(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
（ａ）構造式（４）：
【化１】
0006046034.tif 000087
で表される化合物を、構造式（５）：
【化２】
0006046034.tif 000088
で表される三環式化合物に変換するステップと、
（ｂ）前記構造式（５）で表される化合物を、水素化、還元剤との反応、および脱保護に供することにより、式（ＶＩＩ）で表される化合物を生成するステップと、
【化３】
0006046034.tif 000089
（ｃ）前記式（ＶＩＩ）で表される化合物を、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩に変換するステップと
を含み、
各構造式において、
Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立に、アルコール保護基から選択され、
Ｒは、（ＣＨ２）ｎＸであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｘは、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニルである、
方法。
【請求項２】
Ｐ２がＴＢＤＭＳである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘが（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されているフェニルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ステップ（ａ）がＣＯ２（ＣＯ）８の存在下で行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ステップ（ａ）が塩素系溶媒中で行われる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ステップ（ｃ）は、
（ｉ）構造式（ＶＩＩ）：
【化４】
0006046034.tif 000090
で表される化合物を、Ｘ１（ＣＨ２）ｍＣＮと反応させて、構造
式（ＶＩＩＩ）：
【化５】
0006046034.tif 000091
で表される化合物を形成するステップと（式中、ｍは１であり、Ｘ１は脱離基である）、
（ｉｉ）構造式（ＶＩＩＩ）の化合物を加水分解して、トレプロスチニルを得るステップと
を含む方法によって行われる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ステップ（ａ）の前に、さらに、式（１）：
【化６】
0006046034.tif 000092
で表される化合物を、構造式（ａ）：
【化７】
0006046034.tif 000093
で表される化合物と反応させるステップを含む
請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２０１０年６月３日に出願された米国仮出願第６１／３５１，１１５号の利益を主張する。
【０００２】
本出願は、トレプロスチニルなどのプロスタサイクリン誘導体を製造するための方法、および該方法において有用な新規の中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（＋）−トレプロスチニル（ＵＴ−１５としても知られる）は、ＦＤＡによって承認された肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）治療用の市販薬であるＲｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）中の活性成分である。これは、米国特許第４，３０６，０７５号において初めて記載された。トレプロスチニルは、血小板凝集阻害、胃液分泌減少、病変抑制および気管支拡張などの活性を有する有用な医薬化合物である、ベンジンデン（benzindene）プロスタサイクリンとして知られる化合物の類に属するプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）の安定な類似体である。
【０００４】
【化１】
0006046034.tif 000002
【０００５】
米国特許第５，１５３，２２２号は、肺高血圧症治療のためのトレプロスチニルの使用を記載している。トレプロスチニルは、静脈内経路にも皮下経路にも承認されており、後者は、持続静脈内カテーテルに関連して起こりうる敗血症性イベントを回避する。米国特許第６，５２１，２１２号および同第６，７５６，０３３号は、肺高血圧症、末梢血管疾患ならびに他の疾患および状態を治療するための、吸入によるトレプロスチニル投与を記載している。米国特許第６，８０３，３８６号は、肺癌、肝臓癌、脳腫瘍、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌および頭頸部癌などの癌を治療するための、トレプロスチニル投与を開示している。米国特許出願公開第２００５／０１６５１１１号は、虚血性病変のトレプロスチニル治療を開示している。米国特許第７，１９９，１５７号は、トレプロスチニル治療が腎機能を改善させるということを開示している。米国特許第７，８７９，９０９号は、神経障害性足部潰瘍のトレプロスチニル治療を開示している。米国公開第２００８／０２８０９８６号は、肺線維症、トレプロスチニルによる間質性肺疾患および喘息のトレプロスチニル治療を開示している。米国特許第６，０５４，４８６号は、末梢血管疾患のトレプロスチニルによる治療を開示している。米国特許出願公開第２００９／００３６４６５号は、トレプロスチニルを含む併用療法を開示している。米国公開第２００８／０２００４４９号は、定量吸入器を使用したトレプロスチニルの送達を開示している。米国特許第７，４１７，０７０号、同第７，３８４，９７８号および同第７，５４４，７１３号ならびに米国公開第２００７／００７８０９５号、同第２００５／０２８２９０１号および同第２００８／０２４９１６７号は、トレプロスチニルおよび他のプロスタサイクリン類似体の経口製剤、ならびに様々な状態を治療するためのそれらの使用を記載している。２０１０年６月１５日に出願された米国仮出願第６１／３５４，９４９号は、レイノー現象、全身性硬化症および指先虚血性病変を治療するための、経口投与されるトレプロスチニルの使用を開示している。
【０００６】
トレプロスチニルおよび他のプロスタサイクリン誘導体は、Moriartyら、J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374、米国特許第４，３０６，０７５号、同第６，４４１，２４５号、同第６，５２８，６８８号、同第６，７００，０２５号、同第６，７６５，１１７号、同第６，８０９，２２３号および米国公開第２００９／０１６３７３８号に記載されているように調製された。これらの文献の全ての教示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。しかしながら、これらの特許文献に記載された方法は、たとえば、該方法が高価な試薬および時間がかかるクロマトグラフィー精製法の使用を必要とするという理由から、立体化学的に純粋なトレプロスチニルを製造するための実行可能な製造方法を記載していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、当技術分野において、トレポスチニル（trepostinil）およびその合成中間体を調製するための、安価で効率がよく単純な方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施形態は、以下の構造式：
【化２】
0006046034.tif 000003
（式中、
Ｐ１はアルコールの保護基であり；
Ｒは−（ＣＨ２）ｎＸであり；
Ｘは、Ｈ、フェニル、−ＣＮ、−ＯＲ１またはＣＯＯＲ１であり；
Ｒ１は、アルキル、ＴＨＰまたはＴＢＤＭＳであり；
ｎは、１、２または３である）
で表されるトレポスチニルの合成中間体を調製する方法に関する。
【０００９】
本方法は、構造式（Ｉ）：
【化３】
0006046034.tif 000004
で表される化合物を、構造式（ａ）：
【化４】
0006046034.tif 000005
（式中、ＲおよびＰ１は、構造式（Ａ）において上記した通りである）
で表される化合物と反応させるステップを含む。
【００１０】
別の実施形態は、スキーム２による反応１を含み、任意に１つまたは複数の反応２〜９を含む、トレプロスチニルを調製する方法に関する。
【００１１】
さらに別の実施形態は、式（１）：
【化５】
0006046034.tif 000006
（式中、Ｒは（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１であり、ｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基、ＴＨＰ、ＴＢＤＭＳまたは置換もしくは非置換ベンジル基である）
の化合物である。
【００１２】
またさらに別の実施形態は、構造式（Ａ）：
【化６】
0006046034.tif 000007
（式中、Ｐ１はアルコールの保護基であり；
ここでＲは（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１であり、ｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である）
で表される化合物である。
【００１３】
またさらに別の実施形態は、構造式（４）：
【化７】
0006046034.tif 000008
（式中、
Ｐ１およびＰ２の各々はアルコールの保護基であり；
ここでＲは（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１であり、ｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である）
で表される化合物である。
【００１４】
またさらに別の実施形態は、構造式（５）：
【化８】
0006046034.tif 000009
（式中、
Ｐ１およびＰ２の各々はアルコールの保護基であり；
ここでＲは（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１であり、ｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である）
で表される化合物である。
【００１５】
またさらに別の実施形態は、構造式（６）：
【化９】
0006046034.tif 000010
（式中、Ｐ１はアルコールの保護基であり；
ここでｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基または水素である）
で表される化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
特に明記しない限り、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、「１つまたは複数」を意味する。
【００１７】
本出願は、トレプロスチニルおよびトレプロスチニルの合成に有用な合成中間体を調製する方法、ならびに合成中間体自体を対象とする。本出願は、本明細書に記載したアルキン付加反応を含む、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法も対象とする。好ましいトレプロスチニル塩として、ナトリウム塩およびジエタノールアミン塩を挙げることができる（たとえば米国特許第７，４１７，０７０号を参照されたい）。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本出願は、立体選択的アルキン付加反応によってトレプロスチニルの合成中間体（Ａ）を調製する方法を対象とする。
【００１９】
一実施形態は、構造式（Ｉ）のアルデヒドを、構造式（ａ）：
【化１０】
0006046034.tif 000011
（式中、
Ｐ１はアルコールの保護基であり；
