(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
a＝10.2289(16)Å、b＝10.2289(16)Åおよびc＝41.492(13)Åの単位胞パラメーターを有する正方晶系空間群P41212に属するものである、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態。
【請求項２】
それぞれ8.8、9.5、12.3、16.0、18.3、19.1および／または20.2 (±0.1°)(下線を付したものが主要なものである)の２θで表される特徴的なピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態。
【請求項３】
下記のグラフに示されるＸ線粉末回折パターン：
0005968880.tif 000011
を有する、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項４】
２４０℃(±２℃)で発現する事象を含む示差走査熱量測定曲線を有する、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項５】
下記のグラフに示される固体状態ＮＭＲスペクトル：
0005968880.tif 000012
を有する、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項６】
６０℃、６０℃／相対湿度７５％、および、８０℃／相対湿度７５％での４週間ストレス安定性試験の間で、固体状態の変化がない、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項７】
下記のグラフに示される減衰全反射型フーリエ変換赤外(ＡＴＲ−ＦＴＩＲ)スペクトル：
0005968880.tif 000013
を有する、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項８】
それぞれ1636、1298、1225、822、811および/または786cm-1(±3cm-1)(下線を付したものが主要なものである)の減衰全反射ピークを示すＡＴＲ−ＦＴＩＲスペクトルによってさらに特徴付けられる、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項９】
下記の表に示されるＸＲＣ単結晶パラメーター：
0005968880.tif 000014
を有する、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態。
【請求項１０】
下記の表に示される単位胞の起点に対する原子位置の原子：
0005968880.tif 000015
または、下記の表に示される結合長：
0005968880.tif 000016
または、下記の表に示される結合角：
0005968880.tif 000017
を含む、請求項９記載の結晶形態。
【請求項１１】
式１：
【化１】
0005968880.tif 000018
のＸＲＣ単結晶構造を有する、請求項９記載の結晶形態。
【請求項１２】
請求項１〜１１いずれか１項記載の結晶形態を含む医薬。
【請求項１３】
ＣａＳＲ活性の障害に関連する生理学的障害または疾患の処置、寛解または予防に使用するための医薬であって、請求項１〜１１いずれか１項記載の結晶形態を含む医薬。
【請求項１４】
ＣａＳＲ活性の障害に関連する生理学的障害または疾患を予防、処置または寛解するための医薬の製造における、請求項１〜１１いずれか１項記載の結晶形態の使用。
【請求項１５】
薬学的に許容されるビークルまたは添加物と共に、請求項１〜１１いずれか１項記載の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項１６】
副甲状腺癌、副甲状腺腺腫、原発性副甲状腺過形成、心機能不全、腎機能不全または腸機能不全、中枢神経系の疾患、慢性腎不全、慢性腎疾患、糸球体上皮細胞関連疾患、原発性副甲状腺機能亢進症、続発性副甲状腺機能亢進症、三次性副甲状腺機能亢進症、貧血、心血管疾患、線維性骨炎、低回転型骨病変、骨粗鬆症、ステロイド誘発骨粗鬆症、老年性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、骨軟化症および関連骨障害、腎臓移植後の骨減少、消化器の疾患、内分泌性疾患および神経変性疾患、癌、アルツハイマー病、高カルシウム血症または腎性骨症を予防、処置または寛解するための医薬であって、請求項１〜１１いずれか１項記載の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態を含む医薬であり、活性なビタミンＤステロールまたはビタミンＤ誘導体と組み合わせてまたはそれを補充して使用してもよい、あるいは、ホスフェート結合剤、エストロゲン、カルシトニンまたはビスホスホネートと組み合わせてまたはそれを補充して使用してもよい、医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の新規多形、その製造方法およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
本発明は、以前国際公開第09/065406号に記載された{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の新規多形に関する。本化合物は、ＣａＳＲ活性の障害に関連する多くの障害または疾患の処置に使用され得る。
【０００３】
カルシウム模倣薬は、カルシウム感知受容体(ＣａＳＲ)の小分子アロステリックアクチベーターである[Urena, P.; Frazao, J. M. Calcimimetic agents: Review and perspectives. Kidney International (2003), 63, pp. s91-s96; Soudijn, W. et al. Allosteric modulation of G protein-coupled receptors: perspectives and recent developments. DDT (2004), 9, 752-758]。
【０００４】
カルシウム模倣薬は、すでに、副甲状腺機能亢進症(ＨＰＴ)の処置のために、商業的に有用であることが示されている：カルシウム模倣化合物Cinacalcet(登録商標)[Balfour, J. A. B. et al. Drugs (2005) 65(2), 271-281; Linberg et. al. J. Am. Soc. Nephrol (2005), 16, 800-807, Clinical Therapeutics  (2005),  27(11),  1725-1751]は、最近、慢性腎臓疾患の透析患者における続発性ＨＰＴの処置、および甲状腺癌を有する患者における原発性ＨＰＴの処置のために上市された。従って、ヒトのカルシウム感知受容体(ＣａＳＲ)アクチベーターの概念の証明は成されており、すでに臨床的関連もよく確立されている。他のカルシウム模倣化合物は、例えば、国際公開第94/018959号、第98/001417号、第05/065050号、第03/099814号、第03/099776号、第00/21910号、第01/34562号、第01/090069号、第97/41090号、米国特許第6,001,884号、国際公開第96/12697号、欧州特許第1203761号、国際公開第95/11221号、第93/04373号、欧州特許第1281702号、国際公開第02/12181号、第04/069793号、米国特許第2004242602号、国際公開第04/106296号および国際公開第05/115975号に記載されている。
【０００５】
{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸は、カルシウム模倣活性を示す有望な新規化合物群の一部である(国際公開第2009/065406号)。
【０００６】
医薬製造の一つの重要な局面は、薬学的有効成分(ＡＰＩ)の物理学的形態の問題である。異なる物理学的形態がしばしば異なる基本的性質、例えば溶解度、溶解速度、吸湿性、バイオアベイラビリティー、加工性および安定性を示すため、医薬製剤または医薬に用いられる原体またはＡＰＩの物理学的形態、例えば結晶形態は重要である。種々の固体形態、例えば多形または擬多形の存在は、そのため、薬物製品の性質に影響を与え得る。
【０００７】
このため、溶媒和物および水和物を含む特定の結晶形態が、他のものより好ましいことがある。さらに、或る形態は、特定の製剤および／または適用に応じて好ましい可能性がある。例えば、薬物の性質、例えば有効成分の溶解速度は、特定の結晶形態、または、特定の比の結晶形態の混合物の適切な選択によって変え得る。
【０００８】
ＡＰＩの結晶形態は、その予測可能な性質により、薬物製剤においてまたは化学的処理中、通常、非結晶形態、例えば非晶形態より好ましい。結晶形態は、とりわけ、化学的安定性(圧力、熱および光)がより大きく、加工し易く、扱いやすいという利点を有する。特に、結晶は、一般的に反応混合物からより容易に単離されるため、結晶形態の供給は、特に工業スケールでの薬物合成で重要な利点である。さらに、特定の溶媒中の化合物の特定の結晶形態の結晶化は、異なる溶媒中の他の形態の結晶化によっては達成されない化合物の好都合な精製をもたらし得ることが知られている(部分的には異なる溶媒中の不純物の溶解度の性質の相違による)。反対に、非晶形態の化合物は、再結晶によって精製できず、しばしば、さらに高価な精製方法、例えば分取クロマトグラフィーなどを必要とする。
