(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される担体と、式Ｉ：
【化１】
0006019126.tif 000065
（式中：
Ａ１は、Ｎであり；
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、出現毎に独立して水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルを表し；
Ｒ４は、１つのＸ１基と１つのＸ２基とで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｈ）［Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）］−ＣＯ２Ｒ９であり；Ｘ２は、−ＣＯ２Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＣＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、出現毎に独立して水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルを表し；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを表し；
ｎは、２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｐおよびｔは、独立して１、２、または３である）
で示される有機ニトロ化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ｍが０である、請求項１また２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ｔが１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ４が、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｘ１）Ｘ２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｘ１が、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｈ）［Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）］ＣＯ２Ｒ９である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｘ１が、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＯ２Ｈであり；Ｘ２が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｘ１が、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＯ２Ｈであり；Ｘ２が、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ４が、
【化２】
0006019126.tif 000066
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記有機ニトロ化合物が式Ｉ−Ａ：
【化３】
0006019126.tif 000067
（式中：
Ａ１は、Ｎであり；
Ｒ１は、出現毎に独立して水素またはメチルを表し；
Ｒ４は、１つのＸ１基と１つのＸ２基とで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；Ｘ１は、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＯ２Ｈであり；Ｘ２は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
ｐは、１である）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ４が、
【化４】
0006019126.tif 000068
である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記有機ニトロ化合物が、下記構造式：
【化５】
0006019126.tif 000069
で示される化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式Ｉ：
【化６】
0006019126.tif 000070
（式中：
Ａ１は、Ｎであり；
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、出現毎に独立して水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルを表し；
Ｒ４は、１つのＸ１基と１つのＸ２基とで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；ここで、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｈ）［Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）］−ＣＯ２Ｒ９であり；Ｘ２は、−ＣＯ２Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＣＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、出現毎に独立して水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルを表し；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを表し；
ｎは、２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｐおよびｔは、独立して１、２、または３である）
で示される単離された化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項１３に記載の単離された化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
ｍが０であり；
ｎが２であり；および
ｔが１である、請求項１３または１４に記載の単離された化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ４が−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｘ１）Ｘ２である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の単離された化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｘ１が、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｈ）［Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）］−ＣＯ２Ｒ９である、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の単離された化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
下記構造式：
【化７】
0006019126.tif 000071
で示される化合物から選択される、請求項１３に記載の単離された化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
癌を治療するための請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記癌が固形腫瘍である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記癌が、脳癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮体癌、食道癌、白血病、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎癌、胃癌、精巣癌、または子宮癌である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記治療が、癌に放射線を照射することをさらに含む、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１１年１０月７日に出願された米国仮特許出願第６１／５４４，３７８号明細書の利益および優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、有機ニトロチオエーテル化合物、このような化合物を含有する組成物、単離された化合物、ならびに、このような化合物および組成物を使用して患者の癌を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
癌は、この疾患の検出および治療に関して多くの進歩があったにもかかわらず、重大な健康上の問題となっている。現在の癌管理方法は、早期診断と侵襲的な治療に依存している。治療選択肢には、手術、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、またはこれらの併用が含まれることが多い。このような療法は多くの患者に利益を提供するが、様々なタイプの癌を治療するためにより優れた治療剤が依然として必要とされている。
【０００４】
前立腺癌、乳癌、および肺癌は、癌関連死の主因となっている。前立腺癌は、男性に発生する最も一般的な癌の形態であり、５０歳を超えた男性の推定発生率は３０％である。さらに、臨床エビデンスから、ヒト前立腺癌は骨に転移する傾向があることが分かっており、この疾患はアンドロゲン依存性からアンドロゲン非依存性の状態に必然的に進行し、患者の死亡率の増加に繋がるように見受けられる。乳癌は、依然として女性の死亡の主因となっている。その累積リスクは比較的高く；ある報告から、米国では女性の約８人に１人が８５歳までに何らかのタイプの乳癌を発症すると予想されることが分かっている。同様に、肺癌も癌関連死の主因となっており、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）がこの症例の約８０％を占めている。肺癌の早期診断のために血清タンパク質マーカーを使用する試みは、一般的なスクリーニングに関して満足な結果が得られておらず、血清ＤＮＡを診断マーカーとして使用する新たに開発された早期診断法はさらなるバリデーションを待っている。
【０００５】
従って、前述およびその他の癌を治療するための新規な治療法が必要とされている。本発明は、この必要性を満たし、他の関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、有機ニトロチオエーテル化合物、このような化合物を含有する組成物、単離された化合物、ならびにこのような化合物および組成物を使用して患者の癌を治療する方法を提供する。本発明の様々な態様および実施形態について、より詳細に後述する。
【０００７】
従って、本発明の一態様は、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットに使用される、式Ｉに包含される有機ニトロチオエーテル化合物群またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、式Ｉは：
【化１】
0006019126.tif 000002
（式中、変数は詳細な説明で定義する通りである）で表される。ある特定の実施形態では、化合物は、式Ｉの単離された化合物の形態で提供される。
【０００８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットに使用される式ＩＩに包含される有機ニトロチオエーテル化合物群、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、式ＩＩは：
【化２】
0006019126.tif 000003
（式中、変数は詳細な説明で定義する通りである）で表される。ある特定の実施形態では、化合物は、式ＩＩの単離された化合物の形態で提供される。
【０００９】
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と、式Ｉまたは式ＩＩの化合物などの本明細書に記載の有機ニトロチオエーテル化合物とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様は、患者の癌を治療する方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に式Ｉまたは式ＩＩの化合物などの本明細書に記載の有機ニトロチオエーテル化合物を治療有効量投与して、癌を治療することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例６に記載の、（ａ）化合物１による治療を受けたＣ３Ｈマウスまたは（ｂ）治療を受けなかったＣ３Ｈマウス（即ち、対照マウス）のＳＣＣＶＩＩ腫瘍体積を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、有機ニトロチオエーテル化合物、このような化合物を含有する組成物、単離された化合物、ならびにこのような化合物および組成物を使用して患者の癌を治療する方法を提供する。特記しない限り、本発明の実施には、有機化学、薬理学、細胞生物学、および生化学の従来の技術を使用する。このような技術は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ＆Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１−１９９２）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７、および定期的更新）；および“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）などの文献に説明されており、これらはそれぞれ、その内容全体が参照により本明細書に援用される。下記のセクションで本発明の様々な態様について記載するが、１つの特定のセクションに記載される本発明の態様は、何れか特定のセクションに限定されるものではない。
【００１３】
Ｉ．定義
本発明の理解を容易にするために、多数の用語および語句を下記に定義する。
【００１４】
「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」という用語は、本明細書で使用する場合、「１つ以上」を意味し、文脈が不適切でない限り、複数形を含むものとする。
【００１５】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書でそれぞれＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルと称される、炭素数１〜１２、１〜１０、または１〜６の直鎖基または分岐鎖基などの直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書ではそれぞれＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルと称される、炭素数３〜１０または３〜６の環状炭化水素基などの飽和環状炭化水素を指す。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルキル基を指す。例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−ＣＦ２ＣＦ３等。
【００１８】
「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００１９】
「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００２０】
