(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)：
【化１】
0006030752.tif 000032
の化合物の製造方法であって、下記工程：
1)  下記式(V)：
【化２】
0006030752.tif 000033
の化合物を下記式(VI)：
Ｈ−Ｎ（Ｒ3）2
（ＶＩ）
の化合物及び下記式(VII)：
【化３】
0006030752.tif 000034
の化合物と反応させた後、酢酸と反応させて下記式(IV)：
【化４】
0006030752.tif 000035
の化合物を与える工程；
2)  上記工程1)からの式(IV)の化合物を還元試薬と反応させて下記式(III)：
【化５】
0006030752.tif 000036
の化合物を与える工程；
3)  上記工程2)からの式(III)の化合物をアリールスルホニルクロリド及び脱プロトン化試薬と反応させて下記式(II)：
【化６】
0006030752.tif 000037
の化合物を与える工程；及び
4)  上記工程3)からの式(II)の化合物を遷移金属触媒の存在下で水素ガスと反応させて式(I)の化合物を与える工程
（式中：
R1は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-(C3-C6)カルボシクリル、及びフェニルから選択され；
R2は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-(C3-C6)カルボシクリル、及びフェニルから選択され；
ここで、R1とR2の少なくとも1つは水素であり；かつ
各R3は、独立にフェニルメチル、4-メトキシフェニルメチル、1-ナフチルメチル、及びジフェニルメチルから選択される）
を含む方法。
【請求項２】
下記式(I)：
【化７】
0006030752.tif 000038
の化合物の製造方法であって、下記工程：
下記式(II)：
【化８】
0006030752.tif 000039
の化合物を遷移金属触媒の存在下で水素ガスと反応させて式(I)の化合物を与える工程
（式中：
R1は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-(C3-C6)カルボシクリル、及びフェニルから選択され；
R2は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-(C3-C6)カルボシクリル、及びフェニルから選択され；
ここで、R1とR2の少なくとも1つは水素であり；かつ
各R3は、独立にフェニルメチル、4-メトキシフェニルメチル、1-ナフチルメチル、及びジフェニルメチルから選択される）
を含む方法。
【請求項３】
下記式(II)：
【化９】
0006030752.tif 000040
の化合物の製造方法であって、下記工程：
下記式(III)：
【化１０】
0006030752.tif 000041
の化合物をアリールスルホニルクロリド及び脱プロトン化試薬と反応させて式(II)の化合物を与える工程
（式中：
R1は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-(C3-C6)カルボシクリル、及びフェニルから選択され；
R2は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-(C3-C6)カルボシクリル、及びフェニルから選択され；
ここで、R1とR2の少なくとも1つは水素であり；かつ
各R3は、独立にフェニルメチル、4-メトキシフェニルメチル、1-ナフチルメチル、及びジフェニルメチルから選択される）
を含む方法。
【請求項４】
下記式(III)：
【化１１】
0006030752.tif 000042
の化合物の製造方法であって、下記工程：
下記式(IV)：
【化１２】
0006030752.tif 000043
の化合物を還元試薬と反応させて式(III)の化合物を与える工程
（式中：
R1は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-(C3-C6)カルボシクリル、及びフェニルから選択され；
R2は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-(C3-C6)カルボシクリル、及びフェニルから選択され；
ここで、R1とR2の少なくとも1つは水素であり；かつ
各R3は、独立にフェニルメチル、4-メトキシフェニルメチル、1-ナフチルメチル、及びジフェニルメチルから選択される）
を含む方法。
【請求項５】
下記式(4)：
【化１３】
0006030752.tif 000044
の化合物及びその酸付加塩。
【請求項６】
下記式(3)：
【化１４】
0006030752.tif 000045
の化合物。
【請求項７】
下記式(2)：
【化１５】
0006030752.tif 000046
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、オキセタン-3-イルメタンアミンの新規製造方法及びオキセタン-3-イルメタンアミンの製造方法に有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景情報
オキセタン-3-イルメタンアミン(以下に示す構造を有する)は、有機部分にオキセタン-3-イルメタンアミノ基を導入することが望ましいアミノ化反応を行なうのに役立つ(例えば、WO2011147951、WO2011063159及びWO2011/153509参照)。
【０００３】
【化１】
0006030752.tif 000002
【０００４】
式中R1が水素、フッ素、又はアルキルであり；R2が水素又はアルキルである、上記構造のいくつかのオキセタン-3-イルメタンアミンは実験室規模の量で入手可能であり、及び／又は公表された方法で製造することができる。
C.Gunanathan et al., Angew.Chem.Int.Ed.47:8661 (2008))は、ルテニウム触媒の存在下でアンモニア(7.5気圧)を用いる(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノールのアミノ化によって(3-メチルオキセタン-3-イル)メタンアミンを製造する方法を記載している。
