(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症治療用の、
Ａｃ−ＬＥＳＴＲＲＭＬＱＬＶＥＥ−ＮＨ２；
Ｐａｌｍ−ＬＥＳＴＲＲＭＬＱＬＶＥＥ−ＮＨ２；
Ａｃ−ＥＥＭＱＲＲ−ＮＨ２；
Ｐａｌｍ−ＥＥＭＱＲＲ−ＮＨ２；
Ａｃ−ＰＥＧ１−ＥＥＭＱＲＲ−ＮＨ２；
Ａｃ−ＰＥＧ２−ＥＥＭＱＲＲ−ＮＨ２；
Ａｃ−ＰＥＧ３−ＥＥＭＱＲＲ−ＮＨ２；
Ａｃ−ＰＥＧ４−ＥＥＭＱＲＲ−ＮＨ２；
Ａｃ−ＰＥＧ５−ＥＥＭＱＲＲ−ＮＨ２；
Ａｃ−ＥＥＭＱＲＲＡ−ＮＨ２；
Ａｃ−ＥＬＥＥＭＱＲＲＡＤＱＬＡ−ＮＨ２；
Ｐａｌｍ−ＥＬＥＥＭＱＲＲＡＤＱＬＡ−ＮＨ２；
その立体異性体、その混合物、ならびにその薬剤的に許容される塩
からなる群から選択される少なくとも１つのペプチドを含む医薬組成物であって、
Ａｃ−ＰＥＧｎ−が
0005920916.tif 000005
であり、ｎが１ないし５の範囲にある
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
疼痛治療用の、
Ｐａｌｍ−ＬＥＳＴＲＲＭＬＱＬＶＥＥ−ＮＨ２；
Ａｃ−ＥＥＭＱＲＲ−ＮＨ２；
Ｐａｌｍ−ＥＥＭＱＲＲ−ＮＨ２；
Ａｃ−ＰＥＧ１−ＥＥＭＱＲＲ−ＮＨ２；
Ａｃ−ＰＥＧ２−ＥＥＭＱＲＲ−ＮＨ２；
Ａｃ−ＰＥＧ３−ＥＥＭＱＲＲ−ＮＨ２；
Ｐａｌｍ−ＥＬＥＥＭＱＲＲＡＤＱＬＡ−ＮＨ２；
その立体異性体、その混合物、ならびにその薬剤的に許容される塩
からなる群から選択される少なくとも１つのペプチドを含む医薬組成物であって、
Ａｃ−ＰＥＧｎ−が
0005920916.tif 000006
であり、ｎが１ないし３の範囲にある
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の組成物において、前記ペプチドがリポソーム、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、スポンジ、小胞、ミセル、ミリスフェア、ミクロスフェア、ナノスフェア、リポスフェア、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ミリ粒子、マイクロ粒子、およびナノ粒子からなる群から選択される送達系または持続放出系に取り込まれることを特徴とする組成物。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項に記載の組成物において、前記ペプチドがタルク、ベントナイト、シリカ、デンプン、またはマルトデキストリンからなる群から選択される有機ポリマーまたは固体ミネラル担体に吸収されることを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の組成物がクリーム、複数の乳濁液、無水組成物、水性分散剤、油、ミルク、香油、泡、ローション、ゲル、水性アルコール溶液、塗布薬、美容液、石鹸、シャンプー、軟膏、ムース、軟膏剤、パウダー、バー、まゆ墨、スプレー、およびエアロゾルからなる群より選択される製剤を提供することを特徴とする組成物。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の組成物において、前記ペプチドが布、不織布、または医療機器に取り込まれることを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の組成物がさらに抗酸化剤、ＮＯ−合成酵素阻害剤、皮膚弛緩剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗菌剤、抗真菌剤、またはその混合物からなる群から選択される、有効量の少なくとも１の有効成分を含むことを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の組成物が局所、経腸、または非経口経路により投与されることを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項１または２に記載の組成物において、前記疼痛または炎症が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、腹痛、消化器系の疼痛、呼吸器系の疼痛、泌尿生殖器系の疼痛、内分泌系の疼痛、心臓痛、膵臓痛、腸痛、胃痛、脾臓痛、血管の疼痛、過敏性腸症候群、緊張性頭痛、副鼻腔炎に付随する頭痛、片頭痛、眼痛、ドライアイ症候群、術後痛、外科的な切開による術後痛、骨内への移植物の挿入による術後痛、骨の置換による術後痛、感染による術後痛、癌による疼痛、骨癌による疼痛、良性骨腫瘍に付随する疼痛、類骨腫に付随する疼痛、骨芽細胞腫に付随する疼痛、癌治療による疼痛、筋骨格痛、線維筋痛、神経痛、頸部のジストニアに付随する頸部痛、背部痛、腰痛、坐骨神経痛、神経原性炎症、皮膚刺激、敏感な皮膚、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、湿疹、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、ヘルペス後神経痛、末梢神経障害、幻肢痛、異痛症、手根管症候群による疼痛、灼熱痛、感覚異常、顔面痛、三叉神経痛、糖尿病による神経因性疼痛、刺青または刺青の除去に伴う疼痛、腱膜瘤による疼痛、精巣痛、筋筋膜痛、膀胱痛、尿路痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰部痛、骨盤痛、外科手術後、パルス光治療法（ＩＰＬ）による処置後、パルス単色光治療法（レーザー）による処置後、化学的ピーリング剤による処置後、または侵襲性の外部因子への過度の暴露後の疼痛または皮膚刺激からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛および／または炎症の治療、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、癌または癌治療によって誘導される疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、片頭痛、および線維筋痛の治療のための組成物に関する。この組成物は、ＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ酸配列由来の配列を有する少なくとも１のペプチドの有効量、またはその化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩の有効量を含む。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は深刻な社会的および経済的問題に相当する。２００万人を超える人々が日常的に一過性または慢性の痛みを被ることによって能力を失うと計算されている［Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．，Ｋｏｗａｌｕｋ，Ｅ．Ａ．ａｎｄ  Ａｒｎｅｒｉｃ  Ｓ．Ｐ（１９９９）“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｐａｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，１４８１−１５００］。明らかな例は、癌、片頭痛、関節炎、火傷、事故、および外科手術を被った患者により経験される痛覚である。有効に治療されない疼痛は人々を困惑させ得り、能力を制限し、機動力を低下させ、睡眠障害の原因となり、かつ生活の質を劇的に妨げる。問題の深刻さにも関わらず、その症状およびその進行に対抗し、予防し、かつ／または最小化する薬学的蓄積は、部分的にはそれが作用する特異的な治療標的の欠如、および疼痛伝達を仲介する代謝経路が知られていないために驚くほど限定されている。
【０００３】
身体の整合性は、２つの高度に専門化したシステム：免疫系および神経系の適切な、連動した働きにより確保される。物理的または化学的性質の有害な刺激による組織傷害の場合、両システムは、損傷の拡大を停止することおよび損傷部位の速やかな修復を確実にすることを目的として、患部の感作を起こすために協力して働く［Ｂｅｌｍｏｎｔｅ，Ｃ．ａｎｄ  Ｃｅｒｖｅｒｏ，Ｆ．Ｅｄｓ．（１９９６）“Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ”Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ］。この過程は炎症と呼ばれ、これが主に免疫系により仲介される場合は液性、または神経系により起こる場合は神経性である、２つの型のいずれか１つであり得る。いずれにしても重要な一局面は、両型の炎症が互いに増強しあうことによって炎症過程に伴う疼痛経験が強化されることである。
【０００４】
疼痛感覚は、侵害受容神経細胞または侵害受容器として知られる感覚神経細胞の一群の末梢末端が、化学的、機械的、または熱による有害刺激により活性化されたときに始まる。侵害受容神経細胞は、組織損傷についての情報を脊髄および脳における疼痛感覚の処理中枢へ伝達する［Ｂｅｌｍｏｎｔｅ，Ｃ．ａｎｄ  Ｃｅｒｖｅｒｏ，Ｆ．Ｅｄｓ．（１９９６）“Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ”Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｂａｒａｎａｕｓｋａｓ，Ｇ．ａｎｄ  Ｎｉｓｔｒｉ，Ａ．（１９９８）“Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ：ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ”Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５４，３４９−３６５；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．  ｎｄ  Ｖａｓｋｏ，Ｍ．Ｒ．（２００２）“Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０２，８３９−８４５］。侵害受容器の重要な特性は、それらが主に最初は求心性神経であっても、一旦活性化されると、サブスタンスＰ（ＳＰ）としての疼痛誘発性および炎症誘発性分子、カルシトニン関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、ヒスタミン、ＡＴＰ、グルタミン酸塩、およびブラジキニン（ＢＫ）を放出することによって遠心性の機能を発揮できることである。これらの分子は、隣接する神経細胞、同様に肥満細胞、好中球、および血小板のようなその他の細胞型の、自己分泌および傍分泌による活性化を促進する。活性化の際に周囲の非神経細胞は、ニューロトロフィン（ＮＧＦ）、サイトカイン（α−ＴＮＦ、ＩＬ１−β、ＩＬ−６）、プロスタグランジン、ロイコトリエン、および炎症性混合液にその酸性の性質を与える水素イオンを放出する。これらの因子は全て侵害受容器に次々に作用して、局所性の炎症または神経原性の炎症を亢進し、侵害受容の興奮性または末梢の感作を変化させ、かつ３５〜４０℃の穏やかな温度のような中程度に有害な刺激への誇張された反応として定義される痛覚過敏、またはそよ風のような有害ではない刺激を痛みとして知覚する現象として定義される異痛症のような、損傷された領域への刺激に対する知覚の変化を引き起こす［Ｂｅｌｍｏｎｔｅ，Ｃ．ａｎｄ  Ｃｅｒｖｅｏ，Ｆ．Ｅｄｓ．（１９９６）“Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ”Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｂａｒａｎａｕｓｋａｓ，Ｇ．ａｎｄ  Ｎｉｓｔｒｉ，Ａ．（１９９８）“Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ：ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ”Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５４，３４９−３６５；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ  Ｖａｓｋｏ，Ｍ．Ｒ．（２００２）“Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０２，８３９−８４５；Ｂｒｕｎｅ，Ｋ．ａｎｄ  Ｈａｎｄｗｅｒｋｅｒ，Ｈ．Ｏ．Ｅｄｓ．（２００４）“Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａ���ｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ｖｏｌ  ３０．ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ．Ｓｅａｔｔｌｅ］。末梢侵害受容器の持続的な興奮性により、中枢性感作過程を導く脊髄レベルでのシナプス性の変化が引き起こされ、これにより炎症領域における疼痛知覚が次々に増強される［Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ  Ｖａｓｋｏ，Ｍ．Ｒ．（２００２）“Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０２，８３９−８４５；Ｂｒｕｎｅ，Ｋ．ａｎｄ  Ｈａｎｄｗｅｒｋｅｒ，Ｈ．Ｏ．Ｅｄｓ．（２００４）“Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ｖｏｌ  ３０．ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ．  Ｓｅａｔｔｌｅ］。
【０００５】
