(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(ＩＩＩ)
【化１】
0006040237.tif 000379
〔式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１ｅは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、スルホン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから成る群から選択され
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルおよび(ＣＨ２)ｐＮＲ２ａＲ２ｂから成る群から選択され、ここで各アルキル基およびアルコキシ基はヒドロキシ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから成る群から選択される０個または２個の置換基で置換されており；
ｐは０または１であり；
Ｒ２ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはヘテロ環で置換されており、ここで該ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族５員または６員環であり、非置換であるかまたは１個または独立して選択される２個のＣ１−Ｃ４アルキル置換基で置換されているか；または
ＮＲ２ａＲ２ｂは一体となって１個または２個の環を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有する４〜８員飽和ヘテロ環式環系を形成し、該飽和ヘテロ環式環系は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ４アルコキシ)およびＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ３は置換フェニル、置換ヘテロアリールおよびフェニルＣ１−Ｃ３アルキルから成る群から選択され、ここで該ヘテロアリールはピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、ここで前記置換フェニルおよび前記フェニルＣ１−Ｃ３アルキルにおける各フェニル基またはヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４個、５個または６個の環原子と１個の環酸素を有する飽和含酸素環から成る群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、この含酸素環は非置換であるかまたは１個または独立して選択される２個のＣ１−Ｃ４アルキル置換基で置換されており、ここで各フェニルまたはヘテロアリールは式(ＩＩＩ)の化合物の残りへの結合の位置に対してオルトに少なくとも１個の非水素置換基を含み；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚ１はＮまたはＣＨであり；
Ｚ３はＮ(Ｈ)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)またはＣ(Ｒ１ｆ)であり；
Ｚ４はＮまたはＣＨであり；
Ｚ５はＮ(Ｈ)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)またはＣ(Ｒ１ｇ)であり、ここで、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１個または２個は窒素であり；
Ｒ１ｆは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１ｇは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ３がフェニルまたは１Ｈ−ピラゾリルであり、その各々が１個または独立して選択される２個のＣ１−Ｃ４アルキル基でおよびハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、オキセタニルまたは１−メチル−オキセタニルから成る群から選択される０個、１個または２個のさらなる置換基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ｅが水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｚ３がＣ(Ｒ１ｆ)であり；
Ｚ４がＮまたはＣＨであり；
Ｚ５がＮ(Ｈ)であり；
Ｒ１ｆが水素またはメチルである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記式（ＩＩＩ）における
【化２】
0006040237.tif 000380
の部分が、３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル、３,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル、３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イルまたは５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素またはメチルである、請求項１〜４または７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
１種以上の薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項１〜８のいずれかの化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
以下の式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化３】
0006040237.tif 000381
【請求項１１】
１種以上の薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項１０に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
加齢黄斑変性症の処置のための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的に哺乳動物補体Ｃ５ａ受容体のモジュレーターとして作用するテトラヒドロピリド−ピリジン、テトラヒドロピリド−ピリミジンおよび関連ヘテロ環化合物およびこのようなモジュレーターを含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、このようなモジュレーターの、種々の炎症および免疫系障害の処置およびＣ５ａ受容体局在化の探索子としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
補体系は先天免疫系に重要な要素であり、通常不活性状態で存在する一群のタンパク質を含む。これらのタンパク質は古典的経路、レクチン経路および代替経路の３つの活性化経路に編成される(V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R.R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391)。微生物、抗体または細胞成分由来の分子はこれらの経路を活性化でき、Ｃ３コンバターゼおよびＣ５コンバターゼとして知られるプロテアーゼ複合体の形成に至る。古典的経路はカルシウム／マグネシウム依存的カスケードであり、これは通常抗原−抗体複合体の形成により活性化される。これはリガンドと複合体化したＣ反応性タンパク質の結合によりおよびグラム陰性細菌を含む多くの病原体により抗体非依存的にも活性化され得る。代替経路はマグネシウム依存的カスケードであり、これはある種の感受性表面(例えば、酵母および細菌の細胞壁多糖類ならびにある種の生体高分子物質)上へのＣ３の沈着および活性化により活性化される。
【０００３】
７４アミノ酸ペプチドであるＣ５ａは、補体Ｃ５コンバターゼ酵素による補体タンパク質Ｃ５の開裂により補体カスケードで産生される。Ｃ５ａはアナフィラトキシン作用(例えば、気管支収縮および血管収縮刺激性)および走化性作用の両者を有する。それ故に、炎症性応答の血管相および細胞相の両者の発生において活性である。これは血漿タンパク質であり、それ故に、一般的に誘発刺激の部位でほとんど直ちに利用可能であるため、初期炎症性刺激の増強および増幅をもたらす複雑な一連の事象を開始させる点で、キー・メディエーターである。Ｃ５ａペプチドのアナフィラトキシン作用および走化性作用は、５２kD膜結合Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)であるＣ５ａ受容体(ＣＤ８８抗原)とのその相互作用を介して仲介されると考えられる。Ｃ５ａは多形核白血球の強力な化学誘引物質であり、好中球、好塩基球、好酸球および単球を炎症および／または細胞傷害部位に運ぶ。Ｃ５ａは広範な炎症性細胞型に対して知られた最も強力な走化性作用因子の一つである。Ｃ５ａはまた種々の抗細菌機能(例えば、食作用)について好中球を“主導”または準備をする。さらに、Ｃ５ａは炎症性メディエーター(例えば、ヒスタミン類、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、プロスタグランジン類およびロイコトリエン類)の放出、リソソーム酵素および他の細胞毒性要素の顆粒球からの放出を刺激する。その他の作用としては、Ｃ５ａはまた活性化酸素ラジカルの産生および平滑筋収縮を促進する。
【０００４】
黄斑変性症は、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜および／または網膜色素上皮の異常と関連する中心視野の進行性喪失により特徴付けられる一群の疾患を説明するために使用される臨床用語である。網膜の中心は黄斑であり、これは直径約１／３〜１／２cmである。この斑は、錐状体の密度が高いため、そして神経節細胞対視細胞の高比率のため特に中心(中心窩)において精密な視覚を提供する。血管、神経節細胞、内顆粒層細胞および網状層は全て(視細胞上に残るよりむしろ)側面に偏位し、それにより光の錐状体へのより直接的な経路を可能にする。網膜の下はブドウ膜の一部である脈絡膜および神経網膜と脈絡膜の間にある網膜色素上皮(ＲＰＥ)である。脈絡膜血管は網膜およびその視細胞に栄養を提供する。
【０００５】
黄斑変性症の最も一般的形態である加齢黄斑変性症(ＡＭＤ)は、視野の中心部分における視力の進行的喪失、色覚の変化ならびに異常暗順応および感受性と関連する。ＡＭＤの二つの主要な臨床像が乾燥型または萎縮性形態および新生血管型または滲出型として説明されている。乾燥型は、読書、運転または顔認識のような活動に使用する精巧な視覚に必要である網膜中心または斑の萎縮性細胞死と関連する。これらのＡＭＤ患者の約１０〜２０％は、新生血管型ＡＭＤ(滲出型ＡＭＤとも呼ばれる)として知られるＡＭＤの第二の形態に進行する。
【０００６】
新生血管型ＡＭＤは、網膜のずれ、出血および瘢痕を生じる、斑の下の血管の異常増殖および血管漏出により特徴付けられる。これは、数週間から数年の期間にわたる視力低下を起こす。新生血管型ＡＭＤ症例は中等度または進行型乾燥型ＡＭＤに起因する。新生血管形態は、ＡＭＤによる法定全盲の８５％を占める。新生血管型ＡＭＤにおいて、異常血管が体液および血液を漏出させるために瘢痕組織が形成され、これが網膜中心を破壊する。
【０００７】
新生血管型ＡＭＤにおける新規血管は通常脈絡膜に由来し、脈絡膜新生血管(ＣＮＶ)と呼ばれる。新規脈絡膜血管の病因はほとんど理解されていないが、炎症、虚血および血管新生因子の局所産生のような因子が重要であると考えられる。発表された研究は、マウスレーザーモデルにおいてＣＮＶが補体活性化に起因することを示唆する(Bora P.S., J. Immunol. 2005; 174; 491-497)。
【０００８】
ヒトの遺伝学的証拠は、加齢黄斑変性症(ＡＭＤ)の病因における補体系、特に代替経路の関与を示唆する。ＡＭＤと補体因子Ｈ(ＣＦＨ)の多型、補体因子Ｂ(ＣＦＢ)および補体Ｃ２の多型および最近補体Ｃ３の多型の間の相当な相関が判明している(それぞれ、Edwards AO, et al. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15; 308(5720): 421-4; Hageman GS, et al A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 17; 102(20): 7227-32; Haines JL, et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15; 308(5720): 419-21; Klein RJ, et al Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15; 308(5720): 385-9; Lau LI, et al. Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Aug; 47(8): 3242-6; Simonelli F, et al. Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population. Br J Ophthalmol. 2006 Sep; 90(9): 1142-5; およびZareparsi S, et al Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration. Am J Hum Genet. 2005 Jul; 77(1): 149-53.ならびにGold B, et al. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration. Nat Genet. 2006 Apr; 38(4): 458-62およびJakobsdottir J, et al. C2 and CFB genes inage-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes. PLoS One. 2008 May 21; 3(5): e2199ならびにDespriet DD, et al Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2009 Mar; 116(3): 474-480.e2; Maller JB, et al Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration. Nat Genet. 2007 Oct; 39(10): 1200-1およびPark KH, et al Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Jul; 50(7): 3386-93. Epub 2009 Feb 21.参照)。まとめると、代替経路補体ＣＦＨ、ＣＦＢおよびＣ３における遺伝的変異が、症例のほぼ８０％で臨床結果を予測し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
現在、乾燥型ＡＭＤの証明された医学療法はなく、新生血管型ＡＭＤ多くの患者は、ルセンティスのような抗ＶＥＧＦ剤での現在の治療を行っても、法定全盲となる。故に、補体介在疾患の処置または予防、特にＡＭＤの処置のための治療剤を提供することが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要約
本発明は、Ｃ５ａ受容体活性化および／またはＣ５ａ受容体介在シグナル伝達を調節する、好ましくは阻害する化合物を提供する。このようなＣ５ａ受容体モジュレーターは、好ましくは高親和性Ｃ５ａ受容体リガンドであり、補体Ｃ５ａ受容体、例えばヒトＣ５ａ受容体のアンタゴニスト(例えば、インバースアゴニスト)として作用する。ある面で、ここに提供するＣ５ａ受容体モジュレーターはテトラヒドロピリド−ピリジン類およびテトラヒドロピリド−ピリミジン類である。
【００１１】
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様において特定した性質を他に特定した性質と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることが認識される。
【００１２】
ある面で、ここに提供するＣ５ａ受容体モジュレーターは、式(Ｉ)
【化１】
0006040237.tif 000002
〔式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｚ１はＮまたはＣＲ１ｃであり；
Ｚ２はＮまたはＣＲ１ｄであり、ここで、Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方はＮではなく；
Ｒ１ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノまたはハロゲンから成る群から選択され；
Ｒ１ｂは水素、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシならびにモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから成る群から選択され；
Ｒ１ｃは水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１ｄは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ１ｅは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から選択されるか；または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは一体となって１個または２個のＮ、ＯまたはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５員飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は独立して選択される０個、１個または２個のＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲン置換基で置換されており；
ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｅの少なくとも一方は水素ではなく；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルおよび(ＣＨ２)ｐＮＲ２ａＲ２から成る群から選択され、ここで各アルキル基およびアルコキシ基はヒドロキシ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群から選択される０個または１個の置換基で置換されており；
ｐは０または１であり；
Ｒ２ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはヘテロ環で置換されており、ここで、該ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族５員または６員環であり、非置換であるかまたは１個または独立して選択される２個のＣ１−Ｃ４アルキル置換基で置換されているか；または
ＮＲ２ａＲ２ｂは一体となって１個または２個の環を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有する４〜８員飽和ヘテロ環式環系を形成し、該飽和ヘテロ環式環系は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ３は置換フェニル、置換ヘテロアリールおよびフェニルＣ１−Ｃ３アルキルから成る群から選択され、ここで該ヘテロアリールはピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、ここで各フェニル基またはヘテロアリール基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４個、５個または６個の環原子と１個の環酸素を有する飽和含酸素環から成る群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、この含酸素環は非置換であるかまたは１個または独立して選択される２個のＣ１−Ｃ４アルキル置換基で置換されており、ここで各フェニルまたはヘテロアリールは式(Ｉ)の化合物の残りへの結合の位置に対してオルトに少なくとも１個の非水素置換基を含み；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は水素であるか；または
Ｒ４およびＲ５は一体となってオキソであり；
Ｒ６は各場合水素であるかまたはＣＲ６２は、一体となって二価カルボニルを形成する。〕
の化合物およびその塩類である。
【００１３】
他の態様において、本発明は、治療有効量の式(Ｉ)またはその下位式の定義に従う化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
他の態様において、本発明は、治療有効量の式(Ｉ)またはその下位式の定義に従う化合物および１種以上の治療活性剤を含む組み合わせ、特に医薬組み合わせ剤を提供する。
【００１５】
本発明は、さらに、補体介在疾患の処置または予防方法を提供し、該方法は、補体調節治療の必要がある患者を特定し、式(Ｉ)またはその下位式の化合物を投与する過程を含む。補体介在疾患は眼疾患(初期または新生血管型加齢黄斑変性症および地図状萎縮を含む)、自己免疫性疾患(関節炎、リウマチ性関節炎を含む)、呼吸器疾患、心血管疾患を含む。
本発明の他の面を下に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ＭＴＢＥからの実施例１９−ＦのＸ線粉末回折パターン。
【図２】ＭＴＢＥからの実施例１９−Ｆの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)および熱重量分析(ＴＧＡ)。
【図３】Ｍｅ−ＴＨＦからの実施例１９−ＦのＸ線粉末回折パターン。
【図４】Ｍｅ−ＴＨＦからの実施例１９−Ｆの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)および熱重量分析(ＴＧＡ)。
【図５】Ｍｅ−ＴＨＦからの実施例１９−Ｆの初期沈殿(上部パターン)および乾燥物質(下部パターン)のＸ線粉末回折パターン。
【図６】トルエンからの実施例１９−ＦのＸ線粉末回折パターン。
【図７】トルエンからの実施例１９−Ｆの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)および熱重量分析(ＴＧＡ)。
【図８】ＥｔＯＡｃからの実施例１９−ＦのＸ線粉末回折パターン。
【図９】ＥｔＯＡｃからの実施例１９−Ｆの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)および熱重量分析(ＴＧＡ)。
【図１０】実施例１９−Ｆ固体形態のＸ線粉末回折パターンの重層。
【図１１】実施例１９−Ｆ塩酸塩形態ＡのＸ線粉末回折パターン。
【図１２】実施例１９−Ｆ塩酸塩形態Ａの熱重量分析(ＴＧＡ)(５℃／分加熱速度)。
【図１３】実施例１９−Ｆ塩酸塩形態Ａの非密封示差走査熱量測定(ＤＳＣ)(５℃／分加熱速度)。
【図１４】実施例１９−Ｆ塩酸塩形態Ａの密封示差走査熱量測定(ＤＳＣ)(５℃／分加熱速度)。
【図１５】形態Ａの一走査と比較した実施例１９−Ｆ塩酸塩形態Ｂの２走査のＸ線粉末回折パターン。
【図１６】実施例１９−Ｆ塩酸塩形態Ｂ(５℃／分加熱速度)の熱重量分析(ＴＧＡ)。
【図１７】実施例１９−Ｆ塩酸塩形態Ｂ(５℃／分加熱速度)の非密封示差走査熱量測定(ＤＳＣ)。
【図１８】実施例１９−Ｆリン酸塩形態ＡのＸ線粉末回折パターン。
【図１９】実施例１９−Ｆリン酸塩形態Ａの密封示差走査熱量測定(ＤＳＣ)(１０℃／分加熱速度)。
【図２０】実施例１９−Ｆリン酸塩形態Ｂと比較用の実施例１９−Ｆリン酸塩形態ＡのＸ線粉末回折パターン。
【図２１】実施例１９−Ｆリン酸塩形態Ｂの密封示差走査熱量測定(ＤＳＣ)(１０℃／分加熱速度)。
【図２２】実施例１９−Ｆリン酸塩形態ＣのＸ線粉末回折パターン。
【図２３】実施例１９−Ｆリン酸塩形態Ｃの非密封示差走査熱量測定(ＤＳＣ)(１０℃／分加熱速度)。
【図２４】実施例１９−Ｆリン酸塩形態Ｃの熱重量分析(ＴＧＡ)(１０℃／分加熱速度)。
【図２５】ラットＰＫ後に測定した血漿ＡＵＣの実施例１９−Ｆの非晶質、塩酸塩およびリン酸塩形態の比較。
【図２６】１０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液からの実施例５５−ＧのＸ線粉末回折パターン。
【図２７】１０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液からの実施例５５−Ｇの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)および熱重量分析(ＴＧＡ)。
【図２８】５０％ＭｅＯＨ水溶液からの実施例５５−ＧのＸ線粉末回折パターン。
【図２９】６.６％重量喪失を示す、５０％ＭｅＯＨ水溶液からの実施例５５−Ｇの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)および熱重量分析(ＴＧＡ)。
【図３０】真の融点を示す、５０％ＭｅＯＨ水溶液からの実施例５５−Ｇの密閉パン示差走査熱量測定(ＤＳＣ)。
【図３１】実施例５５−Ｇ硫酸塩のＸ線粉末回折パターン。
【図３２】実施例５５−Ｇ硫酸塩の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)および熱重量分析(ＴＧＡ)。
【図３３】実施例５５−Ｇトシル酸塩のＸ線粉末回折パターン。
【図３４】実施例５５−Ｇトシル酸塩の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)および熱重量分析(ＴＧＡ)。
【図３５】実施例５５−Ｇベシル酸塩のＸ線粉末回折パターン。
【図３６】実施例５５−Ｇベシル酸塩の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)および熱重量分析(ＴＧＡ)。
【図３７】実施例５５−Ｇ  ＭＴＢＥ溶媒和物のＸ線粉末回折パターン。
【図３８】実施例５５−Ｇ  ＭＴＢＥ溶媒和物の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)および熱重量分析(ＴＧＡ)。
【図３９】ラットＰＫ後に測定した血漿ＡＵＣの実施例５５−Ｇの種々の形態の比較。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な記載
上記のとおり、本発明は、Ｃ５ａ受容体活性化および／またはＣ５ａ受容体介在シグナル伝達を調節するテトラヒドロピリド−ピリミジン類、テトラヒドロピリドピリジン類および関連ヘテロ環化合物を提供する。このような化合物は、種々の状況でＣ５ａ受容体活性(以後Ｃ５ａＲと呼ぶこともある)を調節(好ましくは阻害)するためにインビトロまたはインビボで使用し得る。
【００１８】
第一の態様において、本発明は、補体系を調節する式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容されるその塩類を提供する。より具体的に、本発明の化合物は、補体系の古典的経路、代替経路またはレクチン経路のいずれか一つの活性化により誘導されるＣ５ａ介在応答を調節する。
【００１９】
第一の態様において、式(Ｉ)の化合物およびその塩類が提供され、それは次の構造により表される。
【化２】
0006040237.tif 000003
〔式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｚ１はＮまたはＣＲ１ｃであり；
Ｚ２はＮまたはＣＲ１ｄであり、ここで、Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方はＮではなく；
Ｒ１ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノまたはハロゲンから成る群から選択され；
Ｒ１ｂは水素、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシならびにモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから成る群から選択され；
Ｒ１ｃは水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１ｄは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ１ｅは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から選択されるか；または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは一体となって１個または２個のＮ、ＯまたはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５員飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は独立して選択される０個、１個または２個のＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲン置換基で置換されており；
ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｅの少なくとも一方は水素ではなく；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルおよび(ＣＨ２)ｐＮＲ２ａＲ２から成る群から選択され、ここで各アルキル基およびアルコキシ基はヒドロキシ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群から選択される０個または１個の置換基で置換されており；
ｐは０または１であり；
Ｒ２ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはヘテロ環で置換されており、ここで該ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族５員または６員環であり、非置換であるかまたは１個または独立して選択される２個のＣ１−Ｃ４アルキル置換基で置換されているか；または
ＮＲ２ａＲ２ｂは一体となって１個または２個の環を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有する４〜８員飽和ヘテロ環式環系を形成し、該飽和ヘテロ環式環系は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ４アルコキシ)およびＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ３は置換フェニル、置換ヘテロアリールおよびフェニルＣ１−Ｃ３アルキルから成る群から選択され、ここで該ヘテロアリールはピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、ここで各フェニル基またはヘテロアリール基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４個、５個または６個の環原子と１個の環酸素を有する飽和含酸素環から成る群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、この含酸素環は非置換であるかまたは１個または独立して選択される２個のＣ１−Ｃ４アルキル置換基で置換されており、ここで各フェニルまたはヘテロアリールは式(Ｉ)の化合物の残りへの結合の位置に対してオルトに少なくとも１個の非水素置換基を含み；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は水素であるか；または
Ｒ４およびＲ５は一体となってオキソであり；
Ｒ６は各場合水素であるかまたはＣＲ６２は、一体となって二価カルボニルを形成する。〕
【００２０】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物およびその塩類が提供され、それは次の構造により表される。
【化３】
0006040237.tif 000004
〔式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｚ１はＮまたはＣＲ１ｃであり；
Ｚ２はＮまたはＣＲ１ｄであり、ここで、Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方はＮではなく；
Ｒ１ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノまたはハロゲンから成る群から選択され；
Ｒ１ｂは水素、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシならびにモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから成る群から選択され；
Ｒ１ｃは水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１ｄは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ１ｅは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、スルホン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから成る群から選択されるか；または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは一体となって１個または２個のＮ、ＯまたはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５員飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は独立して選択される０個、１個または２個のＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲン置換基で置換されており；
ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｅの少なくとも一方は水素ではなく；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルおよび(ＣＨ２)ｐＮＲ２ａＲ２から成る群から選択され、ここで各アルキル基およびアルコキシ基はヒドロキシ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから成る群から選択される０個または２個の置換基で置換されており；
ｐは０または１であり；
Ｒ２ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはヘテロ環で置換されており、ここで該ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族５員または６員環であり、非置換であるかまたは１個または独立して選択される２個のＣ１−Ｃ４アルキル置換基で置換されているか；または
ＮＲ２ａＲ２ｂは一体となって１個または２個の環を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有する４〜８員飽和ヘテロ環式環系を形成し、該飽和ヘテロ環式環系は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ４アルコキシ)およびＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ３は置換フェニル、置換ヘテロアリールおよびフェニルＣ１−Ｃ３アルキルから成る群から選択され、ここで該ヘテロアリールはピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、ここで各フェニル基またはヘテロアリール基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４個、５個または６個の環原子と１個の環酸素を有する飽和含酸素環から成る群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、この含酸素環は非置換であるかまたは１個または独立して選択される２個のＣ１−Ｃ４アルキル置換基で置換されており、ここで各フェニルまたはヘテロアリールは式(Ｉ)の化合物の残りへの結合の位置に対してオルトに少なくとも１個の非水素置換基を含み；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は水素であるか；または
Ｒ４およびＲ５は一体となってオキソであり；
Ｒ６は各場合水素であるかまたはＣＲ６２は、一体となって二価カルボニルを形成する。〕
【００２１】
用語“ここで各フェニルまたはヘテロアリールは式(Ｉ)の化合物の残りへの結合の位置に対してオルトに少なくとも１個の非水素置換基を含み”は、フェニル環またはヘテロアリール環が、式(Ｉ)のテトラヒドロピリド−ピリジン環またはテトラヒドロピリド−ピリミジン環に対してオルトの少なくとも１個の置換基を担持することを意味する。
【００２２】
第二の態様において、態様一の式(Ｉ)の化合物が提供され、その化合物は式(II)または式(III)の化合物またはその塩である。
【化４】
0006040237.tif 000005
〔式中、
Ｚ１はＮまたはＣＨであり；
Ｚ３はＮ(Ｈ)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)またはＣ(Ｒ１ｆ)であり；
Ｚ４はＮまたはＣＨであり；
Ｚ５はＮ(Ｈ)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)またはＣ(Ｒ１ｇ)であり、ここで、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１個または２個は窒素であり；
Ｒ１ｆは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１ｇは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
【００２３】
第三の態様において、態様一または二の化合物が提供され、ここで、Ｒ３はフェニルまたは１Ｈ−ピラゾリルであり、その各々は１個または独立して選択される２個のＣ１−Ｃ４アルキル基およびハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、オキセタニルまたは１−メチル−オキセタニルから成る群から選択される０個、１個または２個のさらなる置換基で置換されている。第三の態様のある化合物において、Ｒ３はフェニルまたは１Ｈ−ピラゾリルであり、その各々は１個または独立して選択される２個のＣ１−Ｃ４アルキル基およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、オキセタニルまたは１−メチル−オキセタニルから選択される０個または１個のさらなる置換基で置換されている。
【００２４】
第四の態様において、態様二または三の化合物が提供され、ここで、Ｒ１ａは水素またはメチルであり；
Ｒ１ｅは水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｅの少なくとも一方は水素ではなく；
Ｚ３はＣ(Ｒ１ｆ)であり；
Ｚ４はＮまたはＣＨであり；
Ｚ５はＮ(Ｈ)であり；
Ｒ１ｆは水素またはメチルである。
【００２５】
第五の態様において、態様一〜三のいずれかの化合物が提供され、ここで、式(Ｉ)の
【化５】
0006040237.tif 000006
部分または式(II)の
【化６】
0006040237.tif 000007
部分は２,６−ジメチルフェニルまたは２,６−ジエチルフェニルであるか；
【００２６】
または式(Ｉ)の
【化７】
0006040237.tif 000008
部分または式(III)の
【化８】
0006040237.tif 000009
部分は５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル、３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル、３,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル、３,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルまたは３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イル、５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イルである。
【００２７】
第五の態様のある面において、式(Ｉ)の
【化９】
0006040237.tif 000010
部分は２,６−ジメチルフェニル、２,６−ジエチルフェニル５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル、３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イルまたは５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルである。
【００２８】
第六の態様において、態様一〜五のいずれかの化合物が提供され、ここで、Ｒ４が水素である。
【００２９】
第七の態様において、態様一〜五のいずれかの化合物が提供され、ここで、ＸがＮである。
【００３０】
ある面において、態様一〜七のいずれかの化合物は、Ｒ２がさらに１個または２個のメチル基で置換されているメチル、メトキシまたはメトキシ−ピペリジン−１−イルである化合物を含む。ある化合物において、Ｒ２はメチル、メトキシ、２−メチル−４−メトキシ−ピペリジン−１−イル、３,３−ジメチル−４−メトキシ−ピペリジン−１−イル、２,５−ジメチル−４−メトキシ−ピペリジン−１−イルおよび２,５,５−トリメチル−４−メトキシ−ピペリジン−１−イルから選択される。
【００３１】
第八の態様において、態様一〜七のいずれかの化合物が提供され、その化合物は式(IV)または(Ｖ)の化合物またはその塩である。
【化１０】
0006040237.tif 000011
〔式中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一体となって二価Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を形成し；
Ｒ２ｅはヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである。〕
【００３２】
第九の態様において、態様一〜五のいずれかの化合物が提供され、ここで、ＸがＣＨである。
【００３３】
第十の態様において、態様一〜五または九のいずれかの化合物が提供され、ここで、Ｒ２が水素またはメチルである。
【００３４】
第十一の態様において、態様一〜五、九または十のいずれかの化合物が提供され、その化合物は式(VI)または(VII)の化合物またはその塩である。
【化１１】
0006040237.tif 000012
〔式中、
式(VIにおいて)、Ｒ１ａおよびＲ１ｅはメチルまたはエチルであるか；または
式(VII)において、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは水素またはメチルであり、ここで、Ｒ１ｅまたはＲ１ｆの少なくとも一方はメチルである。〕
【００３５】
第十二の態様において、Ｒ６が重水素である、式(Ｉ)の化合物またはその塩が提供される。
【００３６】
さらに別の態様において、態様九〜十一のいずれかの化合物が提供され、ここで、Ｒ３はフェニルまたは１Ｈ−ピラゾリルであり、その各々は１個または独立して選択される２個のＣ１−Ｃ４アルキル基でおよびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、オキセタニルまたは１−メチル−オキセタニルから選択される０個または１個のさらなる置換基で置換されている。
【００３７】
態様一〜十二のいずれかの態様によるある他の態様において、Ｒ３は２−メチル−５−トリフルオロフェニル、２−メチル−５−クロロフェニル、２−メチル−５−イソプロピル−フェニル、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルまたは４−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルである。
【００３８】
第十三の態様において、本発明による個々の化合物は、下記実施例セクションに挙げるものである。ある面において、化合物は次のものから成る群から選択される。
ラセミ体  １−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペリジン−４−オール；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(４−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
ラセミ体  ２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
ラセミ体  １−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペリジン−４−オール；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(３−メトキシアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
１−((２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)(メチル)アミノ)−２−メチルプロパン−２−オール；
【００３９】
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(３−(２−メトキシエチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(１−メチル−３−(テトラヒドロフラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
Ｎ−シクロペンチル−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
ラセミ体  １−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペリジン−３−オール；
(Ｒ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(２−メチルピロリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
ラセミ体  ２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(３−(メトキシメチル)ピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(４−(メトキシメチル)ピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−１−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペリジン−３−オール；
【００４０】
(Ｓ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
１−((２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)(メチル)アミノ)−２−メチルプロパン−２−オール；
エチル１−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペリジン−３−カルボキシレート；
２,２’−((２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)アザンジイル)ジエタノール；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−Ｎ−プロピル−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
メチル２−((２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)(メチル)アミノ)アセテート；
(Ｒ)−２−((６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)アミノ)−３−メチルブタン−１−オール；
４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
【００４１】
１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペリジン−３−オール；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ−メチル−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(４−メトキシピペリジン−１−イル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(３,３−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２,２−ジメチルモルホリン；
４−(アゼチジン−１−イル)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
【００４２】
６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(４−メトキシピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−メチル−１−(メチル(２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)アミノ)プロパン−２−オール；
１−((６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)(メチル)アミノ)−２−メチルプロパン−２−オール；
６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２,２−ジメチルモルホリン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−オール；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−Ｎ−メチル−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
【００４３】
Ｎ−イソプロピル−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
４−(アゼチジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
ラセミ体  １−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペリジン−４−オール；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ−メチル−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)アゼチジン−３−オール；
ラセミ体  ６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(３−フルオロアゼチジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−オール；
【００４４】
(Ｓ)−４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン；
(Ｓ)−１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペリジン−３−オール；
(Ｒ)−１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペリジン−３−オール；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−(１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピロリジン−２−イル)メタノール；
(Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルアゼチジン−３−オール；
【００４５】
６−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(３−メトキシアゼチジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン；
(３−ｅｎｄｏ)−８−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール；
(Ｓ)−２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
【００４６】
２−(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(５−シクロプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(５−シクロプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(２−メトキシフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
【００４７】
２−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(５−シクロプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−６−(５−シクロプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
【００４８】
２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,５−ジメチルフェニル)−４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(２,４−ジメチルピリジン−３−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,５−ジメチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(３,５−ジメチルピリジン−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
【００４９】
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,４−ジメチルピリジン−３−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−シクロプロピル−２−メチルフェニル)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
【００５０】
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(５−シクロプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
【００５１】
６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(４−(２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(２−メチル−４−(２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(２−メチル−４−(２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
【００５２】
(Ｒ)−２−(２−メチル−４−(２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(２−メチル−４−(２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(２−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(３−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
【００５３】
(Ｒ)−２−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−１−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｒ)−１−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｒ)−１−(４−(６−(５−シクロプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)エタノン；
１−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｒ)−１−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｒ)−１−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｒ)−１−(４−(２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｒ)−１−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｒ)−１−(４−(２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)エタノン；
【００５４】
(Ｒ)−１−(３−メチル−４−(２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン；
ラセミ体  １−(４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エタノン；
ラセミ体  １−((ｔｒａｎｓ)−４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エタノン；
ラセミ体  ２−(−４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
ラセミ体  ２−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−(オキセタン−３−イル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−４−(４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−(オキセタン−３−イル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−(オキセタン−３−イル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
【００５５】
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メトキシ−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
ラセミ体  ２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−((Ｓ)−１−フェニルエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
ラセミ体  ２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−((Ｒ)１−フェニルエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(４−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−４−メチル−１−(２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ペンタン−１,３−ジオン；
(Ｒ)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
【００５６】
(Ｒ)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチルピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(４−(６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(４−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｓ)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−((３Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
ラセミ体  １−(６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペリジン−４−オール；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(３−メトキシプロポキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
【００５７】
２−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(１−エチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(１−エチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(２,５−ジメチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(２,４−ジメチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
６−(５−シクロプロピル−２−メチルフェニル)−２−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
【００５８】
２−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−６−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
６−(１−エチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
６−(１−エチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−メチル−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２−クロロ−５−メトキシフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
【００５９】
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(２,６−ジエチルフェニル)−４,７−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４,７−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
２−(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(２,４−ジメチルピリジン−３−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
【００６０】
２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(２,６−ジメチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
６−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(１−エチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(１−エチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−６−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
(Ｓ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン；
【００６１】
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)(メチル)アミノ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン；
４−((シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
１−((２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル)(メチル)アミノ)−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−Ｎ−プロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−アミン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−アミン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−エトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
【００６２】
(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(３−(ジフルオロメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−エトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−エトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−(ジフルオロメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−エトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
【００６３】
(Ｓ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−エトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−エトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
ラセミ体  (ｃｉｓ)−３−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ[４.２.０]オクタン；
(Ｒ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
【００６４】
４−シクロプロピル−２−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((４Ｓ,６Ｒ)−６−メチル−１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナン−７−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ベンゾニトリル；
(Ｒ)−１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
(Ｒ)−６−(４−クロロ−１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(３−(ジフルオロメチル)−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(４−フルオロ−１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−フルオロエトキシ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(２,２−ジフルオロエトキシ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−((２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)オキシ)エタナミン；
２−((２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)オキシ)−Ｎ−メチルエタナミン；
(Ｓ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((１−メチルピロリジン−２−イル)メトキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
【００６５】
４−(２−((２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)オキシ)エチル)モルホリン；
(Ｒ)−３−((２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)オキシ)プロパン−１,２−ジオール；
１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン；
(Ｒ)−１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３,３−ジフルオロピペリジン−４−オール；
(Ｒ)−１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
(３Ｓ,４Ｓ)−１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
(３Ｒ,４Ｒ)−１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
(３Ｒ,４Ｒ)−１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
(３Ｓ,４Ｓ)−１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
【００６６】
(Ｒ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(２−メチルアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(２−メチルアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−４−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン；
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(２,２−ジフルオロエトキシ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(３−エトキシアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−１−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−メチルアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−メチルアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(３Ｒ,４Ｒ)−１−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
【００６７】
(３Ｓ,４Ｓ)−１−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
ラセミ体  (ｔｒａｎｓ)−１−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルアゼチジン−３−オール；
ラセミ体  ６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((ｔｒａｎｓ)−３−メトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
１−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン；
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２,４−ジメチルピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
ラセミ体  (１Ｓ＊,６Ｓ＊)−３−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ[４.２.０]オクタン；
ラセミ体  (ｃｉｓ)−３−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−７−オキサ−３−アザビシクロ[４.２.０]オクタン；
(Ｒ)−４−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン；
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−メチルアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−メチルアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
【００６８】
(Ｒ)−４−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン；
１−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン；
(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−３−(ジフルオロメチル)−５−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
ラセミ体  (１Ｓ＊,６Ｓ＊)−３−(６−(３−(ジフルオロメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ[４.２.０]オクタン；
(Ｒ)−４−(６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン；
(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；および
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン。
【００６９】
第十四の態様において、医薬組成物が提供され、当該医薬組成物は１種以上の薬学的に許容される担体および治療有効量の態様一〜十三のいずれかの化合物を含む。
【００７０】
第十五の態様において、組み合わせ、特に医薬組み合わせ剤が提供され、該組み合わせは治療有効量の態様一〜十三のいずれかの化合物および第二の治療活性剤を含む。
【００７１】
第十六の態様において、対象におけるＣ５ａ誘発アナフィラキシーの阻止方法が提供され、該方法は対象に態様一〜十三のいずれかの化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００７２】
第十七の態様において、対象における補体活性化が介在する、特にＣ５ａ活性化が介在する障害または疾患の処置方法が提供され、該方法は対象に態様一〜十三のいずれかの化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００７３】
第十八の態様において、態様十七の方法が提供され、ここで、疾患または障害が加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中等度ブドウ膜炎、散弾脈絡網膜炎、交感性眼炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、眼性天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症、網膜静脈閉塞、神経学障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳傷害、パーキンソン病、不適切なまたは望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植拒絶反応、インターロイキン−２治療中のＩＬ−２誘発毒性、炎症性障害、自己免疫性疾患の炎症、クローン病、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、心筋炎、虚血性再灌流後状態、心筋梗塞、バルーン血管形成術、心肺バイパスまたは腎バイパスにおけるポスト・ポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染性疾患または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫性疾患、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成性粉塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質抗体症候群、糸球体腎炎および肥満である。
【００７４】
第十九の態様において、加齢黄斑変性症の処置方法が提供され、該方法は処置を必要とする対象に態様一〜十三のいずれかの化合物を含む有効量の組成物を投与することを含む。
【００７５】
第二十の態様において、態様一〜十三のいずれかの化合物が医薬として使用するために提供される。
【００７６】
第二十一の態様において、対象における補体活性化または補体代替経路の活性化が介在する障害または疾患の処置用医薬の製造に、態様一〜十三のいずれかの化合物の使用が提供される。
【００７７】
第二十二の態様において、態様一〜十三のいずれかの化合物の使用が加齢黄斑変性症の処置のために提供される。
【００７８】
他の態様において、医薬組成物が提供され、該組成物は１種以上の薬学的に許容される担体および治療有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれかの化合物、例えば、上記態様一〜十一のいずれかの化合物を含む。
【００７９】
他の態様において、組み合わせ、特に医薬組み合わせ剤が提供され、該組み合わせは治療有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれかの化合物、例えば、上記態様一〜十一のいずれかの化合物を含む。
【００８０】
他の態様において、対象における補体活性の調節方法が提供され、該方法は対象に式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれかの化合物、例えば、上記態様一〜十一のいずれかの化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００８１】
さらに別の態様において、対象における補体活性化が介在する、特に補体系の活性化が介在する障害または疾患の処置方法が提供され、当該方法は対象に式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれかの化合物、例えば、上記態様一〜十一のいずれかの化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００８２】
他の態様において、対象における加齢黄斑変性症の処置方法が提供され、当該方法は対象に式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれかの化合物、例えば、上記態様一〜十一のいずれかの化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００８３】
他の面において、本発明は、医薬の製造に使用するために、より具体的には対象における補体活性化または補体系の活性化が介在する障害または疾患の処置用医薬の製造に使用するために、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれかの化合物、例えば、上記態様一〜十一のいずれかの化合物の使用が提供される。ある他の面において、本発明は、加齢黄斑変性症の処置における、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれかの化合物、例えば、上記態様一〜十一のいずれかの化合物の使用を提供する。
【００８４】
一つの態様において、本発明は、治療有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれかの化合物、例えば、上記態様一〜十一のいずれかの化合物または具体的に開示された本発明のいずれかの化合物および１種以上の治療活性剤(好ましくは下記のものから選択)を含む組み合わせ、特に医薬組み合わせ剤を提供する。
【００８５】
第二十三の態様において、本発明は、ＭＴＢＥから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態である。
【００８６】
第二十四の態様において、本発明は、ＭＴＢＥから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で６.３６９±０.２°、７.０５８±０.２°、９.３０６±０.２°、１０.５２２±０.２°、１１.９０８±０.２°、１２.５１１±０.２°、１３.４３４±０.２°、１５.５２７±０.２°、１６.３８５±０.２°、１７.３９０±０.２°、１８.８８３±０.２°、２０.２８５±０.２°、２２.３５１±０.２°および２３.２９７±０.２°から成る群から選択される４個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００８７】
第二十五の態様において、本発明は、ＭＴＢＥから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で６.３６９±０.２°、７.０５８±０.２°、９.３０６±０.２°、１０.５２２±０.２°、１１.９０８±０.２°、１２.５１１±０.２°、１３.４３４±０.２°、１５.５２７±０.２°、１６.３８５±０.２°、１７.３９０±０.２°、１８.８８３±０.２°、２０.２８５±０.２°、２２.３５１±０.２°および２３.２９７±０.２から成る群から選択される５個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００８８】
第二十六の態様において、本発明は、ＭＴＢＥから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、当該形態は、図１に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する。
【００８９】
第二十七の態様において、本発明は、ＭＴＢＥから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、が異形態は、図２に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを有する。
【００９０】
第二十八の態様において、本発明は、ＭＴＢＥから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、該形態は、図２に示すものと実質的に同一の熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを有する。
【００９１】
第三十の態様において、本発明は、Ｍｅ−ＴＨＦから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態である。
【００９２】
第三十一の態様において、本発明は、Ｍｅ−ＴＨＦから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、該形態は、約２２℃の温度で６.９５９±０.２°、８.６２９±０.２°１１.３１０±０.２°、１３.３８７±０.２°、１６.７７８±０.２°、１７.２８７±０.２°、１７.８６５±０.２°、１８.８４９±０.２°、１９.４５２±０.２°、２２.３５３±０.２°、２２.８３０±０.２°および２６.３１２±０.２°から成る群から選択される４個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００９３】
