(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ．Ｉの化合物またはその塩。
【化１】
0006040486.tif 000393
I.I
（式中、
Ｒ1は、フェニル環、テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族複素環からなる群から選択され、
前記フェニルまたは芳香族複素環には第２の環が縮合環化されていてもよく、
前記第２の環は、５員または６員の部分的に不飽和または芳香族であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、ただしヘテロ原子の２つまでのみが、ＯおよびＳであり、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、１つまたは２つのＣＨ2基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環は、１つの基Ｒ3で置換されており、
フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環のそれぞれは、Ｒ4から独立に選択される１〜４個の基でさらに置換されていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の環において、１つまたは複数のＮＨ基中のＨ原子は、存在する場合には、ＲNまたはＲ3によって置き換えられており、
Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ3は、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＲN、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＨ−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＨ−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有している複素芳香族基において、この基は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3は全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2になることはできず、
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＲNＨ、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ5は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル−、ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＲN、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有している複素芳香族基において、この基は、−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNによって置き換えられており、
各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ3から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNＨＮ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル、およびＳ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキルからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNは、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択され、
別段指定されない限り、前述の任意のアルキル基は、直鎖または分岐であってよい）
【請求項２】
Ｒ1が、フェニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される２つまたは３つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環からなる群から選択され、
前記５員の芳香族複素環中、１つまたは複数のＮＨ基におけるＨ原子は、ＲNまたはＲ3で置き換えられており、
前記フェニル環、テトラゾリル環および芳香族複素環のそれぞれは、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されていてもよく、
ＲN、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に記載の通りである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、
【化２】
0006040486.tif 000394
であり、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3およびＲ4は、請求項１に記載の通りである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
式Ｉ．１のサブ構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化３】
0006040486.tif 000395
(I.1)
（式中、Ｒ3は、請求項１に記載の通りである）
【請求項５】
Ｒ3が、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ3が、
１つのＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、
ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｈ3Ｃ）2Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール
から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、Ｒ5から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、テトラゾリル、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3が全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−になることはできない、
請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ3が、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｒ5から選択される１つの基で置換されており、１つまたは２つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ3が、
１つのＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、
ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｈ3Ｃ）2Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリール
から選択され、
列挙されている基に含まれる各ヘテロシクリル基は、Ｒ5から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、テトラゾリル、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5で置き換えられており、
ただし、Ｒ3が全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−になることはできない、
請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ3が、
１つのＨＯ−およびＨ3Ｃ−基で置換されているＣ4−アルキル；
Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される１つの基で置換されているＣ2-3−アルキル；
（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−；
１つのＨＯ−基で置換されているシクロプロピル−ＣＨ2−Ｏ−；
１つまたは２つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよいが、必然的に、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−、ＨＯ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される１つの基で置換されているＣ1-4−アルキル−Ｏ−
［各ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、および１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｈ3Ｃ−およびＨＯ−から選択される１つの基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎによって置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、およびピリジン−２−オニルからなる群から選択され、ＮＨ基は、存在する場合にはＮ−ＣＨ3によって置き換えられていてもよく、各ヘテロアリールは、１つのＨ3Ｃ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されていてもよい］；
−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3および−ＯＨから選択される１つの基で置換されており、１つのＨ3Ｃ−基でさらに置換されていてもよいＣ4-5−シクロアルキル−Ｏ−；
アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピロリジン−２−オニルオキシ、ピペリジニルオキシおよび１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナニルオキシ［これらのそれぞれにおいて、ＮＨ基は、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3によって置き換えられていてもよい］；
テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、および１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルオキシ；
Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｈ3Ｃ）2Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリン−４−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、テトラヒドロフラニル、３，６−ジヒドロピラニル、１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、モルホリン−４−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピラン−４−イル；
１つのＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−；
ならびに
フェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジン−２−オニル、ピリミジン−２−オニル、ピリミジン−４−オニルおよびピリダジン−３−オニル［これらは、１つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ3、シクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨ、および−Ｏ−ＣＨ3から選択される１つの基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨまたはＮ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＯＨによって置き換えられていてもよい］
からなる群から選択される、
請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
【化４】
0006040486.tif 000396
0006040486.tif 000397
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
請求項１から８までの１項または複数項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１から８までの１項もしくは複数項に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ＧＰＲ４０の機能を調節することによって影響を受け得る疾患または状態を治療するための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
代謝性疾患の治療または予防のための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
代謝性疾患が、２型真性糖尿病、またはインスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症から選択されるその疾患に関連する状態である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から８までの１項もしくは複数項に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の追加の治療剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
追加の治療剤が、抗糖尿病剤、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０、遊離脂肪酸受容体ＦＦＡＲ１としても公知）の作動薬である新規なインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸、これらの調製方法、これらの化合物を含有している医薬組成物、およびＧＰＲ４０の機能を調節することによって影響を受け得る疾患を予防し、かつ／または治療するためのそれらの医療用途に関する。特に、本発明の医薬組成物は、代謝性疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた状態の予防および／または治療に適している。
【背景技術】
【０００２】
代謝性疾患は、異常代謝過程によって引き起こされる疾患であり、遺伝的酵素異常に起因して先天性の場合があり、あるいは内分泌臓器の疾患または肝臓もしくは膵臓などの代謝的に重要な臓器の不全に起因して後天性の場合もある。
真性糖尿病は、複数の原因因子に由来する病態または過程であり、臓器が受けた損傷および代謝過程の機能障害に関連する慢性高血糖症と定義される。糖尿病は、その病因に応じて、絶対的な事象（インスリン分泌の欠乏または低下）に起因するか、またはインスリンの相対的な欠乏に起因する、いくつかの形態の糖尿病に区別される。Ｉ型真性糖尿病（ＩＤＤＭ、インスリン依存性真性糖尿病）は、一般に２０歳未満の青年に生じる。Ｉ型真性糖尿病は、自己免疫的病因を有し、それによって膵島炎が生じると共に、後に、インスリン合成に関与するランゲルハンス島のベータ細胞が破壊されると想定されている。さらに、成人における潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ；Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001）では、ベータ細胞は、自己免疫攻撃に起因して破壊される。残りの膵島細胞によって産生されるインスリンの量が非常に少なくなり、その結果、血糖レベルが上昇する（高血糖症）。ＩＩ型真性糖尿病は、一般に高齢で生じる。ＩＩ型真性糖尿病は、とりわけ、肝臓および骨格筋におけるインスリン抵抗性だけでなく、ランゲルハンス島の欠陥にも関連している。同じく、高血糖レベル（および高血中脂質レベル）によって、ベータ細胞機能の機能障害が生じ、ベータ細胞のアポトーシスが増大する。
持続的な高血糖症または不適切に制御された高血糖症は、広範な病理に関連する。現在の一般的な抗糖尿病薬物は、血糖レベルの上昇および低下の発生を完全に防止するのに十分には血糖レベルを制御しないので、糖尿病は、身体に大きな障害をもたらす疾患である。血糖レベルが範囲外になると、毒性が生じ、長期間の合併症、例えば網膜症、腎症、神経障害および末梢血管疾患が引き起こされる。糖尿病を有するヒトが実質的に危険に曝される、肥満、高血圧、脳卒中、心疾患および高脂血症などの多くの関連状態も存在する。
【０００３】
肥満は、心血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症などのその後の疾患に罹患する危険性の増大、および死亡率の増大に関連する。糖尿病（インスリン抵抗性）および肥満は、「メタボリック症候群」の一部であり、これはいくつかの疾患に関連すると定義されている（シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群、または死の四重奏とも呼ばれる）。これらは、しばしば同じ患者に生じ、ＩＩ型糖尿病および心血管疾患の発症の主な危険因子である。ＩＩ型糖尿病、心疾患、およびメタボリック症候群の他の発症を治療するには、脂質レベルおよびグルコースレベルの制御が必要であることが示唆されている（例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002参照）。
遊離脂肪酸受容体ＧＰＲ４０（ＦＦＡＲ、ＦＦＡＲ１、またはＦＦＡ１とも呼ばれる）は、細胞表面受容体であり、Ｇタンパク質共役受容体の遺伝子スーパーファミリーの一員であり、当初は、対応するタンパク質における７つの推定上の膜貫通領域が存在すると推定されたことに基づいて、いわゆるオーファン受容体、すなわち公知の配位子が見つからない受容体と識別された（Sawzdargo et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 543-547）。ＧＰＲ４０は、いくつかの特定の細胞型、すなわち膵臓β細胞およびインスリン分泌細胞株、ならびに腸内分泌細胞、味覚細胞に高度に発現することが見出されており、免疫細胞、脾細胞、ならびにヒトおよびサルの脳内に発現することが報告されている。一方、Ｇｓタンパク質およびＧｉタンパク質の活性化は、ｃＡＭＰの細胞内レベルを調節することも報告されているが、様々な鎖長の脂肪酸がＧＰＲ４０の内因性リガンドになると考えられ、その脂肪酸の活性化は、主に、細胞内シグナル伝達Ｇタンパク質のＧｑファミリーの調節、およびそれに付随する高カルシウムレベルの誘発に関連する。ＧＰＲ４０は、特に長鎖ＦＦＡ、特にオレイン酸、ならびにＰＰＡＲガンマ作動薬であるロシグリタゾンによって活性化される。
【０００４】
ＧＰＲ４０の活性化因子として働く脂肪酸は、インスリン分泌細胞に発現するＧＰＲ４０受容体を介して、インスリンの血漿グルコース誘発性分泌の上昇を増大すると認識されている（Itoh et al. (2003) Nature 422: 173-176；Briscoe et al. (2003) J. Biol. Chem. 278: 11303-11311；Kotarsky et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301: 406-410）。当初の議論にかかわらず、ＧＰＲ４０作動薬の使用は、糖尿病の治療のためにインスリン放出を増大するのに適していると思われる（例えばDiabetes 2008, 57, 2211; J. Med. Chem. 2007, 50, 2807参照）。典型的に、長期の糖尿病治療によって、島活性が次第に低下するので、２型糖尿病患者は、長期間の治療が終了した後も、その代わりに毎日のインスリン注射による治療を必要とする。ＧＰＲ４０作動薬は、島機能を修復または保存する潜在的な可能性を有することができ、したがって、ＧＰＲ４０作動薬は、２型糖尿病患者の島機能の低下および喪失を遅延または防止できるという点でも有益となり得る。
【０００５】
インクレチンＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）およびＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド；胃抑制ペプチドとしても公知）は、インスリン分泌を刺激し、ＤＰＰ−４によってインビボで急速に不活化されることが十分に確立されている。これらのペプチジルホルモンは、小腸上皮に位置する内分泌細胞によって分泌される。これらの内分泌細胞は、消化管腔内のグルコース濃度の増大を感知すると、インクレチン放出の誘発因子として作用する。インクレチンは、膵臓のベータ細胞への循環を介して運ばれ、食事の消化から生じる血糖の増大に関与して、より多量のインスリンをベータ細胞に分泌させる。さらに、ＣＣＫ、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＹＹおよび可能な他のペプチドを含めた、腸内分泌細胞からのインクレチンの放出に対するＧＰＲ４０調節因子の役割を示す研究によって、ＧＰＲ４０調節因子は、例えばインスリン放出に対するＧＬＰ−１と可能なＧＩＰの相乗効果によって、間接的に膵ベータ細胞からのインスリンの放出が増強されることに寄与することもでき、他のインクレチン放出は、代謝性疾患に対するＧＰＲ４０の調節の全体的に有益な貢献にも寄与し得ることが示唆されている。インクレチン血漿レベルの上昇を介する、インスリン放出に対するＧＰＲ４０の調節の間接的な貢献は、ＤＰＰ−４の阻害剤などのインクレチン分解に関与する酵素の阻害剤を併用投与することによって、さらに増強することができる。
インスリン不均衡は、重篤な代謝性疾患であるＩＩ型真性糖尿病などの状態をもたらす。インスリン分泌を調節するＧＰＲ４０機能の調節は、ＧＰＲ４０機能を調節することができる治療剤が、糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた状態などの障害を治療するのに有用となり得ることを示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０に関して活性な、特にＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の作動薬である、式（Ｉ）の化合物と以下に記載される新しい化合物、特に新しい２，３−インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０に対してインビトロおよび／またはインビボで活性化効果を有し、医薬として使用するのに適した薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、特に、代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満を治療するのに有効なＧＰＲ４０作動薬を提供することである。
【０００７】
本発明のさらなる一目的は、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を活性化することによって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、本発明による少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、本発明による少なくとも１つの化合物と、１つまたは複数の追加の治療剤の組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書で先および以下に記載する説明、ならびに例によって当業者に明らかになる。
【０００８】
ＧＰＲ４０調節因子、例えば国際公開第２００４０４１２６６号（欧州特許第１５５９４２２号）、国際公開第２００７０３３００２号および国際公開第２００９１５７４１８号に開示の化合物が、当技術分野で公知である。本発明のインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸は、増強された効力、高い代謝的および／または化学的安定性、高い選択性および耐用性、増強された可溶性、ならびに安定な塩を形成する可能性などのいくつかの利点を提供することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
0006040486.tif 000002
I
（式中、
Ｒ1は、フェニル環、テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族複素環からなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
第２の環は、前記フェニルまたは芳香族複素環に縮合環化されていてもよく、
前記第２の環は、５員または６員の部分的に不飽和または芳香族であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、ただしヘテロ原子の２つまでのみが、ＯおよびＳであり、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、１つまたは２つのＣＨ2基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環は、１つの基Ｒ3で置換されており、
フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環のそれぞれは、Ｒ4から独立に選択される１〜４個の基でさらに置換されていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の環において、１つまたは複数のＮＨ基中のＨ原子は、存在する場合には、ＲNまたはＲ3によって置き換えられており、
【００１０】
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキルオキシ、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、複数のＲ2は、ｍが２または３である場合には同じでも異なっていてもよく、
【００１１】
Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2からなる群Ｒ3−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ3は、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＲN、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
【００１２】
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＨ−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＨ−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基
から選択され、
【００１３】
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有している複素芳香族基において、この基は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3は全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-4−アルケニル、Ｃ3-4−アルキニル、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2になることはできず、
【００１４】
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＲNＨ、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ4−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
【００１５】
Ｒ5は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル−、ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＲN、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
【００１６】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基
から選択され、
【００１７】
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有している複素芳香族基において、この基は、−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNによって置き換えられており、
各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ3から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【００１８】
Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNＨＮ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル、およびＳ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキルからなる群Ｒ6−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNは、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ１から選択され、
ｍは、０、１、２および３から選択される整数であり、
本明細書で先に言及した任意の定義において、別段指定されない限り、任意のアルキル基またはサブ基は、直鎖または分岐であってよい）、
そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物および塩、特に無機もしくは有機酸もしくは塩基との生理的に許容されるその塩、またはそれらの組合せに関する。
【００１９】
特定の一実施形態では、本発明は、式Ｉのサブ構造としての式Ｉ．Ｉの化合物
【化２】
0006040486.tif 000003
I.I
（式中、Ｒ1は、本明細書で式Ｉについて前述した通り定義される）、
そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物および塩、特に無機もしくは有機酸もしくは塩基との生理的に許容されるその塩、またはそれらの組合せに関する。
【００２０】
「１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい」という表現は、それぞれの基またはサブ部分の炭素原子に結合した１つから逐次的にすべてのＨ原子が、Ｆ原子によって置き換えられていてもよく、または置き換えられていなくてもよいことを意味し、好ましくは１〜５個のＨ原子、またはより好ましくは１〜３個のＨ原子が、Ｆ原子によって置き換えられていてもよい。
定義内で使用される拡張文字−Ｇｎは、それぞれの置換基の種数ｎを識別することを意味する。例えば、Ｒ1−Ｇ１は、置換基Ｒ1の種数１を定義する。
【００２１】
さらなる一態様では、本発明は、一般式ＩまたはＩ．Ｉの１つもしくは複数の化合物、または本発明による１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式ＩまたはＩ．Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を活性化することによって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明の別の態様によれば、治療有効量の一般式ＩまたはＩ．Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者の糖尿病、脂質異常症および／または肥満などの代謝性疾患または障害を治療する方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載する治療方法のための医薬を製造するための、一般式ＩまたはＩ．Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載する治療方法で使用するための、一般式ＩまたはＩ．Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２２】
さらなる一態様では、本発明は、治療を必要としている患者に、治療有効量の一般式ＩまたはＩ．Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するために、一般式ＩまたはＩ．Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式ＩまたはＩ．Ｉによる化合物または薬学的に許容されるその塩および１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先および以下に記載の明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下の定義は、式Ｉ．Ｉの特定のサブ構造に言及するものである。別段指定されない限り、基、残基および置換基、特にＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲNは、先および以下に定義の通りである。残基、置換基または基が、例えばＲNとして化合物中に数回生じる場合、それらは同じまたは異なる意味を有することができる。本発明による化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味を、以下に記載する。これらの定義は、どれもそれぞれ互いに組み合わせることができる。
【００２４】
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
基Ｒ1は、好ましくは本明細書で先に定義の通り、群Ｒ1−Ｇ１から選択される。
Ｒ1−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、フェニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される２つまたは３つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環（ただし、ヘテロ原子の１つまでは、−Ｏ−または−Ｓ−である）、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環からなる群Ｒ1−Ｇ２から選択され、
第２の環は、前記フェニル環ならびに５員および６員の芳香族複素環に縮合環化されていてもよく、前記第２の環は、５員または６員の部分的に不飽和または芳香族であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有していてもよく、ただし、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、１つまたは２つの−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の環中、１つまたは複数のＮＨ基におけるＨ原子は、存在する場合には、ＲNまたはＲ3によって置き換えられており、
前記フェニル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環のそれぞれは、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されていてもよい。
【００２５】
Ｒ1−Ｇ２ａ：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、フェニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される２つまたは３つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環からなる群Ｒ1−Ｇ２ａから選択され、
前記５員の芳香族複素環中、１つまたは複数のＮＨ基におけるＨ原子は、ＲNまたはＲ3で置き換えられており、
前記フェニル環および芳香族複素環のそれぞれは、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されていてもよい。
【００２６】
Ｒ1−Ｇ２ｂ：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、フェニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される２つまたは３つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環からなる群Ｒ1−Ｇ２ｂから選択され、第２の５員または６員の部分的に不飽和または芳香環は、前記フェニル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有していてもよい５員および６員の芳香族複素環に縮合環化しており、ただし、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環中、１つまたは２つの−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および前記第２の環中、１つまたは複数のＮＨ基におけるＨ原子は、存在する場合には、ＲNまたはＲ3によって置き換えられており、
各縮合環化したフェニル環および縮合環化した芳香族複素環は、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されていてもよい。
【００２７】
Ｒ1−Ｇ３：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、
【化３】
0006040486.tif 000004
からなる群Ｒ1−Ｇ３から選択され、
各基は、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい。
【００２８】
Ｒ1−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｒ1は、
【化４】
0006040486.tif 000005
からなる群Ｒ1−Ｇ４から選択され、
各基は、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい。
【００２９】
Ｒ1−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【化５】
0006040486.tif 000006
からなる群Ｒ1−Ｇ４ａから選択され、これは、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい。
【００３０】
Ｒ1−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【化６】
0006040486.tif 000007
からなる群Ｒ1−Ｇ５から選択される。
【００３１】
Ｒ3：
Ｒ3−Ｇ１：
基Ｒ3は、好ましくは、本明細書で先に定義の群Ｒ3−Ｇ１から選択される。
Ｒ3−Ｇ２ａ：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ3−Ｇ２から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、基Ｒ3は、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【００３２】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＨ−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＨ−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００３３】
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3は全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2になることはできない。
【００３４】
Ｒ3−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ3−Ｇ３から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、基Ｒ3は、
１つのＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、
ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｈ3Ｃ）2Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール
から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【００３５】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3は全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−になることはできない。
【００３６】
Ｒ3−Ｇ３ａ：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ3−Ｇ３ａから選択され、アルキル基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ヘテロアリール基が、Ｒ6から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3は全体で、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−になることはできない。
【００３７】
Ｒ3−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ3−Ｇ４から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から選択される１つの基で置換されており、１つまたは２つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、
あるいは、基Ｒ3は、
１つのＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、
ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｈ3Ｃ）2Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各ヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
【００３８】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００３９】
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3は全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−になることはできない。
【００４０】
Ｒ3−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ｒ3は、
１つのＨＯ−またはＨ3Ｃ−基で置換されているＣ4−アルキル；
Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される１つの基で置換されているＣ2-3−アルキル；
（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−；
１つのＨＯ−基で置換されているシクロプロピル−ＣＨ2−Ｏ−；
１つまたは２つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよいが、必然的に、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−、ＨＯ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される１つの基で置換されているＣ1-4−アルキル−Ｏ−
［各ヘテロシクリル基およびサブ基は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよび１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｈ3Ｃ−およびＨＯ−から選択される１つの基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎによって置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジニルおよびピリジン−２−オニルからなる群から選択され、ＮＨ基は、存在する場合には、Ｎ−ＣＨ3によって置き換えられていてもよく、各ヘテロアリールは、１つのＨ3Ｃ−または１つのＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されていてもよい］；
【００４１】
−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3および−ＯＨから選択される１つの基で置換されており、１つのＨ3Ｃ−基でさらに置換されていてもよい、Ｃ4-5−シクロアルキル−Ｏ−；
アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピロリジン−２−オニルオキシ、ピペリジニルオキシおよび１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナニルオキシ［これらのそれぞれにおいて、ＮＨ基は、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3によって置き換えられていてもよい］；
テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシおよび１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルオキシ；
Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｈ3Ｃ）2Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリン−４−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、テトラヒドロフラニル、３，６−ジヒドロピラニル、１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、モルホリン−４−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピラン−４−イル；
【００４２】
１つのＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−；ならびに
フェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジン−２−オニル、ピリミジン−２−オニル、ピリミジン−４−オニル、およびピリダジン−３−オニル［これらは、１つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ3、シクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨおよび−Ｏ−ＣＨ3から選択される１つの基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨまたはＮ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＯＨによって置き換えられていてもよい］
からなる群Ｒ3−Ｇ５から選択される。
【００４３】
Ｒ3−Ｇ６：
別の実施形態によれば、基Ｒ3は、
【化７】
0006040486.tif 000008
【化８】
0006040486.tif 000009
【化９】
0006040486.tif 000010
からなる群Ｒ3−Ｇ６から選択される。
【００４４】
Ｒ4
Ｒ4−Ｇ１：
基Ｒ4は、好ましくは、本明細書で先に定義の群Ｒ4−Ｇ１から選択される。
【００４５】
Ｒ4−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−ＮＲNＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ4−Ｇ２から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ4−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、イソプロピル、シクロプロピル、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる群Ｒ4−Ｇ３から選択される。
【００４６】
Ｒ4−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ4は、ＣＨ3からなる群Ｒ4−Ｇ４から選択される。
【００４７】
Ｒ5
Ｒ5−Ｇ１：
基Ｒ5は、好ましくは、本明細書で先に定義の群Ｒ5−Ｇ１から選択される。
【００４８】
Ｒ5−Ｇ２：
一実施形態では、基Ｒ5は、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ2、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ２から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、テトラゾリル環、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ3から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４９】
Ｒ5−Ｇ３：
一実施形態では、基Ｒ5は、Ｃ1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ３から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
【００５０】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ3から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
Ｒ5−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ5は、−ＣＨ3、−ＣＮ、１−ヒドロキシシクロプロピル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）−、−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ４から選択され、
ヘテロシクリルは、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル環から選択され、これらの環のそれぞれは、１つのＣＨ3または１つのＯＨ基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、ＮＳ（＝Ｏ）2−Ｃ1-3−アルキルで置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、
２−メトキシ−ピリジニル、ピリジン−２−オニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリル環から選択され、ＮＨ基を有するヘテロアリール基において、この単位は、Ｎ−ＣＨ3基によって置き換えられていてもよい。
【００５２】
Ｒ5−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ｒ5は、−ＣＨ3、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3、
【化１０】
0006040486.tif 000011
からなる群Ｒ5−Ｇ５から選択される。
【００５３】
Ｒ6
Ｒ6−Ｇ１：
基Ｒ6は、好ましくは、本明細書で先に定義の群Ｒ6−Ｇ１から選択される。
Ｒ6−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3からなる群Ｒ6−Ｇ２から選択され、列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
【００５４】
Ｒ6−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ3、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3からなる群Ｒ6−Ｇ３から選択される。
Ｒ6−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ6は、Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ3、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−および−ＯＣＨ3からなる群Ｒ6−Ｇ４から選択される。
Ｒ6−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ6は、−ＣＨ3および−ＯＣＨ3からなる群Ｒ6−Ｇ５から選択される。
【００５５】
ＲN
ＲN−Ｇ１：
基ＲNは、好ましくは、本明細書で先に定義の群ＲN−Ｇ１から選択される。
ＲN−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ２から選択される。
ＲN−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ３から選択される。
本発明による好ましい亜属実施形態（Ｅ）の例を、以下の表に示す。各実施形態の各置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義され、式Ｉ．Ｉのすべての他の置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義される。
