(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
0005951600.tif 000169
（式中、
Ｂは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、式ＩＩ：
【化２】
0005951600.tif 000170
であり、
ここで、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、ｑは、整数０、１、２、３または４であり；
Ｘは、−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚは、整数１であり；
Ｙは、−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり；
各Ｒ２は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり；
Ｒ３は、五員ヘテロアリール、又は六員ヘテロアリールであり；ここで、上記ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、０、１、２または３個のＲ１３で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素であり；
Ｒ９は、アルキルであり；
Ｗｄは、
【化３】
0005951600.tif 000171
であり；
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、シアノ、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；
Ｒａ’は、水素、アルキル、−ＮＨ２、シアノ、またはハロゲンであり；
各Ｒ１３は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンである。）。
【請求項２】
式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化４】
0005951600.tif 000172
（式中、
Ｂは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、式ＩＩ：
【化５】
0005951600.tif 000173
であり、
ここで、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、ｑは、整数０、１、２、３または４であり；
Ｘは、−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚは、整数１であり；
Ｙは、−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり；
各Ｒ２は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり；
Ｒ３は、０、１、２または３個のＲ１３で置換された五員ヘテロアリールであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素であり；
Ｒ９は、アルキルであり；
Ｗｄは、
【化６】
0005951600.tif 000174
であり；
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、シアノ、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；
Ｒａ’は、水素、アルキル、−ＮＨ２、シアノ、またはハロゲンであり；
各Ｒ１３は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンである。）。
【請求項３】
Ｒ３が
【化７】
0005951600.tif 000175
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が
【化８】
0005951600.tif 000176
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが部分、式ＩＩである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物
【化９】
0005951600.tif 000177
。
【請求項６】
Ｗｃが六員アリールまたはシクロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｑが０または１である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素、アルキル、アルコキシ、アミド、ハロ、シアノ、またはニトロである、請
求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｑが１であり、Ｒ２がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ
またはニトロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９がメチルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗｄが
【化１０】
0005951600.tif 000178
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩が、下記である、請求項１記載の化合物：
【化１１】
0005951600.tif 000179
0005951600.tif 000180
0005951600.tif 000181
。
【請求項１３】
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩が、下記である、請求項２記載の化合物：
【化１２】
0005951600.tif 000182
。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物および１つ以上の薬学的に許容される
賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
対象のＰＩ３Ｋ媒介障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１から１３のいず
れか一項に記載の化合物または請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
前記障害が、癌、炎症性疾患、または自己免疫疾患である、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
前記障害が、癌である、請求項１５記載の使用。
【請求項１８】
前記癌が、乳癌、腺管癌、膠様癌、管状癌、炎症性乳房癌、卵巣癌、上皮卵巣腫瘍、腺癌、子宮癌、子宮頚癌、扁平上皮細胞癌、前立腺癌、膵癌、類上皮癌、膀胱癌、移行上皮癌、尿路上皮癌、小細胞癌、急性リンパ性白血病、毛様細胞性白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、未分化大細胞癌、小細胞肺癌、皮膚癌、基底細胞癌、黒色腫、日光角化症、眼網膜芽細胞腫、皮膚黒色腫、眼球内黒色腫、原発性肝癌、腎臓癌、甲状腺癌、AIDS-関連リンパ腫、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽細胞リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、カポジ肉腫、ウイルス誘発性癌、肝炎Ｂウイルス(HBV)、肝炎Ｃウイルス(HCV)、肝細胞癌、ヒト白血球ウイルス−タイプ１(HTLV-1)、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ヒトパピローマウイルス(HPV)、中枢神経系癌(CNS)、原発性脳腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン腫、髄芽腫、末梢神経系(PNS)癌、聴神経腫、悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、神経線維腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、悪性ミューラー管混合腫瘍、口腔および口腔咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌、胃癌、胃の間質腫瘍、カルチノイド腫瘍、精巣癌、胚細胞性腫瘍(GCTs)、精上皮腫、非セミノーマ、性腺間質腫瘍、ライディッヒ細胞腫、セルトリ細胞腫、胸腺癌、胸腺腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、直腸癌、結腸癌、又はマントル細胞リンパ腫である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
前記障害が、炎症性疾患、または自己免疫疾患である、請求項１５記載の使用。
【請求項２０】
前記炎症性疾患、または自己免疫疾患が、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群(GBS)、橋本病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、Ｏｒｄ甲状腺炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、一時的動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、または移植片対宿主病である、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
有効量の第２治療剤をさらに含む、請求項１５から２０のいずれか一項記載の使用。
【請求項２２】
前記第２治療剤が、ＩｇＥ産生または活性を阻害する薬剤；mTOR阻害薬；TORC1阻害薬；TORC2阻害薬；抗-IgE抗体；非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)；コルチコステロイド；抗凝固剤；有糸分裂阻害薬、アルキル化剤, 代謝拮抗薬, 挿入抗生物質, 増殖因子阻害薬, 細胞周期阻害薬, 酵素, トポイソメラーゼ阻害薬, 生体反応修飾物質, 抗ホルモン剤, 血管形成阻害薬, 抗アンドロゲン薬, 細胞傷害性薬剤, 非ペプチド小分子, ナイトロジェンマスタード, および抗-CD20抗体から選択される化学療法剤；抗血管形成剤；シグナル伝達阻害薬；抗増殖剤；解糖阻害薬；自食作用阻害薬；免疫調節剤：免疫抑制剤；寛容原；及び免疫増強薬から選択される、請求項２１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１０年５月２１日に出願された米国特許仮出願第６１／３４７，３７０号の優先権を主張し、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
細胞の活性は、細胞内事象を刺激または阻害する外部シグナルによって調節することができる。刺激性または阻害性シグナルが、細胞内におよび細胞内で伝達されて細胞内反応を誘発する過程は、シグナル伝達と呼ばれる。過去数十年にわたり、シグナル伝達事象のカスケードが解明され、様々な生物学的反応において中心的な役割を担うことが見出されている。シグナル伝達経路の様々な成分の欠陥は、多くの形態の癌、炎症性障害、代謝性障害、血管および神経疾患を含む膨大な数の疾患の原因であることが見出されている（非特許文献１）。
【０００３】
キナーゼは重要なシグナル伝達分子の一種である。キナーゼは、一般に、プロテインキナーゼおよび脂質キナーゼに分類することができ、数種のキナーゼは二重の特異性を示す。プロテインキナーゼは、他のタンパク質および／またはそれら自体をリン酸化する（すなわち、自己リン酸化）酵素である。プロテインキナーゼは、一般に、それらの基質利用に基づいて主な３つの群、すなわち主にチロシン残基で基質をリン酸化するチロシンキナーゼ（例えば、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦ受容体、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ｓｒｃ、ａｂｌ）、主にセリンおよび／またはトレオニン残基で基質をリン酸化するセリン／トレオニンキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、Ａｋｔ）、ならびにチロシン、セリンおよび／またはトレオニン残基で基質をリン酸化する二重特異性キナーゼに分類することができる。
【０００４】
脂質キナーゼは脂質のリン酸化を触媒する酵素である。これらの酵素ならびに結果として得られたリン酸化脂質および脂質由来の生物活性有機分子は、細胞の増殖、遊走、接着および分化を含む多くの異なる生理学的過程において役割を担っている。ある種の脂質キナーゼは膜結合性であり、細胞膜に含まれている、または、それに結合している脂質のリン酸化を触媒する。そのような酵素の例には、ホスホイノシチド（複数可）キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ、ＰＩ４−キナーゼなど）、ジアシルグリセロールキナーゼおよびスフィンゴシンキナーゼが含まれる。
【０００５】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路は、ヒトの癌において最も高度に変異した系の１つである。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ヒトの他の多くの疾患における重要な要素でもある。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病性合併症に関連する障害、および急性冠不全症候群などの心臓血管系の炎症性合併症を含む多くの病状に関与している。
【０００６】
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトールまたはホスホイノシチドの３’−ＯＨ基をリン酸化する細胞内脂質キナーゼの、独特かつ保存されたファミリーの成員である。ＰＩ３Ｋファミリーは、基質特異性、発現パターンおよび調節様式が明白に異なる１５種のキナーゼを含む。クラスＩのＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δおよびｐ１１０γ）は、一般に、チロシンキナーゼまたはＧタンパク質結合受容体によって活性化されてＰＩＰ３を産生するが、これはＡｋｔ／ＰＤＫ１経路、ｍＴＯＲ、ＴｅｃファミリーキナーゼおよびＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅにおけるエフェクターなどの下流エフェクターに関与する。クラスＩＩおよびＩＩＩのＰＩ３−Ｋは、ＰＩ（３）ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２の合成を介する細胞内輸送において重要な役割を担っている。ＰＩ３Ｋは、細胞増殖を制御する（ｍＴＯＲＣ１）、またはゲノムの完全性をモニターする（ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫおよびｈＳｍｇ−１）プロテインキナーゼである。
【０００７】
クラスＩのＰＩ３Ｋのデルタ（δ）アイソフォームは、特に、幾つかの疾患および生物学的過程に関与するとされている。ＰＩ３Ｋδは、主に、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、肥満細胞、Ｂ細胞およびマクロファージなどの白血球を含む造血細胞内に発現する。ＰＩ３Ｋδは、Ｔ細胞機能、Ｂ細胞活性化、肥満細胞活性化、樹状細胞機能および好中球活性などの哺乳動物の免疫系機能に一体的に関与している。免疫系機能におけるその一体的役割により、ＰＩ３Ｋδは、アレルギー反応などの望ましくない免疫反応、炎症性疾患、炎症媒介性血管形成、関節リウマチ、狼瘡などの自己免疫疾患、喘息、肺気腫および他の呼吸器疾患に関連する幾つかの疾患にも関与している。免疫系機能に関与する他のクラスＩのＰＩ３ＫにはＰＩ３Ｋγが含まれるが、これは、白血球のシグナル伝達においてある役割を担っており、炎症、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫疾患に関与するとされている。
【０００８】
ＰＩ３Ｋδと異なり、クラスＩのＰＩ３Ｋのベータ（β）アイソフォームは遍在して発現されるように見える。ＰＩ３Ｋβは、ＰＴＥＮ陰性癌（非特許文献２）、ならびに乳癌および卵巣癌などのＨＥＲ２過剰発現癌を含む様々な種類の癌に、主として関与するとされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｇａｅｓｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４
【非特許文献２】Ｅｄｇａｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （２０１０）  ７０（３）：１１６４−１１７２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、同じクラスの残りのアイソフォームの活性に実質的に影響を与えず、選択的にクラスＩのＰＩ３Ｋの特定のアイソフォームを阻害することができるＰＩ３Ｋ阻害薬に対する必要性が依然存在する。特に、ＰＩ３Ｋβの活性に実質的に影響を与えずに、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋγを選択的に阻害することができる阻害薬は、対象におけるＰＩ３Ｋβ活性の不必要な下方制御に関連する１つ以上の可能な副作用を低減するであろう。そのような阻害薬は、主としてＰＩ３Ｋδ／γによって媒介される疾患の症状を改善するのに効果的である。本開示は、この要求に対処し、関連する利点も同様に提供する。
一態様において、式Ｉ：
【化１】
0005951600.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容される形態が本明細書において提供され、
式中、Ｗａ２はＣＲ５またはＮであり；
Ｗａ３はＣＲ６またはＮであり；
Ｗａ４はＣＲ７またはＮであり；
ここで、Ｗａ２、Ｗａ３、およびＷａ４から選択される多くとも２個の隣接する環原子は、ヘテロ原子であり；
Ｂは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、式ＩＩ：
【化２】
0005951600.tif 000003
であり、
ここで、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、ｑは、整数０、１、２、３または４であり；
Ｘは、存在しない、または−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚは、整数１、２、３または４であり；
Ｙは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｚ−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−であり、ｚは、整数１、２、３または４であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり；
各Ｒ２は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり；
Ｒ３は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、Ｒ３は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を介して共有結合を有し、または、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に五または六員環を形成し；ここで、上記置換基のそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１３で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノであり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｗｄは、
【化３−１】
0005951600.tif 000004
【化３−２】
0005951600.tif 000005
であり；
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、
Ｒａ’は、水素、アルキル、−ＮＨ２、シアノ、またはハロゲンであり；
各Ｒ１３は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンである。
【００１１】
特定の実施形態において、下記式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される形態が提供され、
【化４】
0005951600.tif 000006
式中、Ｂは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、式ＩＩ：
【化５】
0005951600.tif 000007
であり、
ここで、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、ｑは、整数０、１、２、３または４であり；
Ｘは、存在しないまたは−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚは、整数１、２、３または４であり；
Ｙは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｚ−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−であり、ｚは、整数１、２、３または４であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり；
各Ｒ２は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり；
Ｒ３は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、Ｒ３は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を介して共有結合を有し、または、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に五または六員環を形成し；ここで、上記置換基のそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１３で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノであり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｗｄは、
【化６−１】
0005951600.tif 000008
【化６−２】
0005951600.tif 000009
であり；
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、Ｒａ’は、水素、アルキル、−ＮＨ２、シアノ、またはハロゲンであり；
各Ｒ１３は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンである。
【００１２】
特定の実施形態において、Ｒ３は、五員ヘテロアリール；五員非芳香族複素環；六員アリール；六員ヘテロアリール；六員非芳香族複素環；縮合五／六員二環式ヘテロアリール；縮合五／六員二環式非芳香族複素環；五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員アリールもしくはヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五／六員二環式ヘテロアリール、または縮合五／六員二環式非芳香族複素環で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員アリールもしくはヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五／六員二環式ヘテロアリール、または縮合五／六員二環式非芳香族複素環と直接またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を介して共有結合を有する。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、２を超える環を有し炭素環式またはヘテロ環式である縮合多環式基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基；架橋シクロアルキルまたは架橋ヘテロ環基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、スピロ環式シクロアルキルまたはスピロ環式ヘテロ環式基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は分枝Ｃ４〜Ｃ１２アルキル基であり、ここで、前記分岐アルキル基は少なくとも１個の末端ｔ−ブチル基を含んでいる。
【００１３】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は五員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は五員非芳香族複素環である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は六員アリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は六員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は六員非芳香族複素環である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は縮合五／六員二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は縮合五／六員二環式非芳香族複素環である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は五員ヘテロアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は五員非芳香族ヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は六員アラルキル＊ａｒａｒａｌｋｙｌである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は六員ヘテロアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は六員非芳香族ヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は縮合五／六員二環式ヘテロアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は縮合五／六員二環式非芳香族ヘテロシクリルアルキルである。
【００１４】
特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を介して共有結合を有している。幾つかの実施形態において、Ｒ３はＮであり、ここで、Ｎは、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を介して共有結合を有している。幾つかの実施形態において、Ｒ３はＮであり、ここで、Ｎは、直接アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルと共有結合を有している。幾つかの実施形態において、Ｒ３はＮであり、ここで、Ｎは、直接ヘテロシクリルと共有結合を有している。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリルは４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は
【化７】
0005951600.tif 000010
である。
【００１５】
特定の実施形態において、Ｒ３は
【化８】
0005951600.tif 000011
である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は
【化９】
0005951600.tif 000012
である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は
【化１０】
0005951600.tif 000013
である。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
【００１６】
特定の実施形態において、Ｒ３は
【化１１】
0005951600.tif 000014
である。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はＨである。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
【００１７】
特定の実施形態において、Ｒ３は
【化１２】
0005951600.tif 000015
である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は
【化１３】
0005951600.tif 000016
である。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はＨである。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
【００１８】
特定の実施形態において、Ｒ３は
【化１４】
0005951600.tif 000017
である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は
【化１５】
0005951600.tif 000018
である。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はＨである。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
【００１９】
特定の実施形態において、Ｒ３は
【化１６】
0005951600.tif 000019
である。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はＨである。
【００２０】
特定の実施形態において、Ｒ３は
【化１７】
0005951600.tif 000020
である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は
【化１８】
0005951600.tif 000021
である。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はＨである。
【００２１】
特定の実施形態において、Ｒ３は
【化１９】
0005951600.tif 000022
である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は
【化２０】
0005951600.tif 000023
である。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はＨである。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
【００２２】
特定の実施形態において、Ｒ３は
【化２１】
0005951600.tif 000024
である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は
【化２２】
0005951600.tif 000025
である。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はＨである。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はハロゲン（例えば、フルオロ）である。
【００２３】
特定の実施形態において、Ｒ３は
【化２３】
0005951600.tif 000026
である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は
【化２４】
0005951600.tif 000027
である。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はＨである。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はアルコキシ（例えば、メトキシ）である。
【００２４】
特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に０、１、２または３個のＲ１３基で置換されていてもよい五または六員環を形成することができる。
【００２５】
特定の実施形態において、Ｂは水素である。特定の実施形態において、Ｂが部分、式ＩＩ：
【化２５】
0005951600.tif 000028
である先の式の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｗｃはアリールまたはヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｗｃは六員アリール（例えば、フェニル）である。幾つかの実施形態において、ｑは０である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素である。幾つかの実施形態において、ｑは１である。幾つかの実施形態において、Ｒ２はハロ（例えば、フルオロ）である。幾つかの実施形態において、Ｗｃはシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。幾つかの実施形態において、ｑは０である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００２６】
特定の実施形態において、Ｙは存在しない。幾つかの実施形態において、Ｘは−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−である。幾つかの実施形態において、ｚは１である。幾つかの実施形態において、Ｒ９は独立して水素である。幾つかの実施形態において、Ｒ９は独立してアルキル（例えば、メチル）である。
【００２７】
特定の実施形態において、Ｗｄは
【化２６】
0005951600.tif 000029
である。幾つかの実施形態において、Ｒａ’は水素である。幾つかの実施形態において、Ｒａ’は−ＮＨ２である。
【００２８】
幾つかの実施形態において、Ｗｄは
【化２７】
0005951600.tif 000030
である。幾つかの実施形態において、Ｒ１２はハロゲン（例えば、フルオロ）である。幾つかの実施形態において、Ｒ１２はシアノである。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。幾つかの実施形態において、Ｒａ’は水素である。
【００２９】
幾つかの実施形態において、Ｗｄは
【化２８】
0005951600.tif 000031
である。幾つかの実施形態において、Ｒａ’は−ＮＨ２である。幾つかの実施形態において、Ｒ１２はハロ（例えば、フルオロまたはヨード）である。幾つかの実施形態において、Ｒ１２はシアノである。幾つかの実施形態において、Ｒ１２はハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
【００３０】
特定の実施形態において、Ｗｄは
【化２９】
0005951600.tif 000032
である。幾つかの実施形態において、Ｒａ’はシアノである。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は−ＮＨ２である。
【００３１】
幾つかの実施形態において、Ｗｄは
【化３０】
0005951600.tif 000033
である。幾つかの実施形態において、Ｗｄは
【化３１】
0005951600.tif 000034
である。
【００３２】
特定の実施形態において、Ｒ３は
【化３２】
0005951600.tif 000035
である。幾つかの実施形態において、Ｒａ’は−ＮＨ２である。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は水素である。
【００３３】
特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素である。幾つかの実施形態において、Ｒ８は水素である。幾つかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【００３４】
特定の態様において、式ＩまたはＩｂの化合物が提供される。ここで、Ｂは部分、式ＩＩであり、
【化３３】
0005951600.tif 000036
式中、Ｗｃはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり；ｑは０または１の整数であり；Ｒ１は水素、アルキル、またはハロであり；Ｒ２はアルキルまたはハロであり；Ｒ３は、五員ヘテロアリール、六員ヘテロアリール、または縮合五／六員二環式ヘテロアリール基である。
【００３５】
特定の態様において、式ＩまたはＩｂの化合物が提供され、式中、Ｂは部分、式：
【化３４】
0005951600.tif 000037
であり、ここで、Ｗｃはアリールまたはシクロアルキルである。様々な実施形態において、Ｒ３は、非窒素ヘテロ原子を除外することができるという条件で１または２個の窒素原子を含む。様々な実施形態において、Ｒ３は、フェニル、ピリジン、ピラゾール、ピペラジン、イミダゾールおよびピロリジンから選択される置換または非置換の基である。例えば、Ｒ３基はＣ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲンで置換されていてもよい。
【００３６】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｙは存在せず、かつＷｄは
【化３５】
0005951600.tif 000038
である。他の実施形態において、Ｙは存在し、かつＷｄは
【化３６】
0005951600.tif 000039
である。
【００３７】
幾つかの実施形態において、式ＩＶ−Ａの構造：
【化３７】
0005951600.tif 000040
を有する化合物が提供される。特定の実施形態において、Ｒ１２は単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、または非芳香族ヘテロシクリルである。例えば、Ｒ１２は置換ベンゾキサゾールであってもよい。特定の実施形態において、Ｒ３は、ピリジン、ピラゾール、ピペラジンおよびピロリジンから選択される置換または非置換基である。Ｒ３基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲンで置換されていてもよい。
【００３８】
幾つかの実施形態において、上記式のいずれかの化合物が提供され、式中、Ｘは−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ここで、Ｒ９はメチルであり、ｚ＝１であり；Ｗｄは
【化３８】
0005951600.tif 000041
である。したがって、幾つかの実施形態において、本化合物は、１個の立体中心を有し、ここで、前記立体中心は（Ｓ）−立体配置または（Ｒ）−立体配置中に存在し得る。幾つかの実施形態において、式Ｖ−Ａ２の構造：
【化３９】
0005951600.tif 000042
を有する化合物が提供される。
【００３９】
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｖ−Ａ２の化合物）は、ラセミ混合物（例えば、ＲまたはＳ立体異性体のいずれかの鏡像体過剰率約１０％未満の）中に存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｖ−Ａ２の化合物）は、鏡像体過剰（例えば、約１０％、５０％、７５％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％以上）のＲ立体異性体中に存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｖ−Ａ２の化合物）は、鏡像体過剰（例えば、約１０％、５０％、７５％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％以上）のＳ立体異性体中に存在する。
【００４０】
特定の実施形態において、Ｒ３は、０、１、２または３回出現するＲ１３で置換されたフェニル、ピリジン、ピラゾール、ピペラジン、イミダゾールまたはピロリジンである。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はハロゲン（例えば、フルオロ）である。
【００４１】
幾つかの実施形態において、Ｒ３が、ピロール、フラン、チアゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびチオフェン基から選択される五員ヘテロアリール；ピロリジン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロチオフェン基から選択される五員非芳香族複素環；ピリジン、ピラジン、ピリミジン、およびピリダジンから選択される六員ヘテロアリール；ピペリジン、テトラヒドロピラン、およびチアンから選択される六員非芳香族複素環；ならびにインドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、およびプリンから選択される縮合五／六員二環式ヘテロアリールから選択され；そのそれぞれが、０、１、２または３回出現するＲ１３で置換されていてもよい、化合物が提供される。特定の実施形態において、Ｒ３はピリジン、ピラゾール、ピペラジン、およびピロリジンから選択され；そのそれぞれは、０、１、２または３回出現するＲ１３で置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、Ｒ３はＲ１３で置換されていてもよく、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）またはハロゲン（例えば、フルオロ）である。幾つかの実施形態において、Ｒ３が
【化４０−１】
0005951600.tif 000043
【化４０−２】
0005951600.tif 000044
から選択される化合物が提供され、ここで、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、フルオロ）である。幾つかの実施形態において、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。幾つかの実施形態において、Ｒ１３は、ハロ（例えば、フルオロ）である。
【００４２】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は
【化４１】
0005951600.tif 000045
から選択される。
【００４３】
特定の実施形態において、Ｂは部分、式ＩＩであり、
【化４２】
0005951600.tif 000046
式中、Ｗｃはアリールまたはシクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｗｄは
【化４３】
0005951600.tif 000047
から選択され、式中、Ｒ３は、ピリジン、ピラゾール、ピペラジン、およびピロリジンから選択することができ；そのそれぞれは、０、１、２または３回出現するＲ１３で置換されていてもよく、Ｂは部分、式ＩＩ；
【化４４】
0005951600.tif 000048
であってよく、
ここで、Ｗｃはアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｗｄは
【化４５】
0005951600.tif 000049
から選択される。
【００４４】
特定の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）またはハロゲン（例えば、フルオロ）である。
【００４５】
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物は、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）デルタアイソフォームを選択的に調節する。特定の実施形態において、本化合物は、ベータアイソフォームよりデルタアイソフォームを選択的に阻害する。非限定的な例として、選択性の比は、約１０倍より大きく、約５０倍より大きく、約１００倍より大きく、約２００倍より大きく、約４００倍より大きく、約６００倍より大きく、約８００倍より大きく、約１０００倍より大きく、約１５００倍より大きく、約２０００倍より大きく、約５０００倍より大きく、約１０，０００倍より大きく、または約２０，０００倍より大きくなり得る。この場合、選択性は、他の方法の中でも、ＩＣ５０によって測定することができる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物のＰＩ３キナーゼデルタアイソフォームＩＣ５０活性は、約１０００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満または約１ｎＭ未満になり得る。
【００４６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の有効量の化合物または医薬組成物とＰＩ３キナーゼを接触させるステップを含むホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を阻害する方法が本明細書において提供される。特定の実施形態において、細胞中に存在するホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を阻害する方法が提供される。その阻害は、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝病、呼吸器疾患、血栓症、および心臓病から選択される障害を患う対象中で生じ得る。特定の実施形態において、第２の治療剤が対象に投与される。
【００４７】
特定の実施形態において、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）デルタアイソフォームを、ＰＩ３キナーゼベータアイソフォームよりも選択的に阻害する方法であって、その阻害が細胞中で起こる方法が提供される。本明細書に開示の方法の非限定的な例は、本明細書に開示の有効量の化合物または医薬組成物とＰＩ３キナーゼデルタアイソフォームを接触させるステップを含み得る。一実施形態において、そのような接触は細胞中で生じ得る。
【００４８】
特定の実施形態において、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）デルタアイソフォームをＰＩ３キナーゼベータアイソフォームよりも選択的に阻害する方法であって、阻害が、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝病、呼吸器疾患、血栓症、および心臓病から選択される障害を患う対象において起こり、有効量の化合物または医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。特定の実施形態において、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）に関連する障害を患う対象を治療する方法であって、ある量の化合物または医薬組成物の前記対象への投与により、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）デルタアイソフォームをＰＩ３キナーゼベータアイソフォームよりも選択的に調節するステップを含み、前記量は、ＰＩ３キナーゼベータアイソフォームよりもＰＩ３キナーゼデルタアイソフォームを選択的に調節するのに十分である方法が、本明細書において提供される。
参照による組み込み
【００４９】
本明細書に述べられるすべての刊行物、特許文書および特許出願文書は、それぞれ個々の刊行物、特許文書および特許出願文書が、参照によって具体的に個々に組み込まれることを示すのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書において何らかの定義を含む本出願文書が優位となる。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本開示の特定の実施形態を論じたが、本明細書は例示であり限定するものではない。本明細書を概観すれば、当業者には本開示の多くの変形が明白になろう。本開示の完全な範囲は、クレームをその同等物の完全な範囲と共に、および本明細書をそのような変形と共に参照することによって判断されるべきである。
【００５１】
分子量などの物理的性質または化学式などの化学的性質に関して本明細書で範囲が使用される場合、範囲および特定の実施形態のあらゆる組み合わせおよび下位の組み合わせが含まれることを意図している。特に断らなければ、本明細書およびクレームにおいて使用される成分の量、反応条件、その他を表す数はすべて、あらゆる事例で「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。「約」という用語は、数値または数値範囲に言及する場合、言及される数値または数値範囲が、実験的なばらつき内の（または統計的実験誤差内の）近似であり、したがってその数値または数値範囲が、例えば、限定されないが、記載の数値または数値範囲の０．１％〜１５％の間で変わり得ることを意味する。したがって、反対に指示されない限り、本明細書および添付のクレームに述べられる数的パラメーターは、本開示によって得ようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。
【００５２】
別段定義されない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本明細書が関係する技術分野の業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００５３】
本明細書および特許請求項で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって別段示されない限り、複数への言及を含む。
【００５４】
本明細書において使用される場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、薬学的または化学的化合物または他の部分を指す。非限定的な例には、単純もしくは複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素または化学療法化合物およびその代謝物質が含まれる。様々な化合物を合成することができ、例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに様々な核となる構造に基づく合成有機化合物を合成することができる。さらに、植物または動物抽出物などの様々な天然供給源が、選別のための化合物を提供することができる。当業者には、本開示の薬剤の構造的性質に関して制約がないことが容易に理解され得る。
【００５５】
「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、標的タンパク質またはポリペプチドの活性または発現の増加などの、標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的機能を惹起または増強する能力を有する化合物または薬剤をいう。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書の幾つかのアゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）が、標的ポリペプチドが成員であるシグナル伝達経路の他の成員との相互作用によって、標的ポリペプチドの生物学的活性を惹起または増強する化合物および／または薬剤もまた、この定義内に特に含まれる。
【００５６】
「アンタゴニスト」および「阻害薬」という用語は交換可能に使用され、これらは、標的タンパク質またはポリペプチドの活性または発現を阻害するなどにより、その標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的機能を阻害する能力を有する化合物または薬剤を指す。したがって、「アンタゴニスト」および「阻害薬」という用語は、標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書の幾つかのアンタゴニストは標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）が、標的タンパク質またはポリペプチドが成員であるシグナル伝達経路の他の成員との相互作用によって、標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的活性を阻害する化合物も、この定義内に特に含まれる。アンタゴニストによって阻害される生物学的活性の非限定的な例は、腫瘍の発症、増殖もしくは拡大、または自己免疫疾患に現れるような望ましくない免疫反応に関連するものを含む。
【００５７】
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」は、新生物の疾患の治療に有用な任意の薬剤を指す。あるクラスの抗癌剤は化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、口腔内もしくは吸入、または坐剤の形態を含む様々な方法によって、１つ以上の化学療法薬物および／または他の薬剤を、癌患者に投与することを意味する。
【００５８】
「細胞増殖」という用語は、細胞数が分裂の結果として変化する現象を指す。この用語は、増殖シグナルと一致して細胞の形態が変化した（例えば寸法が増大した）細胞成長も包含する。
【００５９】
本明細書で使用される、「共投与」、「組み合わせて投与する」という用語およびそれらの文法的に同等の形態は、２種以上の薬剤を対象に投与して、その結果、両方の薬剤および／またはそれらの代謝物が同時に対象内に存在することを包含する。共投与は、別個の組成物としての同時投与、別個の組成物としての異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物としての投与を含む。
【００６０】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、以下に説明する疾患の治療を含むが、これらに限定されない、意図した適用を行うのに十分な、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の量を指す。治療有効量は、意図した適用（インビトロまたはインビボ）、または治療を受ける対象および病状、例えば対象の体重および年齢、病状の重症度、投与方式などに応じて変わり得るが、これは当業者によって容易に決定することができる。この用語は、標的細胞において特定の反応を誘発する用量、例えば血小板粘着および／または細胞遊走を低減する用量にも適用される。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の薬剤と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、化合物が投与される組織および化合物が運搬される物理的な送達系に応じて変わる。
【００６１】
本明細書において使用される場合、「治療」、「治療する」、「寛解」、および「改善」という用語は、本明細書において交換可能に使用される。これらの用語は、有利な結果または所望の結果（治療的利益および／または予防的利益を含むが、これらに限定されない）を得るための手法を指す。治療的利益は、処置を受ける基礎障害の根絶または改善を意味する。また、治療的利益は、患者が依然として基礎障害に罹患し得るにもかかわらず、患者に改善が認められるような基礎疾患に関連する１つ以上の生理学的症候の根絶または改善をもって達成される。予防的利益のために、特定の疾患が診断されていない場合でも、その疾患の発症の危険がある患者、または１つ以上の複数の疾患の生理学的症候が報告された患者に医薬組成物を投与することができる。
【００６２】
本明細書において使用される場合、「治療効果」は、上記の治療的利益および／または予防的利益を含む。予防効果には、疾患もしくは症状の出現の遅延または排除、疾患もしくは症状の症候の発生の遅延または排除、疾患もしくは症状の進行の遅延、停止または逆転、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００６３】
特定の実施形態において、その薬学的に許容される形態とは、薬学的に許容される塩である。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、対象の組織と接触する使用に適しており、妥当な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は当業界でよく知られている。例えばＢｅｒｇｅらは、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９において、薬学的に許容される塩を詳細に説明している。本明細書において提供される化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機および有機の酸、ならびに無機および有機の塩基から誘導されたものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性酸の付加塩の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸により、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸により、またはイオン交換などの当分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。幾つかの実施形態において、塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。適当な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４−の塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。薬学的に許容される塩には、適宜、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、低級アルキルスルフォナートおよびアリールスルフォナートなどの対イオンを使用して形成された無毒なアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンがさらに挙げられる。塩���由来し得る有機塩基には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどの、第１級、第２級および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。幾つかの実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩から選択される。
【００６４】
特定の実施形態において、その薬学的に許容される形態とは、プロドラッグである。本明細書において使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、インビボで転換され、本開示の化合物またはその化合物の薬学的に許容される形態を与える化合物を指す。プロドラッグは、対象に投与される時には不活性であってもよいが、例えば、加水分解（例えば、血液中での加水分解）によってインビボで活性化合物に変換される。特定の場合において、プロドラッグは親化合物より物理的特性および／または送達特性が改善されている。プロドラッグは、親化合物に関連する薬学および／または薬物動態学に基づく特性を増強するように通常設計されている。プロドラッグ化合物は、哺乳動物の生命体での可溶性、組織適合性または遅延放出の利点をもたらすことが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．  ７−９，  ２１−２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）参照）。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７に提示されており、この両方は、参照によって本明細書に完全に組み込まれる。プロドラッグの例示の利点は、物理的性質（親化合物と比較して生理学的ｐＨでの非経口投与のための水溶性が増強されていること、消化管からの吸収が増強されること、または長期保存に対する薬物の安定性を増強することができることなど）を含み得るが、これらに限定されない。
【００６５】
「プロドラッグ」という用語は、そのようなプロドラッグが対象に投与された場合に活性化合物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体を含むことも意図されている。活性化合物のプロドラッグは、本明細書で記載の通り、修飾が通例の操作またはインビボのいずれかで親活性化合物に開裂するように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって、調製することができる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が何らかの基に結合しており、活性化合物のプロドラッグが対象に投与された場合に、開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する化合物を含む。プロドラッグの例には、限定されないが、アルコールの酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体、または活性化合物のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体などが含まれる。
【００６６】
例えば、本開示の化合物またはその化合物の薬学的に許容される形態がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなどの）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基を酸基の水素原子と置き換えることによって形成されたエステルを含むことができる。
【００６７】
同様に、本開示の化合物またはその化合物の薬学的に許容される形態がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、もしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から結果として得られた基）などの基をアルコール基の水素原子と置き換えることによって形成することができる。
【００６８】
