(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006030643.tif 000019
（Ｉ）
の化合物またはその医薬的に許容される塩、および非金属塩滑沢剤を含む医薬組成物であって、該非金属塩滑沢剤がベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、パルミチン酸、パルミトイルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、硬化ヒマシ油、ミネラルオイル、硬化植物油、フマル酸、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ポリテトラフルオロエチレン、スターチおよびその混合物からなる群から選択され、金属塩滑沢剤を含まない、医薬組成物。
【請求項２】
該非金属塩滑沢剤がショ糖脂肪酸エステルまたは硬化植物油である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が該組成物の１投与単位当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ含まれることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
該非金属塩滑沢剤が、式（Ｉ）の化合物１重量部に基づいて、０．１〜１００重量部含まれることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
希釈剤、結合剤、崩壊剤、およびその混合物からなる群から選択される医薬的に許容される添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
希釈剤が、該組成物の全重量に基づいて、２０〜９５重量％含まれることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
該結合剤が、該組成物の全重量に基づいて、１〜１０重量％含まれることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
該崩壊剤が、該組成物の全重量に基づいて、１〜３０重量％含まれることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
急速放出性コーティング基質、腸溶性コーティング基質、および持続放出性コーティング基質からなる群から選択されるコーティング基質でコートされていることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該コーティング基質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、（メタ）アクリル酸共重合体、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、およびその混合物からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
気密ＨＤＰＥ容器中６０℃で４週間保存した苛酷条件下で、または気密ＨＤＰＥ容器中４０℃・７５％ＲＨで６箇月間保存した加速条件下で、式（ＩＩ）：
【化２】
0006030643.tif 000020
（ＩＩ）
の化合物を０．５重量％未満含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の医薬組成物の製剤を製造する方法であって、下記工程：
工程（１）  式（Ｉ）：
【化３】
0006030643.tif 000021
（Ｉ）
の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される添加剤と混合し、該混合物を造粒して顆粒を得る；
工程（２）  工程（１）で得られた顆粒を医薬的に許容される添加剤と混合し、非金属塩滑沢剤を添加して混合顆粒を得る；および
工程（３）  工程（２）で得られた混合顆粒を製剤化する；
を含み、該非金属塩滑沢剤がベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、パルミチン酸、パルミトイルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、硬化ヒマシ油、ミネラルオイル、硬化植物油、フマル酸、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ポリテトラフルオロエチレン、スターチおよびその混合物からなる群から選択され、該医薬組成物が金属塩滑沢剤を含まない、方法。
【請求項１３】
急速放出性コーティング基質、腸溶性コーティング基質、および持続放出性コーティング基質からなる群から選択されるコーティング基質で工程（３）で得られた製剤をコーティングする工程をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）：
【化４】
0006030643.tif 000022
（Ｉ）
