(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
角度２θが１１．０８°、１２．３８°、１５．８６°、１７．８８°、１９．９８°及び２０．５８°で表される特徴的なピークを持つＣｕ−Ｋａ放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトル；
２０７．７℃にピークを持つＤＳＣサーモグラム；及び
３０７８ｃｍ-1、２９４２〜２８３８ｃｍ-1、２７９０ｃｍ-1、１７１６ｃｍ-1、１４６３ｃｍ-1、１３７２ｃｍ-1、及び７５７ｃｍ-1に特徴的なピークを持つ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を有する
エスゾピクロン結晶。
【請求項２】
次の工程を含む、請求項１記載のエスゾピクロン結晶の製造方法。
（１）６０℃から還流温度までの範囲にわたる温度の酢酸エチルにエスゾピクロンを溶かし、酢酸エチル１０〜８０ｍｌをエスゾピクロン１ｇにつき使用する工程；
（２）溶液を３０〜５０℃まで自然冷却し、１０分〜１２時間の間、その温度を維持する工程；
（３）１０〜−１０℃まで冷却し、１０分〜１２時間の間、その温度を維持する工程；及び
（４）析出した結晶を分離する工程。
【請求項３】
該工程（１）において、エスゾピクロン１ｇにつき酢酸エチル２５〜５０ｍｌを使うこと；
該工程（２）において、３５〜４５℃まで自然冷却し、１時間〜６時間その温度を維持すること；
工程（３）において、５〜−５℃まで冷却し、１時間〜６時間その温度を維持すること；
を特徴とする、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
請求項１記載のエスゾピクロン結晶及び医薬上許容される担体を含む医薬品組成物。
【請求項５】
該医薬品組成物の１用量単位につきエスゾピクロン結晶１〜１５ｍｇを含む、請求項４記載の医薬品組成物。
【請求項６】
該医薬品組成物の１用量単位につきエスゾピクロン結晶３〜１２ｍｇを含む、請求項５記載の医薬品組成物。
【請求項７】
請求項１記載のエスゾピクロン結晶及び医薬上許容される担体を含む睡眠障害治療用医薬品組成物。
【請求項８】
睡眠障害を治療するための薬の製造における、請求項１記載のエスゾピクロン結晶の使用。
【請求項９】
睡眠障害を治療するための薬の製造における、請求項４〜６記載の医薬品組成物のいずれか１つの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学の分野、特に結晶性エスゾピクロン、その組成物、並びにその製造方法及びその医学的用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゾピクロンは、睡眠障害の処置のために使われる医薬であるが、１９８０年代半ばにローヌ・プーラン・ローラー社（フランス）によって開発され、ＩＭＯＶＡＮＥ（登録商標）の商品名の下で、ヨーロッパの国々８０カ国以上で商品化された。この薬物の販売量は１９９９年に約１億６０００万ＵＳ＄に達し、１０年間近く中国で使われてきた。現在、ゾピクロンを生産する上海華氏製薬有限公司、Ｑｉｌｕ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社、及びＧｕａｎｇｄｏｎｇ  Ｓｈｕｎｆｅｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ社のような製造業者が多く存在する。ゾピクロンは以下の式で表される：
【化１】
0005946274.tif 000002
【０００３】
エスゾピクロン（エスゾピクロン）はゾピクロンのうち１つのキラルな右旋性の単量体で、（＋）−（Ｓ）−（４−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩）（６−（５−クロロピリジニル−２−イル）−７−カルボニル−６，７−ジヒドロ−５−Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル  エステル）の化学名を持つ。１９９８年以降、エスゾピクロンは米国Ｓｅｐｒａｃｏｒ社によって開発されて、２００４年１０月にＦＤＡにより、市場での販売が許可された。しかし、エスゾピクロンとラセミ体ゾピクロンを比べると以下の顕著な違いが有る：ラセミ体のゾピクロンにおいて酷い副作用が多く存在し、唾液中の薬物の分泌が原因の口の中の苦み、口腔乾燥症、眠気、朝の疲れ、頭痛、めまい、及び神経運動機能の損傷がある。ラセミ体のゾピクロンと比較した場合、ゾピクロンのＳ−異性体は副作用がより少なくなるという明らかな利点を提供する。薬力学研究において明らかにされたように、ゾピクロンの右旋性エナンチオマーはその短期催眠効果に非常に寄与するので、ラセミ体のゾピクロン中の右旋性エナンチオマーよりも良い影響を与える。一方、相対的な急性毒性の研究によって報告されるように、エスゾピクロンがラセミ体のゾピクロンの毒性よりかなり低い毒性を示すことが証明された。ラセミ体のゾピクロンと対照的に、エスゾピクロンの投与は、運動調整力に影響を及ぼすことなく、抗不安薬の作用を有することができる。ゾピクロンはベンゾジアゼピン受容体に対して立体選択的であり、エスゾピクロンがＲ−異性体よりも約５０倍高いベンゾジアゼピン受容体への結合親和性を備えていることが報告されている。
【０００４】
薬物等の化合物は、しばしば異なる結晶形で存在することができることが周知で、多形性と呼ばれている。一般的に言えば、同じ薬物の異なる結晶形は、異なる物性と化学的安定性を持ち得る。薬剤の製造時に生理活性成分として一定の結晶形を持つ薬を使うことはかなり重要で、薬物の治療効果を働かせるだけでなく、効果的にその中毒及び副作用も減らす。これまで、製造方法及びエスゾピクロンの組成物の応用を公表した記述のうち、エスゾピクロンの一定の結晶形についての記述は報告されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、安定した結晶性エスゾピクロンを提供することである。
【０００６】
