(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式で表されるシステイン誘導体またはその塩：
【化１】
0005994789.tif 000031
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
を含有するシワ防止化粧料。
【請求項２】
（Ａ）一般式で表されるシステイン誘導体またはその塩：
【化２】
0005994789.tif 000032
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］；および
（Ｂ）ビタミンＡまたはその誘導体、ビタミンＥまたはその誘導体、亜鉛塩、ユビキノン、ペプチド、アミノ酸および核酸から選択される１種または２種以上を含有する化粧料。
【請求項３】
（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、およびそれらの塩から選択される１種または２種以上である、請求項１または２に記載の化粧料。
【請求項４】
（Ｂ）成分が、レチノイン酸、レチノール、ビタミンＥ、ピロリドンカルボン酸亜鉛塩および乳由来ペプチドから選択される１種または２種以上であることを特徴とする、請求項２または３に記載の化粧料。
【請求項５】
（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）成分がビタミンＡまたはその誘導体であることを特徴とする請求項２記載の化粧料。
【請求項６】
（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）成分がピロリドンカルボン酸亜鉛塩であることを特徴とする請求項２記載の化粧料。
【請求項７】
（Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｂ）成分との配合比が、（Ａ）／（Ｂ）＝１／２０〜１０００００／１（ｇ／ｇ）であることを特徴とする請求項２〜６のいずれか１項に記載の化粧料。
【請求項８】
（Ａ）一般式で表されるシステイン誘導体またはその塩：
【化３】
0005994789.tif 000033
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
を含有するコラーゲン産生促進剤。
【請求項９】
（Ｂ）ビタミンＡまたはその誘導体、ビタミンＥまたはその誘導体、亜鉛塩、ユビキノン、ペプチド、アミノ酸および核酸から選択される１種または２種以上をさらに含有する請求項８記載のコラーゲン産生促進剤。
【請求項１０】
（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、およびそれらの塩から選択される１種または２種以上である、請求項８または９に記載のコラーゲン産生促進剤。
【請求項１１】
（Ｂ）成分が、レチノイン酸、レチノール、ビタミンＥ、ピロリドンカルボン酸亜鉛塩および乳由来ペプチドから選択される１種または２種以上であることを特徴とする、請求項９または１０に記載のコラーゲン産生促進剤。
【請求項１２】
（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）成分がビタミンＡまたはその誘導体であることを特徴とする請求項９記載のコラーゲン産生促進剤。
【請求項１３】
（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）成分がピロリドンカルボン酸亜鉛塩であることを特徴とする請求項９記載のコラーゲン産生促進剤。
【請求項１４】
（Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｂ）成分との配合比が、（Ａ）／（Ｂ）＝１／２０〜１０００００／１（ｇ／ｇ）であることを特徴とする請求項９〜１３のいずれか１項に記載のコラーゲン産生促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特定のシステイン誘導体を含有するシワを防止するのに有用な化粧料に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の老化に伴うシワやたるみの大きな原因として、真皮中のコラーゲン量の減少が関係していると考えられる。コラーゲン量は皮膚の柔らかさや張りを構成する重要な要因である。皮膚組織におけるコラーゲン量を増加させるためには、ＵＶ照射により誘導されるコラゲナーゼ活性を阻害し、コラーゲンの分解を抑制すること、および、コラーゲン産生を促進することが重要である。コラーゲン産生を促す物質として数種の物質が市販されているが、安定性、安全性及びシワ防止効果において必ずしも満足できるものではなかった。【０００３】
一方、特許文献１には、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸をエステル化して得られるシステイン誘導体またはその塩が美白剤等として有用である旨が記載されている。さらに、特許文献２には、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸またはその誘導体に美白作用があることが記載されている。しかしながら、これらの誘導体は、分解されやすく安定性において十分ではないため、実用化には至っていなかった。なお本発明の特定のシステイン誘導体については、記載されておらず、シワ防止効果についても記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００９−２２７６６０号公報
【特許文献２】特開２０１０−１２３９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、安定性および安全性が高く、シワ防止効果に優れた化粧料を提供することである。
また、本発明の課題は、コラーゲン産生促進用組成物（コラーゲン産生促進剤）を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
