(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化３３】
0005946921.tif 000046
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルおよび（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、
Ｒ１ａは、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ水素であり、
Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−であるか、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、
Ｒ８は、−（６から１４員の）アリール、−（７から１２員の）二環式環系、−（７から１２員の）二環式アリール、−（５から１２員の）ヘテロアリール、−（３から１２員の）複素環、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、フェニル、ベンジルまたはナフチルであり、これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ１４は、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−から選択され、
Ｇは、ＯおよびＮＨから選択され、
Ｘは、ＯＨおよび−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシから選択され、
Ｑは、ＯＨおよび−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシから選択され、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨまたは直接結合であるが、ただし、Ｙが直接結合の場合、Ｒ８は存在しないものとし、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０であり、
ｓは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３の整数であり、
Ａ-は、有機または無機アニオンである）
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
一般式（ＩＡ）
【化３４】
0005946921.tif 000047
または  一般式（ＩＢ）を有する請求項１に記載の化合物：
【化３５】
0005946921.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８、Ｇ、Ｘ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、およびＡ-は、請求項１で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物：
【化３６】
0005946921.tif 000049
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｘ、Ｑ、Ｚ、およびＡ-は、請求項１で定義された通りであり、
ＧはＯまたはＮＨであり、
Ｒ１５は、
【化３７】
0005946921.tif 000050
から選択され、
Ｗは、
【化３８】
0005946921.tif 000051
から選択される）
または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物
【化４３】
0005946921.tif 000052
（式中、Ｒ１５は、
【化４４】
0005946921.tif 000053
であり、
Ｗは、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨ２（ハロ）、ＣＨ（ハロ）２、Ｃ（ハロ）３、および−Ｎ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０からなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、または（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、
Ａ-は有機または無機アニオンであり、
ｔは０、１、２、または３の整数である）
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物
【化４５】
0005946921.tif 000054
（式中、Ｒ１５は、
【化４６】
0005946921.tif 000055
からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、場合によって置換されていてもよく、
Ａ-は有機または無機アニオンである）
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｇが−Ｏ−である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１ａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ-が、硫酸塩；クエン酸塩；酢酸塩；ジクロロ酢酸塩；トリフルオロ酢酸塩；シュウ酸塩；ハロゲン化物、硝酸塩；重硫酸塩；リン酸塩；酸性リン酸塩；イソニコチン酸塩；乳酸塩；サリチル酸塩；酸性クエン酸塩；酒石酸塩；オレイン酸塩；タンニン酸塩；パントテン酸塩；酒石酸水素塩；アスコルビン酸塩；コハク酸塩；マレイン酸塩；ゲンチシネート（gentisinate）；フマル酸塩；グルコン酸塩；グルコロン酸塩；サッカリン酸塩；ギ酸塩；マンデル酸塩；アルギン酸塩；カルボン酸塩；ベン酸塩；グルタミン酸塩；メタンスルホン酸塩；エタンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩；ｐ−トルエンスルホン酸塩；パモ酸塩の各イオン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ-がＩ−もしくはＣＦ３ＣＯ２−、またはこれらの混合物である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（（６−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−６−（（（４−メチルベンジル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（（４−フルオロベンジル）オキシ）メチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−６−（（（４−メチルベンジル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−６−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−６−（フェノキシメチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（フラン−３−イルメトキシ）メチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（フラン−３−イルメトキシ）メチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−６−（（ナフタレン−２−イルメトキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（（４−クロロベンジル）オキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−６−（（チオフェン−３−イルメトキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（（２−フルオロベンジル）オキシ）メチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−６−（（（３−メチルベンジル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（（４−カルバモイルベンジル）オキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（（３−フルオロベンジル）オキシ）メチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（（３−クロロベンジル）オキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（（２−クロロベンジル）オキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−６−（（（２−メチルベンジル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；
（３Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−６−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム；および
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（フラン−２−イルメトキシ）メチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム、および
有機または無機アニオンからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物の有効量と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
細胞におけるオピオイド受容体機能を調節するためのインビトロ方法であって、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物とインビトロで接触させることを含むインビトロ方法。
【請求項１４】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む、疼痛または便秘を治療する医薬組成物。
【請求項１５】
疼痛または便秘を治療する薬剤の調製のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬化学の分野である。本発明は、オピオイド受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニストとしての活性を有する新規なブプレノルフィン類似体に関する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、オピオイドアゴニストおよびＯＲＬ−１受容体アンタゴニストとして二重活性を有する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、患者が医師の忠告や治療を求める最も一般的な症状である。急性疼痛が通常自己限定性であるのに対して、慢性疼痛は３カ月以上続く可能性があり、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力および全体の生活の質に著しい変化をもたらす可能性がある（K.M.Foley、Pain、Cecil Textbook of Medicine、100-107、J.C.BennettおよびF.Plum編、第20版、1996年）。
【０００３】
疼痛は従来より、非オピオイド性鎮痛剤（例えばアセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサルまたはナプロキセン）、またはオピオイド性鎮痛剤（例えばモルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドンまたはオキシモルホン）のいずれかを投与することにより対処されてきた。
【０００４】
「麻薬」という用語は、オピオイドを指すために使用されることが多いにもかかわらず、この用語は、オピオイドに特異的に適用されることはない。「麻薬」という用語は、「昏迷」というギリシャ語の単語に由来し、睡眠を誘導する任意の薬剤を本来指すものであったが、後になってオピオイドに関連するものになった（Gutstein Howard B.、Akil Huda、「第21章Opioid Analgesics」(第21章)、Brunton LL、Lazo JS、Parker Kl:Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、第11版:http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=940653）。合法的文脈において、「麻薬」という用語は、乱用または常習の可能性のある、機構的に無関係な様々な物質を指す（Gutstein Howard B.、Akil Huda、「第21章Opioid Analgesics」(第21章)、Brunton LL、Lazo JS、Parker Kl:Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、第11版:http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=940653）。したがって、「麻薬」という用語は、オピオイドを指すばかりでなく、オピオイドと異なる受容体を介してその薬理学的な効果を発揮する薬剤、例えばコカイン、メタンフェタミン、エクスタシーなども指す。さらに、「麻薬」という用語は、このような広範囲の無関係な薬剤を指し、これらの多くは、鎮痛特性を所有していないので、「麻薬」特性を有する薬剤は、必ずしも鎮痛性を有すると想定することはできない。例えば、エクスタシーおよびメタンフェタミンなどの薬剤は、鎮痛性がないので、疼痛を治療するために使用されていない。
【０００５】
最近まで、中枢神経系（ＣＮＳ）の中に、各種類がサブタイプ受容体を有する、３つの主要な種類のオピオイド受容体が存在するという証拠があった。これらの受容体の種類は、μ、δおよびκとして知られている。オピエートは、これらの受容体に対する親和性が高い一方、体内で生じるものではないので、これらの受容体の内因性リガンドを同定および単離するための研究が追随した。これらのリガンドはそれぞれ、エンドルフィン、エンケファリンおよびダイノルフィンとして同定された。追加の実験は、オピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体の同定へとつながるが、この受容体は、既知のオピオイド受容体の種類と高い相同性を有する。新しく発見されたこの受容体は、この受容体が薬理学的な相同性を示さなかったことから、構造上の根拠のみに基づきオピオイド受容体と分類された。μ、δおよびκ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドは、ＯＲＬ−１受容体に対して低い親和性を有していたことが最初に実証された。内因性リガンドが依然として発見されていなかったという事実と共に、この特徴から、ＯＲＬ−１受容体を「オーファンレセプター」として指定するに至った。
【０００６】
その後の研究により、ＯＲＬ−１受容体の内因性リガンドの単離および組立へと展開した。このリガンド、ノシセプチン（オルファニンＦＱ（ＯＦＱ）としても知られている）は、オピオイドペプチドファミリーのメンバーと構造が似ている１７のアミノ酸ペプチドである（C.Altierら、「ORL1 receptor-mediated internalization of N-type calcium channels.」Nature Neuroscience、2005年、9:31）。
【０００７】
ＯＲＬ−１受容体、およびその内因性リガンドの発見は、疼痛対策またはこの受容体により影響を受ける他の症候群のために投与することができる新規な化合物を発見する機会を意味する。
【０００８】
ＯＲＬ−１／ノシセプチン分野での多くの出版物が、脳内でのＯＲＬ−１受容体の活性化により、オピオイド媒介による鎮痛性を阻害することができるという証拠を提供している（例えば、D.Barloccoら、「The opioid-receptor-like 1 (ORL-1) as a potential target for new analgesics.」Eur.J.Med.Chem.、2000年、35:275、J.S.Mogilら、「Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide.」Neurosci.、1996年、75:333、K.Lutfyら、「Tolerance develops to the inhibitory effect of orphanin FQ on morphine-induced antinociception in the rat.」NeuroReport、1999年、10:103、M.M.Morganら、「Antinociception mediated by the periaqueductal gray is attenuated by orphanin FQ.」NeuroReport、1997年、8:3431およびJ.Tianら、「Involvement of endogenous Orphanin FQ in electroacupuncture-induced analgesia.」NeuroReport、1997年、8:497）。
【０００９】
μ受容体の作用に対するＯＲＬ−１のより全般的な制御的役割を支持する証拠はますます増大しており、おそらく、古典的オピエートで治療を行っている患者におけるμ−アゴニスト耐性の発生に貢献している（例えば、J.Tianら、「Functional studies using antibodies against orphanin FQ/nociceptin.」Peptides、2000年、21:1047、およびH.Uedaら、「Enhanced Spinal Nociceptin Receptor Expression Develops Morphine Tolerance and Dependence.」J.Neurosci.、2000年、20:7640）。さらに、ＯＲＬ−１活性化は、μアゴニストを含めたいくつかの依存性薬物の報酬特性の抑制効果を有するようにみえる。
【００１０】
ある化合物は、少なくとも、ＯＲＬ−１に対する部分アゴニストとして記載されてきた（例えば、ブプレノルフィン（８．４ｎＭのＩＣ５０）、フェンタニル（約１００００ｎＭのＩＣ５０）、７−ベンジリデンナルトレキソン（約１００００ｎＭのＩＣ５０）（S.Wnendtら、「Agonistic effect of buprenorphine in a nociceptin/OFQ receptor-triggered reporter gene assay.」Molec. Pharmacol、1999年、56:334-338)、およびエトルフィン(約2000nMのIC50)(Hawkinsonら、「Opioid activity profiles indicate similarities between the nociceptin/orphanin FQ and opioid receptors.」Eur.J.Pharmacol、2000年、389:107-114)）。しかし、ブプレノルフィンのμ効力は、そのＯＲＬ−１効力よりもはるかに大きいことが開示されている。
【００１１】
最近のデータでは、ブプレノルフィンの鎮痛剤効力は、ＯＲＬ−１受容体アンタゴニストでの前処置により強化されることが示されている。マウスのテールフリック試験を用いて、Ｌｕｔｆｙらは、ブプレノルフィンの典型的なベルシェープ型用量反応曲線（この曲線において、低用量および高用量は、わずかな鎮痛性を誘発し、中間範囲の用量は、最大の鎮痛性を生じる）は、ＯＲＬ−１アンタゴニストＪ−１１３３９７での前処置により排除され、鎮痛効果が、より高い用量の範囲で改善されることを実証した（K.Lutfyら、「Buprenorphine-induced antinociception is mediated by μ-opioid receptors and compromised by concomitant activation of opioid receptor-like receptors.」J.Neurosci.、2003年、23:10331-10337）。
【００１２】
最近になって、薬理学、毒物学、疼痛管理および麻酔の分野の専門家からなる学際的グループが、高齢患者の慢性的激痛を治療するための最も良いオピオイドとしてブプレノルフィンを推薦した（Pergolizziら(2008年)、Opioids and the Management of Chronic Severe Pain in the Elderly:Consensus Statement of an International Expert Panel with Focus on the Six Clinically Most Often Used World Health Organization step IB Opioids (buprenorphine,Fentanyl,Hydromorphone,Methadone,Morphine,Oxycodone.Pain Practice 8(4):287-313）。研究したオピオイドの中で、ブプレノルフィンが副作用プロファイルに対して最も良い鎮痛性を提供することが判明した。ブプレノルフィンは、神経障害性疼痛の治療に最も有効なオピオイドであった。ブプレノルフィンは、腎機能の障害により代謝が影響されない唯一のオピオイドであった。ブプレノルフィンは、呼吸抑制に対する天井効果を実証した唯一のオピオイドであり、これは、より高い用量を使用し得ることを示すものであった。また、ブプレノルフィンは、免疫抑制を誘発する可能性が一番低かった。専門家らのパネルは、ブプレノルフィンの治療効果が改善されたのは、その独特の薬理学的プロファイルによるものであると考えた。
【００１３】
ブプレノルフィンはまた、動物モデルにおいて、副作用プロファイルが改善されることも示されている。報酬と中毒の動物モデルにおける最近のデータの概説は、ブプレノルフィンが、他のオピオイドと比較して低い常習性および依存性誘発プロファイルを有することを示している（Tzschentike(2002年)、Behavioral pharmacology of buprenorphine, with a focus on preclinical models of reward and addiction. Psychopharmacology 161:1-16。
【００１４】
オピオイド鎮痛剤の使用は、多くの場合副作用として便秘をもたらす。オピオイド鎮痛剤の使用に伴う便秘は、主におよび機構的に、μオピオイドアゴニスト作用の結果として、腸内に位置するμオピオイド受容体に直接起こると推定される（Wood & Galligan (2004), Function of opioids in the enteric nervous system. Neurogastroenterology & Motility 16(Suppl.2): 17-28）。腸内のμオピオイド受容体の刺激が、正常な消化管（消化器系）自発運動の阻害を引き起こし、便秘をもたらす。腸内のμオピオイド受容体に対するμオピオイドアゴニズムの作用は、ロペラミド（イモジウム（商標））の下痢を治療する作用を介して観察することができる。ロペラミドは、経口的に投与される強力なμオピオイドアゴニストであるが、血流への吸収が皆無かそれに近い。その結果、ロペラミドは、腸内のμオピオイド受容体に対して局在的にその作用を発揮し、これが消化器系の自発運動の阻害を生じ、下痢を治療する。
【００１５】
オピオイド誘発性便秘を制限するために機能し得る規定された生体内分布特性を有するμ受容体アゴニストおよびアンタゴニストの組合せを開発することに最近関心がもたれている。例えば、経口的に生物が利用可能なμオピオイド受容体アゴニスト（例えばモルヒネ、コデイン、オキシコドンまたはヒドロモルホン（hydormorphone）など）を、経口的に生物が利用可能ではない強力なμオピオイド受容体アンタゴニスト（例えばＮ−メチルナロキソンまたはＮ−メチルナルトレキソン）と一緒に同時投与することによって、さもなければμオピオイド受容体アゴニスト療法に伴って生じていたであろう便秘を阻止または低減させるために機能することができる。この原理によると、結果として所望の無痛が生じ、アンタゴニスト成分が腸にとどまり、腸の中でさもなければ起こっていたであろういかなるアゴニスト誘発性便秘も阻止または低減させながら、その一方でアゴニスト成分が、周囲の神経系および中枢神経系（ＣＮＳ）全体にわたり吸収され、分布することになる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、疼痛、特に慢性疼痛および便秘を含めた様々な状態を治療するのに有用な新規なブプレノルフィン類似体化合物を提供する。より具体的には、本発明は、１つまたは複数のＯＲＬ−１、μ、δおよび／またはκオピオイド受容体に対して親和性を示す、以下の式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢまたは式ＩＩの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。このような化合物、塩および溶媒和物は、以下、まとめて「本発明の化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」と称する（それぞれを、以下、個々に「本発明の化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」と称する）。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、式Ｉの化合物：
【００１８】
【化１】
0005946921.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、およびベンジルから選択され、これらのうちのいずれかは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＳＲ１１、−（５から１２員の）炭素環、−（５から１２員の）複素環、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ１ａは、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
Ｒ２およびＲ８は、それぞれ独立して水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルまたはナフチルであり、これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（５から１２員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択されるか、または一緒になって（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−であるか、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、または（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、
各Ｒ１１は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、または（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から独立して選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルまたはナフチルから選択され、これらのうちのそれぞれは、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ１４は、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−から選択され、
Ｇは、Ｏ、−ＯＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ９、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択され、
Ｒ’は、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘは、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ９、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−から選択され、
Ｑは、ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（６から１４員の）アリール、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０およびＲ１４から選択され、
Ｚは、１または２つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨまたは直接結合であるが、ただし、Ｙが直接結合の場合、Ｒ８は存在しないものとし、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６の整数であり、
ｐは、０、１または２の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３の整数であり、
Ａ-は、有機または無機アニオン、例えば、硫酸塩；クエン酸塩；酢酸塩；ジクロロ酢酸塩；トリフルオロ酢酸塩；シュウ酸塩；ハロゲン化物、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物など；硝酸塩；重硫酸塩；リン酸塩；酸性リン酸塩；イソニコチン酸塩；乳酸塩；サリチル酸塩；酸性クエン酸塩；酒石酸塩；オレイン酸塩；タンニン酸塩；パントテン酸塩；酒石酸水素塩；アスコルビン酸塩；コハク酸塩；マレイン酸塩；ゲンチシネート（gentisinate）；フマル酸塩；グルコン酸塩；グルコロン酸塩（glucoronate）；サッカリン酸塩（saccarate）；ギ酸塩；マンデル酸塩；アルギン酸塩；カルボン酸塩；ベン酸塩（benate）；グルタミン酸塩；メタンスルホン酸塩；エタンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩；ｐ−トルエンスルホン酸塩；およびパモ酸塩（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）の各イオンである）；
ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。
【００１９】
特定の実施形態において、本発明は、上で定義された通りであるが、一般式ＩＩ：
【００２０】
【化２】
0005946921.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｘ、Ｑ、ＺおよびＡ-は、以前に定義された通りであり、
Ｇは、ＯまたはＮＨ２であり、
Ｒ１５は、
【００２１】
【化３】
0005946921.tif 000004
から選択され、
Ｗは、
【００２２】
【化４】
0005946921.tif 000005
から選択される）を有する、式Ｉの新規の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。
【００２３】
特定の実施形態において、本発明は一般式ＩＩ：
【００２４】
【化５】
0005946921.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ１ａ、Ｒ３ｂ、Ｘ、Ｑ、ＺおよびＡ-は、以前に定義された通りであり、
ＧはＯであり、
Ｒ１５は、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【００２５】
【化６】
0005946921.tif 000007
から選択される）を有する、式Ｉの新規の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。
【００２６】
特定の実施形態において、本発明は、一般式ＩＩ：
【００２７】
【化７】
0005946921.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｘ、Ｑ、ＺおよびＡ-は、以前に定義された通りであり、
ＧはＮＨであり、
Ｒ１５は、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【００２８】
【化８】
0005946921.tif 000009
から選択される）を有する、式Ｉの新規の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。
【００２９】
