(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
使用可能な血小板の寿命を５日より長くするために使用することができる血小板保存のための方法であって、
ａ）血小板を含む組成物を、キセノンと酸素を含むガス混合物中に置く工程、ここで、前記ガス混合物は、５０％より多くのキセノンと２１％以下の酸素を含み、前記ガス混合物中のキセノンと酸素の合計含有量が少なくとも９５％である
ｂ）前記血小板を含む組成物を、前記ガス混合物の存在下で、第一期間の間、第一温度にて、前記ガス混合物中のキセノンが、前記血小板を含む組成物を少なくとも６０％の飽和状態に飽和させるまで、維持する工程
ｃ）前記血小板を含む組成物を、前記第一温度より低い第二温度まで冷却する工程、および
ｄ）前記血小板を含む組成物を前記第二温度で、第二期間の間維持する工程
を含む方法。
【請求項２】
前記ガス混合物が、７９％〜９５％のキセノンと５％〜２１％の酸素を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ガス混合物が、８６％〜８８％のキセノンと１２％〜１４％の酸素を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第一温度が１８℃〜３７℃である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記第一温度が１８℃〜２３℃である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
第一期間の間、第一温度で、前記血小板を含む組成物を、前記ガス混合物の存在下で維持する工程が、前記血小板を含む組成物を少なくとも２ｂａｒの圧力にかけることを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
第一期間の間、第一温度で、前記血小板を含む組成物を、前記ガス混合物の存在下で維持する工程が、前記血小板を含む組成物を２〜１０ｂａｒの圧力にかけることを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記第一期間が５秒〜１０時間である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記第一期間が６０秒〜５時間である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記第二温度が０．１℃〜６℃である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第二温度が３℃〜６℃である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記第一期間が前記第二期間より短く、前記第二期間が５〜２１日である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第一期間が前記第二期間より短い、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記血小板を含む組成物が、前記第一期間の間、前記第一温度にて、キセノンガスによる完全飽和の少なくとも８０％になる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物が、前記ガス混合物に透過性の袋あるいは容器内に置かれ、前記組成物が、密閉チャンバーの中で、前記ガス混合物と接触させられる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、生体組織保存の分野に関し、より具体的には、血小板の保存に関し、さらに具体的には、キセノンおよび酸素雰囲気中での血小板の保存に関する。
【背景技術】
【０００２】
血小板貯蔵のための現在の標準方法は、持続的に振盪しながら、袋の中で血小板を保つことを含む。血小板は冷却に耐えられないため、この方法は、貯蔵期間５日間に限定され、且つ、血小板を室温に保つことを要求する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、血小板貯蔵時間を増加させるための方法に対するニーズが現在も存在する。本発明は、これらおよび他のニーズを満たす。