CN101638399は、高圧反応器内で3-(クロロメチル)-3-メチルオキセタンを液体アンモニアと反応させることによって(3-メチルオキセタン-3-イル)メタンアミンを製造する方法を記載している。
JP 2007070270は、(3-エチルオキセタン-3-イル)メタノールをスルホニルクロリド(例えば、メタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド)と反応させた後、アンモニアと反応させることによって(3-エチルオキセタン-3-イル)メタンアミンを製造する方法を記載している。
オキセタン-3-イルメタンアミン(R1とR2が両方とも水素である)は、実験室規模の量で入手可能である。しかしながら、発明者らは、大規模な商業生産は言うまでもなく、この化合物のいずれの公表された方法をも意識していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の概要
本発明は、以下に定義するように式(I)の化合物の新規製造方法に関する。本発明は、式(I)の化合物の製造方法に有用な中間体にも関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の方法
本発明は、下記式(I)の化合物の製造方法及び式(I)の化合物の製造方法に有用な中間体の製造方法に関する。
【０００７】
【化２】
0006030752.tif 000003
【０００８】
本方法は、下記工程：
1)  下記式(V)：
【０００９】
【化３】
0006030752.tif 000004
【００１０】
の化合物を下記式(VI)：
Ｈ−Ｎ（Ｒ3）2
（ＶＩ）
の化合物及び下記式(VII)：
【００１１】
【化４】
0006030752.tif 000005
【００１２】
の化合物と反応させた後、酢酸と反応させて下記式(IV)：
【００１３】
【化５】
0006030752.tif 000006
【００１４】
の化合物を与える工程；
2)  上記工程1)からの式(IV)の化合物を還元試薬と反応させて下記式(III)：
【００１５】
【化６】
0006030752.tif 000007
【００１６】
の化合物を与える工程；
3)  上記工程2)からの式(III)の化合物をアリールスルホニルクロリド及び脱プロトン化試薬と反応させて下記式(II)：
【００１７】
【化７】
0006030752.tif 000008
【００１８】
の化合物を与える工程；及び
4)  上記工程3)からの式(II)の化合物を遷移金属触媒の存在下で水素ガスと反応させて式(I)の化合物を与える工程
（式中：
R1は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-(C3-C6)カルボシクリル、及びフェニルから選択され；
R2は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-(C3-C6)カルボシクリル、及びフェニルから選択され；
ここで、R1及びR2の少なくとも1つは水素であり；かつ
各R3は、独立にフェニルメチル(すなわち、ベンジル)、4-メトキシフェニルメチル、1-ナフチルメチル、及びジフェニルメチルから選択される）
を含む。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、R1及びR2がそれぞれ独立に水素及び-(C1-C6)アルキルから選択される、直前の実施形態に記載の式(I)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R1及びR2が水素である、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(I)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、各R3がフェニルメチルである、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(I)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、アリールスルホニルクロリドがp-トルエンスルホニルクロリドであり、脱プロトン化試薬がリチウムビス(トリメチルシリル)アミドである、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(I)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、遷移金属触媒が炭素に担持されたパラジウムである、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(I)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、還元試薬がナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムである、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(I)の化合物の製造方法に関する。
本発明は、式(I)の化合物の製造に有用な中間体の製造方法にも関する。
別の実施形態では、本発明は下記式(I)：
【００２０】
【化８】
0006030752.tif 000009
【００２１】
の化合物の製造方法であって、下記工程：
下記式(II)：
【００２２】
【化９】
0006030752.tif 000010
【００２３】
の化合物を遷移金属触媒の存在下で水素ガスと反応させて式(I)の化合物を与える工程
（式中：
R1は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-(C3-C6)カルボシクリル、及びフェニルから選択され；
R2は水素、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-(C3-C6)カルボシクリル、及びフェニルから選択され；
ここで、R1とR2の少なくとも1つは水素であり；かつ
各R3は、独立にフェニルメチル、4-メトキシフェニルメチル、1-ナフチルメチル、及びジフェニルメチルから選択される）
