(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
0006046154.tif 000318
I
［式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素、Ｒ１または−Ｌ−Ｅであり、
Ｅは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されており、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、Ｃ１〜４アルキレンまたはヘテロＣ１〜４アルキレンであり、
Ｄは、４個から７個のＣ原子を有するシクロアルキル基であり、ここで、前記シクロアルキル基は１個または２個の置換基Ｒ３を有し、１つまたは複数のＲ４でさらに任意選択により置換されており、シクロアルキル基は任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、両方の環に共通の単一炭素原子を介してシクロアルキル基と一緒に連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択され、
各Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択され、
各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、
各Ｒ４および各Ｒ６は、Ｃ１〜８アルキル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アルコキシから独立して選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択され、
各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜８アルキルおよびヒドロキシＣ１〜８アルキルから独立して選択されるか、またはＲ７およびＲ８は一緒に連結されることで、それらが結合されているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する飽和の３員から７員のヘテロ環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＣ原子は、任意選択により酸化されることでＣＯ基を形成し、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＳ原子は、存在する場合、任意選択により酸化されることで独立してＳＯ基またはＳＯ２基を形成し、前記ヘテロ環式環は１つまたは複数のＲ１１で任意選択により置換されており、
各Ｒ９は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｃ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルキル、シクリルおよびシクリルＣ１〜８アルキルから独立して選択され、ここで、前記シクリルまたは前記シクリルＣ１〜８アルキルに含まれるシクリル部分は、１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されており、
各Ｒ１１は、Ｃ１〜８アルキル、ハロ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシルおよび−ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択され、
各Ｒ１２および各Ｒ１３は、水素およびＣ１〜８アルキルから独立して選択され、
各Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択され、
各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、水素、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される］
であって、ただし、以下の化合物
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘプタノール、
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロペンタノール、および
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキサノール
が除かれるという条件である化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＤがＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４から選択される、請求項１に記載の化合物
0006046154.tif 000319
［式中、Ｄ１に含まれるシクロブチル環、Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環およびＤ４に含まれるシクロヘプチル環は、１つのさらなるＲ３で任意選択により置換されており、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、ここで、Ｄ１に含まれるシクロブチル環は任意選択により、
（ａ）シクロブチル環の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｂ）３員から７員の飽和炭素環またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、両方の環に共通の単一炭素原子を介してシクロブチル環と一緒に連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環およびＤ４に含まれるシクロヘプチル環は任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、またはＤ４に含まれるシクロヘプチル環の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、両方の環に共通の単一炭素原子を介してＤ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、またはＤ４に含まれるシクロヘプチル環と一緒に連結され、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されている］。
【請求項３】
Ｄが
0006046154.tif 000320
である、請求項１に記載の化合物
［式中、Ｄに含まれるシクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、Ｄに含まれるシクロヘキシル環は任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロヘキシル環の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、両方の環に共通の単一炭素原子を介してシクロヘキシル環と一緒に連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されている］。
【請求項４】
Ｄが
0006046154.tif 000321
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが４個から７個のＣ原子を有するシクロアルキル基であり、ここで、前記シクロアルキル基が１個の置換基Ｒ３を有し、１つまたは複数のＲ４でさらに任意選択により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択される、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１〜８アルキルおよびヒドロキシＣ１〜８アルキルから各々独立して選択される、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７およびＲ８が各々水素である、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａがフェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチオフェニルであり、ここで、前記フェニル、前記ピリジル、前記チアゾリルまたは前記チオフェニルが１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されている、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているフェニルである、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが水素である、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが１個または２個のＲ１基で置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが−Ｌ−Ｅである、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ１が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが任意のＲ１で置換されていない、請求項１３もしくは１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌが結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基および−ＣＨ２−Ｏ−基が、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基および−ＣＨ２−Ｏ−基に含まれる−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている、請求項１ないし１２もしくは１５ないし１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌが結合であるか、またはＬが、前記−ＣＨ２−Ｏ−に含まれるＯ原子を介して環Ａに連結されており、前記−ＣＨ２−Ｏ−に含まれる−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｅが、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルである、請求項１ないし１２もしくは１５ないし１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｅが、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているヘテロアリールである、請求項１ないし１２もしくは１５ないし１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
各Ｒ２が、Ｃ１〜８アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、Ｎ−スルホンアミドおよびＣ１〜８アルコキシから独立して選択される、請求項１ないし１２もしくは１５ないし２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
各Ｒ２が、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキルおよびＮ−スルホンアミドから独立して選択される、請求項１ないし１２もしくは１５ないし２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒｗが、水素、ハロおよびＣ１〜４アルキルから選択され、各Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが水素である、請求項１ないし２３に記載の化合物。
【請求項２５】
各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが水素である、請求項１ないし２３に記載の化合物。
【請求項２６】
シクロプロピル部分上の置換基−Ａ−Ｂおよび−ＮＨ−Ｄがトランス配置である、請求項１ないし２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキサノール；
４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−１−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−アミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−メチル−Ｎ４−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−メチル−Ｎ４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−Ｎ４−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
１−メチル−Ｎ４−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサンアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｃｉｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート；
１−エチル−３−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）尿素；
４−モルホリノ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサンアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−（ｏ−トリル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−（２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）フェノール；
Ｎ１−（２−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−メチル−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（Ｒ）−１−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−アミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロ−プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロ−プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロ−プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）チオフェン−２−イル）フェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）チアゾール−２−イル）フェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシベンゾニトリル；
５−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）−２−メチルフェノール；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）チアゾール−２−イル）フェニル）−２−シアノベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−シアノベンゼンスルホンアミド；
６−アミノ−Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ１−（（ｃｉｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（（３−メチルベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
３−（（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ｏ−トリル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（４’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（ｃｉｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（ｃｉｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；ならびに
それらの塩および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン、その光学活性立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１ないし２９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
癌の処置または予防における使用のための、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記癌が、乳癌、肺癌、前立腺癌、直腸結腸癌、脳癌、皮膚癌、血液癌、白血病、リンパ腫および骨髄腫から選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）およびヘアリー細胞白血病から選択される、請求項３１又は３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
神経性疾患の処置または予防における使用のための、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ウイルス感染症の処置または予防における使用のための、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
式ＩＩ
0006046154.tif 000322
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚが、請求項１における式Ｉの化合物に対して定義されている意味を有する］
の化合物と、式ＩＩＩ
0006046154.tif 000323
［式中、Ｄは、請求項１における式Ｉの化合物に対して定義されている意味を有し、Ｄ環上のＲ３基（複数可）は任意選択により保護基で保護されている］
の化合物とを還元剤の存在下で反応させること、続いて存在し得る任意の保護基の除去を含む、請求項１において定義されている通りの式Ｉの化合物またはその塩の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物、さらに特に本明細書において記載および定義されている通りの式ＩおよびＩａの化合物、ならびに例えば癌、神経性疾患またはウイルス感染症の処置または予防を含めた治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常組織と比較して患部組織における異所性遺伝子発現は、多くのヒト疾患の通常の特徴である。これは、遺伝子発現パターンにおける変化を特徴とする癌および多くの神経系疾患に関して事実である。遺伝子発現パターンは、細胞における複数のレベルで制御される。遺伝子発現の制御はＤＮＡの修飾を介して生じることがあり、ＤＮＡプロモーターメチル化は遺伝子発現の抑制に関係する。画期的新薬Ｖｉｄａｚａ（商標）を含めて、ＤＮＡメチル化のいくつかの阻害剤は臨床的使用が承認されている。修飾物の別のクラスは、ＤＮＡが真核細胞において正常に関係する（周辺に巻き付いている）タンパク質足場を形成するヒストンを伴う。ヒストンはＤＮＡを構築することに重要な役割を果たし、ヒストン周辺のＤＮＡのコイリングおよびアンコイリングの調節は、遺伝子発現を制御するのに重要であり、巻き付けられたＤＮＡは、典型的に、遺伝子転写に利用できない。ヒストンアセチル化、ヒストンリジンメチル化、ヒストンアルギニンメチル化、ヒストンユビキチン化、およびヒストンＳＵＭＯ化を含めて、多数のヒストン修飾物が発見されており、そのうちの多くは、細胞の転写機構によって、関係するＤＮＡへの利用性を修飾する。これらのヒストンマークは、転写および抑制に関与する様々なタンパク質複合体をリクルートするのに役立つ。様々な組合せのヒストンマークが細胞型特異的方式における遺伝子発現をどのように制御するかという複雑な実態を表す研究の数が増加しており、この概念を捉えるための新たな用語：ヒストンコードが造られた。
【０００３】
プロトタイプのヒストンマークは、ヒストンアセチル化である。ヒストンアセチルトランスフェラーゼおよびヒストンデアセチラーゼは、このヒストンマークのモジュレーションに関与する触媒機構であるが、典型的に、これらの酵素は、ヒストンマークを読取ることおよび修飾することに関与する他のタンパク質を含有する多タンパク質複合体の一部である。これらのタンパク質複合体の構成成分は、典型的に、細胞型特異的であり、典型的に、転写調節因子、リプレッサー、コリプレッサー、遺伝子発現モジュレーションに関係する受容体（例えば、エストロゲン受容体またはアンドロゲン受容体）を含む。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クロマチンのヒストンアセチル化プロファイルを変更する。したがって、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）および多くの他のもののようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、様々なインビトロおよびインビボでの動物モデルにおいて遺伝子発現を変更することが示された。臨床的に、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は癌環境において活性を実証し、腫瘍学的適応症について、ならびに神経性状態および他の疾患について調査されているところである。
【０００４】
遺伝子発現を調節することに関与する別の修飾は、リジンおよびアルギニンメチル化を含めたヒストンメチル化である。ヒストンリジンのメチル化状態は、近年、遺伝子発現を動的に調節するのに重要であると示された。
【０００５】
ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼおよびヒストンリジンデメチラーゼとして知られている酵素の群が、ヒストンリジン修飾に関与している。リジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１）と呼ばれる１種の特別なヒトヒストンリジンデメチラーゼ酵素は、近年、この重大なヒストン修飾に関与することが見出された（Ｓｈｉら（２００４年）Ｃｅｌｌ  １１９：９４１）。ＬＳＤ１は、ポリアミンオキシダーゼおよびモノアミンオキシダーゼに対してかなりの程度の構造上相似点、およびアミノ酸同一性／相同体を有しており、これらの全て（即ち、ＭＡＯ−Ａ、ＭＡＯ−ＢおよびＬＳＤ１）は、窒素−水素結合および／または窒素−炭素結合の酸化を触媒するフラビン依存性アミンオキシダーゼである。ＬＳＤ１は、癌、神経系疾患および他の状態を処置するための新たな薬物の開発の興味深い標的として認識されている。
【０００６】
シクロプロピルアミン含有化合物は、モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ；またはＭＡＯＡ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ；またはＭＡＯＢ）のようなアミンオキシダーゼ、およびリジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１）を含めて、多数の医学的に重要な標的を阻害することが知られている。Ｐａｒｎａｔｅ（登録商標）の活性成分であり、シクロプロピルアミンの最もよく知られている例の１つであるトラニルシプロミン（２−フェニルシクロプロピルアミンとしても知られている）は、これらの酵素を全て阻害することが知られている。ＭＡＯ−Ａ阻害は、所望されない副作用を引き起こす恐れがあることから、強力なＬＳＤ１阻害活性を呈する一方でＭＡＯ−Ａ阻害活性を欠くかまたは実質的に低減したシクロプロピルアミン誘導体を同定することが望ましい。
【０００７】
癌および神経変性などの状態のための適切な処置の欠如を考慮して、疾患修飾薬、および新規な標的を阻害することによって働く薬物が切実に必要とされている。したがって、ＬＳＤ１阻害剤、特にＬＳＤ１を選択的に阻害するものの開発が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、化合物の同定、および疾患を処置または予防することにおけるそれらの使用に関する。本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物、ならびに特に、本明細書において記載および定義されている通りの化合物Ｉ、ＩａおよびＩａ−１を含めて、（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物を提供する。本発明は特に、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物ならびに特に式Ｉ、ＩａおよびＩａ−１の化合物、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物および特に式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、ならびに疾患を処置するためのそれらの使用を提供する。式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物の一使用は、癌を処置または予防するためである。式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物についての別の使用は、ＬＳＤ１を阻害することである。本発明は、したがって、ヒト疾患を処置または予防することにおける使用のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物、および特に式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物に関する。本発明は、さらに、癌を処置または予防することにおける使用のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物、ならびに特に式Ｉ、ＩａおよびＩａ−１の化合物に関する。本発明は、さらに、神経性疾患を処置または予防することにおける使用のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物、ならびに特に式Ｉ、ＩａおよびＩａ−１の化合物に関する。本発明は、さらに、ウイルス感染症を処置または予防することにおける使用のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物、ならびに特に式Ｉ、ＩａおよびＩａ−１の化合物に関する。
【０００９】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物
0006046154.tif 000002
I
［式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素、Ｒ１または−Ｌ−Ｅであり、
Ｅは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されており、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、Ｃ１〜４アルキレンまたはヘテロＣ１〜４アルキレンであり、
Ｄは、４個から７個のＣ原子を有するシクロアルキル基であり、ここで、前記シクロアルキル基は１個または２個の置換基Ｒ３を有し、１つまたは複数のＲ４でさらに任意選択により置換されており、シクロアルキル基は任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、両方の環に共通の単一炭素原子を介してシクロアルキル基と一緒に連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され、
各Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され、
各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、
各Ｒ４および各Ｒ６は、Ｃ１〜８アルキル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アルコキシから独立して選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され、
各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜８アルキルおよびヒドロキシＣ１〜８アルキルから独立して選択されるか、またはＲ７およびＲ８は一緒に連結されることで、それらが結合されているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する飽和の３員から７員のヘテロ環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＣ原子は、任意選択により酸化されることでＣＯ基を形成し、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＳ原子は、存在する場合、任意選択により酸化されることで独立してＳＯ基またはＳＯ２基を形成し、前記ヘテロ環式環は１つまたは複数のＲ１１で任意選択により置換されており、
各Ｒ９は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｃ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルキル、シクリルおよびシクリルＣ１〜８アルキルから独立して選択され、ここで、前記シクリルまたは前記シクリルＣ１〜８アルキルに含まれるシクリル部分は、１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されており、
各Ｒ１１は、Ｃ１〜８アルキル、ハロ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシルおよび−ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択され、
各Ｒ１２および各Ｒ１３は、水素およびＣ１〜８アルキルから独立して選択され、
各Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され、
各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、水素、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される］
であって、ただし、以下の化合物
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘプタノール、および
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロペンタノール
が除かれるという条件である化合物を提供する。
【００１０】
化合物２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキサノールは除かれることが、さらに好ましい。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが各々水素である式Ｉの化合物、即ち式Ｉａの化合物
0006046154.tif 000003
Ia
［式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素、Ｒ１または−Ｌ−Ｅであり、
Ｅは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されており、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、Ｃ１〜４アルキレンまたはヘテロＣ１〜４アルキレンであり、
Ｄは、４個から７個のＣ原子を有するシクロアルキル基であり、ここで、前記シクロアルキル基は１個または２個の置換基Ｒ３を有し、１つまたは複数のＲ４でさらに任意選択により置換されており、シクロアルキル基は任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、両方の環に共通の単一炭素原子を介してシクロアルキル基と一緒に連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され、
各Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され、
各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、
各Ｒ４および各Ｒ６は、Ｃ１〜８アルキル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アルコキシから独立して選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され、
各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜８アルキルおよびヒドロキシＣ１〜８アルキルから独立して選択されるか、またはＲ７およびＲ８は一緒に連結されることで、それらが結合されているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する飽和の３員から７員のヘテロ環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＣ原子は、任意選択により酸化されることでＣＯ基を形成し、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＳ原子は、存在する場合、任意選択により酸化されることで独立してＳＯ基またはＳＯ２基を形成し、前記ヘテロ環式環は１つまたは複数のＲ１１で任意選択により置換されており、
各Ｒ９は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｃ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルキル、シクリルおよびシクリルＣ１〜８アルキルから独立して選択され、ここで、前記シクリルまたは前記シクリルＣ１〜８アルキルに含まれるシクリル部分は、１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されており、
各Ｒ１１は、Ｃ１〜８アルキル、ハロ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシルおよび−ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択され、
各Ｒ１２および各Ｒ１３は、水素およびＣ１〜８アルキルから独立して選択され、
各Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択される］
であって、ただし、以下の化合物
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘプタノール、および
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロペンタノール
が除かれるという条件である化合物を提供する。
【００１２】
化合物２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキサノールは除かれることが、さらに好ましい。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、シクロプロピル部分−Ａ−Ｂおよび−ＮＨ−Ｄの置換基がトランス配置である上記で定義されている通りの式Ｉａの化合物、即ち式Ｉａ−１の化合物
0006046154.tif 000004
Ia-1
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４を含めて、式Ｉａ−１の基および可変物は、式Ｉａの化合物に関して上記で定義されている通りである］であって、ただし、以下の化合物
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘプタノール、および
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロペンタノール
は除かれるという条件である化合物を提供する。
【００１４】
化合物２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキサノールは除かれることが、さらに好ましい。
【００１５】
式Ｉａ−１の化合物についての上記化学的表示は、シクロプロピル環上の２つのキラル中心の絶対立体化学を示すことを意図するのではなく、それらの相対立体化学（トランスである）だけを示すことを意図する。したがって、式Ｉａ−１の化合物は、同様に、
0006046154.tif 000005
と表すことができる。
【００１６】
式Ｉａ−１の化合物は、そのため、個々の光学活性トランス異性体ならびにそれらの任意の混合物に関する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが、水素、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択されるが、ただし、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの少なくとも１つが水素ではないという条件である、上記で定義されている通りの式Ｉの化合物を提供し、その化合物は、以下において式Ｉｂの化合物と称される。より好ましい実施形態において、Ｒｗは、ハロおよびＣ１〜４アルキルから、好ましくはフルオロおよびメチルから選択され、各Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは水素である。ＲｗがハロおよびＣ１〜４アルキルから、好ましくはフルオロおよびメチルから選択され、各Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが水素である式Ｉの化合物は、以下において式Ｉｃの化合物と称される。
【００１８】
本発明の範囲内にさらに含まれるのは、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物（本明細書において定義されている通り）の全ての立体異性体およびそれらの混合物を含めた全ての異性体である。式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物の全ての塩および全ての溶媒和物、好ましくは薬学的に許容される塩および溶媒和物も、本発明の範囲内に包含される。さらに、任意のこうした化合物の全ての物理的形態（非晶質形態および結晶性形態が含まれる）も、本発明の範囲内に包含される。式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物への任意の言及は、それぞれ、別段に表示されていない限り、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃ（それぞれ）の化合物、それらの任意の異性体（それらの任意の立体異性体またはそれらの任意の混合物が含まれる）、それらの任意の塩（それらの任意の薬学的に許容される塩が含まれる）、それらの任意の溶媒和物（それらの任意の薬学的に許容される溶媒和物が含まれる）、およびそれらの任意の物理的形態への言及と解釈されるべきである。
【００１９】
式Ｉａ−１の化合物も含めて、式Ｉａの化合物は、本発明による特に好ましい化合物である。本発明の最も好ましい化合物は、式Ｉａ−１の化合物である。
【００２０】
本明細書において与えられている任意の化学的な図面または式は、本発明の化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すと意図される。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書において与えられている式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が挙げられる。こうした同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物もしくは基質組織の分布アッセイを含めた検出もしくは造影技術［ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など］において、または患者の放射性処置において有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの研究に特に好ましくあり得る。
【００２１】
さらに、重水素（即ち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期増加または投与量要求低減からもたらされる特定の治療的利点を与えることがある。特に好ましいのは、本発明の化合物の重水素化形態、即ち、１個または複数の水素原子が重水素で置き換えられた上記式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識試薬を用いることによって、下に記載されているスキームまたは実施例および調製において開示されている手順を実施することによって調製することができる。非標識形態に加えて、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物の全ての同位体標識形態は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２２】
式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物において、シクロプロピル部分上の置換基−Ａ−Ｂおよび−ＮＨ−Ｄは、好ましくはトランス配置である。
【００２３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物は、ＬＳＤ１の強力な阻害剤であり、そのため、ＬＳＤ１に関係する任意の疾患の処置または予防に有用であり得る。
【００２４】
本発明は、したがって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
0006046154.tif 000006
I
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚを含めて、式Ｉにおける基および可変物は、上記で定義されている通りである］であって、ただし、以下の化合物
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘプタノール、および
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロペンタノール
が除かれるという条件である化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物
0006046154.tif 000007
Ia
［式中、Ａ、ＢおよびＤを含めて、式Ｉａにおける基および可変物は、上記で定義されている通りである］であって、ただし、以下の化合物
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘプタノール、および
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロペンタノール
が除かれるという条件である化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉａ−１の化合物
0006046154.tif 000008
Ia-1
［式中、Ａ、ＢおよびＤを含めて、式Ｉａ−１における基および可変物は、上記で定義されている通りである］であって、ただし、以下の化合物
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘプタノール、および
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロペンタノール
が除かれるという条件である化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
例えば本発明の組成物における使用のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物の好ましい実施形態は、本明細書において下記でより詳細に定義および記載されている。
【００２９】
別の態様において、本発明は、疾患を処置または予防する方法であって、こうした処置または予防を必要とする患者（好ましくはヒト）に、前記疾患を処置または予防するのに有効な式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（上に記載されている通り、または下に記載されているそれらの実施形態において定義されている通り）の量を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、こうした疾患は、ＬＳＤ１に関係する疾患である。
【００３０】
関連の態様において、本発明は、薬としての使用のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（上に記載されている通り、または下に記載されている通りのそれらの実施形態において定義されている通り）を提供する。より具体的な実施形態において、本発明は、ＬＳＤ１に関係する疾患の処置または予防における使用のための式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物を提供する。
【００３１】
したがって、一実施形態において、本発明は、薬としての使用のための、式Ｉの化合物
0006046154.tif 000009
I
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚを含めて、式Ｉにおける基および可変物は、上記で定義されている通りである］であって、ただし、以下の化合物
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘプタノール、および
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロペンタノール
が除かれるという条件である化合物を提供する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、薬としての使用のための、式Ｉａの化合物
0006046154.tif 000010
Ia
［式中、Ａ、ＢおよびＤを含めて、式Ｉａにおける基および可変物は、上記で定義されている通りである］であって、ただし、以下の化合物
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘプタノール、および
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロペンタノール
が除かれるという条件である化合物を提供する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、薬としての使用のための、式Ｉａ−１の化合物
0006046154.tif 000011
Ia-1
［式中、Ａ、ＢおよびＤを含めて、式Ｉａ−１における基および可変物は、上記で定義されている通りである］であって、ただし、以下の化合物
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘプタノール、および
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロペンタノール
が除かれるという条件である化合物を提供する。
【００３４】
なお別の態様において、本発明は、ＬＳＤ１活性を阻害する方法であって、処置を必要とする患者に、ＬＳＤ１活性を阻害するのに十分な式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物の量を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、患者はヒトである。関連の態様において、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤としての使用のための、本明細書において定義されている通りの式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物を提供する。本明細書における使用のための式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物の好ましい実施形態は、下記により詳細に記載されている通りである。
【００３５】
別の態様において、本発明は、癌を処置または予防する方法であって、こうした処置または予防を必要とする患者（好ましくはヒト）に、こうした癌を処置または予防するのに十分な式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（上記で定義されている通り、または本明細書においてより詳細に記載されている実施形態において定義されている通り）の量を投与することを含む方法を提供する。関連の態様において、本発明は、癌を処置または予防する方法であって、前記癌が乳癌、肺癌、前立腺癌、直腸結腸癌、脳癌、皮膚癌、血液癌（例えば白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）またはヘアリー細胞白血病が含まれる）、リンパ腫および骨髄腫から選択され、こうした処置または予防を必要とする患者（好ましくはヒト）に、こうした癌を処置または予防するのに十分な式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（上記で定義されている通り、または本明細書においてより詳細に記載されている実施形態において定義されている通り）の量を投与することを含む方法を提供する。またさらに具体的な態様において、前記癌は、前立腺癌、脳癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌および血液癌から選択される。具体的な一態様において、癌は前立腺癌である。具体的な一態様において、癌は肺癌である。具体的な一態様において、癌は脳癌である。具体的な一態様において、癌は血液癌（例えば白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）またはヘアリー細胞白血病が含まれる）である。具体的な一態様において、癌は乳癌である。具体的な一態様において、癌は直腸結腸癌である。具体的な一態様において、癌はリンパ腫である。具体的な一態様において、癌は骨髄腫である。好ましい実施形態において、該方法は、前記癌を処置または予防するための十分な式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物の治療有効量を投与することを含む。好ましい態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物の治療有効量は、ＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療有効量は、ヒストンメチル化レベルをモジュレートするのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療有効量は、ヒストン−３リジン−４メチル化レベルをモジュレートするのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療有効量は、ヒストン−３リジン−９メチル化レベルをモジュレートするのに十分な量である。本発明は、癌の処置および予防の両方に関する一方で、癌の処置が特に好ましい。
【００３６】
したがって、一実施形態において、本発明は、癌を処置または予防する方法であって、こうした処置または予防を必要とする患者（好ましくはヒト）に、式Ｉの化合物
0006046154.tif 000012
I
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚを含めて、式Ｉにおける基および可変物は、上記で定義されている通りである］であって、ただし、以下の化合物
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘプタノール、および
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロペンタノール
が除かれるという条件である化合物のある量を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、癌を処置または予防する方法であって、こうした処置または予防を必要とする患者（好ましくはヒト）に、式Ｉａの化合物
0006046154.tif 000013
Ia
［式中、Ａ、ＢおよびＤを含めて、式Ｉａにおける基および可変物は、上記で定義されている通りである］であって、ただし、以下の化合物
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘプタノール、および
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロペンタノール
が除かれるという条件である化合物のある量を投与することを含む方法を提供する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、癌を処置または予防する方法であって、こうした処置または予防を必要とする患者（好ましくはヒト）に、式Ｉａ−１の化合物
0006046154.tif 000014
Ia-1
［式中、Ａ、ＢおよびＤを含めて、式Ｉａ−１における基および可変物は、上記で定義されている通りである］であって、ただし、以下の化合物
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘプタノール、および
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロペンタノール
が除かれるという条件である化合物のある量を投与することを含む方法を提供する。
【００３９】
関連の態様において、本発明は、癌の処置または予防における使用のための式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（上記で定義されている通り、または本明細書においてより詳細に記載されている実施形態において定義されている通り）を提供する。別の関連の態様において、本発明は、癌の処置または予防における使用のための式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物を提供し、ここで、前記癌は、乳癌、肺癌、前立腺癌、直腸結腸癌、脳癌、皮膚癌、血液癌（例えば白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）またはヘアリー細胞白血病が含まれる）、リンパ腫および骨髄腫から選択される。より具体的な態様において、前記癌は、前立腺癌、脳癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌および血液癌から選択される。具体的な一態様において、癌は前立腺癌である。具体的な一態様において、癌は肺癌である。具体的な一態様において、癌は脳癌である。具体的な一態様において、癌は血液癌（例えば白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）またはヘアリー細胞白血病が含まれる）である。具体的な一態様において、癌は乳癌である。具体的な一態様において、癌は直腸結腸癌である。具体的な一態様において、癌はリンパ腫である。具体的な一態様において、癌は骨髄腫である。好ましい実施形態において、前記癌を処置または予防するための十分な式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物の治療有効量が投与される。好ましい態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物の治療有効量は、ＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療有効量は、ヒストンメチル化レベルをモジュレートするのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療有効量は、ヒストン−３リジン−４メチル化レベルをモジュレートするのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療有効量は、ヒストン−３リジン−９メチル化レベルをモジュレートするのに十分な量である。
【００４０】
したがって、一実施形態において、本発明は、癌の処置または予防における使用のための式Ｉの化合物
0006046154.tif 000015
I
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚを含めて、式Ｉにおける基および可変物は、上記で定義されている通りである］であって、ただし、以下の化合物
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘプタノール、および
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロペンタノール
が除かれるという条件である化合物を提供する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、癌の処置または予防における使用のための式Ｉａの化合物
0006046154.tif 000016
Ia
［式中、Ａ、ＢおよびＤを含めて、式Ｉａにおける基および可変物は、上記で定義されている通りである］であって、ただし、以下の化合物
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘプタノール、および
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロペンタノール
が除かれるという条件である化合物を提供する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、癌の処置または予防における使用のための式Ｉａ−１の化合物
0006046154.tif 000017
Ia-1
［式中、Ａ、ＢおよびＤを含めて、式Ｉａ−１における基および可変物は、上記で定義されている通りである］であって、ただし、以下の化合物
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘプタノール、および
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロペンタノール
が除かれるという条件である化合物を提供する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、神経性疾患（例えば、神経変性疾患）を処置または予防する方法であって、こうした処置または予防を必要とする患者に、前記神経性疾患を処置または予防するのに十分な式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（上記で、または本明細書においてより詳細に記載されている実施形態で定義されている通り）の量を投与することを含む方法を提供する。関連の態様において、本発明は、神経性疾患を処置または予防する方法であって、前記神経性疾患が、うつ病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体型認知症または前頭側頭型認知症から、特にうつ病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病またはレビー小体型認知症から選択され、こうした処置または予防を必要とする患者（好ましくはヒト）に、こうした神経性疾患を処置または予防するのに十分な式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（上記で定義されている通り、または本明細書においてより詳細に記載されている実施形態において定義されている通り）の量を投与することを含む方法を提供する。好ましい実施形態において、該方法は、前記神経性疾患を処置または予防するための十分な式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物の治療有効量を投与することを含む。好ましい態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物の治療有効量は、ＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療有効量は、ヒストンメチル化レベルをモジュレートするのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療有効量は、ヒストン−３リジン−４メチル化レベルをモジュレートするのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療有効量は、ヒストン−３リジン−９メチル化レベルをモジュレートするのに十分な量である。
【００４４】
別の関連の態様において、本発明は、神経性疾患（例えば、神経変性疾患）の処置または予防における使用のための式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（上記で定義されている通り、または本明細書においてより詳細に記載されている実施形態において定義されている通り）を提供する。一実施形態において、前記神経性疾患は、うつ病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体型認知症および前頭側頭型認知症から、特にうつ病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病およびレビー小体型認知症から選択される。好ましい実施形態において、前記神経性疾患を処置または予防するための十分な式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物の治療有効量が投与される。好ましい態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物の治療有効量は、ＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療有効量は、ヒストンメチル化レベルをモジュレートするのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療有効量は、ヒストン−３リジン−４メチル化レベルをモジュレートするのに十分な量である。別の好ましい態様において、治療有効量は、ヒストン−３リジン−９メチル化レベルをモジュレートするのに十分な量である。
【００４５】
別の態様において、本発明は、ウイルス感染症を処置または予防する方法であって、それを必要とする患者（好ましくはヒト）に、前記ウイルス感染症を処置または予防するのに十分な式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（上記で定義されている通り、または本明細書においてより詳細に記載されている実施形態において定義されている通り）の量を投与することを含む方法を提供する。関連の態様において、本発明は、ウイルス感染症を処置または予防することにおける使用のための式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（上記で定義されている通り、または本明細書においてより詳細に記載されている実施形態において定義されている通り）も提供する。具体的な一実施形態において、ウイルス感染症はヘルペスウイルス感染症である。より具体的な実施形態において、ヘルペスウイルス感染症は、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、およびエプスタイン−バーウイルスから選択されるヘルペスウイルスに起因および／または関係する。別の実施形態において、ウイルス感染症は、ＨＩＶに起因および／または関係する。別の実施形態において、ウイルス感染症は、ヘパドナウイルス（即ち、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）ファミリーのウイルス）、特にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に起因および／または関係する。別の実施形態において、ウイルス感染症は、フラビウイルス（即ち、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）ファミリーのウイルス）、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、黄熱病ウイルス、ウエストナイルウイルス、デング熱ウイルスまたは日本脳炎ウイルス、およびより好ましくはＨＣＶに起因および／または関係する。またさらに具体的な実施形態において、本発明は、潜伏期後のウイルス再活性化を処置または予防するための方法を提供し、該方法は、個体（好ましくはヒト）に式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（上記で定義されている通り、または本明細書においてより詳細に記載されている実施形態において定義されている通り）を投与することを含む。したがって、本発明は、潜伏期後のウイルス再活性化を処置または予防することにおける使用のための式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（上記で定義されている通り、または本明細書においてより詳細に記載されている実施形態において定義されている通り）も提供する。具体的な実施形態において、再活性化しているウイルスはヘルペスウイルスである。より具体的な実施形態において、再活性化しているヘルペスウイルスは、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、およびエプスタイン−バーウイルスから選択される。またさらに具体的な実施形態において、再活性化しているウイルスはＨＳＶである。さらなる具体的な実施形態において、再活性化しているウイルスはＨＩＶである。
【００４６】
また別の態様において、本発明は、癌の処置または予防のための薬の製造のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（上記で定義されている通り、または本明細書においてより詳細に記載されている実施形態において定義されている通り）の使用を提供する。好ましい実施形態において、前記癌は、乳癌、肺癌、前立腺癌、直腸結腸癌、脳癌、皮膚癌、血液癌（例えば白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）またはヘアリー細胞白血病が含まれる）、リンパ腫および骨髄腫から選択される。
【００４７】
また別の態様において、本発明は、神経性疾患（例えば、神経変性疾患）の処置または予防のための薬の製造のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（上記で定義されている通り、または本明細書においてより詳細に記載されている実施形態において定義されている通り）の使用を提供する。好ましい実施形態において、前記神経性疾患は、うつ病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体型認知症または前頭側頭型認知症から、特にうつ病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、およびレビー小体型認知症から選択される。