【０００９】
また、種々の結晶形態は、融点、密度、硬度、磨砕性などが異なっており、結果として、具体的な適用に応じて、特定の多形は、他のものより好ましい。異なる結晶形態は、投与形中に存在する添加物、ビークルおよび他の添加物に応じて、医薬製剤中で異なる安定性を有する。薬物が懸濁液中に在るとき、非晶性化合物または最も安定なものでない多形の不安定性は、特に問題となる。
【００１０】
従って、結晶形態は一般的に薬物の非結晶形態より好ましいが、種々の状況、例えばその適用またはそれが用いられるプロセスに応じて、化合物の特定の結晶形態が好ましい。
【００１１】
熱力学的により安定な形態は準安定な形態よりも好ましいことがあり、高い溶解速度を有し得る準安定な形態が好ましいことがある。
【００１２】
国際公開第2009/065406号は、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の合成を記載しているが、該化合物の結晶形態または該形態の製造を開示しない。この明細書は、多形および{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の安定な多形を得る方法に関して記載していない。
【００１３】
国際公開第2010/021351号は、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸誘導体の合成を記載しているが、当該誘導体の結晶形態を開示していない。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の概要
本発明は、驚くべきことに、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の安定な結晶多形を提供する。
【００１５】
第１の局面において、本発明は、従って、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態に関する。
【００１６】
好ましい局面において、本発明は、グラフ２ａ、４ａ、６ａ、８ａ、式１および／または表１〜６で記載された１つ以上の特徴または特徴的な線、形状またはパターンを示すか；あるいは、そこで列挙された１つ以上の値、例えば波数(cm-1)(用いられた方法に応じて±３または±４cm-1)または２θ度の反射角(±０.１)を有するか；あるいは、当該グラフまたは表に示されたものと実質的に同様であるスペクトル／ディフラクトグラムによって表される結晶多形としての、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸に関し、当該{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶多形は、以後“形態Ｃ”または“多形Ｃ”と呼ぶ。
【００１７】
幾つかの分析方法、例えばＸ線粉末回折測定によって、形態Ｃを他の多形から区別することができる。グラフ１は、明らかに類似と相違の両方の領域を示している２つの多形Ｃおよび多形ＸのＸＲＰＤディフラクトグラムを重ねて示したものである。
【００１８】
本発明の一つの態様において、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃは、従って、純粋な多形ＣのＸＲＰＤディフラクトグラムであるグラフ２ａで本質的に示されるＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる。
【００１９】
他の態様において、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃは、それぞれ約２θ＝8.8、9.5、12.3、16.0、18.3、19.1および／または20.2 (±0.1°)(下線を付したものが主要なものである)の反射ピークの１つ以上を示すＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【００２０】
また、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)によって、形態Ｃを他の多形から区別することができる。グラフ３は、約２４０℃および約２５５℃(±２℃)で発現する形態Ｃおよび形態Ｘの吸熱事象を示すこれら２つの多形のサーモグラムを重ねて示したものである。
【００２１】
一つの態様において、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃは、従って、約２４０℃(±２℃)で発現する吸熱事象を含むグラフ４ａで本質的に示された示差走査熱量測定(ＤＳＣ)曲線を有することによって特徴付けられる。
【００２２】
グラフ４ａのＤＳＣ曲線はまた、形態Ｃの融点を超えて融解した{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸からの形態Ｘの結晶化による、約２４５℃での発熱事象を含む。このように形成された形態Ｘの結晶は、その後、温度をさらに上げたときに融解し、約２５５℃(±２℃)でのさらなる吸熱事象によって証明される。グラフ４ａは、さらに、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸が、２５５℃(±２℃)未満の温度で分解に対して安定であることを示すＴＧＡの軌跡を含む。
【００２３】
また、減衰全反射型フーリエ変換赤外(ＡＴＲ−ＦＴＩＲ)スペクトル測定によって、形態Ｃを他の多形から区別することができる。グラフ５は、類似と相違の両方の領域を明らかに示している多形Ｃおよび多形Ｘの２つのＡＴＲ−ＦＴＩＲスペクトルを重ねて示したものである。
【００２４】
本発明の一つの態様において、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃは、純粋な多形ＣのＡＴＲ−ＦＴＩＲスペクトルであるグラフ６ａに本質的に示されるＡＴＲ−ＦＴＩＲスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【００２５】
他の態様において、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃは、それぞれ約1636、1298、1225、822、811および／または786 (±3cm-1)(下線を付したものが主要なものである)の減衰全反射ピークを１つ以上示すＡＴＲ−ＦＴＩＲスペクトルによって特徴付けられる。
【００２６】
また、固体状態核磁気共鳴(ＳＳ−ＮＭＲ)スペクトル測定によって、形態Ｃを他の多形から区別することができる。グラフ７は、明らかに類似と相違の両方の領域を示している多形Ｃおよび多形Ｘの２つの１３Ｃ−ＳＳ−ＮＭＲを重ねて示したものである。
【００２７】
本発明の一つの態様において、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃは、純粋な多形Ｃの１３Ｃ−ＳＳ−ＮＭＲスペクトルであるグラフ８ａで本質的に示される１３Ｃ−ＳＳ−ＮＭＲスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【００２８】
他の態様において、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃは、それぞれδ１３Ｃ：173.4、157.6、132.6、117.0、67.8、48.9、35.6および／または27.0 (±1 ppm)(下線を付したものが主要なものである)の共鳴ピークを１つ以上示す１３Ｃ−ＳＳ−ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
【００２９】
本発明の他の態様において、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃおよび形態Ｘは、実質的に、表１に示されたものと同一である単結晶パラメーターを有することによって特徴付けられる。
表１： {４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃおよび形態Ｘの単結晶パラメーター
【表１】
0005968880.tif 000002
【００３０】
本発明を通して、単位胞の大きさ、原子座標などの結晶パラメーターは、具体的な値についての標準的な不確実性を括弧内で示すために、標準的な結晶学的表記で示される。例えば、表１の軸の値である“a = 10.2289(16)”は、aの値が、10.2289±0.0016Å、すなわち10.2273Åから10.2305Åの間であるという95%の確率があることを意味する。
【００３１】
表２： {４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの単結晶構造測定に関する結晶データおよび構造精密化の詳細
【表２】
0005968880.tif 000003
【００３２】
