(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、
【化３８】
0006030783.tif 000061
薬学的に許容されるその塩、またはその（Ｓ）−エナンチオマー、（Ｒ）−エナンチオマー、もしくはアトロプ異性体であって、式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルキルスルホニルから選択され、ここで、該アルキル部分は、１〜３個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、−ＮＨ２、アルコキシ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル部分は、１〜３個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、該アルキル部分はシクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ４は、シアノ、ハロ、またはＣＯＮＨ２である、
化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその（Ｓ）−エナンチオマー、（Ｒ）−エナンチオマー、もしくはアトロプ異性体。
【請求項２】
ｎが１または２であり、
各Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルキルスルホニルから選択され、ここで、該アルキル部分が、１〜３個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
ｍが、０、１、または２であり、
各Ｒ２が独立して、ハロ、アルコキシ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル部分が、１〜３個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、Ｒ３が水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、該アルキル部分がシクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ４がシアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４アルキルスルホニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ１が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ２が独立して、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ２が独立して、−ＮＨ２、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはＣＯＮＨ２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
（Ｓ）−エナンチオマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｒ）−エナンチオマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
アトロプ異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の
【化３９】
0006030783.tif 000062
【化４０】
0006030783.tif 000063
【化４１】
0006030783.tif 000064
【化４２】
0006030783.tif 000065
【化４３】
0006030783.tif 000066
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそのアトロプ異性体。
【請求項２０】
医薬組成物であって、
式（Ｉ）の構造を有する化合物、
【化４４】
0006030783.tif 000067
薬学的に許容されるその塩、その（Ｓ）−エナンチオマー、（Ｒ）−エナンチオマー、もしくはアトロプ異性体、またはその混合物であって、式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルキルスルホニルから選択され、ここで、該アルキル部分は、１〜３個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、−ＮＨ２、アルコキシ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル部分は、１〜３個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、該アルキル部分はシクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ４は、シアノ、ハロ、またはＣＯＮＨ２である、化合物、薬学的に許容されるその塩、その（Ｓ）−エナンチオマー、（Ｒ）−エナンチオマー、もしくはアトロプ異性体、またはその混合物と、
少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルとを含む、
医薬組成物。
【請求項２１】
以下の
【化４５】
0006030783.tif 000068
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはそのアトロプ異性体。
【請求項２２】
以下の
【化４６】
0006030783.tif 000069
である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
以下の
【化４７】
0006030783.tif 000070
である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
以下の
【化４８】
0006030783.tif 000071
である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
以下の
【化４９】
0006030783.tif 000072
である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
以下の
【化５０】
0006030783.tif 000073
である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
以下の
【化５１】
0006030783.tif 000074
である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
以下の
【化５２】
0006030783.tif 000075
である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
以下の
【化５３】
0006030783.tif 000076
である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
以下の
【化５４】
0006030783.tif 000077
である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３１】
以下の
【化５５】
0006030783.tif 000078
である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３２】
前記化合物が
【化５６】
0006030783.tif 000079
【化５７】
0006030783.tif 000080
【化５８】
0006030783.tif 000081
【化５９】
0006030783.tif 000082
【化６０】
0006030783.tif 000083
もしくは薬学的に許容されるそれらの塩、またはそれらのアトロプ異性体からなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物が
【化６１】
0006030783.tif 000084
またはそれらのアトロプ異性体からなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記化合物が
【化６２】
0006030783.tif 000085
または薬学的に許容されるその塩である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記化合物が
【化６３】
0006030783.tif 000086
または薬学的に許容されるその塩である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記化合物が
【化６４】
0006030783.tif 000087
または薬学的に許容されるその塩である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記化合物が
【化６５】
0006030783.tif 000088
または薬学的に許容されるその塩である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記化合物が
【化６６】
0006030783.tif 000089
または薬学的に許容されるその塩である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記化合物が
【化６７】
0006030783.tif 000090
または薬学的に許容されるその塩である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記化合物が
【化６８】
0006030783.tif 000091
または薬学的に許容されるその塩である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記化合物が
【化６９】
0006030783.tif 000092
または薬学的に許容されるその塩である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記化合物が
【化７０】
0006030783.tif 000093
または薬学的に許容されるその塩である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記化合物が
【化７１】
0006030783.tif 000094
または薬学的に許容されるその塩である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、
【化７２】
0006030783.tif 000095
薬学的に許容されるその塩、その（Ｓ）−エナンチオマー、（Ｒ）−エナンチオマー、もしくはアトロプ異性体、またはその混合物を含む組成物であって、式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルキルスルホニルから選択され、ここで、該アルキル部分は、１〜３個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、−ＮＨ２、アルコキシ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル部分は、１〜３個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、該アルキル部分はシクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ４は、シアノ、ハロ、またはＣＯＮＨ２である、
組成物。
【請求項４５】
前記混合物が、前記化合物または薬学的に許容されるその塩の（Ｓ）−エナンチオマーおよび（Ｒ）−エナンチオマーを含む、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記化合物または薬学的に許容されるその塩の（Ｓ）−エナンチオマーが、対応する（Ｒ）−エナンチオマーより多く存在する、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記組成物が、前記化合物または薬学的に許容されるその塩の（Ｓ）−エナンチオマーを含み、そして、対応する（Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まない、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記化合物が
【化７３】
0006030783.tif 000096
【化７４】
0006030783.tif 000097
【化７５】
0006030783.tif 000098
【化７６】
0006030783.tif 000099
【化７７】
0006030783.tif 000100
もしくは薬学的に許容されるそれらの塩、またはそれらのアトロプ異性体からなる群から選択される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４９】
前記化合物が
【化７８】
0006030783.tif 000101
またはそれらのアトロプ異性体からなる群から選択される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５０】
前記化合物が
【化７９】
0006030783.tif 000102
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５１】
前記化合物が
【化８０】
0006030783.tif 000103
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５２】
前記化合物が
【化８１】
0006030783.tif 000104
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５３】
前記化合物が
【化８２】
0006030783.tif 000105
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５４】
前記化合物が
【化８３】
0006030783.tif 000106
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５５】
前記化合物が
【化８４】
0006030783.tif 000107
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記化合物が
【化８５】
0006030783.tif 000108
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５７】
前記化合物が
【化８６】
0006030783.tif 000109
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５８】
前記化合物が
【化８７】
0006030783.tif 000110
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５９】
前記化合物が
【化８８】
0006030783.tif 000111
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本発明の開示は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）活性の阻害剤およびＰＩ３Ｋデルタ活性の選択的阻害剤である新規の化合物に一般的に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
３’−リン酸化ホスホイノシチドを介した細胞シグナル伝達は、様々な細胞プロセス、例えば、悪性変換、増殖因子シグナル伝達、炎症、および免疫に関わっている。一般的には、Ｒａｍｅｈら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７４巻：８３４７〜８３５０頁（１９９９年）を参照されたい。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ；ＰＩ３Ｋ）はこれらのリン酸化シグナル伝達産物を生成することに関与している。ＰＩ３Ｋはもともと、ウイルス性腫瘍性タンパク質、ならびにホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化する増殖因子受容体チロシンキナーゼ、およびイノシトール環の３’−ヒドロキシルでのそのリン酸化誘導体に関連するタンパク質として同定された。Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、２巻：３５８〜６０頁（１９９２年）を参照されたい。
【０００３】
ＰＩ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の三つのクラスがこれらの基質特異性に基づき提案されている。クラスＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート、およびホスファチジルイノシトール−４，５−ビホスフェート（ＰＩＰ２）をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−ビホスフェート、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェートをそれぞれ生成する。クラスＩＩのＰＩ３ＫはＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−ホスフェートをリン酸化し、クラスＩＩＩのＰＩ３ＫはＰＩをリン酸化する。
【０００４】
ＰＩ３−キナーゼの初期の精製および分子クローニングにより、これが、ｐ８５およびｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体であることが明らかになった。Ｏｔｓｕら、Ｃｅｌｌ、６５巻：９１〜１０４頁（１９９１年）；Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０巻：４１９〜２９頁（１９９２年）を参照されたい。それ以来、四つの相異なるクラスＩのＰＩ３Ｋが同定され、ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγ異性体と指定され、それぞれが、相異なる１１０ｋＤａの触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなる。より具体的には、触媒サブユニットのうちの三つ、すなわち、ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δは、それぞれ同じ調節サブユニット、すなわち、ｐ８５と相互作用するのに対して、ｐ１１０γは、相異なるｐ１０１調節サブユニットと相互作用する。以下に記載されているように、ヒトの細胞および組織におけるこれらのＰＩ３Ｋのそれぞれの発現パターンもまた相異なる。
ＰＩ３−キナーゼのｐ１１０δアイソフォームの同定は、Ｃｈａｎｔｒｙら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７２巻：１９２３６〜４１頁（１９９７年）に記載されている。ヒトｐ１１０δアイソフォームは組織制限された形式で発現することが観察された。ヒトｐ１１０δアイソフォームは、リンパ球およびリンパ系組織内で、高レベルで発現するが、これは、このタンパク質が、免疫系におけるＰＩ３−キナーゼ媒介シグナル伝達においてある役割を果たし得ることを示唆している。ｐ１１０δアイソフォームは、それぞれが本明細書に参考として援用されている、米国特許第５，８５８，７５３号、同第５，８８２，９１０号、および同第５，９８５，５８９号に記載されている。Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９４巻：４３３０〜５頁（１９９７年）およびＷＯ９７／４６６８８もまた参照されたい。
したがって、ＰＩ３Ｋにより媒介される障害または疾患を処置するために、ＰＩ３Ｋ異性体を阻害する治療剤に対する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，８５８，７５３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８８２，９１０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９８５，５８９号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／４６６８８号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒａｍｅｈら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７４巻：８３４７〜８３５０頁（１９９９年）
【非特許文献２】Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、２巻：３５８〜６０頁（１９９２年）
【非特許文献３】Ｏｔｓｕら、Ｃｅｌｌ、６５巻：９１〜１０４頁（１９９１年）
【非特許文献４】Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０巻：４１９〜２９頁（１９９２年）
【非特許文献５】Ｃｈａｎｔｒｙら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７２巻：１９２３６〜４１頁（１９９７年）
【非特許文献６】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９４巻：４３３０〜５頁（１９９７年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
本出願は、ＰＩ３ＫδなどのＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害剤である新規の化合物を提供する。本出願はまた、医薬組成物を含めた組成物、化合物を含むキット、ならびに化合物を使用および作製する方法を提供する。本明細書で提供されている化合物は、ＰＩ３ＫδなどのＰＩ３Ｋアイソフォームにより媒介される疾患、障害、または状態を処置するのに有用である。本出願はまた、治療における使用のための化合物を提供する。本出願は、ＰＩ３Ｋアイソフォームにより媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法における使用のための化合物をさらに提供する。さらに、本出願は、ＰＩ３Ｋアイソフォームにより媒介される疾患、障害または状態の処置のための医薬の製造における化合物の使用を提供する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化３８】
0006030783.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物であって、式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルキルスルホニルから選択され、ここで、該アルキル部分は、１〜３個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、−ＮＨ２、アルコキシ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル部分は、１〜３個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、該アルキル部分はシクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ４は、シアノ、ハロ、またはＣＯＮＨ２である、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物。
（項目２）
ｎが１または２であり、
各Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルキルスルホニルから選択され、ここで、該アルキル部分が、１〜３個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
ｍが、０、１、または２であり、
各Ｒ２が独立して、ハロ、アルコキシ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル部分が、１〜３個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ３が水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、該アルキル部分がシクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ４がシアノである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
各Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４アルキルスルホニルから選択される、項目１から２のいずれかに記載の化合物。
（項目４）
各Ｒ１が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択される、項目１から３のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
各Ｒ２が独立して、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルから選択される、項目１、３および４のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
各Ｒ２が独立して、−ＮＨ２、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される、項目１、３から５のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから選択される、項目１から６のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択される、項目１から７のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択される、項目１から８のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ４が、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはＣＯＮＨ２から選択される、項目１、３から９のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
ｎが１である、項目１から１０のいずれかに記載の化合物。
（項目１２）
ｎが２である、項目１から１０のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
ｍが０である、項目１から１０のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
ｍが１である、項目１から１０のいずれかに記載の化合物。
（項目１５）
ｍが２である、項目１から１０のいずれかに記載の化合物。
（項目１６）
（Ｓ）−エナンチオマーである、項目１から１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
（Ｒ）−エナンチオマーである、項目１から１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１８）
アトロプ異性体である、項目１から１７のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−シクロプロピルエチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（８−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジフルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（シクロプロピル（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−シクロプロピルエチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−（メチルスルホニル）−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）−６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−ブロモ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（４，５−ジメチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（４，５−ジメチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５，８−ジクロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブチル）−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；および
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物。
（項目２０）
アトロプ異性体である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
項目１から２０のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物と、少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルとを含む、医薬組成物。
（項目２２）
疾患または状態の処置を必要とするヒトにおいて疾患または状態を処置するための方法であって、項目１から２０のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物の治療有効量を該ヒトに投与することを含む、方法。
（項目２３）
前記疾患または状態が炎症性障害、自己免疫性疾患、またはがんである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記疾患または状態が、リンパ腫、多発性骨髄腫、または白血病である、項目２２または２３に記載の方法。
（項目２５）
前記疾患または状態が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、膵臓がん、膀胱がん、直腸結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、大腸がん、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ（ＲＡ）、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息である、項目２２から２３のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
前記化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的または経口的に投与される、項目２２から２５に記載の方法。
（項目２７）
項目１から２０のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物、またはラベルおよび／もしくは使用のための指示を含む、キット。
（項目２８）
治療における使用のための、項目１から２０のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物。
（項目２９）
項目１８から２２のいずれかに記載の処置方法における使用のための、項目１から２０のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物。
（項目３０）
項目２２から２６のいずれかに記載の疾患または状態の処置のための医薬の製造のための、項目１から２０のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物の使用。
【０００８】
一態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化１】
0006030783.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、もしくはプロドラッグであり、式中、
ｎは０、１、２または３であり、
各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキルスルホニル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、または任意選択の置換されているアルコキシであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ４はシアノである。
【０００９】
一態様では、化合物は、
ｎが、０、１、２または３であり、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、またはアルキルスルホニルから選択され、このアルキル部分が、１〜３個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
ｍが、０、１、２または３であり、
各Ｒ２が独立して、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、このアルキル部分が、１〜３個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、このアルキル部分が、シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ４がシアノである、式（Ｉ）の構造を有する。
【００１０】
一部の実施形態では、化合物は、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４アルキルスルホニルから選択される式（Ｉ）の構造を有する。ある特定の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択される。
【００１１】
他の実施形態では、化合物は、各Ｒ２が独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルから選択される式（Ｉ）の構造を有する。さらに他の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される。
【００１２】
ある特定の実施形態では、化合物は、Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから選択される、式（Ｉ）の構造を有する。他の実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択される。さらに他の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択される。
【００１３】
追加的実施形態では、化合物は、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択の置換されているアルコキシ、またはＳＯ２Ｒ１ｘ（式中、Ｒ１ｘは、任意選択で置換されているアルキルである）であり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
各Ｒ２が独立して、ハロ、−ＮＨ２、任意選択で置換されているアルコキシアルキル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシアルキル、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ４が、ハロ、シアノ、および−ＣＯＮＨ２から選択される、式（Ｉ）の構造を有する。
【００１４】
一つの追加の実施形態では、化合物は、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルキルスルホニルから選択され、このアルキル部分が、１〜３個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
ｍが、０、１、２、または３であり、
各Ｒ２が独立して、ハロ、−ＮＨ２、アルコキシ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、このアルキル部分が、１〜３個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、このアルキル部分が、シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ４が、シアノ、ハロ、または−ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の構造を有する。
【００１５】
他の追加の実施形態では、化合物は、Ｒ４が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、および−ＣＯＮＨ２からなる群から選択される、式（Ｉ）の構造を有する。
【００１６】
一部の実施形態では、化合物は、ｎが１または２である、式（Ｉ）の構造を有する。別の実施形態では、ｎは１である。さらに別の実施形態では、ｎは２である。
【００１７】
他の実施形態では、化合物は、ｍが、０、１、または２である、式（Ｉ）の構造を有する。別の実施形態では、ｍは０である。他の実施形態では、ｍは１である。さらに別の実施形態では、ｍは２である。
【００１８】
ある特定の実施形態では、化合物は、
ｎが、１または２であり、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、またはアルキルから選択され、このアルキル部分が、ハロゲンで、任意選択で置換されており、
ｍが、０、１、または２であり、
各Ｒ２が独立して、ハロ、アルコキシ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、このアルコキシ、アルキルまたはシクロアルキル部分が、ハロゲン、アルキル、またはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
Ｒ３が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、このアルキルまたはシクロアルキル部分が、ハロゲンまたはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
Ｒ４がシアノである、式（Ｉ）の構造を有する。
【００１９】
他の実施形態では、化合物は、
ｎが、１または２であり、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４アルキルスルホニルから選択され、
ｍが、０、１、または２であり、
各Ｒ２が独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４がシアノである、式（Ｉ）の構造を有する。
【００２０】
別の実施形態では、化合物は、
ｎが、１または２であり、
各Ｒ１が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択され、
ｍが、０、１、または２であり、
各Ｒ２が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択され、
Ｒ４がシアノである、式（Ｉ）の構造を有する。
【００２１】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、
ｎが２であり、ｍが２であり、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルから選択され、
各Ｒ２が独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４がシアノである、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００２２】
他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、
ｎが１であり、ｍが２であり、
Ｒ１が独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルから選択され、
各Ｒ２が独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４がシアノである、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００２３】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、
ｎが２であり、ｍが１であり、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルから選択され、
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４がシアノである、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００２４】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、
ｎが１であり、ｍが１であり、
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルから選択され、
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４がシアノである、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００２５】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、
