(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I
【化１】
0006047825.tif 000229
（式中、
Arは、それぞれF、Cl、-O-CH3及びCH3から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいフェニレン及びピリジニレンから成る群より選択され；
R1は、互いに独立にハロゲン、CN、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、-O-(C1-6-アルキル)、-S-(C1-3-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、-O-(C5-6-シクロアルケニル)、-O-(CH2)1-2-(C3-6-シクロアルキル)、-O-(C1-3-アルキル)-アリール、-O-CH2-(C2-4-アルケニル)、-O-CH2-(C2-4-アルキニル)、-O-CH2-テトラヒドロフラニル、-O-CH2-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-(C=O)-NH-アリール、-NRN1RN2、
【化２】
0006047825.tif 000230
から成る群より選択され、ここで、
RN1はH又はC1-3-アルキルであり、かつ
RN2はH、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、-CH2-(C3-6-シクロアルキル)、ヘテロシクリル又は-CH2-ヘテロシクリルであり、
或いはRN1とRN2が連結して、それらが結合しているN原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、モルホリニル又は[1,4]オキサゼパニル環を形成し、前記環はそれぞれ1又は2個のF、OH、C1-3-アルキル、-O-C1-3-アルキル又は-(C1-3-アルキル)-O-(C1-3-アルキル)で置換されていてもよく、前記置換基は同一又は異なり、
ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルから成る群より選択され、
アリールは、フェニル、インダニル及びナフチルから成る群より選択され、
各アルキルは直鎖又は分岐状であり、1〜6個のF又は1個の-OH若しくは-O-(C1-3-アルキル)で置換されていてもよく、
各シクロアルキルは1〜4個のF又は1個のCN、OH、CH3、CF3若しくは-SO2-(C1-3-アルキル)で置換されていてもよく、かつ
各アリール又はヘテロアリールは、F、Cl、C1-3-アルキル又は-O-CH3から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
nは1、2又は3であり；
R2はH、F、Cl、CN又は-O-(C1-3-アルキル)であり；
R3はH又はC1-3-アルキルであり；
Lは、1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい直鎖C1-3-アルキレンであり；かつ
Tは、下記：H；
1〜6個のF、又は1個のCN、OH、-O-CH3若しくは-O-C(=O)-CH3、又はオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル及びピラジニルから成る群より選択されるヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基はそれぞれ、C1-3-アルキル、-(C1-3-アルキル)-O-CH3及び-NH-(C=O)-(C1-3-アルキル)から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい直鎖又は分岐C1-6-アルキル；
(C2-4-アルケニル)-(C3-7-シクロアルキル)；
1又は2個のF、CN、CH3、CF3、OH、-O-(C1-3-アルキル)、NH2、-NH-(C=O)CH3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-3-アルキル)又は-C(=O)-N(C1-3-アルキル)2で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキル（前記置換基は同一又は異なる）；
-O-(C1-2-アルキル)；
テトラヒドロフラニル；
-NR4R5（R4はH又はC1-3-アルキルであり、かつR5は、H、C1-3-アルキル、-(C1-3-アルキル)-O-CH3又はO、S、N及びNHから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基はC1-3-アルキルで置換されていてもよく；或いはR4とR5が連結して、それらが結合しているNと一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル環（1若しくは2個のC1-3-アルキル又は1個の-NH-(C=O)-CH3で置換されていてもよい）を形成している）；
O、S、N及びNHから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール基（下記：Cl、C1-3-アルキル、-NH-C(=O)-(C1-3-アルキル)-O-CH3、NH2、-NH-C(=O)-C1-3-アルキル、-NH-C(=O)-CH2OH、-NH-C(=O)-CH2O-C(=O)CH3、-NH-C(=O)-CH2OCH2-Ph及び-O-(C1-2-アルキル)（各アルキル基は1〜3個のF又は1個のOHで置換されていてもよい）から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
1又は2個のNを含有する6員ヘテロアリール基（F、CN、-CH3、-C(=O)-NH-(CH3)又は-NH-C(=O)-(CH3)で置換されていてもよい）；及び
F、Cl、CN又は-OCH3で置換されていてもよいフェニル
から成る群より選択される）
の化合物、
その互変異性体若しくは立体異性体、
又はその塩。
【請求項２】
Arが下記基
【化３】
0006047825.tif 000231
（前記基はFで一置換されていてもよい）
であり；
R2がH、F又は-O-CH3であり；かつ
R3がHである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Lが-CH(CH3)-であり；かつ
R2がHである、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
R1が下記：
F、Cl、CN、C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、-O-(C1-5-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、-O-シクロペンテニル、-O-テトラヒドロフラニル、-O-CH2-(C2-4-アルケニル)、-O-CH2-(C3-4-シクロアルキル)、-O-CH2-フェニル、-NRN1RN2及び
【化４】
0006047825.tif 000232
（ここで、RN1はH又はC1-2-アルキルであり、かつ
RN2はC1-4-アルキル又は-CH2-(C3-6-シクロアルキル)であり、
或いはRN1とRN2が連結して、それらが結合しているN原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリン環（前記環はそれぞれ1又は2個のF又はCH3で置換されていてもよい）を形成し、
各アルキルは直鎖又は分岐状であり、1〜3個のF又は1個の-O-CH3若しくはOHで置換されていてもよく、
各C3-6-シクロアルキルは1〜2個のF又は1個のCN若しくはCH3で置換されていてもよく、
各フェニルは1個のFで置換されていてもよい）
から成る群より選択される、
請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
R1が下記：
CF3、C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、-O-(C1-5-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
【化５】
0006047825.tif 000233
から成る群より選択され；
又は、nが2の場合、第2のR1基が、F、Cl、CN、CH3、-O-CH3及び-O-CH2-CHF2から成る群より選択され；
又は、nが3の場合、第3のR1基がFである、
請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
Tが下記：
直鎖又は分岐C1-3-アルキル（1〜6個のF、又は1個のCN、OH若しくは-O-CH3、又はチアゾリル、イソオキサゾリル及びピリミジニルから成る群より選択されるヘテロアリール基で置換されていてもよく、前記ヘテロアリール基はそれぞれ、C1-3-アルキル、-(C1-3-アルキル)-O-CH3及び-NH-(C=O)-CH3から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
1若しくは2個のF又は1個のCN、CH3若しくはCF3で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキル；
-O-CH3；
テトラヒドロフラニル；
-NR4R5（R4はH又はC1-3-アルキルであり、かつR5はH、C1-3-アルキル、-(C1-3-アルキル)-O-CH3又はイソオキサゾリルであり；或いはR4とR5が連結して、それらが結合しているNと一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル環（1若しくは2個のC1-3-アルキル又は1個の-NH-(C=O)-CH3で置換されていてもよい）を形成している）；
フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリル基（それぞれ、Cl、C1-3-アルキル、-NH-C(=O)-(C1-3-アルキル)-O-CH3、NH2及び-NH-C(=O)-C1-3-アルキルから成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；及び
それぞれF、CN、-CH3、-C(=O)-NH-(CH3)又は-NH-C(=O)-(CH3)で置換されていてもよいピリジニル、ピリダジニル又はピリミジニル基
から成る群より選択される、
請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
Tが下記：
-CH3、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、
-N(CH3)(CH2CH3)、
【化６】
0006047825.tif 000234
から成る群より選択される、
請求項１〜６のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
下記式
【化７】
0006047825.tif 000235
(I.2)
（式中、
nは1、2又は3であり；
R1は、F、Cl、CN、CF3、C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、-O-(C1-5-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
【化８】
0006047825.tif 000236
から成る群より独立に選択され；
R2はH、F又は-O-CH3であり；かつ
Tは下記：
直鎖又は分岐C1-3-アルキル（1〜6個のF、又は1個のCN、OH若しくは-O-CH3、又はチアゾリル、イソオキサゾリル及びピリミジニルから成る群より選択されるヘテロアリール基で置換されていてもよく、前記ヘテロアリール基はそれぞれ、C1-3-アルキル、-(C1-3-アルキル)-O-CH3及び-NH-(C=O)-CH3から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
1若しくは2個のF又は1個のCN、CH3若しくはCF3で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキル；
-O-CH3；
テトラヒドロフラニル；
-NR4R5（R4はH又はC1-3-アルキルであり、かつR5はH、C1-3-アルキル、-(C1-3-アルキル)-O-CH3又はイソオキサゾリルであり；或いはR4とR5が連結して、それらが結合しているNと一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル環（1若しくは2個のC1-3-アルキル又は1個の-NH-(C=O)-CH3で置換されていてもよい）を形成している）；
フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリル基（それぞれ、Cl、C1-3-アルキル、-NH-C(=O)-(C1-3-アルキル)-O-CH3、NH2及び-NH-C(=O)-C1-3-アルキルから成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；及び
それぞれF、CN、-CH3、-C(=O)-NH-(CH3)又は-NH-C(=O)-(CH3)で置換されていてもよいピリジニル、ピリダジニル又はピリミジニル基
から成る群より選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、
又はその塩。
【請求項９】
下記式
【化９】
0006047825.tif 000237
(I.2a)
（式中、
nは1、2又は3であり；
R1は、CF3、C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、-O-(C1-5-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、
【化１０】
0006047825.tif 000238
から成る群より選択され；
又は、nが2の場合、第2のR1基は、F及びClから成る群より選択され；
又は、nが3の場合、第3のR1基はFであり；
R2はH、F又は-O-CH3であり；かつ
Tは下記：
1〜3個のFで置換されていてもよい直鎖又は分岐C1-3-アルキル；
1個のCN又はCH3で置換されていてもよいシクロプロピル；
-O-CH3；
-NR4R5（R4はH又はC1-3-アルキルであり、かつR5はC1-3-アルキルである）；及び
チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はイソチアゾリル基（それぞれ、CH3、-NH-C(=O)-CH2-O-CH3及び-NH-C(=O)-CH3から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）
から成る群より選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
下記式
【化１１】
0006047825.tif 000239
(I.2c)
（式中、
nは1、2又は3であり；
R1は、-O-(C1-5-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
【化１２】
0006047825.tif 000240
から成る群より選択され；
又は、nが2の場合、第2のR1基は、F、Cl、CH3及び-O-CH3から成る群より選択され；
又は、nが3の場合、第3のR1基はFであり；
R2はH、F又は-O-CH3であり；かつ
Tは下記：
1〜3個のFで置換されていてもよい直鎖又は分岐C1-3-アルキル；
1個のCN又はCH3で置換されていてもよいシクロプロピル；
-O-CH3；
-NR4R5（R4はH又はC1-3-アルキルであり、かつR5はC1-3-アルキルである）；及び
チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はイソチアゾリル基（それぞれ、CH3、-NH-C(=O)-CH2-O-CH3及び-NH-C(=O)-CH3から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）
から成る群より選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１１】
下記化合物：
【化１３】
0006047825.tif 000241
【化１４】
0006047825.tif 000242
【化１５】
0006047825.tif 000243
【化１６】
0006047825.tif 000244
から選択される、請求項１に記載の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の1種以上の化合物又はその医薬的に許容できる塩及び1種以上の追加治療薬を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
肥満症又は2型糖尿病を治療するための、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
肥満症又は2型糖尿病の治療用薬物の調製のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規化合物、特にピロリジン誘導体、該化合物の調製プロセス、アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害薬としてのそれらの使用、それらの特にアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患及び状態の治療的使用方法、及びそれらを含んでなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
肥満症は、欧州、米国、日本にとってのみならず、世界全般にとっても主な公衆衛生問題である。肥満症は、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、心血管及び脳血管疾患を含めた多くの重病と関係がある。発症機序はまだ完全には分かっていないが、一般的に過剰脂質の蓄積による標的組織におけるインスリン作用の障害が肥満症を二次病態に結び付ける重要な機序とみなされている(G. Wolf, Nutrition Reviews Vol. 66(10):597-600; DB Savage, KF Petersen, GI Shulman, Physiol Rev. 2007;87:507-520)。従って、インスリン標的組織内の細胞脂質代謝を理解することは、肥満症と関連する疾患の発症を解明するために極めて重要である。
脂質代謝における中心的イベントは、2つの哺乳類ACCイソ型ACC1(ACCα、ACCAとも称する)及びACC2(ACCβ、ACCBとも称する)によるアセチルCoAのカルボキシル化を介したマロニルCoAの生成である(Saggerson D. Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)。生成されたマロニルCoAは、デノボ脂肪酸合成のために用いられ、CPT-1のインヒビターとして作用し、それによってミトコンドリアの脂肪酸酸化を調節する。さらに、マロニルCoAは、食物摂取を制御するために中心的に作用するとも記載され、膵臓からのインスリン分泌を制御し(GD Lopaschuk, JR Ussher, JS Jaswal. Pharmacol Rev. 2010;62(2):237-64; D Saggerson Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)、さらに中間代謝の調節をコーディネートする際に重要な役割を果たし得る。
従って、ACC1及びACC2は脂肪酸代謝の主要なレギュレーターであることが示され、現在では肥満症、糖尿病及び心血管合併症のヒト疾患を調節するための魅力的な標的とみなされている(SJ Wakil and LA Abu-Elheiga, J. Lipid Res. 2009. 50: S138-S143; L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006)。
中間代謝におけるその独特な位置の結果として、ACCの阻害は、脂質合成組織(肝臓及び脂肪組織)におけるデノボ脂肪酸産生を阻害する能力を提供しながら、同時に酸化的組織(肝臓、心臓、及び骨格筋)における脂肪酸酸化を刺激し、ひいては協奏的様式で、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び代謝症候群と関連する多数の心血管危険因子に有利に影響を与える魅力的モダリティーを提供する(L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006; Corbett JW, Harwood JH Jr., Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2007 Nov;2(3):162-80)。
さらに最近のデータは、脂質によって媒介される細胞毒性(脂肪毒性)が糖尿病関連腎症に対する感受性に関与することを示している(レビューのためにはM Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9を参照されたい)。日本の患者の大規模な全ゲノム関連解析は、糖尿病性腎症リスクと関連するACC2遺伝子(ACACB)における単一ヌクレオチド多型を同定し、これは9つの独立コホートで複製された。腎臓では、脂肪酸レベル上昇につながる脂肪酸代謝の調節異常が糸球体及び尿細管の機能不全をもたらすと考えられている(M Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9)。従って脂質酸化に関与する重要な分子としてACCを標的にする阻害薬は、糖尿病性腎症に有利に影響を及ぼすために有益である可能性を有する。
【０００３】
さらに、1型糖尿病ではインスリン抵抗性、調節解除された脂質代謝、脂肪毒性及び筋肉内脂質上昇が役割を果たすことも記載されている(IE Schauer, JK Snell-Bergeon, BC Bergman, DM Maahs, A Kretowski, RH Eckel, M Rewers Diabetes 2011;60:306-14; P Ebeling, B Essen-Gustavsson, JA Tuominen and VA Koivisto Diabetologia 41: 111-115; KJ Nadeau, JG Regensteiner, TA Bauer, MS Brown,JL Dorosz, A Hull, P Zeitler, B Draznin, JEB. Reusch J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95:513-521)。従ってACC阻害薬は、1型糖尿病の治療用の興味のある薬物とも考えられる。