本開示の化合物またはその化合物の薬学的に許容される形態が、アミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ、独立して（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、または、Ｒ−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基をアミン基の水素原子と置き換えることによって形成することができる。
【００６９】
特定の実施形態において、その薬学的に許容される形態とは、互変異性体である。本明細書において使用される場合、「互変異性体」という用語には、水素原子の少なくとも１つの形式的移動および少なくとも１つの価数の変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、またはその逆）に起因する２種以上の相互変換し得る化合物が含まれる。「互変異性化」は、酸塩基化学の部分集合とみなされるプロトトロピー異性化、すなわちプロトン移動互変異性化を含む。「プロトトロピー互変異性化」または「プロトン移動互変異性化」は、結合次数の変化を伴うプロトンの移動を含む。正確な互変異性体の比は、幾つかの要因（温度、溶媒、およびｐＨが含まれる）に依存する。互変異性化が可能な場合（例えば溶液中で）、互変異性体の化学平衡に達することができる。互変異性化（すなわち、互変異性体対を生じる反応）は、酸または塩基によって触媒することができ、または外部薬剤の作用または存在なしで生じる場合がある。例示の互変異性化は、ケト−エノール；アミド−イミド；ラクタム−ラクチム；エナミン−イミン；およびエナミン−（異なる）エナミン互変異性化を含むが、これらに限定されない。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例はフェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の具体例は、ピリジン−４−オールおよびピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。
【００７０】
特定の実施形態において、その薬学的に許容される形態とは、異性体である。「異性体」は、同じ分子式を有する相異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間内に配列する方式のみにおいて異なる異性体である。本明細書において使用される場合、「異性体」という用語は、ありとあらゆる幾何異性体および立体異性体を含む。例えば、「異性体」は、シス異性体およびトランス異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、Ｒ−鏡像体およびＳ−鏡像体、ジアステレオマー、（ｄ）−異性体、（ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、およびその他の混合物を、本開示の範囲内に入るものとして含む。「鏡像体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。任意の比率の１対の鏡像体の混合物は、「ラセミ」混合物として公知であり得る。「（±）」という用語は、適宜、ラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像体である場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。絶対配置が知られていない分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と示すことができる。本明細書に記載の化合物の幾つかは、１個以上の不斉中心を含有し、それによって、絶対立体化学に関して（Ｒ）または（Ｓ）と定義することができる鏡像体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体の形態を生じることができる。本発明の化学物質、医薬組成物および方法は、ラセミ混合物を含むそのようなすべての可能な異性体、光学的に純粋な形態および中間混合物を含むことを意図している。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、例えば、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用して分割することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別段の指定がない限り、その化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【００７１】
組成物の「鏡像体過剰率」または「％鏡像体過剰率」は、以下に示される式を使用して計算することができる。以下に示される例において、組成物は、一方の鏡像体、例えば、Ｓ鏡像体の９０％、および他方の鏡像体、例えば、Ｒ鏡像体の１０％を含んでいる。
ｅｅ＝（９０−１０）／１００＝８０％
したがって、９０％の一方の鏡像体、および１０％の他方の鏡像体を含む組成物は８０％の鏡像体過剰率を有するという。本明細書に記載の組成物の幾つかは、少なくとも約５０％、７５％、９０％、９５％または９９％の化合物１（Ｓ−鏡像体）の鏡像体過剰率を含んでいる。言いかえれば、この組成物は、Ｒ鏡像体に対してＳ鏡像体の鏡像体過剰率を含んでいる。
【００７２】
例えば、幾つかの実施形態において、対応する鏡像体を実質的に含まない異性体／鏡像体を提供することができ、「光学的に富む」と称することができる。本明細書において使用される「光学的に富む」は、化合物が有意により大きい比率の一方の鏡像体で構成されていることを意味する。特定の実施形態において、本明細書において提供される化合物は、少なくとも約９０重量％の一方の鏡像体で構成される。他の実施形態において、本化合物は少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の一方の鏡像体で構成される。鏡像体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラル塩の形成と結晶化を含む当業者に公知の何らかの方法によりラセミ混合物から単離してもよく、または不斉合成により調製してもよい。例えば、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１）；Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５  （１９７７）；Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅｄ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ＮＹ，  １９６２）；およびＴａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．  ２６８  （Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅｄ．，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，  ＩＮ  １９７２）を参照。
【００７３】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」には、任意のあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当業界でよく知られている。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除き、本明細書に開示の治療組成物においてその使用が企図される。補助的な活性成分を医薬組成物に組み込むこともできる。
【００７４】
「シグナル伝達」は、刺激または阻害シグナルが、細胞におよび細胞内で伝達されて、細胞内反応を誘発する過程である。シグナル伝達経路のモジュレーターとは、同じ特異的シグナル伝達経路にマップされた１つ以上の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を増大（アゴニスト）または抑制（アンタゴニスト）することができる。
【００７５】
「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、生物活性のある薬剤に適用される場合、標的との直接的または間接的相互作用を介して、標的外のシグナル伝達活性と比較して、標的シグナル伝達活性を選択的に低減する薬物の能力を指す。例えば、ＰＩ３Ｋの一方のアイソフォームよりＰＩ３Ｋの別のアイソフォームを選択的に阻害する化合物は、第２のアイソフォームに対する化合物の活性と比べて、第１のアイソフォームに対する少なくとも２Ｘの活性（例えば、少なくとも３Ｘ、５Ｘ、１０Ｘ、２０Ｘ、５０Ｘ、または１００Ｘ）を有する。
【００７６】
「Ｂ−ＡＬＬ」という用語は、本明細書において使用される場合、Ｂ細胞急性リンパ性白血病を指す。
【００７７】
投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男女、例えば、小児科の対象（例えば、乳児、小児、青年）または、成人の対象（例えば、若い成人、中年成人または高齢成人）および／または他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／またはイヌなどの商業上関係のある哺乳動物を含む哺乳動物；および／または、ニワトリ、アヒル、ガチョウおよび／またはシチメンチョウなどの商業上関係のある鳥を含む鳥を含むが、これらに限定されない。
【００７８】
「放射線療法」は、当業者に公知の常法および組成物を使用して、例えば、アルファ粒子放射性核種（例えばアクチニウムおよびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射体（すなわちベータ放射体）、変換電子放射体（例えば、ストロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ）、または限定されないがＸ線、ガンマ線および中性子を含む高エネルギー放射に限定されない放射体に、患者を曝露することを意味する。
【００７９】
「インビボ」という用語は、対象の体内で生じる事象を指す。
【００８０】
「インビトロ」という用語は、対象の体外で生じる事象を指す。例えば、インビトロアッセイは、対象の外部で実施される任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、生存または死滅にかかわらず、細胞を使用する細胞系アッセイを包含する。インビトロアッセイは、無傷細胞を使用しない細胞なしのアッセイも包含する。
【００８１】
別段の指定がない限り、本明細書に示した構造は、同位体が濃縮された１つ以上の原子が存在する点のみが異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素が重水素または三重水素に置き換わっていること、あるいは、炭素が１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素に置き換わっていることを除いて、本明細書の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
【００８２】
本開示はまた、１個以上の原子が、通常自然界に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられているという点を除いて、本明細書に記述されたものと同一である同位元素標識化合物を包含する。開示化合物に組み込むことができる同位元素の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素を含む。特定の同位元素で標識付けした開示の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識付けしたもの）は、化合物および／または基質の生体内分布アッセイに有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位元素は、調製および検出の容易さを可能にすることができる。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位元素での置換は、より大きい代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または投薬量要件の低減）に起因する一定の治療上の利点を得ることができる。同位元素で標識付けした開示の化合物は、一般に、同位元素で標識付けしていない試薬の代わりに同位元素で標識付けした試薬に置き換えることにより調製することができる。幾つかの実施形態では、化合物を構成する１個以上の原子において、自然界と異なる比率の原子同位体も含むことができる化合物が、本明細書において提供される。本明細書に開示の化合物のあらゆる同位体の変形は、放射性であろうとなかろうと、本開示の範囲内に包含される。
【００８３】
以下の短縮形および用語は、全体にわたって示された意味を有する。ＰＩ３Ｋ＝ホスホイノシチド３−キナーゼ、ＰＩ＝ホスファチジルイノシトール、ＰＤＫ＝ホスホイノシチド依存性キナーゼ、ＤＮＡ−ＰＫ＝デオキシリボース核酸依存性プロテインキナーゼ、ＰＴＥＮ＝第１０染色体に欠失があるホスファターゼおよびテンシン相同体、ＰＩＫＫ＝ホスホイノシチドキナーゼ様キナーゼ、ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群、ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス、ＭｅＩ＝ヨウ化メチル、ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン、ＫＣＮＳ＝イソチオシアン酸カリウム、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＭｅＯＨ＝メタノール、およびＣＨＣｌ３＝クロロホルム。
【００８４】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１０の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）。本明細書で出現する場合は常に、「１〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「１〜１０の炭素原子」は、そのアルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、１０を含む最大１０個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本発明の定義は、数値範囲が示されていない「アルキル」という用語の出現も包含する。幾つかの実施形態において、それはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。一般的なアルキル基には、全く限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ターシャリブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが含まれる。アルキル、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどは、単結合によって分子の残りに結合している。本明細書において別段の指定がない限り、アルキル基は、場合によって、以下を独立して含む１個以上の置換基によって置換されている：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２。ここで、各Ｒａは独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００８５】
「アルキルアリール」は、アリールおよびアルキルが本明細書に開示の通りであり、アリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の１個以上の置換基によって場合によって置換されている−（アルキル）アリール基を指す。「アルキルアリール」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。
【００８６】
「アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリールおよびアルキルが本明細書に開示の通りであり、アリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の１個以上の置換基によって場合によって置換されている−（アルキル）ヘテロアリール基を指す。「アルキルヘテロアリール」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。
【００８７】
「アルキルヘテロシクロアルキル」は、アルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の１個以上の置換基によって場合によって置換されている−（アルキル）ヘテロシクリル基を指す。「アルキルヘテロシクロアルキル」はアルキル基を介して親分子構造に結合している。
【００８８】
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１個の二重結合を含有し、２〜１０の炭素原子を有する（すなわちＣ２〜Ｃ１０アルケニル）、直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す。本明細書で出現する場合は常に、「２〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「２〜１０個の炭素原子」は、そのアルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、１０を含む最大１０個の炭素原子からなり得ることを意味する。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜５個の炭素原子を含む（例えばＣ２−Ｃ５アルケニル）。アルケニル、例えばエテニル（すなわちビニル）、プロパ−１−エニル（すなわちアリル）、ブタ−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等は、単結合によって親分子構造に結合している。本明細書において別段の指定がない限り、アルケニル基は、独立して以下を含む１個以上の置換基によって、場合によって置換されている：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２。ここで、各Ｒａｉは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００８９】
「アルケニル−シクロアルキル」は、アルケニルおよびシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、アルケニルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の１個以上の置換基によって場合によって置換されている−（アルケニル）シクロアルキル基を指す。「アルケニル−シクロアルキル」はアルケニル基を介して親分子構造に結合している。
【００９０】
「アルキニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１個の三重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す。本明細書で出現する場合は常に、「２〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「２〜１０の炭素原子」は、そのアルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、１０を含む最大１０個の炭素原子からなり得ることを意味する。特定の実施形態において、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態においては、アルキニルは、２〜５個の炭素原子を含む（例えばＣ２〜Ｃ５アルキニル）。アルキニル、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等は、単結合によって親分子構造に結合している。本明細書において別段の指定がない限り、アルキニル基は、独立して以下を含む１個以上の置換基によって、場合によって置換されている：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２。ここで、各Ｒａは独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００９１】
「アルキニル−シクロアルキル」は、アルキニルおよびシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、アルキニルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の１個以上の置換基によって場合によって置換されている−（アルキニル）シクロアルキル基を指す。「アルキニル−シクロアルキル」はアルケニル基を介して親分子構造に結合している。
【００９２】
「カルボキサルデヒド」は−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ基を指す。
【００９３】
「カルボキシル」は−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００９４】
「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
【００９５】
「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含有し、飽和または部分的に不飽和であってよい単環式または多環式基を指す。シクロアルキル基は、３から１０の環原子を有する基を含む（すなわちＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル）。本明細書で出現する場合は常に、「３〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「３〜１０の炭素原子」は、そのシクロアルキル基が、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子等、１０を含む最大１０個の炭素原子からなり得ることを意味する。幾つかの実施形態において、それはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。幾つかの実施形態において、それはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基である。シクロアルキル基の例には、限定されないが、以下の部分：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル等が含まれる。「シクロアルキル」という用語はまた、ヘテロ原子を含まない架橋およびスピロ縮合環構造を含む。この用語はまた、単環式または縮合環多環式（すなわち、環原子の隣接する対を共有する環）基を含む。本明細書において別段指定されない限り、シクロアルキル基は、独立して以下を含む１個以上の置換基によって、場合によって置換されている：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２。ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００９６】
「シクロアルキル−アルケニル」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の１個以上の置換基によって場合によって置換されている−（シクロアルキル）アルケニル基を指す。「シクロアルキルアルケニル」はシクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。
【００９７】
「シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の１個以上の置換基によって場合によって置換されている−（シクロアルキル）ヘテロシクリル基を指す。「シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。
【００９８】
「シクロアルキル−ヘテロアリール」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の１個以上の置換基によって場合によって置換されている−（シクロアルキル）ヘテロアリール基を指す。「シクロアルキル−ヘテロアリール」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。
【００９９】
「アルコキシ」という用語は、酸素を介して親分子構造に結合している直鎖、分岐、環式構造およびそれらの組み合わせの、１〜１０の炭素原子を含む基−Ｏ−アルキルを指す。それらの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。「低級アルコキシ」は、１〜６の炭素原子を含有するアルコキシ基を指す。幾つかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜４の炭素原子の直鎖および分岐鎖両方のアルキルを包含するアルキル基である。
【０１００】
「置換アルコキシ」という用語は、アルキル構成成分が置換されているアルコキシを指す（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））。本明細書において別段の指定がない限り、アルコキシ基のアルキル部分は、独立して以下を含む１個以上の置換基によって、場合によって置換されている：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２。ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１０１】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基が、示した数の炭素原子を有するカルボニル炭素を介して親分子構造に結合している式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の基を指す。したがって、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニル結合基に結合している、１〜６の炭素原子を有するアルコキシ基である。「低級アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基のアルキル部分が低級アルキル基であるアルコキシカルボニル基を指す。幾つかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、１〜４の炭素原子の直鎖および分岐鎖両方のアルコキシ基を包含するアルコキシ基である。
【０１０２】
「置換アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル官能基を介して親部分に結合している基、（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。本明細書において別段の指定がない限り、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、独立して以下を含む１個以上の置換基によって、場合によって置換されている：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２。ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１０３】
「アシル」は、カルボニル官能基を介して親構造に結合している基、（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−などのＲ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。幾つかの実施形態において、アシルはＣ１〜Ｃ１０アシル基であり、これは、アルキル基のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子と、アシルのカルボニル炭素との総数を指す。すなわちＣ４−アシルは、３個の他の環または鎖原子とカルボニルを有する。Ｒ基がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書において別段の指定がない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立して以下を含む１個以上の置換基によって、場合によって置換されている：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２。ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１０４】
「アシルオキシ」は、「Ｒ」が、本明細書に記載のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるＲ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−基を指す。幾つかの実施形態において、アシルオキシはＣ１〜Ｃ４アシルオキシ基であり、これは、アシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子と、アシルのカルボニル炭素との総数を指す。すなわちＣ４−アシルオキシは３個の他の環または鎖原子とカルボニルを有する。Ｒ基がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書において別段の指定がない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立して以下を含む１個以上の置換基によって、場合によって置換されている：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２。ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１０５】
「アミノ」または「アミン」は、−Ｎ（Ｒａ）２基を指し、本明細書において別段の指定がない限り、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。−Ｎ（Ｒａ）２基が、水素以外の２個のＲａを有する場合、それらは窒素原子と組み合わせて、四、五、六または七員環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒａ）２は、限定されないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する。本明細書において別段の指定がない限り、アミノ基は、独立して以下を含む１個以上の置換基によって、場合によって置換されている：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２。ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの各部分は、本明細書に定義の通り、場合によって置換されていてもよい。
【０１０６】
「置換アミノ」という用語はまた、Ｒａが前述の基である基−Ｎ＋（Ｈ）（Ｒａ)Ｏ−および−Ｎ＋（Ｒａ）（Ｒａ)Ｏ−のＮ−オキシドを指し、ここで、Ｎ−オキシドはＮ原子を介して親分子構造に結合している。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製できる。当業者はＮ−酸化を行うための反応条件に精通している。
【０１０７】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分を指し、Ｒは、その部分のそれぞれが、それ自体場合によって置換されていてもよい水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合している）から選択される。幾つかの実施形態において、アミドはＣ１〜Ｃ４アミドまたはアミド基であり、これは、基の炭素の総数にアミドカルボニルを含む。アミドの−Ｎ（Ｒ）２のＲ２は、場合によって、これが結合する窒素と一緒になって、四、五、六または七員環を形成することができる。本明細書において別段の指定がない限り、アミド基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルについて前述の１個以上の置換基によって、場合によって独立して置換されている。アミドは、式（Ｉ）の化合物に結合し、それによってプロドラッグを形成するアミノ酸またはペプチド分子であってよい。本明細書に記載の化合物上の任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、アミド基に転換することができる。そのようなアミドを製造するための手順および具体的な基は、当業者にとって公知であり、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９などの参考文献において容易に見ることができる。
【０１０８】
「芳香族」または「アリール」は、６〜１０の環原子を有し（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族またはＣ６〜Ｃ１０アリール）、炭素環式である共役したπ電子系を有する少なくとも１個の環を有する基を指す（例えば、フェニル、フルオレニルおよびナフチル）。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価の基は、置換フェニレン基と命名される。自由原子価を有する炭素原子から１つの水素原子を除去することによってその名称が「−イル」で終わる一価の多環式炭化水素基由来の二価の基は、対応する一価の基の名称に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば２個の結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと命名される。本明細書で出現する場合は常に、「６〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「６〜１０の環原子」は、そのアリール基が、６個の環原子、７個の環原子など、１０を含む最大１０個の環原子からなり得ることを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち環原子の隣接対を共有する環）基を含む。本明細書において別段の指定がない限り、アリール部分は、独立して以下の置換基である１個以上の置換基によって、場合によって置換されている：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２。ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１０９】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが本明細書に開示の通りであり、アリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の１個以上の置換基によって場合によって置換されている（アリール）アルキル基を指す。「アラルキル／アリールアルキル」はアルキル基を介して親分子構造に結合している。
【０１１０】
本明細書において使用される場合、「共有結合」または「直接結合」は、２個の基を結合する単結合を指す。
【０１１１】
「エステル」は、式−ＣＯＯＲの化学基を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合している）から選択される。本明細書に記載の化合物上の任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化することができる。そのようなエステルを製造するための手順および具体的な基は、当業者に公知であり、その全体が本明細書に参照によって組み込まれるＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９などの参考文献において容易に見ることができる。本明細書において別段の指定がない限り、エステル基は、独立して以下の置換基である１個以上の置換基によって置換されていてもよい：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２。ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１１２】
「フルオロアルキル」は、先に定義の１個以上のフルオロ基によって置換されている、先に定義のアルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル等を指す。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について先に定義の通り、場合によって置換されていてもよい。
【０１１３】
「ハロ」、「ハロゲン化物」、または、代替として、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上のハロ基またはこれらの組み合わせで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を含む。例えば、「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基をそれぞれ含む。
【０１１４】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、場合によって置換されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含み、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リンまたはこれらの組み合わせから選択される１個以上の骨格鎖原子を有する。数値範囲、例えば合計の鎖長を指すＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキル（この例では、４個の原子の長さである）を与えることができる。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３基は「Ｃ４」ヘテロアルキルと呼ばれ、これは、原子鎖長の記載にヘテロ原子の中心を含む。親分子構造＊ｓｔｒｕｃｕｔｕｒｅの残りとの結合は、ヘテロアルキル鎖のヘテロ原子または炭素のいずれかを介することができる。ヘテロアルキル基は、独立して以下の置換基である１個以上の置換基によって置換されていてもよい：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２。ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１１５】
「ヘテロアルキルアリール」は、ヘテロアルキルおよびアリールが本明細書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびアリールにそれぞれ適した置換基として記載の１個以上の置換基によって場合によって置換されている−（ヘテロアルキル）アリール基を指す。「ヘテロアルキルアリール」は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介して親分子構造に結合している。
【０１１６】
「ヘテロアルキルヘテロアリール」は、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールが本明細書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールにそれぞれ適した置換基として記載の１個以上の置換基によって場合によって置換されている−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール基を指す。「ヘテロアルキルヘテロアリール」は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介して親分子構造に結合している。
【０１１７】
「ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールが本明細書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の１個以上の置換基によって場合によって置換されている−（ヘテロアルキル）ヘテロシクロアルキル基を指す。「ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介して親分子構造に結合している。
【０１１８】
「ヘテロアルキルシクロアルキル」は、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の１個以上の置換基によって場合によって置換されている−（ヘテロアルキル）シクロアルキル基を指す。「ヘテロアルキルシクロアルキル」は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介して親分子構造に結合している。
【０１１９】
「ヘテロアリール」、代替として「複素環式芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよい五〜十八員の芳香族基（例えばＣ５〜Ｃ１３ヘテロアリール）を指す。本明細書で出現する場合は常に、「５〜１８」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「５〜１８個の環原子」は、そのヘテロアリール基が、５個の環原子、６個の環原子等、１８を含み最大１８個の環原子からなり得ることを意味する。自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによってその名称が「−イル」で終わる一価のヘテロアリール基由来の二価の基は、対応する一価の基の名称に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば２個の結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。Ｎ含有「複素環式芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１個が窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合または非縮合であってよい。ヘテロアリール基のヘテロ原子（複数可）は、場合によって酸化されている。１個以上の窒素原子は、存在する場合、場合によって、四級化されている。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を介して親分子構造に結合している。ヘテロアリールの例には、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル，イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）が含まれる。本明細書において別段の指定がない限り、ヘテロアリール部分は、独立して以下の置換基である１個以上の置換基によって、場合によって置換されている：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２。ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１２０】
置換ヘテロアリールは、ピリジニルＮ−オキシドなどの、１個以上のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換されている環系も含む。
【０１２１】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む任意の三〜十八員芳香族基単環式または多環式の部分を指す。本明細書において使用される場合、ヘテロシクリル部分は芳香族または非芳香族であってもよい。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよい。本明細書で出現する場合は常に、「３〜１８」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「５〜１８の環原子」は、そのヘテロシクリル基が、５個の炭素原子、６個の炭素原子等、１８を含む最大１８個の環原子からなり得ることを意味する。自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによってその名称が「−イル」で終わる一価のヘテロシクリル基由来の二価の基は、対応する一価の基の名称に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば、２個の結合点を有するピペリジン基はピペリジリデンである。Ｎ含有ヘテロシクリル部分は、環の骨格原子の少なくとも１個が窒素原子である非芳香族基を指す。多環式ヘテロシクリル基は、縮合または非縮合であってもよい。ヘテロシクリル基中のヘテロ原子（複数可）は、場合によって、酸化されている。存在する場合、１個以上の窒素原子は、場合によって、四級化されている。ヘテロアリールは環（複数可）の任意の原子を介して親分子構造に結合している。本明細書において別段の指定がない限り、ヘテロシクリル部分は、独立して以下の置換基である１個以上の置換基によって、場合によって置換されている：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２。ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１２２】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロアリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の１個以上の置換基によって場合によって置換されている−（ヘテロアリール）アルキル基を指す。「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリール基の任意の原子原子を介して親分子構造に結合している。
【０１２３】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、安定な三〜十八員非芳香族環基を指す。本明細書で出現する場合は常に、「３〜１８」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「３〜１８の環原子」は、そのヘテロシクロアルキル基が、３個の炭素原子、４個の炭素原子等、１８を含む最大１８個の環原子からなり得ることを意味する。幾つかの実施形態において、それはＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、それはＣ４〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、それはＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。本明細書において別段の指定がない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよく、これは縮合または架橋環系を含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキル基中のヘテロ原子は場合によって、酸化されていてもよい。存在する場合、１個以上の窒素原子は、場合によって、四級化されている。ヘテロシクロアルキル基は、部分的にまたは完全に飽和している。ヘテロシクロアルキルは環（複数可）の任意の原子を介して親分子基に結合していてもよい。そのようなヘテロシクロアルキル基の例には、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホルニルが含まれる。本明細書において別段の指定がない限り、ヘテロシクロアルキル部分は、独立して以下を含む１個以上の置換基によって、場合によって置換されている：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２。ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１２４】
「ヘテロシクロアルキル」は、二環式環系も含み、ここで、一方の非芳香族環は、例えば３〜７個の環原子を有する環であり、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて、少なくとも２個の炭素原子、ならびに前述のヘテロ原子の少なくとも１個を含む組み合わせを含み、他方の環は、通常は３〜７個の環原子を有し、場合によって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、芳香族ではない。
【０１２５】
「部分」は、分子の特定の部分または官能基を指す。化学部分は、しばしば、分子に含まれるまたはそれに付加される化学的実体と認識される。
【０１２６】
「ニトロ」は−ＮＯ２基を指す。
【０１２７】
「オキサ」は−Ｏ−基を指す。
【０１２８】
「オキソ」は＝Ｏ基を指す。
【０１２９】
「脱離基または原子」は、反応条件下で出発物質から開裂し、それにより、特定部位における反応を促進する任意の基または原子である。別段の指定がない限り、そのような基の適切な非限定的例は、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基を含む。
【０１３０】
「保護基」は、有機合成においてそれに関連する従来の意味を有し、すなわちこの基は、多官能化合物における１個以上の反応部位を選択的に遮断し、その結果、化学反応を別の非保護反応部位上で選択的に行うことができ、選択的反応が完了した後にその基を容易に除去することができる。様々な保護基が、例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に開示されている。例えば、ヒドロキシ保護形態は、化合物に存在するヒドロキシ基の少なくとも１個がヒドロキシ保護基で保護されているものである。同様に、アミンおよび他の反応基を保護することもできる。
【０１３１】
「置換されている」とは、言及した基が、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、カルボナート、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ホスファート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホナート、尿素ならびに一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護誘導体から個々に独立して選択される１個以上の追加の基で置換されていてもよいことを意味する。二置換アミノ基は、例えばモルホリノなどのアミノ基の窒素と一緒になって環を形成するものを包含する。置換基それら自体が置換されていてもよく、例えばシクロアルキル置換基は、１個以上の環炭素等において置換されたハロゲン化物を有することができる。先の置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は、当業者に公知であり、先述のＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓなどの参考文献に見ることができる。
【０１３２】
「スルファニル」は、以下の基：−Ｓ−（場合によって置換されているアルキル）、−Ｓ−（場合によって置換されているアリール）、−Ｓ−（場合によって置換されているヘテロアリール）および−Ｓ−（場合によって置換されているヘテロシクロアルキル）を指す。
【０１３３】
「スルフィニル」は、以下の基：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されているヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されているヘテロシクロアルキル）を指す。
【０１３４】
「スルホニル」は、以下の基：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換されているヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換されているヘテロシクロアルキル）を指す。
【０１３５】
「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲまたは−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（＝Ｏ）２を指し、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）およびヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）から独立して選択される。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲ基の−ＮＲＲのＲ基は、それが結合する窒素と一緒になって、四、五、六または七員環を形成することができる。幾つかの実施形態において、スルホンアミドは、Ｃ１〜Ｃ１０スルホンアミドであり、スルホンアミドの各Ｒは、合計１個の炭素、２個の炭素、３個の炭素または４個の炭素を含有する。スルホンアミド基は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールについて記載した１個以上の置換基によって、場合によって置換されている。
【０１３６】
「スルホキシル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ基を指す。
【０１３７】
「スルホナート」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ基を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合している）から選択される。スルホナート基は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールについて記載した１個以上の置換基によって、Ｒ上で場合によって置換されている。
【０１３８】
置換基が、左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定されている場合、それらは、右から左の構造を書いたものから得られる化学的に同一の置換基を同様に包含し、例えば−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−に等しい。
【０１３９】
一態様において、式Ｉ：
【化４６】
0005951600.tif 000050
の化合物またはその薬学的に許容される形態が本明細書において提供され、
式中、Ｗａ２はＣＲ５またはＮであり；
Ｗａ３はＣＲ６またはＮであり；
Ｗａ４はＣＲ７またはＮであり；
ここで、Ｗａ２、Ｗａ３、およびＷａ４から選択される多くとも２個の隣接する環原子は、ヘテロ原子であり；
Ｂは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、式ＩＩ：
【化４７】
0005951600.tif 000051
であり、
ここで、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、ｑは、整数０、１、２、３または４であり；
Ｘは、存在しないまたは−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚは、整数１、２、３または４であり；
Ｙは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｚ−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−であり、ｚは、整数１、２、３または４であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり；
各Ｒ２は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり；
Ｒ３は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、Ｒ３は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を介して共有結合を有し、または、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に五または六員環を形成し；ここで、上記置換基のそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１３で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノであり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｗｄは、
【化４８】
0005951600.tif 000052
であり；
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、
Ｒａ’は、水素、アルキル、−ＮＨ２、シアノ、またはハロゲンであり；
各Ｒ１３は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンである。
【０１４０】
幾つかの実施形態において、Ｗａ２はＣＲ５またはＮであり；Ｗａ３はＣＲ６またはＮであり；Ｗａ４は、ＣＲ７またはＮであり、ここで、Ｗａ２、Ｗａ３、およびＷａ４から選択される、多くとも２個の隣接する環原子はヘテロ原子であり；Ｂは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、下記式：
【化４９】
0005951600.tif 000053
であり、
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、ｑは、整数０、１、２、３または４であり；Ｘは、存在しない、または−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚは、整数１、２、３または４であり；Ｙは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｚ−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２であり、ｚは、整数１、２、３または４である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり；各Ｒ２は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり；Ｒ３は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、Ｒ３は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を介して共有結合を有し、または、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に五または六員環を形成し；ここで、上記置換基のそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１３で置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノであり；各Ｒ９は独立して水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；Ｗｄは
【化５０】
0005951600.tif 000054
であり；Ｒ１１は水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり；Ｒ１２は水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；Ｒａ’は、水素、アルキル、−ＮＨ２、シアノ、またはハロゲンであり；各Ｒ１３は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンである。
【０１４１】
別の態様において、下記式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される形態が提供され、
【化５１】
0005951600.tif 000055
式中、Ｂは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、式ＩＩ：
【化５２】
0005951600.tif 000056
であり、
ここで、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、
ｑは、整数０、１、２、３または４であり；
Ｘは、存在しないまたは−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚは、整数１、２、３または４であり；
Ｙは、存在しない、−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（＝Ｏ）−，−Ｓ（＝Ｏ）２，−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｚ−，−Ｎ（Ｒ９）−，Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−であり、ｚは、整数１、２、３または４であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり；
各Ｒ２は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり；
Ｒ３は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、Ｒ３は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を介して共有結合を有し、または、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に五または六員環を形成し；ここで、上記置換基のそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１３で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノであり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｗｄは、
【化５３】
0005951600.tif 000057
であり；
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、
Ｒａ’は、水素、アルキル、−ＮＨ２、シアノ、またはハロゲンであり；
各Ｒ１３は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンである。
【０１４２】
