(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経生理学的データを分析する方法であって、
データ処理装置を用い、
前記データ内の、データ特性のベクトルである活動関連特徴を同定する工程、
各々が前記データ特性のベクトルのクラスタを表す複数のノードを有する脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンを構築する工程、
前記ＢＮＡパターン内の各対のノードに（ｉ）１つの対応する対のクラスタ内のベクトルの数、（ｉｉ）前記対応する対のクラスタ内のベクトル数間の変動性、（ｉｉｉ）前記対応する対のクラスタの各クラスタに関連する時間窓の幅、（ｉｖ）前記対応する対のクラスタを分離する潜時差、（ｖ）前記対応する対のクラスタと関連する信号の振幅、（ｖ）前記対応する対のクラスタと関連する信号の周波数、および（ｖｉｉ）前記クラスタを規定する空間窓の幅、からなる群から選択される結合性重みを指定する工程であって、前記結合性重みは少なくとも１つのクラスタ特性に基づいて計算される重み指数を含むものである工程、および
前記ＢＮＡパターンをディスプレイ装置若しくはコンピュータ可読媒体に送信する工程、
を含む方法。
【請求項２】
被験者の神経生理学的データを分析する方法であって、
データ処理装置を用い、
前記データ内の特徴および特徴間の関連を同定する工程であって、前記特徴はデータ特性のベクトルである、工程と、
前記特徴および特徴間の前記関連を、前記被験者の前記データ内の活動関連特徴を同定できるように参照神経生理学的データの特徴および特徴間の関連と比較する工程、
各々が前記活動関連特徴の特徴を表す複数のノードを有する脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンを構築する工程、
前記ＢＮＡパターン内の各対のノードに（ｉ）１つの対応する対のクラスタ内のベクトルの数、（ｉｉ）前記対応する対のクラスタ内のベクトル数間の変動性、（ｉｉｉ）前記対応する対のクラスタの各クラスタに関連する時間窓の幅、（ｉｖ）前記対応する対のクラスタを分離する潜時差、（ｖ）前記対応する対のクラスタと関連する信号の振幅、（ｖ）前記対応する対のクラスタと関連する信号の周波数、および（ｖｉｉ）前記クラスタを規定する空間窓の幅、からなる群から選択される結合性重みを指定する工程であって、前記結合性重みは少なくとも１つのクラスタ特性に基づいて計算される重み指数を含むものである工程、および
前記ＢＮＡパターンをディスプレイ装置若しくはコンピュータ可読媒体に送信する工程、
を含む方法。
【請求項３】
前記参照神経生理学的データは、群または部分群の被験者から取得されたデータに対応するか、または同一被験者から以前に取得された履歴データに対応する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記参照データの前記特徴および特徴間の関連は、少なくとも次のいずれか
（ｉ）同一個人について以前に構築されたＢＮＡパターン
（ｉｉ）事前注釈付き（ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ  ａｎｎｏｔａｔｅｄ）ＢＮＡパターン
として提供される、請求項２または３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つの事前注釈付きＢＮＡパターンは、正常であると注釈が付けられた少なくとも１つのＢＮＡパターンおよび異常であると注釈が付けられた少なくとも１つのＢＮＡパターンを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１つの事前注釈付きＢＮＡパターンは、（ｉ）同一脳障害を有すると同定された若しくは（ｉｉ）正常脳機能を有すると同定された、１群の被験者を特徴付ける注釈付きＢＮＡパターンであり、かつベースラインとなる、請求項４または５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記結合性重みに基づいてＢＮＡパターン類似性を計算する工程をさらに含む、請求項２〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記結合性重みに基づいてＢＮＡパターン類似性を計算する工程を更に含み、かつ前記ＢＮＡパターン類似性に応答性である脳障害指数を決定する工程であって、前記脳障害は前記注釈に対応する工程、をさらに含む請求項４〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記結合性重みは、前記対の特徴と前記参照データ内の対応する特徴との相関を特徴付ける統計的スコアを含み、前記相関は潜時、潜時差、振幅および周波数のうちの少なくとも１つに関係する、請求項２〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
異なる時間間隔に対応する数種のＢＮＡパターンを構築する工程、および時間軸上に前記ＢＮＡパターンを表示する工程をさらに含む、請求項２〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
被験者の状態を前記被験者の前記脳から取得した神経生理学的データから評価する方法であって、
前記データ内の、データ特性のベクトルである活動関連特徴を同定する工程、
各々が前記データ特性のベクトルのクラスタを表す複数のノードを有する脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンを構築する工程、
前記ＢＮＡパターン内の各対のノードに（ｉ）１つの対応する対のクラスタ内のベクトルの数、（ｉｉ）前記対応する対のクラスタ内のベクトル数間の変動性、（ｉｉｉ）前記対応する対のクラスタの各クラスタに関連する時間窓の幅、（ｉｖ）前記対応する対のクラスタを分離する潜時差、（ｖ）前記対応する対のクラスタと関連する信号の振幅、（ｖ）前記対応する対のクラスタと関連する信号の周波数、および（ｖｉｉ）前記クラスタを規定する空間窓の幅、からなる群から選択される結合性重みを指定することで重み付きＢＮＡパターンを構築する工程であって、前記結合性重みは少なくとも１つのクラスタ特性に基づいて計算される重み指数を含むものである工程、
前記構築された重み付きＢＮＡパターンと正常であると注釈が付けられている第１ベースラインＢＮＡパターンとの間の比較を記述する第１ＢＮＡパターン類似性を計算する工程、
前記構築された重み付きＢＮＡパターンと異常であると注釈が付けられている第２ベースラインＢＮＡパターンとの間の比較を記述する第２ＢＮＡパターン類似性を計算する工程、および
前記第１および前記第２ＢＮＡパターン類似性の両方へ応答性で異常な脳機能の尤度を計算する工程
を含む方法。
【請求項１２】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）が存在する尤度を計算する方法であって、
被験者の脳から取得された神経生理学的データ内の、データ特性のベクトルである活動関連特徴を同定する工程、
各々が前記データ特性のベクトルのクラスタを表す複数のノードを有する脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンを構築する工程、
前記ＢＮＡパターン内の各対のノードに（ｉ）１つの対応する対のクラスタ内のベクトルの数、（ｉｉ）前記対応する対のクラスタ内のベクトル数間の変動性、（ｉｉｉ）前記対応する対のクラスタの各クラスタに関連する時間窓の幅、（ｉｖ）前記対応する対のクラスタを分離する潜時差、（ｖ）前記対応する対のクラスタと関連する信号の振幅、（ｖ）前記対応する対のクラスタと関連する信号の周波数、および（ｖｉｉ）前記クラスタを規定する空間窓の幅、からなる群から選択される結合性重みを指定することで重み付きＢＮＡパターンを構築する工程であって、前記結合性重みは少なくとも１つのクラスタ特性に基づいて計算される重み指数を含むものである工程、および
前記構築された重み付きＢＮＡパターンとベースラインＢＮＡパターンとの間の比較を記述するＢＮＡパターン類似性を計算する工程であって、前記ベースラインＢＮＡパターンは、主としてθおよびα周波数帯域、約１００ｍｓ〜約２００ｍｓの特有の時間窓内の複数の前頭中心位置で、事象関連電位を表すノードを有する工程
を含み、
規定閾値を超えるＢＮＡパターン類似性は、前記被験者がＡＤＨＤを有する尤度を示す方法。
【請求項１３】
神経生理学的データを分析するためのシステムであって、前記神経生理学的データを受信する、および請求項２〜１２のいずれかに記載の方法を実行するために構成されたデータ処理装置を含むシステム。
【請求項１４】
データ処理装置に、神経生理学的データを受信させ、請求項２〜１２のいずれかに記載の方法を実行させるためのプログラムを記録したコンピュータ読取可能な記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、その一部の実施形態では、神経生理学、およびより詳細には、限定的ではないが、データを分析するための方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連出願）
本出願は、２０１０年１月１８日に出願された米国特許出願第６１／２９５，７９７号明細書および２０１０年２月３日に出願された米国特許出願第６１／３００，８８６号明細書からの優先権の恩典を主張するものであり、上記特許の内容は、これによりあたかも本明細書に完全に記載されかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
脳が無関係の刺激を無視しながら行動的に重要な刺激の神経発現を選択的に向上させることを可能にするメカニズムに関しては、ほとんど何も知られていない。脳は、活動電位と呼ばれる信号を生成する神経細胞の複雑な構造である。これらの活動電位は１つの細胞から別の細胞へシナプスと呼ばれる間隙を越えて移動する。これらの電位は皮質内で集合し、脳の被膜を通して頭皮へ広がるので、頭皮で適切な電極を使用すると測定することができる。律動的に測定された活動は、皮質細胞の大集団の複雑な相互作用によって同期化されるシナプス後皮質神経電位を提示する。
【０００４】
行動機能は、特異的時空間フローパターンを含む、脳内の様々な機能領域間の流れに基づいている。所定の行動機能の基礎にある特異的時空間パターンは、少なくとも数十ミリ秒間以上にわたって活動的であることが多い脳の機能領域から構成される。それらの領域間の活動の流れは、同期化に基づくことが多い。
【０００５】
当分野において公知であるのは、行動機能をそれらの基礎にある局所的脳活動と関連付けるために個別の関係領域を同定する方法である。その他の技術は、１つの領域からまた別の領域への流れの分析を使用する。
【０００６】
米国特許第６，７９２，３０４号明細書は、マスコミュニケーション評価のための方法およびシステムについて開示している。認知タスク（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｔａｓｋ）が、中央制御サイトから複数の遠隔試験サイトへインターネットを介して送信される。タスクに反応した遠隔サイトでの被験者の脳の反応が記録され、中央制御サイトへインターネットを介して逆送信される。次に中央制御サイトは、選択されたサイト各々での被験者についての脳活動における変化電極活動をコンピュータで計算する。
【０００７】
米国特許出願公開第２００４００５９２４１号明細書は、脳の生理学的不均衡を分類および治療するための方法について開示している。神経生理学的技術を使用して被験者から１セットの分析的脳信号が得られ、それらの信号から１セットのデジタルパラメータが決定される。デジタルパラメータは、様々な治療応答性プロファイルへ定量的にマッピングされる。１人の被験者についての信号およびパラメータは、無症候性および症候性参照集団に関連するデータベース内に含有された総合神経生理学的情報と比較され、この比較を使用して推奨治療法が作成される。治療反応パターンは、罹患被験者の臨床治療を結果として成功につなげるための従属変量として関連付けられる。
【０００８】
国際公開第２００７／１３８５７９号パンフレットは、神経生理学的フローパターンの知識ベースを確立するための方法について記載しており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。多数の研究群から特定の行動過程についての信号が入手され、それらの特定行動機能に関係する活動起源が突き止められる。その後、脳活動のパターンのセットが同定され、局在化された起源および同定されたパターンが分析されて神経生理学的分析が実施される。この分析には、可能性のある経路の同定および順位付けが含まれる。次に１セットのフローパターンが作成され、知識ベースとして使用される。次に知識ベースは、順位付けされた経路の数を減少させるための制約として使用される。
【０００９】
国際公開第２００９／０６９１３４号パンフレット、同第２００９／０６９１３５号パンフレットおよび同第２００９／０６９１３６号パンフレットは、被験者が刺激を形成するタスクおよび／または行為を実施する前および実施した後に、神経生理学的データが収集される技術について記載しており、それらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。この刺激を使用してデータ内の特徴が規定され、規定された特徴に従ってデータが分解される。その後、それらの特徴が分析されてデータ内の１つ以上のパターンが決定される。この分解は、データ内の１つ以上の重要な特徴を局在化するためにクラスタリングを使用することができ、このとき１集団のクラスタが活動ネットワークを形成する。データパターンを分析すると、脳に特定の病理および／または治療が及ぼす作用をシミュレーションするために使用できる神経モデルを規定することができる。
【００１０】
追加の背景技術には、米国特許出願公開第２００５０１７７０５８号明細書が含まれ、上記特許出願は、１人を超える被験者が同一または異なる場所で共通セットの刺激に曝露させられた場合の該被験者からの脳波図（ＥＥＧ）読取値が収集、分析および比較されるシステムを開示している。被験者の適合性は、彼らのＥＥＧ読取値を用いて試験され、それから隠れた情報が発見または検証される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第６，７９２，３０４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４００５９２４１号明細書
【特許文献３】国際公開第２００７／１３８５７９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００９／０６９１３４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９／０６９１３５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００９／０６９１３６号パンフレット
【特許文献７】米国特許出願公開第２００５０１７７０５８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の一部の実施形態の１つの態様によると、神経生理学的データを分析する方法が提供される。本方法は、データ内の活動関連特徴を同定する工程、各々が該活動関連特徴の１つの特徴を表す複数のノードを有する脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンを構築する工程、および該ＢＮＡパターン内の各対のノードに結合性重みを指定する工程を含んでいる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一部の実施形態によると、ノードは、データ特性のベクトルのクラスタを表す。
【００１４】
本発明の一部の実施形態によると、各クラスタに対して、データ特性の各ベクトルは、異なる被験者から得られたデータに対応する。
【００１５】
本発明の一部の実施形態によると、各クラスタに対して、データ特性の全ベクトルは、同一被験者からであるが別個の刺激に応答して得られたデータに対応する。
【００１６】
本発明の一部の実施形態によると、結合性重みは：（ｉ）対応する１つの対のクラスタ内のベクトルの数、（ｉｉ）該対応する対のクラスタ内のベクトル数間の変動性、（ｉｉｉ）該対応する対のクラスタの各クラスタに関連する時間窓の幅、（ｉｖ）該対応する対のクラスタを分離する潜時差（ｌａｔｅｎｃｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）、（ｖ）該対応する対のクラスタと関連する信号の振幅、（ｖｉ）該対応する対のクラスタと関連する信号の周波数、および（ｖｉｉ）該クラスタを規定する空間窓の幅からなる群から選択される少なくとも１つのクラスタ特性に基づいて計算される重み指数を含んでいる。
【００１７】
本発明の一部の実施形態の１つの態様によると、被験者の神経生理学的データを分析する方法が提供される。本方法は、データ内の特徴および特徴間の関連を同定する工程、該特徴および特徴間の該関連を、該被験者のデータ内の活動関連特徴を同定できるように参照神経生理学的データの特徴および特徴間の関連と比較する工程、各々が該活動関連特徴の１つの特徴を表す複数のノードを有する脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンを構築する工程、および該ＢＮＡパターン内の各対のノードに結合性重みを指定する工程を含んでいる。
【００１８】
本発明の一部の実施形態によると、参照神経生理学的データは、１つの群または部分群の被験者から取得されたデータに対応する。
【００１９】
本発明の一部の実施形態によると、参照神経生理学的データは、同一被験者から以前に取得された履歴データに対応する。
【００２０】
本発明の一部の実施形態によると、参照データの特徴および特徴間の関連は、少なくとも１つの事前注釈付き（ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ  ａｎｎｏｔａｔｅｄ）ＢＮＡパターンとして提供される。
【００２１】
本発明の一部の実施形態によると、少なくとも１つの事前注釈付きＢＮＡパターンは、事前注釈付きＢＮＡパターンのデータベース内の少なくとも１つの入力であり、本方法は、該データベースの各入力に関連するＢＮＡパターンを構築する工程をさらに含んでいる。
【００２２】
本発明の一部の実施形態によると、本方法は、脳の状態に関する予測情報を該比較に応答性で抽出する工程をさらに含んでいる。
【００２３】
本発明の一部の実施形態によると、少なくとも１つの事前注釈付きＢＮＡパターンは、正常であると注釈が付けられた少なくとも１つのＢＮＡパターンおよび異常であると注釈が付けられた少なくとも１つのＢＮＡパターンを含んでいる。
【００２４】
本発明の一部の実施形態によると、本方法は、被験者がタスクを実施する、または概念的に実施する前、最中および／または後に、該被験者の脳から神経生理学的データを取得する工程を含んでいる。
【００２５】
本発明の一部の実施形態によると、本方法は、被験者のＢＮＡパターンと事前注釈付きＢＮＡパターンとの類似性に関するフィードバックを該被験者に提示する工程を含んでいる。
【００２６】
本発明の一部の実施形態によると、本方法は、被験者のＢＮＡパターンと正常であると注釈が付けられたＢＮＡパターンとの類似性を強化できるように脳を刺激する工程を含んでいる。
【００２７】
本発明の一部の実施形態によると、異常であると注釈が付けられた少なくとも１つのＢＮＡパターンは、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）に対応すると注釈が付けられた少なくとも１つのＢＮＡパターンを含んでいる。
【００２８】
本発明の一部の実施形態によると、異常であると注釈が付けられた少なくとも１つのＢＮＡパターンは、アルツハイマー病（ＡＤ）に対応すると注釈が付けられた少なくとも１つのＢＮＡパターンを含んでいる。
【００２９】
本発明の一部の実施形態によると、異常であると注釈が付けられた少なくとも１つのＢＮＡパターンは、軽度認識機能障害（ＭＣＩ）に対応すると注釈が付けられた少なくとも１つのＢＮＡパターンを含んでいる。
【００３０】
本発明の一部の実施形態によると、異常であると注釈が付けられた少なくとも１つのＢＮＡパターンは、記憶障害に対応すると注釈が付けられた少なくとも１つのＢＮＡパターンを含んでいる。
【００３１】
本発明の一部の実施形態によると、異常であると注釈が付けられた少なくとも１つのＢＮＡパターンは、疼痛に対応すると注釈が付けられた少なくとも１つのＢＮＡパターンを含んでいる。
【００３２】
本発明の一部の実施形態によると、少なくとも１つの事前注釈付きＢＮＡパターンは、１セットの注釈付きＢＮＡパターンを含んでいる。
【００３３】
本発明の一部の実施形態によると、少なくとも１つの事前注釈付きＢＮＡパターンは、同一脳障害を有すると同定された１群の被験者を特徴付けるベースライン注釈付きＢＮＡパターンである。
【００３４】
本発明の一部の実施形態によると、少なくとも１つの事前注釈付きＢＮＡパターンは、正常脳機能を有すると同定された１群の被験者を特徴付けるベースライン注釈付きＢＮＡパターンである。
【００３５】
本発明の一部の実施形態によると、少なくとも１つの事前注釈付きＢＮＡパターンは、治療済み脳関連障害に対応すると注釈が付けられた少なくとも１つのＢＮＡパターンおよび未治療脳関連障害に対応すると注釈が付けられた少なくとも１つのベースラインＢＮＡパターンを含んでいる。
【００３６】
本発明の一部の実施形態によると、少なくとも１つの事前注釈付きＢＮＡパターンは、ＢＮＡパターンの（ｉ）順序、および（ｉｉ）サイズのうちの少なくとも１つに関して構築されたＢＮＡパターンより大きいベースライン注釈付きＢＮＡパターンである。
【００３７】
本発明の一部の実施形態によると、本方法は、結合性重みに基づいてＢＮＡパターン類似性を計算する工程を含んでいる。
【００３８】
本発明の一部の実施形態によると、本方法は、脳障害指数をＢＮＡパターン類似性に応答性で決定する工程であって、該脳障害が該注釈に対応する工程を含んでいる。
【００３９】
本発明の一部の実施形態によると、本方法は、ＢＮＡパターンを同一個人の少なくとも１つの事前注釈付きＢＮＡパターンと比較する工程、および神経可塑性の存在、非存在および／またはレベルを決定するために該比較を使用する工程を含んでいる。
【００４０】
本発明の一部の実施形態によると、結合性重みは、参照データ内の対の特徴と対応する特徴との相関を特徴付ける統計的スコアを含み、該相関は潜時（ｌａｔｅｎｃｙ）、潜時差、振幅および周波数のうちの少なくとも１つに関係する。
【００４１】
本発明の一部の実施形態によると、本方法は、異なる時間間隔に対応する数種のＢＮＡパターンを構築する工程、および時間軸上に該ＢＮＡパターンを表示する工程を含んでいる。
【００４２】
本発明の一部の実施形態の１つの態様によると、被験者の状態を該被験者の脳から取得された神経生理学的データから評価する方法が提供される。本方法は、データ内の活動関連特徴を同定する工程、各々が該活動関連特徴の１つの特徴を表す複数のノードを有する脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンを構築する工程、該構築されたＢＮＡパターンと正常であると注釈が付けられている第１ベースラインＢＮＡパターンとの間の比較を記述する第１ＢＮＡパターン類似性を計算する工程、該構築されたＢＮＡパターンと異常であると注釈が付けられている第２ベースラインＢＮＡパターンとの間の比較を記述する第２ＢＮＡパターン類似性を計算する工程、ならびに該第１および該第２ＢＮＡパターン類似性の両方へ応答性で異常な脳機能の尤度を評価する工程を含んでいる。
【００４３】
本発明の一部の実施形態によると、本方法は、ＢＮＡパターン内の各対のノードに結合性重みを指定する工程であって、該第１および該第２ＢＮＡパターン類似性の計算は、一部には該結合性重みに基づく工程を含んでいる。
【００４４】
本発明の一部の実施形態によると、該第２ベースラインＢＮＡパターンは、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）に対応すると注釈が付けられた少なくとも１つのＢＮＡパターンを含んでいる。
【００４５】
本発明の一部の実施形態によると、本方法は、脳障害指数を該第１および該第２ＢＮＡパターン類似性に応答性で決定する工程であって、該脳障害は該第２ベースラインＢＮＡパターンの注釈に対応する工程をさらに含んでいる。
【００４６】
本発明の一部の実施形態によると、脳障害はＡＤＨＤである。
【００４７】
本発明の一部の実施形態の１つの態様によると、ＡＤＨＤの尤度を評価する方法が提供される。本方法は、被験者の脳から取得された神経生理学的データ内の活動関連特徴を同定する工程、各々が該活動関連特徴の１つの特徴を表す複数のノードを有する脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンを構築する工程、および該構築されたＢＮＡパターンとベースラインＢＮＡパターンとの間の比較を記述するＢＮＡパターン類似性を計算する工程であって、該ベースラインＢＮＡパターンは、主としてθおよびα周波数帯域、約１００ｍｓ〜約２００ｍｓの特有の時間窓内の複数の前頭中心位置で、事象関連電位を表すノードを有する工程を含み、このとき規定閾値を超えるＢＮＡパターン類似性は、該被験者がＡＤＨＤを有する尤度を示す。
【００４８】
本発明の一部の実施形態によると、神経生理学的データは、治療の前、最中および／または後に取得されたデータを含んでいる。
【００４９】
本発明の一部の実施形態によると、本方法は、治療前に取得されたデータに対応するＢＮＡパターンを治療中および／または治療後に取得されたデータに対応するＢＮＡパターンと比較することによって、該治療の効果を評価する工程を含んでいる。
【００５０】
本発明の一部の実施形態によると、この治療は、活性薬剤を使用する薬物治療およびプラセボ剤を使用するプラセボ治療を含んでおり、このとき本方法は、プラセボ治療中および／または治療後に取得されたデータに対応するＢＮＡパターンを該薬物治療中および／または治療後に取得されたデータに対応するＢＮＡパターンと比較することによって該薬物治療の効果を評価する工程を含んでいる。
【００５１】
本発明の一部の実施形態によると、活性薬剤は、スコポラミンを含んでいる。本発明の一部の実施形態によると、活性薬剤は、ケタミンを含んでいる。本発明の一部の実施形態によると、活性薬剤は、メチルフェニデートを含んでいる。本発明の一部の実施形態によると、活性薬剤は、神経弛緩薬を含んでいる。
【００５２】
本発明の一部の実施形態によると、活性薬剤は、スコポラミン、ケタミン、メチルフェニデート、ドネペジル、フィソスチグミン、タクリン、フルオキセチン、カルバマゼピン、アマンタジン、アポモルフィン、ブロモクリプチン、レボドパ、ペルゴリド、ロピニロール、セレギリン、トリヘキシフェニジル、アトロピン、スコポラミン、グリコピロレート、バクロフェン、ジアゼパム、チザニジンおよびダントロレンからなる群から選択される。
【００５３】
本発明の一部の実施形態によると、治療は、外科的インターベンションを含んでいる。
本発明の一部の実施形態によると、治療は、リハビリテーション治療を含んでいる。
本発明の一部の実施形態によると、治療は、光線療法を含んでいる。
本発明の一部の実施形態によると、治療は、高圧療法を含んでいる。
本発明の一部の実施形態によると、治療は、神経フィードバック、ＥＭＧバイオフィードバック、ＥＥＧ神経フィードバック、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）および直接電極刺激からなる群から選択される少なくとも１つの治療を含んでいる。
【００５４】
本発明の一部の実施形態の１つの態様によると、神経生理学的データを分析するためのシステムが提供される。本システムは、神経生理学的データを受信する、および本明細書に記載した操作の少なくとも１部を実行するために構成されたデータ処理装置を含んでいる。
【００５５】
本発明の一部の実施形態の１つの態様によると、コンピュータソフトウエア製品が提供される。コンピュータソフトウエア製品は、プログラム命令がその中に保存されるコンピュータ可読媒体を含んでおり、その命令は、データ処理装置によって読み取られると、データ処理装置が該神経生理学的データを受信して、本明細書に記載した操作の少なくとも一部を実行することを引き起こす。
【００５６】
他に特に規定されない限り、本明細書で使用した全ての専門用語および／または科学用語は、本発明が関係する分野の当業者であれば一般に理解される意味と同一の意味を有する。本明細書に記載した方法および材料と類似または同等の方法および材料は、本発明の実施形態の実践または試験において使用できるが、以下では典型的な方法および／または材料について記載する。矛盾する場合は、用語の定義を含めて、本特許明細書が支配する。さらに、材料、方法および実施例は例示するためだけのものであり、決して限定することは企図されていない。
【００５７】
本発明の実施形態の方法および／またはシステムの実行は、選択されたタスクを手動で、自動で、またはそれらの組み合わせで実施または完了する工程を含むことができる。さらに、本発明の方法および／またはシステムの実施形態の実際的な器具類および装置によると、幾つかの選択されたタスクは、ハードウエア、ソフトウエア、またはファームウエアまたはそれらの組み合わせによってオペレーティングシステムを使用して実行することができる。
【００５８】
例えば、本発明の実施形態による選択されたタスクを実施するためのハードウエアは、チップまたは回路として実行することができる。ソフトウエアとして、本発明の実施形態による選択されたタスクは、任意の適切なオペレーティングシステムを使用してコンピュータによって実行される複数のソフトウエア命令として実行することができる。本発明の典型的な実施形態では、本明細書に記載した方法および／またはシステムの典型的な実施形態による１つ以上のタスクは、データ処理装置、例えば複数の命令を実行するための計算プラットフォームによって実施される。場合により、データ処理装置は、命令および／またはデータを保存するための揮発性メモリおよび／または命令および／またはデータを保存するための非揮発性記憶装置、例えば磁気ハードディスクおよび／またはリムーバブルメディアを含んでいる。場合により、ネットワーク接続も同様に提供される。ディスプレイおよび／またはユーザ入力デバイス、例えばキーボードまたはマウスも同様に場合により提供される。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
本明細書では、添付の図面を参照して本発明の一部の実施形態を例示するためにのみ記載する。ここで図面を特に詳細に参照して、図示した詳細は例示するためであり、本発明の実施形態の具体的考察のためであることを強調しておかなければならない。これに関連して、図面を参照した説明により、当業者であれば、本発明の実施形態を実施する方法を明白に理解することができる。
【００６０】
【図１】本発明の様々な典型的な実施形態による、神経生理学的データを分析するの    に適合する方法のフローチャート図である。
【図２】本発明の一部の実施形態による、神経生理学的データから抽出することので    きる脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンの代表的な実施例を示す略図である。
【図３Ａ】本発明の一部の実施形態による、１群の被験者についての活動関連特徴を    同定するための手順を記載しているフローチャート図である。
【図３Ｂ】本発明の一部の実施形態による、脳活動特徴間の関連を決定するための手    順を記載している略図である。
【図３Ｃ−Ｅ】本発明の一部の実施形態によって、図３Ｂに例示した手順を使用して    構築されたＢＮＡパターンを示す略図である。
【図４】本発明の様々な典型的な実施形態による、被験者特異的ＢＮＡパターンを分    析するのに適合する方法を説明するフローチャート図である。
【図５Ａ−Ｆ】本発明の一部の実施形態による、脳障害指数を決定するためのプロセ    スについての代表的な実施例を示す略図である。
【図６Ａ−Ｆ】本発明の一部の実施形態による、１人のＡＤＨＤ被験者の治療への反    応性を評価するためのプロセスについての代表的な実施例を示す略図である。
【図７Ａ−Ｄ】本発明の一部の実施形態による、また別のＡＤＨＤ被験者の治療への    反応性を評価するためのプロセスについての代表的な実施例を示す略図である。
【図８Ａ−Ｅ】本発明の一部の実施形態による、１人の被験者のスコポラミンへの反    応性を評価するためのプロセスについての代表的な実施例を示す略図である。
【図９Ａ−Ｂ】本発明の一部の実施形態による、疼痛を測定するためにＢＮＡパター    ンを使用するための代表的な実施例を示す略図である。
【図１０Ａ−Ｈ】本発明の一部の実施形態によってワーキングメモリ試験中に記録さ    れたＥＥＧデータから構築されたＢＮＡパターンを示す略図である。
