(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２３】
0005933523.tif 000056
（式中：
Ａは、０、１、または２であり；
Ｐは、水素、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｎ（Ｒ４ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２−、またはＲｃ−Ｎ（Ｒ４ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒｃが、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、−ＲＤ、−Ｔ１−ＲＤ、および−Ｔ１−Ｒ２ｃからなる群から選択され；
Ｔ１が、０〜２個の独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで前記アルキレン鎖は、場合によって、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｏ−によって中断され；
ＲＤが、置換もしくは非置換の単環式、二環式、または三環式環系であり；
Ｒ２ｃが、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；
各Ｒ３ａが独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択され；
各Ｒ３ｂが独立して、Ｒ３ａもしくはＲ７で置換されているかまたは置換されていないＣ１〜３脂肪族であり；
各Ｒ７が、置換または非置換芳香族基であり；そして
Ｒ４ｃが、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキルであり、そのアリール部分が置換されているかまたは置換されておらず；
各Ｒａ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＲ５、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり；
各Ｙは独立して、水素、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０であり；
各ＲＢは、独立して、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系であり；
各Ｒ４は独立して、水素あるいは置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２つのＲ４は、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する置換もしくは非置換４〜８員ヘテロサイクリル環を形成し；
各Ｒ５は独立して、水素あるいは置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリル基であり；
各Ｒ６は、独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、または−Ｎ（Ｒ４）２であり；
ｍは、０、１、または２であり；そして
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、もしくはアルアルコキシであるか；またはＺ１およびＺ２は、一緒になって、ヒドロキシルおよびカルボキシルからなる群より選択される少なくとも２個の官能基を有する化合物から誘導される部分を形成する）
の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
【請求項２】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化２４】
0005933523.tif 000057
によって特徴付けられる請求項１記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
【請求項３】
Ａが０である、請求項２記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
【請求項４】
各Ｒａ２が独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢであり、ｍが０または１である、請求項２記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
【請求項５】
ＲＢが置換または非置換フェニルである、請求項４記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
【請求項６】
ＲＤが、置換可能な環炭素原子上で、０〜２個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換され；
各Ｒｄが独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１ｄ、−Ｔ２−Ｒ２ｄからなる群から選択され；
Ｔ２が、０〜２個の独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は場合によって、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｏ−によって中断され；
各Ｒ１ｄが独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環であり；
各Ｒ２ｄが独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝ＮＲ４）-Ｎ（Ｒ４）２であり；
各Ｒ３ａが独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択され；
各Ｒ３ｂが独立して、Ｒ３ａもしくはＲ７で置換されているかまたは置換されていないＣ１〜３脂肪族であるか、あるいは同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員脂環式環を形成し；
各Ｒ７が独立して、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり；
各Ｒ８ｄが独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群から選択され；そして
ＲＤ中の各置換可能な環窒素原子は、置換されていないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１〜４脂肪族、置換もしくは非置換のＣ６〜１０アリール、またはＣ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキルで置換され、そのアリール部分は置換されているかまたは置換されていない、請求項２記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
【請求項７】
ＲＤ中の各飽和環炭素原子が、置換されていないか、または＝Ｏ、ＲｄもしくはＲ８ｄで置換され；
ＲＤ中の各不飽和環炭素原子が、置換されていないか、またはＲｄもしくはＲ８ｄで置換され；
各Ｒｄが独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１ｄ、−Ｔ２−Ｒ２ｄからなる群から選択され；
Ｔ２が、０〜２個の独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖は場合によって、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｏ−によって中断され；
各Ｒ１ｄが独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環であり；
各Ｒ２ｄが独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ-Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）-Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２であり；
各Ｒ３ａが、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から独立して選択され；
各Ｒ３ｂが独立して、Ｒ３ａもしくはＲ７で置換されているかまたは置換されていないＣ１〜３脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員脂環式環を形成し；
各Ｒ７が独立して、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり；
各Ｒ８ｄが独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群から選択され；そして
ＲＤ中の各置換可能な環窒素原子が、置換されていないか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１〜４脂肪族、置換もしくは非置換のＣ６〜１０アリール、またはＣ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキルで置換され、そのアリール部分は置換されているかまたは置換されていない、請求項２記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
【請求項８】
ＲＤが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ベンゾフロピリジル、ピリドインドリル、およびベンゾフロピラジニルからなる群から選択される置換または非置換単環式、二環式、または三環式環系である、請求項２記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化２５】
0005933523.tif 000058
（式中：
Ｐが式ＲＤ−ＳＯ２−またはＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し；
ＲＤが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ベンゾフロピリジル、ピリドインドリル、およびベンゾフロピラジニルからなる群から選択される置換もしくは非置換の単環式、二環式、または三環式環系であり；
ＲＤ中の各飽和環炭素原子が置換されていないか、または＝Ｏ、Ｒｄ、もしくはＲ８ｄで置換され；
ＲＤ中の各不飽和環炭素原子が、置換されていないか、またはＲｄもしくはＲ８ｄで置換され；
各Ｒｄが独立して、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１ｄ、および−Ｔ２−Ｒ２ｄからなる群から選択され；
Ｔ２が、置換されていないか、またはＲ３ａもしくはＲ３ｂで置換されたＣ１〜３アルキレン鎖であり；
各Ｒ１ｄが独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環であり；
各Ｒ２ｄが独立して、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；そして
各Ｒ８ｄが独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群から選択される）
により特徴付けられる請求項２記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
【請求項１０】
Ｒｄが式−Ｑ−ＲＥを有し；
Ｑが、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり；そして
ＲＥが、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは脂環式環である、請求項９記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
【請求項１１】
ＲＤがフェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、これは式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換され、そしてＲＥが、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、またはインドリルである、請求項９記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
【請求項１２】
ＲＤが０〜１個のＲｄで置換されたフェニルであり；そして
Ｒｄが、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環である、請求項９記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
【請求項１３】
ＰがＲＤ−ＳＯ２−であり；
ＲＤが１個のＲｄで置換されたフェニルであり；
Ｒｄが置換もしくは非置換のオキサゾリル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり；
置換されている場合、Ｒｄが１個のＲｄｄで置換され；そして
Ｒｄｄが、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである、請求項１２記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
【請求項１４】
ＰがＲＤ−ＳＯ２−であり；
ＲＤが、−Ｏ−ＲＥで置換されたフェニルであり、
ＲＥが、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、またはインドリルであり；
置換されている場合、ＲＥが、Ｒｄｄで１〜２回置換され；そして
各Ｒｄｄが独立してＣ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはハロである、請求項９記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
【請求項１５】
ＲＥが、置換または非置換ピリジニルであり；
置換されている場合、ＲＥは、Ｒｄｄで１回置換され；そして
Ｒｄｄが、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである、請求項１４記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
【請求項１６】
ＰがＲＤ−ＳＯ２−であり；
ＲＤが、−Ｏ−ＲＥで置換されたフェニルであり、
ＲＥが、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり；
ここで、置換されている場合、ＲＥは１〜２回Ｒｄｄで置換され；そして
各Ｒｄｄが独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはハロである、請求項９記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
【請求項１７】
ＲＥが、置換または非置換ピリジニルであり；
置換されている場合、ＲＥは、Ｒｄｄで１回置換され；そして
Ｒｄｄが、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである、請求項１６記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物および薬剤的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
それを必要とする患者においてガンの治療に使用するための組成物であって、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物を含む、組成物。
【請求項２０】
ガンが、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、アミロイドーシス、頭頸部ガン、軟部組織肉腫、非小細胞肺ガン、および前立腺ガンからなる群から選択される、請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
それを必要とする患者においてガンを治療するための医薬組成物であって、活性成分としての請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物と、薬剤的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
ガンが、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、アミロイドーシス、頭頸部ガン、軟部組織肉腫、非小細胞肺ガン、および前立腺ガンからなる群から選択される、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ガン治療用医薬組成物を調製するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物の使用。
【請求項２４】
ガンが、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、アミロイドーシス、頭頸部ガン、軟部組織肉腫、非小細胞肺ガン、および前立腺ガンからなる群から選択される、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
以下：
【表４−１】
0005933523.tif 000059
【表４−２】
0005933523.tif 000060
またはこれらの化合物のいずれか１つのクエン酸エステル、ピナンジオールエステル、もしくはＤ−マンニトールエステルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式（ｖｉｉｉ）の化合物：
【化２６】
0005933523.tif 000061
またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物であって、
Ａは、０、１、または２であり；
各Ｒａ２は独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＲ５、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり；
各Ｙは独立して、水素、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０であり；
各ＲＢは独立して、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系であり；
各Ｒ４は独立して、水素あるいは置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ４は、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する置換もしくは非置換４〜８員ヘテロサイクリル環を形成し；
各Ｒ５は独立して、水素あるいは置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリル基であり；
各Ｒ６は独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり；
各Ｒ１０は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６アリール、または−Ｎ（Ｒ４）２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｎ（Ｒ４ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２−、またはＲｃ−Ｎ（Ｒ４ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒｃは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、−ＲＤ、−Ｔ１−ＲＤ、および−Ｔ１−Ｒ２ｃからなる群から選択され；
Ｔ１は、０〜２個の独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合によって、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｏ−によって中断されており；
ＲＤは、置換もしくは非置換の単環式、二環式または三環式環系であり；
Ｒ２ｃは、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択され；
各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で置換されたＣ１〜３脂肪族または非置換Ｃ１〜３脂肪族であり；
各Ｒ７は、置換または非置換芳香族基であり；そして、
Ｒ４ｃが、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキルであり、そのアリール部分が置換されているかまたは置換されていない、
化合物、またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物を生成させるための方法であって、前記方法は、以下のステップ：
（１）式（ｉ）の化合物を式（ｉｉ）の化合物とカップリングして、式（ｉｉｉａ）の化合物を形成するステップであって、
【化２７】
0005933523.tif 000062
式中、Ｘ−は、対アニオンであり；
ＰＧは、水素または保護基であり；そして、
Ｋ１およびＫ２は独立して、場合によって置換された脂肪族、芳香族、またはヘテロ芳香族基であるか、あるいは、Ｋ１およびＫ２は、介在する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される０〜２個のさらなる環ヘテロ原子を有する場合によって置換された５〜１０員環を形成する、ステップ；
（２）ＰＧが保護基である場合、前記式（ｉｉｉａ）の化合物を脱保護して、式（ｉｉｉ）の化合物を形成するステップであって、
【化２８】
0005933523.tif 000063
式中、Ｘ２−は、対アニオンである、ステップ；
（３）前記式（ｉｉｉ）の化合物またはＰＧが水素である場合の式（ｉｉｉａ）の化合物を、化合物Ｐ−ＬＧとカップリングして、式（ｉｖ）の化合物を形成するステップであって、
【化２９】
0005933523.tif 000064
式中、ＬＧは、脱離基である、ステップ；および
（４）前記式（ｉｖ）の化合物を脱保護して、式（ｖｉｉｉ）の化合物を形成するステップ；
【化３０】
0005933523.tif 000065
を含む、方法。
【請求項２７】
ステップ（１）もしくはステップ（３）または両方の反応が、ペプチドカップリング試薬の存在下で行われる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ステップ（１）の反応の前に、化合物（ｉｉ）のカルボン酸部分を、活性化エステルまたは酸ハロゲン化物に変換するステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（３）の反応は、極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
式（ｖｉｉｉ−ｓ）の化合物を生成させるステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法であって、
【化３１】
0005933523.tif 000066
前記方法は、
（１−ｓ）式（ｉ−ｓ）の化合物を式（ｉｉ−ｓ）の化合物と反応させて、式（ｉｉｉａ−ｓ）の化合物を形成するステップ；
【化３２】
0005933523.tif 000067
（２−ｓ）前記式（ｉｉｉａ−ｓ）の化合物を脱保護して、式（ｉｉｉ−ｓ）の化合物を形成するステップ；
【化３３】
0005933523.tif 000068
（３−ｓ）前記式（ｉｉｉ−ｓ）の化合物をＲｃＳＯ２Ｃｌと反応させて、式（ｖｉ−ｓ）の化合物を形成するステップ；および
【化３４】
0005933523.tif 000069
（４−ｓ）前記式（ｉｖ−ｓ）の化合物を脱保護して、式（ｖｉｉｉ−ｓ）の化合物を形成するステップ；
【化３５】
0005933523.tif 000070
を含む、方法。
【請求項３１】
前記ペプチドカップリング試薬は、カルボジイミド試薬、ホスホニウム試薬、およびウロニウム試薬からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記ペプチドカップリング試薬は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）からなる群の１以上から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記活性化エステルまたは酸ハロゲン化物は、Ｏ−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）エステルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
ステップ（１）の反応は、極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはこれらの組み合わせである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ステップ（４）の反応は、前記式（ｉｖ）の化合物を鉱酸と反応させるステップを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