更に、本発明の目的は、該結晶性エスゾピクロンを製造する方法を提供することである。
【０００７】
また別の本発明の目的は、該結晶性エスゾピクロンを含む組成物を提供することである。
【０００８】
また別の本発明の目的は、該結晶性エスゾピクロンの医学的用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様によると、結晶性エスゾピクロンを提供し、粉末Ｘ線回折スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）をそれぞれ図中で明らかに示して同定している。関連データは、以下に示す：
【００１０】
ＤＳＣサーモグラムのピークは、約２０７．７℃である。
【００１１】
結晶性エスゾピクロンの粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ（θは視射角を指す）の値（平均値）が約１１．０８°、約１２．３８°、約１５．８６°、約１７．８８°、約１９．９８°、及び約２０．５８°で表される特徴的なピークを示す。
【００１２】
結晶性エスゾピクロンの赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、約３０７８ｃｍ-1、約２９４２〜２８３８ｃｍ-1、約２７９０ｃｍ-1、約１７１６ｃｍ-1、約１４６３ｃｍ-1、約１３７２ｃｍ-1、及び約７５７ｃｍ-1、好ましくは、約３０７８ｃｍ-1、約２９４２〜２８３８ｃｍ-1、約２７９０ｃｍ-1、約１７１６ｃｍ-1、約１５７７〜１５４５ｃｍ-1、約１４６３ｃｍ-1、約１３７２ｃｍ-1、約１００７ｃｍ-1、約８４９ｃｍ-1、及び約７５７ｃｍ-1に、特徴的なピークを示す。
【００１３】
本発明の結晶性エスゾピクロンは、Ｘ線回折スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）のよく認識された方法によって特徴づけられる。
【００１４】
一般的に、結晶性の合成物から得られる粉末Ｘ線回折スペクトルは、所定の結晶形に対して特徴的で、Ｃｕ−Ｋａ放射線を用い、２θの角度で表される。
【００１５】
ＤＳＣは当業者に知られて、結晶構造変化又は結晶溶解により熱を吸収するとき、又は放出するとき、熱転移温度を測定するのに用いられる。その連続分析において、熱転移温度と融点の差は、一般的に、約±２℃の範囲内で、一般的に約±１℃の範囲内である。従って、特定のＤＳＣピーク又は融点を持つ化合物は、ＤＳＣピークと融点の差が±２℃の範囲内にあることを意味し、それはエスゾピクロンの異なる結晶形を同定するための代替方法であると考えられる。すなわち、化合物の異なる結晶形に対する予備的な同定は、特徴的に異なる転移温度に（少なくとも部分的に）に従い、行うことができる。
【００１６】
赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）が、分子中の赤外線振動する基に関して特定の化学結合に起因する赤外線の吸収を測定するために用いられる。
【００１７】
ＤＳＣとＩＲは共に我々に結晶性エスゾピクロンの物理化学的特性に関する情報を提供することができる。
【００１８】
エスゾピクロンを製造するための方法は、本発明の該結晶性エスゾピクロンを製造するための原料として使われるものであって：
メタノールとアセトンの混合物とラセミ体のゾピクロン及びＤ−（＋）−リンゴ酸を接触させて２０〜３０℃撹拌下で溶かすこと、０〜１０℃まで冷却して約６〜４８時間その温度を維持すること、撹拌を続けること、ろ過すること、メタノールで洗浄すること、乾燥させてＤ−（＋）−リンゴ酸−エスゾピクロンを得ること、を含む。その後、先に得られたＤ−（＋）−リンゴ酸−エスゾピクロンを水に溶かす。溶液のｐＨ値は６〜９に調整し、次いでその溶液を酢酸エチルで抽出して、乾燥させ、濃縮して、ろ過してろ過ケークを形成する。ろ過ケークを洗浄し乾燥させて原料としてのエスゾピクロンを得る。
【００１９】
先行技術分野における当業者にとって、結晶性化合物が形成されるかどうか予測するのは困難であり、その製造条件に密接に関連づけられる。エスゾピクロンの精製方法において、結晶化の溶媒として使われる酢酸エチルは、多くの利点を提供する：毒性を低らし、操作を簡単にし、コストを下げ、収率を改善する。従って、本発明者らは溶媒として酢酸エチルを用いて結晶化するための異なる条件を十分に調査した。
【００２０】
本発明の一態様によれば、エスゾピクロンを結晶化する方法を提供し、その方法は次の工程を含む：
（１）  ６０℃から還流温度に及ぶ温度の酢酸エチルにエスゾピクロンを溶かす工程。エスゾピクロン１ｇにつき酢酸エチル１０〜８０ｍｌを用いる、好ましくはエスゾピクロン１ｇにつき２５〜５０ｍｌの酢酸エチルを用いる。；
（２）  その溶液を３０〜５０℃まで、好ましくは３５〜４５℃まで自然冷却する工程；１０分〜１２時間、好ましくは１〜６時間その温度を維持する。；
（３）  連続して、１０〜−１０℃、好ましくは５〜−５℃まで冷却して；１０分〜１２時間、好ましくは１〜６時間その温度を維持する工程；及び
（４）  結晶質を分離すること。
【００２１】
ここで、この結晶化方法は、撹拌装置を用いて、または用いずに実行することが出来、好ましくは撹拌装置の助けを借りて結晶化の方法を実行することができる。
【００２２】
本発明の一態様によれば、本発明の該結晶性エスゾピクロン及び医薬上許容される担体の治療的に有効な量を含む医薬組成物が提供されている。任意で、該組成物は他の活性成分と共に複合製剤に処方される。
【００２３】
本発明の一態様によれば、本発明の医薬組成物は単位用量の製剤に処方される。更に、製剤の単位用量は、例えば錠剤剤の各錠剤、カプセル剤の各カプセル、経口液の各ビン及び顆粒剤の各袋等の剤形の単位を指す。
【００２４】
本発明の一態様によれば、製剤は医薬上許容される担体と共に０．１〜９９．９ｗｔ％の本発明の該結晶性エスゾピクロンを含み得る。好ましくは、製剤中における本発明の該結晶性エスゾピクロンの重量パーセントは０．１〜２０ｗｔ％で、最も好ましくは１〜１０ｗｔ％である。
【００２５】