神経原性炎症の分子的および細胞的な基礎ならびに炎症メディエーターによるそれらの調節は主に、関連する多くの受容体の分子的同一性についての情報の欠如、および侵害受容器に関連するシグナル伝達経路の不確実性のためにほとんど知られていない。しかしながら、それによって炎症性混合液の成分が神経細胞の興奮性を変化させる機構が、侵害受容器表面のイオンチャネルの相互作用を通して直接的に、または細胞内カスケードを通して間接的に起こり得ることが知られている［Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ  Ｖａｓｋｏ，Ｍ．Ｒ．（２００２）“Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０２，８３９−８４５；Ｂｒｕｎｅ，Ｋ．ａｎｄ  Ｈａｎｄｗｅｒｋｅｒ，Ｈ．Ｏ．Ｅｄｓ．（２００４）“Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ｖｏｌ  ３０．ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ．Ｓｅａｔｔｌｅ］。従ってＢＫ、ＮＧＦ、およびインターロイキンは、環境刺激を伝達し、かつ／または神経細胞遺伝子の発現を調節する膜受容体を変化させ得るＰＫＣおよびＰＫＡキナーゼタンパク質を活性化する代謝経路の活性化によって作用する（特に慢性炎症過程において）。細胞内シグナル伝達経路の標的受容体は、Ｎａ＋イオンへの選択的電位により活性化されるチャネルおよびＴＲＰＶ１バニロイド受容体、化学的および熱による有害刺激の感覚統合器（ｓｅｎｓｏｒｙ  ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）、同様に機械受容チャネルを含む。これらの受容体の活性化により、侵害受容器の求心性および遠心性機能を刺激する作用の潜在力が誘発され、末梢性および中枢性感作の増強がもたらされる。従ってこれらの知見は全て、急性および慢性炎症過程での神経原性または神経性炎症において鍵となる役割を実証する。結果的に、神経原性炎症の規模を縮小する化合物は、抗炎症および鎮痛活性を呈し得る。従って、例えばＴＲＰＶ１、Ｎａ＋チャネル、ブラジキニン受容体、またはプリン受容体のような関係する神経細胞受容体アンタゴニストは、強力な抗炎症および／または鎮痛剤として作用し得る。この証拠となるものはＴＲＰＶ１受容体アンタゴニストである［Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｃ．，Ｐｌａｎｅｌｌｓ−Ｃａｓｅｓ，Ｒ．，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ａ．Ｍ．Ｒｏｙｏ，Ｍ．，Ａｌｂｅｈｃｉｏ，Ｆ．，Ｍｅｓｓｅｇｕｅｒ，Ａ．，Ｐｅｒｅｚ−Ｐａｙａ，Ｅ．，Ｃａｒｒｅｎｏ，Ｃ．ａｎｄ  Ｆｅｒｒｅｒ−Ｍｏｎｔｉｅｌ，Ａ．（２００３）“Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＴＲＰＶ１  ｃｏｍｐｌｅｘ  ａｓ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｐａｉｎ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ”Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２８，１５−２３］。
【０００６】
このような知識にもかかわらず、現在の抗炎症および／または鎮痛化合物は、アスピリンまたはイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、およびモルヒネのような麻薬に限定されている。ＮＳＡＩＤは、それらの有用性を制限する副作用を有し；一方でそれらは活性の上限を有し、それを超えて容量を増大させても疼痛は減少されず、他方でそれらはまた腸管内を刺激し得ることから、長期の使用は胃潰瘍の発生を導き得る。このことは、慢性関節炎病変の治療のためにＮＳＡＩＤを日常的にしばしば消費する高齢患者にとって真に重大である。残念なことにオピオイドもまた、便秘症、呼吸器系の低下のような望まれない副作用、ならびに多幸感、鎮静状態、および依存症のような精神活性作用を有する。これらの副作用は治療で使用する用量と同様の用量で起こることから患者へ投与されてよい用量は厳しく制限され、このことはそれらの使用がしばしば末期患者の治療に委ねられることを意味する。
【０００７】
従って、疼痛治療のための現存の薬理学的蓄積を増大させる、重大な必要性がある。
【０００８】
しかしながら神経細胞受容体レベルでの作用に加え、神経原性炎症の分子的基礎は、免疫および神経系を刺激する原因となるＣＧＲＰのような炎症誘発性（または疼痛誘発性）神経物質、サブスタンスＰ、Ｌ−グルタミン酸塩、ＡＴＰ、ヒスタミンなどの放出を遮断するかまたは阻害するようなさらなる治療標的にもまた関与する。疼痛誘発性神経物質は、陽イオンＣａ２＋に依存し、かつＳＮＡＲＥタンパク質により仲介されるエキソサイトーシス機構を通して放出される［Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｍ．Ｋ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．（１９９３）“Ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍａｃｈｉｎｅｒｙ  ｆｏｒ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｓ  ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｙｅａｓｔ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０，２５５９−２５６３；Ｓｕｄｈｏｆ，Ｔ．Ｃ．（１９９５）“Ｔｈｅ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｖｅｓｉｃｌｅ  ｃｙｃｌｅ：ａ  ｃａｓｃａｄｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ”Ｎａｔｕｒｅ  ３７５，６４５−６５３；Ｙａｎｇ，Ｙ．，Ｘｉａ，Ｚ，ａｎｄ  Ｌｉｕ，Ｙ．（２０００）“ＳＮＡＰ２５  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｏｍａｉｎｓ  ｉｎ  ＳＮＡＲＥ  ｃｏｒｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ａｎｄ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｇｒａｎｕｌｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５，２９４８２−２９４８７；Ｂｒｕｎｇｅｒ，Ａ．Ｔ．（２００１）“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｖｅｓｉｃｌｅ  ｆｕｓｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｌｍｏｌ．Ｓｔｒｕｃｔ．３０，１５７−１７１；Ｃｈｅｎ，Ｙ．Ａ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．（２００１）“ＳＮＡＲＥ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｆｕｓｉｏｎ”Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２，９８−１０６］。
【０００９】
ＳＮＡＰ−２５タンパク質を破壊する、神経細胞エキソサイトーシスの強力な阻害物質であるボツリヌス毒素Ａ［Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｍ．Ｋ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．（１９９３）“Ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍａｃｈｉｎｅｒｙ  ｆｏｒ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｓ  ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｙｅａｓｔ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０，２５５９−２５６３；Ｓｕｄｈｏｆ，Ｔ．Ｃ．（１９９５）“Ｔｈｅ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｖｅｓｉｃｌｅ  ｃｙｃｌｅ：ａ  ｃａｓｃａｄｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ”Ｎａｔｕｒｅ  ３７５，６４５−６５３］の皮下注射が、化学的刺激物であるホルマリンの足底内投与により生じる疼痛を軽減させることは、当該技術の状況において公知である［Ｃｕｉ，Ｍ．，Ｋｈａｎｉｊｏｕ，Ｓ．，Ｒｕｂｉｎｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ａｏｋｉ，Ｋ．Ｒ．（２００４）“Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ｔｏｘｉｎ  Ａ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｆｏｒｍａｌｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐａｉｎ”Ｐａｉｎ  １０７，１２５−１３３］。
【００１０】
様々な型の疼痛を治療するための、ボツリヌス毒素の異なる血清型の開発が当該技術の状況において公知であり、例えばこれらに限定されるものではないが、治療応用について特に米国特許第７，３８１，７００号、米国特許第７，３７４，７６９号、米国特許第７，３６１，３５８号、米国特許第７，２９４，３３９号、米国特許第７，２５５，８６６号、米国特許第７，２１１，２６２号、米国特許第７，１７２，７６３号、米国特許第７，０９１，１７６号、米国特許第７，０６７，１３７号、米国特許第６，８８７，４７６号、米国特許第６，８６９，６１０号、米国特許第６，８３８，４３４号、米国特許第６，７７６，９９２号、米国特許第６，６４１，８２０号、米国特許第６，６２３，７４２号、米国特許第６，５６５，８７０号、米国特許第６，５００，４３６号、米国特許第６，４６４，９８６号、米国特許第６，４５８，３６５号、米国特許第６，４２３，３１９号、米国特許第６，３７２，２２６号、米国特許第６，３３３，０３７号、米国特許第６，２３５，２８９号、米国特許第６，１１３，９１５号、および米国特許第５，７１４，４６８号の特許に記載される。
【００１１】
しかしながらボツリヌス毒素に固有の毒性が、広範囲の用量におけるその投与に、免疫反応、頭痛、吐き気、筋麻痺または筋力低下、呼吸不全、および最も極端な場合には治療対象の死のような望まれない副作用を生じさせる原因となる［ＦＤＡ  Ｎｅｗｓ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ８，２００８，“ＦＤＡ  Ｎｏｔｉｆｉｅｓ  Ｐｕｂｌｉｃ  ｏｆ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  Ｂｏｔｏｘ  Ｕｓｅ”；Ｃｏｔｅ，Ｔ．Ｒ．，Ｍｏｈａｎ，Ａ．Ｋ．，Ｐｏｌｄｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｗａｌｔｏｎ，Ｍ．Ｋ．ａｎｄ  Ｂｒａｕｎ，Ｍ．Ｍ．（２００５）“Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ｔｏｘｉｎ  ｔｙｐｅ  Ａ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ：Ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔｓ  ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＵＳ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｄ  ｃｏｓｍｅｔｉｃ  ｃａｓｅｓ”Ｊ．Ａｍｅｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍ．５３（３），４０７−４１５］。これらの重篤な副作用は、高額な治療費と共に疼痛および／または炎症治療のためのボツリヌス毒素の応用を厳しく制限し、それを慢性への応用および／または適切な治療のない病態へ委ねることとなる。従って、ボツリヌス毒素の作用を模倣するが、免疫反応を誘導せず、副作用が少なく、かつその生産費用がより安価である化合物を用いた、より安全な代替治療を見出す必要がある。
【００１２】
本発明の出願者らは、神経細胞エキソサイトーシスに必要とされるＳＮＡＲＥ複合体の形成を妨げることによって抗炎症および／または鎮痛活性を示し得る化合物が存在し、ボツリヌス毒素を用いる治療により提示される問題を解決することを特定した。ＳＮＡＲＥ複合体を形成するタンパク質の配列由来の特定のペプチドが神経細胞エキソサイトーシスを阻害できることが当該技術の状況において公知であり、これは例えばＳＮＡＰ−２５タンパク質［Ａｐｌａｎｄ，Ｊ．Ｐ．，Ｂｉｓｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ａｄｌｅｒ，Ｍ．，Ｆｅｒｒｅｒ−  Ｍｏｎｔｉｅｌ，Ａ．Ｍ．，Ｍｏｎｔａｌ，Ｍ．，Ｃａｎａｖｅｓ，Ｊ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｆｉｌｂｅｒｔ，Ｍ．Ｇ．（１９９９）“Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｔｈａｔ  ｍｉｍｉｃ  ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ＳＮＡＰ−２５  ｂｌｏｃｋ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｔ  ａｎ  ａｐｌｙｓｉａ  ｓｙｎａｐｓｅ”Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９，Ｓｕｐｐｌ．１：Ｓ２３−Ｓ２６；Ｍｅｈｔａ，Ｐ．Ｐ．，Ｂａｔｔｅｒｎｇｅｒ，Ｅ．，ａｎｄ  Ｗｉｌｓｏｎ，Ｍ．（１９９６）“ＳＮＡＰ−２５  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｏｔａｇｍｉｎ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｉｎａｌ  Ｃａ２＋−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  ｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：１０４７１−１０４７６；Ｆｅｒｒｅｒ−Ｍｏｎｔｉｅｌ，Ａ．Ｖ．，Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ，Ｌ．Ｍ．，Ａｐｌａｎｄ，Ｊ．Ｐ．，Ｃａｎａｖｅｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｇｉｌ，Ａ，Ｖｉｎｉｅｇｒａ，Ｓ．，Ｂｉｓｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ａｄｌｅｒ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｍｏｎｔａｌ，Ｍ．