前記鉱酸は、塩酸である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ステップ（４）の反応は、Ｃ５〜８炭化水素溶媒の存在下で行われる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３９】
ステップ（４）の反応は、ｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２、メタノール、ヘキサン、またはこれらの任意の組み合わせの存在下で行われる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ＰＧは、アシル保護基およびウレタン保護基からなる群から選択される保護基である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４１】
ＰＧは、ホルミル、アセチル、スクシニル、メトキシスクシニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）からなる群から選択される保護基である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４２】
ＬＧは−Ｃｌであり、Ｘ−はＣＦ３ＣＯ２−であり、そしてＸ２−はＣｌ−である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４３】
Ｋ１およびＫ２は、介在する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、
【化４７】
0005933523.tif 000071
を形成する、請求項２６に記載の方法。
【請求項４４】
式（Ｉ）の化合物を生成させるステップをさらに含み、
【化４８】
0005933523.tif 000072
式中、Ｚ１およびＺ２は介在する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、ボロン酸Ｄ−マンニトールエステルを形成し、
前記方法は、
（５ａ）前記式（ｖｉｉｉ）の化合物を、Ｄ−マンニトールと反応させ、前記式（Ｉ）の化合物を形成するステップ、
を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項４５】
ステップ（５ａ）の反応は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、水、またはこれらの組み合わせの存在下で行われる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ａは０である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４７】
ＰはＲｃ−Ｃ（Ｏ）−である、あるいは、ＰはＲｃ−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒｃは、
【化４９】
0005933523.tif 000073
【化５０】
0005933523.tif 000074
からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４９】
式（ｉｎｔ−７）の化合物を生成させる方法であって、
【化５１】
0005933523.tif 000075
前記方法は、
（６）式Ｉｎｔ−５の化合物をジアゾメタンと反応させて、式Ｉｎｔ−６の化合物を形成するステップ；および
【化５２】
0005933523.tif 000076
（７）前記式Ｉｎｔ−６の化合物をＨＣｌと反応させて、前記式Ｉｎｔ−７の化合物を形成するステップ；
【化５３】
0005933523.tif 000077
を含む、方法。
【請求項５０】
（５）式（ｉｎｔ−４）の化合物を
【化５４】
0005933523.tif 000078
と反応させて、前記式（ｉｎｔ−５）の化合物を形成するステップ；
【化５５】
0005933523.tif 000079
をさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
（４）式Ｉｎｔ−３の化合物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応させて、式Ｉｎｔ−４の化合物を形成するステップ；
【化５６】
0005933523.tif 000080
をさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
（３）式Ｉｎｔ−２の化合物をＨＮ（ＳｉＭｅ３）２と反応させて、前記式Ｉｎｔ−３の化合物を形成するステップ；
【化５７】
0005933523.tif 000081
をさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
（２）式Ｉｎｔ−１の化合物をアリルマグネシウムブロミドと反応させて、前記式Ｉｎｔ−２の化合物を形成するステップ；
【化５８】
0005933523.tif 000082
をさらに含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
（１）
【化５９】
0005933523.tif 000083
をＢ（ＯＥｔ）３およびＨＣｌと反応させて、前記式Ｉｎｔ−１の化合物を形成するステップ；
【化６０】
0005933523.tif 000084
をさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ステップ（７）の反応は、ジオキサンおよびジクロロメタン（ＤＣＭ）の存在下で行われる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
ステップ（６）の反応は、ジエチルエーテルおよび酢酸パラジウムの存在下で行われる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
ステップ（５）の反応は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）の存在下で行われる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
ステップ（４）の反応は、ジエチルエーテルの存在下で行われる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５９】
ステップ（３）の反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）の存在下で行われる、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
ステップ（２）の反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および二塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）の存在下で行われる、請求項５３に記載の方法。
【請求項６１】
ステップ（１）の反応は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）の存在下で行われる、請求項５４に記載の方法。
【請求項６２】
以下：
【化６１】
0005933523.tif 000085
【化６２】
0005933523.tif 000086
からなる群から選択される化合物であって、
式中、Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｎ（Ｒ４ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２−、またはＲｃ−Ｎ（Ｒ４ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒｃは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、−ＲＤ、−Ｔ１−ＲＤ、および−Ｔ１−Ｒ２ｃからなる群から選択され、
Ｔ１は、０〜２個の独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合によって、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｏ−によって中断されており；
ＲＤは、置換もしくは非置換の単環式、二環式または三環式環系であり；
Ｒ２ｃは、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択され；
各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で置換されたＣ１〜３脂肪族または非置換Ｃ１〜３脂肪族であり；
各Ｒ７は、置換または非置換芳香族基であり； 
Ｒ４ｃが、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキルであり、そのアリール部分が置換されているかまたは置換されておらず、
各Ｒ４は独立して、水素あるいは置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２つのＲ４は、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する置換もしくは非置換４〜８員ヘテロサイクリル環を形成し；
各Ｒ５は独立して、水素あるいは置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリル基であり；
各Ｒ６は、独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基である、
化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権請求
本出願は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる、２０１０年３月３１日付で提出された米国特許仮出願番号第６１／３１９，４６４号の恩恵を請求する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、プロテアソーム阻害剤として有用なボロン酸およびボロン酸エステル化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む医薬組成物および種々の疾患の治療において組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
ボロン酸およびエステル化合物は、種々の薬剤的に有用な生物活性を示す。Shenviらの特許文献１（１９８５）は、ペプチドボロン酸があるタンパク質分解酵素の阻害剤であることを開示している。KettnerおよびShenviの特許文献２（１９９３）、特許文献３（１９９３）、および特許文献４（１９９３）は、トリプシン様プロテアーゼを阻害するペプチドボロン酸の１種を記載している。Kleemanらの特許文献５（１９９２）は、レニンの作用を阻害する、Ｎ末端で修飾されたペプチドボロン酸を開示する。Kinderらの特許文献６（１９９２）は、あるボロン酸化合物がガン細胞の増殖を阻害することを開示する。Bachovchinらの特許文献７は、繊維芽細胞活性化タンパク質を阻害するペプチドボロン酸化合物を開示する。Kettnerらの特許文献８は、Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼを阻害するペプチドボロン酸化合物を開示する。
【０００４】
ボロン酸およびエステル化合物は、ほとんどの細胞内タンパク質代謝回転に関与する多触媒性プロテアーゼであるプロテアソームの阻害剤として特に有望である。Adamsらの特許文献９（１９９８）は、プロテアソーム阻害剤として有用なペプチドボロン酸エステルおよびボロン酸化合物を記載している。この文献は、筋タンパク質分解の速度を低下させるため、細胞におけるＮＦ−κＢの活性を低下させるため、細胞におけるｐ５３タンパク質の分解速度を低下させるため、細胞におけるサイクリン分解を阻害するため、ガン細胞の増殖を阻害するため、そしてＮＦ−κＢ依存的細胞接着を阻害するためのボロン酸エステルおよびボロン酸化合物の使用も記載する。Furetらの特許文献１０、Chatterjeeらの特許文献１１、およびBernadiniらの特許文献１２および特許文献１３は、プロテアソーム阻害活性を有することが報告されているさらなるボロン酸エステルおよびボロン酸化合物を開示する。
【０００５】
Ciechanover,  Cell,  79:  13-21(1994)は、プロテアソームがユビキチン−プロテアソーム経路のタンパク質分解成分であることを開示し、この経路では、タンパク質は、ユビキチンの複数の分子の結合によって分解の標的とされる。Ciechanoverはさらに、ユビキチン−プロテアソーム経路が種々の重要な生理的プロセスにおいて重要な役割を果たすことも開示する。Rivett  et  al.,  Biochem.  J.  291:1(1993)は、プロテアソームが、トリプシンペプチダーゼ活性、キモトリプシンペプチダーゼ活性、およびペプチジルグルタミルペプチダーゼ活性を示すことを開示する。２６Ｓプロテアソームの触媒コアを構成するのは、２０Ｓプロテアソームである。McCormack  et  al.,  Biochemistry  37:7792(1998)は、Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ、Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、およびＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−２ＮＡ（ここで、ＳｕｃはＮ−スクシニルであり、ＡＭＣは７−アミノ−４−メチルクマリンであり、２ＮＡは２−ナフチルアミンである）をはじめとする種々のペプチド基質が、２０Ｓプロテアソームによって切断されることを教唆する。
【０００６】
プロテアソーム阻害は、ガン治療における重要な新規戦略である。King  et  al.,  Science  274:1652-1659(1996)は、細胞周期、腫瘍増殖および転移の調節におけるユビキチン−プロテアソーム経路の基本的役割を記載する。著者らは、サイクリンをはじめとする多くの重要な調節タンパク質、ならびにサイクリン依存性キナーゼｐ２１およびｐ２７ＫＩＰ１が、ユビキチン−プロテアソーム経路によって細胞周期の間に一時的に分解することを教唆する。これらのタンパク質の順序立った分解は、細胞が細胞周期を経て進行し、有糸分裂するために必要である。
【０００７】
さらに、ユビキチン−プロテアソーム経路は、転写制御のために必要とされる。Palombella  et  al.,  Cell,  78:773(1994)は、転写因子ＮＦ−κＢの活性化が、プロテアソームによって媒介される阻害剤タンパク質ＩκＢの分解によって調節されることを教唆する。次に、ＮＦ−κＢは、免疫および炎症反応に関与する遺伝子の調節において中心的な役割を果たす。Read  et  al.,  Immunity  2:493-506(1995)は、ユビキチン−プロテアソーム経路が細胞接着分子、例えばＥ−セレクチン、ＩＣＡＭ−１、およびＶＣＡＭ−１の発現に必要であることを教唆する。Zetter,  Seminars  in  Cancer  Biology  4:219-229(1993)は、細胞接着分子が、腫瘍細胞の血管系への接着および血管系からの溢出を体内の遠位組織部位へと向かわせることによって、インビボで腫瘍転移および血管形成に関与することを教唆している。さらに、Beg  and  Baltimore,  Science  274:782(1996)は、ＮＦ−κＢが抗アポトーシス制御因子であり、ＮＦ−κＢ活性化の阻害によって、細胞は環境ストレスや細胞傷害性薬物に対してさらに敏感になることを教唆している。
【０００８】
プロテアソーム阻害剤ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ；Ｎ−２−ピラジンカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸）は、規制認可を達成した最初のプロテアソーム阻害剤である。Mitsiades  et  al.,  Current  Drug  Targets,  7:1341(2006)は、少なくとも１つの以前の治療を受けた多発性骨髄腫患者の治療に関するボルテゾミブの認可に至る臨床試験を概説している。Fisher  et  al.,  J.  Clin.  Oncol.,  30:4867は、再発性または難治性マントル細胞リンパ腫を有する患者におけるボルテゾミブの活性を確かめる国際的な多施設共同第２相試験を記載している。Ishii  et  al.,  Anti-Cancer  Agents  in  Medicinal  Chemistry,  7:359(2007)、およびRoccaro  et  al.,  Curr.  Pharm.  Biotech.,  7:1341(2006)は、ボルテゾミブの抗腫瘍活性に寄与し得る多くの分子機構を検討している。
【０００９】
Voges  et  al.,  Annu.  Rev.  Biochem.,  68:1015(1999)によって報告されている構造分析は、２０Ｓプロテアソームが２８のサブユニットを含み、触媒サブユニットβ１、β２、およびβ５がそれぞれペプチジルグルタミル、トリプシン、およびキモトリプシンペプチダーゼ活性に関与することを明らかにする。Rivett  et  al.,  Curr.  Protein  Pept.  Sci.,  5:153(2004)は、プロテアソームが、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αをはじめとするあるサイトカインに暴露されると、β１、β２、およびβ５サブユニットは交代の触媒サブユニット、β１ｉ、β２ｉ、およびβ５ｉと置換されて、免疫プロテアソームとして知られるプロテアソームの異型を形成することを開示している。
【００１０】
Orlowski,  Hematology(Am.  Soc.  Hematol.  Educ.  Program)  220(2005)は、免疫プロテアソームはまた、造血前駆体から誘導されるいくつかの細胞において構成的に発現されることを開示している。著者らは、免疫プロテアソームについて特異的な阻害剤が、血液学的起源から生じるガンに対する標的療法を可能にする可能性があり、それにより、胃腸および神経組織などの正常な組織を副作用から救う可能性があることを示唆している。
【００１１】
上記参考文献によって明示されるように、プロテアソームは、治療的介入のための重要な標的である。したがって、新規および／または改善プロテアソーム阻害剤が引き続き必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第４，４９９，０８２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，１８７，１５７号明細書
【特許文献３】米国特許第５，２４２，９０４号明細書
【特許文献４】米国特許第５，２５０，７２０号明細書
【特許文献５】米国特許第５，１６９，８４１号明細書
【特許文献６】米国特許第５，１０６，９４８号明細書
【特許文献７】国際公開第０７／０００５９９１号
【特許文献８】国際公開第０１／０２４２４号
【特許文献９】米国特許第５，７８０，４５４号明細書
【特許文献１０】国際公開第０２／０９６９３３号明細書
【特許文献１１】国際公開第０５／０１６８５９号
【特許文献１２】国際公開第０５／０２１５５８号
【特許文献１３】国際公開第０６／０８６６０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、プロテアソームの１以上のペプチダーゼ活性の有効な阻害剤である化合物を提供する。これらの化合物は、インビトロおよびインビボでプロテアソーム活性を阻害するために有用であり、種々の細胞増殖性疾患の治療に特に有用である。
【００１４】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0005933523.tif 000002
を有するもの、またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物であり、式中：
Ａは、０、１、または２であり；
Ｐは、水素またはアミノ基ブロッキング部分であり；
各Ｒａ２は独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＲ５、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり；
各Ｙは独立して、水素、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０であり；
各ＲＢは独立して、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系であり；
各Ｒ４は独立して、水素あるいは置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ４は、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する置換もしくは非置換４〜８員ヘテロサイクリル環を形成し；
各Ｒ５は独立して、水素あるいは置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリル基であり；
各Ｒ６は独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり；
各Ｒ１０は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６アリール、または−Ｎ（Ｒ４）２であり；
ｍは、０、１、または２であり；そして
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、もしくはアルアルコキシであるか；またはＺ１およびＺ２は、一緒になって、ボロン酸錯化剤から誘導される部分を形成する。
【００１５】
特に明確に記載しない限り、「プロテアソーム」という用語は、構成的プロテアソーム、免疫プロテアソーム、または両者を指すことが意図される。
【００１６】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書中で用いられる場合、置換もしくは非置換の直鎖、分枝、または環状Ｃ１〜１２炭化水素であって、完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を含有するが、芳香族でないものを意味する。例えば、好適な脂肪族基としては、置換もしくは非置換の直線状、分枝、または環状アルキル、アルケニル、あるいはアルキニル基およびそのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。種々の実施形態において、脂肪族基は、１〜１２、１〜８、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素を有する。
【００１７】
「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、単独で、またはさらに大きな部分の一部として用いられる場合、１〜１２個の炭素原子を有する直線状または分枝状鎖脂肪族基を指す。本発明に関して、「アルキル」という用語は、脂肪族基を分子の残りに結合させる炭素原子が飽和炭素原子である場合に用いられる。しかし、アルキル基は、他の炭素原子で不飽和を含み得る。したがって、アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
本発明に関して、「アルケニル」という用語は、脂肪族基を分子の残りに結合させる炭素原子が炭素−炭素二重結合の部分を形成する場合に用いられる。アルケニル基としては、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニル、および１−ヘキセニルが挙げられるが、これら限定されない。
【００１９】
本発明に関して、「アルキニル」という用語は、脂肪族基を分子の残りに結合させる炭素原子が炭素−炭素三重結合の部分を形成する場合に用いられる。アルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、および１−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
「脂環式」という用語は、単独で、またはさらに大きな部分の一部として用いられる場合、３〜約１４員飽和または部分不飽和環状脂肪族環系を指し、ここで、脂肪族環系は、場合によって置換されている。いくつかの実施形態において、脂環式とは、３〜８個または３〜６個の環炭素原子を有する単環式炭化水素である。非限定的例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルが挙げられる。いくつかの実施形態において、脂環式とは、６〜１２、６〜１０、または６〜８個の環炭素原子を有する架橋または縮合二環式炭化水素であり、ここで、二環式環系における任意の個々の環は３〜８員を有する。
【００２１】