本発明の現在好ましい態様において、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃは、下記の表３に示す単位胞の起点に対する原子位置の原子、下記の表４に示す結合長、または、下記の表５に示す結合角を含む。
【００３３】
表３： {４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの原子座標、等価等方性変位パラメーター[Å2]および占有率
【表３】
0005968880.tif 000004
【００３４】
表４：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの結合長[Å]
【表４】
0005968880.tif 000005
【００３５】
表５：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの結合角[°]
【表５】
0005968880.tif 000006
【表６】
0005968880.tif 000007
【００３６】
表６：ｐＨの関数としての{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の多形Ｃおよび多形Ｘの室温で測定された溶解度の概要
【表７】
0005968880.tif 000008
１：溶解度を、２つの異なるバッチで２回測定した。
【００３７】
本発明の他の現在好ましい態様において、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃは、式１に示す単結晶Ｘ線結晶解析(ＸＲＣ)によって得られる構造を有する。
【００３８】
さらなる局面において、本発明は、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の特定の多形Ｃおよびその製造方法に関する。
【００３９】
また、他の局面において、本発明は、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の他の結晶多形、または、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の非晶形態を出発物質として用いる、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの製造に関する。
【００４０】
本発明は、さらなる局面において、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の多形Ｃを含む医薬組成物、および、その製造方法および使用を目的とする。
【００４１】
定義
用語“Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルアルコール類”は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよび２−ブタノールを含む。
【００４２】
グラフ、図および表の簡単な説明
グラフ１は、形態Ｃと形態ＸのＸＲＰＤパターンを重ねて示したものである。
グラフ２ａは、典型的な形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。
グラフ２ｂは、典型的な形態ＸのＸＲＰＤパターンを示す。
【００４３】
グラフ３は、形態Ｃと形態ＸのＤＳＣサーモグラムの比較を示し、該サーモグラムは、２つの多形についてそれぞれ約２４０℃および約２５５℃(±２℃)で発現する吸熱事象を示す。
グラフ４ａは、典型的な形態ＣのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを示す。
グラフ４ｂは、典型的な形態ＸのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを示す。
【００４４】
グラフ５は、形態Ｃと形態ＸのＡＴＲ  ＦＴＩＲスペクトルを重ねて示したものである。
グラフ６ａは、純粋な形態ＣのＡＴＲ  ＦＴＩＲスペクトルを示す。
グラフ６ｂは、純粋な形態ＸのＡＴＲ  ＦＴＩＲスペクトルを示す。
【００４５】
グラフ７は、形態Ｃと形態Ｘの固体状態ＮＭＲスペクトルを重ねて示したものである。
グラフ８ａは、純粋な形態Ｃの固体状態ＮＭＲスペクトルを示す。
グラフ８ｂは、純粋な形態Ｘの固体状態ＮＭＲスペクトルを示す。
【００４６】
式１は、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｃの単結晶立体配置を示す。
式２は、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｘの単結晶立体配置を示す。
【００４７】
表１は、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｃおよび結晶形態Ｘについての単結晶パラメーターを示す。
【００４８】
表２は、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの単結晶構造測定に関する実験的詳細を提供する。
【００４９】
表３は、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの単結晶立体配置についての選択された原子座標および等方性熱的パラメーターを提供する。
【００５０】
表４および表５は、それぞれ、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの単結晶立体配置についての結合長および結合角を提供する。
【００５１】
表６は、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｘおよび形態Ｃの異なるｐＨでの溶解度を提供する。形態Ｘの室温での溶解度は、形態Ｃに比べて高いことが結論づけられる。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本発明の詳細な説明
{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸は、２.９および９.３のｐＫａ値を有する双性イオン分子である。本化合物の塩は、２つのｐＫａ値の間のｐＨを有する製剤中で安定でなく、従って、双性イオン形態の安定な結晶形態が探し求められている。{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の多くの準安定形態または溶媒和物が見出されているが、今までのところ、２つの安定な多形(形態Ｃおよび形態Ｘ)のみが同定されている。これらの２つの形態は、互変的に関連している。
【００５３】
現在、上に記載した本発明の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃは、環境温度で熱力学的に安定な多形結晶形態であって、溶媒和されておらず無水であるものを表すと考えられている。製造工程や最終的な薬物製剤において他の結晶形態に変化しないために、熱力学的に安定な結晶形態の薬物製品が一般的に好ましい[Topics in Current Chemistry, Vol. 198, 1998, 164-208]。
【００５４】
幾つかの方法が、医薬の固体中の多形を特性決定するのに用いられる(H. G. Brittain (ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, pp. 227-278)。偏光顕微鏡および熱顕微鏡は有用なツールであることが証明されている。相変化を含むさらなる情報を得るために、およびそれぞれの単離された形態が溶媒和物であるかまたは無水和物であるかを推測するために、熱的分析方法、例えば示差走査熱量測定(ＤＳＣ)および熱重量分析(ＴＧＡ)を用いることができる。これらの熱的な方法は、多形が温度および圧力の範囲に関するその安定性に応じて２つのタイプ、すなわちモノトロープおよびエナンチオトロープに類別されるので、エナンチオトロピックな系とモノトロピックな系を区別するために用いられる。
【００５５】
一般的に、その融解熱から、モノトロープとエナンチオトロープを区別することができる。吸熱多形遷移はエナンチオトロープを示し、一方、発熱遷移はモノトロープを示す。
示差走査熱量(ＤＳＣ)分析以外にも、多形を特性決定し、上で論じた１つの多形と他の多形を区別するための、幾つかの有効な方法が存在する。
【００５６】
{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の多形について、形態Ｃは、形態Ｘより低い融点を有するが、それより高い融解エンタルピーを有し、このことは、形態Ｃが、形態Ｘに比べて低温でより熱力学的に安定であることを意味する。２つの多形が等しく安定である遷移温度Ｔｔは、この温度での競合的スラリー化が形態Ｘから形態Ｃへの変換を起こすために、１１０℃より高い。両方の形態の融解エンタルピーおよび融点の注意深い測定により、遷移温度は、１２０〜１４５℃の間であると推定される。
【００５７】
結晶化は、化学化合物を精製するおよび化学化合物の望ましい結晶形態を得るための周知の方法である。多形の結晶化は、幾つかの効果に影響されることが知られているが、これらの効果のメカニズムは知られておらず、操作上の要素および多形の結晶化特性の間の定量的関係は明らかにされていない。
【００５８】
