(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性セルロースエーテルとして、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン―ビニル酢酸共重合体（ＰＶＰ／ＶＡ）共重合体として、コポビドン、Ｄ−グルコースに基づく塗膜形成物質として、ポリデキストロース、および可塑剤としてポリエチレングリコールおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドの有効量を含有するコーティング組成物（ただし、ニフェジピン放出制御組成物を除く）。
【請求項２】
全固形分は２０％（ｗ／ｗ）以上である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
全固形分は２５％（ｗ／ｗ）以上である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルとして、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）:２５％〜６６％、ＰＶＰ／ＶＡ共重合体として、コポビドン:０．５〜６０％、Ｄ−グルコースに基づく塗膜形成物質として、ポリデキストロース:０．１％〜４５％、および可塑剤としてポリエチレングリコールおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド:６％〜２２％を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
固体物質を被覆する方法であって、
（ａ）請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物を含有するコーティング懸濁液を生成する工程と、
（ｂ）前記コーティング懸濁液を適応することによって前記固体物質に層を形成する工程と、
（ｃ）前記固体物質上の前記層を乾燥させる工程と、
を含有する方法。
【請求項６】
前記固体物質は農業、栄養または製薬の固体である、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コーティング組成物、および固体物質、例えば錠剤、顆粒剤、トローチ剤、キャンディ、シード等とこれらのコーティング組成物をコーティングする方法、およびこのようにして生成された生成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
コーティングは、農業、自動車、生化学、化学、コンピュータ、消費財、食品、電子機器、健康、材料、栄養品、医薬品および獣医薬品を含む（アルファベット順）、多くの業界において重要な役割を果たす。多くの適用技術にわたるコーティングの普遍性は、それらが与える多様な機能性、例えば保護（例えば、吸水率、紫外線損傷）、分離（例えば、化学的配合変化）、活性成分の放出変化（例えば即時、延長、遅延、徐放の放出性）および感覚認知（例えば、滑らかさ／粗さ、味覚および色彩）によるものである。
【０００３】
コーティングとは、表面、特に固体表面を覆う層として規定することができる。この層は、組成物において均一または不均一であることができ、均一性および連続性で変更することができる。実際、更なるコーティングまたは材料を、コーティング頂面に配置することができる。多くの種類のコーティングの適応により、多くの方法が受容面（ｒｅｃｅｉｐｉｅｎｔ  ｓｕｒｆａｃｅ）にコーティングを適応するために開発された。これら方法の例が、当業者に知られていて、ブレード測定、ブラシコーティング、ディップコーティング、電着、フィルムコーティング、ローラーコーティングおよびスプレーコーティングを含有する（アルファベット順）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、コーティング組成物；それらの極めて低い毒性により、特に農業、栄養、医薬および獣医の産業に適切であるコートされた生成物；およびそれらを生成するために使用する方法を記載する。好ましい実施形態において、これらのコーティングは経口（例えば、バッカル、舌下、摂取）、直腸および膣の投与形態における使用を見出すことができる。前記コーティングは、コートされた生成物の外観（例えば、色彩、光沢および滑らかさ）を改善および／または活性成分に即時放出を提供する意味であり、コーティングが等価物のコートされていない生成物と比較して活性の放出を、実質的に徐放、遅延、延長または修飾することのない意味で、審美性の目的をもたらす。
【０００５】
本発明の新規性は、理想的なコーティングから要求される性能的特徴を記載することによって十分に理解される。前記コーティングは、コーティング適応工程によるコーティング調整から優れた性能および最終生成物の特徴を提供する。これらそれぞれの分野が、製剤科学者に課題を提示する。
【０００６】
第一に、既製のコーティングシステムは産業界で非常に好ましく、購入の複雑化および製品品質の多様性を導くことができる最終消費者によるコーティング処方のカスタム化を回避する。既製のコーティングシステムを、周囲温度および相対湿度下において保存することができる乾燥粉末として提供すべきである。前記コーティングは、好ましくは水性、さらにより好ましくは単一溶媒として水を使用する単純な溶媒システムで調製することが、容易である必要がある。非水性の溶媒または特別な前混合処理工程を必要とするコーティングシステムを避けるべきである。乾燥粉末は、塊、斑点または泡を生じることなく容易に分散および溶解すべきであり、フィルターに付着またはスプレーノズルをつまらせる可能性がある粗粒子を残存させるべきではない。
【０００７】
コーティング工程は、スプレーコーティングによって通常実行され、コーティング品質の次の試験で説明する。コーティング液体は、コーティングノズル（またガンと称す）による排出および噴霧を問題なく可能とするために、十分に低い粘度を有さなければならない。非常に粘性があるコーティング液体は、成分の不適切な選択または非常に高い固形含有量を生じる可能性があり、ノズルのベアディング（bearding）および目づまりを導く可能性があり、解決に時間がかかり、コーティングする液体の効果的な噴霧で問題を生じる可能性がある。理想的なコーティング液体は、完全に霧化し、かつ分散、均一な分布を提供、および統合したフィルムに合体するために、基質（即ち、錠剤）に接触後、十分に流体を残存させる。その結果は、コーティング層の範囲、厚みおよび組成物の均一性における一様性である。コーティング液体が、十分でない低い濃度の固体を有する場合、遅延性の乾燥相を生じる。結果的に、処理時間が、コートされた基質凝集で増加した可能性を有して、不利に長くなることがありえる。さらに、理想的なコーティングは、上昇した乾燥温度の使用を促進して、処理時間を減少する。
