(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
危険有害薬剤注入システムにおいて、
約０．０２ｍｌから約４．０ｍｌまでの量の、約７．５ｍｇ／ｍｌから約１５０ｍｇ／ｍｌまでの濃度のメトトレキサートと、
動力駆動式の注入器であって、
前記メトトレキサートを収容するように構成されている容器と、
前記容器と関係付けられている注入出口部材であって患者の皮膚を穿刺しメトトレキサートを前記患者へ皮下送達するように構成されている注入支援針を含んでいる注入出口部材と、
前記容器と関係付けられていて前記メトトレキサートを注入するため当該メトトレキサートを前記容器から前記出口部材を通して押し出すように構成されている射出機構と、
前記射出機構と関係付けられていて当該射出機構へ動力供給し前記メトトレキサートを前記注入出口部材から約５秒未満でジェット注入させるように構成されているエネルギー源と、
前記射出機構と関係付けられていて当該射出機構を作動させるように構成されているトリガ機構と、を備えている注入器と、を備えており、
前記注入器は、前記メトトレキサートを前記注入出口部材から噴出させるのに、前記針支援式ジェット注入されるメトレキサートについての（ａ）前記危険有害薬剤注入システムを用いて前記メトトレキサートの或る用量を患者に投与した後の当該患者の最大血漿中メトトレキサート濃度（「Ｃｍａｘ」）と（ｂ）前記危険有害薬剤注入システムを用いて前記メトトレキサートの或る用量を患者に投与した後の当該患者の最大血漿中メトトレキサート濃度に至る時間（「Ｔｍａｘ」）と（ｃ）前記危険有害薬剤注入システムを用いて前記メトトレキサートの或る用量を患者に投与した後の当該患者の血漿中メトトレキサート濃度の曲線下面積（「ＡＵＣ」）の信頼区間の１つ又はそれ以上が、前記メトトレキサートの同じ用量が手動シリンジによって送達された場合に測定される信頼区間の約８０％から約１２５％の間に入るように、噴出させるよう構成されている、危険有害薬剤注入システム。
【請求項２】
前記動力駆動式の注入器は、ジェット注入器である、請求項１に記載の危険有害薬剤注入システム。
【請求項３】
前記注入支援針のゲージは、２６ゲージ及びそれより高いゲージ番数から選択される、請求項１に記載の危険有害薬剤注入システム。
【請求項４】
前記動力駆動式の注入器は、前記メトトレキサートが少なくとも約０．５ｍｌ／秒の流量で注入されるように、当該メトトレキサートを注入するよう構成されている、請求項１に記載の危険有害薬剤注入システム。
【請求項５】
前記エネルギー源はばねを備えている、請求項１に記載の危険有害薬剤注入システム。
【請求項６】
前記エネルギー源は、前記容器中に少なくとも約８０p.s.i.の圧力を生成するように構成されている、請求項１に記載の危険有害薬剤注入システム。
【請求項７】
前記注入器は、使用者に当該注入器を取り扱わせることができるように構成されている外ハウジング部材を更に備えている、請求項１に記載の危険有害薬剤注入システム。
【請求項８】
前記注入器は、前記外ハウジングの近位端に設置されている安全部材を更に備えている、請求項７に記載の危険有害薬剤注入システム。
【請求項９】
前記安全部材は、前記外ハウジングの前記近位端へ取り外し可能に取り付けられている、請求項８に記載の危険有害薬剤注入システム。
【請求項１０】
前記安全部材は、前記ハウジングの前記近位端へ、複数のタブによって、それらタブを前記外ハウジングに形成されている整合用開口部に通して当該安全部材と当該外ハウジングの間に押し嵌めを形成することにより、取り外し可能に取り付けられている、請求項９に記載の危険有害薬剤注入システム。
【請求項１１】
前記容器及び当該容器と関連付けられている前記注入出口部材は、シリンジを備えている、請求項１に記載の危険有害薬剤注入システム。
【請求項１２】
前記針支援式注入器は、シリンジスリーブであって前記射出機構の動作により引き起こされるシリンジ運動が最小限になるように前記シリンジの壁の外側に当接するよう構成されている口径部分を有するシリンジスリーブを更に備えている、請求項１１に記載の危険有害薬剤注入システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本出願は、２００９年３月２０日出願の米国仮特許出願第６１／１６２，１１４号の恩典を主張し、同仮特許出願をあらゆる目的に参考文献として援用する。
【０００２】
[0002]本開示は、危険有害性薬剤の注入に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]１９８０年代後期以来、細胞毒性薬剤の様な危険有害性薬剤は、例えば関節リウマチ（及び他の自己免疫疾患）、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、ステロイド耐性多発性筋炎又は皮膚筋炎、ヴェゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、及び或る種の脈管炎など、数多くの疾患を管理及び治療するのに役立ってきた。しかしながら、危険有害性薬剤には被投与者への有害性又は中毒性の副作用を呈する傾向がある。これらの副作用の多くは、危険有害性薬剤が経口投与された場合に発現するが、経口方式は、概して、その使用の手軽さから、これらの薬剤を送達するのに好んで用いられる方法である。
【０００４】
[0004]経口投与される、メトトレキサートの様な危険有害性薬剤では、中毒性が高まることに加え、生物学的利用能の変動性と低下が観測されているものがある。これらの制限は、特に経口投薬が週当たり１５ｍｇより上に上がったときにはっきりと認められる。注入の様な非経口投与であれば、特に高投薬量では、予測性及び再現性がより高くより完全な生物学的利用能を実現することができ、それに伴って治療成績も上がることが示唆されている。
【０００５】
[0005]リウマチ専門医によって書かれたメトトレキサートの処方箋のうち注入可能な製剤の処方は７％に過ぎない。メトトレキサート注入が処方される理由は、大抵は、生物学的利用能を改善するためか又は副作用を緩和するためである。医師は、細胞毒性薬剤の注入、特に患者による在宅使用及び投与、を支援する処方箋の数を増やすことに関心を表している。これは、確実に患者にバイアルから正確な用量を信頼性高く繰り返し引き出させ当該製品を皮下（ＳＣ）注入によって正しく投与させるのは不可能であり、薬剤が特定の消耗性疾患を患っている患者を治療するのに使用されている場合は特にそうであることから、一般的に実行可能とは考えられていない。加えて、危険有害性薬剤の毒性は、注入を使用していない者が、在宅環境で細胞毒性薬剤に触れてしまうことの危険性を増大させる。在宅使用又は自己注入の候補であるか又は候補になり得る危険有害性薬剤への低用量慢性曝露の影響については、存在するデータが十分にない。その様な情報がない中で、実践指導要綱は、人々にメトトレキサートの様な注入可能な危険有害性薬剤に対して高度の危険性を想定するよう指導しており、危険性を最小限に抑えるために公式的な訓練及び軽減戦略を含む公式的な指導及び危険性の評定を推奨している（Oliver, S., and Livermore,
P., Administering subcutaneous methotrexate for inflammatory arthritis: RCN guidance for nurses, 2004; Royal College of Nursing, Wyeth, Publication Code 002 269参照）。具体的な指導には、無菌調製区域を備えた専門薬局での注入器の準備、特定の
場所での適切に訓練された職員に限定した投与実施、漏れ液回収キットを使用区域の近くに置くこと、事故が発生した場合に危険に曝される可能性のある全員を勘案すること、及びコンプライアンスと危険性軽減戦略の実行を評定するための監査、が含まれる。危険有害性薬剤を安全に注入するためには、その様な指導の必要性、ひいては多くの予防策を学ばせ順守させなくてはならない必要性から、現時点では、危険有害性薬剤、具体的にはメトトレキサートは、臨床環境以外で、或いは保健医療提供者の支援なしに、患者が自己注入することは現実的ではないと考えられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国仮特許出願第６１／１６２，１１４号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Oliver, S., and Livermore, P., Administering subcutaneous methotrexate for inflammatory arthritis: RCN guidance for nurses, 2004; Royal College of Nursing, Wyeth, Publication Code 002 269
【発明の概要】
【０００８】
[0006]従って、危険有害性薬剤の安全な自己投与を可能にする注入器装置が有用である。幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤には、限定するわけではないが、中毒性薬剤、細胞毒性薬剤、高効能薬剤、低用量で強い生理的効果を有する薬剤、鎮痛剤、免疫調整剤、ＩＬ−１受容体拮抗剤、ＩＬ−２アルファ受容体拮抗剤、拒絶反応防止化合物、ホルモン剤、プロスタグランジン類、鎮静剤、抗コリン剤、パーキンソン病薬、高額薬剤、神経弛緩剤、組織壊死因子（ＴＮＦ）遮断剤、及び他の危険な薬剤を含めることができる。その様な注入器装置であれば、その様な薬剤が誤って被投与者に触れる危険性を排除し、非使用者を、（単数又は複数の）危険有害性薬剤への曝露又は危険有害性薬剤との接触から防護することであろう。細胞毒性薬剤の例には、限定するわけではないが、６‐メルカプトプリン、６‐チオイノシン酸、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、サイトホスファン、シタラビン、フルオロウラシル、メルファラン、メトトレキサート、ウラムスチン、抗サイトカイン生物製剤、細胞受容体拮抗剤、細胞受容体類縁体、及びそれらの誘導体が含まれる。高効能薬剤の例には、限定するわけではないが、デキサメタゾン、プロゲステロン、ソマトスタチン、及びそれらの類縁体の様なステロイド類：テリパラチドの様な生物活性ペプチド類；及びスコポラミンの様な抗コリン薬が含まれる。低用量で著しい生理学的効果を有する薬剤の例には、限定するわけではないが、抗高血圧薬及び／又は血圧降下調整薬が含まれる。鎮痛剤の例には、限定するわけではないが、フェンタニル、クエン酸フェンタニル、モルヒネ、メペリジン、及び他のオピオイド類が含まれる。免疫調整剤の例には、限定するわけではないが、アダリムマブ（抗組織壊死因子モノクローナル抗体又は抗ＴＮＦ）が含まれる。ＩＬ−１受容体拮抗剤の例には、限定するわけではないが、アナキンラが含まれる。ＩＬ−２アルファ受容体拮抗剤の例には、限定するわけではないが、ダクリズマブとバシリキシマブが含まれる。拒絶反応防止化合物の例には、限定するわけではないが、アザチオプリン、シクロスポリン、及びタクロリムスが含まれる。ホルモン剤の例には、限定するわけではないが、テストステロン、エストロゲン、成長ホルモン、インスリン、甲状腺ホルモン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、エピネフリン／アドレナリン、プロゲステロン、副甲状腺ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、反対の性別の人が接触すると副作用を引き起こしかねないホルモンの様な他のホルモン類、及びそれらの誘導体が含まれる。プロスタグランジン類の例には、限定するわけではないが、ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、アラキドン酸、及びエイコサペンタエン酸が含まれる。鎮静剤の例には、限定するわけではないが、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、及びフェノバルビタールの様なバルビツール酸系；クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、クロルジアゼポキシド、及びアルプラゾラムの様なベンゾジアゼピン系；アシュワガンダ、ピチュリ（duboisia hopwoodii）、キャットニップ、カバ（カワカワ）、マンドレイク、カノコソウ、及びマリファナの様なハーブ系鎮静剤；エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロンの様な非ベンゾジアゼピン系鎮静剤（別名「Ｚ薬」）；ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、及びプロメタジンの様な抗ヒスタミン薬；及び抱水クロラールの様な他の鎮静剤が含まれ
る。抗コリン剤の例には、限定するわけではないが、ジシクロミン、アトロピン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、及びチオトロピウムが含まれる。パーキンソン病薬の例には、限定するわけではないが、レボドパ、ドーパミン、カルビドパ、ベンセラジド、コ‐セラルドパ、コ‐ベネルドパ、トルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィン、及びリスリドが含まれる。高額薬剤の例には、限定するわけではないが、ヒト成長ホルモン及びエリスロポエチンが含まれる。神経弛緩剤の例には、限定するわけではないが、抗精神病薬；ハロペリドール及びドロペリドールの様なブチロフェノン類；クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、及びピモジドの様なフェノチアジン類；クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、及びズクロペンチキソールの様なチオキサンテン類；クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、及びセルチンドールの様な非定型抗精神病薬；アリピプラゾール及びビフェプルノックスの様な第三世代の抗精神病薬が含まれる。ＴＮＦ遮断剤の例には、限定するわけではないが、エタネルセプトが含まれる。
【０００９】
[0007]幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤は、ボツリヌス毒素、注入できる金、６‐メルカプトプリン、６‐チオイノシン酸、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、サイトホスファン、シタラビン、フルオロウラシル、メルファラン、メトトレキサート、ウラムスチン、抗サイトカイン生物製剤、細胞受容体拮抗剤、細胞受容体類縁体、デキサメタゾン、プロゲステロン、ソマトスタチン、デキサメタゾンの類縁体、プロゲステロンの類縁体、ソマトスタチンの類縁体、テリパラチド、スコポラミン、抗高血圧薬、血圧降下調整薬、フェンタニル、クエン酸フェンタニル、モルヒネ、メペリジン、他のオピオイド類、アダリムマブ（抗組織壊死因子モノクローナル抗体又は抗ＴＮＦ）、アナキンラ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、テストステロン、エストロゲン、成長ホルモン、インスリン、甲状腺ホルモン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、エピネフリン／アドレナリン、ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、フェノバルビタール、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、アシュワガンダ、ピチュリ、キャットニップ、カバ（カワカワ）、マンドレイク、カノコソウ、マリファナ、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、プロメタジン、抱水クロラール、ジシクロミン、アトロピン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム、レボドパ、ドーパミン、カルビドパ、ベンセラジド、コ‐セラルドパ、コ‐ベレルドパ、トルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィン、リスリド、ヒト成長ホルモン、エリスロポエチン、ハロペリドール、ドロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、ピモジド、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ビフェプルノックス、エタネルセプト、上記のうちの何れかの誘導体、及び上記のうちの何れかの組合せから選択することができる。
【００１０】
[0008]危険有害性薬剤には、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、酸化物
、又はＮ‐オキシドを含めることができる。幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤は、危険有害性薬剤、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、酸化物、又はＮオキシドである。幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤は、構造式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
0005968976.tif 000002
【００１２】
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、酸化物、又はＮ‐オキシドである。幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤は、メトトレキサートである。
【００１３】
[0009]１つの態様では、本開示は、１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤を約５秒未満で安全に自己注入するための動力駆動式注入器に関する。様々な態様では、動力駆動式注入器は危険有害性薬剤を自己注入するのに患者によって利用されてもよい。一部の特定の実施形態では、動力駆動式注入器は針支援式である。一部の特定の実施形態では、動力駆動式注入器は針なしである。一部の特定の実施形態では、動力駆動式注入器は、１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤の治療有効量を完全に且つ速く約５秒未満で送達するのに十分な圧力を利用することができる。一部の特定の実施形態では、動力駆動式注入器は、１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤を収容するための事前充填済みシリンジを備えていてもよい。一部の特定の実施形態では、動力駆動式注入器は、事前充填済みシリンジを収容し、注入力による注入器の運動を最小限にしてシリンジの衝撃を減らす、シリンジスリーブを備えていてもよい。一部の特定の実施形態では、動力駆動式注入器は、針露出制御要素を備えていてもよい。一部の特定の実施形態では、動力駆動式注入器は、危険有害性薬剤から直接生じ得る、及び／又は危険有害性薬剤と接触した体液から生じ得る、注入後の危険を予防する安全手段を備えていてもよい。一部の特定の実施形態では、動力駆動式注入器は、危険有害性薬剤に接触する注入器構成要素の中に残存する残留危険有害性薬剤から生じ得る、注入後の危険を予防する安全手段を備えていてもよい。
【００１４】
[0010]別の態様では、本開示は、１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤を被投与者に安全に注入するための方法に関する。一部の特定の実施形態では、本方法は、少なくとも一つの危険有害性薬剤を収容している事前充填済みシリンジを有する動力駆動式注入システムにおいて、被投与者が薬剤を約５秒未満で安全に自己投与できる動力駆動式注入システムを利用している。一部の特定の実施形態では、本方法は、針と併せて、注入時の針露出を１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤を適切な組織部位に送達するのに十分となるように制御する手段を備えている、ばね動力駆動式注入装置を使用することを含んでいる。一部の特定の実施形態では、注入器は、１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤を約２秒未満で送達するのに十分に強力なばねを有していてもよい。一部の特定の実施形態では、注入器は、注入ばねの動作の結果としてのシリンジの運動を最小限にするシリンジスリーブを有していてもよい。一部の特定の実施形態では、注入器は、針露出を制御するための手段であっ