を含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R1が水素及び-(C1-C6)アルキルから選択される、直前の実施形態に記載の式(I)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R1が水素である、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(I)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R2が水素及び-(C1-C6)アルキルから選択される、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(I)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R2が水素である、上記最も広範な実施形態に記載の式(I)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、各R3が独立にフェニルメチル及び4-メトキシフェニルメチルから選択される、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(I)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、各R3がフェニルメチルである、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(I)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R1及びR2が水素であり、R3がフェニルメチルである、上記最も広範な実施形態に記載の式(I)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、遷移金属触媒が炭素に担持されたパラジウムである、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(I)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、下記式(II)：
【００２４】
【化１０】
0006030752.tif 000011
【００２５】
の化合物の製造方法であって、下記工程：
下記式(III)：
【００２６】
【化１１】
0006030752.tif 000012
【００２７】
の化合物をアリールスルホニルクロリド及び脱プロトン化試薬と反応させて式(II)の化合物を与える工程
（式中：
R1は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-(C3-C6)カルボシクリル、及びフェニルから選択され；
R2は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-(C3-C6)カルボシクリル、及びフェニルから選択され；
ここで、R1とR2の少なくとも1つは水素であり；かつ
各R3は、独立にフェニルメチル、4-メトキシフェニルメチル、1-ナフチルメチル、及びジフェニルメチルから選択される）
を含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R1が水素及び-(C1-C6)アルキルから選択される、直前の実施形態に記載の式(II)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R1が水素である、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(II)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R2が水素及び-(C1-C6)アルキルから選択される、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(II)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R2が水素である、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(II)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、各R3が独立にフェニルメチル及び4-メトキシフェニルメチルから選択される、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(II)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、各R3がフェニルメチルである、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(II)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、脱プロトン化試薬が金属アミド又は金属アルキルである、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(II)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、脱プロトン化試薬が、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドである金属アミドである、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(II)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、脱プロトン化試薬が、メチルリチウム、エチルリチウム、n-プロピルリチウム、sec-プロピルリチウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、イソブチルリチウム、及びtert-ブチルリチウムから選択されるリチウムアルキルである金属アルキルである、直前の実施形態以外の先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(II)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、アリールスルホニルクロリドが、p-トルエンスルホニルクロリド(TsCl)、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロリド及び2