(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、その医薬上許容される塩、および式（Ｉ）
【化１】
0006019101.tif 000009
に記載のそのリン酸塩誘導体から選択される第１の化合物、
ｂ）充填剤、および
ｃ）シクロデキストリンまたはその誘導体を含む分解生成物の誘発に対する安定剤
を含む、経口投与用固体医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物の全重量を基準にして、１．５重量％または１重量％未満（例えば、０．２５重量％以下）の前記第１の化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
０．５ｍｇ以下の前記第１の化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記充填剤がマンニトールなどの糖アルコールを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
ヒドロキシプロピルセルロースを含む結合剤などの結合剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
ステアリン酸マグネシウムを含む滑沢剤などの滑沢剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記安定剤がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記第１の化合物が２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容される塩である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
自己免疫疾患を治療するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの遊離形態、医薬上許容される塩形態（フィンゴリモド、ＦＴＹ７２０）およびそのリン酸塩誘導体（ＦＴＹ７２０−リン酸塩）から選択されるＳ１Ｐ受容体調節因子を含む医薬組成物およびそれらの製造方法および医薬組成物の使用に関する。
【０００２】
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩は、再発型の多発性硬化症（ＭＳ）患者における再発の減少および身体障害進行の遅延のために承認された最初の経口薬となった。これまで、市場のＭＳ薬はいずれも静脈内注射または筋肉内注射により、薬剤に応じて１回／日〜１回／週の頻度で頻繁に送達されていた。
【０００３】
フィンゴリモドは、リンパ節内のリンパ球の一部を可逆的に捕捉することによって血流中を循環しているリンパ球の数を減少させると考えられている。したがって、脳に到達する活性化リンパ球の数が減少し、その結果、炎症性破壊が減少する。多発性硬化症の治療におけるフィンゴリモドの有効性は、ヒトにおいて明らかになっている（例えば、「FTY720 therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis」Mehling Mら、Neurology. 2008 Oct 14;71(16):1261-7;および「Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis」Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O'Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue EW; FTY720 D2201 Study Group. N Engl J Med. 2006 Sep 14;355(11):1124-40などに記載されている）。
【０００４】
遊離形態または医薬上許容される塩形態（フィンゴリモド）もしくはリン酸塩誘導体として２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを含む医薬組成物は、特に経口製剤の形態において当技術分野で知られており、これは例えば、ＥＰ１６１３２８８Ａに記載されているとおりであり、その内容は参照によって本明細書に組み込まれる。ＥＰ１６１３２８８Ａには、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの塩酸塩を１．４ｍｇ含む錠剤および２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの塩酸塩を０．５６ｍｇ、１．０ｍｇまたはそれ以上含むカプセル剤について記載されている。
【０００５】
固体形態の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩は、当技術分野において記載されている。例えば、ＩＰＣＯＭ０００２０４５４９Ｄには、約３０ｗｔ％の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩と約７５ｗｔ％のα−またはβ−シクロデキストリンを水中で混合し、乾燥するまでエタノールと共に水を蒸発させ、固形物を乾燥させることによって調製した２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の結晶について記載されている。本発明のように、少量の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩を使用することについての記載はなく、ましてや、現在、本発明の組成物によって得られるように、医薬組成物の要件を全て満たす、少量の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩を含む組成物を調製することについての記載はない。
【０００６】
しかし、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを遊離形態または医薬上許容される塩形態もしくはリン酸塩誘導体として含む経口投与用の改善された医薬組成物を調製する必要がいまだ存在している。特に、安全かつ長期にわたる方法で少量の化合物を投与するのに使用できる医薬組成物、すなわち、０．５ｍｇ以下の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを含む、安定かつ均質であり、適切な含量均一性を示す組成物を調製する必要がある。
【０００７】
少量の作用物質を含む組成物にとっては、こうした場合、（例えば、分解または均一性の欠如による）薬剤量のわずかな変更でも、患者が摂取する薬剤の総含有量に重大な影響を及ぼすことになる可能性があるため、安定、均質である組成物（例えば、適切な、ブレンドの含量均一性ならびに／あるいは薬剤の含量均一性を示す）を得ることが特に重大な意味を持つ。組成物に含まれる薬剤の量が限られていると、薬剤のわずかな分解でさえも、所望の治療上の利点を提供するには少なすぎる薬剤量を患者に投与する結果となり得る。このため、薬剤の効力を長期にわたり確保するためには、患者が投薬を受けるときはいつも、適切な薬剤投与量を摂取することが、患者にとって最も重要となり得る。薬剤含有量が少なくなるほど、こうした要件に準拠することがさらに困難になる。例えば、フィンゴリモドを含む固体組成物の安定性は薬剤の濃度によって異なる、このため、化合物の濃度が低くなるほど、分解されやすくなることを示すことができる。