（１９９８）“Ｔｈｅ  ２６−ｍｅｒ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｌｅａｓｅｄ  ｆｒｏｍ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｂｙ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ  Ｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｖｅｓｉｃｌｅ  ｄｏｃｋｉｎｇ”ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４３５，８４−８８；Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ，Ｌ．Ｍ．，Ｃａｎａｖｅｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｆｅｒｒｅｒ−Ｍｏｎｔｉｅｌ，Ａ．Ｖ．，Ｒｅｉｇ，Ｊ．Ａ．，Ｍｏｎｔａｌ，Ｍ．ａｎｄ  Ｖｉｎｉｅｇｒａ，Ｓ．（１９９５）“Ａ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｈａｔ  ｍｉｍｉｃｓ  ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ＳＮＡＰ−２５  ｂｌｏｃｋｓ  Ｃａ２＋−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｍａｆｆｉｎ  ｃｅｌｌｓ”ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３７２，３９−４３；Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ，Ｌ．Ｍ．，Ｖｉｎｉｅｇｒａ，Ｓ．，Ｒｕｅｄａ，Ｊ．，Ｆｅｒｒｅｒ−Ｍｏｎｔｉｅｌ，Ａ．Ｖ．，Ｃａｎａｖｅｓ，Ｊ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｍｏｎｔａｌ，Ｍ．（１９９７）“Ａ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｈａｔ  ｍｉｍｉｃｓ  ｔｈｅ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ＳＮＡＰ−２５  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｖｅｓｉｃｌｅ  ｄｏｃｋｉｎｇ  ｉｎ  ｃｈｒｏｍａｆｆｉｎ  ｃｅｌｌｓ”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，２６３４−２６３９；Ｂｌａｎｅｓ−Ｍｉｒａ，Ｃ，Ｖａｌｅｒａ，Ｅ．，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｂａｌｌｅｓｔｅｒ，Ｇ．，Ｍｅｒｉｎｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｖｉｎｉｅｇｒａ，Ｓ．，Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ，Ｌ．Ｍ．，Ｐｅｒｅｚ−Ｐａｙａ，Ｅ．，ａｎｄ  Ｆｅｒｒｅｒ−Ｍｏｎｔｉｅｌ，Ａ．（２００４）“Ｓｍａｌｌ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｐａｔｔｅｒｎｅｄ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ＳＮＡＰ−２５  ｉｎｈｉｂｉｔ  ＳＮＡＲＥ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８８，１２４−１３５］のアミノおよびカルボキシルドメイン由来のペプチド、シンタキシン［Ｍａｒｔｉｎ，Ｆ．，Ｓａｌｉｎａｓ，Ｅ．，Ｖａｚｑｕｅｚ，Ｊ．，Ｓｏｒｉａ，Ｂ．，ａｎｄ  Ｒｅｉｇ，Ｊ．Ａ．（１９９６）“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｂｙ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｓｈｏｗ  ｔｈａｔ  ｔｈｅ  Ｈ３  ｒｅｇｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ｓｙｎｔａｘｉｎ−１  ｉｓ  ｃｒｕｃｉａｌ  ｆｏｒ  Ｃａ２＋  −ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｆｏｒ  ｇｕａｎｏｓｉｎｅ  ５’−［ｇａｍｍａ−ｔｈｉｏ］ｔｈｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３２０，２０１−２０５］、シナプトブレビン［Ｃｏｒｎｉｌｌｅ，Ｆ．，Ｄｅｌｏｙｅ，Ｆ．，Ｆｏｕｒｎｉｅ−Ｚａｌｕｓｋｉ，Ｍ．Ｃ．，Ｒｏｑｕｅｓ，Ｂ．Ｐ．ａｎｄ  Ｐｏｕｌａｉｎ，Ｂ．（１９９５）“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｂｙ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐｒｏｌｉｎｅ−ｒｉｃｈ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｓｈｏｗｓ  ｔｈａｔ  ｔｈｅ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ｖｅｓｉｃｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｓｙｎａｐｔｏｂｒｅｖｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏ−ｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１６８２６−１６８３０］、シナプトタグミン［Ｍｅｈｔａ，Ｐ．Ｐ．，Ｂａｔｔｅｒｎｇｅｒ，Ｅ．，ａｎｄ  Ｗｉｌｓｏｎ，Ｍ．（１９９６）“ＳＮＡＰ−２５  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｏｔａｇｍｉｎ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｉｎａｌ  Ｃａ２＋−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  ｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ”  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳｃＬ  ＵＳＡ  ９３：１０４７１−１０４］、およびスナピンタンパク質［Ｉｌａｒｄｉ，Ｊ．Ｍ．，Ｍｏｃｈｉｄａ，Ｓ．，ａｎｄ  Ｓｈｅｎｇ，Ｚ．Ｈ．（１９９９）“Ｓｎａｐｉｎ：Ａ  ＳＮＡＲＥ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｍｐｌｉｃａｔｅｄ  ｉｎ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ”Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２，１１９−１２４］のアミノ酸配列由来のペプチドである。同様に合成ペプチドもまた、合理的設計または合成化学ライブラリーの操作によって得られており、これは神経細胞エキソサイトーシスの阻害によってＳＮＡＲＥ複合体の形成を妨げることができる［Ｂｌａｎｅｓ−Ｍｉｒａ，Ｃ．，Ｐａｓｔｏｒ，Ｍ．Ｔ．，Ｖａｌｅｒａ，Ｅ．，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｂａｌｌｅｓｔｅｒ，Ｇ．，Ｍｅｒｉｎｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ，Ｌ．Ｍ．，Ｐｅｒｅｚ−Ｐａｙａ，Ｅ．，ａｎｄ  Ｆｅｒｒｅ��−Ｍｏｎｔｉｅｌ，Ａ．（２００３）“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳＮＡＲＥ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｆｏｒｍ  ａｎ  α−ｈｅｌｉｘ−ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｌｉｂｒａｒｙ”Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．３７５，１５９−１６６］。
【００１３】
この型の化合物の産業応用は限定されてきた。化粧品産業は、しわによる表情形成の処置および防止における独占的使用のために、ボツリヌス毒素の作用を模倣する化合物の開発に著しく努力してきた［Ｂｌａｎｅｓ−Ｍｉｒａ，Ｃ．，Ｃｌｅｍｅｎｔｅ，Ｊ．，Ｊｏｄａｓ，Ｇ．，Ｇｉｌ，Ａ．，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｂａｌｌｅｓｔｅｒ，Ｇ．，Ｐｏｎｓａｔｉ，Ｂ．，Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ，Ｌ．Ｍ．，Ｐｅｒｅｚ−Ｐａｙａ，Ｅ．ａｎｄ  Ｆｅｒｒｅｒ−Ｍｏｎｔｉｅｌ，Ａ．（２００２）“Ａ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｈｅｘａｐｅｐｔｉｄｅ（Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標））ｗｉｔｈ  ａｎｔｉ−ｗｒｉｎｋｌｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｓｃｉ．２４，３０３−３１０］。特に、Ｌｉｐｏｔｅｃ，Ｓ．Ａ．による欧州特許出願第１１８０５２４Ａ１号および国際出願第２００８／０４９９４５号の特許出願には、ＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ末端断片に由来し、抗しわ効果を有するそれらのアミノおよび／またはカルボキシ末端が遊離であるかもしくは修飾されるペプチドについて記載されており、かつ国際出願第９７／３４６２０号には、神経細胞エキソサイトーシスを阻害できる、ＳＮＡＰ−２５タンパク質、特にそのカルボキシ末端、またはシナプトブレビンもしくはシンタキシンのアミノ酸配列に由来するペプチドについても記載される。
【００１４】
上記のいずれの特許も、ＳＮＡＰ−２５タンパク質に由来するペプチドの鎮痛剤および／または抗炎症剤としての使用、また特にＳＮＡＰ−２５タンパク質に由来するペプチドの疼痛および／または炎症治療のための使用にも言及していない。
【００１５】
本発明は、神経細胞エキソサイトーシスを遮断するＳＮＡＰ−２５タンパク質に由来するペプチドが抗炎症および／または鎮痛剤であることの実証を含んでなる、現存の必要性に対する解決を提供する。
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、疼痛および／または炎症治療のための単純、有効、かつ危険性のない解決を提供し、これは、配列番号１に規定されるＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ酸配列に含まれる３ないし４０の隣接するアミノ酸の配列を有する少なくとも１のペプチドを含む組成物の応用を含んでなる。
【００１７】
従って、本発明の第１の態様は疼痛および／または炎症治療のための組成物に関し、これは式（Ｉ）：
【００１８】
Ｒ１−ＡＡ−Ｒ２  （Ｉ）
（式中、
ＡＡは配列番号１のアミノ酸配列に含まれる３ないし４０の隣接するアミノ酸の配列であり；
Ｒ１はＨ、置換されるかまたはされない非環式脂肪族基、置換されるかまたはされない脂環、置換されるかまたはされない複素環、置換されるかまたはされないヘテロアリールアルキル、置換されるかまたはされないアリール、置換されるかまたはされないアラルキル、およびＲ５−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；かつ
Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、および−ＳＲ３からなる群より選択され；ここでＲ３およびＲ４は独立して、Ｈ、置換されるかまたはされない非環式脂肪族基、置換されるかまたはされない脂環、置換されるかまたはされない複素環、置換されるかまたはされないヘテロアリールアルキル、置換されるかまたはされないアリール、および置換されるかまたはされないアラルキルからなる群より選択され；
ここでＲ５はＨ、置換されるかまたはされない非環式脂肪族基、置換されるかまたはされない脂環、置換されるかまたはされないアリール、置換されるかまたはされないアラルキル、置換されるかまたはされない複素環、および置換されるかまたはされないヘテロアリールアルキルからなる群より選択される）
で表される有効量の少なくとも１のペプチド、その立体異性体、およびそのラセミであるかまたはラセミではない混合物、ならびにその化粧品的または薬剤的に許容される塩を含んでなる。
【００１９】
特定の一実施形態によれば、疼痛および／または炎症治療のための組成物は、化粧品または医薬組成物である。
【００２０】
別の特定の実施形態によれば、ＡＡは配列番号１のアミノ酸配列に含まれる３ないし３０の隣接するアミノ酸の配列である。
【００２１】
別の特定の実施形態によれば、一般式（Ｉ）で表されるペプチドの好ましい構造において、
Ｒ１はＨ、Ｃ２ないしＣ２４の置換されるかまたはされない非環式脂肪族基、Ｃ２ないしＣ２４の置換されるかまたはされない脂環基、またはＲ５−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ５はＣ１ないしＣ２４の置換されるかまたはされない非環式脂肪族基、またはＣ１ないしＣ２４の置換されるかまたはされない脂環基であり；かつ
Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、ここでＲ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１ないしＣ２４の置換されるかまたはされない非環式脂肪族基およびＣ１ないしＣ２４の置換されるかまたはされない脂環基からなる群より選択される。
【００２２】
別の特定の実施形態によれば、最も好ましい構造はＲ１がポリエチレングリコール重合体である構造である。さらに好ましい構造は、ポリエチレングリコール重合体が
【００２３】
0005920916.tif 000002
（式中、ｎは１ないし１００に変動し得り、最も好ましくは１ないし５の範囲であり得る）
で表される構造である。
【００２４】
別の特定の実施形態によれば、好ましい構造は、Ｒ１がＨ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイル、およびリノレオイルである構造である。
【００２５】
別の特定の実施形態によれば、好ましい構造は、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、およびヘキサデシルからなる群より選択される構造である。
