(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロスポリン０．０１ないし１重量％；
ポリオキシエチレンヒマシ油（Ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）０．５ないし９．７９重量％；
リン酸塩緩衝液９０ないし９９．２９重量％；および
エタノール０．１ないし３重量％を含むナノエマルジョン目薬組成物であり、
前記ナノエマルジョンの平均粒径の大きさが５０ｎｍ以下であり、
上記の組成物は前記シクロスポリンと前記シクロスポリンの可溶化剤である前記ポリオキシエチレンヒマシ油またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油との単純混合物であり、上記成分以外にオイルと乳化剤とを含まないことを特徴とする、ナノエマルジョン目薬組成物。
【請求項２】
前記シクロスポリンはシクロスポリンＡであることを特徴とする請求項１に記載の目薬組成物。
【請求項３】
前記目薬組成物は漸増剤をさらに含むことを特徴とする請求項１または２に記載の目薬組成物。
【請求項４】
前記漸増剤はヒアルロン酸またはその塩、キトサン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、カルボマー、グリセリン、及びポリエチレンオキシドよりなる群から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項３に記載の目薬組成物。
【請求項５】
前記漸増剤はヒアルロン酸またはその塩であることを特徴とする、請求項４に記載の目薬組成物。
【請求項６】
前記漸増剤は目薬組成物全体の０．１ないし５重量％含有することを特徴とする、請求項３乃至５いずれか一項に記載の目薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はシクロスポリンを含有する眼科用のエマルジョンに関するもので、より詳細には点眼の際に刺激性がなくて、エマルジョンの粒径の大きさが１００ｎｍ以下である安定な目薬組成物及びその製造方法などに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
免疫抑制剤を含有する眼科用の製剤にはシクロスポリン、ラパマイシンまたはタクロリムス及びこれらの誘導体などが含有されることがある。この中で、眼球乾燥症を治療するのに効果的であるものとして知られているシクロスポリンはシクロスポリンＡ、シクロスポリンＢ、シクロスポリンＣ及びシクロスポリンＤを含むが、シクロスポリンＡ及びその誘導体が最も広範囲に研究されている。
【０００３】
しかし、シクロスポリンの水溶解性は約２０μｇ／ｍｌないし３０μｇ／ｍｌで非常に低く、水溶性の媒体に溶解されるシクロスポリンを含有する薬剤合成物を調剤することは一般的に難しいと知らされており、現在レスタシス（Ｒｅｓｔａｓｉｓ：シクロスポリン眼科用エマルジョン０．０５％）が販売されている。
【０００４】
エマルジョンは一つの液状に混ざらない一つ以上の液状が分散している液−液分散体をいうが、一般的に０．１マイクロメーター（μｍ）から数十マイクロメーター（μｍ）の大きさの分布を有する。上記のマイクロエマルジョンは熱力学的に不安定な状態であり、凝集（Ｆｌｏｃｃｕｌａｔｉｏｎ）、沈降（Ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ）、クリミン（Ｃｒｅａｍｉｎｇ）、粒子成長（Ｏｓｔｗａｌｄ  ｒｉｐｅｎｉｎｇ）、癒着（Ｃｏａｌｅｓｃｅｎｃｅ）などのように、多様な経路を通じて終局には分離しようとする性質を有している。これと関連して、分散状のエマルジョン粒子の大きさがナノサイズに小さくなると粒子の間のブラウン運動によって動力学的（Ｋｉｎｅｔｉｃ）側面でエマルジョンの安定度を大きく向上させることができる長所があることから、現在に発売されているレスタシスも分散状の粒子の大きさをナノサイズに減らしたナノエマルジョンである。
【０００５】
一方、上記のレスタシスをはじめとする公示されたナノエマルジョンはエマルジョンを製造する過程で乳化物に物理的な大きい力を加える高圧式ホモジナイザーやマイクロフルダイザーのような高速攪拌式または高速剪断式の機械を利用して製造される。上記の製造方法は製造設備が大きくて費用が沢山必要とされて、エマルジョンに加えるエネルギーが大きいので乳化の時の温度上昇が大きくて、熱に弱い成分の適用に困難がある。 また、上記の方法で製造されたレスタシスはエマルジョンの粒子の大きさが不均一で、もっと大きい凝集が発生してこれによってクリーム化がはやく進行されるので長期保存に問題を抱える。これに加えて、高圧式ホモジナイザーの使用の際に、燐脂質の高温不安定性（例えば、オイル分離、クリミンなど）により匂いが変わったり高温安定度が落ちたりして、特に分散状の粒度分布が相対的に広くて製造ロットごとに均質な品質を確保しにくい短所がある。