【０００８】
さらに、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを遊離形態、医薬上許容される塩形態、もしくは、リン酸塩誘導体として含む経口組成物を製剤する場合、当業者は、その化合物の性質および特性により、いくつかの問題点に直面する。フィンゴリモドは、特に高温条件または高湿度条件下では、多くの賦形剤の存在下では不安定であり、医薬上許容される賦形剤の多くは、フィンゴリモドと混合することはできず、すなわち、混合すると、保健規制当局（Regulatory Health Authorities）による医薬組成物の許容濃度を上回る濃度で不純物または分解生成物が誘発される。また、フィンゴリモドは、特に微粉化する場合、静的な性質であり、また、金属表面に粘着する傾向があり、このため、製剤の製造中に無視できない薬剤の分離が発生する。大規模にフィンゴリモド含有組成物、特に、低用量、例えば、０．５ｍｇ以下の薬剤を含む組成物を調製する場合、このことが問題を引き起こし得る。
【０００９】
ここで、安定剤、例えば、シクロデキストリンを使用することによって、遊離形態、医薬上許容される塩形態またはリン酸塩誘導体として、少量の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを含む経口投与用の医薬組成物を調製することが可能になり、この医薬組成物が適切な含量均一性を示し、長期間であっても物理的に安定していることが見出された。特に、０．５ｍｇ未満（０．２５ｍｇ以下など）の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを含む安定な組成物を調製することが可能になった。
【００１０】
予想外なことに、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールが少量であるにもかかわらず、フィンゴリモドと経口投与用固体組成物の調製に必要な他の賦形剤との相互作用は、現在、最小限に抑えられている。
【００１１】
さらに、さもなければ製造工程中に発生し、原体が一部消失する分離が減少する。このため、少量（０．５ｍｇ以下など）の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを含む組成物は、異なるバッチ間での薬剤含有量の変動が制限された状態で、大規模に調製することが可能である。
【００１２】
特に、製剤工程において安定剤（例えば、シクロデキストリンまたはその誘導体）を使用することによって、均一な粒径の混合物が得られ、このため、最終組成物中の薬剤含有量が確実に均一に分布されるこのような方法で、異なる成分（作用物質および賦形剤）をブレンドすることができる。
【００１３】
本発明は、経口投与に好適であり、以下
ａ）２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、その医薬上許容される塩、およびそのリン酸塩誘導体から選択される化合物、
ｂ）充填剤、
ｃ）安定剤、および任意で
ｄ）結合剤および／または滑沢剤
を含む固体医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明の化合物は、遊離形態の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、その医薬上許容される塩、およびそのリン酸塩誘導体から選択され、例えば、遊離形態の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容される塩である。
【００１５】
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（ＦＴＹ７２０）の構造を以下に示す：
【００１６】
【化１】
0006019101.tif 000002
そのリン酸塩誘導体の構造を以下に示す：
【００１７】
【化２】
0006019101.tif 000003
【００１８】
本発明によれば、化合物は、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、マンデル酸塩、アジピン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレン−１，５−二スルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、アスパラギン酸塩（例えば、Ｌ−アスパラギン酸塩）、安息香酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、（＋）ショウノウ酸、（＋）ショウノウ−１０−スルホン酸塩、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、桂皮酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン−１，２−二スルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、グルタル酸塩、乳酸塩（例えば、ＤＬ−乳酸塩）、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ラウリン酸塩、サリチル酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩およびそれらの混合物から選択される塩であってよい。その塩は、任意により結晶性である。
本発明の１つの特定の実施形態では、その塩は、塩酸塩である。
【００１９】
本発明の組成物は、本発明の化合物を、組成物の全重量を基準にして、０．０１〜２０重量％（例えば、０．１〜１０重量％、例えば、０．０５〜１０重量％、例えば、０．０５〜５重量％、例えば、０．０５〜２重量％、例えば、０．１〜５重量％、例えば、０．１〜２重量％、例えば、０．１〜５重量％、例えば、０．１〜２重量％、例えば、０．５〜５重量％、例えば、０．５〜２重量％、例えば、０．８〜１．３重量％、例えば、０．９〜１．２重量％）、または組成物の全重量を基準にして、例えば、０．１〜０．５重量％、例えば、０．１５〜０．５重量％、例えば、０．２〜０．３重量％含むことができる。例えば、本発明の組成物は、組成物の全重量を基準にして、約１重量％のＳ１Ｐ受容体調節因子（例えば、組成物の全重量を基準にして、１重量％プラスマイナス０．１５重量％のＳ１Ｐ受容体調節因子）を含む。組成物の全重量を基準にして、例えば、約０．６重量％、例えば、約０．５重量％、例えば、約０．４重量％、例えば、約０．３重量％、例えば、約０．２５重量％、例えば、約０．２重量％、例えば、約０．１５重量％。別の実施例では、本発明の組成物は、組成物の全重量を基準にして、２重量％未満、１．５重量％未満、１重量％未満のＳ１Ｐ受容体調節因子（例えば０．５重量％未満、例えば、０．４重量％未満、例えば、０．３重量％未満、例えば、０．２重量％未満）を含む。