本発明は、式Ｉ（Ａ）の化合物：
【００３０】
【化９】
0005946921.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８、Ｇ、Ｘ、Ｑ、Ｙ、ＺおよびＡ-は、式Ｉに対して上で定義された通りである）、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物をさらに提供する。
【００３１】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ（Ｂ）の化合物：
【００３２】
【化１０】
0005946921.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８、Ｇ、Ｘ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、およびＡ-は、式Ｉに対して上で定義された通りである）、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。
【００３３】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１がＣＨ３またはシクロプロピルメチルであり、
Ｘが、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−ＯＨから選択される、式Ｉの新規の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。
【００３４】
本発明のある特定の実施形態の目的は、現在利用可能な化合物、例えば、ＪＴＣ−８０１（ＷＯ９９／４８４９２およびShinkaiら、「4-aminoquinolines:Novel nociceptin antagonists with analgesic activity」、J.Med.Chem.、2000年、43:4667-4677に記載）およびＪ−１１３３９７（ＷＯ９８／５４１６８およびKawamotoら、「Discovery of the first potent and selective small molecule opioid receptor-like (ORL1)antagonist:1-[(3R,4R)-1-cyclooctylmethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one(J-113397)」、J.Med.Chem.、1999年、42:5061-6063に記載）などよりも高いアンタゴニスト活性をＯＲＬ−１受容体において有する新しい本発明の化合物を提供することである。
【００３５】
本発明のある特定の化合物は、現在利用可能な化合物、例えば、モルヒネなどよりも高いアゴニスト活性をμ、δおよび／またはκ受容体において有する。
【００３６】
本発明のある特定の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）１つまたは複数のμ、δおよび／またはκ受容体におけるアゴニスト活性の両方を有する。本発明のある化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ受容体でのアゴニスト活性の両方を有する。本発明の特定の化合物は、（ｉ）μ受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κ受容体でのアゴニスト活性の両方を有することになる。本発明の特定の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体でのアンタゴニスト活性（ｉｉ）μ受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉｉ）κ受容体でのアゴニスト活性を有することになる。本発明の特定の化合物は、（ｉ）μ受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κ受容体でのアゴニスト活性と、（ｉｉｉ）δ受容体でのアンタゴニスト活性を有することになる。
【００３７】
本発明の化合物は、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、抗高血圧剤、抗不安剤、食欲制御のための薬剤、聴覚調整剤、鎮咳剤、抗喘息剤、抗てんかん剤、抗痙攣剤、自発運動活性のモジュレーター、学習および記憶のモジュレーター、神経伝達物質放出のレギュレーター、ホルモン放出のモジュレーター、腎機能モジュレーター、抗うつ剤、アルツハイマー病もしくは他の認知症による記憶損失を治療するための薬剤、アルコールの禁止および／もしくは薬剤中毒を治療するための薬剤、または水分平衡、ナトリウム排出を制御するための薬剤、動脈圧障害、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、下痢、便秘、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶欠損、制限された脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、認知症、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、ジスキネジーおよび／またはうつ病（それぞれが「状態」である）を治療するための薬剤として有用であり得る。
【００３８】
本発明は、状態を治療するための方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法をさらに提供する。特定の実施形態において、この状態は、疼痛（慢性疼痛または急性疼痛）である。本発明の化合物は、慢性疼痛を治療するのに特に有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体アンタゴニストである。他の実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数のμ、δおよび／またはκ受容体においてアゴニストである。他の実施形態では、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体アンタゴニストと、１つまたは複数のμ、δおよび／またはκ受容体でのアゴニストの両方である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体アンタゴニストと、μ受容体でのアゴニストの両方である。ある非限定的実施形態において、本発明の化合物は、鎮痛性および／または抗痛覚過敏性と同等のレベルをもたらす用量を投与した場合、現在利用可能な鎮痛剤オピオイド化合物よりも、生じる副作用が少なくおよび／または副作用の重症度が低い。
【００３９】
ある非制限的実施形態において、本発明の化合物は、実質的に直線的な用量反応曲線を示し、よって大部分のオピオイド鎮痛剤に観察されるベルシェープ型の用量反応曲線（すなわち、低用量および高用量では、有意な鎮痛性が生じない一方、中間範囲の用量では鎮痛性が生じる）は、本発明の化合物では観察されない。したがって、患者において、本発明の化合物の有効量まで調整することは、従来のオピオイド鎮痛剤の場合よりも簡単であることが予想される。本発明の化合物は、従来のオピオイドに対する耐性ができた患者、および従来のオピオイドがもはや有効な治療法ではない患者において、有効な鎮痛性および／または抗痛覚過敏性をもたらすことがさらに予想される。治療を有効にするために必要とされる高用量での従来のオピオイドが、呼吸抑制などの重大な副作用をも誘発している患者において、本発明の化合物は、呼吸抑制などの副作用を誘発しない用量で、有効な鎮痛性および／または抗痛覚過敏性をもたらすことがさらに予想される。
【００４０】
本発明は、状態を予防するための方法であって、それを必要とする動物に、状態の予防のための、本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法をさらに提供する。
【００４１】
本発明の別の目的は、便秘、好ましくはμオピオイド受容体誘発性便秘を治療または阻止するのに対して有用なブプレノルフィン類似体化合物を提供する。より具体的には、本発明は、μ受容体アンタゴニストとしての活性を有する、以下の式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、μ受容体アンタゴニストとκ受容体アゴニストとしての二重活性を有することが見込まれる。他の実施形態において、本発明の化合物は、これらがμ受容体アンタゴニスト、κ受容体アゴニストおよびδ受容体アンタゴニストである活性を有し、ＯＲＬ−１受容体において不活性であることが見込まれる。さらに他の実施形態では、本発明の特定の化合物は、これらがμ受容体アンタゴニスト、κ受容体アゴニストおよびδ受容体アンタゴニストであり、ＯＲＬ−１受容体アンタゴニストである活性を有することが見込まれる。他の実施形態において、本発明の特定の化合物は、これらがμ受容体アンタゴニスト、κ受容体アゴニスト、およびδ受容体アンタゴニストであり、ＯＲＬ−１受容体部分アゴニストである活性を有することが見込まれる。本発明の特定の化合物は、消化管に実質的に限定されることが見込まれる。
【００４２】
μアンタゴニスト活性を有し、消化管に実質的に限定される本発明の化合物は、さもなければμアゴニストを用いた治療の結果として患者に起こっていたであろう便秘を有意に低減または阻止することになる。一実施形態において、便秘の低減または予防は、μアゴニストの所望の鎮痛効果を低減することなしに得られる。κアゴニスト活性も示す本発明の化合物は、非μ受容体調整メカニズムを介して消化器系の自発運動をさらに刺激するはずである。
【００４３】
本発明は、動物における状態を治療するための方法を提供する。特定の実施形態において、治療する状態は、疼痛（急性または慢性疼痛）である。本発明は、このような治療または予防を必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することによって、便秘、好ましくはμ−オピオイドアゴニスト療法に伴う便秘を治療または阻止するための方法をさらに提供する。一実施形態において、本発明の化合物は、実質的に消化管に限定されるμアンタゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、μアンタゴニストとκアゴニストの両方であり、消化管に実質的に限定されている。別の実施形態では、本方法は、μアンタゴニストであり、消化管に実質的に限定される本発明の化合物の有効量と、μアゴニストの鎮痛有効量の両方を患者に同時投与することを含む。別の実施形態では、本方法は、μアンタゴニストとκアゴニストの両方であり、実質的に消化管に限定される本発明の化合物の有効量と、μアゴニストの鎮痛有効量との両方を患者に同時投与することを含む。
【００４４】
本発明は、薬学的に許容される担体または添加剤と混和された本発明の化合物の治療有効量を含む医薬組成物をさらに提供する。このような組成物は、動物における状態を治療または予防するのに有用である。本発明の医薬組成物は、即放性製剤として、徐放性または持続放出性製剤として配合し得る。本発明の医薬組成物は、当分野で知られているいくつかの異なる経路のいずれかによる投与のために配合することができ、これらの経路として、経口、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による投与、または局所（特に、耳、鼻、眼または皮膚）投与が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００４５】
本発明は、組成物を調製するための方法であって、本発明の化合物と、医薬組成物を形成するための薬学的に許容される担体または添加剤とを混和するステップを含む方法をさらに提供する。
【００４６】
本発明は、本発明の化合物の有効量を含有する容器を含むキットにさらに関する。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明の化合物は、新規なブプレノルフィン類似体である。これらは、１つまたは複数の状態、例えば疼痛または便秘などを治療するのに有用である。本発明の化合物は、鎮痛剤への耐性および身体依存を発症する傾向を軽減させることができる。
【００４８】
本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体からの薬力学的反応を中心からまたは末梢からのいずれかにより、またはこれら両方から調節するのに有用である。本発明の化合物はまた、１つまたは複数のオピオイド受容体（μ、δ、κ）の薬力学的反応を、中心からまたは末梢からのいずれかにより、またはこれら両方から調節するのに有用であり得る。薬力学的反応は、化合物が、１つまたは複数の受容体を刺激（作用する）または阻害する（拮抗する）ことに起因し得る。本発明のある特定の化合物は、ＯＲＬ−１受容体を阻害する（または拮抗する）一方、１つまたは複数の他の受容体（例えばμ、δおよび／またはκアゴニストなど）も刺激し得る（または作用する）。アゴニスト活性を有する本発明の化合物は、完全または部分アゴニストのいずれかであってよい。
【００４９】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。もう一方の治療薬は、μ−オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、抗催吐剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、またはこれらの混合物であってよいが、これらに限らない。
【００５０】
本発明の様々な目的および利益が、以下の詳細な説明から明らかとなる。
【００５１】
本発明は、式Ｉの化合物：
【００５２】
【化１１】
0005946921.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、およびベンジルから選択され、これらのうちのいずれかは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＳＲ１１、−（５から１２員の）炭素環、−（５から１２員の）複素環、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ１ａは、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
Ｒ２およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルまたはナフチルであり、これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（５から１２員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５から１２員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択されるか、または一緒になって（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−であるか、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、または（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、
各Ｒ１１は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、または（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から独立して選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルまたはナフチルから選択され、これらのうちのそれぞれは、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＳＨ、Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ１４は、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−から選択され、
Ｇは、Ｏ、−ＯＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ９、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択され、
Ｒ’は、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘは、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ９、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−から選択され、
Ｑは、ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（６から１４員の）アリール、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０およびＲ１４から選択され、
Ｚは、１または２つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ−または直接結合であるが、ただし、Ｙが直接結合の場合、Ｒ８は存在しないものとし、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であるか、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６の整数であるか、
ｐは、０、１または２の整数であるか、
ｓは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３の整数であるか、
Ａ-は、有機または無機アニオン、例えば、硫酸イオン；クエン酸イオン；酢酸イオン；ジクロロ酢酸イオン；トリフルオロ酢酸イオン；シュウ酸イオン；ハロゲン化物イオン、例えば、塩化物イオン、臭化イオン物、ヨウ化物イオンなど；硝酸イオン；重硫酸イオン；リン酸イオン；過リン酸イオン；イソニコチン酸イオン；乳酸イオン；サリチル酸イオン；アシッド・シトレート（acid citrate）；酒石酸イオン；オレイン酸イオン；タンニン酸イオン；パントテン酸イオン；酒石酸水素イオン；アスコルビン酸イオン；コハク酸イオン；マレイン酸イオン；ゲンチシン酸イオン；フマル酸イオン；グルコン酸イオン；グルクロン酸イオン（glucoronate）；サッカル酸イオン；ギ酸イオン；マンデル酸イオン；ギ酸イオン；アルギン酸イオン；カルボン酸イオン；ベン酸イオン；グルタミン酸イオン；メタンスルホン酸イオン；エタンスルホン酸イオン；ベンゼンスルホン酸イオン；ｐ−トルエンスルホン酸イオン；およびパモ酸イオン（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））である）
ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。
【００５３】
特定の実施形態において、本発明は、上で定義された通りであるが、一般式ＩＩ：
【００５４】
【化１２】
0005946921.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｘ、Ｑ、ＺおよびＡ-は、以前に定義された通りであり、
Ｇは、ＯまたはＮＨ２であり、
Ｒ１５は、
【００５５】
【化１３】
0005946921.tif 000014
から選択され、
Ｗは、
【００５６】
【化１４】
0005946921.tif 000015
から選択される）を有する、式Ｉの新規の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。
【００５７】
特定の実施形態において、本発明は一般式ＩＩ：
【００５８】
【化１５】
0005946921.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ１ａ、Ｒ３ｂ、Ｘ、Ｑ、Ｚ、およびＡ-は、以前に定義された通りであり、
ＧはＯであり、
Ｒ１５は、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【００５９】
【化１６】
0005946921.tif 000017
から選択される）を有する、式Ｉの新規の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。
【００６０】
特定の実施形態において、本発明は一般式ＩＩ：
【００６１】
【化１７】
0005946921.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｘ、Ｑ、ＺおよびＡ-は、以前に定義された通りであり、
ＧはＮＨであり、
Ｒ１５は、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【００６２】
【化１８】
0005946921.tif 000019
から選択される）を有する、式Ｉの新規の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。
【００６３】
特定の実施形態において、本発明は、一般式ＩＩを有する式Ｉの新規の化合物：
【００６４】
【化１９】
0005946921.tif 000020
（式中、Ｒ１５は、
【００６５】
【化２０】
0005946921.tif 000021
であり、
Ｗは、独立して−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨ２（ハロ）、ＣＨ（ハロ）２、Ｃ（ハロ）３、および−Ｎ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０からなる群から選択され、
Ａ-は、有機または無機のアニオンであり、
ｔは、０、１、２、または３の整数である）
または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物を提供する。
【００６６】
特定の実施形態において、本発明は、一般式ＩＩを有する式Ｉの新規の化合物：
【００６７】
【化２１】
0005946921.tif 000022
（式中、Ｒ１５は、−（６から１４員の）アリール、−（５から６員の）ヘテロアリール；−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（７から１２員の）二環式アリール、および−（３から１２員の）複素環からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、場合によって置換されていてもよく、
Ａ-は有機または無機のアニオンである）
または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物を提供する。
【００６８】
特定の実施形態において、本発明は、一般式ＩＩを有する式Ｉの新規の化合物：
【００６９】
【化２２】
0005946921.tif 000023
（式中、Ｒ１５は、
【００７０】
【化２３】
0005946921.tif 000024
からなる群から選択される）を提供する。
【００７１】
本発明は、式Ｉ（Ａ）の化合物：
【００７２】
【化２４】
0005946921.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８、Ｇ、Ｘ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、およびＡ-は、式Ｉに対して上で定義された通りである）、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物をさらに提供する。
【００７３】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ（Ｂ）の化合物：
【００７４】
【化２５】
0005946921.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８、Ｇ、Ｘ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、およびＡ-は、式Ｉに対して上で定義された通りである）、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。
【００７５】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１がＣＨ３またはシクロプロピルメチルであり、
Ｘが、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−ＯＨから選択される、式Ｉの新規の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。
【００７６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、−（５から１２員の）炭素環、−（５から１２員の）複素環、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである化合物である。
【００７７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がメチル、エチル、またはイソプロピルからなる群から選択され、好ましくはメチルであり、これらのうちのそれぞれは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、−（５から１２員の）炭素環、−（５から１２員の）複素環、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている化合物である。
【００７８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、−（５から１２員の）炭素環、−（５から１２員の）複素環、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニルである化合物である。
【００７９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がエテニル、およびプロペニルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、−（５から１２員の）炭素環、−（５から１２員の）複素環、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている化合物である。
【００８０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、−（５から１２員の）炭素環、−（５から１２員の）複素環、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキルである化合物である。
【００８１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、−（５から１２員の）炭素環、−（５から１２員の）複素環、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニルである化合物である。
【００８２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１が（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、場合によって置換されている化合物である。
【００８３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルからなる群から選択され、好ましくはシクロプロピルメチルであり、これらのうちのそれぞれは、場合によって置換されている化合物である。
【００８４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１が−（５から１２員の）アリール、−（６から１４員の）ヘテロアリール、または−（３から１２員の）複素環であり、これらのうちのそれぞれは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、−（５から１２員の）炭素環、−（５から１２員の）複素環、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている化合物である。
【００８５】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２またはＲ８のうちの少なくとも１つが、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群から独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである化合物である。
【００８６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２またはＲ８のうちの少なくとも１つが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている化合物である。
【００８７】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２とＲ８の両方が、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである化合物である。
【００８８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２とＲ８の両方が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている化合物である。
【００８９】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２またはＲ８のうちの少なくとも１つが、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニルである化合物である。
【００９０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２またはＲ８のうちの少なくとも１つが、２−メチル−ブタ−２−エニル、およびプロペニルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている化合物である。
【００９１】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２またはＲ８のうちの少なくとも１つが、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニルである化合物である。
【００９２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２またはＲ８のうちの少なくとも１つが、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されているプロピニルである化合物である。
【００９３】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２またはＲ８のうちの少なくとも１つが、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキルであり、好ましくはシクロブチルまたはシクロヘキシルであり、これは、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている化合物である。
【００９４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２とＲ８の両方が、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキルである化合物である。
【００９５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２またはＲ８のうちの少なくとも１つが、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニルである化合物である。
【００９６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２またはＲ８のうちの少なくとも１つが、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、または−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニルであり、これらのうちのそれぞれは、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている化合物である。
【００９７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２またはＲ８のうちの少なくとも１つが、−（６から１４員の）アリールであり、好ましくはフェニルまたはナフタレニルであり、これは、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている化合物である。