Ｒは−（ＣＨ２）ｎＸであり；
Ｘは、Ｈ、フェニル、−ＣＮ、−ＯＲ１またはＣＯＯＲ１であり；
Ｒ１は、アルキル、ＴＨＰ、ＴＢＤＭＳまたは置換もしくは非置換ベンジル基であり；
ｎは、１、２または３である）
のアルキンと反応させるステップを含む構造式（Ａ）の化合物を調製するための、新規の方法（反応１）を対象とする。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「アルコールの保護基」は、アルコール基が、分子の他の部分で生じる反応に関わるのを防ぐ官能基である。適切なアルコールの保護基は当業者によく知られており、その全ての教示が参照によって本明細書に組み込まれる、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981に見出されるものを含む。例示的なアルコールの保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、ジメトキシトリチル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、トリチル、シリルエーテル（たとえばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＭＤＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）またはトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、メチルエーテルおよびエトキシエチルエーテル（ＥＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
アルキル基は、飽和した直鎖状または分岐状の脂肪族基であってよい。たとえば、アルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであってよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミルおよびヘキシルが挙げられる。アルキル基は、任意に、アルキル、シクロアルキル（たとえばシクロペンチルまたはシクロヘキシル）、アリール（たとえばフェニル）、またはヘテロアリール基で置換される。
【００２２】
フェニル基は、任意に、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン（たとえば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から独立して選択することができる１つまたは複数の置換基で置換されていてよい。
【００２３】
置換ベンジル基は、任意に、１つまたは複数のメタ、オルト、またはパラ位が、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン（たとえば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から独立して選択することができる１つまたは複数の置換基で置換されていてよい。
【００２４】
一実施形態において、上記反応１で、Ｐ１はＴＨＰであってよい。
【００２５】
別の実施形態において、Ｒは、メチル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ、ＴＨＰおよびＴＢＤＭＳからなる群から選択することができる。あるいは、Ｒはメチルである。
【００２６】
さらに別の実施形態において、Ｒはメチルであり、Ｐ１はＴＨＰである。
【００２７】
さらに別の実施形態において、Ｒは−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキル基などのアルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である）であり、Ｐ１は、テトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、２，４−ジニトロベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはトリエチルシリル（ＴＥＳ）である。
【００２８】
キラル誘導剤の存在下で反応１を行うとき、反応は、主にヒドロキシル基のＳ構造をベンジル炭素位に有する生成物をもたらすことができる。「キラル誘導剤」は、キラル中心に立体選択性を与えるのに使用される化合物である。たとえば、上記反応１において、（＋）−Ｎ−メチルエフィデリン（methylephiderine）をキラル誘導剤として使用することができる。一実施形態において、反応１の生成物重量の少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％または１００％は、構造式（Ａ）で表され、すなわち、反応１によって調製される化合物は、少なくとも４０％、６０％、８０％、９０％、９４％、９６％、９８％、９９．０％、９９．８％または１００％のキラル純度を有する。
【００２９】
いくつかの実施形態において、反応１を、塩基および亜鉛試薬の存在下で行うことができる。例示的な亜鉛試薬としては、亜鉛トリフレート（Ｚｎ（ＯＴｆ）２）が挙げられる。使用できる適切な塩基には、たとえば、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アミンおよび水酸化アンモニウムが挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｅｔ３Ｎが塩基として好ましい場合がある。
【００３０】
いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれか１つに記載した反応１を、有機溶媒中で行うことができる。適切な有機溶媒には、たとえば、エーテル溶媒（たとえばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびジメトキシエタン）、芳香族溶媒（たとえばベンゼンおよびトルエン）、塩素系溶媒（たとえば塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタン）、アルコール溶媒（たとえばメタノール、エタノール、２−プロパノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルが挙げられる。１つの特定の実施形態において、反応１をトルエン中で行うことができる。
【００３１】
米国特許第６，７００，０２５号、同第６，８０９，２２３号、同第６，５２８，６６８号および同第６，４４１，２４５号は、構造式（Ａ）の化合物のいくつかを調製するために使用することができる方法を記載している。しかしながら、スキーム１に図示するこの方法は、３つの反応ステップを含む。
【００３２】
【化１１】
0006046034.tif 000012
【００３３】
先行技術の方法と比較して、本発明の反応１は、１以上の以下の利点を有しうる：（１）反応１は、高いジアステレオ選択性を有するので、キラル純度９５％超の生成物を得ることができる。（２）先行技術の方法は、３ステップの合成を必要とするが、本発明の方法（反応１）は単一ステップのみであり、必要な化学ステップの数を減らし、余分な２ステップに伴う時間がかかるカラムクロマトグラフィー精製を省略できるので、労力および大量の溶媒を節約できる。（３）反応１は室温で行うことができるので、低温反応器が不要である。（４）先行技術の方法は、Ｃｏｒｅｙ不斉還元において必要とされる高価な試薬の使用を伴うので、反応１は先行技術の方法より安価である。（５）Ｃｏｒｅｙ不斉還元において、好ましくないボラン−ジメチルスルフィド錯体を使用する必要がないので、反応１は環境に優しい方法である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、構造式（Ａ）の化合物は、続いて、スキーム２の反応ステップ２〜９によるトレプロスチニルなどのプロスタサイクリン誘導体に変換することができる。
【００３５】
【化１２】
0006046034.tif 000013
スキーム２において、ＲおよびＰ１は、構造式（Ａ）において上記した通りであり；Ｐ２はアルコールの保護基であり；ｍは、１、２または３である。
【００３６】
本出願は、反応１を含む構造式（ＩＸ）で表されるプロスタサイクリン誘導体、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法も対象とすることができる。いくつかの実施形態において、本方法は、プロスタグランジン誘導体（ＩＸ）を作製するために、反応１とともに、任意に、スキーム２に示す反応２、反応３、反応４、反応５、反応６、反応７、反応８および反応９からなる群から選択される１つまたは複数のステップも含むことができる。たとえば、本方法は、反応１および反応３のステップを含む。あるいは、本方法は、反応１、反応３、反応４、反応５および反応６のステップを含んでよい。別の代替形態において、本方法は、反応１、反応８および反応９のステップを含んでよい。さらに別の代替形態において、トレプロスチニルを調製するための方法は、反応１、反応２、反応３、反応４、反応５、反応６、反応７、反応８および反応９のステップを含む。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、医薬組成物の調製において有用であり、一般に安全で毒性がなく、生物学的にも他の点でも有害でない医薬品用途である塩を指す。
【００３８】
アミン基などの塩基性基を有する化合物は、薬学的に許容される酸（複数可）を有する薬学的に許容される塩を形成することができる。本発明の化合物の適切な薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸など）の塩ならびに有機酸（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸など）の塩が挙げられる。カルボン酸などの酸性基を有する化合物は、薬学的に許容される塩基（複数可）を有する薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な薬学的に許容される塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウム塩など）ならびにアルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウム塩など）が挙げられる。第四級アンモニウム基を有する化合物は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、過塩素酸塩などの対アニオンも含有する。そのような塩の他の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［たとえば（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物を含むそれらの混合物］、コハク酸塩、安息香酸塩ならびにグルタミン酸などのアミノ酸を有する塩が挙げられる。特に好ましい塩は、トレプロスチニルのジエタノールアミン塩である。
【００３９】
一実施形態において、本明細書に記載した方法に従って調製したプロスタサイクリン誘導体（たとえばトレプロスチニル）は、少なくとも４０％、６０％、８０％、９０％、９４％、９６％、９８％、９９．０％、９９．８％または１００％のキラル純度を有してよい。
【００４０】
一実施形態において、プロスタサイクリン誘導体は、構造式（ＩＸ−１）で表されるトレプロスチニルである（すなわち、構造式（ＩＸ）に関してｍ＝１。
【００４１】
一実施形態において、構造式（Ｉ）〜（ＶＩ）および（Ａ）に関して、Ｒは、メチル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ、ＴＨＰおよびＴＢＤＭＳからなる群から選択することができる。より具体的には、Ｒはメチルである。
【００４２】
別の実施形態において、構造式（Ｉ）〜（Ｖ）、（Ａ）および（ａ）に関して、Ｐ１はＴＨＰである。
【００４３】