【０００４】
本発明は、使用可能な血小板の寿命を、５日より長くするために使用できる血小板保存のための方法を提供する。前記方法は、一般に、血小板を含む組成物を得ること、および、それをガス混合物に接触させること、および、前記組成物を冷蔵温度に保つことを含む。血小板を含む組成物は、一般に圧力下で保たれるが、これは必須ではない。
【０００５】
ここに開示された全ての範囲は、ガスのパーセンテージ、温度および圧力の単位を含むが、必ずしも限定されず、各範囲の端点およびその間の全ての整数、並びに１０分の１および１００分の１の小数点の数値を含む。
【０００６】
本発明の一つの限定されない側面では、前記ガス混合物はキセノンと酸素を含む。前記ガス混合物は、微量の他のガスを含んでもよい。一般に、前記ガス混合物の少なくとも約９５％はキセノンと酸素を含み、典型的には、前記ガス混合物は少なくとも約９８％のキセノンと酸素を含み、さらに具体的には、前記ガス混合物は、少なくとも約９９％のキセノンと酸素を含み、なお具体的には、前記ガス混合物は少なくとも約９９．５％のキセノンと酸素を含み、さらになお具体的には、前記混合物は少なくとも約９９．９％のキセノンと酸素を含む。前記ガス混合物は、酸素より多くのキセノンを含む。本発明の一つの非限定的な実施形態では、前記ガス混合物は約７９％〜９５％のキセノンを含む。本発明の別の非限定的な実施形態では、前記ガス混合物は約８０％〜９２％のキセノンを含む。本発明のさらに別の非限定的な実施形態では、前記ガス混合物は約８２％〜９１％のキセノンを含む。本発明のさらなる別の非限定的な実施形態では、前記ガス混合物は約８５％〜９０％のキセノンを含む。本発明のさらに別の非限定的な実施形態では、前記ガス混合物は約８６％〜８８％のキセノンを含む。本発明の別の非限定的な実施形態では、前記ガス混合物は約５％〜２１％の酸素を含む。本発明のさらに別の非限定的な実施形態では、前記ガス混合物は、５％より多くの酸素、かつ２１％未満の酸素を含む。本発明のさらなる別の非限定的な実施形態では、前記ガス混合物は、約６％〜１８％の酸素を含む。本発明のさらに別の非限定的な実施形態では、前記ガス混合物は、約１０％〜１６％の酸素を含む。本発明の別の非限定的な実施形態では、前記ガス混合物は、約１２％〜１４％の酸素を含む。
【０００７】
本発明の別の及び／又は代替的な非限定的な側面では、前記方法は、血小板を含む組成物を所定の圧力下で前記ガス混合物と接触させるステップを含む。本発明の一つの非限定的な実施形態では、前記血小板を含む組成物は、約０〜１０Ｂａｒのガス圧下で前記ガス混合物と接触させられる。本発明の別の非限定的な実施形態では、前記血小板を含む組成物は、約１〜８Ｂａｒのガス圧下で前記ガス混合物と接触させられる。本発明のさらに別の非限定的な実施形態では、前記血小板を含む組成物は、約２〜６Ｂａｒのガス圧下で前記ガス混合物と接触させられる。本発明のさらなる別の非限定的な実施形態では、前記血小板を含む組成物は、約３〜５Ｂａｒのガス圧下で前記ガス混合物と接触させられる。本発明のさらに別の非限定的な実施形態では、前記血小板を含む組成物は、約３．５〜５Ｂａｒのガス圧下で前記ガス混合物と接触させられる。
【０００８】
本発明のさらに別の及び／又は代替的な非限定的な側面では、前記方法は、前記血小板を含む組成物を、前記ガス混合物の存在下、第一期間の間、第一温度で維持するステップを含む。本発明の一つの非限定的な実施形態では、前記血小板を含む組成物は、前記ガス混合物の存在下、第一期間の間、約１８℃〜３７℃の第一温度に保たれる。一つの非限定的な実施形態では、前記血小板を含む組成物は、前記ガス混合物の存在下、第一期間の間、約１８℃〜２３℃の第一温度に保たれる。さらに一つの非限定的な実施形態では、前記血小板を含む組成物は、前記ガス混合物の存在下、第一期間の間、約２０℃〜２２℃の第一温度に保たれる。前記第一期間は、前記ガス混合物中のキセノンが、前記血小板を含む組成物中で、部分的または完全に飽和するように選択される。本発明の一つの非限定的な実施形態では、前記第一期間は、前記血小板を含む組成物中で、前記ガス混合物中のキセノンが、完全飽和の少なくとも約６０％に達することを可能にする。本発明の別の非限定的な実施形態では、前記第一期間は、前記血小板を含む組成物中で、前記ガス混合物中のキセノンが、完全飽和の少なくとも約７５％に達することを可能にする。