【００９８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２またはＲ８のうちの少なくとも１つが、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、（＝Ｏ）、ＳＨ、フェニル、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＣ（ハロ）３、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されているフェニルである化合物である。
【００９９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２またはＲ８のうちの少なくとも１つが、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、（＝Ｏ）、ＳＨ、フェニル、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＣ（ハロ）３、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されているベンジルである化合物である。
【０１００】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２とＲ８の両方が、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである化合物である。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２とＲ８の両方が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ、フェニル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、（＝Ｏ）、およびＳＨからそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されているフェニルである化合物である。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２とＲ８の両方が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、（＝Ｏ）、およびＳＨからそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されているベンジルである化合物である。
【０１０３】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２またはＲ８のうちの少なくとも１つが、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている（（５から１２員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である化合物である。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２またはＲ８のうちの少なくとも１つが、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２またはＲ８のうちの少なくとも１つが、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されているベンジルである化合物である。
【０１０６】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２とＲ８の両方が、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている（（５から１２員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である化合物である。
【０１０７】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｙ、Ｒ２およびＲ８が一緒になって、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されているジフェニルプロピルである化合物である。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２とＲ８の両方が、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されているベンジルである化合物である。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２またはＲ８のうちの少なくとも１つが、−（５から１２員の）ヘテロアリール、−（３から１２員の）複素環、または−（７から１２員の）ビシクロ複素環であり、好ましくはピリジニルであり、これらのうちのそれぞれは、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＯＲ７からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている化合物である。
【０１１０】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂのうちの少なくとも１つが水素である化合物である。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ３ａとＲ３ｂの両方が水素である化合物である。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＯＨである化合物である。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂのうちの少なくとも１つが、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂのうちの少なくとも１つが、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群から選択される化合物である。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも１つが、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、または（（５から１２員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択される化合物である。
【０１１６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも１つが、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５から選択される化合物である。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ３ａとＲ３ｂの両方が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
【０１１８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂのうちの少なくとも１つが−ＣＨ２（ハロ）である化合物である。
【０１１９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂのうちの少なくとも１つが、ＣＨ２ＦおよびＣＨ２Ｃｌからなる群から選択される化合物である。
【０１２０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２−である化合物である。
【０１２１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｙが−ＣＨである化合物である。
【０１２２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｙは−ＣＨである化合物である。
【０１２３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｙが直接結合である化合物である。
【０１２４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｙが直接結合である化合物である。
【０１２５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨである化合物である。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。
【０１２７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−Ｃ（ＣＨ３）２−である化合物である。
【０１２８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨであり、Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。
【０１２９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｙが直接結合である化合物である。
【０１３０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨである化合物である。
【０１３１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨである化合物である。
【０１３２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが２つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているＣＨ２である場合、Ｇ−Ｙ（Ｒ２）（Ｒ８）は−ＯＨではない化合物を除外する。
【０１３３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨである化合物である。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。
【０１３５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｙが直接結合であり、Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨであり、Ｚが−ＣＨ２−である化合物である。
【０１３７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｙが−ＣＨであり、Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨであり、Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。
【０１３９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨであり、Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｙが−ＣＨであり、Ｒ２またはＲ８のうちの少なくとも１つがフェニルである化合物である。
【０１４１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｙが直接結合であり、Ｒ２がベンジルである化合物である。
【０１４２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｙが−ＣＨであり、Ｒ２とＲ８の両方がフェニルである化合物である。
【０１４３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＨである化合物である。
【０１４４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、Ｒ３ａとＲ３ｂの両方がＨである化合物である。
【０１４５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＨである化合物である。
【０１４６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ３ａとＲ３ｂの両方がＨである化合物である。
【０１４７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨであり、Ｒ１が−（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、Ｒ２が−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＨである化合物である。
【０１４８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ１が−（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、Ｒ２が−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルであり、Ｒ３ａとＲ３ｂの両方がＨである化合物である。
【０１４９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ１が−（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、Ｒ２が−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＨである化合物である。
【０１５０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ１が−（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、Ｒ２が−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、Ｒ３ａとＲ３ｂの両方がＨである化合物である。
【０１５１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ１が−（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、Ｒ２が−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＨである化合物である。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ１が−（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、Ｒ２が−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ３ａとＲ３ｂの両方がＨである化合物である。
【０１５３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＯＨである化合物である。
【０１５４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、Ｒ３ａとＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＯＨである化合物である。
【０１５５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ３ａとＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＯＨである化合物である。
【０１５６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ１が−（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、Ｒ２が−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルであり、Ｒ３ａとＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＯＨである化合物である。
【０１５７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ１が−（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、Ｒ２が−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、Ｒ３ａとＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＯＨである化合物である。
【０１５８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ１が−（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、Ｒ２が−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ３ａとＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＯＨである化合物である。
【０１５９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが存在せず、Ｒ１が（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、Ｒ２が−（６から１４員の）−アリールであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＨである化合物である。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが存在せず、Ｒ１が（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、Ｒ２が−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ３ａとＲ３ｂの両方がＨである化合物である。
【０１６１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが存在せず、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、Ｒ３ａとＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＯＨである化合物である。
【０１６２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが存在せず、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、Ｒ３ａとＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＯＨである化合物である。
【０１６３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが存在せず、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ３ａとＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＯＨである化合物である。
【０１６４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが存在せず、Ｒ１が−（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、Ｒ２が−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルであり、Ｒ３ａとＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＯＨである化合物である。
【０１６５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが存在せず、Ｒ１が−（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、Ｒ２が−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルであり、Ｒ３ａとＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＯＨである化合物である。
【０１６６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｚが−ＣＨ２であり、Ｙが存在せず、Ｒ１が−（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、Ｒ２が−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ３ａとＲ３ｂのうちの少なくとも１つがＯＨである化合物である。
【０１６７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｘが−ＯＨである化合物である。
【０１６８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｘが−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである化合物である。
【０１６９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｘが−ＯＣＨ３である化合物である。別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｘがハロゲンである化合物である。
【０１７０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｘがフッ素である化合物である。
【０１７１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｘが−ＮＨ２である化合物である。
【０１７２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｘが−ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８である化合物である。
【０１７３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２またはＲ８のうちの少なくとも１つがフェニルである化合物である。
【０１７４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２とＲ８の両方がフェニルである化合物である。
【０１７５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｘが−ＣＯＮＲ２Ｒ８である化合物である。
【０１７６】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＧがＯである化合物である。
【０１７７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＧがＮＲ９である化合物である。
【０１７８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がメチルまたはシクロプロピルメチルの場合、Ｘは−Ｆ、−ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）３−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−ＯＨから選択される化合物である。
【０１７９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がメチルまたはシクロプロピルメチルである場合、Ｘは−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）３−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−ＯＨから選択される化合物である。
【０１８０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、アニオンが硫酸塩；ハロゲン化物；硝酸塩；重硫酸塩；リン酸塩；酸性リン酸塩の各イオン、またはこれらの混合物から選択される化合物である。
【０１８１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、アニオンが、クエン酸塩；酢酸塩；ジクロロ酢酸塩；トリフルオロ酢酸塩；シュウ酸塩；イソニコチン酸塩；乳酸塩；サリチル酸塩；酸性クエン酸塩；酒石酸塩；オレイン酸塩；タンニン酸塩；パントテン酸塩；酒石酸水素塩；アスコルビン酸塩；コハク酸塩；マレイン酸塩；ゲンチシネート（gentisinate）；フマル酸塩；グルコン酸塩；グルコロン酸塩；サッカリン酸塩；ギ酸塩；マンデル酸塩；アルギン酸塩；カルボン酸塩；ベン酸塩；グルタミン酸塩；メタンスルホン酸塩；エタンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩；ｐ−トルエンスルホン酸塩；パモ酸塩の各イオン、またはこれらの混合物から選択される化合物である。
【０１８２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、アニオンがＩ−もしくはＣＦ３ＣＯ２−、またはこれらの混合物である化合物である。
【０１８３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＸがＯＨまたはＮＨ２の場合、Ｒ２は（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（５から１２員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、これらのうちのそれぞれは、場合によって置換されている化合物である。
【０１８４】
本発明の特定の化合物は、
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（（６−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物２）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−６−（（（４−メチルベンジル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物３）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（（４−フルオロベンジル）オキシ）メチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物４）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物５）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−６−（（（４−メチルベンジル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物６）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物７）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−６−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物８）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−６−（フェノキシメチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物９）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（フラン−３−イルメトキシ）メチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１０）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（フラン−３−イルメトキシ）メチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１１）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１２）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−６−（（ナフタレン−２−イルメトキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１３）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（（４−クロロベンジル）オキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１４）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−６−（（チオフェン−３−イルメトキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１５）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（（２−フルオロベンジル）オキシ）メチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１６）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−６−（（（３−メチルベンジル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１７）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（（４−カルバモイルベンジル）オキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１８）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（（３−フルオロベンジル）オキシ）メチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１９）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（（３−クロロベンジル）オキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物２０）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（（２−クロロベンジル）オキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物２１）；
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−６−（（（２−メチルベンジル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物２２）；
（３Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−６−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物２３）；および
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（フラン−２−イルメトキシ）メチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物２４）
を含む。
【０１８５】
別の実施形態において、上に記載されている化合物１〜２４は、適切な有機または無機アニオンとカップリングしている。
【０１８６】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖および分枝の非環式飽和炭化水素を指す。代表的な直鎖−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基として、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられる。代表的な分枝の−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基として、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、５−メチルヘキシル、６−メチルヘプチルなどが挙げられる。
