(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナトリウム・カルシウム交換輸送体（ＮＣＸ）を阻害し、又は心不全、心不整脈、脳卒中、認知症、高血圧、心虚血、腎不全、ショック又は加齢性障害を処置するための、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉ：
【化１】
0005941986.tif 000085
［式中
Ａｒは、フェニル及び５員又は６員の単環式芳香族ヘテロ環から成るシリーズから選択され、それらは、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１によって置換されており、ここで、ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される１個又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合しており；
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル、Ｈｅｔ１、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、Ｈｅｔ１−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−から成るシリーズから選択され、そして、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合する二つの基Ｒ１は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、５員〜７員の単環式不飽和環を形成することができ、それは、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており；
Ｒ２は、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ2−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−及びＲ７−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ＣＨ2−から成るシリーズから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択され；
Ｒ４は、水素、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２から成るシリーズから選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されており、そして（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２は、全て非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１１によって置換されており、
又は、
基Ｒ５及びＲ６は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、４員〜１０員の単環式又は二環式の飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環を形成し、それは、Ｒ５及びＲ６を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１２によって置換されており；
Ｒ７は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３から成るシリーズから選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ２は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換され、そしてフェニル及びＨｅｔ３は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１３によって置換されており；
Ｒ１０は、Ｒ１４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ）2−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ）2−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１３は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、そして、Ｒ７中の隣接する環炭素原子に結合される二つの置換基Ｒ１３は、それを担持する炭素原子と一緒になって、５員〜７員のモノ飽和の環を形成することができ、それは、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており；
Ｒ１４は、３員〜１０員の単環式又は二環式であり、それは、飽和であるか、部分的に不飽和であるか又は芳香族であり、そして窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０、１、２、３又は４個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれ
は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており；
Ｒ１５及びＲ１８は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びＨｅｔ１−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びＨｅｔ１−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
基Ｒ１６及びＲ１７は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、Ｒ１６及びＲ１７を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含んであり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換され；
Ｒ１９は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びＨｅｔ１−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され；
Ｒ２０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、ＮＣ−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ）2−から成るシリーズから選択され；
Ｈｅｔ１は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される１個又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む５員又は６員の単環式芳香族ヘテロ環であり、それは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ２は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される１個又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む４員〜１０員の単環式又は二環式の、飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環であり；
Ｈｅｔ３は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される１個又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む５員〜１０員の単環式又は二環式の芳香族ヘテロ環であり；
ｎは、０、１及び２から成るシリーズから選択され、ここで、すべての数ｎは、互いに独立しており；
ここで、全てのフェニル基は、特に指示されない限り、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換され；
ここで、全てのシクロアルキル及びビシクロアルキル基は、シクロアルキル及びビシクロアルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換することができ；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換することができる
］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
Ａｒは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル及びピラジニルから成るシリーズから選択され、それは、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１によって置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−から成るシリーズから選択され；
Ｒ２は、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ2−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−及びＲ７−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ＣＨ2−から成るシリーズから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され；
Ｒ４は、水素、又はハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２から成るシリーズから選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されており、そして、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１１によって置換されており、
又は、
基Ｒ５及びＲ６は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、４員〜１０員の単環式又は二環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、Ｒ５及びＲ６を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１２によって置換されており；
Ｒ７は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３から成るシリーズから選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及びＨｅｔ２は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されており、そしてＨｅｔ３は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１３によって置換されており；
Ｒ１０は、Ｒ１４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１３は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１４は、３員〜１０員の単環式又は二環式であり、それは、飽和であるか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、そして窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０、１、２又は３個の、同一又は異なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており；
Ｒ１５及びＲ１８は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
Ｒ１６及びＲ１７は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５員又は６員の単環式飽和ヘテロ環を形成し、それは、Ｒ１６及びＲ１７を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又１個の更なるヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており；
Ｒ１９は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され；
Ｒ２０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＮＣ−から成るシリーズから選択され；
Ｈｅｔ２は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される１個又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む４員〜１０員の単環式又は二環式の飽和、又は部分的に不飽和のヘテロ環であり；
Ｈｅｔ３は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される１個又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む５員〜１０員の単環式又は二環式の芳香族ヘテロ環であり；
ｎは、０、１及び２から成るシリーズから選択され、ここですべての数ｎは、互いに独立しており；
ここで、全てのシクロアルキル及びビシクロアルキル基は、シクロアルキル及びビシクロアルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換することができ；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換することができる、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式Ｉにおいて、
Ａｒは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル及びピラジニルから成るシリーズから選択され、それは、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１によって置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択され；
Ｒ２は、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ2−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−及びＲ７−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ＣＨ2−から成るシリーズから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され；
Ｒ４は、水素、又はハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されており、そして（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１１によって置換されており、
又は、
基Ｒ５及びＲ６は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、４員〜１０員の単環式又は二環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、Ｒ５及びＲ６を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１２によって置換されており；
Ｒ７は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及びＨｅｔ３から成るシリーズから選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されており、そしてＨｅｔ３は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１３によって置換され；
Ｒ１０は、Ｒ１４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１３は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１４は、３員〜１０員の単環式又は二環式であり、それは、飽和であるか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、そして窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０、１、２又は３個の、同一又は異なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており；
Ｒ１５及びＲ１８は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
Ｒ１６及びＲ１７は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５員〜６員の単環式飽和ヘテロ環を形成し、それは、Ｒ１６及びＲ１７を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又１個の更なるヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており；
Ｒ１９は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され；
Ｒ２０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＮＣ−から成るシリーズから選択され；
Ｈｅｔ３は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される１個又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む５員〜１０員の単環式又は二環式の芳香族ヘテロ環であり；
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換することができ；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換することができる；
請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、
任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉｅ：
【化２】
0005941986.tif 000086
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式Ｉにおいて、Ｒ２が、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ2−から成るシリーズから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
式Ｉにおいて、Ｒ２が、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−及びＲ７−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ＣＨ2−から成るシリーズから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、
任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉｅ：
【化３】
0005941986.tif 000087
［式中、
Ａｒは、フェニルであり、それは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１によって置換されており；
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択され；
Ｒ２は、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ2−から成るシリーズから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され；
Ｒ４は、水素、又はハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり；
基Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、そして基Ｒ５及びＲ６の他方は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されており、そして（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１１によって置換されており、
Ｒ１０は、Ｒ１４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１１は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１４は、３員〜１０員の単環式又は二環式であり、それは、飽和であるか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、そして窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０、１、２又は３個の、同一又は異なる環ヘテロ原子を含んであり、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ２０によって置換され；
Ｒ１５及びＲ１８は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
Ｒ１６及びＲ１７は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５員〜６員の、単環式飽和ヘテロ環を形成し、それは、Ｒ１６及びＲ１７を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又１個の更なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており；
Ｒ２０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＮＣ−から成るシリーズから選択され；
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換することができ；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換することができる］
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、
任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉｅ：
【化４】
0005941986.tif 000088
［式中、
Ａｒは、フェニルであり、それは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１によって置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択され；
Ｒ２は、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ2−から成るシリーズから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され；
Ｒ４は、水素、又はハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり；
基Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、そして基Ｒ５及びＲ６の他方は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されており、そして（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１１によって置換されており、
Ｒ１０は、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１１は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１５及びＲ１８は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
Ｒ１６及びＲ１７は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５員〜６員の単環式飽和ヘテロ環を形成し、それは、Ｒ１６及びＲ１７を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又１個の更なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており；
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換することができ；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換することができる］
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜５及び７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、
任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の次の化合物：
２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−アミド、
２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−アセトアミド、
イソオキサゾール−５−カルボン酸［２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミド、
２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸プロピルアミド、
４−メチル−２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
２−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸プロピルアミド、
リン酸モノ−（２−｛［２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）エステル、
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミド、
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸プロピルアミド、
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド、
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミド、
２−（（Ｒ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
及び
［２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン、並びに
その薬学的に許容される塩から成るシリーズから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、
任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の次の化合物：
２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−アミド、
２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−アセトアミド、
イソオキサゾール−５−カルボン酸［２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミド、
２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸プロピルアミド、
４−メチル−２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
２−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸プロピルアミド、
リン酸モノ−（２−｛［２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）エステル、
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミド、
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸プロピルアミド、
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
２−（（Ｒ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
及び
［２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン、並びに
その薬学的に許容される塩から成るシリーズから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、同時に、基Ａｒは非置換のフェニル又は３−フルオロフェニルであり、基Ｒ３及びＲ４は水素であり、基Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、基Ｒ５及びＲ６の他方は、Ｒ４０−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、そしてＲ７は、Ｒ４０であるか、又はＲ４０−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−［ここで、Ｒ４０は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって置換されているピラゾリルである］である化合物ではなく、そして除外される化合物は、遊離化合物として及びそれらの２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の形で除外される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、以下の化合物：
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−、
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）メチル］−、
１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１，３，５−トリメチル−、
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１，５−ジメチル−、
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１，３，５−トリメチル−、
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−、
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−、
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−、
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−、
１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１，５−ジメチル−、
１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１−メチル−、
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１−エチル−、
１Ｈ−ピラゾール−１−アセトアミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−、
１Ｈ−ピラゾール−１−アセトアミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−３−メチル−、
１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１−エチル−、
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］−、
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−、
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１
−エチル−、
５−チアゾールカルボキサミド，Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−［［２−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ］−、
５−チアゾールカルボキサミド，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−、
１Ｈ−ピラゾール−１−プロパンアミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−、
１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−５−メチル−１−（１−メチルエチル）−、
５−チアゾールカルボキサミド，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−、
５−チアゾールカルボキサミド，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−、
５−チアゾールカルボキサミド，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−、
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−、
１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１−エチル−、
１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１，３−ジメチル−、
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−、
１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１−メチル−、
１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１−メチル−、
５−チアゾールカルボキサミド，Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−［［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ］−、
５−チアゾールカルボキサミド，Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−［［（２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ］−、
５−チアゾールカルボキサミド，２−［［（２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ］−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−、及び
５−チアゾールカルボキサミド，２−［［（２Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ］−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）メチル］−、
［ここで、除外される化合物において、フェニル基又は３−フルオロフェニル基を担持する、クロマン環の２の位置における炭素原子は、別途明記しない限り、ラセミ体で存在し、そして除外される化合物は、遊離化合物として、及びその２，２，２−トリフルオロ酢酸塩として除外される］
の一つではない、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドである、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドである、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物のイソオキサゾール−５−カルボン酸［２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミドである、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸プロピルアミドである、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の２−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドである、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、リン酸モノ−（２−｛［２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）エステル又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、２−（（Ｒ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドである、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、リン酸モノ−（２−｛［２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）エステルジナトリウム塩である、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
薬学的に許容される担体をさらに含んでなる、請求項１〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
心不全を処置するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
心不整脈を処置するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005941986.tif 000002