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドから選択される、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(II)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、脱プロトン化試薬がリチウムビス(トリメチルシリル)アミドであり、アリールスルホニルクロリドがp-トルエンスルホニルクロリドである、上記最も広範な実施形態に記載の式(II)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、R1及びR2が水素であり、R3がフェニルメチルであり、脱プロトン化試薬がリチウムビス(トリメチルシリル)アミドであり、アリールスルホニルクロリドがp-トルエンスルホニルクロリドである、直前の実施形態に記載の式(II)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、塩形成酸を式(II)の化合物に添加して式(II)の化合物の塩付加体を与える工程をさらに含む、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(II)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、式(II)の塩付加体に塩基を添加して遊離塩基形の式(II)の化合物を与える工程をさらに含む、直前の実施形態に記載の式(II)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、塩形成酸がシュウ酸である、直前の2つの実施形態のいずれか1つに記載の式(II)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、下記式(III)：
【００２８】
【化１２】
0006030752.tif 000013
【００２９】
の化合物の製造方法であって、下記工程：
下記式(IV)：
【００３０】
【化１３】
0006030752.tif 000014
【００３１】
の化合物を還元試薬と反応させて式(III)の化合物を与える工程
（式中：
R1は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-(C3-C6)カルボシクリル、及びフェニルから選択され；
R2は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-(C3-C6)カルボシクリル、及びフェニルから選択され；
ここで、R1とR2の少なくとも1つは水素であり；かつ
各R3は、独立にフェニルメチル、4-メトキシフェニルメチル、1-ナフチルメチル、及びジフェニルメチルから選択される）
を含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R1が水素及び-(C1-C6)アルキルから選択される、上記直前の実施形態に記載の式(III)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R1が水素である、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(III)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R2が水素及び-(C1-C6)アルキルから選択される、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(III)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R2が水素である、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(III)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R3がフェニルメチルである、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(III)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R1及びR2が水素であり、R3がフェニルメチルである、上記最も広範な実施形態に記載の式(III)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、還元試薬がナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムジヒドリドである、上記最も広範な実施形態に記載の式(III)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、下記式(IV)：
【００３２】
【化１４】
0006030752.tif 000015
【００３３】
の化合物の製造方法であって、下記工程：
下記式(V)：
【００３４】
【化１５】
0006030752.tif 000016
【００３５】
の化合物を下記式(VI)：
Ｈ−Ｎ（Ｒ3）2
（ＶＩ）
の化合物及び下記式(VII)：
【００３６】
【化１６】
0006030752.tif 000017
【００３７】
の化合物と反応させた後、酢酸と反応させて式(IV)の化合物を与える工程
（式中：
R1は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-(C3-C6)カルボシクリル、及びフェニルから選択され；
R2は、水素、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-(C3-C6)カルボシクリル、及びフェニルから選択され；
ここで、R1とR2の少なくとも1つは水素であり；かつ
各R3は、独立にフェニルメチル、4-メトキシフェニルメチル、1-ナフチルメチル、及びジフェニルメチルから選択される）
