(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
懸濁液の形態の組成物であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物を１５〜４０％、
ｂ）２００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌの範囲のモル重量を有する１つまたは複数の両親媒性化合物を０．０５〜１０％、ならびに
ｃ）水を３０〜７９．９９％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の重量の５０％〜１００％までであり；
前記シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物は、２０℃で、５ｍｇ／ｍｌと１０ｍｇ／ｍｌの間の水溶性を有し、ａ＝９．８±０．１Å、ｂ＝１９．５±０．５Åおよびｃ＝１５．４±０．１Å、α＝β＝γ＝９０°の格子定数を有する結晶学的単位胞を有する、結晶形Ａ１のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物であり；
前記ｂ）の１つまたは複数の両親媒性化合物と、ａ）のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物とのモル比、ｂ）／ａ）を、０．００１〜０．５の範囲に選択し；
含有されている、前記シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物の１０％またはそれ以上は、固体結晶粒子の形態で存在している
ことを特徴とする、組成物。
【請求項２】
ｂ）の両親媒性化合物の少なくとも１つが、
α）グリセロール部分、
β）１つもしくは複数の脂肪酸部分、および／または
γ）１つもしくは複数の脂肪アルコール部分
を含む
ことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ｂ）の両親媒性化合物の少なくとも１つが親水性部分を含む、
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
親水性部分が、エタノールアミン部分、コリン部分、ホスファチジル部分および／もしくはスルファチジル部分、ならびに／またはその薬学的に許容される塩を含む、
ことを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
親水性部分が、ホスホエタノールアミン部分、ホスファチジルコリン部分、ホスファチジルグリセロール部分および／もしくはスルファチジルグリセロール部分、ならびに／またはその薬学的に許容される塩を含む、
ことを特徴とする、請求項３または４に記載の組成物。
【請求項６】
ｂ）の少なくとも１つの両親媒性化合物が、親水性部分としてホスファチジル−ポリオールもしくはスルファチジル−ポリオール基を有する両親媒性脂質、またはその薬学的に許容される塩から選択される、１つもしくは複数の化合物を含む、
ことを特徴とする、請求項3〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
懸濁液の形態の組成物であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物を２０〜４０％、
ｂ）天然油および合成油ならびにその混合物から選択される、少なくとも１つの親油性化合物を４０〜８０％、ならびに任意選択により
ｃ）水を０〜２０％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の重量の８０％〜１００％までであり；
前記シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物は、２０℃で、５ｍｇ／ｍｌと１０ｍｇ／ｍｌの間の水溶性を有し、ａ＝９．８±０．１Å、ｂ＝１９．５±０．５Åおよびｃ＝１５．４±０．１Å、α＝β＝γ＝９０°の格子定数を有する結晶学的単位胞を有する、結晶形Ａ１のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物であり；
含有されている、前記シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物の１０％またはそれ以上は、固体結晶粒子の形態で存在している
ことを特徴とする、組成物。
【請求項８】
ａ）前記シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物を２０〜４０％、
ｂ）１つまたは複数の前記両親媒性化合物を０．１〜５％、
ｃ）水を４０〜７９．９％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の重量の８０％〜１００％までである、
ことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
ｂ１）ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪酸モノ−、ジ−またはポリエステル、ならびにその薬学的に許容される塩、ならびに
ｂ２）ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪アルコールモノ−、ジ−またはポリエーテル、ならびにその薬学的に許容される塩
から選択される１つまたは複数の両親媒性化合物を含む
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールが、
ａ）ポリホスファチジルグリセロール、トリホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、モノホスファチジルグリセロール、ならびに／または
ｂ）ポリスルファチジルグリセロール、トリスルファチジルグリセロール、ジスルファチジルグリセロールおよびモノスルファチジルグリセロール
から選択される、
ことを特徴とする、請求項６または９に記載の組成物。
【請求項１１】
ｉ）脂肪酸が、独立に、オレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マルガリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、エルカ酸、リノール酸およびリノレン酸からなる群から選択され、
ｉｉ）脂肪アルコールが、独立に、オレイルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール、ステアリルアルコール、マルガリックアルコール、アラキックアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リノレイルアルコールおよびリノレニルアルコールからなる群から選択され、
ｉｉｉ）脂肪酸部分が、独立に、ｉ）の脂肪酸のアシル残基から選択され、かつ／または
ｉｖ）脂肪アルコール部分が、独立に、ｉｉ）の脂肪アルコールのアルキル残基から選択される、
ことを特徴とする、請求項２または９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記１つまたは複数の両親媒性化合物が、
ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルグリセロホスホコリン、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール、ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン、卵ホスファチジルコリンおよび大豆ホスファチジルコリン、ならびに薬学的に許容される塩からなる群から選択される、
ことを特徴とする、請求項１〜６、ならびに、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記１つまたは複数の両親媒性化合物が、
ジオレオイルホスファチジルグリセロールおよびジミリストイルホスファチジルグリセロール、ならびに薬学的に許容される塩からなる群から選択される、
ことを特徴とする、請求項１〜６、ならびに、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
ｄ）ａ）、ｂ）およびｃ）以外であり、
ｄ１）薬学的に活性な成分、
ｄ２）薬学的に許容される添加剤
から選択される１つまたは複数の化合物を０〜５０％
さらに含む、
ことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
ｄ）ａ）、ｂ）およびｃ）以外であり、薬学的に許容される添加剤（ｄ２）から選択される１つまたは複数の化合物を０〜１０％
含む、
ことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
ａ）前記シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物を２０〜４０％、
ｂ）ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロールおよびその混合物、ならびにそのアルカリ塩から選択される、１つまたは複数の両親媒性化合物を０．１〜５％、
ｃ）水を３０％〜７９．９％、ならびに任意選択により
ｄ１）ａ）の化合物以外の、１つまたは複数の薬学的に活性な成分を０〜２０％、ならびに／あるいは
ｄ２）ｂ）およびｃ）の化合物以外の、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を０〜２０％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ１）およびｄ２）の合計が、組成物の最大１００％である、
ことを特徴とする、請求項１〜６ならびに請求項８〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
ａ）前記シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物を２０〜４０％、
ｂ）ジオレオイルホスファチジルグリセロールおよびジミリストイルホスファチジルグリセロールおよびその混合物、ならびにそのアルカリ塩から選択される、１つまたは複数の両親媒性化合物を０．１〜５％、
ｃ）水を３０％〜７９．９％、ならびに任意選択により
ｄ１）ａ）の化合物以外の、１つまたは複数の薬学的に活性な成分を０〜２０％、ならびに／あるいは
ｄ２）ｂ）およびｃ）の化合物以外の、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を０〜２０％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ１）およびｄ２）の合計が、組成物の最大１００％である、
ことを特徴とする、請求項１〜６ならびに請求項８〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
ａ）前記シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物を２０〜４０％、
ｂ）前記１つまたは複数の親油性化合物を６０〜８０％、ならびに
ｃ）水を０〜１０％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の重量の８０％〜１００％までである、
ことを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
【請求項１９】
ｂ）１つまたは複数の両親媒性化合物と、ａ）のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物とのモル比；ｂ）／ａ）が、０．００２〜０．１の範囲である、
ことを特徴とする、請求項１〜６、８〜１３、１６、１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
ｂ）１つまたは複数の両親媒性化合物と、ａ）のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物とのモル比；ｂ）／ａ）が、０．００１〜０．０５の範囲である、
ことを特徴とする、請求項１〜６、８〜１３、１６、１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
以下のステップ、
ｉ）水に１つまたは複数の両親媒性化合物を可溶化するステップと、
ｉｉ）ｉ）に従って得られた混合物または溶液に、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物を添加するか、または懸濁させるステップと、任意選択により
ｉｉ）ａ）の化合物以外の、１つまたは複数の薬学的に活性な成分、ならびに／あるいは水および１つまたは複数の両親媒性化合物以外の１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を添加するステップの１つまたは複数を含む、
ことを特徴とする、請求項１〜６、８〜１３、１６、１７、１９、２０のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。
【請求項２２】
結晶形Ａ１のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物が、少なくとも部分的に固体粒子および／または固体結晶粒子の形態で存在し、前記粒子が５μｍ〜２５０μｍの範囲の平均粒径を有する
ことを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
結晶形Ａ１のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物が、少なくとも部分的に固体粒子および／または固体結晶粒子の形態で存在し、前記粒子が１０μｍ〜１００μｍの範囲の平均粒径を有する
ことを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２０、２２、２３のいずれか一項に記載の組成物の製造のための、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物の使用であって、
前記シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物は、２０℃で、５ｍｇ／ｍｌと１０ｍｇ／ｍｌの間の水溶性を有し、ａ＝９．８±０．１Å、ｂ＝１９．５±０．５Åおよびｃ＝１５．４±０．１Å、α＝β＝γ＝９０°の格子定数を有する結晶学的単位胞を有する、結晶形Ａ１のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）無水物である
ことを特徴とする、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主成分としての水の存在下で、または水が存在しない状態で、１つまたは複数の親油性および／または両親媒性化合物をさらに含む、オリゴペプチド、好ましくは環状オリゴペプチドの医薬組成物、前記オリゴペプチドの医薬組成物を生成するための親油性および／または両親媒性化合物の使用、ならびに前記医薬組成物の生成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性な医薬品成分（ＡＰＩ）の溶解性は、不適切な水溶性がＩＶ、ＩＭまたはＳＣ投与のための非経口剤の開発を妨げ得ることから、製剤処方設計者にとって１つの主要な問題となっている。多くの新しい治療用化合物は溶解性が低く、不十分な溶解性により化合物の薬物動態および薬力学的特性の両方が損なわれるおそれがあるため、不十分な溶解性を有するかかる化合物には、発見および開発中に失敗する高い危険性が伴う。一般に使用される添加剤は、例えば、タンパク質結合および血液細胞／血漿分布を変えることによる薬物と添加剤の相互作用の実質的な潜在性を有する。結果として、製剤ビヒクルは、薬物投与の体内動態にとって重要な決定因子となり得る。したがって、溶解性は、化合物の全体的な商業的開発可能性に影響を及ぼし得る。
【０００３】
ペプチドの溶解性は、１ｍｌ当たりわずか数マイクログラムから、１ｍｌ当たり数百ミリグラムの範囲をとることができ、しばしばペプチドのそれぞれのクラスに対して非常に特異的である。かなり小さい構造的差異でも、かなり劇的な溶解性の変化を含み、ペプチドのそれぞれのクラスの特徴に著しい変化をもたらし得る。必要とされる用量および投与経路によっては、単純な製剤において可能な濃度よりも高い濃度を求められることがあり、このことが臨床的または商業的に実現可能な生成物の開発の課題となっている。ある重要な課題は、ペプチドおよびタンパク質は、添加剤のタイプおよび濃度を制限する注射以外の他の送達では生体利用能が低いため、一般に注射によって投与されることである。さらに、静脈投与状況について公知の体積および濃度の制約と対照的に、皮下および筋肉内送達経路では、患者の服薬遵守および送達の容易さに適合させるためにごく少量の投与体積が適している。皮下送達では、約１．５ｍＬを許容されるとみなすことができ、好ましくは低粘度の透明溶液として提示される。皮下送達は、最大で数百ｍｇ／ｍＬのペプチドまたはタンパク質を含有する製剤を必要とする。さらに毒性学的研究では、安全窓を確立するために臨床研究で計画されている用量よりも約１０倍多い用量を評価することがある。このことにより、非臨床的な製剤については、臨床的な製剤よりも高い濃度が必要とされる。
【０００４】
製剤開発中に、添加剤は、ＡＰＩの溶解性を強化し（可溶化剤）かつ／または安定性を強化し（緩衝液、抗酸化剤およびキレート剤）、ならびに安全性を保証し（抗菌保存剤）、注射時の疼痛および刺激を最小限に抑え（等張化剤）、薬物送達を制御または延長する（ポリマー）ために添加される。欠点として、界面活性剤などの添加剤を含めると、溶解性を強化することはできるが、製剤の規制承認、毒性および／全体的な安定性に負の影響を及ぼすおそれがある。
【０００５】
さらに、ペプチド化合物のクラスに属する活性な医薬品成分は、一般に、多くの種類の製剤において安定性の問題に直面する。ほぼ中性のｐＨ値を有する製剤では、ペプチドは安定性を満たすが、多くの溶媒および／または添加剤の存在下、さらにかなり極性の高い溶媒および／または添加剤、例えば水の存在下ではかなり低い溶解性または非常に低い溶解性を示す傾向がある。しかし、中性ｐＨ値よりも低いまたは高いｐＨを示す製剤では、前記ペプチド化合物の溶解性は劇的に増大することが多いが、ほとんどの場合、ペプチド構造の分解も劇的に増大する。
【０００６】
代替として、一般に懸濁液と呼ばれる、活性成分（複数可）またはＡＰＩの少なくとも一部を固体粒子として含有する液体医薬調製物、例えば活性成分またはＡＰＩの制御放出／徐放を伴う懸濁液はすでに開発に成功しており、市販されている。懸濁液の形態のかかる医薬調製物の有名な例は、液体インスリンまたはホルモン調製物である。一般に、かかる懸濁液は、皮下、筋肉内、関節内、硝子体内等による注射が可能である。一般に、これらの医薬品用懸濁液は、油または水をベースとする（流体）系である。
【０００７】
懸濁液の物理化学的な安定性のためには、保管寿命にわたって粒子の成長が全くないか、またはほとんどないことが必須であるが、この粒子の成長はオストワルド（Ostwalt）熟成として文献で公知であり、様々なサイズの粒子の溶解性における差異の結果として、小さい方の粒子が犠牲になり大きい粒子が成長することと定義されている。直接的な結果として、溶解性がごく低い薬物、すなわちそれぞれの水または油をベースとする（流体）系において１ｍｇ／ｍＬを十分に下回る薬物溶解性を有する薬物は、物理的に安定な懸濁液として製剤化され得ることが共通の知識となっている。
【０００８】
薬学的に活性なオリゴペプチドは、一般に、低い再吸収性、短い半減期および／または代謝的分解に対する安定性の欠如に主に起因して、経口投与には適していない。かかるオリゴペプチドは、水溶性が一般に１ｍｇ／ｍＬを十分に上回り、大抵は１０ｍｇ／ｍＬを十分に上回るが、通常は１００ｍｇ／ｍＬを十分に下回るので、一般に水溶液として、例えば（局所）点眼使用のための溶液および全身投与のための静脈内（ｉ．ｖ．）注入溶液として製剤化され、患者に投与される。しかし、患者の治療において、前記オリゴペプチドに関して全身投与のために高い薬物負荷または高い投与量が必要とされ、または望まれる場合には、前記オリゴペプチドの唯一可能な投与方法は、かなり多量の前記水溶液のｉ．ｖ．注入だけになる。
【０００９】
それぞれの製剤における薬学的に活性なオリゴペプチドの溶解性を改善し、または濃度を全体的に増大するための方策は、ほとんど知られておらず、かつ／または深刻な不利益を有する。例えば、製剤のｐＨ値を生理的状態よりも高いまたは低いｐＨに調節すると、一般に薬学的に活性なオリゴペプチドの溶解性は改善されるが、化学的分解の加速および浸透圧の低下などの深刻な不利益をもたらす。
【００１０】
薬学的に活性なオリゴペプチドの製剤が、週に数回またはさらには１日に数回投与できることを意図する場合、高い忍容性、高い化学的安定性、高い物理的安定性、使用の容易さおよび／または高い信頼性などのさらなる機能的要件が満たされる必要がある。さらに、医薬品として活性なオリゴペプチドのかかる製剤の好都合な製造方法がかなり望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明の目的は、ペプチド化合物、好ましくはオリゴペプチド、より好ましくは環状オリゴペプチド、特に本明細書に記載の環状オリゴペプチドのための有利な製剤の構想、および前記ペプチドの所望の製剤に対して有利な効果を有する製剤パートナーとして使用するための化合物を提供することである。
【００１２】
好ましくは、前記製剤の構想および／または前記製剤のパートナーは、前記ペプチドのより安定な製剤、前記製剤における前記ペプチドのより高い濃度、前記製剤の改善された投与経路または投与形態、前記製剤の改善された薬理学的プロファイル、それぞれの患者に投与される場合に匹敵する用量またはさらに低い用量での改善された効率および／または最適化された効率を提供すべきである。
【００１３】
この文脈では、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）などの、オリゴペプチドを含有するクラスのＲＧＤ、特に環状オリゴペプチドを含有するクラスのＲＧＤ由来のオリゴペプチドに適した製剤が、特に医薬組成物または調製物として使用するために開発されるべきである。この製剤または医薬調製物は、様々な要件を満たすべきである。例えば、ｉ．ｖ．注入よりも好都合な投与、例えば皮下投与、筋肉内投与等が可能になるべきである。したがって、この製剤に合った標的製品プロファイルとして、好ましくは中でも以下の基準、
−筋肉内、皮下などの好都合な投与が可能であること、
−自己投与が可能であること、
−長期または半長期投与が可能であること、
−１日１回投与、好ましくは１日複数回投与（好ましくは最大３回以上）が可能であること、
−好ましくは５０ｍｇ／ｍＬを超え、より好ましくは１００ｍｇ／ｍＬを超える高い薬物濃度が可能であること、
−薬物の制御放出、好ましくは徐放が可能であること、および
−医薬調製物の適切な有効期間が可能であること
の１つまたは複数を満たすべきである。
【００１４】
さらに、適用される原料、添加剤および薬物送達技術は、好ましくは、所期の長期および／または１日複数回の投与によって予め決定されるそれぞれの毒性学的および臨床的要件に適合すべきである。
【００１５】
オリゴペプチドＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（ＥＭＤ１２１９７４）について、約８ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの範囲の水性調製物への溶解性を有する様々な塩および／または多形体が単離されている。かかる塩および／または多形体の多くならびにそれらを得るための方法は、同出願人による２００９年５月２０日出願のEP0 770 622A1、US6,001,961B1、WO2000/053627A1、EP09006790.1および／またはPCT/EP2010/003100に記載されており、これらの開示は、参照によってそれら全体が本明細書に含まれる。一般に、かかる前述の水溶性により、粒子の成長が予測されることに起因して（上記参照）、物理的に安定な医薬品用懸濁液を開発することができない。
【００１６】
製剤実験中には、ＥＭＤ１２１９７４の多形Ａ１−無水物を用いた油または油性系（大豆油、ゴマ油またはＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２など）への溶解性スクリーニング研究が実施された。以下親油性化合物とも呼ばれるこれらの油または油性系は、驚くべきことに、合成および精製によって得られる典型的な粗いＡ１−無水物結晶（ｄ（１０）＝１３μｍ、ｄ（５０）＝６１μｍおよびｄ（９０）＝２４１μｍの典型的な粒径分布）が、前記油性系と接触するちょうどそのときに、サイズがさらに低減され、微粉化されることを示す。例えば、かかる製粉されていないまたは微粉化されていない粗いＡ１−無水物結晶を室温において磁気撹拌機で穏やかに撹拌することによって、大型薬物粒子が経時的に消失すると同時に、非常に細かい粒子の完全に均質な乳白色懸濁液が得られる。使用される粒子のサイズまたはサイズ分布および撹拌速度に応じて、この過程は一般に２４〜３６時間以内に完了し、非常に細かい粒子の前述の乳白色懸濁液が得られる。一般に、こうして得られた均質な乳白色懸濁液は、最初に添加された薬物粗粒子を含有していないが、これらの薬物粗粒子は、ボールミルまたはジェットミルから公知の関連するどんな機械的エネルギーも導入することなく、液相中で「粉砕され」かつ／または「微粉化され」ている。それぞれの油性系に応じて、一般に薬物粒径は、自然発生的に（すなわち、粉砕および／または製粉過程なしに）、経時的にｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよびｄ（９０）＝２０〜３０μｍ）に低減される。数週間室温で保存した後も、この粒径分布は、任意の目立った粒子の再成長なしに維持され、したがって物理的に安定な懸濁液が形成されることを示す。液相の存在下での巨視的薬物粒子のこの自然発生的な微粒子化の根本的な機構は、完全には理解されていないが、薬物粒径は、別個の好ましい粒径分布に収束すると思われる。
【００１７】
油性系における「自然発生的な」薬物粒径の低減に起因するオリゴペプチドの前述の安定な懸濁液の形成に基づき、脂質様の添加剤を伴う、水をベースとする系を試験した。結果として、以下両親媒性化合物とも呼ばれるかかる脂質様の添加剤は、驚くべきことに、水をベースとする系における「自然発生的な」薬物粒径の低減を示し、したがって、前記脂質様の添加剤の存在下でも、水系または水をベースとする系中のオリゴペプチドの安定な懸濁液が可能となる。したがって、かかる親油性化合物または油に見られる基、部分もしくは構造的単位と類似しているか、または類似の特性および特徴を有する基、部分もしくは構造的単位を有するか、もしくはそれから構成されることに起因して、かかる両親媒性化合物が、前記親油性化合物と同様にしてオリゴペプチドと相互作用すると思われる。より具体的には、リン脂質は、前記親油性化合物または油においても見られる様々な脂肪酸を含有することから、特に好ましい脂質様の添加剤または両親媒性化合物として選択されている。さらにより具体的には、グリセロリン脂質ならびにＤＯＰＧ、ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＰＰＧ、ＤＳＰＧ、ＤＳＰＥおよび大豆レシチンなどのそれらの誘導体は、ヒト体内に偏在し、生物学的な膜の主な構成要素であることから試験された。グリセロリン脂質を含有する水性系も、合成および精製によって得られる典型的な粗いＡ１−無水物結晶（ｄ（１０）＝１３μｍ、ｄ（５０）＝６１μｍおよびｄ（９０）＝２４１μｍの典型的な粒径分布）が、前記グリセロリン脂質（複数可）を含有する前記水性系と接触するちょうどそのときに、サイズがさらに低減され、微粉化されることを示す。ここでもやはり、室温において磁気撹拌機で穏やかに撹拌することによって、微粉化されていない薬物粗粒子が経時的に消失すると同時に（一般に２４〜３６時間以内に完了する）、非常に細かい粒子の完全に均質な乳白色懸濁液が得られる。一般に、得られた均質な乳白色懸濁液は、最初に添加された薬物粗粒子を含有していないが、これらの薬物粗粒子は、ボールミルまたはジェットミルから公知の関連するどんな機械的エネルギーも導入することなく、液相中で粉砕されかつ／または微粉化されている。潜在的には、適用される水性系およびリン脂質に応じて、薬物粒径は「自然発生的に」（すなわち、粉砕および／または製粉過程なしに）、経時的に（２４時間を超える）ｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよびｄ（９０）＝２０〜３０μｍ）またはｄ（１０）＝１〜１０μｍ、ｄ（５０）＝１０〜２５μｍおよびｄ（９０）＝２５〜６０μｍに低減される。数週間室温で保存した後も、この粒径分布は、任意の目立った粒子の再成長なしに維持され、したがって、１つまたは複数の両親媒性化合物の存在下でも、水をベースとする系中のオリゴペプチドの物理的に安定な懸濁液が形成されることを示す。液相の存在下での巨視的薬物粒子のこの自然発生的な微粒子化の根本的な機構は、まだ完全には理解されていないが、薬物粒径は、適切な添加剤、すなわち脂質様の添加剤または両親媒性化合物が本明細書に記載の通り添加される場合に、前述の油性系だけでなく水性系においても別個の好ましい粒径分布に収束すると思われている。さらに、先に論じた安定な懸濁液の形成は、好ましくは親油性化合物および／または両親媒性化合物からなるまたはそれを含有する液相にそれぞれのオリゴペプチド粒子を接触させる前に、その粒子を粉砕または好ましくは微粉化することによって容易にし、かつ／または加速することができる。
【００１８】
こうして得られた懸濁液は、この懸濁液が非常に適切な医薬組成物または医薬組成物のための少なくとも非常に適切なベースになるという有利な特性を示す。これについて、以下により詳細に論じる。
【００１９】
したがって、ペプチドの有利な製剤または組成物は、１つまたは複数のペプチド、特に１つまたは複数のオリゴペプチドを、１つまたは複数の親油性および／または両親媒性化合物と接触させることによって達成され得る。有利には、好ましくは懸濁液として特徴付けることができる新しい組成物が形成され得る。一般に、これらの組成物は、主要量の前記１つまたは複数の親油性および／または両親媒性化合物を含有する連続液相と、主要量の前記１つまたは複数のペプチドを含有する不連続相を含む。これらの有利な製剤は、とりわけ前記製剤において使用される親油性および／または両親媒性化合物の量に応じて水ベースであってよく、または実質的に水を含まなくてもよい。
【００２０】
したがって、本発明の目的は、下記の新しい製剤、組成物または医薬組成物である。下記の新しい製剤、組成物または医薬組成物は、好ましくは本明細書に記載の有利な特性の１つまたは複数を示す。
【００２１】
したがって、本発明の目的は、
［１］ａ）２０℃で１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する少なくとも１つのオリゴペプチド、好ましくは少なくとも１つの環状オリゴペプチドを１２〜９０％、
ｂ）２００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは３００ｇ／ｍｏｌ〜１５００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは５００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌ、特に７００ｇ／ｍｏｌ〜９００ｇ／ｍｏｌの範囲のモル重量を有する１つまたは複数の親油性および／または両親媒性化合物を０．０１〜９０％、好ましくは０．０１〜８０パーセント、より好ましくは０．０１〜７０パーセント、特に０．１〜６０％、
ならびに任意選択により
ｃ）水を０〜８９％、
含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の最大４０％以上、好ましくは５０パーセント以上、より好ましくは７０パーセント以上、さらにより好ましくは９０パーセント以上、特に９５パーセント以上になる組成物、好ましくは医薬組成物である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】結晶形Ａ１のＤＳＣ測定値を示す。
【図２】結晶形Ａ１のＴＧＡ測定値を示す。
【図３】結晶形Ａ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【図４】結晶形Ａ１の単結晶Ｘ線構造を示す。
【図５】結晶形Ａ１のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図６】結晶形Ａ１のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図７】結晶形Ａ１の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）を示す。
【図８】結晶形Ｓ３のＤＳＣ測定値を示す。
【図９】結晶形Ｓ３のＴＧＡ測定値を示す。
【図１０】結晶形Ｓ３の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【図１１】結晶形Ｓ３の単結晶Ｘ線構造を示す。
【図１２】結晶形Ｓ３のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図１３】結晶形Ｓ３のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図１４】結晶形Ｓ３の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）を示す。
【図１５】擬似多形Ｓ１、Ｓ２およびＳ３のＰＸＲＤパターンを示す。
【図１６】結晶形Ｓ２のＤＳＣ測定値を示す。
【図１７】結晶形Ｓ２のＴＧＡ測定値を示す。
【図１８】結晶形Ｓ２の単結晶Ｘ線構造を示す。
【図１９】結晶形Ｓ２のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図２０】結晶形Ｓ２のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図２１】結晶形Ｓ２の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）を示す。
【図２２】水和物形態から形態Ｓ２へのメタノール蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）を示す。
【図２３】ＤＯＰＧのマウスの薬物動態試験の結果（表２０）を示すグラフである。
【００２３】
前記環状オリゴペプチド（複数可）の溶解性は、好ましくは本明細書に記載の通り決定される。
【００２４】
本発明の両親媒性化合物は、最も広範な意味では、好ましくは極性（親水性）部分または基と、無極性（疎水性または親油性）部分または基の両方を含む分子であり、好ましくは、本発明の両親媒性化合物は、界面活性および／または表面活性を示す。例えば、本発明の両親媒性化合物は、好ましくは表面活性剤および／もしくは界面活性剤であり、または好ましくは、表面活性剤および／もしくは界面活性剤として作用することができる。
【００２５】
本発明の親油性化合物は、最も広範な意味では、好ましくは、
ｉ）排他的に１つもしくは複数の無極性（疎水性または親油性）部分もしくは基からなるが、極性（疎水性または親油性）部分もしくは基を含有しない、または
ｉｉ）主に１つもしくは複数の無極性（疎水性または親油性）部分もしくは基を含み、極性（疎水性または親油性）部分もしくは基をごくわずかな程度まで含有することによって、水溶性でなく、もしくはほとんど水溶性ではないが、油溶性が非常に高い
分子であり、好ましくは、本発明の親油性化合物は、界面活性および／または表面活性を示さない。
【００２６】
［２］（ｂ）の親油性および／または両親媒性化合物の少なくとも１つが、
α）グリセロール部分、
β）１つもしくは複数の脂肪酸部分、および／または
γ）１つもしくは複数の脂肪アルコール部分を含み、より好ましくは
α）グリセロール部分、および／または
β）１つもしくは複数の脂肪酸部分
を含む、本明細書に記載の、特に段落番号［１］に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物。
【００２７】
より好ましくは、ｂ）の両親媒性化合物は、
α）グリセロール部分、
ならびに
β）１つまたは複数の脂肪酸部分、および
γ）１つまたは複数の脂肪アルコール部分
から選択される少なくとも１つの部分を含む。
【００２８】
さらにより好ましくは、ｂ）の両親媒性化合物は、
α）グリセロール部分、および
β）１つまたは複数の脂肪酸部分
を含む。
【００２９】
本発明のグリセロール部分は、好ましくは、グリセロール由来の部分またはグリセロールに由来し得る部分である。より具体的には、グリセロール部分は、好ましくは四角内の以下の構造
【００３０】
【化１】
0005946770.tif 000002
【００３１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、Ｈ、メチル、エチルおよび親水性部分から、より好ましくはＨおよび親水性部分から選択され、
ただし、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つまたは２つだけが親水性部分であり、より好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つだけが親水性部分である］
ならびにすべてのその塩および／または立体異性体から選択される。
【００３２】
グリセロール部分は、好ましくは四角内の以下の構造
【００３３】
【化２】
0005946770.tif 000003
【００３４】
［式中、Ｒ６は、メチル、エチルおよび親水性部分から、より好ましくはメチルおよび親水性部分から選択される］
ならびにすべてのその塩および／または立体異性体から選択される。
【００３５】
これに関して親水性部分は、好ましくは、
α）−ＯＨ、−ＯＮａ、−ＯＫ、−Ｏ−、−ＮＨ２、−ＮＨ３＋、−Ｎ（ＣＨ３）３＋、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｎａ、−ＰＯ３Ｋ、−ＰＯ３−、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ、−Ｏ−ＰＯ３Ｎａ、−Ｏ−ＰＯ３Ｋ、−Ｏ−ＰＯ３−、
β）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＮａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＫ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ３＋、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ３）３＋、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３Ｎａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３Ｋ、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３Ｎａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３Ｋ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３−
［式中、ｎは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３、特に１または２である］、ならびに／または
γ）エタノールアミン部分、コリン部分、ホスファチジル部分、ホスファチジルコリン部分、スルファチジルおよびスルファチジルコリン部分、
ならびにその塩または他の塩からなる群から選択される。
【００３６】
親油性化合物のグリセロール部分は、好ましくは前述の親水性残基（グリセロール部分の炭素主鎖に結合している）を含まない。
【００３７】
本発明の文脈における脂肪酸部分は、好ましくは脂肪酸由来の部分または脂肪酸に由来し得る部分である。より好ましくは、脂肪酸部分は、前記親油性および／または両親媒性化合物の一部であるもう１つの部分に化学的に結合している、例えばもう１つの部分にエステル化されている脂肪酸、好ましくは以下に定義の脂肪酸の一部である。
【００３８】
脂肪酸という用語の意味は、当技術分野で周知であり、ここでは好ましくはその最も広範な文脈で理解される。より好ましくは、本発明の文脈における脂肪酸は、４〜３５個の炭素原子、より好ましくは６〜３０個の炭素原子、特に８〜２５個の炭素原子を有する、脂肪族飽和または（エチレン系）不飽和の分岐または非分岐カルボン酸である。さらにより好ましくは、本発明の文脈における脂肪酸は、４〜３５個の炭素原子、より好ましくは６〜３０個の炭素原子、特に８〜２５個の炭素原子を有する、脂肪族飽和の、または１回、２回、３回もしくは４回（エチレン系）不飽和化された、分岐または非分岐、好ましくは非分岐カルボン酸である。さらにより好ましくは、本発明の文脈における脂肪酸は、４〜３５個の炭素原子、より好ましくは６〜３０個の炭素原子、特に８〜２５個の炭素原子を有する、脂肪族飽和の、または１回もしくは２回（エチレン系）不飽和化された、分岐または非分岐、好ましくは非分岐カルボン酸である。
【００３９】
したがって、本発明の脂肪酸部分は、好ましくは以下の四角内に示した構造の１つであり、円内の構造は、全体として脂肪酸を構成する。
【００４０】
【化３】
0005946770.tif 000004
【００４１】
したがって、特に好ましくは、本発明の脂肪酸部分は、対応する脂肪酸のアシル部分またはアシル残基である。
【００４２】
さらにより好ましい脂肪酸部分は、次式
【００４３】
【化４】
0005946770.tif 000005
【００４４】
［式中、ｍは、２〜３３、より好ましくは４〜２８、さらにより好ましくは６〜２３である］、
【００４５】
【化５】
0005946770.tif 000006
【００４６】
［式中、
ｐは、１〜２０、より好ましくは３〜１８、さらにより好ましくは４〜１５、特に６〜１３であり、
ｑは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、特に１、２または３であり、
ｒは、１〜２０、より好ましくは３〜１５、さらにより好ましくは６〜１２、特に６、７または８であり、
ただし、好ましくは、ｐおよびｒの合計は、４〜３０、より好ましくは５〜２５、さらにより好ましくは８〜２２、特に１０〜２０であり、かつ／またはｐ、ｑおよびｒの合計は、５〜３０、より好ましくは６〜２５、さらにより好ましくは９〜２３、特に１１〜２１である］、
【００４７】
【化６】
0005946770.tif 000007
【００４８】
［式中、
ｐは、１〜２０、より好ましくは３〜１８、さらにより好ましくは４〜１５、特に６〜１３であり、
ｑは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、特に１、２または３であり、
ｒは、１〜２０、より好ましくは３〜１５、さらにより好ましくは６〜１２、特に６、７または８であり、
ｓは、１〜２０、より好ましくは１〜１５、さらにより好ましくは１〜１０、特に１〜５であり、
ただし、好ましくは、ｐ、ｒおよびｓの合計は、４〜３０、より好ましくは５〜２５、さらにより好ましくは８〜２２、特に１０〜２０であり、かつ／またはｐ、ｑ、ｒおよびｓの合計は、５〜３０、より好ましくは６〜２５、さらにより好ましくは９〜２３、特に１１〜２１である］、
および／または
【００４９】
【化７】
0005946770.tif 000008
【００５０】
［式中、
ｐは、１〜２０、より好ましくは３〜１５、さらにより好ましくは６〜１２、特に６、７または８であり、
ｑは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、特に１、２または３であり、
ｒは、１〜２０、より好ましくは３〜１８、さらにより好ましくは４〜１５、特に６〜１２であり、
ｓは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、特に１、２または３であり、
ｔは、１〜２０、より好ましくは１〜１５、さらにより好ましくは１〜１０、さらにより好ましくは３〜８、特に４、５、６、７または８であり、
ただし、好ましくは、ｐ、ｒおよびｔの合計は、４〜３０、より好ましくは６〜２５、さらにより好ましくは８〜２２、特に１０〜２０であり、かつ／またはｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔの合計は、５〜３０、より好ましくは７〜２５、さらにより好ましくは９〜２３、特に１１〜２１である］
から選択される。
【００５１】
さらにより好ましくは、脂肪酸部分は、
【００５２】
【化８−１】
0005946770.tif 000009
【００５３】
【化８−２】
0005946770.tif 000010
【００５４】
ならびに不飽和脂肪酸部分の場合には、すべてのその立体異性体の群から選択される。
【００５５】
さらにより好ましくは、脂肪酸部分は、ミリストイル（ミリスチン酸に相当する）、オレオイル（オレイン酸に相当する）、パルミトイル（パルミチン酸に相当する）、ステアロイル（ステアリン酸に相当する）、マルガロイル（マルガリン酸に相当する）、アラキドイル（アラキン酸またはアラキジン酸に相当する）、ベヘノイル（ベヘン酸に相当する）、エルコイル（エルカ酸に相当する）、リノレオイル（リノール酸に相当する）およびリノレノイル（リノレン酸に相当する）からなる群から選択される。
【００５６】
さらにより好ましくは、脂肪酸部分は、ミリストイル、オレオイル、パルミトイルおよびステアロイルからなる群から選択される。
【００５７】
さらにより好ましくは、脂肪酸部分は、ミリストイル、パルミトイルおよびステアロイルからなる群から選択される。
【００５８】
特に好ましくは、脂肪酸部分はミリストイルである。
【００５９】
本発明の文脈における脂肪アルコール部分は、好ましくは脂肪アルコール由来の部分または脂肪アルコールに由来し得る部分である。より好ましくは、脂肪アルコール部分は、前記親油性および／または両親媒性化合物の一部であるもう１つの部分に化学的に結合している、例えばもう１つの部分にエステル化されている脂肪アルコール、好ましくは以下に定義の脂肪アルコールである。
【００６０】
脂肪アルコールという用語の意味は、当技術分野で周知であり、ここでは好ましくはその最も広範な文脈で理解される。より好ましくは、本発明の文脈における脂肪アルコールは、４〜３５個の炭素原子、より好ましくは６〜３０個の炭素原子、特に８〜２５個の炭素原子を有する、脂肪族飽和または（エチレン系）不飽和の分岐または非分岐カルボン酸である。さらにより好ましくは、本発明の文脈における脂肪アルコールは、４〜３５個の炭素原子、より好ましくは６〜３０個の炭素原子、特に８〜２５個の炭素原子を有する、脂肪族飽和の、または１回、２回、３回もしくは４回（エチレン系）不飽和化された、分岐または非分岐、好ましくは非分岐カルボン酸である。さらにより好ましくは、本発明の文脈における脂肪アルコールは、４〜３５個の炭素原子、より好ましくは６〜３０個の炭素原子、特に８〜２５個の炭素原子を有する、脂肪族飽和の、または１回もしくは２回（エチレン系）不飽和化された、分岐または非分岐、好ましくは非分岐アルコールである。一般に、かかる脂肪アルコールは、例えば対応する脂肪酸の還元によって、対応するアルコールに由来するか、それに由来し得るか、またはそれから得られる。
【００６１】
したがって、本発明の脂肪アルコール部分は、好ましくは以下の四角内に示した構造であり、円内の構造は、全体として脂肪アルコールを構成する。
【００６２】
【化９】
0005946770.tif 000011
【００６３】
したがって、特に好ましくは、本発明の脂肪アルコール部分は、対応する脂肪アルコールのアルキル部分またはアルキル残基である。
【００６４】
さらにより好ましい脂肪アルコール部分は、次式
【００６５】
【化１０】
0005946770.tif 000012
【００６６】
［式中、ｍは、２〜３３、より好ましくは４〜２８、さらにより好ましくは６〜２３である］、
【００６７】
【化１１】
0005946770.tif 000013
【００６８】
［式中、
ｐは、１〜２０、より好ましくは３〜１８、さらにより好ましくは４〜１５、特に６〜１３であり、
ｑは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、特に１、２または３であり、
ｒは、１〜２０、より好ましくは３〜１５、さらにより好ましくは６〜１２、特に６、７または８であり、
ただし、好ましくは、ｐおよびｒの合計は、４〜３０、より好ましくは５〜２５、さらにより好ましくは８〜２２、特に１０〜２０であり、かつ／またはｐ、ｑおよびｒの合計は、５〜３０、より好ましくは６〜２５、さらにより好ましくは９〜２３、特に１１〜２１である］、
【００６９】
【化１２】
0005946770.tif 000014
【００７０】
［式中、
ｐは、１〜２０、より好ましくは３〜１８、さらにより好ましくは４〜１５、特に６〜１３であり、
ｑは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、特に１、２または３であり、
ｒは、１〜２０、より好ましくは３〜１５、さらにより好ましくは６〜１２、特に６、７または８であり、
ｓは、１〜２０、より好ましくは１〜１５、さらにより好ましくは１〜１０、特に１〜５であり、
ただし、好ましくは、ｐ、ｒおよびｓの合計は、４〜３０、より好ましくは５〜２５、さらにより好ましくは８〜２２、特に１０〜２０であり、かつ／またはｐ、ｑ、ｒおよびｓの合計は、５〜３０、より好ましくは６〜２５、さらにより好ましくは９〜２３、特に１１〜２１である］、
および／または
【００７１】
【化１３】
0005946770.tif 000015
【００７２】
［式中、
ｐは、１〜２０、より好ましくは３〜１５、さらにより好ましくは６〜１２、特に６、７または８であり、
ｑは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、特に１、２または３であり、
ｒは、１〜２０、より好ましくは３〜１８、さらにより好ましくは４〜１５、特に６〜１２であり、
ｓは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、特に１、２または３であり、
ｔは、１〜２０、より好ましくは１〜１５、さらにより好ましくは１〜１０、さらにより好ましくは３〜８、特に４、５、６、７または８であり、
ただし、好ましくは、ｐ、ｒおよびｔの合計は、４〜３０、より好ましくは６〜２５、さらにより好ましくは８〜２２、特に１０〜２０であり、かつ／またはｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔの合計は、５〜３０、より好ましくは７〜２５、さらにより好ましくは９〜２３、特に１１〜２１である］
から選択される。
【００７３】
さらにより好ましくは、脂肪アルコール部分は、
【００７４】
【化１４−１】
0005946770.tif 000016
【００７５】
【化１４−２】
0005946770.tif 000017
