(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）少なくとも１種の遊離ニコチン塩と、
ｂ）少なくとも１種のｐＨ調整剤と、
ｃ）少なくとも１種の充填剤と、
からなる粉末を含むコア及び水不溶性パウチを含有するニコチン経口送達用製品において、前記パウチが唾液及びそこに溶解した前記粉末の部分に対して透過性であり、前記製品が精製水との接触時に少なくとも６のｐＨをもたらすことを特徴とする製品。
【請求項２】
請求項１に記載の製品において、前記ニコチン塩が水溶性であることを特徴とする製品。
【請求項３】
請求項１または２に記載の製品において、前記ニコチン塩がニコチン塩酸塩、ニコチン二塩酸塩、ニコチンモノ酒石酸塩、ニコチン重酒石酸塩、ニコチン重酒石酸塩二水和物、ニコチン硫酸塩、ニコチン塩化亜鉛一水和物及びニコチンサリチル酸塩、並びにそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする製品。
【請求項４】
請求項３に記載の製品において、前記ニコチン塩がニコチン重酒石酸塩二水和物であることを特徴とする製品。
【請求項５】
請求項１乃至４の何れか１項に記載の製品において、前記ｐＨ調整剤が、アルカリ金属またはアンモニウムの、モノ炭酸塩、重炭酸塩及びセスキ炭酸塩を含む炭酸塩、酢酸塩、グリシン塩、グルコン酸塩、ホウ酸塩、グリセロリン酸塩またはクエン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩及び三水素リン酸塩を含むリン酸塩系、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどの金属水酸化物、並びにそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする製品。
【請求項６】
請求項５に記載の製品において、前記ｐＨ調整剤が重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム、及びそれらの混合物であることを特徴とする製品。
【請求項７】
請求項５または６に記載の製品において、前記ｐＨ調整剤が封入または埋封されていることを特徴とする製品。
【請求項８】
請求項７に記載の製品において、前記ｐＨ調整剤がポリマーで封入または埋封されており、前記ポリマーが前記ｐＨ調整剤を前記ニコチン塩から物理的に分離していることを特徴とする製品。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか１項に記載の製品において、前記充填剤が多糖、ポリオール、糖、天然繊維、微晶質セルロース、セルロース及びセルロース誘導体、並びにそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする製品。
【請求項１０】
請求項１乃至９の何れか１項に記載の製品において、前記製品が甘味料または香味料である充填剤を少なくとも１種含むことを特徴とする製品。
【請求項１１】
請求項１０に記載の製品において、前記甘味料が単糖、二糖、三糖及び多糖、マンニトール及びマルチトールなどのポリオール、スクロース、グルコース、デキストロース、マルトース、フルクトース、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファム、スクラロース、サッカリン及びシクラメートなどの天然及び合成甘味料、並びにそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする製品。
【請求項１２】
請求項１０に記載の製品において、前記香味料がベルガモット、ユーカリ、オレンジ、マンダリン、シトラス、レモン、ペパーミント、ミント、メントール、カンゾウ、ヒメコウジ、タバコ、コーヒー、バニラ、ライム、アップル、ピーチ、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする製品。
【請求項１３】
請求項１乃至１２の何れか１項に記載の製品において、前記パウチが薬学的に受容可能な膜材料からなる群から選択される材料から製造されることを特徴とする製品。
【請求項１４】
請求項１乃至１３の何れか１項に記載の製品において、前記製品がニコチン塩基として計算された単位用量当たり０．１〜１０ｍｇの量のニコチンを含むことを特徴とする製品。
【請求項１５】
請求項１４に記載の製品において、前記製品がニコチン塩基として計算された単位用量当たり０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６．０、７．０、８．０または９．０ｍｇの量のニコチンを含むことを特徴とする製品。
【請求項１６】
請求項１乃至１５の何れか１項に記載の製品において、前記製品が５０ｍｇ〜１０００ｍｇの前記粉末を含むことを特徴とする製品。
【請求項１７】
請求項１６に記載の製品において、前記製品が１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００または９５０ｍｇの前記粉末を含むことを特徴とする製品。
【請求項１８】
請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の製品において、前記粉末が粒状化されていることを特徴とする製品。
【請求項１９】
製品を製造する方法であって、
ａ）少なくとも１種の遊離ニコチン塩と、少なくとも１種のｐＨ調整剤と、少なくとも１種の充填剤とからなる粉末及び水不溶性パウチを供給するステップと、
ｂ）請求項１乃至１７の何れか１項に記載の製品を得るステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法において、前記方法が前記ｐＨ調整剤を封入または埋封するさらなるステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１９または２０に記載の方法において、前記方法が前記粉末を粒状化するさらなるステップを含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種の遊離ニコチン塩と、少なくとも１種のｐＨ調整剤と、少なくとも１種の充填剤とからなる粉末を含むコア及び水不溶性パウチを含有するニコチン経口送達用製品であって、前記パウチが唾液及びそこに溶解した粉末の部分に対して透過性であり、前記製品が精製水との接触時に少なくとも６のｐＨをもたらす製品に関する。本発明はまた、そのような製品を製造するための方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
喫煙物品（例えば、紙巻きタバコ及び葉巻）は、タバコから作られる。喫煙によるタバコからのニコチンの投与は、充足感を与える。しかしながら、喫煙は、ニコチンの投与自体と必ずしも関係があるわけではない健康被害と関連する。重要な危険因子は、タバコの燃焼の間に形成または放出される物質（例えば、発癌性ニトロソアミン、一酸化炭素及びタール生成物）である。
【０００３】
