(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
0005986625.tif 000023
［式中、
ａ）Ｒ１２がＨであり、かつ
Ｒ１およびＲ２が各々独立して、
ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’であり、ここでＲ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になってＣ５環を形成し
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、
水素、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’であり、ここでＲ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８のアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１は、水素であり、
Ｒ８およびＲ１０は、水素および直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも１つが直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、
ｂ）あるいはＲ１２は、ＣＨ（Ｒ１３）（ＣＨ２）であり、かつＲ５とＣ５環を形成し、Ｒ１３は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、−ＯＨ、−ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ’からなる群より選択され、ここでＲ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８のアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１は水素であり、
Ｒ８およびＲ１０は、水素および直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも１つが直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
ただし、Ｒ１およびＲ１３のうちの少なくとも１つは水素ではないものとする］
の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項２】
以下の一般式（Ｉａ）：
【化２】
0005986625.tif 000024
［式中、
Ｒ３およびＲ１２は水素であり、
Ｒ８およびＲ１０は、水素および直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも１つは直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、かつ
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｒ’からなる群より選択され、ここでＲ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキルである］
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５が独立して、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アシルからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
以下の一般式（Ｉｂ）：
【化３】
0005986625.tif 000025
［式中、
Ｒ１２は水素であり、
Ｒ８およびＲ１０は、水素および直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも１つは直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アシルからなる群より選択され、かつ
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｒ’からなる群より選択され、ここでＲ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキルである］
の請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アシルからなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が独立して、ハロゲンおよび直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択される、請求項５〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
以下の式：
【化４】
0005986625.tif 000026
より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の一般式（Ｉｃ）：
【化５】
0005986625.tif 000027
[式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｒ’からなる群より選択され、ここでＲ’が直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８およびＲ１０は、水素および直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも１つは直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
ただし、Ｒ１およびＲ１３のうちの少なくとも１つは水素ではないものとする]
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素であり、
Ｒ１３がＨであり、かつＲ１がハロゲンまたは直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ３アルキルであるか、または
Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１が、水素、ハロゲンおよび直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、かつ
Ｒ８およびＲ１０が、水素および直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも１つが直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の式：
【化７】
0005986625.tif 000028
より選択される請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
メタボリックシンドロームの予防および／または治療用の薬剤の製造のための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
有効成分として請求項１〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を、医薬的に許容可能なビヒクルと共に含んでいる医薬組成物。
【請求項１５】
経口経路を介して投与されるのに適している、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記有効成分の用量が、ヒトにおいて、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のアミノピロリン誘導体、ならびにメタボリックシンドロームの予防および／または治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
メタボリックシンドロームは、症候群Ｘまたは代謝異常症候群（ｄｙｓｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）とも呼ばれ、循環器症状、特に動脈性高血圧症、および代謝症状（高コレステロール血症、インスリン抵抗性、ブドウ糖不耐性、腹部肥満（Ｒｅａｖｅｎ、Ｇ．Ｍ．１９９８．Ｂａｎｔｉｎｇ  ｌｅｃｔｕｒｅ  １９８８；ヒト疾患におけるインスリン抵抗性の役割（Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ３７：１５９５-１６０７）の組み合わせである。これら全ての症状の組み合わせは、主要心臓血管および代謝リスク因子を形成するものとして広く認識されている。このメタボリックシンドロームの合併症は、特に、粥状動脈硬化症、冠動脈疾患、腎不全、心不全、糖尿病、肥満症である。このリスク因子の罹患率は、国毎に様々である。それにもかかわらず、世界中どこでも、母集団の約３０％の割合で出現する傾向がある。その急速な進行は、最も重大であり、主要な公衆衛生上の問題を起こしている。
【０００３】
現在のメタボリックシンドロームの薬物療法は、メタボリックシンドロームの３〜６つの要素のうちの１つの要素に対してのみ作用するそれぞれの薬物から構成される薬剤群、例えば、抗高脂血症剤（いくつかの集まりの場合もある）と組み合わせた血糖降下剤（いくつかの集まりの場合もある）と組み合わせた降圧剤（いくつかの集まりの場合もある）、から形成される。
【０００４】
これらの組み合わせは、多くの副作用を生じ、そして、いくつかの薬剤、例えば、スタチン系薬剤は高価である。
【０００５】
いくつかの研究は、たとえ高血圧でない場合であっても、メタボリックシンドロームは、筋交感神経活動（ＭＳＮＡ）の増加により測定される交感神経機能亢進と関係していることを示しているが（Ｈｕｇｇｅｔｔ  Ｒ．Ｊ．；Ｂｕｒｎｓ  Ｊ．；Ｍａｃｋｉｎｔｏｓｈ  Ａ．Ｆ．；Ｍａｒｙ  Ｄ．Ａ．Ｓ．Ｇ．「非糖尿病性メタボリックシンドロームにおける交感神経活性化および高血圧症によるさらなる増強（Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  Ｎｅｕｒａｌ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｏｎｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｆｕｒｔｈｅｒ  Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）」．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２００４、４４：８４７-８５２）、メタボリックシンドロームおよびその結果を治療するために、現在利用できる交感神経系の抑制が可能な薬剤は提案されていない。
【０００６】
イミダゾリン受容体（ＩＲ）は、いくつかの生物学的調節系に関与している。主要系は、交感神経系による高血圧の調節である（Ｂｏｕｓｑｕｅｔ、Ｐ．；Ｆｅｌｄｍａｎ、Ｊ．イミダゾリン受容体に作用する薬剤：薬理学の概説、血圧制御への使用、および心臓保護に対する潜在的興味（Ｄｒｕｇｓ  Ａｃｔｉｎｇ  ｏｎ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）．Ｄｒｕｇｓ  １９９９、５８、７９９-８１２；Ｈｅａｄ、Ｇ．Ａ．；Ｍａｙｏｒｏｖ、Ｄ．Ｎ．イミダゾリン受容体、新規薬剤および治療潜在力（Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｎｏｖｅｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６、４、１７-３２）。
【０００７】
それらはまた、他の生理病理学機能、例えば、インスリン分泌（Ｃｈａｎ、Ｓ．Ｌ．Ｆ．クロニジン置換物質およびインスリン分泌の制御におけるその推定上の役割（Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ-ｄｉｓｐｌａｃｉｎｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｐｕｔａｔｉｖｅ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）：ミニレビュー．Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８、３１、５２５-５２９）、眼圧の調節（Ｃｈｕ、Ｔ．Ｃ．；Ｒ、Ｓ．Ｒ．；Ｏｇｉｄｉｇｂｅｎ、Ｍ．Ｊ．；Ｐｏｔｔｅｒ、Ｅ．Ｄ．モキソニジン誘導低眼圧症の可能な機序：ノルエピネフリンの役割（Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ-ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）．Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９９７、１３、４８９-４９６）および心拍制御（Ｒｏｅｇｅｌ、Ｊ．Ｃ．；ｄｅＪｏｎｇ、Ｗ．；Ｍｏｎａｓｓｉｅｒ、Ｌ．；Ｆｅｌｄｍａｎ、Ｊ．；Ｂｏｕｓｑｕｅｔ、Ｐ．自然発症的高血圧ラットの冠血管連結反応誘導不整脈に対するイダゾキサン、プラゾシンおよびヨヒンビンの相対的効果（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｄａｚｏｘａｎ、Ｐｒａｚｏｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ  ｏｎ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ-ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ  ｉｎ  Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  Ｒａｔｓ）．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６、２７、２２６-２３４）にも関与する。
【０００８】
ＩＲは、３つの主要サブタイプ：ＩＲ１、ＩＲ２およびＩＲ３に分類される。最初のサブタイプＩＲ１は、脳幹の吻側延髄腹外側野（ＲＶＬＭ）に位置し、心血管系機能の中枢的調節に関与する。
【０００９】
ＩＲ１は、クロニジン、およびカテコールアミンを除くイミダゾリンタイプの他の化合物に感受性があり、従って、α２-アドレナリン作用性受容体（α２ＲＡ）とは異なる。
【００１０】
アグマチン、≪クロニジン置換物質≫およびハルマンは、ＩＲ１の内在性リガンドである。
【００１１】
ＩＲ２は、クロニジンに感受性がないが、イダゾキサンに感受性がある。ＩＲ２は、アミロリドに対する親和性に基づき２つのサブタイプに細分される（Ｔｅｓｓｏｎ、Ｆ．；Ｐｒｉｂ-Ｂｕｕｓ、Ｃ．；Ｌｅｍｏｉｎｅ、Ａ．；Ｐｅｇｏｒｉｅｒ、Ｊ．Ｐ．；Ｐａｒｉｎｉ、Ａ．ヒトおよびウサギ肝臓のイミダゾリン-グアニジニウム受容部位の細胞内分布。ミトコンドリアの外膜への大きな局在化（Ａ  Ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ−Ｇｕａｎｉｄｉｎｉｕｍ  Ｒｅｃｅｐｔｉｖｅ  Ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  Ｒａｂｂｉｔ  Ｌｉｖｅｒ．Ｍａｊｏｒ  Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｏｕｔｅｒ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ）．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１、２６６、１５５-１６０）。
【００１２】
３番目のサブタイプのＩＲ３が分類に加えられ、これはインスリン調節に関与する（Ｅｎｇｌｅｎ、Ｒ．Ｍ．；Ｈｕｄｓｏｎ、Ａ．Ｌ．；Ｋｅｎｄａｌｌ、Ｄ．Ａ．；Ｎｕｔｔ、Ｄ．Ｊ．；Ｍｏｒｇａｎ、Ｎ．Ｇ．；Ｗｉｌｓｏｎ、Ｖ．Ｇ．；Ｄｉｌｌｏｎ、Ｍ．Ｐ．「暗くガラス越しに見る」：イミダゾリン「Ｉ」部位の解明（“Ｓｅｅｉｎｇ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  Ｇｌａｓｓ  Ｄａｒｋｌｙ”：Ｃａｓｔｉｎｇ  Ｌｉｇｈｔ  ｏｎ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ  “Ｉ”  Ｓｉｔｅｓ）．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９８、１９、３８１−３９０）。
【００１３】
クロニジンは、中枢的に作用する優れた第一世代降圧剤の化合物である。それは、ＩＲ１およびα２ＡＲの両方に結合する。その副作用、特に鎮静作用は、明らかにα２ＡＲの活性化に起因する（Ｄｅ  Ｓａｒｒｏ、Ｇ．Ｂ．；Ａｓｃｉｏｔｉ、Ｃ．；Ｆｒｏｉｏ、Ｆ．；Ｌｉｂｒｉ、Ｖ．；Ｎｉｓｔｉｃｏ、Ｇ．青斑核は、α１−およびα２−アドレナリン受容体に作用するクロニジンおよび薬剤が睡眠および覚醒機序に影響を与える部位であるという証明（Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  Ｌｏｃｕｓ  Ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ  ｉｓ  ｔｈｅ  Ｓｉｔｅ  ｗｈｅｒｅ  Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ａｃｉｎｇ  ｏｎ  α１-  ａｎｄ  α２-Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ  Ａｆｆｅｃｔ  Ｓｌｅｅｐ  ａｎｄ  Ａｒｏｕｓａｌ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ）．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８７、９０、６７５−６８５）。
【００１４】
薬剤、例えば、モキソニジンおよびリルメニジンは、それらが、α２-ＡＲに対しより低い親和性を有し、そのため高血圧患者対する副作用の誘発がより少ないことから、α２-ＡＲに対するよりも、ＩＲ１に対し選択性を有する。
【００１５】
近年まで、ＩＲ選択的降圧剤の無いことが、これらの受容体の研究に対する主たる制限となっていた。
【００１６】
一方で、イミダゾリン降圧剤、例えば、クロニジンおよびその類似体は、ＩＲ１およびα２ＡＲの両方に結合するため、全て、≪ハイブリッド≫薬剤である。
【００１７】
他方で、現在まで利用可能なＩＲ１に対し高度に選択性を有するＡＧＮ１９２４０３（Ｍｕｎｋ、Ｓ．Ａ．；Ｌａｉ、Ｒ．Ｋ．；Ｂｕｒｋｅ、Ｊ．Ｅ．；Ａｒａｓａｓｉｎｇｈａｍ、Ｐ．Ｎ．；Ｋｈａｒｌａｍｂ、Ａ．Ｂ．；Ｍａｎｌａｐａｚ、Ｃ．Ａ．；Ｐａｄｉｌｌｏ、Ｅ．Ｕ．；Ｗｉｊｏｎｏ、Ｍ．Ｋ．；Ｈａｓｓｏｎ、Ｄ．Ｗ．；Ｗｈｅｅｌｅｒ、Ｌ．Ａ．；Ｇａｒｓｔ、Ｍ．Ｅ．２−エンド−アミノ−３−エキソ−イソプロピルビシクロ［２、２、１］ヘプタン：強力なイミダゾリン１受容体特異的薬剤の合成および薬理的評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ２−ｅｎｄｏ−Ａｍｉｎｏ−３−ｅｘｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｉｃｙｃｌｏ［２、２、１］ｈｅｐｔａｎｅ：Ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｇｅｎｔ）．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  １９９６、３９、１１９３−１１９５）、トラシゾリンおよびベナゾリン（Ｐｉｇｉｎｉ、Ｍ．；Ｂｏｕｓｑｕｅｔ、Ｐ．；Ｃａｒｏｔｔｉ、Ａ．；Ｄｏｎｔｅｎｗｉｌｌ、Ｍ．；Ｇｉａｎｎｅｌｌａ、Ｍ．；Ｍｏｒｉｃｏｎｉ、Ｒ．；Ｐｉｅｒｇｅｎｔｉｌｉ、Ａ．；Ｑｕａｇｌｉａ、Ｗ．；Ｔａｙｅｂａｔｉ、Ｓ．Ｋ．；Ｂｒａｓｉｌｉ、Ｌ．イミダゾリン受容体：トラシゾリンおよびベナゾリンの定性的構造−活性相関および発見。高親和性および前例のない選択性を有する２つのリガンド（Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｔｒａｃｉｚｏｌｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｅｎａｚｏｌｉｎｅ．Ｔｗｏ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｗｉｔｈ  Ｈｉｇｈ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  Ｕｎｐｒｅｃｅｄｅｎｔｅｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、５、８３３−８４１）のような数少ない化合物は、高血圧を改善しないか、または改善しても極希である。