【００７６】
からなる群から選択される。
【００７７】
さらにより好ましくは、脂肪アルコール部分は、独立に、オレイルアルコール（ＣＨ３−（ＣＨ２）７−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）７−ＣＨ２−ＯＨ）、ミリスチルアルコール（ＣＨ３−（ＣＨ２）１２−ＣＨ２−ＯＨ）、パルミチルアルコール（ＣＨ３−（ＣＨ２）１４−ＣＨ２−ＯＨ）、ステアリルアルコール（ＣＨ３−（ＣＨ２）１６−ＣＨ２−ＯＨ）、マルガリックアルコール（ＣＨ３−（ＣＨ２）１５−ＣＨ２−ＯＨ）、アラキックアルコール（ＣＨ３−（ＣＨ２）１８−ＣＨ２−ＯＨ）、ベヘニルアルコール（ＣＨ３−（ＣＨ２）２０−ＣＨ２−ＯＨ）、エルシルアルコール（ＣＨ３−（ＣＨ２）７−ＣＨ２＝ＣＨ２−（ＣＨ２）１１−ＣＨ２−ＯＨ）、リノレイルアルコール（ＣＨ３−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）７−ＣＨ２−ＯＨ）およびリノレニルアルコール（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）７−ＣＨ２−ＯＨ）からなる群の脂肪アルコールのアルキル残基から選択される。
【００７８】
［３］好ましいのは、ｂ）の親油性および／または両親媒性化合物の少なくとも１つが親水性部分を含み、特にｂ）の両親媒性化合物の少なくとも１つが親水性部分を含む、本明細書に記載の、特に段落番号［１］、［２］および／またはそれに関係する段落の１つまたは複数に記載の組成物である。適切な親水性部分は、当業者に公知である。
【００７９】
［４］好ましいのは、親水性部分が、エタノールアミン部分、コリン部分、ホスファチジル部分および／もしくはスルファチジル部分、および／もしくはその塩を含み、またはより好ましくはエタノールアミン部分、コリン部分、ホスファチジル部分および／もしくはスルファチジル部分、および／もしくはその塩である、本明細書に記載の、特に段落番号［３］に記載の組成物である。
【００８０】
［５］好ましいのは、親水性部分が、ホスホエタノールアミン部分、ホスファチジルコリン部分、ホスファチジルグリセロール部分および／もしくはスルファチジルグリセロール部分、および／もしくはその塩を含み、またはより好ましくは、ホスホエタノールアミン部分、ホスファチジルコリン部分、ホスファチジルグリセロール部分および／もしくはスルファチジルグリセロール部分、特にホスファチジルグリセロール部分、および／もしくはその塩である、本明細書に記載の、特に段落番号［３］および／または［４］に記載の組成物である。
【００８１】
その塩に関して、塩基性親水性部分は、酸付加塩などの塩として提示することができ、または例えば、塩基性親水性部分を含む当量の化合物を、エタノールなどの不活性な溶媒中で酸と反応させ、次に蒸発によって濃縮することによって、関連する酸付加塩などの酸を伴う塩に変換することができる。かかる塩に適した酸は、特に、生理的に無害な塩を生じる酸である。したがって、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、およびスルファミン酸に加えて、有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族（araliphatic）、芳香族または複素環式一塩基または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびラウリル硫酸を使用することができる。あるいは、酸性親水性部分は、塩基付加塩などの塩として存在することができ、または塩基を伴う塩に、例えば関連する塩基付加塩に変換することができる。これに関して、酸性親水性部分のナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウム塩が特に好ましい。置換アンモニウム塩、例えば、ジメチル−、ジエチル−またはジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−またはジイソプロピルアンモニウム塩、シクロヘキシル−およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ならびにジベンジルエチレンジアンモニウム塩も好ましく、例えばアルギニンまたはリシンとの塩も好ましい。
【００８２】
これに関して特に好ましいのは、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩および塩酸塩である。これに関して特に好ましいのは、ナトリウム塩である。
【００８３】
［６］好ましいのは、ｂ）の少なくとも１つの親油性化合物が、天然油および合成油ならびにその混合物から選択される１つまたは複数の化合物を含む、本明細書に記載の、特に段落番号［１］、［２］、［３］、［４］および／またはそれに関係する段落の１つまたは複数に記載の組成物であり、特に好ましいのは、ｂ）の少なくとも１つの両親媒性化合物が、好ましくは親水性部分としてホスファチジル−ポリオールまたはスルファチジル−ポリオール基を有する両親媒性脂質から選択される１つまたは複数の化合物を含む、本明細書に記載の、特に段落番号［１］、［２］、［３］、［４］および／またはそれに関係する段落の１つまたは複数に記載の組成物、ならびにその誘導体、塩および／またはアルコラート、より好ましくはその塩である。
【００８４】
親油性化合物、特に天然および／または合成油は、当業者に公知である。好ましいのは、２００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは３００ｇ／ｍｏｌ〜１５００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは５００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌ、特に７００ｇ／ｍｏｌ〜９００ｇ／ｍｏｌの範囲のモル重量を有する天然および／または合成油である。好ましくは、天然および／または合成油は、およそ室温（約２５℃）で液体であり、特に生理的状態および／または生理的温度（約３７℃）で液体である。したがって、前記天然および／または合成油、好ましくはその混合物の融点は、＋２０℃以下、好ましくは＋１０℃以下、さらにより好ましくは０℃以下である。しかし、一般に先の所与の値未満でも、−５０℃を超え、−４０℃を超え、−３０℃を超え、−２０℃を超え、またはさらに−１０℃を超える融点であれば十分である。
【００８５】
天然および／または合成油である好ましい親油性化合物には、それに限定されるものではないが、
ｉ）モノ−、ジ−、トリ−およびポリオールの脂肪酸モノ−、ジ−、トリ−もしくはポリエステル、
ｉｉ）ジ−、トリ−もしくはポリオールの脂肪酸ジエステル、
ｉｉｉ）トリ−もしくはポリオールの脂肪酸トリエステル、ならびに／または
ｉｖ）モノ−、ジ−、トリ−およびポリオールの脂肪アルコールモノ−、ジ−、トリ−もしくはポリエステル、
ｖ）ジ−、トリ−もしくはポリオールの脂肪アルコールジエーテル、
ｖｉ）トリ−もしくはポリオールの脂肪アルコールトリエーテル、
好ましくはその混合物も含まれる。
【００８６】
これに関して特に好ましいのは、脂肪酸または脂肪酸部分が、好ましくは本明細書に定義の通りであり、かつ／またはジオールおよびトリオールが、好ましくは本明細書に定義の通りである、ジオールの脂肪酸ジエステルおよび／またはトリオールの脂肪酸トリエステルである。
【００８７】
さらにより好ましいのは、脂肪酸部分が本明細書に記載の通りであり、かつ／またはトリオール部分が、本明細書に記載のグリセロール部分である、トリオールの脂肪酸トリエステルである天然および／または合成油である。
【００８８】
好ましくは、前記天然および／または合成油、特にトリオールの脂肪酸トリエステルは、本明細書に記載の親水性部分を含まない。
【００８９】
天然油の好ましい例は、植物油から、より好ましくはゴマ油、ナタネ油、大豆油、ヒマワリ油およびオリーブ油、ならびにその混合物から選択される。
【００９０】
合成油の好ましい例は、薬学的に許容される油、例えば、薬局方に記載の薬学的に許容される油から選択され、より好ましくは薬学的に許容されるトリグリセリド、好ましくはＭｉｇｌｙｏｌ類（登録商標）、好ましくはＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１８、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８２９およびＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０、特にＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、ならびにその混合物などの中程度の大きさの鎖のトリグリセリドから選択される。
【００９１】
前記Ｍｉｇｌｙｏｌ類は、好ましくは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１８）、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８２９）およびジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０からなる群から選択され、より好ましくはカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１８）、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８２９）から選択される。
【００９２】
しかし、薬学的に許容され、本明細書に記載の範囲内の融点を有するあらゆるトリアシルグリセリドまたはトリオールの脂肪酸トリエステルが、本発明の適切な親油性化合物と見なされる。
【００９３】
［７］ａ）２０℃で１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する少なくとも１つのオリゴペプチド、好ましくは少なくとも１つの環状オリゴペプチド、より好ましくは本明細書に記載の少なくとも１つのオリゴペプチド（oligopetide）または環状オリゴペプチドを、１２〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは２０〜６０％、特に２０〜４０％、
ｂ）脂肪酸部分が本明細書に記載の通りであり、トリオール部分が本明細書に記載のグリセロール部分である、天然油および合成油ならびにその混合物、好ましくは薬学的に許容される天然油および／または合成油ならびにその混合物、特にトリオールの脂肪酸トリエステルから選択される少なくとも１つの親油性化合物を１０〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは４０〜８０％、特に６０〜８０％、ならびに任意選択により
ｃ）水を０〜３０％、好ましくは０〜２０％、より好ましくは０〜１０％、特に０．０１〜５％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の最大７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９５〜９９．９％、特に９８〜９９．９％になる、本明細書に記載の、特に段落番号［１］〜［６］の１つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物である。
【００９４】
これに関して好ましいのは、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−部分配列を含むオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドである。
【００９５】
ａ）好ましくは２０℃で１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの水溶性を有するシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）ならびに薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩から、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）ならびに薬学的に許容される溶媒和物および／または塩から選択される環状オリゴペプチドを１２〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは２０〜６０％、特に２０〜４０％、
ｂ）脂肪酸部分が本明細書に記載の通りであり、トリオール部分が本明細書に記載のグリセロール部分である、天然油および合成油ならびにその混合物、好ましくは薬学的に許容される天然油および／または合成油ならびにその混合物を、１０〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは４０〜８０％、特に６０〜８０％、ならびに任意選択により
ｃ）水を０〜３０％、好ましくは０〜２０％、より好ましくは０〜１０％、特に０．０１〜５％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の最大７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９５〜９９．９％、特に９８〜９９．９％になる、本明細書に記載の、特に段落番号［１］〜［６］または［１］〜［７］の１つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物である。
【００９６】
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、より好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の無水物、特にシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の結晶形Ａ１を１２〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは２０〜６０％、特に２０〜４０％、
ｂ）脂肪酸部分が本明細書に記載の通りであり、トリオール部分が本明細書に記載のグリセロール部分である、天然油および合成油ならびにその混合物、好ましくは薬学的に許容される天然油および／または合成油ならびにその混合物、特にトリオールの脂肪酸トリエステルから選択される少なくとも１つの親油性化合物を１０〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは４０〜８０％、特に６０〜８０％、ならびに任意選択により
ｃ）水を０〜３０％、好ましくは０〜２０％、より好ましくは０〜１０％、特に０．０１〜５％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の最大７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９５〜９９．９％、特に９８〜９９．９％になる、本明細書に記載の組成物、特に段落番号［１］〜［６］または［１］〜［７］の１つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物である。
【００９７】
ａ）好ましくは２０℃で１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、より好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の無水物、特にシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の結晶形Ａ１を１２〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは２０〜６０％、特に２０〜４０％、
ｂ）脂肪酸部分が本明細書に記載の通りであり、トリオール部分が本明細書に記載のグリセロール部分である、天然油および合成油ならびにその混合物、好ましくは薬学的に許容される天然油および／または合成油ならびにその混合物、特にトリオールの脂肪酸トリエステルから選択される少なくとも１つの親油性化合物を１０〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは４０〜８０％、特に６０〜８０％、ならびに任意選択により
ｃ）水を０〜３０％、好ましくは０〜２０％、より好ましくは０〜１０％、特に０．０１〜５％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の最大７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９５〜９９．９％、特に９８〜９９．９％になる、本明細書に記載の、特に段落番号［１］〜［６］または［１］〜［７］の１つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物である。
【００９８】
ａ）２０℃で１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、少なくとも１つのオリゴペプチド、好ましくは少なくとも１つの環状オリゴペプチド、より好ましくは本明細書に記載の少なくとも１つのオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドを１２〜９０％、好ましくは１５〜８０％、好ましくは１５〜６０％、より好ましくは１５〜５０％、特に２０〜４０％、
ｂ）１つまたは複数の両親媒性化合物を０．０１〜６０％、好ましくは０．０１〜３０％、より好ましくは０．０１〜１５％、さらにより好ましくは０．０５〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜５％、特に０．１〜５％、
ｃ）水を１０〜８９．９９％、好ましくは２０〜８９．９９％、より好ましくは３０〜８４．９９％、さらにより好ましくは４０〜８４．９９％、さらにより好ましくは５０〜８４．９５％、特に６０〜７９．９５％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の最大７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、特に９５〜９９．９％になる、本明細書に記載の、特に段落番号［１］〜［６］または［１］〜［７］の１つまたは複数、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物である。
【００９９】
両親媒性化合物、特に両親媒性脂質は、当業者に公知である。本発明の文脈における両親媒性化合物は、好ましくは１つまたは複数の親油性部分および１つまたは複数の親水性部分を含む。好ましいのは、両親媒性化合物、特に２００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは３００ｇ／ｍｏｌ〜１５００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは５００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌ、特に７００ｇ／ｍｏｌ〜９００ｇ／ｍｏｌの範囲のモル重量を有する両親媒性脂質である。好ましくは、本発明の文脈における両親媒性脂質は、少なくとも１つの脂肪酸部分または少なくとも１つの脂肪アルコール部分を、好ましくは親油性部分の一部として、かつ／またはモノ−、ジ−、トリ−もしくはポリオール、好ましくはジオールもしくはトリオールを、好ましくは親水性部分の一部として含む。好ましくは、前記モノ−、ジ−、トリ−またはポリオール、好ましくはジオールまたはトリオールは、本明細書に記載の親水性部分をさらに含む。より好ましくは、本発明の文脈における両親媒性脂質は、少なくとも１つもしくは２つの脂肪酸部分を、好ましくは親油性部分の一部として、かつ／またはトリオール、好ましくはグリセロールを、好ましくは親水性部分の一部として含む。したがって、好ましいのは、ホスファチジル−ポリオールまたはスルファチジル−ポリオール部分を親水性部分として有する両親媒性脂質、ならびにその誘導体、塩および／またはアルコラート、より好ましくはその塩である。さらにより好ましいのは、ホスファチジル−グリセロールまたはスルファチジル−グリセロール部分を親水性部分として有する両親媒性脂質、ならびにその誘導体、塩および／またはアルコラート、より好ましくはその塩である。
【０１００】
したがって、さらにより好ましいのは、
α）ホスファチジル−グリセロールまたはスルファチジル−グリセロール部分を、好ましくは親水性部分として有し、
β）１つまたは２つ、好ましくは２つの脂肪酸部分を、好ましくは親油性部分として有する両親媒性脂質、ならびにその誘導体、塩および／またはアルコラート、より好ましくはその塩である。
【０１０１】
好ましくは、ｂ）の両親媒性化合物は、
ホスファチジルポリオールの脂肪酸モノエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
ホスファチジルポリオールの脂肪酸ジエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
ならびにその塩およびアルコラート、
ホスファチジルポリオールの脂肪酸トリエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
ホスファチジルポリオールの脂肪酸ポリエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
スルファチジルポリオールの脂肪酸モノエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
スルファチジルポリオールの脂肪酸ジエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
ならびにその塩およびアルコラート、
スルファチジルポリオールの脂肪酸トリエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
スルファチジルポリオールの脂肪酸ポリエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート
からなる群から選択することができる。
【０１０２】
あるいは好ましくは、ｂ）の両親媒性化合物は、
ホスファチジルポリオールの脂肪アルコールモノエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
ホスファチジルポリオールの脂肪アルコールジエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
ならびにその塩およびアルコラート、
ホスファチジルポリオールの脂肪アルコールトリエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
ホスファチジルポリオールの脂肪アルコールポリエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
スルファチジルポリオールの脂肪アルコールモノエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
スルファチジルポリオールの脂肪アルコールジエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
ならびにその塩およびアルコラート、
スルファチジルポリオールの脂肪アルコールトリエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
スルファチジルポリオールの脂肪アルコールポリエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート
からなる群から選択することができる。
【０１０３】
本発明のホスファチジルポリオールは、好ましくはそれに限定されるものではないが、モノホスファチジルポリオール、ジホスファチジルポリオール、トリホスファチジルポリオール、テトラホスファチジルポリオールおよび高級ポリホスファチジルポリオールを含むモノ−およびピロホスファチジルポリオールを含む。好ましくは、本発明のホスファチジルポリオールは、モノホスファチジルポリオール、ジホスファチジルポリオールおよびトリホスファチジルポリオール、ならびに／またはその塩から選択される。
【０１０４】
本発明のスルファチジルポリオールは、好ましくはそれに限定されるものではないが、モノスルファチジルポリオール、ジスルファチジルポリオール、トリスルファチジルポリオール、テトラスルファチジルポリオールおよび高級ポリスルファチジルポリオールを含むモノ−およびピロスルファチジルポリオールを含む。好ましくは、本発明のスルファチジルポリオールは、モノスルファチジルポリオール、ジスルファチジルポリオールおよびトリスルファチジルポリオール、ならびに／またはその塩から選択される。
【０１０５】
本発明の使用に好ましいのは、本明細書のポリオール部分構造が、好ましくはそれに限定されるものではないが、グリコール、プロパンジオール、それに限定されるものではないが、プロパン−１，３−ジオールおよびプロパン−１，２−ジオール、ジエチレングリコール、グリセロール、ブタンジオール、それに限定されるものではないが、ブタン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ブタン−１，４−ジオール、ブタン−２，２−ジオール、ブタン−２，３−ジオール、ブタントリオール、それに限定されるものではないが、２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、２−メチル−プロパン−１，２，３−トリオール、ブタン−１，２，３−トリオールおよびブタン−１，２，４−トリオール、ならびに１，２，３，４−ブタン１，２，３，４−テトロール、それに限定されるものではないが、エリスリトールおよびトレイトールを含む、ジオール、トリオール、テトロール、ペントールおよびヘキソールに由来し、またはそれらから選択される、ホスファチジルポリオールおよび／またはスルファチジルポリオールである。
【０１０６】
本発明の使用により好ましいのは、本明細書のポリオール部分構造が、好ましくはジオール、トリオールおよびテトロールに由来し、またはそれらから選択され、特にトリオール、好ましくは前述のトリオールから選択される、ホスファチジルポリオールおよび／またはスルファチジルポリオールである。
【０１０７】
一般に、ポリオールの脂肪酸エステルは、ポリオールの脂肪アルコールエーテルよりも好ましい。
【０１０８】
［１０］好ましくは、ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールは、
ａ）ポリホスファチジルグリセロール、トリホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロールおよびモノホスファチジルグリセロール、ならびに／または
ｂ）ポリスルファチジルグリセロール、トリスルファチジルグリセロール、ジスルファチジルグリセロールおよびモノスルファチジルグリセロール、
ならびに／またはその塩から選択される。
【０１０９】
より好ましくは、ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールは、
ａ）トリホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、モノホスファチジルグリセロール、特にモノホスファチジルグリセロール、ならびに／または
ｂ）ポリスルファチジルグリセロール、トリスルファチジルグリセロール、ジスルファチジルグリセロールおよびモノスルファチジルグリセロール、特にモノスルファチジルグリセロール、
ならびに／またはその塩から選択される。
【０１１０】
別段明確に言及されていない場合、モノホスファチジルグリセロールおよびモノスルファチジルグリセロールは、好ましくはそれぞれホスファチジルグリセロールおよびスルファチジルグリセロールとも呼ばれる。
【０１１１】
特に好ましくは、脂肪酸は、各場合において独立に、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マルガリン酸、アラキン酸またはアラキジン酸、ベヘン酸、エルカ酸、リノール酸およびリノレン酸からなる群から選択される。さらにより好ましくは、脂肪酸は、各場合において独立に、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸およびステアリン酸からなる群から選択される。
【０１１２】
したがって、２つ以上の脂肪酸を含む脂肪酸エステルでは、脂肪酸は、すべて同じかまたは異なっていてよい。例えば、脂肪酸ジエステルでは、両方の脂肪酸部分が同じであってよく、例えば両方がオレオイルもしくは両方がパルミトイルであり、または異なっていてよく、例えば一方がオレオイルであり、他方がパルミトイルである。あるいは、脂肪酸ジエステルまたはトリエステルは、混合物、例えば統計的な混合物中に２つ以上の異なる脂肪酸部分を含むことができる。
【０１１３】
したがって、本発明の好ましい両親媒性化合物は、好ましくは次式の１つまたは複数
【０１１４】
【化１５】
0005946770.tif 000018
【０１１５】
［式中、
α）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、Ｈ、メチル、エチルおよび親水性部分から、より好ましくはＨ、メチルおよびエチルから選択され、
ただし、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つまたは２つだけがＨ以外であり、より好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つだけがＨ以外であり、
β）Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立に、ＨおよびＲ６から選択され、
各Ｒ６は、独立に、
ｉ）脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、好ましくは本明細書に記載の脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、特に本明細書に記載の脂肪酸部分、ならびに
ｉｉ）親水性部分、好ましくは本明細書に記載の親水性部分
からなる群から選択され、
ただし、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの１つまたは複数、好ましくはＲａ、ＲｂおよびＲｃの２つ以上、特にＲａ、ＲｂおよびＲｃのすべてが、Ｒ６であり、
さらにＲ６の１つまたは２つだけ、好ましくは１つだけが親水性部分である］
ならびにその塩および／または立体異性体、好ましくはその塩から選択される。
【０１１６】
したがって、本発明のより好ましい両親媒性化合物は、好ましくは次式
【０１１７】
【化１６】
0005946770.tif 000019
【０１１８】
［式中、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立に、ＨおよびＲ６から選択され、
各Ｒ６は、独立に、
ｉ）脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、好ましくは本明細書に記載の脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、特に本明細書に記載の脂肪酸部分、ならびに
ｉｉ）親水性部分、好ましくは本明細書に記載の親水性部分
からなる群から選択され、
ただし、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの１つまたは複数、好ましくはＲａ、ＲｂおよびＲｃの２つ以上、特にＲａ、ＲｂおよびＲｃのすべてが、Ｒ６であり、
さらにＲ６の１つまたは２つだけ、好ましくは１つだけが親水性部分である］
ならびにその塩および／または立体異性体、好ましくはその塩から選択される。
【０１１９】
したがって、本発明のさらにより好ましい両親媒性化合物は、好ましくは次式
【０１２０】
【化１７】
0005946770.tif 000020
【０１２１】
［式中、
ａ）ＲａおよびＲｂの両方は、互いに独立に、酸部分および脂肪アルコール部分、好ましくは本明細書に記載の脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、特に本明細書に記載の脂肪酸部分から選択され、Ｒｃは、親水性部分、好ましくは本明細書に記載の親水性部分であり、
ｂ）ＲａおよびＲｃの両方は、互いに独立に、酸部分および脂肪アルコール部分、好ましくは本明細書に記載の脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、特に本明細書に記載の脂肪酸部分から選択され、Ｒｂは、親水性部分、好ましくは本明細書に記載の親水性部分であり、または
ｃ）ＲｂおよびＲｃの両方は、互いに独立に、酸部分および脂肪アルコール部分、好ましくは本明細書に記載の脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、特に本明細書に記載の脂肪酸部分から選択され、Ｒａは、親水性部分、好ましくは本明細書に記載の親水性部分である］
ならびにその塩および／または立体異性体、好ましくはその塩から選択される。
【０１２２】
Ｒａ、Ｒｂおよび／またはＲｃに関して、親水性部分は、好ましくは、
ｉ）−ＰＯ３Ｈ，−ＰＯ３Ｎａ，−ＰＯ３Ｋ，−ＰＯ３−、
ｉｉ）−（ＰＯ２−Ｏ）ｖ−ＰＯ３Ｈ，−（ＰＯ２−Ｏ）ｖ−ＰＯ３Ｎａ，−（ＰＯ２−Ｏ）ｖ−ＰＯ３Ｋ，−（ＰＯ２−Ｏ）ｖ−ＰＯ３−、
ｉｉｉ）−ＳＯ３Ｈ，−ＳＯ３Ｎａ，−ＳＯ３Ｋ，−ＳＯ３−、
ｉｖ）−（ＳＯ２−Ｏ）ｗ−ＳＯ３Ｈ，−（ＳＯ２−Ｏ）ｗ−ＳＯ３Ｎａ，−（ＳＯ２−Ｏ）ｗ−ＳＯ３Ｋ，−（ＳＯ２−Ｏ）ｗ−ＳＯ３−、
ｖ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ，−（ＣＨ２）ｎ−ＯＮａ，−（ＣＨ２）ｎ−ＯＫ，−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−，−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２，−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ３＋，−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ３）３＋，−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３Ｈ，−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３Ｎａ，−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３Ｋ，−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３−，−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３Ｈ，−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３Ｎａ，−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３Ｋ，−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３−、
ｖｉ）−（ＣＨ２）ｎ−（ＰＯ２−Ｏ）ｘ−ＰＯ３Ｈ，−（ＣＨ２）ｎ−（ＰＯ２−Ｏ）ｘ−ＰＯ３Ｎａ，−（ＣＨ２）ｎ−（ＰＯ２−Ｏ）ｘ−ＰＯ３Ｋ，−（ＣＨ２）ｎ−（ＰＯ２−Ｏ）ｘ−ＰＯ３−、
ｖｉｉ）−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２−Ｏ）ｙ−ＳＯ３Ｈ，−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２−Ｏ）ｙ−ＳＯ３Ｎａ，−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２−Ｏ）ｙ−ＳＯ３Ｋ，−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２−Ｏ）ｙ−ＳＯ３−
［式中、
ｎは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３、特に１または２であり、
ｖは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３、特に１または２であり、
ｗは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３、特に１または２であり、
ｘは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３、特に１または２であり、
ｙは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３、特に１または２である］、
ならびに／または
γ）エタノールアミン部分、コリン部分、ホスファチジル部分、ホスファチジルコリン部分、スルファチジルおよびスルファチジルコリン部分、
ならびにその塩または他の塩からなる群から選択される。
【０１２３】
Ｒａ、Ｒｂおよび／またはＲｃに関して、親水性部分は、さらにより好ましくは、
ｉ）−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｎａ、−ＰＯ３Ｋ、−ＰＯ３−、
ｉｉ）−（ＰＯ２−Ｏ）ｖ−ＰＯ３Ｈ、−（ＰＯ２−Ｏ）ｖ−ＰＯ３Ｎａ、−（ＰＯ２−Ｏ）ｖ−ＰＯ３Ｋ、−（ＰＯ２−Ｏ）ｖ−ＰＯ３−
ｉｉｉ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＮａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＫ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ３＋、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ３）３＋、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３Ｎａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３Ｋ、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３Ｎａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３Ｋ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３−
［式中、
ｎは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３、特に１または２であり、
ｖは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３、特に１または２である］、
ならびに／または
ｉｖ）エタノールアミン部分、コリン部分、ホスファチジル部分、ホスファチジルコリン部分、スルファチジルおよびスルファチジルコリン部分、
ならびにその塩または他の塩からなる群から選択される。
【０１２４】
Ｒａ、Ｒｂおよび／またはＲｃに関して、脂肪酸部分は、好ましくは、
【０１２５】
【化１８】
0005946770.tif 000021
【０１２６】
［式中、ｍは、２〜３３、より好ましくは４〜２８、さらにより好ましくは６〜２３である］、
【０１２７】
【化１９】
0005946770.tif 000022
【０１２８】
［式中、
ｐは、１〜２０、より好ましくは３〜１８、さらにより好ましくは４〜１５、特に６〜１３であり、
ｑは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、特に１、２または３であり、
ｒは、１〜２０、より好ましくは３〜１５、さらにより好ましくは６〜１２、特に６、７または８であり、
ただし、好ましくは、ｐおよびｒの合計は、４〜３０、より好ましくは５〜２５、さらにより好ましくは８〜２２、特に１０〜２０であり、かつ／またはｐ、ｑおよびｒの合計は、５〜３０、より好ましくは６〜２５、さらにより好ましくは９〜２３、特に１１〜２１である］、
【０１２９】
【化２０】
0005946770.tif 000023
【０１３０】
［式中、
ｐは、１〜２０、より好ましくは３〜１８、さらにより好ましくは４〜１５、特に６〜１３であり、
ｑは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、特に１、２または３であり、
ｒは、１〜２０、より好ましくは３〜１５、さらにより好ましくは６〜１２、特に６、７または８であり、
ｓは、１〜２０、より好ましくは１〜１５、さらにより好ましくは１〜１０、特に１〜５であり、
ただし、好ましくは、ｐ、ｒおよびｓの合計は、４〜３０、より好ましくは５〜２５、さらにより好ましくは８〜２２、特に１０〜２０であり、かつ／またはｐ、ｑ、ｒおよびｓの合計は、５〜３０、より好ましくは６〜２５、さらにより好ましくは９〜２３、特に１１〜２１である］、
および／または
【０１３１】
【化２１】
0005946770.tif 000024
【０１３２】
［式中、
ｐは、１〜２０、より好ましくは３〜１５、さらにより好ましくは６〜１２、特に６、７または８であり、
ｑは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、特に１、２または３であり、
ｒは、１〜２０、より好ましくは３〜１８、さらにより好ましくは４〜１５、特に６〜１２であり、
ｓは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、特に１、２または３であり、
ｔは、１〜２０、より好ましくは１〜１５、さらにより好ましくは１〜１０、さらにより好ましくは３〜８、特に４、５、６、７または８であり、
ただし、好ましくは、ｐ、ｒおよびｔの合計は、４〜３０、より好ましくは６〜２５、さらにより好ましくは８〜２２、特に１０〜２０であり、かつ／またはｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔの合計は、５〜３０、より好ましくは７〜２５、さらにより好ましくは９〜２３、特に１１〜２１である］
からなる群から選択される。
【０１３３】
Ｒａ、Ｒｂおよび／またはＲｃに関して、脂肪酸部分は、さらにより好ましくは、
【０１３４】
【化２２−１】
0005946770.tif 000025
【０１３５】
【化２２−２】
0005946770.tif 000026
【０１３６】
ならびに不飽和脂肪酸部分の場合には、すべてのその立体異性体の群から選択される。
【０１３７】
Ｒａ、Ｒｂおよび／またはＲｃに関して、脂肪酸部分は、さらにより好ましくは以下の群から選択される。脂肪酸部分は、ミリストイル、オレオイル、パルミトイル（パルミチン酸に相当する）、ステアロイル、マルガロイル、アラキドイル、ベヘノイル、エルコイル、リノレオイルおよびリノレノイルからなる群から選択される。
【０１３８】
Ｒａ、Ｒｂおよび／またはＲｃに関して、脂肪酸部分は、ミリストイル、オレオイル、パルミトイルおよびステアロイルからなる群から選択される。
【０１３９】
本発明の特に好ましい両親媒性化合物は、好ましくは、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルグリセロホスホコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）および大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、より好ましくはジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルグリセロホスホコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール（ＤＰＰＧ）、さらにより好ましくはジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール（ＤＰＰＧ）、さらにより好ましくはジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）およびジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、特にジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ならびに／またはその塩、好ましくは本明細書に記載の塩、特にそのアルカリおよび／もしくはアンモニウム塩から選択される。また好ましいのは、好ましくは同じ化合物の異なる塩の混合物および異なる化合物の異なる塩の混合物を含む、前記両親媒性化合物および／またはその塩の混合物である。
【０１４０】
あるいは、本発明の好ましい両親媒性化合物は、本明細書に記載の脂肪酸である２つの異なる脂肪酸を含む両親媒性化合物である。より好ましくは、これらの両親媒性化合物は、
ミリストイルステアロイルホスファチジルコリン（ＭＳＰＣ）、
ミリストイルパルミトイルホスファチジルコリン（ＭＰＰＣ）、
ミリストイルオレオイルホスファチジルコリン(ＭＯＰＣ)、
パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、
パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、
ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）、
ミリストイルステアロイルホスファチジルグリセロール（ＭＳＰＧ）、
ミリストイルオレオイルホスファチジルグリセロール（ＭＯＰＧ）、
ミリストイルパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＭＰＰＧ）、
パルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール（ＰＳＰＧ）、
パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール（ＰＯＰＧ）、
ステアロイルオレオイルホスファチジルグリセロール（ＳＯＰＧ）、
ミリストイルステアロイルグリセロホスホコリン（ＭＳＰＣ）、
ミリストイルオレオイルグリセロホスホコリン（ＭＯＰＣ）、
ミリストイルパルミトイルグリセロホスホコリン（ＭＰＰＣ）、
パルミトイルステアロイルグリセロホスホコリン（ＰＳＰＣ）、
パルミトイルオレオイルグリセロホスホコリン（ＰＯＰＣ）、
ステアロイルオレオイルグリセロホスホコリン（ＳＯＰＣ）、
ミリストイルステアロイルグリセロホスホエタノールアミン（ＭＳＰＥ）、
ミリストイルオレオイルグリセロホスホエタノールアミン（ＭＯＰＥ）、
ミリストイルパルミトイルグリセロホスホエタノールアミン（ＭＰＰＥ）、
パルミトイルステアロイルグリセロホスホエタノールアミン（ＰＳＰＥ）、
パルミトイルオレオイルグリセロホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、および
ステアロイルオレオイルグリセロホスホエタノールアミン（ＳＯＰＥ）
ならびに／またはその塩、好ましくは本明細書に記載の塩、特にそのアルカリおよび／もしくはアンモニウム塩から選択される。また好ましいのは、好ましくは同じ化合物の異なる塩の混合物および異なる化合物の異なる塩の混合物を含む、前記両親媒性化合物および／またはその塩の混合物である。
【０１４１】
本発明の特に好ましい両親媒性化合物および／またはその塩は、好ましくはそれらのケミカルアブストラクツ番号（ＣＡＳ番号）によって定義され得る。
ＤＯＰＧ（ナトリウム塩）：６７２５４−２８−８
ＤＭＰＣ：１８１９４−２４−６
ＤＭＰＧ（ナトリウム塩）：６７３２−８０−８
ＤＳＰＧ（ナトリウム塩）：１０８３４７−８０−４
ＤＯＰＣ：４２３５−９５−４
ＤＰＰＧ（ナトリウム塩）：４２３６７２３２−８１−９
ＤＳＰＥ：１０６９−７９−０
ＳＰＣ：９７２８１−４７−５
本発明の特に好ましい両親媒性化合物および／またはその塩は、好ましくはそれらのケミカルアブストラクツ番号（ＣＡＳ番号）によって定義され得る。
ＤＯＰＧ（ナトリウム塩）：６７２５４−２８−８、および／または
ＤＭＰＧ（ナトリウム塩）：６７２３２−８０−８
毒性学的観点から、負に帯電したまたは非荷電の両親媒性化合物は、正に帯電した両親媒性化合物よりも好ましい（Recent advances in tumor vasculature targeting using liposomal drug delivery systems Amr S Abu Lila、Tatsuhiro Ishida、Hiroshi Kiwada、Expert Opinion on Drug Delivery、DOI 10.1517/17425240903289928。
【０１４２】
負に帯電した両親媒性化合物の例には、それに限定されるものではないが、
ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）
ジミリストイルホスファチジルグリセロール(ＤＭＰＧ)
ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）
ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール(ＤＰＰＧ)
が含まれる。
【０１４３】
中性の両親媒性化合物の例には、それに限定されるものではないが、ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）が含まれる。
【０１４４】
正に帯電した両親媒性化合物の例には、それに限定されるものではないが、
ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）
ジオレオイルグリセロホスホコリン（ＤＯＰＣ）
大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）
が含まれる。
【０１４５】
本発明のおよび／または本発明の使用に好ましい両親媒性化合物は、好ましくはＣＡＳ番号６７２５４−２８−８によって定義のジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）および／またはそのナトリウム塩である。
【０１４６】
本発明のおよび／または本発明の使用に特に好ましい両親媒性化合物は、好ましくはＣＡＳ番号６７２３２−８０−８によって定義のジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）および／またはそのナトリウム塩である。
【０１４７】
［８］ａ）２０℃で１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、１２〜９０％、好ましくは１２〜６０％、より好ましくは１５〜４０％、特に２０〜４０％の少なくとも１つのオリゴペプチド、好ましくは少なくとも１つの環状オリゴペプチド、より好ましくは本明細書に記載の少なくとも１つのオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチド、