タバコの喫煙は健康被害を伴うので、減煙または禁煙を促進するために、満足感を与えるやり方でニコチンを投与する代替手段を考案することが望ましい。ニコチンは、習慣性の強い物質であり、喫煙をやめることの困難さは、喫煙者がニコチンに依存しているという事実に起因することが一般に認められている。従って、ニコチンを、他の潜在的有害成分が少ない中で提供できることが望ましい。先行技術は、喫煙に代わるものとして、いくつかの異なるニコチン投与形態（例えば、ガム、パッチ、鼻内噴霧、トローチ剤及び口腔用パウチ）を提案してきた。
【０００４】
紙巻きタバコの喫煙の際、ニコチンは、喫煙者の血液中にほぼ即時に吸収され、急速に脳に到達する。急速な取り込みは、迅速な充足感を喫煙者に与える。従って、ニコチン含有製品による処置においては、ニコチンの迅速な取り込みが望ましい。従って、迅速にニコチンを使用者に送達してそれにより所望の効果を使用者にもたらすニコチン製品を提供することが望ましい。
【０００５】
また、使用者にニコチンのほぼ完全な送達を行って、不要な浪費を回避するニコチン製品を提供することも望ましい。
【０００６】
ニコチン塩基は容易に酸化され、また、ニコチン塩基を含有する配合物は、ニコチンの揮発性に関する問題を有し得る。ニコチン塩基が他の成分との組み合わせを形成しているいくつかの異なる配合物が、ニコチン塩基の安定性及び揮発性の問題に対処するために開発されてきた。そうしたニコチン塩基は、例えば、他の成分（例えば、スターチ、アルギン酸塩、β−シクロデキストリン及びセルロース）に結合されているか、吸着されているか、吸収されているか、封入されているか、またはそうした成分と複合体もしくは任意の他の非共有結合を形成している。
【０００７】
国際公開第２０１０／１０４４６４  Ａ１号パンフレットは、ニコチンなどの生物学的活性物質をマトリックス中に閉じ込めた、アルギン酸塩のマトリックスを開示している。ニコチン塩として提供され得るこのニコチンは、アルギン酸塩及び他の成分（例えば、緩衝剤成分）と一緒に水溶液に溶解される。この溶液を乾燥させると、ニコチンが、他の溶解成分と一緒にアルギン酸塩マトリックス中に閉じ込められることになる。マトリックスは、ニコチンへの保護を提供することになり、また、マトリックスからのニコチン送達を調節するためにも使用され得る。
【０００８】
米国特許出願公開第２００５／００５３６６５  Ａ１号明細書は、非種子起源のセルロースに吸収または吸着されたニコチンについて記載している。このセルロースは、高い内部表面積及び外部表面積を提供する。こうして、高濃度の液体遊離ニコチン塩基、または他の液体、半固体もしくは固体形態のニコチンが、化学的に安定な固体製品に変えられる。この製品中、ニコチンは、容易に生物学的に利用可能である、イオン化されていない塩基形態で優位に存在する。
【０００９】
国際公開第９２／０１４４５号パンフレットは、水性流体を透過し得る壁内に封入された固体塊または錠剤などのコンパートメントからなる浸透圧デバイス（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｅｖｉｃｅ）について記載している。このコンパートメントは、ニコチン塩及びニコチン塩と水性流体との間の化学反応を開始してニコチン塩基を生じる他の成分を含有する。この壁は、ニコチン塩基に対して透過性ではないが、ニコチン塩基は、壁中の通路を通ってコンパートメントから送達される。製品からのニコチン塩基の放出は、数時間にわたり継続し得る。
【００１０】
迅速なニコチン放出速度は、通常、ニコチン組み合わせについての主要な関心事ではなく、多くの場合、そうしたアプローチは、ニコチンのかなり穏やかな放出速度をもたらす結果をもたらしていた。更に、ニコチン組み合わせまたは浸透圧デバイスは、かなり複雑な製造方法を必要とする。従って、迅速なニコチン送達及び簡単な製造方法に対する要求を損なうことなく、ニコチン成分の化学安定性が十分でかつ揮発性が低い、ニコチン配合物を提供することが望ましい。
【００１１】
「スヌース（ｓｎｕｓ）」または嗅ぎタバコは、タバコ混合物であって、消費者がそのタバコ混合物からポーションを形成し、それを上唇の内側に配置するものである。あるいは、タバコ混合物は、既にパウチ中に事前分割されており、これが上唇の内側に配置される。「スヌース」の使用は、通常、かなり高い定常状態の血中ニコチン濃度の血中ニコチンレベルを結果としてもたらすが、それらは喫煙により得られるピークレベルをもたらさない。これの理由は、ニコチンが「スヌース」製品から非常にゆっくりと放出されるからである。
【００１２】
更に、「スヌース」は、通常、利用可能なニコチンのごく一部しか使用者に送達しない。３０分間の使用後、多くの「スヌース」製品について、ニコチンの送達は多くの場合、利用可能なニコチン量の５０％未満であり、一部の製品については、２５％未満である。
【００１３】
タバコ「スヌース」パウチと類似の、しかしタバコよりも純粋なニコチン源を含み、かつより速くより完全なニコチン放出を有するニコチン製品は、減煙または禁煙の重要な補助具となり得るであろう。
【００１４】
つまり、減煙または禁煙のための改良された製品を提供することが望ましい。タバコ「スヌース」パウチと類似の、しかしタバコ「スヌース」パウチに関連する不利点を伴わない製品は、魅力的な選択肢となり得るであろう。そうした製品は、迅速かつほぼ完全なニコチン送達を提供し、他の有害な成分を含まず、ニコチン塩基の安定性及び揮発性の問題に対処し、かつ最終的に、製造が安価でかつ容易なものであるべきである。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、少なくとも１種の遊離ニコチン塩と、少なくとも１種のｐＨ調整剤と、少なくとも１種の充填剤とからなる粉末を含むコア及び水不溶性パウチを含有するニコチン経口送達用製品において、前記パウチが唾液及びそこに溶解した粉末の部分に対して透過性であり、前記剤形が精製水との接触時に少なくとも６のｐＨをもたらすものであることを特徴とする製品に関する。本発明はまた、そのような製品を製造するための方法にも関する。
【００１６】
ニコチンは、一般的に、塩基形態または塩形態の何れかである。ニコチン塩基は、粘膜を通して容易に吸収される。あいにく、ニコチン塩基は極めて不安定であり、従来の包装材料を用いて封じ込めることは困難である。他方、ニコチン塩は、一般的に安定である。しかしながら、ニコチン塩は、粘膜を通して容易に吸収されない。ニコチン塩を製品に組み込むことによって貯蔵寿命及び包装の問題は克服され得るが、そのような製品は、望ましくないほど低い、粘膜を通るニコチン吸収速度をもたらしたであろう。この問題は、インサイチューでニコチン塩をニコチン塩基に変換するｐＨ調整剤を組み込むことによって解決され得る。
【００１７】
多くのニコチン塩が物理的かつ化学的に安定であることが知られている。ニコチン塩基の代わりに、好適な薬学的に受容可能なニコチン塩を使用することにより、酸化及び揮発性に関する問題は、低減または回避され得る。ニコチン塩を使用すると、ニコチンと粉末中の他の成分との間の組み合わせを形成して酸化及び高揮発性からニコチンを保護する必要はない。ニコチン塩は遊離したものであり得る、即ち、ニコチン塩は粉末中の他の成分と一緒に混合されるだけでよい。更に、ニコチン塩は、水性液（例えば、口腔内の唾液）へのニコチン塩の迅速な溶解を得るために、適度に水溶性であるべきである。こうした特性を有する好適なニコチン塩は、当業者には容易に選択され得る。