【００４８】
また別の態様において、本発明は、ウイルス感染症の処置または予防のための薬の製造のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（上記で定義されている通り、または本明細書においてより詳細に記載されている実施形態において定義されている通り）の使用を提供する。好ましい実施形態において、前記ウイルス感染症は、ヘルペスウイルス感染症（例えば、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、およびエプスタイン−バーウイルスから選択されるヘルペスウイルスに起因および／または関係するヘルペスウイルス感染症）、またはＨＩＶに起因および／もしくは関係するウイルス感染症である。別の好ましい実施形態において、前記ウイルス感染症は、ヘパドナウイルス、特にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に起因および／または関係する。別の実施形態において、前記ウイルス感染症は、フラビウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、黄熱病ウイルス、ウエストナイルウイルス、デング熱ウイルスまたは日本脳炎ウイルス、およびより好ましくはＨＣＶに起因および／または関係する。
【００４９】
また別の態様において、本発明は、潜伏期後のウイルス再活性化の処置または予防のための薬の製造のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（上記で定義されている通り、または本明細書においてより詳細に記載されている実施形態において定義されている通り）の使用を提供する。好ましい実施形態において、再活性化しているウイルスは、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２またはエプスタイン−バーウイルス）、ＨＳＶまたはＨＩＶである。
【００５０】
また別の態様において、本発明は、ＬＳＤ１の選択的阻害剤である化合物を同定するための方法を提供し、該方法は、本明細書において定義されている通り式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物を選択または提供すること、ならびに化合物がＬＳＤ１ならびにＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂを阻害する能力を決定することを含み、ここで、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂより大幅にＬＳＤ１を阻害する化合物は、ＬＳＤ１選択的阻害剤として同定される。ＬＳＤ１阻害剤であるこの態様の化合物は、疾患、特にヒトの疾患を処置するために使用することができる。
【００５１】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩の調製方法であって、式ＩＩ
0006046154.tif 000018
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚは、式Ｉの化合物に関して上記で開示されている意味を有する］
の化合物と、式ＩＩＩ
0006046154.tif 000019
［式中、Ｄは、式Ｉの化合物に関して上記で開示されている意味を有し、Ｄ環上のＲ３基（複数可）は、保護基で任意選択により保護されている］
の化合物とを、還元剤の存在下で反応させること、続いて、存在し得る任意の保護基の除去を含む方法を提供する。還元剤は、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ化水素であってよい。
【００５２】
別段に定義されていない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および化学用語は、この発明が属する当業者によって通常に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様または同等の方法および材料が本発明の実施または試験において使用され得るが、適当な方法および材料を下に記載する。もし不一致の場合には、定義を含めて本明細書が支配する。加えて、材料、方法および例は例示だけであり、限定していると意図されない。
【００５３】
本発明の他の特色および利点は、以下の詳細な記述から、および請求項から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本発明は、化合物の同定、ならびに疾患を処置および予防することにおけるそれらの使用に関する。本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、および疾患を処置するためのそれらの使用を提供する。式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物の一使用は、癌を処置するためである。
【００５５】
本発明は、式Ｉ
0006046154.tif 000020
I
の化合物を提供する。
【００５６】
式Ｉの化合物において、各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、水素、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される。一実施形態において、各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、水素、フルオロおよびＣ１〜４アルキルから、好ましくは水素、フルオロおよびメチルから独立して選択される。別の実施形態において、各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、水素およびフルオロから独立して選択される。別の実施形態において、Ｒｗはフルオロであり、各Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、水素、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択され、好ましくは、Ｒｗはフルオロであり、各Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは水素である。別の実施形態において、Ｒｚはフルオロであり、各Ｒｗ、ＲｘおよびＲｙは、水素、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択され、好ましくは、Ｒｚはフルオロであり、各Ｒｗ、ＲｘおよびＲｙは水素である。別の実施形態において、ＲｗおよびＲｚはフルオロであり、各ＲｘおよびＲｙは、水素、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択され、好ましくは、ＲｗおよびＲｚはフルオロであり、各ＲｘおよびＲｙは水素である。好ましい実施形態において、Ｒｗは、水素、ハロおよびＣ１〜４アルキルから、好ましくは水素、フルオロおよびメチルから選択され、各Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは水素である。より好ましい実施形態において、各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは水素である。各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが水素である式Ｉの化合物は、以下の通りに表すことができる式Ｉａの化合物である。
0006046154.tif 000021
Ia
【００５７】
別の実施形態において、式Ｉの化合物において、各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、水素、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択されるが、ただし、少なくとも１つは水素ではないという条件であり、これは、式Ｉｂの化合物である。より好ましい実施形態において、Ｒｗは、ハロおよびＣ１〜４アルキル、好ましくはフルオロおよびメチルから選択され、各Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは水素である。ＲｗがハロおよびＣ１〜４アルキル、好ましくはフルオロおよびメチルから選択され、各Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが水素である式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物である。好ましくは、式Ｉｃの化合物において、Ｒｗはメチルである。
【００５８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物において、Ａ基はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されている。一実施形態において、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているアリール（好ましくはフェニルまたはナフチル）である。具体的な実施形態において、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているフェニルである。別の具体的な実施形態において、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているナフチルである。別の実施形態において、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているヘテロアリール（好ましくは単環式ヘテロアリール）である。好ましい実施形態において、Ａはフェニル、ナフチルまたは単環式のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、ナフチルまたは単環式ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されている。好ましくは、Ａは単環式アリール（即ちフェニル）または単環式ヘテロアリールであり、ここで、前記単環式アリールまたは前記単環式ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されている。より好ましくは、Ａはフェニル、ピリジル、チオフェニル、ピロリル、フラニルまたはチアゾリルであり、ここで、Ａ（即ち前記フェニル、前記ピリジル、前記チオフェニル、前記ピロリル、前記フラニルまたは前記チアゾリル）は、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されている。より好ましくは、Ａはフェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチオフェニルであり、ここで、Ａ（即ち前記フェニル、前記ピリジル、前記チアゾリルまたは前記チオフェニル）は、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されている。さらに好ましくは、Ａはフェニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、ここで、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されている。いっそう好ましくは、Ａは、下記に示されている通りのフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリルであり、
0006046154.tif 000022
ここで、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されている。一実施形態において、Ａはフェニルまたはピリジル、好ましくはフェニルまたは３−ピリジルである。別の実施形態において、Ａはフェニルである。別の実施形態において、Ａはピリジル、好ましくは３−ピリジルである。別の実施形態において、Ａはチアゾリル、好ましくは５−チアゾリルである。一実施形態において、Ａは、０個、１個または２個の置換基Ｒ１を有する。さらなる実施形態において、Ａは、０個または１個の置換基Ｒ１を有する。さらなる実施形態において、Ａは、０個の置換基Ｒ１を有する。さらなる実施形態において、Ａは、１個または２個の置換基Ｒ１を有する。さらなる実施形態において、Ａは、１個の置換基Ｒ１を有する。Ａが０個、１個または２個の置換基Ｒ１を有する前述の実施形態において、置換基Ｒ１の合計数は、ＢがＲ１であり得る可能性を含めて定義される。したがって、Ａが０個の置換基Ｒ１を有する場合、ＢはＲ１ではない。
【００５９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物において、Ｂは水素、Ｒ１または−Ｌ−Ｅである。一実施形態において、Ｂは−Ｌ−Ｅである。好ましい実施形態において、Ｂは水素またはＲ１である。さらに好ましい実施形態において、Ｂは水素である。別の実施形態において、ＢはＲ１である。
【００６０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物において、Ｅはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されている。一実施形態において、Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているアリール基（例えば、フェニル、ナフチルまたはアントラセニル）である。別の実施形態において、Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イミダゾリルまたはベンズイミダゾリル）である。好ましくは、Ｅは単環式アリール（即ちフェニル）または単環式ヘテロアリールであり、ここで、前記単環式アリールまたは前記単環式ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されている。一実施形態において、Ｅは、０個、１個、２個または３個の置換基Ｒ２を有する。別の実施形態において、Ｅは、０個、１個または２個の置換基Ｒ２を有する。別の実施形態において、Ｅは、０個または１個の置換基Ｒ２を有する。別の実施形態において、Ｅは、０個の置換基Ｒ２を有する。別の実施形態において、Ｅは、１個の置換基Ｒ２を有する。好ましくは、Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルである。一実施形態において、Ｅは、１つ、２つまたは３つのＲ２で任意選択により置換されているフェニルである。別の実施形態において、Ｅは、１つまたは２つのＲ２で任意選択により置換されているフェニルである。さらなる実施形態において、Ｅは、１つのＲ２で任意選択により置換されているフェニルである。別の実施形態において、Ｅはフェニルである。別の実施形態において、Ｅは、１つ、２つまたは３つ、好ましくは１つまたは２つのＲ２で置換されているフェニルである。別の好ましい実施形態において、Ｅは、１つまたは複数の（好ましくは１つ、２つまたは３つの）Ｒ２で任意選択により置換されているヘテロアリール、好ましくは単環式ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｅは、ヘテロアリール、好ましくは単環式ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｅは、１つ、２つまたは３つ、好ましくは１つまたは２つのＲ２で置換されているヘテロアリール（好ましくは単環式ヘテロアリール）である。
【００６１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物において、Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、Ｃ１〜４アルキレンまたはヘテロＣ１〜４アルキレンである。好ましくは、前記ヘテロＣ１〜４アルキレンは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ−または−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−であり、ここで、ｘは１、２、３または４であり、さらに好ましくは、前記−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ−基または−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−（ＣＨ２）ｘ−基を介して環Ｅに連結されている。より好ましくは、前記ヘテロＣ１〜４アルキレンは−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基および−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【００６２】
一実施形態において、Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−である。好ましい実施形態において、Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−である。より好ましい実施形態において、Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−である。またより好ましい実施形態において、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−である。さらに好ましい実施形態において、Ｌは結合である。別の実施形態において、Ｌは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、Ｃ１〜４アルキレンまたはヘテロＣ１〜４アルキレンであり、好ましくは、Ｌは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、より好ましくは、Ｌは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、いっそう好ましくは、Ｌは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、さらに好ましくは、Ｌは−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、特に好ましくは、Ｌは−ＣＨ２−Ｏ−である。好ましくは、全てのこれらの実施形態において、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【００６３】
一実施形態において、Ｂは−Ｌ−Ｅであり、Ｅはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されており、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、−ＣＨ２−ＮＨ−基および−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。別の実施形態において、Ｂは−Ｌ−Ｅであり、Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、−ＣＨ２−ＮＨ−基および−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。別の実施形態において、Ｂは−Ｌ−Ｅであり、Ｅはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されており、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。別の実施形態において、Ｂは−Ｌ−Ｅであり、Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、Ｌは、結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。別の実施形態において、Ｂは−Ｌ−Ｅであり、Ｅはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されており、Ｌは結合である。別の実施形態において、Ｂは−Ｌ−Ｅであり、Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、Ｌは結合である。別の実施形態において、Ｂは−Ｌ−Ｅであり、Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているヘテロアリールであり、Ｌは結合である。別の実施形態において、Ｂは−Ｌ−Ｅであり、Ｅはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｌは結合である。別の実施形態において、Ｂは−Ｌ−Ｅであり、Ｅはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されており、Ｌは−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。別の実施形態において、Ｂは−Ｌ−Ｅであり、Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、Ｌは−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。別の実施形態において、Ｂは−Ｌ−Ｅであり、Ｅはヘテロアリール（好ましくは単環式ヘテロアリール、より好ましくはピリジニル）であり、ここで、前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されており、Ｌは−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。別の実施形態において、Ｂは−Ｌ−Ｅであり、Ｅはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されており、Ｌは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、Ｃ１〜４アルキレンまたは−ＣＨ２−ＮＨ−であり、より好ましくは、Ｌは−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＮＨ−であり、ここで、−ＣＨ２−ＮＨ−基は、Ｎ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。別の実施形態において、Ｂは−Ｌ−Ｅであり、Ｅはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されており、Ｌは−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＮＨ−であり、ここで、−ＣＨ２−ＮＨ−基は、Ｎ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【００６４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物において、各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。環Ａ上の置換基として１つを超えるＲ１がある場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。一実施形態において、各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の実施形態において、各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の実施形態において、各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択され、好ましくは、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）およびＣ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）から独立して選択される。別の実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【００６５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物において、各Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。環Ｅ上の置換基として１つを超えるＲ２がある場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。一実施形態において、各Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、シクリル、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミドおよびＣ１〜８アルコキシから独立して選択される。好ましくは、各Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、シクリル、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、Ｎ−スルホンアミドおよびＣ１〜８アルコキシから独立して選択され、より好ましくは、各Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、Ｎ−スルホンアミドおよびＣ１〜８アルコキシから独立して選択される。別の実施形態において、各Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロ（例えばフルオロまたはクロロ）、ハロＣ１〜８アルキル（例えばトリフルオロメチル）およびスルホンアミド（好ましくはＮ−スルホンアミド）から独立して選択される。別の実施形態において、各Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキルおよびＮ−スルホンアミドから独立して選択される。別の実施形態において、各Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキルおよび−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ（ここで、ＲおよびＲ’は、本明細書において下記に定義されている通りであり、好ましくは、Ｒ’はＨであり、ＲはＣ１〜８アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）であるか、またはＲ’はＨであり、Ｒは、任意選択により置換されているフェニルである）から独立して選択される。別の実施形態において、各Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキルおよび−ＮＨＳＯ２Ｒ（ここで、ＲはＣ１〜８アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）、任意選択により置換されているフェニル（例えばフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニルまたは４−アミノフェニル）、任意選択により置換されているヘテロシクロアルキル（例えばピペラジン−１−イル）、または任意選択により置換されているヘテロアリール（例えば３−ピリジルまたは６−アミノ−３−ピリジル）である）から独立して選択される。別の実施形態において、各Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロおよびハロＣ１〜８アルキルから独立して選択される。別の実施形態において、各Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロおよびハロＣ１〜４アルキルから独立して選択される。別の実施形態において、各Ｒ２は、ヒドロキシル、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルから独立して選択される。さらなる実施形態において、環Ｅは１つのＲ２で置換されており、前記Ｒ２は−ＮＨＳＯ２Ｒであり、ここで、ＲはＣ１〜８アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）、任意選択により置換されているフェニル（例えばフェニルまたは２−シアノフェニル）、任意選択により置換されているヘテロシクロアルキル（例えばピペラジン−１−イル）、または任意選択により置換されているヘテロアリール（例えば３−ピリジルまたは６−アミノ−３−ピリジル）である。
【００６６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１，ＩｂまたはＩｃの化合物において、Ｄは、４個から７個のＣ原子を有するシクロアルキル基であり、ここで、前記シクロアルキル基は１個または２個の置換基Ｒ３を有し、１つまたは複数のＲ４でさらに任意選択により置換されており、ここで、シクロアルキル基は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結する（即ち、架橋構造を形成する）リンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており（即ち、スピロサイクルを形成する）、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されている。
【００６７】
Ｄにおけるシクロアルキル基は、したがって、１個または２個いずれかのＲ３基で常に置換されており、該基は同じであっても異なっていてもよく、シクロアルキル基の任意の利用可能な位置に、好ましくは異なる環Ｃ原子上であるが、好ましくは前記シクロアルキル基を該分子の残りに連結させる環Ｃ原子上ではない、に置くことができる。好ましくは、該Ｒ３基（または、２個のＲ３基が存在する場合、２個のＲ３基のうち１個）は、シクロアルキル基を式Ｉの化合物の残部に連結するＣ原子に対して最も反対側のＣ原子に置かれ、これは、シクロブチル環およびシクロヘキシル環については「１，４」のようなまたは「パラ」のような配列を意味し、シクロペンチル環およびシクロヘプチル環については「１，３」のようなまたは「メタ」のような配列を意味する。好ましい実施形態において、シクロアルキル基上にＲ３基は１個だけである。前記シクロアルキル基は１つまたは複数のさらなる追加のＲ４置換基を有してよく、該置換基は、同じであっても異なっていてもよく、シクロアルキル基の任意の利用可能な位置に置いてよい。追加として、シクロアルキル基は、第２の環に縮合させることができるか、またはより詳細に上記に定義されている通りの架橋構造もしくはスピロ構造を形成することができる。
【００６８】
一実施形態において、Ｄは、４個から７個のＣ原子を有するシクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル基であり、ここで、前記シクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル）は１個または２個のＲ３置換基を有し、１つまたは複数のＲ４でさらに任意選択により置換されており、シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル）は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に任意選択により縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されている。
【００６９】
好ましい実施形態において、Ｄは、４個から７個のＣ原子を有するシクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル基であり、ここで、前記シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル）は１個または２個のＲ３置換基を有し、１つまたは複数のＲ４でさらに任意選択により置換されている。
【００７０】
より好ましい実施形態において、Ｄは、４個から７個のＣ原子を有するシクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル基であり、ここで、前記シクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル）は１個のＲ３置換基を有し、１つまたは複数のＲ４でさらに任意選択により置換されている。
【００７１】
またより好ましい実施形態において、Ｄは、４個から７個のＣ原子を有するシクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル基であり、ここで、前記シクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル）は１個のＲ３置換基を有する。
【００７２】
別の実施形態において、Ｄは、４個から７個のＣ原子を有するシクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル基であり、ここで、前記シクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル）は１個または２個のＲ３置換基を有し、１つまたは複数のＲ４でさらに任意選択により置換されており、シクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル）は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されている。
【００７３】
別の実施形態において、Ｄは、４個から７個のＣ原子を有するシクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル基であり、ここで、前記シクロアルキル基は１個または２個のＲ３置換基を有し、１つまたは複数のＲ４でさらに任意選択により置換されており、シクロアルキル基は、シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、および各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００７４】
別の実施形態において、Ｄは、４個から７個のＣ原子を有するシクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル基であり、ここで、前記シクロアルキル基は１個または２個のＲ３置換基を有し、１つまたは複数のＲ４でさらに任意選択により置換されており、シクロアルキル基は、３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されている。
【００７５】
好ましい実施形態において、Ｄは、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４から選択され、
0006046154.tif 000023
ここで、Ｄ１に含まれるシクロブチル環、Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、およびＤ４に含まれるシクロヘプチル環は、１つのさらなるＲ３で任意選択により置換されており、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
ここで、Ｄ１に含まれるシクロブチル環は、任意選択により、
（ａ）Ｄ１に含まれるシクロブチル環の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−と結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｂ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、Ｄ１に含まれるシクロブチル環と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、およびＤ４に含まれるシクロヘプチル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の（即ち、Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、またはＤ４に含まれるシクロヘプチル環の）任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と（即ち、Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、またはＤ４に含まれるシクロヘプチル環と）一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されている。
【００７６】
上記の式Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４において示されているＲ３の反対側の結合は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物の残部へのそれぞれの基Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３またはＤ４の付着点を示すと理解されるべきである。
【００７７】
別の好ましい実施形態において、Ｄは、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４から選択され、
0006046154.tif 000024
ここで、Ｄ１に含まれるシクロブチル環、Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、およびＤ４に含まれるシクロヘプチル環は、１つのさらなるＲ３で任意選択により置換されており、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されている。
【００７８】
別の好ましい実施形態において、Ｄは、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４から選択され、
0006046154.tif 000025
ここで、Ｄ１に含まれるシクロブチル環、Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環およびＤ４に含まれるシクロヘプチル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されている。
【００７９】
より好ましい実施形態において、Ｄは、
0006046154.tif 000026
であり、ここで、Ｄに含まれるシクロヘキシル環は、１つのさらなるＲ３で任意選択により置換されており、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、Ｄに含まれるシクロヘキシル環は任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、両方の環に共通の単一炭素原子を介してシクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）と一緒に連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されている。
【００８０】
さらにより好ましい実施形態において、Ｄは、
0006046154.tif 000027
であり、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、両方の環に共通の単一炭素原子を介してシクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）と一緒に連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されている。
【００８１】
またさらに好ましい実施形態において、Ｄは、
0006046154.tif 000028
であり、ここで、シクロヘキシル環は１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されている。
【００８２】
特に好ましい実施形態において、Ｄは、
0006046154.tif 000029
である。
【００８３】
別の実施形態において、Ｄは、式
0006046154.tif 000030
の基であり、ここで、シクロヘキシル環は１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されている。
【００８４】
別の実施形態において、Ｄは、式
0006046154.tif 000031
の基である。
【００８５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択される。Ｒ３がオキソ（即ち、式＝Ｏの基）である場合、その位置、即ちオキソ基が置かれているＣ原子上にさらなる置換基（第２のＲ３が存在する場合、Ｒ３またはＲ４のいずれか）は無い。さらに、上記式Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３またはＤ４の任意のものにおけるＲ３がオキソ（即ち、＝Ｏ）である場合、このオキソ基は、炭素から炭素への二重結合を介してそれぞれのシクロアルキル環に結合されると理解されるべきである。好ましい実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物上に、Ｒ３は１つだけである。
【００８６】
一実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【００８７】
別の実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨから独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【００８８】
別の実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨから独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【００８９】
別の実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、およびオキソから独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【００９０】
別の実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、およびオキソから独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【００９１】
別の実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８および−ＯＨ、およびオキソから独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【００９２】
別の実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、およびオキソから独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【００９３】
別の実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、およびオキソから独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【００９４】
別の実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、およびオキソから独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【００９５】
別の実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、およびオキソから独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【００９６】
別の実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、およびオキソから独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【００９７】
別の実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＨ、およびオキソから独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【００９８】
別の実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、およびオキソから独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【００９９】
別の実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨから独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【０１００】
別の実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨから独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【０１０１】
別の実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨおよびオキソから独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【０１０２】
別の実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、および−ＯＨから独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【０１０３】
好ましい実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される。好ましくは、前記−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８は−Ｃ１〜２アルキレン−ＮＲ７Ｒ８である。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【０１０４】
より好ましい実施形態において、各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３は１つだけである。
【０１０５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物において、各Ｒ４および各Ｒ６は、Ｃ１〜８アルキル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アルコキシから独立して選択される。好ましくは、各Ｒ４および各Ｒ６は、Ｃ１〜８アルキル、ハロおよびＣ１〜８アルコキシから独立して選択される。より好ましくは、各Ｒ４および各Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、ハロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される。
【０１０６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物において、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜８アルキルおよびヒドロキシＣ１〜８アルキルから独立して選択されるか、またはＲ７およびＲ８は一緒に連結されることで、それらが結合されているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する飽和の３員から７員のヘテロ環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＣ原子は、任意選択により酸化されることでＣＯ基を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＳ原子は、存在する場合、任意選択により酸化されることで独立してＳＯ基またはＳＯ２基を形成し、前記ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ１１で任意選択により置換されている。好ましくは、（例えばＲ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜８アルキル基またはヒドロキシＣ１〜８アルキル基において）基または基の一部のいずれかとして上記に示されているアルキル基は、Ｃ１〜４アルキル、より好ましくはＣ１〜２アルキルである。一実施形態において、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜８アルキル（好ましくはＨ２Ｎ−Ｃ１〜８アルキル）およびヒドロキシＣ１〜８アルキルから独立して選択され、好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜４アルキル（好ましくはＨ２Ｎ−Ｃ１〜４アルキル）およびヒドロキシＣ１〜４アルキルから独立して選択され、より好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜２アルキル（好ましくはＨ２Ｎ−Ｃ１〜２アルキル）およびヒドロキシＣ１〜２アルキルから独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ７およびＲ８は各々水素である。
【０１０７】
別の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は一緒に連結されることで、それらが結合されているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する飽和の３員から７員のヘテロ環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＣ原子は、任意選択により酸化されることでＣＯ基を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＳ原子は、存在する場合、任意選択により酸化されることで独立してＳＯ基またはＳＯ２基を形成し、前記ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ１１で任意選択により置換されている。具体的な一実施形態において、−ＮＲ７Ｒ８は、式
0006046154.tif 000032
の基である。
【０１０８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物において、各Ｒ９は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される。好ましい実施形態において、各Ｒ９は水素である。
【０１０９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物において、各Ｒ１０は、Ｃ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルキル、シクリルおよびシクリルＣ１〜８アルキルから独立して選択され、ここで、前記シクリルまたは前記シクリルＣ１〜８アルキルに含まれるシクリル部分（即ち、シクリルＣ１〜８アルキル基の一部を形成するシクリル基も含めて、前述のシクリル基の任意のもの）は、１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されている。一実施形態において、各Ｒ１０は、Ｃ１〜８アルキル、および１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されているシクリルから選択され、好ましくは、各Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、および１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されているアリール（好ましくはフェニル）から選択される。別の実施形態において、各Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、例えばＣ１〜４アルキルである。別の実施形態において、各Ｒ１０は、１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されているシクリル、例えば１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されているアリール、好ましくは１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されているフェニルである。１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されている前述の基は、例えば、１つ、２つまたは３つのＲ１４で置換されていてよい。別の実施形態において、Ｒ３は１つであり、前記Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、−ＮＲ７Ｒ８におけるおよび−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８における−ＮＲ７Ｒ８部分は、−ＮＨ２または式
0006046154.tif 000033
の基である。
【０１１０】
上記実施形態の具体的な態様において、Ｒ３は１つであり、前記Ｒ３は、−ＮＨ２および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ２から、好ましくは−ＮＨ２および−Ｃ１〜２アルキレン−ＮＨ２（例えば−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２）から選択される。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｒ３は１つであり、前記Ｒ３は−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、−ＮＲ７Ｒ８は−ＮＨ２または式
0006046154.tif 000034
の基である。
【０１１２】
別の実施形態において、Ｒ３は１つであり、前記Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０１１３】
別の実施形態において、Ｒ３は１つであり、前記Ｒ３は、式
0006046154.tif 000035
の基である。
【０１１４】
上記の実施形態において、ならびに下に記載されている本発明の化合物の全ての実施形態において、以下の化合物
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘプタノール、および
２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロペンタノール
は除かれる。
【０１１５】
好ましくは、上記の実施形態においてならびに下に記載されている本発明の化合物の全ての実施形態において、化合物２−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキサノールも除かれる。
【０１１６】
式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物におけるシクロプロピル部分−Ａ−Ｂおよび−ＮＨ−Ｄの置換基は、好ましくはトランス配置である。したがって、一実施形態において、本発明は、−Ａ−Ｂ基および−ＮＨ−Ｄ基がトランス配置である式Ｉの化合物（化合物Ｉａ、ＩｂまたはＩｃが含まれる）を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、−Ａ−Ｂ基および−ＮＨ−Ｄ基がトランス配置である式Ｉａの化合物を提供し、これは、式Ｉａ−１
0006046154.tif 000036
Ia-1
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４を含めて、式Ｉａ−１の基および可変物は、式ＩおよびＩａの化合物に関して、および上に記載されている式ＩおよびＩａの化合物のための様々な好ましい実施形態において上記で定義されている通りである］
の化合物である。式Ｉａ−１の化合物のための上記化学的表示は、シクロプロピル環上の２つのキラル中心の絶対立体化学を示すことを意図するのではなく、それらの（トランスである）相対立体化学だけを示すことを意図する。したがって、式Ｉａ−１の化合物はそのため、個々の光学活性トランス異性体ならびにトランス異性体の混合物に関する。
【０１１７】
一実施形態において、本発明は、各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが、水素、フルオロおよびＣ１〜４アルキルから、好ましくは水素、フルオロおよびメチルから独立して選択される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１８】
別の実施形態において、本発明は、各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが、水素およびフルオロから独立して選択される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒｗがフルオロであり、各Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが、水素、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択され、好ましくは、Ｒｗがフルオロであり、各Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが水素である式Ｉの化合物を提供する。
【０１２０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒｚがフルオロであり、各Ｒｗ、ＲｘおよびＲｙが、水素、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択され、好ましくは、Ｒｚがフルオロであり、各Ｒｗ、ＲｘおよびＲｙが水素である式Ｉの化合物を提供する。
【０１２１】
別の実施形態において、本発明は、ＲｗおよびＲｚがフルオロであり、各ＲｘおよびＲｙが、水素、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択され、好ましくは、ＲｗおよびＲｚがフルオロであり、各ＲｘおよびＲｙが水素である式Ｉの化合物を提供する。
【０１２２】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒｗが、水素、ハロおよびＣ１〜４アルキルから、好ましくは水素、フルオロおよびメチルから選択され、各Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが水素である式Ｉの化合物を提供する。
【０１２３】
より好ましい実施形態において、本発明は、各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが水素である式Ｉの化合物、即ち式Ｉａ
0006046154.tif 000037
Ia
の化合物を提供する。
【０１２４】
別の実施形態において、本発明は、各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが、水素、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択されるが、ただし、少なくとも１つは水素ではないという条件である式Ｉの化合物、即ち式Ｉｂの化合物を提供する。
【０１２５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒｗが、ハロおよびＣ１〜４アルキルから、好ましくはフルオロおよびメチルから選択され、各Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが水素である式Ｉの化合物、即ち式Ｉｃの化合物を提供する。好ましくは、式Ｉｃの化合物において、Ｒｗはメチルである。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明は、ＤがＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４から選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、
0006046154.tif 000038
ここで、Ｄ１に含まれるシクロブチル環、Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、およびＤ４に含まれるシクロヘプチル環は、１つのさらなるＲ３で任意選択により置換されており、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、Ｄ１に含まれるシクロブチル環、Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、およびＤ４に含まれるシクロヘプチル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており（選択肢（ａ）は、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４だけに当てはまり、Ｄ１には当てはまらない）、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基（即ち、Ｄ１に含まれるシクロブチル環、Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、またはＤ４に含まれるシクロヘプチル環）の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と（即ち、Ｄ１に含まれるシクロブチル環、Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、またはＤ４に含まれるシクロヘプチル環と）一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されている。
【０１２７】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｄが
0006046154.tif 000039
である式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、Ｄに含まれるシクロヘキシル環は、１つのさらなるＲ３で任意選択により置換されており、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、Ｄに含まれるシクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されている。
【０１２８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｄが
0006046154.tif 000040
である式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されている。
【０１２９】
より好ましい実施形態において、本発明は、Ｄが
0006046154.tif 000041
である式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されている。
【０１３０】
さらにより好ましい実施形態において、本発明は、Ｄが
0006046154.tif 000042
である式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。
【０１３１】
別の実施形態において、本発明は、Ｄが
0006046154.tif 000043
である式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されている。
【０１３２】
別の実施形態において、本発明は、Ｄが
0006046154.tif 000044
である式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。
【０１３３】
別の実施形態において、本発明は、各Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨから独立して選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明は、各Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨから独立して選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。
【０１３５】
別の実施形態において、本発明は、各Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、およびオキソから独立して選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明は、各Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、およびオキソから独立して選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。
【０１３７】
別の実施形態において、本発明は、各Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、およびオキソから独立して選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。より具体的な実施形態において、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜８アルキルおよびヒドロキシＣ１〜８アルキルから独立して選択され、好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシＣ１〜４アルキルから独立して選択され、より好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜２アルキルおよびヒドロキシＣ１〜２アルキルから独立して選択され、およびいっそう好ましくは、Ｒ７およびＲ８は各々水素であり、各Ｒ１０は、Ｃ１〜８アルキル、および１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されているシクリルから選択され、好ましくは、各Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、および１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されているアリール（好ましくはフェニル）から選択される。１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されている前述の基は、例えば、１つ、２つまたは３つのＲ１４で置換されていてよい。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明は、各Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、およびオキソから独立して選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。より具体的な実施形態において、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜８アルキルおよびヒドロキシＣ１〜８アルキルから独立して選択され、好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシＣ１〜４アルキルから独立して選択され、より好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜２アルキルおよびヒドロキシＣ１〜２アルキルから独立して選択され、およびいっそう好ましくは、Ｒ７およびＲ８は各々水素であり、各Ｒ１０は、Ｃ１〜８アルキル、および１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されているシクリルから選択され、好ましくは、各Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、および１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されているアリール（好ましくはフェニル）から選択される。１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されている前述の基は、例えば、１つ、２つまたは３つのＲ１４で置換されていてよい。