「アリール」という用語は、当該技術分野で認識されており、炭素環式芳香族基を指す。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニル等が挙げられる。特記しない限り、芳香環は、環の１つ以上の位置が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシルで置換されていてもよい。「アリール」という用語はまた、２つ以上の炭素環を有する多環系も含み、その２つ以上の炭素が隣接する２つの環に共通しており（環は「縮合環」であり）、環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、および／またはアリールであってもよい。
【００２１】
「ヘテロアリール」という用語は、当該技術分野で認識されており、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族基を指す。ある特定の場合、ヘテロアリール基は、１つ、２つ、３つ、または４つの環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基の代表例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニル等が挙げられる。特記しない限り、ヘテロアリール環は、環の１つ以上の位置がハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシルで置換されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語もまた、２つ以上の環を有する多環系を含み、その２つ以上の炭素が隣接する２つの環に共通しており（環は「縮合環」であり）、環の少なくとも１つは複素環式芳香族であり、例えば、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、および／またはアリールであってもよい。
【００２２】
オルト（ｏ）、メタ（ｍ）、およびパラ（ｐ）という用語は、当該技術分野で認識されており、それぞれ１，２−、１，３−、および１，４−二置換ベンゼンを指す。例えば、１，２−ジメチルベンゼンおよびｏ−ジメチルベンゼンという名称は同義である。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「複素環式」という用語は、例えば、１つ以上のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環を表す。ヘテロ原子は、互いに同じであってもまたは異なってもよい。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、およびイオウが挙げられるが、これらに限定されるものではない。芳香族および非芳香族複素環は、当該技術分野で周知である。芳香族複素環の幾つかの非限定例としては、ピリジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリンおよびイソキノリンが挙げられる。非芳香族複素環化合物の非限定例としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンおよびピラゾリジンが挙げられる。酸素含有複素環の例としては、フラン、オキシラン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、２Ｈ−クロメン、およびベンゾフランが挙げられるが、これらに限定されるものではない。イオウ含有複素環の例としては、チオフェン、ベンゾチオフェン、およびパラチアジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。窒素含有環の例としては、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、インドール、プリン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、トリアゾール、およびトリアジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。２つの異なるヘテロ原子を含有する複素環の例としては、フェノチアジン、モルホリン、パラチアジン、オキサジン、オキサゾール、チアジン、およびチアゾールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。複素環は、任意選択により環の１つ以上の位置が、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、または−ＣＮ等でさらに置換されていている。
【００２４】
「アミン」および「アミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、共に非置換および置換アミン、例えば、一般式−Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）（式中、Ｒ５０およびＲ５１はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表すか；または、Ｒ５０とＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有する複素環を完成し；Ｒ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；ｍはゼロまたは１〜８の範囲の整数である）で表される部分を指す。ある特定の実施形態では、Ｒ５０およびＲ５１は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。
【００２５】
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、当該技術分野で認識されており、前述のアルキル基に酸素基が結合しているものを指す。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。「エーテル」は、２つの炭化水素が酸素により共有結合したものである。従って、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシルであるかまたはそれに類似しており、例えば、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（式中、ｍおよびＲ６１は前述の通りである）の１つで表すことができる。
【００２６】
本発明の組成物に含有されるある特定の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、本発明の範囲に入る、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、およびこれらのその他の混合物を含む、全てのこのような化合物を検討する。アルキル基などの置換基に追加の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこのような異性体およびその混合物は、本発明に含まれるものとする。特記しない限り（例えば、楔形および／または破線の結合などの立体化学配置の表示記号を使用して）、化学式は、幾何学的形態および／または立体異性体の形態の混合物を含む全ての幾何学的形態および立体異性体の形態を包含することを理解されたい。
【００２７】
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体を所望する場合、それを、不斉合成により製造しても、またはキラル補助剤を用いた誘導により製造してもよく、この場合、得られるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望の鏡像異性体を得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、適切な光学活性酸または塩基とジアステレオマー塩を生成した後、このようにして生成したジアステレオマーを当該技術分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段で分割し、その後、純粋な鏡像異性体を回収する。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「対象」および「患者」という用語は、本発明の方法で治療される生物を指す。このような生物は、好ましくは哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、およびネコ等）であり、より好ましくはヒトである。「非貧血症患者」という用語は、貧血症に罹患していない患者を指す。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な化合物（例えば、本発明の化合物）の量を指す。有効量を１回以上投与、適用または投与量で投与することができ、特定の処方または投与経路に限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、例えば、病態、疾患、および障害等の改善またはその症状の寛解をもたらす、減少、低下、調節、寛解または消失などの任意の効果を含む。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、薬理活性物質と、組成物を生体内または生体外で診断または治療に使用するのにとりわけ適するようにする不活性または活性の担体との組み合わせを指す。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルション（例えば、油／水型または水／油型エマルションなど）、および様々なタイプの湿潤剤などの標準的な医薬用担体のいずれかを指す。組成物はまた、安定剤および保存剤を含むこともできる。担体、安定剤、および補助剤の例に関して。（例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照されたい）。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象に投与された時、本発明の化合物またはその薬理活性代謝物もしくは残基を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば、酸塩または塩基塩）を指す。当業者に公知のように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸および塩基から誘導することができる。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。それ自体は薬学的に許容されないが、シュウ酸などのその他の酸も、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に使用することができる。
【００３３】
塩基の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１〜４アルキルである）の化合物等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
塩の例としては：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩（ｆｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。塩のその他の例としては、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、およびＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１〜４アルキルである）などの好適なカチオンと化合した本発明の化合物のアニオン等が挙げられる。
【００３５】
治療用途に関して、本発明の化合物の塩は薬学的に許容されるものと考えられる。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の製造または精製に使用することができる。
【００３６】
「ＡＢＤＮＡＺ」という用語は、当該技術分野で認識されており、次の化合物：
【化３】
0006019126.tif 000004
を指す。
【００３７】
「ＴＦＡ」という略称は、当該技術分野で認識されており、トリフルオロ酢酸を指す。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「単離される」という用語は、元の環境（例えば、それが天然物である場合、自然環境から）から取り出される材料を指す。
【００３９】
本明細書全体を通して、組成物およびキットは特定の構成要素を有する、含む、もしくは備えるものとして記載されている、またはプロセスおよび方法は特定の工程を有する、含む、もしくは備えるものとして記載されているが、さらに、前述の構成要素から本質的になるまたは前述の構成要素からなる本発明の組成物およびキットが存在すること、ならびに前述の処理工程から本質的になるまたは前述の処理工程からなる本発明のプロセスおよび方法が存在することも考えられる。
【００４０】
一般的なこととして、パーセンテージを明記する組成物は、特記しない限り、重量パーセンテージである。さらに、変数が定義を伴わない場合、その変数の前述の定義により規定される。
【００４１】
ＩＩ．本明細書に記載の方法、組成物、およびキットに使用される有機ニトロチオエーテル化合物
本発明の一態様は、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットに使用される有機ニトロチオエーテル化合物を提供する。ある特定の実施形態では、有機ニトロ化合物は、式Ｉ：
【化４】
0006019126.tif 000005
（式中：
Ａ１は、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｘＣ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ６）２）ｘ−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、出現毎に独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ５アルキルを表すか；または、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環を形成し；
Ｒ４は、１つのＸ１基と１つのＸ２基とで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；ここで、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−アラルキル、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｈ）［Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）］−ＣＯ２Ｒ９であり；Ｘ２は、−ＣＯ２Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＣＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ６は、出現毎に独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、アリール、またはアラルキルを表し；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、出現毎に独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ５アルキルを表すか；または、Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、またはアラルキルを表し；
ｎ、ｐ、およびｔは、独立して１、２、または３であり；
ｍおよびｘはそれぞれ、出現毎に独立して０、１、２、または３を表す）
に包含される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００４２】
ある特定の実施形態では、Ａ１はＮである。ある特定の実施形態では、Ａ２は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４３】
ある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は水素である。
【００４４】