【０００６】
上記の問題点と関連して、本発明者はエマルジョンの製造の際にオイルと水系の単純混合および攪拌だけでもエマルジョンの平均粒径の大きさが２００ｎｍ以下であるナノエマルジョン目薬組成物を製造する技術を開発したことがある（大韓民国登録特許第１００８１８９号）。しかし、上記の特許組成物の場合、実際の点眼の際に目に対する刺激性が大きく出てくる問題を有している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は上記のように従来の技術が有している問題を解決するために案出されたもので、本発明の目的はシクロスポリンと可溶化剤の単純混合だけでも粒径が１００ｎｍ以下であり、長期間物理化学的に安定するだけでなく、これに加えて点眼の際に刺激性がないシクロスポリン含有のナノエマルジョン目薬組成物を提供することである。
【０００８】
しかし、本発明が解決しようとする技術的課題は以上で言及した課題に制限されなく、言及されなかったまた他の課題は以下の記載から当業者に明確に理解されるはずである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の課題を解決するための本発明はシクロスポリン０．０１重量％ないし１重量％；ポリオキシエチレンヒマシ油（Ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）０．５重量％ないし９．７９重量％；及びリン酸塩緩衝液９０重量％ないし９９．２９重量％を含むナノエマルジョン目薬組成物であり、上記の組成物はシクロスポリンの可溶化剤として前記ポリオキシエチレンヒマシ油またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を使用することにより、オイルと乳化剤とを別途に使用する必要がなく、単純混合により製造されることを特徴とするナノエマルジョン目薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明の一具現例で、上記のナノエマルジョンの平均粒径の大きさは１００ｎｍ以下であり、望ましくは５０ｎｍ以下である。
【００１１】
本発明の別の具現例で、上記のシクロスポリンはシクロスポリンＡである。
【００１２】
本発明の目薬組成物は漸増剤をさらに含むことができる。本発明に使用される漸増剤には制限がないが、望ましくはヒアルロン酸またはその塩、キトサン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、カルボマー、グリセリン、及びポリエチレンオキシドよりなる群から選択される１種以上を使用することができる。さらに望ましくは、アルロン酸またはその塩を漸増剤として使用できる。上記の漸増剤は本発明の目薬組成物の総重量に対して、０．１重量％ないし５重量％を含むことができる。
【００１３】
本発明のまた別の具現例で、本発明の目薬組成物は補助溶解剤としてエタノールをさらに含むことができる。上記のエタノールは全体の目薬の総重量に対して０．１重量％ないし３重量％含むことができる。
【００１４】
また、本発明は下記の段階を含む、無刺激性シクロスポリンナノエマルジョン目薬組成物の製造方法を提供する；シクロスポリンＡを可溶化剤に溶解させて第１溶液を生成する段階；漸増剤をリン酸塩緩衝液に溶解させて第２溶液を生成させる段階；及び
上記の第１溶液を上記の第２溶液に混合して、高速攪拌式や高速せん断式機械を使用しなくて単純攪拌させる段階；