ｎが１であり、ｍが０であり、
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４がシアノである、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００２６】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、
ｎが２であり、ｍが０であり、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４がシアノである、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００２７】
追加的実施形態では、化合物は、
ｎが、１または２であり、
各Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、またはアルキルから選択され、このアルキル部分が、ハロゲンで、任意選択で置換されており、
ｍが、０、１、または２であり、
各Ｒ２が独立して、ハロ、−ＮＨ２、アルコキシアルキル、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、このアルキルまたはシクロアルキル部分が、ハロゲン、アルキル、またはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
Ｒ３が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、このアルキルまたはシクロアルキル部分が、ハロゲンまたはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
Ｒ４が、シアノ、ハロまたは−ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の構造を有する。
【００２８】
他の実施形態では、化合物は、
ｎが、１または２であり、
各Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４アルキルスルホニルから選択され、
ｍが、０、１、または２であり、
各Ｒ２が独立して、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４が、シアノ、ハロまたは−ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の構造を有する。
【００２９】
別の実施形態では、化合物は、
ｎが、１または２であり、
各Ｒ１が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択され、
ｍが、０、１、または２であり、
各Ｒ２が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、−ＮＨ２、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択され、
Ｒ４が、シアノ、ハロまたは−ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の構造を有する。
【００３０】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、
ｎが２であり、ｍが２であり、
各Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルから選択され、
各Ｒ２が独立して、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４が、シアノ、ハロ、または−ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００３１】
他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、
ｎが１であり、ｍが２であり、
Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルから選択され、
各Ｒ２が独立して、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４が、シアノ、ハロ、または−ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００３２】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、
ｎが２であり、ｍが１であり、
各Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルから選択され、
Ｒ２が、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４が、シアノ、ハロ、または−ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００３３】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、
ｎが１であり、ｍが１であり、
Ｒ１が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルから選択され、
Ｒ２が、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４が、シアノ、ハロ、または−ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００３４】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、
ｎが１であり、ｍが０であり、
Ｒ１が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４が、シアノ、ハロ、または−ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００３５】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、
ｎが２であり、ｍが０であり、
各Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４が、シアノ、ハロ、または−ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００３６】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、
ｎが１であり、
ｍが１であり、
Ｒ１が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルから選択され、
Ｒ２が、−ＮＨ２であり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４が、シアノ、ハロ、または−ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００３７】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、
ｎが２であり、
ｍが１であり、
各Ｒ１が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択され、
各Ｒ２が−ＮＨ２であり、
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択され、
Ｒ４がシアノ、ハロ、または−ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
【００３８】
ある特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、表１から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、もしくはプロドラッグである。一部の実施形態では、化合物はアトロプ異性体である。他の実施形態では、化合物は（Ｓ）−エナンチオマーである。一部の他の実施形態では、化合物は（Ｒ）−エナンチオマーである。他の追加の実施形態では、化合物はアトロプ異性体である。
【００３９】
本出願はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、もしくはプロドラッグを、少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に含む医薬組成物も提供する。薬学的に許容されるビヒクルの例は、担体、アジュバント、および賦形剤から選択され得る。
【００４０】
疾患または状態の処置を必要とするヒトに、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することによって、前記ヒトにおける疾患または状態を処置する方法もまた本明細書に提供されている。ＰＩ３Ｋアイソフォームにより媒介される疾患、障害または状態を処置する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物がさらに提供される。本出願はまた、ＰＩ３Ｋアイソフォームにより媒介される疾患、障害または状態の処置のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。ある特定の実施形態では、疾患または状態はＰＩ３Ｋに関連するか、またはＰＩ３Ｋにより媒介される。一部の実施形態では、疾患または状態は炎症性障害、自己免疫性疾患、またはがんである。ある特定の他の実施形態では、疾患または状態は炎症性障害である。他の実施形態では、疾患または状態は自己免疫性疾患である。追加的実施形態では、疾患または状態はがんである。
【００４１】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタポリペプチドを、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、もしくはプロドラッグに接触させることによって、上記ポリペプチドのキナーゼ活性を阻害する方法もまた本明細書に提供されている。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼベータポリペプチドを、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、もしくはプロドラッグに接触させることによって、上記ポリペプチドのキナーゼ活性を阻害する方法がさらに本明細書に提供されている。
【００４２】
過剰なまたは破壊性の免疫反応、例えば、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、およびループスなどを阻害する方法であって、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、異性体混合物、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法がさらに提供される。過剰なまたは破壊性の免疫反応、例えば、乾癬、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などを阻害する方法であって、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、異性体混合物、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法がさらに提供される。
【００４３】
白血球機能を破壊する方法であって、白血球を、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、もしくはプロドラッグの有効量と接触させることを含む方法もまた提供される。
【００４４】
がん細胞の成長または増殖を阻害する方法であって、がん細胞を、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、もしくはプロドラッグの有効量と接触させることを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、がん細胞は造血系起源のものである。ある特定の実施形態では、がんはリンパ腫、白血病、または固形腫瘍である。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、もしくはプロドラッグを含むキットもまた提供される。キットは、それを必要とするヒトにおける疾患または状態の処置における化合物のラベルおよび／または使用のための指示をさらに含み得る。一部の実施形態では、疾患または状態は、ＰＩ３Ｋδ活性に関連するか、またはＰＩ３Ｋδ活性により媒介され得る。一部の他の実施形態では、疾患または状態は、ＰＩ３Ｋδおよび／もしくはＰＩ３Ｋβ活性に関連するか、またはＰＩ３Ｋδおよび／もしくはＰＩ３Ｋβ活性により媒介され得る。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、もしくはプロドラッグ、および容器を含む製造品もまた提供される。一実施形態では、容器は、バイアル、広口瓶、アンプル、予め充填したシリンジ、または静脈内用バッグであってよい。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
詳細な説明
以下の記載は、例示的方法、パラメーターなどについて説明している。しかし、このような記載は、本発明の開示の範囲を制限することを意図せず、代わりに、例示的実施形態の記載として提供されることを認識すべきである。
【００４８】
本発明の明細書において使用する場合、以下の単語、句および記号は、これらが使用されている文脈が他のものを示す場合を除いて、以下に示されたような意味を有することを一般的に意図する。
【００４９】
二つの文字または記号の間ではないダッシュ記号（「−」）は、置換基に対する結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。
【００５０】
本明細書で「約」の値またはパラメーターについての言及は、値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む（および記載している）。例えば、「約Ｘ」について言及している記載は「Ｘ」の記載を含む。一部の実施形態では、「約」という用語は、示された量の±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量の±５％を含む。
【００５１】
「アルキル」とは、モノラジカルの、非分枝鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用する場合、アルキルは、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜６アルキル）、または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜４アルキル）を有する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含むことができ、「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含むことができる。
【００５２】
「シクロアルキル」は、環式アルキル基を指す。本明細書で使用する場合、シクロアルキルは、３〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、または３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜８シクロアルキル）、または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個またはそれより多くの環ヘテロ原子を有する環式アルキル基を指す。本明細書で使用する場合、ヘテロシクロアルキルは、２〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０ヘテロシクロアルキル）、２〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜１２ヘテロシクロアルキル）、または２〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル）；および窒素、硫黄または酸素から独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子、１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１もしくは２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、およびモルホリニルを挙げることができる。
【００５４】
「アルコキシ」は基「アルキル−Ｏ−」を指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシを挙げることができる。
【００５５】
「アリール」は、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）、または多重縮合環（例えば、ナフチル、フルオレニル、およびアントリル）を有する芳香族炭素環式基を指す。アリール基の例として、６〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６〜２０アリール）、または６〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜１２アリール）を挙げることができる。しかし、アリールは、以下に別々に定義されているヘテロアリールを包含したりすることも、それと重なったりすることも決してない。１個またはそれより多くのアリール基がヘテロアリール環と縮合した場合、生成する環系はヘテロアリールである。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個またはそれより多くの環ヘテロ原子を有する単環、多環、または多重縮合環を有する芳香族基を指す。ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、芳香族、単環式または二環式環であり得る。本明細書で使用する場合、ヘテロアリールは、１〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０ヘテロアリール）、１〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１〜１２ヘテロアリール）、または１〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ１〜８ヘテロアリール）；ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１もしくは２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、およびピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、上で定義されたようなアリールを包含したりすることも、それと重なったりすることもない。
【００５７】
本明細書で使用する場合，「置換されている」という用語は、指定された原子または基の上の任意の１個またはそれより多くの水素原子が水素以外の部分により置き換えられていることを意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を上回らないものとする。
【００５８】
「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、その後に記載された事象または状況が生じても、生じなくてもよいこと、ならびに、当該記載が前記事象または状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。また、「任意選択で置換されている」という用語は、指定された原子または基の上の任意の１個またはそれより多くの水素原子が、水素以外の部分で置き換えられていても、いなくてもよいことを指す。
【００５９】
「置換アルキル」とは、例えば、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロ、カルボキシル、およびＮＲ２（ここで各Ｒは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルＣ（Ｏ）−、アルキルＯＣ（Ｏ）−、またはＨ２ＮＣ（Ｏ）−である）を含めた、１個またはそれより多くの置換基を有するアルキル基を指す。一部の実施形態では、置換アルキルは、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基、または１個の置換基を有し得る。他の実施形態では、置換アルキルは、１〜４個の置換基を有し得る。例えば、置換アルキルは、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。一部の実施形態では、置換アルキルは、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４シクロアルキル、またはＣ１〜４ヘテロシクロアルキルである。一部の他の実施形態では、置換アルキルはＣ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６シクロアルキルアルキル、Ｃ１〜６ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４シクロアルキルアルキル、またはＣ１〜４ヘテロシクロアルキルアルキルである。置換アルキル基の例として、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＣＨ２ＦＣＨ３、−ＣＨＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、またはシクロブチルプロピルを挙げることができる。
【００６０】
「置換シクロアルキル」は、例えば、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シアノ、ハロ、カルボキシル、ヒドロキシル、および−ＮＲ２（ここで各Ｒは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルＣ（Ｏ）−、アルキルＯＣ（Ｏ）−、またはＨ２ＮＣ（Ｏ）−である）を含めた、１個またはそれより多くの置換基を有するシクロアルキル基を指す。一部の実施形態では、置換シクロアルキルは、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基、または１個の置換基を有し得る。他の実施形態では、置換シクロアルキルは、１〜４個の置換基を有し得る。例えば、置換アルキルは、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。一部の実施形態では、置換アルキルは、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、またはＣ１〜４ヘテロシクロアルキルである。他の例では、置換シクロアルキルは、ハロシクロアルキル、またはアルキルシクロアルキルである。一部の実施形態では、置換シクロアルキルは、Ｃ３〜１０ハロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ２〜５ヘテロシクロアルキルである。
【００６１】
「置換ヘテロシクロアルキル」は、例えば、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シアノ、ハロ、カルボキシル、ヒドロキシル、および−ＮＲ２（ここで各Ｒは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルＣ（Ｏ）−、アルキルＯＣ（Ｏ）−、またはＨ２ＮＣ（Ｏ）−である）を含めた、１個またはそれより多くの置換基を有するヘテロシクロアルキル基を指す。一部の実施形態では、置換ヘテロシクロアルキルは、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基、または１個の置換基を有し得る。他の実施形態では、置換ヘテロシクロアルキルは、１〜４個の置換基を有し得る。ある特定の実施形態では、置換ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し得る。
【００６２】
「置換アリール」は、例えば、ハロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−ＳＯ２ＮＲ’２、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、シアノ、およびカルボキシル（ここで各Ｒは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルＣ（Ｏ）−、アルキルＯＣ（Ｏ）−、またはＨ２ＮＣ（Ｏ）−であり、各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルである）を含めた、１個またはそれより多くの置換基を有するアリール基を指す。一部の実施形態では、置換アリールは、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基、または１個の置換基を有し得る。
【００６３】
「置換ヘテロアリール」は、例えば、アルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＮＲ２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびシアノ（ここで各Ｒは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルＣ（Ｏ）−、アルキルＯＣ（Ｏ）−、またはＨ２ＮＣ（Ｏ）−である）を含めた、１個またはそれより多くの置換基を有するヘテロアリール基を指す。一部の実施形態では、置換ヘテロアリールは、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基、または１個の置換基を有し得る。他の実施形態では、置換ヘテロアリールは１〜４個の置換基を有し得る。ある特定の実施形態では、置換ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し得る。
【００６４】
「置換スルホニル」は、基「ＳＯ２Ｒ」を指し、ここでＲは、例えば、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールを含めた置換基を指し、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールでさらに置換されている。「スルホニル」は、基「−ＳＯ２Ｒ」を指し、ここでＲは、例えば、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールを含めた置換基を指す。一部の実施形態では、スルホニル基はアルキルスルホニルであり、ここでＲはアルキルである。スルホニル基の例は、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＳＯ２Ｐｈを含み得る。
【００６５】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含み、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。「ハロアルキル」は、１個またはそれより多くの水素原子がハロゲンで置き換えられている、上で定義されたような非分枝鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。例えば、残基が１個超のハロゲンで置換されている場合、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭語を使用することによって、それについて言及することができる。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、およびトリハロアリールは、２個（「ジ」）または３個（「トリ」）のハロ基で置換されているアリールおよびアルキルを指し、これらは同じハロゲンであってもよいし、必ずしも同じハロゲンでなくてもよい。したがって、例えば、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、および３，５−ジフルオロ−４−クロロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。ハロアルキル基の他の例として、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）およびトリフルオロメチル（−ＣＦ３）が挙げられる。
【００６６】
ある特定の一般的に使用される代替の化学名を使用することもできる。例えば、二価の基、例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などはまた、それぞれ「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基と呼ぶことができる。また、特に定義されていない限り、基の組合せが本明細書で一つの部分として呼ばれている場合（例えば、アリールアルキル）、最後に記述されている基は、この部分を分子の残りに結合させている原子を含有する。
【００６７】
ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物
本出願は、ＰＩ３ＫδなどのＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害剤として機能する化合物を提供する。一態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）を有する化合物
【化２】
0006030783.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、式中、
Ａは、ＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１は、独立して、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、ハロ、シアノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＮＯ２、ＯＲ１ｘ、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アリール−ＯＲ１ｙ、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アリール−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｘＳＯ２Ｒ１ｘ、アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｘ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｘアルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、ＮＲ１ｘ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｎ（ＳＯ２−アルキル）２、ＮＲ１ｘ（ＳＯ２−アルキル）、ＳＯ２Ｒ１ｘ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキレン−アリール、アルキレン−Ｈｅｔ、アルキレン−ＯＲ１ｙ、アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−アリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、アリール−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｙ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｙ、Ｃ（＝Ｏ）アルキレン−Ｈｅｔ、またはＮＨＣ（＝Ｏ）ハロ−アルキルから選択され、
Ｈｅｔは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有する５または６員の複素環式環であり、この５または６員の複素環式環は、飽和しているか、部分的に不飽和であるか、または完全に不飽和であり、Ｈｅｔは、アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘで、任意選択で置換されており、
Ｒ１ｘは、独立して、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、任意選択で置換されているアリール、アリールアルキル、アルキレンアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、もしくはアルキレンヘテロアリールであるか、または２個のＲ１ｘ基が一緒になって、少なくとも一つのヘテロ原子を任意選択で含有する５もしくは６員の環を形成し、
Ｒ１ｙは、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキレンアリール、およびアルキレンヘテロアリールであり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているシクロアルキル、またはＮＲ２ｘＲ２ｙ（ここでＲ２ｘおよびＲ２ｙは各々独立して、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｓまたはＣ（Ｏ）ＯＲ２ｓであり、Ｒ２ｓは、任意選択で置換されているアルキルである）から選択され、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ４は、水素、シアノ、ＣＯＮ（Ｒ４ａ）２、ＳＯ２−アルキル、ハロ、またはハロアルキルであり、各Ｒ４ａは、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルである。
【００６８】
一実施形態では、本出願は、ＰＩ３ＫδなどのＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害剤として機能する式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。式（Ｉ）の構造または薬学的に許容されるその塩、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を以下に示す。
【化３】
0006030783.tif 000005
式中、ｎ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは式（ＩＩ）に対して定義されたとおりである。
【００６９】
他の実施形態では、化合物は、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキルスルホニル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、または任意選択で置換されているアルコキシであり、
ｍが０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ２が独立して、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ４がシアノである、式（Ｉ）の構造を有する。
【００７０】
他の実施形態では、化合物は、
ｎが、１、２、または３であり、
各Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、またはＣ１〜６アルキルであり、このアルキル部分が、ハロゲンまたはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
ｍが、０、１、２、または３であり、
各Ｒ２が独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、このアルコキシ、アルキル、またはシクロアルキル部分が、ハロゲン、アルキル、またはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、このアルキルまたはシクロアルキル部分が、ハロゲン、アルキル、またはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
Ｒ４がシアノである、式（Ｉ）の構造を有する。
【００７１】
さらに他の実施形態では、化合物は、
ｎが、１または２であり、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、またはＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
ｍが、０、１、または２であり、
各Ｒ２が独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４がシアノである、式（Ｉ）の構造を有する。
【００７２】
別の実施形態では、化合物は、
ｎが、１または２であり、
各Ｒ１が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択され、
ｍが、０、１、または２であり、
各Ｒ２が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択され、
Ｒ４がシアノである、式（Ｉ）の構造を有する。
【００７３】
他の実施形態では、化合物は、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキルスルホニル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、または任意選択で置換されているアルコキシであり、
ｍが０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ２が独立して、ハロ、−ＮＨ２、任意選択で置換されているアルコキシアルキル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシアルキル、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ４が、シアノ、ハロまたは−ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の構造を有する。
【００７４】
他の実施形態では、化合物は、
ｎが、１、２、または３であり、
各Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、またはＣ１〜６アルキルであり、このアルキル部分が、ハロゲンまたはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
ｍが、０、１、２、または３であり、
各Ｒ２が独立して、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、このアルコキシ、アルキル、またはシクロアルキル部分が、ハロゲン、アルキル、またはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、このアルキルまたはシクロアルキル部分が、ハロゲン、アルキル、またはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
Ｒ４が、シアノ、ハロまたは−ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の構造を有する。
【００７５】
さらに他の実施形態では、化合物は、
ｎが、１または２であり、
各Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、またはＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
ｍが、０、１、または２であり、
各Ｒ２が独立して、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４が、シアノ、ハロまたは−ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の構造を有する。
【００７６】
別の実施形態では、化合物は、
ｎが、１または２であり、
各Ｒ１が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択され、
ｍが、０、１、または２であり、
各Ｒ２が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、−ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択され、
Ｒ４が、シアノ、ハロまたは−ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の構造を有する。
【００７７】
別の実施形態では、化合物は、
ｎが、１または２であり、
各Ｒ１が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択され、
ｍが、０、１、または２であり、
各Ｒ２が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、−ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択され、
Ｒ４がシアノである、式（Ｉ）の構造を有する。
【００７８】
別の実施形態では、化合物は、
ｎが、１または２であり、
各Ｒ１が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択され、
ｍが、０、１、または２であり、
各Ｒ２が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、−ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択され、