【００５６】
【表１】
0006040486.tif 000012
【００５７】
以下の式Ｉ．Ｉの化合物の好ましい実施形態を、一般式（Ｉ．１）を使用して説明する。その任意の互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩も包含される。
【００５８】
【化１１】
0006040486.tif 000013
【００５９】
好ましいのは、
Ｒ3が、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ3が、
１つのＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、
ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｈ3Ｃ）2Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【００６０】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００６１】
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3が全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−になることはできず、
Ｒ5が、Ｃ1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール
からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
【００６２】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００６３】
ヘテロアリールは、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ3から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ6が、群Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ3、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3、および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3から選択され、
ＲNが、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される、
式（Ｉ．１）の化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００６４】
より好ましいのは、
Ｒ3が、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から選択される１つの基で置換されており、１つまたは２つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ3が、
１つのＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、
ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｈ3Ｃ）2Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各ヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
【００６５】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００６６】
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5で置き換えられており、
ただし、Ｒ3が全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−になることはできず、
Ｒ5が、−ＣＨ3、−ＣＮ、１−ヒドロキシシクロプロピル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）−、−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
【００６７】
ヘテロシクリルは、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル環から選択され、これらの環のそれぞれは、１つのＣＨ3または１つのＯＨ基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、ＮＳ（＝Ｏ）2−Ｃ1-3−アルキルで置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、
２−メトキシ−ピリジニル、ピリジン−２−オニル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリル環から選択され、ＮＨ基を有するヘテロアリール基において、この単位は、Ｎ−ＣＨ3基によって置き換えられていてもよく、
Ｒ6が、群Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ3、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3、および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3から選択され、
ＲNが、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される、
式（Ｉ．１）の化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００６８】
特に好ましいのは、
Ｒ3が、
１つのＨＯ−および１つのＨ3Ｃ−基で置換されているＣ4−アルキル；
Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される１つの基で置換されているＣ2-3−アルキル；
（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−；
１つのＨＯ−基で置換されているシクロプロピル−ＣＨ2−Ｏ−；
【００６９】
１つまたは２つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよいが、必然的に、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−、ＨＯ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される１つの基で置換されているＣ1-4−アルキル−Ｏ−
［各ヘテロシクリル基およびサブ基は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、および１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｈ3Ｃ−およびＨＯ−から選択される１つの基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎによって置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、およびピリジン−２−オニルからなる群から選択され、ＮＨ基は、存在する場合にはＮ−ＣＨ3によって置き換えられていてもよく、各ヘテロアリールは、１つのＨ3Ｃ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されていてもよい］；
【００７０】
−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3および−ＯＨから選択される１つの基で置換されており、１つのＨ3Ｃ−基でさらに置換されていてもよいＣ4-5−シクロアルキル−Ｏ−；
アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピロリジン−２−オニルオキシ、ピペリジニルオキシおよび１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナニルオキシ［これらのそれぞれにおいて、ＮＨ基は、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3によって置き換えられていてもよい］；
テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、および１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルオキシ；
Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｈ3Ｃ）2Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリン−４−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、テトラヒドロフラニル、３，６−ジヒドロピラニル、１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、モルホリン−４−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピラン−４−イル；
１つのＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−；
ならびに
フェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジン−２−オニル、ピリミジン−２−オニル、ピリミジン−４−オニルおよびピリダジン−３−オニル［これらは、１つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ3、シクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨ、および−Ｏ−ＣＨ3から選択される１つの基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨまたはＮ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＯＨによって置き換えられていてもよい］
からなる群から選択される、
式（Ｉ．１）の化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００７１】
特に好ましい化合物、ならびにそれらの互変異性体および立体異性体、その塩、または任意のその溶媒和物もしくは水和物を、以下の実験部分に記載する。
本発明による化合物およびそれらの中間体は、有機合成の文献に記載の、当業者に公知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、特に実験部分に記載の通り、以下により完全に説明される調製方法と同様にして得られる。ある場合には、反応スキームを実施するのに採用される順序は、変えることができる。当業者には公知であるが、ここでは詳説されていないこれらの反応の変形形態を使用することもできる。本発明による化合物を調製するための一般的な方法は、以下のスキームを研究することによって当業者には明らかになろう。出発化合物は市販されており、または文献もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができ、または類似のもしくは同様の方式で調製することができる。反応を実施する前に、化合物における任意の対応する官能基を、通常の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者に周知の方法を使用して、反応順序における適切な段階で、再び切断することができる。
【００７２】
式Ｉ．Ｉの化合物は、好ましくは、エステルとして保護されたカルボン酸基を担持する前駆体１から得られる（スキーム１）。Ｒ1は、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。エステル基を、塩酸もしくは硫酸などの酸、または、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下で加水分解すると、カルボン酸を得ることができる。加水分解は、好ましくは、水性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アルコール、例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノールと組み合わせた水、またはジメチルスルホキシド中で、０〜８０℃において実施される。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、好ましくは、酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸の下で、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中で切断される。ベンジルエステルは、有利には、遷移金属、好ましくはパラジウム炭素の存在下で水素を使用して切断される。フェニル環上にメトキシなどの電子供与基を担持しているベンジルエステルは、酸化条件下で切断することもできる。硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノキノン（ＤＤＱ）は、共にこの手法で一般に使用される試薬である。
【００７３】
スキーム1
【化１２】
0006040486.tif 000014
化合物１は、構成成分２、３および４を使用して組み立てることができる（スキーム２）。Ｒ1は、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。
スキーム2
【化１３】
0006040486.tif 000015
【００７４】
構成成分３および４は、光延反応またはその変形形態の条件を用いて、立体選択的な方式で組み合わせることができる（スキーム３）。Ｒ1は、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。反応は、通常、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアミドを用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタンまたはその混合物中、−３０〜１００℃で実施される。しばしば使用されるホスフィンは、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンであり、これらは一般に、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−（４−クロロベンジル）、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ビス−（ジメチルアミド）、アゾジカルボン酸ジピペリジド、またはアゾジカルボン酸ジモルホリドと組み合わされる。
【００７５】
スキーム3
【化１４】
0006040486.tif 000016
【００７６】
残基Ｒ1は、好ましくは遷移金属触媒型のカップリング反応を介して、本発明の化合物のインダン部分に付着している（スキーム３）。Ｒ1は、本明細書で先および以下に定義の通りである。このカップリングは、好ましくは、カップリングされる炭素にＣｌ、ＢｒまたはＩなどの脱離基を担持している求電子性構成成分としてＲ1を用いて実施される。次にインダン残基を、カップリングされる炭素にＢ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣＭｅ2ＣＭｅ2Ｏ）またはＢＦ3Ｋなどの金属または擬金属基を担持している求核性パートナーとして用いる。それにもかかわらず、カップリングパートナーは、それらの逆の反応性と組み合わせることもでき、すなわちＲ1は、金属または擬金属基を担持している求核性パートナーとして使用され、インダン残基は、脱離基を担持している求電子性パートナーとして使用される。反応は、好ましくはパラジウムから導出された遷移金属錯体によって媒介される。触媒は、予め形成された錯体、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、ＰｄＣｌ2［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）−パラジウム（ＩＩ）（ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ）もしくはジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジペンタ−３−イル−フェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）−パラジウム（ＩＩ）（ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ）であってよく、またはその場で、遷移金属の塩、例えばフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフラートもしくはトリフルオロ酢酸塩、およびリガンド、例えばホスフィン、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、置換されていてもよいビフェニル−ジシクロヘキシル−ホスフィン（例えば、Ｓ−Ｐｈｏｓ、Ｒｕ−Ｐｈｏｓ、Ｘ−Ｐｈｏｓ）、置換されていてもよいビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンもしくはトリフェニルホスフィンから形成することができる。ボロン酸もしくはボロン酸エステルまたはトリフルオロボラートを使用する反応は、好ましくは、水および塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＫＦ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3またはＫ3ＰＯ4の存在下で、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アルコール、水、またはその混合物中、１０〜１８０℃で実施される。
【００７７】
スキーム4
【化１５】
0006040486.tif 000017
【００７８】
中間体３または３’’’としてのその誘導体は、インダノン７から得ることができ、インダノン７は、フェニルプロピオン酸誘導体６から調製することができる（スキーム５）。Ｒ1は、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。分子内アシル化（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化）、６→７については、相当多数の手法が報告されている。反応は、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物もしくはカルボン酸フッ化物、またはニトリルで出発して、触媒としてルイス酸を使用して実施することができる。以下のルイス酸は、より頻繁に使用されるルイス酸のいくつかである。臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、Ｐ4Ｏ10、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ＣｌＳＯ3Ｈ、Ｓｃ（ＯＳＯ2ＣＦ3）3、Ｔｂ（ＯＳＯ2ＣＦ3）3、ＳｎＣｌ4、ＦｅＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＡｌＣｌ3、ＳｂＣｌ5、ＢＣｌ3、ＢＦ3、ＺｎＣｌ2、モンモリロナイト、ＰＯＣｌ3、およびＰＣｌ5。反応は、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、二硫化炭素、その混合物中で、または追加の溶媒なしに過剰のルイス酸中で、０〜１８０℃において実施することができる。カルボン酸は、好ましくはポリリン酸またはトリフルオロ酢酸中で０〜１２０℃において反応するが、カルボン酸塩化物は、好ましくはジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中、０〜８０℃においてＡｌＣｌ3と反応する。
【００７９】
その後、化合物７のカルボニル基を還元して、鏡像異性的に濃縮された形態または純粋な形態のアルコール３’’’を提供することは、水素または水素供給源、例えばホルマートまたはシラン、および例えばＩｒ、Ｒｈ、ＲｕまたはＦｅから導出された遷移金属触媒、ならびにキラル補助基を使用して達成することができる。例えば、ルテニウム錯体、例えばクロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）−アミド｝−（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）によって、例えば、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタン中、−２０〜６０℃においてギ酸を使用して、高い鏡像異性体過剰率でヒドロキシ化合物３’’’を得ることができる。あるいは、鏡像異性的に純粋な［１，３，２］オキサザボロールと組み合わせたボランを、還元剤として使用することができる（コーリー−バクシ−柴田反応またはコーリー−Ｉｔｓｕｎｏ反応）。この手法に典型的な反応条件では、ボラン（例えばジメチルスルフィドと錯体を形成する）および（Ｒ）−または（Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピローロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールを、例えばジクロロメタン、トルエン、メタノール、テトラヒドロフランまたはその混合物中で、０〜６０℃において用いる。
【００８０】
スキーム5
【化１６】
0006040486.tif 000018
【００８１】
式Ｉの化合物は、好ましくはスキーム１ａに概説した通り、保護形態または遮蔽形態のカルボン酸官能基を担持する前駆体１ａから得られる。Ｒ1、Ｒ2およびｍは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。カルボン酸に適した前駆体基は、例えば、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、シアノ、オレフィン、オキサゾールまたはチアゾールであり得る。これらすべての基は、有機化学文献に記載されている当業者に公知の異なる手段によって、カルボン酸官能基に変形されている。好ましい前駆体基は、Ｃ1-4−アルキルまたはベンジルカルボキシラートであり、これらのそれぞれは、フッ素、メチルおよび／またはメトキシでさらに一置換または多置換されていてもよい。これらのエステル基を、塩酸もしくは硫酸などの酸、または水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解すると、カルボン酸官能基を得ることができる。加水分解は、好ましくは、水性溶媒、例えば水およびテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アルコール、例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノール、またはジメチルスルホキシド中で、０〜１２０℃において実施される。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、好ましくは、酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸の下で、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中で切断される。ベンジルエステルは、有利には、遷移金属、好ましくはパラジウム炭素の存在下で水素を使用して切断される。芳香環上にメトキシ基などの電子供与基を担持しているベンジルエステルは、酸化条件下で除去することもできる。硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノキノン（ＤＤＱ）は、共にこの手法で一般に使用される試薬である。
【００８２】
スキーム1a:本発明の化合物を得るためのカルボン酸官能基の遊離
【化１７】
0006040486.tif 000019
【００８３】
同様に、化合物１ａは、脱離基を担持しているインダン２ａ、およびカルボン酸前駆体基で修飾されているフェノール３ａから得ることができる（スキーム２）。スキーム２のＲ1、Ｒ2およびｍは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。２ａにおける脱離基ＬＧは、求核置換を介して３ａにおけるＯで置き換えられる。適切なＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、およびトリフルオロメチルスルホニルオキシであり得る。反応は、通常、塩基の存在下で、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、炭酸塩、例えばＬｉ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3およびＣｓ2ＣＯ3、水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨ、アルコラート、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔおよびＫＯｔＢｕ、水素化物、例えばＮａＨおよびＫＨ、アミド、例えばＮａＮＨ2、ＫＮ（ＳｉＭｅ3）2およびＬｉＮ（ｉＰｒ）2、ならびに酸化物、例えばＣａＯおよびＡｇ2Ｏの存在下で実施される。添加剤、例えば銀塩、例えばＡｇＮＯ3、ＡｇＯＳＯ2ＣＦ3およびＡｇ2ＣＯ3、クラウンエーテル、例えば１２−クラウン−４、１５−クラウン−５および１８−クラウン−６、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、ならびに１，３−ジメチル−３，４，５，６−ジヒドロ−２−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）は、反応が進行するのに有益な場合があり、または必須の場合もある。好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール、例えばエタノールもしくはイソプロパノール、水、またはその混合物であるが、これらの溶媒のすべてを、先に列挙した各添加剤および塩基と組み合わせられるわけではない。適切な反応温度は、−２０〜１４０℃の範囲である。
【００８４】
スキーム2a:前駆体1aの調製
【化１８】
0006040486.tif 000020
【００８５】
構成成分２ａおよび３ａを組み合わせるための代替の反応が、光延反応またはその変形形態である（スキーム３ａ）。スキーム３ａのＲ1、Ｒ2およびｍは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。反応は、通常、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアミドを用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタンまたはその混合物中、−３０〜１００℃で実施される。しばしば使用されるホスフィンは、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンであり、これらは一般に、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−（４−クロロベンジル）、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ビス−（ジメチルアミド）、アゾジカルボン酸ジピペリジド、またはアゾジカルボン酸ジモルホリドと組み合わされる。
【００８６】
スキーム3a:前駆体1aを得るための光延反応
【化１９】
0006040486.tif 000021
【００８７】
中間体２’は、好都合には、インダノン４ａから得られ、インダノン４ａは、フェニルプロピオン酸誘導体５ａから調製することができる（スキーム４ａ）。スキーム４ａのＲ1、Ｒ2およびｍは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。分子内アシル化（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化）、５ａ→４ａについては、相当多数の手法が報告されている。反応は、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物もしくはカルボン酸フッ化物、またはニトリルで出発して、触媒としてルイス酸を使用して実施することができる。以下のルイス酸は、より頻繁に使用されるルイス酸のいくつかである。臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、Ｐ4Ｏ10、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ＣｌＳＯ3Ｈ、Ｓｃ（ＯＳＯ2ＣＦ3）3、Ｔｂ（ＯＳＯ2ＣＦ3）3、ＳｎＣｌ4、ＦｅＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＡｌＣｌ3、ＳｂＣｌ5、ＢＣｌ3、ＢＦ3、ＺｎＣｌ2、モンモリロナイト、ＰＯＣｌ3、およびＰＣｌ5。反応は、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、二硫化炭素、その混合物中で、または追加の溶媒なしに過剰のルイス酸中で、０〜１８０℃において実施することができる。カルボン酸は、好ましくはポリリン酸中で０〜１２０℃において反応するが、カルボン酸塩化物は、好ましくはジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中、０〜８０℃においてＡｌＣｌ3と反応する。
【００８８】
スキーム４ａにおけるケト基のその後の還元は、有機合成では標準的な変換であり、これは、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、または水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて達成することができる。水素化ホウ素ナトリウムは、水溶液またはアルコール溶液中で０〜６０℃において用いられるが、列挙した他の還元剤は、好ましくは、不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよびトルエン中で−８０〜６０℃において使用される。ケト基の還元を、立体選択的な方式で実施して、鏡像異性的に濃縮された形態または純粋な形態のアルコールを提供することもできる。適切な不斉還元剤は、鏡像異性的に純粋な遷移金属触媒の存在下で、鏡像異性的に純粋な［１，３，２］オキサザボロール（コーリー−バクシ−柴田反応またはコーリー−Ｉｔｓｕｎｏ反応）またはギ酸、ギ酸塩、水素もしくはシランと組み合わされたボランである。先の手法に典型的な反応条件は、例えば、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、テトラヒドロフランまたはその混合物中、０〜６０℃における、ボラン（例えばジメチルスルフィドと錯体を形成する）および（Ｒ）−または（Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピローロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールである。不斉遷移金属触媒、例えばルテニウム錯体、例えばクロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）−アミド｝−（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）を使用すると、例えば、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタン中、−２０〜６０℃においてギ酸を使用して、高い鏡像異性体過剰率でヒドロキシ化合物を得ることができる。
【００８９】
スキーム4a:中間体2’の調製
【化２０】
0006040486.tif 000022
【００９０】
提示の合成経路は、保護基を利用することができる。例えば、存在する潜在的な反応基、例えばヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノは、反応中は通常の保護基によって保護することができ、その保護基は、反応後に再び切断される。それぞれの官能基に適した保護基およびそれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
【００９１】
一般式ＩまたはＩ.Ｉの化合物は、先に言及した通り、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えばシス／トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらのエナンチオマーに分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学的対掌体に分離することができ、一般式ＩまたはＩ．Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性を活用することによって、それ自体公知の方法を使用して、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を使用してそれらのジアステレオマーに分割することができる。その後得られた化合物がラセミ体である場合、それらは、前述の通りエナンチオマーに分割することができる。
【００９２】
ラセミ体は、好ましくは、キラル相によるカラムクロマトグラフィーによって、または光学的に活性な溶媒からの結晶化によって、またはラセミ化合物と共に塩もしくは誘導体、例えばエステルもしくはアミドを形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸を用いて、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基を用いて形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体またはアルコールを用いて形成される。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば可溶性の差異を利用することによって実現することができ、遊離対掌体は、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出させることができる。このような目的で一般に使用される光学的に活性な酸、ならびに補助残基として適用できる光学的に活性なアルコールは、当業者に公知である。
前述の通り、式ＩまたはＩ．Ｉの化合物は、特に製薬上の使用に合った塩、薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
また本発明による化合物は、有利には、以下の例に記載の方法を使用して得ることができ、これらの方法は、この目的のために、文献から当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。
【００９３】
用語および定義
本明細書で特に定義されていない用語は、本開示および状況に照らして当業者によって与えられるはずの意味を与えられるべきである。しかし、本明細書で使用される場合、矛盾が特定されない限り、以下の用語は示されている意味を有し、以下の慣習が順守される。
用語「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」等は、それらの互変異性体、立体異性体およびその混合物、ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにこのような互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含むこのような化合物の溶媒和物および水和物を含めた、本発明による式（Ｉ）の化合物を指す。
用語「治療」および「治療する」は、防止的、すなわち予防的または治療的、すなわち治癒的および／または緩和的治療の両方を網羅する。したがって、用語「治療」および「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発症している患者の治療的な治療を含む。治療的な治療は、特定の徴候の症状を緩和するための対症療法であってよく、あるいは徴候の状態を逆転もしくは部分的に逆転させるか、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因療法であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば長期間の治療的な治療として、ならびに長期療法のために使用することができる。さらに、用語「治療」および「治療する」は、予防治療、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発症する危険性がある患者の治療を含み、したがって前記危険性を低減することを含む。
【００９４】
本発明は、治療を必要としている患者に言及する場合、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を治療もしくは防止し、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、緩和もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を防止もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
用語「調節された」または「調節」または「調節する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の１つまたは複数の化合物によるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化を指す。
用語「媒介された」または「媒介」または「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の防止を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減衰、緩和もしくは排除、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の防止もしくは遅延を指す。
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、原子の通常の原子価を超えず、置換によって容認できるほど安定な化合物が得られる限り、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の１つまたは複数の水素が、指示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。
【００９５】
以下に定義の基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、しばしばその基に先行して特定されており、例えばＣ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブ基を含む基では、最後に指名されたサブ基がラジカルの付着点であり、例えば置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ1-3−アルキル基は、その置換基が付着しているコアまたは基に結合している。
本発明の化合物が、化学名の形態でも式としても図示されている場合に、任意の矛盾がある場合には、式が優先するものとする。
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に接続している結合を示すために使用することができる。
置換基の原子の記数は、置換基が付着しているコアまたは基の最も近くにある原子から出発する。
【００９６】
例えば、用語「３−カルボキシプロピル−基」は、以下の置換基を表し、
【化２１】
0006040486.tif 000023
式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に付着している。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す。
【００９７】
【化２２】
0006040486.tif 000024
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に接続している結合を示すために使用することができる。
【００９８】
基の定義において、用語「式中、各Ｘ、ＹおよびＺ基は、置換されていてもよい」等は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれ別個の基として、または構成された基のそれぞれ一部として、定義されている通り置換されていてもよいことを示す。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を示し、各アルキル基は、１つまたは複数のＬexで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義されている通りＬexで置換されていてもよいことを意味する。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマー混合物、または先の形態のいずれかの混合物を網羅するものとし、ここで、このような異性体およびエナンチオマー、ならびに薬学的に許容されるその塩を含めた塩およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などが存在する。
【００９９】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、良好な医学的判断の中で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、薬学的に許容されるその酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、先に列挙されているもの以外の他の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
【０１００】
ｎが整数１〜ｎである「Ｃ1-n−アルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えばＣ1-5−アルキルという用語は、以下のラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
ｎが整数１〜ｎである「Ｃ1-n−アルキレン」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分岐鎖の二価のアルキルラジカルを示す。例えばＣ1-4−アルキレンという用語には、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ  （ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
【０１０１】
用語「Ｃ2-n−アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語Ｃ2-3−アルケニルには、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルケニレン」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語Ｃ2-3−アルケニレンには、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも２つが三重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語Ｃ2-3−アルキニルには、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨが含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルキニレン」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも２つが三重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語Ｃ2-3−アルキニレンには、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−が含まれる。
【０１０２】
用語「Ｃ3-n−カルボシクリル」は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて使用される場合、３〜ｎ個のＣ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを示す。炭化水素ラジカルは、好ましくは非芳香族である。好ましくは３〜ｎ個のＣ原子は、１つまたは２つの環を形成する。二環式または三環式環系の場合、それらの環は、単結合を介して互いに付着していてもよく、または縮合していてもよく、またはスピロ環もしくは架橋環系を形成することができる。例えば用語Ｃ3-10−カルボシクリルには、Ｃ3-10−シクロアルキル（ｃｙｌｃｏａｌｋｙｌ）、Ｃ3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、用語Ｃ3-n−カルボシクリルは、Ｃ3-n−シクロアルキル、特にＣ3-7−シクロアルキルを示す。
【０１０３】
ｎが整数４〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐の炭化水素ラジカルを示す。環式基は、単環、二環、三環またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であり得る。このようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が含まれる。
ｎが整数３〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルケニル」は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している３〜ｎ個のＣ原子を有する、環式の、不飽和であるが非芳香族、非分岐の炭化水素ラジカルを示す。例えば用語Ｃ3-7−シクロアルケニルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルが含まれる。
【０１０４】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、別段特定されない限り、６個の炭素原子を含有している炭素環式芳香族の単環式基を示し、これは、芳香族、飽和または不飽和であってよい第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールには、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれるが、それらに限定されない。より好ましくは、用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを示す。
【０１０５】
用語「ヘテロシクリル」は、別段特定されない限り、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有しており、カルボニル基をさらに有していてもよい、飽和または不飽和の単環、二環、三環またはスピロ環系、好ましくは単環、二環またはスピロ環系を意味する。より好ましくは、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有しており、カルボニル基をさらに有していてもよい、飽和または不飽和の、さらにより好ましくは飽和の単環、二環またはスピロ環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、あらゆる可能な異性体形態を含むものとする。このような基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが含まれる。
【０１０６】
したがって、用語「ヘテロシクリル」には、適切な価数が維持される限り、各形態が共有結合を介して任意の原子に付着していてもよいので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造が含まれる。
【化２３】
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【化２４】
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【化２５】
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【０１０７】
用語「ヘテロアリール」は、別段特定されない限り、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有している、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式環系を意味し、ここで、ヘテロ原子の少なくとも１つは芳香環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。より好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有している、単環式または二環式環系を意味し、ここで、ヘテロ原子の少なくとも１つは芳香環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。用語「ヘテロアリール」は、あらゆる可能な異性体形態を含むものとする。
【０１０８】
したがって、用語「ヘテロアリール」には、適切な価数が維持される限り、各形態が共有結合を介して任意の原子に付着していてもよいので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造が含まれる。
【０１０９】
【化２６】
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【化２７】
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【０１１０】
前述の用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合、前述の意味の１つを互いに独立に有することができる。
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
アッセイＩ：
ＩＰＯｎｅアッセイ系を使用するＩＰ1蓄積測定−ヒトＧＰＲ４０受容体を安定に発現する１３２１Ｎ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、ベルギー）を、コラーゲンでコーティングした黒色クリアボトム３８４ウェルプレート中、１０％ＦＣＳ、１％ピルビン酸Ｎａおよび４００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培地に、アッセイを開始する２４時間前に播種する。ＩＰ1を、製造者の説明に従ってアッセイする（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、フランス）。手短には、アッセイを、ＬｉＣｌを含まない刺激緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＣａＣｌ2、０．５ｍＭのＭｇＣｌ2、４．２ｍＭのＫＣｌ、１４６ｍＭのＮａＣｌおよび５．５ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）によって培地を置換することによって開始する。ＬｉＣｌを入れて最終的なＬｉＣｌ濃度を５０ｍＭにした刺激緩衝液で希釈した化合物を添加することによって、細胞を３７℃、１０％ＣＯ2で１時間刺激する。アッセイを、製造者によって提供されたＨＴＲＦ−コンジュゲート（ＩＰ１−ｄ２および抗ＩＰ１クリプタートＴｂ）および溶解緩衝液を添加することによって停止する。室温で１時間インキュベーションした後、プレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒを使用して測定する。次に、６６５／６１５ｎＭで得られた蛍光比を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ、ＵＳＡ）を使用し、ＩＰ1基準曲線を使用する補間およびその後のＳ字型曲線適合により可変ヒル勾配を得ることによってｐＥＣ50値を算出する。
【０１１１】
本発明による化合物は、典型的に、約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ50値を有する。
アッセイＩで求めた本発明による化合物のＥＣ50値を、以下の表に示す。化合物の番号は、実験部分の例の番号に相当する。
【０１１２】
【表２】
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【０１１３】
アッセイＩＩ：
ＩＰＯｎｅアッセイ系を使用するＩＰ1蓄積測定−ヒトＧＰＲ４０受容体を安定に発現する１３２１Ｎ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、ベルギー）を、白色３８４ウェルプレート中、１０％ＦＣＳ、１％ピルビン酸Ｎａおよび４００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培地に、アッセイを開始する２４時間前に播種する。ＩＰ1を、製造者の説明に従ってアッセイする（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、フランス）。手短には、アッセイを、刺激緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＣａＣｌ2、０．５ｍＭのＭｇＣｌ2、４．２ｍＭのＫＣｌ、１４６ｍＭのＮａＣｌ、５．５ｍＭのグルコースおよび５０ｍＭのＬｉＣｌ、ｐＨ７．４）によって培地を置換することによって開始する。ＬｉＣｌを含有する刺激緩衝液で希釈した化合物を添加することによって、細胞を３７℃、５％ＣＯ2で１時間刺激する。アッセイを、製造者によって提供されたＨＴＲＦ−コンジュゲート（ＩＰ１−ｄ２および抗ＩＰ１クリプタートＴｂ）および溶解緩衝液を添加することによって停止する。室温で１時間インキュベーションした後、プレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒを使用して測定する。次に、６６５／６１５ｎＭで得られた蛍光比を使用して、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ３．３ソフトウェア（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．）を使用し、ＩＰ1基準曲線を使用する補間およびその後のＳ字型曲線適合により可変ヒル勾配を得ることによってｐＥＣ50値を算出する。