いくつかの実施形態において、脂環式環上の２個の隣接する置換基は、介在する環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、場合によって置換された縮合５〜６員芳香族または３〜８員非芳香族環を形成する。したがって、「脂環式」という用語は、１以上のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリル環と縮合した脂肪族環を包含する。非限定的例としては、インダニル、５，６，７，８-テトラヒドロ-キノキサリニル、デカヒドロナフチル、またはテトラヒドロナフチルが挙げられ、ここで、ラジカルまたは結合点は脂肪族環上にある。
【００２２】
「アリール」および「アル−」という用語は、単独で、または例えば「アルアルキル」、「アルアルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」などのさらに大きな部分の一部として用いられる場合、１〜３個の環であって、そのそれぞれが場合によって置換されたものを含むＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素を指す。好ましくは、アリール基はＣ６〜１０アリール基である。アリール基としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール環上の２個の隣接する置換基は、介在する環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、場合によって置換された縮合５〜６員芳香族または４〜８員非芳香族環を形成する。したがって、「アリール」という用語は、本明細書中で用いられる場合、アリール環が１以上のヘテロアリール、脂環式、またはヘテロサイクリル環と縮合している基を包含し、ここで、ラジカルまたは結合点は芳香族環上にある。縮合環系の非限定的例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナンスリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニル、およびベンゾジオキソリルが挙げられる。アリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であり得、好ましくは単環式、二環式、または三環式であり得、さらに好ましくは単環式または二環式であり得る。「アリール」という用語は、「アリール基」、「アリール部分」および「アリール環」という用語と交換可能に用いることができる。
【００２３】
「アルアルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、そのいずれも、独立して場合によって置換されている。好ましくは、アルアルキル基は、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル、またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜３）アルキル、例えばこれらに限定されるものではないが、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルである。
【００２４】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語は、単独で、または例えば、ヘテロアルアルキルもしくは「ヘテロアルアルコキシ」などのさらに大きな部分の一部として用いられる場合、５〜１４個の環原子、好ましくは、５、６、９、もしくは１０個の環原子を有し；環状アレイ中で共有される６、１０、もしくは１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて、１〜４個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を包含する。したがって、ヘテロアリールの環原子に関連して用いられる場合、「窒素」という用語は、酸化窒素（ピリジンＮ−オキシドにおいてなど）を包含する。５員ヘテロアリール基のある窒素原子はまた、以下でさらに定義するように、置換可能である。ヘテロアリール基としては、これらに限定されるものではないが、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、トリアゾロピリジン、ピロロピリミジン、プリン、およびトリアゾロピリミジンから誘導されるラジカルが挙げられる。本明細書中で用いられる場合、「〜から誘導されるラジカル」という語句は、親ヘテロ芳香族環系から水素ラジカルを除去することによって生じる一価ラジカルを意味する。ラジカル（すなわち、分子の残りへのヘテロアリールの結合点）は、親ヘテロアリール環系の任意の環上の任意の置換可能な位置で生成される可能性がある。
【００２５】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール上の２個の隣接する置換基は、介在する環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、場合によって置換された縮合５〜６員芳香族または４〜８員非芳香族環を形成する。したがって、「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ヘテロ芳香族環が１以上のアリール、脂環式、またはヘテロサイクリル環と縮合している基も包含し、ここで、ラジカルまたは結合点はヘテロ芳香族環上にある。非限定的例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であり得、好ましくは単環式、二環式、または三環式であり得、さらに好ましくは単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、または「ヘテロアリール基」という用語と交換可能に用いることができ、そのいずれも、場合によって置換された環を包含する。「ヘテロアルアルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、場合によって置換されている。
【００２６】
本明細書中で用いられる場合、「芳香族環」および「芳香族環系」という用語は、０〜６個、好ましくは０〜４個の環ヘテロ原子を有し、そして環状アレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する、場合によって置換された単環式、二環式、または三環式基を指す。したがって、「芳香族環」および「芳香族環系」という用語は、アリールおよびヘテロアリール基の両方を包含する。
【００２７】
本明細書中で用いられる場合、「複素環」、「ヘテロサイクリル」、「複素環ラジカル」および「複素環」という用語は、交換可能に用いられ、安定な３〜７員単環式、または前記定義のように、飽和もしくは部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて１以上の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する縮合７〜１０員もしくは架橋６〜１０員二環式複素環部分を指す。複素環の環原子に関連して用いられる場合、「窒素」という用語は、置換窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロサイクリル環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてなど）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてなど）、または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてなど）であり得る。複素環を任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合させることができ、その結果、安定な構造が得られ、環原子のいずれも場合によって置換されている可能性がある。そのような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
いくつかの実施形態において、複素環上の２個の隣接する置換基は、介在する環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、場合によって置換された縮合５〜６員芳香族または３〜８員非芳香族環を形成する。したがって、「複素環」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロサイクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、および「複素環ラジカル」という用語は、本明細書中で交換可能に用いられ、ヘテロサイクリル環が１以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環と縮合した基、例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナンスリジニル、またはテトラヒドロキノリニルが挙げられ、ここで、ラジカルまたは結合点はヘテロサイクリル環上にある。ヘテロサイクリル基は、単環、二環、三環、または多環であり得、好ましくは、単環、二環、または三環であり、さらに好ましくは単環または二環である。「ヘテロサイクリルアルキル」という用語は、ヘテロサイクリルで置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルおよびヘテロサイクリル部分は、独立して場合によって置換されている。
【００２９】
本明細書中で用いられる場合、「部分不飽和」とは、環原子間に少なくとも１つ二重または三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書中で定義されるような、アリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されない。
【００３０】
「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、脂肪族、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基を指し、これは、場合によっては、１以上のハロゲン原子で置換されている。本明細書中で用いられる場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。「フルオロ脂肪族」という用語は、過フッ素化脂肪族基をはじめとする、ハロゲンがフルオロであるハロ脂肪族を指す。フルオロ脂肪族基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「リンカー基」または「リンカー」は、化合物の２つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは、典型的には、酸素または硫黄などの原子、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−などの単位、またはアルキレン鎖などの原子の鎖を含む。リンカーの分子量は、典型的には、約１４〜２００の範囲、好ましくは１４〜９６の範囲であり、約６原子までの長さである。いくつかの実施形態において、リンカーはＣ１〜６アルキレン鎖である。
【００３２】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｘ−であり、式中、ｘは正の整数であり、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１以上のメチレン水素原子が置換基で置換されているポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基について後述するものが挙げられる。アルキレン鎖はさらに、１以上の位置で、脂肪族基または置換脂肪族基で置換されていてもよい。
【００３３】
アルキレン鎖はさらに、場合によって官能基により中断されている可能性がある。内部メチレン単位が官能基で置換されている場合に、アルキレン鎖は官能基によって「中断される」。好適な「中断」官能基の非限定的例としては、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＊）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（＝ＮＲ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（ＮＲ＋）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｏ−、−Ｃ（ＯＲ＊）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒo）＝Ｎ−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−が挙げられる。各Ｒ＋は独立して、水素または場合によって置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロサイクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ＋は、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜８員芳香族または非芳香族環を形成する。各Ｒ＊は独立して、水素または場合によって置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロサイクリル基である。
【００３４】
−Ｏ−で「中断」されたＣ３〜６アルキレン鎖の例としては、例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）４Ｏ（ＣＨ２）−が挙げられる。官能基で「中断」されたアルキレン鎖の他の例としては、−ＣＨ２ＺＣＨ２−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＺＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｚ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｚ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｚ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｚ（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）４Ｚ（ＣＨ２）−（ここで、Ｚは前述の「中断」官能基のうちの１つである）が挙げられる。
【００３５】
当業者は、中断を有するアルキレン鎖が官能基に結合している場合、ある組み合わせが製薬学的用途に関して十分に安定でないことを認識するであろう。同様に、Ｔ１およびＲ２ｃ、またはＴ２およびＲ２ｄのある組み合わせは、製薬学的用途に関して十分に安定でない。安定または化学的に実現可能な化合物だけが本発明の範囲内に含まれる。安定または化学的に実現可能な化合物は、患者に対する治療的または予防的投与に有用であるために十分な期間、その完全性を維持するものである。好ましくは、化学構造造は、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下で少なくとも１週間、−７０℃未満、−５０℃未満、−２０℃未満、０℃未満、または２０℃未満の温度で維持される場合に、実質的に変更されない。
【００３６】
「置換された」という用語は、本明細書中で用いられる場合、指定された部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置換されていることを意味する。ただし、この置換の結果、安定または化学的に実現可能な化合物が得られるものとする。「置換可能な」という用語は、指定された原子に関連して用いられる場合、原子に結合しているのが水素ラジカルであり、これを好適な置換基のラジカルで置換することができることを意味する。
【００３７】
「１以上の置換基」という語句は、本明細書中で用いられる場合、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な、１個から最大数までの置換基に相当する複数の置換基を指す。ただし、安定性および化学的実行可能性の前記条件が満たされるものとする。別段の指定がない限り、場合によって置換された基は、その基の各置換可能な位置で置換基を有し得、その置換基は、同じかまたは異なるかのいずれかであり得る。
【００３８】
本明細書中で用いられる場合、「独立して選択される」という用語は、同一または異なる値を、単一の化合物中の所定の変数の複数の例について選択することができることを意味する。
【００３９】
アリール（アルアルキル、アルアルコキシ、アリールオキシアルキルなどにおけるアリール部分を包含する）またはヘテロアリール（ヘテロアルアルキルおよびヘテロアルアルコキシなどのヘテロアリール部分を包含する）基は、１以上の置換基を含有し得る。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基の非限定的例としては、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲo、−Ｓ（Ｏ）Ｒo、−ＳＯ２Ｒo、−ＳＯ３Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒo、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒo、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒo、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（Ｒo）＝Ｎ−Ｒ＊、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＊）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊）２、−Ｏ−（Ｏ）−ＯＲ＊、および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２が挙げられ、ここで、Ｒoは、場合によって置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、Ｒ＋およびＲ＊は、前記定義のとおりであるか、または２個の隣接する置換基は、それらの介在する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環原子を有する５〜６員不飽和または部分不飽和環を形成する。
【００４０】
脂肪族基または非芳香族複素環は、１以上の置換基で置換されていてもよい。非芳香族複素環の脂肪族基の飽和炭素上の好適な置換基の例としては、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について前述したもの、および以下のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒo、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒo、または＝Ｎ−Ｒ＊（ここで、各Ｒ＊およびＲoは前記定義のとおりである）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
ヘテロアリールまたは非芳香族複素環の置換可能な窒素原子上の好適な置換基としては、これらに限定されるものではないが、−Ｒ＊、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（Ｏ）-Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＊）-２、および−ＮＲ＊ＳＯ２Ｒ＊が挙げられ；ここで、各Ｒ＊は前記定義のとおりである。ヘテロアリールまたは非芳香族複素環の環窒素原子はまた、酸化されて対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−オキシド化合物を形成することができる。酸化環窒素原子を有するそのようなヘテロアリールの非限定的例はＮ−オキシドピリジルである。
【００４２】
「約」という用語は、本明細書中で用いられる場合、およそ、周辺、大体、または前後を意味する。「約」という用語が数値範囲と関連して用いられる場合、それは、記載された数値の上下に境界を拡大することによって範囲を修飾する。一般的に、「約」という用語は、本明細書において、１０％の差異により表示された値の上下で数値範囲を修飾する。
【００４３】
本明細書中で用いられる場合、「含む」という用語は、「包含するが、限定されない」ことを意味する。
【００４４】
本発明のある化合物が互変異性形態で存在し得、化合物のそのような互変異性形態はすべて本発明の範囲内に含まれることは、当業者には明らかであろう。特に別段の記載がない限り、本明細書中で示される構造はまた、全ての幾何学的（または立体配置的）異性体、すなわち、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配置的異性体、ならびに構造の全立体化学的形態；すなわち、各不斉中心についてＲおよびＳ配置を包含することも意味する。したがって、１つの立体化学的異性体ならびに本発明の化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は本発明の範囲内に含まれる。混合物が１つの立体異性体を別の立体異性体に対して多く含む場合、混合物は、少なくとも５０％、７５％、９０％、９９％、または９９．５％過剰のエナンチオマーを含有し得る。
【００４５】
特に別段の記載がない限り、本明細書中で示される構造はさらに、１以上の同位体的に濃縮された原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素またはトリチウムによって水素原子が置換されているか、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素によって炭素原子が置換されている以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物において、変数Ｐは水素またはアミノ基ブロッキング部分である。アミノ基ブロッキング部分の非限定的例は、P.G.M.  Wuts  and  T.W.  Greene,  Greene’s  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis(4th  ed.),  John  Wiley  &  Sons,  NJ(2007)で見出すことができ、例えば、アシル、スルホニル、オキシアシル、およびアミノアシル基が挙げられる。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｎ（Ｒ４ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２−、またはＲｃ−Ｎ（Ｒ４ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−であり、ここで、Ｒｃは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、−ＲＤ、−Ｔ１−ＲＤ、および−Ｔ１−Ｒ２ｃからなる群から選択され、変数Ｔ１、ＲＤ、Ｒ２ｃ、およびＲ４ｃは後述される値を有する。
【００４８】
変数Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキルであり、そのアリール部分は置換されているかまたは置換されていない。いくつかの実施形態において、Ｒ４ｃは、水素またはＣ１〜４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｃは水素である。
【００４９】
変数Ｔ１は、０〜２個の独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合によって、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｏ−によって中断されている。各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択される。各Ｒ３ｂは独立して、場合によってＲ３ａまたはＲ７で置換されたＣ１〜３脂肪族である。各Ｒ７は、置換または非置換芳香族基である。いくつかの実施形態において、Ｔ１はＣ１〜４アルキレン鎖である。
【００５０】
変数Ｒ２ｃは、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで：
各Ｒ４は独立して、水素または場合によって置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロサイクリル基であるか；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ４は、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する場合によって置換された４〜８員ヘテロサイクリル環を形成し；
各Ｒ５は独立して、水素または場合によって置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロサイクリル基であり；そして