多形の結晶の結晶化方法は、競合的核形成、結晶成長、および、準安定な形態から安定な形態への変換で構成される。選択的に多形を結晶化するためには、結晶化方法におけるそれぞれの必須工程のメカニズムが、操作条件および鍵となる制御要素と明確な関係にある必要がある [Crystal Growth & Design, 2004, Vol. 4, No.6, 1153-1159]。
【００５９】
結晶性{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸は、驚くべきことに、得ることが難しいことが判明した。１つの障害は、高いガラス転移温度(室温よりかなり高い)による非晶形態の相対的な安定性である。従って、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸を速く沈殿させようとすると、しばしば非晶質の生成物が得られる。
【００６０】
さらに、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸は、多くの準安定形態または溶媒和物で結晶化する。多くの場合において、溶媒からの沈殿によって得られる固体物質は溶媒和物となる。
【００６１】
形態Ｃを、形態Ｃの種晶の存在下で、メタノールまたはエタノールから結晶化することによって、あるいは、有機溶媒中、例えばメタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン中の、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の非晶形態または異なる多形(例えば形態Ｘ)の何れかの懸濁液を、高温でまたは還流しながら、長時間撹拌することによって、最も効率的に製造することができる。
【００６２】
従って、他の局面において、本発明は、形態Ｃの種晶の存在下で、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の他の結晶多形または非晶形態を出発物質として用いる、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの製造に関する。
【００６３】
反対に、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｘを、種晶を加えずにブランクの濾過溶液から結晶化することができ、それによって、好ましい形態Ｃのためのより適当な出発物質が得られ、これは、本発明の一つの態様において、適当な溶媒中、例えばメタノールなどのＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルアルコール中、適当には高温でまたは還流温度で、形態Ｘの懸濁液を長時間撹拌することによって、形態Ｘから形態Ｃへの固体溶液変換によって得ることができる。
【００６４】
具体的な態様において、本発明は、従って、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶多形Ｘを出発物質として用いる、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの製造方法であって、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｘの懸濁液を、メタノール中で長時間沸騰させることを含む方法に関する。
【００６５】
また、他の局面において、本発明は、少なくとも８０％、例えば８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の多形純度を有する、単離された本明細書で定義された本発明の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃに関する。
【００６６】
また、他の局面において、本発明は、少なくとも８０％、例えば８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の結晶化度を有する、単離された本明細書で定義された本発明の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃに関する。
【００６７】
また、他の局面において、本発明は、本明細書で定義された本発明の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態を含む、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の擬多形を含む{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態の混合物または組成物、例えば{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃと{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の他の多形の混合物に関する。
【００６８】
本発明の現在好ましい形態Ｃは、本化合物の投与形の製造および長時間貯蔵を容易にする物理学的性質、典型的に形態Ｃとは異なる密度および晶癖を有する{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の他の固体形態との相互変換に対する安定性を有する。固体投与形、例えば錠剤中のＡＰＩの多型相互変換は、錠剤において割れ目の形成を起こし得る。
【００６９】
固体投与形中の多形の間の相互変換は、非常に問題であり、従って、可能な限り避けられるべきであり、それは安定な多形Ｃを使用することによって達成される。このことは、安定性試験によって証明される；例えば多形Ｃ、多形Ｘおよび２つの多形Ｃ＋Ｘの混合物全てが、何らの固体状態変換なく、６０℃、６０℃／相対湿度７５％、および、８０℃／相対湿度７５％で４週間ストレス安定性試験を通過した。
【００７０】
また、他の態様において、本発明は、従って、６０℃、６０℃／相対湿度７５％、および、８０℃／相対湿度７５％での４週間ストレス安定性試験中に、全く固体状態変換しない、単離された{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃに関する。
【００７１】
また、他の態様において、本発明は、治療に使用するための、本発明の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｃ、または、それと本明細書で定義された{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の他の安定な結晶多形との混合物に関する。
【００７２】
具体的な態様において、本発明は、治療に使用するための、本発明の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｃ、または、それと{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の非晶形態との混合物、または、本明細書で定義された{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｘとの混合物に関する。
【００７３】
また、他の局面において、本発明は、薬学的に許容される添加物またはビークルと共に、本発明の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｃ、または、それと本明細書で定義された{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の他の安定な結晶多形との混合物を含む医薬組成物に関する。
【００７４】
具体的な態様において、本発明は、薬学的に許容される添加物またはビークルと共に、本発明の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｃ、または、それと本明細書で定義された{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｘとの混合物、または{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の非晶形態またはその混合物を含む医薬組成物に関する。
【００７５】
具体的な態様において、本発明は、ＣａＳＲ活性の障害に関連する生理学的障害または疾患、例えば副甲状腺機能亢進症の処置、寛解または予防に使用するための、本発明の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃ、または、それと本明細書で定義された{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｘまたは非晶形態との混合物を提供する。
【００７６】
他の具体的な態様において、本発明は、ＣａＳＲ活性の障害に関連する生理学的障害または疾患、例えば副甲状腺機能亢進症を処置、予防または寛解するための、本発明の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃ、または、それと本明細書で定義された{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｘとの混合物を提供する。
【００７７】