鋭意研究した結果、安定性および安全性の高い特定のシステイン誘導体が、コラーゲン産生促進効果を有するためシワ防止効果を有することを見出し、また、当該特定のシステイン誘導体と特定のコラーゲン産生促進化合物とを組み合わせて使用することにより、相乗的に効果が増大することを見出したことによって、本発明を完成するに至った。【０００７】
すなわち、本発明は以下の通りである。【０００８】
［１］一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：
【化１】
0005994789.tif 000002
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
を含有するシワ防止化粧料。
［２］（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：
【化２】
0005994789.tif 000003
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］；および
（Ｂ）ビタミンＡまたはその誘導体、ビタミンＥまたはその誘導体、亜鉛塩、ユビキノン、ペプチド、アミノ酸および核酸から選択される１種または２種以上を含有する化粧料。
［３］（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、およびそれらの塩から選択される１種または２種以上である、上記［１］または［２］に記載の化粧料。
［４］（Ｂ）成分が、レチノイン酸、レチノール、ビタミンＥ、ピロリドンカルボン酸亜鉛塩および乳由来ペプチドから選択される１種または２種以上であることを特徴とする上記［２］または［３］に記載の化粧料。
［５］（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）成分がビタミンＡまたはその誘導体であることを特徴とする上記［２］記載の化粧料。
［６］（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）成分がピロリドンカルボン酸亜鉛塩であることを特徴とする上記［２］記載の化粧料。
［７］（Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｂ）成分との配合比が、（Ａ）／（Ｂ）＝１／２０〜１０００００／１（ｇ／ｇ）であることを特徴とする上記［２］〜［６］のいずれかに記載の化粧料。
［８］（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：
【化３】
0005994789.tif 000004
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
を含有するコラーゲン産生促進剤。
［９］（Ｂ）ビタミンＡまたはその誘導体、ビタミンＥまたはその誘導体、亜鉛塩、ユビキノン、ペプチド、アミノ酸および核酸から選択される１種または２種以上をさらに含有する上記［８］記載のコラーゲン産生促進剤。
［１０］（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、およびそれらの塩から選択される１種または２種以上である、上記［８］または［９］に記載のコラーゲン産生促進剤。
［１１］（Ｂ）成分が、レチノイン酸、レチノール、ビタミンＥ、ピロリドンカルボン酸亜鉛塩および乳由来ペプチドから選択される１種または２種以上であることを特徴とする上記［９］または［１０］に記載のコラーゲン産生促進剤。
［１２］（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）成分がビタミンＡまたはその誘導体であることを特徴とする上記［９］記載のコラーゲン産生促進剤。
［１３］（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）成分がピロリドンカルボン酸亜鉛塩であることを特徴とする上記［８］記載のコラーゲン産生促進剤。
［１４］（Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｂ）成分との配合比が、（Ａ）／（Ｂ）＝１／２０〜１０００００／１（ｇ／ｇ）であることを特徴とする上記［９］〜［１３］のいずれかに記載のコラーゲン産生促進剤。
［１５］（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：
【化４】
0005994789.tif 000005
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
を含有する医薬外用剤。
［１６］（Ｂ）ビタミンＡまたはその誘導体、ビタミンＥまたはその誘導体、亜鉛塩、ユビキノン、ペプチド、アミノ酸および核酸から選択される１種または２種以上をさらに含有する上記［１５］記載の医薬外用剤。
［１７］シワ防止化粧料としての、一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：
【化５】
0005994789.tif 000006
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
の使用。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、安定性および安全性が高いコラーゲン産生促進剤が提供され、延いては、シワ防止効果等に優れた化粧料を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、（Ａ）特定のシステイン誘導体またはその塩、および任意に（Ｂ）特定のコラーゲン産生促進化合物を含有する化粧料である。また、本発明は、（Ａ）および任意に（Ｂ）を含有するコラーゲン産生促進剤であり、これは化粧料（医薬部外品を含む）、また医薬等として適用可能である。
【００１１】
［（Ａ）システイン誘導体］
本発明のシステイン誘導体は一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩である。
【００１２】
【化６】