【００１８】
当該粉末はまた、１種以上のｐＨ調整剤も含有する。これらは、粉末が唾液に溶解した際に、十分に高い局所ｐＨが得られることを確実にする。そのような高い局所ｐＨは、溶解したニコチンが非プロトン化され、従って、口腔粘膜を通して効果的に吸収され得ることを確実にするために重要である。
【００１９】
一部の実施形態において、ニコチン塩及びｐＨ調整剤は、製品の貯蔵の間、互いに分離されている必要がある場合がある。高ｐＨは、さもなければ安定なニコチン塩の安定性に悪影響を及ぼし得る。こうした場合、ｐＨ調整剤は、ニコチン塩と混合する前に例えばポリマーで封入または埋封され得、従ってｐＨ調整剤は、貯蔵の間ニコチン塩から物理的に分離され得る。
【００２０】
当該粉末はまた、単位用量中の粉末量が好適であることを確実にするために、１種以上の充填剤も含有する。充填剤は、例えば甘味料または香味料であるなどの、副次的な機能も有し得る。
【００２１】
上に記載した粉末は、粉末粒子がパウチから出て行くことを妨げる水不溶性パウチ内に封じ込められる。このパウチは、水性液（例えば、唾液）を透過し得る。これは、実施の際、口腔内に存在する唾液がパウチを通って浸透し、コア中のニコチン塩及びｐＨ調整剤を溶解し、その後、その溶解した物質をパウチを通り抜けて口腔中に運び出し得ることを意味している。ｐＨ調整剤とニコチン塩との間の反応は、非プロトン化ニコチンの形成を結果としてもたらす。非プロトン化ニコチンとプロトン化ニコチンとの間の比は、局所ｐＨによって決まる。一旦口腔中に出ると、ニコチンは、粘膜を通して吸収され得る。
【００２２】
第２の態様において、本発明は、そのような製品を製造するための方法であって、粉末中で使用される成分を供給するステップと、それらの成分を混合するステップとを含むことを特徴とする方法に関する。必要ならば、ｐＨ調整剤は、ポリマーで封入または埋封され得る。添加される成分の何れかが液体である場合は、乾燥ステップが必要であり得る。所望の特性に応じて、粉末混合物は、粒状化されてもよいし、されなくてもよい。製造の間に液体成分が粉末に添加される場合は、その液体成分が、著しい程度までニコチン塩を溶解することのないことを確実にすることが重要である。というのは、これはより低い化学的安定性を結果としてもたらし得るからである。その後、粉末はパウチ内に配置され、パウチがシールされる。
【００２３】
消費者に利用可能になるニコチンの迅速かつほぼ完全な送達を提供し、他の有害な成分を含まず、安定性及び揮発性の問題に対処し、かつ最終的に、製造が安価でかつ容易なものである、遊離ニコチン塩を含む粉末混合物を含む製品を得ることが初めて可能である。この製品を用いれば、消費者は、今日市場で入手可能な様々な他の製品（例えば、ニコチンガム）と比較してより速やかな充足感を得るであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
以下の２つの図には、本開示発明に従う製品及び対照製品からのニコチン放出が示されている。
【００２５】
【図１】図１は、６４分までの使用時間後の放出されたニコチンを示している（単位は未使用製品中のニコチン量に対するパーセント）。この試験は、使用者が４分ごとに舌で上唇の内側の製品の位置を変更するエキソビボ研究である。
【図２】図２は、６４分までの使用時間後の放出されたニコチンを示している（単位は未使用製品中のニコチン量に対するパーセント）。この試験は、製品が４．０ｇまたは２０．０ｇの精製水で濡らした露紙上に置かれていたインビトロ研究である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
定義
用語「遊離」ニコチン塩とは、消費者による使用前の貯蔵の間の製品中のニコチン塩が、製品中のあらゆる他の成分といかなる組み合わせも形成していないことを意味する。ニコチンを好適な塩として提供すると、ニコチン源は、揮発性であることも、酸化し易いこともなく、その結果、貯蔵の間安定し、組み合わせの必要が無くなる。
【００２７】
用語「ｐＨ調整剤」とは、水性液（例えば、唾液）のｐＨを、そのｐＨ調整剤を含有する製品が前記水性液に溶解または分散した際に調整かつ制御する目的で添加される、１種以上の物質を意味する。
【００２８】
用語「封入または埋封されたｐＨ調整剤」とは、ｐＨ調整剤であって、それをニコチン塩から物理的に分離するために、そしてそれにより、意図された製品貯蔵期間にわたって化学的に安定な製品をもたらすために封入または埋封された、ｐＨ調整剤を意味することが意図される。
【００２９】
用語「局所ｐＨ」とは、製品に近接する水性液中のｐＨ（例えば、使用中の製品に近接する唾液中のｐＨ）を意味する。
【００３０】
用語「充填剤」は、粉末の体積を増加させる材料を意味する。１つの実施形態において、充填剤は、唇の内側で使用されるべきパウチの体積を増加させるために存在する。充填剤はまた、甘味料または香味料として等の、副次的な機能も有し得る。
【００３１】
用語「物理的かつ化学的に安定な」ニコチン塩とは、ニコチン塩であって、それの意図される貯蔵期間にわたって物理的かつ化学的に安定なニコチン塩を意味する。
【００３２】
用語「水溶性」ニコチン塩とは、ニコチン塩であって、それの意図される使用に適した水溶性を有するニコチン塩を意味する。高い水溶性はまた、多くの場合、水性液への溶解の速度が高いということも含意する。
【００３３】
用語「薬学的に受容可能な」とは、有効成分、即ちニコチンの、生物学的活性の有効性を低減しない無毒性の材料を意味することが意図される。そのような薬学的に受容可能な賦形剤は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ  Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９０）及びｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｋｉｂｂｅ，Ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２０００）を参照されたい。
【００３４】
製品
本発明は、１種以上の遊離ニコチン塩と、１種以上のｐＨ調整剤と、１種以上の充填剤とからなる粉末を含むコア及び水不溶性パウチを含有するニコチン経口送達用製品において、前記パウチが唾液及びそこに溶解した粉末の部分に対して透過性であり、前記製品が精製水との接触時に少なくとも６のｐＨをもたらすことを特徴とする製品に関する。
【００３５】
こうした製品が通常の使用者条件下においてニコチンを迅速かつほぼ完全に口腔に送達できるべき場合には、以下の要求が満たされなければならない。
【００３６】