さらなる態様において、本発明は、ＣａＳＲ活性の障害に関連する生理学的障害または疾患、例えば副甲状腺機能亢進症を予防、処置または寛解するための医薬の製造における、本発明の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の好ましい形態Ｃ、または、それと本明細書で定義された{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｘとの混合物の使用を目的とする。
【００７８】
さらに、さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容されるビークルまたは添加物と共に、本発明の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の好ましい形態Ｃ、または、それと本明細書で定義された{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｘとの混合物を含む医薬組成物を目的とする。
【００７９】
本発明はまた、副甲状腺癌、副甲状腺腺腫、原発性副甲状腺過形成、心機能不全、腎機能不全または腸機能不全、中枢神経系の疾患、慢性腎不全、慢性腎疾患、糸球体上皮細胞関連疾患、原発性副甲状腺機能亢進症、続発性副甲状腺機能亢進症、三次性副甲状腺機能亢進症、貧血、心血管疾患、線維性骨炎、低回転型骨病変、骨粗鬆症、ステロイド誘発骨粗鬆症、老年性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、骨軟化症および関連骨障害、腎臓移植後の骨減少、消化器の疾患、内分泌性疾患および神経変性疾患、癌、アルツハイマー病、高カルシウム血症、または腎性骨症を予防、処置または寛解する方法であって、それを必要とする患者に、所望により活性なビタミンＤステロールまたはビタミンＤ誘導体、例えば１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、２５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールと組み合わせてまたはその補助として、あるいは、ホスフェート結合剤、エストロゲン、カルシトニンまたはビスホスホネート(biphosphonate)と組み合わせてまたはその補助として、本発明の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃ、またはそれと本明細書で定義された{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｘとの混合物を有効量で投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の現在好ましい多形は、従って、そのＸ線粉末(ＸＲＰＤ)ディフラクトグラム(グラフ２ａ)、その減衰全反射型フーリエ変換赤外(ＡＴＲ−ＦＴＩＲ)スペクトル(グラフ６ａ)、その固体状態ＮＭＲスペクトル(ＳＳ−ＮＭＲ)(グラフ８ａ)、その表１に定義された単結晶パラメーター、および、その単結晶Ｘ線結晶解析(ＸＲＣ)によって得られる結晶構造(式１)によって特徴づけられる結晶形態Ｃである。
【００８１】
{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の他の具体的な多形は、そのＸ線粉末(ＸＲＰＤ)ディフラクトグラム(グラフ２ｂ)、その減衰全反射型フーリエ変換赤外(ＡＴＲ−ＦＴＩＲ)スペクトル(グラフ６ｂ)、その示差走査熱量測定 (ＤＳＣ)曲線(グラフ４ｂ)、その固体状態ＮＭＲスペクトル(ＳＳ−ＮＭＲ)(グラフ８ｂ)、その表１に定義された単結晶パラメーター、および、その単結晶Ｘ線結晶解析(ＸＲＣ)によって得られる結晶構造(式２)によって特徴づけられる結晶形態Ｘである。
【００８２】
上で論じたように、本明細書で開示されたものの結晶性組成物は、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の非晶形態(すなわち非結晶形態)から、または、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の他の結晶形態(例えば形態Ｘ)から、固体溶液変換によって製造され得る。{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の非晶形態の製造は、国際公開第2009/065406号(言及することによって本明細書に組み込まれる)に開示されている。
【００８３】
{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｃを形成する具体的な方法は、乾燥溶媒または溶媒混合物に非晶質化合物を溶解し、形態Ｃの種晶の存在下で結晶化を行うことを含む。好ましい溶媒は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルアルコール類、例えばメタノールおよびエタノールを含む。
【００８４】
好ましくは、溶媒を加熱し、非晶質化合物を、ほぼ飽和に等しい量で溶解し、得られた溶液を濾過した後、それを、溶解した化合物の全量がもはや溶媒に溶解できなくなる温度まで冷却することを含む。形態Ｃの種晶は、望ましい形態Ｃを沈殿させるために添加される。結晶は、濾過し、所望により真空中で、高温で乾燥させることによって単離される。
【００８５】
{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｃを形成する他の具体的な方法は、乾燥溶媒または溶媒混合物中の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｘ、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の非晶形態または他の結晶形態またはその溶媒和物の懸濁液を、長時間、例えば数時間または数日間加熱し、当初の形態またはその混合物から形態Ｃへの固体溶液変換を誘発することを含む。幾つかの分析方法、例えば上で論じた方法によって、変換の進行を追跡できる。好ましい溶媒は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝アルキルアルコール類、例えばメタノール、または、芳香族性炭化水素類、例えばトルエンまたはキシレンを含む。全ての形態Ｘが形態Ｃに変換されたとき、熱い懸濁液を室温まで冷却する。結晶は、濾過し、所望により真空中で、高温で乾燥させることによって単離される。
【００８６】
本発明は、従って、別個の態様において、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｃを製造する方法であって、
ａ.  {４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の非晶形態を、好ましくは加熱することによって、ほぼ飽和量に等しい量が溶解するまで、乾燥溶媒または溶媒混合物に溶解し、
ｂ.  得られた熱い溶液を濾過した後、それを、溶解した化合物の全量がもはや溶媒中で溶解できなくなる温度まで冷却し、
ｃ.  望ましい結晶形態を沈殿させるために、形態Ｃの種晶を添加し、
ｄ.  得られた結晶懸濁液を冷却し、それを濾過し、所望により真空中、高温で、乾燥させることによって、結晶生成物を単離する
ことを含む方法、あるいは、
１.  乾燥溶媒または溶媒混合物中の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｘの懸濁液を加熱し、それによって、形態Ｘから形態Ｃへの固体溶液変換を開始し、
２.  関連する分析方法、例えばＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)を用いて、変換が完了するまで固体溶液変換プロセスを追跡し、
３.  得られた結晶懸濁液を冷却し、それを濾過し、所望により真空中、高温で、乾燥させることによって単離する
ことを含む方法の何れかを提供する。
【００８７】
具体的な態様において、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｃを製造する方法は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルアルコール類、例えばメタノールから選択される溶媒中で行われる。
【００８８】
医薬製剤および処置方法
治療に使用するために、本発明の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃは、典型的に、医薬組成物の形態である。従って、本発明は、獣医学的(ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコなどのほ乳類を含む)およびヒトの医学的使用のための、所望により１種以上の他の治療活性な化合物と共に、薬学的に許容される添加物またはビークルと共に、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃを含む医薬組成物に関する。添加物は、本組成物の他の成分と相溶性であって、レシピエントに有害でないという点で、“許容される”ものでなければならない。
【００８９】