第三十二の態様において、本発明は、Ｍｅ−ＴＨＦから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で６.９５９±０.２°、８.６２９±０.２°１１.３１０±０.２°、１３.３８７±０.２°、１６.７７８±０.２°、１７.２８７±０.２°、１７.８６５±０.２°、１８.８４９±０.２°、１９.４５２±０.２°、２２.３５３±０.２°、２２.８３０±０.２°および２６.３１２±０.２°から成る群から選択される５個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００９４】
第三十三の態様において、本発明は、Ｍｅ−ＴＨＦから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、当該形態は、図３に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する。
【００９５】
第三十四の態様において、本発明は、Ｍｅ−ＴＨＦから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、当該形態は、図４に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを有する。
【００９６】
第三十五の態様において、本発明は、Ｍｅ−ＴＨＦから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、当該形態は、図４に示すものと実質的に同一の熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを有する。
【００９７】
第三十六の態様、本発明は、トルエンから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態である。
【００９８】
第三十七の態様において、本発明は、トルエンから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で７.４３１±０.２°、９.９７０±０.２°、１０.９７５±０.２°、１１.５６２±０.２°、１２.２０９±０.２°、１３.６３２±０.２°１４.４４８±０.２°、１５.０３２±０.２°、１５.８６５±０.２°、１６.９７４±０.２°、１７.２８０±０.２°、１８.８２９±０.２°、２２.４０２±０.２°および２３.１６５±０.２°から成る群から選択される４個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００９９】
第三十八の態様において、本発明は、トルエンから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で７.４３１±０.２°、９.９７０±０.２°、１０.９７５±０.２°、１１.５６２±０.２°、１２.２０９±０.２°、１３.６３２±０.２°１４.４４８±０.２°、１５.０３２±０.２°、１５.８６５±０.２°、１６.９７４±０.２°、１７.２８０±０.２°、１８.８２９±０.２°、２２.４０２±０.２°および２３.１６５±０.２°から成る群から選択される５個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１００】
第三十九の態様において、本発明は、トルエンから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、当該形態は、図６に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する。
【０１０１】
第四十の態様において、本発明は、トルエンから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、当該形態は、図７に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを有する。
【０１０２】
第四十一の態様において、本発明は、トルエンから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、当該形態は、図７に示すものと実質的に同一の熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを有する。
【０１０３】
第四十二の態様において、本発明は、ＥｔＯＡｃから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態である。
【０１０４】
第四十三の態様において、本発明は、ＥｔＯＡｃから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で７.４３０±０.２°、９.１７１±０.２°、１０.０４８±０.２°、１１.０７０±０.２°、１１.５５５±０.２°、１２.３１８±０.２°、１３.７７８±０.２°、１４.４９０±０.２°、１５.９７２±０.２°、１７.３９４±０.２°、１９.０２５±０.２°および２３.２８３±０.２°から成る群から選択される４個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１０５】
第四十四の態様において、本発明は、ＥｔＯＡｃから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で７.４３０±０.２°、９.１７１±０.２°、１０.０４８±０.２°、１１.０７０±０.２°、１１.５５５±０.２°、１２.３１８±０.２°、１３.７７８±０.２°、１４.４９０±０.２°、１５.９７２±０.２°、１７.３９４±０.２°、１９.０２５±０.２°および２３.２８３±０.２°から成る群から選択される５個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１０６】
第四十五の態様において、本発明は、ＥｔＯＡｃから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、当該形態は、図８に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する。
【０１０７】
第四十六の態様において、本発明は、ＥｔＯＡｃから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、当該形態は、図９に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを有する。
【０１０８】
第四十七の態様において、本発明は、ＥｔＯＡｃから単離された実施例１９−Ｆの溶媒和物形態であり、当該形態は、図９に示すものと実質的に同一の熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを有する。
【０１０９】
第四十八の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶塩酸塩形態Ａである。
【０１１０】
第四十九の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶塩酸塩形態Ａであり、当該形態は、約２２℃の温度で６.９２８±０.２°、７.６３０±０.２°、９.３９４±０.２°、１０.８７５±０.２°、１２.２５２±０.２°、１４.２３６±０.２°、１５.３７８±０.２°、１７.２２７±０.２°、１８.１４６±０.２°、１９.１８７±０.２°および２６.５２１±０.２°から成る群から選択される４個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１１１】
第五十の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶塩酸塩形態Ａであり、当該形態は、約２２℃の温度で６.９２８±０.２°、７.６３０±０.２°、９.３９４±０.２°、１０.８７５±０.２°、１２.２５２±０.２°、１４.２３６±０.２°、１５.３７８±０.２°、１７.２２７±０.２°、１８.１４６±０.２°、１９.１８７±０.２°および２６.５２１±０.２°から成る群から選択される５個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１１２】
第五十一の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶塩酸塩形態Ａであり、当該形態は、図１１に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する。
【０１１３】
第五十二の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶塩酸塩形態Ａであり、当該形態は、図１３および１４に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを有する。
【０１１４】
第五十三の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶塩酸塩形態Ａであり、当該形態は、図１２に示すものと実質的に同一の熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを有する。
【０１１５】
第五十四の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶塩酸塩形態Ｂである。
【０１１６】
第五十五の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶塩酸塩形態Ｂであり、当該形態は、約２２℃の温度で７.４０７±０.２°、８.０４１±０.２°、８.３６８±０.２°、９.６８１±０.２°、９.９８３±０.２°、１３.２５２±０.２°、１５.００６±０.２°、１５.５５４±０.２°、１９.２７１±０.２°および２０.１３７±０.２°から成る群から選択される４個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１１７】
第五十六の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶塩酸塩形態Ｂであり、当該形態は、約２２℃の温度で７.４０７±０.２°、８.０４１±０.２°、８.３６８±０.２°、９.６８１±０.２°、９.９８３±０.２°、１３.２５２±０.２°、１５.００６±０.２°、１５.５５４±０.２°、１９.２７１±０.２°および２０.１３７±０.２°から成る群から選択される５個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１１８】
第五十七の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶塩酸塩形態Ｂであり、当該形態は、図１５に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する。
【０１１９】
第五十八の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶塩酸塩形態Ｂであり、当該形態は、図１７に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを有する。
【０１２０】
第五十九の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶塩酸塩形態Ｂであり、当該形態は、図１６に示すものと実質的に同一の熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを有する。
【０１２１】
第六十の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶リン酸塩形態Ａである。
【０１２２】
第六十一の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶リン酸塩形態Ａであり、当該形態は、約２２℃の温度で４.７３０±０.２°、７.９５６±０.２°、９.５８４±０.２°、１０.６４４±０.２°、１３.５８８±０.２°、１４.５４８±０.２°、１６.２８７±０.２°、１７.２６６±０.２°、１１.８３５±０.２°および１８.９４８±０.２°から成る群から選択される４個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１２３】
第六十二の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶リン酸塩形態Ａであり、当該形態は、約２２℃の温度で７.９５６±０.２°、９.５８４±０.２°、１０.６４４±０.２°、１３.５８８±０.２°、１４.５４８±０.２°、１６.２８７±０.２°、１７.２６６±０.２°、１１.８３５±０.２°および１８.９４８±０.２°から成る群から選択される５個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１２４】
第六十三の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶リン酸塩形態Ａであり、当該形態は、図１８に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する。
【０１２５】
第六十四の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶リン酸塩形態Ａであり、当該形態は、図１９に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを有する。
【０１２６】
第六十五の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶リン酸塩形態Ｂである。
【０１２７】
第六十六の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶リン酸塩形態Ｂであり、当該形態は、約２２℃の温度で５.８７３±０.２°、７.０８６±０.２°、７.９９３±０.２°、１０.１８８±０.２°、１１.８６５±０.２°、１３.３８２±０.２°、１４.４３４±０.２°、１６.９４６±０.２°、１８.７４２±０.２°、２０.７０９±０.２°、２１.７１８±０.２°および２２.７２８±０.２°から成る群から選択される４個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１２８】
第六十七の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶リン酸塩形態Ｂであり、当該形態は、約２２℃の温度で５.８７３±０.２°、７.０８６±０.２°、７.９９３±０.２°、１０.１８８±０.２°、１１.８６５±０.２°、１３.３８２±０.２°、１４.４３４±０.２°、１６.９４６±０.２°、１８.７４２±０.２°、２０.７０９±０.２°、２１.７１８±０.２°および２２.７２８±０.２°から成る群から選択される５個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１２９】
第六十八の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶リン酸塩形態Ｂであり、当該形態は、図２０に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する。
【０１３０】
第六十九の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶リン酸塩形態Ｂであり、当該形態は、図２１に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを有する。
【０１３１】
第七十の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶リン酸塩形態Ｃである。
【０１３２】
第七十一の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶リン酸塩形態Ｃであり、当該形態は、約２２℃の温度で７.９３±０.２°、８.６５±０.２°、１０.６３±０.２°、１２.００±０.２°、１３.８５±０.２°、１５.３５±０.２°、１６.０６±０.２°、１７.６５±０.２°および１８.８２±０.２°から成る群から選択される４個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１３３】
第七十二の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶リン酸塩形態Ｃであり、当該形態は、約２２℃の温度で４.５０±０.２°、７.９３±０.２°、８.６５±０.２°、１０.６３±０.２°、１２.００±０.２°、１３.８５±０.２°、１５.３５±０.２°、１６.０６±０.２°、１７.６５±０.２°および１８.８２±０.２°から成る群から選択される５個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１３４】
第七十三の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶リン酸塩形態Ｃであり、当該形態は、図２２に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する。
【０１３５】
第七十四の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶リン酸塩形態Ｃであり、当該形態は、図２３に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを有する。
【０１３６】
第七十五の態様において、本発明は、実施例１９−Ｆの結晶リン酸塩形態Ｃであり、当該形態は、図２４に示すものと実質的に同一の熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを有する。
【０１３７】
第七十六の態様において、本発明は、ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液から単離した実施例５５−Ｇの溶媒和物形態である。
【０１３８】
第七十七の態様において、本発明は、ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液から単離した実施例５５−Ｇの溶媒和物形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で７.７５２±０.２°、８.７５０±０.２°、１０.２１１±０.２°、１０.９０９±０.２°、１１.６３５±０.２°、１２.４８５±０.２°、１２.９７２±０.２°、１４.１５９±０.２°、１４.８３１±０.２°、１５.７１４±０.２°、１６.２２７±０.２°、１７.２４９±０.２°、１７.８９９±０.２°、１８.４１１±０.２°、１９.３５１±０.２°、２０.０９４±０.２°、２２.４４３±０.２°、２３.０８９±０.２°、２３.８１３±０.２°、２４.３０３±０.２°、２５.３２６±０.２°、２５.８０９±０.２°、２７.１９３±０.２°、２７.９７３および２８.８６３±０.２°から成る群から選択される４個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１３９】
第七十八の態様において、本発明は、ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液から単離した実施例５５−Ｇの溶媒和物形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で７.７５２±０.２°、８.７５０±０.２°、１０.２１１±０.２°、１０.９０９±０.２°、１１.６３５±０.２°、１２.４８５±０.２°、１２.９７２±０.２°、１４.１５９±０.２°、１４.８３１±０.２°、１５.７１４±０.２°、１６.２２７±０.２°、１７.２４９±０.２°、１７.８９９±０.２°、１８.４１１±０.２°、１９.３５１±０.２°、２０.０９４±０.２°、２２.４４３±０.２°、２３.０８９±０.２°、２３.８１３±０.２°、２４.３０３±０.２°、２５.３２６±０.２°、２５.８０９±０.２°、２７.１９３±０.２°、２７.９７３および２８.８６３±０.２°から成る群から選択される５個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１４０】
第七十九の態様において、本発明は、ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液から単離した実施例５５−Ｇの溶媒和物形態であり、当該形態は、図２６に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する。
【０１４１】
第八十の態様において、本発明は、ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液から単離した実施例５５−Ｇの溶媒和物形態であり、当該形態は、図２７に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを有する。
【０１４２】
第八十一の態様において、本発明は、ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液から単離した実施例５５−Ｇの溶媒和物形態であり、当該形態は、図２７に示すものと実質的に同一の熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを有する。
【０１４３】
第八十二の態様において、本発明は、５０％ＭｅＯＨ水溶液から単離した実施例５５−Ｇの三水和物形態である。
【０１４４】
第八十三の態様において、本発明は、５０％ＭｅＯＨ水溶液から単離した実施例５５−Ｇの三水和物形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で８.１６１±０.２°、９.７４６±０.２°、１２.６８９±０.２°、１３.１０９±０.２°、１３.９１０±０.２°、１４.５４４±０.２°、１６.４４１±０.２°、１６.９９９±０.２°、１７.５１７±０.２°、１９.３１８±０.２°、２１.２２２±０.２°、２２.７１０±０.２°、２３.０６５±０.２°、２４.２５３±０.２°、２５.３５１±０.２°および２７.７８７±０.２°から成る群から選択される４個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１４５】
第八十四の態様において、本発明は、５０％ＭｅＯＨ水溶液から単離した実施例５５−Ｇの三水和物形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で６.６０２±０.２°、８.１６１±０.２°、９.７４６±０.２°、１２.６８９±０.２°、１３.１０９±０.２°、１３.９１０±０.２°、１４.５４４±０.２°、１６.４４１±０.２°、１６.９９９±０.２°、１７.５１７±０.２°、１９.３１８±０.２°、２１.２２２±０.２°、２２.７１０±０.２°、２３.０６５±０.２°、２４.２５３±０.２°、２５.３５１±０.２°および２７.７８７±０.２°から成る群から選択される５個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１４６】
第八十五の態様において、本発明は、５０％ＭｅＯＨ水溶液から単離した実施例５５−Ｇの三水和物形態であり、当該形態は、図２８に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する。
【０１４７】
第八十六の態様において、本発明は、５０％ＭｅＯＨ水溶液から単離した実施例５５−Ｇの三水和物形態であり、当該形態は、図２９および３０に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを有する。
【０１４８】
第八十七の態様において、本発明は、５０％ＭｅＯＨ水溶液から単離した実施例５５−Ｇの三水和物形態であり、当該形態は、図３０に示すものと実質的に同一の熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを有する。
【０１４９】
第八十八の態様において、本発明は、実施例５５−Ｇの結晶硫酸塩形態である。
【０１５０】
第八十九の態様において、本発明は、実施例５５−Ｇの結晶硫酸塩形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で６.１９８±０.２°、８.６４８±０.２°、１０.０４７±０.２°、１１.４５２±０.２°、１２.７６９±０.２°、１４.５５１±０.２°、１６.２０３±０.２°、１７.０５９±０.２°、１７.８２７±０.２°１９.２１４±０.２°および１９.９５２±０.２°から成る群から選択される４個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１５１】
第九十の態様において、本発明は、実施例５５−Ｇの結晶硫酸塩形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で６.１９８±０.２°、８.６４８±０.２°、１０.０４７±０.２°、１１.４５２±０.２°、１２.７６９±０.２°、１４.５５１±０.２°、１６.２０３±０.２°、１７.０５９±０.２°、１７.８２７±０.２°１９.２１４±０.２°および１９.９５２±０.２°から成る群から選択される５個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１５２】
第九十一の態様において、本発明は、実施例５５−Ｇの結晶硫酸塩形態であり、当該形態は、図３１に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する。
【０１５３】
第九十二の態様において、本発明は、実施例５５−Ｇの結晶硫酸塩形態であり、当該形態は、図３２に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを有する。
【０１５４】
第九十三の態様において、本発明は、実施例５５−Ｇの結晶硫酸塩形態であり、当該形態は、図３２に示すものと実質的に同一の熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを有する。
【０１５５】
第九十四の態様において、本発明は、実施例５５−Ｇの結晶トシル酸塩形態である。
【０１５６】
第九十五の態様において、本発明は、実施例５５−Ｇの結晶トシル酸塩形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で６.４０５±０.２°、８.２６４±０.２°、９.７６９±０.２°、１２.３６６±０.２°、１３.７２４±０.２°、１４.６３９±０.２°、１６.０２６±０.２°、１８.０６９および１８.８８９±０.２°から成る群から選択される４個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１５７】
第九十六の態様において、本発明は、実施例５５−Ｇの結晶トシル酸塩形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で６.４０５±０.２°、８.２６４±０.２°、９.７６９±０.２°、１２.３６６±０.２°、１３.７２４±０.２°、１４.６３９±０.２°、１６.０２６±０.２°、１８.０６９および１８.８８９±０.２°から成る群から選択される５個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１５８】
第九十七の態様において、本発明は、実施例５５−Ｇの結晶トシル酸塩形態であり、当該形態は、図３３に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する。
【０１５９】
第九十八の態様において、本発明は、実施例５５−Ｇの結晶トシル酸塩形態であり、当該形態は、図３４に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを有する。
【０１６０】
第九十九の態様において、本発明は、実施例５５−Ｇの結晶トシル酸塩形態であり、当該形態は、図３４に示すものと実質的に同一の熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを有する。
【０１６１】
第百の態様において、本発明は、実施例５５−Ｇの結晶ベシル酸塩形態である。
【０１６２】
第百一の態様において、本発明は、実施例５５−Ｇの結晶ベシル酸塩形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で７.６２４±０.２°、８.２１５±０.２°、９.１９６±０.２°、１０.６７４±０.２°、１１.１７７±０.２°、１１.７１５±０.２°、１３.３２４±０.２°、１３.７１０±０.２°、１４.３５２±０.２°、１４.９１２±０.２°、１５.３５８±０.２°、１６.１６９±０.２°、１６.７０６±０.２°、１７.１６０±０.２°、１７.４６５±０.２°、１７.７３７±０.２°、１８.９５２±０.２°、１９.９１５±０.２°、２１.５６８±０.２°、２２.１１９±０.２°、２２.４２２±０.２°、２３.６５６±０.２°、２４.４５０±０.２°、２５.５３５±０.２°、２７.６６８±０.２°、２８.３９３±０.２°、２９.２０９±０.２°、２９.８３２、３０.５９５および３３.１４３±０.２°から成る群から選択される４個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１６３】
第百二の態様において、本発明は、実施例５５−Ｇの結晶ベシル酸塩形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で７.６２４±０.２°、８.２１５±０.２°、９.１９６±０.２°、１０.６７４±０.２°、１１.１７７±０.２°、１１.７１５±０.２°、１３.３２４±０.２°、１３.７１０±０.２°、１４.３５２±０.２°、１４.９１２±０.２°、１５.３５８±０.２°、１６.１６９±０.２°、１６.７０６±０.２°、１７.１６０±０.２°、１７.４６５±０.２°、１７.７３７±０.２°、１８.９５２±０.２°、１９.９１５±０.２°、２１.５６８±０.２°、２２.１１９±０.２°、２２.４２２±０.２°、２３.６５６±０.２°、２４.４５０±０.２°、２５.５３５±０.２°、２７.６６８±０.２°、２８.３９３±０.２°、２９.２０９±０.２°、２９.８３２、３０.５９５および３３.１４３±０.２°から成る群から選択される５個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１６４】
第百三の態様において、本発明は、実施例５５−Ｇの結晶ベシル酸塩形態であり、当該形態は、図３５に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する。
【０１６５】
第百四の態様において、本発明は、実施例５５−Ｇの結晶ベシル酸塩形態であり、当該形態は、図３６に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを有する。
【０１６６】
第百五の態様において、本発明は、実施例５５−Ｇの結晶ベシル酸塩形態であり、当該形態は、図３６に示すものと実質的に同一の熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを有する。
【０１６７】
第百六の態様において、本発明は、ＭＴＢＥから単離した実施例５５−Ｇの溶媒和物形態である。
【０１６８】
第百七の態様において、本発明は、ＭＴＢＥから単離した実施例５５−Ｇの溶媒和物形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で６.７２８±０.２°、７.６５９±０.２°、８.６２７±０.２°、１０.１４８±０.２°、１０.８５３±０.２°、１１.４１８±０.２°、１２.３１３±０.２°、１２.８８９±０.２°、１４.０４３±０.２°、１４.６８４±０.２°、１５.９６９±０.２°、１６.６８９±０.２°、１７.１４９±０.２°、１７.８４２±０.２°、１８.３３８±０.２°、１９.１１９±０.２°、１９.７５２±０.２°、２３.１１３±０.２°、２４.３９７±０.２°、２５.１８７±０.２°、２５.７９４±０.２°および２７.１５９±０.２°から成る群から選択される４個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１６９】
第百八の態様において、本発明は、ＭＴＢＥから単離した実施例５５−Ｇの溶媒和物形態であり、当該形態は、約２２℃の温度で６.７２８±０.２°、７.６５９±０.２°、８.６２７±０.２°、１０.１４８±０.２°、１０.８５３±０.２°、１１.４１８±０.２°、１２.３１３±０.２°、１２.８８９±０.２°、１４.０４３±０.２°、１４.６８４±０.２°、１５.９６９±０.２°、１６.６８９±０.２°、１７.１４９±０.２°、１７.８４２±０.２°、１８.３３８±０.２°、１９.１１９±０.２°、１９.７５２±０.２°、２３.１１３±０.２°、２４.３９７±０.２°、２５.１８７±０.２°、２５.７９４±０.２°および２７.１５９±０.２°から成る群から選択される５個以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１７０】
第百九の態様において、本発明は、ＭＴＢＥから単離した実施例５５−Ｇの溶媒和物形態であり、当該形態は、図３７に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する。
【０１７１】
第百十の態様において、本発明は、ＭＴＢＥから単離した実施例５５−Ｇの溶媒和物形態であり、当該形態は、図３８に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを有する。
【０１７２】
第百十一の態様において、本発明は、ＭＴＢＥから単離した実施例５５−Ｇの溶媒和物形態であり、当該形態は、図３８に示すものと実質的に同一の熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを有する。
【０１７３】
本明細書を解釈する目的で、次の定義を適用し、適切であれば、単数表現で使用した用語は複数も含み、その逆も同様である。
【０１７４】
ここで使用する用語“アルキル”は、２０個までの炭素原子を有する完全に飽和した分枝または非分枝の炭化水素基を言う。特に断らない限り、アルキルは、１〜１２個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を言う。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１７５】
ここで使用する用語“アルキレン”は、１〜２０個の炭素原子を有する、上に定義した二価アルキル基を言う。それは１〜２０個の炭素原子を含み、特に断らない限り、アルキレンは１〜１２個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する基を言う。アルキレンの代表例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２,２−ジメチルペンチレン、２,３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどを含むが、これらに限定されない。
【０１７６】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、１個以上のここに定義したハロ基で置換されている、ここに定義したアルキルを言う。ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルはアルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に２個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。典型的にポリハロアルキルは最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置換されているアルキルを言う。
【０１７７】
用語“アリール”は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を言う。典型的に、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリールである。
さらに、ここで使用する用語“アリール”は、単芳香環でも、互いに縮合した複数芳香環でもよい芳香族置換基を言う。
【０１７８】
非限定的例はフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、この各々は、場合によりアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、フェニルおよびヘテロシクリルのような１〜４個の置換基で置換されていてよい。
【０１７９】
ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上に定義したとおりである)を言う。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルコキシ基は約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【０１８０】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、例えば、４員、５員、６員または７員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式環系であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む、飽和または不飽和非芳香環または環系を言い、ここで、ＮおよびＳは場合により種々の酸化状態で酸化されていてよい。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環式環を含み得る。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジヒドロフラン、１、４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。
【０１８１】
用語“ヘテロシクリル”は、さらに、次のものから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている、ここに定義したヘテロ環基を言う。
(ａ)  アルキル；
(ｂ)  ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ)；
(ｃ)  ハロ；
(ｄ)  オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)  アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)  アルコキシ；
(ｇ)  シクロアルキル；
(ｈ)  カルボキシル；
(ｉ)  ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環基を意味する)；
(ｊ)  アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)  メルカプト；
(ｌ)  ニトロ；
(ｍ)  シアノ；
(ｎ)  スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｏ)  アリール；
(ｐ)  アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)  アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)  アリール−Ｓ−；
(ｓ)  アリールオキシ；
(ｔ)  アルキル−Ｓ−；
(ｕ)  ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｖ)  カルバモイル；
(ｗ)  アリール−アルキル−；および
(ｘ)  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
【０１８２】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子の飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を言う。特に断らない限り、シクロアルキルは、３〜９個の環炭素原子または３〜７個の環炭素原子を有する環状炭化水素基を言い、この各々は、場合により、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、(アルキル)２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイルおよびヘテロシクリルから成る群から独立して選択される１個または２個または３個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。単環式炭化水素基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。二環式炭化水素基の例は、ボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。三環式炭化水素基の例はアダマンチルなどを含む。
【０１８３】
ここで使用する用語“アリールオキシ”は−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基(ここで、アリールおよびヘテロアリールはここに定義されている)のいずれも言う。
【０１８４】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１〜８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する、５〜１４員単環式または二環式または三環式芳香環系を言う。典型的に、ヘテロアリールは５〜１０員環系(例えば、５〜７員単環または８〜１０員二環)または５〜７員環系である。典型的ヘテロアリール基は、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニルおよび２−、４−または５−ピリミジニルを含む。
【０１８５】
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環と縮合し、ここで、結合基または結合点がヘテロ芳香環上にある、基も言う。非限定的例は、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨ−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−またはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル,２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンズオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニ��、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアゼピニルを含む。典型的縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリルおよび２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【０１８６】
ヘテロアリール基は、次のものから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよい。
(ａ)  アルキル；
(ｂ)  ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ)；
(ｃ)  ハロ；
(ｄ)  オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)  アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)  アルコキシ；
(ｇ)  シクロアルキル；
(ｈ)  カルボキシル；
(ｉ)  ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環基を意味する)；
(ｊ)  アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)  メルカプト；
(ｌ)  ニトロ；
(ｍ)  シアノ；
(ｎ)  スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｏ)  アリール；
(ｐ)  アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)  アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)  アリール−Ｓ−；
(ｓ)  アリールオキシ；
(ｔ)  アルキル−Ｓ−；
(ｕ)  ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｖ)  カルバモイル；
(ｗ)  アリール−アルキル−；および
(ｘ)  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
【０１８７】
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを言う。
【０１８８】
ここで使用する用語“場合により置換されていてよい”は、特記されない限り、非置換であるかまたは１個以上の、典型的に１個、２個、３個または４個の、適当な非水素置換基で置換されている基を言い、その置換基の各々は次のものから成る群から独立して選択される。
(ａ)  アルキル；
(ｂ)  ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ)；
(ｃ)  ハロ；
(ｄ)  オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)  アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)  アルコキシ；
(ｇ)  シクロアルキル；
(ｈ)  カルボキシル；
(ｉ)  ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環基を意味する)；
(ｊ)  アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)  メルカプト；
(ｌ)  ニトロ；
(ｍ)  シアノ；
(ｎ)  スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｏ)  アリール；
(ｐ)  アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)  アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)  アリール−Ｓ−；
(ｓ)  アリールオキシ；
(ｔ)  アルキル−Ｓ−；
(ｕ)  ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｖ)  カルバモイル；
(ｗ)  アリール−アルキル−；および
(ｘ)  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
【０１８９】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を言う。また、ここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得る種々の立体異性配置のいずれかを言い、幾何異性体を含む。置換基は、キラル中心の炭素原子に結合し得ると理解される。それ故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適合であれば、ラセミ混合物を示すために使用する。化合物の名称中のアスタリスク(＊)はラセミ混合物を示す。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学をカーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓ順位則に従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素の立体化学はＲまたはＳにより特定し得る。絶対配置が未知である分離した化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に割り当て得る。ここに記載するある種の化合物は１個以上の不斉中心または軸を含み、故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび(Ｒ)−または(Ｓ)−として絶対立体化学の点で定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全てのこのような可能な異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用して製造してよく、または慣用法を使用して分離してよい。本化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置である。本化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性形態も包含されることを意図する。
【０１９０】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび/またはカルボキシル基またはそれに類する基の存在により、酸および/または塩基塩類を形成できる。
【０１９１】
薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナパシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲンホスフェート／ジハイドロゲンホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸を含む。塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【０１９２】
薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。塩類を誘導できる無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期表のＩ〜XII列の金属を含む。ある態様において、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適切な塩類はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。塩類を誘導できる有機塩基類は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【０１９３】
本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物から、塩基性基または酸性基から、慣用の方法により合成できる。一般的に、そのような塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることにより、または遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。このような反応は、典型的に水中または有機溶媒中またはこれら2種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水媒体の使用が、実際的であるとき、望ましい。追加の適切な塩類のリストは、例えば“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【０１９４】
ここに記載する何らかの式はまた化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態を示すことも意図する。同位体標識した化合物は、1個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている以外、ここに記載した式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、種々の同位体標識されたここに定義する化合物、例えば放射活性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は代謝試験(１４Ｃ)、反応動態試験(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイおよび患者の放射活性措置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を、非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。
【０１９５】
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数の改善を提供し得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基と見なされると解釈すべきである。このような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
【０１９６】
ある態様において、式(Ｉ)の化合物の選択的重水素化は、Ｒ６が重水素である化合物を含む。ある付加的態様において、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれかの化合物、例えば、上記態様一〜十一のいずれかの化合物は、テトラヒドロピリド−ピリジン環系またはテトラヒドロピリド−ピリミジン環系の５位で二重水素化され得る。
【０１９７】
同位体標識した式(I)の化合物は、一般的に当業者に既知の慣用法に従い、または、下の実施例および製造に記載した方法に準じ、同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に変えて使用することにより製造できる。
【０１９８】
本発明の化合物は固有にまたは設計により、溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成し得る。したがって、本発明は、溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を包含する。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(その塩類を含む)と1個以上の溶媒分子の分子複合体を意味する。このような溶媒分子は受容者に無害であることが知られている、医薬分野で一般的に使用されるもの、例えば、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトンおよび他の一般的有機溶媒を含む。用語“水和物”は、本発明の化合物および水の分子複合体を言う。本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されていてよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【０１９９】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から、既知共結晶形成法により製造できる。このような方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
【０２００】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者には既知のとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【０２０１】
本発明化合物について、用語“治療有効量”は、対象において、生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを生じさせる本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)Ｃ５ａ受容体活性が介在するまたは(ii)Ｃ５ａ受容体活性と関連するまたは(iii)補体系の活性(正常または異常)により特徴付けられる状態または障害または疾患または生物学的過程(例えば、組織再生および複製)を少なくとも一部軽減する、阻止する、予防するおよび／または回復させる；または(２)Ｃ５ａ受容体活性の活性を低下させるまたは阻害する；または(３)補体系の活性化を低下させるまたは阻害する、特にＣ５ａとその受容体の相互作用を低下させるまたは阻害する、本発明の化合物の量を言う。
【０２０２】
他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞生物学的物質または媒体に投与したとき、Ｃ５ａ受容体および／または補体系の活性を少なくとも一部低下させるまたは阻害する、本発明の化合物を言う。
【０２０３】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに別の態様において、対象はヒトである。
【０２０４】
ここで使用する用語“阻害”、“阻害し”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【０２０５】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”、“処置し”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
【０２０６】
ここで使用する対象は、そのような処置から生物学的、医学的またはクオリティ・オブ・ライフの点で利益を受けるならば、“処置を必要とする”。
【０２０７】
ここで使用する単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲において使用する)で使用する類似の表現は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
【０２０８】
ここに記載する全ての方法は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り適当な順番で行い得る。ここに提供する任意のおよび全ての例または例示としての用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明の説明を適確にすることを意図し、他に規定しない限り本発明をその範囲に限定すると解釈してはならない。
【０２０９】
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。
【０２１０】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
【０２１１】
得られる異性体のあらゆる混合物は、構成要素の物理的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。
【０２１２】
最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物をキラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【０２１３】
本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【０２１４】
塩基性基および酸基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン性分子も形成し得る。
【０２１５】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて活性が低く、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能なほど毒性が低くなければならない。
【０２１６】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。そのような担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば次の特性の一つ以上を改善するために使用できる：親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または生理化学的特性抑制)。例えば、親油性は、(ａ)親油性カルボン酸類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのヒドロキシル基のまたは(ｂ)親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)でのカルボン酸基のエステル化により増加できる。
【０２１７】
プロドラッグの例は、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体であり、ここで、アシルは本明細書に定義した意味を有する。適当なプロドラッグは、当分野で慣用的に使用される生理学的条件下に親カルボン酸に加溶媒分解により変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。さらに、アミン類は、インビボでエステラーゼ類により開裂され、薬物およびホルムアルデヒドを遊離するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類でマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載する。
【０２１８】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【０２１９】
本明細書の範囲内で、文脈上、矛盾しない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない、容易に除去可能な基のみを“保護基”と言う。このような保護基による官能基の保護、保護基自体およびそれらの開裂反応は、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準参考図書に記載されている。保護基の特徴は、容易に(すなわち望まない二次反応が起こることなく)、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によりあるいは生理学的条件下(例えば酵素開裂により)除去できることである。
【０２２０】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩類は、当業者に知られた方法で製造し得る。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩類は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩類、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩類または炭酸水素塩類炭素、例えばナトリウムまたは水酸化カリウムの、水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量またはわずかに過剰の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩類は慣用法で、例えば本化合物を酸または適当なアニオン交換反応材で処理することにより形成し得る。酸および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩類は、例えば塩類、例えば酸付加塩類の等電点までの、例えば弱塩基での中和によりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。
【０２２１】
塩類は、遊離化合物に当業者に知られた方法に従い変換できる。金属およびアンモニウム塩類を、例えば、適当な酸類および酸付加塩類での処理により、例えば、適当な塩基性反応材での処理により変換できる。
【０２２２】
本発明に従い得られる異性体の混合物を、当業者に知られた方法により個々の異性体に分割できる。ジアステレオ異性体を、例えば、多相溶媒混合物への分配、再結晶および／または、例えばシリカゲルクロマトグラフィー分離または例えば逆相カラムでの中速液体クロマトグラフィーにより分割でき、ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成剤との塩類の形成と、そうして得られたジアステレオ異性体の混合物の、例えば分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーによる分割により分割できる。
【０２２３】
中間体および最終産物は、標準法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
【０２２４】
次は、一般に前記および後記の全ての方法に適用される。
全ての上記方法工程は、具体的に記載したものを含む当業者に知られた反応条件下で、例えば、使用する反応材に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下、または習慣的には存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えば、例えばＨ＋形態の、カチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応材の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または還流温度を含む、例えば約−１００℃〜約１９０℃の範囲の温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば圧力下および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で実施できる。
【０２２５】
反応の全段階で、形成した異性体の混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーにまたは所望の異性体の混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に、例えば“付加的方法工程”として記載した方法に準じて分割できる。
【０２２６】
特定反応に適当な溶媒を選択し得る溶媒は、具体的に記載のものまたは記載の方法において、特記しない限り例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基類、例えばヘテロ環式窒素塩基類、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。このような溶媒混合物を、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理に使用し得る。
【０２２７】
本化合物は、その塩類を含み、また水和物の形態で得ることができまたはその結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。種々の結晶形態が存在し得る。
【０２２８】
本発明は、工程の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して、残りの工程段階を行うか、または出発物質を本反応条件下で形成するかまたは誘導体で、例えば保護された形態または塩の形態で使用するか、または本発明の方法により得られる化合物を本方法条件下で製造し、インサイチュでさらに処理する方法の形態にも関する。
【０２２９】
他の面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および眼投与などのために製剤できる。さらに、本発明の医薬組成物は固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)または液体形態(各々眼投与に適し得る溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むが、これらに限定されない)に製剤できる。医薬組成物は慣用製薬操作、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の希釈剤、滑沢剤または緩衝剤ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含み得る。
【０２３０】
典型的には、医薬組成物は、活性成分を
ａ)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール)、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、発泡性混合物；および／または
ｅ)吸着剤、着色剤、着香料および甘味料と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０２３１】
錠剤は当分野で知られた方法に従いフィルムコーティングされても、腸溶性コーティングされてもよい。
【０２３２】
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で既知の任意の方法に従い製造し、そのような組成物は、薬学的エレガンスを備え、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の添加物を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と共に含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないかまたは胃腸での消化および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための既知方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。経口使用用製剤は、有効成分が不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤としてまたは有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供できる。
【０２３３】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。さらに、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
【０２３４】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【０２３５】
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。このような局所送達系は、例えば、眼疾患の処置のために、例えば、加齢黄斑変性症および他の補体介在眼障害の予防的および治療的処置のための、特に眼適用に適する。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【０２３６】
それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
【０２３７】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形態は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤を含む。活性化合物を、滅菌条件下、薬学的に許容される担体および望ましいであろう任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合し得る。
【０２３８】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、添加物、例えば動物および植物脂肪類、油類、蝋類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物のような添加物を含み得る。
【０２３９】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、アルミニウムヒドロキシド、ケイ酸カルシウム類およびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物のような添加物を含み得る。スプレー剤は、さらに慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。
【０２４０】
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御送達を提供するさらなる利点を有する。このような投与形態は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより製造できる。吸収促進剤も、化合物の皮膚を通過する流れを高めるために使用できる。このような流速は、速度制御膜を提供するかまたは活性化合物をポリマーマトリクスまたはゲルに分散させることにより制御できる。
【０２４１】
眼製剤、眼軟膏、散剤、液剤などはまた本発明の範囲内であることが意図される。
【０２４２】
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
【０２４３】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように製造および貯蔵し得る。したがって、無水組成物を、適当な製剤キットに入れることができるように、水への暴露を阻止する既知物質を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック類、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０２４４】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物の分解速度を減速させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。ここで“安定化剤”と呼ぶそのような添加物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【０２４５】
予防および治療使用
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば、次章に示すインビトロおよびインビボ試験で示されるような、Ｃ５ａ受容体調節特性、補体経路調節特性および補体系の調節を示し、それ故に治療に適応される。
【０２４６】
本発明は、処置を必要とする対象に本発明の式(Ｉ)の化合物の有効量を投与することによる、上昇した補体活性と関連する疾患または障害の処置方法を提供する。ある面において、補体経路のＣ３増幅ループの活性上昇と関連する疾患の処置のための方法が提供される。ある態様において、補体活性化が抗体−抗原相互作用、自己免疫性疾患の要素または虚血性損傷により誘発される、補体介在疾患の処置または予防方法が提供される。
【０２４７】
具体的態様において、本発明は、処置を必要とする対象に本発明の式(Ｉ)の化合物の有効量を投与することによる、加齢黄斑変性症(ＡＭＤ)の処置または予防方法を提供する。ある態様において、現在無症候性であるが、症候性黄斑変性症関連障害を発症する危険性のある患者が、本発明の化合物の投与に適当である。ＡＭＤの処置または予防方法は、眼内ドルーゼの形成、眼または眼組織の炎症、視細胞の減少、視覚の喪失(視力または視野の喪失を含む)、血管新生(ＣＮＶを含む)、網膜剥離、光受容体変性、ＲＰＥ変性、網膜変性症、脈絡網膜変性症、錐状体変性、網膜機能不全、光暴露に応答した網膜損傷、ブルッフ膜の損傷および／またはＲＰＥ機能の喪失から選択されるＡＭＤの症状または状況の一つ以上の処置または予防方法を含むが、これらに限定されない。
【０２４８】
式(Ｉ)の本発明の化合物は、とりわけ、ＡＭＤ発症の予防、初期ＡＭＤの新生血管型ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む進行型形態のＡＭＤへの進行阻止、地図状萎縮の進行の遅延および／または予防、ＡＭＤまたは他の状態(例えば糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎または手術後または非外科的外傷)からの黄斑浮腫の処置または予防、ＡＭＤからの視覚の喪失の予防または軽減および既に存在する初期または進行型ＡＭＤにより喪失した視覚の改善に使用できる。それはまた新生血管型ＡＭＤ患者の処置または新生血管型ＡＭＤの予防のために抗ＶＥＧＦ治療と組み合わせても使用できる。本発明は、さらに処置を必要とする対象に本発明の化合物の有効量を投与することによる補体関連疾患または障害の処置方法を提供し、ここで、該疾患または障害はブドウ膜炎、成人黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間体ブドウ膜炎、散弾脈絡網膜炎、交感性眼炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、眼性天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症および網膜静脈閉塞から選択される。
【０２４９】
ある態様において、本発明は、処置を必要とする対象に本発明の化合物の有効量を投与することによる、補体関連疾患または障害の処置方法を提供する。知られた補体関連疾患または障害の例は、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳傷害、パーキンソン病、不適切なまたは望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植拒絶反応、インターロイキン−２治療中のＩＬ−２誘発毒性、炎症性障害、自己免疫性疾患の炎症、クローン病、成人呼吸窮迫症候群、熱傷または凍傷を含む熱傷害、心筋炎、虚血性再灌流後状態、心筋梗塞、バルーン血管形成術、心肺バイパスまたは腎バイパスにおけるポスト・ポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染性疾患または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫性疾患、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生および神経再生を含む。さらに、他の知られた補体関連疾患は、肺疾患および障害、例えば呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成性粉塵疾患、不活性粉塵および鉱物(例えば、シリコン、石炭粉塵、ベリリウムおよびアスベスト)、肺線維症、有機粉塵疾患、化学傷害(刺激性ガスおよび化学物質、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニアおよび塩酸による)、煙傷害、熱傷害(例えば、熱傷、凍結)、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎(ベーチェット病およびブドウ膜炎の他の亜型を含む)、抗リン脂質抗体症候群である。
【０２５０】
具体的態様において、本発明は、処置を必要とする対象に本発明の化合物の有効量を投与することによる、補体関連疾患または障害の処置方法を提供し、ここで、該疾患または障害は喘息、関節炎(例えば、リウマチ性関節炎)、自己免疫性心臓疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、バラクワ・サイモン症候群、血液透析、全身性狼瘡、エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患、例えばアルツハイマー病および他の神経変性状態、非定型溶血性尿毒症症候群(ａＨＵＳ)、糸球体腎炎(膜増殖性糸球体腎炎を含む)、水疱形成皮膚疾患(類天疱瘡、天疱瘡および表皮水疱症を含む)、眼性瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ  IIである。
【０２５１】
具体的態様において、本発明は、処置を必要とする対象に本発明の化合物を含む組成物の有効量を投与することによる、糸球体腎炎の処置方法を提供する。糸球体腎炎の症状は、タンパク尿；糸球体濾過速度低下(ＧＦＲ)；高血圧および浮腫をもたらす水保持に至る、高窒素血症(尿毒症、過剰血中尿素窒素−ＢＵＮ)および塩貯留を含む血清電解質変化；血尿および赤血球円柱を含む異常尿沈渣；低アルブミン血症；高脂血症；および脂肪尿を含むが、これらに限定されない。具体的態様において、本発明は、補体Ｃ５阻害剤またはＣ５コンバターゼ阻害剤、例えばソリリスを併用して、または併用せずに、処置を必要とする対象に本発明の化合物を含む組成物の有効量を投与することによる、発作性夜間血色素尿症(ＰＮＨ)の処置方法を提供する。
【０２５２】
具体的態様において、本発明は、処置を必要とする対象に本発明の化合物を含む組成物の有効量を投与することによる、体外循環と関連する免疫および／または止血系の機能不全を軽減する方法を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者血管から導管を介して循環させ、患者の血管に戻すことを含むあらゆる方法に使用でき、導管は補体活性化、血小板活性化、白血球活性化または血小板−白血球付着の少なくとも一つを起こすことができる物質を含む管腔側を有する。このような方法は、全ての形態のＥＣＣ、ならびに患者の血管回路への人工または外来臓器、組織または血管の導入を含む方法を含むが、これらに限定されない。より具体的に、このような方法は、腎臓、肝臓、肺または心臓移植方法および島細胞移植方法を含む移植方法を含むが、これらに限定されない。
【０２５３】
他の態様において、本発明の化合物は、肥満および他の代謝障害を含む脂肪酸代謝と関連する疾患および障害の処置における使用に適する。
【０２５４】
他の態様において、本発明の化合物は、血液アンプル、診断キットおよび血液の採取およびサンプリングに使用する他の機器において使用し得る。このような診断キットにおける本発明の化合物の使用は、採血と関連する補体経路のエクスビボ活性化を阻害し得る。
【０２５５】
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの活性成分または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの活性成分の単位投与であり得る。化合物、その医薬組成物または組み合わせの治療的有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防する、処置するまたは進行を阻止するのに必要な活性成分の各々の有効量を容易に決定できる。
【０２５６】
上記投与量特性は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用して、インビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば、水溶液の形態でおよびインビボで経腸的に、非経腸的に、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液で適用できる。インビトロでの投与量は、約１０−３〜１０−９モル濃度範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
本発明の化合物の活性は、次のインビトロおよびインビボ方法で評価できる。
【０２５７】
本発明の化合物を、１種以上の他の治療剤と同時にまたは前にまたは後に投与し得る。本発明の化合物を、他の薬剤と別々に、同一または異なる投与経路でまたは同じ医薬組成物で一緒に投与し得る。
【０２５８】
一つの態様において、本発明は、治療における同時の別々のまたは逐次使用のための、組み合わせ製剤としての式(Ｉ)の化合物および少なくとも１個の他の治療剤を含む製品を提供する。一つの態様において、治療は補体活性化が介在する疾患または状態の処置である。組み合わせ製剤として提供される製品は、式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を同じ医薬組成物で含むまたは式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を別々の形態で、例えばキットの形態で含む組成物を含む。
【０２５９】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。所望により、医薬組成物は、上記のとおり薬学的に許容される添加物を含み得る。
【０２６０】
一つの態様において、本発明は、２個以上の別々の医薬組成物を含み、少なくともその一つが式(Ｉ)の化合物を含む、キットを提供する。一つの態様において、キットは、該複数組成物を別々に保持するための手段、例えばコンテナ、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。このようなキットの例は、典型的に錠剤、カプセルなどの包装に使用される、ブリスターパックである。