さらにACC阻害薬は、悪性細胞又は侵入生物の急速な増殖を持続するための内因性脂質合成に依存するそれらの急速な成長に起因する疾患の進行に介入する可能性をも有する。デノボ脂肪生成は、多くの腫瘍細胞の成長に必要とされることが知られており、ACCの上方制御は、多発性ヒト癌において、急速な成長及び増殖のための癌細胞の要求を満たすために脂質生成を促進することが認められている(C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010; 2:515-26)。このことは、癌細胞に成長静止及び選択的細胞毒性を誘発するACC阻害薬を用いた研究において、また種々のタイプの癌細胞の成長を阻害し、アポトーシスを誘発する、ACCのRNA干渉媒介ノックダウンによってさらに実証されている。さらに、ACC1は、乳癌感受性遺伝子1(BRCA1)と関係があり、該遺伝子によって調節される。普通に存在するBRCA1変異がACC1活性化及び乳癌感受性をもたらす(C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010; 2:515-26)。
さらに、限定するものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病及びてんかんを含めた中枢神経系障害においては、ニューロンのエネルギー代謝の機能障害が記載されている(Ogawa M, Fukuyama H, Ouchi Y, Yamauchi H, Kimura J, J Neurol Sci. 1996;139(1):78-82)。この代謝欠陥を標的にする治療介入は患者に有効であると立証し得る。従って、1つの有望な治療介入は、グルコース低下ニューロン大脳性(neuronscerebral)脳ニューロンに代替基質としてケトン体を与えることである(ST Henderson Neurotherapeutics,  2008, 5:470-480; LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9)。その結果、脂肪酸酸化の増加につながるACC阻害はケトン体の血中レベル上昇をもたらし、それによって脳に代替エネルギー基質を与え得る。
前臨床及び臨床証拠は、ケトン体がパーキンソン病、AD、低酸素症、虚血、筋萎縮性側索硬化症及び神経膠腫のモデルに神経保護作用をもたらし(LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16)、アルツハイマー病患者の認知スコアを改善できることを示している(MA Reger, ST Henderson, C Hale, B Cholerton, LD Baker, GS Watson, K Hydea, D Chapmana, S Craft Neurobiology of Aging 25 (2004) 311-314)。ケトンレベル上昇の最終結果はミトコンドリア効率の改善及び反応性酸素種生成の減少である(レビューのためにはLC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9を参照されたい)。
【０００４】
さらに、抗真菌薬及び抗細菌薬としてのACC阻害薬の可能性は十分に立証されている(L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006)。さらに、ACC阻害薬を用いてウイルス感染症と闘うことができる。最近、ウイルスはそれらの細胞宿主の代謝ネットワークに頼ってウイルス複製のエネルギー及び構成要素(building block)をもたらすことが発見された(Munger J, BD Bennett, A Parikh, XJ Feng, J McArdle, HA Rabitz, T Shenk, JD Rabinowitz. Nat Biotechnol. 2008;26:1179-86)。ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)によって誘導された代謝活性の変化を定量するためのフラックス測定手法は、HCMVによる感染が解糖、トリカルボン酸回路及び脂肪酸生合成を含めた中央炭素代謝の多くを介してフラックスを著しく変えることを明らかにした。脂肪酸生合成の薬理学的阻害は、2つの異なるエンベロープウイルス(HCMV及びA型インフルエンザ)の複製を抑制した。これは脂肪酸合成が複製に必須であることを示唆している。これらの例は、アセチルCoAフラックス及びデノボ脂肪酸生合成が、新たに合成された脂肪酸としてのウイルスの生存及び増殖にとって重大な意味を持ち、リン脂質がウイルスエンベロープの形成に重要であることを示している。利用できるリン脂質の絶対量に影響を与える代謝フラックスを変えると、エンベロープの化学組成及び物理的性質はウイルスの成長及び複製に悪影響を与える。従って、脂肪酸代謝に重要な酵素に作用するACC阻害薬は、抗ウイルス薬である可能性を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的
本発明の目的は、アセチルCoAカルボキシラーゼに対して活性である新規化合物、特に新規ピロリジン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、ACC2に対して活性である新規化合物、特に新規ピロリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、in vitro及び／又はin vivoでアセチルCoAカルボキシラーゼへの阻害効果を有し、薬物として用いるのに適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規化合物、特に新規ピロリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、in vitro及び／又はin vivoでACC2への阻害効果を有し、薬物として用いるのに適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規化合物、特に新規ピロリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に代謝障害、例えば肥満症及び／又は糖尿病の治療に有効なACC阻害薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物を含んでなる医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物と1種以上の追加治療薬の併用を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物、特にピロリジン誘導体の合成方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物の合成方法に適した出発化合物及び／又は中間化合物を提供することである。
上記説明及び下記説明並びに実施例によって当業者には本発明のさらなる目的が明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の対象
本発明の範囲内では、今や驚くべきことに、後述する一般式(I)の新規化合物がアセチルCoAカルボキシラーゼに対して阻害活性を示すことが分かった。
本発明の別の態様によれば、後述する一般式(I)の新規化合物がACC2対して阻害活性を示すことが分かった。
第1態様では、本発明は、下記一般式(I)
【０００７】
【化１】
0006047825.tif 000002
【０００８】
（式中、
Arは、それぞれF、Cl、-O-CH3及びCH3から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいフェニレン及びピリジニレンから成る群Ar-G1より選択され；
R1は、互いに独立にハロゲン、CN、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、-O-(C1-6-アルキル)、-S-(C1-3-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、-O-(C5-6-シクロアルケニル)、-O-(CH2)1-2-(C3-6-シクロアルキル)、-O-(C1-3-アルキル)-アリール、-O-CH2-(C2-4-アルケニル)、-O-CH2-(C2-4-アルキニル)、-O-CH2-テトラヒドロフラニル、-O-CH2-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-(C=O)-NH-アリール、-NRN1RN2、
【０００９】
【化２】
0006047825.tif 000003
【００１０】
から成る群R1-G1より選択され、ここで、
RN1はH又はC1-3-アルキルであり、かつ
RN2はH、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、-CH2-(C3-6-シクロアルキル)、ヘテロシクリル又は-CH2-ヘテロシクリルであり、
或いはRN1とRN2が連結して、それらが結合しているN原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、モルホリニル又は[1,4]オキサゼパニル環を形成し、前記環はそれぞれ1又は2個のF、OH、C1-3-アルキル、-O-C1-3-アルキル又は-(C1-3-アルキル)-O-(C1-3-アルキル)で置換されていてもよく、前記置換基は同一又は異なり、
ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルから成る群より選択され、
アリールは、フェニル、インダニル及びナフチルから成る群より選択され、
各アルキルは直鎖又は分岐状であり、1〜6個のF又は1個の-OH若しくは-O-(C1-3-アルキル)で置換されていてもよく、
各シクロアルキルは1〜4個のF又は1個のCN、OH、CH3、CF3若しくは-SO2-(C1-3-アルキル)で置換されていてもよく、かつ
各アリール又はヘテロアリールは、F、Cl、C1-3-アルキル又は-O-CH3から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
nは1、2又は3であり；
R2は、H、F、Cl、CN及び-O-(C1-3-アルキル)から成る群R2-G1より選択され；
R3は、H及びC1-3-アルキルから成る群R3-G1より選択され；
Lは、1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい直鎖C1-3-アルキレンから成る群L-G1より選択され；かつ
Tは、下記：H；
1〜6個のF、又は1個のCN、OH、-O-CH3若しくは-O-C(=O)-CH3、又は好ましくはオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル及びピラジニルから成る群より選択されるヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基はそれぞれ、C1-3-アルキル、-(C1-3-アルキル)-O-CH3及び-NH-(C=O)-(C1-3-アルキル)から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい直鎖又は分岐C1-6-アルキル；
(C2-4-アルケニル)-(C3-7-シクロアルキル)；
1又は2個のF、CN、CH3、CF3、OH、-O-(C1-3-アルキル)、NH2、-NH-(C=O)CH3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-3-アルキル)又は-C(=O)-N(C1-3-アルキル)2で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキル（前記置換基は同一又は異なる）；
-O-(C1-2-アルキル)；
テトラヒドロフラニル；
-NR4R5（R4はH又はC1-3-アルキルであり、かつR5は、H、C1-3-アルキル、-(C1-3-アルキル)-O-CH3又はO、S、N及びNHから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基はC1-3-アルキルで置換されていてもよく；或いはR4とR5が連結して、それらが結合しているNと一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル環（1若しくは2個のC1-3-アルキル又は1個の-NH-(C=O)-CH3で置換されていてもよい）を形成している）；
O、S、N及びNHから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール基（下記：Cl、C1-3-アルキル、-NH-C(=O)-(C1-3-アルキル)-O-CH3、NH2、-NH-C(=O)-C1-3-アルキル、-NH-C(=O)-CH2OH、-NH-C(=O)-CH2O-C(=O)CH3、-NH-C(=O)-CH2OCH2-Ph及び-O-(C1-2-アルキル)（各アルキル基は1〜3個のF又は1個のOHで置換されていてもよい）から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
1又は2個のNを含有する6員ヘテロアリール基（F、CN、-CH3、-C(=O)-NH-(CH3)又は-NH-C(=O)-(CH3)で置換されていてもよい）；及び
F、Cl、CN又は-OCH3で置換されていてもよいフェニル
から成る群T-G1より選択される）
の化合物、
その互変異性体若しくは立体異性体、
又はその塩、
又はその溶媒和物若しくは水和物
を提供する。
【００１１】
さらなる態様では、本発明は、一般式(I)の化合物の調製プロセス及びこれらのプロセスの新規中間化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明の一般式(I)の化合物の塩、特にその医薬的に許容できる塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、本発明の一般式(I)の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容できる塩を、場合により1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含んでなる医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、治療が必要な患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの活性を阻害することによって媒介される疾患又は状態の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、治療が必要な患者の代謝疾患又は障害の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、治療が必要な患者の心血管疾患又は障害の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、治療が必要な患者の神経変性疾患若しくは障害の治療又は中枢神経系の疾患若しくは障害の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、治療が必要な患者の癌、悪性障害又は腫瘍の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法用の薬物の製造のための一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法のための一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００１２】
さらなる態様では、本発明は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者に治療的に有効な量の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を、治療的に有効な量の1種以上の追加治療薬と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の治療又は予防のための、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の、1種以上の追加治療薬と組み合わせた使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩及び1種以上の追加治療薬を、場合により1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
当業者には本発明の他の態様が前述及び後述の明細及び実験パートから明白になる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
詳細な説明
特に指定のない限り、基、残基、及び置換基、特にAr、R1、R2、R3、R4、L、T及びnは、上記及び後記定義どおりである。残基、置換基、又は基が、例えばR1のように化合物中に数回現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有し得る。本発明の化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を以下に与える。これらの定義のいずれも全て互いに組み合わせてよい。
Ar:
Ar-G1:
基Arは、好ましくは前述及び後述の定義どおりの群Ar-G1から選択される。
Ar-G2:
別の実施形態では、基Arは、Fで一置換されていてもよいフェニレンから成る群Ar-G2より選択される。
Ar-G3:
別の実施形態では、基Arは、フェニレンから成る群Ar-G3より選択される。
Ar-G4:
別の実施形態では、基Arは下記：
【００１４】
【化３】
0006047825.tif 000004
【００１５】
（前述の基はFで一置換されていてもよい）
から成る群Ar-G4より選択される。
Ar-G5:
別の実施形態では、基Arは下記： 
【００１６】
【化４】
0006047825.tif 000005
【００１７】
から成る群Ar-G5より選択される。
R1:
R1-G1:
基R1は、好ましくは前述及び後述の定義どおりの群R1-G1から選択される。
R1-G2:
別の実施形態では、基R1は下記：
F、Cl、Br、CN、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、-O-(C1-6-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、-O-(C5-6-シクロアルケニル)、 -O-(CH2)1-2-(C3-6-シクロアルキル)、-O-(C1-2-アルキル)-フェニル、-O-CH2-(C2-4-アルケニル)、-O-CH2-テトラヒドロフラニル、-O-CH2-ピリジニル、-O-ヘテロシクリル、-O-フェニル、-O-ピリジニル、-NRN1RN2及び
【００１８】
【化５】
0006047825.tif 000006
【００１９】
（ここで、RN1はH又はC1-3-アルキルであり、かつ
RN2はC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、-CH2-(C3-6-シクロアルキル)、ヘテロシクリル又は-CH2-ヘテロシクリルであり、
或いはRN1とRN2が連結して、それらが結合しているN原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、モルホリニル又は[1,4]オキサゼパニル環を形成し、前記環はそれぞれ1又は2個のF、OH、C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキルで置換されていてもよく、前記置換基は同一又は異なり、
ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、
各アルキルは直鎖又は分岐状であり、1〜4個のF又は1個の-OH若しくは-O-(C1-2-アルキル)で置換されていてもよく、
各シクロアルキルは1〜3個のF又は1個のCN、OH、CH3若しくは-SO2-CH3で置換されていてもよく、かつ
各フェニルは1個のF又はClで置換されていてもよい）
から成る群R1-G2より互いに独立に選択される。
R1-G3:
別の実施形態では、基R1は下記：
F、Cl、CN、C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、-O-(C1-5-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、-O-シクロペンテニル、-O-テトラヒドロフラニル、-O-CH2-(C2-4-アルケニル)、-O-CH2-(C3-4-シクロアルキル)、-O-CH2-フェニル、-NRN1RN2及び
【００２０】
【化６】
0006047825.tif 000007
【００２１】
（ここで、RN1はH又はC1-2-アルキルであり、かつ
RN2はC1-4-アルキル又は-CH2-(C3-6-シクロアルキル)であり、
或いはRN1とRN2が連結して、それらが結合しているN原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリン環を形成し、前記環はそれぞれ1又は2個のF、OH又はCH3で置換されていてもよく、前記置換基は同一又は異なり、
各アルキルは直鎖又は分岐状であり、1〜3個のF又は1個の-O-CH3若しくはOHで置換されていてもよく、かつ
各C3-6-シクロアルキルは1〜2個のF又は1個のCN、OH若しくはCH3で置換されていてもよく、
各フェニルは1個のFで置換されていてもよい）
から成る群R1-G3より選択される。
R1-G4:
別の実施形態では、基R1は下記：
F、Cl、CN、CF3、C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、-O-(C1-5-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
【００２２】
【化７】
0006047825.tif 000008
【００２３】
から成る群R1-G4より選択される。
R1-G4a:
別の実施形態では、基R1は下記：
CF3、C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、-O-(C1-5-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
【００２４】
【化８】
0006047825.tif 000009
【００２５】
から成る群R1-G4aより選択され；
又は、nが2の場合、第2のR1基は、F、Cl、CN、CH3、-O-CH3及び-O-CH2-CHF2から成る群より選択され；
又は、nが3の場合、第3のR1基はFである。
R1-G4b:
別の実施形態では、基R1は下記：
CF3、C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、-O-(C1-5-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
【００２６】
【化９】