［式中、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、以下に定義した通りである］の置換２−（クロマン−６−イルオキシ）−チアゾールに関する。式Ｉの化合物は、ナトリウム・カルシウム交換輸送体（ＮＣＸ）、特に、サブタイプ１のナトリウム・カルシウム交換輸送体（ＮＣＸ１）の阻害剤であり、そして不整脈、心不全及び脳卒中などの、細胞内のカルシウムのホメオスタシスが妨げられている、多様な障害の処置に適切である。本発明は更にその上、式Ｉの化合物の製造方法、医薬としてのその使用、それらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去１０年間で、心不全（ＨＦ）、すなわち、欝血性心不全（ＣＨＦ）の管理において主要な薬理学的進歩が実現されてきた。β遮断薬及びレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の阻害剤は、死亡率及び症状の改善に関してＣＨＦにおいて好ましい効果を有することが見出されている（非特許文献１）。それにもかかわらず、罹患率及び死亡率は受け入れ難いほど高い状態が続いている。逆説的に言えば、部分的にはこうした処置の取り組みが成功しているために、ＣＨＦ、特により重篤な種類のＣＨＦに罹患している患者の数は一層増加している。このように、ＣＨＦ転帰を改善し、そしてクオリティ・オブ・ライフを高めることに役立つことができる薬剤のニーズが依然としてある。ナトリウム・カルシウム交換輸送体（ＮＣＸ）の遮断薬、及び細胞内ナトリウム及びカルシウムレベルの調節に関与する輸送タンパク質は、ＣＨＦの予後及びクオリティ・オブ・ライフを改善する潜在力を有する。
【０００３】
ＮＣＸの機能は、心筋細胞及びニューロンなどの他のタイプの細胞内のカルシウムを押し出すことである。ＣＨＦにおいて、ＮＣＸはアップレギュレートされることが示され、このようにカルシウムから細胞を取り除き、そして更に心筋収縮力を減少する（非特許文献２、３）。ＣＨＦにおける心力不全は、不可逆的な構造変化及び心筋の喪失に因るだけでなく、細胞内カルシウムホメオスタシスの障害を含む有害な機能変化に因るものである。後者はＮＣＸの阻害によって処置することができる。ＮＣＸの３つのサブタイプが記載されている。心臓では、主にサブタイプ１が発現される。
【０００４】
ＮＣＸを経由して、カルシウムはナトリウムと交換され、そして細胞外ナトリウムは交換輸送体の駆動力である。交換輸送体の化学量論は、３つのナトリウムイオンが１つのカルシウムイオンの押し出しのために細胞内に入ることである。この化学量論によって、事実上脱分極させている正の内向き電流が生じる。十分なサイズの場合、脱分極電流は、心室及び心房の活動電位の後脱分極を誘導し得る。後脱分極は電気的膜電位の振動であり、そして心筋活動電位（cardiac action potential）の間（初期後脱分極、ＥＡＤ）又は後（遅延後脱分極、ＤＡＤ）に生じる（occur）ことができる。ＥＡＤの発生(occurrence)は、心不全の共通の特徴である、心室活動電位延長（心電図（ＥＣＧ）中のＱＴ間隔延長として目に見える）と関連している。後脱分極は心不整脈の大きな誘因であると考えられ、それ故にそれはまた撃発活性（triggered activity）とも呼ばれる（非特許文献４、５、６、７、８）。ＮＣＸ誘発脱分極電流から生じる期外収縮（premature beats）は、頻脈の発現、心室粗動又は心室細動などのより複雑な且つ不可逆性の不整脈を引き起こし得る。
【０００５】
心力不全、又は心不全を有している患者は、通常、不整脈及び不整脈死をこうむる。ＣＨＦにおける心臓死亡率の約５０％は不整脈死に因る。それ故、ＮＣＸ遮断（blockade）は、心力不全及び関連症状を改善し、並びに不整脈死を減少させる手段である。現在の陽性変力性作用薬は、ホスホジエステラーゼ阻害剤の場合のような死亡率を増加させるか、又は陽性変力作用による心力不全の改善によって達成されるプラスの作用（positive effects）を消滅させる催不整脈作用と関連している（非特許文献９）。一方、いくつかの臨床的に有用な抗不整脈薬は、心不全の症状を悪化させる、心臓への陰性変力作用を有する。ＮＣＸ遮断薬(NCX blockers)は、それらがＣＨＦの２つの主要な問題、心力不全及び不整脈に対処することができるという点において治療的にユニークである。
【０００６】
ＮＣＸ遮断（NCX blockade）は、心不全のニューヨーク心臓協会（the New York Heart Association Functional Classification）の機能分類によるＮＹＨＡクラスＩＩＩ及びＩＶのような、ＣＨＦの進行期［この段階において、治療選択肢、即ち、β遮断薬、レニンアンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤、利尿薬及び血管拡張薬が、既に十分検討されている］に対して特に興味深い。末期ＨＦに進行している高齢患者は、新たに存在しつつある集団を呈している。この後期では、血圧は既に心力不全の結果として低下しているので、血管拡張作用は、患者の大部分ではもはや価値がない。陽性変力性作用薬としてのホスホジエステラーゼ阻害剤は、不整脈誘発という欠点だけでなく、血管拡張作用に悩まされる。
【０００７】
心房細動（ＡＦ）は最も頻発する不整脈である。米国及び欧州連合（European Union）で約６８０百万人の患者がＡＦに冒されており、そしてその有病率は、人口の高齢化並びに心筋梗塞、冠状動脈疾患及び欝血性心不全の治療成功（successful treatment）のために、非常に上昇している。ＡＦは全脳卒中の約２５％を引き起こし、そして死亡率を増加させる。また、ＡＦでは、ＮＣＸのアップレギュレーションが証明されている（非特許文献１０）。ＮＣＸのアップレギュレーションは、ＮＣＸの催不整脈作用によるＡＦの誘発及びその維持に関与することができ、そしてそれ故にＮＣＸ遮断薬は、ＡＦの治療及び予防において治療的に好都合な作用を有する。ＡＦは、老齢化人口において増加している疾患であり、そして患者の約４５％まででは心不全に高い頻度で係わりあっている（非特許文献１１）ので、ＮＣＸ遮断薬はＡＦ及びＣＨＦに罹患している患者に特に好都合である。
【０００８】
ＮＣＸ遮断薬はまた、心房において陽性変力作用を発揮するので、心室充満が心室硬化（ventricular stiffening）の結果として大きな問題である、拡張期心不全において、それらは特に好都合であり得る。より活発な心房収縮は拡張期心不全における心室充満を改善することになる。
【０００９】
心拍出量の減少は、腎臓、脳及び心臓などの器官の潅流に悪影響を有するので、心臓の収縮力を増加させるＮＣＸの阻害は、脳卒中、認知症及びアルツハイマー病、腎不全及び心虚血の治療又は予防のために、脳、心臓及び腎臓の潅流を改善することができる。ＮＣＸはまた、食塩感受性高血圧に関与するので、その阻害はまた、高血圧の処置に適している。
【００１０】
ＮＣＸの阻害剤はまた、心筋収縮力に影響を与える療法（強心療法：(inotropic support)）が、十分なレベルの血液供給を維持するのに必要とされる生命にかかわる病態の治療又は予防に適している。これは、ショックの全ての形態、血行動態ショック、心原性ショック及び敗血症性ショックを含む。ＮＣＸの阻害剤は、それらが心拍数に対してニュートラルであり、そして他の心筋収縮力に影響を与える薬物（強心薬(inotropic drug)）の催不整脈性又は血管拡張性又は血管収縮特性を欠いているので、これらの病態を処置するのに特に適する。
【００１１】
脳卒中では、脳卒中で生じる（occur）ように、神経細胞低酸素症において、ＮＣＸは、その輸送方向をリバースモードに逆転させ、そしてカルシウム過負荷に導くカルシウムで細胞を充填する（load）ので、ＮＣＸ遮断薬は転帰（outcome）を改善する可能性を有する。これは、過剰の細胞内カルシウム濃度に因り細胞死の加速をもたらす。その上、低い心拍出量は脳卒中に有利に働く脳虚血をもたらし得る。ＮＣＸ遮断薬は心拍出量を増加させそして脳潅流を高める。それ故、ＮＣＸ遮断薬は脳卒中の治療及び予防における可能性を有する（非特許文献１２）。
【００１２】
ＮＣＸを阻害することができるある種の化合物は、例えば、特許文献１、２、３、４、５、６、７に記載されている。しかしながら、ＮＣＸを阻害しそして言及した疾患状態の処置における医薬としての使用に適切である、更なる化合物のニーズが依然として存在する。式Ｉの化合物が、ナトリウム・カルシウム交換輸送体（ＮＣＸ）、特にナトリウム・カルシウム交換輸送体サブタイプ１（ＮＣＸ１）の優れた阻害剤であり、そしてそのような使用に好都合な特性プロファイルを有することを今般見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＥＰ０９７８５０６
【特許文献２】ＪＰ２００８／１８９５９２
【特許文献３】ＷＯ２００４／０００８１３
【特許文献４】ＷＯ２００４／０６３１９１
【特許文献５】ＷＯ０３／００６４５２
【特許文献６】ＷＯ０２／３２８８３
【特許文献７】ＷＯ９７／０９３０６
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】K. Dickstein et al., Eur. J. Heart Fail. 10 (2008): 933−989
【非特許文献２】M. Flesch et al., Circulation 94 (1996): 992−1002
【非特許文献３】G. Hasenfuss et al., Circulation 99 (1999): 641−648
【非特許文献４】D. M. Bers et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 1080 (2006): 165−177
【非特許文献５】K. R. Sipido et al., Pflugers Arch. 430 (1995): 871−878
【非特許文献６】A. O. Verkerk et al., Circulation 104 (2001): 2728−27  33
【非特許文献７】C. Pott et al., Current Drug Targets 12 (2011): 73  7−747
【非特許文献８】G. Antoons et al., Pharmacol. Ther. 134 (2012): 26−42
【非特許文献９】J. T. Parissis et al., Curr. Opin. Crit. Care 16 (2010): 432−441
【非特許文献１０】U. Schotten et al., Cardiovasc. Res. 53 (2002): 192−201
【非特許文献１１】I. Savelieva et al., Europace. 5 Suppl 1 (2004): S5−S19
【非特許文献１２】T. Matsuda et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 298 (2001): 249−2569
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
それ故、本発明の対象は、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、式Ｉ：
【化２】
0005941986.tif 000003
［式中
Ａｒは、フェニル及び５員又は６員の単環式芳香族ヘテロ環から成るシリーズから選択され、それらは、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１によって置換されており、ここで、ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される１個又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合しており；
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル、Ｈｅｔ１、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、Ｈｅｔ１−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−から成るシリーズから選択され、そして、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合する二つの基Ｒ１は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、５員〜７員の単環式不飽和環を形成することができ、それは、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており；
Ｒ２は、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ2−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−及びＲ７−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ＣＨ2−から成るシリーズから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択され；
Ｒ４は、水素、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２から成るシリーズから選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されており、そして（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２は、全て非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１１によって置換されており、
又は、
基Ｒ５及びＲ６は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、４員〜１０員の単環式又は二環式の飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環を形成し、それは、Ｒ５及びＲ６を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１２によって置換されており；
Ｒ７は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３から成るシリーズから選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ２は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換され、そしてフェニル及びＨｅｔ３は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１３によって置換されており；
Ｒ１０は、Ｒ１４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ）2−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ）2−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１３は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、そして、Ｒ７中の隣接する環炭素原子に結合される二つの置換基Ｒ１３は、それを担持する炭素原子と一緒になって、５員〜７員のモノ飽和の環を形成することができ、それは、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており；
Ｒ１４は、３員〜１０員の単環式又は二環式であり、それは、飽和であるか、部分的に不飽和であるか又は芳香族であり、そして窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０、１、２、３又は４個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており；
Ｒ１５及びＲ１８は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びＨｅｔ１−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びＨｅｔ１−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
基Ｒ１６及びＲ１７は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、Ｒ１６及びＲ１７を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含んであり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換され；
Ｒ１９は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びＨｅｔ１−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され；
Ｒ２０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、ＮＣ−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ）2−から成るシリーズから選択され；
Ｈｅｔ１は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される１個又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む５員又は６員の単環式芳香族ヘテロ環であり、それは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ２は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される１個又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む４員〜１０員の単環式又は二環式の、飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環であり；
Ｈｅｔ３は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される１個又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む５員〜１０員の単環式又は二環式の芳香族ヘテロ環であり；
ｎは、０、１及び２から成るシリーズから選択され、ここで、すべての数ｎは、互いに独立しており；
ここで、全てのフェニル基は、特に指示されない限り、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換され；
ここで、全てのシクロアルキル及びビシクロアルキル基は、シクロアルキル及びビシクロアルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換することができ；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換することができる］
の化合物、及びその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
Ｒ２及びＲ３が存在し（occur）、そしてそれぞれの式において、特定の環原子に結合しない式Ｉの化合物及び全ての他の化合物における基Ｒ２及びＲ３は、空いている結合部位を有する式Ｉで図示するチアゾール環系の二つの炭素原子のいずれかに、即ち、特定の炭素原子を対象としないＲ２及びＲ３から始まる結合によって表示されるように、チアゾール環系の４位及び５位の環の位置中の炭素原子に結合することができる。基Ｒ２及びＲ３の一方は、チアゾール環系の４位の環の位置の炭素原子に結合し、そして基Ｒ２及びＲ３の他方は、チアゾール環系の５位の環の位置の炭素原子に結合する。これは、例えば、式ＩＩＩ及びＩＶの化合物における基Ｙなどの、その結合位置がそれらの式中に固定されない、本明細書中で言及されている化合物における他の基にもそれに応じて適用される。
【００１７】
【化３】
0005941986.tif 000004
【００１８】
同様に、基Ｒ４が存在し、基Ｒ４が水素とは異なる式Ｉの化合物及び全ての他の化合物中の基Ｒ４は、クロマン環の特定の炭素原子を対象としていないＲ４から始まる結合によって表示されているように、空いている結合部位を有している式Ｉで示されるクロマン環系の任意の炭素原子、即ち、クロマン環系の環の２、３、４、５、７及び８位の環の位置の炭素原子に結合することができる。水素とは異なる基Ｒ４によって占有されていないクロマン環系の環の２、３、４、５、７及び８位の環の位置の炭素原子の空いている全ての結合部位には、水素原子が存在している。すなわち、式Ｉの化合物中に水素とは異なる基Ｒ４が存在していない場合には、クロマン環系の環の２、５、７及び８位の環の位置の炭素原子は、一つの水素原子を持ち、そしてクロマン環系の環の３及び４位の環の位置の炭素原子は、二つの水素原子を持つ。置換基Ｒ４が存在し、すなわち、水素とは異なるＲ４に相当する原子又は基が存在する場合には、一つ又はそれより多い前記水素原子は置換基Ｒ４によって置換される。
【００１９】
例えば、基、置換基又は数などの構造的要素が、式Ｉの化合物において数回存在（occur）できる場合、それらは全て互いに独立しており、そして各々の場合、指示された意味のいずれかを有することができ、そしてそれらは、各々の場合、いかなるその他のそのような要素と同一であるか又は異なってもよい。例えば、ジアルキルアミノ基において、アルキル基は、同一でも又は異なってもよい。
【００２０】
アルキル基、即ち、飽和の炭化水素残基は、線状（直鎖）、又は分枝状であってもよい。これはまた、これらの基が置換されているか、又は別の基の一部である場合にも適用される［例えば、アルキル−Ｏ−基（アルキルオキシ基、アルコキシ基）、又はＨＯ−置換アルキル基（ＨＯ−アルキル−、ヒドロキシアルキル基）］。それぞれの定義に依存して、アルキル基における炭素原子の数は、１、２、３、４、５若しくは６、又は１、２、３若しくは４、又は１、２若しくは３、又は１若しくは２、又は１であり得る。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含むペンチル、及びｎ−ヘキシル、３，３−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシルがある。アルキル−Ｏ−基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシがある。アルキル−Ｓ（Ｏ）n−の例としては、メチルスルファニル−（ＣＨ3−Ｓ−）、メタンスルフィニル−（ＣＨ3−Ｓ（Ｏ）−）、メタンスルホニル（ＣＨ3−Ｓ（Ｏ）2−）、エチルスルファニル−（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ−）、エタンスルフィニル−（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−）、エタンスルホニル（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−）、１−メチルエチルスルファニル−（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ−）、１−メチルエタンスルフィニル−（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ（Ｏ）−）、１−メチルエタンスルホニル（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ（Ｏ）2−）がある。発明の一つの実施態様において、数ｎは、０及び２から成るシリーズから選択され、ここで、全ての数ｎは、互いに独立し、そして同一又は異なってもよい。別の実施態様において、数ｎは、その存在のいずれにおいても、他の存在におけるその意味から独立して、０である。別の実施態様において、数ｎは、その存在のいずれにおいても、他の存在におけるその意味から独立して、２である。
【００２１】
置換アルキル基は、それぞれの化合物が十分に安定であり、そして医薬活性化合物として適切である条件下で、いかなる位置にも置換できる。式Ｉの特定の基及び化合物が十分に安定であり、そして医薬活性化合物として適切である前提条件は、一般的に、式Ｉの化合物における全ての基の定義に関して一般的に適用される。置換アルキル基、具体的には、例えば、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基の例としては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル又は２−ヒドロキシ−１−メチルプロピルを挙げ得る。いかなる他の置換基から独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換できるアルキル基は、フッ素置換基によって置換できないか［即ち、フッ素置換基を担持していない］、又は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１個のフッ素置換基により、又は１、２、３、４若しくは５個のフッ素置換基により、又は１、２若しくは３個のフッ素置換基により置換でき、それは、いかなる位置にも位置することができる。例えば、フルオロ置換アルキル基において、一つ又はそれ以上のメチル基は、各々三つのフッ素置換基を担持することができ、そしてトリフルオロメチル基として存在でき、及び／又は、一つ又はそれ以上のメチレン基（ＣＨ2）は、各々、二つのフッ素置換基を担持することができ、そして、ジフルオロメチレン基として存在することができる。フッ素による基の置換に関する説明は、また、基が、更に、他の置換基を担持する場合、及び／又は、別の基の一部、例えば、アルキル−Ｏ−基である場合にも適用される。フルオロ置換アルキル基の例としては、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル及びヘプタフルオロイソプロピルがある。フルオロ置換のアルキル−Ｏ−基の例としては、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び３，３，３−トリフルオロプロポキシがある。フルオロ置換のアルキル−Ｓ（Ｏ）n−基の例としては、トリフルオロメチルスルファニル−（ＣＦ3−Ｓ−）、トリフルオロメタンスルフィニル−（ＣＦ3−Ｓ（Ｏ）−）及びトリフルオロメタンスルホニル（ＣＦ3−Ｓ（Ｏ）2−）がある。一般的に一つ若しくはそれ以上のフッ素置換基を含むことができる、アルキル基であってもよい式Ｉの化合物中の全ての基又は置換基に関して、基又は置換基の定義中に含まれうるフッ素置換アルキルを含む基又は置換基の例としては、基ＣＦ3（トリフルオロメチル）、又はＣＦ3−Ｏ−若しくはＣＦ3−Ｓ−などのそれぞれの基を挙げることができる。
【００２２】
アルキル基に関する上記の説明は、式Ｉの化合物中の基の定義において、二つの隣接する基に結合する、又は二つの基に結合する、そして置換アルキル基のアルキル部分の場合のように、二価のアルキル基（アルカンジイル基）として見なされうる、アルキル基に同様に適用される。このように、そのような基はまた、直鎖であっても、分岐鎖であってもよく、隣接する基への結合はいかなる部位にも位置することができ、そして同じ炭素原子からでも、異なった炭素原子からでも出発してもよく、そしてそれらは非置換であっても、又は任意の他の置換基とは独立して、フッ素置換基によって置換されていてもよい。そのような二価のアルキル基の例としては、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−がある。例えば、１、２、３、４、５又は６個のフッ素置換基を含むことが可能なフルオロ置換のアルカンジイル基の例としては、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＦ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−Ｃ（ＣＨ3）2−がある。
【００２３】
（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基における環炭素原子の数は、３，４、５、６又は７であり得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがある。（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキルにおける環炭素原子の数は、６、７、８、９又は１０であり得る。ビシクロアルキル基における二つの環は、共有して一つ、二つ、それ以上の環炭素原子を有し、架橋二環（bridged bicycle）又はスピロ環に縮合し、又は形成し得る。ビシクロアルキルの例としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル及びビシクロ［４，４．０］デシルがある。ビシクロアルキル基は、いかなる環炭素原子を介しても結合できる。いかなる他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって置換できるシクロアルキル及びビシクロアルキル基は、アルキル置換基によって置換できず、即ち、アルキル置換基を担持することができない、又は、例えば、１、２、３又は４個の同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基により、例えば、メチル基により置換でき、ここによって置換基はいかなる位置にも位置できる。そのようなアルキル置換のシクロアルキル基及びビシクロアルキル基の例としては、１−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−イソプロピルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル及び１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルがある。他のいかなる置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換できるシクロアルキル基及びビシクロアルキル基は、フッ素置換基によって置換できず、即ち、フッ素置換基を担持することができず、又は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１個のフッ素置換基で、又は、１、２、３、４、５若しくは６個のフッ素置換基で、又は、１、２又は３個のフッ素置換基によって置換することができる。フッ素置換基は、シクロアルキル基又はビシクロアルキル基のいかなる位置にも位置することができ、そして、また、アルキル置換基にも位置することができる。フルオロ−置換のシクロアルキル基及びビシクロアルキル基の例としては、１−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、３，３，４，４，５，５−ヘキサフルオロシクロヘキシル、１−フルオロビシクロ［２．２．２］オクチル及び１，４−ジフルオロビシクロ［２．２．２］オクチルがある。シクロアルキル基は、また、同時に、フッ素及びアルキルによって置換できる。基（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−の例としては、シクロプ��ピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロヘプチルメチル−、１−シクロプロピルエチル−、  ２−シクロプロピルエチル−、１−シクロブチルエチル−、２−シクロブチルエチル−、１−シクロペンチルエチル−、２−シクロペンチルエチル−、１−シクロヘキシルエチル−、２−シクロヘキシルエチル−、１−シクロヘプチルエチル−、２−シクロヘプチルエチル−がある。本発明の一実施態様では、任意の一つ又はそれ以上のこうした基が存在する場合の（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−基は、いかなるその他の存在とは独立して、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−基であり、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣＨ2−基である。基（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、そしてすべての他の基においても同様であるが、末端のハイフンは、この基を介して遊離結合（free bond）が結合することを示し、すなわち、サブグループから構成される基がそのサブグループを介して結合することを示す。
【００２４】
Ａｒ及びＲ１４に相当するフェニル基を含む置換フェニル基において、置換基は、いかなる位置にも位置することができる。モノ置換フェニル基において、置換基は、２の位置、３の位置又は４の位置に位置することができる。ジ置換フェニル基において、置換基は、２及び３の位置、２及び４の位置、２及び５位置、２及び６の位置、３及び４の位置、又は３及び５の位置に位置することができる。トリ置換フェニル基において、置換基は、２，３及び４の位置、２，３及び５の位置、２，３及び６の位置、２，４及び５の位置、２，４及び６の位置、３，４及び５の位置に位置することができる。フェニル基が４個の置換基を担持する場合、例えば、その内幾つかがフッ素原子であり得る置換基は、２，３，４及び５の位置、２，３，４及び６の位置、又は２，３，５及び６の位置に位置することができる。多置換フェニル基、又はいかなるその他の多置換した基も異なった置換基を担持する場合、各々の置換基は、いかなる適切な位置にも位置することができ、そして本発明は、全ての位置異性体を含む。置換フェニル基における置換基の数は、１、２、３、４又は５であり得る。発明の一つの実施態様において、一つ又はそれ以上の置換基を担持することができるその他の置換基の数など、置換フェニル基における置換基の数は、１，２、３又は４であり、別の実施態様においては、１、２又は３であり、別の実施態様においては、１又は２であり、別の実施態様においては、１であり、ここで、そのような置換基の存在における置換基の数は、他の存在における置換基の数から独立している。
【００２５】
基Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３、Ａｒ及びＲ１４に相当するヘテロ環、並びに、それらを担持する原子又は原子（複数）と一緒になって二つのグループによって形成される環（rings formed by two group together with the atom or atoms carrying them）のような式Ｉの化合物中に存在できるその他のヘテロ環式環を含むヘテロ環基(heterocyclic groups)では、ヘテロ環員(heteroring members)は、いかなる組み合わせでも存在することができ、そしていかなる適切な環の位置にも位置することができるが、但しその結果生じる（resulting）基および式Ｉの化合物は医薬活性化合物として適切であり、かつ十分に安定であることを条件とする。本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物のいずれかのへテロ環式環中の二つの酸素原子は、隣接した環の位置に存在することはできない。本発明の別の実施態様では、酸素原子及び硫黄原子から成るシリーズから選択される二つのヘテロ環員は、式Ｉの化合物のいずれかのヘテロ環式環中で隣接した環の位置に存在することはできない。本発明の別の実施態様では、水素原子又は置換基のような環外基（exocyclic group）を担持する窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から成るシリーズから選択される二つのヘテロ環員は、式Ｉの化合物のいずれかのヘテロ環式環中で隣接した環の位置に存在することはできない。芳香族へテロ環式環では、環は芳香族である［すなわち、これは６個の非局在化π電子の環状系を含んでいる］という前提条件によって、ヘテロ環員の選択は制限される。単環式芳香族へテロ環は、５員又は６員の環であり、そして５員の場合には、酸素、硫黄及び窒素から成るシリーズから選択される一つの環へテロ原子を含み、ここで、この環窒素は、水素原子又は置換基のような環外基、及び所望により、更に一つ又はそれ以上の環窒素原子を持っており、そして６員の場合には、環へテロ原子として一つ又はそれ以上の窒素原子を含む、しかし環へテロ原子として酸素原子及び硫黄原子は含まない。基の定義において別途明記しない限り、ヘテロ環基は、いかなる適切な環原子［すなわち、環炭素原子及び環窒素原子を含んで、水素原子又は置換基を担持するいかなる環原子］を介して結合することができる。本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物中に存在するヘテロ環基のいずれかは、その存在のいずれにおいても、適用できれば、環炭素原子を介して、そして別の実施態様では、環窒素原子を介して、その他の存在とは独立して、そして他のいかなるヘテロ環基とは独立して結合している。置換されたヘテロ環基では、その置換基はいかなる位置に位置することができる。
【００２６】
式Ｉの化合物中のヘテロ環基中に存在しうる環へテロ原子の数、環の数［すなわち、ヘテロ環基が単環式及び／又は二環式でありうるかどうか］、存在しうる環員の数、並びに飽和の程度｛すなわち、ヘテロ環基が飽和していて、環内に二重結合を含まないか否か、又は、ヘテロ環基が部分的に不飽和であり、環内に一つ又はそれ以上（例えば、一つ又は二つ）の二重結合を含むかどうか、しかしヘテロ環基が芳香族ではないか否か、又は、それが芳香族であるかどうか［すなわち、５員の単環式芳香族ヘテロ環の場合には環内に２個の二重結合を含み、６員の単環式芳香族ヘテロ環の場合には環内に３個の二重結合を含み、９員の二環式芳香族ヘテロ環の場合には環内に４個の二重結合を含み、そして１０員の芳香族ヘテロ環の場合には環内に５個の二重結合を含む］｝、が式Ｉの化合物中の個々の基の定義において特定される。二環式へテロ環基中の二つの環は、一つ、二つ又はそれ以上の環原子を共有して有してもよく、そして縮合していてもよく、又は架橋二環又はスピロ環を形成していてもよい。ヘテロ環式環系の例としては［それから式Ｉの化合物中のヘテロ環基が誘導でき、そしていずれかの一つ又はそれ以上のヘテロ環式環系から、式Ｉの化合物中のヘテロ環基のいずれかが本発明の一つの実施態様中で選択されるが、環系は基の定義によって構成されることを条件とする］、オキセタン、チエタン、アゼチジン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、イソオキサゾール（［１，２］オキサゾール）、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾール（［１，３］オキサゾール）、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソチアゾール（［１，２］チアゾール）、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアゾール（［１，３］チアゾール）、チアゾリン、チアゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、［１，２，３］トリアゾール、［１，２，４］トリアゾール、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、１Ｈ−テトラゾール、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピリジン、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［１，２，４］トリアジン、オキセパン、チエパン、アゼパン、［１，３］ジアゼパン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］オキサゼパン、［１，４］チアゼパン、アゾカン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、２−アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン（ベンゾ［ｂ］チオフェン）、１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、オクタヒドロインドール、２Ｈ−イソインドール、オクタヒドロイソインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、クロマン、イソクロマン、チオクロマン、ベンゾ［１，４］ジオキサン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン、２−アザスピロ［４．５］デカン、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン、キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、イソキノリン、１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン及び［１，８］ナフチリジンが挙げられうるが、こうしたものは、すべて、非置換であってもよいし、式Ｉの化合物のそれぞれの基の定義中に特定されている任意の適切な位置で置換されていてもよく、ここで、所定の不飽和の割合は、例を用いてのみであり、そして個々の基において、また、高い若しくは低い割合の飽和又は水素化又は不飽和を備えた環系は、基の定義で規定されたように存在し得る。