て、針の再露出を防止するべく注入後にロックする手段を有していてもよい。一部の特定の実施形態では、注入器は、針の露出を制御するための手段を覆う液密キャップであって、注入器の注入準備をするときは取り外せ、注入後に再装着されると注入器をロックしてシールされた容器を提供する液密キャップを有していてもよい。
【００１５】
[0011]幾つかの態様では、本開示は、注入システムに関する。様々な態様では、注入システムは、１つ又はそれ以上の医薬を約５秒未満で注入するように構成されている動力駆動式注入器と、１つ又はそれ以上の医薬を備えている。様々な態様では、動力駆動式注入器は、医薬を収容するように構成されている容器と、医薬を注入するための、容器と関係付けられている送達部材と、医薬を注入するため医薬を流体室から送達部材を通して押し出すように構成されている射出機構と、注入を生じさせるために射出機構に動力供給するように射出機構と関係付けられているエネルギー源と、射出機構を作動させるように射出機構と関係付けられているトリガ機構と、を備えている。幾つかの実施形態では、動力駆動式注入器は、１つ又はそれ以上の医薬を約５秒未満で注入するように構成されている自動注入器とすることができる。幾つかの実施形態では、動力駆動式注入器は、ジェット注入器とすることができる。幾つかの実施形態では、ジェット注入器は、針支援式とすることができる。幾つかの実施形態では、ジェット注入器は、針なしとすることができる。
【００１６】
[0012]別の態様では、本開示は、注入システムにおいて、１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤を約５秒未満で注入するように構成されている動力駆動式注入器と、１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤と、を含むことができる注入システムに関する。動力駆動式注入器の１つの実施形態は、危険有害性薬剤を収容するように構成されている容器と、危険有害性薬剤を注入するための、容器と関係付けられている送達部材と、医薬を注入するため、危険有害性薬剤を容器から送達部材を通して押し出すように構成されている射出機構と、注入を生じさせるために射出機構に動力供給するように射出機構と関係付けられているエネルギー源と、射出機構を作動させるように射出機構と関係付けられているトリガ機構と、を有している。動力駆動式注入器は、単発注入器とすることができ、危険有害性薬剤が事前充填済みであってもよいし、或いは代わりに充填可能とするか又は射出に向けて注入器に装填することのできるカートリッジを採用していてもよい。他の実施形態では、投薬量を調節可能とすることができる。
【００１７】
[0013]別の実施形態では、本開示は、ジェット注入器と、構造式（Ｉ）の化合物と、を含むことができる注入システムに関する。ジェット注入器の１つの実施形態は、構造式（Ｉ）の化合物を備える危険有害性薬剤を収容するように構成されている容器と、容器と関係付けられていて、危険有害性薬剤を注入するように構成されている注入出口を画定している注入出口部材と、危険有害性薬剤を注入するため危険有害性薬剤を流体室から注入出口を通して押し出すように構成されている射出機構と、危険有害性薬剤を注入出口からジェット注入するため射出機構に動力供給するように射出機構と関係付けられているエネルギー源と、射出機構を作動させるように射出機構と関係付けられているトリガ機構と、を有している。ジェット注入器は、単発注入器とすることができ、危険有害性薬剤が事前充填済みであってもよいし、或いは代わりに充填可能とするか又は射出に向けて注入器に装填することのできるカートリッジを採用していてもよい。他の実施形態では、投薬量を調節可能とすることができる。幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤は、メトトレキサート、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、酸化物、又はＮ‐オキシドである。
【００１８】
[0014]別の実施形態では、本開示は、炎症性疾患の治療のための注入システムに関する。１つの実施形態では、注入システムは、ジェット注入器と、医薬の治療有効量と、を含んでおり、医薬の治療有効量は、炎症性疾患を治療するのに十分である。１つの実施形態では、ジェット注入器は、医薬を収容するように構成されている容器と、医薬を注入する
ための、容器と関係付けられている注入出口部材と、医薬を注入するため、医薬を流体室から出口部材を通して押し出すように構成されている射出機構と、医薬を注入出口からジェット注入するため射出機構に動力供給するように射出機構と関係付けられているエネルギー源と、射出機構を作動させるように射出機構と関係付けられているトリガ機構と、を有している。幾つかの実施形態では、医薬は、危険有害性薬物である。幾つかの実施形態では、医薬は、メトトレキサート、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、酸化物、又はＮ‐オキシドである。
【００１９】
[0015]別の実施形態では、本開示は、キットに関する。１つの実施形態では、キットは、１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤の治療有効量を約５秒未満で注入するように構成されているジェット注入器と、危険有害性薬剤の治療有効量と、ジェット注入器及び危険有害性薬剤を使用するための手引書と、を備えることができる。幾つかの実施形態では、ジェット注入器は、危険有害性薬剤を収容するように構成されている容器と、危険有害性薬剤を注入するための、容器と関係付けられている注入出口部材と、危険有害性薬剤を注入するため危険有害性薬剤を流体室から出口部材を通して押し出すように構成されている射出機構と、危険有害性薬剤を注入出口からジェット注入するため射出機構に動力供給するように射出機構と関係付けられているエネルギー源と、射出機構を作動させるように射出機構と関係付けられているトリガ機構と、を備えている。１つの実施形態では、キットは、ジェット注入器と、ジェット注入器に収容されているメトトレキサートの治療有効量と、ジェット注入器を使用してメトトレキサートを被投与者に注入するための手引書と、を備えている。
【００２０】
[0016]本開示の上記及び他の目的、特徴、及び利点は、次に続く非限定的な詳細説明を添付図面と併せて考察することにより明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本開示の或る実施形態による注入装置の側面図である。
【図２】安全状態にある図１の注入装置の、Ａ−Ａ線に沿った断面図である。
【図３】図２に示されている断面の一部分の拡大図である。
【図４Ａ】図１の注入装置と関連して使用される安全部材の斜視図である。
【図４Ｂ】図４Ａと同様、図１の注入装置と関連して使用される安全部材の斜視図である。
【図５】安全状態にある図１の装置の別の断面図である。
【図６Ａ】準備完了状態にある図１の注入装置の断面図である。
【図６Ｂ】注入状態の開始時の図１の注入装置の断面図である。
【図６Ｃ】注入状態の終了時の図１の注入装置の断面図である。
【図６Ｄ】ロック状態にある図１の注入装置の断面図である。
【図７】図１の注入装置と関係付けられているトリガ機構の一部分の分解図である。
【図８】図１の注入器の或る実施形態による針ガードの斜視図である。
【図９】図１に示されているキャップの断面図である。
【図１０】本開示による注入装置の或る実施形態の液体室内の圧力を、時間の関数として示しているグラフである。
【図１１】針なしジェット注入ノズルの断面図である。
【図１２】本開示の自動注入器の或る実施形態を用いたメトトレキサートの皮下注入後のゲッティンゲンミニブタ血漿中のメトトレキサートの薬物動態プロファイルを、既知の皮下シリンジの場合と比較して示している。
【図１３】本開示の自動注入器の或る実施形態を用いたメトトレキサートの皮下注入後のゲッティンゲンミニブタ血漿中のメトトレキサートの平均薬物動態プロファイルを、既知の皮下シリンジの場合と比較して示している。
【図１４】更に別に、本開示の自動注入器の或る実施形態を用いたメトトレキサートの皮下注入後のゲッティンゲンミニブタ血漿中のメトトレキサートの平均薬物動態プロファイルを既知の皮下シリンジの場合と比較して示している。
【図１５】本開示の自動注入器の或る実施形態を用いたメトトレキサートの皮下注入後のゲッティンゲンミニブタ血漿中のメトトレキサート曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｔ））を既知の皮下シリンジの場合と比べた比較を示している。
【図１６】本開示の自動注入器の或る実施例と既知の自動注入器の間の注入中のばね力の比較を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
定義
[0036]「アシル」はラジカル‐Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここにＲは、本明細書に定義されている、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例には、限定するわけではないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが含まれる。
【００２３】
[0037]「アシルアミノ」（又は「アシルアミド」）は‐ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここにＲ’及びＲは、それぞれ独立に、本明細書に定義されている、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例には、限定するわけではないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ（即ちアセトアミド）、シクロヘキシルカニボニルアミノ、シクロヘキシルメチル‐カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ（即ちベンザミド）、ベンジルカルボニルアミノなどが含まれる。
【００２４】
[0038]「アルコキシ」はラジカル‐ＯＲを指し、ここにＲは、本明細書に定義されているアルキル基又はシクロアルキル基を表す。代表的な例には、限定するわけではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。
【００２５】
[0039]「アルコキシカルボニル」はラジカル‐Ｃ（Ｏ）‐アルコキシを指し、ここにアルコキシは、本明細書に定義されている通りである。
【００２６】
[0040]「アルキル」は、親のアルカン、アルケン、又はアルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を取り除くことによって誘導される、飽和又は不飽和の、分鎖、直鎖、又は環状の一価の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基には、限定するわけではないが、メチル；エタニル、エテニル、エチニルの様なエチル類；プロパン‐１‐イル、プロパン‐２‐イル、シクロプロパン‐１‐イル、プロパ‐１‐エン‐１‐イル、プロパ‐１‐エン‐２‐イル、プロパ‐２‐エン‐１‐イル（アリル）、シクロプロパ‐１‐エン‐１‐イルの様なプロピル類；シクロプロパ‐２‐エン‐１‐イル、プロパ‐１‐エン‐１‐イル、プロパ‐２‐エン‐１‐イル、プロパ‐２‐エン‐１‐イルなど；ブタン‐１‐イル、ブタン‐２‐イル、２‐メチル‐プロパン‐１‐イル、２‐メチル‐プロパン‐２‐イル、シクロブタン‐１‐イル、ブタ‐１‐エン‐１‐イル、ブタ‐１‐エン‐２‐イル、２‐メチル‐プロパ‐１‐エン‐１‐イル、ブタ‐２‐エン‐１‐イル、ブタ‐２‐エン‐２‐イル、ブタ‐１，３‐ジエン‐１‐イル、ブタ‐１，３‐ジエン‐２‐イル、シクロブタ‐１‐エン‐１‐イル、シクロブタ‐１‐エン‐３‐イル、シクロブタ‐１，３‐ジエン‐１‐イル、ブタ‐１‐エン‐１‐イル、ブタ‐１‐エン‐３‐イル、ブタ‐３‐エン‐１‐イルなどの様なブチル類；などが含まれる。
【００２７】
[0041]「アルキル」という用語は、厳密には、何らかの飽和度合い又は飽和レベルを有する基であって、即ち、排他的に一重炭素‐炭素結合を有する基、１つ又はそれ以上の二重炭素‐炭素結合を有する基、１つ又はそれ以上の三重炭素‐炭素結合を有する基、及び
一重、二重、及び三重の炭素‐炭素結合の混合を有する基、を含むことを意図する。特定の飽和レベルが意図されている場合、「アルカニル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」が使用される。幾つかの実施形態では、アルキル基は１個から２０個の炭素原子を備え、また幾つかの実施形態では、１個から１０個の炭素原子を備えている。
【００２８】
[0042]「アルキルアミノ」はラジカル‐ＮＨＲを意味し、ここにＲは、本明細書に
定義されているアルキル基又はシクロアルキル基を表す。代表的な例には、限定するわけではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、１‐メチルエチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが含まれる。
【００２９】
[0043]「アルキルスルフィニル」はラジカル‐Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、ここにＲは、本明細書に定義されているアルキル基又はシクロアルキル基である。代表的な例には、限定するわけではないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどが含まれる。
【００３０】
[0044]「アルキルスルホニル」はラジカル‐Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、ここにＲは、本明細書に定義されているアルキル基又はシクロアルキル基である。代表的な例には、限定するわけではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが含まれる。
【００３１】
[0045]「アルキルチオ」はラジカル‐ＳＲを指し、ここにＲは、本明細書に定義されているアルキル基又はシクロアルキル基である。代表的な例には、限定するわけではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが含まれる。
【００３２】
[0046]「アミノ」はラジカル‐ＮＨ２を指す。
【００３３】
[0047]「アリール」は、親芳香族環構造の単一の炭素原子から１個の水素原子を取り除くことによって誘導される一価の芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基には、限定するわけではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ‐インダセン、ｓ‐インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ‐２，４‐ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が含まれる。幾つかの実施形態では、アリール基は６個から２０個の炭素原子を備え、また幾つかの実施形態では、６個から１２個の炭素原子を備えている。
【００３４】
[0048]「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子、に結合した水素原子の１つがアリール基で置換されている非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基には、限定するわけではないが、ベンジル、２‐フェニルエタン‐１‐イル、２‐フェニルエテン‐１‐イル、ナフチルメチル、２‐ナフチルエタン‐１‐イル、２‐ナフチルエテン‐１‐イル、ナフトベンジル、２‐ナフトフェニルエタン‐１‐イルなどが含まれる。特定のアルキル部分が意図されている場合、学名のアリールアルカニル、アリールアルケニル、及び／又はアリールアルキニルが使用される。幾つかの実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ６‐Ｃ３０）アリールアルキルであって、例えば、当該アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分、又はアルキニル部分が、（Ｃ１‐Ｃ１０）で、アリール成分が（Ｃ６‐Ｃ２０）であり、また幾つかの実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールアルキルであって、例えば、当該アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分、又はアルキニル部分が（Ｃ１‐Ｃ８
）で、アリール部分は（Ｃ６‐Ｃ１２）がある。
【００３５】
[0049]「アリールオキシ」はラジカル‐ＯＲを指し、ここにＲは、本明細書に定義されているアリール基を表す。
【００３６】
[0050]「ＡＵＣ」は、本明細書に定義されている危険有害性薬剤の様な化合物又はそれらの代謝産物の患者の血中又は血漿中濃度を、患者への当該化合物の投与後の時間の関数として表した曲線の曲線下面積である。例えば、投与化合物は本明細書に定義されている危険有害性薬剤としてもよい。ＡＵＣは、血液中の化合物又はその代謝産物の濃度を、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）の様な方法を使って様々な時間間隔で測定し、血液又は血漿の濃度対時間曲線の曲線下面積を計算することによって求めることができる。濃度対時間曲線は、薬物動態プロファイルとも呼ばれる。化合物濃度対時間曲線からＡＵＣを計算するのに適した方法は、当技術では知られている。例えば、危険有害性薬剤であるメトトレキサートのＡＵＣは、患者にメトトレキサートを投与した後に患者の血液中のメトトレキサートの濃度を測定することにより求めることができる。ＡＵＣ０−２４は、投与（時間０）から投与後２４時間の曲線下面積である。ＡＵＣＳＳ,２４は、或る投薬計画を或る日数期間（定常状態）に亘って投与した後の２４時間
に亘る曲線下面積である。
【００３７】
[0051]「生物学的利用能」は、化合物、例えば危険有害性薬剤の、当該化合物を患者に投与した後に患者の体循環に到達する量を指し、例えば、化合物の血液中又は血漿中の濃度を評価することにより求めることができる。例えば、投与化合物は、本明細書に定義されている危険有害性薬剤としてもよい。
【００３８】
[0052]本開示の「化合物」には、構造式（Ｉ）の範囲内の化合物が含まれる。化合物は、それらの化学構造及び／又は化学名の何れでも識別され得る。化学構造と化学名が矛盾する場合は、化学構造によって化合物の識別が確定される。ここに記載されている化合物は、１つ又はそれ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含んでいてもよく、よって、二重結合異性体（即ち、幾何異性体）、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体の様な立体異性体として存在し得る。従って、特段の指定のない限り、示されている明細書の範囲内の化学構造において、その全体又は一部に相対配置を有する化学構造は何れも、説明されている化合物の、立体異性体として純粋な型（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性体として純粋、又はジアステレオ異性体として純粋）及び鏡像異性体混合物及び立体異性体混合物を含め、可能なあらゆる鏡像異性体及び立体異性体を網羅する。鏡像異性体混合物及び立体異性体混合物は、当業者にはよく知られている分離技法又はキラル合成技法を使えば、それらの構成体である鏡像異性体又は立体異性体に分解することができる。例えば鏡像異性体又はジアステレオ異性体の分解は、分解剤の存在下での結晶化又はキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）塔を使用するクロマトグラフィーの様な従来の方法によって達成することができる。
【００３９】
[0053]ここに開示されている化合物は、エノール型、ケト型、及びそれらの混合を含め、幾つかの互変異性体型として存在し得る。従って、ここに示されている化学構造は、説明されている化合物の可能なあらゆる互変異性体型を網羅する。本開示の化合物には、更に、１つ又はそれ以上の原子が、従来、自然界に見つけられる原子質量とは異なる原子質量を有している同位体標識化合物が含まれる。本明細書に開示されている化合物に組み入れられ得る同位体の例には、限定するわけではないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなどが含まれる。化合物は、非溶媒和形態並びに水和形態を含む溶媒和形態として、及び酸化物又はＮ‐オキシドとして存在し得る。一般に、化合物は、遊離酸、水和物、溶媒和物、酸化物、又はＮ‐オキシドであろう。化合物は、多結晶、共結晶、又は非晶質の形態で存在し得る。化合物は、その薬学的に許容され得る塩、