0005994789.tif 000007
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）、であり；
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
【００１３】
本明細書において使用する用語を以下に定義する。
「Ｃ１−２２アルキル基」とは、炭素数１〜２２個の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、イソヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、イソオクタデシル基、ベヘニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−１６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、イソヘキサデシル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００１４】
「Ｃ１−２２アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１−２２アルキル基」で置換された水酸基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基、トリデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、ペンタデシルオキシ基、ヘキサデシルオキシ基、ヘプタデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、ノナデシルオキシ基、エイコシルオキシ基、ヘンエイコシルオキシ基、ドコシルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００１５】
「Ｃ１−２２アルキルアミノ基」とは、上記「Ｃ１−２２アルキル基」で置換されたアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、オクチルアミノ基、ノニルアミノ基、デシルアミノ基、ウンデシルアミノ基、ドデシルアミノ基、トリデシルアミノ基、テトラデシルアミノ基、ペンタデシルアミノ基、ヘキサデシルアミノ基、ヘプタデシルアミノ基、オクタデシルアミノ基、ノナデシルアミノ基、エイコシルアミノ基、ヘンエイコシルアミノ基、ドコシルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基が挙げられる。
【００１６】
「ハロゲン原子」としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【００１７】
上記一般式（Ｉ）における各置換基について、以下に説明する。
【００１８】
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）である。
【００１９】
Ｒ１またはＲ２で示される「Ｃ１−２２アルキル基」としては、好ましくはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基であり、さらに好ましくはエチル基である。
【００２０】
Ｘは、好ましくはＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）であり；より好ましくはＯＲ１’（式中、Ｒ１’は水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基）を示す。）であり；さらに好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基またはイソプロポキシ基であり、さらにより好ましくは水酸基またはメトキシ基である。
【００２１】
Ｙは、好ましくはＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）であり、より好ましくはＯＲ１’（式中、Ｒ１’は前記と同意義を示す。）であり、さらに好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基またはイソプロポキシ基であり、さらにより好ましくは水酸基またはメトキシ基である。
【００２２】
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。
Ｚで示される「Ｃ１−２２アルキル基」としては、好ましくはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。Ｚは、好ましくは水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはメチル基である。
【００２３】
Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。
Ｗで示される「Ｃ１−２２アルキル基」としては、好ましくはＣ１−１６アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、ノニル基、ペンタデシル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｗで示される「Ｃ１−２２アルコキシ基」としては、好ましくはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。
Ｗで示される「Ｃ１−２２アルキルアミノ基」としては、好ましくはＣ１−６アルキルアミノ基である。
【００２４】
Ｗは、好ましくはＣ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ１−１６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基であり、さらに好ましくはメチル基、ノニル基、ペンタデシル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、特に好ましくはメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基である。