ある特定の実施形態では、ｍは０である。ある特定の実施形態では、ｎは２である。他のある特定の実施形態では、ｎは１である。ある特定の実施形態では、ｔは１である。
【００４５】
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｘ１）Ｘ２である。他のある特定の実施形態では、Ｒ４は、
【化５】
0006019126.tif 000006
である。
【００４６】
他のある特定の実施形態では、Ｒ４は、
【化６】
0006019126.tif 000007
である。
【００４７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｈ）［Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）］−ＣＯ２Ｒ９である。他のある特定の実施形態では、Ｘ１は、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＯ２Ｈであり；Ｘ２は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。他のある特定の実施形態では、Ｘ１は、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＯ２Ｈであり；Ｘ２は、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００４８】
上記説明は、式Ｉの化合物に関する複数の実施形態について記載している。本特許出願は、実施形態の全ての組み合わせを明確に検討する。例えば、本発明は、Ａ１がＮであり、Ａ２が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、ｍが０であり、ｎが２であり、ｔが１であり、Ｒ４が−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｘ１）Ｘ２である、式Ｉの化合物を検討する。さらに説明すると、本発明は、Ａ１がＮであり、Ａ２が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、ｍが０であり、ｎが１であり、ｔが１であり、Ｒ４が−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｘ１）Ｘ２である、式Ｉの化合物を検討する。
【００４９】
ある特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ−Ａ：
【化７】
0006019126.tif 000008
（式中：
Ａ１は、ＮまたはＣ（Ｈ）であり；
Ｒ１は、出現毎に独立して水素またはメチルを表し；
Ｒ４は、１つのＸ１基と１つのＸ２基とで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；ここで、Ｘ１は、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＯ２Ｈであり；Ｘ２は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
ｐは、出現毎に独立して１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００５０】
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｘ１）Ｘ２である。他のある特定の実施形態では、式中、Ｒ４は、
【化８】
0006019126.tif 000009
である。
【００５１】
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＯ２Ｈであり；Ｘ２は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。ある特定の実施形態では、Ｘ１は、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＯ２Ｈであり；Ｘ２は、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００５２】
ある特定の実施形態では、有機ニトロ化合物は、
【化９】
0006019126.tif 000010
（式中、Ｒ４は、
【化１０】
0006019126.tif 000011
である）
で表される。
【００５３】
上記説明は、式Ｉ−Ａの化合物に関する複数の実施形態について記載している。本特許出願は、実施形態の全ての組み合わせを明確に検討する。例えば、本発明は、Ａ１がＮであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ４が−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｘ１）Ｘ２であり、ｐが１である、式Ｉ−Ａの化合物を検討する。
【００５４】
ある特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ−Ｂ：
【化１１】
0006019126.tif 000012
（式中：
Ａ１は、ＮまたはＣ（Ｈ）であり；
Ｒ１は、出現毎に独立して水素またはメチルを表し；
Ｒ４は、１つのＸ１基と１つのＸ２基とで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；ここで、Ｘ１は、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＯ２Ｈであり；Ｘ２は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
ｐは、出現毎に独立して１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００５５】
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｘ１）Ｘ２である。他のある特定の実施形態では、式中、Ｒ４は、
【化１２】
0006019126.tif 000013
である。
【００５６】
上記説明は、式Ｉ−Ｂの化合物に関する複数の実施形態について記載している。本特許出願は、実施形態の全ての組み合わせを明確に検討する。例えば、本発明は、Ａ１がＮであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ４が−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｘ１）Ｘ２であり、ｐが１である、式Ｉ−Ｂの化合物を検討する。
【００５７】
ある特定の実施形態では、化合物は、次：
【化１３】
0006019126.tif 000014
の１つである。ある特定の実施形態では、化合物は、前述の１つまたはその薬学的に許容される塩である。
【００５８】
他のある特定の実施形態では、有機ニトロ化合物は、式ＩＩ：
【化１４】
0006019126.tif 000015
（式中：
Ａ１は、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−であり；
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｘＣ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ６）２）ｘ−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、出現毎に独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ５アルキルを表すか；または、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環を形成し；
Ｒ４は、１つのＸ１基と１つのＸ２基とで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；ここで、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−アラルキル、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｈ）［Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）］−ＣＯ２Ｒ９であり；Ｘ２は、−ＣＯ２Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＣＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ６は、出現毎に独立してＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、アリール、またはアラルキルを表し；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、出現毎に独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ５アルキルを表すか；または、Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、またはアラルキルを表し；
ｔおよびｖは、独立して１、２、または３であり；
ｘは、出現毎に独立して０、１、２、または３を表す）
に包含される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００５９】
ある特定の実施形態では、Ａ１はＮである。ある特定の実施形態では、Ａ２は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６０】
ある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は水素である。
【００６１】
ある特定の実施形態では、ｍは０である。ある特定の実施形態では、ｎは２である。他のある特定の実施形態では、ｎは１である。ある特定の実施形態では、式中、ｔは１である。ある特定の実施形態では、式中、ｖは１である。
【００６２】
ある特定の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｘ１）Ｘ２である。他のある特定の実施形態では、Ｒ４は、
【化１５】
0006019126.tif 000016
である。
【００６３】
他のある特定の実施形態では、Ｒ４は、
【化１６】
0006019126.tif 000017
である。
【００６４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｈ）［Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）］−ＣＯ２Ｒ９である。他のある特定の実施形態では、Ｘ１は、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＯ２Ｈであり；Ｘ２は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。他のある特定の実施形態では、Ｘ１は、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＯ２Ｈであり；Ｘ２は、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００６５】
上記説明は、式ＩＩの化合物に関する複数の実施形態について記載している。本特許出願は、実施形態の全ての組み合わせを明確に検討する。例えば、本発明は、Ａ１がＮであり、Ａ２が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、ｔが１であり、ｖが１であり、Ｒ４が−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｘ１）Ｘ２である、式ＩＩの化合物を検討する。
【００６６】
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を単離された形態で提供する。別の実施形態では、式Ｉの単離された化合物は実質的に純粋である（即ち、少なくとも約７０重量％、８０％重量％、９０重量％、９５重量％、または９９重量％の純度を有する）。
【００６７】
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物を単離された形態で提供する。別の実施形態では、式Ｉ−Ａの単離された化合物は実質的に純粋である（即ち、少なくとも約７０重量％、８０％重量％、９０重量％、９５重量％、または９９重量％の純度を有する）。例えば、ある特定の実施形態では、単離された化合物は、次の単離された化合物：
【化１７】
0006019126.tif 000018
の１つであってもよい。ある特定の実施形態では、単離された化合物は、前述の１つまたはその薬学的に許容される塩である。
【００６８】
他のある特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物を単離された形態で提供する。別の実施形態では、式Ｉの単離された化合物は実質的に純粋である（即ち、少なくとも約７０重量％、８０％重量％、９０重量％、９５重量％、または９９重量％の純度を有する）。
【００６９】
他のある特定の実施形態では、化合物は、下記の表１、表２、もしくは表３に記載の化合物の１つまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００７０】
【表１】
0006019126.tif 000019
【００７１】
【表２】
0006019126.tif 000020
【００７２】
【表３】
0006019126.tif 000021
【００７３】
【表４】
0006019126.tif 000022
【００７４】
【表５】
0006019126.tif 000023
【００７５】
【表６】
0006019126.tif 000024
【００７６】
【表７】
0006019126.tif 000025
【００７７】
【表８】
0006019126.tif 000026
【００７８】
【表９】
0006019126.tif 000027
【００７９】
【表１０】
0006019126.tif 000028
【００８０】
【表１１】
0006019126.tif 000029
【００８１】
【表１２】
0006019126.tif 000030
【００８２】
【表１３】
0006019126.tif 000031
【００８３】
【表１４】
0006019126.tif 000032
【００８４】
【表１５】
0006019126.tif 000033
【００８５】
【表１６】
0006019126.tif 000034
【００８６】
【表１７】
0006019126.tif 000035
【００８７】
本明細書に記載の化合物の製造方法を以下の合成スキームに示す。これらのスキームは本発明を説明する目的で記載されており、決して本発明の範囲または精神を限定するものとみなされるべきではない。スキームに示される出発原料は、市販のものを入手してもよく、または文献に記載の手順に基づいて製造してもよい。
【００８８】
スキーム１に示す合成経路は、環式ジェミナルジニトロ化合物の一般的な製造方法を示す。第１の工程では、クロロエポキシドＡ１をｔ−ブチルアミンと反応させてヒドロキシ複素環式化合物Ｂ１を得る。複素環式化合物Ｂ１のヒドロキシル基をメチルスルホニルクロライドでメシル化することによりメシレートＣ１を得、これは、ＮａＮＯ２と反応すると、環式モノニトロ化合物Ｄ１を生成する。化合物Ｄ１のさらなるニトロ化は、Ｎａ２Ｓ２Ｏ８およびＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６の存在下でＮａＮＯ２を使用して行い、ジェミナルジニトロ複素環式化合物Ｅ１を得ることができる。化合物Ｅ１と三フッ化ホウ素エーテラートとの反応、アセチルブロマイドＦを用いたアシル化、およびチオール化（ｔｈｉｏｌａｔｉｏｎ）して化合物Ｇ１を得ることを含む３工程手順により、最終化合物Ｇ１を得る。関連する合成手順の更なる説明は、例えば、Ａｒｃｈｉｂａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２９２０−２９２４；米国特許第７，５０７，８４２号明細書；およびＪ．Ｐ．Ａｇｒａｗａｌ，Ｒ．Ｄ．Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｅｘｐｌｏｓｉｖｅｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ，２００７およびそれに引用されている参考文献に記載されている。