【００２７】
上述した通り、ヘテロ環基は、いかなる適切な環原子を介しても結合できる。例えば、中でも、オキセタン及びチエタン環は、２及び３の位置を介して結合でき、アゼチジン環は、１、２及び３の位置を介して、フラン環、テトラヒドロフラン環、チオフェン環及びテトラヒドロチオフェン環は、２及び３の位置を介して、そして、ピロール環及びピロリジン環は、１、２及び３の位置を介して、イソオキサゾール環及びイソチアゾール環は、３，４及び５の位置を介して、ピラゾール環は、１、３，４及び５の位置を介して、オキサゾール環及びチアゾール環は、２、４及び５の位置を介して、イミダゾール環及びイミダゾリジン環は、１、２，４及び５の位置を介して、１Ｈ−テトラゾール環は、１及び３の位置を介して、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロチオピラン環は、２，３及び４の位置を介して、１，４−ジオキサン環は、２の位置を介して、ピリジン環は、２、３及び４の位置を介して、ピペリジン環は、１、２、３及び４の位置を介して、モルホリン環及びチオモルホリン環は、２、３及び４の位置を介して、ピペラジン環は、１及び２の位置を介して、ピリミジン環は、２、４及び５の位置を介して、ピラジン環は、２の位置を介して、アゼパン環は、１、２、３及び４の位置を介して、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環は、３及び６の位置を介して、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール及びオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール環は、１の位置を介して、２−アザスピロ［４．４］ノナン環は、２の位置を介して、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環は、７の位置を介して、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール環は、１及び５の位置を介して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール環は、３の位置を介して、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール環は、２、５及び６の位置を介して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジンは、３の位置を介して、ベンゾフラン環及びベンゾチオフェン環は、２、３、４、５、６及び７の位置を介して、１Ｈ−インドール環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール及びオクタヒドロインドール環は、１、２、３、４、５、６及び７の位置を介して、ベンゾ［１，３］ジオキソール環は、４、５、６及び７の位置を介して、ベンゾオキサゾール環及びベンゾチアゾール環は、２、４、５、６及び７の位置を介して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール環は、１、２、４、５、６及び７の位置を介して、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環は、２及び３の位置を介して、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン環は、３の位置を介して、ベンゾ［１，４］ジオキサン環は、５、６、７及び８の位置を介して、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン環は、３の位置を介して、キノリン環は、２、３、４、５、６、７及び８の位置を介して、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環は、１、５、６、７及び８の位置を介して、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンは、２、３及び４の位置を介して、イソキノリン環は、１、３、４、５、６、７及び８の位置を介して、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン環は、２、５、６、７及び８の位置を介して、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン環は、１、３、４及び５の位置を介して、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン環は、２及び７の位置を介して、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン環は、２及び８の位置を介して結合することができ、ここで、この結果生じるヘテロ環基の残基は、全て、非置換であり、又は式Ｉの化合物におけるそれそれの基の定義で規定した通り、いかなる適切な位置にも置換できる。
【００２８】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。発明の一つの実施態様において、その存在のいかなる場合も、ハロゲンはフッ素、塩素又は臭素であり、別の実施態様において、フッ素又は塩素であり、別の実施態様において、フッ素であり、別の実施態様において、塩素であり、ここで、ハロゲンの全ての存在は、互いに独立する。
【００２９】
オキソ基、即ち、炭素原子に結合するとき、二重に結合した酸素原子は、親システム（parent system）の炭素原子上で二つの水素原子を置換する。その結果、ＣＨ2基がオキソによって置換される場合、それはカルボニル基（Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｏ）になる。オキソ基は、また、飽和及び部分的に不飽和のヘテロ環における環硫黄原子などの硫黄原子上でも生じることができ、ここで、一般的には、環硫黄原子に加えて、また、Ｓ（Ｏ）基（Ｓ（＝Ｏ））、及びＳ（Ｏ）2基（Ｓ（＝Ｏ）2）が、ヘテロ環メンバとして存在することができる。オキソ基は、フェニル基中などの芳香族環における炭素原子上に置換基として存在することができない。
【００３０】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体形態、例えば、シス／トランス異性体を含む全てのエナンチオマ及びジアステレオマを含む。発明は、同様に、二つ又はそれ以上の立体異性体形態の混合物、例えば、シス／トランス異性体を含むエナンチオマ、及び／又は、ジアステレオマの混合物をあらゆる比率で含む。式Ｉの化合物に含まれる不斉中心、例えば、クロマン環系の２の位置又は非置換若しくは置換アルキル基における炭素原子は、全て互いに独立して、Ｓ立体配位又はＲ立体配位を有することができる。発明は、鏡像異性的に純粋な形態、及び例えば、二つのエナンチオマのモル比９８：２、又は９９：１、又はそれ以上、及びラセミ体の形態の、即ち、二つのエナンチオマの１：１のモル比の混合物、及び二つのエナンチオマのあらゆる比率での混合物の形態を有する本質的に鏡像異性的に純粋な形態における左旋性及び右旋性の両対掌体であるエナンチオマに関する。発明は、同様に、純粋な形態におけるジアステレオマ、及び二つ又はそれ以上のジアステレオマのあらゆる比率での混合物の形態における、本質的に純粋なジアステレオマジアステレオマに関する。発明は、また、純粋な形態における式Ｉの化合物の全てのシス／トランス異性体、及び、例えば、シス／トランス異性体のモル比９８：２又は９９：１又はそれ以上、及びシス異性体とトランス異性体のあらゆる比率での混合物の形態を有する本質的に純粋な形態の式Ｉの化合物の全てのシス／トランス異性体を含む。シス／トランス異性は、置換環において生じ得る。個々の立体異性体形態の製造は、必要に応じて、慣習的方法に基づく混合物の分割により、例えば、クロマトグラフィにより、又は結晶化により、又は合成において立体化学的に均一な出発化合物を使用して、又は、立体選択的反応により実施できる。場合により、立体異性体形態の分離の前に、誘導体化を実施できる。立体異性体形態の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で、又は合成の工程での中間体の段階で実施できる。例えば、不斉中心を有する式Ｉの化合物の場合、個々のエナンチオマは、式Ｉの化合物のラセミ体を製造し、そして標準手法に従ってキラル相への高圧液体クロマトグラフィによりそれをエナンチオマに分割することにより、又は、その合成工程における中間体のラセミ体をそのようなクロマトグラフィで分割することにより、又は、その塩の光学活性なアミン又は酸との結晶化、及び中間体のエナンチオマを式Ｉの最終化合物のエナンチオマへの変換により、又は、合成の工程中、鏡像異性的に選択的反応を行うこにより、製造することができる。発明は、また、式Ｉの化合物の全ての互変異性体を含む。
【００３１】
式Ｉの化合物が一つ又はそれ以上の酸性又は塩基性基、例えば、塩基性ヘテロ環基を含む場合、対応する生理学的に又は毒性学的に許容可能な塩は、また、発明に、特に、薬学的に許容される塩に含まれる。それ故、式Ｉの化合物は、酸性基上で脱プロトン化し、そして、例えば、アルカリ金属塩として、例えば、ナトリウム若しくはカリウム塩として、又はアンモニウム塩として、例えば、アンモニア又は有機アミン又はアミノ酸との塩として使用してもよい。少なくとも一つ塩基性基を含む式Ｉの化合物は、また、その酸付加塩の形で、例えば、塩酸塩の形で存在することができる塩酸との塩など、無機酸及び有機酸との薬学的に許容される塩の形で製造され、及び使用してもよい。塩は、一般的に、式Ｉの酸性及び塩基性化合物から、慣習的方法に従って、溶媒又は希釈剤中で酸又は塩基との反応により製造できる。式Ｉの化合物が、同時に、分子中に酸性及び塩基性基を含む場合、発明は、言及した塩の形に加えて、分子内塩（ベタイン、両性イオン）を含む。本発明は、また、式Ｉの化合物の全ての塩を含み、それは生理学的耐容性が低いために、医薬品としての使用に、直接的には、適切ではないが、化学反応のために、又は、例えば、アニオン交換若しくはカチオン交換を用いて、生理学的に許容可能な塩の製造のための中間体として適切である。
【００３２】
発明の一つの実施態様において、基Ａｒに相当する芳香族ヘテロ環は、窒素及び硫黄から成るシリーズから選択される１個又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む。別の実施態様において、基Ａｒに相当するす芳香族ヘテロ環は、窒素及び硫黄から成るシリーズから選択される１個又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む５員のヘテロ環であり、別の実施態様において、硫黄原子である一つの環ヘテロ原子を含み、又はそれは、窒素原子である１個又は２個の環ヘテロ原子を含む６員である。別の実施態様において、基Ａｒに相当する芳香族ヘテロ環は、チオフェン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、チオフェン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、チオフェン、ピリジン、ピリミジン及びピラジンから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、チオフェン、ピリジン及びピラジンから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ピリジン及びピラジンから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、チオフェン及びピリジンから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、それは、チオフェンであり、そして別の実施態様において、それはピリジンであり、ここで、ヘテロ環は全て非置換であるか、又は指示した通り置換する。発明の一つの実施態様において、Ａｒは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１によって置換されたフェニルであり、別の実施態様において、Ａｒは非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１によって置換された５員又は６員の芳香族ヘテロ環である。発明の一つの実施態様において、基Ａｒに存在することができる置換基Ｒ１の数は、１、２又は３であり、別の実施態様において、それは１又は２であり、別の実施態様においては、それは１である。
【００３３】
Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合している二つの置換基Ｒ１によって、それらを担持する炭素原子と一緒になって形成できるモノ不飽和の環中に存在する二重結合は、芳香族環Ａｒ中の前記の二つの隣接する環炭素の間に存在し、それは環Ａｒと二つの基Ｒ１によって形成される環に共通しており、そして縮合環に対する命名規約によって双方の環中に存在する二重結合と見なされる。Ａｒ中の隣接する炭素原子に結合する二つの基Ｒ１が、それらを担持する炭素原子と一緒になって、５員〜７員のモノ不飽和の環を形成する場合は、他の表現では、３〜５個の原子の鎖を含む二価の残基を共に形成している二つの基Ｒ１と見なすことができ、３〜５個の原子の０、１又は２個は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される同一又は相異なるへテロ原子であり、Ａｒ中の二つの隣接する環炭素原子と結合しているその末端の原子は、１〜３個の原子によって互いに離れている。本発明の一実施態様では、Ａｒ中の隣接する環炭素原子と結合している二つの基Ｒ１がその任意の一つ若しくは複数から選択される、こうした二価の残基の例には、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−及び−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−であり、それらは、全て、炭素原子及び窒素原子上で、フッ素、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される置換基により、例えば、フッ素及びメチルにより置換でき、その結果、また、例えば、二価の残基−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−及び−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−として存在できる。本発明の一実施態様では、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に、それらを担持する炭素原子と一緒になって結合する二つの基Ｒ１によって形成されていてもよい環は、５員又は６員、別の実施態様では、５員、別の実施態様では６員の環である。本発明の一実施態様では、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に、それらを担持する炭素原子と一緒になって結合する二つの基Ｒ１によって形成される環中に存在することができる、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される置換基の数は、１、２又は３であり、別の実施態様では、１又は２であり、別の実施態様では１である。本発明の一実施態様では、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に、それらを担持する炭素原子と一緒になって結合する二つの基Ｒ１によって形成される環中に存在することができる置換基は、フッ素置換基であり、そして別の実施態様では、それらは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基、例えば、メチル置換基であり、そして別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される環窒素原子に結合するそうした環中の置換基である。
【００３４】
発明の一つの実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−Ｏ−及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選
択され、別の実施態様において、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲンから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−  及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−から成るシリーズから選択され、そして全てのこれらの実施態様において、それらを担持する炭素原子と一緒になって、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合する二つの基Ｒ１は、窒素、酸素 及び硫黄から成るシリーズから選択される０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、それは、非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換する５員〜７員のモノ飽和の環を形成することができ、別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル、Ｈｅｔ１、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、Ｈｅｔ１−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−Ｏ−及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択され、 別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲンから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（��1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−  及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−から成るシリーズから選択される。一つの実施態様において、Ａｒに相当するピロール、ピラゾール又はイミダゾール環の場合のように、Ａｒにおける環窒素原子に結合する置換基Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル及びＨｅｔ１から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択される。
【００３５】
発明の一つの実施態様において、Ｒ１に相当する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又は基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−中に存在するＲ１に相当する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様において 、a （Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ2）
−アルキル基であり、別の実施態様において、メチル基である。発明の一つの実施態様において、Ｒ１に相当する、又はＲ１中に存在する（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基であり、別の実施態様において、（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル基であり、別の実施態様において、シクロプロピル基である。
【００３６】
発明の一つの実施態様においてＡｒが選択されるいずれかの一つ又はそれ以上からの任意の置換基Ｒ１を含む基Ａｒ例は、フェニル、即ち非置換のフェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−メチル−フェニル（ｏ−トリル）、３−メチル−フェニル（ｍ−トリル）、４−メチル−フェニル（ｐ−トリル）、２−エチル−フェニル、３−エチル−フェニル、４−エチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、２−プロポキシ−フェニル、３−プロポキシ−フェニル、４−プロポキシ−フェニル、２−イソプロポキシ−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、４−イソプロポキシ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−３−フルオロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−５−フルオロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−５−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、２−フルオロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−メチル−フェニル、３−フルオロ−２−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、３−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、５−フルオロ−２−メチル−フェニル、２−クロロ−３−メチル−フェニル、２−クロロ−４−メチル−フェニル、２−クロロ−５−メチル−フェニル、２−クロロ−６−メチル−フェニル、３−クロロ−２−メチル−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３−クロロ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−２−メチル−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−３−メチル−フェニル、２−メトキシ−４−メチル−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、２−メトキシ−６−メチル−フェニル、３−メトキシ−２−メチル−フェニル、３−メトキシ−４−メチル−フェニル、３−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル、４−メトキシ−３−メチル−フェニル、５−メトキシ−２−メチル−フェニル、３−フルオロ−チオフェン−２−イル、４−フルオロ−チオフェン−２−イル、５−フルオロ−チオフェン−２−イル、２−フルオロ−チオフェン−３−イル、４−フルオロ−チオフェン−３−イル、５−フルオロ−チオフェン−３−イル、３−クロロ−チオフェン−２−イル、４−クロロ−チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、２−クロロ−チオフェン−３−イル、４−クロロ−チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−３−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、２−メチル−チオフェン−３−イル、４−メチル−チオフェン−３−イル、５−メチル−チオフェン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、４−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル３−メトキシ−ピリジン−４−イルである。
【００３７】
発明の一つの実施態様において、基Ｒ２は、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ2−から成るシリーズから選択され、そして別の実施態様において、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−及びＲ７−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ＣＨ2−から成るシリーズから選択される。発明の別の実施態様において、基Ｒ２は、基Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてそれぞれの化合物は、式Ｉａの化合物として命名される。発明の別の実施態様において、基Ｒ２は、基Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ2−であり、そしてそれぞれの化合物は、式Ｉｂの化合物として命名される。発明の別の実施態様において、基Ｒ２は、基Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−であり、そしてそれぞれの化合物は、式Ｉｃの化合物として命名される。発明の別の実施態様において、基Ｒ２は、基Ｒ７−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ＣＨ2−であり、そしてそれぞれの化合物は、式Ｉｄの化合物として命名される。
【００３８】
【化４】
0005941986.tif 000005
【００３９】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄの化合物における基Ａｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、式Ｉの化合物の通りに定義される。
【００４０】
発明の一つの実施態様において、基Ｒ２は、チアゾール環系の５位の環の位置で結合し、そして基Ｒ３は、チアゾール環系の４の位置で結合し、そしてそれぞれの化合物は、式Ｉｅの化合物として命名される。発明の別の実施態様において、基Ｒ３は、チアゾール環系の５の位置で結合し、そして基Ｒ２は、チアゾール環系の４の位置で結合し、そしてそれぞれの化合物は、式Ｉｆの化合物として命名される。
【００４１】
【化５】
0005941986.tif 000006
【００４２】
式Ｉｅ及びＩｆの化合物における基Ａｒ、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、式Ｉの化合物の通りに定義される。
【００４３】
発明の一つの実施態様において、基Ｒ２は、チアゾール環系の５位の環の位置で結合し、そして基Ｒ３は、チアゾール環系の４の位置で結合し、そして基Ｒ２は、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ2−から成るシリーズから選択され、そして別の実施態様において、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−及びＲ７−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ＣＨ2−から成るシリーズから選択される。発明の別の実施態様において、基Ｒ２は、チアゾール環系の４位の環の位置で結合し、そして基Ｒ３は、チアゾール環系の５の位置で結合し、そして基Ｒ２は、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ2−から成るシリーズから選択され、そして別の実施態様において、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−及びＲ７−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ＣＨ2−から成るシリーズから選択される。発明の別の実施態様において、基Ｒ２は、チアゾール環系の５位の環の位置で結合し、そして、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−であり、そして基Ｒ３は、チアゾール環系の４の位置で結合し、そして、それぞれの化合物は、式Ｉｇの化合物として命名される。発明の別の実施態様において、基Ｒ２は、チアゾール環系の５位の環の位置で結合し、そして、基Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ2−であり、基Ｒ３は、チアゾール環系の４位の環の位置で結合し、そしてそれぞれの化合物は式Ｉｈの化合物として命名される。発明の別の実施態様において、基Ｒ２は、チアゾール環系の５位の環の位置で結合し、そして、基Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−であり、そして、基Ｒ３は、チアゾール環系の４位の環の位置で結合し、そして、それぞれの化合物は式Ｉｊの化合物として命名される。発明の別の実施態様において、基Ｒ２は、チアゾール環系の５位の環の位置で結合し、そして基Ｒ７−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ＣＨ2−であり、そして、基Ｒ３は、チアゾール環系の４位の環の位置で結合し、そして、それぞれの化合物は、式Ｉｋの化合物として命名される。発明の別の実施態様において、基Ｒ２は、チアゾール環系の４位の環の位置で結合し、そして基Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−であり、そして基Ｒ３は、チアゾール環系の５位の環の位置で結合し、そして、それぞれの化合物は式Ｉｍの化合物として命名される。発明の別の実施態様において、基Ｒ２は、チアゾール環系の４位の環の位置で結合し、そして基Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ2−であり、そして基Ｒ３は、チアゾール環系の５位の環の位置で結合し、そして、それぞれの化合物は、式Ｉｎの化合物として命名される。発明の別の実施態様において、基Ｒ２は、チアゾール環系の４位の環の位置で結合し、そして、基Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−であり、そして基Ｒ３は、チアゾール環系の５位の環の位置で結合し、それぞれの化合物は、式Ｉｏの化合物として命名される。発明の別の実施態様において、基Ｒ２は、チアゾール環系の４位の環の位置で結合し、そして、基Ｒ７−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ＣＨ2−であり、そして基Ｒ３は、チアゾール環系の５位の環の位置で結合し、それぞれの化合物は式Ｉｐの化合物として命名される。
【００４４】
【化６】
0005941986.tif 000007
【００４５】
【化７】
0005941986.tif 000008
【００４６】
式Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ及びＩｐの化合物における基Ａｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、式Ｉの化合物で定義された通りである。
【００４７】
発明の一つの実施態様において、基Ｒ３は、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及びハロゲンから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素、フッ素及び塩素から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され、及び、別の実施態様において 、Ｒ３は水素である。
【００４８】
発明の一つの実施態様において、Ｒ３に相当する、又はＲ３中に存在する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、別の実施態様において、それはメチルであり、ここで、メチル基を含むアルキル基は、また、一つ又はそれ以上のフッ素置換基により置換でき、そして、例えば、一般的に、アルキル基に当てはまる様に、トリフルオロメチル基が存在することができる。
【００４９】
上述したごとく、クロマン環の空いている結合部位、すなわち、環内の結合、又は基Ａｒとの結合によって占有されていないクロマン環系の２、３、４、５、７及び８の位置の結合部位には、水素原子、又は基Ｒ４に相当するハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択される置換基が存在することができる。本発明の一実施態様では、クロマン環系の２の位置での空いている結合部位、すなわち、基Ａｒを担持する環炭素原子の空いている結合部位には、水素原子が存在し、そしてクロマン環系の３、４、５、７及び８の位置の空いている結合部位には、水素原子又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択される置換基が存在する。本発明の別の実施態様では、クロマン環系の２、３及び４の位置の空いている結合部位には、水素原子が存在し、そしてクロマン環系の５、７及び８の位置の空いている結合部位には、水素原子又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択される置換基が存在する。発明の別の実施態様では、クロマン環系の２及び５の位置の空いている結合部位には、水素原子が存在し、そしてクロマン環系の３、４、７及び８の位置の空いている結合部位には、水素原子又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択される置換基が存在する。発明の別の実施態様では、クロマン環系の２、５、７及び８の位置の空いている結合部位には、水素原子が存在し、そしてクロマン環系の３及び４の位置の空いている結合部位には、水素原子又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択される置換基が存在する。一実施態様では、水素と異なる基Ｒ４の数、すなわち、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から選択される置換基Ｒ４の数は、３であり、別の実施態様では、それは２であり、別の実施態様では、それは１であり、そして別の実施態様では、それは０であり、すなわち、後者の実施態様では、水素と異なる基Ｒ４は、クロマン環系には全く存在しておらず、そして水素原子が、すべての空いている結合部位に存在する。一実施態様では、Ｒ４は、水素であるか、又はハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基であり、別の実施態様では、Ｒ４は、水素であるか、又はフッ素、塩素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基である。一実施態様では、クロマン環系の２、３及び４の位置の空いている結合部位中のＲ４は、水素であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基であり、別の実施態様では、クロマン環系の２、３及び４の位置の空いている結合部位中のＲ４は、水素、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基であり、そしてクロマン環系の５、７及び８の位置の空いている結合部位中のＲ４は、水素である���、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基であり、別の実施態様では、クロマン環系の５、７及び８の位置の空いている結合部位中のＲ４は、水素であるか、又はハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一又は異なる異なる置換基であり、別の実施態様では、クロマン環系の５、７及び８の位置の空いている結合部位中のＲ４は、水素、又はハロゲンから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一又は異なる異なる置換基である。本発明の一実施態様では、Ｒ４に相当するか、又はＲ４中に存在する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、別の実施態様では、それはメチルである。
【００５０】
発明の一つの実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ２から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、ここで、これら全ての実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換し、そして（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１１によって置換されているか、又は、基Ｒ５及びＲ６は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、４員〜１０員の、単環式又は二環式の、飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環を形成し、それはＲ５及びＲ６を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又は１個のヘテロ原子を更に含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１２によって置換し、発明の別の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ２から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、ここで、これら全ての実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換し、そして、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１１によって置換する。
【００５１】
発明の一つの実施態様において、基Ｒ５及びＲ６の一方は、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及びメチルから成るシリーズから選択され、そして別の実施態様において、それは水素であり、そして他方の基Ｒ５及びＲ６は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ２から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、ここで、これら全ての実施態様において、Ｒ５又はＲ６に相当する、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びメチルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換し、そして、 （Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１１によって置換されているか、又は、基Ｒ５及びＲ６は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、４員から１０員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは部分的に不飽和のヘテロ環を形成し、それは、Ｒ５及びＲ６を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又は１個の更なるヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１２によって置換する。発明の別の実施態様において、基Ｒ５及びＲ６の一つは、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及びメチルから成るシリーズから選択され、そして別の実施態様において、それは水素であり、そして基Ｒ５及びＲ６の内、他方は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ２から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、ここで、これら全ての実施態様において、Ｒ５又はＲ６に相当する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−ア��キル及びメチルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換し、そして、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１１によって置換する。