【０００８】
何よりも、理想的なコーティングは、優れた製品性能を与える。複数の特性が、良好なコーティングの付着性および光沢、低い表面粗度、良好な視覚的な一様性、良好な色彩の強度および色彩の一様性、良好なコーティングの安定性、および優れたロゴ（即ち、掘り込み）の鮮明度を含有する、最終コーティングを特徴づける。コーティングが適応される基体が、これらの特徴に影響することができる一方、理想的なコーティングは、十分な頑丈性を提供して、その広範囲な使用を様々な基体で可能とする。さらに、コートされた生成物は、コアおよびコーティング層の間で水分遊走を示さず、生成物の安定性および放出特性を変化することができる。
【０００９】
製薬学的に許容されるコーティングの開示は、従来技術で行われ、米国特許第４，５７６，６０４号明細書；米国特許第４，７１７，５６９号明細書；米国特許第５，２７３，７６０号明細書；米国特許第５，２８６，４９３号明細書；米国特許第５，４０７，６８６号明細書；米国特許第５，４７０，５８１号明細書；米国特許第５，６３０，８７１号明細書；米国特許第５，７４３，９４７号明細書；米国特許第５，９９８，４７８号明細書；米国特許第６，４６８，５６１号明細書；および米国特許第６，７２３，３４８号明細書を含有する。それにもかかわらず、これらコーティングの組成物および特性は、本発明の特徴を達成していない。
【００１０】
例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓによる取引パンフレットでは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびビニルピロリドン―ビニル酢酸共重合体（ＰＶＰ／ＶＡ）のコーティングを、ＨＰＭＣのようなセルロースエーテルのみを有するコーティングに関する改善として導入する。ＨＰＭＣ−ＰＶＰ／ＶＡコーティングは、低い粘度を示し、従って高いコーティング生成処理量を促進する。全固体レベル２５％で、ＰＶＰ／ＶＡ９０％およびＨＰＭＣ１０％（ｗ／ｗ）を有するコーティングの粘性は、ＨＰＭＣコーティング１００％より約９，５００ｃＰ低い。このパンフレットにおいて、ＨＰＭＣ−ＰＶＰ／ＶＡコーティングの例は、可塑剤が欠如し、且つコーティングの柔軟性（「頑健性」（ｒｏｂｕｓｔｎｅｓｓ））のために必要とされる。コーティングに添加したとき、ＰＶＰ／ＶＡおよび可塑剤が、添加した着色剤の色彩安定性に悪影響を与え、市販製品の深刻な不利益となる。本発明は、この色彩安定性の制限を解決し、それ以外で達成されるものよりさらに滑らかな錠剤を達成することができる。
【００１１】
また従来技術において知られているのは、米国特許第６，４６８，５６１号明細書に教示されるコーティングを含有するポリデキストロースに基づくコーティングである。ポリデキストロースの添加は、ＨＰＭＣおよびＰＶＰ／ＶＡのみを含有するコーティングで、上記で言及した色彩安定性の課題を解決する。しかしながら、ＨＰＭＣ−ポリデキストロースコーティングは、本発明に示される固体容量レベルでスプレーしたとき、それらの粘性により処理可能な制限を受ける。’５６１特許の組成物は、高粘性を、特に６００ｃＰ以上の粘度が報告された２０％以上固形を有するコーティングで有する。高粘性は、不適切な排出およびコーティングの噴霧化のための主な関心である。したがって、高い処理量の市販適応を、’５６１特許に教示されるコーティングで制限する。また’５６１特許は、組み合わせた工程および本発明によって達成した良質な利点、例えば錠剤の滑らかさ、ロゴの鮮明度およびコーティングの一様性を開示していない。
【００１２】
ＰＶＰ／ＶＡバリアサブコートを、Ｇｉｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，  ６９，  １，  ３０３−３３１，  ２００８）によって報告され、塩酸プロプラノロールの徐放性製剤において「水浸透に対するバリア」をもたらした。この論文は、ＰＶＰ／ＶＡベースコートでコートされた原型錠剤が、活性の持続放出を提供し、本発明の即時放出コーティングから本質的に異なることを報告する。また表面品質は、滑らかさおよび光沢等をもたらし、本発明の組成物によって向上させ、Ｇｉｌ  ｅｔ  ａｌ．に記載されたバリアサブコート層に重要性がないか、または重要性が少ない。
【００１３】
米国特許第６，７２３，３４８号明細書は、味覚マスキングコーティングを、ＰＶＰ／ＶＡを含有することができ、特に口腔内分解錠の形態状における塩酸フェキソフェナジンの調整で教示する。この開示は、光沢、滑らかさ、色彩安定性または処理特性の情報を有さず、フィルムコーティングを、完全な投薬形態の表面全体に完全に適用する連続体として開示しない。
【００１４】
従来技術の他の例は、ＰＶＰ／ＶＡに基づくコーティングを、比較的狭い範囲で教示する。例えば、ＨＰＭＣ−ＰＶＰ／ＶＡコーティングを、高い（８５％〜９７％ｗ／ｗ）薬物負荷を有する米国特許出願第２００５／０１１２１９５号明細書にて教示する。前記コーティングのポリマーは、高薬物濃度を可溶化するのを助けることを、特許出願において認識される。この出願は、滑らかさ、光沢および粘着性等の他の生成特性に関して示していない。さらに高い薬物負荷への応用において開示されたコーティングのポリマー含有量は、非常に低く、ポリマーの本当の目的が、結合剤／懸濁剤として作用し、完成した錠剤形状の表面上に配置される簡潔なフィルムコーティングを可能とする一次性フィルム形成剤としてではない。
【００１５】
さらに、コーティング組成物を他の研究で記載するが、米国特許第５，４７０，５８１号明細書の水溶性マルトデキストリンに基づくコーティング；および米国特許第５，６３０，８７１号明細書および米国特許第５，７４３，９４７号明細書において教示されるセルロースポリマー−ラクトースコーティングを含有する、ＰＶＰ／ＶＡの参考に欠けている。それらはＰＶＰ／ＶＡ共重合の使用または利点を開示していない。