【００８９】
スキーム１に示し、前述したこの合成手順は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の位置に様々な置換基を有する化合物の製造に適用可能であると考えられる。Ａ１に包含される特定のエポキシド化合物が、スキーム１の合成変換の１つ以上に敏感な官能基を含有する場合、保護基を用いる標準的な方法を適用することが考えられる。保護基を用いる方法および手順の更なる説明については、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【化１８】
0006019126.tif 000036
【００９０】
スキーム２は、ｍが０である場合のスキーム１に示す合成経路のより具体的な実施形態を示す。第１の工程では、エポキシドＡ２をｔ−ブチルアミンと反応させてヒドロキシルアゼチジンＢ２を得る。アゼチジンＢ２のヒドロキシル基をメチルスルホニルクロライドでメシル化することによりアゼチジンメシレートＣ２を得、これは、ＮａＮＯ２と反応すると、モノニトロアゼチジンＤ２を生成する。モノニトロアゼチジンＤ２をＮａ２Ｓ２Ｏ８およびＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６の存在下、ＮａＮＯ２でさらにニトロ化すると、ジェミナルジニトロアゼチジンＥ２が得られる。化合物Ｅ２と三フッ化ホウ素エーテラートとの反応、アセチルブロマイドＦを用いたアシル化、およびチオール化してジニトロアゼチジンＧ２を得ることを含む３工程手順により、ジニトロアゼチジンＧ２を得る。この合成手順は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の位置に様々な置換基を有する化合物の製造に適用可能であると考えられる。Ａ２に包含される特定のエポキシド化合物が、スキーム２の合成変換の１つ以上に敏感な官能基を含有する場合、保護基を用いる標準的な方法を適用することが考えられる。保護基を用いる方法および手順の更なる説明については、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。さらに、モノニトロ化合物は、モノニトロ化合物Ｄ２をルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテラート）およびアセチルブロマイド化合物Ｆ（例えば、スキーム２からの）で処理して所望のモノニトロ生成物を得ることにより、製造することができる。
【化１９】
0006019126.tif 000037
【００９１】
スキーム３は、Ｒ１とＲ２が両方とも水素であり、ｍが０である場合の、スキーム１に示す合成経路の別のより特定的な実施形態を示す。第１の工程では、市販のエピクロロヒドリンＡ３をｔ−ブチルアミンと反応させてヒドロキシルアゼチジンＢ３を得る。アゼチジンＢ３のヒドロキシル基をメチルスルホニルクロライドでメシル化すると、アゼチジンメシレートＣ３が得られ、これは、ＮａＮＯ２と反応すると、モノニトロアゼチジンＤ３を生成する。モノニトロアゼチジンＤ３をＮａ２Ｓ２Ｏ８およびＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６の存在下、ＮａＮＯ２でさらにニトロ化すると、ジェミナルジニトロアゼチジンＥ３が得られる。化合物Ｅ３と三フッ化ホウ素エーテラートとの反応、アセチルブロマイドを用いたアシル化、およびチオール化してジニトロアゼチジンＦ３を得ることを含む３工程手順により、ジニトロアゼチジンＦ３を得る。関連する合成手順の更なる説明は、例えば、Ａｒｃｈｉｂａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２９２０−２９２４；米国特許第７，５０７，８４２号明細書；および、Ｊ．Ｐ．Ａｇｒａｗａｌ，Ｒ．Ｄ．Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｅｘｐｌｏｓｉｖｅｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ，２００７およびそれに引用されている参考文献に記載されている。さらに、モノニトロ化合物は、モノニトロ化合物Ｄ３をルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテラート）およびアセチルブロマイド化合物Ｆで処理して所望のブロモモノニトロ生成物を得、これを脱臭素化手順で処理して臭素原子を水素で置換することにより製造することができる。
【化２０】
0006019126.tif 000038
【００９２】
スキーム４は、環式ジェミナルジニトロ化合物の代替の例示的な製造手順を示す。第１の工程では、複素環式化合物Ａ４を重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）などの酸化剤と反応させて、複素環式ケトンＢ４を得る。ケトンＢ４とヒドロキシルアミンとの反応により、複素環式オキシムＣ４を得、これは、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応すると、ブロモニトロ化合物Ｄ４を生成する。化合物Ｄ４とＮａＢＨ４との反応によりモノニトロ化合物Ｅ４を得る。モノニトロ化合物Ｅ４をＮａ２Ｓ２Ｏ８およびＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６の存在下、ＮａＮＯ２と反応させると、ジェミナルジニトロ複素環式化合物Ｆ４が得られる。化合物Ｆ４と脱保護剤との反応、アセチルブロマイド化合物Ｆを用いたアシル化、およびチオール化して環式ジェミナルジニトロ生成物Ｇ４を得ることを含む３工程手順により、環式ジェミナルジニトロＧ４を得る。関連する合成手順の更なる説明は、例えば、Ａｒｃｈｉｂａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２９２０−２９２４；米国特許第７，５０７，８４２号明細書；および、Ｊ．Ｐ．Ａｇｒａｗａｌ，Ｒ．Ｄ．Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｅｘｐｌｏｓｉｖｅｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ，２００７およびそれに引用されている参考文献に記載されている。さらに、モノニトロ化合物は、モノニトロ化合物Ｄ４を脱保護剤およびアセチルブロマイド化合物Ｆで処理して所望のブロモモノニトロ生成物を得、これを脱臭素化手順で処理して臭素原子を水素で置換することにより製造することができる。
【化２１】
0006019126.tif 000039
【００９３】
スキーム５は、スキーム４に示すものとは異なる初期工程を有する、環式ジェミナルジニトロ化合物のさらに別の例示的な製造手順を示す。第１の工程では、複素環式化合物Ａ４をメチルスルホニルクロライドと反応させて、複素環式メシレートＢ５を得る。メシレートＢ５とＮａＮＯ２との反応により、モノニトロ化合物Ｅ４を得る。化合物Ｅ４をＮａ２Ｓ２Ｏ８およびＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６の存在下、ＮａＮＯ２でニトロ化すると、ジェミナルジニトロ化合物Ｆ４が得られる。化合物Ｆ４と脱保護剤との反応、アセチルブロマイド化合物Ｆを用いたアシル化、およびチオール化してジニトロ生成物Ｇ４を得ることを含む３工程手順により、ジニトロ化合物Ｇ４を得る。関連する合成手順の更なる説明は、例えば、Ａｒｃｈｉｂａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２９２０−２９２４；米国特許第７，５０７，８４２号明細書；および、Ｊ．Ｐ．Ａｇｒａｗａｌ，Ｒ．Ｄ．Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｅｘｐｌｏｓｉｖｅｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ，２００７およびそれに引用されている参考文献に記載されている。さらに、モノニトロ化合物は、モノニトロ化合物Ｅ４を脱保護剤およびアセチルブロマイド化合物Ｆで処理して所望のブロモモノニトロ生成物を得ることにより製造することができる。
【化２２】
0006019126.tif 000040
【００９４】
スキーム６に示す合成経路は、環式ビシナルジニトロ化合物の例示的な製造方法を示す。第１の工程では、シクロアルケンＡ６をＮ２Ｏ４と反応させてビシナルジニトロ化合物Ｂ６を得る。化合物Ｂ６と脱保護剤との反応、アセチルブロマイド化合物Ｆを用いたアシル化、およびチオール化してビシナルジニトロ化合物Ｃ６を得ることを含む３工程手順により、ビシナルジニトロ生成物Ｃ６を得る。関連する合成手順の更なる説明は、例えば、Ａｒｃｈｉｂａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２９２０−２９２４；米国特許第７，５０７，８４２号明細書；および、Ｊ．Ｐ．Ａｇｒａｗａｌ，Ｒ．Ｄ．Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｅｘｐｌｏｓｉｖｅｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ，２００７およびそれに引用されている参考文献に記載されている。この合成手順は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の位置に様々な置換基を有する化合物の製造に適用可能であると考えられる。Ａ６に包含される特定のシクロアルケン化合物が、スキーム６の合成変換の１つ以上に敏感な官能基を含有する場合、保護基を用いる標準的な方法を適用することが考えられる。保護基を用いる方法および手順の更なる説明については、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【化２３】
0006019126.tif 000041
【００９５】
スキーム７に示す合成経路は、環式モノニトロ化合物の一般的な製造方法を示す。第１の工程では、クロロエポキシドＡ７をｔ−ブチルアミンと反応させてヒドロキシ複素環式化合物Ｂ７を得る。複素環式化合物Ｂ７のヒドロキシル基をメチルスルホニルクロライドでメシル化するとメシレートＣ７が得られ、これは、ＮａＮＯ２と反応すると、環式モノニトロ化合物Ｄ７を生成する。化合物Ｄ７と三フッ化ホウ素エーテラートとの反応、アセチルブロマイド化合物Ｆを用いたアシル化、およびチオール化して化合物Ｇ７を得ることを含む３工程手順により、化合物Ｇ７を得る。関連する合成手順の更なる説明は、例えば、Ａｒｃｈｉｂａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２９２０−２９２４；米国特許第７，５０７，８４２号明細書；および、Ｊ．Ｐ．Ａｇｒａｗａｌ，Ｒ．Ｄ．Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｅｘｐｌｏｓｉｖｅｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ，２００７およびそれに引用されている参考文献に記載されている。スキーム７に示すこの合成手順は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の位置に様々な置換基を有する化合物の製造に適用可能であると考えられる。Ａ７に包含される特定のエポキシド化合物が、スキーム７の合成変換の１つ以上に敏感な官能基を含有する場合、保護基を用いる標準的な方法を適用することが考えられる。保護基を用いる方法および手順の更なる説明については、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【化２４】
0006019126.tif 000042
【００９６】
環窒素原子にハロゲン化アルキルが結合している化合物を製造するために、前述の合成経路を変更することができる。このような化合物を製造するための例示的な合成手順は、化合物Ｇ１〜Ｇ４、Ｇ７、およびＣ６のアミド基をアミンに還元することを含む。あるいは、アルキル化反応後、環窒素原子に結合している保護されたアルキル基が脱保護され、塩化または臭化アルキルに変換されるように、上記手順に使用される化合物Ｆの代わりに適切に保護されたハロゲン化アルキルを使用することができる。
【００９７】
スキーム８は、環式モノニトロおよびジニトロ化合物の別の例示的な製造方法を示す。ケトンＢ８とヒドロキシルアミンとの反応により、複素環式ヒドロキシルアミンＣ８を得、これは、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応すると、ブロモニトロ化合物Ｄ８を生成する。化合物Ｄ８とＮａＢＨ４との反応によりモノニトロ化合物Ｅ８を得る。標準的な脱保護条件を使用して、ヒドロキシル保護基（Ｐ、これは、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であってもよい）および１，２−ジヒドロキシエタン保護基を除去する。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を除去するための例示的な脱保護条件には、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドの添加が含まれる。１，２−ジヒドロキシエタン保護基を除去するための例示的な脱保護条件には、塩酸および水の添加が含まれる。ヒドロキシケトンＦ８のα−ブロモケトンＧ８への変換は、まず、化合物Ｆ８をメタンスルホニルクロライドと反応させてメシレートを生成した後、臭化ナトリウムを添加してα−ブロモケトンＧ８を生成することにより行うことができる。
【００９８】
モノニトロ化合物Ｅ８をＮａ２Ｓ２Ｏ８およびＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６の存在下でＮａＮＯ２と反応させてジェミナルジニトロ複素環式化合物Ｈ８を得ることにより、ジニトロ化合物を製造することができる。標準的な脱保護条件を使用して、化合物Ｈ８のヒドロキシル保護基（Ｐ、これは、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であってもよい）および１，２−ジヒドロキシエタン保護基を除去することができる。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を除去するための例示的な脱保護条件には、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドの添加が含まれる。１，２−ジヒドロキシエタン保護基を除去するための例示的な脱保護条件には、塩酸および水の添加が含まれる。ヒドロキシケトンＩ８のα−ブロモケトンＪ８への変換は、まず、化合物Ｉ８をメタンスルホニルクロライドと反応させてメシレートを生成した後、臭化ナトリウムを添加してα−ブロモケトンを生成することにより行うことができる。α−ブロモケトンのチオール化により所望の生成物Ｊ８を得る。関連する合成手順の更なる説明は、例えば、Ａｒｃｈｉｂａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２９２０−２９２４；および、Ｊ．Ｐ．Ａｇｒａｗａｌ，Ｒ．Ｄ．Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｅｘｐｌｏｓｉｖｅｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ，２００７およびそれに引用されている参考文献に記載されている。
【化２５】
0006019126.tif 000043
【００９９】