本発明のさらに別の非限定的な実施形態では、前記第一期間は、前記血小板を含む組成物中で、前記ガス混合物中のキセノンが、完全飽和の少なくとも約９０％に達することを可能にする。本発明のさらなる別の非限定的な実施形態では、前記第一期間は、前記血小板を含む組成物中で、前記ガス混合物中のキセノンが、完全飽和の約９５％〜１００％に達することを可能にする。一般に、前記第一期間の間、前記ガス混合物中のキセノンの約２〜２０％が、前記血小板を含む組成物中に溶解し、典型的には、前記第一期間の間、前記ガス混合物中のキセノンの約５〜１８％が、前記血小板を含む組成物中に溶解し、より典型的には、前記第一期間の間、前記ガス混合物中のキセノンの約８〜１５％が、前記血小板を含む組成物中に溶解する。本発明の別の非限定的な実施形態では、前記第一期間は約５秒〜１０時間である。本発明のさらに別の非限定的な実施形態では、前記第一期間は約６０秒〜５時間である。本発明のさらなる別の非限定的な実施形態では、前記第一期間は約６０秒〜４時間である。本発明のさらに別の非限定的な実施形態では、前記第一期間は約６０秒〜３．５時間である。本発明のさらなる別の非限定的な実施形態では、前記第一期間は約３〜３．５時間である。十分に理解されるように、前記温度及び／又は圧力は、前記血小板を含む組成物が、前記ガス混合物中のキセノンによって部分的にまたは完全に飽和されている間、一定であってもよく、変化してもよい。
【０００９】
本発明のさらなる別の及び／又は代替的な非限定的な側面では、前記方法は、前記血小板を含む組成物が、前記ガス混合物中のキセノンによって部分的または完全に飽和された後、前記血小板を含む組成物を、第二温度に冷却するステップを含む。一般に、前記血小板を含む組成物は、第二期間の間、前記血小板を含む組成物の凝固点より上の第二温度に冷却される。本発明の一つの非限定的な実施形態では、前記血小板を含む組成物は、第二期間の間、約０．１℃〜６℃の第二温度に冷却される。本発明の別の非限定的な実施形態では、前記血小板を含む組成物は、第二期間の間、約３℃〜６℃の第二温度に冷却される。第二期間は、一般に少なくとも５日から約１ヶ月までである。一つの非限定的な実施形態では、前記第二期間は５日より長く約２１日までである。別の非限定的な実施形態では、前記第二期間は５日より長く約１４日までである。
【００１０】
本発明のさらに別の及び／又は代替的な非限定的な側面では、前記方法は、前記血小板を含む組成物が、１）キセノンで部分的または完全に飽和される、２）キセノンガスによる部分的または完全飽和の後、続いて前記第二温度に冷却される、及び／又は、３）前記第二温度で前記第二期間貯蔵される間、前記血小板を含む組成物を、容器内の前記血小板の大部分を平らにもしくは実質的に平らに置くことができる容器内に置くステップを含む。一つの非限定的な実施形態では、前記容器は、前記血小板を含む組成物が、キセノンガスによる部分的または完全飽和の後、第二温度に冷却される間、容器内の血小板の大部分が平らにあるいは実質的に平らになるように設計される。さらに別の非限定的な実施形態では、前記容器は、前記血小板を含む組成物が、キセノンで部分的または完全に飽和される間、容器内の血小板の大部分が平らにあるいは実質的に平らになるように設計される。
【００１１】
本発明の一つの非限定的な特定の実施形態では、血小板を含む組成物を、７９％〜９５％のキセノンと５％〜２１％の酸素を含むもしくはそれらからなるガス混合物中に、３．５〜５ｂａｒの圧力下、１８℃〜２３℃の温度で、所定の期間置くこと、その後、前記組成物を３℃〜６℃の冷却温度まで冷却すること、および、前記組成物を前記圧力下、前記冷却温度中で、所定の期間維持することを含む血小板保存方法が提供される。前記圧力下および前記冷却温度の組成物は、５日〜１４日の期間冷蔵室（冷蔵庫）内で貯蔵されることができる。前記冷却チャンバーは、前記組成物の冷却のために使用されることができ、続いて、前記冷却チャンバーは、前記組成物の貯蔵のために使用される。前記組成物は、ガス混合物に透過性の容器内に置かれることができ、前記組成物は、密閉チャンバー内でガス混合物に曝されることもできる。前記容器は、前記ガス混合物に対し透過性のカバーを備えた密閉管を含んでもよい。