さらに別の実施形態において、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に関して、Ｐ２はＴＢＤＭＳである。
【００４４】
別の実施形態において、スキーム２に図示する反応に関して、Ｒはメチルであり、Ｐ１はＴＨＰであり、Ｐ２はＴＢＤＭＳであり、ｍは１である。
【００４５】
一実施形態において、本明細書に記載したプロスタサイクリン誘導体を調製する方法に関して、反応１における特定の条件および試薬は上記の通りである。
【００４６】
上のスキーム２に図示する反応２では、化合物（Ａ）をアルコール保護試薬と反応させて、構造式（ＩＩ）の化合物を形成する。「アルコール保護試薬」は、−ＯＨ基を−ＯＰ２に変換する試薬である。一実施形態において、アルコール保護試薬は、ＴＢＤＭＳＣｌである。
【００４７】
一実施形態において、反応２は、塩基の存在下で行う。使用できる適切な塩基には、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アミンおよび水酸化アンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、塩基はアミンである。さらにより具体的には、塩基はイミダゾールとジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）との混合物である。
【００４８】
反応２は、適切な溶媒または溶媒混合物中で行うことができる。一実施形態において、反応２は、エーテル溶媒（たとえばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびジメトキシエタン）、芳香族溶媒（たとえばベンゼンおよびトルエン）、塩素系溶媒（たとえば塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタン）、アルコール溶媒（たとえばメタノール、エタノール、２−プロパノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルなどの有機溶媒中で行う。一実施形態において、溶媒は塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）である。
【００４９】
スキーム２に図示する反応３において、構造式（ＩＩ）の化合物を、コバルト媒介環化反応を介して構造式（ＩＩＩ）の化合物に変換する。より具体的には、環化反応は、Ｃｏ２（ＣＯ）８の存在下で行う。
【００５０】
一実施形態において、反応３は、有機溶媒または有機溶媒の混合物中で行う。適切な有機溶媒には、エーテル溶媒（たとえばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびジメトキシエタン）、芳香族溶媒（たとえばベンゼンおよびトルエン）、塩素系溶媒（たとえば塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタン）、アルコール溶媒（たとえばメタノール、エタノール、２−プロパノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルが挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、反応３は、最初にＣＨ２Ｃｌ２中で行い、続いて蒸留によって溶媒を除去する。反応は、続いてアセトニトリル中で行う。
【００５１】
スキーム２に図示する反応４において、構造式（ＩＩＩ）の化合物をＨ２で水素化して、構造式（ＩＶ）の化合物を形成する。一実施形態において、水素化反応は、水素化触媒の存在下で行う。より具体的には、水素化反応は、Ｐｄ／Ｃの存在下で行う。別の実施形態において、水素化反応は、アルカリ炭酸塩（たとえばＫ２ＣＯ３）などの塩基の存在下で行う。
【００５２】
反応４は、エーテル溶媒（たとえばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびジメトキシエタン）、芳香族溶媒（たとえばベンゼンおよびトルエン）、塩素系溶媒（たとえば塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタン）、アルコール溶媒（たとえばメタノール、エタノール、２−プロパノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルなどの有機溶媒中で行うことができる。より具体的には、反応はＥｔＯＨ中で行う。
【００５３】
反応５において、構造式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させて、構造式（Ｖ）の化合物を形成する。「還元剤」とは、カルボニル官能基をアルコール官能基に変換できる試薬である。使用できる適切な還元剤には、ＮａＢＨ４およびＬｉＡｌＨ４が挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、還元剤はＮａＢＨ４である。一実施形態において、反応５は、アルカリ水酸化物（たとえばＮａＯＨ）などの塩基の存在下で行う。反応５は、上記したものなどの有機溶媒中で行うことができる。より具体的には、反応はＥｔＯＨ中で行う。
【００５４】
反応６において、構造式（Ｖ）の化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ）、ＴＦＡ、ＴｆＯＨまたは塩酸などの強酸と反応させて、構造式（ＶＩ）の化合物を形成する。より具体的には、酸はｐＴｓＯＨである。反応６は、上記したものなどの有機溶媒中で行うことができる。より具体的には、溶媒はＭｅＯＨである。
【００５５】
反応７において、構造式（ＶＩ）の化合物を、塩基の存在下でＰｈ２ＰＨと反応させる。一実施形態において、塩基はアルキルリチウムである。より具体的には、塩基はｎＢｕＬｉである。反応７は、有機溶媒中で行うことができる。例示的な有機溶媒は、上記である。一実施形態において、反応７はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で行う。
【００５６】
反応８において、構造式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｘ１（ＣＨ２）ｍＣＮと反応させて、構造式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｘ１は脱離基であり、ｍは、１、２または３である）の化合物を形成する。「脱離基」は、求核試薬によって容易に置き換えられうる部分である。たとえば、脱離基は、ハロゲン化物（たとえば−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、スルホン酸基（たとえばＭｅＳＯ２Ｏ−、ＣＦ３ＳＯ２Ｏ−、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２Ｏ−またはＣ６Ｈ５ＳＯ２Ｏ−）である。より具体的には、Ｘ１は−Ｃｌであり、ｍは１である。
【００５７】
一実施形態において、反応８は、アルカリ炭酸塩（たとえばＫ２ＣＯ３）などの塩基の存在下で行う。
【００５８】
反応８は、上記したものなどの有機溶媒中で行うことができる。より具体的には、溶媒はアセトンである。
【００５９】
反応９において、構造式（ＶＩＩＩ）の化合物を、アルカリ水酸化物（たとえばＮａＯＨ）などの塩基と反応させる。反応は、上記したものなどの有機溶媒中で行うことができる。一実施形態において、反応はＥｔＯＨ中で行う。
【００６０】
本明細書に記載した方法によって調製される、構造式（ＩＸ）で表されるプロスタサイクリン誘導体（たとえばトレプロスチニル）も本発明に含まれる。
【００６１】
いくつかの実施形態において、トレプロスチニルなどの、構造式（ＩＸ）で表されるプロスタサイクリン誘導体またはその薬学的に許容される塩は、スキーム３：
【化１３】
0006046034.tif 000014
における１つまたは複数の反応を使用して調製することができる。スキーム３において、Ｒ１は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基であり、Ｐ１は構造式（Ａ）において上記した通りであり；Ｐ２はアルコールの保護基であり；ｍは、１、２または３であってよい。
【００６２】
スキーム３中の化合物（７）は、先に開示した構造式（ＩＸ）で表されるプロスタサイクリン誘導体に対応し、スキーム３中の化合物（２）は、先に開示した構造式（Ａ）の化合物に対応し、ステップ２は、先に開示した反応１に対応する。
【００６３】
いくつかの実施形態において、構造式（ＩＸ）で表されるプロスタサイクリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を調製する方法は、スキーム３のステップ２を含んでよい。本方法は、任意に、プロスタグランジン誘導体（ＩＸ）を作製するために、ステップ２とともに、スキーム３に示すステップ１、ステップ３、ステップ４、ステップ５およびステップ６からなる群から選択される１つまたは複数のステップも含んでよい。たとえば、本方法は、ステップ２およびステップ３を含む。あるいは、本方法は、ステップ２、ステップ３およびステップ４を含んでよい。別の代替形態において、本方法は、ステップ２、ステップ５およびステップ６のステップを含んでよい。別の代替形態において、本方法は、ステップ１およびステップ２を含んでよい。さらに別の代替形態において、トレプロスチニルを調製するための方法は、ステップ１、ステップ２、ステップ３、ステップ４、ステップ５およびステップ６を含んでよい。
【００６４】
スキーム３の反応は、Ｒが、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１（式中、ｍ＝１、２または３であり、Ｒ１が、直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキル基などのアルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である）である場合に特に有用でありうる。米国特許第６，７００，０２５号、同第６，８０９，２２３号、同第６，５２８，６６８号および同第６，４４１，２４５号に開示されたものなどの先行技術の方法と比較して、スキーム３の方法は、構造式（ＩＸ）で表されるプロスタサイクリン誘導体を調製するためのより少ないステップを含みうる。
【００６５】
スキーム３のステップ１は、化合物１を、Ｒ２ＣＯＯＲ１（式中、Ｒ２は、たとえばＣｌ、ＩまたはＢｒであるハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレートなどの脱離基であってよく、Ｒ１は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である）と反応させることによって行うことができる。いくつかの実施形態において、反応は、Ｋ２ＣＯ３などのアルカリ炭酸塩でありうる塩基の存在下で行ってよい。いくつかの実施形態において、塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）などでよい。反応は、ブタノン、プロパノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエンおよびアセトンを含む多数の溶媒中で行ってよい。
【００６６】
スキーム３のステップ２は、スキーム２の反応１において上記した通りに行うことができる。
【００６７】
スキーム３のステップ３は、アルコール保護試薬を使用して化合物（Ａ）によって構造式（４）の化合物を形成することにより行うことができる。「アルコール保護試薬」は、−ＯＨ基を−ＯＰ２に変換する試薬である。いくつかの実施形態において、Ｐ２は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）またはトリフェニルメチル（トリチル基）であってよい。それぞれのアルコール保護試薬は、ＴＢＤＭＳではＴＢＤＭＳＣｌまたはＴＢＤＭＳＯＴｆ、ＴＥＳではＴＥＳＣｌ、ＴＢＤＰＳではＴＢＤＰＳＣｌ、およびトリチルではトリチルクロリドであってよい。いくつかの実施形態において、ＴＢＤＭＳがＰ２として好ましい場合があり、ＴＢＤＭＳＣｌがアルコール保護試薬として好ましい場合がある。例示的な保護試薬の化学式を、下に示す。