好都合には、有効成分は、製剤の重量に対して１０〜３０００ppm、例えば１５〜２８００ppm、例えば２０〜２５００ppm、例えば２５〜２４００ppmまたは３０〜１０００ppm含む。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、経口、非経腸、眼、経皮、関節内、局所、肺、鼻腔、頬側または直腸投与のための、あるいは、腎臓に用いられる化合物の製剤に適切な他の何れかの方法における、およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkinsに開示されたような許容される方法における、錠剤、丸薬、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、シロップ剤、エマルジョン、アンプル、坐剤または非経腸用溶液または懸濁液などの単位投与形であり得る。本発明の組成物中、有効成分が、組成物の重量に対して１０〜３０００ppm、例えば１５〜２８００ppm、例えば２０〜２５００ppm、例えば２５〜２４００ppmまたは３０〜１０００ppmの量で存在し得る。
【００９１】
錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与において、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃは、適当には、経口用非毒性薬学的に許容される担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせ得る。さらに、適切な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、風味剤および着色料を混合物に加え得る。適当な結合剤は、例えば乳糖、ブドウ糖、澱粉、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレン グリコール、蝋などを含む。滑沢剤は、例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、例えば澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。カプセル剤のためのさらなる添加物は、マクロゴールまたは脂質を含む。
【００９２】
錠剤などの固体組成物の製造のために、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃは、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の均一な混合物を含む固体製剤前(preformulated)組成物を作るために、上に記載したような１種以上の添加物、および、水などの他の薬学的希釈剤と混合される。用語“均一な”は、組成物が容易に錠剤またはカプセル剤などの等しく有効な単位投与形にさらに分割され得るように、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃが、組成物中に均一に分散されることを意味すると理解される。製剤前組成物は、約０.０１〜０.１mgの{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃを含む単位投与形にさらに分割され得る。
【００９３】
単位投与形において、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃは、通常患者の状態に応じて、いずれにしても、医療従事者によって為される処方に従って、適切な時間間隔で１日１回以上投与され得る。好都合には、製剤の単位投与形は、０.００５mgから０.５mgの間の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃを含む。
【００９４】
本発明の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの適当な投与量は、とりわけ、患者の年齢および状態、処置されるべき疾患の重症度、および医師に周知の他の要素に依存する。{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃは、経口、非経腸または局所の何れかで、異なる投与スケジュールに従って、例えば１日１回または週に１回の間隔で投与され得る。一般的に、１回投与量は、０.０００１〜０.００１mg/kg体重の範囲である。{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃは、ボラスとして(すなわち１日投与量全てを一度に投与される)、または１日２回以上の分割投与として投与され得る。
【００９５】
処置が他の治療活性な化合物の投与を含むならば、当該化合物の有用な投与量について、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995を調べることが推奨される。１種以上の他の活性な化合物と本発明の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの投与は、同時であっても連続的であってもよい。
【００９６】
{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの経口または非経腸投与のための液体製剤は、例えば、水溶液、シロップ剤、水性または油性懸濁液および食用油、例えば綿実油、ごま油、ヤシ油または落花生油を伴うエマルジョンである。水性懸濁液に適当な分散剤または懸濁剤は、合成ゴムまたは天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アルギネート、アラビアゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ゼラチン、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドンを含む。
【００９７】
非経腸投与、例えば筋肉内、腹腔内、皮下または静脈内注射または注入のために、本医薬組成物は、好ましくは、適切な薬学的に許容される溶媒に溶解または可溶化された{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃを含む。非経腸投与のために、本発明の組成物は、滅菌処理された水性または非水性溶媒、特に水、等張性食塩水、等張性ブドウ糖溶液、緩衝溶液または治療活性な物質の非経腸投与に慣習的に用いられる他の溶媒を含み得る。例えば、細菌保持フィルターでの濾過、滅菌剤の組成物への添加、組成物の放射線照射または組成物の加熱によって、本組成物を滅菌処理し得る。あるいは、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃを、使用直前に滅菌処理された溶媒に溶解される滅菌処理された固体製剤、例えば凍結乾燥粉末として提供し得る。
【００９８】
非経腸投与を意図した組成物は、さらに、慣用の添加物、例えば安定剤、緩衝液または保存料、例えばヒドロキシ安息香酸メチルなどの抗酸化剤などを含み得る。
【００９９】
直腸投与用組成物は、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃおよび担体、例えばココアバターを組み込んだ坐剤の形態であっても、浣腸剤の形態であってもよい。
【０１００】
関節内投与に適当な組成物は、微結晶形態、例えば水性微結晶性懸濁液の形態である{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの滅菌処理された水性製剤の形態であり得る。また、リポソーム製剤または生分解ポリマー系を、関節内および眼の投与のために有効成分を提供するのに用い得る。
【０１０１】
眼の処置を含む局所投与に適当な組成物は、液体または半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル、適用基剤(applicant)、水中油型または油中水型エマルジョン、例えばクリーム、軟膏またはペースト；または溶液または懸濁液、例えば点眼剤を含む。局所投与のために、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃは、典型的に、組成物の０.０１〜２０重量％、例えば０.１％〜約１０％の量で存在し得るが、また、組成物の約５０％までの量で存在し得る。
【０１０２】
眼の処置用の組成物は、好ましくは、さらにシクロデキストリンを含み得る。
【０１０３】
鼻腔または頬側に、または、吸入で投与するのに適当な組成物は、粉末、自己推進(self-propelling)およびスプレー製剤、例えばエアゾールおよび噴霧器を含む。このような組成物は、組成物の０.０１〜２０重量％、例えば２重量％の量で、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃを含み得る。
【０１０４】
本組成物は、さらに、ＣａＳＲ活性の障害に関連する生理学的障害または疾患、例えば副甲状腺機能亢進症の処置に好都合に使用される、１種以上の他の有効成分を含み得る。
【０１０５】
本発明のさらなる態様は、医薬としての{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの使用を包含する。
【０１０６】
本発明は、下記の非限定的な実施例によって例示される。