各Ｒ６は独立して、場合によって置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基である。
【００５１】
変数ＲＤは、置換または非置換芳香族、ヘテロサイクリル、または脂環式環であり、そのいずれも、場合によって、置換もしくは非置換の芳香族、ヘテロサイクリルまたは脂環式環に縮合している。ＲＤ中の各飽和環炭素原子は、置換されていないか、または＝Ｏ、Ｒｄ、もしくはＲ８ｄで置換されている。ＲＤ中の各不飽和環炭素は置換されていないか、またはＲｄもしくはＲ８ｄで置換されている。ＲＤ中の各置換可能な環窒素原子は、置換されていないか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１〜４脂肪族、置換もしくは非置換のＣ６〜１０アリール、またはＣ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキルで置換され、そのアリール部分は置換されているかまたは置換されていない。
【００５２】
いくつかの実施形態において、ＲＤ中の１または２個の飽和環炭素原子は＝Ｏで置換され；ＲＤ中の残りの置換可能な環炭素原子は、０〜２個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換され；そしてＲＤ中の各置換可能な環窒素原子は、置換されていないか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１〜４脂肪族、置換もしくは非置換のＣ６〜１０アリール、またはＣ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキルで置換され、そのアリール部分は置換されているかまたは置換されていない。
【００５３】
各Ｒｄは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１ｄ、および−Ｔ２−Ｒ２ｄからなる群から選択され、ここで、変数Ｔ２、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ、およびＲ８ｄは、後述する値を有する。
【００５４】
Ｔ２は、０〜２個の独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は場合によって、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｏ−によって中断されている。変数Ｒ３ａおよびＲ３ｂは前述の値を有する。
【００５５】
各Ｒ１ｄは独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環である。
【００５６】
各Ｒ２ｄは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）-Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ-Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２である。
【００５７】
各Ｒ８ｄは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群から選択される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、ＲＤは、フラニル、チエニル、ピロリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、プリニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、およびジヒドロベンゾキサジニルからなる群から選択される置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である。いくつかの実施形態において、ＲＤは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、およびジヒドロベンゾキサジニルからなる群から選択される置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である。いくつかの実施形態において、ＲＤは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、およびジヒドロベンゾキサジニルからなる群から選択される置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、ＲＤは、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、インデノピリジル、ベンゾフロピリジル、ベンゾチエノピリジル、ベンゾフロピラジニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソジベンゾチオフェニル、キサンテニル、ジベンゾ−１，４−ジオキシニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、ピリドインドリル、アクリジニル、およびフェナンスリジニルからなる群から選択される置換または非置換三環式環系である。いくつかの実施形態において、ＲＤは、ベンゾフロピリジル、ピリドインドリル、およびベンゾフロピラジニルからなる群から選択される置換または非置換三環式環系である。いくつかの実施形態において、ＲＤは、置換または非置換ベンゾフロピリジルである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、ＲＤ中の１または２個の飽和環炭素原子は＝Ｏで置換され、ＲＤ中の残りの置換可能な環炭素原子は、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換され、ここで：
各Ｒｄは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１ｄ、および−Ｔ２−Ｒ２ｄからなる群から選択され；
Ｔ２は、置換されていないか、またはＲ３ａもしくはＲ３ｂで置換されたＣ１〜３アルキレン鎖であり；
各Ｒ１ｄは独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環であり；そして
各Ｒ２ｄは独立して、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、変数Ｒｄは式−Ｑ−ＲＥを有し、式中、Ｑは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり、ＲＥは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環である。いくつかの実施形態において、ＲＥは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、変数Ｒｄは式−Ｑ−ＲＥを有し、式中、Ｑは結合であり、ＲＥは置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環である。いくつかの実施形態において、ＲＥは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環である。いくつかの実施形態において、ＲＥは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｐは式Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、ＲｃはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキルであり、そのアリール部分は置換されているかまたは置換されていない。あるそのような実施形態では、Ｐは、アセチル、トリフルオロアセチル、およびフェニルアセチルからなる群から選択される。
【００６４】
いくつかの他の実施形態において、Ｐは式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、ＲＤは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、またはキノキサリニルである。ある実施形態において、Ｐは式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、ＲＤは、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換されたフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、またはジヒドロベンゾキサジニルである。ある特定の実施形態において、Ｐは式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、ＲＤは、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換されたフェニル、またはピラジニルである。ある特定の実施形態において、Ｐは式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、ＲＤは、式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換されたピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＲＥは置換または非置換フェニルである。ある他の特定の実施形態において、Ｐは式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、ＲＤは式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換されたフェニルであり、そしてＲＥは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。
【００６５】
いくつかの他の実施形態において、Ｐは式Ｒｃ−ＳＯ２−を有し、式中、Ｒｃは、−ＲＤまたは−Ｔ１−ＲＤであり、ここで、Ｔ１はＣ１〜４アルキレンであり、ＲＤは、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換されたフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、またはジヒドロベンゾキサジニルである。いくつかの実施形態において、Ｐは式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、またはジヒドロベンゾキサジニルである。ある実施形態において、Ｐは式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換されたフェニル、ピリジニル、ピラジニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、またはジヒドロベンゾキサジニルである。ある特定の実施形態において、Ｐは式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換されたピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＲＥは置換または非置換フェニルである。ある他の特定の実施形態において、Ｐは式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換されたフェニルであり、ＲＥは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、またはインドリルである。
【００６６】
各変数Ｒａ２は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２-ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＲ５、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、ここで、変数Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、前述の値を有し、変数ＲＢおよびｍは後述の値を有する。
【００６７】
各ＲＢは独立して、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である。いくつかの実施形態において、各ＲＢは独立して、置換または非置換フェニル、ピリジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、キノリニル、キノキサリニル、またはイソキノリニル環である。ある実施形態において、ＲＢは、置換または非置換フェニル環である。
【００６８】
変数ｍは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｍは０または１である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、各Ｒａ２は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢであり、ｍは０または１である。いくつかのそのような実施形態において、ＲＢは置換または非置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒａ２はイソプロピル、ベンジル、またはフェネチルである。
【００７０】
変数Ａは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、Ａは０または１である。ある実施形態において、Ａは０である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
0005933523.tif 000003
によって特徴づけられる式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物に関し、式中、変数Ｐ、Ｒａ２、Ａ、Ｚ１、およびＺ２のそれぞれは、式（Ｉ）について前述された値および好ましい値を有する。
【００７２】
ある実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）：
【化３】
0005933523.tif 000004
によって特徴づけられる式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物に関し、式中、変数Ｐ、Ｒａ２、Ａ、Ｚ１、およびＺ２のそれぞれは、式（Ｉ）について前述された値および好ましい値を有する。
【００７３】
ある特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化４】
0005933523.tif 000005
によって特徴づけられる式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物に関し、式中、変数Ｐ、Ｚ１、およびＺ２のそれぞれは、式（Ｉ）について前述された値および好ましい値を有する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物に関し、ここで、Ｐは式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、ＲＤは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、またはキノキサリニルである。ある実施形態において、Ｐは式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、ＲＤは、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換されたフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、またはジヒドロベンゾキサジニルである。ある特定の実施形態において、Ｐは式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、ＲＤは、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換されたフェニル、またはピラジニルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｄは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環であり、各Ｒ８ｄは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはハロである。
【００７５】
ある特定の実施形態において、Ｐは式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、ＲＤは、式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換されたピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＲＥは置換または非置換フェニルである。ある他の特定の実施形態において、Ｐは式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、ＲＤは、式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換されたフェニルであり、そしてＲＥは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。
【００７６】
いくつかの他の実施形態において、本発明は式（ＩＩ）の化合物に関し、ここで、Ｐは式Ｒｃ−ＳＯ２−を有し、式中、Ｒｃは−ＲＤまたは−Ｔ１−ＲＤであり、ここで、Ｔ１はＣ１〜４アルキレンであり、ＲＤは、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換されたフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、またはジヒドロベンゾキサジニルである。いくつかの実施形態において、Ｐは式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、またはジヒドロベンゾキサジニルである。ある実施形態において、Ｐは式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換されたフェニル、ピリジニル、ピラジニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、またはジヒドロベンゾキサジニルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｄは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環であり、各Ｒ８ｄは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはハロである。ある実施形態において、Ｐは式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、０〜１個のＲｄで置換されたフェニルであり、Ｒｄは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環である。あるそのような実施形態では、Ｐは式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、１個のＲｄで置換されたフェニルであり、そしてＲｄは、置換もしくは非置換のオキサゾリル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり；置換されている場合、Ｒｄは１個のＲｄｄで置換され；そしてＲｄｄは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである。
【００７７】
ある特定の実施形態において、Ｐは、式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、これは式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換され、ＲＥは置換または非置換フェニルである。ある他の特定の実施形態において、Ｐは、式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換されたフェニルであり、そしてＲＥは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、またはインドリルである。あるそのような実施形態では、ＲＥは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、またはインドリルであり；置換されている場合、ＲＥは、１〜２個のＲｄｄで置換されている。いくつかのそのような実施形態において、各Ｒｄｄは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはハロである。あるそのような実施形態では、ＲＥは、置換または非置換ピリジニルであり；置換されている場合、ＲＥは、１個のＲｄｄで置換されている。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｄｄは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである。
【００７８】
ある特定の実施形態において、Ｐは、式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、式−Ｃ（Ｏ）−ＲＥの置換基で置換されたフェニルであり、そしてＲＥは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。あるそのような実施形態では、ＲＥは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり；置換されている場合、ＲＥは、１〜２個のＲｄｄで置換されている。いくつかのそのような実施形態において、各Ｒｄｄは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはハロである。あるそのような実施形態では、ＲＥは、置換または非置換ピリジニルであり；置換されている場合、ＲＥは、１個のＲｄｄで置換されている。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｄｄは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである。
【００７９】
ある他の特定の実施形態において、Ｐは、式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは式−Ｓ（Ｏ）−ＲＥの置換基で置換されたフェニルであり、そしてＲＥは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。ある他の特定の実施形態において、Ｐは、式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、式−Ｓ（Ｏ）２−ＲＥの置換基で置換されたフェニルであり、そしてＲＥは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。ある他の特定の実施形態において、Ｐは、式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、式−ＮＨ−ＲＥの置換基で置換されたフェニルであり、そしてＲＥは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。
【００８０】
ある実施形態において、本発明は式（ＩＩ）：
【化５】
0005933523.tif 000006
によって特徴付けられる式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物に関し、式中、変数Ｚ１およびＺ２のそれぞれは、式（Ｉ）について本明細書中で記載する値および好ましい値を有し；
Ｐは、ＲＤ−ＳＯ２−であり；
ＲＤは、０〜１個のＲｄで置換されたフェニルであり；そして
Ｒｄは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環である。
【００８１】
あるそのような実施形態では：
ＲＤは１個のＲｄで置換されたフェニルであり；
Ｒｄは、置換もしくは非置換のオキサゾリル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり；
置換されている場合、Ｒｄは１個のＲｄｄで置換され；そして
Ｒｄｄは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである。
【００８２】
ある実施形態において、本発明は式（ＩＩ）：
【化６】
0005933523.tif 000007
によって特徴付けられる式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物に関し、式中、変数Ｚ１およびＺ２のそれぞれは、式（Ｉ）について本明細書中で記載する値および好ましい値を有し；
Ｐは、ＲＤ−ＳＯ２−であり；
ＲＤは、−Ｏ−ＲＥで置換されたフェニルであり；
ＲＥは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、またはインドリルであり；
置換されている場合、ＲＥは、１〜２個のＲｄｄで置換され；そして