【００２０】
本発明によれば、安定剤は、シクロデキストリンまたはその誘導体、グリシンＨＣｌ、重炭酸ナトリウムおよびそれらの混合物から選択できる。本発明の一実施形態では、安定剤は、シクロデキストリンまたはその誘導体を含むか、または例えば、本明細書に以下に定義したとおり、シクロデキストリンまたはその誘導体から成る。
【００２１】
シクロデキストリンおよびその誘導体では、これは、例えば、天然シクロデキストリン、分岐シクロデキストリン、アルキル−シクロデキストリンまたはヒドロキシアルキル−シクロデキストリンを意味する。例えば、シクロデキストリンおよび／またはその誘導体は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、ドデカキス−２，６，Ｏ−メチル−α−シクロデキストリン、テトラデカキス−２，６，Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、ヘキサデカキス−２，６，Ｏ−メチル−γ−シクロデキストリン、テトラデカキス−２，６，Ｏ−エチル−β−シクロデキストリン、一部、２−ヒドロキシプロピルでエーテル化したα−シクロデキストリン、一部、２−ヒドロキシプロピルでエーテル化したβ−シクロデキストリン、グルコースまたはマルトースが結合したα−１，６グルコシドを介して結合された分岐α−シクロデキストリンおよび分岐β−シクロデキストリンであってよい。
【００２２】
本発明の特定の実施例では、シクロデキストリンまたはその誘導体は、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであり、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（本明細書では、ＨＰ−βＣＤとも言う）である。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、シクロデキストリンおよびその誘導体は、α−シクロデキストリンでもβ−シクロデキストリンでもない。
【００２４】
本発明の組成物、例えば、経口投与用の最終製剤またはその中間形態は、組成物の全重量を基準にして、０．１〜３０重量％、例えば、０．２〜１５重量％の安定剤、例えば、シクロデキストリンまたはその誘導体、例えば、０．４〜１０重量％、例えば、０．５〜１０重量％、例えば、０．６〜１０重量％、例えば、１．５〜８重量％または１．５〜３．５重量％、例えば、１．０〜５重量％または１．０〜３重量％、例えば、０．１〜１０重量％、例えば、０．１〜８重量％、例えば、０．１〜５重量％、例えば、０．１〜３重量％、例えば、０．１〜１重量％、例えば、０．５〜１重量％の安定剤、例えば、シクロデキストリンを含むことができる。例えば、本発明の組成物は、組成物、例えば経口投与用の最終製剤またはその中間形態の全重量を基準にして、約５重量％、例えば、約４重量％、例えば、約３重量％、例えば、約２．５重量％、例えば、約２重量％、例えば、約１．５重量％、例えば、約１重量％、例えば、約０．５重量％の安定剤、例えば、シクロデキストリンを含むことができる。
【００２５】
本発明によれば、安定剤、例えば、シクロデキストリンは、重量対重量比で、本発明のＳ１Ｐ受容体調節因子の量（例えば、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容される塩の量）の約７倍、例えば、約６倍、例えば、約５倍、例えば、約４倍（重量配分比）の量で存在することができる。例えば、安定剤、例えば、シクロデキストリンの量は、重量対重量比で、本発明のＳ１Ｐ受容体調節因子の量（例えば、遊離形態の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容される塩の量（例えば、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩））の約５倍、例えば、４倍、例えば、３倍の量でよい。
【００２６】
本発明によれば、安定剤、例えばシクロデキストリンは、モル濃度対モル比で、本発明のＳ１Ｐ受容体調節因子の量、例えば、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容される塩の量の約０〜４倍、例えば、約０．２〜３倍、例えば、約０．４〜３倍、例えば、約０．４倍、例えば、約１倍、例えば、約１．５倍、例えば、約２倍、例えば、約２．５倍、例えば、約３倍、例えば、約３．５倍（モル比）の量で存在することができる。例えば、安定剤、例えば、シクロデキストリンの量は、モル濃度対モル比で、本発明のＳ１Ｐ受容体調節因子の量、例えば、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容される塩の量より約３倍または２倍多くてよい。一実施形態において、シクロデキストリン対遊離形態またはその医薬上許容される塩、例えば、塩酸塩としての２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールのモル比は、約０．６〜１．２、例えば、約０．７、例えば、約０．８、例えば、約０．９、例えば、約１．０、例えば、約１．１、例えば、約１．２である。
【００２７】
本発明によれば、充填剤は、糖アルコール、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン）、リン酸二カルシウム、およびその混合物から選択できる。
【００２８】
本発明の特定の実施形態では、充填剤は、糖アルコール、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））およびそれらの混合物から選択され、例えば、充填剤は１つまたは複数の糖アルコールまたは１つの糖アルコールと微結晶性セルロースとの混合物、例えば、マンニトールと微結晶性セルロース、例えば、マンニトールとＡｖｉｃｅｌ（登録商標）との混合物から成る。
【００２９】
本発明によれば、糖アルコール（例えば、マンニトールまたはマンニトールと別の糖アルコールとの混合物）対微結晶性セルロースの重量比は、約５：９５、例えば、約１０：９０、例えば、約１５：８５、例えば、約２０：８０；例えば、約２５：７５；例えば、約３０：７０；例えば、約３５：６５；例えば、約４０：６０；例えば、約４５：５５；例えば、約５０：５０；例えば、約５５：４５；例えば、約６０：５０；例えば、約６５：４５；例えば、約７０：００であってよい。ある特定の実施形態では、マンニトール対アビゼルの重量比は、約１０：９０、例えば、約１５：８５、例えば、約２０：８０；例えば、約２５：７５、例えば、約３０：７０、例えば、約３５：６５である。
【００３０】