ｂ）０．０１〜６０％、好ましくは０．０１〜４０％、より好ましくは０．０１〜２０％、さらにより好ましくは０．０１〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜５％、特に０．１〜１０％または０．１〜５％の１つまたは複数の両親媒性化合物、好ましくは本明細書に記載の１つまたは複数の両親媒性化合物、ならびに
ｃ）１０〜９４．９９％、好ましくは３０〜８９．９９％、より好ましくは４０〜８４．９９％、さらにより好ましくは６０〜７９．９９％、特に６０〜７９．９％の水
を含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の最大７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９５〜９９．９％、特に９８〜９９．９％になる、本明細書に記載の、特に段落番号［１］〜［６］または［１］〜［７］の１つまたは複数、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物である。
【０１４８】
ａ）２０℃で１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、１２〜９０％、好ましくは１５〜８０％、好ましくは１５〜６０％、より好ましくは１５〜５０％、特に２０〜４０％の少なくとも１つのオリゴペプチド、好ましくは少なくとも１つの環状オリゴペプチド、より好ましくは本明細書に記載の少なくとも１つのオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチド、
ｂ）０．０１〜６０％、好ましくは０．０１〜３０％、より好ましくは０．０１〜１５％、さらにより好ましくは０．０５〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜５％、特に０．１〜５％の１つまたは複数の両親媒性化合物、
ｃ）１０〜８９．９９％、好ましくは２０〜８９．９９％、より好ましくは３０〜８４．９９％、さらにより好ましくは４０〜８４．９９％、さらにより好ましくは５０〜８４．９５％、特に６０〜７９．９５％の水
を含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の最大７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、特に９５〜９９．９％になる、本明細書に記載の、特に段落番号［１］〜［６］または［１］〜［８］の１つまたは複数、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物である。
【０１４９】
これに関して好ましいのは、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−部分配列を含むオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドである。
【０１５０】
ａ）好ましくは２０℃で１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、１２〜９０％、好ましくは１２〜６０％、より好ましくは１５〜４０％、特に２０〜４０％の、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）ならびに薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩から、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）ならびに薬学的に許容される溶媒和物および／または塩から選択される環状オリゴペプチド、
ｂ）０．０１〜６０％、好ましくは０．０１〜４０％、より好ましくは０．０１〜２０％、さらにより好ましくは０．０１〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜５％、特に０．１〜１０％または０．１〜５％の１つまたは複数の両親媒性化合物、好ましくは本明細書に記載の１つまたは複数の両親媒性化合物、ならびに
ｃ）１０〜９４．９９％、好ましくは３０〜８９．９９％、より好ましくは４０〜８４．９９％、さらにより好ましくは６０〜７９．９９％、特に６０〜７９．９％の水
を含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の最大７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９５〜９９．９％、特に９８〜９９．９％になる、本明細書に記載の、特に段落番号［１］〜［６］または［１］〜［８］の１つまたは複数、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物である。
【０１５１】
ａ）好ましくは２０℃で１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、より好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の無水物、特にシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の結晶形Ａ１を１２〜９０％、好ましくは１２〜６０％、より好ましくは１５〜４０％、特に２０〜４０％、
ｂ）１つまたは複数の両親媒性化合物、好ましくは本明細書に記載の１つまたは複数の両親媒性化合物を０．０１〜６０％、好ましくは０．０１〜４０％、より好ましくは０．０１〜２０％、さらにより好ましくは０．０１〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜５％、特に０．１〜１０％または０．１〜５％、ならびに
ｃ）水を１０〜９４．９９％、好ましくは３０〜８９．９９％、より好ましくは４０〜８４．９９％、さらにより好ましくは６０〜７９．９９％、特に６０〜７９．９％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の最大７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９５〜９９．９％、特に９８〜９９．９％になる、本明細書に記載の、特に段落番号［１］〜［６］または［１］〜［８］の１つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物である。
【０１５２】
［９］あるいは好ましいのは、
ａ）２０℃で１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、少なくとも１つのオリゴペプチド、好ましくは少なくとも１つの環状オリゴペプチド、より好ましくは本明細書に記載の少なくとも１つのオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドを１２〜９０％、好ましくは１２〜６０％、より好ましくは１５〜４０％、特に２０〜４０％、
ｂ）ｂ１）ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪酸モノ−、ジ−またはポリエステル、ならびにその誘導体、塩および／またはアルコラート、ならびに
ｂ２）ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪アルコールモノ−、ジ−またはポリエーテル、ならびにその誘導体、塩および／またはアルコラート、
から選択される１つまたは複数の両親媒性化合物を０．０１〜６０％、好ましくは０．０１〜４０％、より好ましくは０．０１〜２０％、さらにより好ましくは０．０１〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜５％、特に０．１〜１０％または０．１〜５％、
ｃ）水を１０〜９４．９９％、好ましくは３０〜８９．９９％、より好ましくは４０〜８４．９９％、さらにより好ましくは６０〜７９．９９％、特に６０〜７９．９％
含み、
ただし、好ましくは、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の最大７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９５〜９９．９％、特に９８〜９９．９％になる組成物である。
【０１５３】
好ましくは、好ましくは２０℃で１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、本明細書に記載の前記オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の無水物およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の結晶形Ａ１から選択される。
【０１５４】
さらにより好ましくは、好ましくは２０℃で５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、本明細書に記載の前記オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の無水物およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の結晶形Ａ１から選択される。
【０１５５】
［１０］ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールが、
ａ）ポリホスファチジルグリセロール、トリホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、モノホスファチジルグリセロール、ならびに／または
ｂ）ポリスルファチジルグリセロール、トリスルファチジルグリセロール、ジスルファチジルグリセロールおよびモノスルファチジルグリセロール
ならびに／またはその塩から選択される、本明細書に記載の、特に段落番号［６］および／または［９］に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物。
【０１５６】
［１１］ａ）脂肪酸が、独立に、オレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マルガリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、エルカ酸、リノール酸およびリノレン酸からなる群から選択され、
ｂ）脂肪アルコールが、独立に、オレイン酸アルコール、ミリスチン酸アルコール、パルミチン酸アルコール、ステアリン酸アルコール、マルガリン酸アルコール、アラキン酸アルコール、ベヘン酸アルコール、エルカ酸アルコール、リノール酸アルコールおよびリノレン酸アルコールからなる群から選択され、
ｃ）脂肪酸部分が、独立に、ａ）の脂肪酸のアシル残基から選択され、かつ／または
ｄ）脂肪アルコール部分が、独立に、ｂ）の脂肪アルコールのアルキル残基から選択される、本明細書に記載の、特に段落番号［１］〜［１０］の１つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物。
【０１５７】
［１２］両親媒性化合物および／またはポリホスファチジル−ポリオールの脂肪酸ジ−もしくはポリエステルが、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルグリセロホスホコリン、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール、ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン、卵ホスファチジルコリンおよび大豆ホスファチジルコリン、ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／またはアルコラートからなる群から選択される、本明細書に記載の、特に段落番号［１］〜［１１］の１つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物。
【０１５８】
両親媒性化合物および／またはポリホスファチジル−ポリオールの脂肪酸ジ−もしくはポリエステルが、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルグリセロホスホコリン、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール、ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン、卵ホスファチジルコリンおよび大豆ホスファチジルコリン、より好ましくはジオレオイルホスファチジルグリセロールおよび／またはジミリストイルホスファチジルグリセロール、特にジミリストイルホスファチジルグリセロール、ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／またはアルコラートからなる群から選択される、本明細書に記載の、特に段落番号［１］〜［１１］の１つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物。
【０１５９】
本発明の組成物が、ａ）、ｂ）およびｃ）以外の化合物および／または添加剤を含む場合、前記化合物および／または添加剤は、好ましくはさらなる活性成分、好ましくはさらなる薬学的に活性な成分、ならびにさらなる添加剤および／または助剤、好ましくは薬学的に許容される添加剤および／または助剤から選択される。
【０１６０】
添加剤および／または助剤、特に薬学的に許容される添加剤および／または助剤は、例えばEuropaisches Arzneibuch、6. Ausgabe、CD-ROM Official German Edition、米国薬局方２９、欧州薬局方および／またはドイツ薬局方、好ましくはそれぞれの最新版またはさらなる新版から、当技術分野で公知である。
【０１６１】
好ましくは、本発明の組成物は、本明細書に定義のオリゴペプチド以外の活性成分を含まない。
【０１６２】
より好ましくは、本発明の組成物は、本明細書に定義のオリゴペプチド以外のさらなる薬学的に活性な成分を含まない。
【０１６３】
好ましい添加剤には、それに限定されるものではないが、等張化剤および／または保存剤が含まれる。これに関して保存剤は、好ましくは抗菌保存剤である。
【０１６４】
保存剤、好ましくは薬学的に許容される保存剤の例は、例えばSwarbrick、Pharmaceutical Technologyから当技術分野で公知である。
【０１６５】
薬学的に許容される保存剤の例を、以下の表に示す。
【０１６６】
【表１】
0005946770.tif 000027
【０１６７】
好ましい保存剤、特にｓ．ｃ．製剤に好ましい保存剤は、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾールおよびクレゾール誘導体、例えばクロロクレゾールからなる群から選択され、好ましくはフェノール、クレゾールおよびクロロクレゾールからなる群から選択される。特に好ましいのは、フェノールである。
【０１６８】
等張化剤、好ましくは薬学的に許容される等張化剤の例は、例えばSwarbrick、Pharmaceutical Technologyから当技術分野で公知である。
【０１６９】
好ましい等張化剤は、アルカリ塩、好ましくは塩化ナトリウムおよび／または塩化カリウム、塩化アンモニウム、グリセロール、糖類、好ましくはグルコースおよび／またはフルクトース、ならびに尿素からなる群から選択される。
【０１７０】
しかし、先の所与の等張化剤の適切な代替は、当業者に公知である。
【０１７１】
等張化剤として特に好ましいのは、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）である。
【０１７２】
したがって、本発明の文脈において、組成物のｃ）の水は、任意選択により、等張食塩水または生理食塩水、例えば注入用食塩水で部分的または完全に置換されていてよい。本発明の文脈における等張食塩水、生理食塩水または注入用食塩水は、好ましくは水中約０．９重量％のＮａＣｌの溶液である。より好ましくは、組成物は、水（ｃ））を使用して生成され、その浸透圧は、適用できる場合にはａ）および／またはｂ）の化合物が添加された後に、ＮａＣｌを好ましい添加剤として添加することによって調節される。
【０１７３】
したがって、等張化剤および／または保存剤は、ｄ）の、特にｄ２）の好ましい添加剤である。
【０１７４】
［１３］ｄ）ｄ１）薬学的に活性な成分、
ｄ２）薬学的に許容される添加剤
から選択される、ａ）、ｂ）およびｃ）以外の１つまたは複数の化合物を０〜５０％
含み、
ただし、好ましくは、ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）の合計が、全組成物の最大８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、特に９５〜９９．９％または９５〜１００％になる、本明細書に記載の、特に段落番号［１］〜［１２］の１つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物。
【０１７５】
［１４］ｄ）薬学的に許容される添加剤（ｄ２）から選択される、ａ）、ｂ）およびｃ）以外の１つまたは複数の化合物を０〜１０％含み、
ただし、好ましくは、ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ２）、好ましくはａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）の合計が、全組成物の最大８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、特に９５〜９９．９％または９５〜１００％になる、本明細書に記載の、特に段落番号［１］〜［１３］の１つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物。
【０１７６】
したがって、特に好ましいのは、
ａ）本明細書に記載の１つまたは複数のオリゴペプチドを本明細書に記載の量、
ｂ）本明細書に記載の１つまたは複数の両親媒性化合物を本明細書に記載の量、
ｃ）水を本明細書に記載の量、ならびに
ｄ）ｄ１）ａ）のオリゴペプチド以外の薬学的に活性な成分を０〜２０％、好ましくは０〜１０％、特にゼロのまたは本質的にゼロ、および
ｄ２）１つまたは複数、好ましくは２つ以上、特に１、２または３つの薬学的に許容される添加剤を０〜２０％、好ましくは０．０１〜１０％、より好ましくは０．０５〜１０％、さらにより好ましくは０．１〜１０％、特に０．１〜５％
から選択される１つまたは複数の化合物を含み、
ただし、好ましくは、ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）の合計が、全組成物の最大８０％以上，好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９５〜９９．９％、さらにより好ましくは９８〜９９．９％、特に９９〜１００％になる、本明細書に記載の組成物である。
【０１７７】
特に好ましくは、前述の組成物は、ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）からなり、またはそれらから本質的になる。
【０１７８】
したがって、やはり好ましいのは、
ａ）本明細書に記載の少なくとも１つのオリゴペプチド、より好ましくは本明細書に記載の少なくとも環状オリゴペプチド、特に、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）、ならびに薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの環式オリゴペプチドを１２〜６０％、
ｂ）１つまたは複数の両親媒性化合物、好ましくは本明細書に記載の両親媒性化合物、より好ましくは
ｂ１）ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪酸ジ−またはポリエステル、および
ｂ２）ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪酸ジ−またはポリエーテル、ならびにその誘導体、塩および／またはアルコラート
から選択される両親媒性化合物を０．０１〜３０％、好ましくは０．０１〜１０％、特に０．０５〜５％、
ｃ）水を２０〜８９．９９％、ならびに任意選択により
ｄ）ｄ１）薬学的に活性な成分、
ｄ２）薬学的に許容される添加剤から選択され、より好ましくはｄ２）薬学的に許容される添加剤から選択される、ａ）、ｂ）およびｃ）以外の１つまたは複数の化合物を０〜５０％、好ましくは０〜２０％、より好ましくは０．００１〜２０％、さらにより好ましくは０．０１〜１０％、特に０．１〜５％
含む、好ましくはそれらから本質的になる、特にそれらからなる組成物である。
【０１７９】
好ましくは、本発明の組成物は、１つまたは複数のオリゴペプチドの少なくとも一部または部分を固体粒子として、好ましくは懸濁しているか、または懸濁可能な固体粒子として含有する。
【０１８０】
より好ましくは、本発明の組成物は、１つまたは複数のオリゴペプチドの少なくとも一部または部分を固体微粒子として、好ましくは懸濁しているか、または懸濁可能な固体微粒子として含有する。
【０１８１】
さらにより好ましくは、本発明の組成物は、１つまたは複数のオリゴペプチドの少なくとも一部または部分を、２５０μｍ未満、好ましくは１５０μｍ未満、より好ましくは１００μｍ未満、さらにより好ましくは５０μｍ未満の粒径を有する固体粒子として含有する。
【０１８２】
さらにより好ましくは、本発明の組成物は、１つまたは複数のオリゴペプチドの少なくとも一部または部分を、２５０μｍ未満、好ましくは１５０μｍ未満、より好ましくは１００μｍ未満、さらにより好ましくは５０μｍ未満の粒径を有する、懸濁しているか、または懸濁可能な固体微粒子として含有する。
【０１８３】
一般に、前記組成物に含有される１つまたは複数のオリゴペプチドの、懸濁しているか、または懸濁可能な固体微粒子は、０．００１μｍを超え、好ましくは０．０１μｍを超え、特に０．１μｍを超える粒径を有する。しかし、さらに小さい粒径は、好ましくは本発明の組成物にとって重要ではない。好ましくは本明細書に記載の組成物は、好ましくは、０．０１μｍ以下、好ましくは０．１μｍ以下、特に１μｍ以下の粒径を有する１つまたは複数のオリゴペプチドの、懸濁しているか、または懸濁可能なごく少量の固体微粒子を含有する。これに関して少量は、前記組成物に含有される本明細書に記載の１つまたは複数のオリゴペプチドの総量に対して、好ましくは１０％以下、５％以下、１％以下、０．１％以下または０．０１％以下である。これに関して百分率は、好ましくは％ｗ／ｗである。
【０１８４】
好ましくは、前記組成物に含有される１つまたは複数のオリゴペプチドの、懸濁しているか、または懸濁可能な固体微粒子の粒径分布は、ｄ（１０）＝１〜１０μｍ、ｄ（５０）＝１０〜２５μｍおよび／またはｄ（９０）＝２５〜６０μｍ、より好ましくはｄ（１０）＝１〜１０μｍ、ｄ（５０）＝１０〜２５μｍおよびｄ（９０）＝２５〜６０μｍを特徴とする。
【０１８５】
あるいは好ましくは、前記組成物に含有される１つまたは複数のオリゴペプチドの、懸濁しているか、または懸濁可能な固体微粒子の粒径分布は、ｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよび／またはｄ（９０）＝２０〜３０μｍ、より好ましくはｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよびｄ（９０）＝２０〜３０μｍを特徴とする。
【０１８６】
したがって、特に好ましいのは、前記組成物に含有される１つまたは複数のオリゴペプチドの有効な平均粒径が、５μｍ〜２５０μｍ、好ましくは５μｍ〜１５０μｍ、より好ましくは１０μｍ〜２５０μｍ、さらにより好ましくは１０μｍ〜１５０μｍ、さらにより好ましくは１０μｍ〜１００μｍ、さらにより好ましくは１５μｍ〜１００μｍ、特に２０μｍ〜１００μｍの範囲である本明細書に記載の組成物である。
【０１８７】
したがって、特に好ましいのは、５μｍ〜１５０μｍ、好ましくは５μｍ〜１００μｍ、より好ましくは１０μｍ〜１００μｍ、さらにより好ましくは１５μｍ〜１００μｍ、さらにより好ましくは２５μｍ〜１００μｍ、さらにより好ましくは２０μｍ〜５０μｍの範囲のｄ（９０）値、例えば約１５μｍのｄ（９０）、約２０μｍのｄ（９０）、約２５μｍのｄ（９０）、約３０μｍのｄ（９０）、約３５μｍのｄ（９０）、約４０μｍのｄ（９０）または約５０μｍのｄ（９０）を有する、前記組成物に含有される１つまたは複数のオリゴペプチドの粒径を好ましくは特徴とし、またはさらに特徴とする本明細書に記載の組成物である。
【０１８８】
［１５］したがって、好ましいのは、ａ）の含有されるオリゴペプチドの１０％以上、好ましくは２０パーセント以上、より好ましくは４０％、さらにより好ましくは６０％以上、さらにより好ましくは８０％以上、特に９０％以上が、２０℃の温度または２５℃の温度、好ましくは２０℃の温度で懸濁しているか、または懸濁可能な固体形態で組成物中に存在する、本明細書に記載の、または段落番号［１］〜［１４］の１つもしくは複数および／またはそれに関係する段落に記載の組成物である。好ましくは、懸濁しているか、または懸濁可能な固体形態で組成物中に存在するａ）のオリゴペプチドは、先に示した粒径、好ましくは０．１〜１５０μｍの範囲の粒径、特に１〜１００μｍの範囲の粒径を有する。
【０１８９】
したがって、好ましいのは、ａ）の含有されるオリゴペプチドの２０〜９９．９％、好ましくは４０〜９９．９％、より好ましくは６０〜９９．９％、さらにより好ましくは８０〜９９．９％、特に８５〜９９％が、２０℃の温度または２５℃の温度、好ましくは２０℃の温度で懸濁しているか、または懸濁可能な固体形態で組成物中に存在する、本明細書に記載の組成物である。好ましくは、懸濁しているか、または懸濁可能な固体形態で組成物中に存在するａ）のオリゴペプチドは、先に示した粒径、好ましくは０．１〜１５０μｍの範囲の粒径、特に１〜１００μｍの範囲の粒径を有する。
【０１９０】
したがって、好ましいのは、ａ）の含有されるオリゴペプチドの７０〜９９％、好ましくは８０〜９８％、より好ましくは８５〜９７％、さらにより好ましくは９０〜９８％、特に９５〜９８％が、２０℃の温度または２５℃の温度、好ましくは２０℃の温度で懸濁しているか、または懸濁可能な固体形態で組成物中に存在する、本明細書に記載の組成物である。好ましくは、懸濁しているか、または懸濁可能な固体形態で組成物中に存在するａ）のオリゴペプチドは、先に示した粒径、好ましくは０．１〜１５０μｍの範囲の粒径、特に１〜１００μｍの範囲の粒径を有する。
【０１９１】
したがって、本発明の好ましい一態様は、懸濁液の形態の本明細書に記載の組成物に関する。
【０１９２】
本発明の文脈における懸濁液は、好ましくは固体粒子および分散剤として作用する液体連続相からなる、分散相または分散した相を好ましくは不連続相として含む、好ましくは分散した系である。一般に、かかる懸濁液は、０．５〜９０％、より好ましくは０．５〜６０％、さらにより好ましくは１〜４０％の固体粒子を含む。一般に、前記懸濁液の固体粒子の粒径は、０．１〜２００μｍ、より好ましくは０．１〜１５０μｍ、特に１〜１００μｍの範囲である。本発明の懸濁液では、分散剤として作用する連続相は、好ましくは約２０℃または約２５℃、好ましくは約２０℃で液体である。さらにより好ましくは、分散剤として作用する前記連続相は、好ましくは１０℃の温度、より好ましくは０℃の温度で液体である。したがって、本発明の懸濁液は、好ましくは２０℃〜４０℃、より好ましくは１０℃〜４０℃、特に０℃〜４０℃の温度範囲で液体である
好ましくは、懸濁しているか、または懸濁可能な固体形態のオリゴペプチドは、
ａ）部分的または完全に非晶質固体の形態、好ましくは部分的または完全に非晶質固体粒子の形態で、
ｂ）部分的または完全に結晶固体の形態、好ましくは部分的または完全に結晶粒子の形態で、
ｃ）部分的または完全に１つの固体としての非晶質および結晶形の混合物の形態、好ましくは部分的または完全に１つの粒子としての非晶質および結晶固体の混合物の形態で、
ならびにその混合物として存在する。
【０１９３】
好ましくは、オリゴペプチドの（固体）粒子は、
ａ）部分的または完全に非晶質固体粒子の形態で、
ｂ）部分的または完全に結晶粒子の形態で、
ｃ）部分的または完全に一部分としての非晶質および結晶固体の混合物の形態で、
ならびにその混合物として存在する。
【０１９４】
さらにより好ましくは、好ましくは本発明の組成物中に存在するオリゴペプチド、好ましくは本明細書に記載のオリゴペプチド、特にシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の、懸濁しているか、または懸濁可能な固体形態および／または（固体）粒子としてのオリゴペプチドは、
ａ）部分的または完全に１つの粒子としての非晶質および結晶固体の混合物の形態で、
ｂ）部分的または完全に結晶粒子の形態で、
ならびにその混合物として存在し、特に好ましくは、部分的または完全に結晶粒子の形態で存在する。
【０１９５】
好ましくは懸濁しているか、または懸濁可能な固体形態および／または（固体）粒子として、好ましくは懸濁しているか、または懸濁可能な（固体）粒子として本発明の組成物中に存在する、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、部分的または完全に結晶粒子の形態で存在する。
【０１９６】
したがって、懸濁しているか、または懸濁可能な固体形態および／または（固体）粒子として、好ましくは懸濁しているか、または懸濁可能な（固体）粒子として本発明の組成物中に存在する、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、部分的または完全に本明細書に記載の固体材料、さらにより好ましくは固体形態Ａ１を含むまたは含有する本明細書に記載の固体材料の形態で存在する。
【０１９７】
したがって、特に好ましいのは、本明細書に記載の固体材料、さらにより好ましくは固体形態Ａ１を含むまたはそれから本質的になる本明細書に記載の固体材料を含むまたはそれから本質的になる、懸濁しているか、または懸濁可能な（固体）粒子の形態でシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含有する組成物である。
【０１９８】
したがって、特に好ましいのは、好ましくは本明細書に記載の通り決定して、２５０℃を超える融解／分解温度および／または６〜１２ｍｇ／ｍｌの範囲の水溶性を有する固体材料を含むまたはそれから本質的になる、懸濁しているか、または懸濁可能な（固体）粒子の形態でシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含有する組成物である。
【０１９９】
したがって、特に好ましいのは、好ましくは本明細書に記載の通り決定して、２５０℃を超える融解／分解温度および／または６〜１２ｍｇ／ｍｌの範囲の水溶性を有する固体材料を含むまたはそれから本質的になる、懸濁しているか、または懸濁可能な（固体）粒子の形態でシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩を含有する組成物である。
【０２００】
したがって、特に好ましいのは、Ａ１、形態Ａ１、固体形態Ａ１、結晶形Ａ１および／または多形Ａ１として本明細書に記載の固体材料を含むまたはそれから本質的になる、懸濁しているか、または懸濁可能な（固体）粒子の形態でシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩を含有する組成物である。
【０２０１】
かかる懸濁しているか、または懸濁可能な（固体）粒子を含む組成物は、好ましくは有利な徐放プロファイルを示す。
【０２０２】
オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドのかかる固体材料、または好ましくはかかる（固体）粒子を生成し、または得るための物理的原則および方法は、当技術分野で公知である。本明細書に記載の通り、かかる粒子は、好ましくは、前記オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドを、好ましくは１つまたは複数の親油性化合物あるいは１つまたは複数の両親媒性化合物を含む本発明の組成物の他の構成要素と、両親媒性化合物の場合は好ましくは水の存在下で接触させることによって、自然発生的に形成される。この自然発生的な形成は、好ましくは、撹拌または振とうなどの中程度の機械的エネルギーにその系を曝露することによって改善かつ／または加速することができる。しかし、複数の代替方法が当技術分野で公知である。これらの代替方法には、好ましくは、ジェットミル、パールミル、ボールミル、ハンマーミル、流体エネルギーミルなどの製粉、乾式粉砕または湿式粉砕などの粉砕、マイクロ沈殿、エマルジョン沈殿、溶媒／非溶媒沈殿、位相反転沈殿、ｐＨシフト沈殿、温度シフト沈殿、溶媒蒸発沈殿、溶媒蒸発沈殿などの沈殿からなる群から選択される１つまたは複数の方法が含まれる。かかる適切な方法は、当技術分野で、例えばWO2004/103348に記載されている。
【０２０３】
本発明の組成物では、本明細書に定義のａ）のオリゴペプチドと、本明細書に定義の親油性化合物ｂ）の重量比は、好ましくは１：８〜２：３の範囲、より好ましくは１：８〜１：２の範囲、さらにより好ましくは１：７〜１：２の範囲、特に１：６〜１：３の範囲であり、特に好ましくは、前記重量比は、約１：５、約１：４または約１：３である。
【０２０４】
本発明の組成物では、本明細書に定義のａ）のオリゴペプチドと、本明細書に定義の両親媒性化合物ｂ）の重量比は、好ましくは３０００：１〜３：１の範囲、より好ましくは１５００：１〜５：１の範囲、さらにより好ましくは１０００：１〜１０：１の範囲、さらにより好ましくは５００：１〜１５：１の範囲、特に４００：１〜１５：１の範囲であり、特に好ましくは、前記重量比は、約３００：１、約２００：１、約１００：１、約７５：１、約５０：１、約３０：１、約２０：１または約１５：１である。
【０２０５】
本明細書に定義の両親媒性化合物ｂ）を含む本発明の組成物、特に先の段落に示した量の本明細書に定義の両親媒性化合物ｂ）を含み、かつｃ）の水も含む本発明の組成物では、前記組成物に含有されるａ）のオリゴペプチドとｃ）の水の重量比は、好ましくは１：８〜２：３の範囲、より好ましくは１：７〜１：２の範囲、特に１：６〜１：３の範囲である。特に好ましくは、前記重量比は、約１：１、約１：７、約１：６、約１：５、約１：４、約１：３または約３：６である。
【０２０６】
本発明の組成物、好ましくは本発明の医薬組成物は、少なくとも１つのオリゴペプチドを、好ましくは前記組成物の主成分または主成分の１つとして含む。前記組成物、特に前記医薬組成物では、前記少なくとも１つのオリゴペプチドは、前記組成物の活性成分または活性成分の１つである。好ましくは、前記組成物は、全組成物に対して少なくとも１２％、より好ましくは少なくとも２０％の１つまたは複数のオリゴペプチドを含む。一般に、前記組成物における１つまたは複数のオリゴペプチドの含量は、全組成物に対して８０％以下、より好ましくは５０％以下、特に好ましくは４０％以下である。
【０２０７】
別段明確に定められていない場合、本発明に関して記載の百分率（％）、特に本発明の組成物に関して記載の百分率（％）は、好ましくは、
ｉ）重量パーセント（重量％またはｗ／ｗ％）、
ｉｉ）体積パーセント（体積％またはｖ／ｖ％）、および
ｉｉｉ）重量／体積パーセント（重量／体積％またはｗ／ｖ％、例えばｍｇ／ｍＬ％またはｇ／ｍＬ％）
から選択される。
【０２０８】
使用を容易にするためには、重量パーセントおよび重量／体積パーセントが好ましく、特に本発明の組成物に関しては重量／体積パーセントが特に好ましい。
【０２０９】
本発明のオリゴペプチドは、好ましくは３〜２０個のアミノ酸、より好ましくは４〜１５、特に３〜１０個のアミノ酸を含む。アミノ酸は、好ましくは、天然に存在するアミノ酸、合成アミノ酸および／または合成修飾された天然に存在するアミノ酸から選択される。天然に存在するアミノ酸、合成アミノ酸および／または合成修飾された天然に存在するアミノ酸は、当業者に公知である。好ましくは、前記天然に存在するアミノ酸、合成アミノ酸および／または合成修飾された天然に存在するアミノ酸は、本明細書に定義の通りである。
【０２１０】
好ましくは、本発明のオリゴペプチドは、環状オリゴペプチド、より好ましくはホモデチック（homodetic）環状オリゴペプチドである。
【０２１１】
より好ましくは、本発明のオリゴペプチドは、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−モチーフ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−配列またはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−部分配列を含む環状オリゴペプチド、より好ましくは環式ホモデチックオリゴペプチドである。Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−モチーフ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−配列またはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−部分配列は、好ましくはＲＧＤ−モチーフ、ＲＧＤ−配列またはＲＧＤ−部分配列とも呼ばれる。これらの用語は、好ましくは本発明の文脈において等価または同義語とみなされる。
【０２１２】
より好ましくはオリゴペプチド、さらにより好ましくは環状オリゴペプチド、特に好ましくはホモデチック環状オリゴペプチドは、２〜６個の天然に存在するアミノ酸、および合成アミノ酸または合成修飾された天然に存在するアミノ酸から選択される０〜４個のアミノ酸からなる。より好ましくは、前記オリゴペプチドは、３〜６個の天然に存在するアミノ酸、および合成アミノ酸または合成修飾された天然に存在するアミノ酸から選択される１〜４個のアミノ酸からなる。さらにより好ましくは、前記オリゴペプチドは、３〜５個の天然に存在するアミノ酸、および合成アミノ酸または合成修飾された天然に存在するアミノ酸から選択される２〜３個のアミノ酸からなる。特に好ましくは、前記オリゴペプチドは、２〜４個の天然に存在するアミノ酸、１個または２個の合成アミノ酸、および１個または２個の合成修飾された天然に存在するアミノ酸からなる。
【０２１３】
前記オリゴペプチド、より好ましくは前記環状オリゴペプチド、特に前記ホモデチック環状オリゴペプチドは、別段定義されない限り、好ましくは「１つまたは複数の化合物ａ）」、「化合物ａ）」およびまたは「ａ）」とも呼ばれる。
【０２１４】
用語「ペプチド（peptide）」または「ペプチド（peptides）」の意味は、当技術分野で公知である。本発明によれば、ペプチドは、好ましくは水の正式な損失による１つのアミノ酸のカルボニル炭素からもう１つのアミノ酸の窒素原子までの共有結合の形成によって、２つ以上の（同じまたは異なる）アミノカルボン酸分子（すなわち、アミノ酸）から導出されるアミドと定義される。この用語は、通常α−アミノ酸から形成された構造に適用されるが、好ましくは、任意のアミノカルボン酸またはアミノ酸から導入されるものも含まれる。
【０２１５】
環状ペプチド、より具体的には環状オリゴペプチド、ならびにそれらを得るための方法は、当技術分野で公知である。本発明によれば、環状ペプチドは、好ましくはペプチドの一部であるか、またはペプチドを構成する２つのアミノ酸の間に架橋または連結が形成されるペプチドである。架橋は、好ましくはスルフィド基などの反応基（それぞれのアミノ酸に必須のアミノ基およびカルボキシル基以外）を有するアミノ酸の間に形成され得る。一般に、かかる反応基を有する２つ以上の、好ましくは２つのアミノ酸を含むペプチドは、環化され得る。例えば、スルフィド基を有する２つのアミノ酸を含むペプチドは、スルフィド基を含有する２つのアミノ酸のスルフィド基の間に二亜硫酸架橋が形成される条件下で環化され得る。スルフィド基を有し、したがって架橋、すなわち二亜硫酸架橋を形成することができるアミノ酸の例には、それに限定されるものではないが、ペニシラミンおよびシステインが含まれる。環を形成する結合が、ペプチド連結（またはＩＵＰＡＣの真性ペプチド（eupeptide）連結）だけではないペプチドは、好ましくはヘテロデチック（heterodetic）環状ペプチドと呼ばれる。この場合、環を形成する反応基（それぞれのアミノ酸に必須のアミノ基およびカルボキシル基以外）間の結合は、好ましくは「架橋」と呼ばれる。あるいは、環を形成する結合が、ペプチド連結（またはＩＵＰＡＣの真性ペプチド連結）だけである環状ペプチドは、好ましくはホモデチック環状ペプチドと呼ばれる。本発明によれば、ヘテロデチック環状ペプチドおよびホモデチック環状ペプチドの両方を使用することができる。一般に、２つ以上の、好ましくは３つ以上、さらにより好ましくは４つ以上のアミノ酸を含むペプチドは、環化され得る。原則として、環状ペプチドのアミノ酸の数は、限定されない。本発明によれば、環状ペプチド、特に環状オリゴペプチドは、一般に、２０個を超える、より好ましくは１５個を超える、さらにより好ましくは１０個を超える、特に６個または８個を超えるアミノ酸を含まない。
【０２１６】
用語「天然に存在するアミノ酸」、「天然に存在しないアミノ酸」および「合成修飾された天然に存在するアミノ酸」は、当技術分野で十分に理解されている。しかし、非天然アミノ酸、「合成修飾された天然に存在するアミノ酸」ならびに天然に存在するアミノ酸の示されていない一覧は、好ましくは、D. C. RobertsおよびF. Vellacioの「The Peptides」、Volume 5（1983年）、Academic Press、第VI章に見ることができる。
【０２１７】
一般に、用語「天然に存在しないアミノ酸」は、好ましくは、ペプチド結合を形成することができる少なくとも１つのカルボキシル基および少なくとも１つの第１級または第２級アミノ基を有する任意の小分子を含むことを企図する。用語「ペプチド」は、好ましくは、少なくとも１つのペプチド結合を有する任意の分子を含むことを企図する。用語「ペプチド」は、好ましくは、アミノ酸ではない１つまたは複数のリンカー、スペーサー、末端基または側鎖基を有する、先に定義の構造も包含する。
【０２１８】
本発明によれば、天然に存在するアミノ酸は、好ましくは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌからなる群から選択され、より好ましくは、そのＬ型から排他的に選択される。
【０２１９】
本発明によれば、天然に存在しないアミノ酸または合成修飾された天然に存在するアミノ酸は、好ましくは、以下からなる群から選択される：
ｉ）天然に存在するアミノ酸のＤ型、すなわち、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌのＤ型、
ｉｉ）Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌの、好ましくはそれらのＤ型およびＬ型の両方を含むＮ−アルキル誘導体、ならびに
ｉｉｉ）好ましくはＤ型およびＬ型の両方を含む、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（ＡｃＮＨ２）、Ｌｙｓ（ＡｃＳＨ）、Ｔｉｃ、Ａｓｐ（ＯＲ）、Ｃｈａ、Ｎａｌ、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、ｈｏｍｏ−Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｙａ、Ａｂｕ、Ａｃｈａ、Ａｃｐａ、Ａｈａ、Ａｈｄｓ、Ａｉｂ、Ａｏｓ、Ｎ−Ａｃ−Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄｅｇ、ｈＰｒｏ、Ｎｈｄｇ、ｈｏｍｏＰｈｅ、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｓａｒ、Ｔｉａ、ＴｉｃおよびＴｌｅ
［Ｒは、１〜１８個の炭素原子を有するアルキル、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、特に１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ａｃは、１〜１０個、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル、７〜１１個の炭素原子を有するアロイル、または８〜１２個の炭素原子を有するアラルカノイルである］。
【０２２０】
前記アミノ酸のＮ−アルキル誘導体に関して、アルキルは、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。しかし、アルキルはさらに、好ましくはｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルおよびｎ−ヘキサデシルからも選択される。
【０２２１】
本発明によれば、天然に存在しないアミノ酸は、好ましくは、天然に存在するアミノ酸のＤ型、すなわち、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌのＤ型からなる群から選択される。
【０２２２】
本発明によれば、合成修飾された天然に存在するアミノ酸は、好ましくは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌのＬ型のＮ−アルキル誘導体からなる群から選択され、Ｎ−アルキル残基は、好ましくは１〜１８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子からなる。
【０２２３】
本発明によれば、合成修飾された天然に存在するアミノ酸は、好ましくは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌのＬ型のＮ−メチル誘導体および／またはＮ−エチル誘導体からなる群から選択される。特に好ましくは、合成修飾された天然に存在するアミノ酸は、Ｎ−メチル−Ｇｌｙ、Ｎ−メチル−Ａｌａ、Ｎ−メチル−β−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ａｓｎ、Ｎ−メチル−Ａｓｐ、Ｎ−メチル−Ａｒｇ、Ｎ−メチル−Ｃｙｓ、Ｎ−メチル−Ｇｌｎ、Ｎ−メチル−Ｇｌｕ、Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｎ−メチル−Ｉｌｅ、Ｎ−メチル−Ｌｅｕ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｍｅｔ、Ｎ−メチル−Ｎｌｅ、Ｎ−メチル−Ｏｒｎ、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ、Ｎ−メチル−Ｐｒｏ、Ｎ−メチル−Ｓｅｒ、Ｎ−メチル−Ｔｈｒ、Ｎ−メチル−Ｔｒｐ、Ｎ−メチル−ＴｙｒおよびＮ−メチル−ＶａｌのＬ型からなる群から選択され、これらは好ましくは、ＮＭｅＧｌｙ、ＮＭｅＡｌａ、ＮＭｅβ−Ａｌａ、ＮＭｅＡｓｎ、ＮＭｅＡｓｐ、ＮＭｅＡｒｇ、ＮＭｅＣｙｓ、ＮＭｅＧｌｎ、ＮＭｅＧｌｕ、ＮＭｅＨｉｓ、ＮＭｅＩｌｅ、ＮＭｅＬｅｕ、ＮＭｅＬｙｓ、ＮＭｅＭｅｔ、ＮＭｅＮｌｅ、ＮＭｅＯｒｎ、ＮＭｅＰｈｅ、ＮＭｅＰｒｏ、ＮＭｅＳｅｒ、ＮＭｅＴｈｒ、ＮＭｅＴｒｐ、ＮＭｅＴｙｒおよびＮＭｅＶａｌとも呼ばれる。
【０２２４】
環状ペプチド同様に、非天然アミノ酸を含む環状ペプチドとして天然に存在するアミノ酸を排他的に含む環状ペプチドの調製は、当業者に周知である。例えば、従来の保護および活性化化学を使用することができる。一般に、第１のアミノ酸のアミノ官能基は、除去できるアミノ保護基によって保護され、第２のアミノ酸のカルボキシル官能基は、除去できるカルボキシル保護基によって保護される。適切なアミン保護基には、それに限定されるものではないが、ベンゾイルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（flourenylmethloxycarbonyl）（ＦＭＯＣ）が含まれる。カルボキシル基は、メチル、エチル、ベンジルまたはトリメチルシリルエステルなどの酸または塩基に不安定なエステルを形成することによって保護することができる。保護した後、第１および第２のアミノ酸を、Ｎ．Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）または１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）などのｉｎ  ｓｉｔｕ活性剤の存在下で水またはＤＭＦなどの適切な溶媒中で反応させて、ペプチド結合を形成する。いずれかのアミノ酸の側鎖上の反応性部分は、ＯＨおよびＳＨについてはｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジル、カルボキシル基についてはメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジル、Ａｒｇの−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ官能基については２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、ならびにＨｉｓのイミダゾール基についてはトリチルなどの保護基で保護される。カップリング反応後、第１のアミノ酸のアミノ基の選択的脱保護は、第２のアミノ酸のカルボキシル保護基を除去しない条件下で酸加水分解によって達成される。この手順は、アミノが保護されたさらなるアミノ酸で反復される。周知のＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ法などの固相合成は、本発明のペプチドの合成に特に有用である。一般に、環状ペプチドの合成は、例えば前述の通り、最初に所望の配列の直鎖ペプチドを合成するステップと、その後の環化ステップによって行われる。直鎖ペプチドを環状ペプチドに環化するための適切な方法および条件は、当技術分野で公知である。
【０２２５】
ペプチドへの非天然アミノ酸の組込みは、Hohsaka T、Sisido M 「Incorporation of non-natural amino acids into proteins」 Curr. Opin. Chem. Biol. 6: 809〜815頁（2002年)、Noren CJら、「A general method for site-specific incorporation of unnatural amino acids into proteins」 Science 244: 182〜188頁（1989年)、およびHodgson、David R.W.、Sanderson、John M.、「The Synthesis of Peptides and Proteins Containing Non-Natural Amino Acids」、Chem. Soc. Rev.、2004年、33、422〜430頁に記載されており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２２６】