各Ｒｄｄは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはハロである。
【００８３】
あるそのような実施形態では：
ＲＥは、置換または非置換ピリジニルであり；
置換されている場合、ＲＥは１つのＲｄｄで置換され；そして
Ｒｄｄは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである。
【００８４】
ある実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化７】
0005933523.tif 000008
によって特徴付けられる式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物に関し、式中、変数Ｚ１およびＺ２のそれぞれは、式（Ｉ）について本明細書中で記載する値および好ましい値を有し；
ＰはＲＤ−ＳＯ２−であり；
ＲＤは、−Ｃ（Ｏ）−ＲＥで置換されたフェニルであり、
ＲＥは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり；
置換されている場合、ＲＥは、１〜２個のＲｄｄで置換され；そして
各Ｒｄｄは、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはハロである。
【００８５】
あるそのような実施形態では：
ＲＥは、置換または非置換ピリジニルであり；
置換されている場合、ＲＥは１つのＲｄｄで置換され；そして
Ｒｄｄは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の代表例を表１に示す。
【表１−１】
0005933523.tif 000009
【表１−２】
0005933523.tif 000010
【表１−３】
0005933523.tif 000011
【表１−４】
0005933523.tif 000012
【表１−５】
0005933523.tif 000013
【００８７】
前記表１の化合物は、以下の化学名によって同定することもできる：
【表１−６】
0005933523.tif 000014
【表１−７】
0005933523.tif 000015
【表１−８】
0005933523.tif 000016
【表１−９】
0005933523.tif 000017
【００８８】
化合物１〜３３のそれぞれの対応するピナンジオールエステル、マンニトールエステル、およびクエン酸エステルを下記表２に記載する。例えば、化合物１−Ａは、化合物１の対応するピナンジオールエステルであり；化合物１−Ｂは、化合物１の対応するマンニトールエステルであり；化合物１−Ｃは、化合物１の対応するクエン酸エステルであるなど。ピナンジオールエステルおよびマンニトールエステルは、下記実験の節で概説される手順によって合成することができる。クエン酸エステルは、参照により本明細書中に組み込まれる、Elliottらの国際公開第０９／１５４７３７号パンフレットで記載される手順によって合成することができる；
【表２−１】
0005933523.tif 000018
【表２−２】
0005933523.tif 000019
【表２−３】
0005933523.tif 000020
【表２−４】
0005933523.tif 000021
【表２−５】
0005933523.tif 000022
【表２−６】
0005933523.tif 000023
【表２−７】
0005933523.tif 000024
【表２−８】
0005933523.tif 000025
【表２−９】
0005933523.tif 000026
【表２−１０】
0005933523.tif 000027
【００８９】
本明細書中で用いられる場合、「ボロン酸」という用語は、−Ｂ（ＯＨ）２部分を含有する化合物を指す。いくつかの実施形態において、ボロン酸化合物は、ボロン酸部分の脱水によってオリゴマー無水物を形成し得る。例えば、Snyder  et  al.,  J.  Am.  Chem.  Soc.  80:3611(1958)は、オリゴマーアリールボロン酸を報告している。
【００９０】
本明細書中で用いられる場合、「ボロン酸無水物」という用語は、ボロン酸化合物の２以上の分子を組み合わせ、１以上の水分子が失われることによって形成される化合物を指す。水と混合すると、ボロン酸無水物化合物は水和されて、遊離ボロン酸化合物を放出する。種々の実施形態において、ボロン酸無水物は、２、３、４、またはそれ以上のボロン酸単位を含み得、環状または直線状構造を有し得る。本発明のペプチドボロン酸化合物のオリゴマーボロン酸無水物の非限定的例は以下のとおりである：
【化８】
0005933523.tif 000028
【００９１】
直前の式（１）および（２）において、変数ｎは、０〜約１０、好ましくは０、１、２、３、または４の整数である。いくつかの実施形態において、ボロン酸無水物化合物は、式（２）の環状トリマー（「ボロキシン」）を含み、式中、ｎは１である。変数Ｗは、式（３）：
【化９】
0005933523.tif 000029
（式中、変数Ｐ、Ａ、およびＲａ２は、式（Ｉ）について前述の値および好ましい値を有する）を有する。
【００９２】
いくつかの実施形態において、ボロン酸無水物化合物中に存在するボロン酸の少なくとも８０％は、単一のオリゴマー無水物形態で存在する。いくつかの実施形態において、ボロン酸無水物化合物中に存在するボロン酸の少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％は、単一のオリゴマー無水物形態で存在する。ある好ましい実施形態において、ボロン酸無水物化合物は、式（３）を有するボロキシンから構成されるか、または本質的に構成される。
【００９３】
ボロン酸無水物化合物は、好ましくは、これらに限定されるものではないが、再結晶、凍結乾燥をはじめとする脱水条件への暴露、熱への暴露、および／または乾燥剤への暴露によって、対応するボロン酸から調製することができる。好適な再結晶溶媒の非限定的例としては、酢酸エチル、ジクロロメタン、ヘキサン、エーテル、アセトニトリル、エタノール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２は、一緒になって、ボロン酸錯化剤から誘導される部分を形成する。本発明の目的に関して、「ボロン酸錯化剤」という用語は、少なくとも２個の官能基であって、そのそれぞれがホウ素と共有結合を形成することができる官能基を有する任意の化合物を指す。好適な官能基の非限定的例としては、アミノ、ヒドロキシル、およびカルボキシルが挙げられる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの官能基はヒドロキシル基である。「ボロン酸錯化剤から誘導される部分」という用語は、ボロン酸錯化剤の２個の官能基から水素原子を除去することによって形成される部分を指す。
【００９５】
本明細書中で用いられる場合、「ボロネートエステル」および「ボロン酸エステル」という用語は、交換可能に用いられ、−Ｂ（Ｚ１）（Ｚ２）部分を含有する化合物を指し、ここで、Ｚ１またはＺ２の少なくとも１つはアルコキシ、アルアルコキシ、もしくはアリールオキシであるか；あるいはＺ１およびＺ２は、一緒になって、少なくとも１つのヒドロキシル基を有するボロン酸錯化剤から誘導される部分を形成する。
【００９６】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、および（ＩＩ）の化合物において、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、もしくはアルアルコキシであるか；またはＺ１およびＺ２は、一緒になって、ボロン酸錯化剤から誘導される部分を形成する。いくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２は、それぞれヒドロキシである。いくつかの他の実施形態において、Ｚ１およびＺ２は一緒になって、鎖または環中で少なくとも２連結原子によって分離された少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物から誘導される部分を形成し、前記鎖または環は炭素原子および、場合によって、Ｎ、Ｓ、もしくはＯであり得るヘテロ原子（複数可）を含み、ここで、それぞれの場合でホウ素に結合した原子は、酸素原子である。
【００９７】
本明細書中で用いられる場合、「少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物」という用語は、２以上のヒドロキシル基を有する任意の化合物を指す。本発明の目的に関して、２個のヒドロキシル基は、好ましくは、少なくとも２個の連結原子、好ましくは約２〜約５個の連結原子、さらに好ましくは２または３個の連結原子によって分離されている。便宜上、「ジヒドロキシ化合物」という用語は、前記定義の少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物を指して用いることができる。したがって、本明細書中で用いられる場合、「ジヒドロキシ化合物」という用語は、２個のヒドロキシル基しか有さない化合物に限定されることを意図しない。少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物由来の部分は、そのヒドロキシル基のうちの任意の２個の酸素原子によってホウ素に結合することができる。好ましくは、ホウ素原子、ホウ素に結合する酸素原子、および２個の酸素原子に結合する原子は、一緒になって、５または６員環を形成する。
【００９８】
本発明に関して、ボロン酸錯化剤は、好ましくは、薬剤的に許容され、すなわち、ヒトへの投与に好適である。いくつかの好ましい実施形態において、ボロン酸錯化剤は、例えば、Plamondonらの国際公開第０２／０５９１３１号パンフレットおよびGuptaらの国際公開第０２／０５９１３０号パンフレットで記載されるような糖である。「糖」という用語は、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、糖アルコールおよびアミノ糖をはじめとする任意のポリヒドロキシ炭水化物部分を包含する。いくつかの実施形態において、糖は、モノサッカライド、ジサッカライド、糖アルコール、またはアミノ糖である。好適な糖の非限定的例としては、グルコース、スクロース、フルクトース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、グルコサミン、およびＮ−メチルグルコサミンが挙げられる。ある実施形態において、糖は、マンニトールまたはソルビトールである。したがって、糖がマンニトールまたはソルビトールである実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、一緒になって、式Ｃ６Ｈ１２Ｏ６の部分を形成し、ここで、２つの脱プロトン化ヒドロキシル基の酸素原子は、ホウ素と共有結合を形成して、ボロネートエステル化合物を形成する。ある特定の実施形態において、Ｚ１およびＺ２は一緒になって、Ｄ−マンニトールから誘導される部分を形成する。
【００９９】
いくつかの他の好ましい実施形態において、ボロン酸錯化剤は、例えば、参照により本明細書中に組み込まれる、Elliottらの国際公開第０９／１５４７３７号パンフレットで記載される、アルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸である。いくつかのそのような実施形態において、ボロン酸錯化剤は、グリコール酸、リンゴ酸、ヘキサヒドロマンデル酸、クエン酸、２−ヒドロキシイソ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸、マンデル酸、乳酸、２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシイソカプロン酸、ベータ−ヒドロキシイソ吉草酸、サリチル酸、酒石酸、ベンジル酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonic  acid）、グルコン酸、ラクトビオン酸、ガラクタル酸、エンボン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、および３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸からなる群から選択される。あるそのような実施形態では、ボロン酸錯化剤はクエン酸である。
【０１００】
ある実施形態において、アルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸がクエン酸である場合、一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）：
【化１０】
0005933523.tif 000030
によって特徴付けられるか、またはその混合物であり、式中、変数Ｐ、Ａ、およびＲａ２は、本明細書中で記載する値を有する。
【０１０１】
ある実施形態において、アルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸がクエン酸である場合、一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｂ）：
【化１１】
0005933523.tif 000031
によって特徴付けられるか、またはその混合物であり、式中、変数Ｐは、本明細書中で記載する値を有する。
【０１０２】
ある実施形態において、アルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸がクエン酸である場合、一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｂ）：
【化１２】
0005933523.tif 000032
によって特徴付けられるか、またはその混合物であり、式中：
Ｐは、ＲＤ−ＳＯ２−であり；
ＲＤは、０〜１個のＲｄで置換されたフェニルであり；そして
Ｒｄは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環である。
【０１０３】
あるそのような実施形態では：
ＲＤは１個のＲｄで置換されたフェニルであり；
Ｒｄは、置換もしくは非置換のオキサゾリル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり；
置換されている場合、Ｒｄは１個のＲｄｄで置換され；そして
Ｒｄｄは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである。
【０１０４】
ある実施形態において、アルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸がクエン酸である場合、一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｂ）：
【化１３】
0005933523.tif 000033
によって特徴付けられるか、またはその混合物であり、式中：
Ｐは、ＲＤ−ＳＯ２−であり；
ＲＤは、−Ｏ−ＲＥで置換されたフェニルであり；
ＲＥは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、またはインドリルであり；
置換されている場合、ＲＥは、１〜２個のＲｄｄで置換され；そして
各Ｒｄｄは、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはハロである。
【０１０５】
あるそのような実施形態では：
ＲＥは、置換または非置換ピリジニルであり；
置換されている場合、ＲＥは１つのＲｄｄで置換され；そして
Ｒｄｄは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである。
【０１０６】
ある実施形態において、アルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸がクエン酸である場合、一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｂ）：
【化１４】
0005933523.tif 000034
によって特徴付けられるか、またはその混合物であり、式中：
Ｐは、ＲＤ−ＳＯ２−であり；
ＲＤは、−Ｃ（Ｏ）−ＲＥで置換されたフェニルであり；
ＲＥは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり；
置換されている場合、ＲＥは、１〜２個のＲｄｄで置換され；そして
各Ｒｄｄは、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはハロである。
【０１０７】
あるそのような実施形態では：
ＲＥは、置換または非置換ピリジニルであり；
置換されている場合、ＲＥは１個のＲｄｄで置換され；そして
Ｒｄｄは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである。
【０１０８】
一般的合成法
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、Adamsらの米国特許第５，７８０，４５４号明細書；Pickersgillらの国際公開第０５／０９７８０９号パンフレットを参照のこと。Ｎ−アシル−ペプチジルボロン酸本発明の化合物（Ｐ＝Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）への例示的合成経路を下記スキーム１に記載する。
スキーム１
【化１５】
0005933523.tif 000035
【０１０９】
化合物ｉをＮ保護されたアミノ酸ｉｉとカップリングし、続いてＮ末端脱保護して、式ｉｉｉの化合物を得る。好適な保護基（ＰＧ）の例としては、アシル保護基、例えばホルミル、アセチル（Ａｃ）、スクシニル（Ｓｕｃ）、およびメトキシスクシニル；ならびにウレタン保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。ペプチドカップリング反応は、化合物ｉｉのカルボン酸部分を活性化エステル、例えばＯ−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）エステルに事前に変換し、続いて化合物ｉで処理することによって行うことができる。別法として、活性化エステルは、化合物ｉｉのカルボン酸をペプチドカップリング試薬と接触させることによってその場で生成させることができる。好適なペプチドカップリング試薬の例としては、カルボジイミド試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）；ホスホニウム試薬、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）；およびウラニウム試薬、例えばＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
化合物ｉｉｉを次いでカルボン酸（ＲｃＣＯ２Ｈ）とカップリングして、化合物ｉｖを得る。化合物ｉおよびｉｉについて前述したペプチドカップリング条件は、化合物ｉｉｉをＲｃＣＯ２Ｈとカップリングするのにも好適である。ボロン酸部分の脱保護によって次いで化合物ｖが得られる。脱保護ステップは、好ましくは、ボロン酸エステル化合物ｉｖ、有機ボロン酸アクセプター、低級アルカノール、Ｃ５〜８炭化水素溶媒、および水性鉱酸を含む二相性混合物におけるエステル交換によって達成される。
スキーム２
【化１６】
0005933523.tif 000036
【０１１１】
別法として、カップリング反応の順序は、スキーム２で示されるように、逆にすることができる。したがって、Ｏ保護アミノ酸ｖｉをまず置換安息香酸（ＡｒＣＯ２Ｈ）とカップリングさせ、続いてエステル加水分解を行って、化合物ｖｉｉを形成する。スキーム１について前述のように、化合物ｉとのカップリングおよびその後のボロン酸脱保護を次いでおこなって、化合物ｖを得る。
【０１１２】
本発明のＮ−スルホニル−ペプチジルボロン酸化合物（Ｐ＝Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２−）の調製についての例示的合成経路を下記スキーム３に記載する：
スキーム３
【化１７】
0005933523.tif 000037
【０１１３】
スキーム１について前述したようにして調製した化合物ｉｉｉを、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に塩化スルホニルで処理して、化合物ｖｉを得る。ボロン酸部分の脱保護をスキーム１について前述したようにしておこなって、化合物ｖｉｉを得る。化合物ｖｉｉの調製に関する反応の順序は、スキーム２と同様に逆にすることができる。
スキーム４
【化１８】
0005933523.tif 000038
【０１１４】
ｖｉｉｉから式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ１およびＺ２は一緒になってアルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸から誘導される部分である）への変換、は、酢酸エチルなどの溶媒中、およそ少なくとも１モル当量のアルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸を用いるエステル化条件を用い、約４０℃〜約８０℃の温度で達成することができる。この変換についての他の好適な溶媒の例としては、メチルイソブチルケトン、アセトン、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフラン、アニソール、酢酸イソプロピル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、ヘプタン、メチル−シクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒の選択は、使用されるアルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸の溶解度に一部依存するであろう。ｖｉｉｉから式（Ｉ）の化合物への変換のために選択される温度は、使用される溶媒または溶媒混合物の沸点に一部依存するであろう。
【０１１５】
ｖｉｉｉから式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ１およびＺ２は一緒になってアルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸から誘導される部分である）への変換は、これらに限定されるものではないが、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、ピリジン、コリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジ−ｔｅｒｔブチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、テトラメチルグアニジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクル［４．３．０］ノン−５−エン、Ｎ，Ｎ’ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの混合物などの有機アミン塩基によって触媒され得る。
【０１１６】
式ｖｉｉｉの化合物およびアルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸を一緒に最適の溶媒中である時間加熱する。この期間の後、反応混合物をある期間冷却させ、冷却によって沈殿する式（Ｉ）の化合物をろ過によって集める。冷却は制御することができないか、または冷却装置の使用によって制御することができる。反応混合物をこの冷却期間中に撹拌してもよい。別法として、式（Ｉ）の化合物はまた、冷却し、続いて溶媒を蒸発させることによって、反応混合物から単離することもできる。沈殿させるために、反応混合物を式（Ｉ）の化合物の結晶で播種することができる。
【０１１７】
これらに限定されるものではないが、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、またはそれらの混合物などの共溶媒を冷却期間中に添加することができる。共溶媒の添加後、反応混合物を冷却すると、式（Ｉ）の化合物の沈殿がさらに得られる。別法として、一旦、共溶媒を添加すると、反応混合物を次いで再度加熱して、均一溶液を生成させることができ、これを次いで冷却すると、式（Ｉ）の化合物の沈殿が得られる。沈殿させるために、反応混合物を式（Ｉ）の化合物の結晶で播種することができる。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ１およびＺ２は一緒になって、アルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸から誘導される部分である）は結晶形態で単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は実質的に結晶の形態で単離される。いくつかの他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物はアモルファス形態で単離される。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ１およびＺ２は一緒になって、アルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸から誘導される部分である）は、化合物ｖｉｉｉおよびアルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸の共凍結乾燥によって生成させることもできる。これは、式ｖｉｉｉの化合物および１モル過剰のアルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸を含む水溶液を凍結乾燥手順に付すことによって達成される。いくつかの実施形態において、水溶液は、水混和性共溶媒をさらに含む。好適な共溶媒の例としては、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、メタノール、エタノール、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。共凍結乾燥の結果、式（Ｉ）の化合物および過剰のアルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸を含有する組成物が得られる。