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を安定化するための方法であって、該医薬組成物に非金属塩滑沢剤を加えることを含み、該非金属塩滑沢剤がベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、パルミチン酸、パルミトイルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、硬化ヒマシ油、ミネラルオイル、硬化植物油、フマル酸、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ポリテトラフルオロエチレン、スターチおよびその混合物からなる群から選択され、該医薬組成物が金属塩滑沢剤を含まない、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガン細胞の増殖を阻害するアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩、および非金属塩滑沢剤を含む、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は４つの受容体サブタイプ、すなわち、ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ１、Ｈｅｒ−２／ＥｒｂＢ２、Ｈｅｒ−３／ＥｒｂＢ３、およびＨｅｒ−４／ＥｒｂＢ４を有することが知られている。それらは、大抵の固形腫瘍細胞で異常に発現する。また、リガンドにより該受容体は活性化されて、その結果、細胞性シグナル経路が活性化され、これにより、腫瘍細胞の増殖、分化、血管新生、転移、および耐性が引き起こされる（Ａ．  Ｗｅｌｌｓ、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１９９９、３１、６３７−６４３）。従って、上皮増殖因子受容体によって媒介される腫瘍細胞シグナル経路をブロックすれば抗癌効果が生み出されることが期待される。それ故、上皮増殖因子受容体を標的とする抗がん剤の開発に多くの研究努力がされてきた。
【０００３】
このような上皮増殖因子受容体を標的とする抗がん剤は、２つのグループ：細胞外領域を標的にするモノクローナル抗体と細胞内チロシンキナーゼを標的にする低分子薬剤；に分類される。モノクローナル抗体は、上皮増殖因子受容体へ選択的結合するために、副作用の程度が少なくても良好な医薬的効能が呈されるという利点を有する。しかしながら、モノクローナル抗体は、非常に高価であって、かつ、注射で投与されなければならないというという欠点を有する。一方、チロシンキナーゼを標的にする低分子薬剤は、比較的安価であり、経口で投与でき、加えて、該低分子薬剤は、受容体サブタイプ（例えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−３およびＨｅｒ−４）と選択的にまたは同時に反応することを介して良好な医薬的効能を有する。
【０００４】
該低分子薬剤の例には、ＥＧＦＲの選択的阻害剤（例えば、イレッサ（登録商標）（ゲフィチニブ、アストラゼネカ）およびタルセバ（登録商標）（エルロチニブ、ロシュ））、およびＥＧＦＲとＨｅｒ−２を同時にブロックする二重阻害剤（例えば、タイケルブ（登録商標）（ラパチニブ、グラクソスミスクライン））が挙げられる。これらの薬剤はそれぞれ、現在のところ、肺がんおよび進行性Ｈｅｒ−２ポジティブ乳がんを治療するために使用されている。また、他の固形がんに対する効能を増やすためのそれらの臨床試験が行われている。
【０００５】
最近の研究では、二次変異−すなわち、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）結合部位のアミノ酸位置７９０でのスレオニンからメチオニンへの置換が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ領域への薬剤の結合能を低下することができることが報告され、これは薬剤奏効率の大幅な減少をもたらすものである（Ｃ．Ｈ．  Ｇｏｗ、ｅｔ  ａｌ．、ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ．、２００５、２（９）、ｅ２６９）。従って、ＥＧＦＲ耐性ガン細胞に対する阻害活性が高められた薬剤を開発することが必要である。
【０００６】
韓国特許出願公開第２００８−０１０７２９４は、式（Ｉ）の化合物を開示し、これは、副作用無しに、選択的および効率的にガン細胞の増殖を阻害し、およびＥＧＦＲおよびその変異体によって誘発される薬剤耐性の進行を阻害するものである。しかしながら、式（Ｉ）の化合物（有効成分として）と医薬的に許容される添加剤を含む医薬製剤は、ある保存条件下では、式（ＩＩ）の化合物（以後、関連化合物ＩＶと呼ぶ）の形成が促進され、その結果として、式（Ｉ）の化合物の量は減少することが認められている。
【化１】
0006030643.tif 000002
（Ｉ）
【化２】
0006030643.tif 000003
（ＩＩ）
【０００７】
有効成分の純度は安全で効果的な医薬組成物を製造するために重要なファクターである。なぜなら薬剤原料に含まれる不純物が治療時の副作用を生じ得るからである。不純物の一部は、薬剤の製造の間に除去されることができる。しかし、温度、湿度、および光のような様々な条件の変化により、薬剤が分解することによって生成した物質は、不純物として残り得る。