【図１１】本発明の一部の実施形態によって実施された実験中に使用される方法を例    示する略図である。
【図１２】本発明の一部の実施形態によってＧｏ／Ｎｏ−ｇｏ（進行／非進行）試験    中に得られた電極活動のパターンを示す図であり、このとき該パターンは、コントロ    ール群Ｎｏ−ｇｏ活動により特有であるが、ＡＤＨＤ群Ｎｏ−ｇｏ活動にはそれほど    特有ではない。
【図１３】本発明の一部の実施形態によってＧｏ／Ｎｏ−ｇｏ試験中に得られた電極    活動のパターンを示す図であり、このとき該パターンは、ＡＤＨＤ群Ｎｏ−ｇｏ活動    により特有であるが、コントロール群Ｎｏ−ｇｏ活動にはそれほど特有ではない。
【図１４Ａ−Ｂ】本発明の一部の実施形態によって構築された、図１２および１３各    々に示したパターンに対応するＢＮＡパターンを識別する略図である。
【図１５Ａ−Ｆ】本発明の一部の実施形態による、新規な患者をＡＤＨＤまたはコン    トロールのいずれであるかの分類を示す略図である。
【図１６】本発明の一部の実施形態によって計算された従来型ＡＤＨＤ測定値とＡＤ    ＨＤ指数との相関を示す図である。
【図１７Ａ−Ｂ】本発明の一部の実施形態によって構築されたベースラインＢＮＡパ    ターン（図１７Ａ）、および健常コントロールの手の活性化に特有であるｆＭＲＩ（    図１７Ｂ）を示す図である。
【図１８】９回の治療セッション後の片側不全麻痺被験者の従来型ＣＴスキャンであ    る。
【図１９】片側不全麻痺被験者のＢＮＡパターン分析を示す図であり、このとき分析    は本発明の一部の実施形態による被験者特異的ＢＮＡパターンと１つの群ＢＮＡパタ    ーンとの比較を含んでいる。
【図２０】本発明の一部の実施形態による、片側不全麻痺被験者から構築された後期    ＢＮＡパターンの略図である。
【図２１】片側不全麻痺被験者のＢＮＡパターン分析を示す図であり、このとき分析    は本発明の一部の実施形態による被験者特異的ＢＮＡパターンと後期ＢＮＡパターン    との比較を含んでいる。
【図２２】急性疼痛をモニタリングするための実験中に本発明の一部の実施形態に従    って使用される電極の配置を示す略図である。
【図２３Ａ−Ｂ】ベースライン温度（図２３Ａ）および高温（図２３Ａ）への曝露後    に被験者について構築された群ＢＮＡパターンを示す略図である。
【図２４Ａ−Ｂ】高温（図２４Ａ）およびベースライン温度（図２４Ｂ）への曝露中    に測定された単一電極活動の代表的な実施例を示す図である。
【図２５】本発明の一部の実施形態によって計算された客観的疼痛指数と視覚アナロ    グスケール上の主観的疼痛スコアとの相関を示す図である。
【図２６】単一電極の振幅と視覚アナログスケール上の主観的疼痛スコアとの相関を    示す図である。
【図２７Ａ−Ｄ】本発明の一部の実施形態によってオッドボール（ｏｄｄｂａｌｌ）    試験における標的刺激の神経検出中に得られた電極活動のパターンを示す図であり、    このとき該パターンは、プラセボ群により特有であるが、スコポラミン群にはそれほ    ど特有ではない。
【図２８Ａ−Ｃ】本発明の一部の実施形態によって標的刺激の神経検出中に得られた    電極活動のパターンを示す図であり、このとき該パターンは、スコポラミン群により    特有であるが、プラセボ群にはそれほど特有ではない。
【図２９Ａ−Ｄ】本発明の一部の実施形態によってオッドボール試験における新規刺    激の神経検出中に得られた電極活動のパターンを示す図であり、このとき該パターン    は、プラセボ群により特有であるが、スコポラミン群にはそれほど特有ではない。
【図３０Ａ−Ｃ】本発明の一部の実施形態によってワーキングメモリ試験における想    起過程中に得られた電極活動のパターンを示す図であり、このとき該パターンは、プ    ラセボ群により特有であるが、スコポラミン群にはそれほど特有ではない。
【図３１Ａ−Ｅ】本発明の一部の実施形態によってワーキングメモリ試験における想    起過程中に得られた電極活動のパターンを示す図であり、このとき該パターンは、ス    コポラミン群により特有であるが、プラセボ群にはそれほど特有ではない。
【図３２Ａ−Ｂ】本発明の一部の実施形態によってワーキングメモリ試験における神    経記憶過程中に得られたＩＺ電極活動のパターンを示す図であり、このとき該パター    ンは、プラセボ群により特有であるが、スコポラミン群にはそれほど特有ではない。
【図３３Ａ−Ｄ】Ｐ９電極についての図３２Ａ〜Ｂと同様の図である。
【図３３Ｅ−Ｆ】Ｐ１０電極についての図３２Ａ〜Ｂと同様の図である。
【図３４Ａ−Ｂ】Ｐ６電極についての図３２Ａ〜Ｂと同様の図である。
【図３５Ａ−Ｂ】本発明の一部の実施形態によってワーキングメモリ試験における神    経記憶過程中に得られたＦ４電極活動のパターンを示す図であり、このとき該パター    ンは、スコポラミン群により特有であるが、プラセボ群にはそれほど特有ではない。
【図３６Ａ−Ｃ】本発明の一部の実施形態によって得られた電極活動のパターンを示    す図であり、このとき該パターンは、アルツハイマー病（ＡＤ）の被験者により特有    であるが、軽度認識機能障害（ＭＣＩ）の被験者にはそれほど特有ではない。
【図３７Ａ−Ｃ】本発明の一部の実施形態によって得られた電極活動のパターンを示    す図であり、このとき該パターンは、ＭＣＩの被験者により特有であるが、ＡＤの被    験者にはそれほど特有ではない。
【図３８】本発明の一部の実施形態による脳障害指数のグラフ表示を示す図である。
【図３９】本発明の一部の実施形態によって実施されたメチルフェニデート（ＭＰＨ    ）試験の結果を示す図である。
【図４０】未治療ＡＤＨＤ被験者（左の列）、ＭＰＨによる治療後のＡＤＨＤ被験者    （中央の列）およびコントロール（右の列）の群ＢＮＡパターンの展開を示す図であ    る。
【図４１Ａ−Ｄ】本発明の一部の実施形態によって２つの群に対して実施されたワー    キングメモリ試験において得られた結果を示す図であり、このとき第１群はプラセボ    で治療された被験者からのコード化過程中に収集されたデータを含み、第２群はプラ    セボで治療された被験者からの想起過程中に収集されたデータを含んでいた。
【図４２Ａ−Ｄ】本発明の一部の実施形態によって２つの群に対して実施されたワー    キングメモリ試験において得られた結果を示す図であり、このとき第１群はプラセボ    で治療された被験者からのコード化過程中に収集されたデータを含み、第２群はスコ    ポラミンで治療された被験者からのコード化過程中に収集されたデータを含んでいた    。
【図４３Ａ−Ｄ】本発明の一部の実施形態によって２つの群に対して実施されたワー    キングメモリ試験において得られた結果を示す図であり、このとき第１群はプラセボ    で治療された被験者からの想起過程中に収集されたデータを含み、第２群はスコポラ    ミンで治療された被験者からの想起過程中に収集されたデータを含んでいた。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
本発明は、その一部の実施形態では、神経生理学、およびより詳細には、限定的ではないが、神経生理学的データを分析するための方法およびシステムに関する。
【００６２】
本発明の少なくとも１つの実施形態について詳細に説明する前に、本発明はその適用が以下の説明に規定した、および／または図面および／または実施例に例示した構成要素および／または方法の構造および配置の詳細には必ずしも限定されないと理解されたい。本発明は、他の実施形態、または様々な方法で実践もしくは実施することが可能である。
【００６３】
本発明の実施形態は、個別被験者もしくは被験者の群に対して、行動に関連する神経生理学的パターンを同定できるように彼らの脳活動を分析するため、および脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンを構築するために使用できるツールに向けられる。ＢＮＡパターンは、場合により好ましくはそれを１つ以上の事前注釈付きＢＮＡパターンと比較することによって分類することができる。ＢＮＡパターンは、ＢＮＡパターンに関連する病理を治療するための診断および療法のどちらにも役立つことができる。
【００６４】
図１は、本発明の様々な典型的な実施形態による、神経生理学的データを分析するのに適合する方法のフローチャート図である。他に規定しない限り、以下に記載する操作は、同時に、または多数の組み合わせもしくは実行順序で連続的に実行できることを理解されたい。特に、フローチャート図の順序は、限定的であると見なすべきではない。例えば、以下の説明またはフローチャート図において特定の順序で登場する２つ以上の操作は、異なる順序（例えば、逆の順序）または実質的に同時に実行することができる。さらに、以下で説明する幾つかの操作は任意選択的であり、実行されなくてもよい。
【００６５】
操作の少なくとも一部は、データ処理システム、例えばデータを受信して以下で説明する操作を実行するために構成された専用回路または汎用コンピュータによって実施することができる。
【００６６】
本実施形態の方法を実施するコンピュータプログラムは通例、例えばフロッピーディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、フラッシュメモリデバイスおよびポータブルハードドライブなどであるがそれらに限定されない配布媒体でユーザへ配布することができる。該配布媒体から、コンピュータプログラムは、ハードディスクまたは類似の中間記憶媒体へコピーすることができる。コンピュータプログラムは、コンピュータ命令をそれらの配布媒体またはそれらの中間記憶媒体のいずれかからコンピュータの実行メモリ内へロードし、コンピュータが本発明の方法に従って作動するように構成することによって実行することができる。全てこれらの操作は、コンピュータシステムの当業者には周知である。
【００６７】
本実施形態の方法は、多数の形態で具体化することができる。例えば、本方法は、方法操作を実施するためのコンピュータなどの有形媒体上で具体化することができる。本方法は、方法操作を実施するためのコンピュータ可読命令を含むコンピュータ可読媒体上で具体化することができる。本方法は、さらにまた有形媒体上でコンピュータプログラムを実行する、またはコンピュータ可読媒体上で命令を実行するために配列されたデジタルコンピュータ能力を有する電子デバイスにおいても具体化することができる。
【００６８】
分析対象の神経生理学的データは、調査中の被験者の脳から直接取得されるあらゆるデータであってよい。「直接的に」取得されたデータは、データが脳組織自体の電気的、磁気的、化学的または構造的特徴を示すことを意味している。神経生理学的データは、単一被験者の脳から直接的に取得されたデータまたは各々多数の被験者（例えば、研究群）の多数の脳から必ずしも同時にではなく直接的に取得されたデータであってよい。
【００６９】
多数の脳からのデータの分析は、単一脳に対応するデータの各部分について以下で別個に記載する操作を実施することによって行うことができる。それでも、一部の操作は１つを超える脳に対して集合的に実施することができる。従って、他のことを明示的に言及しない限り、単数形での「被験者」または「脳」への言及は必ずしも個別被験者のデータの分析を意味するものではない。単数形での「被験者」または「脳」への言及は、数例の被験者のうちの１人に対応するデータ部分の分析も含んでおり、その分析は他の部分へも同様に適用することができる。
【００７０】
データは、取得直後に分析することができる（「オンライン分析」）、または記録および保存してその後に分析することができる（「オフライン分析」）。
【００７１】
本発明に適合する神経生理学的データのタイプの代表的な例には、制限なく脳波図（ＥＥＧ）データ、脳磁図（ＭＥＧ）データ、コンピュータ断層撮影法（ＣＡＴ）データ、ポジトロン（陽電子）放出断層撮影法（ＰＥＴ）データ、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）データ、機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）データ、超音波データ、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）データ、ブレイン・コンピュータ・インターフェース（Ｂｒａｉｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）（ＢＣＩ）データ、および神経レベルでの神経プロテーゼからのデータが含まれる。場合により、データは、２つ以上の異なるタイプのデータの組み合わせを含んでいる。
【００７２】
本発明の様々な典型的な実施形態では、神経生理学的データには各々被験者の頭皮上の複数の異なる位置に配置された複数の測定デバイスを使用して収集された信号と関連している。これらの実施形態では、データのタイプは、好ましくはＥＥＧまたはＭＥＧデータである。測定デバイスは、電極、超電導量子干渉素子（ＳＱＵＩＤ）などを含むことができる。そのような各位置で取得されるデータの部分は、さらにまた「チャネル」とも呼ばれる。一部の実施形態では、神経生理学的データは、脳組織自体の中に配置された複数の測定デバイスを使用して収集された信号と関連している。これらの実施形態では、データのタイプは、好ましくは、皮質脳波記録（ＥＣｏＧ）データとしても公知である侵襲性ＥＥＧデータである。
【００７３】
場合により好ましくは、神経生理学的データは、被験者がタスクおよび／または行為を実施する前後に少なくとも収集される。本発明の一部の実施形態では、神経生理学的データは、被験者がタスクおよび／または行為を概念化する前後であるが、実際にはそのタスクを実施していないときに少なくとも収集される。これらの実施形態は、被験者がタスクおよび／または行為の実際的実行を妨害する可能性がある、例えば脳卒中などの様々な脳損傷に応答してみられることがある一部のタイプの身体的および／または認知障害を患っている場合は有用である。それでもなお、これらの実施形態は、所望であればあらゆる被験者のために使用できる。
【００７４】
タスクおよび／または行為（実際に実施されたのか概念化されたのかにかかわらず）に関連する神経生理学的データは、事象関連尺度、例えば事象関連電位（ＥＲＰ）または事象関連電場（ＥＲＦ）として使用できる。タスクおよび／または行為（実際に実施されたのか概念化されたのかにかかわらず）は、好ましくは刺激に応答しており、データの取得は該応答の時系列を確立し、この時系列に応答性でデータ特性を抽出するために該刺激と同期化される。典型的には、しかし必ずではないが、データ収集は、神経生理学的データがタスクおよび／または行為の実行または概念化の前、最中および後に連続的に収集されるように継続的である。
【００７５】
様々なタイプのタスク、低レベルおよび高レベル両方の認知タスクおよび行為が企図されている。タスク／行為は、単一、順次または継続的であってよい。継続的低レベル認知タスク／行為の例には、制限なく、映画を見ることが含まれ、単一低レベル認知タスク／行為の例には、制限なく、被験者に音響信号（例えば、単純な音）を提供することが含まれ、そして順次低レベル認知タスク／行為の例には、制限なく、反復して音響信号を鳴らすことが含まれる。繰り返しのタスクについては、被験者は最終的には状態調節され得て余り注意を払わなくなる（順応として公知のプロセス）と理解されているが、それでもまだ脳からの応答は存在する。高レベル認知タスク／行為の例には、制限なく、被験者が高音が聞こえたらボタンを押すように要請されるいわゆる「Ｇｏ／Ｎｏ−Ｇｏタスク」が含まれ、このとき低音が聞こえた場合は、被験者はボタンを押してはならない。このタスクは、当分野において公知であり、多数の認知試験において使用される。
【００７６】
刺激および刺激応答の多数のプロトコルは当分野において公知であり、それらは全てが本発明の一部の実施形態によって企図されている。刺激応答神経生理学的試験には、制限なく、ストループ（Ｓｔｒｏｏｐ）タスク、ウィスコンシンカード分類（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ｃａｒｄ  ｓｏｒｔｉｎｇ）試験などが含まれる。刺激単独に基づく試験には、制限なく、ミスマッチ陰性電位、聴性脳幹反応（ＢＥＲＡ）などが含まれる。さらに企図されるのは、例えばサッケード分析、運動関連電位（ＭＲＰ）、Ｎ−逆記憶タスクおよびその他の労働記憶タスク、「シリアル・セブン（ｓｅｒｉａｌ  ｓｅｖｅｎ）」試験（１００から７飛びで逆に数える）、Ｐｏｓｎｅｒ（ポスナー）注意タスクなどであるがそれらに限定されない応答単独に基づく試験である。
【００７７】
本発明の範囲は、刺激、タスクおよび／または行為と関連する神経生理学的データだけに限定することは企図されていないことを理解されたい。本発明の実施形態は、特発性脳活動を記述する神経生理学的データにも適用できる。さらにまた企図されているのは、神経生理学的データが特定活動中に取得されるが、この取得が刺激と同期化されない実施形態である。
【００７８】
ここで図１を参照すると、本方法は１０で始まり、場合により好ましくは神経生理学的データが受信される１１に続く。データは被験者から直接的に記録することができる、または外部起源、例えばデータがそこに保管されるコンピュータ可読記憶媒体などから受信することができる。
【００７９】
本方法は、データの特徴間の関係が、活動関連特徴を同定できるように決定される１２に続く。これは、当分野において公知の任意の手順を用いて実施できる。例えば、国際公開第２００７／１３８５７９号パンフレット、同第２００９／０６９１３４号パンフレット、同第２００９／０６９１３５号パンフレットおよび同第２００９／０６９１３６号パンフレットに記載した手順を使用することができ、上記特許の内容は参照により本明細書に組み込まれる。大まかに言って、活動関連特徴の抽出は、データの多次元分析を含んでおり、このときデータは、データの空間的および非空間的特性を抽出するために分析される。
【００８０】
空間的特性は、好ましくはそれから各データが取得される位置を記述する。例えば、空間的特性は、被験者の頭皮上の測定デバイス（例えば、電極、ＳＱＵＩＤ）の位置を含むことができる。
【００８１】
さらに、空間的特性が脳組織内で神経生理学的データが生成される位置を推定する実施形態も企図されている。これらの実施形態では、例えば低分解能電磁気断層撮影法（ＬＯＲＥＴＡ）を含むことのできる起源局在化手順が使用される。本実施形態に適合する起源局在化手順は、参照により組み込まれる上述した国際公開特許に記載されている。本実施形態に適合するその他の起源局在化手順は、Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，「Ｌｏｃａｌ  Ｌｉｎｅａｒ  Ｅｓｔｉｍａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｉｎｖｅｒｓｅ  Ｐｒｏｂｌｅｍ，」ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，５３（９）：５４３０、Ｓｅｋｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｓｐａｔｉａｌ  Ｆｉｌｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｂｒａｉｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ（Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ），」Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００８およびＳｅｋｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，「Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｂｉａｓ  ａｎｄ  ｓｐａｔｉａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ａｄａｐｔｉｖｅ  ｓｐａｔｉａｌ  ｆｉｌｔｅｒｓ  ｆｏｒ  ＭＥＧ  ｓｏｕｒｃｅ
ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ，」ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ  ２５：１０５６の中に見出され、それらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００８２】
さらに、空間的特性が上皮質表面上の位置を推定する実施形態が企図されている。これらの実施形態では、被験者の頭皮上の位置で収集されたデータは、頭皮電位分布を上皮質表面へマッピングできるように処理される。そのようなマッピングのための技術は、当分野において公知であり、文献においては皮質電位イメージング（ＣＰＩ）または皮質源密度（ＣＳＤ）と呼ばれている。本実施形態に適合するマッピング技術は、
Ｋａｙｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，「Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ
Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｌａｐｌａｃｉａｎ  Ｗａｖｅｆｏｒｍｓ  ａｓ  ａ  Ｇｅｎｅｒｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ  ＥＲＰ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ  Ｐａｔｔｅｒｎｓ：Ｉ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ａｕｄｉｔｏｒｙ  Ｏｄｄｂａｌｌ  Ｔａｓｋｓ，」Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １１７（２）：３４８、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，「Ａ  Ｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｔｕｄｙ  ｆｒｏｍ  Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  Ｅｘｔｒａ−ａｎｄ  Ｉｎｔｒａ−ｃｒａｎｉａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ  ｂｙ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｉｎｉｔｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔ  Ｍｅｔｈｏｄ，」Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ，３１（４）：１５１３、Ｐｅｒｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，「Ｓｃａｌｐ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｍａｐｐｉｎｇ：Ｖａｌｕｅ  ａｎｄ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｄａｔａ，」ＩＥＥＥ  ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＢＭＥ−３４（４）：２８３、Ｆｅｒｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，「Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃａｌｐ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｌａｐｌａｃｉａｎ，」ｗｗｗ．ｃｓｉ．ｕｏｒｅｇｏｎ．ｅｄｕ／ｍｅｍｂｅｒｓ／ｆｅｒｒｅｅ／ｔｕｔｏｒｉａｌｓ／ＳｕｒｆａｃｅＬａｐｌａｃｉａｎおよびＢａｂｉｌｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，「Ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＥＥＧ：ａ  ｎｅｗ  ｍｏｄｅｌ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｐａｔｉａｌ  ｄｅｂｌｕｒｒｉｎｇ
ｍｅｔｈｏｄ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｒｅａｌｉｓｔｉｃａｌｌｙ−ｓｈａｐｅｄ  ＭＲ−ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ  ｓｕｂｊｅｃｔ’ｓ  ｈｅａｄ  ｍｏｄｅｌ，」Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １０２：６９の中に見出される。
【００８３】
上記の実施形態のいずれかでは、空間的特性は、必要に応じて、離散的または連続的空間座標系を使用して提示することができる。座標系が不連続である場合、座標系は、典型的には測定デバイスの位置（例えば、頭皮上、上皮質表面上、膿皮質上または脳内深部の位置）に対応する。座標系が連続的である場合は、好ましくは、頭皮もしくは上皮質表面または一部がサンプリングされたそれらの変形の近似形状を記述する。サンプリングされた表面は、三次元空間内の１セットの点であり、該表面のトポロジーを記述するために十分である点クラウド（ｐｏｉｎｔ−ｃｌｏｕｄ）によって提示することができる。連続的座標系については、空間的特性は、測定デバイスの位置間の区分的内層法によって得ることができる。区分的内層法は、好ましくは表面上でスムーズな分析機能または１セットのスムーズな分析機能を利用する。
【００８４】
本発明の一部の実施形態では、非空間的特性が、各空間的特性について別個に入手される。例えば、非空間的特性は、各チャネルについて別個に得ることができる。空間的特性が連続的である場合、非空間的特性は、好ましくは連続体上の１セットの離散点について得られる。典型的には、このセットの離散点には、少なくとも区分的内層法のために使用される点が含まれるが、さらにまた表面のサンプリングされたバージョン全体にわたる他の点も含まれる可能性がある。
【００８５】
非空間的特性には、好ましくは、取得時間に従ってデータをセグメント化することによって得られる時間的特性が含まれる。セグメント化は、各々が、各データセグメントがその全体にわたって取得されるエポック（ｅｐｏｃｈ）に対応する複数のデータセグメントを生じさせる。エポックの長さは、神経生理学的データのタイプを特徴付ける時間分解能に左右される。例えば、ＥＥＧまたはＭＥＧデータについては、典型的なエポックの長さは、ほぼ１，０００ｍｓである。
【００８６】
その他の非空間的特性は、データ分解技術によって得ることができる。本発明の様々な典型的な実施形態では、分解は、各空間的特性の各データセグメントに対して別個に実施される。従って、特定データチャネルに対しては、分解が、例えばこの特定チャネルの各データセグメントへ（例えば、第１エポックに対応するセグメントへ最初に、その後第２エポックに対応するセグメントへなどのように）連続的に適用される。そのような連続的分解は、他のチャネルに対して同様に実施される。
【００８７】
神経生理学的データは、データ内のピークのパターンを同定することによって、またはより好ましくは例えばウェーブレット（ｗａｖｅｌｅｔ）分析であるがそれには限定されない波形分析によって分解することができる。本発明の一部の実施形態では、ピーク同定には、ピークの時空間的近傍の規定が付随する。近傍は、ピークが局在化される空間領域（二次元または三次元）および／またはその間にピークが発生する時間間隔であると定義することができる。好ましくは、空間領域および時間間隔の両方が、各ピークに対して時空間近傍を関連付けられるように規定される。そのような近傍を規定する利点は、それらが時間および／または空間にわたるデータの拡散構造に関連する情報を提供することである。近傍の（各寸法に関する）サイズは、ピークの特性に基づいて決定することができる。例えば、一部の実施形態では、近傍のサイズは、ピークの半値全幅（ＦＷＨＭ）と等しい。近傍についてのその他の定義は、本発明の範囲から除外されない。
【００８８】
波形分析では、好ましくは波が波形を共に作り上げる単一ピークの複数の重複するセットに分解されるようにフィルタリング（例えば、帯域通過フィルタリング）が付随する。場合により、フィルタ自体が重複していてもよい。
【００８９】
神経生理学的データがＥＥＧデータを含む場合は、以下の周波数帯域の１つ以上をフィルタリング中に使用することができる：δ帯域（典型的には約１Ｈｚ〜約４Ｈｚ）、θ帯域（典型的には約３〜約８Ｈｚ）、α帯域（典型的には約７〜約１３Ｈｚ）、低β帯域（典型的には約１２〜約１８Ｈｚ）、β帯域（典型的には約１７〜約２３Ｈｚ）および高β帯域（典型的には約２２〜約３０Ｈｚ）。例えばγ帯域（典型的には約３０〜約８０Ｈｚ）などであるがそれには限定されないより高周波数帯域も企図されている。
【００９０】
波形分析後には、好ましくは、例えば時間（潜時）、周波数および場合により振幅などであるがそれらには限定されない波形特性が抽出される。これらの波形特性は、好ましくは離散値として入手され、それによりその成分が個別波形特性であるベクトルが形成される。離散値の使用は、その後の分析のためのデータ量を減少させるので有益である。例えば統計的正規化（例えば、標準スコアによって、または任意の統計学的モーメントを使用することによって）などであるがそれには限定されない他の低減技術も企図されている。正規化は、雑音を低減するために使用することができ、本方法が１人を超える被験者から取得されたデータに適用される場合、および／または測定デバイスと脳との間のインターフェースが異なる患者間で、または単一被験者についての異なる位置間で変動する場合にも有用である。例えば、統計学的正規化は、ＥＥＧ電極間で不均一なインピーダンス・マッチングが存在する場合に有用なことがある。
【００９１】
特性の抽出は、その各々がベクトルの成分として空間的特性（例えば、各電極または他の測定デバイスの位置）、ならびにセグメント化および分解から得られるような１つ以上の非空間的特性を含む複数のベクトルを生じさせる。これらのベクトルの各々はデータの１つの特徴であり、それらの特性が何らかの関連（例えば、２つのベクトルが、１つのベクトルに関連する位置から他方のベクトルに関連する位置への情報の流れに一致する因果関係）に従う任意の対のベクトルは、２つの活動関連特徴を構成する。
【００９２】
従って抽出されたベクトルは、多次元空間を規定する。例えば、成分が、位置、時間および周波数を含む場合、ベクトルは三次元空間を規定し、成分が位置、時間、周波数および振幅を含む場合は、ベクトルは四次元空間を規定する。より多数の寸法は、本発明の範囲から除外されない。
【００９３】
分析が１人の被験者の神経生理学的データに適用される場合、データの各特徴はベクトルによって規定される多次元空間内の１つの点として表され、各セットの活動関連特徴は、該セットの任意の点が該セット内の１つ以上の他の点から時間軸に沿った特定距離（以下では「潜時差」とも呼ぶ）内にある１セットの点として表される。
【００９４】
分析が１つの群または部分群の被験者から取得された神経生理学的データに適用されると、該データの特徴は、好ましくは上述した多次元空間内の１クラスタの離散点として提示される。１クラスタの点は、分析が単一被験者の神経生理学的データに適用される場合にも規定することができる。これらの実施形態では、波形特性のベクトルが、被験者に提示された別個の刺激に対して別個に抽出され、それにより多次元空間内の点のクラスタが規定されるが、このとき該クラスタ内の各点は異なる時点に適用された刺激への応答に対応する。別個の刺激は、場合により好ましくは同一もしくは類似の刺激の１セットの反復提示、または必ずしも同一ではないが同じタイプである（例えば、１セットの必ずしも同一ではない視覚刺激）１セットの刺激を形成する。異なる時点での異なる刺激の使用は、本発明の範囲から除外されない。
【００９５】
上記の提示の組み合わせも企図されるが、このときデータは複数の被験者から収集され、該被験者の１人以上について、波形特性のベクトルが時間の離れた刺激（つまり、別個の時点に適用される刺激）について別個に抽出される。これらの実施形態では、１クラスタは、異なる被験者に対応する点ならびに別個の刺激への応答に対応する点を含有する。例えば、データが被験者１０人から収集され、このとき各被験者にデータ取得中に５回の刺激が提示される場合について考察されたい。この場合では、データセットは、各々が１回の刺激への１人の被験者の応答に対応する５×１０＝５０データセグメントを含んでいる。従って、多次元空間内の１クラスタ内では、各々がデータセグメントの１つから抽出された特性の１つのベクトルを提示する５×１０点までを含むことができる。