【００２５】
一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体としては、具体的には、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、およびＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルが好ましく、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルがより好ましい。
【００２６】
本発明のシステイン誘導体の塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、亜鉛塩、銀塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン、アミノ酸（例、アルギニン、リジン等）等との塩が挙げられる。
自体公知の方法に従って、本発明のシステイン誘導体と、無機塩基または有機塩基を反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
【００２７】
本発明のシステイン誘導体およびその塩は、コラーゲン産生促進効果を有するので、それ自体がシワ防止効果を有し、コラーゲン産生促進剤、シワ防止剤、アンチエイジング剤として使用することができる。本発明にいうシワ防止剤は、シワの予防剤、治療剤を含む概念である。また、本発明のシステイン誘導体およびその塩は、コラーゲン産生促進効果を有するので、毛髪やまつ毛に適用した場合は、毛のコラーゲン産生を促進することによって、毛にハリ・コシを与えることができ、養毛剤、育毛剤、髪質改善剤として使用することができる。
【００２８】
本発明に関して、前記システイン誘導体またはその塩を化粧料に配合する場合の下限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、０．０００１重量％を下限値とするのが好ましい。有効な効果を発揮し得るという観点で、０．００１重量％がより好ましく、０．０１重量％が更に好ましく、０．１重量％が更に一層好ましく、０．５重量％が殊更好ましく、１重量％が特に好ましい。システイン誘導体の塩を使用する場合は、システイン誘導体部分（フリー体）の重量を上記範囲とする。
【００２９】
本発明に関して、前記システイン誘導体またはその塩を化粧料に配合する場合の上限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、２０重量％を上限値とするのが好ましい。１８重量％がより好ましく、１６重量％が更に好ましく、１２重量％が更に一層好ましく、１０重量％が殊更好ましく、５重量％が特に好ましい。システイン誘導体の塩を使用する場合は、システイン誘導体部分（フリー体）の重量を上記範囲とする。
【００３０】
上記一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体（以下、システイン誘導体（Ｉ）と略記する場合がある。）の製造方法は、特に限定されるものではなく、既知の方法を組み合わせることにより製造することができる。具体的には、下記方法により合成することができるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
システイン誘導体（Ｉ）の前駆体となる化合物（ＩＶ）を以下のステップ１により合成し、その後ステップ２によりシステイン誘導体（Ｉ）を合成することができる。化合物（ＩＶ）は必要に応じて精製しても良いし、しなくても良い。
【００３２】
ステップ１
システイン、または、あらかじめシステインをエステル化もしくはアミド化して得た一般式（ＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と略記し、他の式で表される化合物についても同様である。）を、化合物（ＩＩＩ）と反応させて環構築し、化合物（ＩＶ）を得る方法
【００３３】
【化７】
0005994789.tif 000008
【００３４】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＶ）は、水またはメタノール、エタノールなどのアルコール中で化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを５〜２４時間反応させることによって得られる。化合物（ＩＩ）の内、システインエチルエステルは例えば、システインをエチルアルコール中で、塩酸または塩化チオニル存在下、室温で５〜２４時間程度反応させることにより得ることができる。化合物（ＩＩ）の内、システインアミドは保護システインとアミンをＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩）のような脱水縮合剤の存在下、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、室温で５〜２４時間反応して得られた化合物を、脱保護することによって得られる。
【００３５】
ステップ２
【００３６】
【化８】
0005994789.tif 000009
【００３７】
（式中、Ａはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＶ）を溶媒の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ’）と反応させて、システイン誘導体（Ｉ）を合成することができる。溶媒としては、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、水、あるいはそれらの混合物等が挙げられ、好ましくはＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、水、あるいはそれらの混合物である。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。