【００２６】
本発明の組成物に含まれるペプチドは立体異性体または立体異性体の混合物として存在し得り；例えば、それらを作り上げるアミノ酸は互いに独立してＬ−、Ｄ−立体配置を有し得るかまたはラセミであり得る。従って、不斉炭素の数、およびどのような異性体または異性体混合物が存在するかによって、異性体混合物、同様にラセミ体もしくはジアステレオマー混合物、または純粋なジアステレオマーもしくは鏡像異性体を得ることが可能である。本発明の組成物に含まれるペプチドの好ましい構造は純粋な異性体、すなわち鏡像異性体またはジアステレオマーである。
【００２７】
本発明の文脈内での「非環式脂肪族基」との語は、限定はされないが例えば直鎖または分岐のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を包含するように、本発明において用いられる。
【００２８】
本発明における「アルキル基」との語は、１ないし２４、好ましくは１ないし１６、さらに好ましくは１ないし１４、さらになお好ましくは１ないし１２、さらになお好ましくは１、２、３、４、５または６の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和基を指し、これは単結合を通して分子の残りの部分に結合し、限定はされないが例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、ラウリル、ヘキサデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、５−メチルヘキシル基などを含む。
【００２９】
本発明における「アルケニル基」との語は、２ないし２４、好ましくは２ないし１６、さらに好ましくは２ないし１４、さらになお好ましくは２ないし１２、さらになお好ましくは２、３、４、５または６の炭素原子を、１以上の炭素−炭素二重結合、好ましくは１、２もしくは３の共役または非共役の炭素−炭素二重結合と共に有する基を指し、これは単結合を通して分子の残りの部分に結合し、限定はされないが例えば、ビニル、オレイル、リノレイル基などを含む。
【００３０】
本発明における「アルキニル基」との語は、２ないし２４、好ましくは２ないし１６、さらに好ましくは２ないし１４、さらになお好ましくは２ないし１２、さらになお好ましくは２、３、４、５または６の炭素原子を、共役または非共役の、１以上の炭素−炭素三重結合、好ましくは１、２もしくは３の炭素−炭素三重結合と共に有する基を指し、これは単結合を通して分子の残りの部分に結合し、限定はされないが例えば、エチニル基、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ペンチニル、例えば１−ペンチニルなどを含む。
【００３１】
本発明において「脂環基」との語は、限定はされないが例えば、シクロアルキル、またはシクロアルケニル、またはシクロアルキニル基を包含するように用いられる。
【００３２】
本発明における「シクロアルキル」との語は、３ないし２４、好ましくは３ないし１６、さらに好ましくは３ないし１４、さらになお好ましくは３ないし１２、さらになお好ましくは３、４、５または６の炭素原子を有する単環式または多環式の飽和脂肪族基を指し、これは単結合を通して分子の残りの部分に結合し、限定はされないが例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、ドデカヒドロフェナレンなどを含む。
【００３３】
本発明における「シクロアルケニル」との語は、５ないし２４、好ましくは５ないし１６、さらに好ましくは５ないし１４、さらになお好ましくは５ないし１２、さらになお好ましくは５または６の炭素原子を、共役または非共役の、１以上の炭素−炭素二重結合、好ましくは１、２または３の炭素−炭素二重結合と共に有する、単環式または多環式の非芳香族脂肪族基を指し、これは単結合を通して分子の残りの部分に結合し、限定はされないが例えば、シクロペンタ−１−エン−１−イル基などを含む。
【００３４】
本発明における「シクロアルキニル」との語は、５ないし２４、好ましくは５ないし１６、さらに好ましくは５ないし１４、さらになお好ましくは５ないし１２、さらになお好ましくは５または６の炭素原子を、共役または非共役の、１以上の炭素−炭素二重結合、好ましくは１、２または３の炭素−炭素三重結合と共に有する、単環式または多環式の非芳香族脂肪族基を指し、これは単結合を通して分子の残りの部分に結合し、限定はされないが例えば、シクロヘキサ−１−イン−１−イル基などを含む。
【００３５】
本発明における「アリール基」との語は、６ないし３０、好ましくは６ないし１８、さらに好ましくは６ないし１０、さらになお好ましくは６または１０の炭素原子を有し、炭素−炭素結合を通して結合するかまたは融合する１、２、３または４の芳香族環により構成される芳香族基を指し、限定はされないが例えば、特にフェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリル、もしくはアントラニル、またはアラルキル基を含む。
【００３６】
本発明における「アラルキル基」との語は、芳香族基により置換され、７ないし２４の炭素原子を有するアルキル基を指し、限定はされないが例えば、−（ＣＨ２）１−６−フェニル、−（ＣＨ２）１−６−（１−ナフチル）、−（ＣＨ２）１−６−（２−ナフチル）、−（ＣＨ２）１−６−ＣＨ（フェニル）２などを含む。
【００３７】
本発明における「複素環基」との語は、３〜１０員の炭化水素環を指し、ここで１以上の環原子、好ましくは１、２または３の環原子は、例えば窒素、酸素または硫黄のような炭素とは異なる要素であり、飽和または不飽和であってよい。本発明の目的のためには、複素環は単環式、二環式または三環式系の環式であり得り、これは融合環系を含んでよく、かつ窒素、炭素、または硫黄原子は複素環の遊離基内で任意に酸化されてよく；窒素原子は任意に四級化され得り、遊離複素環は部分的もしくは完全に飽和され得るかまたは芳香族であり得る。さらに好ましくは、複素環との語は５または６員の環を指す。
【００３８】
本発明における「ヘテロアリールアルキル基」との語は、置換または非置換の芳香族複素環基により置換されたアルキル基を指し、該アルキル基は１ないし３の炭素原子を有し、かつ該芳香族複素環基は２ないし２４の炭素原子および１ないし３の炭素以外の原子を有し、限定はされないが例えば、−（ＣＨ２）１−６−イミダゾリル、−（ＣＨ２）１−６−トリアゾリル、−（ＣＨ２）１−６−チエニル、−（ＣＨ２）１−６−フリル、−（ＣＨ２）１−６−ピロリジニルなどを含む。
【００３９】
当該技術分野において理解されるように、上で定義される遊離基には幾らかの程度の置換が存在してよい。従って、本発明のいずれの基にも置換が存在してよい。本発明の基における置換基に対するこの文書内の言及は、特定の遊離基が１以上の利用可能な位置において、好ましくは１、２または３の位置、さらに好ましくは１または２の位置、およびさらになお好ましくは１の位置において、１以上の置換基により置換されてよいことを示す。このような置換基は、限定はされないが例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシル；アミノ；Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル；Ｃ１−Ｃ４カルボニルオキシル；Ｃ１−Ｃ４オキシカルボニル；フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ；アジド；Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル；チオール；Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ；フェノキシルのようなアリールオキシル；−ＮＲｂ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃを含み；ここでＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１８アリール、Ｃ７−Ｃ１７アラルキル、３〜１０員の複素環、またはアミノ保護基からなる群より独立して選択される。
【００４０】
本発明の文脈内での「ＳＮＡＰ−２５タンパク質からのアミノ酸配列由来のアミノ酸配列」は、配列番号１により規定されるＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ酸配列のいずれのアミノ酸配列もしくは断片、またはそれがＳＮＡＰ−２５タンパク質の活性を有するペプチドに相当するという条件下で、少なくとも１のアミノ酸の変異、挿入、欠失、または置換により、または遺伝コードの縮重により、配列番号１の配列とは異なるいずれのアミノ酸配列を意味する。変異、挿入、または置換は、遺伝的にコードされるアミノ酸またはコードされないアミノ酸、天然または非天然、限定はされないが例えば特に、シトルリン、オルニチン、サルコシン、デスモシン、ノルバリン、４−アミノ酪酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、６−アミノヘキサン酸、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−クロロフェニルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、サイクロセリン、カルニチン、シスチン、ペニシラミン、ピログルタミン酸、チエニルアラニン、ヒドロキシプロリン、アロイソロイシン、アロスレオニン、イソニペコチン酸、イソセリン、フェニルグリシン、スタチン、ベータアラニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酸類、ベータまたはガンマアミノ酸、およびそれらの誘導体により起こる。非天然アミノ酸のリストは、“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｖｏｌ  ５（１９８３），Ｃｈａｐｔｅｒ  ＶＩ，Ｇｒｏｓｓ，Ｅ．ａｎｄ  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｊ．，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡの、Ｒｏｂｅｒｔｓ  Ｄ．Ｃ．およびＶｅｌｌａｃｃｉｏ  Ｆ．による“Ｕｎｕｓｕａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”の論文、または特にＮｅｏＭＰＳ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ、Ｃｈｅｍ−ｌｍｐｅｘ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、またはＲＳＰ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓのような、本部門における専門的な会社の商業カタログに見出すことができる。
【００４１】
本発明の組成物に含まれる配列番号１により規定されるＳＮＡＰ−２５のアミノ酸配列由来のペプチドのうち、好ましい配列は、配列番号２により規定されるＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ末端領域の配列もしくは配列番号３により規定されるＳＮＡＰ−２５タンパク質のカルボキシ末端領域、さらに好ましくは配列番号４により規定される残基１０ないし２２の領域に含まれる、または配列番号５により規定される残基２５ないし４０の領域に含まれる、または配列番号６により規定される残基６５ないし８１の領域に含まれる、または配列番号７により規定される残基１８１ないし２０６の領域に含まれる、さらに正確には配列番号８により規定される残基１２ないし１９の領域に含まれる、または配列番号９により規定される残基２６ないし３８の領域に含まれる、または配列番号１０により規定される残基６８ないし７９の領域に含まれる、および配列番号１１により規定される残基１２ないし１７の領域に特異的に含まれる、隣接するアミノ酸の配列を有する配列である。
【００４２】
特に好ましいアミノ酸配列は、好ましくは配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、および配列番号３２からなる群より選択される配列のうち、いずれか１に含まれる隣接するアミノ酸の配列を有する配列である。
【００４３】
さらに本発明はまた、非可逆的に化学修飾された、ＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ酸配列由来のペプチドに実質的に相同なペプチドを含んでなる組成物も含む。本発明における「実質的に相同なペプチド」は、いずれの前述の配列に少なくとも６０％、好ましくは８０％、さらに好ましくは９５％同一なアミノ酸配列を意味する。「同一性のパーセンテージ」は、２つの比較されるアミノ酸配列間における、これらの配列の至適なアラインメント後の同一なアミノ酸のパーセンテージを指し、このパーセンテージは純粋に統計的であり、かつ２つのアミノ酸配列間の違いは配列に沿って無作為に分布する。「至適なアラインメント」との語は、同一性の高いパーセンテージをもたらすアミノ酸配列のアラインメントを意味する。同一性のパーセンテージは、比較される２つの配列においてアミノ酸が同一である、同一な位置の数を決定すること、同一な位置の数を比較した位置の数で割ること、および２つの配列の間の同一性のパーセンテージを得るため、結果に１００を掛けることにより算出される。２つのアミノ酸配列間の配列比較は、手動で、またはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＢＬＡＳＴ／のサイトでオンライン入手できるＢＬＡＳＴアルゴリズム（Ｂａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ）のようなソフトウェアを用いて実行することができる。
【００４４】
本発明の範囲内には、本発明の組成物のペプチドの化粧品的または薬剤的に許容される塩もまた含まれる。本発明における「化粧品的または薬剤的に許容される塩」との語は、動物、さらに詳細にはヒトにおける使用が一般に認められている塩を意味し、これは塩基付加塩、限定はされないが例えば、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウムのような無機塩、もしくは限定はされないが例えば、特にエチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、またはピペラジンのような有機塩のいずれか、または酸付加塩、限定はされないが例えば、特に酢酸、クエン酸、乳酸塩、マロン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、コハク酸、オレイン酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、パモ酸またはグルコン酸のような有機塩、もしくは限定はされないが例えば、特に塩化物、硫酸、ホウ酸、または炭酸のような無機塩のいずれかを形成するために用いられる塩を含む。塩の性質は、それが化粧品的または薬剤的に許容されるという条件下では決定的に重要ではない。本発明の組成物のペプチドの化粧品的または薬剤的に許容される塩は、当該技術分野において公知の従来法により得ることができる［Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．，Ｂｉｇｈｌｅｙ  ＬＤ．ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ  Ｄ．Ｃ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ  ６６：１−１９］。