又は上記の何れかの遊離酸の形態並びに上記の何れかの結晶の形態の薬学的に許容され得る溶媒和物を含む。化合物には、溶媒和物も含まれる。
【００４０】
[0054]「シクロアルキル」は、飽和又は不飽和の環状アルキルラジカルを指す。特定の飽和レベルが意図されている場合、学名の「シクロアルカニル」又は「シクロアルケニル」が使用される。典型的なシクロアルキル基には、限定するわけではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基が含まれる。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は（Ｃ３‐Ｃ１０）シクロアルキルであり、また幾つかの実施形態では（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキルである。
【００４１】
[0055]「シクロヘテロアルキル」は、１つ又はそれ以上の炭素原子（及び結び付けられた水素原子）が、独立に、同じか又は異なるヘテロ原子で置換されている飽和又は不飽和の環状アルキルラジカルを指す。（単数又は複数の）炭素原子を置換する典型的なヘテロ原子には、限定するわけではないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが含まれる。特定の飽和レベルが意図されている場合、学名の「シクロヘテロアルカニル」又は「シクロヘテロアクケニル」が使用される。典型的なシクロヘテロアルキル基には、限定するわけではないが、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、などから誘導される基が含まれる。
【００４２】
[0056]「ジアルキルアミノ」はラジカル‐ＮＲＲ’を意味し、ここにＲ及びＲ’は、独立に、本明細書に定義されているアルキル基又はシクロアルキル基を表す。代表的な例には、限定するわけではないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ‐（１‐メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノなどが含まれる。
【００４３】
[0057]「構造式（Ｉ）」には、メトトレキサート誘導体（Ｉ）、その薬学的に許容され得る塩、上記の何れかの薬学的に許容され得る溶媒和物、上記の何れかの薬学的に許容され得る水和物、上記の何れかの薬学的に許容され得る酸化物、及び上記の何れかの結晶質形態が含まれる。構造式（Ｉ）は、構造式（Ｉ）の化合物と同義的に使用される。一部の特定の実施形態では、構造式（１）の化合物が遊離酸のこともある。一部の特定の実施形態では、構造式（１）の化合物が薬学的に許容され得る塩のこともある。
【００４４】
[0058]「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【００４５】
[0059]（単数又は複数の）危険有害性薬剤は、中毒性薬剤、細胞毒性薬剤、及び／又は対象物に触れると深刻な影響を生じさせ得る他の薬剤はもとより、高効能薬剤、低用量で強い生理的効果を有する薬剤、鎮痛剤、免疫調整剤、ＩＬ−１受容体拮抗剤、ＩＬ−２アルファ受容体拮抗剤、拒絶反応防止化合物、ホルモン剤、プロスタグランジン類、鎮静剤、抗コリン剤、パーキンソン病薬、高額薬剤、神経弛緩剤、組織壊死因子（ＴＮＦ）遮断剤、及び他の危険な薬剤とされる、何れかの１つ又はそれ以上の治療薬を意味する。この開示では、（単数又は複数の）「危険有害性薬剤」は、「薬剤」及び「医薬」と同義に使用される。危険有害性薬剤には、限定するわけではないが、抗腫瘍細胞毒性治療薬、麻酔剤、抗ウイルス剤、高効能ペプチド化合物、中毒性薬剤、細胞毒性薬剤、高効能薬剤、低用量で強い生理的効果を有する薬剤、鎮痛剤、免疫調整剤、ＩＬ−１受容体拮抗剤、ＩＬ−２アルファ受容体拮抗剤、拒絶反応防止化合物、ホルモン剤、プロスタグランジン類、鎮静剤、抗コリン剤、パーキンソン病薬、高額薬剤、神経弛緩剤、組織壊死因子（ＴＮＦ）遮断剤、及び他の危険な薬剤が含まれる。中毒性薬剤、細胞毒性薬剤、高効能薬剤、低用量で強い生理的効果を有する薬剤、及び他の危険な薬剤。
【００４６】
[0060]高効能薬剤の例には、限定するわけではないが、デキサメタゾン、プロゲステロ
ン、ソマトスタチン、及びそれらの類縁体の様なステロイド類：テリパラチドの様な生物活性ペプチド類；及びスコポラミンの様な抗コリン薬が含まれる。低用量で強い生理学的効果を有する薬剤の例には、限定するわけではないが、抗高血圧薬及び／又は血圧降下調整薬が含まれる。鎮痛剤の例には、限定するわけではないが、フェンタニル、クエン酸フェンタニル、モルヒネ、メペリジン、及び他のオピオイド類が含まれる。免疫調整剤の例には、限定するわけではないが、アダリムマブ（抗組織壊死因子モノクローナル抗体又は抗ＴＮＦ）が含まれる。ＩＬ−１受容体拮抗剤の例には、限定するわけではないが、アナキンラが含まれる。ＩＬ−２アルファ受容体拮抗剤の例には、限定するわけではないが、ダクリズマブとバシリキシマブが含まれる。拒絶反応防止化合物の例には、限定するわけではないが、アザチオプリン、シクロスポリン、及びタクロリムスが含まれる。ホルモン剤の例には、限定するわけではないが、テストステロン、エストロゲン、成長ホルモン、インスリン、甲状腺ホルモン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、エピネフリン／アドレナリン、プロゲステロン、副甲状腺ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、反対の性別の人が接触すると副作用を引き起こしかねないホルモンの様な他のホルモン類、及びそれらの誘導体が含まれる。プロスタグランジン類の例には、限定するわけではないが、ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、アラキドン酸、及びエイコサペンタエン酸が含まれる。鎮静剤の例には、限定するわけではないが、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、及びフェノバルビタールの様なバルビツール酸系；クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、クロルジアゼポキシド、及びアルプラゾラムの様なベンゾジアゼピン系；アシュワガンダ、ピチュリ（duboisia hopwoodii）、キャットニップ、カバ（カワカワ）、マンドレイク、カノコソウ、及びマリファナの様なハーブ系鎮静剤；エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロンの様な非ベンゾジアゼピン系鎮静剤（別名「Ｚ薬」）；ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、及びプロメタジンの様な抗ヒスタミン薬；抱水クロラールの様な他の鎮静剤が含まれる。抗コリン剤の例には、限定するわけではないが、ジシクロミン、アトロピン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、及びチオトロピウムが含まれる。パーキンソン病薬の例には、限定するわけではないが、レボドパ、ドーパミン、カルビドパ、ベンセラジド、コ‐セラルドパ、コ‐ベネルドパ、トルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィン、及びリスリドが含まれる。高額薬剤の例には、限定するわけではないが、ヒト成長ホルモン及びエリスロポエチンが含まれる。神経弛緩剤の例には、限定するわけではないが、抗精神病薬；ハロペリドール及びドロペリドールの様なブチロフェノン類；クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、及びピモジドの様なフェノチアジン類；クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、及びズクロペンチキソールの様なチオキサンテン類；クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、及びセルチンドールの様な非定型抗精神病薬；アリピプラゾール、及びビフェプルノックスの様な第三世代の抗精神病薬が含まれる。ＴＮＦ遮断剤の例には、限定するわけではないが、エタネルセプトが含まれる。
【００４７】
[0061]危険有害性薬剤には、薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、酸化物、又はＮ‐オキシドが含まれる。幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤は、細胞毒性化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、酸化物、又はＮオキシドである。幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤は、構造式（Ｉ）：
【００４８】
【化２】
0005968976.tif 000003
【００４９】
の化合物であるか、
[0062]又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、酸化物、又はＮ‐オキシドである。幾つかの実施形態では、当該医薬は、メトトレキサートである。
【００５０】
[0063]幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤は、ボツリヌス毒素、注入できる金、６‐メルカプトプリン、６‐チオイノシン酸、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、サイトホスファン、シタラビン、フルオロウラシル、メルファラン、メトトレキサート、ウラムスチン、抗サイトカイン生物製剤、細胞受容体拮抗剤、細胞受容体類縁体、デキサメタゾン、プロゲステロン、ソマトスタチン、デキサメタゾンの類縁体、プロゲステロンの類縁体、ソマトスタチンの類縁体、テリパラチド、スコポラミン、抗高血圧薬、血圧降下調整薬、フェンタニル、クエン酸フェンタニル、モルヒネ、メペリジン、他のオピオイド類、アダリムマブ（抗組織壊死因子モノクローナル抗体又は抗ＴＮＦ）、アナキンラ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、テストステロン、エストロゲン、成長ホルモン、インスリン、甲状腺ホルモン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、エピネフリン／アドレナリン、ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、フェノバルビタール、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、アシュワガンダ、ピチュリ、キャットニップ、カバ（カワカワ）、マンドレイク、カノコソウ、マリファナ、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、プロメタジン、抱水クロラール、ジシクロミン、アトロピン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム、レボドパ、ドーパミン、カルビドパ、ベンセラジド、コ‐セラルドパ、コ‐ベレルドパ、トルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィン、リスリド、ヒト成長ホルモン、エリスロポエチン、ハロペリドール、ドロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、ピモジド、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ビフェプルノックス、エタネルセプト、上記のうちの何れかの誘導体、及び上記のうちの何れかの組合せから選択することができる。
【００５１】
[0064]危険有害性薬剤は、死亡、及び／又は癌、感染症、臓器毒性、妊孕障害、遺伝子損傷、及び出生異常を含む重篤な影響を引き起こしかねない。危険有害性薬剤は、更に、急性的な重篤度はそれほどでないにしても、なお潜在的に、免疫系の抑制の様な、患者にとって有害性の作用機序を有し得る。抑制は、免疫応答に加わっている特定の細胞の数又は活動の下方調整によって起こるもので、感染への感受性を高める。しかしながら、免疫系の抑制が潜在的に有害であるとしても、それには被投与者の炎症を低減する働きもあるので、それによって自己免疫疾患の患者には恩恵をもたらすことができる。
【００５２】
[0065]「ヘテロアルキルオキシ」は、‐Ｏ‐ヘテロアルキル基を意味し、ここにヘテロアルキルは本明細書に定義されている通りである。
【００５３】
[0066]「ヘテロアルキル」は、炭素原子（及び結びついている水素原子）のうち１つ又はそれ以上が、それぞれ独立に、同じか又は異なるヘテロ原子基で置換されている、アルキルラジカル、アルカニルラジカル、アルケニルラジカル、及びアルキニルラジカルを指す。典型的なヘテロ原子基には、限定するわけではないが、‐０‐、‐Ｓ‐、‐０‐０‐、‐Ｓ‐Ｓ‐、‐０‐Ｓ‐、‐ＮＲ’‐、＝Ｎ‐Ｎ＝、‐Ｎ＝Ｎ‐、‐Ｎ＝Ｎ‐ＮＲ’‐、‐ＰＨ‐、‐Ｐ（Ｏ）２‐、‐Ｏ‐Ｐ（Ｏ）２‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、‐ＳｎＨ２‐などが含まれ、ここにＲ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである。
【００５４】
[0067]「ヘテロアリール」は、親芳香族環構造の単一の炭素原子から１個の水素原子を取り除くことによって誘導される一価の芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基には、限定するわけではないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、Ｐ‐カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基が含まれる。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５−２０員のヘテロアリールで構成され、幾つかの実施形態では、５−１０員のヘテルアリールである。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、及びピラジンから誘導されるものである場合もある。
【００５５】
[0068]「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子、に結合した水素原子の１つがヘテロアリール基で置換されている非環式アルキル基を指す。特定のアルキル部分が意図されている場合、学名のヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル、及び／又はヘテロアリールアルキニルが使用される。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は６−３０員のヘテロアリールアルキルであって、例えば、当該ヘテロアリールアルキルのアルカニル部分、アルケニル部分、又はアルキニル部分が１−１０員で、ヘテロアリール部分が５−２０員のヘテロアリールであり、幾つかの実施形態では、６−２０員のヘテロアリールアルキルであって、例えば、当該ヘテロアリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分、又はアルキニル部分が１−８員で、ヘテロアリール部分が５−１２員のヘテロアリールである。
【００５６】
[0069]「ヘテロアリールオキシ」は‐Ｏ‐ヘテロアリール基を指し、ここにヘテロアリールは、本明細書に定義されている通りである。
【００５７】
[0070]「Ｎ‐オキシド」（「アミンオキシド」及び「アミン‐Ｎ‐オキシド」として知られている）は、官能基Ｒ３Ｎ＋‐Ｏ−を含んでいる化学的化合物を意味し、ここにＲは水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアリールアルキルである。
【００５８】
[0071]「酸化物」は、少なくとも１つの酸素原子の他に少なくとも１つの他の元素を含んでいる化学合成物を指す。
【００５９】
[0072]「患者」と「被投与者」は、どちらも、独立に、例えばヒトの様な哺乳動物を含む。
【００６０】
[0073]「薬学的に許容され得る」は、ヒトを含む哺乳動物での使用について、連邦又は州政府の規制当局によって承認済み又は承認見込であるか、米国薬局方のリストに掲載されているか、又は他の公認の薬局方のリストに掲載されていることを指す。
【００６１】
[0074]「薬学的に許容され得る塩」は、危険有害性薬剤の塩の様な化合物の塩であって、薬学的に許容され得るもので、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。その様な塩には、（１）酸付加塩であって、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの様な無機酸と共に形成されるか、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３‐（４‐ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４‐クロロベンゼンスルホン酸、２‐ナフタレンスルホン酸、４‐トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４‐メチルビシクロ[２．２．２]‐オクト‐２‐エン‐カルボン酸、グルコヘプトン酸、３‐フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの様な有機酸と共に形成される、酸付加塩、及び（２）塩であって、親化合物に存在する酸性陽子を、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン、で置換するか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ‐メチルグルカミンなどの様な有機塩基と共に配位させるか、の何れかの場合に形成される塩、が含まれる。一部の特定の実施形態では、危険有害性薬剤の塩は、塩酸塩であり、また一部の特定の実施形態では、ナトリウム塩である。
【００６２】
[0075]「薬学的に許容され得る搬送媒介物」又は「薬学的に許容され得る賦形剤」は、例えば危険有害性薬剤の様な化合物と一体に患者に投与することができて、化合物の薬理活性を損なわず、化合物の治療有効量を提供するのに十分な用量を投与しても無害である、薬学的に許容され得る希釈剤、薬学的に許容され得る補助剤、薬学的に許容され得る賦形剤、薬学的に許容され得る担体、又は上記の何れかの組合せを指す。
【００６３】
[0076]「薬物動態」は、投与された治療薬の体内での動態の評定を指す。薬物動態を特徴付けるのに有用なパラメータには、曲線下面積（ＡＵＣ）とピーク濃度までの時間（Ｔｍａｘ）と最大化合物濃度Ｃｍａｘとを含む血中濃度対時間曲線が含まれ、ここにＣｍａｘは、化合物の或る用量を患者に投与した後の患者の血漿中の化合物の最大濃度であり、Ｔｍａｘは、化合物の或る用量を患者に投与した後の患者の血液中又は血漿中の化合物の最大濃度（Ｃｍａｘ）までの時間である。
【００６４】
[0077]「動力駆動式注入器」は、注入器を射出する機構へ動力供給するエネルギー源を有する注入装置である。本開示の動力駆動式注入器は、１つ又はそれ以上の危険有害性薬
剤を被投与者の中へ約５秒未満で送達又は注入するように構成されている。
【００６５】
[0078]「溶媒和物」は、化学量論的又は非化学量論的な量での、化合物と１つ又は複数の溶媒分子との分子錯化合物を指す。その様な溶媒分子は、薬学技術で一般に使用されているものであって、患者に無害であることが知られているもの、例えば、水、エタノールなどである。化合物又は化合物部分と溶媒との分子錯化合物は、例えば静電気力、ファン・デル・ワールス力、又は水素結合の様な、非共有分子内力によって安定化させることができる。「水和物」という用語は、１つ又はそれ以上の溶媒分子が水である溶媒和物を指す。
【００６６】
[0079]「治療有効量」は、危険有害性薬剤の量であって、疾患や障害又は疾患や障害の臨床的症状の少なくとも１つを治療するために被投与者に投与されたときに、その様な疾患や障害又は症状の治療に影響を与えるに十分な量を指す。治療有効量は、例えば、化合物、疾患や障害及び／又は疾患の症状、疾患や障害及び／又は疾患や障害の症状の重篤度、治療を受ける患者の年齢や体重及び／又は健康、及び処方する医師の判断、によって変わり得る。治療有効量は、当業者によって確定されてもよいし、通常の実験によって判断することもできる。
【００６７】