【００５２】
発明の一つの実施態様において、基Ｒ５及びＲ６内一つは、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及びメチルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、それは水素であり、そしてＲ５及びＲ６の内、他方は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ２から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、ここで、これら全ての実施態様において、Ｒ５又はＲ６に相当する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びメチルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換し、そして（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１１によって置換されているか、又は基Ｒ５及びＲ６はそれらを担持する窒素原子と一緒になって、４員〜１０員の、単環式又は二環式の、飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環を形成し、それは、Ｒ５及びＲ６を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１２によって置換する。発明の別の実施態様において、基Ｒ５及びＲ６の内の一方は、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及びメチルから成るシリーズから選択され、そして別の実施態様において、それは水素であり、そして他方の基Ｒ５及びＲ６は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ２から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、ここで、これら全ての実施態様において、Ｒ５又はＲ６に相当する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル，（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びメチルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換し、そして（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１１によって置換する。
【００５３】
発明の一つの実施態様において、Ｒ５又はＲ６に相当する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様において 、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様において、ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルから成るシリーズから選択される［例えば、メチル、エチル及びプロピルから成るシリーズから選択される］いずれかの一つ又はそれ以上基であり、それらは、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の、例えば、１、２若しくは３個の、又は１若しくは２個の、又は１個の、同一若しくは異なるＲ１０によって置換し、これらの置換基はいかなる位置［例えば、Ｒ５若しくはＲ６に相当するエチル基の位置１、及び／又は、位置２に、又はＲ５若しくはＲ６に相当するプロピル基の位置１、及び／又は、位置２、及び／又は、位置３］にも存在できる。
【００５４】
発明の一つの実施態様において、場合により、Ｒ５又はＲ６に相当する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基に存在する同一又は異なる置換基Ｒ１０の数は、１、２、３又は４であり、別の実施態様において、それは、１、２又は３であり、別の実施態様において、それは１又は２であり、別の実施態様において、それは、１である。一つの実施態様において、置換基１０に相当する基Ｒ１４の数は、それは、場合により、その他の置換基Ｒ１０に加えて、Ｒ５又はＲ６に相当する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基中にも存在するが、１又は２である。別の実施態様において、それは１であり、別の実施態様において、それは０（ゼロ）であり、即ち、後者の実施態様において、Ｒ１０は、Ｒ１４でないと定義される。一つの実施態様において、置換基Ｒ１０に相当するオキソ基の数は、それは、場合により、その他の置換基Ｒ１０に加えて、Ｒ５又はＲ６に相当する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基中にも存在するが、１又は２であり、別の実施態様において、それは１である。一つの実施態様において、Ｒ１０に相当するＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ）2−から成るシリーズから選択される基の数は、それは、場合により、その他の置換基Ｒ１０に加えて、Ｒ５又はＲ６に相当する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基中にも存在するが、１又は２であり、別の実施態様において、それは１である。
【００５５】
発明の一つの実施態様において、Ｒ５又はＲ６に相当する（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２基中に、場合により存在する同一又は異なる置換基の数は、互いに独立して、１、２、３又は４であり、別の実施態様において、それは１、２又は３であり、別の実施態様において、それは１又は２であり、別の実施態様において、それは１である。一つの実施態様において、置換基Ｒ１１に相当する基Ｒ１４の数は、それは他の置換基Ｒ１１に加えて、場合により、Ｒ５又はＲ６に相当する（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２基中に存在するが、１又は２であり、別の実施態様において、それは１であり、別の実施態様において、それは０である。一つの実施態様において、置換基Ｒ１１に相当するオキソ基の数は、それは場合により、他の置換基Ｒ１１に加えて、Ｒ５又はＲ６に相当する（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２基中に存在するが、１又は２であり、別の実施態様において、それは１である。 一つの実施態様において、Ｒ１１に相当するＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ）2−から成るシリーズから選択される基の数は、それは、他の置換基Ｒ１１に加えて、Ｒ５又はＲ６に相当する（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２基中に存在するが、１又は２であり、別の実施態様において、それは１である。
【００５６】
それらを担持する窒素原子と一緒になって、基Ｒ５及びＲ６により形成できる単環式又は二環式のヘテロ環は［ヘテロ環は、その結果、環窒素原子を介して結合する］、４員、５員、６員、７員、８員、９員又は１０員であり得る。発明の一つの実施態様において、このヘテロ環は、５員〜１０員であり、別の実施態様において、それは５員〜８員であり、別の実施態様において、それは５員又は６員である。発明の一つの実施態様において、それらを担持する窒素原子と一緒になって基Ｒ５及びＲ６により形成される単環式のヘテロ環は、４員、５員、６員又は７員であり、そしてそれらを担持する窒素原子と一緒になって基Ｒ５及びＲ６により形成される二環式のヘテロ環は、６員、７員、８員、９員又は１０員である。一つの実施態様において、それらを担持する窒素原子と一緒になって基Ｒ５及びＲ６により形成されるヘテロ環は単環式であり、別の実施態様において、それは二環式である。それらを担持する窒素原子と一緒になって基Ｒ５及びＲ６により形成される二環式ヘテロ環における二つの環は、架橋二環又はスピロ環を縮合でき、又は形成できる。一つの実施態様において、それらを担持する窒素原子と一緒になって基Ｒ５及びＲ６により形成されるヘテロ環は、飽和であり、又は環内に一つの二重結合を含み、別の実施態様において、それは飽和している。一つの実施態様において、それらを担持する窒素原子と一緒になって基Ｒ５及びＲ６により形成されるヘテロ環に、場合により存在する更なる環ヘテロ原子は、窒素及び酸素から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、それは窒素原子であり、そして別の実施態様において、それは酸素原子である。それらを担持する窒素原子と一緒になってＲ５及びＲ６により形成されるヘテロ環が、発明の一つの実施態様から選択される一つ又はそれ以上のヘテロ環の例は、以下の式の基である：
【００５７】
【化８】
0005941986.tif 000009
式中、記号
【化９】
0005941986.tif 000010
と交差する線は、基がそれを介して結合する遊離結合を表す。この式で示されており、特定の原子を対象としていない、置換基Ｒ１２から始まる結合は、これらのヘテロ環基は、場合により、いかなる位置にも存在できる一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換することを示す。
【００５８】
発明の一つの実施態様において、それらを担持する窒素原子と一緒になってＲ５及びＲ６により形成されるヘテロ環に場合により存在する同一又は異なる置換基Ｒ１２の数は、１、２、３又は４であり、別の実施態様において、それは、１、２又は３個であり、別の実施態様において、それは１又は２個であり、別の実施態様において、それは１である。一つの実施態様において、その他の置換基Ｒ１２に加えて、それらを担持する窒素原子と一緒になってＲ５及びＲ６により形成されるヘテロ環において場合により存在する、置換基Ｒ１２に相当する基Ｒ１４の数は、１又は２であり、別の実施態様において、それは１であり、別の実施態様において、それは０である。一つの実施態様において、その他の置換基Ｒ１２に加えて、それらを担持する窒素原子と一緒になって、Ｒ５及びＲ６により形成されるヘテロ環に、場合により、存在する置換基Ｒ１２に相当するオキソ基の数は、１又は２であり、別の実施態様において、それは１である。一つの実施態様において、置換基Ｒ１２に相当するＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ）2−から成るシリーズから選択される基の数は、その他の置換基Ｒ１２に加えて、それらを担持する窒素原子と一緒になって、Ｒ５及びＲ６により形成されるヘテロ環に、場合により、存在するが、１又は２であり、別の実施態様において、それは１である。
【００５９】
発明の一つの実施態様において、Ｒ７は、そのいかなる存在においても、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及びＨｅｔ２から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及びＨｅｔ３から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、フェニル及びＨｅｔ３から成るシリーズから選択され、そして、別の実施態様において、それは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、そして、別の実施態様において、それは、フェニルであり、そして、別の実施態様において、それは、Ｈｅｔ２であり、そして、別の実施態様において、それは、Ｈｅｔ３であり、ここで、全ての基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及びＨｅｔ２は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換し、そして全ての基フェニル及びＨｅｔ３は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１３によって置換する。
【００６０】
発明の一つの実施態様において、Ｒ７に相当する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ２基において、場合により、存在する同一又は異なる置換基Ｒ１０の数は、互いに独立して、１、２又は３であり、別の実施態様において、それは１又は２であり、別の実施態様において、それは１である。一つの実施態様において、置換基Ｒ１０に相当する基Ｒ１４の数は、それは、その他の置換基Ｒ１０に加えて、Ｒ７に相当する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ２基で、場合により存在するが、１又は２であり、別の実施態様において、それは１であり、別の実施態様において、それは０である。一つの実施態様において、置換基Ｒ１０に相当するオキソ基の数は、それは、その他の置換基Ｒ１０に加えて、Ｒ７に相当する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ２基に、場合により存在するが、１又は２であり、別の実施態様において、それは１である。一つの実施態様において、Ｒ１０に相当するＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ）2−から成るシリーズから選択される基の数は、それは、その他の置換基Ｒ１０に加えて、Ｒ７に相当する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ２基に、場合により、存在するが、１又は２であり、別の実施態様において、それは１である。発明の一つの実施態様において、Ｒ７に相当するフェニル及びＨｅｔ３基に、場合により、存在する、同一又は異なる置換基Ｒ１３の数は、互いに独立して、１、２又は３であり、別の実施態様において、それは１又は２であり、別の実施態様において、それは１であり、別の実施態様において、それは０である。
【００６１】
発明の一つの実施態様において、Ｒ１０は、Ｒ１４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ）2−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、Ｒ１４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、Ｒ１４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、Ｒ１４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、Ｒ１４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）���Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、Ｒ１４、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、Ｒ１４、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−及び（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−及び（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、Ｒ１４、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−及び（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−及び（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ＨＯ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−及び（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ＨＯ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−及び（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ＨＯ−及び（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、Ｒ１４、ＨＯ−及び（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、Ｒ１４及びＨＯ−から成るシリーズから選択され、及び別の実施態様において、Ｒ１０は、ＨＯ−であり、そして、別の実施態様において、Ｒ１０はＲ１４であり、ここで、一つより多くの置換基Ｒ１０が存在する場合、置換基Ｒ１０は、互いに独立して、これらの実施態様において定義した通りである。
【００６２】
発明の一つの実施態様において、Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−  及びＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−  及びＲ１８−Ｃ（���）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、オキソ及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フッ素及びオキソから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＨＯ−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＨＯ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＨＯ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成るシリーズから選択され、ここで、一つより多くの置換基Ｒ１１又はＲ１２が存在する場合、置換基Ｒ１１又はＲ１２は、互いに独立して、これらの実施態様のいずれかに定義された通りである。一つの実施態様において、基Ｈｅｔ２、又はそれらを担持する窒素原子と一緒になってＲ５及びＲ６により形成できる環の場合に存在することができる環窒素原子に結合する置換基Ｒ１１及びＲ１２は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びＲ１４から成るシリーズから選択され、ここで、Ｒ１４は環炭素原子を介して結合し、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される。
【００６３】
それらを担持する炭素原子と一緒になってＡｒ中の隣接する環炭素原子に結合する二つの置換基Ｒ１により形成できる環に関する上記の説明は、Ｒ７中の隣接する環炭素原子に結合する二つの置換基Ｒ１３により形成できる環にも同様に適用され、それは単環式である。即ち、Ｒ１７において隣接した環炭素原子に結合する二つの置換基Ｒ１３により形成できる環は、不飽和の単環式である。何故ならばそれは芳香族環に縮合するからであり、即ち、フェニル基、又はＲ７に相当するＨｅｔ３、及びそれらを担持する炭素原子と一緒になって環を形成する二つのそのような基Ｒ１３は、別の意味（terms）で、０、１又は２個の原子が、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される同一又は異なるヘテロ原子である３〜５個の原子鎖を含む二価の残基を一緒に形成すると見なすことができる。それらを担持する環炭素原子と一緒に二つの基Ｒ１により形成できる環に関する上記で示すそのような二価の残基の例は、それらを担持する環炭素原子と一緒になって二つの置換基Ｒ１３により形成できる環にも同様に当てはまる。発明の一つの実施態様において、それらを担持する炭素原子と一緒になってＲ７中の隣接する環炭素原子に結合する二つの基Ｒ１３により形成できる環は、５員又は６員であり、別の実施態様において、５員であり、別の実施態様において、６員である。発明の一つの実施態様において、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される置換基の数は、それはそれらを担持する炭素原子と一緒になってＲ７中の隣接する環炭素原子に結合する二つの基Ｒ１３により形成される環に存在することができるが、１、２又は３であり、別の実施態様において、それは１又は２であり、別の実施態様において、それは１である。発明の一つの実施態様において、それらを担持する炭素原子と一緒になって、Ｒ７中の隣接する環炭素原子に結合する二つの基Ｒ１３により形成される環に存在することができる置換基は、フッ素置換基であり、そして、別の実施態様において、それらは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基、例えば、メチル置換基であり、そして、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される環窒素原子に結合するそのような環における置換基である。一つの実施態様において、それらを担持する炭素原子と一緒になって、Ｒ７中の隣接する環炭素原子に結合する二つの置換基Ｒ１３により形成される環は、１又は２個の、別の実施態様において、２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、ここで、一つの実施態様において、環ヘテロ原子は、窒素及び硫黄から成るシリーズから選択され、そして別の実施態様において、１個の環窒素原子及び１個の環硫黄原子がそのような環に存在する。
【００６４】
発明の一つの実施態様において、Ｒ１３は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され、そして、それらを担持する環炭素原子と一緒にＲ７中の隣接する環炭素原子に結合する二つの置換基Ｒ１３は、５員〜７員のモノ飽和の環を形成することができ、それは、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換する。別の実施態様において、Ｒ１３は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される。
【００６５】
単環式又は二環式の基Ｒ１４は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員又は１０員であり得る。発明の一つの実施態様において、単環式基Ｒ１４は、３員、４員、５員、６員及び７員であり、そして二環式の基Ｒ１４は、６員、７員、８員、９員又は１０員である。発明の一つの実施態様において、Ｒ１４は単環式であり、別の実施態様において、それは二環式である。二環式の基Ｒ１４における二つの環は縮合でき、又は架橋二環又はスピロ環を形成できる。単環式又は二環式のＲ１４は、飽和であり得て、即ち、環系内にいかなる二重結合も含むことができず、又は部分的に不飽和であり、即ち、環系内に一つ若しくはそれ以上の、例えば、一つ、二つ、三つ若しくは四つの二重結合、又は一つ、二つ若しくは三つの二重結合、又は一つ若しくは二つのの重結合、又は一つの二重結合を含むが、完全に芳香族ではない、即ち、それは、単環式の場合、６個の非局在化したπ電子、二環式の場合、１０個の非局在化したπ電子の環系を含まないか、又は、それは芳香族であり得る。環内に存在可能な二重結合の数は、環系のタイプ及び環のサイズに依存する。部分的に不飽和の環Ｒ１４は、また、二つの環の一つが芳香族であり、そして他方は芳香族ではない二環式環系を含む。環１４は炭素環であり得る、即ち０（ゼロ）個のヘテロ原子を含むことができ、又はヘテロ環であり得る、即ち、１、２、３又は４個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含むことができる。一つの実施態様において、Ｒ１４に存在する環ヘテロ原子の数は、０、１、２又は３であり、別の実施態様において、０、１又は２であり、別の実施態様において、０又は１である。発明の一つの実施態様において、Ｒ１４は、そのいかなる存在においても、その他方の存在から独立して、炭素環であり、そして、別の実施態様において、それはヘテロ環である。二環式Ｒ１４において、環ヘテロ原子は、二つの環の内一つ、又は両方の環のいかなる適切な位置にも存在することができる。架橋及び縮合二環において、環窒素原子は、また、橋頭位（bridgehead positions）及び縮合位（fusion positions）にも存在できる。発明の一つの実施態様において、３員環のＲ１４は炭素環で、特に、シクロプロパン環であり、即ち、この場合、基Ｒ１４は、シクロプロピル基である。一つの実施態様において、Ｒ１４に存在する環ヘテロ原子は、窒素及び酸素から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、窒素及び硫黄から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、それは窒素原子である。別の実施態様において、Ｒ１４は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基により置換すると定義されるが、ピラゾリル基ではない。Ｒ１４は、いかなる環炭素原子を介しても結合でき、そして空いている結合部位を有するいかなる環窒素原子を介しても結合できる。二環式の基Ｒ１４において、Ｒ１４がそれを介して結合する環原子は、飽和環に、部分的不飽和環に、又は芳香族環に存在できる。発明の一つの実施態様において、Ｒ１４は、そのいかなる存在においても、その他方の存在から独立して、環炭素原子を介して結合する。別の実施態様において、 環窒素原子を介して結合する。
【００６６】
Ｒ１４の定義に含まれる環状基のタイプは、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基、フェニル基、ナフタレン−１−イル基及びナフタレン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基などの部分的に水素化したナフチル基を含むナフチル基、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ３などの単環式及び二環式の芳香族ヘテロ環基、及びＨｅｔ２などの飽和及び部分的に不飽和の単環式及び二環式のヘテロ環基である。そのような基に関する上記及び下記の説明は、一般的にヘテロ環基に関して上記で示す説明の通り、Ｒ１４に相当するそのような基に対して同様に適用する。Ｒ１４が発明の一つの実施態様において選択されるいずれかの一つ又はそれ以上の基の例は、以下の式のグループであり、
【化１０】
0005941986.tif 000011
式中、記号
【化１１】
0005941986.tif 000012
と交差する線は、基がそれを介して結合する遊離結合を表す。これらの式で示され、特定
の原子を対象しない、置換基Ｒ２０で始まる結合は、これらの基が、場合により、いかなる位置にも存在できる一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ２０により置換することを示す。
【００６７】
発明の一つの実施態様において、場合により基Ｒ１４に存在する同一又は異なる置換基Ｒ２０の数は、１、２、３又は４であり、別の実施態様において、それは１、２又は３であり、別の実施態様において、それは１又は２であり、別の実施態様において、それは１である。一つの実施態様において、Ｒ２０に相当するオキソ基の数は、それはその他の置換基Ｒ２０に加えて、場合により、Ｒ１４に存在するが、１又は２であり、別の実施態様において、それは１である。一つの実施態様において、Ｒ２０に相当する、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ）2−から成るシリーズから選択される基の数は、それは、場合により、その他の置換基Ｒ２０に加えて、Ｒ１４に存在するが、１又は２であり、別の実施態様において、それは、１である。
【００６８】
発明の一つの実施態様において、Ｒ１５は、そのいかなる存在においても、その他方の存在から独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され、そして、別の実施態様において、Ｒ１５はメチルである。
【００６９】
発明の一つの実施態様において、Ｒ１６及びＲ１７は、そのいかなる存在においても、他の存在から独立して、そして互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において 、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及びメチルから成るシリーズから選択され、又は、基Ｒ１６及びＲ１７は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それはＲ１６及びＲ１７を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換する。別の実施態様において、Ｒ１６及びＲ１７は、そのいかなる存在においても、他の存在から独立して、そして互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及びメチルから成るシリーズから選択される。
【００７０】
それらを担持する窒素原子と一緒になって基Ｒ１６及びＲ１７により形成できる単環式のヘテロ環は［ヘテロ環がその結果、環窒素原子を介して形成される］、４員、５員、６員又は７員であり得る。発明の一つの実施態様において、それらを担持する窒素原子と一緒になって基Ｒ１６とＲ１７により形成されるヘテロ環は、５員又は６員であり、別の実施態様において、それは６員である。一つの実施態様において、更なる環ヘテロ原子は、それは場合によりそれらを担持する窒素原子と一緒になって基Ｒ１６及びＲ１７により形成されるヘテロ環において存在するが、窒素及び酸素から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、それは窒素原子であり、そして別の実施態様において、それは酸素原子である。発明の一つの実施態様において、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される置換基の数は、それは、それらを担持する窒素原子と一緒になって基Ｒ１６及びＲ１７により形成される環に存在することができるが、１、２又は３であり、別の実施態様において、１又は２であり、別の実施態様において、１である。発明の一つの実施態様において、それらを担持する窒素原子と一緒になって基Ｒ１６及びＲ１７により形成される環に存在することができる置換基は、フッ素置換基であり、そして、別の実施態様において、それは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基、例えば、メチル置換基であり、そして、別の実施態様において、それは、環窒素原子に結合するそのような環における（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される置換基である。それらを担持する窒素原子と一緒になって基Ｒ１６及びＲ１７により形成されるヘテロ環が、発明の一つの実施態様において選択されるそのいずれか一つ又はそれ以上のヘテロ環の例は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル及び４−メチルピペラジン−１−イルである。
【００７１】
発明の一つの実施態様において、Ｒ１８はそのいかなる存在においても、その他方の存在から独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され、そして、別の実施態様において、Ｒ１８はメチルである。
【００７２】
発明の一つの実施態様において、Ｒ１９はそのいかなる存在においても、その他方の存在から独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において （Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され、そして、別の実施態様において、Ｒ１９は、水素である。
【００７３】
発明の一つの実施態様において、Ｒ２０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、ＮＣ−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−及びＮＣ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＮＣ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＮＣ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ル−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＮＣ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＮＣ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＮＣ−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから成るシリーズから選択され、ここで、一つより多くの置換基Ｒ２０が存在するとき、置換基Ｒ２０は、これらのいずれの実施態様においても定義した通り、互いに独立している。
【００７４】
発明の一つの実施態様において、芳香族基Ｈｅｔ１は、そのいかなる存在においても、他の存在から独立して、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される一つの環ヘテロ原子、及び環窒素原子である更なる環ヘテロ原子を含む５員のヘテロ環であり、又は、それは一つ又は二つの環窒素原子を含む６員のヘテロ環であり、別の実施態様において、Ｈｅｔ１は、芳香族ヘテロ環のピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン及びピラジンから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン及びピリミジンから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール及びピリジンから成るシリーズから選択され、それらは、全て、非置換であるか、又は指示した通りに置換する。一つの実施態様において、基Ｈｅｔ１は、環炭素原子を介して結合する。一つの実施態様において、基Ｈｅｔ１において、場合により、存在する置換基の数は、１、２又は３であり、別の実施態様において、１又は２であり、別の実施態様において、１である。一つの実施態様において、Ｈｅｔ１において、場合により存在する置換基は、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され、一つの実施態様において、ピロール、ピラゾール又はイミダゾール環などの環窒素原子に結合する置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される。
【００７５】
ヘテロ環基Ｈｅｔ２は、４員、５員、６員、７員、８員、９員又は１０員であり得る。発明の一つの実施態様において、単環式基Ｈｅｔ２は、４員、５員、６員又は７員であり、そして二環式の基Ｈｅｔ２は、６員、７員、８員、９員又は１０員である。発明の一つの実施態様において、Ｈｅｔ２は、そのいかなる存在においても、他の存在から独立して、単環式であり、そして、別の実施態様において、それは二環式である。二環式の基Ｈｅｔ２における二つの環は縮合でき、又は架橋二環又はスピロ環を形成できる。一つの実施態様において、基Ｈｅｔ２は飽和であり、又は環内に一つの二重結合を含み、別の実施態様において、それは飽和である。一つの実施態様において、基Ｈｅｔ２において、場合により、存在する更なる環ヘテロ原子は、窒素及び酸素から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、それは窒素原子であり、別の実施態様において、そしてそれは酸素原子である。Ｈｅｔ２は、いかなる環炭素原子及び空いている結合部位を有するいかなる環窒素原子を介しても結合できる。発明の一つの実施態様において、Ｈｅｔ２は、そのいかなる存在においても、その他方の存在から独立して、環炭素原子を介して結合し、別の実施態様において、環窒素原子を介して結合する。Ｈｅｔ２が発明の一つの実施態様において選択されるいずれか一つ又はそれ以上のヘテロ環基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルであり、それは、一つの実施態様において、環炭素原子を介して結合し、そして、例えば、それは、残基、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルである。
【００７６】
発明の一つの実施態様において、芳香族基Ｈｅｔ３は、５員若しくは６員の単環式のヘテロ環又は８員、９員若しくは１０員の二環式のヘテロ環であり、別の実施態様において、５員若しくは６員の単環式のヘテロ環、又は９員若しくは１０員の二環式のヘテロ環である。Ｈｅｔ３に相当する二環式のヘテロ環において、環ヘテロ原子は、一つの環又は両方の環において存在することができる。一つの実施態様において、Ｈｅｔ３における一つの環ヘテロ原子は、環窒素原子であり、そして更なる環ヘテロ原子は存在せず、又は窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される第二の環ヘテロ原子が存在する。一つの実施態様において、Ｈｅｔ３は、芳香族ヘテロ環のピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン及びイソキノリンから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾールから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリジン、ベンゾイミダゾール及びベンゾチアゾールから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリジン及びベンゾチアゾールから成るシリーズから選択される。
【００７７】
発明の一つの実施態様において、フェニル基における置換基は、式Ｉの化合物におけるいかなる存在においても、他方のいかなる存在からも独立して、別途明記されない限り、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される。一つの実施態様において、フェニル基における置換基の数は、別途明記されない限り、１，２又は３であり、別の実施態様において、１又は２であり、別の実施態様において、１である。