上記の可溶化剤としてポリオキシエチレンヒマシ油（Ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）が用いられることができるし、上記の可溶化剤にエタノールが追加に含まれることができる。また、上記の漸増剤としてグリセリン及び／またはヒアルロン酸ナトリウムが使用できる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明は目に全く刺激がないシクロスポリンナノエマルジョン目薬組成物を提供できるという点で大きい長所がある。合わせて、本発明の目薬組成物は高圧ホモジナイザーを使わないで、シクロスポリンと可溶化剤の単純混合だけでも従来の眼科用エマルジョンより油剤の粒径が小さくて、平均した分布を持つナノエマルジョンを提供することができるし、同時に物理化学的な安定性が増加して長期間保存が可能である。また、粒径が１００ｎｍ以下で小さくて平均した分布を持つことによって、点眼剤の投与の際に視界くもりや異物感がない長所がある。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は本発明の一具現例により製造されたナノエマルジョンの粒子の大きさを測定した結果を示した図である。
【図２】図２は市販されるレスタシス（Ｒｅｓｔａｓｉｓ）の粒子の大きさを測定した結果を示した図である。
【図３】図３は本発明の一具現例による目薬組成物及び対照点眼液（ｃｏｎｔｒｏｌ）に関する刺激性の実験結果を示した図である。
【図４】図４は本発明の一具現例による目薬組成物と対照点眼液（ｃｏｎｔｒｏｌ１）に関するｓｃｈｉｍｅｒ  ｔｅａｒ  ｔｅｓｔを通じた薬効実験結果を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明者はエマルジョンの製造の際に、シクロスポリンと可溶化剤の単純混合及び攪拌することによっても１００ｎｍ以下の粒径を有して、長期間物理化学的に安定しながら刺激性がないナノエマルジョンを開発するために努力した結果、本発明を完成するように至った。
【００１８】
本発明のシクロスポリンナノエマルジョン目薬組成物はシクロスポリン０．０１ないし１重量％；Ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌまたはＰｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ０．５ないし９．７９重量％；及びリン酸塩緩衝液９０ないし９９．２９重量％を含むナノエマルジョン目薬組成物であり、上記の組成物はシクロスポリンの可溶化剤として、上記のポリオキシエチレンヒマシ油またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を使用することにより、オイルと乳化剤を別途に使用する必要がなく、単純混合により製造されることを特徴とする。
【００１９】
本発明のシクロスポリン活性成分で、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＡ誘導体、シクロスポリンＢ、シクロスポリンＣ及びシクロスポリンＤなどを含むことができる。望ましく本発明はシクロスポリンＡを含む。
【００２０】
本発明の目薬組成物の有効成分であるシクロスポリンの可溶化剤として、Ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌまたはＰｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌが使用できる。
【００２１】
Ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌまたはＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌは優れたシクロスポリン溶解度を表し、現在販売されているレスタシス目薬組成物の場合にも、可溶化剤としてＣａｓｔｏｒ  ｏｉｌを使用する。しかし、Ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌまたはＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌはリシノール酸またはステアリン酸とグリセロールがエステル結合されたトリアシルグリセロールであり、これを水に分散させるためには乳化剤を必要にする。また、水に分散されたオイル成分の安定性のために追加で高圧ホモジナイザーを通じてエマルジョンの粒径の大きさを数百ｎｍ単位で粉砕しなければならない。
【００２２】
