(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって：
【化１】
0005957525.tif 000080
式中：
Ａ＝  （Ｃ6−Ｃ10）−アリール、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ
原子を含む５員環若しくは６員環のヘテロアリール；
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−ア  ルキル−Ｓ
−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｘ＝  （Ｃ6−Ｃ10）−アリール、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ
原子を含む５員環若しくは６員環のヘテロアリール、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−
、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から
独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−叉は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−；
Ｒ３＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
Ｒ４＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒に（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン架橋を形成し；
Ｒ５＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、Ｒ７Ｒ６Ｎ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル及び酸素原子を含む４〜７員環の脂肪族ヘテロ環の基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−の基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環系であり、及び
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル
−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され；
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−残基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ７＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、
ここでアルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい、
上記化合物、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体及び／又はその形体の混合物、及び／又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び
Ｒ５がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、及びＡが４−フルオロ−フェニルである場合、残基Ｘは、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−アセトキシフェニル、２−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニルではない条件であり、及び
Ｒ５がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、及びＸがフェニル残基である場合、残基Ａは、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−エチルオキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−チオフェニル叉は４−メチルチオフェニルではない条件であり、及び
Ｒ５がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、及びＡが４−フルオロ−フェニルである場合、残基Ｘは、フェニルではない条件である、
上記化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ａ＝  フェニル、又はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル叉はチオフェン−３−イルから成る基から選択される５員環若しくは６員環のヘテロアリール、
ここで、フェニル及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ
−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｘ＝  Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環のヘテロアリール、
ここで、ヘテロアリール基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−叉は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−；
Ｒ３＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；
Ｒ４＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒に、（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン架橋を形成し；
Ｒ５＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、Ｒ７Ｒ６Ｎ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル及び酸素原子を含む４〜７員環の脂肪族ヘテロ環の基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−の基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環系であり、及び
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル
−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され；
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ−又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−残基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ７＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−；
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい、
上記化合物、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、その薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物であって、ここで
Ａ＝  フェニル、
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｘ＝  ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イルから成る基選択される５員環又は６員環のヘテロアリール、
ここで、ヘテロアリール基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選
択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、シクロプロピル−；
Ｒ３＝  Ｈ、メチル−；
Ｒ４＝  Ｈ、メチル−；
又はここで、Ｒ３及びＲ４は一緒に、エチレン架橋を形成し；
及びここで
Ｒ５＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、（Ｃ1−
Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ
−メチル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1
−Ｃ2）−アルキル−、フェニル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、Ｒ７Ｒ６Ｎ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−の基から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）−アル
キル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−から
独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここでヘテロアリール残基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル及びピラジン−３−イルから成る基選択され、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）
−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2
−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、シクロプロピル、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく；及び
Ｒ７＝  Ｈ、メチル−、エチル；
である上記化合物、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、その薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで
Ａ＝  フェニル、
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｘ＝  ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イルから成る基から選択される５員環又は６員環のヘテロアリール、
ここで、これらの残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びメチル−ＳＯ2−から独立して
選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル；
Ｒ３及びＲ４＝Ｈ、及び
Ｒ５＝  メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル又はシクロブチル；
である上記化合物、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、その薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで
Ａ＝  Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環のヘテロアリール、
ここで、ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１〜３個残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｘ＝  フェニル、チオフェン−２−イル又はチオフェン−３−イル、
ここで、これらの残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択さ
れる１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−；
Ｒ３＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
Ｒ４＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒に、（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン架橋を形成し；
Ｒ５＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、Ｒ７Ｒ６Ｎ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及び酸素原子を含む４〜７員環の脂肪族ヘテロ環から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−の基から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環系であり、及び
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル
−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され；
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ−又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−残
基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ７＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−；
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子はフッ素で置換されてもよい、
上記化合物、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、その薬学的に許容可能な塩、
但し、式Ｉの化合物において、Ｒ５がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸがフェニルである場合、Ａは、４−メチルチオフェニルではない条件である。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、ここで
Ａ＝  ２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル、
ここで、ピリジル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3
、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−
から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｘ＝  フェニル，チオフェン−２−イル又はチオフェン−３−イル、
ここで、これらの残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3
、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−、
（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びメチル−ＳＯ2−から独立して選択される
１個又は２個の残基で置換され；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル；
Ｒ３及びＲ４＝Ｈ；及び
Ｒ５＝  Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、
又はここで
Ｒ５＝  シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；
又はここで
Ｒ５＝  （Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−又はＯＣＦ3
、
又はここで
Ｒ５＝  （Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−メチル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、
又はここで
Ｒ５＝  フェニル又はフェニルメチル−、
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アル
キル−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、メチル−ＳＯ2−から独立して選択され
る１〜３個の残基で置換され；
又はここで
Ｒ５＝  Ｒ７Ｒ６Ｎ−、ここで
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、シクロプロピル、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく；及び
Ｒ７＝  Ｈ、メチル−、エチル；
又はここで
Ｒ５＝  ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、
ここで、ヘテロアリール残基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イ
ル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル及びピラジン−３−イルから成る基から選択され、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）
−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2
−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
又はここで
Ｒ５＝  脂肪族ヘテロ環、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル及びテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−の基から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよい；
上記化合物、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、その薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで
Ａはフェニルであり、
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
Ｘはフェニルであり、
ここで、フェニル基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される
１、２又は３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−；
Ｒ３＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
Ｒ４＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
又はここで、Ｒ３及びＲ４は一緒に、（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン架橋を形成し；
Ｒ５＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、Ｒ７Ｒ６Ｎ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及び酸素原子を含む４〜７員環の脂肪族ヘテロ環の基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−の基から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を
含む５員環又は６員環系であり、及び
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル
−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され；
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ−又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−残基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ７＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−；
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
Ｒ５がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、及びＡが４−フルオロ−フェニルである場合、残基Ｘは、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−アセトキシフェニル、２−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニルではない条件であり；及び
Ｒ５がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、及びＸがフェニル残基である場合、残基Ａは、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−エチルオキシ−フェニル又は３−トリフルオロメチル−フェニルではない条件であり、及び
Ｒ５がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、及びＡが４−フルオロ−フェニルである場合、残基Ｘは、フェニルではない条件である；
上記化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、ここで：
Ａ＝  フェニル、
ここで、フェニル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3
、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−
から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｘ＝  フェニル、
ここで、フェニル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3
、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−、
（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びメチル−ＳＯ2−から独立して選択される
１個又は２個の残基で置換され；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又はメチル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、シクロプロピル−；
Ｒ３＝  Ｈ、メチル−；
Ｒ４＝  Ｈ、メチル−；
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒に、エチレン架橋を形成し；
及びここで
Ｒ５は、ヘテロアリール又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−であり、ここで、ヘテロアリール残基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル及びピラジン−３−イルからなる成る基から選択され、及び
ここで、これらの残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、エチル、メ
トキシ、エトキシ、ＣＮ、メチル−ＳＯ2−から独立して選択される１個又は２個の残基
で置換され、
又はここで
Ｒ５はＨであり
又はここで
Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は（Ｃ3
−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−であり、
又はここで
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−又は（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−であり、
又はここで、
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−メチル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−であり、
又はここで
Ｒ５はフェニル−又はフェニルメチル−であり、
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アル
キル−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、メチル−ＳＯ2−から独立して選択され
る１〜３個の残基で置換され、及び
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
又はここで、
Ｒ５はＲ７Ｒ６Ｎ−であり、ここで
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、シクロプロピル−、ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び
Ｒ７＝  Ｈ、メチル−、エチル−；
又はここで
Ｒ５は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−の基から選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよく、及びここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい；
上記化合物、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、その薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
請求項７に記載の化合物であって、ここで
Ａ＝  フェニル、
ここでフェニル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、
ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−か
ら独立して選択される１個〜２個の残基で置換され：
Ｘ＝  フェニル、
ここでフェニル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、
ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−、（
Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びメチル−ＳＯ2−から独立して選択される１
個〜２個の残基で置換され、
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、シクロプロピル−；
Ｒ３＝  Ｈ、メチル−；
Ｒ４＝  Ｈ、メチル−；
又はここで、Ｒ３及びＲ４はエチレン架橋を形成し；
及びここで、
Ｒ５は、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキルであり；
又はここで、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ５がメチルであり、及びＲ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、及びＡが４−フルオロ−フェニルである場合、残基Ｘは、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−アセトキシフェニル、２−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニルではない条件である；
上記化合物、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、その薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、ここで
Ａ＝  （Ｃ6−Ｃ10）−アリール、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ
原子を含む５員環又は６員環のヘテロアリール、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ
−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｘ＝  （Ｃ6−Ｃ10）−アリール、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ
原子を含む５員環若しくは６員環のヘテロアリール、
ここでアリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−
、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から
