(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ、４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−[４−ｍｅｔｈｙｌ−３−（（４−ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ｙｌ−ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ]−ｂｅｎｚａｍｉｄｅ））またはこの薬学的に許容される塩を有効成分として含み、
前記イマチニブは、追加の血管透過性減少剤なしで血管透過性を減少させるのに有効である、
糖尿病性網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）の治療若しくは予防用組成物。
【請求項２】
イマチニブの薬学的に許容される塩は、イマチニブメシレート（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍ
ｅｓｙｌａｔｅ）であることである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含むことである請求項１に記
載の組成物。
【請求項４】
前記イマチニブまたはこの薬学的に許容される塩の含量は、組成物の総重量を基準とし
て０．０００１〜５０重量％であることである請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ、４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−[４−ｍｅｔｈｙｌ−３−（（４−ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ｙｌ−ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ]−ｂｅｎｚａｍｉｄｅ））またはこの薬学的に許容される塩を有効成分として含む薬学組成物を、薬剤学的に有効な量で糖尿病性網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）が発病される可能性があるか、または発病された個体（ただし、ヒトを除く。）に投与するステップを含む、糖尿病性網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）を予防若しくは治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イマチニブまたはこの薬学的に許容される塩を有効成分として含む血管透過性疾患の治療若しくは予防用薬学組成物に関し、より詳細には、本発明は、従来に慢性骨髄性白血病の治療剤として使用されていたイマチニブまたはこの薬学的に許容される塩を有効成分として含む血管透過性疾患の治療若しくは予防用薬学組成物及び前記組成物を用いて血管透過性疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管は、人体を構成する全ての細胞の生存及び正常的機能の維持に必須的な器官であって、特に、血管の最も内方を構成する血管内皮細胞は、単一層をなして血液内の蛋白質、流体、及び電解質が周辺組織に漏れることを調節する細胞性障壁を形成する。このような血管内皮細胞間の間隙は、正常血管では極めて狭くて、血管の透過性が低いことに対し、血管に炎症細胞が浸潤されるか、或いは血管損傷により低酸素状態になると、各種サイトカイン及び血管内皮細胞成長因子（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ、ＶＥＧＦ）のような成長因子の分泌が顕著に増加する。特に、ＶＥＧＦは、血管内皮細胞の増殖、生存、及び移動を促進して新生血管の生成を促進させ、同時に血管内皮細胞間の間隙を不安定化させて血管透過性を顕著に上昇させる。したがって、ＶＥＧＦ過剰発現によって形成された血管は、周辺組織への体液の漏れが増加する特徴を有している。
過渡な血管透過性の増加は、種々の疾患の原因となっているが、特に、網膜（ｒｅｔｉｎａ）または脈絡膜（ｃｈｏｒｏｉｄ）における過渡な血管透過性の増加は、出血と黄班浮腫（ｍａｃｕｌａｒ  ｅｄｅｍａ）を促進して、致命的な視力喪失の最もありふれた原因として作用する。このような発病機序を有する代表的な疾患として、糖尿病性網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ、ＤＲ）、糖尿病性黄班浮腫（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｍａｃｕｌａｒ  ｅｄｅｍａ，ＤＭＥ）、加齢黄班変性（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、未熟児網膜症（ＲＯＰ；ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  ｏｆ  ｐｒｅｍａｔｕｒｉｔｙ）などがある。黄班浮腫は、糖尿患者のうち、軽い糖尿病性網膜症では２〜６％、中等度の糖尿病性網膜症では２０〜６３％、及び酷い糖尿病性網膜症では７０％以上の頻度で発生し、一応、黄班部位に浮腫が発生すれば、そのうち、約５０％の患者で視力の低下が表れる。このような糖尿病による深刻な視力低下及び損失を予防するために、毛細血管の漏れを減少させて黄班浮腫を治療及び抑制する方法が試みられているが、血管透過性を増加させるＶＥＧＦの活性を抑制する場合、血管浮腫を抑制する効果を表すと報告された。