第１に、粉末は、当然、水性液に供された際にニコチンを放出するように配合されなければならない。ニコチンが例えば複合体中に固く結合されている配合物、または非常に低い水溶性を有するニコチン塩を含む配合物は、多量の水性液の存在下においても不十分なニコチン放出をもたらし得る。そのような固有の低ニコチン放出速度を有する配合物が、通常の使用者条件下において口腔中で不十分なニコチン放出速度を有することは明らかである。
【００３７】
第２に、配合物は、水性液（例えば、口腔内の唾液）の量が限られている場合も十分なニコチン放出を有していなければならない。異なる配合物は、迅速かつほぼ完全なニコチン送達に必要とされる水性液の量に対して異なる要求を有し得る。多量の水性液の存在下において迅速にニコチンを放出し得る特定の配合物は、通常の使用者条件下においては利用可能な唾液の量が非常に限られているために、口腔中で十分にニコチンを送達しないことがあり得る。
【００３８】
第３に、パウチは、好適な設計を有し、かつ、パウチ内への唾液の容易な流れ並びにパウチ外への唾液及びそこに溶解した粉末の部分の容易な流れを可能にする材料で作られたものでなければならない。
【００３９】
ニコチン塩基は容易に酸化され、また、ニコチン塩基を含む配合物は、ニコチンの揮発性に関する問題を有し得る。他方、多くのニコチン塩は、化学的に安定であることが知られている。ニコチン塩基の代わりに好適な薬学的に受容可能なニコチン塩を使用することにより、ニコチンの酸化及び揮発性に関する問題は回避され得る。物理的かつ化学的に安定なニコチン塩を使用すると、貯蔵安定性を改善するために製品中の他の成分との組み合わせを形成する必要はない、即ち、ニコチン塩は、遊離したものであり得る。
【００４０】
ニコチン塩は、製品が使用される際にコア中に入る限られた量の唾液への迅速かつ完全な溶解を得るために、適度に水溶性であるべきである。唾液はパウチを通り抜けてコアに入ることになり、ニコチン塩を溶解し、溶解したニコチンが、唾液と共にパウチを通り抜けてコアから運び出される。
【００４１】
こうした特性を有する好適なニコチン塩は、当業者には容易に選択され得る。好適なニコチン塩の例は、ニコチン塩酸塩、ニコチン二塩酸塩、ニコチンモノ酒石酸塩、ニコチン重酒石酸塩、ニコチン重酒石酸塩二水和物、ニコチン硫酸塩、ニコチン塩化亜鉛一水和物及びニコチンサリチル酸塩、並びにそれらの混合物である。特に、ニコチン重酒石酸塩二水和物が、本発明の粉末における使用に好適である。
【００４２】
１ポーション中のニコチン塩の量は、ニコチン塩基（Ｃ１０Ｈ４Ｎ２、ＣＡＳ番号５４−１１−５）として計算された０．１ｍｇ〜１０ｍｇのニコチン（例えば、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６．０、７．０、８．０または９．０ｍｇのニコチン）であり得る。
【００４３】
ｐＨ調整剤は、薬学的に受容可能であり、かつ、製品中の粉末が精製水に溶解または分散した際に６以上のｐＨをもたらすべきである。そのようなｐＨ調整剤の例は、アルカリ金属またはアンモニウムの、モノ炭酸塩、重炭酸塩及びセスキ炭酸塩を含む炭酸塩、酢酸塩、グリシン塩、グルコン酸塩、ホウ酸塩、グリセロリン酸塩またはクエン酸、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩及び三水素リン酸塩を含むリン酸塩系、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどの金属水酸化物、並びにそれらの混合物である。好適なｐＨ調整系の一例は、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウム、並びにそれらの混合物である。
【００４４】
一部の実施形態において、製品中のニコチン塩及びｐＨ調整剤は、貯蔵の間、互いに分離されている必要がある場合があり得る。高ｐＨは、さもなければ安定なニコチン塩の安定性に悪影響を及ぼし得る。こうした場合、ｐＨ調整剤は、それを他の成分と混合する前に、例えばポリマーで封入または埋封され得る。そのような封入または埋封は、ニコチン塩をｐＨ調整剤中のアルカリ成分から保護するであろう。ニコチン塩及びｐＨ調整剤は、使用中、唾液が成分を溶解し口腔中にそれらを放出している時にのみ混合することになる。
【００４５】
口腔から体循環へのニコチンの吸収、即ち経粘膜取り込みは、使用中の製品の内部及び付近の唾液の局所ｐＨに左右される。ニコチンは、主に、非プロトン化形態で粘膜を通して吸収されるであろう。従って、そうした唾液が、高い割合の非プロトン化ニコチンを結果としてもたらす局所ｐＨを有することが好ましい。ニコチンのｐＫａは約７．８であり、これは、例えば、約８．８のｐＨにおいて、ニコチンのおよそ９０％が非プロトン化形態にあるということを意味している。ｐＨを調整することで唾液の局所ｐＨが高められ得、従って、ｐＨ調整が何ら行われなかった場合に比べて、ニコチンの吸収が高められる。理論上、局所ｐＨが高いほど、非プロトン化ニコチンの割合は高くなる。しかしながら、あまりに高いｐＨは、口腔粘膜に対して刺激性がある。従って、上述の態様を考慮すると、ｐＨの実用的上限は、例えば、約ｐＨ１０であり得る。
【００４６】
ｐＨ調整剤は、粉末が精製水に溶解または分散した際に、ｐＨを６より高くなるように調整する。例えば、約８．５（例えば、７．５〜９．５）のｐＨを得ることが望ましくあり得る。
【００４７】
その結果、粉末中のニコチン塩は、製品が消費者により使用され唾液と接触するまで、物理的かつ化学的安定形態にある。口腔内に存在する唾液が、パウチを通って浸透し、コア中のニコチン塩及びｐＨ調整剤を溶解し、その後、その溶解した物質をパウチを通り抜けて口腔中に運び出す。唾液中のｐＨ調整剤とニコチン塩との間の反応は、口腔粘膜に浸透し吸収された状態になり得る非プロトン化ニコチンの形成を結果としてもたらす。
【００４８】
製品はまた、１種以上の充填剤も含有する。充填剤は、パウチの体積を増加させる。例えば、パウチが小さすぎる場合、それは、唇に付着し、使用後に取り除くことが困難なことがあり得る。充填剤の例としては、多糖、ポリオール、糖、天然繊維、微晶質セルロース、セルロース及びセルロース誘導体、並びにそれらの混合物が挙げられる。充填剤はまた、副次的な機能（例えば、甘味料または香味料など）も有し得る。
【００４９】
副次的な機能を有する充填剤は、製品の製造、または粉末の経験及び消費者に対する粉末の効果に関して、改善された特性を粉末に付与し得る。最終製品に望まれる特性、例えば魅力的な味または良好な粉末流れ、を得るために応じ、粉末中の成分の種類及び様々な成分の量は、異なり得る。典型的には、混合物は、甘味料または香味料としての機能を有する充填剤を１種類以上含み得る。
【００５０】
タバコベースの製品に比べて、粉末混合物は、ニトロソアミン及び通常タバコ中に見られ得る他の潜在的有害成分を含まない。
【００５１】
甘味料の例としては、単糖、二糖、三糖及び多糖、マンニトール、マルチトール及びキシリトールなどのポリオール、スクロース、グルコース、デキストロース、マルトース、フルクトース、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファム、スクラロース、サッカリン及びシクラメートなどの天然及び合成甘味料、並びにそれらの混合物が挙げられる。