【０１８７】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を有する直鎖および分枝の非環式飽和炭化水素を指す。代表的な直鎖−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基として、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルが挙げられる。代表的な分枝鎖の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基として、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、および１，２−ジメチルプロピル、メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。
【０１８８】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖および分枝の非環式飽和炭化水素を指す。代表的な直鎖−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基として、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチルが挙げられる。代表的な分枝鎖の−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基として、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１８９】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル」という用語は、２から１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル基として、−ビニル、アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチルエニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどが挙げられる。
【０１９０】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基として、−ビニル、アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチルエニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【０１９１】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル」という用語は、２から１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル基として、−アセチレニル、−プロピニル、−１ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニルなどが挙げられる。
【０１９２】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」という用語は、２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基として、−アセチレニル、−プロピニル、−１ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニルなどが挙げられる。
【０１９３】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ」は、１つまたは複数のエーテル基および１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の非環式の炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシとして、−メトキシ、−エトキシ、−プロポキシ、−ブチルオキシ、−ペンチルオキシ、−ヘキシルオキシ、−ヘプチルオキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチルなどが挙げられる。
【０１９４】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、１つまたは複数のエーテル基および１から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の非環式の炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝の（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシとして、−メトキシ、−エトキシ、−プロポキシ、−ブチルオキシ、−ペンチルオキシ、−ヘキシルオキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチルなどが挙げられる。
【０１９５】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ」は、１つまたは複数のエーテル基および１から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の非環式の炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝の（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシとして、−メトキシ、−エトキシ、−プロポキシ、−ブチルオキシ、−ペンチルオキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチルなどが挙げられる。
【０１９６】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル」という用語は、３から１２個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素を指す。代表的な（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。
【０１９７】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル」は、６から１４個の炭素原子および少なくとも１つの飽和した環式アルキル環を有する二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキルとして、−インダニル、−ノルボルニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−パーヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【０１９８】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル」は、８から２０個の炭素原子および少なくとも１つの飽和した環式アルキル環を有する三環式系炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキルとして、−ピレニル、−アダマンチル、−１，２，３，４−テトラヒドロアントラセニル、−ペルヒドロアントラセニル  −アセアントレニル、−１，２，３，４−テトラヒドロペナントレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレニル、−ペルヒドロフェナントレニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｅ］アズレニル、ヘキサデカヒドロシクロオクタ［ｂ］ナフタレニル、ヘキサデカヒドロシクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、トリシクロ−ペンタデカニル、トリシクロ−オクタデカニル、トリシクロ−ノナデカニル、トリシクロ−イコサニルなどが挙げられる。
【０１９９】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル」という用語は、４から１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素間二重結合を含む環式炭化水素を指す。代表的な−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニルとして、−シクロブテニル、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−ノルボルネニルなどが挙げられる。
【０２００】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル」は、環のうちの少なくとも１つの中に少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、７から１４個の炭素原子を有する二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニルとして、−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンイル、−インデニル、−ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【０２０１】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル」は、環の１つの中に少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、８から２０個の炭素原子を有する三環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニルとして、−アントラセニル、−フェナントレニル、−フェナレニル、−アセナフタレニル、ａｓ−インダセニル、ｓ−インダセニル、２，３，６，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−テトラデカヒドロ−ジシクロヘプタ［ａ，ｃ］シクロオクテニル、２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロノネニルなどが挙げられる。
【０２０２】
本明細書で使用する場合、「−（３から１２員の）複素環」または「−（３から１２員の）ヘテロシクロ」は、飽和または不飽和、非芳香族のいずれかである、３から１２員の単環式複素環式環を意味する。３員の複素環は、１個までのヘテロ原子を含有でき、４員の複素環は、２個までのヘテロ原子を含有でき、５員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有でき、６員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有でき、７員の複素環は、５個までのヘテロ原子を含有できる。各ヘテロ原子は、窒素（四級化されていてもよい）、酸素および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から独立して選択される。−（３から１２員の）複素環は、窒素または炭素原子を介して結合することができる。代表的な−（３から１２員の）複素環として、アジリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセパニル、チエピニル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピニル、１，４−チアゼピニル、アゾシニル、チオカニルなどが挙げられる。
【０２０３】
本明細書で使用する場合、「−（５から１２員の）複素環」または「−（５から１２員の）ヘテロシクロ」は、飽和または不飽和のいずれかであり、非芳香族または芳香族のいずれかである、５から１２員の単環式複素環式環を意味する。５員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有することができ；６員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有することができ；７員の複素環は、５個までのヘテロ原子を含有することができる。代表的な（５から１２員の）複素環として、チアゾリジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセパニル、チエピニル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピニル、１，４−チアゼピニル、アゾシニル、チオカニルなどが挙げられる。
【０２０４】
本明細書で使用する場合、「−（４から８員の）複素環」または「−（４から８員の）ヘテロシクロ」は、飽和または不飽和のいずれかであり、非芳香族または芳香族である４から８員の単環式複素環式環を意味する。４員の複素環は、２個までのヘテロ原子を含有することができ、５員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有することができ、６員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有することができ、７員の複素環は、５個までのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、独立して、窒素（四級化していてもよい）、酸素、および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から選択される。−（４から８員の）複素環は、窒素または炭素原子を介して結合していてもよい。代表的な−（４から８員の）複素環として、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【０２０５】
本明細書で使用する場合、「−（７から１２員の）ビシクロ複素環」または「−（７から１２員の）ビシクロヘテロシクロ」は、飽和、不飽和、非芳香族または芳香族のいずれかである、７から１２員の二環式複素環式環を意味する。ビシクロ複素環のうちの少なくとも１つの環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。−（７から１２員の）ビシクロ複素環は、窒素（四級化されていてもよい）、酸素および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する。−（７から１２員の）ビシクロ複素環は、窒素または炭素原子を介して結合することができる。代表的な−（７から１２員の）ビシクロ複素環として、−キノリニル、−イソキノリニル、−クロモニル、−クマリニル、−インドリル、−インドリジニル、−ベンゾ［ｂ］フラニル、−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−カルバゾリル、−β−カルボリニル、−インドリニル、イソインドリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピロロピロリルなどが挙げられる。
【０２０６】
本明細書で使用する場合、「−（６から１４員の）アリール」は、単環式および二環式の両環系を含めた、６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭素環を意味する。代表的な−（５から１４員の）アリール基として、−インデニル、−フェニル、−ナフチル、アントラセニルなどが挙げられる。
【０２０７】
本明細書で使用する場合、「−（７から１２員の）二環式アリール」は、７から１２個の炭素原子を含有する二環式芳香族炭素環を意味する。代表的な−（７から１２員の）二環式アリール基として、−インデニル、−ナフチルなどが挙げられる。
【０２０８】
本明細書で使用する場合、「−（６から１４員の）アリールオキシ」は、単環式と二環式環系の両方を含めた、６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭素環で置換されている酸素を意味する。代表的な−（６から１４員の）アリールオキシ基として、フェノキシおよび４−フルオロフェノキシなどが挙げられる。
【０２０９】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換された上述のＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかを意味する。代表的なヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基および特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルが挙げられる。
【０２１０】
本明細書で使用する場合、「ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、２つのヒドロキシ基で置換された上述のＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかを意味する。代表的なジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基として、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピルおよびジヒドロキシブチル基、特に１，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシブチル、１，４−ジヒドロキシブチル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルが挙げられる。
【０２１１】
本明細書で使用する場合、「−（５から１２員の）炭素環」は、飽和、不飽和、非芳香族または芳香族のいずれかである、５から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（５から１２員の）炭素環として、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびシクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、−インダニル、−ノルボルニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−ペルヒドロナフタレニル、シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−ノルボルネニル、ヘプタレニルなどが挙げられる。
【０２１２】
本明細書で使用する場合、「−（７から１２員の）二環式環系」は、７から１２員の炭素環式または複素環式環を意味し、この環系のそれぞれは、不飽和、飽和、非芳香族または芳香族のいずれであってもよい。代表的な−（７から１２員の）二環式環系として、アズレニル、−ノルボルニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−ペルヒドロナフタレニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エニル、−インデニル、ナフチル、−ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−キノリニル、−イソキノリニル、−クロモニル、−クマリニル、−インドリル、−インドリジニル、−ベンゾ［ｂ］フラニル、−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−カルバゾリル、−β−カルボリニル、−インドリニル、イソインドリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピロロピロリルなどが挙げられる。
【０２１３】
本明細書で使用する場合、「−（５から１２員の）ヘテロアリール」は、単環式および二環式の両環系を含めた、５から１２員の芳香族複素環式環を意味し、この中で、少なくとも１個の炭素原子（環のうちの１つまたは両方の炭素原子）は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられているか、または環のうちの１つまたは両方の、少なくとも２個の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている。一実施形態では、二環式−（５から１２員の）ヘテロアリール環のうちの１つが、少なくとも１個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、二環式−（５から１２員の）ヘテロアリール環の両方が、少なくとも１個の炭素原子を含有する。代表的な−（５から１２員の）ヘテロアリールとして、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チエニル、チアジアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルなどが挙げられる。
【０２１４】
本明細書で使用する場合、「テトラゾリル」という句は、
【０２１５】
【化２６】
0005946921.tif 000027
を意味する。
【０２１６】
一実施形態において、テトラゾリル基は、
【０２１７】
【化２７】
0005946921.tif 000028
である。
【０２１８】
別の実施形態において、テトラゾリル基は、
【０２１９】
【化２８】
0005946921.tif 000029
である。
【０２２０】
別の実施形態において、テトラゾリル基は、
【０２２１】
【化２９】
0005946921.tif 000030
である。
【０２２２】
別の実施形態において、テトラゾリル基は、
【０２２３】
【化３０】
0005946921.tif 000031
である。
【０２２４】
本明細書で使用する場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【０２２５】
本明細書で使用する場合、「−ＣＨ２（ハロ）」は、メチル基の水素のうちの１個が、ハロゲンで置き換えられているメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ２（ハロ）基として、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒおよび−ＣＨ２Ｉが挙げられる。
【０２２６】
本明細書で使用する場合、「−ＣＨ（ハロ）２」は、メチル基の水素のうちの２個が、ハロゲンで置き換えられているメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ（ハロ）２基として、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＢｒＣｌ、−ＣＨＣｌＩおよび−ＣＨＩ２が挙げられる。
【０２２７】
本明細書で使用する場合、「−Ｃ（ハロ）３」は、メチル基の各水素が、ハロゲンで置き換えられているメチル基を意味する。代表的な−Ｃ（ハロ）３基として、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３および−ＣＩ３が挙げられる。
【０２２８】
本明細書で使用する場合、「場合によって置換されている」という用語は、置換されていないか、または置換されているかのいずれかである基を指す。
【０２２９】
場合によって置換されている基の上の、任意選択の置換基は、他に明示されていない限り、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＳＨ、−（５から１２員の）炭素環、−（５から１２員の）複素環、フェニル、ベンジル、（＝Ｏ）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＯＲ４（例えば−ＯＣ（ハロ）３および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびＣＯＯＲ７（式中、Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（ハロ）３、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、−（６から１４員の）アリール、−（５から１２員の）ヘテロアリール、−（３から１２員の）複素環および−（７から１２員の）ビシクロ複素環からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの基を含み、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、（４から８員の）複素環を形成し、Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、および（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択される。
【０２３０】
本明細書で使用する場合、「Ｚは非置換である」という用語は、Ｚは「−（ＣＨ２）ｍ−」であり、ｍは１、２、３、４、５、または６から選択されることを意味する。
【０２３１】
本明細書で使用する場合、「Ｚは置換されている」という用語は、Ｚは、「−（ＣＨ２）ｍ−」であり、ｍは１、２、３、４、５、または６から選択され、水素原子のうちの少なくとも１つは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で代替されていることを意味する。
【０２３２】
本明細書で使用する場合、受容体に結合し、内因性リガンドの制御効果を模倣する化合物は、「アゴニスト」として定義される。受容体に結合し、アゴニストとして部分的にしか有効でない化合物は、「部分的アゴニスト」として定義される。受容体に結合するが、制御効果は発揮せず、むしろリガンドの受容体への結合を遮断する化合物は、「アンタゴニスト」として定義される（Ross and Kenakin、「Ch.2:Pharmacodynamics:Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect」、pp.31-32、in Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版(J.G.Hardman、L.E.Limbird and A.Goodman-Gilman編、2001年）。
【０２３３】
本発明の化合物は、同位体標識（すなわち、放射標識）されていてもよい。開示した化合物へ取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどが挙げられ、３Ｒ、１１Ｃおよび１４Ｃが好ましい。同位体標識された本発明の化合物は、本開示を考慮して、当分野で知られている方法で調製することができる。例えば、トリチウム標識した本発明の化合物は、トリチウムでの触媒の脱ハロゲン化により、特定の化合物にトリチウムを導入することによって調製することができる。この方法は、塩基の存在下、Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下で、本発明の化合物の適切なハロゲン置換前駆体をトリチウム気体と反応させることを含み得る。トリチウム標識した化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences、Vol.1、Labeled Compounds (Part A)、第6章(1987年)に全般的に記載されている。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製できる。
【０２３４】
同位体により標識された本発明の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物は、化合物のオピオイドまたはＯＲＬ−１受容体への結合について試験するための放射リガンドとして使用することができる。例えば、放射標識された本発明の化合物は、試験化合物または候補化合物の受容体への特異結合を特徴づけるために使用することができる。このような放射標識した化合物を利用した結合実験は、化学構造と活性の関係を評価するための動物試験の代替になり得る。非限定的な実施形態では、本発明は、オピオイドまたはＯＲＬ−１受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングするための方法であって、ａ）放射標識した化合物の受容体への結合を可能にする条件下で、固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いてこの錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む方法を提供する。
【０２３５】
本明細書中に開示される本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し得るので、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性の形態を生じることができる。本発明は、このようなすべての可能な形態、さらにそのラセミ形態および分離形態ならびにこれらの混合物、さらにこれらの使用を包含する。本開示を考慮して、個々の鏡像異性体を、当業者に知られた方法に従って分離してもよい。本明細書中に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定のない限り、これら化合物は、ＥとＺの両幾何異性体を含む。すべての互変異性体もまた、本発明に包含されることを意図する。
【０２３６】
本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間においてこれらの原子の幾何学的配置のみが異なる個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。立体異性体は、互いにミラーイメージではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体を含む（ジアステレオ異性体）。
【０２３７】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【０２３８】
「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、ミラーイメージ上に重ね合わせることができず、それ故、鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、そのミラーイメージの化合物が、偏光面を反対方向に回転させるように、光学活性がある分子を指す。
【０２３９】
「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等しい部分の混合物であり、光学的に不活性である混合物を指す。
【０２４０】
「分割」という用語は、１つの分子の２つの鏡像異性形態のうちの１つの分離または集中または除去を指す。
【０２４１】
「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を指す。
【０２４２】
本発明の化合物は、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢまたは式ＩＩの開示した化合物のすべての塩を包含する。本発明は、開示した化合物の、任意のおよびすべての無毒性、薬学的に許容される塩を含むことが好ましい。薬学的に許容される塩の例として、無機酸および有機酸の付加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など、アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など、無機の酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など、有機酸塩、例えばクエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など、スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など、およびアミノ酸塩、例えばアルギニン塩、グルタミン酸塩などが挙げられるが、これらに限らない。
【０２４３】
酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液とを混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の特定の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどとを混合することによって形成することができる。
【０２４４】