【００４５】
加えて本発明のペプチドには、それらの生物学的利用能を増大させ、かつ血液脳関門または上皮組織の通過を容易にするため、可逆的な化学修飾を行うことができる。
【００４６】
本発明の組成物に含まれるペプチドは、該ペプチドを哺乳類、好ましくはヒトの体内でそれらの作用部位に接触させられるようないずれの手段を用いて投与できる。これらの組成物は、当業者に公知の従来法によって調製できる［“Ｈａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ”，Ｅｉｇｈｔ［ｓｉｃ］ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｒｉｅｇｅｒ  ＭＭ．，ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂ．，ＮＹ，ＵＳ；“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）Ｇｅｎａｒｏ  Ａ．Ｒ．，ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳ］。
【００４７】
本発明の組成物に含まれるペプチドは、それらの配列の性質、またはそれらのアミノおよび／またはカルボキシ末端においてそれらが有することが可能な修飾に依存して、可変的な水溶性を有する。従って、本発明のペプチドは水溶液によって組成物中に取り込むことができ、水溶性でないものについては、限定はされないが例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコールもしくはポリエチレングリコール、またはそれらのいずれの組み合わせのような、化粧品的または薬剤的に許容される従来の溶媒中で可溶化できる。
【００４８】
疼痛および／または炎症を治療するために投与する必要のある、本発明の組成物に含まれるペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩の有効量、同様にそれらの投薬量は、年齢、患者の状態、疼痛および／または炎症の原因、疼痛および／または炎症の重症度、投与の経路および頻度、ならびに用いるペプチドの特定の性質を含む幾つかの因子に依存し得る。
【００４９】
「有効量」は、毒性が無いが、望まれる効果の供給に十分な少なくとも１のペプチドの量を意味する。ペプチドは、望まれる効果を達成するために有効な濃度；好ましくは、組成物の全重量に対して０．０００００００１％（重量による）ないし２０％（重量による）；好ましくは、０．０００００１％（重量による）ないし２０％（重量による）、さらに好ましくは、０．０００１％（重量による）ないし１０％（重量による）、および、さらに特異的には０．０００１％（重量による）ないし５％（重量による）において、本発明の組成物中に使用される。
【００５０】
別の特定の実施形態によれば、本発明の組成物に含まれるペプチドはまた、送達システムおよび／または持続放出システムにも取り込むことができる。
【００５１】
「送達システム」との語は、本発明のペプチド誘導体と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤または担体を指す。これらの担体は、水、限定はされないが例えば、ピーナッツ油、大豆油、ミネラルオイル、胡麻油、ヒマシ油、ポリソルベート、ソルビタンエステル、エーテル硫酸塩、硫酸塩、ベタイン、グルコシド、マルトシド、脂肪アルコール、ノノキシノール、ポロクサマー、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、デキストロース、グリセロールなどのような、石油、動物、植物、または合成由来のものを含む油および界面活性剤のような液体であり得る。Ｅ．Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  による“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”には、適切な担体として希釈剤、補助剤または賦形剤が記載されている。
【００５２】
従来の意味で用いられる「持続放出」との語は化合物の送達システムを指し、これは、期間内の前記化合物の緩やかな放出を、必須ではないが好ましくは期間にわたる化合物の一定の放出レベルと共に提供する。
【００５３】
送達または持続放出システムの例は、リポソーム、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子、スポンジ、小胞、ミセル、ミリスフェア、ミクロスフェアおよびナノスフェア、リポスフェア、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロエマルジョンおよびナノエマルジョンであり、有効成分のより良い浸透を達成するため、および／またはその薬物動態学的および薬力学的性質を改善するために添加することができる。
【００５４】
別の特定の実施形態によれば、持続放出製剤は当該技術分野において公知の方法によって調製することができ、それらを含む組成物は、例えば、粘着性パッチおよび非粘着性パッチを含む局所投与によって、または限定はされないが例えば経腸または非経口経路によるような全身投与によって投与することができ、かつ、それらは好ましくは本発明の組成物に含まれるペプチドを比較的一定量で放出する必要がある。持続放出製剤に含まれるペプチドの量は、例えば投与部位、本発明の組成物のペプチドの放出の動態および持続時間、同様に疼痛および／または炎症の原因および重症度、経路、投与頻度、および使用するペプチドの特定の性質に依存し得る。
【００５５】
本発明の文脈内での「経腸または非経口」との語は、経口、経鼻、吸入、直腸経路、粘着性パッチまたは非粘着性パッチ、皮下、皮内、静脈内のような血管内注射、筋肉内、動脈内、硝子体内、脊髄、頭蓋内、関節内、髄腔内および腹腔内、同様に類似するいずれの注射または点滴技術を含む。
【００５６】
別の特定の実施形態によれば、本発明の組成物は、組成物を所望の様式で投与するために必要な、許容される担体および／または助剤をさらに含む。担体および／または助剤には、賦形剤、増粘剤、希釈剤、溶媒、分散剤、凍結乾燥を改善する薬剤、または投与の各経路に適した補助剤が含まれ、これらは当業者に公知である。増粘剤は、修飾セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ゼラチン、コラーゲン、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、またはポリビニルピロリドンからなる群より選択されるような水溶性ポリマーを含むがこれらに限定されない。希釈剤および溶媒は、エタノール、ポリエチレングリコール、グリコフロール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリセロール、プロパンジオール、ポリプロピレングリコール、ベンジルアルコール、またはジメチルスルホキシドからなる群より選択されるものを含むがこれらに限定されない。分散剤は、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステル（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｅｍａｌｅｘ、Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）、Ｈｏｄａｇ、Ｄａｃｏｌ、またはＬｉｐｏｓｏｒｂ（登録商標））、ソルビタンの脂肪酸モノエステル（Ｓｐａｎ（登録商標））、１５−ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５）、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル（Ｃｒｏｄｅｔ、Ｃｉｔｈｒｏｌ、Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）、Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）、Ｍａｐｅｇ（登録商標）、Ｍｙｒｊ、Ｔａｇａｔ（登録商標）、Ａｌｄｏ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、Ｇｌｙｃｅｒｏｘ、Ｌａｃｔｏｍｕｌ（登録商標）、またはＥｍｅｒｅｓｔ（登録商標））、ポリオキシエチレングリコールのエステル（Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（登録商標））、ポリエトキシ化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｅｍａｌｅｘ、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ（登録商標）、Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）、またはＳｉｍｕｓｏｌ（登録商標））、ポリグリセリンの脂肪酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ、Ｐｏｌｙｍｕｌｓ、Ｃａｐｒｏｌ（登録商標））、ポリエチレングリコールエーテル（ＶｏｌｐｏまたはＢｒｉｊ（登録商標））、ポロクサマー（Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）またはＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、ポリオキシエチレンのフェニルエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）またはＩｇｅｐａｌ（登録商標））、またはそれらの混合物からなる群より選択される界面活性剤を含むがこれらに限定されない。凍結乾燥を改善する薬剤は、マンニトール、サッカロース、グルコース、フルクロース、ラクトース、トレハロース、スクロース、デキストロース、ソルビトールからなる群より選択されるような糖、およびグリシン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、またはそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。好ましくは、疼痛および／または炎症を治療するための組成物は、保湿剤、ｐＨ緩衝液、保存料、殺菌および殺真菌剤、吸収遅延剤、吸収促進剤のような、１以上の許容される賦形剤、または当業者に公���のその他のいずれの賦形剤もまた含んでなる。
【００５７】
別の特定の実施形態によれば、本発明の組成物に含まれるペプチドはまた、限定はされないが、特にタルク、ベントナイト、シリカ、デンプン、またはマルトデキストリンのような、固体有機ポリマーまたは固体ミネラル担体にも吸収させることができる。
【００５８】
別の特定の実施形態によれば、本発明の組成物はまた、皮膚、粘膜および／または頭皮に直接接触する布、不織布または医療機器内へ取り込むこともでき、それらはペプチドを、布、不織布または医療機器への固着システムの生分解によるか、またはそれらの身体との摩擦、身体の水分、皮膚のｐＨにより、または体温により放出する。同様に、布および不織布は、身体と直接接触する衣類の作製に使用できる。
【００５９】
布、不織布、衣類、医療機器の例、および上記の送達システムおよび／または持続放出システムを含む、それらにペプチドを不動化するための手段の文献への記載を見出すことができ、これらは当該技術分野において公知である［Ｓｃｈａａｂ  Ｃ．Ｋ．（１９８６）“Ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｎｇ  Ｆａｂｒｉｃｓ  Ｗｉｔｈ  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ”，ＨＡＰＰＩ  Ｍａｙ  １９８６；Ｎｅｌｓｏｎ  Ｇ．（２００２）“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｅｘｔｉｌｅｓ”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２４２：５５−６２；“Ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｔｅｘｔｉｌｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｓｋｉｎ”（２００６）Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｂｌ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，ｖ．３３，Ｈｉｐｌｅｒ  Ｕ．Ｃ．ａｎｄ  Ｅｉｓｎｅｒ  Ｐ．，ｅｄｓ．Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ  ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｍａｌｃｏｍ  Ｒ．Ｋ．，ＭｃＣｕｌｌａｇｈ  Ｓ．Ｄ．，Ｗｏｏｌｆｓｏｎ  Ａ．Ｄ．，Ｇｏｒｍａｎ  Ｓ．Ｐ．，Ｊｏｎｅｓ  Ｄ．Ｓ．ａｎｄ  Ｃｕｄｄｙ  Ｊ．（２００４）“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｆ−ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ”Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌｅａｓｅ  ９７：３１３−３２０］。好ましい布、不織布、衣類、および医療機器は、絆創膏、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、ストッキング、下着、腰帯、手袋、おむつ、圧定布、包帯、ベッドスプレッド、ぬれナプキン、ヒドロゲル、粘着性パッチ、非粘着性パッチ、微小電気パッチおよび／または顔面マスクである。
【００６０】