【０１３９】
別の実施形態において、本発明は、各Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＨ、およびオキソから独立して選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。より具体的な実施形態において、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜８アルキルおよびヒドロキシＣ１〜８アルキルから独立して選択され、好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシＣ１〜４アルキルから独立して選択され、より好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜２アルキルおよびヒドロキシＣ１〜２アルキルから独立して選択され、およびいっそう好ましくは、Ｒ７およびＲ８は各々水素であり、各Ｒ１０は、Ｃ１〜８アルキル、および１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されているシクリルから選択され、好ましくは、各Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、および１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されているアリール（好ましくはフェニル）から選択される。１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されている前述の基は、例えば、１つ、２つまたは３つのＲ１４で置換されていてよい。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明は、各Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、およびオキソから独立して選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。より具体的な実施形態において、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜８アルキルおよびヒドロキシＣ１〜８アルキルから独立して選択され、好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシＣ１〜４アルキルから独立して選択され、より好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜２アルキルおよびヒドロキシＣ１〜２アルキルから独立して選択され、およびいっそう好ましくは、Ｒ７およびＲ８は各々水素であり、各Ｒ１０は、Ｃ１〜８アルキル、および１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されているシクリルから選択され、好ましくは、各Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、および１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されているアリール（好ましくはフェニル）から選択される。１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されている前述の基は、例えば、１つ、２つまたは３つのＲ１４で置換されていてよい。
【０１４１】
別の実施形態において、本発明は、各Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨから独立して選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。より具体的な実施形態において、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜８アルキルおよびヒドロキシＣ１〜８アルキルから独立して選択され、好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシＣ１〜４アルキルから独立して選択され、より好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜２アルキルおよびヒドロキシＣ１〜２アルキルから独立して選択され、いっそう好ましくは、Ｒ７およびＲ８は各々水素である。別の具体的な実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、一緒に連結されることで、それらが結合されているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する飽和の３員から７員のヘテロ環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＣ原子は、任意選択により酸化されることでＣＯ基を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＳ原子は、存在する場合、任意選択により酸化されることで、独立してＳＯ基またはＳＯ２基を形成し、前記ヘテロ環式環は、１つまたは複数の（例えば、１つ、２つまたは３つの）Ｒ１１で任意選択により置換されており、好ましくは−ＮＲ７Ｒ８は、式
0006046154.tif 000045
の基である。
【０１４２】
別の実施形態において、本発明は、各Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨから独立して選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。より具体的な実施形態において、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜８アルキルおよびヒドロキシＣ１〜８アルキルから独立して選択され、好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシＣ１〜４アルキルから独立して選択され、より好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜２アルキルおよびヒドロキシＣ１〜２アルキルから独立して選択され、いっそう好ましくは、Ｒ７およびＲ８は各々水素である。別の具体的な実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、一緒に連結されることで、それらが結合されているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する飽和の３員から７員のヘテロ環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＣ原子は、任意選択により酸化されることでＣＯ基を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＳ原子は、存在する場合、任意選択により酸化されることで、独立してＳＯ基またはＳＯ２基を形成し、前記ヘテロ環式環は、１つまたは複数の（例えば、１つ、２つまたは３つの）Ｒ１１で任意選択により置換されており、好ましくは−ＮＲ７Ｒ８は、式
0006046154.tif 000046
の基である。
【０１４３】
別の実施形態において、本発明は、各Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８および−ＯＨから独立して選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。より具体的な実施形態において、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜８アルキルおよびヒドロキシＣ１〜８アルキルから独立して選択され、好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシＣ１〜４アルキルから独立して選択され、より好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜２アルキルおよびヒドロキシＣ１〜２アルキルから独立して選択され、いっそう好ましくは、Ｒ７およびＲ８は各々水素である。別の具体的な実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、一緒に連結されることで、それらが結合されているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する飽和の３員から７員のヘテロ環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＣ原子は、任意選択により酸化されることでＣＯ基を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＳ原子は、存在する場合、任意選択により酸化されることで、独立してＳＯ基またはＳＯ２基を形成し、前記ヘテロ環式環は、１つまたは複数の（例えば、１つ、２つまたは３つの）Ｒ１１で任意選択により置換されており、好ましくは−ＮＲ７Ｒ８は、式
0006046154.tif 000047
の基である。
【０１４４】
別の実施形態において、本発明は、各Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から、好ましくは−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜２アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。より具体的な実施形態において、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜８アルキルおよびヒドロキシＣ１〜８アルキルから独立して選択され、好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシＣ１〜４アルキルから独立して選択され、より好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜２アルキルおよびヒドロキシＣ１〜２アルキルから独立して選択され、およびいっそう好ましくは、Ｒ７およびＲ８は各々水素である。別の具体的な実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、一緒に連結されることで、それらが結合されているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する飽和の３員から７員のヘテロ環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＣ原子は、任意選択により酸化されることでＣＯ基を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＳ原子は、存在する場合、任意選択により酸化されることで、独立してＳＯ基またはＳＯ２基を形成し、前記ヘテロ環式環は、１つまたは複数の（例えば、１つ、２つまたは３つの）Ｒ１１で任意選択により置換されており、好ましくは−ＮＲ７Ｒ８は、式
0006046154.tif 000048
の基である。
【０１４５】
別の実施形態において、本発明は、各Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。より具体的な実施形態において、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜８アルキルおよびヒドロキシＣ１〜８アルキルから独立して選択され、好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシＣ１〜４アルキルから独立して選択され、より好ましくは、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜２アルキルおよびヒドロキシＣ１〜２アルキルから独立して選択され、いっそう好ましくは、Ｒ７およびＲ８は各々水素である。別の具体的な実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、一緒に連結されることで、それらが結合されているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する飽和の３員から７員のヘテロ環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＣ原子は、任意選択により酸化されることでＣＯ基を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環における１個または複数のＳ原子は、存在する場合、任意選択により酸化されることで、独立してＳＯ基またはＳＯ２基を形成し、前記ヘテロ環式環は、１つまたは複数の（例えば、１つ、２つまたは３つの）Ｒ１１で任意選択により置換されており、好ましくは−ＮＲ７Ｒ８は、式        
0006046154.tif 000049
の基である。
【０１４６】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｄ環上にＲ３置換基が１つだけである、本明細書において開示されている具体的な実施形態において定義されている通りの化合物Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃを含めて、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物を提供する。
【０１４７】
一実施形態において、本発明は、Ｄが、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４から選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、
0006046154.tif 000050
ここで、Ｄ１に含まれるシクロブチル環、Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、およびＤ４に含まれるシクロヘプチル環は、１つのさらなるＲ３で任意選択により置換されており、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、Ｄ１に含まれるシクロブチル環、Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、およびＤ４に含まれるシクロヘプチル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており（選択肢（ａ）は、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４だけに当てはまり、Ｄ１には当てはまらない）、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基（即ち、Ｄ１に含まれるシクロブチル環、Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、またはＤ４に含まれるシクロヘプチル環）の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と（即ち、Ｄ１に含まれるシクロブチル環、Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、またはＤ４に含まれるシクロヘプチル環と）一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択される。より好ましくは、Ｒ３基は１個だけである。
【０１４８】
一実施形態において、本発明は、Ｄが、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４から選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、
0006046154.tif 000051
ここで、Ｄ１に含まれるシクロブチル環、Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、およびＤ４に含まれるシクロヘプチル環は、１つのさらなるＲ３で任意選択により置換されており、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、Ｄ１に含まれるシクロブチル環、Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、およびＤ４に含まれるシクロヘプチル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており（選択肢（ａ）は、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４だけに当てはまり、Ｄ１には当てはまらない）、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基（即ち、Ｄ１に含まれるシクロブチル環、Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、またはＤ４に含まれるシクロヘプチル環）の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と（即ち、Ｄ１に含まれるシクロブチル環、Ｄ２に含まれるシクロペンチル環、Ｄ３に含まれるシクロヘキシル環、またはＤ４に含まれるシクロヘプチル環と）一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される。より好ましくは、Ｒ３基は１個だけである。好ましい実施形態において、Ｒ７およびＲ８は各々水素である。
【０１４９】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000052
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、Ｄに含まれるシクロヘキシル環は、１つのさらなるＲ３で任意選択により置換されており、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、Ｄに含まれるシクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択される。より好ましくは、Ｒ３基は１個だけである。
【０１５０】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000053
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、Ｄに含まれるシクロヘキシル環は、１つのさらなるＲ３で任意選択により置換されており、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、Ｄに含まれるシクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、およびオキソから独立して選択される。より好ましくは、Ｒ３基は１個だけである。
【０１５１】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000054
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、Ｄに含まれるシクロヘキシル環は、１つのさらなるＲ３で任意選択により置換されており、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、Ｄに含まれるシクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
各Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される。より好ましくは、Ｒ３基は１個だけである。好ましい実施形態において、Ｒ７およびＲ８は各々水素である。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000055
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される。
【０１５３】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000056
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、およびオキソから選択される。
【０１５４】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000057
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ７およびＲ８は各々水素である。
【０１５５】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000058
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基（即ち、シクロヘキシル環）と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８である。
【０１５６】
上記の実施形態において、Ｒ３は、好ましくは−ＮＨ２である。別の好ましい実施形態において、Ｒ３は
0006046154.tif 000059
である。
【０１５７】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000060
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される。
【０１５８】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000061
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、および、オキソから選択される。
【０１５９】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000062
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ７およびＲ８は各々水素である。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000063
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８である。
【０１６１】
上記の実施形態において、Ｒ３は、好ましくは−ＮＨ２である。別の好ましい実施形態において、Ｒ３は
0006046154.tif 000064
である。
【０１６２】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000065
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される。
【０１６３】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000066
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、およびオキソから選択される。
【０１６４】
好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000067
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ７およびＲ８は各々水素である。
【０１６５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000068
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８である。
【０１６６】
上記の実施形態において、Ｒ３は、好ましくは−ＮＨ２である。別の好ましい実施形態において、Ｒ３は
0006046154.tif 000069
である。
【０１６７】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000070
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロブチル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ７およびＲ８は各々水素である。
【０１６８】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000071
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロブチル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８である。この実施形態において、Ｒ３は、好ましくは−ＮＨ２である。別の好ましい実施形態において、Ｒ３は
0006046154.tif 000072
である。
【０１６９】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000073
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ７およびＲ８は各々水素である。
【０１７０】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000074
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８である。この実施形態において、Ｒ３は、好ましくは−ＮＨ２である。別の好ましい実施形態において、Ｒ３は
0006046154.tif 000075
である。
【０１７１】
別の実施形態において、本発明は、Ａがフェニル、ナフチルまたは単環式ヘテロアリールである式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、前記フェニル、ナフチルまたは単環式ヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１つまたは２つの）Ｒ１で任意選択により置換されている。より好ましい実施形態において、Ａはフェニル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、ピロリル、フラニルまたはチアゾリルであり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されている。より好ましくは、Ａはフェニル、ナフチル、ピリジルまたはチアゾリルであり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されている。さらに好ましくは、Ａはフェニル、２−ナフチル、３−ピリジルまたは５−チアゾリルであり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されている。一実施形態において、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているフェニルである。別の実施形態において、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているナフチル、好ましくは２−ナフチルである。別の実施形態において、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているピリジル、好ましくは３−ピリジルである。別の実施形態において、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているチアゾリル、好ましくは５−チアゾリルである。
【０１７２】
別の実施形態において、本発明は、Ａがフェニルまたは単環式ヘテロアリールである式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、前記フェニルまたは前記単環式ヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１つまたは２つの）Ｒ１で任意選択により置換されている。より好ましい実施形態において、Ａはフェニル、ピリジル、チオフェニル、ピロリル、フラニルまたはチアゾリルであり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されている。より好ましくは、Ａはフェニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されている。一実施形態において、Ａはフェニルである。別の実施形態において、Ａは３−ピリジルである。別の実施形態において、Ａは５−チアゾリルである。
【０１７３】
別の実施形態において、本発明は、Ａが、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているフェニルである式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。
【０１７４】
別の実施形態において、本発明は、Ａが、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているナフチル（例えば２−ナフチル）である式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。
【０１７５】
別の実施形態において、本発明は、Ａが、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているヘテロアリールである式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。好ましくは、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されている単環式ヘテロアリールである。
【０１７６】
別の実施形態において、本発明は、
Ａが、フェニルまたは単環式ヘテロアリール（好ましくはフェニル、ピリジルまたはチアゾリル、より好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂが、水素、Ｒ１または−Ｌ−Ｅであり、
Ｅが、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｌが、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。より具体的な実施形態において、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０１７７】
別の実施形態において、本発明は、
Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂが、水素またはＲ１である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。
【０１７８】
上記実施形態において、好ましくは、各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０１７９】
別の実施形態において、本発明は、
Ａが、フェニル、ナフチルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、前記ナフチルまたは前記単環式ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂが、水素またはＲ１である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。
【０１８０】
上記実施形態において、好ましくは、各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０１８１】
別の実施形態において、本発明は、
Ａが、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたは前記単環式ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂが、水素またはＲ１である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。
【０１８２】
上記実施形態において、好ましくは、各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０１８３】
別の実施形態において、本発明は、
Ａが、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくは、フェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂが、水素またはＲ１である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。
【０１８４】
上記実施形態において、好ましくは、各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０１８５】
別の実施形態において、本発明は、
Ａが、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているナフチルであり、
Ｂが、水素またはＲ１である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。
【０１８６】
上記実施形態において、好ましくは、各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０１８７】
別の実施形態において、本発明は、
Ａが、フェニル、ナフチルまたは単環式ヘテロアリールであり、
Ｂが、水素である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。
【０１８８】
別の実施形態において、本発明は、
Ａが、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくは、フェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、
Ｂが、水素である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。
【０１８９】
別の実施形態において、本発明は、
Ａが、フェニルであり、
Ｂが、水素である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。
【０１９０】
別の実施形態において、本発明は、
Ａが、ナフチルであり、
Ｂが、水素である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。
【０１９１】
別の実施形態において、本発明は、
Ａが、ヘテロアリール、好ましくは単環式ヘテロアリールであり、
Ｂが、水素である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。
【０１９２】
別の実施形態において、本発明は、
Ａが、フェニルまたは単環式ヘテロアリール（好ましくはフェニル、ピリジルまたはチアゾリル、およびより好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、前記フェニルまたは前記単環式ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂが、−Ｌ−Ｅである、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。上記実施形態において好ましくはＬは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。より具体的な実施形態において、Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０１９３】
別の実施形態において、本発明は、
Ａが、フェニルまたはピリジル（好ましくはフェニルまたは３−ピリジル）であり、ここで、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂが、−Ｌ−Ｅである、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。上記実施形態において好ましくはＬは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。より具体的な実施形態において、Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０１９４】
別の実施形態において、本発明は、
Ａが、フェニルであり、
Ｂが、−Ｌ−Ｅである、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。上記実施形態において好ましくはＬは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。より具体的な実施形態において、Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０１９５】
別の実施形態において、本発明は、
Ａが、３−ピリジルであり、
Ｂが、−Ｌ−Ｅである、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。上記実施形態において好ましくはＬは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。より具体的な実施形態において、Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０１９６】
別の実施形態において、本発明は、
Ｂが、−Ｌ−Ｅであり、
Ｌが、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、−ＣＨ２−ＮＨ−基および−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されており、
Ｅが、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されている、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供する。具体的な実施形態において、各Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキルおよびＮ−スルホンアミドから独立して選択される。
【０１９７】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000076
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素、Ｒ１または−Ｌ−Ｅであり、
Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０１９８】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000077
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０１９９】
上記実施形態において、好ましくは各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０２００】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000078
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０２０１】
上記実施形態において、好ましくは各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０２０２】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000079
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０２０３】
上記実施形態において、好ましくは各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０２０４】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000080
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ａは、アリールまたはヘテロアリール（好ましくはフェニル、ナフチル、ピリジルまたはチアゾリル）であり、
Ｂは、水素である。
【０２０５】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000081
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ａは、フェニルであり、
Ｂは、水素である。
【０２０６】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000082
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ａは、フェニルまたはピリジル（好ましくはフェニルまたは３−ピリジル）であり、ここで、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、−Ｌ−Ｅである。好ましくは、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されおり、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。より具体的な実施形態において、Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０２０７】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000083
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素、Ｒ１または−Ｌ−Ｅであり、
Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０２０８】
上記実施形態の好ましい実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ７Ｒ８である。より好ましくは、Ｒ３は−ＮＨ２である。別の好ましい実施形態において、Ｒ３は
0006046154.tif 000084
である。
【０２０９】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000085
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素、Ｒ１または−Ｌ−Ｅであり、
Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０２１０】
上記実施形態の好ましい実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ７Ｒ８である。より好ましくは、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２１１】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000086
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０２１２】
上記実施形態の好ましい実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ７Ｒ８である。より好ましくは、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２１３】
好ましくは上記実施形態において各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０２１４】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000087
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０２１５】
上記実施形態の好ましい実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ７Ｒ８である。より好ましくは、Ｒ３は−ＮＨ２である。別の好ましい実施形態において、Ｒ３は
0006046154.tif 000088
である。
【０２１６】
好ましくは上記実施形態において各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０２１７】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000089
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０２１８】
上記実施形態の好ましい実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ７Ｒ８である。より好ましくは、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２１９】
好ましくは上記実施形態において各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０２２０】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000090
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０２２１】
上記実施形態の好ましい実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ７Ｒ８である。より好ましくは、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２２２】
好ましくは上記実施形態において各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０２２３】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000091
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニルであり、
Ｂは、水素である。
【０２２４】
上記実施形態の好ましい実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ７Ｒ８である。より好ましくは、Ｒ３は−ＮＨ２である。別の好ましい実施形態において、Ｒ３は
0006046154.tif 000092
である。
【０２２５】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000093
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニルであり、
Ｂは、水素である。
【０２２６】
上記実施形態の好ましい実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ７Ｒ８である。より好ましくは、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２２７】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000094
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニルまたはピリジル（好ましくはフェニルまたは３−ピリジル）であり、ここで、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、−Ｌ−Ｅである。好ましくはＬは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。より具体的な実施形態において、Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記の−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０２２８】
上記実施形態の好ましい実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ７Ｒ８である。より好ましくは、Ｒ３は−ＮＨ２である。別の好ましい実施形態において、Ｒ３は
0006046154.tif 000095
である。
【０２２９】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000096
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、シクロヘキシル環は、任意選択により、
（ａ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環式環に縮合されており、ここで、前記縮合フェニルまたは前記縮合芳香族ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＲ５で任意選択により置換されており、あるいは
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の隣接していない環炭素原子を一緒に連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒａ）２）ｐ−に結合されており、ここで、ｐは１または２であり、各Ｒａは独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、あるいは
（ｃ）３員から７員の飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する３員から７員の飽和ヘテロ環式環のいずれかである第２の環に連結されており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と一緒に、両方の環に共通の単一炭素原子を介して連結されており、前記第２の環は１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニルまたはピリジル（好ましくはフェニルまたは３−ピリジル）であり、ここで、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、−Ｌ−Ｅである。好ましくはＬは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。より具体的な実施形態において、Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０２３０】
上記実施形態の好ましい実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ７Ｒ８である。より好ましくは、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２３１】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000097
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素、Ｒ１または−Ｌ−Ｅであり、
Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０２３２】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000098
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０２３３】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000099
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニルであり、
Ｂは、水素である。
【０２３４】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000100
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキソ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニルまたはピリジル（好ましくはフェニルまたは３−ピリジル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、−Ｌ−Ｅである。好ましくは、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されおり、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。より具体的な実施形態において、Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０２３５】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000101
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、およびオキソから選択され、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素、Ｒ１または−Ｌ−Ｅであり、
Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０２３６】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000102
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、およびオキソから選択され、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０２３７】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000103
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、およびオキソから選択され、
Ａは、フェニルであり、
Ｂは、水素である。
【０２３８】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000104
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、およびオキソから選択され、
Ａは、フェニルまたはピリジル（好ましくはフェニルまたは３−ピリジル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、−Ｌ−Ｅである。好ましくは、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されおり、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。より具体的な実施形態において、Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０２３９】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000105
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素、Ｒ１または−Ｌ−Ｅであり、
Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０２４０】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。別の具体的な実施形態において、Ｒ３は
0006046154.tif 000106
である。
【０２４１】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000107
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素、Ｒ１または−Ｌ−Ｅであり、
Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０２４２】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２４３】
好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000108
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０２４４】
好ましくは上記実施形態において各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０２４５】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２４６】
より好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000109
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０２４７】
好ましくは上記実施形態において各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０２４８】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。別の具体的な実施形態において、Ｒ３は
0006046154.tif 000110
である。
【０２４９】
より好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000111
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０２５０】
好ましくは上記実施形態において各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０２５１】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２５２】
さらにより好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000112
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０２５３】
好ましくは上記実施形態において各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０２５４】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２５５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000113
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているナフチルであり、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０２５６】
好ましくは上記実施形態において各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０２５７】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２５８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000114
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているヘテロアリール、好ましくは単環式ヘテロアリールであり、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０２５９】
好ましくは上記実施形態において各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０２６０】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２６１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000115
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニルであり、
Ｂは、水素である。
【０２６２】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。別の具体的な実施形態において、Ｒ３は
0006046154.tif 000116
である。
【０２６３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000117
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニルであり、
Ｂは、水素である。
【０２６４】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２６５】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000118
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ａは、フェニルまたはピリジル（好ましくはフェニルまたは３−ピリジル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、−Ｌ−Ｅである。好ましくは、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記の−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されおり、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。より具体的な実施形態において、Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０２６６】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２６７】
好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000119
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ａは、アリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチルまたは単環式ヘテロアリール）であり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素、Ｒ１または−Ｌ−Ｅである。
【０２６８】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２６９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000120
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素、Ｒ１または−Ｌ−Ｅである。
【０２７０】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２７１】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000121
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素、Ｒ１または−Ｌ−Ｅであり、
Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０２７２】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。別の具体的な実施形態において、Ｒ３は
0006046154.tif 000122
である。
【０２７３】
別の実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000123
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素、Ｒ１または−Ｌ−Ｅであり、
Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０２７４】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２７５】
好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000124
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ａは、アリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチルまたは単環式ヘテロアリール）であり、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０２７６】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２７７】
好ましくは上記実施形態において各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
0006046154.tif 000125
【０２７８】
より好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000126
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０２７９】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。別の具体的な実施形態において、Ｒ３は
0006046154.tif 000127
である。
【０２８０】
好ましくは上記実施形態において各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０２８１】
より好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000128
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０２８２】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２８３】
好ましくは上記実施形態において各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０２８４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000129