【０２６１】
本発明のキットは種々の投与形態で、例えば、経口および非経腸で、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するのにまたは互いに他方の組成物に対してタイトレーションするために使用できる。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示を含む。
【０２６２】
本発明の組み合わせ治療において、本発明の化合物および他の治療剤は、同一または異なる製造者により製造および／または製剤され得る。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、(ｉ)組み合わせ製品の医師への配送前に(例えば本発明の化合物と他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)医師自身により(または医師の指導の下)投与直前に；(iii)患者自身により、例えば本発明の化合物と他の治療剤の連続投与中に組み合わせ治療にし得る。
【０２６３】
従って、本発明は、補体系が介在する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで該医薬は、他の治療剤との投与用に製造される。本発明はまた補体系が介在する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで該医薬は式(Ｉ)の化合物と共に投与される。
【０２６４】
本発明はまた補体系が介在する疾患または状態の処置方法において使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで該式(Ｉ)の化合物は、他の治療剤との投与用に製造される。本発明はまた補体系が介在する疾患または状態の処置方法において使用するための他の治療剤を提供し、ここで該他の治療剤は、式(Ｉ)の化合物との投与用に製造される。本発明はまた補体系および／またはＣ５ａ介在炎症が介在する疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで該式(Ｉ)の化合物は他の治療剤と共に投与される。本発明はまた補体系および／またはＣ５ａ介在炎症が介在する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで該他の治療剤は式(Ｉ)の化合物と投与される。
【０２６５】
本発明はまた補体系および／またはＣ５ａ介在炎症が介在する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで、患者は予め(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまた補体系および／またはＣ５ａ介在炎症が介在する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで、患者は予め(例えば２４時間以内に)式(Ｉ)の化合物で処置されている。
【０２６６】
医薬組成物は単独でまたは組織修復および再生および／または炎症阻害が可能な分子を含む網膜付着または損傷した網膜組織に対して有益な効果を有することが知られた他の分子と組み合わせて投与できる。有用なコファクターの例は、抗ＶＥＧＦ剤(例えばＶＥＧＦに対する抗体またはＦＡＢ、例えば、ルセンティスまたはアバスチン)、塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)、毛様体神経栄養因子(ＣＮＴＦ)、アクソカイン(ＣＮＴＦの変異タンパク質)、白血病阻害因子(ＬＩＦ)、ニューロトロフィン３(ＮＴ−３)、ニューロトロフィン−４(ＮＴ−４)、神経増殖因子(ＮＧＦ)、インシュリン様増殖因子II、プロスタグランジン２、３０kD生存因子、タウリンおよびビタミンＡを含む。他の有用なコファクターは、抗敗血症剤、抗生物質、抗ウイルス剤および抗菌剤および鎮痛剤および麻酔剤を含む症状軽減コファクターを含む。本発明の化合物との組み合わせに適当な薬剤は、補体要素を調節できることが当分野で知られた薬剤を含む。
【０２６７】
組み合わせ治療レジメンは相加的であってよくまたは相乗的結果(例えば、二剤の組み合わせ使用で予測されるより大きな補体経路活性減少)をもたらし得る。ある態様において、本発明は、本発明の化合物と抗血管形成、例えば抗ＶＥＧＦ剤(ルセンティスおよびアバスチンを含む)または光線力学的治療(例えばベルテポルフィン)で、ＡＭＤまたは上記の他の補体関連眼疾患を予防および／または処置するための組み合わせ治療を提供する。
【０２６８】
ある態様において、本発明は、本発明の化合物とＢ細胞またはＴ細胞調節剤(例えばシクロスポリンまたはその類似体、ラパマイシン、ＲＡＤ００１またはその類似体など)で、上記自己免疫性疾患を予防および／または処置するための組み合わせ治療を提供する。特に、多発性硬化症治療のために、本発明の化合物と、フィンゴリモド、クラドリビン、タイサブリ、ラキニモド、レビフ、アボネックスなどから選択される第二ＭＳ剤の組み合わせを含み得る。
【０２６９】
一つの態様において、本発明は、対象に式(Ｉ)の定義に従う化合物の治療有効量を投与することを含む、対象における補体系の活性の調節方法を提供する。本発明は、さらに、対象に式(Ｉ)の定義に従う化合物の治療有効量を投与することを含む、Ｃ５ａ受容体の活性の調節により対象における補体系の活性を調節する方法を提供する。
【０２７０】
一つの態様において、本発明は、医薬として使用するための式(Ｉ)、(Ｉａ)、(VII)またはあらゆるその下位式の定義に従う化合物を提供する。
【０２７１】
一つの態様において、本発明は、対象における補体活性化が介在する障害または疾患の処置のための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(VII)またはあらゆるその下位式の定義に従う化合物の使用を提供する。特に、本発明は、補体系の活性化が介在する障害または疾患の処置のための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(VII)またはあらゆるその下位式の定義に従う化合物の使用を提供する。
【０２７２】
一つの態様において、本発明は、対象における補体系の活性化により特徴付けられる障害または疾患の処置用医薬の製造における、式(Ｉ)、(Ｉａ)の定義に従う化合物の使用を提供する。より具体的に対象における補体系の過活性化により特徴付けられる疾患または障害の処置用医薬の製造における。
【０２７３】
一つの態様において、本発明は、対象における補体系の活性化により特徴付けられる障害または疾患の処置のための、式(Ｉ)、(Ｉａ)またはその下位式の定義される化合物の使用を提供する。より具体的に、本発は、補体系または該系のＣ３増幅ループの過活性化により特徴付けられる疾患または障害の処置におけるここに提供する化合物の使用が提供される。ある態様では、網膜疾患(例えば加齢黄斑変性症)から選択される疾患または障害の処置において使用される。
【０２７４】
本発明は、処置を必要とする対象に本発明の式(Ｉ)の化合物の有効量を投与することによる、上昇した補体活性と関連する疾患または障害を処置するための本発明の化合物の使用を提供する。ある面において、使用は、補体経路のＣ３増幅ループの活性上昇と関連する疾患の処置のために提供される。ある態様において、補体活性化が抗体−抗原相互作用、自己免疫性疾患の要素または虚血性損傷により誘発されるものである補体介在疾患の処置または予防の使用が提供される。
【０２７５】
具体的態様において、本発明は、加齢黄斑変性症(ＡＭＤ)の処置または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。ある態様において、現在無症候性であるが、症候性黄斑変性症関連障害を発症する危険性のある患者が本発明の化合物の投与に適当である。ＡＭＤの処置または予防における使用は、眼内ドルーゼの形成、眼または眼組織の炎症、視細胞の減少、視覚の喪失(視力または視野の喪失を含む)、血管新生(ＣＮＶを含む)、網膜剥離、光受容体変性、ＲＰＥ変性、網膜変性症、脈絡網膜変性症、錐状体変性、網膜機能不全、光暴露に応答した網膜損傷、ブルッフ膜の損傷および／またはＲＰＥ機能の喪失から選択されるＡＭＤの症状または状況の一つ以上の処置または予防における使用を含むが、これらに限定されない。
【０２７６】
式(Ｉ)の本発明の化合物は、とりわけ、ＡＭＤ発症の予防、初期ＡＭＤの新生血管型ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む進行型形態のＡＭＤへの進行阻止、地図状萎縮の進行の遅延および／または予防、ＡＭＤまたは他の状態(例えば糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎または手術後または非外科的外傷)からの黄斑浮腫の処置または予防、ＡＭＤからの視覚の喪失の予防または軽減および既に存在する初期または進行型ＡＭＤにより喪失した視覚の改善に使用できる。それは、新生血管型ＡＭＤ患者の処置または新生血管型ＡＭＤの予防のために抗ＶＥＧＦ治療と組み合わせても使用できる。本発明は、さらに、処置を必要とする対象に本発明の化合物の有効量を投与することによる、補体関連疾患または障害の処置方法を提供し、ここで、該疾患または障害はブドウ膜炎、成人黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間体ブドウ膜炎、散弾脈絡網膜炎、交感性眼炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、眼性天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症および網膜静脈閉塞から選択される。
【０２７７】
ある態様において、本発明は、補体関連疾患または障害のための使用を提供する。知られた補体関連疾患または障害の例は、神経学障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳傷害、パーキンソン病、不適切なまたは望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植拒絶反応、インターロイキン−２治療中のＩＬ−２誘発毒性、炎症性障害、自己免疫性疾患の炎症、クローン病、成人呼吸窮迫症候群、熱傷または凍傷を含む熱傷害、心筋炎、虚血性再灌流後状態、心筋梗塞、バルーン血管形成術、心肺バイパスまたは腎バイパスにおけるポスト・ポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染性疾患または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫性疾患、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生および神経再生を含む。さらに、他の知られた補体関連疾患は、肺疾患および障害、例えば呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成性粉塵疾患、不活性粉塵および鉱物(例えば、シリコン、石炭粉塵、ベリリウムおよびアスベスト)、肺線維症、有機粉塵疾患、化学傷害(刺激性ガスおよび化学物質、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニアおよび塩酸による)、煙傷害、熱傷害(例えば、熱傷、凍結)、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎(ベーチェット病およびブドウ膜炎の他の亜型を含む)、抗リン脂質抗体症候群である。
【０２７８】
具体的態様において、本発明は、補体関連疾患または障害の処置のための本発明の化合物の使用を提供し、ここで、該疾患または障害は喘息、関節炎(例えば、リウマチ性関節炎)、自己免疫性心臓疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、バラクワ・サイモン症候群、血液透析、全身性狼瘡、エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患、例えばアルツハイマー病および他の神経変性状態、非定型溶血性尿毒症症候群(ａＨＵＳ)、糸球体腎炎(膜増殖性糸球体腎炎を含む)、水疱形成皮膚疾患(類天疱瘡、天疱瘡および表皮水疱症を含む)、眼性瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ  IIである。
【０２７９】
具体的態様において、本発明は、糸球体腎炎の処置のための本発明の化合物の使用を低高する。糸球体腎炎の症状は、タンパク尿；糸球体濾過速度低下(ＧＦＲ)；高血圧および浮腫をもたらす水保持に至る、高窒素血症(尿毒症、過剰血中尿素窒素−ＢＵＮ)および塩貯留を含む血清電解質変化；血尿および赤血球円柱を含む異常尿沈渣；低アルブミン血症；高脂血症；および脂肪尿を含むが、これらに限定されない。具体的態様において、本発明は、補体Ｃ５阻害剤またはＣ５コンバターゼ阻害剤、例えばソリリスを併用して、または併用せずに、処置を必要とする対象に本発明の化合物を含む組成物の有効量を投与することによる、発作性夜間血色素尿症(ＰＮＨ)の処置方法を提供する。
【０２８０】
具体的態様において、本発明は、体外循環と関連する免疫および／または止血系の機能不全の軽減のための、本発明の化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者血管から導管を介して循環させ、患者の血管に戻すことを含むあらゆる方法に使用でき、導管は補体活性化、血小板活性化、白血球活性化または血小板−白血球付着の少なくとも一つを引き起こすことができる物質を含む管腔側を有する。このような方法は、全ての形態のＥＣＣ、ならびに患者の血管回路への人工または外来臓器、組織または血管の導入を含む方法。より具体的に、このような方法は、を含むが、これらに限定されない腎臓、肝臓、肺または心臓移植方法および島細胞移植方法を含む移植方法を含むが、これらに限定されない。
【０２８１】
次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏度(℃)で示す。特に断らない限り、全ての蒸発は減圧下、典型的に約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)で行う。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析およびスペクトル特徴付け、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。略語は当分野で慣用的なものである。
【０２８２】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に知られた有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は、次の実施例に示す当業者に知られた有機合成法により製造できる。
【０２８３】
次の実施例は、その範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する。
【０２８４】
一般的合成態様
典型的に、式(Ｉ)の化合物は下記スキームに従い製造できる。
【化１２】
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２のような中間体を提供するためのピリミジン核のアミノ化はジクロロピリミジン１を１級または２級アミン類(Ｒ２ａＲ２ｂＮＨ)およびＤＩＥＡまたはＴＥＡで、ＤＭＡまたはＩＰＡのような溶媒中で高温で処理することにより達成できる。類似の方法で、ジクロロピリミジン１をＭｅＯＮａでＭｅＯＨ中処理することにより、メトキシ誘導体１０を得る。Ｒ１の中間体２または１０への導入を、ボロン酸類または対応するボロン酸エステル類のパラジウム触媒クロス・カップリングにより達成して、それぞれ３および１２を得ることができる。あるいは、２をＭｅＯＮａと高温で反応させて、メトキシ中間体６を得ることができる。ベンジル保護基の３、１１または６からの除去は、ＡＣＥ−Ｃｌまたはパラジウム触媒水素化分解により達成して、対応する２級アミン類４、７または１２を得ることができる。Ｒ３基を、次いで適当なアリールトリフラートまたはアリールハライドおよび４、７または１２の何れかでのパラジウム触媒アミノ化により導入して、５、８または１３を得ることができる。あるいは、アミン類４、７または１２と適当なβ−ケトエステルを反応させ、続いてローソン試薬により促進されたβ−ケトアミド中間体とアルキルヒドラジンの縮合により、Ｒ３ピラゾールを構築できる。ＴＭＳＯＫで高温で処理することにより８のメトキシ基を除去し、ビルスマイヤー試薬、ＰＯＣｌ３、ＰＰｈ３／ＣＣｌ４などとの反応によりヒドロキシルピリミジンをクロライドに変換できる。類似の一連の反応をメトキシ中間体１３と共に用い、４−クロロピリミジン１４を得る。２−クロロピリミジン９を、次いで、５を得るために上記したとおりのＲ１基の導入に付す。４−クロロピリミジン１４を、１級または２級アミン類(Ｒ２ａＲ２ｂＮＨ)およびＤＩＥＡまたはＴＥＡと、ＤＭＡまたはＩＰＡのような溶媒中、高温で求核性置換して５を得ることができる。
【０２８５】
【化１３】
0006040237.tif 000014
１５と１６を、イートン試薬中、高温で縮合させ、続いて得られたヒドロキシピリジンをＰＯＣｌ３で塩素化することにより、ピリジン核１７を製造できる。クロロピリジン１７と適当なＲ１ボロン酸またはエステルのパラジウム触媒クロス・カップリング反応により、Ｒ１の導入が可能となる。ベンジル保護基の１７からの除去をＡＣＥ−Ｃｌまたはパラジウム触媒水素化分解により達成して、対応する２級アミン類１８を得ることができる。Ｒ３基を、次いで、適当なアリールトリフラートまたはアリールハライドおよび１８とのパラジウム触媒アミノ化により導入して、１９を得ることができる。あるいは、アミン類１８と適当なβ−ケトエステルを反応させ、次いでローソン試薬により促進されたβ−ケトアミド中間体とアルキルヒドラジンの縮合により、Ｒ３ピラゾールを構築して、１９を得ることができる。
【０２８６】
また２０から、Ｒ１を導入するための適当なＲ１ボロン酸またはエステルとのパラジウム触媒クロス・カップリング反応、ビニルホウ酸エステルまたはビニルスタンナン試薬との第二のパラジウム触媒クロス・カップリング反応により製造して、２１を得て、中間体１９を製造することができる。適当なＲ３アミンと２１のＡｃＯＨ中での加熱は環形成を促進して、１９に対応する中間体ラクタムを得る。次いで、ラクタムを、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＡｌＤ４またはＢＤ３で還元して、所望の化合物１９を得ることができる。１９への代替法は、２３の適当なアリールトリフラートまたはアリールブロマイドでの選択的パラジウム触媒アミノ化、続くＲ１を導入するためのパラジウム触媒クロス・カップリングを利用する。
【０２８７】
重水素化中間体を、２３〜２５の一連の保護、酸化および還元により入手できる。Ｒ１基を上記のとおり中間体２５上に導入し、次いで脱保護して２６を得る。上記のとおりのパラジウム触媒アミノ化により１９を得る。
【０２８８】
【化１４】
0006040237.tif 000015
２７のＭｅＯＮａ、続くｎ−ブチルリチウムおよびクロロギ酸メチルでの処理によりジクロロピリジン２８を得る。あるいは、２７から、ＴＭＰＭｇＣｌでのメタレーション、エステル化、続くＭｅＯＮａでのメタノリシスにより、２８を製造できる。対応するボロン酸またはエステルとのパラジウム触媒クロス・カップリングにより、Ｒ１基を導入できる。第二のクロス・カップリング工程において、ビニル基を導入して２９を得ることができる。上記のとおり、２９は、対応するアミンと、酢酸中、高温での反応により環化に付されて、ラクタム３０を得る。次いで、４−メトキシピリジンを、ＴＭＳＯＫおよび次いでビルスマイヤー試薬での処理により４−クロロピリジン３１に変換する。クロロ基の置換は、３１を適当な１級または２級アミンと加熱することにより促進され、中間体ラクタムを得て、これを次いで上記のとおり還元に付して、３３を得る。
【０２８９】
本発明は、さらに任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して、残りの工程を行うかまたは出発物質をインサイチュで本反応条件下に形成させるか反応成分をその塩類または光学的に純粋なアンチポードで使用する、本方法のあらゆる変法を含む。
【０２９０】
本発明の化合物および中間体はまたそれ自体一般的に知られた方法により互いに変換できる。
【０２９１】
下記の式(Ｉ)の化合物の好ましい群について、前記の一般的定義由来の置換基を合理的に使用して、例えば、１個ないし全てのより一般的な定義をより具体的な定義または特に好ましいとして特徴付けた定義に置き換え得る。
【０２９２】
式(Ｉ)の化合物は、他の化合物については、当分野で原則的に知られているが、本発明の化合物の製造に応用したときには新規であり、特に‘実施例’の下に記載する方法または類似方法に従い製造される。
【０２９３】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に知られた方法により製造できる(例えば、さらなる詳細について、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体化されていない本発明の化合物と、適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)の反応により製造できる。
【０２９４】
本発明の化合物の保護された誘導体は当業者に知られた手段により製造できる。保護基の作製およびその除去に適用可能な手段のさらなる詳細は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。対応する保護基を、式(Ｉ)の化合物の製造における任意の段階の適当な段階で導入し、使用しおよび除去できる。
【０２９５】
本発明の化合物は、好都合に本発明の方法において、溶媒和物(例えば、水和物)として製造または形成できる。本発明の化合物の水和物は、好都合には、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘプタンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒を使用して製造できる。
【０２９６】
中間体および最終産物は、標準法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
【０２９７】
略語
【表１】
0006040237.tif 000016
【表２】
0006040237.tif 000017
【表３】
0006040237.tif 000018
【０２９８】
実施例１
３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン
【化１５】
0006040237.tif 000019
４−ブロモ−３,５−ジメチルピリジン(６００mg、２.７０mmol)のジオキサン(９mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(１.３７ｇ、５.３９mmol)、酢酸カリウム(１.０６ｇ、１０.８mmol)、Ｓ−ｐｈｏｓ(２２１mg、０.５３９mmol)およびＰｄＣｌ２(ＭｅＣＮ)２(３５mg、０.１４mmol)を添加した。反応物を９５℃で１６時間加熱した。水を添加し、水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をＦＣＣ(４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 234.1 (M+H)+
【０２９９】
実施例２
２,４−ジメチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン
【化１６】
0006040237.tif 000020
３−ブロモ−２,４−ジメチルピリジン(４７６mg、２.５６mmol)のＤＭＳＯ(１４mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(３.２５ｇ、１２.８mmol)、酢酸カリウム(１.２６ｇ、１２.８mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２０９mg、０.２５６mmol)を添加した。反応物を９５℃で１６時間加熱した。水を添加し、水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ(４０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H); 1.43 (s, 12 H); MS (ESI+) m/z 234.1 (M+H)+
【０３００】
実施例３
３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１−トシル−１Ｈ−インダゾール
【化１７】
0006040237.tif 000021
１−(２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル)エタノン(１０ｇ、５３.６mmol)およびヒドラジン(５.０５mL、１６１mmol)のＤＭＳＯ(５０mL)溶液を８０℃で一夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、粗製の４−クロロ−３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾールを白色固体として得て、それを次工程で直接使用した。MS (ESI+) m/z 180.9 (M+H)+
【０３０１】
ＮａＨ(６０％鉱油中に分散、３.８７ｇ、９７mmol)を粗製の４−クロロ−３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール(９.７ｇ、５３.７mmol)のＴＨＦ(２００mL)溶液に−２０℃で少しずつ添加した。混合物を０℃に温め、２０分間撹拌し、ＴｓＣｌ(１４.３３ｇ、７５mmol)を添加した。反応混合物をｒｔに温め、一夜撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して、過剰の塩基を消費させた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過して、４−クロロ−３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾールを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.84 (m, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.39 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.25 (m, J = 7.83 Hz, 2 H) 2.73 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 334.7 (M+H)+
【０３０２】
４−クロロ−３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール(１.５ｇ、４.４８mmol)、ジオキサボロラン(３.４１ｇ、１３.４４mmol)、Ｓ−Ｐｈｏｓパラダサイクル(CAS: 1028206-58-7、０.１５１ｇ、０.２２４mmol)およびＫ３ＰＯ４(２.８５ｇ、１３.４４mmol)のＤＭＳＯ(２０mL)中の混合物を１１０℃で７０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭおよび水に分配した。水層をＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１−トシル−１Ｈ−インダゾールを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.78 (m, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.35 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.19 (m, J = 8.08 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 1.44 (s, 12 H); (ESI+) m/z 426.9 (M+H)+
【０３０３】
実施例４
４−Ａ. ４−ブロモ−５−イソプロピル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール
【化１８】
0006040237.tif 000022
ＮａＨ(６０％鉱油中に分散、２４１mg、６.０２mmol)を、４−ブロモ−５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール(７２０mg、３.０１mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に０℃で添加した。１０分間後、ＴｓＣｌ(８６１mg、４.５２mmol)を添加し、得られた混合物を０℃で１時間、室温で一夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、４−ブロモ−５−イソプロピル−１−トシル−１Ｈ−インダゾールを得た。MS (ESI+) m/z 394.8 (M+H)+
【０３０４】
４−Ｂ. ５−イソプロピル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１−トシル−１Ｈ−インダゾール
【化１９】
0006040237.tif 000023
４−ブロモ−５−イソプロピル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール(５５０mg、１.３９８mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(７１０mg、２.８０mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２付加物(９１mg、０.１１２mmol)および酢酸カリウム(４１２mg、４.２０mmol)のＤＭＳＯ(８mL)中の混合物を１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、５−イソプロピル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１−トシル−１Ｈ−インダゾールを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.57 (s, 1 H) 8.24 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.87 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.57 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.24 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 3.71 - 3.88 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 1.41 (s, 12 H) 1.29 - 1.32 (m, 6 H); MS (ESI+) m/z 440.9 (M+H)+
【０３０５】
実施例５
５−イソプロピル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール
【化２０】
0006040237.tif 000024
４−ブロモ−５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール(３９６mg、１.６５６mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(８４１mg、３.３１mmol)、ＫＯＡｃ(４８８mg、４.９７mmol)、ＰｄＣｌ２(ＣＨ３ＣＮ)２(２１.４８mg、０.０８３mmol)およびＳ−Ｐｈｏｓ(１３６mg、０.３３１mmol)のＤＭＳＯ(６mL)懸濁液を、窒素下、１１０℃で２３時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび半飽和塩水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をＴＨＦ(１０mL)およびＭｅＯＨ(１.５mL)で希釈後、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液(４.５mL)を添加した。０.５時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および飽和塩水１：１溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を４０ｇのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、５−イソプロピル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾールを２０mol％の脱臭素化生成物(３４５mg)と共に黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 所望のボロン酸エステル) δ ppm 9.93 (br s, 1 H), 8.39 (d, J = 1.01 Hz, 1 H), 7.50 - 7.52 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 1.42 (s, 12 H), 1.28 (d, J = 6.82 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 287.30 (M+H)+。得られた物質をさらに精製することなく使用した。
【０３０６】
実施例６
６−Ａ. ３−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１−トシル−１Ｈ−インドール
【化２１】
0006040237.tif 000025
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド(７.５ｇ、６６.９mmol)のＴＨＦ(１２５mL)溶液に、ＬｉＡｌＨ４(４０mL、１.０Ｍ  ＴＨＦ)をｒｔで滴下した。混合物を２時間加熱還流し、０℃に冷却した。ここで、１５％ＮａＯＨ(２mL)および水(７mL)を順番に添加し、混合物を１時間激しく撹拌した。ここで、懸濁液をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮して、粗製の４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドールを得て、それを次工程で使用した。
【０３０７】
粗製の４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール(１４.０ｇ、６６.９mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を、ＮａＨ(２.９４ｇ、７３.６mmol、鉱油中６０％)のＴＨＦ(２００mL)懸濁液に０℃で添加した。混合物を０.５時間この温度で撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド(１３.４ｇ、７０.２mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を添加した。さらに１時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくり添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、層を分離した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、４−ブロモ−３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドールを得た。
【０３０８】
４−ブロモ−３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール(８.６６ｇ、２３.８mmol)のＤＭＳＯ(１００mL)溶液に、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(７.８５ｇ、３０.９mmol)、酢酸カリウム(３.５０ｇ、３５.７mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２(０.９７ｇ、１.１９mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、１００℃で４時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、氷水(６００mL)に注加した。沈殿を濾過し、固体をＦＣＣ(０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、３−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１−トシル−１Ｈ−インドールを得た。MS (ESI+) m/z 412.2 (M+H)+
【０３０９】
次の化合物を類似の方法で製造した。
６−Ｂ. ７−フルオロ−３−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１−トシル−１Ｈ−インドール
【化２２】
0006040237.tif 000026
MS (ESI+) m/z 429.8 (M+H)+。下記の方法により製造した４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドから、実施例６−Ａに記載のとおり製造した。ＰＯＣｌ３(０.８５mL、９.１１mmol)を、氷浴で冷却しているＤＭＦ(４.４ml、５６.１mmol)に添加した。１５分間撹拌後４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール(１.５０ｇ、７.０１mmol)のＤＭＦ(１.５mL)溶液を添加し、混合物を３５℃で１.２５時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、氷および２０％ｗ／ｗＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４とし、８時間加熱還流した。反応物をｒｔに冷却後、混合物をＨＣｌでｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、残渣をＦＣＣで精製して、４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドを得た。
【０３１０】
実施例７
７−Ａ. (Ｓ)−Ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化２３】
0006040237.tif 000027
ｔｅｒｔ−ブチル３,３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(１０.０ｇ、４４.０mmol)のＴＨＦ(４５mL)溶液に、０℃で(−)−ＤＩＰ−クロライド(５０〜６５ｗｔ.％のヘプタン溶液、４８.９mL、７９.０mmol)を滴下し、反応混合物を５℃で４日間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ(２５０mL)で希釈し、ジエタノールアミン(８.０ｇ)を添加して、大量の白色沈殿を得た。得られた混合物を室温で３時間激しく撹拌した。不均一混合物をセライト(登録商標)を詰めたブフナー漏斗で濾過し、得られた濾液を濃縮して、黄色残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(２５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。(９０％ｅｅ)。エナンチオマー過剰はモッシャーエステル分析により決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.79 - 3.94 (m, 1 H), 3.53 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1 H), 3.05 (ddd, J = 13.2, 9.8, 3.5 Hz, 1 H), 2.74 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 1.58 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 0.97 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H)
【０３１１】
７−Ｂ. (Ｓ)−Ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化２４】
0006040237.tif 000028
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(６.４３ｇ、２８.０mmol)のＤＭＦ(１００mL)溶液に、０℃でＮａＨ(６０％鉱油中に分散、２.２４ｇ、５６.１mmol)を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＭｅＩ(３.１６mL、５０.５mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で１.５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくり添加し、５分間撹拌した。溶液を室温に温め、水(２５０mL)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(３×２００mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.75 (br. s., 1 H), 3.41 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.09 (ddd, J = 13.3, 9.3, 3.7 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J = 8.5, 3.7 Hz, 1 H), 2.80 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.74 - 1.85 (m, 1 H), 1.48 - 1.59 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 0.94 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H)
【０３１２】
７−Ｃ. (Ｓ)−４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イウムクロライド
【化２５】
0006040237.tif 000029
非希釈(neat)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(５.８７ｇ、２４.１mmol)を４.０Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(２４.１mL、９６.０mmol)に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をヘプタン(６０mL)およびＥｔ２Ｏ(１０mL)で希釈し、白色固体が析出し終わるまで室温で撹拌した。不均一混合物を濾過し、白色固体を回収して、(Ｓ)−４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イウムクロライドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.58 (br. s., 1 H), 9.23 (br. s., 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.09 - 3.24 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1 H), 2.76 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 1 H), 1.19 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H)
対応するＴＦＡ塩もＴＦＡのＤＣＭ溶液を使用して類似方法で製造した。
【０３１３】
次の化合物を類似の方法で製造した。
７−Ｄ. (Ｒ)−４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イウムクロライド
【化２６】
0006040237.tif 000030
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 9.62 (br. s., 1 H) 9.36 (br. s., 1 H) 3.33 (s, 3 H) 3.15 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 2.90 - 3.08 (m, 3 H) 2.65 - 2.77 (m, 1 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 1.15 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H)
【０３１４】
７−Ｅ. (Ｒ)−４−エトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イウムクロライド
【化２７】
0006040237.tif 000031
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.56 (br. s., 1 H) 9.14 (br. s., 1 H) 3.53 - 3.65 (m, 1 H) 3.30 - 3.40 (m, 1 H) 3.10 - 3.27 (m, 2 H) 3.06 (d, J = 4.93 Hz, 2 H) 2.75 (d, J = 12.25 Hz, 1 H) 2.01 - 2.16 (m, 1 H) 1.79 - 1.92 (m, 1 H) 1.20 (s, 3 H) 1.18 (t, J = 5.40 Hz, 3 H) 1.04 (s, 3 H)
【０３１５】
実施例８
８−Ａ. (２Ｒ,４Ｒ)−２−メチル−１−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ピペリジン−４−オールおよび８−Ｂ. (２Ｒ,４Ｓ)−２−メチル−１−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ピペリジン−４−オール
【化２８】
0006040237.tif 000032
(Ｒ)−２−メチル−１−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ピペリジン−４−オンおよび(Ｓ)−２−メチル−１−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ピペリジン−４−オンの製造は、ＷＯ２００４／９４３８０に記載のとおり行った。ジアステレオマー混合物をＦＣＣ(０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により分割して、(Ｒ)−２−メチル−１−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ピペリジン−４−オンを最初に溶出するジアステレオマーとして得た。(Ｒ)−２−メチル−１−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ピペリジン−４−オンの分析データ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (d, J = 7.07 Hz, 2 H) 7.35 (t, J = 7.45 Hz, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 1 H) 4.02 (q, J = 6.57 Hz, 1 H) 3.39 (m, 1 H) 2.73 - 2.83 (m, 1 H) 2.61 - 2.72 (m, 2 H) 2.30 - 2.40 (m, 1 H) 2.16 - 2.30 (m, 2 H) 1.35 (d, J = 6.82 Hz, 3 H) 1.15 (d, J = 6.57 Hz, 3 H); [α]25D +46.28 (c 1.0, MeOH)
【０３１６】
上記のとおり製造した(Ｒ)−２−メチル−１−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ピペリジン−４−オン(２.６４ｇ、１２.１mmol)のＥｔＯＨ(５０mL)中の予め冷却した(０℃)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(５５１mg、１４.６mmol)を添加した。２時間後、塩化アンモニウム飽和溶液で反応停止させ、室温に温めた。４Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを９に調節し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。ジアステレオマー８−Ａおよび８−ＢをＦＣＣ(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製し、８−Ａは主生成物で最初に溶出するジアステレオマーであり、副ジアステレオマー生成物として８−Ｂが続いた。
８−Ａ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.62 (tq, J = 10.5, 5.1 Hz, 1 H), 2.60 - 2.72 (m, 1 H), 2.47 (dt, J = 11.8, 3.7 Hz, 1 H), 2.13 (td, J = 11.9, 2.3 Hz, 1 H), 2.00 (ddt, J = 11.9, 4.7, 2.5 Hz, 1 H), 1.74 - 1.85 (m, 1 H), 1.36 - 1.45 (m, 1 H), 1.30 - 1.36 (m, 2 H), 1.23 - 1.30 (m, 6 H); MS (ESI+) m/z 220.2 (M+H)+; [α]25D -51.66 (c 1.0, MeOH)
８−Ｂ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 3.99 (br. s., 1 H), 3.89 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 3.32 (sxt, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.48 - 2.58 (m, 1 H), 2.32 (ddd, J = 12.1, 8.5, 3.4 Hz, 1 H), 1.77 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.66 - 1.74 (m, J = 12.6, 3.4, 3.4 Hz, 1 H), 1.47 (dtd, J = 12.3, 8.1, 3.8 Hz, 1 H), 1.29 - 1.35 (m, 4 H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 220.2 (M+H)+
【０３１７】
８−Ｃ. (２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチル−１−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ピペリジン
【化２９】
0006040237.tif 000033
水素化ナトリウム(７１０mg、１７.７mmol；６０％鉱油中に分散)を(２Ｒ,４Ｒ)−２−メチル−１−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ピペリジン−４−オール(１.９５ｇ、８.８７mmol)のＤＭＦ(４７mL)溶液に０℃で添加した。１５分間後、ヨードメタン(６６６μL、１０.７mmol)を添加し、溶液を室温に温めた。１時間後、水を０℃でゆっくり添加した。水層をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンの４：１混合物(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３×)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.11 - 3.22 (m, 1 H), 2.59 - 2.71 (m, 1 H), 2.49 (dt, J = 11.9, 3.8 Hz, 1 H), 1.99 - 2.16 (m, 2 H), 1.85 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 1.33 - 1.42 (m, 1 H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 4 H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 234.2 (M+H)+; [α]25D -49.17 (c 1.0, MeOH)
【０３１８】
８−Ｄ. (＋)−(２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン塩酸塩
【化３０】
0006040237.tif 000034
パラジウム／炭素(５％)(８５７mg、０.４０３mmol)およびＨＣｌ(濃)(７３４μL、２４.３mmol)を、(２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチル−１−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ピペリジン(１.８８ｇ、８.０５mmol)のＭｅＯＨ(８０mL)溶液に添加した。水素を、１５分間反応混合物に通気した。１時間後、反応混合物をセライト(登録商標)で濾過した。濾液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(４：１)の溶液で洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.40 - 3.51 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.19 - 3.28 (m, 1 H), 3.01 (td, J = 13.5, 2.7 Hz, 1 H), 2.19 - 2.36 (m, 2 H), 1.48 (tdd, J = 13.7, 10.7, 4.5 Hz, 1 H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.25 - 1.33 (m, 1 H); [α]25D +15.03 (c 1.0, MeOH)
【０３１９】
次の化合物を類似の方法で製造した。
８−Ｅ. (２Ｒ,４Ｓ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン塩酸塩
【化３１】
0006040237.tif 000035
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.66 (quin, J = 2.9 Hz, 1 H), 3.39 - 3.47 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.16 - 3.23 (m, 2 H), 2.03 - 2.18 (m, 2 H), 1.69 - 1.82 (m, 1 H), 1.53 - 1.63 (m, 1 H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)
【０３２０】
８−Ｆ. (２Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン塩酸塩
【化３２】
0006040237.tif 000036
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.88 (br. s., 1 H), 9.41 (br. s., 1 H), 3.54 (br. s., 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.38 (obs m, 1 H) 3.21 (br. s., 1 H), 2.88 (br. s., 1 H), 2.21 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 1.91 (br. s., 1 H), 1.71 (br. s., 1 H), 1.61 (br. s., 3 H)
【０３２１】
８−Ｇ. (２Ｓ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン塩酸塩
【化３３】
0006040237.tif 000037
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.50 (br. s., 1 H), 9.17 (br. s., 1 H), 3.77 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.66 (br. s., 1 H), 3.48 - 3.61 (m, 1 H), 3.35 (s, 3H), 3.26 (br. s., 1 H), 2.06 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.17 - 1.34 (m, 3 H)
【０３２２】
８−Ｈ. (２Ｒ,４Ｒ)−４−エトキシ−２−メチルピペリジン塩酸塩
【化３４】
0006040237.tif 000038
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (br. s., 1 H) 8.80 (br. s., 1 H) 3.46 (q, J = 6.99 Hz, 3 H) 3.19 - 3.30 (m, 1 H) 3.03 - 3.16 (m, 1 H) 2.75 - 2.90 (m, 1 H) 1.98 - 2.14 (m, 2 H) 1.40 - 1.55 (m, 1 H) 1.28 - 1.37 (m, 1 H) 1.25 (d, J = 6.57 Hz, 3 H) 1.09 (t, J = 6.95 Hz, 3 H)
【０３２３】
実施例９
９−Ａ. (３Ｓ,４Ｓ)−ベンジル４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化３５】
0006040237.tif 000039
ピバル酸(３Ｓ,４Ｓ)−３−メチルピペリジン−４−イル[６.６ｇ、３３.１mmol(CAS# 863249-31-4；ＷＯ２００５０７７９３２に記載のとおり製造)]のＴＨＦ(２００mL)溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下、ＬｉＡｌＨ４(２.５１ｇ、６６.２mmol)を３分割して添加した。反応混合物を室温に温め、５５℃で約１４時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの９：１混合物(２０mL)をゆっくり滴下して反応停止させた。２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(７mL)を添加し、反応物を室温に置いた。次に、水(１３.２mL)およびＴＨＦ(６０mL)を添加し、混合物を１０分間撹拌した。セライト(登録商標)(３０ｇ)を添加し、不均一混合物を２分間撹拌し、セライト(登録商標)パッドで濾過し、パッドを１０％ＭｅＯＨ／ＴＨＦ(２００mL)で洗浄した。溶離剤を濃縮して、半固体を得て、これを水(１６５mL)に溶解した。得られた溶液に２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(９９mL、１９８mmol)、ＣｂｚＣｌ(９.４２mL、６６.０mmol)を添加した。混合物を室温で３.５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンに注加し、得られた層を分離した。水層をジクロロメタンで再抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(３５〜８０％{Ｅｔ２Ｏ(２％ＥｔＯＨ)}／ＤＣＭ)で精製して、(３Ｓ,４Ｓ)−ベンジル４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.31 - 1.53 (m, 2 H) 1.89 (dq, J = 12.8, 3.6 Hz, 1 H) 2.54 (br. s., 1 H) 2.73 - 3.02 (m, 1 H) 3.28 (td, J = 9.7, 4.3 Hz, 1 H) 3.89 - 4.20 (m, 2 H) 4.93 - 5.23 (m, 2 H) 7.19 - 7.47 (m, 5 H); MS (ESI+) m/z 250.1 (M+H)+
【０３２４】
９−Ｂ. (３Ｓ,４Ｓ)−ベンジル４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化３６】
0006040237.tif 000040
(３Ｓ,４Ｓ)−ベンジル４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(４.４５ｇ、１７.８５mmol)のＤＭＦ(１００mL)溶液に、０℃でＮａＨ(油中６０％分散、１.２８５ｇ、３２.１mmol)を添加した。反応混合物を室温に１０分間置き、０℃に再冷却した。ＭｅＩ(１.６７４mL、２６.８mmol)を添加し、反応物を室温に温めた。約４０分間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏで希釈した。混合物をさらに水で希釈し、得られた層を分離した。水層をＥｔ２Ｏで再抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン)で精製して、(３Ｓ,４Ｓ)−ベンジル４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.25 - 1.40 (m, 1 H) 1.56 - 1.68 (m, 1 H) 1.94 - 2.05 (m, 1 H) 2.67 (br. s., 1 H) 2.87 (td, J = 8.8, 4.0 Hz, 1 H) 2.97 (ddd, J = 13.6, 10.8, 3.2 Hz, 1 H) 3.33 (s, 3 H) 3.79 - 4.10 (m, 2 H) 4.96 - 5.18 (m, 2 H) 7.20 - 7.46 (m, 5 H); MS (ESI+) m/z 264.0 (M+H)+
【０３２５】
９−Ｃ. (３Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン
【化３７】
0006040237.tif 000041
(３Ｓ,４Ｓ)−ベンジル４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(４.０ｇ、１５.１９mmol)のＭｅＯＨ(１５０mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、湿性Ｐｄ／Ｃ[(５％乾燥基準)(１.６１７ｇ、０.７５９mmol)]を添加した。雰囲気をバルーンを介して水素ガスに置き換えた。不均一混合物を１時間、室温で撹拌し、セライト(登録商標)で濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン(１５０mL)、続いて２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１５０mL)で洗浄した。溶離剤を濃縮して、(３Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジンを得て、それはさらに精製する必要なく使用した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.20 (tdd, J = 12.2, 12.2, 10.5, 4.3 Hz, 1 H) 1.37 - 1.55 (m, 1 H) 2.03 (ddt, J = 12.6, 4.2, 3.0, 3.0 Hz, 1 H) 2.21 (dd, J = 12.6, 10.6 Hz, 1 H) 2.53 (td, J = 12.4, 2.8 Hz, 1 H) 2.70 - 2.81 (m, 1 H) 2.95 (ddd, J = 12.5, 4.3, 1.6 Hz, 1 H) 3.01 - 3.11 (m, 1 H) 3.31 (s, 3 H)
【０３２６】
次の化合物を類似の方法で製造した。
９−Ｄ. (３Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン
【化３８】
0006040237.tif 000042
(３Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン実施例９−Ｃの合成に用いた方法に準じる方法を使用するが、使用した出発物質はピバル酸(３Ｒ,４Ｒ)−３−メチルピペリジン−４−イル(CAS# 863249-35-8、ＷＯ２００５０７７９３２に記載のとおり製造)であった。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.22 (tdd, J = 12.3, 12.3, 10.4, 4.3 Hz, 1 H) 1.39 - 1.55 (m, 1 H) 2.04 (dq, J = 12.4, 3.5 Hz, 1 H) 2.23 (dd, J = 12.6, 10.6 Hz, 1 H) 2.55 (td, J = 12.4, 2.8 Hz, 1 H) 2.75 (td, J = 9.7, 4.2 Hz, 1 H) 2.96 (ddd, J = 12.6, 4.2, 1.4 Hz, 1 H) 3.02 - 3.11 (m, 1 H) 3.31 (s, 3 H)
【０３２７】
実施例１０
(３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン
【化３９】
0006040237.tif 000043
ノルトロピン(５ｇ、３９.３mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(９.４４ｇ、４３.２mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液を室温で一夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をヘプタンで摩砕して、粗製の(３−ｅｎｄｏ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートを灰白色固体として得た。MS (ESI+) m/z 228.0 (M+H)+
【０３２８】
ＮａＨ(６０％鉱油中に分散、１.５ｇ、３８mmol)を粗製の(３−ｅｎｄｏ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(４.３ｇ、１９mmol)のＤＭＦ(４３mL)溶液に０℃で少しずつ添加した。３０分間後、ヨウ化メチル(４.８ｇ、３４.１mmol)を添加し、混合物を室温に温めた。１.５時間後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくり添加して、過剰の塩基を消費させた。得られた混合物をＨ２Ｏ(１００mL)およびＥｔ２Ｏ(１００mL)で希釈した。層を混合し、分離した。水層をさらにＥｔ２Ｏ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、粗製の(３−ｅｎｄｏ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートを得た。MS (ESI+) m/z 242.0 (M+H)+
【０３２９】
(３−ｅｎｄｏ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(１.９ｇ、８.０mmol)のＤＣＭ(２０mL)およびＴＦＡ(１０mL)溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、(３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ(abicyclo)[３.２.１]オクタンＴＦＡ塩を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 3.91 (s, 2 H) 3.46 (t, J = 2.78 Hz, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 2.10 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 2.00 (t, J = 3.03 Hz, 4 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H)
【０３３０】
実施例１１
１１−Ａ. ラセミ体(ｃｉｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化４０】
0006040237.tif 000044
ラセミ体(ｃｉｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(３１０mg、１.４４mmol)(CAS# 955028-93-0；ＵＳ２００７０２４９５８９に記載のとおり製造)のＤＭＦ(５mL)溶液に、０℃でＮａＨ(６０％鉱油中に分散、７５mg、１.８７mmol)を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＭｅＩ(０.１３mL、２.０２mmol)を添加した。２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させた。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、ラセミ体(ｃｉｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.36 - 3.50 (m, 6 H), 3.34 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 1 H), 3.22 - 3.29 (m, 1 H), 1.78 - 1.96 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)
【０３３１】
１１−Ｂ. ラセミ体(ｃｉｓ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン２,２,２−トリフルオロ酢酸塩
【化４１】
0006040237.tif 000045
ラセミ体(ｃｉｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(２３０mg、１.０mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液とＴＦＡ(０.２３mL、３.０１mmol)を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、ラセミ体(ｃｉｓ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン２,２,２−トリフルオロ酢酸塩を得た。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.27 (s, 3 H), 3.01 - 3.09 (m, 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 2.69 - 2.77 (m, 1 H), 1.90 - 2.08 (m, 2 H), 1.57 - 1.67 (m, 1 H), 0.90 (d, J = 7.1 Hz, 3 H)
【０３３２】
実施例１２
(Ｒ)−１−(３−メチルピペラジン−１−イル)エタノン２,２,２−トリフルオロ酢酸塩
【化４２】
0006040237.tif 000046
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(４.８ｇ、２３.９７mmol)、Ａｃ２Ｏ(３.３９mL、３６.０mmol)およびピリジン(３.８８mL、４７.９mmol)のＤＣＭ(３０mL)中の混合物を、ｒｔで３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ、塩水および飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を１Ｎ  ＮａＯＨエーテル溶液で処理し、エーテルで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＦＣＣ(０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 4.14 - 4.46 (m, 2 H) 3.74 - 3.91 (m, 1 H) 3.46 - 3.72 (m, 1 H) 2.92 - 3.35 (m, 2 H) 2.56 - 2.91 (m, 1 H) 2.05 (d, J = 16.67 Hz, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.03 - 1.18 (m, 3 H). MS (ESI+) m/z 243.2 (M+H)+
【０３３３】
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(１.３４ｇ、５.５３mmol)およびＴＦＡ(１０mL、１３０mmol)のＤＣＭ(３０mL)中の混合物をｒｔで４５分間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭで希釈し、再び濃縮し、これを３回繰り返した。高真空下、８０℃で乾燥して、(Ｒ)−１−(３−メチルピペラジン−１−イル)エタノン２,２,２−トリフルオロ酢酸塩(１.９５ｇ)を得た。MS (ESI+) m/z 143.0 (M+H)+
【０３３４】
実施例１３
１３−Ａ. ３−((フェニルスルホニル)メチレン)オキセタン
【化４３】
0006040237.tif 000047
ＢｕＬｉ(２.５Ｍのヘキサン溶液、２２.５mL、５６.３mmol)を、１０分間かけて、メチルフェニルスルホン(４.００ｇ、２５.６mmol)のＴＨＦ(７０mL)溶液に０℃で添加した。溶液は透明〜淡緑色〜不均一黄色懸濁液と変化した。混合物を３０分間、０℃で撹拌し、クロロジエチルホスホナート(４.４６mL、３０.７mmol)を滴下し、撹拌を３０分間続け、ここで溶液は透明橙色となった。反応混合物を−７８℃に冷却し、オキセタン−３−オン(１.８５ｇ、２５.６mmol)をＴＨＦ(３mL)中で添加した。反応混合物は薄褐色／黄色に変わった。さらに１.５時間撹拌後、反応混合物をシリカゲルプラグで濾過した。濾液を固形ＮＨ４ＣｌでｐＨが７になるまで摩砕した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、３−((フェニルスルホニル)メチレン)オキセタンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.86 - 7.99 (m, 2 H) 7.68 - 7.77 (m, 1 H) 7.57 - 7.68 (m, 2 H) 6.18 (t, J = 2.40 Hz, 1 H) 5.59 - 5.70 (m, 2 H) 5.30 (td, J = 3.41, 2.27 Hz, 2 H)
【０３３５】
１３−Ｂ. ２−メチル−５−(３−((フェニルスルホニル)メチル)オキセタン−３−イル)フェノール
【化４４】
0006040237.tif 000048
ＫＯＨ(１.５Ｍ水溶液、１４.２mL、２１.３mmol)を、[Ｒｈ(ｃｏｄ)Ｃｌ]２(０.５２５ｇ、１.０７mmol)のジオキサン(６０mL)溶液に添加した。得られた黄色溶液を１分間撹拌した。３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルボロン酸(６.４８ｇ、４２.６mmol)および３−((フェニルスルホニル)メチレン)オキセタン(４.４８ｇ、２１.３mmol)のジオキサン(４０mL)溶液をこの順序で添加した。１時間後、ＫＯＨ(１.５Ｍ水溶液、１４.２mL、２１.３mmol)溶液を添加した。さらに１０分間後、[Ｒｈ(ｃｏｄ)Ｃｌ]２(０.５２５ｇ、１.０７mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、Ｅｔ２ＯおよびＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。水層をＥｔ２Ｏ(３×)で抽出した(抽出中、幾分かの固体が有機層に析出したが、時間と共に溶液に戻った)。合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、濃縮した。暗橙色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、２−メチル−５−(３−((フェニルスルホニル)メチル)オキセタン−３−イル)フェノールを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.52 - 7.63 (m, 3 H) 7.41 (t, J = 7.71 Hz, 2 H) 6.99 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 6.57 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1 H) 6.50 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 4.99 (d, J = 6.57 Hz, 2 H) 4.91 (d, J = 6.57 Hz, 2 H) 4.03 (s, 2 H) 2.20 (s, 3 H)
【０３３６】
１３−Ｃ. ２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェノール
【化４５】
0006040237.tif 000049
マグネシウム(顆粒)(８.７０ｇ、３５８mmol)を粗製の２−メチル−５−(３−((フェニルスルホニル)メチル)オキセタン−３−イル)フェノール(７.６ｇ、２３.９mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液に添加した。得られた混合物を２分間、超音波浴で撹拌した。フラスコを凝縮器に接続した。撹拌を３時間続け、ここで反応混合物は濁り、灰白色となった。反応は発熱性であり、これにより溶媒の還流が起こった。反応混合物の温度を室温に下げるために水浴を使用した。反応混合物を一夜撹拌し、不均一で薄橙色となった。Ｅｔ２Ｏ(５２５mL)、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ(８５ｇ)を添加した。得られた混合物を２時間、室温で撹拌し、セライト(登録商標)を添加した。得られた混合物をさらに１時間撹拌し、セライト(登録商標)を詰めたブフナー漏斗で濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ(２×)およびＭｅＯＨ(１×)で洗浄した。明黄色濾液を濃縮し、残渣をＣＨＣｌ３(２２０mL)で摩砕し、濾過した。濾液を濃縮して、２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェノールを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.14 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 6.73 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 6.69 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 4.92 (d, J = 5.31 Hz, 2 H) 4.61 (d, J = 5.56 Hz, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H)
【０３３７】
１３−Ｄ. ２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
【化４６】
0006040237.tif 000050
Ｔｆ２Ｏ(３.０７mL、１８.２mmol)を、２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェノール(２.７０ｇ、１５.２mmol)およびピリジン(１.７１mL、２１.２mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液に０℃で滴下した。赤色／橙色混合物を０℃で１.５時間撹拌し、ＤＣＭおよび水に分配した。水層をＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステルを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.38 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J = 7.96, 1.89 Hz, 1 H) 7.14 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 4.89 (d, J = 5.56 Hz, 2 H) 4.66 (d, J = 5.81 Hz, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 1.75 (s, 3 H)
【０３３８】
実施例１４
５−シクロプロピル−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
【化４７】
0006040237.tif 000051
５−ブロモ−２−メチルフェノール(２.００ｇ、１０.７mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(２.８５ｇ、１９.２mmol)、ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(４−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(０.３７９ｇ、０.５３５mmol)およびＫ３ＰＯ４(５.６７ｇ、２６.７mmol)のトルエン(４０mL)および水(１０mL)溶液を、窒素下、１００℃で１７時間撹拌した。反応物を１Ｈ  ＮＭＲでモニターした。混合物をｒｔに冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(１００mL)、塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を赤色油状物として得た(１.７３ｇ)。粗製物をさらに精製することなく使用した。
【０３３９】
粗製の生成物(１.７３ｇ)およびピリジン(１.２１mL、１５.０mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、Ｔｆ２Ｏ(２.１７mL、１２.８mmol)を０℃で窒素下に添加した。混合物を１時間撹拌した。反応物をＴＬＣ(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)でモニターした。混合物を塩水およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を４０ｇシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(１５ｇプレカラムのシリカゲルを含む；溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８５：１５)で精製して、５−シクロプロピル−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16 (d, J = 7.87 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 1.64, 7.87 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 1.64 Hz, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 1.85 - 1.92 (m, 1 H), 0.97 - 1.01 (m, 2 H), 0.65 - 0.69 (m, 2 H)