一般的に、本発明の該エスゾピクロン及び医薬上許容される担体を使って、標準的な製薬技術によって、例えば従来の混合、顆粒化、及びタブレット化する方法手段によって、本発明の医薬組成物を処方できる。該医薬上許容される担体の種類や特性が、該担体と共に混合される活性成分の量、選ばれた投与の経路、及び他の既知の要因に依存することは、先行技術分野における当業者に周知である。本発明による前記医薬上許容される担体には、該組成物、例えば賦形剤、潤滑材、結合剤、崩壊剤及びコーティング剤等の固体製剤用に使われるこれらの担体と共に投与することができる様々な有機担体、又は無機担体が含まれ、また着色剤及び甘味剤等の医薬上許容される添加剤も適用することができる。本発明の一態様によれば、該医薬上許容される担体は、マルトース、ブドウ糖、フルクトース、デキストラン、ショ糖、ラクトース、シクロデキストリン（例えばβ−シクロデキストリン）、デンプン、セルロース及びそれらの誘導体等の糖；マンニトール、ソルビトール及びキシリトール等の糖アルコール類；塩酸、硫酸及びリン酸等の無機酸；塩化ナトリウム、塩化カリウム、ピロ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、アルカリ金属の炭酸塩及びリン酸塩又はそれらの水溶液等の無機塩；グリシン、メチオニン及びシステイン塩酸塩等のアミノ酸；ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウムナトリウム、乳酸ナトリウム、ステアリン酸塩（例えばステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム）及びアルギン酸塩等の有機塩；更に、メルカプト酢酸、酢酸、ビタミンＣ、ケイ素誘導体、ゼラチン、ＰＶＰ、グリセリン、ツイン  ８０、寒天、界面活性剤、ＰＥＧ、リン脂質、カオリン、及び滑石粉等の他の医薬上許容される担体；から成る群から選ばれる。
【００２６】
本発明の一態様によれば、本発明の結晶性エスゾピクロンを含む該医学上許容される組成物は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、及び腸溶錠等の錠剤；硬カプセル剤及び軟カプセル剤等のカプセル剤；経口液剤、バッカル剤、顆粒剤、即席顆粒剤、丸剤、散薬剤、ペースト剤、ペレット剤、懸濁剤、粉末剤、溶剤、注射剤、坐剤、軟膏、硬膏剤、クリーム、スプレー、滴剤、及びパッチ剤等を含む、任意の医学上許容される剤形に製剤することができる。
ここで、本発明の製剤は、好ましくはカプセル剤、錠剤、経口液剤、顆粒剤、丸剤、散薬剤、及びペレット剤、その他等の経口投与剤形；並びに粉末注射剤、注射液剤、及び点滴溶剤等の注射剤、最も好ましくは錠剤である。
【００２７】
本発明の一態様によれば、安定した結晶性エスゾピクロンの経口製剤は、従来の賦形剤、結合剤、膨張性薬剤、希釈剤、圧縮錠剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香料、甘味料及び湿潤剤を含むことができ、また、必要に応じて、これらの錠剤をコーティングすることができる。
【００２８】
好ましくは、賦形剤は、ラクトース、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン（例えば、α−デンプン、アミロペクチン、及びデキストリン）、セルロース及びそれらの誘導体（例えば、結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム）、アラビアゴム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、及びケイ酸マグネシウムアルミニウム等で例示できる。
【００２９】
好ましくは、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、滑石粉、及びシリカゲル等で例示できる。
【００３０】
好ましくは、結合剤は、デンプン（例えば、α−デンプン、デキストリン及びアミロペクチン）、ショ糖、トレハロース、ゼラチン、アラビアゴム、セルロース、及びそれらの誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース）、Ｄ−マンニトール、及びピロリドン等で例示できる。
【００３１】
好ましくは、崩壊剤は、ラクトース、デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、セルロース、及びそれらの誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、並びに軽質無水ケイ酸等で例示できる。
【００３２】
好ましくは、コーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びポリビニルアルコール等で例示できる。
【００３３】
好ましくは、着色剤は、水溶性食用のタートラジン黄色色素（食用色素、例えば食用赤色Ｎｏ．２及び食用赤色Ｎｏ．３、食用黄色Ｎｏ．４及び食用黄色Ｎｏ．５、食用青色Ｎｏ．１及び食用青色Ｎｏ．２）、水不溶性の沈殿色素（例えば、前記水溶性食用のタートラジン黄色色素のアルミニウム塩）、天然色素（例えばβ−カロチン、葉緑素、及びベンガラ）等で例示できる。
【００３４】
好ましくは、甘味料は、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、アスパルテーム、及びステビア等で例示できる。
【００３５】
本発明の一態様によれば、該医薬組成物は任意の投与経路で、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、又は吸入的に、好ましくは経口的に被験者に都合よく投与され得る。
【００３６】
本発明の一態様によれば、睡眠障害の治療に用いられる場合は、該医薬組成物の１用量単位につき１〜１５ｍｇの結晶性エスゾピクロンを含み、好ましくは３〜１２ｍｇの結晶性エスゾピクロンを含む。
【００３７】