【０１２０】
使用、処方、および投与
本発明は、プロテアソームの強力な阻害剤である化合物を提供する。化合物は、プロテアソームによって媒介されるペプチド加水分解またはタンパク質分解を阻害するそれらの能力についてインビトロまたはインビボで分析することができる。
【０１２１】
したがって、別の態様において、本発明は、細胞中のプロテアソームの１以上のペプチダーゼ活性を阻害するための方法であって、プロテアソーム阻害が望まれる細胞を、本明細書中に記載される化合物、またはその薬剤的に許容される塩、ボロン酸エステル、もしくはボロン酸無水物と接触させることを含む方法を提供する。
【０１２２】
本発明はさらに、細胞増殖を阻害するための方法であって、そのような阻害が望まれる細胞を、本明細書中に記載される化合物と接触させることを含む方法を提供する。「細胞増殖を阻害する」という語句は、阻害剤と接触しない細胞と比較して、接触した細胞において細胞数または細胞増殖を阻害する本発明の化合物の能力を示すために用いられる。細胞増殖の評価は、細胞計数器を使用して細胞を計数することによるか、または細胞生存アッセイ、例えば、ＭＴＴもしくはＷＳＴアッセイによっておこなうことができる。細胞が充実性増殖（例えば、固体腫瘍または器官）にある場合、細胞増殖のそのような評価は、例えばキャリパーで増殖を測定し、そして接触細胞の増殖のサイズを非接触細胞と比較することによっておこなうことができる。
【０１２３】
好ましくは、阻害剤と接触した細胞の増殖は、非接触細胞の増殖と比較して、少なくとも約５０％遅れる。種々の実施形態において、接触細胞の細胞増殖は、非接触細胞と比較して、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％阻害される。いくつかの実施形態において、「細胞増殖を阻害する」という表現は、非接触細胞と比較して、接触細胞の数の減少を包含する。したがって、接触細胞において細胞増殖を阻害するプロテアソーム阻害剤は、接触細胞が増殖遅延、増殖停止、プログラムされた細胞死（すなわち、アポトーシス）、または壊死細胞死を起こすことを誘発することができる。
【０１２４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物、および薬剤的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１２５】
本発明の化合物の薬剤的に許容される塩をこれらの組成物において利用する場合、塩は、好ましくは、無機もしくは有機酸または塩基から誘導される。好適な塩の概説については、例えば、Berge  et  al,  J.  Pharm.  Sci.  66:1-19(1977)およびRemington:    The  Science  and  Practice  of  Pharmacy,  20th  Ed.,  ed.  A.  Gennaro,  Lippincott  Williams  &  Wilkins,  2000を参照のこと。
【０１２６】
好適な酸付加塩の非限定的例としては、以下のものが挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩(lucoheptanoate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。
【０１２７】
好適な塩基付加塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩；他の多価金属塩、例えば亜鉛塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、およびコリンなどの有機塩基との塩；ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態において、薬剤的に許容される塩は、式（Ｉ）（式中、Ｚ１およびＺ２はどちらもヒドロキシである）のボロン酸化合物の塩基付加塩である。
【０１２８】
「薬剤的に許容される担体」という用語は、本明細書中で用いられる場合、レシピエント対象者、好ましくはほ乳類、さらに好ましくはヒトに対して適合性であり、薬剤の活性を終了させることなく標的部位へ活性剤を送達するのに好適である物質を指す。担体と関連した毒性または副作用は、もしあるならば、好ましくは活性剤の意図される使用について妥当なリスク／利益比に相応する。
【０１２９】
「担体」、「アジュバント」または「ビヒクル」という用語は、本明細書中では交換可能に用いられ、所望の特定の投与形態に適したありとあらゆる溶媒、希釈剤、および他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、ｐＨ修飾剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体バインダー、潤滑剤などが挙げられる。Remington:    The  Science  and  Practice  of  Pharmacy,  20th  Ed.,  ed.  A.  Gennaro,  Lippincott  Williams  &  Wilkins,  2000は、薬剤的に許容される組成物を処方するために用いられる種々の担体、およびそれらの調製について公知の技術を開示している。望ましくない生物学的効果を生むか、または他の方法で薬剤的に許容される組成物の他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用することによるなどで、任意の通常の担体媒体が本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内に含まれることが想定される。薬剤的に許容される担体として機能することができる物質の数例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、炭酸塩、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、パイロジェンフリー水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、水素リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、および亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコース、スクロース、およびマンニトール、デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、粉末状トラガカント；麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、例えばカカオ脂および坐剤ワックス、油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油，グリコール、例えばプロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、寒天、アルギン酸、等張性生理食塩水、リンゲル液、アルコール、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、およびグリセロール、シクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、石油炭化水素、例えば鉱油およびペトロラタムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、調味料および香料、防腐剤および酸化防止剤も、配合者の判断にしたがって、組成物中に存在し得る。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、とりわけ通常の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセスなどの当該技術分野で周知の方法によって製造することができる。組成物は、顆粒、沈殿、または微粒子、粉末、たとえば凍結乾燥、ロータリー乾燥または噴霧乾燥粉末、アモルファス粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射、エマルジョン、エリキシル、懸濁液または溶液をはじめとする種々の形態で製造することができる。
【０１３１】
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、ほ乳類、好ましくはヒトへの薬剤投与のために処方される。本発明のそのような医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経頬的に、経膣的に、または埋込型リザーバーから投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書中で用いられる場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を包含する。好ましくは、組成物を経口、静脈内、または皮下投与する。本発明の処方は、短時間作用性、急速放出性、または長時間作用性となるように設計することができる。またさらに、化合物を全身性手段ではなくむしろ腫瘍部位での投与（例えば、注射による）などの局所手段で投与することができる。
【０１３２】
経口投与用液体投与形態としては、薬剤的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。活性化合物に加えて、液体投与形態は、当該技術分野で通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、シクロデキストリン、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、調味料、および香料等のアジュバントも含み得る。
【０１３３】
注射可能な製剤、例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液を公知技術にしたがって、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて処方することができる。無菌注射可能製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョンであり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌不揮発性油を、通常、溶媒または懸濁媒として用いる。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能薬物の調製において用いられる。注射可能な処方は、例えば、細菌保持フィルター（bacterial-retaining  filter）を通したろ過によるか、または使用前に無菌水もしくは他の無菌注射可能媒体中に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み入れることによって、滅菌することができる。非経口投与用に処方された組成物を、ボーラス注射によるか、もしくはタイムドプッシュ（timed  push）によって注射することができるか、または持続注入によって投与することができる。
【０１３４】
経口投与用固体投与形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体投与形態において、活性化合物を少なくとも１つの不活性な薬剤的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）フィラーもしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天−−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第４アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ、ならびにｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態は、リン酸塩または炭酸塩などの緩衝剤も含み得る。
【０１３５】
類似した種類の固体組成物も、軟および硬ゼラチンカプセルにおいて、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、フィラーとして用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体投与形態は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは場合によって、乳白剤を含んでもよく、活性成分（複数可）を、腸管のある部分でのみ、または腸管のある部分で優先的に、場合によって遅延した方法で放出する組成のものであり得る。使用することができる埋込組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似した種類の固体組成物も、例えば、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬ゼラチンカプセルにおいてフィラーとして用いることができる。
【０１３６】
活性化合物はさらに、前述の１以上の賦形剤を用いたマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体投与形態は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬調剤技術で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体投与形態において、活性化合物を少なくとも１つ不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合することができる。そのような投与形態はさらに、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースも含み得る。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態は緩衝剤も含み得る。それらは場合によって乳白剤を含み得、活性成分（複数可）を、腸管のある部分でのみ、または腸管のある部分で優先的に、場合によって遅延した方法で放出する組成のものであり得る。使用することができる埋込組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１３７】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分を滅菌条件下で薬剤的に許容される担体および任意の必要な防腐剤または必要ならば緩衝液と混合する。眼科用処方、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内に含まれることが想定される。さらに、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供するというさらなる利点を有する経皮パッチの使用を想定する。そのような投与形態は、化合物を適切な媒体中に溶解または分配することによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を越える化合物の流れを増大させることもできる。速度制御膜を提供することによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって、速度を制御することができる。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を静脈内投与する。いくつかのそのような実施形態において、Ｚ１およびＺ２が一緒になってボロン酸錯化剤から誘導される部分を形成する式（Ｉ）の化合物は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれるPlamondonらの国際公開第０２／０５９１３１号パンフレットで記載されるように、凍結乾燥粉末の形態に調製することができる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥粉末は遊離ボロン酸錯化剤も含む。好ましくは、遊離ボロン酸錯化剤および式（Ｉ）の化合物は、約０．５：１〜約１００：１、さらに好ましくは約５：１〜約１００：１の範囲のモル比の混合物で存在する。種々の実施形態において、凍結乾燥粉末は遊離ボロン酸錯化剤および対応するボロネートエステルを約１０：１〜約１００：１、約２０：１〜約１００：１、または約４０：１〜約１００：１の範囲のモル比で含む。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、凍結乾燥粉末は、ボロン酸錯化剤および式（Ｉ）の化合物を含み、他の成分は実質的に含まない。しかし、組成物は、１以上の他の薬剤的に許容される賦形剤、担体、希釈剤、フィラー、塩、緩衝液、充填剤、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野で周知の他の物質をさらに含み得る。これらの物質を含む薬剤的に許容される処方の調製は、例えば、Remington:    The  Science  and  Practice  of  Pharmacy,  20th  Ed.,  ed.  A.  Gennaro,  Lippincott  Williams  &  Wilkins,  2000、または最新版で記載されている。いくつかの実施形態で、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、充填剤、および緩衝液を含む。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物を含む凍結乾燥粉末は、Plamondonらの国際公開第０２／０５９１３１号パンフレットで記載されている手順にしたがって調製することができる。したがって、いくつかの実施形態において、凍結乾燥粉末を調製するための方法は、（ａ）Ｚ１およびＺ２がそれぞれヒドロキシである式（Ｉ）のボロン酸化合物と、ボロン酸錯化剤とを含む水性混合物を調製し；そして（ｂ）混合物を凍結乾燥することを含む。
【０１４１】
凍結乾燥粉末は、好ましくは、薬剤投与のために好適な水性溶媒を添加することによって再構成される。好適な再構成溶媒の例としては、水、生理食塩水、およびリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、凍結乾燥粉末は通常の（０．９％）生理食塩水で再構成される。再構成により、ボロネートエステル化合物と対応する遊離ボロン酸化合物との間に平衡が確立される。いくつかの実施形態において、平衡は、水性媒体の添加後急速に、例えば１０〜１５分以内に達成される。平衡で存在するボロネートエステルおよびボロン酸の相対濃度は、溶液のｐＨ、温度、ボロン酸錯化剤の性質、および凍結乾燥粉末中に存在するボロン酸錯化剤とボロネートエステル化合物との比などのパラメータに依存する。
【０１４２】
本発明の医薬組成物を、好ましくは、プロテアソームによって媒介される障害にかかっているか、または発症するかもしくは再発を経験する危険性のある患者へ投与するために処方する。「患者」という用語は、本明細書中で用いられる場合、動物、好ましくはほ乳類、さらに好ましくはヒトを意味する。本発明の好ましい医薬組成物は、経口、静脈内、または皮下投与用に処方されたものである。しかし、治療有効量の本発明の化合物を含有する前記投与形態はいずれも、十分に通常の実験の範囲内に含まれ、したがって、十分に本発明の範囲内に含まれる。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、別の治療剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、そのような他の治療剤は、治療される疾患または状態を有する患者に通常投与されるものである。
【０１４３】
「治療有効量」とは、プロテアソーム活性またはプロテアソームによって媒介される障害の重症度において検出可能な減少を引き起こすために十分な量を意味する。必要なプロテアソーム阻害剤の量は、所定の細胞種についての阻害剤の有効性および障害を治療するために必要な時間の長さに依存するであろう。当然のことながら、任意の特定の患者についての特定の投薬量および治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食事、投与時間、排出率、複合薬、治療する医師の判断、ならびに治療される特定の疾患の重症度をはじめとする種々の因子に依存するであろう。本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、典型的には、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、さらなる治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜約１００％の範囲である。
【０１４４】
別の態様において、本発明は、プロテアソームによって媒介される障害に罹っているか、または発症するかもしくは再発を経験する危険性がある患者を治療するための方法を提供する。本明細書中で用いられる場合、「プロテアソームによって媒介される障害」という用語は、プロテアソーム発現もしくは活性の増加によって引き起こされるか、もしくは特徴付けられるか、またはプロテアソーム活性を必要とする任意の障害、疾患または状態を包含する。「プロテアソームによって媒介される障害」という用語はまた、プロテアソーム活性の阻害が有益である任意の障害、疾患または状態も包含する。
【０１４５】
例えば、本発明の化合物および医薬組成物は、プロテアソーム活性によって調節されるタンパク質（例えば、ＮＦκＢ、ｐ２７Ｋｉｐ、ｐ２１ＷＡＦ／ＣＩＰ１、ｐ５３）によって媒介される障害の治療において有用である。関連する障害としては、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、骨関節炎、皮膚病（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬））、血管増殖性障害（例えば、アテローム性動脈硬化症、再狭窄），増殖性眼性障害（例えば、糖尿病性網膜症）、良性増殖性障害（例えば、血管腫）、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、組織および臓器拒絶反応）、ならびに感染に関連する炎症（例えば、免疫応答）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、神経障害性疼痛、トリプレットリピート病、星状細胞腫、およびアルコール性肝疾患の結果としての神経変性）、虚血傷害（例えば、卒中）、およびカヘキシー（例えば、種々の生理学的および病理学的状態（例えば、神経損傷、飢餓、熱、アシドーシス、ＨＩＶ感染、ガンの苦痛、およびある内分泌障害）を伴う加速された筋タンパク質分解）が挙げられる。
【０１４６】
本発明の化合物および医薬組成物は、ガンの治療に特に有用である。本明細書中で用いられる場合、「ガン」という用語は、無制御または非調節細胞増殖、細胞分化の減少、周囲組織に浸潤する不適切な能力、および／または異所で新生物を確立する能力によって特徴付けられる細胞障害を指す。「ガン」という用語は、固体腫瘍および血液媒介腫瘍を包含するが、これらに限定されない。「ガン」という用語は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液、および血管の疾患を包含する。「ガン」という用語は、原発性および転移性ガンをさらに包含する。いくつかの実施形態において、したがって、本発明は、ガンの治療で使用される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物を含む、ガンの治療のための医薬組成物（前述のとおり）を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ガンの治療のための医薬組成物（前述のとおり）を調製するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物の、ガンの治療のための使用を提供する。
【０１４７】