0006047825.tif 000010
【００２７】
から成る群R1-G4bより選択され；
又は、nが2の場合、第2のR1基は、F、Cl、CH3及び-O-CH3から成る群より選択され；
又は、nが3の場合、第3のR1基はFである。
R1-G5:
別の実施形態では、基R1は下記：
CF3、-O-(C1-5-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
【００２８】
【化１０】
0006047825.tif 000011
【００２９】
から成る群R1-G5より選択され；
一方で、nが2の場合、第2のR1基はF、OCH3又はCH3である。
R1-G5a:
別の実施形態では、基R1は下記：
CF3、-O-(C1-5-アルキル)、
【００３０】
【化１１】
0006047825.tif 000012
【００３１】
から成る群R1-G5aより選択され；
一方で、nが2の場合、第2のR1基はF、又はOCH3である。
R1-G6:
別の実施形態では、基R1は下記：
-O-(C1-5-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
【００３２】
【化１２】
0006047825.tif 000013
【００３３】
から成る群R1-G6より選択され；
又は、nが2の場合、第2のR1基は、F、Cl、CH3及び-O-CH3から成る群より選択され；
又は、nが3の場合、第3のR1基はFである。
R1-G6a:
別の実施形態では、基R1は下記：
-O-(C1-5-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、-NH(C2-3-アルキル)、
【００３４】
【化１３】
0006047825.tif 000014
【００３５】
から成る群R1-G6aより選択され；
又は、nが2の場合、第2のR1基は、F、CH3及び-O-CH3から成る群より選択される。
R1-G6b:
別の実施形態では、基R1は下記：
-O-(C1-5-アルキル)、
【００３６】
【化１４】
0006047825.tif 000015
【００３７】
から成る群R1-G6bより選択され；
又は、nが2の場合、第2のR1基は、F、Cl、OCH3及びCH3から成る群より選択される。
R1-G7:
別の実施形態では、基R1は下記：
CF3、C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、-O-(C1-5-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、
【００３８】
【化１５】
0006047825.tif 000016
【００３９】
から成る群R1-G7より選択され；
又は、nが2の場合、第2のR1基は、F及びClから成る群より選択され；
又は、nが3の場合、第3のR1基はFである。
R1-G7a:
別の実施形態では、基R1は下記：
CF3及び
【００４０】
【化１６】
0006047825.tif 000017
【００４１】
から成る群R1-G7aより選択され；
又は、nが2の場合、第2のR1基は、F及びClから成る群より選択される。
R1-G7b:
別の実施形態では、基R1は下記：
【００４２】
【化１７】
0006047825.tif 000018
【００４３】
から成る群R1-G7bより選択され；
又は、nが2の場合、第2のR1基はFである。
n
nは1、2又は3である。
好ましくは、nは1又は2ある。
一実施形態では、nは2である。
最も好ましくは、nは1である。
R2
R2-G1:
基R2は、好ましくは前述及び後述の定義どおりの群R2-G1から選択される。
R2-G2:
別の実施形態では、基R2は下記： 
H、F及び-O-CH3
から成る群R2-G2より選択される。
R2-G3:
別の実施形態では、基R2は、Hから成る群R2-G3より選択される。
R3:
R3-G1:
基R3は、好ましくは前述及び後述の定義どおりの群R3-G1から選択される。
R3-G2:
別の実施形態では、基R3は下記：
H及びCH3
から成る群R3-G2より選択される。
R3-G3:
別の実施形態では、基R3は、Hから成る群R3-G3より選択される。
L:
L-G1:
基Lは、好ましくは前述及び後述の定義どおりの群L-G1から選択される。
L-G2:
一実施形態では、基Lは下記：
1又は2個のCH3基で置換されていてもよい直鎖C1-3-アルキレン基
から成る群L-G2より選択される。
L-G3:
別の実施形態では、基Lは下記：
1個のメチル基で置換されていてもよい直鎖C1-2-アルキレン
から成る群L-G3より選択される。
L-G4:
別の実施形態では、基Lは下記：
【００４４】
【化１８】
0006047825.tif 000019
【００４５】
（式中、mは0又は1であり、かつ
左側のアスタリスクは、式(I)に示すArに連結され、右側のアスタリスクは、式(I)に示すN原子に連結される）
から成る群L-G4より選択される。
L-G5:
別の実施形態では、基Lは下記：
-CH(CH3)-
から成る群L-G5より選択される。
L-G5a:
別の実施形態では、基Lは下記：
【００４６】
【化１９】
0006047825.tif 000020
【００４７】
（式中、左側のアスタリスクは、式(I)に示すArに連結され、右側のアスタリスクは、式(I)に示すN原子に連結される）
から成る群L-G5aより選択される。
L-G5b:
別の実施形態では、基Lは下記：
【００４８】
【化２０】
0006047825.tif 000021
【００４９】
（式中、左側のアスタリスクは、式(I)に示すArに連結され、右側のアスタリスクはN原子に連結される）
から成る群L-G5bより選択される。
T:
T-G1:
基Tは、好ましくは前述及び後述の定義どおりの群T-G1から選択される。
T-G2:
一実施形態では、基Tは下記：
H；
直鎖又は分岐C1-4-アルキル（1〜6個のF、又は1個のCN、-O-CH3若しくはOH又は好ましくはオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル及びピラジニルから成る群より選択されるヘテロアリール基で置換されていてもよく、
前記ヘテロアリール基はそれぞれ、C1-3-アルキル、-(C1-3-アルキル)-O-CH3及び-NH-(C=O)-(C1-3-アルキル)から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
(C2-4-アルケニル)-(C3-7-シクロアルキル)；
1又は2個のF、CN、CH3又はCF3で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキル（該置換基は同一又は異なる）；
-O-(C1-2-アルキル)；
テトラヒドロフラニル；
-NR4R5（R4はH又はC1-3-アルキルであり、かつR5はH、C1-3-アルキル、-(C1-3-アルキル)-O-CH3又はO、S、N及びNHから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール基であり；或いはR4とR5が連結して、それらが結合しているNと一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル環（1若しくは2個のC1-3-アルキル又は1個の-NH-(C=O)-CH3で置換されていてもよい）を形成している）；
O、S、N及びNHから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール基（Cl、C1-3-アルキル、-O-(C1-2-アルキル)、-NH-C(=O)-(C1-3-アルキル)-O-CH3、NH2及び-NH-C(=O)-C1-3-アルキルから成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；及び
1又は2個のNを含有する6員ヘテロアリール基（F、CN、-CH3、-C(=O)-NH-(CH3)又は-NH-C(=O)-(CH3)で置換されていてもよい）
から成る群T-G2より選択される。
【００５０】
T-G3:
一実施形態では、基Tは下記：
1〜6個のF、又は1個のCN、OH若しくは-O-CH3、又は好ましくはチアゾリル、イソオキサゾリル及びピリミジニルから成る群より選択されるヘテロアリール基で置換されていてもよい直鎖又は分岐C1-3-アルキル
（前記ヘテロアリール基はそれぞれ、C1-3-アルキル、-(C1-3-アルキル)-O-CH3及び-NH-(C=O)-CH3から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
1若しくは2個のF又は1個のCN、CH3若しくはCF3で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキル；
-O-CH3；
テトラヒドロフラニル；
-NR4R5（R4はH又はC1-3-アルキルであり、かつR5はH、C1-3-アルキル、-(C1-3-アルキル)-O-CH3又はイソオキサゾリルであり；或いはR4とR5が連結して、それらが結合しているNと一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル環（1若しくは2個のC1-3-アルキル又は1個の-NH-(C=O)-CH3で置換されていてもよい）を形成している）；
フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリル基（それぞれ、Cl、C1-3-アルキル、-NH-C(=O)-(C1-3-アルキル)-O-CH3、NH2及び-NH-C(=O)-C1-3-アルキルから成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；及び
ピリジニル、ピリダジニル又はピリミジニル基（それぞれF、CN、-CH3、-C(=O)-NH-(CH3)又は-NH-C(=O)-(CH3)で置換されていてもよい）
から成る群T-G3より選択される。
T-G4:
一実施形態では、基Tは下記：
1〜3個のFで置換されていてもよい直鎖又は分岐C1-3-アルキル；
1個のCN又はCH3で置換されていてもよいシクロプロピル；
-O-CH3；
-NR4R5（R4はH又はC1-3-アルキルであり、かつR5はC1-3-アルキルである）；及び
チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はイソチアゾリル基（それぞれ、CH3、-NH-C(=O)-CH2-O-CH3及び-NH-C(=O)-CH3から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）
から成る群T-G4より選択される。
T-G5:
一実施形態では、基Tは下記：
H；
1〜5個のF又は1個のCN若しくはOHで置換されていてもよい直鎖又は分岐C1-4-アルキル；
【００５１】
【化２１】
0006047825.tif 000022
【００５２】
-NH2（各Hは、互いに独立にメチル、エチル又は-CH2-CH2-O-CH3と置き換わっていてもよい）；
【００５３】
【化２２】
0006047825.tif 000023
【００５４】
下記：
【００５５】
【化２３】
0006047825.tif 000024
【００５６】
から選択される5員ヘテロアリール基；
下記：
【００５７】
【化２４】
0006047825.tif 000025
【００５８】
から選択される6員ヘテロアリール基；
から成る群T-G5より選択される。
T-G6:
一実施形態では、基Tは下記：
-CH3、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、
-N(CH3)(CH2CH3)、
【００５９】
【化２５】
0006047825.tif 000026
【００６０】
から成る群T-G6より選択される。
T-G6a:
一実施形態では、基Tは下記：
-CH3、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-OCH3、-N(CH3)2、
【００６１】
【化２６】
0006047825.tif 000027
【００６２】
から成る群T-G6aより選択される。
T-G7:
一実施形態では、基TはCH3から成る群T-G7より選択される。
本発明の好ましい下位概念の例を下表に示す。表中、各実施形態の各置換基群は前述の定義に従って規定され、式(I)の全ての他の置換基は前述の定義に従って規定される。
【００６３】
0006047825.tif 000028
【００６４】
式(I)の以下の好ましい実施形態を一般式(I.1a)〜(I.4c)を用いて記述する。これらには、そのいずれの互変異性体及び立体異性体、溶媒和物、水和物及び塩、特にその医薬的に許容できる塩も含まれる。
【００６５】
【化２７】
0006047825.tif 000029
0006047825.tif 000030
【００６６】
上記各式(I.1a)〜(I.4c)中、基Ar、R1、R2、R3、L、T及びnは、前記及び後記定義どおりである。
本発明の好ましい下位概念の実施形態の例を下表に示す。各実施形態の各置換基群は前述の定義に従って規定され、式Iの全ての他の置換基は前述の定義に従って規定される。
【００６７】
0006047825.tif 000031
【００６８】
本発明の好ましい実施形態は下記一般式
【００６９】
【化２８】
0006047825.tif 000032
(I.2)
【００７０】
（式中、
nは1、2又は3であり；
R1は、F、Cl、CN、CF3、C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、-O-(C1-5-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
【００７１】
【化２９】
0006047825.tif 000033
【００７２】
から成る群より選択され；
R2はH、F又は-O-CH3であり；かつ
Tは下記：
直鎖又は分岐C1-3-アルキル（1〜6個のF、又は1個のCN、OH若しくは-O-CH3、又は好ましくはチアゾリル、イソオキサゾリル及びピリミジニルから成る群より選択されるヘテロアリール基で置換されていてもよく、
前記ヘテロアリール基はそれぞれ、C1-3-アルキル、-(C1-3-アルキル)-O-CH3及び-NH-(C=O)-CH3から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
1若しくは2個のF又は1個のCN、CH3若しくはCF3で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキル；
-O-CH3；
テトラヒドロフラニル；
-NR4R5（R4はH又はC1-3-アルキルであり、かつR5はH、C1-3-アルキル、-(C1-3-アルキル)-O-CH3又はイソオキサゾリルであり；或いはR4とR5が連結して、それらが結合しているNと一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル環（1若しくは2個のC1-3-アルキル又は1個の-NH-(C=O)-CH3で置換されていてもよい）を形成している）；
フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリル基（それぞれ、Cl、C1-3-アルキル、-NH-C(=O)-(C1-3-アルキル)-O-CH3、NH2及び-NH-C(=O)-C1-3-アルキルから成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；及び
ピリジニル、ピリダジニル又はピリミジニル基（それぞれF、CN、-CH3、-C(=O)-NH-(CH3)又は-NH-C(=O)-(CH3)で置換されていてもよい）
から成る群より選択される）
の化合物、
又はその塩に関する。
本発明の好ましい実施形態は、一般式(I.2)
（式中、
nは1、2又は3であり；
R1は、CF3、C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、-O-(C1-5-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
【００７３】
【化３０】
0006047825.tif 000034
【００７４】
から成る群より選択され；
又は、nが2の場合、第2のR1基は、F、Cl、CH3及び-O-CH3から成る群より選択され；
又は、nが3の場合、第3のR1基はFであり；
R2はH、F又は-O-CH3であり；かつ
Tは下記：
1〜3個のFで置換されていてもよい直鎖又は分岐C1-3-アルキル；
1個のCN又はCH3で置換されていてもよいシクロプロピル；
-O-CH3；
-NR4R5（R4はH又はC1-3-アルキルであり、かつR5はC1-3-アルキルである）；及び
チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はイソチアゾリル基（それぞれ、CH3、-NH-C(=O)-CH2-O-CH3及び-NH-C(=O)-CH3から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）
から成る群より選択される）
の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩に関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、下記一般式
【００７５】
【化３１】
0006047825.tif 000035
(I.2a)
【００７６】
（式中、
nは1、2又は3であり；
R1は、CF3、C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、-O-(C1-5-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、
【００７７】
【化３２】
0006047825.tif 000036
【００７８】
から成る群より選択され；
又は、nが2の場合、第2のR1基は、F及びClから成る群より選択され；
又は、nが3の場合、第3のR1基はFであり；
R2はH、F又は-O-CH3であり；かつ
Tは下記：
1〜3個のFで置換されていてもよい直鎖又は分岐C1-3-アルキル；
1個のCN又はCH3で置換されていてもよいシクロプロピル；
-O-CH3；
-NR4R5（R4はH又はC1-3-アルキルであり、かつR5はC1-3-アルキルである）；及び
チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はイソチアゾリル基（それぞれ、CH3、-NH-C(=O)-CH2-O-CH3及び-NH-C(=O)-CH3から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）
から成る群より選択される）
の化合物
又はその医薬的に許容できる塩に関する。
本発明の第3の好ましい実施形態は、下記一般式
【００７９】
【化３３】
0006047825.tif 000037
(I.2c)
【００８０】
（式中、
nは1、2又は3であり；
R1は、-O-(C1-5-アルキル)、-O-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
【００８１】
【化３４】
0006047825.tif 000038
【００８２】
から成る群より選択され；
又は、nが2の場合、第2のR1基は、F、Cl、CH3及び-O-CH3から成る群より選択され；
又は、nが3の場合、第3のR1基はFであり；
R2はH、F又は-O-CH3であり；かつ
Tは下記：
1〜3個のFで置換されていてもよい直鎖又は分岐C1-3-アルキル；
1個のCN又はCH3で置換されていてもよいシクロプロピル；
-O-CH3；
-NR4R5（R4はH又はC1-3-アルキルであり、かつR5はC1-3-アルキルである）；及び
チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はイソチアゾリル基（それぞれ、CH3、NH-C(=O)-CH2-O-CH3及び-NH-C(=O)-CH3から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）
から成る群より選択される）
の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩に関する。
本発明の好ましい化合物としては、下記化合物：
【００８３】
【化３５】
0006047825.tif 000039
【００８４】
【化３６】
0006047825.tif 000040
【００８５】
【化３７】
0006047825.tif 000041
【００８６】
【化３８】
0006047825.tif 000042
【００８７】
及びその医薬的に許容できる塩が挙げられる。
特に好ましい化合物について、それらの互変異性体及び立体異性体、その塩、又はそのいずれの溶媒和物又は水和物をも含めて以下の実験セクションで述べる。
本発明の化合物は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を利用して得られる。以下、特に実験セクションで述べるように、さらに詳細に説明する調製方法に類似して化合物を得るのが好ましい。
【００８８】
用語と定義
ここで具体的に定義しない用語には、当業者が本開示及び文脈に照らしてそれらに与えるであろう意味を与えるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対に指定していない限り、下記用語は示した意味を有し、下記慣例を順守する。
用語「本発明に従う化合物」、「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」等は、本発明の式(I)の化合物を、それらの互変異性体、立体異性体及びその混合物並びにその塩、特にその医薬的に許容できる塩を含めて意味し、並びに該化合物の溶媒和物及び水和物を、該互変異性体、立体異性体及びその塩の溶媒和物及び水和物を含めて意味する。
用語「治療」及び「治療する」は、防止的、すなわち予防的、或いは療法的、すなわち根治的及び／又は対症的治療の両方を包含する。従って、用語「治療」及び「治療する」は、前記状態を特に顕性形態で既に発症している患者の療法的治療を含む。療法的治療は、特定適応症の症状を軽減するための対症療法或いは適応症の状態を逆転又は部分的に逆転させるため又は疾患の進行を停止若しくは減速させるための原因療法であってよい。従って本発明の組成物及び方法は、例えば長期間にわたる療法的治療としてのみならず慢性療法にも使用可能である。さらに用語「治療」及び「治療する」は、予防的治療、すなわち前述の状態を発症するリスクがある患者の治療を含み、それによって前記リスクを低減する。