【００６８】
【化１４】
0006046034.tif 000015
【００６９】
一実施形態において、スキーム３のステップ３は、塩基の存在下で行うことができる。使用できる適切な塩基には、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アミンおよび水酸化アンモニウムを挙げることができるが、これらに限定されない。１つの特定の実施形態において、塩基は、イミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などのアミンまたはそれらの混合物であってよい。
【００７０】
スキーム３のステップ３は、適切な溶媒または溶媒混合物中で行うことができる。一実施形態において、スキーム３のステップ３は、エーテル溶媒（たとえばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびジメトキシエタン）、芳香族溶媒（たとえばベンゼンおよびトルエン）、塩素系溶媒（たとえば塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルなどの有機溶媒中で行うことができる。一実施形態において、溶媒は塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）であってよい。
【００７１】
スキーム３のステップ４は、構造式（４）の化合物を構造式（５）の化合物に変換することよって行うことができる。いくつかの実施形態において、そのような変換は、コバルト媒介環化反応によって行うことができる。そのような環化反応は、たとえば、Ｃｏ２（ＣＯ）８の存在下で行うことができる。
【００７２】
一実施形態において、スキーム３のステップ４は、有機溶媒または有機溶媒の混合物中で行うことができる。適切な有機溶媒には、エーテル溶媒（たとえばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびジメトキシエタン）、芳香族溶媒（たとえばベンゼンおよびトルエン）、塩素系溶媒（たとえば塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタン）、アルコール溶媒（たとえばメタノール、エタノール、２−プロパノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、スキーム３のステップ４は、１，２−ジメトキシエタン中で行うことができ、続いて蒸留によって溶媒を除去する。
【００７３】
いくつかの実施形態において、ステップ４は、約２〜１５モル％もしくは３〜１２モル％もしくは５〜１０モル％または上述の範囲内の任意の部分範囲のＣｏ２（ＣＯ）８を使用して行うことができる。いくつかの実施形態において、ステップ４は、一酸化炭素の雰囲気下で、約２〜１５モル％もしくは３〜１２モル％もしくは５〜１０モル％または上述の範囲内の任意の部分範囲のＣｏ２（ＣＯ）８を使用して行うことができる。そのような条件は、費用を節約し、かつ／または労力を要するカラムクロマトグラフィーを回避することができ、したがって、たとえば米国特許第６，７６５，１１７号において使用されるものなどの化学量論的ポーソン−カンド環化反応と比較して、時間を節約することができる。
【００７４】
いくつかの実施形態において、ステップ４の反応は、大気圧下で行うことができる。さらにいくつかの実施形態において、ステップ４のステップの反応は、大気圧より高い気圧で行うことができる。高い気圧を使用することで、大気圧下での反応と比較して、ステップ４の反応速度をより速くすることができる。いくつかの実施形態において、ステップ４の反応は、１０ｐｓｉ〜２５０ｐｓｉもしくは２０ｐｓｉ〜２５０ｐｓｉもしくは２０ｐｓｉ〜２００ｐｓｉの範囲またはこれらの範囲内の任意の部分範囲の気圧で行うことができる。
【００７５】
スキーム３のステップ５は、構造式（５）の化合物を水素化し、式（６）または（６’）の水素化化合物を形成することによって行うことができる。水素化反応は、構造式（５）の化合物とＨ２との反応を伴う場合がある。いくつかの実施形態において、水素化反応は、水素化触媒の存在下で行うことができる。そのような水素化触媒は、Ｐｄなどの金属水素化触媒を含むことができる。いくつかの実施形態において、水素化触媒はＰｄ／Ｃであってよい。いくつかの実施形態において、水素化反応は、Ｋ２ＣＯ３などのアルカリ炭酸塩でありうる塩基の存在下で行うことができる。
【００７６】
スキーム３のステップ５は、エーテル溶媒（たとえばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびジメトキシエタン）、芳香族溶媒（たとえばベンゼンおよびトルエン）、塩素系溶媒（たとえば塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタン）、アルコール溶媒（たとえばメタノール、エタノール、２−プロパノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルなどの有機溶媒中で行うことができる。
【００７７】
Ｒ１がアルキル基の場合、ステップ５は、構造式（６）：
【化１５】
0006046034.tif 000016
の水素化化合物をもたらしうる。Ｒ１が置換または非置換ベンジル基の場合、ステップ５は、水素化の結果としてそのベンジル基が開裂されている、構造式（６’）：
【化１６】
0006046034.tif 000017
の水素化化合物をもたらしうる。
【００７８】
スキーム３のステップ６は、構造式（６）または（６’）で表される水素化化合物を、構造式（７）または（ＩＸ）で表される化合物に変換することによって行うことができる。いくつかの実施形態において、ステップ６の変換は、シクロペンチル環上のケトンをアルコールへ還元するのに使用できる還元剤の存在下で行うことができる。還元剤は、たとえば、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３またはＬｉＢＨ４であってよい。いくつかの実施形態において、還元剤は、エステル基を酸に加水分解するのに使用できる塩基とともに使用することができる。塩基は、たとえば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨまたはＢａ（ＯＨ）２であってよい。いくつかの実施形態において、ステップ６は、加水分解後にエステル基から遊離酸を得る、かつ／または側鎖から保護基Ｐ１を除去するために使用することができる酸の存在下で行うことができる。いくつかの実施形態において、酸は、たとえば、ＨＣｌ、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、希釈Ｈ２ＳＯ４、希釈ＨＮＯ３またはＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５もしくはＤｏｗｅｘ５０ＷＸ−Ｘ８などのポリマー結合酸性樹脂であってよい。ステップ６の変換において使用することができる溶媒は、水および／またはアルコール、たとえばエタノールなどの有機溶媒を含むことができる。いくつかの実施形態において、ステップ６は、還元剤、塩基および酸の２つ以上の存在下で行うことができる。いくつかの実施形態において、ステップ６は、還元剤、塩基および酸の３つ全ての存在下で行うことができる。
【００７９】
ステップ６により、以下の１つまたは複数を単一ポットで行うことが可能になる：化合物（６）のケトンを、化合物（７）のアルコールへ還元すること、化合物（６）のエステル基を、化合物（７）の遊離酸へ加水分解すること、および化合物（６）のＰ１保護基を除去すること。
【００８０】
たとえば、構造式（６）の化合物の変換では、Ｒ１がアルキル基の場合、変換反応は、保護基Ｐ１の開裂およびＲの遊離酸へのエステル加水分解を単一ポットで達成することができる。この変換は、化合物（６）のケトンの、化合物（７）のアルコールへの還元も含むことができる。
【００８１】
本発明は、スキーム３中の式（２）、（３）、（４）、（５）および（６、６’）の化合物などの、構造式（ＩＸ）で表されるプロスタサイクリン誘導体を合成するための中間体にも関する。
【００８２】
本発明を、これに決して限定しないが以下の実施例によってさらに説明する。
【実施例１】
【００８３】
キラルベンジルアルコール（Ａ−１）の調製
【００８４】
【化１７】
0006046034.tif 000018
【００８５】
機械撹拌機を備えた５０ｍＬ二口丸底フラスコに、トルエン（１０ｍＬ）中亜鉛トリフレート（２．１６ｇ、０．００５９モル）および（＋）−Ｎ−メチルエフィデリン（０．８１４ｇ、０．００４５モル）を加えた。この混合物にトリエチルアミンを添加して（０．４５９ｇ、０．００４５モル）、このゼリー状混合物を周囲温度で３０〜６０分間撹拌した。次いでこの混合物をトルエン（１ｍＬ）中アルキン（１．０８ｇ、０．００４５モル）溶液で処理し、周囲温度で１５分間撹拌して、続いてアルデヒド（０．２５０ｇ、０．００１４モル）溶液で処理した。ＴＬＣによって反応の進行をモニターした（薄層シリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、反応の完了をモニターした；溶離剤：ヘキサン中２０％酢酸エチル）。混合物を３時間撹拌した後、ＴＬＣは反応の完了を示した。この段階で、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することによって、反応混合物をクエンチした。これを５〜１０分間撹拌して、所望の化合物を含有する有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物（２．０ｇ）を得た。２５０〜４００メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。ヘキサン中酢酸エチルの溶媒勾配（５〜２０％）を使用して、生成物をカラムから溶出した。所望の生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮して、純粋なキラルベンジルアルコールＡ−１（０．３６０ｇ、約８７％）を得た。化合物を、１Ｈ、１３Ｃ  ＮＭＲ、ＩＲ、ＬＣＭＳおよびキラルＨＰＬＣデータによって特徴づけた。1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ 0.87(t, 3H), 1.18-1.86(m, 17H), 2.28(dt, 1H), 2.34-2.45(m, 2H), 3.40-3.53(m, 1H), 3.54-3.62(m, 1H), 3.63-3.75(m, 1H), 3.81(s, 3H, OCH3), 3.83-3.92(m, 1H), 4.62-4.66(m, 1H), 4.89-5.05(m, 2H), 5.59-5.61(2つのsの合体、1H), 5.91-6.04(m, 1H), 6.85-6.82(d, 1H), 7.20-7.26(m, 1H), および7.31-7.36(m, 1H); 13C NMR(CDCl3, 75MHz): δ 14.13, 14.18, 14.98, 15.56, 19.96, 21.14, 22.71, 24.77, 25.34, 25.57, 29.51, 31.17, 31.23, 32.07, 32.19, 32.69, 33.51, 33.94, 35.13, 55.86, 60.49, 62.12, 62.18, 62.82, 75.36, 75.89, 80.20, 80.53, 86.97, 87.42, 97.31, 98.06, 110.63, 114.80, 119.18, 119.27, 125.86, 127.44, 127.50, 137.15, 140.78, 157.68; IR: 3411, 2230, 1638, 1259, 1133, 1023, 755 cm-1; MS(m/z): [M+Na]+ 437.35.
