(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005986635.tif 000012
（ここで、＊はキラル中心を表し、式（Ｉ）の化合物はＲ配置若しくはＳ配置又はラセミ混合物である）。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を作製する方法であって、
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることと：
【化２】
0005986635.tif 000013
（ここで、式（ＩＩ）の化合物はＲ配置若しくはＳ配置又はラセミ混合物であり、Ｒ１はメチル、トリフルオロメチル、メチルフェニル又はニトロフェニルである）、
式（Ｉ）の化合物を精製することと、
を含む、方法。
【請求項３】
Ｒ１が４−メチルフェニル又は４−ニトロフェニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が４−メチルフェニルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ロチゴチン又はその調製物中の不純物を判定する参照化合物としての請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物を参照化合物として使用する、高圧液体クロマトグラフィー分析によってロチゴチン又はその調製物中の不純物の含量を決定する方法。
【請求項７】
既定の濃度の式（Ｉ）の化合物の参照溶液を準備することと、
ロチゴチン又はその調製物を含む試験溶液を準備することと、
前記参照溶液及び前記試験溶液のＨＰＬＣクロマトグラムをそれぞれ、高圧液体クロマトグラフィー分析によって得ることと、
前記参照溶液及び前記試験溶液のＨＰＬＣクロマトグラムのそれぞれの保持時間を比較することであって、該試験溶液に請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物が含まれていることを確認することと、
ロチゴチン又はその調製物中の請求項１に記載の化合物の含量を外部標準法によって重量パーセントで決定することと、
を含む、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医療分野に属するものであり、より具体的にはロチゴチン又はその調製物中の不純物を判定する参照化合物及びそれを作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は中年及び高齢者における一般的な神経系の変性疾患である。ドーパミン受容体作動薬はパーキンソン病の治療に用いられる重要な薬物群である。現在、臨床で用いられているドーパミン受容体作動薬には、ロチゴチン、プラミペキソール、ロピニロール、ペルゴリド及びカベルゴリン等のドーパミン作動薬が含まれる。
【０００３】
ロチゴチン、（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールは、Ｃ１９Ｈ２５ＮＯＳの分子式で表され、下記の構造を有する。ロチゴチンは、２００７年５月に米国ＦＤＡによって、早期続発性パーキンソン病及び進行性パーキンソン病の補助療法においてＮｅｕＰｒｏという商品名で登録が認められている。
【化１】
0005986635.tif 000002
【０００４】
薬物の不純物とは、治療効果がなく、薬物の安定性又は有効性に影響を与える場合があり、更にはヒトの健康に害を及ぼす場合もある、薬物中の物質を指す。不純物の原物質には主に以下のものが含まれる：第１に、未反応の出発原料、出発原料に含まれる不純物の化学誘導体、合成副産物及び分解産物を含む、製造過程で導入され得る不純物；並びに第２に、薬物の物理化学的特性が外部条件により変化する場合に貯蔵時に生じ得る不純物。臨床での使用で生じる有害反応は、薬物自体の薬理活性に起因することに加えて、薬物に存在する不純物に関連する場合もある。そのため、不純物に関する規範的研究は、市販の薬物の品質及び安全性に直接関連する。
【０００５】
不純物の化学構造及び合成経路を理解することによって、並びに最終製品中の不純物の含量に影響を与えるパラメータを特定することによって、医薬活性物質中の不純物の管理を大幅に向上することができる。医薬活性物質中の不純物をモニタリングするには、不純物を十分に管理するのに好適な分離条件及び検出条件を判定する品質基準を確立することが必要である。品質基準に関して現在広く使用されている不純物検出法には主に、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等が含まれる。
【発明の概要】
【０００６】
一実施の形態では、本開示は、ロチゴチン又はその調製物中の不純物を判定する参照化合物として新たに単離された化合物を提供する。該参照化合物は、５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールという化学名を有し、式（Ｉ）によって表される：
【化２】
0005986635.tif 000003
（ここで、＊はキラル中心を表し、式（Ｉ）の化合物はＲ配置若しくはＳ配置又はラセミ混合物である）。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることと：
【化３】
0005986635.tif 000004
（ここで、式（ＩＩ）の化合物はＲ配置若しくはＳ配置又はラセミ混合物であり、Ｒ１はメチル、トリフルオロメチル、メチルフェニル又はニトロフェニル、好ましくは４−メチルフェニル又は４−ニトロフェニル、より好ましくは４−メチルフェニルである）、式（Ｉ）の化合物を精製することと、を含む、方法によって作製することができる。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、特に高圧液体クロマトグラフィー分析によってロチゴチン又はその調製物中の不純物を定性的に又は定量的に判定する参照化合物として使用することができる。式（Ｉ）の化合物を溶液中に溶解し、参照溶液を調製する。ロチゴチン又はその調製物を溶液中に溶解し、試験溶液を調製する。参照溶液及び試験溶液のＨＰＬＣクロマトグラムをそれぞれ、高圧液体クロマトグラフィー分析によって得る。参照溶液のＨＰＬＣクロマトグラムの保持時間と、試験溶液のＨＰＬＣクロマトグラムの保持時間とを比較して、試験溶液に式（Ｉ）の化合物が含まれているかを判定する。より具体的には、参照溶液のＨＰＬＣクロマトグラムの式（Ｉ）の化合物のピーク面積と、試験溶液のＨＰＬＣクロマトグラムの式（Ｉ）の化合物のピーク面積とを比較して、ロチゴチン又はその調製物中の式（Ｉ）の化合物の含量を外部標準法によって重量パーセントで決定する。