【００１８】
さらに、ＩＲ２と比較してではなく、α２−ＡＲと比べて、Ｓ２３７５７（Ａｎａｓｔａｓｉａｄｏｕ、Ｍ．；Ｄａｎｏｕｎ、Ｓ．；Ｃｒａｎｅ、Ｌ．；Ｂａｚｉａｒｄ−Ｍｏｕｙｓｓｅｔ、Ｇ．；Ｐａｙａｒｄ、Ｍ．；Ｃａｉｇｎａｒｄ、Ｄ．−Ｈ．；Ｒｅｔｔｏｒｉ、Ｍ．−Ｃ．；Ｒｅｎａｒｄ、Ｐ．イミダゾリン部位Ｉ１およびＩ２選択的リガンドの合成と薬理学的評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ  Ｓｉｔｅｓ  Ｉ１  ａｎｄ  Ｉ２  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｌｉｇａｎｄｓ）．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、９、５８５−５９２）およびＰＭＳ９５２（Ｙｅ、Ｈ．Ｆ．；Ｄｉｖｅ、Ｇ．；Ｄｅｈａｒｅｎｇ、Ｄ．；Ｈｅｙｍａｎｓ、Ｆ．；Ｇｏｄｆｒｏｉ、Ｊ．Ｊ．アドレナリン受容体およびイミダゾリン選択的結合部位（Ｉ１、２−ＰＢＳ）に関する構造−活性の関係。パート１：新規Ｉ１−ＰＢＳ−選択的イミダゾリン類似体：トランス１−（４’−５’−ジヒドロ−１’Ｈ−イミダゾール−２’−イル）メチル−２−ヒドロキシインダンス（ＰＭＳ９５２）の弱い分子内Ｈ結合および立体構造の柔軟性（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｎ  Ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ−Ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅｓ（Ｉ１、２−ＰＢＳ）．Ｐａｒｔ  １：Ｗｅａｋ  Ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｈ−ｂｏｎｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ａ  Ｎｅｗ  Ｉ１−ＰＢＳ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅ、ｔｒａｎｓ１−（４’−５’−Ｄｉｈｙｄｒｏ−１’Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−２’−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｉｎｄａｎｃｅ（ＰＭＳ９５２））．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、８、１８６１−１８６９）のような、ＩＲ１に対し選択的な、いくつかの化合物が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
近年、ＩＲ１受容体に対しナノモルの親和性を有する上述の他の化合物とは違って、ＩＲ１選択的化合物：アミノピロリンであるＬＮＰ９１１およびＬＮＰ９０６が、それぞれ放射性リガンドおよび光親和性放射性リガンドとして開発された（Ｇｒｅｎｅｙ、Ｈ．；Ｕｒｏｓｅｖｉｃ、Ｄ．；Ｓｃｈａｎｎ、Ｓ．；Ｄｕｐｕｙ、Ｌ．；Ｂｒｕｂａｎ、Ｖ．；Ｅｈｒｈａｒｄｔ、Ｊ．−Ｄ．；Ｂｏｕｓｑｕｅｔ、Ｐ．；Ｄｏｎｔｅｎｗｉｌｌ、Ｍ．［１２５Ｉ］２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ピロリン（ＬＮＰ９１１）：Ｉ１イミダゾリン受容体選択的高親和性放射性リガンド（［１２５Ｉ］２-（２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｉｏｄｏ-ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）-５-ｍｅｔｈｙｌ-ｐｙｒｒｏｌｉｎｅ（ＬＮＰ９１１）、ａ  Ｈｉｇｈ-Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  Ｉ１  Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２、６２、１８１−１９１）が、降圧効果は全く無い。ＬＮＰ９１１はむしろ、アンタゴニストとして作用し、他方、光励起性リガンドのＬＮＰ９０６は、インビボ実験で使用できない。
【００２０】
その結果、副作用を避けるために、今まで通り降圧活性を有し、メタボリックシンドローム用の単剤療法に使用可能なＩＲ１に選択的な化合物を開発する必要がある。
【００２１】
ＩＲ１に対し選択的で、従って、α２ＡＲやＩＲ２と相互作用しないか、ほとんどしない化合物を提供することが、本発明の目的の１つである。さらに、その化合物は、ＩＲ１のアゴニストである。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、単剤療法で使用でき、現在の薬剤の副作用を持たない、メタボリックシンドロームに活性な薬物を提供することである。
【００２３】
本発明のさらなる目的は、前記活性薬物を含む医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
従って、本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
0005986625.tif 000002
［式中
ａ）Ｒ１２は、Ｈ、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ１−Ｃ８スルホニルアルキルであり、および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、
Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’であり、ここでＲ’は、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
また、Ｒ１とＲ２および／またはＲ２とＲ３および／またはＲ３とＲ４および／またはＲ４とＲ５は、可能な場合は、一緒になってＣ４−Ｃ６環を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、
Ｈ、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキルであり、
ｂ）またはＲ１２は、ＣＨ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎであり、ＣＨ２であるＲ５とＣ５−Ｃ７環を形成し、ｎは、１または２であり、Ｒ１３は、ＨまたはＣＨ３であり、さらにＲ１−Ｒ４およびＲ６−Ｒ１１は、上述の定義どおりである］
である化合物、ならびに、薬理学的に許容可能なそれらの塩に関するが、
ただし、式（Ｉ）において：
Ｒ１０またはＲ１１の１つがメチルであり、もう一方がＨであり、Ｒ１またはＲ５の１つがシクロプロピルであり、もう一方がＨである場合、
Ｒ８またはＲ９の１つがメチルであり、もう一方がＨであり、Ｒ１またはＲ５の１つがシクロプロピルであり、もう一方がＨである場合、
Ｒ１０またはＲ１１の１つがメチルであり、もう一方がＨであり、Ｒ１またはＲ５の１つが、塩素であり、もう一方がＨである場合、
Ｒ１０またはＲ１１の１つがメチルであり、もう一方がＨであり、Ｒ１またはＲ５の１つが塩素であり、もう一方がＨであり、さらにＲ３がヨウ素である場合
の化合物を除くものとする。
【００２５】
有利な一実施形態においては、Ｒ１２がＨである場合には、Ｒ１およびＲ２は、水素ではなく、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１は水素であり、さらにＲ８およびＲ１０は、水素および直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、その中の少なくとも１つは、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルである。Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、−ＯＨ、−ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）からなる群より選択されるか、または一緒になってＣ５環を形成するのが好ましい。好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１とＲ２が一緒になってＣ５環を形成する場合は特に、水素である。
【００２６】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してＨ、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、−ＯＨ、−ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、好ましくは、それらは、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル）の内より選択される。さらなる好ましい一実施形態では、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素である。
【００２７】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群より選択されるか、または一緒になってＣ５環を形成する。さらに具体的には、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アシルからなる群より選択されるか、または一緒になってＣ５環を形成する。
【００２８】
好ましくは、Ｒ８およびＲ１０は、それらの一方が水素で、他方がメチルまたはイソブチル、好ましくは、メチルとなるように、水素およびメチルまたはイソブチルからなる群より選択される。
【００２９】
別の有利な実施形態では、Ｒ１２がＣＨ（Ｒ１３）（ＣＨ２）であり、Ｒ５とＣ５環を形成する場合は、Ｒ１３はメチルである。
【００３０】
別の有利な実施形態では、Ｒ１２がＣＨ（Ｒ１３）（ＣＨ２）であり、Ｒ５とＣ５環を形成する場合は、Ｒ１は水素ではない。
【００３１】
別の有利な一実施形態においては、Ｒ１２がＣＨ（Ｒ１３）（ＣＨ２）であり、Ｒ５とＣ５環を形成する場合は、Ｒ１３は、メチルであり、および／またはＲ１は、水素ではない。換言すれば、Ｒ１３が水素である場合には、Ｒ１は、水素ではないか、またはＲ１とＲ１３のうちの少なくとも１つは、水素ではない。
【００３２】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル）である。特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ポリエーテル鎖、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群より選択され、さらに好ましくは、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アシルからなる群より選択される。好ましい一実施形態では、Ｒ１は、水素または直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくは、水素またはメチルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００３３】
従って、本発明は、特に、一般式（Ｉ）［式中、
ａ）Ｒ１２は、Ｈであり、さらに
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、
ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル）であるか、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ５環を形成し、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、
水素、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル）であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１は、水素であり、
Ｒ８およびＲ１０は、水素およびＣ１−Ｃ５直鎖または分岐アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも１つは、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
ｂ）または、Ｒ１２は、ＣＨ（Ｒ１３）（ＣＨ２）であり、Ｒ５とＣ５環を形成し、Ｒ１３は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、−ＯＨ、−ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１は水素であり、
Ｒ８およびＲ１０は、水素および直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも１つは、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
ただし、Ｒ１とＲ１３のうちの少なくとも１つは、水素ではないものとする］
で示される化合物、ならびに薬理学的に許容可能なそれらの塩に関する。
【００３４】
Ｈと異なるＲ１３を有する場合の炭素、または互いに異なるＲ６およびＲ７を有する場合の炭素、またはＲ９と異なるＲ８を有する場合の炭素、およびＲ１１と異なるＲ１０を有する場合の炭素は、非対称であり、前記炭素のそれぞれは、従って、絶対配置（Ｒ）または（Ｓ）または（Ｒ、Ｓ）のいずれかを取り得る。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１Ａ】図１Ａは、３Ｔ３細胞の膜における［１２５Ｉ］−ＰＩＣに対する競合的結合アッセイを図示する（実施例１．３に従って行った）。各ポイントは、三連で行った２〜４実験の平均である。図１Ａにおいて、Ｙ軸は、［１２５Ｉ］ＰＩＣに対する特異的結合を示し、Ｘ軸は、クロニジン（四角）および本発明による化合物１（三角）のｌｏｇ［Ｍ］である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ＰＣ１２細胞の膜における［１２５Ｉ］−ＰＩＣに対する競合的結合アッセイを図示する（実施例１．３に従って行った）。各ポイントは、三連で行った２〜４実験の平均である。図１Ｂにおいて、Ｙ軸は、［１２５Ｉ］ＰＩＣに対する特異的結合を示し、Ｘ軸は、化合物１のｌｏｇ［Ｍ］である。
【図２】図２は、実施例１．４に従う１００μモル／ｌの用量でのエファロキサンの非存在下または存在下で測定したアディポネクチンの分泌に対する３μモル／ｌの用量での本発明の化合物１の効果を図示する。＊＊＊ｐ＜０．００１（対照群と比較して）；＃＃＃Ｐ＜０．００１（化合物１と比較して）。Ｙ軸は、ｎｇ／ｍｌ／ｍｇ（タンパク質）で表現したアディポネクチンの分泌を示す。Ｘ軸は左から右に以下を示す：黒色のヒストグラム：対照群；白色のヒストグラム：エファロキサン（１００μｍｏｌ／ｍｌ）で処置した群；灰色のヒストグラム：化合物１（３μｍｏｌ／ｍｌ）で処置した群；縦線入りのヒストグラム：化合物１（３μｍｏｌ／ｍｌ）＋エファロキサン（１００μｍｏｌ／ｍｌ）で処置した群。
【図３−１】化合物１による特異的結合の置換を実施例３によって測定したシステムの列挙を示す。
【図３−２】化合物１による特異的結合の置換を実施例３によって測定したシステムの列挙を示す。
【図３−３】化合物１による特異的結合の置換を実施例３によって測定したシステムの列挙を示す。
【図３−４】化合物１による特異的結合の置換を実施例３によって測定したシステムの列挙を示す。
【図４】実施例４に従って、ウレタン（１．５ｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．））で麻酔したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットでの血行動態パラメーターおよび交感神経活性に対する化合物１の１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）での短期治療の効果を図示する。図４Ａは、交感神経腎機能の変動を時間の関数として示す。Ｙ軸：交感神経系腎臓活性の測定。Ｘ軸：時間（分）（矢印は、化合物１の投与時間を示す）。図４Ｂは、動脈圧の変動（ｍｍＨｇ）を時間の関数として示す。黒丸は、平均動脈圧であり、上を指している黒のひし形は、収縮期動脈圧であり、下を指している黒のひし形は、拡張期動脈圧である。Ｙ軸：平均動脈圧（ＭＡＰ）、収縮期動脈圧（ＳＡＰ）および拡張期動脈圧（ＤＡＰ）の測定。Ｘ軸：時間（分）（矢印は、化合物１の投与時間を示す）。図４Ｃは、心拍数（ＨＲ）の変動をｂｐｍで時間の関数として示す。Ｙ軸：１分あたりの拍動（ｂｐｍ）で表現した心拍数（ＨＲ）。Ｘ軸：時間（分）（矢印は、化合物１の投与時間を示す）。
【図５】実施例５に従って測定した１２週の処置期間にまたがるＳＨＨＦラット（自然発症高血圧、心不全）における体重（図５Ａ）および食物消費（図５Ｂ）に対する化合物１での長期治療（飲料水中で２０ｍｇ／ｋｇ／日）の効果を示す。図５Ａにおいて、Ｙ軸：体重（グラム数）；Ｘ軸：時間（週数）。黒の四角は、対照群であって、黒丸は、化合物１で処置された群である。＊＊＊：ｐ＜０．００１（ＡＮＯＶＡ２要因）。図５Ｂにおいて、Ｙ軸：食物消費（グラム／ラット／日）；Ｘ軸：時間（週数）。黒の四角は、対照群であり、黒丸は、化合物１で処置した群である。＊＊＊：ｐ＜０．００１（ＡＮＯＶＡ２要因）。
【図６】実施例５に従って測定したＳＨＨＦラットにおける動脈圧（図６Ａ）および心拍数（図６Ｂ）に対する化合物１での１２週間の処置の効果を示す（飲料水中で２０ｍｇ／ｋｇ／日）。処置の終点において、ＳＨＨＦラットを、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｊｇ／ｉ．ｐ．）で麻酔し、気管切開し、周囲の空気で換気した。動脈圧および心拍数を、左大腿動脈中に挿入したカテーテルによって記録した。図６Ａにおいて、Ｙ軸：動脈圧（ｍｍＨｇ）；左から右に：拡張期動脈圧（ＤＡＰ）、収縮期動脈圧（ＳＡＰ）および平均動脈圧（ＭＡＰ）。黒色のヒストグラムは、対照群であり、白色のヒストグラムは、化合物１で処置した群である。＊：ｐ＜０．０５（スチューデントのｔ検定）。図６Ｂにおいて、Ｙ軸：１分あたりの拍動（ｂｐｍ）で表現した心拍数（ＨＲ）：黒色のヒストグラムは、対照群であり、白色のヒストグラムは、化合物１で処置した群である。
【図７】図７Ａ〜図７Ｃは、実施例５に従って測定した、ＳＨＨＦラットの血漿中での総血漿コレステロール（図７Ａ）、トリグリセリド（図７Ｂ）および遊離脂肪酸（図７Ｃ）に対する化合物１（飲料水中で２０ｍｇ／ｋｇ／日）による１２週の処置の効果を示す。処置の終点において、ＳＨＨＦラットを、１８時間の絶食時間後にイソフルラン（２．５％）で麻酔して、血液サンプルを、尾静脈から得た。図７Ａにおいて、Ｙ軸：総コレステロール（ｍｍｏｌ／ｌ）；黒色のヒストグラム：対照群；白色のヒストグラム：化合物１で処置した群。＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１（スチューデントのｔ検定）。図７Ｂにおいて、Ｙ軸：トリグリセリド（ｍｍｏｌ／ｌ）；黒色のヒストグラム：対照群；白色のヒストグラム：化合物１で処置した群。＊＊：ｐ＜０．０１。図７Ｃにおいて、Ｙ軸：遊離脂肪酸（ｍｍｏｌ／ｌ）；黒色のヒストグラム：対照群；白色のヒストグラム：化合物１で処置した群。