式ＩＩの幾つかの実施形態において、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり；ｑは、整数０、１、２、３または４であり；Ｘは、存在しないまたは−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり；ｚは、整数１、２、３または４であり；Ｙは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｚ−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−であり、ｚは、整数１、２、３または４である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり；各Ｒ２は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり；Ｒ３は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、Ｒ３は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を介して共有結合を有し、または、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に五または六員環を形成し；ここで、上記置換基のそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１３で置換されていてもよく；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノであり；各Ｒ９は独立して水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｗｄは
【化５４−１】
0005951600.tif 000058
【化５４−２】
0005951600.tif 000059
であり、Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり；Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；Ｒａ’は、水素、アルキル、−ＮＨ２、シアノまたはハロゲンであり；各Ｒ１３は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロゲンである。
【０１４３】
特定の実施形態において、Ｒ３は五員ヘテロアリール；五員非芳香族複素環；六員アリール；六員ヘテロアリール；六員非芳香族複素環；縮合五／六員二環式ヘテロアリール；縮合五／六員二環式非芳香族複素環；五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員アリールまたはヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五／六員二環式ヘテロアリール、または縮合五／六員二環式非芳香族複素環で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択されたヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員アリールもしくはヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五／六員二環式ヘテロアリール、または縮合五／六員二環式非芳香族複素環と直接またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を介して共有結合を有する。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、２を超える環を有し炭素環式またはヘテロ環式である縮合多環式基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基；架橋シクロアルキルでまたは架橋ヘテロ環式基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、スピロ環式シクロアルキルまたはスピロ環式ヘテロ環式基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、少なくとも１個の末端ｔ−ブチル基を有する分枝Ｃ４〜Ｃ１２アルキル基である。式Ｉ−Ｂの化合物において、Ｗａ２はＣＲ５またはＮであり；Ｗａ３はＣＲ６またはＮであり；Ｗａ４はＣＲ７またはＮである。ここで、Ｗａ２、Ｗａ３、およびＷａ４から選択される多くとも２個の隣接する環原子は、ヘテロ原子であり；Ｂは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または部分、式ＩＩ：である。
【化５５】
0005951600.tif 000060
【０１４４】
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態において、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、ｑは、整数０、１、２、３または４である。幾つかの実施形態において、Ｘは存在しない、または−（ＣＨ（Ｒ９））ｚであり、ｚの各事例は、独立して整数１、２、３または４である。幾つかの実施形態において、Ｙは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ９）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ９）ｚ−であり；ここで、Ｗｂ５がＮである場合、ＸまたはＹのうち多くとも１個は存在しない。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートである。幾つかの実施形態において、各Ｒ２は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、Ｒ３は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を介して共有結合を有しており、または、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する炭素と共に五または六員環を形成し；ここで、上記置換基のそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１３で置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ｒ３は五員ヘテロアリール；五員非芳香族複素環；六員アリール；六員ヘテロアリール；六員非芳香族複素環；縮合五／六員二環式ヘテロアリール；縮合五／六員二環式非芳香族複素環；五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員アリールまたはヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五／六員二環式ヘテロアリール、または縮合五／六員二環式非芳香族複素環で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員アリールまたはヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五／六員二環式ヘテロアリール、または縮合五／六員二環式非芳香族複素環と、直接またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を介して共有結合を有する。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、２個を超える環を有し炭素環式またはヘテロ環式である縮合多環式基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基；架橋シクロアルキルまたは架橋ヘテロ環式基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、スピロ環式シクロアルキルまたはスピロ環式ヘテロ環式基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、少なくとも１個の末端ｔ−ブチル基を含む分枝Ｃ４〜Ｃ１２アルキル基である。
【０１４５】
別の態様において、式Ｉ−Ｃの化合物またはその薬学的に許容される形態が本明細書において提供され、
【化５６】
0005951600.tif 000061
式中、Ｂは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または部分、式ＩＩ：
【化５７】
0005951600.tif 000062
である。
【０１４６】
式ＩＩの幾つかの実施形態において、Ｗｃはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、ｑは、整数０、１、２、３または４であり；Ｘは存在しない、または−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚは、整数１、２、３または４であり；Ｙは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｚ−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−であり、ｚは、整数１、２、３または４である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり；各Ｒ２は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり；Ｒ３はアルキル、アルケニル、またはアルキニル；五員ヘテロアリール；五員非芳香族複素環；六員アリール；六員ヘテロアリール；六員非芳香族複素環；縮合五／六員二環式ヘテロアリール；縮合五／六員二環式非芳香族複素環；五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員アリールまたはヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五／六員二環式ヘテロアリール、または縮合五／六員二環式非芳香族複素環で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員アリールまたはヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五／六員二環式ヘテロアリール、または縮合五／六員二環式非芳香族複素環と直接またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を介して共有結合を有する。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、２個を超える環を有し炭素環式またはヘテロ環式である縮合多環式基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基；架橋シクロアルキルまたは架橋ヘテロ環式基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、スピロ環式シクロアルキルまたはスピロ環式ヘテロ環式基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、少なくとも１個の末端ｔ−ブチル基を含む分枝Ｃ４〜Ｃ１２アルキル基であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノ基であり；各Ｒ９は独立して水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１１は水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり；Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；Ｒａ’は水素、アルキル、−ＮＨ２、シアノまたはハロゲンであり；各Ｒ１３は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に、五−または六員環を形成してもよい。式Ｉ−Ｃの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ３は、非置換または以下で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキル、アルケニルまたはアルキニルである：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２。ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１４７】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
【化５８】
0005951600.tif 000063
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される形態である。
【０１４８】
式ＩＶの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、Ｒ１２はＨ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１１はアミノであり、Ｒ１２はアルキル、アルケニル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１１はアミノであり、Ｒ１２は、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニル、またはアミドである。
【０１４９】
本開示はまた、式Ｖ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ａ１、Ｖ−Ａ２、Ｖ−Ｂ、ＶＩ、ＶＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ａ１、ＶＩＩ−Ａ２、ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−Ａ１、ＶＩＩＩ−Ａ２、ＩＸ−Ａ、ＩＸ−Ａ１、ＩＸ−Ａ２、Ｘ−Ａ、Ｘ−Ａ１、Ｘ−Ａ２、ＸＩ−Ａ、ＸＩ−Ａ１、ＸＩ−Ａ２、ＸＩＩ−Ａ、ＸＩＩ−Ａ１、ＸＩＩ−Ａ２、ＸＩＩＩ−Ａ、ＸＩＩＩ−Ａ１、ＸＩＩＩ−Ａ２、ＸＩＶ−Ａ、ＸＩＶ−Ａ１、ＸＩＶ−Ａ２、ＸＶ−Ａ、ＸＶ−Ａ１、ＸＶ−Ａ２、ＸＶＩ−Ａ、ＸＶＩ−Ａ１、ＸＶＩ−Ａ２、ＸＶＩＩ−Ａ、ＸＶＩＩ−Ａ１、ＸＶＩＩ−Ａ２、ＸＶＩＩＩ−Ａ、ＸＶＩＩＩ−Ａ１、ＸＶＩＩＩ−Ａ２、ＸＩＸ−Ａ、ＸＩＸ−Ａ２、ＸＩＸ−Ａ３、ＸＸ−Ａ、ＸＸ−Ａ２、ＸＸ−Ａ３、ＸＸＩ−Ａ、ＸＸＩ−Ａ２、ＸＸＩ−Ａ３、ＸＸＩＩ−Ａ、ＸＸＩＩ−Ａ２およびＸＸＩＩ−Ａ３のいずれかの構造を有する式Ｉの化合物を提供する。
【化５９−１】
0005951600.tif 000064
【化５９−２】
0005951600.tif 000065
【化５９−３】
0005951600.tif 000066
【０１５０】
式Ｉの化合物のために開示される要素およびその置換基のいずれも、任意に組み合わせて使用することができる。
【０１５１】
幾つかの実施形態において、Ｂは、−（ＣＨ２）２−ＮＲａＲａを含むが、これらに限定されない、非置換または置換アルキルであり、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、または、ＮＲａＲａは共に組み合わせて環状部分を形成し、これは、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、Ｂは非置換または置換アミノである。幾つかの実施形態において、Ｂは非置換または置換ヘテロアルキルである。
【０１５２】
幾つかの実施形態において、Ｂは部分、式ＩＩ：
【化６０】
0005951600.tif 000067
であり、式中、Ｗｃは非置換または置換アリール、置換フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イルもしくはピラジン−２−イルを含むが、これらに限定されない非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換単環式ヘテロアリール、非置換または置換二環式ヘテロアリール、環原子として２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、窒素環原子を含む非置換または置換ヘテロアリール、２個の窒素環原子を含むヘテロアリール、環原子として窒素および硫黄を含むヘテロアリール、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、およびピペリジニルを含むが、これらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキル、またはシクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない非置換または置換シクロアルキルから選択される。
【０１５３】
幾つかの実施形態において、Ｂは以下の部分の１つである。
【化６１−１】
0005951600.tif 000068
【化６１−２】
0005951600.tif 000069
【化６１−３】
0005951600.tif 000070
【０１５４】
幾つかの実施形態において、Ｂは以下の部分の１つである。
【化６２】
0005951600.tif 000071
【０１５５】
幾つかの実施形態において、Ｂは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールアルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つ以上によって置換されており、そのアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、またはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。
【０１５６】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換ヘテロアルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換アミノである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、および−Ｂｒを含むハロである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、非置換または置換ホスファート、非置換または置換尿素、およびカルボナートから選択される。
【０１５７】
幾つかの実施形態において、Ｒ１がアルキルである場合、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルである。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、Ｒ１が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、またはヒドロキシである場合、Ｒ１は、ホスファート、非置換尿素、置換尿素、炭酸、またはカルボナートによって置換されている。
【０１５９】
幾つかの実施形態において、Ｒ１が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、またはスルホンアミドである場合、Ｒ１は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つ以上によって置換されており、そのアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、またはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、ｑは整数０である。幾つかの実施形態において、ｑは整数１である。幾つかの実施形態において、ｑは整数２である。幾つかの実施形態において、ｑは整数３である。幾つかの実施形態において、ｑは整数４である。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、非置換または置換アルキル、非置換または置換ヘテロアルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換アミノである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、炭酸、およびカルボナートから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ２は非置換または置換ホスファートである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は非置換または置換尿素である。幾つかの実施形態において、Ｒ２がアルキルである場合、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルである。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、Ｒ２が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、またはヒドロキシである場合、それは、ホスファートによって置換され、尿素によって置換され、またはカルボナートによって置換されている。
【０１６３】
幾つかの実施形態において、Ｒ２が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、またはスルホンアミドである場合、Ｒ２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つ以上によって置換され、そのアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、またはスルホンアミドのそれぞれはそれ自体置換されていてもよい。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は五員ヘテロアリール基である。そのような基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、トリアゾール、オキサゾール、ピラゾール、およびイソオキサゾールを含む。他の実施形態において、Ｒ３は、オキサゾリンおよびオキサゾリジノンを含むが、これらに限定されない、五員非芳香族複素環である。さらに別の実施形態において、Ｒ３は、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンなどの六員ヘテロアリール基である。別の実施形態において、Ｒ３は、モルホリノまたはピペリジノなどの部分を含む六員非芳香族複素環である。他の実施形態において、Ｒ３は、縮合五／六員二環式ヘテロアリール、例えば、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、プリン、またはピラゾロピリミジンである。また他の実施形態において、Ｒ３は縮合五／六員二環式非芳香族複素環である。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員ヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五／六員二環式ヘテロアリール、または縮合五／六員二環式非芳香族複素環で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子である。ここで、ヘテロ原子は、五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員ヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五／六員二環式ヘテロアリール、または縮合五／六員二環式非芳香族複素環と直接またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を介して共有結合を有する。
【０１６６】
他の実施形態において、Ｒ３は、２を超える環を有し炭素環式またはヘテロ環式である縮合多環式基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基；架橋シクロアルキルまたは架橋ヘテロ環式基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基；スピロ環式シクロアルキルまたはスピロ環式ヘテロ環式基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基；または少なくとも１個の末端ｔ−ブチル基を含む分枝Ｃ４〜Ｃ１２アルキル基である。
【０１６７】
Ｒ３について上記に指定された実施形態のそれぞれは、非置換であるか、または場合によって、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロ基でさらに置換されている。
【０１６８】
特定の実施形態において、Ｒ３は、ピリジン、ピラゾール、ピペラジンおよびピロリジンから選択される置換または非置換の基であり、ここで、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲンであってもよい。
【０１６９】
幾つかの実施形態において、Ｒ３が、ピロール、フラン、およびチオフェン基から選択される五員ヘテロアリール；ピロリジン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロチオフェン基から選択される五員非芳香族複素環；ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンから選択される六員ヘテロアリール；ピペリジン、テトラヒドロピラン、およびチアンから選択される六員非芳香族複素環；ならびにインドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、およびプリンから選択される縮合五／六員二環式ヘテロアリールから選択される化合物が提供される。特定の実施形態において、Ｒ３は、ピリジン、ピラゾール、ピペラジン、およびピロリジンから選択される置換または非置換の基である。非限定的な実施例として、Ｒ３基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲンで置換されていてもよい。例えば、Ｒ３基は、メチル基で置換されていてもよい。
【０１７０】
幾つかの実施形態において、Ｒ３が下式から選択される化合物が提供され、式中、Ｒ１３はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【化６３】
0005951600.tif 000072
特定の実施形態において、Ｒ１３はメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は以下から選択される。
【化６４】
0005951600.tif 000073
【０１７１】
幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、水素、非置換または置換アルキル（非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、非置換または置換アルケニル（非置換または置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、非置換または置換アルキニル（非置換または置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、非置換または置換シクロアルキル（非置換または置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルを含むが、これらに限定されない、非置換または置換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アミドを含むが、これらに限定されない、非置換または置換アミドである。幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して非置換または置換アミノである。幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換スルホンアミド、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミドである。幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立してシアノ、ヒドロキシおよびニトロから選択される。他の幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３である。
【０１７２】
幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、またはスルホンアミドである場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つ以上で場合によって置換されており、そのアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、またはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。
【０１７３】
幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はＨである。
【０１７４】
幾つかの実施形態において、Ｘは存在しない。幾つかの実施形態において、Ｘは−（ＣＨ（Ｒ９））ｚであり、ｚは、整数１、２、３または４である。
【０１７５】
幾つかの実施形態において、Ｒ９は、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルを含むが、これらに限定されない非置換または置換アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ９は、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを含むが、これらに限定されない、非置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ９は、エチル、メチルまたは水素である。幾つかの実施形態において、Ｒ９は、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルを含むが、これらに限定されない、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ９は、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルを含むが、これらに限定されない非置換または置換ヘテロアルキルである。
【０１７６】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物）が本明細書において提供され、式中、Ｒ９は水素であり、Ｘは−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ（ＣＨ３）−，または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−である。他の実施形態において、Ｘは、−（ＣＨ（Ｒ９））ｚであり、Ｒ９は、アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ｚは整数１である。Ｘが−ＣＨ（Ｒ９）−であり、Ｒ９がアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、化合物は炭素Ｘに関して（Ｓ）−または（Ｒ）−立体配置のいずれかをとることができる。幾つかの実施形態において、本化合物は、炭素Ｘに関して（Ｓ）−および（Ｒ）−異性体のラセミ混合物である。他の実施形態において、混合物の個別の化合物が主に（Ｓ）−または（Ｒ）−異性体配置で存在する、式Ｉの化合物の混合物が本明細書において提供される。例えば、化合物の混合物は、Ｘ炭素で約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％より大きい（Ｓ）−鏡像体過剰率を有する。他の実施形態において、化合物の混合物は、約５５％〜約９９．５％よりも大きい、約６０％〜約９９．５％より大きい、約６５％〜約９９．５％より大きい、約７０％〜約９９．５％より大きい、約７５％〜約９９．５％より大きい、約８０％〜約９９．５％より大きい、約８５％〜約９９．５％より大きい、約９０％〜約９９．５％より大きい、約９５％〜約９９．５％より大きい、約９６％〜約９９．５％より大きい、約９７％〜約９９．５％より大きい、約９８％〜約９９．５％より大きい、または約９９％〜約９９．５％よりも大きい、（Ｓ）−鏡像体過剰率を有する。
【０１７７】
他の実施形態において、化合物の混合物は、Ｘ炭素で、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％より大きい（Ｒ）−鏡像異性体純度を有する。他の幾つかの実施形態において、化合物の混合物は、約５５％〜約９９．５％よりも大きい、約６０％〜約９９．５％より大きい、約６５％〜約９９．５％より大きい、約７０％〜約９９．５％より大きい、約７５％〜約９９．５％より大きい、約８０％〜約９９．５％より大きい、約８５％〜約９９．５％より大きい、約９０％〜約９９．５％より大きい、約９５％〜約９９．５％より大きい、約９６％〜約９９．５％より大きい、約９７％〜約９９．５％より大きい、約９８％〜約９９．５％より大きい、または約９９％〜約９９．５％より大きい（Ｒ）−鏡像体過剰率を有する。
【０１７８】
他の実施形態において、化合物の混合物は、その立体化学的配向、すなわち（Ｓ）−または（Ｒ）−異性体を除いて同一の化学物質を含んでいる。例えば、式Ｉの化合物において、  Ｘが−ＣＨ（Ｒ９）−であり、かつＲ９が水素ではない場合、−ＣＨ（Ｒ９）−は、同一の化学物質それぞれについて（Ｓ）−または（Ｒ）−立体化学的配向にある。幾つかの実施形態において、式Ｉの同一の化学物質の混合物は、Ｘによって表される炭素で（Ｓ）−および（Ｒ）−異性体のラセミ混合物である。別の実施形態において、同一の化学物質（その立体化学的配向を除いて）の混合物は、主に（Ｓ）−異性体または主に（Ｒ）−異性体を含んでいる。例えば、同一の化学物質の混合物中の（Ｓ）−異性体は、（Ｒ）−異性体に対して、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、またはそれ以上で存在する。幾つかの実施形態において、（Ｓ）−異性体は、同一の化学物質の混合物において、約５５％〜約９９．５％より大きい、約６０％〜約９９．５％より大きい、約６５％〜約９９．５％より大きい、約７０％〜約９９．５％より大きい、約７５％〜約９９．５％より大きい、約８０％〜約９９．５％より大きい、約８５％〜約９９．５％より大きい、約９０％〜約９９．５％より大きい、約９５％〜約９９．５％より大きい、約９６％〜約９９．５％より大きい、約９７％〜約９９．５％より大きい、約９８％〜約９９．５％より大きい、約９９％〜約９９．５％より大きい、またはそれ以上の（Ｓ）−鏡像体過剰率で存在する。
【０１７９】
別の実施形態において、（Ｒ）−異性体は、同一の化学物質（その立体化学的配向を除いて）の混合物において、（Ｓ）−異性体に対して、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、またはそれ以上で存在する。幾つかの実施形態において、（Ｒ）−異性体は、同一の化学物質（その立体化学的配向を除いて）の混合物において、約５５％〜約９９．５％より大きい、約６０％〜約９９．５％より大きい、約６５％〜約９９．５％より大きい、約７０％〜約９９．５％より大きい、約７５％〜約９９．５％より大きい、約８０％〜約９９．５％より大きい、約８５％〜約９９．５％より大きい、約９０％〜約９９．５％より大きい、約９５％〜約９９．５％より大きい、約９６％〜約９９．５％より大きい、約９７％〜約９９．５％より大きい、約９８％〜約９９．５％より大きい、約９９％〜約９９．５％より大きい、またはそれ以上の（Ｒ）−鏡像体過剰率で存在する。
【０１８０】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｘが−ＣＨ（Ｒ９）−であり、Ｒ９がメチルまたはエチルであり、かつ本化合物は（Ｓ）−異性体である。
【０１８１】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｙは存在しない。幾つかの実施形態において、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−（特に−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２−またはＮ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−などの−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２−）、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、または−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−である。幾つかの実施形態において、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ９）ｚ−であり、ｚは、整数１、２、３または４である。
【０１８２】
幾つかの実施形態において、ＸおよびＹの少なくとも１つは存在する。式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、−ＸＹ−は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−、（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−、または（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−である。他の実施形態において、Ｘ−Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２−、または−ＮＨＣＨ２−である。幾つかの実施形態において、Ｘが−（ＣＨ（Ｒ９））ｚＮ（Ｒ９）−であり、ｚが整数１、２、３または４であり、かつ−Ｎ（Ｒ９）−が−ＮＨ−ではない場合、−ＸＹ−はプリニルと結合していない式Ｉの他の化合物が提供される。
【０１８３】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の式（Ｉ、Ｉ−１、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ａ２、Ｖ−Ｂ、ＶＩおよびＶＩ−Ａを含むが、これらに限定されない）において、Ｗｄは、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換アリール、および非置換または置換ヘテロアリールから選択される。
【０１８４】
様々な実施形態において、Ｗｄは、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、トリアジニル基、またはピリダジニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換二環式ヘテロアリールである。
【０１８５】
幾つかの実施形態において、Ｗｄは下記式：
【化６５】
0005951600.tif 000074
の単環式のヘテロアリールであり、式中、Ｒａ’は、水素、ハロ、ホスファート、尿素、カルボナート、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ１２は、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シアノ、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アルケニル、ハロ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アミノ、カルボン酸、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、非置換もしくは置換アシル、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。
【０１８６】
以下の式のいずれか１つを含むが、これらに限定されない単環式ヘテロアリールＷｄが本明細書において提供される。
【化６６】
0005951600.tif 000075
【０１８７】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の式（Ｉ、Ｉ−１、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ａ２、Ｖ−Ｂ、ＶＩおよびＶＩ−Ａを含むが、これらに限定されない）において、Ｗｄは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、例えば、少なくとも１個の窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｗｄは少なくとも２個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、例えば、少なくとも２個の窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｗｄは、ＸＹと結合している環に２個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｗｄは、ＸＹが結合している環に２個の窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｗｄは、４個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、例えば、４個の窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｗｄは、非置換もしくは置換４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、非置換もしくは置換７−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル、非置換もしくは置換６−メチレニル−９Ｈ−プリン−６−イル、または非置換もしくは置換６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イルである。
【０１８８】
幾つかの実施形態において、Ｗｄは下記：
【化６７−１】
0005951600.tif 000076
【化６７−２】
0005951600.tif 000077
の１つであり、
式中、Ｒａ’は、水素、ハロ、ホスファート、尿素、カルボナート、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、または、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ１１は、水素、非置換もしくは置換アルキル、ハロ（−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒを含む）、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミド、ヒドロキシ、または非置換もしくは置換アルコキシ、ホスファート、非置換もしくは置換尿素、またはカルボナートであり；Ｒ１２は、Ｈ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シアノ、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アルケニル、ハロ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アミノ、カルボン酸、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、非置換もしくは置換アシル、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。
【０１８９】
特定の実施形態において、Ｗｄは、Ｒａ’およびＲ１２が本明細書において定義される通りである、
【化６８−１】
0005951600.tif 000078
【化６８−２】
0005951600.tif 000079
である。
【０１９０】
式Ｉの化合物のＷｄの幾つかの実施形態において、Ｒａ’がアルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、それは、ホスファート、尿素またはカルボナートによって置換されている。
【０１９１】
式Ｉの化合物のＷｄの幾つかの実施形態において、Ｒ１１がアルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシである場合、それは、ホスファート、尿素またはカルボナートによって置換されている。
【０１９２】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｙ−Ｗｄは以下の部分の１つである：
【化６９−１】
0005951600.tif 000080
【化６９−２】
0005951600.tif 000081
【化６９−３】
0005951600.tif 000082
【化６９−４】
0005951600.tif 000083
【化６９−５】
0005951600.tif 000084
【化６９−６】
0005951600.tif 000085
【化６９−７】
0005951600.tif 000086
【化６９−８】
0005951600.tif 000087
【０１９３】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、シアノ、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルキニル、および非置換または置換アルケニルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は非置換または置換アリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、五員環を有するヘテロアリール、六員環を有するヘテロアリール、少なくとも１個の窒素環原子を有するヘテロアリール、２個の窒素環原子を有するヘテロアリール、単環式＊ｍｏｎｏｃｙｌｉｃヘテロアリール、および二環式＊ｂｉｃｙｌｉｃヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換または置換ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、１個の窒素環原子を有するヘテロシクロアルキル、１個の酸素環原子を有するヘテロシクロアルキル、１個の硫黄環原子を有するヘテロシクロアルキル、五員ヘテロシクロアルキル、六員ヘテロシクロアルキル、飽和ヘテロシクロアルキル、不飽和ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル環と結合している不飽和部分を有するヘテロシクロアルキル、オキソによって置換されたヘテロシクロアルキル、および２個のオキソによって置換されたヘテロシクロアルキルを含むが、これらに限定されない、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１個のオキソによって置換されたシクロアルキル、またはシクロアルキル環と結合している不飽和部分を有するシクロアルキルを含むが、これらに限定されない、非置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、非置換もしくは置換アミド、カルボン酸、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アシル、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。
【０１９４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１２がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである場合、それはホスファートで置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ１２がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである場合、それは尿素で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ１２がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである場合、それはカルボナートで置換されている。
【０１９５】
幾つかの実施形態において、Ｒ１２がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミド、アシルオキシ、アシル、またはスルホンアミドである場合、それはアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つ以上で置換されており、そのアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。
【０１９６】
幾つかの実施形態において、ＷｄのＲ１２は以下の部分の１つである。
【化７０−１】
0005951600.tif 000088
【化７０−２】
0005951600.tif 000089
【０１９７】
幾つかの実施形態において、Ｗｄは式ＩＩＩのピラゾロピリミジンであり、
【化７１】
0005951600.tif 000090
式中、Ｒ１１はＨ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、Ｒ１２はＨ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、アミノであり、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、アミノであり、Ｒ１２は、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１１はアミノであり、Ｒ１２は単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１１はアミノであり、Ｒ１２は二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１１はアミノでり、Ｒ１２は、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、またはアミドである。
【０１９８】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＸＸＩＩＩ−Ａ、ＸＸＩＩＩ−Ｂ、ＸＸＩＶ−Ａ、ＸＸＩＶ−Ｂ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩ−Ａ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩ−Ａ、ＸＸＶＩＩ−Ｂ、ＸＸＶＩＩ−Ｃ、ＸＸＶＩＩ−Ｃ１、ＸＸＶＩＩ−Ｃ２、ＸＸＶＩＩ−Ｄ、およびＸＸＶＩＩ−Ｄから選択される構造を有する化合物である。
【化７２】
0005951600.tif 000091
【０１９９】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ−Ａ、ＸＸＩＸ、ＸＸＩＸ−Ａ、およびＸＸＩＸ−Ａ１から選択される構造を有する化合物である。
【化７３】
0005951600.tif 000092
【０２００】
一態様において、本明細書に記載の化合物に関して、Ｒ３はＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｂは、アルキルまたは部分、式ＩＩであり、
【化７４】
0005951600.tif 000093
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり；Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ニトロ、またはホスファートであり；Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、またはホスファートであり；ｑは、整数０、１、２、３または４であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨであり；Ｘは、存在しないまたは（ＣＨ２）ｚであり；ｚは１であり；Ｙは、存在しない、−Ｎ（Ｒ９）−、または−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ（Ｒ９）−であり；Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルであり；Ｗｄは、ピラゾロピリミジンまたはプリンである。
式Ｉの化合物の例示のＢ部分は、以下を含むが、これらに限定されない。
【表１−１】
0005951600.tif 000094
【表１−２】
0005951600.tif 000095
【表１−３】
0005951600.tif 000096
【表１−４】
0005951600.tif 000097
式Ｉの化合物の例示のＲ１２部分は、以下を含むが、これらに限定されない。
【表２−１】
0005951600.tif 000098
【表２−２】
0005951600.tif 000099
【表２−３】
0005951600.tif 000100
【表２−４】
0005951600.tif 000101
式Ｉの化合物の例示のＸ−Ｙ−Ｗｄ部分は、以下を含むが、これらに限定されない。
【表３−１】
0005951600.tif 000102
【表３−２】
0005951600.tif 000103
【表３−３】
0005951600.tif 000104
【０２０１】
幾つかの実施形態において、１つ以上の主題化合物は特異的にＰＩ３キナーゼと結合する。
【０２０２】
幾つかの実施形態において、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γ、またはｐ１１０δに対する主題化合物のＩＣ５０は、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満またはさらに約０．５ｎＭより低い。幾つかの実施形態において、ｍＴｏｒに対する主題化合物のＩＣ５０は、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満またはさらに約０．５ｎＭより低い。他の幾つかの実施形態において、１種以上の主題化合物は二重の結合特異性を示し、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満またはさらに約０．５ｎＭより低いＩＣ５０値で、ＰＩ３キナーゼ（例えば、クラスＩのＰＩ３キナーゼ）、ならびにプロテインキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒ）を阻害することができる。１種以上の主題化合物が、例えば、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（Ｐｕｂｍｅｄプロテイン受託番号（ＰＰＡＮ）ＡＡＡ７９１８４）、Ａｂｌチロシンキナーゼ（ＣＡＡ５２３８７）、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、造血性細胞キナーゼ（ＰＰＡＮＣＡＩ１９６９５）、Ｓｒｃ（ＰＰＡＮＣＡＡ２４４９５）、血管内皮増殖因子受容体２（ＰＰＡＮＡＢＢ８２６１９）、血管内皮増殖因子受容体−２（ＰＰＡＮＡＢＢ８２６１９）、上皮成長因子受容体（ＰＰＡＮＡＧ４３２４１）、ＥＰＨ受容体Ｂ４（ＰＰＡＮＥＡＬ２３８２０）、幹細胞因子受容体（ＰＰＡＮＡＡＦ２２１４１）、チロシン−プロテインキナーゼ受容体ＴＩＥ−２（ＰＰＡＮＱ０２８５８）、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＰＰＡＮＮＰ＿００４１１０）、血小板由来成長因子受容体α（ＰＰＡＮＮＰ＿９９００８０）、ＲＥＴ（ＰＰＡＮＣＡＡ７３１３１）およびこれらの機能性変異体を含むチロシンキナーゼを阻害することができる。幾つかの実施形態において、チロシンキナーゼは、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＥＧＦＲまたはＦｌｔ−３、および本明細書中の表に列挙された任意の他のキナーゼである。
【０２０３】
幾つかの実施形態において、非限定的な例示の化合物は、本明細書に開示の１つ以上の機能的な特徴を示す。例えば、１つ以上の主題化合物は、ＰＩ３キナーゼと特異的に結合する。幾つかの実施形態において、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γ、またはｐ１１０δに対する主題化合物のＩＣ５０は、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約１００ｐＭ未満、または約５０ｐＭ未満である。
【０２０４】
幾つかの実施形態において、主題化合物の１つ以上は、インビトロのキナーゼアッセイで測定した場合、約１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭまたは１ｐＭ、またはそれ以下のＩＣ５０値で、Ｉ型またはクラスＩのホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）の１つ以上の成員を選択的に阻害することができる。
【０２０５】
幾つかの実施形態において、主題化合物の１つ以上は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδなどのＩ型またはクラスＩのホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）の１または２つの成員を選択的に阻害することができる。幾つかの態様において、主題化合物の幾つかは、他のすべてのＩ型ＰＩ３キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼδを選択的に阻害する。他の態様において、主題化合物の幾つかは、残りのＩ型ＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼγを選択的に阻害する。また他の態様において、主題化合物の幾つかは、残りのＩ型ＰＩ３キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼαおよびＰＩ３−キナーゼβを選択的に阻害する。なお幾つかの他の態様において、主題化合物の幾つかは、残りのＩ型ＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ３キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼαを選択的に阻害する。なお幾つかの他の態様において、主題化合物の幾つかは、残りのＩ型ＰＩ３キナーゼと比較してＰＩ３キナーゼδおよびＰＩ３キナーゼβを選択的に阻害し、または、残りのＩ型ＰＩ３キナーゼと比較してＰＩ３キナーゼδおよびＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、また、残りのＩ型ＰＩ３キナーゼと比較してＰＩ３キナーゼγおよびＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、または、残りのＩ型ＰＩ３キナーゼと比較してＰＩ３キナーゼγおよびＰＩ３キナーゼβを選択的に阻害する。
【０２０６】
さらにまた別の態様において、Ｉ型ＰＩ３−キナーゼの１つ以上の成員を選択的に阻害する阻害薬、または１つ以上のＩ型ＰＩ３−キナーゼで媒介されたシグナル伝達経路を選択的に阻害する阻害薬は、代わりに、所与のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して、もう一方の残りのＩ型ＰＩ３−キナーゼに対する阻害薬のＩＣ５０よりも、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約１０００倍、少なくとも約１０，０００倍低い５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す化合物を指すと理解することができる。一実施形態において、阻害薬は、ＰＩ３キナーゼβと比較して、ＰＩ３キナーゼδに対して少なくとも約１０倍低いＩＣ５０でＰＩ３キナーゼδを選択的に阻害する。特定の実施形態において、ＰＩ３キナーゼδに対するＩＣ５０は約１００ｎＭ未満であるが、ＰＩ３キナーゼβに対するＩＣ５０は約１０００ｎＭ超である。特定の実施形態において、ＰＩ３キナーゼδに対するＩＣ５０は約５０ｎＭ未満であるが、ＰＩ３キナーゼβに対するＩＣ５０は約５０００ｎＭ超である。特定の実施形態において、ＰＩ３キナーゼδに対するＩＣ５０は約１０ｎＭ未満であるが、ＰＩ３キナーゼβに対するＩＣ５０は約１，０００ｎＭ超、または約５，０００ｎＭ超、約１０，０００ｎＭ超である。
医薬組成物
【０２０７】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の１つ以上の化合物および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に開示の化合物および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０２０８】
幾つかの実施形態において、対象における望ましくない、過活動の有害または危険な免疫反応に関連する疾患または症状を治療するための医薬組成物が本明細書において提供される。そのような望ましくない免疫反応は、例えば喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー、自己免疫疾患、関節リュウマチ、移植片対宿主病および紅斑性狼瘡に関連する、またはそれらをもたらすおそれがある。医薬組成物は、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道または呼吸の役割を持つ神経および筋肉に影響を及ぼす疾患を含むが、これらに限定されない、他の呼吸器疾患を治療するために使用することができる。
【０２０９】
幾つかの実施形態において、多臓器不全の治療のための医薬組成物が本明細書において提供される。また、対象の肝臓疾患（糖尿病を含む）、胆嚢疾患（胆石を含む）、膵炎または腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎臓疾患を含む）または疼痛の治療のための組成物が本明細書において提供される。
【０２１０】
幾つかの実施形態において、対象における未分化胚芽細胞着床予防のための医薬組成物が本明細書において提供される。
【０２１１】
幾つかの実施形態において、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌として現れ得る哺乳動物の脈管形成または血管形成に関連する疾患の治療のための医薬組成物が本明細書において提供される。
【０２１２】
幾つかの実施形態において、特発性血小板減少性紫斑病、ベルナール−スリエ症候群、グランツマン血小板無力症、スコット症候群、フォンヴィレブランド病、ヘルマンスキー−プドゥラック症候群、および灰色血小板症候群を含むが、これらに限定されない血小板凝集または血小板粘着に関与する障害の治療のための医薬組成物が本明細書において提供される。
【０２１３】