【実施例２】
【００８６】
トレプロスチニル（ＩＸ−１）の調製
トレプロスチニルは、スキーム４に従って調製することができる。キラルベンジルアルコール（化合物Ａ−１）を作製するための例示的な反応条件を、実施例１に記載する。スキーム３に図示する他の反応の例示的な条件は、米国特許第６，７００，０２５号、同第６，８０９，２２３号、同第６，５２８，６６８号および同第６，４４１，２４５号に記載されている通りである。これらの全ての文献の全ての教示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８７】
【化１８】
0006046034.tif 000019
【実施例３】
【００８８】
トレプロスチニルの調製
【００８９】
【化１９】
0006046034.tif 000020
【００９０】
本発明者らは、アルデヒド（１）および側鎖（ＳＣｉｖ）から始まる、トレプロスチニル（７）合成のための立体選択的経路を開発した。この経路は、出発物質２−アリル−３−［（カルボメトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒド（２）へのアルキンの直接立体選択的添加を伴うことができ、原薬、トレプロスチニル（７、ＵＴ−１５）合成のための触媒ポーソン−カンド環化反応（ＰＫＣ）の合成的有用性を例示することができる。容易に入手可能な３−ヒドロキシ−２−アリルベンズアルデヒド（ステップ１→２）をメチルブロモアセテートでＯ−アルキル化すると、この合成を達成するために必要な出発物質（２）が得られた。合成中のステップは、ベンジルＯＴＢＤＭＳ基などの保護基Ｐ１の作用下で、アルキンの立体選択的添加およびベンゾエニン（benzoenyne）のＰＫＣ中に行われる効率的な立体選択を伴うことができる。この保護基は、一時的な立体指向性基（stereodirecting group）として働くことができ、エノンＰＫＣ生成物の触媒水素化に付随する水素化分解によって都合よく除去されうる。最終ステップにおいて、還元、Ｐ１開裂およびエステル加水分解は、ワンポットで達成することができ、トレプロスチニル（７）などの所望のプロスタグランジン類似体生成物が得られる。
【００９１】
本化学構造の利点は、以下を含むことができるが、これらに限定されない：１）アルデヒドへのアルキンの直接立体選択的添加；２）この経路は、たとえばＭｏｒｉａｒｔｙら（米国特許第６，７６５，１１７号）に開示された、先行技術のプロスタサイクリン誘導体合成における４ステップの必要性も排除しうる。特に、本経路は、先行技術の合成（米国特許第６，７６５，１１７号）の以下のステップの１つまたは複数を排除しうる：
１）グリニャール添加ステップ（米国特許第６，７６５，１１７号における化合物５〜化合物６）；
２）ＰＣＣ酸化ステップ（米国特許第６，７６５，１１７号における化合物６〜化合物７）；
３）Ｃｏｒｅｙ還元の別名でも知られるキラル還元ステップ（米国特許第６，７６５，１１７号における化合物７〜化合物８）；
４）フェニルメチルエステルの脱メチル化（米国特許第６，７６５，１１７号における化合物１３〜化合物１４）。
【００９２】
本合成スキームは、トレプロスチニルを得るための化学ステップの数を減らすことができるだけでなく、米国特許第６，７６５，１１７号の中間体ステップにおけるもののような、先行技術の方法において必要とされる時間がかかるカラムクロマトグラフィー精製も排除しうる。このように、先行技術のクロマトグラフィー精製を排除すると、労力および大量の溶媒を大幅に節約することができる。たとえば、米国特許第６，７６５，１１７号の先行技術の経路は、１５ステップを有し、一部（化合物１１〜化合物１２）を除くそれら全てにクロマトグラフィー精製を必要とする。本合成は６ステップしかなく、クロマトグラフィー精製を最大でも３ステップ（ステップ２、ステップ３およびステップ４）に含みうる。
【００９３】
本合成スキームは、米国特許第６，７６５，１１７号におけるものなどの、先行技術の方法で必要とされる低温反応器を必要とせずに室温での反応実行を可能にすることができる。たとえば、米国特許第６，７６５，１１７号の先行技術の経路は、キラル還元ステップ（化合物７〜化合物８）およびフェニルメチルエステルの脱メチル化（化合物１３〜化合物１４）において低温反応器を必要とする。
【００９４】
本合成は、米国特許第６，７６５，１１７号におけるものなどの、先行技術の方法において必要とされる高価な試薬の使用を伴わない。たとえば、キラル還元ステップ（化合物７〜化合物８）における米国特許第６，７６５，１１７号の先行技術の経路は、Ｃｏｒｅｙ試薬（Ｂ＋Ｃ）として高価な試薬である出発化合物（Ｂ）を使用した。Ｃｏｒｅｙ試薬（Ｂ＋Ｃ）それ自体も高価な試薬である。
【００９５】
この報告は、トレプロスチニル（７）合成についての実験の詳細を下に提供する。
【００９６】
ステップ１：２−アリル−３−［（カルボメトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒド（２）
【００９７】
【化２０】
0006046034.tif 000021
【表１】
0006046034.tif 000022
【００９８】
手順：磁気撹拌機および撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２−アリルベンズアルデヒド（１）（５０ｍＬアセトン中２．５ｇ）溶液、メチルブロモアセテート（２．５ｇ、１．１０当量）および粉末炭酸カリウム（６．３ｇ、３．０当量）を加えた。混合物を４０°Ｃで４時間撹拌して、ＴＬＣによって反応の進行をモニターした（注記１）。反応の完了後、懸濁液をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて、粗製の半固体塊を得た。これを３０ｍＬのヘキサン中でスラリー化し、１５分間撹拌した。ヘキサンで固体を粉砕し、ろ過によって回収して、化合物（２）をオフホワイト固体として得た；収量３．４８ｇ（９９％）、融点４６〜４７℃。構造はスペクトルデータと一致した。IR(非希釈) cm-1: 3084,2761, 1735, 1692; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ3.78(s, 3H), 3.91(d, 2H, J=6Hz), 4.71(s, 2H), 4.98(m, 2H), 6.03(m, 1H), 6.96(d, 1H, J=8Hz), 7.33(dd, 1H, J=8Hz), 7.52(d, 1H, J=8Hz); 13C NMR(CDCl3, 75MHz) 8 28.32, 52.37, 66.01, 115.75, 117.05, 123.73, 127.55, 131.73, 135.40, 136.58, 156.23, 169.09, 192.08; MS:(M+1) 235.41.
注記１：反応の完了を、薄層シリカゲルプレートを使用するＴＬＣによってモニターした；溶離剤：ヘキサン中２０％酢酸エチル。
【００９９】
ステップ２：キラルベンジルアルキノール（３）の調製
【０１００】
【化２１】
0006046034.tif 000023
【表２】
0006046034.tif 000024
【０１０１】
手順：磁気撹拌機および撹拌子を備えた５０ｍＬ二口丸底フラスコに、トルエン（５ｍＬ）中亜鉛トリフレート（３．１７ｇ、０．００８７モル）および（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン（１．２２ｇ、０．００６８モル）を加えた。この混合物にトリエチルアミンを添加して（０．６８ｇ、０．００６８モル）、このゼリー状混合物を周囲温度で１〜２時間撹拌した。次いでこの混合物に、トルエン（４ｍＬ）中アルキン（１．５７ｇ、０．００６５モル）溶液を添加し、周囲温度で１５〜３０分間撹拌して、続いてアルデヒド（２）（１〜２ｍＬトルエン中０．５０ｇ、０．００２６モル）溶液を添加した。ＴＬＣによって反応の進行をモニターした（注記１）。混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＴＬＣは反応の完了を示した。水（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することによって、反応混合物をクエンチした。これを５〜１０分間撹拌して、所望の化合物を含有する有機層を分離した。酢酸エチル（１０ｍＬ）によって水層を抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。２５０〜４００メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。ヘキサン中酢酸エチルの溶媒勾配（５〜２０％）を使用して、生成物をカラムから溶出した。所望の純粋な生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮して純粋なキラルベンジルアルキノール（３，７００ｍｇ、−７０％）を得た。構造はスペクトルデータと一致した。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.84(t, 3H, J=6Hz), 1.25-1.82(m, 17H), 2.28(t, 1H, J=6Hz), 2.34-2.42(m, 2H), 3.42-3.52(m, 1H), 3.61-3.74(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.81-3.95(m, 1H), 4.61(s, 2H), 4.68(m, 1H), 4.94-5.01(m, 2H), 5.62(br s, 1H), 5.97-6.07(m, 1H), 6.76(d, 1H, J=8Hz), 7.16-7.27(m, 1H), 7.38-7.43(m, 1H); 13C NMR(CDCl3, 75MHz) 84.75,-4.38,-3.49, 14.12, 14.16, 14.84, 15.52, 18.06, 18.38, 20.04, 20.24, 22.70, 24.76, 25.25, 25.56, 25.72, 25.94, 29.67, 31.22, 31.28, 32.05, 32.11, 32.65, 33.41, 34.01, 35.08, 52.22, 62.36, 62.84, 63.09, 66.04, 75.41, 76.44, 76.68, 80.83, 81.22, 85.57, 86.01, 97.31, 98.85, 110.89, 114.80, 119.77,119.82, 125.56, 127.11, 127.16, 136.46, 136.52, 142.66, 142.73, 155.83, 169.68; MS:(M+Na) 495.6.
注記１：薄層シリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、反応の完了をモニターした；溶離剤：ヘキサン中２０％酢酸エチル。
【０１０２】
ステップ３：キラルベンジルアルキニルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（４）の調製
【０１０３】
【化２２】
0006046034.tif 000025
【表３】
0006046034.tif 000026
【０１０４】
手順：磁気撹拌機および撹拌子を備えた５０ｍＬ二口丸底フラスコに、アルゴン下でジクロロメタン（３０ｍＬ）中キラルベンジルアルキノール（３）（０．６８０ｇ、０．００１４モル）溶液を加えた。この溶液に、イミダゾール（０．１２７ｇ、０．００１８モル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１７６ｇ、１０モル％）を室温で撹拌しながら添加した。撹拌は、透明な溶液が得られるまで続けた。この溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．２８２ｇ、０．００１８モル）を撹拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を、室温でおよそ３〜４時間撹拌した（注記１）。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチした。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。粗生成物を、２５０〜４００メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサン中酢酸エチルの勾配溶媒（２〜１２％）で溶出した。所望の化合物を含有する画分を真空中で蒸発させて、ベンジルアルキニルｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（４）を、無色の粘稠液（０．８００ｇ、９４％）として得た。構造はスペクトルデータと一致した。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.07-0.13(4つのsの合体、6H), 0.83(合体したt、3H), 0.89-0.91(2つのsの合体、9H), 1.24-1.84(m, 10H), 2.18-2.34(m, 2H), 3.39-3.69(m, 3H), 3.78(s,3H), 3.81-3.91(m, 1H), 4.55-4.56(m, 1H), 4.62(s, 2H), 4.96-4.98(m, 2H), 5.57(br s, 1H), 5.92-6.01(m, 1H), 6.66(d, 1H, J =8Hz), 7.17(2つのdd, 1H, J=8Hz), 7.30(d, 1H, J=8Hz).
注記１：薄層シリカゲルプレートを使用するＴＬＣによって、反応の完了をモニターした；溶離剤：ヘキサン中２０％酢酸エチル。
【０１０５】
ステップ４：三環式エノン（５）の調製
【０１０６】
【化２３】
0006046034.tif 000027
【表４】
0006046034.tif 000028
【０１０７】
手順：磁気撹拌機および撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、１，２−ＤＭＥ（１０ｍＬ）中ベンジルアルキニルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（４）（０．１０ｇ）溶液を加えて、アルゴンを溶液にバブリングすることによって２〜３分間脱ガスした。この溶液にＣＯ２（ＣＯ）８（０．００３ｇ）を添加して、一酸化炭素（ＣＯ、バルーンを使用）雰囲気下で混合物を室温で撹拌した。３０分後に、油浴を使用して反応混合物を６０〜６５℃まで６時間加熱した（注記１）。室温まで冷却した後、１，２−ＤＭＥ（溶媒）を真空中で蒸発させ、ヘキサン中５〜２０％酢酸エチルを使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した粗製粘着性化合物を得た。所望の化合物を含有する画分を回収し、真空中で蒸発させて三環式エノン（５）（１０２ｍｇ、８３％）を得た。構造はスペクトルデータと一致した。IR(非希釈) cm,l: 2928,1728, 1702; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.02-0.13(m, 6H), 0.80(合体したs、9H), 0.81-0.88(m, 1H). 1.18-2.61(m, 16H),2.71(dd, 1H, J=6Hz), 3.32-3.60(m, 4H), 3.79(合体したs、3H), 3.803.92(m, 1H), 4.56(合体したd、1H), 4.60(合体したs、2H), 5.47および5.53(2つのs, 1H), 6.63, 1H, J=8Hz), 6.97(dd, 1H, J=8Hz), 7.19(dd, 1H, J=8Hz); 13C NMR(CDCl3, 75MHz) 8-4.20, 4.08, 14.17, 18.15, 20.13, 22.69, 24.84, 25.71, 31.27, 32.14, 33.29, 33.93, 42.19, 52.34, 62.86, 65.50, 76.68, 97.24, 110.19, 123.28, 125.74, 127.31, 137.52, 137.95, 155.18, 169.44, 209.60.