【００７８】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物中のクロマン環系の位置２のキラル炭素原子は、式Ｉｑの化合物中の波型の楔によって示されているように、一様な立体配置で(in uniforom configuration)、Ｒ立体配置（R configuration）又はＳ立体配置（S configuration）のどちらかで存在しているか、又は本質的に存在している［例えば、二つの立体異性体のモル比は、９８：２、又は９９：１、又はそれを超えている］。発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物中のクロマン環系の位置２のキラル炭素原子は、式Ｉｒ中で描写されている立体配置で存在しているか、又は本質的に存在しており［例えば、二つの立体異性体のモル比は、９８：２、又は９９：１、又はそれを超えている］、即ち、式Ｉのそれぞれの化合物において、基Ａｒが、式Ｉｒ及びＩｓで描写されているように立体配置されているクロマン環系によって形成されていると想定されうる平面の上に位置しているが、基Ｒ４が、すべて水素である場合にはその立体配置はＲ立体配置である。本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物中のクロマン環系の位置２のキラル炭素原子は、式Ｉｓ中で描写されている立体配置で存在しているか、又は本質的に存在しているおり［例えば、二つの立体異性体のモル比は、９８：２、又は９９：１、又はそれを超えている］、即ち、式Ｉのそれぞれの化合物において、基Ａｒが、式Ｉｒ及びＩｓ中で描写されているように立体配置されているクロマン環系によって形成されていると想定されうる平面の下に位置しているが、Ｒ４が、すべて水素である場合にはその立体配置はＳ立体配置である。
【００７９】
【化１２】
0005941986.tif 000013
【００８０】
式Ｉｑ、Ｉｒ及びＩｓの化合物における基Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉの化合物の通りに定義される。
【００８１】
発明の対象は、式Ｉの全ての化合物であり、ここで、基、残基、置換基及び数などのいずれか一つ又はそれ以上の構造的要素が、特定の実施態様又は要素の定義のいずれかに定義した通りであり、又は要素の例として本明細書に記載された一つ又はそれ以上の特定の意味を有し、ここで、化合物又は要素の一つ又はそれ以上の定義の全ての組合せ、及び／又は、特定の実施態様、及び／又は、要素の特定の意味は、発明の対象である。また、式Ｉのそのような化合物の全てに関して、全ての立体異性体形態及びいかなる比率での立体異性体形態の混合物及びその薬学的に許容される塩も発明の対象である。
【００８２】
あらゆる構造的要素に関して発明の特定化された実施態様又はそうした要素の定義中で定義されている発明の化合物の例として、式Ｉの化合物が言及され得る、ここで、
Ａｒは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル及びピラジニルから成るシリーズから選択され、それらは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１によって置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n−から成るシリーズから選択され；
Ｒ２は、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ2−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−及びＲ７−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ＣＨ2−から成るシリーズから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され；
Ｒ４は、水素、又はハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２から成るシリーズから選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換し、そして（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−ビシクロアルキル及びＨｅｔ２は、全て、非置換であるか、又は
一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１１によって置換され、
又は、
基Ｒ５及びＲ６は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、４員〜１０員の単環式又は二環式の飽和ヘテロ環を形成し、それはＲ５及びＲ６を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１２によって置換され；
Ｒ７は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３から成るシリーズから選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及びＨｅｔ２は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換し、そしてＨｅｔ３は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１３によって置換され；
Ｒ１０は、Ｒ１４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１３は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１４は、３員〜１０員の単環式又は二環式であり、それは飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であり、そして、それは、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０、１、２又は３個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして、それは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ２０によって置換され；
Ｒ１５及びＲ１８は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
基Ｒ１６及びＲ１７は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５員〜６員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、Ｒ１６及びＲ１７を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換され；
Ｒ１９は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され；
Ｒ２０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＮＣ−から成るシリーズから選択され；
Ｈｅｔ２は、４員から１０員の単環式又は二環式で、飽和又は部分的に不飽和で、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含むヘテロ環であり；
Ｈｅｔ３は、５員〜１０員の単環式又は二環式で、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される１又は２個の、同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環であり；
ｎは、０、１及び２から成るシリーズから選択され、ここで全ての数は、互いに独立し；
ここで、全てのシクロアルキル及びビシクロアルキル基は、シクロアルキル又は ビシクロアルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換でき；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立し、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換できる；
任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩、が言及され得る。
【００８３】
別のそのような例として、式Ｉの化合物が言及され得る、ここで、
Ａｒは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル及びピラジニルから成るシリーズから選択され、それは全て非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１によって置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択され；
Ｒ２は、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ2−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−及びＲ７−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ＣＨ2−から成るシリーズから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され；
Ｒ４は、水素、又はハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換し、そして（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１１によって置換され、
又は、
基Ｒ５及びＲ６はそれらを担持する窒素原子と一緒になって、４員〜１０員の単環式又は二環式の飽和のヘテロ環を形成し、それは、Ｒ５及びＲ６を担持する窒素原子に加えて、窒素及び酸素から成るシリーズから選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１２によって置換され；
Ｒ７は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及びＨｅｔ３から成るシリーズから選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換し、そしてＨｅｔ３は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１３によって置換され；
Ｒ１０は、Ｒ１４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１３は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＲ１６−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１４は、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族である３員〜１０員の、単環式又は二環式であり、そして、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される、０、１、２又は３個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ２０によって置換され；
Ｒ１５及びＲ１８は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
基Ｒ１６及びＲ１７は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５員〜６員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、Ｒ１６及びＲ１７を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される置換基によって置換され；
Ｒ１９は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され；
Ｒ２０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＮＣ−から成るシリーズから選択され；
Ｈｅｔ３は、５員〜１０員の単環式又は二環式で、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される１又は２個の、同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環であり；
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換でき；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立し、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換できる；
任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩、が言及され得る。
【００８４】
別のそのような例として、式Ｉ：、
【化１３】
0005941986.tif 000014
［式中：
Ａｒは非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１によって置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択され；
Ｒ２は、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ2−から成るシリーズから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され；
Ｒ４は、水素、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なるハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される置換基であり；
基Ｒ５及びＲ６の内の一方は、水素であり、そして基Ｒ５及びＲ６の内の他方が、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０により置換し、そして（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１１によって置換され；
Ｒ１０は、Ｒ１４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１１は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１４は、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族である３員〜１０員の、単環式又は二環式であり、そして、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される、０、１、２又は３個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ２０によって置換され；
Ｒ１５及びＲ１８は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
基Ｒ１６及びＲ１７は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５員〜６員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、Ｒ１６及びＲ１７を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される置換基によって置換され；
Ｒ２０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及び  ＮＣ−から成るシリーズから選択され；
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換でき；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立し、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換できる］
の化合物である、式Ｉの化合物が言及することができ、それらの任意の立体異性体形態又は任意の比率での立体異性体形態の混合物を含む化合物、並びにその薬学的に許容される塩が言及されうる。
【００８５】
そのような別の例として、式Ｉｅ：
【化１４】
0005941986.tif 000015
［式中、
Ａｒは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１によって置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成るシリーズから選択され；
Ｒ２は、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ2−から成るシリーズから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択され；
Ｒ４は、水素、又はハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり；
基Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、そして基Ｒ５及びＲ６の他方は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換し、そして（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１１によって置換し；
Ｒ１０は、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１１は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１６−Ｎ（Ｒ１７）−及びＲ１８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１５及びＲ１８は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成るシリーズから選択され；
又は、基Ｒ１６及びＲ１７は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５員〜６員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、Ｒ１６及びＲ１７を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される置換基によって置換し；
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るシリーズから選択される一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換でき；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換できる］
の化合物である、式Ｉの化合物が言及することができ、それらの任意の立体異性体形態又は任意の比率での立体異性体形態の混合物を含む化合物、並びにその学的に許容される塩が言及されうる。
【００８６】
発明の対象はまた、本明細書中に開示されている式Ｉの任意の特定の化合物から選択される式Ｉの化合物であるか、又は本明細書中に開示されている式Ｉの特定の化合物のうちのいずれか一つであり、それらが遊離の化合物として及び／又は特定の塩、又はその薬学的に許容される塩として開示されているかどうかには無関係であり、ここで、任意の立体異性体形態、又は立体異性体形態の任意の比率での混合物の式Ｉの化合物が、発明の対象である。例えば、本発明の対象は、以下から成るシリーズから選択される式Ｉの化合物である：
２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−アミド；
２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド，
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド；
２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−アセトアミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミド；
２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸プロピルアミド；
４−メチル−２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド；
２−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
２−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸プロピルアミド；
リン酸モノ−（２−｛［２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）エステル；
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミド；
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸プロピルアミド；
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド；
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミド；
２−（（Ｒ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；及び
［２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン、
又はこうした化合物のいずれか一つ、及びその薬学的に許容される塩であり、ここで、特定の立体異性体形態がそれぞれの化合物中の任意の炭素原子に関して明記されていない場合であっても、任意の立体異性体形態、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物が含まれる式Ｉの化合物が発明の対象である。
【００８７】
発明の別の対象は、以下から成るシリーズから選択される式Ｉの化合物である：
２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−アミド；
２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−アセトアミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミド；
２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸プロピルアミド；
４−メチル−２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド；
２−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
２−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸プロピルアミド；
リン酸モノ−（２−｛［２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）エステル；
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミド；
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸プロピルアミド；
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
２−（（Ｒ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；及び
［２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン、
又はこうした化合物のいずれか一つ、及びその薬学的に許容される塩であり、ここで、特定の立体異性体形態がそれぞれの化合物中の任意の炭素原子に関して明記されていない場合であっても、任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物が含まれる式Ｉの化合物が本発明の対象である。
【００８８】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物はケミカルアブストラクトシステムの命名法に従って命名されている次の化合物群の一つではないことを条件として、式Ｉの化合物は、その一般的な定義で、又はいずれかのより特定の定義で、又は実施態様で、上記の通り定義されている：
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−；
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−；
１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１，３，５−トリメチル−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１，５−ジメチル−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１，３，５−トリメチル−；
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−；
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−；
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−；
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−；
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−；
１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１，５−ジメチル−；
１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１−メチル−；
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１−エチル−；
１Ｈ−ピラゾール−１−アセトアミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−；
１Ｈ−ピラゾール−１−アセトアミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−３−メチル−；
１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１−エチル−；
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］−；
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１−エチル−；
５−チアゾールカルボキサミド，Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−［［２−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ］−；
５−チアゾールカルボキサミド，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−；
１Ｈ−ピラゾール−１−プロパンアミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−；
１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−５−メチル−１−（１−メチルエチル）−；
５−チアゾールカルボキサミド，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−；
５−チアゾールカルボキサミド，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−；
５−チアゾールカルボキサミド，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−；
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−；
１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１−エチル−；
１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１，３−ジメチル−；
５−チアゾールメタンアミン，２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−；
１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１−メチル−；
１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド，Ｎ−［［２−［（３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］−５−チアゾリル］メチル］−１−メチル−；
５−チアゾールカルボキサミド，Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−［［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ］−；
５−チアゾールカルボキサミド，Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−［［（２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ］−；
５−チアゾールカルボキサミド，２−［［（２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ］−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−；及び
５−チアゾールカルボキサミド，２−［［（２Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ］−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−；
ここで、除外される化合物では、フェニル基又は３−フルオロフェニル基を担持する、クロマン環の２の位置の炭素原子は、別途明記しない限り、ラセミ体化合物の形態をとって存在し、そして別の実施態様では、除外される化合物は、遊離化合物として［すなわち、酸との付加塩の形ではない］、及びそれらの２，２，２−トリフルオロアセタート［すなわち、トリフルオロ酢酸とのそれらの酸付加塩］の形で除外される。
【００８９】
発明の別の実施態様では、この式Ｉの化合物は、同時に、基Ａｒは非置換のフェニル基であり、基Ｒ３及びＲ４は水素であり、基Ｒ５及びＲ６の一方は、水素であり、基Ｒ５及びＲ６の他方は、Ｒ４０−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、そしてＲ７は、Ｒ４０であるか、又はＲ４０−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−［ここで、Ｒ４０は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれより多い同一若しくは相異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって置換されているピラゾリルである］であり、かつ基Ａｒを担持するクロマン環の２の位置の炭素原子は、ラセミ化合物の形態をとって存在している化合物ではないことを条件とし、並びに式Ｉの化合物はケミカルアブストラクトシステムの命名法に従って命名されている次の化合物群の一つではないことを条件として、式Ｉの化合物は、その一般的な定義で、又はいずれかのより特定の定義で、又は実施態様で上記の通り定義されている：
５−チアゾールカルボキサミド，Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−［［２−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ］−；
５−チアゾールカルボキサミド，Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−［［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ］−；
５−チアゾールカルボキサミド，Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−［［（２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ］−；
５−チアゾールカルボキサミド，２−［［（２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ］−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−；及び
５−チアゾールカルボキサミド，２−［［（２Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ］−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−；
そして別の実施態様において、除外される化合物は、遊離化合物として除外され、即ち、酸との付加塩の形ではなく、そして２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、即ち、トリフルオロ酢酸との酸付加塩の形ではない。
【００９０】
発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、同時に、基Ａｒが非置換フェニル又は３−フルオロフェニルであり、基Ｒ３及びＲ４が水素であり、基Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、基Ｒ５及びＲ６の内の他方がＲ４０−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、そしてＲ７がＲ４０又はＲ４０−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、ここで、Ｒ４０が、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって置換されたピラゾリルである化合物ではない条件下で、式Ｉの化合物は、上記のその一般的定義において、又は特定の定義又は実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、そして別の実施態様において、除外される化合物は、遊離化合物として除外され、即ち、酸との付加塩の形で、そして２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、即ち、トリフルオロ酢酸との酸付加塩の形ではない。
【００９１】
本発明の別の対象は、以下に概略を示し、そしてそれにより、その合成の工程において存在する式Ｉの化合物及び中間体が入手可能である式Ｉの化合物の製造用の方法である。例えば、そのような方法の一つが、式ＩＩのクロマン−６−オール及び式ＩＩＩの２−クロロ−チアゾールからの式Ｉの化合物の生成に関し、そして、式ＩＶの化合物を得るためのチアゾール環のクロマン環への連結、及びその後の基Ｙの式Ｉの最終化合物においてチアゾール環に結合する基Ｒ２への変換を含む。
【００９２】
【化１５】
0005941986.tif 000016
【００９３】
式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物における基Ａｒ、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉの化合物で定義した通りであり、そして更に、官能基は、保護された形で、又はその後最終基に変換する前駆体の形で存在できる。式ＩＩＩ及びＩＶの化合物における基Ｙは、それは、その後、式Ｉの化合物において基Ｒ２に変換されるが、Ｒ５０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成るシリーズから選択され、ここで、Ｒ５０は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。式ＩＩ及びＩＩＩの化合物の反応は、一般的に、不活性溶媒、特に、非プロトン性の溶媒中、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン若しくは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などのエーテル、又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）などのアミド中、塩基、例えば、炭酸ナトリウム, 炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属塩などの塩基性アルカリ金属塩の存在下で、約２０℃〜約１００℃、特に、約４０℃〜約６０℃の温度で実施される。発明の一つの実施態様において、Ｒ５０は、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、例えば、メチル又はエチルであり、別の実施態様において、それは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９４】
基Ｙが基Ｒ５０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である式ＩＶの化合物は、それは式ＩＶａと命名されるが、特に、Ｒ５０が（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルである式ＩＶａの化合物は、エステルのアミノリシスの標準条件下で、例えば、トルエンなどの炭化水素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン若しくはクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素、又はＴＨＦ、ジオキサン若しくはＤＭＥなどのエーテルなどの溶媒中、約２０℃〜約１２０℃の温度で、式Ｖのアミンと反応させ、Ｒ２が基Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物、即ち、式Ｉａの化合物を得ることができる。
【００９５】
【化１６】
0005941986.tif 000017
【００９６】
式ＩＶの化合物は、また、始めに式ＩＶａの化合物を式ＶＩのそれぞれのカルボン酸、又はその塩に変換し、そして式ＶＩの化合物又はその塩を式Ｖのアミンに、カルボン酸からのアミド生成のための標準条件下で反応させることによる便利な方法で、式Ｉａ化合物に変換できる。式ＩＶａ、Ｖ及びＶＩの化合物における基Ａｒ、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は、式Ｉの化合物で定義した通りであり、そして、更に、官能基は保護された形で、又は、その後、最終基に変換する前駆体の形で存在できる。
【００９７】