Ｒ４が、フルオロ、クロロまたはブロモである、式（Ｉ）の構造を有する。
【００７９】
別の実施形態では、化合物は、
ｎが、１または２であり、
各Ｒ１が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択され、
ｍが、０、１、または２であり、
各Ｒ２が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、−ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択され、
Ｒ４が−ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の構造を有する。
【００８０】
式（Ｉ）の一実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、または４である。他の実施形態では、ｎは、１、２または３である。ある特定の実施形態では、ｎは、１または２である。一実施形態では、ｎは１である。ｎが１である実施形態では、Ｒ１部分は、以下に描かれているように、キナゾリノン環の任意の位置に位置していてよい。
【化４】
0006030783.tif 000006
【００８１】
別の実施形態では、ｎは２である。ｎが２である実施形態では、両方のＲ１は同じであっても異なっていてもよい。二つのＲ１部分は、以下に描かれているように、キナゾリノン環の任意の二つの位置に位置していてよい。例えば、二つのＲ１部分は、互いにパラ位であっても、メタ位であっても、オルト位であってもよい。
【化５】
0006030783.tif 000007
【００８２】
さらに別の実施形態では、ｎは３である。ｎが３である実施形態では、すべてのＲ１は同じであっても異なっていてもよいか、または二つのＲ１が同じでありかつ第３のＲ１と異なる場合がある。三つのＲ１部分は、以下に描かれているように、キナゾリノン環の任意の三つの位置に位置していてよい。例えば、第１のＲ１は第２のＲ１に対してオルトであってよく、第１のＲ１は第３のＲ１に対してパラであってよい。
【化６】
0006030783.tif 000008
【００８３】
さらに別の実施形態では、ｎは４である。ｎが４である実施形態では、すべてのＲ１は同じであっても異なっていてもよいか、三つのＲ１が同じでありかつ第４のＲ１と異なる場合があるか、二つのＲ１が同じでありかつ第３および第４のＲ１と異なる場合がある。
【化７】
0006030783.tif 000009
【００８４】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているアルキルスルホニルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているアルキルスルホニルである。
【００８５】
式（Ｉ）の一部の他の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜４ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、任意選択で置換されているＣ３〜６シクロアルキル、または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルスルホニルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜６アルコキシ、任意選択で置換されているＣ３〜６シクロアルキル、または任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルスルホニルである。他の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルキルスルホニルである。
【００８６】
式（Ｉ）のある特定の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択される。一部の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、シアノ、メチル、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、エチル、メトキシ、メチルスルホニル（−ＳＯ２ＣＨ３）、シクロプロピルメチル、またはシクロプロピルである。一実施形態では、各Ｒ１は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルスルホニル、メチル、またはトリフルオロメチルである。
【００８７】
ｎが１である式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、ヒドロキシ、任意選択で置換されているアルキルスルホニル、または任意選択で置換されているシクロアルキルである。ｎが１である式（Ｉ）の他の実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルキルスルホニルである。ｎが１である、ある特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、フルオロエチル、フルオロプロピル、メチルスルホニル、またはエチルスルホニルである。ｎが１である別の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、またはメチルスルホニル（−ＳＯ２ＣＨ３）である。ｎが１である別の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、またはメチルスルホニル（−ＳＯ２ＣＨ３）である。Ｒ１部分は、キナゾリノン環の任意の位置に位置していてよい。
【００８８】
ｎが２である式（Ｉ）の他の実施形態では、両方のＲ１は、独立して、ハロであり、これらは同じであっても（例えば、両方のＲ１がフルオロ、クロロ、またはヨードである）、異なっていてもよい（例えば、一方のＲ１がフルオロであり、他方のＲ１はクロロである）。ｎが２である他の実施形態では、一方のＲ１はハロであり、他方のＲ１は、任意選択で置換されているアルキルである。ｎが２である他の実施形態では、一方のＲ１はハロであり、他方のＲ１は、任意選択で置換されているシクロアルキルである。ｎが２である他の実施形態では、一方のＲ１はハロであり、他方のＲ１はシアノである。追加的実施形態では、各Ｒ１は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、またはメチルスルホニル（−ＳＯ２ＣＨ３）から選択される。ｎが２である式（Ｉ）の他の実施形態では、一方のＲ１はブロモであり、他方のＲ１はフルオロである。
【００８９】
ｎが２である、ある特定の実施形態では、両方のＲ１はクロロであるか、または両方のＲ１はフルオロである。ｎが２である他の実施形態では、一方のＲ１はクロロであり、他方のＲ１はフルオロである；一方のＲ１はクロロであり、他方のＲ１はメチルである；一方のＲ１はフルオロであり、他方のＲ１はメチルである；一方のＲ１はフルオロであり、他方のＲ１はシアノである；一方のＲ１はクロロであり、他方のＲ１はシアノである。ｎが２である、ある特定の他の実施形態では、一方のＲ１はブロモであり、他方のＲ１はフルオロである。二つのＲ１部分は、以下に描かれているように、キナゾリノン環の任意の二つの位置に位置していてよい。
【００９０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の部分
【化８】
0006030783.tif 000010
は、
【化９】
0006030783.tif 000011
である。
【００９１】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の部分
【化１０】
0006030783.tif 000012
は、
【化１１−１】
0006030783.tif 000013
【化１１−２】
0006030783.tif 000014
である。他の実施形態では、式（Ｉ）の部分
【化１２】
0006030783.tif 000015
は、
【化１３】
0006030783.tif 000016
である。
【００９２】
ｎおよびＲ１のそれぞれおよびすべての変化形を、それぞれおよびすべての組合せが個別に記載されているかのように、式（Ｉ）に対して記載されているとおりのｍ、Ｒ２およびＲ３のそれぞれおよびすべての変化形と組み合わせることができる。
【００９３】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、ｍは０である。ある特定の実施形態では、ｍは１、２、３、または４である。他の実施形態では、ｍは１、２または３である。さらに他の実施形態では、ｍは１または２である。一実施形態では、ｍは１である。Ｒ２部分は、以下に描かれているように、ピリジニル環の任意の位置に位置していてよい。
【化１４】
0006030783.tif 000017
【００９４】
別の実施形態では、ｍは２である。ｍが２である実施形態では、両方のＲ２は同じであっても異なっていてもよい。二つのＲ２部分は、以下に描かれているように、ピリジニル環の任意の二つの位置に位置していてよい。
【化１５】
0006030783.tif 000018
【００９５】
さらに別の実施形態では、ｍは３である。ｍが３である実施形態では、すべてのＲ２は同じであっても異なっていてもよいか、または二つのＲ２が同じでありかつ第３のＲ２と異なる場合がある。三つのＲ２部分は、以下に描かれているように、ピリジニル環の任意の三つの位置に位置していてよい。
【化１６】
0006030783.tif 000019
【００９６】
ある特定の実施形態では、ｍは４である。ｍが４である実施形態では、すべてのＲ２は同じであっても異なっていてもよいか、三つのＲ２が同じでありかつ第４のＲ２と異なる場合があるか、または二つのＲ２が同じでありかつ第３および第４のＲ２と異なる場合がある。
【化１７】
0006030783.tif 000020
【００９７】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているヘテロアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、または任意選択で置換されているシクロアルキルである。式（Ｉ）の他の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているハロアルキル、または任意選択で置換されているシクロアルキルである。式（Ｉ）のある特定の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルコキシ、または任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。式（Ｉ）の一部の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ハロ、−ＮＨ２、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているヘテロアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、または任意選択で置換されているシクロアルキルである。式（Ｉ）のある特定の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ハロ、−ＮＨ２、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルコキシ、または任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。式（Ｉ）のある特定の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ハロ、−ＮＨ２、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜４ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜４アルコキシ、または任意選択で置換されているＣ３〜６シクロアルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、フルオロエチル、ジフルオロエチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一実施形態では、各Ｒ２は、独立してフルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、−ＮＨ２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、またはシクロプロピルである。
【００９８】
式（Ｉ）のある特定の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜４ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜４アルコキシ、または任意選択で置換されているＣ３〜６シクロアルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、フルオロエチル、ジフルオロエチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一実施形態では、各Ｒ２は、独立して、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、またはシクロプロピルである。
【００９９】
ｍが１である式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ２はハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているアルコキシである。ｍが１である、ある特定の実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ヨード、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ３〜６シクロアルキルである。ｍが１である他の実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、フルオロエチル、ジフルオロエチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。ｍが１である一実施形態では、Ｒ２はフルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、またはシクロプロピルである。Ｒ２部分は、ピリジニル環の任意の位置に位置していてよい。ｍが１である、ある特定の実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、−ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ３〜６シクロアルキルである。ｍが１である他の実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、−ＮＨ２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、フルオロエチル、ジフルオロエチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。ｍが１である一実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、メトキシ、メチル、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、またはシクロプロピルである。Ｒ２部分は、ピリジニル環の任意の位置に位置していてよい。
【０１００】
ｍが２である式（Ｉ）の一部の実施形態では、両方のＲ２は、独立して、ハロであり、このハロは同じであっても（例えば、両方のＲ２がフルオロまたはクロロである）、異なっていてもよい（例えば、一方のＲ２がフルオロであり、他方のＲ２がクロロである）。ｍが２である他の実施形態では、両方のＲ２は、独立して、任意選択で置換されているアルキルであり、このアルキルは、同じであっても（例えば、両方のＲ２がメチルである）、異なっていてもよい（例えば、一方のＲ２がメチルであり、他方のＲ２がエチルである）。ｍが２である他の実施形態では、両方のＲ２は、独立して、任意選択で置換されているハロアルキルであり、このハロアルキルは同じであっても（例えば、両方のＲ２が−ＣＦ３である）、異なっていてもよい（例えば、一方のＲ２が−ＣＦ３であり、他方のＲ２が−ＣＨＦ２である）。ｍが２であるさらに他の実施形態では、両方のＲ２は、独立して、任意選択で置換されているアルコキシであり、このアルコキシは同じであっても（例えば、両方のＲ２がメトキシである）、異なっていてもよい（例えば、一方のＲ２がメトキシであり、他方のＲ２がエトキシである）。ｍが２である一部の実施形態では、両方のＲ２は、独立して、任意選択で置換されているシクロアルキルであり、このシクロアルキルは同じであっても（例えば、両方のＲ２がシクロプロピルである）、異なってもよい（例えば、一方のＲ２がメチルシクロプロピルであり、他方のＲ１がシクロプロピルである）。ｍが２である他の実施形態では、一方のＲ２がハロであり、他方のＲ２がシアノであるか、一方のＲ２がハロであり、他方のＲ２が任意選択で置換されているハロアルキルであるか、一方のＲ２がハロであり、他方のＲ２が任意選択で置換されているアルキルであるか、一方のＲ２がハロであり、他方のＲ２が任意選択で置換されているアルコキシであるか、一方のＲ２がハロであり、他方のＲ２が任意選択で置換されているシクロアルキルであるか、一方のＲ２が任意選択で置換されているアルキルであり、他方のＲ２が任意選択で置換されているシクロアルキルであるか、または一方のＲ２が任意選択で置換されているアルキルであり、他方のＲ２が任意選択で置換されているアルコキシである。さらなる実施形態では、各Ｒ２は、独立して、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、メトキシ、メチル、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、またはシクロプロピルから選択される。ｍが２であるさらに他の実施形態では、一方のＲ２が−ＮＨ２であり、他方のＲ２が任意選択で置換されているアルキルである。
【０１０１】
ｍが２である式（Ｉ）のある特定の実施形態では、両方のＲ２がフルオロであるか、両方のＲ２がクロロであるか、両方のＲ２がメトキシであるか、両方のＲ２がメチルであるか、または両方のＲ２がシクロプロピルである。ｍが２であるさらに他の実施形態では、一方のＲ２がフルオロであり、他方のＲ２がクロロであるか、一方のＲ２がフルオロであり、他方のＲ２がシアノであるか、一方のＲ２がクロロであり、他方のＲ２がシアノであるか、一方のＲ２がフルオロであり、他方のＲ２が−ＣＦ３であるか、一方のＲ２がフルオロであり、他方のＲ２が−ＣＨＦ２であるか、一方のＲ２がクロロであり、他方のＲ２が−ＣＦ３であるか、一方のＲ２がクロロであり、他方のＲ２が−ＣＨＦ２であるか、一方のＲ２がシアノであり、他方のＲ２が−ＣＦ３であるか、一方のＲ２がシアノであり、他方のＲ２が−ＣＨＦ２であるか、一方のＲ２がフルオロであり、他方のＲ２がメチルであるか、一方のＲ２がクロロであり、他方のＲ２がメチルであるか、一方のＲ２がフルオロであり、他方のＲ２がシクロプロピルであるか、または一方のＲ２がクロロであり、他方のＲ２がシクロプロピルである。追加的実施形態では、一方のＲ２が−ＮＨ２であり、他方のＲ２がメチルである。二つのＲ２部分は、ピリジニル環の任意の二つの位置に位置していてよい。
【０１０２】
ｍが３である式（Ｉ）のさらに他の実施形態では、Ｒ２の一つまたは二つが独立してハロであり、このハロは同じであっても（例えば、二つのＲ２がフルオロである）、異なっていてもよく（例えば、一つのＲ２がフルオロであり、別のＲ２がクロロである）、第３のＲ２は、任意選択で置換されているアルコキシ（例えば、第３のＲ２はメトキシである）である。ｍが３である別の実施形態では、一つのＲ２は任意選択で置換されているアルキルであり、別のＲ２は任意選択で置換されているアルコキシであり、第３のＲ２はハロである。三つのＲ２部分は、ピリジニル環の任意の三つの位置に位置していてよい。
【０１０３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の部分
【化１８】
0006030783.tif 000021
は、
【化１９】
0006030783.tif 000022
である。一部の他の実施形態では、式（Ｉ）の部分
【化２０】
0006030783.tif 000023
は、
【化２１】
0006030783.tif 000024
である。
【０１０４】
ｍおよびＲ２のそれぞれおよびすべての変化形を、それぞれおよびすべての組合せが個別に記載されているかのように、式（Ｉ）に対して記載されているとおりのｎ、Ｒ１およびＲ３のそれぞれおよびすべての変化形と組み合わせることができる。
【０１０５】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているヘテロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、または任意選択で置換されているシクロアルキルである。式（Ｉ）の他の実施形態では、Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、または任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチルもしくはシクロプロピルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、またはシクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチル、またはシクロプロピルである。
【０１０６】
Ｒ３のそれぞれおよびすべての変化形を、それぞれおよびすべての組合せが個別に記載されているかのように、式（Ｉ）に対して記載されているとおりのｎ、Ｒ１、ｍおよびＲ２のそれぞれおよびすべての変化形と組み合わせることができる。
【０１０７】
追加的実施形態では、Ｒ４は、水素、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、またはハロであり、各Ｒ４ａは、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の追加の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２であり、各Ｒ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。ある特定の追加の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、クロロ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２」、「−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２」、および「−ＣＯＮＨ２」は、同等であり、互換的に使用されることは当業者に理解されている。Ｒ４のそれぞれおよびすべての変化形を、それぞれおよびすべての組合せが個別に記載されているかのように、本明細書中に記載されているとおりのｎ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれおよびすべての変化形と組み合わせることができる。
【０１０８】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、
ｎは１または２であり、
各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ３〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４はシアノである。
【０１０９】
式（Ｉ）の一実施形態では、
ｎは１または２であり、
各Ｒ１は、独立して、フルオロ、クロロ、メチルスルホニル、シアノ、メチル、トリフルオロメチルから選択され、
ｍは、０、１または２であり、
各Ｒ２は、独立して、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルから選択され、
Ｒ３は、メチル、エチル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり、
Ｒ４はシアノである。
【０１１０】
式（Ｉ）の一部の他の実施形態では、
ｎは１または２であり、
各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ３〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４はシアノ、ハロまたは−ＣＯＮＨ２である。
【０１１１】
式（Ｉ）の他の一実施形態では、
ｎは１または２であり、
各Ｒ１は、独立して、フルオロ、クロロ、メチルスルホニル、シアノ、メチル、トリフルオロメチルから選択され、
ｍは、０、１または２であり、
各Ｒ２は、独立して、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、メトキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルから選択され、
Ｒ３は、メチル、エチル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり、
Ｒ４は、シアノ、ハロまたは−ＣＯＮＨ２である。
【０１１２】
式（Ｉ）の一部の他の実施形態では、
ｎは１または２であり、
各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ３〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は、ハロまたは−ＣＯＮＨ２である。
【０１１３】
式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、
ｎは１または２であり、
各Ｒ１は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、およびメチルスルホニルから選択され、
ｍは、０、１、または２であり、
各Ｒ２は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルから選択され、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、およびシクロプロピルメチルから選択され、
Ｒ４は、クロロ、フルオロ、ブロモ、または−ＣＯＮＨ２である。
【０１１４】
ｎが２であり、ｍが２であり、Ｒ４がシアノである式（Ｉ）の一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＡ）の構造
【化２２】
0006030783.tif 000025
を有するか、または薬学的に許容されるその塩、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは各々独立して、式（Ｉ）のＲ１に対して定義された部分から選択することができ、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して、式（Ｉ）のＲ２に対して定義された部分から選択することができ、
Ｒ３は、式（Ｉ）に対して定義されたとおりである。
【０１１５】
ｎが１であり、ｍが２であり、Ｒ４がシアノである式（Ｉ）の他の実施形態では、化合物は、式（ＩＢ）の構造
【化２３】
0006030783.tif 000026
を有するか、または薬学的に許容されるその塩、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１は、式（Ｉ）に対して定義されたとおりであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して、式（Ｉ）のＲ２に対して定義された部分から選択することができ、
Ｒ３は式（Ｉ）に対して定義されたとおりである。
【０１１６】
ｎが２であり、ｍが１であり、Ｒ４がシアノである別の実施形態では、化合物は式（ＩＣ）の構造
【化２４】
0006030783.tif 000027
を有するか、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは各々独立して、式（Ｉ）のＲ１に対して定義された部分から選択することができ、
Ｒ２は、式（Ｉ）に対して定義されたとおりであり、
Ｒ３は、式（Ｉ）に対して定義されたとおりである。
【０１１７】
ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がシアノである別の実施形態では、化合物は、式（ＩＤ）の構造
【化２５】
0006030783.tif 000028
を有するか、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１は、式（Ｉ）に対して定義されたとおりであり、
Ｒ２は、式（Ｉ）に対して定義されたとおりであり、
Ｒ３は、式（Ｉ）に対して定義されたとおりである。
【０１１８】
ｎが１であり、ｍが０であり、Ｒ４がシアノである別の実施形態では、化合物は、式（ＩＥ）の構造
【化２６】
0006030783.tif 000029
を有するか、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１は、式（Ｉ）に対して定義されたとおりであり、
Ｒ３は、式（Ｉ）に対して定義されたとおりである。
【０１１９】
ｎが２であり、ｍが０であり、Ｒ４がシアノである別の実施形態では、化合物は式（ＩＦ）の構造
【化２７】
0006030783.tif 000030
を有するか、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは各々、式（Ｉ）のＲ１に対して定義された部分から選択することができ、
Ｒ３は、式（Ｉ）に対して定義されたとおりである。
【０１２０】
式（Ｉ）に関して本明細書中に記載されているような実施形態および構造は、適用可能な場合、本明細書で詳述された任意の式の化合物に対して適切であることを理解すべきである。
【０１２１】
一つまたはそれより多くのキラル中心を保持する本出願の化合物に対して、それぞれ独特な立体異性体は、独特な化合物数を有する。例として、一つのキラル中心を保持する以下の構造は、（Ｓ）および（Ｒ）エナンチオマーへ分割することができる。
【化２８】
0006030783.tif 000031
【０１２２】
前述の実施形態のいずれか一つでは、本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩は（Ｓ）−エナンチオマーである。
【０１２３】
前述の実施形態のいずれか一つでは、本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩は（Ｒ）−エナンチオマーである。
【０１２４】
本出願はまた、本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物のエナンチオマー混合物または薬学的に許容されるその塩を含有する組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを含有し、その対応する（Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まない。ある特定の実施形態では、（Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まない組成物は、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、０．０５％、もしくは０．０１％未満、または約４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、０．０５％、もしくは０．０１％の（Ｒ）−エナンチオマーを有する。他の実施形態では、本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物の（Ｓ）−エナンチオマーまたは薬学的に許容されるその塩を含有する組成物は、少なくとももしくは約９：１、少なくとももしくは約１９：１、少なくとももしくは約４０：１、少なくとももしくは約８０：１、少なくとももしくは約１６０：１、または少なくとももしくは約３２０：１のモル比でその対応する（Ｒ）−エナンチオマーよりも優勢である。
【０１２５】
本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する組成物はまた、エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）で化合物を含有してもよい。例えば、９５％の（Ｓ）−異性体および５％の（Ｒ）−異性体を有する化合物は、９０％のｅ．ｅ．を有することになる。一部の実施形態では、化合物は、少なくとも６０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％もしくは９９％または約６０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％もしくは９９％のｅ．ｅ．を有する。前述の実施形態の一部では、化合物は、本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物の（Ｓ）−異性体が鏡像異性的に富化している。
【０１２６】
本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物の（Ｓ）−エナンチオマーと（Ｒ）−エナンチオマーの混合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物もまた提供される。一実施形態では、混合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、組成物は、本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物の（Ｓ）−エナンチオマーまたは薬学的に許容されるその塩を含み、この化合物の（Ｓ）−エナンチオマーは、化合物の対応する（Ｒ）−エナンチオマーまたは薬学的に許容されるその塩よりも過剰に存在する。
【０１２７】
前述の実施形態のいずれか一つでは、本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩はアトロプ異性体である。本明細書に記載されている式のいずれかの化合物のアトロプ異性体または薬学的に許容されるその塩の混合物を含有する組成物もまた本明細書に提供されている。「アトロプ異性体」とは、分子の他の部分との立体的相互作用の結果、分子内の単結合回りの回転が妨げられたかまたは大きく束縛された場合、および単結合の両末端における置換基が非対称である、すなわち、これらが立体中心を必要としない場合に生じる立体配座立体異性体を指す。単結合回りの回転障壁が十分大きく、立体配座間の相互変換が十分遅い場合、異性体の種の分離および単離が許されることもある。アトロプ異性体は単一の非対称的原子のないエナンチオマーである。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、ジアステレオマー混合物を含有し得る。
【０１２８】
前述の実施形態のいずれか一つでは、本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩はアトロプ異性体である。例として、アトロプ異性体は以下の構造により例示される。
【化２９】
0006030783.tif 000032
【０１２９】
本出願の代表的化合物が以下の表１に列挙されている。表１の化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０を使用して命名されているが、同じ構造の化合物を特定するのに他の名称を使用することができることを理解すべきである。他の化合物または基は、一般的名称、または系統的もしくは非系統的名称を用いて命名することができる。化合物はまた、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）を含めて、化学の技術分野で一般的に認識されている他の命名法システムおよび記号を使用して命名されてもよい。表１は、本明細書に記載されている式を示す化合物の命名および付番を示している。表１に提供されている化合物は、単一のエナンチオマーであってよく（例えば、（Ｓ）−エナンチオマー、（Ｒ）−エナンチオマー）、または化合物は、エナンチオマー混合物を有する組成物中に存在してもよい。追加の代表的化合物が以下の表１ａに列挙されている。表１の化合物のように、表１ａの化合物はＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０を使用して命名されている。表１ａに提供されている化合物は、単一のエナンチオマーであってもよい（例えば、（Ｓ）−エナンチオマー、（Ｒ）−エナンチオマー）か、または化合物はエナンチオマー混合物を有する組成物中に存在してもよい。一部の実施形態では、表１および１ａで提供される化合物はアトロプ異性体である。
【表１−１】
0006030783.tif 000033
【表１−２】
0006030783.tif 000034
【表１−３】
0006030783.tif 000035
【表１−４】
0006030783.tif 000036
【表１−５】
0006030783.tif 000037
【表１ａ−１】
0006030783.tif 000038
【表１ａ−２】
0006030783.tif 000039
【表１ａ−３】
0006030783.tif 000040
【表１ａ−４】
0006030783.tif 000041
【表１ａ−５】
0006030783.tif 000042
【表１ａ−６】
0006030783.tif 000043
【表１ａ−７】
0006030783.tif 000044
【表１ａ−８】
0006030783.tif 000045
【０１３０】
加えて、本出願は、炭素原子に結合している１〜ｎ個の水素原子が重水素原子またはＤで置き換えられていてもよい（ここでｎは該分子内の水素原子の数である）、本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を提供する。重水素原子は、水素原子の非放射性同位体であることは公知である。このような化合物は、代謝に対する耐性を増加させることができ、したがって、哺乳動物に投与された場合、本明細書に記載されている式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段、例えば、１個またはそれより多くの水素原子が重水素で置き換えられている出発物質を利用することによって合成される。
【０１３１】
本出願はまた、本明細書に記載されている式のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性形態、多形体、およびプロドラッグを提供する。
【０１３２】
「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」とは、獣医学的またはヒトの薬学的使用に対して適切である医薬組成物を調製するのに有用である、化合物、塩、組成物、剤形および他の物質を指す。「薬学的に許容される塩」または「生理学的に許容される塩」とは、基礎となる化合物の生物学的な有効性および特性を保ち、生物学的にも他の点でも所望されないものでない薬学的化合物の塩を指す。酸付加塩および塩基付加塩がある。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。薬学的に許容される塩を形成するための基礎となる化合物との反応に有用な酸および塩基（それぞれ酸付加塩または塩基付加塩）は当業者には公知である。同様に、基礎となる化合物（開示による）から薬学的に許容される塩を調製する方法は、当業者に公知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７年１月、６６巻、１号、および他の出典において開示されている。
【０１３３】
「薬学的に許容される塩」として、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩が挙げられる。加えて、本明細書に記載されている化合物が酸付加塩として得られる場合、酸性塩の溶液を塩基性化することによって遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従い、遊離塩基を適切な有機溶媒中に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩を生成することができる。薬学的に許容される塩の例として、これらに限定されないが、無機酸との塩、例えば、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩など；ならびに有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩、例えば、酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここでｎは０〜４である）などが挙げられる。同様に、薬学的に許容されるカチオンとして、これらに限定されないがナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが挙げられる。加えて、本明細書に記載されている化合物が酸付加塩として得られる場合、酸性塩の溶液を塩基性化することによって遊離塩基を得ることができる。当業者であれば、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用することができる様々な合成法を認識している。
【０１３４】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用により形成される。本明細書に記載されている式のいずれかの化合物の塩の溶媒和物もまた提供される。式のいずれかの化合物の水和物もまた提供される。