前記ガス混合物に透過性の材質からなる袋は、前記容器として使用されることができる。少なくとも２００ｍｌの前記血小板を含む組成物を、前記袋の中に入れることができ、続いて、前記組成物は、前記ガス混合物中で、加圧下で、少なくとも３時間保持されることができる。前記組成物は、前記ガス混合物中で、加圧下、密閉チャンバー中にガス混合物をさらに供給することなく、保たれることができ、前記組成物の冷却は、密閉チャンバー内での前記ガス混合物の圧力の安定化の時点から始められることができ、前記ガス混合物による血小板血漿の飽和の結果生じた安定化を伴う。前記血小板を含む組成物の輸血前に、前記組成物は、１気圧以下の圧力下、１８℃〜２３℃の温度で、少なくとも前記組成物の当該温度への周囲加熱に十分な期間、保たれることができる。
【００１２】
本発明は、血漿中に存在する血小板等の血小板を保存するのに好適である。血液製剤を貯蔵するために設計された従来型の袋または特別に構成された容器が、前記方法において使用されることができる。前記袋または容器がキセノンおよび酸素に不透過性または透過性であるように、前記袋または容器を設計し、材質を選択することができる。前記方法は、ガス混合物を前記袋または容器（密閉チャンバー等、しかしこれに限定されない）に供給可能な市販の設備を使用して実行されることができる。前記密閉チャンバーは、少なくとも５〜１０ｂａｒの内部ガス圧に耐えるように設計されることができるが、これは必須ではない。血小板を含む組成物の冷却は、既存の冷却設備（例えば、従来型の冷蔵庫など）であって、保存された血液製剤をその中で冷却し、貯蔵できる冷却設備を使用して行うことができるが、これは必須ではない。
【００１３】
何らかの特定の理論に拘束されることを意図しないが、前記方法は、前記血小板を含む組成物中へのキセノンと酸素の拡散（血小板それ自体への拡散を含む）を促進し、これは、約１８℃〜３７℃の第一温度、０〜１０Ｂａｒの圧力、７９％〜９５％のキセノン含有量と５％〜２１％の酸素含有量を有するガス混合物内で、前記血小板が保持される間に起こると考えられる。キセノンによる血小板の部分的または完全飽和が、温度０．１℃〜６℃での血小板のその後の貯蔵（前記血小板の生存能および機能性の保存を伴う）を容易にすると考えられる。
【００１４】
前記方法は、血小板を含む何らかの組成物（血漿、多血小板血漿あるいは単離血小板を含むあるいはそれからなる組成物を含むが、必ずしもこれらに限定されない）と共に使用されることができる。前記血小板は、人間を含む何らかの哺乳類等の、何らかの動物から、従来技術を使用して得ることができる。
【００１５】
既に公表された方法と対照的に、本発明は、血小板を含む組成物へのでんぷんの添加を要求しない。さらに、本発明に関するデータは、血小板が接触させられるガス混合物中の所定量の酸素が、血小板生存能を保つのに望ましいことを実証する。特に、ある代謝プロセスは、冷蔵温度の間、血小板内でなお起こっているので、酸素が好気性呼吸のために必要とされる。血小板の酸素に対する要求は、２００ｍｌを超えるボリュームのように、大量の血小板血漿を保存する際、最も明白であり、および、そのようなケースでは、前記キセノン／酸素ガス混合物中に５％〜２１％の酸素が存在することが望ましい。様々な実施形態では、前記袋または容器における前記血小板を含む組成物の体積は、約５ｍｌ〜４００ｍｌあるいはそれ以上であった。ある実施形態では、前記血小板を含む組成物は、組成物中の酸素との接触を増加させるために、撹拌され及び／又は穏やかに振盪されたが、これは必須ではない。一般に、前記血小板を含む組成物は、第二温度で冷却されている時は振盪もしくは撹拌されないが、これは必須ではない。
【００１６】
本発明のさらに別の非限定的な側面では、本発明の方法を実行するために、前記血小板組成物は、ガス透過性の袋もしくは容器内に置かれ、前記ガス透過性の袋もしくは容器は、前記ガス混合物が導入される密閉チャンバー内に置かれる。特に、前記ガス混合物に対して透過性を有するカバーを備えた密閉容器あるいはガス混合物に透過性の物質からなる袋もしくは容器（例えば、血小板血漿の貯蔵のために通常使用されている袋）が、そのような袋もしくは容器として使用できる。
【００１７】