【０００８】
本願発明者らは、式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤を保存する間に関連化合物ＩＶの形成を促進するファクターについて鋭意検討し、医薬的に許容される添加剤、特に滑沢剤に含まれる金属塩類が、関連化合物ＩＶの形成の迅速さ（expedition）を引き起こすことを見出した。その結果、本願発明者らは、金属塩成分を含まない非金属塩滑沢剤を使用することによって安定性が高められた医薬組成物を開発した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本願発明の目的は、アミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を含む、安定性が改善された医薬組成物であって、ガン細胞の増殖を効率的に阻害する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本願発明の１つの態様に従って、式（Ｉ）：
【化３】
0006030643.tif 000004
（Ｉ）
の化合物またはその医薬的に許容される塩、および非金属塩滑沢剤を含む医薬組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
本願発明の上記のおよび他の目的ならびに特性は、添付の図面と組み合わせて下記の発明の詳細な説明から明らかになるであろう。各図面は下記について示す：
【００１２】
【図１】実施例１〜８および比較例１の医薬組成物を６０℃で加熱した後に生成した関連化合物ＩＶの量を示す、安定性試験結果；
【図２】比較例１〜４および実施例１の医薬組成物を６０℃で加熱した後に生成した関連化合物ＩＶの量を示す、安定性試験結果；
【図３】実施例１および２および比較例１および３の医薬組成物を加速条件（４０℃および７５％ＲＨ）下に曝露した後に生成した関連化合物ＩＶの量を示す、加速安定性試験結果；および
【図４】実施例１および２および比較例１および３の医薬組成物を加速条件（４０℃および７５％ＲＨ）下に曝露した後に生成した関連化合物ＩＶの量を示す、ＨＤＰＥボトルでの加速安定性試験結果。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
0006030643.tif 000005
（Ｉ）
の化合物またはその医薬的に許容される塩、および非金属塩滑沢剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明にかかる医薬組成物の各成分を以下に詳細に説明する。
【００１４】
（ａ）医薬有効成分
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬有効成分として含む。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物（以下、コードネーム「ＨＭ７８１−３６Ｂ」と呼ぶ）は、韓国特許出願公開第２００８−０１０７２９４号に開示されるとおり、有害な副作用を引き起こすことなく、選択的および効率的にガン細胞の増殖およびＥＧＦＲおよびその変異体により誘発される薬剤耐性の進行を阻害することができる。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩には、無機酸または有機酸の酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。無機酸付加塩の例には、塩酸、硫酸、ジスルホン酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、または臭素酸の塩が挙げられ；有機酸付加塩の例にはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、ゲンチジン酸（gestisic acid）、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、カムシル酸（camsylic acid）、ベシル酸、またはアセチルサリチル酸（アスピリン）の塩が挙げられる。当該医薬的に許容される塩には、アルカリ金属（例えば、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、ストロンチウム、カリウムなど）由来の金属塩も含まれうる。
【００１７】
本発明において、式（Ｉ）の化合物は、組成物の全重量に基づいて、０．１〜５０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％の量で使用されうる。該化合物は、組成物の１投与単位当たりに０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．５〜５０ｍｇの量で組成物に含まれうる。
【００１８】
（ｂ）非金属塩滑沢剤