本発明の化合物はまた、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢまたは式ＩＩの開示した化合物の溶媒和物も包含する。「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢまたは式ＩＩの化合物と、溶媒分子との組合せ、物理的結合および／または溶媒和、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などであり、この中で、溶媒分子の式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢまたは式ＩＩの化合物に対する割合は、それぞれ２：１、１：１または１：２である。この物理的結合には、水素結合を含めた、異なる程度のイオン結合および共有結合が含まれる。ある特定の例において、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合などに単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢまたは式ＩＩの化合物は、または、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和した形態として存在することができ、本発明は、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢまたは式ＩＩの化合物の溶媒和した形態および溶媒和されていない形態の両方を含むことを意図する。溶媒和物の１つの種類が水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物のある特定のサブグループに関する。溶媒和物は通常、薬理学的同等物として作用することができる。溶媒和物の調製は、当分野で知られている。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製について記載されている、M.Cairaら、J.Pharmaceut.Sci.、93(3):601-611(2004年)を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、E.C.van Tonderら、AAPSPharm.Sci.Tech.、5(1):Article 12(2004年)、およびA.L.Binghamら、Chem.Commun.、603-604(2001年)に記載されている。溶媒和物を調製する、典型的、非限定的方法であれば、約２０℃から約２５℃を超える温度で式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢまたは式ＩＩの化合物を所望の溶媒（有機物、水、またはこれらの混合物）に溶解するステップと、次いで結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却するステップと、既知の方法、例えば、濾過などで結晶を単離するステップとを含むことになる。赤外分光法などの分析技術を使用することによって、溶媒和物の結晶内の溶媒の存在を確認することができる。
【０２４５】
一実施形態において、本発明の化合物は、有機または無機アニオンを含む。これらのアニオンは一価のアニオン（例えば、ハロゲン化物イオン、ＨＳＯ４−またはＨ２ＰＯ４−など）または多価のアニオン（例えば、ＳＯ４２−、Ｈ２ＰＯ４−またはＨＰＯ４２−など）であってよい。アニオンが一価のアニオンである場合、カチオンおよびアニオンは通常、約１：１の化学量論的比率で存在する。アニオンが多価のアニオンである場合、２つの化合物の化学量論は通常、さらなるカチオンの存在を可能にする。例えば、アニオンがＳＯ４２−である場合、２つのカチオンが存在してもよい。アニオンが例えばＰＯ４３−である場合、３つのカチオンが存在してもよい。
【０２４６】
対応するアニオンが多塩基の酸のアニオンである場合、本発明は、この酸のすべての可能なアニオン、すなわち１個のプロトンが失われているもの、２個のプロトンが失われているものなどを包含する。例えば、硫酸イオンという用語は、ＨＳＯ４−ならびにＳＯ４２−を包含する。クエン酸イオンという用語は、Ｃ６Ｈ７Ｏ７−、Ｃ６Ｈ６Ｏ７２−およびＣ６Ｈ５Ｏ７３−を包含する。
【０２４７】
本発明はまた、状態を治療または予防するための薬物の製造における本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態では、状態は、疼痛、例えば急性または慢性疼痛などである。一実施形態では、本発明の化合物は、μ、δおよび／またはκ受容体においてアゴニスト活性を有する。別の実施形態において、本発明の化合物は、μ受容体においてアゴニスト活性を有する。別の実施形態において、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体においてアンタゴニスト活性を有する。別の実施形態において、本発明のある特定の化合物は、１つの受容体を刺激することができ（例えば、μ、δおよび／またはκアゴニスト）、異なる受容体を阻害することができる（例えば、ＯＲＬ−１アンタゴニスト）。別の実施形態において、本発明の化合物は、μ受容体においてアゴニストであり、ＯＲＬ−１受容体においてアンタゴニストである。
【０２４８】
本発明の化合物は、急性疼痛または慢性疼痛を治療または予防するために使用することができる。本発明の化合物を使用して治療または予防することができる疼痛の例としてこれらに限定されないが、癌性疼痛、神経障害性疼痛、陣痛、心筋梗塞疼痛、膵臓の疼痛、大腸の疼痛、術後の疼痛、頭痛疼痛、筋痛、関節炎の疼痛、ならびに歯肉炎および歯周炎を含めた歯周病に関連する疼痛が挙げられる。
【０２４９】
本発明の化合物はまた、動物における炎症または炎症性疾患に関連する疼痛を治療または予防するために使用することができる。このような疼痛は、局所的炎症反応または全身性炎症であってよい体組織の炎症が存在する箇所に生じ得る。例えば、本発明の化合物は、これらに限定されないが、臓器移植拒否反応を含めた炎症性疾患；これらに限定されないが、心臓、肺、肝臓、または腎臓の移植を含めた臓器移植から生じる再酸素化損傷（Gruppら、J. Mol、Cell Cardiol. 31: 297-303（1999年)を参照されたい）；関節炎、関節リウマチ、骨関節炎および骨吸収の増加に関連する骨疾患を含めた、関節の慢性炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病など；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸促拍症候群、および慢性閉塞性気道疾患など；角膜のジストロフィー、トラコーマ、糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎を含めた眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含めた歯ぐきの慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒合併症、糸球体腎炎およびネフローゼを含めた腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹を含めた皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性およびアルツハイマー病、伝染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルス性または自己免疫性脳炎を含めた中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型真性糖尿病を含めた自己免疫性疾患；これらに限定されないが、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（例えば、微量アルブミン尿および進行性糖尿病性腎症など）、足の壊疽、アテローム硬化型冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害、および皮膚または粘膜の合併症（例えば、感染症、シンスポット、カンジダ感染症または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含めた糖尿病合併症、免疫複合体血管炎、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症など；ならびに子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄外傷、およびがんを含めた、有意な炎症性成分を有する可能性のある様々な他の疾患に関連する疼痛を治療または予防するために使用することができる。本発明の化合物は、例えば、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシーショック、または炎症誘発性サイトカインに応答する癌化学療法に誘発されるショック、例えば、炎症誘発性サイトカインに関連するショックなどにより例示される、身体の全身性炎症である可能性のある炎症性疾患に関連する疼痛を治療または予防するために使用することもできる。このようなショックは、例えば、がんのための治療として投与される化学療法剤により誘発される可能性がある。
【０２５０】
本発明の化合物はまた、神経損傷（すなわち、神経障害性疼痛）に関連する疼痛を治療または予防するために使用することができる。慢性神経障害性疼痛は、原因が不明である異種起源の疾患状態である。慢性神経障害性疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介し得る。このタイプの疼痛は、末梢神経組織または中枢神経組織の損傷から一般的に生じる。症候群には、脊椎損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻想痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーに関連する疼痛ならびに腰痛が含まれる。慢性神経障害性疼痛の患者は、自発痛、継続的な表面が焼けるような疼痛および／または深部痛として記載することができる異常な痛覚を患っているという点において、慢性疼痛は急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱的、冷的、および機械的痛覚過敏、または熱的、冷的、もしくは機械的異痛症により誘起される可能性がある。
【０２５１】
慢性神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染症により引き起こされる可能性がある。これには、末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染症、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、肢の切断、および血管炎による疼痛が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症による神経損傷により引き起こされる可能性がある。脳卒中（脊髄または脳）および脊椎損傷もまた神経障害性疼痛を誘発し得る。がん関連の神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖圧から生じる。加えて、化学療法および放射線治療を含めたがん治療は、神経損傷を引き起こす可能性がある。神経障害性疼痛として、神経損傷により引き起こされる疼痛、例えば、糖尿病患者が患う疼痛などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２５２】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、前兆を伴わない片頭痛（「普通型片頭痛」）、前兆を伴う片頭痛（「典型的片頭痛」）、頭痛を伴わない片頭痛、脳底動脈片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、片頭痛性脳梗塞、および前兆遷延型片頭痛を含めた片頭痛を治療または予防するために使用することができる。
【０２５３】
化合物の合成
式Ｉの化合物は、本開示を考慮して、従来の有機物の合成を用いて、または以下のスキームで示された例示的方法により、生成することができる。
【０２５４】
【化３１】
0005946921.tif 000032
化合物Ａは、重炭酸ナトリウムなどの酸スカベンジャーを用いて、または用いることなく、溶媒なしでまたはＣＨ３ＣＮなどの適切な溶媒中で、ヨウ化メチルなどのアルキルハロゲン化物、Ｒ１ａ−Ａで処理することによって、第４級塩Ｂを得る。
【０２５５】
化合物の試験
μ−オピオイド受容体結合実験の手順：μ−オピオイド受容体に対する放射リガンド投与置換結合実験では、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の５ｍｇ膜タンパク質／穴と共に、０．３ｎＭ［３Ｈ］−ジプレノルフィン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を使用した。反応は、非標識ナロキソンの不在下または増加濃度での非標識ナロキソンの存在下で行った。すべての反応は、９６穴深底ポリプロピレンプレートの中で、室温で２時間行った。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて０．５％ポリエチレンイミン中に予浸させておいた、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過により結合反応を終了させ、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄を実施した。濾過プレートを、続いて５０℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０以上（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）の、ワンサイト競合カーブフィッティング機能を用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
【０２５６】
μ−オピオイド受容体結合データ：一般的に、Ｋｉ値が低いほど、本発明の化合物は、疼痛または別の状態を治療または予防するのに有効となる。通常は、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。一実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。一実施形態では、本発明の化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。別の実施形態では、本発明の化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、約１以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。
【０２５７】
μ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイを、解凍したばかりのμ−受容体膜（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて行った。以下の試薬：膜タンパク質（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）および［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、氷上で逐次添加することによって、アッセイ反応物を調製した（最終濃度を示す）。調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製したアゴニスト［Ｄ−Ａｌａ２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）の２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを振盪しながら約２５℃で３０分間インキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速な濾過により反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５Ｏ℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ．３．０のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能を用いて、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
【０２５８】
μ−オピオイド受容体機能データ：μＧＴＰ  ＥＣ５０は、μ−オピオイド受容体において、化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明の化合物は通常は、約５０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０００以下、または約１０００以下、または約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。
【０２５９】
μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準的なμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大の効果である。一般的に、μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、疼痛または他の状態を治療または予防するための化合物の効力を測定する。通常、本発明の化合物は、約１０％を超える、または約２０％を超えるμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約６５％を超える、または約７５％を超える、または約８５％を超える、または約１００％を超える、μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。
【０２６０】
κ−オピオイド受容体結合実験の手順：ヒトのκオピオイド受容体を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞（自社でクローン化）からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン（登録商標）乳棒で均質化した。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍＬの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させた。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定した。κ受容体膜のアリコートを−８０℃で保存した。
【０２６１】
放射リガンド投与置換アッセイでは、０．４ｎＭ［３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、４０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量２００μｌの結合緩衝液（５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の１５μｇの膜タンパク質（ＨＥＫ２９３細胞内で発現する組換え型κオピオイド受容体、自社で調製）と共に使用した。１０μＭ非標識ナロキソンまたはＵ６９，５９３の存在下で非特異的結合を測定した。すべての反応は、約２５℃の温度で、１時間９６穴ポリプロピレンプレート内で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
【０２６２】
κ−オピオイド受容体結合データ：特定の実施形態において、本発明の化合物は、κ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を有することになる（これは、本発明の目的においては、κ受容体への結合はないと解釈される）。本発明のある特定の化合物は、κ受容体に対して約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約５０００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約４５０以下、または約３５０以下、または約２００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下、のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。
【０２６３】
κ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行った。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのκ膜タンパク質（自社で生成）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することにより、κオピオイド受容体の膜溶液を調製した。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら、３０分間約２５℃の温度でインキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）を用いて、３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
【０２６４】
κ−オピオイド受容体機能データ：κＧＴＰ  ＥＣ５０は、κ受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明のある特定の化合物は、κオピオイド受容体機能を刺激するために約２０，０００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約５０００以下、または約２０００以下、または約１５００以下、または約１０００以下、または約６００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。
【０２６５】
κＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、Ｕ６９，５９３により誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大の効果である。本発明のある特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超える、または約２０％を超える、κＧＴＰ  Ｅｍ３ｘ（％）を有することになる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、または約１００％を超えるκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。
【０２６６】
δ−オピオイド受容体結合実験手順：δ−オピオイド受容体結合実験手順を以下の通り行った。放射リガンド投与置換アッセイでは、０．３ｎＭ  ［３Ｈ］−ナルトリンドール（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、３３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の５μｇ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）と共に使用した。２５μＭ非標識ナロキソンの存在下、非特異的結合を測定した。すべての反応は、約２５℃の温度で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート内で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
【０２６７】
δ−オピオイド受容体結合データ：特定の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を有することになる（これは、本発明の目的において、δ受容体への結合はないと解釈される）。本発明のある特定の化合物は、δ受容体に対して、約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。一実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約９０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。別の実施形態において、本発明の化合物は、約７５００以下、または約６５００以下、または約５０００以下、または約３０００以下、または約２５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。別の実施形態において、本発明の化合物は、約１０００以下、または約５００以下、または約３５０以下、または約２５０以下、または約１００以下、または約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。
【０２６８】
δ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行った。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのδ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、δオピオイド受容体膜溶液を調製した。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら約２５℃の温度で３０分間、インキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて、２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５Ｏ℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、プレートを、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
【０２６９】
δ−オピオイド受容体機能データ：δＧＴＰ  ＥＣ５０は、δ受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明のある特定の化合物は、約２０，０００以下、または約１０，０００以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約３５００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約１００以下、または約９０以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。
【０２７０】
δＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、ｍｅｔ−エンケファリンにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大効果である。発明の本発明のある特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超えるδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。一実施形態では、本発明の化合物は、約３０％を超えるδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。他の実施形態では、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、δＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。別の実施形態において、本発明の化合物は、約１００％以上のδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。
【０２７１】
ＯＲＬ−１受容体結合アッセイ手順：ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン（登録商標）乳棒で均質化した。３０，０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させた。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定した。ＯＲＬ−１受容体のアリコートを−８０℃で保存した。
【０２７２】
放射リガンド結合実験（スクリーニングおよび投与置換）では、０．１ｎＭ［３Ｈ］−ノシセプチン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、８７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の１２μｇの膜タンパク質と共に使用した。１０ｎＭ非標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の存在下、非特異的結合を測定した。すべての反応は、室温で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート内で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０以上、カーブフィッティング機能をそれぞれ用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、スクリーニングおよび投与置換実験からのデータを解析した。
【０２７３】
ＯＲＬ−１受容体結合データ：本発明のある特定の化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。ある実施形態において、本発明の化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。他の実施形態では、本発明の化合物は、約３００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２０以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。
【０２７４】
ＯＲＬ−１受容体機能アッセイ手順：ヒトオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン（登録商標）乳棒で均質化した。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させた。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定した。ＯＲＬ−１受容体膜のアリコートを−８０℃で保存した。
【０２７５】
機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行った。氷上で、最終濃度０．０２６μｇ／μｌのＯＲＬ−１膜タンパク質、１０μｇ／ｍｌサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、ＯＲＬ−１膜溶液を調製した。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニスト／ノシセプチンの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら室温で３０分間インキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ．３．０以上のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
【０２７６】
ＯＲＬ−１受容体機能データ：ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。特定の実施形態において、高い結合親和性（すなわち低いＫｉ値）を有する本発明の化合物は、約１０，０００を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる（すなわち、治療濃度では刺激しない）。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０，０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。一実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下の、または約５０００以下の、または約１０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、約１００以下の、または約１０以下の、または約１以下の、または約０．１以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。
【０２７７】