【００５２】
香味料の例としては、ベルガモット、ユーカリ、オレンジ、マンダリン、シトラス、レモン、ペパーミント、ミント、メントール、カンゾウ、ヒメコウジ、タバコ、コーヒー、バニラ、ライム、アップル、ピーチ、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００５３】
粉末は、粒状化されてもよいし、されなくてもよい。粒状化は、粉末の粒径を増大し得、これにより、例えば埃っぽさ（ｄｕｓｔｉｎｅｓｓ）が低減され得る、または粉末流れが改善され得る。粒状化剤の一例は、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５）である。
【００５４】
賦形剤の他の例は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に援用されるＲｏｗｅ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．編，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，４．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ２００３の中に見出され得る。
【００５５】
粉末は、パウチ中に充填され、シールすることによりパウチ中に維持される。理想的なパウチは、以下の特性を有するべきである。即ち、理想的なパウチは、化学的かつ物理的に安定であり、薬学的に受容可能であり、水に不溶性であり、粉末の充填及びシールが容易であるべきであり、かつ粉末が袋から出て行くのを妨げるが、唾液及びパウチ中の粉末からそこに溶解した成分（例えば、ニコチン）が前記パウチを自由に通過することを可能にする、半透膜層を設けるべきである。
【００５６】
パウチ材料は、任意の好適な材料、例えば、織布または不織布（例えば、綿、フリースなど）、ヒートシール可能な不織のセルロースまたは他の高分子材料（例えば、合成、半合成または天然の高分子材料）であり得る。好適なパウチ材料の一例は、パルプ及び少量の湿潤紙力増強剤で作られた紙である。
【００５７】
パウチは、使用者により口腔中に入れられる。唾液がパウチ中に入り込み、ニコチン及び唾液に可溶の他の成分が溶解し始め、唾液と共にパウチから口腔中に運び出され、そこでニコチンが吸収される。
【００５８】
製品は、５０〜１０００ｍｇ（例えば、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００または９５０ｍｇ）の前記粉末を含み得る。
【００５９】
方法
本発明はまた、本発明に従う製品を製造する方法にも関する。
【００６０】
コア中の粉末の製造は、少なくとも１種の遊離ニコチン塩と、少なくとも１種のｐＨ調整剤と、少なくとも１種の充填剤とからなる粉末を供給するステップと、それらの成分を混合するステップとを含む。混合は、従来のブレンダー中で行われ得る。１つ以上の篩かけステップが、ブレンド均一性を改善するために有利であり得る。
【００６１】
必要ならば、ｐＨ調整剤は、ニコチン塩との混合前に例えばポリマーで封入または埋封され得る。これは、ポリマー溶液をｐＨ調整剤に添加し、その後溶媒を蒸発させてポリマーで封入または埋入されたｐＨ調整剤からなる粉末を形成することにより行われ得る。
【００６２】
成分の何れかが液体である場合は、追加の製造ステップが必要とされ得る。典型的に、いくつかの香味料は液体または溶液であり、従って、乾燥ステップが必要な場合があり得る。更に、望まれる特性に応じて、粉末は、粒状化されてもよいし、されなくてもよい。粉末混合物が例えば粉末流れ特性を改善するために粒状化されるべき場合は、粒状化ステップが追加される。製造の間に任意選択で液体成分が粉末に添加される場合、その液体成分が有意な程度までニコチン塩を溶解することのないように確実にすることが重要であり、その理由は、これによって結果としてより低い化学的安定性がもたらされ得るからである。最後に、粉末は、パウチ内に配置され、パウチがシールされる。
【００６３】
そのような簡単でかつ制御された製品の製造方法により、安価かつ容易に、優れた貯蔵安定性を有する効果的な製品を得ることが可能である。
【実施例】
【００６４】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。当業者は、本開示に照らし、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、開示される特定の実施形態に多くの変更が加えられ得、かつ依然として同様または類似の結果が得られ得ることを理解する。
【００６５】
実施例１〜８において、本開示発明に従ういくつかの組成物を示し、製造方法を説明する。実施例１において、粉末混合物を示し、実施例２〜８において、粒状化したバッチを示す（ｐＨ調整剤がポリマーで封入されている実施例７及び８を含む）。
【００６６】
いくつかのバッチについて、実施例９においてｐＨ測定を示し、実施例１０においてニコチン放出速度を示し、そして実施例１１において貯蔵の間の安定性を示す。
【００６７】
実施例１．
本開示発明に従ういくつかの組成物を、表１に示す。
0006047697.tif 000002
【００６８】
表１に従う組成を有する製品を、以下のように製造する。成分を粉末として供給する。それらの粉末を混合し、篩にかけて、粉末混合物を形成する。この粉末混合物を、手作業でパウチ中に充填する。パウチ１つ当たりの標的充填重量を表１に示す。このパウチは、長繊維紙から作られたものである。
【００６９】
実施例２．
１０．０ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ２５（ポリビニルピロリドン）を、１８．０ｇのエタノールに溶解させる。１３．０ｇのレモンフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）、２．５ｇのグリセロール及び０．５ｇのメントールを添加して、均一粒状化溶液を形成する。
【００７０】
以下の固体成分を混合し、篩にかけて、粉末混合物を形成する：１２．３ｇのニコチン重酒石酸塩二水和物、１８５．３ｇのマンニトール、０．４ｇのアセスルファムＫ、１６．０ｇの重炭酸ナトリウム及び１０．０ｇの炭酸ナトリウム。
【００７１】
撹拌下において、粉末混合物に粒状化溶液をゆっくりと添加する。粒質物を篩にかけ、トレー上に載せる。粉末を６０℃で一晩乾燥させ、その後篩にかける。
【００７２】
この粉末を、手作業でパウチ中に充填する（目標充填重量２５０ｍｇ粉末／パウチ）。このパウチは、長繊維紙から作られたものである。
【００７３】
実施例３．
７０．０ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ２５を、１０５．０ｇのエタノールに溶解させる。１７．５ｇのレモンフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）、７．０ｇのフレッシュペパーミントフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）、３．５ｇのマンダリンフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）及び１．４ｇのメントールを添加して、均一粒状化溶液を形成する。