式ＩＶａの化合物は、酸又は塩基による処理で，例えば、ＴＨＦ、ジオキサン若しくはＤＭＥなどのエーテル、又はメタノール若しくはエタノールなどのアルコールなどの溶媒、又は溶媒特に水性溶媒の混合物、又は溶媒の混合物中，約２０℃〜約１００℃の温度で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物による処理により、又は、特に、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、エーテル又はアルコールなどの溶媒中、塩酸又はトリフルオロ酢酸による処理により、次いで、式ＩＶａのエステルの場合の酸性化などの標準的後処理（work−up）手法により、塩基の存在下で加水分解され、そして式ＶＩの遊離のカルボン酸が製造され、それにより式ＶＩの化合物に変換でき、ここで、詳細な条件は、従来通り、特定の場合の詳細に依存し、そして、容易に、当業者により選択される。式Ｖの化合物との反応のために、式ＶＩの化合物におけるカルボン酸基ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−は、一般的に、従来のアミドカップリング剤を用いてインサイチュで活性化し、又はインサイチュで製造し、単離できる反応性のカルボン酸誘導体に変換される。例えば、式ＶＩの化合物は、例えば、チオニルクロリド、五塩化リン、又はオキサリルクロリドによる処理により酸ハライドに変換でき、又はクロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸アルキルにより処理して、混合無水物（mixed anhydride）を得ることができる。使用できる通例のカップリング剤は、プロパンホスホン酸無水物、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのＮ，Ｎ′−カルボニルジアゾール、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）などの添加剤と併用するカルボジイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）などのウロニウムベースのカップリング剤、及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）又はブロモトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ）などのホスホニウムベースのカップリング剤である。式ＶＩの活性化化合物又は式ＶＩの化合物の反応性誘導体との反応は、一般的に、例えば、トルエンなどの炭化水素、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＥなどのエーテル、酢酸エチル又は酢酸ブチルなどのエステル、アセトニトリルなどのニトリル、ＤＭＦ又はＮＭＰなどのアミド、又は溶媒の混合物などの不活性溶媒中で、約−１０℃〜約１００℃の温度で、特に、約０℃〜約６０℃の温度で行われる。反応は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジンのような第三級アミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などの無機塩基などの塩基の存在下で行うのが、有利である。
【００９８】
基Ｙが基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、即ち、アルデヒド基又はホルミル基である式ＩＶの化合物は、それは式ＩＶｂの化合物として指定されるが、式Ｖのアミン、特に、基Ｒ５及びＲ６の少なくとも一つが水素とは異なるアミンと、還元的アミノ化反応において反応し、Ｒ２が基Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ2−である式Ｉの化合物、即ち、式Ｉｂの化合物を得ることができる。
【００９９】
【化１７】
0005941986.tif 000018
【０１００】
式ＩＶｂの化合物における基Ａｒ、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉの化合物において定義した通りであり、そして更に、官能基は、保護された形で、又は、その後、最終基に変換される前駆体の形で存在できる。還元的アミノ化は、還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの錯体ボロヒドリドで行なうことができ、該ボロヒドリドは、ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＥようなエーテル、メタノール又はエタノールのようなアルコール、又は酢酸のような酸又は溶媒の混合物などの溶媒中で、約０℃〜約７０℃の温度でポリマーに結合した（polymer−bound）形で使用することも有利である。
【０１０１】
基Ｙが基ＮＣ−、即ち、ニトリル基又はシアノ基である式ＩＶの化合物は、それは式ＩＶｃの化合物と指定されるが、式Ｉｔのアミノメチル化合物に還元することができ、それは、その後、式ＶＩＩの化合物とアシル化し、そして式ＶＩＩＩの化合物とスルホニル化して、Ｒ２が基Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−及び基Ｒ７−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ＣＨ2−である式Ｉの化合物、即ち、式Ｉｃ及びＩｄの化合物を更に得ることができる。
【０１０２】
【化１８】
0005941986.tif 000019
【０１０３】
式Ｉｔ、ＩＶｃ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物における基Ａｒ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、式Ｉの化合物で定義した通りであり、そして、更に、官能基は保護された形で、又はその後、最終基に変換する前駆体の形で存在できる。式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物における基Ｘ１及びＸ２は、親核的に置換可能な脱離基、特に塩素であり、ここで、後者の場合、式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物は、カルボン酸クロリド及びスルホン酸クロリドである。基Ｘ１及びＸ２は、また、ヒドロキシ基であってもよく、その場合、式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物は、カルボン酸及びスルホン酸であり、それは式Ｉｔの化合物との反応のために、一般的に従来のアミドカップリング剤を用いてインサイチュで活性化され、又はＸ１若しくはＸ２が塩素である化合物のような反応性のカルボン酸誘導体に変換される。カルボキサミドを得るために、式ＶＩの化合物と式Ｖの化合物との反応に対して上記の活性剤及び反応条件に関する説明は、同様に、カルボキサミド及びスルホンアミドを得るための式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物と式Ｉｔの化合物との反応に適用される。式ＩＶｃの化合物におけるニトリル基の式Ｉｔの化合物におけるアミノメチル基への還元は、金属水素化物又はボランのような当業者に公知の様々な還元剤を用いて、又は、水素化触媒、例えば、ラネーニッケルの存在下での接触水素化(catalytic hydrogenation)により、ＴＨＦ、ジオキサン若しくはＤＭＥなどのエーテル、メタノール若しくはエタノールなどのアルコール、又は水、又は溶媒の混合物などの溶媒中で、約０℃〜約８０℃の温度で実施でき、詳細な条件は、選択された還元剤及び特定の場合の詳細に依存する。
【０１０４】
式ＩＶ及びＩｔの化合物は、また、他の合成戦略に基づき、式Ｉの更なる化合物に変換できる。例えば、基Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、そして他方がＲ１４−ＣＨ2−タイプの基など置換メチル基である式Ｉｂの化合物を製造する場合、式Ｉｔの化合物と式Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−Ｈのアルデヒドとの還元的アミノ化反応は、式ＩＶｂとＶの化合物の反応のために、上記で記載した手法の通りに実施できる。式Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄの化合物は、また、式ＩＶａの化合物、又は式ＩＶｂの化合物を基Ｙがヒドロキシメチル基ＨＯ−ＣＨ2−であるそれぞれの化合物に還元し、ヒドロキシ基を、塩素又は臭素、又はメタンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基などの親核的に置換可能な脱離基に変換し、そして得られたアルキル化剤を、式Ｖのアミン、式Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2のアミド若しくはその塩、又は式Ｒ７−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ2のスルホンアミド若しくはその塩とそれぞれ反応させることにより得ることができ、ここで、式Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及びＲ７−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ2の化合物において、Ｒ７が式Ｉの化合物において定義した通りであり、そして更に、官能基は、保護された形に、又は、その後、最終基に変換される前駆体基の形に存在することができる。更に、式ＩＶａ、ＩＶｂ，ＩＶｃ及びＶＩの化合物は、互いに変換することができる。式ＩＩの化合物を、ＹがＲ５０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はＨ−Ｃ（Ｏ）−又はＮＣ−のいずれかである式ＩＩＩの化合物と反応することが、特定の場合において便利である場合、式ＩＶの得られた化合物、又はその後、式ＶＩの得られた化合物が、標準的手法により、Ｙが別の意味を有する式ＩＶの化合物に変換することが可能である。例えば、式ＩＶａのカルボン酸エステル又は式ＩＶｃのニトリルは、式ＩＶｂのアルデヒドに還元することができ、又は式ＩＶａ又は式ＶＩの化合物は、カルボキサミドに変換することができ、そして後者は、式ＩＶｃのニトリルに脱水素化され、又は式ＩＶｂのアルデヒドは、式ＶＩのカルボン酸に酸化することができ、又は式ＩＶｃのニトリルは、式ＶＩのカルボン酸に加水分解できる。
【０１０５】
式Ｉの化合物を更に得るために、官能基の様々な変換は、上記で記載の通りに得られた式Ｉの化合物における、又は式Ｉの化合物の合成での中間体、又は出発化合物における標準条件下で行うことができる。例えば、ヒドロキシ基は、カルボン酸、又はその反応性の誘導体と、カルボン酸及びアミンとの反応のために上記で記載した方法と類似の手法で反応し、カルボン酸エステルを得ることができる。ヒドロキシ基のエステル化は、それぞれのハロゲン化合物、例えば、臭化物又はヨウ化物によるアルキル化により、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどのアルカリ金属の炭酸塩などの塩基の存在下で、ＤＭＦ若しくはＮＭＰなどのアミド、又はアセトン若しくはブタン−２−オンなどのケトンなどの不活性溶媒中で実施でき、又はそれぞれのアルコールと一緒に、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどのホスフィン、及びアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸誘導体の存在下での光延反応の条件下で実施できる。イソシアネートとの反応により、ヒドロキシ基は、Ｎ−置換カルバミン酸エステルに変換できる。適切なハロゲン化剤との処理により、ヒドロキシ基がハライドに変換できる。ピリジンの存在下での三酸化硫黄による処理により、ヒドロキシ基は、硫酸モノエステルに変換できる。（イソプロピル）2Ｎ−Ｐ（Ｏ−Ｒ５５）2で、Ｒ５５がベンジル、アリル、又はｔｅｒｔ−ブチルであるジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピル−ホスホルアミダイト、ジアリルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−ジイソプロピル−ホスホルアミダイトなどの適切なホスホルアミダイトによる処理により、例えば、テトラゾールの存在下で、そして、その後、例えば、３−クロロ過安息香酸などの過酸による酸化により、ヒドロキシ基は、そのリン酸ジベンジルエステル、リン酸ジアリルエステル及びリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルにそれぞれ変換でき、それはヒドロキシ基のリン酸モノエステルに、即ち、ジベンジルエステルの場合、パラジウム触媒の存在下での接触水素化により、ジアリルエステルの場合、パラジウム触媒による親核的置換反応により、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、トリフルオロ酢酸などの酸による処理により、ヒドロキシ基の酸素原子に結合する基（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−を含む化合物に切断できる。クロロギ酸クロロメチルによる処理、及びその後のリン酸銀ジベンジルによる処理により、ヒドロキシ基は、炭酸エステルである、ジベンジルオキシホスホリルオキシメチルエステルに変換することができ、それは、炭酸エステルである、ヒドロキシ基のホスホノオキシメチルエステルに切断できる。即ち、ヒドロキシ基の酸素原子に結合する基（ＨＯ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を含む化合物に、パラジウム触媒の存在下での接触水素化により切断できる（参照：ＷＯ第２０１０／０３９４７４号）。ハロゲン原子は、また、遷移金属触媒反応であり得る置換反応において様々な基によって置換できる。アミノ基は、例えば、ハロゲン化合物との反応による、又はカルボニル化合物の還元的アミノ化によるアルキル化のため、又は、例えば、活性化カルボン酸又は酸クロリ���又は酸無水物などのカルボン酸誘導体との反応によるアシル化又はスルホニル化のための標準条件下で改変できる。カルボン酸エステル基は、カルボン酸を得るために酸性又は塩基性条件下で加水分解できる。カルボン酸基は、上記で概略示す通り、活性化され、又は反応性誘導体に変換することができ、そしてアルコール又はアミン又はアンモニアと反応してエステル又はアミドを得ることができる。第一級アミドを脱水素してニトリルを得ることができる。アルキル−Ｓ−基又はヘテロ環における硫黄原子は、過酸化水素などの過酸化物、又は過酸により酸化して、スルホキシド部分（Ｓ（Ｏ））又はスルホン部分（Ｓ（Ｏ）2）を得ることができる。カルボン酸基、カルボン酸エステル基及びケトン基は、例えば、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムボロヒドリド又はナトリウムボロヒドリドなどのヒドリド錯体により、アルコールに還元できる。ヒドロキシ基は、クロロギ酸ピリジニウム、又は、例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン試薬を用いてオキソ基に酸化できる。式Ｉの化合物の製造における全てのそのような反応は、それ自身公知であり、そして、標準的な文献、例えば、Houben−Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; 又は Organic Reactions, John Wiley & Sons; 又はR. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons, 及びその中に引用した参考文献に記載される手順に従って、又はそれより類推して当業者に公知の方法で行うことができる。
【０１０６】
上記の式ＩＶの化合物の合成において使用した式ＩＩのクロマン−６−オールは、異なった方法でも入手できる。それらの内の一つにおいて、ヒドロキシ基及び基Ｇ１をベンゼン環に置換し、そして、更に、置換基Ｒ４によりベンゼン環及びアセチル基に置換できる式ＩＸのアセトフェノンは、塩基の存在下で式Ｘのアルデヒドと縮合し、式ＸＩＩのクロマン−４−オン、及び／又は、式ＸＩのカルコンを得て、そして式ＸＩの得られたカルコンは、その後、閉環して式ＸＩＩのクロマン−４−オンになる。
【０１０７】
【化１９】
0005941986.tif 000020
【０１０８】
式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩの化合物における基Ａｒ及びＲ４は、式Ｉの化合物の通りに定義され、そして更に、官能基は、保護された形で、又は、その後、最終基に変換される前駆体基の形で存在することができる。式ＩＸ、ＸＩ及びＸＩＩの化合物における基Ｇ１は、ヒドロキシ基又は臭素である。式ＩＸ及びＸの化合物の反応を、塩基として水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物の存在下、メタノール又はエタノールなどのアルコールなどの溶媒中、約３０℃〜約７０℃の温度で実施するとき、得られた生成物は式ＸＩのカルコンである。式ＩＸ及びＸの化合物の反応を、酢酸アンモニウムなどの弱酸の存在下、酢酸などの溶媒中、約１００℃〜約１２０℃の温度で実施するとき、得られた生成物は、式ＸＩのカルコン及び式ＸＩＩのクロマン−４−オンの混合物である。式ＸＩの化合物並びに式ＸＩ及びＸＩＩの化合物の混合物は、閉環反応に使用して、式ＸＩＩの化合物を得ることができ、それは出発物質を塩酸のような酸、エチルジイソプロピルアミンのようなアミン及びフッ化カリウムによる処理により、メタノール又はエタノールなどのアルコールなどの溶媒中、約６０℃〜約１００℃の温度で行うことができる。
【０１０９】
式ＸＩＩの化合物位の環位置４におけるオキソ基は、その後、ＣＨ2基に還元して、式ＸＩＩＩの４−ヒドロキシ−クロマン誘導体を介して都合よく段階的に式ＸＩＶの化合物を得る。
【０１１０】
【化２０】
0005941986.tif 000021
【０１１１】
式ＸＩＩＩ及び式ＸＩＶの化合物における基Ａｒ及びＲ４は、式Ｉの化合物で定義した通りであり、そして、更に、官能基は、保護された形で、又は、その後、最終基に変換される前駆体基の形で存在することができる。式ＸＩＩＩ及び式ＸＩＶの化合物における基Ｇ１は、ヒドロキシ基又は臭素である。式ＸＩＩの化合物の式ＸＩＩＩの化合物への還元は、ケトンのアルコールへの還元のため、例えば、還元剤として、ヒドリド錯体を用いて、又はボラン−テトラヒドロフラン錯体などのボラン誘導体を用いて、ＴＨＦ又はジオキサンなどのエーテルなどの溶媒中、約３０℃〜約８０℃の温度の標準条件下で実施できる。式ＸＩＩＩの化合物の式ＸＩＶの化合物への還元は、例えば、トリエチルシランなどのトリアルキルシランなどのシラン還元、及びトリフルオロ酢酸などの酸の処理により、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素などの溶媒中、約０℃〜約４０℃の温度で実施できる。式ＸＩＩＩの化合物及びその前駆体化合物におけるＧ１がヒドロキシ基である場合、式ＸＩＶの既に得られた化合物は、式ＩＩの化合物である。式ＸＩＶの得られた化合物における基Ｇ１が、臭素である場合、それは、ヘプタン又はシクロヘキサンなどの炭化水素又はＴＨＦ若しくはジオキサンなどのエーテルなどの溶媒中、約−８０℃〜−約０℃の温度で、式ＸＩＶの化合物のブチルリチウムなどの有機リチウム化合物によるメタル化により、そしてトリイソプロピルボラートなどのトリアルキルボラートによる処理により、次いで、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、過酸化水素を使用した酸化的切断によりヒドロキシ基に変換できる。
【０１１２】
式ＩＩのクロマン−６−オールの製造のための更なる方法は、二つの適切な基Ｇ２及びＧ３をベンゼン環に置換される式ＸＶの３−ヒドロキシプロピル−置換のベンゼン誘導体の閉環を含み、そして、更に、置換基Ｒ４をベンゼン環及びプロピル基に置換して、式ＸＶＩのクロマン誘導体を得ることができ、ここで、基Ｇ３は、その後、式ＩＩの化合物に存在するヒドロキシ基に変換される。
【０１１３】
【化２１】
0005941986.tif 000022
【０１１４】
式ＸＶ及びＸＶＩの化合物における基Ａｒ及びＲ４は、式Ｉの化合物の通りに定義され、そして更に、官能基は、保護された形で、又は、その後、最終基に変換される前駆体基の形で存在することができる。式ＸＶの化合物における基Ｇ２は、ヒドロキシ基、又は親核的に置換可能な脱離基、例えば、フッ素であり得る。式ＸＶ及びＸＶＩの化合物における基Ｇ３は、臭素、又は、例えば、メトキシなどの（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−であり得る。Ｇ３が臭素である場合、式ＸＶＩの化合物における基Ｇ３の式ＩＩの化合物におけるヒドロキシ基への変換は、式ＸＩＶの化合物の式ＩＩの化合物への変換のために上記で記載した通りに実施できる。Ｇ３が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−である場合、ヒドロキシ基の変換は、エーテル切断のための標準的手順に従って、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素中、メトキシ基の場合、約−２０℃〜約１０℃の温度で、三臭化ホウ素による処理により実施できる。基Ｇ２がヒドロキシ基である場合、式ＸＶの化合物の式ＸＶＩの化合物への環化は、ＴＨＦ又はジオキサンなどのエーテルなどの溶媒中、約０℃〜約３０℃の温度で、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどのホスフィン、及びアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸誘導体による処理により、光延反応条件下で都合よく実施できる。式ＸＶの化合物においてＧ２を担持するベンゼン環が、親核的芳香族置換に対して影響を受けやすく、そしてＧ２がフッ素などの脱離基である場合、環化は、ＴＨＦ若しくはジオキサンなどのエーテル又はＤＭＦ若しくはＮＭＰなどのアミドなどの不活性溶媒中、約−２０℃〜約１００℃の温度で、式ＸＶの化合物を、プロピル基の位置３におけるヒドロキシ基の親核性を強化する塩基で、例えば、アルカリ金属アミド、又は水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物で処理することにより実施できる。
【０１１５】
式ＸＶの化合物の環化により、また、式ＸＶＩとＩＩの化合物、そして最終的に式Ｉの化合物の個々の立体異性体形態は、都合よく製造でき、ここで、クロマン環系の位置２におけるキラル炭素原子は、Ｒ立体配位又はＳ立体配位のいずれかで存在する。個々の立体異性体形態の合成のために、それは、さもなくば、例えば、式Ｉの最終化合物、又は合成の各段階における立体異性体形態の混合物のキラル相でのクロマトグラフィによる分割により得ることができるが、式ＸＶの３−ヒドロキシプロピル置換ベンゼンの個々の立体異性体形態、即ち、式ＸＶａの化合物が使用される。選択された環化反応及び条件に依存するが、環化反応はキラル炭素原子の立体構造の位置又は反転を伴って進行して、式ＸＶＩの化合物の個々の立体異性体形態、即ち、式ＸＶＩａの化合物を得ることができる。それは、更に、式ＩＩ及びＩの個々の立体異性体形態化合物に反応することができる。式ＸＶａ及びＸＶＩａの化合物において、基Ａｒ、Ｒ４、Ｇ２及びＧ３は、式ＸＶ及びＸＶＩの化合物でそれぞれ定義した通りであり、そして描かれたキラル炭素原子は、波形の楔で示す通り、Ｒ立体配置又はＳ立体配置のいずれかで存在し、又は本質的に存在する。
【０１１６】
【化２２】
0005941986.tif 000023
【０１１７】
このように、本発明の一つの実施態様は、式Ｉの化合物の製造に対する方法に関し、
【化２３】
0005941986.tif 000024
それは、式ＸＶの化合物を式ＸＶＩの化合物へ環化すること、式ＸＶＩの化合物を式ＩＩの化合物に変換すること、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応して、式ＩＶの化合物を得ること、及び式ＩＶの化合物を式Ｉの化合物に変換することを含み、ここで、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＸＶ及びＸＶＩの化合物における、基Ａｒ、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉの化合物で定義した通りであり、そして、更に、官能基は保護された形で、又は、その後、最終基に変換される前駆体基の形で存在することができる。式ＸＶの化合物における基Ｇ２は、ヒドロキシ基、又は親核的に置換可能な脱離基、例えば、フッ素であり、式ＸＶ及びＸＶＩの化合物における基Ｇ３は、臭素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−であり、そして式ＩＩＩ及びＩＶの化合物における基Ｙは、Ｒ５０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−又はＮＣ−であり、ここで、Ｒ５０は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。
【０１１８】
本発明の別の実施態様は、前述した方法に関し、ここで、式ＩＩ、ＩＶ、ＸＶ及びＸＶＩの化合物において基Ａｒを担持するキラル炭素原子が、Ｒ立体配置又はＳ立体配置のいずれか一様な構成において、即ち、式Ｉｑの化合物の製造用の方法のために存在し、又は本質的に存在し、
【化２４】
0005941986.tif 000025
それは、式ＸＶａの化合物を式ＸＶＩａの化合物へ環化すること、式ＸＶＩａの化合物を式ＩＩａの化合物に変換すること、式ＩＩａの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応して、式ＩＶｄの化合物を得ること、及び式ＩＶｄの化合物を式Ｉｑの化合物に変換することを含み、ここで、式Ｉｑ，ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶｄ、ＸＶa及びＸＶＩａの化合物における、基Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉの化合物で定義した通りであり、そして、更に、官能基は保護された形で、又は、その後、最終基に変換される前駆体基の形で存在することができる。式ＸＶａの化合物における基Ｇ２は、ヒドロキシ基、又は親核的に置換可能な脱離基、例えば、フッ素であり、式ＸＶａ及びＸＶＩａの化合物における基Ｇ３は、臭素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−であり、そして式ＩＩＩ及びＩＶの化合物における基Ｙは、Ｒ５０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−又はＮＣ−であり、ここで、Ｒ５０は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここで、式Ｉｑ、ＩＩａ、ＩＶｄ、ＸＶａ及びＸＶＩａの化合物における基Ａｒを担持するキラル炭素原子は、Ｒ立体配置又はＳ立体配置のいずれかの一様な構成において、存在し、又は本質的に存在する。
【０１１９】
式ＸＶＩａの立体異性体形態を含む式ＸＶの化合物は、それは、上記の式ＸＶＩ及びＸＶＩａの化合物に対する環化反応に使用されるが、文献に記載された様々な方法に従って、又はそれに類似して得ることができる。例えば、式ＸＶＩＩの３−オキソ−プロピオン酸エステルは、式ＸＶＩＩＩのベンジルハライドでアルキル化して、式ＸＩＸの３−オキソ−プロピル−置換ベンゼン誘導体を得ることができ、ここで、ケトン基は、その後、アルコール基に還元して、式ＸＶの化合物を得る。
【０１２０】
【化２５】
0005941986.tif 000026
【０１２１】
式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸの化合物における基Ａｒ及びＲ４は、式Ｉの化合物で定義した通りであり、そして更に、官能基は保護された形で、又はその後、最終基に変換される前駆体基の形で存在することができる。この方法に基づく式ＸＶの化合物の製造において、式ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸの化合物における基Ｇ２は、特に、親核的に置換可能な脱離基、例えば、フッ素であり、そして、基ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸの化合物における基Ｇ３は、特に、臭素である。式ＸＶＩＩの化合物における基Ｒ５１は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えば、メチル又はエチルである。式ＸＶＩＩＩの化合物における基Ｘ３は、親核的に置換可能な脱離基、例えば、塩素又は臭素である。式ＸＩＸの化合物を得るための式ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩの化合物の反応は、ＴＨＦ，ジオキサン又はＤＭＥなどのエーテルなどの不活性溶媒中、アルカリ金属のアルコキシド又はアルカリ金属の水素化物、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、約０℃〜約５０℃の温度で実施される。得られたベンジル化３−オキソ−プロピオン酸エステルの、ジオキサンなどのエーテル又は酢酸などの酸などの水性溶媒、又は溶媒の混合物中で、約６０℃〜約１２０℃の温度での、酸、例えば、塩酸による処理により、エステル部分は、その後、鹸化され、そして脱カルボン酸化されて、式ＸＩＸのケトンを得る。式ＸＩＸの化合物におけるケトン部分の式ＸＶの化合物への還元に対して、様々な還元剤、例えば、エーテル又はアルコールなどの溶媒中、ナトリウムボロヒドリド又はリチウムボロヒドリドなどの金属水素化物錯体を使用できる。不斉還元反応において、ＴＨＦ又はジオキサンなどのエーテルなどの不活性溶媒中、約−４０℃〜約３０℃の温度で、Ｂ−クロロ−ジイソピノカンフェイルボランなどのα−ピネンを基礎とする有機ボランなどの、キラル還元剤、例えば、キラル錯体金属水素化物又はキラルボランのエナンチオマ体を使用することにより、それは、通常、（−）−Ｉｐｃ2ＢＣｌ又は（−）−ＤｉｐＣｌ、及び（＋）−Ｉｐｃ2ＢＣｌ又は（＋）−ＤｉｐＣｌとそれぞれ略記されるが、式ＸＶの個々の立体異性体形態、即ち、式ＸＶａの化合物を都合よく入手でき、それは、式ＸＶＩの化合物のエナンチオマ体、即ち、上記の式ＸＶＩａの化合物に環化できる。
【０１２２】
式ＸＶの化合物の別の製造方法において、式ＸＸのインダン−１−オンは、環拡大反応を受け、式ＸＸＩのクロマン−２−オンを得る。ここで、ラクトン部分は式ＸＸＩＩの環状ヘミアセタールの形状で存在するアルデヒド部分に還元することができ、そしてそれは適切な式ＸＸＩＩＩの有機金属化合物と反応できる。
【０１２３】
【化２６】
0005941986.tif 000027
【０１２４】
式ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩの化合物における基Ａｒ及びＲ４は、式Ｉで定義した通りであり、そして更に、官能基は保護された形で、又はその後、最終基に変換される前駆体基の形で存在することができる。この方法に基づく式ＸＶの化合物の製造において、式ＸＸ、ＸＸＩ及びＸＸＩＩの化合物における基Ｇ３は、特に、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−基である。式ＸＸＩＩＩの化合物における基Ｍは、金属又は金属等価物、例えば、リチウムである。式ＸＸの化合物の式ＸＸＩの化合物への変換は、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素などの溶媒中、約−１０℃から約３０℃の温度で、３−クロロ−過安息香酸などの過酸の処理により実施できる。式ＸＸＩの化合物におけるラクトンの式ＸＸＩＩの化合物におけるマスクしたアルデヒド部分への還元のために、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの錯体金属還元剤をシクロヘキサン若しくはトルエンなどの炭化水素又はジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、又はＴＨＦ若しくはジオキサンなどのエーテル、又は溶媒の混合物中で、約−８０℃〜約３０℃の温度で使用できる。その後の工程のために、式ＸＸＩＩＩの化合物は、一般的に、適切なそれぞれのベンゼン又は芳香族ヘテロ環、又はハロゲン置換のベンゼン又はハロゲン置換の芳香族ヘテロ環から、金属化により、例えば、ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物、又はリチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドなどのリチウムアミドからインサイチュで合成され、そして、式ＸＸＩＩの化合物と、ヘプタン又はシクロヘキサンなどの炭化水素又はＴＨＦなどのエーテル、又は溶媒の混合物などの不活性溶媒中、約−８０℃〜約３０℃の温度で反応する。
【０１２５】
既に指示した通り、一次的に官能基を保護し、又は初めにそれらを前駆体基の形で存在し、そして、後程、それらを脱保護し、又はそれらを望ましい基に変換させることは、式Ｉの化合物の製造工程において実施する全ての反応において、有益であり、又は必要であり得る。適切な合成戦略、及びそれぞれの場合に適切である保護基及び前駆体基は、当業者に公知であり、そして、例えば、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons、に見出される。言及され得る保護基の例としては、ベンジル保護基、例えば、ベンジル基がパラジウム触媒の存在下で接触水素化により除去できるヒドロキシ化合物のベンジルエーテル及びカルボン酸のベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基がトリフルオロ酢酸による処理で除去できるカルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル、アシル保護基、例えば、酸性又は塩基性の加水分解により再度切断可能であるヒドロキシ化合物及びアミノ化合物のエステル及びアミド、又はアルコキシカルボニル保護基、例えば、トリフルオロ酢酸による処理で、再度、切断できるアミノ化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体がある。言及され得る前駆体の例としては、多くのその他の基によって置換できるハロゲン原子、又は、例えば、ジアゾ化でき、そして多数の基に変換できるアミノ基への接触水素化により変換可能なニトロ基がある。
【０１２６】
上記で概説された方法で使用される出発物質は、市販されており、又は文献に記載された方法に従って、又はその方法に類似して製造可能である。式ＩＩＩの２−クロロ−チアゾール誘導体の製造方法は、例えば、ＵＳ第４１６８３８０号、ＷＯ第０１／１７９９５号、又は I. Sawhney et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990), 329−331に記載されている。
【０１２７】
通例のことであり、式Ｉの化合物の合成の過程で行なわれるすべての反応に適用されることであるが、溶媒、塩基又は酸、温度、添加の順序、モル比及び他のパラメータを含む具体的な製造プロセスに適用される条件の適切な詳細は、出発化合物及び標的化合物並びに特定の場合の他の特殊性を考慮してごく普通に当業者によって選択される。また、当業者により公知であるように、本明細書に記載の全ての方法が，式Ｉの全ての化合物及びその中間体の製造に同一方法で適切であるとはいえず、改変が必要である。式Ｉの化合物の製造の全ての方法において、反応混合物の後処理（workup）、生成物の精製は、当業者に公知の、例えば、反応混合物の水によるクエンチング、特定ｐＨの調整、沈殿抽出、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留及びクロマトグラフィを含む従来法に基づき実施される。生成物の特性評価のため、ＮＭＲ、ＩＲ及び質量分析などの従来法が使用される。
【０１２８】
この発明の別の対象は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶａ、ＸＶＩ、ＸＶＩａ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩ［ここで、基Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｍ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＹは、上記の定義と同様である］の化合物を含む式Ｉの化合物の合成中に生じる新規な出発化合物及び中間体であり、任意のそれらの立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含み、そしてそれらの塩、そして合成中間体又は出発化合物としてのそれらの使用である。式Ｉの化合物に対して上記で与えられた全ての一般的説明、実施態様の規定、並びに数及び基の定義は、同様に、前記の中間体及び出発化合物に適用される。発明の対象は、特に、本明細書に記載した新規な特定出発化合物及び中間体である。それらが遊離化合物として、及び／又は、特定の塩として記載されているかどうから独立して、それらは、遊離化合物の形及びその塩の形、そして特定塩が記載されている場合、更に、この特定塩の形が発明の対象である。
【０１２９】
式Ｉの化合物は、以下に記載する薬理試験において、及び当業者に公知の他の薬理試験において、例えば、心臓機能に関する影響が、生体外（ex vivo）又は生体内（in vivo）で決定できる動物モデルにおいて実証できる通り、ナトリウム・カルシウム交換輸送体（ＮＣＸ）、特に、サブタイプ１のナトリウム・カルシウム交換輸送体（ＮＣＸ１）を阻害する。式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、従って、価値のある医薬活性化合物である。式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば、急性及び慢性の鬱血性心不全（ＣＨＦ）、収縮期心不全、拡張期心不全、駆出率が保たれた心不全（heart failure with preserved ejection fraction）、糖尿病性の心不全、及び非代償性心不全を含む、心不全の処置、並びにデバイスとの組合せでの心不全、心房性不整脈を含む心不整脈、心房細動、ＣＨＦ患者における心房細動、心室性不整脈、心室頻拍、単形性心室頻拍、多形性心室、トルサード・ド・ポアン性頻脈、及びＣＨＦ患者における心室性不整脈、脳卒中、、アルツハイマー病を含む認知症、高血圧、心臓虚血、腎不全、血行力学的ショック、心原性ショック及び敗血症性ショックを含むショック、加齢関連障害、及びＮＣＸ関連損傷により二次的に引き起こされる疾患の管理のために使用できる。疾患の処置は、生物体の存在する病理変化又は機能不全、又は救済、緩和若しくは治癒を目的とする存在する症状の治療、並びに、それらの発症（occurrence）の防止若しくは抑制又は発症した場合の減弱（attenuation）を目的として、有機体の病理変化若しくは機能不全又はそれにかかりやすく、そしてそのような予防又は防止を必要としているヒト又は動物における症状の予防又は防止の双方を意味するものとして理解されなければならない。例えば、疾歴のせいで、心不整脈又は心代償不全に影響を受け易い患者において、予防又は防止的な医学的処置を用いて、心不整脈又は心代償不全の発症又は再発症を防止し、又はその範囲と後遺症を減少できる。疾患の処置は、急性の場合及び慢性の場合の両方で生じ得る。式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は更に、心臓、脳及び腎臓の灌流の改善を達成するために様々な障害、並びに細胞内カルシウムホメオスタシスが妨げられているか、又はＮＣＸが所望しない様態で活性化されるか、又はＮＣＸの阻害が患者の状態を改善するために医師によって意図されている障害に一般に使用することができ、こうした場合、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩はまた、ＮＣＸのほんの少しの部分的阻害のみが意図されている場合にも、例えば、低用量の使用によって、使用することができる。
【０１３０】