[0080]疾患を「治療する」又は疾患の「治療」は、疾患や障害又は疾患や障害の臨床的症状の少なくとも１つを停止させるか又は改善すること、疾患や障害又は疾患や障害の臨床的症状の少なくとも１つがもたらされる危険性を低減すること、疾患や障害又は疾患や障害の臨床的症状の少なくとも１つの発症を低減すること、又は疾患や障害又は疾患や障害の臨床的症状の少なくとも１つが発症する危険性を低減することを指す。「治療する」又は「治療」は、更に、疾患や障害を身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）か又は生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）かの何れか又は両方によって阻害すること、及び患者が認識できる場合もあれば認識できない場合もある少なくとも１つの身体的パラメータを阻害することを指す。一部の特定の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害に曝されているか又は被り易い患者の、疾患又はその少なくとも１つ又はそれ以上の症状について、たとえ患者が当該疾患の症状を体験したり露呈したりしていなくても、その様な疾患又は症状の開始を遅らせることを指す。
【００６８】
[0081]本開示の一部の特定の実施形態において、限定するわけではないが、危険有害性薬剤、注入器、及び方法を含む実施形態をこれより詳細に参照してゆく。開示されている実施形態は、特許請求の範囲に制限を課すことを意図しているわけではない。そうではなくて、特許請求の範囲は、あらゆる代替、修正、及び等価物を対象として包含することを意図している。
【００６９】
危険有害性薬剤の注入
[0082]様々な態様では、本開示は、危険有害性薬剤の注入に関する。幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤は、細胞毒性薬剤である。本開示に従って使用してもよいとされる細胞毒性薬剤の例には、限定するわけではないが、６‐メルカプトプリン、６‐チオイノシン酸、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、サイトホスファン、シタラビン、メルファラン、メトトレキサート、ウラムスチン、抗組織壊死因子生物製剤、抗サイトカイン生物製剤、細胞受容体拮抗剤、細胞受容体類縁体、及び上記のそれぞれの誘導体が含まれる。これらの薬剤の幾つかは、直接的に細胞を殺すか又は細胞の代謝を妨げることによって作用するので、「細胞毒性」という呼ばれ方をしている。このように作用する細胞毒性薬剤は、その最大効果を急速に分裂してゆく細胞に対して発現させる。急速に分裂している腫瘍細胞の場合、細胞毒性薬剤は、これらの細胞を殺すよう作用するので、特に有効である。この活動は過活動免疫応答に関与する細胞を抑制することもでき、その結果、疾患活動が低下することで、細胞毒性薬剤は、関節リウマチ（及び他の自己免
疫疾患）、狼瘡、脈管炎、及び関係する病態の様な疾患を治療することができる。基本的な作用機序は、過活動免疫応答の抑制であり、それにより抗炎症効果がもたらされる。例えば、その様な疾患を治療するのに低用量で使用される場合、細胞毒性メトトレキサートの作用方式は、抗炎症であり、細胞毒性ではない。
【００７０】
[0083]幾つかの実施形態では、１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤及び／又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、酸化物、及びＮ‐オキシドは、動力駆動式注入器の使用により、約５秒未満で注入することができる。幾つかの実施形態では、本開示は、１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤と１つ又はそれ以上の薬学的に許容され得る賦形剤の注入に関する。幾つかの実施形態では、本開示は、１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤の薬学的に許容され得る塩の注入に関する。
【００７１】
メトトレキサート及びその誘導体の注入
[0084]幾つかの実施形態では、注入される危険有害性薬剤は、メトトレキサート及び／又は以下に更に説明されている構造式（Ｉ）によって与えられるメトトレキサートの１つ又はそれ以上の誘導体である。１つの態様では、本開示は、メトトレキサート及び／又はメトトレキサートの誘導体を動力駆動式注入器により約５秒未満で注入することに関する。幾つかの実施形態では、メトトレキサート及び／又はメトトレキサートの誘導体及び／又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、酸化物、及びＮ‐オキシドが注入される。幾つかの実施形態では、本開示は、メトトレキサート及び／又はメトトレキサートの誘導体と１つ又はそれ以上の薬学的に許容され得る賦形剤の注入に関する。幾つかの実施形態では、本開示は、メトトレキサート及び／又はメトトレキサートの誘導体の薬学的に許容され得る塩の注入に関する。幾つかの実施形態では、本開示は、メトトレキサートと薬学的に許容され得る賦形剤を備える薬学的組成物の注入に関する。
【００７２】
危険有害性薬剤のジェット注入
[0085]幾つかの実施形態では、本開示は、ジェット注入器による危険有害性薬剤の注入に関する。幾つかの実施形態では、ジェット注入器は、針支援式ジェット注入器である。幾つかの実施形態では、ジェット注入器は、針なしジェット注入器である。幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤、及び／又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、酸化物、及びＮ‐オキシドが注入される。幾つかの実施形態では、１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤と１つ又はそれ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を備える薬学的組成物が注入される。幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤の薬学的に許容され得る塩が注入される。幾つかの実施形態では、本開示は、メトトレキサートと薬学的に許容され得る賦形剤を備える薬学的組成物の注入に関する。
【００７３】
化合物
[0086]様々な態様では、本開示は、危険有害性薬剤に関する。様々な実施形態では、本開示は、構造式（Ｉ）：
【００７４】
【化３】
0005968976.tif 000004
【００７５】
の化合物及びその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、酸化物、及びＮ−オキシドに関する。
【００７６】
[0087]様々な態様では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に、基である水素、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルオキシ、及びヘテロアリールオキシから選択される。
【００７７】
[0088]一部の特定の実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は、細胞毒性薬剤のメトトレキサートであり、ここにＲ１はメチルであり、Ｒ２とＲ３は共に水素である。化学的には、メトトレキサートは、Ｌ‐（＋）‐Ｎ‐［Ｐ‐［［（２，４‐ジアミノ‐６‐プテリジニル）メチル］メチルアミノ］‐ベンゾイル］グルタミン酸として、又は、その体系的（ＩＵＰＡＣ命名法による）名称（２Ｓ）‐２‐［（４‐｛［（２，４‐ジアミノ‐７，８‐ジヒドロプテリジン‐６‐イル）メチル］（メチル）アミノ｝フェニル）ホルムアミド］ペンタン二酸で知られている。
【００７８】
[0089]一部の特定の実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は、Singhらへの米国特許第
４，３７４，９８７号及び／又はEllardへの米国特許第４，０８０，３２５号に記載されている方法を使って調製されていてもよい。
【００７９】
[0090]本開示の危険有害性薬剤は、ここに開示されている１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤であって、幾つかの実施形態では純粋な形態である危険有害性薬剤の治療有効量を、患者による適切な自己投与のための剤形が提供されるように薬学的に許容され得る搬送媒介物の適量と一体に備えることができる。幾つかの実施形態では、患者により自己投与される場合、本開示の危険有害性薬剤と薬学的に許容され得る搬送媒介物は無菌である。幾つかの実施形態では、本開示の危険有害性薬剤を自己注入する場合は、搬送媒介物として水を使用することができる。また、幾つかの実施形態では、生理食塩水、デキストロース水溶液、及びグリセロール水溶液も、注入溶液のための液体搬送媒介物として採用することができる。適切な薬学的搬送媒介物には、更に、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム三水和物、クエン酸、氷酢酸、マンニトール、ポリソルベート８０、Ｌ‐アルギニン塩酸塩、メタクレゾール、フェノール、酸化亜鉛、及び水、の様な賦形剤を含めることができる。幾つかの実施形態において、本開示の危険有害性薬剤は、更に、微量の湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、及び／又は補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、
及び／又は、着色剤を含むことができる。
【００８０】
[0091]幾つかの実施形態では、本開示により提供されている薬学的組成物は、ここに開示されている危険有害性薬剤を、１つ又はそれ以上の薬学的に許容され得る賦形剤と一体に備えている。
【００８１】
[0092]薬学的組成物中の１つ又はそれ以上の薬学的に許容され得る賦形剤の量は、例えば、約０．００５％ｗ／ｖから約１０％ｗ／ｖ、及び約２％ｗ／ｖから約６％ｗ／ｖとすることができ、ここに、％ｗ／ｖは、単位体積当たりの賦形剤の全重量に基づく。
【００８２】
[0093]幾つかの実施形態では、本開示により提供される薬学的組成物は、本明細書に開示されている危険有害性薬剤の薬学的に許容され得る塩を備えている。
【００８３】
薬物動態
[0094]典型的に、危険有害性薬剤の生物学的利用能は、危険有害性薬剤が経静脈的に注入又は投与された場合には消化管の中で崩壊して被投与者の身体から消えてしまうことがないため、或いは危険有害性薬剤が組織内へ注入されたなら全身に回る前に横切らなくてはならない組織構造又は構成要素がないので、１００％に近くなる。危険有害性薬剤の薬物動態及び／又は生物学的利用能を患者、用量、又は他の危険有害性薬剤特性に適した特定の様式で維持するためには、危険有害性薬剤を投与するやり方を変えれば、当該危険有害性薬剤の薬物動態もまた改変され得る。
【００８４】
[0095]幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤の生物学的利用能は、動力駆動式注入器の構成における１つ又はそれ以上の因子そして幾つかの実施形態ではジェット注入器の構成における１つ又はそれ以上の因子を選択することにより、危険有害性薬剤の生物学的等価性を維持できる既知又は所望のレベルに維持するか又は近付けることができる。生物学的等価性は、危険有害性薬剤の吸収の速度と範囲を確定するには血漿レベルを測定する当技術で既知の手段を使用することによって、及び吸収の範囲を確定するには当該危険有害性薬剤のＡＵＣを求めることによって、測定することができる。危険有害性薬剤の吸収速度を確定するにはＣｍａｘ濃度を使用することもできる。生物学的等価性は、本開示の注入器により注入される危険有害性薬剤が、当該薬剤を他の既知の投与経路を介して被投与者に導入された場合と同様の時間で吸収部位に到達し、同じ範囲まで吸収されたなら、確立される。典型的には、測定される薬物動態パラメータの１つ又はそれ以上の信頼区間が危険有害性薬剤の既知又は所望レベルの約８０％から約１２５％の間に入れば、危険有害性薬剤の生物学的等価性は到達される（参照：Approved Compound Products With Therapeutic Equivalence Evaluations, US Food and Compound Administration Electronic Orange Book, 27th ed. Washington, DC: US Department of Health & Human Services (2007);及び 21 C.F.R. § 320.33 (April 1, 2005)）。
【００８５】
[0096]注入速度、又は危険有害性薬剤が被投与者に送達される速さは、使用される注入器の幾つかの特徴の関数であり、それらには、限定するわけではないが、注入器が注入を行うのに利用する圧力、及び／又は注入器の注入出口部材、例えば使用される針又は針なしノズルなど、の注入出口の構成と寸法を含めることができる。幾つかの実施形態では、注入器の注入の速さは、危険有害性薬剤をジェット注入するのに注入器で使用される圧力を改変することによって、危険有害性薬剤の薬物動態及び／又は生物学的利用能が、限定するわけではないが従来型の皮下シリンジ注入を含めた他の非経口送達法の場合と同様のレベルに維持されるように、選択することができる。
【００８６】
[0097]危険有害性薬剤は、ひとたび本開示の注入器から噴出されたら、その相互反応は被投与者間で広範にばらつくため、注入器の構成における１つ又はそれ以上の因子の変更
は必要であろう。注入の結果生じる危険有害性薬剤の沈着パターンは、動力駆動式注入器によれば手動シリンジによるボーラス沈着に比較して分散が向上することで危険有害性薬剤の細胞との相互作用に影響を与え、危険有害性薬剤の全身循環への移動を亢進させるか又は阻害するかの何れかを成し得ることから、注目に値するものと考えている。例えば、危険有害性薬剤のメトトレキサートでは、還元型葉酸担体と葉酸受容体と呼ばれる膜輸送タンパクを含む細胞輸送機序が存在しており、それがメトトレキサートを細胞に取り込ませる。これらの機序は、作用の速度が可変で、発現の程度も可変である（Kremer, J. M.,
Toward a better understanding of methotrexate, Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 1370-1382参照）。メトトレキサートは、注入後、但し全身循環に達する以前に、その様な細胞に遭遇するものと思われることから、注入によってもたらされるメトトレキサートの薬物動態及び／又は生物学的利用能は、個体間で大きくばらつく可能性があり、従ってメトトレキサートを投与する様式を被投与者間で変える必要がある。注入器の構成における１つ又はそれ以上の因子に対する変更量は、従って、少なくとも一部は、疾患の性質、治療される被投与者、及び処方する医師の裁量に依存することになり、当技術で既知の標準的な技法によって求めることができる。
【００８７】
[0098]本開示の動力駆動式注入器を使用することにより、危険有害性薬剤は、手動シリンジによって注入された場合より更に正確且つ完全に約５秒未満で被投与者の中へ注入することができる。或るジェット注入器の実施形態では、ジェット注入器の構成及び注入に影響を与える因子は、危険有害性薬剤のＣｍａｘにおいて、限定するわけではないが典型的な手動駆動式皮下シリンジを含め、他の非経口送達方法を用いた場合に見られるのと同じか又は実質的に同じＣｍａｘが得られるように選択することができる。別のジェット注入器の実施形態では、注入器の構成及び注入に影響を与える因子は、危険有害性薬剤のＴｍａｘにおいて、限定するわけではないが典型的な手動駆動式皮下シリンジを含め、他の非経口送達方法を用いた場合に見られるのと同じか又は実質的に同じＴｍａｘが得られるように選択することができる。更に別のジェット注入器の実施形態では、ジェット注入器の構成及び注入に影響を与える因子は、危険有害性薬剤のＣｍａｘ及びＴｍａｘの両方のおいて、限定するわけではないが典型的な手動駆動式皮下シリンジを含め、他の非経口送達方法を用いた場合に見られるのと同じか又は実質的に同じＣｍａｘ及びＴｍａｘが得られるように選択することができる。
【００８８】
[0099]開示されている危険有害性薬剤の薬物動態の或る具体例として、細胞毒性薬剤のメトトレキサートの薬物動態をこれより説明してゆく。
【００８９】
[0100]注入されるメトトレキサートの薬物動態は概ね知られている（例えば、Aquerreta, I., et al., Ped. Blood & Cancer (2003); 42(1), 52-58;及び、Seideman, P., et al., Br. J. Clin. Pharmacol. (1993) April; 35(4): 409-412参照）。メトトレキサートは、約４．８から約５．５の酸解離定数を有する弱いジカルボン酸であり、従って、殆どは生理的ｐＨのイオン化した状態で存在している。静脈内投与後、メトトレキサートの初期平均分布容積は、典型的には、約０．１８Ｌ／ｋｇ（又は被投与者の体重の約１８％）であり、平均定常状態分布容積は、典型的には、約０．４Ｌ／ｋｇから約０．８Ｌ／ｋｇ（又は被投与者の体重の約４０％から約８０％）である。メトトレキサートは、非経口的注入経路によれば概ね完全に吸収される。メトトレキサートの筋肉内注入後、ピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、殆どの患者で、約３０分から約６０分（Ｔｍａｘ）のうちに起こる。しかしながら、注入されたメトトレキサートの個々の血漿濃度は、被投与者個体間で広範囲にばらつくことが報告されている。例えば、若年性関節リウマチの小児患者では、メトトレキサートの平均血清濃度の平均は、約１時間では約０．５９μＭ（約０．０３μＭから約１．４０μＭの範囲を平均）であり、約２時間では約０．４４μＭ（約０．０１μＭから約１．００μＭの範囲を平均）であり、約３時間では約０．２９μＭ（約０．０６μＭから約０．５８μＭの範囲を平均）であった。メトトレキサートの注入を受けている
小児患者で、急性リンパ性白血病のための注入（用量約６．３ｍｇ／ｍ２から約３０ｍｇ／ｍ２）又は若年性関節リウマチでのための注入（用量約３．７５ｍｇ／ｍ２から約２６．２ｍｇ／ｍ２）では、メトトレキサートのターミナル半減期は、それぞれ、約０．７時間から約５．８時間の範囲、約０．９時間から約２．３時間の範囲であることが報告されている。
【００９０】
[0101]高用量での細胞毒性
[0102]幾つかの先行研究により示されている様に、メトトレキサートの正規用量を増やせば化合物の有効性の増加をもたらすかどうかは今のところ不明である。しかし、明らかなことは、メトトレキサートの用量が増加するにつれ、細胞毒性と関連する副作用も増加することである。例えば、Furstらは、４６人の患者でメトトレキサートの経口投与量を
週当たり５ｍｇ／ｍ２（７．５ｍｇから１０ｍｇ）から週当たり１０ｍｇ／ｍ２（１５ｍｇから２２ｍｇ）に増やした場合の効果を評価した（Furst, D.E., et al., J. Rheumatol, 1989; 16: 313-320参照）。この研究で、著者らは、メトトレキサートの用量を高くすると、細胞毒性増加へ向かう傾向を伴って用量比例有効性応答が得られることを述べている。しかしながら、Lambertらにより行われた別の研究は、メトトレキサートの用量増加
による有効性の改善を見い出さなかった（Lambert, C. M., et al.. Arthritis and Rheumatism, 2004; 50: 364-371参照）。この研究では、６４人の患者で筋肉内メトトレキサ
ート投薬量を週当たり１５ｍｇから週当たり４５ｍｇに引き上げた場合の効果が評価された。著者らは、週当たり１５ｍｇの経口投与から筋肉内投与への切り替え後、数人の患者で、疾患活動性スコア（ＤＡＳ）の改善を観測した（平均ＤＡＳ２８は５．６から５．２へ減少）。好ましいＤＡＳ２８スコア（ＤＡＳ２８＜３．２）を実現できていない５４人の患者は、偽薬を与えられた患者と比べても疾患の改善に何ら差異を示さなかった。
【００９１】
[0103]Visserとvan der Heijdeは、関節リウマチの被投与者でメトトレキサートの投薬量と投与方式を変えた場合の有効性に焦点を当てた幾つかの研究について再検討を行った（Visser, K., and van der Heijde, D., Annal. Rheum. Diseases, 2008; デジタルオブジェクト識別子10.1136/ard.2008.092668として２００８年１１月２５日にオンライン発
行、を参照）。著者らは、被投与者に対し１５ｍｇ／週の経口投与から開始し、その後、２５−３０ｍｇ／週のピーク濃度（又は被投与者当たり最高認容用量）に到達するまで５ｍｇ／月用量ずつ引き上げ、続いて、応答が不十分であれば皮下投与に切り替えることが、関節リウマチでのメトトレキサートの最適な投薬及び経路手段であるように思われると結論付けた。
【００９２】
[0104]経口投薬での生物学的利用能の変動性