本発明によれば、前記環状ペプチドまたは環状オリゴペプチドは、好ましくはホモデチック環状ペプチドまたはホモデチック環状オリゴペプチドである。用語「ホモデチック」、「ホモデチック環状ペプチド」およびホモデチック環状オリゴペプチドの意味は、当技術分野で公知である。本発明によれば、ホモデチック環状ペプチドまたはホモデチック環状オリゴペプチドは、好ましくは、環（または環状ペプチドの主鎖）がペプチド連結（またはＩＵＰＡＣの命名法によれば真性ペプチド連結）のアミノ酸残基のみからなる環状ペプチドである。
【０２２７】
特に好ましくは、前記環状オリゴペプチドは、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列（またはアミノ酸の一文字コードのＲＧＤ配列）を含む。本発明によれば、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列は、好ましくはそれぞれのＬ−アミノ酸を排他的に含み、すなわちＬ−Ａｒｇ、Ｌ−ＧｌｙおよびＬ−Ａｓｐを含む。
【０２２８】
本発明の好ましい環状ペプチドは、式Ｉの環状ペプチド
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ω）  Ｉ
［式中、Ωは、
ｈＰｒｏ、Ａｈｄｓ、Ａｏｓ、Ｎｈｄｇ、Ａｃｈａ、Ａｉｂ、Ａｃｐａ、Ｔｌｅ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＲ）、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（ＡｃＮＨ２）、Ｌｙｓ（ＡｃＳＨ）、Ｍｅｔ、Ｎａｌ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、ｈｏｍｏ−Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｒｏ、Ｐｙａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉａ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＶａｌ、およびそれらのＮ−アルキル誘導体のＬ型およびＤ型からなる群から選択される１〜４個、特に２個または３個のアミノ酸を含むアミノ酸部分配列であり、
Ｒは、１〜１８個の炭素原子を有するアルキル、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、特に１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ａｃは、１〜１０個、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル、７〜１１個の炭素原子を有するアロイル、または８〜１２個の炭素原子を有するアラルカノイルであり、特に１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルカノイルであり、
ただしΩは、少なくとも１つの天然に存在しないアミノ酸または合成修飾された天然に存在するアミノ酸、好ましくは少なくとも１つの天然に存在しないアミノ酸および少なくとも１つの合成修飾された天然に存在するアミノ酸、特に好ましくは１つの天然に存在しないアミノ酸および１つの合成修飾された天然に存在するアミノ酸を含む］、
ならびにその誘導体、塩および溶媒和物、より好ましくは薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物である。
【０２２９】
式Ｉの環状ペプチドでは、Ωは、特に好ましくは、好ましくは先／以下に定義の１つの天然に存在しないアミノ酸および１つの合成修飾された天然に存在するアミノ酸を含む。
【０２３０】
前述のアミノ酸がいくつかの鏡像異性形態で存在し得る場合、これらの形態およびそれらの混合物（例えば、ＤＬ型）のすべてが、例えば式Ｉの化合物の構成成分として先および以下に含まれる。例えば式Ｉの化合物の構成成分としてのアミノ酸には、それ自体公知の適切な保護基を提供することもできる。
【０２３１】
先および以下において、基ＸおよびＹは、別段の明確な記載がない限り式ＩａおよびＩｂの場合に示した意味を有する。前記基ＸおよびＹに使用されている文字は、好ましくはアミノ酸の対応する単一文字コードとは関係ない。
【０２３２】
本発明の環状ペプチドの好ましい群は、下位式Ｉａの環状ペプチド
シクロ−（ｎＡｒｇ−ｎＧｌｙ−ｎＡｓｐ−ｎＸ−ｎＹ）  Ｉａ
［式中、
ＸおよびＹは、各場合において互いに独立に、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＲ）、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（ＡｃＮＨ２）、Ｌｙｓ（ＡｃＳＨ）、Ｍｅｔ、Ｎａｌ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、ｈｏｍｏ−Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｒｏ、Ｐｙａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉａ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＶａｌであり、これらのアミノ酸残基は誘導体化されていてもよく、
Ｒは、１〜１８個の炭素原子を有するアルキル、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、特に１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ａｃは、１〜１０個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子を有するアルカノイル、７〜１１個の炭素原子を有するアロイル、または８〜１２個の炭素原子を有するアラルカノイルであり、
ｎは、置換基がないことを示すか、または７〜１８個の炭素原子を有するアルキル基Ｒ、ベンジルおよびアラルキル基からなる群から選択される、それぞれのアミノ酸残基のα−アミノ官能基上の置換基であり、特に、置換基がないことを示すか、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択される、それぞれのアミノ酸残基のα−アミノ官能基上の置換基であり、
ただし、少なくとも１つのアミノ酸残基は、置換基ｎを有し、さらに光学的に活性なアミノ酸およびアミノ酸誘導体の残基が含まれる場合には、Ｄ型およびＬ型の両方が含まれる］、
ならびにその誘導体、塩および溶媒和物、より好ましくは薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物である。
【０２３３】
式Ｉの環状ペプチドのより好ましい基は、式Ｉｂの環状ペプチド
シクロ−（ｎＡｒｇ−ｎＧｌｙ−ｎＡｓｐ−ｎＸ−ｎＹ）  Ｉｂ
［式中、ｎＸは、Ｄ−Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ（ＯＲ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｄ−Ｌｙｓ（ＡｃＮＨ２）、Ｄ−Ｌｙｓ（ＡｃＳＨ）、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、Ｄ−ｈｏｍｏ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｇ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｙａ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｉａ、Ｄ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−ＴｙｒまたはＤ−Ｖａｌ、より好ましくはＤ−Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、Ｄ−ｈｏｍｏ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−ＴｙｒまたはＤ−Ｖａｌから選択され、
ｎＹは、ＮＭｅＧｌｙ、ＮＭｅＡｌａ、ＮＭｅβ−Ａｌａ、ＮＭｅＡｓｎ、ＮＭｅＡｓｐ、ＮＭｅＡｒｇ、ＮＭｅＣｈａ、ＮＭｅＣｙｓ、ＮＭｅＧｌｎ、ＮＭｅＧｌｕ、ＮＭｅＨｉｓ、ＮＭｅＩｌｅ、ＮＭｅＬｅｕ、ＮＭｅＬｙｓ、ＮＭｅ  ＮＭｅＭｅｔ、ＮＭｅＮａｌ、ＮＭｅＮｌｅ、ＮＭｅＯｒｎ、ＮＭｅＰｈｅ、ＮＭｅＰｈｇ、ＮＭｅＰｒｏ、ＮＭｅＰｙａ、ＮＭｅＳｅｒ、ＮＭｅＴｈｒ、ＮＭｅＴｉａ、ＮＭｅＴｉｃ、ＮＭｅＴｒｐ、ＮＭｅＴｙｒまたはＮＭｅＶａｌ、より好ましくはＮＭｅＧｌｙ、ＮＭｅＡｌａ、ＮＭｅＡｓｎ、ＮＭｅＡｓｐ、ＮＭｅＡｒｇ、ＮＭｅＣｙｓ、ＮＭｅＧｌｎ、ＮＭｅＧｌｕ、ＮＭｅＬｙｓ、ＮＭｅＮａｌ、ＮＭｅＮｌｅ、ＮＭｅＰｈｅ、ＮＭｅＳｅｒ、ＮＭｅＴｈｒ、ＮＭｅＴｒｐ、ＮＭｅＴｙｒまたはＮＭｅＶａｌから選択され、
Ｒは、１〜１８個の炭素原子を有するアルキル、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、特に１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ａｃは、１〜１０個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子を有するアルカノイル、７〜１１個の炭素原子を有するアロイル、または８〜１２個の炭素原子を有するアラルカノイル、好ましくは１〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルカノイルである］、
ならびにその誘導体、塩および溶媒和物、より好ましくは薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物である。
【０２３４】
好ましくは、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの環状ペプチドは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ）ではない。
【０２３５】
本発明によれば、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列を含む環状ペプチドは、好ましくは天然のＬ立体配置のＡｒｇ、ＧｌｙおよびＡｓｐを含む。
【０２３６】
化合物のさらに好ましい基は、式Ｉａによって表すことができ、この場合アミノ酸残基ＸまたはＹの１つだけがＤ型で存在し、その他すべてはＬ立体配置である。
【０２３７】
さらに、特に好ましいのは、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの１つまたは複数の下で生じる化合物のあらゆる生理的に許容される塩である。
【０２３８】
化合物のさらに好ましい基は、下位式Ｉｂによって表すことができ、この場合アミノ酸残基ＸだけがＤ型で存在し、その他すべてはＬ立体配置である。
【０２３９】
本発明に関して特に好ましいのは、式Ｉｃの環状ペプチド
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）  Ｉｃ
ならびに／またはその誘導体、塩および溶媒和物、好ましくは薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物、特に薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物である。
【０２４０】
本発明に関してさらにより好ましいのは、式Ｉｄの環状ペプチド
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）  Ｉｄ
ならびに／またはその誘導体、塩および溶媒和物、好ましくは薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物、特に薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物である。
【０２４１】
本発明の環状ペプチド、特にＩ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄの環状ペプチド、ならびにそれらの調製のための出発材料は、好ましくは公知の方法によって、好ましくは文献（例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準書）に記載の通り、特に前記反応に適した公知の反応条件下で調製される。この文脈では、ここではさらに詳細には言及しない公知の変種を使用することもできる。
【０２４２】
所望に応じて、出発物質はｉｎ  ｓｉｔｕで形成することもでき、その結果その出発物質は、反応混合物からは単離されないがすぐに反応して、本発明の環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄの環状ペプチドをさらに生成する。
【０２４３】
本発明の環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄの環状ペプチドは、加溶媒分解、特に加水分解によって、または水素化分解によってそれらの官能性誘導体から遊離させることによって得ることができる。
【０２４４】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、１つまたは複数の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに適切な保護アミノ基および／またはヒドロキシル基を含有する材料、好ましくは、窒素原子に結合している水素原子の代わりにアミノ保護基を担持する材料であり、その例は、ＮＨ２基の代わりにＮＨＲ’基（Ｒ’は、アミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺである）を含有している式Ｉに相当する材料である。
【０２４５】
他の好ましい出発材料は、ヒドロキシル基の水素原子の代わりにヒドロキシル保護基を担持する材料、例えば式Ｉに相当するが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ’’Ｏ−フェニル基（Ｒ’’は、ヒドロキシル保護基である）を含有する材料である。
【０２４６】
出発材料の分子中には、２つ以上の同一のまたは異なる保護アミノ基および／またはヒドロキシル基が存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、多くの場合、それらは選択的に排除することができる。
【０２４７】
表現「アミノ保護基」は、一般に公知であり、アミノ基を化学反応から保護する（遮断する）のに適しているが、所望の化学反応が分子の他の位置で行われた後に容易に除去できる基に関する。かかる基の典型は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラキル（arakyl）基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）後に除去されるので、それらの性質およびサイズは、別段重要ではないが、好ましいのは１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものである。用語「アシル基」は、本発明の方法に関連してその最も広範な意味で解釈されるべきである。この用語には、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸由来のアシル基、特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、および中でもアラルコキシカルボニル基が含まれる。かかるアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルまたはトルオイルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシ（trichlorethoxy）−カルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシ−カルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルキルオキシカルボニル；およびＭｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、ならびにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【０２４８】
表現「ヒドロキシル保護基」も一般に公知であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護するのに適しているが、所望の化学反応が分子の他の位置で行われた後に容易に除去できる基に関する。かかる基の典型は、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、およびアルキル基である。ヒドロキシル保護基は、やはり所望の化学反応または反応順序後に除去されるので、それらの性質およびサイズは重要ではないが、好ましいのは１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有するものである。ヒドロキシル保護基の例には、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルが含まれ、特に好ましいのは、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。アスパラギン酸およびグルタミン酸のＣＯＯＨ基は、好ましくはそれらのｔｅｒｔ−ブチルエステルの形態（例えば、Ａｓｐ（ＯＢｕｔ））で保護される。
【０２４９】
出発材料として使用されるべき本発明の環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄの環状ペプチドの官能性誘導体は、例えば、Merrifield（B.F. Gysin and R.B. Merrifield、J. Am. Chem. Soc. 94、3102 ff. (1972年)）の固相法を含み、前述の特許出願文書および標準書に記載の通り、アミノ酸およびペプチド合成の慣習的な方法によって調製することができる。
【０２５０】
本発明の環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄの環状ペプチドの化合物の、それらの官能性誘導体からの遊離は、好ましくは、使用される保護基に応じて、例えば強酸、好都合にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、また塩酸もしくは硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸、またはベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて実施される。さらなる不活性な溶媒の存在も可能であるが、必ずしも必要ではない。適切な不活性な溶媒は、好ましくは有機、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、およびメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。前述の溶媒の混合物も適している。ＴＦＡは、好ましくはさらなる溶媒の添加なしに過剰で使用され、過塩素酸は、酢酸および７０％過塩素酸の９：１比の混合物の形態で使用される。切断の反応温度は、好都合には約０〜約５０°であり、切断は、好ましくは１５〜３０°（室温）で実施される。
【０２５１】
基ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒは、例えば、好ましくは１５〜３０°でジクロロメタン中ＴＦＡまたはジオキサン中約３〜５ＮのＨＣｌを使用して除去することができ、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０°でＤＭＦ中ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％溶液を用いて排除することができる。
【０２５２】
水素化分解によって除去できる保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒（例えば、好ましくは木炭などの支持体上の、パラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で水素を用いる処理によって排除することができる。この文脈の適切な溶媒は、先に列挙したもの、特に、例えばメタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、概して約０〜１００°の温度および約１〜２００バールの圧力、好ましくは２０〜３０°および１〜１０バールで実施される。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中５〜１０％Ｐｄ−Ｃで、またはギ酸（formiate）アンモニウム（Ｈ２の代わり）を使用してメタノール／ＤＭＦ中Ｐｄ−Ｃで２０〜３０°において容易に行われる。
【０２５３】
本発明の環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄの環状ペプチドは、好ましくはペプチド合成の条件下で、所望の環状ペプチドと同じアミノ酸配列を有する直鎖ペプチドを環化することによって得ることもできる。この場合、反応は、好都合には、例えばHouben-Weyl、1.c.、Volume 15/II、1〜806頁（1974年)に記載の通り、ペプチド合成の慣習的な方法に従って実施される。
【０２５４】
反応は、好ましくは脱水剤、例えばＤＣＣＩまたはＥＤＣＩなどのカルボジイミド、さらにはプロパンホスホン酸無水物（Angew. Chem. 92、129頁（1980年)参照）、ジフェニルホスホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンの存在下で、不活性な溶媒、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦもしくはジメチルアセトアミドなどのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、またはこれらの溶媒の混合物中、約−１０〜４０°、好ましくは０〜３０°の温度で実施される。分子間ペプチド結合よりも分子内環化を促進するために、希釈溶液中で作業するのが好都合である（希釈原則）。
【０２５５】
所望の環状ペプチドと同じアミノ酸配列を有する直鎖ペプチドの代わりに、前記直鎖ペプチドの適切な反応性誘導体は、反応において、例えば反応基が保護基によって途中で遮断される反応において使用することもできる。前記直鎖ペプチドは、例えば、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを添加することによってｉｎ  ｓｉｔｕで好都合に形成されるそれらの活性化エステルの形態で使用することができる。
【０２５６】
環状ペプチドの製造のための出発材料は、市販されている新しいものか、または当技術分野で公知の方法によって容易に利用可能なものである。いずれの場合も、これらの出発材料は、好ましくは公知の方法によって、例えばペプチド合成および保護基の排除の前述の方法によって調製することができる。
【０２５７】
それ自体式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄの化合物に相当するシクロペプチドの誘導体化は、好ましくは、アミンのアルキル化、カルボン酸のエステル化、または脂肪族炭素原子における求核性置換について公知であり、有機化学の任意の標準書、例えばJ. March、Adv. Org. Chem.、John Wiley & Sons N.Y.(1985年)に記載の通り、それ自体公知の方法によって同様に行われる。
【０２５８】
本発明の環状ペプチドの塩基、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄの環状ペプチドの塩基は、酸を使用して関連する酸付加塩に変換することができる。この反応に適した酸は、特に、生理的に許容される塩を生じる酸である。したがって、無機酸を使用することができ、その例は、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、ならびに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン−モノ−および−ジスルホン酸、ラウリル硫酸である。生理的に許容されない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために使用することができる。
【０２５９】
あるいは、本発明の環状ペプチドの酸、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄの環状ペプチドの酸は、塩基との反応によってその生理的に許容される金属塩またはアンモニウム塩の１つに変換することができる。この文脈の特に適切な塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウム塩、ならびに置換アンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−またはジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−またはトリエタノールアンモニウム塩、シクロヘキシルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、ならびに例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミンまたはアルギニンもしくはリシンとの塩である。
【０２６０】
本発明のすべての態様に好ましい環状ペプチドは、好ましくは式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄの環状ペプチドからなる群から選択され、より好ましくは式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄの環状ペプチドからなる群から選択され、さらにより好ましくは式Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄの環状ペプチドからなる群から選択され、特に好ましくは式Ｉｃおよび／またはＩｄの環状ペプチドからなる群から選択される。
【０２６１】
本発明によれば、少なくとも１つのシクロペプチドは、好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／もしくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）、ならびに／またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【０２６２】
本発明によれば、少なくとも１つのシクロペプチドは、特に好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）、ならびに／またはその塩もしくは溶媒和物から選択される。
【０２６３】
特に好ましくは、少なくとも１つのシクロペプチドは、好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその塩もしくは溶媒和物である。
【０２６４】
式シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）のペプチドは、好ましくは、薬学的に許容される塩、より好ましくは薬理学的に許容される塩酸塩として使用され、特に好ましくは、それ自体が化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である内（または内部）塩として適用される。
【０２６５】
式シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）のペプチドに関して、以下の種類の名称筆記は、好ましくは等価と見なされるべきである。
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−［ＮＭｅ］Ｖａｌ）＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−［ＮＭｅ］−Ｖａｌ）＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）＝シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）＝シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）＝ｃＲＧＤｆＮＭｅＶ＝ｃ（ＲＧＤｆＮＭｅＶ）。
【０２６６】
式シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）のペプチドは、好ましくはＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅとも呼ばれ、これは前記化合物のＩＮＮ（国際一般名）である。
【０２６７】
式シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）のペプチドは、同出願人のEP0 770 622 A、US6,001,961、WO00/15244およびPCT/US07/01446にも記載されており、その開示は、参照によって本願に明確に組み込まれる。
【０２６８】
オリゴペプチド、好ましくは本発明に従って使用される環状オリゴペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄの環状オリゴペプチドは、非常に有用な特性を有する。特にこれらのオリゴペプチドは、β３−またはβ５−インテグリン受容体とリガンドとの相互作用を好ましくはモジュレートし、特に好ましくは阻害する状況では、インテグリン阻害剤として作用する。該化合物は、好ましくは、インテグリンａＶβ３、ａＶβ５および／またはａＩＩβ３の場合に特に活性があり、より好ましくは、インテグリンａＶβ３および／またはａＶβ５の場合に特に活性があるが、好ましくはａＶβ１−、ａＶβ６−および／またはａＶβ８受容体に対しても活性がある。これらの作用は、例えば、J.W. Smithら、J. Biol. Chem. 265、12267〜12271頁（1990年)に記載の方法に従って実証することができる。
【０２６９】
［１６］したがって、好ましいのは、オリゴペプチドがＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−部分配列を含む、本明細書に記載の、または段落番号［１］〜［１５］の１つもしくは複数および／もしくはそれに関係する段落に記載の組成物である。
【０２７０】
［１７］好ましいのは、オリゴペプチドが環状オリゴペプチドである、本明細書に記載の、または段落番号［１］〜［１６］の１つもしくは複数および／もしくはそれに関係する段落に記載の組成物である。
【０２７１】
［１８］好ましいのは、オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）ならびに薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される、本明細書に記載の、または段落番号［１］〜［１７］の１つもしくは複数および／もしくはそれに関係する段落に記載の組成物である。
【０２７２】
［１９］好ましいのは、オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドが、２０℃または２５℃、好ましくは２０℃で、１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１２ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、特に４ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）ならびに薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される、本明細書に記載の、または段落番号［１］〜［１８］の１つもしくは複数および／もしくはそれに関係する段落に記載の組成物である。
【０２７３】
本発明によれば、少なくとも１つのシクロペプチドは、特に好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその塩もしくは溶媒和物から選択される。
【０２７４】
特に好ましいのは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその塩もしくは溶媒和物の固体形態、より好ましくは固体非晶質および／または結晶形を含む固体材料である。特に好ましいのは、２０℃で１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその塩もしくは溶媒和物の固体形態、より好ましくは非晶質および／または結晶固体形態を含む固体材料である。好ましくは、２０℃における水溶性は、２０ｍｇ／ｍｌ以下、より好ましくは１８ｍｇ／ｍｌ以下、さらにより好ましくは１５ｍｇ／ｍｌ以下、さらにより好ましくは１２ｍｇ／ｍｌ、特に１０ｍｇ／ｍｌ以下である。好ましくは、２０℃における水溶性は、１ｍｇ／ｍｌ以上、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ以上、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ以上、さらにより好ましくは４ｍｇ／ｍｌ以上、特に６ｍｇ／ｍｌ以上であるが、溶解性について示した先の所与の上限を超えないことが好ましい。したがって、２０℃における水溶性は、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１２ｍｇ／ｍｌ、特に４ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの範囲、例えば約４ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌまたは約１３ｍｇ／ｍｌである。
【０２７５】
前記環状オリゴペプチド（複数可）の水溶性を決定する方法は、当技術分野で公知である。好ましくは、２０℃または２５℃、好ましくは２０℃における水溶性は、水中で、前記環状オリゴペプチド（複数可）溶液のおよそ中性のｐＨにおいて決定される。さらにより好ましくは、２０℃または２５℃、好ましくは２０℃における水溶性は、水中で、前記環状オリゴペプチド（複数可）溶液のｐＨ＝７＋／−０．５において決定される。したがって溶解性は、好ましくは２０℃または２５℃、好ましくは２０℃の水中で、約６．８、約７．０または約７．４のｐＨ値などの６．５〜７．５の範囲、より好ましくは６．５〜７．０の範囲のｐＨで決定される。
【０２７６】
２０℃または２５℃、好ましくは２０℃における式シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）のペプチドの内（または内部）塩の水溶性は、好ましくは約６．８のｐＨ値に相当する、特に好ましくは６．７〜６．９の範囲のｐＨ値に相当する等電点において決定されるのが好ましい。
【０２７７】
これに関して好ましいのは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその塩の非晶質固体形態および結晶固体形態、より好ましくは結晶固体形態、好ましくはそれらを含有する固体材料である。これに関して特に好ましいのは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の非晶質固体形態および結晶固体形態、より好ましくは結晶固体形態、好ましくはそれらを含有するか、またはそれらからなる固体材料である。
【０２７８】
これに関して好ましいのは、結晶固体形態、より好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または溶媒和物もしくは無水物であるその塩の結晶固体形態、好ましくはそれらを含有するか、またはそれらからなる固体材料である。
【０２７９】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の塩、特に内塩は、溶媒和物または無水物として存在することができる。シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の溶媒和物および無水物、より好ましくは無水物、特に無水物の結晶形が特に好ましく、それらを含有するか、またはそれらからなる固体材料が好ましい。
【０２８０】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の結晶形を含む、特にシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の結晶形を含む好ましい固体材料を、以下に詳説する。
【０２８１】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または｛［（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（３−グアニジノ−プロピル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１，４，７，１０，１３−ペンタアザ−シクロペンタデス−２−イル］−酢酸｝は、当初１９９７年に刊行された特許文書／特許出願文書US6,001,961およびEP0 770 622に最初に記載された。前記特許文書では、前記化合物の様々な塩の形態、例えば塩酸塩、酢酸塩およびメタンスルホン酸塩が記載されている。その後、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の内塩をもたらす改善された製造方法が、WO00/53627に記載された。しかし、記載の手順に従って得られた固体は、非晶質材料であると思われた。
【０２８２】
以下、１つまたは複数の結晶形のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を含む新しい固体材料を記載する。
【０２８３】
好ましい固体材料を以下に記載する。
式Ｉｄの化合物の固体材料
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）  （Ｉｄ）
前記固体材料は、
ａ＝９．５±０．５Å、
ｂ＝２３．０±５．０Å、および
ｃ＝１４．７±１．０Å
の格子定数を有する単位胞を特徴とする、式Ｉｄの化合物の１つまたは複数の結晶形を含む。
【０２８４】
前記単位胞は、好ましくは結晶学的単位胞または結晶学的に決定された単位胞である。
【０２８５】
前記単位胞では、角度αは、好ましくは９０°±２°であり、角度βは、好ましくは９０°±２°であり、かつ／または角度γは、好ましくは９０°±２°である。
【０２８６】
好ましくは、前記固体材料は、少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、さらにより好ましくは６０重量％、特に少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％の、先および／または以下に定義の式Ｉｄの化合物の１つまたは複数の結晶形を含む。例えば、前記固体材料は、約２５、約５０、約７５、約９５または約９９重量％の、先および／または以下に定義の式Ｉｄの化合物の１つまたは複数の結晶形を含む。
【０２８７】
特に好ましくは、固体材料は、少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも３０モル％、さらにより好ましくは６０モル％、特に少なくとも９０モル％、または少なくとも９５モル％の、先および／または以下に定義の式Ｉｄの化合物の１つまたは複数の結晶形を含む。例えば固体材料は、約２５、約５０、約７５、約９５または約９９モル％の、先および／または以下に定義の式Ｉｄの化合物の１つまたは複数の結晶形を含む。
【０２８８】
本明細書に記載の固体材料について記載の重量百分率は、好ましくは、前記固体材料に含有される先／以下に定義の１つまたは複数の結晶形の重量と、前記固体材料に含有される式Ｉｄの化合物の総重量との比に関係する。換言すれば、記載の重量百分率は、好ましくは式Ｉｄの化合物の総重量に対する、先および／または以下に定義の１つまたは複数の結晶形の合計の重量百分率である。したがって、本明細書に記載の固体材料中の１つまたは複数の結晶形の含量について記載の重量百分率は、好ましくは前記固体材料に含有される式Ｉｄの化合物以外の化合物または不純物の量または含量とは独立である。
【０２８９】
前記固体材料に関する１つまたは複数の結晶形は、好ましくは、固体材料が、先および／または以下に定義の格子定数以内の単位胞を有する式Ｉｄの化合物の少なくとも１つもしくは複数の結晶形もしくは修飾形を含むことを意味し、または固体材料が、先および／または以下に定義の格子定数以内の単位胞をそれぞれ有する式Ｉｄの化合物の２つ以上、例えば２つもしくは３つの結晶形もしくは修飾形の混合物を含むことを意味する。
【０２９０】
好ましくは、固体材料は、先および／または以下に定義の式Ｉｄの化合物の１つ、２つ、３つまたは４つの結晶形を含む。
【０２９１】
より好ましくは、固体材料は、
ＵＬＰ１：ａ１＝９．５±０．５Å、
ｂ１＝２６．０±１．５Å、および
ｃ１＝１４．３±０．７Å、
ならびに
ＵＬＰ２：ａ２＝９．８±０．５Å、
ｂ２＝２０．０±１．５Å、および
ｃ２＝１５．４±０．７Å
からなる群から選択される格子定数を有する単位胞（ＵＬＰ）をそれぞれ有する、式Ｉｄの化合物の１つまたは複数、好ましくは１つ、２つの、３つまたは４つ、さらにより好ましくは１つまたは２つの結晶形を含む。
【０２９２】
より好ましくは、固体材料は、
ＵＬＰ１：ａ１＝９．５±０．３Å、
ｂ１＝２６．０±１．０Å、および
ｃ１＝１４．３±０．５Å、
ならびに
ＵＬＰ２：ａ２＝９．８±０．３Å、
ｂ２＝２０．０±１．０Å、および
ｃ２＝１５．４±０．５Å
からなる群から選択される格子定数を有する単位胞（ＵＬＰ）をそれぞれ有する、式Ｉｄの化合物の１つまたは複数、好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ、さらにより好ましくは１つまたは２つの結晶形を含む。
【０２９３】
格子定数を有する単位胞ＵＬＰ１および／またはＵＬＰ２では、角度αは、好ましくは９０°±２°であり、角度βは、好ましくは９０°±２°であり、かつ／または角度γは、好ましくは９０°±２°である。
【０２９４】
好ましくは、格子定数を有する単位胞ＵＬＰ１は、あるいはまたはさらには、好ましくはさらに、前記単位胞内の式Ｉｄの化合物の約４つの分子の含量を特徴とし得る。
【０２９５】
格子定数を有する単位胞ＵＬＰ２では、角度αは、好ましくは９０°±０．５°であり、角度βは、好ましくは９０°±０．５°であり、かつ／または角度γは、好ましくは９０°±０．５°である。格子定数を有する単位胞ＵＬＰ２では、角度α、βおよびγは、より好ましくは９０°±０．１°である。
【０２９６】
好ましくは、格子定数を有する単位胞ＵＬＰ２は、あるいはまたはさらには、好ましくはさらに、前記単位胞内の式Ｉｄの化合物の約４つの分子の含量を特徴とし得る。
【０２９７】
より好ましくは、固体材料は、
ａ＝９．８±０．１Å、ｂ＝１９．５±０．５Åおよびｃ＝１５．４±０．１Åの格子定数を有する単位胞を特徴とする結晶形Ａ１、
ａ＝９．４±０．１Å、ｂ＝２５．９±０．５Åおよびｃ＝１４．１±０．１Åの格子定数を有する単位胞を特徴とする結晶形Ｓ１、
ａ＝９．３±０．１Å、ｂ＝２６．６±０．５Åおよびｃ＝１４．７±０．１Åの格子定数を有する単位胞を特徴とする結晶形Ｓ２、ならびに
ａ＝９．６±０．１Å、ｂ＝２５．９±０．５Åおよびｃ＝１３．９±０．１Åの格子定数を有する単位胞を特徴とする結晶形Ｓ３
から選択される、式Ｉｄの化合物の１つまたは複数、好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ、さらにより好ましくは１つまたは２つの結晶形を含む。
【０２９８】
より好ましくは、固体材料は、
ａ＝９．８±０．１Å、ｂ＝１９．５±０．５Åおよびｃ＝１５．４±０．１Å、好ましくはα＝β＝γ＝９０°±１°、特にα＝β＝γ＝９０°の格子定数を有する単位胞を特徴とする結晶形Ａ１、
ａ＝９．４±０．１Å、ｂ＝２５．９±０．５Åおよびｃ＝１４．１±０．１Å、好ましくはα＝β＝γ＝９０°±２°、特にα＝９０°±１°、β＝９１°±１、γ＝９０°±１°、特にα＝９０°、β＝９１．２°、γ＝９０°の格子定数を有する単位胞を特徴とする結晶形Ｓ１、
ａ＝９．３±０．１Å、ｂ＝２６．６±０．５Åおよびｃ＝１４．７±０．１Å、好ましくはα＝β＝γ＝９０°±１°、特にα＝β＝γ＝９０°の格子定数を有する単位胞を特徴とする結晶形Ｓ２、ならびに
ａ＝９．６±０．１Å、ｂ＝２５．９±０．５Åおよびｃ＝１３．９±０．１Å、好ましくはα＝β＝γ＝９０°±１°、特にα＝β＝γ＝９０°の格子定数を有する単位胞を特徴とする結晶形Ｓ３
から選択される、式Ｉｄの化合物の１つまたは複数、好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ、さらにより好ましくは１つまたは２つの結晶形を含む。
【０２９９】
結晶形Ｓ１、Ｓ２およびＳ３は、好ましくは溶媒和物としてさらに特徴付けられる。
【０３００】
好ましくは、結晶形Ｓ１、Ｓ２およびＳ３は、あるいはまたはさらには、好ましくはさらに、前記単位胞内の式Ｉｄの化合物の約４つの分子の含量を特徴とし得る。
【０３０１】
結晶形Ａ１、Ｓ２および／またはＳ３は、さらに、好ましくは斜方晶単位胞を特徴とする。
【０３０２】
結晶形Ｓ１は、さらに、好ましくは単位胞における単斜を特徴とする。
【０３０３】
好ましくはそれに限定されるものではないが、ａ、ｂ、ｃ、α、βおよび／またはγを含む単位胞および格子定数は、当業者に公知の結晶学的パラメータである。したがってこれらは、当技術分野で公知の方法に従って決定することができる。これらのパラメータは、好ましくは単位胞の斜方晶および／または単斜形態にも当てはまる。
【０３０４】
先の所与の単位胞およびそれに関係する格子定数は、好ましくは標準方法、例えば欧州薬局方、第６版、第２．９．３３章および／またはRolf Hilfiker、‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry'、Wiley-VCH. Weinheim 2006 (第６章: X-Ray Diffraction)および／またはH.G. Brittain、‘Polymorphism in Pharmaceutical Solids、Vol. 95、Marcel Dekker Inc.、New York 1999年 （第６章およびその参考文献）に記載の方法または技術に従って、Ｘ線回折、より好ましくは単結晶Ｘ線回折および／または粉末Ｘ線回折によって決定される。
【０３０５】
あるいは好ましくは、先の所与の単位胞およびそれに関係する格子定数は、好ましくは、
グラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えたＯｘｆｏｒｄ  ＤｉｆｆｒａｃｔｉｏｎのＸＣａｌｉｂｕｒ回折計で、Ｍｏ  Ｋα放射線を使用して、好ましくは２９８Ｋ±５Ｋの温度で実施され、かつ／または
グラファイトモノクロメーターおよびシンチレーションカウンターを備えたＮｏｎｉｕｓのＣＡＤ４  ４軸回折計で、Ｍｏ  Ｋα放射線を使用して、好ましくは２９８Ｋ±５Ｋの温度で実施される単結晶Ｘ線によって、任意選択によりさらなる構造データと一緒に得ることができる。
【０３０６】
先の所与の単位胞およびそれに関係する格子定数は、好ましくは標準方法、例えば欧州薬局方、第６版、第２．９．３３章および／またはRolf Hilfiker、‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry'、Wiley-VCH. Weinheim 2006 (第６章: X-Ray Diffraction)および／またはH.G. Brittain、‘Polymorphism in Pharmaceutical Solids、Vol. 95、Marcel Dekker Inc.、New York 1999年 （第６章およびその参考文献）に記載の方法または技術に従って、Ｘ線回折、より好ましくは粉末Ｘ線回折によって決定される。
【０３０７】
前述および／または下記の固体材料中、高含量の先および／または以下に定義の１つまたは複数の結晶形が一般に好ましい。
【０３０８】
本発明の組成物における使用に好ましい固体材料は、同出願人のPCT/EP2010/003100、標題「｛［（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（３−グアニジノ−プロピル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１，４，７，１０，１３−ペンタアザ−シクロペンタデス−２−イル］−酢酸｝の新しい固体材料およびそれらを得るための方法」に記載されており、その開示は、その全体が参照によって本願に組み込まれる。
【０３０９】
式Ｉｄの化合物の１つまたは複数の結晶形から本質的になる前述および／または下記の固体材料は、
ａ＝９．５±０．５Å、
ｂ＝２３．０±５．０Å、および
ｃ＝１４．７±１．０Å
の格子定数を有する単位胞を特徴とし、特に前述および／または下記の通りを特徴とする。
【０３１０】
式Ｉｄの化合物の１つまたは複数の結晶形から本質的になるとは、好ましくは、前記固体材料に含有される式Ｉｄの化合物が、式Ｉｄの化合物の前記１つもしくは複数の結晶形から本質的に選択されることを意味し、または換言すれば前記固体形態の１つもしくは複数の結晶形が、必須量の前記固体形態の式Ｉｄの化合物を提供することを意味する。これに関してより具体的に、本質的とは、好ましくは前記固体形態の１つまたは複数の結晶形が、前記固体形態の式Ｉｄの化合物の量の９０％以上、好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９９％以上、特に９９．９％以上を提供することを意味する。これに関して、記載の百分率（％）は、好ましくはモル％および重量％から選択され、特に好ましくはモル％である。
【０３１１】
前記量は、本明細書に記載の１つの単結晶形によって、または本明細書に記載の２つ以上の結晶形の混合物によって提供され得る。好ましくは、前記量は、本明細書に記載の１つの単結晶形よって提供される。より好ましくは、前記量は、本明細書に記載の結晶形Ａ１、結晶形Ｓ１、結晶形Ｓ２および結晶形Ｓ３から選択される１つの単結晶形によって提供される。
【０３１２】
結晶形Ａ１、結晶形Ｓ１、結晶形Ｓ２および結晶形Ｓ３は、同出願人のPCT/EP2010/003100にさらに記載されており、その開示は、全体が参照によって本願に組み込まれる。
【０３１３】
固体材料が、本明細書に記載の結晶形の２つ以上を含む場合、これらの結晶形の１つが、好ましくは主な結晶形であり、存在する１つまたは複数のさらなる結晶形は、少量で存在する。主な結晶形は、好ましくは存在する結晶形の総量の６０重量％以上、より好ましくは７５％以上、さらにより好ましくは９０％以上、特に９５％または９９％以上を提供する。これに関して、所与の百分率（％）は、好ましくはモル％および重量％から選択され、特に好ましくはモル％である。