化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ’）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、１．０〜５．０モルであり、好ましくは１．２〜３．０モルである。塩基を使用する場合には、塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、１．０〜５．０モルであり、好ましくは１．２〜４．０モルである。反応温度は、−１０〜１００℃であり、好ましくは０〜９０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間であり、好ましくは３時間〜２０時間である。
更にこれをエステル化、アミド化、加水分解または酸無水物化などによって他のシステイン誘導体（Ｉ）に変換しても良い。
【００３８】
［（Ｂ）コラーゲン産生促進化合物］
（Ａ）成分であるシステイン誘導体またはその塩に、（Ｂ）成分としてコラーゲン産生促進化合物を組み合わせると、シワ防止効果が相乗的に増加する。（Ｂ）成分としては、レチノイン酸、レチノール、トレチノイン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、プロピオン酸レチノール、水添レチノール、レチノイン酸トコフェリルおよびレチノイン酸ヒドロキシピナコロン等のビタミンＡまたはその誘導体；トコフェロール、トコトリエノール、リノール酸トコフェロール、オレイン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、リン酸トコフェロールおよび酢酸トコフェロール等のビタミンＥまたはその誘導体；ピロリドンカルボン酸亜鉛塩、グルコン酸亜鉛塩、フェノールスルホン酸亜鉛、乳酸亜鉛塩、各種アミノ酸亜鉛塩、アシルアミノ酸亜鉛塩、硫酸亜鉛、塩化亜鉛および酸化亜鉛等の亜鉛塩；コエンザイムＱ１０等のユビキノン；乳由来ペプチド（本明細書においては、牛乳、馬乳、ヤギ乳、羊乳由来のペプチドであって分子量が５〜３０ｋＤａのものを意味する）等のペプチド；グルタミン、アルギニン、グリシン、プロリン、リジン等のアミノ酸；アデノシン、ＡＭＰ（アデノシンモノフォスフェイト）等の核酸が挙げられる。シワ防止効果が相乗的に得られるという点で、ビタミンＡまたはその誘導体、ビタミンＥまたはその誘導体、亜鉛塩およびペプチドから選択される１種又は２種以上が好ましく、レチノイン酸、レチノール、ビタミンＥ、ピロリドンカルボン酸亜鉛塩および乳由来ペプチドから選択される１種又は２種以上がさらに好ましい。
（Ｂ）成分のコラーゲン産生促進化合物は、２種以上を混合して使用してもよい。
【００３９】
（Ｂ）成分を化粧料に配合する場合の下限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、０．０００１重量％を下限値とするのが好ましい。有効な効果を発揮し得るという観点で、０．００１重量％がより好ましく、０．０１重量％が更に好ましく、０．１重量％が更に一層好ましく、０．５重量％が殊更好ましく、１重量％が特に好ましい。
【００４０】
（Ｂ）成分を化粧料に配合する場合の上限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、２０重量％を上限値とするのが好ましい。１８重量％がより好ましく、１６重量％が更に好ましく、１２重量％が更に一層好ましく、１０重量％が殊更好ましく、５重量％が特に好ましい。
【００４１】
（Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｂ）成分との配合比は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、（Ａ）／（Ｂ）＝１／２０〜１０００００／１（ｇ／ｇ）であり、好ましくは、１／１０〜１００００／１（ｇ／ｇ）であり、より好ましくは１／２〜５０００／１（ｇ／ｇ）であり、さらにより好ましくは３／１〜５０００／１（ｇ／ｇ）である。システイン誘導体の塩を使用する場合は、システイン誘導体部分（フリー体）の重量で上記の比を計算する。
【００４２】
本発明の化粧料としては、形態には特に制限はなく、液状、ペースト状、ゲル状、固体状、粉末状等の任意の形態をとることができる。具体的には、化粧水、ローション、クリーム、乳液、美容液、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアムース、ヘアジェル、ヘアワックス、エナメル、ファンデーション、アイライナー、アイブロウペンシル、マスカラ、アイシャドウ、チーク、口紅、リップスティック、おしろい、パウダー、パック、パックマスク、香水、オーデコロン、洗顔フォーム、クレンジングフォーム、クレンジングオイル、クレンジングジェル、クレンジングミルク、歯磨、石鹸、エアゾル、浴用剤、養毛剤、日焼け防止剤が挙げられる。
【００４３】
化粧料（医薬部外品を含む）または医薬外用剤とする場合、本発明のシステイン誘導体に加え、通常化粧料（医薬部外品を含む）、医薬外用剤に使用し得る各種成分を、本発明の効果を阻害しない範囲で配合しても良い。例えば、油性成分、界面活性剤、アミノ酸誘導体類、低級アルコール、高級アルコール、多価アルコール、糖アルコールおよびそのアルキレンオキシド付加物、水溶性高分子、ゲル化剤、美白剤、殺菌剤および抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗真菌剤、角質軟化剥離剤、皮膚着色剤、ホルモン剤、紫外線吸収剤、育毛剤、発汗防止剤および収斂活性成分、汗防臭剤、血管拡張剤、生薬、ｐＨ調整剤、金属イオン封鎖剤、粘度調整剤、パール化剤、天然香料、合成香料、色素、顔料、防腐剤、乳化剤、脂肪及びワックス、シリコーン化合物、香油等が挙げられる。
【実施例】
【００４４】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００４５】
［成分Ａの合成］
［合成例１］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（本明細書中、Ｎ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔと略記する場合がある。）【００４６】