【００１６】
要約すると、従来技術は水性コーティングに関連する記載を提供するが、本明細書に記載されたものの組み合わせた機能性を全く有さない。コーティング材料および方法の利点に関わらず、（コーティング粘性および高い固形容量によって記載したような）優れた処理可能性、良好なコーティング粘着性、改善した色彩安定性を与え、滑らかで、一様性のコーティングされた表面を、投薬形態による薬剤放出への悪影響を与えることなく提供するコーティングの必要性が依然として存在する。本発明の目的は、これらの必要性のそれぞれに対処する新規コーティング組成物を開示する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
水性コーティングは、従来技術において言及される不足を解決するものを見出した。これらのコーティングは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン−酢酸ビニル共重合体、水溶性セルロースエーテル、Ｄ−グルコース化学に基づくフィルム形成剤および可塑剤を含む。前記組成物は、従来知られていなく、コーティングの付着性、滑らかさおよび色彩安定性ならびに処理可能性において全般的な改善を提供する。前記組成物は、固体または固体様基質で、特に農業、栄養、製薬および獣医学の技術におけるそれら基質をコーティングする使用を目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】比較例２に従って生成したコーティングに関して、固形コーティングの関数として粘度のグラフである。
【図２Ａ】比較例２に従って生成したコーティングに関して、液滴直径の関数として累積的な体積及び重量の分率のグラフである。
【図２Ｂ】比較例２に従って生成したコーティングに関して、液滴直径の関数として累積的な体積及び重量の分率のグラフである。
【図２Ｃ】比較例２に従って生成したコーティングに関して、液滴直径の関数として累積的な体積及び重量の分率のグラフである。
【図２Ｄ】比較例２に従って生成したコーティングに関して、液滴直径の関数として累積的な体積及び重量の分率のグラフである。
【図３Ａ】比較例２に従って生成したコーティングに関して、液滴直径の関数とする累積的な体積及び重量の分率を図である。
【図３Ｂ】比較例２に従って生成したコーティングに関して、液滴直径の関数とする累積的な体積及び重量の分率を図である。
【図３Ｃ】比較例２に従って生成したコーティングに関して、液滴直径の関数とする累積的な体積及び重量の分率を図である。
【図３Ｄ】比較例２に従って生成したコーティングに関して、液滴直径の関数とする累積的な体積及び重量の分率を図である。
【図４Ａ】比較例３に従って生成した被覆した錠剤の写真である。
【図４Ｂ】比較例３に従って生成した被覆した錠剤の写真である。
【図５Ａ】比較例３に従って生成した被覆した錠剤の写真である。
【図５Ｂ】比較例３に従って生成した被覆した錠剤の写真である。
【図６】スプレー速度と、比較例３に従って生成したコーティング固体との関数としての表面粗度のグラフである。
【図７】スプレー速度と、比較例３に従って生成したコーティング固体との関数としての表面粗度のグラフである。
【図８】実施例２に従って生成した被覆した錠剤の写真である。
【図９Ａ】実施例４に従って生成した被覆した錠剤の横断面の顕微鏡写真である。
【図９Ｂ】実施例４に従って生成した被覆した錠剤の横断面の顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
「含有する」という用語は、より制限的な「基本的にからなる」および「からなる」という用語を包含する。
【００２０】
本明細書において使用される全てのパーセンテージ、比率、および割合は、その他特定しない限り、重量基準に基づく。
【００２１】
本発明は、従来技術においては見出されない特徴の特別な組み合わせを提供する水性コーティングおよびそれらコーティングされた生成物を記載する。コーティングは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン−ビニル酢酸共重合体、水溶性セルロースエーテル、Ｄ−グルコースに基づくフィルム形成剤、および可塑剤を含有する混合物に基づく；コーティングは、任意に着色剤、例えば染料、顔料およびレーキの役割を果たすことができる成分を有することができる。これらのコーティングは、既知のコーティング組成物より改善したコーティング粘着性、滑らかな錠剤、向上した色彩安定性および良好な処理可能性を包含する特性を提供する。
【００２２】
Ｎ−ビニル−２−ピロリドン−ビニル酢酸共重合体
Ｎ−ビニル−２−ピロリドン−ビニル酢酸共重合体は、以下に示す式の一般構造を含有する：
【００２３】
【化１】
0005946641.tif 000002
【００２４】
ｍおよびｎは、１以上の任意の整数であり、ＰＶＰ／ＶＡ共重合は、２つのモノマーであるＮ−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルのランダムで、直鎖状の共重合体である。６０％のＮ−ビニル−２−ピロリドンおよび４０％の酢酸ビニルの特定の比率を含有する共重合体が、またコポビドンとして知られている。商業的に製造されたＰＶＰ／ＶＡ共重合体は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  ＰｒｏｄｕｃｔｓによるＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ−６３０およびＢＡＳＦによるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４であり、共に６０％のＮ−ビニル−２−ピロリドン：４０％の酢酸ビニルの比率を含有する。ＰＶＰ／ＶＡ共重合体の分子量分布を測定するための好ましい方法は、多角度光散乱検出器を使用するゲル浸透性クロマトグラフである。この方法で測定されるようなＰＶＰ／ＶＡ共重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）は、約３５，０００〜６５，０００原子質量単位（ａｍｕ）である。
【００２５】