本発明の一態様によれば、本発明の医薬組成物を用いる場合、その組成物の使用量と投与量は患者の状態で決まり、毎日１回で毎回１〜１０投与量単位服用すること、例えば睡眠前に、１〜１０袋、又は１〜１０粒、又は１〜１０錠を服用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、本発明の結晶性エスゾピクロンのＸ線回折スペクトルを示す。
【図２】図２は、本発明の結晶性エスゾピクロンの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを示す。
【図３】図３は、本発明の結晶性エスゾピクロンの赤外線吸収スペクトルを示す。
【図４】図４は、１０日間高温（６０℃）に置いた本発明の結晶性エスゾピクロンのＸ線スペクトルを示す。
【図５】図５は、１０日間高湿度（２５℃、相対湿度９２．５％）に置いた本発明の結晶性エスゾピクロンのＸ線回折スペクトルを示す。
【図６】図６は、１０日間強光（４５００±５００Ｌｘ）にさらした本発明の結晶性エスゾピクロンのＸ線回折スペクトルを示す。
【図７】図７は、６ヶ月間温度４０±２℃で相対湿度７５±５％での環境に置いた本発明の結晶性エスゾピクロンのＸ線回折スペクトルを示す。
【図８】図８は、３６ヶ月間室温に置いた本発明の結晶性エスゾピクロンのＸ線回折スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明の一態様によれば、睡眠障害を治療するための薬を製造するときの本発明の結晶性エスゾピクロンの使用を提供する。薬力学的結果を本明細書において以下に示す。
【００４０】
試験例１  本発明の結晶性エスゾピクロンの薬力学的結果
【００４１】
ベンゾジアゼピン薬の構造と異なり、エスゾピクロンは、ＧＡＢＡＡ受容体／Ｃｌチャネル複合体においてベンゾジアゼピン受容体の異なる結合部位に作用することが分かる。
【００４２】
試験する薬物として、本発明の結晶性エスゾピクロンは、本発明の実施例１に従って製造した。
【００４３】
１．  結晶性エスゾピクロンのインビトロでの薬力学試験
ベンゾジアゼピン受容体とエスゾピクロンとの結合のＩＣ50値は２１±３（ｎｍｏｌ／Ｌ）で（ＩＣ50値は半数阻害濃度を指す）、受容体結合力に反比例する。従って、それはエスゾピクロンが該受容体と強い結合親和性があることを示す。研究で示されたように、エスゾピクロンの化学構造はベンゾジアゼピン薬の化学構造と異なるが、どちらもベンゾジアゼピン受容体と結合するという類似の作用メカニズムを有し、それらの結合部位は異なる。
【００４４】
２．  結晶性エスゾピクロンの生体内の薬力学試験
雄のロングエバンスラット（体重２５０〜２７５ｇ）を採用し、３グループに分け、１２時間の明暗周期で給餌し、１週間の給餌の後、実験を行った。
【００４５】
２．１  自発運動量の試験
ラットの垂直方向の運動量をオープンな環境下で観察し、総自発運動量を測った。それぞれ、すべての動物を８つの黒色の耐光性の部屋に入れ、それらの自発運動量は等間隔で壁に取り付けられる赤外線センサーで監視し、１０分毎に一度、１２０分間の記録をした。
【００４６】
結晶性エスゾピクロンを１０ｍｇ／Ｋｇ体重の用量で動物に投与した。投与後の３０〜６０分、自発運動活性に対する阻害効果はピークに達し、２時間後に消滅した。
【００４７】
２．２  迷路試験
１０ｍｇ／Ｋｇ体重で結晶性エスゾピクロンを投与することは総進入回数、オープンアーム進入回数、及びクローズアーム進入回数に対して著しい効果があった。５ｍｇ／Ｋｇ体重と１０ｍｇ／Ｋｇ体重の用量の両方で、結晶性エスゾピクロンはオープンアーム内での滞在時間を著しく増大することができることを示す。
【００４８】
前記の結果で示されるように、結晶性エスゾピクロンは、睡眠障害を治療することだけでなく、運動協調に影響を及ぼすことなく抗不安作用に対しても実質的な影響があることを示した。
【００４９】
試験例２  結晶性エスゾピクロンの特性と安定性の研究
生成物は白色若しくはオフホワイトの結晶、又は結晶性粉末であった。
【００５０】
１．溶解性
溶解度試験は、中国薬局方（２０００年版）の凡例の方法に従って、一般の溶剤を用いて行われた。
【００５１】
試験される薬物として、本発明の結晶性エスゾピクロンを本発明の実施例１に従って製造した。
【００５２】
試験方法：結晶性エスゾピクロンの微粉末の適当な量を正確に測り、それに一定量の溶媒を±２％の正確さで加えた。温度２５±２℃で、その溶液を３０秒間激しく振とうして、５分の間隔で繰りかえした。３０分以内の溶解性の挙動を観察した。結果を表１に説明した。
【００５３】
【表１】
0005946274.tif 000003
【００５４】
結論
本発明の結晶性エスゾピクロンはクロロホルムに大量に溶解し、塩酸（０．１モル／Ｌ）には溶解し、アセトン、酢酸エチル、又はメタノールに僅かに溶け、エタノール及びエーテルで極めて僅かに溶け、水には殆ど溶けない。
【００５５】
２．  安定性
試験される薬物として、本発明の結晶性エスゾピクロンを、本発明の実施例１に従って製造した。
【００５６】
２．１  高温（６０℃）試験
本発明の結晶性エスゾピクロンを、バッチ毎に開いた無色透明の秤量瓶に導入し、１０日間恒温容器（６０℃）に置いた。試料をそれぞれ第５日目と第１０日目に採取して、安定性に関連した基本項目に従ってそれらの安定性を測定した。結果を表３に明記する。
【００５７】
結果で示したように、結晶性エスゾピクロンは高温（６０℃）の１０日後も安定し、特性、融点、及び左旋性ゾピクロン等の関連物質の含有量のパラメーターは、０日目のパラメータと殆ど一致する。１０日の間高温に置いた本発明の結晶性エスゾピクロンのＸ線回折スペクトルを図４に示す。
【００５８】
２．２  高湿度（２５℃、相対湿度９２．５％）試験
本発明の結晶性エスゾピクロンをバッチ毎に開いた無色透明の秤量瓶に導入し、密閉容器（ＫＮＯ3飽和溶液、相対湿度：９２．５％）で１０日間置いた。試料を第５日目と第１０日目にそれぞれ採取して、安定性に関連した基本項目に従ってそれらの安定性を測定した。一方、試験前及び試験後の試験される薬物の重量を正確に測定した。結果を表２及び表３に明記する。
【００５９】