[0105]幾つかの研究は、メトトレキサートを経口投与した場合にはメトトレキサートの生物学的利用能の変動性が大きいことを明らかにしている。メトトレキサートの経口による生物学的利用能は、用量が増加するにつれて下降することを示唆する証拠がある。例えば、Hermanらは、関節リウマチの患者４１人で週当たり１０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与及び経口投与されたメトトレキサートの生物学的利用能を特徴付けた（Herman, R.A., et al, J. Pharm. Sci., 1989; 78: 165-171参照)。著者らは、経口投与されたメトトレ
キサートの吸収量は、同量の静脈内投与後に観測された全吸収量の約７０％±２７％に過ぎないことを見い出した。更に、Hamiltonらは、関節リウマチの患者２１人で、開始投薬量を週当たり７．５ｍｇ、平均維持用量を週当たり１７ｍｇとして、筋肉内投与対経口投与によるメトトレキサートの生物学的利用能を比較した（Hamilton, R. A., and Kremer,
J. M., Br. J. Rheum., 1997; 36: 86-90参照）。著者らは、経口投与後のメトトキシレートの全吸収量は、維持投薬量の間に、開始投薬量で見られた全吸収量に対し約１３．５％下がることを見い出した。
【００９３】
[0106]Kurnikらは、クローン病の患者で、１５ｍｇから２５ｍｇの範囲のメトトレキサ
ートの経口用量の生物学的利用能を、同量を皮下投与した場合と比較した（Kurnik, D., et al., Alimentary Pharm. Ther., 2003; 18: 57-63参照）。著者らは、経口による生物学的利用能は経口用量を与えられた患者間で広範にばらつきがあり、平均生物学的利用能は、メトトレキサートを皮下的に与えられた患者で見られたメトトレキサートの全生物学的利用能の約７３％であることを観測した。
【００９４】
[0107]Hoekstraらは、関節リウマチの患者でメトトレキサートを２５ｍｇ以上の用量で経口的に与えた場合と皮下的に与えた場合の生物学的利用能を評価した（Hoekstra,M. et
al.,J. Rheum., 2004; 31: 645-8参照）。彼らは、経口による生物学的利用能は、平均
すると、週当たり３０ｍｇの中央値投薬量で皮下投与されたメトトレキサートについて見られる生物学的利用能の僅か６４％であったことを報告している。相対吸収量は被験患者で２１％から９６％までばらついた。
【００９５】
[0108]Brooksらは、週当たり１２．５ｍｇから２５ｍｇの範囲の用量での、筋肉内投与対皮下投与によるメトトレキサートの薬物動態及び生物学的利用能を比較した（Brooks, P. J. et al., Arthritis and Rheumatism, 1990; 33: 91-94参照）。著者らは、ピーク
血清濃度と生物学的利用能は両方の経路で同様であることを見い出したが、Ｔｍａｘは、試験された５人の患者のうち４人で皮下投与後の方が早まっていることが確認された。
【００９６】
[0109]Ogueyらは、関節リウマチ患者１０人で、１５ｍｇの用量での経口によるメトト
レキサートの生物学的利用能に対する食物の影響を評価した（Oguey, D., et al.. Arthritis and Rheumatism, 1992; 35:611-614O参照）。彼らは、経口による生物学的利用能は、空腹状態の後と満腹状態の後ではそれぞれ６７％と６３％で、食物によって影響を受けないことを報告しているが、彼らはまた患者間でのばらつきが高く、２８％から９４％までの範囲に及ぶことにも言及している。
【００９７】
[0110]Hoekstraらは、関節リウマチの患者１０人で、メトトレキサートの２５ｍｇから３５ｍｇの経口用量を２つの等量分に分割し８時間の間隔を空けて与えた場合の効果を評価した（Hoekstra, M., et al., J. Rheum., 2006; 33: 481-485参照）。彼らは、用量を分割した場合の生物学的利用能は、同じ量を１回の経口用量として与えたときには、非経口投与により実現される生物学的利用能の７６％になるのに比べ、９０％まで増加することを示した。
【００９８】
[0111]経口投与対皮下投与
[0112]近年、Braunらは、活動性関節リウマチの患者３７５人で、週当たり１５ｍｇの
開始用量での経口投与対皮下投与によるメトトレキサートの臨床的有効性及び安全性を比較した、６ヶ月間の二重盲検法による対照臨床試験の結果を報告した（Braun, J. et al., Arthritis and Rheumatism, 2008; 58: 73-81参照）。１６週後、皮下メトトレキサー
トを開始した患者では、経口メトトレキサートを開始した患者に比べ有意に多くの患者が、米国リウマチ学会の２０％改善判定基準（ＡＣＲ２０）の実現に成功した。具体的には、皮下メトトレキサートを開始した患者の８５％がＡＣＲ２０成果を実現したのに対し、経口メトトレキサートを開始した患者では７７％であった。
【００９９】
[0113]ＡＣＲ２０及び米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の７０％改善判定基準（ＡＣＲ７０）においてスコアがより高くなる傾向が２４週後で観測された。２４週では、ＡＣＲ２０応答を有する患者の割合は、メトトレキサート皮下投与群（７８％）の方がメトトレキサート経口投与群（７０％）より有意に高かった。２４週では、ＡＣＲ７０応答を実現した患者の割合も、メトトレキサートを皮下的に受けた患者の方がメトトレキサートを経口的に受けた患者よりも高かった（４１％対３３％）。
【０１００】
[0114]２４週後、関節腫脹数は、メトトレキサートを皮下的に受けた群の方が、メトトレキサートを経口的に受けた群より少なく（２対３）、疼痛関節数も同様であった（３．５対６）。健康評価問診票（ＨＡＱ）スコア中央値、即ち、広範に様々なリウマチ性疾患の患者での包括的な成績の測定値は、２４週では、メトトレキサート皮下投与群の方が経口投与群に比べ低かった（０．４対０．５）。疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）の中央値、即ち関節リウマチ患者の疾患の活動を測る指標も、同様に、２４週後では、メトトレキサート皮下投与群の方が経口投与群より低かった（３．３対３．７）。
【０１０１】
[0115]１６週では、５２人の患者（全被験者の１４％）だけがＡＣＲ２０非応答者と分類された。しかしながら、これらの患者がメトトレキサートの１５ｍｇ経口用量から１５ｍｇ皮下用量へ切り替えたところ、そのうち３０％は、ＡＣＲ２０応答陽性を示し、また皮下投与メトトレキサートの投薬量を１５ｍｇから２０ｍｇに増やしたところ、そのうちの２３％強がＡＣＲ２０応答陽性を示した。
【０１０２】
[0116]診断から研究参加までに１年以上の時間が空いていて、事前に予防維持用の抗リウマチ化合物又はステロイドを受けていた下位患者群（ｎ＝９８）では、メトトレキサート経口投与群とメトトレキサート皮下投与群の間のＡＣＲ２０応答者の割合の差が、経口投与群（６３％）、皮下投与群（８９％）と、全研究母集団内よりなおいっそう大きかった。更に、この患者群では、ＡＣＲ２０応答を実現するのに掛かる時間は、メトトレキサートの皮下投与（４週間）の方が、メトトレキサートの経口投与（６週間）より大凡２週間短かった。
【０１０３】
[0117]著者らは、メトトレキサートが被投与者に皮下投与された場合について、メトトレキサートの同用量が経口投与された場合と比べて、優れた臨床的有効性が実証されたと結論付けた。加えて、皮下投与は、有害事象の有意高率を伴わなかった。
【０１０４】
[0118]経口投与対筋肉内投与
[0119]Wegrzynらは、関節リウマチの患者１４３人の調査で、経口投与対筋肉内投与に
よるメトトレキサートの有効性及び認容性を比較した（Wegrzyn, J. et at., Annul Rheum. Diseas., 2004; 63: 1232-1234参照）。この研究の患者は、当初メトトレキサートを
筋肉内的に与えられたが、その後、研究に入るまでの大凡３ヶ月間供給を欠いた後に経口投与に切り替えられた。その後、４７人の患者をメトトレキサートの筋肉内投与に戻し３ヶ月間観測した。
【０１０５】
[0120]メトトレキサート経口投与に切り替えた後、患者の４９％から７１％で症状（朝方の痛み及び関節痛）の増悪が報告され、４８％で嘔気の体験が報告された。メトトレキサートの筋肉内投与に戻された群では、患者の４０％から７０％で症状（朝方の痛み及び関節痛）の改善が報告された。嘔気が報告された患者は若干少なかった（４０％）。肝臓トランスアミナーゼは、経口メトトレキサートに切り替えた後に患者のほぼ２５％で増加し、筋肉内投与に戻した後は減少した。
【０１０６】
[0121]Hoffmeisterは、関節リウマチ患者７８人でのメトトレキサート早期体験の１５
年間を報告した。この研究の患者は、週に１度１０ｍｇから１５ｍｇの筋肉内メトトレキサートが与えられた（Hoffmeister, R.T., Amer. J. Med., 1983; 75(6A):69-73参照）。８２％には治療後に穏やかな改善又は際立った改善があったと判定された。期待最大効果を実現した患者らは、経口メトトレキサートへの切り替えが許可された。経口メトトレキサートに切り替えられた４８人の患者のうち、１０人は切り替え後に悪化し、その後、筋肉内投与に戻すと改善した。
【０１０７】
[0122]総合すると、以上の動態研究は、総じて、非経口メトトレキサートの方が、同用
量を経口的に与えた場合に対して、吸収性、有効性、及び認容性に勝ることを示唆している。
【０１０８】
[0123]幾つかの実施形態では、本明細書に開示されている１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤は、本開示による動力駆動式注入器によって、被投与者の組織の中へ約５秒未満で、約２ｍｍから約１０ｍｍの深さに注入することができ、幾つかの実施形態では約３ｍｍから約５ｍｍの深さに、幾つかの実施形態では約３．５ｍｍの深さに、注入することができる。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されている危険有害性薬剤は、動力駆動式注入器によって、被投与者の組織の中へ約２００p.s.i.から約５００p.s.i.の圧力範囲で注入することができ、幾つかの実施形態では、約３００p.s.i.の範囲で、幾つかの実施形態では、約４００p.s.i.で、また幾つかの実施形態では約５００p.s.i.で、注入することができる。幾つかの実施形態では、動力駆動式注入器は、針支援式であり、幾つかの実施形態では針なしであり、幾つかの実施形態では、動力駆動式注入器は、針支援式ジェット注入器であり、幾つかの実施形態では、動力駆動式注入器は、針なしジェット注入器である。
【０１０９】
[0124]幾つかの実施形態では、ジェット注入器は、限定するわけではないが従来型の手動駆動式皮下シリンジ注入を含めた他の非経口送達方法と比べて、例えばメトトレキサートの様な危険有害性薬剤の薬物動態が影響を被らないように、又は実質的に影響を被らないように構成されている。幾つかの実施形態では、ジェット注入器は、例えば、薬物動態に影響を与え得る因子を選択することによって、危険有害性薬剤が被投与者の血流中に吸収される速さを維持するように、そして危険有害性薬剤の薬物動態及び／又は生物学的利用能を維持するために当該危険有害性薬剤を従来型の手動駆動式皮下シリンジ注入の場合と同じ速度又は実質的に同じ速度で被投与者の血流中に吸収させるように、構成されている。
【０１１０】
[0125]幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤を被投与者に、当該危険有害性薬剤の既知及び／又は所望の薬物動態に近似させるやり方で送達するために、危険有害性薬剤の注入の深さを改変することができる。幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤の既知及び／又は所望の薬物動態を維持するために注入の深さを増加させる。幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤の既知及び／又は所望の薬物動態を維持するために注入の深さを減少させる。幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤をジェット注入器から被投与者の中へ、危険有害性薬剤の既知及び／又は所望の薬物動態に近似させるやり方で送達するために、ジェット注入器が利用する圧力を改変することができる。幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤の既知及び／又は所望の薬物動態を維持するために圧力を増加させる。幾つかの実施形態では、危険有害性薬剤の既知及び／又は所望の薬物動態を維持するために圧力を減少させる。危険有害性薬剤の既知及び／又は所望の薬物動態を維持する上で役立てられる注入特性は、少なくとも一部は、治療される疾患の性質、個々の被投与者、及び注入される危険有害性薬剤に依存することになり、当技術で既知の標準的な技法によって求めることができる。
【０１１１】
[0126]幾つかの実施形態では、メトトレキサートの或る用量をジェット注入器から被投与者へ送達するのに、メトトレキサートの薬物動態が例えば従来型の手動駆動式皮下シリンジを含めた他の非経口的送達方法により投与された場合と同じか実質的に同じになるように送達するために、注入の深さが改変される。幾つかの実施形態では、メトトレキサートの或る用量をジェット注入器から被投与者へ送達するのに、メトトレキサートの薬物動態が、限定するわけではないが従来型の手動駆動式皮下シリンジを含めた他の非経口的送達方法により投与された場合と同じか実質的に同じになるように送達するために、注入の圧力が改変される。幾つかの実施形態では、メトトレキサートの或る用量をジェット注入器から被投与者へ送達するのに、メトトレキサートの薬物動態が、限定するわけではない
が従来型の手動駆動式皮下シリンジを含めた他の非経口的送達方法により投与された場合と同じか実質的に同じになるように送達するために、注入の深さと注入の圧力が改変される。
【０１１２】
治療的使用
[0127]本開示の危険有害性薬剤は、限定するわけではないが、癌、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、ステロイド耐性多発性筋炎又は皮膚筋炎、ヴェゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、及び脈管炎を含め、開示されている危険有害性薬剤が治療上有効であることが知られているか、有効であると考えられているか、又は今後有効であると判定されるような疾患又は障害に苦しむ患者であって、幾つかの実施形態ではヒトである患者、に投与することができる。一部の特定の実施形態では、本開示の危険有害性薬剤は、関節リウマチを治療するのに使用されてもよい。
【０１１３】
[0128]以上に掲げられている疾患を治療する場合の、本開示によって提供されている危険有害性薬剤の適合性は、当技術において説明されている方法によって判定することができる。
【０１１４】
投薬
[0129]本明細書に開示されている特定の疾患の治療に有効となる危険有害性薬剤の量は、少なくとも一部は、疾患の性質に依存し、当技術で既知の標準的な技法によって求めることができる。加えて、最適投薬範囲を特定する上で助けとなるように、生体外又は生体内評定が採用されてもよい。投薬計画及び投薬間隔も、当業者に知られている方法によって求めることができる。投与される危険有害性薬剤の量は、数ある因子の中でも特に、治療される被投与者、被投与者の体重、疾患の重篤度、投与経路、及び処方する医師の判断に依存する。
【０１１５】
[0130]全身投与の場合、危険有害性薬剤の治療有効用量は、最初は体外評定から推定してもよい。開始用量は、当技術で既知の技法を用いて、体内データから、例えば動物モデルから、推定することもできる。その様な情報を使用すれば、ヒトでの有用な用量をより正確に求めることができる。当業者は、ヒトへの投与を動物データに基づいて最適化することもできるであろう。
【０１１６】
[0131]事前充填済み単発投与量事前設定型注入器で典型的に利用できる用量の様な、危険有害性薬剤の用量は、特定の危険有害性薬剤の等価のモル量又は質量が等価の用量を提供するように選択することができる。用量は、複数の投薬形態を含むことができる。例えば、患者でのメトトレキサートの治療有効用量は、１ミリリットル注入当たり約７．５ｍｇから約１５０ｍｇの範囲とすることができる。一部の特定の実施形態では、治療有効用量は、１ミリリットル当たり約１５ｍｇから約７５ｍｇの範囲のメトトレキサート濃度を備えることができ、一部の特定の実施形態では、１ミリリットル当たり約１５ｍｇから約５０ｍｇの範囲、また一部の特定の実施形態では、１ミリリットル当たり約１５ｍｇから約２５ｍｇの範囲である。一部の特定の実施形態では、メトトレキサートの治療有効用量は、約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約３６ｍｇ／ｍｌ、約３７ｍｇ／ｍｌ、約３８ｍｇ／ｍｌ、約３９ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４１ｍｇ／ｍｌ、約４２ｍｇ／ｍｌ、約４３ｍｇ／ｍｌ、約４４ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約４６ｍｇ／ｍｌ、約４７ｍｇ／ｍｌ、約４８ｍｇ／ｍｌ、約４９ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５１ｍｇ／ｍｌ、約５２ｍｇ／ｍｌ、約５３ｍｇ／ｍｌ、約５４ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約５６ｍｇ／ｍｌ、約５７ｍｇ／ｍｌ、約５８ｍｇ／ｍｌ、約５９ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６１ｍｇ／ｍｌ、約６２ｍｇ／ｍｌ、約６３ｍｇ／ｍｌ、約６４ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ
、約８５ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌ、及び／又は約１５０ｍｇ／ｍｌから選択される。危険有害性薬剤の用量と適切な投薬間隔は、患者血液中の危険有害性薬剤の持続的治療有効濃度が維持されるように、そして一部の特定の実施形態では最低悪影響濃度を超えることなく維持されるように選択することができる。
【０１１７】
[0132]幾つかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物を含めて危険有害性薬剤は、選択された成人の重度活動性関節リウマチ、及び非ステロイド系抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）の様な一次療法に十分な応答がないか又はその様な治療を認容できない小児の活動性多関節炎型若年性関節リウマチの管理で、注入器により投与することができる。幾つかの実施形態では、成人の関節リウマチでの危険有害性薬剤の投薬量は、単回用量としては７．５ｍｇを与え、３回分割用量としては２．５ｍｇを１２時間間隔で与えることができる。成人の関節リウマチでは、投薬量は、最適応答が実現されるように漸進的に調節してゆけばよい。しかしながら、危険有害性薬剤は、本明細書に開示されている注入できる経路別に２５ｍｇまでの用量で使用することができる。
【０１１８】
[0133]一部の特定の実施形態では、本開示によって提供される危険有害性薬剤は、本開示の注入器により、１日当たり１回、１日当たり２回投与されてもよく、一部の特定の実施形態では、１日１回より長い間隔で投与されてもよい。投薬は、単独で提供されてもよいし、他の危険有害性薬剤と組み合わせて提供されてもよく、疾患の有効治療に必要とされる限り継続してもよい。投薬には、本明細書に開示されている危険有害性薬剤の１つ又はそれ以上を、満腹状態又は空腹状態の被投与者に投与することが含まれる。
【０１１９】
[0134]用量は、単回注入で投与されてもよいし、多回注入で投与されてもよい。多回注入が使用される場合は、多回注入のそれぞれの回に含まれる（単数又は複数の）危険有害性薬剤の量は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【０１２０】
[0135]一部の特定の実施形態では、投与される用量は、中毒量未満である。本明細書に記載されている危険有害性薬剤の中毒性は、当技術ではよく知られており、細胞培養又は実験動物での標準的な薬学的手法、例えば、ＬＤ５０（母集団の５０％を死に至らしめる量）又はＬＤ１００（母集団の１００％を死に至らしめる量）を求めることによって、判定することができる。中毒性と治療効果の間の用量比が治療指数である。一部の実施形態では、危険有害性薬剤は、高い治療指数を示す可能性がある。ヒトで使用するのに中毒性ではない投薬量範囲を策定する場合には、当技術並びにこれらの細胞培養評定及び動物研究から得られたデータを使用してもよい。危険有害性薬剤の用量は、例えば、血液中、血漿中、又は中枢神経系中の循環濃度において、治療上有効で且つ中毒性をほとんど或いは全く示さない循環濃度の範囲内とすることができる。
【０１２１】