【０１１４】
本発明による化合物は、典型的に、約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ50値を有する。
アッセイＩＩで求めた本発明による化合物のＥＣ50値を、以下の表に示す。化合物の番号は、実験部分の例の番号に相当する。
【０１１５】
【表３】
0006040486.tif 000037
【０１１６】
対応する塩を含めた本発明による一般式ＩおよびＩ．Ｉの化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性、特に作動活性を調節するそれらの能力を考慮すると、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって影響を受け得るか、または媒介されるあらゆる疾患または状態の治療に理論的に適している。
【０１１７】
したがって、本発明は、医薬としての一般式ＩまたはＩ．Ｉの化合物に関する。
さらに本発明は、本発明による一般式ＩまたはＩ．Ｉの化合物または医薬組成物を、患者、好ましくはヒトにおけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態の治療および／または防止のために使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、治療を必要としている患者、好ましくはヒトに投与するステップを含む、哺乳動物におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
【０１１８】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の作動薬によって媒介される疾患および状態は、代謝性疾患または状態を包含する。一態様によれば、本発明の化合物および医薬組成物は、真性糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫、ならびに高尿酸血症を治療するのに特に適している。
また、本発明の化合物および医薬組成物は、例えば膵ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性を防止するのに適している。また、本発明の化合物および医薬組成物は、膵臓細胞の機能を改善または修復するのに適しており、膵ベータ細胞の数および大きさを増大するのにも適している。
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を防止、遅延、緩徐し、かつ／または代謝性疾患を治療し、特に糖血症制御および／またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式ＩおよびＩ．Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病の合併症および関連する病理的状態の進行を防止、遅延、緩徐し、かつ／またはそれらを治療するのに使用するための、本発明による式ＩおよびＩ．Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
【０１１９】
さらに、本発明による化合物および医薬組成物は、以下の治療方法の１つまたは複数において使用するのに適している。
−代謝性疾患、例えば１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患（例えば、骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症）などの進行を防止、遅延、緩徐し、またはそれらを治療する方法、
−糖血症制御を改善し、かつ／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下する方法、
−耐糖能障害、インスリン抵抗性および／またはメタボリック症候群が、２型糖尿病に進行するのを防止、遅延、緩徐または逆転する方法、
−糖尿病の合併症の中でも、例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などから選択される状態または疾患の進行を防止、遅延、緩徐し、またはそれらを治療する方法、
−体重を低下し、または体重増加を防止し、または体重減少を補助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を防止もしくは治療し、かつ／または膵ベータ細胞の機能を改善かつ／もしくは修復し、かつ／または膵臓インスリン分泌の機能を修復する方法、
−インスリン感受性を維持し、かつ／もしくは改善し、かつ／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を防止もしくは治療する方法。
特に、本発明による化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む、好ましくは２型真性糖尿病）および／または糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）の治療に適している。
本発明による化合物は、特に２型真性糖尿病を治療するのに最も適している。
【０１２０】
１日に適用できる一般式ＩまたはＩ．Ｉの化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、当業者に公知の因子、例えば患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度によって変わることになる。いずれの場合も、化合物および組成物は、患者の独特の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明による化合物、１つまたは複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む本発明による組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。
【０１２１】
医薬組成物
１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい、式ＩまたはＩ．Ｉの化合物を投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に固体形態、例えば錠剤またはカプセル剤などが好ましい。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、全体としての組成物の０．１〜９０重量％、例えば１〜７０重量％の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式ＩまたはＩ．Ｉによる１つまたは複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなっていてもよい。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者の専門知識に基づいて当業者に明らかになろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明による調製物または製剤は、当業者によく知られているそれ自体公知の方法を使用して、例えば本発明による式ＩまたはＩ．Ｉの少なくとも１つの化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の賦形剤、担体および／または希釈剤と混合または組み合わせるなどによって、調製することができる。
【０１２２】
併用療法
本発明の化合物はさらに、１つまたは複数の、好ましくは１つの追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、代謝性疾患または状態、例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などに関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。このような組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば列挙した徴候の１つに関する１つもしくは複数の活性物質の治療効果を増強するもの、および／または１つもしくは複数の活性物質の投与量を低減できるものが含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【０１２３】
抗糖尿病剤は、例えばメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬もしくは調節因子、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体もしくはアミリンおよびアミリン類似体、シクロセット、１１β−ＨＳＤ阻害剤である。他の適切な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓内グルコース産生の調節解除に影響を及ぼす物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼ、またはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤など、グルカゴン受容体拮抗薬、およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼ（ｄｅｈｙｄｒｏｋｉｎａｓｅ）の阻害剤、アルファ２−拮抗薬、ＣＣＲ−２拮抗薬、またはグルコキナーゼ活性化因子である。１つまたは複数の脂質低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬もしくは調節因子、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤もしくはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、またはＨＤＬ上昇化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１制御因子なども、組合せパートナーとして適している。
【０１２４】
体重過多および／または肥満を治療するための治療剤は、例えば、カンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２拮抗薬、β３−作動薬、レプチンまたはレプチン模倣薬、５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬である。
高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための治療剤は、例えばＡ−ＩＩ拮抗薬またはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β遮断薬、Ｃａ拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等であり、またはそれらの組合せが適している。好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の治療または防止のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が使用される。
前述の組合せパートナーの投与量は、通常は、普通に推奨される最低用量の１／５から、普通に推奨される用量の１／１までである。
【０１２５】
好ましくは、本発明の化合物、および／または１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい、本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事とあわせて投与される。
したがって別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって影響を受け得るか、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載の疾患または状態を治療するために、本発明による化合物を、本明細書で先および以下に記載の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、治療を必要としている患者、好ましくはヒトに投与するステップを含む、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明による化合物と追加の治療剤の併用は、同時にまたは時間差を設けて行うことができる。
本発明による化合物と１つまたは複数の追加の治療剤は、両方が１つの製剤、例えば１つの錠剤もしくはカプセル剤として一緒に存在していてもよく、または２つの同一のもしくは異なる製剤で別個に、例えばいわゆるパーツキットとして存在していてもよい。
結果的に、別の態様では、本発明は、本発明による化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下により詳細に記載する例から明らかになろう。
【実施例】
【０１２６】
用語「周囲温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃の温度を示す。
序文
原則として、調製した化合物について1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを得た。Ｒf値は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254プレートおよび２５４ｎｍのＵＶ光を使用して求める。
【０１２７】
生成物の特徴を決定するために、分析的ＨＰＬＣパラメータを用いた（ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を示す）。
【表４】
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生成物の特徴を決定するために、分析的キラルHPLCパラメータを用いた。
【表５】
0006040486.tif 000056
【０１２８】
以下の例は、本発明をそれらに限定することなく例示するものとする。
【０１２９】
中間体１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２８】
0006040486.tif 000057
【０１３０】
ステップ１：３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタン
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３．０ｇ）およびＫ2ＣＯ3（５．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、３−（ブロモメチル）−３−メチルオキセタン（２．９５ｇ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで抽出し、混合有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：３．５ｇ；ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．８１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３１】
ステップ２：（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
ギ酸（８ｍＬ）を、氷浴中で冷却したトリエチルアミン（２５．６ｍＬ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に添加する。４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１４ｇ）を添加し、フラスコをアルゴンで５分間パージする。クロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝−（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）（８５０ｍｇ；あるいは、触媒をその場でＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよびジクロロ（ｐ−シメン）−ルテニウム（ＩＩ）ダイマーから形成する）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。混合抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：１１．９５ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］+。
【０１３２】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（１８ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を、４５分間かけて（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１１ｇ）、（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１１．９５ｇ）およびトリブチルホスフィン（１９．３ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）溶液に−１０℃で滴加する。得られた溶液を３０分間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンに分ける。水相をジクロロメタンで抽出する。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：１０．３５ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３３】
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（７．０ｇ）、ビス−（ピナコラート）−ジボロン（５．６ｇ）および酢酸カリウム（４．２ｇ）を、１，４−ジオキサンに懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６００ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で４時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：５．８５ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３４】
ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（５００ｍｇ）、３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタン（４５０ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（４５０ｍｇ）を、トルエン（２．５ｍＬ）および水（２５０μＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（４４ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で４時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：４２０ｍｇ；ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１３５】
中間体２
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２９】
0006040486.tif 000058
【０１３６】
ステップ１：（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルメタンスルホナート
冷却した（０℃）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（３．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．７ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（３．１ｍＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。０℃に冷却した後、トリエチルアミン（１．３ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（０．７ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に分け、３０分間激しく撹拌する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：５．６ｇ；ＴＬＣ：ｒf＝０．３５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３７】
ステップ２：３−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン
（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルメタンスルホナート（５．６ｇ）のアセトン（８０ｍＬ）溶液に、臭化リチウム（１３．６ｇ）を添加する。混合物を４時間加熱還流させる。次に、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水に分ける。有機相を分離し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶解させ、小型シリカゲルプラグで濾過する。濃縮して、標題化合物を得る。収量：３．９ｇ；ＴＬＣ：ｒf＝０．８０（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）。
【０１３８】
ステップ３：３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１．５ｇ）およびＫ2ＣＯ3（３．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に、３−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（３．６ｇ）を添加する。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：１．７２ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３９】
ステップ４：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１７０ｍｇ）および３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン（１７０ｍｇ）およびＫ3ＰＯ4（２９０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させる。混合物をアルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（２７ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：４７ｍｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１４０】
中間体３
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化３０】
0006040486.tif 000059
【０１４１】
ステップ１：２−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン
標題化合物を、中間体２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよび２−（ブロモメチル）テトラヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４２】
ステップ２：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−テトラヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１４３】
中間体４
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オール
【化３１】
0006040486.tif 000060
ステップ１：３−ヒドロキシ−３−メチルブチル４−メチルベンゼンスルホナート
３−メチルブタン−１，３−ジオール（２．５ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）およびピリジン（２．１ｍＬ）溶液に、０℃でｐ−トルエン−スルホニルクロリド（４．６ｇ）を数回に分けて添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：３．２ｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋ＮＨ4］+。
ステップ２：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オール
標題化合物を、中間体２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよび３−ヒドロキシ−３−メチルブチル４−メチルベンゼンスルホナートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］+。
【０１４４】
中間体５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化３２】
0006040486.tif 000061
【０１４５】
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１４６】
中間体６
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化３３】
0006040486.tif 000062
【０１４７】
ステップ１：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ−フラン−３−イル）アセタートおよび（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝２．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５９９［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１４８】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液３．１ｍＬ）を添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：２８０ｍｇ；ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１４９】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２８０ｍｇ）および２−（メチルチオ）−エタノール（５４μＬ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（２４０ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（２４０μＬ）を逐次的に添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンに分け、３０分間撹拌する。各相を分離し、有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：２３５ｍｇ；ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５０】
ステップ４：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２３０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に、ペルオキソ一硫酸（ｐｅｒｏｘｏｍｏｎｏｓｌｕｆａｔｅ）カリウム（オキソン（登録商標））（４９０ｍｇ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次にジクロロメタンと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して粗製生成物を得、それを次のステップで直接使用する。収量：２２０ｍｇ；ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５１】
中間体７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化３４】
0006040486.tif 000063
【０１５２】
ステップ１：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナート
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２８．５ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（１５．５ｍＬ）をゆっくり添加すると同時に、温度を３０℃未満に維持する。混合物を室温で１２時間撹拌する。沈殿物を濾別し、テトラヒドロフランで２回洗浄する。混合有機相を濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：２９．４ｇ；ＴＬＣ：ｒf＝０．３６（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル１：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋ＮＨ4］+。
ステップ２：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３ｇ）のＮ−メチル−ピロリドン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（９．７ｇ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナート（５．４ｇ）をゆっくり添加する。混合物を１４０℃で３時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで抽出し、混合有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：１．２ｇ；ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．８３分。
【０１５３】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１５４】
中間体８
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロフラン
【化３５】
0006040486.tif 000064
ステップ１：（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（２５．４ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）およびピリジン（６０ｍＬ）溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；１ｇ）およびｐ−トルエン−スルホニルクロリド（７３ｇ）を数回に分けて添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ジクロロメタン／メタノール１００：０→９５：５）、標題化合物を得る。収量：５９．５ｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５５】
ステップ２：（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロフラン
標題化合物を、中間体２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５６】
中間体９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化３６】
0006040486.tif 000065
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１５７】
中間体１０
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロフラン
【化３７】
0006040486.tif 000066
ステップ１：（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート
標題化合物を、中間体８のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロフラン
標題化合物を、中間体２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５８】
中間体１１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化３８】
0006040486.tif 000067
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１５９】
中間体１２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化３９】
0006040486.tif 000068
【０１６０】
ステップ１：１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
マイクロ波バイアル中、２，２−ジメチルオキシラン（２．２ｇ）を、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよびＫ2ＣＯ3（１１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）懸濁液に添加する。バイアルを封止し、混合物を１２０℃にして４８時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで２回抽出し、混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２．９ｇ；ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．７７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６１】
中間体１３
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化４０】
0006040486.tif 000069
【０１６２】
ステップ１：３−ヒドロキシシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホナート
標題化合物を、中間体８のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、シクロペンタン−１，３−ジオールから調製する。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→１０：９０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロペンタノール
標題化合物を、中間体２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、３−ヒドロキシシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホナートおよび４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６３】
ステップ３：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロペンタノールから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６４】
中間体１４
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化４１】
0006040486.tif 000070
【０１６５】
ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトニトリル
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（５００ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（１．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、２−ブロモアセトニトリル（２９０μＬ）を添加し、混合物を３５℃で２時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、１５分間撹拌する。沈殿物を濾別し、乾燥させて、標題化合物を得る。収量：５３５ｍｇ；質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ］+。
【０１６６】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（シアノメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトニトリルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６７】
ステップ３：２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
１ＭのＮａＯＨ水溶液（４００μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（シアノメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１２０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈する。１Ｍ塩酸（４００μＬ）を添加し、水相をジクロロメタンで２回抽出する。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（石油エーテル／酢酸エチル６０：４０→０：１００）。こうして得られた生成物を、ｎ−ヘキサンから結晶化して、標題化合物を得る。収量：７５ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６８】
中間体１５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化４２】
0006040486.tif 000071
【０１６９】
ステップ１：５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサチアン２−オキシド
塩化チオニル（７３５ｍＬ）を、氷浴中で冷却した２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（１ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を４０℃にして３時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：５３５ｍｇ；ＴＬＣ：ｒf＝０．６５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）。
【０１７０】
ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
マイクロ波バイアル中、Ｃｓ2ＣＯ3（５．４ｇ）を、５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサチアン２−オキシド（５００ｍｇ）および４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（６７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に添加する。バイアルを封止し、混合物を１２０℃にして１２時間加熱する。混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を２ＭのＮａＯＨ水溶液で３回洗浄し、ブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３７２ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７１】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２５０ｍｇ）、３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２２６ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（２３０ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）および水（２００μＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（４４ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：９９ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７２】
さらに、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートを単離する。収量：８３ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７３】
中間体１６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化４３】
0006040486.tif 000072
【０１７４】
ステップ１：３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホナート
塩化メタンスルホニル（３３０ｍＬ）を、氷浴中で冷却した３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に滴加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相を１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで２回洗浄する。次に、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：４０７ｍｇ；ＴＬＣ：ｒf＝０．７５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）。
【０１７５】
ステップ２：２−ブロモ−５−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１，３−ジメチルベンゼン
マイクロ波バイアル中、Ｃｓ2ＣＯ3（３．３ｇ）およびＫＩ（５０ｍｇ）を、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホナート（４０７ｍｇ）および４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（４１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に添加する。バイアルを封止し、混合物を１２０℃にして１２時間加熱する。混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→８０：２０）。こうして得られた生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：１７１ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７６】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−ブロモ−５−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１，３−ジメチルベンゼンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７７】
中間体１７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化４４】
0006040486.tif 000073
【０１７８】
ステップ１：５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ピリミジン
マイクロ波バイアル中、２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼン（１ｇ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（６６５ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ水溶液４ｍＬ）に懸濁させる。混合物をアルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（８５ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を６０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を水と酢酸エチルに分離する。水相を酢酸エチルで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄する。次に、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：４４６ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７９】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１００ｍｇ）、５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ピリミジン（８５ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（９０ｍｇ）を、トルエン（１ｍＬ）および水（１００μＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．４ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（８．８ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１２時間撹拌する。混合物をテトラヒドロフランで希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：４０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８０】
中間体１８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（オキサゾル−２−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化４５】
0006040486.tif 000074
【０１８１】
ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）オキサゾール
マイクロ波バイアル中、４−ブロモ−３，５−ジメチルベンズアミド（２００ｍｇ）を２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１ｍＬ）と混合し、バイアルを封止し、混合物を１５０℃にして３０分間加熱する。混合物をアセトニトリル（２ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：１２５ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（オキサゾル−２−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１７のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）オキサゾールから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８２】
中間体１９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化４６】
0006040486.tif 000075
【０１８３】
ステップ１：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
標題化合物を、中間体１７のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼンおよび１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１７のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８４】
中間体２０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化４７】
0006040486.tif 000076
【０１８５】
ステップ１：５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
標題化合物を、中間体１７のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼンおよび１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１７のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８６】
中間体２１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノプロパン−２−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化４８】
0006040486.tif 000077
【０１８７】
ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパンニトリル
アルゴン下で、ジイソプロピルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎ）（６５０μＬ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、−３０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ溶液２．７５ｍＬ）で滴下処理する。混合物を３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、次に２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトニトリル（３５０ｍｇ）およびヨウ化メチル（５４９μＬ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液で滴下処理する。混合物を２時間撹拌し、０℃に温め、１時間撹拌する。反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチし、水相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９５：５→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：１２０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ］+。
【０１８８】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノプロパン−２−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパンニトリルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８９】
中間体２２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化４９】
0006040486.tif 000078
ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液９５μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（８３ｍｇ）および酢酸（１３μＬ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に添加する。混合物を２０分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ）で処理する。１２時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：２０ｍｇ；ＬＣ（方法１３）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９０】
中間体２３
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化５０】
0006040486.tif 000079
【０１９１】
ステップ１：２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１ｇ）を、氷浴中で冷却した１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（５００μＬ）およびピリジン（１．５ｍＬ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に少しずつ添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、１Ｍ塩酸とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（酢酸エチル）、標題化合物を得る。収量：３９０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９２】