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ％は、標準的ＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大効果である。ある実施形態において、本発明の化合物は、１０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを有することになる（これは、本発明の目的においては、ＯＲＬ−１受容体でアンタゴニスト活性を有すると解釈される）。本発明のある特定の化合物は、１％を超える、または５％を超える、または１０％を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。他の実施形態において、本発明の化合物は、２０％を超える、または５０％を超える、または７５％を超える、または８８％を超える、または１００％を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを有することになる。
【０２７８】
疼痛の予防または治療に関するインビボアッセイ
試験動物：各実験では、実験の開始時に体重が２００〜２６０ｇのラットを用いる。これらのラットは、群で収容し、投薬より約１６時間前に飼料を撤去する本発明の化合物の経口投与前を除いては、飼料および水を常時自由摂取させる。対照群は、本発明の化合物で治療したラットとの比較の役割を果たす。対照群には、本発明の化合物用の担体を投与する。対照群に投与した担体の量は、試験群に投与した担体と本発明の化合物の量と同じである。
【０２７９】
急性疼痛：急性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するため、ラットテールフリック試験を使用し得る。ラットを手で穏やかに拘束し、テールフリックユニット（Ｍｏｄｅｌ７３６０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて、先端部から５ｃｍの点で尾を放射熱の集束ビームに曝露する。テールフリック反応潜時とは、熱的刺激の開始から尾を振るまでの間の間隔として定義する。２０秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットから除外され、足引っ込め反応潜時２０秒が割り当てられる。テールフリック反応潜時は、本発明の化合物の投与の直前（治療前）ならびに本発明の化合物の投与から１、３および５時間後に測定する。データは、テールフリック反応潜時（複数可）として表され、最大可能な効果（％ＭＰＥ）、すなわち２０秒のパーセンテージを以下の通り計算する：
【０２８０】
【数１】
0005946921.tif 000033
【０２８１】
ラットのテールフリック試験は、F.E.D’Amourら、「A Method for Determining Loss of Pain Sensation」、J.Pharmacol.Exp.Ther.72:74-79(1941年)に記載されている。
【０２８２】
急性疼痛の治療または予防に対する本発明の化合物の作用を評価するために、ラットのホットプレート試験も使用し得る。４８〜５２℃の温度で維持された加熱した金属床を有する透明なプレキシグラスシリンダーからなるホットプレート装置（モデル７２８０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用してラットを試験する。ラットをホットプレート装置上のシリンダーに置き、最大３０秒が経過したら、またはラットが生体防御行動を示した時点で（挙動エンドポイント）、ホットプレートから取り出し、反応潜時を記録する。ホットプレート反応潜時は、直前に（予備処置）および本発明の化合物の投与から１、３、および５時間後に測定する。生体防御行動エンドポイントは、以下のうちのいずれかとして定義される：１）足を引っ込める、持続して持ち上げるか、または身震いしながらまたはなめながら、２）足を交互に持ち上げる、３）試験デバイスから脱出または脱出しようと試みる、または４）声を出す。データは、反応潜時（秒）として表現され、テールフリック試験に対して上に記載のように、最大可能な効果のパーセンテージを計算する。このホットプレート試験は、G. Woolfe and A.D. Macdonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 80:300-307 (1944)に記載されている。
【０２８３】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療または予防に対する、本発明の化合物の作用を評価するため、Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ（「ＦＣＡ」）の炎症性疼痛モデルを使用することができる。ＦＣＡ誘導による、ラット後足の炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発生に伴うもので、これにより臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予測が得られる（L.Barthoら、「Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation」、Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol. 342:666-670(1990年)）。各動物の左後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡを足底内注射により投与する。ＦＣＡの注入前（ベースライン）および注射から２４時間後、以下に記載の通りＰＷＴを測定することにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価する。次いでラットに、１、３または１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ、インドメタシンもしくはナプロキセンから選択される３０ｍｇ／ｋｇの対照薬剤、または担体のいずれかの単回投与を行う。侵害性の機械的刺激に対する反応を投与から１、３、５および２４時間後に測定する。各動物に対する痛覚過敏の逆転のパーセントを以下のように定義する。
【０２８４】
【数２】
0005946921.tif 000034
【０２８５】
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療または予防のための本発明の化合物の作用を評価するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルのいずれかを使用することができる。
【０２８６】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルにおいて、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用することによって、ラットにおいて神経因性痛覚過敏を発生させる（Z.Seltzerら、「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury」、Pain 43:205-218(1990年)）。左坐骨神経の部分的結紮をイソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導後、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切り込みを介して大腿部の上部に坐骨神経を露出させ、後部二頭筋半腱様筋神経が、共通の坐骨神経から分岐する点からちょうど遠位の転子付近の部位を取り囲む結合組織を慎重に除去する。７−０絹縫合糸を、湾曲した、逆カッティングの３／８ミニニードルで神経に挿入し、背側から神経厚さの１／３から１／２が結紮内に保持されるよう強く結紮する。一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））およびｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤を用いてこの創傷を閉じる。術後、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかける。偽処置のラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置く。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで薬剤投与直前、ならびに薬剤投与から１、３および５時間後のＰＷＴを測定することにより動物の侵害性の機械的刺激に対する反応を評価する。神経因性痛覚過敏の逆転のパーセンテージは、以下の通り定義される：
【０２８７】
【数３】
0005946921.tif 000035
【０２８８】
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットにおける機械的痛覚過敏、温熱性痛覚過敏および触覚異痛症を引き起こす。イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で手術を実施する。麻酔誘導後、３ｃｍ切開し、Ｌ４−Ｓ２のレベルで、棘突起から左のパラ棘筋を分離する。１対の小さな骨鉗子を用いてＬ６横突起を慎重に取り除くことによって、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を視覚的に確認する。左のＬ５（またはＬ５およびＬ６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹針できつく結紮する。完全にうっ血したことを確認し、非吸収性の縫合糸、例えばナイロン縫合糸など、またはステンレススチールステープルを用いて創傷を縫合する。偽処置のラットには、脊髄神経（複数可）を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー乳酸溶液を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかけ、麻酔から回復するまで加温パッド上に保持する。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで本発明の化合物の投与直前、ならびに本発明の化合物の投与から１、３および５時間後のＰＷＴを測定することによって、動物の侵害性の機械的刺激に対する反応を評価する。以下に記載の通り、動物の侵害性の熱的刺激または触覚異痛症に対する反応を評価することもできる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、S.H.Kim、「An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat」、Pain 50(3):355-363(1992年)に記載されている。
【０２８９】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：
足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、C.Stein、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol.Biochem.and Behavior 31:451-455(1988年)に記載の通り、アナルゲシメーター（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて、侵害性の機械的刺激に対する後足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を測定する。後足にかかる最大重量を２５０ｇに設定し、足の完全な引っ込みとしてエンドポイントを取る。各時間点で、各ラットに対して一度ずつＰＷＴを測定し、影響のあった（同側、つまり傷と同じ側）後足のみを試験するか、または同側と反対側（非傷害の、つまり傷の反対側）の両方の後足を試験する。
【０２９０】
温熱性痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：足底試験を使用して、温熱性痛覚過敏を評価することができる。この試験では、K.Hargreavesら、「A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia」、Pain 32(1):77-88(1988年)に記載の技法に従い、足底試験装置（イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて、侵害性の熱的刺激に対する後足引っ込め反応潜時を測定する。最大曝露時間を３２秒に設定することによって、組織の損傷を回避し、あらゆる意図された、熱源からの足の引っ込めをエンドポイントとして取る。各時間点で、３つの反応潜時を測定し、平均する。影響のあった（同側の）足のみを試験するか、または同側と反対側の（非傷害の）の両方の足を試験する。
【０２９１】
触覚異痛症の評価：触覚異痛症を評価するため、ワイヤーメッシュフロアの透明なプレキシグラス隔室にラットを配置し、少なくとも１５分間の間慣らした。慣らした後、各ラットの影響のあった（同側の）足の足底表面に向けて、一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを差し出す。この一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントは、直径が増加する６つのモノフィラメントからなり、一番小さい直径の繊維を最初に差し出す。各フィラメントを用いて、５回の試験を行うが、各試験は、約２分間離す。各差出しは、４〜８秒の間または侵害受容の引っ込め挙動が観察されるまで続ける。尻込みする、足を引っ込める、または足をなめることは、侵害受容の挙動反応と考えられる。
【０２９２】
呼吸抑制の評価：呼吸抑制を評価するため、大腿動脈カニューレを移植することによってラットを準備することができ、カニューレを介して血液試料を取る。薬剤投与前、次いで治療から１、３、５および２４時間後、血液試料を取る。動脈血液ガス分析装置（例えば、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ／Ｂｌｏｏｄ  Ｇａｓ試験カートリッジ付きのＩＤＥＸＸ  ＶｅｔＳｔａｔ）を用いて、血液試料を処理する。同等のデバイスは、血液ガス分析の標準的装置（例えば、Ｄ．Ｔｏｒｂａｔｉら、２０００  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．（２６）５８５〜５９１）である。
【０２９３】
胃の運動性の評価：１０ｍＬ／ｋｇの容量のビヒクル、対照化合物または被験物質を、強制経口投与で動物に与える。投与から１時間後、１０ｍＬ／ｋｇの容量のｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌ溶液（水中の１％カルボキシメチルセルロース溶液中の５％非活性炭粉末）をすべての動物に与える。投与から２時間後（炭末摂取から１時間後）、二酸化炭素吸入またはイソフルランの過剰摂取により動物を屠殺し、ｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌの通過を確認する。胃および小腸を慎重に取り除き、生理食塩水を浸漬させた吸収剤表面上に、それぞれを置く。幽門とｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌが最も遠くに進行した位置との間の距離を測定し、幽門と回盲接合点との間の距離と比較する。ｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌの通過を、移動した小腸の長さのパーセンテージとして表す。
【０２９４】
医薬組成物
本発明の化合物は、その活性により、ヒトのおよび獣医薬において好都合に有用である。上述のように、本発明の化合物は、それを必要とする動物において、ある状態を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイドおよび／またはＯＲＬ−１受容体の調節を必要とする任意の動物に投与することができる。
【０２９５】
動物に投与する場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体または添加剤を含む組成物の成分として投与することができる。本発明の化合物は、医者によって決定された通りの任意の適切な経路により投与することができる。投与の方法として、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による投与、または局所（特に、耳、鼻、眼または皮膚）投与を挙げることができる。送達は、局部または全身のいずれかであってよい。特定の実施形態において、投与により、本発明の化合物は血流へと放出されることになる。
【０２９６】
本発明の医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット、多重顆粒剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、粉末を含有するカプセル剤、多重顆粒剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ、徐放性製剤、坐剤、煙霧剤、スプレー剤の形態または使用に適した任意の他の形態を取ることができる。一実施形態では、組成物は、カプセル剤の形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。適切な薬学的添加剤の他の例は、本明細書に参照により組み込まれているRemington’s Pharmaceutical Sciences、1447-1676(Alfonso R.Gennaro編、第19版、1995年)に記載されている。
【０２９７】
本発明の医薬組成物は、適切な量の薬学的に許容される添加剤を含むことによって、動物への適切な投与のための形態を提供することが好ましい。このような薬学的添加剤は、賦形剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、滑沢剤などであってよい。薬学的添加剤は、水または油などの液体であってよく、これには、石油、動物、植物もしくは合成由来のもの、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。薬学的添加剤は、生理食塩水、ゴムアカシア、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド性シリカ、ウレアなどであってよい。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。一実施形態では、動物に投与する場合、薬学的に許容される添加剤は、無菌である。本発明の化合物が静脈内に投与される場合、水は、特に有用な添加剤である。生理食塩水溶液ならびにブドウ糖およびグリセロール水溶液も、液体の添加剤、特に注射用溶液剤に使用することができる。適切な薬学的添加剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども含む。本発明の組成物は、必要に応じて、微量な量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口単位剤形を配合するために使用することができる薬学的に許容される担体および添加剤の特定の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (1986年)に記載されている。
【０２９８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与用に配合される。経口的に送達される本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、カプレット、ロゼンジ、水性または油性溶液剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってよい。本発明の化合物が経口の錠剤に取り込まれる場合、このような錠剤は、圧縮する、錠剤粉末にする、腸溶性にする、糖コーティングする、薄膜コーティングする、多重圧縮するまたは多層状にすることができる。
【０２９９】
本発明の経口投与された化合物は、１種または複数の追加の薬剤、例えば、甘味剤、例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなど、香味剤、例えばハッカ、冬緑油、またはサクランボなど、着色剤および保存料、ならびに安定剤などを含有することによって、安定した、医薬として味のよい剤形を提供することができる。固体経口剤形を作製するための技法および組成物が、Marcel Dekker,Inc.から出版されているPharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman、LachmanおよびSchwartz編、第2版)に記載されている。錠剤（圧縮および成型されたもの）、カプセル剤（硬質ゼラチンおよび軟質ゼラチン）および丸剤を作製するための技法および組成物はまた、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol編、第16版、Mack Publishing、Easton、PA 1980年)にも記載されている。液体経口剤形として、水性および非水性の溶液剤、乳剤、懸濁剤および溶液剤、ならびに／または非発泡性顆粒剤から再構成された懸濁剤が挙げられ、これらは場合によって１種または複数の適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、賦形剤、甘味料、着色剤、香味剤などを含有する。液体経口剤形を作製するための技法および組成物は、Marcel Dekker,Inc.から出版されているPharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems、(Lieberman、RiegerおよびBanker編)に記載されている。
【０３００】
本発明の化合物が、注射（例えば、連続した点滴または大量瞬時投与）による非経口投与用に配合される場合、製剤は、油性または水性の媒体中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤の形態であってよく、そのような製剤は、薬学的に必要な添加剤、例えば１種または複数の安定化剤、懸濁剤、分散剤などをさらに含むことができる。本発明の化合物が、非経口的に注射される場合、これは、例えば、等圧の無菌の溶液剤の形態であってよい。本発明の化合物はまた、注射用製剤として再構成するための散剤の形態であってもよい。
【０３０１】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、静脈内投与のための医薬組成物に配合される。通常は、このような組成物は、無菌、等圧の水性緩衝液を含む。必要な場合、この組成物は、可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の本発明の化合物は、ベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔薬を場合によって含むことによって、注射部位の疼痛を和らげることができる。一般的に、これら成分は、例えば、活性薬剤の含量を示したアンプルまたはサシェなどの密閉した容器内の凍結乾燥した乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単位剤形内に別々または一緒に混合して供給される。本発明の化合物を点滴で投与する場合、これは、例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する点滴ビンを用いて投薬することができる。本発明の化合物を注射で投与する場合、投与前に成分が混合できるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０３０２】
本発明の化合物が吸入により投与される場合、これは、乾性煙霧剤、または水性または部分的に水性の溶液剤に配合することができる。
【０３０３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ベシクル、特にリポソームに入れて送達することができる（Langer、Science、249:1527-1533(1990年)、およびTreatら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer、317-327および353-365(1989年)を参照されたい）。
【０３０４】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、局所投与される。これは、例えば、手術中の局所注入により、局所への塗布により（例えば、手術後の創傷包帯と関連させて）、注射により、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸を用いて、またはインプラントを用いて達成することができ、前記インプラントとして、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状物質、例えば膜、例えばシアラスティック膜など、または繊維のものが挙げられる。
【０３０５】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、即放性の形態で送達することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、徐放性のシステムまたは持続放出性のシステムで送達することができる。徐放性または持続放出性の医薬組成物は、これらの非徐放性または非持続放出性の対応物により達成される結果よりも、さらに良い薬物治療を達成するという共通の目的を有することができる。一実施形態では、徐放性または持続放出性の組成物は、最短の時間で、状態（またはその症状）を治療または予防するための本発明の化合物の最小量を含む。徐放性または持続放出性の組成物の利点として、薬剤活性の延長、投与回数の削減、およびコンプライアンスの増加が挙げられる。加えて、徐放性または持続放出性の組成物は、作用の開始時間または他の特徴、例えば、本発明の化合物の血中濃度に有利な影響を与えることができ、したがって、有害な副作用の発生を低下させることができる。
【０３０６】
徐放性または持続放出性の組成物は、所望の治療効果または予防効果を迅速に生じる本発明の化合物の量を最初に放出し、治療効果または予防効果のレベルを長時間に亘り維持する本発明の化合物の他の量を徐々におよび継続的に放出することができる。本発明の化合物は、体内で本発明の化合物の一定の濃度を維持するよう、代謝され、体から排泄される本発明の化合物の量に取って代わるような速度で、剤形から放出されることが可能である。有効成分の徐放または持続放出は、これだけに限らないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理的状態もしくは化合物などを含めた様々な状態により刺激される可能性がある。
【０３０７】
本発明による使用のための徐放性または持続放出性の手段は、当分野で知られているものから選択し得る。例として、それぞれが本明細書に参照により組み込まれている、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号および第５，７３３，５６６号に記載のものが挙げられるがこれらに限らない。このような剤形を使用することによって、異なる割合で所望の放出プロファイルを得るために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、多重顆粒剤、リポソーム、ミクロスフェアまたはこれらの組合せを使用して、徐放性または持続放出性の、１種または複数の有効成分を提供することができる。当分野で知られている、適切な徐放性または持続放出性の製剤は、本明細書中に記載されているものを含めて、本開示を考慮して、本発明の有効成分と共に使用するために容易に選択することができる。Medical Applications of Controlled Release、Vol.2、Applications and Evaluation、R.S.LangerおよびD.L.Wise編、CRC Press(1984年)のGoodson、「Dental Applications」(pp.115-138)も参照されたい。Langer、Science 249:1527-1533(1990年)による概説で考察されている他の徐放性または持続放出性のシステムを、本発明による使用のために選択することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer、Science 249:1527-1533(1990年)、Sefton、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987年)、Buchwaldら、Surgery 88:507(1980年)およびSaudekら、N.Engl.J.Med.321:574(1989年)）。別の実施形態では、ポリマー性物質を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise編、1974年)、Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance(SmolenおよびBall編、1984年)、RangerおよびPeppas、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983年)、Levyら、Science 228:190(1985年)、Duringら、Ann.Neurol.25:351(1989年)およびHowardら、J.Neurosurg.71:105(1989年)）。さらに別の実施形態において、徐放性または持続放出性のシステムは、本発明の化合物の標的、例えば、脊柱、脳または消化管の近くに配置することもでき、したがって全身投与量のほんの一部しか必要としない。
【０３０８】
錠剤または丸剤の形態の場合、本発明の医薬組成物を、消化管での分解および吸収を遅らせるようにコーティングを行うことによって、長時間に亘る持続作用を提供することができる。浸透圧活性推進化合物（osmotically active driving compound）を包み込んでいる選択的透過膜もまた、経口投与の組成物に適切である。これら最近のプラットフォームでは、カプセル剤を取り囲む環境からの流体をこの推進化合物が吸収し、膨潤して開口から薬剤または薬剤組成物を押し出す。これらの送達プラットフォームは、即放性製剤のスパイク型プロファイルに対して、基本的に０次の送達プロファイルを提供することができる。時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなども使用することができる。経口用の組成物は、標準的添加剤、例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどを含むことができる。一実施形態では、これらの添加剤は、医薬品のグレードである。
【０３０９】
本発明の医薬組成物は、経口投与に適した単一の単位剤形、例えば、これだけに限らないが、徐放性または持続放出性に適応させた錠剤、カプセル剤、ゲルキャップおよびカプレット剤などを含む。
【０３１０】
状態の治療または予防に有効な本発明の化合物の量は、標準的な臨床上の技法により決定することができる。加えて、インビトロおよび／またはインビボのアッセイを場合によって使用することにより、最適な投与量の範囲の特定に役立つことができる。使用する正確な投与量はまた、例えば、投与経路および治療する状態の程度に応じて決まることになり、医師の判断および／または各動物の状況に従い決定することができる。典型的な要素、例えば、中でも、治療している動物の体重、年齢、性別および健康状態（例えば、肝臓および腎機能）、治療すべき苦痛、症状の重症度、投与間隔の頻度、任意の有害な副作用の存在および使用している特定の化合物などに応じて、投与は変わり得る。
【０３１１】
適切な有効投与量は、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約３０００ｍｇの範囲とすることができるが、これらは通常、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約２５００ｍｇ、または一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇである。一実施形態では、有効投与量は、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約１００ｍｇ以下である。別の実施形態では、有効投与量は、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの本発明の化合物の範囲であり、別の実施形態では、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０２ｍｇから約５０ｍｇであり、別の実施形態では、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０２５ｍｇから約２０ｍｇである。