[0136]治療中、用量又は投薬スケジュールは、１つ又はそれ以上の危険薬物の全身濃度において、疾患を治療するのに十分か又は定常状態の全身濃度を提供することができる。一部の特定の実施形態では、段階的に増量される用量が投与されてもよい。
【０１２２】
[0137]本開示の危険有害性薬剤は、本開示の動力駆動式注入器により投与されれば、自己投与による危険有害性薬剤の非臨床的投与が可能になることから、患者が医療専門家から注入を受けることが必須である場合に比べ、また毎週数回に上る投与、患者にとって不自由で憶えるのが難しい投薬計画を要する経口投薬形態に比べて、患者コンプライアンスを向上させるものと確信する。コンプライアンスは、本開示の動力駆動式注入器が（単数又は複数の）危険有害性薬剤を注入部位内へ送達する、約５秒未満という速さによって更
に向上するであろう。加えて、本開示の動力駆動式注入器は、危険有害性薬剤を、制御された送達様式で更に正確に送達することができ、その結果、注入部位の外での危険有害性薬剤の曝露が低減され、幾つかの実施形態ではその様な曝露は完全に排除され得るものと確信する。幾つかの実施形態では、注入器は、使用者が手動駆動式又は従来型のシリンジを使用していれば行う必要のある危険有害性薬剤の引き上げが不要になるように、１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤が事前充填済みである。これは、危険有害性薬剤を投与する場合の操作と正確な投薬を容易にし、特に薬を引き上げて自己注入するのに困難を来す疾患又は障害を有する患者にとってはそうである。従って、本開示の危険有害性薬剤の本開示の動力駆動式注入器による投与は、安全な送達手段を提供し、危険有害性薬剤の動力駆動式注入器の非使用者にとっての曝露の危険性を有意に低減し、動力駆動式注入器を利用する患者にとっての無益な中毒の危険性を低減することになるものと確信する。
【０１２３】
[0138]本明細書に開示されている危険有害性薬剤の投与は、危険有害性薬剤の経口投薬形態からその様な危険有害性薬剤の注入投薬形態へ転換すれば恩恵を享受できるはずであるのに、患者の医師らが現在の製品の選択肢は自己注入に実用的ではないと考えている、その様な患者への新しい選択肢を提示する。上記には、限定するわけではないが、構造式（Ｉ）の化合物が含まれる。本開示の動力駆動式注入器による危険有害性薬剤の投与は、更に、例えば関節リウマチの場合がそうである様に、何らかの程度の身体的機能障害を有する患者にとって簡便さと使い勝手のよさを高めるものと確信する。加えて、本開示の注入器による危険有害性薬剤の投与は、被投与者が注入を受けるために医療提供者を訪問する総回数を減らすことによって、被投与者の医療費全体を減少させるものと確信する。
【０１２４】
[0139]幾つかの実施形態では、危険薬物は、被投与者によって、本開示の針支援式動力駆動式注入器により約５秒未満で自己投与することができる。動力駆動式注入器の使用は、被投与者による自己投与をより手軽にし、危険有害性薬剤の被投与者による送達の一貫性を高め、危険有害性薬剤と関連のある中毒の危険性を低減し、ひいては、例えば関節リウマチの様な疾病を治療するのに危険有害性薬剤をより多く活用できるようになるものと確信する。更に、その様な注入器は、患者への完全用量送達の一貫性を高め、注入部位の外での危険有害性薬剤の損失の危険性を低減し、そして危険有害性薬剤の注入に伴う中毒の危険性を低減し、それにより患者コンプライアンス全体を底上げして、通常臨床的に実践されている生物製剤への切り替え前の危険有害性薬剤の治療的投薬の可能性を引き延ばすことによって、患者のための危険有害性薬剤の臨床的有用性を拡大することができるものと期待される。
【０１２５】
注入器
[00140]典型的な皮下シリンジは、注入を送達するのに使用者の指の１本又はそれ以上
の押し出す力を利用している。幾つかの実施形態では、本開示の動力駆動式注入器は、被投与者が、その様な押し出し力を用いる必要なしに、１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤を事前に設定された深さに１回の注入につき約５秒未満で繰り返し正確に投与するのを支援するように構成されている。
【０１２６】
[0141]動力駆動式注入器の既知の自動注入器実施形態は、医薬室の中に、当該室に収容されている医薬が指推進式シリンジによる圧力と速さに似た低速で射出されるように中度から低度の圧力を発生させる、エネルギー源を使用している。対照的に、本開示の動力駆動式注入器の自動注入器実施形態は、医薬室の中に、当該室に収容されている医薬が高速で射出され、被投与者の中へ約５秒未満で完全に注入されるように中度から高度の圧力を発生させる、エネルギー源を使用している。動力駆動式注入器の他の実施形態は、ジェット注入器であり、それらは針支援式のジェット注入器とすることもできるし、針なしのジェット注入器とすることもできる。ジェット注入器の実施形態は、医薬室の中に、医薬に注入器を流体ジェットと出てゆかせるのに十分な圧力、力、及び速さで医薬を噴出させる
ための高圧を発生させるべく、選択されたエネルギー源を有するように構成することができる。以下に更に詳細に説明されている様に、自動注入器又は皮下シリンジにより被投与者の中へ注入される医薬は針先端付近にボーラス状に送達されるのに対し、ジェット注入器から送達される医薬は、典型的には針先端から遠く離れた組織の中へ急速噴射され、典型的に医薬は針先端の近くにボーラス状に沈着しない。針なしジェット注入器は、流体ジェットが皮膚の外側の層を破って通過し、医薬をその下層に沈着させられるだけの十分な圧力と注入速度を使用している。針支援式ジェット注入器は、皮膚の外側部分を破って通過するための針を採用しているので、針なしジェット注入器より低い圧力を使用することができるが、但し医薬に針先端を流体ジェットとして出てゆかせられるだけの十分な高さの圧力と速度を有しているものとする。
【０１２７】
[0142]本明細書に開示されている注入器の幾つかの実施形態は、注入器の室の内部又は注入器内に収容されているカートリッジの内部に収容されている（単数又は複数の）薬剤の全体積を１回の発射で送達するように構成されている単発注入器である。他の実施形態では、注入器は、注入器又は注入器内のカートリッジの内容物の一部のみを注入するように構成されており、１回の発射で送達されるべき注入体積を選択できるようにするための投薬量設定機構又は調節可能な投薬量を提供するための他の機構を使用していてもよい。上記の実施形態のそれぞれでは、注入器は、事前充填済みとすることもできるし、医薬の投薬量を有するカートリッジを受け入れるように構成することもできる。代わりの実施形態は、当技術で知られている様に充填可能となるように構成されている。
【０１２８】
[0143]本開示により提供されている注入器は、１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤を自己注入するために患者によって利用されてもよい。本開示の様々な態様は、医療提供者の支援なしの、被投与者による１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤の自己注入に関する。一部の特定の実施形態では、注入器は、自動注入器又は針支援式ジェット注入器の実施形態の様に、危険有害性薬剤を被投与者の目標組織の中へ注入するのに針を使用するが、他の実施形態は、針なし注入器であり、従って危険有害性薬剤を被投与者の目標組織の中へ注入するのに針は不要である。一部の特定の実施形態では、注入器は、１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤を完全に且つ速く送達するのに十分な圧力を利用することができる。一部の特定の実施形態では、注入器は、１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤を完全に且つ速く流体ジェットとして送達するのに十分に高い圧力を利用することができる。
【０１２９】
[0144]幾つかの実施形態では、本開示により提供されている動力駆動式注入器は、注入器を注入を送達する状態に置くために何らの事前準備又は前処理の段階も不要であり、それにより、危険有害性薬剤が空気に曝されたり、危険有害性薬剤が送達発射より前に注入器の針から過早に放出されたりすることが低減されるか又は排除される。その結果、被投与者又は注入器の非使用者が注入器に収容されている危険有害性薬剤に触れる危険性は、低減されるか又は排除される。
【０１３０】
[0145]図１−図５を参照すると、本開示による注入器の或る実施形態が提示されている。これらの図に示されている実施形態は、針注入器であり、使用されているばね並びに針及び注入出口を含めた送達導管次第で、自動注入器として構成することもできるし、針支援式ジェット注入器として構成することもできる。描かれている注入器１２は、使用者が注入器１２を扱えるように構成されていて、図２に示されている構成要素の殆どを実質的に収納している、外ハウジング部材１４を有している。幾つかの実施形態では、外ハウジング１４は、スナップ嵌め又は押し嵌めによるか或いは接着剤や溶接などを使用して互いに貼り合わされるように構成することができるとされる２つの嵌め合い部分１４ａ、１４ｂから形成されている。ハウジング１４は、その中に、１つ又はそれ以上の液体医薬、例えば１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤などを貯蔵し分注するように構成されている流体室２２を含んでいる。図２に示されている実施形態では、流体室２２は、ハウジング１４
内に嵌る事前充填済みシリンジ１８の中に形成されているが、（単数又は複数の）医薬が事前に充填されているものや再充填可能なものなどがある既知のカートリッジ型式を含め、流体室の他の型式を使用することもできる。加えて、流体室２２は、ハウジング１４内に一体に形成することもできる。
【０１３１】
[0146]図示の実施形態では、安全部材８０が、外ハウジング１４の近位端に設置されており、複数のタブによって、それらタブを外ハウジング１４に形成されている整合用開口部に通して安全部材８０と外ハウジング１４の間に押し嵌めを形成することによって、ハウジングに取り外し可能に取り付けられている。安全部材８０は、例えば注入器１２の出荷中又は取り扱い中の注入装置の意図せぬ射出を防止するか又はその可能性を低減するように構成されている。安全部材８０は、注入器１２を拘束なしに使用できるようにするのに注入器１２の使用者が取り外すことができる。注入器の代わりの実施形態は、安全部材８０なしの構造とすることができる。
【０１３２】
[0147]或る別の実施形態では、スリーブ１６が、ハウジング１４内に収納及び取り付けされており、シリンジ支持部材の役目を果たしている。幾つかの実施形態では、スリーブ１６は、カープル又は当技術で既知の型式の容器であって例えばBD Hypak（商標）事前充填済みシリンジ（Becton, Dickinson and Company）などである事前充填済みシリンジ１
８を保持及び配置するように構成されている。描かれている実施形態で使用するのに適した事前充填済みシリンジの１つの例に、Becton Dickinson Hypak（商標）の様な、様々な寸法及び容積のものが入手可能であって医薬が事前充填されて販売されているものがある。幾つかの実施形態では、シリンジ本体のガラスは、針に接着させることができる。事前充填済みシリンジを使用すれば注入器を組み立てる際の医薬の取り扱いがやり易くなり、医薬がどの様に事前充填済みシリンジに保存され挙動するかについては非常に多数の知見がある。幾つかの実施形態では、スリーブ１６は、ハウジング１２に、スナップ、接着剤、溶接、又は別の既知の取り付け方法などにより、実質的に固定されている。事前充填済みシリンジ１８は、その内部に流体室２２を画定している容器部分２０であって、例えば１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤の様な注入できる医薬が事前充填されている容器部分２０を有することができる。他の実施形態では、医薬容器及び室は、例えば、ハウジングや針ハブ３２又は注入器の他の注入出口部分と一体化されているか又はそれらの中に保持されている室の様な他の構造によって提供されている。事前充填済みシリンジ１８の遠位端には、注入支援針２４がある。針２４は、当技術では知られている様に、患者の組織、幾つかの実施形態では皮膚である組織、を穿刺するように構成されている。当技術で知られている様に、針２４を貫いて針孔が延びている。孔は、流体室２２の中の医薬と流体連通していて、医薬を注入するために針先端２６が開口している。
【０１３３】
[0148]流体室２２の、針２４とは反対側の近位端には、流体室２２の医薬をシールしているプランジャ２８がある。幾つかの実施形態は、シリンジ壁は、流体室２２を画定している管状部分を備えており、管状部分は幾つかの実施形態では遠位端が閉鎖し近位端が開口している。プランジャ２８は、管状部分に滑動可能に受け入れられている。事前充填済みシリンジ１８は、プランジャ２８を遠位方向に変位させると、流体室２２の体積が減少し、医薬が室２２から針２４の孔を通って強制的に外に出されるように構成されている。流体室２２の遠位端には、針が取り付けられている針ハブ部分３２がある。シリンジ壁の近位端からは半径方向にシリンジフランジ３５が延びている。カートリッジ、カープル、又は医薬を収容するための室を画定している他の容器、を使用している注入器実施形態では、針は、例えばカートリッジ、カープル、又は他の容器に直接接続するとか、又は注入器の別の部分である例えばそのハウジングなどに別体の針ハブによって接続するなど、異なったやり方で室と流体接続することができる。
【０１３４】
[0149]図２に描かれている実施形態では、事前充填済みシリンジ１８は、フランジ３５
とシリンジ壁とハブ部分３２が一体構造であるシリンジ本体３６を有している。幾つかの実施形態ではシリンジ本体３６を構成している材料はガラスであるが、他の実施形態では、例えばプラスチックや金属の様な他の材料を使用することもできる。
【０１３５】
[0150]事前充填済みシリンジ１８の遠位端を半径方向に配置するのに、幾つかの実施形態では、スリーブ１６は、シリンジ壁の外側に当接する構成とすることができる狭口径部分５１を有している。これは特に、針を患者の皮膚の中へ挿入するときに有益である。狭口径部分５１は、エラストマーの様な弾性材料で作ることもできるし、一連の半径方向に整列した弾性的に撓むことのできる指の様な様式で、スリーブ１６のその残り部分と一体に作ることもできる。加えて、シリンジ１８の近位部分は、衝撃吸収装置３３によって所定の場所に保持することができ、衝撃吸収装置３３は、幾つかの実施形態では、シリンジ本体３６の近位側を半径方向に位置付け、またジェット注入器実施形態での様に、流体室２２又は容器２０の中に圧力上昇を発生させるラム６０の急射出の衝突による衝撃を吸収する。
【０１３６】
[0151]ハウジング１４内には、トリガ機構も収納することができる。幾つかの実施形態では、トリガ機構は、外ハウジング１４に、例えばスナップ、接着剤、溶接、又は他の既知の取り付け方法などにより取り付けることができる内ハウジング５４を含んでいる。トリガ突起５６は、内ハウジング５４の近位端から内向きに張り出し、外に向けて弾性的に付勢されている。トリガ突起５６は、ラム６０の陥凹５８に、装置の射出より前にラム６０が遠位方向に動くのを防止するべく当該陥凹５８と制止関係に受け入れられている。ラム６０は、エネルギー源によって注入器１０の遠位端に向けて動かされ、エネルギー源は、幾つかの実施形態では圧縮ばね５２であるが、他の実施形態では、エラストマーばね又は圧縮ガスばねやガス生成器の様な他の適したエネルギー源を使用することができる。本開示の注入器と共に使用するのに適した圧縮ばね５２の一例はコイルばねである。代わりの実施形態では、当技術で既知の他の適したトリガ機構を使用することもできる。
【０１３７】
[0152]射出が起動されるまでラム６０を近位位置に保持するべくトリガ突起５６を陥凹５８と制止関係に維持するため、内ハウジング５４の外部にラッチハウジング６４を設けることができる。ラッチ６４は、外ハウジング１４の内側を内ハウジング５４に対して、幾つかの実施形態では軸方向に、滑ることができ、また幾つかの実施形態では、ラッチ６４は内ハウジング５４を取り囲んでいる。幾つかの実施形態では、ラッチ６４は、外ハウジング１４に対して自由に動くことができ、安全部材８０が取り外された後、トリガ突起５６により掛けられる圧力によってようやく所定場所に固定される。幾つかの態様では、ラッチハウジング５４を外ハウジング１４の近位端から離れるように付勢するものは、ばねなどを含め、何も存在していない。代わりの実施形態は、装置が起動されるとシャトル前進して皮膚に針を刺す医薬容器を使用することもでき、また幾つかの実施形態は、当技術で知られている様に、ハウジングの近位端又は側面の様な注入器の別の部分にあるボタンによって起動されるトリガ機構を使用している。
【０１３８】
[0153]ハウジング１４は、外ハウジング１４に対して動かせる針ガード６６を有することができる。図２に示されている針ガード６６の実施形態では、針ガード６６は、針２４がガード６６内に配置されている保護位置にある。針ガード６６が一杯に伸ばされ保護位置に入ると、リッジ６５（図８）が外ハウジング１４の内面に当接して、針ガード６６をハウジング内１４に維持する。針ガード６６は、幾つかの実施形態では外ハウジング１４の中へ、近位方向に注入位置まで引き込むことができ、注入位置で、針先端２６と針２４の遠位部分は図６Ｂ及び図６Ｃに示されている様に患者への挿入に向けて露出している。幾つかの実施形態では、注入位置では、ガード６６が近位方向へ動くことが防止されている。
【０１３９】
[0154]針ガード６６は、ガード６６が近位方向に変位するとき、ガードがラッチ６４を近位方向に滑らせ、トリガ突起５６を陥凹５８から解放するという具合に、ラッチ６４と連携することができる。幾つかの実施形態では、ラッチ６４は、注入器１２の射出より前はトリガ突起５８を付勢してラム６０との制止関係に配置された状態に維持するべく内ハウジング５４に連携式に当接するラッチ掛け部分６８を有している。幾つかの実施形態では、ガード６６の注入位置への引き込みよりラッチ６４が近位方向に滑らされると、ラッチ掛け部分６８がそれが接触している内ハウジング５４の部分を滑り越し、トリガ突起５６をラム６０の陥凹５８から離れるように屈曲させ、トリガ突起５６が陥凹５８から、ひいては制止関係から、半径方向外向きに動けるようにする。これが起こると、ばね５２はラム６０を付勢してプランジャ２８に押し当て、注入器１２を射出させる。
【０１４０】
[0155]幾つかの実施形態では、針ガード６６を覆って、出荷中又は注入より前の取り扱い中の偶発的な変位を防止するように、注入器１２の遠位端にキャップ１１０を取り付けることができる。キャップ１１０は、外ハウジング１４の遠位端に、押し嵌めやねじ嵌めなどによって取り付けることができる。一部の特定の実施形態では、キャップ１１０は、内側へ張り出して（図９）遠位方向を向いているリッジ１１４を形成している一対の突起１１２を含むことができる。その様な実施形態では、針ガード６６は、突起１１２の遠位リッジ１１４に当接してキャップ１１０を注入器１２に固定するように構成されている一対の半径方向に張り出しているフランジ６７（図８）と一体に形成することができる。幾つかの実施形態では、キャップ１１０の上稜線１１６（図９）は、外ハウジング１４の遠位端に、突起１１２の遠位リッジ１１４がフランジ６７に押し当てて保持されるような具合に当接することができる。キャップ１１０のこの配列は、キャップ１１０がガード６６とハウジングの間に並置されることで、針ガード６６が近位方向にハウジングの中へ押し込まれることを防止しており、針ガード６６を保護位置に固定して、注入機構の偶発的な射出防止に役立っている。
【０１４１】
[0156]幾つかの実施形態では、キャップ１１０は、ハウジング１４に対して捻れば注入器１２から取り外すことができ、キャップ１１０を捻れば、突起１１２がフランジ６７との整列を脱し、キャップ１１０を遠位方向に針ガード６６から離せるようになる。キャップ１１０を誤って捻り、そのせいでキャップ１１０が注入器１２から偶発的に取れるのを防止するため、幾つかの実施形態では、キャップ１１０を最後まで回し切って外せるようにする前に、始めに強い力が必要になるように、例えばキャップ１１０をその閉位置からパチンと離すことが必要になるように、キャップ１１０はハウジング１４及び／又は針ガード６６に係合されている。例えば、キャップ１１０の上稜線１１６は、図９に示されている様に傾斜を付けることができる。傾斜は、図示の様に曲線を含んでいてもよいが、稜線１１６は概ね一方の縁１１８が他方の縁１２０より高くなっていればよい。幾つかの実施形態では、外ハウジング１４の遠位端は、キャップ１１０の上稜線１１８の輪郭に整合する輪郭を有するものとすることができる。この配置構成は、キャップ１１０を捻れるようにするためにキャップ１１０を撓ませることが必要で、キャップ１１０を針ガード６６に対して捩れさせるのに必要な力が大きくなるようにしている。或る代わりの実施形態では、キャップ１１０は、フランジ６７とのねじ式又はカム式の連携を有することもできるし、キャップ１１０を回転させて取り外せるようにする別の配置構成を一体に有することもできる。