このようなＶＥＧＦの活性を抑制する方法として、ＶＥＧＦと直接結合する抗体（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂなど）を使用してＶＥＧＦ受容体の活性化を抑制することにより、血管透過性を減少させる方法、血管内皮細胞の密着結合（ｔｉｇｈｔ  ｊｕｃｔｉｏｎ）分子の細胞内への流入（ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ）を誘導するＰＫＣ（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉａｎｓｅ  Ｃ）の抑制剤（ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎなど）を使用して黄班浮腫を抑制する方法、ＶＥＧＦとＶＥＧＦ受容体の信号伝達経路に関与して網膜血管透過性を増加させるＳｒｃ（ｓｏｌｕｂｌｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉａｎｓｅ）とＶＥＧＦ受容体を同時に抑制させる方法などが知られている。しかし、今までほとんどの血管新生及び血管透過性調節に関する研究がＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体に限定されており、ほとんどが前記遺伝子に対する阻害剤の開発に集中されており、血管新生及び血管透過性調節に関する研究が足りない状況である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者らは、眼球疾患において、血管透過性疾患の治療物質を探すために鋭意努力した結果、従来に慢性骨髄性白血病の治療剤として使用されたイマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）またはこの薬学的に許容される塩が血管透過性を減少させることができ、イマチニブまたはこの薬学的に許容される塩を血管透過性疾患の治療剤として使用できることを確認し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の１つの目的は、イマチニブまたはこの薬学的に許容される塩を有効成分として含む血管透過性疾患の治療若しくは予防用薬学組成物を提供することである。
【０００５】
本発明の他の目的は、前記組成物を用いて血管透過性疾患を治療する方法を提供することである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の血管透過性疾患の治療若しくは予防用薬学組成物は、従来の慢性骨髄性白血病の治療剤として使用されたイマチニブを有効成分として含み、イマチニブの新たな用途を提供するだけでなく、血管透過性疾患を効果的に治療若しくは予防できるので、新たな血管透過性関連疾患の治療剤開発に広く活用されることができるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】血管透過性増加疾患モデルである糖尿病性網膜症が誘導されたラットを対象としてイマチニブメシレートの治療効果を確認した結果を示す写真及びグラフであって、（Ａ）は、イマチニブメシレートの処理濃度による血管透過性改善効果を示す写真であり、（Ｂ）は、イマチニブメシレートの処理濃度による血管透過性改善効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
上記の目的を達成するための１つの実施態様として、本発明は、イマチニブまたはこの薬学的に許容される塩を有効成分として含む血管透過性疾患の治療若しくは予防用薬学組成物を提供する。
【０００９】
本発明者らは、眼球疾患において、血管透過性関連疾患の治療物質を探すために様々な研究を行う途中、慢性骨髄性白血病の治療剤として使用されていたイマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）の新規な用途に注目することになった。前記イマチニブは、今まで知られたところによれば、血管透過性関連疾患に対する治療効果が知られていないが、通常知られた慢性骨髄性白血病のほかにも、リウマチ関節炎、ウイルス性肝炎等の様々な疾患に対して治療効果を表すことが報告されたので、前記血管透過性関連疾患に対しても一定水準の治療効果を表す可能性があるものと予想した。これに、ＳＴＺを注射して血管透過性増加疾患モデルである糖尿病性網膜症が誘導されたラットにイマチニブを投与し、その効果を確認した結果、ＳＴＺを注射して表れる血管透過性がイマチニブの投与によって顕著に減少されることを確認し、前記イマチニブが糖尿病性網膜症のような血管透過性疾患を治療するか、若しくは予防する効果を表すことが分かった。したがって、本発明において提供するイマチニブまたはこの薬学的に許容される塩は、血管透過性関連疾患の予防若しくは治療用薬学組成物の有効成分として使用することができる。
【００１０】