本発明が、治療を要する患者に言及するとき、それは主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療的に有効な量」は、(i)本明細書に記載の特定の疾患又は状態を治療又は予防する、(ii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状を減弱、改善、又は排除する、或いは(iii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の発生を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書では、用語「調節される」又は「調節すること」、又は「調節する」は、特に指定のない限り、本発明の1種以上の化合物によるアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害を意味する。
本明細書では、用語「媒介される」又は「媒介すること」又は「媒介する」は、特に指定のない限り、(i)本明細書に記載の特定の疾患又は状態の予防を含めた治療、(ii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の減弱、改善、又は排除、或いは(iii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の発生の予防又は遅延を意味する。
【００８９】
本明細書では、用語「置換される」は、指定原子、基又は部分上の任意の1個以上の水素が、指示群からの選択肢と置き換わることを意味する。但し、原子の普通の原子価を超えず、該置換の結果、許容できる安定な化合物となることを条件とする。
以下に定義する基(group)、基(radical)、又は部分では、基に先行して炭素原子数を指定することが多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2個以上のサブ基を含む基では、最後に命名したサブ基が該基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル-基に結合しているアリール基を意味し、C1-3-アルキル-基が、該置換基が付着しているコア又は基に結合している。
本発明の化合物を化学名の形でも式としても示している場合、いずれの矛盾が生じても式が優先するものとする。
サブ式ではアスタリスクを用いて、定義どおりにコア分子に連結される結合を示すことができる。
置換基の原子の数え方は、該置換基が付着しているコア又は基に最も近い原子から始める。
例えば、用語「3-カルボキシプロピル-基」は下記置換基を表す。
【００９０】
【化３９】
0006047825.tif 000043
【００９１】
この場合、カルボキシ基はプロピル基の3番目の炭素原子に付着している。用語「1-メチルプロピル-」、「2,2-ジメチルプロピル-」又は「シクロプロピルメチル-」基は下記基を表す。
【００９２】
【化４０】
0006047825.tif 000044
【００９３】
サブ式ではアスタリスクを用いて、定義どおりにコア分子に連結される結合を示すことができる。
基の定義において、「各X、Y及びZ基は〜で置換されていてもよい」等の表現は、各基X、各基Y及び各基Zが、それぞれ別々の基として又は複合基のそれぞれ一部として定義どおりに置換され得ることを意味する。例えば定義「RexはH、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-を表し、各アルキル基は1個以上のLexで置換されていてもよい」等は、用語アルキルを含む前述の各基、すなわちC1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-中、アルキル部分はLexで定義どおりに置換され得ることを意味する。
以下、用語二環式にはスピロ環式が含まれる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、特に指定のない限り、所与の化学式又は化学名は、互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等…)並びにそのラセミ体のみならず別個のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する場合の前記形態のいずれもの混合物、並びにその医薬的に許容できる塩を含めた塩、及び例えば水和物等のその溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含めて）を包含する。
本明細書では「医薬的に許容できる」というフレーズを用いて、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応その他の問題又は合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適し、妥当な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を表す。
本明細書では、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容できる塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられる。
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成可能である。一般的に、水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル等の有機希釈剤、又はその混合物中でこれらの化合物の遊離酸形又は遊離塩基形を十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって該塩を調製することができる。
上述した酸以外の酸の塩、例えば本発明の化合物を精製又は単離するために有用な塩も本発明の一部を構成する。
【００９４】
用語ハロゲンは一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは1〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式飽和分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキレン」（nは整数1〜nである）は、1〜n個のC原子を含有する非環式直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を表す。例えば、用語C1-4-アルキレンには、-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C (CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義において、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合によって結合している場合に規定する基には、用語「C2-n-アルケニル」を用いる。例えば用語C2-3-アルケニルには、-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2が含まれる。
少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキレン」の定義において、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合によって結合している場合に規定する基には、用語「C2-n-アルケニレン」を用いる。例えば用語C2-3-アルケニレンには、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-が含まれる。
少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義において、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合によって結合している場合に規定する基には、用語「C2-n-アルキニル」を用いる。例えば用語C2-3-アルキニルには-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CHが含まれる。
少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキレン」の定義において、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合によって結合している場合に規定する基には、用語「C2-n-アルキニレン」を用いる。例えば用語C2-3-アルキニレンには-C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2-C≡C-が含まれる。
【００９５】
単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「C3-n-カルボシクリル」は、3〜n個のC原子を有する単環式、二環式又は三環式飽和又は不飽和炭化水素基を表す。炭化水素基は、好ましくは非芳香族である。好ましくは3〜n個のC原子が1又は2個の環を形成する。二環式又は三環式環系の場合、環は互いに単結合によって付着するか又は縮合するか又はスピロ環系若しくは架橋環系を形成してもよい。例えば用語C3-10-カルボシクリルとしては、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、オクタヒドロ-ペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが挙げられる。最も好ましくは、用語C3-n-カルボシクリルはC3-n-シクロアルキル、特にC3-7-シクロアルキルを表す。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（nは整数4〜nである）は、3〜n個のC原子を有する環式飽和非分岐炭化水素基を表す。環式基は単環式、二環式、三環式又はスピロ環式であってよく、最も好ましくは単環式である。該シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルケニル」（nは整数3〜nである）は、3〜n個のC原子を有し、その少なくとも2個が互いに二重結合で結合している環式の不飽和であるが非芳香族の非分岐炭化水素基を表す。例えば用語C3-7-シクロアルケニルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルが含まれる。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「アリール」は、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を表し、さらに芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5又は6員炭素環式基に縮合していてもよい。アリールとしては、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。さらに好ましくは、本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「アリール」は、フェニル又はナフチル、最も好ましくはフェニルを意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、さらにカルボニル基を有してよい飽和又は不飽和単環式、二環式、三環式又はスピロ環式、好ましくは単環式、二環式又はスピロ環式環系を意味する。さらに好ましくは、本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、さらにカルボニル基を有してよい飽和又は不飽和、なおさらに好ましくは、飽和単環式、二環式又はスピロ環式環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、全ての可能な異性形を含めることを意図している。該基の例としては、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが挙げられる。
従って、用語「ヘテロシクリル」には下記典型的構造が含まれる。なお、適切な原子価が維持される限り、各形態は共有結合を介していずれの原子にも付着し得るので、ラジカルとしては描写していない。
【００９６】
【化４１】
0006047825.tif 000045
【００９７】
【化４２】
0006047825.tif 000046
【００９８】
【化４３】
0006047825.tif 000047
【００９９】
【化４４】
0006047825.tif 000048
【０１００】
用語「ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である単環式又は多環式、好ましくは単環式又は二環式環系を意味し、前記環系はカルボニル基を有し得る。さらに好ましくは、本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である単環式又は二環式環系を意味し、前記環系はカルボニル基を有し得る。用語「ヘテロアリール」は、全ての可能な異性形を含めることを意図している。
従って、用語「ヘテロアリール」には下記典型的構造が含まれる。なお、適切な原子価が維持される限り、各形態は共有結合を介していずれの原子にも付着し得るので、ラジカルとしては描写していない。
【０１０１】
【化４５】
0006047825.tif 000049
【０１０２】
上で与えた用語の多くは、式又は基の定義に繰り返し使用されることがあり、いずれの場合も互いに独立に上記意味の1つを有する。
薬理学的活性
下記ACC2アッセイを用いて本発明の化合物の活性を実証することができる。
分光光度的384ウェルアッセイ
アセチルCoAカルボキシラーゼによるマロニルCoA形成は、ATPの消費と化学量論的に関係がある。共役乳酸デヒドロゲナーゼ／ピルビン酸キナーゼ反応を用いるACC反応中に産生されるADPを測定するNADH連鎖速度論法でACC2活性を測定する。
生物学的試験では、溶解度を高めるためにN末端の128個のアミノ酸を欠くヒトACC2構築物(GenbankエントリーAJ575592のnt 385-6966)をクローン化する。次にバキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞内でタンパク質を発現させる。アニオン交換によってタンパク質精製を行なう。
全ての化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かして10mMの濃度にする。
次に、384ウェルプレート内で適切な希釈度のhACC2を用いて、100mMのTris(pH7.5)、10mMのクエン酸三ナトリウム、25mMのKHCO3、10mMのMgCl2、0.5mg/mlのBSA、3.75mMの還元型L-グルタチオン、15U/mlの乳酸デヒドロゲナーゼ、0.5mMのホスホエノールピルビン酸、15U/mlのピルビン酸キナーゼ、1%の最終DMSO濃度で異なる濃度の化合物の最終アッセイ濃度(f.c.)でアッセイ反応を行なう。
次にNADH、アセチルコエンザイムA(両方とも200μM f.c.)及びATP(500uM f.c.)の混合物を添加して酵素反応を開始する。次に光学密度の減少(勾配S)を25℃で340nmの波長にて15分にわたって分光光度計で測定する。
各アッセイマイクロタイタープレートは、非阻害酵素用のコントロールとして化合物の代わりにビヒクルを含むウェル(100%CTL；'HIGH')及び非特異的NADH分解用のコントロールとしてアセチルCoAを含まないウェル(0%CTL；'LOW')を含有する。
%CTL=(S(化合物)-S(‘LOW’))/(S(‘HIGH’)-S(‘LOW’))*100の計算に勾配Sを使用する。化合物は100%CTL(非阻害)と0%CTL(完全阻害)との間の値を与えるであろう。
IC50値決定のため、低コントロールの減算後の試験化合物の存在下のサンプル勾配(S(化合物)-S(‘LOW’))を用いる。
IC50値は、低コントロールの減算後の種々の用量の化合物勾配(S(化合物)-S(‘LOW’))から非線形回帰曲線フィッティングによって導かれる(方程式y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))))。
本発明の一般式(I)の化合物は、例えば、10000nM未満、特に1000nM、好ましくは300nMのIC50値を有する。
下表には、本発明の化合物のIC50(μM)として表される活性を示す。IC50値は、上述したようにACC2アッセイで決定される。用語「実施例」は、下記実験セクションの実施例番号を表す。
【０１０３】
0006047825.tif 000050
【０１０４】
0006047825.tif 000051
【０１０５】
0006047825.tif 000052
【０１０６】
0006047825.tif 000053
【０１０７】
0006047825.tif 000054
【０１０８】
本発明の一般式(I)の化合物及びその対応塩は、アセチルCoAカルボキシラーゼを阻害するそれらの能力を考慮すると、理論的に、アセチルCoAカルボキシラーゼ、特にACC2活性の阻害によって影響され得るか又は媒介される全ての当該疾患又は状態の予防的治療を含めた治療に適している。
従って、本発明は薬物としての一般式(I)の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、特にヒトのアセチルCoAカルボキシラーゼ、特にACC2の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療及び／又は予防のための一般式(I)の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の予防を含めた治療方法であって、該治療が必要な患者、特にヒトに治療的に有効な量の本発明の化合物、又はその医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患及び状態は、代謝性及び／又は心血管性及び／又は神経変性疾患又は状態を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物は、糖尿病、特に2型糖尿病、1型糖尿病、及び糖尿病関連疾患、例えば高血糖症、代謝症候群、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、脂質異常症、高血圧症、高インスリン血症、及びインスリン抵抗性症候群、肝性インスリン抵抗性（大血管及び微小血管障害等の合併症、例えば血栓症、凝固性亢進状態及び血栓形成促進状態(動脈及び静脈)、高血圧、冠動脈疾患及び心不全、腹囲増大、凝固性亢進、高尿酸血症、微量アルブミン尿症等を含めて）の治療に特に適している。
別の態様によれば、本発明の化合物は、過体重、肥満（内臓(腹部)肥満を含めて）、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び肥満関連障害、例えば体重増加又は体重維持等の治療に特に適している。
肥満及び過体重は一般的に、総体脂肪と相関性があり、疾患の相対的リスクを評価する肥満度指数(BMI)によって定義される。BMIは、キログラムの体重をメートルの身長の二乗で割ることによって計算される(kg/m2)。過体重は典型的に25〜29.9kg/m2のBMIと定義され、肥満は典型的に30kg/m2以上のBMIと定義される。
【０１０９】
別の態様によれば、本発明の化合物は、1型糖尿病(インスリン依存性糖尿病、「IDDM」とも呼ばれる)及び2型糖尿病(非インスリン依存性糖尿病、「NIDDM」とも呼ばれる)、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、膵臓β細胞変性及び糖尿病合併症(例えば大血管及び微小血管障害、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧症、神経障害、及び網膜症)を含めた糖尿病又は糖尿病関連障害の予防を含めた治療、又はその進行若しくは発症の遅延に特に適している。
さらに本発明の化合物は、一般的に脂質異常症、さらに詳しくは血液中及び組織中で上昇した脂質濃度、LDL、HDL及びVLDL、特に高血漿トリグリセリド濃度、高い食後血漿トリグリセリド濃度、低HDLコレステロール濃度、低アポAリポタンパク質濃度、高LDLコレステロール濃度、高アポB脂質タンパク質濃度の調節不全（アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害、糖尿病、代謝症候群、肥満症、インスリン抵抗性及び／又は心血管障害を含めて）の治療に適している。
ACC阻害は、食物摂取に対して中枢性刺激作用をもたらし得る。従って本発明の化合物は神経性食欲不振症等の摂食障害の治療に適し得る。
さらに本発明の化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、低酸素症、虚血、筋萎縮性側索硬化症又は神経膠腫の患者に神経保護作用を与えることができ、アルツハイマー病患者の認知スコアを改善することができる。
【０１１０】
アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介されるさらなる疾患及び状態は、限定するものではないが、以下のものを包含する。
A.  脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害；インスリン抵抗性に関与する障害；
B.  肝障害及びそれに関連する状態（下記：
脂肪肝、肝臓脂肪症、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬剤性肝炎、鉄蓄積症、肝線維症、肝硬変、肝細胞腫、ウイルス肝炎を含めて）；
C.  皮膚障害及び状態並びに多価不飽和脂肪酸と関連する皮膚障害及び状態、例えば
−湿疹、ざ瘡、皮脂腺疾患、乾癬、ケロイド瘢痕形成又は阻止、粘膜脂肪酸組成物に関連する他の疾患等；
D.  原発性高トリグリセリド血症又は家族性組織球性細網症(familial histiocytic reticulosis)、リポタンパク質リパーゼ欠乏症、高リポタンパク血症、アポリポタンパク質欠乏症(例えばアポCll又はアポE欠乏症)後の続発性高トリグリセリド血症；
E.  新生物細胞増殖に関連する疾患又は状態、例えば良性又は悪性腫瘍、癌、腫瘍症、腫瘍転移、発癌；
F.  神経、精神又は免疫障害又は状態に関連する疾患又は状態；
G.  例えば炎症反応、細胞増殖及び／又は他のACC媒介態様が関与し得る他の疾患又は状態は以下のとおり：
−アテローム性動脈硬化症、例えば(限定するものではないが)、冠動脈硬化症（狭心症又は心筋梗塞、脳卒中、虚血、脳卒中及び一過性脳虚血発作(TIA)を含めて）等、
−末梢閉塞性疾患、
−血管再狭窄又は再閉塞、
−慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎等、
−膵炎、
−副鼻腔炎、
−網膜症、虚血性網膜症、
−脂肪細胞腫瘍、
−脂質性癌、例えば、脂肪肉腫等、
−固形腫瘍及び新生物、例えば(限定するものではないが)、胃腸管癌、肝臓癌、胆道癌、膵臓癌、内分泌腫瘍、肺癌、腎臓癌、尿管癌、生殖器癌、前立腺癌、乳癌(特にBRCA1変異を伴う乳癌)等、
−ACCが上方制御される腫瘍、
−急性及び慢性骨髄増殖性障害及びリンパ腫、血管新生
−神経変性障害（アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、てんかんを含めて）、