別の実施形態では、充填剤は、上述の１つまたは複数の糖アルコールと別の充填剤との混合物を含む。例えば、充填剤は、１つまたは複数の糖アルコールとメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される第２の成分との混合物であり、例えば、充填剤は、１つまたは複数の糖アルコールとヒドロキシプロピルセルロースとの混合物である。１つの特定の実施例では、充填剤は、マンニトールとヒドロキシプロピルセルロースとの混合物を含む。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、充填剤は、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプンまたはそれらの混合物であるか、またはデンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプンまたはそれらの混合物を含む。例えば、糖アルコール（例えば、マンニトールまたはマンニトールと別の糖アルコールとの混合物）対デンプン（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプンまたはその混合物）の重量比は、約５０：５０；例えば、約５５：４５；例えば、約６０：４０；例えば、約６５：３５；例えば、約７０：３０；例えば、約７５：２５；例えば、約８０：２０；例えば、約８５：１５；例えば、約９０：１０である。ある特定の実施形態では、マンニトール：デンプン、例えば、マンニトール：トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプンの重量比は、約５５：４５；例えば、約６０：４０；例えば、約６５：３５；例えば、約７０：３０；例えば、約７５：２５；例えば、約８０：２０；例えば、約８５：１５である。
【００３２】
充填剤は、組成物、例えば、最終製剤またはその中間形態中の全重量を基準にして、約０．１〜約９０重量％、例えば、約１〜約３０重量％、例えば、約１０〜約３０重量％、例えば、約１５〜約３０重量％、例えば、約２０〜約３０重量％、例えば、約１０重量％、例えば、約１５重量％、例えば、約２０重量％、例えば、約２５重量％、例えば、約３０重量％、例えば、約３５重量％、例えば、約４０重量％、例えば、約４５重量％、例えば、約５０重量％、例えば、約５５重量％、例えば、約６０重量％、例えば、約６５重量％の量で存在できる。
【００３３】
本発明によれば、崩壊剤は、クロスポビドン、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプンまたはその混合物）、クロスカルメロースナトリウムおよびそれらの混合物から選択できる。１つの実施例では、崩壊剤は、約１〜６重量％、例えば、２〜５重量％、例えば、３〜４重量％のクロスポビドンを含むことができる。崩壊剤は、約４〜１２重量％、例えば、約５〜１０重量％、例えば、約６〜８重量％のデンプン（例えば、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプンまたはそれらの混合物）を含むことができる。崩壊剤は、含むことができる
【００３４】
一実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドン、アルファ化デンプンおよびクロスカルメロースナトリウムの混合物を含むことができる。例えば、崩壊剤は、約５〜３０重量％、例えば、約１０〜２５重量％、例えば、約１５〜２０重量％のクロスカルメロースナトリウムを含むことができる。
【００３５】
本発明によれば、糖アルコールは、マンニトール、マルチトール、イノシトール、キシリトール、ラクチトールおよびそれらの混合物から選択できる。例えば、糖アルコールは、実質的に非吸湿性糖アルコール（例えば、マンニトール、例えば、Ｄ−マンニトール）である。
【００３６】
１つの糖アルコールまたは２つ以上の糖アルコールの混合物、例えば、比率が例えば１：１〜４：１のマンニトールとキシリトールとの混合物を使用できる。
【００３７】
特定の実施形態において、糖アルコールは、比表面積の高い噴霧乾燥組成物、例えば、マンニトール組成物から調製される。このタイプのマンニトール組成物を使用することにより、組成物中のマンニトール全体にわたるＳ１Ｐ受容体調節因子の均一分布の促進を補助することができる。平均粒径がより小さく、および／または各粒子の表面がより粗い粒子から成る糖アルコール（例えば、マンニトール）調製物を供給することによって、より高い表面積を達成することができる。噴霧乾燥糖アルコール（例えば、平均粒径が例えば３００μｍ以下のマンニトール）を使用することによっても、組成物から構成される錠剤の圧縮率および硬度が改善されることが分かっている。
【００３８】
本発明の一実施形態では、糖アルコール製剤、例えば、マンニトールの単点表面積は、１〜７ｍ２／ｇ、例えば、２〜６ｍ２／ｇまたは３〜５ｍ２／ｇである。マンニトール製剤の平均粒径は、１０〜４００μｍ、例えば、１０〜３００μｍ、例えば、１５０〜２５０μｍであることが適切であってよい。例えば、本発明のマンニトールは、平均粒径６０μｍ、１２０μｍ、１８０μｍ、２００μｍ、３００μｍまたは４００μｍであってよい。
【００３９】
例えば、マンニトールは、平均して６０ｕｍの粒子を有することができるか、またはマンニトールは、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００であってよい。ある特定の実施形態では、マンニトールの混合物、例えば、マンニトール（６０ｕｍ）とマンニトール（１８０ｕｍ）の混合物またはマンニトール（６０ｕｍ）とマンニトール（１２０ｕｍ）の混合物を使用できる。例えば、マンニトールは、マンニトール（２００ｕｍ）と他のマンニトールとの、例えば、マンニトール（１８０ｕｍ）、マンニトール（６０ｕｍ）、マンニトール（１２０ｕｍ）またはこれらの混合物との混合物であってよい。
【００４０】
マンニトール（６０ｕｍ）：マンニトール（１８０ｕｍ）の比率は、例えば、１：０〜２：０、例えば、１：２〜１：５までの間で変更してよい。例えば、マンニトール（６０ｕｍ）：マンニトール（１８０ｕｍ）が約２０％：７０％、例えば、マンニトール（６０ｕｍ）：マンニトール（１８０ｕｍ）が約３０％：６０％、例えば、マンニトール（６０ｕｍ）：マンニトール（１８０ｕｍ）が約４０％：５０％となってよい。
【００４１】
マンニトール（２００ｕｍ）：他のマンニトール（例えば、マンニトール１８０ｕｍ）の比率は、例えば、１：０〜２：０までの間で変更してよい。例えば、マンニトール（２００ｕｍ）：他の形態のマンニトールが約２０％：８０％、例えば、マンニトール（２００ｕｍ）：他の形態のマンニトールが約３０％：７０％、例えば、マンニトール（６０ｕｍ）：他の形態のマンニトールが約４０％：６０％であってよい。
【００４２】
マンニトールの仮比重は、０．４〜０．６ｇ／ｍＬ、例えば、０．４５〜０．５５ｇ／ｍＬであってよい。
【００４３】