幾つかの実施形態において、骨格筋萎縮症、骨格または筋肥大である疾患の治療のための医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書において論じられる癌、移植関連障害（例えば、拒否率低下、対宿主性移植片病など）、筋肉硬化症（ＭＳ）、アレルギー性疾患（例えば、関節炎、アレルギー性脳脊髄炎）および他の免疫抑制薬関連障害、代謝障害（例えば、糖尿病）、血管損傷に続く内膜濃密化の低減、およびミスフォールドタンパク質障害（例えば、アルツハイマー病、ゴーシェー病、パーキンソン病、ハンチントン病、嚢胞性繊維症、黄斑変性、色素性網膜炎、およびプリオン障害）（ｍＴＯＲ阻害がミスフォールドタンパク質凝集体の影響を緩和する場合があるように）を含むが、これらに限定されない障害の治療のための医薬組成物が本明細書において提供される。障害はまた、結節硬化およびカウデン病（カウデン症候群および多発性過誤腫症候群とも称する）などの過誤腫症候群を含む。
【０２１４】
幾つかの実施形態において、本開示は、眼科障害を治療するための医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、眼内投与用に製剤化され、これは、本明細書に開示の化合物の有効量、および眼内投与に適切な医薬賦形剤を含有する。眼内投与に適切な医薬組成物は、点滴剤または噴霧剤（それぞれ、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは縣濁液、または水中油型乳剤もしくは油中水型液体乳剤に活性成分の所定量を含有）などの個別の剤形として提示することができる。生理的食塩水、緩衝溶液などの滅菌水溶液に活性成分を溶解させることによって、または溶解すべき粉末組成物を使用前に組み合わせることによって、点眼薬を調製し得る。その他のビヒクルは、限定されないが、平衡塩類溶液、食塩水、ポリエチレングリコールなどの水溶性ポリエーテル、ポリビニルアルコールおよびポビドンなどのポリビニル、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、鉱物油および白色ワセリンなどの石油派生物、ラノリンなどの動物性脂肪、カルボキシポリメチレンゲルなどのアクリル酸のポリマー、ピーナツ油などの植物性脂肪、ならびにデキストランなどの多糖類、ならびにヒアルロン酸ナトリウムなどのグリコサミノグリカンを含み、当業界で公知の通り、選択することができる。幾つかの実施形態において、点眼薬で通常使用される添加物を添加することができる。そのような添加物には、等張化剤（例えば塩化ナトリウムなど）、緩衝剤（例えば、ホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなど）、増粘剤（例えば、ラクトース、マンニトール、マルトースなどのサッカライド；例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウムなどのヒアルロン酸またはその塩；例えば、硫酸コンドロイチンなどのムコ多糖；例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたは当業者にとって公知のその他の薬剤が含まれる。
【０２１５】
主題医薬組成物は、一般に、活性成分として本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体の治療有効量を提供するように製剤化される。必要に応じて、本医薬組成物は、薬学的に許容されるその塩および／または配位錯体などの形態、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体（不活性固形希釈剤および充填剤、希釈剤（滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む）を含む）、浸透強化剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する。
【０２１６】
主題医薬組成物は、単独でまたは１つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができ、これらはまた、通常、医薬組成物の形態で投与される。幾つかの実施形態において、主題化合物およびその他の薬剤を混合して単一の調製物にすることができ、または、別々にもしくは同時に組み合わせてそれらを使用するために、別個の調製物中に両成分を製剤化することができる。
【０２１７】
幾つかの実施形態において、本開示の医薬組成物において提供される１つ以上の化合物の濃度は、約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖもしくはｖ／ｖ未満である。
【０２１８】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の１つ以上の化合物の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖもしくはｖ／ｖよりも大きい。
【０２１９】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の１つ以上の化合物の濃度は、およそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜およそ４０％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、およそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、およそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜およそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜およそ１２％、およそ１％〜およそ１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。ｖ／ｖ。
【０２２０】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の１つ以上の化合物の濃度は、およそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およそ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。
【０２２１】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の１つ以上の化合物の量は、約１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇまたは０．０００１ｇ以下である。
【０２２２】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の１つ以上の化合物の量は、約０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇまたは１０ｇより多い。
【０２２３】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の１つ以上の化合物の量は、約０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇまたは１〜３ｇの範囲である。
【０２２４】
本発明による本明細書に開示の化合物は、幅広い投薬量範囲にわたり効果的である。例えば、成人の治療において、使用され得る投薬量の例は、１日あたり約０．０１〜１０００ｍｇ、約０．５〜１００ｍｇ、約１〜５０ｍｇおよび１日あたり約５〜４０ｍｇの投薬量である。例示の投薬量は１日当たり約１０〜３０ｍｇである。正確な投薬量は、投与経路、その化合物が投与される形態、治療しようとする対象、治療しようとする対象の体重ならびに主治医の選択および経験に依存する。
【０２２５】
非限定的な例示の医薬組成物およびこれを調製する方法を以下に述べる。
【０２２６】
経口投与のための医薬組成物：幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物および経口投与に適切な医薬賦形剤を含有する経口投与のための医薬組成物が本明細書において提供される。
【０２２７】
幾つかの実施形態において、（ｉ）有効量の開示化合物；場合によって、（ｉｉ）有効量の第２の薬剤；および（ｉｉｉ）経口投与用の適切な医薬賦形剤を含有する経口投与用の固形医薬組成物が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、本医薬組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤をさらに含有する。
【０２２８】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、経口摂取に適切な液体医薬組成物であってもよい。経口投与に適切な医薬組成物は、カプセル、カシェもしくは錠剤などの個別の剤形、または液体もしくはエアロゾル噴霧剤など（それぞれ、粉末として所定量の活性成分を含有する）として、または顆粒剤、溶液もしくは縣濁液（水性もしくは非水性の液体中）、水中油型乳剤もしくは油中水型液体乳剤中で、提示することができる。そのような剤形は、製薬の任意の方法により調製され得るが、すべての方法が、活性成分を担体と合わせる段階を含み、これは、１つ以上の成分を構成する。一般に、本医薬組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉固形担体または両者と均一かつ完全に混合し、次いで必要に応じて生成物を所望の形状に成型することにより調製される。例えば、錠剤は、場合によっては１つ以上の補助的成分と共に圧縮または成型することによって調製することができる。圧縮錠剤は、限定されないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤または分散剤などの賦形剤と場合によって混合された、粉末または顆粒剤などの自由流動形態の活性成分を適切な機器で圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を、適切な機器中で成型することによって製造することができる。
【０２２９】
本開示は、活性成分を含む無水医薬組成物および剤形をさらに包含する（これは、水が一部の化合物の分解を促進し得るからである）。例えば、医薬品技術分野において、保存期間または長期にわたる製剤の安定性などの特徴を調べるために、長期保存をシミュレートする手段として、水（例えば約５％）が添加することができる。本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低含水成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。例えば、ラクトースを含有する本発明の医薬組成物および剤形は、製造、包装および／または保存中に、水分および／または湿気との実質的な接触が予想される場合、無水にすることができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製し、保存することができる。したがって、無水医薬組成物は、水への曝露を防止すると知られている材料を使用して包装し、それらが適切な製剤キット中に含まれ得るようにすることができる。適切な包装の例は、密封ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０２３０】
活性成分は、従来の医薬品配合技術に従い、医薬担体と完全に混合して合わせることができる。担体は、投与に望ましい剤形に依存して、種々様々の形態をとり得る。経口剤形用の医薬組成物の調製において、通常の任意の医薬品媒体を担体として使用することができ、経口液体製剤（縣濁液、溶液およびエリキシル剤など）またはエアロゾルの場合は、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、着色剤など；または経口固形製剤の場合には、幾つかの実施形態ではラクトースを使用せずに、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの担体を使用することができる。例えば、適切な担体には、固形経口調製物とともに、散剤、カプセルおよび錠剤が含まれる。幾つかの実施形態において、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によって被覆することができる。
【０２３１】
医薬組成物および剤形での使用に適切な結合剤は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはその他のデンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガムなどの天然および合成ゴム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロースおよびその混合物を含むが、これらに限定されない。
【０２３２】
本明細書に開示の医薬組成物および剤形での使用に対する適切な充填剤の例は、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒剤または散剤）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプンおよびその混合物を含むが、これらに限定されない。
【０２３３】
水性環境に曝露された時に崩壊する錠剤を提供するために本明細書において提供される医薬組成物中で崩壊剤を使用することができる。崩壊剤が多すぎると、錠剤が瓶中で崩壊することになり得る。崩壊剤が少なすぎると、崩壊が生じるには不十分となり得、したがって、その剤形からの活性成分の放出の速度および程度が変化し得る。このようにして、本明細書に開示の化合物の剤形を形成するために、過少でも過剰でもなく、活性成分の放出を不利益に変化させない崩壊剤の十分量を使用し得る。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプおよび投与方式に基づき変化し得、当業者にとって容易に認識できるものであり得る。崩壊剤約０．５〜約１５重量パーセントまたは崩壊剤約１〜約５重量パーセントを本医薬組成物中で使用することができる。医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、その他のデンプン、α化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ガムまたはその混合物を含むが、これらに限定されない。
【０２３４】
医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル＊ｅｔｈｙｌａｕｒｅａｔｅ、寒天またはその混合物を含むが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤には、例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル（ｃｏａｇｕｌａｔｅｄ  ａｅｒｏｓｏｌ）またはその混合物が含まれる。場合によって、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量の滑沢剤を添加することができる。
【０２３５】
水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与に所望される場合、その中の活性成分を様々な甘味料または香味料、着色剤または色素と組み合わせることができ、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび様々なそれらの組み合わせなどの希釈剤とともに、乳化剤および／または縣濁化剤と組み合わせることができる。
【０２３６】
錠剤は、被覆されなくてもよいし、消化管での崩壊および吸収を遅延させるための公知の技術によって被覆されてもよく、この被覆によって、より長時間にわたり作用が持続するようになる。例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用することができる。経口用の製剤は、硬質ゼラチンカプセルとして提示することができ、この場合、活性成分は、不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、または軟質ゼラチンカプセルとして、活性成分は、水または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される。
【０２３７】
医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる界面活性剤は、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を使用することができるか、親油性界面活性剤の混合物を使用することができるかまたは少なくとも１種の親水性界面活性剤および少なくとも１種の親油性界面活性剤の混合物を使用することができる。
【０２３８】
適切な親水性界面活性剤のＨＬＢ値は、一般に、少なくとも約１０であり得、一方、適切な親油性界面活性剤のＨＬＢ値は、一般に、約１０以下であり得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性および疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメーターは、親水性−親油性平衡（「ＨＬＢ」値）である。ＨＬＢ値が低い界面活性剤ほど、親油性または疎水性が高く、油中での溶解度が高くなり、一方、ＨＬＢ値が高い界面活性剤ほど、親水性であり、水溶液中での溶解度が高くなる。親水性界面活性剤は、一般に、ＨＬＢ値が約１０を超える化合物、ならびに一般にＨＬＢ尺度が適用できない、陰イオン、陽イオンまたは両イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性（すなわち疎水性）界面活性剤は、ＨＬＢ値が約１０以下である化合物である。しかし、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬用および化粧用乳剤の製剤化を可能にするために一般に使用される単なる大まかな指針に過ぎない。
【０２３９】
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性の何れかであり得る。適切なイオン性界面活性剤は、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸の塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルラクチラート；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；およびその混合物を含むが、これらに限定されない。
【０２４０】
前述の群の中で、イオン性界面活性剤には、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸の塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルラクチラート＊ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅ；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；およびこれらの混合物が含まれる。
【０２４１】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−２−ラクチラート、ステアロイルラクチラート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）硫酸塩、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチンおよびこれらの塩および混合物のイオン化形態であってもよい。
【０２４２】
親水性非イオン性界面活性剤は、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールの少なくとも１種の成員の親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；およびそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよび、ポリオールと、トリグリセリド、植物油および水素化植物油の少なくとも１種の成員との親水性エステル交換生成物を含むが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトールまたはサッカライドであってもよい。
【０２４３】
その他の親水性非イオン性界面活性剤には、限定されないが、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０ダイズステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリン酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリールエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールのシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールのシリーズおよびポロキサマーが含まれる。
【０２４４】
適切な親油性界面活性剤には、単なる例として、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つの成員の疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにこれらの混合物が含まれる。この群の中でも、非限定的な例の親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびこれらの混合物が含まれ、またはこれらは、ポリオールと、植物油、水素化植物油およびトリグリセリドの少なくとも１つの成員の疎水性エステル交換生成物である。
【０２４５】
一実施形態において、本医薬組成物は、本明細書において提供される化合物の良好な可溶化および／または溶解を確実にし、化合物の沈殿を最小限に抑えるための可溶化剤を含むことができる。これは特に、非経口使用のための医薬組成物、例えば注射用医薬組成物にとって重要となり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物および／または界面活性剤などの他の成分の可溶性を増大させ、または医薬組成物を安定なまたは均質な溶液剤または分散剤として維持するために添加することができる。
【０２４６】
適切な可溶化剤の例には、限定されないが、以下を含む：エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびこれらの異性体などのアルコールおよびポリオール、グリセリン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧなどの約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；アミドならびに２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドンなどの他の窒素含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、一酢酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体などのエステル；ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび水などの当業界で公知の他の可溶化剤。
【０２４７】
可溶化剤の混合物を使用することもできる。例としては、限定されないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコールおよびジメチルイソソルビドが含まれる。幾つかの実施形態において、可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロールおよびプロピレングリコールが含まれる。
【０２４８】
含まれ得る可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、生物学的に許容される量に限定することができされ得、これは当業者によって容易に決定され得る。幾つかの状況において、はるかに過剰の生物学的に許容される量の可溶化剤を入れて、例えば薬物濃度を最大限にし、対象に医薬組成物を提供する前に、蒸留または蒸発などの従来の技術を使用して過剰の可溶化剤を除去することが有利になり得る。したがって存在する場合には、可溶化剤は、薬物および他の賦形剤を合わせた重量に対して、約１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または最大約２００重量％の重量比であってよい。所望に応じて、約５％、２％、１％またはさらに少量などの非常に少量の可溶化剤を使用することもできる。一般に、可溶化剤は、約１重量％〜約１００重量％、より一般的には約５重量％〜約２５重量％の量で存在することができる。
【０２４９】
医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される添加剤および賦形剤をさらに含むことができる。そのような添加剤および賦形剤には、限定されないが、脱粘着剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤およびこれらの混合物が含まれる。
【０２５０】
さらに、治療を容易にするため、安定性を増大させるため、または他の目的のために、酸または塩基を医薬組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される塩基の例には、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト（ｈｙｄｒｏｃａｌｃｉｔｅ）、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが含まれる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容される酸の塩である塩基が適している。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の好都合な薬学的に許容されるカチオンであってよい。その例には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが含まれ得る。
【０２５１】
適切な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが含まれる。適切な有機酸の例には、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが含まれる。
【０２５２】
注射用の医薬組成物。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物および注射に適した医薬賦形剤を含有する、注射用の医薬組成物が本明細書において提供される。医薬組成物中の成分および薬剤の量は、本明細書に記載の通りである。
【０２５３】
本開示の医薬組成物が注射による投与に組み込まれ得る形態は、水性またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油もしくはピーナッツ油を含む油性懸濁剤または乳剤、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液および類似の医薬ビヒクルを含む。
【０２５４】
食塩水中水溶液も、従来注射に使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（および適切なそれらの混合物）、シクロデキストリン誘導体および植物油を使用することもできる。適切な流動性は、例えば、分散剤の場合には必要な粒径を維持するために、レシチンなどの被覆を使用することによって、また界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。
【０２５５】
滅菌注射溶液は、本明細書に開示の必要な量の化合物を、先に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、必要に応じてその後滅菌濾過することによって調製される。一般に、分散剤は、様々な滅菌活性成分を、塩基性分散媒と、先に列挙したものからの適当な他の成分を含有する滅菌ビヒクルとに組み込むことによって調製される。注射可能な滅菌溶液剤の調製のための滅菌散剤の場合、特定の調製方法は、活性成分、および予め滅菌濾過したその溶液からの任意の追加の成分の粉末を得る真空乾燥および冷凍乾燥技法である。
【０２５６】
局所（例えば経皮）送達用の医薬組成物。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物および経皮送達に適した医薬賦形剤を含有する、経皮送達のための医薬組成物が本明細書において提供される。
【０２５７】
本明細書において提供される医薬組成物は、ゲル剤、水溶性ゼリー剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤、発泡剤、散剤、スラリー剤、軟膏、溶液剤、油剤、ペースト剤、坐剤、スプレー剤、乳剤、生理食塩水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系溶液剤などの、局所（ｌｏｃａｌ）または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に適した固体、半固体または液体形態としての調製物に製剤化することができる。一般に、高密度の担体によって、領域に活性成分を長期曝露することができる。対照的に、溶液製剤は、選択領域に対して活性成分をより即時的に曝露することができる。
【０２５８】
医薬組成物はまた、皮膚の角質層透過性障壁を通る治療分子の浸透を増大させ、またはその送達の一助となる化合物である、適切な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。局所製剤分野に公知のこれらの浸透促進分子の多くが存在する。そのような担体および賦形剤の例には、限定されないが、湿潤剤（例えば尿素）、グリコール（例えばプロピレングリコール）、アルコール（例えばエタノール）、脂肪酸（例えばオレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えばメンソール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
【０２５９】
本開示の方法において使用するための別の例示的製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。そのような経皮パッチは、本明細書において提供される制御量の化合物を、別の薬剤を伴おうと、伴わずともいずれでも、連続的または非連続的に注入するために使用することができる。
【０２６０】
医薬品の送達のための経皮パッチの構造および使用は、当業界でよく知られている。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号および第５，００１，１３９号参照。そのようなパッチは、医薬品の連続的、拍動的送達または必要に応じた送達に合わせて構成することができる。
【０２６１】
吸入用の医薬組成物。吸入または吹送のための医薬組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはこれらの混合物中の溶液剤および懸濁剤、ならびに散剤が含まれる。液体または固体医薬組成物は、本明細書において記載の適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、局所性または全身性作用のために、経口または経鼻による呼吸経路によって投与される。薬学的に許容される溶媒中の医薬組成物は、不活性ガスを使用することによって霧状化することができる。霧状化された溶液剤は、ネブライザデバイスから直接吸入することができ、あるいは、フェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸機にネブライザデバイスを取り付けることができる。溶液剤、懸濁剤または粉末医薬組成物は、適切な方式で製剤を送達するデバイスから、例えば、経口または経鼻投与することができる。
【０２６２】
医薬組成物はまた、本明細書に記載の組成物および舌下、経頬、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外または髄腔内投与に適した１つ以上の薬学的に許容される賦形剤から調製することができる。そのような医薬組成物の調製は、当業界でよく知られている。例えば、それらの全体が参照によってすべて本明細書に組み込まれる、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，ＪａｍｅｓＥ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，ＷｉｌｌｉａｍＧ，ｅｄｓ．，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＤｒｕｇＤａｔａ，ＴｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２；ＰｒａｔｔａｎｄＴａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＤｒｕｇＡｃｔｉｏｎ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＣｈｕｒｃｈｉｌｌＬｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９０；Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，ＢａｓｉｃａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＮｉｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ；ＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＴｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ，２００１；ＲｅｍｉｎｇｔｏｎｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈＥｄ．，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，ＴｈｅＥｘｔｒａＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ−ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ（ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）参照。
【０２６３】
本明細書に開示の化合物または医薬組成物の投与は、化合物を作用部位に送達できる任意の方法によって行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または注入を含む）、局所（例えば経皮適用）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達による、または吸入によるものが含まれる。化合物は、脂肪内または髄腔内投与することもできる。
【０２６４】
投与される化合物の量は、治療を受ける対象、障害または疾患症状の重症度、投与率、化合物の性質および処方医師の裁量に依存して決まる。しかし有効量は、単回用量または分割用量で、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、例えば約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日などの範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は約０．０５〜約７ｇ／日、例えば約０．０５〜約２．５ｇ／日などの量になろう。幾つかの事例において、前述の範囲の下限未満の投与レベルで十分なことがあり、他の場合には、例えば１日を通して投与するために、さらに多くの用量を幾つかの少用量に分割することによって、任意の有害な副作用を生じることなく、そのようなさらなる多用量を使用することもできる。
【０２６５】
幾つかの実施形態において、本明細書において提供される化合物は、単回用量で投与される。一般に、そのような投与は、薬剤を急速に導入するために注射によって、例えば静脈内注射によって行われることになる。しかし、必要に応じて他の経路を使用することができる。本明細書において提供される化合物の単回用量は、急性症状の治療のために使用することもできる。
【０２６６】
幾つかの実施形態において本明細書において提供される化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、１日当たりおよそ１回、２回、３回、４回、５回、６回または７回以上行うことができる。投薬は、およそ１カ月１回、隔週に１回、週１回、または１日おきに１回行うことができる。別の実施形態において、本明細書に開示の化合物および他の薬剤は、１日当たりおよそ１回〜１日当たりおよそ６回、一緒に投与される。別の実施形態において、本明細書において提供される化合物および薬剤の投与は、約７日未満継続する。さらに別の実施形態において、投与は、約６日、１０日、１４日、２８日、２カ月、６カ月、または１年を超えて継続する。幾つかの場合には、必要な限り、連続的な投薬は実現し維持される。
【０２６７】
本明細書に開示の薬剤の投与は、必要な限り継続することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の薬剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日を超えて投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の薬剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２または１日未満投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の薬剤は、例えば慢性作用の治療のために、継続的に慢性的に投与される。
【０２６８】
有効量の本明細書に開示の化合物は、単回または複数回用量で、直腸、経頬、鼻腔内および経皮経路を含む、類似の利用性を有する薬剤の許容される投与方法のいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的に、または吸入剤として投与することができる。
【０２６９】
本明細書において提供される医薬組成物はまた、例えばステントなどの含浸または被覆済みデバイス、または動脈挿入式円筒ポリマーによって送達することができる。そのような投与方法は、例えばバルーン血管形成術などの術後の再狭窄の予防または緩和の一助になり得る。理論に束縛されるものではないが、本明細書に開示の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁内の平滑筋細胞の遊走および増殖を遅延または阻害することができる。本明細書に開示の化合物は、例えばステントの支柱から、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバーもしくは外筒からの局所送達によって投与することができる。幾つかの実施形態において、本明細書において提供される化合物は、マトリックスと混合される。そのようなマトリックスは、ポリマーマトリックスであってよく、これは化合物をステントに結合するのに役立つことができる。そのような使用に適したポリマーマトリックスには、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル−エステル）コポリマー（例えばＰＥＯ−ＰＬＬＡ）などのラクトン系ポリエステルまたはコポリエステル；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、アクリレート系ポリマーまたはコポリマー（例えばポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジノン）、ポリテトラフルオロエチレンなどのフッ素化ポリマーおよびセルロースエステルが含まれる。適切なマトリックスは、非分解性であってよく、または経時的に分解して、化合物（複数可）を放出してもよい。本明細書に開示の化合物は、浸漬／スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、および／またははけ塗りなどの様々な方法によって、ステントの表面に塗布することができる。化合物を溶媒に加えることができ、その溶媒を蒸発させることによって、化合物の層をステント上に形成することができる。代替として、ステントまたはグラフト本体内に、例えばマイクロチャネルまたは細孔内に化合物を置くこともできる。埋め込まれる場合、化合物は、ステント本体から拡散して動脈壁に接触する。そのような細孔またはマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを、本明細書に開示の化合物の適切な溶媒中の溶液に浸漬し、その後溶媒を蒸発することによって、そのようなステントを調製できる。ステント表面の過剰薬物は、追加の短時間の溶媒洗浄によって除去することができる。さらに他の実施形態において、本明細書に開示の化合物は、ステントまたはグラフトと共有結合することができる。インビボで分解し、本明細書に開示の化合物を放出する共有結合性結合基を使用することができる。そのような目的のために、エステル、アミドまたは無水物結合などの生体内で不安定な任意の結合を使用することができる。本明細書において提供される化合物はさらに、血管形成術中に使用するバルーンから経脈管的に投与することができる。本明細書において提供される製剤の心膜または外膜適用を介する化合物の血管外投与も、再狭窄を低減するために実施することができる。
【０２７０】
記載の通りに使用できる様々なステントデバイスは、例えば、そのすべてが参照によって本明細書に組み込まれる以下の参考文献：米国特許第５４５１２３３号、米国特許第５０４０５４８号、米国特許第５０６１２７３号、米国特許第５４９６３４６号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第３６５７７４４号、米国特許第４７３９７６２号、米国特許第５１９５９８４号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第５８７９３８２号、米国特許第６３４４０５３号に開示されている。
【０２７１】
本明細書において提供される化合物は、投薬量として投与することができる。化合物の薬物動態における対象間のばらつきにより、最適な治療のためには投与レジメンの個別化が必要であることが、当分野では公知である。本明細書に開示の化合物の投与は、本開示に照らして通例の実験によって見出すことができる。
【０２７２】
本明細書において提供される化合物が、１つ以上の薬剤を含む医薬組成物として投与され、その薬剤が、本明細書において提供される化合物よりも短い半減期を有する場合、その薬剤および本明細書において提供される化合物の単位剤形は、それに応じて調節することができる。
【０２７３】
主題医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液剤、懸濁剤としての経口投与に適した、滅菌溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に適した、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に適した、または坐剤として直腸投与に適した形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量を単回投与するのに適した単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤および活性成分としての本明細書において提供される化合物を含む。さらに医薬組成物は、他の医薬または医薬剤、担体、アジュバントなどを含むことができる。
【０２７４】
例示的非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えばプロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液剤または懸濁剤が含まれる。所望の場合、そのような剤形は適切に緩衝剤を用いることができる。
【０２７５】
幾つかの実施形態において、キットが本明細書において提供される。キットには、適切な包装に入れた本明細書に記載の１種または複数の化合物、および使用のための指示、臨床研究の議論、副作用の一覧などを含み得る資料を含む。そのようなキットは、医薬組成物の活性および／もしくは利点を示し、または定め、ならびに／または用量、投与、副作用、薬物相互作用もしくは医療専門家にとって有用な他の情報を記載した、科学的参考文献、パッケージ挿入物、臨床試験の結果および／もしくはこれらの概要などの情報を含むこともできる。そのような情報は、様々な研究、例えばインビボモデルを含む実験動物を使用する研究およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づくことができる。キットは、別の薬剤をさらに含有することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物および薬剤は、キット内の別個の容器に入れた別個の組成物として提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物および薬剤は、キット内の１つの容器に入れた単一医薬組成物として提供される。適切な包装および使用のための追加品（例えば、液体調製物のための測定カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのホイルラッピングなど）は、当業界で公知であり、キットに含めることができる。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局などを含む医療専門家に提供、市販および／または販促することができる。キットは、幾つかの実施形態において消費者に直接販売することもできる。
【０２７６】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、増殖、分化、細胞生存および代謝を含む多数の細胞機能を調節する脂質キナーゼの保存されたファミリーの成員である。幾つかのクラスのＰＩ３Ｋが哺乳動物細胞中に存在し、とりわけ、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）によって一般に活性化される、クラスＩＡサブグループ（例えば、ＰＩ３Ｋ−α、β、δ）；Ｇタンパク質共役受容体によって活性化されるクラスＩＢ（例えば、ＰＩ３Ｋ−γ）を含む。ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋが引き金となってシグナルを直接および／または間接的に変換する幾つかの要素を含む「ＰＩ３Ｋ媒介シグナル経路」によってその生物学的活性を働かせ、原形質膜で二次メッセンジャーホスファチジルイノシトール，３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を生成し、ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達を活性化し、ｃＡＭＰ、ＤＡＧおよびＩＰ３などのさらなる二次メッセンジャーを生成し、そのすべては、プロテインキナーゼ活性化の大規模なカスケードをもたらす（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ７０：５３５−６０２に論評されている）。例えば、ＰＩ３Ｋ−  δは、ＰＩ３Ｋ調節サブユニット（ｐ８５）ＳＨ２ドメイン間の相互作用を介して、またはＲＡＳとの直接相互作用を介して細胞受容体によって活性化される。ＰＩ３Ｋによって生成されたＰＩＰ３は、酵素（例えば、ＰＤＫ−１およびＡＫＴ［ＰＫＢ］）を含有するプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインとの相互作用を介して下流のエフェクター経路を活性化する（Ｆｕｎｇ−Ｌｅｕｎｇ  ＷＰ．  （２０１１）  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．  ２３（４）：６０３−８）。ＰＩ３Ｋ−δと異なり、ＰＩ３Ｋ−γは、クラス１ＡのＰＩ３Ｋではなく、Ｐ８５ファミリーの調節サブユニットに関連せず、むしろｐ１０１ファミリーの調節サブユニットに関連している。ＰＩ３Ｋγは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に関連しており、ＰＩＰ３を非常に急速に導入する役割をもち、また、ＲＡＳによって活性化され得る。
【０２７７】
本明細書において使用される場合、「ＰＩ３Ｋ媒介障害」は、異常なＰＩ３Ｋ媒介シグナル経路に関与する疾患または症状を指す。一実施形態において、対象におけるＰＩ３Ｋ媒介障害を治療する方法であって、本明細書に開示の化合物または医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、対象におけるＰＩ３Ｋ−δまたはＰＩ３Ｋ−γ媒介障害を治療する方法であって、本明細書に開示の化合物または医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つのＰＩ３Ｋ−δまたはＰＩ３Ｋ−γを阻害する方法であって、インビトロまたはインビボでＰＩ３Ｋを発現する細胞を本明細書に開示の化合物または医薬組成物の有効量と接触させるステップを含む方法が本明細書において提供される。ＰＩ３Ｋは、免疫、癌および血栓症を含む広範囲の症状に関連している（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ＤＯＩ  １０．１００７／８２＿２０１０＿６５）において論評された）。例えば、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ、特に、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδアイソフォームは、白血球において高度に発現され、適応性および先天性免疫に関連しており、それによりこれらのＰＩ３Ｋは、炎症性障害および血液系悪性腫瘍において重要なメディエーターであると考えられている（Ｈａｒｒｉｓ，  ＳＪ  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  １０（１１）：１１５１−６２）；Ｒｏｍｍｅｌ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７（３）：１９１−２０１；  Ｄｕｒａｎｄ  ＣＡ  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １８３（９）：５６７３−８４；  Ｄｉｌ  Ｎ，  Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＡＪ．  （２００９）  Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ４６（１０）：１９７０−８；  Ａｌ−Ａｌｗａｎ  ＭＭ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７８（４）：２３２８−３５；  Ｚｈａｎｇ  ＴＴ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００８；１２２（４）：８１１−８１９．ｅ２；  Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ  Ｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｃｅｌｌ  １３９（３）：５７３−８６）において論評された）。
【０２７８】
多数の刊行物が、以下により詳細に記載のように、免疫および悪性細胞の分化、維持および活性化におけるＰＩ３Ｋ−δ、ＰＩ３Ｋ−γ、およびＰＩ３Ｋ−βの役割を支持している。
【０２７９】
Ｂ細胞の成長および機能におけるＰＩ３Ｋ−δの重要性は、阻害薬の検討および遺伝モデルから支持される。ＰＩ３Ｋ−δは、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達の重要なメディエーターであり、ＡＫＴ、カルシウム流動、ＰＬＣγ、マップキナーゼ、Ｐ７０Ｓ６ｋ、およびＦＯＸＯ３ａ活性化の上流にある。また、ＰＩ３Ｋ−δは、ＩＬ４Ｒ、Ｓ１Ｐ、およびＣＸＣＲ５シグナル伝達において重要であり、トル様受容体４および９に対する反応を調節することが示された。ＰＩ３Ｋ−δの阻害薬は、Ｂ細胞成長（周縁帯およびＢ１細胞）、Ｂ細胞活性化、リンパ組織への走化性、遊走および帰巣性、ならびにＩｇＥの産生をもたらす免疫グロブリンクラス切り替えの制御においてＰＩ３Ｋ−δの重要性を示した。Ｃｌａｙｔｏｎ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．  １９６（６）：７５３−６３；  Ｂｉｌａｎｃｉｏ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｂｌｏｏｄ  １０７（２）：６４２−５０；  Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９７（５５８３）：１０３１−４；  Ａｌ−Ａｌｗａｎ  ＭＭ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７８（４）：２３２８−３５；  Ｚｈａｎｇ  ＴＴ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００８；１２２（４）：８１１−８１９．ｅ２；  Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ  Ｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｃｅｌｌ  １３９（３）：５７３−８６）
【０２８０】
Ｔ細胞において、ＰＩ３Ｋ−δはＴ細胞受容体およびサイトカインシグナル伝達における役割を有することが実証されており、ＡＫＴ、ＰＬＣγおよびＧＳＫ３ｂの上流にある。ＰＩ３Ｋ−δ欠損もしくはキナーゼデッドノックインマウス、または阻害薬の検討において、増殖、活性化および分化を含むＴ細胞欠陥は、ヘルパーＴ細胞２（ＴＨ２）反応の低下、記憶Ｔ細胞の特異的な欠陥（ＤＴＨ低下）、抗原依存性細胞の移動における欠陥、およびケモカイン（例えば、Ｓ１Ｐ、ＣＣＲ７、ＣＤ６２Ｌ）への走化性／遊走における欠陥をもたらすことがわかった（Ｇａｒcｏｎ  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｂｌｏｏｄ  １１１（３）：１４６４−７１；  Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７７（８）：５１２２−８；  Ｓｏｏｎｄ  ＤＲ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｂｌｏｏｄ  １１５（１１）：２２０３−１３；  Ｒｅｉｆ  Ｋ，  （２００４）．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００４；１７３（４）：２２３６−４０；  Ｊｉ  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｂｌｏｏｄ  １１０（８）：２９４０−７；  Ｗｅｂｂ  ＬＭ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７５（５）：２７８３−７；  Ｌｉｕ  Ｄ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １８４（６）：３０９８−１０５；  Ｈａｙｌｏｃｋ−Ｊａｃｏｂｓ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ｊ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．  ２０１１；３６（３−４）：２７８−８７；  Ｊａｒｍｉｎ  ＳＪ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１８（３）：１１５４−６４）。
【０２８１】
好中球において、ＰＩ３Ｋ−δは、ＰＩ３Ｋ−γおよびＰＩ３Ｋ−βと共に、遊走および好中球の呼吸バーストを含む免疫複合体に対する反応、ＦＣｇＲＩＩシグナル伝達の一因となる。ヒト好中球は、ＰＩ３Ｋ−γに依存して、ホルミルペプチド受容体（ＦＭＬＰ）または補体成分Ｃ５ａ（Ｃ５ａ）に応じてＰＩＰ３の急速導入を行い、続いて、ＰＩ３Ｋ−δ依存性であり、呼吸バーストにとって不可欠なより長期のＰＩＰ３産生期間となる。免疫複合体に対する反応は、ＰＩ３Ｋ−δ、ＰＩ３Ｋ−γおよびＰＩ３Ｋ−βが一因であり、自己免疫疾患のモデルにおいて組織損傷の重要なメディエーターである（Ｒａｎｄｉｓ  ＴＭ  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３８（５）：１２１５−２４；  Ｐｉｎｈｏ  Ｖ，  （２００７）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７９（１１）：７８９１−８；  Ｓａｄｈｕ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７０（５）：２６４７−５４；  Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅ  ＡＭ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｂｌｏｏｄ  １０６（４）：１４３２−４０）。
【０２８２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を患う患者から収集されたマクロファージにおいて、グルココルチコイド反応性は、ＰＩ３Ｋ−δの阻害薬で細胞を処置することによって回復することができる。マクロファージはまた、アルサス反応（ＦＣｇＲおよびＣ５ａシグナル伝達）による免疫複合体に対する反応に対して、ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γに依存する（Ｒａｎｄｉｓ  ＴＭ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３８（５）：１２１５−２４；  Ｍａｒｗｉｃｋ  ＪＡ  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １７９（７）：５４２−８；  Ｋｏｎｒａｄ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２８３（４８）：３３２９６−３０３）。
【０２８３】
肥満細胞において、幹細胞因子（ＳＣＦ）およびＩＬ３依存性の増殖、分化および機能は、走化性と同様に、ＰＩ３Ｋ−δ依存性である。肥満細胞のサイトカイン放出および脱顆粒をもたらすＦＣｇＲ１のアレルゲン／ＩｇＥ架橋は、ＰＩ３Ｋ−δ阻害薬での治療によって厳しく阻害され、このことはアレルギー性疾患におけるＰＩ３Ｋ−δの役割を示唆している（Ａｌｉ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｎａｔｕｒｅ  ４３１（７０１１）：１００７−１１；  Ｌｅｅ  ＫＳ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ２０（３）：４５５−６５；  Ｋｉｍ  ＭＳ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２９（１０）：４９３−５０１）。
【０２８４】
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ３、Ｓ１ＰおよびＣＸＣＬ１２を含むケモカインへの効率的な遊走に対して、または腹膜におけるＬＰＳへの反応において、ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γの両方に依存している（Ｇｕｏ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．  ２０５（１０）：２４１９−３５；  Ｔａｓｓｉ  Ｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２７（２）：２１４−２７；  Ｓａｕｄｅｍｏｎｔ  Ａ，  （２００９）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  １０６（１４）：５７９５−８００；  Ｋｉｍ  Ｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｂｌｏｏｄ  １１０（９）：３２０２−８）。
【０２８５】
免疫細胞の分化、維持および活性化におけるＰＩ３Ｋ−δ、ＰＩ３Ｋ−γおよびＰＩ３Ｋ−βの役割は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症）から喘息およびＣＯＰＤなどのアレルギー性炎症性障害までの範囲の炎症性障害におけるこれらの酵素の役割を支えている。大規模な証拠が実験動物モデルにおいて利用可能であり、または業界で認知された動物モデルを使用して評価することができる。一実施形態において、本明細書において記載の化合物を使用して、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症）から喘息およびＣＯＰＤなどのアレルギー性炎症性障害までの範囲の炎症性障害を治療する方法が本明細書に記載される。
【０２８６】
例えば、ＰＩ３Ｋδおよび／またはγの阻害薬は、関節リウマチについての幾つかの自己免疫動物モデルにおいて抗炎症性活性を有することが示されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｏ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，  １７（２）：１２３−３４；国際公開第２００９／０８８９８６号；国際公開第２００９／０８８８８０号；国際公開第２０１１／００８３０２号）。ＰＩ３Ｋδは、ＲＡ滑液膜組織において（特に線維芽細胞状滑膜細胞（ＦＬＳ）を含む関節滑液を分泌する壁において）発現され、選択的ＰＩ３Ｋｄ阻害薬は、滑膜細胞の成長および生存を阻害するのに有効なことが示された（Ｂａｒｔｏｋ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ６２  Ｓｕｐｐｌ  １０：３６２）。幾つかのＰＩ３Ｋδおよびγ阻害薬は、コラーゲン誘発性関節炎およびアジュバント誘発性関節炎などのＲＡの、業界で認知されたモデルにおいて、関節炎の症候を改善することが示された（例えば、関節の肥大、血清誘発性コラーゲン準位の低下、関節病状および／または炎症の低下）（国際公開第２００９／０８８９８６号；国際公開第２００９／０８８８８０号；国際公開第２０１１／００８３０２号）。