【００７４】
以下の固体成分を遊星形ミキサー中で混合し、更に篩にかけてブレンドして、粉末混合物を形成する：４３．０ｇのニコチン重酒石酸塩二水和物、１９２．５ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００、４４７．３ｇのマンニトール、１．８ｇのアセスルファムＫ、５６．０ｇの重炭酸ナトリウム及び３５．０ｇの炭酸ナトリウム。
【００７５】
遊星形ミキサー中、撹拌下において、粉末混合物に粒状化溶液をゆっくりと添加する。粒質物を篩にかけ、トレー上に載せる。粉末を周囲条件で一晩乾燥させ、その後篩にかける。
【００７６】
この粉末を、自社パウチ充填機を用いてパウチ中に充填する（目標充填重量２５０ｍｇ粉末／パウチ）。このパウチは、長繊維紙から作られたものである。
【００７７】
実施例４．
７０．０ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ２５を、１０５．０ｇのエタノールに溶解させる。２１．０ｇのレモンフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）、８．４ｇのフレッシュペパーミントフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）、４．２ｇのマンダリンフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）及び１．８ｇのメントールを添加して、均一粒状化溶液を形成する。
【００７８】
以下の固体成分を遊星形ミキサー中で混合し、更に篩にかけてブレンドして、粉末混合物を形成する：４３．０ｇのニコチン重酒石酸塩二水和物、３８５．０ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００、２４８．５ｇのマルチトール、２．３ｇのアセスルファムＫ、５６．０ｇの重炭酸ナトリウム及び３５．０ｇの炭酸ナトリウム。
【００７９】
遊星形ミキサー中、撹拌下において、粉末混合物に粒状化溶液をゆっくりと添加する。粒状化液の添加後に、追加の２０ｇのエタノールを添加する。粒質物を篩にかけ、トレー上に載せる。粉末を周囲条件で一晩乾燥させ、その後篩にかける。
【００８０】
この粉末を、自社パウチ充填機を用いてパウチ中に充填する（目標充填重量２５０ｍｇ粉末／パウチ）。このパウチは、長繊維紙から作られたものである。
【００８１】
実施例５．
７０．０ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ２５を、１０５．０ｇのエタノールに溶解させる。２１．０ｇのレモンフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）、８．４ｇのフレッシュペパーミントフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）及び４．２ｇのマンダリンフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）を添加して、均一粒状化溶液を形成する。
【００８２】
以下の固体成分を遊星形ミキサー中で混合し、更に篩にかけてブレンドして、粉末混合物を形成する：４３．０ｇのニコチン重酒石酸塩二水和物、３８５．０ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００、２３６．３ｇのマルチトール、２．３ｇのアセスルファムＫ、５６．０ｇの重炭酸ナトリウム、３５．０ｇの炭酸ナトリウム及び１４．０ｇのＭｅｎｔｈｏｌ  Ｄｕｒａｒｏｍｅ。
【００８３】
遊星形ミキサー中、撹拌下において、粉末混合物に粒状化溶液をゆっくりと添加する。粒状化液の添加後に、追加の１０ｇのエタノールを添加する。粒質物を篩にかけ、トレー上に載せる。粉末を周囲条件で一晩乾燥させ、その後篩にかける。
【００８４】
この粉末を、自社パウチ充填機を用いてパウチ中に充填する（目標充填重量２５０ｍｇ粉末／パウチ）。このパウチは、長繊維紙から作られたものである。
【００８５】
実施例６．
７０．０ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ２５を、１０５．０ｇのエタノールに溶解させる。２１．０ｇのレモンフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）、８．４ｇのフレッシュペパーミントフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）及び４．２ｇのマンダリンフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）を添加して、均一粒状化溶液を形成する。
【００８６】
以下の固体成分を遊星形ミキサー中で混合し、更に篩にかけてブレンドして、粉末混合物を形成する：２１．５ｇのニコチン重酒石酸塩二水和物、３８５．０ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００、２５７．６ｇのマルチトール、２．３ｇのアセスルファムＫ、７３．５ｇの重炭酸ナトリウム、１７．５ｇの炭酸ナトリウム及び１４．０ｇのＭｅｎｔｈｏｌ  Ｄｕｒａｒｏｍｅ。
【００８７】
遊星形ミキサー中、撹拌下において、粉末混合物に粒状化溶液をゆっくりと添加する。粒状化液の添加後に、追加の１０ｇのエタノールを添加する。粒質物を篩にかけ、トレー上に載せる。粉末を周囲条件で一晩乾燥させ、その後篩にかける。
【００８８】
この粉末を、自社パウチ充填機を用いてパウチ中に充填する（目標充填重量２５０ｍｇ粉末／パウチ）。このパウチは、長繊維紙から作られたものである。
【００８９】
実施例７．
封入ｐＨ調整剤を、以下のように製造する。４８０．０ｇの重炭酸ナトリウム及び３００．０ｇの炭酸ナトリウムを混合する。６０．０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を、３４２ｇのエタノールに溶解させる。遊星形ミキサー中、撹拌下において、粉末混合物に粒状化溶液をゆっくりと添加する。粒質物を篩にかけ、トレー上に載せる。粉末を周囲条件で一晩乾燥させ、その後篩にかける。
【００９０】
７０．０ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ２５を、１０５．０ｇのエタノールに溶解させる。２１．０ｇのレモンフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）、８．４ｇのフレッシュペパーミントフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）及び４．２ｇのマンダリンフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）を添加して、均一粒状化溶液を形成する。