【０３１４】
別段特定されない限り、化合物および／または溶媒について本明細書に記載の百分率（または％）は、好ましくは重量百分率またはモルパーセントのいずれか、好ましくはモルパーセントである。本明細書に記載の固体材料における１つまたは複数の結晶形の含量および適用できる場合には本明細書に記載の固体材料における２つ以上の結晶形の比は、それに限定されるものではないが、粉末Ｘ線回折、ラマン分光法および赤外分光法を含む方法を介して有利に決定することができ、より好ましくは、粉末Ｘ線回折、ラマン分光法および／または赤外分光法によって決定されるので、それに関係する値（％）は、別段明確に定められていない場合、特に好ましくはモルパーセント値である。
【０３１５】
好ましくは、別段特定されない限り、
ｉ）透過、特にＩＲ透過、ラマン強度などのスペクトルデータ、
ｉｉ）粉末Ｘ線回折強度（ＰＸＲＤ強度（intensitiel））、および／または
ｉｉｉ）もしくは相対湿度（ｒｈまたはｒ．ｈ．）などの分析パラメータ等
に関する本明細書に記載の百分率（または％）は、好ましくは相対的百分率（すなわち、それぞれの最大値のパーセント）である。
【０３１６】
本発明の好ましい目的は、本明細書に記載の、特に前述および／または下記の式Ｉｄの化合物の１つまたは複数の結晶形である。
【０３１７】
好ましくは、式Ｉｄの化合物の１つまたは複数の結晶形は、単斜単位胞または斜方晶単位胞を有する前述および／または下記の結晶形から選択される。
【０３１８】
好ましくは、式Ｉｄの化合物の１つまたは複数の結晶形は、無水物および溶媒和物から選択される。
【０３１９】
好ましくは、本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１は、あるいはまたはさらには、＞２８２℃、より好ましくは２８８±５℃以上、特に２８８±５℃の融解／分解温度を特徴とし得る。
【０３２０】
本明細書に記載の融解／分解温度および／または熱挙動は、好ましくはＤＳＣ（示差走査熱量測定）およびＴＧＡ（熱重量分析）によって決定される。ＤＳＣおよび／もしくはＴＧＡ法または一般に熱分析法ならびにそれらを決定するための適切な装置は、例えば適切な標準技術が記載されている欧州薬局方、第６版、第２．０２．３４章から当技術分野で公知である。より好ましくは、融解／分解温度または挙動および／または熱分析には、一般に、好ましくは欧州薬局方、第６版、第２．０２．３４章に記載の通り、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ８２１および／またはＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ  ８５１が使用される。
【０３２１】
熱分析（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分；Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ  ８５１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分）および先に示した融解／分解温度を示すＤＳＣおよびＴＧＡ測定値を、図１および図２に示す。
【０３２２】
好ましくは、本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１は、あるいはまたはさらには、粉末Ｘ線回折、より好ましくは以下に示す１つまたは複数の粉末Ｘ線ピークを含む、より好ましくは以下に示す６つ以上の粉末Ｘ線ピークを含む、さらにより好ましくは以下に示す８つ以上の粉末Ｘ線ピークを含む、特に以下に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けることができる。
【０３２３】
【表２】
0005946770.tif 000028
【０３２４】
またはより好ましくは、
【０３２５】
【表３】
0005946770.tif 000029
【０３２６】
好ましくは、本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１は、あるいはまたはさらには、粉末Ｘ線回折、より好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けることができる。
【０３２７】
【表４】
0005946770.tif 000030
【０３２８】
またはより好ましくは、
【０３２９】
【表５】
0005946770.tif 000031
【０３３０】
好ましくは、本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１は、あるいはまたはさらには、粉末Ｘ線回折、より好ましくは以下に示す１つまたは複数の粉末Ｘ線ピークを含む、より好ましくは以下に示す１０以上の粉末Ｘ線ピークを含む、さらにより好ましくは以下に示す１２以上の粉末Ｘ線ピークを含む、特に以下に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けることができる。
【０３３１】
【表６】
0005946770.tif 000032
【０３３２】
またはより好ましくは、
【０３３３】
【表７】
0005946770.tif 000033
【０３３４】
粉末Ｘ線回折、より好ましくは粉末Ｘ線回折パターンは、好ましくは本明細書に記載の通り実施し、または決定され、特に欧州薬局方、第６版、第２．９．３３章に記載の標準技術によって実施し、または決定され、さらにより好ましくは、パラメータＣｕ−Ｋα１放射線および／またはλ＝１．５４０６Åを用いて、好ましくはＳｔｏｅ  ＳｔａｄｉＰ  ６１１  ＫＬ回折計で得られる。
【０３３５】
図３は、結晶形Ａ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【０３３６】
好ましくは、本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１は、あるいはまたはさらには、単結晶Ｘ線構造データ、例えば、好ましくはグラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えた回折計で、好ましくはＭｏ  Ｋα放射線を使用して好ましくは２９８Ｋ±５Ｋの温度で得られる、さらにより好ましくはグラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えたＯｘｆｏｒｄ  ＤｉｆｆｒａｃｔｉｏｎのＸＣａｌｉｂｕｒ回折計で、Ｍｏ  Ｋα放射線を使用して約２９８Ｋで得られる単結晶Ｘ線構造データによって特徴付けることができる。
【０３３７】
得られた単結晶Ｘ線構造データによれば、式Ｉｄの化合物の無水物、特に結晶形Ａ１は、格子定数ａ＝９．８Å、ｂ＝１５．４Å、ｃ＝１９．５Å（±０．１Å）を有する斜方晶空間群Ｐ２１２１２１で結晶化し、単位胞体積は、好ましくは２９４０（±１０）Å３である。
【０３３８】
単結晶構造から、形態Ａ１は、無水物または非溶媒和物（ansolvate）を表すことが明らかである。
【０３３９】
単結晶Ｘ線構造を図４に図示する。
【０３４０】
好ましくは、本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１は、あるいはまたはさらには、好ましくは丸括弧内に示した相対的強度と一緒に、以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１つまたは複数、より好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の６つ以上、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の９つ以上、特に以下に示すすべてのバンド位置（±２ｃｍ−１）を含む赤外分光法データによって特徴付けることができる：３４３１ｃｍ−１（ｓ）、３３３９ｃｍ−１（ｓ）、３１８９ｃｍ−１（ｓ）、２９６２ｃｍ−１（ｍ）、２８７２ｃｍ−１（ｍ）、１６７６ｃｍ−１（ｓ）、１６６０ｃｍ−１（ｓ）、１６１７ｃｍ−１（ｓ）、１４０７ｃｍ−１（ｓ）、１３１６ｃｍ−１（ｍ）、１２２４ｃｍ−１（ｍ）、１１８６ｃｍ−１（ｍ）、７１１ｃｍ−１（ｍ）。
【０３４１】
より好ましくは、本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１は、あるいはまたはさらには、好ましくは丸括弧内に示した相対的強度と一緒に、以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１つまたは複数、より好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の９つ以上、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１２以上、特に以下に示すすべてのバンド位置（±２ｃｍ−１）を含む赤外分光法データによって特徴付けることができる：３４３１ｃｍ−１（ｓ）、３３３９ｃｍ−１（ｓ）、３１８９ｃｍ−１（ｓ）、３０３１ｃｍ−１（ｍ）、２９６２ｃｍ−１（ｍ）、２８７２ｃｍ−１（ｍ）、１６７６ｃｍ−１（ｓ）、１６６０ｃｍ−１（ｓ）、１６１７ｃｍ−１（ｓ）、１５３９ｃｍ−１（ｓ）、１４９３ｃｍ−１（ｓ）、１４０７ｃｍ−１（ｓ）、１３５８ｃｍ−１（ｍ）、１３１６ｃｍ−１（ｍ）、１２４７ｃｍ−１（ｍ）、１２２４ｃｍ−１（ｍ）、１１８６ｃｍ−１（ｍ）、９９４ｃｍ−１（ｗ）、９２１ｃｍ−１（ｗ）、７１１ｃｍ−１（ｍ）、５９９ｃｍ−１（ｍ）。
【０３４２】
丸括弧内に示した相対的強度は、好ましくは以下に定義の通りである。＊「ｓ」＝強い（好ましくは透過率≦５０％）、「ｍ」＝中程度（好ましくは５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱い（好ましくは透過率＞７０％）
ＩＲまたはＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくは試料調製技術としてＫＢｒペレットを使用して得られる。
【０３４３】
ＩＲ分光法データは、好ましくはＦＴ−ＩＲ分光法によって得られる。ＩＲ分光法データまたはＦＴ−ＩＲ分光法データは、好ましくは欧州薬局方、第６版、第２．０２．２４章に記載の標準技術によって得られる。ＦＴ−ＩＲ−スペクトルの測定のために、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ  ２２分光計が使用される。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０３４４】
本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１のＦＴ−ＩＲスペクトルを、図５に示す。
【０３４５】
好ましくは、本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１は、あるいはまたはさらには、好ましくは丸括弧内に示した相対的強度と一緒に、以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１つまたは複数、より好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の９つ以上、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の９つ以上、特に以下に示すすべてのバンド位置（±２ｃｍ−１）を含むラマン分光法データによって特徴付けることができる：３０６４ｃｍ−１（ｗ）、２９７６ｃｍ−１（ｍ）、２９３４ｃｍ−１（ｍ）、２９１２ｃｍ−１（ｍ）、２８８１ｃｍ−１（ｍ）、１６０３ｃｍ−１（ｗ）、１２０９ｃｍ−１（ｗ）、１０２９ｃｍ−１（ｗ）、１００３ｃｍ−１（ｍ）、８５２ｃｍ−１（ｗ）。
【０３４６】
より好ましくは、本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１は、あるいはまたはさらには、好ましくは丸括弧内に示した相対的強度と一緒に、以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１つまたは複数、より好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１２以上、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１８以上、特に以下に示すすべてのバンド位置（±２ｃｍ−１）を含むラマン分光法データによって特徴付けることができる：３０６４ｃｍ−１（ｗ）、２９７６ｃｍ−１（ｍ）、２９３４ｃｍ−１（ｍ）、２９１２ｃｍ−１（ｍ）、２８８１ｃｍ−１（ｍ）、１６７７ｃｍ−１（ｗ）、１６４８ｃｍ−１（ｗ）、１６０３ｃｍ−１（ｗ）、１５８４ｃｍ−１（ｗ）、１４６５ｃｍ−１（ｗ）、１４０７ｃｍ−１（ｗ）、１３１４ｃｍ−１（ｗ）、１２４２ｃｍ−１（ｗ）、１２０９ｃｍ−１（ｗ）、１１２９ｃｍ−１（ｗ）、１０２９ｃｍ−１（ｗ）、１００３ｃｍ−１（ｍ）、９４３ｃｍ−１（ｗ）、９０１ｃｍ−１（ｗ）、８５２ｃｍ−１（ｗ）、６２３ｃｍ−１（ｗ）、５８９ｃｍ−１（ｗ）。
【０３４７】
丸括弧内に示した相対的強度は、好ましくは以下に定義の通りである。「ｓ」＝強い（好ましくは相対的ラマン強度≧０．０４）、「ｍ」＝中程度（好ましくは０．０４＞相対的ラマン強度≧０．０２）、「ｗ」＝弱い（好ましくは相対的ラマン強度＜０．０２）
ラマンまたはＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくは、それぞれの固体材料のための試料ホルダーとしてアルミニウムカップを使用して得られる。
【０３４８】
ラマン分光法データは、好ましくはＦＴ−ラマン分光法によって得られる。ラマン分光法データまたはＦＴ−ラマン分光法データは、好ましくは欧州薬局方、第６版、第２．０２．４８章に記載の標準技術によって得られる。ＦＴ−ラマン−スペクトルの測定のために、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ  １００分光計が使用される。ＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０３４９】
本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１のＦＴ−ラマンスペクトルを、図６に示す。
【０３５０】
好ましくは、本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１は、あるいはまたはさらには、２０℃または２５℃、好ましくは２０℃で５〜９ｍｇ／ｍＬの範囲、好ましくは６〜８ｍｇ／ｍＬの範囲の水溶性、特に２０℃または２５℃、好ましくは２０℃で約７ｍｇ／ｍＬの水溶性を特徴とし得る。
【０３５１】
好ましくは、本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１は、あるいはまたはさらには、動的水蒸気実験によって特徴付けることができる。その結果は、Rolf Hilfiker、‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry'、Wiley-VCH. Weinheim 2006年（第９章：水蒸気吸着、およびその参考文献）に記載の標準技術によって得ることができる。水蒸気吸着挙動は、相対湿度（ｒｈまたはｒ．ｈ．）最大９８％の少量の水の取込みレベルを示し、本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１は、Ph. Eur. criteriaによれば、非吸湿性と分類され得る。水和物の形成または変換は観測されない。結晶形Ａ１の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）を、図７に示す。
【０３５２】
結晶形Ａ１は、好ましくは、無水物または非溶媒和物として特徴付けることができる。
【０３５３】
これに関して無水物または非溶媒和物は、好ましくは、単位胞が、およそ化学量論量の１つまたは複数の溶媒の溶媒分子を含まないか、または本質的に含まないことを意味する。これに関して無水物または非溶媒和物は、より好ましくは、単位胞が水および溶媒分子を本質的に含まないことを意味する。これに関して溶媒分子を本質的に含まないとは、好ましくは、単位胞内の溶媒分子の量が、０．５未満、より好ましくは０．１未満、さらにより好ましくは０．０１未満、特に０．００１未満であることを意味する。
【０３５４】
非溶媒和物および無水物の両方は、それぞれの溶媒が存在しないことを特徴とし、したがってどんな溶媒も存在しないことを特徴とするので、無水物および非溶媒和物という用語は、好ましくは本発明の文脈において同義語と見なされる。
【０３５５】
単位胞内の分子の量は、好ましくは結晶学的方法、より好ましくは単結晶Ｘ線回折および／または粉末Ｘ線回折によって決定される。
【０３５６】
あるいは、前記結晶形、前記溶媒和物および／またはそれぞれの単位胞内の溶媒の量は、元素分析、ガスクロマトグラフィーまたはＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定によって決定または推定され得る。この文脈では、溶媒分子を本質的に含まないとは、好ましくは５％未満、さらにより好ましくは２％未満、さらにより好ましくは１％未満、特に０．１％未満、例えば、５％〜０．１％または２％〜０．０１％の溶媒含量を意味する。これに関して、記載の百分率（％）は、好ましくはモル％および重量％から選択され、特に好ましくは重量％である。
【０３５７】
本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１は、以下に論じる有利な特性から選択される１つまたは複数の特性を示す。より具体的には、本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１は、熱力学的に安定な非溶媒和物形態および／または熱力学的に安定な形態であることが示され、驚くべきことには、それに限定されるものではないが、懸濁液および湿潤材料、特に塩水などの本質的な水性系、例えばそれに限定されるものではないが、メタノールおよび／またはエタノールが存在しない懸濁液および湿潤材料、特にかかる水性系を好ましくは含む水性溶媒の存在下において、熱力学的に安定な形態であることが示され得る。これに関して湿潤材料は、好ましくはそれぞれの無水物と、少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、特に２０重量％のそれぞれの水性系の混合物である。さらに本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１は、全体的な相対湿度範囲（０〜９８％）にわたって結晶形の物理的安定性を伴い、吸湿性挙動に関して優れた特性を示し、かつ／またはその結晶化度および熱挙動は優れている。
【０３５８】
このことは、処理（例えば、濾過、乾燥、製粉、微粒子化による相分離）および保存に対して優れた特性をもたらし、したがってとりわけ懸濁液の製剤にとって優れている。本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１は、構造的に関係する不純物、イオン性化合物および残留溶媒の低減が容易に達成され得るため、式Ｉｄの化合物の精製にとって優れた特性を示す。したがって精製は、１ステップで達成することができるが、従来の過去に公知の方法による固体形態、例えば非晶質形態および／または他の非無水物の多形結晶形では、ＧＭＰ標準と一致する純度を得るのに著しい努力、例えば後に３つ以上の精製手順が必要になる。
【０３５９】
式Ｉｄの化合物はまた、異なる溶媒を可変量および／または可変比、好ましくは可変比で組み込み、したがって、溶媒和物となるクラスの擬似多形を形成する。これらの溶媒和物は、例えば、類似の単位胞をもたらすこれらの形態の指数付与を含む粉末Ｘ線回折データによって示される通り、構造的に密接に関係している。また、これらの構造の選択された例を、単結晶構造および粉末データに基づく構造解析に基づいて論じる。最後に、この擬似多形クラスの特異的な有益な特性について議論する。
【０３６０】
以下の、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの擬似多形体の３つの好ましい例、Ｓ１（メタノール溶媒和物）、Ｓ２（エタノール溶媒和物）および形態Ｓ３（水和物）について記載する。これらの好ましい例は、四溶媒和物（tetrasolvate）としてさらに特徴付けることができる。
【０３６１】
したがって、先に定義の格子定数を有する単位胞ＵＬＰ１を有する固体結晶形は、好ましくは溶媒和物、より好ましくは四溶媒和物として本明細書でさらに特徴付けられる。溶媒和物および／または四溶媒和物は、好ましくは本明細書に定義のＳ１、Ｓ２およびＳ３から選択される１つまたは複数の結晶形、好ましくはその混合物を含む。
【０３６２】
結晶形Ｓ１、Ｓ２および／またはＳ３は、好ましくは溶媒和物、特に四溶媒和物としてさらに特徴付けられ、すなわち四溶媒和物は、好ましくは単位胞１個当たりおよび式Ｉｄの化合物の分子１個当たり溶媒分子が約４個になる、それぞれの単位胞における溶媒分子のおよその化学量論量を示している。
【０３６３】
これらの四溶媒和物では、溶媒分子は、好ましくは水およびアルコールの分子から選択され、より好ましくは水、メタノールおよびエタノール、ならびにその混合物から選択される。
【０３６４】
したがって、溶媒和物は、好ましくは、水和物またはアルコール溶媒和物（またはアルコラート）、より好ましくは水和物、メタノール溶媒和物（またはメタノラート）および／またはエタノール溶媒和物（またはエタノラート）としてさらに特徴付けることができる。しかし、前記溶媒和物が溶媒の混合物から生成され、またはそれと接触する場合、混合溶媒和物を得ることもできる。さらに、１個の溶媒和物内の溶媒分子は、部分的または完全にもう１つの溶媒の溶媒分子と交換することができる。したがって、溶媒和物、より好ましくは四溶媒和物、特に結晶形Ｓ１、Ｓ２およびＳ３は、すべて固体結晶形の特異的クラスに属することが明らかである。
【０３６５】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは本明細書に記載の四水和物、特に結晶形Ｓ３は、あるいはまたはさらには、融解／分解温度＞２１０℃、より好ましくは２１７±５℃以上の融解／分解、特に２１７±５℃の融解／分解を特徴とし得る。好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは本明細書に記載の四水和物、特に結晶形Ｓ３について得られる融解／分解温度は、＜２５０℃である。
【０３６６】
本明細書に記載の融解／分解温度および／または熱挙動は、好ましくは、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）およびＴＧＡ（熱重量分析）によって決定される。ＤＳＣおよび／もしくはＴＧＡ法または一般に熱分析法ならびにそれらを決定するための適切な装置は、例えば適切な標準技術が記載されている欧州薬局方、第６版、第２．０２．３４章から当技術分野で公知である。より好ましくは、融解／分解温度または挙動および／または熱分析には、一般に、好ましくは欧州薬局方、第６版、第２．０２．３４章に記載の通り、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ８２１および／またはＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ  ８５１が使用される。
【０３６７】
熱分析（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分；Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ  ８５１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分）および先に示した融解／分解温度を示すＤＳＣおよびＴＧＡスペクトルを、図８および図９に示す。
【０３６８】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは本明細書に記載の四水和物、特に結晶形Ｓ３は、あるいはまたはさらには、粉末Ｘ線回折、より好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数、より好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの３つ以上、さらにより好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの６つ以上、特に以下に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。
【０３６９】
【表８】
0005946770.tif 000034
【０３７０】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは本明細書に記載の四水和物、特に結晶形Ｓ３は、あるいはまたはさらには、粉末Ｘ線回折、より好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数、より好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの９以上、さらにより好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの１２以上、特に以下に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。
【０３７１】
【表９】
0005946770.tif 000035
【０３７２】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは本明細書に記載の四水和物、特に結晶形Ｓ３は、あるいはまたはさらには、粉末Ｘ線回折、より好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数、より好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの１０以上、さらにより好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの１３以上、特に以下に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。
【０３７３】
【表１０】
0005946770.tif 000036
【０３７４】
図１０は、結晶形Ｓ３の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【０３７５】
粉末Ｘ線回折、より好ましくは粉末Ｘ線回折パターンは、好ましくは本明細書に記載の通り実施し、または決定され、特に欧州薬局方、第６版、第２．９．３３章に記載の標準技術によって実施し、または決定され、さらにより好ましくは、パラメータＣｕ−Ｋα１放射線および／またはλ＝１．５４０６Åを用いて、好ましくはＳｔｏｅ  ＳｔａｄｉＰ  ６１１  ＫＬ回折計で得られる。
【０３７６】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは本明細書に記載の四水和物、特に結晶形Ｓ３は、あるいはまたはさらには、単結晶Ｘ線構造データ、例えば、好ましくはグラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えた回折計で、好ましくはＭｏ  Ｋα放射線を使用して、好ましくは２９８Ｋ±５Ｋの温度で得られる、さらにより好ましくはグラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えたＯｘｆｏｒｄ  ＤｉｆｆｒａｃｔｉｏｎのＸＣａｌｉｂｕｒ回折計で、Ｍｏ  Ｋα放射線を使用して約２９８Ｋで得られる単結晶Ｘ線構造データを特徴とし得る。
【０３７７】
得られた単結晶Ｘ線構造データによれば、本明細書に記載の式Ｉｄの化合物の四水和物、特に結晶形Ｓ３結晶は、格子定数ａ＝９．６Å、ｂ＝２５．９Å、ｃ＝１３．９Å（±０．１Å）を有する斜方晶空間群Ｐ２１２１２１で結晶化し、単位胞体積は、好ましくは３３９６（±１０）Å３である。
【０３７８】
単結晶構造から、形態Ｓ３は、四溶媒和物、より具体的には四水和物を表すことが明らかである。
【０３７９】
単結晶Ｘ線構造を図１１に示す。
【０３８０】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは本明細書に記載の四水和物、特に結晶形Ｓ３は、あるいはまたはさらには、好ましくは丸括弧内に示した相対的強度と一緒に、以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１つまたは複数、より好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の３つ以上、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の６つ以上、特に以下に示すすべてのバンド位置（±２ｃｍ−１）を含む赤外分光法データを特徴とし得る：３３１９ｃｍ−１（ｓ）、３０６７ｃｍ−１（ｓ）、２９６６ｃｍ−１（ｓ）、１６６８ｃｍ−１（ｓ）、１５４１ｃｍ−１（ｓ）、１３９５ｃｍ−１（ｓ）、７０４ｃｍ−１（ｍ）
より好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは本明細書に記載の四水和物、特に結晶形Ｓ３は、あるいはまたはさらには、好ましくは丸括弧内に示した相対的強度と一緒に、以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１つまたは複数、より好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の６つ以上、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の９つ以上、特に以下に示すすべてのバンド位置（±２ｃｍ−１）を含む赤外分光法データを特徴とし得る：３４２８ｃｍ−１（ｓ）、３３１９ｃｍ−１（ｓ）、３０６７ｃｍ−１（ｓ）、２９６６ｃｍ−１（ｍ）、２８７４ｃｍ−１（ｍ）、１６８８ｃｍ−１（ｓ）、１５４１ｃｍ−１（ｓ）、１４５５ｃｍ−１（ｓ）、１３９５ｃｍ−１（ｓ）、１２３２ｃｍ−１（ｍ）、７０４ｃｍ−１（ｍ）
丸括弧内に示した相対的強度は、好ましくは以下に定義の通りである。＊「ｓ」＝強い（好ましくは透過率≦５０％）、「ｍ」＝中程度（好ましくは５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱い（好ましくは透過率＞７０％）
ＩＲまたはＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくは試料調製技術としてＫＢｒペレットを使用して得られる。
【０３８１】
ＩＲ分光法データは、好ましくはＦＴ−ＩＲ分光法によって得られる。ＩＲ分光法データまたはＦＴ−ＩＲ分光法データは、好ましくは欧州薬局方、第６版、第２．０２．２４章に記載の標準技術によって得られる。ＦＴ−ＩＲ−スペクトルの測定のために、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ  ２２分光計が使用される。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０３８２】
本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは本明細書に記載の四水和物、特に結晶形Ｓ３のＦＴ−ＩＲスペクトルを、図１２に示す。
【０３８３】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは本明細書に記載の四水和物、特に結晶形Ｓ３は、あるいはまたはさらには、好ましくは丸括弧内に示した相対的強度と一緒に、以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１つまたは複数、より好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の４つ以上、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の７つ以上、特に以下に示すすべてのバンド位置（±２ｃｍ−１）を含むラマン分光法データによって特徴付けることができる：３０６９ｃｍ−１（ｍ）、２９３１ｃｍ−１（ｓ）、１６６６ｃｍ−１（ｍ）、１６０７ｃｍ−１（ｗ）、１４４３ｃｍ−１（ｗ）、１３３９ｃｍ−１（ｗ）、１２０５ｃｍ−１（ｗ）、１００４ｃｍ−１（ｓ）、９１１ｃｍ−１（ｍ）。
【０３８４】
より好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは本明細書に記載の四水和物、特に結晶形Ｓ３は、あるいはまたはさらには、好ましくは丸括弧内に示した相対的強度と一緒に、以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１つまたは複数、より好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の９つ以上、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１２以上、特に以下に示すすべてのバンド位置（±２ｃｍ−１）を含むラマン分光法データによって特徴付けることができる：３０６９ｃｍ−１（ｍ）、２９３１ｃｍ−１（ｓ）、１６６６ｃｍ−１（ｍ）、１６０７ｃｍ−１（ｗ）、１５８５ｃｍ−１（ｗ）、１４４３ｃｍ−１（ｗ）、１３３９ｃｍ−１（ｗ）、１２０５ｃｍ−１（ｗ）、１１２２ｃｍ−１（ｗ）、１０３３ｃｍ−１（ｗ）、１００４ｃｍ−１（ｓ）、９３６ｃｍ−１（ｗ）、９１１ｃｍ−１（ｍ）、８２５ｃｍ−１（ｗ）、６２４ｃｍ−１（ｗ）、５１９ｃｍ−１（ｗ）。
【０３８５】
丸括弧内に示した相対的強度は、好ましくは以下に定義の通りである。「ｓ」＝強い（好ましくは相対的ラマン強度≧０．０４）、「ｍ」＝中程度（好ましくは０．０４＞相対的ラマン強度≧０．０２）、「ｗ」＝弱い（好ましくは相対的ラマン強度＜０．０２）
ラマンまたはＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくは、それぞれの固体材料のための試料ホルダーとしてアルミニウムカップを使用して得られる。
【０３８６】
ラマン分光法データは、好ましくはＦＴ−ラマン分光法によって得られる。ラマン分光法データまたはＦＴ−ラマン分光法データは、好ましくは欧州薬局方、第６版、第２．０２．２４章および／または第２．０２．４８章に記載の標準技術によって得られる。ＦＴ−ラマン−スペクトルの測定のために、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ  １００分光計が使用される。ＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０３８７】
本明細書に記載の四溶媒和物、特に結晶形Ｓ３のＦＴ−ラマンスペクトルを、図１３に示す。
【０３８８】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは本明細書に記載の四水和物、特に結晶形Ｓ３は、あるいはまたはさらには、動的水蒸気実験によって特徴付けることができる。その結果は、Rolf Hilfiker、‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry'、Wiley-VCH. Weinheim 2006年（第９章：水蒸気吸着、およびその参考文献）に記載の標準技術によって得ることができる。水蒸気吸着挙動は、最大９８％ｒｈの少量の水の取込みレベルを示し、本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ｓ３は、Ph. Eur. criteriaによれば、非吸湿性と分類され得る。水和物の形成または変換は観測されない。結晶形Ｓ３の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）を、図１４に示す。
【０３８９】
全体的に見て、本明細書に示した熱分析データは、四水和物の構造を確認するものであり、脱水の完了はＴＧＡにおいて高温で観測される（四水和物について算出される含水量は、１０．９ｗｔ％である）。
【０３９０】
水蒸気吸着データは、２５℃における乾燥条件下（０％ｒｈ）でも、わずか約９ｗｔ％の水が分離されることを示しており、このことは好ましくは該構造の脱水の完了が起こらないことを示す。
【０３９１】
驚くべきことに、本明細書に記載の水和物内の水分子、特に本明細書に記載の四水和物内の水分子は、アルコール分子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するモノオール、ジオールまたはトリオール、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有するモノオール、特にメタノールおよびエタノールならびにその混合物からなる群から選択されるモノオールからなる群から選択されるアルコール分子によって、部分的または完全に置換され得ることが見出されている。
【０３９２】
動的水蒸気収着／脱着実験、単結晶Ｘ線実験および／または粉末Ｘ線実験などの実験方法は、例えば結晶形Ｓ３として特徴付けられる四水和物から出発すると、前記四水和物の水分子が、メタノールおよび／またはエタノールによって前記四水和物から部分的および／もしくはほぼ完全に除去され、かつ／またはそれらによって置換され得ることを示す。
【０３９３】
例えば、好ましくは有機溶媒および／または水の蒸気、好ましくは１つまたは複数のアルコール、好ましくは本明細書に定義のアルコール、および／または水から選択される有機溶媒の蒸気、特にメタノール、エタノールおよび／水の蒸気を使用する動的水蒸気収着／脱着実験は、テトラアルコール溶媒和物が形成されるまで、前記四水和物からの水分子が、アルコール分子、特にメタノールおよび／またはエタノール分子によって連続的に置換され得ることを示す。
【０３９４】
こうして四溶媒和物として特徴付けられ得る結晶形を得ることができ、この結晶形は、最大約１００％の水（式Ｉｄの化合物の分子１個当たり水分子が４個であること、すなわち四水和物を指す）と、最大約１００％のアルコールの溶媒含量（式Ｉｄの化合物の分子１個当たりアルコール分子が４個であること、すなわち、テトラアルコラートを指す）との間の溶媒含量を有し、好ましくはその中間である。
【０３９５】
この結果を、先および／または以下にさらに論じ、特に以下に示す表１および２で論じる。例えば、二水和物−ジメタノラートおよび結晶形Ｓ１ならびに二水和物−ジエタノラートおよび結晶形Ｓ２としてそれぞれ後に詳細に特徴付けられる、混合二水和物−ジアルコラート（式Ｉｄの化合物の分子１個当たり水分子が２個およびアルコール分子が２個であることを指す）である準安定性結晶溶媒和物を得ることができ、先および／または以下に詳細に論じる。
【０３９６】
これに関して具体的な参照を、以下の表１および２ならびにそれに関係する段落に示す。
【０３９７】
以下の表は、四水和物からテトラアルコラートにわたる四溶媒和物について重量測定により算出したそれぞれの水および／またはメタノール含量を示し、この算出では、溶媒和物の化学量論における整数（integer）ステップは、式Ｉｄの化合物の１個の分子に基づき、前記四溶媒和物中のそれぞれの溶媒または溶媒混合物の合計４個の分子において使用されている。これは、好ましくは次式、［シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）］・［アルコール］ｘ・［Ｈ２Ｏ］（４−ｘ）、ただし０≦ｘ≦４）で表すことができる。
【０３９８】
【表１１】
0005946770.tif 000037
【０３９９】
【表１２】
0005946770.tif 000038
【０４００】
二水和物−ジエタノラート／結晶形Ｓ１について、四水和物で出発して２５℃で９８％相対的飽和においてメタノール蒸気を使用する本明細書により詳細に論じるそれぞれの動的蒸気収着実験では、９％の質量増加が得られた。これは、テトラメタノラートについて先に示された結果（算出値１０８．５％、すなわち８．５％の質量増加）と良好に一致する。
【０４０１】
二水和物−ジエタノラート／結晶形Ｓ２について、四水和物で出発して２５℃で９８％相対的飽和においてエタノール蒸気を使用する本明細書により詳細に論じるそれぞれの動的蒸気収着実験では、１７％の質量増加が得られた。これは、テトラエタノラートについて先に示された結果（算出値１１７．０％、すなわち１７．０％の質量増加）と良好に一致する。
【０４０２】
先および／または以下に示す通り、本明細書に記載の四溶媒和物は、好ましくは変換可能であり、より好ましくは本質的に純粋な四水和物と本質的に純粋なテトラアルコラートとの間、および潜在的にそのすべての中間で変換可能であり、好ましくは、以下に詳細に論じる混合二水和物−ジアルコラートによって例示される。これらの四溶媒和物は、非常に類似した構造的特徴、例えば、結晶学的パラメータ、分析データおよび／または物理的特性を有し、さらには変換可能であるため、四溶媒和物は、本明細書に記載の結晶形および／または本明細書に記載の固体材料の一クラスまたはサブクラスを形成することが明らかである。
【０４０３】
明確にするために、３当量以上の水を含有し（すなわち、それぞれの結晶形に含有される溶媒の総量に対して、含水量＞７５モル％を有する）、水以外の１当量未満の１つまたは複数の溶媒、好ましくは１当量未満の、好ましくはメタノールおよびエタノールから選択される１つまたは複数のアルコールを含有する四溶媒和物は、好ましくは水和物、本明細書に記載の水和物または水和物−四溶媒和物と呼ばれる。
【０４０４】
明確にするために、ほぼ４当量の水を含有する（すなわち、それぞれの結晶形に含有される溶媒の総量に対して、含水量＞９０モル％、好ましくは＞９５モル％を有する）四溶媒和物は、好ましくは四水和物または本明細書に記載の四水和物と呼ばれる。
【０４０５】
明確にするために、１当量または複数当量のアルコールを含有する（すなわち、それぞれの結晶形に含有される溶媒の総量に対して、２５モル％以上のアルコール含量を有する）四溶媒和物は、好ましくは、アルコラート、本明細書に記載のアルコラートまたはアルコラート−四溶媒和物と呼ばれる。かかるアルコラートまたはアルコラート−四溶媒和物の例は、本明細書に記載のメタノラートおよび／またはエタノラート（またはメタノラート−四溶媒和物および／もしくはエタノラート−四溶媒和物）である。
【０４０６】
明確にするために、ほぼ４当量の１つまたは複数のアルコールを含有する（すなわち、それぞれの結晶形に含有される溶媒の総量に対して、総アルコール含量＞９０モル％、好ましくは＞９５モル％を有する）四溶媒和物は、好ましくは、テトラアルコラートまたは本明細書に記載のテトラアルコラートと呼ばれる。かかるテトラアルコラートの例は、テトラメタノラートおよび／もしくはテトラエタノラートまたは本明細書に記載のテトラメタノラートおよび／もしくはテトラエタノラートである。
【０４０７】
これに関してアルコール溶媒和物またはアルコラート−四溶媒和物であり、二水和物−ジアルコラートとしてさらに特徴付けることができる２つのさらなる四溶媒和物を、以下に記載する。
【０４０８】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジメタノラート、特に結晶形Ｓ１は、あるいはまたはさらには、融解／分解温度＞２０５℃、より好ましくは２１０±５℃以上の融解／分解℃、特に２１０±５℃の融解／分解を特徴とし得る。好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジメタノラート、特に結晶形Ｓ１について得られる前記融解／分解温度は、＜２５０℃である。
【０４０９】
本明細書に記載の融解／分解温度および／または熱挙動は、好ましくは、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）およびＴＧＡ（熱重量分析）によって決定される。ＤＳＣおよび／もしくはＴＧＡ法または一般に熱分析法ならびにそれらを決定するための適切な装置は、例えば適切な標準技術が記載されている欧州薬局方、第６版、第２．０２．３４章から当技術分野で公知である。より好ましくは、融解／分解温度または挙動および／または熱分析には、一般に、好ましくは欧州薬局方、第６版、第２．０２．３４章に記載の通り、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ８２１および／またはＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ  ８５１が使用される。
【０４１０】
熱分析のＤＳＣおよびＴＧＡ測定を、以下に示す通り実施した：Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分；Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ  ８５１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分。
【０４１１】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジメタノラート、特に結晶形Ｓ１は、あるいはまたはさらには、粉末Ｘ線回折、より好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数、より好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの１０以上、さらにより好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの１２以上、特に以下に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。
【０４１２】
【表１３】
0005946770.tif 000039
【０４１３】
ＰＸＲＤパターンは、以下の単斜単位胞（空間群Ｐ２１）を用いて上手く指数付与することができる：ａ＝９．４Å、ｂ＝２５．９Å、ｃ＝１４．１Å（±０．１Å）、β＝９１．２°（±０．１）、Ｖ約３４３０（±１０）Å３
粉末Ｘ線回折、より好ましくは粉末Ｘ線回折パターンは、好ましくは本明細書に記載の通り実施し、または決定され、特に欧州薬局方、第６版、第２．９．３３章に記載の標準技術によって実施し、または決定され、さらにより好ましくは、パラメータＣｕ−Ｋα１放射線および／またはλ＝１．５４０６Åを用いて、好ましくはＳｔｏｅ  ＳｔａｄｉＰ  ６１１  ＫＬ回折計で得られる。
【０４１４】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジメタノラート、特に結晶形Ｓ１は、あるいはまたはさらには、単結晶Ｘ線構造データ、例えば、好ましくはグラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えた回折計で、好ましくはＭｏ  Ｋα放射線を使用して、好ましくは２９８Ｋ±５Ｋの温度で得られる、さらにより好ましくはグラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えたＯｘｆｏｒｄ  ＤｉｆｆｒａｃｔｉｏｎのＸＣａｌｉｂｕｒ回折計で、Ｍｏ  Ｋα放射線を使用して約２９８Ｋで得られる単結晶Ｘ線構造データを特徴とし得る。
【０４１５】
より好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジメタノラート、特に結晶形Ｓ１は、あるいはまたはさらには、好ましくは丸括弧内に示した相対的強度と一緒に、以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１つまたは複数、より好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の６つ以上、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の９つ以上、特に以下に示すすべてのバンド位置（±２ｃｍ−１）を含む赤外分光法データを特徴とし得る：３３１１ｃｍ−１（ｓ）、３０６７ｃｍ−１（ｍ）、２９６５ｃｍ−１（ｍ）、２９３７ｃｍ−１（ｍ）、２８７５ｃｍ−１（ｗ）、１６６８ｃｍ−１（ｓ）、１５４２ｃｍ−１（ｓ）、１４５６ｃｍ−１（ｍ）、１３９６ｃｍ−１（ｍ）、１０２８ｃｍ−１（ｗ）、７０７ｃｍ−１（ｍ）
丸括弧内に示した相対的強度は、好ましくは以下に定義の通りである。＊「ｓ」＝強い（好ましくは透過率≦５０％）、「ｍ」＝中程度（好ましくは５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱い（好ましくは透過率＞７０％）
ＩＲまたはＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくは試料調製技術としてＫＢｒペレットを使用して得られる。
【０４１６】
ＩＲ分光法データは、好ましくはＦＴ−ＩＲ分光法によって得られる。ＩＲ分光法データまたはＦＴ−ＩＲ分光法データは、好ましくは欧州薬局方、第６版、第２．０２．２４章に記載の標準技術によって得られる。ＦＴ−ＩＲ−スペクトルの測定のために、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ  ２２分光計が使用される。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０４１７】
より好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジメタノラート、特に結晶形Ｓ１は、あるいはまたはさらには、好ましくは丸括弧内に示した相対的強度と一緒に、以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１つまたは複数、より好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の９つ以上、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１２以上、特に以下に示すすべてのバンド位置（±２ｃｍ−１）を含むラマン分光法データを特徴とし得る：３０６７ｃｍ−１（ｗ）、２９３６ｃｍ−１（ｓ）、１６６８ｃｍ−１（ｍ）、１６０６ｃｍ−１（ｗ）、１５８５ｃｍ−１（ｗ）、１４４６ｃｍ−１（ｗ）、１３３８ｃｍ−１（ｗ）、１２０３ｃｍ−１（ｗ）、１１２３ｃｍ−１（ｗ）、１０３３ｃｍ−１（ｗ）、１００４ｃｍ−１（ｓ）、９０４ｃｍ−１（ｍ）、８２４ｃｍ−１（ｗ）、６２４ｃｍ−１（ｗ）、５２３ｃｍ−１（ｗ）
丸括弧内に示した相対的強度は、好ましくは以下に定義の通りである。「ｓ」＝強い（好ましくは相対的ラマン強度≧０．０４）、「ｍ」＝中程度（好ましくは０．０４＞相対的ラマン強度≧０．０２）、「ｗ」＝弱い（好ましくは相対的ラマン強度＜０．０２）
ラマンまたはＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくは、それぞれの固体材料のための試料ホルダーとしてアルミニウムカップを使用して得られる。
【０４１８】