を含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R1が水素及び-(C1-C6)アルキルから選択される、直前の実施形態に記載の式(IV)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R1が水素である、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(IV)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R2が水素及び-(C1-C6)アルキルから選択される、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(IV)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R2が水素である、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(IV)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、各R3が独立にフェニルメチル及び4-メトキシフェニルメチルから選択される、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(IV)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、各R3がフェニルメチルである、先行する実施形態のいずれか1つに記載の式(IV)の化合物の製造方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、R1及びR2が水素であり、R3がフェニルメチルである、上記最も広範な実施形態に記載の式(IV)の化合物の製造方法に関する。
【００３８】
発明の化合物
上述したように、本発明の別の態様は、式(I)の化合物の製造に有用な新規中間体に関する。
一実施形態では、本発明は、下記式(4)：
【００３９】
【化１７】
0006030752.tif 000018
【００４０】
の化合物
及びその酸付加塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、シュウ酸の酸付加塩である、式(4)の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式(4)の化合物対シュウ酸のモル比が1:1であるシュウ酸の酸付加塩である、式(4)の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、遊離塩基形の式(4)の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、下記式(3)：
【００４１】
【化１８】
0006030752.tif 000019
【００４２】
の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、下記式(2)：
【００４３】
【化１９】
0006030752.tif 000020
【００４４】
の化合物に関する。
本発明のさらなる態様を以下に述べる。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
発明の詳細な説明
本明細書で使用する全ての用語は、特に指定のない限り、当技術分野で周知のようにそれらの通常の意味で解釈されるものとする。他のさらに具体的な定義は以下のとおりである。
AcOH＝酢酸
EtOH＝エタノール
KOH＝水酸化カリウム
LiN(TMS)2＝リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeOH＝メタノール
MTBE＝メチルtert-ブチルエーテル
NaOH＝水酸化ナトリウム
Red-Al＝ナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムジヒドリド
THF＝テトラヒドロフラン
TsCl＝p-トルエンスルホニルクロリド
用語「(C1-C6)アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を表す。-(C1-C6)アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンタン、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキサン、イソヘキサン(例えば、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、及び2,2-ジメチルブチル)が挙げられる。当然のことながら、(C1-C6)アルキル基のいずれの化学的に可能な炭素原子も、別の基又は部分への付着点になり得る。
用語「(C3-C6)炭素環アルキル」は非芳香族3〜6員単環式炭素環式基を表す。「(C3-C6)炭素環アルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
下記記号は、部分への基Rの付着点を意味する。
【００４６】
【化２０】
0006030752.tif 000021
【００４７】
全てのアルキル基又は炭素鎖中、1個以上の炭素原子は、任意にヘテロ原子：O、S又はNと置き換わることができ、Nが置換されていない場合、それはNHであると解釈するものとし、またヘテロ原子は、分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のどちらとも置き換わり得るものと解釈すべきである。該基がオキソ等の基で上述したように置換されて、限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ等の定義をもたらし得る。
本発明の方法に用いる特定化合物は、無機及び有機酸から形成される塩として存在してもよい。該酸は特定の中間体を調製及び／又は単離する際に使用し得る。便宜上、本明細書では該酸を「塩形成酸」と呼び、該塩形成酸から形成される塩を「塩付加体」と呼ぶ。塩形成酸の非限定例はシュウ酸である。
上述したように、本発明は、一実施形態では式(I)、(II)、(III)、及び(IV)の化合物の製造方法に関する。基R1、R2及びR3が上記定義どおりである本発明の式(I)、(II)、(III)、及び(IV)の化合物について以下に述べる。
本発明の式(I)の化合物の非限定的な製造方法を下記スキーム1に示す。
スキーム1
【００４８】
【化２１】
0006030752.tif 000022
【００４９】