酢酸ビニルモノマーの増加した含有量（ｎの上昇した値）は、ガラス転移温度およびＰＶＰ／ＶＡ共重合体の水溶性を減少させる結果を有する。水溶性をもたらすために、約５０％を超えるＮ−ビニル−２−ピロリドンを含有するＰＶＰ／ＶＡ共重合体が、本発明で使用することが好ましい。限定することなく、典型的なモノマー比率は、約５５％Ｎ−ビニル−２−ピロリドン：４５％酢酸ビニルから、約９９％Ｎ−ビニル−２−ピロリドン：１％酢酸ビニルの範囲までであり、より好ましくは、約５５％Ｎ−ビニル−２−ピロリドン：４５％酢酸ビニルから、約７５％Ｎ−ビニル−２−ピロリドン：２５％酢酸ビニルの範囲までである。特に好ましい実施形態において、共重合体は約６０％Ｎ−ビニル−ピロリドン：４０％酢酸ビニルの比率を含有する。
【００２６】
セルロースエーテル
Ｎ−ビニル−２−ピロリドン−酢酸ビニル共重合体に加えて、本発明のコーティングはまた少なくとも１つのセルロースエーテルを有する。セルロースエーテルは、Ｄ−グルコース環の２−、３−および／または５−ヒドロキシル基の置換反応によって生成されるセルロースの半合成誘導体である。それ自体は、本明細書に記載のコーティング組成物における適応が見出される水溶性セルロースエーテルの一般構造は、以下の一般式である：
【００２７】
【化２】
0005946641.tif 000003
【００２８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立して選択される。フィルム形成機能性を提供するセルロースエーテルの例は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ  Ｎａ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびメチルセルロース（ＭＣ）を含有する。これらのセルロースエーテルは、様々なＲ官能基、ヒドロキシル基置換の数および分子量に関して異なる。
【００２９】
カルボキシメチルセルロースナトリウムは、セルロースのポリカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＯＨであり；Ｒ３およびＲ６はＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＮａである。ＣＭＣ  Ｎａは、以下の製造業者から商品名で提供される：Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃ．（Ａｑｕａｌｏｎｇ（登録商標）およびＢｌａｎｏｓｅ（登録商標））。
【００３０】
ヒドロキシエチルセルロースは、セルロースの部分的に置換されたポリ（ヒドロキシエチル）エーテルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、ＯＨおよび／またはＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＨであり；Ｒ３およびＲ６は、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＨであり、下付き文字ｘは、ヒドロキシエチルモノマー単位の数である。ＨＥＣは、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）Ｇ、ＨＸ、ＨＨＸ、ＧおよびＭ）によって製造される。
【００３１】
ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースの部分的に置換されたポリ（ヒドロキシプロピル）エーテルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、ＯＨおよび／またはＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙＨであり；Ｒ３およびＲ６は、ＣＨ２ＯＨおよび／またはＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙＨであり、下付き文字ｙは、ヒドロキシエチルモノマー単位の数である。Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃ．から生成されるＨＰＣグレードは、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦ、ＧＦ、ＨＦ、ＪＦ、ＬＦおよびＭＦを含有する。
【００３２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、その頭文字ＨＰＭＣとして知られ、また医薬品グレードは一般的化学品名ヒプロメロースとして知られている。ＨＰＭＣは、部分的にＯ−メチル化およびＯ−（２−ヒドロキシプロピル化）セルロースであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、ＯＨ、ＯＣＨ３および／またはＯ〔ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２〕ｙであり；Ｒ３およびＲ６は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３および／またはＣＨ２Ｏ〔ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２〕ｙであり、下付き文字ｙは、ヒドロキシプロピルモノマー単位の数を示す。以下の会社が、ＨＰＭＣを製造する：ＨＰＭＣ：Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）グレードＥ３、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ１５、Ｅ５０、Ｅ４Ｍ、Ｅ１０Ｍ、Ｆ５０、Ｋ３、Ｋ１００、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ、Ｋ１００Ｍ）、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ｇｒａｄｅｓ  ６０３、６０６、６１５、９０４）、およびＨｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｂｅｎｅｃｅｌ（登録商標）  ＭＰ８４３、８１４、および８４４）。
【００３３】