【図８】実施例５に従って測定した、ＳＨＨＦラットでの糖代謝に対する化合物１での１２週の処置（飲料水中で２０ｍｇ／ｋｇ／日）の効果を示す。処置の終点において、ＳＨＨＦラットを、１８時間の絶食後にペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．））で麻酔した。左大腿静脈にカテーテルを挿入して、異なる投薬量について血液サンプルをとった。耐糖能試験を行うために、グルコースの溶液（０．５ｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．））を投与して、グルコースの血漿中濃度を、３、６、１０、１５、３０および４５分後に決定した。図８Ａにおいて、Ｙ軸：グルコース（ｍｍｏｌ／ｌ）；黒色のヒストグラム：対照群；白色のヒストグラム：化合物１で処置した群。図８Ｂにおいて、Ｙ軸：インスリン（ｎｇ／ｍｌ）；黒色のヒストグラム：対照群；白色のヒストグラム：化合物１で処置した群。＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１（スチューデントのｔ検定）。図８Ｃにおいて、Ｙ軸（ＨＯＭＡインスリン−抵抗性指数）；黒色のヒストグラム：対照群；白色のヒストグラム：化合物１で処置した群。＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１（スチューデントのｔ検定）。図８Ｄにおいて、Ｙ軸：グルカゴン；黒色のヒストグラム：対照群；白色のヒストグラム：化合物１で処置した群。＊：ｐ＜０．０５（スチューデントのｔ検定）。図８Ｅにおいて、Ｙ軸：アディポネクチン（μｇ／ｍｌ）；黒色のヒストグラム：対照群；白色のヒストグラム：化合物１で処置した群。＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１（スチューデントのｔ検定）。図８Ｆにおいて、Ｙ軸：時間（分）（黒四角：対照群；白丸：化合物１で処置した群）。図８Ｇにおいて、Ｙ軸：耐糖能試験後の曲線下面積（ＡＵＣ）；黒色のヒストグラム：対照群；白色のヒストグラム：化合物１で処置した群。＊＊＊：ｐ＜０．００１（スチューデントのｔ検定）。
【図９】実施例６に従って測定した、麻酔した正常血圧ラットでの平均動脈圧（ＭＡＰ）および心拍数（ＨＲ）に対する本発明の化合物１〜２７の薬理学的効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
説明全体にわたり、下記の表現は、常に同じ意味を有する：
≪直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル≫は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルまたはｎ−オクチルおよびそれらの全ての異性体、すなわち、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、イソペンタン（または２−メチルブチル）またはネオペンタン（または２、２ジメチルプロピル）、２、２−ジメチルブタン、２、３−ジメチルブタン、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２−メチルヘキサン、３−メチルヘキサン、２、２ジメチルペンタン、２、３−ジメチルペンタン、２、４−ジメチルペンタン、３、３−ジメチルペンタン、３−エチルペンタン、２、２、３−トリメチルブタン、２−メチルヘプタン、３−ジメチルヘプタン、４−メチルヘプタン、２、２−ジメチルヘキサン、２、３−ジメチルヘキサン、２、４−ジメチルヘキサン、２、５−ジメチルヘキサン、３、３−ジメチルヘキサン、３、４−ジメチルヘキサン、３−エチルヘキサン、２、２、３−トリメチルペンタン、２、２、４−トリメチルペンタン、２、３、３−トリメチルペンタン、２、３、４−トリメチルペンタン、２−メチル−３−エチルペンタン、３−メチル−３−エチルペンタン、テトラメチルブタンを意味する。
また、前記アルキルは、特に、アルコール、チオール、エーテル、ハロゲン、ニトリル、第一級、第二級または第三級アミンで置換され得る。
【００３７】
≪Ｃ２−Ｃ８アルケン≫は、エチレン、プロペン、ブテン、ペンテン、ヘキセン、ヘプテンまたはオクテンおよびその全ての異性体を意味する。
前記アルケンはまた、特に、アルコール、チオール、エーテル、ハロゲン、ニトリル、第一級、第二級または第三級アミンで置換され得る。
【００３８】
≪Ｃ１−Ｃ８アシル≫は、Ｃ１−Ｃ８−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を意味し、アルキルは、上で定義した通り。
【００３９】
≪Ｃ１−Ｃ８スルホニルアルキル≫は、Ｓ（Ｏ）２Ｏ−アルキル基を意味し、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、上で定義した通り。
【００４０】
ハロゲンは、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味する。
【００４１】
≪直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ≫は、Ｏ−アルキル、すなわち、式（Ｉ）の分子に酸素により連結された、上記の定義と同じ直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキルを意味する。
前記アルコキシはまた、特に、アルコール、チオール、エーテル、ハロゲン、ニトリル、第一級、第二級または第三級アミンで置換され得る。
【００４２】
≪Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル≫は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
≪Ｃ５−Ｃ６ビシクロアルキル≫は、２つのＣ５および／またはＣ６縮合シクロアルキル環を意味する。
前記シクロアルキルまたはビシクロアルキルはまた、特に、アルコール、チオール、エーテル、ハロゲン、ニトリル、第一級、第二級または第三級アミンで置換され得る。
【００４３】
ポリエーテル鎖は、Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎＣＨ２−ＣＨ２−ＯＲ”鎖を意味し、ｎは、０−９まで変化し、Ｒ”は、上記で定義したようなアルキルまたはアルケンまたはシクロアルキルである。
【００４４】
≪Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル≫は、上で定義したようなＣ１−Ｃ５アルキルを意味し、全ての水素は、例えば、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、Ｃ４Ｆ９、Ｃ５Ｆ１１のように、完全にフッ素で置換されている。
【００４５】
第一級、第二級または第三級アミンは、−ＮＲａＲｂ基を意味し、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、Ｈ、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシルを意味する。
【００４６】
Ｒ１２がＣＨ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎであり、ＣＨ２であるＲ５と５、６または７Ｃ環を形成し、ｎが、０、１または２に等しく、Ｒ１３が、ＨまたはＣＨ３である場合、下記の式Ｉ−１〜Ｉ−３が得られる：
ｎ＝０、５Ｃ環：
【化２】
0005986625.tif 000003
ｎ＝１、６Ｃ環：
【化３】
0005986625.tif 000004
ｎ＝２、７Ｃ環：
【化４】
0005986625.tif 000005
【００４７】
好ましい一実施形態では、化合物は、式Ｉ−１のものである。
【００４８】
≪薬理学的に許容可能な塩≫との表現は、上で定義した式Ｉの化合物が、アミンであるラジカルを持つ場合、それらがアミンにおける無機酸または有機酸の反応を介してアンモニウムの形で存在可能であることを意味する。
【００４９】
薬理学的に許容可能な塩を得ることができる無機酸の例には、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、ギ酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、過塩素酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸が含まれる。
【００５０】
薬理学的に許容可能な塩を得ることができる有機酸の例には、限定されないが、酢酸、乳酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、パルミチン酸、マレイン酸、グルタミン酸、ヒドロキシマレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、グリコール酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、サリチル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸が含まれる。
【００５１】
アミノ酸の塩、例えば、アルギン酸塩およびそれらの等価物、ならびに有機酸塩、例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸の塩およびそれらの等価物も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら≪医薬品用塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）≫、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７、６６、１−１９、を参照）。
【００５２】
薬理学的に許容可能な塩を得ることができるアルキルはライドには、限定されないが、アルキル臭化物、ヨウ化物、フッ化物または塩化物を含み、前記アルキル残基は、１〜２０の炭素原子を有する飽和または不飽和の、直鎖または分岐のアルキル基、または３〜８の炭素原子を有するＯ−シクロアルキル基である。
【００５３】
本発明の式１の化合物が酸またはＯＨであるラジカルを持つ場合、特に、フェノールの場合、酸、アルコールまたはフェノールと塩基、例えば、水酸化ナトリウム、カリ、水酸化リチウム、アンモニア等との反応により、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムまたはアンモニウムのカルボキシラート、アルコラートまたはフェナートの形で存在し得る。
【００５４】
予想外にも、本発明者らは、本発明の化合物が、それらの元のピロリン構造を通じて、α２−アドレナリン受容体に対する場合に比べてＩＲ１イミダゾリン受容体に対し選択的であり、比率Ｋｉ（α２ＡＲ）／Ｋｉ（ＩＲ１）は、１００〜１００００超まで変化することを見出した。
【００５５】
本発明の化合物は、ＩＲ２イミダゾリン受容体に対する場合に比べて、ＩＲ１イミダゾリン受容体に対しても選択的であり、比率Ｋｉ（ＩＲ２）／Ｋｉ（ＩＲ１）は、約１０００である。
【００５６】
さらに、本発明の化合物は、約５０を越える他の潜在的標的、受容体または酵素、特に、図３の表に与えられたものに比べて、ＩＲ１イミダゾリン受容体に対しても選択的である。
【００５７】
最終的には、所望の治療効果を示すために、本発明の化合物は、ＩＲ１イミダゾリン受容体のアゴニストである。このアゴニスト効果は、当業者が利用できるいずれかの方法を使って測定できる。特に、それは、化合物の降圧能力を測定することによりアッセイできる。
【００５８】
有利な一実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）：
［式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、
Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル）であり、
Ｒ１とＲ２および／またはＲ２とＲ３および／またはＲ３とＲ４および／またはＲ４とＲ５はまた、可能な場合、一緒になってＣ４−Ｃ６環を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、
Ｈ、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ１−Ｃ８スルホニルアルキルである］
で示される、上記のような化合物に関する。
【００５９】
有利な一実施形態において、本発明は、下記の一般式（Ｉａ）：
【化５】
0005986625.tif 000006
［式中、Ｒ８およびＲ１０は、互いに独立して、Ｈまたは直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ５アルキル、特に、ＣＨ３であり、Ｒ３−Ｒ５は、上記定義の通りであり、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ１−Ｃ８スルホニルアルキルである］
で示される、上記のような化合物に関する。
【００６０】
好ましくは、Ｒ１２は、水素であり、Ｒ８およびＲ１０は、水素および直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記二者のうちの少なくとも１つは、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルである。さらに具体的には、Ｒ８およびＲ１０は、それらの１つが水素で、他がメチルまたはイソブチル、好ましくはメチルとなるように、水素およびメチルまたはイソブチルから成る群より選択される。好ましい一実施形態では、Ｒ３は、水素である。さらに好ましい実施形態では、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素である。
【００６１】
別の有利な実施形態では、本発明は、下記一般式（Ｉａ）：
【化６】
0005986625.tif 000007
［式中、
Ｒ３およびＲ１２は水素であり、
Ｒ８およびＲ１０は、水素および直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも１つは、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、さらに
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群から独立して選択され、好ましくは、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アシルからなる群から独立して選択される］
で示される、上記のような化合物に関する。
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は水素である。
【００６２】
別の有利な実施形態では、本発明は、下記の一般式（Ｉｂ）：
【化７】
0005986625.tif 000008
［式中、Ｒ８およびＲ１０は、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ５直鎖または分岐アルキル、特に、ＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＣｌであり、Ｒ３−Ｒ５は、上で定義した通りであり、Ｒ１２は、Ｈ、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ１−Ｃ８スルホニルアルキルである］
で示される上記のような化合物に関する。
【００６３】
好ましくは、Ｒ１２は水素である。好ましくは、Ｒ８およびＲ１０は、水素および直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも１つは、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルである。さらに具体的には、Ｒ８およびＲ１０は、そのうちの１つが水素で、他がメチルまたはイソブチル、好ましくは、メチルになるように、水素およびメチルまたはイソブチルからなる群より選択される。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、ＣＨ３またはＣｌである。特に、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルまたは塩化物である。さらに好ましい実施形態では、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素である。
【００６４】
別の有利な実施形態では、本発明は、下記の一般式（Ｉｂ）：
【化８】
0005986625.tif 000009
［式中、
Ｒ１２は水素であり、
Ｒ８およびＲ１０は、水素および直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも１つは、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アシルからなる群から独立して選択され、さらに
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群から、好ましくは、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アシルからなる群から独立して選択される］
で示される上記のような化合物に関する。
【００６５】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲンおよび直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される。さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＣＨ３またはＣｌである。
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素である。
【００６６】
別の有利な実施形態では、本発明は、以下の一般式（Ｉａ−１）：
【化９】
0005986625.tif 000010
（［式中、Ｒ３およびＲ８は、上で定義した通りである］
で示される、上記のような化合物に関する。好ましくは、Ｒ８は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキル、特に、メチルまたはイソブチル、好ましくは、メチルである。好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００６７】
別の有利な実施形態では、本発明は、下記式（Ｉｂ−１）：
【化１０】
0005986625.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８およびＲ１０は、上で定義した通りである）で示される、上記のような化合物に関する。好ましくは、Ｒ８およびＲ１０は、水素および直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも１つは、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルである。さらに具体的には、Ｒ８およびＲ１０は、前記二者のうちの１つが水素で、他がメチルまたはイソブチル、好ましくはメチルとなるように、水素およびメチルまたはイソブチルからなる群より選択される。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群より選択されるか、または一緒になってＣ５環を形成する。さらに具体的には、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アシルからなる群より選択されるか、または一緒になってＣ５環を形成する。好ましくは、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＣＨ３またはＣｌである。特に、Ｒ１はメチルで、Ｒ２はメチルまたは塩化物である。
【００６８】
別の有利な実施形態では、本発明は、上で定義した、下記の式の１つより選択される化合物に関する：
【化１１】
0005986625.tif 000012
【００６９】
好ましくは、化合物は、下記からなる群より選択される：
【化１２】
0005986625.tif 000013
【００７０】
別の有利な実施形態では、本発明は、上で定義した、下記一般式（Ｉｃ）：
【化１３】
0005986625.tif 000014
（［式中、Ｒ１−Ｒ４およびＲ６−Ｒ１１は、上で定義した通りであり、Ｒ１３は、ＨまたはＣＨ３である］
で示される化合物に関する。
【００７１】
一般式（Ｉｃ）の化合物の特定の一実施形態では、Ｒ１３はメチルである。
一般式（Ｉｃ）の化合物の特定の一実施形態では、Ｒ１は水素ではない。
【００７２】
一般式（Ｉｃ）の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ１３はメチルであり、および／またはＲ１は水素ではない。従って、Ｒ１３が水素の場合、Ｒ１は水素ではない。同様に、Ｒ１とＲ１３のうちの少なくとも１つは水素ではない。