酵素反応動力学、すなわち、種々のプロテアソーム阻害剤間の解離半減期における差異は、種々の阻害剤の組織分布における差異をもたらす可能性があり、これは安全性および有効性プロフィールの差異に至る可能性がある。例えば、緩慢可逆および不可逆性阻害剤を用いると、かなりの割合の分子が、赤血球、血管内皮、および十分灌流した器官、例えば肝臓中のプロテアソーム（すなわち、近位区画で最も「直ちに利用可能な」プロテアソーム）と結合する可能性がある。これらの部位は、これらの薬剤の「シンク」として有効に作用する可能性があり、分子と急速に結合し、固体腫瘍中の分布に影響を及ぼし得る。
【０１４８】
理論によって拘束されることを望まないが、本発明者らは、プロテアソームからさらに急速に解離する化合物が、腫瘍に対してさらに有効に分布し、改善された抗腫瘍活性に至ると考える。いくつかの実施形態において、本発明は、ガンの患者を治療するための方法であって、患者に、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ）のいずれか１つの化合物を投与することを含む方法に関し、ここで、化合物は６０分未満の解離半減期を示す。いくつかの実施形態において、化合物は、１０分未満の解離半減期を示す。
【０１４９】
開示されたプロテアソーム阻害剤で治療することができる固体腫瘍の非限定的例としては、膵臓ガン；膀胱ガン；結腸直腸ガン；乳ガン、例えば転移性乳ガン；前立腺ガン、例えばアンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺ガン；腎臓ガン、例えば転移性腎細胞ガン；肝細胞ガン；肺ガン、例えば非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮ガン（ＢＡＣ）、および肺腺癌；卵巣ガン、例えば進行性上皮ガンまたは原発性腹膜ガン；子宮頸癌；胃ガン；食道ガン；頭頸部ガン、例えば頭頸部の扁平上皮ガン；黒色腫；神経内分泌ガン、例えば転移性神経内分泌腫瘍；脳腫瘍、例えばグリオーマ、未分化希突起グリオーマ、成人性多形神経膠芽腫、および成人性未分化星状細胞腫；骨ガン；ならびに軟部組織肉腫が挙げられる。
【０１５０】
開示されたプロテアソーム阻害剤で治療することができる血液学的悪性腫瘍の非限定的例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、例えば加速型ＣＭＬおよびＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；アミロイドーシス；ワルデンストレームマクログロブリン血症；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、例えば不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、（過剰芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および環状鉄赤芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ−Ｔ）；ならびに骨髄増殖性症候群が挙げられる。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物または組成物は、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、アミロイドーシス、頭頸部ガン、軟部組織肉腫、非小細胞肺ガン、および前立腺ガンからなる群から選択されるガンに罹っているか、または発症するかもしくは再発を経験する危険性のある患者を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物または組成物を用いて、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択されるガンに罹っているか、または発症するかもしくは再発を経験する危険性のある患者を治療する。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、本発明のプロテアソーム阻害剤を別の治療剤とともに投与する。他の治療剤も、プロテアソームを阻害することができるか、または異なる機構によって機能することができる。いくつかの実施形態において、他の治療剤は、治療される疾患または状態を有する患者に対して通常投与されるものである。本発明のプロテアソーム阻害剤は、他の治療剤とともに、単一投与形態で、または別個の投与形態として投与することができる。別個の投与形態として投与される場合、他の治療剤は、本発明のプロテアソーム阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に投与することができる。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤、またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物を抗ガン剤とともに投与する。本明細書中で用いられる場合、「抗ガン剤」という用語は、ガンを有する対象者に、ガンを治療する目的で投与される任意の薬剤を指す。
【０１５４】
ＤＮＡ傷害化学療法剤の非限定的例としては、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンおよびその類似体または代謝産物、ならびにドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、およびダウノルビシン）；アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、チオテパ、イフォスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、およびシクロホスファミド）；ＤＮＡインターカレーター（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）；ＤＮＡインターカレーターおよびフリーラジカル発生剤、例えばブレオマイシン；ならびにヌクレオシド模倣剤（例えば、５−フルオロウラシル、カペシチビン（ｃａｐｅｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびヒドロキシ尿素）が挙げられる。
【０１５５】
細胞複製を損なう化学療法剤としては：パクリタキセル、ドセタキセル、および関連する類似体；ビンクリスチン、ビンブラスチン、および関連する類似体；サリドマイド、レナリドマイド、および関連する類似体（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）；ＮＦ−κＢ阻害剤、例えばＩκＢキナーゼの阻害剤；ガンで過剰発現されたタンパク質と結合し、それにより細胞複製を下方制御する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブ）；ならびにガンにおいて上方制御されるか、過剰発現されるか、または活性化されることが知られ、その阻害が細胞複製を下方制御するタンパク質または酵素の他の阻害剤が挙げられる。
【０１５６】
本発明をさらに十分に理解するために、以下の調製例および試験例を記載する。これらの実施例は、特定の化合物を作製または試験する方法を示し、いかなる形であれ本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１５７】
定義
ＡＣＮ    アセトニトリル
ＤＣＭ    塩化メチレン
ＤＩＢＡＬ    ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ｈ    時間
ＨＡＴＵ    Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ    高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー質量スペクトル
ＬＨＭＤＳ    リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍｉｎ    分
ＮＭＭ    ４−メチルモルホリン
Ｒｔ    ダイオードアレイスペクトルから得られる保持時間
ＴＢＴＵ    ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
【０１５８】
分析的ＬＣＭＳ法
ＬＣＭＳ条件
Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５ｕ  ４．６×１００ｍｍ  ＩＤカラム上で次の勾配：
溶媒Ａ：１％アセトニトリル、９９％水、０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０．１％ギ酸
を用いて、ボロン酸の分析を実施した。
【表３Ａ】
0005933523.tif 000039
【０１５９】
以下の条件を用いたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００で、中間体のスペクトルを実行した：
ギ酸：Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍカラム、Ｈ２Ｏ中０〜１００パーセントの０．１％ギ酸を含有するＡＣＮの２．５ｍｌ／分勾配で３分間。
【０１６０】
酢酸アンモニウム：Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍカラム、Ｈ２Ｏ中０〜１００パーセントの１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有するＡＣＮの２．５ｍｌ／分勾配で３分間。
【０１６１】
実施例１：中間体７
【化１９】
0005933523.tif 000040
【０１６２】
ステップ１：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ）−２−（ジクロロメチル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール  中間体１
−８０℃〜−９０℃のＤＣＭ（８０ｍＬ、１．２モル）のＴＨＦ（８００ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４８０ｍＬ、１．２モル）をＮ２下で添加し、反応混合物を１．５時間−８０℃未満で撹拌した。Ｂ（ＯＥｔ）３（２００ｍＬ、１．２モル）を一度に添加し、混合物を１時間、−４５℃〜−３０℃で撹拌した。温度を−２０℃未満に維持しながら、水性ＨＣｌ（５Ｍ、２４０ｍＬ、１．２モル）を次いで滴加し、結果として得られる混合物を−２０℃で４時間撹拌した。有機層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬ×２）。合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、中間体を得た。中間体をジエチルエーテル（８００ｍＬ）中に再溶解させ、ピナンジオール（１８８ｇ、１．１モル）を溶液に添加した。反応混合物を一晩室温で攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１０：１〜１：１）によって精製して、中間体１（１９０ｇ、６０％収率）を得た。
【０１６３】
ステップ２：中間体２
アリルマグネシウムブロミド（２６．１ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ）を中間体１の溶液（６０ｍＬのＴＨＦ中５．０ｇ）に−７８℃で添加した。溶液を２０分間撹拌し、二塩化亜鉛（３３．２５ｍＬ）を一度に添加した。混合物を一晩攪拌しながら−７８℃から室温まで温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃと塩化アンモニウムの飽和溶液との間で分配した。有機層を水で、続いて塩水で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、中間体２を得た。
【０１６４】
ステップ３：中間体３
−７８℃のＬＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２１０ｍＬ、０．２１モル）に、中間体２（５１．８ｇ、０．１９モル）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液をＮ２下で添加した。反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残留物をジエチルエーテル／ヘキサン（１／１；１Ｌ）中に溶かした。溶液を、シリカゲル（３００ｇ）のパッドを通してフラッシュし、ジエチルエーテル／ヘキサン（１／１；５００ｍＬ）で洗浄した。溶液を濃縮して、中間体３（７５．８ｇ、１００％）を無色油状物として得た。
【０１６５】
ステップ４：中間体４
中間体３（７５．８ｇ、０．１９モル）のジエチルエーテル（７５０ｍＬ）中溶液に、９０ｍＬのＴＦＡを０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、中間体４（７０．１ｇ、１００％収率）を白色固体として得た。
【０１６６】
ステップ５：中間体５
中間体４（３０．８ｇ、０．０８モル）のＤＣＭ（１Ｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３１．５８ｇ、０．０９モル）を添加した。溶液を−４５℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍＬ、０．３モル）を滴加した。混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして有機層を塩水で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；２０：１〜３：１勾配）によって、中間体５（２９ｇ、５１．７％）を得た。
【０１６７】
ステップ６：中間体６
中間体５（２．０ｇ、４．０ミリモル）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）中溶液に、ジアゾメタン（６ミリモル；ジアザルドから調製）の２００ｍＬのジエチルエーテル中溶液に０℃で滴加した。酢酸パラジウム（４２ｍｇ、０．１８８ミリモル）を添加し、窒素の発生が停止するまで混合物を撹拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配（１：１０〜１：５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製して、中間体６（収量：１．３ｇ  ６４％）を得た。
【０１６８】
ステップ７：中間体７
中間体６（３５．０ｇ、０．６８６モル）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、５００ｍＬの１．３７Ｍのジオキサン中ＨＣｌを添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残留物をジエチルエーテルで洗浄して、中間体７（収量３０．０ｇ、１００％）を得た。
【０１６９】
実施例２：［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（｛（２Ｓ）−２−［（イソキノリン−５−イルスルホニル）アミノ］−３−フェニルプロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸  化合物１７
ステップ１：化合物１７−Ａ（手順Ａ）
【化２０】
0005933523.tif 000041
２５０ｍＬのフラスコに、中間体７（０．５ｇ、１．１ミリモル）、ＴＨＦ（１３ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５ミリモル）およびイソキノリン−５−スルホニルクロリド（２５０ｍｇ、１．１ミリモル）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＥｔＯＡＣと水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ；２２：１）により精製して、化合物１７−Ａを収率４８％で得た。
【０１７０】
ステップ２：［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（｛（２Ｓ）−２−［（イソキノリン−５−イルスルホニル）アミノ］−３−フェニルプロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸  化合物１７（手順Ｂ）
化合物１７−Ａ（２７０ｍｇ）を８ｍＬのメタノール中に、１３５ｍｇの（２−メチルプロピル）ボロン酸とともに溶解させた。混合物に、８ｍＬの１ＮのＨＣｌ、続いて８ｍＬのヘプタンを添加した。混合物を一晩激しく撹拌し、メタノール／１Ｎ  ＨＣｌ層を分離し、８ｍＬのヘプタンで洗浄した。メタノール／ＨＣｌをロータリーエバポレーションによって除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、その結果、７５ｍｇ（３１％）の標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋−Ｈ２０）：４５０。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz,  δ):  9.29  (s,  1H),  8.5  (d,  1H),  8.32  (m,  3H),  7.7  (m,  1H),  6.7-6.9  (m,  5H),  4.15  (m,  1H),  3.0  (m,  1H),  2.7  (m,  2H),  1.39  (m,  1H),  1.18  (m,  1H),  0.7  (m,  1H),  0.42  (m,  2H),  0.0  (m,  2H).
【０１７１】
実施例３：［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（｛（２Ｓ）−２−［（イソキノリン−５−イルスルホニル）アミノ］−３−フェニルプロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸のＤ−マンニトールエステル  化合物１７−Ｂ（手順Ｃ）
前記生成物［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（｛（２Ｓ）−２−［（イソキノリン−５−イルスルホニル）アミノ］−３−フェニルプロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸（７０ｍｇ、０．１４９ミリモル）に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（８ｍＬ）、水（８ｍＬ）およびＤ−マンニトール（５１０ｍｇ、２．９８ミリモル）を添加した。溶液を−７８℃で凍結させ、凍結乾燥機上に４０時間置いた。結果として得られる｛（１Ｒ）−１−［（（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−４−フェニルブタノイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル）アミノ］−２−シクロブチルエチル｝ボロン酸・２０［Ｃ６Ｈ１４Ｏ６］を、５８０ｍｇ（１００％収率）の白色粉末として得た。
【０１７２】
実施例４：さらなるＮ−スルホニル−ペプチジルボロン酸化合物
以下の化合物を、前記実施例２で記載したものに類似した手順ＡおよびＢによって、適切な塩化スルホニルを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲデータを後述する。全化合物はまた、実施例３で前述した手順Ｃを用いて、対応するＤ−マンニトールエステルに変換した。
【表４−１】
0005933523.tif 000042
【表４−２】
0005933523.tif 000043
【表４−３】
0005933523.tif 000044
【０１７３】
実施例５：［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（｛（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸  化合物１２
ステップ１：Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピラジン−２−カルボキサミド化合物１２−Ａ（手順Ｄ）
【化２１】
0005933523.tif 000045
中間体７（０．０５３ｇ、０．１１ミリモル）を１ｍＬのＤＭＦ中にピラジン−２−カルボン酸（０．１２ミリモル）、ＴＢＴＵ（０．１３ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（９６μＬ）とともに溶解させた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＤＣＭと１ＮのＮａＯＨとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、０．０４７ｇの化合物１２−Ａを得、これを精製することなく次のステップで使用した。
【０１７４】
ステップ２：［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（｛（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸  化合物１２（手順Ｂ）
実施例２で前述された手順Ｂを用いて化合物１２−Ａから標記化合物を調製した。１：９メタノール：ＤＣＭを溶離液として用いてプレート上分取ＴＬＣによって、標記化合物を精製した（収量：０．００３９ｇ、１５％）。標記化合物はＬＣＭＳによって１つのピークを示し、予想ＭＷ３８２（ＥＳ−）および３６５であった（ＥＳ＋−Ｈ２Ｏ）。化合物１２を前記実施例３で記載した手順Ｃにしたがって、そのマンニトールエステル化合物１２−Ｂに変換した。
【０１７５】
実施例６：［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（｛（２Ｓ）−２−［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−フェニルプロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸  化合物９
ステップ１：Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２，５−ジクロロベンズアミド  化合物９−Ａ（手順Ｄ）
【化２２】
0005933523.tif 000046
中間体７（０．０５３ｇ、０．１１ミリモル）を１ｍＬのＤＭＦ中に、２，５−ジクロロ安息香酸（０．１２ミリモル）、ＴＢＴＵ（０．１３ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（９６μＬ）とともに溶解させた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＤＣＭと１ＮのＮａＯＨとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、０．０５０ｇ（７８％）の化合物９−Ａを得、これを精製することなく次のステップで使用した。
【０１７６】
ステップ２：［（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（｛（２Ｓ）−２−［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−フェニルプロパノイル｝アミノ）エチル］ボロン酸化合物９（手順Ｂ）
実施例２で前述された手順Ｂを用いて標記化合物を化合物９−Ａから調製した。１：９メタノール：ＤＣＭを溶離液として用いてプレート上分取ＴＬＣによって、標記化合物を精製した（収量：０．００７３ｇ、２４％）。標記化合物は、ＬＣＭＳによって１つのピークを示し、予想ＭＷ４４８（ＥＳ−）および４３１（ＥＳ＋−Ｈ２Ｏ）であった。化合物９を、前記実施例３で記載した手順Ｃにしたがって、そのマンニトールエステル化合物９−Ｂに変換した。
【０１７７】
実施例７：クエン酸エステル（手順Ｅ）
式（Ｉ）のボロン酸（式中、Ｚ１およびＺ２はヒドロキシ基である）（１．６２ミリモル）または対応する量のボロン酸無水物をアセトン（３０ｍＬ、０．４モル）中に室温で溶解させた。クエン酸一水和物（０．３４０ｇ、０．００１６２モル）をアセトン（５ｍＬ）中に溶解させ、次いでボロン酸の溶液に添加する。残存するクエン酸を含むフラスコを反応混合物中にさらなる５ｍＬのアセトンですすぎ入れる。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いでアセトンをロータリーエバポレーションによって除去する。結果として得られた固体を真空下で２日間乾燥する。
【０１７８】
手順Ｅは、アセトンの代わりにアセトニトリルを溶媒として用いて実施することもできる。
【０１７９】
実施例８：２０Ｓプロテアソームアッセイ