それ故、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、動物、とりわけ哺乳類、特にヒトに、それ自体医薬又は薬剤として、互いに混合して、又は医薬組成物の形で使用することができる。この発明の対象はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩である。この発明の対象はまた、所望の使用のための有効な用量の活性成分としての少なくとも一つの式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、すなわち、一つ若しくはそれより多い薬学的に無毒の、又は無害のビヒクル及び／又は賦形剤、及び所望により一つ若しくはそれより多い他の医薬活性化合物を含んでなる医薬組成物及び薬剤である。この発明の対象はまた、抗不整脈剤として使用するための式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩である。この発明の対象はまた、任意の一つの言及されている疾患、例えば、心不全、心不整脈、脳卒中、認知症、高血圧、心虚血、腎不全、ショック、加齢性障害又はＮＣＸ関連障害によって二次的に引き起こされる疾患の処置［ここで、疾患の処置は、上記に言及されているそれらの治療及び予防を含む］を含む、上記又は下記に言及されている疾患の処置に使用する、又はＮＣＸの阻害剤として使用するための式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩である。この発明の対象はまた、任意の一つの言及されている疾患、例えば、心不全、心不整脈、脳卒中、認知症、高血圧、心虚血、腎不全、ショック、加齢性障害又はＮＣＸ関連障害によって二次的に引き起こされる疾患の処置を含む、上記又は下記に言及されている疾患を処置する薬剤［ここで、疾患の処置は、上記に言及されているそれらの治療及び予防を含む］、又はＮＣＸを阻害する薬剤を製造するための式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の使用である。この発明の対象はまた、任意の一つの言及されている疾患、例えば、心不全、心不整脈、脳卒中、認知症、高血圧、心虚血、腎不全、ショック、加齢性障害又はＮＣＸ関連障害によって二次的に引き起こされる疾患の処置を含む、上記又は下記に言及されている疾患を処置する方法［ここで、疾患の処置は、上記に言及されているそれらの治療及び予防を含む］、及びＮＣＸを阻害する方法であって、その方法は、有効な量の少なくとも一つの式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としているヒト又は動物に投与することを含んでなる、上記の方法である。式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、並びにそれらを含む医薬組成物及び薬剤は、経腸的に［例えば、経口又は直腸投与によって］、非経口的に［例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下注入又は点滴によって］、又は局所的、経皮的（percutaneous）、経皮的（transcutaneous）、経鼻的、咽頭又は吸入投与などの別型式の投与によって投与することができるが、投与の好ましい形態は特定の場合の詳細に左右される。式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩はまた、他の医薬活性化合物と組み合わせて使用することができる。
【０１３１】
発明に記載の医薬組成物及び薬剤は、通常は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、約０．５〜約９０質量％、及び式Ｉの活性成分、及び／又は、そのその薬学的に許容される塩を、一般的に、用量単位当たり、約０．１ｍｇ〜約１ｇ、特に、約０．２ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ含む。医薬組成物の種類及び特定の場合の他の詳細に依存して、量は指示されたものからずれてもよい。医薬組成物及び薬剤の製造は、それ自体公知の方法で実施でき、そして当業者によく知られている。このために、式Ｉの化合物、及び／又は、その薬学的に許容される塩を、一つ又はそれ以上の固体又は液体ビヒクル、及び／又は、賦形剤、必要に応じて、一つ又はそれ以上の他の医薬活性化合物と一緒に混合し、そして、用量及び投与のための適切な形にし、次いで、それは、ヒト用の医薬品、又は獣医学的医薬品に使用できる。
【０１３２】
式Ｉの化合物と望ましくない方法では反応しない希釈剤又は溶媒又は増量剤として見なしてもよいビヒクル、並びに有機及び無機物質に適切な賦形剤が使用できる。医薬組成物及び薬剤中に含むことが可能な賦形剤又は添加剤のタイプの例として、滑剤、保存剤、ゲル形成剤、増粘剤、安定化剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、消泡剤、塩、緩衝物質、着色剤、香味剤、及び酸化防止剤が言及され得る。ビヒクル及び賦形剤の例は、水、生理食塩水、ひまわり油などの野菜油、魚肝油などの動物油、ワックス；エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、グリセロール、ポリオール、ポリエチレングリコールなどのアルコール；ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、セルロース、グルコース、ラクトースなどの炭水化物、又はコーンスターチなどのスターチ、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムなどのその塩、タルク、ラノリン、ワセリン又はその混合物、例えば、水とアルコールの混合物など水又は生理食塩水と一つ又はそれ以上の有機溶媒との混合物がある。
【０１３３】
経口及び直腸用のために、例えば、錠剤、被覆錠剤、砂糖被覆錠剤、顆粒、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、坐薬、油性、アルコール性、水性溶液を含む溶液、又はドロップ、更にそのうえ、懸濁液又は乳化液などの医薬形態が使用できる。非経口用のために、例えば、注射（injection）又は点滴（infusion）により、溶液、例えば、水溶液などの医薬形態が使用できる。局所用のために、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ジェル、スプレイ、泡、エアロゾル、溶液又は粉末などの医薬形態が使用できる。例えば、エアロゾル及びスプレイなどの医薬製剤は、エタノール又は水などの薬学的に許容される溶媒又はそのような溶媒の混合物中での活性成分の溶液、懸濁液又は乳化液を含んでもよい。製剤は、また、界面活性剤、乳化剤、及び安定化剤、及び推進ガスなどの他の医薬賦形剤を含んでもよい。そのような医薬形態は、通常、活性成分を、質量％で、約０．１％〜約１０％、特に、約０．３％〜約３％の濃度で含む。
【０１３４】
通例のことであるが、式Ｉの化合物の投与量及び投与頻度は、特定の場合の環境に依存し、そして従来基準及び手順に従って、医師により調節される。それは、例えば、投与される式Ｉの化合物、及びその有効性、及び作用期間、個々の症候群の性質及び深刻度、性別、年齢、体重及び処置されるヒト又は動物の個々の応答性、処置が、急性、又は慢性、又は予防かどうか、又は更なる医薬活性化合物が、式Ｉの化合物に加えて投与されるかどうかに依存する。通常、体重約７５ｋｇの成人に投与する場合、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ・日、特に、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ・日（それぞれ、体重ｋｇ当たりのｍｇである）で十分である。１日当たりの用量は、単回用量の形でも投与でき、又は数回の個別用量に、例えば、二回、三回、又は四回の個別用量に分割できる。投与は、また、連続して、例えば、連続注射又は点滴により行うことができる。特定の場合における個々の挙動に依存して、それは指示された投与量から上方に、又は下方にずらしてもよい。
【０１３５】
更に、ヒト用医薬品及び獣医学用医薬品における医薬活性化合物として、式Ｉの化合物はまた、ＮＣＸの阻害を意図する場合、生化学的調査の一助として、又は科学的道具として、又は、例えば、生物学的サンプルの生体外診断における診断目的のために使用できる。式Ｉの化合物及びその塩は、また、更なる医薬活性化合物を製造するための中間体として使用できる。
【発明を実施するための形態】
【０１３６】
〔実施例〕
以下の実施例は本発明を説明する。
【０１３７】
塩基性基を含む実施例の化合物が、逆相（ＲＰ）カラム材料を使用した分取型高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって従来通りに精製するとき、溶離剤は、トリフルオロ酢酸を含む、水とアセトニトリルのグラジエント混合物であり、それらは、蒸発又は凍結乾燥の条件など後処理の詳細に依存するが、トリフルオロ酢酸による酸付加塩の形で部分的に得られる。実施例の化合物の名称において、そのようなトリフルオロ酢酸を含む構造式は明示されない。
【０１３８】
製造された化合物は、一般的に、一緒に合わせた分析用のＨＰＬＣ／ＭＳキャラクタリゼーション（ＬＣ／ＭＳ）、及び／又は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにより得られた、スペクトルデータ及びクロマトグラフデータ、特に、マススペクトル（ＭＳ）及びＨＰＬＣ保持時間（Ｒｔ；分）によりキャラクタライズされる。別途明記されない限り、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＤ6−ＤＭＳＯ中、２９８Ｋにおいて、５００ＭＨｚで記録された。ＮＭＲのキャラクタリゼーションにおいて、ケミカルシフトδ（ｐｐｍ）、水素原子（Ｈ）の数、及び印刷物上で決定されるピークの多重度（ｓ：一重項；ｄ：二重項；ｄｄ：二重の二重項；ｔ：三重項；ｍ：多重項；ｂｒ：幅）が与えられる。ＭＳのキャラクタリゼーションにおいて、一般的に、分子イオン［Ｍ］、例えば、［Ｍ+］のピーク、又は［Ｍ＋１］イオンなどの関連イオンのピーク、例えば、［（Ｍ＋１）+］のピーク、即ち、使用されるイオン化法に依存して生成されるプロトン付加分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）+］（［ＭＨ+］）のピーク、又はイオン［Ｍ−１］、例えば［（Ｍ−１）-］、即ち、脱プロトン化分子イオン［（Ｍ−Ｈ）-］のピークの質量数（ｍ／ｚ）が与えられる。一般的に、イオン化法は、エレクトロスプレイオン化法（ＥＳＩ）である。ＨＰＬＣ検出のＵＶ波長は、一般的に、２２０ｎｍである。使用したＬＣ／ＭＳ法の詳細は、以下の通りである。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し、そして「ＦＡ」はギ酸を意味する。
【０１３９】
方法Ａ
カラム：Waters XBridge C18、３．５μｍ、３×１００ｍｍ；温度：５５℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ（アセトニトリル）＋０．０５％ＴＦＡ；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ；グラジエント：５％Ｂから９５％Ｂ、５分間。
【０１４０】
方法Ｂ
カラム：Waters XBridge C18、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；温度：５０℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；流速：１．７ｍｌ／ｍｉｎ；グラジエント：５％Ｂ、０．２分間、その後、９５％Ｂ、２．２分間、その後９５％Ｂ、１．１分間、その後５％Ｂ、０．１分間、その後５％Ｂ、０．９分間。
【０１４１】
方法Ｃ
カラム：Atlantis T3 C18、３μｍ、３×１００ｍｍ；温度：５５℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ；グラジエント：５％Ｂから９５％Ｂ、５分間。
【０１４２】
方法Ｄ
カラム：Acquity BEH C18、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；温度：４０℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；グラジエント：２％Ｂから１００％Ｂ、１．６分間、その後１００％Ｂ、０．５分
間、その後２％Ｂ、０．４分間、その後２％Ｂ、０．５分間。
【０１４３】
方法Ｅ
カラム：Merck Chromolith FastGrad RP−18e、１．６μｍ、２×５０ｍｍ；温度：５０℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；流速：２．０ｍｌ／ｍｉｎ；グラジエント：２％Ｂ、０．２分間、その後９８％Ｂ、２．２分間、その後９８％Ｂ、０．８分間、その後２％Ｂ、０．１分間、その後２％Ｂ、０．７分間。
【０１４４】
方法Ｆ
カラム：Kromasil C18、３．５μｍ、２×５０ｍｍ；温度：４０℃；溶離剤Ａ；５ｍＭの酢酸アンオニウム水溶液＋３％ＡＣＮ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ；流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ；グラジエント：０％Ｂから１００％Ｂ、５．５分間、１００％Ｂ、１．５分間、その後０％Ｂ、０．１分間、その後０％Ｂ、２．９分間。
【０１４５】
方法Ｇ
カラム：YMC−Pack Jsphere H80、４μＭ、２．１×３３ｍｍ；温度：室温；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ；グラジエント：２％Ｂ、１．０分間、その後９５％Ｂ、４分間、その後９５％Ｂ、１．２５分間。
【０１４６】
方法Ｈ
カラム：Waters UPLC BEH C18、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；温度：５５℃；溶離剤Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ；流速：０．９ｍｌ／ｍｉｎ；グラジエント：５％Ｂから９５％Ｂ、１．１分間、その後９５％Ｂ、０．６分間、その後５％Ｂ、０．１分間、その後５％Ｂ、０．２分間。
【０１４７】
方法Ｉ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；温度：５０℃；溶離剤Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＦＡ；流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ；グラジエント：５％Ｂから６％Ｂ、０．０５分間、その後１００％Ｂ、２．４５分間。
【０１４８】
方法Ｊ
カラム：Waters XBridge C18、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；温度：４５℃；溶離剤Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＦＡ；流速：１．３ｍｌ／ｍｉｎ；グラジエント：３％Ｂから６０％Ｂ、３．５分間、その後９８％Ｂ、０．５分間、その後９８％Ｂ、１分間、その後３％Ｂ、０．２分間、その後３％Ｂ、１．３分間。
【０１４９】
方法Ｋ
カラム：Waters UPLC BEH C18 2、１．７μｍ、１×５０ｍｍ；温度：５５℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＦＡ；流速：０．９ｍｌ／ｍｉｎ；グラジエント：５％Ｂから９５％Ｂ、１．１分間、その後９５％Ｂ、０．６分間、その後５％Ｂ、０．１分間、その後５％Ｂ、０．２分間。
【０１５０】
方法Ｌ
カラム：YMC−Pack Jsphere H80、４μｍ、２．１×３３ｍｍ；温度：室温；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ；溶離剤Ｂ：メタノール＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：２％Ｂ、１分間、その後９５％Ｂ、４分間、その後、９５％Ｂ、１．２５分間。
【０１５１】
方法Ｍ
カラム：Acquity BEH C18、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；温度：４０℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％  ＦＡ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；グラジエント：２％Ｂから１００％Ｂ、１．６分間、その後１００％Ｂ、０．５分間、その後２％Ｂ、０．４分間、その後２％Ｂ、０．５分間。
【０１５２】
方法Ｎ
カラム：Waters UPLC BEH C18、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；温度：５５℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＦＡ；流速：０．９ｍｌ／ｍｉｎ；グラジエント：５％Ｂから９５％Ｂ、１．１分間、その後９５％Ｂ、０．６分間、その後５％Ｂ、０．２分間、その後５％Ｂ、０．１ｍｉｎ。
【０１５３】
方法Ｏ
カラム：Waters BEH Shield RP18、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；温度：５０℃；溶離剤Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ  ＋０．１％ＦＡ；流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ；グラジエント：５％Ｂから６％Ｂ、０．０５分間、その後１００％Ｂ、２．４５分間。
【０１５４】
例示的合成例
〔実施例Ａ〕
（Ｅ）−１−（２，５−ジヒドロキシ−フェニル）−３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−プロペノン及び２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−クロマン−４−オン
【化２７】
0005941986.tif 000028
２，５−ジヒドロキシ−アセトフェノン（３．４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（３．１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．１当量）及び酢酸アンモニウム（２．２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１．３当量）を、酢酸（１００％、７０ｍｌ）中に懸濁し、そして８時間還流加熱した。溶液を室温に達せしめた。生成した懸濁液の容積を、減圧下で半分の容積に低下させた。混合物を氷水上に注ぎ、そして炭酸ナトリムを用いて、慎重に中和した。水層を酢酸エチルで洗浄し、残留した沈殿物を濾過した。固体の（Ｅ）−１−（２，５−ジヒドロキシ−フェニル）−３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−プロペノン（２．４ｇ、４２％）を、茶色の固体として得て、更なる精製なしで環化反応に使用した。残留した水溶液を酢酸エチルで抽出し、そして、一緒に合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、そして得られた固体を少量のジクロロメタンで蒸解させた。２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−クロマン−４−オンを茶色の固体（２．３ｇ、３９％）として得て、そして更なる精製なしで次の工程に使用した。
【０１５５】
（Ｅ）−１−（２，５−ジヒドロキシ−フェニル）−３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−プロペノン（２．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（５５ｍｌ）中に懸濁させ、そしてフッ化カリウム（２．７ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を８時間、還流加熱し、その後、室温に達せしめた。溶媒を減圧下で除去した。生成した残留物を水中に懸濁させ、酢酸エチルで洗浄した。混合物を濾過し、層を分離させた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生成した固体を少量のジクロロメタンで蒸解させた。２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−クロマン−４−オンを茶色の固体（２．１ｇ、８８％）として得て、更なる精製なしで次の工程で使用した。
【０１５６】
記載した手順に従って、また、次のクロマノンを合成した：
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−クロマン−４−オン；
６−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−クロマン−４−オン；
６−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェニル−クロマン−４−オン；
２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−クロマン−４−オン；
６−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェニル−クロマン−４−オン；
【０１５７】
〔実施例Ｂ〕
（Ｅ）−１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロペノン及び６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン−４−オン
【化２８】
0005941986.tif 000029
エタノール（１００ｍｌ）中のｏ−トリルアルデヒド（４．１ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１．１当量）及び５−ブロモ−２−ヒドロキシ−アセトフェノン（６．９ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、粉末状の水酸化カリウム（５．２  ｇ、９３ｍｍｏｌ、５当量）を加え、そして、懸濁液を、５０℃で、３時間撹拌し、その間、赤色溶液が生成した。溶液を室温に戻すことを可能にし、そして氷上に注いた。水性の混合物を、塩酸水溶液を用いて、ｐＨ＜７に調整した。生成した黄色の懸濁液を黄色固体が生成するまで撹拌し、そして沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。黄色の（Ｅ）−１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロペノン（９．６ｇ、９４％）を更なる精製なしで環化反応に使用した。
【０１５８】
エタノール（１３０ｍｌ）中の、（Ｅ）−１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロペノン（９．６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸水溶液（１．５ｍｌ）を加えた。溶液を５時間還流加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成した赤色の６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン−４−オン（９．５ｇ、１００％）を更なる精製なしで、次の工程に使用した。
【０１５９】
記載した手順に従って、また、次のクロマノンを合成した：
２−（３−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−クロマン−４−オン；
６−ブロモ−２−（３−イソプロポキシ−フェニル）−クロマン−４−オン；
６−ブロモ−２−（２−エチル−フェニル）−クロマン−４−オン；
６−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−クロマン−４−オン；
２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−クロマン−４−オン；
６−ブロモ−２−（２，６−ジメチル−フェニル）−クロマン−４−オン；
６−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−クロマン−４−オン；
６−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−４−オン；
６−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−クロマン−４−オン；
【０１６０】
〔実施例Ｃ〕
６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン−４−オール及び６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン
【化２９】
0005941986.tif 000030
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン−４−オン（１１．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、ボランのテトラヒドロフラン付加物（テトラヒドロフラン溶液中１Ｍ、８６．７ｍｌ、２．５当量）を滴下しながら加えた。溶液を１時間還流加熱し、室温まで冷却し、そして、氷水及び１Ｎの塩酸水溶液の混合物に注意しながら加えた。水層をジクロロメタンで抽出し、一緒に合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン−４−オールを、黄色油（１１．１ｇ、１００％）として得て、そして、更なる精製なしで、クロマンへの還元に使用した。
【０１６１】
ジクロロメタン（１３０ｍｌ）中の６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン−４−オール（１１．９ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルシラン（２９．６ｇ、２５５ｍｍｏｌ、６．８当量）及びトリフルオロ酢酸（７５ｍｌ、２７当量）を加えた。溶液を。室温で、２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水と酢酸エチルの間で分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして一緒に合わせた有機層を、水と炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタンでグラジエント）で精製した。６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマンを薄黄色の油（７．１０ｇ、６３％）として得た。
【０１６２】
記載した手順に従って、また、次のクロマン誘導体を合成した：
２−（３−フルオロ−フェニル）−クロマン−６−オール；
６−ブロモ−２−（３−イソプロポキシ−フェニル）−クロマン；
６−ブロモ−２−（２−エチル−フェニル）−クロマン；
２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−クロマン−６−オール；
２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−クロマン−６−オール；
６−ブロモ−２−（２，６−ジメチル−フェニル）−クロマン；
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−クロマン；
６−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン；
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−クロマン−６−オール；
２−ピリジン−３−イル−クロマン−６−オール；
２−チオフェン−３−イル−クロマン−６−オール；
２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−クロマン−６−オール；
７−メチル−２−ｏ−トリル−クロマン−６−オール；
２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−クロマン−６−オール；
３−メチル−２−フェニル−クロマン−６−オール；
【０１６３】
〔実施例Ｄ〕
（Ｓ）−６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン
【化３０】
0005941986.tif 000031
【０１６４】
ａ）３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
水素化ナトリウム（油中６０％、２．１ｇ、５２ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３−ｏ−トリルプロパン酸メチル（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中で懸濁させ、そして、４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−ベンゼン（１５．３ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。完全な変換の後、混合物を氷、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、そしてｎ−ヘプタンで抽出した。一緒に合わせた有機層を、塩化アンモニウムの飽和溶液、水及び塩水で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾固させた。得られた黄色の油を酢酸（２５ｍｌ）、濃塩酸（２５ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、ＬＣ／ＭＳが出発物質の消費を示すまで、４時間還流加熱した。水（５０ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、そして生成物を抽出した。一緒に合わせた有機層を、塩化アンモニウムの飽和溶液、水及び塩水で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；ヘプタン／酢酸エチルでグラジエント）で精製し、３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−ｏ−トリル−プロパン−１−オンを無色の油（１１．２ｇ）として得た。
【０１６５】
ｂ）（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−ｏ−トリル−プロパン−１−オール
３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（１４ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で希釈し、そして無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の（−）−Ｂ−クロロ−ジイソピノカンフェイル−ボラン（（−）−ＤｉｐＣｌ、２７．９６ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下しながら加え、その間、温度を−３０℃〜−２５℃の間に維持した。６時間後、ＬＣ／ＭＳが出発物質の完全な変換を示した。  冷たい混合物をメタノール（１０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（１０ｇ）でクエンチし、室温まで戻すことを可能にした。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた黄色の油を、酢酸エチル及び塩化アンモニウムの飽和溶液（２００ｍｌ）に溶解した。相を分離し、有機層を塩水（５０ｍｌ）で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、黄色油（４５ｇ）を得た。この油をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；ヘプタン／酢酸エチルでグラジエント）で精製し、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−ｏ−トリル−プロパン−１−オールを無色の油（１１．２ｇ）として得た。
エナンチオマの比（ＨＰＬＣ；カラム：Chiralcel OJ−H；２５０  ×４．６ｍｍ；溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル／メタノール＝２０：１：１）：（Ｓ）：（Ｒ）＝９９．４：０．６。
【０１６６】
ｃ）（Ｓ）−６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン
３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−ｏ−トリル−プロパン−１−オール（１０．５ｇ）を、無水Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（１０ｍｌ）に溶解し、そして溶液を、無水Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、１．５６ｇ、３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６０℃で滴下しながら加えた。完全に添加した後、混合物を６０℃で撹拌し、出発物質が１２時間後完全に消費した。その後、混合物を氷と塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、ｎ−ヘプタンで抽出した。一緒に合わせた有機層を飽和の塩化アンモニウム溶液、水及び塩水で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて、透明な油（１２ｇ）を得た。この油をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチルでグラジエント）で精製し、（Ｓ）−６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマンを無色の油（７．７ｇ）として得た。
【０１６７】
〔実施例Ｅ〕
２−ｏ−トリル−クロマン−６−オール
【化３１】
0005941986.tif 000032
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の、６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中２．２Ｍ、１．８ｍｌ、１．２当量）を徐々に加え、そして混合物を、−７８℃で、３０分間維持した。トリイソプロピルボラート（１．９ｇ、２．３ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ、３当量）を加え、そして撹拌を、同じ温度で、１時間継続した。冷たい溶液を、エタノール（１．１ｍｌ）、水（３．０ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（８Ｍ、１．６ｍｌ）水溶液に注いだ。この溶液に、過酸化水素（３５％水溶液、０．９ｍｌ、３．１当量）を徐々に加え、その間、温度を＜３０℃に維持した。撹拌を室温で１５分間継続し、懸濁液を、０℃に冷却し、そして、塩酸水溶液を用いて、ｐＨ＜７に調整した。生成した溶液に、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（４ｍｌ）を加え、そして、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒に合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタンでグラジエント）で精製した。２−ｏ−トリル−クロマン−６−オールを薄黄色の固体（４８０ｍｇ、６０％）として得た。
【０１６８】
記載した手順に従って、また、次のクロマノールを合成した：
２−（３−イソプロポキシ−フェニル）−クロマン−６−オール；
２−（２−エチル−フェニル）−クロマン−６−オール；
（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−オール；
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−クロマン−６−オール；
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−オール；
２−（２，６−ジメチル−フェニル）−クロマン−６−オール；
【０１６９】
〔実施例Ｆ〕
２−ピラジン−２−イル−クロマン−６−オール
【化３２】
0005941986.tif 000033
【０１７０】
ａ）６−メトキシ−クロマン−２−オン
氷浴で冷却したジクロロメタン（２４０ｍｌ）中の、５−メトキシ−インダン−１−オン（４．２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（４．３５ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を加えた。３−クロロ−過安息香酸（１１．６１ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を小分けして加え、そして、反応混合物を、０℃で、２時間、そして室温で、終夜撹拌した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾過液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、６−メトキシ−クロマン−２−オン（３．６８ｇ、８０％）をオレンジ色の油として得て、それを更なる精製なしで使用した。
【０１７１】
ｂ）６−メトキシ−クロマン−２−オール
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の、６−メトキシ−クロマン−２−オン（３．６６ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７０℃に冷却し、そして、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ溶液の４０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下しながら加えた。溶液を−７０℃で、２時間撹拌し、その後、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた。１５分間の撹拌の後、ロッシェル塩の飽和溶液（２００ｍｌ）を滴下しながら加え、そして混合物を室温まで暖めた。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、そして、混合物を２時間激しく撹拌し、その後、デカントした。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（酢酸エチル／シクロヘキサン）で精製し、白色結晶（２．９０ｇ、７８％）を得た。
【０１７２】
ｃ）２−（３−ヒドロキシ−３−ピラジン−２−イル−プロピル）−４−メトキシ−フェノール