独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−；
Ｒ３＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
Ｒ４＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
又はここで、Ｒ３及びＲ４は一緒に、（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン架橋を形成し；
及びここで、
Ｒ５は、ヘテロアリール、又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−であり、ここで、ヘテロアリール残基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環若しくは６員環の環系であり、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）
−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2
−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル又は１−メチル−イミダゾール−２−イルではない条件であり、
又はここで、Ｒ５はメチルであり；
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｘが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ａは、ピリジン−３−イル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸが３−シアノフェニル残基である場合、Ａは、４−フルオロフェニル残基ではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ３がメチルであり、Ｒ２及びＲ４が水素であり、及びＸが２，４−ジフルオロ−フェニル残基である場合、Ａは４−フルオロ−フェニルではない条件
であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸがフェニルである場合、Ａは、フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−エチルオキシ−フェニル、４−アセトキシフェニル、４−メチル−チオフェニル、２−チオフェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＡが４−フルオロフェニルである場合、Ｘは、フェニル、２−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−エチルオキシ−フェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ５がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、及びＡが４−フルオロ−フェニルである場合、残基Ｘはフェニルではない条件であり、及び
又はここで
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2であり、ここで、ア
ルキル残基の一つ叉はそれ以上の水素原子が、フッ素で置換されてもよく；
又はここで
Ｒ５は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキル−であり、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが、２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、シクロプロピルではない条件であり、
又はここで
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−であり、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
又はここで
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり；
又はここで、
Ｒ５は、フェニル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アル
キル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−から
独立して選択される１〜３個の残基で置換され、及び
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、３−メチルスルホニル−フェニル又は４−メチルスルホニル−フェニルではない条件であり；
又はここで、
Ｒ５は、Ｒ７Ｒ６Ｎ−であり、ここで、
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、シクロプロピル−；ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び、
Ｒ７＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、
又はここで
Ｒ５は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−の基から選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、３−メチル−オキセタン−３−イル、テトラヒド
ロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル又は１−メチル−ピペリジン−４−イルではない条件である、
上記化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、ここで
Ａ＝  フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル又はチオフェン−３−イル、
ここでこれらの残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｘ＝  フェニル、
ここでフェニル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、
ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−、（
Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びメチル−ＳＯ2−から独立して選択される１
個又は２個の残基で置換され、
又は
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、
ここでこれらの残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びメチル−ＳＯ2−から独立して選
択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、シクロプロピル−；
Ｒ３＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；
Ｒ４＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；
又はＲ３及びＲ４は一緒に、エチレン架橋を形成し；
及びここで
Ｒ５は、ヘテロアリール又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−であり、ここで、ヘテロアリール残基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル及びピラジン−３−イルから成る基から選択され、及び
ここで、これらの残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、エチル、メ
トキシ、エトキシ、ＣＮ、メチル−ＳＯ2−から独立して選択される１個又は２個の残基
で置換され、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル又は１−メチル−イミダゾール−２−イルではない条件であり、
又はここで、Ｒ５は メチルであり、
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ａは、ピリジン−３−イル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸが３−シアノフェニル残基である場合、Ａは、４−フルオロフェニル残基ではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ３がメチルであり、Ｒ２及びＲ４が水素であり、及びＸが２，４−ジフルオロ−フェニル残基である場合、Ａは、４−フルオロ−フェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸがフェニルである場合、Ａは、フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、２−チオフェニル、４−メチルチオフェニルではない条件であり；及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＡが４−フルオロフェニルである場合、Ｘは、２−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル又は４−アセトキシフェニルではない条件であり、及び
又はここで
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3であり、
又はここで
Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は（Ｃ3
−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−であり、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、シクロプロピルではない条件であり、
又はここで、
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−又は（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−であり、
ここでアルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子はフッ素で置換されてもよく、
又はここで、
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−メチル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−であり、
ここでアルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子はフッ素で置換されてもよく、
又はここで、
Ｒ５は、フェニル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−であり、
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アル
キル−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、メチル−ＳＯ2−から独立して選択され
る１〜３個の残基で置換され、及び
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子はフッ素で置換されてもよく、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、３−メチルスルホニル−フェニル又は４−メチルスルホニル−フェニルではない条件であり、
又はここで、
Ｒ５は、Ｒ７Ｒ６Ｎ−であり、ここで
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、シクロプロピル−、ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び
Ｒ７＝  Ｈ、メチル−、エチル−、
又はここで、
Ｒ５は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、 モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−の基から選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが、２，４−ジフ
ルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、３−メチル−オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル又  は１−メチル−ピペリジン−４−イルではない条件である、
上記化合物、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、その薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物であって、ここで
Ａは、フェニルであり、
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１、２又は３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
Ｘは、フェニルであり、
ここで、フェニル基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される
１、２又は３個の残基で置換され、  
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−；
Ｒ３＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
Ｒ４＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
又はここで、Ｒ３及びＲ４は一緒に、（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン架橋を形成し、
及びここで
Ｒ５は、ヘテロアリール又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−であり、ここで、ヘテロアリール残基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環系であり、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）
−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2
−から独立して選択される１〜３個の残基で置換さ  れ、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル又は１−メチル−イミダゾール−２−イルではない条件であり、
又はここで、Ｒ５はメチルであり、
式Ｉの化合物に置いて、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ａは、ピリジン−３−イル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸが３−シアノフェニル残基である場合、Ａは、４−フルオロフェニル残基ではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ３がメチルであり、Ｒ２及びＲ４が水素であり、及びＸが２，４−ジフルオロ−フェニル残基である場合、Ａは、４−フルオロ−フェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸがフェニルである場
合、Ａは、フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−エチルオキシ−フェニル、４−メチル−チオフェニル、２−チオフェニルではない条  件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＡが４−フルオロ−フェニルである場合、Ｘは、フェニル、２−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−エチルオキシ−フェニル、４−アセトキシフェニルではない条件であり、及び
Ｒ５がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、及びＡが４−フルオロ−フェニルである場合、残基Ｘは、フェニルではない条件であり；及び
又はここで
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2でありここで、アル
キル残基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
又はここで
Ｒ５は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキル−であり、
Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、シクロプロピルではない条件であり、
又はここで
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−であり、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
又はここで、
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、
又はここで、
Ｒ５は、フェニル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、  
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アル
キル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−から
独立して選択される１〜３個の残基で置換され、及  びここで
アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、  
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、３−メチルスルホニル−フェニル、４−メチルスルホニル−フェニルではない条件であり；
又はここで、
Ｒ５は、Ｒ７Ｒ６Ｎ−であり、ここで
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、シクロプロピル−、ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び
Ｒ７＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、
又はここで、
Ｒ５は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、３−メチル−オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル又は１−メチル−ピペリジン−４−イルではない条件であり、
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ−又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−残基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
Ｒ７＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−；
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子はフッ素で置換されてもよい；
上記化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで
Ａ＝  フェニル、
ここで、フェニル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3
、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−
から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｘ＝  フェニル、
ここで、フェニル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3
、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−、
（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びメチル−ＳＯ2−から独立して選択される
１個又は２個の残基で置換され、
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又はメチル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、シクロプロピル−；
Ｒ３＝  Ｈ、メチル−；
Ｒ４＝  Ｈ、メチル−；
又はここで、Ｒ３及びＲ４は一緒に、エチレン架橋を形成し；
及びここで、
Ｒ５は、ヘテロアリール又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−であり、ここで、ヘテロアリール残基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル及びピラジン−３−イルから成る基から選択され、及び
ここで、これらの残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、エチル、メ
トキシ、エトキシ、ＣＮ、メチル−ＳＯ2−から独立して選択される１個又は２個の残基
で置換され、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル又は１−メチル−イミダゾール−２−イルではない条件であり、
又はここで、Ｒ５はメチルであり、
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ａは、ピリジン−３−イル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸが３−シアノフェニル残基である場合、Ａは、４−フルオロフェニル残基ではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ３がメチルであり、Ｒ２及びＲ４が水素であり、及びＸが２，４−ジフルオロ−フェニル残基である場合、Ａは、４−フルオロ−フェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＡが４−フルオロ−フェニルである場合、Ｘは、２−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル又は４−アセト  キシフェニルではない条件であり、
又はここで
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3であり；
又はここで
Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は（Ｃ3
−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−であり、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、シクロプロピルではない条件であり、
又はここで
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−又は（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−であり、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
又はここで
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−メチル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−であり、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
又はここで、
Ｒ５は、フェニル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−であり、
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アル
キル−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、メチル−ＳＯ2−から独立して選択され
る１〜３個の残基で置換され、及び
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、３−メチルスルホニル−フェニル、４−メチルスルホニル−フェニルではない条件であり；
又はここで、
Ｒ５は、Ｒ７Ｒ６Ｎ−であり、ここで
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、シクロプロピル−、ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び
Ｒ７＝  Ｈ、メチル−、エチル−、
又はここで、
Ｒ５は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−の基から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよく、及びここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、３−メチル−オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル又は１−メチル−ピペリジン−４−イルではない条件である、
上記化合物、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、その薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
請求項１０に記載の化合物であって、ここで：
Ａ＝  フェニル、
ここで、フェニル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−
から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｘ＝  フェニル、
ここで、フェニル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−、
（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びメチル−ＳＯ2−から独立して選択される
１個又は２個の残基で置換され；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、シクロプロピル−；
Ｒ３＝  Ｈ、メチル−；
Ｒ４＝  Ｈ、メチル−；
又はここで、Ｒ３及びＲ４は一緒に、エチレン架橋を形成し；
及びここで
Ｒ５は、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキルである；
上記化合物、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、その薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、
３−（３−シアノ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  イソプロピルアミド；３−（４−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド；３−（４−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド；３−（４−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；３−（３−シアノ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド；３−（３−シアノ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド；｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；３−（３−シアノ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ジメチルアミド；３−（３−シアノ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド；２−［５−アセチル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−イソニコチノニトリル；６−［５−アセチル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［５−アセチル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−チアゾール−２−イルメチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−チオフェン−２−イル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−３−ｍ−トリル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；３−［５−アセチル−１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−チオフェン−３−イル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；４−［５−アセチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル；３−｛５−アセチル−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；１−［１−［シクロプロピル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン；１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；３−［５−アセチル−１−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−ｍ−トリル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ
ン−５−イル］−エタノン；１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−ｍ−トリル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２−メトキシ−ベンジル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；５−［５−アセチル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（４−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［３−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；
３−［１１−アセチル−５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，１１−トリアザ−トリシクロ［６．２．１．０2,6］ウンデカ−２（６），３−ジエン−３−イル］−
ベンゾニトリル；１−［５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−
フェニル）−４，５，１１−トリアザ−トリシクロ［６．２．１．０2,6］ウンデカ−２
（６），３−ジエン−１１−イル］−エタノン；１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−ｍ−トリル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（４−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−ｍ−トリル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（３−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［３−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−イソブチリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［５−シクロプロパンカルボニル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アセチル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；［１−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；［１−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン；［１−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−フェニル−メタノン；３−［５−シクロブタンカルボニル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［５−シクロペンタンカルボニル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４
，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（テトラヒドロ−フラン−３−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（２−メトキシ−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−プロピオニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；１−［１−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−フェニル−エタノン；３−［５−ブチリル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（ピリジン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；同化合物のトリフルオロ酢酸塩；３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（３−フルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；同化合物のトリフルオロ酢酸塩；３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（ピリミジン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−（３−シアノ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル；１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；３−（４−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；３−（４−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；から成る基から選択される上記化合物、それらの立体異性体及び／又は薬学的許容可能なその塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩を含んでなる薬剤。
【請求項１７】
ＴＡＳＫ−１チャネル媒介疾患の処置又は予防のための、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩を含んでなる薬剤であって、
【化２】
0005957525.tif 000081
式中：
Ａ＝  （Ｃ6−Ｃ10）−アリール、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ
原子を含む５員環若しくは６員環のヘテロアリール；
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−
から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｘ＝  （Ｃ6−Ｃ10）−アリール、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ
原子を含む５員環若しくは６員環のヘテロアリール、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ
−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−か
ら独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−叉は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−；
Ｒ３＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
Ｒ４＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
又は、Ｒ３、Ｒ４は一緒に（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン架橋を形成し；
Ｒ５＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、Ｒ７Ｒ６Ｎ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル及び酸素原子を含む４〜７員環の脂肪族ヘテロ環の基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−の基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環系であり、及び
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル
−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され；
Ｒ６＝Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−残基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ７＝Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、
ここでアルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい、
上記薬剤。
【請求項１８】
式Ｉの化合物が請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物である、請求項１７に記載の薬剤。
【請求項１９】
不整脈、特に心房頻脈性不整脈、心房細動及び心房粗動の処置又は予防のための、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２０】
睡眠関連呼吸障害、中枢性及び閉塞性睡眠時無呼吸症、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児突然死、術後低酸素症及び無呼吸症、筋肉関連呼吸障害、長期人工呼吸（離脱）後呼吸障害、高山順応時呼吸障害、急性呼吸障害、低酸素症及び高炭酸症を伴う慢性肺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び肥満低換気症候群の、処置又は予防のため；
又は小さな治療介入のため又は診断目的のための麻酔又は鎮静処置に伴う呼吸抑制の処置又は予防のための呼吸促進剤として、特に癌の慢性疼痛処置又は緩和ケア若しくは鎮静処置におけるオピオイドによる呼吸抑制の処置又は予防のため及び／又は長期人工呼吸からの離脱のための呼吸促進剤として；
又は多発性硬化症及び中枢神経系の炎症性又は変性疾患の処置又は予防のための、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明は、式Ｉの４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン化合物に関する。
【化１】
0005957525.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
式Ｉの化合物はＴＡＳＫ−１（ＫＣＮＫ３）カリウムチャネルに作用する。化合物は、幾つかの病状の処置に適切であり、特に抗不整脈性有効成分として、特に心房性不整脈、例えば心房細動（ＡＦ）又は心房粗動の処置及び予防に適切である。
【０００３】
カリウムチャネルは、細胞膜電位に及ぼすそれらの影響に因り、多くの生理的過程において重要な役割を果たす広範囲の膜タンパク質である。多くのクラスのカリウムチャネル内で、膜貫通ドメインの数（２、４又は６）によって特徴付けられる３つの大きなグループ間にそれらの分子構造に基づいて区別がなされる。４つの膜貫通セグメントを備えたカリウムチャネルのグループは、それらの代表のそれぞれが２つのポアドメインを有する点で他の２つと区切られ、それが、これらのチャネルがＫ2Pチャネルとも呼ばれる理由である(非特許文献１)。機能的観点で、Ｋ2Pチャネルは、「リーク」又は「バックグラウンド」電流がそれらを通して流れ、それが静止膜電位及びそれ故に神経又は筋肉細胞の興奮性に重要な役割を果たすことを特徴とする。
【０００４】
Ｋ2Pチャネルのうち特に関心のあるファミリーは、ＴＡＳＫ−１、ＴＡＳＫ−３、及びＴＡＳＫ−５サブタイプを含むＴＡＳＫチャネル(弱内向き整流Ｋ+チャネル中のＰドメインのタンデム、［ＴＷＩＫ］関連酸高感度Ｋ+チャネル) である(非特許文献２)。基本となる遺伝子に対して文献に使用される他の用語は、ＫＣＮＫ３又はＫ２Ｐ３．１（ＴＡＳＫ−１）、ＫＣＮＫ９又はＫ２Ｐ９．１（ＴＡＳＫ−３）及びＫＣＮＫ１５又はＫ２Ｐ１５．１（ＴＡＳＫ−５）である。このファミリー内の最大の相同性は、５０％より多いアミノ酸同一性を備えたＴＡＳＫ−１及びＴＡＳＫ−３チャネルによって所有される。Ｋ2Pチャネルの二量化は全部で４ポアユニットを備えた機能性カリウムチャネルを形成する。これらのチャネルを流れるストリームは文献中ではＩＫｓｏストリームといわれる。例えば、２つのＴＡＳＫ−１又は２つのＴＡＳＫ−３タンパク質のホモ二量化に加えて、ＴＡＳＫ−１及びＴＡＳＫ−３のヘテロ二量化もこの文脈において可能である(非特許文献３)。
【０００５】
ＴＡＳＫチャネルは、生理的範囲（ｐＫ約６，５−７，５）の細胞外ｐＨに対するそれらの非常に強い依存性が特に顕著である。チャネルは酸性ｐＨで阻害されそしてアルカリ性ｐＨで活性化される。このｐＨ依存性に因り、細胞外ｐＨの小さい変化を対応する細胞シグナルに変換するセンサの生理機能は、ＴＡＳＫチャネルに起因する(非特許文献４、５)。
【０００６】
ＴＡＳＫ−１ノックアウトマウスはマイルドな表現型を示し、そして概して健常と記述され、そして現れ、そして正常な繁殖挙動を示す（非特許文献６）。
【０００７】
ＴＡＳＫ−１は、脳にそしてまた脊髄神経節及び幾つかの末梢組織、例えば膵臓、胎盤、子宮、肺、心臓、腎臓、小腸及び胃に発現する。また、ＴＡＳＫ−１は、脳幹の及び頚動脈小体の化学感受性細胞、そしてまた舌下神経の運動ニューロンに検出されている（非特許文献７）。
【０００８】
ＴＡＳＫ−１カリウムチャネルによってもたらされる電流は、舌下神経の運動ニューロン、上気道経路の維持及び開存性に最も重要な機能を有する運動脳神経、及び青斑に検出されている。ＴＡＳＫ−１チャネルは、脳幹の呼吸ニューロンに、頚動脈小体にそして舌下神経の運動ニューロンに、そしてまた肺の神経上皮細胞における呼吸調節に関与している。不適切呼吸（低酸素、呼吸妨害）の場合には、そしてＣＯ2濃度の上昇及びその結果のアシドーシスを介するか又は酸性代謝物を介した身体的ストレスの場合には、ｐＨの低下そしてその結果としてｐＨ依存性ＴＡＳＫ−１チャネルの閉塞がある。これは細胞を脱分極し、それは呼吸調節に関与するニューロンの活性化をもたらす（非特許文献８、９）。
【０００９】
ＴＡＳＫ−１チャネルの閉塞を通した舌下神経の運動ニューロンの活性化と連動した化学感受性ニューロンの活性増加は、呼吸を刺激できそして上気道を同時に安定化でき、虚脱（collapse）及び閉塞からそれらを保護する。その上、いびきは咽頭筋活動の増加を介して上気道を安定化させることにより抑制できる。ＴＡＳＫ−１イオンチャネルの閉塞は、従って呼吸障害、例えば睡眠時無呼吸の処置に有用である（特許文献１）。
【００１０】
小脳の培養顆粒膜細胞では、ＴＡＳＫチャネルの遺伝的不活性化は神経保護作用をもたらすことが示されている（非特許文献１０）。ＴＡＳＫ−１チャネルは顆粒膜細胞中のプログラム細胞死（アポトーシス）の原因となること、そして細胞死はＴＡＳＫ−３をブロックすることによって阻止できることもまた示されている。このように、ＴＡＳＫ−１／３チャネルの特異的阻害剤の開発は神経変性障害の処置に有用であリ得る（非特許文献１１）。
【００１１】
ＴＡＳＫ−１は静止膜電位を設定しそしてＴ細胞及びニューロン上に発現する神経細胞興奮性のバランスを保つのに適切であり、そしてＴ細胞免疫及び自己免疫中枢神経系炎症の神経変性の主要モジュレータであることが述べられている。多発性硬化症を模倣する実験モデルとして、実験的自己免疫脳脊髄炎の誘導後、ＴＡＳＫ１（−／−）マウスは臨床的重症度の顕著な減少を示し、そして野生型対照と比べて軸索変性を顕著に減少させた。ＴＡＳＫ１（−／−）マウスからのＴ細胞はＴ細胞増殖及びサイトカイン産生障害を呈し、一方で免疫レパートリーはその他の点では正常である。全身Ｔ細胞反応に対するこれらの効果に加えて、ＴＡＳＫ１は、活性化Ｔ細胞と共培養された急性調製の脳切片のモデル、並びに分離視神経によるインビトロ培養実験の両方を用いて示された独立した神経保護効果を示す。ＴＡＳＫ１の予防的遮断は、免疫化後の実験的自己免疫脳脊髄炎を顕著に改善し、そして疾患重症度を顕著に減少させ、そして磁気共鳴映像法によって評価された脳実質容量の進行性損失を低下させることができた。このようにＴＡＳＫ−１遮断薬は、炎症性及び変性中枢神経系障害の治療に有用な効力のある化合物である（非特許文献１２）。
【００１２】
２ポアドメイン（Ｋ２Ｐ）カリウムチャネルファミリーのメンバーである、ＴＡＳＫ−１は、最近、心房細動の薬理学的処置のための標的として出現してきた。２ポアドメイン（Ｋ２Ｐ）カリウムチャネルは、バックグラウンドカリウム電流を媒介し、静止膜電位を安定化しそして活動電位再分極を促進する。心臓において、ＴＡＳＫ−１チャネルは、心臓再分極の役割を果たすことが示されている（非特許文献１３、１４）。
【００１３】
心房細動（ＡＦ）及び心房粗動は、実質的な罹患をもたらしそして死亡の原因となる、非常に一般的な心律動障害である（非特許文献１５）。現在可能な治療方法は、限定効果及び悪性心室性不整脈誘導又は陰性変力作用などの潜在的に重大な副作用を含み、大きな制限を有する。ＡＦの発生は加齢によって増加し、そしてしばしば卒中のような致命的後遺症をもたらす。現在使用されているクラスＩ及びＩＩＩ抗不整脈薬はＡＦの再発率を減少させるが、それらの潜在的催不整脈性副作用及び限定効果のためにごく限定的に使用される。ＡＦの発生率の増加は、安全で、有効なそして臨床転帰の改善を伴う、適切な処置法、特に薬物を同定することの重要性を強調する。心房細動及び粗動において、リエントラント機構は、不整脈の誘発及び維持に重要な役割を果たすことが示されている。そのようなリエントリー又はリエントラント波は、心臓組織が低い伝導速度を有し、そして同時に、短い不応期を有するときに起こる。活動電位を延長することによる心筋不応期の増加は、不整脈を停止させ又はそれらが高じる（develop）のを阻止する一般に認められた機構である（非特許文献１６）。活動電位の長さは、種々のＫ+チャネルを通して細胞から流出するＫ+電流を再分極する範囲によって本質的に決定される。ＴＡＳＫ−１はカリウム電流を再分極するそれらの１つを構成する。その阻害は、活動電位をそしてそれにより治療抵抗性を延長する。
【００１４】
公知のクラスＩＩＩ抗不整脈薬の大部分（例えばドフェチリド、Ｅ４０３１及びｄ−ソタロール）は、ヒト心室の細胞中及び心房中の両方に検出できる、急速活性化カリウムチャネルＩＫrを優先的に又はもっぱらブロックする。これらの化合物が、低い又は正常な心拍数で催不整脈リスクの増加を有し、そして多形性心室頻拍（torsades de pointes）といわれる不整脈が特に認められていることは明らかになっている（非特許文献１７）。この催不整脈リスクとは別に、ＩKr遮断薬の治療効果は頻脈の病態（電気的頻脈心房リモデリング）下では低下することが認められている。
【００１５】
ヒト心臓におけるＴＡＳＫ−１発現は、心室には無発現又はほとんど発現しないで心房に限定されることが示されている。更なる利点は、ＴＡＳＫ−１発現が減少しないが、洞律動患者と比べて心房細動患者でやや増加してさえすること、それどころか他の心房Ｋ+チャネルの発現減少が洞律動患者と比べて心房細動に報告されていることである：例えば非特許文献１８、１９を参照されたい。このように、ＴＡＳＫ−１は尚、標的患者集団に発現している（非特許文献２０、２１、特許文献２、非特許文献２２）。
【００１６】
ＴＡＳＫチャネルの大きな生理的意義にもかかわらず、これらのチャネルのほんのわずかな薬理学的モジュレータがこれまで文献的に公知である。ＴＡＳＫ−１チャネルの活性化は、治療濃度の吸入麻酔薬ハロタン及びイソフルランで達成できる（非特許文献２３）。更に、ＴＡＳＫ−１チャネルを同様に阻害する幾つかのＫｖ１．５遮断薬が最新技術で記載されている（特許文献３、４）。既述Ｋｖ１．５遮断薬、Ａ１８９９（非特許文献２４）は、ＴＡＳＫ−１遮断薬（非特許文献２５）であることが述べられている。同様にアラキドンアミドアナンダミド（カンナビノイド受容体の内因性リガンド）及びそのメタナンダミドホモログは、ＴＡＳＫ−１遮断薬（非特許文献２６）として記述されれている。呼吸障害の処置に使用されるドキサプラムは、ＴＡＳＫ−１遮断薬（非特許文献２７）であると述べられている。
【００１７】
特許文献５は、いくつかのＮ−アセチル化テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン化合物を記述している。しかしながら、その中のこれらの化合物に対しては、なんらの生物活性も記述されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】Brendel, J.; Goegelein, H.; Wirth, K.; Kamm, W., ＷＯ２００７１２４８４９
【特許文献２】ＷＯ２００５／０１６９６５
【特許文献３】Brendel, J.; Goegelein, H.; Wirth, K.; Kamm, W., ＷＯ２００７１２４８４９
【特許文献４】Brendel, J.; Englert, H. C.; Wirth, K.; Wagner, M.; Ruxer, J.-M.; Pilorge, F., ＷＯ２００６１３６３０４
【特許文献５】ＥＰ  ０  ０８６  ４２２  Ａ２
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Coetzee W.J. et al; Molecular diversity of K+ channels; Ann. New York Acad. Sci. 1999 (868), 233-285
【非特許文献２】D.A. Bayliss, P. Barrett, Trends in Pharmacological Sciences, 2008, 29(11), 566-575
【非特許文献３】Berg A.P., Talley E.M., Manger J.P., Bayliss D.A.; Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K+ (TASK) Channels containing TASK-1 (KCNK3) and TASK-3 (KCNK9) subunits; J. Neuroscience 2004 (24), 6693 - 6702
【非特許文献４】Duprat F., Lesage F., Fink M., Reyes R., Heurteaux C., Lazdunski M.; TASK, a human background K+ channel to sense external pH variations near physiological pH; EMBO J. 1997 (16), 5464 - 5471
【非特許文献５】Patel A.J., Honore E.; Properties and modulation of mammalian 2P domain K+ channels; Trends Neurosci. 2001 (24), 339 - 346)
【非特許文献６】Journal of Neuroscience (2005), 25(49), 11455-11467
【非特許文献７】Medhurst A.D., Rennie G., Chapman C.G., Meadows H., Duckworth M.D., Kelsell R.E., Glober I.I., Pangalos M.N.; Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery; Mol. Brain Res. 2001 (86), 101 - 114
【非特許文献８】Buckler K.J., Williams B.A., Honore E.; An oxygen-, acid- and anaesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in rat arterial chemoreceptor cells; J. Physiol. 2000 (525), 135 - 142
【非特許文献９】Bayliss D.A., Talley E.M., Sirois J.E., Lei Q.; TASK-1 is a highly modulated pH-sensitive 'leak' K+ channel expressed in brainstem respiratory neurons; Respiration Physiology 2001 (129), 159 - 174
【非特許文献１０】Lauritzen I., Zanzouri M., Honore E., Duprat F., Ehrengruber M.U., Lazdunski M., Patel A.J.; K+-dependent cerebellar granule neuron apoptosis - Role of Task leak K+ channels; J. Biol. Chem. 2003 (278), 32068-32076
【非特許文献１１】Patel A.J., Lazdunski M., The 2P-domain K+ channels: role in apoptosis and tumorigenesis, Pflugers Arch. 2004 (448), 261-273
【非特許文献１２】Bittner Stefan; Meuth Sven G; Gobel Kerstin; Melzer Nico; Herrmann Alexander M; Simon Ole J; Weishaupt Andreas; Budde Thomas; Bayliss Douglas A; Bendszus Martin; Wiendl Heinz , Brain : a journal of neurology (2009), 132(Pt 9), 2501-16
【非特許文献１３】Basic Res Cardiol. 2011 Jan;106(1):75-87
【非特許文献１４】Putzke C, Wemhoner K, Sachse FB, Rinne S, Schlichthorl G, Li XT, Jae L, Eckhardt I, Wischmeyer E, Wulf H, Preisig-Muller R, Daut J, Decher N (2007), Cardiovascular Research, 75: 59-68
【非特許文献１５】Journal of Clinical Invest. 2011;121(8):2955-2968
【非特許文献１６】T. J. Colatsky et al., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 - 140; “Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action”
【非特許文献１７】D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B - 49B; “Current status of class III antiarrhythmic drug therapy”
【非特許文献１８】Basic. Res. Cardiol. 2003, 98, 137-148
【非特許文献１９】JACC Vol. 37, No. 3, 2001
【非特許文献２０】Journal of Molecular Medicine 2004, 308-316
【非特許文献２１】European Journal of Physiology 2005, 450, 201-208
【非特許文献２２】Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2005
【非特許文献２３】Patel A.J., Honore E., Lesage F., Fink M., Romey G., Lazdunski M.; Inhalational anesthetics activate two-pore-domain background K+ channels; Nature Neurosci. 1999 (2), 422-426
【非特許文献２４】Peukert, S., Brendel, J., Pirard, B., Brueggemann, A., Below, P., Kleemann, H.-W., Hemmerle, H., Schmidt, W.; Identification, Synthesis, and Activity of Novel Blockers of the Voltage-Gated Potassium Channel Kv1.5.; Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(4), 486-498
【非特許文献２５】Streit, A. K.; Netter, M. F., Kempf, F., Walecki, M., Rinne, S., Bollepalli, M. K.; Preisig-Mueller, R.; Renigunta, V.; Daut, J.; Baukrowitz, T.; Sansom, M. S. P.; Stansfeld, P. J.; Decher, N.. A Specific Two-pore Domain Potassium Channel Blocker Defines the Structure of the TASK-1 Open Pore; Journal of Biological Chemistry (2011), 286(16), 13977-13984