ステップ２：１−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）ピロリジン−２−オン
Ｃｓ2ＣＯ3（８５０ｍｇ）を、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（３９０ｍｇ）および４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に添加する。混合物を５０℃にして１２時間加熱し、ジエチルエーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（酢酸エチル）、標題化合物を得る。収量：２１０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９３】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび１−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）ピロリジン−２−オンから調製する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９４】
中間体２４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化５１】
0006040486.tif 000080
【０１９５】
ステップ１：（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）トリメチルシラン
２，５−ジブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（５００ｍｇ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１０Ｍ溶液２００μＬ）で滴下処理する。混合物を１時間撹拌し、クロロ−トリメチル−シラン（２７５μＬ）で滴下処理する。２時間撹拌した後、反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチする。混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→９０：１０）、標題化合物を得る。収量：２６０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｎａ］+。
ステップ２：７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
標題化合物を、中間体１のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．３６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９６】
ステップ３：４−（２，６−ジメチル−４−（トリメチルシリル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンおよび（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）トリメチルシランから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
４−（２，６−ジメチル−４−（トリメチルシリル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１１０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、−３０℃に冷却し、ＩＣｌ（ジクロロメタン中１Ｍ溶液３５５μＬ）で滴下処理する。混合物を１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相を、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：１６０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９７】
ステップ５：（Ｓ）−７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ−Ｈ］-。
ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１９８】
ステップ７：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体２のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１９９】
中間体２５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化５２】
0006040486.tif 000081
【０２００】
ステップ１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニウムクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１０ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびイソプロパノール中５ＭのＨＣｌ（１２０ｍＬ）に溶解させ、１２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンに再び溶解させ、溶媒を再び蒸発させて、標題化合物を得る。収量：８ｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０１】
ステップ２：１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
冷却した（０℃）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニウムクロリド（８ｇ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１２ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（３ｍＬ）を滴加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物をジクロロメタンと０．１Ｍ塩酸に分ける。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物を得る。収量：７．４ｇ；ＬＣ（方法１５）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０２】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体２のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６２８［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２０３】
中間体２６−１
（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）メタノール
【化５３】
0006040486.tif 000082
１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−カルボン酸（３００ｍｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を０℃に冷却し、ボランテトラヒドロフラン錯体（２ｍＬ）を滴加する。０℃で１時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：２５０ｍｇ。
【０２０４】
中間体２６−２
（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタノール
【化５４】
0006040486.tif 000083
標題化合物を、中間体２６−１と同様にして、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸から出発して調製する。
中間体２６−３
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０２０５】
【化５５】
0006040486.tif 000084
標題化合物を、中間体２６−１と同様にして、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸から出発して調製する。
【０２０６】
中間体２６−４
１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルメタンスルホナート
【化５６】
0006040486.tif 000085
アゼチジン−３−オール（３．３ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ）を、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させる。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１０．９ｇ）を滴加する。周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０）、標題化合物を得る。収量：５ｇ。
【０２０７】
以下の表の中間体を、中間体２６−４に記載の手順に類似の手順に従って調製する。
【表６】
0006040486.tif 000086
【０２０８】
中間体２６−７
１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメタンスルホナート
【化５７】
0006040486.tif 000087
塩化メタンスルホニル（０．１５ｍＬ）、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタノール（１５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中で０℃において撹拌する。３０分後、反応混合物を周囲温度に温める。３時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液で洗浄し、次に１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄する。有機相を、相分離カートリッジに通過させることによって収集し、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ジクロロメタン／メタノール１００：０→９５：５）、標題化合物を得る。収量：１９７ｍｇ。
【０２０９】
中間体２６−８
トランス−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホナート
【化５８】
0006040486.tif 000088
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシシクロブチルカルバマート（４４０ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４９８ｍｇ）およびピリジン（０．７４ｍＬ）を、ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解させ、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを添加する。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を２０％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：８０６ｍｇ。
【０２１０】
中間体２６−９
メタンスルホン酸１−メタンスルホニル−３−メチル−アゼチジン−３−イルメチルエステル
【化５９】
0006040486.tif 000089
【０２１１】
ステップ１：３−ヒドロキシメチル−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メチル−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（国際公開第２００６／７３３６１号、２００６年）（１．１ｇ）を、テトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解させる。水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液１６．８ｍＬ）を滴加し、反応混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を水で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：９７０ｍｇ。
ステップ２：３−ヒドロキシメチル−３−メチル−アゼチジンヒドロクロリド
３−ヒドロキシメチル−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ）を、エチルエーテル５ｍＬに溶解させる。２Ｍ塩酸水溶液（４ｍＬ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌し、次に真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：６００ｍｇ。
ステップ３：メタンスルホン酸１−メタンスルホニル−３−メチル−アゼチジン−３−イルメチルエステル
標題化合物を、中間体２６−４に記載の手順に類似の手順に従って調製する。
【０２１２】
中間体２６−１０
メタンスルホン酸２−メタンスルホニル−２−メチル−プロピルエステル
【化６０】
0006040486.tif 000090
標題化合物を、中間体２６−７に記載の手順に類似の手順に従って、２−メタンスルホニル−２−メチル−プロパン−１−オールから出発して調製する（Rouchard, Jean; Moons, Chantal; Meyer, Joseph Bulletin de la Societe Chimique de France, 1980, vol.2, #9-10 p.441-443）。
【０２１３】
中間体２７−１
１，１−ジオキソ−３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン
【化６１】
0006040486.tif 000091
中間体２６−１（２３５ｍｇ）、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３１８ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（３９６ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（４５１ｍｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させる。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２６０ｍｇ。
【０２１４】
中間体２７−１ａ
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−チオフェン１，１−ジオキシド
【化６２】
0006040486.tif 000092
標題化合物を、ラセミ体である１，１−ジオキソ−３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロチオフェンをキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離して得る。キラルＨＰＬＣ（方法１ａ）：ｔR＝１８．８５分。絶対配置は未知である。
【０２１５】
中間体２７−１ｂ
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−チオフェン１，１−ジオキシド
【化６３】
0006040486.tif 000093
さらに、キラルカラムから溶出させて、標題化合物を得る。キラルＨＰＬＣ（方法１ａ）：ｔR＝２３．５７分。絶対配置は未知である。
【０２１６】
中間体２７−２
１，１−ジオキソ−４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン
【化６４】
0006040486.tif 000094
標題化合物を、中間体２７−１と同様にして、中間体２６−２から出発して調製する。
【０２１７】
中間体２７−２ａ
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−チオピラン１，１−ジオキシド
【化６５】
0006040486.tif 000095
３−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（１ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬに溶解させる。４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（８８５ｍｇ）および炭酸セシウム（２．８５ｇ）を添加し、反応混合物を１３０℃で終夜撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：８００ｍｇ。
【０２１８】
中間体２７−３
３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）アゼチジン
【化６６】
0006040486.tif 000096
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
標題化合物を、中間体２７−１の調製に記載した通り、中間体２６−３および４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールから出発して調製する。
ステップ２：３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）アゼチジン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（９００ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：４００ｍｇ。
【０２１９】
中間体２７−４
３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン
【化６７】
0006040486.tif 000097
中間体２７−３（４００ｍｇ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４８ｍＬ）を、乾燥ジクロロメタン（２６ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．１ｍＬ）を滴加する。周囲温度で０．５時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３３０ｍｇ。
【０２２０】
以下の表のブロモ−アリール中間体を、中間体２７−４に記載の手順に類似の手順に従って、中間体２７−３および対応する塩化スルホニルから出発して調製する。
【表７】
0006040486.tif 000098
【０２２１】
中間体２７−７
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン
【化６８】
0006040486.tif 000099
マイクロ波バイアル中、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１ｇ）および水素化ナトリウム（１００ｍｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）中で３０分間撹拌する。中間体２６−４（１ｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１４０℃で１．５時間撹拌する（１００Ｗ）。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：５００ｍｇ。
【０２２２】
中間体２７−７ａ
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン
【化６９】
0006040486.tif 000100
標題化合物を、中間体２７−７と同様にして、中間体２６−６ａから出発して調製する。
【０２２３】
中間体２７−７ｂ
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−１−メタンスルホニル−３−メチル−アゼチジン
【化７０】
0006040486.tif 000101
標題化合物を、中間体２７−７と同様にして、中間体２６−９から出発して調製する。
【０２２４】
中間体２７−７ｃ
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン
【化７１】
0006040486.tif 000102
標題化合物を、中間体２７−７と同様にして、中間体２６−５ａから出発して調製する。
【０２２５】
中間体２７−７ｄ
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン
【化７２】
0006040486.tif 000103
【０２２６】
ステップ１：（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を、中間体２７−７と同様にして、中間体２６−６ｂから出発して調製する。
ステップ２：（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ピペリジンヒドロクロリド
標題化合物を、中間体２６−９の調製のステップ２と同様にして、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して調製する。
ステップ３：（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン
標題化合物を、中間体２７−４と同様にして、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ピペリジンヒドロクロリドから出発して調製する。
【０２２７】
中間体２７−７ｅ
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン
【化７３】
0006040486.tif 000104
標題化合物を、中間体２７−７ｄと同様にして、中間体２６−６ｃから出発して調製する。
【０２２８】
中間体２７−８
１，１−ジオキソ−４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン
【化７４】
0006040486.tif 000105
標題化合物を、中間体２７−７と同様にして、中間体２６−７から出発して調製する。
中間体２７−８ａ
２−ブロモ−５−（２−メタンスルホニル−２−メチル−プロポキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
【化７５】
0006040486.tif 000106
標題化合物を、中間体２７−７と同様にして、中間体２６−１０から出発して調製する。
【０２２９】
中間体２７−９
Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化７６】
0006040486.tif 000107
【０２３０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブチルカルバマート
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（４５０ｍｇ）および水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中で３０分間撹拌する。中間体２６−８（３００ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→４０：６０）、標題化合物を得る。収量：２００ｍｇ。
ステップ２：ｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブチルカルバマート（２００ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：４００ｍｇ。
【０２３１】
ステップ３：Ｎ−（ｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブチル）メタンスルホンアミド
塩化メタンスルホニル（０．１６ｍＬ）、ｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブタンアミン（３００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を、０℃において乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中で撹拌する。１０分後、反応混合物を周囲温度に温める。３時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液で洗浄し、次に１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄する。有機相を相分離器に通過させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２００ｍｇ。
ステップ４：Ｎ−（ｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｎ−（ｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブチル）メタンスルホンアミド（１３０ｍｇ）および水素化ナトリウム（１６ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で１０分間撹拌する。ヨードメタン（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で終夜撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（極性を漸増させたシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）、標題化合物を得る。収量：１１０ｍｇ。
【０２３２】
中間体２７−１０
（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化７７】
0006040486.tif 000108
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３．５ｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２１２ｍｇ）およびトリエチルアミン（２．７ｍＬ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中で０℃において撹拌し、次にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１９ｍＬ）を滴加する。反応混合物を周囲温度に温め、終夜撹拌する。反応混合物をジクロロメタン（ｄｉｃｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）で洗浄し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：５．４ｇ。
【０２３３】
中間体２７−１１
１−ブロモ−２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン
【化７８】
0006040486.tif 000109
【０２３４】
ステップ１：（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）（メチル）スルファン
３−ブロモ−２−メチルフェノール（０．１０ｇ）、３−（メチルチオ）プロパノール（０．０５５ｍＬ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１２ｇ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．１５ｇ）を、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｆｕｒａｎｅ）中で１６時間撹拌する。水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、揮発物を減圧下で除去する。カラムクロマトグラフィー処理した後（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル勾配１００：０〜５０：５０）、生成物（８０ｍｇ）を得る。
ステップ２：１−ブロモ−２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン
（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）（メチル）スルファン（０．９０ｇ）および３−クロロ過安息香酸（１．７ｇ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中で１６時間かけて反応させる。Ｋ2ＣＯ3飽和溶液を激しく撹拌しながら添加し、有機層を収集し、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、揮発物を減圧下で除去する。カラムクロマトグラフィー処理した後（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル勾配１００：０〜７０：３０）、生成物（０．９１ｇ）を得る。
【０２３５】
中間体２７−１１ａ
２−ブロモ−５−（４−メタンスルホニル−ブトキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
【化７９】
0006040486.tif 000110
標題化合物を、中間体２７−１１と同様にして、４−メチルスルファニル−ブタン−１−オールおよび４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールから調製する。
【０２３６】
中間体２７−１２
４−（３−ブロモ−２−メチル−フェノキシ）−テトラヒドロ−チオピラン１，１−ジオキシド
【化８０】
0006040486.tif 000111
標題化合物を、中間体２７−７と同様にして、中間体２６−７および３−ブロモ−２−メチル−フェノールから出発して調製する。
【０２３７】
中間体２７−１３
２−ブロモ−５−（（Ｒ）−３−メタンスルホニル−２−メチル−プロポキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
【化８１】
0006040486.tif 000112
【０２３８】
ステップ１：（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−１−オール
（Ｓ）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（１５０ｍｇ）、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（９８．５ｍｇ）および炭酸カリウムを、アセトニトリル５ｍＬ中で８０℃において４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用する。収量：１３０ｍｇ。
ステップ２：メタンスルホン酸（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピルエステル
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−１−オール（１３０ｍｇ）、塩化メタンスルホニル（０．０７３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２６４ｍＬ）を、ジクロロメタン５ｍＬ中で室温において終夜撹拌する。反応混合物を、クエン酸飽和水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物を得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用する。収量：１４８ｍｇ。
【０２３９】
ステップ３：２−ブロモ−５−（（Ｒ）−３−メタンスルホニル−２−メチル−プロポキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
メタンスルホン酸（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピルエステル（１４８ｍｇ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（２１５ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬ中で８０℃において４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物を得る。収量：１１８ｍｇ。
【０２４０】
中間体２７−１４
２−ブロモ−５−（（Ｓ）−３−メタンスルホニル−２−メチル−プロポキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
【化８２】
0006040486.tif 000113
標題化合物を、中間体２７−１３と同様にして、（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノールから出発して調製する。
【０２４１】
中間体２７−１５
２−［２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−エチル］−イソチアゾリジン１，１−ジオキシド
【化８３】
0006040486.tif 000114
標題化合物を、中間体２７−７と同様にして、メタンスルホン酸２−（１，１−ジオキソ−１−イソチアゾリジン−２−イル）−エチルエステル（欧州特許第１４７９６８４号、２００４年）から出発して調製する。
【０２４２】
中間体２７−１６
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド
【化８４】
0006040486.tif 000115
２−チア−１−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン２，２−ジオキシド（Liang, Jiang-Lin et al., Organic Letters, 2002, vol.4, #25 p.4507-4510）（３００ｍｇ）を、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１．１４ｇ）および水素化ナトリウム（６０％鉱物油懸濁液１４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２５ｍＬ懸濁液に添加する。反応混合物を１３０℃で５時間撹拌する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→３０：７０）、標題化合物を得る。収量：２２０ｍｇ。
【０２４３】
中間体２７−１７
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド
【化８５】
0006040486.tif 000116
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド（１１０ｍｇ）および水素化ナトリウム（６０％鉱物油懸濁液１４．５ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに懸濁させる。ヨードメタン（０．０２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を除去し、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：１１０ｍｇ。
【０２４４】
中間体２７−１８
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−１−オール
【化８６】
0006040486.tif 000117
ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
−３０℃で撹拌した４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（５ｇ）のアセトン１００ｍＬ溶液に、水酸化ナトリウム（３１ｇ）およびトリクロロメタン（６ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分かけて室温にし、次に温めて３時間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、氷冷水を添加し、酸性ｐＨになるまで６ＭのＨＣｌ溶液を添加する。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ヘキサン／酢酸エチル：５０／５０）、標題化合物を得る。収量：８ｇ。
ステップ２：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−１−オール
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（４．４５ｇ）を、テトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解させ、ボランメチルスルフィド錯体（２．６ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液を滴加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２．６ｇ。
【０２４５】
中間体２７−１９
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオンアミド
【化８７】
0006040486.tif 000118
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（５００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン１０ｍＬに懸濁させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｍｉｄａｚｏｌｅ）（２１７ｍｇ）および３０％水酸化アンモニウム水溶液を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルを添加し、有機溶液を１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：３００ｍｇ。
【０２４６】
中間体２７−２０
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オール
【化８８】
0006040486.tif 000119
【０２４７】
ステップ１：３−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オール
５−フルオロ−１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（２ｇ）、３−メルカプト−１−プロパノール（１．５ｍＬ）および炭酸カリウム（２．４ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中で６０℃において４時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、３−クロロ過安息香酸（１０ｇ）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を、重炭酸塩飽和水溶液、５％亜硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄する。溶媒を除去して標題化合物を得、次のステップでさらなる精製なしに使用する。収量：２．８ｇ。
ステップ２：３−（４−アミノ−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オール
３−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オールをエタノール１５ｍＬに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５％）（５５ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気（３バール）下で３時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：１ｇ。
ステップ３：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オール
標題化合物を、中間体２７−２１の調製のステップ３と類似の手順に従って、３−（４−アミノ−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オールから出発して調製する。収量：７４０ｍｇ。
【０２４８】
中間体２７−２１
２−ブロモ−５−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−１，３−ジメチル−ベンゼン
【化８９】
0006040486.tif 000120
【０２４９】
ステップ１：５−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−１，３−ジメチル−２−ニトロ−ベンゼン
３−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オール（１．４ｇ）をアセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、炭酸セシウム（３．３４ｇ）およびヨードメタン（ｉｏｄｏｍｅｔａｎｅ）（６３８ｍＬ）を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌する。水を添加し、反応混合物をエチルエーテルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０．５０）、標題化合物を得る。収量：１ｇ。
ステップ２：４−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−２，６−ジメチル−フェニルアミン
標題化合物を、中間体２７−２０の調製のステップ２と類似の手順に従って、５−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−１，３−ジメチル−２−ニトロ−ベンゼンから出発して調製する。
【０２５０】
ステップ３：２−ブロモ−５−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−１，３−ジメチル−ベンゼン
臭化銅（７３０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルニトライト（８９９μＬ）を、アセトニトリル１５ｍＬ中で６５℃において１０分間撹拌する。４−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−２，６−ジメチル−フェニルアミン（７００ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を６５℃で４時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：５５０ｍｇ。
【０２５１】
中間体２８−１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化９０】
0006040486.tif 000121
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１３０ｍｇ）、中間体２７−７（１０４ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（１３３ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）および水（２００μＬ）に懸濁させ、窒素で１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（８．５ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１２０℃で１時間撹拌する（１００Ｗ）。周囲温度に冷却した後、混合物を、ジエチルエーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：５５ｍｇ。
【０２５２】
以下の表の中間体を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび対応する出発ブロモ−アリール中間体から、中間体２８−１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。
【０２５３】
【表８】
0006040486.tif 000122
0006040486.tif 000123
0006040486.tif 000124
0006040486.tif 000125
0006040486.tif 000126
0006040486.tif 000127
0006040486.tif 000128
0006040486.tif 000129
【０２５４】
中間体２８−２９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化９１】
0006040486.tif 000130
【０２５５】
ステップ１：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（５００ｍｇ）、中間体２７−１０（５００ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（４５０ｍｇ）を、トルエン（２．５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（４４ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で終夜撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を、ジエチルエーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：４４０ｍｇ。
【０２５６】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ；３．１ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で周囲温度において終夜撹拌する。反応混合物を、ジエチルエーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：２８０ｍｇ。
【０２５７】
中間体２８−３０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化９２】
0006040486.tif 000131
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（６０ｍｇ）、中間体２６−５およびＫ2ＣＯ3（３４ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、９５℃で７２時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７５：２５）、標題化合物を得る。収量：２９ｍｇ。
【０２５８】
中間体２８−３１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化９３】
0006040486.tif 000132
標題化合物を、中間体２８−３０と同様にして、中間体２６−６および中間体２９−２９から出発して調製する。
【０２５９】
中間体２８−３２
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化９４】
0006040486.tif 000133
【０２６０】
標題化合物を、中間体２８−１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび中間体２７−１１から調製する。
ＬＣ（方法１７）：ｔR＝１．３８分。
【０２６１】
中間体２９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化９５】
0006040486.tif 000134
【０２６２】
ステップ１：２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（０．５ｇ）、３−メチルチオプロパノール（０．２５ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（７１０ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（６２４ｍｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、２時間撹拌する。３−クロロ過安息香酸（１．３ｇ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を、相分離カートリッジを通過させることによって収集し、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→０：１００）、標題化合物（４８０ｍｇ）を得る。
【０２６３】
ステップ２：２−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン（１００ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１５８ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ）および酢酸カリウム（９２ｍｇ）を、マイクロ波バイアルに入れた乾燥１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、窒素流で５分間脱気する。混合物を、マイクロ波照射の下で１１０℃において６０分間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→０：１００）、標題化合物（１１０ｍｇ）を得る。
ＬＣ（方法１９）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０２６４】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート［中間体１、ステップ３］（３２ｍｇ）、２−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４２ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（４ｍｇ）および炭酸セシウム（５０ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）に懸濁させ、窒素流で５分間脱気する。混合物を、マイクロ波照射の下で１２０℃において９０分間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物（９ｍｇ）を得る。ＬＣ（方法１９）：ｔR＝１．３８分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６５】
中間体３０
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化９６】
0006040486.tif 000135
【０２６６】
ステップ１：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２００ｍｇ）、３−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（１６９ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（２７４ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（１８ｍｇ）を、トルエン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。バイアルを封止し、混合物を１００℃で４時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０）、標題化合物を得る。収量：１２４ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝８．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５８［Ｍ＋−Ｈ］+。
【０２６７】
ステップ２：２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
ＬｉＯＨｘＨ2Ｏ（１３１ｍｇ）を、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１１９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、０℃に冷却し、水で希釈し、４ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にする。得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：１０３ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝６．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ−Ｈ］-。
【０２６８】
中間体３１
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化９７】
0006040486.tif 000136
【０２６９】