【０１３５】
「プロドラッグ」は、被験体に投与された場合、例えば、プロドラッグの代謝プロセスのときに本明細書に記載されている式の化合物になるいずれの化合物も含む。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の光学異性体、ラセミ体、またはその他の混合物が提供される。これらの状況では、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学活性な形態が、不斉合成またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、従来の方法、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどにより達成することができる。加えて、炭素−炭素二重結合を有する本明細書に記載されている式の化合物のＺ形態およびＥ形態（またはｃｉｓ形態およびｔｒａｎｓ形態）または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物もまた提供される。式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物のすべての互変異性形態もまた提供される。
【０１３７】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている式の遊離塩基形態の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは異性体混合物、プロドラッグもしくは溶媒和物が本明細書に提供されている。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている式の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーまたは薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは異性体混合物、プロドラッグもしくは溶媒和物が本明細書に提供されている。一部の他の実施形態では、本明細書に記載されている式の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーまたは薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは異性体混合物、プロドラッグもしくは溶媒和物が本明細書に提供されている。他の実施形態では、本明細書に記載されている式の化合物のアトロプ異性体または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは異性体混合物、プロドラッグもしくは溶媒和物が本明細書に提供されている。
【０１３８】
本明細書に記載されている式の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む、本明細書に提供されている組成物は、ラセミ混合物、あるいは、あるエナンチオマー過剰率の１種のエナンチオマー、または単一ジアステレオマーもしくはジアステレオマー混合物を含有する混合物を含んでもよい。これらの化合物のすべてのこのような異性体形態は、それぞれおよびすべての異性体の形態が具体的にかつ個別に列挙されている場合と同じように本明細書に明示的に含まれている。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている式の結晶形態および非晶質形態の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物もまた本明細書に提供されている。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている式の化合物のキレート、非共有結合錯体、およびこれらの混合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物もまた提供される。「キレート」とは、二つ（またはそれより多く）の点における金属イオンへの化合物の配位により形成される。「非共有結合錯体」は、化合物および別の分子の相互作用により形成され、ここで、前記化合物と前記分子との間に共有結合は形成されない。例えば、錯体形成は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を介して生じ得る。
【０１４１】
化合物の治療的使用
本明細書に記載されている式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物は、ＰＩ３ＫδなどのＰＩ３Ｋ異性体により媒介される疾患および／または状態の処置のために使用され得る。したがって、ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγなどの１種または１種超のＰＩ３Ｋ異性体を阻害するための方法が本明細書に提供されている。一実施形態では、本明細書に記載されている式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を使用してＰＩ３Ｋδ活性を阻害するための方法が提供される。ＰＩ３Ｋ異性体は、選択的にまたは特異的に阻害され得る。さらに、化合物を使用して、ＰＩ３Ｋ活性を治療的にまたは予防的に阻害することができる。また、本出願による化合物は、他の治療剤と組み合わせて使用され得る。治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドの形態であってよい。本明細書で使用する場合、「ＰＩ３Ｋ異性体」および「ＰＩ３Ｋアイソフォーム」という用語は、同等であり、互換的に使用される。一実施形態では、本出願は、例えば、ＰＩ３Ｋアイソフォームにより媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法などの治療における同時の使用、別個の使用または連続的使用のための組み合わせた調製物として、本明細書中に記載されている化合物と、追加の治療剤とを含む製品を提供する。
【０１４２】
また、治療剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ、脾臓チロシンキナーゼ、アポトーシス信号調節キナーゼ、ヤヌスキナーゼ、リシルオキシダーゼ、リシルオキシダーゼ様タンパク質、またはマトリクスメタロペプチダーゼの活性を阻害またはモジュレートするものであってよい。さらなる実施形態では、治療剤は、ブロモドメイン含有タンパク質、アデノシンＡ２Ｂ受容体、イソシトレートデヒドロゲナーゼ、セリン／トレオニンキナーゼＴＰＬ２、ジスコイジンドメイン受容体、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ、ＩＫＫ、ＭＥＫ、ＥＧＦＲ、ヒストンデアセチラーゼ、プロテインキナーゼＣ、またはこれらの任意の組合せの活性を阻害またはモジュレートするものであってよい。
【０１４３】
一部の実施形態では、本方法は、本明細書に記載されている式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、それを必要とするヒトに治療有効量で投与することを含む。本方法を利用して、症状または病態がＰＩ３Ｋδの発現または活性により媒介される疾患または状態を有するかまたは有すると考えられている患者を処置することができる。さらに、本方法を利用して、症状または病態がＰＩ３Ｋβの発現または活性により媒介される疾患または状態を有するかまたは有すると考えられている患者を処置することができる。患者は哺乳動物であってもヒトであってもよい。
【０１４４】
治療的使用に加えて、本明細書に記載されている式のいずれかのある特定の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物は、以下から選択される一つまたはそれより多くの特性を有する。（ｉ）ＰＩ３Ｋδなどの任意のＰＩ３Ｋアイソフォームに対する選択性；（ｉｉ）肝実質細胞安定性；および（ｉｉｉ）細胞アッセイにおける効力。一実施形態では、式のある特定の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、異性体、もしくは溶媒和物は、ＰＩ３Ｋδなどの任意のＰＩ３Ｋアイソフォームに対する選択性を有する。他の実施形態では、本明細書に記載されている式のある特定の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物は、少なくともＰＩ３Ｋδに対する選択性を有する。一部の他の実施形態では、式のある特定の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、異性体、もしくは溶媒和物は、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβに対する選択性を有する。さらに他の実施形態では、式のある特定の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物は、以下から選択される特性の一つを有する。（ｉ）ＰＩ３Ｋδに対する選択性；（ｉｉ）肝実質細胞安定性；および（ｉｉｉ）細胞アッセイにおける効力。さらに他の実施形態では、本出願による式のある特定の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物は、以下の、ＰＩ３Ｋδに対する選択性および肝実質細胞安定性；または、ＰＩ３Ｋδに対する選択性および細胞アッセイにおける効力；または、肝実質細胞安定性および細胞アッセイにおける効力を有する。一部の実施形態では、式のある特定の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物は、ＰＩ３Ｋδに対する選択性、肝実質細胞安定性、および細胞アッセイにおける効力を有する。
【０１４５】
別の実施形態では、本明細書に記載されている式のある特定の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物は、肝実質細胞安定性を有する。化合物の肝実質細胞安定性は、以下の実施例に記載されている方法を含めて、現在当技術分野で公知の任意の方法を使用して決定することができる。例えば、肝実質細胞安定性は、半減期に基づき特徴付けることができる。一部の実施形態では、半減期は、ヒト肝実質細胞内にインキュベートした場合、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、もしくは１５時間より長いか、または約３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、もしくは１５時間である。
【０１４６】
さらに別の実施形態では、本明細書に記載されている式のある特定の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物は細胞アッセイにおける効力を有する。細胞アッセイにおける効力は、以下の実施例に記載されている方法を含めて、現在当技術分野で公知の任意の方法を使用して決定することができる。一部の実施形態では、細胞アッセイにおける活性は、１０ｎＭ、９ｎＭ、８ｎＭ、７ｎＭ、６ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ、または０．０１ｎＭ未満である。
【０１４７】
例えば、ある特定の化合物は、ＰＩ３Ｋδを含めた少なくとも１種のＰＩ３Ｋ異性体を阻害する。例えば、化合物は、記載されている細胞アッセイにおいて１０ｎＭ未満のＥＣ５０を有し、３時間より長い、肝実質細胞における半減期を有する。
【０１４８】
「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めて、有利なまたは所望の結果を得るための手法である。有利なまたは所望の臨床結果は、以下のうちの一つまたはそれより多くを含み得る。
ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態に起因する一つもしくはそれより多くの症状を軽減させること、および／または疾患もしくは状態の程度を弱めること）；
ｂ）疾患または状態に伴う一つまたはそれより多くの臨床症状の発症を鈍化させるかまたは止めること（例えば、疾患もしくは状態を安定化させること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防するかもしくは遅延させること、および／または疾患もしくは状態の拡散（例えば、転移）を予防するかもしくは遅延させること）；ならびに／あるいは
ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退縮を引き起こすこと（例えば、疾患状態を改善すること、疾患もしくは状態の部分的もしくは全部の緩解を提供すること、別の薬剤の効果を向上させること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、および／または生存を長引かせること）。
【０１４９】
「予防」または「予防する」とは、疾患または状態の臨床症状が発症しないようにする疾患または状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患または状態のリスクが高いまたはこれらの家族歴を有する被験体（ヒトを含む）に投与することができる。
【０１５０】
「被験体」または「患者」という用語は、処置、観察または実験の対象であったか、または対象となる動物、例えば、哺乳動物（ヒトを含む）などを指す。本明細書に記載されている方法は、ヒトの治療および／または獣医学的用途において有用であり得る。一部の実施形態では、被験体は哺乳動物である。一実施形態では、被験体はヒトである。「それを必要とするヒト」は、ある特定の処置から恩恵を受けることになる疾患または状態を有し得るかまたは有することが疑われているヒト；例えば、本出願による化合物のＰＩ３Ｋ阻害剤を用いて処置されているヒトを指す。
【０１５１】
本出願の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の「治療有効量」という用語は、被験体に投与された場合、処置を実行して、治療的恩恵、例えば、症状の改善または疾患の進行の鈍化などが得られるのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＰＩ３Ｋδ活性の阻害に応答して疾患または状態の症状を低減するのに十分な量であってよい。治療有効量は、処置される被験体、および疾患または状態、被験体の体重および年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与する方式に応じて異なってもよく、当業者により容易に決定され得る。
【０１５２】
「阻害」という用語は、生物活性またはプロセスのベースライン活性における低減を示す。「ＰＩ３Ｋ異性体の活性の阻害」という用語またはそのバリアントは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、もしくは（ＩＩ）のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒の存在に対する直接的または間接的応答として、任意のＰＩ３Ｋ異性体（例えば、アルファ、ベータ、ガンマ、またはデルタ）における活性が、このような化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒の不在下でのＰＩ３Ｋ異性体の活性と比べて低減することを指す。「ＰＩ３Ｋδ活性の阻害」またはそのバリアントは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）もしくは（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の存在に対する直接的または間接的応答として、ＰＩ３Ｋδ活性が、このような化合物の不在下でのＰＩ３Ｋδの活性と比べて低減することを指す。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδ活性の阻害は、処置前の同じ被験体、または処置を受けていない他の被験体と比較することができる。一部の他の実施形態では、ＰＩ３Ｋδ活性を阻害する化合物はまた、ＰＩ３Ｋβ活性も阻害する。
【０１５３】
任意の理論に制約されることは望まないが、ＰＩ３Ｋδ活性の低減は、化合物のＰＩ３Ｋδとの直接的相互作用によるものであっても、本明細書に記載されている化合物と、ＰＩ３Ｋδ活性に次に影響を与える一つもしくはそれより多くの他の要素との相互作用によるものであってもよい。例えば、本明細書に記載されている式の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の存在は、ＰＩ３Ｋδへの直接結合により、（直接または間接的に）別の要素にＰＩ３Ｋδ活性を低減させることにより、または（直接または間接的に）細胞もしくは生物中に存在するＰＩ３Ｋδの量を低減させることにより、ＰＩ３Ｋδ活性を低減させることができる。
【０１５４】
「本出願の化合物」、「本明細書に記載されている式のいずれかの化合物」という用語またはそのバリアントは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、または（ＩＩ）のいずれかの構造を有する化合物を指す。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は式（Ｉ）の構造を有する化合物である。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は式（ＩＡ）の構造を有する化合物である。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は式（ＩＢ）の構造を有する化合物である。ある特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は式（ＩＣ）の構造を有する化合物である。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は式（ＩＤ）の構造を有する化合物である。さらに別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は式（ＩＥ）の構造を有する化合物である。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は式（ＩＦ）の構造を有する化合物である。
【０１５５】
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語またはそのバリアントは、ＰＩ３Ｋの活性を阻害する化合物を指す。「ＰＩ３Ｋアイソフォーム選択的阻害剤」という用語またはそのバリアントは、他の残りのＰＩ３Ｋアイソフォームよりも効果的に１種または１種超のＰＩ３Ｋアイソフォームの活性を阻害する化合物を指す。例として、「ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤」という用語は一般的に、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソフォーム（例えば、ＰＩ３Ｋα、β、またはγ）よりも効果的にＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性を阻害する化合物を指す。「ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤」という用語は一般的に、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソフォーム（例えば、ＰＩ３Ｋβ、δ、またはγ）よりも効果的にＰＩ３Ｋαアイソフォームの活性を阻害する化合物を指す。「ＰＩ３Ｋβ選択的阻害剤」という用語は一般的に、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソフォーム（例えば、ＰＩ３Ｋα、δ、またはγ）よりも効果的にＰＩ３Ｋβアイソフォームの活性を阻害する化合物を指す。「ＰＩ３Ｋα／βの二重選択的阻害剤」という用語は一般的に、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソフォーム（例えば、ＰＩ３Ｋδまたはγ）よりも効果的にＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβアイソフォームの活性を阻害する化合物を指す。
【０１５６】
酵素活性（または他の生物活性）の阻害剤としての化合物の相対的有効性は、各化合物が予め定義した程度まで活性を阻害する濃度を決定し、次いで結果を比較することにより確立され得る。一実施形態では、１種または１種超のＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害剤としての化合物の有効性は、生化学的アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、すなわち、５０％抑制濃度または「ＩＣ５０」により測定され得る。ＩＣ５０決定は、以下の実施例に記載されている技術を含む、当技術分野で公知の従来技術を使用して達成され得る。一般的に、ＩＣ５０は、研究している化合物の一連の濃度の存在下で所与の酵素の活性を測定することによって決定され得る。次いで、実験的に得られた酵素活性の値は、使用された化合物の濃度に対してプロットされ得る。５０％酵素活性を示す阻害剤の濃度（任意の阻害剤の不在下での活性と比較した場合）をＩＣ５０値として取る。同様に、活性の適当な決定を介して他の抑制濃度を定義することができる。例えば、一部の設定では、９０％抑制濃度、すなわち、ＩＣ９０を確立することが望ましい場合がある。
【０１５７】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋδに対して、他のクラスＩのＰＩ３Ｋファミリーメンバーのいずれかまたはすべてに対するＩＣ５０値よりも少なくとも１０倍、別の態様では少なくとも２０倍、別の態様では少なくとも３０倍低い５０％抑制濃度（ＩＣ５０）を示す化合物である。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋδに対して、他のＰＩ３ＫクラスＩのファミリーメンバーのいずれかまたはすべてに対するＩＣ５０よりも少なくとも５０倍、別の態様では少なくとも１００倍、追加の態様では少なくとも２００倍、さらに別の態様では少なくとも５００倍低いＩＣ５０を示す化合物である。ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤は通常、上に記載されているように、それがＰＩ３Ｋδ活性を選択的に阻害するような量で投与される。
【０１５８】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋαに対して、他のクラスＩのＰＩ３Ｋファミリーメンバーのいずれかまたはすべてに対するＩＣ５０値よりも少なくとも１０倍、別の態様では少なくとも２０倍、別の態様では少なくとも３０倍低い５０％抑制濃度（ＩＣ５０）を示す化合物である。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋαに対して、他のＰＩ３ＫクラスＩのファミリーメンバーのいずれかまたはすべてに対するＩＣ５０よりも少なくとも５０倍、別の態様では少なくとも１００倍、追加の態様では少なくとも２００倍、さらに別の態様では少なくとも５００倍低いＩＣ５０を示す化合物である。ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤は通常、上に記載されているように、それがＰＩ３Ｋα活性を選択的に阻害するような量で投与される。
【０１５９】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋβ選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋβに対して、他のクラスＩのＰＩ３Ｋファミリーメンバーのいずれかまたはすべてに対するＩＣ５０値よりも少なくとも１０倍、別の態様では少なくとも２０倍、別の態様では少なくとも３０倍低い５０％抑制濃度（ＩＣ５０）を示す化合物である。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋβ選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋβに対して、他のＰＩ３ＫクラスＩのファミリーメンバーのいずれかまたはすべてに対するＩＣ５０よりも少なくとも５０倍、別の態様では少なくとも１００倍、追加の態様では少なくとも２００倍、さらに別の態様では少なくとも５００倍低いＩＣ５０を示す化合物である。ＰＩ３Ｋβ選択的阻害剤は通常、上に記載されているように、それがＰＩ３Ｋβ活性を選択的に阻害するような量で投与される。
【０１６０】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋα／βの二重選択的阻害剤は、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβに対して、他のクラスＩのＰＩ３Ｋファミリーメンバーのいずれかまたはすべてに対するＩＣ５０値よりも少なくとも１０倍、別の態様では少なくとも２０倍、別の態様では少なくとも３０倍低い５０％抑制濃度（ＩＣ５０）を示す化合物である。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋα／βの二重選択的阻害剤は、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβに対して、他のＰＩ３ＫクラスＩのファミリーメンバーのいずれかまたはすべてに対するＩＣ５０よりも少なくとも５０倍、別の態様では少なくとも１００倍、追加の態様では少なくとも２００倍、さらに別の態様では少なくとも５００倍低いＩＣ５０を示す化合物である。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋβ／δ選択的阻害剤は、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδに対して、ＰＩ３ＫαもしくはＰＩ３Ｋγのいずれか、またはＰＩ３ＫαとＰＩ３Ｋγの両方に対するＩＣ５０よりも少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、少なくとも４００倍、および少なくとも５００倍低いＩＣ５０を示す化合物である。ＰＩ３Ｋα／βの二重選択的阻害剤は通常、上に記載されているように、それがＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβ活性を選択的に阻害するような量で投与される。
【０１６１】
本明細書に記載されている方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏでまたはｅｘ  ｖｉｖｏで細胞集団に適用され得る。「ｉｎ  ｖｉｖｏ」とは、動物またはヒトの中のように、生きている個体の中を意味する。この文脈において、本明細書に記載されている方法は、個体において治療的に使用されてもよい。「ｅｘ  ｖｉｖｏ」とは、生きている個体の外側を意味する。ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞集団の例として、個体から得た液体または組織試料を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞培養物および生体試料が挙げられる。このような試料は、当技術分野で周知の方法により得ることができる。例示的生物学的液体試料として、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が挙げられる。例示的組織試料として、腫瘍およびその生検が挙げられる。この文脈において、本発明は、治療的および実験的目的を含む様々な目的で使用されてよい。例えば、本発明は、ｅｘ  ｖｉｖｏで使用して、所与の適応症、細胞型、個体、および他のパラメーターに対して、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤の投与の最適スケジュールおよび／または投薬を決定することができる。このような使用から収集した情報を実験的目的でまたは病院において使用することによって、ｉｎ  ｖｉｖｏでの処置のためのプロトコルを設定することができる。本発明が適している可能性のある他のｅｘ  ｖｉｖｏでの使用は、以下に記載され、または当業者には明らかとなる。本明細書に記載されている式の選択された化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物は、ヒトまたは非ヒト被験体における安全性または許容量を調べるためにさらに特徴付けられてもよい。このような特性は、当業者に一般的に公知の方法を使用して検討されてもよい。
【０１６２】
他のＰＩ３Ｋアイソフォームと比較して、ＰＩ３Ｋδは、造血細胞において一般的に発現する。結果的に、ＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤の直接的効果は、造血細胞において観察することができる。造血細胞は通常、リンパ系前駆細胞または骨髄性前駆細胞のいずれかに分化するが、これらの両方とも最終的には、白血球を含めた様々な成熟した細胞型に分化する。一つの型の造血細胞の異常な増殖は、多くの場合、他の造血細胞型の生成または生存を妨害し、これは、免疫、貧血、および／または血小板減少症の障害をもたらす可能性がある。本明細書に記載されている方法は、造血細胞の異常な増殖を阻害することによって、造血細胞の異常な増殖を処置することができる。その結果、これらの方法はまた、主要な効果に起因する症状および二次的状態、例えば、白血球もしくはリンパ球の過剰なシステムまたは局所的レベルなどを改善することもできる。
【０１６３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物を使用して、造血細胞の異常な増殖（リンパ系前駆細胞由来の細胞および／または骨髄性前駆細胞由来の細胞の過剰生成を含む）を含む、様々な疾患状態、障害、および状態（また、一まとめにして「適応症」とも呼ばれる）を有する被験体を処置することができる。このような適応症として、例えば、白血病、リンパ腫、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、および血漿細胞新生物を挙げることができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物を使用して、血液の悪性腫瘍、炎症、自己免疫障害、アレルギー性状態、心血管疾患、および自己免疫性疾患を処置することができる。ある特定の実施形態では、アレルギー性状態は、すべての形態の過感受性を含み得る。
【０１６４】
他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物を使用して、ＰＩ３Ｋδ活性などのＰＩ３Ｋ活性により媒介されるか、それに依存するか、またはそれに伴うがんを処置することが可能である。ある特定の実施形態では、疾患は血液学的悪性腫瘍である。特定の実施形態では、血液学的悪性腫瘍は白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態では、疾患は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、緩慢性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、治療抵抗性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一実施形態では、疾患は、Ｔ−細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。非ホジキンリンパ腫は、例えば、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫を含む緩慢性Ｂ細胞疾患、ならびに、例えば、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含む侵攻性リンパ腫を包含する。
【０１６５】
他の実施形態では、疾患は固形腫瘍である。特定の実施形態では、固形腫瘍は、膵臓がん、膀胱がん、直腸結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、退形成乏突起神経膠腫、成人多形性膠芽腫、および成人退形成星細胞腫）、骨がん、または軟部組織肉腫に由来するものである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、大腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、または乳がんに由来するものである。
【０１６６】
一部の実施形態では、疾患は自己免疫性疾患である。特定の実施形態では、自己免疫性疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症（ｍｙｅｓｔｅｎｉａ  ｇｒａｖｉｓ）、関節リウマチ（ＲＡ）、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、シェーグレン症候群、または自己免疫性溶血性貧血である。他の実施形態では、疾患は炎症である。さらに他の実施形態では、疾患は、過剰なまたは破壊性の免疫反応、例えば、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、およびループスなどである。さらに他の実施形態では、疾患は、過剰なまたは破壊性の免疫反応、例えば、乾癬または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などである。
【０１６７】
本出願は、ＰＩ３Ｋδ活性の阻害に応答するまたは応答すると考えられている疾患または状態を有するまたは有することが疑われる被験体を、本明細書に記載されている式の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物をこの被験体に投与することによって処置するための方法もまた提供する。
【０１６８】
さらに、本出願は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタポリペプチドを、本明細書に記載されている式の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物と接触させることによって、上記ポリペプチドのキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【０１６９】
白血球機能を破壊する方法もまた提供され、この方法は、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）において、白血球を、本明細書に記載されている式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量と接触させることを含む。
【０１７０】
造血系起源のがん細胞の成長または増殖を阻害する方法もまた提供され、この方法は、上記がん細胞を、本明細書に記載されている式の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量と接触させることを含む。
【０１７１】
キット
本出願の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物と、適切な包装とを含むキットもまた本明細書に提供されている。一実施形態では、キットは使用のための指示をさらに含む。一態様では、キットは、本明細書に記載されている式の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物と、本明細書に記載されている疾患または状態を含む適応症の処置における化合物のラベルおよび／または使用のための指示とを含む。
【０１７２】
本明細書に記載されている式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、適切な容器内に含む製造品もまた本明細書に提供されている。容器は、バイアル、広口瓶、アンプル、予め充填したシリンジ、および静脈バッグであってよい。
【０１７３】
医薬組成物および投与モード
本明細書に提供されている化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、または（ＩＩ）を含む式のいずれかの化合物の１種もしくは複数種、または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物と、担体、アジュバントおよび賦形剤から選択される１種または複数種の薬学的に許容されるビヒクルとを含有する医薬組成物もまた本明細書で提供される。適切な薬学的に許容されるビヒクルは、例えば、不活性な固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含み得る。このような組成物は、薬学的技術において周知の方式で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．、第１７版（１９８５年）；およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、第３版（Ｇ．Ｓ．  Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照されたい。
【０１７４】
医薬組成物は、単回用量または複数回用量のいずれかで投与され得る。医薬組成物は、例えば、直腸、頬側口腔、鼻腔内および経皮的経路を含む様々な方法で投与され得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、もしくは局所的に、または吸入剤として投与され得る。
【０１７５】
投与のための一つのモードは、非経口、例えば、注射によるものである。注射による投与のために本明細書に記載されている医薬組成物を組み込むことができる形態には、例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくは落花生油を伴う水性もしくは油の懸濁物、または乳濁液、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および同様の薬学的ビヒクルが含まれる。
【０１７６】
経口投与は、本明細書に記載されている化合物の投与に対する別の経路であり得る。投与は、例えば、カプセル剤または腸溶コーティングされた錠剤を介するものであり得る。本明細書に記載されている式のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む医薬組成物の作製において、活性成分は通常、賦形剤により希釈され、そして／またはカプセル剤、サシェ剤、ペーパーまたは他の容器の形態であり得るような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、それは固体、半固体、または液体物質の形態であり得、活性成分に対してビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体としてまたは液体媒体中のもの）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、滅菌注射液剤、ならびに滅菌包装された散剤の形態であり得る。
【０１７７】
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ剤、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油など；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えば、メチルヒドロキシベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなど；甘味剤；ならびに香味剤をさらに含むことができる。
【０１７８】
本明細書に記載されている式のいずれかの少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む組成物は、当技術分野で公知の手順を利用することによって、被験体への投与後に活性成分の急速放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出ドラッグデリバリーシステムとして、ポリマーコーティングしたリザーバーを含有する浸透圧ポンプシステムおよび溶解システム、または薬物ポリマーマトリクス製剤が挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号において与えられている。本発明の方法における使用のための別の製剤は、経皮的送達デバイス（「パッチ剤」）を利用している。このような経皮パッチを使用して、本明細書に記載されている化合物を制御された量で継続的または不連続に点滴することができる。薬学的剤の送達のための構造体および経皮パッチの使用は当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、薬学的剤の継続的、パルス状、またはオンデマンド送達用に構築され得る。
【０１７９】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を薬学的賦形剤と混合して、上記式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の均質な混合物を含有する固体予備製剤組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質であると呼ぶ場合、活性成分は、組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤などの同等に有効な単位剤形へと容易に細分化することができるように組成物全体を通して均等に分散している場合がある。
【０１８０】