【非特許文献２６】Maingret F., Patel A.J., Lazdunski M., Honore E.; The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K+ channel TASK-1; EMBO J. 2001 (20), 47-54
【非特許文献２７】Cotten J.F., Keshavaprasad B., Laster M.J., Eger E.I., Yost C.S.; The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore (K2P) Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration; Anesth. Analg. 2006 (102) 779-785
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
このように、本発明の目的は、ＴＡＳＫ−１に関連する病態の処置及び予防に適切で、効率的なＴＡＳＫ−１阻害剤を提供することである。本発明は、式ＩのＴＡＳＫ−１遮断薬に関し、
【化２】
0005957525.tif 000003
式中
Ａ＝  （Ｃ6−Ｃ10）−アリール、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環若しくは６員環のヘテロアリール、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｘ＝  （Ｃ6−Ｃ10）−アリール、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環若しくは６員環のヘテロアリール、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−；
Ｒ３＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
Ｒ４＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
又はここで、Ｒ３及びＲ４は一緒に、（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン架橋を形成し；
Ｒ５＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、Ｒ７Ｒ６Ｎ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−，脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及び酸素原子を含む４〜７員環の脂肪族ヘテロ環の基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−の基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環系であり、及び
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され；
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−残基により置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ７＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−；
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい、
上記化合物、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩、及び
Ｒ５がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり及びＡが４−フルオロ−フェニルである場合、残基Ｘは、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−アセトキシフェニル、２−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニルではない条件であり、及び
Ｒ５がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、及びＸがフェニル残基である場合、残基Ａは、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−エチルオキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−チオフェニル又は４−メチルチオフェニルではない条件であり、 及び
Ｒ５がメチルで、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、及びＡが、４−フルオロフェニルである場合、残基Ｘは、フェニルではない条件である。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の好ましい実施態様は、
Ａ＝  フェニル、又はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル又はチオフェン−３−イルから成る基から選択される５員環若しくは６員環のヘテロアリール、
ここで、フェニル及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｘ＝  Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環のヘテロアリール、
ここで、ヘテロアリール基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−；
Ｒ３＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；
Ｒ４＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；
又はここで、Ｒ３及びＲ４は一緒に、（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン架橋を形成し；
Ｒ５＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、Ｒ７Ｒ６Ｎ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及び酸素原子を含む４〜７員環の脂肪族ヘテロ環の基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−の基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環系であり、及び
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され；
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ−又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−残基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素に置換されてもよく；
Ｒ７＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−；
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい、
化合物、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩、に関する。
【００２２】
好ましい化合物は、
Ａ＝  フェニル、
ここでフェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素に置換されてもよく；
Ｘ＝  ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イルから成る基から選択される５員環又は６員環、
ここで、ヘテロアリール基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素に置換されてもよく；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、シクロプロピル−；
Ｒ３＝  Ｈ、メチル−；
Ｒ４＝  Ｈ、メチル−；
又はここで、Ｒ３及びＲ４は一緒に、エチレン架橋を形成し；
及びここで
Ｒ５＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−メチル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、フェニル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、Ｒ７Ｒ６Ｎ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素に置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−の基から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここでヘテロアリール残基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル  及びピラジン−３−イルから成る基から選択され、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｒ６＝Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−シクロプロピル、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく；及び
Ｒ７＝Ｈ、メチル−、エチル；
であり、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
【００２３】
特に好ましい化合物は、
Ａ＝  フェニル、
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｘ＝  ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イルから成る基から選択される５員環又は６員環のヘテロアリール、
ここで、これらの残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びメチル−ＳＯ2−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル；
Ｒ３及びＲ４＝Ｈ、及び
Ｒ５＝  メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル又はシクロブチル；
であり、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
【００２４】
本発明の更なる好ましい実施態様は、
ここで
Ａ＝  Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環のヘテロアリール、
ここで、ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｘ＝  フェニル、チオフェン−２−イル又はチオフェン−３−イル、
ここで、これらの残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−；
Ｒ３＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
Ｒ４＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
又はここで、Ｒ３とＲ４は一緒に、（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン架橋を形成し；
Ｒ５＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、Ｒ７Ｒ６Ｎ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及び酸素原子を含む４〜７員環の脂肪族ヘテロ環の基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−の基から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環系であり、及び
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され；
Ｒ６＝Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ−又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−残基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ７＝Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい；
化合物、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩に関し、
式Ｉの化合物において、Ｒ５がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸがフェニルである場合、Ａは、４−メチルチオフェニルではない条件である。
【００２５】
好ましい化合物は：
Ａ＝ ２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル、
ここで、ピリジル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｘ＝  フェニル、チオフェン−２−イル又はチオフェン−３−イル、
ここで、これらの残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びメチル−ＳＯ2−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル；
Ｒ３及びＲ４＝  Ｈ；及び、
Ｒ５＝  Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチル；
又はここで、
Ｒ５＝  シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；
又はここで、
Ｒ５＝  （Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−又はＯＣＦ3；
又はここで、
Ｒ５＝  （Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−メチル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；
又はここで、
Ｒ５＝  フェニル又はフェニルメチル−、
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、メチル−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され；
又はここで、
Ｒ５＝  Ｒ７Ｒ６Ｎ−、ここで、
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、シクロプロピル、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ、メトキシ又はエトキシ残基により置換されてもよく、及び
Ｒ７＝  Ｈ、メチル−、エチル；
又はここで、
Ｒ５＝  ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、
ここで、ヘテロアリール残基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル及びピラジン−３−イルから成る基から選択され、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
又はここで、
Ｒ５＝  脂肪族ヘテロ環、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル及びテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルの基から選択され；及びここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−の基から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよい；であり、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
【００２６】
本発明の更なる好ましい実施態様は、
ここで
Ａは、フェニルであり、
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；及び
Ｘは、フェニルであり、
ここで、フェニル基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１、２又は３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−；
Ｒ３＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
Ｒ４＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
又はここで、Ｒ３及びＲ４は一緒に、（Ｃ2−Ｃ3）−アルキキレン架橋を形成し；
Ｒ５＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、Ｒ７Ｒ６Ｎ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及び酸素原子を含む４〜７員環の脂肪族ヘテロ環の基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−の基から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環系であり、及び
ここで、アリール及びヘテロアリール環は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され；
Ｒ６＝Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ−又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−残基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ７＝Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−；
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい；
の化合物に関し；
Ｒ５がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、及びＡが、４−フルオロ−フェニルである場合、残基Ｘは、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−アセトキシフェニル、２−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニルではない条件であり；及び、
Ｒ５がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、及びＸが、フェニル残基である場合、残基Ａは、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−エチルオキシ−フェニル又は３−トリフルオロメチル−フェニルではない条件であり；及び
Ｒ５がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、及びＡが、４−フルオロフェニル残基である場合、残基Ｘは、フェニルではない条件である。
【００２７】
好ましい化合物は、ここで
Ａ＝  フェニル、
ここで、フェニル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｘ＝  フェニル、
ここで、フェニル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びメチル−ＳＯ2−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又はメチル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、シクロプロピル−；
Ｒ３＝  Ｈ、メチル−；
Ｒ４＝  Ｈ、メチル−；
又はここで、Ｒ３及びＲ４は一緒に、エチレン架橋を形成し；
及びここで、
Ｒ５は、ヘテロアリール又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−であり、ここで、ヘテロアリール残基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル及びピラジン−３−イルから成る基から選択され、及び
ここで、これらの残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＣＮ、メチル−ＳＯ2−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
又はここで
Ｒ５は、Ｈであり；
又はここで
Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−であり、
又はここで、
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−であり、
又はここで、
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−メチル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−であり、
又はここで、
Ｒ５は、フェニル−又はフェニルメチル−であり、
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、メチル−ＳＯ2−から独立して選択される１個〜３個の残基で置換され、及び
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
又はここで
Ｒ５は、Ｒ７Ｒ６Ｎ−であり、ここで
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、シクロプロピル−、ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び
Ｒ７＝  Ｈ、メチル−、エチル−、
又はここで
Ｒ５は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−の基から選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよく、及びここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい；
であり、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、薬学的に許容可能なその塩である。
【００２８】
特に好ましい化合物は、ここで
Ａ＝  フェニル、
ここで、フェニル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−から、独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｘ＝  フェニル、
ここで、フェニ残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びメチル−ＳＯ2−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、シクロプロピル−；
Ｒ３＝  Ｈ、メチル−；
Ｒ４＝  Ｈ、メチル−；
又はここで、Ｒ３及びＲ４は一緒に、エチレン架橋を形成し；
及びここで、
Ｒ５は、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキルである；
であり、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、薬学的に許容可能なその塩である。
【００２９】
本発明の更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで
Ａ＝  （Ｃ6−Ｃ10）−アリール、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環若しくは６員環のヘテロアリール、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｘ＝  （Ｃ6−Ｃ10）−アリール、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環若しくは６員環のヘテロアリール、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−；
Ｒ３＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
Ｒ４＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒に、エチレン架橋を形成し；
及びここで、
Ｒ５は、ヘテロアリール又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−であり、ここで、ヘテロアリール残基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環系であり、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル又は１−メチル−イミダゾール−２−イルではない条件であり、
又はここで、Ｒ５がメチルであり、
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ａは、ピリジン−３−イル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸが３−シアノフェニル残基である場合、Ａは、４−フルオロフェニル残基ではない条件であり、及び、
式Ｉの化合物において、Ｒ３がメチルであり、Ｒ２及びＲ４が水素であり、及びＸが２，４−ジフルオロ−フェニル残基である場合、Ａは、４−フルオロ−フェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸがフェニルである場合、Ａは、フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−エチルオキシ−フェニル、４−メチル−チオフェニル、２−チオフェニルでない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＡが４−フルオロフェニルである場合、Ｘは、フェニル、２−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−エチルオキシ−フェニル、又は４−アセトキシフェニルでない条件であり、及び
Ｒ５がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、及びＡが４−フルオロ−フェニルである場合、残基Ｘは、フェニルではない条件であり、及び
又はここで、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2であり、
ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
又はここで
Ｒ５は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、シクロプロピルでない条件であり；
又はここで、
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−であり、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
又はここで、
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、
又はここで
Ｒ５は、フェニル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、及び
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、３−メチルスルホニル−フェニル、４−メチルスルホニル−フェニルではない条件であり；
又はここで、
Ｒ５は、Ｒ７Ｒ６Ｎ−であり、ここで
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、シクロプロピル−、ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び
Ｒ７＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、
又はここで、
Ｒ５は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−の基から選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよく、
ここでアルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、３−メチル−オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル又は１−メチル−ピペリジン−４−イルではない条件である、