メチルセルロースは、最も単純な置換されたセルロースエーテルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、ＯＨおよび／またはＯＣＨ３であり；Ｒ３およびＲ６は、ＯＨおよび／またはＣＨ２ＯＣＨ３である。メチルセルロースは、商業的に以下の会社から製造されている：Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ａ４Ｃ，  Ａ４Ｍ，  Ａ  １５，  ａｎｄ  Ａｌ  ５Ｃ）；およびＳｈｉｎ  Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＭ）
【００３４】
可塑剤
記載した発明において特定される可塑剤は、組成物のガラス転移温度（Ｔｇ）を低下させることによって、ポリマー組成物のプラスチック特性を向上、例えば柔軟性および／または耐久性を増加させるあらゆる既知の組成物である。可塑剤は、ヒトの使用に承認されていることが好ましい。上記の可塑剤の例は、クエン酸塩（例えば、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリブチルアセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチルトリブチルおよびクエン酸トリエチル）、グリコール（例えば、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、グリセリン）、中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、カプリル酸およびカプリン酸の混合物）、フタル酸塩（例えば、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、およびフタル酸ジメチル）、ステアリン酸塩（例えば、グリセリルモノステアリン酸）、およびトリアセチンを含有する（アルファベット順）。必要な可塑剤の添加レベルは、ＨＰＭＣおよびコポビドンのグレード、従って必要とされる可塑剤の度合いに依存する。
【００３５】
Ｄ−グルコースフィルム形成剤
発明したコーティングはまた、ラクトース、マルトデキストリン、マルトース、ポリデキストロース、澱粉およびトレハロースからなる群から選択される、Ｄ−グルコース化学に基づくフィルム形成物質である。これら原料は全て、一般式によって提案するように共通の化学的性質を共有する：
【００３６】
【化３】
0005946641.tif 000004
【００３７】
ｚはＤ−グルコース単位の数を示す。Ｄ−グルコースフィルム形成剤が、マルトデキストリンおよびポリデキストロースを含有することが特に好ましい。
【００３８】
マルトデキストリンは、（Ｃ６Ｈ１０Ｏ５）ｚ・Ｈ２Ｏの実験式を有する水溶性多糖類である。それはＤ−グルコース単位の１〜４および１〜６グリコシド結合から構成される。マルトデキストリンの市販の例は、Ｇｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるＭａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ０４０、Ｍ１００、Ｍ１５０、Ｍ１８０、Ｍ５１０、Ｍ５２０およびＭ７００製品を含有する。
【００３９】
ポリデキストロースは、ポリＤ−グルコースとして知られ、少量のソルビトールおよびクエン酸を有する合成、水溶性、高度に架橋したグルコースのポリマーである。ポリデキストロースは、（Ｃ６Ｈ１２Ｏ６）ｚの実験式を有する。１，４−グリコシド結合が、ポリデキストロースにおいて優位であるが、他の結合は自然に発生する。他のポリマーと関連して、ポリデキストロースは、分子量の範囲が約５００ａｍｕ〜２０，０００ａｍｕであるため、低分子量のポリマーを考慮することができる。ポリデキストロースの説明を、ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ３１／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ２６（ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ，  ２００７）およびＦｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｄｅｘ，  Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ，  ２００８）のモノグラフで提供し、双方とも完全に参考文献として組み込み提供する。市販のポリデキストロースは、多くの製造業者および商品名で入手可能であり、Ｄａｎｉｓｃｏ  Ｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ  Ｌｔｄ．（Ｌｉｔｅｓｓｅ（登録商標）、Ｌｉｔｅｓｓｅ（登録商標）Ｔｗｏ、およびＬｉｔｅｓｓｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ）を含有する。
【００４０】
コポビドン、ＨＰＭＣ、Ｄ‐グルコースに基づいて例示したフィルム形成剤および例示した可塑剤は、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ、ＰＪ．ＳｈｅｓｋｅｙおよびＳ．Ｃ．ＯｗｅｎによるＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  ２００３）に記載され、参考文献として完全に組み込むものとする。
【００４１】
組成物のレベル
これら４つの成分の添加のレベルは、十分なコーティング調製、工程の適用および最終的な特徴を確実にするために制限するのみである。例えば、ＰＶＰ／ＶＡ共重合体の添加のレベルは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン：酢酸ビニルの比率に依存する。６０％Ｎ−ビニル−２−ピロリドン：４０％酢酸ビニルを含むＰＶＰ／ＶＡ共重合体を使用する場合、コーティングは、取り扱うには非常に粘性があるコーティングを防止するために、４５％を超えるＰＶＰ／ＶＡ共重合体の量を含むべきではない。同様に、セルロースエーテルの最小のレベルが、頑健性のフィルムを生成するために必要である一方、上位の添加レベルは高い固体コーティング（即ち、２０％を超える）が、処理可能（即ち、噴出または噴霧化の異常なしに）なままである範囲のみに抑制されている。最終的に、コーティングの可塑剤の含有量は、乾燥フィルムを可塑化するために十分でなければならないが（それがコーティング、乾燥および取り扱い工程時に、欠けおよび割れを防止する野に十分な柔軟性があることを意味する）、依然として合体しない乾燥した、自由流動の粉末を生成する。