注記１：薄層シリカゲルプレートを使用するＴＬＣによって、反応の完了をモニターした；溶離剤：ヘキサン中２０％酢酸エチル。３時間後、ＴＬＣは出発物質の存在を示した。この段階で、過剰な５モル％コバルト触媒を室温で添加して、反応物を完了するまで６０〜６５°Ｃで再び加熱した（合計反応時間６時間）。
【０１０８】
ステップ５：三環式ケトン（６）の調製
【０１０９】
【化２４】
0006046034.tif 000029
【表５】
0006046034.tif 000030
【０１１０】
手順：磁気撹拌機および撹拌子を備えた２００ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（１０．０ｍＬ）中三環式エノン（５）（０．１０ｇ）溶液および水性Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍＬ水中０．０１０ｇ）を加えた。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０１０ｇ、５０％湿潤）を室温で撹拌しながら添加した。反応容器を真空化し、バルーンを使用して水素ガスで加圧した。反応混合物を、周囲温度で終夜（約１６時間）バルーン圧で水素化した。１６時間後、反応を、ＴＬＣ、赤外線（ＩＲ）およびプロトンＮＭＲによってモニターした（注記１）。この段階で、Ｃｅｌｉｔｅパッド（約４ｇ）を通して反応混合物をろ過した。Ｃｅｌｉｔｅパッドをメタノール（約５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空中で蒸発させ、粗製三環式ケトン（６）を得て、２５０〜４００メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。ヘキサン中酢酸エチルの溶媒勾配（５〜３５％）を使用して、生成物をカラムから溶出した。所望の生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて、三環式ケトン（６）（０．０３５ｇ、４４％）を得た。IR(非希釈) cm-1 2929, 1736, 1679; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.87(br t, 3H), 1.21-3.12(m, 27H), 3.42-3.53(m, 1H), 3.55-3.68(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.86-3.95(m, 1H), 4.61-4.69(m, 1H), 4.64(合体したs、2H), 6.53-6.56(m, 1H), 6.74-6.81(m, 1H), 7.06-7.08(m, 1H).
注記１：ＩＲカルボニル伸縮振動数［出発物質（三環式エノン）約１７２８ｃｍ−１、生成物（三環式ケトン）−１７３６ｃｍ−１およびプロトンＮＭＲの変化をモニターすることによって、水素化の完了を確認した。反応混合物を真空化し、次いでアルゴンでパージした。少分量の反応混合物をサンプリングし、短いＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて、粘度が高い油状化合物を得た。油状化合物のＩＲの上記カルボニル伸縮振動数を確認した。薄層シリカゲルプレートを使用するＴＬＣによって、反応の完了をモニターした；溶離剤：ヘキサン中４０％酢酸エチル。
【０１１１】
ステップ６：トレプロスチニル（７）の調製
【０１１２】
【化２５】
0006046034.tif 000031
【表６】
0006046034.tif 000032
【０１１３】
手順：磁気撹拌機および撹拌子を備えた２００ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（５．０ｍＬ）中三環式ケトン（６）（０．０３５ｇ）溶液を加えた。これを−５℃まで冷却して、水酸化ナトリウム水溶液（０．０３０ｇ、１５当量、１．０ｍＬ水中に溶解）を撹拌しながら添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｍＬ水中０．００４ｇ）を添加して、−５℃で２時間撹拌を続けた。これを室温までゆっくりと温めて、終夜（約１６時間）撹拌した。１０％塩酸（約４〜５ｍＬ）をｐＨ２〜３まで滴下添加して、反応混合物を注意深くクエンチした。次いで、混合物を真空中で濃縮し、この水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加して５〜１０分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、ＵＴ−１５（７）をオフホワイト固体（０．０２１ｇ）として得た。スペクトルデータおよびＨＰＬＣによって、化合物を特徴づけた。試料の１ＨＮＭＲおよびＨＰＬＣを参照ＵＴ−１５と比較すると、同一であった；1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.90(t, 3H, 6Hz), 1.05-1.78(m, 13 H), 2.85-2.85-2.98(m, 1H), 2.03 2.12(m, 1H), 2.21-2.32(m, 1H), 2.45-2.53(m, 1H), 2.61-2.81(m, 3H), 3.52(br s, 1H),3.58-3.69(m, 1H), 4.62(s, 2H), 6.69(d, 1H, J=8Hz), 6.78(d, 1H, J=8Hz), 7.04(dd, 1H, J=8Hz).
【実施例４】
【０１１４】
調製２−アリ−３−（カルボメトキシ）ベンジルオキシベンズアルデヒド
反応スキーム：
【０１１５】
【化２６】
0006046034.tif 000033
【０１１６】
実験：
２−アリル−３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（３）の調製
【０１１７】
【表７】
0006046034.tif 000034
【０１１８】
実験手順
アセトン（２０ｍＬ）中２−アリル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１）（１．００ｇ、０．００６モル）溶液に、粉末炭酸カリウム（３．３０ｇ）およびブロモ酢酸ベンジル（２）（１．５３ｇ、０．００６モル）を添加した。反応混合物を４０℃（油浴温度）で５時間撹拌した。反応混合物をｔｌｃによって確認した（注記１）。反応が完了した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗製粘稠液を得た。酢酸エチルとヘキサンとの混合物（４〜１０％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、無色の粘稠液（１．７３ｇ、８８．７％）を得た。1H NMR(CDCl3, 300Hz) 3.89(m, 2H), 4.74(s, 2H), 4.95-5.00(m, 2H), 5.22(s, 2H), 5.97-6.06(m, 1H), 6.97(m, 1H), 7.29-7.34 9m, 6H), 7.54(m, 1H).
注記１：薄層シリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、反応の完了をモニターした；溶離剤：ヘキサン中１０％酢酸エチル。
【０１１９】
ステップ２：キラルベンジルアルキノール（４）の調製
【０１２０】
【化２７】
0006046034.tif 000035
【０１２１】
【表８】
0006046034.tif 000036
【０１２２】
手順：
磁気撹拌機および撹拌子を備えた５０ｍＬ二口丸底フラスコに、トルエン（５ｍＬ）中亜鉛トリフレート（１．２０ｇ、０．００３０モル）および（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン（０．４６０ｇ、０．００２５モル）を添加した。この混合物に、トリエチルアミンを添加して（０．８１０ｇ、０．００２５モル）、このゼリー状混合物を周囲温度で１〜２時間撹拌した。次いで、この混合物に、トルエン（４ｍＬ）中アルキン（３．００ｇ、０．００２５モル）溶液を添加し、周囲温度で１５〜３０分間撹拌し、続いてアルデヒド（１〜２ｍＬトルエン中０．２５０ｇ、０．０００８モル）溶液を添加した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターした（注記１）。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＴＬＣは反応の完了を示した。水（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することによって、反応混合物をクエンチした。これを５〜１０分間撹拌して、所望の化合物を含有する有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、２５０〜４００メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン中酢酸エチルの溶媒勾配（５〜２０％）を使用して、生成物をカラムから溶出した。所望の純粋な生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮して、純粋なキラルベンジルアルキノール（３７０ｍｇ、８４％）を得た。構造はスペクトルデータと一致した。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.84(τ, 3H), 1.24-1.75(m, 17H), 2.24-2.30(m, 2H), 3.43-3.47(m, 1H), 3.65-3.84(m, 2H), 3.86-3.87(m, 1H), 4.63-4.67(m, 3h), 4.95-4.97(m, 2H), 5.21(s, 2H), 5.60(m, 1H), 5.95-6.04(m, 1H), 6.70(m, 1H), 7.18-7.36(m, 8H).