【０３４０】
実施例１５
１５−Ａ. ５−イソプロピル−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
【化４８】
0006040237.tif 000052
カルバクロール(５.０ｇ、３３.３mmol)およびピリジン(２０mL)のＤＣＭ(４０mL)溶液に、Ｔｆ２Ｏ(８.４４mL、３３.３mmol)を０℃で窒素下に添加した。溶液を０.５時間、この温度で、次いで０.５時間、室温で撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ(２５０mL)および１Ｍ  ＨＣｌ(２５０mL)で希釈した。層を混合し、分離した。水層をさらにＤＣＭ(２５０mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 7.08 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 2.92 (spt, J = 6.91 Hz, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 1.25 (d, J = 6.82 Hz, 6 H)
【０３４１】
１５−Ｂ. ２−シアノ−５−シクロプロピルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
【化４９】
0006040237.tif 000053
工程１：４−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル(１ｇ、５.０５mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(１.４９５ｇ、１０.１０mmol)、Ｋ３ＰＯ４(５.０５ml、１５.１５mmol)およびＰｄＣｌ２(Amphos)２(０.３５８ｇ、０.５０５mmol)のトルエン(２５mL)溶液を、１００℃で、窒素下、一夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４Ｃｌ(水性)で希釈し、セライトパッドで濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、４−シクロプロピル−２−ヒドロキシベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, CH2Cl2) δ 12.17 (br. s., 1H), 7.23 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 6.51 - 6.58 (m, 2H), 1.82 (tt, J = 5.02, 8.37 Hz, 1H), 0.94 - 1.00 (m, 2H), 0.68 - 0.73 (m, 2H)
【０３４２】
工程２：４−シクロプロピル−２−ヒドロキシベンゾニトリルから実施例１５−Ａの方法に準じて、表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 7.63 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 1.52, 8.08 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 2.01 (tt, J = 4.93, 8.34 Hz, 1H), 1.19 - 1.26 (m, 2H), 0.82 - 0.88 (m, 2H)
【０３４３】
実施例１６
１６−Ａ. ６−ベンジル−２−クロロ−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化５０】
0006040237.tif 000054
６−ベンジル−２,４−ジクロロ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(６.３８ｇ、２１.６９mmol)の無水メタノール(１００mL)溶液に、４.６７Ｎ  ナトリウムメトキシド(５.５７mL、２６mmol)を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１５分間、ｒｔで３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、６−ベンジル−２−クロロ−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得て、それはさらに精製する必要なく使用した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.31 - 7.40 (m, 4 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.72 (br. s., 2 H), 3.43 (br. s., 2 H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 2.78 (d, J = 4.0 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 290.4 (M+H)+
【０３４４】
１６−Ｂ. ６−ベンジル−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化５１】
0006040237.tif 000055
６−ベンジル−２−クロロ−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(６.５２ｇ、２２.５mmol)および２,６−ジメチルフェニルボロン酸(３.９０ｇ、２６.０mmol)の１,２−ジメトキシエタン(１７５mL)懸濁液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(３５.２mL、７０.５mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.７５１ｇ、０.６５１mmol)を添加した。反応物に窒素を通気し、１００℃で４８時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、酢酸エチルおよび塩水を添加した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルＦＣＣ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、６−ベンジル−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.23 - 7.46 (m, 5 H), 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 10.1 Hz, 3 H), 3.73 (d, J = 16.4 Hz, 2 H), 3.36 - 3.56 (m, 2 H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.84 (br. s., 2 H), 2.77 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 360.3 (M+H)+
【０３４５】
１６−Ｃ. ２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化５２】
0006040237.tif 000056
６−ベンジル−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(７.０８ｇ、１９.７０mmol)のＴＨＦ(１００mL)およびＨ２Ｏ(１２.５０mL)溶液に、湿性２０％Ｐｄ(ＯＨ)２(５０％乾燥基準、２.７７ｇ、１.９７０mmol)、酢酸(２.２６mL、３９.４mmol)を添加した。反応物をｒｔで水素雰囲気下３０分間撹拌し、４０℃で１６時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、セライト(登録商標)パッドで濾過し、それをメタノールで洗浄した。濾液中の有機溶媒を減圧下除去した。反応混合物をＤＣＭ(２００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲルＦＣＣ(メタノール／ＤＣＭ＝０〜１０％)で精製して、２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 2 H), 5.75 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 3.01 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.68 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.03 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 270.5 (M+H)+
【０３４６】
１６−Ｄ. １−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−メトキシ−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−４−メチルペンタン−１,３−ジオン
【化５３】
0006040237.tif 000057
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(４.８ｇ、１７.８２mmol)、４−メチル−３−オキソペンタン酸メチル(５.１４ｇ、３５.６mmol)およびＤＭＡＰ(０.３２７ｇ、２.６７mmol)の混合物をトルエン(７０mL)に溶解した。混合物を４本の２０mLマイクロ波バイアルに等分した。各バイアルを、１５０℃で３０分間、マイクロ波照射で加熱した。反応混合物を合わせ、直ちに濃縮した。得られた残渣をシリカゲルＦＣＣ(０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、１−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−メトキシ−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−４−メチルペンタン−１,３−ジオンを得た。MS (ESI+) m/z 382.3 (M+H)+
【０３４７】
１６−Ｅ. ２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化５４】
0006040237.tif 000058
１−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−メトキシ−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−４−メチルペンタン−１,３−ジオン(５.９２ｇ、１５.５２mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液に、ピリジン(５mL)を添加した。得られた溶液を４個の２０mLマイクロ波バイアルに等分した。各マイクロ波に、メチルヒドラジン(０.３１２mL、５.８１mmol)および２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３,２,４−ジチアジホスフェタン２,４−ジスルフィド(ローソン試薬)(１.８８ｇ、４.６６mmol)を添加した。バイアルに直ぐ蓋をし、１２５℃で１０分間、マイクロ波照射により加熱した。反応バイアルをｒｔに冷却し、反応混合物を合わせ、塩水で希釈した。混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲルＦＣＣ((１％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)：ｎ−ヘプタン＝０〜１００％)で精製して、２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 7.05 - 7.12 (m, 2 H), 5.77 (s, 1 H), 4.00 - 4.04 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.28 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.05 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.87 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1 H), 2.12 (s, 6 H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 392.4 (M+H)+
【０３４８】
１６−Ｆ. ２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール
【化５５】
0006040237.tif 000059
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(３.３ｇ、８.５１mmol)のＥｔＯＨ(３０mL)溶液に、１５０mL封管中、濃塩酸(２１mL)を添加した。チューブに蓋をし、撹拌し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、氷冷した水に注加した。固形ＮａＨＣＯ３を添加して、混合物を中和した。混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲルＦＣＣ(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オールを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 9.95 (br. s., 1 H), 7.21 - 7.36 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 5.76 (s, 1 H), 3.87 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.22 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.77 - 2.97 (m, 3 H), 2.22 (s, 6 H), 1.22 (d, J = 7.1 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 378.3 (M+H)+
【０３４９】
１６−Ｇ. ４−クロロ−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化５６】
0006040237.tif 000060
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール(２.３８ｇ、６.３mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、０℃で、(１−クロロ−エチリデン)−ジメチル塩化アンモニウム(ビルスマイヤー試薬)(２.４２１ｇ、１８.９１mmol)を添加した。反応物を０℃で５分間、ｒｔで３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して反応停止させた。混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲルＦＣＣ(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、４−クロロ−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.19 - 7.27 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.80 (s, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.32 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.16 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.88 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1 H), 2.11 (s, 6 H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 396.3 (M+H)+
【０３５０】
１６−Ｈ. (±)−１−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペリジン−４−オール
【化５７】
0006040237.tif 000061
４−クロロ−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(４０mg、０.１０１mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１.５mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.１４１mL、０.８０８mmol)およびｃｉｓラセミ体２−メチルピペリジン−４−オール塩酸塩(CAS# 344329-35-7、３０.６mg、０.２０２mmol)を添加した。反応物を１２５℃で４２時間加熱した。冷却後、混合物を直ちにＨＰＬＣ((０.１％水酸化アンモニウムのアセトニトリル／水溶液３５％〜１００％)で精製して、２６mgの生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.14 - 7.24 (m, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 4.15 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 3.78 - 3.91 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.57 - 3.67 (m, 1 H), 3.27 - 3.39 (m, 2 H), 3.19 - 3.27 (m, 1 H), 3.02 - 3.12 (m, 2 H), 2.96 (ddd, J = 12.8, 9.3, 3.2 Hz, 1 H), 2.86 (ddd, J = 13.8, 7.1, 6.9 Hz, 1 H), 2.09 (s, 6 H), 1.87 - 2.02 (m, 2 H), 1.82 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 1.56 - 1.71 (m, 1 H), 1.49 (dt, J = 12.9, 8.3 Hz, 1 H), 1.22 (d, J = 7.1 Hz, 6 H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 475.4 (M+H)+
【０３５１】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表４】
0006040237.tif 000062
【表５】
0006040237.tif 000063
【０３５２】
【表６】
0006040237.tif 000064
【表７】
0006040237.tif 000065
【０３５３】
【表８】
0006040237.tif 000066
【表９】
0006040237.tif 000067
【０３５４】
実施例１７
１７−Ａ. ６−ベンジル−２−クロロ−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化５８】
0006040237.tif 000068
６−ベンジル−２,４−ジクロロ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(CAS# 778574-06-4、２.０ｇ、６.８０mmol)のＭｅＯＨ(７０mL)溶液に、０℃で２５％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(１.９mL、８.２mmol)を添加して、懸濁液とした。１５分間後、反応物は均一溶液となり、ここでさらに２５％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(０.２５mL、１.１mmol)を添加し、反応物を１５分間撹拌した。反応物を水およびジエチルエーテルで希釈し、得られた層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた黄色油状物をさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 2.71 - 2.91 (m, 4 H) 3.43 (m, 2 H) 3.72 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 7.24 - 7.42 (m, 5 H). MS (ESI+) m/z 290.2 (M+H)+
【０３５５】
１７−Ｂ. ６−ベンジル−４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化５９】
0006040237.tif 000069
６−ベンジル−２−クロロ−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１.０ｇ、３.４５mmol)のＤＭＥ(１０.０mL)溶液に、２０mLマイクロ波反応バイアル中、３−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１−トシル−１Ｈ−インドール(１.５７ｇ、３.８０mmol)を添加した。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(５.６mL、１１.２２mmol)を添加した。反応混合物を一連のアルゴン／真空の３サイクルにより脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.３９９ｇ、０.３４５mmol)を添加し、バイアルを密閉し、マイクロ波照射により１４０℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(２７〜４８％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、６−ベンジル−４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを白色固体として得た。MS (ESI+) m/z 539.3 (M+H)+
【０３５６】
１７−Ｃ. ４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化６０】
0006040237.tif 000070
６−ベンジル−４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１.１ｇ、２.０mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、水(３.７５mL)および酢酸(０.３４mL、５.９mmol)を添加し、２０mol％Ｐｄ(ＯＨ)２／炭素(５０％湿)(０.８６ｇ、０.６１mmol)を添加した。反応混合物をバルーンを介して水素ガス雰囲気下に置いた。１.５時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過した。溶離剤をさらに酢酸エチルおよび塩水で希釈し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (d, J = 1.0 Hz, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2 H) 3.00 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) 3.72 (s, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 7.30 - 7.48 (m, 4 H) 7.65 (d, J = 1.0 Hz, 1 H) 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 8.04 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 449.2 (M+H)+
【０３５７】
１７−Ｄ. ６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化６１】
0006040237.tif 000071
４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１.３２ｇ、２.９４mmol)のＴＨＦ(１１mL)溶液に、２０mLマイクロ波バイアル中、実施例１５に記載のとおりに製造した５−イソプロピル−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(１.２５ｇ、４.４１mmol)を添加した。炭酸セシウム(２.４ｇ、７.３６mmol)を添加し、続いてＸ−Ｐｈｏｓ(CAS# 564483-18-7、０.２８ｇ、０.５９mmol)を添加した。反応混合物を真空／窒素の数サイクルにより脱気し、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(５３mg、０.２３５mmol)を添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で９０分間加熱した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層をさらに２回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 581.2 (M+H)+
【０３５８】
１７−Ｅ. ４−クロロ−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化６２】
0006040237.tif 000072
エタノール(４mL)を６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(０.９２ｇ、１.５８mmol)に添加し、１２Ｎ  ＨＣｌ水溶液(２mL、２４mmol)を添加し、混合物を６８℃で約１５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり添加して中和した。得られた層を分離し、水層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(２０mL)に溶解し、０℃に冷却し、Ｎ−クロロメチレン−Ｎ,Ｎ−ジメチル塩化アンモニウム(ビルスマイヤー試薬)(０.４１ｇ、３.２１mmol)を添加した。反応物を室温で２５分間置いた。反応物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。得られた層を分離し、水層をさらに１回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜４５％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、４−クロロ−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 585.2 (M+H)+
【０３５９】
１７−Ｆ. (Ｓ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化６３】
0006040237.tif 000073
イソプロパノール(２mL)を、４−クロロ−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１５０mg、０.２５６mmol)および(Ｓ)−４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジントリフルオロ酢酸塩(１２０mg、０.４６１mmol)の混合物を含むマイクロ波バイアルに添加した。ジイソプロピルエチルアミン(０.３２mL、１.８mmol)を添加し、バイアルを密閉し、マイクロ波照射により１２５℃で３.５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、(Ｓ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 692.5 (M+H)+
【０３６０】
１７−Ｇ. (Ｓ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化６４】
0006040237.tif 000074
(Ｓ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１３５mg、０.１９５mmol)のメタノール(２mL)溶液に、マイクロ波バイアル中、ＫＯＨ(１００mg、１.７５mmol)、続いて２８％水酸化アンモニウム水溶液(１mL、７.２５mmol)を添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により８０℃で７５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび塩水で希釈した。層を分離し、水層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜７０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、(Ｓ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (s, 3 H) 0.98 (s, 3 H) 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) 1.51 - 1.62 (m, 1 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 2.01 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 2.78 - 2.88 (m, 2 H) 2.91 - 3.08 (m, 4 H) 3.29 (s, 3 H) 3.31 - 3.41 (m, 3 H) 3.60 - 3.71 (m, 1 H) 4.07 (s, 2 H) 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 3 H) 7.20 (d, J = 7.1 Hz, 1 H) 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 10.89 (br. s., 1 H); MS (ESI+) m/z 538.4 (M+H)+
【０３６１】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表１０】
0006040237.tif 000075
【表１１】
0006040237.tif 000076
【０３６２】
【表１２】
0006040237.tif 000077
【表１３】
0006040237.tif 000078
【０３６３】
【表１４】
0006040237.tif 000079
【表１５】
0006040237.tif 000080
【０３６４】
【表１６】
0006040237.tif 000081
【表１７】
0006040237.tif 000082
【０３６５】
【表１８】
0006040237.tif 000083
【表１９】
0006040237.tif 000084
【０３６６】
【表２０】
0006040237.tif 000085
【表２１】
0006040237.tif 000086
【０３６７】
【表２２】
0006040237.tif 000087
【表２３】
0006040237.tif 000088
【０３６８】
【表２４】
0006040237.tif 000089
【表２５】
0006040237.tif 000090
【０３６９】
実施例１８
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化６５】
0006040237.tif 000091
実施例１７に記載のとおりに製造した４−クロロ−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１１０mg、０.１８８mmol)のメタノール(５mL)溶液に、２５％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(４０.６mg、０.１８８mmol)を添加した。反応物を約４０分間、室温で撹拌し、次いで混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をマイクロ波バイアルに添加し、ＥｔＯＨ(２mL)で希釈し、ＫＯＨ(約１００mg、１.７５mmol)および２８％水酸化アンモニウム水溶液(１mL、７.２５mmol)を添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび塩水で希釈した。層を分離し、水層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ(２０〜１００％ＭｅＣＮ／０.１％ＮＨ４ＯＨの水溶液)で精製して、６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.16 (br. s., 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.27 - 7.38 (m, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 1 H) 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.76 - 6.90 (m, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 3.34 (s, 1 H) 3.17 - 3.28 (m, 1 H) 2.90 - 3.17 (m, 1 H) 2.76 - 2.90 (m, 1 H) 2.24 (s, 2 H) 2.05 (s, 2 H) 1.09 - 1.28 (m, 6 H); MS (ESI+) m/z 427.25 (M+H)+
【０３７０】
実施例１９
１９−Ａ. ６−ベンジル−２−メトキシ−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化６６】
0006040237.tif 000092
下記実施例２１に準じる方法で製造した６−ベンジル−２−クロロ−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１.６ｇ、４.０mmol)を含むマイクロ波バイアルに、ＴＨＦ中ＮａＯＭｅの０.５Ｍ溶液(４０mL、２０.０mmol)を添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波リアクター中１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、濃縮して、６−ベンジル−２−メトキシ−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ESI+) m/z 395.3 (M+H)+
【０３７１】
１９−Ｂ. ２−メトキシ−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化６７】
0006040237.tif 000093
６−ベンジル−２−メトキシ−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(粗製、４mmol)、２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／炭素(湿)(２.２５ｇ、３.２mmol)のＴＨＦ(４０mL)、水(１０mL)および酢酸(０.６９mL)中の混合物を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１０％ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ４ＯＨ)／ＤＣＭ)で精製して、２−メトキシ−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 305.0 (M+H)+
【０３７２】
１９−Ｃ. ６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−メトキシ−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化６８】
0006040237.tif 000094
２−メトキシ−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(０.８８ｇ、２.８９mmol)、５−イソプロピル−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(１.２２ｇ、４.３４mmol)、クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−４’−６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル)[２−(２−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物(CAS# 1028206-56-5、０.２１ｇ、０.３０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１.８８ｇ、５.７８mmol)のＴＨＦ(３mL)中の混合物を、マイクロ波リアクター中１４０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−メトキシ−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 437.1 (M+H)+
【０３７３】
１９−Ｄ. ６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−２−オール
【化６９】
0006040237.tif 000095
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−メトキシ−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(０.９ｇ、２.０６mmol)およびＫＯＴＭＳ(２.６５ｇ、２０.６mmol)の１,４−ジオキサン(２０mL)中の混合物を、封管中、１４０℃で２４時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−２−オールを得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ESI+) m/z 423.0 (M+H)+
【０３７４】
１９−Ｅ. ２−クロロ−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化７０】
0006040237.tif 000096
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−２−オール(粗製、２.０６mmol)のＤＣＥ溶液に、ビルスマイヤー試薬(１.３ｇ、１０.３mmol)に添加し、反応混合物を４０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水で洗浄し、水層をＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、２−クロロ−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 441.0 (M+H)+
【０３７５】
１９−Ｆ. ２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化７１】
0006040237.tif 000097
２−クロロ−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(２６mg、０.０６mmol)、３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１−トシル−１Ｈ−インダゾール(２５mg、０.０６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(７.０mg、０.００６mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、０.０９mL、０.１８mmol)のＤＭＥ(２mL)中の混合物を、マイクロ波リアクター中１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ESI+) m/z 705.0 (M+H)+
【０３７６】
２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(前工程由来、理論的に０.０６mmol)およびＫ２ＣＯ３(８２mg、０.６mmol)のＭｅＯＨ(５mL)懸濁液を、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ３ＣＮ − ０.１％ＮＨ４ＯＨ含有水１０〜１００％)で精製して、２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 9.83 (br. s., 1 H) 7.35 (d, J = 8.60 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 8.60 Hz, 1 H) 7.15 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.00 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J = 7.71, 1.64 Hz, 1 H) 4.47 (br. s., 2 H) 4.05 (s, 2 H) 3.46 (t, J = 4.80 Hz, 1 H) 3.36 (t, J = 5.94 Hz, 2 H) 3.25 (s, 3 H) 3.01 - 3.10 (m, 2 H) 2.89 (spt, J = 6.95 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.02 - 2.14 (m, 4 H) 2.00 (s, 3 H) 1.87 - 1.96 (m, 4 H) 1.26 (d, J = 6.82 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 551.1 (M+H)+
【０３７７】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表２６】
0006040237.tif 000098
【表２７】
0006040237.tif 000099
【０３７８】
【表２８】
0006040237.tif 000100
【表２９】
0006040237.tif 000101
【０３７９】
【表３０】
0006040237.tif 000102
【表３１】
0006040237.tif 000103
【０３８０】
【表３２】
0006040237.tif 000104
【表３３】
0006040237.tif 000105
【０３８１】
【表３４】
0006040237.tif 000106
【表３５】
0006040237.tif 000107
【０３８２】
実施例２０
２０−Ａ. ２−(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化７２】
0006040237.tif 000108
実施例１９に記載の方法に準じて、表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.94 (br. s., 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.32 - 3.38 (m, 4 H), 3.11 (s, 2 H), 2.98 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.84 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.65 (m, 2 H), 1.40 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 6 H), 0.96 (s, 6 H); MS (ESI+) m/z 529.2 (M+H)+
【０３８３】
２０−Ｂ. ２−(５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化７３】
0006040237.tif 000109
２−(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(２１３mg、０.４０３mmol)のＴＨＦ(２.４mL)溶液に、油中６０％のＮａＨ(３２mg、０.８０mmol)を０℃で添加した。１５分間後、ｐ−トルエンスルホニルクロライド(８１mg、０.４２mmol)を添加し、混合物をｒｔに温めた。１６時間後、水を添加し、水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 683.2 (M+H)+
【０３８４】
２０−Ｃ. ２−(５−シクロプロピル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化７４】
0006040237.tif 000110
２−(５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１３５mg、０.１９８mmol)のトルエン(２mL)および水(０.１mL)中の混合物に、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(５８mg、０.３９mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(１１mg、０.０４mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４mg、０.０２mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１９３mg、０.５９３mmol)を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、残渣をＦＣＣ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 689.4 (M+H)+
【０３８５】
２０−Ｄ. ２−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化７５】
0006040237.tif 000111
２−(５−シクロプロピル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(５０mg、０.０７３mmol)のＥｔＯＨ(１.９mL)溶液に、ＫＯＨ(２４mg、０.４４mmol)および２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液(３０３μL、７.２６mmol)を添加した。混合物を１００℃で４５分間、マイクロ波リアクター中加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。反応混合物を濾過し、残渣をＦＣＣ(２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (br. s., 1 H), 8.00 (s, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 3.34 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.08 (s, 2 H), 2.98 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.83 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1 H), 2.34 - 2.41 (m, 1 H), 2.23 (s, 3H), 1.65 (dt, J = 10.6, 5.5 Hz, 2 H), 1.40 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 0.97 (s, 6 H), 0.73 - 0.82 (m, 2 H), 0.55 - 0.63 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 535.4 (M+H)+
【０３８６】
実施例２１
２１−Ａ. ６−ベンジル−２−クロロ−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化７６】
0006040237.tif 000112
６−ベンジル−２,４−ジクロロ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(３.３１ｇ、１１.２mmol)のＤＭＡ(１３mL)溶液に、(２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン塩酸塩(１.３３ｇ、８.０３mmol)およびＤＩＰＥＡ(７.０mL、４０mmol)を添加した。混合物を８０℃で２０時間加熱した。次いで、水を添加し、水層をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン(４：１)の溶液で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ(１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 - 7.39 (m, 4 H), 7.32 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 3.92 - 4.02 (m, 1 H), 3.75 - 3.82 (m, 1 H), 3.61 - 3.69 (m, 1 H), 3.54 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.36 - 3.42 (m, 6 H), 2.89 - 2.96 (m, 2 H), 2.73 - 2.89 (m, 2 H), 1.75 - 1.83 (m, 4 H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 387.2 (M+H)+
【０３８７】
２１−Ｂ. ６−ベンジル−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化７７】
0006040237.tif 000113
６−ベンジル−２−クロロ−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(７７５mg、２.００mmol)のＤＭＥ(７mL)溶液に、２,６−ジメチルフェニルボロン酸(６０１mg、４.０１mmol)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(２３１mg、０.２００mmol)および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液(３.０mL、６.０mmol)を添加した。反応物を１３０℃でマイクロ波リアクター中、１時間１５分間加熱した。反応物を濾過し、減圧下濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 - 7.44 (m, 4 H), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 7.03 - 7.09 (m, 2 H), 3.80 - 3.87 (m, 1 H), 3.73 - 3.77 (m, 1 H), 3.62 - 3.72 (m, 2 H), 3.39 - 3.51 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.21 - 3.31 (m, 1 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 2.95 - 3.02 (m, 2 H), 2.84 - 2.93 (m, 1 H), 2.75 - 2.84 (m, 1 H), 2.11 (s, 6 H), 1.83 - 1.97 (m, 2 H), 1.63 - 1.71 (m, 1 H), 1.60 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1 H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 457.3 (M+H)+
【０３８８】
２１−Ｃ. ２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化７８】
0006040237.tif 000114
６−ベンジル−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(５４９mg、１.２０mmol)のＴＨＦ(９mL)および水(２mL)溶液に酢酸(２０６μL、３.６１mmol)およびＰｄ(ＯＨ)２(２５３mg、０.３６１mmol)を添加した。水素を１５分間溶液中に通気した。１時間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、溶液をセライト(登録商標)で濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(４：１)の溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 367.3 (M+H)+
【０３８９】
２１−Ｄ. ２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化７９】
0006040237.tif 000115
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(４５mg、０.１２mmol)のジオキサン(４５５μL)溶液に、５−イソプロピル−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(５２mg、０.１８mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(８０mg、０.２５mmol)およびクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−４’−６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル)[２−(２−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物(１４mg、０.０２０mmol)を添加した。反応物にアルゴンを通気し、９０℃で１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。残渣をＦＣＣ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 3 H), 6.91 (s, 1 H), 6.86 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 4.05 - 4.15 (m, 1 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 3.71 - 3.82 (m, 1 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 3.31 - 3.36 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 2.91 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.82 (quin, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H), 1.86 (dt, J = 13.0, 3.9 Hz, 2 H), 1.54 - 1.67 (m, 2 H), 1.21 - 1.30 (m, 2 H), 1.14 - 1.20 (m, 9 H); MS (ESI+) m/z 499.3 (M+H)+
【０３９０】
次の化合物を類似の方法で製造した。インダゾール基またはインドール基を含む化合物について、合成を、本明細書の他の実施例に記載する対応するＮ−トシル保護中間体を用いて行い、最後の工程のトシル保護基除去を本明細書の他の実施例に記載するとおり行った。
【表３６】
0006040237.tif 000116
【表３７】
0006040237.tif 000117
【０３９１】
【表３８】
0006040237.tif 000118
【表３９】
0006040237.tif 000119
【０３９２】
【表４０】
0006040237.tif 000120
【表４１】
0006040237.tif 000121
【０３９３】
【表４２】
0006040237.tif 000122
【表４３】
0006040237.tif 000123
【０３９４】
【表４４】
0006040237.tif 000124
【表４５】
0006040237.tif 000125
【０３９５】
【表４６】
0006040237.tif 000126
【表４７】
0006040237.tif 000127
【０３９６】
実施例２２
２２−Ａ. ６−ベンジル−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化８０】
0006040237.tif 000128
本生成物を、実施例２１−ｂの記載に準じて、６−ベンジル−２−クロロ−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１９０mg、０.４９１mmol)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)−１−(トリイソプロピルシリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(４６０mg、０.９８２mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５７mg、０.０４９mmol)および２Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液(７３７μL、１.４７mmol)を使用して製造した。残渣をＦＣＣ(０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１％ＮＨ４ＯＨ))で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 537.0 (M+H)+
【０３９７】
２２−Ｂ. ６−ベンジル−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(１−トシル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化８１】
0006040237.tif 000129
６−ベンジル−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(２１４mg、０.３９９mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液に油中６０％のＮａＨ(３２mg、０.８０mmol)を０℃で添加した。２０分間後、ｐ−トルエンスルホニルクロライド(９１mg、０.４８mmol)を添加し、反応物を室温に温めた。２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ(０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 691.1 (M+H)+
【０３９８】
２２−Ｃ. ６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化８２】
0006040237.tif 000130
実施例２１−ｃおよび２１−ｄに記載のとおりに製造した６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(１−トシル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(２５mg、０.０３４mmol)のＥｔＯＨ(８９８μL)溶液に、ＫＯＨ(１７.２mg、０.３０７mmol)およびＮＨ４ＯＨ(２０２μL、５.１２mmol)を添加した。反応物を１００℃で４０分間、マイクロ波リアクター中加熱した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ(０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.24 (br. s., 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.87 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 3.94 - 4.03 (m, 1 H), 3.86 - 3.94 (m, 1 H), 3.44 - 3.50 (m, 1 H), 3.33 - 3.38 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.92 - 3.01 (m, 2 H), 2.84 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1 H), 2.43 - 2.47 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 1.75 - 1.89 (m, 2 H), 1.61 - 1.72 (m, 2 H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 4 H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 579.1 (M+H)+
【０３９９】
実施例２３
２３−Ａ. (Ｓ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化８３】
0006040237.tif 000131
マイクロ波反応バイアル中で、実施例２１−ｃおよび２１−ｄに準じる方法で製造した(Ｓ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１１５mg、０.３０２mmol)を、イソブチリル酢酸メチル(６５mg、０.４５mmol)、トルエン(２mL)およびＤＭＡＰ(７mg、０.０６０mmol)と合わせた。バイアルをマイクロ波リアクター中、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(０〜１００％１０：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ／ヘプタン)で精製して、(Ｓ)−１−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−４−メチルペンタン−１,３−ジオンを得た。MS (ESI+) m/z 493.0 (M+H)+
【０４００】
ローソン試薬(６１mg、０.１５mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、ピリジン(０.０５０mL)、続いてメチルヒドラジン(９.９μl、０.１９mmol)を添加した。反応混合物を３５分間、室温で撹拌した。(Ｓ)−１−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−４−メチルペンタン−１,３−ジオン(６２mg、０.１３mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を添加し、反応物を直ぐに密閉し、マイクロ波照射により１２分間、１２５℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(０〜５％１０：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、(Ｓ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.20 (br. s., 1 H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.66 (s, 1 H), 3.98 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.31 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.07 (br. s., 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H), 2.84 (spt, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.13 (br. s., 6 H), 1.92 - 2.00 (m, 1 H), 1.64 - 1.74 (m, 1 H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 6 H), 0.96 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 503.2 (M+H)+
【０４０１】
次の化合物を類似の方法で製造した。インダゾール基またはインドール基を含む化合物について、合成を、本明細書の他の実施例に記載する対応するＮ−トシル保護中間体を用いて行い、最後の工程のトシル保護基除去を本明細書の他の実施例に記載するとおり行った。
【表４８】
0006040237.tif 000132
【表４９】
0006040237.tif 000133
【０４０２】
【表５０】
0006040237.tif 000134
【表５１】
0006040237.tif 000135
【表５２】
0006040237.tif 000136
【０４０３】
実施例２４
２４−Ａ. (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化８４】
0006040237.tif 000137
表題化合物を実施例２１に記載の方法に準じて製造した。MS (ESI+) m/z 570.4 (M+H)+
【０４０４】
２４−Ｂ. (Ｒ)−２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(２−メチルピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化８５】
0006040237.tif 000138
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(６０mg、０.１０５mmol)のＤＣＭ(１mL)を、ＴＦＡ(１mL、１３.０mmol)でｒｔで１５分間処理した。混合物を濃縮して、(Ｒ)−２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(２−メチルピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得て、それはさらに精製する必要なく使用した。MS (ESI+) m/z 470.4 (M+H)+
【０４０５】
２４−Ｃ. (Ｒ)−２−(４−(２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド
【化８６】
0006040237.tif 000139
(Ｒ)−２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(２−メチルピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(４３mg、０.０５３mmol)、２−ブロモアセトアミド(１４.６mg、０.１０６mmol)およびＤＩＥＡ(０.０７４mL、０.４２４mmol)のＤＣＭ(２mL)中の混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ(Ｃ１８、１５〜８５％アセトニトリルの０.１％ＮＨ４ＯＨ含有Ｈ２Ｏ溶液)で精製して、(Ｒ)−２−(４−(２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, at 120℃) δ ppm 7.58 (s, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 5 H) 6.99 (d, J = 1.64 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J = 7.71, 1.64 Hz, 1 H) 4.01 - 4.09 (m, 1 H) 3.89 - 4.01 (m, 2 H) 3.48 - 3.58 (m, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 2.97 (t, J = 5.87 Hz, 2 H) 2.81 - 2.90 (m, 3 H) 2.78 (d, J = 10.36 Hz, 1 H) 2.61 (dd, J = 11.62, 1.77 Hz, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 2.40 (dd, J = 11.31, 3.35 Hz, 1 H) 2.23 - 2.34 (m, 4 H) 2.20 (s, 3 H) 1.28 (d, J = 6.44 Hz, 3 H) 1.19 (dd, J = 6.95, 1.52 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 527.4 (M+H)+
【０４０６】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表５３】
0006040237.tif 000140
【表５４】
0006040237.tif 000141
【表５５】
0006040237.tif 000142
【０４０７】
実施例２５：２５−Ａ. (Ｒ)−１−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)エタノン
【化８７】
0006040237.tif 000143
実施例１７に記載のとおりに製造した(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(１４３mg、０.１９１mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ＴＦＡ(２mL)を添加し、溶液をｒｔで３０分間撹拌した。反応物を濃縮して、(Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(２−メチルピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンのＴＦＡ塩を得た。MS (ESI+) m/z 649.4 (M+H)+
【０４０８】
(Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(２−メチルピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンのＴＦＡ塩(６２mg、０.０９５mmol)をＤＣＭ(５mL)に溶解し、酢酸無水物(０.０１４mL、０.１４３mmol)およびＤＩＥＡ(０.１３３mL、０.７６４mmol)を添加した。反応物をｒｔで４５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濃縮後、得られた残渣をＦＣＣ(６０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、(Ｒ)−１−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)エタノンを得た。MS (ESI+) m/z 691.4 (M+H)+
【０４０９】
(Ｒ)−１−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)エタノンをＥｔＯＨ(２mL)に溶解し、ＮＨ４ＯＨ(０.５４mL、１３.７mmol)、続いてＫＯＨ(４６mg、０.８２１mmol)を添加した。混合物をマイクロ波リアクター中１００℃で１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。濃縮後、得られた残渣をＨＰＬＣ(Ｃ１８、１５〜８５％アセトニトリルの０.１％ＮＨ４ＯＨ含有Ｈ２Ｏ溶液)で精製して、(Ｒ)−１−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)エタノンを得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 9.15 (br. s., 1 H) 7.46 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.26 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J = 16.29, 7.96 Hz, 2 H) 7.06 (d, J = 13.64 Hz, 2 H) 6.91 (dd, J = 7.58, 1.52 Hz, 1 H) 3.98 - 4.16 (m, 4 H) 3.46 - 3.67 (m, 2 H) 3.26 - 3.46 (m, 4 H) 2.84 - 3.13 (m, 4 H) 2.26 (s, 3 H) 2.00 - 2.06 (m, 6 H) 1.23 (d, J = 6.82 Hz, 6 H) 1.11 - 1.21 (m, 3 H); MS (ESI+) m/z 537.4 (M+H)+
【０４１０】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表５６】
0006040237.tif 000144
【表５７】
0006040237.tif 000145
【０４１１】
実施例２６
２６−Ａ. (Ｒ)−１−(４−(６−ベンジル−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)エタノン
【化８８】
0006040237.tif 000146
６−ベンジル−２,４−ジクロロ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(０.６５５ｇ、１.８９mmol)、(Ｒ)−１−(３−メチルピペラジン−１−イル)エタノン２,２,２−トリフルオロ酢酸塩(１ｇ、２.８４mmol)およびＤＩＥＡ(２.６５mL、１５.２mmol)のｉ−ＰｒＯＨ(２５mL)中の混合物を８０℃で４８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭで希釈し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ(０〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、(Ｒ)−１−(４−(６−ベンジル−２−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)エタノンを得た。MS (ESI+) m/z 400.3 (M+H)+
【０４１２】
(Ｒ)−１−(４−(６−ベンジル−２−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)エタノン(０.２７ｇ、０.６７５mmol)、３−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１−トシル−１Ｈ−インドール(０.３０５ｇ、０.７４３mmol)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(１.１mL、２.１９mmol)のＤＭＥ(３mL)中の混合物を、アルゴンの散布により脱気した。Ｐｄ(ＰＰｈ３Ｐ)４(０.１１７ｇ、０.１０１mmol)を添加し、混合物をマイクロ波リアクター中１４０℃で１.５時間加熱した。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液および塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、残渣をＦＣＣ(５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、(Ｒ)−１−(４−(６−ベンジル−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)エタノンを得た。MS (ESI+) m/z 649.3 (M+H)+
【０４１３】
２６−Ｂ. (Ｒ)−１−(３−メチル−４−(２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン
【化８９】
0006040237.tif 000147
(Ｒ)−１−(４−(６−ベンジル−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)エタノン(０.３５ｇ、０.５３９mmol)、酢酸(０.１５４mL、２.７０mmol)、ＴＨＦ(９mL)およびＨ２Ｏ(３mL)の混合物を真空により脱気し、窒素ガスを再充填した(２×)。２０mol％Ｐｄ(ＯＨ)２／炭素(０.１１４ｇ、０.１６２mmol)を添加し、混合物を真空により脱気し、水素雰囲気下に置いた。混合物をバルーンを介するＨ２雰囲気下にｒｔで２時間撹拌し、濾過した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、(Ｒ)−１−(３−メチル−４−(２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)エタノンを得て、それはさらに精製する必要なく使用した。MS (ESI+) m/z 559.3 (M+H)+
【０４１４】
(Ｒ)−１−(３−メチル−４−(２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン(０.１５５ｇ、０.２７８mmol)、実施例１３に記載のとおり製造した２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(０.０８６ｇ、０.２７８mmol)、炭酸セシウム(０.２７２ｇ、０.８３４mmol)およびクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−４’−６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル)[２−(２−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物(CAS#1028276-56-5)(０.０３１ｇ、０.０４２mmol)のＴＨＦ(４mL)中の混合物を、マイクロ波リアクター中１４０℃で３時間加熱した。反応物を濾過し、濃縮し、得られた残渣をＦＣＣ(６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ)で精製して、(Ｒ)−１−(３−メチル−４−(２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)エタノンを得た。MS (ESI+) m/z 719.3 (M+H)+
【０４１５】
(Ｒ)−１−(３−メチル−４−(２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン(０.１０４ｇ、０.１４５mmol)、３０％水酸化アンモニウム(０.８５４mL、２１.７０mmol)およびＫＯＨ(０.０７３ｇ、１.３０２mmol)のＥｔＯＨ(４mL)中の混合物を、マイクロ波リアクター中１００℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、ＦＣＣ(０〜６％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で一部精製した。さらにＨＰＬＣ(Ｃ１８、１５〜８５％ＣＨ３ＣＮの０.１％ＮＨ４ＯＨ含有Ｈ２Ｏ溶液)で精製して、(Ｒ)−１−(３−メチル−４−(２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)エタノンを得た。1H NMR (400 MHz, 120℃でDMSO-d6) δ ppm 10.50 (br. s., 1 H) 7.42 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 7.20 Hz, 1 H) 7.19 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 6.90 (d, J = 7.96 Hz, 1 H) 4.79 (d, J = 5.43 Hz, 2 H) 4.53 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 4.05 - 4.19 (m, 3 H) 3.91 (br. s., 1 H) 3.75 (br. s., 1 H) 3.56 (d, J = 13.26 Hz, 1 H) 3.22 - 3.48 (m, 5 H) 3.00 (t, J = 5.62 Hz, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 1.99 - 2.04 (m, 3 H) 1.65 (s, 3 H) 1.17 (d, J = 6.44 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 565. 4 (M+H)+
【０４１６】
実施例２７
２７−Ａ. ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ベンジル−２−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化９０】
0006040237.tif 000148
６−ベンジル−２,４−ジクロロ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(２.０ｇ、６.８０mmol)、(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン二塩酸塩(７.６３ｇ、４０.８mmol)、ＤＩＥＡ(１５.４mL、８８mmol)およびｉＰｒＯＨ(１８０mL)の混合物を、８０℃で３.５日間加熱した。次いで反応物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾過により除去した。濾液を塩水で洗浄し、有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、濃縮して、粗製のラセミ体６−ベンジル−２−クロロ−４−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ESI+) m/z 372.2 (M+H)+
【０４１７】
ラセミ体６−ベンジル−２−クロロ−４−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(２.５３ｇ、６.８０mmol)、Ｂｏｃ２Ｏ(２.２６ｇ、１０.２mmol)、ＤＩＥＡ(３.６mL、２０.４mmol)およびＤＣＭ(３０mL)の溶液を、ｒｔで３０分間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ベンジル−２−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートを得た。MS (ESI+) m/z 472.2 (M+H)+
【０４１８】
２７−Ｂ. ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ベンジル−２−(２,６−ジメチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化９１】
0006040237.tif 000149
ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ベンジル−２−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.５４ｇ、１.１４mmol)のＤＭＥ(９mL)溶液に、２,６−ジメチルフェニルボロン酸(０.２５７ｇ、１.７２mmol)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.１９８ｇ、０.１７２mmol)および２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液(１.９mL)を添加した。反応物を１４０℃でマイクロ波リアクター中１.７５時間加熱した。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈した。有機層を分離し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(５５〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 542.5 (M+H)+
【０４１９】
２７−Ｃ. ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化９２】
0006040237.tif 000150
ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ベンジル−２−(２,６−ジメチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.４３ｇ、０.７９４mmol)のＴＨＦ(９mL)および水(３mL)中の溶液に、酢酸(２２７μL、３.９７mmol)および２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／炭素(５０％湿)(０.１６７ｇ、０.２３８mmol)を添加した。フラスコを排気し、水素ガスを通気し、水素雰囲気下に置いた。Ｒｔで１時間撹拌後、混合物をセライト(登録商標)で濾過し、セライト(登録商標)パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートを得た。MS (ESI+) m/z 452.3 (M+H)+
【０４２０】
ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.１８７ｇ、０.４１４mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液に、実施例１５に記載のとおり製造した５−イソプロピル−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(０.１７５ｇ、０.６２０mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(０.４０４ｇ、１.２４mmol)およびクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−４’−６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル)[２−(２−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物(０.０４６mg、０.０６２mmol)を添加した。反応物にアルゴンを通気し、１３０℃で３時間、マイクロ波リアクター中加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＦＣＣ(１０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートを得た。MS (ESI+) m/z 584.4 (M+H)+
【０４２１】
２７−Ｄ. ラセミ体１−(４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エタノン
【化９３】
0006040237.tif 000151
ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.２２７ｇ、０.３８９mmol)およびＤＣＭ(３mL)の溶液に、ｒｔでＴＦＡ(１mL)を添加した。２５分間後さらにＴＦＡ(０.５mL)を添加した。さらに１時間後、反応物を減圧下濃縮して、２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンをＴＦＡ塩として得た。MS (ESI+) m/z 484.4 (M+H)+
【０４２２】
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンＴＦＡ塩(０.１１３ｇ、０.２３３mmol)、ＤＩＥＡ(０.３３mL、１.８７mmol)およびＤＣＭ(５mL)の溶液に、Ａｃ２Ｏ(０.０４４mL、０.４６７mmol)を添加した。反応物をｒｔで１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(３５〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、ラセミ体１−(４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エタノンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃で) δ ppm 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 3 H) 6.91 (d, J = 1.39 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J = 7.71, 1.52 Hz, 1 H) 4.29 (dt, J = 6.22, 3.27 Hz, 1 H) 4.12 - 4.18 (m, 1 H) 4.00 - 4.07 (m, 1 H) 3.50 - 3.58 (m, 1 H) 3.41 - 3.47 (m, 1 H) 3.39 (t, J = 6.19 Hz, 2 H) 2.93 (br. s., 4 H) 2.84 (dt, J = 13.80, 6.93 Hz, 1 H) 2.52 (br. s., 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.08 (s, 6 H) 2.01 (s, 3 H) 1.19 (dd, J = 6.95, 2.40 Hz, 6 H) 1.10 - 1.17 (m, 6 H); MS (ESI+) m/z 526.4 (M+H)+
【０４２３】
ラセミ体１−(４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エタノンをキラルＨＰＬＣ(WhelkOカラム；４０％ＥｔＯＨ／ヘプタン；１.２mL／分)で分割して、次の２化合物を得た。
２７−Ｅ. エナンチオマー−１：Rt 9.78 min (WhelkO1  20×250mmカラム、５０％ＥｔＯＨのヘプタン溶液)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120℃で) δ ppm 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 3 H) 6.92 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J = 7.77, 1.58 Hz, 1 H) 4.40 (br. s., 1 H) 4.27 - 4.34 (m, 1 H) 4.10 - 4.19 (m, 1 H) 4.01 - 4.10 (m, 1 H) 3.52 - 3.58 (m, 1 H) 3.37 - 3.48 (m, 4 H) 2.94 (t, J = 6.25 Hz, 2 H) 2.86 - 2.89 (m, 1 H) 2.82 (br. s., 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.09 (s, 6 H) 2.01 (s, 3 H) 1.20 (dd, J = 6.95, 2.02 Hz, 6 H) 1.15 (dd, J = 12.82, 6.63 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 526.4 (M+H)+
２７−Ｆ. エナンチオマー−２：Rt 14.69 min (WhelkO1  20×250mmカラム、５０％ＥｔＯＨのヘプタン溶液)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120℃) δ ppm 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 3 H) 6.92 (s, 1 H) 6.87 (dd, J = 7.77, 1.45 Hz, 1 H) 4.34 - 4.49 (m, 1 H) 4.30 (dt, J = 6.76, 3.44 Hz, 1 H) 4.10 - 4.19 (m, 1 H) 4.01 - 4.10 (m, 1 H) 3.52 - 3.58 (m, 1 H) 3.37 - 3.48 (m, 4 H) 2.94 (t, J = 6.13 Hz, 2 H) 2.81 - 2.84 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.09 (s, 6 H) 2.01 (s, 3 H) 1.20 (dd, J = 6.88, 1.96 Hz, 6 H) 1.15 (dd, J = 12.82, 6.63 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 526.4 (M+H)+
【０４２４】
次の化合物を類似の方法で製造した。
２７−Ｇ. ラセミ体１−((ｔｒａｎｓ)−４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エタノン
【化９４】
0006040237.tif 000152
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃) δ ppm 10.58 (br. s., 1 H) 7.41 (d, J = 8.21 Hz, 1 H) 7.23 - 7.25 (m, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 3 H) 6.97 (s, 1 H) 6.87 (dd, J = 8.08, 1.26 Hz, 1 H) 4.33 (d, J = 4.67 Hz, 1 H) 4.09 - 4.17 (m, 1 H) 4.00 - 4.09 (m, 1 H) 3.54 (br. s., 2 H) 3.39 (t, J = 6.51 Hz, 2 H) 2.97 - 3.02 (m, 5 H) 2.81 - 2.90 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 1.99 - 2.08 (m, 6 H) 1.14 - 1.23 (m, 12 H). MS (ESI+) m/z 551.4 (M+H)+
【０４２５】
実施例２８
２８−Ａ. ラセミ体２−(−４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)アセトアミド
【化９５】
0006040237.tif 000153
上記実施例２４および２８の方法に準じて、表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 541.3 (M+H)+。ラセミ体２−(−４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)アセトアミドをキラルＨＰＬＣ(Cel-LUX2カラム；３０％ＥｔＯＨ／ヘプタン；１.２mL／分)により分割して、２個の対応するエナンチオマーを得た。
２８−Ｂ. エナンチオマー−１：Rt 11.83 min (Cel-LUX2  20×２５０mmカラム、３０％ＥｔＯＨのヘプタン溶液)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 7.10 (t, J = 7.83 Hz, 4 H) 6.83 - 6.91 (m, 2 H) 4.01 - 4.13 (m, 2 H) 3.88 (br. s., 1 H) 3.32 - 3.42 (m, 3 H) 2.95 - 3.02 (m, 1 H) 2.91 (d, J = 9.09 Hz, 4 H) 2.83 (dt, J = 12.88, 6.19 Hz, 3 H) 2.24 - 2.30 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.03 (s, 6 H) 1.16 (dd, J = 6.82, 3.28 Hz, 6 H) 1.11 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) 0.96 (d, J = 6.32 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 541.4 (M+H)+
２８−Ｃ. エナンチオマー−２：Rt 16.10 min (Cel-LUX2  20×２５０mmカラム、３０％ＥｔＯＨのヘプタン溶液)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 7.10 (t, J = 7.83 Hz, 4 H) 6.84 - 6.90 (m, 2 H) 4.01 - 4.12 (m, 2 H) 3.88 (br. s., 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 3 H) 2.95 - 3.01 (m, 1 H) 2.91 (d, J = 9.09 Hz, 4 H) 2.79 - 2.86 (m, 3 H) 2.27 (dd, J = 11.37, 5.81 Hz, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.03 (s, 6 H) 1.16 (dd, J = 6.82, 3.28 Hz, 6 H) 1.11 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) 0.96 (d, J = 6.32 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 541.4 (M+H)+
【０４２６】
次の化合物を類似の方法で製造した。
２８−Ｄ. ラセミ体２−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)アセトアミド
【化９６】
0006040237.tif 000154
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (s, 1 H) 7.42 (dd, J = 8.08, 1.01 Hz, 1 H) 7.20 - 7.23 (m, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 5 H) 6.94 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H) 3.99 - 4.12 (m, 2 H) 3.89 - 3.97 (m, 1 H) 3.34 - 3.44 (m, 3 H) 3.00 - 3.10 (m, 1 H) 2.89 - 3.00 (m, 4 H) 2.79 - 2.88 (m, 3 H) 2.28 (dd, J = 11.75, 5.68 Hz, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 1.18 (dd, J = 6.82, 3.03 Hz, 6 H) 1.14 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) 0.98 (d, J = 6.32 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 566.4 (M+H)+
【０４２７】
実施例２９
(Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化９７】
0006040237.tif 000155
実施例２５に記載の方法で製造した(Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチルピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(５２mg、０.０８０mmol)、メタンスルホニルクロライド(０.０１mL、０.０９６mmol)およびＤＩＥＡ(０.０４２mL、０.２４０mmol)のＤＣＭ(３mL)中の混合物を、ｒｔで３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ(５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、(Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 727.4 (M+H)+
【０４２８】
(Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(４０mg、０.０５５mmol)のＭｅＯＨ(４mL)溶液に、ＮＨ４ＯＨ(０.３２５mL、８.２５mmol)およびＫＯＨ(２７.８mg、０.４９５mmol)を添加した。混合物をマイクロ波リアクター中１００℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ(０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、(Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 7.40 - 7.43 (m, 1 H) 7.24 (dd, J = 7.33, 1.01 Hz, 1 H) 7.09 - 7.16 (m, 3 H) 7.02 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H) 4.03 - 4.16 (m, 3 H) 3.70 - 3.84 (m, 2 H) 3.56 (d, J = 12.88 Hz, 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H) 3.23 - 3.28 (m, 1 H) 3.14 (dd, J = 12.88, 3.54 Hz, 1 H) 2.92 - 3.06 (m, 6 H) 2.79 - 2.90 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 1.32 (d, J = 6.82 Hz, 3 H) 1.19 (dd, J = 6.95, 1.89 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 573.4 (M+H)+
【０４２９】
実施例３０：３０−Ａ. (Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−(オキセタン−３−イル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化９８】
0006040237.tif 000156
(Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチルピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(５３mg、０.０８２mmol)、オキセタン−３−オン(１７.６mg、０.２４５mmol)およびＮａ(ＡｃＯ)３ＢＨ(５１.９mg、０.２４５mmol)のＤＣＭ(３mL)中の混合物をｒｔで３時間撹拌した。ここで、出発物質が残っていたため、さらにオキセタン−３−オン(１７.７mg、０.２４５mmol)およびＮａ(ＡｃＯ)３ＢＨ(５１.９mg、０.２４５mmol)を添加し、反応物を１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(５〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、(Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−(オキセタン−３−イル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 705.5 (M+H)+
【０４３０】
粗製の生成物をＭｅＯＨ(４mL)に溶解した。ＮＨ４ＯＨ(０.５０mL、１２.８mmol)およびＫＯＨ(４３.０mg、０.７６６mmol)を添加した。混合物をマイクロ波リアクター中１００℃で４５分間加熱し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、(Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−(オキセタン−３−イル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J = 8.08, 1.01 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J = 7.33, 1.01 Hz, 1 H) 7.09 - 7.16 (m, 3 H) 6.98 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J = 7.71, 1.39 Hz, 1 H) 4.45 - 4.56 (m, 4 H) 3.96 - 4.07 (m, 2 H) 3.71 (quin, J = 6.88 Hz, 1 H) 3.42 - 3.57 (m, 2 H) 3.36 (s, 1 H) 3.20 - 3.27 (m, 1 H) 3.00 - 3.10 (m, 1 H) 2.96 (t, J = 5.81 Hz, 2 H) 2.79 - 2.88 (m, 1 H) 2.67 - 2.73 (m, 1 H) 2.55 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 2.43 - 2.48 (m, 1 H) 2.16 - 2.25 (m, 4 H) 2.03 (s, 3 H) 1.18 (d, J = 6.82 Hz, 6 H) 0.90 (d, J = 6.32 Hz, 3 H; MS (ESI+) m/z 551.4 (M+H)+
【０４３１】
次の化合物を類似の方法で製造した。
３０−Ｂ. (Ｒ)−６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−４−(４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化９９】
0006040237.tif 000157
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (s, 1 H) 7.41 (dd, J = 8.08, 1.01 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 3 H) 7.04 - 7.16 (m, 3 H) 4.03 (s, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.55 (d, J = 12.63 Hz, 1 H) 3.31 - 3.36 (m, 3 H) 3.12 - 3.22 (m, 1 H) 2.87 - 3.02 (m, 3 H) 2.77 - 2.86 (m, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 1 H) 2.31 - 2.36 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 1.02 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) 0.96 (t, J = 7.20 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 515.3/517.4 (M+H)+
【０４３２】
３０−Ｃ. (Ｒ)−６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−(オキセタン−３−イル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１００】
0006040237.tif 000158
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (s, 1 H) 7.39 - 7.42 (m, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 3 H) 7.04 - 7.16 (m, 3 H) 4.44 - 4.57 (m, 4 H) 4.02 (s, 2 H) 3.71 (t, J = 6.95 Hz, 1 H) 3.52 - 3.58 (m, 1 H) 3.47 (dd, J = 12.00, 1.39 Hz, 1 H) 3.31 - 3.36 (m, 1 H) 3.21 - 3.27 (m, 1 H) 2.95 - 3.08 (m, 3 H) 2.67 - 2.70 (m, 1 H) 2.45 (dd, J = 3.54, 1.52 Hz, 1 H) 2.14 - 2.26 (m, 5 H) 2.03 (d, J = 0.76 Hz, 3 H) 0.88 (d, J = 6.32 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 543.3/545.3 (M+H)+
【０４３３】
実施例３１
３１−Ａ. ６−ベンジル−４−メトキシ−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１０１】
0006040237.tif 000159
６−ベンジル−２−クロロ−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１.０９ｇ、３.７５mmol)、(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)ボロン酸(６００mg、３.４１mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１９７mg、０.１７０mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、５.９７mL、１１.９mmol)のＤＭＥ(１１mL)中の混合物をマイクロ波リアクター中１４０℃で１.５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、６−ベンジル−４−メトキシ−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 386.2 (M+H)+
【０４３４】
３１−Ｂ. ６−ベンジル−４−メトキシ−２−(５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１０２】
0006040237.tif 000160
６−ベンジル−４−メトキシ−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(２.００ｇ、５.１９mmol)をＮａＨ(６０％鉱油中に分散、４１５mg、１０.４mmol)のＴＨＦ(５０mL)懸濁液に０℃で添加した。２０分間後、ＴｓＣｌ(１.１９ｇ、６.２３mmol)を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して、過剰の塩基を消費させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、６−ベンジル−４−メトキシ−２−(５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 540.2 (M+H)+
【０４３５】
３１−Ｃ. ４−メトキシ−２−(５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１０３】
0006040237.tif 000161
６−ベンジル−４−メトキシ−２−(５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１.８５ｇ、３.４３mmol)およびＰｄ(ＯＨ)２／炭素(湿)(１０％、０.７２２ｇ、１.０３mmol)水溶液(７.５mL)および酢酸(０.５９mL)の混合物を、１気圧の水素下、室温で２.５時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１０％ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ４ＯＨ)／ＤＣＭ)で精製して、４−メトキシ−２−(５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 450.1 (M+H)+
【０４３６】
３１−Ｄ. ６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−２−(５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１０４】
0006040237.tif 000162
４−メトキシ−２−(５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(２５０mg、０.５５６mmol)、５−イソプロピル−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(２３５mg、０.８３４mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(５３.０mg、０.１１１mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(５０.９mg、０.０５６mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３６２mg、１.１１mmol)のＴＨＦ(３mL)中の混合物を、マイクロ波リアクター中１４０℃で６０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−２−(５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 582.1 (M+H)+
【０４３７】
３１−Ｅ. ６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１０５】
0006040237.tif 000163
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−２−(５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(２００mg、０.３４４mmol)、ＫＯＨ(８０mg、１.４３mmol)および濃ＮＨ４ＯＨ水溶液(４mL)のＭｅＯＨ(８mL)中の混合物を、マイクロ波リアクター中８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.31 (s, 1 H) 7.52 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.40 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.21 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.11 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J = 7.71, 1.64 Hz, 1 H) 4.04 - 4.20 (m, 5 H) 3.37 (t, J = 5.68 Hz, 2 H) 3.19 (t, J = 5.56 Hz, 2 H) 2.88 - 3.01 (m, 1 H) 2.70 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 1.31 (d, J = 6.82 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 428.1 (M+H)+
【０４３８】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表５８】
0006040237.tif 000164
【０４３９】
実施例３２
３２−Ａ. ２−(３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１０６】
0006040237.tif 000165
Elite(登録商標)漂白剤(５.２５％次亜塩素酸ナトリウム)を、６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(４０mg、０.０９４mmol)のＥｔＯＨ(４mL)溶液に０℃で滴下した。反応をＬＣ−ＭＳでモニターした。全ての出発物質が消費された後、反応混合物を直接逆相ＨＰＬＣに充填し、(ＣＨ３ＣＮ−水０〜１００％)精製(ＣＨ３ＣＮ−水０〜１００％)して、２−(３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 11.23 (br. s., 1 H) 7.55 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.41 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.18 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.10 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J = 7.71, 1.89 Hz, 1 H) 4.11(s, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 3.32 (t, J = 5.68 Hz, 2 H) 3.01 - 3.06 (m, 2 H) 2.92 (ddd, J = 13.83, 6.88, 6.82 Hz, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 1.26 (d, J = 6.82 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 462.1 (M+H)+
【０４４０】
次の化合物を類似の方法で製造した。
３２−Ｂ. (Ｓ)−２−(３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン。
【化１０７】
0006040237.tif 000166
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 4.02 - 4.14 (m, 2 H), 3.65 - 3.70 (m, 1 H), 3.33 - 3.40 (m, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 3.05 (ddd, J = 13.1, 10.0, 3.2 Hz, 1 H), 2.95 - 2.99 (m, 3 H), 2.82 - 2.91 (m, 2 H), 2.25 (s, 6 H), 1.57 - 1.66 (m, 1 H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.97 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 573.0 (M+H)+
【０４４１】
３２−Ｃ. ２−(３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン
【化１０８】
0006040237.tif 000167
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 10.32 (br. s., 1 H) 7.38 (s, 2 H) 7.21 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 2 H) 6.97 (dd, J = 7.58, 1.77 Hz, 1 H) 4.21 (s, 2 H) 3.37 - 3.42 (m, 2 H) 3.20 - 3.26 (m, 2 H) 2.95 (dt, J = 13.83, 6.85 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 1.31 (d, J = 6.82 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 445.0 (M+H)+
【０４４２】
実施例３３
３３−Ａ. (Ｓ)−２,４−ジクロロ−６−(１−フェニルエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１０９】
0006040237.tif 000168
硝酸第二セリウムアンモニウム(２２.６ｇ、４１.３mmol)、(Ｓ)−フェニル−エチルアミン(２５ｇ、２０７mmol)およびＴＨＦ(１００mL)の混合物を１０℃に冷却し、アクリル酸エチル(５１.６ｇ、５１６mmol)を滴下した。反応混合物をｒｔにし、６０℃に温めて、１５時間加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−ジエチル３,３’−((１−フェニルエチル)アザンジイル)ジプロパノエートを得た。MS (ESI+) m/z 322 (M+H)+
【０４４３】
ＮａＨ(２.２４ｇ、９３.４mmol)のＴＨＦ(２０mL)懸濁液を０℃に冷却し、(Ｓ)−ジエチル３,３’−((１−フェニルエチル)アザンジイル)ジプロパノエート(１５ｇ、４６.７mmol)のＴＨＦ溶液を滴下した。反応混合物をｒｔに温め、６０℃に温めて、３時間加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(５〜７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−エチル４−オキソ−１−((Ｓ)−１−フェニルエチル)ピペリジン−３−カルボキシレートを得た。
【０４４４】
ウレア(０.３７ｇ、１５.６mmol)、ナトリウムメトキシド(１.４７ｇ、２７.２mmol)およびＭｅＯＨ(５０mL)の組み合わせを０℃に冷却し、(Ｓ)−エチル４−オキソ−１−((Ｓ)−１−フェニルエチル)ピペリジン−３−カルボキシレート(９.０ｇ、７.８mmol)のＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物をｒｔに温め、次いで６０℃に温めて、３時間加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(８〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、(Ｓ)−６−(１−フェニルエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−２,４−ジオールを得た。
【０４４５】
ＰＯＣｌ３(１０mL)およびＤＩＥＡ(２.０mL)の組み合わせを０℃に冷却し、(Ｓ)−６−(１−フェニルエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−２,４−ジオール(２.０ｇ、７.３８)のＴＨＦ溶液を添加し、反応混合物をｒｔに温め、６０℃に温めて、３時間加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−２,４−ジクロロ−６−(１−フェニルエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 310 (M+2)
【０４４６】
３３−Ｂ. (±)−２−クロロ−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−((Ｓ)−１−フェニルエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１１０】
0006040237.tif 000169
ラセミ体４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン(０.３０ｇ、１.９５mmol)、(Ｓ)−２,４−ジクロロ−６−(１−フェニルエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(０.４０ｇ、１.３０mmol)、ＤＩＥＡ(０.５０ｇ、３.９０mmol)およびイソプロパノール(１０mL)の混合物を６０℃で２４時間加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ESI+) m/z 415.2 (M+H)+
【０４４７】
３３−Ｃ. (±)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−((Ｓ)−１−フェニルエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１１１】
0006040237.tif 000170
２,６−ジメチルフェニルボロン酸(０.０８１ｇ、０.５４mmol)、(±)−２−クロロ−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−((Ｓ)−１−フェニルエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(０.１５ｇ、０.３６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３Ｐ)４(０.０４１ｇ、０.０３６mmol)、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２.０mL)およびＤＭＦ(５mL)の混合物を窒素雰囲気下に置き、１２０℃でマイクロ波リアクター中０.５時間加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、濃縮した。残渣を半分取ＨＰＬＣ(カラム：ＺＯＲＢＡＸ、ＸＤＢ、Ｃ−１８；Ａ：１０mM  ＮＨ４ＯＡｃの水溶液；Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０mL／分；勾配：０.０分間、７０.０％ＭｅＣＮ、２.０分間、８０.０％ＭｅＣＮ、６.０分間、９０.０％ＭｅＣＮ)で精製した。凍結乾燥後、混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄してＮＨ４ＯＡｃを除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。MS (ESI+) m/z 485.3 (M+H)+
【０４４８】
次の化合物を類似の方法で製造した。
３３−Ｂ. (±)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１１２】
0006040237.tif 000171
MS (ESI+) m/z 485.4 (M+H)+
【０４４９】
実施例３４
３４−Ａ. １−(４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−４−メチルペンタン−１,３−ジオン
【化１１３】
0006040237.tif 000172
実施例１７に記載のとおりに製造した４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(３００mg、０.６７mmol)のトルエン(３mL)溶液に、２〜５mLマイクロ波バイアル中、４−メチル−３−オキソペンタン酸メチル(０.２８mL、２mmol)、続いてＤＭＡＰ(２５mg、０.２mmol)を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１５０℃で３５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を相分離器を通すことにより乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(４５〜９０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、１−(４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−４−メチルペンタン−１,３−ジオンを得た。MS (ESI+) m/z 561.3 (M+H)+
【０４５０】
３４−Ｂ. ６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１１４】
0006040237.tif 000173
１−(４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−４−メチルペンタン−１,３−ジオン(３５０mg、０.６２４mmol)のＴＨＦ(３.３mL)溶液に、２〜５mLマイクロ波バイアル中、ローソン試薬(２７８mg、０.６８７mmol)およびメチルヒドラジン(０.０４９mL、０.９４mmol)を添加した。容器を直ぐに密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で１０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、水層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(４５〜６７％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 571.4 (M+H)+
【０４５１】
３４−Ｃ. ４−クロロ−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１１５】
0006040237.tif 000174
エタノール(１.８mL)を６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１９５mg、０.３４２mmol)に添加し、続いて１２Ｎ  塩酸水溶液(１.８mL、２１.８mmol)を添加した。混合物を８７℃で約１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくり中和した。得られた層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。有機層を合わせ、相分離器を通すことにより乾燥し、濃縮した。得られた残渣を１,２−ジクロロエタン(３.５mL)で希釈し、０℃に置いた。Ｎ−クロロメチレン−Ｎ,Ｎ−ジメチル塩化アンモニウム(ビルスマイヤー試薬)(８５mg、０６７mmol)を添加した。得られた混合物を３５℃に加熱した。５分間、３５℃に保持した後混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくり中和した。得られた層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−クロロ−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得て、さらに精製する必要はなかった。MS (ESI+) m/z 575.3 (M+H)+
【０４５２】
３４−Ｄ. ４−クロロ−６−(４−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１１６】
0006040237.tif 000175
４−クロロ−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(９０mg、０.１５６mmol)のＭｅＣＮ(２.０mL)溶液に、０℃でＮ−クロロスクシンイミド(２１mg、０.１５６mmol)を添加した。反応物を２.５時間、０℃で撹拌し、ジエチルエーテルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−クロロ−６−(４−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得て、さらに精製する必要はなかった。MS (ESI+) m/z 609.2 (M+H)+
【０４５３】
３４−Ｅ. ６−(４−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１１７】
0006040237.tif 000176
イソプロパノール(２.２mL)を４−クロロ−６−(４−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(８５mg、０.１３９mmol)に、マイクロ波バイアル中で添加した。ジイソプロピルエチルアミン(０.１mL、０.５７３mmol)、続いて３,３−ジメチルピペリジンのＨＣｌ塩(２５mg、０.１６７mmol)を添加した。容器を密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で２.５時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタンおよび塩水で希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(２５〜５５％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、６−(４−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 686.4 (M+H)+
【０４５４】
３４−Ｆ. ６−(４−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１１８】
0006040237.tif 000177
エタノール(１.８mL)を６−(４−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(７４mg、０.１０８mmol)にマイクロ波バイアル中で添加した。次に、ＫＯＨ(６１mg、１.０８mmol)、続いて２８％水酸化アンモニウム水溶液(０.６mL、４.３５mmol)を添加した。容器を密閉し、マイクロ波照射で１００℃で７５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を相分離器を通すことにより乾燥した。溶離剤を濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ(２０〜５５％ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ))で精製した。ＨＰＬＣからの溶離剤を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで中和した。有機抽出物を相分離器を通すことにより乾燥し、濃縮して、６−(４−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 0.97 (s, 6 H) 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 6 H) 1.39 - 1.46 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.99 (dt, J = 13. 9, 7.0 Hz, 1 H) 3.04 - 3.12 (m, 4 H) 3.25 - 3.34 (m, 2 H) 3.53 - 3.59 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 4.30 (s, 2 H) 7.04 (br. s., 1 H) 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) 7.32 (d, J = 6.3 Hz, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 8.22 (br. s., 1 H); MS (ESI+) m/z 532.4 (M+H)+
【０４５５】
実施例３５
３５−Ａ. (Ｒ)−６−ベンジル−２−クロロ−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１１９】
0006040237.tif 000178
イソプロパノール(８０mL)を６−ベンジル−２,４−ジクロロ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(CAS# 778574-06-4  ２.５ｇ、８.５０mmol)に添加し、続いてトリエチルアミン(３.５５mL、２５.５mmol)および(Ｒ)−２−メチルピペラジン(１.２８ｇ、１２.８mmol)を添加した。混合物を５０℃で６.５時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、水層をさらに１回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣の一部(１.３ｇ)をジクロロメタン(２５mL)に溶解し、トリエチルアミン(１.２mL、８.７mmol)を添加した。混合物を０℃に置き、２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライド(０.９７ｇ、４.４mmol)を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温め、さらに１時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、１時間撹拌した。混合物をさらにジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、層分離した。水層をさらに１回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(５０〜８５％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、(Ｒ)−６−ベンジル−２−クロロ−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 686.4 (M+H)+
【０４５６】
３５−Ｂ. (Ｒ)−６−ベンジル−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１２０】
0006040237.tif 000179
１,２−ジメトキシエタン(６.７５mL)を、(Ｒ)−６−ベンジル−２−クロロ−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１.１ｇ、２.０３mmol)および３−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１−トシル−１Ｈ−インドール(０.９２ｇ、２.２３mmol)の混合物を含む２０mLマイクロ波バイアルに添加した。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、反応混合物を３アルゴン／真空サイクルで脱気し、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.２３４ｇ、０.２０３mmol)を添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により１４０℃で９０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏおよび水で希釈した。層を分離し、水層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせたＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[５５〜７５％酢酸エチル(２％ＥｔＯＨ含有)／ヘプタン]で精製して、(Ｒ)−６−ベンジル−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 792.5 (M+H)+
【０４５７】
３５−Ｃ. (Ｒ)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１２１】
0006040237.tif 000180
(Ｒ)−６−ベンジル−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１.１７ｇ、１.４７mmol)のＭｅＣＮ(１５mL)溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル(０.１８mL、１.６２mmol)を添加し、混合物を１５分間撹拌し、次いで混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン：メタノール２：１混合物(１５mL)に溶解し、４０℃で１時間加熱し、室温で約１５時間置いた。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。層を分離し、水層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(３〜１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、(Ｒ)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 702.3 (M+H)+
【０４５８】
３５−Ｄ. (Ｒ)−４−メチル−１−(２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ペンタン−１,３−ジオン
【化１２２】
0006040237.tif 000181
(Ｒ)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンから、実施例３４に記載の方法に従い表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 814.3 (M+H)+
【０４５９】
３５−Ｅ. (Ｒ)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１２３】
0006040237.tif 000182
(Ｒ)−４−メチル−１−(２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ペンタン−１,３−ジオンから、実施例３４に記載の方法に従い表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 824.4 (M+H)+
【０４６０】
３５−Ｆ. (Ｒ)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチルピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１２４】
0006040237.tif 000183
(Ｒ)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１０５mg、０.１２７mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、ＤＢＵ(０.１mL、０.６４mmol)、続いて２−メルカプト酢酸(０.０１８mL、０.２５５mmol)を添加した。混合物を３時間撹拌し、水およびジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水層をさらに３回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[４〜２５％(２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液)／ＤＣＭ]で精製して、(Ｒ)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチルピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 639.4 (M+H)+
【０４６１】
３５−Ｇ. (Ｒ)−２−(４−(６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド
【化１２５】
0006040237.tif 000184
(Ｒ)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチルピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(７８mg、０.１２２mmol)のＭｅＣＮ(２mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.０６４mL、０.３７mmol)、続いて２−ブロモアセトアミド(２０mg、０.１４６mmol)を添加した。混合物を５５℃に加熱し、１０５分間撹拌し、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させた。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、層を分離した。水層をさらに２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をエタノール(２.１mL)に溶解し、マイクロ波バイアルに入れた。バイアルにＫＯＨ(６９mg、１.２４mmol)および２８％水酸化アンモニウム水溶液(０.７mL、５.１mmol)を添加し、密閉し、マイクロ波照射により１００℃で７０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水で希釈し、１Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液で中和した。得られた層を分離し、有機層を相分離器を通すことにより乾燥した。溶離剤を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ[１０〜５５％ＭｅＣＮ／(０.１％ＮＨ４ＯＨ)水]で精製して、(Ｒ)−２−(４−(６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3 H) 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) 2.02 (s, 3 H) 2.59 - 2.66 (m, 1 H) 2.72 - 2.85 (m, 3 H) 2.89 - 3.00 (m, 3 H) 3.13 (d, J = 16.2 Hz, 1 H) 3.20 - 3.26 (m, 1 H) 3.27 - 3.30 (m, 3 H) 3.56 - 3.64 (m, 5 H) 4.01 (s, 2 H) 5.73 (s, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 2 H) 7.13 - 7.16 (m, 1 H) 7.18 - 7.22 (m, 1 H) 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 542.4 (M+H)+
【０４６２】
実施例３６
(Ｒ)−２−(４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド
【化１２６】
0006040237.tif 000185
ＭｅＣＮ(２mL)を実施例１６に記載のとおりに製造した４−クロロ−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１１０mg、０.２７８mmol)に、マイクロ波バイアル中で添加した。バイアルにジイソプロピルエチルアミン(０.２４mL、１.３８mmol)および(Ｒ)−２−メチルピペラジン(５６mg、０.５５６mmol)を添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により１００℃で４５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、２−ブロモアセトアミド(１１５mg、０.８３３mmol)を添加し、再密閉し、マイクロ波照射により１００℃で１０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空でシリカに吸着させ、精製用のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに充填して精製した[０〜１０％(１０％ＮＨ４ＯＨ)ＭｅＯＨ／ＤＣＭ]。本物質をさらにさらなるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー{０〜３５％[１０％ＭｅＯＨ(１％ＮＨ４ＯＨ含有)／ＥｔＯＡｃ]／ＤＣＭ}で精製して、(Ｒ)−２−(４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.27 (br. s., 1 H) 7.17 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.13 (br. s., 1 H) 7.08 (d, J = 7.58 Hz, 2 H) 5.72 (s, 1 H) 3.98 (s, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.51 - 3.58 (m, 2 H) 3.25 - 3.32 (m, 3 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 3.11 (d, J = 16.17 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 3 H) 2.71 - 2.85 (m, 3 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 2.05 (s, 6 H) 1.11 - 1.19 (m, 6 H) 1.00 (d, J = 6.06 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 517.34 (M+H)+
【０４６３】
実施例３７
３７−Ａ. (Ｒ)−６−(４−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１２７】
0006040237.tif 000186
(Ｒ)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンから、実施例３４に記載の方法に従い表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 858.4 (M+H)+
【０４６４】
３７−Ｂ. (Ｒ)−２−(４−(６−(４−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド
【化１２８】
0006040237.tif 000187
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンから、実施例３５に記載の方法に従い表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3 H) 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) 2.03 (s, 3 H) 2.58 - 2.65 (m, 1 H) 2.76 - 3.00 (m, 6 H) 3.10 - 3.23 (m, 2 H) 3.27 - 3.30 (m, 1 H) 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2 H) 3.55 - 3.64 (m, 5 H) 4.21 - 4.34 (m, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 7.13 - 7.16 (m, 1 H) 7.21 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 1 H) 7.41 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 576.5 (M+H)+
【０４６５】
実施例３８
３８−Ａ. ６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール
【化１２９】
0006040237.tif 000188
実施例１６に記載のとおりに製造した６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１.８ｇ、３.１５mmol)のエタノール(１０mL)溶液に、１５０mL封管中、濃塩酸(１０mL)を添加した。チューブに蓋をした後、反応物を撹拌し、８５℃で１８時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水に注加した。固形ＮａＨＣＯ３を添加して反応混合物を中和し、混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた残渣をシリカゲルＦＣＣ(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オールを得た。MS (ESI+) m/z 557.2 (M+H)+
【０４６６】
３８−Ｂ. ４−クロロ−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１３０】
0006040237.tif 000189
６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール(５５０mg、０.９８８mmol)のメタノール(５mL)溶液に、マイクロ波バイアル中、水酸化カリウム(５５４mg、９.８８mmol)および２８％水酸化アンモニウム(１mL、０.９８８mmol)を添加した。反応物を８０℃でマイクロ波照射により４５分間加熱した。反応混合物を氷冷した水に注加し、４Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加して、反応混合物をｐＨ１に酸性化し、固形ＮａＨＣＯ３を添加して、反応混合物をｐＨ７〜８に中和した。混合物を５％トリフルオロエタノールのＤＣＭ溶液で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をジクロロエタン(３mL)に溶解し、反応フラスコにオキシ塩化リン(３.６７mL、３９.５mmol)を添加した。反応フラスコに蓋をし、８０℃で１時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、氷水に注加し、アセトン(１０mL)で希釈した。反応混合物を３０分間撹拌して、透明溶液を得た。ここで、固形ＮａＨＣＯ３を反応物を中和するために添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。得られた残渣をシリカゲルＦＣＣ(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、４−クロロ−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 421.2 (M+H)+
【０４６７】
３８−Ｃ. (Ｓ)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１３１】
0006040237.tif 000190
４−クロロ−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(５０mg、０.１２３mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１.５mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.１５mL、０.８６mmol)および(Ｓ)−２−メチルピペリジン(３７mg、０.３７mmol)を添加した。反応物を撹拌し、１２５℃で２４時間加熱した。冷却後、混合物を直接ＨＰＬＣ((０.１％水酸化アンモニウムｉｎアセトニトリル)／水＝３５％〜１００％)で精製した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.23 (br. s., 1 H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.16 - 7.26 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 4.06 - 4.16 (m, 1 H), 3.90 - 4.06 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.53 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.29 - 3.40 (m, 2 H), 3.16 - 3.29 (m, 1 H), 3.10 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 2.85 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 1.74 - 1.91 (m, 2 H), 1.65 - 1.74 (m, 2 H), 1.48 - 1.65 (m, 2 H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 484.4 (M+H)+
【０４６８】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表５９】
0006040237.tif 000191
【０４６９】
実施例３９
３９−Ａ. ６−ベンジル−２−クロロ−４−(３−メトキシプロポキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１３２】
0006040237.tif 000192
３−メトキシプロパン−１−オール(０.５００mL、５.２３mmol)のｔ−ブタノール(５mL)溶液に、ＮａＨの油中６０％分散物(７０mg、１.７５mmol)を添加した。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、次いで反応物を０℃とし、６−ベンジル−２,４−ジクロロ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(CAS# 778574-06-4、３００mg、１.０２mmol)をＴＨＦ(１.５mL)中の溶液として添加した。２０分間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６−ベンジル−２−クロロ−４−(３−メトキシプロポキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 348.1 (M+H)+
【０４７０】
３９−Ｂ. ６−ベンジル−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(３−メトキシプロポキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１３３】
0006040237.tif 000193
６−ベンジル−２−クロロ−４−(３−メトキシプロポキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンから、実施例１６に記載の方法に従い表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 418.1 (M+H)+
【０４７１】
３９−Ｃ. ２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(３−メトキシプロポキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１３４】
0006040237.tif 000194
６−ベンジル−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(３−メトキシプロポキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１７０mg、０.４１mmol)のＴＨＦ(３.５mL)溶液に、水(０.５mL)および酢酸(０.０７０mL、１.２２mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下に置き、２０mol％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ(５０％湿、１１４mg、０.０８１mmol)を添加した。雰囲気をバルーンを介して水素ガスに置き換え、５時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで希釈し、セライト(登録商標)パッドで濾過した。溶離剤をさらにジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、層を分離した。水層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[７〜２０％(２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液)／ＤＣＭ]で精製して、２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(３−メトキシプロポキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 328.3 (M+H)+
【０４７２】
３９−Ｄ. ２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(３−メトキシプロポキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１３５】
0006040237.tif 000195
実施例１５に記載のとおりに製造した５−イソプロピル−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(１５３mg、０.５４１mmol)に、マイクロ波バイアル中、２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(３−メトキシプロポキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンのＴＨＦ溶液(４mL)を添加した。次に、Ｃｓ２ＣＯ３(２３５mg、０.７２１mmol)を添加し、反応混合物を一連のアルゴン／真空サイクルにより脱気した。反応混合にクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’,−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル)−[２−(２−アミノエチル)フェニル)]−パラジウム(II)(CAS# 1028206-56-5、２６.６mg、０.０３６mmol)を添加した。容器を密閉し、マイクロ波照射により１４０℃で９０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで１回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(５〜５０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(３−メトキシプロポキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6 H) 2.08 (quin, J = 6.3 Hz, 2 H) 2.28 (s, 6 H) 2.49 (s, 3 H) 2.92 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.49 (t, J = 5.9 Hz, 2 H) 3.58 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 2 H) 4.37 (s, 2 H) 4.71 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 7.12 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 3 H) 7.36 - 7.41 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 460.4 (M+H)+
【０４７３】
実施例４０
４０−Ａ. メチル２−クロロ−４−メチル−６−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)ニコチネート
【化１３６】
0006040237.tif 000196
メチル２,６−ジクロロ−４−メチルニコチネート(０.２５０ｇ、１.１４mmol)、３−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１−トシル−１Ｈ−インドール(実施例６)(０.５１４ｇ、１.２５mmol)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.１３１ｇ、０.１１４mmol)およびＣｓＦ(０.３４５ｇ、２.２７mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を１１０℃で６時間加熱した。次いで容器を油浴から外し、ｒｔに冷却した。混合物を塩水(５０mL)およびＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈した。層を混合し、分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ(５０mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS ESI m/z 469.0 & 470.9 (M+H)+
【０４７４】
４０−Ｂ. メチル４−メチル−６−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−２−ビニルニコチネート
【化１３７】
0006040237.tif 000197
メチル２−クロロ−４−メチル−６−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)ニコチネート(０.３４８ｇ、０.７４２mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液にアルゴンを１０分間散布し、ｔｒａｎｓ−Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(０.０５２ｇ、０.０７４mmol)、トリ−ｎ−ブチル(ビニル)スズ(０.３５３ｇ、１.１１mmol)およびＢＨＴ(０.０１６ｇ、０.０７４mmol)を添加した。得られた懸濁液にアルゴンを５分間散布し、容器を密閉し、６０℃で加熱した。２４時間後、反応物をｒｔに冷却し、セライト(登録商標)上５０％ＫＦを添加した。得られたスラリーをセライト(登録商標)で濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。有機層を１０％ＫＦ水溶液で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS ESI m/z 461.1 (M+H)+
【０４７５】
４０−Ｃ. ６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン
【化１３８】
0006040237.tif 000198
メチル４−メチル−６−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−２−ビニルニコチネート(０.１９ｇ、０.４１３mmol)および５−イソプロピル−２−メチルアニリン(０.０７４ｇ、０.４９５mmol)のＡｃＯＨ(５mL)溶液を１１０℃で１８時間加熱した。次いで、反応物を減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭ(２５mL)に取り込み、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(２５mL)で洗浄した。水層をさらにＤＣＭ(２×２５mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(２０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS ESI m/z 578.3 (M+H)+
【０４７６】
４０−Ｄ. ６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン
【化１３９】
0006040237.tif 000199
