(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性腎臓病患者の動脈より投与される造影剤であって、
前記造影剤は、該造影剤投与の１５分〜２０分前から前記慢性腎臓病患者に対して酸素が投与されつつ前記慢性腎臓病患者に対して投与されるように用いられることを特徴とする造影剤。
【請求項２】
更に、少なくとも造影剤投与中に、前記慢性腎臓病患者に対して生理食塩水が投与されることを特徴とする請求項１に記載の造影剤。
【請求項３】
前記酸素の投与は、１．５Ｌ／分〜４．０Ｌ／分の投与であることを特徴とする請求項１又は２項に記載の造影剤。
【請求項４】
前記造影剤は、イオン性造影剤であることを特徴とする請求項１乃至３の何れか１項に記載の造影剤。
【請求項５】
慢性腎臓病患者の動脈より投与される造影剤、及び、該造影剤投与の１５分〜２０分前から前記慢性腎臓病患者に対して投与される酸素含有ガスからなる造影剤キット。
【請求項６】
前記造影剤は、イオン性造影剤であることを特徴とする請求項５に記載の造影剤キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、造影剤腎症の発症率を軽減することができる造影剤及び造影剤キットに関する。

【背景技術】
【０００２】
造影剤は、血管造影及びＣＴ造影の画像診断において必要不可欠な体内診断薬であり、画像診断の際に画像にコントラストを付けたり、特定の組織を強調して撮影するため患者に投与される。例えば、狭心症や心筋梗塞では冠動脈の狭窄又は閉塞のため虚血に陥り、心筋に必要な酸素が不足して胸痛発作が起きる。この冠動脈疾患の診断や治療で行う冠動脈造影又は冠動脈形成術においては、造影剤の使用が必要不可欠である。
【０００３】
一方で、造影剤の使用に伴い副作用が生じることが知られており、副作用には熱感、悪心、嘔吐、蕁麻疹等のアレルギー反応の他に造影剤腎症がある。腎機能障害等の危険因子を有さない患者では造影剤腎症の発症率は５〜１０％とされているが、危険因子を有する患者ではその発症率は１０〜３０％とされている。造影剤腎症を発症した患者は、腎機能予後及び生命予後ともに不良であることが知られているため、腎機能が低下した患者では造影剤を用いた検査を控える傾向にある。例えば、急激な冠動脈狭窄によって生じる急性冠症候群で入院した患者では、造影剤投与の前に造影剤腎症のリスクを予め把握するために腎機能のチェックが必然となる。とりわけ、例えば慢性腎臓病(CKD:Chronic Kidney Disease）の患者では造影剤腎症の発症のリスクが高く、このためCKD患者では造影剤腎症を懸念するあまり本来ならば実施すべき冠動脈流造影等の検査が保留されることもある。
【０００４】
しかしながら、必要な検査を受けられないために原疾患の治療ができない又は原疾患の予後が悪化することもある。そこで従来から造影剤腎症の発症率を軽減する手法が幾つか考案されている。例えば特許文献１には、患者の腎静脈を部分的に閉塞する工程と、腎静脈血圧を上昇させる工程と、上昇した血圧から腎静脈血圧を下げる工程とを有する造影剤腎症の防止方法が記載されている。また、特許文献２には、造影剤に曝される間に患者の腎動脈の両方に腎治療剤の治療用量を局所送達する工程と、患者の腎機能をモニターする工程とを有する造影剤誘発性腎症を予防する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００６−５１８６４９号公報
【特許文献２】特表２００７−５２１２３３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、上述の手法では造影剤腎症の発症率の軽減は十分でない。本発明はかかる問題点に鑑みてなされたものであって、造影剤腎症の発症率を十分に軽減できる造影剤及び造影剤キットを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明に係る造影剤は、慢性腎臓病患者の動脈より投与される造影剤であって、前記造影剤は、該造影剤投与の１５分〜２０分前から前記慢性腎臓病患者に対して酸素が投与されつつ前記慢性腎臓病患者に対して投与されるように用いられることを特徴とする。
【０００８】