これと関連して、本発明では従来のナノエマルジョン目薬組成物とは違ってシクロスポリンの可溶化剤でＣａｓｔｏｒ  ｏｉｌまたはＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌを使用せず、Ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌまたはＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌの脂肪酸に直接親水性基であるＥｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅを修飾したＰｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌまたはＰｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌを使用することによって、シクロスポリンの溶解度をそのまま維持させながら水系で容易に分散されるシクロスポリン眼科用のナノエマルジョン組成物を提供することができた。すなわち、Ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌまたはＰｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌの使用で、従来の技術とは違って別途のオイル及び乳化剤の添加が必要しなくて、または、平均粒子の大きさが１００ｎｍ以下であるナノエマルジョン組成物の製造が可能になって、窮極的には、実際の点眼の際に異物感や視界くもり及び刺激性のない目薬組成物を提供することができるようになった。
【００２３】
本発明の一具現例で、本発明の目薬組成物はシクロスポリンの補助溶解制でエタノールを追加で含むことができる。
【００２４】
本発明の他の具現例で、本発明の目薬組成物は漸増剤を追加に含むことができる。上記の漸増剤は目薬組成物全体の０．５ないし５重量％含むことができる。本発明で使用される漸増剤には制限がなく、当業界で一般的に使用される医薬用または食用の漸増剤を使用することができる。例えば、ヒアルロン酸またはその塩、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、キトサン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、及びポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）よりなる群から１種以上選択することができる。
【００２５】
また、本発明はシクロスポリン含有ナノエマルジョン目薬組成物を製造する方法を提供して、上記の方法は下記の段階を含むことができる。
【００２６】
シクロスポリンＡを可溶化剤に溶解させて第１溶液を生成させる段階；
漸増剤をリン酸塩緩衝液に溶解させて第２溶液を生成させる段階；及び
上記の第１溶液を上記の第２溶液に混合して単純攪拌させる段階を含むことを特徴とする。
【００２７】
上記の可溶化剤としてＰｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌまたはＰｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌが使用できるし、上記の可溶化剤にエタノールが追加に含まれることができる。
【００２８】
上記の本発明の方法は必要な場合に点眼剤のｐＨ及び浸透圧の調節のためにｐＨ調節剤及び／または等張化剤を添加する段階を追加に含むことができる。
【００２９】
以下、本発明の理解を助けるために望ましい実施例を提示する。しかし、下記の実施例は本発明をより簡単に理解するために提供されるものだけであり、下記の実施例により本発明の内容が限定されるものではない。
【実施例】
【００３０】
実施例１．可溶化剤の種類によるナノエマルジョンの製造
下記の表１の１−Ａないし１−Ｊの各組成比率によりシクロスポリンをそれぞれの可溶化剤に混合した（第１液）。ｐＨを７．２で合わせたリン酸塩緩衝液にグリセリン及びポロキサマー１８８を各組成により混合した後、この溶液に第１液を分散させてエマルジョンを製造した。等張化剤としてＮａＣｌを使用してモル浸透圧濃度（ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）を３００ミリオスモル（ｍＯｓｍｏｌ）に調整した。
【００３１】
【表１】
0005986296.tif 000002
【００３２】
実施例２．可溶化剤／Ｅｔｈａｎｏｌの組成比率の変化によるエマルジョンの組成物の製造
下記の表２のようにＰｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ及びｅｔｈａｎｏｌ量を調節して上記の実施例１で組成物１−Ａを作る方法と同一に下記の組成物２−Ａないし２−Ｉを製造した。
【００３３】
【表２】