本明細書に記載されている化合物の錠剤または丸剤は、長期的作用という利点が得られる剤形を提供するかまたは胃の酸性状態から保護するためにコーティングされていても、別の方法で配合されていてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内剤および外剤の構成部分を含むことができ、後者は前者の上の外膜の形態である。二つの構成部分は、胃の中での崩壊を阻止するのに役立つ腸溶層により分離され、内側の構成部分がインタクトで十二指腸まで通過するかまたはその放出が遅延することを可能にすることができる。このような腸溶層またはコーティングに対して様々な物質を使用することができ、このような物質として、いくつかの重合体酸、および重合体酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１８１】
吸入または吹送法のための組成物は、薬学的に許容される水性または有機溶媒、またはこれらの混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤を含んでもよい。液体または固体組成物は、上に記載されているような適切な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。一部の実施形態では、組成物は、局所的または全身性効果のために経口または経鼻の呼吸器経路で投与され得る。他の実施形態では、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧され得る。噴霧された溶液を噴霧装置から直接吸入してもよいし、噴霧装置をフェイスマスクテント、または断続的陽圧呼吸機器に取り付けてもよい。液剤、懸濁剤、または散剤組成物は、適当な方式で製剤を送達する装置から、好ましくは経口または経鼻で投与され得る。
【０１８２】
投薬
任意の特定の被験体に対する、本明細書に記載されている式の化合物の特定の用量レベルは、利用する特定の化合物の活性、治療を受ける被験体における年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排出速度、合剤ならびに特定の疾患の重症度を含む様々な要素に依存する。例えば、投薬量は、被験体の体重１キログラム当たりの上記式の化合物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）として表すことができる。約０．０１から１５０ｍｇ／ｋｇの間の投薬量が適当であってよい。約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇの間、約０．００５から５ｍｇ／ｋｇの間、および約０．０１から５０ｍｇ／ｋｇの間の投薬量が適当であってよい。一部の実施形態では、約０．０１および１００ｍｇ／ｋｇが適当であってよい。他の実施形態では、０．０５から６０ｍｇ／ｋｇの間の投薬量が適当であってよい。被験体の体重に従い正規化することは、例えば、ヒトの小児と成人の両方に薬物を使用する場合、またはイヌなどの非ヒト被験体における有効な投薬量を、ヒト被験体に対して適切な投薬量に換算する場合に生じるように、広く異なるサイズの被験体間で投薬量を調整する場合に特に有用である。
【０１８３】
１日投薬量はまた、１用量当たりまたは１日当たり投与される式の化合物の総量として記載することもできる。化合物の１日投薬量は、約１ｍｇから２，０００ｍｇの間、約１，０００〜２，０００ｍｇ／日の間、約１〜１，０００ｍｇ／日の間、約１〜５００ｍｇ／日の間、約５〜４００ｍｇ／日の間、約１０〜３００ｍｇ／日の間、約２５〜２５０ｍｇ／日の間、約５０〜２２５ｍｇ／日の間、約７５〜２００ｍｇ／日の間、約１００〜１５０ｍｇ／日の間、約１〜１００ｍｇ／日の間、約１〜７５ｍｇ／日の間、約１〜５０ｍｇ／日の間、約１〜２５ｍｇ／日の間、約１〜２０ｍｇ／日の間、約１〜１５ｍｇ／日の間、約１〜１０ｍｇ／日の間、約１〜５ｍｇ／日の間、約５〜１００ｍｇ／日の間、約５〜７５ｍｇ／日の間、約５〜５０ｍｇ／日の間、約５〜２５ｍｇ／日の間、約５〜１５ｍｇ／日の間、約５〜１０ｍｇ／日の間、約２５〜４００ｍｇ／日の間、約２５〜３００ｍｇ／日の間、約２５〜２００ｍｇ／日の間、約２５〜１５０ｍｇ／日の間、約２５〜１２５ｍｇ／日の間、約２５〜１００ｍｇ／日の間、約２５〜７５ｍｇ／日の間、約２５〜５０ｍｇ／日の間、約２５〜４０ｍｇ／日の間、約５０〜５００ｍｇ／日の間、約５０〜４００ｍｇ／日の間、約５０〜３００ｍｇ／日の間、約５０〜２５０ｍｇ／日の間、５０〜２２５ｍｇ／日の間、約５０〜２００ｍｇ／日の間、約５０〜１７５ｍｇ／日の間、約５０〜１５０ｍｇ／日の間、約５０〜１２５ｍｇ／日の間、約５０〜１００ｍｇ／日の間、約７５〜２００ｍｇ／日の間、７５〜１５０ｍｇ／日の間、７５〜１２５ｍｇ／日の間、約７５〜１００ｍｇ／日の間、約１００〜１２５ｍｇ／日の間、約１００〜１５０ｍｇ／日の間、約１００〜１７５ｍｇ／日の間、約１０〜１５０ｍｇ／日の間、約１０〜１２５ｍｇ／日の間、約１０〜１００ｍｇ／日の間、または約１０〜５０ｍｇ／日の間であり得る。他の実施形態では、化合物の１日投薬量は、約０．０１ｍｇから１，０００ｍｇの間、約０．０５ｍｇから５００ｍｇの間、約０．０７５ｍｇから２５０ｍｇの間、約０．１ｍｇから１００ｍｇの間、約０．５ｍｇから５０ｍｇの間、約０．７５ｍｇから２５ｍｇの間、約１ｍｇから１０ｍｇの間であり得る。
【０１８４】
経口的に投与される場合、ヒト被験体に対する総１日投薬量は、１ｍｇから１，０００ｍｇの間、約１〜１００ｍｇ／日の間、約１〜５０ｍｇ／日の間、約５〜５０ｍｇ／日の間、５〜２５ｍｇ／日の間、約５〜７５ｍｇ／日の間、約１０〜５００ｍｇ／日の間、約１０〜１５０ｍｇ／日の間、約１０〜２００ｍｇ／日の間、約５０〜３００ｍｇ／日の間、約７５〜２００ｍｇ／日の間、約７５〜１５０ｍｇ／日の間、または約１００〜１５０ｍｇ／日の間であり得る。追加的実施形態では、ヒトに対する１日投薬量は、約０．０１ｍｇから１，０００ｍｇの間、約０．０５ｍｇから５００ｍｇの間、約０．０７５ｍｇから２５０ｍｇの間、約０．１ｍｇから１００ｍｇの間、約０．５ｍｇから５０ｍｇの間、約０．７５ｍｇから２５ｍｇの間、約１ｍｇから１０ｍｇの間で投与され得る。
【０１８５】
本出願の化合物またはその組成物は、上に記載されている任意の適切なモードを使用して、１日１回、２回、３回、または４回投与され得る。また、本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物を用いた投与または処置は、数日間継続することができる。例えば、一般的に処置は、処置の一つのサイクルに対して少なくとも７日間、１４日間、または２８日間継続する。一部の実施形態では、化合物またはその組成物は、連続的に、すなわち毎日投与され得る。処置サイクルはがん化学療法において周知であり、多くの場合、サイクル間の約１〜２８日、一般的に約７日間または約１４日間の休止期間と交互にする。処置サイクルは、他の実施形態では、継続的であってもよい。
【０１８６】
特定の実施形態では、本方法は、上記式の化合物の最初の１日用量である約１〜５００ｍｇを被験体に投与し、臨床的有効性が実現されるまで一定量ずつ用量を増加させることを含む。約５、１０、２５、５０、または１００ｍｇの増分を、用量の増加に使用することができる。他の実施形態では、本方法は、本明細書中に記載されている化合物の最初の１日用量である約０．０１〜１００ｍｇを被験体に投与し、約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、２．５、５、１０、２５、５０、または１００ｍｇの一定量ずつ用量を増加させることを含む。投薬量は、毎日、１日おきに、週に２回、または週に１回増加させることができる。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物の合成
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、または（ＩＩ）の化合物は、本明細書で開示されている方法およびその慣例の修飾を使用して調製され得、それらは、本明細書での開示および当技術分野で周知の方法を考慮すれば明らかである。本明細書での教示に加えて、従来および周知の合成法を使用することができる。本明細書に記載されている典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載されているように達成することができる。入手可能であれば、試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学薬品供給業者から市販のものを購入することができる。
【０１８８】
一般的合成
本明細書に記載されている化合物の典型的な実施形態は、以下に記載されている一般的反応スキームを使用して合成することができる。本明細書での記載を考慮すると、一般的スキームは、出発物質の代わりに、対応して異なる生成物をもたらす同様の構造を有する他の材料を使用することによって変更可能であることは明らかである。対応する生成物を得るために出発物質がどのように変わり得るかについての多くの例を提供するために、合成の記載が後に続く。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、必要な出発物質は一般的に調査により決定され得る。出発物質は通常商業的供給源から入手するか、または公表されている方法を使用して合成する。本発明の開示に記載されている実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の調査により、各置換基の識別情報が得られる。本明細書での実施例をかんがみて、最終生成物の識別情報があれば、調査の簡単なプロセスにより、必要な出発物質の識別情報が一般的に明らかとなる。一般的に、本明細書に記載されている化合物は通常安定であり、室温および室内圧力で単離可能である。
【０１８９】
合成反応パラメーター
「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」という用語は、それと併せて記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を指す（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む）。反対の意味であることが特定されていない限り、本発明の反応に使用される溶媒は不活性有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくは窒素の下で行われる。
【０１９０】
「ｑ．ｓ．（適量）」という用語は、述べられている機能を実現するために十分な量を添加すること、例えば、溶液を所望の容積（すなわち、１００％）にすることを意味する。
【０１９１】
式Ｉの化合物
反応スキームＩに示されている方法を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【化３０】
0006030783.tif 000046
【０１９２】
ステップ１−式（１）の化合物の調製
式（１）の化合物を、脱水剤の存在下、化合物（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を組み合わせることによって作製することができる。化合物（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）は市販されているか、または一般的に公知であるかまたは当業者に使用されている方法により生成され得る。Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）と同様に定義される。化合物（Ａ）を、ジフェニルホスファイトなどのカップリング剤の存在下、ピリジンなどの溶媒中で化合物（Ｂ）と混合する。周囲温度から１００℃の間の温度で１〜５時間撹拌後、化合物（Ｃ）を添加する。混合物を、周囲温度から１００℃の間の温度で５〜２４時間さらに撹拌し、室温に冷却する。式（１）の化合物を抽出するために、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）などの有機溶媒を添加する。次いで、反応物を穏やかな酸、水、およびブラインで洗浄する。有機相を濃縮して、式（１）の化合物を得る。式（１）の化合物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーなどの当技術分野で公知の任意の適切な方法により精製する。代わりに、式（１）の化合物を、精製することなしに次のステップで使用する。ある場合には、式（１）の化合物は、水性の後処理を行わずに直接精製する。Ｒ１がシアノである場合、対応する臭化物を、当技術分野で公知の方法でニトリルに変換することができる。例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、周囲温度から１００℃の間の温度で５〜２４時間、臭化物をシアン化亜鉛で処理することにより、式（１）の化合物を得ることができる。
【０１９３】
ステップ２−式（２）の化合物の調製
式（２）の化合物は、式（１）の化合物から保護基を除去することによって作製することができる。式（１）の化合物を適切な溶媒に溶解させ、適切な酸で処理する。例として、適切な溶媒は、ジクロロメタンまたはジオキサンが挙げられ、適切な酸として、トリフルオロ酢酸、塩酸、または三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）が挙げられる。反応は、−７８℃〜周辺温度の間の温度で行う。反応が完了した後、溶媒を除去することによって、式（２）の化合物を得る。
【０１９４】
ステップ３−式（３）の化合物の調製
式（３）の化合物は、ジオキサンなどの適切な溶媒中で５−置換−２，４，６−トリハロピリミジンを水酸化アンモニウムで処理することによって作製することができ、このハロはクロロまたはフルオロのいずれかである。反応は、３０から８０℃の間の高温で２から８時間の間の時間にわたって、または反応が完了するまで行う。次いで、冷却した溶液に水を添加し、沈殿物を濾取する。必要に応じて、クロマトグラフィーなどの標準的方法により位置異性体の分離を達成する。ニトリルは、標準的条件下でカルボキサミドに変換することができる。
【０１９５】
ステップ４−式（Ｉ）の化合物の調製
式（Ｉ）の化合物は一般的に、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で、式（２）の化合物と、式（３）の化合物をカップリングすることによって調製することができる。適切な塩基の例はジイソプロピルエチルアミンである。適切な溶媒の例はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、またはイソプロパノールである。また、フッ化カリウムなどの添加剤を使用することができる。反応は通常、５０℃〜１５０℃の間の温度で約３０分間〜２４時間実施する。代わりに反応は、１００℃〜１５０℃の間の温度で、約３０分間〜２４時間、マイクロ波装置内で実施することができる。完了時に水を添加して、反応をクエンチすることができ、沈殿物を濾過し、次いでジクロロメタン（ＤＣＭ）などの有機溶媒に溶解させることができる。生成物は、当技術分野で公知の方法、例えば、減圧下での溶媒の除去により単離することができる。生成物は、当技術分野で公知の任意の適切な方法、例えば、シリカカラム上での残渣のクロマトグラフィーを使用して精製することができる。ある特定の場合、生成物は、再結晶または沈殿を使用して精製することができる。
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の材料から出発して、反応スキーム１に提供されている方法に従い調製され得ることを理解すべきである。
【実施例】
【０１９７】
（実施例１）
式（１）の化合物の調製
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｒ３がメチルである、式（１）の化合物の調製
【化３１】
0006030783.tif 000047
ジフェニルホスファイト（１．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−クロロ安息香酸（４９５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（７１０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。次いで、３−アミノピリジン（２７４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いでこれを５５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンを入れたＳｉＯ２カラムに加えた。次いで、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶出させて、表題化合物を精製することによって、固体として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９８】
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３を変えた、式（１）の化合物の調製
異なるＲ１、Ｒ２およびＲ３置換基を用いた実施例１Ａおよび反応スキームＩに記載されている手順に従い、以下を含む式（１）の他の化合物を調製した。
【０１９９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピルカルバメート、
【０２００】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルカルバメート、
【０２０１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−シクロプロピルエチルカルバメート、
【０２０２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート、
【０２０３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート、
【０２０４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２０５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２０６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２０７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２０８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２０９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２１０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２１１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２１２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２１３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルカルバメート；
【０２１４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２１５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２１６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピルカルバメート；
【０２１７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルカルバメート；
【０２１８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（８−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２１９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２２０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２２１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５，８−ジフルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２２２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピルカルバメート；
【０２２３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルカルバメート；
【０２２４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチルカルバメート；
【０２２５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−シクロプロピルエチルカルバメート；
【０２２６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５，８−ジクロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２２７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２２８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２２９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルカルバメート；
【０２３０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２３１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピルカルバメート；
【０２３２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２３３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルカルバメート；
【０２３４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２３５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２３６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２３７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２３８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２３９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２４０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２４１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２４２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２４３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２４４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）カルバメート；
【０２４５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
【０２４６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−シアノ−６−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
【０２４７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−シアノ−６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）カルバメート；
【０２４８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（８−シアノ−６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
【０２４９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル）カルバメート；
【０２５０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
【０２５１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル）カルバメート；
【０２５２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
【０２５３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）カルバメート；
【０２５４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
【０２５５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
【０２５６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）カルバメート；
【０２５７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
【０２５８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
【０２５９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
【０２６０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
【０２６１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）カルバメート；
【０２６２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
【０２６３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
【０２６４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（４，５−ジメチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
【０２６５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
【０２６６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
【０２６７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
【０２６８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）カルバメート；
【０２６９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
【０２７０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
【０２７１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）カルバメート；
【０２７２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
【０２７３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）カルバメート；
【０２７４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
【０２７５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
【０２７６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）カルバメート；
【０２７７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）カルバメート；
【０２７８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；および
【０２７９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（５−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート。
Ｃ．ｎが１であり、Ｒ１がシアノであり、ｍが０であり、Ｒ３がメチルである、式（１）の化合物の調製
【化３２】
0006030783.tif 000048
【０２８０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート（２５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（７４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（６６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した懸濁液をアルゴン下で脱気し、８０℃に５時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、水性ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シアノ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート１９６ｍｇ（８７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ３９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ．一つのＲ１＝シアノであり、他のＲ１、Ｒ２、およびＲ３を変えた、式（１）の化合物の調製
【０２８１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シアノ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート；
【０２８２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シアノ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピルカルバメート；
【０２８３】
（実施例２）
式（２）の化合物の調製
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｒ３がメチルである、式（２）の化合物の調製
【化３３】
0006030783.tif 000049
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルカルバメート（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去することによって、表題化合物（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０１．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８４】
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３を変えた、式（２）の化合物の調製
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３置換基を変えた、実施例２Ａおよび反応スキームＩに記載されている手順に従い、以下を含む式（２）の他の化合物を調製した。
【０２８５】
（Ｓ）−２−（１−アミノプロピル）−５−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０２８６】
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０２８７】
（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−シクロプロピルエチル）−５−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０２８８】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０２８９】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−メチル−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０２９０】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（メチルスルホニル）−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０２９１】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０２９２】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル；
【０２９３】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０２９４】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０２９５】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（５−クロロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０２９６】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０２９７】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０２９８】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０２９９】
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３００】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３０１】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３０２】
（Ｓ）−２−（１−アミノプロピル）−５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３０３】
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３０４】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−８−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３０５】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５，８−ジクロロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３０６】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−８−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３０７】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５，８−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３０８】
（Ｓ）−２−（１−アミノプロピル）−５−クロロ−８−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３０９】
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−８−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３１０】
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５，８−ジクロロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３１１】
（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−シクロプロピルエチル）−５−クロロ−８−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３１２】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５，８−ジクロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３１３】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３１４】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３１５】
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３１６】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル；
【０３１７】
（Ｓ）−２−（１−アミノプロピル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル；
【０３１８】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−６−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３１９】
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−６−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３２０】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３２１】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３２２】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３２３】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３２４】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３２５】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３２６】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３２７】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３２８】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３２９】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３３０】
（Ｓ）−２−（１−アミノプロピル）−５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３３１】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３３２】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボニトリル；
【０３３３】
（Ｓ）−２−（１−アミノプロピル）−６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボニトリル；
【０３３４】
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボニトリル；
【０３３５】
（Ｓ）−２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３３６】
（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−８−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３３７】
（Ｓ）−２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−５−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３３８】
（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３３９】
（Ｒ）−２−（１−アミノプロピル）−５−クロロ−８−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３４０】