【００７３】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択され、好ましくは、水素、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ポリエーテル鎖、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル）なる群より選択され、さらに好ましくは、水素、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アシルなる群より選択される。好ましい一実施形態では、Ｒ１は水素または直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくは、メチルである。好ましくは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００７４】
一般式（Ｉｃ）の化合物の特定の一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの３つが水素であり、残りは、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択され、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ポリエーテル鎖、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群より選択され、さらに好ましくは、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アシルからなる群より選択される。好ましい一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の内で、３つは水素であり、残りは、水素または直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。好ましくは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００７５】
一般式（Ｉｃ）の化合物の特定の一実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１は水素であり、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、Ｈ、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｈおよび直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され、さらに好ましくは、Ｈおよび直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択される。好ましくは、Ｒ８およびＲ１０のうちの少なくとも１つは水素である。好ましい一実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１は水素であり、Ｒ８およびＲ１０は、Ｈ、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、好ましくは、Ｈおよびメチルより選択され、前記二者のうちの少なくとも１つは水素である。
【００７６】
本発明は特に、一般式（Ｉｃ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、−ＣＮ、−ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｒ’（ここで、Ｒ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキルである）からなる群より選択され、
Ｒ８およびＲ１０が、水素および直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記二者のうち少なくとも一方は水素であり、
ただし、Ｒ１およびＲ１３のうち少なくとも一方は水素でないものとする］
の、上記に定義されたような化合物に関する。
【００７７】
一般式（Ｉｃ）の化合物の１つの特定の実施形態では、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素であり、
Ｒ１３はＨであり、Ｒ１はハロゲンおよび直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキルであるか、あるいは
Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１は水素、ハロゲンおよび直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、かつ
Ｒ８およびＲ１０は、水素および直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され、前記二者のうち少なくとも一方は水素である。
【００７８】
一般式（Ｉｃ）の化合物のもう１つの特定の実施形態では、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素であり、
Ｒ１３はＨであり、Ｒ１はメチルであるか、あるいは
Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１は水素およびメチルからなる群より選択され、かつ
Ｒ８およびＲ１０は水素およびメチルからなる群より選択され、前記二者のうち少なくとも一方は水素である。
【００７９】
別の有利な実施形態では、本発明は、下記式（Ｉｃ−１）：
【化１４】
0005986625.tif 000015
[式中、Ｒ１、Ｒ８およびＲ９は上記に定義されたようなものであり、Ｒ１３はＨまたはＣＨ３を表す]）
の、上記に定義されたような化合物に関する。
【００８０】
好ましくは、Ｒ９は水素であり、Ｒ１、Ｒ８およびＲ１３のうち少なくとも１つの基は水素でない。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ８およびＲ１３のうち２つの基は水素でない。
【００８１】
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ポリエーテル鎖、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、ＯＨ、ＳＨ、第一級、第二級または第三級アミン、ＣＮ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｒ’（ここで、Ｒ’は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキルである）からなる群から、さらに好ましくは、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アシルからなる群より選択される。特に、Ｒ１はＨ、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択される。特に、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。
【００８２】
好ましくは、Ｒ８は、Ｈ、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキルからからなる群から、より好ましくは、Ｈおよび直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択される。特に、Ｒ８はＨまたはメチルである。
【００８３】
一般式（ＩＣ−１）の化合物の１つの特定の実施形態では、
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１３はＨであり、Ｒ１はハロゲンおよびＣ１−３直鎖または分岐アルキルであるか、あるいは
Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１は水素、ハロゲンおよび直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、かつ
Ｒ８およびＲ１０は、水素およびＣ１−Ｃ５直鎖または分岐アルキルからなる群より選択され、前記二者のうち少なくとも一方は水素である。
【００８４】
一般式（Ｉｃ−１）の化合物のさらなる特定の実施形態では、
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１３はＨであり、Ｒ１はメチルであるか、あるいは
Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１は水素およびメチルからなる群より選択され、かつ
Ｒ８およびＲ１０は、水素およびメチルからなる群より選択され、前記二者のうち少なくとも一方は水素である。
【００８５】
別の有利な実施形態では、本発明は、下記式：
【化１５】
0005986625.tif 000016
【化１６】
0005986625.tif 000017
【化１７】
0005986625.tif 000018
の中より選択される、上記に定義されたような化合物に関する。
【００８６】
本発明の化合物は、市販の、または当業者に公知の技術を用いて調製された化合物から出発し、文献に記載され当業者に公知である方法を用いて合成することができる。
【００８７】
別の態様によれば、本発明は、メタボリックシンドロームの予防および／または治療における使用のための、上記に定義されたような化合物に関する。
【００８８】
イミダゾリン受容体ＩＲ１に対して選択性のある本発明の化合物は、鎮静などの、α２−アドレナリン作動性受容体との相互作用と特に関連する副作用が無く、かつ、降圧効果を維持する化合物を提供することを可能とするだけでなく、メタボリックシンドロームの成分、すなわち、高血圧症、高コレステロール血症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および腹部肥満症の総てを治療するために単剤療法で使用することもでき、それにより、複数の副作用および健康保険制度の余分なコストを生じる３〜６種の薬剤の組み合わせの使用が避けられる。
【００８９】
単剤療法および動物で見られた鎮静などの副作用が存在しないことで、前記成分のいずれかのリスクがある患者におけるメタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームの１以上の成分の予防における本発明の化合物の使用が可能となるはずである。
【００９０】
別の態様によれば、本発明は、有効成分としての上記で定義される少なくとも１種類の化合物を薬学上許容され得るビヒクルとともに含む医薬組成物に関する。
【００９１】
薬学上許容され得るビヒクルとは、医薬品における有効成分以外の任意の物質と理解される。その添加は、経口、舌下、呼吸器、直腸、鼻腔、腸管、非経口経路を介した投与、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下注射を介した投与を促進するための物理化学的および／または生化学的特徴を付与すること、または最終製品に、好ましくは有効成分との共有結合的化学相互作用を避けつつ、特定の稠度もしくは風味の他の特徴を付与することを意図する。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、素丸剤もしくは糖衣丸剤、舌下錠剤、軟カプセル、硬カプセル、錠剤、注射用製剤、噴霧剤、点鼻剤、坐剤、クリーム、軟膏または皮膚用ゲルの形態であり得る。
【００９３】
別の態様によれば、本発明は、患者に、特に経口経路を介して、有効成分としての上記で定義される少なくとも１種類の化合物を、薬学上許容され得るビヒクルとともに有効用量で含有する医薬組成物を投与することによってメタボリックシンドロームを治療するための方法に関する。
【００９４】
１つの有利な実施形態では、本発明は、経口経路を介して投与することができる、上記に定義されたような医薬組成物に関する。
【００９５】
１つの有利な実施形態では、上記に定義されたように経口経路を介して投与することができる医薬組成物の有効成分は、ヒトでは１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの間の用量で与えられる。
【００９６】
１ｍｇ／ｋｇ未満の用量はメタボリックシンドロームの治療において活性を得るには少なすぎ、１００ｍｇ／ｋｇを超えると、副作用の発生のリスクがある。
【００９７】
以下の実施例Ａおよび１〜５、ならびに図１〜８により、本発明を説明する。
【００９８】
化学の部
以下の略語が使用される。
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＰＯＣｌ３：三塩化リン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＭＧ：テトラメチルグアニジン
【００９９】
溶媒は全て、使用前に標準的な手順に従って精製した。薄層クロマトグラフィーは、６０Ｆ２５４シリカプレート（Ｍｅｒｃｋ）で行い、ＵＶ灯を用いてスポットを可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、固定相としてのＳＩ６０シリカゲル（４０〜６３μｍ）で行った。融点（ｍ．ｐ．）は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ装置を用い、オープンキャピラリー内で測定し、補正は行わなかった。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＶ３００分光計にてＣＤＣｌ３またはＤ２Ｏ中で記録した。化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表し、結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で表す。多重度に用いた略語は、ｍ：特定できない多重線、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｑｎ：五重線、ｈｅｘ：六重線、ｈ：七重線である。元素分析は、フランス国、ストラスブールのルイ・パスツール大学微量分析研究室で行った。Ｃ、ＨおよびＮに関して得られた分析結果は、計算された理論値の±０．４％で示される。対象化合物は全て、塩酸塩型で試験した。これらの塩酸塩は、ベースのエタノール溶液（１当量）を加えることにより調製した。これらの塩酸塩をｉＰｒＯＨ−Ｅｔ２Ｏ中で再結晶させた。
【０１００】
実施例Ａ：本発明のアミノピロリン１〜２７を調製するための一般手順
これらの化合物は、ＰＯＣｌ３の存在下、好適なラクタムを対応するアニリンと反応させることにより合成した。
【化１８】
0005986625.tif 000019
【０１０１】
Ａ．１：ラクタムＬ（２８〜３３）を合成するための一般手順：
【化１９】
0005986625.tif 000020
【０１０２】
Ａ．１．１：ニトロエステル３５〜３８の調製：一般手順
α，β−不飽和エステル（３９〜４１）（１当量）を、アルゴン雰囲気下でニトロアルカン中に過剰量（５当量）で加えた。この混合物に触媒量のテトラメチルグアニジン（０．１当量）を加え、周囲温度で１２時間、振盪下で放置した。過剰なニトロアルカンを減圧下で蒸留し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌで処理した。
【０１０３】
この混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、最後に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、溶媒を蒸発させた。生成物を減圧下で蒸留して純粋なニトロエステルを得た。
【０１０４】
メチル−４−ニトロ−ブチレート（３４）市販品
３−メチル−４−ニトロ酪酸メチル（３５）。収率８５％、無色の油状物、ｂｐ６９〜７０℃（３ｍｍＨｇ）；1H NMR (CDCl3) δ4.47 (dd, 1H, 1/2-CH2, J=6.3, J=12.6); 4.34 (dd, 1H, 1/2-CH2, J=6.3, J= 12.6); 3.69 (s, 3H, CH3); 2.78 (qd, 1H, CH, J= 6.8, J= 13.5); 2.46 (dd, 1H, 1/2-CH2, J=6.7, J= 16.2); 2.35 (dd, 1H, 1/2-CH2, J= 6.8, J= 16.2); 1.09 (d, 3H, CH3, J= 6.8)。
【０１０５】
４−メチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチル（３６）。収率５５％、無色の油状物、ｂｐ７１〜７２℃（２．５ｍｍＨｇ）；1H NMR (CDCl3) δ3.68 (s, 3H, OCH3); 2.37-2.23 (m, 4H, 2´CH2); 1.59 (s, 6H, 2´CH3)。
【０１０６】
３，３−ジメチル−４−ニトロ−酪酸メチル（３７）。収率４８％、無色の油状物、ｂｐ７０〜７１℃（１．５ｍｍＨｇ）；1H NMR (CDCl3) δ4.52 (s, 2H, CH2); 3.67 (s, 3H, CH3); 2.45 (s, 2H, CH2); 1.15 (s, 6H, 2´CH3)。
【０１０７】
４−（２−メチル−プロピル）−４−ニトロ−ペンタン酸メチル（３８）。収率４５％、油状物。1H NMR (CDCl3) δ3.75 (m, 1H); 3.69 (s, 3H); 2.39-2.24 (m, 4H); 1.85 (m, 2H); 1.60 (m, 1H); 0.95 (d, J= 7 Hz, 6H)。
【０１０８】
Ａ．１．２．  ラクタムＬ３０〜３３の調製：
ニトロエステル３４〜３８（１００ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの氷酢酸に溶かし、５００ｍｇの１０％Ｐｄ−Ｃを加えた。この混合物を周囲温度、大気圧下で１２時間、水素化した。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。次に、この生成物を１００ｍｌの無水エタノールに溶かし、トリエチルアミン（ＴＥＡ）でアルカリ化した。この混合物を還流下で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで希釈し、ＩＮ  ＨＣｌを加えた。水相をＥｔ２Ｏで２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物を減圧下での蒸留により精製したところ、ラクタム３０〜３３が得られた。
【０１０９】
ピロリジン−２−オン（２８）市販品
３−メチル−ピロリジン−２−オン（２９）市販品
４−メチル−ピロリジン−２−オン（３０）。収率８３％、無色の油状物（後に結晶化）、ｂｐ１０３℃（６ｍｍＨｇ）；1H NMR (CDCl3) δ6.75 (br s, 1H, NH); 3.46 (dd, 1H, 1/2-CH2, J=7.6, J=9.3); 2.93 (dd, 1H, 1/2-CH2, J=6.0, J=9.5); 2.53-2.44 (m, 1H, CH); 2.46 (dd, 1H, 1/2-CH2, J=6.9, J=16.3); 1.94 (dd, 1H, 1/2-CH2, J=7.0, J=16.2); 1.10 (d, 3H, CH3, J=6.9)。
【０１１０】
５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（３１）。収率６１％、無色の油状物（後に結晶化）、ｂｐ８５〜８８℃（２ｍｍＨｇ）；1H NMR (CDCl3) δ6.52 (br s, 1H, NH): 2.42 (t, 2H, CH2, J=8.0); 1.92 (t, 2H, CH2, J=8.0); 1.28 (s, 6H, 2´CH3)。
【０１１１】
４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（３２）。収率７３％、無色の油状物（後に結晶化）、ｂｐ９４〜９５℃（２ｍｍＨｇ）；1H NMR (CDCl3) δ6.68 (br s, 1H, NH): 3.06 (ｓ, 2H, CH2); 2.11 (ｓ, 2H, CH2); 1.16 (s, 6H, 2´CH3)。
【０１１２】
５−（２−メチル−プロピル）−ピロリジン−２−オン（３３）。収率６７％、粘稠性油状物。
1H NMR (CDCl3) δ6.68 (m, 1 H); 3.75-3.70 (m, 1 H); 2.38-2.19 (m, 3 H); 1.72-1.60 (m, 2H); 1.68 (m, 1 H), 1.52-1.42 (m, 1 H); 1.36-1.26 (m, 1 H) 0.93 (d, J=8 Hz, 6 H)。
【０１１３】
Ａ．１．３  インダン誘導体４２〜４４の調製
【化２０】