ラマン分光法データは、好ましくはＦＴ−ラマン分光法によって得られる。ラマン分光法データまたはＦＴ−ラマン分光法データは、好ましくは欧州薬局方、第６版、第２．０２．４８章に記載の標準技術によって得られる。ＦＴ−ラマン−スペクトルの測定のために、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ  １００分光計が使用される。ＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０４１９】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジエタノラート、特に結晶形Ｓ２は、あるいはまたはさらには、融解／分解温度＞２０５℃、より好ましくは２１０±５℃以上の融解／分解℃、特に２１０±５℃の融解／分解を特徴とし得る。好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジエタノラート、特に結晶形Ｓ２について得られる前記融解／分解温度は、＜２５０℃である。
【０４２０】
本明細書に記載の融解／分解温度および／または熱挙動は、好ましくは、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）およびＴＧＡ（熱重量分析）によって決定される。ＤＳＣおよび／もしくはＴＧＡ法または一般に熱分析法ならびにそれらを決定するための適切な装置は、例えば適切な標準技術が記載されている欧州薬局方、第６版、第２．０２．３４章から当技術分野で公知である。より好ましくは、融解／分解温度または挙動および／または熱分析には、一般に、好ましくは欧州薬局方、第６版、第２．０２．３４章に記載の通り、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ８２１および／またはＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ  ８５１が使用される。
【０４２１】
熱分析を示すＤＳＣおよびＴＧＡ測定（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分；Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ  ８５１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分）ならびに先に示した融解／分解温度を、図１６および図１７に示す。
【０４２２】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジエタノラート、特に結晶形Ｓ２は、あるいはまたはさらには、粉末Ｘ線回折、より好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数、より好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの３つ以上、さらにより好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの５つ以上、特に以下に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。
【０４２３】
【表１４】
0005946770.tif 000040
【０４２４】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジエタノラート、特に結晶形Ｓ２は、あるいはまたはさらには、粉末Ｘ線回折、より好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数、より好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの４つ以上、さらにより好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの６つ以上、特に以下に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。
【０４２５】
【表１５】
0005946770.tif 000041
【０４２６】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジエタノラート、特に結晶形Ｓ２は、あるいはまたはさらには、粉末Ｘ線回折、より好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数、より好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの１０以上、さらにより好ましくは以下に示す粉末Ｘ線ピークの１２以上、特に以下に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。
【０４２７】
【表１６】
0005946770.tif 000042
【０４２８】
結晶形Ｓ２の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを、図１８に示す。
【０４２９】
ＰＸＲＤパターンは、以下の斜方晶単位胞（空間群Ｐ２１２１２１）を用いて上手く指数付与することができる：ａ＝９．３Å、ｂ＝２６．６Å、ｃ＝１４．７Å（±０．１Å）、Ｖ約３６００（±１０）Å３
粉末Ｘ線回折、より好ましくは粉末Ｘ線回折パターンは、好ましくは本明細書に記載の通り実施し、または決定され、特に欧州薬局方、第６版、第２．９．３３章に記載の標準技術によって実施し、または決定され、さらにより好ましくは、パラメータＣｕ−Ｋα１放射線および／またはλ＝１．５４０６Åを用いて、好ましくはＳｔｏｅ  ＳｔａｄｉＰ  ６１１  ＫＬ回折計で得られる。
【０４３０】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジエタノラート、特に結晶形Ｓ２は、あるいはまたはさらには、単結晶Ｘ線構造データ、例えば、好ましくはグラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えた回折計で、好ましくはＭｏ  Ｋα放射線を使用して、好ましくは２９８Ｋ±５Ｋの温度で得られる、さらにより好ましくはグラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えたＯｘｆｏｒｄ  ＤｉｆｆｒａｃｔｉｏｎのＸＣａｌｉｂｕｒ回折計で、Ｍｏ  Ｋα放射線を使用して約２９８Ｋで得られる単結晶Ｘ線構造データを特徴とし得る。
【０４３１】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジエタノラート、特に結晶形Ｓ２は、あるいはまたはさらには、好ましくは丸括弧内に示した相対的強度と一緒に、以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１つまたは複数、より好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の３つ以上、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の６つ以上、特に以下に示すすべてのバンド位置（±２ｃｍ−１）を含む赤外分光法データを特徴とし得る：３３０６ｃｍ−１（ｓ）、２９６８ｃｍ−１（ｍ）、１６６８ｃｍ−１（ｓ）、１５４６ｃｍ−１（ｓ）、１３９５ｃｍ−１（ｍ）、１２２３ｃｍ−１（ｗ）、１０４９ｃｍ−１（ｗ）、７０５ｃｍ−１（ｗ）
より好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジエタノラート、特に結晶形Ｓ２は、あるいはまたはさらには、好ましくは丸括弧内に示した相対的強度と一緒に、以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１つまたは複数、より好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の６つ以上、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の９つ以上、特に以下に示すすべてのバンド位置（±２ｃｍ−１）を含む赤外分光法データを特徴とし得る：３３０６ｃｍ−１（ｓ）、２９６８ｃｍ−１（ｍ）、２８７２ｃｍ−１（ｍ）、１６６８ｃｍ−１（ｓ）、１５４６ｃｍ−１（ｓ）、１４５２ｃｍ−１（ｗ）、１３９５ｃｍ−１（ｍ）、１２２３ｃｍ−１（ｗ）、１０８６ｃｍ−１（ｗ）、１０４９ｃｍ−１（ｗ）、７４６ｃｍ−１（ｗ）、７０５ｃｍ−１（ｗ）
丸括弧内に示した相対的強度は、好ましくは以下に定義の通りである。＊「ｓ」＝強い（好ましくは透過率≦５０％）、「ｍ」＝中程度（好ましくは５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱い（好ましくは透過率＞７０％）
ＩＲまたはＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくは試料調製技術としてＫＢｒペレットを使用して得られる。
【０４３２】
ＩＲ分光法データは、好ましくはＦＴ−ＩＲ分光法によって得られる。ＩＲ分光法データまたはＦＴ−ＩＲ分光法データは、好ましくは欧州薬局方、第６版、第２．０２．２４章に記載の標準技術によって得られる。ＦＴ−ＩＲ−スペクトルの測定のために、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ  ２２分光計が使用される。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０４３３】
本明細書に記載の四溶媒和物、特に結晶形Ｓ２のＦＴ−ＩＲスペクトルを、図１９に示す。
【０４３４】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジエタノラート、特に結晶形Ｓ２は、あるいはまたはさらには、好ましくは丸括弧内に示した相対的強度と一緒に、以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１つまたは複数、より好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の５つ以上、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の８つ以上、特に以下に示すすべてのバンド位置（±２ｃｍ−１）を含むラマン分光法データを特徴とし得る：３０６８ｃｍ−１（ｗ）、２９３４ｃｍ−１（ｓ）、１６６８ｃｍ−１（ｗ）、１６０６ｃｍ−１（ｗ）、１４４９ｃｍ−１（ｗ）、１３３７ｃｍ−１（ｗ）、１２０４ｃｍ−１（ｗ）、１１２０ｃｍ−１（ｗ）、１００４ｃｍ−１（ｍ）、９０４ｃｍ−１（ｗ）、８２５ｃｍ−１（ｗ）、６２４ｃｍ−１（ｗ）、５２１ｃｍ−１（ｗ）
より好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジメタノラート、特に結晶形Ｓ２は、あるいはまたはさらには、好ましくは丸括弧内に示した相対的強度と一緒に、以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１つまたは複数、より好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の９つ以上、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１２以上、特に以下に示すすべてのバンド位置（±２ｃｍ−１）を含むラマン分光法データを特徴とし得る：３０６８ｃｍ−１（ｗ）、２９３４ｃｍ−１（ｓ）、１６６８ｃｍ−１（ｗ）、１６０６ｃｍ−１（ｗ）、１５８６ｃｍ−１（ｗ）、１４４９ｃｍ−１（ｗ）、１３３７ｃｍ−１（ｗ）、１２０４ｃｍ−１（ｗ）、１１２０ｃｍ−１（ｗ）、１０３３ｃｍ−１（ｗ）、１００４ｃｍ−１（ｍ）、９０４ｃｍ−１（ｗ）、８２５ｃｍ−１（ｗ）、６２４ｃｍ−１（ｗ）、５２１ｃｍ−１（ｗ）
丸括弧内に示した相対的強度は、好ましくは以下に定義の通りである。「ｓ」＝強い（好ましくは相対的ラマン強度≧０．０４）、「ｍ」＝中程度（好ましくは０．０４＞相対的ラマン強度≧０．０２）、「ｗ」＝弱い（好ましくは相対的ラマン強度＜０．０２）
ラマンまたはＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくは、それぞれの固体材料のための試料ホルダーとしてアルミニウムカップを使用して得られる。
【０４３５】
ラマン分光法データは、好ましくはＦＴ−ラマン分光法によって得られる。ラマン分光法データまたはＦＴ−ラマン分光法データは、好ましくは欧州薬局方、第６版、第２．０２．４８章に記載の標準技術によって得られる。ＦＴ−ラマン−スペクトルの測定のために、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ  １００分光計が使用される。ＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０４３６】
本明細書に記載の四水和物、より好ましくは二水和物−ジエタノラート、特に結晶形Ｓ２のＦＴ−ラマンスペクトルを、図２０に示す。
【０４３７】
好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジエタノラート、特に結晶形Ｓ２は、あるいはまたはさらには、水蒸気および／またはメタノール蒸気を使用する動的水蒸気実験によって特徴付けることができる。その結果は、Rolf Hilfiker、‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry'、Wiley-VCH. Weinheim 2006年（第９章：水蒸気吸着、およびその参考文献）に記載の標準技術によって得ることができる。
【０４３８】
本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジエタノラート、特に結晶形Ｓ２の水蒸気吸着挙動は、第１の脱着サイクルで約６．５ｗｔ％の質量損失を示す（エタノール蒸気収着実験において観測されるエタノールの質量増加よりも少ない）。水蒸気吸着すると、格子内の水分子の構築が観測され、高ｒｈでは約６．４ｗｔ％の最大重量増加を伴う。第２の脱着サイクルでは、約９．２ｗｔ％の総質量損失が観測される。式Ｉｄの化合物の二水和物−ジエタノラートについては、算出されるエタノール含量は１２．５ｗｔ％に等しい。形態Ｓ２は、１００％エタノール蒸気の雰囲気下で熱力学的に安定な形態であることが示され得る。結晶形Ｓ２の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）を、図２１に示す。水和物形態から形態Ｓ２へのメタノール蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）を、図２２に示す。
【０４３９】
したがって、結晶形Ｓ２は結晶エタノール溶媒和物形態であり、これは、例えばメタノール蒸気収着、好ましくはエタノール蒸気収着によって、本明細書に記載の水和物、特に本明細書に記載の四水和物、すなわち結晶形Ｓ３などの水和物構造で出発して得ることができる。図１３に示し先に論じたエタノール蒸気収着曲線から、高いエタノール分圧で約１７ｗｔ％のエタノールが試料によって取り込まれることがわかる。
【０４４０】
本明細書に示され論じられるデータからわかる通り、式Ｉｄの化合物の溶媒和物、特に四溶媒和物は、同じ構造様式に基づいて、新しい結晶形のクラス（さらに擬似多形体とも命名され、またはＰＰと略される）を形成し、この結晶形のクラスは、非常に類似した物理的特性を有し、容易に変換可能であり、好ましくは潜在的にすべての遷移形態が導出可能であり、特に本明細書に記載の擬似多形体間のすべての遷移形態が潜在的に導出可能である。
【０４４１】
構造様式の類似性は、図１５に示した３つの選択された擬似多形Ｓ１、Ｓ２およびＳ３のＰＸＲＤパターンの重ね合わせたプロットによってさらに示される。水をメタノールまたはエタノールで置き換えても、単位胞はわずかしか拡大せず、したがって単位胞体積もわずかしか増大しないので、すべての３つの選択された擬似多形は、非常に類似したＰＸＲＤパターンを示し、さらには基本的に同じ単位胞をもたらすことがわかる。溶媒のモル体積から予測される通り、このことはメタノール溶媒和物よりもエタノール溶媒和物について顕著である。
【０４４２】
アルコール、好ましくはメタノールおよび／またはエタノールの存在下では、本発明の溶媒和物、特に四溶媒和物を含む擬似多形クラス内の相互変換が容易に生じる。アルコール、好ましくはメタノールおよび／またはエタノールは、製造過程において有用な溶媒なので、擬似多形の使用は、好ましくは、良好な結晶化度と組み合わさった有利に高い溶解性を示す、結晶固体状態の修飾形の式Ｉｄ化合物を得るのに有益である。
【０４４３】
擬似多形クラスまたは系中の溶媒和物、特に四溶媒和物は結晶であり、好ましくは、前述の非晶質固体材料と比較してＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅホスト構造の損失なしに有利な固体状態の安定性を示す。本明細書に記載の擬似多形体の前記クラスは、驚くべきことに、特に水性媒体への高い溶解性を示すことから、液体製剤の調製に特に有用となる。さらに、多形体の前記クラスは、既に公知の非晶質材料と比較して有利に低い吸湿性を示す。
【０４４４】
異なる溶媒における四水和物形態Ｓ３の溶解性
【０４４５】
【表１７】
0005946770.tif 000043
【０４４６】
低い吸湿性、良好な溶解性および良好な結晶化度の組合せは、非晶質相と比較して優れた特性をもたらす。比較すると、非晶質材料の精製、取扱いおよび処理は、例えば非晶質固体材料の非常に高い吸湿性および安定性の低さに起因して、非常に困難である。
【０４４７】
さらに、本発明の擬似多形体および／または無水物は、非晶質相と比較して改善された物理的および／または化学的安定性を示し、好ましくは保存中の例えば加水分解による分解生成物の形成を低減する。本明細書に記載の固体材料、特に本明細書に記載の結晶形のこの改善された加水分解安定性は、従来技術の非晶質材料に普通は存在する微量のイオン性不純物を低減することによって引き起こされると思われる。
【０４４８】
結果として、本明細書で論じるすべてのこれらの因子は、本明細書に記載の固体材料、本明細書に記載の結晶形、特に本明細書に記載の溶媒和物および／または無水物の有利に改善された固体状態の安定性の原因になると思われる。
【０４４９】
本明細書に記載の固体材料、特に本明細書に記載の１つまたは複数の結晶形は、式Ｉｄの化合物を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させるステップによって調製することができる。
【０４５０】
したがって、好ましいのは、式Ｉｄの化合物を溶媒または溶媒混合物と、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させるステップと、前記接触から得られた本明細書に記載の固体材料を、前記溶媒または溶媒混合物から単離するステップとを含む、本明細書に記載の固体材料の調製または製造方法、特に本明細書に記載の結晶形の１つまたは複数の調製または製造方法である。
【０４５１】
前記溶媒または溶媒からの前記単離は、好ましくは、
ｉ）本明細書に記載の固体材料を、前記溶媒もしくは溶媒混合物から結晶化および／もしくは沈殿させること、ならびに／または
ｉｉ）好ましくは濾過もしくは遠心分離などの物理的手段によって、または沈降および／もしくはデカントによって、本明細書に記載の固体材料を前記溶媒から分離させること
によって達成される。
【０４５２】
しかし、固体／流体の分離を達成するための複数の分離技術が、当技術分野で公知である。好ましくは、前記分離のためにそれらのいずれか１つを上手く適用することができる。
【０４５３】
好ましくは、本明細書に記載の固体材料、特に本明細書に記載の１つまたは複数の結晶形は、本明細書に記載の結晶形の１つもしくは複数を本質的に含まないか、または好ましくは含まない式Ｉｄの化合物の固体材料で出発し、次にそれを、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させることによって調製され得る。
【０４５４】
あるいは好ましくは、本明細書に記載の固体材料、特に本明細書に記載の１つまたは複数の結晶形は、本明細書に記載の結晶形の１つもしくは複数を本質的に含まないか、または好ましくは含まない式Ｉｄの化合物の溶液で出発し、次にそれを溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させるか、あるいは特に本明細書に記載の結晶形の１つもしくは複数を本質的に含まないか、または好ましくは含まないＩｄの化合物の前記溶液を、前記溶媒または溶媒混合物、好ましくは前記極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物中に移すことによって調製され得る。
【０４５５】
一般に、本明細書に記載の固体形態および／または本明細書に記載の結晶形の１つもしくは複数を得るために、前記溶媒もしくは溶媒混合物、好ましくは前記極性および／もしくはプロトン性溶媒もしくは溶媒混合物と接触させた後、または前記溶媒もしくは溶媒混合物、好ましくは前記極性および／もしくはプロトン性溶媒もしくは溶媒混合物との接触の後に、本明細書に記載の固体材料および／または特に本明細書に記載の結晶形の１つもしくは複数を固体状態で得ることができる単離ステップが行われる。
【０４５６】
これに関して接触させることまたは接触は、好ましくは「の存在下で」などの最も広範な意味で接触させることを意味する。したがって、前記溶媒または溶媒混合物と接触させることまたは接触の例には、それに限定されるものではないが、前記溶媒もしくは溶媒混合物に溶解し、もしくは部分的に溶解すること、前記溶媒もしくは溶媒混合物に懸濁させること、前記溶媒もしくは溶媒混合物の存在下で撹拌すること、前記溶媒もしくは溶媒混合物と共にもしくはその存在下で研和すること、前記溶媒もしくは溶媒混合物の存在下で静置すること、前記溶媒もしくは溶媒混合物の存在下で加熱すること、前記溶媒もしくは溶媒混合物の存在下で冷却すること、前記溶媒もしくは溶媒混合物から結晶化させ、もしくは再結晶させること、および／または前記溶媒もしくは溶媒混合物から沈殿させることが含まれる。
【０４５７】
これに関して接触させることまたは接触の好ましい方法は、好ましくは、前記溶媒もしくは溶媒混合物に溶解し、もしくは部分的に溶解すること、前記溶媒もしくは溶媒混合物の存在下で撹拌すること、前記溶媒もしくは溶媒混合物と共にもしくはその存在下で研和すること、前記溶媒もしくは溶媒混合物の存在下で加熱もしくは冷却、好ましくは加熱すること、前記溶媒もしくは溶媒混合物から結晶化させ、もしくは再結晶させること、および／または前記溶媒もしくは溶媒混合物から沈殿させることからなる群から選択される。
【０４５８】
これに関して特に好ましい接触方法は、式Ｉｄの化合物および／またはその塩の出発材料を、（第１の）極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物に溶解し、本質的に溶解し、または懸濁させるステップと、好ましくはその後、好ましくは本明細書に記載の固体材料である、前記溶媒または溶媒混合物から形成される生成物を再結晶化させ、結晶化させ、かつ／または沈殿させるステップを含む。好ましくは、形成される生成物の再結晶化、結晶化および／または沈殿は、冷却によって、かつ／またはさらなる（または第２の）溶媒もしくは溶媒混合物、好ましくは異なる極性を有する、より好ましくは接触を開始した（第１の）溶媒もしくは溶媒混合物よりも低い極性を有するさらなる溶媒もしくは溶媒混合物の添加によって誘導され、または容易になる。
【０４５９】
これに関してもう１つの特に好ましい接触方法は、前述および／または下記の式Ｉｄの化合物の出発材料ならびに極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物のスラリーを形成するステップと、好ましくは本明細書に記載の反応時間および本明細書に記載の反応温度または処理温度で、前記スラリーを撹拌し、かつ／またはかき混ぜるステップとを含む。このことは、好ましくは「スラリー変換」とも呼ばれる。
【０４６０】
本明細書に記載の方法および／または過程における使用に適した溶媒および溶媒混合物は、当技術分野で公知である。好ましい溶媒および溶媒混合物は、好ましくは、有機溶媒、水、生理食塩水、緩衝液およびその混合物からなる群から選択される。
【０４６１】
用語「極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物」は公知であり、当業者には明らかである。
【０４６２】
極性および／またはプロトン性溶媒の例には、それに限定されるものではないが、水、生理食塩水または生理的ＮａＣｌ溶液、リン酸緩衝液、１〜６個の炭素原子を有するモノオール、ジオールまたはトリオールなどの低級アルコール、アセトンまたはメチルエチル（ethly）ケトンなどの低級ケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が含まれる。好ましい極性および／またはプロトン性溶媒は、水、生理食塩水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＤＭＦおよびＤＭＳＯからなる群から選択される。
【０４６３】
極性および／またはプロトン性溶媒混合物の例には、それに限定されるものではないが、先の所与の極性および／またはプロトン性溶媒の混合物、より好ましくは水と、水以外の先の所与の極性および／またはプロトン性溶媒の１つまたは複数との混合物、生理食塩水または生理的ＮａＣｌ溶液またはリン酸緩衝液と、先の所与の極性および／またはプロトン性溶媒の１つまたは複数との混合物が含まれる。
【０４６４】
好ましい極性および／またはプロトン性溶媒混合物は、水とメタノール、エタノールおよび／またはイソプロパノールとの混合物、メタノール、エタノールおよび／またはイソプロパノールの混合物、アセトンと水および／またはアセトニトリルとの混合物、メタノールとアセトン、アセトニトリルおよび／または水との混合物、ならびにエタノールとアセトン、アセトニトリルとの混合物からなる群から選択され、また好ましくは、水が生理食塩水、生理的ＮａＣｌ溶液またはリン酸緩衝液で置き換えられている先の所与の混合物から選択される。前記混合物の中でも好ましいのは、所与の溶媒のすべてを含む、好ましくはその２、３または４つから本質的になる混合物である。前記混合物の中でも特に好ましいのは、混合物に含有される溶媒のそれぞれを少なくとも５％、特に少なくとも１０％含む混合物である。
【０４６５】
これに関して好ましい溶媒および／または溶媒混合物の例は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびその混合物からなる群から選択され、より好ましくは、水、メタノール、エタノールおよびその混合物からなる群から選択される。
【０４６６】
本明細書に記載の固体材料の前記製造方法では、式Ｉｄの化合物の出発材料は、好ましくは、
ａ）式Ｉｄの化合物の非晶質または本質的に非晶質の材料、
ｂ）式Ｉｄの化合物の酸付加塩または塩基付加塩、
ｃ）式Ｉｄの化合物の酸付加塩または塩基付加塩の非晶質または本質的に非晶質の固体材料、ならびに
ｂ）好ましくは前記化合物および／またはその塩の合成から得られる、式Ｉｄの粗化合物および／またはその酸付加塩もしくは塩基付加塩の溶液
ならびにその混合物からなる群から選択される。
【０４６７】
さらに驚くべきことには、本明細書に記載の１個の第１の結晶形は、本明細書に記載の１つまたは複数の他の結晶形に、好ましくは可逆的に転換し得ることが見出された。さらに、本明細書に記載の１つまたは複数の結晶形の１個の第１の混合物は、前記第１の混合物とは異なる本明細書に記載の結晶形の第２の混合物に、または本明細書に記載の純粋なもしくは本質的に純粋な単結晶に転換し得ることが見出された。
【０４６８】
したがって、本発明はまた、１つまたは複数の第１の結晶形を含む本明細書に記載の１個の第１の固体材料を、１つまたは複数の第２の結晶形を含む本明細書に記載の第２の固体材料に転換する方法を提供する。この方法は、好ましくは、前述および／または下記の製造方法と同様にして、好ましくは同じ溶媒および／または溶媒混合物を使用し、ただし該方法の出発材料として本明細書に記載の（第１の）固体材料を使用して行うことができる。
【０４６９】
したがって、好ましいのは、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその酸付加塩もしくは塩基付加塩を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させるステップと、
ｂ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内部塩を、極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物から沈殿および／または結晶化させるステップと、
ｃ）任意選択により、本発明の固体材料を単離するステップと
を含む、本明細書に記載の固体材料の製造または転換方法、好ましくは製造方法である。
【０４７０】
前記転換方法では、ステップａ）で使用される出発材料は、好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を内塩として含有する本明細書に記載の（第１の）固体形態であり、ステップｂ）で得られ、任意選択によりステップｃ）に従って単離される本明細書に記載の固体材料は、本明細書に記載の（第２の）異なる固体材料である。好ましくは、本明細書に記載の第１の固体材料と、本明細書に記載の第２の異なる固体材料との差異は、前記第２の固体材料に含有される結晶形の量、前記固体形態に含有される結晶形の選択、または前記固体材料に含有される結晶形の比である。
【０４７１】
前記製造方法では、ステップａ）で使用される出発材料は、好ましくは、
ｉ）本明細書に記載の固体形態とは異なる、式Ｉｄの化合物の固体形態、
ｉｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその酸付加塩もしくは塩基付加塩の溶液（この溶液は、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の粗生成物溶液であるか、またはその合成から得られ、より好ましくは直接的に得られる）、ならびに／あるいは
ｉｉｉ）本明細書に記載の固体形態とは異なる式Ｉｄの化合物の固体形態を溶解することによって得られる溶液
から選択される。
【０４７２】
したがって、好ましいのは、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の酸付加塩または塩基付加塩を、極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させるステップと、
ｂ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内部塩を、極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物から沈殿および／または結晶化させるステップと、
ｃ）任意選択により、本発明の固体材料を単離するステップと
を含む、本明細書に記載の固体材料の製造方法である。
【０４７３】
前記製造および／または転換方法では、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）は、好ましくは５．５〜８の範囲のｐＨ値、より好ましくは６〜７．５の範囲のｐＨ値、より好ましくは６．５〜７．２の範囲のｐＨ値、特に６．７〜６．９の範囲のｐＨ値、例えば約６．８のｐＨ値で実施される。より好ましくは、ａ）、ｂ）およびｃ）から選択されるステップの２つ以上が、先に示したｐＨ値で実施され、特にすべてのステップａ）、ｂ）およびｃ）が、先に示したｐＨ値で実施される。ａ）、ｂ）およびｃ）から選択されるステップの１つまたは複数を先に示したｐＨ値で実施することは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の酸付加塩もしくは塩基付加塩を、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩に変換し、または前記方法においてシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩を維持もしくは安定化するのに有利である。
【０４７４】
前記製造および／または転換では、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）は、好ましくは、およそ等電条件下で実施される。より好ましくは、ａ）、ｂ）およびｃ）から選択されるステップの２つ以上が、およそ等電条件下で実施され、特にすべてのステップａ）、ｂ）およびｃ）が、およそ等電条件下で実施される。ａ）、ｂ）およびｃ）から選択されるステップの１つまたは複数をおよそ等電条件下で実施することも、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の酸付加塩もしくは塩基付加塩を、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩に変換し、または前記方法においてシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩を維持もしくは安定化するのに有利である。
【０４７５】
前記製造および／または転換方法では、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）は、好ましくは、−２０℃〜＋２００℃の範囲、より好ましくは−５℃〜＋１５０℃の範囲、さらにより好ましくは＋５℃〜＋１１０℃の範囲、特に＋１０℃〜＋１００℃の範囲の温度で実施され、例えば、およそ室温（約２５℃）、約５０℃または約７５℃または約１００℃で実施される。
【０４７６】
一般に、より高い温度は、本明細書に記載の製造方法および／または転換方法を加速する傾向がある。
【０４７７】
一般に、所与の温度範囲の最高温度は、本明細書に記載の無水物の形成を促進する傾向がある。
【０４７８】
一般に、所与の温度範囲の最低温度は、本明細書に記載の溶媒和物の形成を促進する傾向がある。
【０４７９】
本明細書に記載の固体材料の製造方法および／または本明細書に記載の固体材料の変換もしくは転換方法および／または本明細書に記載の形態の結晶化方法では、処理時間または「反応時間」、すなわち接触、沈殿、結晶化および／または単離が好ましく行われる期間は、一般に５分〜４週間である。先の所与の時間中、式Ｉｄの化合物の分解は、特に本明細書に記載の好ましい方法パラメータまたは方法条件以内では非常にわずかしか、または全く起こらないので、前記処理時間は、好ましくは本明細書に記載の方法にとってそれほど決定的な因子ではない。さらに該方法の生成物、すなわち本明細書に記載の固体材料は、それが形成される条件下では一般に安定である。
【０４８０】
したがって処理時間は、好ましくは１０分〜３週間、より好ましくは１５分〜１週間、より好ましくは３０分〜７２時間、特に１時間〜４８時間の範囲である。
【０４８１】
本明細書に記載の無水物の形成または変換、好ましくは形成のための、特に結晶形Ａ１の形成のための処理時間は、好ましくは１時間〜３週間の範囲、より好ましくは１時間〜２週間の範囲、特に１時間〜７２時間の範囲である。
【０４８２】
本明細書に記載の溶媒和物、より好ましくは本明細書に記載の四溶媒和物、さらにより好ましくは１つまたは複数の結晶形Ｓ１、Ｓ２および／またはＳ３の形成または変換、好ましくは形成のための、特に結晶形Ｓ１の形成のための処理時間は、好ましくは５分〜３週間の範囲、より好ましくは５分〜１週間の範囲、さらにより好ましくは５分〜４８時間の範囲、特に１０分〜２４時間の範囲である。
【０４８３】
一般に、前記方法の最中に低温であるほど、当技術分野で公知の通り処理時間が長くなる。
【０４８４】
一般に、水、メタノールおよび／またはエタノールならびにその混合物は、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）、特にステップａ）、ｂ）およびｃ）において使用するのに好ましい極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物である。
【０４８５】
前記製造および／または転換方法では、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）、好ましくはａ）、ｂ）およびｃ）の溶媒は、水、メタノールまたはエタノールから本質的になる。
【０４８６】
好ましくは、同じまたは本質的に同じ溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物が、方法ステップａ）、ｂ）およびｃ）で使用される。
【０４８７】
一般に、好ましくはメタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される、より好ましくはメタノールおよびエタノールから選択される１つまたは複数のアルコールを少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、特に少なくとも２０重量％含有する、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）の溶媒または溶媒混合物の使用は、本明細書に記載の溶媒和物の形成を促進する。
【０４８８】
より具体的には、
ｉ）メタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコールを５〜９０重量％、ならびに
ｉｉ）水を１０〜９５重量％
含む、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）の溶媒混合物の使用は、好ましくは本明細書に記載の溶媒和物の形成を促進する。
【０４８９】
さらにより具体的には、
ｉ）好ましくはメタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコールを５〜５０重量％、特に１０〜６０重量％、ならびに
ｉｉ）水を５０〜９５重量％、特に４０〜９０重量％
含む、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）の溶媒混合物の使用は、好ましくは本明細書に記載の溶媒和物の形成を促進する。
【０４９０】
したがって、好ましいのは、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）の溶媒または溶媒混合物が、
ｉ）メタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコールを５〜９０重量％、好ましくは５〜５０重量％、ならびに
ｉｉ）水を１０〜９５重量％、好ましくは５０〜９５重量％
含む、本明細書に記載の固体材料、好ましくは本発明の溶媒和物、特に本明細書に記載の１つまたは複数の四溶媒和物の、前述および／または下記の製造方法である。
【０４９１】
したがって、好ましいのは、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）の溶媒が、水、メタノールおよびエタノールから本質的になる、より好ましくは水から本質的になる、本明細書に記載の固体材料、好ましくは本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１の、前述および／または下記の製造方法である。
【０４９２】
したがって、好ましいのは、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）が、＋４０℃を超える温度、より好ましくは＋５０°以上の温度、特に＋６０°以上の温度で実施される、本明細書に記載の固体材料、好ましくは本明細書に記載の無水物、特に結晶形Ａ１の、前述および／または下記の製造方法である。
【０４９３】
本明細書に記載の溶媒和物、特に四溶媒和物の形成に好ましい方法パラメータの中でも、所与の範囲の最低値のアルコール含量および／または所与の範囲の最高値の含水量は、本明細書に記載の水和物の形成を促進する。あるいは、所与の範囲の最高値のアルコール含量および／または所与の範囲の最低値の含水量は、アルコール溶媒和物の形成を促進する。
【０４９４】
これに関して特に好ましい溶媒和物は、好ましくは四水和物、メタノール溶媒和物およびエタノール溶媒和物、ならびにその混合形態から選択される、さらにより好ましくは四水和物、メタノール溶媒和物Ｓ１およびエタノール溶媒和物Ｓ２、特に四水和物Ｓ３から選択される四溶媒和物である。
【０４９５】
したがって、本明細書に記載の固体材料の好ましい一製造方法は、
ｉ）式Ｉｄの化合物の非晶質材料または本質的に非晶質の材料を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物、好ましくは本明細書に記載の溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物から結晶化または再結晶化させるステップと、任意選択により
ｉｉ）こうして得られた本明細書に記載の固体材料を、固体／流体分離技術、好ましくは本明細書に記載の固体／流体分離技術、特に濾過によって、前記溶媒または溶媒混合物から単離するステップと
を含むか、または好ましくはそれから本質的になる。
【０４９６】
したがって、本明細書に記載の第１の固体材料を、本明細書に記載の第２の固体材料に転換するための好ましい一方法は、
ａ）本明細書に記載の第１の固体材料を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物、好ましくは本明細書に記載の溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物から沈殿、結晶化または再結晶化させるステップと、任意選択により
ｂ）こうして得られた第２の本明細書に記載の固体材料を、固体／流体分離技術、好ましくは本明細書に記載の固体／流体分離技術、特に濾過によって、前記溶媒または溶媒混合物から単離するステップと
を含むか、または好ましくはそれから本質的になる。
【０４９７】
化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の合成では、前記合成の最終生成物または粗生成物は、多くの場合、化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の酸付加塩または塩基付加塩、好ましくは化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の酸付加塩、例えば、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の塩酸塩（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）×ＨＣｌ）、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）のトリフルオロ酢酸塩（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）×ＴＦＡ）、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の硫酸塩（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）×ＳＯ４、またはより具体的にはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）×０．５ＳＯ４）、またはその混合物である。
【０４９８】
したがって、本明細書に記載の固体材料の製造方法の好ましい例は、酸付加塩または塩基付加塩、好ましくは酸付加塩の形態の前記粗生成物から出発する。
【０４９９】
したがって、好ましいのは、
ａ）化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の酸付加塩または塩基付加塩、好ましくは酸付加塩を、極性および／またはプロトン性溶媒または固体混合物と、好ましくは本明細書に定義の通り、好ましくは前記塩を前記溶媒に溶解および／または懸濁させることによって接触させるステップと、
ｂ）前記塩を、好ましくはｐＨ値を調節することによって、化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の遊離塩基または好ましくは内部塩に変換するステップと、
ｃ）こうして得られた本明細書に記載の固体材料を、前記溶媒または溶媒混合物から結晶化および／または沈殿させ、任意選択により単離するステップと
を含む、本明細書に記載の固体材料の製造方法である。
【０５００】
したがって、より好ましいのは、
ａ）化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の酸付加塩または塩基付加塩、好ましくは酸付加塩を、水から本質的になるまたは水からなる溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と、好ましくは前記塩を前記溶媒に溶解および／または懸濁させることによって接触させるステップと、
ｂ）前記塩を、好ましくはｐＨ値を調節することによって、化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の遊離塩基または好ましくは内部塩に変換するステップと、
ｃ）こうして得られた本明細書に記載の固体材料を、前記溶媒または溶媒混合物から好ましくは結晶化および／または沈殿させ、任意選択により単離するステップと
を含む、本明細書に記載の固体材料の製造方法である。
【０５０１】
この方法は、本明細書に記載の無水物から本質的になるか、または好ましくはそれからなる、特に結晶形Ａ１から本質的になるか、または好ましくはそれからなる本明細書に記載の固体材料の製造に有利である。
【０５０２】
したがって、好ましいのは、
ａ）化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の酸付加塩または塩基付加塩、好ましくは酸付加塩を、極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と、好ましくは前記塩を前記溶媒または溶媒混合物に溶解および／または懸濁させることによって接触させるステップと（前記溶媒または溶媒混合物は、水、ならびに６０〜９９．９重量％の水と０．１〜４０重量％の、好ましくはメタノールおよびエタノールから選択される少なくとも１つのアルコールとの混合物から選択され、より好ましくは前記溶媒または溶媒混合物は水である）、
ｂ）前記塩を、好ましくはｐＨ値を調節することによって、化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の遊離塩基または好ましくは内部塩に変換するステップと、
ｃ）得られる溶媒混合物中の水とアルコールの重量比が約１：１〜約１：９になるまで、好ましくはアルコール、好ましくはメタノールおよび／またはエタノールを前記溶媒または溶媒混合物に添加することによって、こうして得られた本明細書に記載の固体材料を結晶化および／または沈殿させ、任意選択により前記固体材料を前記得られた溶媒混合物から単離するステップと
を含む、本明細書に記載の固体材料の製造方法である。
【０５０３】
この方法は、本明細書に記載の溶媒和物から本質的になるか、または好ましくはそれからなる、特に結晶形Ｓ１、Ｓ２およびＳ３の１つまたは複数から本質的になるか、または好ましくはそれからなる本明細書に記載の固体材料の製造に有利である。
【０５０４】
好ましい溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または固体混合物、調節されるｐＨ値ならびに前述の方法の温度は、本明細書に示され論じられている。
【０５０５】
本明細書に記載の固体材料の製造方法または本明細書に記載の１つもしくは複数の結晶形の転換変換方法の好ましいパラメータは、以下のスラリー変換実験について以下のグラフに図示した結果によって表される。
【０５０６】
好ましい溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または固体混合物、調節されるｐＨ値ならびに前述の方法の温度は、本明細書に示され論じられている。
【０５０７】
本明細書に記載の固体材料の製造方法または本明細書に記載の１つもしくは複数の結晶形の転換変換方法の好ましいパラメータは、以下のスラリー変換実験について以下のグラフに図示した結果によって表される。
【０５０８】
以下に示す２つの図の第１の組は、それぞれの混合物におけるメタノール含量およびそれぞれの処理時間、すなわち１日後および３週間後の関数としての、ＭｅＯＨ／水の混合物中におけるＲＴ（２５℃）での競合するスラリーのパラメータおよび結果を示す。
【０５０９】
【表１８】
0005946770.tif 000044
【０５１０】
さらなるＰＸＲＤ調査に基づくと、競合するスラリーから得られた残渣は、水およびメタノールを含む溶媒和物であることが示された。したがって、後にその残渣をＳ３の代わりにＳ１と命名した。
【０５１１】
以下に示す２つの図の第２の組は、それぞれの混合物におけるエタノール含量およびそれぞれの処理時間、すなわち１日後および３週間後の関数としての、ＥｔＯＨ／水の混合物中におけるＲＴ（２５℃）での競合するスラリーのパラメータおよび結果を示す。
【０５１２】
【表１９】
0005946770.tif 000045
【０５１３】
さらなるＰＸＲＤ調査に基づくと、競合するスラリーから得られた残渣は、水およびエタノールを含む溶媒和物であることが示された。したがって、後にその残渣をＳ２の代わりにＳ１と命名した。
【０５１４】
特に好ましい製造方法、転換または変換方法、ならびにさらに好ましい温度、溶媒、溶媒混合物、反応時間、出発材料および／またはさらなる方法パラメータを、例に示す。したがって例は、本発明の説明および／または特許請求の範囲と一緒に、本発明をその全容において実施するための十分な指針を提供する。しかし諸方法、特に方法パラメータは、個々に、またこれらの方法および／またはパラメータの１つまたは複数と組み合わせて例から引用することができ、本説明および／または特許請求の範囲における開示と一緒に使用することができる。
【０５１５】
したがって、好ましいのは、オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドが、格子定数ａ＝９．８±０．５Å、ｂ＝１９．５±１．０Åおよびｃ＝１５．４±０．５Åを有する結晶学的単位胞を有する多形体の固体シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）であるか、またはそれを含む。
【０５１６】
［２０］したがって、好ましいのは、オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドが、格子定数ａ＝９．８±０．１Å、ｂ＝１９．５±０．５Åおよびｃ＝１５．４±０．１Åを有する結晶学的単位胞を有する多形体の固体シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）であるか、またはそれを含む、本明細書に記載の、または段落番号［１］〜［１９］の１つもしくは複数および／またはそれに関係する段落に記載の組成物である。
【０５１７】