スキーム９は、非環式ジェミナルジニトロ化合物の例示的な製造手順を示す。第１の工程では、保護されたアミノアルコールＡ９をメチルスルホニルクロライドと反応させてメシレートＢ９を得る。メシレートＢ９とＮａＮＯ２との反応によりモノニトロ化合物Ｅ９を得る。化合物Ｅ９をＮａ２Ｓ２Ｏ８およびＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６の存在下、ＮａＮＯ２でニトロ化すると、ジェミナルジニトロ化合物Ｆ９が得られる。化合物Ｆ９と脱保護剤との反応、臭化アセチル化合物Ｆを用いたアシル化、およびチオール化してジニトロ生成物Ｇ９を得ることを含む３工程手順により、所望のジニトロ生成物Ｇ９を得る。関連する合成手順の更なる説明は、例えば、Ａｒｃｈｉｂａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２９２０−２９２４；米国特許第７，５０７，８４２号明細書；および、Ｊ．Ｐ．Ａｇｒａｗａｌ，Ｒ．Ｄ．Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｅｘｐｌｏｓｉｖｅｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ，２００７およびそれに引用されている参考文献に記載されている。
【化２６】
0006019126.tif 000044
【０１００】
スキーム１０は、モノニトロ化合物の代替の製造手順を示す。ジニトロ化合物Ａ１０とチオール化合物Ｂ１０との反応によりモノニトロ化合物Ｃ１０を得る。この反応を室温で行ってもよく、または反応混合物を加熱して室温より高温に到達させてもよい。ジニトロ化合物Ａ１０の量に対して、１当量以上のチオールＢ１０を使用してもよい。この手順に使用することができる例示的なチオールＢ１０の１つにはシステインがある。この合成手順のより具体的な例は、ジニトロ化合物Ａ１０’をシステイン（Ｂ１０’）と反応させてモノニトロ化合物Ｃ１０’を得ることである。
【化２７】
0006019126.tif 000045
【０１０１】
ＩＩＩ．治療用途
本発明は、本明細書に記載の有機ニトロチオエーテル化合物および医薬組成物を使用して、癌などの様々な医学的障害を治療する方法を提供する。治療方法は、単独化学療法剤として、放射線増感剤として、および／または別の治療剤との併用療法の一部として、本明細書に記載の有機ニトロチオエーテル化合物を使用することを含む。特定の理論に拘泥することを望むものではないが、本明細書に記載の有機ニトロチオエーテル化合物は、癌細胞に対して細胞毒性を示す反応性フリーラジカルを放出し得ることが理解される。
【０１０２】
医学的障害の治療方法
本発明の一態様は、患者の癌を治療する方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物などの本明細書に記載の有機ニトロチオエーテル化合物を治療有効量投与することを含み、前述のように、式Ｉは：
【化２８】
0006019126.tif 000046
（式中：
Ａ１は、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｘＣ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ６）２）ｘ−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、出現毎に独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ５アルキルを表すか；または、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環を形成し；
Ｒ４は、１つのＸ１基と１つのＸ２基とで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；ここで、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−アラルキル、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｈ）［Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）］−ＣＯ２Ｒ９であり；Ｘ２は、−ＣＯ２Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＣＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ６は、出現毎に独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、アリール、またはアラルキルを表し；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、出現毎に独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ５アルキルを表すか；または、Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、またはアラルキルを表し；
ｎ、ｐ、およびｔは、独立して１、２、または３であり；
ｍおよびｘはそれぞれ、出現毎に独立して０、１、２、または３を表す）
で表され、
式ＩＩは：
【化２９】
0006019126.tif 000047
（式中：
Ａ１は、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−であり；
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｘＣ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ６）２）ｘ−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、出現毎に独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ５アルキルを表すか；または、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環を形成し；
Ｒ４は、１つのＸ１基と１つのＸ２基とで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；ここで、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−アラルキル、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｈ）［Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）］−ＣＯ２Ｒ９であり；Ｘ２は、−ＣＯ２Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＣＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ６は、出現毎に独立してＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、アリール、またはアラルキルを表し；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、出現毎に独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ５アルキルを表すか；または、Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、またはアラルキルを表し；
ｔおよびｖは、独立して１、２、または３であり；
ｘは、出現毎に独立して０、１、２、または３を表す）
で表される。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、癌は固形腫瘍である。他のある特定の実施形態では、癌は脳癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、乳癌、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、白血病、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎癌、胃癌、精巣癌、または子宮癌である。さらに他の実施形態では、癌は、血管新生が起こった腫瘍、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、黒色腫、神経膠腫、神経芽細胞腫、肉腫（例えば、血管肉腫または軟骨肉腫など）、喉頭癌、耳下腺癌、胆道癌（ｂｉｌｉａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、甲状腺癌、末端黒子型黒色腫、光線角化症、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、肛門管癌、肛門癌、肛門直腸癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆道癌（ｂｉｌｉａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ）、骨癌、骨髄癌、気管支癌、気管支腺癌、カルチノイド、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、明細胞癌、結合組織癌、嚢腺腫、消化器系癌、十二指腸癌、内分泌系癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質肉腫、類内膜腺癌、内皮細胞癌、上衣癌、上皮細胞癌、ユーイング肉腫、眼と眼窩の癌、女性生殖器癌、限局性結節過形成、胆嚢癌、幽門洞癌、胃底癌、ガストリノーマ、膠芽腫、グルカゴノーマ、心臓癌、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝細胞腺腫、肝細胞腺腫症、肝胆道癌、肝細胞癌、ホジキン病、回腸癌、インスリノーマ、上皮内腫瘍、上皮間扁平上皮腫瘍、肝内胆管癌、浸潤扁平上皮癌、空腸癌、関節癌、カポジ肉腫、骨盤癌、大細胞癌、大腸癌、平滑筋肉腫、悪性黒子黒色腫、リンパ腫、男性生殖器癌、悪性黒色腫、悪性中皮腫瘍、髄芽腫、髄上皮腫、髄膜癌、中皮癌、転移癌、口腔癌（ｍｏｕｔｈ  ｃａｎｃｅｒ）、粘膜表皮癌、多発性骨髄腫、筋肉癌、鼻道癌、神経系癌、神経上皮腺癌結節型黒色腫、非上皮性皮膚癌、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞癌、乏突起神経膠細胞癌、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、骨肉腫、漿液性乳頭状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽腫、直腸癌、腎細胞癌、呼吸器系癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、副鼻腔癌、皮膚癌、小細胞癌、小腸癌、平滑筋癌、軟部組織癌、ソマトスタチン分泌腫瘍、脊椎癌、扁平上皮癌、横紋筋癌、中皮下癌、表在拡大型黒色腫、Ｔ細胞白血病、舌癌、未分化癌、尿管癌、尿道癌、膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、尿路系癌、子宮頸癌（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮体癌、ぶどう膜黒色腫、膣癌、疣贅性癌、ビポーマ、外陰癌、高分化癌、またはウィルムス腫瘍である。
【０１０４】
他のある特定の実施形態では、癌は、Ｂ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫などの非ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、または原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのＢ細胞リンパ腫である。他のある特定の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、または末梢Ｔ細胞リンパ腫などのＴ細胞リンパ腫である。
【０１０５】
治療方法は、任意選択により患者に放射線を照射することを含んでもよい。放射線の１つの例示的な形態としては、１３７Ｃｓ線源から発生するものなどのγ線がある。放射線の量を特定の病態に最適化することができる。ある特定の実施形態では、患者に照射される放射線の量は少なくとも約２Ｇｙ、約５Ｇｙ、約１０Ｇｙ、または約１５Ｇｙである。
【０１０６】
さらに、治療方法は、任意選択により化学療法剤を患者に投与することを含んでもよい。例示的な化学療法剤としては、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、カルムスチン、シスプラチン、クロラムブチル、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イマチニブ、ロムスチン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、プロカルバジン、ラロキシフェン、テニポシド、テモゾロミド、チオテパ、チオグアニン、タモキシフェン、トレミフェン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、患者はヒトである。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物、式Ｉのある特定の変数の定義について記載する他の実施形態の１つに包含される化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩのある特定の変数の定義について記載する他の実施形態の１つに包含される化合物、式ＩＡの化合物、または式ＩＡのある特定の変数の定義について記載する他の実施形態の１つに包含される化合物などのセクションＩＩに記載の一般的なまたは特定の化合物の１つである。
【０１０９】
上記説明は、ある特定の有機ニトロチオエーテル化合物を使用して様々な障害を治療する方法に関する複数の実施形態について記載している。本特許出願は、実施形態の全ての組み合わせを明確に検討する。例えば、本発明は、式ＩＡ（式中、Ａ１はＮであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ４は−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（Ｘ１）Ｘ２であり、ｐは１である）の化合物を治療有効量投与することによる、癌（乳癌、白血病、または前立腺癌など）の治療方法を検討する。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化３０】
0006019126.tif 000048
またはその薬学的に許容される塩である。他のある特定の実施形態では、化合物は、
【化３１】
0006019126.tif 000049
またはその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、化合物は、
【化３２】
0006019126.tif 000050
またはその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、化合物は、
【化３３】
0006019126.tif 000051
またはその薬学的に許容される塩である。他のある特定の実施形態では、化合物は、
【化３４】
0006019126.tif 000052
またはその薬学的に許容される塩である。他のある特定の実施形態では、化合物は、
【化３５】
0006019126.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化３６】
0006019126.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩である。他のある特定の実施形態では、化合物は、
【化３７】
0006019126.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１２】
併用療法