別の特定の実施形態によれば、本発明のペプチドを含んでなる組成物、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩は、望まれる剤形の製剤に必要な許容される賦形剤を任意に含み得る、局所または経皮投与のための異なる型の製剤に使用できる［Ｆａｕｌｉ  ｉ  Ｔｒｉｌｌｏ  Ｃ．（１９９３）ｉｎ“Ｔｒａｔａｄｏ  ｄｅ  Ｆａｒｍａｃｉａ  Ｇａｌｅｎｉｃａ”［Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｇａｌｅｎｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｙ］，Ｌｕｚａｎ  ５，Ｓ．Ａ．Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ，Ｍａｄｒｉｄ］。
【００６１】
局所または経皮投与のための製剤は、限定はされないが例えば、クリーム、限定はされないが例えば、水中の油および／またはシリコンの乳濁液、油および／またはシリコン中の水の乳濁液、水／油／水または水／シリコン／水の乳濁液、および油／水／油またはシリコン／水／シリコンの乳濁液のような複数の乳濁液、無水組成物、水性分散剤、油、ミルク、香油、泡、ローション、ゲル、水性アルコール溶液、塗布薬、美容液、石鹸、シャンプー、軟膏、ムース、軟膏剤、パウダー、バー、まゆ墨、および「つけたまま」の処方および「洗い流す」処方を含むスプレーまたはエアロゾル（「スプレー」）のような、いずれの固体、液体または半固体剤形により提供できる。これらの局所または経皮投与のための製剤は、限定はされないが例えば、ぬれナプキン、ヒドロゲル、粘着性パッチ、非粘着性パッチ、もしくは顔面マスクのような異なる型の固体装備品へ当業者に公知の技術手段により取り込むことができるか、または異なるメークアップライン製品に取り込まれてよい。
【００６２】
別の特定の実施形態によれば、本発明の組成物は、限定はされないが例えば、特にジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、アルコール、アセトン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩の経皮吸収を亢進させる薬剤をさらに含むことができる。同様に本発明の組成物は、本発明のペプチドのより強い浸透を達成するため、皮内注射、イオン導入、超音波導入、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、密封療法、微量注入法、もしくは酸素圧による注射のような針を用いない圧力注射、微小電気パッチ、またはそれらのいずれの組み合わせにより、局所または経皮経路を通して処置される局所範囲に適用できる。適用の範囲は、処置される疼痛および／または炎症の性質により決定され得る。
【００６３】
本発明の組成物は、局所または経皮経路に加え、その他のいずれの適切な手段、例えば経腸または非経口経路によっても投与でき、これは望まれる剤形の製剤に必要な許容される賦形剤を含み得る。有効成分の様々な剤形、およびそれらを得るために必要な賦形剤についての総説は、例えば“Ｔｒａｔａｄｏ  ｄｅ  Ｆａｒｍａｃｉａ  Ｇａｌｅｎｉｃａ”，Ｃ．Ｆａｕｌｉ  ｉ  Ｔｒｉｌｌｏ，１９９３，Ｌｕｚａｎ  ５，Ｓ．Ａ．Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ，Ｍａｄｒｉｄ  に見出すことができる。
【００６４】
別の特定の実施形態によれば、本発明の組成物は、抗酸化剤、ＮＯ−合成酵素阻害剤、皮膚弛緩剤（ｓｋｉｎ−ｒｅｌａｘｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗炎症剤、鎮痛剤、抗菌剤、抗真菌剤、またはそれらの混合物からなる群より選択される、少なくとも１の有効成分の有効量をさらに含んでなる。
【００６５】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、有効量の一般式（Ｉ）で表される少なくとも１のペプチド、その立体異性体、その混合物、またはその化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩、および本発明の組成物の鎮痛および／または抗炎症効果を増大するための、有効量の少なくとも１の鎮痛化合物および／または抗炎症化合物を含む組成物に関する。これらの化合物には、ヒドロコルチゾン、クロベタゾール、デキサメタゾン、プレドニゾン、パラセタモール、アセチルサリチル酸、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、ベノリラート、サリチル酸コリン、ジフルニサル、ファイスラミン（ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サルサラート、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸塩、メクロフェナム酸、ナブメトン、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、オメガ−３脂肪酸類およびそれらの生物代謝物、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ハイドロコドン、ジアモルヒネ、ペチジン、トラマドール、ブルペノルフィン（ｂｒｕｐｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、ベンゾカイン、リドカイン、クロロプロカイン、テトラカイン、プロカイン、三環系抗うつ薬、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、ビサボロール、パンテノール、ビオチン、ラウリミノジプロピオン酸トコフェリルリン酸二ナトリウム塩、シクロピロクスオラミン、ノルジヒドログアヤレチン酸、、コエンザイムＱ１０またはアルキルグリセロールエーテルのような合成化合物、または限定はされないが例えば、特にマデカッソシド、エキナシン、アマランス種油、白檀油、胎盤抽出物、桃葉抽出物、アロエベラ、アルニカ・モンタナ、オオヨモギ、パンダカンアオイ、キンセンカ、トウガラシ属、センチペダクンニンガミー、ジャーマンカモミール、ハマユウ、アメリカマンサク、デビルズクロー、セイヨウオトギリソウ、マドンナリリー、ウスベニアオイ、ティーツリー、マジョラム、セイヨウシロヤナギ、オオアザミ、ナツシロギク、またはキャッツクローのような、固有の鎮痛および／または抗炎症活性を有する天然抽出物またはエッセンシャルオイルが含まれる。
【００６６】
本発明の組成物の生物活性は、疼痛および炎症の動物モデルにおいて決定された。本発明の組成物は、カラギーナンの足底内投与により生じる炎症を軽減し、同様にフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）の足底内投与により生じる熱痛覚過敏を阻害することができる。
【００６７】
別の特定の実施形態によれば、本発明の組成物は、急性および慢性の炎症痛を引き起こす様々な有害刺激（機械的、化学的、および熱）に反応して起こる、同様に神経因性疼痛を引き起こす神経系の病変部からの疼痛および／または炎症、およびそれらの病態が内臓痛に関与する疼痛および／または炎症の治療に適する。疼痛および炎症には、限定はされないが例えば、神経因性疼痛、炎症性疼痛、腹痛を含む内臓痛、消化器系の疼痛、呼吸器系の疼痛、泌尿生殖器系の疼痛、内分泌系の疼痛、心臓痛、膵臓痛、腸痛、胃痛、脾臓痛、血管痛、過敏性腸症候群、緊張性頭痛、副鼻腔炎に付随する頭痛、片頭痛、眼痛、ドライアイ症候群、外科的な切開、骨内への移植物の挿入、骨置換および／または炎症による術後痛を含む術後痛、骨癌による疼痛を含む、癌による疼痛、類骨腫、骨芽細胞腫を含む良性骨腫瘍に付随する疼痛、癌治療による疼痛、筋骨格痛、線維筋痛、神経痛、頸部のジストニアに付随する頸部痛、腰痛および／または坐骨神経痛を含む背部痛、神経原性炎症、皮膚刺激、敏感な皮膚、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、湿疹、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、ヘルペス後神経痛、末梢神経障害、幻肢痛、異痛症、手根管症候群による疼痛、灼熱痛、感覚異常、顔面痛、三叉神経痛、糖尿病による神経因性疼痛、刺青または刺青の除去に伴う疼痛、腱膜瘤による疼痛、精巣痛、筋筋膜痛、痙性の筋痛、膀胱の疼痛、尿路の疼痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰部痛、骨盤痛、外科手術後、パルス光治療法（ＩＰＬ，Ｉｎｔｅｎｓｅ  Ｐｕｌｓｅ  Ｌｉｇｈｔ）による処置後、パルス単色光治療法（レーザー）による処置後、化学的ピーリング剤による処置後、または太陽光または極端な低温もしくは熱への過度の暴露のような、侵襲性の外部因子への過度の暴露後の疼痛または皮膚刺激が含まれる。
【００６８】
特に術後痛の治療は、外科手術の前、術中、または術後直ちに本発明の組成物を投与することによって行われる。好ましくは、外科的な手術は、腫瘍の除去、骨移植、骨の除去、美容整形手術、診査手術、および皮膚切開からなる群より選択される。
【００６９】
本発明の第２の態様は疼痛および／または炎症治療のための、式（Ｉ）、
【００７０】
Ｒ１−ＡＡ−Ｒ２  （Ｉ）
（式中、
ＡＡは配列番号１のアミノ酸配列に含まれる３ないし４０の隣接するアミノ酸の配列であり；
Ｒ１はＨ、置換されるかまたはされない非環式脂肪族基、置換されるかまたはされない脂環、置換されるかまたはされない複素環、置換されるかまたはされないヘテロアリールアルキル、置換されるかまたはされないアリール、置換されるかまたはされないアラルキル、およびＲ５−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；かつ
Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、および−ＳＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３およびＲ４は独立して、Ｈ、置換されるかまたはされない非環式脂肪族基、置換されるかまたはされない脂環、置換されるかまたはされない複素環、置換されるかまたはされないヘテロアリールアルキル、置換されるかまたはされないアリール、および置換されるかまたはされないアラルキルからなる群より選択され；かつ
Ｒ５はＨ、置換されるかまたはされない非環式脂肪族基、置換されるかまたはされない脂環、置換されるかまたはされないアリール、置換されるかまたはされないアラルキル、置換されるかまたはされない複素環、および置換されるかまたはされないヘテロアリールアルキルからなる群より選択される）
で表されるペプチド、その立体異性体、およびそのラセミであるかまたはラセミではない混合物、ならびにその化粧品的または薬剤的に許容される塩に関する。
【００７１】
別の特定の実施形態によれば、ＡＡは配列番号１のアミノ酸配列に含まれる３ないし３０の隣接するアミノ酸の配列である。
【００７２】
別の特定の実施形態によれば、一般式（Ｉ）で表されるペプチドの好ましい構造において、
Ｒ１はＨ、Ｃ２ないしＣ２４の置換されるかまたはされない非環式脂肪族基、Ｃ２ないしＣ２４の置換されるかまたはされない脂環基、またはＲ５−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ５はＣ１ないしＣ２４の置換されるかまたはされない非環式脂肪族基、またはＣ１ないしＣ２４の置換されるかまたはされない脂環基であり；かつ
Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、ここでＲ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１ないしＣ２４の置換されるかまたはされない非環式脂肪族基およびＣ１ないしＣ２４の置換されるかまたはされない脂環基からなる群より選択される。
【００７３】
別の特定の実施形態によれば、最も好ましい構造はＲ１がポリエチレングリコール重合体である構造である。さらに好ましい構造は、ポリエチレングリコール重合体が
【００７４】
0005920916.tif 000003
（式中、ｎは１ないし１００の範囲であり得り、さらに好ましくは１ないし５の範囲であり得る）
で表される構造である。
【００７５】
別の特定の実施形態によれば、好ましい構造は、Ｒ１がＨ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイル、およびリノレオイルである構造である。
【００７６】
別の特定の実施形態によれば、好ましい構造は、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、およびヘキサデシルからなる群より選択される構造である。
【００７７】
疼痛および／または炎症の治療に用いられるペプチドは立体異性体または立体異性体の混合物として存在し得り；例えば、それらを作り上げるアミノ酸は別々に独立してＬ−またはＤ−立体配置を有し得るかまたはラセミであり得る。従って、不斉炭素の数、およびどのような異性体または異性体混合物が存在するかによって、異性体混合物、同様にラセミ体もしくはジアステレオマー混合物、または純粋なジアステレオマーもしくは鏡像異性体を得ることが可能である。ペプチドの好ましい構造は純粋な異性体、すなわち鏡像異性体またはジアステレオマーである。
【００７８】
疼痛および／または炎症の治療に用いられる配列番号１により規定されるＳＮＡＰ−２５のアミノ酸配列由来のペプチドのうち、好ましい配列は、配列番号２により規定されるＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ末端領域の配列もしくは配列番号３により規定されるＳＮＡＰ−２５タンパク質のカルボキシ末端領域に含まれる、さらに好ましくは配列番号４により規定される残基１０ないし２２の領域に含まれる、または配列番号５により規定される残基２５ないし４０の領域に含まれる、または配列番号６により規定される残基６５ないし８１の領域に含まれる、または配列番号７により規定される残基１８１ないし２０６の領域、さらに正確には配列番号８により規定される残基１２ないし１９の領域に含まれる、または配列番号９により規定される残基２６ないし３８の領域に含まれる、または配列番号１０により規定される残基６８ないし７９の領域に含まれる、および配列番号１１により規定される残基１２ないし１７の領域に特異的に含まれる、隣接するアミノ酸の配列を有する配列である。
【００７９】
特に好ましいアミノ酸配列は、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、および配列番号３２からなる群より選択される配列のうち、いずれか１に含まれる隣接するアミノ酸の配列を有する配列である。
【００８０】
さらに本発明はまた、疼痛および／または炎症の治療のために非可逆的な方法で化学修飾された、ＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ酸配列由来のペプチドに実質的に相同なペプチドも含む。