【０１４２】
[0157]キャップ１１０は、その組み立て中に注入器１２に取り付けることができる。これは、キャップ１１０を正しく整列させ、キャップ１１０を針ガード６６に対しキャップに近位方向の向きの力を加えながら突起１１２がフランジ６７の後ろへ来るように捻ってゆくことによって成し遂げられる。代わりに、フランジ６７は、針ガード６６に形成されている対応するタブ６９に載せることによって内向きに撓ませられる構造にすることもできる。その様な実施形態では、ばね７２があるとフランジ６７の内向きの撓みに干渉する
恐れがあるため、キャップ１１０はばね７２の組み付け前に針ガード６６に組み付けておけばよい。代わりに、キャップ１１０は、針ガード６６に押圧して突起１１２にフランジ６７を乗り越えさせられるように弾性的に変形可能なものとすることもできる。
【０１４３】
[0158]幾つかの実施形態では、針ガード６６は、圧縮コイルばね７２によって弾性的に、保護位置に向かって遠位方向に付勢されるようにすることもできる。更に、針ガード６６は針２４を通過させる軸方向の開口部７４を有することができ、開口部は所望の注入器の型式に準じた寸法であってよい。幾つかの実施形態では、注入器１２の構造は、使用者が注入器１２の遠位端を患者の皮膚に当てて押すと、注入器１２を皮膚の中に押し込むのと実質的に同じ速さで針２４を挿入位置の皮膚の中へ押し込むことができるようにしている。針２４が挿入点に所望の穿刺深さ一杯まで挿入されたら、トリガ機構が始動して注入器１２に医薬を注入部位の中へ注入させる。
【０１４４】
[0159]針支援式ジェット注入器を使用する皮下注入の場合の様な幾つかの実施形態では、針ガード６６は、針２４を皮膚表面の下約５ｍｍまでの穿刺深さに挿入できるように構成することができる。幾つかの実施形態では、穿刺深さは、約４ｍｍ未満であり、また幾つかの実施形態では、約３ｍｍ未満である。幾つかの実施形態では、挿入深さは、少なくとも約０．５ｍｍであり、また幾つかの実施形態では、少なくとも約１ｍｍである。別の実施形態では、針先端２６が針ガード６６を越えて伸びる距離又は針ガード６６の皮膚に触れている遠位面を越えて伸びる距離は、約５ｍｍまでであり、幾つかの実施形態では約４ｍｍまで、また幾つかの実施形態では約３ｍｍまでである。幾つかの実施形態では、伸張距離は少なくとも約０．５ｍｍであり、幾つかの実施形態では少なくとも約１ｍｍ、また幾つかの実施形態では少なくとも約２ｍｍである。幾つかの実施形態では、針先端２６は、針ガード６６を越えて少なくとも約２．５ｍｍの距離だけ針ガード６６の皮膚の注入位置に接している部分の向こう側に伸びている。
【０１４５】
[0160]針支援式ジェット注入器を使用する筋肉内注入の様な別の実施形態では、注入器１２は、針２４を患者の中へ皮膚の穿刺深さまで、或いは代わりに針ガード６６の遠位端より向こう側約１５ｍｍまでの距離に、挿入できるように構成することができる。幾つかの実施形態では、この距離は、約１０ｍｍから約１４ｍｍの間とすることができる。幾つかの実施形態では、針先端２６の穿刺深さ又は針ガード６６より向こう側の距離は、約１２ｍｍから約１３．５ｍｍの間とすることができ、また幾つかの実施形態では約１２．７ｍｍとすることができる。全穿刺長さを約０．５ｍｍから約２０ｍｍの間として、異なった皮膚下深さへのジェット注入に合わせて他の露出針２４長さを選択することができる。これらの実施形態では、針ガード６６は、幾つかの実施形態では針全体を覆っている位置とされる保護位置から、針２４の先端２６の所望長さが露出している注入位置へ引っ込むように構成することができる。
【０１４６】
[0161]安全部材８０は、外ハウジング１４の遠位端に取り外し可能に取り付けることができて、本体８４と本体から延びる一対の弾性的に可撓性の脚部８２を含むものとすることができる（図４Ａ及び図４Ｂ）。脚部８２は、外ハウジング１４の近位面に形成されている対応する孔又はスロット１５の中へ伸びるように構成されており、安全部材８０をハウジング１４上に維持するようにスロット１５内に押圧嵌めされる形状とすることができる。脚部８２は、外に向けて付勢されており、その外面に、外ハウジング１４の内側にスロット１５の位置で係合して安全部材８０のハウジング１４への維持を強化するように配置されているタブ８６を更に含むことができる。幾つかの実施形態では、脚部８２は、使用者が注入をしたくなったときに安全部材８０を外ハウジング１４から取り外せる形状である。但し、幾つかの実施形態では、脚部８２は、外ハウジング１４への取り付けから偶発的又は意図せずして抜け落ちてしまうのを防止している。
【０１４７】
[0162]脚部８２は、外ハウジング１４に正しく取り付けられると、ラッチ掛け部分６４の最も近位側の面に当接して（図３）、注入機構を始動させることになるラッチ掛け部分６４の近位方向への押しのけや他の動きを妨害又は防止する。幾つかの実施形態では、脚部８２は、ハウジング１４及び注入器１２のトリガ機構との関係においては、ラッチ掛け部分６４が脚部８２をスロット１５から出てゆかせるのに必要な力が、出荷中の振動に起因するか又は出荷中や取り扱い中の注入器１２の落下による急な衝撃によってラッチ掛け部分６４がその位置から押しのけられるのを防止するのに十分であるように、構成されている。注入器１２の誤射出を防止するのに、代わりの安全部材を使用することもできる。
【０１４８】
[0163]注入器１２が針支援式ジェット注入器として構成されている実施形態では、ばね７２と事前充填済みシリンジ１８は、危険有害性薬剤の様な医薬をジェット注入するように構成することができる。よって、ばね７２は、プランジャ２８に、流体室２２内の圧力を、医薬を針２４から流体ジェットとして噴出させるのに十分な高さのレベルまで上昇させるのに足り得る力を加える。幾つかの実施形態では、ジェット注入は、医薬を針先端２６から遠く離れた場所まで推進するのに十分な速度と力を用いての注入器１２の針先端２６からの医薬の注入である。
【０１４９】
[0164]針支援式か針なしかを問わず、幾つかのジェット注入器の実施形態は、医薬室２２の中に、そこから医薬を流体ジェットとして注入器１２を出てゆかせるのに十分な力と速度で噴出させるための高い圧力を発生させるように、選択されているエネルギー源を有している。ジェット注入器は、基本的に医薬を被投与者の中へ経皮的に「噴射」し、それにより被投与者の目標組織のより広い表面積を医薬に曝すことにより、医薬を被投与者の皮膚下のより広い表面積に亘って速く送達するものと考えられている。
【０１５０】
[0165]自動注入器によって送達される場合、医薬は、典型的に自動注入器から出ると近くに沈着する、というのも、医薬は注入器出口から遠くへ発射されはせず、よって自動注入器の針先端付近にボーラス状に送達されるからである。これは、自動注入器では、注入を組織の様な抵抗性のある媒体の中へ送達するには、空中への送達とは反対に、注入時間が余計に要るからである。対照的に、本明細書に開示されている動力駆動式注入器の実施形態、具体的には開示されているジェット注入器の実施形態は、抵抗性のある媒体への注入対空中への注入で注入時間に差がないことを示している。ジェット注入器によって送達される医薬は、基本的に、針先端から遠く離れた被投与者の組織の中へ速く噴射されるため、医薬はジェット注入器を単一の液滴又はボーラスとして出てゆかず、従って被投与者へ針先端近くにボーラスとして送達されない。よって、本明細書に開示されているジェット注入器を使用することにより、医薬を被投与者の組織の中へより効率良く分散させることができる。加えて、ジェット注入器は医薬を高い圧力と速度で送達するため、送達された医薬は針又は注入軌道の周りで注入部位から後戻りして漏れ出る傾向が極めて低い。従って、医薬が送達された深さから注入部位に向かって戻る、及び／又は被投与者の皮膚表面に戻る逆漏れは、ジェット注入器の使用により有意に低減することができる。従って、１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤の様な、本開示による１つ又はそれ以上の医薬を送達するのに、ジェット注入器が使用されたら、信頼性高く全用量が所望の深さに送達されることに加え、注入部位の外の医薬への曝露の危険性が低減され、それにより、非使用者及び被投与者本人にとっての医薬の曝露の危険性が低減されることになる。逆漏れの防止又は低減は、確実に医薬を注入部位の所望の深さに留まらせることによって、コンプライアンスを改善する上で有益である。これにより、送達の有効性が改善されるのみならず、医薬が注入部位から他の組織、組織層、及び／又は注入部位の外に移動することが回避される。逆漏れの防止又は低減は、収容されている危険有害性薬剤の様な医薬を単一区域に封じ込めておく上でも有益であり、それによって、被投与者及び／又は被投与者の近傍の他の個体にとっての、皮膚表面への逆漏れによる不慮の曝露が未然に防止される。その様な曝露には、例えば、被投与者の皮膚上の医薬との直接接触、又は霧化した医薬が空気や他
の媒体を介して被投与者又は近辺の個体に到達することによる接触が含まれる。加えて、多くの場合、手動駆動式皮下シリンジ又は自動注入の低速注入を使用している患者では、手動駆動式注入器を注入部位から過早に、発射が完了する前に離してしまい、患者の組織の外の医薬への曝露の原因になってしまう危険性、そして一部の場合には害を及ぼす医薬の煙霧化を招く危険性がある。これは、手動駆動式皮下シリンジ又は自動注入器による注入に要する、５秒、１０秒、又は１５秒程度の、或いはそれより延びる場合もある、長い注入時間が原因である場合が多い。
【０１５１】
[0166]幾つかの実施形態では、注入器１２は、例えば危険有害性薬剤の様な、患者又は他の個体に害を及ぼす医薬を、ジェット注入により、医薬の逆漏れや空気又は患者の皮膚の外表面に対しての医薬の曝露の危険性及び曝露下の事故を防止するか又は有意に低減するやり方で送達するように構成されており、その様に送達するように注入が行われる。
【０１５２】
[0167]表１は、注入後に被投与者の皮膚表面に到達した医薬の逆漏れを比較する臨床試験の結果を示しており、針支援式ジェット注入器を手推進式皮下シリンジと比較したデータが提示されている。総注入数は、臨床試験のそれぞれの群につき１２６であり、全てが訓練された医療専門家によって投与された。
【０１５３】
【表１】
0005968976.tif 000005
【０１５４】
表１：注入後の被投与者皮膚表面への医薬の逆漏れ。％＝投与された全１２６注入中の割合。
【０１５５】
[0168]ジェット注入器は医薬を速く送達し、幾つかの実施形態では約２秒未満で送達するため、患者が注入器を自分の組織に刺して保持しなくてはならない時間の量は、典型的なシリンジ又は自動注入器で送達される注入に比べ、劇的に減少する。従って、本開示によるジェット注入器の利用は、患者のコンプライアンス及び指示順守の向上をもたらし、ひいては注入用量の正確投与の向上をもたらすことになるものと確信する。加えて、ジェト注入器が医薬を送達する速さは、その速さのおかげで医薬を注入している被投与者自身が体験する疼痛量が最小限に抑えられ、多くの場合、疼痛は存在しなくなることで、定期注入の患者コンプライアンスを更に増進させる。
【０１５６】
[0169]図１０に示されているグラフを参照して、符号１３２は、注入器１２の実施形態が射出された時点を表し、符号１３４は注入の完了時点を表している。幾つかの実施形態では、プランジャ２８が医薬容器２０の遠位壁に当たると、注入は完了である。符号１３６は、注入中の初期圧力とピーク圧力を表し、符号１３０は、注入中の最終圧力を表している。幾つかの実施形態では、ばね７２は線形ばね定数を有しており、注入支援針２４は、注入を始める前に皮膚を穿刺するのに使用されている。注入の圧力は、従って、注入の開始１３２から注入が完了する１３４まで実質的に直線状に低下する。注入終了１３４時点の最終圧力１３０は十分に高いため、ラム６０の射出行程の終了時点においてさえ、医薬はなおジェット注入されており、針先端２６の周りにボーラス状に沈着する医薬の量は極微量か又は皆無である。
【０１５７】
[0170]針支援式ジェット注入器の幾つかの実施形態では、注入中のピーク圧力１３６は、約１，０００p.s.i.未満であり、幾つかの実施形態では９５０p.s.i.未満、幾つかの実施形態では９００p.s.i.未満、幾つかの実施形態では８５０p.s.i.未満、幾つかの実施形
態では８００p.s.i.未満、幾つかの実施形態では７５０p.s.i.未満、幾つかの実施形態では７００p.s.i.未満、幾つかの実施形態では６５０p.s.i.未満、幾つかの実施形態では６００p.s.i.未満、幾つかの実施形態では５５０p.s.i.未満、幾つかの実施形態では５００p.s.i.未満、幾つかの実施形態では４５０p.s.i.未満、幾つかの実施形態では４００p.s.i.未満、また幾つかの実施形態では３５０p.s.i.未満である。幾つかの実施形態では、注入の終了時１０８０に、流体室２２の中の医薬に加えられている圧力１３０は、少なくとも約８０p.s.i.になることもあれば、幾つかの実施形態では少なくとも約９０p.s.i.、幾つかの実施形態では少なくとも約１００p.s.i.、幾つかの実施形態では少なくとも約１５０p.s.i.、幾つかの実施形態では少なくとも約２００p.s.i.、幾つかの実施形態では少なくとも約２５０p.s.i.、幾つかの実施形態では少なくとも約３００p.s.i.、幾つかの実施形態では少なくとも約３５０p.s.i.、幾つかの実施形態では少なくとも約４００p.s.i.、幾つかの実施形態では少なくとも約４５０p.s.i.、また幾つかの実施形態では少なくとも約５００p.s.i.になることもある。幾つかの実施形態では、初期圧力１３６は約３３０p.s.i.とすることができ、最終圧力１３０は約１８０p.s.i.である。幾つかの実施形態では、初期圧力１３６は約３００p.s.i.であり、注入の終了時１３４の大凡１１０p.s.i.まで低下してゆく。本明細書に論じられている他の実施形態については他の注入速度が使用されている。例えば、針なしジェット注入器は、約４，０００p.s.i.以上の範囲の注入圧力を掛けることができる。ジェット注入器の他の実施形態は、少なくとも約８０p.s.i.又は少なくとも約６０p.s.i.の様な低い注入圧力を利用している。対照的に、既知の自動注入器は、典型的に、６０p.s.i.より低い圧力を使用する。
【０１５８】
[0171]
自動注入器及び針支援式ジェット注入器の両方の実施形態の幾つかで使用されている針は、２６ゲージから２８ゲージの間であり、幾つかの実施形態は約２７ゲージである。所望の注入を生み出すべく、例えばミニ針を含めた他の構成要素が協働的に構成されている場合、他の針ゲージを使用することもできる。幾つかの実施形態では、注入器１２の構成要素は、１つ又はそれ以上の医薬を経皮注入部位にジェット注入するように構成することができる。
【０１５９】
[0172]流体室２２に収容されていて、そこから注入される医薬の量は、約０．０２ｍＬから約４ｍＬの間とすることができ、幾つかの実施形態では約３ｍＬ未満、幾つかの実施形態では約１ｍＬ未満である。利用される特定の（単数又は複数の）医薬及び所要投薬量によっては、それより大きい体積が選択される場合もあろう。幾つかの実施形態では、医薬の所望量を収容する事前充填済みシリンジ１８がジェット注入器１２の残りの部分の中に組み付けられている。幾つかの実施形態では、事前充填済みシリンジ１８は、１つ又はそれ以上の医薬を約０．０２ｍＬから約４．００ｍＬ収容している。幾つかの実施形態では、事前充填済みシリンジ１８は、１つ又はそれ以上の医薬を約１ｍＬ収容している。
【０１６０】
[0173]針支援式ジェット注入器の実施形態では、注入速度は、約０．７５ｍＬ／秒未満であり、幾つかの実施形態では約０．６ｍＬ／秒未満、幾つかの実施形態では少なくとも約０．２ｍＬ／秒、幾つかの実施形態では少なくとも約０．３ｍＬ／秒、また幾つかの実施形態では少なくとも約０．４ｍＬ／秒未満である。幾つかの実施形態では、注入速度は、約０．７５ｍｌ／秒未満、約０．７ｍｌ／秒未満、約０．６５ｍｌ／秒未満、約０．６ｍｌ／秒未満、約０．５５ｍｌ／秒未満、約０．５ｍｌ／秒未満、約０．４５ｍｌ／秒未満、約０．４ｍｌ／秒未満、約０．３５ｍｌ／秒未満、約０．３ｍｌ／秒未満、及び約０．２５ｍｌ／秒未満から選択される。幾つかの実施形態では、注入速度は、少なくとも約０．２ｍｌ／秒、少なくとも約０．２５ｍｌ／秒、少なくとも約０．３ｍｌ／秒、少なくとも約０．３５ｍｌ／秒、少なくとも約０．４ｍｌ／秒、少なくとも約０．４５ｍｌ／秒、少なくとも約０．５ｍｌ／秒、少なくとも約０．５５ｍｌ／秒、少なくとも約０．６ｍｌ／秒、少なくとも約０．６５ｍｌ／秒、及び少なくとも約０．７ｍｌ／秒から選択され
る。幾つかの実施形態では、医薬の全量注入は、約５秒未満で完了し、幾つかの実施形態では約４．５秒未満、幾つかの実施形態では約４秒未満、幾つかの実施形態では約３．５秒未満、幾つかの実施形態では約３秒未満、幾つかの実施形態では約２．５秒未満、幾つかの実施形態では約２秒未満、また幾つかの実施形態では約１．５秒未満で完了する。幾つかの実施形態では、注入には少なくとも約１秒掛かり、幾つかの実施形態では少なくとも約１．５秒、幾つかの実施形態では少なくとも約１．７５秒、幾つかの実施形態では少なくとも約２秒、幾つかの実施形態では少なくとも約２．５秒、幾つかの実施形態では少なくとも約３秒、幾つかの実施形態では少なくとも約３．５秒、幾つかの実施形態では少なくとも約４秒、また幾つかの実施形態では少なくとも約４．５秒掛かる。幾つかの実施形態では、医薬の注入は、少なくとも約０．５ｍＬ／秒で起こり、１ｍＬの注入を約１秒で完了する。幾つかの実施形態では、医薬０．５ｍｌの注入は約１秒未満で起こる。幾つかの実施形態では、医薬１．０ｍｌの注入は約２秒未満で起こる。但し、本明細書に開示されている注入器１２の代わりの実施形態については他の注入速度が実施可能である。例えば、幾つかの実施形態では、注入器１２は、毎秒約１．５ｍＬとされ得る針なしジェット注入器での典型的な流量を送達するように構成することができ、幾つかの実施形態では、注入器１２は、０．３秒で約０．５ｍＬとされ得る自動注入器の典型的な流量を送達するように構成することができる。
【０１６１】
[0174]注入速度は、多数の因子、例えば医薬を注入するのに使用される針のゲージ、医薬そのものの粘度、シリンジ筒の中でのプランジャ２８の滑走力、及び注入される医薬の温度などによって、温度なら粘度に直接的に作用し得るといった具合に、影響を受ける。様々な実施形態では、組織の抵抗性は、本開示の注入器の実施形態が実現できる注入速度には影響しない。様々な態様では、これらのパラメータは、或る注入体積を所望の様式で送達するべく選択され、最適化される。その様な選択及び最適化は、当業者であれば過度の実験なしに容易に成し得るであろう。
【０１６２】
[0175]幾つかの実施形態では、他のやり方であれば長い注入時間を要することになる粘性医薬であっても、針のゲージを変えることにより上述の速度で被投与者の中へ注入することができる。例えば、幾つかの実施形態では、粘性物質を注入するのに本開示の針支援式注入器と共に２６ゲージの針を利用することができ、幾つかの実施形態では、粘性物質を注入するのに本開示の針支援式注入器と共に２７ゲージの針を利用することができ、また幾つかの実施形態では、粘性物質を注入するのに本開示の針支援式注入器と共に２８ゲージの針を利用することができる。上記実施形態のそれぞれでは、注入の速度は以上に開示されている速度と同じである。従って、注入される医薬の粘性に従って針のゲージを変えることにより、注入の速度を維持することができる。幾つかの実施形態では、本開示の注入器の１つ又はそれ以上の実施形態と共に７２ゲージの針を利用し、水溶液１．０ｍｌを空中に、約１．０秒から約２．０秒の間の継続時間で送達することができ、幾つかの実施形態では約１．５秒から約２．０秒の間の継続時間で、また幾つかの実施形態では約１．７秒で送達することができる。幾つかの実施形態では、本開示の注入器の１つ又はそれ以上の実施形態と共に７２ゲージの針を利用し、水溶液１．０ｍｌを組織中に、約１．０秒から約２．０秒の間の継続時間で送達することができ、幾つかの実施形態では約１．３秒から約２．０秒の間の継続時間で、幾つかの実施形態では約１．５秒で、また幾つかの実施形態では約１．３秒で送達することができる。幾つかの実施形態では、本開示の注入器の１つ又はそれ以上の実施形態と共に７２ゲージの針を利用し、１０％ｗ／ｗポリエチレングリコール２０，０００水溶液に匹敵する粘度を有する粘性溶液１．０ｍｌを空中に、約１．０秒から約５．０秒の間の継続時間で送達することができ、幾つかの実施形態では約２．５秒から約５．０秒の間の継続時間で、幾つかの実施形態では約４．３秒で、また幾つかの実施形態では約４秒で送達することができる。幾つかの実施形態では、本開示の注入器の１つ又はそれ以上の実施形態と共に７２ゲージの針を利用し、２０％ｗ／ｗポリエチレングリコール２０，０００水溶液に匹敵する粘度を有する粘性溶液１．０ｍｌを
空中に、約１０秒から約１５秒の間の継続時間で送達することができ、幾つかの実施形態では約１２秒から約１５秒の間の継続時間で、また幾つかの実施形態では約１４秒で送達することができる。
【０１６３】