【０２８７】
ＰＩ３Ｋ−δの役割も、ＤＴＨモデルを含むＴ細胞依存性反応のモデルにおいて示されている。多発性硬化症のネズミの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおいて、ＰＩ３Ｋｇ／ｄ−二重突然変異マウスは耐性である。ＰＩ３Ｋ−δ阻害薬も、インビトロおよびインビボの両方でＴＨ−１７細胞のＥＡＥ疾患誘発および発症を遮断することが示されている（Ｈａｙｌｏｃｋ−Ｊａｃｏｂｓ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ｊ．  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３６（３−４）：２７８−８７）。
【０２８８】
全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）は、異なる段階で、記憶Ｔ細胞、Ｂ細胞の多クローン増殖および形質細胞への分化、および内因性損傷関連分子パターン分子（ＤＡＭＰＳ）に対する先天性免疫反応＊ｒｅａｓｐｏｎｓｅ、補体系を介する免疫複合体に対する炎症反応、ならびにＦＣ受容体を必要とする、複雑な疾患である。ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γの役割はともに、これらの経路および細胞型において、阻害薬での遮断がこれらの疾患に有効であることを示唆する。狼瘡におけるＰＩ３Ｋの役割も狼瘡の２つの遺伝モデルによって予想される。ＰＩ３Ｋ−δを含むクラス１ＡのＰＩ３Ｋの遺伝子組み換え活性化と同様に、ホスファターゼおよびテンシン同族体（ＰＴＥＮ）の欠損は狼瘡様の表現型をもたらす。遺伝子組み換えで活性化されたクラス１Ａの狼瘡モデルにおけるＰＩ３Ｋ−γの欠損は、保護的であり、狼瘡のネズミのＭＬＲ／ｌｐｒモデルにおけるＰＩ３Ｋ−γの選択的阻害薬での治療は、症候を改善する（Ｂａｒｂｅｒ，  ＤＦ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７６（１）：  ５８９−９３）。
【０２８９】
アレルギー性疾患において、遺伝モデルによって、および阻害薬治療によって、ＰＩ３Ｋ−δは、受動的皮膚アナフィラキシー＊ａｎａｐｈａｌａｘｉｓアッセイで肥満細胞活性化にとって不可欠であることが示されている（Ａｌｉ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８０（４）：２５３８−４４；  Ａｌｉ  Ｋ，  （２００４）  Ｎａｔｕｒｅ  ４３１（７０１１）：１００７−１１）。免疫複合体（アルサス反応）に対する反応の肺の手段において、ＰＩ３Ｋ−δノックアウトは耐性であり、マクロファージ活性化およびＣ５ａ産生における欠損を示す。ノックアウトの検討、およびＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γの両方に対する阻害薬を用いる検討は、オバルブミン誘発アレルギー性気道炎症および過反応性モデルにおいてこれらの酵素両方の役割を支持する（Ｌｅｅ  ＫＳ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ２０（３）：４５５−６５）。好酸球、好中球、およびリンパ球、ならびに、ＴＨ２サイトカイン（ＩＬ４、ＩＬ５およびＩＬ１３）の浸潤の低減は、ＰＩ３Ｋ−δ特異的阻害薬、および二重ＰＩ３Ｋ−δ／ＰＩ３Ｋ−γ阻害薬の両方で卵誘発性喘息モデルにおいて見られた（Ｌｅｅ  ＫＳ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １１８（２）：４０３−９）。
【０２９０】
ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γの阻害は、ＣＯＰＤを治療するのに使用することができる。ＣＯＰＤの喫煙マウスモデルにおいて、ＰＩ３Ｋ−δノックアウトマウスは喫煙誘発性グルココルチコイド耐性を発症しないが、野生型およびＰＩ３Ｋ−γノックアウトマウスは発症する。二重ＰＩ３Ｋ−δ／ＰＩ３Ｋ−γ阻害薬の吸入製剤は、好中球増加症およびグルココルチコイド耐性によって測定されるＬＰＳまたは喫煙ＣＯＰＤモデルにおける炎症を遮断した（Ｄｏｕｋａｓ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．３２８（３）：７５８−６５）。
【０２９１】
クラスＩのＰＩ３Ｋ、特に、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγアイソフォームもまた、癌に関連している（例えば、Ｖｏｇｔ，  ＰＫ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３４７：７９−１０４；  Ｆｒｅｓｎｏ  Ｖａｒａ，  ＪＡ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ．  ３０（２）：１９３−２０４；  Ｚｈａｏ，  Ｌ  ａｎｄ  Ｖｏｇｔ，  ＰＫ．  （２００８）  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２７（４１）：５４８６−９６に論評されている）。ＰＩ３Ｋ、例えば、ＰＩ３Ｋδおよび／またはγの阻害薬は、抗癌活性を有することが示された（例えば、Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，  ＫＤ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２８（６）：１０７５−１０８３）；  Ｍａｒｋｍａｎ，  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２１（４）：６８３−９１；  Ｋｏｎｇ，  Ｄ  ａｎｄ  Ｙａｍｏｒｉ，  Ｔ  （２００９）  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  １６（２２）：２８３９−５４；  Ｊｉｍｅｎｏ，  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２７：１５６ｓ  （ｓｕｐｐｌ；  ａｂｓｔｒ  ３５４２）；  Ｆｌｉｎｎ，  ＩＷ  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２７：１５６ｓ  （ｓｕｐｐｌ；  ａｂｓｔｒ  ３５４３）；  Ｓｈａｐｉｒｏ，  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２７：１４６ｓ  （ｓｕｐｐｌ；  ａｂｓｔｒ  ３５００）；  Ｗａｇｎｅｒ，  ＡＪ  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２７：１４６ｓ  （ｓｕｐｐｌ；  ａｂｓｔｒ  ３５０１）；  Ｖｏｇｔ，  ＰＫ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３４４（１）：１３１−８；  Ｗａｒｄ，  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．  １０（３）：２０７−１３；国際公開第２０１１／０４１３９９号；米国特許公開第２０１０／００２９６９３号；米国特許公開第２０１０／０３０５０９６号；米国特許公開第２０１０／０３０５０８４号）。一実施形態において、癌を治療する方法が本明細書において記載される。
【０２９２】
ＰＩ３Ｋ（特に、ＰＩ３Ｋδおよび／またはγ）の阻害薬で治療することができる癌の型は、例えば、白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（例えば、Ｓａｌｍｅｎａ，  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｃｅｌｌ  １３３：４０３−４１４；  Ｃｈａｐｕｉｓ，  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １６（２２）：５４２４−３５；  Ｋｈｗａｊａ，  Ａ  （２０１０）  Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３４７：１６９−８８）；リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｓａｌｍｅｎａ，  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｃｅｌｌ  １３３：４０３−４１４）；肺癌、例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌（例えば、Ｈｅｒｒｅｒａ，  ＶＡ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３１（３）：８４９−５４）；黒色腫（例えば、Ｈａｌｕｓｋａ，  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ３４（６）：５４６−５４）；前立腺癌（例えば、Ｓａｒｋｅｒ，  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １５（１５）：４７９９−８０５）；神経膠芽細胞腫（例えば、Ｃｈｅｎ，  ＪＳ  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ７：８４１−８５０）；子宮内膜癌（例えば、Ｂａｎｓａｌ，  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌ．  １６（１）：８−１３）；膵癌（例えば、Ｆｕｒｕｋａｗａ，  Ｔ  （２００８）  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  ４３（１２）：９０５−１１）；腎細胞癌腫（例えば、Ｐｏｒｔａ，  Ｃ  ａｎｄ  Ｆｉｇｌｉｎ，  ＲＡ  （２００９）  Ｊ  Ｕｒｏｌ．  １８２（６）：２５６９−７７）；結腸直腸癌（例えば、Ｓａｉｆ，  ＭＷ  ａｎｄ  Ｃｈｕ，  Ｅ  （２０１０）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．  １６（３）：１９６−２０１）；乳癌（例えば、Ｔｏｒｂｅｔｔ，  ＮＥ  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．  ４１５：９７−１００）；甲状腺癌（例えば、Ｂｒｚｅｚｉａｎｓｋａ，  Ｅ  ａｎｄ  Ｐａｓｔｕｓｚａｋ−Ｌｅｗａｎｄｏｓｋａ，  Ｄ  （２０１１）  Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ．  １６：４２２−３９）；および卵巣癌（例えば、Ｍａｚｚｏｌｅｔｔｉ，  Ｍ  ａｎｄ  Ｂｒｏｇｇｉｎｉ，  Ｍ  （２０１０）  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  １７（３６）：４４３３−４７）を含む。
【０２９３】
多数の刊行物が、血液癌を治療する際にＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γの役割を支持している。ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γは、ヘム区画、ならびに、前立腺、乳房および神経膠芽細胞腫を含む幾つかの固体腫瘍において高度に発現される（Ｃｈｅｎ  Ｊ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ７（４）：８４１−５０；  Ｉｋｅｄａ  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｂｌｏｏｄ  １１６（９）：１４６０−８）。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ｍＭ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含む、血液の癌において、ＰＩ３Ｋ−δの過剰発現および持続的活性化は、ＰＩ３Ｋ−δの阻害が治療になるというモデルを支持する。Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔ  Ｃ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２５（５０）：６６４８−５９；  Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔ  Ｃ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６９（３）：１０２７−３６；  Ｍｅａｄｏｗｓ，  ＳＡ，  ５２ｎｄ  Ａｎｎｕａｌ  ＡＳＨ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ；  ２０１０  Ｄｅｃ  ４−７；  Ｏｒｌａｎｄｏ，  ＦＬ；  Ｉｋｅｄａ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｂｌｏｏｄ  １１６（９）：１４６０−８；  Ｈｅｒｍａｎ  ＳＥ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｂｌｏｏｄ  １１６（１２）：２０７８−８８；  Ｈｅｒｍａｎ  ＳＥ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）．  Ｂｌｏｏｄ  １１７（１６）：４３２３−７．一実施形態において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含むが、これらに限定されない血液癌を治療する方法が本明細書において記載される。
【０２９４】
ＰＩ３Ｋ−δ阻害薬（ＣＡＬ−１０１）は血液学的悪性疾患を患う患者の第一相治験において評価され、不十分な予後の特徴を有する患者でＣＬＬの活性を示した。ＣＬＬにおいては、ＰＩ３Ｋ−δの阻害は、腫瘍細胞に直接影響を与えるだけでなく、また、その微小環境と相互に作用する腫瘍細胞の能力に影響を与える。この微小環境には、間質細胞、Ｔ細胞、ナース様細胞、ならびに他の腫瘍細胞との接触、およびこれらからの因子が含まれる。ＣＡＬ−１０１は、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、およびＣＸＣＬ１３を含む間質およびＴ細胞由来の因子の発現、ならびにこれらの因子に応えるＣＬＬ腫瘍細胞の能力を抑制する。ＣＬＬ患者におけるＣＡＬ−１０１治療は、急速なリンパ節低下およびリンパ球の循環中への再分布を誘発し、ＢＣＲを介して持続性生存シグナルに影響を与え、細胞生存率の低下、および細胞死の増加をもたらす。また、単一のＣＡＬ−１０１治療剤は、マントル細胞リンパ腫および難治性非ホジキンリンパ腫において活性であった（Ｆｕｒｍａｎ，  ＲＲ，  ｅｔ  ａｌ．  ５２ｎｄ  Ａｎｎｕａｌ  ＡＳＨ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ；  ２０１０  Ｄｅｃ  ４−７；  Ｏｒｌａｎｄｏ，  ＦＬ；  Ｈｏｅｌｌｅｎｒｉｅｇｅｌ， Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．  ５２ｎｄ  Ａｎｎｕａｌ  ＡＳＨ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ；  ２０１０  Ｄｅｃ  ４−７；  Ｏｒｌａｎｄｏ，  ＦＬ；  Ｗｅｂｂ，  ＨＫ，  ｅｔ  ａｌ．  ５２ｎｄ  Ａｎｎｕａｌ  ＡＳＨ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ；  ２０１０  Ｄｅｃ  ４−７；  Ｏｒｌａｎｄｏ，  ＦＬ；  Ｍｅａｄｏｗｓ，  ｅｔ  ａｌ．  ５２ｎｄ  Ａｎｎｕａｌ  ＡＳＨ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ；  ２０１０  Ｄｅｃ  ４−７；  Ｏｒｌａｎｄｏ，  ＦＬ；  Ｋａｈｌ，  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ．  ５２ｎｄ  Ａｎｎｕａｌ  ＡＳＨ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ；  ２０１０  Ｄｅｃ  ４−７；  Ｏｒｌａｎｄｏ，  ＦＬ；  Ｌａｎｎｕｔｔｉ  ＢＪ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ｂｌｏｏｄ  １１７（２）：５９１−４）。
【０２９５】
ＰＩ３Ｋ−δ阻害薬は、インビトロでＰＩ３Ｋ−δの陽性神経膠腫に対して活性を示した（Ｋａｓｈｉｓｈｉａｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｏｓｔｅｒ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ：  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １０２ｎｄ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ；  ２０１１  Ａｐｒ  ２−６；  Ｏｒｌａｎｄｏ，  ＦＬ）。ＰＩ３Ｋ−βは、ＰＴＥＮ腫瘍サプレッサーが変異した腫瘍において最も普通に活性化されるＰＩ３Ｋアイソフォームである（Ｗａｒｄ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．  １０（３）：２０７−１３）。腫瘍のこの部分集合において、ＰＩ３Ｋ−δ阻害薬での治療は、単独でまたは細胞傷害性薬剤と組み合わせて有効になり得る。
【０２９６】
ＰＩ３Ｋ−δ阻害薬が固体腫瘍において作用を有する別のメカニズムは、その微小環境との腫瘍細胞の相互作用を伴っている。ＰＩ３Ｋ−δ、ＰＩ３Ｋ−γおよびＰＩ３Ｋ−βは、腫瘍浸潤リンパ球、マクロファージ、および好中球を含む腫瘍を浸潤させる免疫細胞において発現される。ＰＩ３Ｋ−δ阻害薬は、腫瘍関連免疫細胞の機能を修正し、また、それらが、間質、腫瘍および互いからのシグナルに反応する仕方を修正し、そのようにして腫瘍細胞および転移に影響を与えることができる（Ｈｏｅｌｌｅｎｒｉｅｇｅｌ，Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．  ５２ｎｄ  Ａｎｎｕａｌ  ＡＳＨ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ；  ２０１０  Ｄｅｃ  ４−７；  Ｏｒｌａｎｄｏ，  ＦＬ）。
【０２９７】
ＰＩ３Ｋ−δはまた、内皮細胞において発現される。ＰＩ３Ｋ−δ選択的阻害薬で治療されたマウスの腫瘍が、放射線療法によってより容易に死滅することが示されている。この同じ検討において、毛細血管網形成がＰＩ３Ｋ阻害薬によって損なわれ、この欠損が放射線でより大きい死滅の一因となると仮定されている。ＰＩ３Ｋ−δ阻害薬は、腫瘍が間質細胞、免疫細胞および内皮細胞を含むその微小環境＊ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｍｅｎｔと相互に作用する仕方に影響を与え、それ自体で、または別の療法と併用する治療薬になり得る（Ｍｅａｄｏｗｓ，  ＳＡ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐａｐｅｒ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ：  ５２ｎｄ  Ａｎｎｕａｌ  ＡＳＨ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ；  ２０１０  Ｄｅｃ  ４−７；  Ｏｒｌａｎｄｏ，  ＦＬ；  Ｇｅｎｇ  Ｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６４（１４）：４８９３−９）。
【０２９８】
幾つかの実施形態において、限定されないが、１種類以上のＰＩ３キナーゼの機能低下に関連する疾患を含む病状を治療するために、化合物または医薬組成物を使用する方法が本明細書において提供される。ｐ１１０δキナーゼ活性によって媒介される症状および障害の詳説は、その全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれるＳａｄｕら、国際公開第０１／８１３４６号に述べられている。
【０２９９】
本明細書で提供される治療方法は、治療有効量の本明細書に開示の化合物を対象に投与することを含む。
【０３００】
幾つかの実施形態において、本開示は、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を対象に投与するステップを含む、前記対象の過剰増殖性障害を治療する方法に関する。幾つかの実施形態において、前記方法は、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、眼、網膜芽細胞腫、眼球内黒色腫、口腔および口腔咽頭、膀胱、胃、腹部、膵臓、膀胱、乳房、頸部、頭部、首、腎臓、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘発性癌などの癌の治療に関する。幾つかの実施形態において、前記方法は、皮膚（例えば乾癬）、再狭窄または前立腺の良性過形成（例えば前立腺肥大症（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。
【０３０１】
一実施形態において、対象の自己免疫疾患を含む炎症性障害を治療する方法が本明細書において提供される。本方法は、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を前記対象に投与することを含む。自己免疫疾患の例には、限定されないが、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、Ｏｒｄ甲状腺炎、天疱瘡＊ｏｅｍｐｈｉｇｕｓ、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、一時的動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られる）、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑および外陰部痛が含まれる。他の障害には、骨吸収障害および血栓症が含まれる。
【０３０２】
幾つかの実施形態において、ＰＩ３ＫのδアイソフォームがＰＩ３Ｋαおよび／またはβなどの他のＰＩ３Ｋアイソフォームより強く関係している障害または症状を治療する方法が本明細書において提供される。ＰＩ３Ｋ−δおよび／またはＰＩ３Ｋ−γの選択的阻害は、ＰＩ３Ｋαおよび／またはβを阻害するそれほど選択的でない化合物の使用に対して、改善された副作用プロファイルまたは細菌、ウイルスおよび／または真菌の感染を低減する能力における低下の減少などの利点を提供することができる。
【０３０３】
特定の実施形態において、対象（例えば哺乳動物）に、すべての他のタイプＩのＰＩ３キナーゼと比較してＰＩ３Ｋ−δおよび／またはＰＩ３Ｋ−γを選択的に阻害する、治療有効量の本明細書に開示の１つ以上の化合物を投与するステップを含む炎症性または自己免疫疾患の治療方法が提供される。ＰＩ３Ｋ−δおよび／またはＰＩ３Ｋ−γのそのような選択的阻害は、本明細書に記載の疾患または症状のいずれの治療にも有利になり得る。例えば、ＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、またはこれらに限定されないが、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡または移植片対宿主病を含む望ましくない免疫反応に関係する疾患に関連する炎症性反応を阻害することができる。ＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害は、さらに、細菌、ウイルスおよび／または真菌感染を低減する能力を同時に低減することなく、炎症性または望ましくない免疫反応の低減をもたらすことができる。ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γ両方の選択的阻害は、ＰＩ３Ｋ−δまたはＰＩ３Ｋ−γのみを選択的に阻害する阻害薬によってもたらされるよりも高い度合いで対象の炎症性反応を阻害するのに有利となり得る。一態様において、主題方法の１つ以上は、インビボでの抗原特異的な抗体産生を、約２倍、３倍、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７５０倍または約１０００倍以上低減するのに有効である。別の態様において、主題方法の１つ以上は、インビボでの抗原特異的なＩｇＧ３および／またはＩｇＧＭ産生を、約２倍、３倍、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７５０倍または約１０００倍以上低減するのに有効である。
【０３０４】
一態様において、主題方法の１つ以上は、限定されないが、関節の腫脹の低減、血清抗コラーゲンレベルの低減ならびに／または骨吸収、軟骨損傷、パンヌスおよび／もしくは炎症などの関節の病態の低減を含む関節リューマチ＊ｒｈｕｅｍａｔｏｉｄに伴う症候を緩和するのに有効である。別の態様において、主題方法は、足首の炎症を少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％または約７５％〜９０％低減するのに有効である。別の態様において、主題方法は、膝の炎症を少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％または約７５％〜９０％以上低減するのに有効である。さらに別の態様において、主題方法は、血清抗タイプＩＩコラーゲンレベルを少なくとも約１０％、１２％、１５％、２０％、２４％、２５％、３０％、３５％、５０％、６０％、約７５％、８０％、８６％、８７％または約９０％以上低減するのに有効である。別の態様において、主題方法は、足首の組織病理スコアを約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％以上低減するのに有効である。さらに別の態様において、主題方法は、膝の組織病理スコアを約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％以上低減するのに有効である。
【０３０５】
他の実施形態において、限定されないが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患を含む呼吸器疾患を治療するために、化合物または医薬組成物を使用する方法が本明細書において提供される。例えば、これらの方法は、閉塞性肺疾患を治療するために提供される。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気道閉塞または気流制限を特徴とする気道疾患の群の包括的用語である。この包括的用語に含まれる症状は、慢性気管支炎、肺気腫および気管支拡張症を含むが、これらに限定されない。
【０３０６】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、喘息の治療に使用される。また、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、内毒血症および敗血症の治療に使用することができる。一実施形態において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、関節リウマチ（ＲＡ）の治療に使用される。さらに別の実施形態において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、接触性またはアトピー性皮膚炎の治療に使用される。接触性皮膚炎には、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触じん麻疹、全身性接触性皮膚炎などが含まれる。刺激性皮膚炎は、特定物質に敏感になっている皮膚の上に、過多の物質が使用される場合に生じ得る。時に湿疹と呼ばれるアトピー性皮膚炎は、皮膚炎の一種であるアトピー性皮膚疾患である。
【０３０７】
幾つかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を対象に投与するステップを含む、前記対象の脈管形成または血管形成に関する疾患を治療する方法を提供する。幾つかの実施形態において、前記方法は、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌から選択される疾患の治療のための方法である。
【０３０８】
本明細書に開示の方法に従って、本明細書に開示の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を用いて治療できる患者には、例えば、以下を有すると診断された患者が含まれるが、これらに限定されない。乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化症；ＢＰＨ；乳腺の管組織の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状癌および炎症性乳房癌などの乳房癌；卵巣の腺癌および卵巣から腹腔に転位した腺癌などの上皮卵巣腫瘍を含む卵巣癌；子宮癌；扁平上皮細胞癌および腺癌を含む頸部上皮における線癌などの子宮頚癌；腺癌または骨に転移した腺癌＊ａｄｅｎｏｃａｒｉｎｏｍａから選択される前立腺癌などの前立腺癌；膵臓管組織の類上皮癌＊ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｄおよび膵臓管の腺癌などの膵臓癌；膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌および小細胞癌などの膀胱癌；急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）などの白血病；骨癌；扁平上皮細胞癌、腺癌および未分化大細胞癌に分割される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ならびに小細胞肺癌などの肺癌；基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌および時に扁平上皮細胞癌に進展する皮膚状態である日光角化症などの皮膚癌；眼網膜芽細胞腫；皮膚または眼内（目）黒色腫；原発性肝癌癌（肝臓から始まる癌）；腎臓癌；乳頭、濾胞、髄質および未分化などの甲状腺癌；びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽細胞リンパ腫および小型非切れ込み核細胞性リンパ腫などのＡＩＤＳ関連リンパ腫；カポジ肉腫；肝炎Ｂウイルス（ＨＢＶ）、肝炎Ｃウイルス（ＨＣＶ）および肝細胞癌を含むウイルス誘発性癌；ヒト白血球ウイルス−タイプ１（ＨＴＬＶ−１）および成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；ならびにヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および子宮頚癌；神経膠腫（星状細胞腫、未分化星状細胞腫または多形神経膠芽腫）、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン腫および髄芽腫を含む、原発性脳腫瘍などの中枢神経系癌（ＣＮＳ）；聴神経腫ならびに神経線維腫およびシュワン腫を含む悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓ  ｃｙｔｏｍａ）、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｍａ）、悪性髄膜腫、悪性中皮腫ならびに悪性ミューラー管混合腫瘍などの末梢神経系（ＰＮＳ）癌；下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌および口腔咽頭癌などの口腔および口腔咽頭癌；リンパ腫、胃の間質腫瘍およびカルチノイド腫瘍などの胃癌；精上皮腫および非セミノーマを含む胚細胞性腫瘍（ＧＣＴ）ならびにライディッヒ細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍などの精巣癌；胸腺腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍などの胸腺癌；直腸癌；ならびに結腸癌。
【０３０９】
幾つかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を対象に投与するステップを含む、前記対象の糖尿病を治療する方法に関する。
【０３１０】
さらに、本明細書において記載の化合物は座瘡を治療するために使用することができる。
【０３１１】
さらに、本明細書に記載の化合物は、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症の治療に使用することができる。動脈硬化症は、中動脈または大動脈の何らかの硬化を説明する一般用語である。アテローム性動脈硬化症は、具体的には粥状斑による動脈の硬化である。
【０３１２】
さらに、本明細書に記載の化合物は、糸球体腎炎の治療に使用することができる。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする、原発性または続発性自己免疫腎臓疾患である。これは無症候性のことがあり、または血尿および／もしくはタンパク尿を発症することがある。多くの認識されている種類があり、急性、亜急性または慢性糸球体腎炎に類別される。その原因は、感染性（細菌、ウイルスまたは寄生性病原体）、自己免疫性または腫瘍随伴性である。
【０３１３】
さらに、本明細書に記載の化合物は、滑液包炎、狼瘡、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、ｏｒｄ甲状腺炎、骨関節症＊ｏｓｔｈｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ、網膜ブドウ膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、一時的動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎または外陰炎の治療に使用することができる。
【０３１４】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を対象に投与するステップを含む、前記対象の心臓血管疾患を治療する方法が本明細書において提供される。心血管状態の例には、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞および頸動脈閉塞性疾患が含まれる。
【０３１５】
別の態様において、白血球の機能を破壊するまたは破骨細胞の機能を破壊する方法が本明細書において提供される。本方法は、白血球または破骨細胞を、機能破壊量の本明細書に開示の化合物と接触させるステップを含む。
【０３１６】
別の態様において、主題化合物または医薬組成物の１つ以上を対象の眼に投与することによって、眼疾患を治療する方法が提供される。
【０３１７】
点眼剤、眼内注射、硝子体内注射により、局所に、または薬物溶出デバイス、マイクロカプセル、埋込体もしくはマイクロ流体デバイスの使用によって、本明細書において提供される化合物を投与する方法をさらに提供する。幾つかの場合、本明細書に開示の化合物は、界面膜で囲まれた油性核を有するコロイド粒子を含む油と水の乳剤などの、化合物の眼球内浸透度を増大させる担体または賦形剤と共に投与される。局所、結膜下、眼周囲、眼球後方、テノン嚢下、前房内、硝子体内、眼内、網膜下、強膜近傍および脈絡上投与を含む、眼へのすべての局所経路を使用することができると企図される。限定されないが、静脈内、皮下および経口送達を含め、全身的または非経口投与が可能であり得る。投与の例示的方法は、溶液もしくは縣濁液の硝子体内もしくはテノン嚢下注射または生体分解性もしくは非生体分解性装置の硝子体内もしくはテノン嚢下留置または溶液もしくは縣濁液の局所眼内投与またはゲルもしくはクリーム製剤の後強膜近傍投与によるものである。
【０３１８】
幾つかの場合、コロイド粒子は、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステルまたはステアリン酸ポリオキシルなどの少なくとも１種のカチオン性薬剤および少なくとも１種の非イオン性界面活性剤＊ｓｕｆａｃｔａｎｔを含む。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、アルキルアミン、第３級アルキルアミン、第４級アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン性化合物またはこれらの混合物である。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジンまたはこれらの混合物などのビグアニジン塩である。幾つかの場合、第４級アンモニウム化合物は、ベンザルコニウムハロゲン化物、ラウラコニウムハロゲン化物、セトリミド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、テトラデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、ドデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セトリモニウムハロゲン化物、ベンゼトニウムハロゲン化物、ベヘンアルコニウムハロゲン化物、セタルコニウムハロゲン化物、セテチルジモニウム（ｃｅｔｅｔｈｙｌｄｉｍｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、セチルピリジニウムハロゲン化物、ベンゾドデシニウムハロゲン化物、クロラリルメテンアミン（ｃｈｌｏｒａｌｌｙｌｍｅｔｈｅｎａｍｉｎｅ）ハロゲン化物、ミリスチルアルコニウムハロゲン化物、ステアラルコニウムハロゲン化物またはこれらの２種以上の混合物である。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、ベンザルコニウム塩化物、ラウラコニウム塩化物、ベンゾドデシニウム臭化物、ベンゼトニウム＊ｂｅｎｚｅｔｈｅｎｉｕｍ塩化物、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム臭化物、テトラデシルトリメチルアンモニウム臭化物、ドデシルトリメチルアンモニウム臭化物またはこれらの２種以上の混合物である。幾つかの場合、油相は、鉱油および軽油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ヤシ油；水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油または水素化大豆油を含む水素化油；ポリオキシル＊ｐｏｌｕｏｘｙｌ−４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル−６０水素化ヒマシ油またはポリオキシル−１００水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
【０３１９】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の有効量の化合物とＰＩ３Ｋキナーゼを接触させることにより、キナーゼ活性を調節する方法が本明細書において提供される。調節は、キナーゼ活性を阻害または活性化することであり得る。幾つかの実施形態において、溶液中の本明細書に開示の有効量の化合物とキナーゼを接触させることにより、キナーゼ活性を阻害する方法が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、関心のあるキナーゼを発現する細胞、組織、器官を接触させることによって、キナーゼ活性を阻害する方法が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の有効量の化合物を対象に投与することにより、対象におけるキナーゼ活性を阻害する方法が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、阻止百分率は、約２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を上回る。
【０３２０】
幾つかの実施形態において、キナーゼは、脂質キナーゼまたはプロテインキナーゼである。幾つかの実施形態において、キナーゼは、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、ＰＩ３キナーゼδなどの異なるアイソフォームを含むＰＩ３キナーゼ；ＤＮＡ−ＰＫ；ｍＴｏｒ；Ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、エフリン受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）；ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）；ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）；ＲＥＴ；ＡＴＭ；ＡＴＲ；ｈＳｍｇ−１；Ｈｃｋ；Ｓｒｃ；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；ＫＩＴ；インスリン＊Ｉｎｕｌｓｉｎ受容体（ＩＲ）およびＩＧＦＲから選択される。
【０３２１】
幾つかの実施形態において、ＰＩ３キナーゼの活性を調節するのに十分な量の本明細書に開示の化合物とＰＩ３キナーゼを接触させることによってＰＩ３キナーゼ活性を調節する方法が本明細書に開示される。調節は、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害または活性化することであり得る。幾つかの実施形態において、ＰＩ３キナーゼの活性を阻害するのに十分な＊ｃｕｆｆｉｃｉｅｎｔ量の本明細書に開示の化合物とＰＩ３キナーゼを接触させることによってＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法が本明細書において提供される。そのような阻害は、溶液中で、１つ以上のＰＩ３キナーゼを発現する細胞内で、１つ以上のＰＩ３キナーゼを発現する細胞を含む組織内で、または１つ以上のＰＩ３キナーゼを発現する有機体内で行うことができる。幾つかの実施形態において、対象（ヒトなどの哺乳動物を含む）のＰＩ３キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に開示の化合物と前記対象を接触させることによって、前記対象のＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法が本明細書において提供される。
【０３２２】
幾つかの実施形態において、他の経路、または同じ経路の他の成分を、または重複している標的酵素の組をも、調節すると知られている薬剤を、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体と組み合わせて使用する併用療法のための方法が本明細書において提供される。一態様において、そのような療法は、相乗的または相加的治療効果を得るために、主題化合物と化学療法剤、治療抗体および放射線治療との組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０３２３】
一態様において、本明細書に開示の化合物または医薬組成物は、ＩｇＥの産生または活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与される場合、相乗的または相加的効果をもたらすことができる。そのような組み合わせは、１つ以上のＰＩ３Ｋδ阻害薬の使用に関連する高レベルのＩｇＥの望ましくない作用を、その種の作用が生じる場合には低減することができる。このことは特に、関節リウマチなどの自己免疫および炎症性障害（ＡＩＩＤ）の治療に有用となり得る。さらに、ｍＴＯＲの阻害薬と組み合わせた本明細書に開示のＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋδ／γ阻害薬の投与は、ＰＩ３Ｋ経路の阻害強化によって相乗効果を示すこともできる。
【０３２４】
別個であるが関連の態様においては、ＰＩ３Ｋδ阻害薬およびＩｇＥの産生または活性を阻害する薬剤を投与するステップを含む、ＰＩ３Ｋδに関連する疾患の併用治療が本明細書において提供される。他の例示的ＰＩ３Ｋδ阻害薬を、この組み合わせに適用することができ、こうした阻害薬は、例えば米国特許第６，８００，６２０号に記載されている。そのような併用治療は、関節リウマチを含むが、これに限定されない自己免疫および炎症性疾患（ＡＩＩＤ）の治療に特に有用である。
【０３２５】
ＩｇＥの産生を阻害する薬剤は、当業界で公知であり、限定されないが、ＴＥＩ−９８７４、２−（４−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ナフチルオキシ）フェニルアセトアミド）安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（すなわちラパログ（ｒａｐａｌｏｇ））、ＴＯＲＣ１阻害薬、ＴＯＲＣ２阻害薬、ならびにｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２を阻害する任意の他の化合物の１つ以上が含まれる。ＩｇＥの活性を阻害する薬剤には、例えばオマリズマブおよびＴＮＸ−９０１などの、例えば抗ＩｇＥ抗体が含まれる。
【０３２６】
自己免疫疾患の治療では、主題化合物または医薬組成物を、限定されないが、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標）を含む一般に処方されている薬物と組み合わせて使用することができる。呼吸器疾患の治療では、主題化合物または医薬組成物を、限定されないがＸｏｌａｉｒ（登録商標）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）およびＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）を含む一般に処方されている薬物と組み合わせて投与することができる。
【０３２７】
本明細書に開示の化合物は、脳脊髄炎、喘息および本明細書に記載の他の疾患などの炎症症状の症候を軽減する作用をする他の薬剤と組み合わせて製剤化または投与することができる。これらの薬剤には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトン、トルメチンなどが含まれる。コルチコステロイドは、炎症を低減し、免疫系の活性を抑制するために使用される。この種類の例示の薬物は、プレドニゾンである。クロロキン（Ａｒａｌｅｎ）またはヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）も、狼瘡を有する幾つかの個体に使用することができる。これらは、狼瘡の皮膚および関節症候に対して処方され得る。アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）は、炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えばメトトレキセートおよびシクロスポリンは、狼瘡の症候を制御するために使用される。抗凝固剤は、血液が急速に凝固するのを防止するために使用される。これらは、血小板が粘着するのを防止する非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン／クマディンにわたる。
【０３２８】
別の態様において、本明細書に開示のある量の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、ある量の抗癌剤（例えば生物学的化学療法剤）と組み合わせて含む、対象の異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物が本明細書において提供される。現在、多くの化学療法剤が当業界で公知であり、本明細書に開示の化合物と組み合わせて使用することができる。
【０３２９】
幾つかの実施形態において、化学療法剤は、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、増殖因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体反応修飾物質、抗ホルモン剤、血管形成阻害薬および抗アンドロゲン薬から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害性薬剤ならびにＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）およびアドリアマイシンなどの非ペプチド小分子、ならびに多数の化学療法剤である。化学療法剤の非限定的な例には、チオテパおよびシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド＊ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅおよびトリメチロールメラミン＊ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅを含むエチレンイミンおよびメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスアミン、メクロレスアミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア＊ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝物質；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎物質；フロリン酸などの葉酸補充物質；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．Ｒ（商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−ＰｏｕｌｅｎｃＲｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；およびＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（パクリタキセルタンパク質結合粒子）；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；ならびに上記の任意の薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。適切な化学療法細胞調整剤として、例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲン薬；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬；クロランブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害薬ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）などの、腫瘍へのホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。所望の場合には、本発明の化合物または医薬組成物は、ハーセプチン（登録商標）、アバスチン（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（アービタックス）（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキサン）（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（タキソール）（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（アリミデックス）（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（タキソテール）（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバ��ン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬、抗腫瘍生成の薬草、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗腫瘍薬、ジクロル酢酸、ディスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エキシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルートテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー、ピクサントロン、プロテアソーム阻害薬、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バディメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６およびゾスキダルなどの一般に処方されている抗癌薬と組み合わせて使用することができる。
【０３３０】
幾つかの実施形態において、化学療法薬がＩＰＩ−９２６（米国特許第７，８１２，１６４号を参照）を含むが、これに限定されないヘッジホッグ阻害薬から選択される。他の適切なヘッジホッグ阻害薬は、例えば、米国特許第７，２３０，００４号、米国特許出願公開第２００８／０２９３７５４号、米国特許出願公開第２００８／０２８７４２０号、および米国特許出願公開第２００８／０２９３７５５号に記載され開示されたものに含まれ、その全開示は参照によって本明細書に組み込まれる。他の適切なヘッジホッグ阻害薬の例は、米国特許出願公開第２００２／０００６９３１号、米国特許出願公開第２００７／００２１４９３号および米国特許出願公開第２００７／００６０５４６号、ならびに国際公開第２００１／１９８００号、国際公開第２００１／２６６４４号、国際公開第２００１／２７１３５号、国際公開第２００１／４９２７９号、国際公開第２００１／７４３４４号、国際公開第２００３／０１１２１９号、国際公開第２００３／０８８９７０号、国際公開第２００４／０２０５９９号、国際公開第２００５／０１３８００号、国際公開第２００５／０３３２８８号、国際公開第２００５／０３２３４３号、国際公開第２００５／０４２７００号、国際公開第２００６／０２８９５８号、国際公開第２００６／０５０３５１号、国際公開第２００６／０７８２８３号、国際公開第２００７／０５４６２３号、国際公開第２００７／０５９１５７号、国際公開第２００７／１２０８２７号、国際公開第２００７／１３１２０１号、国際公開第２００８／０７０３５７号、国際公開第２００８／１１０６１１号、国際公開第２００８／１１２９１３号、および国際公開第２００８／１３１３５４号に記載されているものを含む。ヘッジホッグ阻害薬のさらなる例は、ＧＤＣ−０４４９（ＲＧ３６１６またはビスモデギブとしても知られる）（例えば、Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆ  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２００９；  ３６１（１２）：１１６４−７２；Ｒｏｂａｒｇｅ  Ｋ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．  ２００９；  １９（１９）：５５７６−８１；  Ｙａｕｃｈ，  Ｒ．  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２６：  ５７２−５７４；  Ｓｃｉｅｎｃｅｘｐｒｅｓｓ：  １−３  （１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１１７９３８６）；  Ｒｕｄｉｎ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６１−３６６  （１０．１０５６／ｎｅｊｍａ０９０２９０３）に記載されている）；ＢＭ−８３３９２３（ＸＬ１３９としても知られる）（例えば、Ｓｉｕ  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１０；  ２８：１５ｓ  （ｓｕｐｐｌ；  ａｂｓｔｒ  ２５０１）；およびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  Ｎｏ．  ＮＣＴ００６７０１８９ｌに記載されている）；ＬＤＥ−２２５（例えば、Ｐａｎ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＣＳ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１０；  １（３）：  １３０−１３４に記載されている）；ＬＥＱ−５０６（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  Ｎｏ．  ＮＣＴ０１１０６５０８に記載されている）；ＰＦ−０４４４９９１３（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  Ｎｏ．  ＮＣＴ００９５３７５８に記載されている）；ヘッジホッグ経路アンタゴニスト（米国特許出願公開第２０１０／０２８６１１４号に開示されている）；ＳＭＯｉ２−１７（例えば、米国特許出願公開第２０１０／００９３６２５号に記載されている）；ＳＡＮＴ−１およびＳＡＮＴ−２（例えば、Ｒｏｍｉｎｇｅｒ  Ｃ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２００９；  ３２９（３）：９９５−１００５に記載されている）；１−ピペラジニル−４−アリールフタラジンまたはその類似体（Ｌｕｃａｓ  Ｂ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１０；  ２０（１２）：３６１８−２２に記載されている）を含むが、これらに限定されない。
【０３３１】
幾つかの実施形態において、化学療法薬はＨＳＰ９０阻害薬から選択される。ＨＳＰ９０阻害薬は、ゲルダナマイシン誘導体、例えば、ベンゾキノンまたはヒドロキノン＊ｈｙｇｒｏｑｕｉｎｏｎｅアンサマイシンＨＳＰ９０阻害薬＊ｉｎｈｂｉｔｏｒ（例えば、ＩＰＩ−４９３および／またはＩＰＩ−５０４）であってもよい。ＨＳＰ９０阻害薬の非限定的な例は、ＩＰＩ−４９３、ＩＰＩ−５０４  １７−ＡＡＧ（タネスピマイシンまたはＣＮＦ−１０１０としても知られる）、ＢＩＩＢ−０２１（ＣＮＦ−２０２４）、ＢＩＩＢ−０２８、ＡＵＹ−９２２（ＶＥＲ−４９００９としても知られる）、ＳＮＸ−５４２２、ＳＴＡ−９０９０、ＡＴ−１３３８７、ＸＬ−８８８、ＭＰＣ−３１００、ＣＵ−０３０５、１７−ＤＭＡＧ、ＣＮＦ−１０１０、Ｍａｃｂｅｃｉｎ（例えば、Ｍａｃｂｅｃｉｎ  Ｉ、Ｍａｃｂｅｃｉｎ  ＩＩ）、ＣＣＴ−０１８１５９、ＣＣＴ−１２９３９７、ＰＵ−Ｈ７１，またはＰＦ−０４９２８４７３（ＳＮＸ−２１１２）を含む。
【０３３２】
幾つかの実施形態において、化学療法薬は、ＰＩ３Ｋ阻害薬（例えば、本明細書に開示のＰＩ３Ｋ阻害薬および本明細書において開示されないＰＩ３Ｋ阻害薬を含む）から選択される。幾つかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害薬はＰＩ３Ｋのデルタおよびガンマアイソフォームの阻害薬である。幾つかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害薬はＰＩ３Ｋのアルファアイソフォームの阻害薬である。他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害薬は、ＰＩ３Ｋの１つ以上のアルファ、ベータ、デルタおよびガンマアイソフォームの阻害薬である。組み合わせて使用することができる例示のＰＩ３Ｋ阻害薬は、例えば、国際公開第２０１０／０３６３８０号；国際公開第２０１０／００６０８６号、国際公開第０９／１１４８７０号、国際公開第０５／１１３５５６号に記載されている。医薬組成物と組み合わせて使用することができる追加のＰＩ３Ｋ阻害薬は、ＧＳＫ  ２１２６４５８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−０９４１、サノフィＸＬ１４７、ＸＬ７５６、ＸＬ１４７、ＰＦ−４６９１５０３２、ＢＫＭ  １２０、ＣＡＬ−１０１、ＣＡＬ２６３、ＳＦ１１２６、ＰＸ−８８６、および二重ＰＩ３Ｋ阻害薬（例えば、ノバルティスＢＥＺ２３５）を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害薬はイソキノリノンである。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害薬はＩＰＩ−１４５またはその誘導体である。他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害薬は、ＩＮＫ１１１７またはその誘導体である。
【０３３３】
幾つかの実施形態において、対象の異常な細胞増殖の阻害、または過剰増殖性障害の治療において、本化合物または医薬組成物を放射線療法と組み合わせて使用する方法が本明細書において提供される。放射線療法を投与する技法は当業界で公知であり、これらの技法を本明細書に記載の併用療法において用いることができる。この併用療法における本明細書に開示の化合物の投与は、本明細書において記載のように決定することができる。
【０３３４】
放射線療法は、限定されないが、体外照射療法、体内照射療法、内部照射療法、定位放射線照射、全身性放射線療法、放射線治療および恒久的または一時的組織内近接照射療法（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ）を含む幾つかの方法の１つまたはそれらの方法の組み合わせによって施用することができる。「近接照射療法」という用語は、本明細書で使用される場合、体内の腫瘍または他の増殖性組織疾患部位またはその周りに挿入された、空間的に密閉された放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２およびＬｕの放射性同位体）への曝露を含むものである。本明細書に開示の細胞調整剤として使用するのに適した放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。限定されない例として、放射線源は、固体供給源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体供給源としてのＩ−１２５などの放射性核種、または光子、β粒子、γ放射線もしくは他の放射線を放出する他の放射性核種であってよい。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の何らかの溶液から製造した流体、例えばＩ−１２５もしくはＩ−１３１の溶液であってよく、または放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０などの固体放射性核種の小粒子を含有する適切な流体のスラリーを使用して製造することができる。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性微粒子に埋め込むことができる。