−紅斑性扁平上皮皮膚疾患、例えば、乾癬等、
−尋常性ざ瘡、
−PPARにより調節される他の皮膚障害及び皮膚科学的状態、
−湿疹及び神経皮膚炎、
−皮膚炎、例えば、脂漏性皮膚炎又は紫外皮膚炎等、
−角膜炎及び角化症、例えば、脂漏性角化症、老年性角化症、光線性角化症、光誘発性角化症又は毛包性角化症等、
−ケロイド及びケロイド予防、
−細菌感染症、
−真菌感染症、
−疣贅（コンジローマ又は尖圭コンジローマを含めて）
−ウイルス感染症、例えば、ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ウエストナイルウイルス(WNV)又はデングウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ポックスウイルス及びワクシニアウイルス(VV)、HCMV、A型インフルエンザ、ヒトパピローマウイルス(HPV)、性病性パピローマ感染症、ウイルス性疣贅、例えば、伝染性軟属腫、白板症等、
−丘疹皮膚疾患、例えば、扁平苔癬等、
−皮膚癌、例えば、基底細胞癌、メラノーマ又は皮膚T細胞リンパ腫等、
−局在型良性表皮性腫瘍、例えば、角皮症、表皮性母斑等、
−凍瘡；
−高血圧、
−多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、
−喘息、
−嚢胞性線維症、
−変形性関節症、
−エリテマトーデス(LE)又は炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチ等、
−血管炎、
−消耗性(悪液質)、
−痛風、
−虚血／再灌流症候群、
−急性呼吸促迫症候群(ARDS)、
−ウイルス疾患及び感染症、
−リポジストロフィー及びリポジストロフィー状態、また薬物副作用を治療するため；
−ミオパシー及び脂質ミオパシー(例えばカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI又はII欠乏症)；
H.  筋肉の形成及び除脂肪体重又は筋肉量形成。
【０１１１】
1日に適用できる一般式(I)の化合物の用量範囲は一般的に患者の体重1kg当たり0.001〜10mg、好ましくは患者の体重1kg当たり0.01〜8mgである。各薬用量単位は好都合には0.1〜1000mgの活性物質を含有し得る。好ましくは各薬用量単位は0.5〜500mgの活性物質を含有する。
実際の治療的に有効な量又は治療薬用量は当然に当業者に既知の因子、例えば患者の年齢及び体重、投与経路及び疾患の重症度等によって決まるであろう。いずれの場合も患者独特の状態に基づいて治療的に有効な量を送達できる薬用量及び様式で組み合わせを投与するであろう。
【０１１２】
医薬組成物
式(I)の化合物を投与するのに適した製剤は当業者には明白であろう。それには例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ローゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、注入剤及び散剤等がある。医薬的に活性な化合物の含量は有利には全体として組成物の0.1〜90wt.-%、例えば1〜70wt.-%の範囲にある。
例えば、式(I)の1種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって適切な錠剤を得ることができる。錠剤が数層から成ってもよい。
【０１１３】
併用療法
本発明の化合物は、1種以上、好ましくは1種の追加治療薬とさらに併用してよい。一実施形態によれば、追加治療薬は、例えば糖尿病、肥満症、糖尿病合併症、高血圧症、高脂血症等の代謝疾患又は状態と関連する疾患又は状態の治療に役立つ治療薬の群から選択される。
従って、本発明の化合物は、抗肥満薬(食欲抑制薬を含めて)、血糖を下げる薬剤、抗糖尿病薬、脂質異常症の治療薬、例えば脂質低減薬等、降圧薬、抗アテローム硬化症薬、抗炎症活性成分、悪性腫瘍の治療薬、抗血栓薬、心不全の治療薬並びに糖尿病に起因するか又は糖尿病と関連する合併症の治療薬から成る群より選択される1種以上の追加治療薬と併用し得る。
適切な抗肥満薬としては、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD1型)阻害薬、ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1(SCD-1)阻害薬、MCR-4作動薬、コレシストキニン-A(CCK-A)作動薬、モノアミン再取り込み阻害薬、交感神経刺激薬、β3アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、5HT2c作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン(OBタンパク質)、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害薬、摂食障害薬、ニューロペプチドY拮抗薬(例えば、NPY Y5拮抗薬)、PYY3-36(その類似体を含めて)、甲状腺ホルモン様作用(thyromimetic)薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド作動薬又は拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド-1作動薬、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)阻害薬、グレリン拮抗薬、GOAT(グレリンO-アシルトランスフェラーゼ)阻害薬、ヒスタミン3拮抗薬又は逆作動薬、ニューロメジンU作動薬、MTP/アポB阻害薬(例えば、腸選択性MTP阻害薬)、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬等が挙げられる。
【０１１４】
本発明の併用態様で用いる好ましい抗肥満薬としては、腸選択性MTP阻害薬、CCKa作動薬、5HT2c作動薬、MCR4作動薬、リパーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オレオイル-エストロン、オビネピチド、プラムリンチド(Symlin(登録商標))、テソフェンシン(NS2330)、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド(Byetta(登録商標))、AOD-9604(CAS番号221231-10-3)及びシブトラミンが挙げられる。
適切な抗糖尿病薬としては、ナトリウム-グルコース共輸送体(SGLT)阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD1型)阻害薬、ホスホジエステラーゼ(PDE)10阻害薬、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)1又は2阻害薬、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド(chiorpropamide)、ダイヤビニーズ(diabinese)、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソールアミド、トラザミド、及びトルブタミド)、メグリチニド、α-アミラーゼ阻害薬(例えば、テンダミスタット、トレスタチン及びAL-3688)、α-グルコシドヒドロラーゼ阻害薬(例えば、アカルボース)、α-グルコシダーゼ阻害薬(例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリタート、ミグリトール、ボグリボース、プラジマイシン-Q、及びサルボスタチン)、PPARγ作動薬(例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾン)、PPARα/γ作動薬(例えば、CLX-0940、GW-1536、GW-20 1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及びSB-219994)、ビグアナイド薬(例えば、メトホルミン)、GLP-1誘導体、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)作動薬(例えば、ByettaTM、エキセンディン-3及びエキセンディン-4)、GLP-1受容体及びグルカゴン受容体共作動薬、グルカゴン受容体拮抗薬、GIP受容体拮抗薬、タンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害薬(例えば、トロズスクェミン、ヒルチオサール抽出物)、SIRT-1活性化薬(例えばレセルバトロール)、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)阻害薬(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン及びサキサグリプチン)、インスリン分泌促進薬、GPR119作動薬、GPR40作動薬、TGR5作動薬、MNK2阻害薬、GOAT(グレリンO-アシルトランスフェラーゼ)阻害薬、脂肪酸酸化阻害薬、A2拮抗薬、c-junアミノ末端キナーゼ(JNK)阻害薬、インスリン、インスリン誘導体、速効性インスリン、吸入可能インスリン、経口インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、VPAC2受容体作動薬及びグルコキナーゼ活性化薬が挙げられる。
好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)作動薬(例えば
、ByettaTM)、GLP-1受容体及びグルカゴン受容体共作動薬、ナトリウム-グルコース共輸送体(SGLT)阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD1型)阻害薬及びDPP-IV阻害薬(例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン及びサキサグリプチン)である。
【０１１５】
好ましくは、本発明の化合物及び／又は場合により1種以上の追加治療薬と組み合わせて本発明の化合物を含む医薬組成物を運動及び／又は食事制限と併せて投与する。
従って、別の態様では、本発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼ、特にACC2の阻害によって影響され得るか又は媒介される疾患又は状態、特に前述及び後述の疾患又は状態の治療又は予防のための、前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の予防を含めた治療方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに治療的に有効な量の本発明の化合物を治療的に有効な量の前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。
追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用は同時又は時間差で行なってよい。
本発明の化合物及び1種以上の追加治療薬は両方とも1つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤に一緒に存在してよく、或いは同一又は異なる製剤に別々に、例えばいわゆるキットの一部として存在してよい。
結果として、別の態様では、本発明は、本発明の化合物及び前述及び後述の1種以上の追加治療薬を、場合により1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様には、真菌の外寄生と闘うため及び／又は真菌の外寄生を阻止するため、或いは作物に有害な雑草、昆虫、又はコナダニ等の他の有害生物を防除するための作物保護薬としての本発明の化合物又はその塩の使用がある。本発明の別の態様は、植物病原性微生物、例えば植物病原性真菌を防除及び／又は阻止するための本発明の化合物又はその塩の使用に関する。従って本発明の一態様は、殺真菌剤、殺虫剤、殺コナダニ剤及び／又は除草剤として使用するための式(I)の化合物又はその塩である。本発明の別の態様は、本発明の化合物を1種以上の適切な担体と一緒に含む農業用組成物に関する。本発明の別の態様は、本発明の化合物を少なくとも1種の追加殺真菌剤及び／又は全身獲得抵抗性誘発因子と組み合わせて1種以上の適切な担体と共に含む農業用組成物に関する。
【０１１６】
合成スキーム
一般式(I)の化合物は、さらに1〜3個の置換基R1で置換されていてもよいピリジン(Py-Z,II)とピロリジン(III)（Zは脱離基であり、例えばCl、Br又はIを表す）のパラジウム媒介ブッフバルト反応又は銅媒介ウルマン反応によって調製可能である。
【０１１７】
【化４６】
0006047825.tif 000055
【０１１８】
一般式(I)の化合物は、例えば2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、2-クロロ-1,3-ジメチル-2-イミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート(CIP)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBop)、及び1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロペニルアミン等のカップリング試薬によって媒介されるアミン(IV)とカルボン酸(V)のアミドカップリング反応によって調製可能である。
【０１１９】
【化４７】
0006047825.tif 000056
【０１２０】
これとは別に、一般式(I)の化合物は、アミン(IV)とカルボン酸クロリド(VI)又はカルボン酸無水物(VII)のアミドカップリング反応によって調製可能である。
【０１２１】
【化４８】
0006047825.tif 000057
【０１２２】
一般式(VIII)の化合物は、芳香族アルコール(IX)と求電子試薬(X)（Zは脱離基であり、例えばCl、Br、I、メシラート、トシラート又はトリフラートを表す）のアルキル化反応によって調製可能である。
【０１２３】
【化４９】
0006047825.tif 000058
【０１２４】
一般式(XI)の化合物は、N,N-カルボニルジトリアゾール(CDT)又はN,N-カルボニルジイミダゾール(CDI)等の試薬との反応後のアミン(IV)とアミン(XII)の反応等の尿素形成反応によって調製可能である。
【０１２５】
【化５０】
0006047825.tif 000059
【０１２６】
これとは別に、一般式(XI)の化合物は、アミン(IV)とカルバモイルクロリド(XIII)又はイソシアナート(XIV)の反応等の尿素形成反応によって調製可能である。
【０１２７】
【化５１】
0006047825.tif 000060
【０１２８】
一般式(XV)の化合物は、CDT又はCDI等の試薬との反応後のアミン(IV)とアルコール(XVI)の反応等のウレタン形成反応によって調製可能である。アルコールはそれらの脱プロトン化形で使用し得る。
【０１２９】
【化５２】
0006047825.tif 000061
【０１３０】
これとは別に、一般式(XV)の化合物は、アミン(IV)とクロロホルマート(XVII)の反応等のウレタン形成反応によって調製可能である。
【０１３１】
【化５３】
0006047825.tif 000062
【０１３２】
或いは一般式(I)の化合物は、ピリジルハライド、ピリジルトリフラート(XVIII)（Zは脱離基であり、例えばF、Clを表す）とピロリジン(III)の求核芳香族置換反応(SNAr)によって調製可能である。
【０１３３】
【化５４】
0006047825.tif 000063
【０１３４】
一般式(XIX)の化合物は、ピリジルハライド(XX)（Zは脱離基であり、例えばF、Clを表す）とアミン(XII)の芳香族置換によって調製可能である。
【０１３５】
【化５５】
0006047825.tif 000064
【０１３６】
一般式(XXI)の化合物は、ピリジルハライド(XX)（Zは脱離基であり、例えばF又はClを表す）とアルコール(XXII)の芳香族置換によって調製可能である。アルコールはそれらの脱プロトン化形で使用する。
【０１３７】
【化５６】
0006047825.tif 000065
【０１３８】
一般式(XXIII)の化合物は、アミン(IV)とホルマート(XXIV)の反応によって調製可能である。
【０１３９】
【化５７】
0006047825.tif 000066
【０１４０】
実験パート
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明することを目的としている。用語「周囲温度」及び「室温」を互換的に用いて約20℃の温度を示す。
序文：
原則として、調製した化合物については1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。シリカゲルプレート及び254nmのUV光を用いてRf値を決定する。
不斉中心の相対配置を描写するためストレートバーを使用する。相対及び絶対配置を描写するためには、バーはくさび形を有する。
【０１４１】
【化５８】
0006047825.tif 000067
【０１４２】
略語：
【０１４３】
0006047825.tif 000068
0006047825.tif 000069
【０１４４】
出発化合物の調製
実施例I
(S)-N-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)アセトアミド
【０１４５】
【化５９】
0006047825.tif 000070
【０１４６】
800mLのDCM中の200g(1.00mol)の(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミンを94.5mL(1.00mol)の無水酢酸にゆっくり加えながら混合物を20〜30℃に冷却する。次に冷却を止めて反応混合物を室温で一晩撹拌する。その後混合物を連続して水、NaHCO3飽和水溶液、水、希クエン酸水溶液及び再び水で洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C10H12BrNO(M=242.1g/mol)
ESI-MS: 242/244 [M+H]+
Rt(HPLC):1.67分(方法A)
実施例II
(S)-tert-ブチル 1-(4-ブロモフェニル)エチルカルバマート
【０１４７】
【化６０】
0006047825.tif 000071
【０１４８】
2LのDCM中の150g(735mmol)の(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミンに459mL(918mmol)のNa2CO3水溶液(c=2mol/L)を加える。この混合物に350mLのTHF中の164g(749mmol)のBOC2Oの溶液を室温で滴加し、撹拌を1時間続ける。次に混合物を水上に注ぎ、さらに20分間撹拌する。層を分け、有機層を水(2×)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C13H18BrNO2(M=300.2g/mol)
ESI-MS: 300/302 [M+H]+
Rf(TLC):0.90(シリカゲル,DCM/MeOH 9/1)
実施例III
実施例III.1(一般経路)
(S)-N-(1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)アセトアミド
【０１４９】
【化６１】
0006047825.tif 000072
【０１５０】
a)アルゴン雰囲気内で60.0g(248mmol)の実施例I、73.0g(743mmol)のKOAc、94.4g(372mmol)のビス(ピナコラト)二ホウ素及び3.62g(4.96mmol)のPdCl2(dppf)の混合物に450mLのDMSOを加え、結果として生じる混合物を2回脱気し、80℃で3時間撹拌する。次に反応混合物を室温に冷まし、水及びEtOAcで希釈し、層を分ける。水層をEtOAc(2×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、水(3×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、Celite(登録商標)のプラグを通してろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C16H24BrNO3(M=289.2g/mol)
ESI-MS: 290 [M+H]+
Rt(HPLC):1.19分(方法B)
b)80.0g(180mmol)の上記生成物を500mLのTHFに加え、0℃に冷却する。31.8mL(360mmol)のH2O2(水中35%)、引き続き51.7mL(155mmol)の4N NaOH水溶液を加え、結果として生じる混合物を一定温度で2時間撹拌する。EtOAcを加えて混合物を1N NaOH水溶液(2×)で抽出する。水層をEtOAcで洗浄し、クエン酸で酸性にし、EtOAc(3×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、Na2S2O3溶液(水中10%)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。結果として生じる生成物をTBMEと摩砕する。
C10H13NO2(M=179.2g/mol)
ESI-MS: 180 [M+H]+
Rt(HPLC):0.30分(方法C)
実施例III.1に類似して下記化合物を調製する。
【０１５１】
【化６２】
0006047825.tif 000073
【０１５２】
実施例IV
実施例IV.1(一般経路)
(4-ブロモ-3-メトキシ-ピリジン-2-イル)-メチル-プロピル-アミン
【０１５３】
【化６３】
0006047825.tif 000074
【０１５４】
a)10mLのNMP中の1.00g(5.32mmol)の2-ブロモ-3-メトキシピリジンに0.86mg(11.7mmol)のN-メチル-N-プロピルアミンを加えて反応混合物を100℃で一晩撹拌する。その後、反応混合物を氷水上に注ぎ、さらに10分間撹拌する。次に混合物をDCMで抽出する。MgSO4上で有機層を乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をHPLC(MeOH/H2O/NH4OH)で精製する。
C10H16N2O(M=180.3g/mol)
ESI-MS:181 [M+H]+
Rt(HPLC):0.73(方法M)
b)50mLのTHF中の770mg(4.27mmol)の上記生成物に-70℃で5.87mL(9.40mmol)のn-BuLi(c=THF中1.6mol/L)を滴加し、混合物を0℃に温めて0℃で1時間撹拌を続ける。次に混合物を-70℃に冷却した後、1.13g(10.7mmol)の臭化シアン(5mLのTHF中)を加える。次に冷却を止め、結果として生じる混合物を一晩撹拌しながら温度を室温に上げる。その後、真空中で溶媒を除去し、結果として生じる混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,CyH/EtOAc)で精製する。