0005986625.tif 000021
【０１１４】
ａ）インダン−４−イルアミンおよびインダン−５−イルアミン
ニトロインダン（異性体４および５の市販混合物）に対し、メタノール中で、１０％Ｐｄ／Ｃを伴って周囲温度で１２時間水素化を行った。インダニルアミンの２つの異性体をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ヘキサン、３−７）により分離したところ、インダン−４−イルアミン（結晶化する褐色油状物）が収率５３％で得られ、インダン−５−イルアミン（結晶化する褐色油状物）が収率４０％で得られた。
1H NMR (CDCl3) (イナン-4-イルアミン) δ7.69 (d, 1H, Har, J=8.1); 7.18 (t, 1H, Har, J=8.1); 7.04 (d, 1H, Har, J=8.0); 6.88 (br s, 2H, NH2); 2.93 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.84 (t, 2H, CH2, J=7.4); 2.11 (qn, 2H, CH2, J=7.5)。
【０１１５】
ｂ）インダン誘導体４２の調製
インダン−４−イルアミンを０℃にて純粋な無水酢酸に溶かした。得られた沈殿（急速に生じる）を濾過し、水で洗浄した。この生成物は９０％の収率で回収され（灰白色固体）、それ以上精製せずに次の工程に用いるのに十分な純度であった。
1H NMR (CDCl3) δ7.73 (d, 1H, Har, J=8.1); 7.15 (t, 1H, Har, J=8.1); 7.02 (d, 1H, Har, J=8.0); 6.96 (br s, 1H, NH); 2.95 (t, 2H, CH2, J= 7.5); 2.81 (t, 2H, CH2, J=7.4); 2.18 (s, 3H, CH3); 2.10 (qn, 2H, CH2, J=7.5)。
【０１１６】
上記で得られた生成物（１ｇ）を２０ｍｌの氷酢酸に溶かし、新たに調製した氷酢酸中の塩素溶液（１当量）を加えた。２０分後、３０ｍｌの水を加え、この混合物を１０分間振盪下で放置した。生じた沈殿を濾過し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５および水で洗浄した。生成物をデシケーターで乾燥させたところ、化合物７−クロロ−４−アセトアミドインダンが９６％の収率で白色固体の形態で得られた。
1H NMR (CDCl3) δ7.72 (d, 1H, Har, J=8.6); 7.12 (d, 1H, Har, J=8.6); 7.0 (br s, 1H NH); 2.99 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.87 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.16 (s, 3H, CH3); 2.11 (qn, 2H, CH2, J=7.5)。
【０１１７】
７−クロロ−４−アセトアミドインダン（１ｇ）を５０ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌに再懸濁させ、混合物を還流下で２時間加熱した。冷却後、混合物をＡｃＯＥｔで洗浄し、ｐＨが弱塩基性となるまでＮａＯＨペレットでアルカリ化した。この混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させたところ、アニリン４２がほぼ定量的収率で得られた。
1H NMR (CDCl3) δ7.01 (d, 1H, Har, J=8.4); 6.47 (d, 1H, Har, J=8.4); 3.55 (br s, 2H, NH2); 2.94 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.83 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.13 (qn, 2H, CH2, J=7.4)。
【０１１８】
ｃ）インダン誘導体４３の調製
操作法は、塩素の代わりに臭素を用いたこと以外は、アニリン４２の場合と同じであった。
化合物７−ブロモ−４−アセトアミドインダンは、９２％の収率で白色固体の形態で得られた。
1H NMR (CDCl3) δ7.65 (d, 1H, Har, J=8.6); 7.28 (d, 1H, Har, J=8.6); 6.89 (br s, 1H, NH); 2.97 (t, 2H, CH2, J=7.6); 2.90 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.18 (s, 3H, CH3); 2.13 (qn, 2H, CH2, J= 7.6)。
【０１１９】
化合物７−ブロモ−４−アセトアミドインダンをジオキサン（１０ｍｌ）に溶かし、この混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０モル％）および５ｍｌの２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３を加えた。次に、この混合物に、シリンジを用いてトリメチルボロキシン（１．５当量）を加え、全体を還流下で１０時間加熱した。冷却後、反応混合物を５ｍｌの水で希釈し、濾過した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ヘキサン；３−７）により精製したところ、化合物７−メチル−４−アセトアミドインダンが８０％の収率で白色固体の形態で得られた。
1H NMR (CDCl3) δ7.57 (d, 1H, Har, J=8.2); 6.96 (d, 1H, Har, J=8); 6.89 (br s, 1H, NH); 2.86 (t, 2H, CH2, J=7.4); 2.82 (t, 2H, CH2, J=7.4); 2.22 (s, 3H, CH3(ar)); 2.17 (s, 3H, CH3); 2.10 (qn, 2H, CH2, J=7.5)。
【０１２０】
７−メチル−４−アセトアミドインダンを、上記の７−クロロ−４−アセトアミドインダンの場合と同様に加水分解した。化合物４３は褐色油状物の形態で、９５％の収率で得られた
1H NMR (CDCl3) δ6.81 (d, 1H, Har, J=7.7); 6.46 (d, 1H, Har, J=7.8); 3.44 (br s, 2H, NH2); 2.84 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.76 (t, 2H, CH2, J=7.4); 2.18 (s, 3H, CH3(ar)); 2.12 (qn, 2H, CH2, J=7.5)。
【０１２１】
ｄ）誘導体４４の調製
用いたプロトコールは、出発生成物がインダン−５−イルアミンである点以外は、誘導体４２の場合と同じであった。
1H NMR (CDCl3) δ7.11 (s, 1H, Har); 6.72 (s, 1H, Har); 3.92 (br s, 2H, NH2); 2.81 (t, 4H, 2´CH2, J=7.5); 2.03 (qn, 2H, CH2, J=7.4)。
【０１２２】
Ａ．１．４  アミノピロリン１〜２７の調製
好適なラクタム２８〜３３（５ｍｍｏｌ）と選択したアニリン誘導体の溶液をアルゴン雰囲気下、ジクロロエタン（１０ｍｌ）中で調製した。ＰＯＣｌ３（１当量）をこの混合物に滴下し、次にこれを６時間６０℃に加熱した。この混合物を冷却し、５ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で加水分解した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ中３％ＴＥＡ）により精製し、アミノピロリン１〜２７のうちの１つを得た。
【０１２３】
得られた生成物はそれらのＮＭＲスペクトルにより以下のように特徴付けられる。
（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（１）。
1H NMR (D2O) δ7.45 (d, 1H, Har, J=7.9); 7.25 (d, 1H, Har, J=7.9); 7.20 (t, 1H, Har, J=7.8); 3.73-3.68 (m, 1H, 1/2 CH2); 3.22-3.16 (m, 2H, 1/2 CH2 + CH); 2.77-2.71 (m, 2H, CH2); 2.22 (s, 3H, CH3); 1.10 (d, 3H, CH3, J= 6.5)。13C NMR (D2O) δ 169.1; 135.5; 133.4; 132.3; 130.1; 128.1; 125.3; 54.2; 37.9; 29.5; 18.1; 14.2。分析(C12H15ClN2,HCl) C, H, N。
【０１２４】
（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−（５−（２−メチル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（２）。
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ7.54 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.36 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 0.95 (d, 6H, J= 8 Hz)。
13C NMR δ (100 MHz, MeOH-d4) δ131.2, 129.4, 126.5, 61.6, 61.4, 31.5, 31.4, 27.9, 27.8, 26.2, 23.6, 23.5, 22.6, 22.4, 15.2。
ESI-MS (m/z): C15H22ClN2の[M+H]+理論値: 265。測定値: 265。
【０１２５】
（２，６−ジメチル−フェニル）−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（３）。
1H NMR (D2O) δ7.24 (d, 1H, Har, J=7.6); 7.17 (t, 1H, Har, J=7.7); 7.06 (d, 1H, Har, J=7.6); 4.02 (h, 1H, CH, J=6.4); 3.09-2.97 (m, 2H, CH2); 2.37-2.31 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.24 (s, 3H, CH3); 2.08 (s, 3H, CH3); 1.86-1.75 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.13 (d, 3H, CH3, J=6.4)。13C NMR (D2O) δ168.2; 139.2; 133.5; 133.1; 131.2; 126.6; 124.0; 56.2; 43.8; 37.0; 28.6; 24.9; 17.2。
分析(C13H18N2.HCl) C, H, N。
【０１２６】
（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（４）。
1H NMR (CDCl3) δ7.41 (d, 1H, Har, J=7.8); 7.23 (d, 1H, Har, J=7.9); 7.18 (t, 1H, Har, J= 7.8); 4.02 (h, 1H, CH, J=6.4); 3.11-3.05 (m, 2H, CH2); 2.38-2.30 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.25 (s, 3H, CH3); 2.11 (s, 3H, CH3); 1.88-1.78 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.13 (d, 3H, CH3, J=6.4)。13C NMR (D2O) δ168.7; 139.5; 133.4; 132.8; 130.5; 126.8; 123.7; 56.2, 32.3; 30.5; 29.7; 24.9; 20.2。
分析(C12H15ClN2, HCl) C, H, N。
【０１２７】
インダン−４−イル−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（５）。
1H NMR (D2O) δ7.28 (d, 1H, Har, J=7.5); 7.21 (t, 1H, Har, J=7.6); 7.02 (d, 1H, Har, J=7.6); 4.07 (h, 1H, CH, J= 6.4); 3.04-2.88 (m, 2H, CH2); 2.88 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.74 (t, 2H, CH2, J=7.4); 2.37 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.00 (qn, 2H, CH2, J=7.3); 1.83-1.75 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.17 (d, 3H, CH3, J= 6.4)。13C NMR (D2O) δ168.0; 147.6; 140.3; 130.7; 127.9; 125.0; 122.6; 56.8; 32.6; 30.1; 29.9; 28.2; 24.8; 19.9。分析(C14H18N2,HCl) C, H, N。
【０１２８】
（２，３−ジメチル−フェニル）−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（６）。
1H NMR (D2O) δ7.24 (d, 1H, Har, J=7.6); 7.17 (t, 1H, Har, J=7.7); 7.06 (d, 1H, Har, J=7.6); 4.02 (h, 1H, CH, J= 6.4);; 3.09-3.01 (m, 2H, CH2); 2.39-2.29 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.24 (s, 3H, CH3); 2.08 (s, 3H, CH3); 1.85-1.78 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.13 (d, 3H, CH3, J= 6.4)。13C NMR (D2O) δ168.2; 139.2; 133.5; 133.1; 131.2; 126.6; 124.0; 56.2; 43.8; 37.0; 28.6; 24.9; 17.2。
分析(C13H18N2,HCl) C, H, N。
【０１２９】
インダン−４−イル−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（７）。
1H NMR (D2O) δ7.28 (d, 1H, Har, J= 7.5); 7.21 (t, 1H, Har, J= 7.6); 7.03 (d, 1H, Har, J= 7.5); 3.70 (dd, 1H, 1/2 CH2, J= 10.8, J= 7.8); 3.19 (dd, 1H, 1/2 CH2, J= 11, J= 6); 3.17-3.11 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.89 (t, 2H, CH2, J= 7.4); 2.74 (t, 2H, CH2, J= 7.4); 2.68-2.61 (m, 2H, CH + 1/2 CH2); 2.01 (qn, 2H, CH2, J= 7.5); 1.10 (d, 3H, CH3, J= 7)。13C NMR (D2O) δ168.3; 147.6; 140.2; 130.5; 127.9; 124.9; 122.5; 54.1; 37.8; 32.6; 29.9; 29.5; 24.7; 17.6。分析(C14H18N2,HCl) C, H, N。
【０１３０】
（７−クロロ−インダン−４−イル）−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（８）。
1H NMR (D2O) δ7.22 (d, 1H, Har, J= 8.3); 7.01 (d, 1H, Har, J= 8.4); 3.70 (dd, 1H, 1/2 CH2, J= 10.9, J= 7.7); 3.20 (dd, 1H, 1/2 CH2, J= 10.9, J= 7.2); 3.15-3.09 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.93 (t, 2H, CH2, J= 7.6); 2.82 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.69-2.61 (m, 2H, CH + 1/2 CH2); 2.04 (qn, 2H, CH2, J=7.6); 1.08 (d, 3H, CH3, J=6.8)。13C NMR (D2O) δ168.5; 145.2; 142.4; 130.4; 129.1; 127.8; 124.5; 54.2; 37.9; 32.2; 30.9; 29.5; 23.8; 17.7。分析(C14H17ClN2,HCl) C, H, N。
【０１３１】
（７−メチル−インダン−４−イル）−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（９）。
1H NMR (D2O) δ7.06 (d, 1H, Har, J= 8); 6.95 (d, 1H, Har, J= 8); 3.7 (dd, 1H, 1/2 CH2, J= 10.8, J= 7.7); 3.21-3.09 (m, 2H, 1/2 CH2 + CH); 2.82 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.75 (t, 2H, CH2, J= 7.5); 2.70-2.64 (m, 2H, CH2); 2.19 (s, 3H, CH3); 2.01 (qn, 2H, CH2, J=7.5); 1.09 (d, 3H, CH3, J= 6.7)。13C NMR (D2O) δ168.4; 145.9; 139.8; 135.2; 132.4; 128.5; 128.1; 122.8; 54.0; 37.8; 31.3; 30.1; 29.6; 24.2; 18.1; 17.7。分析 (C15H20N2,HCl) C, H, N。
【０１３２】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−２−メチルインドリン塩酸塩（１０）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ7.44-7.29 (m, 4H); 4.74 (m, 1H); 3.86 (m, 2H); 6.62-3.56 (m, 2H); 3.29-3.23 (1H); 2.88-2.84 (m, 1H); 2.41-2.32 (m, 2H); 1.35 (d, 3H, J= 5 Hz)。
C-NMR δ(100 MHz, MeOH-d4 δ116.7; 140.5; 134.5; 129.3; 128.0; 127.9; 117.0; 61.8; 37.0; 33.1; 22.1; 19.3。
ESI-MS (m/z): C13H17N2の[M+H]+理論値: 201。測定値: 201。
【０１３３】
７−メチル−１−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）インドリン塩酸塩（１１）
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ7.28-7.20 (m, 3H); 4.282-4.24 (m, 2H); 3.98-3.93 (m, 1H); 3.46-3.39 (m, 2H); 3.23-3.20 (m, 2H); 2.95-84 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 1.26 (d, 3H, J= 8 Hz)。
13C NMR δ(100 MHz, MeOH-d4) δ168.4; 140.1; 137.8; 131.9; 129.5; 128.8; 124.3; 57.0; 56.2; 54.9; 41.2; 31.6; 31.0; 19.4; 18.7.