【０３３５】
いかなる理論にも制約されないが、本明細書に開示の化合物は、異常細胞を死滅させ、および／またはその増殖を阻害するために、放射線を用いる治療に対するそのような細胞の感受性を高めることができる。したがって、放射線を用いる治療に対して異常細胞を感作するのに有効な量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を対象に投与することを含む、放射線を用いる治療に対して対象の異常細胞を感作する方法が本明細書において提供される。この方法における化合物、形態、塩の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認する手段に従って求めることができる。
【０３３６】
本明細書に開示の化合物または医薬組成物は、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害薬および抗増殖剤、解糖阻害薬、または自食作用阻害薬から選択される、ある量の１つ以上の物質と組み合わせて使用することができる。
【０３３７】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテアーゼ２）阻害薬、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテアーゼ＊ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｉｅｎａｓｅ９）阻害薬およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害薬などの抗血管形成剤を、本明細書に開示の化合物および本明細書に記載の医薬組成物と組み合わせて使用することができる。抗血管形成剤は、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、およびベバシズマブを含む。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害薬の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブおよびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の例は、国際公開第９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、国際公開第９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、国際公開第９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、国際公開第９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、国際公開第９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、国際公開第９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、国際公開第９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、国際公開第９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）および欧州特許第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらのすべてが、参照によってその全体が本明細書に取り込まれる。幾つかの実施形態において、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害薬は、ＭＭＰ−１を阻害する活性を殆どまたは全く持たない阻害薬である。他の実施形態は、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）と比較して、ＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するものを含む。ＭＭＰ阻害薬の幾つかの非限定的な例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５およびＲＳ１３−０８３０である。
【０３３８】
自食作用阻害薬には、限定されないが、クロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（プラキニル）（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、タイプ２Ａまたはタイプ１のタンパク質ホスファターゼを阻害する自食作用抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体および、アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシドおよびビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が含まれる。さらに、限定されないが（自食作用に影響を与える）ＡＴＧ５を含むタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡを使用することもできる。
【０３３９】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体、または同位体標識付けしたその誘導体の量と、心血管疾患の治療のための１つ以上の治療剤使用の量とを含む、対象の心血管疾患を治療する方法および／または医薬組成物が本明細書に開示される。
【０３４０】
心血管疾患適用での使用のための例示的薬剤は、抗血栓剤、例えばプロスタサイクリンおよびサリチラート、血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）およびアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗血小板薬、例えばアセチル−サリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドグレル＊ｃｌｏｐｉｄｒｏｇｅｌ、血管拡張剤、例えば硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬、抗増殖剤、例えばコルヒチンおよびアルキル化剤、挿入剤、増殖調節因子（インターロイキン、トランスフォーミング増殖因子−βおよび血小板由来増殖因子の同属体など）、増殖因子に対するモノクローナル抗体、抗炎症剤、ステロイド剤および非ステロイド剤の両方および血管緊張、機能、動脈硬化および治療処置後の血管または器官損傷に対する治癒反応を調節することができるその他の薬剤である。抗生物質を組み合わせてまたは被覆して含有させることができる。さらに、被覆は、血管壁内で局所的に治療送達するために使用することができる。活性成分を膨潤性ポリマーに組み込むことによって、活性薬物がポリマーの膨張時に放出されるようになる。
【０３４１】
本明細書に記載の化合物は、滑沢剤としても知られる液体または固形の組織壁と組み合わせて製剤化または投与し得る。組織壁の例には、限定されないが、多糖、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシードおよびヒアルロン酸が含まれる。
【０３４２】
本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与され得る医薬には、吸入により有効に送達される任意の適切な薬物、例としては、鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ；狭心症調製物、例えばジルチアゼム；抗アレルギー薬、例えばクロモグリケイト、ケトチフェンまたはネドクロミル；抗感染薬、例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンまたはペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン；抗炎症剤、例えばベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニドまたはフルチカゾン；鎮咳薬、例えばノスカピン；気管支拡張剤、例えばエフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール；利尿薬、例えばアミロリド；抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；キサンチン、例えばアミノフィリン、コリンテオフィリネート、リシンテオフィリネートまたはテオフィリン；および治療用タンパク質およびペプチド、例えばインスリンまたはグルカゴンが含まれる。薬剤の活性および／または安定性を最適化するために、適宜、塩（例えばアルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）の形態でまたはエステル（例えば低級アルキルエステル）として薬剤を使用し得ることは、当業者にとって明白であろう。
【０３４３】
併用療法に有用なその他の例示的治療剤には、限定されないが、上述のような薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンおよびそれらの放出因子、甲状腺および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびそれらの合成類似体；副腎皮質ホルモン、インスリン、経口血糖降下剤および膵島の薬理の合成および作用の阻害薬、石灰化および骨代謝に影響を及ぼす薬剤；カルシウム、ホスファート、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン、例えば水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、ＫおよびＥ、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部および／または自律神経節において作用する薬剤；カテコラミン、交感神経興奮様薬およびアドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；および５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニストおよびアンタゴニストが含まれる。
【０３４４】
治療剤には、疼痛および炎症のための薬剤、例えば、ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンおよびブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解の生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、鎮痛解熱薬、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘発型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害薬、誘発型シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害薬、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、液性および細胞免疫反応に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリンアゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャンネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、膜安定化剤およびロイコトリエン阻害薬なども含まれ得る。
【０３４５】
本明細書において企図されるさらなる治療剤には、利尿薬、バソプレシン、腎臓の水保持に影響を及ぼす薬剤、レニン、アンジオテンシン、心筋虚血の治療に有用な薬剤、降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療剤および脂質異常症の治療剤が含まれる。
【０３４６】
企図されるその他の治療剤には、胃酸性度の制御に使用される薬物、消化性潰瘍の治療のための薬物、胃食道逆流性疾患の治療のための薬物、運動促進薬、制吐薬、過敏性腸症候群に使用される薬物、下痢に使用される薬物、便秘に使用される薬物、炎症性腸疾患に使用される薬物、胆道疾患に使用される薬物、膵臓疾患に使用される薬物が含まれる。治療剤は、原虫感染症を治療するために使用されるもの、マラリア、アメーバ症、ランブル鞭毛虫症、トリコモナス症、トリパノソーマ症および／またはリーシュマニア症を治療するために使用される薬物、および／または、蠕虫病の化学療法で使用される薬物を含むが、これらに限定されない。その他の治療剤には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロンおよび尿路感染症のための薬物、ペニシリン、セファロスポリンおよびその他のβ−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬物、タンパク質合成阻害薬、結核、マイコバクテリウムアビウムコンプレックス病およびライ病の化学療法で使用される薬物、抗真菌剤、非レトロウイルス剤および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤を含むが、これらに限定されない。
【０３４７】
主題化合物と組み合わせることができる治療抗体の例には、限定されないが、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）およびその他の抗体（アレムツズマブ、ベバシズマブおよびゲムツズマブなど）が含まれる。
【０３４８】
さらに、免疫調節のために使用される治療剤、例えば免疫調節剤、免疫抑制剤、寛容原および免疫増強薬などが本明細書の方法で企図されている。さらに、血液および造血器官において作用する治療剤、造血剤、増殖因子、ミネラルおよびビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤および抗血小板薬である。
【０３４９】
腎臓癌を治療するために、本明細書に開示の化合物をソラフェニブおよび／またはアバスチンと組み合わせることができる。子宮内膜疾患を治療するために、本明細書に開示の化合物をドキソルビシン、タキソテール（タキソール）および／またはシスプラチン（カルボプラチン）と組み合わせることができる。卵巣癌を治療するために、本明細書に開示の化合物をシスプラチン（カルボプラチン）、タキソテール、ドキソルビシン、トポテカン、および／またはタモキシフェンと組み合わせることができる。乳癌を治療するために、本明細書に開示の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン（カペシタビン）、タモキシフェン、レトロゾール、タルセバ、ラパチニブ、ＰＤ０３２５９０１、アバスチン、ハーセプチン、ＯＳＩ−９０６および／またはＯＳＩ−９３０と組み合わせることができる。肺癌を治療するために、限定されないが本発明の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、タルセバ、ＰＤ０３２５９０１および／またはアバスチンと組み合わせることができる。
【０３５０】
主題化合物と組み合わせることができるさらなる治療剤は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  “Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈａｒｄｍａｎ，  Ｌｉｍｂｉｒｄ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ  またはｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（これら両者とも、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。
【０３５１】
本明細書に記載の化合物は、治療されている状態に依存して、本明細書に開示の薬剤またはその他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は上述のその他の薬剤と共投与される。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物を第２の薬剤と同時にまたは個別に投与することができる。この併用投与には、同じ剤形での２種の薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与および個別の投与が含まれ得る。すなわち、本明細書に記載の化合物および上述の薬剤の何れも、同じ剤形中で一緒に製剤化し、同時に投与することができる。代替として、本明細書に開示の化合物および上述の薬剤の何れかを、両薬剤が個別の製剤中に存在するようにして、同時に投与することができる。別の代替法において、本明細書に開示の化合物は、前述の何れかの薬剤の直後に投与するかまたはその逆の順序で投与することもできる。個別投与プロトコルにおいて、本明細書に開示の化合物および何れかの上述の薬剤を、数分間あけてまたは数時間あけてまたは数日間あけて投与することができる。
【０３５２】
本明細書に開示の化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする何らかの方法により実施することができる。本明細書に開示の化合物の有効量は、同様の有用性を有する薬剤の許容される投与方式（直腸、口腔、鼻腔内および経皮経路を含む）の何れかによって、動脈内注射によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的に、吸入剤として、またはステントなどの含浸もしくは被覆済みデバイス、例えば動脈挿入円筒型ポリマーを介して、単回または複数回投与の何れかで投与することができる。
【０３５３】
本明細書に開示の化合物が１つ以上の薬剤を含む組成物中で投与され、その薬剤の半減期が本明細書に開示の化合物よりも短い場合、その薬剤および本明細書に開示の化合物の単位投与剤形を適宜調節することができる。
【０３５４】
以下で提供される実施例および調製例により、本明細書に開示の化合物およびそのような化合物の調製方法をさらに示し、例示する。本開示の範囲は、以下の実施例および調製例の範囲により何ら限定されないことを理解されたい。以下の実施例において、キラル中心を１個有する分子は、別段の指示がない限り、ラセミ混合物として存在する。キラル中心を２個以上有する分子は、別段の指示がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者にとって公知の方法によって得ることができる。
実施例
生物学的活性評価
【０３５５】
本明細書において記載の化合物の活性は、以下の手順ならびに以下の実施例に記載の手順によって決定することができる。キナーゼの活性は、γ−３３Ｐ−ＡＴＰからのγ−３３Ｐ−リン酸を、Ｎ−末端Ｈｉｓ標識化基質上に組み込み、大腸菌において発現させ、常法によってキナーゼの存在下で精製し、それを測定することによって評価する。アッセイは、９６ウェルのポリプロピレンプレート内で実施する。インキュベーション混合物（１００μＬ）は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのβ−グリセロールリン酸、１００μＭのオルトバナジン酸Ｎａ、５ｍＭのＤＴＴ、５ｎＭのキナーゼおよび１μＭの基質から構成される。阻害薬をＤＭＳＯに懸濁し、対照を含むすべての反応を、１％ＤＭＳＯの最終濃度で実施する。１０μＭのＡＴＰ（０．５μＣｉ  γ−３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルと共に）を添加することによって反応を開始し、周囲温度で４５分間インキュベートする。等体積の２５％ＴＣＡを添加して反応を停止し、タンパク質を沈殿させる。沈殿したタンパク質を、ガラス繊維Ｂフィルタープレート上に捕捉し、Ｔｏｍｔｅｃ  ＭＡＣＨＩＩＩ  ｈａｒｖｅｓｔｏｒを使用して、過剰の標識化ＡＴＰを洗い流す。プレートを風乾した後、３０μＬ／ウェルのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用してプレートを計数する。
化学的実施例
【０３５６】
本明細書において記載の化学物質は、本明細書に１つ以上の例示のスキームおよび／または当業界で周知の技法に従って合成することができる。
【０３５７】
他に相反する記載がない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧で、一般に−１０℃〜２００℃の温度範囲内で実施される。さらに、特に指定される場合を除き、反応時間および条件はおおよそであることを意図し、例えばおよそ大気圧において、約−１０℃〜約１１０℃の温度範囲内で約１〜約２４時間にわたって実施され、いくつかの実施形態において、終夜実施される反応の平均時間は約１６時間であり得る。
【０３５８】
それぞれ「溶媒」、「有機溶媒」または「不活性溶媒」という用語は、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（すなわちジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジンなどを含む、それに関して記載の反応条件下で不活性な溶媒を意味する。他に相反する記載がない限り、本明細書に記載の反応で使用される溶媒は、不活性な有機溶媒である。他に相反する記載がない限り、限定試薬の各グラムについて、溶媒１ｃｃ（またはｍＬ）は、体積等価量を構成する。
【０３５９】
本明細書に記載の化学物質および中間体の単離および精製は、所望により、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組み合わせなどの任意の適切な分離または精製手順によって行うことができる。適切な分離および単離手順の具体例は、以下の実施例を参照することによって得られる。しかし、他の同等の分離または単離手順を使用することもできる。
【０３６０】
所望に応じて、非限定的な例示の化合物の（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、存在する場合には当業者に公知の方法によって、例えば分離できるジアステレオマー塩または錯体を形成することによって、例えば結晶化によって、分離できるジアステレオマー誘導体の形成を介して、例えば結晶化、ガス液体または液体クロマトグラフィー、あるエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化または還元、それに続いて修飾および非修飾エナンチオマーの分離、またはキラル環境、例えば結合キラルリガンドを用いるもしくはキラル溶媒存在下でのシリカなどのキラル担体下でのガス液体または液体クロマトグラフィーによって分割することができる。代替として、特異的エナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉転換によって、あるエナンチオマーから別のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。
【０３６１】
本明細書に記載の化合物は、場合によって、薬学的に許容される酸と接触させて、対応する酸付加塩を形成することができる。また場合によって、本明細書において記載の化合物を薬学的に許容される塩基と接触させ、対応する塩基付加塩を形成することができる。
【０３６２】
幾つかの実施形態において、本開示の化合物は、一般に周知の合成方法の適切な組み合わせによって、一般に合成することができる。これらの化学物質の合成に有用な技法は、本開示に基づいて、関連技術の業者には容易に明らかとなり、利用できるものである。場合によって置換されている出発化合物および他の反応物の多くは、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ）から市販されており、または一般に使用されている合成方法を使用して、当業者によって容易に調製することができる。
【０３６３】
以下の考察は、開示化合物の製造における使用に利用できる様々な方法の幾つかを例示するために提供され、本明細書において提供される化合物の調製に使用できる反応の範囲または反応順序を限定するものではない。
一般合成法
Ｃｌ−Ｗｄ複素環の合成の一般法：
【化７５】
0005951600.tif 000105
方法Ａ
６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの調製のための一般条件：
【０３６４】
所与の６−クロロ−９Ｈ−プリン（Ａ−１）（１．２９ｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴｓＯＨ（０．０２ｍｏｌ、０．０１５ｅｑ）の酢酸エチル（１０００ｍＬ）中溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．９４ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、結果として得られた混合物を還流しながら２時間撹拌する。室温に反応混合物を冷却し、水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（３％、５００ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を１０分間撹拌する。有機層を分離し、水（５００ｍＬｘ２）および塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮する。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、ｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）を添加する。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌する。沈殿物を濾過によって収集し、ヘプタン（１００ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥して、帯黄色の固体として生成物６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（Ａ−２）（を得る。
【化７６】
0005951600.tif 000106
方法Ｂ
４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製のための一般条件：
【０３６５】
２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（Ｂ−１）（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、−２０℃で濃水酸化アンモニウム（１００ｍＬ、７００ｍｍｏｌ、２１２ｅｑ）に溶解し、結果として得られた混合物を１０分間この温度で撹拌する。次いで、この混合物を濾過し、水（５ｍＬｘ３）ですすぎ、真空内で乾燥し、固体として生成物、４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミン（Ｂ−２）を得る。
【化７７】
0005951600.tif 000107
方法Ｃ
４−クロロイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンの調製のための一般条件：
【０３６６】
アルゴン雰囲気下で−６０℃でトリクロロアセトニトリル（２８．８ｇ、２００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に、２，２−ジメトキシエタンアミン（Ｃ−１）（２１．８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を５分にわたって滴下添加する。結果として得られた混合物を室温に暖め、室温で４時間撹拌する。この混合物を真空内で濃縮し、残渣は、アルゴン下で−３０℃で分割してトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）の撹拌した溶液に添加する。次いで、結果として得られた混合物を、−３０℃から室温に終夜撹拌する。反応混合物を真空内で濃縮し、生成物、２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｃ−２）を得る。生成物をさらなる精製をせず次の段階で使用する。
【０３６７】
上で得られた残渣（Ｃ−２）を、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解する。この溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（９８％、３０ｍＬ、５２２ｍｍｏｌ、２．７６ｅｑ）を、２５℃未満に反応物温度を維持しながら滴下添加する。結果として得られた混合物を７時間還流しながら撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌する。この混合物はＥｔＯＨを除去するために真空内で濃縮し、結果として得られた懸濁液を氷水（２００ｍＬ）で希釈し、５℃未満の温度に維持しながら濃水酸化アンモニウムで中和し、５〜６にｐＨを調節する。固形分を濾過によって収集し、水（１０ｍＬｘ３）ですすぎ、真空内で乾燥し、生成物の第１の部分を得る。濾液を酢酸エチル（２００ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、結果として得られた残渣を生成物の第１の部分と合わせ、次いで、イソプロピルエーテル中で再結晶し、生成物、エチル１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（Ｃ−３）が得られる。
【０３６８】
０℃のヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸（２６．６４ｇ、２３５．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の撹拌したＨ２Ｏ（１７ｍＬ）中溶液に、エチル１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（Ｃ−３）（１１．０ｇ、７８．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、結果として得られた混合物を９０℃で３０分間撹拌する。この混合物を室温に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を分割して添加する。結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌し、濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）ですすぐ。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬｘ５）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で蒸発させ、残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（１％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、無色油状物として生成物、エチル１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（Ｃ−４）が得られる。
【０３６９】
エチル１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（Ｃ−４）（８００ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、およびホルムアミジン酢酸塩（２．６８ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、還流しながら終夜撹拌する。結果として得られた混合物を室温に冷却する。固形分を濾過によって収集し、ＥｔＯＨ（３×２ｍＬ）および石油エーテル（２ｍＬ×３）ですすぎ、次いで、真空内で乾燥し、生成物、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（Ｃ−５）を得る。
【０３７０】
イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（Ｃ−５）（４００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０９．２ｍｍｏｌ、３７．１ｅｑ）に溶解し、結果として得られた混合物を還流しながら２時間撹拌する。この混合物を真空内で濃縮しＰＯＣｌ３を除去する。残渣を氷水（３０ｍＬ）へ注ぎ、５℃未満の温度に維持しながら、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、６〜７にｐＨを調節する。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬｘ４）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（石油エーテル中１６％の酢酸エチル）で精製し、生成物、４−クロロイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（Ｃ−６）を得る。
【化７８】
0005951600.tif 000108
方法Ｄ
４−クロロイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジンの調製のための一般条件：
【０３７１】
４−クロロイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン（Ｄ−４）は、方法Ｃの化合物（Ｃ−３Ｂ）からの４−クロロイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（Ｃ−６）の合成と類似した様式の３段階のシーケンスによって市販の物質（Ｄ−１）から調製する。
【化７９】
0005951600.tif 000109
方法Ｅ
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの合成のための一般法：
【０３７２】
アルゴン下で４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｅ−１）（３．９９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中懸濁液にＮ−ブロモスクシンイミド（６．０２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、真空内で濃縮し、わずかに褐色の固形分が得られる。残渣はＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で研和する。固形分を濾過によって収集し、次いで、ＭｅＯＨ中で再結晶化し、生成物、５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｅ−２）を得る。
【０３７３】
アルゴン下で−７８℃の５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ＴＨＦ中２．５Ｍ、８．８ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を滴下添加する（１０分にわたって）。結果として得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下添加する（１０分にわたって）。この混合物をさらに３０分間−７８℃で撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌する。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、真空内で濃縮し、残渣を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で研和する。固形分を濾過によって収集し、酢酸エチルですすぎ、真空内で乾燥し、生成物、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（Ｅ−３）を得る。
【０３７４】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（Ｅ−３）（１．１７ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５４ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中懸濁液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中水性ＮａＯＨ溶液（０．３１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を、滴下添加する。結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、十分な量のＥｔＯＨで希釈し、さらに３０分間撹拌する。固形分を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏですすぎ、真空内で乾燥して、異性体の混合物として生成物、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム（Ｅ−４）を得る。
【０３７５】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム（Ｅ−４）（８６５ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中懸濁液に、塩化チオニル（３．１ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を真空内で濃縮し、残渣は水（６０ｍＬ）に懸濁し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、４にｐＨを調節する。固形分を濾過によって収集し、水、続いて酢酸エチルですすぎ、生成物の第１の部分を得る。次いで、濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣は生成物の第１の部分と組み合わせる。次いで、生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）中で再結晶化し、真空内で乾燥し、最終の生成物、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｅ−５）を淡色固形分として得る。
【化８０】
0005951600.tif 000110
方法Ｆ
４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成のための一般法：
【０３７６】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｅ−１）（５．０１ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１７．３２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、乾燥アセトニトリル（２５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５０ｍＬ）の混合物に溶解する。結果として得られた混合物をアルゴン下で７０℃で１６時間撹拌する。この混合物を真空内で濃縮し、残渣は、ＤＣＭ−酢酸エチルの混合物（１：１、５０ｍＬ）に溶解し、セライトに通して濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣はフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（０〜０．７％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、生成物、４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｆ−１）をピンク色の固形分として得る。
【化８１】
0005951600.tif 000111
方法Ｇ
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミドの合成のための一般法：
【０３７７】
アルゴン下で７８℃の５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｅ−２）（６．２４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ＴＨＦ中２．５Ｍ、２３．６ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を、（３０分にわたって）滴下添加する。次いで、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ドライアイス（３００ｇ）をアルゴン雰囲気下で分割して添加する。結果として得られた混合物を室温に暖め、次いで、室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ４）で抽出する。水層は３〜４にｐＨを調節するために濃ＨＣｌで酸性化する。次いで、沈殿物を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥して、生成物、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸（Ｇ−１）を得る。
【０３７８】
室温の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸（Ｇ−１）（３．１１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および触媒量のＤＭＦの撹拌したＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）混合物中懸濁液に、オキサリルジクロリド（２．０ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下添加する。結果として得られた混合物は２時間撹拌し、次いで、真空内で濃縮し、残渣（Ｇ２）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、結果として得られた溶液を室温で飽和水性水酸化アンモニウム（２００ｍＬ）に滴下添加する。結果として得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、濾過する。次いで、濾過ケーキはＨ２Ｏ（３０ｍＬｘ２）ですすぎ、濾液を濃ＨＣｌで酸性化し、４〜５にｐＨを調節する。固形分を濾過によって収集し、水ですすぎ、真空内で乾燥して、生成物、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｇ−３）を得る。
【化８２】
0005951600.tif 000112
方法Ｈ
４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンの合成のための一般法：
【０３７９】
メタノール（７Ｎ溶液、１５ｍＬ）中のアンモニアをアルゴン下で撹拌したニートな２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｈ−１）（５．０ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）に滴下添加し、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液は真空内で濃縮し、残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（０〜２０％の酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、白色固形物として生成物、４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（Ｈ−２）を得る。位置異性体、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（Ｈ−３）も白色固形物として分離することができる。
アミン核の合成のための一般法：
【化８３】
0005951600.tif 000113
方法Ｉ
（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−イソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製のための一般条件：
【０３８０】
室温の所与のｏ−メチル安息香酸（Ｉ−１）（１．５ｍｏｌ、１ｅｑ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌したＤＣＭ（１２７５ｍＬ）中混合物にオキサリルクロリド（１．６５ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を５分にわたり添加し、結果として得られた混合物は室温で２時間撹拌する。次いで、この混合物は真空内で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、結果として得られた溶液（溶液Ａ）を次の段階で直接使用する。
【０３８１】
アニリン（１．５８ｍｏｌ、１．０５ｅｑ）およびトリエチルアミン（３．１５ｍｏｌ、２．１ｅｑ）の撹拌したＤＣＭ（１３５０ｍＬ）中混合物に、反応温度を氷水浴によって２５℃から４０℃の間に維持しながら、上記溶液Ａ（１５０ｍＬ）を滴下添加する。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（１０００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水（１０００ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、生成物をｎ−ヘプタン（１０００ｍＬ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌する。沈殿物を濾過によって収集し、ヘプタン（５００ｍＬ）ですすぎ、真空内でさらに乾燥し、黄色固形分としてアミド（Ｉ−２）を得る。
【０３８２】
アルゴン雰囲気下で−３０℃のアミド（Ｉ−２）（１７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中混合物に、−３０℃から−１０℃の間に内部温度を維持しながらｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（４３２ｍｏｌ、２．５ｅｑ）を３０分にわたって滴下添加する。次いで、結果として得られた混合物を−３０℃で３０分間撹拌する。
【０３８３】
アルゴン雰囲気下で−３０℃の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（２６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の撹拌した無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中混合物に、イソプロピル塩化マグネシウムのＴＨＦ中溶液（２８６ｍｍｏｌ、１．６５ｅｑ）を、−３０℃から−１０℃の間に内部温度を維持しながら３０分にわたって滴下添加する。結果として得られた混合物を−３０℃で３０分間撹拌する。次いで、この溶液を−３０℃から−１０℃の間に内部温度を維持しながら上記反応混合物にゆっくり添加する。結果として得られた混合物を１時間−１５℃で撹拌する。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、−１０℃〜０℃で濃ＨＣｌで酸性化し、１〜３にｐＨを調節する。室温にこの混合物を暖め、真空内で濃縮し、残渣はＭｅＯＨ（４８０ｍＬ）に溶解し、次いで濃ＨＣｌ（２４０ｍＬ）を、室温で速やかに添加する。結果として得られた混合物を還流しながら１時間撹拌する。反応混合物を真空内で濃縮し、約４５０ｍｌに体積を減少させる。残渣は、ヘプタンおよび酢酸エチルの２：１混合物（５００ｍＬｘ２）で抽出する。−１０℃から０℃の間に内部温度を維持しながら、水層を濃水酸化アンモニウムで塩基性化し、ｐＨ値を９〜１０に調節する。次いで、この混合物をＤＣＭ（３００ｍＬｘ３）で抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣は室温でＭｅＯＨ（１２００ｍＬ）に溶解する。Ｄ−（−）−酒石酸（２１ｇ、１４０ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）をこの溶液に室温で一度に添加する。３０分間室温で撹拌後、白色固形物が析出し、混合物を室温で１０時間スラリー化する。固形分を濾過によって収集し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬｘ３）ですすぐ。収集した固形分を、水（５００ｍＬ）に懸濁し、次いで、室温で濃水酸化アンモニウム溶液で中和し、９〜１０にｐＨを調節する。この混合物をＤＣＭ（２００ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３）を得る。
【化８４】
0005951600.tif 000114
方法Ｊ
７−（１−アミノエチル−６−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの調製物のための一般条件：
【０３８４】
２−シアノ酢酸エチル（Ｊ−１）（４５．２ｇ、４００ｍｍｏｌ）および所与のケトン（８００ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５０ｍＬ）中混合物に、ピペリジン（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を還流しながら２４時間撹拌する。室温に反応混合物を冷却し、次いで、真空内で濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（０〜２％のＥＡ／ＰＥ）で精製し、白色固形物として生成物（Ｊ−２）を得る。
【０３８５】
（Ｊ−２）（２８５ｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３７．３ｇ、３１３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、結果として得られた混合物は還流しながら６時間撹拌する。室温にこの混合物を冷却し、真空内で濃縮し、黄色固形分として生成物（Ｊ−３）を得る。この物質はさらなる精製をせず次の段階に使用する。
【０３８６】
ジエノアート（Ｊ−３）（１４８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解し、混合物を４０℃で撹拌する。４５％のＨＢｒ−ＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）の溶液を滴下添加し、次いで、混合物を５５℃で２時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、氷の上に注ぎ、固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、酢酸エチル（１５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（５〜２０％のＥＡ／ＰＥ）で精製し、黄色油状物として生成物（Ｊ−４）を得る。
【０３８７】
４−置換２−ブロモニコチン酸＊２−ｂｒｏｍｏｌｎｉｃｏｔｉｎａｔｅエチル（Ｊ−４）（５２ｍｍｏｌ）の（１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（８．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液を添加し、結果として得られた混合物を還流で１２時間撹拌する。この混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で洗浄する。水層を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液は真空内で濃縮し、白色固形物として生成物ニコチン酸（Ｊ−５）を得る。
【０３８８】
（Ｊ−５）（６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３滴）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロリド（１１．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を真空内で濃縮し、黄色油状物としてニコチノイルクロリド（Ｊ−６）を得る。
【０３８９】
０℃のニコチノイルクロリド（Ｊ−６）（２３．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に、アニリン（２５．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．５９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、黄褐色の固形分としてのアミド（Ｊ−７）を得る。
【０３９０】
アルゴン下でニコチンアミド（Ｊ−７）（６．７７ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スズ（１０．２ｍＬ、３４．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を９０℃で１時間撹拌する。室温に混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣は、ＩＳＣＯ（シリカゲルカートリッジ、０〜６０％のＥＡ／ヘキサン）によって精製し、赤色固体としてビニルニコチンアミド（Ｊ−８）を得る。
【０３９１】
室温の２−ビニルニコチンアミド（Ｊ−８）（３０．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６．０４ｇ、１５１．０８ｍｍｏｌ）を、分割してゆっくり添加する。結果として得られた混合物を室温で４５分間撹拌する。この混合物に、クロロ酢酸エチル（１６ｍＬ、１５１．０８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、結果として得られた混合物を２時間撹拌する。この反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、（Ｊ−９）を得る。室温の（Ｊ−９）（１７．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３：１、１５０ｍＬ）中溶液に、四酸化オスミウム（Ｈ２Ｏ中４重量％、２．７２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物は３０分間室温で撹拌する。この混合物に、過ヨウ素酸ソーダ（１４．８５ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で１６時間撹拌する。この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液は真空内で濃縮し、淡褐色／黄色の固形分として生成物（Ｊ−１０）を得る。
【０３９２】
（Ｊ−１０）（１７．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ−酢酸エチル（３：１、２００ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（６．２２ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を５０℃で２時間撹拌する。室温にこの混合物を冷却し、セライトに通して濾過する。濾液は真空内で濃縮し、残渣は水および酢酸エチルの間で分配する。有機層は塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液は真空内で濃縮し、残渣はＩＳＣＯ（シリカゲルカートリッジ、０〜５０％のＥＡ／ヘキサン）によって精製し、オフホワイト色の固体として生成物（Ｊ−１１）を得る。
【０３９３】
（Ｊ−１１）（６．９７ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．６２ｇ、６９．３４ｍｍｏｌ）を２分割して添加する。この混合物を室温で１６時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、生成物（Ｊ−１２）を得る。
【０３９４】
室温の（Ｊ−１２）（１３．６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、４Åモレキュラーシーブ（粉末、３．６２ｇ）、ＮＭＯ（１．５９Ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム）（１１９．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を連続して添加する。結果として得られた混合物を室温で１６時間（終夜）撹拌する。この混合物をセライト／シリカゲルパッドに通して濾過し、濾液を真空内で濃縮し、生成物（Ｊ−１３）を得る。
【０３９５】
アルゴン下で−７８℃の（Ｊ−１３）（６．８０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、メチルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中３．０Ｍ、６．８ｍＬ、２０．４１ｍｍｏｌ）を、滴下添加し、、結果として得られた混合物に−７８℃から室温まで２時間撹拌した。さらなる量のメチルマグネシウムクロリド溶液（２ｍＬ）を添加し、反応を完了させる。反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣をＩＳＣＯ（シリカゲルカートリッジ、０〜１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、白色固形物として生成物（Ｊ−１４）を得る。
【０３９６】
アルゴン下で０℃の（Ｊ−１４）（４．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（２．２４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を５分間撹拌した。この混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（２．３１ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２０分間にわたってアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．６９ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。結果として得られた混合物に０℃から室温まで２時間撹拌する。次いで、この混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣をＩＳＣＯ（シリカゲルカートリッジ、０〜７０％のＥＡ／ヘキサン）によって精製し、白色固形物として生成物、（Ｊ−１５）を得る。
【０３９７】
（Ｊ−１５）（３．０８ｍｍｏｌ）およびパラジウム（炭素上１０重量％、１９０ｍｇ、出発物質の２０重量％）の無水ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、水素で脱気し、洗い流す（３サイクル）。反応混合物を室温の水素雰囲気（水素風船）下で３０分間撹拌する。次いで、この混合物をブフナー漏斗上のセライトに通して濾過し、酢酸エチルですすぐ。濾液を真空内で濃縮し、オフホワイト色の固体として生成物（Ｊ−１６）を得る。
【化８５】
0005951600.tif 000115
方法Ｋ
３−（１−アミノエチル）−２−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製のための一般条件：
【０３９８】
安息香酸（Ｋ−１）（４００ｍｍｏｌ）、オキサリルクロリド（１０１ｇ、８００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌する。この混合物を真空内で濃縮し、黄色油状物として酸クロリド（Ｋ−２）を得る。得られた生成物は、精製しないで次の段階で直接使用する。
【０３９９】
アニリン（４２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１ｇ、７００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中混合物を室温で１０分間撹拌する。この混合物に酸クロリド（Ｋ−２）（６４ｇ、４００ｍｍｏｌ）を滴下添加し、結果として得られた混合物は室温で３０分間撹拌する。反応混合物を水（３００ｍＬ）へ注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬｘ３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、生成物を得る。生成物はイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）に懸濁し、３０分間還流しながら撹拌し、次いで、０〜５℃に冷却する。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥して黄色固体として生成物アミド（Ｋ−３）を得る。
【０４００】
アルゴン雰囲気下で−７８℃のアミド（Ｋ−３）（０．１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌した無水ＴＨＦ（２２５ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（１２０ｍＬ、２．５Ｍ、０．３ｍｏｌ、３ｅｑ）を、−７８℃から−５０℃の間に内部温度を維持しながら１時間にわたって滴下添加する。結果として得られた混合物は−７０℃で１時間撹拌し、次いで、シュウ酸ジエチル（１７．５ｇ、０．１２ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を速やかに添加する（添加すると−２０℃に温度上昇）。この混合物を−５０℃で１０分間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）でクエンチする。無機塩は濾過によって除去し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、半固体として生成物を得る。生成物を１０分間室温でイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）中でスラリー化する。固形分を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥し、白色固形物として生成物（Ｋ−４）を得る。得られた生成物は、次の段階で直接使用する。