C10H15BrN2O(M=259.1g/mol)
ESI-MS:259/261 [M+H]+
Rt(HPLC):0.81(方法M)
実施例IV.1に類似して下記化合物を調製する。
【０１５５】
【化６４】
0006047825.tif 000075
【０１５６】
実施例V
実施例V.1(一般経路)
3-ブロモ-6-エトキシ-2-メトキシ-ピリジン
【０１５７】
【化６５】
0006047825.tif 000076
【０１５８】
a)50mLのDCM中の5.00g(24.7mmol)の5-ブロモ-2-エトキシ-ピリジンに4.66g(49.5mmol)の尿素・過酸化水素を加える。次に混合物を0℃に冷却した後6.88mL(49.5mmol)のTFA無水物を加える。その後、冷却を止め、結果として生じる混合物を一晩撹拌しながら温度を室温に上げる。真空中で溶媒を除去し、水を加え、結果として生じる混合物をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をカムクロマトグラフィー(シリカゲル,DCM/MeOH)で精製する。
C7H8BrNO2(M=218.1g/mol)
ESI-MS: 218/220 [M+H]+
Rt(HPLC):0.55(方法E)
b)4.50g(20.6mml)の上記生成物と14.3mLの(103mmol)のTEAを50mLのTHFに加え、氷水浴で0℃に冷却する。3.59mLの(25.8mmol)のTFA無水物を加えて反応混合物を室温で2時間撹拌する。その後反応混合物を水中に注ぎ、有機層を分離し、NaCl飽和水溶液で洗浄する。次に有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をHPLC(ACN/H2O/FA)で精製する。
C7H8BrNO2(M=218.1g/mol)
ESI-MS: 218/220 [M+H]+
Rt(HPLC):0.74(方法M)
c)4.20g(19.3mmol)の上記生成物、13.7g(96.3mmol)のメチルヨージド及び7.97g(28.9mmol)のAg2CO3を50mLのDCMに加えて室温で一晩撹拌する。結果として生じる沈殿物をろ別し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をHPLC(ACN/H2O/FA)で精製する。
C8H10BrNO2(M=232.1g/mol)
ESI-MS: 232/234 [M+H]+
Rf(HPLC):1.14(方法M)
実施例V.1に類似して下記化合物を調製する。
【０１５９】
【化６６】
0006047825.tif 000077
【０１６０】
実施例VI
実施例VI.1(一般経路)
6-ブロモ-N-(2,2-ジフルオロエチル)-N-メチルピリジン-2-アミン
【０１６１】
【化６７】
0006047825.tif 000078
【０１６２】
88.0mg(0.50mmol)の2-ブロモ-2-フルオロピリジン、78.9mg(0.60mmol)の(2,2-ジフルオロ-エチル)-メチル-アミン塩酸塩及び0.17mL(1.00mmol)のDIPEAを90℃で一晩撹拌する。水を添加して反応をクエンチし、DCMで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C8H9BrF2N2(M=251.1g/mol)
ESI-MS: 250/252 [M+H]+
Rf(HPLC):0.93(方法K)
実施例VI.1に類似して下記化合物を調製する。
【０１６３】
【化６８】
0006047825.tif 000079
【０１６４】
実施例VII
(S)-ベンジル 1-(4-ヒドロキシフェニル)エチルカルバマート
【０１６５】
【化６９】
0006047825.tif 000080
【０１６６】
a)10.0g(66.1mmol)の(S)-4-メトキシ-α-メチルベンジルアミンを30mLのHBr(AcOH中30%)に加えて100℃で4時間撹拌する。反応混合物を室温に冷まし、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をさらに精製せずに使用する。
b)5.00g(22.9mmol)の4-(1-アミノ-エチル)-フェノール臭化水素酸塩を10mLのTHFと10mLのH2Oに加えた後13.5g(160mmol)のNaHCO3を加える。次に3.60mL(25.2mmol)のクロロギ酸ベンジルを滴加して反応混合物を室温で3時間撹拌する。その後、水を添加して反応混合物をクエンチし、クエン酸(水中10%)を用いて弱酸性pH値に整える。次に生成物をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,PE/EtOAc)で精製する。
C16H17NO3(M=271.3g/mol)
ESI-MS: 272 [M+H]+
Rt(HPLC):1.65分(方法A)
実施例VIII
(R)-tert-ブチル 3-(4-((S)-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
【０１６７】
【化７０】
0006047825.tif 000081
【０１６８】
6.00g(22.6mmol)の3-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル*、6.14g(22.6mmol)の実施例VII及び14.7g(45.2mmol)のCs2CO3を80mLのDMFに加えて80℃で一晩撹拌する。反応混合物をろ過し、MeOHで洗浄し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をHPLC(MeOH/H2O/NH4OH)で精製する。
C25H32N2O5(M=440.5g/mol)
ESI-MS: 439 [M-H]-
Rt(HPLC):1.22分(方法C)
*N保護3-メチルスルホニルオキシピロリジン調製の代表的手順はZersh et al. Synthesis 2011, 22, 3669-3674で見つけられる。
実施例IX
実施例IX.1(一般経路)
(R)-tert-ブチル 3-(4-((S)-1-アセトアミドエチル)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
【０１６９】
【化７１】
0006047825.tif 000082
【０１７０】
20.0g(75.4mmol)の(S)-tert-ブチル3-(メチルスルホニルオキシ)-ピロリジン-1-カルボキシラート*、13.5g(75.4mmol)の実施例III.1及び49.1g(151mmol)のCs2CO3を150mLのDMFに加えて80℃で16時間撹拌する。次に反応混合物を室温に冷まし、水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、NaHCO3水溶液(3×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。ろ過後、真空中で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,DCM/MeOH 93/7)で精製する。
C19H28N2O4(M=348.4g/mol)
ESI-MS: 349 [M+H]+
Rt(HPLC):1.02分(方法C)
実施例IX.1に類似して下記化合物を調製する。
【０１７１】
【化７２】
0006047825.tif 000083
*N保護3-メチルスルホニルオキシピロリジン調製の代表的手順はZersh et al. Synthesis 2011, 22, 3669-3674で見つけられる。
【０１７２】
実施例X
(trans)-tert-ブチル-3-(4-((1S)-1-アセトアミドエチル)フェノキシ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート
【０１７３】
【化７３】
0006047825.tif 000084
【０１７４】
1.00g(5.58mmol)の実施例III.1、1.14g(6.14mmol)のtert-ブチル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート及び2.73g(8.37mmol)のCs2CO3を14mLのDMFに加えて80℃で一晩撹拌する。水を添加して反応をクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、NaOH水溶液(c=1mol/L)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。ろ過後、真空中で溶媒を除去する。
C19H28N2O5(M=364.4g/mol)
ESI-MS: 365 [M+H]+
Rt(HPLC):0.94分(方法C)
実施例XI
(cis)-tert-ブチル-3-(4-((1S)-1-アセトアミドエチル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート
【０１７５】
【化７４】
0006047825.tif 000085
【０１７６】
a)0.50g(1.37mmol)の実施例Xを4mLのTHFに加えた後、0.23mL(1.65mmol)のTEAと0.14mL(1.65mmol)のMsClを加え、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌する。水を添加して反応をクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
b)200mg(0.45mmol)の上記生成物を1mLのDMFに加えてから21.7mg(0.68mmol)のメタノールと16.3mg(0.68mmol)のNaHを加えて室温で3時間撹拌する。水を添加して反応をクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をHPLC(MeOH/H2O/NH4OH)で精製する。
C20H30N2O5(M=378.5g/mol)
ESI-MS: 379 [M+H]+
Rt(HPLC):1.10分(方法L)
実施例XII
(cis)-tert-ブチル 3-(4-((S)-1-アセトアミドエチル)フェノキシ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート
【０１７７】
【化７５】
0006047825.tif 000086
【０１７８】
0.15mL(0.41mmol)のDeoxo-Fluor(登録商標)溶液(トルエン中50%)と15.0μLのMeOHを密閉容器中の3mLのDCMに加える。次に100mg(0.27mmol)の実施例Xを加えて室温で一晩撹拌する。その後、NaHCO3飽和水溶液を添加して反応をクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C19H27FN2O5(M=366.4g/mol)
Rt(HPLC):1.43分(方法M)
実施例XIII
実施例XIII.1(一般経路)
N-((S)-1-(4-((R)-ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)アセトアミド塩酸塩
【０１７９】
【化７６】
0006047825.tif 000087
【０１８０】
200mLのジオキサン中の20.5g(58.8mmol)の実施例IX.1に29.4mL(118mmol)のHCl(ジオキサン中,c=4mol/L)を加え、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌する。15mL(60mmol)のHCl(ジオキサン中,c=4mol/L)をさらに加えて1日撹拌を続ける。次に反応混合物をTBMEで処理し、沈殿物をろ別し、TBMEで洗浄し、真空中40℃で乾燥させる。
C14H20N2O2*HCl(M=284.8g/mol)
ESI-MS: 249 [M+H]+
Rt(HPLC):0.63分(方法C)
実施例XIII.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XIII.3では、結果として生じる生成物を、NaOH水溶液(c=1mol/L)を用いて遊離塩基に変える。
【０１８１】
【化７７】
0006047825.tif 000088
【０１８２】
実施例XIV
(R)-ベンジル 3-(4-((S)-1-アミノエチル)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート塩酸塩
【０１８３】
【化７８】
0006047825.tif 000089
【０１８４】
25mLのジオキサン中の4.70g(10.7mmol)の実施例IX.3に5.33mL(21.3mmol)のHCl溶液(ジオキサン中,c=4mol/L)を入れて室温で一晩撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残渣をエタノールに取り、再び溶媒を除去する。結果として生じる生成物をDIPEと摩砕し、50℃で乾燥させる。
C20H24N2O3*HCl(M=376.9g/mol)
ESI-MS: 324 [M+H-NH3]+
Rt(HPLC):1.07分(方法C)
実施例XV
実施例XV.1(一般経路)
(R)-ベンジル 3-(4-((S)-1-(チアゾール-5-カルボキサミド)エチル)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
【０１８５】
【化７９】
0006047825.tif 000090
【０１８６】
20mLのDMF中の3.80g(10.1mmol)の実施例XIVに5.15mL(29.9mmol)のDIPEA、3.80g(11.5mmol)のTBTU及び1.29g(9.99mmol)のチアゾール-5-カルボン酸を入れ、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌する。水を加えて混合物をEtOAc(3×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,EtOAc)で精製する。生成物をEtOAcに加えてNaHCO3飽和水溶液(3×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C24H25N3O4S(M=451.5g/mol)
ESI-MS: 452 [M+H]+
Rt(HPLC):0.92分(方法D)
実施例XV.1に類似して下記化合物を調製する。
【０１８７】
【化８０】
0006047825.tif 000091
【０１８８】
実施例XVI
(R)-ベンジル 3-(4-((S)-1-(シクロプロパンカルボキサミド)エチル)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
【０１８９】
【化８１】
0006047825.tif 000092
【０１９０】
50mLのDCM中の3.79g(10.1mmol)の実施例XIVと5.00mL(35.9mmol)のTEAに、10mLのDCMに溶かした1.10mL(11.9mmol)のシクロプロパンカルボニルクロリドをゆっくり加える。混合物を室温で3時間撹拌した後、混合物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。結果として生じる生成物をDIPEと摩砕して50℃で乾燥させる。
C24H28N2O4(M=408.5g/mol)
ESI-MS: 409 [M+H]+
Rt(HPLC):1.25分(方法E)
実施例XVII
(R)-ベンジル 3-(4-((S)-1-(3,3-ジメチルウレイド)エチル)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
【０１９１】
【化８２】
0006047825.tif 000093
【０１９２】
40mLのDCM中の2.00g(5.31mmol)の実施例XIVと1.86mL(13.3mmol)のTEAに0.91g(5.57mmol)のCDTを加え、結果として生じる混合物を室温で15分間撹拌する。次に0.72g(15.9mmol)のジメチルアミンを加えて撹拌を一晩続ける。真空中で溶媒を除去し、粗生成物をHPLC(MeOH/H2O/NH3)で精製する。
C23H29N3O4(M=411.5g/mol)
ESI-MS: 412 [M+H]+
Rt(HPLC):1.05分(方法C)
実施例XVIII
実施例XVIII.1(一般経路)
tert-ブチル (S)-1-(4-((R)-ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)カルバマート
【０１９３】
【化８３】
0006047825.tif 000094
【０１９４】
200mLのメタノール中の15.0g(34.1mmol)の実施例IX.3を室温で1.50gのPd/C(10%)と3バールの水素圧を用いて水素化する。完了後、反応混合物をろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C17H26N2O3(M=306.4g/mol)
ESI-MS: 307 [M+H]+
Rt(HPLC):1.01分(方法C)
実施例XVIII.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XVIII.2では、結果として生じる生成物を、メタノールHCl溶液(c=1.25mol/L)を用いて塩酸塩に変える。
【０１９５】
【化８４】
0006047825.tif 000095
【０１９６】
実施例XIX
実施例XIX.1(一般経路)
2-アセトアミド-4-メチル-N-((S)-1-(4-((R)-ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)チアゾール-5-カルボキサミド
【０１９７】
【化８５】
0006047825.tif 000096
【０１９８】
50mLのACN中の2.00g(3.83mmol)の実施例XV.2を氷水浴で冷却し、2.60mL(19.1mmol)のTMSIを入れる。冷却を止めて混合物を室温で1時間撹拌する。いくらかの水を添加して反応をクエンチする。真空中で溶媒を除去し、粗生成物をHPLC(MeOH/H2O/NH3)で精製する。
C19H24N4O3S(M=388.5g/mol)
ESI-MS: 389 [M+H]+
Rt(HPLC):0.77分(方法C)
実施例XIX.1に類似して下記化合物を調製する。
【０１９９】
【化８６】
0006047825.tif 000097
【０２００】
実施例XX
実施例XX.1(一般経路)
N-((S)-1-(4-((R)-1-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
【０２０１】
【化８７】
0006047825.tif 000098
【０２０２】
0.95g(3.34mmol)の実施例XIII.1、0.59g(3.52mmol)の2,4-ジクロロ-3-フルオロ-ピリジン及び1.90g(13.7mmol)のK2CO3を6mLのNMPに加えて80℃で一晩撹拌する。水を添加して反応をクエンチし、EtOAc(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をHPLC(ACN/H2O/FA)で精製する。
C19H21ClFN3O2(M=377.8g/mol)
ESI-MS: 378 [M+H]+
Rt(HPLC):0.93分(方法D)
実施例XX.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XX.7、XX.10及びXX.13では、塩基としてTEAを用いてTHF/DMF(10/1)中で反応を行ない、反応温度は5時間0℃及び一晩室温である。
実施例XX.8では、塩基としてDIPEAを用いてTHF/DMF(10/1)中で反応を行ない、一晩還流させる。
実施例XX.11では、塩基としてTEAを用いてTHF中で反応を行ない、反応条件は5時間70℃である。
【０２０３】
【化８８】
0006047825.tif 000099
0006047825.tif 000100
【０２０４】
実施例XXI
実施例XXI.1(一般経路)
N-((S)-1-(4-((R)-1-(2-クロロ-3-メチルピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
【０２０５】
【化８９】
0006047825.tif 000101
【０２０６】
不活性ガス雰囲気下で0.80g(2.53mmol)の実施例XIII.1、0.65g(2.53mmol)の2-クロロ-4-ヨード-3-メチル-ピリジン、1.00g(10.4mmol)のNaOtBu及び100mg(0.14mmol)のクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)(2-(2-アミノエチル)-フェニル)-パラジウム(II)を50mLのジオキサンに加えて45℃で一晩撹拌する。その後、溶媒を除去し、水を加えて生成物をEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をHPLC(ACN/H2O/TFA)で精製する。
C20H24ClN3O2(M=373.9g/mol)
ESI-MS: 374 [M+H]+
Rt(HPLC):0.77分(方法M)
実施例XXI.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XXI.3及びXXI.10では、反応温度は3〜4時間70〜80℃である。
実施例XXI.5では、反応時間は3時間である。
実施例XXI.6では、反応条件は一晩80℃である。
【０２０７】
【化９０】
0006047825.tif 000102
0006047825.tif 000103
【０２０８】
実施例XXII
実施例XXII.1(一般経路)
(1S)-1-(4-((3R)-1-(5-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エタンアミン
【０２０９】
【化９１】
0006047825.tif 000104
【０２１０】
2.0mLのジオキサン中の0.80g(1.63mmol)の実施例XXI.5を1.23mL(4.90mmol)のHCl(ジオキサン中,c=4mol/L)に加え、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌する。次に反応混合物をNaHCO3半飽和水溶液で処理し、沈殿物をろ別し、H2Oで洗浄して真空中40℃で乾燥させる。
C21H25F2N3O2(M=389.4g/mol)
ESI-MS: 390 [M+H]+
Rt(HPLC):1.16分(方法C)
実施例XXII.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XXII.3では、反応後に真空中で溶媒を除去し、粗生成物をHPLC(ACN/H2O/NH3)で精製する。
実施例XXII.5では、反応混合物の溶媒を真空中で除去する。
【０２１１】
【化９２】
0006047825.tif 000105
【０２１２】
実施例XXIII