ESI-MS (m/z): C13H19N2の[M+H]+理論値: 215。測定値: 215。
【０１３４】
２−メチル−１−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）インドリン塩酸塩（ジアステレオ異性体混合物）（１２）。
油状物、1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ7.43-7.17 (m, 4H); 5.30-5.28 (m, 1H); 3.96-3.85 (m, 2H); 3.53-3.27 (m, 3H); 2.91-2.74 (m, 3H); 1.32-1.04 (m, 6H)。
13C NMR δ(100 MHz, アセトン-d6) δ164.9 (164.4); 140.7; 134.2; 128.7; 127.4; 116.7 (116.6); 61.2 (61.1); 40.6 (40.4); 31.7; 30.4); 25.7; 19.9 (19.8); 18.0。
ESI-MS (m/z): C13H19N2の[M+H]+理論値: 215。測定値: 215。
【０１３５】
（２−クロロフェニル）−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（１３）。
ｍｐ１７３−４℃。1H NMR (D2O) δ7.67 (m, 1H, Har); 7.50-7.53 (m, 3H, Har); 4.21 (m, 1H, CH); 3.18 (m, 2H, CH2); 2.51 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.94 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.30 (d, 3H, CH3)。13C NMR (D2O) δ168.1; 132.5; 131.4; 131.3; 131.0; 129.3; 128.6; 57.9; 30.9; 28.8; 20.5。分析(C11H13ClN2,HCl) C, H, N。
【０１３６】
（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（１４）。
1H NMR (D2O) δ7.20-7.09 (m, 3H, Har); 4.11 (hex, 1H, CH, J= 6.8); 3.09-2.98 (m, 2H, CH2); 2.42-2.37 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.25 (s, 3H, CH3); 1.85-1.73 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.08 (d, 3H, CH3, J= 6.5)。13C NMR (D2O) δ168.4; 154.3 (d, J1C-F = 244.5); 135.7; 130.9; 126.9; 121.6 (d, J2C-F = 13.2); 116.4 (d, J2C-F = 19.5); 57.2; 30.5; 28.1; 21.3; 19.7. 19F NMR (D2O) δ-128.3。分析(C12H15FN2,HCl) C, H, N。
【０１３７】
（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（１５）。
1H NMR (D2O) δ7.38 (dd, 1H, Har, J= 3.1., J= 7.8); 7.18 (d, 1H, Har, J= 2.9); 7.16 (dd, 1H, Har, J= 3.0, J= 7.7); 4.09-3.96 (m, 1H, CH); 3.07-2.94 (m, 2H, CH2); 2.41-2.33 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.24 (s, 3H, CH3); 1.82-1.72 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.16 (d, 3H, CH3, J= 6.3)。13C NMR (D2O) δ168.5; 139.4; 131.2; 130.2; 128.0; 126.8; 124.4; 57.1; 30.2; 28.1; 19.8; 19.7。分析(C12H15ClN2,HCl) C, H, N。
【０１３８】
（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（１６）。
1H NMR (D2O) δ7.22 (dd, 1H, Har, J= 5.4, J=8.7); 7.09 (dd, 1H, Har, J= 2.9, J= 8.7); 7.0 (dt, 1H, Har, J= 2.9, J=8.8); 4.14 (hex, 1H, CH, J= 6.7); 3.11-3.03 (m, 2H, CH2); 2.45-2.97 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.17 (s, 3H, CH3); 1.81-1.74 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.11 (d, 3H, CH3, J=6.4)。13C NMR (D2O) δ169.8; 161.9 (d, J1C-F = 248.8); 137.8; (d, J3C-F) = 9.2); 129.3 (d, J4C-F = 2.8); 128.3 (d, J3C-F = 9.6); 117.5 (d, J2C-F = 22.7); 114.2 (d, J2C-F = 23.0); 55.6; 31.5; 28.8; 19.7; 19.5。19F NMR (D2O) δ 113.4。分析(C12H15FN2,HCl) C, H, N。
【０１３９】
（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（１７）。
1H NMR (D2O) δ7.17 (d, 2H, Har, J= 7); 7.03 (t, 1H, Har, J=7.1); 4.06-4.00 (m, 1H, CH); 3.04-2.97 (m, 2H, CH2); 2.72 (t, 2H, CH2, J= 5.7); 2.51 (t, 2H, CH2, J= 5.9); 2.40-2.32 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.81-1.61 (m, 5H, 1/2 CH2 + 2´CH2); 1.15 (d, 3H, CH3, J= 6.4)。13C NMR (D2O) δ168.6; 140.1; 133.9; 133.0; 130.2; 126.6; 123.6; 56.6; 29.9; 28.9; 28.2; 24.1; 22.1; 22.0; 19.8。分析(C15H20N2,HCl) C, H, N。
【０１４０】
インダン−５−イル−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（１８）。
1H NMR (D2O) δ7.26 (d, 1H, Har, J= 8.0); 7.08 (d, 1H, Har, J= 1.5); 6.96 (dd, 1H, Har, J= 1.9, J= 7.9); 4.03 (h, 1H, CH, J= 6.6); 2.99-2.92 (m, 2H, CH2); 2.80 (t, 4H, 2´CH2, J= 7.5); 2.35-2.29 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.97 (qn, 2H, CH2, J= 7.5); 1.79-1.71 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.16 (d, 3H, CH3, J= 6.4)。13C NMR (D2O) δ167.7; 145.7; 145.1; 132.7; 125.5; 121.9; 120.1; 56.9; 32.3; 32.0; 30.4; 28.0; 25.3; 19.8。分析(C14H18N2,HCl) C, H, N。
【０１４１】
（６−クロロ−インダン−５−イル）−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（１９）。
1H NMR (D2O) δ7.18 (s, 1H, Har); 6.91 (s, 1H, Har); 4.07 (h, 1H, CH, J= 6.6); 2.97-2.90 (m, 2H, CH2); 2.81 (t, 4H, 2´CH2, J= 7.5); 2.36-2.28 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.97 (qn, 2H, CH2, J= 7.5); 1.79-1.71 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.63 (d, 3H, CH3, J= 6.4)。13C NMR (D2O) δ168.5; 145.3; 145.9; 133.4; 127.5; 122.7; 121.6; 57.2; 32.2; 31.8; 30.6; 27.9; 25.5; 21.1。分析(C14H17ClN2,HCl) C, H, N。
【０１４２】
（７−クロロ−インダン−４−イル）−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（２０）。
1H NMR (D2O) δ7.22 (d, 1H, Har, J= 8.3); 7.01 (d, 1H, Har, J= 8.4); 4.05 (h, 1H, CH, J= 6.4); 3.05-2.99 (m, 2H, CH2); 2.93 (t, 2H, CH2, J= 7.6); 2.81 (t, 2H, CH2, J= 7.5); 2.40-2.32 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.03 (qn, 2H, CH2, J= 7.6); 1.82-1.77 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.17 (d, 3H, CH3, J= 6.4)。13C NMR (D2O) δ168.4; 145.1; 142.5; 130.5; 129.2; 127.8; 124.4; 56.8; 32.6; 30.1; 29.9; 28.2; 24.8; 19.9。分析(C14H18ClN2, HCl) C, H, N。
【０１４３】
（２，３−ジメチル−フェニル）−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（２１）。
1H NMR (D2O) δ7.21 (d, 1H, Har, J=7.7); 7.16 (t, 1H, Har, J=7.7); 7.03 (d, 1H, Har, J=7.6); 3.71-3.65 (m, 1H, 1/2 CH2); 3.23-3.17 (m, 2H, 1/2 CH2+ CH); 2.74-2.70 (m, 2H, CH2); 2.30 (s, 3H, CH3); 2.11 (s, 3H, CH3); 1.12 (s, 6H, 2´CH3)。13C NMR (D2O) δ168.7; 139.5; 133.4; 132.8; 130.5; 126.8; 123.7; 54.5; 43.7; 37.0; 25.6; 19.4; 12.3。分析(C13H18N2,HCl) C, H, N。
【０１４４】
インダン−５−イル−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（２２）。
1H NMR (D2O) δ7.26 (d, 1H, Har, J= 8.0); 7.08 (d, 1H, Har, J= 1.5); 6.96 (dd, 1H, Har, J= 1.9, J= 7.9); 4.03 (h, 1H, CH, J= 6.6); 2.97-2.93 (m, 2H, CH2); 2.80 (t, 4H, 2´CH2, J= 7.5); 2.35-2.29 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.97 (qn, 2H, CH2, J= 7.5); 1.79-1.71 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.16 (d, 3H, CH3, J= 6.4)。13C NMR (D2O) δ167.7; 145.7; 145.1; 132.7; 125.5; 121.9; 120.1; 56.9; 32.3; 32.0; 30.4; 28.0; 25.3; 19.8。分析(C14H18N2,HCl) C, H, N。
【０１４５】
（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（２３）。
1H NMR (D2O) δ7.17 (d, 2H, Har, J= 7); 7.03 (t, 1H, Har, J= 7.1); 4.07-3.99 (m, 1H, CH); 3.04-2.96 (m, 2H, CH2); 2.72 (t, 2H, CH2, J= 5.7); 2.51 (t, 2H, CH2, J= 5.9); 2.39-2.33 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.81-1.61 (m, 5H, 1/2 CH2 + 2x CH2); 1.15 (d, 3H, CH3, J= 6.4)。13C NMR (D2O) δ168.6; 140.1; 133.9; 133.0; 130.2; 126.6; 123.6; 56.6; 29.9; 28.9; 28.2; 24.1; 22.1; 22.0; 19.8。分析(C15H20N2,HCl) C, H, N。
【０１４６】
インダン−４−イル−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン（２４）塩酸塩（２４）。
1H NMR (D2O) δ7.27 (t, 1H, Har, J= 8); 7.19 (d, 1H, Har, J= 7.5); 7.01 (d, 1H, Har, J= 7.6); 3.08 (t, 2H, CH2, J= 7.9); 2.88 (t, 2H, CH2, J= 7.5); 2.76 (t, 2H, CH2, J= 7.6); 2.13-1.95 (m, 4H, 2´CH2); 1.27 (s, 6H, 2´CH3)。13C NMR (D2O) δ166.7; 147.5; 140.3; 130.6; 127.9; 125.0; 122.7; 64.7; 34.3; 32.6; 30.0; 29.7; 26.8; 24.8。分析 (C15H21ClN2,HCl) C, H, N。
【０１４７】
（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（２５）。
1H NMR (D2O) δ7.40 (d, 1H, Har, J= 7.9); 7.21 (d, 1H, Har, J= 7.9); 7.18 (t, 1H, Har, J= 7.8); 3.08 (t, 2H, CH2, J=7.6); 2.19 (s, 3H, CH3); 1.95 (t, 2H, CH2, J= 7.8); 1.26 (s, 6H, 2´CH3)。13C NMR (D2O) δ166.7; 135.5; 133.4; 130.1; 128.1; 125.3; 65.0; 37.4; 29.6; 26.8; 24.9。分析(C13H17ClN2,HCl) C, H, N。
【０１４８】
（２，３−ジメチル−フェニル）−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（２６）。