【０４０１】
化合物（Ｋ−４）（８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０Ｍ、１００ｍＬ、１０ｍＬ／１ｇＫ−４）に溶解し、結果として得られた混合物は１時間還流しながら撹拌する。反応混合物を真空内で濃縮し、残渣を室温で３０分間酢酸エチル（１００ｍＬ）中でスラリー化する。固形物を濾過によって収集し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）ですすぎ、真空内でさらに乾燥し、白色固形物として生成物（Ｋ−５）を得る。
【０４０２】
窒素雰囲気下で−７８℃のリチウムアルミニウム水素化物（１５．６ｇ、４１０ｍｍｏｌ）の撹拌した無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中懸濁液に、（Ｋ−５）（１３７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたりゆっくり添加する。結果として得られた混合物を−３０℃に暖め、３０分間撹拌する（ＴＬＣは反応の完了を示す）。次いで、この混合物を−７８℃に冷却し、水（１００ｍＬ）で注意深くクエンチする。室温にこの混合物を暖め、シリカゲル（２０ｇ）に通して濾過し、濾液は真空内で濃縮し、生成物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）へ注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁し、１０分間撹拌する。固形物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥し、白色固形物として生成物（Ｋ−６）を得る。
【０４０３】
アルゴン下で−７８℃のオキサリルクロリド（ＤＣＭ中２．０Ｍ、１２．８ｍＬ）の撹拌した無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液にＤＭＳＯ（４．８２ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、結果として得られた混合物を−７８℃で５０分間撹拌する。この反応混合物に（Ｋ−６）（１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液をゆっくり添加する。結果として得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（１１．８ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を−７８℃から室温まで１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチする。有機層を分離し、水層はＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、生成物（Ｋ−７）を得る。
【０４０４】
アルゴン下で−７８℃の（Ｋ−７）（１７．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液にメチルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中３．０Ｍ、１４．９ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、結果として得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌する。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣を２０％の酢酸＊ａｃｅａｔｅエチル−ヘキサンで研和し、帯黄色固体として生成物（Ｋ−８）を得る。
【０４０５】
アルゴン下で０℃の（Ｋ−８）（７．８８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液にトリフェニルホスフィン（３．１ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を５分間撹拌した。この混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（３．４１ｍＬ、１５．７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．３２ｍＬ、１１．８１ｍｍｏｌ）を２０分にわたってゆっくり添加する。結果として得られた混合物を０℃から室温まで５時間撹拌する。次いで、この混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣は、ＩＳＣＯ（シリカゲルカートリッジ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、生成物アジド（Ｋ−９）を得る。
【０４０６】
アジド（Ｋ−９）（１．１ｍｍｏｌ）およびパラジウム（炭素上１０重量％、１００ｍｇ、出発物質の３０重量％）の無水メタノール（２０ｍＬ）中混合物を、水素で脱気し、洗い流す（３サイクル）。反応混合物を室温の水素雰囲気（水素風船）下で２４時間撹拌する。この混合物をブフナー漏斗上のセライトに通して濾過し、酢酸＊ａｃｅａｔｅエチルですすぐ。濾液は真空内で濃縮し、黄色固体としてアミン（Ｋ−１０）を得る。
Ｃｌ−Ｗｄを用いるアミン核のキャップ形成のための一般法：
【化８６】
0005951600.tif 000116
方法Ｌ
【０４０７】
（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５）（１１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｃｌ−Ｗｄ（１７３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびトリエチルアミン（３４４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をｎ−ＢｕＯＨ（３５０ｍＬ）に溶解し、混合物を１６時間還流しながら撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物中でスラリー化し、室温で３０分間撹拌する。次いで、固形分を濾過によって収集し、酢酸エチル（２５ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥して生成物（Ｌ−１）を得る。
【０４０８】
Ｗｄ複素環の加工のための一般法：
【化８７】
0005951600.tif 000117
方法Ｍ
【０４０９】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−中間体（Ｍ−１）のエタノール（４容）／水（２容）中混合物、続いて濃ＨＣｌ溶液（２容）を添加し、室温で１時間撹拌する。結果として得られた混合物を冷水で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、ｐＨを８〜９に調節し、次いで、ＤＣＭ（２０容ｘ３）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、結果として生じた残渣は石油エーテル中で５分間超音波振動で懸濁する。固形物を濾過によって収集し、真空内で乾燥し、生成物（Ｍ−２）を得る。
【化８８】
0005951600.tif 000118
方法Ｎ
【０４１０】
６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンの合成のための一般法：
【０４１１】
０℃の１，１，１，３−テトラフルオロ−２−（トリフルオロメチル）−４−オキサペンタ−２−エン（Ｎ−１）（１０．０ｇ，４７．１５ｍｍｏｌ）およびホルムアミジン酢酸塩（７．３７ｇ、７０．７３ｍｍｏｌ）の速やかに撹拌した水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物中混合物に、水酸化ナトリウム（７．５４ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中溶液を滴下添加し、添加完了後、結果として得られた混合物を３０分間撹拌する。ジクロロメタン層を分離し、１Ｍ水性ＨＣｌ溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、黄色固体として４−フルオロ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｎ−２）を得る。生成物は、さらなる精製をせず次の段階で直接使用する。
【０４１２】
圧力容器内の４−フルオロ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｎ−２）（１．１０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４ｍＬ）中溶液に、水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を９０℃で１時間撹拌する。室温にこの混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、オフホワイト色の固体として生成物６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（Ｎ−３）を得る。生成物は、さらなる精製をせず次の段階で直接使用する。
【０４１３】
６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（Ｎ−３）（４２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１．８１ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を９０℃で３時間撹拌する。室温に混合物を冷却し、次いで、真空内で濃縮し、帯黄色の固体として生成物、６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（Ｎ−４）を得る。
【０４１４】
圧力容器内の６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（Ｎ−４）（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（８ｍＬ）中混合物を１００℃で１時間撹拌する。室温にこの混合物を冷却し、真空内で濃縮し、残渣は水（２０ｍＬ）に投入し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝９に塩基性化し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、黄色固体として所望の生成物、６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（Ｎ−５）を得る。
【実施例】
【０４１５】
実施例１
【化８９】
0005951600.tif 000119
イソキノリノン４を化合物１から３段階のシーケンスによって調製した。化合物１を方法Ｉを使用して調製し、次いで、方法Ｌに従ってＡ−２とカップリングすることにより２に変換した。化合物２を方法Ｍに従って化合物３に変換した。次いで、化合物４を下記手順に従って調製した：
【０４１６】
封管内の（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（１．２５ｍＬ、過剰量）を添加し、結果として得られた混合物を１３５℃で１７時間撹拌した。室温にこの混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣はＩＳＣＯ（シリカゲルカートリッジ、０〜１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、オフホワイト色の固体として生成物、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−２−フェニル−８−（ピロリジン−１−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４５２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
【化９０】
0005951600.tif 000120
【０４１７】
イソキノリノン５を下記手順に従って化合物３から調製した：
【０４１８】
（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．２６７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰ（８ｍＬ）に溶解し、結果として得られた溶液を脱気し、アルゴンで逆充填した（２サイクル）。この混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびジ−（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（５２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。結果として得られた混合物を脱気し、アルゴンで逆充填し（２サイクル）、次いで、アルゴン下で１６０℃で１６時間撹拌した。室温に反応混合物を冷却し、次いで、水および酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣は、ＩＳＣＯ（シリカゲルカートリッジ、０．１％ＴＥＡを含む０〜１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、帯黄色の固体として生成物、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５）を得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：  ４８１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
【化９１】
0005951600.tif 000121
【０４１９】
イソキノリノン６を、下記手順を使用して１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸とカップリングすることにより化合物３から調製した。
【０４２０】
（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（１０８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰ（８ｍＬ）に溶解し、結果として得られた溶液を脱気し、アルゴンで逆充填した（２サイクル）。この混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびジ−（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（１０４ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。結果として得られた混合物を脱気し、アルゴンで逆充填し（２サイクル）、次いで、アルゴン下で１６０℃で３時間撹拌した。室温に反応混合物を冷却し、次いで、水および酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣はＥｔ２Ｏで研和し、帯黄色の固体として生成物、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−２−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６）を得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：  ４４９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
【化９２】
0005951600.tif 000122
【０４２１】
イソキノリノン７を、１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸の代わりにピリジン−３−イルボロン酸が使用したという点を除いて、実施例３の化合物６と類似した様式で化合物３から調製した。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：  ４６０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
【化９３】
0005951600.tif 000123
【０４２２】
イソキノリノン８を下記手順に従って化合物３から調製した：
【０４２３】
（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３）（４１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スズ（０．５８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解し、結果として得られた溶液を脱気し、アルゴンで逆充填した（２サイクル）。この混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびジ−（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（２１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。結果として得られた混合物を脱気し、アルゴン（２サイクル）で逆充填し、次いで、アルゴン下で１６０℃で１時間撹拌した。室温に反応混合物を冷却し、次いで、水および酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣はＩＳＣＯ（シリカゲルカートリッジ、０〜１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、オフホワイト色の＊ｏｆｆ−ｗｈｉｌｅ固体として生成物、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−２−フェニル−８−ビニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４０９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
【化９４】
0005951600.tif 000124
【０４２４】
イソキノリノン９を下記手順に従って化合物８から調製した：
【０４２５】
（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−２−フェニル−８−ビニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８）（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびパラジウム（炭素上１０重量％、２４ｍｇ）の無水ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を脱気し、水素で洗い流した（３サイクル）。反応混合物を室温の水素雰囲気（水素風船）下で１時間撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を真空内で濃縮し、残渣はＩＳＣＯ（シリカゲルカートリッジ、０〜１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、生成物、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−エチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（９）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４１１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
【化９５】
0005951600.tif 000125
【０４２６】
イソキノリン１２を下記手順に従って３段階で調製した。アミン１０は方法Ｉを使用して調製した。次いで、アミンを方法Ｌ、続いて方法Ｍに従って１１に変換した。次いで、化合物１１を実施例３の化合物６と類似した様式で、化合物１２に変換した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４１３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
【化９６】
0005951600.tif 000126
【０４２７】
イソキノリノン１３を、ピリジン−３−イルボロン酸を１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸の代わりに使用した以外は、実施例７の化合物１２と類似した様式で化合物１１から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４２４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
【化９７】
0005951600.tif 000127
【０４２８】
イソキノリン１６を下記手順に従って化合物８から調製した：
【０４２９】
室温の、エチル２−（４−メチル−Ｎ−フェニル−２−ビニルニコチンアミド）アセタート（８）（７６７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３：１，２０ｍＬ）中溶液に、四酸化オスミウム（Ｈ２Ｏ中の２．５重量％、０．５ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に過ヨウ素酸ソーダ（１．２１ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で３０時間撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、帯黄色の固体として生成物、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−８−カルバルデヒド（１５）（７３０ｍｇ、９５％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４１１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−８−カルバルデヒド（１５）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の無水１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温にこの混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣はＩＳＣＯ（シリカゲルカートリッジ、０〜１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、白色＊ｗｈｉｌｅ固体として生成物、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−８−カルボニトリル（１６）（１４ｍｇ、２８％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４０８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
【化９８】
0005951600.tif 000128
【０４３１】
イソキノリノン１７を、ジメチルアミンＴＨＦ溶液を１−メチルピペラジンの代わりに使用した以外は、実施例２の化合物５と類似した様式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４２６．２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
【化９９】
0005951600.tif 000129
【０４３２】
イソキノリノン１８を、１Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸を１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸の代わりに使用した以外は、実施例３の化合物６と類似した様式で化合物３から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４４９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
【化１００】
0005951600.tif 000130
【０４３３】
イソキノリノン１９を、１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸の代わりに（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸を使用した以外は、実施例３の化合物６と類似した様式で化合物３から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４６３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
【化１０１】
0005951600.tif 000131
【０４３４】
イソキノリノン２０を、１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸の代わりに（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸を使用した以外は、実施例７の化合物１２と類似した様式で化合物１１から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４２７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
【化１０２】
0005951600.tif 000132
【０４３５】
イソキノリノン２１を、ピリジン−４−ボロン酸を１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸の代わりに使用した以外は、実施例３の化合物６と類似した様式で化合物３から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４５８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
【化１０３】
0005951600.tif 000133
【０４３６】
イソキノリノン２５を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸を１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸の代わりに使用した以外は、実施例３の化合物６と類似した様式で化合物３から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４７７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
【化１０４】
0005951600.tif 000134
【０４３７】
イソキノリノン２７を化合物２から２段階で調製した：
【０４３８】
化合物２を以下のＳｕｚｕｋｉカップリング手順に従って化合物２６に変換した。８−クロロ−２−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、６−メチルピリジン−３−イルボロン酸（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．６ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）に溶解した。結果として得られた混合物を脱気しアルゴンで３回逆充填し、次いで、アルゴン雰囲気下で１６０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ分析によると、この反応は完了した。混合物を真空内で濃縮し、残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（１：３０  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、生成物、８−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２６）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ：  ５５８．３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
次いで、方法Ｍを使用して、化合物２６を生成物２７に変換した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４．２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
【化１０５】
0005951600.tif 000135
【０４４０】
イソキノリノン２９を化合物２から２段階で調製した：
【０４４１】
化合物２を、まず以下のＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリング手順を使用して、化合物２８に変換した：８−クロロ−２−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２）（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）ピラゾール（６１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｌ−プロリン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、およびリン酸カリウム（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の混合物を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に懸濁した。結果として得られた混合物を脱気しアルゴンで３回逆充填し、アルゴン雰囲気下で１４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、結果として生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（１％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、生成物、２−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（（Ｓ）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２８）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５３３．３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
次いで、方法Ｍを使用して、化合物２８を化合物２９に変換した。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
【化１０６】
0005951600.tif 000136
【０４４３】
イソキノリノン３０を、４−メチル−１Ｈ−ピラゾールを１Ｈピラゾールの代わりに使用した以外は、実施例１７の化合物２９と類似した様式で化合物２から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４６３．２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
【化１０７】
0005951600.tif 000137
【０４４４】
イソキノリノン３１を、４−メチル−１Ｈ−イミダゾールを１Ｈ−ピラゾールの代わりに使用した以外は、実施例１７の化合物２９と類似した様式で化合物２から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４６３．２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
【化１０８】
0005951600.tif 000138
【０４４５】
イソキノリノン３３を化合物１から２段階で調製した。方法Ｌを使用して、化合物１を化合物３２に変換した（中間体Ｂ−２を方法Ｂによって調製した）。次いで、化合物３２を下記手順に従って３３に変換した：
【０４４６】
（Ｓ）−３−（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３２）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）、およびＮａ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物に懸濁した。結果として得られた混合物を脱気しアルゴンで３回逆充填し、アルゴン雰囲気下で１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（１〜４％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、生成物、３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）エチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３３）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４３９．２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
【化１０９】
0005951600.tif 000139
【０４４７】
イソキノリノン３４を、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに６−メチルピリジン−３−イルボロン酸を使用した以外は、実施例２０の化合物３３と類似した様式で化合物３２から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４５０．２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
【化１１０】
0005951600.tif 000140
【０４４８】
イソキノリノン３６を化合物１から３段階で調製した。化合物１を、まず方法Ｌを使用して、化合物３５に変換した。次いで、化合物３５を、実施例２０の化合物３３と類似した手順を使用して１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールとカップリングさせ、その後、方法Ｍを使用して、化合物３６に変換した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
【化１１１】
0005951600.tif 000141
【０４４９】
イソキノリノン３７を、６−メチルピリジン−３−イルボロン酸を１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに使用した以外は、実施例２２の化合物３６と類似した様式で化合物３５から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４８７．２  ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例２４
【化１１２】
0005951600.tif 000142
【０４５０】
イソキノリノン３８を、ピリジン−３−イルボロン酸を１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに使用した以外は、実施例２２の化合物３６と類似した様式で化合物３５から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４７５．３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
【化１１３】
0005951600.tif 000143
【０４５１】
イソキノリノン３９を、モルホリンをピロリジンの代わりに使用した以外は、実施例１の化合物４と類似した様式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４６８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
【化１１４】
0005951600.tif 000144
【０４５２】
イソキノリノン４０を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンをピロリジンの代わりに使用した以外は、実施例１の化合物４と類似した様式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４８２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
【化１１５】
0005951600.tif 000145
【０４５３】
イソキノリノン４１を、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸を６−メチルピリジン−３−イルボロン酸の代わりに使用した以外は、実施例１６の化合物２７と類似した様式で化合物２から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４７４．３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
【化１１６】
0005951600.tif 000146
【０４５４】
イソキノリノン４５を以下のシーケンスに従って調製した：アミン４２を方法Ｉによって調製し、方法Ｌを使用して、化合物４３に変換した。次いで、化合物４４を実施例１６の化合物２７と類似した様式で得た。次いで、方法Ｍを使用して、化合物４４を化合物４５に変換した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４８１．４５  （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９
【化１１７】
0005951600.tif 000147
イソキノリン４９を以下のシーケンスに従って調製した：アミン４６を方法Ｉによって調製し、方法Ｌを使用して、化合物４７に変換した。次いで化合物４８を、実施例２０の類似した手順を使用して、ピリジン−３−イルボロン酸＊ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌｂｏｒｏｎｉｃとカップリングさせ、この後、下記手順に従って化合物４９に変換した：
【０４５５】
化合物４８（２９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、結果として得られた混合物を４８時間還流しながら撹拌した。この混合物を室温に冷却し、次いで、過剰のトリフルオロ酢酸を除去するために真空内で濃縮した。残渣は水（５０ｍＬ）で希釈し、水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和して８にＰＨを調節し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し乾固させ、残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（１〜２０％のメタノール／塩化メチレンの勾配）で精製し、オフホワイト色の固体として生成物４９（８０ｍｇ、４２．６％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３８４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
【化１１８】
0005951600.tif 000148
【０４５６】
化合物５０を、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを３−ピリジルボロン酸の代わりに使用した以外は、実施例２９の化合物４９と類似した様式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３８７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
【化１１９】
0005951600.tif 000149
【０４５７】
イソキノリノン５２を化合物１から２段階で調製した。方法Ｌを使用して、化合物１を化合物５１に変換した。次いで化合物５１を、実施例２０と類似した条件を使用して１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールとカップリングさせて、化合物５２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４６３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
【化１２０】
0005951600.tif 000150
【０４５８】
イソキノリノン５４を化合物１から２段階で調製した。方法Ｌを使用して、化合物１を化合物５３に変換した。次いで、実施例２０と類似した条件を使用して、化合物５３を１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールとカップリングさせて、化合物５４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４６３．３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
【化１２１】
0005951600.tif 000151
【０４５９】
イソキノリノン５６を化合物１から２段階で調製した。方法Ｌを使用して、化合物１を化合物５５に変換した。次いで、実施例２０と類似した条件を使用して、化合物５５を１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールとカップリングさせて、化合物５６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４８７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
【化１２２】
0005951600.tif 000152
【０４６０】
イソキノリノン５８を化合物１から２段階で調製した。方法Ｌを使用して、化合物１を化合物５７に変換した。次いで、実施例２０と類似した条件を使用して、化合物５７を１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールとカップリングさせて、化合物５８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５０５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
【化１２３】
0005951600.tif 000153
【０４６１】
イソキノリノン６０を化合物１から２段階で調製した。方法Ｌを使用して、化合物１を化合物５９に変換した。次いで、実施例２０と類似した条件を使用して、化合物５９を１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールとカップリングさせて、化合物６０を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４８０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
【化１２４】
0005951600.tif 000154
【０４６２】
イソキノリノン６２を化合物１０から２段階で調製した。方法Ｌを使用して、化合物１０を化合物６１に変換した。次いで、実施例２０と類似した条件を使用して、化合物６１を１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールとカップリングさせて、化合物６２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４４４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
【化１２５】
0005951600.tif 000155
【０４６３】
封管内の、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１）（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（８１５ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（１０ｍＬ）中混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（１Ｍ、１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を１２０℃で３時間撹拌した。室温に反応混合物を冷却し、水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣はＩＳＣＯ（シリカゲルカートリッジ、０〜８％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、ピンク／マゼンタ色の固体として生成物、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６３）（９９０ｍｇ、８５％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
封管内の、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６３）（５７０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（４５５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２７ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１２ｍＬ）に溶解し、結果として得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温にこの混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、油状物として生成物、（Ｓ）−３−（１−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６４）を得た。得られた生成物は、精製をせず次の段階で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５８３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
封管内の、（Ｓ）−３−（１−（（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６４）（９６４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、水酸化アンモニウム（６ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。さらなる量の水酸化アンモニウム（３ｍＬ）を反応＊ｒｅｃａｔｉｏｎ混合物に添加し、撹拌を１６時間継続した。室温にこの混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル＊ｅｈｔｙｌ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣はＩＳＣＯ（シリカゲルカートリッジ、０〜８％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、明るい黄褐色の固体として生成物、（Ｓ）−３−（１−（（２−アミノ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６５）（５３２ｍｇ、５７％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５６４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
【化１２６】
0005951600.tif 000156
【０４６６】
化合物６７をアミン１０から２段階で調製した。化合物６６を、実施例３７の１から６３への変換と類似したＳｕｚｕｋｉカップリング手順を使用して調製した。次いで、化合物６６を、２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジンの代わりにＨ−２を使用した以外は、実施例３７と同じ条件を使用して、６７に変換した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４７０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
【化１２７】
0005951600.tif 000157
【０４６７】
化合物６８を、Ｈ−２を２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジンの代わりに使用した以外は、実施例３７の化合物６４と類似した様式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５０６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
【化１２８】
0005951600.tif 000158
【０４６８】
封管内の、（Ｓ）−３−（１−（（２−アミノ−５−ヨードピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６５）（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１２ｍＬ）中溶液に、シアン化ナトリウム（２０９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温にこの混合物を冷却し、水でクエンチ＊ｑｕｅｎｃｅｄし、酢酸エチル＊ｅｈｔｙｌ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣はＩＳＣＯ（シリカゲルカートリッジ、０〜１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、生成物、（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソ−キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（６９）（６０ｍｇ、３０％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４６３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
【化１２９】
0005951600.tif 000159
【０４６９】
化合物７２を化合物６６から３段階で調製した。化合物６６を、実施例３７の類似した手順を使用して、７０および次いで７１に変換した。次いで、実施例４０の手順を使用して、化合物７１を生成物７２に変換した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４２７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
【化１３０】
0005951600.tif 000160
【０４７０】
化合物７３を、下記手順に従って化合物１から２段階で調製した：化合物１（８６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．８ｇ，３ｅｑ．）、炭酸ナトリウム（１．６ｇ、５ｅｑ．）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．１５ｅｑ．）およびＲｕＰｈｏｓ（４００ｍｇ、０．３０ｅｑ）を、撹拌棒を備えた２０ｍＬのセプタム密封マイクロ波反応管内で合わせた。管を真空でパージし、乾燥アルゴンで３回補充し、次いで、１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）を装填し、１２５℃で３時間マイクロ波加熱にかけた。次いで、反応混合物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３０ｇのシリカゲル充填、１％のトリエチルアミンの塩化メチレン中溶液を使用、移動相は１〜４％のメタノール：塩化メチレンの勾配であった）を使用して精製した。ＮＭＲ分析はこの物質がアミン６３および２．６ｅｑ．のピナコールの混合物であることを明らかにした。この混合物は、さらなる精製をせず前に進めた。
【０４７１】
ｏ−リングシールおよび撹拌棒付きの１５ｍＬ厚肉管にアミンの中間体Ｚ（５３質量％、３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ｎ−ブタノール（５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ、２ｅｑ．）、および４−クロロ−５−シアノ−６−アミノピリミジン（１１０ｍｇ、１．５ｅｑ．、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．から市販）を装填し、堅く蓋をし、１２０℃浴で３日間加熱した。溶媒を真空内で除去し、残渣をＤＣＭに取り、シリカゲルで処理し、濃縮した。化合物を、まず、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のメタノール：塩化メチレンの勾配）を使用して精製した。この物質の試料をさらに、ジエチルエーテルおよび５％の酢酸の間に分配することにより精製し、エーテル層を廃棄し、塩化メチレンで水層を３回抽出した。合わせた＊ｃｏｍｂｉｎｅ有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、３１％の収率で化合物７３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４６３．２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
【化１３１】
0005951600.tif 000161
【０４７２】
化合物７４を、２，４，５−トリクロロピリミジンを２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジンの代わりに使用した以外は、実施例４１の化合物７２と類似した様式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４７２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
【化１３２】
0005951600.tif 000162
【０４７３】
化合物７６を化合物２から２段階で調製した：撹拌棒を備えた２ｍＬ厚壁マイクロ波反応管に化合物２（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（７４ｍｇ、２ｅｑ．）、炭酸ナトリウム（１３０ｍｇ、５ｅｑ．）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．１５ｅｑ．）およびＲｕＰｈｏｓ（３４ｍｇ、０．３０ｅｑ．）を装填し、次いで、セプタムで蓋をし、真空で３回パージし、乾燥アルゴンで補充した。１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）を添加し、反応物を１２５℃で３時間マイクロ波加熱にかけ、この時にＬＣ／ＭＳは、出発クロリドの完全な消費を示した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲル（０．５ｇ）で処理し、濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィーによって１５ｇのシリカゲル（勾配１〜４％のメタノール／塩化メチレン）で溶出させて精製し、オフホワイト色の粉末として１４０ｍｇの化合物７５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７５．３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
次いで、方法Ｍを使用して、化合物７５を化合物７６に変換した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１．２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
【化１３３】
0005951600.tif 000163
【０４７５】
化合物７７を、２−メチルピリミジン−５−イルボロン酸を２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸の代わりに使用した以外は、実施例４４の化合物７５と類似した様式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
【化１３４】
0005951600.tif 000164
【０４７６】
化合物７８を、Ｎ−５を２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジンの代わりに使用しイソプロパノールをｎ−ブタノールの代わりに使用した以外は、実施例３７の化合物６４と類似した様式で調製した。ＥＳＩ−Ｍｓ  ｍ／ｚ：５０６．２の［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
【化１３５】
0005951600.tif 000165
【０４７７】
化合物７９を下記手順に従って６９から調製した：
【０４７８】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（６９）（３０．４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１ｍＬ）中溶液にアセトアルドキシム（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。さらなる量のアセトアルドキシム（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を８０℃で２時間継続した。室温にこの混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣は、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、０〜８．５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、白色固形物として所望の生成物、（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（７９）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４８１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【表４】
0005951600.tif 000166
表４に記載されたＩＣ５０結果に対する化合物の構造
【表５−１】
0005951600.tif 000167
【表５−２】
0005951600.tif 000168
実施例４８：ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５αおよびｐ１１０γの発現および阻害アッセイ：クラスＩのＰＩ３−Ｋは、購入することができ（ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５αはＵｐｓｔａｔｅから、ｐ１１０γはＳｉｇｍａから）、または過去に記載の通り発現させることができる（Ｋｎｉｇｈｔら、２００４年）。ＩＣ５０値は、脂質キナーゼ活性用の標準ＴＬＣアッセイ（以下に記載）またはハイスループット膜捕捉アッセイのいずれかを使用して測定する。キナーゼ反応は、キナーゼ、阻害薬（２％ＤＭＳＯ最終濃度）、緩衝剤（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）および新しく超音波処理したホスファチジルイノシトール（１００μｇ／ｍｌ）を含有する反応混合物を調製することによって実施する。１０μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰを含有するＡＴＰを添加して、最終濃度１０または１００μＭにすることによって反応を開始し、室温で５分間進行させる。次いでＴＬＣ分析のために、１ＮのＨＣｌ  １０５μｌ、次いでＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１：１）１６０μｌを添加することによって、反応を完了させる。二相混合物をボルテックスし、手短に遠心分離にかけ、ＣＨＣｌ３で事前に被覆したゲル装填ピペットチップを使用して、有機相を新しい管に移す。この抽出物をＴＬＣプレート上に点付けし、ｎ−プロパノール：１Ｍ酢酸の６５：３５溶液で３〜４時間展開する。次いでＴＬＣプレートを乾燥し、リン光画面（Ｓｔｏｒｍ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）に曝露し定量化する。各化合物について、試験した最高濃度（通常２００μＭ）からの２倍希釈である１０〜１２の阻害薬濃度でキナーゼ活性を測定する。著しい活性を示す化合物について、ＩＣ５０の決定を２〜４回反復し、報告値はこれらの独立した測定の平均とする。
【０４７９】
ＰＩ３−Ｋ活性をアッセイするための他の市販のキットまたは系を利用することができる。市販のキットまたは系を使用して、限定されないが、ＰＩ３−キナーゼα、β、δおよびγを含むＰＩ３−Ｋの阻害薬および／またはアゴニストを選別することができる。例示的な系は、Ｕｐｓｔａｔｅ製のＰＩ３−キナーゼ（ヒト）ＨＴＲＦ（商標）アッセイである。このアッセイは、製造者によって提案されている手順に従って実施することができる。手短に言えば、このアッセイは時間分解ＦＲＥＴアッセイであり、これはＰＩ３−Ｋの活性によって形成されたＰＩＰ３産物を間接的に測定するものである。キナーゼ反応は、マイクロタイタープレート（例えば、３８４ウェルマイクロタイタープレート）内で実施される。総反応体積は１ウェル当たり約２０μｌである。第１ステップでは、２０％ジメチルスルホキシド中試験化合物２μｌを各ウェルに入れ、最終濃度を２％ＤＭＳＯにする。次に、キナーゼ／ＰＩＰ２混合物約１４．５μｌ（１ｘ反応緩衝剤で希釈）を１ウェル当たりに添加して、最終濃度をキナーゼ０．２５〜０．３μｇ／ｍｌおよび１０μＭ  ＰＩＰ２にする。プレートを封止し、室温で１５分間インキュベートする。反応を開始するために、ＡＴＰ３．５μｌ（１ｘ反応緩衝剤で希釈）を１ウェル当たりに添加して、最終濃度を１０μＭ  ＡＴＰにする。プレートを封止し、室温で１時間インキュベートする。１ウェル当たり停止溶液５μｌを添加することによって反応を停止し、次いで１ウェル当たり検出ミックス５μｌを添加する。プレートを封止し、室温で１時間インキュベートし、次いで適切なプレートリーダーで読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５を使用してＩＣ５０を得る。