組成物は、組成物（例えば、経口投与に好適の最終製剤またはその中間形態）の全重量を基準にして、糖アルコール（例えば、マンニトール）を２０〜９９．９９重量％；例えば、３０〜９９．９９重量％；例えば、４０〜９９．９９重量％；例えば、５０〜９９．９９重量％；例えば、６０〜９９．９９重量％；例えば、７０〜９９．９９重量％；例えば、７５〜９９．９９重量％；例えば、２０〜６０重量％；例えば、２５〜５５重量％；３０〜５０重量％；例えば、約２０重量％；例えば、８５〜９９．９重量％、例えば、９０〜９９．５重量％、例えば、９２〜９７重量％、例えば、９３〜９６重量％含むことができる。例えば、組成物は、糖アルコール（例えば、マンニトール）を、例えば、約２５重量％；例えば、約３０重量％；例えば、約３５重量％；例えば、約４０重量％；例えば、約４５重量％；例えば、約５０重量％；例えば、約５５重量％；例えば、約６０重量％、例えば、約７０重量％、例えば、約８０重量％、例えば、約９０重量％、例えば、約９２重量％、例えば、約９４重量％、例えば、約９５重量％、例えば、約９６重量％含むことができる。
【００４４】
組成物は、好ましくは、さらに滑沢剤を含む。好適な滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、グリセリルパルミトステアラート、フマル酸ステアリルナトリウム、菜種油、水素添加ヒマシ油などの水素添加植物油（例えば、Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）またはＬｕｂｒｉｗａｘ（登録商標）１０１）、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン油、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、タルク、ポロキサマーまたは上記のいずれかの混合物を含む。例えば、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、水素添加ヒマシ油、鉱油、コロイド状二酸化ケイ素、ポリエチレングリコールまたはこれらの混合物、例えば、ステアリン酸マグネシウム、水素添加ヒマシ油、鉱油またはこれらの混合物を含む。ある特定の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、水素添加ヒマシ油、鉱油またはこれらの混合物から構成され、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸マグネシウムと別の滑沢剤との混合物から構成される。
【００４５】
組成物は、組成物の全重量を基準にして、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを好ましくは０．０１〜５重量％、例えば、０．５〜３重量％、１〜２重量％、例えば、約３重量％、例えば、約２重量％、約１重量％、約０．５％重量％、約０．０５％重量％含む。
【００４６】
組成物は、１つまたは複数のさらなる賦形剤（結合剤など）を含むことができる。結合剤は、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物から選択できる。使用するとき、結合剤は、組成物の全重量を基準にして、１〜８重量％、例えば、３〜６重量％の量で含まれていてもよい。
【００４７】
結合剤を使用することによって、製剤の顆粒強度が増し、これは、特に、細造粒化にとって重要である。錠剤の硬度が高いことおよび／または崩壊時間が長くなることが必要とされる場合、微結晶性セルロースおよびメチルセルロースが特に好ましい。崩壊時間が短い必要がある場合は、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい場合がある。適切な場合、例えば、微結晶性セルロース、例えば、３０重量％以下、例えば、２０重量％以下、例えば、１０重量％以下の糖アルコール（例えば、マンニトールまたはキシリトールもしくはそれらの混合物）の他に、キシリトールをさらなる結合剤として添加してもよい。
【００４８】
本発明の組成物は、経口投与に好適な固体組成物またはその中間形態に関し、例えば、製剤は、経口投与に好適な固体組成物を調製するために使用できる。組成物は、ソフトゲル剤、散剤、顆粒剤、またはペレット剤または単位投与形態（例えば、凍結乾燥錠剤などの錠剤またはカプセル剤として）の形態であってよい。本発明の組成物は、経口投与可能なカプセル外殻、特に、硬ゼラチン外殻カプセルまたはＨＰＭＣ（ヒプロメロース）カプセルに封入するのに十分適している。例えば、本発明の組成物は、硬ゼラチンカプセル用に液体調剤技術を用いて充填された組成物となり得る。本発明の化合物を含む溶液は、本明細書で上記に定義したとおり、糖アルコール（マンニトールなど）を前もって充填されたカプセル内に調剤することができる。
【００４９】
また、組成物は圧縮して錠剤とすることができる。錠剤は、例えば、タルクまたは多糖（例えば、セルロース）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースコーティングを用いて、任意にコーティングしてよい。
【００５０】
本発明の組成物は、注射剤または別の非経口組成物に関するものではない。
【００５１】
医薬組成物が単位投与形態である場合、各単位用量は、Ｓ１Ｐ受容体調節因子０．０１ｍｇ〜５ｍｇ、例えば、０．０１ｍｇ〜１ｍｇ、例えば、０．０１ｍｇ〜０．７ｍｇ、例えば、０．０３〜０．５０ｍｇ、例えば、０．０５ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．０６ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．１０ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．１２〜０．５０ｍｇ、例えば、０．１３ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．１４ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．１５ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．１６ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．１７ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．１８ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．１９ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．２０ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．２１ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．２２ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．