結果に示したように、少しの重量増加が高湿度の１０日後に結晶性エスゾピクロンで観察され、それは０日目の重量と殆ど一致した。その結果を表２に明記する。１０日間高湿度に置いた結晶性エスゾピクロンのＸ線回折スペクトルを図５に示す。
【００６０】
【表２】
0005946274.tif 000004
【００６１】
２．３  強光照射試験
本発明の結晶性エスゾピクロンを開いた無色透明の秤量瓶に導入し、１０日間強光（４５００±５００Ｌｘ）に直接さらした。試料をそれぞれ第５日目と第１０日目に採取して、安定性に関連した基本項目に従ってそれらの安定性を測定した。結果を表３に明記する。
【００６２】
結果に示したように、結晶性エスゾピクロンは強い照射光量（４５００±５００Ｌｘ）の１０日間後、安定のままで、特性、融点、及び左旋性ゾピクロン等の関連物質の含有量のパラメータは、初日のパラメータと殆ど一致した。１０日間強光（４５００±５００Ｌｘ）にさらした結晶性エスゾピクロンのＸ線回折スペクトルを図６に示す。
【００６３】
【表３】
0005946274.tif 000005
【００６４】
２．４  加速試験
結晶性エスゾピクロンを、市販の薬品包装を模したものに包装して、恒温容器（温度：４０±２℃、ＲＨ：７５±５％）に６ヵ月間置いた。試料を第１ヶ月目、第２ヶ月目、第３ヶ月目、及び第６ヶ月目にそれぞれ採取して、安定性に関連した基本項目に従ってそれらの安定性を測定した。結果を表４に明記する。
【００６５】
結果に示したように、結晶性エスゾピクロンは加速試験の６ヶ月後も安定のままであった。特性、融点、及び左旋性ゾピクロン等の関連物質の含有量のパラメータは、初日のパラメータと殆ど一致した。６ヶ月間の温度４０±２℃及び相対湿度７５±５％での環境における結晶性エスゾピクロンのＸ線回折スペクトルを図７に示す。
【００６６】
【表４】
0005946274.tif 000006
【００６７】
２．５  長期の試料貯蔵試験
結晶性エスゾピクロンを、市販のパッケージをシミュレーションしたものに包装して、室温に置いた。試料を第３ヶ月目、第６ヶ月目、第９ヶ月目、第１２ヶ月目、第１８ヶ月目、第２４ヶ月目、及び第３６ヶ月目にそれぞれ採取して、安定性に関連した基本項目に従ってそれらの安定性を測定した。０日目のデータと比較して、その結果を表５に明記する。
【００６８】
長期の試料貯蔵試験の結果で示したように、結晶性エスゾピクロンは安定のままで、特性、融点、及び左旋性ゾピクロン等の関連物質の含有量のパラメータは、初日のパラメータと殆ど一致した。３６ヶ月間室温での本発明の結晶性エスゾピクロンのＸ線回折スペクトルを図８に示す。
【００６９】
【表５】
0005946274.tif 000007
【００７０】
結論：
要約すると、本発明のＳ結晶性エスゾピクロンは、開いた無色透明の秤量瓶に導入して、高温（６０℃）、相対湿度（９２．５％）及び強い照射光量（４５００±５００  Ｌｘ）を含む異なる環境に１０日間置いた。更に、市販のパッケージを刺激したものに包装したＳ結晶性エスゾピクロン加速試験の６ヶ月後（温度：４０±２℃、ＲＨ：７５±５％）、初日の結果と比較すると、特性、融点、及び左旋性ゾピクロン等の関連物質の含有量を含む、多くのパラメータにおいて著しい変化は見られなかった。影響因子の結果は、本発明の結晶性エスゾピクロンは密閉して乾燥した場所で保存されなければならないことを示した。
【００７１】
室温で市販のパッケージを刺激したもので包装された結晶性エスゾピクロンの長期の貯蔵試料試験の３６ヵ月後、０日目の結果と比較すると、特性、融点、及び左旋性ゾピクロン等の関連物質の含有量を含む、パラメータにおいて著しい変化は見られなかった。
【００７２】
前記試験の環境下で、結晶転換の現象は見られなかった。本発明の結晶性エスゾピクロンは構造的に安定であることが実質的に確認された。
【００７３】
試験３  健常人に対する結晶性エスゾピクロンの単回投与の薬物動態学的研究
【００７４】
１．試験目的
健常人に対する薬物の異なる投薬量の単回投与を、薬物の生体内の分布、代謝及び排出の法則だけでなく、その薬物動態学的プロフィールの評価に関しても調査してきた。結晶性エスゾピクロンは経口投与剤形においては被験者に投与されるようになっていたため、薬物の吸着、分布、代謝と排出に関して食事をすることの影響もまた評価した。
【００７５】
２．方法
薬物動態の評価：第１期臨床耐性試験の結果及び第２期臨床試験の予め計画された治療量によれば、１１．２５ｍｇ／ｋｇのＢＷ（体重）の高用量は耐性試験において健常人全てで耐容性が示され、３つの異なる用量グループを以下の通りに設定した：低用量グループ、中用量グループ、及び高用量グループは、それぞれ３ｍｇ／ｋｇ  ＢＷ、６ｍｇ／ｋｇ  ＢＷ、及び１２ｍｇ／ｋｇ  ＢＷである。３元クロスオーバーラテン方格法を用いた。全ての被験者は３つの試験グループに無作為に分けられ、各テストを実行するとき異なる用量で試験される薬物を被験者に投与した。このように、３つの試験後に、それぞれの被験者は、ラテン方格法の手順に従い、高用量、中用量、及び低用量で試験する薬物を投与された。２つの試験の間隔は２週間であった。
【００７６】
更に、薬物の生体内の代謝に関する食事の影響を評価した。８つの被験者を２つのグループに無作為に分けた。２つの試験において、各グループの被験者は、断食の場合及び標準的な食事をした後の５分の場合で、同じ用量（６ｍｇ）で薬を受け取った。２つの試験の間隔は２週間であった。
【００７７】
試験される薬物の単回経口投与後に、６ｍｌ抗凝固性ヘパリン静脈血試料を、それぞれ最初（投与直前）、第１５分、第３０分、第４５分、第６０分、１．５時間、第２時間、第３時間、第４時間、第６時間、第８時間、第１２時間、第１６時間、及び第２４時間のそれぞれで収集し、エスゾピクロンの濃度を定量した。ＨＰＬＣ法により、各被験者の血漿薬物濃度を異なる時点で定量し、濃度―時間の曲線を描いた。ＡＵＣ、Ｃmax、Ｔmax、ＡＵＣ0-∞、ＡＵＣ0-t、及びｔ1/2等の、被験者の主要な薬物動態学的パラメータを計算した。
【００７８】
３．被験者の選択
母集団：（予め確定した母集団と分析した母集団）グループにつき１０人