【００４２】
本発明のコーティングは、それらが以下を含有する場合、所望の特徴を示す：
水溶性セルロースエーテル  約２５％〜６６％、
ＰＶＰ／ＶＡ共重合体  約０．５％〜６０％、
Ｄ−グルコースに基づくフィルム形成剤  約０．１％〜４５％および
可塑剤約  ６％〜２２％。
【００４３】
非着色のコーティング組成物が以下を含有することがより好ましい：
水溶性セルロースエーテル  約３０％〜５０％、
ＰＶＰ／ＶＡ共重合体  約２５％〜４５％、
Ｄ−グルコースに基づくフィルム形成剤  約６％〜３７％および
可塑剤  約８％〜２２％。
【００４４】
非着色の実施形態におけるコーティング組成物は、以下を含有することが特に好ましい：
水溶性セルロースエーテル  約３０％〜３５％、
ＰＶＰ／ＶＡ共重合体  約３０％〜３５％、
Ｄ−グルコースに基づくフィルム形成剤  約２０％〜２５％および
可塑剤  約１５％〜２０％。
【００４５】
着色剤の役割を果たすことができる成分（顔料、レーキおよび染料を含有するが、これらに限定されない）をコーティング内に組み込み、上記で規定した濃度を変更した。従って、本発明の着色剤含有のコーティングは、それらが以下を含有する場合、所望の特徴を示す：
水溶性セルロースエーテル  約２０％〜４５％、
ＰＶＰ／ＶＡ共重合体  約０．５％〜４０％、
Ｄ−グルコースに基づくフィルム形成剤  約０．１％〜３０％、
可塑剤  約５％〜１５％および
着色剤  最大約３０％。
【００４６】
着色剤を含有するコーティング組成物が以下を含有することがより好ましい：
水溶性セルロースエーテル  約２５％〜３５％、
ＰＶＰ／ＶＡ共重合体  約２０％〜３０％、
Ｄ−グルコースに基づくフィルム形成剤  約５％〜２５％、
可塑剤  約７％〜１５％および
着色剤  最大約３０％。
【００４７】
特に好ましい実施形態において、着色剤を含有するコーティング組成物は、以下を含有する：
水溶性セルロースエーテル  約２５％〜３０％、
ＰＶＰ／ＶＡ共重合体  約２０％〜２５％、
Ｄ−グルコースに基づくフィルム形成剤  約１０％〜２０％、
可塑剤  約７％〜１３％および
着色剤  最大約３０％。
【００４８】
乾燥粉末としてのこれらコーティングシステムの製造法は、当業者に知られていて、Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ  Ｄａｙ，Ｉｎｃ．により製造した設計の高いせん断混合物を含む、市販グレードのミキサーを使用する乾燥混合成分を含む。液体成分、例えば可塑剤としてクエン酸トリエチルを使用することが有利である場合、それらを粉末状の原料の乾燥混合中またはその時に、スプレーすることができる。
【００４９】
水性フィルムコーティングの適応法が、一般的に当業者に知られていて、液体コーティングの適用、スプレー噴霧技術を、流動塗工機（上からのスプレー、下からのスプレーまたは接線方向からのスプレー）またはパン塗工機（固体壁および部分的穿孔または完全に穿孔した側面に穴を開けられたコーティングパン）のいずれかにおける使用で含有する。適切なコーティング装置およびそれらモデルの市販製業者の例は、以下を含有する：Ｏ’Ｈａｒａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｌａｂｃｏａｔ  Ｍ／ＭＸ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ；  Ｌａｂｃｏａｔ  Ｉ，  Ｈ−Ｘ，  ａｎｄ  ＩＩＩ；  ａｎｄ  Ｆａｓｔｃｏａｔ）、Ｍａｎｅｓｔｙ（Ｐｒｅｍｉｅｒ  ２００）、ＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｉｎｃ．（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ＣｏａｔｅｒＴＭ，  Ｔｏｐ  Ｓｐｒａｙ  ＣｏａｔｅｒＴＭ、Ｎｉｒｏ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｐｒａｙ  ＤｒｙｅｒＴＭ）およびＣｒｏｎｉｍｏ  Ｇｒｏｕｐ（Ｍｕｌｔｉ  Ｃｏｔａ）。
【００５０】
上述のコーティング組成物は、当業者が通常予想するものより、特にコーティングの他の種と比較したとき、非常に積極的に処理することができる、意外にも頑健性を有するコーティングを生成することを発見した。これらコーティング組成物の利点を、実施例に提供する（図１、２および３において示す）。
【実施例】
【００５１】
実施例１
本発明のコーティングの処方を開発し、表１に示す原料を含有する。このコーティングは、全固形物２５％までで構成され、ＨＰＭＣ、コポビドン、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、およびＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）の商品名において販売されている中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する。この場合、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）およびポリエチレングリコールは、フィルム柔軟性を増加させる主な目的を有する可塑剤として機能する。
【００５２】
このコーティングを、実験室規模の塗工機である１５インチパンを取り付けられたＯ’Ｈａｒａ  Ｌａｂｃｏａｔ  ＩＩ−Ｘを使用して、コーティングされていない錠剤２ｋｇに適応した。参照となる被覆した錠剤を生成するために使用した操作条件を表２に要約する。
【００５３】
このコーティングの頑健性は、実験室からパイロット規模の装置まで、最終的には生産規模の装置までに工程の拡大を可能とした。
【００５４】
【表１】
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【００５５】
【表２】