【化９】
0005994789.tif 000010
【００４７】
Ｌ−システイン塩酸塩一水和物（１００ｇ、５６９ｍｍｏｌ）を水（２００ｍｌ）に溶解後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを５．０３に調整した。反応混合物を４０℃に加熱し、ピルビン酸エチルエステル（７６ｍｌ、６８４ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、４０℃にて３．５時間撹拌し、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルを得た（反応液中の生成物のＨＰＬＣチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体：シス体の比率が約５５：４５であった）。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液にアルゴン下にてトリエチルアミン（１５９ｍｌ、１１４１ｍｍｏｌ）を加え、塩化アセチル（６１ｍｌ、８５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下後、反応混合物を４時間加熱還流し、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルを得た（反応液中の生成物のＨＰＬＣチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体：シス体の比率が約９５：５であった）。反応終了後、水（３００ｍｌ）を加え、さらにＨＣｌでｐＨを１．０に調整した。水層を分離後、有機層を水（３００ｍｌ）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液を約５００ｇに濃縮し、ヘプタンを加えて再結晶し、ヘプタン／酢酸エチル＝２／１で洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥し、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルのトランス体（ＨＰＬＣチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体の比率が約９９％であった）の結晶を得た（８１ｇ、収率５５％）。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ；１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．【００４８】
［ＨＰＬＣ分析条件］
検出器；紫外吸光光度計（測定波長；２１０ｎｍ）
カラム；ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ（粒子径５μｍ、細孔径１２ｍｍ、内径６．０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）
溶離液；５０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４（８５％Ｈ３ＰＯ４でｐＨ２に調整）：ＭｅＯＨ＝６０：４０
流速；１．０ｍＬ／分
カラム温度；４０℃
注入量；１０μＬ
保持時間（分）；２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（シス体）：９．０、（トランス体）：８．６、Ｎ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔ（シス体）：７．５、（トランス体）：９．２【００４９】
［合成例２］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（Ｎ−アセチル−システイニルピルビン酸；以下、Ｎ−Ａｃ−ＣＰと略記する場合がある。）【００５０】
【化１０】
0005994789.tif 000011
【００５１】
合成例１と同様の操作により得られたＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルをメタノール（１２０ｍｌ）と水（１２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（１８２．４ｍｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下に、反応液を１００℃で４時間、８０℃で一夜攪拌しながら加熱した。反応液を放冷して室温にした後に、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ  ＩＲ１２０Ｂ  Ｈ  ＡＧ（約２５０ｇ）を加えて溶液のｐＨを１〜２になるように調整した。ＡＭＢＥＲＬＩＴＥを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、１時間攪拌した後に白色結晶を濾取して、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸を得た（１５．９９ｇ、７５％）。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ；１．７３（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
ＭＳスペクトルｍ／ｚ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０、［Ｍ−Ｈ］−＝２３２．０．【００５２】
［試験例１］コラーゲン産生率測定