注記１：反応の完了を、薄層シリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターした；溶離剤：ヘキサン中２０％酢酸エチル。
【０１２３】
追加の実施形態
１．以下の構造式：
【化２８】
0006046034.tif 000037
で表される化合物を調製する方法であって、
以下の構造式：
【化２９】
0006046034.tif 000038
で表される化合物を、以下の構造式：
【化３０】
0006046034.tif 000039
（式中、
Ｐ１はアルコールの保護基であり；
Ｒは−（ＣＨ２）ｎＸであり；
Ｘは、Ｈ、フェニル、−ＣＮ、−ＯＲ１またはＣＯＯＲ１であり；
Ｒ１は、アルキル、ＴＨＰ、ＴＢＤＭＳまたは非置換もしくは置換ベンジル基であり；
ｎは、１、２または３である）
で表される化合物と反応させるステップを含む方法。
【０１２４】
２．Ｒがメチルである、実施形態１の方法。
３．ＲがＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５である、実施形態１の方法。
４．ＲがＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３である、実施形態１の方法。
５．ＲがＣＨ２ＣＯ２Ｂｎである、実施形態１の方法。
６．Ｐ１がテトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）である、実施形態１の方法。
７．Ｐ１が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）またはトリフェニルメチル（トリチル基）である、実施形態１の方法。
８．Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である、実施形態７の方法。
９．反応をキラル誘導剤の存在下で行う、実施形態１の方法。
１０．キラル誘導リガンドが（＋）−Ｎ−メチルエフェデリンである、実施形態９の方法。
１１．反応を塩基および亜鉛試薬の存在下で行う、実施形態１の方法。
１２．塩基がトリエチルアミンである、実施形態１１の方法。
１３．亜鉛試薬が亜鉛トリフレートである、実施形態１２の方法。
【０１２５】
１４．以下の構造式：
【化３１】
0006046034.tif 000040
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
構造式（Ｉ）：
【化３２】
0006046034.tif 000041
で表される化合物を、構造式（ａ）：
【化３３】
0006046034.tif 000042
で表される化合物と反応させて、構造式（Ａ）：
【化３４】
0006046034.tif 000043
（式中、
Ｐ１はアルコールの保護基であり；
Ｒは−（ＣＨ２）ｎＸであり；
Ｘは、Ｈ、フェニル、−ＣＮ、−ＯＲ１またはＣＯＯＲ１であり；
Ｒ１は、アルキル基、ＴＨＰ、ＴＢＤＭＳまたは置換もしくは非置換ベンジル基であり；
ｎは、１、２または３である）
で表される化合物を形成するステップを含む方法。
【０１２６】
１５．（１）構造式（Ａ）の化合物をアルコールの保護基と反応させて、構造式（ＩＩ）：
【化３５】
0006046034.tif 000044
で表される化合物を形成するステップ、
（２）構造式（ＩＩ）の化合物を、構造式（ＩＩＩ）：
【化３６】
0006046034.tif 000045
で表される三環式化合物に変換するステップ、
（３）構造式（ＩＩＩ）の三環式化合物を水素化して、構造式（ＩＶ）：
【化３７】
0006046034.tif 000046
で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、
（４）構造式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させて、構造式（Ｖ）：
【化３８】
0006046034.tif 000047
で表される化合物を形成するステップ、
（５）構造式（Ｖ）の化合物を脱保護して、構造式（ＶＩ）：
【化３９】
0006046034.tif 000048
で表される化合物を形成するステップ、
（６）構造式（ＶＩ）で表される化合物を、構造式（ＶＩＩ）：
【化４０】
0006046034.tif 000049
で表される化合物に変換するステップ、
（７）構造式（ＶＩＩ）で表される化合物を、Ｘ１（ＣＨ２）ｍＣＮと反応させて、構造式（ＶＩＩＩ）：
【化４１】
0006046034.tif 000050
で表される化合物を形成するステップ、および
（８）構造式（ＶＩＩＩ）の化合物を加水分解して、構造式（ＩＸ）
（式中、
Ｐ２はアルコールの保護基であり；
ｍは、１、２または３であり；
Ｘ１は脱離基である）
で表される化合物を形成するステップをさらに含む、実施形態１４の方法。
【０１２７】
１６．Ｒがメチルである、実施形態１４の方法。
１７．ＲがＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５である、実施形態１４の方法。
１８．Ｐ１がテトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）である、実施形態１４の方法。
【０１２８】
１９．構造式（ＩＸ）の化合物が、以下の構造式：
【化４２】
0006046034.tif 000051
で表されるトレスプロスチニル（tresprostinil）である、実施形態１４の方法。
【０１２９】
２０．構造式（Ｉ）の化合物と構造式（ａ）の化合物との反応を、キラル誘導剤の存在下で行う、実施形態１４の方法。
２１．キラル誘導剤が（＋）−Ｎ−メチルエフェデリンである、実施形態２０の方法。
２２．反応を塩基および亜鉛試薬の存在下で行う、実施形態２０の方法。
２３．塩基がトリエチルアミンである、実施形態２２の方法。
２４．亜鉛試薬が亜鉛トリフレートである、実施形態２２の方法。
２５．Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である、実施形態１５の方法。
２６．ステップ（２）に関して、構造式（ＩＩ）の化合物を、コバルト媒介環化反応を介して構造式（ＩＩＩ）の化合物に変換する、実施形態１５の方法。
２７．コバルト媒介環化反応をＣｏ２（ＣＯ）８の存在下で行う、実施形態２６の方法。
２８．ステップ（３）の水素化反応を塩基の存在下で行う、実施形態１５の方法。
２９．塩基がＫ２ＣＯ３である、実施形態２８の方法。
３０．ステップ（４）における還元剤がＮａＢＨ４である、実施形態１５の方法。
【０１３０】
３１．ステップ（５）において、構造式（Ｖ）の化合物を酸の存在下で脱保護する、実施形態１５の方法。
３２．酸がＴｓＯＨである、実施形態３１の方法。
３３．ステップ（６）に関して、構造式（ＶＩ）の化合物をｎＢｕＬｉおよびＰｈ２ＰＨと反応させる、実施形態１５の方法。
３４．ステップ（７）に関して、Ｘ１が−Ｃｌである、実施形態１５の方法。
３５．ステップ（８）に関して、構造式（ＶＩＩＩ）の化合物を塩基の存在下で加水分解する、実施形態１５の方法。
３６．塩基がＮａＯＨである、実施形態３５の方法。
３７．前記方法によって製造される化合物が、トレプロスチニルのナトリウム塩またはジエタノールアミン塩である、実施形態１５の方法。
３８．Ｒが（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、アルキルまたは置換もしくは非置換ベンジル基である）である、実施形態１５の方法。
【０１３１】
３９．（ａ）構造式（Ａ）の化合物を第２のアルコールの保護基と反応させて、構造式（４）：
【化４３】
0006046034.tif 000052
で表される化合物を形成するステップ、および
（ｂ）構造式（４）の化合物を、構造式（５）：
【化４４】
0006046034.tif 000053
で表される三環式化合物に変換するステップをさらに含む、実施形態３８の方法。
【０１３２】
４０．Ｐ２が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）またはトリフェニルメチル（トリチル基）である、実施形態３９の方法。
４１．Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である、実施形態４０の方法。
４２．Ｐ１が、テトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、２，４−ジニトロベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはトリエチルシリル（ＴＥＳ）である、実施形態３９の方法。
４３．Ｐ１がＴＨＰである、実施形態４２の方法。
４４．ｍが１である、実施形態３９の方法。
４５．変換ステップ（ｂ）に関して、構造式（４）の化合物を、コバルト媒介環化反応を介して構造式（５）の化合物に変換する、実施形態３９の方法。
４６．コバルト媒介環化反応をＣｏ２（ＣＯ）８の存在下で行う、実施形態４５の方法。
【０１３３】
４７．Ｒ１がアルキル基であり、
（ｃ）構造式（５）の三環式化合物を水素化して、構造式（６）：
【化４５】
0006046034.tif 000054
で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、および
（ｄ）構造式（６）で表される水素化三環式化合物を、構造式（ＩＸ）：
【化４６】
0006046034.tif 000055
で表される化合物に変換するステップをさらに含み、前記変換ステップ（ｄ）が、保護基Ｐ１の開裂およびＲのエステル加水分解を単一ポットで達成する、実施形態３９の方法。
４８．ステップ（ｃ）の水素化反応を塩基の存在下で行う、実施形態４７の方法。
４９．塩基がＫ２ＣＯ３である、実施形態４８の方法。
５０．Ｒ１が直鎖状または分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである、実施形態４７の方法。
５１．Ｒ１がメチルである、実施形態５０の方法。
【０１３４】
５２．Ｒ１が置換または非置換ベンジル基であり、
（ｃ’）構造式（５）の三環式化合物を水素化して、構造式（６’）：
【化４７】
0006046034.tif 000056
で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、および
（ｄ’）構造式（６’）で表される水素化三環式化合物を、構造式（ＩＸ）：
【化４８】
0006046034.tif 000057
で表される化合物に変換するステップをさらに含む、実施形態３９の方法。
【０１３５】
５３．ステップ（ｃ）の水素化反応を塩基の存在下で行う、実施形態５２の方法。
５４．塩基がＫ２ＣＯ３である、実施形態５３の方法。
５５．Ｒ１が非置換ベンジル基である、実施形態５２の方法。
【０１３６】
５６．式（１）：
【化４９】
0006046034.tif 000058
で表される化合物を反応させて、構造式
【化５０】
0006046034.tif 000059
で表される化合物を形成するステップをさらに含む、実施形態１４の方法。
【０１３７】
５７．式（１）：
【化５１】
0006046034.tif 000060
の化合物
（式中、Ｒは（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１であり、ｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基、ＴＨＰ、ＴＢＤＭＳまたは置換もしくは非置換ベンジル基である）。
【０１３８】
５８．ｍが１である、実施形態５７の化合物。
５９．Ｒ１が直鎖状または分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである、実施形態５７の化合物。
６０．Ｒ１がメチルである、実施形態５９の化合物。
６１．Ｒ１が非置換ベンジルである、実施形態５７の化合物。
【０１３９】
６２．構造式（Ａ）：
【化５２】
0006046034.tif 000061
で表される化合物
（式中、
Ｐ１はアルコールの保護基であり；
ここで、Ｒは（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１であり、ｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である）。
６３．ｍが１である、実施形態６２の化合物。
【０１４０】
６４．Ｒ１が直鎖状または分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである、実施形態６２の化合物。
６５．Ｒ１がメチルである、実施形態６４の化合物。
６６．Ｒ１が非置換ベンジルである、実施形態６２の化合物。
６７．Ｐ１が、テトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、２，４−ジニトロベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはトリエチルシリル（ＴＥＳ）である、実施形態６２の化合物。