滑沢剤は顆粒の圧縮プロセスを改善するために添加される成分であって、重要な賦形剤と見なされていて、固体が圧縮された組成物の製造では重要な役割を果たす。滑沢剤を使用する利点として、粉末または顆粒状物質の流れが改善され（これによってダイ（ｄｉｅ）に容易に充填することが可能になる）；粉末または顆粒状物質の摩擦、並びに粉末または顆粒状物質とパンチやダイとの摩擦が軽減され；および錠剤の圧縮性や放出能が上がる；ことが挙げられる。滑沢剤はテーブル１のように分類することができる。
＜テーブル１＞
【表１】
0006030643.tif 000006
【００１９】
式（Ｉ）の化合物を含む本発明の医薬組成物は、関連化合物ＩＶの形成を防止するために非金属塩滑沢剤を使用することを特徴とする。該関連化合物ＩＶは該組成物に金属塩が含まれていたならばその金属塩に起因して形成され得る。
【００２０】
本発明において、用語“非金属塩滑沢剤”とは、金属製物質（例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛などの金属塩）を含まない滑沢剤をいう。本発明において、非金属塩滑沢剤の例として、脂肪酸エステル類、脂肪酸類、脂肪アルコール類、オイル類、フマル酸、ポリエチレングリコール類（ＰＥＧ類）、ポリテトラフルオロエチレン類、スターチ、タルクなどが挙げられる。本発明にかかる医薬組成物の貯蔵安定性の改善はこのような非金属塩滑沢剤を使用することによって達成され得る。
【００２１】
具体的には、本発明に使用されうる非金属塩滑沢剤の例として、脂肪酸エステル類（例えば、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステルなど）；脂肪酸類および脂肪アルコール類（例えば、パルミチン酸、パルミトイルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコールなど）；オイル類（例えば、硬化ヒマシ油、ミネラルオイル、硬化植物油など）；フマル酸；ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４０００またはＰＥＧ６０００）；ポリテトラフルオロエチレン；スターチ；およびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない。該非金属塩滑沢剤は単独でまたはその混合物として使用されうる。
【００２２】
好ましくは、本発明において、非金属塩滑沢剤の例として、ショ糖脂肪酸エステル、硬化植物油、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、タルク、スターチ、およびＰＥＧ６０００が挙げられ、より好ましくはショ糖脂肪酸エステルおよび硬化植物油が挙げられる。
【００２３】
本発明において、該非金属塩滑沢剤は、式（Ｉ）の化合物１重量部に対して、０．１〜１００重量部、好ましくは０．１〜５０重量部、さらに好ましくは０．２５〜１０重量部の量で使用されうる。
【００２４】
使用される非金属塩滑沢剤の量が０．１重量部未満であるとき、成形された錠剤は容易にはダイカストから放出されないであろうし、あるいは、錠剤成形の間にダイカストに張り付き得る。一方、当該量が１００重量部より大きい場合、錠剤にキャッピングまたは層間剥離のような問題が起きるであろう。さらに、滑沢剤は通常、疎水性であるので、大量に使用された場合には、崩壊の遅れや溶出速度の低下といった意図しない問題を引き起こしうる。
【００２５】
（ｃ）医薬的に許容される添加剤
本発明の医薬組成物は、さらに医薬的に許容される添加剤を含み得、さまざまな投与形態（好ましくは経口投与形態）に製剤化されることができる。経口投与製剤の代表的な例として、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ、および粒剤（好ましくは錠剤およびカプセル剤）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
本発明において、医薬的に許容される添加剤には、希釈剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。
【００２７】
希釈剤の実施例には、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、リン酸カルシウムなどが挙げられ；
結合剤の例として、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシルメチルセルロースナトリウムなどが挙げられ；および
崩壊剤の例として、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００２８】
該組成物の全重量に基づいて、希釈剤は２０〜９５重量％の量で使用され得、結合剤は１〜１０重量％の量で使用され得、および崩壊剤は１〜３０重量％の量で使用され得る。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、該組成物が使用者の手や皮膚に直接接触するのを防止するためにコーティング基質でコートされていても良い。
【００３０】