【００９１】
以下の固体成分を遊星形ミキサー中で混合し、更に篩にかけてブレンドして、粉末混合物を形成する：４３．０ｇのニコチン重酒石酸塩二水和物、３８５．０ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００、２２９．３ｇのマルチトール、２．３ｇのアセスルファムＫ、９８．０ｇの封入ｐＨ調整剤及び１４．０ｇのＭｅｎｔｈｏｌ  Ｄｕｒａｒｏｍｅ。
【００９２】
遊星形ミキサー中、撹拌下において、粉末混合物に粒状化溶液をゆっくりと添加する。粒質物を篩にかけ、トレー上に載せる。粉末を周囲条件で一晩乾燥させ、その後篩にかける。
【００９３】
この粉末を、自社パウチ充填機を用いてパウチ中に充填する（目標充填重量２５０ｍｇ粉末／パウチ）。このパウチは、長繊維紙から作られたものである。
【００９４】
実施例８．
７０．０ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ２５を、８０．０ｇのエタノールに溶解させる。２１．０ｇのレモンフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）、８．４ｇのフレッシュペパーミントフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）及び４．２ｇのマンダリンフレーバー（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）を添加して、均一粒状化溶液を形成する。
【００９５】
以下の固体成分を遊星形ミキサー中で混合し、更に篩にかけてブレンドして、粉末混合物を形成する：４３．０ｇのニコチン重酒石酸塩二水和物、３８５．０ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００、２２９．３ｇのマルチトール、２．３ｇのアセスルファムＫ及び１４．０ｇのＭｅｎｔｈｏｌ  Ｄｕｒａｒｏｍｅ。
【００９６】
遊星形ミキサー中、撹拌下において、粉末混合物に粒状化溶液をゆっくりと添加する。粒質物を篩にかけ、トレー上に載せる。粉末を周囲条件で一晩乾燥させ、その後篩にかける。
【００９７】
得られた粒質物を、封入ｐＨ調整剤（実施例７に記載）と混合する。粒状化粉末１部に対して、０．１２６部の封入ｐＨ調整剤を添加する。
【００９８】
この混合粉末を、自社パウチ充填機を用いてパウチ中に充填する（目標充填重量２５０ｍｇ粉末／パウチ）。このパウチは、長繊維紙から作られたものである。
【００９９】
上記の実施例２〜８に従って製造されるニコチンパウチの組成を、表２にまとめる。
0006047697.tif 000003
【０１００】
実施例９．
本開示発明に従う製品について、ｐＨを測定する。１つのパウチを１５．０ｇの精製水に加える。試料を撹拌または振盪し、少なくとも３０分後に、従来のｐＨメーターを用いてｐＨを測定する。調べた製品は、上記の実施例に記載されたものである。
0006047697.tif 000004
【０１０１】
調べた製品についてのｐＨが、ｐＨ６より高いことが分かる。
【０１０２】
実施例１０．
本開示発明に従う製品からのニコチンの放出を示す。また、対照として、同じ方法を用いて測定された、本開示発明に従わない製品からのニコチンの放出も示す。
【０１０３】
調べた試料
本開示発明に従う製品は、実施例１〜８及び表１及び２に記載されたものである。
【０１０４】
パウチ中に充填されたニコチン含有粉末から製造された２種の対照製品もまた試験する。ただし、ニコチン源は、本開示発明の場合のようなニコチン塩ではなく、ニコチン組み合わせである。
【０１０５】
第１の対照製品は、スウェーデンで購入された「Ｚｏｎｎｉｃ  ｍｉｎｔ  ４ｍｇ」という市販製品である。３つのバッチのＺｏｎｎｉｃを調べた。この配合物は、ニコチン−セルロース組み合わせに基づくものであり、ニコチン４ｍｇ／パウチを含有する。国際公開第２００７／１０４５７３号パンフレット及び国際公開第２０１０／０３１５５２号パンフレットは、ニコチンパウチ組成物の調製のための前記ニコチン−セルロース組み合わせに関する。これらの特許出願には、ニコチン−セルロース組み合わせは、嗅ぎタバコ組成物における使用に特に好適であり、というのは、そのような嗅ぎタバコ組成物は、一方で比較的速やかにニコチンを放出し、その結果、ニコチン効果の速やかな開始を可能にし、他方で口腔適用後にニコチン内容物が完全にまたはほぼ完全に放出されることを可能にするからであると述べられている。従って、本開示発明に従う製品からのニコチン放出と、国際公開第２００７／１０４５７３号パンフレット及び国際公開第２０１０／０３１５５２号パンフレットに記載されている発明に従う製品についてのニコチン放出との比較は、興味深い。
【０１０６】
第２の対照製品は、ニコチンポラクリレックス複合体（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ  ６４）に基づくものである。この複合体は市販されており、減煙及び禁煙のためのニコチン製品中で使用されている。これは、Ｃａｍｂｒｅｘから購入されたものであり、１５％のニコチンを含有する。表４に、ニコチンポラクリレックス複合体に基づく２つの対照バッチについての組成を示す（Ｒ１及びＲ２）。両バッチとも、ニコチン塩ではなくニコチン複合体を使用したという重要な点を除いて、実施例２〜６に記載したのと同様に、自社内で製造した。
0006047697.tif 000005
【０１０７】
実験方法
ニコチンパウチは、通常、限られた量の唾液しかニコチンの放出のために利用可能でない上唇の内側に配置される。従って、インビトロでニコチン放出速度を模擬しようとする場合、ある限られた量の水性液しか存在しない実験条件を用いることが有利である。そうでなければ、異なるニコチン製品をインビトロで比較する際、得られたニコチン放出速度の序列は、通常の使用者条件下におけるニコチン放出速度の序列を反映しないことがあり得る。
【０１０８】
ニコチン送達を測定するために、２つの実験方法、即ちエキソビボ法及びインビトロ法を利用した。両方法について、限られた量の水性液が、パウチからのニコチンの放出のために利用可能であった。
【０１０９】
エキソビボ。エキソビボは、実験がインビボで行われ、製品中の活性成分の残存量がインビトロで分析される実験法である。この実験において、パウチは、特定の時間にわたり上唇の内側に維持される。その後、パウチは取り出され、パウチ中の残存ニコチンが分析される。これは、異なる使用時間にわたって（毎回新しいパウチを用いて）行われる。
【０１１０】
使用中、使用者によるパウチの異なる取扱いが、異なるニコチン放出速度を結果としてもたらし得る。従って、使用中のパウチの取扱いは、標準化されるべきである。２つの異なるアプローチを用いた。第１のアプローチでは、パウチを上唇の内側の「前部」に配置し、使用の間中その位置で維持する。第２のアプローチでは、製品を上唇の内側の僅かに左側または右側に配置する。次いで、４分ごとに、製品を上唇の相対する側に移動させる。第２のアプローチでの方が、より多くの唾液がパウチに利用可能である。