(S)-1-(4-((R)-1-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エタンアミン
【０２１３】
【化９３】
0006047825.tif 000106
【０２１４】
50mLのACN中の2.50g(5.26mmol)の実施例XXI.4を氷水浴で冷却し、3.58mL(26.3mmol)のTMSIを入れる。冷却を止めて混合物を室温で20分間撹拌する。次に真空中で溶媒を除去し、粗生成物をHPLC(MeOH/H2O/NH3)で精製する。
C20H27N3O2(M=341.5g/mol)
ESI-MS: 342 [M+H]+
Rt(HPLC):1.11分(方法C)
実施例XXIV
実施例XXIV.1(一般経路)
2-ブロモ-5-プロポキシ-ピリジン
【０２１５】
【化９４】
0006047825.tif 000107
【０２１６】
10.0g(57.5mmol)の2-ブロモ-5-ヒドロキシピリジン、28.3g(230mmol)の1-ブロモプロパン及び19.9g(143.7mmol)のK2CO3を1LのACNに加え、撹拌して一晩還流させる。その後、水を添加して反応をクエンチし、TBMEで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,PE/EtOAc)で精製する。
C8H10BrNO(M=216.1g/mol)
ESI-MS: 216/218 [M+H]+
Rt(HPLC):1.88分(方法C)
実施例XXIV.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XXIV.10〜XXIV.14、XXIV.16〜XXIV.18及びXXIV.23では、DMF中で反応を行なう。
実施例XXIV.17〜XXIV.18では、塩基としてCs2CO3を使用する。
実施例XXIV.27及びXXIV.28では、エナンチオマー(実施例XXIV.3)の分離は、キラルSFC：カラム：Daicel ADH(200mm×25mm；5μm)；流速：55mL/分；溶媒：CO2/MeOH(95/5)とジエチルアミン(0.2%)を用いて行なう。
【０２１７】
【化９５】
0006047825.tif 000108
【０２１８】
0006047825.tif 000109
【０２１９】
0006047825.tif 000110
【０２２０】
実施例XXV
実施例XXV.1(一般経路)
5-ブロモ-2-シクロプロピルメトキシ-ピリジン
【０２２１】
【化９６】
0006047825.tif 000111
【０２２２】
10mLのTHF中の0.49g(6.82mmol)のシクロプロパンメタノールに0.42g(11.4mmol)のNaHを入れて反応混合物を室温で20分間撹拌する。次に1.00g(5.68mmol)の5-ブロモ-2-フルオロピリジンを加えて混合物を室温で一晩撹拌する。水を添加して反応をクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をHPLC(MeOH/H2O/FA)で精製する。
C9H10BrNO(M=228.1g/mol)
ESI-MS: 228/229 [M+H]+
Rt(HPLC):1.14分(方法C)
実施例XXV.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XXV.4では、反応条件は4時間50℃である。
実施例XXV.10〜XXV.13及びXXV.19〜XXV.21では、反応時間は2時間である。
実施例XXV.9では、溶媒を使用せず、反応温度は95℃である。
実施例XXV.4、XXV.10〜XXV.12、XXV.15〜XXV.16及びXXV.19〜XXV.21では、反応をDMF中で行なう。
実施例XXV.18では、反応をDMSO中で100℃にて行なう。
実施例XXV.21では、溶媒としてトルエンを用い、反応条件は1時間50℃である。
実施例XXV.22では、脱保護のためには0℃及び置換のためには50℃で溶媒としてメチルテトラヒドロフランを用いる。
【０２２３】
【化９７】
0006047825.tif 000112
0006047825.tif 000113
【０２２４】
実施例XXVI
実施例XXVI.1(一般経路)
2-ブロモ-5-(3,3,3-トリフルオロ-プロポキシ)-ピリジン
【０２２５】
【化９８】
0006047825.tif 000114
【０２２６】
1.00g(5.75mmol)の2-ブロモ-5-ヒドロキシピリジン、0.66g(5.75mmol)の3,3,3-トリフルオロ-1-プロパノール及び1.51g(5.75mmol)のトリフェニルホスフィンを50mLのTHFに加える。次に1.32g(5.75mmol)のアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルを加えて反応混合物を60℃で3時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,PE/EtOAc)で精製する。
C8H7BrF3NO(M=270.1g/mol)
ESI-MS: 270/272 [M+H]+
Rt(HPLC):0.94分(方法C)
実施例XXVI.1に類似して下記化合物を調製する。
【０２２７】
【化９９】
0006047825.tif 000115
【０２２８】
実施例XXVII
実施例XXVII.1(一般経路)
4-ブロモ-2-エトキシ-5-フルオロ-ピリジン
【０２２９】
【化１００】
0006047825.tif 000116
【０２３０】
0.20g(1.04mmol)の4-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-2-オール、0.83mL(10.4mmol)のエチルヨージド及び0.43g(1.56mmol)のAg2CO3を5mLのDCMに加えて室温で一晩撹拌する。水を添加して反応をクエンチする。DCMを加え、結果として生じる混合物をろ過し、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、再びろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C7H7BrFNO(M=220.0g/mol)
ESI-MS: 220/222 [M+H]+
Rt(HPLC):1.27分(方法B)
実施例XXVII.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XXVII.6では、K2CO3及びKIをさらに加え、反応を40℃で行なう。
【０２３１】
【化１０１】
0006047825.tif 000117
【０２３２】
実施例XXVIII
実施例XXVIII.1(一般経路)
3-ブロモ-6-プロポキシ-ピリジン-2-カルボニトリル
【０２３３】
【化１０２】
0006047825.tif 000118
【０２３４】
a)100mLのDCM中の2.70g(12.5mmol)の4-ブロモ-2-プロポキシピリジンに5.75g(25.0mmol)の3-クロロペルオキシ安息香酸を加え、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌する。MgSO4を加え、酸化アルミニウム(塩基性,活性化)のプラグを通して混合物をろ過する。ろ液の溶媒を真空中で除去し、残渣をHPLC(acetone/H2O/NH3)で精製する。
C8H10BrN2O(M=232.1g/mol)
ESI-MS: 232/234 [M+H]+
Rt(HPLC):0.69(方法M)
b)15mLのACN中の1.00g(4.31mmol)の5-ブロモ-2-プロポキシ-ピリジン-1-オキシド、2.31mL(17.2mmol)のTMSシアニド及び1.80mL(12.9mmol)のTEAを密閉容器内で100℃にて一晩撹拌する。次に真空中で溶媒を除去し、DCMを加え、結果として生じる混合物をNaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C9H9BrN2O(M=241.1g/mol)
ESI-MS: 241/243 [M+H]+
Rt(HPLC):1.09(方法C)
実施例XXVIII.1に類似して下記化合物を調製する。
【０２３５】
【化１０３】
0006047825.tif 000119
【０２３６】
実施例XXIX
2-ブロモ-6-(1-メタンスルホニル-シクロプロピル)-ピリジン
【０２３７】
【化１０４】
0006047825.tif 000120
【０２３８】
a)不活性ガス雰囲気下で28.4mL(56.8mmol)のナトリウム-ビス-(トリメチルシリル)アミド溶液(THF中,c=2mol/L)を-17℃に冷却し、2.00g(11.3mmol)の2-ブロモ-6-フルオロピリジンを滴加する。その後、2.14g(22.7mmol)のジメチルスルホンを加えて反応混合物を-17℃で1時間撹拌する。NaCl飽和水溶液を添加して反応をクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C7H8BrN2O2S(M=250.1g/mol)
ESI-MS: 250/252 [M+H]+
b)35mLのNaOH水溶液(50%)を35mLのDCMと混合する。次に0.45g(1.4mmol)のテトラブチルアンモニウムブロミド、3.46g(13.8mmol)の2-ブロモ-6-メタン-スルホニルメチル-ピリジン及び5.96g(69.2mmol)の1,2-ジブロモエタンを加えて室温で撹拌する。その後、反応混合物の層を分け、水層をDCM(2×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C9H10BrN2S(M= 276.2g/mol)
ESI-MS: 276/278 [M+H]+
実施例XXX
2-ブロモ-5-(3,3-ジフルオロ-プロポキシ)-ピリジン
【０２３９】
【化１０５】
0006047825.tif 000121
【０２４０】
a)不活性ガス雰囲気下で0.40g(17.2mmol)のナトリウムを10mLのEtOHに加え、ナトリウムが溶解するまで撹拌する。次に3.00g(17.2mmol)の2-ブロモ-5-ヒドロキシピリジンを加えて10分間撹拌する。最後に1.63g(17.2mmol)の3-クロロ-1-プロパノールを加え、結果として生じる混合物を還流下で2時間撹拌してから60℃で72時間撹拌する。水を加えて反応をクエンチし、EtOAcで希釈する。有機層を分け、NaOH水溶液(c=1mol/L)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C8H10BrNO2(M=232.1g/mol)
ESI-MS: 232/234 [M+H]+
Rt(HPLC):0.64(方法K)
b)40mLのDCM中の3.00g(12.9mmol)の3-(6-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-プロパン-1-オールに5.67g(12.9mmol)のデス・マーチン・ペルヨージナンを加え、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、100mLのNaHCO3半飽和水溶液を加え、混合物をCelite(登録商標)のプラグでろ過する。ろ液をEtOAcで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C8H8BrNO2(M=230.1g/mol)
ESI-MS: 230/232 [M+H]+
Rt(HPLC):0.64(方法K)
c)20mLのDCM中の3.50g(12.9mmol)の3-(6-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-プロピオンアルデヒドに2.39g(18.3mmol)のジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを加え、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌する。次に反応混合物をDCMで希釈した後、NaHCO3半飽和水溶液を加える。層を分け、水層をEtOAcで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をHPLC(ACN/H2O/NH3)で精製する。
C8H8BrF2NO(M=252.1g/mol)
ESI-MS: 252/254 [M+H]+
Rt(HPLC):0.82(方法K)
実施例XXXI
実施例XXXI.1(一般経路)
(S)-1-(4-((R)-1-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エタンアミン
【０２４１】
【化１０６】
0006047825.tif 000122
【０２４２】
a)100mLのジオキサン中の3.15mL(49.8mmol)の2,2-ジフルオロエタノールに1.26g(49.8mmol)のNaHを入れて反応混合物を室温で5分間撹拌する。次に4.00g(9.96mmol)の実施例XX.13を加え、結果として生じる混合物を120℃で一晩撹拌する。真空中で溶媒を除去し、DCMとH2Oを加え、層を分け、水層をもう一度DCMで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C24H31F2N3O4(M=463.5g/mol)
ESI-MS: 464 [M+H]+
Rt(HPLC):1.02分(方法D)
b)70mLのジオキサン中の上記中間体に20.0mL(80.0mmol)のHCl(ジオキサン中,c=4mol/L)を加え、結果として生じる混合物を室温で5時間撹拌する。沈殿物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄する。粗生成物をHPLC(ACN/H2O/TFA)で精製する。有機溶媒を真空中で除去し、水層をNH3(水溶液)で塩基性にし、DCMで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C19H23F2N3O2(M=363.4g/mol)
ESI-MS: 364 [M+H]+
Rt(HPLC):0.88分(方法D)
実施例XXXI.1に類似して下記化合物を調製する。
【０２４３】
【化１０７】
0006047825.tif 000123
【０２４４】
実施例XXXII
実施例XXXII.1(一般経路)
(S)-1-(4-((R)-1-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エタンアミン
【０２４５】
【化１０８】
0006047825.tif 000124
【０２４６】
不活性ガス雰囲気下で1.00g(2.07mmol)の実施例XX.9、0.30g(2.09mmol)の3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩、0.60g(6.24mmol)のNaOtBu及び100mg(0.14mmol)のクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'，4'，6'-トリイソプロピル-1，1'-ビフェニル)(2-(2-アミノエチル)-フェニル)-パラジウム(II)を15mLのジオキサンに加えて100℃で1.5時間撹拌する。その後、反応混合物を室温に冷ましてろ過する。1.00mL(13.0mmol)のTFAを加え、結果として生じる混合物を45℃で4時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残渣にEtOAcを加える。混合物を半飽和HCl溶液で洗浄する。水層を4N NaOH溶液で塩基性にしてDCMで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、1ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をHPLC(ACN/H2O/NH3)で精製する。
C21H25F3N4O(M=406.4g/mol)
ESI-MS: 407 [M+H]+
Rt(HPLC):0.76分(方法M)
実施例XXXII.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XXXII.2では、反応を100℃で3時間行なう。その後、混合物を水で処理し、EtOAcで抽出する。溶媒の除去後に粗生成物をHPLCで精製する。
【０２４７】
【化１０９】
0006047825.tif 000125
【０２４８】
実施例XXXIII
実施例XXXIII.1(一般経路)
4-ブロモ-3-メトキシ-2-プロポキシ-ピリジン
【０２４９】
【化１１０】
0006047825.tif 000126
【０２５０】
a)10mLのトルエン中の384mg(6.38mmol)のn-プロパノールに255mg(6.38mmol)のNaHを入れて反応混合物を60℃で10分間撹拌する。次に1.00g(5.32mmol)の2-ブロモ-3-メトキシピリジンを加えて撹拌を110℃で一晩続ける。その後反応混合物をろ過し、粗生成物をHPLC(ACN/H2O/FA)で精製する。
C9H13NO2(M=167.2g/mol)
ESI-MS:168 [M+H]+
Rt(HPLC):1.03(方法M)
b)50mLのTHF中の830mg(4.96mmol)の上記生成物に-70℃で6.83mL(10.9mmol)のn-BuLi(c=1.6mol/L,THF中)を滴加する。温度を0℃に上昇させて撹拌を0℃で1時間続ける。次に混合物を再び-70℃に冷却した後1.31g(12.4mmol)の臭化シアン(2mLのTHF中)を加える。冷却を止め、結果として生じる混合物を一晩撹拌する。真空中で溶媒を除去し、結果として生じる混合物をH2O中に注ぎ、TBMEで抽出する。真空中で溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,CyH/EtOAc)で精製する。
C9H12BrNO2(M=246.1g/mol)
ESI-MS:246/248 [M+H]+
Rt(HPLC):1.14(方法M)
実施例XXXIII.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XXXIII.8では、工程a)後の中間生成物を、DCM中のTBS-トリフラートとTEAを用いることによってTBS保護する。
【０２５１】
【化１１１】
0006047825.tif 000127
【０２５２】
最終化合物の調製
一般的合成手順：
ブッフバルトカップリング
方法A)
15mLのジオキサン中の1.76mmolの適切なアミンに1.76mmolのピリジルハライド、7.02mmolのNaOtBu及び0.18mmolのクロロ(2-ジシクロヘキシル-ホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)(2-(2-アミノエチル)-フェニル)-パラジウム(II)を加える。混合物を完全に脱気し、45℃で3時間撹拌する。少量の水とMeOHを加え、混合物をろ過した後HPLCで精製する。
方法B)
10mLのジオキサン中1.76mmolの適切なアミンに1.76mmolのピリジルハライド、7.02mmolのNaOtBu、0.70mmolの2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル及び0.18mmolのPd2(dba)3を加える。混合物を完全に脱気し、45℃で一晩撹拌する。反応混合物をろ過し、真空中で溶媒を除去し、残渣をHPLCで精製する。
方法C)
1.5mLのトルエンと0.5mLのtert-ブタノール中0.28mmolの適切なアミンに0.28mmolのピリジルハライド、0.70mmolのCs2CO3、14μmolのX-Phos及び14μmolのPd(OAc)2を加える。混合物を完全に脱気して120℃で一晩撹拌する。少量の水とMeOHを加え、混合物をろ過した後HPLCで精製する。
方法D)
2.5mLのジオキサン中0.40mmolの適切なアミンに0.40mmolのピリジルハライド、1.61mmolのNaOtBu、0.70mmolの2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル及び0.04mmolのPd2(dba)3を加える。混合物を完全に脱気し、マイクロ波オーブン内で81℃にて45分間撹拌する。少量の水とMeOHを加え、混合物をろ過した後HPLCで精製する。
実施例1
実施例1.1(一般経路)
N-((1S)-1-(4-((3R)-1-(5-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
【０２５３】
【化１１２】
0006047825.tif 000128
【０２５４】
表題化合物は、方法Aに記載の一般手順に従って75℃の反応温度で調製可能である。
C23H27F2N3O3(M=431.5g/mol)
ESI-MS: 432 [M+H]+
Rt(HPLC):1.05分(方法C)
上記一般手順A〜Dに従って下記化合物を調製する。
実施例1.1、1.3〜1.16、1.66、1.72、1.78〜1.82、1.85、1.87〜1.89、1.94〜1.95、1.99〜1.100、1.110〜1.120、1.123、1.128、1.129、1.132、1.134〜1.151では、反応条件は、1〜16時間80〜100℃である。
実施例1.23、1.70、1.71、1.73 1.77、1.83及び1.86では、反応を一晩撹拌する。
実施例1.105〜1.109では、塩基としてCs2CO3を使用する。
実施例1.124〜1.127、1.129〜1.131及び1.133では、反応を60℃で一晩撹拌する。
実施例1.151では、反応を70℃で一晩行なう。HPLCによる精製後、DCM中でTFAを用いることよって中間生成物を脱保護し、再びHPLCで精製する。
【０２５５】
【化１１３】
0006047825.tif 000129
【０２５６】
0006047825.tif 000130
【０２５７】
0006047825.tif 000131
【０２５８】
0006047825.tif 000132
【０２５９】
0006047825.tif 000133
【０２６０】
0006047825.tif 000134
【０２６１】
0006047825.tif 000135
【０２６２】
0006047825.tif 000136
【０２６３】
0006047825.tif 000137
【０２６４】
0006047825.tif 000138
【０２６５】
0006047825.tif 000139
【０２６６】
0006047825.tif 000140
【０２６７】
0006047825.tif 000141
【０２６８】
0006047825.tif 000142
【０２６９】
0006047825.tif 000143
【０２７０】
0006047825.tif 000144
【０２７１】
実施例2
実施例2.1(一般経路)
2-アセトアミド-N-((1S)-1-(4-((3R)-1-(5-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
【０２７２】
【化１１４】
0006047825.tif 000145
【０２７３】