β５選択性基質：３８４ウェル黒色マイクロタイタープレート中でＤＭＳＯ中に溶解させた１μＬの試験化合物に、３７℃のヒトＰＡ２８アクチベーター（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、１２ｎＭ最終）とＡｃ−ＷＬＡ−ＡＭＣ（β５選択性基質）（１５μＭ最終）を含有する２５μＬのアッセイ緩衝液を添加し、続いて３７℃のヒト２０Ｓプロテアソーム（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、０．２５ｎＭ最終）を含有する２５μＬのアッセイ緩衝液を添加する。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭのＥＤＴＡおよび０．０１％ＢＳＡから構成される（ｐＨ７．４）。反応をＢＭＧ  Ｇａｌａｘｙプレートリーダーで追跡する（３７℃、励起３８０ｎｍ、発光４６０ｎｍ、ｇａｉｎ２０）。阻害率（％）を０％阻害（ＤＭＳＯ）および１００％阻害（１０μＭボルテゾミブ）の対照に対して計算する。式（Ｉ）の化合物を典型的にはこのアッセイにおいてそれらのマンニトールエステル（前述のようにして調製）として試験する。マンニトールエステルを加水分解して、遊離活性ボロン酸種にする。
【０１８０】
β１選択性基質：３８４ウェルマイクロタイタープレート中でＤＭＳＯ中に溶解させた１μＬの試験化合物に、ヒトＰＡ２８アクチベーター（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、１２ｎＭ最終）とＺ−ＬＬＥ−ＡＭＣ（β１選択性基質）（１５μＭ最終）を含有する３７℃のアッセイ緩衝液２５μＬを添加し、続いて３７℃のヒト２０Ｓプロテアソーム（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、０．２５ｎＭ最終）を含有するアッセイ緩衝液２５μＬを添加する。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭのＥＤＴＡおよび０．０１％ＢＳＡから構成される（ｐＨ７．４）。反応をＢＭＧ  Ｇａｌａｘｙプレートリーダー（３７℃、励起３８０ｎｍ、発光４６０ｎｍ、増加２０）で追跡する。阻害率（％）を０％阻害（ＤＭＳＯ）および１００％阻害（１０μＭボルテゾミブ）の対照に対して計算する。式（Ｉ）の化合物を、典型的にはこのアッセイにおいてそれらのマンニトールエステル（前述のようにして調製）として試験する。マンニトールエステルを加水分解して、遊離活性ボロン酸種にする。
【０１８１】
このアッセイで試験する場合、化合物１、２、４、６、７、９、および１２〜１７は、下記表３に記載される阻害値（％）を示した。
【表３】
0005933523.tif 000047
【０１８２】
実施例９：プロテアソーム阻害動力学
解離定数および半減期を含む酵素動力学的パラメータを、次のような酵素反応進行曲線の分析によって決定した：
【０１８３】
プロテアソーム失活測定値は、異なる阻害剤濃度で、部位特異性蛍光発生７−アミド−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）で標識されたペプチド基質（β５、Ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣ；β２、Ｚ−ＶＬＲ−ＡＭＣ、およびβ１、Ｚ−ＬＬＥ−ＡＭＣ）の加水分解について個々の反応進行曲線をモニターすることによって得られた。蛍光発生ペプチドの切断を４６０ｎｍでの蛍光発光（λｅｘ＝３６０ｎｍ）における変化として連続的にモニターし、そして時間の関数としてプロットした。全てのアッセイは、２ｍＬの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡを含むキュベット中、３７±０．２℃にて、連続して撹拌しながら実施した。基質の濃度は、１０から２５μＭまで変化した（＜１／２ＫＭ）。ヒト２０Ｓプロテアソームの濃度は０．２５ｎＭであり、０．０１％ＳＤＳで活性化した。初期速度から定常状態の速度までの変換を表す速度定数ｋｏｂｓを、時間依存性または低速結合阻害についての等式：
【数１】
0005933523.tif 000048
（式中、Ｆは蛍光であり、ｖｉおよびｖｓは阻害剤の存在下での反応の初期速度および定常状態速度であり、ｔは時間である）を用いて個々の反応進行曲線の非線形最小二乗回帰分析によって評価した。［Ｉ］の関数としてのｋｏｂｓのプロットを作製して、データの線形適合の勾配からｋｏｎを得た。みかけの解離定数Ｋａｐｐｉを、［Ｉ］の関数として、速度比（fractional  velocity）ｖｓ／ｖｏの非線形最小適合によって決定し、式中、ｖｓは、時間依存性または低速結合式から得られる定常状態値であり、ｖｏは阻害剤の非存在下での初期速度である：
【数２】
0005933523.tif 000049
【０１８４】
解離定数Ｋｉは、見かけのＫｉから次の式：
【数３】
0005933523.tif 000050
を用いて計算した。
【０１８５】
オフ速度ｋｏｆｆは、前記で決定されたパラメータから次の関係式：
【数４】
0005933523.tif 000051
を用いて数学的に計算した。
【０１８６】
半減期は、ｋｏｆｆ値から、次の関係式：
【数５】
0005933523.tif 000052
を用いて決定した。
【０１８７】
このプロトコルを使用して、化合物１、２、５、６、７、１４、および１６について解離半減期を決定した。１、２、６、および７は、１０分未満のｔ１／２を示した。化合物５、１４、および１６は、１０分を越え、６０分未満のｔ１／２を示した。
【０１８８】
実施例１０：抗増殖アッセイ
１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を追加した１００μＬの適切な細胞培養培地（ＨＣＴ−１１６についてはＭｃＣｏｙの５Ａ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中ＨＣＴ−１１６（１０００）または他の腫瘍細胞を、９６ウェル細胞培養プレートのウェル中に播種し、一晩３７℃でインキュベートする。試験化合物をウェルに添加し、プレートを９６時間３７℃でインキュベートする。ＭＴＴまたはＷＳＴ試薬（１０μＬ、Ｒｏｃｈｅ）を各ウェルに添加し、製造業者によって記載されているようにして４時間３７℃でインキュベートする。ＭＴＴに関して、代謝色素を製造業者の説明書（Ｒｏｃｈｅ）にしたがって一晩可溶化させる。各ウェルの光学密度を、ＭＴＴについては５９５ｎｍ（第１）および６９０ｎｍ（参照）で、そしてＷＳＴについては４５０ｎｍで、分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて読み取る。ＭＴＴについて、参考光学密度値を第１波長の値から差し引く。阻害率（％）は、１００％に設定されたＤＭＳＯ対照からの値を用いて計算する。
【０１８９】
実施例１１：インビボ腫瘍有効性モデル
１００μＬのＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中、新たに解離したＨＣＴ−１１６（２〜５×１０６）、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２（２〜５×１０６）、または他の腫瘍細胞をメスＣＤ−１ヌードマウス（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の右背側脇腹の皮下空間中に、１ｍＬの２６  ３／８ゲージ針（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｒｅｆ＃３０９６２５）を用いて無菌的に注射する。別法として、いくつかの異種移植モデル（例えば、ＣＷＲ２２）は、腫瘍フラグメントの連続継代を必要とする。これらの場合、腫瘍組織の小フラグメント（約１ｍｍ３）を、麻酔した（３〜５％イソフルラン（ｉｓｏｆｌｏｕｒａｎｅ）／酸素混合物）Ｃ．Ｂ−１７／ＳＣＩＤマウス（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の右背側脇腹に１３ゲージトロカール（Ｐｏｐｐｅｒ  ＆  Ｓｏｎｓ  ７９２７）を介して皮下移植する。接種の７日後に始めて、ノギスを用いて腫瘍を週２回測定する。標準的手順（０．５×（長さ×幅２））を用いて腫瘍容積を計算する。腫瘍が約２００ｍｍ３の容積に達したら、マウスをランダムに治療群に分け、薬剤治療を受け始める。薬物動態学的／薬力学的および最大耐量研究から得られた以前の結果に基づいて、各実験について投薬およびスケジュールを決定する。対照群は薬剤のないビヒクルを受容する。典型的には、試験化合物（１００〜２００μＬ）を静脈内（２７ゲージ針）、経口（２０ゲージ強制飼養針）または皮下（２７ゲージ針）経路により種々の投与量およびスケジュールで投与する。腫瘍サイズおよび体重を週２回測定し、対照腫瘍が約２０００ｍｍ３に達したら研究を停止する。
【０１９０】
前述の発明は、明確にし、理解する目的で、幾分詳細に記載したが、これらの特定の実施形態は、例示的であり、限定的ではないと考えられる。特定の実施形態によるよりもむしろ、添付の請求の範囲によって定義される、本発明の真の範囲から逸脱することなく、形態および詳細の種々の変更をなすことができることは、本開示を読むと当業者には理解されるであろう。
【０１９１】
本明細書中で言及される特許および科学文献は、当業者に利用可能な知識を立証する。特に別段の規定がない限り、本明細書中で用いられるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中で引用される交付済み特許、出願、および参考文献は、それぞれが参考文献によって組み込まれると具体的かつ個別に示されるのと同じ程度で参照によって組み込まれる。一致しない場合、定義を含む本開示が優先される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化２３】
0005933523.tif 000053
（式中：
Ａは、０、１、または２であり；
Ｐは、水素またはアミノ基ブロッキング部分であり；
各Ｒａ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＲ５、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり；
各Ｙは独立して、水素、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０であり；
各ＲＢは、独立して、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系であり；
各Ｒ４は独立して、水素あるいは置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２つのＲ４は、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する置換もしくは非置換４〜８員ヘテロサイクリル環を形成し；
各Ｒ５は独立して、水素あるいは置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリル基であり；
各Ｒ６は、独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、または−Ｎ（Ｒ４）２であり；
ｍは、０、１、または２であり；そして
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、もしくはアルアルコキシであるか；またはＺ１およびＺ２は、一緒になって、ボロン酸錯化剤から誘導される部分を形成する）
の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
（項目２）
ＰがＲｃ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｎ（Ｒ４ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２−、またはＲｃ−Ｎ（Ｒ４ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒｃが、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、−ＲＤ、−Ｔ１−ＲＤ、および−Ｔ１−Ｒ２ｃからなる群から選択され；
Ｔ１が、０〜２個の独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで前記アルキレン鎖は、場合によって、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｏ−によって中断され；
ＲＤが、置換もしくは非置換の単環式、二環式、または三環式環系であり；
Ｒ２ｃが、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；
各Ｒ３ａが独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択され；
各Ｒ３ｂが独立して、Ｒ３ａもしくはＲ７で置換されているかまたは置換されていないＣ１〜３脂肪族であり；
各Ｒ７が、置換または非置換芳香族基であり；そして
Ｒ４ｃが、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキルであり、そのアリール部分が置換されているかまたは置換されていない、項目１記載の化合物。
（項目３）
式（Ｉ−Ｂ）：
【化２４】
0005933523.tif 000054
によって特徴付けられる項目２記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
（項目４）
Ａが０である、項目３記載の化合物。
（項目５）
各Ｒａ２が独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢであり、ｍが０または１である、項目３記載の化合物。
（項目６）
ＲＢが置換または非置換フェニルである、項目５記載の化合物。
（項目７）
ＲＤが、置換可能な環炭素原子上で、０〜２個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換され；
各Ｒｄが独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１ｄ、−Ｔ２−Ｒ２ｄからなる群から選択され；
Ｔ２が、０〜２個の独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は場合によって、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｏ−によって中断され；
各Ｒ１ｄが独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環であり；
各Ｒ２ｄが独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝ＮＲ４）-Ｎ（Ｒ４
）２であり；
各Ｒ３ａが独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択され；
各Ｒ３ｂが独立して、Ｒ３ａもしくはＲ７で置換されているかまたは置換されていないＣ１〜３脂肪族であるか、あるいは同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員脂環式環を形成し；
各Ｒ７が独立して、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり；
各Ｒ８ｄが独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群から選択され；そして
ＲＤ中の各置換可能な環窒素原子は、置換されていないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１〜４脂肪族、置換もしくは非置換のＣ６〜１０アリール、またはＣ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキルで置換され、そのアリール部分は置換されているかまたは置換されていない、項目３記載の化合物。
（項目８）
ＲＤ中の各飽和環炭素原子が、置換されていないか、または＝Ｏ、ＲｄもしくはＲ８ｄで置換され；
ＲＤ中の各不飽和環炭素原子が、置換されていないか、またはＲｄもしくはＲ８ｄで置換され；
各Ｒｄが独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１ｄ、−Ｔ２−Ｒ２ｄからなる群から選択され；
Ｔ２が、０〜２個の独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖は場合によって、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｏ−によって中断され；
各Ｒ１ｄが独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環であり；
各Ｒ２ｄが独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ-Ｒ５
、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）-Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（
Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２であり；
各Ｒ３ａが、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から独立して選択され；各Ｒ３ｂが独立して、Ｒ３ａもしくはＲ７で置換されているかまたは置換されていないＣ１〜３脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員脂環式環を形成し；
各Ｒ７が独立して、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり；
各Ｒ８ｄが独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群から選択され；そして
ＲＤ中の各置換可能な環窒素原子が、置換されていないか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１〜４脂肪族、置換もしくは非置換のＣ６〜１０アリール、またはＣ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキルで置換され、そのアリール部分は置換されているかまたは置換されていない、項目３記載の化合物。
（項目９）
ＲＤが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ベンゾフロピリジル、ピリドインドリル、およびベンゾフロピラジニルからなる群から選択される置換または非置換単環式、二環式、または三環式環系である、項目３記載の化合物。
（項目１０）
式（ＩＩ）：
【化２５】
0005933523.tif 000055
（式中：
Ｐが式ＲＤ−ＳＯ２−またはＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し；
ＲＤが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ベンゾフロピリジル、ピリドインドリル、およびベンゾフロピラジニルからなる群から選択される置換もしくは非置換の単環式、二環式、または三環式環系であり；
ＲＤ中の各飽和環炭素原子が置換されていないか、または＝Ｏ、Ｒｄ、もしくはＲ８ｄで置換され；
ＲＤ中の各不飽和環炭素原子が、置換されていないか、またはＲｄもしくはＲ８ｄで置換され；
各Ｒｄが独立して、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１ｄ、および−Ｔ２−Ｒ２ｄからなる群から選択され；
Ｔ２が、置換されていないか、またはＲ３ａもしくはＲ３ｂで置換されたＣ１〜３アルキレン鎖であり；
各Ｒ１ｄが独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環であり；
各Ｒ２ｄが独立して、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；そして
各Ｒ８ｄが独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群から選択される）
により特徴付けられる項目３記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
（項目１１）
Ｒｄが式−Ｑ−ＲＥを有し；
Ｑが、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり；そして
ＲＥが、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは脂環式環である、項目１０記載の化合物。
（項目１２）
ＲＤがフェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、これは式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換され、そしてＲＥが、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、またはインドリルである、項目１０記載の化合物。
（項目１３）
ＲＤが０〜１個のＲｄで置換されたフェニルであり；そして
Ｒｄが、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環である、項目１０記載の化合物。
（項目１４）
ＰがＲＤ−ＳＯ２−であり；
ＲＤが１個のＲｄで置換されたフェニルであり；
Ｒｄが置換もしくは非置換のオキサゾリル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり；
置換されている場合、Ｒｄが１個のＲｄｄで置換され；そして
Ｒｄｄが、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである、項目１３記載の化合物。
（項目１５）
ＰがＲＤ−ＳＯ２−であり；
ＲＤが、−Ｏ−ＲＥで置換されたフェニルであり、
ＲＥが、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、またはインドリルであり；
置換されている場合、ＲＥが、Ｒｄｄで１〜２回置換され；そして
各Ｒｄｄが独立してＣ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはハロである、項目１０記載の化合物。
（項目１６）
ＲＥが、置換または非置換ピリジニルであり；
置換されている場合、ＲＥは、Ｒｄｄで１回置換され；そして
Ｒｄｄが、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである、項目１５記載の化合物。
（項目１７）
ＰがＲＤ−ＳＯ２−であり；
ＲＤが、−Ｏ−ＲＥで置換されたフェニルであり、
ＲＥが、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり；
ここで、置換されている場合、ＲＥは１〜２回Ｒｄｄで置換され；そして
各Ｒｄｄが独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはハロである、項目１０記載の化合物。
（項目１８）
ＲＥが、置換または非置換ピリジニルであり；
置換されている場合、ＲＥは、Ｒｄｄで１回置換され；そして
Ｒｄｄが、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである、項目１７記載の化合物。
（項目１９）
項目１〜１８のいずれかに記載の化合物および薬剤的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
（項目２０）
それを必要とする患者においてガンの治療に使用するための、項目１〜１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２１）
ガンが、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、アミロイドーシス、頭頸部ガン、軟部組織肉腫、非小細胞肺ガン、および前立腺ガンからなる群から選択される、項目２０記載の化合物。
（項目２２）
それを必要とする患者においてガンを治療するための医薬組成物であって、活性成分としての項目１〜１８のいずれかに記載の化合物と、薬剤的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
（項目２３）
ガンが、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、アミロイドーシス、頭頸部ガン、軟部組織肉腫、非小細胞肺ガン、および前立腺ガンからなる群から選択される、項目２２記載の医薬組成物。
（項目２４）
ガン治療用医薬組成物を調製するための、項目１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目２５）
ガンが、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、アミロイドーシス、頭頸部ガン、軟部組織肉腫、非小細胞肺ガン、および前立腺ガンからなる群から選択される、項目２４記載の使用。
（項目２６）
それを必要とする患者においてガンを治療するための、有効量の項目１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目２７）
ガンが、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、アミロイドーシス、頭頸部ガン、軟部組織肉腫、非小細胞肺ガン、および前立腺ガンからなる群から選択される、項目２６記載の使用。