本発明の用語である「イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）」とは、化学的に４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］−ベンズアミド（４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−[４−ｍｅｔｈｙｌ−３−（（４−ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ｙｌ−ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ]−ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）と表示される化合物を意味する。前記イマチニブは、Ｂｃｒ−Ａｂｌ遺伝子によって発現が誘導されるタイロシンキナーゼのＡＴＰ結合部位に結合して、タイロシンキナーゼの活性を特異的に抑制することにより、慢性骨髄性白血病を治療する治療剤として知られており、この薬学的に許容される塩の一種であるイマチニブメシレートは、グリベック（ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）という商品名として販売されている。また、血小板由来成長因子受容体ベータ（ＰＤＧＦ−ベータ）、Ａｋｔ（蛋白質キナーゼＢ）、細胞外調節性キナーゼ１及び２（ＥＲＫ１  ａｎｄ  ＥＲＫ２）、ｃ−ｋｉｔなどのような他の種類のタイロシンキナーゼに対しても抑制効果を表すものと知られている。前記イマチニブは、慢性骨髄性白血病のほかにも、リウマチ関節炎（ＷＯ  ０３／０６３８４４）、ウイルス性肝炎（ＷＯ  ２００５／１１７８８５）などの疾患の予防若しくは治療に効果を表すものと知られているが、血管透過性疾患に対する効果については何ら知られていない。本発明者らは、従来に慢性骨髄性白血病の治療剤として知られたイマチニブが血管透過性疾患によって増加される血管透過性を顕著に減少させ得ることを最初に究明した。
【００１１】
本発明の用語である「薬学的に許容される塩」とは、陽イオンと陰イオンが静電気的引力により結合している物質である塩の中でも薬剤学的に使用され得る形態の塩を意味し、本発明の目的上、前記薬学的に許容される塩は、血管透過性疾患の発病が予想されるか、または前記疾患が発病された患者の治療に適したイマチニブの酸付加塩または塩基付加塩を意味するものと解釈され得る。
【００１２】
本発明において、前記イマチニブの薬学的に許容される塩は、血管透過性疾患の発病が予想されるか、または前記疾患が発病された患者の治療に適するように使用できる限り、特にこれに制限されないが、好ましくは、イマチニブの金属塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などになり得るし、より好ましくは、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）、アルミニウム塩などの金属塩；トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機塩基との塩；塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；蟻酸、酢酸、トリフルオロアセト酸、フタル酸、フマル酸、蓚酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩；アルギニン、リシン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩になり得るし、最も好ましくは、イマチニブメシレートになり得る。
【００１３】
本発明の用語である「血管透過性疾患」とは、血管透過性の正常的な調節が崩壊されて起こる疾患であって、一般的に血管が変化されて透過性が増加することにより、出血を起こす疾病を意味する。前記血管透過性疾患は、本発明で提供する薬学組成物によって発病が予防されるか、または発病された疾患が治療され得る限り、特にこれに制限されないが、好ましくは、脈絡膜血管新生（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、緑内障性網膜色素変性（ｇｌａｕｃｏｍａ  ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、未熟児網膜症（ＲＯＰ：ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  ｏｆ  ｐｒｅｍａｔｕｒｉｔｙ）、増殖性糖尿病性網膜症（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、加齢黄班変性（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、緑内障、角膜異栄養症（ｃｏｒｎｅａｌ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、網膜層間分離（ｒｅｔｉｎｏｓｃｈｉｓｅｓ）、スターガルト病（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、常染色体優性ドルーゼン（ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｄｒｕｚｅｎ）、ベストの黄班異栄養症（Ｂｅｓｔ’ｓ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、非増殖性糖尿病性網膜症（ｎｏｎ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、嚢胞黄班浮腫（ｃｙｓｔｏｉｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｅｄｅｍａ）、虚血性網膜症（ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、炎症−誘導網膜退行性疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、糖尿病性黄班浮腫（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｍａｃｕｌａｒ  ｅｄｅｍａ，ＤＭＥ）、Ｘ染色体−関連年少期網膜層間分離（Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｒｅｔｉｎｏｓｃｈｉｓｉｓ）、マラチアレベンディニーズ（Ｍａｌａｔｔｉａ  Ｌｅｖｅｎｔｉｎｅｓｅ；ＭＬ）、ドイン蜂巣状網膜異栄養症（Ｄｏｙｎｅ  ｈｏｎｅｙｃｏｍｂ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、血管内皮細胞関連炎症疾患などになり得る。