前述のように、本発明は、本明細書に記載の有機ニトロチオエーテル化合物（式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＡの化合物など）および第２の薬剤を、これらの治療剤の相互作用による有益な効果を提供することを目的とした特定の治療計画の一部として投与することを含む併用療法を包含する。併用の有益な効果としては、治療剤の併用により得られる薬物動態学的または薬力学的相互作用を挙げることができる。これらの治療剤の併用投与は、典型的には、所定の期間（例えば、選択される併用に応じて数時間または数日）にわたり行われる。併用療法は、これらの治療剤の２つ以上を別個の単独療法投与計画の一部として投与することを含み得、これは本発明の併用となる。併用療法はまた、これらの治療剤を順次投与すること、即ち、各治療剤を異なる時間に投与すること、ならびに、これらの治療剤または治療剤の少なくとも２つを実質的に同時に投与することも含む。実質的同時投与は、例えば、各治療剤を一定比で有する１種類のカプセルを対象に投与すること、または各治療剤につき１種類のカプセルで複数個対象に投与することにより達成することができる。各治療剤の順次投与または実質的同時投与は、経口経路、静脈経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通した直接吸収を含む任意の適切な経路で実施することができるが、これらに限定されるものではない。
【０１１３】
複数の治療剤を同じ経路で投与してもまたは異なる経路で投与してもよいことが理解される。例えば、選択される併用の第１の治療剤を経肺投与で投与し、併用の他の治療剤を経口投与してもよい。あるいは、例えば、全ての治療剤を経口投与しても、または全ての治療剤を経肺投与で投与してもよい。
【０１１４】
従って、ある特定の実施形態では、本明細書に前述した方法の１つ以上は、患者に第２の治療剤を治療有効量投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、第２の治療剤は、例えば、アデノシン、抗微生物化合物、アルドステロン拮抗薬、α−アドレナリン作動性受容体拮抗薬、β−アドレナリン作動薬、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、抗酸化剤、抗トロンビン剤、血管拡張薬、β−アドレナリン拮抗薬、気管支拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿剤、エンドセリン拮抗薬、去痰薬、ヒドラジン化合物、Ｈ２受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、またはステロイドである。他のある特定の実施形態では、第２の治療剤は、抗微生物化合物、β−アドレナリン作動薬、抗アレルギー化合物、鎮咳化合物、抗酸化剤、血管拡張薬、去痰薬、非ステロイド系抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、ホスホジエステラーゼ阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、またはステロイドからなる群から選択される。
【０１１５】
ＩＶ．医薬組成物
本発明は、医薬用担体と、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物などの本明細書に記載の有機ニトロチオエーテル化合物とを含む医薬組成物を提供し、前述のように、式Ｉは：
【化３８】
0006019126.tif 000056
（式中：
Ａ１は、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｘＣ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ６）２）ｘ−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、出現毎に独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ５アルキルを表すか；または、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環を形成し；
Ｒ４は、１つのＸ１基と１つのＸ２基とで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；ここで、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−アラルキル、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｈ）［Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）］−ＣＯ２Ｒ９であり；Ｘ２は、−ＣＯ２Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＣＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ６は、出現毎に独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、アリール、またはアラルキルを表し；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、出現毎に独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ５アルキルを表すか；または、Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、またはアラルキルを表し；
ｎ、ｐ、およびｔは、独立して１、２、または３であり；
ｍおよびｘはそれぞれ、出現毎に独立して０、１、２、または３を表す）
で表され、
式ＩＩは：
【化３９】
0006019126.tif 000057
（式中：
Ａ１は、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−であり；
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｘＣ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ６）２）ｘ−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、出現毎に独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ５アルキルを表すか；または、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環を形成し；
Ｒ４は、１つのＸ１基と１つのＸ２基とで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；ここで、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−アラルキル、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｈ）［Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）］−ＣＯ２Ｒ９であり；Ｘ２は、−ＣＯ２Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＣＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ６は、出現毎に独立してＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、アリール、またはアラルキルを表し；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、出現毎に独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ５アルキルを表すか；または、Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員の複素環を形成し；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、またはアラルキルを表し；
ｔおよびｖは、独立して１、２、または３であり；
ｘは、出現毎に独立して０、１、２、または３を表す）
で表される。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、有機ニトロチオエーテル化合物は、有機ニトロチオエーテル化合物が化合物式Ｉであり、Ａ１がＮであり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、ｍが０であり、ｎが２であるものなどの、上記セクションＩＩに記載の特定の実施形態の１つ以上により定義される。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、好ましくは、前述の有機ニトロチオエーテル化合物の１種類以上を治療有効量、１種類以上の薬学的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤と共に製剤化したものを含む。詳細に後述するように、本発明の医薬組成物は、以下：（１）経口投与、例えば、飲薬（水性または非水性の溶液剤または懸濁剤）、錠剤（例えば、バッカル、舌下および／または全身吸収用のもの）、巨丸剤、散剤、顆粒剤、舌に塗布されるペースト剤；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による、例えば、滅菌溶液剤もしくは懸濁剤、または徐放性製剤としての投与；（３）局所適用、例えば、クリーム剤、軟膏剤、または放出制御パッチ剤または皮膚に塗布されるスプレー剤としての適用；（４）膣内または直腸内投与、例えば、ペッサリー剤、クリーム剤またはフォーム剤としての投与；（５）舌下投与；（６）点眼投与；（７）経皮投与；または（８）経鼻投与；に適するように製造されるものを含む、固体または液体の形態で投与されるように特別に製剤化することができる。
【０１１８】
湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も組成物中に存在してもよい。
【０１１９】
薬学的に許容される抗酸化剤の例としては：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウム等；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、およびα−トコフェロール等；ならびに（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸等；が挙げられる。
【０１２０】
本発明の製剤としては、経口投与、経鼻投与、局所投与（バッカルおよび舌下を含む）、経直腸投与、経膣投与および／または非経口投与に好適なものが挙げられる。製剤は、好都合には単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）で提供することができ、薬学の技術分野で周知の任意の方法で製造することができる。単一剤形（ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療を受けるホスト、特定の投与方法に応じて変わり得る。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、この量は、１００％のうち、有効成分約０．１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲となるであろう。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、および、ポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ酸無水物からなる群から選択される医薬品添加物；ならびに本発明の化合物を含む。ある特定の実施形態では、前述の製剤により、本発明の化合物は経口バイオアベイラビリティを有するものとなる。
【０１２２】
これらの製剤または組成物の製造方法は、本発明の化合物を担体および任意選択により１種類以上の補助成分（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）と配合する工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体もしくは微粉砕された固体担体、またはその両方と均一且つ均質に配合した後、必要に応じてその配合物を成形する工程を含む。
【０１２３】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれ有効成分として本発明の化合物を所定量含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味付き基剤、通常、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを使用）、散剤、顆粒剤の形態であっても、または水性もしくは非水性液体に溶解もしくは懸濁した溶液剤もしくは懸濁剤であっても、または、水中油型もしくは油中水型の液体乳剤であっても、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤であっても、または香錠剤（ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアラビアゴムなどの不活性基剤を使用）であってもおよび／または洗口剤等であってもよい。本発明の化合物は、巨丸剤、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
【０１２４】
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、およびトローチ剤（ｔｒｏｕｃｈｅｓ）等）では、有効成分を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１種類以上の薬学的に許容される担体、および／または、以下：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、および／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアラビアゴム；（３）保湿剤、例えば、グリセリン；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、および、界面活性剤、例えば、ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウム；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、グリセリンモノステアレート、および、非イオン性界面活性剤；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびこれらの混合物；（１０）着色剤；ならびに（１１）放出制御剤、例えば、クロスポビドンまたはエチルセルロース；のいずれかと混合物する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤も含むことができる。類似のタイプの固体組成物を、ラクトース即ち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール等の医薬品添加物を使用して、ソフトシェルおよびハードシェルのゼラチンカプセル剤の充填物として使用することもできる。
【０１２５】
錠剤は、任意選択により１種類以上の補助成分と共に圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状の化合物の混合物を好適な装置で成形することにより製造することができる。
【０１２６】
本発明の医薬組成物の錠剤およびその他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、任意選択により割線を入れても、または腸溶性コーティングおよび製薬の技術分野で周知のその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを有するように製造されてもよい。それらは、例えば、所望の放出プロファイルが得られるように様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを使用して、中の有効成分が徐放または放出制御されるように製剤化されてもよい。それらは、速放されるように製剤化されても、例えば、凍結乾燥されてもよい。それらは、例えば、細菌捕捉フィルタで濾過することにより、または、使用直前に滅菌水もしくは他の何らかの注射用滅菌媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌されてもよい。これらの組成物はまた任意選択により乳白剤を含有してもよく、それらが胃腸管のある特定の部分でのみ、または好ましくはその部分で有効成分を放出する、任意選択により時限放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。有効成分はまた、適宜、前述の医薬品添加物の１種類以上と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。