【０３１２】
投与は、単一用量または分割した用量とすることができる。一実施形態では、状態が寛解するまで、約２４時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解まで約１２時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約８時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約６時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約４時間おきに有効投与量を投与する。本明細書中に記載されている有効投与量は、投与される総量を指し、すなわち、２つ以上の本発明の化合物が投与される場合、有効投与量は、投与される総量に相当する。
【０３１３】
ＯＲＬ−１受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のＯＲＬ−１受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲となる。ある実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとなる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとなる。
【０３１４】
μ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のμ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲となる。ある実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとなる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとなる。
【０３１５】
δ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のδ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲となる。ある実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとなる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとなる。
【０３１６】
κ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のκ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲となる。ある実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとなる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとなる。
【０３１７】
本発明の化合物は、ヒトで使用する前に、所望の治療または予防のための活性について、インビトロまたはインビボでアッセイすることができる。動物モデル系を使用することによって、安全性および効力を実証することができる。本発明のある特定の化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の、炎症性疼痛の治療のためのＥＤ５０を有することになる。本発明のある特定の化合物は、呼吸抑制を誘発しない用量で、有意な鎮痛性および／または抗痛覚過敏を生じることになる。対照的に、モルヒネなどの従来のオピオイドの有効量を与えたラットからの血液試料では、酸素圧、酸素飽和およびｐＨが有意に減少する一方、二酸化炭素が有意に増加する。
【０３１８】
本発明によると、それを必要とする動物において状態を治療または予防するための方法は、本発明の化合物（すなわち、第１の治療薬）に加えて第２の治療薬の有効量を動物に同時投与することをさらに含む。第２の治療薬の有効量は、既知であるか、または本開示および出版されている臨床研究を考慮して開業医により決定されることになる。本発明の一実施形態において、状態（例えば、疼痛）の治療のために第２治療薬が動物に投与される場合、本発明の化合物（すなわち、第１治療薬）の最小有効量は、第２の治療薬が投与されない状況での最小有効量よりも少ないことになる。この実施形態では、本発明の化合物および第２の治療薬は、追加的または相乗的に作用することによって、状態を治療または予防することができる。あるいは、第２の治療薬を使用することによって、第１の治療薬の投与の対象の状態とは異なる障害を治療または予防することができ、この障害は、本明細書中の上記に定義された状態であってもなくてもよい。一実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の有効量と、第２の治療薬の有効量とを含む単一組成物として、第２の治療薬と共に同時に投与される。あるいは、本発明の化合物の有効量を含む組成物および第２の治療薬の有効量を含む第２の組成物が同時に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬の有効量の投与の前または後に投与される。この実施形態では、第２の治療薬がその治療効果を発揮している間に、本発明の化合物が投与され、または本発明の化合物が、状態を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に、第２の治療薬が投与される。
【０３１９】
第２の治療薬は、これらに限定されないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗催吐剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、ＵＩを治療もしくは予防するための薬剤、不安を治療もしくは予防するための薬剤、記憶障害を治療もしくは予防するための薬剤、肥満を治療もしくは予防するための薬剤、便秘を治療もしくは予防するための薬剤、咳を治療もしくは予防するための薬剤、下痢を治療もしくは予防するための薬剤、高血圧を治療もしくは予防するための薬剤、てんかんを治療もしくは予防するための薬剤、食欲不振症／悪液質を治療もしくは予防するための薬剤、薬物乱用を治療もしくは予防するための薬剤、潰瘍を治療もしくは予防するための薬剤、ＩＢＤを治療もしくは予防するための薬剤、ＩＢＳを治療もしくは予防するための薬剤、嗜癖障害を治療もしくは予防するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療もしくは予防するための薬剤、脳卒中を治療もしくは予防するための薬剤、てんかんを治療もしくは予防するための薬剤、掻痒状態を治療もしくは予防するための薬剤、精神病を治療もしくは予防するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療もしくは予防するための薬剤、ＡＬＳを治療もしくは予防するための薬剤、認知障害を治療もしくは予防するための薬剤、片頭痛を治療もしくは予防するための薬剤、嘔吐を治療、予防もしくは阻害するための薬剤、ジスキネジーを治療もしくは予防するための薬剤、うつ病を治療もしくは予防するための薬剤、またはこれらの任意の混合物であってよい。
【０３２０】
有用なオピオイドアゴニストの例として、これらに限らないが、アルフェントアニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３２１】
特定の実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物から選択される。
【０３２２】
有用な非オピオイド鎮痛剤の例として、これらに限らないが、非ステロイド性抗炎症剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキスピナク、メフェナム酸、メクロフェンアミド酸、フルフェンアミド酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサール、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛剤として、以下の、非限定的な化学的種類の鎮痛性、解熱性、非ステロイド性抗炎症剤が挙げられる：サリチル酸誘導体、例えば、アスピリン、ナトリウムサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジンおよびオルサラジンなど、パラ−アミノフェノール誘導体、例えばアセトアミノフェンおよびフェナセチンなど、インドール酢酸およびインデン酢酸、例えばインドメタシン、スリンダクおよびエトドラクなど、ヘテロアリール酢酸、例えばトルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラックなど、アントラニル酸（フェナム酸）、例えばメフェナム酸およびメクロフェナム酸など、エノール酸、例えばオキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェナンタータゾン）など、アルカノン、例えばナブメトンなど、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物。ＮＳＡＩＤのより詳細な記述については、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる、Paul A.Insel、Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout、in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon編、第9版、1996年)、およびGlen R.Hanson、Analgesic,Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol IA、1196-1221(A.R.Gennaro編、第19版、1995年)を参照されたい。
【０３２３】
有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤ならびにこれらの組合せの例が、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，１３６，８３９号に記載されている。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例として、これらに限らないが、セレコキシブ、ＤＵＰ−６９７、フロスリド、メロキシカム、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４５３３７、ロフェコキシブ、ナブメトン、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、Ｔ−６１４、Ｌ−７６８２７７、ＧＲ−２５３０３５、ＪＴＥ−５２２、ＲＳ−５７０６７−０００、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−０７８、ＰＤ−１３８３８７、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｄ−１３６７、ＳＣ−５７６６、ＰＤ−１６４３８７、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３２４】
有用な抗片頭痛剤の例として、これらに限らないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、ホナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３２５】
有用な抗痙攣剤の例として、これらに限らないが、アセチルフェネトライド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクトアミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリギン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネトリド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラヌム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミド、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３２６】
有用なＣａ２＋−チャネル遮断剤の例として、これらに限らないが、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、ペルヘキシリン、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３２７】
ＵＩを治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、プロパンセリン、イミプラミン、ヒヨスシアミン、オキシブチニン、ジサイクロミン、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３２８】
不安を治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、ベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムなど、非ベンゾジアゼピン剤、例えばブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデムおよびザレプロンなど、精神安定剤、例えばバルビツレート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールおよびチオペンタールなど、プロパンジオールカルバメート、例えばメプロバメートおよびチバメートなど、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３２９】
下痢を治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、ジフェノキシラート、ロペラミド、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３３０】
てんかんを治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、カルバマゼピン、エトサクシミド、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、フェルバメート、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３３１】
薬物乱用を治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、メサドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、塩酸レボメタジルアセテート、セロトニンアンタゴニスト、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３３２】
非ステロイド性抗炎症剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、βアドレナリン遮断剤、抗うつ剤および抗癌剤の例は、当分野で既知であり、当業者により選択できる。記憶障害、肥満、便秘、咳、高血圧、食欲不振症／悪液質、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病およびパーキンソニズム、脳卒中、てんかん、掻痒状態、精神病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、認知障害、片頭痛、ジスキネジー、うつ病を治療もしくは予防するための、および／または嘔吐を治療、予防もしくは阻害するための有用な治療薬の例として、当分野で知られているものが挙げられ、当業者により選択することができる。
【０３３３】
本発明の組成物は、本発明の化合物（または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物）を、薬学的に許容される担体または添加剤と混和するステップを含む方法により調製される。混和は、化合物（または誘導体）と薬学的に許容される担体または添加剤を混和するための既知の方法を用いて達成することができる。一実施形態では、本発明の化合物（または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物）は、有効量で組成物中に存在する。
（実施例）
【実施例１】
【０３３４】
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（（６−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物８）。
【０３３５】
【化３２】
0005946921.tif 000036
重炭酸ナトリウム（７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、窒素気圧下で、Ｒ−１、（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．４２ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／ＤＭＦ（１０：１、３．３ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を密封し、８０℃で２日間加熱した（ＴＬＣチェック）。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。粗原料を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製することによって、薄黄色の固体として、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（（６−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物８）のヨウ化物塩を得た。
1H NMR: δH(300MHz, DMSO-d6): 7.27(d, J=8.2Hz, 2H), 6.96-6.85(m, 3H), 6.68(m, 1H), 4.69および4.66(2s, 1H), 4.43(s, 2H), 4.12-3.96(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.59-3.48(m, 2H), 3.47-3.34(m, 5H), 3.26-3.15(m, 4H), 3.12-2.78(m, 3H), 2.68(m, 1H), 2.29(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.45-1.21(m, 2H), 1.17(m, 1H), 1.08-0.82(m, 2H), 0.80-0.64(m, 2H), 0.52(m, 1H), 0.44(m, 1H).
LC/MS, m/z=546 [M]+(計算値: 546).
【０３３６】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物７）を、Ｒ−２（（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７−メトキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−オール）から調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／水、０〜９５％）での精製により、白色の固体として、化合物７のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 9.30(bs, 1H), 7.42-7.26(m, 5H), 6.67(2d, J=8.0Hz, 1H), 6.54(2d, J=8.0Hz, 1H), 4.64および4.62(2s, 1H), 4.51(m, 2H), 4.11-3.94(m, 2H), 3.60(dd, J=9.3, 3.3Hz, 1H), 3.51-3.33(m, 5H), 3.33-2.80(m, 8H), 2.66(m, 1H), 2.30(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.46-1.25(m, 2H), 1.20-0.98(m, 2H), 0.91(m, 1H), 0.82-0.58(m, 2H), 0.52(m, 1H), 0.39(m, 1H).
LC/MS, m/z=502 [M]+(計算値: 502).
【０３３７】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−６−（フェノキシメチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物９）を、Ｒ−３（（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−６−（フェノキシメチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン）から調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／水、０〜９５％）での精製により、白色の固体として、化合物９のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.23-7.38(m, 2H), 6.92-7.03(m, 3H), 6.90(d, J=8.3Hz, 1H), 6.69(d, J=8.3Hz, 1H), 4.76(s, 1H), 3.92-4.19(m, 4H), 3.33(s, 3H), 3.51-3.45(m, 2H), 3.37(br. s., 3H), 3.39-3.33(m, 2H), 3.29(s, 3H), 3.15-3.25(m, 2H), 2.90-3.15(m, 4H), 2.64-2.81(m, 1H), 1.78-2.10(m, 2H), 1.42-1.59(m, 2H), 0.85-1.27(m, 2H), 0.64-0.79(m, 1H), 0.47-0.58(m, 2H), 0.37-0.47(m, 2H).
LC/MS, m/z=502 [M]+(計算値: 502).
【０３３８】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（フラン−３−イルメトキシ）メチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１０）を、Ｒ−４（（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（フラン−３−イルメトキシ）メチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン）から調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／水、０〜９５％）での精製により、白色の固体として、化合物１０のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.64(m, 2H), 6.88(m, 1H), 6.68(m, 1H), 6.48(m, 1H), 4.69および4.66(2s, 1H), 4.36(m, 2H), 4.18-3.84(m, 4H), 3.78(s, 3H), 3.54(m, 1H), 3.46-3.30(m, 4H), 3.30-3.14(m, 4H), 3.12-2.78(m, 3H), 2.66(m, 1H), 2.27(m, 1H), 1.93-1.74(m, 2H), 1.46-1.24(m, 2H), 1.15(m, 1H), 1.00(m, 1H), 0.87(m, 1H), 0.72(m, 2H), 0.48(m, 2H).
LC/MS, m/z=506 [M]+(計算値: 506).
【０３３９】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（フラン−２−イルメトキシ）メチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物２４）を、Ｒ−５（（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（フラン−２−イルメトキシ）メチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン）から調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／水、０〜９５％）での精製により、白色の固体として、化合物２４のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.65(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.68(m, 1H), 6.43(m, 2H), 4.68および4.64(2s, 1H), 4.44(m, 2H), 4.14-3.96(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.56(m, 1H), 3.48-3.30(m, 4H), 3.30-3.12(m, 5H), 3.10-2.94(m, 3H), 2.64(m, 1H), 2.27(m, 1H), 1.90-1.74(m, 2H), 1.46-1.22(m, 2H), 1.16(m, 1H), 1.00(m, 1H), 0.87(m, 1H), 0.72(m, 2H), 0.48(m, 2H).
LC/MS, m/z=506 [M]+(計算値: 506).
【０３４０】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１２）を、Ｒ−６（（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン）から調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／水、０〜９５％）での精製により、白色の固体として、化合物１２のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.64-7.55(m, 2H), 7.33-7.22(m, 2H), 6.92-6.86(m, 2H), 6.68(m, 1H), 4.47-4.64(m, 3H), 4.07-3.80(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.68(m, 1H), 3.58-3.14(m, 9H), 3.10-2.58(m, 5H), 2.27(m, 1H), 1.95-1.75(m, 2H), 1.60-0.81(m, 5H), 0.80-0.33(m, 4H).
LC/MS, m/z=556 [M]+(計算値: 556).
【０３４１】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−６−（（チオフェン−３−イルメトキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１５）を、Ｒ−７（（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７−メトキシ−６−（（チオフェン−３−イルメトキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−オール）から調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／水、０〜９５％）での精製により、白色の固体として、化合物１５のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 9.30(br.s, 1H), 7.50(dd, J=5.0, 3.0Hz, 1H), 7.40(d, J=1.9Hz, 1H), 7.01-7.14(m, 1H), 6.71(d, J=8.0Hz, 1H), 6.55(d, J=8.0Hz, 1H), 4.63(s, 1H), 4.41-4.62(m, 2H), 3.86-4.16(m, 2H), 3.58-3.72(m, 2H), 3.42-3.58(m, 2H), 3.42(s, 3H), 3.27(s, 3H), 2.81-3.23(m, 4H), 2.59-2.80(m, 1H), 2.17-2.35(m, 1H), 1.90-2.02(m, 1H), 1.72-1.89(m, 1H), 1.26-1.55(m, 2H), 1.03-1.23(m, 2H), 0.87-1.00(m, 1H), 0.65-0.80(m, 2H), 0.54-0.64(m, 1H), 0.36-0.50(m, 1H).
LC/MS, m/z=508 [M]+(計算値: 508).
【０３４２】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−６−（（ナフタレン−２−イルメトキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１３）を、Ｒ−８（（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−６−（（ナフタレン−２−イルメトキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン）から調製した。濾過により、白色の固体として、化合物１３のヨウ化物塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.82-7.99(m, 4H), 7.39-7.57(m, 3H), 6.89(d, J=8.3Hz, 1H), 6.67(d, J=8.0Hz, 1H), 4.71(s, 1H), 4.69(br.s, 2H), 3.90-4.18(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.59-3.69(m, 1H), 3.48-3.56(m, 1H), 3.42(br.s, 4H), 3.22(s, 4H), 2.82-3.11(m, 3H), 2.58-2.79(m, 1H), 2.29-2.41(m, 1H), 1.95-2.05(m, 1H), 1.83(d, J=12.9Hz, 1H), 1.27-1.52(m, 2H), 0.81-1.26(m, 3H), 0.60-0.78(m, 2H), 0.47-0.59(m, 1H), 0.38-0.47(m, 1H).
LC/MS, m/z=566 [M]+(計算値: 566).
【０３４３】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（（４−カルバモイルベンジル）オキシ）−メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１８）を、Ｒ−９（４−（（（（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−イル）メトキシ）メチル）ベンズアミド）から調製した。濾過により、白色の固体として、化合物１８のヨウ化物塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.96(br. s., 1H), 7.86(d, J=8.3Hz, 2H), 7.41(d, J=8.3Hz, 2H), 7.37(br. s, 1H), 6.89(d, J=8.5Hz, 1H), 6.68(d, J=8.3Hz, 1H), 4.71(s, 1H), 4.57(br.s, 2H), 3.94-4.22(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.55-3.66(m, 1H), 3.40-3.55(m, 5H), 3.23(s, 3H), 2.80-3.12(m, 4H), 2.61-2.78(m, 1H), 2.23-2.40(m, 1H), 1.76-2.04(m, 2H), 1.20-1.54(m, 4H), 0.85-1.20(m, 2H), 0.63-0.81(m, 2H), 0.48-0.62(m, 1H), 0.33-0.48(m, 1H).
LC/MS, m/z=559 [M]+(計算値: 559).