1H NMR (D2O) δ7.24 (d, 1H, Har, J= 7.6); 7.17 (t, 1H, Har, J= 7.7); 7.06 (d, 1H, Har, J= 7.6); 3.32 (s, 2H, CH2); 2.87 (s, 2H, CH2); 2.25 (s, 3H, CH3); 2.09 (s, 3H, CH3); 1.16 (s, 6H, 2´CH3)。13C NMR (D2O) δ168.7; 139.5; 133.4; 132.8; 130.5; 126.8; 123.7; 59.2; 43.7; 37.0; 25.6; 19.4; 12.3。分析(C14H20N2,HCl) C, H, N。
【０１４９】
（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン塩酸塩（２７）。
1H NMR (D2O) δ7.45 (d, 1H, Har, J=7.9); 7.25 (d, 1H, Har, J=7.9); 7.20 (t, 1H, Har, J= 7.8); 3.70 (m, 1H, 1/2 CH2); 3.19 (m, 2H, 1/2 CH2 + CH); 2.74 (m, 2H, CH2); 2.22 (s, 3H, CH3); 1.10 (d, 3H, CH3, J= 6.5)。13C NMR (D2O) δ169.1; 135.5; 133.4; 130.1; 128.1; 125.3; 54.2; 37.9; 29.5; 18.1; 14.2。分析(C13H17ClN2,HCl) C, H, N。
【０１５０】
薬理学の部
実施例１：インビトロ実験
１．１  細胞培養
３Ｔ３−Ｌ１マウス前脂肪細胞を、４．５ｇ／リットルのＤ−グルコース、１０％ＦＣＳおよび抗生物質を含有するＤＭＥＭ培地中において３７℃でコンフルエンスになるまで培養した。コンフルエンスで、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞の分化を、１００μＭのメチル−イソブチルキサンチン、１００ｎｍのデキサメタゾンおよび１７５ｎＭのインスリンを含有する混合物の４８時間にわたる添加によって開始させた。次いで、これらの細胞を、ＤＭＥＭ、１０％のＦＣＳおよび１７５ｎＭのインスリン中で２〜３日ごとに継代した。コンフルエンスに達した１０日後、９５％を超える細胞が、成熟脂肪細胞の表現型を有していた。
【０１５１】
ＰＣ−１２細胞を、７５−ｃｍ２の皿の中で、５６℃での処理によって不活化した１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地（１０００ｍｇ／ｌのグルコース）中で培養した。細胞がコンフルエンスに達した時（培養開始の３〜４日後）、それらを３７℃で２分間の０．２５％トリプシンの作用によって回収して継代した。特異的結合アッセイのために、培地を取り出して、細胞を、膜調製での使用まで−２０℃に凍結させて保存した。
【０１５２】
１．２  膜調製物および細胞抽出物
脂肪細胞を、氷冷したＰＢＳを用いて２回洗浄し、回収して、２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡの中でホモジネートした。このホモジネートを、２０，０００×ｇで、１５分間４℃で遠心分離して、その上清を、使用するまで−８０℃で保管した。その残渣を、２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ中に再懸濁して、−８０℃で保管した。ホモジネートおよび上清のアリコートを用いて、タンパク質含量を、ＢＳＡタンパク質を標準として用いて決定した（ＢＣ  Ａｓｓａｙ  Ｕｐｔｉｍａ  Ｋｉｔ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、モンリュソン、フランス国）。
【０１５３】
凍結されたＰＣ１２細胞を、氷冷したＴｒｉｓ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．７、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍＭのＥＧＴＡおよび０．５ｍＭのＭｇＣｌ２）中で剥離することによって回収して、Ｐｏｔｔｅｒでホモジネートした。７５，０００ｇで２０分間の遠心分離後、その残渣を氷冷したＴｒｉｓ−ＨＥＰＥＳ緩衝液を用いて洗浄し、次いで再度遠心分離した。この最終操作を２回行った。その残渣を同じ緩衝液中に、１ｍｌあたり１〜２ｍｇのタンパク質という濃度で再懸濁した。その膜調製物は、使用するまで−８０℃で保管した。
【０１５４】
１．３  脂肪細胞およびＰＣ１２細胞の膜調製物に対する化合物１での結合アッセイ。
１．３．１．  作業方法
特異的な競合結合アッセイを、０．５ｎＭの［１２５Ｉ］−ＰＩＣを用いて、３Ｔ３細胞の膜に関しては１０μＭのラウオルシンの存在下で、またはＰ１２細胞の膜に関してはラウオルシンの非存在下において、アッセイすべきリガンドの６つの異なる濃度（１０−９〜１０−４Ｍ）で行った。
【０１５５】
インキュベーションは、３Ｔ３細胞膜（１０−２６μｇのタンパク質）またはＰＣ１２細胞膜（１０−２５ｇのタンパク質）の添加によって、最終容積２５０μｌのＴｒｉｓ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．７）、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍＭのＥＧＴＡおよび０．５ｍＭのＭｇＣｌ２）中で開始して、２５℃で４５分間行った。
【０１５６】
この反応を、Ｂｒａｎｄｅｌ（登録商標）型の濾過装置を用いて０．３％ＰＥＩで処理したＧＦ／Ｂファイバーガラスフィルターを通した急速真空濾過によって停止し、続いて、３ｍｌの氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）を用いてこのフィルターを３回急速洗浄した。乾燥したフィルター上に残った放射能を、Ｍｉｎａｘｉガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ、メリデン、コネティカット、アメリカ合衆国）を用いて測定した。非特異的結合を、１０μＭのＰＩＣの存在下で［１２５Ｉ］ＰＩＣ結合によって決定し、これは総放射能の約４３％に相当した。パイロット実験から得られた１０μＭのＰＩＣの選択によって、この濃度では、ＰＩＣで得られた残留結合は、クロニジンで得られた残留結合と同様であることが示される。
【０１５７】
１．３．２  結果
結果を図１に示す。
０．５ｎＭの［１２５Ｉ］−ＰＩＣの特異的結合を測定した。これは、３Ｔ３脂肪細胞の膜調製物においては２６３３〜６６５２ｃｐｍであって、ＰＣ１２細胞の膜調製物においては、２１００〜３４００ｃｐｍであった。
【０１５８】
（３Ｔ３）脂肪細胞膜調製物では、ＩＲ１の参照分子であるクロニジンは、３Ｔ３細胞膜の調製物において［１２５Ｉ）−ＰＩＣの特異的結合を、２つの親和性（ＩＣ５０＝５４．９±５．４ｎＭ（全ての部位のうち５７％）および８１４４±４２６ｎＭ，ｎ＝２）で置換し得、これによって、３Ｔ３−Ｌ１膜の調製物におけるＩ１受容体の存在が実証される。さらに、選択性の化合物１は、高い親和性の部位上へＩ１受容体に対する［１２５Ｉ］−ＰＩＣの特異的結合を置換する（ＩＣ５０＝１０４±７ｎＭ（ｎ＝４）（図１Ａ））。
【０１５９】
ＰＣ１２細胞の膜調製物では、Ｉ１受容体に選択性を示す化合物１は、図１Ｂに示されるように、（１２５Ｉ］−ＰＩＣの特異的結合を、２つの親和性（高親和性ＩＣ５０＝３．２±０．７ｎＭ（５５％）および低親和性３０６９８＋５４３３ｎＭ（ｎ＝２））で置換する。
【０１６０】
α２−アドレナリン受容体の親和性をアッセイした（２．２項の表１を参照のこと）。１０−５Ｍの濃度では有意な置換は観察されなかった。
【０１６１】
５０を超える受容体および輸送体について化合物１の親和性を決定した。化合物１は、イミダゾリン受容体Ｉ１についての親和性と同様の親和性は示さない（図３）。
【０１６２】
１．４  アディポネクチンの産生
１．４．１．  作業方法
成熟脂肪細胞によるアディポネクチンの分泌を決定するため、分化した３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞（コンフルエンス１０日後）を、１２ウェルのプレート中で培養し、ＤＭＥＭを用いて３回洗浄し、次いでＤＭＥＭ単独の中で、３μＭの化合物１の非存在または存在下で６時間培養した。いくつかのウェルでは、イミダゾリン受容体Ｉ１に選択性のアンタゴニストであるエファロキサンを、化合物１に対する暴露の３０分前に添加した（１００μＭ）。
【０１６３】
次いで、培養培地を取り出し、３分間１００００ｇで遠心分離して、細胞混入物を取り除き、その上清を、使用するまで−８０℃で保管した。冷ＰＢＳ中での２回の洗浄後、脂肪細胞をＰＢＳ中に取集して、ホモジネートして、−８０℃で保管した。脂肪細胞ホモジネートのアリコートを、タンパク質決定のために保管した。アディポネクチンを、製造業者の推奨に従ってＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。アディポネクチン濃度を、細胞タンパク質含量を用いて正規化した。
【０１６４】
１．４．２  結果
結果は、図２に示す。
【０１６５】
３μｍｏｌ／ｌの用量の化合物１は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞によるアディポネクチンの分泌の増大をまねいた（タンパク質１ｍｇあたり３７８±３８対２１２．６±１９．１ｎｇ／ｍｌ（ｐ＜０．００１））。１００μｍｏｌ／ｌの用量でのＩ１受容体の選択的アンタゴニストであるエファロキサンとのプレインキュベーションは、アディポネクチン分泌の増大を弱めた（タンパク質１ｍｇあたり２３６±１９．２対３７８±３８ｎｇ／ｍｌ（ｐ＜０．００１））が、一方で、エファロキサン単独では、同じ用量で対照群と比較してなんら有意な影響はなかった（タンパク質１ｍｇあたり１７５．２±１５．５対２１２．６±１９．１ｎｇ／ｍｌ（ｐ＜０．０５））。
【０１６６】
実施例２：ヒトの血小板に対する特異的結合アッセイ
２．１  作業方法
２．１．１  Ｉ１受容体の特異的結合アッセイ。
結合アッセイは、３７℃で［１２５Ｉ］ＬＮＰ  ９１１を放射性リガンドとして用いて、記載されているが、洗浄された全血小板に適合化された一般的な手順（Ｇｒｅｎｅｙ，Ｈ．；Ｕｒｏｓｅｖｉｃ，Ｄ．；Ｓｃｈａｎｎ，Ｓ．；Ｄｕｐｕｙ，Ｌ．；Ｂｒｕｂａｎ，Ｖ．；Ｅｈｒｈａｒｄｔ，Ｊ，−Ｄ．；Ｂｏｕｓｑｕｅｔ，Ｐ．；Ｄｏｎｔｅｎｗｉｌｌ，Ｍ．Ｉ１イミダゾリン受容体に選択性の高親和性放射性リガンドである［１２５Ｉ］２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ピロリン（ＬＮＰ９１１）（［１２５Ｉ］２−（２−Ｃｈｌｏｒｏ−４−ｉｏｄｏ−ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒｒｏｌｉｎｅ（ＬＮＰ９１１），ａ  Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  Ｉ１  Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，６２，１８１−１９１）に従って行った。
【０１６７】
インキュベーションは、最終容積１ｍｌのＴｙｒｏｄｅアルブミン中で５０００００／μｌの濃度で９００〜９５０μｌの血小板懸濁液の添加によって開始し、３７℃で５分間行った（平衡条件）。競合アッセイは、単一濃度の放射性リガンド（５０ｐＭ，２０００００ｃｐｍ）を用いて、漸増濃度の適切な非標識リガンドの存在下で行った。非特異的な結合は、１００ｎＭの非標識のＬＮＰ  ９１１の存在下での［１２５Ｉ］ＬＮＰ  ９１１の結合によって決定され、これは、５０ｐＭの［１２５Ｉ］ＬＮＰ  ９１１を用いた場合の総放射能の約１０％に相当した。
【０１６８】
この反応を、ＧＦ／Ｃファイバーガラスフィルターを通した急速真空濾過によって停止し、続いて、３ｍｌの氷冷したＴｙｒｏｄｅ（１３７ｎＭのＮａＣｌ、２．７ｎＭのＫＣｌ、１２ｎＭのＮａＨＣＯ３、０．３６ｎＭのＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．３５）を用いてこのフィルターを５回急速洗浄した。放射能は、ガンマカウンター（Ｗａｌｌａｃ１４１０）を用いて測定した。
【０１６９】
２．１．２．α２−アドレナリン作用性受容体の結合アッセイ
膜調製物を、Ｎｅｗｍａｎ−Ｔａｎｃｒｅｄｉ，Ａ．；Ｎｉｃｏｌａｓ，Ｊ，−Ｐ．；Ａｕｄｉｎｏｔ，Ｖ．；Ｇａｖａｕｄａｎ，Ｓ．；Ｖｅｒｒｉｅｌｅ，Ｌ．；Ｔｏｕｚａｒｄ，Ｍ．；Ｃｈａｐｕｔ，Ｃ．；Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｎ．；Ｍｉｌｌａｎ，Ｎ．Ｊ．（α２Ａおよび５−ＨＴ１Ａ受容体でのα２アドレナリン作用性受容体リガンドの作用：アンタゴニストであるアチパメゾールおよびアゴニストであるデキサメデトミジンは、α２アドレナリン作用性受容体について高選択性である（Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｐｈａ２  Ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ａｔ  ａｌｐｈａ２Ａ  ａｎｄ  ５−ＨＴ１Ａ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｔｈｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，Ａｔｉｐａｍｅｚｏｌｅ，ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｇｏｎｉｓｔ，Ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ，ａｒｅ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  ａｌｐｈａ２Ａ  Ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３５８，１９７−２０６）に記載のとおり調製した。
【０１７０】
これらの膜（ＣＨＯ−ｈα２ＡおよびＣＨＯ−ｈα２Ｂについては１ｍｌあたり３０μｇのタンパク質、ＣＨＯ−ｈα２Ｃについては１ｍｌあたり１００μｇのタンパク質）を、それぞれアドレナリン作用性受容体ｈα２Ａ、ｈα２Ｂおよびｈα２Ｃについて０．８ｎＭまたは１ｎＭまたは２ｎＭの［３Ｈ］ＲＸ８２１００２を含有する最終容積５００μＬでの結合緩衝液（３３ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．５）中で、周囲温度で６０分間インキュベートした。
【０１７１】
インキュベーションは、ＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターを通じた急速真空濾過によって停止し、続いて、氷冷した結合緩衝液中で３回連続の洗浄をした。
【０１７２】
非特異的結合は、１０μＭのフェントラミンを用いて決定した。
【０１７３】
２．２  結果
競合アッセイを、ＧｒａｐｈＰａｄプログラムを用いて非線形回帰によって分析した。
【０１７４】
Ｋｉ値は、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｓｏｆが記載の方法を用いて決定された（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．Ｃ．；Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．酵素的反応の阻害定数（Ｋｉ）と５０パーセント阻害（Ｉ５０）を生じるインヒビターの濃度との間の関係（Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ）  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅｓ  ５０  ｐｅｒ  ｃｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（Ｉ５０）  ｏｆ  ａｎ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３，２２，３０９９−３１０８）。
【０１７５】