【００９６】
複数の被験者の特性および／または単一被験者に提示された刺激への複数の応答の特性のいずれを表すとしても、所定の空間軸に沿った１クラスタの幅は、対応するデータ特性（時間、周波数など）に対する活動窓のサイズを記述する。代表的な実施例として、時間軸に沿った１クラスタの幅について考察されたい。そのような幅は、場合により好ましくは、本方法によってその間に事象が多数の被験者にわたって発生する潜時範囲を記述するために使用される。同様に、周波数軸に沿った１クラスタの幅は、多数の被験者にわたって発生する１つの事象の発生を示す周波数帯域を記述するために使用できる。位置軸（例えば、２Ｄ位置マップに対応するデータのための２つの位置軸、および３Ｄ位置マップに対応するデータのための３つの位置軸）に沿った１クラスタの幅を使用すると、そこで事象が複数の被験者にわたって発生する１セットの隣接電極を規定することができ、振幅軸に沿った１クラスタの幅を使用すると、多数の被験者にわたる事象の発生を示す振幅範囲を規定することができる。
【００９７】
１つの群または部分群の被験者については、活動関連特徴は、以下のように同定することができる。時間軸に沿った単一クラスタは、好ましくは上述のようにクラスタの幅によって規定される時間窓内で発生する単一事象を提示すると同定される。この窓は、場合により好ましくは、一部の異常点を排除するために狭められ、それにより各データ特性を特徴付ける潜時範囲が再規定される。時間軸に沿った、１連続内の各クラスタが特定の制約内で（時間軸に沿った）幅を有する連続するクラスタに対して、パターン抽出手順は、好ましくはそれらの間で結合性関係に従うそれらのクラスタを同定するために実施される。大まかに言って、そのような手順は、その中にクラスタ間の十分数の点間の結合性関係が存在する対のクラスタをクラスタ全体にわたって探索することができる。
【００９８】
パターン抽出手順は、制限なく、密度に基づくクラスタリング手順、最隣接に基づくクラスタリング手順などを含む任意のタイプのクラスタリング手順を含むことができる。本実施形態に適合する密度に基づくクラスタリング手順は、Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，「Ｄｅｎｓｉｔｙ−ｂａｓｅｄ  ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ  ｏｖｅｒ  ａｎ  ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｄａｔａ  ｓｔｒｅａｍ  ｗｉｔｈ  ｎｏｉｓｅ，」Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｉｘｔｈ  ＳＩＡＭ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｄａｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ．Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ｐ．３２８−３９に記載されている。本実施形態に適合する最隣接クラスタリング手順は、［Ｒ．Ｏ．Ｄｕｄａ，Ｐ．Ｅ．Ｈａｒｔ  ａｎｄ  Ｄ．Ｇ．Ｓｔｏｒｋ，「Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ」（２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ａ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，２０００］に記載されている。最隣接クラスタリング手順が使用される場合は、クラスタが同定され、その後に集められてクラスタ間の時空間的距離に基づいてメタクラスタが形成される。このため、メタクラスタは、同定されたクラスタのクラスタである。これらの実施形態では、メタクラスタはデータの特徴であり、活動関連特徴は、メタクラスタ間で同定される。
【００９９】
図３Ａは、本発明の一部の実施形態による、１群の被験者についての活動関連特徴を同定するための手順を記載しているフローチャート図である。この手順は、４０で始まり、孤立クラスタが同定される４１へ続く。本実施形態は、クラスタが多次元空間の特定投影上で同定される部分空間クラスタリング、およびクラスタが全多次元空間上で同定される全空間クラスタリングの両方を企図している。部分空間クラスタリングは、計算時間の観点から好ましく、全空間クラスタリングは特徴一般性の観点から好ましい。
【０１００】
部分空間クラスタリングの１つの代表的な実施例には、各既定周波数帯域および各所定空間的位置に対して別個に、時間軸に沿ったクラスタの同定が含まれる。同定は、場合により好ましくは、固定および既定窓幅を備える移動時間窓を特徴付ける。ＥＥＧデータに対して典型的な窓幅は、δ帯域に対して約２００ｍｓである。クラスタ内の点の最小数に関する制限は、分析から小クラスタを排除しないように場合により適用される。典型的には、Ｘ未満の点（このときＸは群内の被験者の約８０％と等しい）を備えるクラスタは除外される。点の最小数は、本手順中に更新することができる。初期セットのクラスタが規定されると、時間窓の幅は、好ましくは低下させられる。
【０１０１】
部分空間クラスタリングのまた別の代表的な実施例には、好ましくは各既定の周波数帯域に対して別個に、空間−時間の部分空間にわたるクラスタの同定が含まれる。本実施形態では、抽出された空間的特性は、連続空間的座標系を使用して、例えば上記でさらに詳述したように測定デバイスの位置間の区分的内層法によって提示される。従って、各クラスタは時間窓ならびに空間的領域と関連しているが、このとき空間的領域は、測定デバイスの位置でセンタリングされることがある、またはセンタリングされないことがある。一部の実施形態では、少なくとも１つのクラスタは、測定デバイスの位置以外の位置でセンタリングされる空間的領域と関連している。空間−時間の部分空間は、典型的には１つの時間的寸法および２つの空間的寸法を備える三次元であり、このとき各クラスタは、例えば頭皮表面の形状、上皮質表面の形状などと対応する可能性がある表面の時間窓および二次元空間領域と関連している。さらに企図されるのは、四次元の空間−時間空間であり、このとき各クラスタは、少なくとも一部には脳内に対応する容積にわたる時間窓および三次元空間領域と関連している。
【０１０２】
部分空間クラスタリングのまた別の代表的な実施例には、周波数−空間−時間の部分空間にわたるクラスタの同定が含まれる。この実施形態では、各既定の周波数帯域に対して別個にクラスタを探索する代わりに、本方法は、既定ではない周波数でもクラスタの同定を可能にする。従って、周波数は、部分空間にわたる連続座標であると考えられる。空間−時間の部分空間の実施形態と同様に、抽出された空間的特性は、連続空間座標系を使用して提示される。従って、各クラスタは、時間窓、空間領域および周波数帯域と関連している。空間領域は、上記でさらに詳述したように、二次元または三次元であってよい。一部の実施形態では、少なくとも１つのクラスタは、測定デバイスの位置以外の位置でセンタリングされる空間領域と関連しており、少なくとも１つのクラスタには、δ、θ、α、低β、β、高βおよびγ帯域のうちの２つ以上の周波数を含む周波数帯域と関連している。例えば、１つのクラスタは、δ帯域の一部およびθ帯域の一部、またはθ帯域の一部およびα帯域の一部、またはα帯域の一部および低β帯域の一部などにわたる周波数帯域と関連する可能性がある。
【０１０３】
この手順は、場合により好ましくは、１対のクラスタが選択される４２へ続く。この手順は、場合により好ましくは、選択された対において提示される各被験者に対して、対応する事象間の潜時差（ゼロ差を含む）が場合により計算される４３へ続く。この手順は、計算された潜時差に、既定閾値範囲内にある潜時差が受け入れられる間に既定閾値範囲（例えば、０〜３０ｍｓ）外である潜時差が拒絶されるような計算された潜時差に制約が適用される４４に続く。この手順は、この手順が受け入れた差の数が十分に大きい（即ち、一部の数の上方、例えば群内の被験者の８０％より上方）かどうかを決定する決定４５に続く。受け入れた差の数が十分に大きくはない場合、この手順は、この手順が該対のクラスタを受け入れ、それを１対の活動関連特徴であると同定する４６へ進行する。受け入れた差の数が十分に大きい場合は、この手順は、この手順がこの対を拒絶する４７へ進行する。本実施形態の手順は、４６または４７から４２へ一巡して元に戻る。
【０１０４】
データ特徴間の関係の決定および活動関連特徴の同定についての具体的実施例は、図３Ｂに示した。この例示は、時間および位置を含む二次元空間上での投影によって提供されている。本実施例は、空間的特性が離散性である実施形態に対してであり、このときクラスタの同定は、各既定周波数帯域および各既定空間位置に対して別個に時間軸に沿っている。当業者であれば、この説明を他の寸法、例えば周波数、振幅などに対して適応させる方法を知っている。図３Ｂは、データが、１〜６と列挙されている被験者６例から（または、異なる時点で６つの刺激を提示する単一被験者から）収集されるシナリオを示している。明確に提示するために、異なるデータセグメントデータ（例えば、異なる被験者から、または同一被験者からであるが異なる時点の刺激について収集されたデータ）は、「データセグメント番号」と表示された垂直軸に沿って分離される。各セグメントに対して、白丸は「Ａ」と表示された１つの特定位置（測定デバイス、例えばＥＥＧ電極によって）で記録された事象を表し、黒丸は「Ｂ」と表示された別の特定位置で記録された事象を表す。
【０１０５】
時間軸は、例えば、被験者に刺激が提示された時点から測定される各事象の潜時を表す。事象の潜時は、本明細書ではｔ（ｉ）Ａおよびｔ（ｉ）Ｂ（式中、ｉはセグメント指数を表し（ｉ＝１，．．．，６）、ＡおよびＢは位置を表す）と表示する。明確に提示するために、潜時は図３Ｂに示していないが、当業者であれば、本明細書に記載した詳細を提供されると図面に潜時を加える方法を承知している。
【０１０６】
位置ＡおよびＢの各々について、時間窓が規定される。これらの時間窓は、ΔｔＡおよびΔｔＢと表示され、時間軸に沿ったクラスタの幅に対応し、それらは要望通りに同一であっても相互に異なっていてもよい。さらに、２つの単一事象間の潜時差窓ΔｔＡＢも規定される。この窓は、クラスタ間（例えば、それらの中心間）の時間軸に沿った分離に対応する。窓ΔｔＡＢは、破線セグメントおよび実線セグメントを有する間隔として図示される。破線セグメントの長さは窓の下限を表し、間隔の全長は窓の上限を表す。ΔｔＡ、ΔｔＢおよびΔｔＡＢは、ＡおよびＢで記録された事象の対を活動関連特徴として受け入れるかどうかを決定するための基準の一部である。
【０１０７】
時間窓ΔｔＡおよびΔｔＢは、好ましくは群内の単一事象を同定するために使用される。図示したように、セグメント番号１、２、４および５の各々について、どちらの事象も各時間窓の範囲内にまれる（数学的には、これは次のように記述できる：ｔ（ｉ）Ａ∈ΔｔＡ、ｔ（ｉ）Ｂ∈ΔｔＡ、ｉ＝１，２，４，５）。他方、セグメント番号３については、Ａで記録された事象はΔｔＡの範囲内に含まれないが
0005951504.tif 000002
、Ｂで記録された事象はΔｔＢの範囲内に含まれ（ｔ（３）Ｂ∈ΔｔＢ）、そしてセグメント番号６については、Ａで記録された事象はΔｔＡの範囲内に含まれるが（ｔ（６）Ａ∈ΔｔＡ）、Ｂで記録された事象はΔｔＢの範囲内に含まれない
0005951504.tif 000003
。従って、位置Ａについては、単一事象はセグメント番号１、２、４、５および６から得られるデータポイントのクラスタであると規定され、そして位置Ｂについては単一事象はセグメント番号１〜５から得られるデータポイントのクラスタであると規定される。
【０１０８】
潜時差窓ΔｔＡＢは、好ましくは活動関連特徴を同定するために使用される。本発明の様々な典型的な実施形態では、各セグメントの潜時差Δｔ（ｉ）ＡＢ（ｉ＝１，２，．．．，５）が潜時差窓ΔｔＡＢと比較される。本発明の様々な典型的な実施形態では、１対の特徴は：（ｉ）該対内の特徴の各々が単一事象に属する、および（ｉｉ）対応する潜時差がΔｔＡＢの範囲内に含まれる場合は、活動関連対として受け入れられる。図３Ｂの例示では、セグメント番号４および５から記録された対の各々が１対の活動関連特徴として受け入れられるが、それはそれらのセグメント各々について両方の基準が満たされるからである（Δｔ（ｉ）ＡＢ∈ΔｔＡＢ、Δｔ（ｉ）Ａ∈ΔｔＡ、Δｔ（ｉ）Ｂ∈ΔｔＡ、ｉ＝４，５）。セグメント番号１〜３から記録された対は潜時差の基準に合格しないが、それは、Δｔ（１）ＡＢ、Δｔ（２）ＡＢ、およびΔｔ（３）ＡＢの各々がΔｔＡＢの範囲内に含まれないからである
0005951504.tif 000004
。このため、これらの対は拒絶される。本実施形態では、セグメント番号６から得られた対が潜時差の基準に合格する場合でさえ、この対は時間窓基準を合格できないので拒絶されることに注目されたい
0005951504.tif 000005
。
【０１０９】
本発明の様々な典型的な実施形態では、この手順は２つ以上の異なる位置で発生するデータの同時発生事象に対応する対も受け入れる。そのような事象は（位置間で情報の流れがないために）相互に関する因果関係はないが、対応する特徴が本方法によって表示される。任意の特定の理論に拘束されなくても、本発明者らは、データの同時発生事象が、本方法によっては同定されないがまた別の事象と因果関係があると考察している。例えば、同一の物理的刺激は、脳内の２つ以上の位置における同時発生事象を発生させることができる。
【０１１０】
４６で受け入れられる同定された対の活動関連特徴は、特徴空間内で複雑なパターンを構築するための基本構築ブロックとして使用できる基本パターンとして取り扱うことができる。本発明の様々な典型的な実施形態では、本方法は４８へ進行し、そこでは２つ以上の対の活動関連特徴が結合されて（例えば、連結されて）２つを超える特徴のパターンが形成される。この連結の基準は、ベクトルによって明示される該対の特性間の類似性であってよい。例えば、一部の実施形態では、２対の活動関連特徴は、それらが共通の特徴を有する場合は連結される。象徴的には、これは次のように公式化することができる：対「Ａ−Ｂ」および「Ｂ−Ｃ」は共通特徴として「Ｂ」を有するので、連結すると複合パターンＡ−Ｂ−Ｃを形成する。
【０１１１】
好ましくは、特徴の連結セットは閾値化手順にかけられ、例えば、群内のＸ％以上の被験者が該連結セット内に含まれる場合は該セットは受け入れられるが、群内のＸ％未満の被験者しか該連結セット内に含まれない場合は該セットは拒絶される。閾値Ｘについての典型的な数値は、約８０である。
【０１１２】
従って３つ以上の特徴の各パターンは、１群のクラスタの集団に対応するが、このとき該群の任意のクラスタは該群内の１つ以上の他のクラスタから特定潜時差の範囲内にあるように規定される。全ての対のクラスタが分析されると、本手順は、終端４９へ進んで終了する。
【０１１３】
再び図１を参照すると、１３では脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンが構築される。
【０１１４】
ＢＮＡパターンの概念は、本発明の一部の実施形態によると、神経生理学的データから抽出できるＢＮＡパターン２０の代表的な実施例である図２を参照するとより明確に理解することができる。ＢＮＡパターン２０は、各々が活動関連特徴の１つを提示している複数のノード２２を有する。例えば、１つのノードは、場合により特定範囲の振幅とともに、特定の位置および特定の時間窓もしくは潜時範囲内で特定周波数帯域（場合により２つ以上の特定周波数帯域）を提示することができる。
【０１１５】
ノード２２の一部は、各々が各エッジの末端でノード間の因果関係を提示しているエッジ２４によって接続される。従って、ＢＮＡパターンは、ノードおよびエッジを有するグラフとして提示される。本発明の様々な典型的な実施形態では、ＢＮＡパターンは複数の離散性ノードを含むが、このときデータの特徴に関連する情報はノードによってのみ提示され、特徴間の関係に関連する情報はエッジによってのみ提示される。
【０１１６】
図２は、脳の様々な葉（前頭葉２８、中心葉３０、頭頂葉３２、後頭葉３４および側頭葉３６）へノードの位置を関連付けることを可能にする、頭皮のテンプレート２６内にＢＮＡパターン２０を示している。ＢＮＡパターン内のノードは、それらの様々な特性によって標識することができる。所望であれば、カラーコード化または形状コード化による視覚化技術も使用できる。例えば、特定の周波数帯域に対応するノードは、１つのカラーまたは形状を使用して表示することができ、また別の周波数帯域に対応するノードはまた別のカラーもしくは形状を使用して表示することができる。図２の代表的な実施例では、２つのカラーが提示されている。赤色ノードはδ波に対応し、緑色ノードはθ波に対応する。
【０１１７】
ＢＮＡパターン２０は、単一被験者または１つの群もしくは部分群の被験者の脳活動を記述することができる。単一被験者の脳活動を記述するＢＮＡパターンを本明細書では被験者特異的ＢＮＡパターンと呼び、１つの群または部分群の被験者の脳活動を記述するＢＮＡパターンを本明細書では群ＢＮＡパターンと呼ぶ。
【０１１８】
ＢＮＡパターン２０が被験者特異的ＢＮＡパターンである場合は、各被験者のデータから抽出されたベクトルだけを使用してＢＮＡパターンが構築される。従って、各ノードは多次元空間内の点に対応するので、脳内の活動事象を提示する。ＢＮＡパターン２０が群ＢＮＡパターンである場合は、一部のノードは多次元空間内の点のクラスタに対応する可能性があるので、１つの群または部分群の被験者内で優勢である活動事象を提示する。群ＢＮＡパターンの統計学的性質に起因して、群ＢＮＡパターン内のノードの数（本明細書では「オーダー」と呼ばれる）および／またはエッジの数（本明細書では「サイズ」と呼ばれる）は典型的には被験者特異的ＢＮＡパターンのオーダーおよび／またはサイズより大きいが、必ずしも大きくはない。
【０１１９】
群ＢＮＡパターンを構築するための単純な例として、図３Ｂに例示した単純化シナリオが考察されるが、このとき「セグメント」は１つの群または部分群の被験者内の異なる被験者に対応する。群データには、本実施例では、位置ＡおよびＢと関連する２つの単一事象が含まれる。これらの事象は各々、多次元空間内で１つのクラスタを形成する。本発明の様々な典型的な実施形態では、本明細書ではクラスタＡおよびＢと呼ばれるクラスタの各々が、群ＢＮＡ内の１つのノードによって提示される。２つのクラスタＡおよびＢは、これらのクラスタ内にそのような関係についての基準を満たす幾つかの個別点が存在するので活動関連特徴であると同定される（本実施例では被験者番号４および５の対）。従って、本発明の様々な典型的な実施形態では、クラスタＡおよびＢに対応するノードは、１つのエッジによって接続される。結果として生じる群ＢＮＡパターンの単純化された例は、図３Ｃに例示した。
【０１２０】
被験者特異的ＢＮＡパターンは、場合により好ましくは、各被験者から収集されたデータの特徴および特徴間の関係を本発明の一部の実施形態では群データを含む参照データの特徴および特徴間の関係と比較することによって構築される。これらの実施形態では、被験者のデータと関連する点および点間の関係は、群のデータと関連するクラスタおよびクラスタ間の関係と比較される。例えば、図３Ｂに例示した、「セグメント」が１つの群または部分群の被験者内の異なる被験者に対応する単純化されたシナリオについて考察されたい。クラスタＡは被験者番号３からの貢献を含まず、クラスタＢは被験者番号６からの貢献を含まないが、それはこれらの被験者については各点が時間窓基準を満たさないからである。従って、本発明の様々な典型的な実施形態では、被験者特異的ＢＮＡパターンが被験者番号３について構築された場合は位置Ａに対応するノードを含んでおらず、被験者特異的ＢＮＡパターンが被験者番号６について構築された場合は位置Ｂに対応するノードを含んでいない。他方、被験者番号１、２、４および５のいずれかについて構築された被験者特異的ＢＮＡパターン内では、位置ＡおよびＢの両方がノードとして提示される。
【０１２１】
各点が１対の活動関連特徴として受け入れられる被験者（本実施例における被験者番号４および５）については、対応するノードは、好ましくはエッジによって接続される。そのような場合についての被験者特異的ＢＮＡパターンの単純化された例示は、図３Ｄに示す。
【０１２２】
ノードが２つだけのこの単純化された実施例については、図３Ｄの被験者特異的ＢＮＡは、図３Ｃの群ＢＮＡに類似である。より多数のノードについては、上述した群ＢＮＡパターンのオーダーおよび／またはサイズは、典型的には被験者特異的ＢＮＡパターンのオーダーおよび／またはサイズより大きい。被験者特異的ＢＮＡパターンと群ＢＮＡパターンとの追加の差は、以下でより詳細に記載するように、エッジによって提示される活動関連特徴間の関係度によって明らかにすることができる。
【０１２３】
各点が拒絶された被験者（本実施例における被験者番号１および２）については、対応するノードは、好ましくはエッジによって接続されない。そのような場合についての被験者特異的ＢＮＡパターンの単純化された例示は、図３Ｅに示す。
【０１２４】
しかし、被験者特異的ＢＮＡパターンを構築するための上記の技術は特定被験者のデータと１群の被験者のデータとの関係によって記載されるが、一部の実施形態では被験者特異的ＢＮＡパターンは単一被験者のデータのみから構築することができるので、これは必ずしもそうである必要はないことを理解されたい。これらの実施形態では、波形特性のベクトルは、上記で詳細に記載したように、クラスタ内の各点が異なる時点に適用された刺激への応答に対応する点のクラスタを規定するために、時間の離れた刺激に対して別個に抽出される。これらの実施形態における被験者特異的ＢＮＡパターンを構築するための手順は、好ましくは上述した群ＢＮＡパターンを構築するための手順と同一である。しかし全てのデータが単一被験者から収集されるので、該ＢＮＡパターンは被験者特異的である。
【０１２５】
従って、本実施形態は、２つのタイプ、即ち第一タイプとしては、特定被験者と１つの群または部分群の被験者との関連を記述する、特定被験者についての１群のＢＮＡパターンの発現である第１タイプ、および第二タイプとしては、被験者を１つの群または部分群の被験者と関連付けずに特定被験者のデータを記述する第２タイプの被験者特異的ＢＮＡパターンを企図している。前者のタイプのＢＮＡパターンを本明細書では関連性被験者特異的ＢＮＡパターンと呼び、後者のタイプのＢＮＡパターンを本明細書では非関連性被験者特異的ＢＮＡパターンと呼ぶ。
【０１２６】
非関連性被験者特異的ＢＮＡパターンについては、分析は、好ましくは単一刺激の反復提示のセットを対象に、つまり１セットの単一試行を対象に、場合により好ましくはデータを平均化してそれをデータの単一ベクトルに変換する前に実施される。他方、群ＢＮＡパターンについては、該群の各被験者のデータは、場合により好ましくは平均化され、その後にデータのベクトルに変換される。
【０１２７】
非関連性被験者特異的ＢＮＡパターンは一般に、特定患者にとって（被験者特異的ＢＮＡパターンが構築された時点に）固有であるが、被験者は異なる群に異なる関連を有する可能性があるので、同一患者を１つを超える関連性被験者特異的ＢＮＡパターンによって特徴付けることができることに留意されたい。例えば、１群の健常被験者および全員が同一脳障害に罹患している１群の非健常被験者について考察されたい。さらに、それらの群の一方に属する可能性がある、または属さない可能性がある被験者Ｙについて考察されたい。本実施形態は、被験者Ｙについての幾つかの被験者特異的ＢＮＡパターンを企図している。第１のＢＮＡパターンは、被験者Ｙだけから収集されたデータから構築されるので、上述したようなこの患者に一般に固有である非関連性被験者特異的ＢＮＡパターンである。第２のＢＮＡパターンは、被験者Ｙのデータと健常者群のデータとの関連に関して構築された関連性被験者特異的ＢＮＡパターンである。第３のＢＮＡパターンは、被験者Ｙのデータと非健常者群のデータとの関連に関して構築された関連性被験者特異的ＢＮＡパターンである。これらのＢＮＡパターン各々は、被験者Ｙの状態を評価するために有用である。例えば、第１のＢＮＡパターンは、該ＢＮＡパターンを以前に構築された非関連性被験者特異的ＢＮＡパターンと比較することを可能にするので、該被験者の脳機能における変化を経時的にモニタリングする（例えば、脳可塑性などをモニタリングする）ために有用な可能性がある。第２および第３のＢＮＡパターンは、被験者Ｙと各群との関連のレベルを決定し、それによって該被験者についての脳障害の尤度を決定するために有用な可能性がある。
【０１２８】
さらに、被験者特異的ＢＮＡパターンを構築するために使用される参照データが同一被験者から以前に取得された履歴データに対応する実施形態も企図されている。これらの実施形態は、ＢＮＡパターンが１群の被験者の代わりに同一被験者の履歴に関連することを除いて、関連性被験者特異的ＢＮＡパターンに関して上述した実施形態と類似である。
【０１２９】
さらに企図されるのは、参照データがしばらく後の時点に同一被験者から取得されたデータに対応する実施形態である。これらの実施形態は、早期の時点に取得されたデータが後期の時点に取得されたデータに展開するかどうかを調査することを許容する。特定および非限定的実施例は、同一患者に対する数回、例えばＮ回の治療セッションの場合である。初期の数回の治療セッション（例えば、第１回セッションから第ｋ１＜Ｎセッション）中に取得されたデータは、中間セッション（例えば、第ｋ２＞ｋ１セッションから第ｋ３＞ｋ２セッション）に対応する第１の関連性被験者特異的ＢＮＡパターンを構築するための参照データとして使用することができ、最終の数回の治療セッション（例えば、第ｋ４セッションから第Ｎセッション）において取得されたデータは、上述した中間セッションに対応する第２の関連性被験者特異的ＢＮＡパターンを構築するための参照データとして使用でき、このとき１＜ｋ１＜ｋ２＜ｋ３＜ｋ４である。同一被験者についてのそのような２つの関連した被験者特異的ＢＮＡパターンを使用すると、治療の初期から治療の後期へのデータ展開を決定することができる。
【０１３０】
本方法は、１４へ進行し、そこで結合性重みが該ＢＮＡパターン内の各対のノード（または、同等にＢＮＡ内の各エッジ）に指定され、それによって重み付きＢＮＡパターンが提供される。結合性重みは、図２、３Ｃおよび３Ｄにおいて、２つのノードを接続するエッジの厚さによって提示される。例えば、より厚いエッジはより多い重みに対応し、より薄いエッジはより少ない重みに対応する。
【０１３１】
本発明の様々な典型的な実施形態によると、結合性重みは、以下のクラスタ特性：（ｉ）対応する対のクラスタ内に関係する被験者の数であって、より多い重みがより多数の被験者に指定される被験者数、（ｉｉ）該対の各クラスタ内の被験者数間の差（該対の「差のレベル」と呼ばれる）であって、より多い重みがより低い差のレベルに指定される被験者数の差、（ｉｉｉ）該対応するクラスタ各々に関連する時間窓の幅（例えば、図３ＡにおけるΔｔＡおよびΔｔＢを参照）であって、より多い重みがより狭い窓に指定される時間窓の幅、（ｉｖ）２つのクラスタ間の潜時差（図３ＡにおけるΔｔＡＢを参照）であって、より多い重みはより狭い窓に指定される潜時差、（ｖ）該対応するクラスタと関連する信号の振幅、（ｖ）該対応するクラスタと関連する信号の振幅、および（ｖｉｉ）該クラスタを規定する空間窓の幅（座標系が連続性である実施形態において）のうちの少なくとも１つのクラスタ特性に基づいて計算される重み指数ＷＩを含んでいる。特性（ｉ）および（ｉｉ）を除く任意のクラスタ特性については、好ましくは、例えば平均値、中央値、上限値、下限値およびクラスタ全体にわたる分散値であるがそれらに限定されない該特性の１つ以上の統計的実測値が使用される。
【０１３２】
群ＢＮＡパターンまたは非関連性被験者特異的ＢＮＡパターンについては、結合性重みは、好ましくはクラスタ特性に基づいて計算される重み指数ＷＩと等しい。
【０１３３】
関連性被験者特異的ＢＮＡパターンについては、１対のノードの結合性重みは、好ましくは重み指数ＷＩならびにＳＩと表示される１つ以上の被験者特異的および対特異的量に基づいて指定される。そのような量の代表的な例を以下に提供する。
【０１３４】
本発明の様々な典型的な実施形態では、関連性被験者特異的ＢＮＡパターンの１対のノードには、ＷＩをＳＩと結合することによって計算される結合性重みが指定される。例えば、関連性被験者特異的ＢＮＡパターンにおける１対の結合性重みは、ＷＩ−ＳＩによって得ることができる。１つを超える量（例えばＮ個の量）が所定の対のノードに対して計算される場合は、該対には１つを超える結合性重み、例えば、ＷＩ−ＳＩ１、ＷＩ−ＳＩ２、．．．、ＷＩ−ＳＩＮ（式中、ＳＩ１、ＳＩ２、．．．、ＳＩＮは、Ｎ個の計算量である）を指定することができる。または、もしくは追加して、所定の対の全結合性重みは、例えば平均化する、乗算するなどによって結合することができる。
【０１３５】
量ＳＩは、例えば、被験者特異的対と対応するクラスタとの間の関係を特徴付ける統計的スコアであってよい。統計的スコアは、制限なく、平均値からの偏差、絶対偏差、標準スコアなどを含む任意のタイプのスコアであってよい。統計的スコアがそれに対して計算される関連は、制限なく、潜時、潜時差、振幅、周波数などを含む重み指数ＷＩを計算するために使用される１つ以上の特徴に関係する可能性がある。
【０１３６】
潜時または潜時差に関係する統計的スコアは、本明細書では同期化スコアと呼び、ＳＩｓと表示する。従って、本発明の一部の実施形態による同期化スコアは：（ｉ）対応するクラスタの群平均潜時に比較した該被験者について得られた点の潜時（例えば、上記の実施例におけるｔ（ｉ）Ａおよびｔ（ｉ）Ｂ）、および／または（ｉｉ）２つの対応するクラスタ間の群平均潜時差と比較した該被験者から得られた２つの点間の潜時差（例えば、Δｔ（ｉ）ＡＢ）についての統計的スコアを計算することによって得ることができる。
【０１３７】
振幅に関係する統計的スコアは、本明細書では振幅スコアと呼び、ＳＩａと表示する。従って、本発明の一部の実施形態による振幅スコアは、該被験者について得られた振幅についての統計的スコアを該対応するクラスタの群平均振幅と比較して計算することによって得られる。
【０１３８】
周波数に関係する統計的スコアは、本明細書では周波数スコアと呼び、ＳＩｆと表示する。従って、本発明の一部の実施形態による周波数スコアは、該被験者について得られた周波数についての統計的スコアを該対応するクラスタの群平均周波数と比較して計算することによって得られる。
【０１３９】
位置に関係する統計的スコアは、本明細書では位置スコアと呼び、ＳＩｌと表示する。これらの実施形態は、上記でさらに詳細に説明したように、連続座標系が使用される実施形態において特に有用である。従って、本発明の一部の実施形態による位置スコアは、該被験者について得られた位置についての統計的スコアを該対応するクラスタの群平均位置と比較して計算することによって得られる。
【０１４０】
他の特性に関係する統計的スコアの計算は、本発明の範囲から除外されない。
【０１４１】
以下は、本発明の一部の実施形態によって量ＳＩを計算するための技術の説明である。
【０１４２】
ＳＩが同期化スコアＳＩｓである場合は、計算は場合により好ましくは、そのようなものが存在する場合は電極対によって設定される時空間制約に適合する離散時点（Ｔｉｍｅｓｕｂｊ）に基づいている。これらの実施形態では、これらの点の時間は、各領域が領域同期化スコアＳＩｓｒを提供できるために、群パターンに関係する離散点の時間（Ｔｉｍｅｐａｔ）の平均値および標準偏差と比較することができる。次に同期化スコアＳＩｓは、例えば、該対内の２つの領域の領域同期化スコアを平均化することによって計算できる。公式によると、この手順は以下：
(数１)
0005951504.tif 000006
のように記述することができる。
【０１４３】
振幅スコアＳＩａは、場合により好ましくは、類似の様式で計算される。最初に、個別被験者の離散点の振幅（Ａｍｐｓｕｂｊ）は、各領域が領域振幅スコアＳＩａｒを提供できるために、群パターンに関係する離散点の振幅（Ａｍｐｐａｔ）の平均値および標準偏差と比較される。次に振幅スコアは、例えば、該対内の２つの領域の領域振幅スコアを平均化することによって計算できる。
(数２)
0005951504.tif 000007
【０１４４】
次に１つ以上のＢＮＡパターン類似性Ｓは、以下：
(数３)
0005951504.tif 000008
のようにＢＮＡパターンのノード全体にわたる重み付き平均値として計算できる。
【０１４５】
公式によると、追加の類似性Ｓｃは、以下：
(数４)
0005951504.tif 000009
（式中、ＳＩｃｉは、対ｉが被験者のデータ内に存在する場合は１に等しく、存在しない場合は０となる２進量である）のように計算できる。
【０１４６】
本発明の一部の実施形態では、量ＳＩは、記録された活動間の相関値を含んでいる。一部の実施形態では、相関値は該対と関連する２つの位置で特定被験者について記録された活動間の相関を説明し、そして一部の実施形態では、相関値は該対と関連する位置のいずれかで該特定の被験者について記録された活動と同一位置で記録された群活動との相関を記述する。一部の実施形態では、相関値は、活動間の因果関係を記述する。