好ましくは、前記組成物は、含有される固体シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の５％以上、好ましくは１０％以上、より好ましくは２０％以上、さらにより好ましくは４０％、さらにより好ましくは６０％以上、さらにより好ましくは８０％以上、特に９０％以上を格子定数ａ＝９．８±０．５Å、ｂ＝１９．５±１．０Åおよびｃ＝１５．４±０．５Åを有する結晶学的単位胞を有する多形体として含む。
【０５１８】
好ましくは、前記組成物は、含有される固体シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の５％以上、好ましくは１０％以上、より好ましくは２０％以上、さらにより好ましくは４０％、さらにより好ましくは６０％以上、さらにより好ましくは８０％以上、特に９０％以上を格子定数ａ＝９．８±０．１Å、ｂ＝１９．５±０．５Åおよびｃ＝１５．４±０．１Åを有する結晶学的単位胞を有する多形体で含む。
【０５１９】
先の４つの段落の１つまたは複数に記載の格子定数を有する結晶学的単位胞を有する多形体の前記固体シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）はまた、好ましくは、Ａ１、形態Ａ１、固体形態Ａ１、結晶形Ａ１および／または多形Ａ１と呼ばれる。
【０５２０】
［２１］好ましいのは、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）またはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩を２０〜４０％、
ｂ）本明細書に記載の、特に段落番号［１］〜［１３］の１つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の１つまたは複数の両親媒性化合物を０．０１〜１０％、
ｃ）水、ならびに任意選択により
ｄ１）ａ）の化合物以外の、１つまたは複数の薬学的に活性な成分を０〜２０％、ならびに／あるいは
ｄ２）ｂ）およびｃ）の化合物以外の、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を０〜２０％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ１）およびｄ２）の合計が、組成物の最大９９％、９９．９％または１００％になる、本明細書に記載の、または段落番号［１］〜［２０］の１つもしくは複数および／またはそれに関係する段落に記載の組成物である。
【０５２１】
より好ましいのは、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）またはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩を２０〜４０％、
ｂ）ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロールおよびその混合物、ならびにそのアルカリ塩から選択される１つまたは複数の両親媒性化合物を０．０１〜１０％、
ｃ）水、ならびに任意選択により
ｄ１）ａ）の化合物以外の、１つまたは複数の薬学的に活性な成分を０〜２０％、好ましくは０〜１０％、特に０．０１〜５％、ならびに／あるいは
ｄ２）ｂ）およびｃ）の化合物以外の、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を０〜２０％、好ましくは０．０１〜２０％、より好ましくは０．１〜１０％、さらにより好ましくは０．１〜５％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ１）およびｄ２）の合計が、組成物の最大９９％、９９．９％または１００％になる、明細書に記載の組成物である。
【０５２２】
好ましくは、前記組成物は、ａ）の化合物以外の薬学的に活性な成分を含まないか、または本質的に含まない。
【０５２３】
前記組成物において好ましくは、ｂ）およびｃ）の化合物以外の薬学的に許容される添加剤は、等張化剤および保存剤、好ましくは本明細書に記載の等張化剤および保存剤から選択される。
【０５２４】
［２２］好ましいのは、
ａ）懸濁しているか、または懸濁可能な形態の固体シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）またはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩を１２〜６０％、
ｂ）本明細書に記載の、特に段落番号［１］〜［１３］の１つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の１つまたは複数の親油性および／または両親媒性化合物を０．０１〜６０％、ならびに
ｃ）水を０〜８９．９９％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の最大８０％以上、好ましくは９０％以上、特に９０〜１００％になる、本明細書に記載の、または段落番号［１］〜［２１］の１つもしくは複数および／またはそれに関係する段落に記載の組成物である。
【０５２５】
［２３］好ましいのは、１つまたは複数の両親媒性化合物と１つまたは複数のオリゴペプチドとのモル比が、０．０００１〜１の範囲、より好ましくは０．００１〜０．５の範囲、特に０．００２〜０．１の範囲、例えば約０．００１、約０．００２、約０．００２５、約０．００５、約０．０１、約０．０５、約０．１または約０．５である、本明細書に記載の、または段落番号［１］〜［２２］の１つもしくは複数および／またはそれに関係する段落に記載の組成物である。
【０５２６】
したがって、特に好ましいのは、１つまたは複数の両親媒性化合物と１つまたは複数のオリゴペプチドとのモル比が、０．０００１〜０．０５の範囲、好ましくは０．０００５〜０．０５の範囲、特に０．００１〜０．０５の範囲である、本明細書に記載の組成物である。
【０５２７】
特に好ましいのは、
ａ）２０℃で６〜１０ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、より好ましくは本明細書に記載の多形Ａ１のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を１５〜４０％、好ましくは２５〜３５％、
ｂ）ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、より好ましくはジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）ナトリウム塩を０．０１〜３％、好ましくは０．０５〜１％、特に０．１〜１％、
ｃ）本明細書に記載の１つまたは複数の等張化剤、好ましくはＮａＣｌを０．１〜３％、好ましくは０．５〜２％、特に０．５〜１．５％、
ｄ）本明細書に記載の１つまたは複数の薬学的に許容される保存剤、より好ましくは本明細書に記載の１つの薬学的に許容される保存剤を０〜５％、好ましくは０〜２％、より好ましくは０〜１％、特に０．００１〜１％、
ｅ）１つまたは複数のさらなる薬学的に許容される添加剤を０〜５％、好ましくは０〜２％、より好ましくは０〜１％、特に０．００１〜１％、および
ｆ）水を４４〜８４．８９％、より好ましくは水を１００％までの残部
含む、またはそれから本質的になり、
ただし、好ましくは、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）およびｆ）の合計が、最大９９％、さらにより好ましくは最大１００％になる、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含有する、好ましくは懸濁液の形態の組成物である。これに関して百分率は、好ましくはｗ／ｖ％およびｗ／ｗ％から選択され、より好ましくはｗ／ｗ％である。これに関して、１つまたは複数のさらなる薬学的に許容される添加剤は、好ましくは、本明細書に記載の親油性および／または両親媒性化合物以外である。これに関して、１つまたは複数の薬学的に許容される保存剤は、好ましくは、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、クロロブタノール、クレゾール、メチルパラベン、フェノール、プロピルパラベン、ブチルパラベン、チメロサール、安息香酸ナトリウムおよび硝酸フェニル水銀から、より好ましくはベンジルアルコール、クロロブタノール、クレゾール、メチルパラベン、フェノール、プロピルパラベン、ブチルパラベンおよびチメロサールから、さらにより好ましくはフェノール、クロロブタノール、クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびチメロサールから選択される。
【０５２８】
あるいは好ましいのは、
ａ）２０℃で１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、固体粒子の形態の少なくとも１つのオリゴペプチド、好ましくは少なくとも１つの環状オリゴペプチドを５〜１５％、
ｂ）２００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは３００ｇ／ｍｏｌ〜１５００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは５００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌ、特に７００ｇ／ｍｏｌ〜９００ｇ／ｍｏｌの範囲のモル重量を有する、１つまたは複数の親油性および／または両親媒性化合物を０．００１〜５０％、好ましくは０．００５〜４０％、より好ましくは０．０１〜３０％、特に０．０１〜１０％、ならびに任意選択により
ｃ）水を０〜９４．９９９％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の最大４０％以上、好ましくは５０パーセント以上、より好ましくは７０パーセント以上、さらにより好ましくは９０パーセント以上、特に９５パーセント以上になる組成物、好ましくは医薬組成物である。
【０５２９】
より好ましいのは、
ａ）２０℃で１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、固体粒子の形態の少なくとも１つのオリゴペプチド、好ましくは少なくとも１つの環状オリゴペプチド、より好ましくは本明細書に記載の少なくとも１つのオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドを５〜１５％、好ましくは６〜１２％、好ましくは８〜１２％、特に１０〜１２％、
ｂ）１つまたは複数の両親媒性化合物を０．００１〜２５％、好ましくは０．００５〜１５％、より好ましくは０．０１〜１０％、特に０．０１〜５％、
ｃ）水を４０〜９４．９９９％、好ましくは５０〜９４．９９９％、より好ましくは６０〜９４．９９％、さらにより好ましくは８４．９９９〜９４．９９９％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の最大７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、特に９５〜９９．９％になる、本明細書に記載の、特に先の段落に記載の組成物である。
【０５３０】
さらにより好ましいのは、１つまたは複数の両親媒性化合物が、
ｂ１）ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪酸モノ−、ジ−またはポリエステル、ならびにその誘導体、塩および／またはアルコラート、ならびに
ｂ２）ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪アルコールモノ−、ジ−またはポリエーテル、ならびにその誘導体、塩および／またはアルコラート
から選択される、先の２つの段落の１つまたは複数に記載の組成物である。
【０５３１】
さらにより好ましいのは、両親媒性化合物および／またはポリホスファチジル−ポリオールの脂肪酸ジ−もしくはポリエステルが、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルグリセロホスホコリン、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール、ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン、卵ホスファチジルコリンおよび大豆ホスファチジルコリン、より好ましくはジオレオイルホスファチジルグリセロールおよび／またはジミリストイルホスファチジルグリセロール、特にジミリストイルホスファチジルグリセロール、
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／またはアルコラートからなる群から選択される、先の３つの段落の１つまたは複数に記載の組成物である。
【０５３２】
さらにより好ましいのは、前記オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の無水物およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）内塩の結晶形Ａ１から選択され、好ましくは２０℃で１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、先の４つの段落の１つまたは複数に記載の組成物である。
【０５３３】
したがって、２０℃で１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する前記オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドは、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の無水物、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の結晶無水物、およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）内塩の結晶形Ａ１から選択される。したがって、前記オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドは、好ましくは結晶形Ａ１を含み、それから本質的になり、またはそれからなる。
【０５３４】
したがって、やはり好ましいのは、
ａ）２０℃で６〜１０ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、より好ましくは本明細書に記載の多形Ａ１のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を５〜１５％、好ましくは６〜１２％、好ましくは８〜１２％、特に１０〜１２％、
ｂ）ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、より好ましくはジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）ナトリウム塩を０．００５〜２％、好ましくは０．００１〜１％、特に０．０５〜１％、
ｃ）本明細書に記載の１つまたは複数の等張化剤、好ましくはＮａＣｌを０．１〜３％、好ましくは０．５〜２％、特に０．５〜１．５％、
ｄ）本明細書に記載の１つまたは複数の薬学的に許容される保存剤、より好ましくは本明細書に記載の１つの薬学的に許容される保存剤を０〜５％、好ましくは０〜２％、より好ましくは０〜１％、特に０．００１〜１％、
ｅ）１つまたは複数のさらなる薬学的に許容される添加剤を０〜５％、好ましくは０〜２％、より好ましくは０〜１％、特に０．００１〜１％、ならびに
ｆ）水を７０〜９４．８９５％、より好ましくは水を１００％までの残部
含む、またはそれから本質的になり、
ただし、好ましくは、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）およびｆ）の合計が、最大９９％、さらにより好ましくは最大１００％になる、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含有する懸濁液の形態の組成物である。これに関して百分率は、好ましくはｗ／ｖ％およびｗ／ｗ％から選択され、より好ましくはｗ／ｗ％である。これに関して、１つまたは複数のさらなる薬学的に許容される添加剤は、好ましくは、本明細書に記載の親油性および／または両親媒性化合物以外である。これに関して、１つまたは複数の薬学的に許容される保存剤は、好ましくは、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、クロロブタノール、クレゾール、メチルパラベン、フェノール、プロピルパラベン、ブチルパラベン、チメロサール、安息香酸ナトリウムおよび硝酸フェニル水銀から、より好ましくはベンジルアルコール、クロロブタノール、クレゾール、メチルパラベン、フェノール、プロピルパラベン、ブチルパラベンおよびチメロサールから、さらにより好ましくはフェノール、クロロブタノール、クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびチメロサールから選択される。
【０５３５】
組成物が、２つ以上の両親媒性化合物および／または１つもしくは複数のオリゴペプチドを含有する場合、モル比は、好ましくは、それぞれすべての含有されるオリゴペプチドのモル量および／またはすべての含有される両親媒性化合物の量の間の比である。
【０５３６】
組成物が、それぞれのクラスの化合物の２つ以上の化合物、例えば２つ以上の両親媒性化合物および／または１つもしくは複数のオリゴペプチドを含有する場合、本明細書に示した百分率は、好ましくは、それぞれのクラスの化合物の総量、すなわちそれぞれすべての含有されるオリゴペプチドの総量およびすべての含有される両親媒性化合物の総量に関する。同じことが、本発明の組成物に含有される他のクラスの化合物についても当てはまる。
【０５３７】
好ましくは、本発明の組成物、特に本発明の医薬組成物は、皮下（ｓ．ｃ．）投与および／または筋肉内（ｉ．ｍ．）投与に合った組成物である。これに関して投与は、好ましくは、前記組成物を哺乳動物、好ましくはヒト哺乳動物、さらにより好ましくは患者、特にヒト患者に投与することに関する。これに関して皮下投与または皮下は、好ましくはそれぞれｓ．ｃ．投与またはｓ．ｃ．とも略され、これに関して筋肉内投与または筋肉内は、好ましくはｉ．ｍ．投与またはｉ．ｍ．と略される。
【０５３８】
本明細書に定義のｂ）の親油性化合物を含む本発明の組成物、特に本明細書に定義のｂ）の親油性化合物を主にまたは排他的に含むが、好ましくは本明細書に定義のｂ）の両親媒性化合物を含有しないか、またはごく少量含有する組成物は、筋肉内投与のための医薬組成物として好ましい。
【０５３９】
本明細書に定義のｂ）の両親媒性化合物を含む本発明の組成物、特に本明細書に定義のｂ）の両親媒性化合物を主にまたは排他的に含むが、好ましくは本明細書に定義のｂ）の親油性化合物を含有しないか、またはごく少量含有する組成物は、皮下投与のための医薬組成物として好ましい。
【０５４０】
さらに本発明の好ましい目的は、本明細書に記載の組成物の製造方法である。
【０５４１】
［２４］好ましくは、本明細書に記載の、または段落番号［１］〜［２３］の１つもしくは複数および／またはそれに関係する段落に記載の組成物の製造方法は、以下の、
ｉ）水に１つまたは複数の両親媒性化合物を可溶化するステップと、
ｉｉ）１つまたは複数のオリゴペプチドを、ｉ）で得られた混合物または溶液、好ましくは溶液に添加するか、または好ましくは懸濁させるステップと、任意選択により
ｉｉｉ）ａ）の化合物以外の、１つまたは複数の薬学的に活性な成分、ならびに／あるいは水および１つまたは複数の両親媒性化合物以外の１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を添加するステップ
の１つまたは複数、好ましくは２つ以上を含み、より好ましくは所与のすべてのステップを含む。
【０５４２】
さらにより好ましくは、本明細書に記載の組成物の製造方法は、以下の、
ｉ）水に１つまたは複数の両親媒性化合物を可溶化するステップと、
ｉｉ）１つまたは複数のオリゴペプチドを、ｉ）で得られた混合物または溶液、好ましくは溶液に添加するか、または好ましくは懸濁させるステップと、任意選択により
ｉｉｉ）等張化剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を添加するステップと、その後任意選択により
ｉｖ）ａ）の化合物以外の、１つまたは複数の薬学的に活性な成分を添加するステップ
の１つまたは複数、好ましくは２つ以上を含み、より好ましくは所与のすべてのステップを含む。
【０５４３】
好ましくは、安定な粒径および／または粒径分布が得られるまで、ステップｉｉ）、ｉｉｉ）および／またはｉｖ）に従って得られた混合物を混合し、撹拌し、かつ／またはかき混ぜる。
【０５４４】
好ましくは、先の所与の方法のステップの２つ以上は、先の所与の順序で実施される。
【０５４５】
好ましくは、本明細書に記載の組成物の代替の製造方法は、以下の、
ｉ）１つまたは複数のオリゴペプチドを、１つまたは複数の親油性化合物と接触させるステップと、任意選択により
ｉｉ）好ましくは安定な粒径および／または粒径分布が得られるまで、ステップｉ）の混合物を混合し、撹拌し、かつ／またはかき混ぜるステップと、ならびに／あるいは
ｉｉｉ）ａ）の化合物以外の、１つまたは複数の薬学的に活性な成分、ならびに／あるいは水および１つまたは複数の両親媒性化合物以外の１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を添加するステップ
の１つまたは複数、好ましくは２つ以上を含み、より好ましくは所与のすべてのステップを含む。
【０５４６】
さらにより好ましくは、本明細書に記載の組成物の製造方法は、以下の、
ｉ）１つまたは複数のオリゴペプチドを、１つまたは複数の親油性化合物と接触させるステップと、任意選択により
ｉｉ）好ましくは安定な粒径および／または粒径分布が得られるまで、ステップｉ）の混合物を混合し、撹拌し、かつ／またはかき混ぜるステップと、任意選択により
ｉｉｉ）等張化剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を添加するステップと、その後任意選択により
ｉｖ）ａ）の化合物以外の、１つまたは複数の薬学的に活性な成分を添加するステップ
の１つまたは複数、好ましくは２つ以上を含み、より好ましくは所与のすべてのステップを含む。
【０５４７】
好ましくは、先の所与の方法のステップの２つ以上は、先の所与の順序で実施される。
【０５４８】
有利には、オリゴペプチド、好ましくは固体オリゴペプチド、特に固体粒子オリゴペプチドは、好ましくは分解され（好ましくは自然発生的な分解または自己分解）またはさらに好ましくは微粒子化されて（好ましくは自然発生的な微粒子化または自己微粒子化）、親油性化合物と、または好ましくは水の存在下で両親媒性化合物との接触時に懸濁するか、または懸濁可能な粒子をもたらす。一般に、混合し、撹拌し、かつ／またはかき混ぜることによって、この過程は加速される。
【０５４９】
ステップｉ）で水に１つもしくは複数の両親媒性化合物を可溶化し、ステップｉｉ）で１つもしくは複数のオリゴペプチドを添加するか、もしくは好ましくは懸濁させ、および／またはステップｉｉｉ）でさらなる化合物を添加するための手段は、有利にはそれぞれのステップでそれぞれの化合物を混合し、撹拌し、かつ／またはかき混ぜることによって実施され得る。
【０５５０】
好ましくは、混合、撹拌および／またはかき混ぜは、１つまたは複数の反応ステップが完了した後、好ましくはすべての反応ステップが完了した後も継続される。一般に、混合、撹拌および／またはかき混ぜは、安定な懸濁液および／または懸濁液中の安定な粒径分布が得られるまで継続される。混合し、撹拌し、かつ／またはかき混ぜる時間は、主に固体オリゴペプチドのそれぞれの粒径に依存して決まる。したがって、オリゴペプチドの粗粒子から出発すると、一般に、処理時間および／または混合し、撹拌し、かつ／もしくはかき混ぜる時間はより長くなり、オリゴペプチド微粒子または微粉化オリゴペプチドから出発すると、処理時間および／または混合し、撹拌し、かつ／もしくはかき混ぜる時間はより短くなり、あるいは一般に、混合し、撹拌し、かつ／またはかき混ぜる必要性が低減される。
【０５５１】
したがって混合、撹拌および／またはかき混ぜは、１〜９６時間、好ましくは１〜７２時間、より好ましくは１〜４８時間、さらにより好ましくは２〜７２時間、特に２〜４８時間継続される。さらにより好ましくは、混合、撹拌および／またはかき混ぜは、２〜９６時間、好ましくは２〜７２時間、より好ましくは２〜４８時間、さらにより好ましくは３〜７２時間、特に３〜４８時間継続される。
【０５５２】
一般に、１つまたは複数の反応ステップの完了後の、好ましくは混合し、撹拌し、かつ／またはかき混ぜる時間を含む本発明の組成物の製造方法には、１〜１００時間、好ましくは１〜８０時間、より好ましくは１〜５６時間、さらにより好ましくは２〜７８時間、特に２〜５６時間の処理時間がかかる。
【０５５３】
したがって、既に微粉化されたオリゴペプチドから出発すると、処理時間、特に混合し、撹拌し、かつ／またはかき混ぜる時間は、１〜２４時間、より好ましくは１〜１２時間、より好ましくは２〜１２時間、さらにより好ましくは２〜８時間、特に３〜６時間の範囲、例えば約３時間、約４時間、約５時間または約６時間になる。
【０５５４】
したがって、オリゴペプチドの粗粒子から出発すると、処理時間、特に混合し、撹拌し、かつ／またはかき混ぜる時間は、３〜９６時間、より好ましくは４〜７２時間、より好ましくは６〜４８時間、さらにより好ましくは８〜４８時間、特に１０〜４８時間の範囲、例えば約３時間、約４時間、約５時間または約６時間になる。
【０５５５】
したがって、好ましいのは、これらのステップの１つまたは複数、好ましくは２つ以上、特に３つまたは４つが、それぞれのステップでそれぞれの化合物を混合し、撹拌し、かつ／またはかき混ぜることを含む、本明細書に記載の、特に段落番号［２４］、好ましくはそれに関係する段落にも記載の方法である。
【０５５６】
好ましくは、オリゴペプチドは、該方法において固体形態、好ましくは固体粒子形態、さらにより好ましくは固体結晶粒子形態で使用される。さらにより好ましくは、オリゴペプチドは、該方法において製粉された、またはさらにより好ましくは微粉化された形態で使用される。
【０５５７】
一般に、本発明の方法は、室温（２０℃または２５℃、好ましくは２０℃）などの常温、または高温、好ましくは常温または中程度の高温で実施される。本発明の中程度の高温は、好ましくは２５℃〜８０℃、より好ましくは３０℃〜６０℃、特に３０℃〜５０℃の範囲、例えば約３０℃、約４０℃または約５０℃である。
【０５５８】
好ましくは、該方法ステップの１つだけ、または１つもしくは２つだけが高温で、さらにより好ましくは中程度の高温で実施される。
【０５５９】
本方法で使用される両親媒性化合物の物理的特性に応じて、高温、より好ましくは本明細書に記載の中程度の高温で、水に１つまたは複数の両親媒性化合物を可溶化するステップを実施することが有利になり得る。さらにより好ましくは、このステップだけが中程度の高温で実施される。
【０５６０】
［２６］本発明の好ましい目的は、本明細書に記載の、特に段落番号［２５］にも記載の、好ましくはそれに関係する段落、特に例１〜９または１〜１５の１つまたは複数に記載の方法によって得られる組成物である。
【０５６１】
したがって、本発明の好ましい目的は、例１〜９または１〜１５の１つまたは複数に記載の方法によって得られる組成物である。
【０５６２】
それぞれのステップで化合物を添加し、混合し、撹拌し、かつ／またはかき混ぜるための手段は、当技術分野で公知である。
【０５６３】
本発明の製造方法を、例においてさらに詳細に説明する。
【０５６４】
もう１つの本発明の好ましい目的は、本明細書に記載の組成物に相当するが、水または他の溶媒を含まないか、または本質的に含まない粉末、好ましくは流動性および／または再構成可能な粉末である。好ましくは、かかる粉末は、水を含有し、かつ／または本明細書に記載の組成物の製造方法によって、前記組成物から水および／もしくは他の溶媒の量を低減するための当技術分野で公知の、または水および／もしくは他の溶媒を除去するための当技術分野で公知の適切なステップによって得られる本明細書に記載の組成物から得ることができる。好ましい適切なステップは、乾燥、真空乾燥、流体乾燥、スプレー乾燥、蒸発および凍結乾燥、ならびにその組合せから選択される。これらのステップは、任意選択により、前記粉末の乾燥ステップおよび／または注射可能な製剤もしくは組成物への再構成もしくは再懸濁を容易にする適切な薬学的に許容される添加剤の存在下で実施することができる。その目的に合った適切な薬学的に許容される添加剤は、当技術分野で公知である。好ましくは、その目的に合った薬学的に許容される添加剤には、好ましくは、炭水化物または糖類、例えばマンニトール、分散助剤、結合剤等が含まれる。
【０５６５】
したがって、本発明の好ましい目的は、
ａ）２０℃で５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する少なくとも１つのオリゴペプチドを８０〜９９．９９％、
ｂ）２００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌの範囲のモル重量を有する１つまたは複数の親油性および／または両親媒性化合物を０．０１〜２０％、ならびに
ｃ）水を０〜２０％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の最大８０％以上である、好ましくは粉末、より好ましくは流動性および／または再構成可能な粉末形態の組成物である。
【０５６６】
したがって、本発明のより好ましい目的は、
ａ）好ましくは２０℃で５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩を８０〜９９．９９％、
ｂ）本明細書に記載の、より好ましくはジオレオイルホスファチジルグリセロールおよびジミリストイルホスファチジルグリセロールから選択される１つまたは複数の親油性および／または両親媒性化合物を０．０１〜２０％、ならびに
ｃ）水を０〜２０％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の最大８０％以上、より好ましくは９０％以上、特に９５〜１００％である、好ましくは粉末、より好ましくは流動性および／または再構成可能な粉末形態の組成物である。
【０５６７】
したがって、本発明のさらにより好ましい目的は、
ａ）好ましくは２０℃で５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの水溶性を有するシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩を８０〜９９．９９％、
ｂ）本明細書に記載の、より好ましくはジオレオイルホスファチジルグリセロールおよびジミリストイルホスファチジルグリセロールから選択される１つまたは複数の親油性および／または両親媒性化合物を０．０１〜２０％、ならびに任意選択により
ｃ）１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を０〜２０％
含み、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の最大９０％以上、好ましくは９５％以上、特に９９〜１００％であり、
さらに組成物の含水量が、０．００１〜１０％、より好ましくは０．０１〜５％、特に０．０１〜１％の範囲である、好ましくは粉末、より好ましくは流動性および／または再構成可能な粉末形態の組成物である。
【０５６８】
したがって、好ましいのは、含水量が、好ましくはすべての（乾燥）組成物または（乾燥）粉末に対して、より好ましくは（乾燥）組成物または（乾燥）粉末の総重量に対して０〜２０％または０．００１〜１０％の範囲の残留含水量まで低減される、本明細書に記載の組成物、より好ましくは本明細書に記載の水ベースの組成物に相当する、流動性または再構成可能な粉末形態の組成物である。これに関して水ベースの組成物は、好ましくは全組成物に対して２０％以上、好ましくは３０％以上、より好ましくは４０％以上、特に６０％以上の水を含有する組成物が好ましい。好ましくは、かかる水ベースの組成物は、好ましくは全組成物に対して３０〜９０％、より好ましくは４０〜８０％、特に５０〜７５％の水を含有する。
【０５６９】
したがって、好ましいのは、好ましくはすべての（乾燥）組成物または（乾燥）粉末に対して、より好ましくは（乾燥）組成物または（乾燥）粉末の総重量に対して０〜２０％または０．００１〜１０パーセントの残留含水量が達成されるまで含水量を低減することによって、本明細書に記載の組成物、より好ましくは本明細書に記載の水ベースの組成物から得られる、流動性または再構成可能な粉末の組成物形態である。
【０５７０】
したがって、本発明の組成物は、好ましくは、
ａ）水、注射用の水、緩衝用水、リン酸緩衝食塩水もしくは他の薬学的に許容される水性媒体などの水性媒体中の懸濁液、好ましくは含有されるオリゴペプチドの懸濁液の形態、または
ｂ）本明細書に記載の（水性）組成物から得ることができ、好ましくは前述のかかる水性媒体に再懸濁させることができる乾燥粉末、好ましくは実質的に水を含まないか、もしくは水を含まない粉末形態
のいずれかである。
【０５７１】
好ましくは、（水性）懸濁液の形態の組成物ならびに（乾燥）粉末形態の組成物の両方は、患者または対象への注射、好ましくは患者または対象への皮下注射に適しており、その懸濁液は好ましくは直接注射され、粉末は明らかに、前述の水性媒体に再懸濁させるか、または水性媒体中で再構成した後に注射される。
【０５７２】
好ましくは、本発明の組成物は、含有される１つまたは複数のオリゴペプチド、環状オリゴペプチドまたはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の１０％以上、好ましくは３０％以上、より好ましくは５０％以上、さらにより好ましくは７０％以上、特に７０〜９９％、７０〜９９．９％または８０〜９９．９９％を固体粒子および／または固体結晶粒子の形態で含む。
【０５７３】
好ましくは、本発明の固体組成物は、含有される１つまたは複数のオリゴペプチド、環状オリゴペプチドまたはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の５０％以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、特に８０〜９９％、８０〜９９．９％または９０〜９９．９９％を固体粒子および／または固体結晶粒子の形態で含む。
【０５７４】
したがって、好ましいのは、１つまたは複数のオリゴペプチド、環状オリゴペプチドまたはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）が、少なくとも部分的に固体粒子および／または固体結晶粒子の形態で存在し、前記粒子が、５μｍ〜２５０μｍ、８μｍ〜１５０μｍ、１０μｍ〜１００μｍ、１０μｍ〜８０μｍ、特に１５μｍ〜６０μｍの範囲の平均粒径または有効な平均粒径を有する、本明細書に記載の組成物である。これに関して、平均粒径または有効な平均粒径は、体積−重量または数−重量に基づき、好ましくは体積−重量に基づく。好ましくは、これは本明細書に記載の通り決定される。これに関して少なくとも部分的に存在するとは、好ましくは１０％以上、好ましくは３０％以上、より好ましくは５０％以上、さらにより好ましくは７０％以上、特に７０〜９９％、７０〜９９．９％または８０〜９９．９９％を意味する。これに関して百分率は、好ましくは本明細書に記載の通り示され、より好ましくはｗ／ｗ％である。
【０５７５】
好ましくは、固体粒子および／または固体結晶粒子の形態の前記シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の無水物、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の結晶無水物、およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の結晶形Ａ１から選択される。したがって、前記固体粒子および／または固体結晶粒子は、好ましくは結晶形Ａ１を含み、より好ましくは結晶形Ａ１から本質的になり、または結晶形Ａ１からなる。
【０５７６】
本発明の好ましい目的は、本明細書に記載の組成物、特に本明細書に記載の医薬組成物の製造のための、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩の使用、特にシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の結晶無水物、および／またはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩の結晶形Ａ１の使用である。したがって、本発明の好ましい目的は、本明細書に記載の組成物、特に本明細書に記載の医薬組成物の製造のための、結晶形Ａ１の使用である。
【０５７７】
したがって、本発明の好ましい目的は、結晶形Ａ１を含む組成物、好ましくは医薬組成物、特に本明細書に記載の組成物または医薬組成物である。好ましくは、前記組成物は、５〜１００％、より好ましくは５〜９９％、さらにより好ましくは１０〜７０％、さらにより好ましくは１２〜６０％、さらにより好ましくは１５〜５０％、特に２０〜４０％の結晶形Ａ１、例えば約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％または約３５％の結晶形Ａ１を含む。前記百分率は、好ましくは全組成物に対するものである。これに関して百分率は、好ましくは本明細書に記載の通り示され、より好ましくはｗ／ｗ％またはｗ／ｖ％であり、特にｗ／ｗ％である。
【０５７８】
本発明の好ましい目的は、医薬品としての、本明細書に記載の組成物および／または本明細書に記載の固体組成物の使用である。本発明の好ましい目的は、医薬品としての、本明細書に記載の、特許請求の範囲に記載の、かつ／または例に記載もしくは本質的に記載の組成物の使用である。これに関して好ましい例は、例１〜１７の１つまたは複数である。
【０５７９】
別段明確に定められていない場合、用語「本明細書に記載の固体材料（複数可）」、「本明細書に記載の固体形態（複数可）」、「本明細書に記載の結晶形（複数可）」、「本明細書に記載の溶媒和物（複数可）」、「本明細書に記載の水和物（複数可）」、「本明細書に記載の四溶媒和物（複数可）」、「本明細書に記載の四水和物（複数可）」、「本明細書に記載の無水物（複数可）」、「本明細書に記載のアルコラート（複数可）」、「本明細書に記載のメタノラート（複数可）」、「本明細書に記載のエタノラート（複数可）」、「本明細書に記載のテトラアルコラート（複数可）」、「本明細書に記載のテトラメタノラート（複数可）」および／または「本明細書に記載のテトラエタノラート（複数可）」は、好ましくは、式Ｉｄの化合物の「固体材料（複数可）」、「固体形態（複数可）」、「結晶形（複数可）」、「溶媒和物（複数可）」、「水和物（複数可）」、「四溶媒和物（複数可）」、「四水和物（複数可）」、「無水物（複数可）」、「アルコラート（複数可）」、「メタノラート（複数可）」、「エタノラート（複数可）」、「テトラアルコラート（複数可）」、「テトラメタノラート（複数可）」および／または「テトラエタノラート（複数可）」を指す。
【０５８０】
本明細書に記載の化合物の溶解性を決定するための方法および手段は、当技術分野で公知である。好ましくは、本明細書に記載の化合物の溶解性は、ＦＤＡおよび／またはＥＭＥＡによって認められた方法および手段によって決定される。
【０５８１】
これに関して溶解性は、好ましくは飽和可溶度を指し、これは、好ましくはそれぞれの温度および特定の圧力、好ましくは大気圧で溶媒に可溶化または溶解することができるそれぞれの化合物の最大質量である。
【０５８２】
本発明に関して、それぞれの化合物について本明細書に示した水溶性は、好ましくはそれぞれの化合物の飽和水溶性を指し、これは、好ましくはそれぞれ記載の温度およびそれぞれの圧力、好ましくは大気圧で水に可溶化または溶解することができるそれぞれの化合物の最大質量、さらにより好ましくは、本明細書に示したそれぞれの温度、すなわち２０℃および／または２５℃、好ましくは２０℃およびそれぞれの圧力、好ましくは大気圧、ここでは好ましくは常気圧、特に標準化された「標準」大気圧、すなわち１気圧＝１，０１３２５バールで水に可溶化または溶解することができるそれぞれの化合物の最大質量である。
【０５８３】
さらにより好ましくは、下記の方法によって決定することができる。溶媒１０ｍＬをアンバーガラスアンプルに入れ、十分な量の物質を添加して、十分に混合した後に底部に残る明瞭な沈降物を得る。１５分間静置し、再度混合した後、アンプルを封止し、サーモスタット制御された水浴中で振とうさせる（２０℃／１６時間または２５℃／１６時間、好ましくは２０℃／１６時間）。その後、アンプルを開放し、濾液が透明になるまで上清溶液を濾過する。一定分量における物質の含量を、測光法により特定の吸着係数を用いて決定する。物質を含まないそれぞれの溶媒希釈物は、ブランクとして働く。溶解性は、１００ｍＬ中の物質（ｇ）または１ｍＬ中の物質（ｍｇ）、好ましくは１ｍＬ中の物質（ｍｇ）の次元で表される。好ましくはこの方法は、常気圧、特に標準化された「標準」大気圧、すなわち１気圧＝１，０１３２５バールで実施される。
【０５８４】
用語「粒径」は、本明細書で使用される場合、当技術分野で公知であり、理解されているものである。好ましくは、粒径は、好ましくは当業者に周知の従来の粒径測定技術によって測定される通り、重量平均粒径に基づいて決定される。かかる技術には、好ましくは、例えば沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱およびディスク遠心分離が含まれる。
【０５８５】
用語「平均粒径」は、本明細書で使用される場合、当技術分野で公知であり、理解されているものである。好ましくは、平均粒径は、重量−平均粒径、体積−重量に基づく平均粒径および数−重量に基づく平均粒径から選択される。
【０５８６】
好ましくは、粒径および／または平均粒径は、光散乱方法、顕微鏡または当技術分野で公知の他の適切な方法によって測定される。これに関して適切な方法には、それに限定されるものではないが、沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱、レーザー動的光散乱およびディスク遠心分離が含まれる。さらに、動的光散乱法（例えば、光子相関分光法、レーザー回折、小角レーザー光散乱法（ＬＡＬＬＳ）、媒体−角度レーザー光散乱（ＭＡＬＬＳ）、光遮断（light obscuration）法（例えば、Ｃｏｕｒｔｅｒ法）、レオロジーまたは顕微鏡（光または電子）を使用することができる。
【０５８７】
粒径分布の決定は、特に好ましくはレーザー回折によって、好ましくはＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００で、好ましくは湿式モジュールＨｙｄｒｏ  ２０００  ＳＭを使用して実施される。評価モデルは、好ましくはＵｎｉｖｅｒｓａｌ（標準感受性）であり、分散媒は、好ましくは飽和プラセボ溶液であり、撹拌機速度は、好ましくは約２０００ｒｐｍであり、遮断は、好ましくは１０〜１５％であり、バックグラウンド測定時間は、好ましくは約７５００ｍｓ（ミリ秒）であり、かつ／または測定時間は、好ましくは約７５００ｍｓである。
【０５８８】
用語「少なくとも１つの」は、好ましくは、用語「少なくとも２つの」および／または「少なくとも３つの」、好ましくはそれに類似の用語を含む。したがって、用語「少なくとも１つの」は、好ましくは「１つの」、「２つの」、「３つの」、好ましくはそれより大きい数も含む。
【０５８９】
用語「１つまたは複数の」は、好ましくは「少なくとも１つの」と同じ意味を有し、したがって好ましくは、意味「２つ以上の」および／または「３つ以上の」、好ましくはそれに類似の用語も含む。したがって用語「１つまたは複数の」は、好ましくは「１つの」、「２つの」、「３つの」、好ましくはそれより大きい数も含む。
【０５９０】
別段明確に定められていない場合、用語「固体組成物」または「諸固体組成物」は、好ましくは排他的に、水を含まないか、または水を本質的に含まないかかる組成物を指す。前記固体組成物に関して水を本質的に含まないとは、好ましくは（乾燥）組成物の総重量に対して１０％未満、より好ましくは５％未満、さらにより好ましくは２％未満、特に好ましくは１％未満、例えば０．００１〜５％または０．０１〜２％の残留含水量を意味する。
【０５９１】
別段明確に定められていない場合、用語「固体」を伴わない用語「組成物」または「諸組成物」は、好ましくは
ａ）「非固体組成物」、すなわち好ましくはそれぞれの組成物の総重量に対して、好ましくは１％を超える含水量、より好ましくは２％を超える含水量、さらにより好ましくは５％を超える含水量、特に１０％を超える含水量を有する組成物、ならびに
ｂ）好ましくは先に定義の「固体組成物」
の両方を指す。
【０５９２】
しかし別段明確に定められていない場合、用語「固体」を伴わない組成物中のそれぞれの成分について本明細書に示した量は、好ましくは「非固体組成物」、好ましくは本明細書に記載の水ベースの組成物、さらにより好ましくは懸濁液、特に好ましくは本明細書に記載の水性懸濁液中の量を指す。
【０５９３】
好ましくは本発明の組成物は、驚くべきことには、好ましくは構成要素の化学的安定性、特に環状オリゴペプチドの化学的安定性、および／または好ましくはその固体粒子の物理的安定性を含む物理的安定性の両方を含み、保存に対して安定である。特に本発明の溶液は、一般に、周囲温度（例えば、２５℃／相対湿度６０％）で４週間以上（例えば、４週間〜３年間）、好ましくは３カ月以上、より好ましくは６カ月以上保存に対して安定である。
【０５９４】
これに関して化学的安定性は、好ましくは、含有される構成要素の１つまたは複数の著しい分解がないことを指し、特に、含有される環状オリゴペプチド（複数可）の著しい分解がないことを指す。
【０５９５】
これに関して物理的安定性は、好ましくは、
ａ）元々溶解していた構成要素の著しい沈殿、分離および／もしくは離溶がないこと、ならびに／または
ｂ）元々含有されていた固体（粒子）構成要素の粒径、平均粒径および／もしくは粒径分布に著しい変化がないことを指す。
【０５９６】
これに関して物理的安定性は、より好ましくは、環状オリゴペプチド（複数可）の元々含有されていた固体粒子の粒径、平均粒径および／または粒径分布に著しい変化がないことを指す。
【０５９７】
これに関して物理的安定性は、さらにより好ましくは、環状オリゴペプチド（複数可）の含有される固体粒子の著しい「オストワルド熟成」がないことを指す。
【０５９８】
本明細書に記載の組成物の前記化学的および／または物理的安定性は、好ましくは医薬生成物の典型的な保存条件での長期保存時にも見られる。
【０５９９】
医薬生成物の典型的な保存条件は、好ましくは２〜８℃での保存および２５℃／相対湿度６０％での保存から選択される。液体医薬生成物では、２〜８℃での保存が特に好ましい。
【０６００】
好ましくは、本発明の組成物は、少なくとも適切なまたは好ましくは良好な注射可能性（syringeability）を示す。好ましくは、組成物の粒径および／または組成物の粘度は、最大２３ゲージ針、最大２４ゲージ針、最大２５ゲージ針、最大２６ゲージ針、最大２７ゲージ針または最大２８ゲージ針を備えたシリンジまたは注射用の他の装置を使用して、患者に好都合に投与することができる。
【０６０１】
好ましくは、本発明の組成物は、含有される環状オリゴペプチド（複数可）に特徴的な急速作用発現（fast onset）および徐放の両方を示す。用語「急速作用発現」は、当技術分野で公知であり、理解されているものである。これに関して急速作用発現は、より好ましくは、患者または対象への注射、好ましくは皮下注射後、最初の１〜５時間、より好ましくは最初の１〜３時間以内に、前記組成物に含有されている環状オリゴペプチド（複数可）の一般に３〜１５％、好ましくは５〜１５％が放出されることを意味する。用語「徐放」は、当技術分野で公知であり、理解されているものである。これに関して徐放は、より好ましくは、患者または対象への注射、好ましくは皮下注射後、８時間以上、好ましくは１６時間以上、さらにより好ましくは２４時間以上、さらにより好ましくは３６時間以上、さらにより好ましくは４８時間以上、特に好ましくは７２時間以上かけて、前記組成物に含有されている環状オリゴペプチド（複数可）の一般に８５〜９５％が放出されることを意味する。
【０６０２】
好ましくは、本発明の組成物は、患者または対象への投与後、好ましくは患者または対象への皮下投与後、１つまたは複数の長期間にわたっておよそ線形放出の特徴を示す。これに関して長期間は、好ましくは８時間以上、好ましくは１６時間以上、より好ましくは３２時間以上、特に４８時間以上を意味する。したがって、本発明の組成物は、患者または対象に投与される場合、少なくとも１つの長期間、好ましくは８〜４８時間の範囲、特に１６〜３２時間の範囲の少なくとも１つの長期間、含有される環状オリゴペプチド（複数可）がおよそ線形放出の特徴および／または濃度で前記組成物から放出されることを示す。したがって、本発明の組成物は、患者または対象に投与される場合、好ましくは前述の少なくとも１つの長期間にわたって、好ましくは前記患者または対象における前記環状オリゴペプチド（複数可）の血漿レベルに基づき、含有される環状オリゴペプチド（複数可）についておよそ線形の薬物動態プロファイルの特徴を示す。
【０６０３】
好ましくは、本発明の組成物は、水不溶性化合物を含まないか、または本質的に含まない。好ましくは、本発明の組成物は、薬学的に活性な水不溶性成分を含まないか、または本質的に含まない。好ましくは、本発明の組成物は、水不溶性オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドを含まないか、または本質的に含まない。これに関して水不溶性とは、化合物および／または薬学的に活性な成分が、好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ以下、より好ましくは１ｍｇ／ｍｌ以下、特に５ｍｇ／ｍｌ以下の水溶性を有することを意味する。好ましくは、これに関して水溶性は、当技術分野で公知の通り、または本明細書に記載の通り決定することができる。より好ましくは、これに関して水溶性は、好ましくは当技術分野で公知の方法に従って、または本明細書に記載の方法に従って、生理的ｐＨ（６．５〜７．４）で決定される。
【０６０４】
好ましくは、本発明の組成物は、１つまたは複数の抗原を含有しない。より好ましくは、本発明の組成物は、抗原または抗原として作用する化合物を含まないか、または本質的に含まない。
【０６０５】
好ましくは、本発明の組成物は、全組成物に対して高い薬物負荷または高濃度のＡＰＩを可能にする剤形、特に注射のための、より好ましくは皮下注射のための剤形を提供する。例えば、含有されるオリゴペプチド薬物またはＡＰＩの濃度は、全組成物に対して好ましくは２０％以上、より好ましくは３０％以上、特に４０％以上であってよい。これに関して百分率は、好ましくはｖ／ｖ％、ｗ／ｖ％またはｗ／ｗ％である。それにもかかわらず、高濃度の本発明の組成物は、好ましくは少なくとも適切な、または好ましくは良好な注射可能性を示す。
【０６０６】
好ましくは、本発明の組成物に含有されるオリゴペプチド（複数可）は、抗原として作用しない。
【０６０７】