ステップ１：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２００ｍｇ）、４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（９０ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（２７３ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（１７ｍｇ）を、トルエン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。バイアルを封止し、混合物を１００℃で４時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０）、標題化合物を得る。収量：８５ｍｇ；ＬＣ（方法１９）：ｔR＝１．５２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋−Ｈ］+。
【０２７０】
ステップ２：２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
ＬｉＯＨｘＨ2Ｏ（３８ｍｇ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、０℃に冷却し、水で希釈し、４ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にする。得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｍｔｈａｎｅ）／メタノール／酢酸９：０．０５：０．０５）、標題化合物を得る。収量：４１ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝６．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ−Ｈ］-。
【０２７１】
中間体３２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ジメチルカルバモイル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化９８】
0006040486.tif 000137
【０２７２】
ステップ１：Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチル−４−ニトロベンズアミド
１，１’−カルボニルジイミダゾール（９１４ｍｇ）を、３，５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸（１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、ジメチルアミン（７．７ｍＬ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌する。濃縮した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸（０．２Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：１ｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝５．１１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７３】
ステップ２：４−アミノ−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルベンズアミド
１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチル−４−ニトロベンズアミド（１ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を２バールの水素圧の下で３時間かけて水素化する。次に触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮して、標題化合物を得る。収量：１ｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝２．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７４】
ステップ３：４−ヨード−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルベンズアミド
４−アミノ−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルベンズアミド（５００ｍｇ）を濃塩酸（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＮＯ2（２６９ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液で滴下処理する。混合物を１時間撹拌し、ＫＩ（１．３ｇ）の水（１．５ｍＬ）溶液を滴加する。混合物を１５分間撹拌し、室温に温め、次にジクロロメタンと水に分ける。有機相を、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３００ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝６．３２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７５】
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ジメチルカルバモイル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（７５ｍｇ）、４−ヨード−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルベンズアミド（９７ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（１０２ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（７ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に懸濁し、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１２０℃で５時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：７０ｍｇ；ＬＣ（方法２５）：ｔR＝１．４１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７６】
中間体３３
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化９９】
0006040486.tif 000138
【０２７７】
ステップ１：Ｎ，３，５−トリメチル−４−ニトロベンズアミド
１，１’−カルボニルジイミダゾール（９１４ｍｇ）を、３，５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸（１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、メチルアミン（７．７ｍＬ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌する。濃縮した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸（０．２Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：１ｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝４．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：４−アミノ−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド
１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を、Ｎ，３，５−トリメチル−４−ニトロベンズアミド（１ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を３バールの水素圧の下で３時間かけて水素化させる。次に触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮して、標題化合物を得る。収量：８５０ｍｇ；ＬＣ（方法２１）：ｔR＝６．０２；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７８】
ステップ３：４−ヨード−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド
４−アミノ−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド（８５０ｍｇ）を濃塩酸（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＮＯ2（５８０ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液で滴下処理する。混合物を１時間撹拌し、ＫＩ（２．８ｇ）の水（１．５ｍＬ）溶液を滴加する。混合物を１５分間撹拌し、室温に温め、次にジクロロメタンと水に分ける。有機相を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：８５０ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝５．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７９】
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（７５ｍｇ）、４−ヨード−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド（９３ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（１０２ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（７ｍｇ）を、トルエン（１．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１２０℃で５時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：１６ｍｇ；ＬＣ（方法２５）：ｔR＝１．３２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８０】
中間体３４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１００】
0006040486.tif 000139
【０２８１】
ステップ１：（３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．６６ｇ）を、３，５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸（１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、モルホリン（０．９ｍＬ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌する。濃縮した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸（０．２Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：１．３ｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝５．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）（モルホリノ）メタノン
１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を、（３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（１．３ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を、２バールの水素圧の下で３時間かけて水素化する。次に触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮して、標題化合物を得る。収量：１．１ｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．９４；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８２】
ステップ３：（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）（モルホリノ）メタノン
（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）（モルホリノ）メタノン（１．２ｇ）を、濃塩酸（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＮＯ2（５３０ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液で滴下処理する。混合物を１時間撹拌し、ＫＩ（２．６ｇ）の水（１．５ｍＬ）溶液を滴加する。混合物を、０℃で１５分間、室温で１２時間撹拌し、次にジクロロメタンと水に分ける。有機相を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：１．１ｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝６．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（７５ｍｇ）、（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）（モルホリノ）メタノン（１１０ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（１０２ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（７ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１２０℃で５時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：５５ｍｇ；ＬＣ（方法２５）：ｔR＝１．３８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８３】
中間体３５
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−７−フルオロ−４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化１０１】
0006040486.tif 000140
【０２８４】
ステップ１：Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−４−ニトロ−ベンズアミド
標題化合物を、中間体３４の調製のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールから出発して調製する（Kasai, Shizuo et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol.55, #9 p.4336-4351）。
ステップ２：４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド
標題化合物を、中間体２７−２０の調製のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−４−ニトロ−ベンズアミドから出発して調製する。
【０２８５】
ステップ３：４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド
標題化合物を、中間体２７−２０の調製のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアミドから出発して調製する。
ステップ４：（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−７−フルオロ−４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
標題化合物を、中間体１の調製のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアミドから出発して調製する。
【０２８６】
中間体３６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１０２】
0006040486.tif 000141
【０２８７】
ステップ１：２−シアノ−２−メチルプロピル４−メチルベンゼンスルホナート
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリル（０．５ｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）およびピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、０℃でｐ−トルエン−スルホニルクロリド（１．０ｇ）を数回に分けて添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：７７０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
２−シアノ−２−メチルプロピル４−メチルベンゼンスルホナート（７６０ｍｇ）および４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（２．０ｇ）を添加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：５７２ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８８】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８９】
中間体３７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１０３】
0006040486.tif 000142
【０２９０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチルカルバマート
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバマート（２７０ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（８１０ｍｇ）を添加する。混合物を室温で２０時間撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバマート（１１０ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（３２５ｍｇ）を添加し、混合物を４時間撹拌する。再び、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバマート（１１０ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（３２５ｍｇ）を添加し、混合物を１２時間撹拌する。混合物を水とジエチルエーテルに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：３２０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９１】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチルカルバマートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９２】
中間体３８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１０４】
0006040486.tif 000143
【０２９３】
ステップ１：４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
標題化合物を、中間体２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよび１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ−Ｈ］-。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチルメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールから調製する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９４】
中間体３９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１０５】
0006040486.tif 000144
【０２９５】
ステップ１：５−アリル−２−ブロモ−１，３−ジメチルベンゼン
イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液６．１５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に、０℃でｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ溶液１５．４ｍＬ）を滴加する。混合物を１０分間撹拌し、２，５−ジブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（５ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液を１０分以内に添加する。混合物を２時間撹拌し、−４０℃に冷却し、次にＣｕＣＮｘＬｉＣｌ（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液５．５ｍＬ）を滴加する。５分間撹拌した後、３−ブロモプロペン（６．６ｍＬ）を滴加し、混合物を１時間撹拌し、室温に温め、さらに１２時間撹拌する。次に反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチする。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ジクロロメタン）、標題化合物を得る。収量：３．７６ｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９６】
ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール
５−アリル−２−ブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（１．０ｇ）溶液を０℃に冷却し、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液２６ｍＬ）を滴加し、混合物を室温で２時間撹拌する。０℃に冷却した後、ＮａＯＨ（６．７ｍＬ、４Ｍ）およびＨ2Ｏ2（６．７ｍＬ、３５％）を滴加する。混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。次に、混合物をブラインとジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：７５０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０２９７】
ステップ３：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロパナール
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（２５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、０℃で１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎ）、ジクロロメタン中１５％溶液２．７ｍＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、０℃に冷却し、１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン、ジクロロメタン中１５％溶液１．６ｍＬ）を添加する。４時間撹拌した後、イソプロパノール（５ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：１２０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．３８分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ−Ｈ］-。
ステップ４：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブタン−２−オール
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロパナール（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン／トルエン１：３中１．４Ｍ溶液８００μＬ）を添加する。３０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：１３０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．３７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０２９８】
ステップ５：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブタン−２−オン
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブタン−２−オール（１３０ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、０℃で１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン、ジクロロメタン中１５％溶液１．４ｍＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：１００ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ６：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルブタン−２−オール
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブタン−２−オン（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン／トルエン１：３中１．４Ｍ溶液８４０μＬ）を添加する。混合物を２時間撹拌すると同時に、室温に温め、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：１０５ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．４７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９９】
ステップ７：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルブタン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３００】
中間体４０
１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン
【化１０６】
0006040486.tif 000145
トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（２ｇ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液８２０ｍｇ）を少しずつ添加する。混合物を１時間撹拌し、ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（２ｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液を滴加する。混合物を１２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで２回洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：７４２ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０１】
中間体４１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１０７】
0006040486.tif 000146
【０３０２】
ステップ１：４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（７００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．７ｇ）および１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン（５８６ｍｇ）を添加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。混合有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：９８６ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０３０３】
ステップ２：１，１−ジオキソ−４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール
４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（１７５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、−１０℃でメタ−クロロ−過安息香酸（ＭＣＰＢＡ、２７０ｍｇ、７０％）を添加する。混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル７０：３０→０：１００）、標題化合物を得る。収量：１５２ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０３０４】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１９０ｍｇ）、１，１−ジオキソ−４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（１５０ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（２５０ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（２１ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）および水（１００μＬ）に懸濁させる。混合物をアルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１１０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を、ジエチルエーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル５０：５０→０：１００）、標題化合物を得る。収量：９０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．５３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０５】
中間体４２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１０８】
0006040486.tif 000147
【０３０６】
ステップ１：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロピルメタンスルホナート
冷却した（０℃）３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１６０μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（８５０μＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に分け、３０分間激しく撹拌する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２３５ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３０７】
ステップ２：（３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロピル）（メチル）スルファン
ＮａＳＭｅ（６５ｍｇ）を、３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロピルメタンスルホナート（２３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に添加する。混合物を１２時間撹拌する。ＮａＳＭｅ（２５ｍｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌する。次に、混合物を水とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：１４５ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８８分。
【０３０８】
ステップ３：２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ベンゼン
標題化合物を、中間体４１のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、（３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロピル）（メチル）スルファンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０９】
中間体４３
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１０９】
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【０３１０】
ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチルカルバマート（３１０ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（７００μＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。次に、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌し、各相を分離する。有機相を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：２００ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１１】
ステップ２：Ｎ−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）メタンスルホンアミド
冷却した（０℃）２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エタンアミン（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（６３μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（３２μＬ）を添加する。混合物を０℃で２時間撹拌する。次に、混合物をジクロロメタンと水に分ける。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：９０ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１２】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよびＮ−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）メタンスルホンアミドから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．５９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１３】
中間体４４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエチル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１１０】
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【０３１４】
ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタノール
薄青色が観測されるまで、Ｏ3を、冷却した（−７８℃）５−アリル−２−ブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（２ｇ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液中に発泡させる。次に、色が消失するまで、Ｏ2を溶液中に発泡させる。その後、メタノール（７０ｍＬ）およびＮａＢＨ4（１．４５ｇ）を添加し、混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。次に、混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：３９０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．２２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］+。
【０３１５】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタンアミン
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（２．８５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタノール（９５０ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔブチル−イミノジカルボキシラート（３．７５ｇ）およびトリブチルホスフィン（４．４ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に−１０℃で１５分間かけて滴加する。得られた溶液を２時間撹拌すると同時に、室温に温め、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンに分ける。水相をジクロロメタンで抽出する。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：１．１９ｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３１６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３，５−ジメチルフェネチルカルバマート
Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタンアミン（１．１９ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３２０μＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：５５０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１７】
ステップ４：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタンアミン
標題化合物を、中間体４３のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３，５−ジメチルフェネチルカルバマートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５：Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェネチル）アセトアミド
冷却した（０℃）２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタンアミン（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（６８μＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（３１μＬ）を添加する。混合物を０℃で２時間撹拌する。次に、混合物をジクロロメタンと水に分ける。有機相を分離し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：２５ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエチル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよびＮ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェネチル）アセトアミドから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．５３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１８】
中間体４５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１１１】
0006040486.tif 000150
【０３１９】
ステップ１：Ｎ−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）アセトアミド
標題化合物を、中間体４４のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エタンアミンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよびＮ−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）アセトアミドから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２０】
中間体４６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１１２】
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【０３２１】
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェネチル）メタンスルホンアミド
標題化合物を、中間体４３のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタンアミンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよびＮ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェネチル）メタンスルホンアミドから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２２】
中間体４７
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１１３】
0006040486.tif 000152
【０３２３】
ステップ１：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルピロリジン−２−オン
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−１−メチルピロリジン−２−オン（１００ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（１０５ｍｇ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。次に、混合物を水とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：６５ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２４】
ステップ２：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルピロリジン−２−オンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２５】
中間体４８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１１４】
0006040486.tif 000153
【０３２６】
ステップ１：５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサチアン−２−オキシド
２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオール（１ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（７３５μＬ）を滴加する。混合物を４０℃で３時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：１ｇ；ＴＬＣ：ｒf＝０．６５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）。
ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（６２５ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物に、５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサチアン−２−オキシド（４６７ｍｇ）を添加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：２５１ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２７】
ステップ３：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホナート
冷却した（０℃）３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２５１ｍｇ）およびトリエチルアミン（１６０μＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（７５μＬ）を添加する。混合物を２日間撹拌すると同時に、室温に温める。次に、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２７１ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２８】
ステップ４：２−ブロモ−５−（２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−１，３−ジメチルベンゼン
マイクロ波バイアル中、メタンスルフィン酸ナトリウム（７２０ｍｇ）を、３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホナート（２７１ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（８ｍＬ）溶液に添加する。混合物を１８０℃で３０分間加熱する。次に、混合物をジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：３２ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．４７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２９】
ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−ブロモ−５−（２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−１，３−ジメチルベンゼンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３０】
中間体４９
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルシクロペンタノール（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
【化１１５】
0006040486.tif 000154
【０３３１】
ステップ１：３−（ベンジルオキシ）シクロペンタノール
アルゴン下で、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液；２．８５ｇ）を、冷却した（０℃）シクロペンタン−１，３−ジオール（３．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を１２時間撹拌し、その後（４．２ｍＬ）を滴加し、室温で１２時間撹拌する。その後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とジエチルエーテルに分ける。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル５０：５０→２０：８０）、標題化合物を得る。収量：５４０ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：３−（ベンジルオキシ）シクロペンタノン
３−（ベンジルオキシ）シクロペンタノール（５３０ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、０℃で１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン、ジクロロメタン中１５％溶液８ｍＬ）を添加する。混合物を３時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→４０：６０）、標題化合物を得る。収量：４３０ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３２】
ステップ３：３−（ベンジルオキシ）−１−メチルシクロペンタノール
臭化メチルマグネシウム（４．８ｍＬ、トルエン／テトラヒドロフラン３：１中１．４Ｍ溶液）を、３−（ベンジルオキシ）シクロペンタノン（４２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にアルゴン下で−７８℃において滴加する。混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温め、１ＭのＨＣｌ水溶液と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で蒸発させて、標題化合物を得る。収量：４００ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３３３】
ステップ４：１−メチルシクロペンタン−１，３−ジオール
３−（ベンジルオキシ）−１−メチルシクロペンタノール（３９０ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム活性炭（１００ｍｇ）を添加し、混合物を、２バールの圧力で１２時間かけて水素化する。触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮して、標題化合物を得る。収量：１２５ｍｇ；ＴＬＣ：ｒf＝０．１８（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル１：１）。
ステップ５：３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホナート
標題化合物を、中間体２３のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、１−メチルシクロペンタン−１，３−ジオールから調製する。ＴＬＣ：ｒf＝０．４８（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル１：１）。
【０３３４】
ステップ６：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルシクロペンタノール（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３００ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（６００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物に、３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホナート（２７５ｍｇ）を添加する。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次に水とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→３０：７０）。エナンチオマーを、キラル相でＳＦＣによって分離する（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＩＡ、５μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；溶出剤：ｓｃＣＯ2／（メタノール＋０．２％ジエチルアミン）８５：１５、１０ｍＬ／分）。