組み入れ基準及び除外基準：１９〜４５歳及び体型指数（ＢＭＩ）１９〜２９ｋｇ／ｍ2。スクリーニングのとき、被験者の身体の健康は彼らの病歴、身体検査、ＥＣＧ及び臨床検査に従い確認した。更に、テストの前に、書面にてインフォームド・コンセント（ＩＣＦ）に署名するものとした。
【００７９】
４．試験する薬物の規格、使用、及び用量
結晶性エスゾピクロンを、実施例１及び実施例９に従い、コーティングされた錠剤（３ｍｇエスゾピクロン／錠剤）に製造し、単回経口投与した。
【００８０】
５．治療する期間
単回経口投与した後、２４時間観察した。
【００８１】
６．判断基準
薬物動態学的な指標：血漿薬物濃度を薬物の投与直前と投与後の異なる時点で定量し、濃度―時間の曲線を描いた。Ｃmax、Ｔmax、ＡＵＣ0-∞、ＡＵＣ0-t、及びｔ1/2等の主要な薬物動態学的パラメータを計算した。
安全性指標：スクリーニングを行った時及び投与後の２４時間の時に、バイタルサイン、身体検査、ＥＣＧと検査を含む、一連の指標を測定した。試験中、有害事象を時間通りに記録した。
【００８２】
７．統計方法
薬物動態学的：３Ｐ９７統計分析ソフトウェアを利用して主要な薬物動態学的パラメータを計算した。
安全性：重要な臨床安全性指標を、その種類及びその頻度により表にする。
【００８３】
８．結果及び結論
被験者は、プロトコルを逸脱したり違反したりすることなく、そして、複合薬物なしで厳格に試験プロトコルに従った。非医学的な理由のために、被験者のうちの一人が、１２ｍｇ／ｋｇ  ＢＷの薬物の投与後の８時間に最後の３回の血液の試料採取を完了することができなかった。
【００８４】
薬物動態学的結果
結晶性エスゾピクロンの単回経口投与の後の被験者の薬物動態学的パラメータを、表６に示す。
【００８５】
【表６】
0005946274.tif 000008
【００８６】
安全性の結果：
口の中の苦みが大半の被験者（２５％〜４０％）によって厳しい有害反応として報告され、別の有害反応はめまいと頭痛であった。結果に示したように、低用量のグループと中用量のグループを比較すると、より多くの種類及びより高い頻度の有害反応が、高用量のグループ（１２ｍｇ／ｋｇ  ＢＷ）において起こった。１２ｍｇ／ｋｇ  ＢＷの服用のグループのうち２人の被験者が、冗舌、運動亢進及び意識不明を含む精神錯乱の状態を経験した。しかし、これらの有害反応は穏やかで、短い期間であった。投与後の１２時間以内に、全ての有害反応は、特別な処置なしで消滅した。
【００８７】
結論：
結晶性エスゾピクロンの錠剤は経口投与後、急速に吸収されうる。３〜１２ｍｇの範囲内での服用及び血漿薬濃度は、良い線形関係があった。共通の有害反応は僅かな口の中の苦みとめまいであった。そして、本発明の結晶性エスゾピクロンは臨床使用に対し良い安全性を有することを示した。
【００８８】
結晶形は、原子（またはイオン及び分子）を規則正しく立体的に配列された一種の固体物質を指す。一般的に、有機薬物の結晶形は分子格子に属し、それは異なる方法条件に従い異なる結晶形を形成することができる。更に、同じ薬物の異なる結晶形はしばしば多くの物理化学的な特性（例えば、外観、可溶性、融点及び密度）、薬物の溶解及び生物学的利用能において著しい差が生じ、薬物の安定性及び生物学的利用能に影響する。現在では、薬物の多形性に関する研究は、新薬の研究開発及び承認審査、薬物の製造及び品質管理、並びに新薬向けの剤形の選択の処方研究に対して不可欠で重要な側面となった。
【００８９】
本発明の結晶性エスゾピクロンは次のような利点を提供する：
【００９０】
１．睡眠障害の治療に対してより良い治療的な影響を提供することができ、運動製造能力に影響を及ぼすことなく抗不安薬の作用を有する。
【００９１】
２．経口投与の後、急速に吸収されることができる。有効用量の範囲内で、用量及び血漿薬物濃度は良い直線関係であり、臨床使用においてより安全であるとみなされる。
【００９２】
３．前記試験の環境下で、結晶転換は見られなかった。本発明の結晶性エスゾピクロンは構造的に安定であることが確認された。
【００９３】
４．良い流動性及び圧縮性（例えば簡単に錠剤に圧縮する）がある。臨床応用の薬力学的で薬物動態学的な必要条件を完全に満たすという前提の下、それは実用的な製剤を製造することを非常に容易にする。
【実施例】
【００９４】
更に次の実施例は本発明の説明であるが、発明をいかなる手段によっても制限するものではない。
【００９５】
製造例―原料としてのエスゾピクロンの製造
【００９６】
ラセミ体のゾピクロン（１００ｇ）、Ｄ−（＋）−リンゴ酸（３４ｇ）、メタノール（１０００ｍｌ）及びアセトン（１５００ｍｌ）を、３Ｌの反応フラスコに加え、室温で２時間撹拌して溶解した。得られた溶液を６℃まで冷却した。６℃で２４時間後に、その溶液を１時間撹拌し、濾過し、メタノールで２回（総量１００ｍｌ）洗浄し、乾燥させてＤ−（＋）−リンゴ酸−Ｓ−ゾピクロン（５２．５ｇ）を得た。
【００９７】
前記Ｄ−（＋）−リンゴ酸−Ｓ−ゾピクロン（５２．５ｇ）を水（１０００ｍｌ）中に溶かし、次いで炭酸水素カリウム（８％）を加えてｐＨ値を８に調整し、固体の物質を沈殿した。次に、その溶液を４回酢酸エチルで抽出した（総量１０００ｍｌ）。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム（乾燥剤として）で５時間乾燥させ、濾過して、乾燥剤を取り除いた。溶液を蒸留により濃縮して、次に濾過し、酢酸エチルで３回洗浄し（総量１００ｍｌ）、乾燥させて原料としてのエスゾピクロン（３３．２ｇ）を得た。
【００９８】
〔実施例１〕
結晶性エスゾピクロンの製造
エスゾピクロン（１０．０ｇ）を５００ｍｌのフラスコに加え、酢酸エチル（３５０ｍｌ）を加え、撹拌し、加熱して固体の物質を徐々に溶解した。得た溶液を１０分間還流し、約４０℃まで自然冷却した。約４０℃で２時間撹拌した後、溶液を約０℃まで冷却し、約０℃で１時間撹拌し、吸引濾過し、真空乾燥させて結晶性エスゾピクロン（８．９ｇ）を得た。
【００９９】
次のデータにより同定した：
粉末Ｘ線回折スペクトルは、角度２θが約１１．０８°、約１２．３８°、約１５．８６°、約１７．８８°、約１９．９８°、及び約２０．５８°で表される特徴的なピークを示した。