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン(０.１５６ｇ、０.２７０mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ｒｔでＬｉＡｌＨ４(５.４０mL、１ＭのＴＨＦ溶液)を添加した。反応混合物をＬＣＭＳで追跡して、変換が完全であると判断されるまで撹拌した。水および１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で反応停止させた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (br. s., 1 H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.05 - 7.17 (m, 4 H), 6.96 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 3.21 - 3.37 (m, 2 H), 3.01 - 3.09 (m, 2 H), 2.81 - 2.92 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.89 (s, 3 H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 6 H); MS ESI m/z 410.4 (M+H)+
【０４７７】
重水素化化合物製造のためにＬｉＡｌＤ４をＬｉＡｌＨ４の代わりに同様の方法で用いた。
【０４７８】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表６０】
0006040237.tif 000200
【表６１】
0006040237.tif 000201
【表６２】
0006040237.tif 000202
【０４７９】
実施例４１
４１−Ａ. ６−ベンジル−２−クロロ−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン
【化１４０】
0006040237.tif 000203
１−ベンジル−４−ピペリドン(１９.６mL、１０６mmol)、アセトアセトアミド(１１.７ｇ、１１６mmol)のイートン試薬(４０mL)中の混合物を１１０℃で撹拌した。１８時間撹拌後、反応混合物をｒｔに冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液(水(１０００mL)中１５０ｇのＮａＨＣＯ３)にゆっくり注加した。混合物をＤＣＭ(１０００mL)およびＨ２Ｏ(５０mL)で希釈し、２相を分離した。生成物をＤＣＭ(５００mL)で１回水層から抽出した。合わせた有機層を塩水(５００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。褐色残渣をアセトン(２００mL)で摩砕した。沈殿した固体を漏斗上に回収し、アセトン(１００mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、６−ベンジル−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オールを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.71 (br s, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 5 H), 6.22 (s, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.34 (s, 2 H), 2.70 - 2.73 (m, 2 H), 2.77 - 2.79 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 255.42 (M+H)+
【０４８０】
６−ベンジル−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オール(１３.６ｇ、５３.５mmol)、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(２４.４ｇ、１０７mmol)およびＰＯＣｌ３(１００mL、１０６９mmol)の溶液を１０５℃で撹拌した。１８時間撹拌後、混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し(１００mL)。沈殿を漏斗上に回収し、ＥｔＯＡｃ(２００mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、ベンジル−２−クロロ−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジンを二塩酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (br s, 1 H), 7.71 - 7.73 9m, 2 H), 7.48 - 7.49 (m, 3 H), 7.34 (s, 1 H), 4.21 - 4.57 (m, 4 H), 3.60 - 3.62 (m, 1 H), 3.28 - 3.37 (m, 2 H), 3.02 - 3.05 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 273.33 (M+H)+
【０４８１】
４１−Ｂ. ２−クロロ−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン塩酸塩
【化１４１】
0006040237.tif 000204
粗製のベンジル−２−クロロ−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン二塩酸塩(８.００ｇ、２３.１mmol)のＤＣＭ(１００mL)懸濁液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(５０mL)を添加した。混合物を２０分間撹拌し、塩水で希釈した。生成物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得た(６.１４ｇ)。残渣およびＡＣＥＣｌ(５.０５mL、４６.３mmol)のＤＣＥ(１００mL)溶液を、７０℃で１.５時間、窒素下に撹拌した。ＭｅＯＨ(５０mL)を添加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(１０mL)およびＥｔＯＡｃ(４００mL)で摩砕し、白色固体を漏斗上に回収し、ＥｔＯＡｃ(２００mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、２−クロロ−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン塩酸塩(４.５４ｇ)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.54 (br s, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 4.21 - 4.24 (app t, 2 H), 3.41 - 3.43 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 6.57 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 183.44 (M+H)+
【０４８２】
４１−Ｃ. ２−クロロ−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン
【化１４２】
0006040237.tif 000205
２−クロロ−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン塩酸塩(４.０３ｇ、１８.３９mmol)のＤＣＭ(１００mL)懸濁液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(１００mL)を添加した。３０分間撹拌後、混合物を塩水(２００mL)で希釈した。生成物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣(３.２５ｇ)、５−イソプロピル−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(１１.４２ｇ、４０.５mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３.ＣＨＣｌ３付加物(０.７６２ｇ、０.７３６mmol)、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(０.９４５ｇ、１.４７１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１７.９８ｇ、５５.２mmol)のトルエン(１７mL)およびｔ−ブタノール(３mL)中の懸濁液を、９０℃で２３時間、アルゴン下に撹拌した。反応物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を６０ｇのシリカゲルに添加し、濃縮した。残渣を漏斗上でＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を３３０ｇのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(２５ｇプレカラムを伴う；溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８０：２０)で精製して、所望の生成物を１８mol％のカルバクロール(２.９７ｇ)と共に得た。混合物を５５ｇのＮＨ修飾シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(プレカラムとしての２０ｇのアミノプロピル修飾シリカゲルを伴う；溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜９０：１０)で精製して、２−クロロ−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン(２.５０ｇ)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 6.99 - 7.00 (m, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 3.28 (t, J = 5.81 Hz, 2 H), 3.12 (br t, J = 5.68 Hz, 2 H), 2.84 - 2.94 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.26 (d, J = 6.82 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 315.34 (M+H)+
【０４８３】
４１−Ｄ. ６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン
【化１４３】
0006040237.tif 000206
２−クロロ−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン(２.５０ｇ、７.９４mmol)、５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルボロン酸(１.８１７ｇ、１０.３２mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.９１８ｇ、０.７９４mmol)およびＫ３ＰＯ４(３.３７ｇ、１５.８８mmol)の１,４−ジオキサン(３０mL)およびＨ２Ｏ(３mL)の混合物を、１３０℃で１時間、窒素下にマイクロ波リアクター中加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を２回１２０ｇのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(２５ｇのシリカゲルプレカラムを伴う；溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７５：２５  ｔｏ  ３０：７０)で精製して、黄色固体を得た。黄色固体を、ＤＣＭ中の２５ｇのアミノプロピル修飾シリカゲルに懸濁し、懸濁液を濃縮した。残渣を５５ｇのＮＨ−シリカゲルに充填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７５：２５〜２５：７５)で精製して、所望の生成物(２.５０ｇ)。生成物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで摩砕し、漏斗上に回収し、減圧下で乾燥して、６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン(２.２３ｇ)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.03 (br s, 1 H), 7.90 (d, J = 0.67 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 0.67, 8.50 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 7.75 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 1.60 Hz, 1 H), 6.94 - 6.97 (dd, J = 1.60, 7.75 Hz, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 3.38 (br t, J = 5.68 Hz, 2 H), 3.26 (br t, J = 5.69 Hz, 2 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.29 (d, J = 6.82 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 411.33 (M+H)+
【０４８４】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表６３】
0006040237.tif 000207
【表６４】
0006040237.tif 000208
【０４８５】
実施例４２
４２−Ａ. (Ｅ)−メチル６−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−２−(プロプ−１−エン−１−イル)ニコチネート
【化１４４】
0006040237.tif 000209
実施例４１に記載の方法に準じて、(Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イルボロン酸を使用して表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 324.3 (M+H)+
【０４８６】
４２−Ｂ. ２−(２,６−ジエチルフェニル)−４,７−ジメチル−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−５−オン
【化１４５】
0006040237.tif 000210
(Ｅ)−メチル６−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−２−(プロプ−１−エニル)ニコチネート(１５０mg、０.４６４mmol)、Ｈ２Ｏ(０.１７mL、９.２８mmol)およびＴＦＡ(２.９mL、３７.１mmol)の混合物を、マイクロ波リアクター中１６０℃で３０分間加熱した。出発物質が観察された。さらにＴＦＡ(０.５mL)およびＨ２Ｏ(０.０５mL)を添加し、１６０℃で４５分間および１４０℃で２時間加熱を続けた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、２−(２,６−ジエチルフェニル)−４,７−ジメチル−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−５−オンを得た。MS (ESI+) m/z 310.3 (M+H)+
【０４８７】
４２−Ｃ. １−(６−(２,６−ジエチルフェニル)−３−(ヒドロキシ(２Ｈ２)メチル)−４−メチルピリジン−２−イル)プロパン−２−オール
【化１４６】
0006040237.tif 000211
２−(２,６−ジエチルフェニル)−４,７−ジメチル−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−５−オン(１１８mg、０.３８１mmol)、重水素化ホウ素ナトリウム(６３.９mg、１.５３mmol)のＴＨＦ／ＥｔＯＨ(２：１)(６mL)中の混合物を６０℃で３時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ(５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、１−(６−(２,６−ジエチルフェニル)−３−(ヒドロキシル(２Ｈ２)メチル)−４−メチルピリジン−２−イル)プロパン−２−オールを得た。MS (ESI+) m/z 316.4 (M+H)+
【０４８８】
４２−Ｄ. ３−(クロロ(２Ｈ２)メチル)−２−(２−クロロプロピル)−６−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチルピリジン
【化１４７】
0006040237.tif 000212
１−(６−(２,６−ジエチルフェニル)−３−(ヒドロキシ(２Ｈ２)メチル)−４−メチルピリジン−２−イル)プロパン−２−オール(９９mg、０.３１４mmol)およびＳＯＣｌ２(０.１４mL、１.８８mmol)のＤＣＭ(５mL)中の混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注加し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を混合し、分離した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。残渣を、濃縮後に精製して、粗製の３−(クロロ(２Ｈ２)メチル)−２−(２−クロロプロピル)−６−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチルピリジンを得た。MS (ESI+) m/z 352.2 (M+H)+
【０４８９】
４２−Ｅ. Ｎ−((２−(２−クロロプロピル)−６−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチルピリジン−３−イル)(２Ｈ２)メチル)−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１４８】
0006040237.tif 000213
３−(クロロ(２Ｈ２)メチル)−２−(２−クロロプロピル)−６−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチルピリジン(２９.６mg、０.０８４mmol)、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン(５７.６mg、０.４２０mmol)、ＮａＩ(３７.８mg、０.２５２mmol)およびＤＩＥＡ(０.０４４mL、０.２５２mmol)のＴＨＦ(３mL)中の混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、続いて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、Ｎ−((２−(２−クロロプロピル)−６−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチルピリジン−３−イル)(２Ｈ２)メチル)−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。MS (ESI+) m/z 453.3 (M+H)+
【０４９０】
４２−Ｆ. ６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(２,６−ジエチルフェニル)−４,７−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン
【化１４９】
0006040237.tif 000214
Ｎ−((２−(２−クロロプロピル)−６−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチルピリジン−３−イル)(２Ｈ２)メチル)−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン(１４.２mg、０.０３１mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０１６mL、０.０９４mmol)、続いてＮａＩ(９.４mg、０.０６３mmol)を添加した。混合物をマイクロ波リアクター中１６０℃で３０分間加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、ラセミ体６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(２,６−ジエチルフェニル)−４,７−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.23 - 7.32 (m, 1 H) 7.13 (d, J = 7.58 Hz, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 5.67 (s, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.41 - 3.53 (m, 1 H) 3.15 - 3.29 (m, 1 H) 2.87 (dd, J = 17.05, 6.44 Hz, 1 H) 2.33 (q, J = 7.49 Hz, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 1.84 (tt, J = 8.46, 5.05 Hz, 1 H) 1.01 - 1.08 (m, 9 H) 0.82 - 0.89 (m, 2 H) 0.63 - 0.69 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 417.4 (M+H)+。２個のエナンチオマーをキラル分割により得た(ＯＤ  ４.６×２５０mmカラム、５％ＥｔＯＨのヘプタン溶液)。４２−Ｇエナンチオマー１：Rt 9.26 min, MS (ESI+) m/z 417.3 (M+H)+；４２−Ｈエナンチオマー１：Rt 12.62 min, MS (ESI+) m/z 417.3 (M+H)+
【０４９１】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表６５】
0006040237.tif 000215
【０４９２】
実施例４３
４３−Ａ. ６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン
【化１５０】
0006040237.tif 000216
２−クロロ−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン塩酸塩(３.１０ｇ、１２.７mmol)、Ｂｏｃ２Ｏ(３.０６ｇ、１４.０mmol)およびＤＩＰＥＡ(３.３４mL、１９.１mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液をｒｔで４５分間撹拌した。混合物を５％クエン酸水溶液およびＤＣＭで希釈した。有機層を分液漏斗で分液し、濃縮した。残渣を８０ｇのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(２５ｇシリカゲルプレカラムを伴う；溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−メチル−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−６(５Ｈ)−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.02 (s, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.71 (t, J = 5.81 Hz, 2 H), 2.95 (br t, J = 5.68 Hz, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H); MS (ESI+) m/z 283.30 (M+H)+
【０４９３】
三塩化ルテニウム(０.１４１ｇ、０.６８１mmol)およびＮａＩＯ４(８.３２ｇ、３８.９mmol)のＨ２Ｏ(３０mL)懸濁液に、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−メチル−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−６(５Ｈ)−カルボキシレート(２.７５ｇ、９.７３mmol)のＥｔＯＡｃ(３０mL)溶液を添加した。５分間撹拌後、反応混合物をｒｔに温め、撹拌した。２１.５時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を８０ｇのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(２５ｇシリカゲルプレカラムを伴う；溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７０：３０)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−メチル−５−オキソ−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−６(５Ｈ)−カルボキシレート(２.１０ｇ)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 (s, 1 H), 3.98 (t, J = 6.32 Hz, 2 H), 3.13 (t, J = 6.32 Hz, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 1.58 (s, 9 H)
【０４９４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−メチル−５−オキソ−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−６(５Ｈ)−カルボキシレート(２.０８ｇ、７.０１mmol)およびボラン−ｄ３−ＴＨＦ複合体溶液(２１.０mL、２１.０mmol)の溶液を、６０℃で１７時間、窒素下に撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＭｅＯＨ(２mL)で反応停止させた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン−６−カルボキシレートを不純物と共に無色油状物として得た(９４％重水素取り込み)。得られた物質をさらに精製することなく使用した：MS (ESI+) m/z 285.30 (M+H)+
【０４９５】
得られたｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン−６−カルボキシレート(１.５９ｇ、５.５８mmol)のＥｔＯＡｃ(８mL)溶液に、４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(６.９８mL、２７.９mmol)を添加し、白色固体を沈殿させた。１時間撹拌後、さらに４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(６.９８mL、２７.９mmol)を添加した。さらに１時間撹拌後、ＭｅＯＨ(１０mL)を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ(４００mL)を添加した。沈殿した固体を漏斗上に回収し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の生成物を塩酸塩として得た(１.２９ｇ)。固体を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(１０mL)のＤＣＭ(１０mL)で中和した。混合物を１時間撹拌した。混合物を塩水およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、濃縮して、２−クロロ−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン(９３％Ｄ)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.96 (s, 1 H), 3.17 (t, J = 5.94 Hz, 2 H), 2.91 (t, J = 5.94 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H)
【０４９６】
２−クロロ−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン(０.９２ｇ、４.９８mmol)、５−イソプロピル−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(４.２２ｇ、１４.９５mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３.ＣＨＣｌ３付加物(０.２０６ｇ、０.１９９mmol)、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(０.２４８ｇ、０.３９９mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４.８７ｇ、１４.９５mmol)のトルエン(４mL)およびｔｅｒｔ−ブタノール(０.７mL)中の懸濁液を、９０℃で１７時間、窒素下に撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。残渣を８０ｇのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(１５ｇシリカゲルプレカラムを用いる；溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８０：２０)、続いて２０ｇのＮＨ修飾シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(１５ｇ  ＮＨ修飾シリカゲルプレカラムを用いる；溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜９０：１０)で精製して、２−クロロ−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン(９４％Ｄ)を薄橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 6.99 - 7.00 (m, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 3.28 (t, J = 5.81 Hz, 2 H), 3.12 (t, J = 5.81 Hz, 2 H), 2.84 - 2.94 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.26 (d, J = 6.82 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 317.40 (M+H)+
【０４９７】
２−クロロ−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン(１２０mg、０.３７９mmol)、５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルボロン酸(８７mg、０.４９２mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４３.８mg、０.０３８mmol)およびＫ３ＰＯ４(１６１mg、０.７５７mmol)の１,４−ジオキサン(１.３mL)およびＨ２Ｏ(０.１３mL)の混合物を、１３０℃で１時間、窒素下にマイクロ波リアクター中で加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を２回１２ｇのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７５：２５〜３０：７０)、続いて１２ｇのＮＨ修飾シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７５：２５〜２５：７５)で精製して、６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.06 (br s, 1 H), 7.90 (d, J = 1.01 Hz, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.66 Hz, 1H), 7.16 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 1.85 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 1.85, 7.66 Hz, 1 H), 3.37 (br t, J = 5.81 Hz, 2 H), 3.26 (br t, J = 5.81 Hz, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.28 (d, J = 6.82 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 413.27 (M+H)+
【０４９８】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表６６】
0006040237.tif 000217
【０４９９】
実施例４４
４４−Ａ. (Ｅ)−メチル６−(２,６−ジエチルフェニル)−２−(２−メトキシビニル)−４−メチルニコチネート
【化１５１】
0006040237.tif 000218
実施例４１に記載の方法に準じて、表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 354.4 (M+H)+
【０５００】
４４−Ｂ. ２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(２,４−ジメチルピリジン−３−イル)−４−メチル−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン
【化１５２】
0006040237.tif 000219
(Ｅ)−メチル６−(２,６−ジエチルフェニル)−２−(２−メトキシビニル)−４−メチルニコチネート(８２mg、０.２３mmol)のトルエン(２.８mL)および酢酸(１.９mL)溶液に、２,４−ジメチルピリジン−３−アミン(４２５mg、３.４８mmol)を添加した。反応物を１１５℃で６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ(４０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 3 H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.24 - 2.35 (m, 7 H), 2.11 (s, 3 H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 398.3 (M+H)+
【０５０１】
４４−Ｃ. ２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(２,４−ジメチルピリジン−３−イル)−４−メチル−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン
【化１５３】
0006040237.tif 000220
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(２,４−ジメチルピリジン−３−イル)−４−メチル−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン(４４mg、０.１１mmol)およびギ酸アンモニウム(７０mg、１.１mmol)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１１８mg、５％)を添加した。反応物を密閉し、８０℃で２時間加熱した。反応物を濾過した。残渣をＦＣＣ(４０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 400.4 (M+H)+
【０５０２】
４４−Ｄ. ２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(２,４−ジメチルピリジン−３−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン
【化１５４】
0006040237.tif 000221
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(２,４−ジメチルピリジン−３−イル)−４−メチル−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン(３２mg、０.０８mmol)に、重水素化リチウムアルミニウム１Ｍ溶液(１.６０mL)を添加した。１６時間後、溶液を０℃に冷却し、硫酸ナトリウム水和物をゆっくり添加した。混合物を濾過し、減圧下濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.99 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.27 (q, J = 7.6 Hz, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 1.00 (t, 6 H); MS (ESI+) m/z 388.3 (M+H)+
【０５０３】
次の化合物を類似の方法で製造した。
４４−Ｂ. ６−(２,６−ジメチルフェニル)−４−メチル−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−(５,５−２Ｈ２)テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン
【化１５５】
0006040237.tif 000222
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (br. s., 1 H), 7.38 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 2 H), 6.99 - 7.03 (m, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 3.44 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.02 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 2.23 (s, 3 H), 1.90 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 384.3 (M+H)+
【０５０４】
実施例４５
６−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン
【化１５６】
0006040237.tif 000223
実施例４０のとおりに製造した６−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン(４８mg、０.０８５mmol)のＴＨＦ(１７０μL)溶液に、重水素化リチウムアルミニウム１Ｍ溶液(４２４μL)を添加した。２.５時間後、溶液を０℃に冷却し、硫酸ナトリウム水和物をゆっくり添加した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ(５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.35 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.21 - 3.29 (m, 2 H), 3.09 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 401.3 (M+H)+
【０５０５】
実施例４６
４６−Ａ. ６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン
【化１５７】
0006040237.tif 000224
マイクロ波を使用して、２−クロロ−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン塩酸塩(１.００ｇ、４.５６mmol)、メチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート(１.２９８ｇ、９.１３mmol)、４−ピロリジノピリジン(０.０６８ｇ、０.４５６mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.２０mL、６.８５mmol)のトルエン(１０mL)懸濁液を１５０℃で４５分間照射した。混合物をｒｔに冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(１０mL)およびＥｔＯＡｃで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／塩水(１mL／２mL)の混合液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。残渣を１２ｇのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜０：１００)で精製して、粗製の１−(２−クロロ−４−メチル−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−６(５Ｈ)−イル)−３−シクロプロピルプロパン−１,３−ジオン(０.７０ｇ)を得た。MS (ESI+) m/z 293.31 (M+H)+。得られた物質をさらに精製せずに使用した。
【０５０６】
マイクロ波を使用して、得られた粗製の１−(２−クロロ−４−メチル−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−６(５Ｈ)−イル)−３−シクロプロピルプロパン−１,３−ジオン(０.７０ｇ)、ピリジン(１.５mL、１９.１mmol)、ローソン試薬(１.０６４ｇ、２.６３mmol)およびメチルヒドラジン(０.１５１mL、２.８７mmol)のＴＨＦ(９mL)溶液を１２０℃で２０分間照射した。混合物をＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を８０ｇのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜０：１００)で精製して、２−クロロ−６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン(１１０mg)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.02 (s, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.08 - 3.23 (m, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 1.83 - 1.90 (m, 1 H), 0.86 - 0.91 (m, 2 H), 0.68 - 0.72 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 303.28 (M+H)+
【０５０７】
マイクロ波を使用して、２−クロロ−６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン(３０mg、０.０９９mmol)、粗製の５−イソプロピル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール(３８.２mg、０.１１９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１１.４５mg、９.９１μmol)およびＫ３ＰＯ４(４２.１mg、０.１９８mmol)の１,４−ジオキサン(０.５mL)およびＨ２Ｏ(０.０５mL)溶液を１３０℃で１時間、窒素下照射した。さらにＰｄ(ＰＰｈ３)４(２２.９０mg、０.０２０mmol)を混合物に添加した。マイクロ波を混合物に、１３０℃でさらに２時間、窒素下で照射した。混合物を塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を１２ｇのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０〜１０：１)で精製して、６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.98 (br s, 1 H), 7.76 (d, J = 0.76 Hz, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.30 - 3.33 (app t, 2 H), 3.15 - 3.24 (m, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 1.87 - 1.94 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 7.07 Hz, 6 H), 0.89 - 0.94 (m, 2 H), 0.72 - 0.76 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 427.33 (M+H)+
【０５０８】
４６−Ｂ. ６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン
【化１５８】
0006040237.tif 000225
６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン(２０mg、０.０４７mmol)のＴＨＦ(０.５mL)溶液に、ＮＣＳ(６.２６mg、０.０４７mmol)をｒｔで添加した。２.５時間撹拌後、反応混合物をＨ２ＯおよびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を１２ｇのＮＨ修飾シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０〜１０：１)で精製して、所望の生成物を少量のピナコールと共に得た(１０mg)。粗製物をＨＰＬＣ(Ｃ１８、Ｈ２Ｏ(０.１％ＮＨ４ＯＨ)／ＣＨ３ＣＮ)で精製して、６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン(２.６mg)を桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.02 (br s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.58 (t, J = 5.81 Hz, 2 H), 3.16 - 3.23 (m, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.85 - 1.92 (m, 1 H), 1.26 (d, J = 6.82 Hz, 6 H), 0.93 (s, 2 H), 0.90 - 0.92 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 461.14 (M+H)+
【０５０９】
実施例４７
４７−Ａ. ２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(１−エチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン
【化１５９】
0006040237.tif 000226
実施例４１に記載の方法に準じて製造した２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(１−エチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−メチル−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン(８８mg、０.２１１mmol)および１Ｍ  重水素化リチウムアルミニウム(２.１１mL、２.１１mmol)の混合物をｒｔで１時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止させ、ＴＨＦで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をＨＬＰＣ(ＸＢ  Ｃ１８  １５〜８５％アセトニトリルの０.１％ＮＨ４ＯＨ含有Ｈ２Ｏ溶液)で精製して、２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(１−エチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.12 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 6.96 (s, 1 H) 3.93 (q, J = 7.07 Hz, 2 H) 3.29 (d, J = 5.56 Hz, 2 H) 2.93 (t, J = 5.56 Hz, 2 H) 2.25 (q, J = 7.49 Hz, 4 H) 2.17 (d, J = 13.89 Hz, 9 H) 1.26 (t, J = 7.20 Hz, 3 H) 0.98 (t, J = 7.58 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 405.3 (M+H)+
【０５１０】
次の化合物を類似の方法で製造した。
４７−Ｂ. ６−(１−エチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−メチル−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン
【化１６０】
0006040237.tif 000227
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (br. s., 1 H) 7.38 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 6.94 (d, J = 6.32 Hz, 1 H) 3.93 (q, J = 7.33 Hz, 2 H) 3.33 (br. s., 1 H) 3.28 (s, 1 H) 2.98 (t, J = 5.68 Hz, 2 H) 2.12 - 2.25 (m, 9 H) 1.89 (s, 3 H) 1.27 (t, J = 7.20 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 402.3 (M+H)+
【０５１１】
実施例４８：２−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−６−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン
【化１６１】
0006040237.tif 000228
メチル６−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−２−ビニルニコチネート(０.５０ｇ、１.６２mmol)および酢酸アンモニウム(１.２５ｇ、１６.２mmol)のＡｃＯＨ(９mL)溶液を、封管中、１２０℃で撹拌した。１４時間撹拌後、反応混合物をｒｔに冷却し、濃縮した。残渣をＤＣＭおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液に分配し、ＤＣＭで抽出した。分離した有機層を濃縮した。残渣を４０ｇのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜０：１００)で精製して、２−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 (t, J = 7.75 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.75 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.01 (br s, 1 H), 3.58 - 3.62 (m, 2 H), 3.20 (t, J = 6.57 Hz, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.31 - 2.37 (m, 4 H), 1.06 (t, J = 7.58 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 295.32 (M+H)+
【０５１２】
２−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン(２９９mg、１.０１６mmol)を入れたフラスコ中、ＬＡＨのＴＨＦ溶液(５.０mL、５.０８mmol)を添加した。４５分間撹拌後、さらにＬＡＨのＴＨＦ溶液(５.０mL、５.０８mmol)を添加した。さらに２.５時間撹拌後、反応混合物をＨ２Ｏおよび１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で希釈した。生成物をＤＣＭで抽出した。分離した有機溶液を濃縮して、粗製物を得た。粗製物を１.２５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(３mL)に溶解し、５分間撹拌した。溶液を濃縮して、粗製物を黄色油状物として得た。粗製物を酢酸イソプロピルに溶解し、濃縮して、所望の生成物をこの塩酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.25 -7.27 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 3.50 (br t, J = 6.06 Hz 2 H), 3.25 (br t, J = 6.06 Hz, 2 H), 2.30 - 2.35 (m, 4 H), 2.27 (s, 3 H), 1.05 (t, J = 7.58 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 281.35 (M+H)+
【０５１３】
２−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン二塩酸塩(２１.７mg、０.０６１mmol)のＴＨＦ(０.５mL)溶液に、１.６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液(０.１１９mL、０.１９０mmol)を−７８℃で窒素下に添加した。１０分間、同温度で撹拌後、１−メチル−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−テトラゾール(２４.９０mg、０.１５４mmol)を添加した。混合物をｒｔに温め、１９時間撹拌した。混合物を塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣ(X-Bridge Phenyl(登録商標)、Ｈ２Ｏ(０.１％ＮＨ４ＯＨ)／ＣＨ３ＣＮ)で精製し、所望の生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.68 (t, J = 5.94 Hz, 2 H), 3.25 (br t, J = 5.94 Hz, 2 H), 2.30 - 2.37 (m, 7 H), 1.06 (t, J = 7.58 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 363.27 (M+H)+
【０５１４】
実施例４９
４９−Ａ. メチル２,６−ジクロロ−４−メトキシニコチネート
【化１６２】
0006040237.tif 000229
メチル２,４,６−トリクロロニコチネート[(５.０４ｇ、２０.９６mmol)、ＷＯ２０１０／３１５８９に記載のとおり製造]のメタノール(５２mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(２５ｗｔ％のメタノール溶液、５.０４mL、２２.０mmol)を室温で添加した。濁った白色混合物を１７時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン)で精製して、メチル２,６−ジクロロ−４−メトキシニコチネートを得た。MS (ESI+) m/z 236.1 (M+H)+
【０５１５】
メチル２,６−ジクロロ−４−メトキシニコチネートをまた下記別法を使用して製造した。
ＴＨＦおよびトルエン中のＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの１.０Ｍ溶液[(１５.６mL、１５.６mmol)を２,６−ジクロロ−４−メトキシピリジン(２.３２ｇ、１３.０mmol)、ＷＯ２００７／２１７１０に記載のとおり製造]に添加し、透明橙−褐色反応混合物を室温で撹拌した。２０分間後、得られたグリニャール溶液をクロロギ酸メチル(３.０８mL、３９.１mmol)のトルエン(５２mL)溶液に滴下した。１５分間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜２５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン)で精製して、メチル２,６−ジクロロ−４−メトキシニコチネートを得た。
【０５１６】
４９−Ｂ. メチル６−(２,６−ジメチルフェニル)−４−メトキシ−２−ビニルニコチネート
【化１６３】
0006040237.tif 000230
メチル２,６−ジクロロ−４−メトキシニコチネート(２.３ｇ、９.７４mmol)、２,６−ジメチルフェニルボロン酸(１.７５ｇ、１１.７mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１.１３ｇ、０.９７４mmol)および２.０Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液(１４.６mL、２９.２mmol)のＤＭＦ(９７mL)中の混合物を、排気および窒素の再充填により脱気した(５サイクル)。反応混合物を１１０℃に加熱し、この温度で撹拌した。１６.５時間後、４,４,５,５−テトラメチル−２−ビニル−１,３,２−ジオキサボロラン(４.１７mL、２４.３６mmol)を反応混合物に添加し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５００mg、０.４１７mmol)および２.０Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液(７mL、１３.９８mmol)を添加した。得られた混合物をさらに１１０℃で撹拌した。
【０５１７】
４.５時間後、反応混合物を熱濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、ＤＭＦを一部除去した。残存濃縮物をＥｔＯＡｃおよび水と塩水に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出し、合わせた有機層を塩水(３×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、メチル６−(２,６−ジメチルフェニル)−４−メトキシ−２−ビニルニコチネートを得た。MS (ESI+) m/z 298.2 (M+H)+
【０５１８】
４９−Ｃ. ２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン
【化１６４】
0006040237.tif 000231
６−(２,６−ジメチルフェニル)−４−メトキシ−２−ビニルニコチネート(１.７７ｇ、５.９５mmol)および５−イソプロピル−２−メチルアニリン(４.４４ｇ、２９.８mmol)のトルエン(２６.５mL)および酢酸(１３.２mL)溶液を１１０℃に加熱し、この温度で撹拌した。１２時間後、反応混合物を熱源から離し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、溶媒の大部分を除去した。残渣をＥｔＯＡｃおよび塩水添加した１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ)で精製して、２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オンを得た。生成物は幾分かの５−イソプロピル−２−メチルアニリンを含み、さらに精製することなく次工程で使用した。MS (ESI+) m/z 415.2 (M+H)+
【０５１９】
４９−Ｄ. ２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン
【化１６５】
0006040237.tif 000232
ＴＨＦ中リチウムアルミニウムハイドライドの１.０Ｍ溶液(４０５μL、０.４０５mmol)を、２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン(４２mg、０.１０１mmol)を含む容器に添加した。泡立ち、透明橙色となった反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物をＴＨＦ(１mL)で希釈し、氷浴で０℃に冷却した。９：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物(１５０μL)を滴下し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(１００μL)をゆっくり添加した。５分間撹拌後、氷浴を外し、Ｈ２Ｏ(１００μL)およびＴＨＦ(１mL)を連続して添加した。混合物を１０分間撹拌し、硫酸マグネシウム(１５０mg)を添加し、フラスコを撹拌し、穏やかに振盪させた。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＦＣＣ(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.19 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 3 H) 7.03 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 4.00 - 4.03 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.22 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) 2.97 (t, J = 5.6 Hz, 2 H) 2.86 (spt, J = 6.8 Hz, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.03 (s, 6 H) 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 401.3 (M+H)+
【０５２０】
次の化合物を類似の方法で製造した。
４９−Ｅ. ２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン
【化１６６】
0006040237.tif 000233
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 3 H) 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.21 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) 2.96 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) 2.85 (spt, J = 6.9 Hz, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 2.03 (s, 6 H) 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 403.3 (M+H)+
【０５２１】
実施例５０：５０−Ａ. ４−クロロ−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン
【化１６７】
0006040237.tif 000234
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン(１.４９ｇ、３.５９mmol)のジオキサン(２３.９６mL)溶液に、カリウムトリメチルシラノラート(２.３０６ｇ、１７.９７mmol)を固体として一度に添加した。７５mL圧力容器を密閉し、反応混合物を１４０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、容器を開けた。反応混合物を水およびＤＣＭに注加し、水層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に調節した。水層をさらにＤＣＭ(２×)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−ヒドロキシ−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オンをさらに精製することなく直接次工程で使用した。
【０５２２】
粗製の２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−ヒドロキシ−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン(１.４ｇ、３.５０mmol)のＤＣＭ(３５.０mL)溶液に、ヴィルスマイヤー試薬(０.８９５ｇ、６.９９mmol)を固体として一度に添加し、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、ヴィルスマイヤー試薬(５００mg)を添加し、撹拌を続けた。３５分間後さらにヴィルスマイヤー試薬(２００mg)を添加し、撹拌を続けた。１５分間後反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ含有飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注加した。層を分離し、水層をＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、４−クロロ−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オンを得た。MS (ESI+) m/z 419.2 (M+H)+
【０５２３】
５０−Ｂ. (Ｓ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン
【化１６８】
0006040237.tif 000235
４−クロロ−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン(１００mg、０.２３９mmol)、(Ｓ)−４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジンＨＣｌ塩(１２９mg、０.７１６mmol)およびＤＩＥＡ(２０８μL、１.１９３mmol)のＤＭＡ(１.２mL)の橙色溶液を含む１０mL反応フラスコを、１１０℃に予熱した砂浴に入れ、この温度で撹拌した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水の混合物に注加した。水層をＤＣＭ(３×)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、(Ｓ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.07 - 7.25 (m, 6 H) 6.73 (s, 1 H) 3.80 - 3.96 (m, 1 H) 3.63 - 3.79 (m, 1 H) 3.27 (s, 3 H) 3.09 - 3.24 (m, 2 H) 2.93 - 3.07 (m, 3 H) 2.79 - 2.92 (m, 2 H) 2.18 - 2.22 (m, 3 H) 2.06 (s, 6 H) 1.79 - 1.94 (m, 1 H) 1.48 - 1.65 (m, 1 H) 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) 1.14 - 1.19 (m, 1 H) 0.90 (s, 3 H) 0.83 (s, 1 H)* 0.78 (s, 2 H)*; MS (ESI+) m/z 526.3 (M+H)+. (＊は回転制限のために２個のピークとして出現する１個のメチル基を示す)
【０５２４】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表６７】
0006040237.tif 000236
【０５２５】
実施例５１
５１−Ａ. (Ｓ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン
【化１６９】
0006040237.tif 000237
ＴＨＦ中リチウムアルミニウムハイドライドの１.０Ｍ溶液(２３.０mL、３.００mmol)を、(Ｓ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン(６３mg、０.１２０mmol)を入れたフラスコに加えた。反応フラスコに蓋をし、桃色反応混合物を５５℃に加熱し、この温度で撹拌した。１.５時間後、油浴を外し、反応混合物をＴＨＦ(６mL)で希釈し、反応フラスコを０℃に冷却した。９：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物(０.９mL)を滴下し、ＴＨＦ(３mL)および２Ｎ  ＮａＯＨ(０.３mL)をゆっくり添加した。５分間撹拌後、氷浴を外し、Ｈ２Ｏ(６００μL)およびＴＨＦ(６mL)を添加した。混合物を１０分間撹拌し、硫酸マグネシウム(９００mg)を添加し、混合物さらに撹拌した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＦＣＣ(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、(Ｓ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 3 H) 6.94 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.10 - 4.22 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.07 - 3.18 (m, 1 H) 2.73 - 3.04 (m, 6 H) 2.23 (s, 3 H) 2.00 (s, 6 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 1.58 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) 1.20 - 1.28 (m, 1 H) 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) 1.01 (d, J = 10.4 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 512.4 (M+H)+
【０５２６】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表６８】
0006040237.tif 000238
【０５２７】
実施例５２
５２−Ａ. (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化１７０】
0006040237.tif 000239
４−クロロ−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(実施例１７−Ｅ)(０.２７４ｇ、０.４６８mmol)、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.３７５ｇ、１.８７mmol)およびＤＩＥＡ(０.３３mL、１.８７mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(３mL)中の混合物を１２５℃で１５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＦＣＣ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 749.4 (M+H)+
【０５２８】
５２−Ｂ. (Ｒ)−２−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド
【化１７１】
0006040237.tif 000240
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.１４３ｇ、０.１９１mmol)、ＴＦＡ(２mL)およびＤＣＭ(３mL)の溶液を、ｒｔで３０分間撹拌して、濃縮した。得られた残渣のＤＣＭ(３mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.１３３mL、０.７６４mmol)、２−ブロモアセトアミド(０.０４０ｇ、０.２８７mmol)およびナトリウムアイオダイド(０.０４３ｇ、０.２８７mmol)を添加した。混合物をｒｔで２０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、残渣をＦＣＣ(６０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 706.4 (M+H)+
【０５２９】
５２−Ｃ. (Ｒ)−２−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド
【化１７２】
0006040237.tif 000241
(Ｒ)−２−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド(０.０７５mg、０.１０６mmol)、３０％水酸化アンモニウム(０.６３mL、１５.９４mmol)および水酸化カリウム(０.０５４ｇ、０.９５６mmol)のエタノール(３mL)中の混合物をマイクロ波リアクター中１００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、濾過し、ＨＰＬＣ(ＲＰ  Ｃ１８、１５〜８５％ＣＨ３ＣＮの０.１％ＮＨ４ＯＨ含有Ｈ２Ｏ溶液)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 9.16 (br. s., 1 H) 7.45 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J = 7.20, 1.14 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J = 15.28, 7.71 Hz, 2 H) 7.01 - 7.09 (m, 2 H) 6.82 - 6.94 (m, 2 H) 5.80 (br. s., 1 H) 3.94 - 4.13 (m, 3 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.41 - 3.50 (m, 1 H) 3.28 - 3.41 (m, 2 H) 2.95 - 3.12 (m, 2 H) 2.82 - 2.95 (m, 3 H) 2.78 (d, J = 10.86 Hz, 1 H) 2.57 - 2.66 (m, 1 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 2.37 (td, J = 10.74, 3.03 Hz, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 1.30 (d, J = 6.82 Hz, 3 H) 1.23 (dd, J = 6.82, 1.01 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 552.4 (M+H)+
【０５３０】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表６９】
0006040237.tif 000242
【表７０】
0006040237.tif 000243
【０５３１】
実施例５３：１−(７−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４,７−ジアザスピロ[２.５]オクタン−４−イル)エタノン
【化１７３】
0006040237.tif 000244
実施例５２に記載の方法に準じて、４,７−ジアザスピロ[２.５]オクタン二塩酸塩を使用して製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (s, 1 H) 7.41 (dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J = 7.33, 1.01 Hz, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 3 H) 6.99 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J = 7.71, 1.39 Hz, 1 H) 4.01 (s, 2 H) 3.61 - 3.83 (m, 2 H) 3.36 - 3.52 (m, 2 H) 3.32 (br. s., 4 H) 2.97 (t, J = 5.81 Hz, 2 H) 2.85 (quin, J = 6.82 Hz, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 2.01 (s, 3 H) 1.20 (d, J = 7.07 Hz, 6 H) 0.94 - 1.09 (m, 4 H); MS (ESI+) m/z 549.4 (M+H)+
【０５３２】
実施例５４
５４−Ａ. ６−(４−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１７４】
0006040237.tif 000245
実施例３４−Ｄに記載の方法に準じて、２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン使用して表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 717.3 (M+H)+
【０５３３】
５４−Ｂ. ６−(４−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１７５】
0006040237.tif 000246
実施例１９−Ｆに記載の方法に準じて、６−(４−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを使用して表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.58 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.23 - 4.39 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.46 - 3.58 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 3.02 - 3.12 (m, 1 H), 2.92 - 2.99 (m, 4 H), 2.84 - 2.92 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.96 (s, 1 H), 1.89 (br. s., 1 H), 1.85 (s, 6 H), 1.49 - 1.67 (m, 3 H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 563.3 (M+H)+
【０５３４】
次の化合物を類似の方法で製造した。
５４−Ｂ. ６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１７６】
0006040237.tif 000247
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 9.85 (br. s., 1 H) 7.39 - 7.52 (m, 1 H) 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 4.33 (s, 2 H) 4.04 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.59 (t, J = 5.8 Hz, 2 H) 3.08 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.059 (s, 3 H) 1.89 (quin, J = 6.8 Hz, 1H) 0.83 - 0.97 (m, 4 H); MS (ESI+) m/z 464.2 (M+H)+
【０５３５】
実施例５５
５５−Ａ. (Ｒ)−６−ベンジル−２−クロロ−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１７７】
0006040237.tif 000248
６−ベンジル−２,４−ジクロロ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(５.５５ｇ、１８.８mmol)のｉＰｒＯＨ(１７０mL)溶液に、実施例７−Ｄの(Ｒ)−４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イウムクロライド(３.０８ｇ、１７.１mmol)およびＴＥＡ(７.２mL、５１.４mmol)を添加した。反応混合物を一夜、５０℃で加熱した。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣をＦＣＣ(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 401.3 (M+H)+
【０５３６】
５５−Ｂ. (Ｒ)−６−ベンジル−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１７８】
0006040237.tif 000249
(Ｒ)−６−ベンジル−２−クロロ−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(５.０４ｇ、１２.６mmol)の１,４−ジオキサン(１００mL)溶液に、実施例３の３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１−トシル−１Ｈ−インダゾール(６.１６ｇ、１２.６mmol)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(２.１８ｇ、１.８９mmol)および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液(１８.９mL、３７.７mmol)を添加した。反応混合物を１００℃で窒素雰囲気下、１６時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を混合し、分離した。有機層を水および塩水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 665.6 (M+H)+
【０５３７】
５５−Ｃ. (Ｒ)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１７９】
0006040237.tif 000250
(Ｒ)−６−ベンジル−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(３.０ｇ、４.５１mmol)のＴＨＦ(２４mL)および水(６mL)溶液に、酢酸(１.３０mL、２２.６mmol)を添加した。溶液を４０℃に温め、２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／炭素(０.７９２mg、１.１３mmol)を添加した。混合物を水素雰囲気下、２.２５時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、セライト(登録商標)で濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；１０％ＮＨ４ＯＨのＤＣＭ溶液含有)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 575.5 (M+H)+