[0176]動的粘度にあたるｃｇｓ物理単位はポイズ（Ｐ）であり、これはＡＳＴＭ標準でセンチポイズ（ｃＰ）と表記されるのがより一般的である。典型的に、２０℃の水溶液は大凡１ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態では、本開示の注入器は、１．０又はそれに近いｃＰを有する水溶液では２７ゲージの針を通して０．５ｍｌ／秒の流量又は注入速度を発生させるように構成されている。幾つかの実施形態では、本開示の注入器は、１．０又はそれに近いｃＰを有する水溶液では２７ゲージの針を通して０．５ｍｌ／秒の皮膚内への流量又は注入速度を発生させるように構成されている。
【０１６４】
[0177]米国特許第６，３９１，００３号は、２６ゲージ及び２７ゲージの針を使用した場合のガラスカートリッジ内の医薬へ成功裏に適用することができる圧力の実験結果を開示している。表２は、針支援式ジェット注入器と共に使用することができる異なったピーク圧力を用いた例示となる注入、特にガラス製の事前充填済みシリンジを使用した場合の注入を示している。
【０１６５】
【表２】
0005968976.tif 000006
【０１６６】
表２：針支援式ジェット注入器により送達され得る例示的な注入。
【０１６７】
[0178]当業者には、高い圧力及び流量は、実質的に医薬の逆漏れなしに所望の深さを実現する適切な分散を伴ったジェット注入を実現するべく、常にではないにしても典型的には患者の皮膚中へのより短い針穿刺と共に使用されることになるのが認識されるであろう。代わりの実施形態は、それより高いか又は低い注入圧力を使用することができる。例えば、針なし注入器は、針を用いずに皮膚を穿刺するのにより高い圧力を使用するであろうし、自動注入器なら、典型的に、手動駆動式シリンジ注入をまねるより低い圧力を使用することになろう。
【０１６８】
[0179]針支援式ジェット注入器の幾つかの実施形態では、医薬を皮膚の異なった部分に注入するのに、そして幾つかの実施形態では同時に何らの逆漏れもなしに注入するのに、短針を使用することができる。２７ゲージの針２４で、針ガード６６の遠位面より向こう側に約２．５ｍｍ伸びる針２４を使用し、流体室２２の圧力については、約３００p.s.i.でピークに達し大凡１００p.s.i.で終了し結果的に流量が約０．５ｍＬ／秒になる圧力を使用すれば、医薬１ｍＬを、例えば表１に示されている試験された注入の約１００％で有意な逆漏れなしに成功裏に注入することができ、試験では注入部位の僅かな濡れ又は或る程度とはいえやはり僅かな濡れが観測されただけであった。こうして、本開示の針支援式ジェット注入器では、患者の皮膚の厚さ、年齢、体重、又は他の因子に関係なく、非常に短い針を使用して１つ又はそれ以上の医薬のジェット注入を信頼性高く行うことができる。
【０１６９】
[0180]幾つかの実施形態では、動力源としてのばねの型式、ばねによって送達される力の調節、及び／又はばねを組み立てられた注入器内に包装するやり方の選択が、完全注入を被投与者に送達するのに要する時間の量の有意な削減、注入を送達するのに要するばね
力の有意な削減、及び貯蔵寿命の延長に導く。例えば、多くの既知の自動注入器に見られるばねは、約０．８−１．５ｍｌの体積範囲にある典型的な注入が被投与者の中へ１０−１５秒で完全に送達されるように構成されている。対照的に、本開示の注入器の実施形態は、体積にして約０．８−約１．０ｍｌの完全注入を約１秒から約５秒で送達するように、幾つかの実施形態では約２秒から約４秒で、また幾つかの実施形態では約３秒で、送達するように構成されている各々のばねを有することができる。本開示の自動注入器の実施形態が使用された場合のこの時間の短縮は、完全注入を送達するのに要する時間が短くなれば患者が体験する疼痛も少なくなることから、患者コンプライアンスを向上させるものと確信する。
【０１７０】
[0181]加えて、幾つかの実施形態では、ばね材料は、例えば図１６に示されている様に注入の行程長さに亘ってばね力を減少させることのみを目的に選択されることもある。多くの既知の自動注入器は、１回の注入過程に亘るばね力で大凡２０％未満の減少を示している。対照的に、本開示の注入器の実施形態は、それらのばね力が、１回の注入過程に亘って少なくとも約２５％減少するように構成することができ、幾つかの実施形態では１回の注入過程に亘って少なくとも約２５％から約５０％、幾つかの実施形態では１回の注入過程に亘って少なくとも約３０％から約５０％、また幾つかの実施形態では１回の注入過程に亘って約５０％減少するように構成することができる。
【０１７１】
[0182]更に、ばねの包装中及び末端使用者又は患者への出荷中にばねが過剰に圧縮された状態に置かれないように、ばねの材料を選択したりばねを注入器にセットしたりすることができる。このことは好都合であり、というのも、ばねは長時間に亘って過度に圧縮されると、過剰応力状態となり、時間の経過と共に力の損失を呈するからである。例えば、多くの既知の自動注入器は、貯蔵寿命の大部分をそれらのばねが圧縮された状態で過ごすように包装されている。このやり方で包装されている場合、その様な既知の自動注入器は、自動注入器が棚の上で使用されるのを待っている間にばね力に低下を来す。対照的に、本開示の注入器の実施形態は、圧縮された状態で時間を経ても力の損失が少ないように十分な弾性を有する材料で作られたばねを有すること、及び／又は完全に組み立てられた注入器の中に、注入時まで一杯に圧縮された状態にはならないようにして構成されているばねを有することができる。このやり方だと、本開示の注入器の実施形態は、典型的な貯蔵寿命に亘ってそれらのばね力の約０％から約１５％を失う。幾つかの実施形態では、本開示の注入器は、３年の貯蔵寿命に亘ってそれらのばね力の約１０％から約１２％を失う。
【０１７２】
[0183]単発注入器の幾つかの実施形態では、注入器１２は、ロック要素の様な使用不能化機構であって、注入機構と関係付けられているロックリング７０として提供されていてもよい使用不能化機構を含んでいる。図６Ａ−図６Ｄに示されている様に、ロックリング７０は、スリーブ１６と針ガード６６の間に配置されており、１回の注入周期に限定して針ガード６６が外ハウジング１４に対して動くことを許容するように、スリーブ１６及び針ガード６６と作用し合うことができる。これには、保護位置（図６Ａ）から注入位置（図６Ｂ、図６Ｃ）へ移り、次に圧縮ばね７２の力の下に保護位置（図６Ｄ）に戻る運動が含まれる。針ガード１６が注入周期の終わりに保護位置に戻ったとき、ロックリングは、スリーブ１６及び針ガード６６に対して、それらの間の更なる運動が拘束されるように配置され、その結果、注入器はそれ以上注入を行うことができなくなり、針２４は注入器１２のハウジング１４内に安全に維持される。
【０１７３】
[0184]図６Ａ−図６Ｄに示されている様に、１ロック掛け周期を通しての針ガード６６の運動が、ロックリング７０をスリーブ１６に対して注入位置からロック位置へ動かす。注入位置では、ロックリング７０は、当該ロックリング７０の上腕部７１が、例えば、スリーブの外面に形成されている近位切欠９２の様な、医薬室２２と関係付けられている装置部分に係合するように配置されている。上腕部７１が近位切欠９２内に係合することで
、ロックリング７０は解放可能に注入位置に維持される。図７に示されているように、ロックリング７０は、直接的にでも間接的にでも何れでもよいが、例えばスリーブ１６を取り囲むなどにより医薬室２２を取り囲めるように形状を概ね環状とすることができる。ロックリング７０は、更に、一対の下腕部７３を含んでおり、下腕部それぞれはその端にタブ７４が形成されている。ロックリング７０が注入位置に入ったとき、タブ７４は、針ガード６６がロックリング７０の上で所定の距離に亘って滑動可能となるように針ガード６６に形成されているスロット９５に受け入れられる。針ガード６６が外ハウジング１４に対して注入位置へと入ってゆくと、針ガード６６はロックリング７０上を滑ってゆき、するとタブ７４がスロット９５の端に到達して内向きに押圧され、針ガード６６が注入位置へ動き続けられるようにする。注入位置に到ると、タブ７４は針ガード６６の孔９６と整列し、下腕部７３がその自然な位置に戻れるようにし、するとタブ７４の上面が孔９６の縁に係合し、それによってロックリング７０が針ガード６６に連結される。
【０１７４】
[0185]針ガード６６が保護位置に戻る際、針ガード６６はロックリング７０を遠位方向に引きずり、上腕部７１を近位切欠９２から解放させる。幾つかの実施形態では、上腕部７１と近位切欠９２は、嵌め合い傾斜面であって、上腕部７１の傾斜面が、例えば近位ノッチ９２の中へ張り出すなどによって、医薬室２２と関係付けられる注入器１２の別の部分に係合するが、但しそれに対して遠位方向に向かう運動によって外向けに押し出されるような嵌め合い傾斜面を備えて形成されている。この構成のおかげで、針ガード６６が静止したままのスリーブ１６の上を遠位方向に保護位置に向かって動いてゆく際、針ガード６６はロックリング７０を針ガードと一体に動かして、注入位置から出てゆかせることができる。
【０１７５】
[0186]針ガード６６が保護位置に到達すると、上腕部７１はスリーブ１６に形成されている遠位切欠９３の上へ来て、上腕部７１の上面が遠位切欠９３の上面９４に係合する。更に、その様な位置では、ロックリング７０のフランジ７７が針ガードの面６７に当接して、針ガード６６がロックリング７０に対して遠位方向に動くのを制止する。この係合により、ロックリング７０はスリーブ１６に対して近位方向に動くことができなくなる。ロックリング７０がこの構成では針ガード６６に連結されているため、そしてスリーブ１６が外ハウジング１４に取り付けられているため、針ガード６６は、外ハウジング１４に対してロックされ、注入位置に戻ることができない。これにより、注入器１２の使用後に針２４が偶発的に露出されることが防止される。代わりの実施形態は、注入器又はその一部の再使用を防止するのに他の機構を使用することができる。幾つかの実施形態は、その様な機構を採用しておらず、従って注入器は再使用することができる。幾つかの実施形態では、医薬の注入後、それ以降の注入は自動的に防止され、注入後にノズル先端やジェット注入ノズルの様な注入器の諸部分に残っているかもしれない医薬の残余への曝露又はそれとの接触は、注入器１２の構造によって防止又は回避させることができる。
【０１７６】
[0187]図１１を参照すると、針なしジェット注入器の或る実施形態の遠位端が示されている。描かれている注入器は、針注入器の実施形態に関して以上に説明されている様に注入を射出するのに本明細書に記載されているシステムを使用することができるが、医薬を被投与者の中へ注入するのに針の代わりにジェットノズル２０２が使用されている。ノズル２０２は、医薬２００を、ノズル２０２から、外側の皮膚層を突き、所望の注入深さまで進み続けるのに十分な強さの流体ジェットとして、出てゆかせるように選択された直径を有するジェット出口２０４を画定している。
【実施例】
【０１７７】
[0188]以下の実施例は、本明細書に開示されている注入器の実施形態を使用して１人又はそれ以上の被投与者の中へ注入された１つ又はそれ以上の危険有害性薬剤の注入及び薬物動態を詳細に説明している。当業者には、材料及び方法の両方に対し、多くの修正が、
本開示の範囲を逸脱することなく実践され得ることが自明であろう。
【実施例１】
【０１７８】
[0189]オス及びメスのゲッティンゲンミニブタにおいて本開示の自動注入器又は既知の皮下針／シリンジ組合せの何れかを用いた皮下投与後に実現された危険有害性薬剤メトトレキサートの全身曝露を説明及び比較するため薬物動態分析（ＰＫ）を実施した。
【０１７９】
[0190]メトトレキサートと対照品目の両方を投与した。被験品目と対照品目の投与、血液採取、及びこの研究のための処理は、Charles River Preclinical Services社（オハイオ州スペンサービル）にて、ＦＤＡ準拠外ＧＬＰ（医薬品安全性試験実施基準）条件の下に行った。血漿濃度の提示データは、研究等級レベル３液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法により作成した。
【０１８０】
[0191]メトトレキサートは、ミニブタの同じ動物個体の組に対し二者択一的に自動注入器又は針／シリンジを用いて皮下注入により投与した。注入は、１日目と８日目に行った。表３は、研究のＰＫ部分の実験計画法を示している。
【０１８１】
【表３】
0005968976.tif 000007
【０１８２】
a：１日目と８日目で同じ３体の動物個体／性別を使用した。
【０１８３】
[0192]表４のスケジュールに従い、全動物個体から血液サンプル（大凡１ｍＬ）を、Ｋ２ＥＤＴＡを入れた管の中へ採取した。全サンプルは処理して血漿にしてから、メトトレキサート及び７‐ＯＨ代謝産物の濃度について分析した。７‐ＯＨ代謝産物についての血漿濃度結果はＰＫ分析の対象としなかった。
【０１８４】
【表４】
0005968976.tif 000008
【０１８５】
ａ：投薬前採取サンプル。
Ｘ：サンプルを採取。
【０１８６】
[0193]それぞれの動物個体のＰＫプロファイルは、有効なコンピュータソフトウェア（米国カリフォルニア州マウンテンビューのPharsight Corp.社によるWinNonlineバージョ
ン5.2.1）を使用したメトトレキサート血漿濃度データの非コンパートメント分析によっ
て目標サンプリング時点で特徴付けた。脈管外投与経路と血漿マトリックスに基づいてモデルを選択した。ＰＫパラメータ推定の目的上、投薬前濃度をゼロと見なした。
【０１８７】
[0194]線形台形法（線形内挿法）を使用してメトトレキサート血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。現実的である場合は、少なくとも最後３つの観測濃度値を使用した最良適合線に基づき、ＰＫプロファイルの末期排泄相を特定した。末期排泄相の勾配は、非加重濃度データを使用し、ログ−線形回帰を用いて計算した。被験品目の被験体系
における全身曝露を表すＰＫパラメータを、動物個体毎に、（予測ではなく）観測された血漿濃度値、投薬計画、ＡＵＣ、及び末期排泄相速度定数（Ｋｅｌ）から推定した。最良適合線（Ｒｓｑ）の決定係数が０．８００未満であるか、又はＡＵＣの無限時間への外挿が総面積の２０％より多かった場合は、Ｋｅｌの確定に依存するパラメータを報告しなかった。
【０１８８】
[0195]該当する場合には、研究実施中に得られた数値データを、マイクロソフトのエクセル２０００／２００３の記述統計学（平均偏差と標準偏差）の計算に掛けた。
【０１８９】
[0196]表５及び表６に示されている様に、１日目と８日目の投薬前に採取された数個のサンプルでメトトレキサートは下定量限界（ＬＬＯＱ＝０．２ｍｇ／ｍＬ）を上回っており、即ち、オス個体番号Ｓ５１９６５５９（針／シリンジ、８日目、０．５５８ｎｇ／ｍＬ）、オス個体番号Ｓ５１９６２０６（針／シリンジ、８日目、０．２２２ｎｇ／ｍＬ）、及びメス個体番号Ｓ５１９５６８４（自動注入器、８日目、３．１９ｎｇ／ｍＬ）であった。これらの結果は、メトトレキサートの高濃度を含んでいる前のサンプルから計器が持ち越されていることに起因すると考えられる。メトトレキサートは、自動注入器を用いた投与（１日目）後の、オス個体番号Ｓ５１９６２７３及びＳ５１９６２０６からの２４時間後サンプルを除く全投薬後サンプルで定量化可能であった。
【０１９０】
【表５】
0005968976.tif 000009
【０１９１】
ＢＱＬ：定量限界未満（ＢＱＬ＜０．２００ｎｇ／ｍＬ）。ＢＱＬ濃度は平均計算ではゼロの値を代入した。
ｎ／ａ：該当せず。
【０１９２】
【表６】
0005968976.tif 000010
【０１９３】
ＢＱＬ：定量限界未満（ＢＱＬ＜０．２００ｎｇ／ｍＬ）。ＢＱＬ濃度は平均計算ではゼロの値を代入した。
ｎ／ａ：該当せず。
【０１９４】
[0197]表７並びに図１２、図１３、及び図１４に示されている様に、メトトレキサートの最大血漿濃度は、両装置共に最初の採取時点（０．２５時間）に観測されており、注入部位からの吸収が急速であることを示している。Ｔｍａｘ後、メトトレキサート濃度は見たところ二重指数式に下降した。推定できるところでは、メトトレキサートの末期排泄半減期は１．８１時間から４．９０時間の範囲となる。
【０１９５】
【表７】
0005968976.tif 000011
【０１９６】
ａ：Ｔｍａｘについて報告された中央値。
ｂ：ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の外挿が２０％より多いか又はＲｓｑが＜０．８００であったため、値を報告せず。
-：計算せず。
【０１９７】
[0198]表７及び表８、並びに図１４及び図１５に示されている様に、自動注入器又は針／シリンジの何れかを用いて得られる曝露は非常に似通っていた。
【０１９８】
【表８】
0005968976.tif 000012
【０１９９】
[0199]表７、図１３、及び図１４に示されている様に、オスとメスの間に際立った差はなかったが、曝露について、特に針／シリンジ投与では、メスの方が極僅かであるが曝露がより大きい傾向が観測された。
【０２００】
[0200]要約すると、オス及びメスのゲッティンゲンミニブタにおいて自動注入器装置又は針／シリンジの何れかを用いてメトトレキサート１２．５ｍｇを皮下投与した後の血漿中のメトトレキサートの薬物動態を特徴付けた。メトトレキサートの最大濃度は、概して、用量投与後間もなく（０．２５時間）観測され、その後は見かけ二重指数式に下降した。メトトレキサートの末期排泄半減期は１．８１時間から４．９０時間の範囲であった。自動注入器又は針／シリンジの何れかを用いて実現された曝露はどちらも同程度であった。ＰＫパラメータの中で際立った性別関連の差はなかった。
【実施例２】
【０２０１】
[0201]本開示の自動注入器と、２つの既知の従来型自動注入器であるEnbrel（登録）SureClick（商標）自動注入器（米国カリフォルニア州サウザンドオークスのImmunex Corporation社）とHUMIRA（登録商標）ペン（米国イリノイ州アボットパークのAbbott Laboratories社）の両注入器との間で、０．８−１．０ｍｌの範囲の溶液の完全注入を送達する
のに要するばね力と時間の両方を説明及び比較するため、注入比較を行った。
【０２０２】
[0202]この試験のために対照品目を投与した。２つの既知の自動注入器の結果を平均した。比較の結果を図１６に示している。図６に示されている様に、完全注入を送達するのに要した時間は、既知の自動注入器では１０秒であるのに対し、本開示の自動注入器からの完全注入の送達に要した時間はたったの３秒である。従って、既知の自動注入器の使用者は、完全注入を受けるためには当該自動注入器を注入部位にまる１０秒間に亘って保持しなくてはならない。対照的に、本開示の自動注入器の使用者は、当該自動注入器を注入部位に３秒間しか保持する必要がない。
【０２０３】
[0203]加えて、図１６に示されている様に、本開示の自動注入器では、完全注入を送達するのに要したばね力は３秒で大凡５０％減少している。これは、既知の自動注入器で見られる１０秒で大凡２０％未満というばね力の減少とは対照的である。
【０２０４】
[0204]本明細書で使用する場合、「約」という用語は、対応する数と数の範囲の両方を指すものと理解されたい。また、全ての数的範囲は、本明細書では、当該範囲内のそれぞれの整数全部を含むものと理解されたい。
【０２０５】
[0205]本開示の例示的な実施形態を開示しているが、数多くの修正及び他の実施形態が当業者によって考案され得る余地のあることが理解されるであろう。例えば、様々な実施形態の特徴は、他の実施形態で使用することができる。従って、付随の特許請求の範囲は、本開示の精神及び範囲内に入る全てのその様な修正及び実施形態を対象として包含するものとする。
【符号の説明】
【０２０６】
１２  注入器
１４  外ハウジング部材
１４ａ、１４ｂ  嵌め合い部分
１５  スロット
１６  スリーブ
１８  シリンジ
２０  容器部分
２２  流体室
２４  針
２６  針先端
２８  プランジャ
３２  針ハブ
３３  衝撃吸収装置
３５  シリンジフランジ
３６  シリンジ本体
５１  狭口径部分
５２  圧縮ばね
５４  内ハウジング
５６  トリガ突起
５８  ラムの陥凹
６０  ラム
６４  ラッチハウジング、ラッチ
６５  リッジ
６６  針ガード
６７  フランジ
６８  ラッチ掛け部分
６９  タブ
７０  ロックリング
７１  上腕部
７２  圧縮コイルばね
７３  下腕部
７４  開口部、タブ
７７  フランジ
８０  安全部材
８２  脚部
８４  安全部材本体
８６  タブ
９２  近位切欠
９３  遠位切欠
９４  遠位切欠の上面
９５  スロット
９６  孔
１１０  キャップ
１１２  突起
１１４  遠位リッジ
１１６  上稜線
１１８、１２０  縁
１３０  注入中の最終圧力
１３２  注入器の射出時点
１３４  注入の完了時点
１３６  注入中の初期圧力とピーク圧力
２００  医薬
２０２  ジェットノズル
２０４  ジェット出口
【図１】
0005968976.tif 000013
【図２】
0005968976.tif 000014
【図３】
0005968976.tif 000015
【図４Ａ】
0005968976.tif 000016
【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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