【０１４７】
相関値、例えば因果関係を計算するための手順は、当分野において公知である。本発明の一部の実施形態では、Ｇｒａｎｇｅｒ理論［Ｇｒａｎｇｅｒ  Ｃ  Ｗ  Ｊ，１９６９，「Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ  Ｃａｕｓａｌ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  Ｂｙ  Ｅｃｏｎｏｍｅｔｒｉｃ  Ｍｏｄｅｌｓ  Ａｎｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｓｐｅｃｔｒａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，」Ｅｃｏｎｏｍｅｔｒｉｃａ，３７（３）：２４２］が使用されている。本実施形態に適合するその他の技術は、Ｄｕｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，「Ｔｉｍｅ−ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｅｖｅｎｔ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｍ  ｄｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ，」Ｍｅｄｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＆  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ，３９：３１５、Ｓｍｉｔｈ  Ｂａｓｓｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，「Ｓｍａｌｌ−Ｗｏｒｌｄ  Ｂｒａｉｎ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ」Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ，１２：５１２、Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，「Ｓｍａｌｌ−Ｗｏｒｌｄ  Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｖｅａｌｅｄ  ｂｙ  Ｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ｆｒｏｍ  ＭＲＩ，」Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ  １７：２４０７およびＤｅ  Ｖｉｃｏ  Ｆａｌｌａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｘｔｒａｃｔｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  Ｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｐａｔｔｅｒｎｓ  Ｅｓｔｉｍａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｈｉｇｈ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＥＥＧ  Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ：Ａ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ｇｒａｐｈ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，」Ｂｒａｉｎ  Ｔｏｐｏｇｒ  １９：１２５の中に見出され、それら全部の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４８】
ＢＮＡパターンの全部にわたって指定された結合性重みは、連続性変量（例えば、連続性範囲を有する関数を使用する）または離散性変量（例えば、離散性範囲を有する関数を使用する、またはルックアップ・テーブルを使用する）として計算することができる。任意の場合に、結合性重みは、２つを超える可能性のある数値を有することができる。従って、本発明の様々な典型的な実施形態によると、重み付きＢＮＡパターンは、各々に異なる結合性重みが指定されている、少なくとも３つ、または少なくとも４つ、または少なくとも５つ、または少なくとも６つのエッジを有する。
【０１４９】
ＢＮＡパターンが構築されると、該ＢＮＡパターンは、例えばコンピュータモニタまたはプリンタなどのディスプレイ装置へ送信することができる。または、もしくは追加して、ＢＮＡパターンは、コンピュータ可読媒体へ送信することができる。
【０１５０】
本方法は、１５で終了する。
【０１５１】
図４は、本発明の様々な典型的な実施形態による、被験者特異的ＢＮＡパターンを分析するのに適合する方法を説明するフローチャート図である。本方法は、５０で始まり、被験者のＢＮＡパターン、より好ましくは重み付きＢＮＡパターンが、例えば、図１、２および３を参照して上記で説明した操作に従って得られる５１へ続く。５１で得られたＢＮＡパターンは、以下ではＢＮＡパターン２０と呼ぶ。ＢＮＡパターン２０は、例えばコンピュータモニタなどのディスプレイ装置上に表示する、必要に応じて印刷する、および／またはコンピュータ可読媒体に保存することができる。
【０１５２】
本発明の様々な典型的な実施形態では、ＢＮＡパターン２０は、該被験者のデータと事前注釈付きＢＮＡパターンによって提示される群データとの間の関係に基づいて構築される関連性被験者特異的ＢＮＡパターンである。事前注釈付きＢＮＡパターンは、場合により好ましくは、事前注釈付きＢＮＡパターンのデータベース内の入力であってよく、その場合には本方法は好ましくは該データベースの各ＢＮＡパターンについての関連性被験者特異的ＢＮＡパターンを入手する。
【０１５３】
用語「注釈付きＢＮＡパターン」は、注釈情報と関連するＢＮＡパターンを意味する。注釈情報は、該ＢＮＡパターンから別個に（例えば、コンピュータ可読媒体上の別個のファイル内に）保存することができる。好ましくは注釈情報は、全ＢＮＡパターンが特異的脳関連障害または状態と対応すると同定されている包括的注釈である。従って、例えば、注釈情報は、特異的障害または状態の存在、非存在またはレベルに関係する可能性がある。さらに企図されるのは、注釈情報が被験者に適用される治療に関連する特異的脳関連障害または状態に関係する実施形態である。例えば、ＢＮＡパターンは、治療済み脳関連障害に対応すると注釈が付けられることがある。そのようなＢＮＡパターンは、用量、期間および治療後の経過時間を含む治療の特性と共に注釈が付けられることもある。ＢＮＡパターンは、場合により好ましくは未治療の脳関連障害に対応すると注釈が付けられることがある。
【０１５４】
本明細書で使用する用語「治療」には、状態の進行を無効にする、実質的に阻害する、緩徐化または逆転させる、状態の臨床的もしくは審美的症状を実質的に改善する、または状態の臨床的もしくは審美的症状の出現を実質的に防止することが含まれる。治療は、制限なく、薬理学的、外科的、放射線、リハビリテーションなどを含む侵襲性および非侵襲性の両方の任意のタイプのインターベンションを含むことができる。
【０１５５】
または、もしくは追加して、ＢＮＡパターンは、特定群の個人（例えば、特定の性別、人種的起源、年齢群など）に対応すると同定することができ、このとき注釈情報はこの個人群の特性に関係する。本発明の一部の実施形態では、注釈情報は、局所的注釈を含むが、このとき該ＢＮＡパターン全体にわたる幾つかの位置でのノードが特異的障害、状態および／または群の指標であると同定される。
【０１５６】
本方法は、ＢＮＡパターン２０が事前注釈付きＢＮＡパターンと比較される５２へ進行する。幾つかの被験者特異的ＢＮＡパターンが同一被験者について得られる実施形態では、該被験者特異的ＢＮＡパターンの各々は好ましくは、対応する注釈が付けられたＢＮＡパターンと比較される。本方法は、場合により好ましくは、相互に最良適合するＢＮＡパターンの対を選択する。場合により、本方法は、１つのスコアを比較される各対のＢＮＡパターンに指定することができる。例えば、そのようなスコアは、上記でさらに詳細に説明した１つ以上のＢＮＡパターン類似性Ｓであってよい。従って、本発明の様々な典型的な実施形態では、５２は、ＢＮＡパターン２０と事前注釈付きＢＮＡパターンとの類似性を記述する、少なくとも１つのＢＮＡパターン類似性Ｓの計算を含んでいる。
【０１５７】
本発明の様々な典型的な実施形態では、ＢＮＡパターン２０は、異常であると注釈が付けられた少なくとも１つのＢＮＡパターンおよび正常であると注釈が付けられた少なくとも１つのＢＮＡパターンと比較される。異常であると注釈が付けられたＢＮＡパターンは、脳関連障害または状態の存在、非存在またはレベルと関係する注釈情報と関連するＢＮＡパターンである。正常であると注釈が付けられたＢＮＡパターンは、正常脳機能を有すると同定された被験者、またはより好ましくは１群の被験者から抽出されたＢＮＡパターンである。異常であると注釈が付けられたＢＮＡパターンおよび正常であると注釈が付けられたＢＮＡパターンとの比較は、各脳関連障害または状態によってＢＮＡパターン２０を分類するために有用である。そのような分類は、場合により好ましくは、被験者特異的ＢＮＡパターンと群ＢＮＡパターンとの類似性を使用して表現された尤度値によって提供される。
【０１５８】
本実施形態によって被験者特異的ＢＮＡパターンを分類できる脳関連障害または状態の代表的な例には、制限なく、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、脳卒中、外傷性脳損傷、心的外傷後ストレス傷害（ＰＴＳＤ）、疼痛、てんかん、パーキンソン病、多発性硬化症、動揺、乱用、アルツハイマー病／アルツハイマー型認知症、不安、パニック、恐怖性障害、双極性障害、境界人格異常、行動制御問題、身体醜形障害、認知問題（例えば、軽度認識障害）、うつ病、解離障害、摂食障害、食欲障害、疲労、しゃっくり、インパルス制御問題、被刺激性、気分の問題、動作障害、強迫性障害、人格障害、統合失調症およびその他の精神障害、季節性情緒障害、性的障害、睡眠障害、構音障害、物質乱用、トゥーレット症候群、抜毛癖または暴力的／自己破壊的行動が含まれる。
【０１５９】
事前注釈付きＢＮＡパターンは、場合により好ましくは、正常脳機能を有する、または同一脳障害を有すると同定された１群の被験者を特徴付けるベースライン注釈付きＢＮＡパターンであってよい。そのようなベースライン注釈付きＢＮＡパターンは、場合によりオーダー（つまりＢＮＡパターン内のノード数）および／またはサイズ（つまりＢＮＡパターン内のエッジ数）に関してＢＮＡパターン２０より大きい。ベースラインＢＮＡパターンの代表的な例およびそのようなベースラインＢＮＡパターンを構築および注釈を付けるための技術については、以下の実施例の項で記載する。
【０１６０】
ＢＮＡパターン間の比較は、本発明の一部の実施形態によると、好ましくは定量的である。これらの実施形態では、ＢＮＡパターン間の比較は、ＢＮＡパターン類似性を計算する工程を含んでいる。ＢＮＡパターン類似性は、場合により好ましくは、該ＢＮＡパターンの結合性重みの数値に基づいて計算される。例えば、ＢＮＡパターン類似性は、被験者特異的ＢＮＡパターン全体にわたって結合性重みを平均化する工程によって得ることができる。１つを超えるタイプの結合性重みがＢＮＡパターン２０内の各対のノードに対して指定される場合は、平均化する工程は、好ましくは各タイプの結合性重みについて別個にＢＮＡパターン全体にわたって実施される。場合により好ましくは、１つ以上の平均値は、結合ＢＮＡパターン類似性を提供するために結合する（例えば、合計する、乗算する、平均化するなど）ことができる。または、平均値の代表値（例えば、最大値）は、ＢＮＡパターン類似性として規定できる。
【０１６１】
ＢＮＡパターン類似性は、各群への被験者の構成員レベルを定量的に記述する分類スコアとして使用できる。この実施形態は、１つを超える被験者特異的ＢＮＡパターンが異なる群データを使用して同一被験者に対して構築される場合は特に有用であり、このとき分類スコアを使用して該被験者の構成員レベルを群の各々へ評価することができる。
【０１６２】
類似性は、連続性または離散性変量として表現することができる。本発明の様々な典型的な実施形態では、類似性は、非２進数である。これを言い換えると、本方法は、２つのＢＮＡパターンが類似であるか異なるかを決定することよりむしろ、これら２つのＢＮＡパターンがどの程度に類似であるか、または異なるかを計算する。例えば、類似性は、０〜１（例えば、０は完全相違に対応し、１はＢＮＡパターンとそれ自体の類似に対応する）などの非整数としてパーセンテージで表現することができる。
【０１６３】
類似性を計算するための上記の手順は、被験者特異的ＢＮＡパターン２０と異常であると注釈が付けられたＢＮＡパターンとの間の比較、および被験者特異的ＢＮＡパターン２０と正常であると注釈が付けられたＢＮＡパターンのとの間の比較の両方のために実施できる。
【０１６４】
５３では、本方法は、ＢＮＡパターン２０と注釈付きＢＮＡパターンとの比較に応答性で、被験者の状態に関連する情報を抽出する。情報が抽出されると、この情報はコンピュータ可読媒体またはディスプレイ装置または印刷装置へ必要に応じて送信することができる。多数のタイプの情報は、本発明者らによって企図されている。そのようなタイプの代表的な例を以下でさらに詳細に説明する。
【０１６５】
本方法は、５４で終了する。
【０１６６】
本発明の様々な典型的な実施形態では、抽出された情報は、被験者についての異常な脳機能の尤度に関係する。さらに、ＢＮＡパターンの比較は、場合により好ましくは、予測情報を抽出するために使用できる。例えば、ＢＮＡパターン２０は、全員が類似のリハビリテーション歴を有する同一の異常な脳機能に苦しんでいる被験者群を特徴付けるベースライン注釈付きＢＮＡパターンと比較することができるが、このとき該ベースライン注釈付きＢＮＡパターンは、該リハビリテーション過程の開始時に取得された神経生理学的データから構築される。ＢＮＡパターン２０とそのベースライン注釈付きＢＮＡパターンとの類似性レベルは、特定の異常な脳機能および特定のリハビリテーション過程についての予測指標として使用できる。
【０１６７】
異常な脳機能の尤度は、場合により好ましくは、少なくとも一部にはＢＮＡパターン２０と注釈付きＢＮＡパターンとの類似性に基づいて脳障害指数を決定する工程によって抽出される。例えば、ＢＮＡパターン２０とＡＤＨＡに対応すると注釈が付けられたＢＮＡパターンとの類似性が計算される場合は、この類似性を使用してＡＤＨＤ指数を計算することができる。脳障害指数は、類似性自体であってよい、または類似性に基づいて計算することができる。本発明の様々な典型的な実施形態では、脳障害指数は、ＢＮＡパターン２０と異常であると注釈が付けられたＢＮＡパターンとの類似性ならびにＢＮＡパターン２０と正常であると注釈が付けられたＢＮＡパターンの類似性に基づいて計算される。例えば、前者の類似性をＳａｂｎｏｒｍａｌおよび後者の類似性をＳｎｏｒｍａｌ（式中、ＳａｂｎｏｒｍａｌおよびＳｎｏｒｍａｌはどちらも０〜１である）で表示すると、脳障害指数Ｉｄｉｓｏｒｄｅｒは：
(数５)
Ｉｄｉｓｏｒｄｅｒ＝（Ｓａｂｎｏｒｍａｌ＋（１−Ｓｎｏｒｍａｌ））／２
として計算できる。上記の式の変形は、本発明の範囲から除外されない。
【０１６８】
ＡＤＨＤの場合についての脳障害指数を決定するためのプロセスについての代表的な実施例は、ＥＥＧデータから構築されたＢＮＡパターンを示している図５Ａ〜Ｆに示す。図５Ａ〜Ｆでは、赤色ノードはδ周波数帯域でのＥＲＰに対応し、緑色ノードはθ周波数帯域でのＥＲＰに対応し、黄色ノードはα周波数帯域でのＥＲＰに対応する。ＢＮＡパターンには、１つを超える周波数帯域でのＥＲＰが記録されている位置に対応するノードも含まれる。これらのノードは、混合カラーとして示されている。詳細には、緑色−赤色ノードはδおよびθ周波数帯域でのＥＲＰに対応し、黄色−緑色ノードはαおよびθ周波数帯域でのＥＲＰに対応する。
【０１６９】
図５Ａは正常であると注釈が付けられたベースラインＢＮＡパターンを示し、図５ＤはＡＤＨＤに対応すると注釈が付けられたベースラインＢＮＡパターンを示している。これら２つのＢＮＡパターンの各々は、各々正常およびＡＤＨＤを有すると同定された成人被験者群から構築された。図５Ａに示したように、正常脳機能についてのベースラインＢＮＡパターンは、右半球での複数の前頭後頭位置で、主としてδ周波数帯域にあるＥＲＰを表すノード（赤色ノード）を有する。δノードの特有の時間窓は、約５０ｍｓの幅を有する。δノードの特有の潜時は、平均すると、約９０〜１１０ｍｓおよび約２７０〜３３０ｍｓである。図５Ｄに示したように、ＡＤＨＤについてのベースラインＢＮＡパターンは、複数の前頭中心位置で、主としてθおよびα周波数帯域にあるＥＲＰを表すノード（緑色および黄色ノード）を有する。ＡＤＨＤについてのＢＮＡパターンは、中心−頭頂位置におけるノードも含むことができる。θおよびαノードの特有の時間窓ΔｔＡは、約１００ｍｓ〜約２００ｍｓである。
【０１７０】
図５Ｂおよび５Ｅは、正常およびＡＤＨＤベースライン群ＢＮＡパターン各々との比較に基づいて構築された関連性被験者特異的ＢＮＡパターンを示している。上記で記載したように計算した類似性値は、Ｓｎｏｒｍａｌ＝０．７６（図５Ｂ）およびＳＡＤＨＤ＝０．４７（図５Ｅ）である。従って、本被験者のＢＮＡパターンは、ＡＤＨＤベースラインＢＮＡパターンよりも正常ベースラインＢＮＡパターンにより類似している。本被験者のＡＤＨＤ指数は、０．４７、またはより好ましくは（０．４７＋（１−０．７６））／２＝０．３５５に設定することができる。
【０１７１】
図５Ｃおよび５Ｆは、被験者特異的ＢＮＡパターン（また別の単一被験者について構築された）と正常およびＡＤＨＤベースラインＢＮＡパターン各々との比較の結果を示している。上記で記載したように計算した類似性値は、Ｓｎｏｒｍａｌ＝０．３２（図５Ｃ）およびＳＡＤＨＤ＝０．６８（図５Ｆ）である。従ってこの被験者のＢＮＡパターンは、正常ベースラインＢＮＡパターンよりＡＤＨＤベースラインＢＮＡパターンにより類似しており、この被験者のＡＤＨＤ指数は、０．６８、またはより好ましくは（０．６８＋（１−０．３２））／２＝０．６８に設定することができる。
【０１７２】
脳障害指数は、ユーザにスケールバー上でグラフによって提示することができる。ＡＤＨＤの場合についてのそのようなグラフ提示の代表的な実施例は、図３８に示す。
【０１７３】
上記の実施形態ではＡＤＨＤを特に強調して記載してきたが、この障害に関するより詳細な言及は、本発明の範囲を決して限定すると見なすべきではないと理解されたい。従って、ＢＮＡパターン比較技術は、上述した脳関連障害のいずれかを含む、多数の脳関連障害の尤度を評価するために使用できる。脳関連障害の尤度の評価に関するまた別の実施例は、以下の実施例のセクションに提供する（ＡＤＨＤについては実施例１ならびに軽度認識障害およびアルツハイマー病については実施例５を参照）。
【０１７４】
ベースライン注釈付きＢＮＡパターンは、群内の被験者に適用された治療との関連で１群の被験者の特異的脳関連障害または状態に関係する注釈情報と関連付けることもできる。そのようなベースラインＢＮＡパターンは、用量、期間および治療後の経過時間を含む治療の特性を用いて注釈付けることもできる。ＢＮＡパターン２０とそのようなタイプのベースラインＢＮＡパターンとの比較は、被験者の治療への反応性および／またはその特定被験者にとっての治療の有効性に関連する情報を提供することができる。そのような比較は、場合により好ましくは、特定の治療に結び付けて使用して予測情報を抽出することができる。そのようなベースラインＢＮＡパターンに補完的であるＢＮＡパターンは、未治療脳関連障害に対応すると注釈が付けられたＢＮＡパターンである。
【０１７５】
場合により好ましくは、本方法は、ＢＮＡパターン２０を治療済み脳関連障害に対応すると注釈が付けられた少なくとも１つのベースラインＢＮＡパターンおよび未治療脳関連障害に対応すると注釈が付けられた少なくとも１つのベースラインＢＮＡパターンと比較する。そのような２つのベースラインＢＮＡパターンを使用して被験者の治療への反応性を評価するためのプロセスの代表的な実施例は、図６Ａ〜Ｆ、７Ａ〜Ｄおよび８Ａ〜Ｅに例示する。
【０１７６】
図６Ａ〜Ｄに示したＢＮＡパターンは、特定ＡＤＨＤ被験者から記録されたＥＥＧデータから構築された関連性被験者特異的ＢＮＡパターンである。図６Ａ〜Ｄ内の黒色ドットは、ＥＥＧ電極の位置を示している。これらのＢＮＡパターン内のカラーコードは、上記に規定したものと同一である。図６Ａ〜Ｂに示した被験者特異的ＢＮＡパターンはＡＤＨＤ被験者と１群の未治療ＡＤＨＤ被験者との関連を記述しており、図６Ｃ〜Ｄに示したＢＮＡパターンは、ＡＤＨＤ被験者と全員がメチルフェニデート（ＭＰＨ）で治療された１群のＡＤＨＤ被験者との関連を記述している。図６Ａおよび６Ｃに示した被験者特異的ＢＮＡパターンは、任意の治療の前にＡＤＨＤ被験者から記録されたＥＥＧデータに基づいており、図６Ｂおよび６Ｄに示した被験者特異的ＢＮＡパターンは、ＭＰＨによる治療後のＡＤＨＤ被験者から記録されたＥＥＧデータに基づいている。
【０１７７】
未治療ＡＤＨＤ被験者の群から構築されたベースライン注釈付きＢＮＡパターン、および同一被験者群から、しかしＭＰＨによる治療後に構築されたベースライン注釈付きＢＮＡパターンは、各々図６Ｅおよび６Ｆに示す。
【０１７８】
ＢＮＡパターン類似性は、図６Ａ〜Ｄに示した被験者特異的ＢＮＡパターン各々について計算された。図６ＡのＢＮＡパターンに対応する計算類似性は０．７３、図６ＢのＢＮＡパターンに対応する計算類似性は０．１９、図６ＣのＢＮＡパターンに対応する計算類似性は０．５６および図６ＤのＢＮＡパターンに対応する計算類似性は０．６である。本発明者らは、これらの類似性値は、該被験者が治療に反応性であることを示すと認識している。治療前は、該被験者のＢＮＡパターンは、未治療ＡＤＨＤ被験者の群についてのベースラインＢＮＡパターンとの相対的に高い類似性（０．７３）および治療済みＡＤＨＤ被験者の群についてのベースラインＢＮＡパターンとの相対的に低い類似性（０．５６）を有していたが、これはこの被験者を未治療ＡＤＨＤ被験者の群に分類できることを意味している。ＭＰＨを用いた単回投与治療後、未治療ＡＤＨＤ群についてのベースラインＢＮＡパターンとの類似性値は０．７３から０．１９へ科学的に減少したが、治療済みＡＤＨＤ群についてのベースラインＢＮＡパターンとの類似性値は０．５６から０．６へ上昇したが、これは単回投与治療後に、該被験者の脳活動がもはや未治療ＡＤＨＤ活動の特性を有さず、むしろ治療ＡＤＨＤ活動の特性を有することを意味している。
【０１７９】
ＡＤＨＤ被験者についてのＭＰＨ試験の一部の結果は、図３９にまとめられている。各被験者に対して、２つの関連性被験者特異的ＢＮＡパターンが構築された。第１のＢＮＡパターンは、該被験者と１群の未治療ＡＤＨＤ被験者との関連を記述し、第２のＢＮＡパターンは、該被験者と１群の健常被験者（コントロール）との関連を記述した。左のバーはＭＰＨによる治療前の被験者についての平均スコアを示し、中央のバーはＭＰＨによる治療後の被験者についての平均スコアを示し、一番右のバーはコントロール群のスコアを示している。
【０１８０】
群ＢＮＡパターンの経時的な展開の代表的な実施例は、図４０に示す。図４０には、未治療ＡＤＨＤ被験者（左の列）、ＭＰＨによる治療後のＡＤＨＤ被験者（中央の列）およびコントロール（右の列）の群に対応するＢＮＡパターンの３つの列が示されている。この展開は、５０ｍｓの間隔で示されている。各列の一番上のＢＮＡパターンは、その列内での他のパターンの重ね合わせによって形成される。
【０１８１】
ＡＤＨＤ被験者から取得された神経生理学的データの分析に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションに提供する（実施例１を参照）。
【０１８２】
本実施形態のＢＮＡパターン技術は、被験者のための推奨用量を決定するためにも使用できる。詳細には、用量は、治療された被験者についてのベースラインＢＮＡパターンとの十分に高いまたは最高類似性が得られるまで変動させることができる。そのような類似性が達成されると、本方法は、そのような類似性を達成する用量がこの被験者のための推奨用量であると決定できる。
【０１８３】
図７Ａ〜Ｄに示したＢＮＡパターンは、図６Ａ〜Ｄの応答被験者に関して上述したプロトコルと同一プロトコルに従ってＭＰＨによる治療も行われた異なるＡＤＨＤ被験者から記録されたＥＥＧデータから構築された。図７Ａ〜Ｄ内の黒色ドットは、ＥＥＧ電極の位置を示し、これらのＢＮＡパターン内のカラーコードは上記に規定したカラーコードと同一である。従って、図７Ａ〜Ｂに示した被験者特異的ＢＮＡパターンはＡＤＨＤ被験者と１群の未治療ＡＤＨＤ被験者との関連を記述しており、図７Ｃ〜Ｄに示したＢＮＡパターンは、ＡＤＨＤ被験者と全員がメチルフェニデート（ＭＰＨ）により治療された１群のＡＤＨＤ被験者との関連を記述している。図７Ａおよび７Ｃに示した被験者特異的ＢＮＡパターンは、任意の治療の前にＡＤＨＤ被験者から記録されたＥＥＧデータに基づいており、図７Ｂおよび７Ｄに示した被験者特異的ＢＮＡパターンは、ＭＰＨによる治療後のＡＤＨＤ被験者から記録されたＥＥＧデータに基づいている。
【０１８４】
図７Ａおよび７ＤのＢＮＡパターンは、ノードおよびエッジを全く含んでいないことに注目されたい。しかしこれは、これらの被験者が脳活動を有していなかったことを意味するものではない。空隙関連性被験者特異的ＢＮＡパターンは各被験者のデータ特徴のいずれも該被験者がそれに関連するかどうかが試された群内のクラスタの構成員ではなかったことを意味している。
【０１８５】
ＢＮＡパターン類似性は、図７Ａ〜Ｄに示した被験者特異的ＢＮＡパターン各々について計算された。図７ＡのＢＮＡパターンに対応する計算類似性は０、図７ＢのＢＮＡパターンに対応する計算類似性は０、図７ＣのＢＮＡパターンに対応する計算類似性は０．０６および図７ＤのＢＮＡパターンに対応する計算類似性は０である。本発明者らは、これらの類似性値は、該被験者が治療に非反応性であることを示すと認識している。
【０１８６】
図８Ａ〜Ｄは、２人の健常志願被験者から記録されたＥＥＧデータから構築された関連性被験者特異的ＢＮＡパターンを示している。図８Ａ〜Ｄ内の黒色ドットは、ＥＥＧ電極の位置を示し、これらのＢＮＡパターン内のカラーコードは上記に規定したカラーコードと同一である。図８Ａ〜Ｄに示した被験者特異的ＢＮＡパターンは、該被験者とプラセボ剤による治療後で、注意タスク関連オッドボールタスクを実施している１群の健常被験者との関連を記述している。この群のベースライン注釈付きＢＮＡパターンは、図８Ｅに示す。
【０１８７】
図８Ａおよび８Ｃは、プラセボによる治療後の第１被験者（図８Ａ）および第２被験者（図８Ｃ）から収集されたＥＥＧデータから構築された被験者特異的ＢＮＡパターンであり、図８Ｂおよび８Ｄはスコポラミン薬による治療後の該第１被験者（図８Ｂ）および該第２被験者（図８Ｄ）から収集されたＥＥＧデータから構築された被験者特異的ＢＮＡパターンである。スコポラミンは、興奮型のＭ２−コリン作動性受容体に阻害作用を及ぼす抗コリン作動性薬である。スコポラミンは、典型的にはわずかな麻酔作用を誘導して、大脳皮質に阻害作用を有する。
【０１８８】
ＢＮＡパターン類似性は、図８Ａ〜Ｄに示した被験者特異的ＢＮＡパターン各々について計算された。計算類似性は、各々０．９３７、０．０７９、１．０および０．９４である。本発明者らは、これらの類似性値は、スコポラミンへの反応性が、第１被験者（図８Ａおよび８Ｂ）については高く、第２被験者（図８Ｃおよび８Ｄ）については低いことを示すと認識している。これらの結論は、スコポラミンによる治療後に、第１患者については行動エンドポイントにおける７０％減少が観察されたが、第２の患者については行動エンドポイントにおける変化が観察されなかった臨床観察所見においても確証された。
【０１８９】
スコポラミンが投与された被験者から取得された神経生理学的データの分析に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションに提供する（実施例４を参照）。
【０１９０】
上記の実施例は、本実施形態のＢＮＡパターン比較技術は、治療への反応性の定量的評価のために使用できることを証明している。上記の実施形態はＭＰＨおよびスコポラミンによる治療を特に強調して記載してきたが、これらの治療に関するより詳細な言及は、本発明の範囲を決して限定すると見なすべきではないと理解されたい。従って、ＢＮＡパターン比較技術を使用して、多数のタイプの治療への反応性およびそれらの有効性を評価することができる。
【０１９１】
本発明の様々な典型的な実施形態では、抽出された情報は、被験者が経験している疼痛のレベルに関係する。好ましくは、情報には客観的疼痛レベルが含まれる。本発明の一部の実施形態による疼痛レベル評価は、慢性疼痛に苦しんでいる被験者の治療またはリハビリテーションを提供する医療機関において特に有用である。疼痛を測定するためにＢＮＡパターンを使用する代表的な実施例は図９Ａおよび９Ｂに例示されており、これらの図は以下の実施例のセクション（実施例３を参照）においてさらに詳述されている、疼痛試験中にＥＥＧデータから構築されたＢＮＡパターンを示している。図９Ａは疼痛が相対的に重度であると申告した被験者から構築された被験者特異的ＢＮＡパターンであり、図９Ｂは疼痛が相対的に軽度であると申告した被験者から構築された被験者特異的ＢＮＡパターンである。図示したように、疼痛レベルの差はＢＮＡパターンで表示されるが、このとき軽度の疼痛を経験している被験者についてのＢＮＡパターンのサイズは高度の疼痛を経験している被験者についてのサイズより小さい。従って、ＢＮＡパターンのサイズは、疼痛レベルについての指標として使用できる。
【０１９２】
本発明の一部の実施形態では、ＢＮＡパターン２０は、異なる時点に同一被験者について構築されたＢＮＡパターンと比較される。これらの実施形態は、多数の用途のために有用である。
【０１９３】
例えば、一部の実施形態では、この比較は脳内の神経可塑性の存在、非存在および／またはレベルを決定するために使用される。
【０１９４】
脳可塑性は、時には損傷もしくは脳卒中の後に、しかしより一般的には新規の技能を取得する際に変化した状態へ（機能的および／または構造的に）順応するための脳の能力に関する。脳可塑性は、多数の基本的タスクにおいて証明されており、得られた証拠は反復実行中の皮質における物理的変更を指している。特定タスクの反復実行の結果として生じる神経相互作用の可塑性は、改良された実行をもたらすことが公知である。
【０１９５】
神経可塑性の決定は、脳の一部が損傷しており、他の部分は機能し始める、またはそれらの機能を変化させる脳卒中に罹患している被験者のために特に有用である。脳卒中後の被験者の２つのＢＮＡパターン間の比較を使用して、脳活動における変化を同定するため、従ってさらに脳内の神経可塑性を評価することができる。本発明の一部の実施形態では、後期ＢＮＡパターンは、被験者のために該被験者のリハビリテーション中に構築される。後期ＢＮＡパターンは、場合により、数回のリハビリテーションセッション中に、好ましくは十分に進行したリハビリテーション期に取得されたデータからである。そのようなＢＮＡパターンは、運動機能障害を克服するために、脳によって達成された神経ネットワーク経路であると見なすことができる。個々のセッション中に構築された被験者特異的ＢＮＡパターンは、次に後期ＢＮＡパターンと比較することができ、それによって該被験者についての学習曲線を確定できる。
【０１９６】
神経可塑性の決定は、慢性疼痛に苦しんでいる被験者のために特に有用である。本発明者らは、慢性疼痛の存在は脳内で感知されて確立され、多くの場合に脳内の化学的変化が付随すると認識している。例えば、Ｎ−アセチルアスパルテートの減少および他の脳代謝産物における変化が存在する。これらの化学的変化は、うつ病、不安および／または認知記憶機能の消失を結果として生じさせる。被験者の２つのＢＮＡパターン間の比較を使用して、脳活動における変化を同定する、従ってさらにそれらの化学変化を評価することもできる。そのような評価を使用して、例えば、疼痛刺激と結び付けて、該被験者が慢性疼痛罹患者であること、または疼痛刺激への正常応答を有する尤度を決定することができる。
【０１９７】
一部の実施形態では、治療後に取得された神経生理学的データから構築されたＢＮＡパターンは、治療前に取得された神経生理学的データから構築されたＢＮＡパターンと比較される。そのような比較を使用して、治療への反応性および場合により治療の有効性を評価することができる。これは、この比較が被験者のＢＮＡパターンと１群のベースラインＢＮＡパターンとの間の代わりに同一被験者の２つのＢＮＡパターン間で行われることを除いて、一般に図６Ａ〜Ｄ、７Ａ〜Ｄおよび８Ａ〜Ｄに関して上述したように実施することができる。
【０１９８】