上記化合物である。
【００３０】
好ましい化合物は：
Ａ＝  フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル又はチオフェン−３−イル、
ここで、これらの残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｘ＝  フェニル、
ここで、フェニル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びメチル−ＳＯ2−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
又は、
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、
ここで、これらの残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びメチル−ＳＯ2−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、シクロプロピル−；
Ｒ３＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；
Ｒ４＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；
又はここで、Ｒ３及びＲ４は一緒に、エチレン架橋を形成し；
及びここで
Ｒ５は、ヘテロアリール又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−であり、
ここで、ヘテロアリール残基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、  チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、  イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル及びピラジン−３−イルから成る基から選択され、及び
ここで、これらの残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＣＮ、メチル−ＳＯ2−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル又は１−メチル−イミダゾール−２−イルでない条件であり、
又はここで、Ｒ５がメチルであり、
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素でり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ａは、ピリジン−３−イル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素でり、及びＸが３−シアノフェニル残基である場合、Ａは、４−フルオロフェニル残基ではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ３がメチルであり、Ｒ２及びＲ４が水素であり、及びＸが２，４−ジフルオロ−フェニル残基である場合、Ａは、４−フルオロ−フェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸがフェニルである場合、Ａは、フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、２−チオフェニル、４−メチルチオフェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＡが４−フルオロ−フェニルである場合、Ｘは、２−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−アセトキシフェニル又は４−エトキシ−フェニルではない条件であり、及び
又はここで
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3であり；
又はここで
Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−であり、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、シクロプロピルではない条件であり、
又はここで
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−又は（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−であり、
ここでアルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
又はここで
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−メチル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−であり、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
又はここで、
Ｒ５は、フェニル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−であり、
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、メチル−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、及び
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、３−メチルスルホニル−フェニル、４−メチルスルホニル−フェニルではない条件であり、
又はここで
Ｒ５は、Ｒ７Ｒ６Ｎ−であり、ここで
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、シクロプロピル−、ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び
Ｒ７＝  Ｈ、メチル−、エチル−、
又はここで
Ｒ５は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され；及びここで、脂肪族ヘテロ環 は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−の基から選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが、２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、３−メチル−オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル又は１−メチル−ピペリジン−４−イルではない条件である、
であり、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、薬学的に許容可能なその塩である。
【００３１】
更なる好ましい化合物は、ここで
Ａは、フェニルであり、
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
Ｘは、フェニルであり、
ここで、フェニル基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１、２又は３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；及び
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−；
Ｒ３＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
Ｒ４＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−；
又はここで、Ｒ３及びＲ４は一緒に、（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン架橋を形成し；
及びここで、
Ｒ５は、ヘテロアリール又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−であり、ここで、ヘテロアリール残基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環系であり、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Ｉにおいて、Ａが３−シアノフェニル残基であり、そしてＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル又は１−メチル−イミダゾール−２−イルではない条件であり、
又はここで、Ｒ５はメチルであり、
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ａは、ピリジン−３−イル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸが３−シアノフェニル残基である場合、Ａは、４−フルオロフェニル残基ではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ３がメチルであり、Ｒ２及びＲ４が水素であり、及びＸが２，４−ジフルオロ−フェニル残基である場合、Ａは、４−フルオロ−フェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸがフェニルである場合、Ａは、フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−エチルオキシ−フェニル、４−メチル−チオフェニル、２−チオフェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＡが４−フルオロ−フェニルである場合、Ｘは、フェニル、２−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−エチルオキシ−フェニル又は４−アセトキシフェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３及びＲ３が水素であり、及びＡが４−フルオロ−フェニルである場合、残基Ｘは、フェニルではない条件であり、及び
又はここで、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2であり、
ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
又はここで
Ｒ５は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、シクロプロピルではない条件であり、
又はここで
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−であり、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
又はここで、
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、
又はここで
Ｒ５は、フェニル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、
ここで、フェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、及び
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、３−メチルスルホニル−フェニル、４−メチルスルホニル−フェニルではない条件であり、
又はここで、
Ｒ５は、Ｒ７Ｒ６Ｎ−であり、ここで
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、シクロプロピル−、ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び
Ｒ７＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、
又はここで
Ｒ５は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−の基から選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、３−メチル−オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル又は１−メチル−ピペリジン−４−イルではない条件であり；
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ＯＨ−又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−残基により置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ７＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−；
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい。
【００３２】
特に好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、ここで
Ａ＝  フェニル、
ここで、フェニル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され、
Ｘ＝  フェニル、
ここでフェニル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びメチル−ＳＯ2−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され、
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−又はメチル−ＳＯ2−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、シクロプロピル−；
Ｒ３＝  Ｈ、メチル−；
Ｒ４＝  Ｈ、メチル−；
又はここで、Ｒ３及びＲ４は一緒に、エチレン架橋を形成し；
及びここで
Ｒ５は、ヘテロアリール又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−であり、ここで、ヘテロアリール残基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル及びピラジン−３−イルから成る基から選択され、及び
ここで、これらの残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＣＮ、メチル−ＳＯ2−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル又は１−メチル−イミダゾール−２−イルではない条件であり、
又はここで、Ｒ５はメチルであり、
式Ｉの化合物において、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ａは、ピリジン−３−イル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸが３−シアノフェニル残基である場合、Ａは、４−フルオロフェニル残基でない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ３がメチルであり、Ｒ２及びＲ４が水素であり、及びＸが２，４−ジフルオロ−フェニル残基である場合、Ａは、４−フルオロ−フェニルでない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＸがフェニルである場合、Ａは、フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、２−チオフェニル、４−メチルチオフェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＡが４−フルオロ−フェニルである場合、Ｘは、２−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル又は４−アセトキシフェニルではない条件であり、及び
式Ｉの化合物において、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、及びＡが４−フルオロ−フェニルである場合、残基Ｘはフェニルではない条件であり、および
又はここで
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3であり；
又はここで
Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−であり、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、シクロプロピルではない条件であり、
又はここで
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−又は（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−であり、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
又はここで
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−メチル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−であり、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
又はここで、
Ｒ５は、フェニル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−であり、
ここでフェニル残基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、ＣＮ、メチル−ＳＯ2−から独立して選択される１〜３個の残基で置換され、及び
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Ｉの化合物において、Ａが３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、３−メチルスルホニル−フェニル、４−メチルスルホニル−フェニルではない条件であり；
又はここで、
Ｒ５は、Ｒ７Ｒ６Ｎ−であり、ここで
Ｒ６＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、シクロプロピル−；ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び
Ｒ７＝  Ｈ、メチル−、エチル−、
又はここで、
Ｒ５は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｆ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−の基から選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Ｉの化合物において、Ａは、３−シアノフェニル残基であり、及びＸが２，４−ジフルオロフェニル残基である場合、Ｒ５は、３−メチル−オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル又は１−メチル−ピペリジン−４−イルではない条件である、
化合物、
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、その薬学的に許容可能な塩。
【００３３】
ＴＡＳＫ−１阻害剤として適切な更なる好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、ここで
Ａ＝  フェニル、
ここでフェニル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｘ＝  フェニル、
ここで、フェニル残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びメチル−ＳＯ2−から独立して選択される１個又は２個の残基で置換され；
Ｒ１＝  Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｒ２＝  Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、シクロプロピル−；
Ｒ３＝  Ｈ、メチル−；
Ｒ４＝  Ｈ、メチル−；
又はここで、Ｒ３及びＲ４は一緒に、エチレン架橋を形成し；
及びここで
Ｒ５は、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキルである；
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、その形体の混合物、及び／又は、その薬学的に許容可能な塩である。
【００３４】
アルキル基は、１〜６個、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有し、そして直鎖又は分枝鎖であってもよい。アルキル基は、また、それらが置換され、又は他の基において、例えば、アルキルオキシ基（アルコキシ基）において、又はフッ素化アルキル基において存在する場合、直鎖又は分枝鎖であってもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。アルキル基における、一つ又はそれ以上の、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよい。好ましいフッ素化アルキル基は、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ及びＣＦＨ2である。置換されたアルキル基は、いかなる位置に置換してもよい。好ましいアルキルオキシ基は、メトキシ及びエトキシである。アルキル基に関するこれらの説明は、式Ｉの化合物における基の定義において、二つの隣接基に結合し、又は二つの基に連結されるアルキル基に対応して適用され、そして、例えば、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、又は基ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−などの置換アルキル基のアルキル部分におけるような、二価のアルキル基（アルカンジイル基、アルキレン基）として見なし得る、ここで、基、及び、同様に、他の基において、末端ハイフンは、基がそれを介して結合するフリーボンド（free bond）を意味し、その結果、サブグループ（subgroup）より成る基がどのサブグループを介して結合されるかを示す。このように、そのような基は、同様に、直鎖又は分枝鎖であり得て、隣接基への結合は、いかなる位置にも位置することが可能であり、そして同一炭素原子から、又は異なった炭素原子から開始することもでき、そしてそれらは、無置換であってもよく、又は他の置換基から独立してフッ素置換基で置換されてもよい。そのような二価のアルキル基の例としては、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、２，２−プロピレン、１，３−プロピレン、１，１−ブチレン、１，４−ブチレンなどがある。
【００３５】
３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチルシクロプロピル−、２−メチルシクロプロピル−、シクロブチル、２−メチルシクロブチル−、３−メチルシクロブチル−、シクロペンチル、２−メチルシクロペンチル−、３−メチルシクロペンチル−、シクロヘキシルなどがある。
【００３６】
好ましいヘテロアリール残基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環であり、ここでヘテロアリール環は、好ましくは、一個のＯ又はＳ原子のみを含む。好ましいヘテロアリール基は、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリルであり、ここで、特に好ましいのは、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルである。
【００３７】
基Ａ用の好ましいヘテロアリール残基は、無置換又は置換されたピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルであり、特に好ましいのは、置換されたヘテロアリール残基である。
【００３８】
基Ｘ用の好ましいヘテロアリール残基は、無置換又は置換されたピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イルであり、特に好ましいのは、置換されたヘテロアリール残基である。
【００３９】
Ｒ５用の好ましいヘテロアリール残基は、無置換又は置換されたピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル及びピラジン−３−イルである。
【００４０】
ヘテロアリール残基は、無置換であっても、又は一つ又は二つの置換基で置換されてもよい。 ヘテロアリール残基の好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ＮＣ−、ＣＦ3Ｏ−、ＣＦ3である。
【００４１】
好ましいアリール残基は、フェニルであり、ここで、一つ又は二つの水素が、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ＮＣ−、ＣＦ3Ｏ−、ＣＦ3、ＣＨ3−ＳＯ2−から選択された置換基で置換されてもよい。
【００４２】
好ましい脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル及びテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの基から選択され、ここで、これらの脂肪族ヘテロ環は、場合により、好ましくは、Ｆ、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、メチル及びエチルの基から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよい。
【００４３】
基が二置換又は三置換されている場合、置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。
【００４４】
式Ｉの化合物が、一つ又はそれ以上の塩基性基、又は一つ若しくはそれ以上のヘテロ環を含む場合、発明は、また、トリフルオロ酢酸塩を含む対応する生理学的に許容可能な塩、特に、薬学的に許容可能な塩を含む。それ故、一つ又はそれ以上の塩基性、即ち、プロトン付加可能な基を有し、又は一つ若しくはそれ以上の塩基性のヘテロ環基を含む式Ｉの化合物は、また、例えば、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩などの、無機又は有機酸により生理学的に耐容性のある酸付加塩の形体で使用できる。塩は、式Ｉの化合物から、従来法により、例えば、溶媒若しくは分散剤中の酸と組み合わせて、それとも他の塩からのアニオン交換により得ることができる。式Ｉの化合物は、また、酸性基を脱プロトン化し、そして、例えば、アルカリ金属塩、好ましくは、ナトリウム若しくはカリウム塩として、又はアンモニウム塩として、例えば、アンモニア又は有機アミン又はアミノ酸との塩として使用してもよい。
【００４５】
式Ｉの化合物には、立体異性体が存在し得る。存在する不斉の中心は、互いに独立して、Ｓの立体配置又はＲの立体配置を有してもよい。発明は、全ての可能性のある立体異性体、例えば、エナンチオマ又はジアステレオマ、及び二つ若しくはそれ以上の立体異性体、例えば、エナンチオマ、及び／又は、ジアステレオマのあらゆる比率での混合物を含む。それ故、本発明は、例えば、左旋性及び右旋性の両方の対掌体として、及びエナンチオ純粋な形態におけるエナンチオマ、及び様々な比率での二つのエナンチオマ混合物の形体、又はラセミ形体を含む。個々の立体異性体は、従来法により、又は、例えば、立体選択的合成により混合物を分別することにより、希望通りに製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
式Ｉの化合物の製造のために、次の方法が使用できる。
【００４７】
記載した様々な化学的方法において、残基Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５．Ｒ６及びＲ７は、それぞれの残基の特定の定義が説明されていない場合、式Ｉの化合物と同じ意味を有する。
【００４８】
多様な、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの中間体の製造は、既に記載した合成（ＥＰ第００８６４２２号Ａ２）に従い、スキーム１（方法Ａ）に基づき実施できる。合成は、非常に多様な異なった基Ａに対して適用可能である。その結果、市販の１−アセチル−４−ピペリドンから出発して、１−（４−モルホリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エタノン（エナミン１）が得られる。従って、モルホリンは、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒ＰＴＳＡ）の存在下で、１−アセチル−４−ピペリドン溶液に添加される。市販のアシルクロリドでアシル化した後、酸性水溶液での加水分解に続き、ジケトン２が得られ、そして、対応する多様な４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン中間体３を得るために、ヒドラジン水和物で以って閉環することが可能となり得る。
【００４９】
【化３】
0005957525.tif 000004
【００５０】
アシルクロリドは、更に、例えば、触媒量のＤＭＦの存在下で、チオニルクロリドとの反応により、対応する酸から標準的手法により製造できる。(参照：例えば、Dalisay, D.