【００１４】
本発明の用語である「治療」とは、治療しようとする個々人または細胞の天然過程を変更させるために、臨床的に介入する全ての行為を意味するが、臨床病理状態が進まれる間、またはこれを予防するために行われることができる。目的の治療効果には、疾病の発生または再発を予防し、症状を緩和させ、疾病による全ての直接的または間接的な病理学的結果を低下させ、転移を予防し、疾病進行速度を減少させ、疾病状態を軽減または一時的に緩和させ、好転させるか、予後を改善させることが含まれる。
【００１５】
本発明において、前記治療は、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩を用いた血管透過性疾患の治療として解釈することが好ましい。
【００１６】
本発明の用語である「予防」とは、血管透過性疾患の発病が予想される個体に本発明で提供するイマチニブまたはこの薬学的に許容される塩を有効成分として含む薬学組成物を投与して、前記疾患の発病を抑制または遅延させる全ての行為を意味する。
【００１７】
本発明の一実施形態によれば、ラットにＳＴＺを投与して、血管透過性関連疾患である糖尿病性網膜症の発病を誘導し、これに、イマチニブメシレートを投与した結果、血管透過性が顕著に減少されることを確認することにより（図１）、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩が血管透過性関連疾患の治療効果を表すことが分かった。
【００１８】
一方、本発明の薬学組成物は、薬学的組成物の製造に通常使用する適した担体、賦形剤または希釈剤をさらに含むことができる。具体的に、前記薬学組成物は、それぞれ通常の方法によって散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口剤形、外用剤、坐剤、及び滅菌注射溶液の形態で剤形化して使用され得る。本発明において、前記薬学組成物に含まれ得る担体、賦形剤、及び希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレート、及び鉱物油を挙げることができる。製剤化する場合には、普通使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して調製される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、前記赤小豆抽出物とこの分画物などに少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、カルシウムカーボネート（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混ぜて調製される。また、単純な賦形剤のほかに、マグネシウムスチレート、タルクのような潤滑剤なども使用される。経口のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、油剤、シロップ剤などが該当するが、普通使用される単純希釈剤である水、流動パラフィンのほかに、種々の賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれ得る。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、油剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレエートのような注射可能なエステルなどが使用され得る。坐剤の基剤としては、ウィテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使用され得る。
【００１９】
本発明の一実施形態に係る薬学組成物に含まれた前記イマチニブまたはその薬学的に許容される塩の含量は、特にこれに制限されないが、最終組成物の総重量を基準として０．０００１〜５０重量％、より好ましくは、０．０１〜１０重量％の含量で含むことができる。
【００２０】
上記の本発明の薬学組成物は、薬学的に有効な量で投与され得るが、本発明の用語である「薬剤学的に有効な量」とは、医学的治療または予防に適用可能な合理的な受恵／危険の割合で疾患を治療または予防するのに十分な量を意味し、有効容量水準は、疾患の重症度、薬物の活性、患者の年齢、体重、健康、性別、患者の薬物に対する敏感度、使用された本発明の組成物の投与時間、投与経路、及び排出割合治療期間、使用された本発明の組成物と配合または同時使用される薬物を含む要素並びにその他、医学分野でよく知られた要素によって決定され得る。本発明の薬学組成物は、個別治療剤で投与するか、他の治療剤と併用して投与されることができ、従来の治療剤とは順次的または同時に投与されることができる。そして、単一または多重投与され得る。前記要素を全て考慮して、副作用無しに最小限の量で最大効果を得られる量を投与することが重要である。
【００２１】