様々な実施形態において、前記血小板を含む組成物を、０〜１０ｂａｒの圧力下で前記ガス混合物中で保持する第一期間は、密閉チャンバー内へガス混合物を更に供給することなく、密閉チャンバー内のガス混合物の圧力増加の停止の測定に基づいて決定することができる。例えば、キセノンと酸素は、０〜１０ｂａｒの間の圧力を達成するために前記容器内に導入されることができる。一つの非限定的な実施形態では、前記圧力は約３〜４ｂａｒである。前記ガス混合物の追加は中止されることができ、および必要に応じて、前記チャンバーは前記ガス混合物源から分離され、例えば振盪しながら保持されることができる。振盪の間、前記圧力は減少し、安定する。例えば、前記血小板を含む組成物が、全圧約４ｂａｒである場合、前記袋もしくは容器内の圧力は、減少し、約３．５〜３．９ｂａｒのレベルに落ち着き、これはキセノンガスが適切に血小板に浸透したことを示していると考えられる。圧力のこの低下の後、前記容器は、本発明の方法に係る第二温度まで冷却される。ガス混合物の溶解度がより低い温度でより高いことに起因し、前記袋もしくは容器内の圧力は、冷却の間にさらに低下し得る。一つの非限定的な例として、環境温度で約３．８ｂａｒの容器内の圧力は、第二温度に冷却する間、約３．６ｂａｒに低下するかもしれない。
【００１８】
一つの非限定的な実施形態では、ガス混合物に透過性の物質からなり、２００〜４００ｍｌの血小板組成物を含む袋もしくは容器を使用する場合、前記第一温度にて約０〜１０ｂａｒの圧力下で前記ガス混合物に曝す第一期間は約２〜５時間とすることができるが、これは必須ではない。
【００１９】
前記血小板組成物を前記第二温度へ下げる冷却は、様々な実施形態において、密閉チャンバー内でガス混合物の圧力の安定化が生じる時点の前、同時もしくは後に、開始されることができる。
【００２０】
輸血用の保存血小板を使用する前に、前記袋もしくは容器内の圧力を、血小板が大気圧となるように解放することができ、且つ、前記温度を上昇させることができる（例えば、前記組成物を前記第二温度での冷却から取り除き、それを約１８℃〜３７℃の温度に上昇させることによって）。特に、前記密閉チャンバーは、前記第二温度の冷却チャンバーから取り出され、気密シーリングが非密封にされた後、前記血小板組成物を含む容器が容器から取り除かれ、前記組成物の室温への周囲加熱に十分な、かつ圧力の平衡化及び／又は前記ガス混合物の周囲環境への放出に十分な期間、室温と大気圧で保持されることができる。前記ガス混合物の放出の時間を短縮するために、前記袋もしくは容器は、圧力が低下した（大気圧と比較して）状態、すなわち、減圧下に置かれることができるが、これは必須ではない。
【００２１】
本発明は、以下の実施例で説明されるように、すでに公表された方法の特質と比較される。
【実施例１】
【００２２】
以下の設備および物質が、実験において使用された。
血小板血漿（アフェレーシス療法を経た献血から得られた）は、バクスター社製のプラスチック袋（Baxter's plastic bags PL 1813/1）に入れられた。
貯蔵のために、血小板血漿を含む袋がその中に置かれた密閉チャンバーが、実験において使用された。このチャンバーは、少なくとも５ｂａｒの内圧に耐えられるように設計され、加圧下でキセノンと酸素を供給するための導管および前記チャンバー内に供給されるガスの量と割合およびチャンバー内のガス圧をコントロールするための流量計と圧力計を備えるように、特別に製造された。キセノンと酸素は、個別の高圧ボトルから供給された。
プリセット温度４℃の医療用冷蔵庫が、前記冷却チャンバーとして使用された。
【００２３】
保存および貯蔵後の血小板血漿の適合性評価は、以下のパラメーターの観点から行われた。
細胞の数−貯蔵後のポピュレーション保存の程度を示すパラメーター。このパラメーターは、実験開始時−血小板血漿保存開始前の細胞の数からパーセンテージとして計算される。
ＰＨ値−血小板（ｐＨ理想値は７．４）の生存能と機能性を決定するパラメーターの一つ。６．２より低いあるいは７．８より高いｐＨ値を有する場合、血小板（患者に輸血される）は、人体から有害物質を取り除く浄化システムによって血流から速やかに除去されるであろう。６．２〜７．８の範囲内のｐＨ値は、保存の良好な結果であると考えられる。ｐＨ値に関する最も良い結果は、７．４に等しいｐＨである。