一部の実施形態では、被験者が特定のタスクを実施する間に取得された神経生理学的データから構築されたＢＮＡパターンは、該被験者が該特定のタスクを実施していない間および／または該被験者がまた別の特定のタスクを実施する間に取得された神経生理学的データから構築されたＢＮＡパターンと比較される。以下では、これらの実施形態についての代表的な実施例について図１０Ａ〜Ｈを参照しながら説明する。
【０１９９】
図１０Ａ〜Ｈは、ワーキングメモリ試験中に２つの群の被験者から記録されたＥＥＧデータから構築された群ＢＮＡパターンを示している。図１０Ａ〜Ｈ内の黒色ドットは、ＥＥＧ電極の位置を示し、これらのＢＮＡパターン内のカラーコードは、上記に規定したカラーコードと同一である。この試験中、群の各被験者は、ヒトの顔の画像（「キュー（ｃｕｅ）」と呼ばれる）を記憶するように求められた。２秒後、被験者には再びヒトの顔の画像（「プローブ（ｐｒｏｂｅ）」と呼ばれる）が提示され、該プローブが該キューと適合するかどうかを決定するように求められた。
【０２００】
第１群のＢＮＡパターンは、図１０Ａ〜Ｄに示す。図１０Ａおよび１０Ｂは、プラセボ（以下ではプラセボＡと呼ばれる）による治療後に構築された群ＢＮＡパターンであり、図１０Ｃおよび１０Ｄは、スコポラミンによる治療後に構築された群ＢＮＡパターンである。第２群のＢＮＡパターンは、図１０Ｅ〜Ｈに示されており、このとき図１０Ｅおよび１０Ｆは、プラセボ（以下ではプラセボＢと呼ばれる）による治療後に構築された群ＢＮＡパターンであり、図１０Ｇおよび１０Ｈは、ケタミンによる治療後に構築されたＢＮＡパターンである。
【０２０１】
スコポラミンの作用については、上記で説明されている。ケタミンは、麻酔状態を生成するために迅速に作用する全身非バルビツール系麻酔薬であると広範に認識されている。より詳細には、ケタミンは、解離麻酔の誘導において伝統的に使用されるアクリルシクロアルキルアミンである。ケタミンは、健常小児における待機手術の前に麻酔を誘導するため、およびさらに全身麻酔薬を忍容することのできなかった高齢被験者において麻酔を誘導するためにも使用されてきた。
【０２０２】
図１０Ａ、１０Ｃ、１０Ｅおよび１０ＧのＢＮＡパターンは、キューが提示され、本発明者らが脳内の記憶過程に関連する情報を含有すると認識した時間中に取得されたデータから構築された（文献においては「コード化」としても公知である）。図１０Ｂ、１０Ｄ、１０Ｆおよび１０ＨのＢＮＡパターンは、プローブが提示された時間中に取得され、本発明者らが脳内の想起過程に関連する情報を含有すると認識したデータから構築された。図１０Ａ〜ＨのＢＮＡパターンは、活動ネットワークを弁別する工程を記述していることに注目されたい。従って、例えば、図１０ＡのＢＮＡパターンは、プラセボＡとスコポラミンとの間を最も弁別したキュー中の脳活動を記述しており、図１０ＢのＢＮＡパターンは、プラセボＢとケタミンとの間を最も弁別したキュー中の脳活動を記述している。
【０２０３】
図１０Ａ〜Ｂおよび１０Ｅ〜Ｆに図示したように、プラセボによる治療後には、想起中のＢＮＡパターンは、記憶中のＢＮＡパターンよりオーダーおよびサイズの両方において実質的に大きい。この状況は、スコポラミンおよびケタミンによる治療後で異なる。スコポラミン（図１０Ｃ〜Ｄ）は、（ｉ）前頭および頭頂領域間の低結合性、ならびに（ｉｉ）広範な代償性中心および前頭活性化を誘導した。ケタミン（図１０Ｇ〜Ｈ）は、増加した中心および前頭活性化、ならびに減少した右側性化を誘導した。ＢＮＡパターンの前頭−頭頂部分における有意な変化は観察されなかった。
【０２０４】
スコポラミンが投与された被験者から取得された神経生理学的データの分析に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションに提供する（実施例４を参照）。
【０２０５】
本実施形態のＢＮＡパターン比較技術は、脳機能における改善を誘導するためにも使用できる。本発明の一部の実施形態では、関連性被験者特異的ＢＮＡパターンは、一般にはリアルタイムでのより高レベルの認知試験中の被験者について構築される。該被験者には、構築されたＢＮＡパターンまたはそれの何らかの提示を提示することができ、該被験者はそれらをフィードバックとして使用できる。例えば、認知行為の結果として、該被験者のＢＮＡパターンが健常群の特有のＢＮＡパターンにより類似するようになったとき、該被験者へのそのような結果の提示は、該被験者が正のフィードバックとして使用できる。これとは逆に、認知行為の結果として、被験者のＢＮＡパターンが脳障害群の特有のＢＮＡパターンにより類似するようになると、該被験者へのそのような結果の提示は、該被験者が負のフィードバックとして使用できる。神経フィードバックと連結したＢＮＡパターンのリアルタイム分析を利用して、場合により好ましくは、外部刺激電極を使用して改良された皮質刺激を達成することができる。
【０２０６】
本実施形態のＢＮＡパターン比較技術は、光線療法への反応性および場合により有効性を評価するためにも使用できる。光線療法は、所定の生物学的機能、例えば自然組織治癒および再生過程を刺激するための生物学的組織への光エネルギーの適用である。または、より高出力レベルの光線療法は、癌性組織の症例において適用できるように、組織の自然生物学的機能を阻害する、または該組織を破壊することができる。
【０２０７】
一般に、光線療法は、皮膚もしくは皮下または組織の表面で患者の組織内へ光エネルギーを放射することによって実施される。放射線は、可視範囲または不可視赤外（ＩＲ）範囲のいずれかの波長で適用される。光線療法は、連続法またはパルス法のいずれかで、コヒーレントおよび非コヒーレント光エネルギー、レーザーおよび非レーザー光エネルギー、ならびに狭帯域および広帯域光エネルギーを適用することによっても実施できる。放射線エネルギーは、典型的にはミリワット単位で測定される、典型的には低出力強度でも適用される。治療において適用される相対的に低い放射線エネルギーは、低レベル光線療法（ＬＬＬＴ）と呼ばれている。ＬＬＬＴは、ＣＮＳにおける神経学的障害のため、損傷の予防および／または修復、症状の緩和、疾患進行の緩徐化および遺伝的異常の矯正のためにも提案されてきた。詳細には、光線療法は、脳血管障害（脳卒中）後に使用することができる。
【０２０８】
本実施形態は、神経学的障害の光線療法、特にＬＬＬＴへの反応性および場合により有効性を評価するために使用できる。そのような評価は、光線療法の前、後および場合により最中に取得された神経生理学的データからＢＮＡパターンを構築し、上記でさらに詳細に説明したように、それらのＢＮＡパターンをそれら自体の間で、および／またはベースラインＢＮＡパターンと比較することによって実施できる。
【０２０９】
本実施形態のＢＮＡパターン比較技術は、高圧療法への反応性および場合により有効性を評価するためにも使用できる。高圧療法は、多数の医学的状態、治療目的、およびトレーニングレジメンのために適応される。高圧療法は、多数の酸素依存性疾患ならびにスポーツ傷害の治療において役立つことができる。高圧療法によって効果的に治療できる一部の病気には：脳水腫、外傷性頭部および脊髄損傷、慢性脳卒中、脳卒中後、早期器質性脳症候群、脳幹症候群、脳虚血、脳血液循環障害および頭痛疾患が含まれる。典型的には、高圧チャンバ内での治療は、閉鎖循環式マスク、フードまたはその間に高圧チャンバが周囲圧力より高い圧力で維持されるその他のデバイスによってユーザに酸素を投与することによって提供される。酸素は、ユーザに該チャンバの外部の供給源から供給される。被験者は、該チャンバ内の周囲空気が２３．５％未満の酸素で残存する、または酸素富化ではないように、閉鎖システムを通して該チャンバの外側に息を吐き出す。該チャンバ内の環境は、さらに一般に該チャンバの外側にある供給源によって維持され、一般にはサーモスタットによって制御される。
【０２１０】
高圧療法への反応性および場合により有効性の評価は、高圧療法の前、後および場合により最中に取得された神経生理学的データからＢＮＡパターンを構築し、上記でさらに詳細に説明したように、それらのＢＮＡパターンをそれら自体の間で、および／またはベースラインＢＮＡパターンと比較することによって実施できる。
【０２１１】
本実施形態のＢＮＡパターン比較技術によって評価できる治療の追加の実施例には、制限なく、超音波治療、リハビリテーション治療ならびに神経フィードバック、例えばＥＭＧバイオフィードバック、ＥＥＧ神経フィードバック、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）および直接電極刺激（ＤＥＳ）が含まれる。
【０２１２】
上記で記載したＭＰＨ、スコポラミンおよびケタミンの他に、ＢＮＡパターン比較技術を使用して、多数の他のタイプの薬物治療への反応性および場合によりそれらの有効性を評価することができる。
【０２１３】
例えば、被験者が神経変性障害、例えばアルツハイマー病に罹患している場合は、治療は、ドネペジル、フィソスチグミン、タクリン、それらの医薬上許容される酸付加塩および上記のいずれかの組み合わせからなる群から選択される薬理学的活性薬剤の使用を含むことができる。被験者が神経変性障害、例えばハンチントン病に罹患している場合は、治療は、フルオキセチン、カルバマゼピンおよびそれらの医薬上許容される酸付加塩および上記の組み合わせからなる群から選択される薬理学的活性薬剤の使用を含むことができる。被験者が神経変性障害、例えばパーキンソン病に罹患している場合は、治療は、アマンタジン、アポモルフィン、ブロモクリプチン、レボドパ、ペルゴリド、ロピニロール、セレギリン、トリヘキシフェニジル、アトロピン、スコポラミン、グリコピロレート、それらの医薬上許容される酸付加塩および上記の任意の組み合わせからなる群から選択される薬理学的活性薬剤の使用を含むことができる。被験者が神経変性障害、例えば筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に罹患している場合は、治療は、バクロフェン、ジアゼパム、チザニジン、ダントロレン、それらの医薬上許容される酸付加塩および上記の任意の組み合わせからなる群から選択される薬理学的活性薬剤の使用を含むことができる。
【０２１４】
一般に、薬物治療は、薬理学的活性薬剤、例えば中枢作用薬、特にＣＮＳ活性薬剤ならびに以下の：交感神経様作用アミン類；神経栄養因子を含む神経保護剤および神経再生剤；神経活性アミノ酸およびペプチド；神経伝達物質；ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ類；神経筋遮断薬；神経節刺激薬；神経変性障害、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療するための薬剤；抗てんかん薬；ＣＮＳおよび呼吸刺激薬；ならびに麻酔薬、鎮静薬、鎮吐薬、降圧薬、脳血管拡張薬、催眠剤および鎮痛薬、抗不安薬および精神安定剤、神経弛緩薬、抗菌物質、αアドレナリン作用性アンタゴニストおよび食欲抑制剤を含むＣＮＳ機能を選択的に修飾する薬物を含むがそれらに限定されない他の神経系薬剤を含むことができる。当業者であれば理解できるように、一部の薬剤は上記の群の２つ以上に包含される。
【０２１５】
これらの薬理学的活性薬剤の例には、制限なく、交感神経様作用アミン類（例えば、アルブテロール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、コルテロール、ジエチルプロピオン、ドーパミン、塩酸ドーパミン、ドブタミン、エフェドリン、エピネフリン、重酒石酸エピネフリン、エチルノルエピネフリン、塩酸エチルノルエピネフリン、フェンフルラミン、フェノールドパム、フェノールドパム、メシル酸フェノールドパム、ヒドロキシアンフェタミン、臭化水素酸ヒドロキシアンフェタミン、イボパミン、イソエタリン、イソプロテロノール、塩酸イソプロテロノール、メフェンテルミン、硫酸メフェンテルミン、メタプロテレノール、メタラミノール、重酒石酸メタラミノール、メトキサミン、塩酸メトキサミン、ミドドリン、ノルエピネフリン、重酒石酸ノルエピネフリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルエフリン、塩酸フェニルエフリン、フェニルエチルアミン、フェニルプロパノールアミン、プレナルテロール、プロピルヘキセドリン、リトドリン、テルブタリン、硫酸テルブタリンおよびチラミンを含む）；神経保護剤および神経再生剤（例えば、興奮性アミノ酸アンタゴニストおよび神経栄養因子、例えば脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、および神経成長因子、ニューロトロフィン（ＮＴ）３（ＮＴ３）、ＮＴ４およびＮＴ５）；神経活性アミノ酸およびペプチド（例えば、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、グリシン、β−アラニン、タウリンおよびグルタミン酸塩が含まれ、そして神経活性ペプチドには、ブラジキニン、カリジン、ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン、ｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジン、ｄｅｓ−Ａｒｇ９−［Ｌｅｕ８］−ブラジキニン、［Ｄ−Ｐｈｅ７］−ブラジキニン、ＨＯＥ１４０、神経ペプチドＹ、エンケファリンおよび関連オピオイドペプチド、例えばＭｅｔ５−エンケファリン、Ｌｅｕ５−エンケファリン、α−、β−およびγ−エンドルフィン、α−およびβ−ネオ−エンドルフィンおよびダイノルフィン、神経伝達物質（例えば、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）、グリシン、グルタミン酸塩、アセチルコリン、ドーパミン、エピネフリン、５−ヒドロキシトリプタミン、サブスタンスＰ、セロトニン、上記のようなエンケファリン類および関連オピオイドペプチドならびにカテコールアミン類；ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、コリンエステル類、例えばアセチルコリン、メタコリン、カルバコール、ベタネコール（カルバミルメチルコリン）、塩酸ベタネコール；コリン様作用性天然アルカロイド類、およびアレコリン、ピロカルピン、ムスカリン、ＭｃＮ−Ａ−３４３およびオキソトレモリンを含むそれらの合成アナログが含まれる。ムスカリン受容体アゴニストは、一般にはベラドンナ・アルカロイド類またはそれらの半合成もしくは合成アナログ、例えばアトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、臭化メチルホマトロピン、イプラトロピウム、メタンテリン、メトスコポラミンおよびチオトロピウム、抗コリンエステラーゼ類（例えば、アンベノニウム、塩化アンベノニウム、デメカリウム、臭化デメカリウム、ヨウ化エコチオフェート、エドロフォニウム、塩化エドロフォニウム、ネオスチグミン、臭化��オスチグミン、硫酸メチルネオスチグミン、フィソスチグミン、サリチル酸フィソスチグミン、ピリドスチグミンおよび臭化ピリドスチグミン）；神経筋遮断薬および神経節遮断薬（例えば、ジコリンエステル類（例えば、スクシニルコリン）、ベンジルイソキノリン類（ｄ−ツボクラリン、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミバクリウム）およびピペロクロニウム、ロクロニウム、ベクロニウム）、ヘキサメトニウム、トリメタファンおよびメカミルアミン；神経変性疾患を治療するための薬剤（例えば、アルツハイマー病を治療するための活性薬剤、例えばドネゼピル、塩酸ドネペジル、フィソスチグミン、サリチル酸フィソスチグミン、タクリンおよび塩酸タクリン、例えばフルオキセチンおよびカルバマゼピンを含むがそれらに限定されないハンチントン病を治療するための活性薬剤、例えばアマンタジン、アポモルフィン、ブロモクリプチン、レボドパ（特にレボドパ／カルビドパの組み合わせ）、ペルゴリド、ロピニロール、セレギリン、トリヘキシフェニジル、塩酸トリヘキシフェニジルおよび抗コリン作用性薬などであるがそれらに限定されない抗パーキンソン病薬；ならびに鎮痙薬（鎮痙）薬、例えば、バクロフェン、ジアゼパム、チザニジンおよびダントロレン）などであるがそれらに限定されないＡＬＳを治療するための薬剤；抗てんかん薬（例えば、抗痙攣（抗発作）薬、例えばアゼタゾラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロラゼペート、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリジン、メフェニトイン、メフォバルビタール、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、トリメタジオン、ビガバトリン、ならびに不安、不眠および悪心を含む多数の適応症のために有用であるベンゾジアゼピン類；ならびにＣＮＳおよび呼吸刺激薬（例えば、キサンチン類、例えばカフェインおよびテオフィリン；アンフェタミン類、例えばアンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、デキストロアンフェタミン、硫酸デキストロアンフェタミン、レバンフェタミン、塩酸レバンフェタミン、メタンフェタミンおよび塩酸メタンフェタミン；ならび多種多様な刺激剤、例えばメチルフェニデート、塩酸メチルフェニデート、モダフィニル、ペモリン、シブトラミンおよび塩酸シブトラミン）である。
【０２１６】
さらに企図されるのは、ＣＮＳ機能を選択的に修飾する薬物である。これらには、制限なく、麻酔薬、例えばケタミン；オピオイド鎮痛薬、例えばアルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ドロコード、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルフィン、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、スフェンタニルおよびトラマドール；非オピオイド鎮痛薬、例えばアパゾン、エトドラク、ジフェンピラミド、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカムおよびトルメチン；制吐薬、例えばクロルプロマジン、シサプリド、ドンペリドン、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、チエチルペラジンおよびトリフルプロマジン；降圧薬、例えばアプラクロニジン、クロニジン、グアンファシンおよびグアナベンズ；脳血管拡張薬、例えばビンカミン、シュウ酸ナフチドロフリル、パパベリンおよびニコチン酸；催眠剤および鎮静剤、例えばクロメチアゾール、エチナメート、エトミデート、グルテチミド、メプロバメート、メチプリロン、ゾルピデムおよびバルビツール酸塩類（例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、チオペンタール）；抗不安薬および精神安定剤、例えばベンゾジアゼピン類（例えば、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム）、ブスピロンおよびドロペリドール；神経弛緩薬であって、抗うつ薬、抗躁病薬および抗精神病薬を含み、抗うつ薬には、（ａ）三環系抗うつ薬、例えばアモキサピン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンおよびトリミプラミン、（ｂ）セロトニン再取り込み阻害剤、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびベンラファキシン、（ｃ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えばフェネルジン、トラニルシプロミンおよび（−）−セレギリン、ならびに（ｄ）その他の「非定型」抗うつ薬、例えばブプロピオン、ネファゾドンおよびトラゾドンベンラファキシンが含まれ、抗躁病および抗精神病薬には（ａ）フェノチアジン類、例えばアセトフェナジン、マレイン酸アセトフェナジン、クロルプロマジン、塩酸クロルプロマジン、フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、メソリダジン、ベシル酸メソリダジン、ペルフェナジン、チオリダジン、塩酸チオリダジン、トリフルオペラジンおよび塩酸トリフルオペラジン、（ｂ）チオキサンテン類、例えばクロルプロチキセン、チオチキセンおよび塩酸チオチキセン、ならびに（ｃ）その他の複素環薬、例えばカルバマゼピン、クロザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、モリンドン、塩酸モリンドン、オランザピン、ピモジド、クエチアピン、リスペリドンおよびセルチンドールが含まれる神経弛緩薬；抗コリン作用性薬、例えばアトロピン、スコポラミンおよびグリコピロレート；抗菌物質、例えば（ａ）テトラサイクリン系抗生物質および関連化合物（クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリン）、（ｂ）マクロライド系抗生物質、例えばエリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシン、（ｃ）ストレプトグラミン系抗生物質、例えばキヌプリスチンおよびダルホプリスチン、（ｄ）βラクタム系抗生物質、例えばペニシリン類（例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＶＫ）、抗ブドウ球菌性ペニシリン類（例えば、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリン）、広域スペクトルペニシリン類（例えば、アミノペニシリン類、例えばアンピシリンおよびアモキシリン、および抗緑膿菌ペニシリン類、例えばカルベニシリン）、ならびにセファロスポリン類（例えば、セファドロキシル、セフェピム、セファレキシン、セファゾリン、セフォキシチン、セフォテタン、セフロキシム、セフォタキシム、セフタジジムおよびセフトリアゾン）、ならびにカルバペネム類、例えばイミプレネム、メロペネムおよびアズトレオナム、（ｅ）アミノグリコシド系抗生物質、例えばストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシンおよびネオマイシン、（ｆ）グリコペプチド系抗生物質、例えばバンコマイシンおよびテイコプラニン、（ｇ）スルホンアミド系抗生物質、例えばスルファセタミド、スルファベンズアミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾールおよびスルファメトキサゾール、（ｈ）キノロン系抗生物質、例えばシプロフロキサシン、ナリジクス酸およびオフロキサシン、（ｉ）抗マイコバクテリア剤、例えばイソニアジド、リファンピン、リファブチン、エタムブトール、ピラジンアミド、エチオナミド、アミノサリチル酸およびシクロセリン、（ｊ）全身性抗真菌剤、例えばイトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾールおよびアムホテリシンＢ、（ｋ）抗ウイルス剤、例えばアシクロビル、ファミシクロビル、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、アマンタジン、インターフェロンα、リバビリンおよびリマンタジン、ならびに（ｌ）多種多様な抗菌剤、例えばクロラムフェニコール、スペクチノマイシン、ポリミキシンＢ（コリスチン）およびバシトラシン；αアドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、例えばドキサゾシン、インドラミン、フェノキシベンズアミン、フェントラミン、プラゾシン、トラゾリン、テラゾシン、トリマゾシンおよびヨヒンビン；および食欲抑制剤、例えばアンフェタミン、デキストロアンフェタミン、硫酸デキストロアンフェタミン、塩酸ジエチルプロピオン、マジンドール、塩酸メタンフェタミン、フェンテルミンおよび塩酸フェンテニンが含まれる。
【０２１７】
本発明の一部の実施形態の１つの態様によると、神経生理学的データを分析するためのシステムが提供される。本システムは、データ処理装置、例えば、神経生理学的データを受信する、および本明細書に記載した操作の少なくとも一部を実行するために構成された専用回路または汎用コンピュータを含んでいる。
【０２１８】
本明細書で使用する用語「約」は±１０％を意味する。
【０２１９】
用語「典型的な」は、本明細書では「実施例、事例または実例として役立つ」ことを意味するために使用される。「典型的な」と記載される任意の実施形態は、必ずしも他の実施形態より好ましい、または有益であると見なされる、および／または他の実施形態からの特徴の組み入れを除外する必要はない。
【０２２０】
用語「場合により」は、本明細書では「一部の実施形態において提供され、他の実施形態においては提供されない」ことを意味するために使用される。本発明の任意の特定の実施形態は、そのような特徴が矛盾しない限り、複数の「場合による」特徴を含むことができる。
【０２２１】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ」）、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」およびそれらの同根語は、「〜を含むがそれらに限定されない」ことを意味する。
【０２２２】
用語「〜からなる」は、「〜を含むがそれらに限定されない」を意味する。
【０２２３】
用語「〜から本質的になる」は、組成物、方法または構造が追加の成分、工程および／または部分を含む可能性があるが、追加の成分、工程および／または部分が本明細書で請求された組成物、方法または構造の基本的および新規な特性を実質的に変化させない場合に限られる。
【０２２４】
本明細書で使用する単数形「１つの」および「その」には、状況が明白に他のことを指示しない限り複数の言及が含まれる。例えば、用語「化合物」または「少なくとも１つの化合物」は、それらの混合物を含む複数の化合物を含むことができる。
【０２２５】
本出願を通して、本発明の様々な実施形態は、範囲形式で提示することができる。範囲形式での記述はただ単に便宜性および簡潔さのためであり、本発明の範囲への柔軟性のない制限であると見なすべきではないことを理解されたい。従って、範囲の記述は全ての考えられる部分的範囲ならびに該範囲内の個別数値範囲を明確に開示していると見なすべきである。例えば、１〜６などの範囲の記述は、例えば１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などの部分的範囲ならびにその範囲内の個別数、例えば１、２、３、４、５および６を明確に開示していると見なすべきである。これは、該範囲の幅とは無関係に適用される。
【０２２６】
本明細書で数値範囲が指示される場合は常に、該指示範囲内の任意の引用数字（分数または整数）を含むことが意図されている。語句第１指示数および第２指示数「にわたる／の間にわたる」および第１指示数「から」第２指示数「へ」「にわたる／の間にわたる」は、本明細書では互換的に使用され、第１および第２指示数ならびにそれらの間の全ての分数および整数を含むことが意図されている。
【０２２７】
明確さのために、別個の実施形態の状況において記述された本発明の所定の特徴は、単一実施形態において組み合わせて提供することもできる。これとは逆に、簡潔さのために、単一実施形態の状況において記述された本発明の様々な特徴は、別個に、または任意の適切な部分組み合わせで、または適切に本発明の任意の他の記述された実施形態において提供することもできる。様々な実施形態の状況において記述された所定の特徴は、本実施形態がそれらの要素を含まなければ動作不能ではない限り、それらの実施形態の本質的な特徴であると見なすべきではない。
【０２２８】
上記で描出した、および以下の特許請求の範囲で要求した本発明の様々な実施形態および態様は、以下の実施例において実験的確証を見出すことができる。
【実施例】
【０２２９】
ここでは、上記の説明と共に非限定的方法で本発明の一部の実施形態を例示している以下の実施例を参照する。
【実施例１】
【０２３０】
ＡＤＨＤ被験者のＢＮＡパターン
【０２３１】
ＡＤＨＤは、不注意、多動および衝動性を特徴とする一般的発達障害である。ＡＤＨＤであると診断された小児においては、症状が成人期になっても続くことが多い。臨床徴候は成長に伴って変化し得るが、状況の必要に応答した行動の抑制が欠如する衝動性は、成人においてこの障害の優勢な行動特徴を残している。本発明者らは、ＡＤＨＤ被験者においては抑制制御が欠如し、これは応答阻害がＡＤＨＤ症状の基礎にある他の機能的欠損も媒介することを意味すると理解している。応答阻害を評価するための最も広範に使用されるパラダイムの１つは、被験者がベースラインおよび外れ値刺激へ迅速に応答することを要求するパラダイムであるＧｏ／Ｎｏ−ｇｏ試験（Ｌｉｄｄｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｂｏｋｕｒａ，２００１；Ｇａｒａｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）である。
【０２３２】
本実施形態の技術は、１群のＡＤＨＤ被験者および１群の適合しているコントロール被験者の聴覚Ｇｏ／Ｎｏ−ｇｏタスクへのＥＲＰ応答を分析するために利用されてきた。
方法
被験者
【０２３３】
ＡＤＨＤの混合亜型であると診断された男女両方の成人１３例ならびに年齢および性別を適合させたコントロール１３例が本試験に参加した。全例が右利きで、正常な聴力および正常もしくは矯正正常視力を有すると報告された。ＡＤＨＤ被験者は、イスラエル国ランバンヘルスケアキャンパスの神経認知ユニット（Ｎｅｕｒｏ−Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｕｎｉｔ）で募集された。９例は、小児期からＡＤＨＤであると診断された。コントロールは、テクニコン・イスラエル工科大学からの学生志願者であった。全被験者は、包括的神経学的および神経生理学的評価を受けた。ＡＤＨＤ被験者は、ＤＳＭ−ＩＶ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ；Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０００）基準およびコナーズ（Ｃｏｎｎｅｒｓ）成人ＡＤＨＤ評価スケール（Ｍｕｒｐｈｙ  ａｎｄ  Ａｄｌｅｒ，２００４）の翻訳版に従ったＡＤＨＤ症状を満たした。ＡＤＨＤ群は、レーブン（Ｒａｖｅｎ）漸進的マトリックススコア上では正常群と相違しなかった。併存障害（例えば、うつ病、不安、物質乱用および学習障害）を備える被験者は除外された。ＡＤＨＤ被験者１３例中６例は、定期的メチルフェニデート療法について報告した。全被験者は、最小２４時間の薬剤ウォッシュアウト後に評価された。本プロトコルは、ヒト被験者を包含する実験を対象とするランバン施設内治験審査委員会（ヘルシンキ委員会）によって承認され、全参加者は本試験に参加する前にインフォームドコンセントに署名した。
【０２３４】
追加の被験者１５例のＡＤＨＤ群がボストンのマサチューセッツ総合病院（ＭＧＨ）から募集された。これらの被験者は、全員がＤＳＭ−ＩＶ  ＴＲ基準に従ってＡＤＨＤであると診断され、専門精神科医による臨床面接において確定された。臨床全般印象評価スケール−重症度（Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ）（ＣＧＩ−Ｓ）、成人注意欠陥多動性障害治験責任医師の症状に関する報告スケール（Ａｄｕｌｔ  Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−Ｄｅｆｉｃｉｔ／Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＡＩＳＲＳ）およびＡＤＨＤ評価スケール（ＡＤＨＤ−ＲＳ）もこの追加の群について実施された（Ｇｕｙ  １９７６，Ｓｐｅｎｃｅｒ  ２００４）。
【０２３５】
他に特に記載しない限り、ＡＤＨＤ群についての言及はランバンヘルスケアキャンパスから募集されたＡＤＨＤ被験者についての言及であると理解すべきであり、追加のＡＤＨＤ群についての言及はマサチューセッツ総合病院から募集されたＡＤＨＤ被験者についての言及であると理解すべきである。
刺激
【０２３６】
刺激は、長方形エンベロープを用いて６０ｄＢで両耳に提示される、１，０００〜２，０００Ｈｚの４０ｍｓ持続純音から構成された。Ｇｏ試行（２，０００Ｈｚトーン）は、試行の８０％において提示され、被験者はこのトーンへ応答してできる限り急速にボタンを押すように指示された。Ｎｏ−ｇｏ試験（１，０００Ｈｚ）は、試行の残り２０％において提示され、被験者は応答することを控えるように指示された。刺激は疑似ランダム的に提示され、刺激間の時間間隔は１，０００〜２，０００ｍｓの間でランダムに変化した。１０回の試行の実施ブロック後、被験者に、各々が２００回の試行からなる５回の記録ブロックが提示された。被験者は、右手の人差し指を用いたボタン押しで応答するように指示された。