25.7mg(0.13mmol)の2-アセチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸、43.9μl(0.26mmol)のDIPEA及び45.3mg(0.14mmol)のTBTUを3mLのDMFに加えて10分間撹拌する。次いで50.0mg(0.13mmol)のアミンXXII.1を加え、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌する。その後、混合物を直接HPLC(MeOH/H2O/TFA)で精製する。
C28H31F2N5O4S(M=571.6g/mol)
ESI-MS: 572 [M+H]+
Rt(HPLC):1.11分(方法C)
実施例2.1に類似して下記化合物を調製する。
これらの実施例ではカップリング試薬としてCIPを使用し、溶媒としてACNを用いる。実施例2.3〜2.8、2.122及び2.125では、反応時間は2時間である。
実施例2.69〜2.93及び2.99-2.121では、塩基としてTEAを使用する。
実施例2.55では、生成物をTFA/H2O(95/5)に加えて室温で3時間撹拌してtert-ブチル基を切断する。
実施例2.64では、生成物をメタノールに加えてHCl水溶液(c=1mol/L)で処理してTHP保護基を切断する。
1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロペニルアミンを使用する実施例では、この試薬をDCM中の適切な酸の混合物に加えて室温で30分間撹拌する。次に適切なアミンとDIPEAを加え、結果として生じる混合物を室温で1時間撹拌する。水によるワークアップ作業後、粗生成物をHPLCで精製する。
【０２７４】
【化１１５】
0006047825.tif 000146
【０２７５】
0006047825.tif 000147
【０２７６】
0006047825.tif 000148
【０２７７】
0006047825.tif 000149
【０２７８】
0006047825.tif 000150
【０２７９】
0006047825.tif 000151
【０２８０】
0006047825.tif 000152
【０２８１】
0006047825.tif 000153
【０２８２】
0006047825.tif 000154
【０２８３】
0006047825.tif 000155
【０２８４】
0006047825.tif 000156
【０２８５】
0006047825.tif 000157
【０２８６】
0006047825.tif 000158
【０２８７】
0006047825.tif 000159
【０２８８】
実施例3
実施例3.1(一般経路)
1-((1S)-1-(4-((3R)-1-(5-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)-3-(イソオキサゾール-3-イル)尿素
【０２８９】
【化１１６】
0006047825.tif 000160
【０２９０】
方法A)
3mLのTHF中45.0mg(0.12mmol)のアミンXXII.1と39.0μL(0.23mmol)のDIPEAに38.8mg(0.23mmol)のCDTを加え、結果として生じる混合物を室温で15分間撹拌する。次に19.0mg(0.23mmol)の3-アミノイソオキサゾールを加え、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌する。その後、いくらかのDMFを加えて混合物を直接HPLC(MeOH/H2O/NH4OH)で精製する。
方法B)
3mLのジオキサン中45.0mg(0.12mmol)のアミンXXII.1に38.8mg(0.23mmol)のCDTと35.05mg(0.23mmol)のDBUを加え、結果として生じる混合物を室温で30分間撹拌する。次に19.0mg(0.23mmol)の3-アミノイソオキサゾールを加えて撹拌を一晩続ける。混合物をHPLC(ACN/H2O/NH4OH)で精製する。
C25H27F2N5O4(M= 499.5g/mol)
ESI-MS: 500 [M+H]+
Rt(HPLC):0.89分(方法M)
実施例3.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例3.3では塩基としてTEAを用い、溶媒としてDCMを用いて反応を35℃で一晩行なう。
実施例3.4〜3.21では塩基としてTEAを使用する。
実施例3.19、3.20及び3.24〜3.25では、反応条件は一晩45℃である。
実施例3.21では、反応条件は2時間40℃である。
【０２９１】
【化１１７】
0006047825.tif 000161
【０２９２】
0006047825.tif 000162
【０２９３】
0006047825.tif 000163
【０２９４】
実施例4
実施例4.1(一般経路)
(S)-1-(4-((R)-1-(5-(((R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチルカルバミン酸メチル
【０２９５】
【化１１８】
0006047825.tif 000164
【０２９６】
方法A)
0.5mLのACN中の25.0mg(0.06mmol)のアミンXXII.2を氷水浴で5℃に冷却する。次に35.0μL(0.26mmol)のTEA及び5.5μL(0.07mmol)のクロロギ酸メチルを加え、結果として生じる混合物を5℃で2時間撹し、室温で一晩撹拌する。粗混合物を直接HPLC(MeOH/H2O/NH4OH)で精製する。
方法B)
2mLのDCM中の50.0mg(0.13mmol)のアミンXXII.2に25.3mg(0.15mmol)のCDT及び21.6μL(0.15mmol)のTEAを加えて室温で1時間撹拌する。次に7.81μL(0.19mmol)のメタノールを加えて35℃で一晩撹拌する。粗混合物を直接HPLC(MeOH/H2O/NH4OH)で精製する。
C23H27F2N3O4(M=447.5g/mol)
ESI-MS: 448 [M+H]+
Rt(HPLC):0.93分(方法K)
実施例4.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例4.2では、反応温度は室温である。
実施例4.4では、溶媒としてTHFを用いる。
実施例4.6及び4.9では、溶媒としてTHF及び塩基としてDIPEAを用いる。
実施例4.7では、反応条件は一晩70℃である。
【０２９７】
【化１１９】
0006047825.tif 000165
【０２９８】
実施例5
実施例5.1(一般経路)
N-((S)-1-(4-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)ピバルアミド
【０２９９】
【化１２０】
0006047825.tif 000166
【０３００】
2mLのDCM中の35.1mg(0.10mmol)のアミンXXII.3及び51.6μL(0.30mmol)のDIPEAに14.5mg(0.12mmol)のトリメチルアセチルクロリドを加えて混合物を室温で一晩撹拌する。真空中で溶媒を除去し、いくらかのDMFを加えて混合物をHPLC(MeOH/H2O/TFA)で精製する。
C23H28F3N3O2(M=435.5g/mol)
ESI-MS: 436 [M+H]+
Rt(HPLC):1.65分(方法P)
実施例5.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例5.3〜5.8では、溶媒としてTHFを用いる。
実施例5.3では、反応条件は30分間室温である。
【０３０１】
【化１２１】
0006047825.tif 000167
【０３０２】
実施例6
実施例6.1(一般経路)
2-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)プロパンアミド
【０３０３】
【化１２２】
0006047825.tif 000168
【０３０４】
13.2mg(0.10mmol)の2-アセトキシ-プロピオン酸、51.6μl(0.30mmol)のDIPEA及び32.1mg(0.10mmol)のTBTUを2mLのDMFに加えて10分間撹拌する。次いで35.1mg(0.10mmol)のアミンXXII.3を加え、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を除去し、結果として生じる生成物を2mLのメタノールに加え、500mgのNaOH水溶液(c=1mol/L)で処理して室温で2時間撹拌する。HCl水溶液(c=1mol/lL)で反応混合物を弱酸性pH値に整えて直接HPLC(MeOH/H2O/TFA)で精製する。
C21H24F3N3O3(M=423.4g/mol)
ESI-MS: 424 [M+H]+
Rt(HPLC):1.52分(方法P)
実施例6.1に類似して下記化合物を調製する。
【０３０５】
【化１２３】
0006047825.tif 000169
【０３０６】
実施例7
実施例7.1(一般経路)
2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-N-((S)-1-(4-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)プロパンアミド
【０３０７】
【化１２４】
0006047825.tif 000170
【０３０８】
2mLのDCM中の35.1mg(0.10mmol)のアミンXXII.3及び40.1μL(0.30mmol)のTEAに29.6μL(0.15mmol)のペンタフルオロプロピオン酸無水物を加えて混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を除去し、いくらかのDMFを加えて混合物をHPLC(MeOH/H2O/TFA)で精製する。
C21H19F8N3O2(M=497.4g/mol)
ESI-MS: 498 [M+H]+
Rt(HPLC):1.61分(方法R)
実施例7.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例7.3では、反応時間は1時間である。
【０３０９】
【化１２５】
0006047825.tif 000171
【０３１０】
実施例8
実施例8.1(一般経路)
N-((S)-1-(4-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
【０３１１】
【化１２６】
0006047825.tif 000172
【０３１２】
1mLのDMSO中の50.0mg(0.20mmol)のアミンXIII.3、36.5mg(0.20mmol)の2-クロロ-6-(トリフルオロ-メチル)ピリジン及び51.8μL(0.30mmol)のDIPEAを35℃で一晩撹拌する。反応混合物を直接HPLC(MeOH/H2O/NH4OH)で精製する。
C20H22F3N3O2(M=393.4g/mol)
ESI-MS: 394 [M+H]+
Rt(HPLC):1.13分(方法C)
実施例8.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例8.2〜8.7、8.9〜8.11及び8.14〜8.15では、反応をNMP中130℃で72時間行なう。
実施例8.8では、反応をNMP中130℃で3時間行なう。
実施例8.12では、反応をTHF中70℃で一晩行なう。
実施例8.13では、反応条件は2週間100℃である。
【０３１３】
【化１２７】
0006047825.tif 000173
0006047825.tif 000174
【０３１４】
実施例9
実施例9.1(一般経路)
N-((S)-1-(4-((R)-1-(2-シクロブトキシピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチルアセトアミド
【０３１５】
【化１２８】
0006047825.tif 000175
【０３１６】
25.0mg(0.07mmol)の実施例XX.7及び26.8μL(0.07mmol)のシクロブタノールを2mLのジオキサンに加える。次に14.6mg(0.36mmol)のNaH(鉱油中60%の懸濁液)を加えて反応混合物を130℃で一晩撹拌する。真空中で溶媒を除去する。少量のDMFを加えて混合物をHPLC(MeOH/H2O/TFA)で精製する。
C23H29N3O3(M=395.5g/mol)
ESI-MS: 396 [M+H]+
Rt(HPLC):1.43分(方法J)
実施例9.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例9.2では、反応時間は3時間である。
実施例9.39では、反応条件は、溶媒としてDMSO及び一晩50℃である。
実施例9.52及び9.54では、反応時間は3日である。
実施例9.68〜9.70では、反応条件は、溶媒としてTHF及び一晩70℃である。
実施例9.71〜9.82及び9.84〜9.88では、反応条件は3〜16時間80〜100℃である。
実施例9.83では、溶媒としてプロパノールを使用する。
【０３１７】
【化１２９】
0006047825.tif 000176
【０３１８】
0006047825.tif 000177
【０３１９】
0006047825.tif 000178
【０３２０】
0006047825.tif 000179
【０３２１】
0006047825.tif 000180
【０３２２】
0006047825.tif 000181
【０３２３】
0006047825.tif 000182
【０３２４】
0006047825.tif 000183
【０３２５】
0006047825.tif 000184
【０３２６】
実施例10
実施例10.1(一般経路)
N-((S)-1-(4-((R)-1-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
【０３２７】
【化１３０】
0006047825.tif 000185
【０３２８】
35.0mg(0.19mmol)の実施例XX.3と27.1mg(0.60mmol)のジメタンアミンを1mLのNMPに加えてマイクロ波オーブン内で220℃にて3時間撹拌する。その後反応混合物を直接HPLC(MeOH/H2O/TFA)で精製する。
C21H28N4O2(M=368.5g/mol)
ESI-MS: 369 [M+H]+
Rt(HPLC):0.90分(方法E)
実施例10.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例10.2、10.12、10.14〜10.17及び10.19では、3当量のDIPEAを加える。
実施例10.13では、反応条件は2日間190℃である。
実施例10.18及び10.20では、反応条件は一晩150℃である。
実施例10.22〜10.24、10.27、10.51、10.53及び10.55では、反応を溶媒なしで110℃〜150℃にて行なう。
実施例10.26では、反応を一晩撹拌する。
実施例10.28〜10.50では、塩基としてDIPEA(4当量)を加え、反応条件は72時間220℃である。
実施例10.52及び10.54では、反応をジオキサン中120℃で一晩行なう。
【０３２９】
【化１３１】
0006047825.tif 000186
【０３３０】
0006047825.tif 000187
【０３３１】
0006047825.tif 000188
【０３３２】
0006047825.tif 000189
【０３３３】
0006047825.tif 000190
【０３３４】
0006047825.tif 000191
【０３３５】
実施例11
実施例11.1(一般経路)
N-((S)-1-(4-((R)-1-(5-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
【０３３６】
【化１３２】
0006047825.tif 000192
【０３３７】
2mLのACN中の60.0mg(0.18mmol)の実施例XXI.2、50.6mg(0.26mmol)の2-ヨード-1,1-ジフルオロエタン及び72.9mg(0.53mmol)のK2CO3を80℃で一晩撹拌する。少量の水を加え、反応混合物をろ過し、ろ液を直接HPLC(MeOH/H2O/NH4OH)で精製する。
C21H25F2N3O3(M=405.4g/mol)
ESI-MS: 406 [M+H]+
Rt(HPLC):1.46分(方法J)
実施例11.1に類似して下記化合物を調製する。
【０３３８】
【化１３３】
0006047825.tif 000193
【０３３９】
実施例12
N-((S)-1-(4-((R)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)ホルムアミド
【０３４０】
【化１３４】
0006047825.tif 000194
【０３４１】
2mL(24.8mmol)のギ酸エチル中の35.1mg(0.10mmol)の実施例XXII.3を室温で一晩撹拌する。次に真空中で溶媒を除去し、粗生成物をHPLC(MeOH/H2O/TFA)で精製する。
C19H20F3N3O2(M=379.4g/mol)
ESI-MS: 380 [M+H]+
Rt(HPLC):1.50分(方法P)
実施例13
2-アミノ-N-((1S)-1-(4-((3R)-1-(5-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
【０３４２】
【化１３５】
0006047825.tif 000195
【０３４３】
a)2mLのDCM中の113mg(0.42mmol)のN-Boc-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸に55.6μL(0.42mmol)の1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミンを加え、結果として生じる混合物を室温で30分間撹拌する。2mLのDCM中の150mg(0.39mmol)の生成物XXII.1と137μL(0.80mmol)のDIPEAを加えて撹拌を1時間続ける。真空中で溶媒を除去し、粗生成物をHPLC(ACN/H2O/TFA)で精製する。
C31H37F2N5O5S(M=629.7g/mol)
ESI-MS: 630 [M+H]+
Rt(HPLC):0.99分(方法M)
b)10mLのDCM中の340mg(0.54mmol)の上記生成物に0.42mL(5.40mmol)のTFAを加えて混合物を撹拌して4時間還流させる。真空中で溶媒を除去し、残渣に水と4N NaOH水溶液を加える。沈殿物をろ過し、水で洗浄する。粗生成物をDMFに溶かし、HPLC(ACN/H2O/TFA)で精製する。
C26H29F2N5O3S(M=529.6g/mol)
ESI-MS: 530 [M+H]+
Rt(HPLC):0.81分(方法M)
実施例14
実施例14.1(一般経路)
N-((S)-1-(4-((R)-1-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
【０３４４】
【化１３６】
0006047825.tif 000196
【０３４５】
1mLのジオキサン中の100mg(0.25mmol)の実施例XXI.10に23.5mg(0.28mmol)の2,2-ジフルオロエタノール、101mg(1.03mmol)のNaOtBu及び9.47mg(0.01mmol)のクロロ(2-ジシクロヘキシル-ホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)(2-(2-アミノエチル)-フェニル)-パラジウム(II)を加える。混合物を完全に脱気し、70℃で一晩撹拌する。水を加え、結果として生じる混合物をDCMで抽出する。溶媒を除去し、残渣をHPLC(ACN/H2O/NH3)で精製する。
C22H27F2N3O4 (M=435.5g/mol)
ESI-MS: 436 [M+H]+
Rt(HPLC):0.87分(方法M)
実施例14.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例14.2では、溶媒はNMPである。
【０３４６】
【化１３７】
0006047825.tif 000197
【０３４７】
実施例15
N-((S)-1-(4-((R)-1-(2-シクロプロピル-フルオロピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)-エチル)-アセトアミド
【０３４８】
【化１３８】
0006047825.tif 000198
【０３４９】
5mLのジオキサン中の70.0mg(0.19mmol)の実施例XXIに20.0mg(0.23mmol)のシクロプロピルボロン酸、8mg(0.01mmol)の1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン-ジクロロパラジウム(II)及び85.0mg(0.39mmol)のK3PO4を加える。混合物を110℃で一晩撹拌する。室温に冷ました後、EtOAcをCelite(登録商標)及び活性炭と一緒に加える。短時間の撹拌後に混合物をろ過し、真空中で溶媒を除去し、残渣をHPLCで精製する。
C22H26FN3O2(M=383.5g/mol)
ESI-MS: 384 [M+H]+
Rt(HPLC):0.51分(方法AD)
分析方法
【０３５０】
0006047825.tif 000199
【０３５１】
0006047825.tif 000200
【０３５２】
0006047825.tif 000201
【０３５３】
0006047825.tif 000202
【０３５４】
0006047825.tif 000203
【０３５５】
0006047825.tif 000204
【０３５６】
0006047825.tif 000205
【０３５７】
0006047825.tif 000206
【０３５８】
0006047825.tif 000207
【０３５９】
0006047825.tif 000208
【０３６０】
0006047825.tif 000209
【０３６１】
0006047825.tif 000210
【０３６２】
0006047825.tif 000211
【０３６３】
0006047825.tif 000212
【０３６４】
0006047825.tif 000213
【０３６５】
0006047825.tif 000214
【０３６６】
0006047825.tif 000215
【０３６７】
0006047825.tif 000216
【０３６８】
0006047825.tif 000217
【０３６９】
0006047825.tif 000218
【０３７０】
0006047825.tif 000219
【０３７１】
0006047825.tif 000220
【０３７２】
0006047825.tif 000221
【０３７３】
0006047825.tif 000222
【０３７４】
0006047825.tif 000223
【０３７５】
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【０３７６】
0006047825.tif 000225
【０３７７】
0006047825.tif 000226
【０３７８】
0006047825.tif 000227
【０３７９】
0006047825.tif 000228