（Ｒ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−８−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３４１】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−ブロモ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３４２】
（Ｓ）−２−（１−アミノプロピル）−５−ブロモ−８−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３４３】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−ブロモ−８−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３４４】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル；
【０３４５】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル；
【０３４６】
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３４７】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３４８】
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３４９】
（Ｓ）−２−（１−アミノプロピル）−５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３５０】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３５１】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）  オン；
【０３５２】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（４，５−ジメチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３５３】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−クロロ−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３５４】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５，８−ジクロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３５５】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３５６】
（Ｓ）−２−（１−アミノプロピル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３５７】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３５８】
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３５９】
（Ｓ）−３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−（１−アミノプロピル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３６０】
（Ｓ）−３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３６１】
（Ｓ）−３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−（１−アミノプロピル）−５，８−ジクロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３６２】
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５，８−ジクロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３６３】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３６４】
（Ｓ）−２−（１−アミノブチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３６５】
（Ｓ）−２−（１−アミノブチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
【０３６６】
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
【０３６７】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（５−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン。
（実施例３）
式（３）の化合物の調製
Ａ．Ｒ４がＣＮであり、ＸがＣｌである、式（３）の化合物（２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル）の調製
【化３４】
0006030783.tif 000050
【０３６８】
水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を、２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボニトリル（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に室温で添加した。溶液を５０℃に温め、３時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させることによって、白色の固体として表題化合物を得た（４．５ｇ）１３Ｈ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １６４．８，  １６２．６，  １６１．９，  １１５．８，  ７７．６．ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝１６９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ａ．Ｒ３を変えた、式（３）の化合物の調製
【０３６９】
２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボキサミド；および
【０３７０】
５−クロロ−６−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン；
（実施例４）
式（Ｉ）の化合物の調製
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がシアノである、式（Ｉ）の化合物の調製（化合物１）
【化３５】
0006030783.tif 000051
【０３７１】
フッ化カリウム（１３８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生成した混合物を９０℃に１４時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過し、５％〜９５％水／アセトニトリル（０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸）で溶出するＨＰＬＣで精製した。適当な画分をプールし、凍結乾燥することによって、固体として、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの表題化合物を得た（４７９ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．７４  （ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １．５Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  １．７Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ８．０６  （ｄｍ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．８５  （ｄｍ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．８  （ｔｄ，  Ｊ＝８．１，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ３．９，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｔ，  Ｊ＝７．９，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ４．８，  ０．７Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．４８  （ｄｄｔ，  Ｊ＝８．１，  ４．８，  ０．７Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３を変えた、式（Ｉ）の化合物の調製
【０３７２】
以下を含む式（Ｉ）の他の化合物を調製した。
【０３７３】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８３−８．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｔ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  Ｊ＝１９．０，  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．３９−５．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  ３．９Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９８−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６  （ｑ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３７４】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６５  （ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８−８．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄｔ，  Ｊ＝８．２，  ２．７，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７−７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄｔ，  Ｊ＝８．２，  ４．２，  １．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２−６．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７２  （ｄ，  Ｊ＝１．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６−０．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．７，  ２．８Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６０．５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３７５】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−シクロプロピルエチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８９−８．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｄｄｄｄ，  Ｊ＝５０．５，  ８．１，  ２．５，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ３．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０−６．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３９−６．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７０−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６０  （ｄｔｔ，  Ｊ＝１６．３，  ７．９，  ４．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．２６  （ｔｔ，  Ｊ＝８．５，  ４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．２０−  −０．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  −０．４８−  −０．９２  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３７６】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８０−８．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｄｄｄｄ，  Ｊ＝２５．８，  ８．１，  ２．５，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２−７．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５０  （ｄｄｄｄ，  Ｊ＝２７．４，  ８．１，  ４．９，  ０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．９，  ７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｄｔ，  Ｊ＝９．６，  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝６．７，  １．７Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３７７】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８７−８．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｄｄｄｔ，  Ｊ＝１３．４，  ８．１，  ２．６，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｔｄ，  Ｊ＝１１．７，  ８．１，  ４．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５−６．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８−６．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８８−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４１４．５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３７８】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  ０．７Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  ０．７Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．６４  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １．５Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １．５Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．３５−８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１２−８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．６Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．５Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．５９  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ４．８，  ０．８Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．５２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ４．８，  ０．８Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ６．５５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．２６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｄｔ，  Ｊ＝８．５，  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝６．６，  １．３Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３７９】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７５  （ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６７−８．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２７−７．９２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．９４−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｄｄｄｄ，  Ｊ＝３１．６，  ８．２，  ４．８，  ０．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８９  （ｔｄ，  Ｊ＝７．０，  ４．３Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３８０】
（Ｓ）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル（化合物１０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１７．０，  ２．５，  ０．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１５．９，  ４．８，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１−８．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０３−７．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６３−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．２，  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ６．２４  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｔｄ，  Ｊ＝６．８，  ４．６Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３８１】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６７−８．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２５−７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｔｄ，  Ｊ＝７．８，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝２３．３，  ７．２，  １．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９６−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  Ｊ＝１．７Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｄｔ，  Ｊ＝６．６，  １．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３８２】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）    δ  ８．６６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．４０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ８．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６５，  ２．０Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  ２．０Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．８２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ８．０，  ２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８（ｍ，  ０．５Ｈ），  ７．６９  （ｄｄｄ，  ８．１８，  ３．７，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝７．８，  ２．１５，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  １．５Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  １．５Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４５２．８（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３８３】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）    δ  ８．５２  （ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｍ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３８４】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．３５  （ｄ，  Ｊ＝１．９Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝１．９Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．８４  （ｔ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．７，  １．９Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．７２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．８，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．３，  ０．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．８，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  １．５Ｈ），  １．４０  （ｄ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６４．８（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３８５】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．９  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ７．８１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ８．０，  ４．０Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．７０（ｄｄｄ，  Ｊ＝９．３，  ８．２，  １．１５Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  ７．８，  ３．２，  １．２Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  １．５Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １．５Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８４．８（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３８６】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５５−８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３−７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９２  （ｄｄ，  Ｊ＝２２．９，  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２０  （ｄ，  Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｈ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０−２．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３９−１．１９  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３８７】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５４−８．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８８−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝５７．５，  ７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｄｔ，  Ｊ＝２６．１，  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２−２．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６１−１．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６４−０．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．２５−  −０．１１  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３８８】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２４−８．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５８  （ｔｄ，  Ｊ＝２．２，  ０．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９２  （ｄｄ，  Ｊ＝４０．０，  ７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ＝２１．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７６  （ｄｐ，  Ｊ＝２６．９，  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．３，  ６．５Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３８９】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５４−８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０−７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝６．９，  ４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄｔ，  Ｊ＝１２．６，  ６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  ６．７Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０５−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０−０．５６  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３９０】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７４−８．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１０３．９，  ９．０，  ２．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｔｄ，  Ｊ＝８．０，  ０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｔ，  Ｊ＝２５．７，  ８．０，  １．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ＝３１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７７−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８２−０．４４  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３９１】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６５−８．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１９−７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８５−６．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｄｔ，  Ｊ＝２０．２，  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２  （ｈ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．５８−０．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．０８  （ｄｑ，  Ｊ＝１０．０，  ５．５，  ５．１Ｈｚ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３９２】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（８−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７５  （ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５−８．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１６−７．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９４  （ｈ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３９  （ｄｄ，  Ｊ＝６．６，  ２．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４３４．９（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３９３】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８７−８．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．０２  （ｔｄｄ，  Ｊ＝７．４，  ６．６，  ５．６，  ２．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８９−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．０３−４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．１５  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３９４】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８０−８．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１２−７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｔ，  Ｊ＝１０．６，  ５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８，  ７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２１  （ｄ，  Ｊ＝２１．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７６−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝６．６，  １．５Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３９５】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジフルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７３  （ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５−８．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄｔ，  Ｊ＝８．２，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２−７．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｑ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４８−１．２６  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４３６．４（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３９６】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８１−８．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０−７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝９．７，  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝２０．９，  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．１９  （ｄ，  Ｊ＝３８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｔｔ，  Ｊ＝７．８，  ５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９１−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６９  （ｔｄ，  Ｊ＝７．２，  ４．４Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３９７】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７６−８．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．００−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７４−６．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ＝２４．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｔｄ，  Ｊ＝７．８，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４−１．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５３−０．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．０７−  −０．１３  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３９８】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（シクロプロピル（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７８−８．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７４−６．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４８−１．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４９−０．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１４−  −０．０４  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４９４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３９９】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−シクロプロピルエチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．００−８．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２５−７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８６  （ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  Ｊ＝２６．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｑｄ，  Ｊ＝７．７，  ３．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０２−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  （ｄｄｄｄ，  Ｊ＝３４．１，  １３．０，  ７．９，  ４．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６１  （ｈ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．４２−  −０．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  −０．６５  （ｄｄｑ，  Ｊ＝７２．７，  ９．９，  ４．８Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４００】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７８−８．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２５−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄｔ，  Ｊ＝８．５，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝２４．３，  ７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ＝１１．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８７  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．５，  ９．８，  ６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４３−１．３２  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４０１】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８３−８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２３−７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄｄ，  Ｊ＝２３．２，  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９７−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｄｄ，  Ｊ＝６．６，  １．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４０２】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６０−８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８１  （ｔｄ，  Ｊ＝６．８，  ４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｄｄｄ，  Ｊ＝６３．２，  １．３，  ０．７Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．５，  ６．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４０３】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６７−８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０７  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．３，  ２．７，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３−６．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｄｔ，  Ｊ＝２０．２，  ７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６７−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６５−０．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．２７−０．０１  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４０４】