実験手順
【０２３７】
ＥＲＰは、導電ジェルが充填され、位置Ｆｐ１、Ｆｐ２、Ｆ７、Ｆ３、Ｆｚ、Ｆ４、Ｆ８、Ｔ３、Ｃ３、Ｃｚ、Ｃ４、Ｔ４、Ｔ５、Ｐ３、Ｐｚ、Ｐ４、Ｔ６、Ｏ１、Ｏ２、ならびに左右の乳様突起（Ａ１およびＡ２）の総計２１カ所の部位でコロジオングルーによって頭皮に取り付けられた９ｍｍの銀盤電極を用いて記録された。活動は、顎の中心を基準とした全ＥＥＧ電極およびアースとしての左前腕上の電極を用いて記録された（Ｃｅｅｇｒａｐｈ  ＩＶ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏｒｐ．社、米国イリノイ州）。Ｆｚと指示された左目の下方の電極は、眼球運動（ＥＯＧ）を記録するために役立った。各電極でのインピーダンスは、５ｋΩ未満で維持された。ＥＥＧ（×１００，０００）およびＥＯＧ（×２０，０００）チャネルからの電位が増幅させられ、１２ビットのＡ／Ｄコンバータを用いてサンプル２５６例／秒の速度でデジタル化され、フィルタにかけられ（０．１〜１００Ｈｚ、６ｄＢ／オクターブスロープ）、オフライン分析のために保存された。
【０２３８】
被験者は、音響的に隔離された室内で調節可能な肘掛け椅子にくつろいで座り、イヤホーンから提示される聴覚刺激を聴き、右手の中の押しボタンボックスで応答することでタスクを実施した。被験者は、できる限り眼球運動および瞬きを回避し、タスク実施中には眼前にある一定の点を注視するように指示された。
データ処理−総括
【０２３９】
図１１は、本実施例において、および本発明の一部の実施形態に従って使用された本方法を例示する図である。図１１では、青色の矢印は群ネットワーク認識についての計算操作を表し、赤色の矢印は個別被験者評価についての計算操作を表している。
【０２４０】
前処理およびアーチファクト除外、帯域通過、離散化および正規化は、最初に群ネットワーク認識および個別患者評価両方のための個別記録を対象に実施された。
【０２４１】
第１ＡＤＨＤ群、追加のＡＤＨＤ群およびコントロール群の各々について、全群の活動ピークがプールされ、三次元特徴空間（時間、周波数、位置）上に投影され、脳パターンのデータベースを抽出して群ＢＮＡパターンを構築するために処理された。構築されたＢＮＡパターンは、各群を明確に特徴付けたので、群ネットワーク認識を容易にした。
【０２４２】
個別被験者のＢＮＡパターンも、各個別被験者を別個に取り扱うことによって構築された。そのような各個別被験者の活動ピークは、被験者特異的ＢＮＡパターンを形成するために処理され、該パターンはその後群ＢＮＡパターンと比較された。これは、各個別被験者の群の各々への段階的分類を可能にする。ＢＮＡパターン比較は、さらに被験者評価および行動的尺度との相関を可能にした。
【０２４３】
ここでは、上記で描出したデータ処理の詳細について説明する。
ＥＲＰ波形分析
【０２４４】
連続個別記録は、３００ｍｓで始まりトーン開始後１，０００ｍｓまでのエポックへセグメント化することによってオフラインで処理された（図１１、前処理）。これらの記録は、独立成分分析（例えば、Ｍａｋｅｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６を参照）を利用して、ブラインド音源分離に基づく眼球運動補正後の刺激タイプ（ＧｏおよびＮｏ−ｇｏ）に従って選択的に平均化された。補正反応に関連し、過度の（＜１００μＶ）の電気的活動を含まないＮｏ−ｇｏエポックだけが平均値に含まれた。平均化後、データは帯域通過フィルタリングにかけた（０．５〜３０Ｈｚの帯域通過フィルタを備えるＩＩＲ長方形フィルタ）。本試験には、Ｇｏエポックは含まれなかった。
【０２４５】
次に各電極は、ＥＥＧ活動を基本的な周知の脳プロセスへ分離するために重複する周波数帯域にフィルタリングされた（Ｋｌｉｍｅｓｃｈ，１９９９；Ｂａｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。周波数帯域は、以下のように規定された：δ帯域（１〜４Ｈｚ）、θ帯域（３〜８Ｈｚ）、α帯域（７〜１３Ｈｚ）、低β帯域（１２〜１８Ｈｚ）、β帯域（１７〜２３Ｈｚ）、および高β帯域（２２〜３０Ｈｚ）。全ての重複する周波数帯域は、情報消失が発生しないように分析の次の段階において使用された。図１１は、ＡＤＨＤ被験者のＮｏ−ｇｏ刺激へ応答した単一電極平均化活動の帯域通過段階の例を示している。
データ整理：離散化および正規化
【０２４６】
波形分析後、活動は、各周波数帯域での全ての波形の局所的極値を記述する１セットの離散点に整理された。波形ピーク周囲の波形がほぼ対称性であるために、各局所波形はそこで負および正のピークの潜時および振幅を表示する１対の数に減らされた（図１１、離散化）。
【０２４７】
離散化後、各周波数帯域についての各電極内の活動を表す被験者内ピークは、以下の様式で全被験者および周波数にわたって標準化（図１１、正規化）するためにｚスコア正規化された：各電極について、および各周波数帯域内では、ｚスコアは最大値および最小値点だけに基づいて計算された。次に各被験者について、各周波数帯域内の全電極の全ｚスコアは一緒にプールされた。既定閾値（ｚスコア閾値）に合格した局所的正および負のピークのｚスコアが選択され、それらの対応する潜時および振幅は、ネットワーク分析のためのインプットとして利用された。インピーダンス差について補正することに加えて、正規化は雑音減少に貢献した。
【０２４８】
幾つかのｚスコア閾値が使用された：ｚスコア点の上方４０％はδ周波数帯域のために取られ、ｚスコア点の上方１８．２％はθ周波数帯域のために取られ、ｚスコア点の上方１０％はα周波数帯域のために取られ、ｚスコア点の上方６．７％は低β周波数帯域のために取られ、ｚスコア点の上方５％はβ周波数帯域のために取られ、およびｚスコア点の上方３．８％は高β周波数帯域のために取られた。
ネットワーク分析
【０２４９】
データ整理後、各実験群における全被験者の全試験関連活動は、時間（ピーク潜時）、周波数および電極（位置）の三次元空間内の１セットの離散点であると見なされた。図１１は、コントロール群からの、各々が異なる色で表示されている被験者３例についてのこの概念を示している（ネットワーク分析、右のウィンドウ）。ｚスコア閾値を合格した点は、全か無かのベースで特徴空間内に投影された。本実施例では、各点の特異的振幅レベルは後期のために維持されたが、別個の寸法としては含まれなかった。しかし追加の寸法が振幅である四次元空間の使用も、少なくとも本発明の一部の実施形態において企図されている。
【０２５０】
この三次元空間内では、部分群の被験者における単一優勢活動事象（任意の周波数帯域内の負または正のピーク）は、密に分布した離散点のクラスタとして出現した。所定の寸法でのそのようなクラスタの幅は、その寸法変量に対する活動窓のサイズを規定するために使用された。例えば、時間次元内のクラスタの幅は、その中で事象が全被験者にわたって発生する可能性がある潜時範囲を記述するために使用された。従って、各クラスタは、既定周波数帯域内および既定潜時範囲内で小セットの隣接電極において、患者の部分群と共通する活動を提示した。そのようなクラスタの時間系列は、ネットワーク活動の時空間パターンとして取り扱われた。本実施例のネットワーク分析の目標は、全被験者にわたって一致したそれらの活動パターンを抽出すること、そして独特のパターンならびに該被験者群各々を特徴付けた優勢な接合関連の解明を試みることであった。
【０２５１】
時間次元においては、単一クラスタは、時間窓内で発生した単一事象を提示した。この窓は、明白な外れ値（ｏｕｔｌｉｅｒ）を除外し、潜時の許容範囲を制約するために狭められた。そのような単一事象の連続は、該順序内の各事象についての固定時間窓を備える、展開する時空間パターンを記述する。全被験者にわたる事象間の時間的関係を維持するために、パターン抽出は、密度に基づくクラスタリング法を利用する以下の手順を使用して各実験群に対して実施された（図１１、ネットワーク分析）。
【０２５２】
最初に、各周波数帯域に対して、時間ドメイン内の単一活動（正および負のピーク）のクラスタが、既定および固定窓サイズを備える実行窓を使用して、局在化された。調整可能な被験者閾値パラメータを使用する閾値化は、最小数の被験者を有していないクラスタを廃棄するために使用された。本実施例では、クラスタ内の被験者の最小数は、最初に１１に設定され、その後適応させられた。残りのクラスタに対しては、最初の既定窓は、被験者閾値を満たす最小幅に狭められた。次に、各可能性のある対のクラスタに出現した各被験者については、２つの単一事象の出現間の潜時差（ゼロ差を含む）が計算された。次にこれらの差の範囲が試験された：被験者閾値によって可能にされたように、十分数の差（本実施例では１０を超える差）が既定窓内に含有されることが見出された場合、この事象対は、変動性の制約を満たす全被験者に共通の「対−パターン」であると受け入れられた。
【０２５３】
１対のパターンは、２つの異なる位置での２つの同時の事象または同一もしくは異なる位置での２つの連続する事象のいずれかを含んでいた。そのような対のパターンは、基本的時空間的単位を形成した。
【０２５４】
次に、共通単一活動を伴う単位時空間パターンは、２つを超える単一活動の複合パターンを形成するために連結された。新規パターンを共有する被験者群は、２つの追加されたパターンに参加した２つの被験者群の断面積によって決定された。被験者閾値を満たさなかった３つの単位パターンを生じさせる結果は廃棄された。４つを超える単位を備えるパターンが類似の方法で構築された。最後に、冗長パターンは、各実験群に対して最小セットの固有の多位置パターンが解明されるように取り除かれた。残りのパターンの各々は、段階的追加プロセスを生残した最大数のノードを含有する同期化ネットワークを規定する。
【０２５５】
図１１（ネットワーク分析を参照）は、離散性データ点のセットにネットワーク分析が及ぼす作用を証明している。オリジナルの三次元空間内の離散性データ点の全セットは、抽出されたパターンのセットに関係する点の小さなサブセット（この場合では、例示する目的で被験者３例だけについて）に整理されている。ネットワーク分析の前には幾つかの潜在的クラスタが出現するが、少数しか残っていないことに注目されたい。図１１における２本の黄色の矢印は、全３例の被験者が共有する２つのそのようなクラスタを表示している。２つのクラスタ間の時間的関係（ｘ軸の距離）が該クラスタ内の全被験者について類似であることに注目されたい。これらのクラスタは、以下の図１２に提示されている、コントロール群の全１３例の被験者に共有されていたコントロールパターンにも関係した。
【０２５６】
所定の群を特徴付けたネットワーク活動を解明することに加えて、本実施例のネットワーク分析のもう１つの目標は、群間を識別するネットワーク活動を同定することであった。従って、各抽出パターンに対して、該パターンが出現した被験者数は、両群において見出された。これらの２つの数間の差は、以下ではパターンの弁別レベルと呼ぶ。識別パターンを同定するために、閾値化手順を使用した。詳細には、１２の弁別レベル閾値に合格したパターンだけが識別パターンとして受け入れられ、他の全てのパターンは拒絶された。識別パターンには、それに対して該識別パターンが同定された各群内の被験者数であると規定された、群−被験者値が指定された。
分類
【０２５７】
未分類被験者の分類は、以下に述べるようにＫ−分割交差検証法（ｋ−ｆｏｌｄｓ  ｃｒｏｓｓ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）アルゴリズムを用いて実施された。本試験の全被験者は前分類されたので、各被験者が順にその群から取り出され、あたかも新規な未分類被験者であるかのように扱われた。次に上記で説明したＢＮＡパターン分析が２つの群を対象に再実行され、上述のように識別パターンが同定された。従って、同定された識別パターンは、個別被験者を含んでいなかった。
【０２５８】
両群において抽出された識別パターンの各々に対して、重み指数（ＷＩ）が、関係する全ての基本的時空間単位（対−パターン）に、該対の複数の特性に基づいて与えられた。ＷＩは、該対に関係する被験者数、該対−パターンの弁別レベルおよび狭小化された時間窓の幅（窓が狭いほど重みが大きくなる）によって決定された。
【０２５９】
個別被験者は、２つの群の１つに、個別被験者の電極活動と識別パターン各々の活動要件との類似性を計算することによって分類された。この類似性を類似性指数（ＳＩ）と呼ぶ。関係する各対−パターンについての比較は、３つの異なる態様：結合性、同期化および振幅において行われ、それにより３種の類似性指数：ＳＩｃ、ＳＩｓおよびＳＩａ各々が計算された。
【０２６０】
対−パターンのＳＩｃは、試験された被験者全員に適合した（即ち、被験者の電極活動が該対−パターンによって設定された制約を満たした）場合は１であり、適合しなかった場合は０である。１のＳＩｃを備える全対−パターンのＳＩｓを評価するためには、個別被験者の離散性活動点の時間が、２つの領域の各々について該群対−パターンの活動時間の平均値およびＳＤと比較された。該対のＳＩａは、類似様式で活動点の振幅を比較することによって評価された。群の各々への個別被験者の全分類スコアは、該群の全パターンにおける全対の積ＷＩ−ＳＩを平均化することによって計算された。分類スコアは、各類似性指数に対して、３種の分類スコア：結合性スコア、同期化スコアおよび振幅スコアが計算されるように別個に計算された。個別被験者は、該被験者がより高い分類スコアを達成した群に分類された。この分類は、３種のスコア各々について実施された（表１）。
【０２６１】
最後に、試験した被験者のＳＩスコアとＡＤＨＤ群およびコントロール群との間の差が被験者のＡＤＨＤ指数の推定値と見なされた。各類似性スコアに対して１種ずつの３種のそのようなＡＤＨＤ指数が規定された。これらの３種の定量的ＡＤＨＤ指数を利用して、被験者の脳活動に基づいて、それらを独立して引き出された行動スコアと相関させることによって、本実施形態の方法が試験被験者の行動的尺度を予測する能力が決定された（図１６）。
外れ値の除外
【０２６２】
本実施例において使用した追加の計算操作は、群内の外れ値の自動同定を含んでいた。この操作を使用する利点は、時間窓のさらなる狭小化を促進し、従って脳全体にわたるより多くの位置へのパターンの拡張を可能にすることにある。以下の手順は、コントロール群およびＡＤＨＤ群における外れ値を自動的に同定するために使用された。各被験者について、上記の３種のＡＤＨＤ指数が計算された。次に各ＡＤＨＤ指数の平均値および標準偏差（ＳＤ）が、各群内で別個に計算された。全３種のＡＤＨＤ指数が平均値±２ＳＤの範囲外にある被験者は外れ値であると同定された。外れ値（各群について１つ）の除外後、精密（コア）  群に対してネットワーク分析が繰り返された。コア群から解明されたパターンに基づいて、全被験者（外れ値を含む）の分類が繰り返された。以下の図１４〜１６に提示した結果は、コア群に関係する。
【０２６３】
追加の被験者群について、手順は同様であった。手短には、６４電極ＥＥＧデータが複数の領域、周波数および時間スケールにわたって収集された。前処理されたＥＥＧデータは、重複する生理的周波数帯域に帯域通過フィルタリングされ、エポック分析され、ＥＲＰへ平均化された。各帯域に対して、データは局所的極値を示す１セットの離散点に整理された。各条件に対して、アルゴリズムは被験者全体にわたって同期ピーク潜時を検索した。次に、ピーク−対−パターンが、ピーク間間隔も被験者全体にわたり同期しているように同定された。３つ以上のピークを備えるより複雑なパターンも、状態固有の多部位時空間パターンまたは複数のパターンが出現するまで同定された。次に最高識別パターンが対向する極として使用された。被験者には、各条件に対して各極のパターンに個別ＢＮＡパターンが適合する程度を定量した類似性指数が指定された。
結果
コントロール群活動のネットワーク分析
【０２６４】
コントロール群のＮｏ−ｇｏ活動をＡＤＨＤ群のＮｏ−ｇｏ活動から識別した電極活動のパターンは、本実施形態のＢＮＡパターン分析によって自動的に解明された。これらの識別パターンを以下ではコントロールパターンと呼ぶ。
【０２６５】
コントロールパターンの例は、図１２に提示されている。このコントロールパターンは、δ周波数が優勢である、１セットの主として大脳右半球前頭−中心−頭頂電極（図１２の中央の頭皮上の分布）を包含していた。脳の画像は、このパターンに関係する電極の頭皮上の位置を提示している。各電極（明確に提示するために図１２から１つは除外されている）に対して、コントロール群（左）およびＡＤＨＤ群（右）における、個別活動（上方の２つのパネル）および被験者の活動の時間実行総加算平均値（ｔｉｍｅ−ｒｕｎｎｉｎｇ  ｇｒａｎｄ  ａｖｅｒａｇｅ）（下方の２つのパネル）を描出している複合パネルが提示されている。
【０２６６】
電極活動の周波数帯域は、複合パネルの中央上部に表示されている。各群に対して、上方のカラーパネルは、各被験者に対して１行ずつの１３行を有する。各行において、被験者の記録されたエポックの持続時間に対する非正規化平均活動はカラースケールによって提示され、青色は負の極値であり、赤色は正の極値である。上方パネル内の垂直線は、該パターン内の電極活動の最小（左）および最大（右）潜時限度を提示している。正の活動の境界を区切る時間セグメントは赤色で表示され、負の活動を区切る時間セグメントは青色で表示されている。ドットは、その被験者についてのパターンの時間セグメント内のｚスコア振幅閾値を合格した活動の正（赤色）または負（青色）のピークを提示している。
【０２６７】
参加した全被験者の時間セグメントの境界内のピーク活動潜時（ｍｓ）の平均値および標準偏差は、上方パネルの下の括弧内に提示されている。電極Ｆｚのパネル内の白色矢印は、外れ値であると自動的に選択された単一コントロール被験者の活動ピークを表示している（本文参照）。電極Ｃ３のパネル内の青色矢印および赤色矢印は、各々総加算平均活動におけるＮ１００成分およびＰ３００成分を表示している。
【０２６８】
所定の被験者は、活動ピークが該パターンに関係している全電極の全時間窓に出現した場合に、全パターンを満たしたと言明された。図１２に提示したパターンは、全コントロール被験者（Ｎ＝１３）において見出された。従ってこのパターンは、１３の群−被験者値を有していた。ＡＤＨＤ被験者１例だけがこのパターンについての要件の完全セットを満たしたので、これは１３−１＝１２のパターン弁別レベルをもたらした。
【０２６９】
各時間／被験者の長方形に対して、離散化されたが正規化されていない活動振幅の総加算平均値が計算された（カラーパネルの下方の狭い長方形）。従って結果として生じるトレースは、この位置での対応する周波数に対する群の平均ＥＲＰに近似する。これらのトレースは、大多数の関係する電極内で優勢な単位活動が大きなＮ１００成分（電極Ｃ３の総加算平均値パネル内で青色矢印によって表示されたピーク）であり、その後に顕著なＰ３００成分（同一トレースにおいて赤色矢印によって表示されたピーク）が続くことを示している。
【０２７０】
ネットワークの全ての連結された対−パターンにおける２つの事象の単一被験者潜時が抽出され、単一起源から広がっている活動の多部位頭皮提示であるネットワークを同定できるように分析された。最高識別コントロールパターンネットワーク内には１９３のそのような対が包含され、平均潜時差（ΔＬｓ）の範囲は０．３〜２４０ｍｓに及んだ。平均値間の差についてのノンパラメトリックの対応のある試験（ウィルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）の符号付き検定）は、１９３ΔＬｓの７５．３％がゼロと有意に異なることを見出した（ｐ＜０．０５）。これらは、約２００ｍｓのΔＬｓを備える８９対を含んでおり、Ｎ１００およびＰ３００成分に関連する、２つの実施された深部で生成された事象の頭皮全体に広がる発現を提示するためにも構築することができた。しかし、時間的に隣接する事象を備える１０４の対−パターン（ΔＬ＜±３５）だけを考察した場合でさえ、５９％はゼロとは有意に異なることが見出された。１つが２９３対を備えるＡＤＨＤ最大識別ネットワークの類似の検査および試験も、１８３ΔＬｓ＜±６５の５９％がゼロとは有意に異なることを見出した。
【０２７１】
Ｎ１００およびＰ３００成分は、ＡＤＨＤ群における各電極からの総加算平均値において著しく弱かった。これは、コントロール被験者と比較して、ＡＤＨＤ被験者における低い個別ＥＲＰ振幅および高い潜時変動性の両方から生じた。この高い変動性の結果は、数例のＡＤＨＤ被験者が大きなピーク振幅を有していたという事実にもかかわらず、彼らの潜時がコントロールパターンの時間的制約の範囲内に含まれなかったことであった。図１２に示したパターンに加えて、他の抽出されたパターン内の大部分の活動（領域の７５％）は、δ周波数帯域内で表示された。
【０２７２】
図１２内の白色矢印は、自動的に外れ値であると同定されたコントロール被験者のピーク活動点を表示している。この被験者の後方活動（電極Ｐ３、ＰｚおよびＰ４）は、コントロール群の残りと比較して小さい振幅によって特徴付けられた。さらに、このパターンに関係する全電極において、外れ値のピーク活動の潜時は、この群の残りの潜時より短かった。この点において、この被験者の電極活動はＡＤＨＤ群の活動により類似したが、被験者は、以下でより詳細に記載するように、ＡＤＨＤ群を特徴付けた全ネットワーク活動を示さなかった。
ＡＤＨＤ群活動のネットワーク分析
【０２７３】
ＡＤＨＤ群のＮｏ−ｇｏ活動をコントロール群のＮｏ−ｇｏ活動から最高に識別した電極活動のパターンも、場合により好ましくはＢＮＡパターン分析によって自動的に解明された。これらの識別パターンを本明細書ではＡＤＨＤパターンと呼ぶ。
【０２７４】
ＡＤＨＤパターンの例は、図１３に提示されている。図１３に提示した書式は、図１２における書式と同一である。電極Ｃ３のパネル内の白色矢印は、外れ値であると自動的に選択された単一ＡＤＨＤ被験者の活動ピークを表示している。
【０２７５】
所定の被験者は、活動ピークが該パターンに関係している全電極の全時間窓に出現した場合に、全パターンを満たしたと言明された。θおよびα周波数帯域が優勢である図１３に提示したパターンは、全ＡＤＨＤ被験者（Ｎ＝１３）および１例のみのコントロール被験者において見出された。従ってこのパターンは、１３の群−被験者値および１３−１＝１２のパターン弁別レベルを有していた。
【０２７６】
このパターンに関係した特異的周波数でのＡＤＨＤ被験者の総加算平均活動は、コントロール活動に比較して大きい、該パターンに関係している全電極における１５０〜１７０ｍｓの大きな負の成分を解明したが、これはおそらくＡＤＨＤ群における増強されたＮ２００成分を示している。この場合も、複数の関係する電極におけるピーク−活動潜時は、３０ｍｓの大きさまで有意に相違した。
【０２７７】
図１３内の白色矢印は、自動的に外れ値であると同定されたＡＤＨＤ被験者のピーク活動点を表示している。コントロール群外れ値とは相違して、この外れ値は、コントロールパターンの全制約を満たした唯一のＡＤＨＤ被験者であった（図１２）。２例の外れ値被験者（１例のコントロール被験者および１例のＡＤＨＤ被験者）はこれ以降、その後の全分析で取り除かれた。外れ値の自動除外は、コア群におけるＢＮＡパターンをより明瞭に記述する精密パターンの検出を可能にした。
【０２７８】
図１２および１３に提示したパターンは、関係する全位置において自動的に解明された単一事象の実施例である。本実施例では、該識別パターンを共有する異なる領域間の結合性も、以下でさらに詳細に説明するように分析された。
【０２７９】
今では外れ値の除外後の、コントロール群とＡＤＨＤ群との２つの識別ＢＮＡパターンは、各々図１４Ａおよび１４Ｂに提示されている。これらのノードは、パターンに参加した単一事象を示している。ノードの位置は、事象が発生した電極を表し、ノードの色は、活動の周波数帯域を表す（赤色はδ帯域、緑色はθ帯域および黄色はα帯域を表示している）。様々なパターンを構成する領域の対間の結合は、２つの領域を結合する線によって提示される。対−パターンに包含される領域だけが線によって結合されている。２つの領域間の結合線の幅は、各結合に指定されたＷＩを示す。従って、太線は、この線によって結合された２つの領域間の強力な結合を指示している。
【０２８０】
これらのパターンを含む活動の電極の位置および周波数のサブセットは外れ値除外前のパターンの電極の位置および周波数のサブセットと似ていることに注目されたい（図１４〜Ｂを図１２および１３各々の中央パネルと比較されたい）。それでも、この除外はＡＤＨＤ群およびコントロール群各々の活動ネットワークに３〜５つのノードを加えた。ノードの追加は、精密コア群において見出されたより均質なＢＮＡパターンから生じた。群パターンのネットワーク結合性は、コントロール群（図１４Ａ）における大脳右半球における強力な前頭−後頭ネットワークおよびＡＤＨＤ群（図１４Ｂ）における幾らか弱く、余り広汎性ではないネットワークを解明した。
分類および行動との相関
【０２８１】
新規患者をＡＤＨＤ群またはコントロール群について見出された識別パターンのセットに基づいたＡＤＨＤまたはコントロールのいずれであるかの分類を図１５Ａ〜Ｆに提示した実施例に例示する。図１５Ａは、分類対象のコントロール被験者（そのネットワーク活動は図１５Ｃ〜Ｄに提示されている）を除外した、コントロール群における最も明確なパターンのネットワーク結合性を例示している。図１５Ｂは、試験されたＡＤＨＤ被験者（そのネットワーク活動は図１５Ｅ〜Ｆに提示されている）を除外した、ＡＤＨＤ群最も明確なパターンを例示している。図１５Ｃ〜Ｄは、コントロール群パターンおよびＡＤＨＤ群パターン各々のために試験されたコントロール被験者のネットワーク結合性を例示している。図１５Ｅ〜Ｆは、コントロール群パターンおよびＡＤＨＤ群パターン各々のために試験されたコントロール被験者のネットワーク結合性を例示している。図１５Ａ〜Ｂにおける線幅書式は、図１４Ａ〜Ｂにおける線幅書式と同一である。図１５Ｃ〜Ｆにおける２つのノード間の結合線の幅は、パターン内の各対についての対−パターン類似性尺度を計算することによって決定されるように、両方の母群への被験者の結合の類似性を示している（群パターンにおけるその電極対のＷＩの倍数である、各電極対について計算されたＳｃ）。太線は、群パターンの結合と高度に類似する結合を示している。群パターンにおいて出現するが、試験された被験者のパターン内には出現しない線は、対応する対が単一被験者の活動内に存在しないことを示している。ノードのカラーは図１４Ａ〜Ｂにおけるものと同様である。
【０２８２】
図１５Ａ〜Ｂでは、除外された被験者がこの段階の前に取り除かれた２つの外れ値ではないことに注目されたい。
【０２８３】
図１５Ｃおよび１５Ｆに示したように、試験したコントロール被験者の活動におけるコントロールパターン（図１５Ｃ）および試験したＡＤＨＤ被験者の活動におけるＡＤＨＤパターン（図１５Ｆ）の強力な発現が存在した。しかし図１５Ｄおよび１５Ｅに図示したように、両方の試験被験者において、電極活動は対照的な群パターンの強力な発現を引き出さなかった。単一被験者の群への分類は、その群について抽出されたパターンの各々へのこの類似性レベルに基づいていた。
【０２８４】
以下の表１は、分類結果を要約している。結合性および同期性に基づく分類は、８４％の感受性（ＡＤＨＤ被験者１３例中１１例がそのように分類された）および９２％の特異性（コントロール被験者１３例中１２例は非ＡＤＨＤであると分類された）を生じさせたが、振幅に基づく分類は８４％の感受性および７６％の特異性をもたらした。
(表１)
0005951504.tif 000010
【０２８５】
以下の表２は、１３例のコントロール被験者およびＡＤＨＤ被験者の各々について本発明の一部の実施形態によって計算された、コナーズ成人ＡＤＨＤ評価スケール（ＣＡＡＲＳ）およびＢＮＡパターンに基づくＡＤＨＤ指数を要約している。
(表２)
0005951504.tif 000011
【０２８６】
表２の結果は、ＣＡＡＲＳサブスケールと本実施形態のＢＮＡパターンに基づくＡＤＨＤ指数（図１６においては「ＢＮＡパターンスコア」と表示した）との相関を示している図１６に提示されている。図１６の上方、中央および下方パネルは、不注意症状、過活動／衝動および総合指数各々についてのＣＡＡＲＳサブスケール間の相関を示す図に対応している。図１６における緑色ドットはＡＤＨＤ被験者を表示し、青色ドットはコントロール被験者を表示している。外れ値は、上述したように自動的に同定された。相関係数（ｒ）および有意レベル（ｐ）は、各パネルの上方に（外れ値を含めて、および含めずに）提示されている。
【０２８７】
有意な相関は、本発明のＡＤＨＤ指数と全３種のＣＡＡＲＳスコア間で出現した。相関の範囲は、全被験者が含まれた場合は約０．５１〜約０．６５であり、自動的に検出された外れ値が除外された場合は約０．７７〜約０．８７であった。これらの結果は、本実施形態のＢＮＡパターン比較技術が、広範な障害にわたって考察された場合、つまりコントロールおよびＡＤＨＤ被験者の両方が含まれた場合に異なるレベルのＡＤＨＤに感受性であることを証明している。
【０２８８】
本実施形態の技術の感受性は、その中でＢＮＡパターンがＣＡＡＲＳとの関係を示さない２つの不連続群（コントロールおよびＡＤＨＤ）を結合するアーチファクトではないことに注目されたい。これは、ＢＮＡ−ＣＡＡＲＳ関係がＣＡＡＲＳスコアの全範囲にわたって明白である図１６に示す。
【０２８９】
これらの結果は、さらに各ＣＡＡＲＳスケール上で被験者を以下のように中央分割に基づいて「高」および「低」に分けることによって分析された：低不注意（スコア≦８０）、高不注意（スコア≧８１）、低過活動／衝動（スコア≦７４）、高過活動／衝動（スコア≧７５）、低ＣＡＡＲＳ合計（スコア≦８８）および高ＣＡＡＲＳ合計（スコア≧８９）。この後、ＢＮＡパターンを使用して、高／低群について記述統計量が計算された。表３は、記述統計量を要約している。
(表３)
0005951504.tif 000012
【０２９０】
この統計学的観察において証明されたように、「高」ＣＡＡＲＳ群における平均ＢＮＡパターンは、「低」における平均ＢＮＡパターンの約２倍であり、他方中央値については、この比率は約３倍である。
【０２９１】
表４は、追加のＡＤＨＤ群の１３番被験者を除いて、被験者１５例の各々について本発明の一部の実施形態によって計算された、臨床評価スコア（ＣＧＩ−ｓ、ＡＩＳＲＳおよびＡＤＨＤ−ＲＳ）およびＢＮＡパターンに基づくＡＤＨＤ指数を要約している。
(表４)
0005951504.tif 000013
【０２９２】
これらの結果は、さらに各ＣＧＩ−ＳおよびＡＩＳＲＳスコア上で被験者を以下のように中央分割に基づいて「高」および「低」に分けることによって分析された：低ＣＧＩ−Ｓ（スコア＝４）、高ＣＧＩ−Ｓ（スコア＝５または６）、低ＡＩＳＲＳ（スコア≦３４）、高ＡＩＳＲＳ（スコア≧３５）。以下の表５は、ＢＮＡパターンを使用して、高／低群について計算した記述統計量を要約している。
(表５)
0005951504.tif 000014
【０２９３】
この統計的観察において証明されたように、本発明のＢＮＡパターンに基づくＡＤＨＤ指数の平均値は、「低」および「高」群間で分けられる。
結論
【０２９４】
本実施例で記載した試験は、本実施形態のＢＮＡパターン技術がＡＤＨＤ被験者と非ＡＤＨＤ被験者とを判別することに加えて、様々なＡＤＨＤレベル間を判別する能力を証明した。そのような判別は、場合により好ましくは、被験者特異的ＢＮＡパターンと群ＢＮＡパターンとの類似性として表現された尤度値によって提供される。尤度値は、コンピュータ可読媒体に送信する、またはグラフもしくはその他の方法で表示することができる。
【０２９５】
本試験で証明されたように、本実施形態は、比較的に均質なＡＤＨＤ集団、例えば本試験において試験した集団についてさえそのような判別を首尾よく提供する。このため、本実施形態のＢＮＡパターン技術は、ＡＤＨＤ重症度の範囲を評価するための客観的診断ツールとして利用できると結論付けられている。
【実施例２】
【０２９６】
神経可塑性を監視するためのＢＮＡパターン比較の使用
【０２９７】
本実施形態の実施形態を使用して自然および治療誘導性回復（脳可塑性）に関係する生理学的プロセスを監視した。この技術は、個別脳卒中患者が病変部近傍の運動領域を動員することによって、または休眠神経回路を見出すことによって、自身の運動能力を回復することを監視するために有用である。そのような監視は非侵襲性であり、毎日の臨床ベースで利用することができる。
方法
【０２９８】
本試験は、片側不全麻痺被験者３０例およびコントロール群としての健常被験者１８例を含んでいた。１０回の治療セッションが各被験者に対して２週間かけて毎日実施された。各被験者について、ＥＥＧデータはＢｉｏＳｅｍｉ社製Ａｃｔｉｖｅ−Ｔｗｏシステムを使用して６４個の頭皮電極を用いて収集され、ＥＭＧデータは両腕の伸筋、屈筋および二頭筋を用いて収集された。１０回の治療セッションを完了したのが全被験者ではなかったので、本実施例には９回の治療セッションだけが提示されている。
【０２９９】
各治療セッション中、以下のプロトコルが実施された：
（ｉ）治療前評価：障害のある手による手首の３０回の背屈繰り返しによる手の活動中のＥＥＧおよびＥＭＧ記録。
（ｉｉ）治療：理学療法−鏡治療：
（ａ）６０回の繰り返し−鏡で運動を観察しながら、麻痺のない手；および