２３ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．２４ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．２５ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．２６ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．２７ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．２８ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．２９ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．３０ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．３２ｍｇ〜０．５０ｍｇ、例えば、０．３４ｍｇ〜０．５０ｍｇであってよい。
【００５２】
別の実施形態では、各単位用量は０．０１ｍｇ〜０．４０ｍｇ、例えば、０．０２ｍｇ〜０．４０ｍｇ、例えば、０．０３ｍｇ〜０．４０ｍｇ、例えば、０．０６ｍｇ〜０．４０ｍｇ、例えば、０．１０ｍｇ〜０．４０ｍｇ、例えば、０．１２ｍｇ〜０．４０ｍｇ、例えば、０．１３ｍｇ〜０．４０ｍｇ、例えば、０．１４ｍｇ〜０．４０ｍｇ、例えば、０．１５ｍｇ〜０．４０ｍｇ、例えば、０．１６ｍｇ〜０．４０ｍｇ、例えば、０．１７ｍｇ〜０．４０ｍｇ、例えば、０．１８ｍｇ〜０．４０ｍｇ、例えば、０．２０ｍｇ〜０．４０ｍｇ、例えば、０．２２ｍｇ〜０．４０ｍｇ、例えば、０．２５ｍｇ〜０．４０ｍｇ、例えば、０．３０ｍｇ〜０．４０ｍｇ、例えば、０．３５ｍｇ〜０．４０ｍｇであってよい。
【００５３】
さらなる実施形態において、各単位用量は０．０５０ｍｇ〜０．３５０ｍｇ、例えば、０．０５０ｍｇ〜０．３２５ｍｇ、例えば、０．０６０ｍｇ〜０．３５０ｍｇ、例えば、０．０６０ｍｇ〜０．３２５ｍｇ、例えば、０．１２５ｍｇ〜０．３５０ｍｇ、例えば、０．１２５ｍｇ〜０．３２５ｍｇであってよい。
【００５４】
ある特定の実施形態では、各単位用量は約０．１２５ｍｇ、約０．２５０ｍｇまたは、約０．５００ｍｇである。
【００５５】
別の特定の実施形態では、各単位用量は約０．０３ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．１２５ｍｇ、約０．２５０ｍｇ、約０．３２５ｍｇまたは約０．５００ｍｇのいずれかである。
【００５６】
例えば、単位投与形態である場合、本発明の組成物の各単位用量は、約０．５０ｍｇ、例えば、約０．４０ｍｇ、例えば、約０．３０ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、例えば、約０．２０ｍｇ、例えば、約０．１５ｍｇ、例えば、約０．１４ｍｇ、例えば、約０．１３ｍｇ、例えば、約０．１２ｍｇ、例えば、約０．１１ｍｇ、例えば、約０．１０ｍｇ、例えば、約０．０６ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、例えば、約０．０４ｍｇ、例えば、約０．０３ｍｇ、例えば、約０．０２ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ、例えば、約０．３７５ｍｇ、例えば、０．３２５ｍｇ、例えば、０．１７５ｍｇ、例えば、約０．１３５ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、例えば、約０．１１５ｍｇ、例えば、約０．１０５ｍｇであってよい。
【００５７】
例えば、本発明の医薬組成物は、単位投与形態（例えば、カプセル剤または錠剤）であり、本発明のＳ１Ｐ受容体調節因子、例えば、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩を約０．０６ｍｇ、または約０．１２５ｍｇ、または約０．２５０ｍｇ、または約０．３２５ｍｇまたは約０．３７５ｍｇ含む。
【００５８】
本発明の組成物は、標準的な安定性試験によって示されているとおり、例えば、１年、２年または３年以内およびさらに長期にわたる保存安定性を有する、良好な安定性を示すことが可能である。本明細書で定義される、特に、管理衛生局の規制および要件を考慮して、安定な医薬組成物とは、例えば、室温で保存している場合に、不純物を含まないまたは許容可能な量の不純物が存在する医薬組成物を指す。例えば、特定の期間、特定の温度、例えば、２０℃、４０℃または６０℃および／または高湿度条件下で保存後、ＨＰＬＣ分析により、分解生成物を測定することによって、安定性を決定することができる。
【００５９】
本発明の医薬組成物は、標準工程、例えば、従来の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程によって製造され得る。使用してよい手順は、当技術分野において知られており、例えば、L. Lachmanら、The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,3rd Ed,1986、H. Suckerら、Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991,Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag,1971)およびRemington’s Pharmaceutical Sciences,13th Ed.(Mack Publ., Co., 1970)または後の版に記載されている。
【００６０】
一態様では、本発明は、以下；
（ａ）安定剤、例えば、シクロデキストリンとＳ１Ｐ受容体調節因子との混合および得られた混合物の任意による粉砕および／または造粒；
（ｂ）充填剤、例えば、糖アルコール、例えば、マンニトールの混合、得られた混合物の任意による粉剤および／または造粒；
（ｃ）（ｂ）で得られた混合物の任意による粉砕および／または造粒；および
（ｄ）（ｂ）または（ｃ）で得られた粉砕および／または造粒を行った混合物と滑沢剤との混合
を含む医薬組成物の製造方法に関する。
【００６１】
ステップ（ｂ）において、充填剤、例えば、糖アルコール、例えば、マンニトールは、任意により、ステップ（ａ）で得られた混合物と混合させる前に粉砕および／または造粒できる。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、本発明の組成物は、以下；
（ａ）安定剤、例えば、シクロデキストリンとＳ１Ｐ受容体調節因子の混合および得られた混合物の任意による粉砕および／または造粒；
（ａ１）本発明の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）と糖アルコール、例えば、マンニトールとの混合および得られた混合物の任意による粉砕および／または造粒；
（ｂ）ステップ（ａ）および（ａ１）で得られた混合物の混合；