（Ｓ）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル（化合物３４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７４  （ｄｄｄ，  Ｊ＝２０．２，  ２．４，  ０．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１６．５，  ４．８，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９−７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．４，  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ６．３７−６．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８２−４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４０５】
（Ｓ）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル（化合物３５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．５，  ０．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１０．１，  ４．８，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄｄｄ，  Ｊ＝１１．２，  ８．１，  ２．５，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ８．５，  １．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５−６．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ４．６３−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６８  （ｔｄ，  Ｊ＝７．３，  ５．４Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４０６】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７４−８．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０８−７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．１，  ５．０，  ３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄｄｄ，  Ｊ＝２８．０，  ８．１，  ４．８，  ０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．４，  ７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．２０  （ｄ，  Ｊ＝２５．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６７  （ｈ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４０７】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７４−８．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０４−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄｄｄ，  Ｊ＝６０．７，  ８．１，  ４．８，  ０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２−６．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｔｄ，  Ｊ＝７．９，  １．７Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２−１．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３９  （ｄｄｄｄ，  Ｊ＝１６．８，  ９．７，  ７．４，  ４．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．１２−  −０．１９  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４０８】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）    δ  ８．３１  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４（ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  ８．１１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１１，  １．１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９４，  １．０４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８５，  ４．８５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４４８．８（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４０９】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）    δ  ８．４  （ｄｄ，  Ｊ＝４．７，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｔ，  ８．０３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２１，  １．１７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．１７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  ４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ＝６．６７Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４４８．８（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４１０】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）    δ  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ＝４．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｔ，  ８．０９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０９，  １．２２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７５，  １．２２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝５．２５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４４８．８（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４１１】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）    δ  ８．４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｔ，  ７．８６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．２５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．２５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４４８．８（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４１２】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１−８．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｔ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｔ，  Ｊ＝５．０，  ０．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２５−４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６−１．２２  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４１３】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５８−８．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｔｄ，  Ｊ＝９．０，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．０，  ５．０，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｑｄ，  Ｊ＝７．３，  ５．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｄｄ，  Ｊ＝６．６，  １．５Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４１４】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）    δ  ８．３  （ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  ８．８，  ２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｔ，  Ｊ＝８．２４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４１５】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）    δ  ８．５  （ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｔ，  Ｊ＝８．１５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１５，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２  （ｄｄｔ，  Ｊ＝８．１，  ６．７，  １．１３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄｄ，  Ｊ＝６．４，  ２．０，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４１６】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）    δ  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６６．８（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４１７】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）    δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．２５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ＝６．６７Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６６．８（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４１８】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８０−８．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９４−６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６２  （ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０−１．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−０．６４  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４１９】
（Ｓ）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−（メチルスルホニル）−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物４９）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．７９−８．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６９−８．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３５−８．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３−７．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６６−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３４−６．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．７１−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  −１．３２  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４２０】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物５０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝２７．８，  ８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ＝２３．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６−５．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３４−１．０３  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４２１】
（Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３ｈ）−オン（化合物５１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８１−８．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８−５．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８７−４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６−１．１７  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４２２】
（Ｓ）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物５２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９０−８．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．０，  ８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｄ，  Ｊ＝１１０．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２−４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９−１．１２  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４２６．９（Ｍ＋Ｈ＋）；；
【０４２３】
（Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物５３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８３−８．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２５−７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６−７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２５  （ｔ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５０  （ｄ，  Ｊ＝１８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６５−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝６．７，  １．８Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４２４】
（Ｓ）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボニトリル（化合物５４）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．７８  （ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｔ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １．６Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ７．８８  （ｂｍ，  ４Ｈ），  ７．７９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ４．８Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ４．８Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ５．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４２５】
（Ｓ）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）−６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボニトリル（化合物５５）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４２６】
（Ｓ）−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボニトリル（化合物５６）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．６９  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ８．６０  （ｍ，  １．５Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．２３  （ｍ，  １．５Ｈ），  ８．１７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ７．９５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．２９  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４２７】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．８３−８．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝９．３，  ２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０−７．４９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．２９  （ｂｒ  ｍ，  ５Ｈ）  １．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｍ  ，  ２Ｈ），  ０．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．４８−０．３３  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４２８】
（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１１０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．７５−８．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０５−７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８３  （ｍ，  １Ｈ）  ４．４２−３．２７  （ｂｒ  ｍ，  ５Ｈ）  １．３６  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４２９】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．８２−８．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．２，  ４．８，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ５．３，  ３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｔｄ，  Ｊ＝８．１，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９−７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５１−６．８８  （ｂｒ  ｍ，  ５Ｈ）  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｄ，  Ｊ＝９．８Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０−１．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．３，  ５．９Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．３７−０．２５  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４３０】
（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１１３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５８−８．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５６−７．３７  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．００  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３−６．６７  （ｍ，  １Ｈ）  ４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４３１】
（Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３ｈ）−オン；
【０４３２】
（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１１１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．８２−８．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１５−７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ７．４，  １．４Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７９−６．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８２−０．６８  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４３３】
（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１１２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．７８−８．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１２−７．８８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７７−６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３−１．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２−０．０８  （ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４３４】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−ブロモ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６５−８．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１５−８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｔ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５−６．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ＝１０．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８８−４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９−１．２７  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４３５】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８１−８．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６０−８．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１−７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６４−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｂｒ．  ｓ，  ４Ｈ），  ４．７６−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４−０．６６  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４３６】
（Ｓ）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル（化合物６２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７３−８．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２４−７．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８３−７．０１  （ｂｒ．  ｍ，  ５Ｈ），  ５．０３−４．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４３７】
（Ｓ）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル（化合物６３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８２−８．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７２−８．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５−７．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６７−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３２−６．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ＝１７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６７−４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４３８】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７７−８．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６４−８．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０８−７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７−６．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２５  （ｂｒ．  ｄ，  Ｊ＝１６．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８０−４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４３９】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６５）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｔ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３０  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４４０】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６６）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ＝８．３４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０７  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４４１】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６７）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｔｄ，  Ｊ＝８．２，  ８．２，  ５．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  １．０Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．３７  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１０．９，  ８．２，  １．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４４２】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６８）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｔｄ，  Ｊ＝８．２，  ８．２，  ５．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．０Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．３７  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１１．０，  ８．３，  １．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｐ，  Ｊ＝６．８，  ６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．Ｓ／ＭＳ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４４３】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６９）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３０  （ｍ，  １Ｈ）  ．ＥＳ／ＭＳ  ４９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４４４】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７０）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０２  （ｍ，  １Ｈ）  ．ＥＳ／ＭＳ  ４９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４４５】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７１）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｑ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．９，  ７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９  （ｄｔ，  Ｊ＝１４．５，  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．８２  （ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４４６】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７２）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｄｑ，  Ｊ＝１３．９，  ７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６７  （ｄｐ，  Ｊ＝１４．３，  ７．４，  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．８０  （ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４４７】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７３）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４４８】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７４）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４４９】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７５）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９−７．８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４５０】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７６）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９−７．８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４５１】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（４，５−ジメチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７７）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｔ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４５２】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（４，５−ジメチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７８）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４５３】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５７  （ｄ，  Ｊ＝０．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  １．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７−７．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３１−４．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４５４】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｔ，  Ｊ＝５．１，  ０．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７４  （ｐ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４５５】