【０５３８】
５５−Ｄ. (Ｒ)−１−シクロプロピル−３−(２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)プロパン−１,３−ジオン
【化１８０】
0006040237.tif 000251
(Ｒ)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(０.２００ｇ、０.３５mmol)、４−ＤＭＡＰ(０.０１３ｇ、０.１０mmol)およびメチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート(０.１３mL、１.０４mmol)のトルエン(３mL)溶液を、１５０℃でマイクロ波リアクター中３５分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をさらにＥｔＯＡｃ(３×)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 685.6 (M+H)+
【０５３９】
５５−Ｅ. (Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１８１】
0006040237.tif 000252
マイクロ波バイアルに(Ｒ)−１−シクロプロピル−３−(２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)プロパン−１,３−ジオン(０.５６３ｇ、０.８２mmol)およびＴＨＦ(５mL)を仕込み、窒素雰囲気下に置いた。メチルヒドラジン(８７μL、１.６４mmol)、ピリジン(０.２５mL)およびローソン試薬(０.３６６ｇ、０.９０mmol)を連続して添加した。容器を密閉し、１２５℃でマイクロ波リアクター中１２分間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をＦＣＣ(０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；１０％ＮＨ４ＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 - 8.61 (m, 1 H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.52 (s, 1 H), 4.08 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 3.61 - 3.69 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.28 - 3.31 (m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.04 (t, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.94 - 2.99 (m, 1 H), 2.82 - 2.92 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.86 - 1.94 (m, 1 H), 1.83 (s, 3 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 1.45 - 1.58 (m, 1 H), 0.91 (s, 3 H), 0.74 - 0.83 (m, 5H), 0.50 - 0.58 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 695.6 (M+H)+
【０５４０】
５５−Ｆ. (Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１８２】
0006040237.tif 000253
(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(０.０６２ｇ、０.０８９mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、窒素雰囲気下、Ｎ−クロロスクシンイミド(０.０１２ｇ、０.０８９mmol)を添加した。混合物を１時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を直ちにＦＣＣ(４０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.32 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.67 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.52 (dq, J = 12.8, 6.3 Hz, 2 H), 3.28 - 3.36 (m, 4 H), 3.09 (br. s., 1 H), 2.99 (br. s., 2 H), 2.92 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1 H), 2.86 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.72 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.88 - 1.96 (m, 4 H), 1.78 - 1.88 (m, 1 H), 1.52 - 1.69 (m, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.81 - 0.90 (m, 8 H); MS (ESI+) m/z 729.4 (M+H)+
【０５４１】
５５−Ｇ. (Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１８３】
0006040237.tif 000254
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(０.０５０ｇ、０.０６８mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(０.０５７ｇ、０.４１０mmol)を添加した。混合物を５５℃で窒素雰囲気下、２時間加熱した。ここで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.59 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.39 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 4.25 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 3.62 - 3.78 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 3.30 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 2.97 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1 H), 2.92 (app. t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.85 - 1.96 (m, 4 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 1.49 - 1.60 (m, 1 H), 0.92 (s, 3 H), (overlapped m, 2 H), 0.81 (s, 3H), 0.72 - 0.77 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 575.5 (M+H)+
【０５４２】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表７１】
0006040237.tif 000255
【表７２】
0006040237.tif 000256
【表７３】
0006040237.tif 000257
【０５４３】
実施例５６
５６−Ａ. ６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１８４】
0006040237.tif 000258
実施例５５−Ｅに記載のとおりに製造した６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(４５mg、０.１３mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、セレクトフルオル(登録商標)(８８mg、０.１３mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 711.7 (M+H)+
【０５４４】
５６−Ｂ. ６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化１８５】
0006040237.tif 000259
６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを、実施例５５−Ｇに記載の方法に準じて製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.37 (br. s., 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 3.40 - 3.46 (m, 4 H), 3.20 (s, 3 H), 2.89 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.93 - 2.04 (m, 4 H), 1.82 - 1.88 (m, 6 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H), 0.80 - 0.87 (m, 2 H), 0.70 - 0.75 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 557.6 (M+H)+
【０５４５】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表７４】
0006040237.tif 000260
【表７５】
0006040237.tif 000261
【０５４６】
実施例５７
５７−Ａ. ラセミ体(ｔｒａｎｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ジメチルアミノ)−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
【化１８６】
0006040237.tif 000262
ラセミ体(ｔｒａｎｓ)−４−(ジメチルアミノ)ピロリジン−３−オール二塩酸塩(０.８７ｇ、４.２８mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、トリエチルアミン(２.３９mL、１７.１mmol)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(０.９９mL、４.２８mmol)を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ラセミ体(ｔｒａｎｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ジメチルアミノ)−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.09 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.09 (br. s., 1 H), 3.42 (m, 2 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 2.95 - 3.04 (m, 1 H), 2.17 (s, 6 H), 1.39 (s, 9 H)
【０５４７】
５７−Ｂ. ラセミ体(ｔｒａｎｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(ジメチルアミノ)−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート
【化１８７】
0006040237.tif 000263
ラセミ体(ｔｒａｎｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ジメチルアミノ)−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート(０.９６ｇ、４.１７mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に、０℃でＮａＨ(０.２５ｇ、６.２５mmol、６０％鉱油中に分散)を添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ヨードメタン(０.２９mL、４.６mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ラセミ体(ｔｒａｎｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(ジメチルアミノ)−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.84 (br. s., 1 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.12 - 3.22 (obs m, 3 H), 2.72 (br. s., 1 H), 2.16 (s, 6 H), 1.39 (s, 9 H)
【０５４８】
５７−Ｃ. ラセミ体(ｔｒａｎｓ)−３−(ジメチルアミノ)−４−メトキシピロリジン−１−イウム２,２,２−トリフルオロ酢酸塩
【化１８８】
0006040237.tif 000264
ラセミ体(ｔｒａｎｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(ジメチルアミノ)−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート(０.６８ｇ、２.８mmol)のＤＣＭ(４.０mL)溶液に、ＴＦＡ(２.１mL、２８mmol)を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、ラセミ体(ｔｒａｎｓ)−３−(ジメチルアミノ)−４−メトキシピロリジン−１−イウム２,２,２−トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400 MHz, 酸化重水素) δ ppm 4.42 - 4.48 (m, 1 H), 3.96 - 4.05 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.48 - 3.55 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 2.97 (s, 6 H)
【０５４９】
実施例５８
５８−Ａ. ラセミ体(２Ｒ＊,３Ｒ＊)−３−(ベンズヒドリルアミノ)ブタン−１,２−ジオール
【化１８９】
0006040237.tif 000265
撹拌中の(Ｅ)−ｂｕｔ−２−エン−１−オール(８２５μL、９.３２mmol)のＤＣＭ(２３mL)懸濁液にｍ−ＣＰＢＡ(２.１９ｇ、９.７９mmol)を０℃で添加した。反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、溶液を濾過し、固体を冷ＤＣＭで濯いだ。濾液を濃縮し、次工程で使用した。
【０５５０】
３−(メチルオキシラン−２−イル)メタノール(０.８２６ｇ、９.３８mmol)のＤＣＭ溶液に、α−アミノジフェニルメタン(１.５０mL、８.４４mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(５.５mL、１８.７mmol)を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。ロッシェル塩飽和水溶液を混合物に添加し、続いて３Ｎ  ＮａＯＨ溶液を添加した。反応混合物を一夜撹拌した。水層をＤＣＭ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をＦＣＣ(３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 272.4 (M+H)+
【０５５１】
５８−Ｂ. ラセミ体(ｔｒａｎｓ)−１−ベンズヒドリル−２−メチルアゼチジン−３−オール
【化１９０】
0006040237.tif 000266
ラセミ体(ｔｒａｎｓ)−１−ベンズヒドリル−２−メチルアゼチジン−３−オールの製造を、Tetrahedron Letters, 1991, 32, 6935-6938に記載のとおりに行った。本例では、使用した出発物質はラセミであった。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 - 7.38 (m, 5 H), 7.35 - 7.24 (m, 5 H), 4.36 (s, 1 H), 3.95 (quin, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.69 (ddd, J = 1.0, 6.4, 7.7 Hz, 1 H), 3.03 (quin, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.61 -2.54 (m, 1 H), 1.79 - 1.71 (m, 1 H), 0.77 (d, J = 6.3 Hz, 3 H)
【０５５２】
５８−Ｃ. ラセミ体(ｔｒａｎｓ)−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イウムクロライド
【化１９１】
0006040237.tif 000267
ラセミ体(ｔｒａｎｓ)−１−ベンズヒドリル−２−メチルアゼチジン−３−オール(０.１３７ｇ、０.５４１mmol)のＭｅＯＨ(５.４１mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(５７mg、０.０２７mmol)および４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(４０６μL、１.６２mmol)を添加した。Ｈ２で溶液を１５分間通気し、反応混合物を一夜撹拌した。混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、ＤＣＭで濯いだ。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。
【０５５３】
実施例５９
５９−Ａ. ラセミ体(ｔｒａｎｓ)−１−ベンズヒドリル−３−メトキシ−２−メチルアゼチジン
【化１９２】
0006040237.tif 000268
ラセミ体(ｔｒａｎｓ)−１−ベンズヒドリル−２−メチルアゼチジン−３−オール(０.１９８ｇ、０.７８２mmol)のＴＨＦ(１６mL)溶液に、ヨードメタン(９８μL、１.６mmol)および水素化ナトリウム(０.０３５ｇ、０.８６mmol、鉱油中６０％)を添加した。１.５時間後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 268.2 (M+H)+
【０５５４】
５９−Ｂ. ラセミ体(ｔｒａｎｓ)−３−メトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イウムクロライド
【化１９３】
0006040237.tif 000269
ラセミ体(ｔｒａｎｓ)−３−メトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イウムクロライドの製造を、実施例５８−Ｃに記載のとおりに行った。
【０５５５】
実施例６０
６０−Ａ. ラセミ体(ｃｉｓ)−３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ[４.２.０]オクタン
【化１９４】
0006040237.tif 000270
工程１：エチル１−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩(５.２ｇ、１７.５mmol)のＥｔＯＨ(８０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(５.２９ｇ、１４０mmol)を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１−ベンジル−３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−４−オールのｃｉｓおよびｔｒａｎｓジアステレオマー混合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０５５６】
工程２：上記の粗製の１−ベンジル−３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−４−オール(２.６９ｇ、１２.１６mmol)ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ混合物のＤＣＭ(６０mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(３.３９mL、２４.３１mmol)およびＭｓＣｌ(０.９４７mL、１２.２mmol)を０℃で滴下した。反応混合物をさらに１.５時間、０〜５℃で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、モノ−メシル化化合物とビ−メシル化化合物の混合物を得た。粗製物をＴＨＦ(２５０mL)に溶解し、ＮａＨ(１.０５ｇ、４３.８mmol、鉱油中６０％)を室温で少しずつ添加した。４０分間、室温で撹拌後、反応混合物を６５℃で４.５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で反応停止させ真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、ラセミ体(ｃｉｓ)−３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ[４.２.０]オクタンを無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.32 - 7.41 (m, 5H), 4.97 (ddd, J = 3.03, 4.42, 6.19 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 4.07 - 4.13 (m, 1H), 3.53 - 3.60 (m, 2H), 2.90 - 2.98 (m, 1H), 2.82 - 2.90 (m, 1H), 2.52 - 2.59 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 6.32, 11.37 Hz, 1H), 1.83 - 1.87 (m, 2H)
【０５５７】
６０−Ｂ. ラセミ体(ｃｉｓ)−７−オキサ−３−アザビシクロ[４.２.０]オクタン
【化１９５】
0006040237.tif 000271
ラセミ体(ｃｉｓ)−３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ[４.２.０]オクタン(４４０mg、２.１６５mmol)およびＨＯＡｃ(２００μL、３.４９mmol)のＭｅＯＨ(４０mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(５％、４６１mg、０.２１６mmol)を室温で窒素雰囲気下添加した。容器を３回排気し、水素を再充填し、水素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、セライトをＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下濃縮(浴温度＜３０℃)して、ラセミ体(ｃｉｓ)−７−オキサ−３−アザビシクロ[４.２.０]オクタンを酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 5.11 (td, J = 3.32, 6.76 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 6.57 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 3.92, 6.44 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 6.95, 13.52 Hz, 1H), 3.33 - 3.40 (m, 1H), 3.04 - 3.14 (m, 3H), 1.95 - 2.02 (m, 2H)
【０５５８】
実施例６１
６１−Ａ. エチル１−ベンジル−３−メチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート
【化１９６】
0006040237.tif 000272
エチル１−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩(２０ｇ、６７.２mmol)のＴＨＦ(１３０mL)／ＤＭＦ(１３０mL)懸濁液に、ＫＯＨ(粉末、７.６４ｇ、１３６mmol)を室温で添加した。反応混合物を５〜１０分間撹拌し、ヨードメタン(４.６２mL、７３.９mmol)を滴下した。反応混合物をさらに３時間、室温で撹拌し、水で反応停止させた。水層をジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、エチル１−ベンジル−３−メチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.15 - 7.45 (m, 5H), 4.00 - 4.21 (m, 2H), 3.66 (d, J = 13.39 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.39 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 2.78, 11.62 Hz, 1H), 2.96 - 3.08 (m, 1H), 2.77 (ddd, J = 6.69, 11.68, 14.46 Hz, 1H), 2.36 - 2.45 (m, 1H), 2.27 - 2.35 (m, 1H), 2.14 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.07 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H)
【０５５９】
６１−Ｂ. ラセミ体(ｃｉｓ)−３−ベンジル−１−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ[４.２.０]オクタン
【化１９７】
0006040237.tif 000273
上記化合物を、実施例６０−Ａに準ずる方法で製造して、ラセミ体(ｃｉｓ)−３−ベンジル−１−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ[４.２.０]オクタンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl2) δ ppm 7.17 - 7.47 (m, 5H), 4.49 - 4.65 (m, 1H), 4.27 (d, J = 5.05 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.05 Hz, 1H), 3.57 (br. s., 2H), 2.47 - 2.62 (m, 4H), 1.73 - 1.95 (m, 2H), 1.17 (s, 3H)
【０５６０】
６１−Ｃ. ラセミ体(ｃｉｓ)−１−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ[４.２.０]オクタン
【化１９８】
0006040237.tif 000274
上記化合物を、実施例６０−Ｂに準ずる方法で製造して、ラセミ体(ｃｉｓ)−１−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ[４.２.０]オクタンを酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.74 (t, J = 2.91 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.57 Hz, 1H), 3.32 - 3.39 (m, 1H), 3.18 - 3.29 (m, 2H), 3.10 (d, J = 13.39 Hz, 1H), 1.95 - 2.10 (m, 2H), 1.28 (s, 3H)
【０５６１】
実施例６２
６２−Ａ. (４Ｓ,６Ｒ)−６−メチル−７−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナン
【化１９９】
0006040237.tif 000275
トリメチルスルフオキソニウムアイオダイド(１０.１ｇ、４６.０mmol)のｔ−ＢｕＯＨ(無水、１０mL)溶液に、ｔＢｕＯＫ(ｔ−ＢｕＯＨ中１Ｍ、３６.８mL、３６.８mmol)を添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。Ｒ)−２−メチル−１−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ピペリジン−４−オン(２ｇ、９.２０mmol)のｔ−ＢｕＯＨ(６mL)溶液をゆっくり添加した。反応混合物を６０℃で７２時間加熱し、室温に冷却し、水に注加した。水層をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、所望の異性体(４Ｓ,６Ｒ)−６−メチル−７−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナンを無色油状物として得た(０.６７ｇ、３０％)。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.48 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 6.82 Hz, 1H), 4.39 - 4.51 (m, 2H), 4.25 (q, J = 6.74 Hz, 1H), 2.78 - 3.01 (m, 1H), 2.30 - 2.45 (m, 3H), 2.21 - 2.30 (m, 1H), 2.13 (td, J = 2.56, 13.07 Hz, 1H), 1.85 - 1.95 (m, 1H), 1.44 - 1.62 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.82 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.32 Hz, 3H)
【０５６２】
６２−Ｂ. (４Ｓ,６Ｒ)−６−メチル−１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナン
【化２００】
0006040237.tif 000276
実施例６０−Ｂに準ずる方法で上記化合物を製造して、(４Ｓ,６Ｒ)−６−メチル−１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナンを酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 4.53 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 3.19 - 3.30 (m, 2H), 3.01 (dt, J = 3.03, 13.14 Hz, 1H), 2.45 (dt, J = 1.26, 7.83 Hz, 2H), 2.15 - 2.28 (m, 2H), 1.93 (dt, J = 4.80, 13.77 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 12.51, 13.77 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.57 Hz, 3H)
【０５６３】
実施例６３
６３−Ａ. ２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール
【化２０１】
0006040237.tif 000277
エタノール(１２mL)を、２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(２.０７ｇ、３.４７mmol)、１２Ｎ  塩酸水溶液(１２mL)に添加した。混合物を８５℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくり中和した。得られた層を分離し、水層をジクロロメタンで中和した。有機層を合わせた。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オールを得た。MS (ESI+) m/z 428.3 (M+H)+
【０５６４】
６３−Ｂ. ４−クロロ−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンおよび６３−Ｃ. ４−(４−クロロ−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボアルデヒド
【化２０２】
0006040237.tif 000278
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール(１.３ｇ、３.０４mmol)のＤＣＥ(５０mL)懸濁液に、ビルスマイヤー試薬(１.９５ｇ、１５.２mmol)を添加した。混合物を５０℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水に注加し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、４−クロロ−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(MS (ESI+) m/z 446.3 (M+H)+)および４−(４−クロロ−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボアルデヒド(MS (ESI+) m/z 474.3 (M+H)+)を得た。
【０５６５】
６３−Ｄ. ２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−フルオロエトキシ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化２０３】
0006040237.tif 000279
４−(４−クロロ−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボアルデヒド(３０mg、０.０６３mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、２−フルオロエタノール(１６.２mg、０.２５mmol)およびＮａＨ(１５.１mg、０.６３mmol、鉱油中６０％)を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＤＣＭに分配した。層を分離し、水層をさらにＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−フルオロエトキシ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.47 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.39 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.52, 7.71 Hz, 1H), 4.71 - 4.81 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.33 - 3.39 (m, 2H), 3.05 (t, J = 5.56 Hz, 2H), 2.88 (td, J = 6.93, 13.80 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.82 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 474.4 (M+H)+
【０５６６】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表７６】
0006040237.tif 000280
【表７７】
0006040237.tif 000281
【０５６７】
実施例６４
(Ｒ)−３−((２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)オキシ)プロパン−１,２−ジオール
【化２０４】
0006040237.tif 000282
(Ｓ)−４−((２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(２０mg、０.０３７mmol)のＴＦＡ(０.９mL)およびＨ２Ｏ(０.１mL)溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ１８、１０〜１００％アセトニトリルの０.１％ＮＨ４ＯＨ含有Ｈ２Ｏ溶液)で精製して、(Ｒ)−３−((２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)オキシ)プロパン−１,２−ジオールを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.33 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.71, 7.77 Hz, 1H), 4.36 - 4.47 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.88 - 3.95 (m, 1H), 3.53 - 3.60 (m, 1H), 3.46 - 3.52 (m, 1H), 3.26 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 3.02 - 3.10 (m, 2H), 2.76 - 2.86 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.95 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 502.5 (M+H)+
【０５６８】
実施例６５
６５−Ａ. １−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン
【化２０５】
0006040237.tif 000283
４−クロロ−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(３０mg、０.０７mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミンビストリフルオロ酢酸塩(２０.０mg、０.２mmol)およびＤＩＥＡ(０.０６mL、０.３５mmol)のＤＭＡ(１.５mL)溶液を、１８０℃で３分間、マイクロ波リアクター中加熱した。反応混合物を０.４５μM  ＰＴＦＥフィルターで濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ１８、１０〜１００％アセトニトリル−Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.43 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.39 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 1.52, 7.71 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 8.21 Hz, 2H), 4.08 - 4.20 (m, 4H), 3.32 - 3.38 (m, 2H), 3.18 - 3.27 (m, 1H), 2.79 - 2.97 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.95 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 510.5 (M+H)+
【０５６９】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表７８】
0006040237.tif 000284
【表７９】
0006040237.tif 000285
【０５７０】
【表８０】
0006040237.tif 000286
【表８１】
0006040237.tif 000287
【表８２】
0006040237.tif 000288
【０５７１】
実施例６６
６６−Ａ. ６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化２０６】
0006040237.tif 000289
実施例３４−Ｂに記載の方法に準じて、本化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 584.4 (M+H)+
【０５７２】
６６−Ｂ. ４−クロロ−６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化２０７】
0006040237.tif 000290
６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンから実施例６３に記載の方法に準じて、本化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 434.3 (M+H)+
【０５７３】
実施例６７
６７−Ａ. ６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(２,２−ジフルオロエトキシ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化２０８】
0006040237.tif 000291
実施例６３−Ｄに記載の方法に準じて、４−クロロ−６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンから表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 480.3 (M+H)+
【０５７４】
６７−Ｂ. ６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(２,２−ジフルオロエトキシ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化２０９】
0006040237.tif 000292
実施例６８−Ｂに記載の方法に準じて、６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(２,２−ジフルオロエトキシ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンから表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.47 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.02 - 6.36 (m, 1H), 4.69 (dt, J = 3.66, 14.21 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.80 - 1.91 (m, 1H), 0.80 - 0.94 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 514.4 (M+H)+
【０５７５】
実施例６８
６８−Ａ. ６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(３−エトキシアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化２１０】
0006040237.tif 000293
実施例６５−Ａに記載の方法に準じて、４−クロロ−６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンから本化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 499.5 (M+H)+
【０５７６】
６８−Ｂ. ６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(３−エトキシアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化２１１】
0006040237.tif 000294
６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(３−エトキシアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(３０mg、０.０６０mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(９.６４mg、０.０７２mmol)を室温で添加した。混合物を３０分間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ１８、１０〜１００％アセトニトリル−Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(３−エトキシアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.43 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 6.63, 9.41 Hz, 2H), 4.35 - 4.45 (m, 3H), 4.14 (dd, J = 4.04, 10.36 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46 - 3.55 (m, 4H), 2.89 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.01 Hz, 3H), 0.76 - 0.93 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 533.4 (M+H)+
【０５７７】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表８３】
0006040237.tif 000295
【０５７８】
実施例６９
６９−Ａ. ６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化２１２】
0006040237.tif 000296
６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(７.０ｇ、１１.９９mmol)のＤＣＭ(１２０mL)溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(１.７６ｇ、１３.１９mmol)を室温で添加し、反応混合物を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を直接ＦＣＣ(２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 619.9 (M+H)+
【０５７９】
６９−Ｂ. ４−クロロ−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンおよび６５−Ｃ. ４−(４−クロロ−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボアルデヒド
【化２１３】
0006040237.tif 000297
６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(５.４ｇ、８.７４mmol)のＥｔＯＨ(５０mL)溶液に、濃ＨＣｌ(２１.２mL、６９９mmol)を室温で添加し、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(２００mL)を添加した。固形ＮａＯＨを、溶液のｐＨが１０になるまで添加した。ＥｔＯＡｃを反応混合物に添加し、得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、濃縮して、明黄色固体を得て、さらに精製することなく使用した。黄色固体(２.４７ｇ、５.４９mmol)をＤＭＦ(５５mL)に溶解し、ビルスマイヤー試薬(３.５１ｇ、２７.４mmol)を混合物に室温で添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を水に注加し、Ｅｔ２Ｏを添加した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。残渣をＦＣＣ(２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、４−クロロ−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンおよび４−(４−クロロ−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボアルデヒド(それぞれMS (ESI+) m/z 468.1 (M+H)+およびMS (ESI+) m/z 496.1 (M+H)+)を得た。
【０５８０】
次の化合物を、４−クロロ−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンまたは４−(４−クロロ−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボアルデヒドから、実施例６５−Ａに準じる方法で製造した。
【表８４】
0006040237.tif 000298
【表８５】
0006040237.tif 000299
【０５８１】
【表８６】
0006040237.tif 000300
【表８７】
0006040237.tif 000301
【０５８２】
実施例７０
７０−Ａ. Ｎ−((４−クロロ−２,６−ジメトキシピリミジン−５−イル)メチル)−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化２１４】
0006040237.tif 000302
予め冷却した(−７８℃)４−クロロ−２,６−ジメトキシピリミジン(７.０ｇ、４０.１mmol)のＴＨＦ(１２５mL)溶液に、窒素雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ(１７.６mL、４４.１mmol、２.５Ｍのヘプタン溶液)を添加した。得られた溶液を−７８℃で０.５時間維持し、ＤＭＦ(７.４５mL、９６mmol)を添加した。得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、ドライアイス浴から離し、３０分間撹拌した。次いで、溶液をドライアイス浴に戻し、２０分間撹拌し、６Ｎ  ＨＣｌ(３０mL)をゆっくり添加して反応停止させた。フラスコをドライアイス浴から離し、ｒｔに温め、そこで２時間撹拌した。混合物を一部減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をさらにＥｔＯＡｃ(２×３００mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高真空で乾燥後、生成物４−クロロ−２,６−ジメトキシピリミジン−５−カルボアルデヒドをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ESI+) m/z 202.9 (M+H)+
【０５８３】
４−クロロ−２,６−ジメトキシピリミジン−５−カルボアルデヒド(２.４ｇ、１１.８mmol)および３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン(２.１５ｇ、１４.２mmol)のＴＨＦ溶液を、５０℃で３時間加熱した。フラスコを加熱浴から離し、氷浴で冷却し、ＥｔＯＨ(１３mL)、続いてＮａＢＨ４(０.８９６ｇ、２３.７mmol)を添加した。得られた混合物を徐々にｒｔまで温め、１８時間撹拌した。過剰のＮａＢＨ４を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で徐々に消失させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をさらにＥｔＯＡｃ(２×２５０mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(２０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物Ｎ−((４−クロロ−２,６−ジメトキシピリミジン−５−イル)メチル)−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。MS (ESI+) m/z 338.0 (M+H)+
【０５８４】
７０−Ｂ. ６−(３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２,４−ジメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化２１５】
0006040237.tif 000303
Ｎ−((４−クロロ−２,６−ジメトキシピリミジン−５−イル)メチル)−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン(２.４２ｇ、７.１６mmol)のＤＭＥ(５０mL)および水(１５mL)溶液に、４,４,５,５−テトラメチル−２−ビニル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.５mL、１４.３mmol)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.８２８ｇ、０.７１６mmol)および炭酸ナトリウム(２.４７ｇ、２３.３mmol)を添加した。混合物にアルゴンを１５分間散布し、１８時間加熱還流した。混合物をシリカゲルに吸着させ、減圧下乾燥した。乾燥充填後、生成物をＦＣＣ(１０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、３−シクロプロピル−Ｎ−((２,４−ジメトキシ−６−ビニルピリミジン−５−イル)メチル)−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。MS (ESI+) m/z 330.1 (M+H)+
【０５８５】
３−シクロプロピル−Ｎ−((２,４−ジメトキシ−６−ビニルピリミジン−５−イル)メチル)−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン(２.１０ｇ、６.３８mmol)をＡｃＯＨ(４０mL)に取り込み、１００℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(１５０mL)に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１５０mL)で洗浄した。水層をさらにＥｔＯＡｃ(３×１５０mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(４０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物６−(３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２,４−ジメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 330.2 (M+H)+
【０５８６】
７０−Ｃ. ２,４−ジクロロ−６−(３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化２１６】
0006040237.tif 000304
６−(３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２,４−ジメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１.２０ｇ、３.６４mmol)の１２Ｎ  ＨＣｌ(１５mL)およびＥｔＯＨ(１５mL)溶液を８時間加熱還流した。溶媒を減圧下除去し、生成物６−(３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−２,４−ジオールを得て、さらに精製することなく次工程で使用した。MS (ESI+) m/z 302.1 (M+H)+
【０５８７】
６−(３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−２,４−ジオール(１.１０ｇ、３.６４mmol)にＰＯＣｌ３(１１.４mL)を添加し、この混合物を還流するまで加熱した。３.５時間後、過剰のＰＯＣｌ３を蒸留により除去した。残渣を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ(５０mL)およびＥｔ３Ｎ(１２mL)の溶液にゆっくり添加した。溶液をｒｔで１５分間撹拌し、蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をさらにＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物２,４−ジクロロ−６−(３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。MS (ESI+) m/z 338.0 (M+H)+
【０５８８】
７０−Ｄ. (Ｒ)−４−(２−クロロ−６−(３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン
【化２１７】
0006040237.tif 000305
２,４−ジクロロ−６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(０.１１０ｇ、０.３２５mmol)のＤＭＡ(２.２mL)溶液に、(Ｒ)−３−メチルモルホリン(４９.３mg、０.４８８mmol)およびＤＩＰＥＡ(２８４μL、１.６３mmol)を添加した。混合物を１１０℃で２時間加熱した。水を添加し、水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(３×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＦＣＣ(０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物(Ｒ)−４−(２−クロロ−６−(３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリンを得た。MS (ESI+) m/z 403.1 (M+H)+
【０５８９】
７０−Ｅ. (Ｒ)−４−(６−(３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン
【化２１８】
0006040237.tif 000306
(Ｒ)−４−(２−クロロ−６−(３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン(０.１１６ｇ、０.２８８mmol)のＤＭＥ(１.４mL)溶液に、３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１−トシル−１Ｈ−インダゾール(０.１２９ｇ、０.３０２mmol)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.０３３ｇ、０.０２９mmol)およびＮａ２ＣＯ３水溶液(０.４３mL、２Ｍ)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、マイクロ波リアクター中１３０℃で１時間２０分間加熱した。混合物を濾過し、減圧下濃縮した。ＦＣＣ(４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物(Ｒ)−４−(６−(３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリンを得た。MS (ESI+) m/z 667.2 (M+H)+
【０５９０】
７０−Ｆ. (Ｒ)−４−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン
【化２１９】
0006040237.tif 000307
(Ｒ)−４−(６−(３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン(０.０７５ｇ、０.１１２mmol)のＤＣＭ(２.２mL)溶液に、ＮＣＳ(０.０１６ｇ、０.１２４mmol)を添加した。１時間後、溶媒を減圧下除去し、残渣を直接ＦＣＣ(２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物(Ｒ)−４−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリンを得た。MS (ESI+) m/z 701.1 (M+H)+
【０５９１】
７０−Ｇ. (Ｒ)−４−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン
【化２２０】
0006040237.tif 000308
(Ｒ)−４−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン(０.０８１ｇ、０.１１６mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(０.０８０ｇ、０.５７８mmol)を添加した。混合物を５５℃で１時間３０分間加熱した。メタノールを減圧下除去し、残渣を水に取り込み、水層をｐＨ＝６(３Ｎ  ＨＣｌで)に中和し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＦＣＣ(０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.58 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.42 (m, 4H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 - 0.81 (m, 4H), 0.80 - 0.73 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 547.2 (M+H)+
【０５９２】
次の化合物を類似の方法で製造した。
【表８８】
0006040237.tif 000309
【表８９】
0006040237.tif 000310
【０５９３】
実施例７１
７１−Ａ. (Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化２２１】
0006040237.tif 000311
実施例７０−Ｅに記載の方法に準じて、製造した(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを、実施例７０−Ｇに準じる方法で処理した。残渣をＦＣＣ(３〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.60 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 4.16 - 4.04 (m, 1 H), 4.00 - 3.94 (m, 1 H), 3.89 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.66 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.11 - 2.76 (m, 5 H), 2.18 (s, 3 H), 1.91 (dd, J = 4.5, 9.1 Hz, 1 H), 1.87 (s, 3 H), 1.77 (tt, J = 5.0, 8.4 Hz, 1 H), 1.54 (q, J = 9.3 Hz, 1 H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H), 0.82 - 0.77 (m, 2 H), 0.59 - 0.52 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 555.2 (M+H)+
【０５９４】
７１−Ｂ. (Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化２２２】
0006040237.tif 000312
(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを、実施例５６−Ａに記載の方法に準じて製造した。残渣をＦＣＣ(３〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.59 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.32 - 4.20 (m, 1 H), 4.19 - 4.07 (m, 1 H), 3.85 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.67 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.54 - 3.39 (m, 2 H), 3.28 (br. s., 3 H), 3.11 - 2.89 (m, 3 H), 2.84 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 2.63 - 2.54 (m, 1 H), 2.23 - 2.13 (m, 3 H), 1.96 - 1.84 (m, 1 H), 1.83 - 1.72 (m, 1 H), 1.53 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.87 - 0.82 (m, 2H), 0.82 (s, 3H), 0.76 - 0.68 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 573.5 (M+H)+
【０５９５】
実施例７２
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化２２３】
0006040237.tif 000313
(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンから、実施例７０−Ｇにおけるとおりのトシル保護基の除去、続く実施例７０−Ｆに記載の方法に準じるピラゾールの塩素化により表題化合物を製造した。残渣をＦＣＣ(２〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.59 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.44 - 4.30 (m, 1 H), 4.21 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 3.89 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.67 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 3.58 - 3.40 (m, 2 H), 3.28 (br. s., 3 H), 3.13 - 2.78 (m, 5 H), 2.18 (s, 3 H), 1.89-1.93 (obs m. 1 H), 1.87 (s, 3 H), 1.76-1.83 (m, 1 H), 1.48-1.58 (m, 1 H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.89 - 0.83 (m, 2 H), 0.82 (s, 3 H), 0.80 - 0.71 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 589.2 (M+H)
【０５９６】
実施例７３
７３−Ａ. (Ｒ)−３−(ジフルオロメチル)−５−(２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化２２４】
0006040237.tif 000314
(Ｒ)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(３２０mg、０.５５７mmol)、５−クロロ−３−(ジフルオロメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド(２１７mg、１.１１４mmol)およびフッ化セシウム(１６９mg、１.１１４mmol)のＤＭＡ(２.２mL)中の混合物を１４０℃で１.５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ−ヘプタン１０〜１００％)で精製して、(Ｒ)−３−(ジフルオロメチル)−５−(２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを得た。MS (ESI+) m/z 733.4 (M+H)+
【０５９７】
次の化合物を類似の方法で製造した。
７３−Ｂ. ３−(ジフルオロメチル)−５−(２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メトキシ−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化２２５】
0006040237.tif 000315
MS (ESI+) m/z 622.2 (H+H)+
【０５９８】
実施例７４
７４−Ａ. (Ｒ)−３−(ジフルオロメチル)−５−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化２２６】
0006040237.tif 000316
容器に(Ｒ)−３−(ジフルオロメチル)−５−(２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド(５４mg、０.０７４mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(７７mg、１.１０５mmol)およびＤＭＳＯ(４９１μL)を仕込んだ。容器に蓋をし、１００℃に予熱したサンドバスに入れ、反応混合物をこの温度で撹拌した。２時間後、混合物をメタノールで希釈し、丸底フラスコに移した。炭酸カリウムを添加し、混合物を２時間、６０℃で撹拌し、室温に冷却した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、メタノールに再溶解し、シリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣ(１５〜１００％ＣＨ３ＣＮの０.１％ＮＨ４ＯＨ含有水溶液)で精製して、(Ｒ)−３−(ジフルオロメチル)−５−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.54 - 6.92 (m, 1 H), 4.64 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.67 - 3.75 (m, 2 H), 3.52 (dd, J = 13.4, 1.3 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.01 - 3.10 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 1.97 - 2.06 (m, 1 H), 1.67 - 1.79 (m, 1 H), 1.01 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 576.4 (M+H)+
【０５９９】
実施例７５
７５−Ａ. ６−(３−(ジフルオロメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール
【化２２７】
0006040237.tif 000317
３−(ジフルオロメチル)−５−(２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メトキシ−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド(０.８ｇ、１.２８７mmol)のエタノール(１０.７mL)溶液に、濃ＨＣｌ(２.１mL)を添加した。マイクロ波容器を密閉し、混合物を１２５℃で１時間２０分間照射した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水に注加した。固形重炭酸ナトリウムをゆっくり添加して反応混合物をｐＨ＝７に中和し、粗製の生成物をＤＣＭ(３×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、６−(３−(ジフルオロメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オールを得た。MS (ESI+) m/z 426.4 (M+H)+
【０６００】
７５−Ｂ. ４−(４−クロロ−６−(３−(ジフルオロメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボアルデヒド
【化２２８】
0006040237.tif 000318
実施例６９−Ｃに準じる方法で本化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 472.1 (M+H)+
【０６０１】
７５−Ｃ. ラセミ体(１Ｓ＊,６Ｓ＊)−３−(６−(３−(ジフルオロメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ[４.２.０]オクタン
【化２２９】
0006040237.tif 000319
実施例６５−Ａに準じる方法で本化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.58 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 6.85 (t, J = 55.00 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 4.57 (t, J = 3.03 Hz, 1 H), 4.30 - 4.39 (m, 2 H), 4.14 - 4.22 (m, 2 H), 3.92 (td, J = 12.00, 4.29 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.67 (d, J = 13.39 Hz, 1 H), 3.49 - 3.57 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 3.29 - 3.36 (m, 2 H), 2.86 - 3.05 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.96 - 2.07 (m, 1 H), 1.89 (s, 3 H), 1.85 - 1.92 (m, 1 H), 1.20 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 535.2 (M+H)+
【０６０２】
実施例７６
７６−Ａ. (Ｒ)−４−(６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン
【化２３０】
0006040237.tif 000320
(Ｒ)−４−(２−クロロ−６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリンから実施例７０−Ｅに準じる方法で表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 653.4 (M+H)+
【０６０３】
７６−Ｂ. (Ｒ)−４−(６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン
【化２３１】
0006040237.tif 000321
(Ｒ)−４−(６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリンから、実施例５６−Ａに記載のとおりに表題化合物を製造した。MS (ESI+) m/z 671.2 (M+H)+
【０６０４】
７６−Ｃ. (Ｒ)−４−(６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン
【化２３２】
0006040237.tif 000322
(Ｒ)−４−(６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリンから、実施例５５−Ｇに記載のとおりに表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 9.70 (br. s., 1H), 7.29 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 4.08 (td, J = 13.89, 15.41 Hz, 2H), 3.71 - 3.82 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 2.91, 11.24 Hz, 1H), 3.52 - 3.60 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.25 - 3.47 (m, 4H), 2.87 - 3.12 (m, 2H), 2.15 (br. s., 3H), 1.87 (br. s., 3H), 1.72 (tt, J = 5.40, 8.24 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.57 Hz, 3H), 0.63 - 0.85 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 517.3 (M+H)+
【０６０５】
実施例７７
７７−Ａ. (Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化２３３】
0006040237.tif 000323
実施例５５−Ｅに記載の方法に準じて製造した(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを、実施例５５−Ｇに記載の方法に準じて処理した。残渣をＦＣＣ(１〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.59 (s, 1 H), 7.45 - 7.31 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 4.10 - 3.88 (m, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.51 - 3.40 (m, 1 H), 3.14 (t, J = 11.2 Hz, 1 H), 2.93 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 1.80 - 1.45 (m, 8 H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.84 - 0.73 (m, 2 H), 0.61 - 0.50 (m, 2 H)); MS (ESI+) m/z 497.3 (M+H)
【０６０６】
７７−Ｂ. (Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
【化２３４】
0006040237.tif 000324
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを、実施例５５−Ｆに記載の方法に準じて製造した。残渣をＦＣＣ(１〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.59 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.38 - 4.16 (m, 2 H), 3.99 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.54 - 3.49 (m, 2 H), 3.45 - 3.37 (m, 1 H), 3.14 (t, J = 10.7 Hz, 1 H), 2.93 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.89 (s, 3 H), 1.83 - 1.74 (m, 1 H), 1.44-1.73 (m, 6 H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.88 - 0.82 (m, 2 H), 0.78 - 0.72 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 531.3 (M+H)
【０６０７】
実施例７８
実施例５５−Ｇの別合成法
一般的合成スキーム：
【化２３５】
0006040237.tif 000325
【０６０８】
工程１＋２→[３]
【化２３６】
0006040237.tif 000326
窒素を通気した２２Ｌ  ４つ口丸底フラスコに、５−アミノピラゾール１(５００ｇ)、ＤＭＦ(３５００mL)を添加し、２℃に冷却した。鉱油中６０％ＮａＨ(１６０ｇ、１.１当量)を少しずつ添加した。反応物を０〜５℃で６０分間撹拌し、懸濁液が形成された。アクリル酸エチル(８７０mL、２.２当量)を、５〜２０℃で２０分間かけて反応物に添加した。反応物を０〜２０℃で１.５時間撹拌し、続いてＨＯＡｃ(２６０ｇ)、ＥｔＯＡｃ(５０００mL)、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液(５０００mL)および水(５０００mL)を添加した。２相が形成され、分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２０００mL)で２回抽出した。全ＥｔＯＡｃ層を合わせ、室温で一夜静置した。合わせたＥｔＯＡｃ層をシリンジパッドを通し、ＥｔＯＡｃ(１５００mL)で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、濃縮して、褐色油状残渣として最少量得て、室温で一夜窒素を通気した。１２６８ｇの濃油状生成物をＨＰＬＣ純度(２５４nm)３５.０８％で得た。収率：１１９.７％(純度補正なし)
【０６０９】
工程[３]＋４→５
【化２３７】
0006040237.tif 000327
２２Ｌ  ４つ口丸底フラスコに、ウレア４(４９８ｇ)、粗製のケトエステル３(１２６８ｇ)、無水ＥｔＯＨ(５０００mL)および２１％ＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ溶液(３８００ｇ)を添加した。混合物を８０℃に加熱し、８０℃で３０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、一夜撹拌した。混合物を０〜５℃に冷却し、ＨＯＡｃ(７３３ｇ)を、添加漏斗を介して、４０分間、０〜１０℃で添加した。混合物を４等分した。それぞれを５０℃／３０mbarで濃スラリーに濃縮した。それぞれに水(１０００mL)およびＤＣＭ(５００mL)を添加した。４つを再び合わせ、水層のｐＨを５０％ＮａＯＨ溶液により８.８に調節した。固体が形成され、水(２.０Ｌ)およびＤＣＭ(１.０Ｌ)を添加した。全バッチを濾過し、ＥｔＯＡｃ(５００mL)で洗浄した。濾過した物質を５５℃／３０mbarで週末中乾燥した。６５.３ｇのベージュ色固体を得た。ＨＰＬＣ純度(２５４nm)：９５.５８％。1H NMR (DMSO-d6)：分子構造と一致。LC-MS: ES+288.0