（ｃ）（ｂ）で得られた混合物の任意による粉砕および／または造粒；および
（ｄ）（ｂ）または（ｃ）で得られた粉砕および／または造粒を行った混合物と滑沢剤との混合
を含む方法によって製造できる。
【００６３】
本方法を用いて、良好な含量均一性およびブレンド均一性（すなわち、組成物全体にわたりＳ１Ｐ受容体調節因子の分布が実質的に均一である）、溶出時間および安定性を有する製剤が得られる。
【００６４】
Ｓ１Ｐ受容体調節因子、例えば、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、塩酸塩は、塊を取り除くために、ステップ（ａ）の前に、任意により、微粉化および／または、例えば、４００〜５００μｍメッシュのふるいを用いて事前にふるい分けすることができる。混合ステップ（ａ）は、好適には、Ｓ１Ｐ受容体調節因子と充填剤、例えば、糖アルコール、例えば、マンニトールとの任意の好適なブレンダーまたはミキサー内（例えば、１００〜４００回転）でのブレンド工程を含むことができる。
【００６５】
当該工程は、成分を乾燥混合することによって施行できる。本実施形態では、粉砕ステップ（ａ）、（ａ１）または（ｃ）は、好適にも（ａ）または（ａ１）で得られた混合物を好ましくは、メッシュサイズ４００〜５００μｍのふるいを通過させる工程を含むことができる。工程ステップ（ａ）は、初めに、プレミックスを形成するためにＳ１Ｐ受容体調節因子の総量とシクロデキストリンとの混合ステップを含むことができる。引き続き、必要量の糖アルコールをプレミックスに添加する。
【００６６】
ステップ（ａ）、（ａ１）または（ｃ）は、また、結合剤溶液、例えば、メチルセルロースおよび／またはキシリトール、例えば、水溶液を混合物に添加するステップを含むこともできる。あるいは、結合剤をミックスドライに添加し、水は、造粒ステップで添加する。
【００６７】
（ａ）または（ａ１）で得られ、粉砕した混合物は、滑沢剤と混合する前に、任意にもう一度ブレンドしてよい。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは、好ましくは混合する前に、前もって、例えば、８００〜９００μｍふるいによりふるい分けする。
【００６８】
あるいは、湿式造粒工程を使用してもよい。本実施形態において、Ｓ１Ｐ受容体調節因子は、好ましくは、安定剤、例えば、シクロデキストリンにより溶媒中に可溶化され、および所望の充填剤、例えば、糖アルコール、例えば、マンニトールのドライミックスに噴霧する。得られた充填剤／Ｓ１Ｐ受容体調節因子混合物、例えば、糖アルコール／Ｓ１Ｐ受容体調節因子混合物、例えば、マンニトール／Ｓ１Ｐ受容体調節因子混合物は、その後、別の結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、とドライミックスしてよい。その後、溶媒を添加し、例えば、自動造粒機を使用して混合物を造粒する。その後、顆粒を乾燥させて、粉砕する。溶媒は、水であってよい。
【００６９】
あるいは、噴霧コーティング工程を用いてもよい。本実施形態において、ＤＳは、溶液であり、（ＤＳ＋ＣＤ）を糖ビーズまたはマンニトールビーズに噴霧し、溶媒を蒸発させ、その後、乾燥ビーズを硬ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルに封入する。ＤＳ溶液の調製に使用される溶媒は、水（水溶性）またはエタノール（非水溶性）となり得る。
【００７０】
望ましい場合、ステップ（ｄ）で、（ｂ）で得られた混合物に結合剤の量をさらに加えることができる。
【００７１】
本工程は、（ｄ）で得られた混合物を成形するか、または例えば、自動封入装置を使用して硬ゼラチンカプセル中に封入するさらなるステップを含むことができる。カプセルは、それぞれの外観となるようにおよび即座に見分けられるように着色またはマークしてよい。染料を使用することによって、外観を強調すること、ならびにカプセルを確認することができる。薬学での使用に好適な染料は、通常は、カロチノイド、酸化鉄およびクロロフィルが挙げられる。好ましくは、本発明のカプセルは、番号を用いてマークする。
【００７２】
本発明によれば、遊離形態の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、医薬上許容される塩形態、または、リン酸塩誘導体形態の経口投与用固体組成物を製造する方法が提供され、この方法は以下の；（ｉ）溶媒中で、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、その医薬上許容される塩およびそのリン酸塩誘導体から選択される化合物と安定剤、例えば、シクロデキストリンとを混合するステップ；（ｉｉ）充填剤、例えば、糖アルコールを混合してステップ（ｉ）で得られた混合物にするステップ；（ｉｉｉ）溶媒を添加するステップ；（ｉｖ）造粒するステップ；（ｖ）乾燥、粉砕、ブレンドするステップ；および（ｖｉ）任意により、成形または封入するステップを含む。
【００７３】
任意により、結合剤は、混合、例えば、ドライミックスし、ステップ（ｉｉ）および／またはステップ（ｉｉｉ）で得られた混合物とすることができる。ある特定の実施形態では、ステップ（ｉｉ）では、使用した充填剤、例えば、糖アルコール、例えば、マンニトールを噴霧乾燥させる。
【００７４】
この工程を用いて、良好な含量均一性およびブレンド均一性（すなわち、組成物全体にわたる薬剤の実質的な均一分布）および安定性を有する製剤が得られる。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、例えば、ＵＳ５，６０４，２２９、ＷＯ９７／２４１１２、ＷＯ０１／０１９７８、ＵＳ６，００４，５６５、ＵＳ６，２７４，６２９およびＪＰ−１４３１６９８５に開示されているとおり単独または他の活性剤と組み合わせた状態で、状態の治療および予防に有用であり、これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００７６】
医薬組成物は、特に、以下；
ａ）器官または組織移植拒絶の治療および予防、例えば、心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレシピエントの治療および骨髄移植後に発生する場合がある移植片対宿主病の予防、特に、急性または慢性同種移植片拒絶および異種移植片拒絶の治療または、膵島細胞などのインスリン産生細胞の移植；ｂ）例えば、長期慢性疾患、例えば、多発性硬化症、関節炎（例えば、関節リウマチ）、炎症性腸疾患、肝炎などの自己免疫疾患または炎症状態の治療および予防
に有用である。
【００７７】
多発性硬化症には、新しい症状が個々の発作で発生する型（再発型）または時間をかけて徐々に蓄積される型（進行型）などの、いくつかの型がある。本明細書で定義される多発性硬化症は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）または一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、例えば、ＲＲＭＳを指すが、これに限定されるものではない。