正常ヒト真皮繊維芽細胞を２４ウェルプレートにＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地、ＦＢＳ１０％含有）にて播種した。５％ＣＯ２、飽和水蒸気下、３７℃のインキュベータで２４時間培養した。２４時間後、評価濃度（表１）のサンプルを含有したＤＭＥＭ（ＦＢＳ１０％含有、アスコルビン酸１００μＭ含有）を用いて、２４ウェルプレートの培地を交換した。培地にて溶解しないものはジメチルスルホキシドにて溶解し、培地に添加した（培地中のジメチルスルホキシドは０．１％）。更に３日間培養した後、培地を回収し、培地中の水溶性コラーゲン量をＥＬＩＳＡにて定量した。ＥＬＩＳＡにはＴＡＫＡＲＡ社、Ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  Ｃ−ｐｅｐｔｉｄｅ  （ＰＩＰ）  ＥＩＡ  Ｋｉｔを用いた。コントロール（サンプル添加なし）の算出値を１００％と規定した場合の、各サンプル所定濃度添加３日後の算出値を相対％とし、各サンプルの水溶性コラーゲン産生率を算出した。ジメチルスルホキシドにて溶解し添加したサンプルは、０．１％ジメチルスルホキシド含有したものをコントロール（サンプル添加なし）とした。尚、本コラーゲン産生率測定試験にて使用したマイクロプレートリーダーは、ＭＵＬＴＩＳＫＡＮ  ＦＣ、  サーモフィッシャーサイエンティフィック社製である。【００５３】
［評価］
＜コラーゲン産生効果＞
各サンプルのコラーゲン産生率を測定し、以下の基準で評価した。【００５４】
○○○：コラーゲン産生率が、１３０％以上。
○○：コラーゲン産生率が、１２０％以上１３０％未満。
○：コラーゲン産生率が、１１０％以上１２０％未満。
△：コラーゲン産生率が、１００％以上１１０％未満。
×：コラーゲン産生率が、１００％未満。【００５５】
＜併用効果＞
各サンプルについて、単独で使用した場合および併用して使用した場合のコラーゲン産生率を測定し、その併用効果を、理論値を使用して以下の基準で評価した。
なお、理論値は、単独で（Ａ）成分を使用した場合のコラーゲン産生率（％）＋単独で（Ｂ）成分を使用した場合のコラーゲン産生率（％）−１００、とした。【００５６】
○○○：理論値−実測値が、１０％以上。
○○：理論値−実測値が、５％以上１０％未満。
○：理論値−実測値が、０％以上５％未満。
△：理論値−実測値が、−５％以上０％未満。
×：理論値−実測値が、−５％未満。【００５７】
評価したサンプルは以下のように入手した。
レチノイン酸：シグマ社製、Ｒ２６２５−５０ＭＧ
レチノール：シグマ社製、９５１４４−２５０ＭＧ
ピロリドンカルボン酸亜鉛塩：味の素社製、ＡＪＩＤＥＷ  ＺＮ−１００
乳由来ペプチド（以下ＭＰＣまたはミルクペプチドと記載）：寿ケミカル社製、ミルクペプタイド  コンプレックス
ビタミンＥ（トコフェロール）：ナカライテスク社製、３４１１４−５４【００５８】
【表１−１】
0005994789.tif 000012
【００５９】
【表１−２】
0005994789.tif 000013
【００６０】
【表２】
0005994789.tif 000014
【００６１】
表１−１及び１−２から、（Ａ）システイン誘導体は優れたコラーゲン産生効果を示すことが明らかとなった。また、（Ｂ）成分として亜鉛塩（ピロリドンカルボン酸亜鉛塩）、ペプチド（乳由来ペプチド）、ビタミンＡ誘導体（レチノイン酸、レチノール）、またはビタミンＥを組み合わせると、コラーゲン産生効果が向上することがわかった。【００６２】
また、表２から、（Ａ）システイン誘導体と（Ｂ）成分として亜鉛塩（ピロリドンカルボン酸亜鉛塩）、ペプチド（乳由来ペプチド）、ビタミンＡ誘導体（レチノイン酸、レチノール）、またはビタミンＥを組み合わせると、理論値を上回るコラーゲン産生率を示し相乗的にコラーゲン産生効果が向上することがわかった。さらに、レチノイン酸、レチノール、またはビタミンＥは、理論値を顕著に上回るコラーゲン産生率を示した。【００６３】
以下に、本発明の化粧料を例示する。いずれも安定性および安全性が高く、シワ防止効果または毛にハリ・コシを与える効果に優れた化粧料である。【００６４】
【表３】
0005994789.tif 000015
【００６５】
【表４−１】
0005994789.tif 000016
【００６６】
【表４−２】
0005994789.tif 000017
【００６７】
【表４−３】
0005994789.tif 000018
【００６８】
【表５−１】
0005994789.tif 000019
【００６９】
【表５−２】
0005994789.tif 000020
【００７０】
【表６−１】
0005994789.tif 000021
【００７１】
【表６−２】
0005994789.tif 000022
【００７２】
【表７−１】
0005994789.tif 000023
【００７３】
【表７−２】
0005994789.tif 000024
【００７４】
【表７−３】
0005994789.tif 000025
【００７５】
【表８】
0005994789.tif 000026
【００７６】
【表９】
0005994789.tif 000027
【００７７】
＊１：表１０−１及び１０−２の抽出物１から５９のいずれをも使用することができる
＊２：表１１の混合物１から５のいずれをも使用することができる【００７８】
【表１０−１】
0005994789.tif 000028
【００７９】
【表１０−２】
0005994789.tif 000029
【００８０】
【表１１】
0005994789.tif 000030
【００８１】
上記処方例中、ＢＧは、１，３−ブチレングリコールを、ＰＧはプロピレングリコールを、ＤＰＧはジプロピレングリコールを、ＰＥＧはポリエチレングリコールを表す。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明のシステイン誘導体またはその塩は、安定性および安全性が高く、優れたシワ防止効果を有する。これによりこれまでのシワ防止化粧料よりもさらに効果が高く、肌トラブルが起こりにくい化粧料を提供することが可能となった。また、本発明のコラーゲン産生促進剤は、コラーゲンの産生を促進し、例えばシワ防止、シワの予防、治療用として有効である。【００８３】
本出願は日本で出願された特願２０１１−２６２１６３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。