0005986296.tif 000003
【００３４】
実施例３．多様な 漸増剤を含有するエマルジョンの組成物の製造
下記の表３のように漸増剤の種類及び量を調節して、上記の実施例１で組成物１−Ａを作る方法と同一に下記の組成物３−Ａないし３−Ｆを製造した。
【００３５】
【表３】
0005986296.tif 000004
【００３６】
実施例４．シクロスポリンＡの濃度によるエマルジョンの組成物の製造
下記の表４のようにシクロスポリンＡの濃度を変化させて組成物４−Ａないし４−Ｅを製造した。
【００３７】
【表４】
0005986296.tif 000005
【００３８】
試験例１．エマルジョンの粒径大きさの測定
上記の実施例１ないし４で製造したエマルジョンに対してレーザー回折粒度分析機を使用して粒径の平均粒子の大きさを測定してその結果を下記の表６に表わした。この際に、現在販売されているＡｌｌｅｒｇａｎ  Ｉｎｃ．のレスタシス点眼液０．０５％製剤（Ｌｏｔ番号：６９２９７）をｃｏｎｔｒｏｌ（対照組成物）１、大韓民国特許第１００８１８９号の実施例６−Ｇ製剤をｃｏｎｔｒｏｌ２で使用した。
【００３９】
【表５】
0005986296.tif 000006
【００４０】
下記の表６に示したように、実施例１により製造されたエマルジョン製剤で可溶化剤としてＰｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌまたはＰｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌを用いた組成物１−Ａないし１−Ｂの場合、別途の乳化剤の使用なしに、粒径が１００ｎｍ以下であるナノエマルジョンを調剤することができた。
これに比べて、組成物１−Ｃないし１−Ｆの場合、乳化剤の使用なしではエマルジョンの形成にならず、乳化剤を使用した１−Ｇないし１−Ｊの場合、平均粒径が数μｍで非常に大きく現れた。
【００４１】
一方、本発明による２−Ａないし４−Ｅの場合全ての粒径が１００ｎｍ以下であるナノエマルジョンを製造できることが分かり、これは高圧式ホモジナイザーを使用して製造されたｃｏｎｔｒｏｌ１よりも粒径が小さかった。
【００４２】
また、図１に示したように、本発明の組成物２−Ｃの場合、粒子が１７．４ｎｍと小さいだけでなく、粒度分布も単一分布で等しく現れた反面、図２に示したように ｃｏｎｔｒｏｌ１の場合、平均粒子の大きさが３２８．４ｎｍで大きいだけでなく小さい粒子が一つになって粒度分布が大きくなったことが分かる。
【００４３】
一般的にエマルジョンの安定性に対するストークスの式（Ｓｔｏｋｅｓ'ｌａｗ）を根拠にして見ると、エマルジョンの粒子の大きさを減らせば沈澱ができる可能性を減少させることができる。
【００４４】
上記の結果から、本発明の組成物はシクロスポリンを水中油状剤形で粒子の大きさを微粒子にして、均一に製剤化することを可能にすることで、異物感を感じない点眼液で使われることができると期待される。
【００４５】
【表６】
0005986296.tif 000007
【００４６】
試験例２．本発明のエマルジョンの安定性のテスト
本発明の組成物１−Ａ、１−Ｂ、３−Ａ、３−Ｃ、及び３−Ｅに対して時間による粒子の大きさの変化及びｐＨの変化を常温で試験して、その結果を表７及び表８に表わした。
下記の表７及び表８に表わしたように、本発明の組成物は時間が経つことにより粒子の大きさ及びエマルジョンｐＨに有意的な変化を表わしていないことがわかった。
【００４７】
上記の結果は本発明の組成物は物理化学的に安定して長期間保存が可能であることを意味する。
【００４８】
【表７】
0005986296.tif 000008
【００４９】
【表８】
0005986296.tif 000009
【００５０】
試験例３．点眼液の透明度の評価
点眼液の透明度の評価によって点眼液を目に点滴した時の透明度と視界の曇り程度をｉｎ  ｖｉｔｒｏ（試験管内）であらかじめ観察するために本発明によって製造された目薬組成物４−Ｃないし４−Ｅ、及びｃｏｎｔｒｏｌ１（レスタシス）の透明度のテストを行った。
【００５１】
具体的に、涙の代わりに生理食塩水（０．９％  ＮａＣｌ）を使って目薬組成物をそれぞれ２ｍｌ取って、ここに生理食塩水を加えて透明度を肉眼で評価して表９に表した。
【００５２】
【表９】
0005986296.tif 000010
【００５３】
表９に表わしたように、従来の販売製品であるレスタシスの場合、点眼の際に不透明な性状を透明にするまで点眼液の約２５倍（２ｍｌの場合、５０ｍｌ）の生理食塩水が必要である。すなわち、従来の製品０．４ｍｌを点眼すれば涙１０ｍｌが流れ出て点眼液が薄められてから視界が透明になることを予測することができる。