スキーム1に示すように、遷移金属触媒、例えば炭素に担持されたパラジウムの存在下で式(II)の化合物を水素と反応させる。典型的に式(II)の化合物と、遷移金属触媒と、必要に応じて、溶媒(例えば、メタノール)とを適切な反応容器に装入することによって反応を行なう。次に式(I)の化合物を与えるのに十分な適切な時間と温度で反応容器を水素ガスで加圧する。水素過圧は変動し得る。典型的に、反応容器内の圧力を約1〜約100atm；約1〜約50atm；約1〜約20atm；又は約10〜約20atmに高める量で水素を添加する。式(I)の化合物を与えるのに十分な時間と温度、典型的に約0.5〜約100時間、約0℃〜約100℃の温度で反応を行なう。もはや水素ガスが消費されないとき、反応が完了したとみなす。
本発明の式(II)の化合物の非限定的な製造方法を下記スキーム2に示す。
スキーム2
【００５０】
【化２２】
0006030752.tif 000023
【００５１】
スキーム2に示すように、式(III)の化合物を金属アミド(例えば、リチウムアミド)等の脱プロトン化試薬と反応させた後、p-トルエンスルホニルクロリド(TsCl)又は別のアリールスルホニルクロリド、例えば2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロリド又は2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド等と反応させる。結果として生じる混合物を次に追加の金属アミドと反応させて式(II)の化合物を与える。無水条件下で不活性な非プロトン溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、ヘキサン、及びヘプタン)を用いて反応を行なう。金属アミド及びp-トルエンスルホニルクロリドの添加は、一般的に減温、例えば約0℃〜約20℃で行なう。金属アミド及びp-トルエンスルホニルクロリドの添加速度は一般的に反応温度を所望範囲(例えば、約0℃〜約10℃)内に維持できるような速度である。全ての試薬の添加が完了したら、式(II)の化合物を与えるのに十分な時間と温度、典型的に約1〜24時間、約25℃乃至溶媒のほぼ還流温度の温度で反応混合物を撹拌する。スキーム1の工程1)及び2)に示す方法では、所望により、金属アミドを金属アルキル(例えばn-ブチルリチウム)と置き換えることができる。
本発明の式(III)の化合物の非限定的な製造方法を下記スキーム3に示す。
スキーム3
【００５２】
【化２３】
0006030752.tif 000024
【００５３】
スキーム3に示すように、式(IV)の化合物を還元試薬と反応させて式(III)の化合物を与える。記載プロセスに有用な還元試薬の非限定例としては、アルミニウムヒドリド、例えばナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムジヒドリド及びリチウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムジヒドリドが挙げられる。無水条件下で不活性な非プロトン溶媒(例えば、トルエン)を用いて反応を行なう。式(III)の化合物を与えるのに十分な温度と時間、例えば約0.5時間〜約100時間、約0℃乃至溶媒のほぼ還流温度の温度で反応を行なう。
本発明の式(IV)の化合物の非限定的な製造方法を下記スキーム4に示す。
スキーム4
【００５４】
【化２４】
0006030752.tif 000025
【００５５】
スキーム4に示すように、式(V)の化合物を式(VI)の化合物及び式(VII)の化合物と反応させて式(IV)の化合物を与える。典型的に、式(V)の化合物と適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)を含有する反応容器に式(VI)の化合物を加える。結果として生じる混合物を次に、約25℃以下の温度を維持するのに十分な速度にて式(VII)の化合物の溶液(例えば、水溶液)で処理する。結果として生じる混合物を次に酢酸で処理し、式(IV)の化合物を与えるのに十分な時間と温度、典型的に約0.5時間〜約100時間、約40℃乃至混合物のほぼ還流温度の温度で加熱する。或いは、既知の方法(例えば、Meskini, I.et al., 「ジエチル[(4-クロロフェニル)(ジベンジルアミノ)メチル]プロパンジオアートの結晶構造」, Journal of Chemical Crystallography 40(4), 391-395 (2010)；及びMeskini, I.et al., 「2-{(ジベンジルアミノ)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}マロン酸ジエチル」, Acta Crystallographica, Section E: Structure Reports Online E66(4), o961-o962 (2010)参照)に従って式(IV)の化合物を調製してもよい。
【実施例】
【００５６】
反応モニタリングはTLC又は逆相HPLCのどちらかで行なった。化合物純度は1H NMRアッセイで内部標準としてフマル酸ジメチルを用いて測定した。
実施例1
オキセタン-3-イルメタンアミン(1)の調製：
【００５７】
【化２５】
0006030752.tif 000026
【００５８】
下記方法によって化合物1を調製することができる。
工程1.  2-((ジベンジルアミノ)メチル)マロン酸ジエチル(2)の調製：
【００５９】
【化２６】
0006030752.tif 000027
【００６０】
フラスコにマロン酸ジエチル(250.0g,1.56mol)、THF(470mL)、及びジベンジルアミン(315.8mL,1.64mol)を装入する。バッチを25℃未満の温度で維持するのに十分な速度でホルムアルデヒド(122.3mL,1.64mol,37%水溶液)を加える。反応混合物を約25℃で15分間撹拌してから酢酸(89.4mL,1.56mol)で10分間処理する。反応混合物を約25℃で1時間撹拌してから65℃で2時間加熱する。反応混合物を約25℃に冷却する。トルエン(1.3L)と水(1L)を加え、バッチを撹拌し、水層を除去する。バッチを再び水(1L)で洗浄する。次にバッチを50〜55℃にて真空蒸留で濃縮して油を得る。この油に2-メチルテトラヒドロフラン(1.2L)を加え、溶液を約0℃に冷却する。12℃未満の温度を維持するのに十分な速度でジオキサン中のHClの溶液(300mL,1.2mol,4M)を加える。バッチを約25℃で30分間温め、この温度で4時間撹拌する。固体をろ過し、2-メチルテトラヒドロフランで洗浄し、真空下30℃で乾燥させて2のHCl塩を白色固体として得る。収量：443.0g、63.3%。純度90.6wt.%。