実施例４９：Ａｂｌの発現および阻害アッセイ
【０４８０】
Ａｂｌキナーゼに対する本明細書に開示の１つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ０．５ｍｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換え完全長ＡｂｌまたはＡｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して３重にアッセイすることができる。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、リン酸受容体（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上に点付けすることによって反応を完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能を、リン光画像によって定量する。
実施例５０：Ｈｃｋの発現および阻害アッセイ
【０４８１】
Ｈｃｋキナーゼに対する本発明の１つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ０．５ｍｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換え完全長Ｈｃｋに対して３重にアッセイすることができる。最適化Ｓｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫを、リン酸受容体（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上に点付けすることによって反応を完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例５１：インスリン＊Ｉｎｕｌｓｉｎ受容体（ＩＲ）の発現および阻害アッセイ
【０４８２】
ＩＲ受容体キナーゼに対する本明細書に開示の１つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ０．５ｍｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えインスリン受容体キナーゼドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して３重にアッセイすることができる。Ｐｏｌｙ  Ｅ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量化する。
実施例５２：Ｓｒｃの発現および阻害アッセイ
【０４８３】
Ｓｒｃキナーゼに対する本明細書に開示の１つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ０．５ｍｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換え完全長ＳｒｃまたはＳｒｃ（Ｔ３３８Ｉ）に対して３重にアッセイすることができる。最適化Ｓｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫを、リン酸受容体（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上に点付けすることによって反応を完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例５３：ＤＮＡ−ＰＫ（ＤＮＡＫ）の発現および阻害アッセイ
【０４８４】
ＤＮＡＫキナーゼに対する本明細書に開示の１つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順に従って測定することができる。ＤＮＡ−ＰＫは、Ｐｒｏｍｅｇａから購入することができ、ＤＮＡ−ＰＫアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、製造者の指示に従ってアッセイすることができる。
実施例５４：ｍＴＯＲの発現および阻害アッセイ
【０４８５】
ｍＴｏｒに対する本明細書に開示の１つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えｍＴＯＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ラット組換えＰＨＡＳ−１／４ＥＢＰ１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
【０４８６】
ｍＴＯＲ活性をアッセイするための他のキットまたは系が市販されている。例えば、本明細書に開示のｍＴＯＲの阻害薬を試験するために、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼアッセイを使用することができる。このアッセイは時間分解ＦＲＥＴプラットフォームであり、これはｍＴＯＲキナーゼによって、ＧＦＰ標識化４ＥＢＰ１のリン酸化を測定するものである。キナーゼ反応は白色３８４ウェルマイクロタイタープレート内で実施する。総反応体積は、１ウェル当たり２０μｌであり、反応緩衝剤の組成は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ポリソルベート２０、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２および２ｍＭのＤＴＴである。第１ステップでは、２０％ジメチルスルホキシド中試験化合物２μｌを各ウェルに入れ、最終濃度を２％ＤＭＳＯにする。次に、１ウェル当たり、反応緩衝剤で希釈したｍＴＯＲ８μｌを添加して、最終濃度を６０ｎｇ／ｍｌにする。反応を開始するために、ＡＴＰ／ＧＦＰ−４ＥＢＰ１混合物（反応緩衝剤で希釈）１０μｌを１ウェル当たりに添加して、最終濃度を１０μＭのＡＴＰおよび０．５μＭのＧＦＰ−４ＥＢＰ１にする。プレートを封止し、室温で１時間インキュベートする。Ｔｂ−抗ｐＴ４６４ＥＢＰ１抗体／ＥＤＴＡ混合物（ＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝剤で希釈）１０μｌを１ウェル当たりに添加して、最終濃度を１．３ｎＭ抗体および６．７ｍＭ  ＥＤＴＡにすることによって、反応を停止する。プレートを封止し、室温で１時間インキュベートし、次いでＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴに合わせて設定したプレートリーダーで読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５を使用してＩＣ５０を得る。
実施例５５：血管内皮増殖受容体の発現および阻害アッセイ
【０４８７】
ＶＥＧＦ受容体に対する本明細書に開示の１つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＫＤＲ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。Ｐｏｌｙ  Ｅ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例５６：エフリン受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）の発現および阻害アッセイ
【０４８８】
ＥｐｈＢ４にに対する本明細書に開示の１つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えエフリン受容体Ｂ４キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。Ｐｏｌｙ  Ｅ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例５７：上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
【０４８９】
ＥＧＦＲキナーゼに対する本明細書に開示の１つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＥＧＦ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。Ｐｏｌｙ  Ｅ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例５８：ＫＩＴアッセイの発現および阻害アッセイ
【０４９０】
ＫＩＴキナーゼに対する本明細書に開示の１つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＫＩＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。Ｐｏｌｙ  Ｅ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例５９：ＲＥＴの発現および阻害アッセイ
【０４９１】
ＲＥＴキナーゼに対する本明細書に開示の１つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＲＥＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、リン酸受容体（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上に点付けすることによって反応を完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例６０：血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
【０４９２】
ＰＤＧＦＲキナーゼにに対する本明細書に開示の１つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＰＤＧ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、リン酸受容体（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上に点付けすることによって反応を完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例６１：ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）の発現および阻害アッセイ
【０４９３】
ＦＬＴ−３キナーゼにに対する本発明の１つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＦＬＴ−３キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、リン酸受容体（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上に点付けすることによって反応を完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例６２：ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）の発現および阻害アッセイ
【０４９４】
ＴＩＥ２キナーゼに対する本明細書に開示の１つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＴＩＥ２キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。Ｐｏｌｙ  Ｅ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例６３：Ｂ細胞活性化および増殖アッセイ
【０４９５】
Ｂ細胞の活性化および増殖を阻害する１つ以上の主題化合物の能力を、当業界で公知の標準の手順に従って求める。例えば、生存細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイを確立する。Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ還元を使用して、９６ウェルマイクロタイタープレートでアッセイを実施する。Ｂａｌｂ／ｃ脾臓Ｂ細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（商標）ＰＬＵＳ勾配で精製し、その後ＭＡＣＳ  Ｂ細胞単離キット（Ｍｉｌｅｔｅｎｙｉ）を使用して磁性細胞を分離する。Ｂ細胞培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ＋５０μＭのｂＭＥ＋５ｍＭのＨＥＰＥＳ）中、９０μｌとして細胞５０，０００個／ウェルで細胞を平板培養する。本明細書に開示の化合物を、Ｂ細胞培地で希釈し、１０μｌの体積で添加する。３７℃および５％ＣＯ２（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）でプレートを３０分間インキュベートする。次いで、ＬＰＳ１０μｇ／ｍｌまたはＦ（ａｂ’）２Ｄｏｎｋｅｙ抗マウスＩｇＭ５μｇ／ｍｌのいずれかと、２ｎｇ／ｍｌの組換えマウスＩＬ４を含有するＢ細胞刺激カクテル５０μｌを、Ｂ細胞培地に添加する。プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。体積１５μＬのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、プレートを３７℃および５％ＣＯ２で５時間インキュベートする。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ蛍光を、５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＩＣ５０またはＥＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５を使用して算出する。
実施例６４：腫瘍細胞株増殖アッセイ
【０４９６】
腫瘍細胞株の増殖を阻害する１つ以上の主題化合物の能力を、当業界で公知の標準の手順に従って求める。例えば、生存細胞の代謝活性を測定するために、インビトロ細胞増殖アッセイを実施することができる。アッセイは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ還元を使用して、９６ウェルマイクロタイタープレートで実施する。ヒト腫瘍細胞株を、ＡＴＣＣ（例えば、ＭＣＦ７、Ｕ−８７ＭＧ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＣ−３）から得、Ｔ７５フラスコ中で増殖集密させ、０．２５％トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）で１回洗浄し、腫瘍細胞培地中、９０μｌとして細胞５，０００個／ウェルで平板培養する。本明細書に開示の化合物を、腫瘍細胞培地で希釈し、１０μｌの体積で添加する。プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。体積１０μＬのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、プレートを３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベートする。Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ蛍光を、５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５を使用してＩＣ５０値を算出する。
実施例６５：インビボ抗腫瘍活性
【０４９７】
本明細書に記載の化合物を、ヒトおよびマウス腫瘍モデルのパネルで評価することができる。
パクリタキセル不応性腫瘍モデル
１．臨床から得る卵巣癌モデル
【０４９８】
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立する。腫瘍生検を患者から取り出す。本明細書に記載の化合物を、２日毎ｘ５回のスケジュールを使用して、段階的腫瘍を担持するヌードマウスに投与する。
２．Ａ２７８０Ｔａｘヒト卵巣癌異種移植（突然変異チューブリン）
【０４９９】
Ａ２７８０Ｔａｘは、パクリタキセルに耐性のあるヒト卵巣癌モデルである。これは、細胞をパクリタキセルおよびＭＤＲ拮抗薬であるベラパミルと共にインキュベートすることによって、感受性親Ａ２７８０株から得る。その耐性機構は、非ＭＤＲ関連であることが示されており、βチューブリンタンパク質をコードする遺伝子における突然変異に起因する。本明細書に記載の化合物を、２日毎ｘ５回のスケジュールで、段階的腫瘍を保持するマウスに投与することができる。
３．ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６ヒト結腸癌異種移植（多剤耐性）
【０５００】
ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、感受性ＨＣＴ１１６親株から発症したＭＤＲ耐性結腸癌である。ヌードマウスでインビボ増殖したＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、パクリタキセルに対して一貫して高い耐性を示している。本明細書に記載の化合物を、２日毎ｘ５回のスケジュールで、段階的腫瘍を担持するマウスに投与することができる。
４．Ｍ５０７６マウス肉腫モデル
【０５０１】
Ｍ５０７６は、本質的にインビボでパクリタキセルに不応性であるマウス線維肉腫である。本明細書に記載の化合物を、２日毎ｘ５回のスケジュールで、段階的腫瘍を担持するマウスに投与することができる。
【０５０２】
本明細書に開示の１つ以上の化合物は、多剤耐性のヒト結腸癌異種移植ＨＣＴ／ＶＭ４６または本明細書に記載のモデルを含む当業界で公知の任意の他のモデルにおいて、他の治療剤と組み合わせてインビボで使用することができる。
実施例６６：ミクロソーム安定性アッセイ
【０５０３】
１つ以上の主題化合物の安定性を、当業界で公知の標準手順に従って決定する。例えば、１つ以上の主題化合物の安定性を、インビトロアッセイによって確立する。例えば、肝臓からのマウス、ラットまたはヒトミクロソームと反応する場合の、１つ以上の主題化合物の安定性を測定するインビトロミクロソーム安定性アッセイを確立する。ミクロソームの化合物との反応は、１．５ｍＬのエッペンドルフ管中で実施する。各管に、１０．０ｍｇ／ｍｌのＮＡＤＰＨ０．１μＬ；２０．０ｍｇ／ｍｌのマウス、ラットまたはヒト肝臓ミクロソーム７５μＬ；０．２Ｍリン酸緩衝液０．４μＬおよびｄｄＨ２Ｏ  ４２５μＬを入れる。陰性対照（ＮＡＤＰＨなし）の管に、２０．０ｍｇ／ｍｌのマウス、ラットまたはヒト肝臓ミクロソーム７５μＬ；０．２Ｍリン酸緩衝液０．４μＬおよびｄｄＨ２Ｏ  ５２５μＬを入れる。１０．０ｍＭの試験化合物１．０μＬを添加することによって反応を開始する。反応管を３７℃でインキュベートする。反応０、５、１０、１５、３０および６０分で、冷メタノール３００μＬを入れた新しいエッペンドルフ管に、サンプル１００μＬを収集する。サンプルを１５，０００ｒｐｍで遠心分離にかけて、タンパク質を除去する。遠心分離にかけたサンプルの上清を、新しい管に移す。ミクロソームと反応した後の安定な化合物の上清中濃度を、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって測定する。
実施例６７：血漿安定性アッセイ
【０５０４】
血漿中の１つ以上の主題化合物の安定性を、当業界で公知の標準手順に従って決定する。例えば、Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１０：１０１９−１０２６参照。以下の手順は、ヒトの血漿を使用するＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイであり、サル、イヌ、ラットおよびマウスを含む他の種も利用可能である。冷凍したヘパリン化ヒト血漿を冷水浴中で解凍し、使用前に１０分間、４℃において２０００ｒｐｍで回転する。４００μＭのストック溶液からの主題化合物を、事前に温めたアリコートの血漿に添加して、５μＭの試験化合物および０．５％ＤＭＳＯを含有する最終アッセイ体積４００μＬ（または半減期の決定のために８００μＬ）を得る。３７℃で０分および６０分間、または半減期の決定のために３７Ｃで０、１５、３０、４５および６０分間、反応物を振とうしながらインキュベートする。インキュベーション混合物５０μＬを氷冷アセトニトリル２００μＬに移すことによって反応を停止し、５分間振とうすることによって混合する。サンプルを６０００ｘｇで１５分間、４℃で遠心分離にかけ、上清１２０μＬを取り出して清浄な管に入れる。次いでサンプルを蒸発乾固させ、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析にかける。
【０５０５】
一実施形態において、１つ以上の対照または参照化合物（５μＭ）を、試験化合物：一方の化合物である低血漿安定性のプロポキシカイン、および別の化合物である中程度の血漿安定性のプロパンテリンと同時に試験する。試料をアセトニトリル／メタノール／水（１／１／２、ｖ／ｖ／ｖ）で再構成し、（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、選択した反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用して分析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを備えたバイナリＬＣポンプ、Ｃ１２、２Ｘ２０ｍｍのミックスモードカラムおよび勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク領域を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。６０分後に残っている親化合物対時間０における残量の比をパーセントで表し、血漿安定性として報告する。半減期を求める場合、一次反応速度を仮定して、残っている化合物（％）対時間の対数曲線の初期の線形範囲の傾斜から半減期を見積もる。
実施例６８：化学安定性
【０５０６】
１つ以上の主題化合物の化学安定性は、当業界で公知の標準手順に従って求められる。以下に、主題化合物の化学安定性を確定するための例示的手順を詳説する。化学安定性のアッセイに使用される既定の緩衝剤は、ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）であるが、他の適切な緩衝剤を使用することができる。１００μＭのストック溶液からの主題化合物を、アリコートのＰＢＳに添加して（二重に）、５μＭの試験化合物および１％ＤＭＳＯを含有する最終アッセイ体積４００μＬを得る（半減期の決定のためには、サンプル総体積７００μＬを調製する）。３７℃で２４時間、振とうしながら反応物をインキュベートし、半減期の決定のためには、サンプルを０、２、４、６および２４時間インキュベートする。インキュベーション混合物１００μＬをアセトニトリル１００μＬにすぐに添加することによって反応を停止し、５分間ボルテックスする。次いでサンプルを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析まで−２０℃で保存する。所望の場合、問題とする主題化合物は２４時間にわたってかなり加水分解されるので、対照化合物またはクロラムブシルなどの参照化合物（５μＭ）を、この化合物と同時に試験する。試料を、（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、選択した反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用して分析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを備えたバイナリＬＣポンプ、Ｃ１２、２Ｘ２０ｍｍのミックスモードカラムおよび勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク領域を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。２４時間後に残っている親化合物対時間０における残量の比をパーセントで表し、化学安定性として報告する。半減期を求める場合、一次反応速度を仮定して、残っている化合物（％）対時間の対数曲線の初期の線形範囲の傾斜から半減期を見積もる。
実施例６９：Ａｋｔキナーゼアッセイ
【０５０７】
Ｌ６筋芽細胞、Ｂ−ＡＬＬ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、白血病細胞、骨髄細胞、ｐ１９０形質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞（Ｐｈ＋）およびマウス胎児線維芽細胞を含むが、これらに限定されないＡｋｔ／ｍＴＯＲ経路の成分を含む細胞を、通常、ウシ胎児血清および／または抗生物質を補充したＤＭＥＭなどの細胞増殖培地中で増殖させ、培養密度まで増殖させる。
【０５０８】
Ａｋｔ活性化に対する本明細書に開示の１つ以上の化合物の効果を比較するために、前記細胞を終夜血清不足にし、本明細書に開示の１つ以上の化合物または約０．１％ＤＭＳＯで約１分間〜約１時間インキュベートした後、インスリン（例えば１００ｎＭ）で約１分間〜約１時間刺激を与える。細胞を、ドデシル硫酸ナトリウムなどの洗浄剤およびプロテアーゼ阻害薬（例えばＰＭＳＦ）を含有する氷冷溶解緩衝剤に入れることによって溶解する。細胞を溶解緩衝剤と接触させた後、溶液を手短に超音波処理し、遠心分離によって清浄にし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、硝酸セルロースまたはＰＶＤＦに移し、ホスホ−ＡｋｔＳ４７３、ホスホ−ＡｋｔＴ３０８、Ａｋｔおよびβ−アクチンに対する抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、免疫ブロッティングする。
【０５０９】
結果は、本開示の１つ以上の化合物が、Ｓ４７３においてＡｋｔのインスリン刺激性リン酸化を阻害することを示す。代替として、本明細書に開示の幾つかの化合物は、Ｔ３０８においてＡｋｔのインスリン刺激性リン酸化をさらに阻害する。そのようなクラスの化合物は、ラパマイシンよりも効果的にＡｋｔを阻害することができ、ｍＴＯＲＣ２阻害薬またはＰＩ３ＫもしくはＡｋｔなどの上流キナーゼの阻害薬であることを示すことができる。
実施例７０：血中のキナーゼシグナル伝達
【０５１０】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒシグナル伝達は、ｐｈｏｓｆｌｏｗ法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．（２００７）４３４：１３１−５４）を使用して血球中で測定する。この方法は、それが生来単一細胞アッセイであり、したがって集団平均ではなく細胞の異種性を検出することができる。これによって、他のマーカーによって定義される様々な集団におけるシグナル伝達状態を同時に区別することができる。Ｐｈｏｓｆｌｏｗはまた、非常に定量的である。本明細書に開示の１つ以上の化合物の効果を試験するために、未分化脾細胞または末梢血単核細胞を抗ＣＤ３で刺激して、Ｔ細胞受容体シグナル伝達を開始する。次いで細胞を固定し、表面マーカーおよび細胞内リンタンパク質のために染色する。本明細書に開示の阻害薬は、Ａｋｔ−Ｓ４７３およびＳ６の抗ＣＤ３媒介性リン酸化を阻害する一方、ラパマイシンはＳ６リン酸化を阻害し、試験条件下でＡｋｔリン酸化を強化する。
【０５１１】
同様に、全血のアリコートを、様々な濃度のビヒクル（例えば０．１％ＤＭＳＯ）またはキナーゼ阻害薬で１５分間インキュベートした後、抗カッパ軽鎖抗体（Ｆａｂ’２フラグメント）を使用して刺激を与えて、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）（抗ＣＤ３と２次抗体）またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を架橋する。およそ５分および１５分後、試料を固定し（例えば、冷却４％パラホルムアルデヒドで）、ｐｈｏｓｆｌｏｗのために使用する。
表面染色を用いて、当業界で公知の細胞表面マーカーを対象とした抗体を使用して、ＴおよびＢ細胞を区別する。次いで、ＡｋｔおよびＳ６などのキナーゼ基質のリン酸化レベルを、固定細胞をこれらのタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識化抗体でインキュベートすることによって測定する。次いで、細胞集団を流動細胞光度測定法によって分析する。
実施例７１：コロニー形成アッセイ
【０５１２】
ｐ１９０ＢＣＲ−Ａｂｌレトロウイルスで新しく形質転換したマウスの骨髄細胞（本明細書では、ｐ１９０形質導入細胞と呼ぶ）を、約７日間、約３０％血清中組換えヒトＩＬ−７を含むＭ３６３０メチルセルロース培地中、様々な薬物の組み合わせの存在下で平板培養し、形成したコロニーの数を、顕微鏡下で目視検査によって計数する。
【０５１３】
代替として、ヒト末梢血単核細胞を、初期診断または再発時のフィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）および陰性（Ｐｈ−）の患者から得る。生存細胞を単離し、ＣＤ１９＋ＣＤ３４＋Ｂ細胞前駆体のために濃縮する。終夜液体培養した後、サイトカイン（ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＦ、Ｆｌｔ３リガンドおよびエリスロポエチン）および本開示のいずれかの化合物と組み合わせた様々な濃度の公知の化学療法剤を補充したｍｅｔｈｏｃｕｌｔＧＦ＋Ｈ４４３５、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）に、細胞を平板培養する。コロニーを顕微鏡検査によって１２〜１４日後に計数する。この方法は、相加的または相乗的活性の証拠について試験するために使用することができる。
実施例７２：白血病細胞に対するキナーゼ阻害薬のインビボ効果
【０５１４】
レシピエントである雌マウスに、γ源からそれぞれ約５Ｇｙで、約４時間離して２回の投与で致死的放射線を照射する。２回目の放射線投与の約１時間後、マウスに約１ｘ１０６個の白血病細胞（例えば、Ｐｈ＋ヒトもしくはマウス細胞、またはｐ１９０形質導入骨髄細胞）を静脈注射する。これらの細胞を、３〜５週齢のドナーマウスからの放射線防護線量の約５ｘ１０６個の正常な骨髄細胞と一緒に投与する。レシピエントに水に入れた抗生物質を与え、毎日モニターする。約１４日後に罹患したマウスを安楽死させ、リンパ器官を分析のために回収する。キナーゼ阻害薬の処理は、白血病細胞注射の約１０日後に開始し、マウスが罹患するまでまたは移植後最大約３５日まで、毎日継続する。阻害薬は経口洗浄によって与える。
【０５１５】
末梢血液細胞を、約１０日目（処理前）および安楽死時（処理後）に収集し、標識付けした抗ｈＣＤ４抗体と接触させ、流動細胞光度測定法によって計数する。この方法を使用して、試験条件下で、公知の化学療法剤（例えばＧｌｅｅｖｅｃ）のみを用いた処理と比較して、公知の化学療法剤と組み合わせた本明細書に開示の１種または複数の化合物の相乗効果によって、白血病血球計数が著しく低減することを示すことができる。
実施例７３：狼瘡疾患モデルマウスの治療
【０５１６】
Ｂ細胞におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達に対抗する阻害性受容体ＦｃγＲＩＩｂをもたないマウスは、浸透度の高い狼瘡を発症する。ＦｃγＲＩＩｂノックアウトマウス（Ｒ２ＫＯ、ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓ）は、ある狼瘡の患者がＦｃγＲＩＩｂの発現または機能の低下を示すので、ヒト疾患の有効なモデルとみなされている（Ｓ．ＢｏｌｌａｎｄａｎｄＪ．Ｖ．Ｒａｖｔｅｃｈ２０００．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１２：２７７−２８５）。
【０５１７】
Ｒ２ＫＯマウスは、月齢約４〜６カ月以内に、抗核抗体、糸球体腎炎およびタンパク尿を伴って狼瘡様疾患を発症する。これらの実験のために、ラパマイシン類似体ＲＡＤ００１（ＬＣＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから利用可能）をベンチマーク化合物として使用し、経口投与する。この化合物は、Ｂ６．Ｓｌｅ１ｚ．Ｓｌｅ３ｚモデルにおける狼瘡症候を緩和することが示されている（Ｔ．Ｗｕｅｔａｌ．Ｊ．Ｃｌｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１１７：２１８６−２１９６）。
【０５１８】
Ｒ２ＫＯ、ＢＸＳＢまたはＭＬＲ／ｌｐｒなどの狼瘡疾患モデルマウスを、月齢約２カ月において約２カ月処置する。マウスに、ビヒクル、ＲＡＤ００１を約１０ｍｇ／ｋｇまたは本明細書に開示の化合物を約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。ほぼ試験期間の間中、血液および尿サンプルを得、抗核抗体（血清の希釈物中）またはタンパク質濃度（尿中）について試験する。血清もＥＬＩＳＡによって、抗ｓｓＤＮＡおよび抗ｄｓＤＮＡ抗体について試験する。動物を６０日目に安楽死させ、脾臓重量および腎臓疾患を測定するために、組織を回収する。糸球体腎炎を、Ｈ＆Ｅで染色した腎臓切片で評価する。処置停止後約２カ月間、同じエンドポイントを使用して他の動物を試験する。
【０５１９】
当業界で確立されているこのモデルを使用して、本明細書に開示のキナーゼ阻害薬が、狼瘡疾患モデルマウスにおける狼瘡症候の発症を抑制または遅延し得ることを示すことができる。
実施例７４：マウス骨髄移植アッセイ
【０５２０】
雌のレシピエントマウスに、γ線源から致死的放射線を照射する。放射線投与の約１時間後、初期継代のｐ１９０形質導入培養物から約１ｘ１０６個の白血病細胞をマウスに注射する（例えば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．２００５  Ａｕｇ；１６１（ｌ）：５１−６）に記載の通り）。これらの細胞は、３〜５週齢のドナーマウスからの、放射線防護線量の約５ｘ１０６個の正常な骨髄細胞と一緒に投与される。レシピエントに、抗体を水に入れて与え、毎日モニターする。約１４日後に罹患したマウスを安楽死させ、流動細胞光度測定法および／または磁気濃縮のために、リンパ器官を回収する。処置はおよそ１０日目に開始し、マウスが罹患するまでまたは移植後最長約３５日後まで、毎日継続する。薬物を強制経口（ｐ．ｏ．）によって与える。パイロット実験では、治癒性はないが、白血病の発症を約１週間以下遅延する化学治療剤の用量を特定し、対照をビヒクル処理し、またはこのモデルにおける白血病誘発を遅延するが治癒しないことが既に示されている化学療法剤（例えば、イマチニブ約７０ｍｇ／ｋｇ毎日２回）で処置する。第１相では、ｅＧＦＰを発現するｐ１９０細胞を使用し、死後分析は、骨髄、脾臓およびリンパ節（ＬＮ）における白血病細胞のパーセンテージの流動細胞光度測定法による計数に限定される。第２相では、ヒトＣＤ４の無尾形態を発現するｐ１９０細胞を使用し、死後分析は、脾臓由来のｈＣＤ４＋細胞を磁気選別し、その後重要なシグナル伝達エンドポイントであるｐＡｋｔ−Ｔ３０８およびＳ４７３；ｐＳ６およびｐ４ＥＢＰ−１の免疫ブロット分析を行うことを含む。免疫ブロット検出のための対照として、選別した細胞を、溶解前の本開示の阻害薬のキナーゼ阻害薬の存在下、またはそれなしにインキュベートする。場合によって、「ｐｈｏｓｆｌｏｗ」を使用して、事前の分類なしに、ｈＣＤ４依存性細胞におけるｐＡｋｔ−Ｓ４７３およびｐＳ６−Ｓ２３５／２３６を検出する。これらのシグナル伝達試験は、例えば薬物処理したマウスが３５日目の時点で臨床的白血病を発症していなかった場合に特に有用である。生存についてのカプラン−マイヤープロットを作成し、当業界で公知の方法に従って統計的分析を実施する。ｐ１９０細胞からの結果を、別個に累積的に分析する。
【０５２１】
末梢血の試料（１００〜２００μｌ）を、処理開始直前の１０日目に開始して毎週すべてのマウスから得る。薬物濃度測定のために血漿を使用し、細胞を白血病マーカー（ｅＧＦＰまたはｈＣＤ４）および本明細書に記載のシグナル伝達バイオマーカーについて分析する。
【０５２２】
当業界で公知のこの一般的アッセイを使用して、有効治療量の本明細書に開示の化合物が、白血病細胞の増殖を阻害するために使用し得ることを示すことができる。
実施例７５：眼由来の上皮細胞の細胞培養
【０５２３】
眼の上皮細胞を、死後死後５日以内に、Ｏｐｔｉｓｏｌ（Ｂａｕｓｃｈ  ａｎｄ  Ｌｏｍｂ、Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）中に冷却保存条件下で保存していた角膜から、または生存ドナーからの角膜生検から得る。組織をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、３７℃で３０分間、Ｄｉｓｐａｓｅ  ＩＩ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｂａｓｅｌ、スイス）でインキュベートし、上皮表面を穏やかにこすって、下にある角膜実質から上皮を分離する。次いで、分離した上皮をインキュベートし、ピペットでトリプシン−エチレンジアミンテトラ酢酸に入れて、単一細胞懸濁液を得る。次いで、トリプシンを角膜上皮培地で中和する。角膜上皮培地は、１０％照射ウシ胎児血清、ヒドロコルチゾン０．４μｇ／ｍＬ、コレラ毒素０．１ｎｍｏｌ、組換えヒトインスリン５μｇ／ｍＬおよび上皮増殖因子１０ｎｇ／ｍＬを入れた、２：１の比のダルベッコ改変イーグル培地：Ｆ１２基本培地、ならびに抗菌剤としてのペニシリン（１００ＩＵ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）およびアムホテリシンＢ（０．２５μｇ／ｍＬ）から構成する。８０％集密に達した後、細胞を、１：４の比で継代することによって維持する。眼の上皮細胞を、試験化合物を細胞に接触させ、市販のＭＴＴアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して生存率についてアッセイすることによって、増殖または毒性の阻害についてスクリーニングする。
実施例７６：眼由来の内皮細胞の細胞培養
【０５２４】
すべての組織を、試験前１０日未満の間、保存培地（Ｏｐｔｉｓｏｌ；Ｃｈｉｒｏｎ  Ｖｉｓｉｏｎ、Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）中４℃で維持する。組織を、ゲンタマイシン５０ｍｇ／ｍＬおよびアムホテリシンＢ１．２５ｍｇ／ｍＬを入れたＤＭＥＭで３回すすぐ。角膜中央を、８ｍｍ直径のトレフィンによって取り出す。その後、デスメ膜および角膜内皮細胞を、解剖用顕微鏡下で末梢角強膜組織の後部表面から剥がし、補充ホルモン上皮培地（ＳＨＥＭ）中コラゲナーゼＡ２ｍｇ／ｍＬ（５％ＦＢＳ、０．５％ジメチルスルホキシド、マウスＥＧＦ２ｎｇ／ｍＬ、インスリン５μｇ／ｍＬ、トランスフェリン５μｇ／ｍＬ、セレニウム５ｎｇ／ｍＬ、ヒドロコルチゾン０．５μｇ／ｍＬ、１ｎＭコレラ毒素、ゲンタマイシン５０μｇ／ｍＬおよびアムホテリシンＢ１．２５μｇ／ｍＬを補充した等体積のＨＥＰＥＳ−緩衝ＤＭＥＭおよびＨａｍ’ｓ  Ｆ１２から構成されている）で、３７℃において１．５〜１６時間消化する。消化後、形成したＨＣＥＣが凝集し、それを２０００ｒｐｍにおいて３分間遠心分離にかけることによって収集して、消化液を除去する。対照として、デスメ膜の一片も、１０ｍｇ／ｍＬのＳＨＥＭ中Ｄｉｓｐａｓｅ  ＩＩおよびトリプシン／ＥＤＴＡ中で最大３時間消化する。
【０５２５】
単離したＨＣＥＣ凝集体の保存：得られたＨＣＥＣの凝集体を、完全補充したＫＳＦＭ（保存培地１）、ＫＳＦＭ補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（保存培地２）またはＦＢＳなしにＳＨＥＭ補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（保存培地３）中で保存する。すべてのこれらの培地は血清を含まず、中でも主な差異の１つがカルシウム濃度であり、これは保存培地１で０．０９ｍＭであるが、保存培地２および３では１．０５ｍＭである。ＨＣＥＣ凝集体を、組織培養インキュベーター中３７℃で最大３週間保存する。細胞生存率を決定し（生存および死亡アッセイ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＳＨＥＭ中でそれらを継代することによっても評価する。
【０５２６】
単離したＨＣＥＣ凝集体の保存：次いで、得られたＨＣＥＣ凝集体を、消化直後または保存培地での保存期間後のいずれかにおいて、プラスチック皿上でｂＦＧＦ４０ｎｇ／ｍＬ、ＢＰＥ０．１ｍｇ／ｍＬおよびＮＧＦ２０ｎｇ／ｍＬなどの追加の増殖因子を含む、またはそれらを含まないＳＨＥＭ中、３７℃および５％ＣＯ２の下で培養する。培地は、２〜３日ごとに変える。幾つかのＨＣＥＣ凝集体を、３７℃において１０分間、トリプシン／ＥＤＴＡで前処理して、前述の培養前に内皮細胞を解離する。
【０５２７】
免疫染色：ＨＣＥＣ凝集体をＯＣＴに包埋し、凍結切片法にかける。低温切片４μｍを室温（ＲＴ）で３０分間空気乾燥させ、−２０℃において１０分間、冷却アセトンで固定する。免疫染色に使用する切片を、ＰＢＳで再水和し、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００中で１０分間インキュベートする。ＰＢＳで３回、それぞれ５分間すすぎ、２％ＢＳＡで事前インキュベーションして非特異的染色を遮断した後、切片を、抗ラミニン５、タイプＩＶコラーゲン、パールカン、ＺＯ−１およびコネキシン４３（すべて１：１００）抗体で１時間インキュベートする。ＰＢＳで３回、１５分間洗浄した後、切片をＦＩＴＣ結合した第２抗体（１：１００のヤギ抗ウサギまたは抗マウスＩｇＧ）で４５分間インキュベートする。ＰＢＳでさらに３回、それぞれ１０分間洗浄した後、それらをヨウ化プロピジウム（１：１０００）またはＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２（１０μｇ／ｍＬ）で対比染色し、次いで退色防止溶液を入れ、蛍光顕微鏡で分析する。２４ウェルプレートまたはチャンバースライドで培養したＨＣＥＣを、室温で１５分間、４％パラホルムアルデヒドで固定し、抗ＺＯ−１およびコネキシン４３抗体で直前に記載のように染色する。Ｋｉ６７の免疫組織化学的染色のために、内因性ペルオキシダーゼ活性を、０．６％過酸化水素によって１０分間遮断する。非特異的染色を、１％正常ヤギ血清によって３０分間遮断する。次いで、細胞を抗Ｋｉ６７抗体（１：１００）で１時間インキュベートする。ＰＢＳで３回、１５分間洗浄した後、細胞をビオチン化ウサギ抗マウスＩｇＧ（１：１００）で３０分間インキュベートし、その後ＡＢＣ試薬で３０分間インキュベートする。反応生成物を、ＤＡＢで５分間生じさせ、光学顕微鏡によって調べる。
【０５２８】
細胞生存率およびＴＵＮＥＬアッセイ：細胞生存率およびターミナルデオキシリボヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介性ＦＩＴＣ結合ｄＵＴＰニック末端ＤＮＡ標識（ＴＵＮＥＬ）アッセイを使用して、それぞれ生存細胞およびアポトーシス細胞を決定する。ＨＣＥＣ凝集体を、細胞生存率アッセイ試薬で、室温において１５分間インキュベートする。生存細胞を、細胞質の緑色蛍光染色によって区別し、死滅細胞は、核を赤色蛍光で染色する。ＴＵＮＥＬアッセイは、製造者の指示に従って実施する。簡潔には、ＨＣＥＣ凝集体の断面を、室温において２０分間、４％パラホルムアルデヒドで固定し、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を透過する。次いでサンプルを、切れ目を入れた３’−ヒドロキシルＤＮＡ末端を修復するために、外因性ＴｄＴおよびフルオレセイン結合したｄＵＴＰで、３７℃において６０分間インキュベートする。細胞を、陽性対照としてＤＮａｓｅ  Ｉで処理し、陰性対照細胞を、ｒＴｄＴ酵素を含まない緩衝剤でインキュベートする。アポトーシス核を、緑色蛍光で標識化する。
実施例７７：網膜細胞の細胞培養
【０５２９】
眼をその赤道に沿って半分に切断し、当業界で公知の標準法に従って、神経網膜を緩衝生理食塩水中で眼の前部から切開する。簡潔には、網膜、毛様体および硝子体を、眼の前半分から無傷で切除し、網膜を、透明な硝子体から穏やかに分離する。それぞれの網膜をパパインで解離し（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｌａｋｅｗｏｏｄ、Ｎ．Ｊ．）、その後ウシ胎児血清（ＦＢＳ）で不活化し、ＤＮａｓｅＩ  １３４Ｋｕｎｉｔｚ単位／ｍｌを添加する。酵素的に解離した細胞を粉砕し、遠心分離によって収集し、インスリン２５μｇ／ｍｌ、トランスフェリン１００μｇ／ｍｌ、６０μＭプトレッシン、３０ｎＭセレニウム、２０ｎＭプロゲステロン、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ、０．０５ＭのＨｅｐｅｓおよび１０％ＦＢＳを含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２培地（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆ．）に再懸濁する。解離した一次網膜（ｒｅｔｉｎａ  １ｌ）細胞を、ポリ−Ｄ−リシン−およびマトリゲル−（ＢＤ，  Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，  Ｎ．Ｊ．）でコーティングしたガラスカバースリップ上に蒔き、それを２４ウェル組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｐｌａｔｅｓ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、Ｐａ．）に置く。細胞を、培養下で３７℃および５％ＣＯ２において５日〜１カ月間、培地（わずか１％のＦＢＳを含むことを除き前述の通り）０．５ｍｌ中で維持する。
【０５３０】
免疫細胞化学分析：網膜神経細胞を、１、３、６および８週間、本明細書に開示の試験化合物の存在下およびそれなしに培養し、細胞を各時点で免疫細胞化学によって分析する。免疫細胞化学分析は、当業界で公知の標準技術に従って実施される。桿体光受容器を、ロドプシン特異的抗体（マウスモノクローナル、１：５００希釈；Ｃｈｅｍｉｃｏｎ、Ｔｅｍｅｃｕｌａ、Ｃａｌｉｆ．）で標識化することによって同定する。中重量の（ｍｉｄ−ｗｅｉｇｈｔ）神経フィラメントに対する抗体（ＮＦＭラビットポリクローナル、１：１０，０００希釈、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）を使用して、神経節細胞を同定し、β３−チューブリンに対する抗体（Ｇ７１２１マウスモノクローナル、１：１０００希釈、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．）を使用して、介在ニューロンおよび神経節細胞を一般に同定し、カルビンジンに対する抗体（ＡＢ１７７８ラビットポリクローナル、１：２５０希釈、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）およびカルレチニンに対する抗体（ＡＢ５０５４ラビットポリクローナル、１：５０００希釈、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）を使用して、内顆粒層のカルビンジンおよびカルレチニンを発現する介在ニューロンの亜集団を同定する。簡潔には、網膜細胞培養物を、４％パラホルムアルデヒド（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ、Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｐａ．）および／またはエタノールで固定し、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）ですすぎ、３７℃において１時間、一次抗体でインキュベートする。次いで細胞をＤＰＢＳですすぎ、二次抗体（Ａｌｅｘａ  ４８８−またはＡｌｅｘａ  ５６８結合した二次抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ．）でインキュベートし、ＤＰＢＳですすぐ。核を４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で染色し、培養物をＤＰＢＳですすいだ後、ガラスカバースリップを除去し、観察および分析のために、それらをＦｌｕｏｒｏｍｏｕｎｔ−Ｇ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、Ａｌａ．）と共にガラススライド上に置く。
実施例７８：マトリゲルプラグ血管形成アッセイ
【０５３１】
試験化合物を含有するマトリゲルを、それが固化してプラグを形成する箇所に、皮下または眼内注射する。プラグを、動物において７〜２１日後に回収し、組織学的に調べて、血管がそれに入り込んだ度合いを決定する。血管形成は、組織切片における血管を定量化することによって測定される。あるいは、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）標識化デキストラン１５０を使用して、血漿量の蛍光測定を実施する。結果は、血管形成を阻害し、したがって異常血管形成および／または血管浸透性に関係する眼の障害の治療に有用であると予期される本明細書に開示の１つ以上の化合物を示すことが予期される。
実施例７９：角膜血管形成アッセイ
【０５３２】
角膜にポケットを生成し、血管形成誘発性製剤を含有するプラグ（例えば、ＶＥＧＦ、ＦＧＦまたは腫瘍細胞）がこのポケットに導入される場合に、末梢角膜縁脈管構造からの新しい血管の内部増殖を誘発する。ＥＬＶＡＸ（エチレンビニルコポリマー）またはＨｙｄｒｏｎなどの徐放材料を使用して、血管形成誘発性物質を角膜ポケットに導入する。代替として、スポンジ材料を使用する。
【０５３３】
推定阻害薬の、角膜内の局所誘発性（例えばスポンジ移植片）血管形成反応（例えば、ＦＧＦ、ＶＥＧＦまたは腫瘍細胞による）に対する作用。試験化合物を、経口、全身投与し、または眼に直接投与する。全身投与は、ボーラス注射によって、またはより有効には、試験阻害薬を搭載した浸透ポンプの移植などの徐放による方法を使用することによって行われる。眼への投与は、それに限定されるものではないが、点眼剤、クリーム、乳剤またはゲル剤の局所投与、硝子体内注射を含む本明細書に記載の方法のいずれかによって行われる。
【０５３４】
血管反応は、マウスにおいて立体顕微鏡を使用して、実験過程を通して直接観察することによってモニターする。角膜の脈管構造の最終的な可視化は、蛍光色素標識化高分子量デキストランを投与することによって達成される。定量化は、血管浸透領域、血管形成刺激に対する経時的な血管進行、または蛍光の場合には、ヒストグラム分析もしくは特異的（バックグラウンド）閾値上の画素数を測定することによって実施される。
【０５３５】
結果は、血管形成を阻害し、したがって異常血管形成および／または血管浸透性に関係する眼の障害の治療に有用である得る本明細書に開示の１つ以上の化合物を示すことができる。
実施例８０：マイクロタイタープレート脈管形成アッセイ
【０５３６】
アッセイプレートは、コラーゲンプラグを、コラーゲンプラグ１個当たりそれぞれ４００〜５００個の細胞を含有する５〜１０個の細胞球状体と共に各ウェルの底部に置くことによって調製する。それぞれのコラーゲンプラグを、１ウェル当たり保存培地１１００μｌで覆い、後に使用するために保存する（１〜３日、３７℃、５％ＣＯ２）。プレートをシーリングで封止する。試験化合物を、アッセイ培地２００μｌに溶解し、少なくとも１個のウェルはＶＥＧＦ陽性対照を含み、少なくとも１個のウェルはＶＥＧＦまたは陰性対照としての試験化合物を含まない。アッセイプレートをインキュベーターから取り出し、保存培地を注意深くピペットで取り出す。試験化合物を含有するアッセイ培地を、ピペットで取ってコラーゲンプラグ上に置く。プラグを、加湿したインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）内に２４〜４８時間置く。発芽数を計数し、平均発芽長を測定し、または累積発芽長を決定することによって、血管形成を定量化する。アッセイは、アッセイ培地を除去し、１ウェル当たりＨａｎｋｓ  ＢＳＳ中１０％パラホルムアルデヒド１ｍｌを添加し、４℃で保存することによって、後の分析のために保存することができる。結果は、眼由来の細胞を含む試験した様々な細胞種において血管形成を阻害する化合物を同定することが予期される。
実施例８１：ＰＩ３Ｋδ阻害薬およびＩｇＥ産生または活性を阻害する薬剤の併用
【０５３７】
本明細書に開示の化合物は、ＩｇＥ産生または活性を阻害する薬剤と併用投与される場合、相乗的または相加的有効性を示すことができる。ＩｇＥ産生を阻害する薬剤には、例えば、ＴＥＩ−９８７４、２−（４−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ナフチルオキシ）フェニルアセトアミド）安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（すなわちラパログ）、ＴＯＲＣ１阻害薬、ＴＯＲＣ２阻害薬、ならびにｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２を阻害する任意の他の化合物の１つ以上が含まれる。ＩｇＥ産生を阻害する薬剤には、例えば、オマリズマブおよびＴＮＸ−９０１などの抗ＩｇＥ抗体が含まれる。
【０５３８】
ＰＩ３Ｋδを阻害することのできる主題化合物の１つ以上は、例えばリューマチ関節炎等の自己免疫および炎症性障害（ＡＩＩＤ）の治療において効果がある。これらの化合物のいずれかが望まれないＩｇＥ産生レベルを引き起こす場合、その化合物をＩｇＥ産生あるいはＩｇＥ活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与することができる。さらに、本発明に開示のＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋδ／α阻害薬をｍＴＯＲの阻害薬と組み合わせて投与することにより、向上したＰＩ３Ｋ経路の阻害を通して相乗作用を示し得る。限定されないが、（ａ）インビトロＢ細胞抗体産生アッセイ、（ｂ）インビボＴＮＰアッセイ、および（ｃ）齧歯類コラーゲン誘発性関節炎モデルを含む種々のインビボおよびインビトロモデルを、ＡＩＩＤの併用療法の効果を確立するために用いることができる。
（ａ）  Ｂ細胞アッセイ
【０５３９】
マウスを安楽死させ、脾臓を取り出し、ナイロンメッシュを介して分散させて、単一細胞懸濁液を生成する。脾細胞を洗浄し（浸透圧ショックによって赤血球を除去した後）、抗ＣＤ４３および抗Ｍａｃ−１抗体結合マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）でインキュベートする。ビーズに結合した細胞を、磁気細胞選別器を使用して、未結合細胞から分離する。磁化カラムによって望ましくない細胞を保持し、静止Ｂ細胞を流水式で収集する。精製したＢ細胞に、リポ多糖または抗ＣＤ４０抗体およびインターロイキン４で刺激を与える。刺激を受けたＢ細胞を、ビヒクルのみで、または本明細書に開示のＰＩ３Ｋδ阻害薬で、ラパマイシン、ラパログまたはｍＴＯＲＣ１／Ｃ２阻害薬などのｍＴＯＲ阻害薬を伴って、またはそれなしに処理する。結果は、ｍＴＯＲ阻害薬（例えばラパマイシン）のみの存在下で、ＩｇＧおよびＩｇＥ反応に対する実質的効果が殆どないか全くないことを示すと予想される。しかし、ＰＩ３ＫδおよびｍＴＯＲ阻害薬の存在下では、Ｂ細胞は、ビヒクルのみで処置したＢ細胞と比較してＩｇＧ反応の低減を示し、Ｂ細胞は、ＰＩ３Ｋδ阻害薬のみで処置したＢ細胞と比較してＩｇＥ反応の低減を示すことが予想される。
（ｂ）  ＴＮＰアッセイ
【０５４０】
ＴＮＰ−ＦｉｃｏｌｌまたはＴＮＰ−ＫＨＬでマウスを免疫付与し、ビヒクル、ＰＩ３Ｋδ阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、例えばラパマイシン、またはラパマイシンなどのｍＴＯＲ阻害薬と組み合わせたＰＩ３Ｋδ阻害薬で処置する。抗原特異的血清ＩｇＥを、ＥＬＩＳＡによって、ＴＮＰ−ＢＳＡで被覆したプレートおよびアイソタイプの特異的標識化抗体を使用して測定する。ｍＴＯＲ阻害薬のみで処置したマウスは、抗原特異的ＩｇＧ３反応に対して殆どまたは全く実質的効果を示さず、ビヒクル対照と比較して、ＩｇＥ反応の統計的に有意な増大を全く示さないと予想される。また、ＰＩ３Ｋδ阻害薬およびｍＴＯＲ阻害薬の両方で処置したマウスは、ビヒクルのみで処置したマウスと比較して、抗原特異的ＩｇＧ３反応の低減を示すと予想される。さらに、ＰＩ３Ｋδ阻害薬およびｍＴＯＲ阻害薬の両方で処置したマウスは、ＰＩ３Ｋδ阻害薬のみで処置したマウスと比較して、ＩｇＥ反応の低減を示す。
（ｃ）  ラットのコラーゲン誘発性関節炎モデル
【０５４１】
雌Ｌｅｗｉｓラットを麻酔し、調製したコラーゲン注射を与え、前述の通り０日目に投与する。６日目に動物を麻酔し、第２のコラーゲン注射を与える。正常な（疾患前）右および左足首関節のノギス測定を、９日目に実施する。１０〜１１日目に関節炎が一般に生じ、ラットを処置群に無作為化する。無作為化は、足首関節腫脹が明らかに確立し、両側性疾患の十分な証拠が見られた後に実施する。
【０５４２】
動物を研究登録に選択した後、処置を開始する。動物に、ビヒクル、ＰＩ３Ｋδ阻害薬またはラパマイシンと組み合わせたＰＩ３Ｋδ阻害薬を投与する。投与は、１〜６日目に施用する。ラットを、関節炎の確立後１〜７日目に秤量し、足首のノギス測定を毎日行う。最終体重を７日目に量り、動物を安楽死させる。
【０５４３】
本明細書に開示の化合物およびラパマイシンを使用する併用処置は、ＰＩ３Ｋδ阻害薬のみを用いた治療よりも有効であり得る。
実施例８２：遅延型過敏症モデル
【０５４４】
０日目および１日目に０．０５％２，４ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）の４：１アセトン／オリーブ油混合物中溶液で６０匹のＢＡＬＢ／ｃ雄マウスを感作することによりＤＴＨを誘発した。マウスを穏やかに拘束し、溶液２０μＬを各マウスの後足裏に塗布した。マウスの後足裏は、容易に分離し麻酔なしで固定できる解剖部位を代表するので、使用した。５日目に、経口胃管栄養法によって、１０、３、１または０．３ｍｇ／ｋｇで１回量のビヒクル、ＩＰＩ−１４５、または５ｍｇ／ｋｇの用量でデキサメタゾンをマウスに投与した。３０分後、マウスに麻酔をかけ、４：１アセトン／オリーブ油溶液中の０．２５％ＤＮＦＢ溶液を、左耳の内外表面に塗布した。この塗布によって左耳に肥大を誘発し、この条件下ですべての動物は耳介腫脹の処置に反応した。４：１アセトン／オリーブ油のビヒクル対照溶液を右耳の内外に塗布した。２４時間後、マウスに麻酔をかけ、左右の耳の測定をデジタルマイクロメートルを使用して行った。２つの耳の間の差異は、ＤＮＦＢの負荷によって誘発された膨潤の量として記録した。薬物療法群をビヒクル対照と比較し、耳介腫脹においてパーセント低下を生じた。デキサメタゾンは広範囲の抗炎症性活性を有するので、陽性対照として慣例的に使用される。
実施例８３：ペプチドグリカン多糖類ラットの関節炎モデル
（ａ）  全身性関節炎モデル
【０５４５】
注射はすべて麻酔の下に行う。６０匹の雌Ｌｅｗｉｓラット（１５０〜１７０）に小動物麻酔器を使用して、吸入イソフルランによって麻酔をかける。Ｏ２中４〜５％のイソフルランの送出によって麻酔をかけるまで、動物は誘導室に置き、次いで、処置テーブル上でノーズコーンを使用して、その状態で保持した。イソフルランの維持準位は１〜２％である。動物は、無菌の０．８５％食塩水に懸濁した精製ＰＧ−ＰＳ１０Ｓ群Ａ、Ｄ５８株（濃度は２５μｇ／ｇ体重）の単独注射を腹腔内に（ｉ．ｐ．）注入する。２３標準規格注射針を備えた１ミリリットルの注射器を使用して、各動物は、腹部の左下四分位に合計体積５００マイクロリットルの投与を受ける。針の配置は、胃または盲腸のいずれにもＰＧ−ＰＳ  １０Ｓを注入しないようにすることが重要である。麻酔から完全に回復し、ケージをあちこち動くまで、動物は連続して観察する。踝関節測定において、急激に増加する鋭い反応が、通常、基準線測定値を２０％超えて、注射後３〜５日してピークに達し得る。試験化合物での処置は、ＰＯ、ＳＣ、ＩＶまたはＩＰであってもよい。ラットは、２４時間の時間帯中に多くとも２回投薬される。処置は０日目またはその後の任意の日に開始し、３０日目まで継続してよい。動物は０、１、２、３、４、５、６、７日目に秤量し、１２日目に再開し、３０日目または実験が終了するまで秤量する。注射前の０日目、および再び１、２、３、４、５、６および７日目に、足／踝関節の直径をデジタルノギスで左側と右側で測定する。１２日目に、測定を再開し、３０日目まで継続する。この時間に、動物に、上記のようにイソフルランで麻酔をかけることができ、端部の血液試料は、化合物血中濃度、臨床化学または血液学パラメーターの評価のために、尾静脈引き抜きよって得ることができる。次いで、動物は二酸化炭素を過剰投与し安楽死させる。開胸術は、死亡検証の手段として行うことができる。
（ｂ）  単関節の関節炎モデル
【０５４６】
注射はすべて麻酔の下に行う。６０匹の雌Ｌｅｗｉｓラット（１５０〜１７０）に小動物麻酔器を使用して、吸入イソフルランによって麻酔をかける。Ｏ２中４〜５％のイソフルランの送出によって麻酔をかけるまで、動物は誘導室に置き、次いで、処置テーブル上でノーズコーンを使用して、その状態で保持した。イソフルランの維持準位は１〜２％である。動物は、無菌の０．８５％食塩水に懸濁した精製ＰＧ−ＰＳ１００Ｐ群Ａ、Ｄ５８株（濃度は５００μｇ／ｍＬ）の単独注射を関節内（ｉ．ａ．）注入する。２７標準規格注射針を備えた１ミリリットルの注射器を使用して、各ラットは、脛距関節窩に合計体積１０マイクロリットルの投与を受ける。麻酔から完全に回復し、ケージをあちこち動くまで、動物は連続して観察する。２〜３日後に踝関節測定値の急激な増加（通常、最初のｉ．ａ．注射時の基準線測定値を２０％超える）を伴って反応する動物が、この実験に含まれる。１４日目に、反応したすべての動物を、以前に記載された手順を使用して再び麻酔にかける。動物は、ＰＧ−ＰＳ（濃度２５０ｕｌ／ｍＬ）の静脈内の（Ｉ．Ｖ．）注射を受ける。２７標準規格注射針を備えた１ミリリットルの注射器を使用して、各ラットは、外側の尾静脈に合計体積４００マイクロリットルの投与をゆっくり受ける。基準線踝関節測定は静注前に行い、炎症の経過を通して、または１０日目まで継続する。試験化合物での処置は、ＰＯ、ＳＣ、ＩＶまたはＩＰである。ラットは、２４時間の時間帯中に多くとも２回投薬される。処置は０日目またはその後の任意の日に開始し、２４日目まで継続してよい。動物は０、１、２、３、４、５日目に秤量し、１４日目に再開し、２４日目または実験が終了するまで秤量する。注射前の０日目、および再び１、２、３、４、５日目に、足／踝関節の直径をデジタルノギスで左側と右側で測定し、１４日目に再開し、２４日目または実験が終了するまで測定する。この時間に、動物に、上記のようにイソフルランで麻酔をかけることができ、端部の血液試料は、化合物血中濃度、臨床化学または血液学パラメーターの評価のために、尾静脈引き抜きよって得ることができる。次いで、動物は二酸化炭素を過剰投与し安楽死させる。開胸術は、死亡検証の手段として行うことができる。