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ａは、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｂは、水素またはＲ１である。
【０２８５】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２８６】
好ましくは上記実施形態において各Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、ハロＣ１〜４アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えばメトキシ）およびＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から独立して選択される。別の好ましい実施形態において、各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【０２８７】
非常に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000130
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ａは、フェニル、ナフチルまたは単環式ヘテロアリールであり、
Ｂは、水素である。
【０２８８】
上記実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。別の非常に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000131
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ａは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル、３−ピリジルまたは５−チアゾリル）であり、
Ｂは、水素である。
【０２８９】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。別の非常に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000132
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ａは、フェニルであり、
Ｂは、水素である。
【０２９０】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。別の具体的な実施形態において、Ｒ３は
0006046154.tif 000133
である。
【０２９１】
別の非常に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000134
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ａは、フェニルであり、
Ｂは、水素である。
【０２９２】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２９３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000135
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ａは、フェニルまたはピリジル（好ましくはフェニルまたは３−ピリジル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、−Ｌ−Ｅである。
【０２９４】
好ましくは、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されており、より好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０２９５】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。別の具体的な実施形態において、Ｒ３は
0006046154.tif 000136
である。
【０２９６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000137
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ａは、フェニルまたはピリジル（好ましくはフェニルまたは３−ピリジル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、−Ｌ−Ｅである。
【０２９７】
好ましくは、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されており、より好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０２９８】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０２９９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000138
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ａは、フェニルまたはピリジル（好ましくはフェニルまたは３−ピリジル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、−Ｌ−Ｅであり、
Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されており、好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０３００】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。別の具体的な実施形態において、Ｒ３は
0006046154.tif 000139
である。
【０３０１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄが
0006046154.tif 000140
である、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）を提供し、ここで、シクロヘキシル環は、１つまたは複数のＲ４で任意選択により置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ａは、フェニルまたはピリジル（好ましくはフェニルまたは３−ピリジル）であり、ここで、Ａは１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されており、
Ｂは、−Ｌ−Ｅであり、
Ｅは、１つまたは複数のＲ２で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−ＮＨ−基または−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｎ原子またはＯ原子を介してそれぞれ環Ａに連結されており、−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されており、好ましくは、Ｌは結合または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ここで、前記−ＣＨ２−Ｏ−基は、Ｏ原子を介して環Ａに、および−ＣＨ２−基を介して環Ｅに連結されている。
【０３０２】
上記の実施形態のより具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０３０３】
さらなる実施形態において、本発明は、
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキサノール；
４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−１−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−アミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−メチル−Ｎ４−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−メチル−Ｎ４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−Ｎ４−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
１−メチル−Ｎ４−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサンアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｃｉｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート；
１−エチル−３−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）尿素；
４−モルホリノ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサンアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−（ｏ−トリル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
Ｎ１−（２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−（２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）フェノール；
Ｎ１−（２−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−メチル−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（Ｒ）−１−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−アミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロ−プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロ−プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロ−プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）チオフェン−２−イル）フェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）チアゾール−２−イル）フェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシベンゾニトリル；
５−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）−２−メチルフェノール；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）チアゾール−２−イル）フェニル）−２−シアノベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−シアノベンゼンスルホンアミド；
６−アミノ−Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ１−（（ｃｉｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（（３−メチルベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
３−（（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ｏ−トリル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン  ；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン  ；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン  ；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（４’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（ｃｉｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（ｃｉｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
ならびにその塩および溶媒和物（その薬学的に許容される塩および溶媒和物が含まれる）
から選択される式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物を提供する。
【０３０４】
本発明は、上記でリストされている化合物の任意の１つのまたは任意のサブグループにも関する。本発明は同様に、上記でリストされている化合物の任意のものの薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸塩（例えば、一塩酸塩、二塩酸塩、または適用可能な場合には三塩酸塩など）に関する。
【０３０５】
本発明の組成物および方法における使用のための式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物の好ましい実施形態は、本明細書において上記に定義されている通りである。
【０３０６】
さらなる態様において、本発明は、ＬＳＤ１の選択的阻害剤である化合物を同定するための方法を提供し、該方法は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物を選択または提供すること、ならびに後でより詳細に開示されているものなどのアッセイを使用して前記化合物がＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂを阻害する能力を決定することを含み、ここで、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂより大幅にＬＳＤ１を阻害する化合物は、ＬＳＤ１選択的阻害剤として同定される。ＬＳＤ１選択的阻害剤は、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂに対するＩＣ５０値より低い、ＬＳＤ１に対するＩＣ５０値を有する。好ましくは、ＬＳＤ１に対するＩＣ５０値は、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂに対するものより２倍低い。この実施形態の一態様において、ＬＳＤ１のＩＣ５０値は、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂに対するＩＣ５０値より少なくとも５倍低い。この実施形態の一態様において、ＬＳＤ１のＩＣ５０値は、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂに対するＩＣ５０値より少なくとも１０倍低い。好ましくは、選択的ＬＳＤ１阻害剤は、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂに対するＩＣ５０値より＞５０倍、好ましくは＞１００倍低い、ＬＳＤ１に対するＩＣ５０値を呈する。
【０３０７】
本明細書において開示されている式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物には、不斉中心が存在する。本発明は、ジアステレオマー形態、エナンチオマー形態およびエピマー形態、ならびにｄ異性体およびｌ異性体（（＋）−異性体および（−）−異性体）、および全体的または部分的に平衡化された混合物を含めたそれらの任意の混合物を含めて、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物の全ての個々の立体化学異性体形態を包含することが理解されるべきである。本発明の化合物の個々の立体異性体は、市販されているキラル出発原料から合成的に、または実施例にも示されている通り立体異性体の混合物からの分離によって調製することができる。エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物の分離の方法は、当業者によく知られている。例えば、ジアステレオマーの混合物は、再結晶化またはクロマトグラフィーなど従来の分離技術によって分離することができる。エナンチオマー生成物の混合物は、ジアステレオマーの混合物への変換、続いて再結晶化もしくはクロマトグラフィー技術を使用する分離、キラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接分離、または当技術分野において知られているキラル分割の任意の他の適切な方法によって分離することができる。特別な立体化学の出発化合物は市販されているか、または当技術分野において知られている技法によって作製および分割することができるかのいずれかである。
【０３０８】
追加として、本明細書において開示されている化合物は、幾何異性体として存在することがある。本発明には、全てのシス異性体、トランス異性体、シン異性体、アンチ異性体、エントゲーゲン（Ｅ）異性体およびツザメン（Ｚ）異性体、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０３０９】
追加として、化合物は、互変異性体として存在することがあり、全ての互変異性の異性体は、この発明によって提供される。
【０３１０】
本発明の化合物は、１個または複数の塩基性窒素原子を含有し、そのため有機酸または無機酸で塩を形成することができる。本発明の化合物は、１つまたは複数の酸性プロトンを含有することもでき、そのためそれらは塩基で塩を形成することもできる。使用することができる塩の型には限定がないが、ただし、治療的目的で使用される場合これらは薬学的に許容されているという条件である。本発明の化合物の塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中に得ることができるか、または従来の方式で対応する塩を与える所望の酸もしくは塩基の十分な量で式Ｉ、Ｉａ，Ｉａ−１、ＩｂもしくはＩｃの化合物を処理することによって得ることができる。薬学的に許容される塩を含めて、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物の全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。一実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物は、塩の形態で提供される。より好ましい実施形態において、式Ｉ、ＩａおよびＩａ−１の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で提供される。一実施形態において、こうした薬学的に許容される塩は塩酸塩、例えば一塩酸塩、二塩酸塩または三塩酸塩である。
【０３１１】
追加として、本明細書において開示されている化合物は、非溶媒和形態、ならびに水およびエタノールなど薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。水との溶媒和形態は、水和物として知られている。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等と考えられる。本発明は、したがって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（またはその任意の塩の）非溶媒和形態および溶媒和形態に関する。
【０３１２】
式Ｉ、Ｉａ，Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物は、異なる物理的形態、即ち非晶質形態および結晶性形態で存在することがある。さらに、本発明の化合物は、多形性として知られている特徴である、１つより多い形態で結晶化する能力を有することができる。多形体は、Ｘ線回折パターン、融点または可溶性など当技術分野においてよく知られている様々な物理特性によって区別することができる。本発明の化合物の全ての物理的形態は、その全ての多形形態（多形体としても知られている）を含めて、本発明の範囲内に含まれる。
【０３１３】
本発明は、さらに、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物の全ての非標識形態および同位体標識形態を網羅する。一実施形態において、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物の重水素化形態に関する。
【０３１４】
本発明は、本明細書において記載および定義されている通りの式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物（好ましくは式Ｉ、ＩａまたはＩａ−１の化合物、より好ましくは式ＩａまたはＩａ−１の化合物、および最も好ましくは式Ｉａ−１の化合物）にも関し、ここで、シクロプロピル部分上の置換基−Ａ−Ｂおよび−ＮＨ−Ｄはトランス配置であり、さらに、該化合物は光学活性である。本明細書で使用される場合、「光学活性の」という用語は、化合物が平面偏光を回転させる能力を指す。
【０３１５】
本発明は、別の態様において、シクロプロピル部分上の置換基−Ａ−Ｂおよび−ＮＨ−Ｄがトランス配置である、本明細書において記載および定義されている通りの式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物の実質的に純粋な光学活性立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに薬としてのその使用に関する。本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」は、所望の立体異性体が９０モル％以上および任意の他の立体異性体が１０モル％以下あること、好ましくは所望の立体異性体が９５モル％以上および任意の他の立体異性体が５モル％以下あること、より好ましくは所望の立体異性体が９８モル％以上および任意の他の立体異性体が２モル％以下あること、さらに好ましくは所望の立体異性体が９９モル％以上および任意の他の立体異性体が１モル％以下あること、ならびにいっそう好ましくは所望の立体異性体が９９．５モル％以上および任意の他の立体異性体が０．５モル％以下あることを意味する。シクロプロピル部分上の置換基−Ａ−Ｂおよび−ＮＨ−Ｄがトランス配置である、本明細書において記載および定義されている通りの式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物の実質的に純粋な光学活性立体異性体は、疾患または障害、特に癌、神経性疾患またはウイルス感染症を処置または予防することにおいて有用である。
【０３１６】
定義
本明細書における任意の定義は、複合構造基を記載するために任意の他の定義と組み合せて使用することができる。慣例により、任意のこうした定義の後端成分は、親部分に付着するものである。例えば、複合基シクリルＣ１〜８アルキルは、Ｃ１〜８アルキル基を介して親分子に付着されているシクリル基を表す。
【０３１７】
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルに付着されているカルボニル、またはカルボニルに付着されている原子が炭素である任意の他の部分を指す。好ましくは、「アシル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”の基を指し、ここで、Ｒ”はアルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表す。「アセチル」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」基または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に付着されているアルキル基を指す。こうした基の例としては、これらに限定されないが、メチルカルボニルまたはエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、これらに限定されないが、ホルミル、アルカノイルまたはアロイルが挙げられる。
【０３１８】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１個または複数の二重結合を有し、２個から２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。Ｃ２〜８アルケニルは、２個から８個の炭素原子を有するアルケニル基である。
【０３１９】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、アルキルエーテル基（即ち、式アルキル−Ｏ−の基）を指し、ここで、アルキルという用語は下記に定義されている通りである。適当なアルキルエーテル基の例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシまたはｎ−ペントキシが挙げられる。Ｃ１〜ｚアルコキシという用語は、アルキル部分が１個からｚ個の炭素原子を有するアルコキシ基を指し、例えばＣ１〜８アルコキシは、アルキル部分がＣ１〜８アルキルであるアルコキシ基、即ち式Ｃ１〜８アルキル−Ｏ−の基である。
【０３２０】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１個から２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。Ｃ１〜ｚアルキルは、１個からｚ個の炭素原子を含有するアルキルであり、したがって、Ｃ１〜８アルキルは１個から８個の炭素原子を有し、Ｃ１〜４アルキルは１個から４個の炭素原子を有し、Ｃ１〜２アルキルは１個から２個の炭素原子を有する。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルまたはノニルが挙げられる。
【０３２１】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜４アルキレン」という用語は、２つの位置で付着されているＣ１〜４アルキル基、即ちアルカンジイル基を指す。例としては、これらに限定されないが、メチレン（即ち式−ＣＨ２−の基）、エチレン（エタン−１，２−ジイルおよびエタン−１，１−ジイルが含まれる）、プロピレン（例えばプロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイルおよびプロパン−１，１−ジイル）およびブチレン（例えばブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイルまたはブタン−１，１−ジイル）が挙げられる。したがって、「Ｃ１〜４アルキレン」という用語は、１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキレン基を指すことができる。
【０３２２】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１個または複数の三重結合を有し、２個から２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。Ｃ２〜８アルキニルは２個から８個の炭素原子を有する。アルキニル基の例としては、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イルまたはヘキシン−２−イルが挙げられる。
【０３２３】
本明細書で使用される場合、「アミド」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に付着されている、下に記載されている通りのアミノ基を指し（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’）、または逆も同様である（−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’）。「アミド」は、本明細書において定義されている通りの「Ｃ−アミド」および「Ｎ−アミド」を包含する。ＲおよびＲ’は、本明細書において定義されている通りである。
【０３２４】
本明細書で使用される場合、「Ｃ−アミド」という用語は、本明細書において定義されている通りのＲおよびＲ’を有する−Ｃ（=Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
【０３２５】
本明細書で使用される場合、「Ｎ−アミド」という用語は、本明細書において定義されている通りのＲおよびＲ’を有する−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’基を指す。
【０３２６】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、ＲおよびＲ’が水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される−ＮＲＲ’を指す。追加として、ＲおよびＲ’は、組み合わせることでヘテロシクリルを形成することができる。例示的な「アミノ」基としては、これらに限定されることなく、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（Ｃ１〜４アルキル）が挙げられる。
【０３２７】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、一緒に縮合されている１個の環、または２個もしくは３個の環を含有する炭素環式芳香族系を指し、ここで、該環において原子は全て炭素である。「アリール」基という用語には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチルまたはアントラセニルなどの基が含まれる。「単環式アリール」という用語はフェニルを指す。
【０３２８】
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」という用語は、オキシ（−Ｏ−）を介して親分子部分に付着されているアリール基を指す。
【０３２９】
本明細書で使用される場合、「カルバメート」という用語は、本明細書において定義されている通りのＯ−カルバミル基またはＮ−カルバミル基を指す。Ｎ−カルバミル基は、ＲおよびＲ’が本明細書において定義されている通りである−ＮＲ−ＣＯＯＲ’を指す。Ｏ−カルバミル基は、ＲおよびＲ’が本明細書において定義されている通りである−ＯＣＯ−ＮＲＲ’を指す。
【０３３０】
本明細書で使用される場合、「カルボニル」という用語には、単独の場合にはホルミル−Ｃ（＝Ｏ）Ｈが含まれ、組合せにおいて−Ｃ（＝Ｏ）−基である。
【０３３１】
本明細書で使用される場合、「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、またはカルボン酸塩などにおいては対応する「カルボキシレート」アニオンを指す。
【０３３２】
「Ｏ−カルボキシ」基は、Ｒが本明細書において定義されている通りであるＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を指す。
【０３３３】
「Ｃ−カルボキシ」基は、Ｒが本明細書において定義されている通りである−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基を指す。
【０３３４】
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は−ＣＮを指す。
【０３３５】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、飽和もしくは部分飽和の単環式基または縮合二環式もしくは三環式基を指し、ここで、環式系の環原子は全て炭素であり、各環状部分は３個から１２個の炭素原子環員を含有する。「カルボシクリル」は、カルボシクリル環系に縮合されているベンゾを包含する。カルボシクリルの一群は、５個から７個の炭素原子を有する。カルボシクリル基の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルまたはアダマンチルが挙げられる。
【０３３６】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、別段に指定されていない限り（例えば、Ｄ環の定義における通り）、飽和の単環式、二環式または三環式基を指し、ここで、環式系の環原子は全て炭素であり、各環状部分は３個から１２個の炭素原子環員を含有する。Ｃ３〜６シクロアルキルは、３個から６個の炭素原子を有するシクロアルキル、即ちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。４個から７個のＣ原子を含有するシクロアルキルとしては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはアダマンチルが挙げられる。
【０３３７】
本明細書で使用される場合、「シクリル」という用語は、本明細書において定義されている通りのアリール基、ヘテロシクリル基またはカルボシクリル基を指す。
【０３３８】
本明細書で使用される場合、「シクリルＣ１〜８アルキル」という用語は、Ｃ１〜８アルキル基の１個の水素原子が、上記で定義されている通りの１個のシクリル基で置き換えられた上記で定義されている通りのＣ１〜８アルキルを指す。
【０３３９】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【０３４０】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付着されているハロアルキル基（下記に定義されている通り）を指す。ハロＣ１〜８アルコキシ基は、ハロアルキル部分が１個から８個のＣ原子を有するハロアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、これらに限定されないが、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシまたは３−クロロプロポキシが挙げられる。
【０３４１】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１個または複数の水素がハロゲンで置き換えられる、上記で定義されている通りの意味を有するアルキル基を指す。ハロＣ１〜８アルキル基は、アルキル部分が１個から８個のＣ原子を有するハロアルキル基を指す。具体的に抱合されるのは、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基またはポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、一例で、該基内にヨード原子、ブロモ原子、クロロ原子またはフルオロ原子を有することができる。ジハロアルキル基またはポリハロアルキル基は、２個の以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。ハロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルまたはジクロロプロピルが挙げられる。
【０３４２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、アルキル鎖を形成する１個、２個または３個の炭素がＯ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、窒素および／または硫黄のヘテロ原子（複数可）（存在する場合）が任意選択により酸化することができ、窒素ヘテロ原子（複数可）（存在する場合）が任意選択により四級化することができる直鎖または分岐のアルキル鎖を指す。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、ＮおよびＳは、例えば、ヘテロアルキル基の端部（複数可）または内部位置に置くことができ、即ち、ヘテロアルキルは、ヘテロ原子または炭素原子を介して分子の残部に結合されていてよい。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３など、最大２個までのヘテロ原子が連続し得る。したがって、「ヘテロアルキル」基についてのさらなる例は、２個の連続した炭素原子がそれぞれヘテロ原子ＳおよびＮによって置き換えられるており、硫黄ヘテロ原子がさらに酸化されている直鎖または分岐のアルキル基であり、例えば−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アルキル）などの部分をもたらす。
【０３４３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロＣ１〜４アルキレン」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個のヘテロ原子に連結されている直鎖または分岐のＣ１〜４アルキレン基（即ち、直鎖または分岐のＣ１〜４アルカンジイル基）を指し、前記アルキレン基の炭素原子の１個または複数（例えば、１個、２個（存在する場合）または３個（存在する場合））がＯ、ＮまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子によって各々置き換えられている直鎖または分岐のＣ１〜４アルキレン基も指す。窒素および／または硫黄のヘテロ原子（複数可）（存在する場合）は任意選択により酸化することができ、窒素ヘテロ原子（複数可）（存在する場合）は任意選択により四級化することができる。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロＣ１〜４アルキレン基の端部（複数可）および／または内部位置に置くことができる。水素原子の存在は、それぞれの炭素原子に置き換わっているヘテロ原子の原子価に依存することが理解されるべきである。例えば、−ＣＨ２−基における炭素原子がＯまたはＳによって置き換えられる場合、その結果として得られる基はそれぞれ−Ｏ−または−Ｓ−であり、一方炭素原子がＮによって置き換えられる場合、それは−Ｎ（Ｈ）−である。同様に、−ＣＨ２−ＣＨ（−ＣＨ３）−ＣＨ２−基における中心の炭素原子がＮによって置き換えられる場合、その結果として得られる基は−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ３）−ＣＨ２−である。「ヘテロＣ１〜４アルキレン」基についての例は、２個の連続した炭素原子がそれぞれヘテロ原子ＳおよびＮによって置き換えられており、硫黄ヘテロ原子がさらに酸化されている直鎖または分岐のＣ１〜４アルキレン基であり、例えば−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）−などの部分をもたらす。
【０３４４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、環が芳香族であり、少なくとも１個の環がＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、５員から６員の不飽和単環系または縮合二環式もしくは三環式環系を指す。好ましいヘテロアリール基は、５員から６員の単環式基または９員から１０員の二環式ヘテロアリール基である。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルまたはフロピリジニルが挙げられる。
【０３４５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」という用語は各々、環員として少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和、部分的不飽和または完全不飽和の単環式、二環式または三環式のヘテロ環式基を指し、ここで、各前記ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択することができ、窒素原子または硫黄原子は酸化することができる（例えば、−Ｎ＝Ｏ、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−）。追加として、ヘテロシクリルの炭素原子の１個、２個または３個は、任意選択により酸化することができる（例えば、オキソ基または＝Ｏを与える）。ヘテロシクリルの一群は、環員として１個から４個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクリルの別の群は、環員として１個から２個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクリルの一群は、各環に３個から８個の環員を有する。ヘテロシクリルのなお別の群は、各環に３個から７個の環員を有する。再び、ヘテロシクリルの別の群は、各環に５個から６個の環員を有する。「ヘテロシクリル」は、カルボシクリル環系またはベンゾ環系に縮合されているヘテロシクリル基を包含することが意図される。ヘテロシクリル基の例としては、これらに限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニルまたはイミダゾリジニルが挙げられる。ヘテロシクリルであるヘテロアリールの例としては、これらに限定されないが、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルまたはフロピリジニルが挙げられる。
【０３４６】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、完全不飽和ではないヘテロシクリル基を指し、例えば、ヘテロシクロアルキルの環系の１つまたは複数は芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルの例としては、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルが挙げられる。
【０３４７】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨを指す。
【０３４８】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシＣ１〜８アルキル」という用語は、１個または複数の水素原子（好ましくは１個または２個）がヒドロキシ基によって置き換えられたＣ１〜８アルキル基を指す。
【０３４９】
本明細書で使用される場合、「Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜８アルキル」という用語は、１個または複数の水素原子（好ましくは１個または２個、より好ましくは１個）が−ＮＲ１２Ｒ１３によって置き換えられたＣ１〜８アルキル基を指す。
【０３５０】
本明細書で使用される場合、具体的に定義されていない限り「低級」という用語は、１個から６個の炭素原子を含有することを意味する。
【０３５１】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を指す。
【０３５２】
本明細書で使用される場合、「スルホネート」、「スルホン酸」および「スルホンの」という用語は、−ＳＯ３Ｈ基、およびスルホン酸が塩形成に使用される場合それのアニオンを指す。
【０３５３】
本明細書で使用される場合、「スルフィニル」という用語は、本明細書において定義されている通りであるＲを有する−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）を指す。
【０３５４】
本明細書で使用される場合、「スルホニル」という用語は、本明細書において定義されている通りのＲを有する−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを指す。
【０３５５】
本明細書で使用される場合、「スルホンアミド」という用語は、本明細書において定義されている通りのＮ−スルホンアミド基またはＳ−スルホンアミド基を指す。
【０３５６】
本明細書で使用される場合、「Ｎ−スルホンアミド」という用語は、本明細書において定義されている通りのＲおよびＲ’を有するＲＳ（=Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−基を指す。好ましいＮ−スルホンアミド基は、Ｒが本明細書において定義されている通りであり、好ましくはＲがアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、より好ましくはＲがアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリールおよび前記ヘテロシクロアルキルが各々任意選択により置換されている−ＮＨＳＯ２Ｒである。前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリールおよび前記ヘテロシクロアルキル上の任意選択の置換基は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ピリジル、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキシアミド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、カルバメートおよび尿素から独立して選択することができる。好ましくは、任意選択の置換基は、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２またはテトラゾリルから独立して選択される。特に好ましいＮ−スルホンアミド基は、Ｒがアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、好ましくはＲがアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである−ＮＨＳＯ２Ｒ、および−ＮＨＳＯ２（任意選択により置換されているアリール）である。またより好ましいＮ−スルホンアミド基は、−ＮＨＳＯ２アルキルおよび−ＮＨＳＯ２（任意選択により置換されているアリール）である。例示的な非限定的Ｎ−スルホンアミド基は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）などの−ＮＨＳＯ２アルキル、および−ＮＨＳＯ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（２��シアノフェニル）、−ＮＨＳＯ２−（３−シアノフェニル）、−ＮＨＳＯ２−（４−シアノフェニル）、−ＮＨＳＯ２−（２−アミノフェニル）、−ＮＨＳＯ２−（３−アミノフェニル）または−ＮＨＳＯ２−（４−アミノフェニル）などの−ＮＨＳＯ２（任意選択により置換されているアリール）である。他の例示的なＮ−スルホンアミド基は、−ＮＨＳＯ２−（ピペラジン−１−イル）などの−ＮＨＳＯ２（任意選択により置換されているヘテロシクロアルキル）、および−ＮＨＳＯ２−（３−ピリジル）または−ＮＨＳＯ２−（６−アミノ−３−ピリジル）のような−ＮＨＳＯ２−（任意選択により置換されているピリジル）などの−ＮＨＳＯ２（任意選択により置換されているヘテロアリール）である。
【０３５７】
本明細書で使用される場合、「Ｓ−スルホンアミド」という用語は、本明細書において定義されている通りのＲおよびＲ’を有する−Ｓ（=Ｏ）２ＮＲＲ’基を指す。
【０３５８】
本明細書で使用される場合、「尿素」という用語は、ＲおよびＲ’が本明細書において定義されている通りである−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）基を指す。
【０３５９】
それだけで現れ、数の指定がないＲという用語またはＲ’という用語は、別段に定義されていない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される部分を指す。上記基の非置換形態および置換形態の両方が包含される。好ましくは、前記基は置換されていない。
【０３６０】
Ｒ基が数の指定を有しても有していなくても、Ｒ、Ｒ’、およびｚ＝（１、２、３、・・・ｚ）であるＲｚを含めてあらゆるＲ基、あらゆる置換基、ならびにあらゆる用語は、基からの選択の点においてあらゆる他のものから非依存性であると理解されるべきである。任意の可変物、置換基または用語（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒなど）が、式または包括的構造において１回を越えて生じることがもしある場合、各々の出現におけるその定義は、あらゆる他の出現における定義から非依存性である。当業者は、さらに、特定の基が親分子に付着され得るか、または書かれている通りのいずれかの端部由来の成分の鎖における位置を占有し得ることを認識されよう。したがって、ほんの一例として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称基は、炭素または窒素のいずれかで親部分に付着されていてよい。
【０３６１】
本明細書で使用される場合、「任意選択により置換されている」という用語は、前の基または先行する基が置換または非置換であってよいことを意味する。置換されている場合および別段に指定されていない限り、「任意選択により置換されている」基の置換基としては、限定せずに、以下の基または特別な指定セットの基から、単独でまたは組み合わせて独立して選択される１個または複数の置換基が挙げられ得る：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ピリジル、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキシアミド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、カルバメートおよび尿素。２個の置換基は一緒に接合されることで、０個から３個のヘテロ原子からなる縮合された５員、６員または７員の炭素環式環またはヘテロ環式環を形成することができ、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。任意選択により置換されている基は、非置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換から一置換（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）の間の何処かのレベルで置換されていてよい。置換基が置換の但し書きなく列挙される場合、置換形態および非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換されている」と、但し書きされる場合、置換形態は具体的に意図される。追加として、特別な部分への任意選択の置換基の異なるセットが、必要とされる場合に定義されることがあり、これらの場合において、任意選択の置換は、しばしば「で任意選択により置換されている」という成句の直後に定義されている通りである。１つの具体的な定義において、任意選択の置換基は、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２またはテトラゾリルから選択される。
【０３６２】
本明細書で使用される場合、「任意選択の置換基」という用語は、対応する置換基が存在し得るか、または存在し得ないことを示す。したがって、１個、２個または３個の任意選択の置換基を有する化合物は、非置換であり得るか、または１個、２個もしくは３個の置換基で置換され得る。
【０３６３】
本明細書で使用される場合、「疾患を処置する」という用語は、疾患の進行の減速または逆転を指す。疾患を処置するには、症状を処置することおよび／または疾患の症状を低減することが含まれる。
【０３６４】
本明細書で使用される場合、「疾患を予防する」という用語は、疾患または疾患もしくはその症状の発症の減速を指す。疾患または障害を予防することには、疾患またはその症状の発症を止めることが含まれ得る。
【０３６５】
本明細書で使用される場合、「投与単位」という用語は、ヒト患者のための単位投与量として適当なカプセルまたは錠剤などの物理的個別単位を指す。各単位は、所望の治療効果を生み出す所望の薬物動態プロファイルを生成することが発見または考えられている式Ｉの化合物の所定の定量を含有する。投与単位は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、塩、添加剤、またはそれらの組合せとの会合で式Ｉの化合物で構成される。
【０３６６】
本明細書で使用される場合、処置または予防を必要とする対象など、「対象」または「患者」または「個体」という用語は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科動物（例えば、マウス）、イヌ科動物（例えば、イヌ）、ネコ科動物（例えば、ネコ）、ウマ科動物（例えばウマ）、霊長類、サル科動物（例えば、モンキーまたは類人猿）、モンキー（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであってよい。「真核生物」、「動物」、「哺乳動物」という用語などの意味は、当技術分野においてよく知られており、例えば、Ｗｅｈｎｅｒ  ｕｎｄ  Ｇｅｈｒｉｎｇ  （１９９５年；  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ）から推測され得る。この発明の文脈において、経済的、農学的または科学的に重要である動物は処置されるべきであることが特に予想される。科学的に重要な生物体としては、これらに限定されないが、マウス、ラット、およびウサギが挙げられる。例えばドロソフィラメラゴナスター（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｇｏｎａｓｔｅｒ）のようなショウジョウバエおよびエレガンス線虫（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ）のような線虫など、より下等な生物体も、科学的な手法で使用することができる。農学的に重要な動物の非限定的な例はヒツジ、ウシおよびブタであり、一方、例えばネコおよびイヌは、経済的に重要な動物と考えられ得る。好ましくは、対象／患者／個体は哺乳動物であり、より好ましくは、対象／患者／個体はヒトまたは非ヒト哺乳動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、モンキー、類人猿、マーモセット、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、ヒツジ、ウシまたはブタなど）であり、いっそう好ましくは、対象／患者／個体はヒトである。
【０３６７】
本明細書で使用される場合、「用量」または「投与量」という用語は、個体が１回に摂取または投与される活性成分の量を指す。例えば、式Ｉの化合物の４０ｍｇ用量は、１日２回投与量レジメンの場合において、個体が１日２回式Ｉの化合物を４０ｍｇ、例えば朝４０ｍｇおよび夕方４０ｍｇ摂取する状況を指す。式Ｉの化合物４０ｍｇ用量は、２つ以上の投与単位、例えば錠剤形態において式Ｉの化合物の２つの２０ｍｇ投与単位、またはカプセル形態において式Ｉの化合物の２つの２０ｍｇ投与単位に分割することができる。
【０３６８】
本明細書で使用される場合、本発明の化合物の治療有効量などの「治療有効量」という用語は、対象において所望の生物学的効果（例えば、治療効果）を生成するのに十分な量を指す。したがって、化合物の治療有効量は、疾患または障害を患うまたは感受性である対象に投与される場合、疾患または障害を処置または予防するのに、および／または疾患または障害の発症または進行を遅延させるのに、および／または疾患または障害の１つまたは複数の症状を軽減するのに十分である量であり得る。
【０３６９】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって、特定の化合物またはこうした化合物の薬学的に許容される塩に変換することができる化合物である。
【０３７０】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を維持するとともに生物学的にまたはその他でも望ましくなくない塩を意味すると意図される。本発明における使用のための化合物は、十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基、または両方の官能基を持ち、したがって多数の無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸の任意のものと反応することで、薬学的に許容される塩を形成することができる。例示的な薬学的に許容される塩としては、本発明の化合物と鉱酸または有機酸との反応によって調製されるような塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、モノヒドロリン酸塩、ジヒドロリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、エタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、ピルビン酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩またはサリチル酸塩などが挙げられる。本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、その適当な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩；ならびにアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインなどの適当な有機リガンドを用いて形成される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、当技術分野においてよく知られている。
【０３７１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される添加剤」は、医薬品を製剤化する際に使用される崩壊剤、結合剤、充填剤および滑沢剤などの非ＡＰＩ（ＡＰＩは、医薬活性成分を指す）物質を指す。それらは、一般に、米国食品医薬品局および欧州医薬品庁によって公表されているものを含めて、制定された政府標準にしたがってヒトに投与するのに安全である。薬学的に許容される担体または添加剤は、当業者によく知られている。
【０３７２】
熟練技術者によって理解される通り、置換基のリストにおける特定の可変物は、リストにおける他の用語に対して反復的（同じ置換基について異なる名前）、総称的であり、および／または他の用語と内容が部分的に重複する。本発明の化合物において、熟練技術者は、置換基が多数の位置を介して分子の残部に付着することができ、好ましい位置が実施例で例示されている通りであることを認識している。
【０３７３】
本発明の化合物は、予想外にも、ＬＳＤ１の強力および選択的阻害剤である。「的外れ」の阻害を回避することは、ＭＡＯ−Ａに関係するチーズ効果のような、望まれないまたは望ましくない副作用を回避することができる。本発明の化合物は、したがって、ＬＳＤ１に関係する任意の疾患または障害の処置または予防に有用である。これとしては、とりわけ癌、神経系疾患およびウイルス感染症が挙げられる。
【０３７４】
好ましくは、式Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物を含めた式Ｉの化合物、ならびにそれらの任意の塩および溶媒和物は、癌の処置または予防のため、および最も好ましくは癌の処置のために使用される。本発明の化合物で処置する（または予防する）ことができる癌としては、これらに限定されないが、
白血病（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）またはヘアリー細胞白血病）、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、およびリンパ腫（例えばホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫））など、血液、骨髄およびリンパ節の癌を含めた血液系癌（本明細書において血液癌とも名付けられる）；
侵襲性腺管癌腫、原位置腺管癌腫、小葉癌腫、および混合性の管および小葉癌腫を含めた乳癌；
気管支原性肺癌腫（例えば扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌腫）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、および中皮腫などの肺癌；
食道（例えば有棘細胞癌腫、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（例えば癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（例えば管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（例えば腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、および大腸（例えば腺癌腫、尿細管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）などの消化管の癌；
腎臓（例えば腺癌腫、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（例えば有棘細胞癌腫、移行性細胞癌腫、腺癌腫）、前立腺（例えば腺癌腫、肉腫）、および精巣（例えば精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）などの泌尿生殖器の癌；
肝細胞腫（肝細胞癌腫）、胆管腺癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、および血管腫などの肝臓癌；
骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍などの骨癌；
頭蓋骨（例えば骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（例えば髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（例えば星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、および肉腫などの神経系癌；
子宮（例えば子宮内膜癌腫）、頸部（例えば子宮頸癌腫、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（例えば卵巣癌腫（漿液性嚢胞腺癌腫、粘液性嚢胞腺癌腫、未分類癌腫）、顆粒膜−包膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（例えば有棘細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、メラノーマ）、腟（例えば腎明細胞癌腫、有棘細胞癌腫、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫））、および卵管（癌腫）などの婦人科の癌；
肉腫（例えば血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫などの心臓癌；
悪性黒色腫、基底細胞癌腫、有棘細胞癌腫、およびカポジ肉腫などの皮膚癌；ならびに
神経芽細胞腫などの副腎癌
などの癌が挙げられる。
【０３７５】
したがって、一実施形態において、本発明の化合物は、癌の処置または予防のため、特に癌の処置のために使用され、ここで、前記癌は血液癌、白血病、リンパ腫、乳癌、肺癌、前立腺癌、直腸結腸癌、脳癌、神経芽細胞腫、膀胱癌、肝臓癌、肉腫、骨髄腫および皮膚癌から選択される。別の実施形態において、本発明の化合物は、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）またはヘアリー細胞白血病）、リンパ腫および骨髄腫、前立腺癌、乳癌、肺癌、直腸結腸癌、脳癌または皮膚癌を含めて、血液癌（血液学的癌としても知られている）の処置または予防のため（特に処置のため）に使用される。好ましい実施形態において、式Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物を含めて式Ｉの化合物は、血液癌の処置のために使用される。より好ましくは、式Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂおよびＩｃの化合物を含めて式Ｉの化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、およびヘアリー細胞白血病を含めて、白血病の処置のために使用される。
【０３７６】
典型的に、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃによる化合物は、全体重に基づいて１日当たり約０．０１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの量で有効であり得る。該活性成分は１回で投与することができるか、または多数のより小さい用量に分割されることで、所定の時間間隔で投与することができる。各投与の適当な投与単位は、例えば、約１μｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約５μｇから約１０００ｍｇであってよい。いっそう好ましくは、投与される活性成分の量は、１日当たり約５μｇから約１００ｍｇである。これらの用量は、特別な化合物の薬物動態学的なパラメータおよび他のＡＤＭＥ特性、ならびに特別な疾患環境における化合物の効力に依存する。
【０３７７】
上記で説明された投与量範囲は例示に過ぎず、この発明の範囲を限定すると意図されないことが理解されるべきである。各活性化合物のための治療有効量は、熟練技術者には明らかである通り、これらに限定されないが、使用される化合物の活性、患者の身体における活性化合物の安定性、軽減されるべき状態の重症度、処置される患者の全体重、投与の経路、身体による活性化合物の吸収、分布および排泄の簡便さ、ならびに処置されるべき患者の年齢および感度などを含めた因子で変動し得る。投与の量は、様々な因子が時間の経過により変化するにしたがって調整することができる。
【０３７８】
本発明の化合物は、そのままで直接に、治療における使用のために投与することが可能である一方で、それは典型的に、１種または複数の薬学的に許容される添加剤または担体と一緒に医薬活性成分としての前記化合物を含む医薬組成物の形態で投与される。
【０３７９】
本発明の化合物は、それらの意図される目的を果たす任意の手段によって投与することができる。例としては、経口、腸管外、静脈内、皮下または局所の経路による投与が挙げられる。
【０３８０】
経口送達のため、活性化合物は、結合剤（例えば、ゼラチン、セルロース、トラガカントガム）、添加剤（例えば、デンプン、ラクトース）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えば、アルギネート、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、およびコーンスターチ）、および甘味剤または香味剤（例えば、グルコース、スクロース、サッカリン、サリチル酸メチルおよびペパーミント）など薬学的に許容される担体が含まれる製剤に組み込むことができる。該製剤は、封入されたゼラチンカプセルまたは圧縮錠剤の形態で経口的に送達することができる。カプセルおよび錠剤は、任意の従来技術において調製することができる。カプセルおよび錠剤は、当技術分野において知られている様々なコーティング材でコーティングされることで、カプセルおよび錠剤の香味、味、色および形状を修飾することもできる。加えて、脂肪油などの液体担体カプセルに含まれることもあり得る。
【０３８１】
適当な経口製剤は、懸濁液、シロップ、チューインガム、ウェハおよびエリキシルなどの形態であってもよい。所望であれば、特殊の形態の香味、味、色および形状を修飾するための従来の薬剤が含まれてもよい。加えて、嚥下することができない患者において経腸栄養チューブによる好都合な投与のため、該活性化合物は、オリーブ油、コーン油およびベニバナ油など許容される親油性植物油ビヒクル中に溶解させることができる。