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【００５６】
比較例１
比較コーティングを、強いフィルム形成物のＨＰＭＣと、フィルム強度を相当弱めるコポビドンを溶解することによって、全固形物の１９％まで生成する（表３）。この比較コーティングはポリデキストロースを全く有さず、ＨＰＭＣの比較的高い全体のレベルを有するので、実施例１の処方（表１に示す）より頑健性があることを当業者によって考えられる。
【００５７】
このコーティングを、実施例１のコーティングされていない錠剤の同じ組２ｋｇに適応した。実施例１の同じ処理装置を用いて、条件を表４に要約した。
【００５８】
許容できる被覆した錠剤を得るために、非常に軽いコーティング処理条件を、このコーティングで必要とした。コーティングパン回転速度は、使用した特定のパンで一般的な１８ｒｐｍ〜２０ｒｐｍの代わりに、１分につき１２回転（ｒｐｍ）であった。パンの回転速度を上昇する試みは、摩損した錠剤のエッジを生じた。さらに、コーティング固体レベルの増加は、被覆した錠剤の品質に悪影響を与えることなく製造することができなかった。その結果、この比較例のコーティングを不適切なものと考え、より大きいサイズの装置への拡大では選択されなかった。
【００５９】
【表３】
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【００６０】
【表４】
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【００６１】
比較例２
実施例１のコーティングを、市販されているポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）に基づくコーティングと比較した（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ，ＢＰＳＩ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）。それぞれのコーティングの懸濁液を水中において以下の全固形物で調整した：１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％および３０％。  
【００６２】
これら懸濁液の粘性を、６０ｍｍのステンレススチールの平行プレートが取り付けられたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＡＲＧ２  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒを使用して測定した。粘度を、室温（２２℃）にて測定した。  
【００６３】
実施例１によるコーティングは、比較例２のコーティングより高い粘性を一貫して生じた（図１）。
【００６４】
実施例１のコーティングの噴霧化特徴および比較例２のコーティングを、Ｓｃｈｌｉｃｋ  ＡＢＣスプレーノズルを使用して試験し、液滴サイズおよびサイズ分布を、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｌａｓｅｒ  Ｄｅｒｏｐｌｅｔ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒの使用によって測定した。実施例１のコーティングおよび比較例２のコーティングで、水中において２０％〜２５％固体で調製した懸濁液を分析した。液滴サイズを、ノズルチップから２ｃｍ、ノズルチップから１２ｃｍで観測し、後者の距離を実験室規模コーティングパンの典型的なガン・ツー・ベッド（gun-to-bed）距離を表す。使用したスプレー速度は２４ｇ／ｍｉｎ、霧化空気圧力は１．０ｂａｒ、およびパターン空気圧は１．５ｂａｒであった。
【００６５】
表５はコーティングシステムを要約し、図２Ａ〜Ｄおよび図３Ａ〜Ｄにおいて示した懸濁噴霧データを測定した。驚くことに、比較的高い懸濁液の粘度を示すにもかかわらず、実施例１のコーティングは、液体コーティングを２０％または２５％固体のいずれかでスプレーしたかに関係なく、噴霧化で著しく微細な液滴を生じた。双方のコーティングシステムは、二モードの液滴サイズ分布を生じる。しかしながら、実施例１のコーティングの場合、微小の液滴分布の比較的大きな寄与が存在する一方、比較例２のコーティングの場合、粗い液滴分布からの寄与がより明白である。
【００６６】
【表５】
0005946641.tif 000009
【００６７】
比較例３
実施例１のコーティングおよび比較例２のコーティングのそれぞれを、２．５Ｌの完全に穿孔されたパンを取り付けられたＶｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ塗工機において、表６に概説された処理条件を使用して、コートされていない、凸状の円形のプラセボ錠剤の２ｋｇバッチに適応した。
【００６８】
【表６】
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【００６９】
図４Ａおよび４Ｂは、それぞれ実施例１のコーティングおよび比較例２のコーティングで被覆した錠剤を示し、それぞれスプレー速度９ｇ／ｍｉｎおよび１．４ｂａｒの噴霧化空気圧により１５％固体で適応した。図５Ａ〜Ｂは、それぞれ実施例１のコーティングおよび比較例２のコーティングで被覆した錠剤を示し、それぞれスプレー速度１２．５ｇ／ｍｉｎおよび１．０ｂａｒの噴霧化空気圧により２０％固体で適応した。それの高い粘性にも関わらず、本発明の高固体コーティング（実施例１）は、Ｈｉｒｏｘデジタル顕微鏡検査による図４Ａ〜Ｂおよび図５Ａ〜Ｂに示すように、比較例２のコーティングより滑らか且つ一様な被覆した錠剤を生成した。  
【００７０】
同時に、実施例１の処方で被覆した錠剤は、比較例２によるコーティングのものよりシャープかつ十分に明確な刻印を示す。
【００７１】
またこの実施例の被覆した錠剤を、光走査粗面計（Ｎａｎｏｖｅａ  ＣＨＲ  １５０，  Ｍｉｃｒｏｐｈｏｔｏｎｉｃｓ  Ｉｎｃ．）で測定したされるような、被覆した面の粗さに対して評価した。図６は実施例１の被覆した錠剤で表面の粗さに対する応答表面グラフである。図７は比較例２の被覆した錠剤で表面の粗さに対する応答表面グラフである。実施例１のコーティングで被覆した錠剤の二乗とする表面の粗さの値は、比較例２で測定した値より一貫して低かった。これらのデータは、用いたコーティングシステムの性質が、スプレー速度に従って得た粗さの値に最も大きな影響があったことを示した。