（ｂ）３０回の繰り返し−鏡で麻痺のない手を観察しながら、両手
（ｉｉｉ）治療後評価：障害のある手による３０回の手首背屈繰り返しによる手の活動中のＥＥＧおよびＥＭＧ記録。
【０３００】
コントロールは、各手による３０回の手首背屈繰り返しによる手の活動中のＥＥＧおよびＥＭＧ記録を含んでいた。
【０３０１】
機能的有効性エンドポイントは、フーゲル・マイヤー（Ｆｕｇｌ−Ｍｅｙｅｒ）（ＦＭ）試験による手／腕の機能を含んでいた。
【０３０２】
群ＢＮＡパターンは、コントロール群に対して構築され、被験者特異的ＢＮＡパターンは各被験者から構築された（患者１例治療１回に付き１つのＢＮＡパターン）。さらに、後期ＢＮＡパターンは、最終３日間の治療中に収集されたＥＥＧデータに基づいて各被験者に対して構築された。全ＢＮＡパターンは、上記の実施例１に記載した技術を使用して構築された。
結果
【０３０３】
図１７Ａ〜Ｂは、健常コントロールの手の活動化に特有であるベースラインＢＮＡパターン（図１７Ａ）およびｆＭＲＩ（図１７Ｂ）を示している。ｆＭＲＩは活動の５〜６秒後に取得され、ＢＮＡパターンは１，５００ｍｓ間に取得されたデータに基づいて構築された（運動開始については聴覚的キューの開始５００ｍｓ前から聴覚的キューの１，０００ｍｓ後まで）。ＢＮＡパターンのカラーコードは、次の通りである：赤色ノードはδ波に対応し、緑色ノードはθ波に対応し、黄色ノードはα波に対応し、シアンノードは低β波に対応する。
【０３０４】
以下は、右腕／手に機能障害がある１例の代表的な右利きの女性片側不全麻痺被験者（４８歳）についての症例結果である。
【０３０５】
図１８は、９回の治療セッション後の片側不全麻痺被験者の従来型ＣＴスキャンである。ＣＴスキャンは、脳の左側での病変領域を示している（図１８における白色領域を参照）。
【０３０６】
図１９は、この被験者のＢＮＡパターン分析を示している。図１９には、９日間各々について構築された被験者特異的ＢＮＡパターンならびに該被験者特異的ＢＮＡパターンと図１７ＡのベースラインＢＮＡパターンとの類似性が示されている。さらに、フーゲル・マイヤー有効性スコアのエンドポイント（ダイヤモンド形）間の直線（点線）も示されている（第１日ではＦＭ＝２７および第９日ではＦＭ＝４６）。これらのＦＭの最大スコア（ＦＭｍａｘ＝６６）に比したパーセンテージは、各々４１％および７０％である。
【０３０７】
第７、８および９日から平均化したデータに基づいて、この被験者についての後期ＢＮＡパターンが構築された。後期ＢＮＡパターンは、図２０に例示する（カラーコードは上記の通り）。
【０３０８】
図２１は、特定の１日の被験者特異的ＢＮＡパターンが群ＢＮＡパターンとの代わりに後期ＢＮＡパターンと比較されることを除いて、該被験者のＢＮＡパターン分析を示している。図２１には、第３〜８日のＢＮＡパターンを示す。ＦＭ有効性エンドポイントの書式および数値は、図１９と同一である。
結論
【０３０９】
本実施例において記載した試験は、本実施形態のＢＮＡパターン技術が神経可塑性を監視する能力を証明した。そのような監視は、場合により好ましくは、被験者特異的ＢＮＡパターンを同一被験者の群ＢＮＡパターンおよび／または後期ＢＮＡパターンと比較することによって実施される。この比較は、各ＢＮＡパターン間の類似性値を計算することによって定量的である可能性があるが、その場合には神経可塑性の監視が時間の関数として達成される神経可塑性の「量」を記載する類似性値の時間順序シリーズとして表示することができる。この時間順序シリーズは、コンピュータ可読媒体に送信する、またはグラフもしくはその他の方法で表示することができる。
【実施例３】
【０３１０】
急性疼痛を監視するためのｏＢＮＡパターン比較の使用
【０３１１】
本実施形態の実施形態を高温および低温状態を特徴付けるパターンを抽出するため、および脳パターンを疼痛強度に相関させるために使用した。
方法
【０３１２】
本試験は、１４例の右利き健常被験者を含んでいた。各被験者は、異なるセッションにおいて２種の温度強度：３５℃（ベースライン温度）および５２℃（高温）で左前腕に適用される熱刺激を受けた。視覚アナログスケール（ＶＡＳ）上の客観的数値疼痛スコアを各刺激後に収集した。
【０３１３】
３１個の電極からのＥＲＰ記録を収集した。頭皮上の電極配置は、図２２に例示する。図２２の記号は、ＥＥＧ記録において一般に使用される慣習に従っている。詳細には、Ｆは前頭葉を意味し、Ｔは側頭葉を意味し、Ｐは頭頂葉を意味し、Ｏは後頭葉を意味し、Ｃは中心葉を意味し、Ｚは正中線を意味する。
【０３１４】
２つの群ＢＮＡパターン（ベースライン温度に対する１つのＢＮＡパターンおよび高温に対する１つのＢＮＡパターン）ならびに幾つかの被験者特異的ＢＮＡパターン（被験者１例当たり１セッション当たり１つのＢＮＡパターン）は、上記の実施例１に記載したように本実施形態の教示に従って構築された。
【０３１５】
被験者特異的ＢＮＡパターンと群ＢＮＡパターンとの類似性は、上記の実施例１に記載したように計算された。各被験者に対して、客観的疼痛指数は、高温に対する被験者特異的ＢＮＡパターンと群ＢＮＡパターンとの類似性であると規定された。
結果
【０３１６】
図２３Ａおよび２３Ｂは、ベースラインおよび高温各々についての群ＢＮＡパターンを示している。ノードについてのカラーコードおよび線書式は、上記の図１４Ａ〜Ｂ（実施例１）に記載した通りである。図示したように、高温状態についての群ＢＮＡパターンは、ＢＮＡパターンの順序およびサイズの両方に関してベースライン温度状態に対する群ＢＮＡパターンより有意に高い。２つの被験者特異的ＢＮＡパターンの代表的な例は、上述した図９Ａおよび９Ｂに提供する。
【０３１７】
図２４Ａおよび２４Ｂは、高温およびベースライン温度各々についての単一電極（ＰＺ位置に配置された、図２２を参照）活動の代表的な例を示している。図２４Ａ〜Ｂには、電極の個別活動（上方）および該活動の時間実行総加算平均値（下方）が図示されている。図２４Ａ〜Ｂの各々における上方パネルは、各被験者に対して１行ずつの１８行を有する。各行において、被験者の記録されたエポックの持続時間に対する非正規化平均活動はカラースケールによって提示され、青色は負の極値であり、赤色は正の極値である。上方パネル内の垂直線は、該電極活動の最小（左）および最大（右）潜時限度を提示している（第２青色線および第１赤色線が重複しているのに注目されたい）。正の活動の境界を区切る時間セグメントは赤色で表示され、負の活動を区切る時間セグメントは青色で表示されている。ドットは、その被験者についてのパターンの時間セグメント内のｚスコア振幅閾値を合格した活動の正（赤色）または負（青色）のピークを提示している。
【０３１８】
図２５は、客観的疼痛指数と視覚アナログスケール上の主観的疼痛スコアとの相関を示している。「Ａ」および「Ｂ」と表示された点は、図９Ａおよび９Ｂの各々に図示された被験者特異的ＢＮＡパターンに対応する。ピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ）相関係数は、ｒ＝０．９、ｐ＜０．００１である。
【０３１９】
客観的疼痛指数を規定するための代替アプローチは、単一パラメータ、例えば特定電極の振幅による。
【０３２０】
図２６は、ＣＺ電極の振幅と視覚アナログスケール上の主観的疼痛スコアとの相関を示している。この場合のピアソン相関係数は、ｒ＝０．４５、ｐ＞０．５である。従って、客観的疼痛指数と疼痛レベルの知覚との相関は、本実施形態のＢＮＡパターン比較技術を用いると単一パラメータ分析よりも高い。
【０３２１】
本実施例は、本実施形態のＢＮＡパターン比較技術が、高い感受性および特異性を備えてベースラインと高熱誘導性疼痛との間を有意に判別する脳パターンを同定するために使用できることを証明した。本実施例は、さらに本実施形態のＢＮＡパターン比較技術が客観的疼痛指数を計算するために使用できることも証明した。
結論
【０３２２】
本実施例において記載した試験は、本実施形態のＢＮＡパターン技術が疼痛を監視する能力を証明した。そのような監視は、場合により好ましくは、被験者特異的ＢＮＡパターンと群ＢＮＡパターンとの類似性値を使用して表示される客観的疼痛指数として提供される。この客観的疼痛指数は、コンピュータ可読媒体に送信する、またはグラフもしくはその他の方法で表示することができる。
【実施例４】
【０３２３】
薬理学的誘導性記憶欠損症を分析するためのＢＮＡパターンの使用
【０３２４】
スコポラミンは、動物およびヒトにおいて記憶喪失特性を有する。健常ヒトへのスコポラミンの投与は、アルツハイマー病において観察される症状に類似する所定の症状を誘導することが公知である。スコポラミン誘導性記憶欠損症は、この状態の経過において観察される記憶障害の実験的薬理学的モデルとして使用されている。スコポラミンは、ラットにおける受動回避の試験における取得、記憶および想起の能力を低下させる。これは、動物が、学習後にその場所で弱い電気ショックを受ける暗所区画に進入する際に有する慎重さを測定する工程を含んでいる。スコポラミンの投与は、この慎重さを抑制し、試験化合物はスコポラミンの作用を妨害する。
【０３２５】
本発明の実施形態は、スコポラミンが投与された被験者から取得されたＥＥＧデータを分析するために使用されてきた。
方法
【０３２６】
本試験には、１５例の成人被験者（男性１２例、女性３例、年齢３７．６±５．６歳）が参加した。全被験者は、健常志願者であった。
【０３２７】
全被験者にはスコポラミン０．４ｍｇ、およびプラセボ剤として機能する食塩液がランダム方法で連日投与された。
【０３２８】
全被験者は聴覚的オッドボール標的検出試験およびワーキングメモリ試験を受けた。
【０３２９】
聴覚的オッドボール標的検出試験では、被験者は、一連の標準刺激内で低頻度および不規則に発生する聴覚的標的刺激に応答するように要請された。標準刺激は１，０００Ｈｚトーンの形で行われ、標的刺激は２，０００Ｈｚトーンの形で行われた。２つの連続刺激（標準または標的）間の間隔は、１．５秒間であった。各被験者は一連の刺激に曝露させられたが、そのうちの８０％は標準刺激であり、１０％は標的刺激であった。追加の１０％は、背景音（「新規刺激」と呼ばれた）であった。
【０３３０】
ワーキングメモリ試験では、各被験者は、ヒトの顔の画像（「キュー」と呼ばれる）を記憶するように要請された。２秒後、被験者には再びヒトの顔の画像（「プローブ」と呼ばれる）が提示され、プローブがキューと適合するかどうかを決定することを求められた。
【０３３１】
全被験者は、試験中にＥＥＧ記録を受けた。ＥＲＰは、国際１０−２０法に従って配置され、導電性ジェル（Ｓｉｇｎａ、Ｐａｒｋｅｒ社）が充填された、頭皮に取り付けられた６４個のＡｇ−ＡｇＣｌ活性電極（ＡｃｔｉｖｅＴｗｏ、Ｂｉｏｓｅｍｉ社）を使用して記録された。
【０３３２】
ＥＥＧチャネルからの電位は増幅させられ、２５６Ｈｚのレートでデジタル化され、オフライン分析のために保存された。
【０３３３】
２つの群ＢＮＡパターン（プラセボ群に対する１つのＢＮＡパターンおよびスコポラミン群に対する１つのＢＮＡパターン）および幾つかの被験者特異的ＢＮＡパターンは、上記の実施例１に記載したように本実施形態の教示に従って構築された。被験者特異的ＢＮＡパターンと群ＢＮＡパターンとの類似性は、データ選択に関する下記の前提条件を除いて、上記の実施例１に記載したように計算された。
【０３３４】
本実施例では、２つのタイプの群ＢＮＡパターンが構築された。本明細書ではＤＩＦＦ  ＢＮＡパターンと呼ばれる第１のタイプは、２つの群間または２つの条件間を最も弁別した活動について記述した。このタイプでは、１つの群内の最大数の被験者１５例中で被験者２例の弁別閾値（１つの群内で該パターンを有していた被験者数から他の群内で該パターンを有していた被験者数を減じた数）を除いて少なくとも被験者１１例において出現したデータ特性を使用してＢＮＡパターンが構築された。これを言い換えると、ＤＩＦＦ  ＢＮＡパターンは、２つの群の共通特徴を含んでいない。このタイプのＢＮＡパターンについてのＳＩ量は、上記の実施例１に記載したように計算された。
【０３３５】
本明細書ではＡＬＬ  ＢＮＡパターンと呼ばれる第１のタイプは、他の群または条件とは関連しない、単一の群または状態の活動を記述した。このタイプのＢＮＡパターンのＳＩ量は、固定時間窓に基づいていた（図３ＡにおけるΔｔＡおよびΔｔＢを参照）。時間窓は、平均値±１．５＊ＳＴＤ（式中、ＳＴＤは群の標準偏差であった）と規定された。結果
オッドボール試験
【０３３６】
標的刺激の検出中のプラセボ群の活動をスコポラミン群から識別した電極活動のパターンは、本実施形態のＢＮＡパターン分析によって自動的に解明された。これらの識別パターンを以下ではプラセボパターンと呼ぶ。
【０３３７】
プラセボパターンの１つの例は、図２７Ａ〜Ｄに提示されている。そのようなパターンは、標的刺激の検出中にプラセボ群の被験者１２例において観察された。従ってこのパターンは、１２の群−被験者値を有していた。４例のスコポラミン被験者がこのパターンについての要件の完全セットを満たしたので、これは８のパターン判別レベルをもたらした。
【０３３８】
このパターンは、δ周波数での電極：ＣＰ６、Ｐ２、Ｐ４、Ｐ６、Ｐ８、ＰＯ４、ＰＯ８を含んでいた。
【０３３９】
図２７Ａは、プラセボ群（中央の列）およびスコポラミン群（右の列）に対する、このパターンについての固有のＢＮＡパターン（左の列、上方）ならびにＣＰ６、Ｐ４およびＰ２電極（各々、第１、第２および第３行）における特有の活動を示している。図２７Ｂ〜Ｄは、プラセボ群（黒色曲線）およびスコポラミン（赤色曲線）群についてのＣＰ６（図２７Ｂ）、Ｐ４（図２７Ｃ）およびＰ２（図２７Ｄ）電極によって測定された時間の関数（ｍｓ）としてのＥＲＰ（μＶ）を示している。
【０３４０】
図２７Ａの右の列に示したＢＮＡパターンのカラーコードは、次の通りである：赤色ノードはδ波に対応し、緑色ノードはθ波に対応し、黄色ノードはα波に対応し、シアンノードは低β波に対応する。２つのノード間の結合線の幅は、各結合に指定されたＷＩを示し、太い線はより高いＷＩ値に対応する。
【０３４１】
図２７Ａの中央および右の列には、各群および各電極についてのデータがカラーパネルおよびグラフで提示されている。このグラフは、活動の時間実行総加算平均値を示している。カラーパネルは、該群の各被験者当たり１行である１５行を有する。各行において、被験者の記録されたエポックの持続時間に対する非正規化平均活動はカラースケールによって提示され、青色は負の極値であり、赤色は正の極値である。カラーパネル内の垂直の線は、該パターン内の電極活動の最小（左）および最大（右）潜時限度を提示している。正の活動の境界を区切る時間セグメントは赤色で表示され、負の活動を区切る時間セグメントは青色で表示されている。ドットは、その被験者についてのパターンの時間セグメント内のｚスコア振幅閾値を合格した活動の正（赤色）または負（青色）のピーク（本実施例では提示されていない）を提示している。参加している全被験者の時間セグメントの境界内のピーク活動潜時（ｍｓ）の平均値および標準偏差は、カラーパネルの下の括弧内に提示されている。標的刺激の検出中のスコポラミン群の活動をプラセボ群から識別した電極活動のパターンも、本実施形態のＢＮＡパターン分析によって自動的に解明された。これらの識別パターンを以下ではスコポラミンパターンと呼ぶ。
【０３４２】
スコポラミンパターンの例は、図２７Ａ〜Ｃに提示されている。そのようなパターンは、標的刺激の検出中にスコポラミン群の被験者１２例において観察された。従ってこのパターンは、１２の群−被験者値を有していた。１例のプラセボ被験者がこのパターンについての要件の完全セットを満たしたので、これは１１のパターン弁別レベルをもたらした。このパターンは、β（１２〜１８Ｈｚ）周波数で電極：Ｆ４、ＦＣ２、ＦＣ４、ＦＣ５、ＦＣ６、ＦＴ８、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ６、ＴＰ８を含んでいた。
【０３４３】
図２８Ａは、プラセボ群（中央の列）およびスコポラミン群（右の列）に対する、このパターンについての特有のＢＮＡパターン（左の列）ならびにＦＣ６およびＦＣ２電極（各々、第１および第２行）における特有の活動を示している。図２８Ｂ〜Ｃは、ＦＣ６およびＦＣ２電極各々によって測定されたプラセボ群およびスコポラミン群についての時間の関数としてのＥＲＰを示している。単位、提示の書式およびカラーコードは、図２７Ａ〜Ｄにおけるものと同様である。
【０３４４】
新規刺激の検出中のプラセボ群の活動をスコポラミン群から識別した電極活動のパターンは、本実施形態のＢＮＡパターン分析によって自動的に解明された。これらの識別パターンを以下ではプラセボパターンと呼ぶ。
【０３４５】
プラセボパターンの例は、図２９Ａ〜Ｄに提示されている。そのようなパターンは、新規刺激の検出中にプラセボ群の被験者１４例において観察された。従ってこのパターンは、１４の群−被験者値を有していた。スコポラミン被験者はこのパターンについての要件の完全セットを１例も満たさなかったので、これは１４のパターン弁別レベルをもたらした。このパターンは、δ周波数での電極：ＡＦ４、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ４、Ｆ５、Ｆ６、Ｆ７、Ｆ８、Ｆｚ、ＦＣ１、ＦＣ２、ＦＣ３、ＦＣ４、ＦＣ５、ＦＣ６、ＦＣｚ、ＦＴ７、ＦＴ８、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃｚ、Ｔ７、Ｔ８、ＣＰ１、ＣＰ２、ＣＰ４、ＣＰ５、ＣＰ６、ＣＰｚ、ＴＰ７、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ４、Ｐ５を含んでいた。
【０３４６】
図２９Ａは、このパターンについて特有のＢＮＡパターンを示しており、図２９Ｂは、プラセボ群（左の列）およびスコポラミン群（右の列）に対する、Ｆ７、Ｆ３およびＦＣ３電極（各々、第１、第２および第３行）における特有の活動を示している。図２９Ｃ〜Ｄは、ＦＣ７およびＦＣ３電極各々によって測定されたプラセボ群およびスコポラミン群についての時間の関数としてのＥＲＰを示している。単位、提示の書式およびカラーコードは、図２７Ａ〜Ｄにおけるものと同様である。
ワーキングメモリ試験
【０３４７】
本実施形態のＢＮＡパターン分析は、コード化過程中（つまり該被験者にキューが提示されている間）および想起過程中（つまり該被験者にプローブが提示されている間）の両方の電極活動の識別パターンを首尾よく解明した。
【０３４８】
図１０Ｂおよび３０Ａ〜Ｃは、想起プラセボＤＩＦＦ  ＢＮＡパターンの実施例を提示している。そのようなパターンは、想起過程中にプラセボ群の被験者１４例において観察されたので、この群を識別するために使用された。従ってこのパターンは、１４の群−被験者値を有していた。１例のスコポラミン被験者がこのパターンについての要件の完全セットを満たしたので、これは１３のパターン弁別レベルをもたらした。
【０３４９】
このパターンは、θ周波数での電極：Ｆ７、ＡＦ７、Ｆｐ１、Ｆｐｚ、Ｆｐ２、ＡＦ８、Ｆ８、ＡＦ３、ＡＦｚ、ＡＦ４、Ｆ１、Ｆｚ、Ｆ２、Ｆ６、Ｆ８、ＦＣｚ、ＦＣ２、Ｐ９、Ｐ１０、Ｉｚおよびα周波数での電極：Ｆｐ１、Ｆｐ２、ＡＦ４、ＰＯ７、ＰＯ８、Ｐ８、Ｐ１０、Ｏｚ、Ｏ２、Ｉｚを含んでいた。図１０Ｂは、このパターンについて特有のＢＮＡパターンを示しており、図３０Ａは５つの時点（プローブ提示の１１０ｍｓ、１５０ｍｓ、１７０ｍｓ、２０６ｍｓおよび２９２ｍｓ後）における経時的なこのパターンの出現を示している。図３０Ｂ〜Ｃは、プラセボ群（図３０Ｂ）およびスコポラミン群（図３０Ｃ）に対する、Ｐ８電極における特有の活動を示している。単位、提示の書式およびカラーコードは、図２７Ａ〜Ｄにおけるものと同様である。
【０３５０】
図１０Ｄおよび３１Ａ〜Ｅは、想起スコポラミンＤＩＦＦ  ＢＮＡパターンの実施例を提示している。そのようなパターンは、想起過程中にスコポラミン群の被験者１５例において観察されたので、この群を識別するために使用された。そこでこのパターンは、１５の群−被験者値を有していた。１例のプラセボ群被験者がこのパターンについての要件の完全セットを満たしたので、これは１４のパターン弁別レベルをもたらした。
【０３５１】
このパターンは、θ周波数での電極：Ｆｐ１、Ｆｐｚ、ＡＦ７、ＡＦｚ、ＡＦ４、ＡＦ８、Ｆｚ、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５、Ｆ７、ＦＣｚ、ＦＣ１、ＦＣ２、ＦＣ３、ＦＣ４、ＦＣ５、ＦＣ６、ＦＴ７、ＦＴ８、Ｃｚ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ６、ＣＰｚ、ＣＰ２を含んでいた。図１０Ｄは、このパターンについて特有のＢＮＡパターンを示しており、図３１Ａは４つの時点（プローブ提示の１０５ｍｓ、１４５ｍｓ、１５１ｍｓおよび２５２ｍｓ後）における経時的なこのパターンの出現を示している。図３１Ｂ〜Ｅは、プラセボ群（図３１Ｂおよび３１Ｄ）およびスコポラミン群（図３１Ｃおよび３１Ｅ）に対する、ＣＰ２（図３１Ｂ〜Ｃ）およびＦＣＺ（図３１Ｄ〜Ｅ）電極における特有の活動を示している。単位、提示の書式およびカラーコードは、図２７Ａ〜Ｄにおけるものと同様である。
【０３５２】
図１０Ａ、３２Ａ〜Ｂ、３３Ａ〜Ｆおよび３４Ａ〜Ｂは、コード化プラセボＤＩＦＦ  ＢＮＡパターンの実施例を提示している。そのようなパターンは、コード化過程中にプラセボ群の被験者１３例において観察されたので、この群を識別するために使用された。従ってこのパターンは、１３の群−被験者値を有していた。２例のスコポラミン被験者がこのパターンについての要件の完全セットを満たしたので、これは１３−２＝１１のパターン弁別レベルをもたらした。このパターンは、４つのノード：ＩＺ（潜時、約１６６ｍｓ、主としてθ波）、Ｐ９（潜時、約１７０〜１７５ｍｓ、主としてα波およびθ波）、Ｐ１０（潜時、約１７０〜１７５ｍｓ、主としてα波）およびＦ６（潜時、約２６６ｍｓ、主としてθ波）を含んでいた。図１０Ａは、このパターンについて特有のＢＮＡパターンを示している。図３２Ａ〜Ｂは、プラセボ群（図３２Ａ）およびスコポラミン群（図３２Ｂ）に対する、ＩＺ電極における特有の活動を示している。図３３Ａ〜Ｄは、プラセボ群（図３３Ａおよび３３Ｃ）およびスコポラミン群（図３３Ｂおよび３３Ｄ）に対する、Ｐ９電極におけるθ波（図３３Ａ〜Ｂ）およびα波（図３３Ｃ〜Ｄ）の特有の活動を示している。図３３Ｅ〜Ｆは、プラセボ群（図３３Ｅ）およびスコポラミン群（図３３Ｆ）に対する、Ｐ１０電極における特有の活動を示している。図３４Ａ〜Ｂは、プラセボ群（図３４Ａ）およびスコポラミン群（図３４Ｂ）に対する、Ｆ６電極における特有の活動を示している。単位、提示の書式およびカラーコードは、図２７Ａ〜Ｄにおけるものと同様である。
【０３５３】
図１０Ｃおよび３５Ａ〜Ｂは、コード化スコポラミンＤＩＦＦ  ＢＮＡパターンの実施例を提示している。そのようなパターンは、コード化過程中にスコポラミン群の被験者１３例において観察されたので、この群を識別するために使用された。従ってこのパターンは、１３の群−被験者値を有していた。３例のプラセボ被験者がこのパターンについての要件の完全セットを満たしたので、これは１ａ−３＝１０のパターン弁別レベルをもたらした。このパターンは、θ周波数での電極：Ｆｐ１、Ｆｐｚ、Ｆｐ２、ＡＦ７、ＡＦ３、ＡＦｚ、ＡＦ４、ＡＦ８、Ｆ２、Ｆ５、Ｆ７、Ｆｚ、ＦＣｚ、ＦＣ１、ＦＣ２、ＦＣ３、ＦＣ４、Ｃｚ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、ＣＰ１、ＣＰ２、ＣＰ３、ＣＰ４、Ｐｚ、Ｐ２を含んでいた。図１０Ｃは、このパターンについて特有のＢＮＡパターンを示しており、図３５Ａ〜Ｂは、プラセボ群（図３５Ａ）およびスコポラミン群（図３５Ｂ）に対する、Ｆ４電極における特有の活動を示している。
【０３５４】
全タイプのＢＮＡパターンに関係する結果は、図４１〜４３に示す。
【０３５５】
図４１Ａ〜Ｄは、第１群がコード化プラセボと規定され（つまり、データがプラセボで治療された被験者からのコード化過程中に収集された）、および第２群が想起プラセボと規定され（つまり、データがプラセボで治療された被験者からのコード化過程中に収集された）た場合に得られた結果を示している。図４１Ａはコード化プラセボＢＮＡパターンの例を提示し、図４１Ｂは想起ＢＮＡパターンの例を提示している。コード化プラセボＢＮＡパターンは、θ周波数での電極：Ｆｐｚ、ＡＦ３、ＡＦｚ、ＡＦ４、Ｆ１、Ｆｚ、Ｆ２、Ｆ４、Ｆ６、ＦＣ１、ＦＣｚ、ＦＣ２、ＦＣ４、Ｃ５、Ｃ３、Ｃ１、Ｃｚ、Ｃ２、ＣＰ１、ＣＰｚ、ＣＰ２、Ｉｚ、Ｏ２、ＰＯ８、Ｐ８、Ｐ９、Ｐ１０、α周波数での電極：Ｐ９、Ｐ１０および低β周波数での電極Ｏ１を含んでいた。想起プラセボＢＮＡパターンは、θ周波数での電極ＡＦ３、ＡＦｚ、ＡＦ４、Ｆ３、Ｆ１、Ｆｚ、Ｆ２、Ｆ４、Ｆ６、Ｆ８、ＦＣ３、ＦＣ１、ＦＣｚ、ＦＣ２、ＦＣ４、Ｃ１、Ｉｚ、Ｐ９、Ｐ１０およびα周波数での電極：Ｆｐｚ、Ｆｐ２、ＡＦ４、Ｆ４、Ｐ９、Ｐ１０、ＰＯ７を含んでいた。図４１Ｃは、コード化プラセボ（左の列）および想起プラセボ（右の列）ＢＮＡパターンの展開を示しており、図４１Ｄは、これらの群についての特有のＢＮＡスコアの要約を示している棒グラフである。ウィルコクソン検定に従った対応するｐ値は、３．０５×１０−５であった。
【０３５６】
図４２Ａ〜Ｄは、第１群がコード化プラセボとして規定され、第２群がコード化スコポラミンとして規定された場合に得られた結果を示している。図４２Ａはコード化プラセボＢＮＡパターンの例を提示し、図４２Ｂはコード化スコポラミンＢＮＡパターンの例を提示している。コード化プラセボＢＮＡパターンは、θ周波数での電極：Ｆｐｚ、ＡＦ３、ＡＦｚ、ＡＦ４、Ｆ１、Ｆｚ、Ｆ２、Ｆ４、Ｆ６、ＦＣ１、ＦＣｚ、ＦＣ２、ＦＣ４、Ｃ５、Ｃ３、Ｃ１、Ｃｚ、Ｃ２、ＣＰ１、ＣＰｚ、ＣＰ２、Ｉｚ、Ｏ２、ＰＯ８、Ｐ８、Ｐ９、Ｐ１０、α周波数での電極：Ｐ９、Ｐ１０および低β周波数での電極Ｏ１を含んでいた。コード化スコポラミンＢＮＡパターンは、θ周波数での電極：Ｆｐ１、Ｆｐｚ、Ｆｐ２、ＡＦ７、ＡＦ３、ＡＦｚ、ＡＦ４、Ｆ３、Ｆ１、Ｆｚ、Ｆ２、Ｆ４、Ｆ６、ＦＣ３、ＦＣ１、ＦＣｚ、ＦＣ２、ＦＣ４、Ｃ５、Ｃ３、Ｃ１、Ｃｚ、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ６、ＣＰ３、ＣＰ１、ＣＰ２、ＣＰ４、Ｐｚ、Ｐ２、Ｐ９、Ｉｚおよびα周波数での電極：ＦｐｚおよびＰ９を含んでいた。図４２Ｃは、コード化プラセボ（左の列）および想起プラセボ（右の列）ＢＮＡパターンの展開を示しており、図４２Ｄは、これらの群についての特有のＢＮＡスコアの要約を示している棒グラフである。ウィルコクソン検定に従った対応するｐ値は、９．１６×１０−５であった。
【０３５７】
図４３Ａ〜Ｄは、第１群が想起プラセボとして規定され、第２群が想起スコポラミンとして規定された場合に得られた結果を示している。図４３Ａは想起プラセボＢＮＡパターンの例を提示し、図４３Ｂは想起スコポラミンＢＮＡパターンの例を提示している。想起プラセボＢＮＡパターンは、θ周波数での電極ＡＦ３、ＡＦｚ、ＡＦ４、Ｆ３、Ｆ１、Ｆｚ、Ｆ２、Ｆ４、Ｆ６、Ｆ８、ＦＣ３、ＦＣ１、ＦＣｚ、ＦＣ２、ＦＣ４、Ｃ１、Ｉｚ、Ｐ９、Ｐ１０およびα周波数での電極：Ｆｐｚ、Ｆｐ２、ＡＦ４、Ｆ４、Ｐ９、Ｐ１０、ＰＯ７を含んでいた。想起スコポラミンＢＮＡパターンは、θ周波数での電極：Ｆｐｚ、ＡＦｚ、Ｆ１、Ｆｚ、Ｆ２、Ｆ４、Ｆ８、ＦＣ３、ＦＣｚ、ＦＣ２、ＦＣ４、ＦＴ８、Ｃ１、Ｃｚ、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ６、ＣＰｚ、ＣＰ２、Ｏｚ、Ｏ２、ＰＯ８、Ｐ９、Ｐ１０およびα周波数での電極：Ｆｐｌ、Ｆｐｚ、Ｆｐ２、Ｐ９、ＰＯ７、Ｏ１、Ｏｚ、Ｉｚ、Ｏ２、ＰＯ４、ＰＯ８、Ｐ８、Ｐ１０を含んでいた。図４３Ｃは、想起プラセボ（左の列）および想起スコポラミン（右の列）ＢＮＡパターンの展開を示しており、図４３Ｄは、これらの群についての特有のＢＮＡスコアの要約を示している棒グラフである。ウィルコクソン検定に従った対応するｐ値は、３．０５×１０−５であった。
結論
【０３５８】
上記の実施例は薬理学的誘導性記憶欠損症の分析に関するが、本発明者らは、本実施形態のＢＮＡパターン技術は、薬理学的またはその他のインターベンションによって誘導されたのではない場合でさえ、誘導性記憶欠損症を分析するためにも使用できると認識している。本実施例において記載した試験は、本実施形態のＢＮＡパターン技術が様々なレベルの誘導性記憶欠損症間を判別する能力を証明した。そのような判別は、場合により好ましくは、被験者特異的ＢＮＡパターンと群ＢＮＡパターンとの類似性として表現された尤度値によって提供される。尤度値は、コンピュータ可読媒体に送信する、またはグラフもしくはその他の方法で表示することができる。
【実施例５】
【０３５９】
軽度認識障害およびアルツハイマー病を備える被験者のＢＮＡパターン
【０３６０】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者集団において最も広まっている進行性変性疾患である。この疾患の対症療法は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンによって提供される。しかし、得られる治療的有用性は、最高様式であっても控えめであると認識される。ＡＤに対する効果的な治療戦略は限られるので、臨床実践において現在利用できる分子の作用様式とは異なる作用様式を備える分子を使用する、そしてこの疾患を治療する、または進行を遅延させることのできる新規治療を見出すことは望ましい。
【０３６１】
診断医は、ＡＤの最終的診断を行うために現在利用できる唯一の手段である脳組織の組織病理学的検査とは対照的に、認知症になった患者の生存期間中にＡＤを厳密に同定するための手段を長年にわたり探し求めてきた。ＡＤは、認知症の最も一般的な形態である。わずかな記憶喪失や混乱を訴える患者は、初期には、一部の例ではアルツハイマー病の古典的症状へ進行して知的能力および社会生活能力の重度の障害を生じさせる軽度認識障害（ＭＣＩ）に罹患していると特徴付けられる。
【０３６２】
ＡＤやその診断を巡る論争には、ＡＤ患者を他の認知機能低下（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ）の形態、特に、概してＭＣＩと特徴付けられる低下に苦しむ患者から区別する問題が加わる。そのような低下は、記憶喪失もしくは混乱の一過性症状だけで診断されることが多いという点で潜行性であるが、このとき認知能力は、患者が例えばミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）などの検査でパフォーマンスの低下であると指摘される点までは減少しておらず、従って見逃されてきちんと治療されない。
【０３６３】
ＭＣＩの診断は困難である。用語「軽度認識障害」は、最終的に認知症に至ることがある、または至らないことがある状態を記述するために作り出されてきた。一部の試験は、ＭＣＩ患者はコントロール患者より認知機能のより急速な低下を有するが、軽度アルツハイマー病の患者より急速ではない低下を有することを証明している。
【０３６４】
ＭＣＩは、認知症または他の認知機能の、年齢もしくは教育的背景から予測される程度を越える程度までの有意な障害を伴わない軽度の最近の記憶喪失と関連する状態であると特徴付けられるが、それでも多くの患者においてはＡＤへ進行する。ＡＤを発症するまで進行する、ＭＣＩを有する個人の数に関する数字は様々であるが、文献においてしばしば見られる数字は、ＭＣＩであると診断された患者の約４０％までが約３年間後にはＡＤを発症するというものである。
【０３６５】
本発明の実施形態は、ＭＣＩに罹患している被験者およびＡＤに罹患している被験者から取得されたＥＥＧデータを分析するために使用されてきた。
方法
【０３６６】
本試験には、成人被験者１４例が参加した。７例はＡＤであると診断され、７例はＭＣＩであると診断された。
【０３６７】
全被験者が聴覚的オッドボール標的検出試験を受けた。認知ＥＲＰの記録は、聴覚的オッドボールパラダイムに従って実施された。患者は、防音され、暗くした室内の検査用のベッドに目を開いて横たわった。音（６０ｄＢ  ＳＰＬ、持続時間、１００ｍｓ）が、計１５０回の刺激となるまでヘッドホンを通して両耳に提示された。患者は、標準の１，０００Ｈｚの低音刺激（共通音）の間で２０％の発生確率を有する２，０００Ｈｚの偏奇（ｏｄｄ）高音刺激（標的音）を確認するように指示された。認知タスクは、偏奇刺激に注意を払い、それらを計数することを必要とした。刺激の出現順序はランダムであり、各刺激間には少なくとも１，１４０ｍｓの間隙があった。３回の検査は、２分間の休止の後に反復指示を行うことによって記録された。この検査は９０回の標的刺激が行われると終了され、患者は最偏奇音の計数を報告するように求められた。
【０３６８】
電気的脳活動は、参照としての右および左の耳朶（Ａ１〜Ａ２）に取り付けた２つの連結電極を用いて、国際１０−２０法に従って４つの頭皮誘導（前頭部：Ｆｚ、中心部：Ｃｚ、頭頂部：Ｐｚ、後頭部：Ｏｚ）から記録された。インピーダンスは、５ＫΩ未満であった。ＥＥＧ活動（サンプリングレート、５１２Ｈｚ）は４０，０００ゲインで増幅させられ、０．５〜１５０Ｈｚの帯域通過フィルタを用いて処理され、ＥＲＰ装置のスクリーン上で視認された。記録は、ベースラインとして機能するための刺激前の１００ｍｓで開始し、その後は９００ｍｓに進めて維持された。眼球運動によって歪められたＥＥＧシーケンスは、自動的に拒絶された。