【０３８２】
該活性化合物は、溶液もしくは懸濁液の形態で、または使用前に溶液もしくは懸濁液の形態に変換できる凍結乾燥形態で腸管外に投与することもできる。こうした製剤において、滅菌水および生理的食塩水緩衝液など、賦形剤または薬学的に許容される担体が使用され得る。他の従来の溶媒、ｐＨ緩衝液、安定化剤、抗細菌剤、界面活性剤および抗酸化剤が全て含まれ得る。例えば、有用な構成成分としては、塩化ナトリウム、アセテート、シトレートまたはホスフェート緩衝液、グリセリン、デキストロース、固定油、メチルパラベン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、重硫酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ならびにアスコルビン酸などが挙げられる。腸管外製剤は、バイアルおよびアンプルなど任意の従来の容器中に貯蔵することができる。
【０３８３】
局所投与の経路としては、経鼻、頬側、粘膜、直腸または腟内の適用が挙げられる。局所投与のため、該活性化合物は、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、粉末剤、ペースト剤、スプレー剤、懸濁液剤、ドロップ剤およびエアゾール剤に製剤化することができる。したがって、１種または複数の増粘化剤、保水剤および安定化剤が製剤中に含まれ得る。こうした薬剤の例としては、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キサンタンガム、ワセリン、蜜ワックス、または鉱物油、ラノリン、およびスクアレンなどが挙げられる。局所投与の特殊な形態は、経皮パッチによって送達される。経皮パッチを調製するための方法は、例えば、参照により本明細書に組み込むＢｒｏｗｎら、（１９８８年）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．３９：２２１頁〜２２９頁において開示されている。
【０３８４】
活性化合物の徐放のための皮下埋め込みも投与の適当な経路であり得る。これには、任意の適当な製剤中の活性化合物を皮下空間に、例えば前腹壁真下に埋め込むための外科手技を必然的に伴う。例えば、Ｗｉｌｓｏｎら、（１９８４年）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．４５：２４２頁〜２４７頁を参照されたい。ヒドロゲルは、該活性化合物の徐放のための担体として使用することができる。ヒドロゲルは当技術分野において一般に知られている。それらは典型的に、高分子量生体適合性ポリマーを架橋することによって、水中で膨張することでゲル様材料を形成するネットワークに作製される。好ましくは、ヒドロゲルは、生分解性または生吸収性である。この発明の目的のため、ポリエチレングリコール、コラーゲンまたはポリ（グリコールの−ｃｏ−Ｌ−乳酸）で作製されたヒドロゲルが有用であり得る。例えば、Ｐｈｉｌｌｉｐｓら、（１９８４年）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．、７３：１７１８頁〜１７２０頁を参照されたい。
【０３８５】
該活性化合物は、水溶性の非免疫原性非ペプチド高分子量ポリマーとコンジュゲートされることで、ポリマーコンジュゲートを形成することもできる。例えば、活性化合物は、ポリエチレングリコールに共有結合的に連結されることで、コンジュゲートを形成する。典型的に、こうしたコンジュゲートは、改善された可溶性、安定性、ならびに低減された毒性および免疫原性を呈する。したがって、患者に投与される場合、コンジュゲート中の活性化合物は、身体において、より長い半減期を有し、より良好な効力を呈することができる。一般に、Ｂｕｒｎｈａｍ（１９９４年）Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．１５：２１０頁〜２１８頁を参照されたい。ペグ化タンパク質は、現在、タンパク質の置き換え治療において、および他の治療的使用のために使用されている。例えば、ペグ化インターフェロン（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮＡ（登録商標））は、Ｂ型肝炎を処置するために臨床的に使用される。ペグ化アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡＧＥＮ（登録商標））は、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤＳ）を処置するのに使用されている。ペグ化Ｌ−アスパラギナーゼ（ＯＮＣＡＰＳＰＡＲ（登録商標））は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を処置するのに使用されている。ポリマーと活性化合物および／またはポリマーそれ自体との間の共有結合は、生理学的条件で加水分解的に分解可能であることが好ましい。「プロドラッグ」として知られているこうしたコンジュゲートは、身体の内部で活性化合物を容易に放出することができる。活性化合物の制御放出も、当技術分野において一般に知られているマイクロカプセル、ナノカプセルまたはヒドロゲルに活性成分を組み込むことによって達成することができる。この発明の化合物の他の薬学的に許容されるプロドラッグには、これらに限定されないが、エステル、カーボネート、チオカルボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第３級アミンの第４級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが含まれる。
【０３８６】
リポソームも、本発明の活性化合物のための担体として使用することができる。リポソームは、コレステロール、リン脂質、脂肪酸およびそれらの誘導体などの様々な脂質で作製されるミセルである。様々な修飾脂質も使用することができる。リポソームは、活性化合物の毒性を低減し、それらの安定性を増加させることができる。活性成分をそこに含有するリポソーム懸濁液を調製するための方法は、当技術分野において一般に知られている。例えば、米国特許第４，５２２，８１１号；Ｐｒｅｓｃｏｔｔ版、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６年）を参照されたい。
【０３８７】
該活性化合物は、他の活性薬剤がこの発明の活性化合物の効果に干渉または悪影響しない限り、同じ症状を相乗的に処置または予防するか、または処置される患者における別の疾患または症状に有効である別の活性薬剤と組み合せて投与することもできる。こうした他の活性薬剤としては、これらに限定されないが抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗真菌剤、抗血栓剤、心血管の薬物、コレステロール低下薬、抗癌薬および高血圧薬物などが挙げられる。
【０３８８】
組合せ治療には、本発明の化合物および１種または複数の追加の活性薬剤を含有する単回医薬投与製剤の投与、ならびに本発明の化合物およびそれ自体の別々の医薬投与製剤における各追加の活性薬剤の投与が含まれる。別々に投与される場合、投与は同時、順次または別々であってよく、本発明の化合物および追加の治療剤（複数可）は、同じ投与経路を介して、または異なる投与経路を使用して投与することができ、例えば、１種の化合物は経口的に、および他方は静脈内に投与することができる。
【０３８９】
特に、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物が癌の処置または予防のために使用される場合、前記化合物は、化学療法または放射線治療を含めて、癌の処置または予防において有用であると知られている１種または複数のさらなる薬剤と組み合せて投与することができる。
【０３９０】
典型的に、本発明の化合物との組合せ治療のため、本発明の化合物で処置または予防される癌に対する活性を有する任意の抗悪性腫瘍薬が使用され得る。本発明の化合物および方法と組み合せて使用することができる抗悪性腫瘍薬の例としては、一般におよび適切な場合、アルキル化試薬、抗代謝物、エピポドフィロトキシン、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答修飾因子および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、ならびに造血成長因子が挙げられる。抗悪性腫瘍薬の例示的なクラスとしては、アントラサイクリン、ビンカ薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性のヌクレオシド、エポシロン、ディスコデルモリド、プテリジン、ジイネンおよびポドフィロトキシンが挙げられる。それらのクラスの特に有用なメンバーとしては、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ジクロロメトトレキセート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシドなど、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、およびパクリタキセルなどが挙げられる。他の有用な抗悪性腫瘍薬としては、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イホスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、エダトレキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、ａｒａ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、リュープロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンが挙げられる。
【０３９１】
したがって、本発明による式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、ＩｂまたはＩｃの化合物は、癌の処置または予防のために使用することができ、ここで、前記化合物は、１種または複数の抗悪性腫瘍薬と組み合せて投与されるべきである。組合せ治療のために投与されるべき抗悪性腫瘍薬は、適切な場合、腫瘍の血管新生阻害剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤、上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤または血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤）；細胞毒性薬（例えば、プリンおよびピリミジンの類似体代謝拮抗剤などの代謝拮抗剤）；有糸分裂阻害剤（例えば、微小管安定化薬または抗有糸分裂アルカロイド）；白金配位錯体；抗腫瘍性抗生物質；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素）；内分泌剤（例えば、副腎皮質ステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはソマトスタチン類似体）；または過剰発現される、および／もしくはそうでなければ腫瘍細胞において誤調節される特定の代謝経路に関与する酵素もしくは受容体を標的とする化合物（例えば、ＡＴＰおよびＧＴＰホスホジエステラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤（セリン、トレオニンおよびチロシンキナーゼの阻害剤など（例えば、エーベルソンタンパク質チロシンキナーゼ））および様々な成長因子、それらの受容体およびそのためのキナーゼ阻害剤（上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、線維芽細胞成長因子阻害剤、インスリン様成長因子受容体阻害剤および血小板由来成長因子受容体キナーゼ阻害剤など））；アミノペプチダーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、シクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤）；またはレチノイド剤から選択することができる。
【０３９２】
本発明の化合物と組み合せて抗悪性腫瘍薬として使用することができるアルキル化剤は、例えば、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メクロレタミン（クロルメチン）、ウラムスチン、メルファラン、クロランブシル、イホスファミド、ベンダムスチンまたはトロホスファミなど）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ストレプトゾシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、プレドニムスチン、ラニムスチンまたはセムスチンなど）、スルホン酸アルキル（ブスルファン、マンノスルファンまたはトレオサルファンなど）、アジリジン（ヘキサメチルメラミン（アルトレタミン）、トリエチレンメラミン、チオテパ（Ｎ，Ｎ’Ｎ’−トリエチレンチオホスホラミド）、カルボコンまたはトリアジクオンなど）、ヒドラジン（プロカルバジンなど）、トリアゼン（ダカルバジンなど）、またはイミダゾテトラジン（テモゾロマイドなど）であってよい。
【０３９３】
本発明の化合物と組み合せて抗悪性腫瘍薬として使用することができる白金配位錯体は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチンまたは四硝酸トリプラチンであってよい。
【０３９４】
本発明の化合物と組み合せて抗悪性腫瘍薬として使用することができる細胞毒性薬は、例えば、葉酸類似体代謝拮抗剤を含めた代謝拮抗剤（アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセドまたはラルチトレキセドなど）、プリン類似体代謝拮抗剤（クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン（それのプロドラッグ形態アザチオプリンを含める）、ペントスタチンまたは６−チオグアニンなど）、およびピリミジン類似体代謝拮抗剤（シタラビン、デシタビン、アザシチジン、５−フルオロウラシル（それのプロドラッグ形態カペシタビンおよびテガフールを含める）、フロクシウリジン、ゲムシタビン、エノシタビンまたはサパシタビンなど）であってよい。
【０３９５】
本発明の化合物と組み合せて抗悪性腫瘍薬として使用することができる有糸分裂阻害剤は、例えば、タキサン（ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル／タキソールまたはテセタキセルなど）、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、ビンゾリジンまたはビノレルビンなど）、エポシロン（エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ、エポシロンＤ、エポシロンＥまたはエポシロンＦなど）またはエポシロンＢ類似体（イクサベピロン／アザエポチロンＢなど）であってよい。
【０３９６】
本発明の化合物と組み合せて抗悪性腫瘍薬として使用することができる抗腫瘍性抗生物質は、例えば、アントラサイクリン（アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシンまたはゾルビシンなど）、アントラセンジオン（ミトキサントロンまたはピクサントロンなど）、またはストレプトマイセスから単離される抗腫瘍性抗生物質（アクチノマイシン（アクチノマイシンＤを含める）、ブレオマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣを含める）、またはプリカマイシンなど）であってよい。
【０３９７】
本発明の化合物と組み合せて抗悪性腫瘍薬として使用することができるチロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブまたはバンデタニブであってよい。
【０３９８】
本発明の化合物と組み合せて抗悪性腫瘍薬として使用することができるトポイソメラーゼ−阻害剤は、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤（イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ベロテカン、ルビテカンまたはラメラリンＤなど）、またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシドまたはドキソルビシンなど）であってよい。
【０３９９】
さらなる抗悪性腫瘍薬が本発明の化合物と組み合せて使用され得る。抗悪性腫瘍薬には、ＴＮＦ関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロン、ラロキシフェン、ジエチルスチルベストロール、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、アミノグルテチミド、アナストロゾール、テトラゾール、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、リュープロリド、酢酸メゲストロール、プレドニゾン、ミフェプリストン、アムサクリン、ベキサロテン、エストラムスチン、イロフルベン、トラベクテジン、セツキシマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、アルボシジブ、セリシクリブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、エファプロキシラル、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン、ベルテポルフィン、アナグレライド、三酸化ヒ素、アトラセンタン、ボルテゾミブ、カルモフール、セレコキシブ、デメコルシン、エレスクロモル、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカントン、マソプロコール、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、オマセタキシン、シチマジーン、セラデノベック、テガフール、テストラクトン、チアゾフリン、チピファルニブおよびボリノスタットなど、生物学的または化学的分子が含まれ得る。
【０４００】
レチノイド剤の例としては、ビタミンＡの全ての天然型、組換え体、および合成誘導体または模倣体、例えば、パルミチン酸レチニル、レチノイル−ベータ−グルクロニド（ビタミンＡ１ベータ−グルクロニド）、レチニルホスフェート（ビタミンＡ１ホスフェート）、レチニルエステル、４−オキソレチノール、４−オキソレチナールデヒド、３−デヒドロレチノール（ビタミンＡ２）、１１−ｃｉｓ−レチナール（１１−ｃｉｓ−レチナールデヒド、１１−シスまたはネオｂビタミンＡ１アルデヒド）、５，６−エポキシレチノール（５，６−エポキシビタミンＡ１アルコール）、アンヒドロレチノール（アンヒドロビタミンＡ１）および４−ケトレチノール（４−ケト−ビタミンＡ１アルコール）、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ；トレチノイン；ビタミンＡ酸；３，７−ジメチル−９−（２，６，６，−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸［ＣＡＳ番号３０２−７９−４］）、全トランスレチノイン酸（例えば、ＡＴＲＡ−ＩＶ）の脂質製剤、９−ｃｉｓレチノイン酸（９−ｃｉｓ−ＲＡ；アリトレチノイン；Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標）；ＬＧＤ１０５７）、１３−ｃｉｓレチノイン酸（イソトレチノイン）、（Ｅ）−４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］−安息香酸、３−メチル−（Ｅ）−４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−ｌ−プロペニル］−安息香酸、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド；４−ＨＰＲ）、エトレチナート（（全ての−Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸エチルエステル；テジソン）、アシトレチン（（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸；Ｒｏ  １０−１６７０；ソリアタン；ネオチガソン）、タザロテン（エチル６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ニコチネート；タゾラック；アバゲ；ゾラック）、トコレチナート（９−ｃｉｓ−トレチノイン；トコフェリル）、アダパレン（６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸；ディフェリン）、モトレチニド（トリメチルメトキシフェニル−Ｎ−エチルレチンアミド；トラスマデルム）、レチナールデヒド（レチナール）、ＣＤ４３７（６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタレンカルボン酸；ＡＨＰＮ）、ＣＤ２３２５、ＳＴ１９２６（［Ｅ−３−（４’−ヒドロキシ−３’−アダマンチルビフェニル−４−イル）アクリル酸）、ＳＴ１８７８（メチル２−［３−［２−［３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）フェノキシ］エトキシ］フェノキシ］イソブチレート）、ＳＴ２３０７、ＳＴ１８９８、ＳＴ２３０６、ＳＴ２４７４、ＭＭ１１４５３、ＭＭ００２（３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ）、ＭＸ２８７０−１、ＭＸ３３５０−１、ＭＸ８４、およびＭＸ９０−１、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、フィタン酸（３，７���１１，１５−テトラメチルヘキサデカン酸）、ＭＳ６６８２（メトプレン酸）、ＬＧ１００２６８（ＬＧ２６８）、ＬＧ１００３２４、ＳＲ１１２０３（［２−（４−カルボキシフェニル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１，３−ジチアン）、ＳＲ１１２１７（４−（２−メチル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）プロペニル）安息香酸）、ＳＲ１１２３４、ＳＲ１１２３６（２−（４−カルボキシフェニル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１，３−ジオキサン）、ＳＲ１１２４６、ＡＧＮ１９４２０４、９−ｃｉｓ−ＲＡの誘導体、例えばＬＧＤ１０６９（３−メチルＴＴＮＥＢ；ベキサロテン；Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）；４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）エテニル］安息香酸）などが挙げられる。
【０４０１】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の例としては、限定せずに、ＭＳ−２７５（ＳＮＤＸ−２７５；エンチノスタット）、ＦＫ２２８（ＦＲ９０１２２８；デプシペプチド；ロミデプシン）、ＣＩ−９９４（アセチルジナリン；タセジナリン）、アピシジン（シクロ［（２Ｓ）−２−アミノ−８−オキソデカノイル−１−メトキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−イソロイシル−（２Ｒ）−２−ピペリジンカルボニル］）、Ａ−１６１９０６（７−［４−（４−シアノフェニル）フェノキシ］−ヘプタノヒドロキサム酸）、スクリプタイド（６−（１，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド）、ＰＸＤ−１０１（ベリノスタット）、ＣＨＡＰ（環式ヒドロキサム酸含有ペプチド）、ＬＡＱ−８２４（ダシノスタット）、ＢＭＬ−ＥＩ３１９（デプデシン）、Ｏ３１３９（オキサムフラチン）、ＮＳＣ  ６９６０８５（ピロキサミド）、ＭＷ２７９６；ＭＷ２９９６、Ｔ２５８０（トラポキシンＡ）、ＡＮ−９（ピバネックス）、Ｗ２２２３０５（トリブチリン）トリコスタチンＡ、トリコスタチンＣ、酪酸、バルプロ酸（ＶＰＡ）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ；ボリノスタット）、ｍ−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサミド（ＣＢＨＡ）、サリチルビスヒドロキサム酸（Ｓ６０７；ＳＨＡ；偽の）；スベロイルビスヒドロキサム酸（ＳＢＨＡ）；アゼライン酸ビスヒドロキサム酸（ＡＢＨＡ）；アゼライン酸−１−ヒドロキサメート−９−アニリド（ＡＡＨＡ）；３Ｃｌ−ＵＣＨＡ（６−（３−クロロフェニルウレイド）カプロン酸ヒドロキサム酸）；ならびに酪酸ナトリウム、４−フェニルブチレート、フェニルアセテート、バレレート、イソ吉草酸、ブチルアミド、イソブチルアミド、３−ブロモプロピオネートおよびバルプロエートが挙げられる。
【０４０２】
癌に関与する癌または腫瘍のマーカー／因子／サイトカインに対する対象とされた抗体、抗体断片、抗体構築体（例えば、単鎖構築体）および／または修飾抗体（ＣＤＲグラフト抗体、ヒト化抗体、「完全ヒト化」抗体など）のような生物学的薬物も、本発明の化合物との共治療的手法において用いることができる。こうした生物学的分子の例は、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エピラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、リツキシマブ、ロベリズマブ、ロリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブおよびビシリズマブである。
【０４０３】
他の生物学的な薬剤としては、これらに限定されないが、免疫モジュレート性タンパク質、例えばサイトカイン（インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）、エポイエチン−アルファ．；ＥＰＯなど）など、顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ；フィルグラスチン）、および顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ；サルグラモスチム）、およびインターフェロン（例えば、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータおよびインターフェロン−ガンマ）、カルメット−ゲラン桿菌、レバミソール、およびオクトレオチド、エンドスタチン、腫瘍サプレッサー遺伝子（例えば、ＤＰＣ４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、およびＢＲＣＡ２）、および癌ワクチン（例えば、腫瘍関連抗原、例えばガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、アルファ−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（大腸癌および他の腺癌腫、例えば、乳癌、肺癌、胃癌および膵癌によって生成される）、メラノーマ関連抗原（ＭＡＲＴ−ｌ、ギャップ１００、ＭＡＧＥ  １，３チロシナーゼ）など）、乳頭腫ウイルスＥ６およびＥ７の断片、自家腫瘍細胞および同種異系腫瘍細胞の全体の細胞または一部／溶菌液が挙げられる。
【０４０４】
一般合成経路の記載
式Ｉの化合物は、下に記載されている一般経路にしたがってまたは類似して合成することができる。別段に明記されていない限り、下に記載されている方法において、各合成中間体および式Ｉの各化合物における異なる置換基の意味は、式Ｉの化合物に関して上に記載されている意味である。通常の熟練技術者によって知られている他の経路、ならびに他の反応物および中間体も、式Ｉの化合物に達するために使用することができる。下に記載されている反応スキームは、本発明の例を表すことだけが意味され、本発明の限定であるとは決して意味されない。下に記載されているプロセスの一部において、従来の保護基で反応性基または不安定基を保護するが必要または望ましくあり得る。これらの保護基の性質ならびにそれらの導入および除去のための手順の両方は、当技術分野においてよく知られている（例えばＧｒｅｅｎｅ  ＴＷおよびＷｕｔｓ  ＰＧＭ「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ、２００６年を参照されたい）。保護基が存在する場合はいつでも、後続の脱保護ステップが必要とされ、これは、上記の文献に記載されているものなど、当技術分野においてよく知られている標準条件下で行うことができる。
【０４０５】
一般に、式Ｉの化合物は、スキーム１において下記に示される通り、式ＩＩＩのケトンを用いる式ＩＩのシクロプロピルアミノ誘導体の還元的アルキル化によって調製することができる。
0006046154.tif 000141
スキーム１
【０４０６】
式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚは、式Ｉの化合物に関して上記で開示されている意味を有する。
【０４０７】
前記還元的アルキル化は、当技術分野においてよく知られている還元的アルキル化のための標準条件下で行うことができる。例えば、適当な一連の条件は、ホウ化水素（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）などの還元剤を使用し、ジクロロエタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中にて、任意選択により酢酸などの酸の存在下で、ＩＩとＩＩＩとを反応させることである。該反応を行うために、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかに存在し得る任意の他のアミノ基が従来のアミノ保護基を使用して保護されることで任意の副反応を回避することが必要であり、式Ｉの化合物を得るために、こうしたアミノ保護基が存在する場合、後続の脱保護ステップが次いで必要とされる。例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基などの任意の適当なアミノ保護基が使用され得る。Ｂｏｃが使用される場合、脱保護は、標準条件下で、例えばジエチルエーテルもしくは１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中のＨＣｌ、またはジクロロメタン中のトリクロロ酢酸（ＴＦＡ）を使用する酸性条件下で実施することができる。ＨＣｌが該合成の最後のステップにおいて使用される場合、式Ｉの化合物は塩酸塩として得られる。同様に、ＴＦＡが使用される場合、該化合物はトリフルオロアセテートとして得られる。
【０４０８】
式ＩＩのシクロプロピルアミノ誘導体および式ＩＩＩのケトンは市販されているか、または文献において開示されている方法にしたがって調製することができる。
【０４０９】
式Ｉの化合物を得るための、より詳述な方法が下に記載されている。
【０４１０】
Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ＝Ｈである式Ｉの化合物は、例えばスキーム２に記載されている一般経路によって合成することができる。この経路は、Ｂ＝ＨまたはＲ１である化合物に特に適当であり、というのは、対応するアルデヒド（１）が市販されているか、または容易に得ることができるかのいずれかであるからである。下記のスキーム２において、スキームの目的で、「Ｂ」は省かれている。
0006046154.tif 000142
スキーム２：ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。ａｑ＝水性。
【０４１１】
トリエチルホスホノアセテートおよび塩基、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用し、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中にて、式（１）のアルデヒドをホーナー−ワズワース−エモンズ反応にかけることで、式（２）のアクリル酸エチル誘導体が得られ、これらを次いで、溶媒としてジメチルスルホキシド中のヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび水素化ナトリウムを使用してシクロプロパン化反応にかけ、式（３）の（ｔｒａｎｓ）−エチルシクロプロパンカルボキシレート誘導体に至る（トランス（（１Ｓ、２Ｒ）および（１Ｒ、２Ｓ））ラセミ混合物として得られる）。式（４）の対応する（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンカルボン酸誘導体への加水分解は、例えばＮａＯＨを使用する塩基性条件下にて、ＭｅＯＨなどの適当な溶媒中で行うことができる。最初にアセトン中のクロロギ酸エチルおよびトリエチルアミンならびに後に水中のアジ化ナトリウムを用いる化合物（４）の後続反応は、式（５）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンカルボニルアジド誘導体の形成に至る。ｔｅｒｔ−ブタノールとの反応は、式（６）のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルカルバメート誘導体の形成をもたらす。例えば、ジエチルエーテルなどの適当な溶媒中でジエチルエーテル中のＨＣｌ  ２Ｍを使用するか、または１，４−ジオキサン中のＨＣｌを使用する酸性条件におけるＢｏｃ基の脱保護は、式（７）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体の形成に至る。
【０４１２】
別法として、式（７）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体は、溶媒としてテトラヒドロフランを使用する式（１）のアルデヒドとニトロメタンおよび酢酸アンモニウムとの反応によって合成することができ、式（１０）のニトロスチレンの形成に至る。後に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用するシクロプロパン化反応は、式（１１）のトランスニトロシクロプロピル誘導体（トランス（（１Ｓ、２Ｒ）、（１Ｒ、２Ｓ）として得られる）ラセミ混合物）の形成をもたらし、塩酸中の亜鉛を使用する最終還元は、式（７）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体を与える。
【０４１３】
例えば、ジクロロエタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムを使用する標準条件下における式（７）の誘導体と式（８）のケトンとの還元的アルキル化は、式（９）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルアミノ誘導体の形成に至り、これは、式Ｉ、および特にＲｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ＝ＨであるＩａの化合物に対応する。式（８）のケトンが保護アミノ基、例えばＢｏｃ保護アミン（Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を含有する場合、化合物（９）を得るための追加の脱保護反応ステップが必要とされ、これは、例えばジエチルエーテルなどの適当な溶媒中でジエチルエーテル中のＨＣｌ  ２Ｍを使用するか、または１，４−ジオキサン中のＨＣｌを使用する酸性条件において行うことができる。
【０４１４】
式（１）のアルデヒドおよび式（８）のケトンは市販されているか、または容易に利用可能な出発原料から出発する周知合成手順を使用して調製することができる。
【０４１５】
Ｂ＝−Ｌ−ＥおよびＲｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ＝ＨおよびＬ＝−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−（式中、ｘは前に定義されている通りである）である式Ｉの化合物は、例えばスキーム３に記載されている一般経路によって合成することができる。
0006046154.tif 000143
スキーム３：ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
【０４１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中で、式（１２）のブロモ誘導体（他のハロ誘導体も使用することができる）および塩基、好ましくは炭酸カリウムを使用する式１（式中、Ｒ１＝−ＯＨ）のアルデヒドのアルキル化は、式（１３）のアルデヒド誘導体の形成に至る。これらを、スキーム２において開示されている同条件下でホーナー−ワズワース−エモンズ反応にかけることで、式（１４）のアクリル酸エチル誘導体が得られ、これらを次いで、スキーム２において開示されている同条件下でシクロプロパン化反応にかけることで、式（１５）の（ｔｒａｎｓ）−エチルシクロプロパンカルボキシレート誘導体が得られる。スキーム２における化合物（３）から化合物（７）の変換について開示されている同条件にしたがって、化合物（１５）は式（１９）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体に変換される。
【０４１７】
別法として、式（１９）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体は、式（１３）のアルデヒドから、ニトロスチレン（２１）への変換、化合物（２２）を得るための後続のシクロプロパン化、ならびに化合物（１０）および（１１）を介する化合物（１）から化合物（７）への変換についてスキーム２において開示されている同条件下でのニトロ基の還元によって合成することができる。
【０４１８】
スキーム１または２において開示されている条件下での式（１９）の誘導体と式（８）のケトンとの還元的アルキル化で、Ｂ＝−Ｌ−ＥおよびＲｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ＝ＨおよびＬ＝−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−である式Ｉの化合物に対応する化合物（２０）を生成する。式（８）のケトンが保護アミノ基、例えばＢｏｃ保護アミン（Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を含有する場合、化合物（２０）を得るための追加の脱保護反応ステップが必要とされ、これは、例えばジエチルエーテルなどの適当な溶媒中でジエチルエーテル中のＨＣｌ  ２Ｍを使用するか、または１，４−ジオキサン中のＨＣｌを使用する酸性条件において行うことができる。
【０４１９】
式（１、式中Ｒ１＝−ＯＨ）のアルデヒド、式（１２）のブロモ誘導体、および式（８）のケトンは市販されているか、または容易に利用可能な出発原料から出発する周知合成手順を使用して調製することができる。
【０４２０】
Ｂ＝−Ｌ−ＥおよびＲｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ＝ＨおよびＬ＝−Ｏ−である式Ｉの化合物は、例えばスキーム４に記載されている一般経路によって合成することができる。
0006046154.tif 000144
スキーム４：ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、キサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）。
【０４２１】
式（１、式中Ｒ１＝Ｂｒ）のアルデヒドを、スキーム２において開示されている条件下でホーナー−ワズワース−エモンズ反応にかけることで、式（２、式中Ｒ１＝Ｂｒ）のアクリル酸エチル誘導体が得られ、これらを次いで、化合物（２）から（３）に変換するためのスキーム２において開示されている同条件下でシクロプロパン化反応にかけて、式（３、式中Ｒ１＝Ｂｒ）の（ｔｒａｎｓ）−エチルシクロプロパンカルボキシレート誘導体に至る。式（３）（式中Ｒ１＝Ｂｒ）の化合物は、式（４、式中Ｒ１＝Ｂｒ）の対応する（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンカルボン酸誘導体に変換され、これらは次いで、式（５、式中Ｒ１＝Ｂｒ）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンカルボニルアジド誘導体に、および次いで式（６、式中Ｒ１＝Ｂｒ）のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルカルバメート誘導体に、スキーム２において開示されている同条件にしたがって変換される。ジオキサンなどの適当な溶媒中でトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒、キサントホス、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を使用する該化合物（６、式中Ｒ１＝Ｂｒ）と式（２３）のヒドロキシ−誘導体との反応は、式（２４）のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルカルバメート誘導体の形成に至る。例えばジエチルエーテルなどの適当な溶媒中でジエチルエーテル中のＨＣｌ  ２Ｍを使用する酸性条件におけるＢｏｃ基の脱保護は、式（２５）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体の形成に至る。スキーム１または２において開示されている同条件下での式（８）のケトンとの還元的アルキル化は、式（２６）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルアミノ誘導体の形成に至り、これは、Ｂ＝−Ｌ−ＥおよびＲｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ＝Ｈであり、ＬがＯである式Ｉの化合物に対応する。式（８）のケトンが保護アミノ基、例えばＢｏｃ保護アミン（Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を含有する場合、化合物（２６）を得るための追加の脱保護反応ステップが必要とされ、これは、例えばジエチルエーテルなどの適当な溶媒中でジエチルエーテル中のＨＣｌ  ２Ｍを使用するか、または１，４−ジオキサン中のＨＣｌを使用する酸性条件において行うことができる。
【０４２２】
式（１、式中Ｒ１＝Ｂｒ）のアルデヒド、式（２５）のヒドロキシ誘導体、および式（８）のケトンは市販されているか、または容易に利用可能な出発原料から出発する周知合成手順を使用して調製することができる。
【０４２３】
Ｂ＝−Ｌ−Ｅ、およびＲｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ＝Ｈ、およびＬ＝−ＮＨ−または−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ−である式Ｉの化合物は、例えばスキーム５に記載されている一般経路によって合成することができる。
0006046154.tif 000145
スキーム５：Ｂｏｃ２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、キサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）。
【０４２４】
スキーム４において開示されている同手順にしたがって得られた式（６、式中Ｒ１＝Ｂｒ）のＴｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルカルバメート誘導体は、例えばジエチルエーテルなどの適当な溶媒中でジエチルエーテル中のＨＣｌ  ２Ｍを使用するか、または１，４−ジオキサン中のＨＣｌを使用する酸性条件におけるＢｏｃ基の脱保護によって、式（７、式中Ｒ１＝Ｂｒ）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体に変換される。例えばジクロロエタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムを使用する上記で開示されている同条件下での、化合物（７、Ｒ１＝Ｂｒ）と式（８）のケトンとの還元的アルキル化は、式（９、式中Ｒ１＝Ｂｒ）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルアミノ誘導体の形成に至る。テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で例えばトリエチルアミンを使用する塩基性条件下での（９、Ｒ１＝Ｂｒ）とジ−ｔ−ブチルジカーボネートとの反応は、式（２７）のＢｏｃ保護誘導体に至り、これを次いで、ジオキサンなどの適当な溶媒中でトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒、キサントホス、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を使用して式（２８）のアミノ−誘導体と反応させることで、式（２９）のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルカルバメート誘導体が得られる。例えばジエチルエーテルなどの適当な溶媒中でジエチルエーテル中のＨＣｌ  ２Ｍを使用する酸性条件における化合物（２９）のＢｏｃ基の脱保護は、式（３０）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体の形成に至り、これは、Ｂ＝−Ｌ−ＥおよびＲｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ＝ＨおよびＬ＝−ＮＨ−または−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ−である式Ｉの化合物に対応する。
【０４２５】
式（１、式中Ｒ１＝Ｂｒ）のアルデヒド、式（２８）のアミン、および式（８）のケトンは市販されているか、または容易に利用可能な出発原料から出発する周知合成手順を使用して調製することができる。
【０４２６】
Ｒｗ＝Ｆである式Ｉの化合物は、例えばスキーム６に記載されている一般経路によって合成することができる。この方法は、シクロプロピル環にトランスまたはシス配置のいずれかを有する化合物（即ち、ここで、Ｂ−Ａ−基および−ＮＨ−Ｄ基はトランスまたはシス配置である）またはそれらの混合物を得るために有用であり、というのは、使用されるシクロプロパン化反応が、スキーム６における波線によって表される通りシス／トランス異性体の混合物を生成し、これをそのまま使用することで本発明の化合物をシス／トランス混合物として得ることができるか、または所望であれば分離することで合成の最後に所望のシスまたはトランス生成物を生成することができるからである。
0006046154.tif 000146
スキーム６：Ｂｏｃ２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）、Ｃｕ（ａｃａｃ）２（銅（ＩＩ）アセチルアセトネート）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）。
【０４２７】
ジクロロメタンなどの適当な溶媒中でＮ−ブロモスクシンイミドおよびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩を使用する式（３１）の誘導体のブロモフッ素化は、式（３２）のフルオロ誘導体の形成に至る。例えばペンタンなどの適当な溶媒中で例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を使用する脱離反応は、式（３３）のフルオロ誘導体に至る。ジクロロメタンなどの適当な溶媒中で触媒としてジアゾ酢酸エチルおよび銅（ＩＩ）アセチルアセトネートを使用するシクロプロパン化は、式（３４）のシスおよびトランス誘導体の１：１混合物に至る。ジアステレオマーは、この時点で、クロマトグラフ的に、またはケン化後（ＭｅＯＨなどの適当な溶媒中で例えばＮａＯＨを使用する塩基性条件下で行われる）における式（３５）の対応するカルボン酸の再結晶によってのいずれかで分離することができる。式（３６）のＢｏｃ保護シクロプロピルアミンへのクルチウス分解は、例えばｔｅｒｔ−ブタノールなどの適当な溶媒中で例えばトリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジドおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートなどの塩基を使用することによって行うことができる。例えばジエチルエーテルなどの適当な溶媒中でジエチルエーテル中のＨＣｌ  ２Ｍを、または１，４−ジオキサン中のＨＣｌを使用する酸性条件におけるＢｏｃ基のための脱保護は、式（３７）のシクロプロパンアミン誘導体の形成に至る。スキーム１または２において開示されている同条件下での式（８）のケトンとの還元的アルキル化は、式（３８）のシクロプロピルアミノ誘導体の形成に至り、これは、Ｒｗ＝Ｆである式Ｉの化合物に対応する。式（８）のケトンが保護アミノ基、例えばＢｏｃ保護アミン（Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を含有する場合、化合物（３８）を得るための追加の脱保護反応ステップ必要とされ、これは例えばジエチルエーテルなどの適当な溶媒中でＨＣｌ  ２Ｍを使用するか、または１，４−ジオキサン中のＨＣｌを使用する酸性条件において行うことができる。
【０４２８】
式（３１）の化合物および式（８）のケトンは市販されているか、または容易に利用可能な出発原料から出発する周知合成手順を使用して調製することができる。
【０４２９】
ＲｗがＨ、フルオロまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ＝Ｈである式Ｉの化合物は、例えば下記のスキーム７に記載されている一般経路によって合成することができる。この方法は、シクロプロピル環にトランスまたはシス配置のいずれかを有する（即ちここで、Ｂ−Ａ−基および−ＮＨ−Ｄ基はトランスまたはシス配置である）Ｒｗが水素と異なる化合物、ならびにシス配置を有するＲｗ，Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ＝Ｈである式Ｉの化合物（即ち式Ｉａの化合物）を得るために有用であり、というのは、使用されるシクロプロパン化反応が、スキーム７において波線によって表される通りシス／トランス異性体の混合物を生成することができるからであり、この混合物を分離することで本発明の所望のシスまたはトランス化合物を生成することができる。
0006046154.tif 000147
スキーム７：ＤＣＥ（ジクロロエタン）
【０４３０】
式（３９）の誘導体は、クロロホルムなどの適当な溶媒中で触媒としてジアゾ酢酸エチルおよび塩化銅（Ｉ）を使用するシクロプロパン化にかけられて、式（４０）のシスおよびトランス誘導体の１：１混合物を与える。別法として、スキーム６において開示されている銅触媒が使用され得る。ジアステレオマーは、この時点でクロマトグラフ的に、またはケン化後（ＭｅＯＨなどの適当な溶媒中で例えばＮａＯＨを使用する塩基性条件下で行われる）における式（４１）の対応するカルボン酸の再結晶によってのいずれかで分離することができる。式（４３）のＢｏｃ保護シクロプロピルアミンへのクルチウス分解は、最初に例えばアセトンなどの適当な溶媒中でクロロギ酸エチルおよび例えばトリエチルアミンなどの塩基を使用することによって行うことができ、水中でのアジ化ナトリウムとの後続の反応で、式（４２）のアジ化シクロプロパンカルボニル誘導体に至る。ｔｅｒｔ−ブタノールとの反応は、式（４３）のＢｏｃ保護シクロプロピルアミンの形成をもたらす。
【０４３１】
例えば１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中の１，４−ジオキサン中のＨＣｌ、または溶媒としてＥｔ２Ｏを使用するＥｔ２Ｏ中のＨＣｌを使用する酸性条件におけるＢｏｃ基の脱保護は、式（４４）のシクロプロパンアミン誘導体の形成に至る。スキーム１において開示されている同条件下での式（８）のケトンとの還元的アルキル化は、上記スキームにおける式（４５）の化合物と名付けられている本発明のシクロプロピルアミノ誘導体の形成に至る。式（８）のケトンが保護アミノ基、例えばａＢｏｃ保護アミン（Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を含有する場合、化合物（４５）を得るための追加の脱保護反応ステップが必要とされ、これは、例えば１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中の１，４−ジオキサン中のＨＣｌ、または溶媒としてＥｔ２Ｏを使用するＥｔ２Ｏ中のＨＣｌを使用する酸性条件において行うことができる。
【０４３２】
式（３９）の化合物および式（８）のケトンは市販されているか、または容易に利用可能な出発原料から出発する周知合成手順を使用して調製することができる。
【０４３３】
Ｂ＝−Ｌ−Ｅ、およびＲｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ＝Ｈ、およびＬ＝結合である式Ｉの化合物は、例えばスキーム８に記載されている一般経路によって合成することができる。
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スキーム８：ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
【０４３４】
スキーム４において開示されているのと同じ手順にしたがうことによって得られた式（６）のＴｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルカルバメート誘導体は、アセトニトリルおよび水などの適当な溶媒、例えば炭酸カリウムなどの塩基、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒を使用する式（４６）のボロン酸またはエステル誘導体との反応によって、式（４７）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体に変換される。例えば１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中での１，４−ジオキサン中のＨＣｌを使用する酸性条件におけるＢｏｃ基の脱保護は、式（４８）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体の形成に至る。スキーム１において開示されている同条件下での式（８）のケトンとの還元的アルキル化は、式（４９）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルアミノ誘導体の形成に至り、これは、Ｂ＝−Ｌ−Ｅ、およびＲｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ＝Ｈ、およびＬ＝結合である式Ｉの化合物に対応する。式（８）のケトンが保護アミノ基、例えばＢｏｃ保護アミン（Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を含有する場合、化合物（４９）を得るための追加の脱保護反応ステップが必要とされる。該脱保護は、例えば１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中のＨＣｌ  １，４−ジオキサン、または溶媒としてＥｔ２Ｏを使用するＥｔ２Ｏ中のＨＣｌを使用する酸性条件において行うことができる。
【０４３５】
別法として、式（４９）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルアミノ誘導体は、例えば１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中でＨＣｌを使用する酸性条件における式（６）のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルカルバメート誘導体のＢｏｃ基の除去によって合成することができ、式（７）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体をもたらす。例えばジクロロエタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムを使用する、スキーム１または２において開示されていると同じ条件下での式（８）のケトンとの化合物（７）の還元的アルキル化は、式（９）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルアミノ誘導体の形成に至る。テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で例えばトリエチルアミンを使用する塩基性条件下でのジ−ｔ−ブチルジカーボネートとの（９）の反応は、式（２７）のＢｏｃ保護誘導体に至る。これらは、アセトニトリルおよび水などの適当な溶媒、例えば炭酸カリウムなどの塩基、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒を使用する市販のボロン酸または式（４６）のエステル誘導体との反応によって、式（５０）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体に変換される。例えば１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中での１，４−ジオキサン中のＨＣｌ、または溶媒としてＥｔ２Ｏを使用するＥｔ２Ｏ中のＨＣｌを使用する酸性条件におけるＢｏｃ基の除去は、式（４９）の（ｔｒａｎｓ）−シクロプロパンアミン誘導体の形成に至る。
【０４３６】
式（１）のアルデヒド、ボロン酸または式（４６）のエステル誘導体、および式（８）のケトンは市販されているか、または容易に利用可能な出発原料から出発する周知合成手順を使用して調製することができる。
【０４３７】
さらに、本発明の一部の化合物は、標準的実験条件下での有機合成における周知反応を使用して、１つまたはいくつかのステップにおける式Ｉの化合物中に存在する官能基の適切な相互変換反応によって、式Ｉの他の化合物から得ることができる。前記転換は、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３上で実施することができ、例えば、第１級もしくは第２級アミンの置換またはアルキル化剤での処理によるアルコールの置換、ニトロ基からアミンへの還元、アミンからアミド、スルホンアミド、スルファミド、カルバメートまたは尿素への変換、アミンとハロゲン化アリールとのパラジウム触媒クロスカップリングなどが挙げられる。こうした相互変換反応は、式Ｉの化合物に、ならびに上記スキームに記載されている任意の適当な合成中間体に行うことができる。
【０４３８】
式Ｉの化合物の塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中に得ることができるか、または従来の方式において塩を得るための所望の酸（または塩基）の十分な量で式Ｉの化合物を処理することによって調製することができる。
【０４３９】
上記スキーム２〜５および８において、開示されている条件下でのシクロプロパン化反応は、常に、化合物（３）、（１１）、（１５）および（２２）のトランス異性体のラセミ混合物に至る。こうして得られたトランスラセミ混合物を使用して合成手順が続けられる場合、式Ｉの対応する化合物は、トランス異性体の混合物として得られる。同様に、スキーム６および７において、開示されている条件下でのシクロプロパン化反応は、化合物（３４）および（４０）のシス／トランス異性体の混合物に至る。前記異性体混合物を使用して合成手順が続けられる場合、式Ｉの対応する化合物は、シス／トランス異性体の混合物として得られる。本明細書で使用される場合、シスおよびトランスは、シクロプロピル環上の−ＮＨ−Ｄ基に対する−Ａ−Ｂ基の配列を指す。
【０４４０】
本発明の化合物の調製方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、式Ｉの化合物の個々の立体異性体は、光学活性酸での塩形成によるジアステレオマー対の形成、続いて遊離塩基の分別晶出および再生などの周知方法を使用して、またはキラル分取クロマトグラフィーによって、立体異性体の混合物として得られる式Ｉの化合物からの分離によって得ることができる。別法として、光学的に純粋なまたはエナンチオマーとして濃縮された合成中間体を得ることが可能であり、これは次いで、キラル分割の任意の公知の方法を使用する上記されている合成手順の様々な段階で、後続のステップにおいてそのままで使用することができる。好ましくは、キラル分離は、式（７）、（１９）、（２５）、（３７）または（４８）のｔｒａｎｓ−シクロプロピルアミンに行われる。分離は、例えば式（３４）または（４０）の化合物に、該手順の他の段階で行うこともできる。トランスシクロプロピルアミン（７）、（１９）、（２５）、（３７）および（４８）のエナンチオマーを得るための適当な方法は、溶媒中でｔｒａｎｓ−置換シクロプロピルアミンとキラル再結晶化剤とを接触させること（特に、キラル再結晶化剤の塩およびトランス置換シクロプロピルアミンの結晶化のために十分である条件下）；およびキラル再結晶化剤の結晶化塩およびｔｒａｎｓ置換シクロプロピルアミンを単離し、それによってｔｒａｎｓＮ置換シクロプロピルアミンのエナンチオマーを調製することを含む。適当なキラル再結晶化剤は、Ｓ（＋）マンデル酸、Ｄ（−）酒石酸、Ｌ（＋）酒石酸、Ｌ（−）ジ−ｐ−トルオイル酒石酸またはＲ（−）マンデル酸である。適当な溶媒は、テトラヒドロフラン、エタノール、またはＨ２Ｏとのそれらの混合物である。
【０４４１】
別法として、キラルクロマトグラフィーを使用することによって光学的に純粋なまたはエナンチオマーとして濃縮された最終化合物（または合成中間体）を得ることは、当業者にとって可能である。
【実施例】
【０４４２】
特に明記しない限り、本明細書のすべての実施例の化合物において、立体化学的配置は、その描かれた構造がより具体的な配置を表し得る場合であっても、それぞれの化合物に対して示される化学名によって定義される。にもかかわらず、本発明は、本明細書に記載され定義される化合物のすべての立体異性体に関する。したがって、本発明は、それらの化学名によって定義される通りに実施例に記載されている化合物、それに加えてそれぞれの描かれた構造で示された絶対配置を有している対応する化合物も包含する。
【０４４３】
以下の略称が、使用されている：
ＡＣＮ：アセトニトリル、ＡｃＯＨ：酢酸、ａｑ：水性、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、（Ｂｏｃ）２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ｂｒｍ：広幅多重線、ｂｒｓ：広幅一重線、Ｃｕ（ａｃａｃ）２：銅（ＩＩ）アセチルアセトネート、ｄ：二重線、ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド、Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ｍ：多重線、ＭＥＭ：メトキシメチルエーテル、ＭｅＯＨ：メタノール、ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＮＭＲ：核磁気共鳴、Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ：石油エーテル、ｑ：四重線、Ｒｆ：保持因子、ＲＴ：室温、ｓ：一重線、ｓａｔ．：飽和、ｔ：三重線、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【０４４４】
中間体Ａ：１−（ベンジルオキシ）−４−［（ｔｒａｎｓ）−２−ニトロシクロプロピル］ベンゼン
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トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．６２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＫ（０．３２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。１０分後、１−（ベンジルオキシ）−４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］ベンゼン（０．６０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を、カニューレを介して移動させ、混合物を、室温で６時間撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した；有機層を、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、残留したオレンジ色の油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、０．１６ｇの１−（ベンジルオキシ）−４−［（ｔｒａｎｓ）−２−ニトロシクロプロピル］ベンゼン［Ｒｆ＝０．５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色の固体、収率２６％］を得た。
【０４４５】
中間体Ｂ：ｔｒａｎｓ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロプロパンアミン
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Ｚｎダスト（１．９７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、１−（ベンジルオキシ）−４−［（ｔｒａｎｓ）−２−ニトロシクロプロピル］ベンゼン（中間体Ａ、０．８１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）およびＨＣｌ（２．７Ｎの水溶液１１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の激しく撹拌した溶液に、少量ずつ３０分間かけて添加した。１７時間後、混合物を、１０ｍＬのメタノールで洗浄したセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、１０ｍＬの水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。溶媒の除去後、粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、０．５０ｇの（ｔｒａｎｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロプロパンアミン［Ｒｆ＝０．２（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、白色の固体、収率７０％］を得た。
1H-NMR(MeOH, 250MHz, δ): 7.45-7.27(m, 5H, ArH); 6.96(d, J=8.5Hz, 2H, ArH); 6.86(d, J=8.5Hz, 2H, ArH); 5.03(s, 2H, CH2); 2.41-2.34(m, 1H, CH); 1.86-1.76(m, 1H, CH); 0.98-0.85(m, 2H, CH2).