無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン（８．５ｍｌ、５０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液の２０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、そして、混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。−７０℃に冷却した後、無水のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のピラジン（４．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）溶液を滴下しながら加えた。−７０℃で、１０分後、６−メトキシ−クロマン−２−オール（１．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を−７０℃で、１．５時間継続した。反応混合物を、水（２０ｍｌ）でクエンチし、そしてｐＨ５〜６に到達するまで塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗製の有機油（９６０ｍｇ）を更なる精製なしで、使用した。
【０１７３】
ｄ）２−（６−メトキシ−クロマン−２−イル）−ピラジン
アゾジカルボン酸ジエチル（０．８７ｍｌ、５．５３ｍｍｏｌ）を、室温で、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の、２−（３−ヒドロキシ−３−ピラジン−２−イル−プロピル）−４−メトキシ−フェノール（９６０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．４５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の混合物に滴下しながら加えた。２０℃で、１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、そして、シリカゲル上でのクロマトグラフィ（酢酸エチル／シクロヘキサン）で精製した。２−（６−メトキシ−クロマン−２−イル）−ピラジンを、白色結晶（６６５ｍｇ、７４％）として得た。
【０１７４】
ｅ）２−ピラジン−２−イル−クロマン−６−オール
無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の、２−（６−メトキシ−クロマン−２−イル）−ピラジン（６６３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃まで冷却し、そして、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液の９．６ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら加えた。０℃で、１時間撹拌した後、三臭化ホウ素溶液（１ｍｌ）を加え、そして反応混合物を０℃で、１．５時間撹拌した。反応混合物に水を徐々に加えてクエンチし、１０分後、炭酸水素ナトリウム溶液を加えて中和した。デカントし、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロメタン）で精製した後、２−ピラジン−２−イル−クロマン−６−オールを黄色粉末（６２５ｍｇ、１００％）として得た。
【０１７５】
〔実施例Ｇ〕
２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化３３】
0005941986.tif 000034
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の、２−ｏ−トリル−クロマン−６−オール（２．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸メチル（１．９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０２当量）及び炭酸カリウム（１．９ｇ、１．３当量）の懸濁液を、５０℃で、１０時間撹拌した。懸濁液を室温まで冷却し、そして水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして、一緒に合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタンでグラジエント）で精製した。生成物を薄黄色の固体（３．８７ｇ、９８％）として得た。
【０１７６】
記載した手順に従って、また、次の２−（クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール誘導体を合成した：
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニトリル；
４−メチル−２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボアルデヒド；
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
４−メチル−２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−（２−ピリジン−３−イル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−［２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−［２−（２−エチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−（２−チオフェン−３−イル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−［２−（２，６−ジメチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−（２−ピラジン−２−イル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−［２−（３−イソプロポキシ−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−（（Ｓ）−２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−［２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−（７−メチル−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−（３−メチル−２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
【０１７７】
〔実施例Ｈ〕
２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸
【化３４】
0005941986.tif 000035
テトラヒドロフラン（５．５ｍｌ）及びメタノール（１．０ｍｌ）中の、２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水（１．０ｍｌ）中の水酸化リチウム（１８．９ｍｇ、１．０当量）の溶液を加え、混合物を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして生成した残留物を水に溶解し、そして凍結乾燥した。得られた白色の、２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸リチウム塩（１００％収率）を、更なる精製なしで、２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸アミドの生成において使用した。遊離酸の製造のために、粗製のリチウム塩を水に溶解し、そして生成した溶液を塩酸水溶液で酸性にした。  生成した懸濁液を濾過し、そして沈殿物を水で洗浄した。得られた、２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸を減圧下で乾燥した。それは、リチウム塩に対して記載した通り、更なる精製なしで次の工程で使用することができた。
【０１７８】
記載した手法に従い、また、次の、２−（クロマン−６−イルオキシ）−チアゾールカルボン酸を遊離酸又はそのリチウム塩の形で合成した：
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸；
４−クロロ−２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸；
４−メチル−２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸；
４−メチル−２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（２−ピリジン−３−イル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［２−（２−エチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（２−チオフェン−３−イル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［２−（２，６−ジメチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（２−ピラジン−２−イル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［２−（３−イソプロポキシ−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（Ｓ）−２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（７−メチル−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（３−メチル−２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸；
【０１７９】
〔実施例Ｊ〕
２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化３５】
0005941986.tif 000036
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸リチウム塩（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．４当量）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．４当量）及び  Ｎ−メチルモルホリン（６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、そして、混合物を、室温で、１５分間撹拌した。エタノールアミン（２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、そして、撹拌を１６時間継続した。混合物を水で希釈し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。一緒に合わせた有機層を、炭酸ナトリウムの希釈した水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル：酢酸エチル／メタノールでグラジエント）で精製した。望ましい化合物を白色粉末（４３ｍｇ、３９％）として得た。
【０１８０】
〔実施例Ｋ〕
［２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］アミン
【化３６】
0005941986.tif 000037
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の、２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニトリル（２．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）溶液に、ラネーニッケル（約５００ｍｇ）の水性懸濁液を加え、そして生成した懸濁液を、水素雰囲気下（大気圧）、４５℃で、１時間激しく撹拌した（ＴＬＣでコントロール）。懸濁液を、セライト・プラグを通して濾過し、そしてフィルタケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル：酢酸エチル／メタノールでグラジエント）で精製した。［２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］アミンを、薄黄色の油（８３４ｍｇ、３６％）として得た。
【０１８１】
〔実施例Ｌ〕
イソオキサゾール−５−カルボン酸［２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミド
【化３７】
0005941986.tif 000038
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の、［２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］アミン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．４当量）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＮ−メチルモルホリン（１０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２．５当量）及びイソオキサゾール−５−カルボン酸（７２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、その後、水で希釈し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。一緒に合わせた有機層を、炭酸ナトリウムの希釈水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：酢酸エチル／メタノールでグラジエント）で精製した。イソオキサゾール−５−カルボン酸［２−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミド（１１２ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。
【０１８２】
〔実施例Ｍ〕
［２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン
【化３８】
0005941986.tif 000039
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）と酢酸（０．５ｍｌ）中の、２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボアルデヒド（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びピリジン−４−イル−メチルアミン（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に、０℃で、ナトリウムシアノボロヒドリド（ポリマーに結合（polymer bond）、２．１９ｍＭ／ｇ、１３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．３当量）を加え、そして混合物を４０℃で、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、揮発性の成分を減圧下で除去し、そして残存した残留物を、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルでグラジエント（＋０．１％トリフルオロ酢酸））で精製し、［２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−ピリジン−４−イルメチル−アミンをトリフルオロ酢酸との塩の形（３０ｍｇ、４２％）で得た。
【０１８３】
〔実施例Ｎ〕
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミド
【化３９】
0005941986.tif 000040
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸クロリド  （３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応チューブに秤量し、無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解した。無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の、［２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］アミン（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ，２．３当量）を加え、チューブをアルゴンでフラッシュし、ねじ付きキャップで閉鎖し、終夜、４０℃で、振とうさせた。テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）中の、トリス−（２−アミノエチル）アミン（０．００８ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間振とうさせ、その後蒸発させた。残留物をジメチルホルムアミド／トリフルオロ酢酸（１９：１）混合物（２ｍｌ）に溶解し、濾過し、そして分取型逆相ＨＰＬＣの精製（水／アセトニトリルでグラジエント（＋０．１％トリフルオロ酢酸））をおこなった。１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ［２−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（４２ｍｇ、６３％）として得た。
【０１８４】
〔実施例Ｏ〕
リン酸モノ−（２−｛［２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）エステルジナトリウム塩
【化４０】
0005941986.tif 000041
【０１８５】
ａ）リン酸ジベンジルエステル２−｛［２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチルエステル
ジクロロメタン（１４ｍｌ）及びアセトニトリル（１４ｍｌ）中の、２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びテトラゾール（２２２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．３当量）の懸濁液に、０℃で、ジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（１．０１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、そして混合物を０℃で、７０分間撹拌した。生成した溶液に、３−クロロ−過安息香酸（６５％、７７６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に加え、０℃で、１０分間、激しく撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、その後、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄した。一緒に合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：酢酸エチル）で精製した。リン酸ジベンジルエステル２−｛［２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチルエステルを無色の油（１．３０ｇ、８０％）として得た。
【０１８６】
ｂ）リン酸モノ−（２−｛［２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）エステルジナトリウム塩
リン酸ジベンジルエステル２−｛［２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチルエステル（１．３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、木炭上のパラジウム（１０％Ｐｄ、５４％水分、１．３ｇ）を加えた。懸濁液を水素雰囲気下で激しく撹拌した。混合物を濾過し、そしてフィルタケーキをメタノールで濯ぎ落した。濾過液を減圧下で蒸発させ、生成した粗生成物を分取型逆相クロマトグラフィ（水／アセトニトリルでグラジエント（＋０．１％トリフルオロ酢酸））で精製にかけた。得られたリン酸モノ−（２−｛［２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）エステルを水中に懸濁させ、０．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液の２当量を添加することにより、ジナトリウム塩に変換させた。得られた水溶液を凍結乾燥させ、リン酸モノ−（２−｛［２−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）エステルジナトリウム塩を白色固体（４６０ｍｇ、４４％）として得た。
【０１８７】
上記の合成実施例で記載した手法に類似して、表−１にリストアップした式Ｉの実施例化合物を製造した。表−１において、"実施例番号（Ｅｘ．ｎｏ）"は、実施例化合物の番号を意味し；「ＬＣ／ＭＳ」は、実施例化合物のＨＰＬＣ及びＭＳによるキャラクタリゼーションで使用した上記のＬＣ／ＭＳ法を意味し；「ＭＳ」は、分子イオン、又は質量スペクトルにおけるＭ＋１、親化合物の塩の場合、即ち、遊離酸又は塩基などの関連イオンのピークの質量数（原子質量ユニット（ａｍｕ））を意味し；「Ｒｔ」は、ＨＰＬＣの保持時間（分）を意味し；及び「ナトリウム・カルシウム交換輸送体１（ＮＣＸ１）ｒｖの５０％阻害濃度（ＩＣ50）（ＮＣＸ１ｒｖ ＩＣ50）」は、以下に記載したセル（逆相モード）内へのＣａ2+流入の阻害のための分析で決定されたリバースモードにおけるＮＣＸ１の阻害のためのＩＣ50値（μＭ（マイクロモル／リットル）における）を意味する。
【０１８８】
【表１】
0005941986.tif 000042
【０１８９】
【表２】
0005941986.tif 000043
【０１９０】
【表３】
0005941986.tif 000044
【０１９１】
【表４】
0005941986.tif 000045
【０１９２】
【表５】
0005941986.tif 000046
【０１９３】
【表６】
0005941986.tif 000047
【０１９４】
【表７】
0005941986.tif 000048
【０１９５】
【表８】
0005941986.tif 000049
【０１９６】
【表９】
0005941986.tif 000050
【０１９７】
【表１０】
0005941986.tif 000051
【０１９８】
【表１１】
0005941986.tif 000052
【０１９９】
【表１２】
0005941986.tif 000053
【０２００】
【表１３】
0005941986.tif 000054
【０２０１】
【表１４】
0005941986.tif 000055
【０２０２】
【表１５】
0005941986.tif 000056
【０２０３】
【表１６】
0005941986.tif 000057
【０２０４】
【表１７】
0005941986.tif 000058
【０２０５】
【表１８】
0005941986.tif 000059
【０２０６】
【表１９】
0005941986.tif 000060
【０２０７】
【表２０】
0005941986.tif 000061
【０２０８】
【表２１】
0005941986.tif 000062
【０２０９】
【表２２】
0005941986.tif 000063
【０２１０】
【表２３】
0005941986.tif 000064
【０２１１】
【表２４】
0005941986.tif 000065
【０２１２】
【表２５】
0005941986.tif 000066
【０２１３】
【表２６】
0005941986.tif 000067
【０２１４】
【表２７】
0005941986.tif 000068
【０２１５】
【表２８】
0005941986.tif 000069
【０２１６】
【表２９】
0005941986.tif 000070
【０２１７】
【表３０】
0005941986.tif 000071
【０２１８】
【表３１】
0005941986.tif 000072
【０２１９】
【表３２】
0005941986.tif 000073
【０２２０】
【表３３】
0005941986.tif 000074
【０２２１】
【表３４】
0005941986.tif 000075
【０２２２】
【表３５】
0005941986.tif 000076
【０２２３】
【表３６】
0005941986.tif 000077
【０２２４】
【表３７】
0005941986.tif 000078
【０２２５】
【表３８】
0005941986.tif 000079
【０２２６】
【表３９】
0005941986.tif 000080
【０２２７】
【表４０】
0005941986.tif 000081
【０２２８】
実施例化合物の例示的ＮＭＲデータ。
〔実施例２〕
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝９．２９（ｔ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），４．０
５（ｔ，２Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ）。
【０２２９】
〔実施例１４〕
1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝８．７２（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ）。
【０２３０】
〔実施例３９〕
1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝９．２０（ｔ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ）。
【０２３１】
〔実施例１２５〕
1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝７．９０（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ）。
【０２３２】
〔実施例１３４〕
1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝９．６０−９．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．７０−８．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．３０（ｍ，８Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０２３３】
〔実施例３２１〕
1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝８．４９（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【０２３４】
〔実施例３２６〕
1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝８．５２（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０２３５】
〔実施例３２９〕
1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝９．６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．００−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．５５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ）。
【０２３６】
〔実施例３４５〕
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）＝７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，１Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０２３７】
薬理学的実施例
Ａ）ＮＣＸ１阻害活性を決定する（determine）アッセイ法
ナトリウム・カルシウム交換輸送体ＮＣＸ１は、細胞膜を通してカルシウムイオン及びナトリウムイオンを輸送することができる。輸送は、膜電位及びイオン勾配によって決まる２方向におけるＣａ2+及びＮａ+の交換である。「フォワードモード（forward mode）」又は「カルシウムエクスポートモード（calcium export mode）」と命名された第１の方向では、Ｃａ2+は細胞外に輸送され、そしてＮａ+は細胞内に輸送される。「リバースモード（reverse mode）」又は「カルシウムインポートモード（calcium import mode）」と命名された他方の方向では、輸送方向は逆である。ＮＣＸ１に対する本発明の化合物の効果は、ヒトＮＣＸ１を安定的に発現するＣＨＯ細胞中で決定した（gene symbol SLC8A1；ＷＯ ２００９／１１５２３８参照）。アッセイは、FLIPRデバイス（Fluorimetric Imaging Plate Reader, Molecular Devices）によって検出される、カルシウム感受性蛍光色素を用いる細胞内Ｃａ2+濃度のモニタリングに基づいている。
【０２３８】
アッセイ技術−リバースモード
アッセイは、カルシウム感受性色素Fluo−4を用いる細胞内Ｃａ2+濃度のモニタリングに基づいている。ＮＣＸ１を発現するＣＨＯ細胞に、遊離Fluo−4の荷電化学種をもたらすエステラーゼ活性によって細胞内で切断される、アセトキシメチルエステルFluo−4 AM（Invitrogen, F14202）を用いて色素を充填した。試験化合物とのプレインキュベーション時間後、グラミシジン（Sigma, G5002）を加えた。グラミシジンは細胞内Ｎａ+イオンの増加を媒介するＮａ+イオンのためのイオノホアである。従って、細胞内Ｎａ+イオンは細胞外Ｃａ2+イオンに対して交換される（Ｃａ2+流入、リバースモード）。Ｃａ2+イオンの細胞内上昇を、FLIPRデバイスにより５２０ｎｍの波長でフルオ−４の蛍光を測定することにより検出した。
【０２３９】
簡潔にいうと、リバースモード輸送アッセイでは、ウェル当たり１８０００の細胞を９６ウェルマイクロプレート（Corning COSTAR 3904）に播種し、そして培養培地（1X Nut Mix F12 (Ham) (Gibco, 21765−029);１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清(PAA Gold, A15−649);４５０μｇ／ｍｌジェネティシン(Gibco, 10131−027)）中で終夜インキュベートした。総量でウェル当たり１００μｌ培地を用いた。FLIPRアッセイの準備のために、培養培地をプレートから除去し、そしてそしてアッセイ緩衝液（１３３．８ｍＭ ＮａＣｌ（Sigma, S5886); ４．７ｍＭ ＫＣｌ（Sigma, P3911）；１．２５ｍＭ ＭｇＣｌ2（Merck, 1.05833.0250); ３．５ｍＭ ＣａＣｌ2（Merck, 1.02083.0250); ５ｍＭ グルコース（Sigma, G7021); １０ｍＭ ヘペス（Hepes）（Sigma, H4034); ０．０１％（ｖ／ｖ） プルロニックＦ−１２７（5％, Sigma, P2443); ２．５ｍＭ プロベネシド（Maybridge, SB00915EB); ｐＨ ７．４））中の１００μｌの色素溶液（２μＭ Fluo−4 AM；０．０２％（ｖ／ｖ） プルロニックＦ−１２７（20％, Invitrogen、 P3000MP）；０．１％（ｖ／ｖ） ウシアルブミン溶液（３０％（ｖ／ｖ）， Sigma, A9205)を各ウェルに加えた。プレートを室温で、８０分間暗所でインキュベートした。インキュベーション期間後、色素溶液を除去し、そしてウェルを１００μｌのアッセイ緩衝液で洗浄した。次いで、アッセイ緩衝液中の、８０μｌの異なる濃度の試験化合物の溶液をウェル中に加えた。プレートを１６℃で４５分間インキュベートした。一方で、アッセイ緩衝液（４℃）中のグラミシジンの６０μＭの溶液を調製し、そして９６ウェルマイクロプレートのウェル（９６ウェルマイクロプレート、ポリプロピレン、Ｕ字型（Greiner Bio−One, 650201))中に４℃で測定がスタートするまで保存した。蛍光モニタリングを２秒の測定間隔で、２４０の測定点で行なった。５番目の測定点の後、４０μｌのグラミシジン溶液をアッセイプレートの各ウェルに加えて、２０μＭの最終のグラミシジン濃度にした。ＩＣ50値の決定のために、最小蛍光値は、すべての測定点で最大蛍光値から差し引いた。試験化合物によってもたらされた細胞へのＣａ2+流入（リバースモード）のパーセント阻害を介したＩＣ50値の計算は、Biost＠t Speed 2.0で実施した。発明の化合物で得られた結果が表１に与えられている。
【０２４０】
アッセイ技術−フォワードモード
アッセイは、カルシウム指示色素（calcium indicator dye）51−9000177BKa(BD, 640177)を備えた、ＢＤ（Becton, Dickinson and Company）のＰＢＸカルシウムアッセイキットを用いた細胞内Ｃａ2+濃度のモニタリングに基づいている。ＮＣＸ１を発現するＣＨＯ細胞に色素を充填し、そして試験化合物でのプレインキュベーション期間後、イオノマイシン（Ionomycin） (Calbiochem, 407950)を加えた。イオノマイシンは細胞内Ｃａ2+イオンの増加を媒介するＣａ2+イオンのイオノホアである。従って、細胞内Ｃａ2+イオンは、細胞外Ｎａ+イオンに対して交換される（Ｃａ2+流出、フォワードモード）。細胞内Ｃａ2+イオンの減少は、FLIPRデバイスにより５２０ｎｍの波長でカルシウム指示色素の蛍光を測定することによって検出した。
【０２４１】
簡潔にいうと、同様にリバースモードの場合と同様に、フォワードモード輸送アッセイでは、ウェル当たり１８０００細胞を９６ウェルマイクロプレート（Corning COSTAR 3904）中に播種し、そして培養培地中で終夜夜培養した(上記参照)。総量でウェル当たり１００μｌ培地を用いた。FLIPRアッセイの準備のために、培養培地をプレートから除いて、そして１００μｌのアッセイ緩衝液（１３３．８ｍＭ ＮａＣｌ（Sigma, S5886); ４．７ｍＭ ＫＣｌ（Sigma, P3911）；１．２５ｍＭ ＭｇＣｌ2（Merck, 1.05833.0250); ３．５ｍＭ ＣａＣｌ2（Merck, 1.02083.0250); ５ｍＭ グルコース（Sigma, G7021); １０ｍＭ ヘペス（Hepes）（Sigma, H4034); ０．０１％（ｖ／ｖ） プルロニックＦ−１２７（5％, Sigma, P2443); ２．５ｍＭ プロベネシド（Maybridge, SB00915EB); ｐＨ ７．４））を洗浄段階で各ウェルに加えた。アッセイ緩衝液を除いて、そしてアッセイ緩衝液中の、１００μｌの異なる濃度の試験化合物の溶液をウェル中に加えた。更に、１００μｌの色素溶液（０．０９％（ｖ／ｖ） カルシウム指示色素（calcium indicator dye），９．１％（ｖ／ｖ） シグナルエンハンサー（signal enhancer）（ＰＢＸカルシウムアッセイキットから）；アッセイバッファー中）を各ウェルに加えた。プレートは暗所において室温で６０分間インキュベートした。一方で、アッセイ緩衝液中のイオノマイシンの１０μＭ溶液（加えて０.０５％のウシ胎児血清含有（上記参照）；４°Ｃ）を調製し、そして９６ウェルマイクロプレート（９６ウェルマイクロプレート、ポリプロピレン、Ｕ−字形（Greiner Bio−One, 650201））のウェルに保存した。２秒の測定間隔により６０の測定点で蛍光モニタリングを実施した。第５の測定点の後で、５０μｌのイオノマイシン溶液をアッセイプレートの各ウェルに加えて、２μＭの最終イオノマイシン溶液とした。ＩＣ50値の決定のために、１５番から５５番目の側定点に対して最小蛍光値を最大蛍光値から差し引いた。試験化合物によってもたらされた細胞外へのＣａ2+の流出（フォワードモード）のパーセント阻害を介したＩＣ50値の計算を、Biost@t Speed 2.0で実施した。発明の化合物で得られた結果を表２に示す。表２中の「ＮＣＸ１ｆｗＩＣ50」は、フォワードモードでのＮＣＸ１の阻害に対するＩＣ50値を意味する（μＭ（マイクロモル／ｌ）で）。
【０２４２】
【表４１】
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【０２４３】
Ｂ）心臓収縮性に対する影響を決定するインビボ方法
３４０〜３７０ｇ重量の成体雄ＳＤラット（Harlan Winkelmann, Borchen, Germany）
をペントバルビタール（１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内（i.p.））で麻酔し、そして酸素（４０％）及び室内気（６０％）の混合物を用いて、１ｍｌ／１００ｇの１回換気量により６０呼気／分で換気した。体温は加熱ランプによって３６．５±０．３°Ｃに維持し、そして直腸サーモセンサでモニターした。全身血圧は、ＤＣ−ブリッジ−増幅器(PLUGSYS/ADC
Type 663; Harvard Apparatus GmbH, March−Hugstetten, Germany)に接続した圧力変換器（Combitrans; B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany）を用いて左頚動脈で測定した。
心電図は、心拍数モジュール（PLUGSYS/HRM Type 669; Harvard Apparatus GmbH, March−Hugstetten, Germany）に接続した皮下に置かれた電極を介してリードＩＩ（lead II）として測定した。マイクロチップカテーテル（2 French, SPR−320; Millar Instruments, Houston, TX, USA）は、右頚動脈を介して左心室に取り付け、そして左心室圧(ＬＶＰ)及び拡張終期圧（ＥＤＰ）は連続的に測定した。
血行動態データの登録は、Notocordソフトウェア(HEM version 3.5)を用いてパーソナル・コンピューターによりアナログデジタル変換器を介して実施した。左心室収縮性（dp/dtmax）及び弛緩（dp/dtmin）はＬＶＰシグナルから算出した。試験化合物の静脈内投与では、左頚静脈（jugular vein）を準備し、そしてPP−50カテーテルを挿入した。試験化合物を静脈内ボーラス注射によるか又は注入ポンプを用いる静脈内点滴（intravenous infusion）によって投与した（Unita; B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany）。試験化合物をグリコフロール（Glycofurol）（７５％）及びクレモホル（Cremophor）（２５％）の混合物に溶解し、そして溶液を更に蒸留水で希釈した（１：４）。通例の実験では、試験化合物のいくつかの投与量は続いて漸増用量で投与したコントロール（溶媒が投与された）に対する薬物の実験で得られたデータの統計的有意性を二元配置分散分析試験（2−sided ANOVA test）（program Everstat）で評価した。実施例化合物による左心室収縮性の増加 (パーセント増加)は、溶媒を投与したコントロール実験と比較して表３に示す。
【０２４４】
【表４２】
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【０２４５】
【表４３】
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