エナンチオマー１：ｔR＝４．７分；収量：３１ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．４７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
エナンチオマー２：ｔR＝５．７分；収量：４２ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．４７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３５】
中間体５０
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（ジアステレオマー１）
【化１１６】
0006040486.tif 000155
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルシクロペンタノール（エナンチオマー１）から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８１分。
【０３３６】
中間体５１
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（ジアステレオマー２）
【化１１７】
0006040486.tif 000156
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルシクロペンタノール（エナンチオマー２）から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８１分。
【０３３７】
中間体５２
４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンおよび４−（４−（７−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３，５−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
【化１１８】
0006040486.tif 000157
【０３３８】
ステップ１：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
マイクロ波バイアル中、２，５−ジブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（８００ｍｇ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６４０ｍｇ）およびＫ3ＰＯ4（１．３ｇ）を、トルエン（１２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を６０℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：４０４ｍｇ。
【０３３９】
ステップ２：４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンおよび４−（４−（７−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３，５−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
マイクロ波バイアル中、７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２００ｍｇ）、４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２００ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（３１０ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（２５ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（２５０μＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１１０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→５０：５０）、標題化合物を得る。
４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン：収量：１００ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］+。
４−（４−（７−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３，５−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン：収量：４８ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４０】
中間体５３
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１１９】
0006040486.tif 000158
【０３４１】
ステップ１：７−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム活性炭（３０ｍｇ）を添加し、混合物を、２バールの圧力で１２時間かけて水素化する。触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル８０：２０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：５５ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．３６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４２】
ステップ２：（Ｓ）−７−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、７−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｎａ］+。
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−７−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法２６）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４３】
中間体５４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１２０】
0006040486.tif 000159
【０３４４】
ステップ１：（Ｓ）−４−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
標題化合物を、中間体２のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−（７−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４５】
中間体５５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ビス（メトキシメチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１２１】
0006040486.tif 000160
【０３４６】
ステップ１：ジメチル５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）イソフタラート
ジメチル５−ヒドロキシイソフタラート（５００ｍｇ）、（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（９１５ｍｇ）および炭酸（ｃａｒｂｏｎｔｅ）カリウム（８５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物を、５０℃で５時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−１，３−フェニレン）ジメタノール
標題化合物を、テトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウムで還元することによって、ジメチル５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）イソフタラートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４７】
ステップ３：（２−ブロモ−５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−１，３−フェニレン）ジメタノール
ＮＢＳ（２１２ｍｇ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中（（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−１，３−フェニレン）ジメタノール（２７０ｍｇ）に添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０→０：１００）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ−Ｈ］-。
【０３４８】
ステップ４：３−（（４−ブロモ−３，５−ビス（メトキシメチル）フェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタン
水素化ナトリウム（鉱物油中５０％；１５０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ中（２−ブロモ−５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−１，３−フェニレン）ジメタノール（３７０ｍｇ）にアルゴン雰囲気下で添加する。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（５４６ｍｇ）を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。さらなる水素化ナトリウム（鉱物油中５０％；１１０ｍｇ）およびヨウ化メチル（２００μＬ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０３４９】
ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ビス（メトキシメチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（（４−ブロモ−３，５−ビス（メトキシメチル）フェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５０】
中間体５６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１２２】
0006040486.tif 000161
ステップ１：１−（４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼン（１．００ｇ）、２−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）プロパン−２−オール（１．１１ｇ）、および２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（４．０ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を、アルゴンで３分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（８５ｍｇ）を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を水および酢酸エチルで希釈する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２３、３２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５１】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび１−（４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５２】
中間体５７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１２３】
0006040486.tif 000162
【０３５３】
ステップ１：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼンおよび１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９２、２９４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５４】
中間体５８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１２４】
0006040486.tif 000163
【０３５５】
ステップ１：５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼンおよび１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９２、２９４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５６】
中間体５９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１２５】
0006040486.tif 000164
【０３５７】
ステップ１：１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼン（５００ｍｇ）、１，２，４−トリアゾール（３４０ｍｇ）、炭酸カリウム（７７０ｍｇ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（２３２ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン中混合物を、１３０℃で終夜撹拌する。さらなる炭酸カリウム（７７０ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２３２ｍｇ）を添加し、混合物を１５０℃にして４時間加熱する。室温に冷却した後、混合物をテトラヒドロフランで希釈し、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５２、２５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５８】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５９】
中間体６０
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化１２６】
0006040486.tif 000165
【０３６０】
ステップ１：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）フラン
２，５−ジブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（２．００ｇ）、１−フラン−３−イルボロン酸（８５６ｍｇ）、および２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（１１ｍＬ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を、アルゴンで５分間パージする。テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（０）（２７０ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で終夜撹拌する。さらなるテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（０）（５０ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃でさらに５時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を、酢酸エチルおよびＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、混合抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→９０：１０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２２分；質量スペクトル（ＥＩ+）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ］+。
【０３６１】
ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２，５−ジヒドロフラン
トリエチルシラン（３．６７ｍＬ）を、３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）フラン（５８０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸溶液に滴加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５１、２５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６２】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２，５−ジヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
標題化合物を、中間体３０のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、ＬｉＯＨｘＨ2Ｏの代わりにＮａＯＨを使用して、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６３】
中間体６１
２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化１２７】
0006040486.tif 000166
標題化合物を、中間体１のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６４】
中間体６２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１２８】
0006040486.tif 000167
【０３６５】
ステップ１：６−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
６−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５ｇ）、ヨウ化メチル（２．６ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3（１０．６ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）中混合物を、終夜室温で撹拌する。混合物を水と酢酸エチルに分離する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルと研和して、標題化合物を得る。収量：５．１ｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６６】
ステップ２：６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
マイクロ波バイアル中、２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５．６ｇ）および６−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ水溶液２６ｍＬ）に懸濁させる。混合物をアルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５０８ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を６５℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を水と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで２回抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：２．６ｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６７】
ステップ３：６−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．６ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６．５ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）溶液に、１０〜１５℃でＮａＮＯ3（１．６ｇ）およびＫＩ（４．７ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を滴加する。混合物を１５℃で２０分間、室温で３時間撹拌する。その後、混合物を、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）および１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（２０ｍＬ）で処理する。混合物を酢酸エチルで４回抽出する。混合有機相を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させる。粗製生成物を次のステップで直接使用する。
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、６−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６８】
中間体６３
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１２９】
0006040486.tif 000168
【０３６９】
ステップ１：５−ブロモ−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ）、ヨウ化メチル（１．１ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3（２．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中混合物を、室温で５時間撹拌する。混合物を濾過し、母液を濃縮する。残渣を水とジクロロメタンに分離する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：３８５ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：５−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体６２のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、５−ブロモ−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を７０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．６３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７０】
ステップ３：５−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体６２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１４）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７１】
中間体６４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１３０】
0006040486.tif 000169
【０３７２】
ステップ１：２，６−ジメチル−４−（ピリダジン−４−イル）アニリン
標題化合物を、中間体６２のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、臭化水素酸４−ブロモピリダジンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を７０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）ピリダジン
標題化合物を、中間体６２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、２，６−ジメチル−４−（ピリダジン−４−イル）アニリンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７３】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）ピリダジンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔR＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７４】
中間体６５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１３１】
0006040486.tif 000170
【０３７５】
ステップ１：２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−４−イル）アニリン
標題化合物を、中間体６２のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、塩酸４−ブロモピリミジンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を７０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．７４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）ピリミジン
標題化合物を、中間体６２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−４−イル）アニリンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７６】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）ピリミジンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔR＝１．２６分。
【０３７７】
中間体６６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１３２】
0006040486.tif 000171
【０３７８】
ステップ１：５−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４，５−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１ｇ）を、ＨＩ水溶液（５７％、８．５ｍＬ）に溶解させ、混合物を１２時間加熱還流させる。室温に冷却した後、混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（３０％、１００ｍＬ）で処理し、１時間撹拌する。次に、混合物をジクロロメタンで３回抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルと研和する。収量：４１４ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１４５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：５−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体６２のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、５−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を６０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７９】
ステップ３：５−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体６２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１４）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８０】
中間体６７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１３３】
0006040486.tif 000172
【０３８１】
ステップ１：４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルアニリン
標題化合物を、中間体６２のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、４−クロロ−２−メトキシピリミジンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を６０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法１４）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メトキシピリミジン
標題化合物を、中間体６２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法１４）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８２】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メトキシピリミジンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８３】
中間体６８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１３４】
0006040486.tif 000173
【０３８４】
ステップ１：５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール
４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ＮＨ4Ｃｌ（７７０ｍｇ）およびＮａＮ3（８００ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃にして１２時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を水で希釈する。形成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得る。収量：６５０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾールおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８５】
中間体６９
５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールおよび５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
【化１３５】
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５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（７８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（４３２ｍｇ）およびＭｅＩ（２１０μＬ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌する。次に混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。混合有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５→７０：３０）、標題化合物を得る。
５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール：収量：１３５ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］+。
５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール：収量：６６０ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８６】
中間体７０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１３６】
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【０３８７】
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８８】
中間体７１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１３７】
0006040486.tif 000176
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８９】
中間体７２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１３８】
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【０３９０】
ステップ１：４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メトキシピリミジンを、３３％ＨＢｒの酢酸溶液（７．７ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で１２時間撹拌する。次に混合物を水で希釈する。形成した沈殿物を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥させる。収量：１ｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ）、ヨウ化メチル（１６５μＬ）およびＫ2ＣＯ3（２５４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌する。次に、混合物を水とジクロロメタンに分ける。水相をジクロロメタンで２回抽出し、混合有機相をブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させる。残渣をジエチルエーテルと研和する。固体を濾別し、乾燥させて、標題化合物を得る。収量：３８０ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９１】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９２】
中間体７３
１−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オールおよび２−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【化１３９】
0006040486.tif 000178
【０３９３】
５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（５００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（６４５ｍｇ）および１，１−ジメチルオキシラン（４５０μＬ）を添加する。バイアルを封止し、混合物を６０℃にして３時間加熱する。Ｃｓ2ＣＯ3（４００ｍｇ）および１，１−ジメチルオキシラン（３００μＬ）を添加し、混合物を６０℃にして１２時間加熱する。１，１−ジメチルオキシラン（４５０μＬ）を添加した後、混合物を８０℃にして６時間加熱する。次に溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで２回抽出し、混合有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。濃縮した後、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。
１−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール：収量：３１０ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］+。
２−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール：収量：４０ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９４】
中間体７４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１４０】
0006040486.tif 000179
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、１−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オールおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９５】
中間体７５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１４１】
0006040486.tif 000180
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、２−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔR＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９６】
中間体７６
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１４２】
0006040486.tif 000181
【０３９７】
ステップ１：（Ｓ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチル−シラン
（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（６．８ｇ）およびイミダゾール（５ｇ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＮＭＰ、２５ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６．３ｇ）で処理し、室温で２時間撹拌する。水を添加し、混合物を１０分間撹拌する。次に、混合物を１Ｍ塩酸と酢酸エチルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、標題化合物を得る。収量：９．２５ｇ。
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）ジメチルシラン
標題化合物を、中間体１のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランから調製する。ＬＣ（方法２６）：ｔR＝１．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０３９８】
ステップ３：３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−フルオロピリジン
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）ジメチルシランおよび３−ブロモ−２−フルオロピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．３１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９９】
ステップ４：３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン
２，２−ジメチルプロパン−１−オール（５９ｍｇ）を０℃でＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、２ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（２７ｍｇ、鉱物油中５５％分散液）で処理し、１５分間撹拌する。混合物を室温に温め、３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−フルオロピリジン（２００ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、１ｍＬ）溶液で処理し、７５℃で１２時間撹拌する。２，２−ジメチルプロパン−１−オール（５９ｍｇ）およびＮａＨ（２７ｍｇ、鉱物油中５５％分散液）を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌する。こうして得られた混合物を、次のステップで直接使用する。
【０４００】
ステップ５：（１Ｓ）−７−フルオロ−４−（２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体６のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（ネオペンチルオキシ）ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１１分。
【０４０１】
ステップ６：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（１Ｓ）−７−フルオロ−４−（２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔR＝１．３２分。
【０４０２】
中間体７７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１４３】
0006040486.tif 000182
【０４０３】
ステップ１：６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体６３のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オンから調製する。
ステップ２：６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体６２のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を６０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０４】
ステップ３：６−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体６２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、６−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０５】
中間体７８
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１４４】
0006040486.tif 000183
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０６】
中間体７９
５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールおよび５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
【化１４５】
0006040486.tif 000184
【０４０７】
ステップ１：５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２Ｈ−テトラゾール
マイクロ波バイアル中、２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル（１ｇ）およびアジドトリブチルスズ（１．１２ｍＬ）を、トルエン（８．４ｍＬ）に溶解させる。バイアルを封止し、混合物を１２５℃にして７２時間加熱する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量：４９４ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールおよび５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（９８６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（５３０ｍｇ）およびＭｅＩ（２９５μＬ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。次に溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで２回抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。濃縮した後、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。
５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール：収量：５４７ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］+。
５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール：収量：４５７ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０８】
中間体８０
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１４６】
0006040486.tif 000185
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１００ｍｇ）、５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（７８ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（１３６ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾル（ｉｎｉｄａｚｏｌ）−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８．５ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、こうして得られた生成物を次のステップで直接使用する。
【０４０９】
中間体８１
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン
【化１４７】
0006040486.tif 000186
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンおよび２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６２／２６４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１０】
中間体８２
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１４８】
0006040486.tif 000187
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１１】
中間体８３
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１４９】
0006040486.tif 000188
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−ブロモ−３−ヨード−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９８／５００（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１２】
中間体８４
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−フラン−３−イル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１５０】
0006040486.tif 000189
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよびフラン−３−ボロン酸から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１３】
中間体８５
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−フェニル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１５１】
0006040486.tif 000190
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよびフェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１４】
中間体８６
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン
【化１５２】
0006040486.tif 000191
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンおよび２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１５】
中間体８７
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３，５−トリメチル−ピラゾール
【化１５３】
0006040486.tif 000192
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，５−トリメチル−ピラゾールおよび２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９３／２９５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１６】
中間体８８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１，３，５−トリメチル−ピラゾル−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１５４】
0006040486.tif 000193
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３，５−トリメチル−ピラゾールから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１７】
中間体８９
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−（３，６−ジヒドロピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化１５５】
0006040486.tif 000194
標題化合物のメチルエステルを、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピランから調製する。メチルエステルである｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（３，６−ジヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルをけん化することによって、例４に記載の手順に類似の手順に従って標題化合物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１８】
中間体９０
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピリジン
【化１５６】
0006040486.tif 000195
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、５−メチル−ピリジン−３−ボロン酸および２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１９】
中間体９１
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１５７】
0006040486.tif 000196
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピリジンから調製する。
【０４２０】
中間体９２
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン
【化１５８】
0006040486.tif 000197
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、ピリジン−３−ボロン酸および２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６２／２６４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２１】
中間体９３
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１５９】
0006040486.tif 000198