【０１２７】
本発明の化合物を経口投与するための液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。有効成分の他に、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒、溶解補助剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含有してもよい。
【０１２８】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤などの補助剤を含むこともできる。
【０１２９】
懸濁剤は、薬理活性化合物の他に、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、およびこれらの混合物のような懸濁化剤を含有することができる。
【０１３０】
経直腸または経膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提供することができ、これは本発明の１種類以上の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む１種類以上の好適な非刺激性医薬品添加物または担体と混合することにより製造することができ、室温で固体であるが体温では液体である、従って、直腸または膣腔内で溶融し、薬理活性化合物を放出する。
【０１３１】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与するための剤形としては、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が挙げられる。薬理活性化合物を滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合することができる。
【０１３２】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本発明の薬理活性化合物の他に、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの医薬品添加物を含有してもよい。
【０１３３】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物の他に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの医薬品添加物を含有することができる。スプレー剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素などの通常の噴射剤、ならびに、ブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を含有することができる。
【０１３４】
経皮パッチ剤には、本発明の化合物の身体への送達を制御するという追加の利点がある。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることにより製造することができる。また、吸収促進剤を使用して、化合物の皮膚透過を向上させることができる。このような透過の速度は、速度制御膜を提供することによりまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることにより制御することができる。
【０１３５】
眼科用製剤、眼用軟膏剤、散剤、および溶液剤等も本発明の範囲に入るものと考えることができる。
【０１３６】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、本発明の１種類以上の化合物を、１種類以上の薬学的に許容される滅菌等張性水性もしくは非水性溶液剤、分散液剤、懸濁剤もしくは乳剤、または、使用直前に滅菌注射用溶液剤もしくは分散液剤に再構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含み、それらは、糖類、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有することができる。
【０１３７】
本発明の医薬組成物に使用され得る好適な水性および非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール等）、およびこれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング材を使用することにより、分散液剤の場合は必要な粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤を使用することにより、適切な流動性を維持することができる。
【０１３８】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有することができる。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸等を含有することにより、対象化合物に対する微生物の作用を確実に防止することができる。糖類、および塩化ナトリウム等の等張剤を組成物に含むことが望ましい場合もある。さらに、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延する薬剤を含有することにより、注射用医薬形態の持続吸収をもたらすことができる。
【０１３９】
薬物の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射により投与される薬物の吸収速度を低下させることが望ましい場合もある。これは、水溶性の低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することにより達成することができる。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これはまた結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の吸収の遅延は、薬物を油性溶媒に溶解または懸濁化することにより達成される。
【０１４０】
注射用デポ剤の形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。薬物対ポリマーの比、および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステルおよびポリ酸無水物が挙げられる。注射用デポ製剤はまた、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を閉じ込めることにより製造される。
【０１４１】
有機ニトロチオエーテル化合物および／またはその医薬組成物を、吸入により肺に直接投与することもできる。吸入による投与では、有機ニトロチオエーテル化合物および／またはその医薬組成物は、好都合には、多くの様々なデバイスで肺に送達することができる。例えば、好適な低沸点噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の任意の好適な気体）を収容するキャニスタを使用する計量吸入器（「ＭＤＩ」）を使用して、有機ニトロチオエーテル化合物および／またはその医薬組成物を肺に直接送達することができる。
【０１４２】
あるいは、乾燥粉末吸入器（「ＤＰＩ」）デバイスを使用して有機ニトロチオエーテル化合物および／またはその医薬組成物を肺に投与することができる。ＤＰＩデバイスは、典型的には気体の急激な膨張などの機構を使用して容器内に乾燥粉末の雲を形成し、これを患者が吸入できるようにするものであり、当該技術分野で周知である。一般的な変種には、２回以上の治療用量の送達を可能にする多回投与ＤＰＩ（「ＭＤＤＰＩ」）システムがある。ＭＤＤＰＩデバイスは、多くの製薬会社（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪ）から市販されている。例えば、吸入器または注入器に使用されるゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、有機ニトロチオエーテル化合物および／またはその医薬組成物と、ラクトースまたはデンプンなどのこれらのシステムに好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化されてもよい。
【０１４３】
化合物および／またはその医薬組成物を肺に送達するのに使用され得る別のタイプのデバイスには、例えば、Ａｒａｄｉｇｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡにより供給される液体スプレーデバイスがある。液体スプレーシステムは、極めて小さいノズル穴を使用して、液体薬物製剤をエアゾール化し、それを肺に直接吸入できるようにする。
【０１４４】
幾つかの実施形態では、ネブライザを使用して、有機ニトロチオエーテル化合物および／またはその医薬組成物を肺に送達する。ネブライザは、例えば、超音波エネルギーを使用して、容易に吸入され得る微粒子を形成することにより、液体薬物製剤からエアゾールを形成する（例えば、Ｖｅｒｓｃｈｏｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８０，Ｓｕｐｐｌ．２，９６を参照されたい）。ネブライザの例としては、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ．（例えば、Ａｒｍｅｒら、米国特許第５，９５４，０４７号明細書；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｉｎｄｅｎら、米国特許第５，９５０，６１９号明細書；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｉｎｄｅｎら、米国特許第５，９７０，９７４号明細書）およびＢａｔｅｌｌｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ．により供給されるデバイスが挙げられる。
【０１４５】
他の実施形態では、電気流体力学的（「ＥＨＤ」）エアゾールデバイスを使用して、有機ニトロチオエーテル化合物および／またはその医薬組成物を患者の肺に送達する。ＥＨＤエアゾールデバイスは、電気エネルギーを使用して液体薬物溶液剤または懸濁剤をエアゾール化する（例えば、Ｎｏａｋｅｓら、米国特許第４，７６５，５３９号明細書を参照されたい）。製剤の電気化学的特性は、ＥＨＤエアゾールデバイスを用いて有機ニトロチオエーテル化合物および／またはその医薬組成物を肺に送達するとき、最適化する重要なパラメータとなり得、このような最適化は当業者により一般的に行われている。ＥＨＤエアゾールデバイスは、既存の肺送達法よりも効率的に薬物を肺に送達することができる。
【０１４６】
本発明の化合物を医薬としてヒトおよび動物に投与するとき、それらはそれ自体で投与されても、または、例えば、有効成分０．１〜９９％（より好ましくは１０〜３０％）を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として投与されてもよい。
【０１４７】
本発明の製剤は、経口、非経口、局所、または経直腸投与することができる。それらは、もちろん、各投与経路に好適な形態で投与される。例えば、それらは、錠剤またはカプセル剤の形態で、注射、吸入により、眼用ローション剤、軟膏剤、坐剤等、注射、注入、または吸入による投与；ローション剤または軟膏剤による局所投与；および坐剤による経直腸投与で投与される。経口投与が好ましい。
【０１４８】
「非経口投与」および「非経口投与する」という語句は、本明細書で使用する場合、経腸投与および局所投与以外の投与方法、通常は、注射による投与方法を意味し、それには、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経皮気管内（ｔｒａｎｓｔｒａｃｈｅａｌ）、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、および胸膜内注射および注入が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４９】
「全身投与」、「全身投与する」、「末梢投与」および「末梢投与する」という語句は、本明細書で使用する場合、化合物、薬物または他の材料を中枢神経系に直接投与するのではなく、それが患者の体系に入り、従って代謝および他の同様のプロセスを受けるように投与すること、例えば、皮下投与することを意味する。
【０１５０】
これらの化合物は、治療のためにヒトおよび他の動物に、経口投与、経鼻投与、例えば、スプレーとして投与、経直腸投与、膣内投与、非経口投与、槽内投与および局所投与、散剤、軟膏剤またはドロップ剤として投与、バッカル投与および舌下投与することを含む、任意の好適な投与経路により投与することができる。
【０１５１】
選択される投与経路にかかわらず、好適な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の通常の方法で、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１５２】
患者に対して毒性を示さず、特定の患者、組成、投与方法に関して所望の治療反応を達成するのに有効な有効成分の量が得られるように、本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルを変えることができる。
【０１５３】
選択された投与レベルは、使用される本発明の特定の化合物またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄もしくは代謝速度、吸収の速度および程度、治療期間、使用される特定の化合物と併用される他の薬物、化合物および／または材料、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、症状、全身健康状態、および以前の病歴等の医療の技術分野で周知の要因を含む様々な要因に依存する。
【０１５４】
当該技術分野で通常の技術を有する医師および獣医師であれば、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中に使用される本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加することができる。
【０１５５】
一般に、本発明の化合物の好適な一日量は、治療効果をもたらすのに有効な最低の用量である化合物の量であろう。このような有効用量は、一般に、前述の要因に依存する。好ましくは、化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。本明細書に記載の化合物を別の薬剤（例えば、増感剤）と併用投与する場合、有効量は、薬剤を単独で使用する場合より少なくなり得る。
【０１５６】
必要に応じて、薬理活性化合物の有効な一日量を、任意選択により単位剤形で、１日にわたり適切な間隔で２、３、４、５、または６以上の部分用量として投与してもよい。好ましい投与は、１日１回の投与である。
【０１５７】
Ｖ．医療用途に使用されるキット
本発明の別の態様は、障害を治療するためのキットを提供する。キットは：ｉ）脳癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮体癌、食道癌、白血病、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎癌、胃癌、精巣癌、および子宮癌からなる群から選択される癌などの癌を治療するための使用説明書；およびｉｉ）式Ｉまたは式ＩＩの化合物などの本明細書に記載の有機ニトロチオエーテル化合物；を含む。キットは、式Ｉまたは式ＩＩの化合物などの本明細書に記載の有機ニトロチオエーテル化合物を前記癌の治療に有効な量含有する１つ以上の単位剤形を含んでもよい。