【００８１】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）で表されるペプチドの化粧品的または薬剤的に許容される塩もまた含まれる。塩の性質は、それが化粧品的または薬剤的に許容されるという条件下では決定的に重要ではない。ペプチドの化粧品的または薬剤的に許容される塩は、当該技術分野において公知の従来法により得ることができる［Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．，Ｂｉｇｈｌｅｙ  Ｌ．Ｄ．ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ  Ｄ．Ｃ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ  ６６：１−１９］。
【００８２】
加えて、ペプチドには、それらの生物学的利用能を増大させ、かつ血液脳関門または上皮組織の通過を容易にするため、可逆的な化学修飾を行うことができる。
【００８３】
疼痛および／または炎症の治療のための一般式（Ｉ）で表されるペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩は、組成物中に取り込むことができ、かつ該ペプチドを哺乳類、好ましくはヒトの体内でそれらの作用部位に接触させられるようないずれの手段を用いて投与できる。これらの組成物は、当業者に公知の従来法によって調製できる［“Ｈａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ”，Ｅｉｇｈｔ［ｓｉｃ］ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｒｉｅｇｅｒ  Ｍ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂ．，ＮＹ，ＵＳ；“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）Ｇｅｎａｒｏ  Ａ．Ｒ．，ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳ］。
【００８４】
疼痛および／または炎症の治療のための一般式（Ｉ）で表されるペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩は、それらの配列の性質、またはそれらのアミノおよび／またはカルボキシ末端においてそれらが有することが可能な修飾に依存して、可変的な水溶性を有する。従って、ペプチドは水溶液によって組成物中に取り込むことができ、水溶性でないものについては、限定はされないが例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコールもしくはポリエチレングリコール、またはそれらのいずれの組み合わせのような、化粧品的または薬剤的に許容される従来の溶媒中で可溶化できる。
【００８５】
疼痛および／または炎症を治療するために投与する必要のある、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩の有効量、同様にそれらの投薬量は、年齢、患者の状態、疼痛および／または炎症の原因、疼痛および／または炎症の重症度、投与の経路および頻度、ならびに用いるペプチドの特定の性質を含む幾つかの因子に依存し得る。
【００８６】
一般式（Ｉ）で表されるペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩は、疼痛および／または炎症を治療するために望まれる効果を達成するために有効な濃度；好ましくは、組成物の全重量に対して０．０００００００１％（重量による）ないし２０％（重量による）；さらに好ましくは、０．０００００１％（重量による）ないし２０％（重量による）、さらに好ましくは、０．０００１％（重量による）ないし１０％（重量による）、および、さらに特異的には０．０００１％（重量による）ないし５％（重量による）において組成物中に含まれる。
【００８７】
別の特定の実施形態によれば、疼痛および／または炎症の治療のための一般式（Ｉ）で表されるペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩は、送達システムおよび／または持続放出システムに取り込まれる。
【００８８】
これらの担体は、水、限定はされないが例えば、ピーナッツ油、大豆油、ミネラルオイル、胡麻油、ヒマシ油、ポリソルベート、ソルビタンエステル、エーテル硫酸塩、硫酸塩、ベタイン、グルコシド、マルトシド、脂肪アルコール、ノノキシノール、ポロクサマー、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、デキストロース、グリセロールなどのような、石油、動物、植物、または合成由来のものを含む油または界面活性剤のような液体であり得る。Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”には、適切な担体として希釈剤、補助剤または賦形剤が記載されている。
【００８９】
送達または持続放出システムの例は、リポソーム、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子、スポンジ、小胞、ミセル、ミリスフェア、ミクロスフェアおよびナノスフェア、リポスフェア、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロエマルジョンおよびナノエマルジョンであり、有効成分のより良い浸透を達成するため、および／またはその薬物動態学的および薬力学的性質を改善するために添加することができる。
【００９０】
別の特定の実施形態によれば、持続放出製剤は当該技術分野において公知の方法によって調製することができ、それらを含む組成物は、例えば、粘着性パッチおよび非粘着性パッチを含む局所投与によって、または限定はされないが例えば経腸または非経口経路によるような全身投与によって投与することができ、かつ、それらは好ましくは組成物のペプチドを比較的一定量で放出する必要がある。持続放出製剤に含まれるペプチドの量は、例えば投与部位、本発明の組成物のペプチドの放出の動態および持続時間、同様に疼痛および／または炎症の原因および重症度、経路、投与頻度、および使用するペプチドの特定の性質に依存し得る。
【００９１】
別の特定の実施形態によれば、疼痛および／または炎症の治療のための一般式（Ｉ）で表されるペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩は、組成物を所望の様式で投与するために必要な、許容される担体および／または助剤をさらに含む組成物中に取り込まれる。担体および／または助剤には、賦形剤、増粘剤、希釈剤、溶媒、分散剤、凍結乾燥を改善する薬剤、または投与の各経路に適した補助剤が含まれ、これらは当業者に公知である。増粘剤は、修飾セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ゼラチン、コラーゲン、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、またはポリビニルピロリドンからなる群より選択されるような水溶性ポリマーを含むがこれらに限定されない。希釈剤および溶媒は、エタノール、ポリエチレングリコール、グリコフロール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリセロール、プロパンジオール、ポリプロピレングリコール、ベンジルアルコール、またはジメチルスルホキシドからなる群より選択されるものを含むがこれらに限定されない。分散剤は、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステル（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｅｍａｌｅｘ、Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）、Ｈｏｄａｇ、Ｄａｃｏｌ、またはＬｉｐｏｓｏｒｂ（登録商標））、ソルビタンの脂肪酸モノエステル（Ｓｐａｎ（登録商標））、１５−ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５）、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル（Ｃｒｏｄｅｔ、Ｃｉｔｈｒｏｌ、Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）、Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）、Ｍａｐｅｇ（登録商標）、Ｍｙｒｊ、Ｔａｇａｔ（登録商標）、Ａｌｄｏ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、Ｇｌｙｃｅｒｏｘ、Ｌａｃｔｏｍｕｌ（登録商標）、またはＥｍｅｒｅｓｔ（登録商標））、グリコールポリオキシエチレンのエステル（Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（登録商標））、ポリエトキシ化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｅｍａｌｅｘ、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ（登録商標）、Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）、またはＳｉｍｕｓｏｌ（登録商標））、ポリグリセリンの脂肪酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ、Ｐｏｌｙｍｕｌｓ、Ｃａｐｒｏｌ（登録商標））、ポリエチレングリコールエーテル（ＶｏｌｐｏまたはＢｒｉｊ（登録商標））、ポロクサマー（Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）またはＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、ポリオキシエチレンのフェニルエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）またはＩｇｅｐａｌ（登録商標））、またはそれらの混合物からなる群より選択される界面活性剤を含むがこれらに限定されない。凍結乾燥を改善する薬剤は、マンニトール、サッカロース、グルコース、フルクロース、ラクトース、トレハロース、スクロース、デキストロース、ソルビトールからなる群より選択されるような糖、およびグリシン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、またはそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。好ましくは、ペプチド���含む組成物は、保湿剤、ｐＨ緩衝液、保存料、殺菌および殺真菌剤、吸収遅延剤、吸収促進剤のような、１以上の許容される賦形剤、または当業者に公知のその他のいずれの賦形剤もまた含む。
【００９２】
別の特定の実施形態によれば、疼痛および／または炎症の治療のための一般式（Ｉ）で表されるペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩はまた、限定はされないが、特にタルク、ベントナイト、シリカ、デンプン、またはマルトデキストリンのような、固体有機ポリマーまたは固体ミネラル担体にも吸収させることができる。
【００９３】
別の特定の実施形態によれば、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩は、皮膚、粘膜および／または頭皮に直接接触する布、不織布または医療機器内へ取り込むことができる組成物中に含まれ、それらはペプチドを、布、不織布または医療機器への固着システムの生分解によるか、またはそれらの身体との摩擦、身体の水分、皮膚のｐＨ、または体温により放出する。同様に、布および不織布は、身体と直接接触する衣類の作製に使用できる。
【００９４】
布、不織布、衣類、医療機器の例、および上記の送達システムおよび／または持続放出システムを含む、それらにペプチドを不動化するための手段の文献への記載を見出すことができ、これらは当該技術分野において公知である［Ｓｃｈａａｂ  Ｃ．Ｋ．（１９８６）“Ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｎｇ  Ｆａｂｒｉｃｓ  Ｗｉｔｈ  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ”，ＨＡＰＰＩ  Ｍａｙ  １９８６；Ｎｅｌｓｏｎ  Ｇ．（２００２）“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｅｘｔｉｌｅｓ”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２４２：５５−６２；“Ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｔｅｘｔｉｌｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｓｋｉｎ”（２００６）Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｂｌ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，ｖ．３３，Ｈｉｐｌｅｒ  Ｕ．Ｃ．ａｎｄ  Ｅｌｓｎｅｒ  Ｐ．，ｅｄｓ．Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ  ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｍａｌｃｏｍ  Ｒ．Ｋ．，ＭｃＣｕｌｌａｇｈ  Ｓ．Ｄ．，Ｗｏｏｌｆｓｏｎ  Ａ．Ｄ．，Ｇｏｒｍａｎ  Ｓ．Ｐ．，Ｊｏｎｅｓ  Ｄ．Ｓ．ａｎｄ  Ｃｕｄｄｙ  Ｊ．（２００４）“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｆ−ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ”Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌｅａｓｅ  ９７：３１３−３２０］。好ましい布、不織布、衣類、および医療機器は、絆創膏、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、ストッキング、下着、腰帯、手袋、おむつ、圧定布、包帯、ベッドスプレッド、ぬれナプキン、ヒドロゲル、粘着性パッチ、非粘着性パッチ、微小電気パッチおよび／または顔面マスクである。
【００９５】