また、本発明に係る造影剤キットは、慢性腎臓病患者の動脈より投与される造影剤、及び、該造影剤投与の１５分〜２０分前から前記慢性腎臓病患者に対して投与される酸素含有ガスからなる。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、造影剤腎症の発症率を十分に軽減できる。造影剤腎症に罹患すると退院が遅れて入院期間が長期化し、その治療にも莫大な医療費が必要となる上、造影剤腎症はいったん発症し、CKDへと移行するとその改善は難しい。しかしながら、本発明によれば造影剤腎症の発症率を十分に軽減できるため、患者自身の肉体的・精神的・経済的負担を軽減でき、更に患者のQOLを大きく向上させることができ、これにより得られる社会的利益は計り知れない。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、添付の図面を参照して本発明の実施形態について具体的に説明するが、当該実施形態は本発明の原理の理解を容易にするためのものであり、本発明の範囲は、下記の実施形態に限られるものではなく、当業者が以下の実施形態の構成を適宜置換した他の実施形態も、本発明の範囲に含まれる。
【００１２】
本実施形態に係る造影剤は、造影剤の投与の用法に特徴があり、少なくとも造影剤投与中にヒトに対して酸素を投与しつつ投与されるように用いられる。また、本発明に係る造影剤の投与方法は、造影剤がヒトに対して酸素とともに投与されることを特徴とする。本発明者らは、少なくとも造影剤投与中に患者に対して酸素を投与しながら造影剤を投与すると、造影剤腎症の発症率を著しく抑制できる新知見に基づいて本発明を完成させた。ここで、造影剤腎症とは、他には原因がないのに造影剤の血管投与後３日以内に起こる腎機能障害であり、血清クレアチニンが２５％以上、又は０．５ｍｇ／ｄＬ以上の増加が見られる場合をいう（欧州泌尿生殖器放射線学会（ＥＳＵＲ）の定義）。
【００１３】
造影剤は、特に限定されるものではないが、例えばヨード造影剤又はMRI造影剤である。ヨード造影剤には、非イオン性ヨード造影剤とイオン性ヨード造影剤とが含まれる。非イオン性ヨード造影剤は、特に限定されるものではないが、例えばイオプロミド、イオメプロール、イオパミドール、イオキシラン、イオジキサノール、イオキサグル酸、イオヘキソール、イオペントール、イオトロラン等である。また、イオン性ヨード造影剤は、特に限定されるものではないが、例えばアミドトリゾ酸メグルミン、イオタラム酸ナトリウム、アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン、イオタラム酸メグルミン、ジアトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾ酸メグルミンナトリウム等である。イオン性ヨード造影剤は非イオン性ヨード造影剤に比べて一般的には造影剤腎症のリスクが高いとされているため、本発明は、非イオン性ヨード造影剤は勿論のことイオン性ヨード造影剤においてより利用価値が高い。また、MRI造影剤は、特に限定されるものではないが、例えば、ガドジアミド水和物、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドペンテト酸メグルミン、フェルモキシデス等である。
【００１４】
造影剤の投与は、例えば非経口注入であり、具体的には静脈内、動脈内投与である。注射剤を用いての非経口注入の場合は、抗菌剤、安定化剤、緩衝剤（PBS溶液）、溶解補助剤、賦形剤等を単独又は組み合わせて用いることができる。
【００１５】
酸素の投与は、少なくとも造影剤の投与中に行われる。本発明において、造影剤投与中の酸素の投与は、造影剤投与中の継続投与のみならず、造影剤投与中において１回又は複数回の短時間休止を伴う断続的投与も含む概念である。
【００１６】
酸素の投与の開始は、造影剤投与の１５分〜２０分前が好ましく、より好ましくは造影剤投与の１５分〜１８分前であり、特に好ましくは造影剤投与の１５分前である。一方、酸素の投与の終了は、造影剤投与の終了時点である。
【００１７】
また、造影剤投与中の酸素の投与は、他の表現では、酸素を、造影剤投与中の患者の動脈血酸素分圧（ＰａＯ２：partial pressure oxygen）が１２０mmHg〜１５０mmHgにあるように投与することである。動脈血酸素分圧がこの範囲にある限り、造影剤投与中の継続投与のみならず、造影剤投与中において１回又は複数回の短時間休止を伴う断続的投与も含む。
【００１８】
酸素は、例えば吸気酸素濃度２５〜２７％の酸素を、例えば１．５Ｌ／分〜４．０Ｌ／分、好ましくは１．７Ｌ／分〜３．０Ｌ／分、特に好ましくは２．０Ｌ／分以上にて投与することが可能である。
【００１９】
酸素の投与手段は、特に限定されるものではないが、例えば鼻カニューラ、簡易酸素マスク、オキシアーム、経皮的気管内カテーテル、ベンチュリーマスク、リザーバー付きマスク等によることが可能である。
【００２０】