【００７８】
本発明によれば、用語「治療」または「治療する」は、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）治療および疾患または障害に罹る恐れがある、もしくは、疾患または障害に罹ったと疑われる患者および病気であるかもしくは疾患または障害を患っていると診断された患者の治療などの治療的処置または疾患修飾性治療の両方を意味する。
【００７９】
本明細書で定義される多発性硬化症を治療することは、臨床的増悪の頻度を減少させる、多発性硬化症に伴う症状または障害の進行を遅延させる、もしくは、多発性硬化症によって引き起こされる身体的障害の蓄積を遅延させることを意味するが、これに限定されるものではない。
【００８０】
多発性硬化症に伴う症状または障害には、神経学的症状、身体的障害ならびに認知性障害および神経精神医学的障害を含む。
【００８１】
したがって、さらなる態様では、本発明は、以下；
１．上記に定義した疾患または状態の治療または予防に使用するための上記に定義した組成物；
２．有効量の上記に定義した組成物の対象への投与を含む、免疫調節を必要とする対象を治療する方法；
３．上記に定義した組成物の対象への投与を含む、上記に定義した疾患または状態を治療または予防する方法；
４．上記に定義した疾患または状態の予防または治療のための薬剤を調製するための上記に定義した医薬組成物の使用
を提供する。
【００８２】
次に、以下の特定の実施形態を参照しながら本発明を記述する。
【実施例１】
【００８３】
ＦＴＹ７２０を水に溶解し、約２０パーセントとする（溶液Ａ）。ＨＰ−βＣＤを水に溶解し、約１５パーセントとする（溶液Ｂ）。マンニトールを低剪断造粒機に添加し、溶液Ａおよび溶液Ｂを噴霧する。こうして得られた造粒材料を、６０℃に設定した棚型乾燥機内で乾燥させる。その後、乾燥顆粒を、１８メッシュふるい付きＦｒｅｗｉｔｔミルを通過させて粉砕する。粉砕した顆粒を、ビン型混合機でステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
【００８４】
滑沢させた顆粒を圧縮して、所望の用量０．０４ｍｇの錠剤を形成し、その後、封入して、所望の用量０．１２５ｍｇとする。以下を含む：
【００８５】
【表１】
0006019101.tif 000004
【実施例２】
【００８６】
実施例１のヒドロキシ−β−シクロデキストリンとの組成物を使用して、ミニ錠剤およびカプセル剤のための混合散剤を加工する。
【００８７】
【表２】
0006019101.tif 000005
【００８８】
表２には、最終ブレンド後、分離に関する問題は認められず、相対標準偏差が２．３％である最終ブレンドに関するブレンド均一性の結果を示す。その後、最終ブレンドはミニ錠剤に圧縮し、封入する。
【００８９】
圧縮した錠剤の重量は４ｍｇであり、薬剤量４０マイクログラムを投与する。
【００９０】
【表３】
0006019101.tif 000006
【００９１】
以下のデータは、ＨＰ−βＣＤを用いた製剤中で、４週間、５０℃／７５％ＲＨでの１．４％の全分解生成物について示す。
【００９２】
カプセルは、充填重量を１４ｍｇにして封入し、それぞれ用量１２５マイクログラムを投与する。表４には、異なる条件での安定性に関するデータを要約する（例；応力条件５０℃／７５％ＲＨ（相対湿度））。
【００９３】
【表４】
0006019101.tif 000007
【００９４】
このデータは、ＨＰ−βＣＤを用いた製剤中では２．５％が全分解生成物であることを示す。
【００９５】
錠剤およびカプセル剤の両方での安定性の結果により、製剤中におけるＦＴＹ７２０の安定性の増大が示唆される。
【実施例３】
【００９６】
ＦＴＹ７２０含有硬ゼラチンカプセルは、以下のとおり調製する；ＨＰ−ＣＤおよびＦＴＹ７２０を水に溶解し、約２０パーセントとする（溶液Ａ）。ＨＰＣを水に溶解し、約７パーセントとする（溶液Ｂ）。マンニトールを流動床乾燥機に入れ、溶液Ａおよび溶液Ｂを噴霧する。その後、造粒された材料を、流動床乾燥機内で、設定入口温度６５℃で乾燥させる。その後、乾燥顆粒を、１８メッシュふるい付きＦｒｅｗｉｔｔミルに通過させて粉砕する。粉砕した顆粒を、ビン型混合機でステアリン酸マグネシウムとブレンドする。滑沢させた顆粒を封入して、所望用量０．０３ｍｇを得る。
【００９７】
同じ工程を使用して、以下の成分の他のカプセルを調製する；
【００９８】
【表５】
0006019101.tif 000008
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  ａ）２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、その医薬上許容される塩、およびそのリン酸塩誘導体から選択される第１の化合物、
ｂ）充填剤、および
ｃ）シクロデキストリンまたはその誘導体を含む安定剤
を含む、経口投与に好適な固体医薬組成物。
［２］  前記組成物の全重量を基準にして、１．５重量％または１重量％未満（例えば、０．２５重量％以下）の前記第１の化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
［３］  ０．５ｍｇ以下の前記第１の化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
［４］  前記充填剤がマンニトールなどの糖アルコールを含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
［５］  ヒドロキシプロピルセルロースを含む結合剤などの結合剤をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
［６］  ステアリン酸マグネシウムを含む滑沢剤などの滑沢剤をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
［７］  前記安定剤がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
［８］  前記第１の化合物が２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容される塩である、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
［９］  自己免疫疾患を治療するための、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
［１０］  請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物と共に、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、その医薬上許容される塩、およびそのリン酸塩誘導体から選択される化合物の治療有効量を投与することを含む、その必要のある患者において自己免疫疾患を治療する方法。