【０４４６】
中間体Ｃ：４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
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炭酸カリウム（６７８ｇ、４．９１ｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（２１４ｍＬ、１．８０ｍｏｌ）を、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２００ｇ、１．６３ｍｏｌ）のＤＭＦ（２Ｌ）中溶液に０℃で添加し、室温で１８時間撹拌した。完了後，反応混合物を、氷水（３Ｌ）に注ぎ入れ、固体を濾過し、乾燥させて、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２３０ｇ、６６％）を得た。
【０４４７】
中間体Ｄ：（Ｅ）−エチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）アクリレート
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ホスホノ酢酸トリエチル（２５９ｍＬ、１．３ｍｏｌ）を、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１４５ｇ、１．２９ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２Ｌ）中溶液に−５℃でゆっくり滴下し、３０〜４５分間撹拌した。次いで、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（中間体Ｃ，２３０ｇ、１．０８ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．５Ｌ）中溶液を、−１０℃で１５分間かけてゆっくり滴下し、３０分間撹拌した。完了後，反応混合物を、氷水（１Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｌ），水（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗（Ｅ）−エチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）アクリレート（２９０ｇ、９５％）を得た。粗生物を、さらなる精製を行わずに次のステップに持ち越した。
【０４４８】
中間体Ｅ：（ｔｒａｎｓ）−エチル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート
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トリメチルスルホキソニウムヨージド（２２４ｇ、１．０２ｍｏｌ）を、ＮａＨ（４０．８ｇ、１．０２ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２Ｌ）中懸濁液に室温で２０分間かけて、小分けして添加し、透明な溶液が形成されるまで１時間撹拌した。（Ｅ）−エチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）アクリレート（中間体Ｄ，２４０ｇ、０．８５ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２Ｌ）中溶液を滴下し、室温で３０分間撹拌した。完了後，反応混合物を、氷水（２Ｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、氷水（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、オフホワイトの固体として（ｔｒａｎｓ）−エチル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１４２ｇ、５８．６％）を得た。粗生物を、さらなる精製を行わずに次のステップに持ち越した。
【０４４９】
中間体Ｆ：（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸
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４ＮのＮａＯＨ溶液（４Ｌ）を、（ｔｒａｎｓ）−エチル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体Ｅ，２５０ｇ、０．８４４ｍｏｌ）のメタノール（１．２Ｌ）中溶液に０℃で添加して、室温で４時間撹拌した。完了後，溶媒を蒸発させ、残渣を水（１Ｌ）で希釈し、４ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、オフホワイトの固体として（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１９０ｇ、８４％）を得た。粗生物を、さらなる精製を行わずに次のステップに持ち越した。
【０４５０】
中間体Ｇ：（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボニルアジド
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クロロギ酸エチル（１４３ｍＬ、１．４８ｍｏｌ）を、（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体Ｆ，１９０ｇ、０．７０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２９ｍＬ、１．６３ｍｏｌ）のアセトン（２．８Ｌ）中溶液に−２０℃で添加し、１時間撹拌し、次いで、ＮａＮ３（１３８ｇ、２．１ｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中溶液を添加して、室温で３０分間撹拌した。完了後，溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）中に溶解し、水（２Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボニルアジド（１７８ｇ、８５．９％）を得た。
【０４５１】
中間体Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバメート
0006046154.tif 000156
（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボニルアジド（中間体Ｇ、１７８ｇ、０．６４ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２．６Ｌ）中溶液を、９０℃で１６時間加熱した。完了後，溶媒を蒸発させ、粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４：９６）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製し、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバメート（７８ｇ、３７．８％）を得た。
【０４５２】
中間体Ｉ：（Ｅ）−エチル３−（６−ブロモピリジン−３−イル）アクリレート
0006046154.tif 000157
ホスホノ酢酸トリエチル（２６．６ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ）を、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．５ｇ、１２９．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物に、−５℃でゆっくり滴下し、２０分間撹拌し、次いで６−ブロモピリジン−３−カルボキシアルデヒド（２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、−５℃でゆっくり滴下し、３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を、氷水（３５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、茶褐色の液体として（Ｅ）−エチル３−（６−ブロモピリジン−３−イル）アクリレート（２０ｇ、７２．９％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに次のステップに持ち越した。
【０４５３】
中間体Ｊ：（ｔｒａｎｓ）−エチル−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシレート
0006046154.tif 000158
トリメチルスルホキソニウムヨージド（２０．８ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（４ｇ、１７０．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中懸濁液に、室温で少量ずつ添加し、透明な溶液が得られるまで１時間撹拌した。（Ｅ）−エチル３−（６−ブロモピリジン−３−イル）アクリレート（中間体Ｉ，２０ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液を添加して、４時間撹拌した。完了後，反応混合物を、氷水（７００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、茶褐色の液体として（ｔｒａｎｓ）−エチル−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシレート（１０ｇ、４７％）を得た。
【０４５４】
中間体Ｋ：（ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩
0006046154.tif 000159
ＮａＯＨの４Ｎ溶液（６０ｍＬ）を、（ｔｒａｎｓ）−エチル−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体Ｊ、１０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を、室温で４時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、残渣を氷水（２５０ｍＬ）で希釈し、４ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、薄い茶色の固体として（ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（５ｇ、５５．８％）を得た。
【０４５５】
中間体Ｌ：（ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニルアジド
0006046154.tif 000160
クロロギ酸エチル（５．８ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を、（ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（中間体Ｋ、５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４，２ｍＬ、１０３．７ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中溶液に−５℃で添加して、次いで、反応混合物を−５℃で１時間撹拌し、次いで、ＮａＮ３（２．７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を添加して、室温で３０分間撹拌した。完了後、溶媒を、真空下で蒸発させた。粗残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、茶色のゴム状の液体として（ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニルアジド（２．５ｇ、４５．５％）を得た。
【０４５６】
中間体Ｍ：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロピルカルバメート
0006046154.tif 000161
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニルアジド（中間体Ｌ、２．５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍＬ）中溶液を、９０℃で１６時間加熱した。完了後、溶媒を、真空下で蒸発させ、残渣を、水（１００ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：８）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、薄い黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロピルカルバメート（１．１ｇ、３７．５％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.16(q, 1H), 1.23(五重線, 1H), 1.45(s, 9H), 2.01(m, 1H), 2.69(m, 1H), 4.88(br, 1H), 7.36(s, 2H), 8.20(s, 1H).
【０４５７】
中間体Ｎ：（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモフェニル）アクリレート
0006046154.tif 000162
ホスホノ酢酸トリエチル（１３．１ｇ、０．０５８９ｍｏｌ）の溶液を、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（６．５９ｇ、０．０５８９ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に−５℃でゆっくり添加（滴下）し、同じ温度で３０〜４５分間撹拌し、次いで、４−ブロモベンズアルデヒド（１０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、−５℃で１５分間かけてゆっくり滴下し、反応混合物を、同じ温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を、氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、淡緑色の液体として、粗（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモフェニル）アクリレート（１０ｇ、７２％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに次のステップに持ち越した。
【０４５８】
中間体Ｏ：（ｔｒａｎｓ）−エチル２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
0006046154.tif 000163
トリメチルスルホキソニウムヨージド（５．１９ｇ、０．０２３６ｍｏｌ）を、室温で水素化ナトリウム（０．４４ｇ、０．０２３６ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中懸濁液に、２０分間かけて少量ずつゆっくりと添加し、透明な溶液が形成されるまで１時間撹拌した。次いで、（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモフェニル）アクリレート（中間体Ｎ、５ｇ、０．０１９６８）の乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液を、ゆっくり滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、ＴＬＣによって検査し、反応混合物を、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、氷水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、緑色の液体として（ｔｒａｎｓ）−エチル２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（４ｇ、７５．９％）を得た。粗生物を、さらなる精製を行わずに次のステップに持ち越す。
【０４５９】
中間体Ｐ：（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸
0006046154.tif 000164
４ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を、（ｔｒａｎｓ）−エチル２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体Ｏ、４ｇ、０．０１４９ｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、ＴＬＣによって検査し、溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌの４Ｎ溶液で酸性化し、形成された固体を濾過し、乾燥させて、白色の固体として（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（２．５９ｇ、７２％）を得た。
【０４６０】
中間体Ｑ：（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニルアジド
0006046154.tif 000165
クロロギ酸エチル（１．９ｍＬ）を、（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体Ｐ、４ｇ、０．０１６５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．５１ｍＬ、０．０１９９ｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）中溶液に−２０℃で添加し、同じ温度で１時間撹拌し、次いでＮａＮ３（１．３ｇ、０．０１９９ｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を添加して、室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、ＴＬＣによって検査し、溶媒を蒸発させ、粗残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニルアジド（４ｇ）を得た。粗残渣を、さらなる精製を行わずに次のステップに持ち越す。
【０４６１】
中間体Ｒ：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピルカルバメート
0006046154.tif 000166
（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニルアジド（中間体Ｑ、４ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）中溶液を、９０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、ＴＬＣによって検査し、溶媒を蒸発させて、残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２：９８）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピルカルバメート（２．５ｇ、４８％  全２ステップ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 250MHz) δ: 1.07-1.19(m, 2H), 1.44(s, 9H); 2.05-1.94(m, 1H); 2.72-2.62(m, 1H); 4.85(br, 1H,); 7.09-6.96(m, 2H); 7.44-7.33(m, 2H).
【０４６２】
中間体Ｓ：（Ｅ）−エチル３−（ピリジン−３−イル）アクリレート
0006046154.tif 000167
ホスホノ酢酸トリエチル（６６．７５ｍＬ、３３６．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（３７．７ｇ、２８０．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、−５℃で１０分間かけて滴下し、０℃で３０分間撹拌した。次いでニコチンアルデヒド（３０ｇ、２８０．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、０℃で１５分間かけて滴下し、室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を、氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗液体（Ｅ）−エチル３−（ピリジン−３−イル）アクリレート（４２ｇ、８４．６７％）を得た。粗生物を、さらなる精製を行わずに次のステップに持ち越した。
【０４６３】
中間体Ｔ：（ｔｒａｎｓ）−エチル２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシレート
0006046154.tif 000168
トリメチルスルホキソニウムヨージド（１４．９０ｇ、６７．７６ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（２．７１ｇ、６７．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中懸濁液に、室温で２０分間かけて、小分けして添加した。透明な溶液が形成されるまで、１時間撹拌した。（Ｅ）−エチル３−（ピリジン−３−イル）アクリレート（中間体Ｓ、１０ｇ、５６．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液を、滴下し、室温で２０分間撹拌した。完了後、反応混合物を、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、氷水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、淡茶褐色の液体として（ｔｒａｎｓ）−エチル２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシレート（４ｇ、３７．０７％）を得た。粗生物を、さらなる精製を行わずに次のステップに持ち越した。
【０４６４】
中間体Ｕ：（ｔｒａｎｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸
0006046154.tif 000169
ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ４５ｍＬ中７．１１６ｇ、１７７．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、（ｔｒａｎｓ）−エチル２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体Ｔ、１７ｇ、８８．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１７０ｍＬ）中溶液に０℃で添加して、室温で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸で中和し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、オフホワイトの固体として（ｔｒａｎｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸（９ｇ、６２．０６％）を得た。粗生物を、さらなる精製を行わずに次のステップに持ち越した。
【０４６５】
中間体Ｖ：（ｔｒａｎｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニルアジド
0006046154.tif 000170
クロロギ酸エチル（６．８９ｍＬ、７１．１５ｍｍｏｌ）を、（ｔｒａｎｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸（中間体Ｕ、９ｇ、５５．１９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．０３ｍＬ、８２．７９ｍｍｏｌ）のアセトン（９０ｍＬ）中溶液に−２０℃で添加し、１時間撹拌し、次いでＮａＮ３（５．３８ｇ、８２．７９ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中溶液を添加して、室温で３０分間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（ｔｒａｎｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニルアジド（８．４ｇ、８１％）を得た。粗生物を、さらなる精製を行わずに次のステップに持ち越した。
【０４６６】
中間体Ｗ：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート
0006046154.tif 000171
（ｔｒａｎｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニルアジド（中間体Ｖ、８．４ｇ、４４．６６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（８５ｍＬ）中溶液を、９０℃で１６時間加熱した。完了後、溶媒を蒸発させ、粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２５：７５）を使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、無色の液体としてｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピルカルバメート（３．９ｇ、３７．３２％）を得た。
【０４６７】
中間体Ｘ：（ｔｒａｎｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン塩酸塩
0006046154.tif 000172
ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピルカルバメート（中間体Ｗ、２ｇ、８．５４１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に０℃で添加して、室温で１２時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）、続いてヘキサン（２０ｍＬ）で粉砕して、（ｔｒａｎｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン塩酸塩（１．２ｇ、８２．７％）を得た。
【０４６８】
中間体Ｙ：（Ｅ）−エチル３−（チアゾール−５−イル）アクリレート
0006046154.tif 000173
ホスホノ酢酸トリエチル（１１．８８ｇ、５３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．９４ｇ、５３．０３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に−５℃で滴下し、３０分間撹拌した。次いでチアゾール−５−カルバルデヒド（５ｇ、４４．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を、−５℃で１５分間かけて滴下して、３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色の固体として粗（Ｅ）−エチル３−（チアゾール−５−イル）アクリレート（１０ｇ、８２．３％）を得た。粗生物を、さらなる精製を行わずに次のステップに持ち越した。
【０４６９】
中間体Ｚ：（ｔｒａｎｓ）−エチル２−（チアゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート
0006046154.tif 000174
トリメチルスルホキソニウムヨージド（１４．４０ｇ、６５．４９ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（２．６１ｇ、１０８．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中懸濁液に、室温で２０分間かけて少量ずつ添加し、透明な溶液が形成されるまで、１時間撹拌した。次いで（Ｅ）−エチル３−（チアゾール−５−イル）アクリレート（中間体Ｙ、１０ｇ、５４．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液を滴下して、室温で３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、赤褐色の液体としてｔｒａｎｓ−エチル２−（チアゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート（８ｇ、６１．９％）を得た。粗生物を、さらなる精製を行わずに次のステップに持ち越した。
【０４７０】
中間体ＡＡ：（ｔｒａｎｓ）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
0006046154.tif 000175
４ＮのＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）を、ｔｒａｎｓ−エチル２−（チアゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体Ｚ、８ｇ、４０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）中溶液に添加し、室温で４時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ｔｒａｎｓ−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（４ｇ、５８．３０％）を得た．粗生物を、さらなる精製を行わずに次のステップに持ち越した。
【０４７１】
中間体ＡＢ：（ｔｒａｎｓ）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロパンカルボニルアジド
0006046154.tif 000176
クロロギ酸エチル（３．３４ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ）を、ｔｒａｎｓ−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（中間体ＡＡ、４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６２ｇ、３５．５０ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）中溶液に、−２０℃で添加して、同じ温度で１時間撹拌した。次いで、ＮａＮ３（２．８４ｇ、４７．３３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を添加して、室温で３０分間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、粗残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、茶褐色の液体としてｔｒａｎｓ−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロパンカルボニルアジド（３ｇ、５８．７％）を得た。粗生物を、さらなる精製を行わずに次のステップに持ち越した。
【０４７２】
中間体ＡＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロピル）カルバメート
0006046154.tif 000177
ｔｒａｎｓ−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロパンカルボニルアジド（中間体ＡＢ、３ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍＬ）中溶液を、９０℃で１６時間加熱した。完了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２０：８０）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、淡黄色の液体としてｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロピルカルバメート（１．１ｇ、２９．６４％）を得た。
【０４７３】
中間体ＡＤ：（ｔｒａｎｓ）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロパンアミン塩酸塩
0006046154.tif 000178
ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロピルカルバメート（中間体ＡＣ、１．１ｇ、４５．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、１５℃で添加して、室温で３時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃで粉砕して、淡黄色の固体としてｔｒａｎｓ−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロパンアミン塩酸塩（６００ｍｇ、７４．８％）を得た。
【０４７４】
中間体ＡＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート
0006046154.tif 000179
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロピルカルバメート（中間体Ｍ、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（４：１）（１０ｍＬ）中溶液を、３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間脱気し、反応混合物を、還流温度で２時間加熱した。完了後、反応混合物を、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：９）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製し、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルカルバメート（７０ｍｇ、５８．３％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.26(m, 2H), 1.46(s, 9H), 2.10(m, 1H), 2.78(m, 1H), 4.86(br, 1H), 7.55(m, 2H), 7.65(t, 2H), 8.14(d, 1H), 8.24(s, 1H), 8.54(s, 1H). MS(M+H): 379.1.
【０４７５】
中間体ＡＦ：（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン二塩酸塩
0006046154.tif 000180
ジエチルエーテル（５ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルカルバメート（中間体ＡＥ、７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でゆっくり１０分間かけて滴下し、次いで２時間撹拌した。完了後、反応混合物を、不活性雰囲気下で濾過し、ヘキサン（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、淡黄色の粉末として（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン二塩酸塩（５０ｍｇ、８６．２％）を得た。
1H-NMR(D2O) δ(ppm): 1.52(q, 1H), 1.63(五重線, 1H), 2.66(m, 1H), 3.08(m, 1H), 7.72(t, 1H), 7.89(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.09(s, 1H), 8.14(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.61(s, 1H). MS(M+H): 279.1.
【０４７６】
中間体ＡＧ：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）カルバメート
0006046154.tif 000181
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピルカルバメート（中間体Ｒ、１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．７３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル：水（４：１）中溶液を、３０分間脱気した。次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、再度１０分間脱気し、反応混合物を、還流温度で５時間加熱した。完了後、反応混合物を、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過して、蒸発させた。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２：８）を使用して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）カルバメート（０．８ｇ、６６％）を得た。
【０４７７】
中間体ＡＨ：（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンアミン塩酸塩
0006046154.tif 000182
ジエチルエーテル（３ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）カルバメート（中間体ＡＧ、２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）中溶液に、１０℃で１０分間かけてゆっくり滴下し、次いで４時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ヘキサン（５ｍＬ）、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で粉砕し、減圧下で乾燥させて、白色の固体として（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンアミン塩酸塩（１４０ｍｇ、７７．８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.27(q, 1H), 1.46(五重線, 1H), 2.41(m, 1H), 2.86(m, 1H), 7.29(d, 2H), 7.69(m, 4H), 7.96(m, 2H), 8.53(s, 1H), 8.61(br, 2H). MS(M+H): 278.3
【０４７８】
中間体ＡＩ：４，４−ジメトキシシクロヘキサンカルボキサミド
0006046154.tif 000183
メタノール（２ｍＬ）中のＨＣｌを、エチル４ーオキソシクロヘキサンカルボキシレート（５ｇ、２９．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、室温で添加し、室温で３時間撹拌し、次いで水性アンモニア（３０ｍＬ）を添加し、９０℃で４８時間、密閉した管中で加熱した。完了後、溶媒を蒸発させた。粗生物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、白色の固体として４，４−ジメトキシシクロヘキサンカルボキサミド（１．２ｇ、３１．８％）を得た。
【０４７９】
中間体ＡＪ：４−オキソシクロヘキサンカルボキサミド
0006046154.tif 000184
ｐ−トルエンスルホン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を、４，４−ジメトキシシクロヘキサンカルボキサミド（中間体ＡＩ、１．２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）のアセトン−水（１：１）（２０ｍＬ）中溶液に添加し、６０℃に３時間加熱した。完了後、反応混合物を、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、クロロホルム（３×３０ｍＬ）中の４０％イソプロパノールで抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル中の１０％ジクロロメタンで洗浄し、白色の固体として４−オキソシクロヘキサンカルボキサミド（４１０ｍｇ、４５．５５％）を得た。
【０４８０】
中間体ＡＫ：４−アミノシクロヘキサノン塩酸塩
0006046154.tif 000185
ジオキサン（１ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバメート（２００ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に５℃で滴下し、室温で６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、固体残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で粉砕し、乾燥させて、オフホワイトの固体として４−アミノシクロヘキサノン塩酸塩（１５０ｍｇ、１００％）を得た。粗生物を、さらなる精製を行わずに次のステップに持ち越した。
【０４８１】
中間体ＡＬ：Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）メタンスルホンアミド
0006046154.tif 000186
塩化メタンスルホニル（１．８３ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）を、４−アミノシクロヘキサノン塩酸塩（中間体ＡＫ、１．５ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．４６ｇ、４６．８７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ−ＴＨＦ（１：１）（３０ｍＬ）中溶液に滴下し、次いで室温で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、粗残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色の固体としてＮ−（４−オキソシクロヘキシル）メタンスルホンアミド（９９０ｍｇ、３８．６％）を得た。
【０４８２】
中間体ＡＭ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
0006046154.tif 000187
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（０．７６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（１．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６５ｍＬ）中溶液に添加し、１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５５ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン：メチルｔｅｒｔーブチルエーテル（８０：２０）で溶出することによって、ＳｉＯ２を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（１．５３ｇ、９６．８％）を得た。
【０４８３】
中間体ＡＮ：（Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）シクロヘキサノン
0006046154.tif 000188
１，４ジオキサン（５ｍＬ）中のＨＣｌを、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（中間体ＡＭ、１．５３ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中溶液に１５℃で添加して、室温で１６時間撹拌した。完了後、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、乾燥させて、（Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）シクロヘキサノン（０．６１ｇ、７１．５％）を得た。
【０４８４】
中間体ＡＯ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−オキソシクロヘキシル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
0006046154.tif 000189
二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．７７ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１イル）シクロヘキサノン（０．６１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）中溶液に添加して、室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン：メチルｔｅｒｔーブチルエーテル（８０：２０）で溶出することによって、ＳｉＯ２を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−オキソシクロヘキシル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（０．２３ｇ、２３．９％）を得た。
【０４８５】
中間体ＡＰ：１−エチル−３−（４−オキソシクロヘキシル）尿素
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イソシアナートエタン（２３７ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を、４−アミノシクロヘキサノン塩酸塩（中間体ＡＫ、５００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に添加し、１１０℃で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（３：７）を使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって粗残渣を精製し、茶褐色の固体として１−エチル−３−（４−オキソシクロヘキシル）尿素（６００ｍｇ、９８％）を得た。
【０４８６】
中間体ＡＱ：４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド
0006046154.tif 000191
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５０ｇ、４０９ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（１９．６ｇ、８１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）中懸濁液に、０℃でゆっくり３０分間かけて滴下し、１５分間撹拌し、続いて、０℃で１−（クロロメトキシ）−２−メトキシエタン（ＭＥＭクロリド、６１．１０ｇ、４９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、完了後、氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、氷水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の液体として４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（５２ｇ、５０％）を得た。粗生物を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
【０４８７】
中間体ＡＲ：（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンアミン
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１０℃のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピルカルバメート（中間体Ｒ、１０ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（５０ｍＬ）中のＨＣｌを添加し、室温で２０時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、残渣を氷水に溶解し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンアミン（６．２ｇ、９１％）を得た。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
【０４８８】
中間体ＡＳ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
0006046154.tif 000193
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバメート（５ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）を、（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンアミン（中間体ＡＲ、５ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）中溶液に添加し、続いて、ＡｃＯＨ（１．４１ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．９ｇ、４２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、完了後、飽和含水ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ７：３）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（６．２ｇ、６４％）を得た。
【０４８９】
中間体ＡＴ：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
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ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（中間体ＡＳ、５ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ  ９：１（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ溶液（１．９６ｇ、４９ｍｍｏｌ）、続いて、Ｂｏｃアルデヒド（４ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、完了後、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  ２：８）によって精製し、無色の液体としてｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（５．２ｇ、８３％）を得た。
【０４９０】
中間体ＡＵ：（ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン
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この化合物を、中間体ＡＲで説明した方法に従って、およびそれぞれの出発物質である（ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート）を使用することによって合成し、１．２ｇの表題化合物をもたらした。
【０４９１】
中間体ＡＶ：（２−ブロモ−１−フルオロエチル）ベンゼン
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トリエチルアミントリヒドロフルオリド（３６．３ｍＬ、２１６．０１ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３０．７５ｇ、１７２．８ｍｍｏｌ）を、スチレン（１５ｇ、１４４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に０℃で添加して、室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を、ＮＨ４ＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、０．１ＮのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶褐色の液体として（２−ブロモ−１−フルオロエチル）ベンゼン（２５ｇ、８５％）を得た。
【０４９２】
中間体ＡＷ：（１−フルオロビニル）ベンゼン
0006046154.tif 000197
ＫＯｔＢｕ（２７．７７ｇ、２４７．５４ｍｍｏｌ）を、（２−ブロモ−１−フルオロエチル）ベンゼン（中間体ＡＶ、２５ｇ、１２３．７）のペンタン（２５０ｍＬ）中溶液に０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を、還流温度で１時間撹拌し、完了後、ＲＴに冷却し、次いで、氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ヘキサン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、５％のＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）、０．０５ＭのＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の液体として（１−フルオロビニル）ベンゼン（１３ｇ、８６％）を得た。
【０４９３】
中間体ＡＸ：エチル２−フルオロ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）
0006046154.tif 000198
銅（ＩＩ）アセチルアセトネート（３２１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、数分間撹拌して、フェニルヒドラジンを数滴添加した。溶液を、室温で１０分間撹拌し、次いで、（１−フルオロビニル）ベンゼン（中間体ＡＷ、５ｇ、４０．９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を加熱還流して、ジアゾ酢酸エチル（６．４６ｍｌ、６１．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を、６０分間ゆっくり滴下した。反応混合物を、還流温度で１４時間撹拌し、完了後、室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ＤＣＭ：ヘキサン（１０：９０）を使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって粗残渣を精製し、エチル２−フルオロ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（ｃｉｓ）（５４０ｍｇ、６．３％）およびエチル２−フルオロ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（ｔｒａｎｓ）（４８０ｍｇ、５．６％）を得た。
【０４９４】
中間体ＡＹ：（ｃｉｓ）−エチル２−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
0006046154.tif 000199
スチレン（１０ｇ、９６．０１ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム（２００ｍＬ）中溶液に、ジアゾ酢酸エチル（１０．０９ｍＬ、９６．０１ｍｍｏｌ）、続いてＣｕ（Ｉ）Ｃｌ（触媒）を添加して、６０℃で４時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １：９）によって粗残渣を精製して、無色の液体として（ｃｉｓ）−エチル２−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（１．７ｇ、９．３％）を得た。
【０４９５】
中間体ＡＺ：Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