【０１１１】
使用後、パウチを、直ちに１５．０ｇの精製水を含有する試験管に入れ、これを、パウチ中の全ての残存ニコチンが水相中に溶解するまで振盪する（最低時間３０分）。
【０１１２】
インビトロ。１４０ｍｍペトリ皿に、特定の量（４．０ｇまたは２０．０ｇ）の精製水を加える。１１０ｍｍ濾紙（Ｍｕｎｋｔｅｌｌ  グレード００Ｒ）を皿の中央に配置する。確実に濾紙が精製水で完全に濡れるようにし、かつ確実に全ての気泡が除去されるようにする。パウチを、特定の時間にわたり濾紙の中央に水平に配置する。パウチはいくらかの水を吸収し、これがニコチン塩を溶解し、パウチから外部の水相中にニコチンが放出される。使用後、パウチを、直ちに１５．０ｇの精製水を含有する試験管に入れ、これを、パウチ中の残存ニコチンが水相に溶解するまで振盪する（最低時間３０分）。
【０１１３】
分析方法。各個々のニコチンパウチ中のニコチンの残存含有量を、エキソビボ試料及びインビトロ試料について同様に測定する。試験管中のニコチン含有水相を、適切な濃度に希釈する。溶液のＵＶ吸光度を、２６０ｎｍで測定する。検量線を用いてニコチン濃度を計算し、パウチ中のニコチン残存量を計算する。ＵＶ法は、ニコチンに対して非特異的である。従って、同じく２６０ｎｍで吸収を有するパウチ中の他の物質が、ニコチン測定に微小誤差を導入し得る。
【０１１４】
同じバッチからのいくつかの未使用のニコチンパウチについても同様に、ニコチン含有量を測定する。以下の式から、時間ｔにおける放出されたニコチンの割合を計算する。
Ｘｒｅｌｅａｓｅｄ（ｔ）＝（Ｎｕｎｕｓｅｄ−Ｎｕｓｅｄ（ｔ））／Ｎｕｎｕｓｅｄ
Ｘｒｅｌｅａｓｅｄ（ｔ）は、使用したパウチについての時間ｔにおける放出されたニコチンの割合である。
Ｎｕｎｕｓｅｄは、当該バッチからの未使用パウチ中のニコチンの平均量である。
Ｎｕｓｅｄ（ｔ）は、時間ｔにおける使用したパウチ中のニコチンの残存量である。
【０１１５】
結果
下記表５に、Ｘｒｅｌｅａｓｅｄ（６）及びＸｒｅｌｅａｓｅｄ（１６）（６分及び１６分の使用時間後の使用したパウチについての放出されたニコチンの割合）を示す。例えば、上に記載した方法に従って分析し計算すると、Ｚｏｎｎｉｃ対照バッチ０９Ｅ５６は、使用者により４分おきにパウチが移動されるエキソビボ試験において、１６分後にニコチン含有量の２１パーセントを放出した。
0006047697.tif 000006
【０１１６】
全ての実験条件について、本開示発明に従う製品についてのニコチン放出の方が、ニコチン−セルロース組み合わせに基づく対照製品及びニコチンポラクリレックス複合体に基づく対照製品の両方の対照製品についてよりも迅速である。
【０１１７】
２０．０ｇの精製水を用いたインビトロ試験において用いられた実験条件下において、最も迅速なニコチン放出が得られる。１６分の使用時間後、ニコチン放出は、本開示発明に従う製品についてはかなり完全であり、１つを除く全ての例において、ニコチン放出は７０％を超える。他方、対照製品については、ニコチン放出は、同じ実験条件下において３０％により近い値〜３５％である。このことは、パウチからのニコチンのほぼ完全な送達のために、対象製品と比較してより少ない量の液体またはより短い時間が、本開示発明に従う製品に必要とされるということを示している。
【０１１８】
これらの製品のうちのいくつかについて、ニコチン放出を、６４分までの他の使用時間においても測定した。１つのパウチの通常の使用時間は、約３０〜６０分であると予想される。ニコチン送達は、通常の使用時間後にできる限り完全であることが望ましい。図１に、６４分までの使用時間についてのニコチン送達を、実施例３（図中ではＴＯ−０２５と呼ぶ）及び実施例４（図中ではＴＯ−０４２と呼ぶ）に記載したバッチ、並びにＺｏｎｎｉｃバッチ０９Ｅ５６について示す。実験条件は、２人の参加者を用いたエキソビボ研究であり、その結果を、その２人の参加者の平均値として示し、参加者は表５においてと同じ２人である。参加者に、パウチの位置を４分おきに上唇の左側から右側に変更するように指示した。本開示発明に従う試料についてのニコチン放出の方が、Ｚｏｎｎｉｃ試料についてよりも概して多いことが分かる。特に、使用時間３２分及び６４分について、ニコチン送達は、本開示発明に従う配合物についての方が、Ｚｏｎｎｉｃについてよりも完全である。
【０１１９】
図２には、６４分までの使用時間についてのニコチン送達を、実施例３に記載したバッチ（図中ではＴＯ−０２５と呼ぶ）及びＺｏｎｎｉｃバッチ０９Ｅ５６について示す。実験条件は、４．０ｇ水及び２０．０ｇ水の両方を用いたインビトロ研究である。エキソビボ研究の場合と同じパターンが現れる。ニコチン放出は、本開示発明に従う製品についての方が、Ｚｏｎｎｉｃ製品についてよりも迅速かつ完全である。
【０１２０】
実施例１１．
本開示発明に従う製品を、３ヶ月までの間、２５℃／６０％ＲＨで貯蔵した。ニコチンからの分解生成物を、逆相液体クロマトグラフィーにより測定した。パウチ中の分解生成物の含有量を、リン酸緩衝液ｐＨ１０．０及びアセトニトリルからなる移動相を用いてＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラムで測定した。
【０１２１】
試料中の分解生成物の保持時間及び
・ブランク溶液（移動相のみ）
・同じ賦形剤を用いるがニコチン重酒石酸塩二水和物を何ら用いない試料
・ニコチン重酒石酸塩二水和物の試料
についての保持時間のマッチングが、分解生成物についての識別試験（ｉｄｅｎｔｉｔｙ  ｔｅｓｔ）となる。
【０１２２】
以下の試料を調べた。
0006047697.tif 000007
【０１２３】
２つのバッチを、以下のように製造した。
【０１２４】
封入ｐＨ調整剤を、実施例７に記載した方法に従って製造した。
【０１２５】
液体成分（ＧＬ）を、（３０ｍｇ／パウチに相当するエタノールと一緒に）混合して均一溶液とした。粉末成分（Ｐ）を遊星形ミキサー中で混合し、篩にかけた。撹拌下において、粉末混合物に粒状化液をゆっくりと添加した。粒質物を篩にかけ、周囲条件下においてトレー上で乾燥させた。
【０１２６】
この粉末を、自社パウチ充填機を用いてパウチ中に充填する（目標充填重量２５０ｍｇ粉末／パウチ）。このパウチは、長繊維紙から作られたものである。充填したパウチを、湿気を透過し得るプラスチック容器中で貯蔵した。
【０１２７】
以下の結果が得られた。
0006047697.tif 000008
【０１２８】
２５℃／６０％ＲＨで貯蔵した試料のいずれにおいても、１ヶ月または３ヶ月の貯蔵後に、ニコチンからの分解生成物は、何ら観察されなかった。クロマトグラム中の観察されたピークは全て、ニコチン重酒石酸塩二水和物、賦形剤または移動相のものとすることができた。
【０１２９】
このことは、ニコチン塩のニコチン重酒石酸塩二水和物が、本開示発明に従う製品中においても安定であるということを示している。
【図１】
0006047697.tif 000009
【図２】
0006047697.tif 000010