【００７２】
この実施例の結果は、直観で分かるものではない。ＭＥ．  Ａｕｌｔｏｎ  ａｎｄ  Ａ．Ｍ．  Ｔｗｉｔｃｈｅｌｌによるモノグラフは、表題「Ｆｉｌｍ  Ｃｏａｔ  Ｑｕａｌｉｔｙ」というタイトルの第１３章のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｇ．  Ｃｏｌｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  ２００７）であり、参照によって本明細書に組み込むものとし、表面の粗さが固形コーティングの含有量および溶液粘度の増加により上昇したことを示した。２０％の全固体で、実施例１のコーティングは、比較的高い粘性を有するけれども、１５％および２０％の全体で製造した比較例２からのコーティングより、滑らかで、視覚的に一様な錠剤を与え、それらの双方は比較的低い粘性を有する。
【００７３】
【表７】
0005946641.tif 000011
【００７４】
実施例２
本発明のコーティング処方を開発して、表８に示した組成物を含有した。このコーティングの懸濁液は、水中において２２．５％全固体で生成した。
【００７５】
【表８】
0005946641.tif 000012
【００７６】
実施例２のコーティングを、２．５Ｌの完全に穿孔されたパンを取り付けられたＶｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ塗工機を用いてイブプロフェン錠２ｋｇに適応した。使用したコーティング処理条件を、表９に示す。
【００７７】
【表９】
0005946641.tif 000013
【００７８】
被覆した錠剤は、一様に着色され、滑らかであり、優れたロゴの明確性を有する。図８はこの実施例の被覆した錠剤の１つの顕微鏡写真である。
【００７９】
実施例３
本発明のコーティング処方を展開させて、表１０に示すような組成物を含有した。このコーティングの懸濁液は、水中において２０％全固体で生成した。
【００８０】
【表１０】
0005946641.tif 000014
【００８１】
実施例３のコーティングを、０．５Ｌの完全に穿孔されたパンを取り付けられたＶｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ塗工機を用いて、マルチビタミン錠０．４５ｋｇに適応した。使用したコーティング処理条件を表１１に示す。
【００８２】
【表１１】
0005946641.tif 000015
【００８３】
この実施例のマルチビタミン錠は、それらの組成物中に高いレベルの植物ステロール、ろう状成分を有し、それらを、被覆してフィルム粘着性を達成するのに試みる基体に作成した。結果として生じた被覆した錠剤は一様に着色され、優れたロゴの明確性を有した。
【００８４】
実施例４
実施例２のコーティングを、水中にて２２．５％固体で調整した。このコーティングの懸濁液を使用して、表１２に示した処理条件に従って、２．５Ｌの完全で穿孔されたパンを取り付けられたＶｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ塗工機において、マルチビタミン錠を被覆した。
【００８５】
【表１２】
0005946641.tif 000016
【００８６】
被覆されてないマルチビタミン錠は、斑点状の外観であった（表９Ａ）。この実施例のコーティングは、マルチビタミン錠の基本的な色を完全に被覆し、一様に着色の被覆した錠剤を生成した（図９Ｂ）。  
【００８７】
実施例５
本発明のコーティング処方を展開させて、表１３に示すような組成物を含有した。このコーティングの懸濁液を、水中にて１８％全固体で生成した。
【００８８】
【表１３】
0005946641.tif 000017
【００８９】
実施例５のコーティングを、５００ｍｇのパラセタモールと２５ｍｇのジフェンヒドラミンＨＣｌを有する１４．７ｋｇのカプレット型錠剤に適応した。コーティングを、２４インチの完全に穿孔されたパンおよび２１／４ＪＡＵスプレーノズル（Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を取り付けられたＣｏｍｐｕＬａｂ  Ｃｏａｔｅｒ（Ｔｈｏｍａｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）の使用を適用した。使用したコーティング処理条件を、表１４に示す。
【００９０】
【表１４】
0005946641.tif 000018
【００９１】
結果として生じる被覆した錠剤は、滑らか且つ一様に着色され、欠損していないものであった。
【００９２】
変更を、組成物および／または本明細書に記載の製造方法の工程または連続した工程で、添付の請求項に規定したような本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者によって実行することできる。
【図１】
0005946641.tif 000019
【図２Ａ】
0005946641.tif 000020
【図２Ｂ】
0005946641.tif 000021
【図２Ｃ】
0005946641.tif 000022
【図２Ｄ】
0005946641.tif 000023
【図３Ａ】
0005946641.tif 000024
【図３Ｂ】
0005946641.tif 000025
【図３Ｃ】
0005946641.tif 000026
【図３Ｄ】
0005946641.tif 000027
【図４Ａ】
0005946641.tif 000028
【図４Ｂ】
0005946641.tif 000029
【図５Ａ】
0005946641.tif 000030
【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
0005946641.tif 000033
【図８】
0005946641.tif 000034
【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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