【０００９】
様々な実施の形態では、単離された式（Ｉ）の化合物の純度は少なくとも９５％であり、好ましくは単離された式（Ｉ）の化合物の純度は少なくとも９８％であり、より好ましくは単離された式（Ｉ）の化合物には任意の他の化合物又は不純物が含まれていない。
【００１０】
更なる実施の形態では、本開示は、０．５重量パーセント未満の量の式（Ｉ）の化合物を含む高純度ロチゴチンも提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールの高分解能質量スペクトルを示す図である。
【図２−１】５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールのＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【図２−２】ロチゴチンのＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本開示の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供する：
【化４】
0005986635.tif 000005
（ここで、＊はキラル中心を表し、式（Ｉ）の化合物はＲ配置若しくはＳ配置又はラセミ混合物である）。
【００１３】
更なる実施形態では、本明細書に使用される化合物は単離されている、すなわち化合物は、ＧＣ又はＨＰＬＣにより判断されるように少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、更により好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％純粋である。
【００１４】
本開示の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を作製する方法であって、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることと：
【化５】
0005986635.tif 000006
（ここで、式（ＩＩ）の化合物はＲ配置若しくはＳ配置又はラセミ混合物であり、Ｒ１はメチル、トリフルオロメチル、メチルフェニル又はニトロフェニルである）、式（Ｉ）の化合物を精製することと、を含む、方法を提供する。
【００１５】
本開示の好ましい一実施形態では、Ｒ１は４−メチルフェニル又は４−ニトロフェニルである。
【００１６】
本開示の別の好ましい実施形態では、Ｒ１は４−メチルフェニルである。
【００１７】
本開示の別の実施形態は、ロチゴチン又はその調製物中の不純物を判定する参照化合物としての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１８】
本開示の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物を参照化合物として使用する、高圧液体クロマトグラフィー分析によってロチゴチン又はその調製物中の不純物の含量を決定する方法であって、既定の濃度の式（Ｉ）の化合物の参照溶液を準備することと、ロチゴチン又はその調製物を含む試験溶液を準備することと、参照溶液及び試験溶液のＨＰＬＣクロマトグラムをそれぞれ、高圧液体クロマトグラフィー分析によって得ることと、参照溶液及び試験溶液のＨＰＬＣクロマトグラムのそれぞれの保持時間を比較することであって、試験溶液に式（Ｉ）の化合物が含まれていることを確認することと、ロチゴチン又はその調製物中の式（Ｉ）の化合物の含量を外部標準法によって重量パーセントで決定することとを含む、方法を提供する。
【００１９】
本開示の更に別の実施形態は、ロチゴチンと、０．５重量パーセント未満の量の式（Ｉ）の化合物とを含む、高純度ロチゴチンを提供する。
【実施例】
【００２０】
本開示を以下の実施例及び試験例により更に説明するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【００２１】
実施例１
５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールの調製
５．０ｇの５，６，７，８−テトラヒドロ−６−アミノ−１−ナフトールと、３．０ｇの４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチルと、４．８ｇの炭酸ナトリウムと、１００ｍｌのキシレンとを混合し、混合物を形成して、その混合物を４８時間還流した。混合物を室温に冷却して、適量の水で洗浄した。活性炭を加え、混合物を脱色した。混合物を濾過し、静置した。有機相を残して（reserved）、真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．７ｇの５，６，７，８−テトラ−ヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールを得た。５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの特性を表１に示した。５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールの高分解能質量スペクトルを図１に示した。
【００２２】
【表１】
0005986635.tif 000007
【００２３】
５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールのＮＭＲ構造における炭素原子の番号付けは以下のとおりであった：
【化６】
0005986635.tif 000008
【００２４】
実施例２
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールの調製
５．０ｇの（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−アミノ−１−ナフトールと、３．０ｇの４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチルと、４．８ｇの炭酸ナトリウムと、１００ｍｌのキシレンとを混合し、混合物を形成して、その混合物を４８時間〜５０時間還流した。混合物を室温に冷却して、適量の水で洗浄した。活性炭を加え、混合物を脱色した。混合物を濾過し、静置した。有機相を残して、真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．７ｇの（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールを得た。（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの特性を表２に示した。