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塩化メタンスルホニル（５５．８２ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−４−メトキシアニリン（１００ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液に０℃で添加して、室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）を使用してカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって粗残渣を精製し、白色の固体としてＮ−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（１３７ｍｇ、９９％）を得た。
【０４９６】
中間体ＢＡ：Ｎ−（４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
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Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（中間体ＡＺ、１３６ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８７．３ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．５ｍＬ）中溶液を３０分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１７．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１００℃で３時間加熱した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：石油エーテル  １：９）によって粗残渣を精製し、白色の固体としてＮ−（４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、６３％）を得た。
【０４９７】
中間体ＢＢ：３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
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この化合物を、中間体ＢＡに記載した方法に従って、およびそれぞれの出発物質（３−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリル）を使用して合成し、白色の固体として１．４ｇの表題化合物をもたらした。
【０４９８】
中間体ＢＣ  （（ｔｒａｎｓ）−エチル２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）シクロプロパンカルボキシレート）、ＢＤ  （（ｔｒａｎｓ）−エチル２−（２−ブロモチアゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート）およびＢＥ  （（ｔｒａｎｓ）−エチル２−（４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート）：
これらの中間体を、記載したのと同じ方法に従って合成し、以下に列挙したそれぞれの市販のアルデヒドから出発して、中間体Ｔを得た（ニコチンアルデヒドに対してホーナー・ワズワース・エモンス反応を実施して、中間体Ｓを得て、次いでシクロプロパン化反応を実施して、中間体Ｔをもたらす）。
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【０４９９】
中間体ＢＦ  （（ｔｒａｎｓ）−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）シクロプロパンアミン）、ＢＧ  （（ｔｒａｎｓ）−２−（２−ブロモチアゾール−５−イル）シクロプロパンアミン）、ＢＨ  （４−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）フェノール）、ＢＩ  （（ｃｉｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロパンアミン）、ＢＪ  （（ｔｒａｎｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロパンアミン））およびＢＫ  （（ｃｉｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン）
これらの中間体を、記載したのと同じ方法に従って合成し、それぞれの中間体を使用することによって、中間体Ｔから中間体Ｘを得た（（ｔｒａｎｓ）−エチル２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシレートを加水分解して中間体Ｕを得て、次いでクルチウス反応を実施して、まず中間体Ｖ、その後中間体Ｗをもたらし、最終的にＢｏｃ脱保護が中間体Ｘをもたらす）。
塩酸塩として、中間体ＢＦ、ＢＨおよびＢＫを得た。
中間体ＢＧ、ＢＩおよびＢＪを、Ｂｏｃ脱保護ステップの酸処理後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、遊離塩基として得た。
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【０５００】
中間体ＢＬ：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）カルバメート
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Ｋ２ＣＯ３（２０．３６ｇ、１４７．５６ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１６．８ｍＬ、７０．２７ｍｍｏｌ）を、４−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）フェノール塩酸塩（中間体ＢＩ、１３ｇ、７０．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７８ｍＬ）および水（１９５ｍＬ）中溶液に添加して、室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  ３：７）によって粗残渣を精製し、濃度が高く粘性のある茶褐色の液体としてｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）カルバメート（１４ｇ、８０％）を得た。
【０５０１】
中間体ＢＭ  （ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート）  ＢＮ  （ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート）およびＢＯ  （ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（２−ブロモチアゾール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート）
これらの中間体を、記載したのと同じ方法に従うことによって合成し、それぞれの出発中間体を使用することによって中間体ＡＲから中間体ＡＳを得た（還元的アルキル化）。
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【０５０２】
中間体ＢＰ  （ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロピル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート）およびＢＱ  （ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（２−ブロモチアゾール−５−イル）シクロプロピル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート）
これらの中間体を、記載したのと同じ方法に従うことによって合成し、それぞれの出発中間体を使用することによって中間体ＡＳから中間体ＡＴを得た（Ｂｏｃ−保護）。
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【０５０３】
中間体ＢＲ：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
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（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（中間体ＡＴ、１．５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）ボロン酸（４８４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８０５ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ−Ｈ２Ｏ  ８：２（２０ｖｏｌ）中溶液を、１５分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌して、完了後、氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル  ３：７）によって粗残渣を精製して、ゴム状の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１．２３ｇ、７１％）を得た。
【０５０４】
中間体ＢＳ  （Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンスルホンアミド）、ＢＴ  （３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシベンゾニトリル）およびＢＵ  （５−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−２−メチルフェノール）
これらの中間体を、記載したのと同じ方法に従うことによって合成し、以下に列挙したそれぞれの出発中間体および市販のボロン酸またはエステル誘導体を使用することによって、中間体ＡＨから中間体Ｒを得た（中間体Ｒの３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸との鈴木カップリングによって中間体ＡＧを得て、その後Ｂｏｃ脱保護が中間体Ｒをもたらす）。
これらの中間体を、塩酸塩として得た。
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【実施例１】
【０５０５】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩
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ステップ１：
ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンアミン（１．３ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバメート（２．０８ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２６ｍＬ）中溶液に酢酸（５８６ｍｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．７２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で５時間撹拌した。完了後、反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：９）で溶出することによって、ＳｉＯ２を使用するカラムクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、淡黄色の液体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（２．５ｇ、７７．６％）を得た。
【０５０６】
ステップ２：
１，４ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（２．４５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中溶液に、１５℃で添加して、室温で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、乾燥させ、オフホワイトの固体としてＮ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩（１．５ｇ、６７．５％）を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.66-9.56(brd, 2H), 8.15-8.11(d, 3H), 7.32-7.16(m, 5H), 3.33(brs, 1H), 3.24-3.16(m, 1H), 2.99(brs, 1H), 2.91(brs, 1H), 2.55(brs, 1H), 2.17(brs, 1H), 2.0(m, 1H), 1.96-1.75(m, 4H), 1.63-1.43(m, 2H), 1.4-1.3(m, 1H), 1.29-1.26(m, 1H); 質量(M+H): 231.34
【０５０７】
上で得られたＮ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンは、４つの異性体の混合物であり、この異性体は、シクロプロピル環に関する２つの異なる（ｔｒａｎｓ）立体構造（それぞれ（１Ｒ，２Ｓ）および（１Ｓ、２Ｒ）である）の、シクロヘキサン環に関するＣＩＳおよびＴＲＡＮＳ立体構造との組合せに相当する。これらの１つ１つの異性体のそれぞれの合成を、以下の通りに実施した：
【実施例２】
【０５０８】
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩
ステップ１：
０℃のｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンアミン（１．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、０℃でＤ（−）酒石酸（１．２４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。完了後、固体を濾過し、乾燥させて、酒石酸塩としてｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンアミン（２．１５ｇ、９１．８％）を得た。塩をイソプロパノール（ＩＰＡ）：水（３：１）（２０ｍＬ）に入れ、７０℃で２時間撹拌した。透明な溶液を、室温に冷却させた。分離した固体を、濾過によって採集し、水（５０ｍＬ）に入れ、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（５１０ｍｇ、４６．３％）を得た。
【０５０９】
ステップ２：
（１Ｓ、２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（４５０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバメート（７９２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）および酢酸（２０２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２９ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、室温で３時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、粗残渣を水（２５ｍＬ）に入れ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（３：７）で溶出することによって、ＳｉＯ２を使用するカラムクロマトグラフィーによって粗生物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（２１０ｍｇ、１８．８％）およびｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（２８０ｍｇ、２５．１％）を得た。
【０５１０】
ステップ３：
ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、１，４ジオキサン（２ｍＬ）中のＨＣｌを１０℃で滴下して、室温で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、固体をＥｔ２Ｏと一緒に撹拌し、濾過し、乾燥させて、オフホワイトの固体として（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩（１１０ｍｇ、７１．８９％）を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 9.5(brs, 2H), 8.12(brs, 3H), 7.17-7.32(m, 5H), 3.24(brs, 2H), 2.98(brs, 1H), 2.57(brs, 1H), 1.98-1.74(m, 8H), 1.61(brs, 1H), 1.28(m, 1H); 質量(M+H): 231.27; [α]D28: +57.50(C=0.54%、DMSO中)
【実施例３】
【０５１１】
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩
この化合物を、実施例２に記載したのと同じ手順に従うが、ステップ３の中間体としてｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートにＢｏｃ脱保護反応を実施して合成し、オフホワイトの固体として１２０ｍｇ（収率＝５９．４％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.52(brs, 2H), 8.03(brs, 3H), 7.33-7.16(m, 5H), 3.17(brs, 1H), 2.9(brm, 2H), 2.16(brs, 2H), 2.03(brd, 2H), 1.54-1.25(m, 6H); 質量(M+H): 231.28; [α]28.1D: +67.04°(C=0.53%、DMSO中)
【実施例４】
【０５１２】
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩
ステップ１：
０℃のｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンアミン（実施例２のステップ１に記載した反応の母液から回収した粗生物）（０．８ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．４ｍＬ）中溶液に、０℃でＬ（＋）酒石酸（０．９０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。完了後、固体を濾過し、乾燥させて、酒石酸塩としてｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンアミン（１．５ｇ、８８．２％）を得た。塩をＩＰＡ：水（３：１）（１５ｍＬ）に入れ、７０℃で２時間撹拌した。透明な溶液を、室温に冷却させた。分離した固体を、濾過によって採集し、水（５０ｍＬ）に入れ、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（１Ｒ、２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（３２０ｍｇ）を得た。
【０５１３】
ステップ２：
（１Ｒ、２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（２８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバメート（３０９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および酢酸（７２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８ｍＬ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、粗残渣を水（２５ｍＬ）に入れ、ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（３：７）で溶出することによって、ＳｉＯ２を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１８０ｍｇ、２５．３５％）およびｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（２１０ｍｇ、２９．５％）を得た。
【０５１４】
ステップ３：
ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、１，４ジオキサン（２ｍＬ）中のＨＣｌを１０℃で滴下して、室温で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、固体を、Ｅｔ２Ｏと一緒に撹拌し、濾過し、乾燥させて、オフホワイトの固体として、（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩（８０ｍｇ、５８．３％）を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 9.54(brs, 2H), 8.14(brs, 3H), 7.35-7.15(m, 5H), 3.33(brs, 1H), 3.25(brs, 2H), 2.62-2.55(m, 1H), 2.03-1.67(m, 8H), 1.63-1.57(m, 1H), 1.28(q, 1H); 質量(M+H): 231.27; [α]D28.5: -65.70°(C=0.5%、DMSO中)
【実施例５】
【０５１５】
実施例５：（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩
この化合物を、実施例４に記載したのと同じ手順に従うが、ステップ３のｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートに対してＢｏｃ脱保護反応を実施して合成し、オフホワイトの固体として９５ｍｇ（収率＝５０．８％）を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6, D2O交換) δ(ppm): 7.32(t, J =7.2Hz, 2H), 7.24(t, J =7.2Hz, 1H), 7.17(d, J =8Hz, 2H), 3.26-3.18(m, 1H), 3.05-2.89(m, 2H), 2.51-2.42(m, 1H), 2.22-2.10(m, 2H), 2.08-1.98(m, 2H), 1.57-1.28(m, 6H); 質量(M+H): 231.25; [α]D28.5: -60.19°(C=0.54%、DMSO中)
【０５１６】
代替の手順を使用して、（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを、以下の通りに得た：
室温（２２〜２５ｏＣ）の（１Ｒ、２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（０．７５２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のよく撹拌したメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、モレキュラーシーブ（１．０ｇ）、続いて１０℃でｔ−ブチル−４−オキソシクロヘキシルカルバメート（１．０７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加して、５分間撹拌した。酢酸（０．０２８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で反応混合物に添加して、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、−２５〜−３０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２２９ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を小分けして、同じ温度で添加した。反応混合物を、３時間撹拌して、反応温度を室温まで上昇させた。
【０５１７】
反応の進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ８：２）で監視した。反応の完了後、無機物をセライトで濾別した。濾液を蒸発させて、粗残渣を、水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）混合物に溶解し、５％のＮａＯＨ水溶液で（ｐＨ１０まで）塩基性化した。ＤＣＭ層を分離して、水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２０ｍＬ）および１０％ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、完全に蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の２％ＥｔＯＡｃ中で、室温で２時間撹拌することによって精製して、オフホワイトの固体としてｔ−ブチル−４−（（１Ｒ、２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（０．９０ｇ、５４％）を得た。
【０５１８】
十分撹拌したｔ−ブチル−４−（（１Ｒ、２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（０．８ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（８ｍＬ）中の１５％ＨＣｌを１０〜１５℃でゆっくりと添加し、室温で２０時間撹拌した。反応の進行を、ＨＰＬＣで監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジ−イソプロピルエーテル（１５ｍＬ）中に懸濁させ、室温で１時間撹拌し、濾過して、真空で乾燥させた。粗生成物を、室温で２時間、ジ−イソプロピルエーテル（１５ｍＬ）中で撹拌することによってさらに精製した。固体を濾別して、オフホワイトの固体として（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ、２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩（０．５７ｇ、７７％）を得た（二塩酸塩形態の存在を、銀滴定によって決定した）。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.74(bs, 2H), 8.18(bs, 3H), 7.30(m, 2H), 7.24(m, 1H), 7.18(m, 2H), 3.15(bs, 1H), 2.94(m, 2H), 2.56(m, 1H), 2.18(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.58(m, 3H), 1.44(m, 2H), 1.26(m, 1H); 質量(M+H): 231.5
【０５１９】
以下の化合物は、対応する中間体を使用することによって、実施例１のために記載した技法に従って合成することができる。還元的アルキル化（ステップ１）で使用した中間体が、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）保護基を含有している場合に限り、ステップ２を実施した。
【実施例６】
【０５２０】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩
0006046154.tif 000211
1HNMR(400MHz, DMSO-d6-D2O交換) δ(ppm): 8.95(s, 1H), 7.75(s, 1H), 3.3-3.18(m, 1H), 3.1-2.9(m, 2H), 2.85-2.72(m, 1H), 2.25-1.98(brm, 3H), 1.7-1.35(brm, 5H); 質量(M+H): 238.19
【実施例７】
【０５２１】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩
0006046154.tif 000212
1HNMR(400MHz, D2O) δ(ppm): 8.64(2H, d), 8.32(1H, d), 7.98(1H, t), 3.37(2H, m), 3.22(2H, m), 2.77-2.72(1H, m), 2.25-2.12(3H, m), 1.92-1.46(7H, m), 質量(M+H): 232.34
【実施例８】
【０５２２】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩
0006046154.tif 000213
1HNMR(400MHz, D2O) δ(ppm): 8.60(s, 1H), 8.20-8.00(m, 3H), 7.90(d, J =12Hz, 1H), 7.76-7.72(t, J =8Hz, 1H), 7.60-7.40(br, 1H), 3.60-3.40(m, 2H), 3.20(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.20-2.00(m, 2H), 1.97-1.67(m, 5H), 1.65(m, 1H), 1.60-1.40(m, 1H); 質量(M+H): 376.3
【実施例９】
【０５２３】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩
0006046154.tif 000214
1HNMR(400MHz, DMSO d6) δ: 9.65-9.48(brd, 2H), 8.1(s, 3H), 7.95(m, 2H), 7.7(m, 4H), 7.3(d, 2H), 3.2(brd, 1H), 2.9(brd, 2H), 2.52(m, 1H), 2.2(brd, 2H), 2.05(brd, 2H), 1.86-1.76(m, 2H), 1.6-1.25(m, 5H); 質量(M+H): 375.29
【実施例１０】
【０５２４】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩
0006046154.tif 000215
1HNMR(400MHz, DMSO d6) δ: 9.64-9.45(brd, 2H), 8.2-8.05(brd, 3H), 7.48-7.3(m, 5H), 7.15(d, 2H), 6.95(d, 2H), 5.08(s, 2H), 3.2-3.15(brs, 1H), 2.9(brs, 1H), 2.82(brs, 1H), 2.45(brs, 1H), 2.18(brd, 2H), 2.05(brd, 2H), 1.9(brs, 1H), 1.58-1.27(m, 4H),1.22(m, 1H) ; 質量(M+H): 337.31
【実施例１１】
【０５２５】
４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキサノール
0006046154.tif 000216
1HNMR(400MHz, D2O) δ(ppm): 8.76(s, 1H), 8.37(brs, 1H), 8.32-8.26(m, 2H), 8.16(m, 1H), 8.06(m, 1H), 7.91(t, J =8Hz, 1H), 4.11(brs, 1H), 3.84-3.65(m, 1H), 3.60-3.40(m, 1H), 3.33(brs, 1H), 2.87(brs, 1H), 2.28-2.03(m, 3H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.68-1.57(m, 1H), 1.55-1.40(m, 1H); 質量(M+H): 377.2
【実施例１２】
【０５２６】
４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
0006046154.tif 000217
1HNMR(400MHz, D2O) δ(ppm): 8.80(brs, 1H), 8.50-8.40(brs, 1H), 8.38-8.26(m, 2H), 8.20-8.00(m, 2H), 7.95-7.83(m, 1H), 3.65-3.25(m, 3H), 2.96-2.82(m, 1H), 2.75-2.54(m, 1H), 2.47-2.30(m, 1H), 2.20-1.80(m, 7H), 1.70-1.50(m, 1H); 質量(M+H): 404.3
【実施例１３】
【０５２７】
Ｎ−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド塩酸塩
0006046154.tif 000218
1HNMR(400MHz, D2O) δ(ppm): 8.79(s, 1H), 8.39(m, 1H), 8.30(m, 1H), 8.24(s, 1H), 8.13(m, 1H), 8.11(m, 1H), 7.88(t, J=8Hz, 1H), 3.70-3.62(m, 1H), 3.50-3.40(m, 1H), 3.38-3.24(m, 1H), 2.92-2.80(m, 1H), 2.34-2.24(m, 2H), 2.17-2.03(m, 3H), 1.98(s, 1H), 1.94-1.72(m, 4H), 1.70-1.57(m, 1H), 1.50-1.35(m, 2H). 質量(M+H): 418.2
【実施例１４】
【０５２８】
Ｎ−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド塩酸塩
0006046154.tif 000219
1HNMR(400MHz, D2O) δ(ppm): 8.73(s, 1H), 8.41-8.32(m, 1H), 8.28-8.22(m, 2H), 8.12(d, J =8Hz, 1H), 8.03(d, J =8Hz, 1H), 7.88(t, J =8Hz, 1H), 3.3.52-3.26(m, 3H), 3.14(s, 3H), 2.91-2.80(m, 1H), 2.36-1.96(m, 4H), 1.88-1.58(m, 4H), 1.56-1.42(m, 2H). 質量(M+H): 454.1
【実施例１５】
【０５２９】
（Ｒ）−１−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩
0006046154.tif 000220
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.71-10.45(m, 1H), 9.61-9.50(brs, 1H), 9.49-9.34(brs, 1H), 8.09(t, J =6Hz, 3H), 7.98(五重線, 2H), 4.85-4.20(m, 7H), 4.08-3.92(m, 1H), 3.82-3.65(m, 1H), 3.47-3.38(m, 1H), 3.10-2.32(m, 11H), 2.07(q, 1H). 質量(M+H): 300.1
【０５３０】
以下の化合物を、対応する中間体および市販の試薬を使用することによって、実施例１のために記載した技法に従って合成した。Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）保護基を含有する還元的アルキル化（ステップ１）で使用したこれらの中間体にのみ、ステップ２を適用した。
【実施例１６】
【０５３１】
１−メチル−Ｎ４−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000221
1HNMR(400MHz, D2O) δ: 7.45-7.30(m, 3H), 7.24(d, J =8Hz, 2H), 3.55-3.42(m, 1H), 3.05-2.98(m, 1H), 2.62-2.52(m, 1H), 2.28-2.20(m, 2H), 2.18-1.98(m, 2H), 1.87-1.64(m, 4H), 1.62-1.44(m, 2H), 1.41(s, 3H); 質量(M+H): 245.33。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例１７】
【０５３２】
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサンアミン
0006046154.tif 000222
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 7.33-7.25(m, 2H), 7.21-7.17(m, 3H), 3.45(brs, 1H), 2.98(d, J =8Hz, 1H), 2.95-2.92(m, 1H), 2.82(d, J =7Hz, 1H), 2.57-2.55(m, 1H), 2.28-2.26(m, 1H), 1.95-1.90(m, 4H), 1.73-1.70(m, 3H), 1.62-1.58(m, 2H), 1.45-1.39(m, 1H); 質量(M+H): 245.29。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例１８】
【０５３３】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
0006046154.tif 000223
1HNMR(400MHz, DMSO-d6-D2O交換) δ(ppm): 7.33(t, J =7.4Hz, 2H), 7.26(d, J =7.2Hz, 1H), 7.23(t, J =8Hz, 2H), 4.1-4.0(m, 1H), 4.0-3.9(m, 1H), 2.96-2.86(m, 1H), 2.5-2.43(m, 1H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.88-1.76(m, 2H), 1.75-1.63(m, 3H), 1.62-1.48(m, 2H), 1.40-1.30(m, 1H); 質量(M+H): 231.29。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例１９】
【０５３４】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン
0006046154.tif 000224
1HNMR(400MHz, DMSO-d6-D2O交換) δ(ppm): 7.33(t, J =8Hz, 2H), 7.25(t, J =8Hz, 1H), 7.17(d, J =8Hz, 2H), 4.1-4.0(m, 1H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.74-2.60(m, 2H), 2.5-2.42(m, 3H), 1.48(五重線, 1H), 1.33(q, 1H); 質量(M+H): 203.0。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例２０】
【０５３５】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，３−ジアミン
0006046154.tif 000225
1HNMR(400MHz, D2O) δ: 7.70-7.53(m, 4H), 7.46-7.30(m, 3H), 7.17(d, J =8Hz, 1H), 7.03(d, J =8Hz, 1H), 5.40-5.30(m, 1H), 5.14-5.04(m,1H), 3.05-2.93(m, 2H), 2.78-2.64(m, 1H), 2.54-2.32(m, 1H), 1.62-1.42(m, 2H); 質量(M+H): 265.3。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例２１】
【０５３６】
Ｎ１−（（ｃｉｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000226
1HNMR(400MHz, DMSO-d6-D2O交換) δ: 7.46-7.30(m, 5H), 3.03-2.88(m, 2H), 2.52-2.45(m, 1H), 2.27-2.20(m, 1H), 2.08-1.94(m, 2H), 1.94-1.58(m, 3H), 1.54-1.20(m, 5H); 質量(M+H): 231.18。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例２２】
【０５３７】
Ｎ１−メチル−Ｎ４−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000227
1HNMR(400MHz, D2O) δ: 7.61-7.34(m, 3H), 7.30-7.20(m, 2H), 3.70-3.58(brs, 1H), 3.53-3.33(m, 1H), 3.22-2.95(m, 1H), 2.82-2.70(m, 3H), 2.63-2.47(brs, 1H), 2.42-2.22(m, 2H), 2.18-1.85(m, 5H), 1.45-1.65(m, 3H); 質量(M+H): 245.1。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例２３】
【０５３８】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
0006046154.tif 000228
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ(回転異性体1:1): 7.28-7.23(m, 2H), 7.17-7.13(m, 1H), 7.02(d, J =8Hz, 2H), 4.62(brs, 0.5H), 4.35(brs, 0.5H), 3.63(brs, 0.5H), 3.39(brs, 0.5H), 2.79(brs, 0.5H), 2.69-2.57(m, 0.5H), 2.38-2.22(m, 1H), 1.98-1.94(m, 3H), 1.87-1.82(m, 1H), 1.75-1.60(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.33-1.00(m, 5H); 質量(M+H): 331.27。この化合物を、遊離アミンとして得た。
【実施例２４】
【０５３９】
１−エチル−３−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）尿素
0006046154.tif 000229
1HNMR(400MHz, DMSO-d6-D2O交換) δ: 7.33(t, J =7.6Hz, 2H), 7.24(t, J =7.2Hz, 1H), 7.18(d, J =8Hz, 2H), 3.36-3.14(m, 1H), 3.04-2.92(m, 3H), 2.50-2.40(m, 2H), 2.12-2.04(m, 1H), 1.93-1.81(m, 2H), 1.75-1.61(m, 2H), 1.60-1.40(m, 3H), 1.39-1.30(m, 1H), 1.20-1.13(m, 1H), 1.03-0.94(m, 3H); 質量(M+H): 302.26。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例２５】
【０５４０】
４−モルホリノ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサンアミン
0006046154.tif 000230
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.28-7.22(m, 2H), 7.14(t, J =8Hz, 1H), 7.02(d, J =8Hz, 2H), 3.78-3.68(m, 4H), 2.94-2.85(m, 1H), 2.53(brs, 4H), 2.30-2.23(m, 1H), 2.22-2.16(m, 1H), 1.92-1.84(m, 1H), 1.70-1.62(m, 2H), 1.61-1.47(m, 5H), 1.10-1.02(m, 1H), 1.01-0.96(m, 1H); 質量(M+H): 301.2。この化合物を、遊離アミンとして得た。
【実施例２６】
【０５４１】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000231
1HNMR(400MHz, D2O) δ: 7.56(d, J =8Hz, 2H), 7.14(d, J =8Hz, 2H), 3.64-3.50(m, 1H), 3.48-3.38(m, 1H), 2.35-2.24(m, 1H), 3.05-2.97(m, 1H), 2.60-2.48(m, 1H), 2.40-2.19(m, 2H), 2.18 -1.84(m, 3H), 1.70-1.44(m, 4H); 質量(M+H): 309.06。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例２７】
【０５４２】
Ｎ１−（２−（ｏ−トリル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000232
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 7.22-7.12(m, 3H), 7.04-6.98(m, 1H), 3.60-3.40(m, 1H), 3.22-3.08(m, 2H), 2.72-2.49(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.42-2.34(m, 1H), 2.25-2.16(m, 1H), 2.15-1.92(m, 4H), 1.70-1.50(m, 3H), 1.32-1.24(m, 1H); 質量(M+H): 245.22。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例２８】
【０５４３】
Ｎ１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000233
1HNMR(400MHz, DMSO-d6-D2O交換) δ: 7.73-7.63(m, 2H), 7.50-7.36(m, 2H), 3.26-3.10(m, 1H), 3.07-2.92(m, 1H), 2.48-2.41(m, 1H), 2.20-2.09(m, 2H), 2.08-1.98(m, 1H), 1.90-1.67(m, 5H), 1.60-1.32(m, 4H); 質量(M+H): 299.24。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例２９】
【０５４４】
Ｎ１−（２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000234
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 7.16-7.08(m, 2H), 6.87(d, J =8.8Hz, 4H), 3.76(s, 3H), 3.44-3.38(m, 1H), 3.22-3.12(m, 0.5H), 2.94-2.85(m, 1H), 2.52-2.44(m, 0.5H), 2.43-2.30(m, 2H), 2.24-2.14(m, 1H), 2.10-1.90(m, 3H), 1.62-1.51(m, 3H), 1.50-1.42(m, 1H), 1.37(q, 1H) ; 質量(M+H): 261.26。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例３０】
【０５４５】
４−（２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）フェノール
0006046154.tif 000235
1HNMR(400MHz, DMSO-d6-D2O交換) δ: 6.98(d, J =8.4Hz, 2H), 6.71(d, J =8.4Hz, 2H), 3.24-3.15(m, 1H), 3.07-2.95(m, 1H), 2.87-2.78(m, 1H), 2.45-2.36(m, 1H), 2.22-2.11(m, 2H), 2.09-1.98(m, 2H), 1.94-1.75(m, 1H), 1.58-1.34(m, 4H), 1.26-1.18(m, 1H); 質量(M+H): 247.22。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例３１】
【０５４６】
Ｎ１−（２−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000236
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 7.33-7.31(m, 1H), 7.29-7.26(m, 3H), 3.52-3.30(m, 2H), 3.17-3.06(m, 2H), 2.73-2.61(m, 1H), 2.36-2.33(m, 1H), 2.17-2.20(m, 1H), 2.05-1.95(m, 4H), 1.58-1.45(m, 4H); 質量(M+H): 249.23。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例３２】
【０５４７】
Ｎ１−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000237
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 7.27-7.12(m, 2H), 7.08-7.00(m, 1H), 3.56-3.46(m, 1H), 3.46-3.34(m, 1H), 3.24-3.14(m, 1H), 3.05-2.97(m, 1H), 2.68-2.60(m, 1H), 2.58-2.48(m, 1H), 2.38-2.25(m, 1H), 2.38-2.25(m, 1H), 2.23-2.15(m, 1H), 2.14-1.90(m, 4H), 1.70-1.50(m, 3H), 1.43(q, 1H); 質量(M+H): 267.21。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例３３】
【０５４８】
Ｎ１−（２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000238
1HNMR(400MHz, DMSO-d6-D2O交換) δ: 7.93-7.83(m, 3H), 7.71(s, 1H), 7.50(五重線, 2H), 7.34(d, J =8.4Hz, 1H), 3.28-3.19(m, 1H), 3.10-2.97(m, 2H), 2.68-2.60(m, 1H), 2.24-2.15(m, 2H), 2.08-1.98(m, 2H), 1.62-1.35(m, 6H); 質量(M+H): 281.14。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例３４】
【０５４９】
Ｎ１−（２−メチル−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000239
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 7.40-7.30(m, 4H), 7.27-7.21(m, 1H), 3.58-3.46(m, 1H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.54-2.28(m, 1H), 2.25-2.18(m, 1H), 2.16-1.92(m, 5H), 1.67(s, 3H), 1.62-1.52(m, 2H), 1.35-1.25(m, 1H); 質量(M+H): 245.22。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例３５】
【０５５０】
（Ｒ）−１−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−アミン
0006046154.tif 000240
1HNMR(400MHz, D2O) δ: 7.98(s, 1H), 7.89(d, J =8Hz, 2H), 7.76-7.62(m, 3H), 7.2(d, J =8Hz, 2H), 4.2(brs, 2H), 4.06-3.96(m, 2H), 3.72-3.62(m, 2H), 3.10-3.01(m, 1H), 2.70-2.56(m, 2H), 2.34-2.20(m, 2H), 2.18-2.02(m, 3H), 2.00-1.86(m, 2H), 1.65-1.55(m, 2H); 質量(M+H): 444.3。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例３６】
【０５５１】
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000241
ステップ１：
Ｌ（＋）マンデル酸（２．７ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）を、（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンアミン（中間体ＡＨ由来の遊離アミン、５ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：９（２５ｖｏｌ）中溶液に添加して、２時間還流させた。透明な溶液が形成された後、反応混合物を、ＲＴまで冷却させた（１６時間）。沈殿している固体を濾別し、水（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の水溶液で塩基性化して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、淡黄色の固体として、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンアミン（１．３ｇ）を得た。
【０５５２】
ステップ２：
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバメート（９９９ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、酢酸（２８０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７８ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンアミン（１．３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液に０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗残渣を、水（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。
【０５５３】
ジアステレオマーを、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（３：７）で溶出することによって、ＳｉＯ２を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。まず、低極性のｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（４６０ｍｇ）、続いて高極性のｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（４９０ｍｇ）を単離した。
【０５５４】
ステップ３：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（４４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中溶液に１５℃で添加して、室温で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させた。残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、濾別し、乾燥させて、塩酸塩（３２０ｍｇ）として、オフホワイトの固体の（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6-D2O交換) δ: 8.02-7.92(m, 2H), 7.71(d, J =8Hz, 4H), 7.32(d, J =8Hz, 2H), 3.38(brs, 1H), 3.27(brs, 1H), 3.06(brs, 1H), 2.60(brs, 1H), 2.0-1.73(m, 8H), 1.62(brs, 1H), 1.44-1.35(m, 1H); 質量(M+H): 375.23; [α] D25.1: +53.93°(C =0.53%、DMSO中).