好ましくは、本発明の組成物は、１つまたは複数の抗けいれん剤を含有しない。より好ましくは、本発明の組成物は、抗原または抗けいれん剤として作用する化合物を含まないか、または本質的に含まない。
【０６０８】
好ましくは、本発明の組成物に含有されるオリゴペプチド（複数可）は、抗けいれん剤として作用しない。
【０６０９】
好ましくは、本発明の組成物は、１つまたは複数の抗レトロウイルス剤を含有しない。より好ましくは、本発明の組成物は、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス剤として作用する化合物を含まないか、または本質的に含まない。
【０６１０】
好ましくは、本発明の組成物は、本明細書に記載の１つまたは複数の親油性および／または両親媒性化合物を含有する。
【０６１１】
より好ましくは、本発明の組成物は、
ａ）本明細書に記載の１つもしくは複数の親油性化合物、または
ｂ）本明細書に記載の１つもしくは複数の両親媒性化合物
のいずれかを含有する。
【０６１２】
さらにより好ましくは、本発明の組成物は、本明細書に記載の１つまたは複数の両親媒性化合物を含有するが、ごく少量の本明細書に記載の親油性化合物を含有するか、または本明細書に記載の親油性化合物を含まないか、もしくは本質的に含まない。これに関して少量は、前記組成物に含有される本明細書に記載の１つまたは複数の両親媒性化合物の量に対して１０％以下、５％以下、１％以下、０．１％以下または０．０１％以下である。これに関して百分率は、好ましくはモル％またはｗ／ｗ％、より好ましくはｗ／ｗ％である。
【０６１３】
好ましくは、本明細書に記載の１つまたは複数の両親媒性化合物は、
ａ）本明細書に記載のアニオン性の両親媒性化合物、
ｂ）本明細書に記載の非イオン性の両親媒性化合物、
ｃ）本明細書に記載のカチオン性の両親媒性化合物、および／または
ｄ）本明細書に記載の両性もしくは双性イオン性両親媒性化合物
から選択される。
【０６１４】
好ましくは、本明細書に記載の１つまたは複数の両親媒性化合物は、
ａ）本明細書に記載のアニオン性の両親媒性化合物、および／または
ｂ）本明細書に記載の非イオン性の両親媒性化合物
から選択される。
【０６１５】
したがって、本明細書に記載の１つまたは複数のアニオン性の両親媒性化合物を含有する本発明の組成物は、好ましくは、ごく少量の非イオン性の両親媒性化合物、カチオン性の両親媒性化合物および両性（または双性イオン性）両親媒性化合物を含有するか、または含まないか、もしくは本質的に含まない。これに関して少量は、前記組成物に含有される本明細書に記載の１つまたは複数のアニオン性の両親媒性化合物の量に対して１０％以下、５％以下、１％以下、０．１％以下または０．０１％以下である。これに関して百分率は、好ましくはモル％またはｗ／ｗ％、より好ましくはｗ／ｗ％である。
【０６１６】
好ましくは、本明細書に記載の１つまたは複数の両親媒性化合物は、本明細書に記載のアニオン性の両親媒性化合物から排他的に選択される。
【０６１７】
一般に、例えば、組成物中の異なる化合物間の望ましくない化学的または物理的相互作用を回避し、また組成物が適用または投与される患者または対象における望ましくない生理的または毒性学的作用を回避するために、医薬組成物としての使用に適した組成物中が小数の異なる構成要素を有することが好ましい。さらに、可能な限り小数の構成要素を含有する医薬組成物は、望ましくない有害作用の危険性が低く、したがって保健機関による承認に関して、規制上の観点からも好ましい。
【０６１８】
したがって、本発明の組成物は、好ましくは本明細書に記載の唯一の両親媒性化合物、好ましくは本明細書に記載の唯一のアニオン性の両親媒性化合物を含有する。好ましくは、該組成物は、ごく少量の本明細書に記載のさらなる両親媒性化合物、好ましくは両親媒性化合物を含有するか、または特に好ましくは含まないか、もしくは本質的に含まない。したがって該組成物は、好ましくは第２または第３の両親媒性化合物を含有せず、特に非イオン性の両親媒性化合物、カチオン性の両親媒性化合物および両性（または双性イオン性）両親媒性化合物から選択される第２または第３の両親媒性化合物を含有しない。これに関して少量は、前記組成物に含有される本明細書に記載の１つのアニオン性の両親媒性化合物の量に対して１０％以下、５％以下、１％以下、０．１％以下または０．０１％以下である。これに関して百分率は、好ましくはモル％またはｗ／ｗ％、より好ましくはｗ／ｗ％である。
【０６１９】
好ましくは、本発明の組成物において使用するための両親媒性化合物は、天然の両親媒性化合物および天然由来の両親媒性化合物、好ましくは精製された天然由来の両親媒性化合物、および合成の両親媒性化合物、より好ましくは合成由来の両親媒性化合物から選択される。本発明の組成物における使用に特に好ましいのは、合成の両親媒性化合物および／または合成由来の両親媒性化合物である。
【０６２０】
したがって、本発明の組成物は、好ましくはごく少量の天然の両親媒性化合物および／または天然由来の両親媒性化合物を含有するか、または特に好ましくは含まないか、もしくは本質的に含まない。かかる天然両親媒性化合物または天然由来の両親媒性化合物には、それに限定されるものではないが、好ましくは卵ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、レシチン（lecthine）などの天然コリン等が含まれる。これに関して少量は、前記組成物に含有される本明細書に記載の１つまたは複数のオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドの量に対して、好ましくは０．５％以下、０．１％以下、０．０１％以下、０．００１％以下または０．０００１％以下である。これに関して百分率は、好ましくはモル％またはｗ／ｗ％、より好ましくはｗ／ｗ％である。
【０６２１】
組成物の構成要素に関して、用語「ａｄ．１００％」、「１００％までの残部」および／または「ａｄｄ．１００％」は、当技術分野で公知である。好ましくは、このことは、組成物の１００％または全組成物が達成されるまで、この構成要素が他の所与の構成要素に添加されることを意味する。したがって、用語「ａｄ．１００ｖ％」は、好ましくは、組成物の１００ｖ％または全組成物が達成されるまで、この構成要素が他の所与の構成要素に添加される等を意味する。
【０６２２】
本発明によれば、特に好ましいのは、２つ以上の好ましい、より好ましいおよび／または特に好ましい実施形態、態様および／または目的の特徴が、１つの実施形態、態様および／または目的に組み合わされる、本明細書に記載の目的である。本発明によれば好ましくは、好ましい目的または実施形態は、他の好ましい目的または実施形態と組み合わせることができ、より好ましい目的または実施形態は、他のあまり好ましくないまたはさらにより好ましい目的または実施形態と組み合わせることができ、特に好ましい目的または実施形態は、他の実に好ましいまたは実にさらにより好ましい目的または実施形態等と組み合わせることができる。
【０６２３】
用語「約」は、数字、数値、範囲および／または量に関して本明細書で使用される場合、好ましくは「およそ」および／または「ほぼ」を意味することを企図する。これらの用語の意味は当技術分野で周知であり、これには、好ましくはそれぞれの数字、数値、範囲および／または量の＋／−１５％、特に＋／−１０％の分散、偏差および／または変動が含まれる。
【０６２４】
本発明を、例を用いて以下にさらに詳細に説明する。本発明は、好ましくは特許請求される範囲にわたって実施することができ、ここに示した例に限定されない。
【０６２５】
さらに、当業者による本発明のより良好な理解のために、以下の例を例証によって示す。例は、特許請求の範囲によって付与される保護範囲を制限するものではない。例において定義される方法、化合物、組成物および／または使用について例示される特徴、特性および利点は、特許請求の範囲に定義の範囲に含まれる限り、例に具体的に記載かつ／または定義されていない他の方法、化合物、組成物および／または使用に割り当てることができる。
実験セクション
例１
親油性化合物を含むが、好ましくは水を含まない懸濁液の形態の典型的な組成物のこの例は、１ｍＬ当たり、
−固体Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、好ましくは非晶質または結晶形、より好ましくは結晶形Ａ１のＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ１５０〜３００ｍｇ／ｍＬ
−任意選択により塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍＬ
−任意選択によりフェノール５ｍｇ／ｍＬ
−ゴマ油（１００％までの残部）
を含有することができる。
【０６２６】
例１の組成物は、好ましくは固体Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、特に固体Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを、撹拌しながら油に添加して油に懸濁させることによって調製される。好ましくは、撹拌は４〜２０時間継続される。次に所望に応じて、分解（decomposition）の浸透圧を調節するために塩化ナトリウムを添加することができ、かつ／または組成物の保存のためにフェノールを添加することができる。必要に応じて、さらなる量の油を添加して（１００％までの残部）、組成物の総体積、すなわち１ｍＬを達成することができる。
例２
親油性化合物を含むが好ましくは水を含まない懸濁液の形態の典型的な組成物のこの例は、１ｍＬ当たり、
−結晶形Ａ１のＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ２００ｍｇ／ｍＬ
−任意選択により塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍＬ
−任意選択によりフェノール５ｍｇ／ｍＬ
−Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（１００％までの残部）
を含有することができる。
【０６２７】
例２の組成物は、好ましくは結晶形Ａ１の固体Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを、撹拌しながら油（Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２）に添加して油に懸濁させることによって調製される。好ましくは、撹拌は４〜４８時間継続される。次に所望に応じて、分解の浸透圧を調節するために塩化ナトリウムを添加することができ、かつ／または組成物の保存のためにフェノールを添加することができる。必要に応じて、さらなる量の油を添加して（１００％までの残部）、組成物の総体積、すなわち１ｍＬを達成することができる。
例３
親油性化合物を含むが好ましくは水を含まない懸濁液の形態の典型的な組成物（５ｍＬ）のこの例は、１ｍＬ当たり、
−微粉化Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、例えばｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよびｄ（９０）＝２０〜３０μｍの典型的な粒径分布を有する、微粉化Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ２００ｍｇ／ｍＬ、
−任意選択により塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍＬ
−任意選択によりフェノール５ｍｇ／ｍＬ
−ゴマ油（１００％までの残部）
を含有することができる。
【０６２８】
例３の組成物は、好ましくは微粉化された固体Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（１０００ｍｇ）を、撹拌しながらゴマ油に添加して一定分量の油（３ｍＬ）に懸濁させることによって調製される。好ましくは、撹拌は４〜４８時間継続される。次に所望に応じて、分解の浸透圧を調節するために塩化ナトリウムを添加することができ、かつ／または組成物の保存のためにフェノールを添加することができる。必要に応じて、さらなる量の油を添加して（１００％までの残部）、組成物の総体積、すなわち５ｍＬを達成することができる。
例４
両親媒性化合物および水を含む懸濁液の形態の典型的な組成物（５ｍＬ）のこの例は、１ｍＬ当たり、
−微粉化Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、例えばｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよびｄ（９０）＝２０〜３０μｍの典型的な粒径分布を有する、微粉化Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ２００ｍｇ／ｍＬ、
−ＤＯＰＧ１〜２０ｍｇ／ｍＬ
−任意選択により塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍＬ
−任意選択によりフェノール５ｍｇ／ｍＬ
−注射用の水（１００％までの残部）
を含有することができる。
【０６２９】
例４の組成物は、好ましくはＤＯＰＧを、およそ室温または好ましくはわずかに高温で、例えば約３０℃または約４０℃で、水、好ましくは注射用の水に可溶化することによって調製される。可溶化した後、微粉化Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（１０００ｍｇ）を、その後撹拌しながら添加する。好ましくは、撹拌は４〜２０時間継続される。次に所望に応じて、分解の浸透圧を調節するために塩化ナトリウムを添加することができ、かつ／または組成物の保存のためにフェノールを添加することができる。必要に応じて、さらなる量の水を添加して（１００％までの残部）、組成物の総体積、すなわち５ｍＬを達成することができる。
例５
典型的な懸濁液のこの例は、１ｍＬ当たり、
−微粉化Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、例えばｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよびｄ（９０）＝２０〜３０μｍの典型的な粒径分布を有する、微粉化Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、または任意選択によりさらにより狭い粒径分布を有する微粉化Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ２００〜３００ｍｇ／ｍＬ、
−ＤＯＰＧ１〜２０ｍｇ／ｍＬ
−任意選択により塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍＬ
−任意選択によりフェノール５ｍｇ／ｍＬ
−注射用の水（１００％までの残部）
を含有することができる。
【０６３０】
例２の組成物は、好ましくはＤＯＰＧを、およそ室温または好ましくはわずかに高温で、例えば約３０℃または約４０℃で、水、好ましくは注射用の水に可溶化することによって調製される。可溶化した後、固体Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを、その後撹拌しながら添加する。好ましくは、撹拌は２〜６時間継続される。次に所望に応じて、組成物の浸透圧を調節するために塩化ナトリウムを添加することができ、かつ／または組成物の保存のためにフェノールを添加することができる。次に、水を添加して（１００％までの残部）、すなわち組成物の総体積１ｍＬが得られるまで添加する。
例６
好ましい製造方法は、以下のステップを、好ましくは所与の順序で含む。
１．固体ＤＯＰＧを、２０℃〜４０℃の温度で撹拌しながら水に溶解または可溶化するステップ、
２．固体Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、好ましくは結晶Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、より好ましくは結晶Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ無水物、特に形態Ａ１の結晶Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを添加するステップ、
３．安定な粒子分布が得られるまで、一般に２４時間以上、特に２４〜４８時間、得られた懸濁液を撹拌するステップ、
４．ＮａＣｌを、撹拌を継続しながら一般に約９ｍｇ／ｍＬで懸濁液に添加するステップ、および任意選択により
５．懸濁液がそれぞれの容器、バイアル等に充填されるまで、撹拌過程を継続するステップ（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの沈降を予防するため）。
例７
好ましい代替の製造方法は、以下のステップを、好ましくは所与の順序で含む。
１．固体ＤＯＰＧを、２０℃〜４０℃の温度で撹拌しながら水に溶解するステップ、
２．ＮａＣｌを、撹拌を継続しながら一般に約９ｍｇ／ｍＬで懸濁液に添加するステップ、
３．固体Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、好ましくは結晶Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、より好ましくは結晶Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ無水物、特に形態Ａ１の結晶Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを添加するステップ、
４．安定な粒子分布が得られるまで、一般に２４時間以上、特に２４〜４８時間、得られた懸濁液を撹拌するステップ、
および任意選択により
５．懸濁液がそれぞれの容器、バイアル等に充填されるまで、撹拌過程を継続するステップ（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの沈降を予防するため）。
例８
特に好ましい製造方法は、以下のステップを、好ましくは所与の順序で含む。
１．固体ＤＯＰＧを、２０℃〜４０℃の温度で撹拌しながら水に溶解するステップ、
２．微粉化Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、好ましくは微粉化Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ無水物、特に形態Ａ１の微粉化Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを添加するステップ、
３．安定な粒子分布が得られるまで、一般に４時間以上、特に６〜１２時間、得られた懸濁液を撹拌するステップ、
４．ＮａＣｌを、撹拌を継続しながら一般に約９ｍｇ／ｍＬで懸濁液に添加するステップ、
および任意選択により
５．懸濁液がそれぞれの容器、バイアル等に充填されるまで、撹拌過程を継続するステップ（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの沈降を予防するため）。
例９
特に好ましい代替の製造方法は、以下のステップを、好ましくは所与の順序で含む。
１．固体ＤＯＰＧを、２０℃〜４０℃の温度で撹拌しながら水に溶解するステップ、
２．ＮａＣｌを、撹拌を継続しながら一般に約９ｍｇ／ｍＬで懸濁液に添加するステップ、
３．微粉化Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、好ましくは微粉化Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ無水物、特に形態Ａ１の微粉化Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを添加するステップ、
４．安定な粒子分布が得られるまで、一般に４時間以上、特に６〜１２時間、得られた懸濁液を撹拌するステップ、および任意選択により
５．懸濁液がそれぞれの容器、バイアル等に充填されるまで、撹拌過程を継続するステップ（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの沈降を予防するため）。
例１０
両親媒性化合物および水を含む懸濁液の形態の典型的な組成物（５ｍＬ）のこの例は、１ｍＬ当たり、
−微粉化Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、例えばｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよびｄ（９０）＝２０〜３０μｍの典型的な粒径分布を有する、微粉化Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ２００ｍｇ／ｍＬ、
−ＤＭＰＧ１〜２０ｍｇ／ｍＬ
−任意選択により塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍＬ
−任意選択によりフェノール５ｍｇ／ｍＬ
−注射用の水（１００％までの残部）
を含有することができる。
【０６３１】
例４の組成物は、好ましくはＤＭＰＧを、およそ室温または好ましくはわずかに高温で、例えば約３０℃または約４０℃で、水、好ましくは注射用の水に可溶化することによって調製される。可溶化した後、微粉化Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（１０００ｍｇ）を、その後撹拌しながら添加する。好ましくは、撹拌は４〜２０時間継続される。次に所望に応じて、分解の浸透圧を調節するために塩化ナトリウムを添加することができ、かつ／または組成物の保存のためにフェノールを添加することができる。必要に応じて、さらなる量の水を添加して（１００％までの残部）、組成物の総体積、すなわち５ｍＬを達成することができる。
例１１
典型的な懸濁液のこの例は、１ｍＬ当たり、
−微粉化Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、例えばｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよびｄ（９０）＝２０〜３０μｍの典型的な粒径分布を有する、微粉化Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、または任意選択によりさらにより狭い粒径分布を有する微粉化Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ２００〜３００ｍｇ／ｍＬ、
−ＤＭＰＧ１〜２０ｍｇ／ｍＬ
−任意選択により塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍＬ
−任意選択によりフェノール５ｍｇ／ｍＬ
−注射用の水（１００％までの残部）
を含有することができる。
【０６３２】
例２の組成物は、好ましくはＤＭＰＧを、およそ室温または好ましくはわずかに高温で、例えば約３０℃または約４０℃で、水、好ましくは注射用の水に可溶化することによって調製される。可溶化した後、固体Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを、その後撹拌しながら添加する。好ましくは、撹拌は２〜６時間継続される。次に所望に応じて、組成物の浸透圧を調節するために塩化ナトリウムを添加することができ、かつ／または組成物の保存のためにフェノールを添加することができる。次に、組成物の総体積、すなわち１ｍＬを達成するまで、水を添加する（１００％までの残部）。
例１２
好ましい製造方法は、以下のステップを、好ましくは所与の順序で含む。
１．固体ＤＭＰＧを、２０℃〜４０℃の温度で撹拌しながら水に溶解または可溶化するステップ、
２．固体Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、好ましくは結晶Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、より好ましくは結晶Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ無水物、特に形態Ａ１の結晶Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを添加するステップ、
３．安定な粒子分布が得られるまで、一般に２４時間以上、特に２４〜４８時間、得られた懸濁液を撹拌するステップ、
４．ＮａＣｌを、撹拌を継続しながら一般に約９ｍｇ／ｍＬで懸濁液に添加するステップ、
および任意選択により
５．懸濁液がそれぞれの容器、バイアル等に充填されるまで、撹拌過程を継続するステップ（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの沈降を予防するため）。
例１３
好ましい代替の製造方法は、以下のステップを、好ましくは所与の順序で含む。
１．固体ＤＭＰＧを、２０℃〜４０℃の温度で撹拌しながら水に溶解するステップ、
２．ＮａＣｌを、撹拌を継続しながら一般に約９ｍｇ／ｍＬで懸濁液に添加するステップ、
３．固体Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、好ましくは結晶Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、より好ましくは結晶Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ無水物、特に形態Ａ１の結晶Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを添加するステップ、
４．安定な粒子分布が得られるまで、一般に２４時間以上、特に２４〜４８時間、得られた懸濁液を撹拌するステップ、
および任意選択により
５．懸濁液がそれぞれの容器、バイアル等に充填されるまで、撹拌過程を継続するステップ（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの沈降を予防するため）。
例１４
特に好ましい製造方法は、以下のステップを、好ましくは所与の順序で含む。
１．固体ＤＭＰＧを、２０℃〜４０℃の温度で撹拌しながら水に溶解するステップ、
２．微粉化Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、好ましくは微粉化Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ無水物、特に形態Ａ１の微粉化Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを添加するステップ、
３．安定な粒子分布が得られるまで、一般に４時間以上、特に６〜１２時間、得られた懸濁液を撹拌するステップ、
４．ＮａＣｌを、撹拌を継続しながら一般に約９ｍｇ／ｍＬで懸濁液に添加するステップ、
および任意選択により
５．懸濁液がそれぞれの容器、バイアル等に充填されるまで、撹拌過程を継続するステップ（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの沈降を予防するため）。
例１５
特に好ましい代替の製造方法は、以下のステップを、好ましくは所与の順序で含む。
１．固体ＤＭＰＧを、２０℃〜４０℃の温度で撹拌しながら水に溶解するステップ、
２．ＮａＣｌを、撹拌を継続しながら一般に約９ｍｇ／ｍＬで懸濁液に添加するステップ、
３．微粉化Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、好ましくは微粉化Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ無水物、特に形態Ａ１の微粉化Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを添加するステップ、
４．安定な粒子分布が得られるまで、一般に４時間以上、特に６〜１２時間、得られた懸濁液を撹拌するステップ、
および任意選択により
５．懸濁液がそれぞれの容器、バイアル等に充填されるまで、撹拌過程を継続するステップ（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの沈降を予防するため）。
例１６
マウスの薬物動態試験
−ｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよびｄ（９０）＝２０〜３０μｍの典型的な粒径分布を有する微粉化Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ２００
−ＤＯＰＧ１ｍｇ／ｍＬ
−塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍＬ
−注射用の水
から構成される組成物／製剤を、薬物動態試験において、マウス（群Ａ）対２つの対照群（群ＢおよびＣ）に皮下投与した：
−群Ａ（四角形／ｓｃ−ＤＯＰＧ−５０ｍｇ／ｋｇ）：ＳＣ投与による用量５０ｍｇ／ＫＧのＡ１−ＤＯＰＧ−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ懸濁液（注射用の水中Ａ１−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ２００ｍｇ／ｍＬ、ＤＯＰＧ１ｍｇ／ｍＬ、ＤＯＰＧ９ｍｇ／ｍＬ）、
−群Ｂ（傾斜四角形／ｉｖ−ＮａＣｌ−５ｍｇ／ｋｇ）：ＩＶ投与による用量５ｍｇ／ＫＧのＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ注入溶液（等張食塩水中Ｓ３−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ８ｍｇ／ｍＬ）、
−群Ｃ（三角形／ｓｃ−ＮａＣｌ−１０ｍｇ／ｋｇ）：ＳＣ投与による用量１０ｍｇ／ＫＧのＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ注入溶液（等張食塩水中Ｓ３−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ８ｍｇ／ｍＬ）。
【０６３３】
【表２０】
0005946770.tif 000046
【０６３４】
Ａ１−ＤＯＰＧ−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ懸濁液の群Ａは、等張Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ溶液（８ｍｇ／ｍＬ）のＩ．Ｖ．注入と比較して、徐放プロファイルを有するほぼ完全な（＞９８％）生体利用能を示す。Ａ１−ＤＯＰＧ懸濁液と等張Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ溶液の両方の製剤は、すぐに吸収に利用可能な容易に溶解する薬物を含有するため、Ａ１−ＤＯＰＧ懸濁液について観測されるｔ（最大）は、等張Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ溶液（８ｍｇ／ｍＬ）に匹敵し、ｃ（ｍａｘ）値もそれに匹敵する。Ａ１−ＤＯＰＧ−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ懸濁液は、実に、Ｉ．Ｖ．注入を企図された任意の等張Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ溶液（８ｍｇ／ｍＬ）よりも顕著な利点として、８時間にわたって１０００ｎｇ／ｍＬを超えるインビボ薬物濃度をもたらす薬物の制御／持続放出を提供する。
【０６３５】
さらに、Ａ１−ＤＯＰＧ懸濁液をインビトロαＶβ３／５受容体アッセイで試験して、これらの懸濁液におけるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの比活性が維持されることを示した。
例１７
サルの薬物動態試験
・投与組成物（懸濁液）
−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ：３００ｍｇ／ｍＬ
−ＤＭＰＧ：２ｍｇ／ｍＬ
−フェノール：０．５％
−ＮａＣｌ：０．９％
・動物の種／系統および数
−カニクイザル
・用量：１２ｍｇ／ｋｇ（懸濁液４０μＬ／ｋｇ）
・試料採取時点：投与の０．２５、０．５、２、４、８時間後：
【０６３６】
【表２１】
0005946770.tif 000047
【０６３７】
例１８
塩酸塩からの内塩の結晶化
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）×ＨＣｌ１．２５ｇを、水１０ｍＬに溶解する。濃縮アンモニア水溶液を使用して、ｐＨを約６．８に調節する。４Ｃで終夜静置した後、結晶が現れ、それを濾過によって分離し、氷冷水で洗浄し、空気乾燥させる。母液を濃縮して、さらなる結晶生成物を得る。
例１９
トリフルオロ酢酸塩からの内塩の結晶化
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）×ＴＦＡ１．４１ｇを、水１０ｍＬに溶解する。濃縮アンモニア水溶液を使用して、ｐＨを約６．８に調節する。周囲温度で終夜静置した後、結晶が現れ、それを濾過によって分離し、氷冷水で洗浄し、空気乾燥させる。母液を濃縮して、さらなる結晶生成物を得る。
例２０
内塩のクロマトグラフィーによる生成
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）×ＴＦＡ５．０４ｇを、水１００ｍｌに溶解し、２５％ＮＨ３水溶液を用いてｐＨを約７．０に調節する。溶液を、ポンプＡを用いて２−ポンプ勾配系ＲＰ−ＨＰＬＣカラム（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ  ＲＰ８（１０ｕｍ）５０×２５０ｍｍ）に注入する。先ずカラムを水で溶出し、次に、水中１５〜２５％の勾配の２−プロパノールを用いて２０ｍｌ／分で２時間溶出することによって、化合物のクロマトグラフィー精製を行う。検出は２１５／２５４ｎｍで行う。画分を収集し、プールする。プールから２−プロパノールを蒸発させる間に、結晶内塩のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）が沈殿し、それを濾過によって収集する。母液を濃縮して、さらなる結晶生成物を得る。
例２１
共溶媒混合物からの内塩の結晶の生成
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）１ｇを、４０℃で体積８：２の水／２−プロパノール２０ｍｌに溶解する。ＲＴ（２５℃）で２日後、結晶化合物が沈殿した。
例２２
内塩のＸ線による構造決定
結晶形Ｓ３からの結晶を、Ｘ線分析のために選択する。ペプチドの共有結合性の正確な構造および結晶固体状態の生成物の立体構造は四水和物を示し、結晶単位１個当たり４個のペプチドを伴って形成された。
モル式  Ｃ２７Ｈ４０Ｎ８Ｏ７×４Ｈ２Ｏ
モル重量  ６６１．２５
結晶の大きさ  （０．６５×０．４５×００８）ｍｍ３
温度  ２９８Ｋ
回折計  Ｎｏｎｉｕｓ−ＣＡＤ４
放射線  Ｍｏ  Ｋａ
長さ  ０．７１０９３Å
モノクローム  グラファイト
結晶  斜方晶
群  Ｐ２１２１２１
格子  ａ  ９．６４０（２）Å
ｂ  １３．８５３（３）Å
ｃ  ２５．９１０（６）Å
α＝β＝γ＝９０°
単位胞１個当たりの式Ｉｄの化合物のモル数  ４
例２３
メタノール／水およびエタノール／水混合物中で撹拌することによって擬似多形体を得るための手順
ａ）Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの形態Ｓ３は、２５℃における２日間の撹拌時間でメタノール／水混合物（７０ｖ％：３０ｖ％）中、および２５℃における１８日間の撹拌時間でエタノール／水混合物（６０ｖ％：４０ｖ％）中、形態Ａ１からのスラリー変換によって得ることができる。Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの形態Ａ１約５００ｍｇを、室温で溶媒５ｍｌに分散させる。分散液を、言及した時間にわたって磁気撹拌機によって撹拌し、最後に濾過する。
【０６３８】
ｂ）さらに形態Ｓ３は、競合するスラリー変換実験によって、擬似多形体（例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物）と形態Ａ１の混合物（１：１）を用いて、異なるアルコール含量の水／メタノールおよび水／エタノール混合物中、異なる温度で製造することができる。
【０６３９】
擬似多形体（例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物）約２０ｍｇおよび２０ｍｇのＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの形態Ａ１を、０℃または室温（２５℃）で水／アルコール混合物３００μｌに分散させる。分散液を磁気撹拌機によって２４時間撹拌し、さらにＲＴ（２５℃）で３週間（長期実験）撹拌し、最後に濾過する。
【０６４０】
以下の表に、形態Ｓ３をもたらす実験条件を列挙する。
【０６４１】
【表２２】
0005946770.tif 000048
【０６４２】
【表２３】
0005946770.tif 000049
【０６４３】
ｃ）それとは対照的に、以下の条件下では擬似多形体は全く得られないが、その代わり本質的に純粋な無水物Ａ１が形成される。
【０６４４】
擬似多形体（例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物）約２０ｍｇおよび２０ｍｇのＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの形態Ａ１を、５０℃において水／アルコール混合物３００μｌに分散させる。分散液を磁気撹拌機によって２４時間撹拌し、最後に濾過する。
【０６４５】
以下の表に、形態Ａ１をもたらす実験条件を列挙する。
【０６４６】
【表２４】
0005946770.tif 000050
【０６４７】
水「ａｄ．１００ｖ％」は、好ましくは、水が、それぞれの溶媒／水混合物の１００ｖ％を補う量で、先に特定した量（体積パーセント（ｖ％））の、水以外の溶媒に添加されることを意味する。
例２４
メタノール雰囲気下での条件付け実験により乾燥器中で形態Ｓ１を得るための手順
擬似多形体（例えば、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物）約１ｇを、乾燥器中、シリカゲル上で乾燥させる。次に材料を、１００％メタノール蒸気雰囲気を用いて、乾燥器中で５日間保存する。
例２５
エタノール雰囲気下での条件付け実験により乾燥器中で形態Ｓ２を得るための手順
擬似多形体（例えば、Ｓ３、Ｓ１またはこれらの混合物）約１ｇを、乾燥器中、シリカゲル上で乾燥させる。次に材料を、１００％エタノール蒸気雰囲気を用いて、乾燥器中で５日間保存する。
例２６
エタノール／水混合物中で撹拌することによってＡ１／Ｓ３多形混合物をＳ３に変換するための手順
Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（多形Ａ１およびＳ３の混合物、２７５．５ｇ）を、脱イオン水（７００ｍｌ）およびエタノール（７００ｍｌ）混合物に懸濁させる。懸濁液を室温で２４時間撹拌し、次に５℃に冷却する。生成物を吸引濾過によって単離し、冷却したエタノールで洗浄する。６０℃において真空下で７２時間乾燥させて、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（結晶形Ｓ３、３．６％ＥｔＯＨ、ＨＰＬＣ純度：９９．９％）２７０ｇを得る。
例２７
スラリー変換による結晶形Ａ１の製造
Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの形態Ａ１は、２５℃において水中で擬似多形体（例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物）からスラリー変換することによって得ることができる。高温（５０℃）によって、形態Ａ１への変換が加速される。
【０６４８】
Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの擬似多形体（例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物）約１０ｇを、室温において脱イオン水５０ｍｌに分散させる。分散液を磁気撹拌機によって２４時間撹拌し、最後に濾過する。
例２８
競合するスラリー変換による結晶形Ａ１の製造
また純粋形態Ａ１は、競合するスラリー変換実験によって、擬似多形体（例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物）およびＡ１の混合物（１：１）を用いて、アセトン、アセトニトリル、イソプロパノール、生理的ＮａＣｌ溶液、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、およびアセトン、アセトニトリル、イソプロパノールと水の１：１（ｖ：ｖ）混合物中、ＲＴ（２５℃）で製造することができる。
【０６４９】
擬似多形体（例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物）約２０ｍｇおよび２０ｍｇのＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの形態Ａ１を、室温において溶媒２００〜７００μｌに分散させる。分散液を磁気撹拌機によって５日間撹拌し、さらにＲＴ（２５℃）で２６日間（長期実験）撹拌し、最後に濾過する。
例２９
競合的スラリー変換
さらに形態Ａ１は、競合するスラリー変換実験によって、擬似多形体（例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物）およびＡ１の混合物（１：１）を用いて、異なるアルコール含量の水／メタノールおよび水／エタノール混合物中、異なる温度で製造することができる。以下の表に、純粋形態Ａ１をもたらす実験条件を列挙する。
【０６５０】
【表２５】
0005946770.tif 000051
【０６５１】
【表２６】
0005946770.tif 000052
【０６５２】
擬似多形体（例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物）約２０ｍｇおよび２０ｍｇのＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの形態Ａ１を、０℃、室温および５０℃において水／アルコール混合物３００μｌに分散させる。分散液を磁気撹拌機によって２４時間撹拌し、さらにＲＴ（２５℃）で３週間（長期実験）撹拌し、最後に濾過する。
例３０
エタノール／水混合物からの結晶化を含む結晶形Ｓ３を得るための手順
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）×ＴＦＡ×Ｈ２ＳＯ４（４００ｇ）を、５９℃で水（１６００ｍｌ）に溶解する。アンモニア水溶液（３０％）を添加することによって、ｐＨをｐＨ＝６．８に調節する。メタノール（９６００ｍｌ）を、３時間にわたって溶液に添加する。得られた混合物を３時間以内に２３℃に冷却し、この温度で終夜撹拌する。次に、混合物を５℃に冷却し、さらに２時間撹拌する。沈殿した原料を吸引濾過によって単離し、冷却したメタノールで洗浄する。５０℃において真空下で４８時間乾燥させて、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（結晶形Ｓ３、ＨＰＬＣ：９９．８％）３３５ｇを得る。
【０６５３】
原料（３３５ｇ）を、５８℃で水（１５０７ｇ）に溶解する。メタノール（８０４０ｍｌ）を、３時間にわたって溶液に添加する。次に、こうして形成された懸濁液を３時間以内に２３℃に冷却し、この温度で終夜撹拌する。次に、懸濁液を５℃に冷却し、さらに３時間撹拌する。生成物を吸引濾過によって単離し、メタノールで洗浄する。６０℃において真空下で４８時間乾燥させて、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（結晶形Ｓ３、ＨＰＬＣ：９９．９％、３．８％ＭｅＯＨ、ＩＣ：＜０．１％Ｃｌ−、０．０００７％ＴＦＡおよび１０．３％ＳＯ４）３０９ｇを得る。
【０６５４】
得られた先の材料１５０ｇを、５６℃で水（６００ｍｌ）およびエタノール（６００ｍｌ）に溶解する。混合物を３時間以内に２３℃に冷却し、終夜撹拌する。混合物（懸濁液）を５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。生成物を、吸引濾過によって単離し、氷水で洗浄する。６０℃において真空下で４８時間乾燥させて、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（結晶形Ｓ３、≦０．０５％メタノール、５．３％ＥｔＯＨ  ＩＣ：＜０．０１％Ｃｌ−、＜０．００１１％ＴＦＡ、０．３４％ＳＯ４）１１５．４ｇを得る。
例３１
水からの結晶化による結晶形Ａ１の製造
Ａ１を得るための好ましく非常に効率的な方法は、製造過程中に水が放出されるので、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの原料から出発して水から結晶化させることによって行われる。原料であるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（３００ｇ、非晶質材料の形態Ｓ３またはその混合物のいずれか）を、５８℃で脱イオン水（１２００ｍｌ）に溶解する。溶液を３時間以内に２３℃に冷却し、この温度で終夜撹拌する。次に、懸濁液を５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。生成物を吸引濾過によって単離し、冷却した脱イオン水で洗浄する。５０℃において真空下で４８時間乾燥させて、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（結晶形Ａ１、＜０．００１％ＴＦＡ、０．２２％ＳＯ４、０．０６％アンモニウム、９９％ＨＰＬＣ純度、０．０２７％水）約２３０ｇを得る。
例３２
結晶形Ｓ３の動的水蒸気実験
結晶形Ｓ３に関する動的水蒸気実験のために、ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉ系を使用する。その結果は、Rolf Hilfiker、‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry'、Wiley-VCH. Weinheim 2006年（第９章：水蒸気吸着、およびその参考文献）に記載の標準技術によって得られている。水蒸気吸着挙動は、最初の乾燥ステップで（０％ｒｈ）、水分子の損失を示す（約９ｗｔ％）。水の吸着サイクル中には、高ｒｈにおいて格子内の水分子の構築（約１０ｗｔ％）が示される。第２の脱着サイクルでは、この量の水が損失する。形態Ｓ３の水蒸気収着等温線（２５℃）を、図２５に示す。
例３３
結晶形Ｓ１の動的水蒸気実験
動的水蒸気実験のために、ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃを使用する。その結果は、Rolf Hilfiker、‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry'、Wiley-VCH. Weinheim 2006年（第９章：水蒸気吸着、およびその参考文献）に記載の標準技術によって得られる。水蒸気吸着挙動は、第１の脱着サイクルでは約８ｗｔ％の質量損失を示すが、これはメタノール蒸気収着実験において観測されるメタノールの質量増加よりもわずかに少ない。水蒸気吸着すると、高ｒｈにおいて最大約８ｗｔ％の重量増加を伴って、格子内の水分子の構築が観測される。第２の脱着サイクルでは、約９．９ｗｔ％の総質量損失が観測される。Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ二水和物ジメタノラートでは、算出されるメタノール含量は９．３ｗｔ％に等しい。形態Ｓ１の水蒸気収着等温線（２５℃）を、以下に示す。
例３４
結晶形Ｓ２の動的水蒸気実験
動的水蒸気実験のために、ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃを使用する。その結果は、Rolf Hilfiker、‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry'、Wiley-VCH. Weinheim 2006年（第９章：水蒸気吸着、およびその参考文献）に記載の標準技術によって得られる。水蒸気吸着挙動は、第１の脱着サイクルでは約６．５ｗｔ％の質量損失を示すが、これはエタノール蒸気収着実験において観測されるエタノールの質量増加よりも少ない。水蒸気吸着すると、高ｒｈにおいて最大約６．４ｗｔ％の重量増加を伴って、格子内の水分子の構築が観測される。第２の脱着サイクルでは、約９．２ｗｔ％の総質量損失が観測される。Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ二水和物ジエタノラートでは、算出されるエタノール含量は１２．５ｗｔ％に等しい。形態Ｓ２の水蒸気収着等温線（２５℃）を、以下に示す。
例３５
無水物のＸ線による構造決定
結晶形Ａ１からの結晶を、Ｘ線分析のために選択する。ペプチドの共有結合性の正確な構造および結晶固体状態の生成物の立体構造は無水物を示し、結晶単位１個当たり４個のシクロペプチドを伴って形成された。
モル式  Ｃ２７Ｈ４０Ｎ８Ｏ７
モル重量  ５８８．６７
結晶の大きさ  （０．３０×０．２４×０．２４）ｍｍ３
温度  ２９８Ｋ
回折計  ＸＣａｌｉｂｕｒ−Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｔｉｏｎ
放射線  Ｍｏ  Ｋａ
長さ  ０．７１０９３Å
モノクローム  グラファイト
結晶  斜方晶
群  Ｐ２１２１２１
格子  ａ  ９．７９４４（５）Å
ｂ  １５．３８７７（７）Å
ｃ  １９．５０９０（２）Å
α＝β＝γ＝９０°
単位胞１個当たりの式Ｉｄの化合物のモル数  ４
【図１】
0005946770.tif 000053
【図２】
0005946770.tif 000054
【図３】
0005946770.tif 000055
【図４】
0005946770.tif 000056
【図５】
0005946770.tif 000057
【図６】
0005946770.tif 000058
【図７】
0005946770.tif 000059
【図８】
0005946770.tif 000060
【図９】
0005946770.tif 000061
【図１０】
0005946770.tif 000062
【図１１】
0005946770.tif 000063
【図１２】
0005946770.tif 000064
【図１３】
0005946770.tif 000065
【図１４】
0005946770.tif 000066
【図１５】
0005946770.tif 000067
【図１６】
0005946770.tif 000068
【図１７】
0005946770.tif 000069
【図１８】
0005946770.tif 000070
【図１９】
0005946770.tif 000071
【図２０】
0005946770.tif 000072
【図２１】
0005946770.tif 000073
【図２２】
0005946770.tif 000074
【図２３】
0005946770.tif 000075