本発明に係る造影剤が投与される患者は、待機的又は緊急的に造影剤投与を伴う検査を受ける患者である。ここで、待機的に造影剤投与を伴う検査を受ける患者とは、該検査を所定時間前に受けることが予定されており、所定時間待機してから該検査を受ける患者である。また、緊急的に造影剤投与を伴う検査を受ける患者とは、該検査を受けることは予定されておらず、該検査を受けるまでに待機することなく、緊急的に該検査を受ける患者である。
【００２１】
本発明においては、少なくとも造影剤投与中に、患者に対して生理食塩水が投与されることが好ましい。生理食塩水の投与により、造影剤による腎障害の発生を軽減することができるからである。生理食塩水の濃度は、特に限定されるものではないが、例えば０．８ｗｔ％〜１．０ｗｔ％であり、好ましくは０．９ｗｔ％である。生理食塩水の投与は、特に限定されるものではないが、例えば０．１mL/kg/hr〜１０００mL/kg/hrとすることが可能であり、好ましくは０．５mL/kg/hr〜２．０mL/kg/hrであり、より好ましくは１．０mL/kg/hrである。
【００２２】
待機的検査を受ける患者の場合、例えば、造影剤投与の１２時間前から０．９ｗｔ％生理食塩水を１mL/kg/hrにて投与し、造影剤投与が終了してから１２時間後まで１mL/kg/hrにて投与される。また、緊急的検査を受ける患者の場合、例えば、造影剤投与の１０分〜５０分前から０．９ｗｔ％生理食塩水を１〜２mL/kg/hrにて投与し、造影剤投与が終了してから１２時間後まで１〜２mL/kg/hrにて投与される。
【００２３】
また、生理食塩水に代えて又は生理食塩水に加えて、塩化アンモニウム注射液、塩化カリウム注射液、塩化ナトリウム注射液、デキストラン注射液、ヒドロキシエチルデンプン注射液、ブドウ糖・デキストラン剤、術後回復液、脱水補給液、酢酸リンゲル液、リンゲル液、マンニトール配合剤、N−アセチルシステイン、重炭酸、カリペプチド等を投与することが可能である。
【００２４】
また、本発明に係る造影剤キットは、前述の造影剤、及び、該造影剤投与中にヒトに対して投与される酸素含有ガスからなるキットである。酸素含有ガスは酸素を高濃度に含有するガスであり、好ましくは純酸素である。酸素含有ガスは密閉容器に封入される。造影剤キットは、更に酸素投与手段を備えることが可能である。酸素投与手段は、例えば大気に開放した状態で使用者に濃縮酸素吸入を可能にするいわゆる開放型のものであり、具体的には鼻カニューラや酸素マスクである。
【００２５】
造影剤腎症の発症機序については不明な点が多いものの、腎臓の微少血管の収縮や造影剤のレオロジー特性が原因となって尿細管上皮細胞の低酸素状態が起きる機序と、腎血流の低下による腎髄質が虚血となる機序と、が主たる機序の一つであると考えられている。本発明においては、少なくとも造影剤投与中に酸素投与が行われるため、尿細管上皮細胞における低酸素状態が解消されることが一因として、造影剤腎症の発症率を軽減できると考えられ得る。また、腎血流の低下の機序としては、エンドセリン等の血管作動性物質の合成・分泌の不均衡による腎虚血と、虚血後の再潅流によって生じるフリーラジカルによる血管内皮障害等が関与すると考えられている。そして腎皮質より腎髄質へいくに従って酸素分圧が低くなるところ、酸素分圧が低い腎髄質は各種イオン輸送のために酸素需要が高いので障害を受けやすい。本発明においては、少なくとも造影剤投与中に酸素投与が行われるため、腎髄質の酸素需要が充足されることが一因として、造影剤腎症の発症率を軽減できると考えられ得る。
【実施例】
【００２６】
待機的又は緊急的に心臓カテーテル検査を施行する患者を対象とした。心臓カテーテル検査に用いる造影剤としては、イオパミドールを使用した。心臓カテーテル検査自体の承諾及び造影剤使用に対する同意（インフォームドコンセント）は、通常の診療と同様に行った。なお、酸素投与が禁忌・慎重投与症例（慢性閉塞性肺疾患症例、ＣＯ２ナルコーシスのリスクがある症例、パラコート中毒症例）の患者は予め除外した。また、造影剤アレルギーの既往、血液透析・腹膜透析症例、造影剤使用の48時間以内にビグアナイド類を服用した症例、妊娠症例の患者は予め除外した。その他、今回の我々の研究に不適な症例、例えば、経皮的酸素飽和度90%未満の呼吸不全症例、収縮期血圧90mmHg未満のショック症例の患者は予め除外した。
【００２７】
待機的に心臓カテーテル検査を施行する患者に対しては、検査12時間以上前より0.9%生理食塩水の持続点滴（1ml/kg/時）を行った。この生理食塩水の点滴は心臓カテーテル検査終了から12時間後まで行った。また、緊急的に心臓カテーテル検査を施行する患者に対しては、検査直前より0.9%生理食塩水の持続点滴（1ml/kg/時）を行った。同様に、この生理食塩水の点滴は心臓カテーテル検査終了から12時間後まで行った。