本発明で使用されうるコーティング基質には、急速放出性コーティング基質、腸溶性コーティング基質、または持続放出性コーティング基質が含まれうる。該急速放出性コーティング基質は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト重合体（Ｋｏｌｌｏｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）、ＢＡＳＦ）、およびその混合物からなる群から選択されうる。該腸溶性コーティング基質は、（メタ）アクリレート共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、ＥＶＯＮＩＫ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、およびその混合物からなる群から選択されうる。該持続放出性コーティング基質は、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、およびその混合物からなる群から選択されうる。
【００３１】
該コーティング基質は、コートされていないコア１００重量部に対して１〜５０重量部（好ましくは１〜３０重量部）の量で、組成物の表面にコートされうる。
【００３２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および非金属塩滑沢剤を含む医薬組成物を製造する方法を提供する。
【００３３】
上記成分を含む医薬組成物の製剤は、下記工程を含む方法により製造されうる：
（１）  式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を希釈剤および結合剤のような医薬的に許容される添加剤と混合し、該混合物を造粒して、顆粒を得；
（２）  工程（１）で得られた顆粒を希釈剤および崩壊剤のような医薬的に許容される添加剤と混合し、非金属塩滑沢剤を加えて、混合顆粒を得；および
（３）  工程（２）で得られた混合顆粒を製剤化工程に使用する。
【００３４】
本発明の実施態様の１つにおいて、本発明にかかる医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物とマンニトールをポビドン溶液（精製水中）中で混合し、得られた混合物を湿式造粒法で造粒し、ついで得られた顆粒を乾燥することによって製造されうる。得られた顆粒は、当該得られた顆粒をマンニトールおよびクロスポビドンと混合し、そこに非金属塩滑沢剤を加え、ついで該混合顆粒を打錠機で打錠することによって錠剤に製剤化されうる。
【００３５】
本発明の医薬組成物の製剤に関連するさまざまな工程は、当該技術分野における従来技術に従って、行われることができる。本発明の方法は、保管するのに便利でかつ使用しやすくするために、工程（３）で製造された製剤を上述したコーティング基質でコーティングする工程をさらに含みうる。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、ガン細胞の増殖およびＥＧＦＲおよびその変異体によって誘発される薬剤耐性の進行を選択的におよび効率的に阻害する式（Ｉ）の化合物を含むことによってガン細胞の増殖を効率的に阻害することができる。また、本発明の医薬組成物は、非金属塩滑沢剤を含むことによって、苛酷条件下（例えば、気密ＨＤＰＥ容器中、６０℃で４週間保存）および加速条件下（例えば、気密ＨＤＰＥ容器中、４０℃／７５％ＲＨで６箇月間保存）で、不純物（すなわち、関連化合物ＩＶ）の形成を０．５重量％未満に抑制することができる。それ故、本発明の医薬組成物は、有効性を高めることができ、および式（Ｉ）の化合物の安定性を改善することができる。
【００３７】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を安定化する方法を提供し、この方法は該医薬組成物に非金属塩滑沢剤を添加することを含む。
【実施例】
【００３８】
下記の実施例は、本発明をさらに説明することを意図するものであって、その範囲を限定するものではない。
【００３９】
実施例
実施例１〜８：非金属塩滑沢剤を含む医薬組成物の製造
実施例１〜３の医薬組成物を式（Ｉ）の化合物（以下「ＨＭ７８１−３６Ｂ」とよぶ。Ｄｏｎｇｗｏｏ  Ｓｙｎｔｅｃｈ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、韓国）；マンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）；ポビドン（登録商標）（ＢＡＳＦ）；クロスポビドン（登録商標）（ＢＡＳＦ）；および非金属塩滑沢剤としてショ糖脂肪酸エステル（第一工業製薬、日本）、硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）、またはステアリン酸（Ｅｍｅｒｙ  Ｏｌｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ．）；を使用することによって製造した。成分および分量（単位：ｍｇ）はテーブル２に記載される。
【００４０】
具体的には、ＨＭ７８１−３６Ｂおよびマンニトールを混合し、該混合物を精製水に溶解したポビドンの結合剤溶液を用い、従来の方法によって湿式造粒法で造粒した。得られた湿潤顆粒を乾燥し、マンニトールおよびクロスポビドンと混合し、その後滑沢剤を加え、これをあらかじめ３０メッシュふるいを通し、最終混合物を製造した。得られた最終混合物を、従来の方法に従って、打錠機（Ｓｅｊｏｎｇ、韓国）で約５〜１０ｋｐの硬度を有する錠剤に製剤化した。