S.; Quach, T.; Nicholas, G. N.; Molinski, T. F., Angewandte Chemie, International Edition, 2009, vol. 48, 4367 - 4371)。Ａが、しばしば、ヘテロアリールである場合、時には、代替の合成が好ましく、そしてスキーム１（方法Ｂ）で示す通りに、使用することができる。それ故、市販の酸から出発して、混合酸無水物が、クロロギ酸イソブチルとの反応により生成される。１−アセチル−４−ピペリドン、１−（４−モルホリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エタノンは、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基で脱プロトン化し、そして上記の混合酸無水物と反応することが可能である。ジケトン２が入手され、そしてヒドラジン水和物で閉環して、対応する多様な、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン中間体３を得ることができる。
【００５１】
【化４】
0005957525.tif 000005
【００５２】
Ｒ３、Ｒ４が置換された中間体５は、スキーム２と類似して合成できる。その結果、入手可能な、又は公知のピペリドンのアセチル化の後で、Ｎ−アセチル−ピペリドン４が得られる。それらは、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの強塩基で脱プロトン化し、そして、上記の通り、アリール又はヘテロアリールカルボン酸とクロロギ酸イソブチルとの反応により形成される混合酸無水物と反応することができる。得られたジケトンは、ヒドラジン水和物で閉環して、Ｒ３、Ｒ４が置換された、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン中間体５を得た。
【００５３】
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン中間体は、スキーム３で示す通り、ＣＨ3ＣＮなどの不活性溶媒中、過剰量のＫ2ＣＯ3のような塩基の存在下で加熱することにより、異なったアリール及びヘテロアリールハロゲン化物と、都合よくアルキル化することができた。対応する置換された４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン中間体６は、ＴＡＳＫ−１遮断薬であることが判明した。
【００５４】
【化５】
0005957525.tif 000006
【００５５】
【化６】
0005957525.tif 000007
【００５６】
異なったアプローチ（スキーム４）において、Ｂｏｃ−保護されたピペリドンから出発して、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基による脱プロトン化及び多様なアシルクロリドとの反応の後に得られたジケトンを、置換されたベンジルヒドラジンと反応させ、その後、脱プロトン化して、ＴＡＳＫ−１遮断薬の合成における中間体である化合物７を得ることができる。
【００５７】
式Ｉの化合物の基Ｒ１は、スキーム５で示す通り、合成的に変更できる。Ｎ−アセチル基は、化合物６の酸性水溶液を、例えば、エタノールと２ＮのＨＣｌ水溶液の混合物中で加熱することにより切断できる。対応するアミン７は、スキーム６で示す通り、多様な方法で、例えば、アシル化により、改変（modify）できる。これは、数種の方法で、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩）（Nozaki, S. J. Peptide Res. 1999, 54, 162）（方法Ａ）、又はＴＯＴＵ（Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート）の存在下での（Knorr, R. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927）（方法Ｄ）でのカルボン酸との反応により,ＣＨ3ＣＮ中、Ｋ2ＣＯ3の存在下でのアシルクロリド又はクロロギ酸アルキルとの反応により（方法Ｂ）、ＮａＨＣＯ3の存在下で、水−酢酸エチル混合物中におけるアシルクロリドとの反応による“ショッテン・バウマン”反応において（方法Ｃ）、ＣＨ2Ｃｌ2中、トリエチルアミンの存在下でのアシルクロリドとの反応により（方法Ｅ）、又はピリジン中での無水酢酸との反応により（方法Ｆ）実施できる。基Ｒ５は、従来技術で公知の方法により切断できる保護基を持ってもよい（carry）。例えば、Ｒ５におけるヒドロキシル基は、脱プロトン化された化合物１４を得るために、ＨＣｌのような酸により、切断できるｔｅｒｔ−ブチルエーテルとして保護できる（スキーム１１）。もちろん、反応は、幅広く適用可能であり、スキーム１１で示す厳密な（exact）構造に制限されない。
【００５８】
【化７】
0005957525.tif 000008
【００５９】
【化８】
0005957525.tif 000009
【００６０】
【化９】
0005957525.tif 000010
【００６１】
あるいは、ＴＡＳＫ−１遮断薬８は、スキーム７で示す通り、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、ＣＨ2Ｃｌ2のような不活性溶媒中、アルキルスルホニルハロゲン化物（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−）でのスルホン化により得ることができる。
【化１０】
0005957525.tif 000011
【００６２】
別の反応（スキーム８）において、不活性溶媒中、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2中で、中間体７の多様なイソシアネートとの反応が、ＴＡＳＫ−１遮断薬であることが判明している尿素１１の生成をもたらす。
【００６３】
【化１１】
0005957525.tif 000012
【００６４】
別の反応（スキーム９）において、中間体７のクロロギ酸４−ニトロフェニルとの反応が、ＴＡＳＫ−１遮断薬であることが判明し、そして以前に記載しなかった新規化合物である尿素１２を得るために、多様なアミンと反応できる中間体に導く。
【００６５】
【化１２】
0005957525.tif 000013
【００６６】
アリール又はヘテロアリール環Ａは、ブロミドで置換されるときに改変でき、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、Ｚｎ（ＣＮ）2との反応により、スキーム１０で示す通り、対応するニトリルを与える(Alterman, M.; Anders, H. Journal of Organic Chemistry, 2000 , vol. 65, 23 p. 7984-7989：と同様に)。反応は、スキーム１０で図示する通り、ピリジンに制限されず、アリール及び ヘテロアリールの領域（range）に適用可能である。前述しなかった新規化合物１３は、ＴＡＳＫ−１遮断薬であることが判明している。
【００６７】
【化１３】
0005957525.tif 000014
【００６８】
ｔｅｒｔ−ブチルエーテル８は、ＨＣｌなどの酸により切断でき、脱保護化された化合物１４を与える（スキーム１１）。反応は幅広く適用可能であり、スキーム１１で示す厳密な構造に制限されない。
【００６９】
仕上げ、及び、必要ならば、生成物、及び／又は、中間体の精製は、抽出、クロマトグラフィ又は結晶化及び従来の乾燥法などの従来法により行われる。
【００７０】
ＴＡＳＫ−１の阻害特性のために、式Ｉの化合物、及び／又は、薬学的に適合性のある塩は、活性化により、又は活性化ＴＡＳＫ−１により引き起こされる障害、そして、同様に、ＴＡＳＫ−１関連の損傷を他の主原因に次いで出現させる有する障害の予防及び処置に適切である。
【００７１】
式Ｉの化合物及び／又は生理学的に適合性のあるその塩は、同様に、ＴＡＳＫ−１が、例えば、低投与量を用いて、部分的阻害のみを必要とする障害の処置及び予防ために使用でき、
ここで、以下に記載する疾患の処置及び予防のために、式Ｉの化合物は、
Ｒ５がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ａが４−フルオロ−フェニルであり、及び残基Ｘが、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−アセトキシフェニル、２−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニルである化合物、及び
Ｒ５がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｘがフェニル残基であり、及び残基Ａが、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−エチルオキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−チオフェニル又は４−メチルチオフェニルである化合物、及び
Ｒ５がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ａが４−フルオロ−フェニルであり、及び残基Ｘがフェニルである化合物、
を含む。
【００７２】
これらの化合物は、ＴＡＳＫ−１チャネル媒介疾患の治療と予防のために、ＴＡＳＫ−１チャネル遮断効果を備えた薬剤を製造するために使用できる。式Ｉの化合物、及び／又は、薬学的に許容性のあるその塩はさらに、心不整脈、例えば、活動電位の形状の変化、主として、ＴＡＳＫ−１遮断によって誘導される活動電位の延長の変化に応答する不整脈の治療又は予防のために使用できる。
【００７３】
式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩は、洞律動（心臓除細動）を回復するために、既成の（existent）心房細動又は粗動を停止するために使用できる。また、化合物は、心房細動事象の新しい発生のために、感受性を低下させ、その結果、化合物は、洞律動の維持（リズム調整）による予防処置に適切である。物質は心室催不整脈のリスク（ＱＴ間隔及び多形性心室頻拍不整脈の延長）を持っていない。
【００７４】
式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩は、不整脈、特に、心房頻脈性不整脈、心房細動及び心房粗動の処置及び／又は予防のための薬剤を製造するために使用できる。
【００７５】
式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩は、更に、睡眠関連呼吸障害、中枢性及び閉塞性睡眠時無呼吸症、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児突然死、術後低酸素症及び無呼吸症、筋肉関連呼吸障害、長期人工呼吸（離脱）後呼吸障害、高山順応時呼吸障害、急性呼吸障害、低酸素症及び高炭酸症を伴う慢性肺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び肥満低換気症候群の治療又は予防のための薬剤の製造に適切である。
【００７６】
式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩は、更に、麻酔又は鎮静処置に関連する呼吸抑制の予防及び処置のため、又は小さな治療介入（small interventions）のため又は診断目的のための麻酔又は鎮静処置に伴う呼吸抑制の処置又は予防のため、例えば癌の慢性疼痛処置又は緩和ケア若しくは処置鎮静におけるオピオイドによる呼吸抑制の処置及び予防のための、及び／又は長期人工呼吸からの離脱のための呼吸促進剤として適切である。
【００７７】
式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩は、更に、多発性硬化症及び中枢神経系の炎症性又は変性疾患の処置又は予防のために適切である。
【００７８】
式Ｉの発明の化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩は、それ故、動物に、好ましくは、哺乳類に、そして特に、ヒトに、単体として、互いに混合物で、又は医薬製剤の形体（医薬組成物）で使用できる。
【００７９】
それ故、本発明の更なる実施態様は、薬学的に許容可能な担体及び添加剤の単体又は他の薬理学的に活性な成分又は医薬品との組合せと一緒に、有効量の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩を含む、医薬製剤である。医薬製剤は、通常、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩を、０．１〜９０質量％を含む。医薬製剤は、それ自身公知の方法で製造できる。この目的のために、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩は、一つ又はそれ以上の固体又は液体の薬学的媒体及び／又は添加剤、及び、必要ならば、他の薬学的に活性な成分との組合せと一緒に、適切な投与形体に転換され、それは、人間医学又は獣医学における医薬品として使用できる。
【００８０】
式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩を含む医薬品は、さらに、例えば、経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、鼻内に、局所的に、咽頭に、又は吸入により投与でき、そして、好ましい投与は、個々のケースに、例えば、障害の特定の兆候に依存する。式Ｉの化合物は、更に、単体で、又は薬学的添加剤と一緒に、特に、獣医学、及び人間医学の両方に使用できる。医薬品は、式Ｉ及び／又は薬学的に許容可能なその塩の活性成分を、一般的に、単回用量当たり、０．０１ｍｇ〜１ｇの量を含む。
【００８１】
熟練労働者（skilled worker）は、専門知識をベースに、添加剤は、望ましい医薬製剤（pharmaceutical formulation）に適切であることに精通している。溶媒、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠剤添加剤、及び他の活性な物質担体の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、マスキングフレーバー、保存剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、緩衝物質、又は着色剤を使用することは可能である。
【００８２】
経口使用の形体のために、活性化合物は、担体、安定化剤又は不活性な希釈剤などの、この目的に適切な添加物と混合され、そして、従来法により、錠剤、被覆された錠剤、二ピースのカプセル、水性、アルコール性又は油性の溶液などの適切な体裁（presentations）に転換される。使用できる不活性担体の例としては、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又はスターチ、特に、コーンスターチがある。調製は、乾燥及び湿潤顆粒として行うことができる。油状担体又は溶媒として適切なものは、例えば、ひまわり油又は魚の肝臓油などの野菜又は動物油がある。水性又はアルコール性溶液の適切な溶媒としては、例えば、水、エタノール若しくは砂糖溶液又はその組合せがある。また、他の投与形体用の更なる添加剤の例としては、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールがある。
【００８３】
皮下用、筋肉内、又は静脈内の投与のために、活性化合物は、必要ならば、可溶化剤、乳化剤又は更なる添加剤などのこの目的のための通常の物質と一緒に、溶液、懸濁液、又は乳化液に転換される。式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩は、また、凍結乾燥してもよく、そして、生成した凍結乾燥物は、例えば、注射又は注入用の製品を製造するために使用される。適切な溶媒の例としは、水、生理食塩水又はアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、グリセロール、並びに、グルコース若しくはマンニトール溶液などの糖溶液、又はその他、言及した様々な溶媒の組合せである。
【００８４】
エアロゾル又はスプレー形体での投与に適切な医薬製剤としては、例えば、薬学的に許容可能な溶媒、特に、エタノール若しくは水、又はそのような溶媒の混合物中での、式Ｉの活性成分又は薬学的に許容可能なその塩の溶液、懸濁液又は乳化液がある。製剤は、必要とする場合、同様に、界面活性剤、乳化剤及び安定化剤及び噴霧剤ガスなどのその他の医薬添加剤を含んでもよい。そのような製剤は、活性成分を、通常、約０．１〜１０、特に、約０．３〜３質量％の濃度で含む。
【００８５】
投与すべき活性成分、又は薬学的に許容可能なその塩の投与量は、個人の症例に依存し、そして、最適効果のために通常通り、個人の症例の環境に適合されるべきである。それ故、それは、もちろん、投与頻度及び治療又は予防のために使用した特定化合物の作用の効力及び持続期間に、また、処置すべき疾患のタイプ及び深刻度、性別、年齢、体重及び処置すべきヒト又は動物の個々の応答、及び治療が、急性か又は予防かのいずれかに依存する。
【００８６】
体重約７５ｋｇである患者のために、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩の一日用量は、普通は、体重の、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇである。より高い投与量は、同様に、例えば、集中治療室における疾患の急性発作（acute episode）のために必要であり得る。一日当たり、８００ｍｇまでは、必要であり得る。用量は、単回用量の形体、又は複数の、例えば、二つ、三つ若しくは四つの単回用量に分割してもよい。注射又は注入による非経口投与、例えば、連続した静脈内注入は、同様に、特に、例えば、集中治療室内での不整脈の急性症例の処置に有利であり得る。
【実施例】
【００８７】
以下の実施例は、本発明の様々な実施態様を説明し、そして本発明の一部である。
【００８８】
１−（４−モルホリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エタノン（１）
【化１４】
0005957525.tif 000015
スキーム１の工程１に基づき、トルエン（３００ｍｌ）中のモルホリン（６７．８５ｇ、０．７７９ｍｏｌ）、１−アセチル−４−ピペリドン（９９．９５ｇ、０．７０８ｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３６６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン・スタークトラップ装置内で１６時間還流して加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、１−（４−モルホリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エタノン（１）（１４９ｇ）を得て、それは、更なる精製なしで、次の工程に用いた。
【００８９】
３−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンゾニトリル（３ａ）
【化１５】
0005957525.tif 000016
スキーム１の方法Ａ：工程２〜３：に基づき、無水のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の１−（４−モルホリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エタノン（１）（６．３５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（３．０５６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を０℃、１０分間撹拌した後、３−シアノベンゾクロリド（５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で、４５分間撹拌し、次いで、混合物を室温まで温め、そして終夜撹拌した。５％のＨＣｌ水溶液を加え、そして混合物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして、有機層を水で洗浄し、シリカゲルのショートパッド（short pad）で濾過し、蒸発乾固させ、３−（１−アセチル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ベンゾニトリル（２ａ）（８ｇ）を得て、それは直ちに精製なしで次の工程に用いた。
エタノール（２６ｍｌ）中の、３−（１−アセチル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ベンゾニトリル（２ａ）（８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の混合物に、１０℃でヒドラジン水和物（４．４４ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり、５分以内で加えた。混合物を３時間撹拌し、そして終夜にかけて、室温まで温められた。沈殿物が生成するまで、混合物をその容量を１／４まで濃縮した。懸濁液を２時間撹拌し、冷却し、そして濾過した。固体を少量のエタノールで洗浄した。濾液から終夜沈殿させた生成物の第二の部分を固体の第一の部分と一緒に集めて、３−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンゾニトリル（３ａ）（４．０２ｇ）を固体として得た。
Ｒt＝１．２０ｍｉｎ（ＬＣ方法７）、検出質量：２６７．１５［Ｍ＋Ｈ+］。
【００９０】
１−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン  （３ｍ）
【化１６】
0005957525.tif 000017