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物８１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１  （ｄｔ，  Ｊ＝９．６，  ３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６−７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ５．３，  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ６．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６２  （ｄ，  Ｊ＝１２．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７９  （ｄｔ，  Ｊ＝３０．２，  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３６−１．２１  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４５６】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１２  （ｄｔ，  Ｊ＝８．７，  ２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝２１．８，  ２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．０，  ６．３，  ２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝４２．５，  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６２−６．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．８６  （ｄｔ，  Ｊ＝２３．９，  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３８−１．２１  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４５７】
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５，８−ジクロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物８３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０５−７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１１．５，  ８．０，  ３．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９−６．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ４．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｄ，  Ｊ＝１０．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄｔ，  Ｊ＝３３．１，  ７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３５−１．２１  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４５８】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０６−７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝４４．９，  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６３−６．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．８３  （ｄｑ，  Ｊ＝２６．５，  ６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３８−１．２１  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４５９】
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物８５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０１  （ｄｔ，  Ｊ＝３９．３，  ２．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７９−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４−７．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５８  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１１．５，  ８．８，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８−６．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｄ，  Ｊ＝１３．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１−４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１２．４，  ７．１，  ２．２Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４６０】
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物８６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１６−７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｔｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１９．４，  ８．８，  ０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ＝１１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８−６．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．５６  （ｄ，  Ｊ＝１５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄｔｄ，  Ｊ＝３５．７，  ８．３，  ３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８６−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７６−０．６８  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４６１】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１９−７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｔｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１−６．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６６  （ｄｔｄ，  Ｊ＝３０．１，  ７．７，  ３．９Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９３−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７１  （ｔｄ，  Ｊ＝７．３，４．８Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４６２】
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物８８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝３７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｔ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４９−６．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｄ，  Ｊ＝１２．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  １Ｈ），  １．４２−１．１１  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４６３】
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物８９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８−７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６−６．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１６−５．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５７  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｑ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２１  （ｄ，  Ｊ＝２２．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．５４−０．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３４−０．１９  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４６４】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０１−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｔｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．９，  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ＝９．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．７，  ８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｄｔ，  Ｊ＝１０．０，  ７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２２  （ｄ，  Ｊ＝１１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．４５−０．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１８−０．０２  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４６５】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９１）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１７．６，  ７．９，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４９−６．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｔｄ，  Ｊ＝８．２，  ４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７  （ｄｐ，  Ｊ＝１４．４，  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．４，  ５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．７４  （ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４６６】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９２）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１６．０，  ８．０，  １．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｔｄ，  Ｊ＝６．８，  ４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４−１．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｄｐ，  Ｊ＝１３．７，  ７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４６７】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９３）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．９，  ８．１，  １．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８３  （ｐ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４６８】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９４）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｔ，  Ｊ＝０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８３  （ｐ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９３  （ｄ，  Ｊ＝０．７Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４６９】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９５）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｑ，  Ｊ＝７．１，  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４７０】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９６）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｐ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４７１】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９７）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０９−８．０３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ７．９８−７．９２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ７．７７  （ｔｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１２．１，  ７．９，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ６．６４−６．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３３  （ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｄｐ，  Ｊ＝３０．３，  ６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．１，  ６．７Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４７２】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９８）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．４，  １．９，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８６  （ｄ，  Ｊ＝０．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３６−１．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４７−０．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．１８−０．０６  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４７３】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９９）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｔ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５６  （ｔｑ，  Ｊ＝８．３，  ５．２，  ４．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６３−０．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．１４−０．０３  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４７４】
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１００）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３−７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝２１．７，  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５６  （ｄ，  Ｊ＝１４．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８１−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４７５】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４２−７．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８４−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７５−７．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０１−６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  （ｄｄ，  Ｊ＝１９．７，  ６．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４７６】
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１０２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝５２．２，  ２．７，  ０．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝２７．６，  ８．７，  ０．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９−５．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ＝２１．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄｔｄ，  Ｊ＝４５．０，  ８．８，  ３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０１−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−０．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６１  （ｄｔ，  Ｊ＝２０．１，  ７．４Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４７７】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２１−７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２−７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９５−６．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．０８−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝４０．５，  １３．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４０−０．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０−０．３８  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４７８】
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブチル）−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１０４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．７，  ０．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｔｄ，  Ｊ＝９．０，  ３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２−７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝２７．１，  ８．７，  ０．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１６−５．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ＝２１．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｄｔｄ，  Ｊ＝４４．３，  ９．０，  ３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６１  （ｄｔ，  Ｊ＝２０．１，  ７．４Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４７９】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝５７．４，  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３−７．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８８−６．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３３  （ｄ，  Ｊ＝２３．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７４−０．４５  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４８０】
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１０６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  １Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝２２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３７−１．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．１８  （ｄ，  Ｊ＝２１．１Ｈｚ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４８１】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝２０．６，  ２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６２−６．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．７２  （ｄｔ，  Ｊ＝１０．３，  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２４  （ｔｔ，  Ｊ＝１２．５，  ５．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．５０−０．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．１５−０．０３  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０４８２】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０８）。約１１種のジアステレオマーの混合物として存在。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９７−７．９０  （ｍ，  １．５Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．７８  （ｔｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ４．９１  （ｐ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．８０  （ｐ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  １．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝６．７，  １．４Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；および
【０４８３】
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０９）。約１１種のジアステレオマーの混合物として存在。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０９  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ７．７７  （ｔｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．６７−７．５５  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝１４．０Ｈｚ，  ２．５Ｈ），  ４．８７  （ｐ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．８１  （ｐ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  １．３７  （ｄｄ，  Ｊ＝６．７，  ３．１Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｃ．ｎが２であり、Ｒ１がシアノであり、Ｒ１がフルオロであり、ｍが０であり、Ｒ３がシクロプロピルであり、Ｒ４がクロロである、式（Ｉ）の化合物の調製
【化３６】
0006030783.tif 000052
【０４８４】
（Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解させた。アルゴンをバブリングし（１分間）、次いでマイクロ波を使用して１２０℃に１時間加熱した。反応混合物をＨＰＬＣで精製することによって、（Ｓ）−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル（化合物５９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８０−８．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５１−８．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ４．５，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３−７．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４６−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｄｔ，  Ｊ＝１４．０，  ８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６６−１．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６３−０．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．１６  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１５．４，  ９．２，  ４．４Ｈｚ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８５】
（実施例５）
式（Ｉ）の化合物の特徴付け
本実施例は、式（Ｉ）の化合物の生物活性を特徴付け、以下の構造を有する化合物Ｘ、ＹおよびＺとさらに比較する。
【化３７】
0006030783.tif 000053
【０４８６】
ＰＩ３Ｋアイソフォームの酵素活性を測定して、ＰＩ３Ｋδに対する活性を含めて、試験した化合物のＰＩ３Ｋアイソフォーム選択性に対する阻害活性を決定した。好塩基球の活性化の阻害を測定する細胞アッセイを使用して、細胞アッセイにおける化合物の効力を評価した。ヒト肝実質細胞における安定性も測定して、ヒト被験体における試験した化合物の半減期を評価した。
【０４８７】
ｉ．ＰＩ３Ｋアイソフォームの酵素活性
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動法（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して、表１の化合物ならびに化合物Ｘ、ＹおよびＺの存在下で、クラスＩのＰＩ３Ｋアイソフォームの酵素活性を測定した。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して、生成物３，４，５−イノシトールトリホスフェート分子（ＰＩＰ３）の形成をモニターした。なぜならこれは、ＧＲＰ−１プレクストリン相同性ドメインタンパク質への結合に対して蛍光標識したＰＩＰ３と競合するからである。ＧＲＰ−１タンパク質結合部位から標識した蛍光体が移動させられるので、ホスファチジルイノシチド３−ホスフェート生成物の増加はＴＲ−ＦＲＥＴ信号の低減をもたらす。
【０４８８】
クラスＩのＰＩ３Ｋアイソフォームが発現し、ヘテロダイマーの組換え型タンパク質として精製した。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのためのすべてのアッセイ試薬および緩衝液はＭｉｌｌｉｐｏｒｅから購入した。２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、および２×Ｋｍ  ＡＴＰ（７５〜５００μＭ）、２μＭ  ＰＩＰ２、５％グリセロール、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｃｈａｐｓ、１ｍＭ  ジチオトレイトール、１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの存在する最初の速度条件下、各アイソフォームに対して以下の濃度で、ＰＩ３Ｋアイソフォームをアッセイした：ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、およびＰＩ３Ｋδは２５から５０ｐＭの間であり、ＰＩ３Ｋγは２ｎＭである。２５℃での３０分間のアッセイ反応時間後、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｎＭ標識した−ＰＩＰ３、および３５ｎＭユウロピウム標識したＧＲＰ−１検出タンパク質の最終濃度で反応を停止し、その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｅｘ：３４０ｎｍ；Ｅｍ：６１５／６６５ｎｍ；１００μｓ遅延および５００μｓ読取りウィンドウ）上でＴＲ−ＦＲＥＴを読み取った。
【０４８９】
陽性対照（１μＭ  ｗｏｒｔｍａｎｉｎ）および陰性対照（ＤＭＳＯ）に基づきデータを正規化した。四つのパラメーター方程式に用量反応曲線をフィットさせて、α、β、δ、およびγＩＣ５０値を計算した。一つより多くの値が得られた場合、すべてのＩＣ５０値は幾何平均値を示す。ＩＣ５０値はｎＭの単位で報告された。
【０４９０】
以下の表２は、実施例の中の化合物に対してＰＩ３Ｋδについて収集したＩＣ５０値（ｎＭ）を要約している。表２ａは、凍結保存したヒト肝実質細胞におけるＰＩ３Ｋβに対するＩＣ５０（ｎＭ）値および半減期（時間）値を要約している。
【表２−１】
0006030783.tif 000054
【表２−２】
0006030783.tif 000055
【表２ａ】
0006030783.tif 000056
【０４９１】
ｉｉ．好塩基球に対する活性
Ｆｌｏｗ２  ＣＡＳＴ（登録商標）キット（Ｂｕｈｌｍａｎｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＡＧ、Ｂａｓｅｌｓｔｒａｓｓｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、製造業者により提供されたプロトコルに従い、ただしわずかな修正を加えて、ヒト全血において好塩基球活性化に対する効果を測定した。ヒト全血をＫ２−ＥＤＴＡ静脈穿刺管に収集した。全血試料を、ＤＭＳＯ（最終的に０．３％）またはＤＭＳＯ中の段階希釈の化合物のいずれかで、３７℃で６０分間処理した。次いで、抗ＦｃεＲＩ  ｍＡｂまたはｆＭＬＰのいずれかを用いて、好塩基球を活性化した。抗ＦｃεＲＩ  ｍＡｂを使用して好塩基球を活性化するために、５０μＬの全血を１１０μＬの刺激緩衝液（Ｂ−ＢＡＴ−ＳＴＢ）および２０μｌの抗ＦｃεＲＩ（Ｂ−ＢＡＴ−ＳＴＣＯＮ）と混合した。ｆＭＬＰで好塩基球を活性化するために、５０μＬの全血を８０μＬの刺激緩衝液（Ｂ−ＢＡＴ−ＳＴＢ）および５０μＬのｆＭＬＰ（Ｂ−ＣＣＲ−ＦＭＬＰ）と混合した。刺激緩衝液を陰性対照として使用した。次いで、２０μＬの染色試薬（抗ヒトＣＤ６３−ＦＩＴＣと抗ヒトＣＣＲ３−ＰＥ  ｍＡｂｓの組合せ）を各管に添加した。管を穏やかに混合し、３７℃で２５分間インキュベートした。その後、赤血球を溶解させ、２ｍＬの溶解溶液（Ｂ−ＢＡＴ−ＬＹＲ）の添加により、室温で１０分間固定させた。スウィングアウトローター内で、室温で、１２００ｒｐｍで１０分間、遠心分離により細胞をペレット化した。上清を吸引し、細胞ペレットを４００μＬの洗浄緩衝液中に再懸濁させた。好塩基球活性化のフローサイトメトリー解析をＦＣ５００ＭＰＬフローサイトメーター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）で実施した。ＣＣＲ３染色および側方散乱を適用して、高密度のＣＣＲ３を発現する少なくとも２００個の好塩基球をゲーティングした。ゲーティングした好塩基球集団内のＣＤ６３陽性細胞のパーセントを異なる処置群において決定し、ｆＭＬＰ刺激の抗ＦｃεＲＩ  ｍＡｂを１００％として、ビヒクル対照（０．３％ＤＭＳＯ）に対して正規化した。最終化合物濃度を調整して、添加した試薬の希釈効果に対して補正した。四つのパラメーター方程式に対する用量反応曲線の解析からＥＣ５０値を計算した。すべてのＥＣ５０値は幾何平均値を示し、ｎＭの単位で報告された。以下の表３は実施例で収集したＥＣ５０データを要約している。
【０４９２】
ｉｉｉ．肝実質細胞安定性
このアッセイを使用して、ＬＣ／ＭＣを介して親薬物の消失をモニタリングすることによって、凍結保存した肝実質細胞中のインキュベーション後の試験品（ＴＡ）の代謝安定性を評価した。２μＭの基質において、百万個の肝実質細胞／ｍＬと共にＴＡを二連でインキュベートした。インキュベーションは、３７℃で、５％ＣＯ２および飽和湿度（ｓａｔｕｒａｔｉｎｇ  ｈｕｍｉｄｉｔｙ）を用いて行った。試料を０、１、２、および４時間の時点で採取して、ＴＡの消失をモニターし、半減期（ｔ１／２）を決定した。以下の表３は、実施例において収集したヒト肝実質細胞ｔ１／２値（時間）を要約している。
【０４９３】
以下の表３に使用されている記号は以下のとおりである。
【数１】
0006030783.tif 000057
【表３−１】
0006030783.tif 000058
【表３−２】
0006030783.tif 000059
【０４９４】
上記実施例からの結果は、化合物Ｘ、ＹおよびＺと比較して、式（Ｉ）のある特定の化合物は、ヒト肝実質細胞においてより大きな安定性およびより長い半減期を有することを示している。例として、以下の表４は、化合物１、Ｘ、ＹおよびＺのｔ１／２およびＥＣ５０値を要約している。
【表４】
0006030783.tif 000060