しかし、本発明による４−Ｃないし４−Ｅの目薬組成物は初めから透明だけでなく、ずっと透明性が維持されるので、視界くもりのような望ましくない作用を起こさないということがわかる。
【００５４】
試験例４．点眼液の刺激性のテスト
被験者を各群当たり４人ずつ３群にして下記の表１０のように３×３交差実験を通じて刺激性テストを行った。総３期に掛けて実験を行って、各被験者に本発明による組成物２−Ｃ、ｃｏｎｔｒｏｌ１、及びｃｏｎｔｒｏｌ２をそれぞれ点眼の後、刺激性の程度を表１１のように点数で表わした。
【００５５】
表１１及び図３に表わしたように本発明によって製造された組成物２−Ｃの場合、刺激感が殆どない優秀な効果を示した反面、ｃｏｎｔｒｏｌ２の場合、点眼の際に非常に激しい刺激感を示し、ｃｏｎｔｒｏｌ１の場合は、刺激感が殆どないか弱い刺激感を示した。
【００５６】
【表１０】
0005986296.tif 000011
【００５７】
【表１１】
0005986296.tif 000012
【００５８】
［０；刺激性なし、＋１；微細な刺激を感じる、＋２〜＋３；刺激を感じる、＋４；強い刺激を感じる］
【００５９】
試験例５．Ｓｃｈｉｍｅｒ'ｓ  Ｔｅａｒ  Ｔｅｓｔ
本発明による目薬組成物の薬効を評価するためにＡｌｂｉｎｏ  ｒａｂｂｉｔに対して、下記のような実験を実施した。
【００６０】
具体的に、ウサギを各群当たり６匹ずつ二つの群にした後、１日３回（午前９時、午後２時、午後７時）、０．１％ アトロピン硫酸塩（Ａｔｒｏｐｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）溶液５０μｌを点眼した（０．１％  Ａｔｒｏｐｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ溶液をウサギの目に投与する際に、一時的に眼球乾燥症を誘発させることができる）。５分後、各群の右側の目には生理食塩水、左側の目には本発明による組成物２−Ｃまたはレスタシスを点眼した（表１２参照）。
【００６１】
0005986296.tif 000013
【００６２】
実験は５日間行って、Ｓｃｈｉｍｅｒ  ｔｅａｒ  ｔｅｓｔは２、３、４そして５日の後の午後９時にｓｃｈｉｍｅｒ  ｔｅａｒ  ｔｅｓｔ試験用紙を用いて涙の量を測定してその結果を表１３に表わした。
【００６３】
【表１３】
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【００６４】
本発明の目薬組成物の薬効は各個体ごとに右側の目（眼球乾燥症の誘発群）と左側の目（眼球乾燥症の誘発後、治療剤である組成物２−Ｃまたはレスタシスの投与群）の涙の量の差を通じて評価して、その結果を図４にグラフで表わした。
【００６５】
図４に表わしたように、Ｃｏｎｔｒｏｌ１を投与した群に比べて本発明の組成物２−Ｃを投与した群の涙の生成量が２、３、４及び５日にそれぞれ３．１、１．１、４．３、及び２．０倍増加したことがわかる。
【００６６】
上記の結果は本発明の目薬組成物が優秀な眼球乾燥症の治療効果を有することを意味する。
【００６７】
前述した本発明の説明は例示のためのものであり、本発明が属する技術分野の通常の知識を有する者は本発明の技術的な思想や必須的な特徴を変更しなくて別の具体的な形態に簡単に変形が可能であることを理解できるだろう。したがって、以上で記述した実施例は全ての面で例示的なものであり、限定的ではないものと理解するべきである。
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明によるシクロスポリン含有のナノエマルジョン目薬組成物は点眼剤の投与の際に、視界くもりや異物感のような目に刺激がまったくなくて、物理化学的に安定性が増加されて、長期間の保存が可能であり、高圧ホモジナイザーを使用しないのでより安全に使用できる効果があるので、シクロスポリン含有目薬として有用に活用できる。
【図１】
0005986296.tif 000015
【図２】
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【図３】
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【図４】
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