【０３４４】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（（２−フルオロベンジル）オキシ）メチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１６）を、Ｒ−１０（（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７−メトキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−オールのオルト−フルオロ類似体（ＷＯ２０１０／０１４２２９に記載されている通りに当業者により調製）から調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／水、０〜９５％）での精製により、白色の固体として、化合物１６のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.50-7.34(m, 2H), 7.22-7.17(m, 2H), 6.69(2d, J=8.2および8.0Hz, 1H), 6.55(2d, J=8.2および8.0Hz, 1H), 4.67, 4.65(2s, 1H), 4.57-4.52(m, 2H), 4.11-3.92(m, 2H), 3.63-3.59(m, 1H), 3.49-3.29(m, 5H), 3.21(m, 1H), 3.19(s, 3H), 3.14-2.75(m, 4H), 2.64 -2.55(m, 1H), 2.33-2.23(m, 1H), 1.92-1.73(m, 2H), 1.43-1.24(m, 2H), 1.15-0.87(m, 3H), 0.76-0.61(m, 2H), 0.57-0.50(m, 1H), 0.46-0.37(m, 1H).
LC/MS, m/z=520 [M]+(計算値: 520).
【０３４５】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−６−（（（３−メチルベンジル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１７）を、Ｒ−１０のメタ−メチル類似体から調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／水、０〜９５％）での精製により、白色の固体として、化合物１７のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 9.30(s, 1H), 7.20-7.28(m, 1H), 7.06-7.16(m, 3H), 6.68-6.72(m, 1H), 6.51-6.58(m, 1H), 4.65, 4.62(各s, 1H, R/S ≒80/20), 4.47(s, 2H), 3.94-4.14(m, 2H), 3.60(dd, J1=9.36Hz, J2=3.87Hz, 1H), 3.38-3.49(m, 1H), 3.40, 3.33(各s, 3H), 3.12-3.30(m, 2H), 3.22(s, 3H), 2.79-3.12(m, 2H), 2.58-2.74(m, 2H), 2.24-2.32(m,1H), 2.30(s, 3H), 1.90-2.01(m, 1H), 1.72-1.84(m, 1H), 1.25-1.46(m, 2H), 0.99-1.22(m, 2H), 0.84-0.98(m, 1H), 0.62-0.80(m, 2H), 0.48-0.54(m, 1H), 0.30-0.46(m, 1H).
LC/MS, m/z=516 [M]+(計算値: 516).
【０３４６】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（（２−クロロベンジル）オキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物２１）を、Ｒ−１０のオルト−クロロ類似体から調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／水、０〜９５％）での精製により、白色の固体として、化合物２１のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6,D2O) 7.55-7.49(m, 1H), 7.46-7.41(m, 1H), 7.37-7.33(m, 2H), 6.69, 6.68(2d, J=8.2および8.0Hz, 1H), 6.55(2d, J=8.2および8.0Hz, 1H), 4.68, 4.66(2s, 1H), 4.56(s, 2H), 4.06-3.94 96(m, 2H), 3.64-3.62(m, 1H), 3.51(t, J=9.0Hz, 1H), 3.37(s, 3H), 3.35-3.24(m, 2H), 3.22(s, 3H), 3.12-2.78(m, 4H), 2.68-2.55(m, 1H), 2,40-2.27(m, 1H), 1.96-1.90(m, 1H), 1.79-1.75(m, 1H), 1.46-1.28(m, 2H), 1.12-0.85(m, 3H), 0.74-0.65(m, 2H), 0.56-0.51(m, 1H), 0.42-0.38(m, 1H).
LC/MS, m/z=536 [M]+(計算値: 536).
【０３４７】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（（４−クロロベンジル）オキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１４）を、Ｒ−１０のパラ−クロロ類似体から調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／水、０〜９５％）での精製により、白色の固体として、化合物１４のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.39-7.36(m, 4H), 6.69, 6.67(2d, J=8.2および8.0Hz, 1H), 6.57, 6.53(2d, J=8.2および8.0Hz, 1H), 4.67, 4.65(2s, 1H), 4.49-4.43(m, 2H), 4.12-3.95(m, 2H), 3.59-3.55(m, 1H), 3.51-3.19(m, 4H), 3.24-3.19(m, 4H), 3.15-2.78(m, 4H), 2.70-2.55(m, 1H), 2.37-2.26(m, 1H), 1.95-1.89(m, 1H), 1.79-1.74(m, 1H), 1.41-0.86(m, 6H), 0.72-0.67(m, 2H), 0.54-0.48(m, 1H), 0.42-0.39(m, 1H).
LC/MS, m/z=536 [M]+(計算値: 536).
【０３４８】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（（３−フルオロベンジル）オキシ）メチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１９）を、Ｒ−１０のメタ−フルオロ類似体から調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／水、０〜９５％）での精製により、白色の固体として、化合物１９のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6,D2O) 7.41-7.32(m, 1H), 7.17-7.04(m, 3H), 6.68, 6.67(2d, J=7.9および8.2Hz, 1H), 6.57, 6.56(2d, J=7.9および8.2Hz, 1H), 4.70(s, 1H), 4.49(s, 2H), 4.0-3.96(m, 2H), 3.55-3.53(m, 1H), 3.45-3.41(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.27-3.20(m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.08-2.91(m, 3H), 2.83-2.75(m, 1H), 2.61-2.50(m, 1H), 2.25-2.33(m, 1H), 1.97-1.88(m, 1H), 1.77-1.72(m, 1H), 1.40-1.27(m, 2H), 1.34-0.79(m, 3H), 0.78-0.61(m, 2H), 0.54-0.48(m, 1H), 0.42-0.38(m, 1H).
LC/MS, m/z=520 [M]+(計算値: 520).
【０３４９】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（（３−クロロベンジル）オキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物２０）を、Ｒ−１０のメタ−クロロ類似体から調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／水、０〜９５％）での精製により、白色の固体として、化合物２０のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6,D2O) 7.39-7.28(m, 4H), 6.69, 6.69(2d, J=7.9および7.9Hz, 1H), 6.56, 6.55(2d, J=7.9および7.9Hz, 1H), 4.68, 4.66(2s, 1H), 4.53-4.45(m, 2H), 4.09-3.94(m, 2H), 3.63-3.56(m, 1H), 3.48-3.30(m, 5H), 3.28-3.18(m, 4H), 3.15-2.83(m, 4H), 2.67-2.57(m, 1H), 2.35-2.24(m, 1H), 1.96-1.90(m, 1H), 1.80-1.74(m, 1H), 1.44-1.25(m, 2H), 1.14-1.01(m, 2H), 0.92-0.87(m, 1H), 0.72-0.66(m, 2H), 0.54-0.52(m, 1H), 0.43-0.37(m, 1H).
LC/MS, m/z=536 [M]+(計算値: 536).
【０３５０】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（フラン−３−イルメトキシ）メチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１１）を、Ｒ−１０の３−フラニルメチル類似体から調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／水、０〜９５％）での精製により、白色の固体として、化合物１１のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 9.31(bs, 1H), 7.64(m, 2H), 6.67(2d, J=8.0Hz, 1H), 6.58-6.44(m, 2H), 4.63および4.61(2s, 1H), 4.36(m, 2H), 4.12-3.84(m, 4H), 3.56(m, 1H), 3.51-3.33(m, 5H), 3.33-2.80(m, 7H), 2.64(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.44-1.25(m, 2H), 1.20-0.97(m, 2H), 0.91(m, 1H), 0.82-0.58(m, 2H), 0.52(m, 1H), 0.40(m, 1H).
LC/MS, m/z=492 [M]+(計算値: 492).
【０３５１】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−６−（（（２−メチルベンジル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物２２）を、Ｒ−１０のオルト−メチル類似体から調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／水、０〜９５％）での精製により、白色の固体として、化合物２２のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 9.30(s, 1H), 7.29-7.36(m, 1H), 7.13-7.23(m, 3H), 6.68(d, J=8.25Hz, 1H), 6.54(d, J=8.25Hz, 1H), 4.65(s, 1H), 4.50(s, 2H), 3.98-4.07(m 2H), 3.63( dd, J1=9.06Hz, J2=3.57Hz, 1H), 3.42-3.52(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.12-3.30(m, 2H), 2.80-3.10(m, 3H), 2.58-2.74(m, 1H), 2.48-2.56(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.24-2.34(m, 1H), 1.92(dd, J1=13.26Hz, J2=3.03Hz, 1H), 1.80(bd, J=14.01Hz, 1H), 1.24-1.46(m, 2H), 1.00-1.20(m, 2H), 0.84-0.96(m, 1H), 0.63-0.76(m, 2H), 0.48-0.58(m, 1H), 0.38-0.48(m, 1H).
LC/MS, m/z=516 [M]+(計算値: 516).
【０３５２】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物５）を、Ｒ−１０の２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル類似体から調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／水、０〜９５％）での精製により、白色の固体として、化合物５のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 9.29(s, 1H), 7.93(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.41-7.28(m, 3H), 6.68(d, J=8.0Hz, 1H), 6.54(d, J=8.0Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 4.66(s, 1H), 4.09-3.96(m, 2H), 3.66(dd, J=9.1, 3.6Hz, 1H), 3.56-3.34(m, 5H), 3.29-2.80(m, 8H), 2.67(m, 1H), 2.32(m, 1H), 1.95(bdd, J=13.5, 3.3Hz, 1H), 1.79(bd, J=14.0Hz, 1H), 1.44-1.25(m, 2H), 1.20-0.96(m, 2H), 0.90(m, 1H), 0.78-0.64(m, 2H), 0.54(m, 1H), 0.41(m, 1H).
LC/MS, m/z=558 [M]+(計算値: 558).
【０３５３】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（（４−フルオロベンジル）オキシ）メチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物４）を、Ｒ−１０のパラ−フルオロ類似体から調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／水、０〜９５％）での精製により、白色の固体として、化合物４のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 9.31(s, 1H), 7.33-7.44(m, 2H), 7.12-7.28(m, 2H), 6.68(d, J=8.3Hz, 1H), 6.54(d, J=8.3Hz, 1H), 4.65(s, 1H), 4.49(s, 2H), 4.06(d, J=6.1Hz, 2H), 3.54-3.63(m, 1H), 3.38-3.53(m, 5H), 3.22(s, 4H), 2.76-3.13(m, 3H), 2.56-2.75(m, 2H), 2.18-2.37(m, 1H), 1.90-1.98(m, 1H), 1.74-1.84(m, 1H), 1.23-1.45(m, 2H), 0.98-1.20(m, 2H), 0.82-0.97(m, 1H), 0.64-0.82(m, 2H), 0.48-0.59(m, 1H), 0.37-0.46(m, 1H).
LC/MS, m/z=520 [M]+(計算値: 520).
【０３５４】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−６−（（（４−メチルベンジル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物６）を、Ｒ−１０のパラ−メチル類似体から調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／水、０〜９５％）での精製により、白色の固体として、化合物６のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 9.31(br.s, 1H), 7.23(d, J=8.0Hz, 2H), 7.17(d, J=8.0Hz, 2H), 6.68(d, J=8.0Hz, 1H), 6.56(d, J=8.0Hz, 1H) 4.65(s, 1H), 4.46(s, 2H), 3.96-4.14(m, 2H), 3.68-3.86(m, 1H), 3.55-3.63(m, 1H), 3.41(s, 5H), 3.22(s, 5H), 2.80-3.09(m, 2H), 2.57-2.74(m, 1H), 2.29(s, 4H), 1.71-2.02(m, 2H), 1.25-1.45(m, 2H), 1.00-1.19(m, 2H), 0.84-0.95(m, 1H), 0.64-0.78(m, 2H), 0.48-0.60(m, 1H), 0.37-0.47(m, 1H).
LC/MS, m/z=516 [M]+(計算値: 516).
【０３５５】
同様の方式で、（３Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−６−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物２３）を、Ｒ−１１（（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリンのパラ−トリフルオロメチル類似体（ＷＯ２０１０／０１４２２９（ＰＴ１４１８）に記載されている通りに当業者により調製）から調製した。濾過により、白色の固体として、化合物２３のヨウ化物塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.74(d, J=8.25Hz, 2H), 7.57(d, J=8.22Hz, 2H), 6.89(d, J=8.25Hz, 1H), 6.68(d, J=7.69Hz, 1H), 4.71(s, 1H), 4.62(br.s, 2H), 3.99-4.16(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.61-3.64(m, 1H), 3.48-3.60(m, 4H), 3.45(s, 3H), 3.23(s, 4H), 2.80-3.12(m, 2H), 2.61-2.78(m, 1H), 2.23-2.40(m, 1H), 1.76-2.04(m, 2H), 1.20-1.44(m, 2H), 0.88-1.20(m, 3H), 0.63-0.74(m, 2H), 0.40-0.56(m, 2H).
LC/MS, m/z=584 [M]+(計算値: 584).
【０３５６】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）メチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物１）を、Ｒ−１１の３，４−ジクロロ類似体から調製した。濾過により、白色の固体として、化合物１のヨウ化物塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.53-7.73(m, 2H), 7.21-7.45(m, 1H), 6.88(d, J=8.3Hz, 1H), 6.67(d, J=8.0Hz, 1H), 4.70(s, 1H), 4.52(s, 2H), 3.95-4.17(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.57-3.66(m, 1H), 3.38-3.57(m, 6H), 3.22(s, 8H), 2.82-3.14(m, 4H), 2.62-2.80(m, 1H), 2.25-2.37(m, 2H), 1.76-2.02(m, 2H), 1.25-1.51(m, 2H), 0.82-1.20(m, 3H), 0.63-0.80(m, 2H), 0.36-0.60(m, 2H).
LC/MS, m/z=585 [M]+(計算値: 585).
【０３５７】
同様の方式で、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−３−メチル−６−（（（４−メチルベンジル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３−イウム（化合物３）を、Ｒ−１１のパラ−メチル類似体から調製した。濾過により、白色の固体として化合物３のヨウ化物塩を得た。
1H NMR δH(300MHz, CDCl3) 7.25(d, J=8.0, 2H), 7.15( d, J=7.7Hz, 2H), 6.88(d, J=8.2Hz, 1H), 6.67(d, J=8.0Hz, 1H), 4.69(s, 1H), 4.46(m, 2H), 4.14-3.98(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.57(dd, J=9.1, 3.6Hz, 1H), 3.51(m, 1H), 3.46-3.38(m, 4H), 3.32-3.14(m, 5H), 3.10-2.93(m, 2H), 2.92-2.78(m, 1H), 2.75-2.58(m, 1H), 2.36-2.25(m, 4H), 1.95(dd, J=12.9, 3.6Hz, 1H), ), 1.87-1.77(m, 1H), 1.45-1.22(m, 2H), 1.20-1.08(m, 1H), 1.05-0.82(m, 2H); 0.81 -0.64(m, 2H); 0.59-0.39(m, 2H).
LC/MS, m/z=530 [M]+(計算値: 530).
【実施例２】
【０３５８】
以下の表は、ＯＲＬ−１、μ−オピオイド、δ−オピオイドおよびκ−オピオイド受容体における、例示した本発明の化合物の結合および活性応答の効果についての結果を示す。アニオンの対イオン（Ａ-）の存在下で化合物を試験した。化合物１、３、１３、１８、および２３に対してアニオンはヨウ化物塩である。残りの化合物に対してアニオンはＴＦＡ塩である。一般的に、異なるアニオンの対アニオンを有する同じ化合物の間では、同等のアッセイ応答性が予想される。
【０３５９】
表１では、ＯＲＬ−１、μ−，δ−およびκ−オピオイド受容体に対する本発明のある特定の化合物の結合親和力を上に記載の通り測定した。
【０３６０】
表２では、ＯＲＬ−１、μ−，δ−およびκ−オピオイド受容体に対する本発明のある特定の化合物の活性応答を機能的アッセイに対して上に記載の通り測定した。
【０３６１】
【表１】
0005946921.tif 000037
0005946921.tif 000038
0005946921.tif 000039
0005946921.tif 000040
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【０３６２】
【表２】
0005946921.tif 000042
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0005946921.tif 000044
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【０３６３】
本発明の他の実施形態は、本明細書中に開示されている本発明の明細および実施を考察することによって、当業者には明白となろう。本明細書および実施例は、例示的なものにすぎないとみなし、本発明の実際の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲により示されるものとする。
【０３６４】
本明細書中に引用されたすべての特許および出版物は、その全体が参照により完全に組み込まれている。