本発明の薬学組成物の投与量は、使用目的、疾患の中毒度、患者の年齢、体重、性別、既往歴、または有効成分として使用される物質の種類などを考慮して当業者が決定し得る。例えば、前記イマチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む本発明の薬学組成物を、人を含む哺乳動物に一日中１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１〜１０ｍｇ／ｋｇで投与することができ、本発明の組成物の投与頻度は、特にこれに制限されないが、１日１回投与するか、または容量を分割して数回投与することができる。
【００２２】
上記の目的を達成するためのさらに他の実施態様として、本発明は、前記イマチニブまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む薬学組成物を薬剤学的に有効な量で血管透過性疾患が発病される可能性があるか、または発病された個体に投与するステップを含む血管透過性疾患を予防若しくは治療する方法を提供する。
【００２３】
上述したように、本発明で提供するイマチニブまたはその薬学的に許容される塩は、血管透過性疾患の予防若しくは治療用薬学組成物の有効成分として使用することができるので、前記組成物は、血管透過性疾患を予防若しくは治療するのに使用されることができる。
【００２４】
本発明の用語である「個体」とは、前記血管透過性疾患が発病される可能性があるか、または発病された人間を含む全ての動物を制限無しに意味する。本発明の組成物を個体に投与することにより、血管透過性疾患を緩和または治療することができる。
【００２５】
本発明の用語である「緩和」とは、本発明による組成物の投与で血管透過性疾患が好転されるか、良くなる全ての行為をいう。
【００２６】
本発明の用語である「投与」とは、ある適切な方法で対象に本発明の薬学的組成物を導入することをいい、投与経路は、目的組織に到達できる限り、経口または非経口の様々な経路を介して投与されることができる。
【００２７】
本発明の血管透過性疾患を治療する方法において、前記薬学組成物の投与経路は、目的組織に到達できる限り、いかなる一般的な経路を介しても投与され得る。本発明の薬学組成物は、特にこれに制限されないが、目的するところによって腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、鼻内投与、肺内投与、直腸内投与され得る。また、前記組成物は、活性物質が標的細胞に移動できる任意の装置によって投与されることができる。
【実施例】
【００２８】
以下、本発明を実施例によってより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明を例示的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２９】
実施例１：動物モデルにおけるイマチニブメシレートの効果
スプラーグダウレイラット（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ，ＳＤ  ｒａｔ）の腹腔にＳＴＺ（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ，Ｓｉｇｍａ）を２００ｍｇ／ｋｇの容量で投与するか（対照群）、またはＳＴＺの注射と同時に動物モデルの網膜にイマチニブメシレート（Ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ，Ｎｏｖａｔｉｓ．ＳＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ）を５０、１００、または２５０μｇの容量で処理した（実験群）。前記対照群を対象として一週間後に血糖水準を測定した結果、３００ｍｇ／ｄＬ以上の血糖数値を表した。
【００３０】
一方、前記動物モデル（対照群及び実験群）を二週間ぐらい飼育した後、前記動物モデルを麻酔させ、前記動物モデルの心臓にＦＩＴＣ−標識されたデキストラン（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ−ｄｅｘｔｒａｎ）を注射（ｉｎｔｒａｃａｒｄｉａｃ  ＦＩＴＣ−Ｄｅｘｔｒａｎ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）して血液に沿って蛍光物質が流れるようにした。３０分後、前記動物モデルの網膜を摘出して分離し、扁平マウンティング（ｆｌａｔ  ｍｏｕｎｔｉｎｇ）を行った後、蛍光顕微鏡で網膜に存在する蛍光物質の分布程度を観察した（図１）。図１は、血管透過性増加疾患モデルである糖尿病性網膜症の誘導に対するイマチニブメシレートの予防効果を確認した結果を示す写真及びグラフであって、図１の（Ａ）は、イマチニブメシレートの処理濃度による血管透過性改善効果を示す写真であり、図１の（Ｂ）は、イマチニブメシレートの処理濃度による血管透過性疾患予防効果を示すグラフである。図１に示すように、ＳＴＺを注射した動物モデル（対照群）の網膜では網膜血管の透過性が増加して、血管周辺の組織に蛍光物質が漏れて糖尿病性網膜症が誘発されたものと確認されたが、前記ＳＴＺの注射と同時にイマチニブメシレートを処理した場合には、蛍光物質の漏れ程度が顕著に減少されて、誘発された糖尿病性網膜症の誘発を予防若しくは緩和させることができることを確認した。
【００３１】
上記の結果から、イマチニブメシレートが、血管透過性が増加する糖尿病性網膜症を治療若しくは予防できることが分かった。
【図１】
0006030234.tif 000002