【００２８】
患者を酸素投与群（１９３症例）と酸素非投与群（１７８症例）とに分けた。酸素投与群患者では、心臓カテーテル手技開始前15分(造影剤投与15分以上前)より経鼻的に純酸素投与(2L/分)を行った。吸気酸素濃度は２５〜２７％であった。一方、酸素非投与群患者では、酸素投与は行わずに通例検査通りに心臓カテーテル手技を行った。
【００２９】
酸素投与群患者では、心臓カテーテル検査前に、動脈血酸素分圧が酸素非投与群患者と比較して有為に上昇していた。即ち、酸素投与群患者のＰａＯ２：酸素非投与群患者のＰａＯ２＝137.9±43.1mmHg：91.6±14.9mmHg（P<0.05）であった。なお、患者の動脈血酸素分圧は動脈内にシース挿入後、シース抜去前に動脈血採血を行い、動脈血酸素分圧を測定した。そして、心臓カテーテル手技の終了時点で酸素投与を中止した。
【００３０】
患者に対して造影剤腎症の発症の有無を診断した。造影剤腎症の診断は、心臓カテーテル後、12時間〜48時間で血液検査を行い、造影剤投与前値(コントロール値)より、血清クレアチニンが２５％以上あるいは０．５ｍｇ／ｄＬ以上の増加が見られる場合に発症と判断した。結果を下記表１に示す。
【００３１】
【表１】
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【００３２】
表１に示されるように、酸素投与群患者では酸素非投与群患者よりも造影剤腎症の発症が有意に低かった(P=0.0315)。これにより、造影剤が腎臓を通過する際に酸素リッチ化した血液で腎血流を保つことは、造影剤腎症の発症率を軽減する上において極めて有効な手段であることが判明した。
【００３３】
次に、酸素投与群患者につき、待機的に心臓カテーテル検査を施行した患者と、緊急的に心臓カテーテル検査を施行した患者と、を区別して造影剤腎症の発症の有無を考察した。同様に、酸素非投与群患者につき、待機的に心臓カテーテル検査を施行した患者と、緊急的に心臓カテーテル検査を施行した患者と、を区別して造影剤腎症の発症の有無を考察した。結果を下記表２に示す。
【００３４】
【表２】
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【００３５】
表２に示されるように、酸素投与群患者では、造影剤投与中に酸素を投与しているため、待機的検査及び緊急的検査ともに、造影剤腎症の発症率を抑制することができた。なお、酸素投与群患者では、緊急的検査よりも待機的検査を行ったほうが造影剤腎症の発症率を抑制することができることも判明しているが、緊急的検査では造影剤腎症の発症率は３．７％であり、待機的検査では造影剤腎症の発症率は１．２％であり、酸素投与群患者では待機的検査の場合と緊急的検査の場合とで造影剤腎症の発症率の差異はほとんどないと考えられる。これは、造影剤投与中の酸素投与が造影剤腎症の発症率を主として抑制しているため、生理食塩水の補給の寄与が少ないと考えられるからである。また、表２の結果から、緊急的検査の場合、酸素非投与群患者の造影剤腎症の発症率は３０．０％であるが、酸素投与群患者の造影剤腎症の発症率は３．７％である。このため、緊急的検査の場合、造影剤投与中の酸素投与により著しく造影剤腎症の発症率を抑制できることが判明した。
【００３６】
次に、心臓カテーテル検査を施行した患者にはCKD患者もいた。そこで、ステージ３以上のCKD患者につき、待機的検査をした者と、緊急的検査をした者と、を区別して造影剤腎症の発症の有無を考察した。結果を下記表３に示す。
【００３７】
【表３】
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【００３８】
表３に示されるように、CKD患者の場合、緊急的検査及び待機的検査ともに、造影剤投与中の酸素投与により造影剤腎症の発症率を著しく抑制できることが判明した。CKD患者では造影剤腎症を懸念するあまり原疾患を治療するための本来的検査が保留されることもあったが、本発明によれば造影剤腎症の発症率を著しく抑制することができるため原疾患治療のための本来的検査の保留が少なくなる。危険因子、特にCKDのような腎臓機能障害のある患者に対して、造影剤による検査をせざるを得ない場合には、少なくとも造影剤投与中の酸素投与が極めて有効である。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
造影剤の使用の際に利用でき、特にCKD患者の造影剤の使用の際に有益である。