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジンから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２２】
中間体９４
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピリミジン
【化１６０】
0006040486.tif 000199
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−５−メチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７／２７９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２３】
中間体９５
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１６１】
0006040486.tif 000200
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２４】
中間体９６
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピラジン
【化１６２】
0006040486.tif 000201
【０４２５】
ステップ１：２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼン
撹拌棒を備えたフラスコ中、２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼン（１．０ｇ）、ビス−（ピナコラート）−ジボロン（１．０ｇ）、酢酸カリウム（１．１ｇ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を、アルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２６ｇ）を室温で添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィーで処理して（ＨＰＬＣ；アセトニトリル／水）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１１／３１３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピラジン
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−５−メチル−ピラジンから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７／２７９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２６】
中間体９７
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１６３】
0006040486.tif 000202
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピラジンから調製する。
【０４２７】
中間体９８
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピリミジン
【化１６４】
0006040486.tif 000203
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９１／２９３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２８】
中間体９９
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１６５】
0006040486.tif 000204
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２９】
中間体１００
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジン
【化１６６】
0006040486.tif 000205
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−メトキシ−ピリジン−４−ボロン酸および２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９３／２９５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３０】
中間体１０１
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１６７】
0006040486.tif 000206
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３１】
中間体１０２
５−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン
【化１６８】
0006040486.tif 000207
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−メチル−ピリジン−５−ボロン酸および２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３２】
中間体１０３
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１６９】
0006040486.tif 000208
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび５−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３３】
中間体１０４
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピラジン
【化１７０】
0006040486.tif 000209
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−６−メチル−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７／２７９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３４】
中間体１０５
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１７１】
0006040486.tif 000210
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法２６）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３５】
中間体１０６
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−４−メチル−ピリミジン
【化１７２】
0006040486.tif 000211
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−４−メチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７／２７９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３６】
中間体１０７
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１７３】
0006040486.tif 000212
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−４−メチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法２６）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３７】
中間体１０８
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリダジン
【化１７４】
0006040486.tif 000213
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび３−ブロモ−６−メチル−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７／２７９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３８】
中間体１０９
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１７５】
0006040486.tif 000214
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法２６）：ｔR＝０．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３９】
中間体１１０
４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピリジン
【化１７６】
0006040486.tif 000215
【０４４０】
ステップ１：２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼン
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジメチル−ベンゼンおよびビス−（ピナコラート）−ジボロンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピリジン
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジンから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４６／２４８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４１】
中間体１１１
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１７７】
0006040486.tif 000216
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４２】
中間体１１２
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピラジン
【化１７８】
0006040486.tif 000217
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ヨード−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６３／２６５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４３】
中間体１１３
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピラジン−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１７９】
0006040486.tif 000218
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．３１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４４】
中間体１１４
２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン
【化１８０】
0006040486.tif 000219
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−５−シクロプロピル−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５９／２６１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４５】
中間体１１５
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１８１】
0006040486.tif 000220
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．３１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４６】
中間体１１６
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１８２】
0006040486.tif 000221
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２，６−ジメチル−フェニルボロン酸から調製する。
【０４４７】
中間体１１７
３−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−エチル−ピリダジン
【化１８３】
0006040486.tif 000222
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ（ｃｌｏｒｏ）−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび３−ブロモ−６−エチル−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４７／２４９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４８】
中間体１１８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−エチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１８４】
0006040486.tif 000223
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−エチル−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４９】
中間体１１９
５−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジン
【化１８５】
0006040486.tif 000224
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−メトキシ−ピリジン−５−ボロン酸および５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４８／２５０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５０】
中間体１２０
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１８６】
0006040486.tif 000225
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび５−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５１】
中間体１２１
３−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−ピリダジン
【化１８７】
0006040486.tif 000226
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび３−クロロ−５−メトキシ−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４９／２５１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５２】
中間体１２２
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１８８】
0006040486.tif 000227
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５３】
中間体１２３
５−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−メチル−ピリダジン
【化１８９】
0006040486.tif 000228
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリダジンおよび５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３３／２３５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５４】
中間体１２４
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１９０】
0006040486.tif 000229
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび５−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−メチル−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５５】
中間体１２５
４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，２−ジメチル−イミダゾール
【化１９１】
0006040486.tif 000230
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび４−ブロモ−１，２−ジメチル−イミダゾールから調製する。
【０４５６】
中間体１２６
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１，２−ジメチル−イミダゾル−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１９２】
0006040486.tif 000231
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，２−ジメチル−イミダゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５７】
中間体１２７
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−チアゾール
【化１９３】
0006040486.tif 000232
２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼン（０．２８ｇ）、２−チアゾリル亜鉛ブロミド（テトラヒドロフラン中０．５ｍｏｌ／Ｌ；１．９ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１００℃において３時間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６８／２７０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５８】
中間体１２８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−チアゾル−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１９４】
0006040486.tif 000233
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−チアゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５９】
中間体１２９
４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−メチル−イミダゾール
【化１９５】
0006040486.tif 000234
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジメチル−ベンゼンおよび１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イミダゾールから調製する。
【０４６０】
中間体１３０
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−イミダゾル−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１９６】
0006040486.tif 000235
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−メチル−イミダゾールから調製する。
【０４６１】
中間体１３１
４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
【化１９７】
0006040486.tif 000236
４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（１．５０ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．９０ｇ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を、還流温度で４時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を水に溶解させ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル７：３→３：７）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４３／２４５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６２】
中間体１３２
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
【化１９８】
0006040486.tif 000237
無水酢酸（０．３５ｍＬ）を、４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン（０．３０ｇ）のコリジン（３ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を室温で１時間、次に１２０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を水およびアセトニトリルに溶解させ、得られた混合物を濾過する。濾液を逆相クロマトグラフィーで処理して（ＨＰＬＣ；アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６７／２６９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６３】
中間体１３３
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１９９】
0006040486.tif 000238
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４６４】
中間体１３４
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン
【化２００】
0006040486.tif 000239
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、カリウム５−メトキシ−ピリジン−２−トリフルオロボラートおよび２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９２／２９４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６５】
中間体１３５
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２０１】
0006040486.tif 000240
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６６】
中間体１３６
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール
【化２０２】
0006040486.tif 000241
２−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ；０．５５ｇ）を、２−ヒドロキシ−イソ酪酸（０．１８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を室温で１０分間撹拌した後、４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン（０．４０ｇ）を添加する。溶液を室温でさらに１０分間撹拌し、次に１１０℃で終夜撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィーで処理して（ＨＰＬＣ；アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１３／３１５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６７】
中間体１３７
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−［２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２０３】
0006040486.tif 000242
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾールから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６８】
中間体１３８
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン
【化２０４】
0006040486.tif 000243
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６２／２６４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６９】
中間体１３９
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２０５】
0006040486.tif 000244
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７０】
中間体１４０
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン
【化２０６】
0006040486.tif 000245
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−３−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７１】
中間体１４１
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２０７】
0006040486.tif 000246
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７２】
中間体１４２
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリジン
【化２０８】
0006040486.tif 000247
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−６−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７３】
中間体１４３
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２０９】
0006040486.tif 000248
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７４】
中間体１４４
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−４−メチル−ピリジン
【化２１０】
0006040486.tif 000249
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−４−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７５】
中間体１４５
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２１１】
0006040486.tif 000250
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−４−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７６】
中間体１４６
２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリジン
【化２１２】
0006040486.tif 000251
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−４，６−ジメチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４６／２４８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７７】
中間体１４７
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２１３】
0006040486.tif 000252
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−４，６−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７８】
中間体１４８
２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，４−ジメチル−イミダゾール
【化２１４】
0006040486.tif 000253
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−１，４−ジメチル−イミダゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３５／２３７（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７９】
中間体１４９
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１，４−ジメチル−イミダゾル−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２１５】
0006040486.tif 000254
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，４−ジメチル−イミダゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８０】
中間体１５０
２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピリジン
【化２１６】
0006040486.tif 000255
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−５−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３２／２３４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８１】
中間体１５１
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２１７】
0006040486.tif 000256
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８２】
中間体１５２
２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−メチル−イミダゾール
【化２１８】
0006040486.tif 000257
標題化合物を、中間体５６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ヨード−１−メチル−イミダゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２１／２２３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８３】
中間体１５３
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−イミダゾル−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２１９】
0006040486.tif 000258
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−メチル−イミダゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８４】
中間体１５４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２２０】
0006040486.tif 000259
【０４８５】
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体２８−２９）（４６．３ｍｇ）および３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３９．２ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：４４．５ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔR＝２．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８６】
中間体１５５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２２１】
0006040486.tif 000260
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体２８−２９）（４６．３ｍｇ）および４−（クロロメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４７．３ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：４９．６ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔR＝１．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８７】
中間体１５６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２２２】
0006040486.tif 000261
【０４８８】
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体２８−２９）（４６．３ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−メトキシピリジンヒドロクロリド（５８．２ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：４２ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔR＝２．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８９】
中間体１５７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（オキサゾル−２−イルメトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２２３】
0006040486.tif 000262
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体２８−２９）（４６．３ｍｇ）および２−（クロロメチル）オキサゾール（２５．３ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうした。別の一部の２−（クロロメチル）オキサゾール（２５．３ｍｇ）および炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加し、混合物を再び６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：３０．９ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔR＝２．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９０】
中間体１５８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２２４】
0006040486.tif 000263
【０４９１】
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体２８−２９）（４６．３ｍｇ）および２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３９．２ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうした。別の一部の２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３９．２ｍｇ）および炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加し、混合物を再び６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：３１．５ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔR＝１．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９２】
中間体１５９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２２５】
0006040486.tif 000264
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体２８−２９）（１３８ｍｇ）および４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６０．３ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（１８５．７ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で４８時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１１７ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔR＝２．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９３】
中間体１６０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２２６】
0006040486.tif 000265
【０４９４】
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体２８−２９）（４６．３ｍｇ）および５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールヒドロクロリド（５０．１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうした。別の一部の５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールヒドロクロリド（５０．１ｍｇ）および炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加し、混合物を再び６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：２７．８ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９５】
中間体１６１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２２７】
0006040486.tif 000266
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体２８−２９）（４６．３ｍｇ）および４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールジヒドロクロリド（６１．１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（１２４．４ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうし、７０℃で７２時間振とうした。別の一部の４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールジヒドロクロリド（１２４．４ｍｇ）および炭酸カリウム（１２４．４ｍｇ）を添加し、混合物を再び１２０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１０．１ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔR＝２．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９６】
（例１）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２２８】
0006040486.tif 000267
【０４９７】
１ＭのＮａＯＨ水溶液（１．１５ｍＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４２０ｍｇ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で４８時間撹拌する。混合物を水で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液（１．１５ｍＬ）で中和する。得られた混合物を酢酸（ａｃａｔｅｔｅ）エチルで抽出し、混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０→２０：８０）。こうして得られた生成物をアセトニトリル／水（１：１）に溶解させ、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：２６５ｍｇ；ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９８】
（例２）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２２９】
0006040486.tif 000268
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。メタノールの代わりにイソプロパノールを使用する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９９】
（例３）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２３０】
0006040486.tif 000269
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。メタノールの代わりにイソプロパノールを使用する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５００】
（例４）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２３１】
0006040486.tif 000270
１ＭのＮａＯＨ水溶液（４２０μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１５５ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。有機溶媒を真空中で蒸発させる。残渣を水で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液（４２０μＬ）で中和する。混合物を１時間撹拌する。形成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１１０ｍｇ；ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０１】
（例５）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２３２】
0006040486.tif 000271
１ＭのＮａＯＨ水溶液（４８０μＬ）を、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１８０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で中和し、ジエチルエーテルとブラインに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル６０：４０→１０：９０）、標題化合物を得る。収量：８０ｍｇ；ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０５０２】
（例６）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２３３】
0006040486.tif 000272
【０５０３】
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（７０ｍｇ）のメタノール（１．５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標））（１５０ｍｇ）を添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、次にペルオキソ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標））（８０ｍｇ）を添加する。室温で１２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０→０：１００）。こうして得られた生成物をアセトニトリル／水（１：１）に溶解させ、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：７ｍｇ；ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０４】
（例７）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２３４】
0006040486.tif 000273
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０５】
（例８）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２３５】
0006040486.tif 000274
１ＭのＮａＯＨ水溶液（５８５μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１２５ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に添加する。混合物を４０℃で１２時間撹拌する。１Ｎ塩酸（５８５μＬ）を添加した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０→２０：８０）。こうして得られた生成物をアセトニトリル／水（１：１）に溶解させ、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：５５ｍｇ；ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０６】
（例９）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２３６】
0006040486.tif 000275
標題化合物を、例８に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０７】
（例１０）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２３７】
0006040486.tif 000276
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０８】
（例１１）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２３８】
0006040486.tif 000277
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル／酢酸エチル５０：５０→０：１０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．４１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０９】
（例１２）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２３９】
0006040486.tif 000278
マイクロ波バイアル中、２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（１５ｍｇ）を、２Ｍのメチルアミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に溶解させる。バイアルを封止し、混合物を８０℃にして１２時間加熱する。混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量：８ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１０】
（例１３）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２４０】
0006040486.tif 000279
標題化合物を、例１２に記載の手順に類似の手順に従って、２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸および２Ｍのジメチルアミン（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎ）のテトラヒドロフラン溶液から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１１】
（例１４）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２４１】
0006040486.tif 000280
標題化合物を、例１２に記載の手順に類似の手順に従って、２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸および０．５Ｍのアンモニアの１，４−ジオキサン溶液から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１２】
（例１５）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２４２】
0006040486.tif 000281
標題化合物を、例８に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１３】
（例１６）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２４３】
0006040486.tif 000282
１ＭのＮａＯＨ水溶液（４５０μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（８２ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。１Ｎ塩酸（４５０μＬ）を添加し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：３９ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１４】
（例１７）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２４４】
0006040486.tif 000283
【０５１５】
１ＭのＮａＯＨ水溶液（１６７μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（３５ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に添加する。混合物を４０℃で１時間撹拌する。１Ｎ塩酸（１６７μＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。こうして得られた生成物を１，４−ジオキサンに溶解させ、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：２９ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１６】
（例１８）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（オキサゾル−２−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２４５】
0006040486.tif 000284