＜テーブル２＞
【表２】
0006030643.tif 000007
【００４１】
実施例４〜８の医薬組成物を、式（Ｉ）の化合物（ＨＭ７８１−３６Ｂ、Ｄｏｎｇｗｏｏ  Ｓｙｎｔｅｃｈ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、韓国）；マンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）；ポビドン（登録商標）（ＢＡＳＦ）；クロスポビドン（登録商標）（ＢＡＳＦ）；および非金属塩滑沢剤としてベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、パルミトステアリン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ＨＤ５（登録商標）、Ｇａｔｅｆｏｓｓｅ）、タルク（日本タルク（株）、日本）、スターチ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）、またはＰＥＧ６０００（三洋化学、日本）を使用して、上記の同様の方法で製造した。成分および分量（単位：ｍｇ）はテーブル３に記載される。
＜テーブル３＞
【表３】
0006030643.tif 000008
【００４２】
実施例９〜１５の医薬組成物を、式（Ｉ）の化合物（ＨＭ７８１−３６Ｂ、Ｄｏｎｇｗｏｏ  Ｓｙｎｔｅｃｈ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、韓国）；マンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）；ポビドン（登録商標）（ＢＡＳＦ）；クロスポビドン（登録商標）（ＢＡＳＦ）；および非金属塩滑沢剤としてモノステアリン酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＳ−５０）、パルミトイルアルコール（Ｌａｎｄｚ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．、中国）、ステアリルアルコール（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、米国）、硬化ヒマシ油（ＢＡＳＦ）、ミネラルオイル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、米国）、フマル酸（Ｍｅｒｃｋ）、または二酸化ケイ素（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ、米国）を使用して、上記と同様の方法で製造した。成分および分量（単位：ｍｇ）はテーブル４に記載される。
＜テーブル４＞
【表４】
0006030643.tif 000009
【００４３】
比較例１〜４：金属塩滑沢剤を含む医薬組成物の製造
テーブル５に記載の成分および分量（単位：ｍｇ）で上記の実施例の操作と同様にして、金属塩滑沢剤を含む比較例１〜４の医薬組成物を製造した。
＜テーブル５＞
【表５】
0006030643.tif 000010
【００４４】
試験例：生成した関連化合物の測定
実施例１〜８および比較例１〜４で製造した医薬組成物の貯蔵安定性を評価するために、該医薬組成物を各々、シリカゲル（１ｇ）と共にＨＤＰＥボトルに入れ、チャンバー（６０℃）で保存した。２および４週間後に、それぞれ、関連化合物ＩＶ（ＨＭ７８１−３６Ｂの主要分解産物）を６０％アセトニトリルを溶媒として用いて抽出し、ついでＨＰＬＣ分析を行った。実施例１〜８の結果をテーブル６および図１に示し、比較例１〜４の結果をテーブル７および図２に示す。
＜テーブル６＞
【表６】
0006030643.tif 000011
＜テーブル７＞
【表７】
0006030643.tif 000012
【００４５】
実施例１および２ならびに比較例１および３に従って製造した医薬組成物の温度および湿度に対する安定性の変化を調べるために、該医薬組成物を４０℃および７５％ＲＨに曝露した。１および２週間後にそれぞれ、関連化合物ＩＶ（ＨＭ７８１−３６Ｂの主要分解産物）を６０％アセトニトリルを溶媒に用いて抽出し、ついでＨＰＬＣ分析を行った。結果をテーブル８および図３に示す。
＜テーブル８＞
【表８】
0006030643.tif 000013
【００４６】
実施例１および２および比較例１および３に従って製造した医薬組成物の加速条件下での温度および湿度に対する安定性の変化を調べるために、該組成物を４０℃および７５％ＲＨに密封ＨＤＰＥ容器中で１、３および６箇月間曝露した。各組成物の関連化合物ＩＶを６０％アセトニトリルを溶媒として用いて抽出し、ついでＨＰＬＣ分析を行った。結果をテーブル９および図４に示す。
＜テーブル９＞
【表９】
0006030643.tif 000014
【００４７】
表６〜９および図１〜４に示すとおり、関連化合物ＩＶの生成は、金属塩滑沢剤を含む医薬組成物と比較して、非金属塩滑沢剤を含む医薬組成物では、約４〜１０倍以上減少した。したがって、ＨＭ７８１−３６Ｂを有効成分して含む医薬組成物の貯蔵安定性は、非金属塩滑沢剤を該医薬組成物に添加することによって大きく改善することができる。