【０１５８】
上記説明は、有機ニトロチオエーテル化合物、有機ニトロチオエーテル化合物を含む組成物、有機ニトロチオエーテル化合物の使用方法、およびキットを含む本発明の複数の態様および実施形態について説明している。本特許出願は、態様および実施形態のあらゆる組み合わせおよび変更を明確に検討する。例えば、本発明は、式ＩＡの化合物を治療有効量投与することによりヒト患者の癌を治療することを検討する。さらに、例えば、本発明は癌を治療するためのキットも検討し、キットは、癌（乳癌、白血病、または前立腺癌など）を治療するための使用説明書およびｉｉ）式ＩＡの化合物などの本明細書に記載の有機ニトロチオエーテル化合物を含む。
【実施例】
【０１５９】
本発明を概略的に説明したが、本発明は以下の実施例を参照することによりさらに容易に理解され、それらは本発明のある特定の態様および実施形態を説明する目的で記載されるに過ぎず、本発明を限定しようとするものではない。
【０１６０】
実施例１：ＡＢＤＮＡＺ−システイン（ＡＢＤＮＡＺ−ＣＹＳ）の製造
【化４０】
0006019126.tif 000058
２−ブロモ−１−（３，３−ジニトロアゼチジン−１−イル）エタノン（ＡＢＤＮＡＺ、１３４０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の冷メタノール（３０ｍＬ）溶液を、システイン（６１０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４２０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を逆浸透水（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に３０分間にわたり滴下し、反応フラスコ内で０〜５℃に維持した。添加終了時に、相当量の白色固体が分離しており、反応フラスコを密閉して−１０℃で２時間維持した。白色固体を濾過により分離し、冷却したメタノール（−１０℃）で洗浄した後、６０℃で乾燥して、標題化合物９１０ｍｇを融点１５０〜１５２℃の白色固体として得た。
【０１６１】
次いで、濾液と洗浄液を減圧下で蒸発乾固し、白色残留物をエタノール（１０ｍＬ）で処理し、フラスコを密封して、３６時間放置した。得られた白色固体を濾過により除去し、エタノールで洗浄し、６０℃で乾燥して、標題化合物４００ｍｇを融点１５１〜１５３℃の白色固体として得た。２つの生成物の赤外スペクトルは同一であり、合わせた収量１３１０ｍｇは、生成物収率８５％であった。合わせた生成物を水／エタノール（１対４）から回収率８８％で再結晶し、再結晶前の生成物と同一の赤外スペクトル、ＴＬＣで単一のスポットおよびｍｐ１５１〜１５３℃を有する生成物を得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ加圧成形）：３４３８．３、３０１５．９、２０７６．０、１６７０．１、１６３４．９、１５８２．１、１４４６．５、１３８８．０、１３３７．６および１３０４．８ｃｍ−１。
【０１６２】
ＡＢＤＮＡＺは、米国特許第７，５０７，８４２号明細書に記載のように製造することができ、この文献は参照により本明細書に援用される。
【０１６３】
実施例２：ＡＢＤＮＡＺ−グルタチオンの製造
【化４１】
0006019126.tif 000059
マグネチックスターラーを備えた４０ｍＬバイアルに、メタノール（２０ｍＬ）および脱イオン水（５ｍＬ）を仕込んだ。Ｌ−グルタチオン（０．５０ｇ、１．６３ｍｍｏｌｅ）、続いて酢酸ナトリウム（０．１７ｇ、２．０７ｍｍｏｌｅ）を添加した。固体が溶解するまで、混合物を撹拌した。次いで、この溶液に２−ブロモ−１−（３，３−ジニトロアゼチジン−１−イル）エタノン（ＡＢＤＮＡＺ、０．４３ｇ、１．６０ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、固体をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、固体を５０℃の真空乾燥機で２０時間乾燥して、標題化合物を得た。
【０１６４】
実施例３：（Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（３，３−ジニトロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチルスルファニル］−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩の製造
【化４２】
0006019126.tif 000060
Ｎ−Ｂｏｃ−システインメチルエステル（７８５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２６５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）およびＨＰＬＣ用水（１５ｍＬ）に溶解した冷（０℃）撹拌溶液に、ＡＢＤＮＡＺ（８５０、３．１７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）メタノール（３５ｍＬ）溶液を３０分間にわたり滴下した。２時間後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、完全な変換を示した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物に酢酸エチルを添加し、混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過して、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（３５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮した。酢酸エチルを添加し、固体を濾過し、さらに真空乾燥して、標題化合物６６０ｍｇ（２工程で６５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ３．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１５．４Ｈｚ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１５．４Ｈｚ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），４．８９（ｂｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｂｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３２３）。純度は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３μ  Ｃ８（２）１００Ａカラムを使用し、０．１％ＴＦＡを含有する水と０．１％を含有するアセトニトリルとを移動相として（３０〜９０％アセトニトリル、１．０ｍＬ／分）使用するＬＣ／ＭＳを使用して確認した。保持時間＝０．４５分；面積％＝９７．９％。
【０１６５】
実施例４：（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−（３，３−ジニトロアゼチジン−１−イル）―２−オキソエチルチオ）プロパノエートの製造
【化４３】
0006019126.tif 000061
Ｎ−アセチルシステインメチルエステル（３２０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１４８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）およびＨＰＬＣ用水（５ｍＬ）に溶解した冷（０℃）撹拌溶液に、ＡＢＤＮＡＺ（４７４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）メタノール（２０ｍＬ）溶液を３０分間にわたり滴下した。２時間後、ＴＬＣは完全な変換を示した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物に酢酸エチルを添加し、混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン〜純粋な酢酸エチルを溶離液として使用）で精製して、標題化合物５１５ｍｇ（８０％）を白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１４．８Ｈｚ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１４．８Ｈｚ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．１３−４．８３（ｍ，５Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３６５およびＭ＋Ｎａ＝３８７）．純度は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３μ  Ｃ８（２）１００Ａカラムを使用し、０．１％ＴＦＡを含有する水と０．１％を含有するアセトニトリルとを移動相として（３０〜９０％アセトニトリル、１．０ｍＬ／分）使用するＬＣ／ＭＳを使用して確認した。保持時間＝０．８７分；面積％＝１００％。
【０１６６】
実施例５：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−（３，３−ジニトロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチルチオ）プロパン酸の製造
【化４４】
0006019126.tif 000062
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−（３，３−ジニトロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチルチオ）プロパノエート（１．０２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に撹拌しながら溶解し、混合物を０℃に冷却した。次いで、ＬｉＯＨ（０．５Ｍ、８．４０ｍＬ）をシリンジで反応混合物に滴下し、ＴＬＣが完全な変換を示すまで（２．５時間）得られた黄色混合物を撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、０℃に冷却し、５０％ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に酸性化した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（×２）で抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残留物を得、それを、シリカゲルおよび３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物６２５ｍｇ（６４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１３．６Ｈｚ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１３．６Ｈｚ），３．３３（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３５１）．純度は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３μ  Ｃ８（２）１００Ａカラムを使用し、０．１％ＴＦＡを含有する水と０．１％を含有するアセトニトリルとを移動相として（３０〜９０％アセトニトリル、１．０ｍＬ／分）使用するＬＣ／ＭＳを使用して確認した。保持時間＝０．６０分；面積％＝９７．６％。
【０１６７】
実施例６：抗癌アッセイ
ＳＣＣ  ＶＩＩ腫瘍を有するマウスを、次の化学構造を有する化合物１で処置した。
【化４５】
0006019126.tif 000063
実験手順および結果を下記に記載する。
【０１６８】
第Ｉ部：実験手順
治療組成物：
治療組成物は、化合物１を水／ＤＭＳＯ担体に溶解したものであった。治療組成物は、化合物１、２．３ｍｇを、ＤＭＳＯ、０．１ｍＬに溶解し、得られた溶液を水１．９ｍＬと混合し、化合物１を１．１５ｍｇ／ｍＬ含有する溶液を得ることにより調製した。治療組成物中のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の濃度は５％であった。
【０１６９】
試験手順：
雄性Ｃ３ＨマウスはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し、特定病原体除去条件下に維持した。マウスは、ケージ当たり動物が５匹となるように飼育され、加圧滅菌された食餌および水を自由摂取させた。ケージは、温度、華氏６５±２度、湿度５０％±５％、および１２時間の明暗サイクルを有する室内に配置した。腫瘍細胞接種時に、マウスは７〜８週齢、体重２２〜２５グラムの範囲であった。
【０１７０】
マウスの背中に、ハンクの溶液０．０５ｍＬに懸濁したＳＣＣＶＩＩ腫瘍細胞５×１０５個を皮下接種した。腫瘍移植の１０日後、治療組成物を１日おきに（即ち、第０日目、第２日目および第４日目に隔日）合計３用量、腹腔内注射で投与することにより処置を開始した（第０日目）。処置の直前およびその後週３回、腫瘍体積が処置前の元の体積の少なくとも４倍（４×）に達するまで、腫瘍の長さと幅をキャリパで測定した。腫瘍体積（ｍｍ３）は、次式に従って算出した：
腫瘍体積＝π／６×長さ×幅２
【０１７１】
第ＩＩ部：結果
治療組成物を投与したマウスの腫瘍は、治療組成物を投与しなかった（即ち、対照）マウスの腫瘍より小さかった。処置マウスと無処置（対照）マウスの腫瘍体積を示す実験データを図１に記載する。
【０１７２】
実施例７：健常ラットにおける毒性評価
化合物１を健常ラットに投与し、ラットの化合物１による毒性副作用のエビデンスを評価した。実験手順および結果を下記に記載する。結果から、化合物１を投与したラットに顕著な毒性が認められなかったことが分かる。
【化４６】
0006019126.tif 000064
【０１７３】
第Ｉ部：実験手順
雄性ラット各３匹からなる２群にそれぞれ、０．９％生理食塩水に加えて調製した化合物１を１００ｍｇ／ｋｇまたは３００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。ラット３匹からなる第３群には生理食塩水だけを投与した。用量は大腿静脈から送達した。１００ｍｇ／ｋｇの用量は、１０ｍｇ／ｍＬ溶液を使用して、投与量１０ｍＬ／ｋｇおよび注入速度１５ｍＬ／時間で送達した。３００ｍｇ／ｋｇの用量は、２０ｍｇ／ｍＬ溶液を使用して、投与量１５ｍＬ／ｋｇおよび注入速度１５ｍＬ／時間で送達した。動物を２４時間監視して、剖検を行い（そして、胸膜腔と腹腔を大まかに観察し）、微視的評価を行うことができるように肺を回収した。
【０１７４】
第ＩＩ部：結果
化合物１を１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与したラットには、顕著な臨床所見は認められなかった。化合物１を３００ｍｇ／ｋｇの用量で投与したラットには、投与後最初の３時間、蒼白が認められた。化合物１を投与したラットの肺には大きな変化はなかった。化合物１を投与した大部分のラットには腎臓に斑点（ｍｏｔｔｌｅｄ  ｋｉｄｎｅｙｓ）が認められたが、化合物１の毒性を判断するためにこの所見が重要性を有するかどうか判定するには、更なる評価を必要とするであろう。
【０１７５】
参照による援用
本明細書で参照する特許文献および科学論文はそれぞれ、その開示内容全体があらゆる目的で参照により援用される。
【０１７６】
均等物
本発明の精神または本質的特徴から逸脱することなく他の特定の形態でも本発明を具体化することができる。従って、前述の実施形態は、本明細書に記載の本発明を限定するものではなく、あらゆる点で本発明を説明するものと見なされるべきである。従って、本発明の範囲は、前述の詳細な説明ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等物の意味および範囲に入る全ての変更はそれに包含されるものとする。
【図１】
0006019126.tif 000072