【００２５】
【表２】
0005986635.tif 000009
【００２６】
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールのＮＭＲ構造における炭素原子の番号付けは以下のとおりであった：
【化７】
0005986635.tif 000010
【００２７】
実施例３
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールの調製
５．０ｇの（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−アミノ−１−ナフトールと、３．３ｇの４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチルと、４．８ｇの炭酸ナトリウムと、１００ｍｌのキシレンとを混合し、混合物を形成して、その混合物を４８時間〜５０時間還流した。混合物を室温に冷却して、適量の水で洗浄した。活性炭を加え、混合物を脱色した。混合物を濾過し、静置した。有機相を残して、真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．５ｇの（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールを得た。
【００２８】
実施例４
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールの調製
５．０ｇの（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−アミノ−１−ナフトールと、２．２ｇのメタンスルホン酸２−（２−チエニル）エチルと、４．８ｇの炭酸ナトリウムと、１００ｍｌのキシレンとを混合し、混合物を形成して、その混合物を４８時間〜５０時間還流した。混合物を室温に冷却して、適量の水で洗浄した。活性炭を加え、混合物を脱色した。混合物を濾過し、静置した。有機相を残して、真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．３ｇの（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールを得た。
【００２９】
試験例１
ロチゴチン中の不純物の含量を決定する参照化合物としての５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールの使用
サンプル調製：
適量のロチゴチンを秤量し、アセトニトリル−０．０５％メタンスルホン酸溶液（２０：８０）中に溶解して、試験溶液として１ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液を調製した。適量の５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールを正確に秤量し、アセトニトリル−０．０５％メタンスルホン酸溶液（２０：８０）中に溶解して、溶液を調製し、それを量的に希釈して、参照溶液として０．００１ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液を調製した。
【００３０】
クロマトグラフ条件：
ステアリル結合シリカを充填剤として使用した。０．０５％メタンスルホン酸溶液（０．５ｍｌのメタンスルホン酸を取り、水で１０００ｍｌまで希釈した）を移動相Ａとして使用し、アセトニトリル／０．０５％メタンスルホン酸（０．５ｍｌのメタンスルホン酸を取り、アセトニトリルで１０００ｍｌまで希釈した）を移動相Ｂとして使用し、勾配溶離を以下の表に従って行った。カラム温度は３０℃であった。検出波長は２２０ｎｍであった。ロチゴチンのピークによって算出された理論段数は５０００以上とする。１０μｌの参照溶液と１０μｌの試験溶液とを取り、それぞれ高速液体クロマトグラフに注入した。
【００３１】
【表３】
0005986635.tif 000011
【００３２】
図２−１及び図２−２は、それぞれ５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトール及びロチゴチンのＨＰＬＣクロマトグラムである。外部標準法によって算出されるように、ロチゴチンの３つのバッチそれぞれにおいて、５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールの含量は重量パーセントで０．５％未満であった。
【００３３】
試験例２
ロチゴチンミクロスフェアの調製物中の不純物の含量を決定する参照化合物としての（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールの使用
サンプル調製：
適量のロチゴチン徐放性ミクロスフェア（約１０ｍｇのロチゴチンと同等）を取り、正確に秤量して、１０ｍｌ容のメスフラスコに入れた。５ｍｌのアセトニトリルを添加し、ロチゴチンを溶解して、溶液を調製し、それを０．０１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液で１０ｍｌのロチゴチン溶液が調製されるまで希釈した。１０ｍｌのロチゴチン溶液を振り混ぜ、遠心分離管に入れた。遠心分離管を１３０００ｒｐｍ（revolutions per minute）の回転速度で５分間遠心分離した。上清を取り、試験溶液として使用した。適量の（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールを正確に秤量し、アセトニトリル−０．０５％メタンスルホン酸溶液（２０：８０）中に溶解して、溶液を調製し、それを量的に希釈して、参照溶液として０．００５ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液を調製した。
【００３４】
クロマトグラフ条件：試験例１と同じ
【００３５】
外部標準法によって算出されるように、ロチゴチンミクロスフェアの３つのバッチそれぞれにおいて、（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［Ｎ，Ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトールの含量は重量パーセントで０．５％未満であった。
【図１】
0005986635.tif 000014
【図２−１】
0005986635.tif 000015
【図２−２】
0005986635.tif 000016