乳酸塩濃度−酸素欠乏コンディション下での貯蔵の間の細胞の生存能を示すパラメーター。乳酸塩濃度は、代謝プロセスのため、貯蔵の間増加する。高い濃度の乳酸塩は、血小板に対し毒性となる。さらに、乳酸塩濃度が２０ｍＭ／ｌより高い場合、血漿ｐＨの値は、６．２以下に下がる可能性がある。血小板の生存能および機能性は、このｐＨ低下の結果として、低下する。貯蔵された血小板血漿中の乳酸塩の許容濃度は、最大５日までの期間室温で貯蔵された血小板血漿の乳酸塩濃度の値を超えるべきではない。
グルコース濃度−代謝にも関連し、且つ「細胞のための食糧予備」を反映するパラメーター。もし、血小板血漿中のグルコース濃度が、貯蔵後に大きく減少すれば、一定の割合の血小板は、生存できないかもしれず、且つ輸血後、そのような血小板は、その機能を実行することができず、血液から排除されるであろう。
【００２４】
本発明の一つの非限定的な実施形態を実施することによって得られる血小板貯蔵の結果は、上記のパラメーターに基づいて評価された。以下のヒト血小板標本の３つの対照サンプルも、比較の目的のために、これらのパラメーターに関し、評価された。
サンプル１（フレッシュ）−アフェレーシスによって得られた６０ｍｓの新鮮なヒト血小板血漿の濃縮物
サンプル２（コントロールＲＴ）−室温で５日間貯蔵後の血小板血漿（標準的な貯蔵方法）
サンプル３（コントロール＋４）−温度４℃の冷蔵庫中で、大気圧下、１４日間貯蔵した後の血小板血漿
【００２５】
以下の実験結果が得られた。
【表１】
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【００２６】
表中のサンプル４〜７は、表示されたガスパーセンテージ（０〜２１％の酸素を使用、ガス混合物の残りのパーセンテージはキセノン）中で保存され、貯蔵された。
実験結果は、以下のことを示す；
１）血小板細胞の数に関して、最も良い結果は、酸素濃度約１３％（サンプル６）で得られた。
２）ｐＨ値に関して、最も良い結果は、酸素濃度１３％および２１％（サンプル６および７）で得られた。
３）乳酸塩濃度に関して、最も良い結果は、酸素濃度２１％（サンプル７）で得られた。しかしながら、酸素濃度１３％で得られた結果は、わずかに異なるだけであり、他のサンプルの結果は、最も良い結果（サンプル７）と比べて２５〜５０％異なった。
４）グルコース濃度に関して、許容できる結果は、酸素がガス混合物の組成中に存在する全てのサンプルで得られた。最も良い結果は、酸素濃度１３％（サンプル６）で得られた。
【００２７】
実験の結果は、本発明の方法が、既存の方法と比べて保存血小板血漿のより長期間の貯蔵を提供することを示す。さらに、前記長期貯蔵期間は、すでに知られているより有意に大きい容量の血小板血漿で達成され、これは、血小板血漿貯蔵のために従来から採用されている袋を用いて本発明を行うことを可能にする。
【００２８】
前記実験は、５％といった低酸素濃度を使用した適切な結果、および、２１％より高い濃度の酸素が血小板細胞にとって毒性を示すことを実証した。
【００２９】
上述した目的が、先行の記載から明らかにされたように、効果的に達成され、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、前述の構成においてある種の変更が行われてもよく、上記記載に含まれるおよび添付の図面に示されるすべての事項が意図され、限定の意味ではなく例示として解釈されるべきことが理解されるであろう。本発明は、好ましく且つ代替性のある実施形態を参照して記載されてきた。改良および変更は、ここに提供された本発明の詳細な説明を読み理解することで、当業者に明らかになるであろう。本発明は、それらが本発明の範囲内である限りにおいて、そのような改良および変更を全て含むことを意図する。また、以下の特許請求の範囲は、言語の問題として、その間に収まると言われ得る、ここに記載された本発明の包括的かつ具体的な特徴の全ておよび本発明の範囲の全ての記載をカバーすることを意図していることが理解される。本発明は、好ましい実施形態を参照して記載されてきた。好ましい実施形態のこれらのおよび他の修正並びに本発明の他の実施形態は、明細書中の開示から自明であり、それによって、先行の記述的事柄は、限定としてではなく、本発明の単なる例示として解釈されるべきである。それらが添付の特許請求の範囲内に入る限り、そのような全ての改良および変更を含むことが意図される。