【００４８】
日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use（ＩＣＨ））のガイドラインによれば、未知および既知不純物の制限はそれぞれ、０．２％および０．５％と規定されている。本発明の実施例１および２の医薬組成物は、ＩＣＨガイドラインで記載される４０℃の加速安定性試験において０．５％未満を満たす結果を示した。対して、従来の金属塩滑沢剤を含む比較例１および３の医薬組成物は、ＩＣＨガイドラインの限度を超えた。
【００４９】
本発明を上記の具体的態様に従って記載したが、本発明には当業者によってさまざまな修正や変更なされ得、これらもまた添付の請求の範囲により定義される本願発明の範囲に含まれると認識される。
さらに、本発明には以下のものが含まれる。
１．式（Ｉ）：
【化５】
0006030643.tif 000015
（Ｉ）
の化合物またはその医薬的に許容される塩、および非金属塩滑沢剤を含む医薬組成物。
２．該非金属塩滑沢剤が、脂肪酸エステル類、脂肪酸類、脂肪アルコール類、オイル類、フマル酸、ポリエチレングリコール類（ＰＥＧ類）、ポリテトラフルオロエチレン類、タルク、およびその混合物からなる群から選択される、１に記載の医薬組成物。
３．該非金属塩滑沢剤が、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、パルミチン酸、パルミトイルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、硬化ヒマシ油、ミネラルオイル、硬化植物油、フマル酸、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ポリテトラフルオロエチレン、スターチ、タルク、およびその混合物からなる群から選択される、２に記載の医薬組成物。
４．該非金属塩滑沢剤がショ糖脂肪酸エステルまたは硬化植物油である、３に記載の医薬組成物。
５．式（Ｉ）の化合物が該組成物の１投与単位当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ含まれることを特徴とする、１に記載の医薬組成物。
６．該非金属塩滑沢剤が、式（Ｉ）の化合物１重量部に基づいて、０．１〜１００重量部含まれることを特徴とする、１に記載の医薬組成物。
７．希釈剤、結合剤、崩壊剤、およびその混合物からなる群から選択される医薬的に許容される添加剤をさらに含むことを特徴とする、１に記載の医薬組成物。
８．希釈剤が、該組成物の全重量に基づいて、２０〜９５重量％含まれることを特徴とする、７に記載の医薬組成物。
９．該結合剤が、該組成物の全重量に基づいて、１〜１０重量％含まれることを特徴とする、７に記載の医薬組成物。
１０．該崩壊剤が、該組成物の全重量に基づいて、１〜３０重量％含まれることを特徴とする、７に記載の医薬組成物。
１１．急速放出性コーティング基質、腸溶性コーティング基質、および持続放出性コーティング基質からなる群から選択されるコーティング基質でコートされていることを特徴とする、１に記載の医薬組成物。
１２．該コーティング基質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、（メタ）アクリル酸共重合体、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、およびその混合物からなる群から選択される、１１に記載の医薬組成物。
１３．気密ＨＤＰＥ容器中６０℃で４週間保存した苛酷条件下で、または気密ＨＤＰＥ容器中４０℃・７５％ＲＨで６箇月間保存した加速条件下で、式（ＩＩ）：
【化６】
0006030643.tif 000016
（ＩＩ）
の化合物を０．５重量％未満含むことを特徴とする、１に記載の医薬組成物。
１４．１に記載の医薬組成物の製剤を製造する方法であって、下記工程：
工程（１）  式（Ｉ）：
【化７】
0006030643.tif 000017
（Ｉ）
の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される添加剤と混合し、該混合物を造粒して顆粒を得る；
工程（２）  工程（１）で得られた顆粒を医薬的に許容される添加剤と混合し、非金属塩滑沢剤を添加して混合顆粒を得る；および
工程（３）  工程（２）で得られた混合顆粒を製剤化する；
を含むことを特徴とする、方法。
１５．急速放出性コーティング基質、腸溶性コーティング基質、および持続放出性コーティング基質からなる群から選択されるコーティング基質で工程（３）で得られた製剤をコーティングする工程をさらに含む、１４に記載の方法。
１６．式（Ｉ）：
【化８】
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（Ｉ）
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を安定化するための方法であって、該医薬組成物に非金属塩滑沢剤を加えることを特徴とする、方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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