【０３６９】
２つの群ＢＮＡパターンが、上記の実施例１に記載したように本実施形態の教示に従って構築された。１つの群ＢＮＡパターンはＡＤ群から取得されたデータを用いて構築され、もう１つの群ＢＮＡパターンはＭＣＩ群から取得されたデータを用いて構築された。
結果
【０３７０】
本実施形態のＢＮＡパターン分析は、電極活動の識別パターンを首尾よく解明した。
【０３７１】
図３６Ａ〜Ｃは、ＡＤパターンの１つの例を提示している。そのようなパターンは、ＡＤ群の全被験者において観察されたので、この群を識別するために使用された。従ってこのパターンは、７の群−被験者値を有していた。ＭＣＩ群被験者はこのパターンについての要件の完全セットを満たさなかったので、これは７のパターン弁別レベルをもたらした。このパターンは、δ、θおよびα周波数帯域にある頭頂および後頭電極（各々、ＰｚおよびＯｚ）を含んでいた。図３６Ａは、このパターンについて特有のＢＮＡパターンを示しており、図３６Ｂ〜Ｃは、ＡＤ群（図３６Ｂ）およびＭＣＩ群（図３６Ｃ）に対する、Ｏｚ電極における特有の活動を示している。単位、提示の書式およびカラーコードは、図２７Ａ〜Ｄにおけるものと同様である。
【０３７２】
図３７Ａ〜Ｃは、ＭＣＩパターンの例を提示している。そのようなパターンは、ＭＣＩ群の全被験者において観察されたので、この群を識別するために使用された。従ってこのパターンは、７の群−被験者値を有していた。ＡＤ被験者はこのパターンについての要件の完全セットを１例も満たさなかったので、これは７のパターン弁別レベルをもたらした。このパターンは、δ、θおよびα周波数帯域にある電極Ｏｚ、Ｐｚ、ＣｚおよびＦｚを含んでいた。図３７Ａは、このパターンについて特有のＢＮＡパターンを示しており、図３７Ｂ〜Ｃは、ＡＤ群（図３７Ｂ）およびＭＣＩ群（図３７Ｃ）に対する、Ｏｚ電極における特有の活動を示している。単位、提示の書式およびカラーコードは、図２７Ａ〜Ｄにおけるものと同様である。
【０３７３】
図３６Ａおよび３７Ｂに示したように、ＡＤとＭＣＩの特有のパターン間にはこれらの群の各ＢＮＡパターンによって明示された有意差がある。従って、本実施例は、本実施形態のＢＮＡパターン比較技術が、ＡＤに対する尤度がＭＣＩより高いか低いかに関して、特定被験者について評価するために使用できる。
結論
【０３７４】
本実施形態のＢＮＡパターン技術は、ＡＤ被験者をＭＣＩ被験者から、ならびに様々なレベルのＡＤおよび／またはＭＣＩ間を判別することができる。そのような判別は、場合により好ましくは、被験者特異的ＢＮＡパターンと群ＢＮＡパターンとの類似性として表現された尤度値によって提供することができる。尤度値は、コンピュータ可読媒体に送信する、またはグラフもしくはその他の方法で表示することができる。
【０３７５】
上記の実施例はＡＤおよびＭＣＩに関するが、本発明者らによって、本実施形態のＢＮＡパターン比較技術は、制限なく軽度認識障害、年齢関連性認知機能低下およびＭＣＩを含む多数のタイプの認知障害間を判別するためにも有用であると認識されている。
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【０４０６】
Ｈｉｌｌ  ＤＥ，Ｙｅｏ  ＲＡ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ＲＡ，Ｈａｒｔ  Ｂ，Ｖｉｇｉｌ  Ｊ，Ｂｒｏｏｋｓ  Ｗ．Ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｔ／ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ
２００３；１７：４９６−５０６．
【０４０７】
Ｈｕａｎｇ  Ｙ，Ｅｒｄｏｇｍｕｓ  Ｄ，Ｍａｔｈａｎ  Ｓ，Ｐａｖｅｌ  Ｍ．Ａ  ｆｕｓｉｏｎ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｉｍａｇｅ  ｔｒｉａｇｅ  ｕｓｉｎｇ  ｓｉｎｇｌｅ  ｔｒｉａｌ  ＥＲＰ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ．ＣＮＥ  ２００７  ３ｒｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＩＥＥＥ／ＥＭＢＳ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ２００７；ｐ．４７３−４７６．
【０４０８】
Ｈｙｎｄ  ＧＷ，Ｓｅｍｒｕｄ−Ｃｌｉｋｅｍａｎ  Ｍ，Ｌｏｒｙｓ  ＡＲ，Ｎｏｖｅｙ
ＥＳ，Ｅｌｉｏｐｕｌｏｓ  Ｄ，Ｌｙｙｔｉｎｅｎ  Ｈ．Ｃｏｒｐｕｓ  ｃａｌｌｏｓｕｍ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔ−ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＭＲＩ．Ｊ  Ｌｅａｒｎ  Ｄｉｓａｂｉｌ  １９９１；２４：１４１−１４６．
【０４０９】
Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ  ＳＪ，Ｂａｒｒｙ  ＲＪ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＪＷ．Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｉｃ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｔｉｍｅｃｏｕｒｓｅ  ｏｆ  ａｕｄｉｔｏｒｙ  ｅｖｅｎｔ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ｉｎ  ｔｗｏ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｔ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌ  ２００１；４２：７３−９４．
【０４１０】
Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ  ＳＪ，Ｂａｒｒｙ  ＲＪ，Ｄｉｍｏｓｋａ  Ａ．Ｅｖｅｎｔ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｓｌｏｗ−ｗａｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｗｏ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ
ｏｆ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｔ／ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ２００３；１１４：５０４−５１４．
【０４１１】
Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ  ＳＪ，Ｄｉｍｏｓｋａ  Ａ，Ｓｍｉｔｈ  ＪＬ，Ｂａｒｒｙ  ＲＪ，Ｐｌｅｆｆｅｒ  ＣＢ，Ｃｈｉｓｗｉｃｋ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｔｏｐ−ｓｉｇｎａｌ  ａｎｄ  Ｇｏ／Ｎｏｇｏ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ａｇｅｄ  ７−１２  ｙｅａｒｓ：ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ａｎｄ  ｅｖｅｎｔ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎｄｉｃｅｓ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌ  ２００７；６３：２５−３８．
【０４１２】
Ｊｕｎｇ  ＴＰ，Ｍａｋｅｉｇ  Ｓ，Ｗｅｓｔｅｒｆｉｅｌｄ  Ｍ，Ｔｏｗｎｓｅｎｄ  Ｊ，Ｃｏｕｒｃｈｅｓｎｅ  Ｅ，Ｓｅｊｎｏｗｓｋｉ  ＴＪ．Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ
ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｎｇｌｅ−ｔｒｉａｌ  ｅｖｅｎｔ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ．Ｈｕｍ  Ｂｒａｉｎ  Ｍａｐｐ  ２００１；１４：１６６−１８５．
【０４１３】
Ｋａｒａｋａｓ  Ｓ，Ｅｒｚｅｎｇｉｎ  ＯＵ，Ｂａｓａｒ  Ｅ．Ｔｈｅ  ｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｅｖｅｎｔ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｅｘｐｌａｉｎｅｄ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒｙ  ｎｅｕｒａｌ  ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２０００  ５；２８５：４５−４８．
【０４１４】
Ｋｅｓｓｌｅｒ  ＲＣ，Ａｄｌｅｒ  Ｌ，Ｂａｒｋｌｅｙ  Ｒ，Ｂｉｅｄｅｒｍａｎ  Ｊ，Ｃｏｎｎｅｒｓ  ＣＫ，Ｄｅｍｌｅｒ  Ｏ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  ａｄｕｌｔ  ＡＤＨＤ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  Ｓｕｒｖｅｙ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００６；１６３：７１６−７２３．
【０４１５】
Ｋｌｉｍｅｓｃｈ  Ｗ．ＥＥＧ  ａｌｐｈａ  ａｎｄ  ｔｈｅｔａ  ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ  ｒｅｆｌｅｃｔ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  １９９９；２９：１６９−１９５．
【０４１６】
Ｋｒｉｅｇｅｒ  Ｓ，Ｔｉｍｍｅｒ  Ｊ，Ｌｉｓ  Ｓ，Ｏｌｂｒｉｃｈ  ＨＭ．Ｓｏｍｅ
ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｅｖｅｎｔ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｂｒａｉｎ  ｓｉｇｎａｌｓ．Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ  Ｇｅｎ  Ｓｅｃｔ  １９９５；９９：１０３−１２９．
【０４１７】
Ｌｉｄｄｌｅ  ＰＦ，Ｋｉｅｈｌ  ＫＡ，Ｓｍｉｔｈ  ＡＭ．Ｅｖｅｎｔ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｆＭＲＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｈｕｍ  Ｂｒａｉｎ  Ｍａｐｐ  ２００１；１２：１００−１０９．
【０４１８】
Ｌｉｕ  Ｙ，Ｌｉａｎｇ  Ｍ，Ｚｈｏｕ  Ｙ，Ｈｅ  Ｙ，Ｈａｏ  Ｙ，Ｓｏｎｇ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｓｍａｌｌ−ｗｏｒｌｄ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｂｒａｉｎ．２００８；１３１（Ｐｔ４）：９４５−９６１．
【０４１９】
Ｍａｋｅｉｇ  Ｓ，Ｂｅｌｌ  ＡＪ，Ｊｕｎｇ  ＴＰ，Ｓｅｊｎｏｗｓｋｉ  ＴＪ．Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｉｃ  ｄａｔａ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．１９９６；８：１４５−１５１．
【０４２０】
Ｍａｔｏｕｓｅｋ  Ｍ，Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  Ｉ．Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＥＥＧ  ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｍｅａｎｓ  ｏｆ  ａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＥＥＧ  ｑｕｏｔｉｅｎｔｓ．Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  １９７３；３５：６０３−６１２．
【０４２１】
Ｍｅｌｌｏｎｉ  Ｌ，Ｍｏｌｉｎａ  Ｃ，Ｐｅｎａ  Ｍ，Ｔｏｒｒｅｓ  Ｄ，Ｓｉｎｇｅｒ  Ｗ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  Ｅ．Ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｃｒｏｓｓ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｒｅａｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７  １４；２７：２８５８−２８６５．
【０４２２】
Ｍｉｃｈｅｌ  ＣＭ，Ｍｕｒｒａｙ  ＭＭ．，Ｌａｎｔｚ  Ｇ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｓ，Ｓｐｉｎｅｌｌｉ  Ｌ，Ｇｒａｖｅ  ｄｅ  Ｐｅｒａｌｔａ  Ｒ．ＥＥＧ  ｓｏｕｒｃｅ
ｉｍａｇｉｎｇ．Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ２００４；１１５：２１９５−２２２２．
【０４２３】
Ｍｕｒｉａｓ  Ｍ，Ｓｗａｎｓｏｎ  ＪＭ，Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ  Ｒ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ａｎｄ  ＡＤＨＤ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｒｅｆｌｅｃｔｅｄ  ｉｎ  ＥＥＧ
ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ．Ｃｅｒｅｂ  Ｃｏｒｔｅｘ  ２００７；１７：１７８８−１７９９．
【０４２４】
Ｍｕｒｐｈｙ  ＫＲ，Ａｄｌｅｒ  ＬＡ．Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｔ／ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ：ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ
２００４；６５  Ｓｕｐｐｌ  ３：１２−１７．
【０４２５】
Ｐａｒｒａ  ＬＣ，Ｓｐｅｎｃｅ  ＣＤ，Ｇｅｒｓｏｎ  ＡＤ，Ｓａｊｄａ  Ｐ．Ｒｅｃｉｐｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｌｉｎｅａｒ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＥＥＧ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ  ２００５；２８：３２６−３４１．
【０４２６】
Ｐａｓｃｕａｌ−Ｍａｒｑｕｉ  ＲＤ，Ｅｓｓｌｅｎ  Ｍ，Ｋｏｃｈｉ  Ｋ，Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｄ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｌｏｗ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｂｒａｉｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＬＯＲＥＴＡ）：ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｉｎｄ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００２；２４  Ｓｕｐｐｌ  Ｃ：９１−９５．
【０４２７】
Ｐｌｉｓｚｋａ  ＳＲ，Ｌｉｏｔｔｉ  Ｍ，Ｗｏｌｄｏｒｆｆ  ＭＧ．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｔ／ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ｅｖｅｎｔ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ｔｈｅ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ａｎｄ  ｔｉｍｉｎｇ  ｏｆ  ａｎ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｒｉｇｈｔ−ｆｒｏｎｔａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０００；４８：２３８−２４６．
【０４２８】
Ｐｏｓｎｅｒ  ＭＩ，Ｒｏｔｈｂａｒｔ  ＭＫ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ａｓ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｓｙｃｈｏｌ  ２００７；５８：１−２３．
【０４２９】
Ｓａｎｔｏｓｈ  Ｍ，Ｄｅｎｉｚ  Ｅ，Ｙｏｎｇｈｏｎｇ  Ｈ，Ｍｉｓｈａ  Ｐ，Ｐａｔｒｉｃｉａ  Ｖ，Ｊａｍｅｓ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．Ｒａｐｉｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｕｓｉｎｇ  ｎｅｕｒａｌ  ｓｉｇｎａｌｓ．ＣＨＩ  ’０８  ｅｘｔｅｎｄｅｄ
ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ
ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，Ｉｔａｌｙ：ＡＣＭ  ２００８．
【０４３０】
Ｓａｔｔｅｒｆｉｅｌｄ  ＪＨ，Ｓｃｈｅｌｌ  ＡＭ，Ｂａｃｋｓ  ＲＷ，Ｈｉｄａｋａ
ＫＣ．Ａ  ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｇｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｎｏｒｍａｌ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８４；１９：９７３−９９０．
【０４３１】
Ｓｅｋｉｈａｒａ  Ｋ，Ｎａｇａｒａｊａｎ  ＳＳ，Ｐｏｅｐｐｅｌ  Ｄ，Ｍａｒａｎｔ
Ａ  ａｎｄ  Ｍｉｙａｓｈｉｔａ  Ｙ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｎｇ  ｓｐａｔｉｏ−ｔｅｍｐｏｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌ  ｓｏｕｒｃｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ａｎ  ＭＥＧ  ｖｅｃｔｏｒ  ｂｅａｍｆｏｒｍｅｒ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇｉｎ  ２００１；４８：７６０−７７１．
【０４３２】
Ｓｅｍｒｕｄ−Ｃｌｉｋｅｍａｎ  Ｍ，Ｆｉｌｉｐｅｋ  ＰＡ，Ｂｉｅｄｅｒｍａｎ  Ｊ，Ｓｔｅｉｎｇａｒｄ  Ｒ，Ｋｅｎｎｅｄｙ  Ｄ，Ｒｅｎｓｈａｗ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｔ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｒｐｕｓ  ｃａｌｌｏｓｕｍ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｃｈｉｌｄ  Ａｄｏｌｅｓｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９４；３３：８７５−８８１．
【０４３３】
Ｓｍｉｔｈ  ＡＢ，Ｔａｙｌｏｒ  Ｅ，Ｂｒａｍｍｅｒ  Ｍ，Ｔｏｏｎｅ  Ｂ，Ｒｕｂｉａ  Ｋ．Ｔａｓｋ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｈｙｐｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  ａｎｄ  ｔｅｍｐｏｒｏｐａｒｉｅｔａｌ  ｂｒａｉｎ  ｒｅｇｉｏｎｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｍｏｔｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔａｓｋ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ−ｎａｉｖｅ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ａｎｄ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００６；１６３：１０４４−１０５１．
【０４３４】
Ｓｍｉｔｈ  ＪＬ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ  ＳＪ，Ｂａｒｒｙ  ＲＪ．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｇｏ／ＮｏＧｏ  ｔａｓｋ：ａｎ  ＥＲＰ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｔ／ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ２００４；１１５：１３２０−１３３１．
【０４３５】
Ｓｏｎｕｇａ−Ｂａｒｋｅ  ＥＪ．Ｔｈｅ  ｄｕａｌ  ｐａｔｈｗａｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ＡＤ／ＨＤ：ａｎ  ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏ−ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｅｖ  ２００３；２７：５９３−６０４．
【０４３６】
Ｓｐｅｎｃｅｒ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ
ａｄｕｌｔ  ＡＤＨＤ．Ｐｒｉｍ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００４．１１：４９−５６．
【０４３７】
Ｓｔａｍ  ＣＪ，Ｊｏｎｅｓ  ＢＦ，Ｎｏｌｔｅ  Ｇ，Ｂｒｅａｋｓｐｅａｒ  Ｍ，Ｓｃｈｅｌｔｅｎｓ  Ｐ．Ｓｍａｌｌ−ｗｏｒｌｄ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｅｒｅｂ  Ｃｏｒｔｅｘ  ２００７；１７：９２−９９．
【０４３８】
Ｓｕｐｅｋａｒ  Ｋ，Ｍｅｎｏｎ  Ｖ，Ｒｕｂｉｎ  Ｄ，Ｍｕｓｅｎ  Ｍ，Ｇｒｅｉｃｉｕｓ  ＭＤ．Ｎｅｔｗｏｒｋ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｂｒａｉｎ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ．ＰＬｏＳ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ｂｉｏｌ  ２００８；４：ｅｌ０００１００．
【０４３９】
Ｔｉａｎ  Ｌ，Ｊｉａｎｇ  Ｔ，Ｗａｎｇ  Ｙ，Ｚａｎｇ  Ｙ，Ｈｅ  Ｙ，Ｌｉａｎｇ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ａｌｔｅｒｅｄ  ｒｅｓｔｉｎｇ−ｓｔａｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｃｉｎｇｕｌａｔｅ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２００６；４００：３９−４３．
【０４４０】
Ｗａｎｇ  Ｌ，Ｚｈｕ  Ｃ，Ｈｅ  Ｙ，Ｚａｎｇ  Ｙ，Ｃａｏ  Ｑ，Ｚｈａｎｇ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．Ａｌｔｅｒｅｄ  ｓｍａｌｌ−ｗｏｒｌｄ  ｂｒａｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｔ／ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｈｕｍ  Ｂｒａｉｎ  Ｍａｐｐ  ２００９；３０：６３８−６４９．
【０４４１】
Ｗｉｇｆｉｅｌｄ  Ａ，Ｅｃｃｌｅｓ  ＪＳ，Ｓｃｈｉｅｆｅｌｅ  Ｕ，Ｒｏｅｓｅｒ  Ｒ，Ｄａｖｉｓ−Ｋｅａｎ  Ｐ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔ  ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｉｎ：Ｄａｍｏｎ  Ｗ  ａｎｄ  Ｌｅｍｅｒ  ＲＭ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｃｈｉｌｄ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ：Ｖｏｌ．３．Ｓｏｃｉａｌ，ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ：Ｗｉｌｅｙ；２００６．ｐ．９９３−１００２．
【０４４２】
Ｗｏｄｋａ  ＥＬ，Ｍａｈｏｎｅ  ＥＭ，Ｂｌａｎｋｎｅｒ  ＪＧ，Ｌａｒｓｏｎ  ＪＣ，Ｆｏｔｅｄａｒ  Ｓ，Ｄｅｎｃｋｌａ  ＭＢ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｓ  ａ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ｉｎ  ＡＤＨＤ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ  ２００７；２９：３４５−３５６．
【０４４３】
Ｗｏｍｅｌｓｄｏｒｆ  Ｔ，Ｓｃｈｏｆｆｅｌｅｎ  ＪＭ，Ｏｏｓｔｅｎｖｅｌｄ  Ｒ，Ｓｉｎｇｅｒ  Ｗ，Ｄｅｓｉｍｏｎｅ  Ｒ，Ｅｎｇｅｌ  ＡＫ，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００７；３１６：１６０９−１６１２．
【０４４４】
Ｙａｂｅ  Ｈ，Ｓａｉｔｏ  Ｆ，Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ  Ｙ．Ｍｅｄｉａｎ  ｍｅｔｈｏｄ
ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｅｖｅｎｔ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｂｒａｉｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ．Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒ  Ｃｌｉｎ
Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  １９９３；８７：４０３−４０７．
【０４４５】
本発明をその特定の実施形態と結び付けて記載してきたが、当業者には多数の代替形、修飾形および変形が明白であることは明らかである。従って、添付の特許請求の範囲の精神および広い範囲内に含まれる全てのそのような代替形、修飾形および変形が含まれることは意図されている。
【０４４６】
本明細書で言及した全ての刊行物、特許および特許出願は、全体として参照により、あたかも各個別刊行物、特許または特許出願が詳細および別個に参照により本明細書に組み込まれると指示されているのと同程度まで本明細書に組み込まれる。さらに、本出願におけるあらゆる参考文献の言及または同定は、そのような参考文献が本発明にとっての先行技術として利用可能であるとの承認であると見なすべきではない。セクションの見出しが使用される範囲内で、それらは必ずしも制限的であると見なすべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ−Ｅ】
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【図４】
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【図５Ａ−Ｆ】
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【図６Ａ−Ｆ】
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【図７Ａ−Ｄ】
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【図８Ａ−Ｅ】
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【図９Ａ−Ｂ】
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【図１０Ａ−Ｈ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ−Ｂ】
0005951504.tif 000030
【図１５Ａ−Ｆ】
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【図１６】
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【図１７Ａ−Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３Ａ−Ｂ】
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【図２４Ａ−Ｂ】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７Ａ】
0005951504.tif 000043
【図２７Ｂ−Ｄ】
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【図２８Ａ−Ｃ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
0005951504.tif 000047
【図２９Ｃ−Ｄ】
0005951504.tif 000048
【図３０Ａ−Ｃ】
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【図３１Ａ−Ｅ】
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【図３２Ａ−Ｂ】
0005951504.tif 000051
【図３３Ａ−Ｂ】
0005951504.tif 000052
【図３３Ｃ−Ｆ】
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【図３４Ａ−Ｂ】
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【図３５Ａ−Ｂ】
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【図３６Ａ−Ｃ】
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【図３７Ａ−Ｃ】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１Ａ−Ｄ】
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【図４２Ａ−Ｄ】
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【図４３Ａ−Ｄ】
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