【０１０７】
実験
装置類
Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)：透過ジオメトリーで形成されPIXcel 検出器を備えた慣用の X'pert PRO MPD 回折計 (PANalytical)で、ディフラクトグラムを得た。ＣｕＫα放射λ＝１.５４１８Å光源および４０kVおよび４５mAの発電力で、３〜３０°の連続的２θスキャン範囲を用いた。１４８.９２秒のステップ時間で０.００７０°／ステップの２θステップサイズを用いた。透過測定について、９６ウェルプレート中のウェル上で、サンプルを穏やかに平らにした。ｘ方向についてウェルプレートを前後に動かし、全ての実験を室温で行った。
【０１０８】
単結晶Ｘ線回折(ＸＲＣ)データを、ＣＣＤエリア検出器を有するBruker SMART Apex 回折計を用いて集めた(温度：１２０(２)Ｋ；ＭｏＫａ放射λ＝０.７１０７Å；データ収集法：ω／２ｑスキャン)。さらなる詳細は、実施例５で判明する。構造解析に用いられるプログラム：SHELXS97 (Sheldrick, 1990)；構造精密化に用いられるプログラム：SHELXL97 (Sheldrick, 1997)。
【０１０９】
ＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光分析(減衰全反射型フーリエ変換赤外スペクトル)：GoldenGate ATR unit (SPECAC)を備えたＦＴＩＲ装置であるEquinox 55またはTensor 27 (Bruker)でスペクトルを測定した。３cm-1のスペクトル分解能を用いた。
【０１１０】
示差走査熱量測定(ＤＳＣ)：Perkin Elmer DSC8500 systemを用いてＤＳＣ試験を行った。約０.５〜３mgのサンプルを測定に用いた。アルミニウムパンを分析に用いて、手で圧力をかけてパンの各部分を押すことによって密封した。温度を−６０〜２７０℃で２０℃／分で傾斜させた。窒素をパージガスとして流速２０ml/分で用いた。 
【０１１１】
熱重量分析(ＴＧＡ)：Perkin Elmer Pyris 1 TGA 装置を用いてＴＧＡ試験を行った。約１０〜２０mgのサンプルを測定のためにセラミックパンに入れた。サンプル温度を２５〜３５０℃で１０℃／分で傾斜させた。窒素をパージガスとして流速４０ml/分で用いた。
【０１１２】
固体状態核磁気共鳴(ＳＳ−ＮＭＲ)：１３Ｃ−固体状態ＮＭＲスペクトルをInstrument Centre for Solid-State NMR Spectroscopy (University of Aarhus)で得た。１３Ｃについて７５.４２MHzで作動する、磁場強度７.０４Ｔを有するVarian Unity-INOVA NMR spectrometerを用いた。スピン周波数５.０kHzを用いる５mmの自家製CP/MAS TLTプローブを用いた。１３Ｃスペクトルを、標準交差分極パルスシークエンスを用いて、接触時間１.６ms、緩和遅延時間４秒、検出時間１０μ秒、スペクトル幅５０kHzを用いて、環境温度で得た。プロトンデカップリングをデカップリング場強度９５kHzを用いて行った。５mmのＳｉ３Ｎ４ローターはサンプル容量１１０μｌを有し、約１００mgの物質を含む。スペクトルをゼロフィリング(３２Ｋ リアルポイント)で、指数関数的増加および１０Hzの線の広がりで処理した。ＴＭＳの外部サンプルについてスペクトルを参照した。
【０１１３】
特許請求の範囲のものを含め、分光分析特性について本明細書で示された誤差範囲は、分光分析の分野の技術者に周知の要素に多少なりと依存し、例えば、サンプル調製、例えば粒子サイズ分布に、または、結晶形態が製剤の一部である場合は製剤の組成に、そして装置の変動および他の要素に依存し得る。
【０１１４】
±５の誤差範囲は、±５、±４、±３、±２、±１、±０.５、±０.４、±０.３、±０.２および±０.１の変化量を含むが、これらに限定されない；±３の誤差範囲は、±３、±２、±１、±０.５、±０.４、±０.３、±０.２および±０.１の変化量を含むが、これらに限定されない；±１の誤差範囲は、±０.９、±０.８、±０.７、±０.６、±０.５、±０.４、±０.３、±０.２および±０.１の変化量を含むが、これらに限定されない；±０.２の誤差範囲は、±０.２、±０.１５、±０.１、±０.０９、±０.０８、±０.０７、±０.０６、±０.０５、±０.０４、±０.０３、±０.０２および±０.０１の変化量を含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
特性決定
上に論じたＸＲＰＤ、ＸＲＣ、ＤＳＣ、ＡＴＲ−ＦＴＩＲおよびＳＳ−ＮＭＲによる特性決定分析に加えて、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃおよび形態Ｘの溶解度を、ｐＨの関数として、ＭｅＯＨ中で測定した。環境温度で、形態Ｃと比べて、形態Ｘの溶解度が高い(表６を参照のこと)と結論づけられる。
【０１１６】
ストレス安定性試験
多形Ｃ、多形Ｘおよび２つの多形Ｃ＋Ｘの混合物全てを、固体状態変換の徴候について、異なる温度および相対湿度条件で試験した。ストレス安定性試験は、３セットの条件：６０℃、６０℃／相対湿度７５％および８０℃／相対湿度７５％で行い、１週間後、２週間後および４週間後、すなわち７日後、１４日後および２８日後にサンプルを分析した。
【０１１７】
５０〜１００mgの{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸を含む、１個の１.８mlの琥珀色ねじ蓋バイアル(27267-U, Supelco)を、個々の条件セット毎に試験した。６０℃で試験するバイアルを、ＰＴＦＥで裏打ちした黒色ポリプロピレン固体キャップ(27416, Supelco)で密閉し、サーモスタットを付けた加熱キャビネットに入れた。６０℃／相対湿度７５％および８０℃／相対湿度７５％で試験するバイアルを、飽和ＮａＣｌ溶液を含むデシケーター中に、蓋をしないで置いた。続いて、デシケーターを、サーモスタットを付けた加熱キャビネットに入れた。
【０１１８】
１週間目、２週間目および４週間目に、
１.  外観
２.  ＨＰＬＣアッセイおよび不純物
３.  多形特性決定
についてサンプルを分析した。
試験したサンプル全てについて、６０℃、６０℃／相対湿度７５％および８０℃／相対湿度７５％で４週間ストレス安定性試験を行い、固体状態変換が全くなかった。
【実施例】
【０１１９】
製造例
実施例１： {４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の非晶形態の製造
工程１：  {４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステル
【化１】
0005968880.tif 000009
[４−((１Ｒ)−３−オキソ−シクロペンチル)−フェノキシ]−酢酸エチルエステル(国際公開第2009/065406号を参照のこと)(４０.０ｇ, １５３mmol)および(Ｒ)−(＋)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン(２８.７ｇ, １６８mmol)を、アセトニトリル(１.４Ｌ)および濃酢酸(８７.２ml)に懸濁した。透明な橙色の溶液を室温で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(５１.７ｇ, ２４４mmol)を少しずつ３０分かけて加えた。２４時間後、ＨＰＬＣにより、１２％の出発物質が残っていることが示され、さらにＮａＢＨ(ＯＡｃ)３を加えたが、未だ幾らかの出発物質が残っていた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、明褐色の油状物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン、酢酸エチル、イソプロパノールおよびトリエチルアミンの混合物(７９：１９：１.５：０.５)で精製し、望ましいジアステレオアイソマーを得た。収量：５.９ｇ。ＨＰＬＣ純度＞９６％。
ＨＰＬＣ条件：流速＝0.8；カラム：Ascentis (R) Express C18；溶出液：５０％  ０.０２５Ｍ  酢酸, ５０％  アセトニトリル  ｐＨ＝５.５。
【０１２０】
工程２：  {４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸
【化２】
0005968880.tif 000010
{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステル(０.２１４ｇ, ０.５１mmol)を、メタノール(２.３５ml)および水(０.７８ml)の混合物に加えた。乳白色の混合物に、２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液(２.０５ml, ４.１mmol)を加えた。室温で約１０分間撹拌した後、反応混合物が透明な明黄色の溶液に変化した。溶液を室温で一夜撹拌した。２０時間後、溶液を真空で僅かに濃縮し、さらに５mlの水を添加した。激しく撹拌しながら４Ｎ  ＨＣｌ(２.４ml)を添加することによって、生成物を沈殿させた。２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液でｐＨを５に調節した。沈殿物を濾過によって集め、粗製の非晶質の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]フェノキシ}−酢酸を得る。収量：０.１９ｇ(９５％)。