スキーム１の方法Ｂに基づき：無水テトラヒドロフラン中の、４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボン酸（０．４２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１６３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（２２１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌し、固体を濾過した。濾過液をその後の反応で用いた。
テトラヒドロフラン中の１−アセチル−４−ピペリドン（０．２０７ｇ、１．４６６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（１．５４ｍｍｏｌ、１．５４ｍｌ）中の１Ｍのリチウムビス（トリメチルジシラジド）を滴下しながら加え、混合物を０℃で、１５分間撹拌し、その後、混合物を−７８℃まで冷却した。上記の通り生成した混合酸無水物をこの混合物に、−７８℃で加え、混合物を室温まで暖めることを可能にし、そして９０分間撹拌した。この混合物に、１０℃で、エタノール（５ｍｌ）及びヒドラジン水和物（０．６０３ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2及びＮａＨＣＯ3水溶液を加えた後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＮａＣｌで乾燥し、濾過し、そして濾過液を蒸発乾固させ、１−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（３ｍ）（３２３ｍｇ）を得た。生成物は、更なる精製をせずに次の反応工程において、粗製のまま用いた。
Ｒt＝１．６１ｍｉｎ（ＬＣ方法１）。検出質量：３１１．１８［Ｍ＋Ｈ+］
【００９１】
以下の表における実施例は、規定された通り、スキーム１の方法Ａ又は方法Ｂ基づき、規定された出発化合物（ＳＣ）から、（３ａ）の合成で使用したものと類似の方法に従い、化合物を、一部分、逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製した。
【００９２】
【表１】
0005957525.tif 000018
【００９３】
【表２】
0005957525.tif 000019
【００９４】
【表３】
0005957525.tif 000020
【００９５】
【表４】
0005957525.tif 000021
【００９６】
【表５】
0005957525.tif 000022
【００９７】
【表６】
0005957525.tif 000023
【００９８】
８−アセチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（４ａ）
【化１７】
0005957525.tif 000024
スキーム２の工程１に基づき：
無水酢酸中のノルトロピノン塩酸塩（１ｇ、６．１８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃、３時間撹拌した。水を加え、混合物を３０分間沸騰させ、そして室温まで冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2及び１ＮのＮａＯＨ水溶液を、ｐＨ９になるまで加えた。混合物を２回ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、混ぜ合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、溶液を蒸発乾固させ、８−アセチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（４ａ）（０．７ｇ）を得た。
Ｒt＝１．７６ｍｉｎ（ＬＣ方法  ２）。検出質量：１６８．２４［Ｍ＋Ｈ+］。
【００９９】
１−（３−フェニル−４，５，１１−トリアザ−トリシクロ［６．２．１．０2,6］ウンデカ−２（６），３−ジエン−１１−イル）−エタノン（５ａ）
【化１８】
0005957525.tif 000025
スキーム２の工程２＋３に基づき：
無水テトラヒドロフラン中の８−アセチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（４ａ）（３５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、１Ｎのリチウムヘキサメチルジシラジド（２．２ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、混合物を−７８℃に冷却した。
テトラヒドロフラン中の３−シアノ安息香酸（３２３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−モルホリン（２３２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃、５分間撹拌し、濾過し、そして無水テトラヒドロフランで洗浄した。この溶液を、−７８℃で上記の混合物に滴下しながら加え、そして混合物を、その後、２５℃で、１時間暖めることを可能にした。溶媒を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2及び水を加え、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶液を蒸発乾固させ、エタノール（１０ｍｌ）に再溶解した。ヒドラジン水和物（２４５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして、溶液を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜７０／３０）で精製し、１−（３−フェニル−４，５，１１−トリアザ−トリシクロ［６．２．１．０2,6］ウンデカ−２（６），３−ジエン−１１−イル）−エタノン（５ａ）（４５ｍｇ）を得た。
Ｒt＝１．０１ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。検出質量：２９３．１８［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１００】
１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４，５，１１−トリアザ−トリシクロ［６．２
．１．０2,6］ウンデカ−２（６），３−ジエン−１１−イル］−エタノン（５ｂ）
【化１９】
0005957525.tif 000026
１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４，５，１１−トリアザ−トリシクロ［６．２．１．０2,6］ウンデカ−２（６），３−ジエン−１１−イル］−エタノン（５ｂ）は、（５ａ）の合成で用いた方法と類似の方法に従い得られた。
Ｒt＝１．０６ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。検出質量：２８６．１８［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１０１】
３−［５−アセチル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（６ａ）
【化２０】
0005957525.tif 000027
スキーム３に基づき：
ＣＨ3ＣＮ（１４ｍｌ）中の、３−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンゾニトリル（３ａ）（０．４８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンジルブロミド（０．４１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（４９８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃、１６時間撹拌した。２，４−ジフルオロベンジルブロミド（０．４１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の第二の部分を加え、そして混合物を、更に、７時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、混ぜ合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶液を蒸発乾固させた。粗生成物を２−プロパノール（１０ｍｌ）から結晶化し、減圧下で乾燥し、３−［５−アセチル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（６ａ）（０．３６４ｇ）を得た。
Ｒt＝１．６２ｍｉｎ（ＬＣ方法７）。検出質量：３９３．１５［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１０２】
以下の表の実施例は、（６ａ）の合成で用いた反応と類似の反応に従い、スキーム４に基づき得られた。使用した対応するハロゲン化物（Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｘ；特に、対応する臭化物、又は塩化物）は、当業者には明白であり、そして市販されていた。反応条件は、反応時間（１〜３日）、温度（５０〜８０℃）で若干変更した。生成物は、 規定通りに逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製した。
【０１０３】
【表７】
0005957525.tif 000028
【０１０４】
【表８】
0005957525.tif 000029
【０１０５】
【表９】
0005957525.tif 000030
【０１０６】
【表１０】
0005957525.tif 000031
【０１０７】
【表１１】
0005957525.tif 000032
【０１０８】
【表１２】
0005957525.tif 000033
【０１０９】
【表１３】
0005957525.tif 000034
【０１１０】
【表１４】
0005957525.tif 000035
【０１１１】
【表１５】
0005957525.tif 000036
【０１１２】
【表１６】
0005957525.tif 000037
【０１１３】
【表１７】
0005957525.tif 000038
【０１１４】
【表１８】
0005957525.tif 000039
【０１１５】
【表１９】
0005957525.tif 000040
【０１１６】
【表２０】
0005957525.tif 000041
【０１１７】
【表２１】
0005957525.tif 000042
【０１１８】
【表２２】
0005957525.tif 000043
【０１１９】
【表２３】
0005957525.tif 000044
【０１２０】
【表２４】
0005957525.tif 000045
【０１２１】
【表２５】
0005957525.tif 000046
【０１２２】
【表２６】
0005957525.tif 000047
【０１２３】
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン・トリフルオロ酢酸塩（７ａ）
【化２１】
0005957525.tif 000048
スキーム４に基づき：
無水テトラヒドロフラン（４．６９ｍｌ、４．６９ｍｍｏｌ）中の、１Ｎのリチウムヘキサメチルジシラジド溶液に、−７８℃、無水ジエチルエーテル（９ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）溶液を滴下しながら加え、そして混合物を−７８℃、３０分間撹拌した。無水ジエチルエーテル中の４−フルオロベンゾイルクロリド（７４３ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を終夜２５℃まで暖めることを可能にした。水を加え、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、混ぜ合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして、溶液を蒸発乾固させ、エタノール（２５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）に再溶解し、（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ヒドラジン（７３１ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２５℃、１０分間撹拌した。混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして、溶液を蒸発乾固させた。残留物を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）に溶解し、２日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン・トリフルオロ酢酸塩（７ａ）（２５７ｍｇ）を得た。
Ｒt＝１．０５ｍｉｎ（ＬＣ方法  ４）。検出質量：３５８．２４［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１２４】
１−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン・塩酸塩（７ｂ）
【化２２】
0005957525.tif 000049
スキーム５に基づき：
１−［１−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（６ｅ）（６．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）、エタノール（７３ｍｌ）及び１０ＮのＨＣｌ（１３７ｍｌ）水溶液の混合物を、８０℃、２時間撹拌し、その後、終夜室温で放置した。混合物を減圧下で濃縮し、生成物を濾過し、少量の氷水で洗浄し、１−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン・塩酸塩（７ｂ）（４．８７ｇ）を得た。
Ｒt＝１．８０ｍｉｎ（ＬＣ方法１２）。検出質量：３０８．１７［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１２５】
以下の表の実施例は、（７ｂ）の合成で用いた反応と類似の反応に従い、スキーム５に基づき得られた。反応条件は、反応時間（２時間〜３日）、ＨＣｌ水溶液の濃度（２〜１０Ｍ）及び仕上げ方法（時々、溶媒を蒸発させた後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製した）で若干変更した。遊離のアミンは、ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、有機層を組合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾過液の溶媒を蒸発乾固させることにより容易に得られた。
【０１２６】
【表２７】
0005957525.tif 000050
【０１２７】
【表２８】
0005957525.tif 000051
【０１２８】
３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（８ａ）
【化２３】
0005957525.tif 000052
スキーム６の方法Ａに基づき：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩（７ｃ）（０．０５５ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の１０℃に冷却した溶液に、トリエチルアミン（１８μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、３−メチル−３−オキセタンカルボン酸（１３．８ｍｇ）及び、最後に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（２４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃まで暖めることを可能にし、１６時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（８ａ）（３８ｍｇ）を得た。
Ｒt＝１．２３ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。検出質量：４４９．２７［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１２９】
３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−イソブチリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（８ｂ）
【化２４】
0005957525.tif 000053
スキーム６の方法Ｂに基づき：
無水ＣＨ3ＣＮ（１．５ｍｌ）中の、３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（７ｃ）（０．０５７ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及びイソブチリルクロリド（２１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃、１時間撹拌した。水を加え、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、混ぜ合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして、残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−イソブチリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（８ｂ）（４８ｍｇ）を得た。
Ｒt＝１．１８ｍｉｎ（ＬＣ方法１）。検出質量：４２１．２９［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１３０】
３−［５−シクロプロパンカルボニル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（８ｃ）
【化２５】
0005957525.tif 000054
スキーム６の方法Ｃに基づき：
３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル・塩酸塩（７ｃ）（０．０５０ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（４４ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、水（２ｍｌ）及び酢酸エチル（２ｍｌ）の０℃に冷却した混合物に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１３．５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２５℃、１６時間撹拌した。水を加え、溶液を酢酸エチルで２回抽出し、混ぜ合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／水＋０．１％のトリフルオロ酢酸で傾斜溶出）で精製し、３−［５−シクロプロパンカルボニル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（８ｃ）（２１ｍｇ）を得た。
Ｒt＝４．１４ｍｉｎ（ＬＣ方法１３）。検出質量：４１９．１８［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１３１】
３−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アセチル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（８ｄ）
【化２６】
0005957525.tif 000055
スキーム６の方法Ｄに基づき：
３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（７ｃ）（０．４ｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）及び２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（１９６ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）及びＴＯＴＵ（Ｏ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート（５６２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を２５℃、１時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、３−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アセチル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（８ｄ）（１２０ｍｇ）を得た。
Ｒt＝１．３４ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。検出質量：４６５．３［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１３２】
３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（８ｗ）
【化２７】
0005957525.tif 000056
スキーム６の方法Ｅに基づき：
ＣＨ2Ｃｌ2中、３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（７ｃ）（０．０４ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド（０．０８３ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃、１６時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（８ｗ）（４３ｍｇ）を得た。