６８．Ｐ１がＴＨＰである、実施形態７６の化合物。
【０１４１】
６９．構造式（４）：
【化５３】
0006046034.tif 000062
で表される化合物
（式中、
Ｐ１およびＰ２の各々はアルコールの保護基であり；
ここでＲは（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１であり、ｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である）。
【０１４２】
７０．ｍが１である、実施形態６９の化合物。
７１．Ｒ１が直鎖状または分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである、実施形態６９の化合物。
７２．Ｒ１がメチルである、実施形態７１の化合物。
７３．Ｒ１が非置換ベンジルである、実施形態６２の化合物。
７４．Ｐ２が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）またはトリフェニルメチル（トリチル基）である、実施形態６２の化合物。
７５．Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である、実施形態６７の化合物。
７６．Ｐ１が、テトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、２，４−ジニトロベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはトリエチルシリル（ＴＥＳ）である、実施形態６９の化合物。
７７．Ｐ１がＴＨＰである、実施形態７６の化合物。
【０１４３】
７８．構造式（５）：
【化５４】
0006046034.tif 000063
で表される化合物
（式中、
Ｐ１およびＰ２の各々はアルコールの保護基であり；
ここでＲは（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１であり、ｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である）。
【０１４４】
７９．ｍが１である、実施形態７８の化合物。
８０．Ｒ１が直鎖状または分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである、実施形態７８の化合物。
８１．Ｒ１がメチルである、実施形態８０の化合物。
８２．Ｒ１が非置換ベンジルである、実施形態７８の化合物。
８３．Ｐ２が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）またはトリフェニルメチル（トリチル基）である、実施形態７８の化合物。
８４．Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である、実施形態８３の化合物。
８５．Ｐ１が、テトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、２，４−ジニトロベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはトリエチルシリル（ＴＥＳ）である、実施形態７８の化合物。
８６．Ｐ１がＴＨＰである、実施形態８５の化合物。
【０１４５】
８７．構造式（６）：
【化５５】
0006046034.tif 000064
で表される化合物
（式中、
Ｐ１はアルコールの保護基であり；
ｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基または水素である）。
【０１４６】
８８．ｍが１である、実施形態８７の化合物。
８９．Ｒ１が直鎖状または分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである、実施形態８７の化合物。
９０．Ｒ１がメチルである、実施形態８９の化合物。
９１．Ｒ１が非置換ベンジルである、実施形態８７の化合物。
９２．Ｐ１が、テトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、２，４−ジニトロベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはトリエチルシリル（ＴＥＳ）である、実施形態８７の化合物。
９３．Ｐ１がＴＨＰである、実施形態９２の化合物。
【０１４７】
前述は、特に好ましい実施形態に言及したが、本発明はそれに限定されないことが理解されよう。当業者は、開示の実施形態の様々な変更形態が可能であり、そのような変更形態が、本発明の範囲内にあることを意図することを思いつくであろう。
【０１４８】
本明細書に引用した刊行物、特許出願および特許の全ては、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  以下の構造式：
【化５６】
0006046034.tif 000065
で表される化合物を調製する方法であって、
以下の構造式：
【化５７】
0006046034.tif 000066
で表される化合物を、以下の構造式：
【化５８】
0006046034.tif 000067
（式中、
Ｐ１はアルコールの保護基であり；
Ｒは−（ＣＨ２）ｎＸであり；
Ｘは、Ｈ、フェニル、−ＣＮ、−ＯＲ１またはＣＯＯＲ１であり；
Ｒ１は、アルキル、ＴＨＰ、ＴＢＤＭＳまたは非置換もしくは置換ベンジル基であり；
ｎは、１、２または３である）
で表される化合物と反応させるステップを含む方法。
［２］  Ｒが（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１（式中、Ｒ１は、アルキルまたは非置換もしくは置換ベンジル基である）である、［１］に記載の方法。
［３］  Ｒ１がＣ１〜Ｃ５アルキルである、［２］に記載の方法。
［４］  Ｒ１がベンジルである、［２］に記載の方法。
［５］  Ｐ１が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）またはトリフェニルメチル（トリチル基）である、［１］に記載の方法。
［６］  Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である、［５］に記載の方法。
［７］  反応をキラル誘導剤の存在下で行う、［１］に記載の方法。
［８］  キラル誘導リガンドが（＋）−Ｎ−メチルエフェデリンである、［７］に記載の方法。
［９］  反応を塩基および亜鉛試薬の存在下で行う、［１］に記載の方法。
［１０］  以下の構造式：
【化５９】
0006046034.tif 000068
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
構造式（Ｉ）：
【化６０】
0006046034.tif 000069
で表される化合物を、構造式（ａ）：
【化６１】
0006046034.tif 000070
で表される化合物と反応させて、構造式（Ａ）：
【化６２】
0006046034.tif 000071
（式中、
Ｐ１はアルコールの保護基であり；
Ｒは−（ＣＨ２）ｍＸであり；
Ｘは、Ｈ、フェニル、−ＣＮ、−ＯＲ１またはＣＯＯＲ１であり；
Ｒ１は、アルキル基、ＴＨＰ、ＴＢＤＭＳまたは置換もしくは非置換ベンジル基であり；
ｍは、１、２または３である）
で表される化合物を形成するステップを含む方法。
［１１］  （１）構造式（Ａ）の化合物をアルコールの保護基と反応させて、構造式（ＩＩ）：
【化６３】
0006046034.tif 000072
で表される化合物を形成するステップ、
（２）構造式（ＩＩ）の化合物を、構造式（ＩＩＩ）：
【化６４】
0006046034.tif 000073
で表される三環式化合物に変換するステップ、
（３）構造式（ＩＩＩ）の三環式化合物を水素化して、構造式（ＩＶ）：
【化６５】
0006046034.tif 000074
で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、
（４）構造式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させて、構造式（Ｖ）：
【化６６】
0006046034.tif 000075
で表される化合物を形成するステップ、
（５）構造式（Ｖ）の化合物を脱保護して、構造式（ＶＩ）：
【化６７】
0006046034.tif 000076
で表される化合物を形成するステップ、
（６）構造式（ＶＩ）で表される化合物を、構造式（ＶＩＩ）：
【化６８】
0006046034.tif 000077
で表される化合物に変換するステップ、
（７）構造式（ＶＩＩ）で表される化合物を、Ｘ１（ＣＨ２）ｍＣＮと反応させて、構造式（ＶＩＩＩ）：
【化６９】
0006046034.tif 000078
で表される化合物を形成するステップ、および
（８）構造式（ＶＩＩＩ）の化合物を加水分解して、構造式（ＩＸ）
（式中、
Ｐ２はアルコールの保護基であり；
ｍは、１、２または３であり；
Ｘ１は脱離基である）
で表される化合物を形成するステップをさらに含む、［１０］に記載の方法。
［１２］  Ｒが（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、アルキルまたは置換もしくは非置換ベンジル基である）である、［１０］に記載の方法。
［１３］  （ａ）構造式（Ａ）の化合物を第２のアルコールの保護基と反応させて、構造式（４）：
【化７０】
0006046034.tif 000079
で表される化合物を形成するステップ、および
（ｂ）構造式（４）の化合物を、構造式（５）：
【化７１】
0006046034.tif 000080
で表される三環式化合物に変換するステップをさらに含む、［１２］に記載の方法。
［１４］  Ｐ２が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）またはトリフェニルメチル（トリチル基）である、［１３］に記載の方法。
［１５］  Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である、［１４］に記載の方法。
［１６］  Ｐ１が、テトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、２，４−ジニトロベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはトリエチルシリル（ＴＥＳ）である、［１３］に記載の方法。
［１７］  Ｐ１がＴＨＰである、［１６］に記載の方法。
［１８］  変換ステップ（ｂ）に関して、構造式（４）の化合物を、コバルト媒介環化反応を介して構造式（５）の化合物に変換する、［１３］に記載の方法。
［１９］  コバルト媒介環化反応をＣｏ２（ＣＯ）８の存在下で行う、［１８］に記載の方法。
［２０］  Ｒ１がアルキル基であり、
（ｃ）構造式（５）の三環式化合物を水素化して、構造式（６）：
【化７２】
0006046034.tif 000081
で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、および
（ｄ）構造式（６）で表される水素化三環式化合物を、構造式（ＩＸ）：
【化７３】
0006046034.tif 000082
で表される化合物に変換するステップをさらに含み、前記変換ステップ（ｄ）が、保護基Ｐ１の開裂およびＲのエステル加水分解を単一ポットで達成する、［１３］に記載の方法。
［２１］  ステップ（ｃ）の水素化反応を塩基の存在下で行う、［２０］に記載の方法。
［２２］  塩基がＫ２ＣＯ３である、［２１］に記載の方法。
［２３］  Ｒ１が直鎖状または分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである、［２０］に記載の方法。
［２４］  Ｒ１がメチルである、［２３］に記載の方法。
［２５］  Ｒ１が置換または非置換ベンジル基であり、
（ｃ’）構造式（５）の三環式化合物を水素化して、構造式（６’）：
【化７４】
0006046034.tif 000083
で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、および
（ｄ’）構造式（６’）で表される水素化三環式化合物を、構造式（ＩＸ）：
【化７５】
0006046034.tif 000084
で表される化合物に変換するステップをさらに含む、［１３］に記載の方法。
［２６］  ステップ（ｃ’）の水素化反応を塩基の存在下で行う、［２５］に記載の方法。
［２７］  塩基がＫ２ＣＯ３である、［２６］に記載の方法。
［２８］  Ｒ１が非置換ベンジル基である、［２５］に記載の方法。
［２９］  式（１）：
【化７６】
0006046034.tif 000085
で表される化合物を反応させて、構造式
【化７７】
0006046034.tif 000086
で表される化合物を形成するステップをさらに含む、［１３］に記載の方法。
［３０］  ｍ＝１である、［１３］に記載の方法。