標題化合物を、例１７に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（オキサゾル−２−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１７】
（例１９）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２４６】
0006040486.tif 000285
標題化合物を、例１７に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１８】
（例２０）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２４７】
0006040486.tif 000286
標題化合物を、例１７に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１９】
（例２１）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノプロパン−２−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２４８】
0006040486.tif 000287
１ＭのＬｉＯＨ水溶液（５００μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノプロパン−２−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で４８時間撹拌する。１Ｎ塩酸（５００μＬ）を添加し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製する。こうして得られた生成物を、シリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル８０：２０→２０：８０）、標題化合物を得る。収量：２３ｍｇ；ＬＣ（方法１２）：ｔR＝０．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２０】
（例２２）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２４９】
0006040486.tif 000288
１ＭのＮａＯＨ水溶液（７０μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で４８時間撹拌し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（７０μＬ）で処理し、５０℃で４時間加熱する。１ＮのＨＣｌ水溶液を添加することによって混合物を中和し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：１１ｍｇ；ＬＣ（方法１４）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２１】
（例２３）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２５０】
0006040486.tif 000289
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．３５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２２】
（例２４）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２５１】
0006040486.tif 000290
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。室温で１２時間、５０℃で３時間かけて反応させる。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２３】
（例２５）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２５２】
0006040486.tif 000291
【０５２４】
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。室温で１２時間、５０℃で３時間かけて反応させる。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．５１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２５】
（例２６）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２５３】
0006040486.tif 000292
ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ；３９μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体２８−１、５０ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）およびイソプロパノール（０．５ｍＬ）溶液に周囲温度で添加する。混合物を周囲温度で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、１０％クエン酸水溶液で酸性にする。得られた混合物をジクロロメタン（ｄｏｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）で抽出し、抽出液を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：３０→０：１００）、標題化合物を得る。収量：３５ｍｇ。
ＬＣ（方法２０）：ｔR＝６．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ−Ｈ］-。
【０５２６】
以下の表の例を、例２６に記載の手順に類似の手順に従って、対応する出発エステル中間体から調製する。
【表９】
0006040486.tif 000293
0006040486.tif 000294
0006040486.tif 000295
0006040486.tif 000296
0006040486.tif 000297
0006040486.tif 000298
0006040486.tif 000299
【表１０】
0006040486.tif 000300
【０５２７】
（例５７）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２５４】
0006040486.tif 000301
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体２９；９ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に懸濁させ、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ；０．２ｍＬ）を添加する。混合物を１時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性にし、ジクロロメタンで２回抽出する。混合有機抽出物を乾燥させ、溶媒を除去して、標題化合物（８．５ｍｇ）を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝６．３７分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ−Ｈ］-。
【０５２８】
（例５８）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２５５】
0006040486.tif 000302
メタノール（３ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｍ；０．５ｍＬ）中、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体２８−３２；６４ｍｇ）を１６時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出する。形成した沈殿物を濾過によって収集し、いくらかのｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、その後ｎ−ヘキサンおよびジエチルエーテルの混合物と研和して、標題化合物（３０ｍｇ）を得る。
ＬＣ（方法２０）：ｔR＝６．１５分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２９】
（例５９）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−カルバモイル−２−メチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２５６】
0006040486.tif 000303
３０％ＮＨ3水溶液（４．２ｍＬ）および３５％Ｈ2Ｏ2水溶液（１．４ｍｌ）を、２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（３０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に０℃で添加する。混合物を室温で１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。混合物を濃縮し、水で希釈し、４ＭのＨＣｌ水溶液で中和する。得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：２９ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝５．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３０】
（例６０）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２５７】
0006040486.tif 000304
３０％ＮＨ3水溶液（２５０μＬ）および３５％Ｈ2Ｏ2水溶液（８３μｌ）を、２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（１９ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に０℃で添加する。混合物を室温で１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。混合物を濃縮し、水で希釈し、４ＭのＨＣｌ水溶液で中和する。得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：１９ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝５．３３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３１】
（例６１）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ジメチルカルバモイル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２５８】
0006040486.tif 000305
【０５３２】
ＬｉＯＨｘＨ2Ｏ（１１ｍｇ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ジメチルカルバモイル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（７０ｍｇ）のエタノール（２．６ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌する。濃縮した後、混合物を水で希釈し、クエン酸水溶液で酸性にし、ジクロロメタンで抽出する。濃縮した後、混合物をジクロロメタンとクエン酸に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量２１ｍｇ、ＬＣ（方法２０）：ｔR＝５．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３３】
（例６２）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２５９】
0006040486.tif 000306
ＬｉＯＨｘＨ2Ｏ（３ｍｇ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２０ｍｇ）のエタノール（０．７７ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌する。濃縮した後、混合物を水で希釈し、クエン酸水溶液で酸性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量１１ｍｇ、ＬＣ（方法２０）：ｔR＝５．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３４】
（例６３）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２６０】
0006040486.tif 000307
ＬｉＯＨｘＨ2Ｏ（４．１ｍｇ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（５５ｍｇ）のエタノール（１．９ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌する。濃縮した後、混合物を水で希釈し、クエン酸水溶液で酸性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０）、標題化合物を得る。収量１０ｍｇ、ＬＣ（方法２０）：ｔR＝５．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３５】
（例６４）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２６１】
0006040486.tif 000308
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３６】
（例６５）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２６２】
0006040486.tif 000309
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、５０℃で２日間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３７】
（例６６）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２６３】
0006040486.tif 000310
【０５３８】
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＴＬＣ：ｒf＝０．２（シリカゲル、酢酸エチル）；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３９】
（例６７）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２６４】
0006040486.tif 000311
１ＭのＮａＯＨ水溶液（３１０μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１１０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に添加する。混合物を、室温で１２時間、５０℃で２日間撹拌する。１ＭのＮａＯＨ水溶液（１００μＬ）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌する。メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で中和する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：８０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．５９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４０】
（例６８）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２６５】
0006040486.tif 000312
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１０６ｍｇ）および１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン（３７ｍｇ）を添加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌する。混合物を水で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出する。混合有機相を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル／メタノール８０：２０：０→０：８０：２０）、標題化合物を得る。収量：３１ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４１】
（例６９）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２６６】
0006040486.tif 000313
１ＭのＮａＯＨ水溶液（２５０μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で中和する。得られた混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈し、各相を分離する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：８０ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４２】
（例７０）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２６７】
0006040486.tif 000314
１ＭのＮａＯＨ水溶液（５０μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に添加する。混合物を、室温で１２時間、５０℃で２日間撹拌する。１ＭのＮａＯＨ水溶液（１８μＬ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌する。メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で中和する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：７ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．３４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４３】
（例７１）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２６８】
0006040486.tif 000315
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、５０℃で２日間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４４】
（例７２）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエチル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２６９】
0006040486.tif 000316
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエチル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、５０℃で１２時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４５】
（例７３）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２７０】
0006040486.tif 000317
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、５０℃で５時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４６】
（例７４）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２７１】
0006040486.tif 000318
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、５０℃で２０時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４７】
（例７５）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２７２】
0006040486.tif 000319
【０５４８】
塩化エチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液３８０μＬ）を、２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液にアルゴン下で滴加する。混合物を室温で３０分間撹拌する。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4（１２０μＬ）を滴加し、３０分間撹拌した後、塩化エチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液１．１５ｍＬ）を滴加する。混合物を２時間撹拌し、酢酸エチルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分け、３０分間激しく撹拌する。セライトで濾過した後、各相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量：３８ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．３８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４９】
（例７６）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２７３】
0006040486.tif 000320
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、５０℃で１２時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５０】
（例７７）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２７４】
0006040486.tif 000321
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、５０℃で３時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５１】
（例７８）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（ジアステレオマー１）
【化２７５】
0006040486.tif 000322
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（ジアステレオマー１）から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５２】
（例７９）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（ジアステレオマー２）
【化２７６】
0006040486.tif 000323
【０５５３】
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（ジアステレオマー２）から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．５６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５４】
（例８０）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２７７】
0006040486.tif 000324
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法２６）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５５】
（例８１）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２７８】
0006040486.tif 000325
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５６】
（例８２）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ビス（メトキシメチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２７９】
0006040486.tif 000326
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ビス（メトキシメチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．４３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５７】
（例８３）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２８０】
0006040486.tif 000327
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５８】
（例８４）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２８１】
0006040486.tif 000328
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５９】
（例８５）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２８２】
0006040486.tif 000329
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６０】
（例８６）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２８３】
0006040486.tif 000330
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６１】
（例８７）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２８４】
0006040486.tif 000331
標題化合物を、２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸から、パラジウムの存在下（炭素担持１０％）、酢酸エチル中で室温において水素化することによって調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６２】
（例８８）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２８５】
0006040486.tif 000332
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、４０℃で１時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６３】
（例８９）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２８６】
0006040486.tif 000333
【０５６４】
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、４０℃で２時間撹拌する。ＬＣ（方法１５）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６５】
（例９０）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２８７】
0006040486.tif 000334
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、４０℃で４時間撹拌する。ＬＣ（方法１５）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６６】
（例９１）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２８８】
0006040486.tif 000335
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、４０℃で２時間撹拌する。ＬＣ（方法１５）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６７】
（例９２）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２８９】
0006040486.tif 000336
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、室温で２日間撹拌する。ＬＣ（方法１４）：ｔR＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６８】
（例９３）
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２９０】
0006040486.tif 000337
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、室温で４時間撹拌する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６９】
（例９４）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２９１】
0006040486.tif 000338
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、４０℃で２時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７０】
（例９５）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２９２】
0006040486.tif 000339
【０５７１】
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、４０℃で３時間撹拌する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７２】
（例９６）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２９３】
0006040486.tif 000340
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、４０℃で２時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７３】
（例９７）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２９４】
0006040486.tif 000341
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、室温で６時間撹拌する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７４】
（例９８）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２９５】
0006040486.tif 000342
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、４０℃で２時間撹拌する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７５】
（例９９）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２９６】
0006040486.tif 000343
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、４０℃で２時間撹拌する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７６】
（例１００）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２９７】
0006040486.tif 000344
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１５）：ｔR＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７７】
（例１０１）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２９８】
0006040486.tif 000345
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７８】
（例１０２）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２９９】
0006040486.tif 000346
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７９】
（例１０３）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化３００】
0006040486.tif 000347
【０５８０】
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｓ）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８１】
（例１０４）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３０１】
0006040486.tif 000348
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８２】
（例１０５）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−フラン−３−イル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３０２】
0006040486.tif 000349
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−フラン−３−イル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８３】
（例１０６）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−フェニル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３０３】
0006040486.tif 000350
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−フェニル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８４】
（例１０７）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３０４】
0006040486.tif 000351
標題化合物のメチルエステルを、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジンから調製する。例４に記載の手順に類似の手順に従ってメチルエステルをけん化することによって、標題化合物を得る。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８５】
（例１０８）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−［２−（１，３，５−トリメチル−ピラゾル−４−イル）−ピリジン−３−イル］−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３０５】
0006040486.tif 000352
標題化合物のメチルエステルを、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび１，３，５−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾールから調製する。メチルエステルである｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−［２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−ピリジン−３−イル］−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルを、例４に記載の手順に類似の手順に従ってけん化することによって、標題化合物を得る。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８６】
（例１０９）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１，３，５−トリメチル−ピラゾル−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３０６】
0006040486.tif 000353
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２，６−ジメチル−４−（１，３，５−トリメチル−ピラゾル−４−イル）−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８７】
（例１１０）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３０７】
0006040486.tif 000354
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−（３，６−ジヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸（３０ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（３バール）下で室温において１２時間振とうする。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８８】
（例１１１）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３０８】
0006040486.tif 000355
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８９】
（例１１２）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３０９】
0006040486.tif 000356
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９０】
（例１１３）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３１０】
0006040486.tif 000357
【０５９１】
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ−Ｈ］-。
【０５９２】
（例１１４）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３１１】
0006040486.tif 000358
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９３】
（例１１５）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３１２】
0006040486.tif 000359
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ−Ｈ］-。
【０５９４】
（例１１６）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３１３】
0006040486.tif 000360
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９５】
（例１１７）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３１４】
0006040486.tif 000361
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９６】
（例１１８）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３１５】
0006040486.tif 000362
【０５９７】
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９８】
（例１１９）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３１６】
0006040486.tif 000363
【０５９９】
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ−Ｈ］-。
【０６００】
（例１２０）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３１７】
0006040486.tif 000364
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０１】
（例１２１）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３１８】
0006040486.tif 000365
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０２】
（例１２２）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピラジン−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３１９】
0006040486.tif 000366
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピラジン−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０３】
（例１２３）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３２０】
0006040486.tif 000367
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０４】
（例１２４）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３２１】
0006040486.tif 000368
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０５】
（例１２５）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−エチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３２２】
0006040486.tif 000369
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−エチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０６】
（例１２６）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３２３】
0006040486.tif 000370
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０７】
（例１２７）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３２４】
0006040486.tif 000371
標題化合物を、例１２８に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび［１，４］オキサゼパンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０８】
（例１２８）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３２５】
0006040486.tif 000372
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）、モルホリン（０．１０ｇ）およびＮ−メチル−ピロリドン（２ｍＬ）の混合物を、１８０℃で４８時間撹拌する。室温に冷却した後、２ＮのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４０℃で２時間撹拌する。混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィーで処理して（ＨＰＬＣ；アセトニトリル／水）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０９】
（例１２９）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３２６】
0006040486.tif 000373
【０６１０】
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１１】
（例１３０）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３２７】
0006040486.tif 000374
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１２】
（例１３１）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１，２−ジメチル−イミダゾル−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３２８】
0006040486.tif 000375
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２，６−ジメチル−４−（１，２−ジメチル−イミダゾル−４−イル）−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１３】
（例１３２）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−チアゾル−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３２９】
0006040486.tif 000376
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２，６−ジメチル−４−チアゾル−２−イル−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１４】
（例１３３）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−イミダゾル−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３３０】
0006040486.tif 000377
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−イミダゾル−４−イル）−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１５】
（例１３４）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３３１】
0006040486.tif 000378
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１６】
（例１３５）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３３２】
0006040486.tif 000379
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１７】
（例１３６）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−［２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３３３】
0006040486.tif 000380
【０６１８】
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２，６−ジメチル−４−（５−［２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１９】
（例１３７）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３３４】
0006040486.tif 000381
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２０】
（例１３８）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３３５】
0006040486.tif 000382
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２１】
（例１３９）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３３６】
0006040486.tif 000383
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２２】
（例１４０）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３３７】
0006040486.tif 000384
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２３】
（例１４１）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３３８】
0006040486.tif 000385
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２４】
（例１４２）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１，４−ジメチル−イミダゾル−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３３９】
0006040486.tif 000386
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２，６−ジメチル−４−（１，４−ジメチル−イミダゾル−２−イル）−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２５】
（例１４３）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３４０】
0006040486.tif 000387
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２６】
（例１４４）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−イミダゾル−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化３４１】
0006040486.tif 000388
標題化合物を、例４に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−イミダゾル−２−イル）−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２７】
（例１４５）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化３４２】
0006040486.tif 000389
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートを、メタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ、１Ｍｏｌ／Ｌ）を添加する。反応混合物を室温で７２時間振とうする。塩酸水溶液（０．２ｍＬ、１Ｍｏｌ／Ｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加し、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１４）：ｔR＝０．６９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２８】
【表１１】
0006040486.tif 000390
0006040486.tif 000391
【表１２】
0006040486.tif 000392