Ｒt＝３．５３ｍｉｎ（ＬＣ方法２）。検出質量：４５９．２４［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１３３】
１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（８ｚ）
【化２８】
0005957525.tif 000057
スキーム６の方法Ｆに基づき：
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（７ａ）（０．５３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５．５ｍｌ）及びピリジン（５．５ｍｌ）の混合物を、２５℃、１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を、０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）で３回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチルで溶出）で精製し、１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（８ｚ）（１５６ｍｇ）を得た。
Ｒt＝１．３ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。検出質量：４００．２２［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１３４】
以下の表の実施例は、８ａ〜８ｃの合成（８ａに記載の方法（Ａ）、８ｃに記載の方法（Ｂ）及び方法（Ｃ））で記載した方法の一つに従い、スキーム６に基づき得られた。アシル化剤は、当業者に明白であるので言及しない。
【０１３５】
【表２９】
0005957525.tif 000058
【０１３６】
【表３０】
0005957525.tif 000059
【０１３７】
【表３１】
0005957525.tif 000060
【０１３８】
【表３２】
0005957525.tif 000061
【０１３９】
【表３３】
0005957525.tif 000062
【０１４０】
【表３４】
0005957525.tif 000063
【０１４１】
【表３５】
0005957525.tif 000064
【０１４２】
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、エナンチオマ１（９ａ）
【化２９】
0005957525.tif 000065
スキーム７に基づき：
ＣＨ2Ｃｌ2中の、３−（４−フルオロ−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−フェ
ニル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（エナンチオマ１）（７ｅ）（０．１２０ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３５ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（４９ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃、１６時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、３−（４−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（９ａ）（９６ｍｇ）を得た。
Ｒt＝３．５８ｍｉｎ（ＬＣ方法８）。検出質量：４１８．０９［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１４３】
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、エナンチオマ２（９ｂ）
【化３０】
0005957525.tif 000066
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、エナンチオマ２（９ｂ）は、３−（４−フルオロ−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（エナンチオマ２）（７ｆ）から出発し、（９ａ）の合成で用いた反応と類似の反応に従い得られた。
Ｒt＝３．５８ｍｉｎ（ＬＣ方法８）。検出質量：４１８．０９［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１４４】
３−（３−シアノ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド（１１ａ）
【化３１】
0005957525.tif 000067
スキーム８に基づき：
３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（７ｃ）（０．０６０ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、イソプロピルイソシアネート（１７．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、３−（３−シアノ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド（１１ａ）（１９ｍｇ）を得た。
Ｒt＝１．１６ｍｉｎ（ＬＣ方法１）。検出質量：４３６．２５［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１４５】
以下の表の実施例は、（１１ａ）の合成で用いた反応と類似の反応に従い、スキーム９に基づき得られた。
【０１４６】
【表３６】
0005957525.tif 000068
【０１４７】
【表３７】
0005957525.tif 000069
【０１４８】
３−（３−シアノ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  メチルアミド（１２ａ）
【化３２】
0005957525.tif 000070
スキーム９に基づき：
ＣＨ2Ｃｌ2中の、３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（７ｃ）（０．０６０ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（３８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を、０℃、４５分間撹拌した。テトラヒドロフラン中の２Ｍのメチルアミン（２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を、室温で、３日撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、３−（３−シアノ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド（１２ａ）（３．４ｍｇ）を得た。
Ｒt＝１．１１ｍｉｎ（ＬＣ方法１）。検出質量：４０８．１５［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１４９】
以下の表の実施例は、反応温度８０℃以外は、（１２ａ）の合成で用いた反応と類似の反応に従い、スキーム１０に基づき得られた。
【０１５０】
【表３８】
0005957525.tif 000071
【０１５１】
【表３９】
0005957525.tif 000072
【０１５２】
２−［５−アセチル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−イソニコチノニトリル（１３ａ）
【化３３】
0005957525.tif 000073
スキーム１０に基づき：
無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）中の、Ｚｎ（ＣＮ）2（３９ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１５０℃で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の、１−［３−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（６ｊ）（０．１５ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）溶液を徐々に加えた。混合物を１５０℃で、３時間、その後、２５℃で、１６時間撹拌した。  混合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、Celiteで濾過し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をメタノール中に懸濁し、固体を濾過して、２−［５−アセチル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−イソニコチノニトリル（１３ａ）（６７ｍｇ）を得た。
Ｒt＝１．１１ｍｉｎ（ＬＣ方法１）。検出質量：３９４．２２［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１５３】
以下の表の実施例は、１３ａの合成に記載された反応と類似の反応に従い、スキーム１１に基づき得られた。あるときは、生成物は、逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製した。
【０１５４】
【表４０】
0005957525.tif 000074
【０１５５】
３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル  （１４ａ）
【化３４】
0005957525.tif 000075
ＣＨ2Ｃｌ2中の、３−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アセチル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（８ｄ）（９０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２２１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃、１日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、３−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（１４ａ）（４８ｍｇ）を得た。
Ｒt＝１．１９ｍｉｎ（方法４）。検出質量：４０９．２１［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１５６】
以下のＬＣ方法は、典型的な実施態様を分析するために使用された：
次の略号を用いた：
ＦＡ：ギ酸
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＬＣ方法１：
固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２，１×５０  ｍｍ；１．７μ；
傾斜溶出条件：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＦＡ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＦＡ＝９５：５（０ｍｉｎ）〜５：９５（１．１ｍｉｎ）〜５：９５（１．７ｍｉｎ）〜９５：５（１．９ｍｉｎ）〜９５：５（２ｍｉｎ）；
流速：０．９ｍＬ／ｍｉｎ、５５℃；
ＬＣ方法２：
固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ；２．５μ；
傾斜溶出条件：Ｈ2Ｏ＋１％ＦＡ：ＡｃＮ＋０．１％ＦＡ＝９７：３（０ｍｉｎ）〜４０：６０（３．５ｍｉｎ）〜２：９８（４ｍｉｎ）〜２：９８（５ｍｉｎ）〜９７：３（５．２ｍｉｎ）〜９７：３（６．５ｍｉｎ）；
流速：１．３  ｍＬ／ｍｉｎ；
ＬＣ方法  ３：
固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４，６×５０；２，５μ：
傾斜溶出条件：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ＝９５：５（０ｍｉｎ）〜９５：５（０．２  ｍｉｎ）〜５：９５（２，４ｍｉｎ）〜５：９５（３，２ｍｉｎ）〜９５：５（３，３ｍｉｎ）〜９５：５（４，０ｍｉｎ）；
流速：１．７  ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃；
ＬＣ方法４：
固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２，１×５０ｍｍ；１．７μ；
傾斜溶出条件：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＦＡ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ＝９５：５（０ｍｉｎ）〜５：９５（１．１ｍｉｎ）〜５：９５（１．７ｍｉｎ）〜９５：５（１．８ｍｉｎ）〜９５：５（２ｍｉｎ）；
流速：０．９ｍＬ／ｍｉｎ、５５℃；
ＬＣ方法５：
固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４，６×５０、２，５μ；
傾斜溶出条件：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ＝９５：５（０ｍｉｎ）〜９５：５（０．２ｍｉｎ）〜５：９５（２，４ｍｉｎ）〜５：９５（３，５ｍｉｎ）〜９５：５（３，６ｍｉｎ）〜９５：５（４，５ｍｉｎ）；
流速：１．７  ｍＬ／ｍｉｎ、５０℃；
ＬＣ方法 ６：
固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４，６×５０、２，５μ；
傾斜溶出条件：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ＝９５：５（０ｍｉｎ）〜５：９５（２，６ｍｉｎ）〜５：９５（３，０ｍｉｎ）〜９５：５（３，１ｍｉｎ）〜９５：５（４．０ｍｉｎ）；
流速：１．７ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃；
ＬＣ方法７：
固定相：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＦａｓｔＧｒａｄ、ＲＰ−１８ｅ、５０×２ｍｍ；
傾斜溶出条件：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ＝９８：２（０ｍｉｎ）〜９８：２（０．２ｍｉｎ）〜２：９８（２．４ｍｉｎ）〜２：９８（３．２ｍｉｎ）〜９８：２（３．３ｍｉｎ）〜９８：２（４ｍｉｎ）；
流速：２ｍＬ／ｍｉｎ、５０℃；
ＬＣ方法８：
固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４，６×５０、２，５μ；
傾斜溶出条件：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ＝９５：５（０
ｍｉｎ）〜９５：５（０．３ｍｉｎ）〜５：９５（３．５ｍｉｎ）〜５：９５（４ｍｉｎ）；
流速：１．３ｍｌ／ｍｉｎ、４０℃；
ＬＣ方法９：
固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２，１×５０ｍｍ；１．７μ；
傾斜溶出条件：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＦＡ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＦＡ＝９８：２（０ｍｉｎ）〜５：９５（２ｍｉｎ）〜５：９５（２．６ｍｉｎ）〜９５：５（２．７ｍｉｎ）〜９５：５（３ｍｉｎ）；
流速：０．９ｍｌ／ｍｉｎ、５５℃；
ＬＣ方法１０：
固定相：０．２μｌ、１０×２  ０  Ｌｕｎａ  Ｃ、１８、３μ；
傾斜溶出条件：０ｍｉｎ、９３％Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）−１．０ｍｉｎ−９５％ＡＣＮ；９５％ＡＣＮ−１．４５ｍｉｎ；７％ＡＣＮ−１．５０ｍｉｎ；
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、５５℃；
ＬＣ方法１１：
固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ；２．５μ；
傾斜溶出条件：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＦＡ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ＝９７：３（０ｍｉｎ）〜４０：６０（３．５ｍｉｎ）〜２：９８（４ｍｉｎ）〜２：９８（５ｍｉｎ）〜９７：３（５．２ｍｉｎ）〜９７：３（６．５ｍｉｎ）；
流速：１．３ｍｌ、４５℃；
ＬＣ方法１２：
固定相：ＹＭＣ  ＪＳｐｈｅｒｅ、３３×２、４μ；
傾斜溶出条件：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＦＡ：ＡＣＮ＋０．０５％ＦＡ＝９５：５（０ｍｉｎ）〜９５：５（０．５ｍｉｎ）〜５：９５（３．５ｍｉｎ）〜５：９５（４ｍｉｎ）；
流速：１．３ｍｌ／ｍｉｎ、室温；
ＬＣ方法  １３：
固定相：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＪＳｐｈｅｒｅ  Ｈ８０、３３×２；
傾斜溶出条件：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ3ＯＨ＋０．０５％ＴＦＡ  ９８：２（１ｍｉｎ）〜５：９５（５．０ｍｉｎ）〜５：９５（６．２５ｍｉｎ）；
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、室温；
ＬＣ方法１４：
固定相：ＹＭＣ−ＪＳｐｈｅｒｅ−ＯＤＳ−Ｈ８０（２０×２１４μ）；
傾斜溶出条件：０ｍｉｎ、９６％Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）〜９５％ＣＨ3ＣＮ（２．４ｍｉｎ）〜４％ＣＨ3ＣＮ（２．４５ｍｉｎ）；
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、３０℃；
ＬＣ方法１５：
固定相：ＹＭＣ  ＪＳｐｈｅｒｅ、３３×２，４μ；
傾斜溶出条件：（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ＝  ５：９５（０ｍｉｎ）〜５：９５（０．５ｍｉｎ）〜９５：５（３．５ｍｉｎ）〜９５：５（４ｍｉｎ）；
流速：１．３ｍｌ／ｍｉｎ；
【０１５７】
Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞中のＴＡＳＫ−１チャネルに対する活性の測定
ヒトＴＡＳＫ−１チャネルはＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞中に発現した。このために、卵母細胞をアフリカツメガエルから分離してデフォリクレート化した。次いで、インビトロで合成したＴＡＳＫ−１コード化ＲＮＡを卵母細胞に注入した。ＴＡＳＫ−１タンパク質発現の２日後に、ＴＡＳＫ−１電流を２微小電極ボルテージクランプ法によって測定した。データを取得して、そしてＩＴＣ−１６インターフェース(Instrutech Corp., Long Island, USA)及びパルスソフトウェア(HEKA Elektronik, Lambrecht, Germany)に接続したＴＥＣ−１０ｃｘ増幅器(NPI Electronic, Tamm, Germany) を用いて解析した。卵母細胞を−９０ｍＶにクランプし、そしてＴＡＳＫ−１媒介電流を  ５００ｍｓ電圧パルス間で４０ｍＶまで測定した。卵母細胞を、ＮａＣｌ９６ｍＭ、ＫＣｌ２ｍＭ、ＣａＣｌ2１．８ｍＭ、ＭｇＣｌ2１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ５ｍＭ（ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整）を含有するＮＤ９６緩衝液で連続的に過融解した。すべての実験は室温で行った。
【０１５８】
試験物質は上昇濃度で連続的に浴溶液に加えた。化合物の効果を化合物適用前のＴＡＳＫ−１制御電流の百分率阻害として算出した。ＩＣ50値は一般的用量反応方程式にデータを当てはめることによって得た。
【０１５９】
下記の製品／化合物は、上記の実施例のようにして得られたそれぞれの形態（塩又は遊離塩基）を使用することによって前記アッセイで試験し、そして下記の活性を測定した（ＩＣ50（表１０）又は５μＭでの阻害％）。
【０１６０】
【表４１】
0005957525.tif 000076
【０１６１】
【表４２】
0005957525.tif 000077
【０１６２】
【表４３】
0005957525.tif 000078
【０１６３】
ブタでの不応期及び左心房脆弱性の検討
文献記載のように麻酔ブタの不応期の延長及び心房に対する抗不整脈活性について化合物を試験した（Knobloch et al. 2002. Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 366; 482-487）。ここでは、抗不整脈作用は、左心房における早期に設定された過剰刺激（Ｓ２）によって誘導される不整脈のエピソード発生の阻害に関する（＝左心房脆弱性）。不応期値は注射の１５分後での基礎値のパーセントで表される。不応期の平均値は３つの変化率（１５０、２００及び２５０／分）から示される。不整脈のエピソードの阻害に対する阻害値は、投与前の３測定値（３時点）ｖｓ．化合物投与後の第１時間中の３測定値をいう。
【０１６４】
１ｍｇ／ｋｇのボーラス投与後の麻酔ブタにおける左心房の不応期及び抗不整脈活性に対する、３−［５−アセチル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（６ａ）の作用が、表１に示される。表１に示される結果から、誘発不整脈の６１％を阻害することが可能であったと判断される。
【０１６５】
【表４４】
0005957525.tif 000079