別の特定の実施形態によれば、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩は、望まれる剤形の製剤に必要な許容される賦形剤を任意に含み得る、局所または経皮投与のための異なる型の製剤に使用できる組成物中に含まれる［Ｆａｕｌｉ  ｉ  Ｔｒｉｌｌｏ  Ｃ．（１９９３）ｉｎ“Ｔｒａｔａｄｏ  ｄｅ  Ｆａｒｍａｃｉａ  Ｇａｌｅｎｉｃａ”Ｌｕｚａｎ  ５，Ｓ．Ａ．Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ，Ｍａｄｒｉｄ］。
【００９６】
局所または経皮投与のための製剤は、限定はされないが例えば、クリーム、限定はされないが例えば、水中の油および／またはシリコンの乳濁液、油および／またはシリコン中の水の乳濁液、水／油／水または水／シリコン／水の乳濁液、および油／水／油またはシリコン／水／シリコンの乳濁液のような複数の乳濁液、無水組成物、水性分散剤、油、ミルク、香油、泡、ローション、ゲル、水性アルコール溶液、塗布薬、美容液、石鹸、シャンプー、軟膏、ムース、軟膏剤、パウダー、バー、まゆ墨、および「つけたまま」の処方および「洗い流す」処方を含むスプレーまたはエアロゾル（「スプレー」）のような、いずれの固体、液体または半固体剤形により提供できる。これらの局所または経皮投与のための製剤は、限定はされないが例えば、ぬれナプキン、ヒドロゲル、粘着性パッチ、非粘着性パッチ、もしくは顔面マスクのような異なる型の固体装備品へ当業者に公知の技術手段により取り込むことができるか、または異なるメークアップライン製品に取り込まれてよい。
【００９７】
別の特定の実施形態によれば、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩は、限定はされないが例えば、特にジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、アルコール、アセトン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩の経皮吸収を亢進させる薬剤を含んでよい組成物中に含まれる。加えてこれらの組成物は、本発明のペプチドのより強い浸透を達成するため、皮内注射、イオン導入、超音波導入、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、密封療法、微量注入法、もしくは酸素圧による注射のような、圧力による針を用いない注射、微小電気パッチ、またはそれらのいずれの組み合わせにより、局所または経皮経路を通して処置される局所範囲に適用できる。適用の範囲は、処置される疼痛および／または炎症の性質により決定され得る。
【００９８】
組成物に含まれる、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩は、局所または経皮経路に加え、その他のいずれの適切な手段、例えば経腸または非経口経路によって投与でき、これは望まれる剤形の製剤に必要な許容される賦形剤を含む。有効成分の様々な剤形、およびそれらを得るための賦形剤についての総説は、例えば“Ｔｒａｔａｄｏ  ｄｅ  Ｆａｒｍａｃｉａ  Ｇａｌｅｎｉｃａ”，Ｃ．Ｆａｕｌｉ  ｉ  Ｔｒｉｌｌｏ，１９９３，Ｌｕｚａｎ  ５，Ｓ．Ａ．Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ，Ｍａｄｒｉｄ  に見出すことができる。
【００９９】
別の特定の実施形態によれば、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩は、抗酸化剤、ＮＯ−合成酵素阻害剤、皮膚弛緩剤（ｓｋｉｎ−ｒｅｌａｘｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗炎症剤、鎮痛剤、抗菌剤、抗真菌剤、またはそれらの混合物からなる群より選択される、少なくとも１の有効成分の有効量をさらに含んでなる組成物中に含まれる。
【０１００】
別の特定の実施形態によれば、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩は、組成物の鎮痛および／または抗炎症効果を増大するための、有効量の少なくとも１の鎮痛化合物および／または抗炎症化合物もまた含む組成物中に含まれる。これらの化合物には、特にヒドロコルチゾン、クロベタゾール、デキサメタゾン、プレドニゾン、パラセタモール、アセチルサリチル酸、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、ベノリラート、サリチル酸コリン、ジフルニサル、ファイスラミン（ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サルサラート、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸塩、メクロフェナム酸、ナブメトン、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、オメガ−３脂肪酸類およびそれらの生物代謝物、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ハイドロコドン、ジアモルヒネ、ペチジン、トラマドール、ブルペノルフィン（ｂｒｕｐｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、ベンゾカイン、リドカイン、クロロプロカイン、テトラカイン、プロカイン、三環系抗うつ薬、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、ビサボロール、パンテノール、ビオチン、ラウリミノジプロピオン酸トコフェリルリン酸二ナトリウム塩、シクロピロクスオラミン、ノルジヒドログアヤレチン酸、、コエンザイムＱ１０またはアルキルグリセロールエーテルのような合成化合物、または固有の鎮痛および／または抗炎症活性を有する天然抽出物またはエッセンシャルオイル、限定はされないが例えば、特にマデカッソシド、エキナシン、アマランス種油、白檀油、胎盤抽出物、桃葉抽出物、アロエベラ、アルニカ・モンタナ、オオヨモギ、パンダカンアオイ、キンセンカ、トウガラシ属、センチペダクンニンガミー、ジャーマンカモミール、ハマユウ、アメリカマンサク、デビルズクロー、セイヨウオトギリソウ、マドンナリリー、ウスベニアオイ、ティーツリー、マジョラム、セイヨウシロヤナギ、オオアザミ、ナツシロギク、またはキャッツクローを強調することができる。
【０１０１】
一般式（Ｉ）で表されるペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩の生物活性は、疼痛および炎症の動物モデルにおいて確立された。これらのペプチドは、カラギーナンの足底内投与により生じる炎症を軽減し、同様にフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）の足底内投与により生じる熱痛覚過敏を阻害することができる。
【０１０２】
別の特定の実施形態によれば、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、それらの立体異性体、それらの混合物、またはそれらの化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩は、急性および慢性の炎症痛を引き起こす様々な有害刺激（機械的、化学的、および熱）に反応して起こる、同様に神経因性疼痛を引き起こす神経系の病変部からの疼痛および／または炎症、およびそれらの病態が内臓痛に関与する疼痛および／または炎症の治療に適する。疼痛および炎症には、限定はされないが例えば、神経因性疼痛、炎症性疼痛、腹痛を含む内臓痛、消化器系の疼痛、呼吸器系の疼痛、泌尿生殖器系の疼痛、内分泌系の疼痛、心臓痛、膵臓痛、腸痛、胃痛、脾臓痛、血管の疼痛、過敏性腸症候群、緊張性頭痛、副鼻腔炎に付随する頭痛、片頭痛、眼痛、ドライアイ症候群、外科的な切開、骨内への移植物の挿入、骨の置換による、および／または炎症による術後痛を含む術後痛、骨癌による疼痛を含む、癌による疼痛、類骨腫、骨芽細胞腫を含む良性骨腫瘍に付随する疼痛、癌治療による疼痛、筋骨格痛、線維筋痛、神経痛、頸部のジストニアに付随する頸部痛、腰痛および／または坐骨神経痛を含む背部痛、神経原性炎症、皮膚刺激、敏感な皮膚、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、湿疹、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、ヘルペス後神経痛、末梢神経障害、幻肢痛、異痛症、手根管症候群による疼痛、灼熱痛、感覚異常、顔面痛、三叉神経痛、糖尿病による神経因性疼痛、刺青または刺青の除去に伴う疼痛、腱膜瘤による疼痛、精巣痛、筋筋膜痛、痙性の筋痛、膀胱の疼痛、尿路の疼痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰部痛、骨盤痛、外科手術後、パルス光治療法（ＩＰＬ，Ｉｎｔｅｎｓｅ  Ｐｕｌｓｅ  Ｌｉｇｈｔ）による処置後、パルス単色光治療法（レーザー）による処置後、化学的ピーリング剤による処置後、または太陽光または極端な低温もしくは熱への過度の暴露のような、侵襲性の外部因子への過度の暴露後の疼痛または皮膚刺激が含まれる。
【０１０３】
特に術後痛の治療は、外科手術の前、術中、または術後直ちに本発明の組成物のペプチドの有効量を投与することによって行われる。好ましくは、外科的な手術は、腫瘍の除去、骨移植、骨の除去、美容整形手術、診査手術、および皮膚切開からなる群より選択される。
【０１０４】
別の態様によれば本発明は、疼痛および／または炎症の治療、有効量の少なくとも１の一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、その混合物、またはその化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩の、好ましくはそれらを含む化粧品または医薬組成物の形における投与を含んでなる方法に関する。本発明はまた、少なくとも１の一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、その混合物、またはその化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩を含む組成物の皮膚、粘膜および／または頭皮への適用、または経腸もしくは非経口投与を含んでなる、疼痛および／または炎症の治療のための方法も提供する。
【０１０５】
本発明はまた、外科的な手術を受けた患者の術後痛の治療および／または予防のための方法も提供し、これは前記患者に、治療上有効な量の少なくとも１の一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、その混合物、またはその化粧品的もしくは薬剤的に許容される塩を、好ましくはそれを含む医薬組成物の形において、外科手術の前、術中、または術後直ちに投与することを含む。好ましくは、外科的な手術は、腫瘍の除去、骨移植、骨の除去、美容整形手術、診査手術、および皮膚切開からなる群より選択される。
【発明を実施するための形態】
【０１０６】
実施例
以下に記載される特異的な実施例は、本発明の性質の例証を意図するものである。これらの実施例は例証目的のためのみであり、ここに請求される発明の限定として解釈されてはならない。
【０１０７】
一般的方法論
略語
アミノ酸に用いられる略語は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）１３８，９−３７およびＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）２６４，６３３−６７３  において特定される、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢの委員会生化学命名法（Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）の規定に従う。
【０１０８】
ＮＳＡＩＤ，非ステロイド性抗炎症薬、ＡＴＰ、アデノシン三リン酸；ＢＫ、ブラジキニン；ＢｏＮＴ  Ａ、ボツリヌス毒素血清型Ａ；ＣＦＡ、完全フロイントアジュバント；ＣＧＲＰ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド；ＩＬ、インターロイキン；ＮＧＦ、神経成長因子；Ｐａｌｍ、パルミトイル；ＰＥＧ、ポリエチレングリコール；ＰＥＧｎ、−［ＮＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−］ｎ；ＰＫＡ、タンパク質キナーゼＡ、ＰＫＣ、タンパク質キナーゼＣ、ＳＮＡＰ−２５，シナプトソーム関連タンパク質（２５ｋＤａ）、ＳＰ、サブスタンスＰ、ＴＮＦ、腫瘍壊死因子；ＴＲＰＶ１、一過性受容器電位バニロイド１。
【実施例１】
【０１０９】
カラギーナンの足底内注射により生じる炎症を軽減するペプチド
ＳＮＡＰ−２５タンパク質由来のペプチドがｉｎ  ｖｉｖｏにおいて抗炎症活性を有することを実証するため、カラギーナン試験を用いた。カラギーナンは、その投与後４時間目に強力な炎症を引き起こす刺激物質である。炎症過程は、プレチスモ計により測定される、カラギーナンを投与された足の容積増加として容易に識別できる。表１に、５ｍｇ／ｋｇ（ｉｍ）において投与されたペプチドの抗炎症活性を、ジクロフェナク（１０ｍｇ／ｋｇ）を陽性コントロールとして用い、陽性コントロールにより得られた炎症減少の値に対して標準化した値を示す。従って、本発明のペプチドはｉｎ  ｖｉｖｏにおける抗炎症活性を有する。
【０１１０】
0005920916.tif 000004
【実施例２】
【０１１１】
フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）の足底内投与により生じる熱痛覚過敏を阻害するペプチド
慢性疼痛モデルにおけるペプチドの鎮痛活性を評価するため、本発明者らは、刺激物質の投与後２４時間目に熱痛覚過敏を伴う炎症過程を生じるＣＦＡ（１％）の足底内投与を用いた。熱痛覚過敏は、放射源の焦点を動物の足に合わせる足底試験機器を用い、照射から足の逃避までの潜時を測定することにより容易に評価される。このモデルにおいて、本発明者らはＣＦＡの注射後２４時間目に、ペプチド（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）の鎮痛効力をイブプロフェン（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）と比較した。本発明者らはまた、反対側の足（ＣＦＡのビヒクルを注射した）における熱感受性も、ＣＦＡ後１時間、２時間、４時間、および６時間目にモニターした。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】図１に、ペプチドが投与後２時間目に熱痛覚過敏を減少させたことを示す。従って、本発明のペプチドは慢性疼痛モデルにおける鎮痛／抗炎症活性を有する。
【図１】
0005920916.tif 000007
【配列表】
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