【０１２１】
実施例２：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの結晶化
工程１：  {４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の非晶形態から{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｘへの変換
４０mgの非晶質化合物(上記の実施例１)を、マイクロ波オーブン用反応バイアルに入れ、全ての物質が溶解するまで、ヒートガンで加熱しながら、１mlのＭｅＯＨをゆっくりと加えた。熱い溶液を０.４５μｍシリンジフィルターで濾過し(使用前にフィルターを５０℃に加熱した)、５℃に置いて、結晶形態Ｘをゆっくりと形成させた。
【０１２２】
工程２：  {４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｘから{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃへの変換：
５０mgの多形Ｘを、コンデンサーおよびマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコ中で、３mlのＭｅＯＨに懸濁した。懸濁液を、反応過程で一定間隔で採取したサンプルのＸＲＰＤ分析により見て、全ての形態Ｘが形態Ｃに変換されるまで還流した。
【０１２３】
実施例３：  種晶を用いた{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの別の製造
メタノール(６ml)を、振盪しながら、７０℃まで加熱した。{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態ＣおよびＸの混合物を、溶液が飽和になるまで加えた。種晶(形態Ｃ)を加え、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態ＣおよびＸの混合物(総量０.５ｇ)を得た。反応混合物を一夜振盪し、濾過し、メタノールで洗浄し、結晶形態Ｃを得た。
【０１２４】
実施例４：競合的スラリー化実験
純粋な形態Ｃ、純粋な形態Ｘおよび形態Ｃと形態Ｘの混合物(１：１)の懸濁液を、ＭｅＯＨ中で調製し(濃度  ３０mg/ml)、３つの異なる温度、すなわち５℃、室温および還流温度(６５℃)で１４日間撹拌した。
【０１２５】
５℃および室温の懸濁液を、蓋を有し小さいマグネチックスターラーバーを備えた４mlのバイアル中で調製した。懸濁液を約５００rpmで２週間撹拌した。高温で調製した懸濁液は、マグネチックスターラーバーおよび還流コンデンサーを備えた１０mlのエルレンマイヤーフラスコ中で調製した。
【０１２６】
０日目、１日目、７日目および１４日目に懸濁液のサンプルを採取し、ＸＲＰＤによって調べた。
【０１２７】
競合的スラリー化実験により、形態Ｃが３つ全ての温度で安定であり(すなわち形態Ｘに変換されない)、一方、形態Ｘおよび形態Ｘ＋Ｃの混合物の両方が、３つ全ての温度で純粋な形態Ｃに変換されることが最終的に示された。
【０１２８】
また、競合的スラリー化実験を、トルエンおよびキシレンなどの溶媒中で行ったが、これらの溶媒中では、おそらく溶解度が低いために、変換速度は非常に遅い。
【０１２９】
実施例５：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態ＣのＸＲＣ単結晶構造
遅延蒸発条件下の希釈エタノール溶液からの結晶化によって得られた代表的な結晶を調べ、０.９Åデータセットを、１２０Ｋで、Bruker Smart 回折計で集めた。結晶構造解析をして、精密化をSHELXTL-97 systemを用いて行った。Sheldrick, G.M., 1990 and 1997を参照のこと。
【０１３０】
固定化された理論的な位置の水素原子を含む。最小二乗法精密化の最終サイクルで計算されたシフトは、全てその対応する標準偏差の０.１未満であった。最終Ｒ指数は６.４３％であった。最終の差フーリエにより、電子密度の欠けまたは置き間違えがないことが示された。
【０１３１】
結晶の詳細を上記の表１に提供する。単結晶構造に関する実験的詳細を表２に提供する。選択された原子座標、等価等方性変位パラメーターおよび占有率を表３に提供する。結合長および結合角を表４および表５に提供する。
【０１３２】
実施例６：溶解度測定
２５℃で、０.１Ｎ  ＨＣｌ(ｐＨ  １.０)中およびｐＨ  ２.０、４.０、６.０および８.０のソレンセンリン酸緩衝液中、ｐＨの関数として、形態Ｃおよび形態Ｘの水への溶解度を測定した。それぞれのｐＨ値について、２つの独立した測定を行った。形態Ｃまたは形態Ｘをシンチレーションバイアルに秤量し(ｐＨ  １について１１, ｐＨ  ２〜８について４mg)、４mlの０.１Ｎ  ＨＣｌまたは緩衝液を加えた。バイアルを２５℃で２４時間振盪した。２４時間後、バイアルが溶解しない物質を未だ含むことをチェックした。懸濁液を０.４５μｍフィルターで濾過し、約０.５mlの濾液で飽和させた。得られた濾液を希釈し、標準曲線に対するＨＰＬＣによって分析した。結果を表６に示す。それからは、室温で、形態Ｃと比較して、形態Ｘの溶解度が高いと結論づけられる。
【図面の簡単な説明】
【０１３３】
【図１】グラフ１：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の多形Ｃ(実線)と多形Ｘ(点線)のＸＲＰＤパターンの比較
【図２ａ】グラフ２ａ：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態ＣのＸＲＰＤパターン
【図２ｂ】グラフ２ｂ：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態ＸのＸＲＰＤパターン
【図３】グラフ３：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の多形Ｃ(実線)と多形Ｘ(点線)のＤＳＣ曲線の比較
【図４ａ】グラフ４ａ：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の多形ＣのＤＳＣ曲線(実線)およびＴＧＡ曲線(点線)
【図４ｂ】グラフ４ｂ：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の多形ＸのＤＳＣ曲線(実線)およびＴＧＡ曲線(点線)
【図５】グラフ５：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃ(実線)と形態Ｘ(点線)のｍ−ＡＴＲ  ＦＴＩＲスペクトルの比較
【図６ａ】グラフ６ａ：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃのｍ−ＡＴＲ  ＦＴＩＲスペクトル
【図６ｂ】グラフ６ｂ：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｘのｍ−ＡＴＲ  ＦＴＩＲスペクトル
【図７】グラフ７：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃ(黒色)と形態Ｘ(灰色)の１３Ｃ−ＳＳ−ＮＭＲスペクトルの比較
【図８ａ】グラフ８ａ：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの１３Ｃ−ＳＳ−ＮＭＲスペクトル
【図８ｂ】グラフ８ｂ：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｘの１３Ｃ−ＳＳ−ＮＭＲスペクトル
【図９】式１：単結晶Ｘ線結晶解析(ＸＲＣ)によって得られた{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの立体配置
【図１０】式２：単結晶Ｘ線結晶解析(ＸＲＣ)によって得られた{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｘの立体配置
【図１】
0005968880.tif 000019
【図２ａ】
0005968880.tif 000020
【図２ｂ】
0005968880.tif 000021
【図３】
0005968880.tif 000022
【図４ａ】
0005968880.tif 000023
【図４ｂ】
0005968880.tif 000024
【図５】
0005968880.tif 000025
【図６ａ】
0005968880.tif 000026
【図６ｂ】
0005968880.tif 000027
【図７】
0005968880.tif 000028
【図８ａ】
0005968880.tif 000029
【図８ｂ】
0005968880.tif 000030
【図９】
0005968880.tif 000031
【図１０】
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