2の遊離塩基形の調製：2のHCl塩(19.5g,48.0mmol)を水(100mL)とトルエン(100mL)に懸濁させる。結果として生じるスラリーにEt3N(7.4mL,52.8mmol)を加えて混合物を約25℃で30分間撹拌する。水相を除去し、有機相を50〜55℃にて真空蒸留で濃縮して油を得る。収量：27.4g、収率99.2%；純度：64.2wt.%。
工程2.  2-((ジベンジルアミノ)メチル)プロパン-1,3-ジオール(3)の調製：
【００６１】
【化２７】
0006030752.tif 000028
【００６２】
フラスコにトルエン(160mL)及びナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムジヒドリド(Red-Al,137.9g,443.4mmol,トルエン中65wt.%)を装入する。溶液を35℃に加熱し、35〜42℃の反応温度を維持するのに十分な速度にてトルエン(110mL)中の2(54.6g,369.5mmol)の溶液で処理する。反応を徐々に冷ましながら約30℃で2時間撹拌する。反応をさらに5℃に冷却し、酢酸エチル(10.3mL)、次いで1.85NのNaOH水溶液(176mL)でクエンチし、層を分ける。有機相を水(112mL)中の酒石酸カリウムナトリウム(13.65g)の溶液で処理し、混合物を50℃で約15分間加熱する。約25℃で冷却した後、層を分ける。有機相を水(180mL)で洗浄してから約50〜55℃にて真空蒸留で濃縮して油を得る。トルエン(30mL)を加え、結果として生じる溶液に3の結晶を播種し(下記参照)、約25℃で1時間撹拌する。この時点で濃厚スラリーが得られる。ヘプタン(250mL)を30分かけて滴加し、さらに2時間撹拌し、ろ過する。固体をヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥させて3を白色固体として得る。収量：30.4g、収率：69.8%、純度：96.8wt.%。
3の種晶の調製：何も播種せずにトルエン溶液の結晶化を行なうことを除いて上記手順を用いて化合物3の種晶の初期バッチを調製する。
工程3.  N,N-ジベンジル-1-(オキセタン-3-イル)メタンアミン(4)の調製：
下記方法1又は方法2のどちらかにより表題化合物を調製することができる。
方法1：
【００６３】
【化２８】
0006030752.tif 000029
【００６４】
フラスコに3(60.0g,0.191mol,91.0wt.%)及びTHF(720mL)を装入する。結果として生じる溶液を0℃に冷却し、混合物の温度を0〜10℃に保持するのに十分な速度でn-BuLi(75.5mL,0.201mol,ヘキサン中2.66M)で処理する。反応混合物を約0℃で30分間撹拌する。次に混合物の温度を0〜10℃に保持する速度でTHF(180mL)中のp-トルエンスルホニルクロリド(36.5g,0.191mol)の溶液を加える。反応混合物を約0℃で30分間撹拌する。次に混合物の温度を0〜10℃に保持する速度で反応をn-BuLi(75.5mL,0.201mol,ヘキサン中2.66M)で処理する。次に反応混合物を約45℃に加熱し、この温度で1時間保持する。反応混合物を約25℃に冷却し、0.5M NaOH水溶液(400mL)で処理し、真空下約35℃で蒸留してTHF及びヘキサンを除去する。メチルtert-ブチルエーテル(480mL)を加え、水層を除去する。生成物溶液を35℃にて真空蒸留で濃縮して油を得る。エタノール(200mL)を加えた後、エタノール(150mL)中のシュウ酸二水和物(19.3g,0.153mol)の溶液を加える。反応混合物を約25℃で約20時間撹拌する。固体をろ過で収集し、メチルtert-ブチルエーテル/エタノール(2:1 v/v)及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて36.3gの4のシュウ酸付加体(4OX)を白色固体として得る。固体を水(200mL)とメチルtert-ブチルエーテル(300mL)中のKOHペレット(19.4g,0.294mol,85wt.%)の溶液と1時間撹拌する。水層を除去し、セライトの1cmパッドで有機層をろ過し、真空下35℃で蒸留により濃縮して4を淡黄色油として得る。収量：27.0g、50%収率。純度：95wt.%。
方法2：
【００６５】
【化２９】
0006030752.tif 000030
【００６６】
フラスコに3(2.00g,7.01mmol,100.0wt.%)及びTHF(14mL)を装入する。結果として生じる溶液を0℃に冷却し、混合物の温度を0〜5℃に維持する速度でLiN(TMS)2(7.36mL,7.36mmol,THF中1.00M)で処理する。反応混合物を約0℃で30分間撹拌する。次に混合物の温度を0〜5℃に維持する速度でTHF(5mL)中のp-トルエンスルホニルクロリド(1.36g,7.15mmol)の溶液を加える。反応混合物を約0℃で30分間撹拌する。次に混合物の温度を0〜5℃に維持する速度で反応をLiN(TMS)2(7.36mL,7.36mmol,THF中1.00M)で処理する。次に反応混合物を約55℃に加熱し、この温度で3時間保持する。反応混合物を約25℃に冷却し、0.5M NaOH水溶液(14mL)で処理し、真空下約35℃で蒸留してTHFを除去する。メチルtert-ブチルエーテル(14mL)を加え、水層を除去する。生成物溶液を真空下35℃にて蒸留により濃縮して4を淡黄色油として得る。収量：2.46g、60.0%収率。純度：45.7wt.%。
工程4.  オキセタン-3-イルメタンアミン(1)の調製
【００６７】
【化３０】
0006030752.tif 000031
【００６８】
600mLの水素化反応容器に4(30.0g,75.0wt.%,84.2mmol)、10wt.%パラジウム炭素(5.0g,50wt.%水)、及びMeOH(220mL)を装入する。容器を水素で300psi(2MPa)の圧力まで加圧し、この圧力及び25℃で24時間水素化する。水素を放出し、窒素と取り換える。反応混合物をセライトでろ過して触媒を除去し、セライトをMeOHで洗浄する。混ぜ合わせたろ液を真空下25〜30℃で濃縮して1を淡黄色の濃厚溶液として得る。収量：11.2g、85.9%収率。純度：56.2wt.%。