【０１００】
ＤＳＣサーモグラムのピークは、約２０７．７℃であった。
【０１０１】
赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、約３０７８ｃｍ-1、約２９４２〜２８３８ｃｍ-1、約２７９０ｃｍ-1、約１７１６ｃｍ-1、約１４６３ｃｍ-1、約１３７２ｃｍ-1、及び約７５７ｃｍ-1に特徴的なピークを示した。
【０１０２】
〔実施例２〕  結晶性エスゾピクロンの製造
エスゾピクロン（１０．０ｇ）を５００ｍｌのフラスコに加え、酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、撹拌し、加熱して固体の物質を徐々に溶解した。得た溶液を１０分間還流し、約４５℃まで自然冷却した。約４５℃で１０分間撹拌した後、溶液を約１℃まで冷却し、約１℃で２時間撹拌し、吸引濾過し、真空乾燥させて結晶性エスゾピクロン（９．０ｇ）を得た。
【０１０３】
次のデータにより同定した：
粉末Ｘ線回折スペクトルは、角度２θが約１１．１５°、約１２．３８°、約１５．９２°、約１７．７９°、約１９．９３°、及び約２０．５２°で表される特徴的なピークを示した。
【０１０４】
ＤＳＣサーモグラムのピークは、約２０８．４℃であった。
【０１０５】
赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、約３０８１ｃｍ-1、約２９４１〜２８３８ｃｍ-1、約２７９１ｃｍ-1、約１７１６ｃｍ-1、約１４６３ｃｍ-1、約１３７２ｃｍ-1、及び約７５８ｃｍ-1に特徴的なピークを示した。
【０１０６】
〔実施例３〕
結晶性エスゾピクロンの製造
エスゾピクロン（１０．０ｇ）を１０００ｍｌのフラスコに加え、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、撹拌し、加熱して固体の物質を徐々に溶解した。得た溶液を１０分間還流し、約３５℃まで自然冷却した。約３５℃で７時間撹拌した後、溶液を約３℃まで冷却し、約３℃で５時間撹拌し、吸引濾過し、真空乾燥させて結晶性エスゾピクロン（８．７ｇ）を得た。
【０１０７】
次のデータにより同定した：
粉末Ｘ線回折スペクトルは、角度２θが約１１．０８°、約１２．４２°、約１５．８７°、約１７．８１°、約１９．９０°、及び約２０．５５°で表される特徴的なピークを示した。
【０１０８】
ＤＳＣサーモグラムのピークは、約２０７．３℃であった。
【０１０９】
赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、約３０７７ｃｍ-1、約２９４２〜２８３９ｃｍ-1、約２７９１ｃｍ-1、約１７１４ｃｍ-1、約１４６３ｃｍ-1、約１３７２ｃｍ-1、及び約７５７ｃｍ-1に特徴的なピークを示した。
【０１１０】
〔実施例４〕
結晶性エスゾピクロンの製造
【０１１１】
エスゾピクロン（１０．０ｇ）を２５０ｍｌのフラスコに加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、撹拌し、加熱して固体の物質を徐々に溶解した。得た溶液を１０分間還流し、約５０℃まで自然冷却した。約５０℃で４時間撹拌した後、溶液を約８℃まで冷却し、約８℃で７時間撹拌し、吸引濾過し、真空乾燥させて結晶性エスゾピクロン（９．２ｇ）を得た。
【０１１２】
次のデータにより同定した：
粉末Ｘ線回折スペクトルは、角度２θが約１１．０８°、約１２．３８°、約１５．８６°、約１７．８５°、約１９．９０°、及び約２０．５８°で表される特徴的なピークを示した。
【０１１３】
ＤＳＣサーモグラムのピークは、約２０７．２℃であった。
【０１１４】
赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、約３０７７ｃｍ-1、約２９４１〜２８３７ｃｍ-1、約２７９２ｃｍ-1、約１７１５ｃｍ-1、約１４６３ｃｍ-1、約１３７２ｃｍ-1、及び約７５８ｃｍ-1に特徴的なピークを示した。
【０１１５】
〔実施例５〕
結晶性エスゾピクロンの製造
【０１１６】
エスゾピクロン（１０．０ｇ）を１０００ｍｌのフラスコに加え、酢酸エチル（８００ｍｌ）を加え、撹拌し、加熱して固体の物質を徐々に溶解した。得た溶液を１０分間還流し、約３０℃まで自然冷却した。約３０℃で１０時間撹拌した後、溶液を約−５℃まで冷却し、約−５℃で５０分間撹拌し、吸引濾過し、真空乾燥させて結晶性エスゾピクロン（８．４ｇ）を得た。
【０１１７】
次のデータにより同定した：
粉末Ｘ線回折スペクトルは、角度２θが約１１．０７°、約１２．３５°、約１５．８６°、約１７．８８°、約１９．９４°、及び約２０．５８°で表される特徴的なピークを示した。
【０１１８】
ＤＳＣサーモグラムのピークは、約２０８．１℃であった。
【０１１９】
赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、約３０７７ｃｍ-1、約２９４３〜２８３９ｃｍ-1、約２７９１ｃｍ-1、約１７１５ｃｍ-1、約１４６３ｃｍ-1、約１３７１ｃｍ-1、及び約７５７ｃｍ-1に特徴的なピークを示した。
【０１２０】
〔実施例６〕
結晶性エスゾピクロンの製造
エスゾピクロン（１０．０ｇ）を１０００ｍｌのフラスコに加え、酢酸エチル（７５０ｍｌ）を加え、撹拌し、加熱して固体の物質を徐々に溶解した。得た溶液を１０分間還流し、約４５℃まで自然冷却した。約４５℃で１０分撹拌した後、溶液を約０℃まで冷却し、約０℃で２時間撹拌し、吸引濾過し、真空乾燥させて結晶性エスゾピクロン（８．８ｇ）を得た。
【０１２１】
次のデータにより同定した：
粉末Ｘ線回折スペクトルは、角度２θが約１１．０８°、約１２．３８°、約１５．８６°、約１７．８６°、約１９．９８°、及び約２０．５８°で表される特徴的なピークを示した。
【０１２２】
ＤＳＣサーモグラムのピークは、約２０７．５℃であった。
【０１２３】
赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、約３０７８ｃｍ-1、約２９４２〜２８３８ｃｍ-1、約２７９０ｃｍ-1、約１７１７ｃｍ-1、約１４６３ｃｍ-1、約１３７１ｃｍ-1、及び約７５９ｃｍ-1に特徴的なピークを示した。