【実施例３７】
【０５５５】
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロ−プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000242
この化合物を、実施例３６に記載したのと同じ手順に従って合成し、還元的アルキル化のステップの第２の生成物としてＢｏｃ−中間体のｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートをもたらし、最終的に、塩酸塩として、淡茶褐色の固体の表題化合物３２８ｍｇを得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6-D2O交換) δ: 8.02-7.92(m, 2H), 7.71(d, J =8Hz, 4H), 7.32(d, J =8Hz, 2H), 3.30-3.20(m, 1H), 3.06-2.96(m, 2H), 2.62-2.54(m, 1H), 2.25-2.15(m, 2H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.62-1.35(m, 6H); 質量(M+H): 375.25; [α] D25.5: +52.83°(C =0.53%、DMSO中)
【実施例３８】
【０５５６】
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロ−プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000243
ステップ１：
Ｄ（−）マンデル酸（２．７ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）を、（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンアミン（中間体ＡＨ由来の遊離アミン、５ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：９（２５ｖｏｌ）中溶液に添加して、２時間還流させた。透明な溶液が形成された後、反応混合物を室温まで冷却させた（１６時間）。沈殿した固体を濾別して、水（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３のａｑ．溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、淡黄色の固体として（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンアミン（９００ｍｇ）を得た。
【０５５７】
ステップ２：
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバメート（６９２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、酢酸（１９４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンアミン（９００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で添加して、室温で３時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させた。残渣を水（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。
【０５５８】
ジアステレオマーを、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（３：７）で溶出することによって、ＳｉＯ２を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。まず、低極性異性体のｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（３９０ｍｇ）、続いて高極性異性体のｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（４８０ｍｇ）を単離した。
【０５５９】
ステップ３：
ジオキサン（４ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（３８０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）の１、４ジオキサン（８ｍＬ）中溶液に１５℃で添加して、室温で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾別し、乾燥させて、塩酸塩（２８０ｍｇ）として、白色の固体の（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロ−ヘキサン−１，４−ジアミンを得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6-D2O交換) δ: 8.02-7.92(m, 2H), 7.71(d, J =8Hz, 4H), 7.33(d, J =8Hz, 2H), 3.39(brs, 1H), 3.28(brs, 1H), 3.05(brs, 1H), 2.60(brs, 1H), 2.0-1.75(m, 8H), 1.68-1.60(m, 1H), 1.46-1.38(m, 1H); 質量(M+H): 375.28; [α]D28.1: -65.31°(C =0.53%、DMSO中)
【実施例３９】
【０５６０】
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロ−プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000244
この化合物を、実施例３８に記載したのと同じ手順に従って合成し、還元的アルキル化のステップの第２の生成物としてＢｏｃ−中間体のｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートをもたらし、最終的に、塩酸塩として、淡茶褐色の固体の表題化合物３５０ｍｇを得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6-D2O交換) δ: 8.02-7.92(m, 2H), 7.71(d, J =8Hz, 4H), 7.32(d, J =8Hz, 2H), 3.30-3.20(m, 1H), 3.06-2.96(m, 2H), 2.62-2.54(m, 1H), 2.25-2.15(m, 2H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.62-1.35(m, 6H); 質量(M+H): 375.24; [α] D25.8: -48.30°(C =0.52%、DMSO中)
【実施例４０】
【０５６１】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000245
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（中間体ＡＴ、４００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ  ４：１（８ｍＬ）中溶液を、３０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、還流温度で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製物質を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（３：７）を使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）シクロプロピル）カルバメート（１６０ｍｇ）を得た。
【０５６２】
ステップ２：
ジオキサン（１ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）シクロプロピル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に１０℃で添加して、室温で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させた。固体を、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、濾別し、乾燥させて、塩酸塩として白色の固体のＮ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（６０ｍｇ）を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6) δ: 9.50-9.43(m, 2H), 8.03(brs, 3H), 7.02-6.98(m, 4H), 3.28-3.18(m, 1H), 2.97-2.80(m, 1H), 2.43(brs, 1H), 2.17(brs, 1H), 2.02-1.75(m, 6H), 1.58-1.20(m, 5H), 0.92-0.87(m, 2H), 0.61-0.57(m, 2H) ; 質量(M+H): 271.24
【０５６３】
一般的合成経路の説明項の下で開示した一般的な方法に従って、詳細には、実施例４０に記載した方法に従って、およびそれぞれの中間体または市販の試薬を用いて、以下の化合物を合成した。
【実施例４１】
【０５６４】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000246
1HNMR(400MHz, DMSO d6) δ: 9.82-9.69(m, 2H), 9.16(m, J =12.8Hz, 1H), 8.78(brs, 1H), 8.68-8.63(m, 1H), 8.19-8.15(m, 3H), 7.95-7.92(m, 1H), 7.81(s, 2H), 7.38(s, 2H), 3.28-3.08(m, 2H), 2.99(brs, 1H), 2.67(brs, 1H), 2.20(brs, 1H), 2.05-2.02(m, 1H), 1.98-1.89(m, 1H), 1.78-1.63(m, 5H), 1.44-1.36(m, 2H); 質量(M+H): 308.2。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例４２】
【０５６５】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000247
1HNMR(400MHz, DMSO-d6-D2O交換) δ: 8.11(s, 1H), 7.86(d, J =8Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.69(d, J =8Hz, 2H), 7.42(d, J =8Hz, 1H), 7.31(d, J =8Hz, 2H), 3.42(brs, 1H), 3.36-3.20(m, 1H), 3.10-2.98(m, 1H), 2.24-2.15(m, 1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.90(brs, 2H), 1.81(brs, 2H), 1.63-1.35(m, 4H); 質量(M+H): 347.2。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例４３】
【０５６６】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000248
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 8.24-8.15(m, 1H), 7.80(d, J =7.6Hz, 2H), 7.43-7.37(m, 2H), 7.09-7.02(m, 1H), 3.58-3.50(m, 1H), 3.46-3.40(m, 1H), 3.22-3.08(m, 1H), 2.77-2.59(m, 1H), 2.40-2.29(m, 1H), 2.24-2.15(m, 1H), 2.13-1.93(m, 4H), 1.80-1.48(m, 4H); 質量(M+H): 297.32。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例４４】
【０５６７】
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）チオフェン−２−イル）フェノール
0006046154.tif 000249
1HNMR(400MHz, D2O) δ: 7.32-7.21(m, 2H), 7.20(d, J =8Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 6.89-6.88(m, 1H), 6.84(d, J =7.6Hz, 1H), 3.42-3.38(m,1H), 3.28-3.18(m, 1H), 3.03-2.98(m, 1H), 2.74-2.68(m, 1H), 2.38-2.30(m, 2H), 2.11-2.04(m, 3H), 2.00-1.78(m, 2H), 1.61-1.42(m, 5H); 質量(M+H): 329.13。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例４５】
【０５６８】
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）チアゾール−２−イル）フェノール
0006046154.tif 000250
1HNMR(400MHz, DMSO d6) δ: 9.79(brs, 1H), 9.70(brs, 1H), 8.10(brs, 2H), 7.72(s, 1H), 7.30(s, 2H), 6.86(s, 1H), 3.40-3.19(m, 2H), 3.18-2.95(m, 2H), 2.85(brs, 1H), 2.22-2.19(m, 1H), 2.08-1.62(m, 5H), 1.58-1.38(m, 3H) ; 質量(M+H): 330.2。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例４６】
【０５６９】
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシベンゾニトリル
0006046154.tif 000251
ステップ１：
ＡｃＯＨ（１２．９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を、３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシベンゾニトリル（中間体ＢＴ、６５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバメート（４５．９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液に添加し、室温で１５分間撹拌して、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、室温で５時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させた。粗残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１１０ｍｇ）を得た。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
【０５７０】
ステップ２：
ジオキサン（１ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に１０℃で添加して、室温で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させた。残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、濾別し、乾燥させて、塩酸塩として、オレンジ色の固体の３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシベンゾニトリル（２０ｍｇ）を得た。
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 8,70(s, 1H), 8.07(d, J =8.8Hz, 1H), 7.96(d, J =7.2Hz, 1H), 7.93-7.88(m, 1H), 7.85-7.80(m, 1H), 7.46(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.26-3.16(m, 1H), 2.77-2.68(m, 1H), 2.42-2.25(m, 1H), 2.24-2.10(m, 1H), 2.08-1.90(m, 3H), 1.89-1.80(m, 1H), 1.78-1.27(m, 6H); 質量(M+H): 363.30
【０５７１】
一般的合成経路の説明項の下で開示した一般的な方法に従って、詳細には、実施例４６に記載した方法に従って、およびそれぞれの中間体を用いて、以下の化合物を合成した。
【実施例４７】
【０５７２】
５−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）−２−メチルフェノール
0006046154.tif 000252
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 8.74(s, 1H), 8.33(d, J =8.4Hz, 1H), 8.17(d, J =8.4Hz, 1H), 7.35(d, J =7.6Hz, 1H), 7.34-7.25(m, 2H), 3.50-3.42(m, 1H), 3.38-3.32(m, 1H), 3.24-3.10(m, 1H), 2.90-2.82(m, 1H), 2.43-2.31(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.23-2.12(m, 2H), 1.84-1.78(m, 1H), 1.76-1.50(m, 5H); 質量(M+H): 338.32。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例４８】
【０５７３】
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンスルホンアミド
0006046154.tif 000253
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 7.45(d, J =8Hz, 2H), 7.27-7.19(m, 4H), 7.10-7.02(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.08-3.00(m, 1H), 2.91(s, 3H), 2.55-2.47(m, 1H), 2.40-2.30(m, 2H), 2.24-2.14(m, 2H), 2.05-1.93(m, 2H), 1.66-1.46(m, 6H); 質量(M+H): 430.22。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例４９】
【０５７４】
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）チアゾール−２−イル）フェニル）−２−シアノベンゼンスルホンアミド
0006046154.tif 000254
ステップ１：
ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（２−ブロモチアゾール−５−イル）シクロプロピル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（中間体ＢＱ、１．２５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルボロン酸（３６４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（４：１）（１２ｍＬ）中溶液を、３０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、還流温度で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  ３：７）によって精製して、ゴム状の黄色の液体としてｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（２−（３−アミノフェニル）チアゾール−５−イル）シクロプロピル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（９５０ｍｇ）を得た。
【０５７５】
ステップ２：
２−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（３６１ｍｇ、１．７９９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（２−（３−アミノフェニル）チアゾール−５−イル）シクロプロピル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（９５０ｍｇ、１．７９９ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、室温で５時間撹拌した。完了後、反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２×２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（（ｔｒａｎｓ）−２−（２−（３−（２−シアノフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−５−イル）シクロプロピル）カルバメート（２４０ｍｇ）を得た。
【０５７６】
ステップ３：
ジオキサン（１．２ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（（ｔｒａｎｓ）−２−（２−（３−（２−シアノフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−５−イル）シクロプロピル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．４ｍＬ）中溶液に１０℃で添加して、室温で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、濾別し、乾燥させて、塩酸塩（１１０ｍｇ）として、薄い茶褐色の固体のＮ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）チアゾール−２−イル）フェニル）−２−シアノベンゼンスルホンアミドを得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6) δ: 11.11(s, 1H), 9.81-9.71(m, 2H), 8.24-8.08(brs, 2H), 8.08(dd, J =7.6および4.8Hz, 2H), 7.93(t, J =8Hz, 1H), 7.83(t, J =7.2Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.66(s, 1H). 7.56(d, J =7.2Hz, 1H), 7.38(t, J =8Hz, 1H), 7.18(d, J =8Hz, 1H), 3.4-3.18(m, 2H), 3.05-2.85(m, 2H), 2.2(m, 1H), 2.1-1.8(m, 4H), 1.75(brd, 2H), 1.42(m, 3H); 質量(M+H): 494.1
【０５７７】
一般的合成経路の説明項の下で開示した一般的な方法に従って、詳細には、実施例４９に記載した方法に従って、およびそれぞれの中間体または市販の試薬を用いて、以下の化合物を合成した。
【実施例５０】
【０５７８】
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−シアノベンゼンスルホンアミド
0006046154.tif 000255
1HNMR(400MHz, DMSO-d6-D2O交換) δ: 8.11(d, J =8Hz, 1H), 8.06(d, J =8Hz, 1H), 7.93(t, J =8Hz, 1H), 7.83(t, J =8Hz, 1H), 7.72-7.60(m, 1H), 7.48(d, J =8Hz, 2H), 7.40-7.31(m, 2H), 7.30-7.24(m, 2H), 7.07-7.01(m, 1H), 3.39(brs, 1H), 3.35-3.18(m, 1H), 3.08-2.94(m, 2H), 2.15(brs, 1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.88(brs, 2H), 1.80(brs, 2H), 1.62-1.35(m, 4H); 質量(M+H): 487.27。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例５１】
【０５７９】
６−アミノ−Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
0006046154.tif 000256
ステップ１：
６−ニトロピリジン−３−スルホニルクロリド（２２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（中間体ＢＲ、５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（３×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（６−ニトロピリジン−３−スルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）カルバメート（５８０ｍｇ）を得た。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
【０５８０】
ステップ２：
塩化アンモニウム（２１７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、続いて鉄粉（２２９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（６−ニトロピリジン−３−スルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）カルバメート（５８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に添加して、反応混合物を、還流温度で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣を、水（２５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（６−アミノピリジン−３−スルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１９０ｍｇ）を得た。
【０５８１】
ステップ３：
ジオキサン（１ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（６−アミノピリジン−３−スルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液を１０℃で滴下し、室温で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させた。残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、濾別し、乾燥させて、塩酸塩として、オフホワイトの固体の６−アミノ−Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（６０ｍｇ）を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6-D2O交換) δ: 8.24(s, 1H), 7.72(dd, J =8Hz, 2.5Hz, 1H), 7.50(d, J =8Hz, 2H), 7.38-7.32(m, 3H), 7.28(d, J =8Hz, 1H), 7.10-7.05(m, 1H), 6.57(d, J =8Hz, 2H), 3.30-3.19(m, 1H), 3.05-2.98(m, 2H), 2.54-2.46(m, 1H), 2.23-2.13(m, 2H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.59-1.36(m, 6H); 質量(M+H): 478.06
【実施例５２】
【０５８２】
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド
0006046154.tif 000257
ステップ１のｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、ステップ２は省略して、実施例５１に記載したのと同じ手順に従ってこの化合物を合成した。最終脱保護（Ｂｏｃ除去、ステップ３）によって、塩酸塩として、白色の固体の表題化合物８０ｍｇを得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6-D2O交換) δ: 7.57(d, J =8Hz, 2H), 7.50-7.38(m, 3H), 7.35-7.25(m, 2H), 7.24(d, J =8Hz, 1H), 3.37(brs, 4H), 3.36-3.20(m, 2H), 3.37(brs, 4H), 3.11(brs, 3H), 3.05-2.96(m, 2H), 2.23-2.15(m, 1H), 2.10-2.0(m, 1H),1.90(brs, 2H), 1.81(brs, 2H), 1.63-1.35(m, 4H); 質量(M+H): 470.33
【実施例５３】
【０５８３】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000258
ステップ１：
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバメート（４９３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、（ｔｒａｎｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロパンアミン（中間体ＢＪ、３５０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１５分間撹拌を続けた。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を、蒸発させずに次のステップで使用した。
【０５８４】
ジオキサン（１．６ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートのＤＣＭ（３．２ｍＬ）中溶液に添加して、室温で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、粗残渣を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）で粉砕し、塩酸塩として、黄色の固体のＮ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（３００ｍｇ）を得た。
【０５８５】
ステップ２：
２ＮのＮａＯＨ溶液（５．８ｍＬ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．５４ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２９０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（１０ｖｏｌ）中溶液に１０℃で添加し、室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（（ｔｒａｎｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（１４０ｍｇ）を得た。
【０５８６】
ステップ３：
ジオキサン（０．７ｍｌ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（（ｔｒａｎｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．４ｍＬ）中溶液に０℃で添加して、室温で６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で、続いてｎ−ペンタン（５ｍＬ）で粉砕して、塩酸塩として、オフホワイトの固体のＮ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（８０ｍｇ）を得た。
1HNMR(400MHz, D2O) δ: 7.49(s, 2H), 7.42(s, 3H), 3.60-3.43(m, 2H), 3.22-3.12(m, 2H), 2.33-2.18(m, 3H), 1.98-1.91(m, 3H), 1.68-1.45(m, 3H), 質量(M+H): 249.17
【実施例５４】
【０５８７】
Ｎ１−（（ｃｉｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000259
この化合物を、（ｃｉｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロパンアミン（中間体ＢＩ）から出発して、実施例５３に記載したのと同じ手順に従って合成し、塩酸塩として、オフホワイトの固体８０ｍｇを得た。
1HNMR(400MHz, D2O) δ: 7.79(s, 2H), 7.62(s, 3H), 3.69-3.53(m, 2H), 3.4-3.18(m, 2H), 2.39(s, 1H), 2.28-2.08(m, 3H), 2.02-1.81(m, 4H), 1.68-1.45(m, 3H), 質量(M+H): 249.17
【実施例５５】
【０５８８】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000260
ステップ１：
Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）カルバメート（中間体ＢＬ、１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（９９７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、室温で１８時間撹拌した。完了後、反応混合物を、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  ２：８）によって精製して、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−ブロモベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバメート（１．２ｇ）を得た。
【０５８９】
ステップ２：
ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−ブロモベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバメート（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に１５℃で滴下して、室温で２時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させた。残渣を、水（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−ブロモベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロパンアミン（８００ｍｇ）を得た。粗生物を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
【０５９０】
ステップ３：
酢酸（０．１７ｍＬ、２．５１５ｍｍｏｌ）を、（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−ブロモベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロパンアミン（８００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバメート（５３７ｍｇ、２．５１５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中溶液に添加した。０℃で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９６０ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  ６：４）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−ブロモベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（９００ｍｇ）を得た。
【０５９１】
ステップ４：
ＮａＯＨ（３１０ｍｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−ブロモベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１．０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（４：１）中溶液に１０℃で添加した。続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（８３０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。完了後、反応混合物を、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  ３：７）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−ブロモベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（６００ｍｇ）を得た。
【０５９２】
ステップ５：
ＮａＯｔＢｕ（１４１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−ブロモベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（６００ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３６３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に室温で添加して、次いで１５分間アルゴンで脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４．６ｍｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ）、続いてｘａｎｔｐｈｏｓ（１６９ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間脱気を繰り返した。反応混合物を、還流温度で１８時間撹拌した。完了後、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、水（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  ２：８）によって精製して、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）フェノキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ）を得た。
【０５９３】
ステップ６：
ジオキサン（３ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）フェノキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に１０℃で添加して、室温で６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で、続いてｎ−ヘキサン（２ｍＬ）で粉砕し、塩酸塩として、淡黄色の固体のＮ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（８０ｍｇ）を得た。
1HNMR(400MHz, D2O) δ: 7.40(t, J =8Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.18-7.07(m, 4H), 7.01(d, J =8Hz, 2H), 5.11(s, 2H), 3.6-3.3(m, 9H), 3.28-3.18(m, 1H), 3.95-3.84(m, 1H), 2.50-2.39(m, 1H), 2.32-2.24(m, 1H), 2.19-2.11(m, 1H), 2.09-1.99(m, 1H), 1.98-1.77(m, 3H), 1.62-1.33(m, 4H); 質量(M+H): 421.28
【０５９４】
一般的合成経路の説明項の下で開示した一般的な方法に従って、詳細には、実施例５５に記載した方法に従って、ステップ４および５を省略し、それぞれの中間体または市販の試薬を用いて、以下の化合物を合成した。
【実施例５６】
【０５９５】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000261
1HNMR(400MHz, DMSO-d6-D2O交換) δ: 8.79(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.31-8.24(m, 1H), 7.83-75(m, 1H), 7.20-7.10(m, 2H), 7.01(d, J =8.4Hz, 2H), 5.23(s, 2H), 3.42-3.17(m, 2H), 3.08-2.95(m, 1H), 2.94-2.83(m, 1H), 2.48-2.35(m, 1H), 2.22-2.10(m, 1H), 2.09-1.98(m, 1H), 1.97-1.72(m, 3H), 1.55-1.38(m, 3H), 1.37-1.25(m, 1H); 質量(M+H): 338.19。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例５７】
【０５９６】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000262
1HNMR(400MHz, DMSO d6) δ: 9.55(brd, 2H), 8.1(brs, 3H), 7.58(t, 1H), 7.62(d, 1H), 7.28(m, 2H), 7.18(d, 2H), 6.98(d, 2H), 5.1(s, 2H), 3.25-3.15(m, 2H), 2.88-2.81(m, 2H), 2.45(brs, 1H), 2.15(brs, 1H), 2.05-1.7(m, 5H), 1.6-1.3(m, 3H), 1.25(d, 1H); 質量(M+H): 355.25。この化合物を、塩酸塩として得た。
【実施例５８】
【０５９７】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（（３−メチルベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000263
ステップ１：
ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロピル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（中間体ＢＰ、３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルメタンアミン（７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１０８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液を、１０分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を冷たい氷水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（３：７）を使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（（３−メチルベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート（１００ｍｇ）を得た。
【０５９８】
ステップ２：
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（（３−メチルベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に１０℃で添加して、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させた。固体残渣を、Ｅｔ２Ｏおよびヘキサンで粉砕し、塩酸塩として、茶褐色の固体のＮ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（（３−メチルベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（６０ｍｇ）を得た。
1HNMR(400MHz, D2O) δ: 7.68(d, J =9.6Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.30(t, J =8Hz, 1H), 7.24-7.16(m, 3H), 6.99(d, J =9.4Hz, 2H), 4.56(s, 2H), 3.58-3.47(m, 1H), 3.42-3.31(m, 1H), 3.27-3.17(m, 1H), 3.05-2.95(m, 1H), 2.52-2.41(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.27-2.23(m, 1H), 2.20-2.12(m, 2H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.64-1.39(m, 4H); 質量(M+H): 351.41
【実施例５９】
【０５９９】
３−（（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル
0006046154.tif 000264
ステップ１：
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロピルカルバメート（中間体Ｍ、２５０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゾニトリル（１１３ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１５ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を、３０分間脱気して、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１３８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、８０℃で１時間加熱した。完了後、溶媒を蒸発させて、残渣を、氷水（１０ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２：８）を使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（（３−シアノフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート（１００ｍｇ）を得た。
【０６００】
ステップ２：
１、４ジオキサン（１ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（（３−シアノフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、室温で４時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）、続いてｎ−ペンタン（５ｍＬ）で粉砕し、塩酸塩として、淡黄色の固体の３−（（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ）を得た。
【０６０１】
ステップ３：
ＡｃＯＨ（１１．４６ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を、３−（（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバメート（４０．６８ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）中溶液に添加し、室温で１５分間撹拌して、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２．８ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、室温で５時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させた。粗残渣を、水（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、薄い黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（（３−シアノフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（７５ｍｇ）を得た。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
【０６０２】
ステップ４：
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（（３−シアノフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に１０℃で添加して、室温で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させた。固体を、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、乾燥させて、粗生成物を得た。粗生物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、塩酸塩として、オフホワイトの粘着性のある固体として３−（（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（２８ｍｇ）を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6-D2O交換) δ: 8.35(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.78(d, J =8Hz, 1H), 7.54-7.42(m, 2H), 7.31(d, J =8Hz, 1H), 6.85(d, J =8.8Hz, 1H), 3.45-3.17(m, 2H), 3.08-2.93(m, 2H), 2.44-2.34(m, 1H), 2.22-2.10(m, 1H), 2.09-1.98(m, 1H), 1.97-1.70(m, 3H), 1.55-1.32(m, 4H); 質量(M+H): 348.20
【０６０３】
スキーム１、２、３、４、５、６、７または８および上記の実施例に記載した技法を含めた、一般的合成経路の説明項の下で開示した一般的な方法に従って、以下の化合物を合成することができる。
【実施例６０】
【０６０４】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000265
【実施例６１】
【０６０５】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000266
【実施例６２】
【０６０６】
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール
0006046154.tif 000267
【実施例６３】
【０６０７】
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンスルホンアミド
0006046154.tif 000268
【実施例６４】
【０６０８】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000269
【実施例６５】
【０６０９】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000270
【実施例６６】
【０６１０】
Ｎ１−メチル−Ｎ４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000271
【実施例６７】
【０６１１】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−Ｎ４−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000272
【実施例６８】
【０６１２】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン
0006046154.tif 000273
【実施例６９】
【０６１３】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン
0006046154.tif 000274
【実施例７０】
【０６１４】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，３−ジアミン
0006046154.tif 000275
【実施例７１】
【０６１５】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，３−ジアミン
0006046154.tif 000276
【実施例７２】
【０６１６】
Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000277
【実施例７３】
【０６１７】
Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000278
【実施例７４】
【０６１８】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000279
【実施例７５】
【０６１９】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ｏ−トリル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000280
【実施例７６】
【０６２０】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000281
【実施例７７】
【０６２１】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000282
【実施例７８】
【０６２２】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000283
【実施例７９】
【０６２３】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000284
【実施例８０】
【０６２４】
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000285
【実施例８１】
【０６２５】
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000286
【実施例８２】
【０６２６】
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000287
【実施例８３】
【０６２７】
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000288
【実施例８４】
【０６２８】
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000289
【実施例８５】
【０６２９】
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン
0006046154.tif 000290
【実施例８６】
【０６３０】
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン
0006046154.tif 000291
【実施例８７】
【０６３１】
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン
0006046154.tif 000292
【実施例８８】
【０６３２】
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン
0006046154.tif 000293
【実施例８９】
【０６３３】
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000294
【実施例９０】
【０６３４】
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000295
【実施例９１】
【０６３５】
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000296
【実施例９２】
【０６３６】
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000297
【実施例９３】
【０６３７】
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000298
【実施例９４】
【０６３８】
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000299
【実施例９５】
【０６３９】
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000300
【実施例９６】
【０６４０】
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000301
【実施例９７】
【０６４１】
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000302
【実施例９８】
【０６４２】
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000303
【実施例９９】
【０６４３】
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000304
【実施例１００】
【０６４４】
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000305
【実施例１０１】
【０６４５】
Ｎ−（４’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（ｃｉｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド
0006046154.tif 000306
【実施例１０２】
【０６４６】
Ｎ−（４’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド
0006046154.tif 000307
【実施例１０３】
【０６４７】
Ｎ−（４’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（ｃｉｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド
0006046154.tif 000308
【実施例１０４】
【０６４８】
Ｎ−（４’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド
0006046154.tif 000309
【実施例１０５】
【０６４９】
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000310
【実施例１０６】
【０６５０】
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000311
【実施例１０７】
【０６５１】
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000312
【実施例１０８】
【０６５２】
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0006046154.tif 000313
【０６５３】
生物学的アッセイ
【実施例１０９】
【０６５４】
生物学的アッセイ−ＬＳＤ１の阻害
本発明の化合物を、ＬＳＤ１を阻害するその能力に対して試験することができる。本発明の化合物の、ＬＳＤ１を阻害する能力を、以下の通りに試験することができる。ヒト組み換えＬＳＤ１タンパク質を、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃから購入した（カタログ参照番号  ５０１００：ヒト組み換えＬＳＤ１、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号  ＮＭ＿０１５０１３、アミノ酸１５８−Ｎ末端ＧＳＴタグを有する端、ＭＷ：１０３ｋＤａ）。対象の本発明者らの阻害剤（複数可）によって、ＬＳＤ１酵素活性および／またはその阻害率を監視するために、ジメチル化Ｈ３−Ｋ４ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ）を基質として選択した。脱メチル化酵素活性を、好気条件下で、触媒プロセス中に生成されるＨ２Ｏ２の遊離を測定することによって、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ過酸化水素／ペルオキシダーゼアッセイキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して評価した。
【０６５５】
簡潔に述べると、一定量のＬＳＤ１を、それぞれの阻害剤（例えば阻害剤の強度によって０〜７５μＭ）の少なくとも８回の３倍連続希釈の非存在下および／または存在下で、氷上で１５分間インキュベートした。トラニルシプロミン（Ｂｉｏｍｏｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を、阻害の対照として使用した。実験内で、各濃度の阻害剤を、２連で試験した。酵素を阻害剤と相互作用させた後、ジメチル化Ｈ３−Ｋ４ペプチドのＫＭを、各反応に添加して、暗室中３７℃で３０分間実験を放置した。酵素反応を、５０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４緩衝液で開始した。インキュベーションの終了時に、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬およびホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＰＲ）溶液を、供給業者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって提供された推奨に従って反応に添加して、放置して、暗室中室温でさらに５分間インキュベートした。１μＭのＨ２Ｏ２溶液を、キットの効率の対照として使用した。アッセイにおけるＨ２Ｏ２の存在によるＡｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬のレゾルフィンへの変換を、マイクロプレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ２００、Ｔｅｃａｎ）を使用して、蛍光（５４０ｎｍで励起、５９０ｎｍで発光）によって監視した。任意単位を使用して、阻害剤の非存在下および／または存在下で生成されるＨ２Ｏ２のレベルを測定した。
【０６５６】
ＬＳＤ１の最大脱メチル化酵素活性を、阻害剤の非存在下で得て、ＬＳＤ１の非存在下で背景蛍光を補正した。各阻害剤のＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅで算出した。
【０６５７】
以下の表１に提示した結果は、いくつかの実施例の化合物のＬＳＤ１阻害研究の結果を示している。表２では、このアッセイにおいて試験したすべての実施例に対するＩＣ５０値を示す。パルネート（トラニルシプロミン；すなわち、２−ｔｒａｎｓ  フェニルシクロプロピルアミン）が、３５±１０マイクロモルのＩＣ５０値を有することが見出された。この研究は、本発明の化合物が予想外に強力なＬＳＤ１阻害を有することを示している。
【実施例１１０】
【０６５８】
生物学的アッセイ−ＬＳＤ１に対する本発明の化合物の選択性を決定するためのモノアミン酸化酵素アッセイ
ヒト組み換えモノアミン酸化酵素タンパク質ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂを、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。ＭＡＯは、第１級、第２級および第３級アミンの酸化的脱アミノ反応を触媒する。対象の阻害剤（複数可）によるＭＡＯの酵素活性および／またはその阻害率を監視するために、蛍光系（阻害剤）−スクリーニングアッセイを開始した。３−（２−アミノフェニル）−３−オキソプロパンアミン（キヌラミンジヒドロブロミド、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、非蛍光化合物を、基質として選択した。キヌラミンは、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ活性の両方に対して、非特異性の基質である。ＭＡＯ活性による酸化的脱アミノ反応中、キヌラミンを変換して、蛍光性生成物である４ーヒドロキシキノリン（４−ＨＱ）を得る。
【０６５９】
モノアミン酸化酵素活性を、キヌラミンの４ーヒドロキシキノリンへの変換を測定することによって、評価した。最終容量１００μＬで、９６−ウェル平底黒クリアボトム（Ｃｏｒｎｉｎｇ）でアッセイを行った。アッセイ緩衝液は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５であった。各実験を、同じ実験内で２連で実施した。
【０６６０】
簡潔に述べると、一定量のＭＡＯ（ＭＡＯ−Ａに対して０．２５μｇ、ＭＡＯ−Ｂに対して０．５μｇ）を、それぞれ少なくとも８回の３倍連続希釈の非存在下および／または存在下で、反応緩衝液中で１５分間、氷上でインキュベートした。クロルジリンおよびデプレニル（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を、それぞれＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂの特定の阻害のための対照として使用した。
【０６６１】
酵素（複数可）を阻害剤と相互作用させた後、キヌラミンのＫＭを、それぞれＭＡＯ−ＢおよびＭＡＯ−Ａのアッセイに対する各反応に添加し、反応を、暗室中３７℃で１時間放置した。基質の酸化的脱アミノ反応を、５０μＬの２ＮのＮａＯＨを添加することによって停止させた。キヌラミンの４ーヒドロキシキノリンへの変換を、マイクロプレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ２００、Ｔｅｃａｎ）を使用して、蛍光（３２０ｎｍで励起、３６０ｎｍで発光）によって監視した。任意単位を使用して、阻害剤の非存在下および／または存在下で生成される蛍光のレベルを測定した。
【０６６２】
阻害剤の非存在下でのキヌラミンの脱アミノ反応から形成された４−ヒドロキシキノリンの量を測定することによって、最大の酸化的脱アミノ反応活性を得て、ＭＡＯ酵素の非存在下の背景蛍光を補正した。各阻害剤のＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅで算出した。
【０６６３】
実施例１０９および１１０の生物学的アッセイにおいて、本発明の化合物によって得られた結果を、以下に示す。
0006046154.tif 000314
表1:MAO-A、MAO-BおよびLSD1阻害研究からのデータの要約
【０６６４】
表１で報告されたＫｉ値の範囲は、ＭＡＯ−Ａ、ＭＡＯ−ＢおよびＬＳＤ１に対して：Ｉ＝４０μＭより高い；ＩＩ＝１μＭと４０μＭの間；ＩＩＩ＝０．１μＭと１μＭの間；ＩＶ＝０．００１μＭと０．１μＭとの間である。用語Ｋｉ値は、ＩＣ５０値、すなわち対応する標的（ＭＡＯ−Ａ、ＭＡＯ−ＢまたはＬＳＤ１）の最大半量（５０％）の阻害に必要な濃度を意味するものとして、本明細書で使用される。
【０６６５】
一般的に、本発明の化合物は、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂと比較すると、ＬＳＤ１に対して特に低いＩＣ５０値を有することが見出された。実施例の化合物のいくつかに関しては、ＬＳＤ１に対するＩＣ５０値は、０．１μＭよりも低かった。
【０６６６】
実施例１０９（ＬＳＤ１阻害）および１１０（ＭＡＯ−ＡおよびＢ阻害）のアッセイを試験する際に、実施例において開示された化合物に対して得られた特定のＩＣ５０値を、以下の表２で提供する。
0006046154.tif 000315
0006046154.tif 000316
【０６６７】
上の表のデータが示す通り、本発明の化合物は、多くの場合に１００ｎＭより低い、さらには５０ｎＭより低いＩＣ５０値を有する、非常に強力なＬＳＤ１阻害剤である。加えて、化合物は、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂに対する対応するＩＣ５０値より、ＬＳＤ１に対するＩＣ５０値が一般的に１００倍以上強力な、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂに対する高い選択性を呈する。
【実施例１１１】
【０６６８】
細胞アッセイ−ＴＨＰ−１白血病細胞の分化の誘導
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、成熟が停止し、急速に分裂する白血病性細胞の存在を特徴とする。末端分化の誘導によって、ＡＭＬ細胞は増殖する能力を失い、直接的な細胞毒性作用の必要なく、最終的には死滅する。
【０６６９】
ＴＨＰ−１細胞に対するＣＤ１１ｂ膜発現の誘導を分析することによって、本発明者らは、ＭＬＬ−ＡＦ９  ＡＭＬ細胞株の末端単球性分化を誘導するＬＳＤ１阻害剤の能力を判定している。
【０６７０】
アッセイを、以下の通りに実施した：
１９７８年に再発した急性単球性白血病に罹患した１歳の男児の末梢血から、ＴＨＰ−１細胞を樹立した。この細胞は、ｔ（９；１１）（ｐ２１；ｑ２３）を保有し、ＭＬＬ−ＭＬＬＴ３（ＭＬＬ−ＡＦ９）融合遺伝子をもたらす。この細胞株は、適切な刺激による処理によって、単球性分化を行うことができる。ＴＨＰ−１を、ＤＳＭＺ  ＧｍｂＨ（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ）から購入し、１０％のウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。
【０６７１】
このアッセイにおいて、１５０，０００個のＴＨＰ−１細胞を、６−ウェル組織培養プレートの１ｍｌの完全培養培地に播種した。化合物の連続希釈を、ＤＭＳＯで調製し、次いで、完全培地でさらに希釈し、細胞が暴露されることになる最終濃度の二倍の濃度の溶液を生成した。これらの２倍の濃縮溶液１ｍｌを、細胞に添加した。ＤＭＳＯの最終含有量は、すべてのウェルにおいて同じでなければならず、ＤＭＳＯ含有量が高いと、ＴＨＰ−１細胞の分化を誘導し得るので、０．１％ｖ／ｖ（通常０．０１〜０．０２％ｖ／ｖ）より低く保持しなければならない。
【０６７２】
試験化合物の存在下で、５％のＣＯ２雰囲気で、３７℃で９６時間、細胞を保持した。この処理期間後、細胞を収集し、ＰＢＳ緩衝液で２度洗浄し、Ｖ底９６ウェルプレートに配置した。処理済みの各試料を、２つに分割した。１つを、フィコエリスリン標識した抗ＣＤ１１ｂ抗体（クローンＩＣＲＦ４４、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入）で染色し、他方を、関連するフィコエリスリン標識したアイソタイプ対照抗体（マウスＩｇＧ１、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入）で染色した。試料を、４℃で３０〜６０分間、暗室中でインキュベートし、１％のウシ胎仔血清を含有するＰＢＳ緩衝液中で３度洗浄した。
【０６７３】
青色レーザー（４８８ｎｍ）を備えるフローサイトメーターにおいて、試料を分析した。放出された蛍光を、５７５／３０ｎｍフィルターで検出し、定量化した。単球性分化の指標としてのＣＤ１１ｂ陽性細胞の割合を、アイソタイプ対照抗体で染色した細胞と比較して求めた。ＥＣ５０値を、非線形回帰分析によって算出した。
【０６７４】
この試験において本発明の化合物によって得られた結果を、以下の表３に示す。
0006046154.tif 000317
【０６７５】
これらの結果は、本発明の化合物が白血病ＴＨＰ−１細胞の分化の誘導に非常に強力な活性を呈することを示し、このことは、これらの化合物が、白血病の治療または予防に特に有用であることを指している。
【０６７６】
ＬＳＤ１の以前の報告は、ＬＳＤ１が細胞の増殖および成長に関与していることを見出していた。いくつかの研究は、癌の治療標的としてのＬＳＤ１を示唆している。Ｈｕａｎｇら（２００７）  ＰＮＡＳ  １０４：８０２３−８０２８は、ＬＳＤ１のポリアミン阻害剤が、癌細胞、特に結腸直腸癌において異常に発現停止した遺伝子の再発現を穏やかに引き起こすことを見出した （Ｈｕａｎｇら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００９）  Ｄｅｃ  １；１５（２３）：７２１７−２８．Ｅｐｕｂ  ２００９  Ｎｏｖ  ２４．ＰＭＩＤ：１９９３４２８４）。Ｓｃｏｕｍａｎｎｅら（（２００７）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｍａｙ  ２５；２８２（２１）：１５４７１−５）は、ＬＳＤ１の欠乏が、Ｇ２／Ｍにおける部分的な細胞周期停止を引き起こし、ＤＮＡ損傷によって誘導される成長抑制に対して細胞を感作させることを見出した。Ｋａｈｌら（（２００６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６（２３）：１１３４１−７．）は、ＬＳＤ１の発現が、前立腺癌の攻撃性と関連していることを見出した。Ｍｅｔｚｇｅｒら（（２００５）  Ｎａｔｕｒｅ、４３７（７０５７）、４３６−４３９）は、ｓｉＲＮＡおよびパルギリンによるＬＳＤ１調節が、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を制御し、前立腺癌、精巣癌および脳癌などの、ＡＲが関与する癌における治療可能性を有し得ることを報告した。Ｌｅｅら（（２００６）  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３：５６３−５６７）は、トラニルシプロミンが、いくつかの癌株においてＥｇｒ−１遺伝子発現を抑制解除することを報告した。多くの文脈において、Ｅｇｒ−１が腫瘍抑制遺伝子であるという一連の証拠が蓄積されている。（例えばＣａｌｏｇｅｒｏら（２００４）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ４：１参照  ＥＧＲ−１の外因性発現によって、原発性の癌細胞株における成長停止および最終的な細胞死をもたらした；Ｌｕｃｅｒｎａら（２００６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６（１３），６７０８−６７１３は、Ｅｇｒ−１の持続性発現が、血管新生抑制作用の原因となり、いくつかのモデルにおいて腫瘍成長を阻害することを示している；Ｆｅｒｒａｒｏら（（２００５）  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．Ｍａｒ  ２０；２３（９）：１９２１−６）は、Ｅｇｒ−１が高い再発リスクを有する肺癌患者においてダウンレギュレートされ、治療に対してより抵抗力を有し得ることを報告した。したがって、ＬＳＤ１の阻害を介するＥｇｒ−１発現を増加させると、いくつかの癌にとって治療手段となる。最近の研究は、脳癌（Ｓｃｈｕｌｔｅら（２００９）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｍａｒ  １；６９（５）：２０６５−７１）におけるＬＳＤ１の関与も立証している。その他の研究は、乳癌（Ｌｉｍら  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、（２０１０）、３１（３）：５１２−２０、Ｅｐｕｂ  ２００９  Ｄｅｃ  ３０．［オンライン先行公開］ＰＭＩＤ：２００４２６３８）、肺癌、膀胱癌および結腸直腸癌（Ｈａｙａｍｉら（２０１１）、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ、１２８（３）：５７４−８６、ＰＭＩＤ：２０３３３６８１）ならびに白血病（Ｂｉｎｄａら（２０１０）、Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ、１３２（１９）：６８２７−３３、ＰＭＩＤ���２０４１５４７７）におけるＬＳＤ１の関与を立証している。
【０６７７】
したがって、一連の証拠は、いくつかの癌におけるＬＳＤ１の関与を立証しており、このことは、ＬＳＤ１が、癌の治療標的であることを示唆している。本発明者らは、ＬＳＤ１が、癌などの治療標的としての関与を立証された疾病を治療するのに使用することができるＬＳＤ１阻害剤のクラスを発見した。したがって、本発明の（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物は、このような疾病を治療するのに使用することができる。
【０６７８】
最近の研究によって、ウイルス感染および再活性化におけるＬＳＤ１の関与も立証された。詳細には、パルネートなどのＬＳＤ１の薬理学的阻害剤およびＬＳＤのｓｉＲＮＡノックダウンによって、ウイルス感染価が減少し、潜伏後の再活性化が低減されることが示された。（Ｌｉａｎｇら（２００９）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１５（１１）：１３１２−１３１７）。したがって、本発明の化合物は、ウイルス感染の治療または予防に使用され得ることが考えられる。さらに、本発明の化合物は、潜伏後のウイルスの再活性化を治療または予防することができると考えられる。
【０６７９】
したがって、理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、ＬＳＤ１、腫瘍学における生物学的に関連した標的およびその他の疾病に対する予想外の有効性および選択性を有する新しいクラスのシクロプロパンアミン系ＬＳＤ１阻害剤を特定した。
【０６８０】
本明細書中で言及されているすべての文献および特許出願は、それぞれの個別の文献または特許出願が具体的に個別に参照によって示されたのと同じ範囲で、ここに参照により組み込まれる。文献および特許出願の単なる言及は、これらが本願に対する先行技術であることの認可を必ずしも構成するものではない。
【０６８１】
前述の発明は、理解を明確にする目的で、例示および実施例によって詳細に説明されているが、一定の変更および改変が、添付の特許請求の範囲内で実行することができることは明らかである。