結果を下の表１に示す。
【表１】
0005986625.tif 000022
＃ＰＣ１２細胞で［１２５Ｉ］ＰＩＣを用いて測定を行った化合物１３以外は、血小板で［１２５Ｉ］ＬＮＰ  ９１１を用いて測定した。
§ＣＨＯ細胞でフェントラミンを用いて測定した。
【０１７６】
上で示す結果によって、α２−アドレナリン作用性受容体と比較して１型のイミダゾリン受容体に対する本発明の化合物の特異性が明確に示される。
【０１７７】
実施例３：異なる受容体、輸送体および酵素に対する化合物１の特異的な結合アッセイ
３．１  作業方法
文献中に記載され、実験に適合化された技術を用いて、種々の受容体、輸送体、および酵素に対して、化合物１を２つの濃度１０−７（１．０Ｅ−０７）Ｍおよび１０−５（１．０Ｅ−０５）でアッセイした。
【０１７８】
３．２  結果
これらを図３の表に示す。
【０１７９】
上で示す結果によって、化合物１は、アッセイされた受容体、輸送体および酵素のいずれとも、ＩＲ１受容体に対する化合物１の親和性と同様の親和性で結合するのではないことが明確に示される。
【０１８０】
実施例４：腎交感神経活性（ＲＳＮＡ）の測定：血行動態パラメーターおよび交感神経活性に対する１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）での化合物１による短期治療の効果
４．１  作業方法
雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１０週、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、ラルブレル、フランス国）を、ウレタン（１．５ｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）、必要に応じて０．１ｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）を補充）で麻酔して、温かい毛布の上に置いて直腸温度を３７℃で維持した。動脈圧の測定および化合物の投与のために、それぞれ、下腹部大動脈および下大静脈にカテーテルを挿入した。
【０１８１】
左腎神経を、注意深く単離して、神経の主要な枝を、シリコーンゲルで絶縁した双極性白金−イリジウム電極上においた（６０４ＡおよびＢ、Ｗａｃｋｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、ミュンヘン、ドイツ国）。実験全体を通じて、ラットは、酸素および空気の混合物（約８％〜２０％）を用いて、気管カニューレ（７〜８ｍｌ／ｋｇ×７２サイクル／分）で換気した。
【０１８２】
動脈圧は、増幅器（モデル１３−４６１５−５２；Ｇｏｕｌｄ、クリーブランド、オハイオ）と連結された圧力変換器（ＴＮＦ−Ｒ；Ｏｈｍｅｄａ、ビルトホーフェン、オランダ国）に対して動脈カテーテルを接続することによって測定した。
【０１８３】
腎交感神経活性（ＲＳＮＡ）を増幅し（×５０，０００）、帯域通過濾過し（３００〜３０００Ｈｚ；Ｍｏｄｅｌ  Ｐ−５１１Ｊ；Ｇｒａｓｓ、クインシー、マサチューセッツ）、低周波数フィルターを備える自家製アナログ整流器を用いてカットオフ周波数１５０Ｈｚで整流した。
【０１８４】
アナログ−デジタルコンバーター（モデルＡＴ−ＭＩＯ−１６；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、オースチン、テキサス）およびＬａｂＶＩＥＷ  ５．１ソフトウェア（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を装備したコンピューターを用いて２つのパラメーターを連続して記録した。
【０１８５】
動脈圧およびＲＳＮＡを、化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．））の投与の前（ベースライン）および後に記録した。記録のセッションの終わりに、神経節遮断薬であるクロルイソンダミンを投与して（２．５ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．））バックグラウンドノイズのレベルを推定し、次いでこれを後続分析のために全てのＲＳＮＡデータから差引きした。この実験の終わりに、ラットを、過量のペントバルビタールナトリウムの静脈内投与によって安楽死させた。
【０１８６】
４．２  結果
結果を、図４Ａ〜図４Ｃに示す。
【０１８７】
化合物１は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）の用量で、腎交感神経活性の５０％低下を生じる（図４Ａ）。
【０１８８】
並行して、化合物１は同じ濃度で動脈圧（ＳＡＰ：１０５．３±３対１４１．７±２．３ｍｍＨｇ，ｐ＜０．００１；ＭＡＰ：７７．４±３．６対１０８．±３．４ｍｍＨｇ，ｐ＜０．０００１；ＤＡＰ：５８．６±３．４対８３．２±４ｍｍＨｇ，ｐ＞０．００１）および心拍数（２８８．４±１０．３対３３１．４±１４ｂｐｍ，ｐ＞０．０１）における強力な低下を誘発する（図４Ｂおよび４Ｃ）。腎交感神経活性、動脈圧および心拍数の低下は、１時間より長く続いた。
【０１８９】
実施例５：動脈圧の測定、心拍数の測定、血漿の生化学的パラメーターおよび糖代謝の測定：１２週間、経口的に２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量の化合物１による長期治療の効果
５．１．作業方法
５．１．１  動物
１２週齢の雄ＳＨＨＦラット（自然発症高血圧、心不全）を、本研究に用いた（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ｂｒｅｅｄｉｎｇ  ｃｅｎｔｒｅ、ラルブレル、フランス国）。
【０１９０】
動物を、温度と光とを制御した部屋にいれて、水道水に自由にアクセスさせて、標準の食餌（Ａ０４，ＳＡＦＥ、オギー、フランス国）を給餌した。本研究は、実験動物の使用に関して欧州共同体が指定した施設の推奨および規則に従って行った（Ｌ３５８−８６／６０９／ＥＥＣ）。
【０１９１】
５．１．２  化合物１による長期治療
化合物１は、１２週間２０ｍｇ／ｋｇ／日（ｎ＝１７）の用量で、飲料水中で投与した。水の消費を定期的に測定して、化合物１の濃度を調節した。処置していない対照群のＳＨＨＦラットは通常の水にアクセスした（ｎ＝１０）。
【０１９２】
体重、水および食物摂取は、毎日測定した。１２週の処置時間後、血液サンプルをとった。３日後、動脈圧および心拍数を記録して、耐糖能試験を行った。
【０１９３】
５．１．３  動脈圧および心拍数の記録
ラットを、ペントバルビタール５０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）で麻酔して（Ｃｅａ  ｓａｎｔｅ  ａｎｉｍａｌｅ、リブルンヌ、フランス国）気管内切開した。大腿静脈および動脈に、それぞれ、物質の投与のため、および動脈圧の測定のためにカテーテルを挿入した。ラットを周囲の空気で換気して、臭化パンクロニウムの投与（１．５ｍｇ／ｋｇ，ｉｖ；Ｏｒｇａｎｏｎ  ＳＡ、フランス国）によって麻痺させた。動脈圧を、圧力変換器（Ｇｏｕｌｄ  Ｐ２３ＸＬ）およびレコーダー（Ｇｏｕｌｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  ＢＳ  ２７２、ロンジュモー、フランス国）を用いて安定化後に記録した。平均動脈圧（ＭＡＰ）は、拡張期圧に差分の動脈圧の三分の一を加えたものとして算出した。心拍数はまた、Ｇｏｕｌｄ  Ｂｉｏｔａｃｈ増幅器を用いて圧力シグナルから記録した（モデル１３−４６１５−６６）。
【０１９４】
結果を図６Ａおよび６Ｂに示す。
【０１９５】
飲料水中の化合物１による２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量での１２週間の処置時間後、ＳＨＨＦラットの動脈圧は、有意な低下を示した（１５３±７対１７６±６ｍｍＨｇ、ｐ＞０．０５（図６Ａ）が、心拍数の変化はなかった（３６７±６対３６１±８ｂｐｍ，ｐ＞０．０５）（図６Ｂ）。
【０１９６】
５．１．４  血漿の生化学的パラメーターの測定
１２週の処置時間の後、１８時間絶食後に麻酔した（２．５％イソフルラン，Ａｂｂｏｔｔ、ランジス、フランス国）ラットの尾静脈から血液サンプルを得た。
【０１９７】
この血液を１５分間２０００ｇで遠心分離して、血漿を、グルコース、総コレステロール、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロール、ならびに脂肪酸のアッセイまで−８０℃で凍結させた。これらのアッセイは、以下の施設で行った：Ｐｌａｔｅａｕ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅ  ｄｅｓ  Ｈｏｐｉｔａｕｘ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｉｒｅｓ  ｄｅ  Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ（Ａｄｖｉａ  ２４００，Ｂａｙｅｒ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）。
【０１９８】
インスリン、レプチン、アディポネクチンおよびグルカゴンを、ＥＬＩＳＡキット（インスリン：Ｍｅｒｃｏｄｉａ、ウプサラ、スウェーデン国；レプチン：日本国、静岡、矢内原研究所；アディポネクチン：Ｂ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、マウンテンビュー、アメリカ合衆国；グルカゴン：Ｇｅｎｔａｕｒ、カンペンハウト、ベルギー国）を用いて、供給業者の推奨に従ってアッセイした。
【０１９９】
結果を図７Ａ〜図７Ｃおよび図８Ａ〜図８Ｅに示す。
【０２００】
化合物１での１２週間の処置期間の後、総血漿コレステロールの大きな減少が観察された（２．７±０．０９対３．８±０．１８ｍｍｏｌ／ｌ，ｐ＜０．０００１）（図７Ａ）。化合物１はまた、血漿トリグリセリドの濃度を低下させ（３．８±０．２５対４．５９±０．２３ｍｍｏｌ／ｌ，ｐ＜０．０１）（図７Ｂ）；遊離脂肪酸は、処置によって影響されなかった（図７Ｃ）。
【０２０１】
空腹時血糖（ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｙｃａｅｍｉａ）は、処置によって影響されなかった（図８Ａ）が、空腹時血漿インスリンは、有意に低下した（１５．２±２対４６．８±３．７ｎｇ／ｍｌ，ｐ＜０．０００１）（図８Ｂ）。
【０２０２】
ＨＯＭＡ−ＩＲ指数の計算によって、処置されたＳＨＨＦラットは、対照群のＳＨＨＦラットと比べてインスリンに対する感受性の改善があったことが確認された（１１０±１４対５３４±３８，ｐ＜０．０００１）（図８Ｃ）。結局、化合物１は、グルカゴンの有意な低下（７７．３±１４対１６１．３±３３ｐｇ／ｍｌ，ｐ＜０．０５）（図６Ｄ）および血漿アディポネクチンの濃度の強力な増大（１０．６±０．５２対５．５４±０．１４μｇ／ｌ，ｐ＜０．０００１）（図８Ｅ）を誘発した。
【０２０３】
５．１．５  耐糖能試験（ＩＶＧＴＴ）
０．５ｇ／ｋｇのグルコース溶液を、静脈内経路を介して投与した。グルコースの血漿濃度を、１８時間絶食させた動物への注入の前に、次いでグルコースの投与の３分、６分、１０分、１５分、３０分および４５分後に血糖計を用いて評価した（Ａｃｃｕ  Ｃｈｅｃｋ  Ｇｏ，Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、メーラン、フランス国）。次いで、曲線下面積（ＡＵＣ）を決定して群を比較した。
【０２０４】
５．２  結果
５．２．１  体重および食物消費の測定
体重および食物消費に関する結果を図５Ａおよび５Ｂに示す。
【０２０５】
９週間の処置時間後および処置の終わりまで、化合物１で処置したＳＨＨＦラットは、対照群よりも低い体重を示した。それらの食物消費は、１週間の処置の後、対照群の食物消費より既に低かった（図５Ａおよび５Ｂ）。
【０２０６】
５．２．２  血漿生化学的パラメーターの測定
結果を、図７Ａ〜図７Ｃおよび図８Ａ〜図８Ｅに示す。
【０２０７】
化合物１による１２週間の処置後、総血漿コレステロールの強力な低下が観察された（２．７±０．０９対３．８±０．１８ｍｍｏｌ／ｌ，ｐ＜０．０００１）（図７Ａ）。化合物１はまた、血漿トリグリセリドの濃度を低下させた（３．８±０．２５対４．５９±０．２３ｍｍｏｌ／ｌ，ｐ＜０．０１（図７Ｂ）；遊離脂肪酸は、処置によって影響を受けなかった（図７Ｃ）。
【０２０８】
空腹時血糖は、処置によって影響を受けなかった（図８Ａ）が、空腹時血漿インスリンは有意に低減化された（１５．２±２対４６．８±３．７ｎｇ／ｍｌ，ｐ＜０．０００１）（図８Ｂ）。
【０２０９】
ＨＯＭＡ−ＩＲ指数の算出によって、処置されたＳＨＨＦラットは、対照群のＳＨＨＦラットよりもインスリンに対して感受性が高いことが確認された（１１０±１４対５３４±３８，ｐ＜０．０００１）（図８Ｃ）。最終的に、化合物１は、グルカゴンの有意な低下（７７．３±１４対１６１．３±３３ｐｇ／ｍｌ，ｐ＜０．０５）（図６Ｄ）および血漿アディポネクチンの濃度の強力な増大（１０．６±０．５２対５．５４±０．１４μｇ／ｌ，ｐ＜０．０００１）（図８Ｅ）を誘発した。
【０２１０】
５．２．３  耐糖能試験（ＩＶＧＴＴ）
結果を図８Ｆおよび８Ｇに示す。
【０２１１】
化合物１は、ＳＨＨＦラットにおいて耐糖能を増大させた（ＡＵＣ：５５６±２０対７１０±３７ｍｍｏｌ．分／ｌ，ｐ＜０．００１）（図８Ｆおよび８Ｇ）。
【０２１２】
実施例６：動脈圧および心拍数の測定：静脈内または大槽内の経路を介する短期治療の効果。
６．１  作業方法
成体の雄Ｗｉｓｔａｒラットを、ペントバルビタール５０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）で麻酔して、その生理学的温度を一定に保持した。それらの動物を気管切開して、左の頸動脈にカテーテル挿入してｉ．ｖ．投与を可能にした。それらの動物に臭化パンクロニウム（１ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）；Ｏｒｇａｎｏｎ  ＳＡ、フランス国）を投与して麻痺させ、周囲の空気で換気した（Ｈｕｇｏ  Ｓａｃｈｓ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  モデル  ７０２５）。カテーテルを左の大腿動脈に挿入して、圧力変換器およびレコーダー（Ｇｏｕｌｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  ＢＳ  ２７２、ロンジュモー、フランス国）に接続した。心拍数、収縮期動脈圧、拡張期動脈圧および平均動脈圧（ＭＡＰ）を、圧力シグナルから連続して記録した（Ｇｏｕｌｄ  Ｂｉｏｔａｃｈ増幅器モデル１３−４６１５−６６）；［ＭＡＰ＝ＤＡＰ＋１／３（ＳＡＰ−ＤＡＰ）］。平均動脈圧（ＭＡＰ）および心拍数（ＨＲ）を９０分間測定した。
【０２１３】
６．２  結果
結果を、水銀のｍｍ（ｍｍＨｇ）で表した平均動脈圧の最大の変動として表し、心拍数は、処置前のベースライン値と比較した１分あたりの拍動（ｂｐｍ）で表す。対応する変動のパーセンテージも決定した。結果は、変動がベースラインの値より１０％高い場合に有意とみなす。
【０２１４】
薬物を、大槽内経路を介して注射する実験では、０．２ｍｌの薬物溶液を、同一容積の脳脊髄液を吸引した後に注入した。
【０２１５】
結果を図９の表に示す。
【図１Ａ】
0005986625.tif 000029
【図１Ｂ】
0005986625.tif 000030
【図２】
0005986625.tif 000031
【図３−１】
0005986625.tif 000032
【図３−２】
0005986625.tif 000033
【図３−３】
0005986625.tif 000034
【図３−４】
0005986625.tif 000035
【図４】
0005986625.tif 000036
【図５】
0005986625.tif 000037
【図６】
0005986625.tif 000038
【図７】
0005986625.tif 000039
【図８】
0005986625.tif 000040
【図９】
0005986625.tif 000041