【０１２４】
〔実施例７〕
結晶性エスゾピクロンの製造
【０１２５】
エスゾピクロン（１０．０ｇ）を５００ｍｌのフラスコに加え、酢酸エチル（４００ｍｌ）を加え、撹拌し、加熱して固体の物質を徐々に溶解した。得た溶液を１０分間還流し、約３５℃まで自然冷却した。約３５℃で１２時間撹拌した後、溶液を約−１０℃まで冷却し、約−１０℃で１０分間撹拌し、吸引濾過し、真空乾燥させて結晶性エスゾピクロン（８．３ｇ）を得た。
【０１２６】
次のデータにより同定した：
粉末Ｘ線回折スペクトルは、角度２θが約１１．０８°、約１２．３４°、約１５．９２°、約１７．８８°、約１９．９８°、及び約２０．５８°で表される特徴的なピークを示した。
【０１２７】
ＤＳＣサーモグラムのピークは、約２０７．７℃であった。
【０１２８】
赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、約３０７８ｃｍ-1、約２９４１〜２８３７ｃｍ-1、約２７９０ｃｍ-1、約１７１５ｃｍ-1、約１４６４ｃｍ-1、約１３７２ｃｍ-1、及び約７５７ｃｍ-1に特徴的なピークを示した。
【０１２９】
〔実施例８〕
結晶性エスゾピクロンの製造
エスゾピクロン（１０．０ｇ）を１０００ｍｌのフラスコに加え、酢酸エチル（７００ｍｌ）を加え、撹拌し、加熱して固体の物質を徐々に溶解した。得た溶液を１０分間還流し、約３８℃まで自然冷却した。約３８℃で１２時間撹拌した後、溶液を約１０℃まで冷却し、約１０℃で１２時間撹拌し、吸引濾過し、真空乾燥させて結晶性エスゾピクロン（８．９ｇ）を得た。
【０１３０】
次のデータにより同定した：
粉末Ｘ線回折スペクトルは、角度２θが約１１．０８°、約１２．４１°、約１５．８６°、約１７．８１°、約１９．９８°、及び約２０．５８°で表される特徴的なピークを示した。
【０１３１】
示差走査熱量測定のグラフにおけるピークは、約２０７．６℃であった。
【０１３２】
赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、約３０８１ｃｍ-1、約２９４３〜２８３８ｃｍ-1、約２７９０ｃｍ-1、約１７１５ｃｍ-1、約１４６６ｃｍ-1、約１３７２ｃｍ-1、及び約７５７ｃｍ-1に特徴的なピークを示した。
【０１３３】
〔実施例９〕
結晶性エスゾピクロンの錠剤製造
【０１３４】
【表７】
0005946274.tif 000009
【０１３５】
１万錠を製造した。各錠剤には３ｍｇの本発明の結晶性エスゾピクロンが含まれている。
【０１３６】
具体的な操作ステップは次の通りである：結晶性エスゾピクロン、ラクトース、コーンスターチ、予めゼラチン化されたデンプン、ポビドンＫ３０、カルボキシメチルスターチナトリウム及び微粉末シリカゲルを、後に使用するためそれぞれ１００−メッシュの篩に通した。処方箋に記述した通りの量に従い、結晶性エスゾピクロンを秤量し、連続的に等量に増加する方法で均一に他のアジュバントを混ぜた。混合物を３回１００−メッシュの篩に通した。適量のポビドンＫ３０水溶液（８％）を得られた粉末に加え、軟質の物質を作った。軟質の物質は、２０−メッシュの篩を通すことによって顆粒化した。湿らせた顆粒を５０〜６０℃で乾燥させて、均一な顆粒が得られるまで、２０−メッシュの篩に通した。微粉末シリカゲルを加えて、よく混合した。次に、ステアリン酸マグネシウムを加えて、よく混ぜた。安息角を３０°未満として測定した。薬物の含量を試験して、錠剤の重さを定量し、次いで、後のコーティングのために錠剤を６ｍｍの平らなパンチを用いて製造した。
【０１３７】
得られた素錠剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩコーティング剤でコーティングした。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ（胃に溶けるタイプ）の従来の処方に従って、コーティング溶液を溶媒として水を用いて製造した。コーティング溶液の含量は１８％であった。入口空気温度：８０℃、流動層温度：３８〜４０℃、噴霧圧：３．５Ｂａｒ、コーティング容器の回転速度：２３ｒｐｍ、供給流量：２〜３ｇ／ｍｉｎ。形成したコーティング膜は、高い強度、強い付着力、完全な被覆で均一な色であった。
【０１３８】
錠剤を睡眠前の約１時間に患者に１〜４錠の用量で単回経口投与した。
【０１３９】
〔実施例１０〕  結晶性エスゾピクロンのカプセルの製造
【０１４０】
【表８】
0005946274.tif 000010
【０１４１】
１万カプセルを製造した。各カプセルには３ｍｇの本発明の結晶性エスゾピクロンが含まれている。
【０１４２】
具体的な操作ステップは次の通りである：結晶性エスゾピクロン、ラクトース、コーンスターチ、予めゼラチン化されたデンプン、ポビドンＫ３０、カルボキシメチルスターチナトリウム及び微粉末シリカゲルを、後に使用するためそれぞれ１００−メッシュの篩に通した。処方箋に記述した通りの量に従い、結晶性エスゾピクロンを秤量し、連続的に等量に増加する方法で均一に他のアジュバントを混ぜた。混合物を３回１００−メッシュの篩に通した。適量のポビドンＫ３０水溶液（８％）を得られた粉末に加え、軟質の物質を作った。
軟質の物質は、２０−メッシュの篩に通し整粒し、湿った顆粒を５０〜６０℃で乾燥させた；均一な顆粒が得られるまで、２０−メッシュの篩に通した。微粉末シリカゲルを加えて、よく混合した。次に、ステアリン酸マグネシウムを加えて、よく混ぜた。安息角は３０°未満として測定された。薬物の含量を検査して、次いで、充填量を定量した。
【０１４３】
カプセルは、Ｎｏ．３のカプセル中に充填することにより製造した。
【０１４４】
錠剤を睡眠前の約１時間に患者に１〜４カプセルの用量で単回、経口投与した。
【図１】
0005946274.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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