【０６１０】
濾液を再び濾過し、水で洗浄し、水層を廃棄した。３.０ｇのベージュ色固体をフィルター上に単離した。ＤＣＭ濾液およびＥｔＯＡｃ洗液を真空下で濃縮し、残渣を２.０Ｍ  ＨＣｌ溶液(１.２Ｌ)に溶解した。ＴＢＭＥ(１.０Ｌ)を添加し、ｐＨを５０％ＮａＯＨ溶液(２００ｇ)の添加により８.８に調節した。混合物を６０分間、３８℃で撹拌し、濾過した。水層のｐＨを濃ＨＣｌ溶液の添加により３.０に調節した。ｐＨを濃ＨＣｌ溶液で−０.２４に調節し、ＴＢＭＥ(５００mL)を添加した。層を分離し、水層をＴＢＭＥ(１.０Ｌ)で洗浄した。ｐＨを５０％ＮａＯＨ溶液で７.５に合わせ、室温で一夜静置した。水層(ｐＨ７.０〜７.５)を２−Ｍｅ  ＴＨＦ(１.０Ｌ)で３回抽出した。水層を廃棄し、２−Ｍｅ  ＴＨＦ層を合わせ、４０℃／３０mbarで濃縮した。２−Ｍｅ  ＴＨＦをｉＰＯＡｃとの共沸蒸留により除去する。底相は粘稠であり、上清に含まれる生成物は無視できる。上清を傾捨し、残渣をｉＰＯＡｃで濯ぐ。ｉＰＯＡｃ上清を廃棄する。残渣に、ＴＨＦ(５００mL)を添加する。加熱し、懸濁液が形成される。ｉＰＯＡｃ(５００mL)を添加する。８００mLまで濃縮する。ｒｔに冷却し、ｒｔで一夜撹拌する。濾過し、ｉＰＯＡｃで洗浄する。６５℃／３０mbarで一夜乾燥する。５８.０ｇのベージュ色固体を得た。ＨＰＬＣ(２５４nm)：９５.１％。1H NMR (DMSO-d6)：分子構造と一致。アミン１の合併収率(２回収)：１２.６％
【０６１１】
工程５→６
【化２３８】
0006040237.tif 000328
ＰＯＣｌ３(１７６mL)を、５Ｌフラスコ中、５(２００ｇ、９７.７％純度)およびＭｅＣＮ(１.０５Ｌ)の懸濁液に７７〜８０℃で３０分間かけてゆっくり添加した(わずかに発熱反応、ＨＣｌガス発生)。内容物を８０〜８１℃で１６時間穏やかに還流させて、橙褐色懸濁液を得て、ＰＳＣを確認した(ＨＰＬＣにより、＜２％Ｓ.Ｍ.)。Ｈ２Ｏ(６００mL)をフラスコに５〜１０℃で３０分間かけてゆっくり添加し(発熱反応)、内容物を５〜１０℃で２時間撹拌した。ｉ−ＰｒＯＡｃ(３.４７Ｌ)を２分間かけて反応物に添加し、Ｎａ２ＣＯ３(５０４ｇ)のＨ２Ｏ(６.２Ｌ)溶液を混合物に５〜１０℃で１時間かけてゆっくり添加した(ＣＯ２ガス発生)。混合物を１０〜２０℃に一夜維持した(最終ｐＨ５.５−６.０)。下部水層を廃棄した。上部有機層をＨ２Ｏ(１.２Ｌ)で１回および飽和ＮａＣｌ溶液(１.２Ｌ)で１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃懸濁液まで濃縮(５５℃、３５mbar)した。ＴＢＭＥ(８００mL)をフラスコに添加し、懸濁液を４５℃で３０分間加熱し、ヘプタン(８００mL)を添加した。内容物を３０分間かけて１５℃に冷却し、固体を濾過した(速い濾過)。フィルターケーキを真空オーブン(５５〜６０℃、３５mbar)で１６時間乾燥して、６(１６４ｇ)を黄色固体として得た。６のＨＰＬＣ純度(２５４nm)：９９.５３％  １Ｈ  ＮＭＲ分析(ＣＤＣｌ３)：構造と一致。理論収量＝[(２００×０.９７７)／２８７.３２]×３２４.２２＝２２０.６ｇ。実収量＝(１６４ｘ０.９９５３)／２２０.６＝７４.０％
【０６１２】
工程６ｅ→６ｄ
【化２３９】
0006040237.tif 000329
窒素通気した４つ口１２Ｌ丸底フラスコに、Ｓ−Ｍｅ  ＣＢＳ触媒(３８.９ｇ)、無水トルエン(２.３５Ｌ)およびＢＨ３.ジエチルアニリン(ＤＥＡＢ)複合体(４７１ｇ)を添加した。ケトン(６４９.２ｇ)の無水トルエン(３.９０Ｌ)溶液を５Ｌ丸底フラスコに、ｒｔでの撹拌により調製した。１２Ｌ丸底フラスコ中の混合物を３５℃に加熱し、ケトン溶液を３５〜４２℃で５５分間で添加した。混合物を３０分間、４０〜３０℃で撹拌した。透明混合物を１０〜１５℃に冷却し、１.０Ｍ  ＨＣｌ溶液(４.０６Ｌ)を、温度を１５〜２５℃に制御しながら１０分間かけて添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌する。層を分離し、有機層を１.０Ｍ  ＨＣｌ溶液(４.０Ｌ)、１.０Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液(２.０Ｌ)および水(２.０Ｌ)で２回洗浄する。合わせた有機層を５０℃／３０mbarで濃縮して、６５７ｇの油状生成物を得た。６５７ｇの粗製の油状生成物に、ヘプタン(１.０Ｌ)を５０℃で添加した。混合物を０〜１０℃に冷却し、種晶添加し、０〜１０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、冷ヘプタン(５００mL)で洗浄した。単離した固体を、３５℃／３０mbarで週末中乾燥した。５４２.１ｇの白色固体を得た。ＨＰＬＣ純度(２１０nm)：９４.７％。キラルＨＰＬＣ(２０５nm)：９９.８％ｅｅ。1H NMR (DMSO-d6)：明瞭かつ分子構造と一致。ＭＬ  キラルＨＰＬＣ(２０５nm)：９０.８％ｅｅ
【０６１３】
母液を濃縮して、全揮発物を５０℃／３０mbarで除去した。ヘプタン(３５０ｇ)を添加し、混合物を０〜５℃に冷却し、種晶添加し、０〜５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を冷ヘプタンで洗浄した。回収した固体を３５℃／３０mbarで一夜乾燥した。３９.８ｇの白色固体を得た。ＨＰＬＣ純度(２１０nm)：９６.４％。キラルＨＰＬＣ(２０５nm)：９８.８％ｅｅ。1H NMR (DMSO-d6)：明瞭かつ分子構造と一致
ＭＬ廃棄キラルＨＰＬＣ(２０５nm)：７３.６％ｅｅ。総収率：９０.４％
【０６１４】
工程６ｄ＋６ｃ→[６ｂ]
【化２４０】
0006040237.tif 000330
１２Ｌの窒素通気丸底フラスコに、キラルアルコール６ｄ(５７２ｇ)および２−Ｍｅ  ＴＨＦ(４９００mL)を仕込んだ。混合物を０〜１０℃に冷却し、鉱油中６０％ＮａＨ(１９９.５ｇ)を少しずつ添加した。混合物を０〜１０℃で３０分間撹拌し、Ｍｅ２ＳＯ４(５６６.３ｇ)を０〜１０℃で少しずつ添加した。水(５.３mL)を添加し、懸濁液を５〜２０℃で１６時間撹拌した。混合物を０〜５℃に冷却し、水(５７０mL)および２０％Ｋ２ＣＯ３溶液(１１４０mL)を滴下した。ｒｔで２時間撹拌した。静置により層を分離し、有機層を２０％ＮａＣｌ溶液(１１００mL)で２回および水(１０００mL)で１回洗浄した。有機層を５０℃／３０mbarで濃縮して、８５８.７ｇの油状残渣を得た。総収率：１２１％
【０６１５】
工程[６ｂ]→６ａ
【化２４１】
0006040237.tif 000331
１２Ｌ窒素通気丸底フラスコに、粗製のＢｏｃ−アミン６ｂ(８４８.７ｇ)およびＣＰＭＥ(８００mL)を仕込んだ。室温で４.０Ｍ  ＨＣｌ／ＣＰＭＥ(２.６６Ｌ)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ヘプタン(４０００mL)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、ヘプタン(１０００mL)で洗浄した。単離した固体を３５℃／３０mbarで週末中乾燥した。５１４.６ｇの白色固体６ａを得た。収率：８２.１％
1H NMR (D2O)：分子構造と一致
【０６１６】
工程６＋６ａ→[７]
【化２４２】
0006040237.tif 000332
１２Ｌ  ４つ口丸底フラスコに、６(４０４.４ｇ、１.２４７mol)、６ａ(２６１.９ｇ、１.４５７mol)およびＤＭＦ(２.５Ｌ)を室温で仕込んだ。室温で撹拌して、スラリーを得た。０〜５℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３(５１８.６ｇ、３.７５２mol)を、０〜５℃に温度を維持しながら３０分間少しずつ添加した。得られた良好なスラリーを０〜５℃で６時間撹拌した。室温にゆっくり温めた。８時間後(Ｋ２ＣＯ３添加終了時から)、撹拌を停止し、一夜静置した。室温で撹拌し、ＭＴＢＥ(３.０Ｌ)をスラリーに添加した。Ｈ２Ｏ(３.０Ｌ)を添加し、発熱性(最高温度〜３１℃)であった。二相溶液と少量の固体を得た。反応混合物を底にバルブを備えた２２Ｌフラスコに移した。１２Ｌ丸底フラスコをＭＴＢＥ(４.０９Ｌ)およびＨ２Ｏ(２.６７Ｌ)で濯ぎ、２２Ｌフラスコに移した。ＲＴで〜１時間撹拌した。静置した。なお少量の固体が層間にあった。ＭＴＢＥ(０.７９Ｌ、計７.８８Ｌ)およびＨ２Ｏ(０.６３Ｌ、計６.３０Ｌ)を添加した。なお少量の固体が溶解しなかった(Ｈ２Ｏに可溶性の固体)。水層を分離した。少量の固体がある不純層を有機層と共に採取した。有機層をＨ２Ｏ(２５０mL)で洗浄して、固体を溶解させた。水層を除去した。水層(２５０mL)をＭＴＢＥ(１.０Ｌ)で抽出した。ＭＴＢＥ層を採り、水層を廃棄した。最初の水層をＭＴＢＥ層(１.０Ｌ)および新鮮ＭＴＢＥ(１.６６Ｌ)(計：２.６６Ｌ)で抽出した。ＭＴＢＥ層を分離した(ＨＰＬＣは水層に７がないことを示した、廃棄した)。ＭＴＢＥ層を最初の有機層と合わせた。Ｈ２Ｏ(１.７７Ｌ)、２０％塩水(１.７７Ｌ)で抽出した。分離した有機層。ロータリーエバポレーターで泡様油状残渣まで濃縮して、７を得た。重量：６０５ｇ。作業台上に室温で一夜静置した。ＨＰＬＣ：９１.０３％、６：ｎ.ｄ.、７の位置異性体：６.１１％(２５４nm)。LC-MS (M+1: 431.0, 432.8)は構造を確認した。トルエン(５００mL)を添加した。ロータリーエバポレーターで濃縮して、泡様油状残渣を得た。トルエン(５００mL)を添加した。ロータリーエバポレーターで濃縮して、泡様油状残渣を得た。重量：６６１.２ｇ。次工程で直接使用した。
【０６１７】
工程[７]＋７ａ→[８]
【化２４３】
0006040237.tif 000333
窒素通気した１２Ｌ  ４つ口丸底フラスコに、粗製の７／トルエン溶液(５８４.１ｇ)、７ａ(２７３.３ｇ)、Ｐｄ(ｄｂｐｆ)Ｃｌ２(３０.８ｇ)およびトルエン(３.３Ｌ)を仕込んだ。３０分間混合物に窒素を通気し、窒素通気を続けながら６０℃に加熱した。１０００mLエレンマイヤーフラスコに炭酸セシウム(５２０.８ｇ)および水(３７４mL)を仕込んだ。窒素を、６０℃で３０分間溶液を通気させた。６０℃で、炭酸セシウム溶液を混合物に添加した。混合物を９３〜９５℃で１７.５時間還流し、冷却した。３０℃で、水(２.５Ｌ)を添加し、２個の暗色層が形成された。有機層を分離し、セライト床で濾過した。有機層を２.０Ｍ  ＨＣｌ溶液(１.９Ｌ)で２回抽出した。水層を合わせ、トルエン(１.９Ｌ)で洗浄した。５０％ＮａＯＨ溶液(４４６mL)およびＥｔＯＡｃ(３.９Ｌ)を、４０℃で水層に添加し、４.０Ｎ  ＮａＯＨ溶液(１００mL)を使用して、ｐＨを９に調節した。層を分離し、有機層を室温で一夜静置した。有機層を２０％ＮａＣｌ溶液(３.９Ｌ)で洗浄した。有機層を濃縮して、６００ｇの残渣を得た。残渣をＭＴＢＥ(１０００mL)に４０℃で取り込み、pica 120(２２ｇ)を添加し、混合した。混合物をシリカゲルパッドを通し、ＴＢＭＥ(１.０Ｌ)を室温で用い、一夜かけて自然濾過した。ＴＢＭＥ溶液を２２Ｌ丸底フラスコに入れ、５〜６Ｎ  ＨＣｌのｉＰＡ溶液(５００mL)を添加し、室温で４０分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ(１.０Ｌ)で３回洗浄した。湿性フィルターケーキを５％Ｎａ２ＣＯ３溶液(６.０Ｌ)およびＥｔＯＡｃ(６.０Ｌ)を使用して、２２Ｌ丸底フラスコに移した。層を分離し、有機層を２０％ＮａＣｌ溶液(２.０Ｌ)で洗浄した。有機層を室温で一夜維持し、４０℃／３０mbarで濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ(１.０Ｌ)に３０〜４０℃で溶かし、焼結ガラス漏斗中のセライト床で濾過し、ＤＣＭ(５００mL)で洗浄し、４０℃／３０mbarで濃縮乾固した。さらにＤＣＭ(１０００mL)を使用して残渣を溶解し、再び４０℃／３０mbarで濃縮乾固した。５３８.１ｇの黒色泡沫固体を得た。1H NMR (CDCl3)：一致。ＨＰＬＣ(２１０nm)：９５.８％生成物を得た。LC-MS: ES+695.2。総収率：ジクロロピリミジンから９５.１％(純度補正なし)
【０６１８】
工程[８]＋９→[１０]
【化２４４】
0006040237.tif 000334
８(５３４ｇ、７６８.５mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(２.００Ｌ)に溶解した。少量の固体および微量のＨ２Ｏが観察された。無水ＭｇＳＯ４(６０ｇ)を添加した。濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２(１.０Ｌ)(濾過はゆっくり)で濯ぎ、反応混合物に添加した。１２Ｌ、４つ口丸底フラスコに、ＲＴでＮ２下に入れた。ＣＨ２Ｃｌ２(０.５Ｌ)で濯ぎ、反応混合物に添加した。ＮＣＳ(１０２.６ｇ、７６８.５mmol)を、室温で５〜１０分間で添加した(わずかに発熱性、Ｔｒは１４℃から２０℃)。ＣＨ２Ｃｌ２(０.５Ｌ、計４.０Ｌ)で濯ぎ、反応混合物に添加した(２０℃)。褐色溶液。室温でＮ２下、一夜撹拌した。
【０６１９】
Ｈ２Ｏ(２.００Ｌ)を添加し、室温で３０〜６０分間攪拌した。２時間静置した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ(２.００Ｌ)で洗浄した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２.００Ｌ)で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４(１００ｇ)で乾燥し、混合物を室温で一夜静置させた。ＭｇＳＯ４を濾別し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固して、泡様油状残渣(重量：４７０ｇ)を得た。ＣＰＭＥ(３５０mL)を添加し、真空下で濃縮乾固して、泡様油状残渣を得た。さらに２回繰り返して、１０を泡様油状残渣として得た。重量：４７０ｇ(粗製の収率：８３％)。ＨＰＬＣ：９１.６％、１１：１.２６％、７.２ min  不純物：４.６７％および数種の他の少量の不純物(２１０nm)。LC-MS (M+1: 729.1, 731.1)は構造を確認した。
【０６２０】
工程１０→１１
【化２４５】
0006040237.tif 000335
５Ｌフラスコに粗製の化合物１０(２３５ｇ)、ＣＰＭＥ(２３００mL)およびＫＯＨ(３６ｇ)を仕込んだ。９０℃に加熱し、２３.５ｇのＴＢＡＢを添加した。９０.６℃で３時間維持した。２０℃に冷却し、水(６００mL)を添加し、３０分間撹拌した。２層を分離した。有機層を水(４００mL)で２回および塩水(５００mL)で洗浄した。有機層を濃縮乾固して、１７５ｇの所望の生成物を９５％収率で得た。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。５Ｌフラスコに水(１６００mL)を仕込み、生成物(１７０ｇ)のメタノール溶液(４００mL)をゆっくり添加した。添加後、２０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、湿性ケーキを２０％ＭｅＯＨ水溶液で洗浄した。４５℃で１６時間乾燥して、１６０ｇの所望の生成物を９４％収率で得た。ＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲは構造を確認した。ＨＰＬＣ：９８.６％；残留溶媒は仕様適であった。
【０６２１】
実施例７９
実施例１９−Ｆの別合成法
一般的合成スキーム：
【化２４６】
0006040237.tif 000336
【０６２２】
工程１→２
【化２４７】
0006040237.tif 000337
５Ｌ水素化反応器に１０％Ｐｄ／Ｃ(５０％湿、１２.０ｇ)を仕込み、Ｎ２を５回通した。ＥｔＯＨ(２.０Ｌ)、１(４２６.６ｇ)を仕込んだ。ＥｔＯＨ(１.２Ｌ、計３.２Ｌ)で濯ぎ、反応混合物に添加した。Ｎ２を５回、Ｈ２を５回通した。１５pisgのＨ２、３２５rpm撹拌および２５℃で６時間水素化した。３.５時間後にＨ２の吸収は停止した。反応混合物をリアクターに、ＲＴでＮ２下、一夜保存した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。リアクターをＥｔＯＨ(１１０ｇ)で濯いだ。セライトパッドをＥｔＯＨ濯ぎ液と新鮮なＥｔＯＨ(１５０mL)で濯いだ。反応混合物を合わせ、濯いで、暗青色溶液を得た。ロータリーエバポレーターで濃縮乾固して、粗製の２遊離塩基を暗青色液体として得た。重量：３６０ｇ。ＨＰＬＣ：８１.３％(２５４nm)。１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲは幾分かの不純物と共に構造を確認した。
【０６２３】
粗製の２遊離塩基を、ＣＰＭＥ(１５０mL)と添加して、溶液を得た。ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した(重量：４０８ｇ)。残渣をＣＰＭＥ(２.０Ｌ)に溶解して、暗青色溶液を得た。４Ｍ  ＨＣｌのＣＰＭＥ溶液(６５０mL)をゆっくり添加した(１時間)。ＨＣｌ(２００mL)を添加後、固体が形成し始めた。ＣＰＭＥ(８５０mL、計３.５５Ｌ、残渣２由来のものを含む)で濯ぎ、反応混合物に添加した。良好な帯桃色スラリー(Ｔ  ３６℃)。ゆっくり室温に冷却した。室温で一夜撹拌した。固体をポリプロピレンパッドで濾過し、ＣＰＭＥ(３.０Ｌ)で洗浄した。固体を真空オーブンで４０℃で週末中乾燥して(数時間後ほとんど変化なし)、桃色固体を得た。重量：３７４.５ｇ(湿：４１９.６ｇ)、収率：８４.７％。ＨＰＬＣ：９９.０％(２５４nm)。ＨＰＬＣ：９４.２％、〜１％位置異性体(２１０nm、２５４nm)、〜３.８％デス−イソプロピル２(２５４nm)。ＮＭＲおよびLC-MS (M+1: 150.1)は構造を確認した。
【０６２４】
工程２＋３→[４]
【化２４８】
0006040237.tif 000338
１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液(４.１Ｌ)、アニリンＨＣｌ塩(２)(３７０ｇ)およびＴＢＭＥ(４.０Ｌ)を、環境温度で３０分間混合した。２個の透明層が形成された。分離し、有機層を２０％ＮａＣｌ溶液(１.０Ｌ)で２回洗浄した。有機層のＨＰＬＣ(２１０nm)：９３.７％アニリン(５.３４ｍ)、５.６６％２.７ min、０.６％５.２ min。有機層を無水硫酸マグネシウム(８０ｇ)で乾燥した。固体を濾別し、ＴＢＭＥで洗浄した。合わせたＴＢＭＥ溶液を４５℃／３０mbarで濃縮乾固した。窒素を２時間通気した。２９５ｇの油性アニリン遊離塩基を得た。ＨＰＬＣ(２１０nm)：９４.４％アニリン(５.３４ｍ)、５.２％２.７分間、０.４％５.２分間。1H NMR (DMSO-d6)：分子構造と一致
【０６２５】
アニリン遊離塩基(２９５ｇの)およびアクリレート(３)(７００ｇ、７００mL)を混合した。本バッチを氷／水浴で０〜５℃に冷却した。固体添加漏斗を通して、ＺｒＣｌ４末(６９.１ｇ)を２時間かけて、６±３℃で添加した。０〜５℃で３０分間撹拌した。氷浴を外し、本バッチを室温に温めた。１０〜２０℃で３時間撹拌した。ＨＰＬＣ：７９.３％生成物４(８.８９分)、１.３％一付加生成物(７.９３分)、５.６％６.７１ min、７.５％１４.１ min  アクリレート逸脱
【０６２６】
環境温度で、上記バッチにトルエン(２.０Ｌ)および１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液(１.３６Ｌ)を、バッチ温度を室温に制御しながら添加した。セライト床でバッチを濾過し、トルエン(３００mL)で洗浄した。分離し、トルエン層を１.０Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液(５００mL)(水性ｐＨ１０)で洗浄し、２０％ＮａＣｌ溶液(５００mL)(水性ｐＨ８、６.５)で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４(５０ｇ)で乾燥した。固体を濾別し、トルエンで洗浄した。合わせたトルエン濾液を４５℃／３０mbar、次いで６０℃／３０mbarで濃縮乾固した。生成物４に窒素を週末中とおした。６４４.９ｇの橙色液体を得た。この油状生成物４をさらに精製することなく次工程で直接使用した。収率：１００.７％(純度補正なし)。ＨＰＬＣ純度(２１０nm)：８１.７％。主不純物：５.０％６.７ min、１.４％一付加生成物(７.９分)、０.６％９.４ min、１.２％１１.０ min、６.８％１４.１ min。1H NMR (DMSO-d6)：分子構造と一致
【０６２７】
工程[４]→[５]
【化２４９】
0006040237.tif 000339
氷／水浴で０〜５℃に予冷却したジエステル(６３０.７ｇ)のトルエン(６.３Ｌ)溶液に添加漏斗を介して２５％カリウムamylateのトルエン溶液(２.４７５kg)を０〜５℃で６０分間かけて滴下した。このバッチは添加終了時に黄色懸濁液となった。本バッチを０〜５℃で３０分間撹拌した。０〜１５℃で、ＨＯＡｃ(２９４.６ｇ)を１５分間で滴下し、１.０Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液(５.５Ｌ)を添加した。本バッチを環境温度で混合し、水層を分離した。有機層を２０％ＮａＣｌ溶液(２Ｌ)で２回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４(１００ｇ)で乾燥した。固体を濾別し、トルエンで洗浄した。合わせたトルエン溶液を、環境温度で一夜維持した。トルエン溶液を５５℃／３０mbarで濃縮乾固し、窒素を２時間通気した。６２２.１ｇの黄色油状物を得た。この油状生成物を直接さらに精製することなく次工程で使用した。収率：１０１.８％。ＨＰＬＣ(２１０nm)：４１.２％１１.３ min、４９.６％１２.５ min(おそらくケト−エノール互変異性化)、主不純物：２.３％７.６ min、０.７％１５.６ min。1H NMR (DMSO-d6)：分子構造と一致
【０６２８】
工程[５]＋６→７
【化２５０】
0006040237.tif 000340
ウレア(６)(２７１.１ｇ)およびケトエステル(５)(６２２.１ｇ)のＥｔＯＨ(新鮮)(３.７５Ｌ)中の混合物に、２１％ＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ(２.１１７kg)を１５℃で少しずつ添加した。撹拌し、このバッチを８０℃で２０時間、一定撹拌下に加熱した。バッチを環境温度に一夜冷却した。本バッチを１２℃に氷浴で冷却し、ＨＯＡｃ(３９２.３ｇ)をバッチにゆっくり１２〜１６℃で２０分間かけて添加した。本バッチを１.５Ｌ量に５０℃／３０mbarで濃縮し、ほぼ乾固させた。固形残渣を水(６.０Ｌ)中、環境温度で１時間撹拌した。濾過し、ケーキを水(１.０Ｌ)で洗浄した。湿性フィルターケーキをｉ−ＰＯＡｃ(１.７Ｌ)と撹拌し、還流するまで加熱した。撹拌し、環境温度に冷却し、一夜撹拌した。本バッチを濾過し、ケーキをｉ−ＰＯＡｃ(６００mL)で洗浄した。フィルターケーキを６０℃／３０mbarで一夜乾燥して、３３５.７ｇの７をベージュ色粉末として得た。収率：５２.２％。ＨＰＬＣ(２１０nm)：９５.５％1H NMR (DMSO-d6)：分子構造と一致
【０６２９】
工程７→[８]
【化２５１】
0006040237.tif 000341
機械撹拌子、温度計、還流凝縮器、加熱マントルおよび窒素導入口を備えた３つ口、５Ｌ丸底フラスコに、環境温度で、１０６ｇ(３５４mmol)の出発物質であるウラシル７およびトルエン(１.０Ｌ)を仕込む。ベージュ−黄色スラリーを２３℃で１０分間撹拌する。オキシ塩化リン(１.０４０kg、６.７８mol)を一度に添加する。混合物を内部温度１０５℃まで３０分間かけて加熱する。この温度で６時間維持する。反応混合物は時間と共に透明暗色溶液となり、これは、塩素化反応完了の指標である。ＨＰＬＣはもはやウラシル７が残存していないことを示す。溶液を２３℃に冷却し、一夜維持する。
【０６３０】
本バッチの温度を４５℃以下に維持しながら過剰のオキシ塩化リンを留去する。残ったＰＯＣｌ３をトルエン(３００mL)を加えた共沸蒸留を２回行って除去する。反応混合物をトルエン(１.０Ｌ)で希釈する。暗色溶液を内部温度１５℃に冷却する。トルエン溶液を炭酸ナトリウム(２００ｇ)の水(１.５Ｌ)溶液で塩基性化する。最終ｐＨが９であることを確認する。得られた黄褐色懸濁液を環境温度で１時間撹拌する。層を分離する。水層をトルエン(５００mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水(４００mL)および水(１００mL)で洗浄する。層を分離する。有機層を一定重量まで濃縮して、Ｔ：１５６ｇの８を暗色油状物として＞１００％収率で得る。ＨＰＬＣ、ＴＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲ：分子構造と一致
【０６３１】
工程８ｄ＋８ｃ→[８ｂ]
【化２５２】
0006040237.tif 000342
Ｎ−ＢＯＣ−ノルトロピン８ｄ(１０６.５ｇ)を、２−ＭｅＴＨＦ(４５０mL)とＲＴで撹拌して、スラリーを得た。１２℃に冷却した。ＮａＨ(鉱油中６０％、３７.４８ｇ)をこの温度で添加し、２−ＭｅＴＨＦ(５０mL)で濯いだ。最初に少し泡が観察されたが、ほとんど発熱はなかった。１０℃で３０分間撹拌して、スラリーを得た。(ＣＨ３)２ＳＯ４(１０６.４ｇ)を添加した。２−ＭｅＴＨＦ(１００mL、計６００mL)で濯ぎ、反応混合物に添加して、スラリーを得た。Ｈ２Ｏ(１mL)を添加した。ゆっくりＲＴに温めた(僅かに発熱性、温度は〜３０℃に上昇し、その後低下)。ＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を〜１０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ(１００mL)を添加した。２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液(２００mL)を添加して、二相溶液(ｐＨ１４)を得た。ＲＴで２時間撹拌した。分液漏斗に移した。ＴＢＭＥ(３００mL)で濯ぎ、反応混合物に添加した。分離した水層および廃棄した。有機層をＨ２Ｏ(各３００mL)で２回抽出した。有機層を濃縮して、ロータリーエバポレーターで乾固した。ＣＰＭＥ(１００mL)を添加し、濃縮して、ロータリーエバポレーターで乾固して、８ｂを油状残渣として得た。重量：１３９.３ｇ。さらに精製することなく次工程で直接使用した。
【０６３２】
工程[８ｂ]→８ａ
【化２５３】
0006040237.tif 000343
８ｂ(１３９.３ｇ、４６８.５３mmolのＢＯＣ−ノルトロピンから)を２Ｌ、４つ口丸底フラスコに移した。ＣＰＭＥ(５０mL)で濯ぎ、反応混合物に添加した。５〜１０℃に冷却した。なお溶液であった。４Ｍ  ＨＣｌのＣＰＭＥ溶液(３４０mL)をこの温度で添加した。撹拌し、ゆっくり室温に温めた。室温で一夜撹拌して、スラリーを得た。ヘプタン(４００mL)を添加して、白色スラリーを得た。ＲＴで２時間撹拌した。固体をポリプロピレンパッドで濾過し、ヘプタン(５０mL)でＮ２流下に洗浄した。固体を真空オーブンで４０℃で週末中乾燥して、白色固体を得た。重量：８１.３ｇ(湿：８４.２ｇ)、収率：９７.６％(８ｄから)。NMR (D2O)は構造を確認した。
【０６３３】
工程[８]＋８ａ→９
【化２５４】
0006040237.tif 000344
機械撹拌子、温度計、窒素導入口および添加漏斗および冷却浴を備えた３つ口、３Ｌ、丸底フラスコに、２０℃で、炭酸カリウム(１０５ｇ、７６０mmol)、８ａのＨＣｌ塩(６６ｇ、３７２mmol)および８ａの遊離塩基形態(５ｇ、３５mmol)のおよびＤＭＦ(５００mL)を仕込んだ。懸濁液を２０℃で１０分間撹拌し、内部温度を５℃以下に３０分間かけて冷却する。冷懸濁液に、二クロライド８(１１２ｇ、３３３mmol)(１８％のトルエン含有)のＤＭＦ(３００mL)溶液を、１５分間かけて、添加漏斗で添加する。漏斗をＤＭＦ(５０mL)で２回濯ぐ。この温度で１０時間維持する。反応混合物を徐々に環境温度に一夜温める。反応混合物を内部温度１５℃に冷却する。酢酸エチル(８００mL)で希釈する。水(１.０２Ｌ)で、内部温度を２２℃以下に維持しながら少しずつ希釈する。沈殿を含む橙色溶液を２０℃で３０分間撹拌する。層を分離する。水層のｐＨを確認し、１０であることを確実にする。暗色有機層を水(７５０mL)で洗浄する。１０％クエン酸溶液(５００mL)で洗浄する。ｐＨが２であることを確認する。最終的に、有機層を塩水(４００mL)で洗浄する。有機層を４５℃の浴温度で一定重量まで濃縮して、Ｔ：１６４ｇの９を黄褐色油状物として＞１００％収率で得て、これは静置により蝋状黄色固体に固化する。ＨＰＬＣは溶媒ＤＭＦの徴候を示さない。ＴＬＣは微量の出発物質ジクロライド８しか示さない。
【０６３４】
粗製の生成物９を、シリカゲル層を通して、４％デス−イソプロピル付加物を除去した。簡単に言うと、粗製のノルトロピン付加物９(１８２ｇ)をジクロロメタン(５０mL)およびトルエン(２００mL)に溶解した。溶液をシリカゲル(３２８ｇ、６０〜２３０メッシュ)床に充填した[１ｇの粗製の９に対して１.８ｇのシリカ]。１００％トルエンで溶出した。所望の生成物である９が最初に溶出し、デス−イソプロピルを含む副生成物が続いた。フラクションを合わせ、一定重量まで濃縮後、１４８ｇの薄黄色油状物を得て、これは、時間と共に９の明淡黄色固体に固化する。純度は、２１０nmのＨＰＬＣで〜９８％である。
【０６３５】
工程９ｄ＋９ｅ→９ｃ
【化２５５】
0006040237.tif 000345
５Ｌ  ４つ口丸底フラスコに、９ｄ(４９８.３ｇ)、９ｅ(６２１.６ｇ、１.２５当量)、ｐ−ＴＳＡ一水和物(５０.８ｇ、０.１当量)およびＭｅＯＨ(２.５Ｌ)を仕込み、白色スラリーを得た。室温で撹拌した。反応混合物を６５℃に４５分間で温めた。反応混合物を６５℃で〜８時間撹拌した。反応混合物をゆっくり室温に冷却し、室温で一夜撹拌して、白色スラリーを得た。反応混合物をさらに５℃に冷却し、３〜４時間撹拌した。固体をポリプロピレンパッドで濾過し、冷ＭｅＯＨ(３３３mL)で３回洗浄した。固体を真空オーブンで５０℃で一夜乾燥して、白色固体を得た。重量：８２４ｇ(湿：８７３.６ｇ)、収率：８７％。ＨＰＬＣ(Ｅ／Ｚ混合物)：１００％(２１０nm)、９９.６１％(２５４nm)。ＮＭＲ(Ｅ／Ｚ  異性体比：〜４.６／１.０)およびLC-MS (M+1: 354.9, 356.7)は構造を確認した。
【０６３６】
工程９ｃ→９ｂ
【化２５６】
0006040237.tif 000346
１２Ｌ  ４つ口丸底フラスコに、９ｃ(８１９ｇ)、Ｋ３ＰＯ４(９７９.９ｇ、２.０当量)およびＤＭＡｃ(３.２８Ｌ)を室温で仕込み、白色スラリーを得た。反応混合物を９５±３℃に４５分間で温めた。９５±３℃で１０時間撹拌した。ゆっくり室温に冷却し、室温で一夜撹拌した。Ｈ２Ｏ(６.５６Ｌ)を、氷浴で温度＜３５℃を維持しながら１.５時間添加した。反応混合物を２０℃に冷却し、１時間撹拌した。固体をポリプロピレンパッドで濾過し、Ｈ２Ｏ(４Ｌ)で洗浄した。固体を乾燥オーブンで５０〜６０℃で一夜、５９３ｇまで乾燥した。５０〜６０℃で週末中乾燥を続け、明褐色固体を得た。重量：５８３.１ｇ(湿：６９８.４ｇ)、収率：７５.４％。ＨＰＬＣ：９７.０％(２５４nm)
【０６３７】
５Ｌ  ４つ口丸底フラスコに、９ｂ(４０２.０ｇ)および２−プロパノール(４.０２Ｌ)を仕込み、スラリーを得た。反応混合物をＲＴで撹拌した。８２℃に４５分間で温めた。反応混合物を８２℃で１時間撹拌した。室温に冷却した。反応混合物をゆっくり５℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。固体をポリプロピレンパッドで濾過し、冷２−プロパノール(１.３５Ｌ)で洗浄した。固体を真空オーブンで５０〜６０℃で一夜乾燥して、クリーム色の砂状固体を得た。重量：３３９.９ｇ(湿：３４１.７ｇ)、収率：８４.６％(計６３.７％)。ＨＰＬＣ：９９.０％(２５４nm)。ＮＭＲおよびLC-MS (M+1: 334.9, 336.8)は構造を確認した。
【０６３８】
工程９ｂ→９ａ
【化２５７】
0006040237.tif 000347
窒素通気５Ｌ  ４つ口丸底フラスコに、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４５.１ｇ)、ＰＣｙ３(６６.４ｇ)および窒素通気ＤＭＳＯ(１.０Ｌ)を添加した。室温で窒素を通気させながら、６０分間、１２Ｌ  ４つ口丸底フラスコ中、窒素と共に３０分間撹拌し、トシルインダゾール(６６０.２ｇ)、ピナコールジボロン(１,５０２ｇ、３.０当量)、ＫＯＡｃ(５８０.６ｇ、３.０当量)およびＤＭＳＯ(５.５Ｌ)を添加した。窒素で徹底的にバブリングし、このバッチの上部空間を１０分間通気し、７０℃で６０分間、窒素バブリングおよび通気を維持しながら加熱した。７０℃で、上記のとおり製造した全ての予め調製した触媒／ＤＭＳＯ薄懸濁液を添加した。該バッチを１１０℃に加熱し、１１０℃で１５時間、窒素バブリングおよび通気を維持しながら加熱した。本バッチを室温に冷却し、週末中維持した。本バッチを５０℃に加熱して、このバッチを濃懸濁液から自由に流動する懸濁液にし、全ての内容物を２２Ｌ  ４つ口丸底フラスコに２−ＭｅＴＨＦ(５,５００mL)、水(５,０００mL)およびセライト(１６０ｇ)と共に移した。本バッチを４０〜５０℃で３０分間撹拌した。有機層を分離する。水層を２−ＭｅＴＨＦ(１.０Ｌ)および水(１.５Ｌ)で逆抽出する。合わせたセライト含有有機層および水層をセライトパッドで濾過し、２−ＭｅＴＨＦ(２,０００mL)で洗浄する。有機層を分離する。溶液を室温で一夜維持する。有機層を２０％ＮａＣｌ溶液(３.０Ｌ)および６％ＮａＣｌ溶液(４.０Ｌ)で洗浄する。有機層を３分割し、それぞれ４０℃／３０mbarで濃縮しで、ほぼ乾固させ、ヘプタン(６００mL)ずつを添加し、４０℃／３０mbarで濃縮して、ほぼ乾固させる。それぞれヘプタン(６００mL)を添加する。４５℃で撹拌して、自由に流動する懸濁液とする。１２Ｌ丸底フラスコ中で合併して、さらなるヘプタン(５.３Ｌ)を添加する。４５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、一夜撹拌する。バッチを濾過し、ケーキをヘプタン(２.０Ｌ)で洗浄する。湿性ケーキを５５℃／３０mbarで一夜乾燥しる。５９６.８ｇの明桃色固体を得た。収率：７１.０％。ＨＰＬＣ純度(２５４nm)：９８.２％。LC-MS: ES+426.9. NMR (CDCl3)：分子構造と一致
【０６３９】
工程９＋９ａ→１０
【化２５８】
0006040237.tif 000348
機械撹拌子、還流凝縮器、加熱マントル、温度計および窒素導入口を備えた３つ口、２Ｌ丸底フラスコに、２０℃で、ノルトロピン付加物９(４０ｇ、９０.７mmol)の、ボロン酸インダゾール９ａ(４６.３ｇ、１０８.６mmol)のおよびジメトキシエタン(６００mL)を仕込み、透明明褐色溶液とする。２０℃で１０分間激しく撹拌して、全ての大きな固体が溶解していることを目視により確認する。炭酸ナトリウム(３０ｇ、２８３mmol)の水(３３０mL)溶液を添加する。Ｐｄ触媒(３.４mol％)(２.０ｇ、３.０７mmol)を添加し、ジメトキシエタン(５０mL)で洗浄する。溶液様混合物を内部温度６７℃に１５分以内に加熱する。この温度で２時間維持し、撹拌する。環境温度に冷却する。反応混合物である黄褐色スラリーをブフナー漏斗で、ハウスバキューム下、ポリプロピレンパッドで濾過する。フィルターケーキをＭＴＢＥ(１００mL)で２回、水(１００mL)で２回およびジメトキシエタン(５０mL)で２回洗浄する。フィルターケーキを４８℃のオーブン温度で、ハウスバキューム下、わずかな窒素流下、２０時間乾燥して、Ｔ：６１ｇの所望の粗製の鈴木生成物１０を〜９５％収率で得る。
【０６４０】
粗製の鈴木生成物(１６１ｇ)をジクロロメタン(６５０mL)に溶解する。透明薄黄色溶液を水(１６０mL)で２回および塩水(２７６ｇ)で洗浄する。有機溶液を短２２８ｇシリカゲルパッド(６０〜２３０メッシュ)を通す。１００％ジクロロメタン、続いて３０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出する。フラクションを合わせ、濃縮する。残存ジクロロメタンをＭＴＢＥ(４００mL)で追い出し、３６０ｇの湿性ケーキを得る。１０の湿性ケーキをＭＴＢＥ(１.４Ｌ)中、内部温度４５℃で機械的に撹拌する。スラリーを環境温度で一夜撹拌し、ハウスバキューム下、ブフナー漏斗でポリプロピレンパッドで濾過する。濾過ケーキをＭＴＢＥで洗浄し、環境温度で３０分間空気乾燥しる。固体を４８℃のオーブン温度でハウスバキューム下、わずかな窒素流で１８時間乾燥して、１３５ｇの精製した鈴木生成物１０を〜８４％回収率で得る。純度は、２１０nmのＨＰＬＣで＞９９％である。構造は１Ｈ−ＮＭＲおよびLC/MS (MH+ = 705)により一致する。
【０６４１】
工程１０→１１
【化２５９】
0006040237.tif 000349
機械撹拌子、加熱マントル、還流凝縮器および窒素導入口を備えた３つ口、３Ｌ丸底フラスコに、２０℃で、１０(１００ｇ、１４２mmol)、粉末水酸化カリウム(２０ｇ、３５７mmol)およびシクロペンチルメチルエーテル(１Ｌ)を仕込んだ。スラリーを２０℃で１０分間機械的に撹拌する。内部温度６８℃で徐々に加熱する。この温度で７時間維持し、撹拌する。反応混合物を２０℃に冷却する。一夜撹拌する。水(５００mL)、シクロペンチルメチルエーテル(５００mL)および塩水(５００mL)を添加する。層を分離する。有機層を水(５００mL)および塩水(５００mL)で洗浄する。層を分離する。有機層を酢酸イソプロピル(５００mL)で希釈する。有機層を水(７００mL)で洗浄する。層を分離する。有機層を粗い焼結ガラス漏斗でハウスバキューム下、グラスファイバー濾紙で濾過する。有機層を浴温度４０℃で一定重量まで濃縮して、Ｔ：２２１ｇの粗製の１１をガム状油状物として得る。
【０６４２】
薬物であるLKP581の遊離塩基形態である粗製の１１の生成物が、凝固する。最初に、１１の固体が、ヘプタンから引っ掻くことにより得ることができる。しかしながら、１Ｈ−ＮＭＲに基づき２％もの溶媒保持により、この工程は許容されない。さらなる工程開発の努力および結晶化グループからのインプットの後、実行可能な条件が考案され、正しい純度レベルおよび収率で、LKP581のＣＳＰバッチの固体としての送達を可能とする。それ故に、ＡＵＤＤに合う。単純に言うと、粗製の油状の１１をメタノールに溶解する。注意深く、それを水に添加する。濾過し、乾燥する。
【０６４３】
実施例８０
実施例１９−ＦのＭＴＢＥ溶媒和物
非晶質遊離形態の実施例１９−Ｆの非晶質遊離形態(１００mg)に、ＭＴＢＥ(１００μL)を添加した。撹拌中に、透明溶液が形成される。溶液を−２０℃で撹拌し、約６０分間で、沈殿が形成された。得られた固体を濾過により回収し、４０℃で真空下、７２時間乾燥した。
固体形態はＸＲＰＤによると結晶であり、１０２.８℃の融点を示し、同時に４.９％の重量減少を示す。ＸＲＰＤを図１に示す。ＤＳＣおよびＴＧＡを図２に示す。
【表９０】
0006040237.tif 000350
【０６４４】
実施例８１
実施例１９−ＦのＭｅ−ＴＨＦ溶媒和物
非晶質遊離形態(１００mg)に、Ｍｅ−ＴＨＦ(１００μL(または２００μL))を添加した。撹拌により、透明溶液が形成される。溶液を−２０℃で撹拌し、約２時間で沈殿が形成された。得られた固体を濾過により回収し、４０℃で真空下、７２時間乾燥した。
物質を回収し、乾燥せずに分析して乾燥物質と異なるＸＲＰＤパターンを有することが判明し、結晶形態の変換を示唆した。変換は、環境条件下での〜３０分間までＸＰＲＤで追跡できた。
固体形態はＸＲＰＤによると結晶であり、１２６.８℃の融点を示し、同時に１.５％の重量減少を示す。ＸＲＰＤを図３および図５に示す。ＤＳＣおよびＴＧＡを図４に示す。
【０６４５】
【表９１】
0006040237.tif 000351
【０６４６】
【表９２】
0006040237.tif 000352
【０６４７】
実施例８２
実施例１９−Ｆのトルエン溶媒和物
非晶質遊離形態(１００mg)に、トルエン(１５０μL)を添加した。撹拌により、透明溶液が形成される。溶液を−２０℃で撹拌し、約１２時間で、沈殿が形成された。得られた固体を濾過により回収し、４０℃で真空下、７２時間乾燥した。
固体形態はＸＲＰＤによると結晶であり、１１７.４℃の融点を示し、同時に３.２％の重量減少を示す。ＸＲＰＤを図６に示す。ＤＳＣおよびＴＧＡを図７に示す。
【表９３】
0006040237.tif 000353
【０６４８】
実施例８３
実施例１９−ＦのＥｔＯＡｃ溶媒和物
非晶質遊離形態(１００mg)に、ＥｔＯＡｃ(１５０μL)を添加した。撹拌により、透明溶液が形成される。溶液を−２０℃で撹拌し、約４時間で沈殿が形成された。得られた固体を濾過により回収し、４０℃で真空下、７２時間乾燥した。
固体形態はＸＲＰＤによると結晶であり、１１７.４℃の融点を示し、同時に３.２％の重量減少を示す。ＸＲＰＤを図８に示す。ＤＳＣおよびＴＧＡを図９に示す。
【表９４】
0006040237.tif 000354
【０６４９】
実施例８４
実施例１９−Ｆの塩酸塩形態Ａ
実施例１９−Ｆの塩酸塩形態Ａを１００mg規模で製造した。実施例１９−Ｆの遊離塩基物質に、０.１Ｎ  ＨＣｌのＩＰＡ溶液を１：１.１モル比で添加して、わずかに過剰のＨＣｌとした。本酸の添加により、溶液は、１分間未満の撹拌で透明となった。溶液を遮光し、室温で撹拌した。数時間後に混濁が観察されるが、反応混合物を４８時間撹拌する。物質を真空濾過により回収し、ＩＰＡで濯ぎ、真空濾過装置上のサンプルを通して空気を吸引することにより１時間乾燥した。収率は約８５％であった。
元素分析およびカール・フィッシャーにより、実施例１９−Ｆ塩酸塩は、化学量論的水和を伴わない一塩化物塩であると決定された。本品は結晶であり、１２７℃(幅広ＤＳＣ吸熱)で水を失い、次いで１９０℃で融解する。質量減少はＴＧＡで、１３８℃までに５.４％ｗｔおよびさらに１８６℃までに２.８％ｗｔが段階的に観察される。ＸＲＰＤを図１１に示す。ＴＧＡは図１２に示す。非密封ＤＳＣを図１３に示す。密封ＤＳＣを図１４に示す。
【表９５】
0006040237.tif 000355
【０６５０】
実施例８５
実施例１９−Ｆの塩酸塩形態Ｂ
実施例１９−Ｆの塩酸塩形態Ｂは５００mg規模であった。さらに乾燥時間を使用した以外、形態Ａに準じる方法で合成する。実施例１９−Ｆの遊離塩基物質に、０.１Ｎ  ＨＣｌのＩＰＡ溶液を１：１.１モル比で添加して、わずかに過剰のＨＣｌとした。この酸添加により、溶液は、１分間未満の撹拌で透明となった。溶液を遮光し、室温で撹拌した。数時間後に不透明となるが、反応混合物を４８時間撹拌する。物質を真空濾過により回収し、ＩＰＡで濯ぎ、真空濾過設定上のサンプルから空気を引くことにより１時間乾燥し、真空オーブン(４０℃)に７２時間入れた。形態Ｂはこの後に得られた。収率は約８５％であった。
実施例１９−Ｆの塩酸塩形態Ａおよび実施例１９−Ｆの塩酸塩形態Ｂの水性懸濁液を調製した。形態Ａは２４時間で非晶質となり、形態Ｂは、少量の形態Ｂの結晶性を維持するようであるが、顕著に非晶質となった。
イオンクロマトグラフィーにより、実施例１９−Ｆの塩酸塩形態Ｂは一塩化物塩であることが決定された。本品は結晶であり、１２７℃(幅広ＤＳＣ吸熱)で水を失い、次いで１９９℃で融解する。ＴＧＡにより１６７℃までに、５.５％ｗｔの重量を失う。ＸＲＰＤを図１５に示す。ＴＧＡを図１６に示す。非密封ＤＳＣを図１７に示す。
【表９６】
0006040237.tif 000356
【０６５１】
実施例８６
実施例１９−Ｆのリン酸塩形態Ａ
実施例１９−Ｆのリン酸塩形態Ａを２５mg規模で製造した。実施例１９−Ｆの遊離塩基をアセトンに４２mg／mLで溶解した。次に０.１Ｍ  リン酸のアセトン溶液を１：１.５モル比で添加し、酸過剰とした。遊離塩基に基づく溶液濃度はそれ故に１９.６mg／mLであった。直ちに僅かな濁りが観察された。溶液を４８時間、室温で撹拌して、不透明懸濁液を得た。物質を吸引濾過により回収し、アセトンで洗浄し、真空オーブン(４０℃)で２４時間乾燥した。
実施例１９−Ｆのリン酸塩形態Ａは結晶であり、１２８℃で融解する。ＸＲＰＤを図１８に示す。密封ＤＳＣを図１９に示す。
【表９７】
0006040237.tif 000357
【０６５２】
実施例８７
実施例１９−Ｆのリン酸塩形態Ｂ
実施例１９−Ｆのリン酸塩形態Ｂを２５mg規模で製造した。実施例１９−Ｆの遊離塩基物質をアセトンに９.２mg／mLで溶解した。次に、０.１Ｍ  リン酸のアセトン溶液を１：１.４モル比で添加して、酸過剰とした。遊離塩基に基づく溶液濃度はそれ故に７.４５mg／mLであった。溶液はリン酸添加により透明となった。溶液を７２時間、室温で撹拌して、不透明懸濁液を得た。物質を吸引濾過により回収し、アセトンで洗浄し、真空濾過装置を通して空気を吸引することにより約３０分間乾燥した。
イオンクロマトグラフィーにより、実施例１９−Ｆのリン酸塩形態Ｂは一リン酸塩であることが決定された。本品は結晶であり、密封ＤＳＣで測定して、数個の吸熱を有した。１１９℃、１３１℃および１６４℃。ＸＲＰＤを図２０に示す。密封ＤＳＣを図２１に示す。
【表９８】
0006040237.tif 000358
【０６５３】
実施例８８
実施例１９−Ｆのリン酸塩形態Ｃ
０〜８５％ＲＨでの２回のＤＶＳサイクル後、実施例１９−Ｆのリン酸塩形態Ｂは実施例１９−Ｆのリン酸塩形態Ｃに変化することが判明した。
元素分析およびカール・フィッシャーにより、実施例１９−Ｆの形態Ｃは化学量論的二水和物であり、一リン酸塩であることが決定された。本品は結晶であり、７０℃(幅広ＤＳＣ吸熱)で水を失い、次いで１６５℃で融解する。ＴＧＡにより、１１９℃までに、１.２％ｗｔを失う。ＸＲＰＤを図２２に示す。非密封ＤＳＣを図２３に示す。ＴＧＡを図２４に示す。
【表９９】
0006040237.tif 000359
【０６５４】
実施例８９
【表１００】
0006040237.tif 000360
【０６５５】
実施例９０
進歩した生物薬剤学性能を示す重要インビボデータ
実施例１９−Ｆの塩酸塩形態Ｂ(３０および１００mpk)および実施例１９−Ｆのリン酸塩形態Ｃ(１００mpk)を、懸濁液製剤(０.１％Ｔｗｅｅｎ８０／０.５％ＭＣ)として、１００mpkでSprague Dawleyラットに投与した。３０mpkで、ＨＣｌ塩はマイクロエマルジョン投与後に観察されるものに類似する血漿ＡＵＣレベルを示す。１００mpkでのＡＵＣは、マイクロエマルジョンと比較して、本塩形態が低かった。ＨＣｌ塩の３００mpk投与後の血漿ＡＵＣは、１００mpk投与後とほぼ同じである。本実験のデータを図２５に要約する。
実施例１９−Ｆの塩酸塩形態Ｂ懸濁液粒子径は、ｄ(０.５)およびｄ(０.９)はそれぞれ４.３μmおよび１３.８μmであった。実施例１９−Ｆのリン酸塩形態Ｃ懸濁液粒子径は、それぞれｄ(０.５)およびｄ(０.９)が８.５μmおよび３７.０μmであった。２４時間後、懸濁液中の固体はほとんど非晶質となった。
【０６５６】
実施例９１
実施例５５−Ｇの溶媒和物
遊離塩基の実施例５５−Ｇ(１００mg)に、１０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液(１０００μL)を添加した。撹拌により、微懸濁液が形成される。懸濁液を５０℃まで１℃／分で加熱し、３０分間維持し、その時点で０.５℃／分で５℃まで冷却し、そこで３０分間維持した。得られた固体を濾過により回収し、１０００μL冷ヘプタンで洗浄し、４０℃で真空下、７２時間乾燥した。
この形態はＸＲＰＤによると結晶であり、１３４.８℃の融点および同時の４.３％の重量減少を示した。ＸＲＰＤを図２６に示す。ＤＳＣおよびＴＧＡを図２７に示す。
【表１０１】
0006040237.tif 000361
【０６５７】
実施例９２
実施例５５−Ｇの三水和物
実施例５５−Ｇの遊離塩基 (６００mg)に、５０％ＭｅＯＨ水溶液(７５００μL)を添加した。撹拌により、微懸濁液が形成される。本品は本質的に非晶質である。懸濁液を５０℃まで１℃／分で加熱し、３０分間維持し、その時点で０.５℃／分で５℃まで冷却し、そこで３０分間維持した。得られた固体を濾過により回収し、４０℃で真空下、７２時間乾燥した。収率は約９２％であった。
この形態はＸＲＰＤによると結晶であり、１２３.７℃の融点および６.６％の加熱による重量減少を示す。カール・フィッシャーによる水含量は７.５％である。ＸＲＰＤを図２８に示す。ＤＳＣおよびＴＧＡを図２９に示す。密閉パンＤＳＣを図３０に示す。
【表１０２】
0006040237.tif 000362
【０６５８】
実施例９３
実施例５５−Ｇの硫酸塩
実施例５５−Ｇの遊離塩基(１００mg)に、硫酸(１Ｍ当量)およびアセトン(１０００μL)を添加した。撹拌により、透明溶液が形成される。この溶液を５０℃まで１℃／分で加熱し、３０分間維持し、次いで０.５℃／分で５℃まで冷却し、３０分間維持した。得られた固体を冷濾過により回収し、４０℃で真空下、７２時間乾燥した。
この形態は弱く結晶性のヘミ硫酸塩であり、１３１.４℃の融点を示し、１.８％の同時重量減少を２００℃までに示す。ＸＲＰＤを図３１に示す。ＤＳＣおよびＴＧＡを図３２に示す。
【表１０３】
0006040237.tif 000363
【０６５９】
実施例９４
実施例５５−Ｇのトシル酸塩
実施例５５−Ｇの遊離塩基(６００mg)に、ｐ−トルエンスルホン酸水和物(１Ｍ当量)およびアセトン(７５００μL)を添加した。撹拌により、透明溶液が形成される。この溶液を５０℃まで１℃／分で加熱し、３０分間維持し、次いで０.５℃／分で５℃まで冷却し、３０分間維持した。得られた固体を濾過により回収し、４０℃で真空下、７２時間乾燥した。収率は約７５％であった。
この形態は弱く結晶性の１：１トシル酸塩であり、１４３.８℃の融点を示し、１.２％の同時重量減少を２００℃までに示す。ＸＲＰＤを図３３に示す。ＤＳＣおよびＴＧＡを図３４に示す。
【表１０４】
0006040237.tif 000364
【０６６０】
実施例９５
実施例５５−Ｇのベシル酸塩
実施例５５−Ｇの遊離塩基(１００mg)に、ベンゼンスルホン酸(１Ｍ当量)およびアセトン(１０００μL)を添加した。撹拌により、透明溶液が形成される。この溶液を５０℃まで１℃／分で加熱し、３０分間維持し、次いで０.５℃／分で５℃まで冷却し、３０分間維持した。得られた固体を濾過により回収し、４０℃で真空下、７２時間乾燥した。
この形態は結晶、１：１ベシル酸塩アセトン溶媒和物であり、１５５.７℃の融点を有する。８５.９℃で低い吸熱と同時に５.４％の重量減少を示し、これは、アセトンの喪失に対応すると推測される。ＸＲＰＤを図３５に示す。ＤＳＣおよびＴＧＡを図３６に示す。
【表１０５】
0006040237.tif 000365
【０６６１】
実施例９６
実施例５５−ＧのＭＴＢＥ溶媒和物
実施例５５−Ｇの遊離塩基(１００mg)に、１０％ＭＴＢＥのヘプタン溶液(１０００μL)(または非希釈(neat)ＭＴＢＥも使用し得る)を添加した。撹拌により、微懸濁液が形成される。懸濁液を５０℃まで１℃／分で加熱し、３０分間維持し、次いで０.５℃／分で５℃まで冷却し、３０分間維持した。得られた固体を濾過により回収し、４０℃で真空下、７２時間乾燥した。
この形態は１３４.２℃の融点を示し、ＭＴＢＥの喪失に対応する６.９％の同時重量減少を示す。ＸＲＰＤを図３７に示す。ＤＳＣおよびＴＧＡを図３８に示す。
【表１０６】
0006040237.tif 000366
【０６６２】
実施例９７
【表１０７】
0006040237.tif 000367
【０６６３】
【表１０８】
0006040237.tif 000368
【０６６４】
実施例９８
インビボデータ
実施例５５−Ｇ水和物を、懸濁液製剤(０.１％Ｔｗｅｅｎ８０／０.５％ＭＣ)で３０および１００mpkでSprague Dawleyラットに投与した。３０mpkで、水和物は、マイクロエマルジョンまたは非晶質形態懸濁液の投与後に観察されたものと類似の血漿暴露レベルを有した。１００mpkでの暴露は、マイクロエマルジョンまたは非晶質懸濁液と比較して、結晶水和物からわずかに低かった。しかしながら、水和物について暴露の増加は投与量に比例し、本形態が、高投与量インビボ試験での使用に適当であることを示唆した。この実験の結果は図３９に要約する。
【０６６５】
実施例９９
ＦＬＩＰＲアッセイ
化合物を、ＦＬＩＰＲ(蛍光イメージングプレート読取装置)Tetraシステムで、ヒトＣ５ａＲおよびＧα１５タンパク質を過発現する安定細胞株を使用して、Ｃ５ａ介在カルシウム動員を阻害する能力について試験した。細胞をＤＭＥＭ(ダルベッコ修飾イーグル培地)と４.５ｇ／Ｌ  グルコース、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／mL、１×非必須アミノ酸および２５０μg／mL  Ｇ４１８(ジェネテシン)を含む培養培地に維持した。化合物試験前に、細胞を１０,０００細胞／ウェルで透明底３８４ウェル黒色プレートに播種し、一夜、３７℃で５％ＣＯ２でインキュベートした。実験の日、培養培地を除去し、２０mM  ＨＥＰＥＳ(４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジンエタンスルホン酸)および０.１％ＢＳＡ(ウシ血清アルブミン)含有カルシウム５色素(Molecular Devices)および２.５mM  プロベネシド含有アッセイ緩衝液ＨＢＳＳ(ハンクス平衡塩溶液)に替えた。１時間、３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベーション後、細胞を化合物と３０分間、室温で、１％ＤＭＳＯ(ジメチルスルホキシド)中プレインキュベートした。ＥＣ５０(０.１〜０.２５nM)濃度のヒトＣ５ａを次いで添加し、カルシウム動員変化をＦＬＩＰＲを使用して検出した。
【０６６６】
【表１０９】
0006040237.tif 000369
【表１１０】
0006040237.tif 000370
【表１１１】
0006040237.tif 000371
【０６６７】
実施例１００
ヒト全血ＣＤ１１ｂ上方制御アッセイ
全血をナトリウムヘパリンチューブに採取し、アッセイを採血２時間以内に開始した。血液を、化合物と１％ＤＭＳＯ(ジメチルスルホキシド)中、室温で１０分間、穏やかに振盪させながらインキュベートした。２nMのヒトＣ５ａを、次いで、１５分間、室温で穏やかに振盪させながら添加した。Ｃ５ａインキュベーション期間後、細胞を冷ＦＡＣＳ(蛍光活性化セルソーター)緩衝液(リン酸緩衝化食塩水＋０.５％ウシ血清アルブミン)で１回洗浄した。ＦＩＴＣ(フルオレセインイソチオシアネート)マウス抗ヒトＣＤ１５およびＰＥ−Ｃｙ５(フィコエリトリン・シアニン５)マウス抗ヒトＣＤ１１ｂ抗体(Becton Dickinson)を穏やかに細胞と混合し、３０分間、遮光下に氷上でインキュベートした。細胞を次いで冷ＦＡＣＳ緩衝液で３回洗浄した。赤血球細胞(ＲＢＣ)をＢＤ  ＦＡＣＳ溶解緩衝液(Becton Dickinson)と、１０分間、室温でインキュベートすることにより溶解した。細胞をペレット化し、溶解工程を全ＲＢＣが溶解するまで繰り返した。残った白血球をＢＤ溶解緩衝液に再懸濁した。サンプルをLSRIIフローサイトメーターに分注し、ＣＤ１５＋顆粒球集団の１０,０００事象を集めた。ＣＤ１５＋細胞集団のＣＤ１１ｂ中央蛍光強度をFACSDivaソフトウェア(Becton Dickinson)を使用して評価した。
【０６６８】
【表１１２】
0006040237.tif 000372
【表１１３】
0006040237.tif 000373
【表１１４】
0006040237.tif 000374
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  式(Ｉ)
【化２６０】
0006040237.tif 000375

〔式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｚ１はＮまたはＣＲ１ｃであり；
Ｚ２はＮまたはＣＲ１ｄであり、ここで、Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方はＮではなく；
Ｒ１ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノまたはハロゲンから成る群から選択され；
Ｒ１ｂは水素、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシならびにモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから成る群から選択され；
Ｒ１ｃは水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１ｄは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ１ｅは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、スルホン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから成る群から選択されるか；または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは一体となって１個または２個のＮ、ＯまたはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５員飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は独立して選択される０個、１個または２個のＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲン置換基で置換されており；
ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｅの少なくとも一方は水素ではなく；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルおよび(ＣＨ２)ｐＮＲ２ａＲ２ｂから成る群から選択され、ここで各アルキル基およびアルコキシ基はヒドロキシ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから成る群から選択される０個または２個の置換基で置換されており；
ｐは０または１であり；
Ｒ２ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはヘテロ環で置換されており、ここで該ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族５員または６員環であり、非置換であるかまたは１個または独立して選択される２個のＣ１−Ｃ４アルキル置換基で置換されているか；または
ＮＲ２ａＲ２ｂは一体となって１個または２個の環を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有する４〜８員飽和ヘテロ環式環系を形成し、該飽和ヘテロ環式環系は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ４アルコキシ)およびＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ３は置換フェニル、置換ヘテロアリールおよびフェニルＣ１−Ｃ３アルキルから成る群から選択され、ここで該ヘテロアリールはピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、ここで各フェニル基またはヘテロアリール基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４個、５個または６個の環原子と１個の環酸素を有する飽和含酸素環から成る群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、この含酸素環は非置換であるかまたは１個または独立して選択される２個のＣ１−Ｃ４アルキル置換基で置換されており、ここで各フェニルまたはヘテロアリールは式(Ｉ)の化合物の残りへの結合の位置に対してオルトに少なくとも１個の非水素置換基を含み；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は水素であるか；または
Ｒ４およびＲ５は一体となってオキソであり；
Ｒ６は各場合水素であるかまたはＣＲ６２は、一体となって二価カルボニルを形成する。〕
の化合物またはその塩。
［２］  式(II)または式(III)
【化２６１】
0006040237.tif 000376

〔式中、
Ｚ１はＮまたはＣＨであり；
Ｚ３はＮ(Ｈ)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)またはＣ(Ｒ１ｆ)であり；
Ｚ４はＮまたはＣＨであり；
Ｚ５はＮ(Ｈ)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)またはＣ(Ｒ１ｇ)であり、ここで、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１個または２個は窒素であり；
Ｒ１ｆは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１ｇは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
の化合物である、［１］に記載の化合物またはその塩。
［３］  Ｒ３がフェニルまたは１Ｈ−ピラゾリルであり、その各々が１個または独立して選択される２個のＣ１−Ｃ４アルキル基でおよびハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、オキセタニルまたは１−メチル−オキセタニルから成る群から選択される０個、１個または２個のさらなる置換基で置換されている［１］または［２］に記載の化合物。
［４］  Ｒ１ａが水素またはメチルであり；
Ｒ１ｅが水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルであり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｅの少なくとも一方が水素ではなく；
Ｚ３がＣ(Ｒ１ｆ)であり；
Ｚ４がＮまたはＣＨであり；
Ｚ５がＮ(Ｈ)であり；
Ｒ１ｆが水素またはメチルである、
［２］または［３］に記載の化合物。
［５］  Ｒ１が２,６−ジメチルフェニル、２,６−ジエチルフェニル、３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル、３,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル、３,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル、３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イルまたは５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イルである、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［６］  Ｒ４が水素である、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物。
［７］  ＸがＮである、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物。
［８］  式(IV)または(Ｖ)
【化２６２】
0006040237.tif 000377

〔式中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一体となって二価Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を形成し；
Ｒ２ｅはヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである。〕
の化合物である、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［９］  ＸがＣＨである、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物。
［１０］  Ｒ２が水素またはメチルである、［１］〜［５］または［９］のいずれかに記載の化合物。
［１１］  式(VI)または(VII)
【化２６３】
0006040237.tif 000378

〔式中、
式(VI)において、Ｒ１ａおよびＲ１ｅはメチルまたはエチルであるか；または
式(VII)において、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは水素またはメチルであり、ここで、Ｒ１ｅまたはＲ１ｆの少なくとも一方はメチルである。〕
の化合物である、［１］〜［５］、［９］または［１０］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１２］  Ｒ６が重水素である、［１］に記載の化合物またはその塩。
［１３］  次のものから成る群から選択される、［１］に記載の化合物またはその塩：
ラセミ体  １−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペリジン−４−オール；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(４−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
ラセミ体  ２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
ラセミ体  １−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペリジン−４−オール；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(３−メトキシアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
１−((２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)(メチル)アミノ)−２−メチルプロパン−２−オール；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(３−(２−メトキシエチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(１−メチル−３−(テトラヒドロフラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
Ｎ−シクロペンチル−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
ラセミ体  １−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペリジン−３−オール；
(Ｒ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(２−メチルピロリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
ラセミ体  ２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(３−(メトキシメチル)ピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(４−(メトキシメチル)ピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−１−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペリジン−３−オール；
(Ｓ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン.；
１−((２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)(メチル)アミノ)−２−メチルプロパン−２−オール；
エチル１−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペリジン−３−カルボキシレート；
２,２’−((２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)アザンジイル)ジエタノール；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−Ｎ−プロピル−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
メチル２−((２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)(メチル)アミノ)アセテート；
(Ｒ)−２−((６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)アミノ)−３−メチルブタン−１−オール；
４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペリジン−３−オール；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ−メチル−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(４−メトキシピペリジン−１−イル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(３,３−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２,２−ジメチルモルホリン；
４−(アゼチジン−１−イル)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(４−メトキシピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−メチル−１−(メチル(２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)アミノ)プロパン−２−オール；
１−((６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)(メチル)アミノ)−２−メチルプロパン−２−オール；
６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２,２−ジメチルモルホリン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−オール；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−Ｎ−メチル−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−イソプロピル−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
４−(アゼチジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
ラセミ体  −１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペリジン−４−オール；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ−メチル−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)アゼチジン−３−オール；
ラセミ体  ６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(３−フルオロアゼチジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−オール；
(Ｓ)−４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン；
(Ｓ)−１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペリジン−３−オール；
(Ｒ)−１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペリジン−３−オール；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−３−
メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−(１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピロリジン−２−イル)メタノール；
(Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルアゼチジン−３−オール；
６−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(３−メトキシアゼチジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
１−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン；
(３−ｅｎｄｏ)−８−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール；
(Ｓ)−２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(５−シクロプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(５−シクロプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(２−メトキシフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(５−シクロプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−６−(５−シクロプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,５−ジメチルフェニル)−４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(２,４−ジメチルピリジン−３−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,５−ジメチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(３,５−ジメチルピリジン−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,４−ジメチルピリジン−３−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−シクロプロピル−２−メチルフェニル)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(５−シクロプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン.；
６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(４−(２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(２−メチル−４−(２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(２−メチル−４−(２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(２−メチル−４−(２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(２−メチル−４−(２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(２−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド.；
(Ｒ)−２−(４−(６−(３−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−１−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｒ)−１−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｒ)−１−(４−(６−(５−シクロプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)エタノン；
１−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｒ)−１−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｒ)−１−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｒ)−１−(４−(２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｒ)−１−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｒ)−１−(４−(２−(２,５−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｒ)−１−(３−メチル−４−(２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン；
ラセミ体  １−(４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エタノン；
ラセミ体  １−((ｔｒａｎｓ)−４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エタノン；
ラセミ体  ２−(−４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
ラセミ体  ２−(４−(６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−(オキセタン−３−イル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−４−(４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−(オキセタン−３−イル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−(オキセタン−３−イル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メトキシ−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
ラセミ体  ２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−((Ｓ)−１−フェニルエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
ラセミ体  ２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−((Ｒ)１−フェニルエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(４−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−４−メチル−１−(２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ペンタン−１,３−ジオン；
(Ｒ)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチル−４−((２−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(３−メチルピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(４−(６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−(４−(６−(４−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド；
(Ｓ)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−((３Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
ラセミ体  １−(６−(３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルピペリジン−４−オール；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(３−メトキシプロポキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−６−(ｏ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(１−エチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(１−エチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(２,５−ジメチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(２,４−ジメチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
６−(５−シクロプロピル−２−メチルフェニル)−２−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
６−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−６−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
６−(１−エチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
６−(１−エチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−メチル−２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン.；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２−クロロ−５−メトキシフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(２−メチル−５−(３−メチルオキセタン−３−イル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−
ナフチリジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(２,６−ジエチルフェニル)−４,７−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４,７−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
２−(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(２,４−ジメチルピリジン−３−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(２,６−ジメチルフェニル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
６−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−４−メチル−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−６−(１−エチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
２−(３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(１−エチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジエチルフェニル)−４−メチル−６−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−メトキシ５,６,７,８−テトラヒドロ(５,５−２Ｈ２)−１,６−ナフチリジン；
(Ｓ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−４−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)(メチル)アミノ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン；
４−((シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５(６Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
１−((２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル)(メチル)アミノ)−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−Ｎ−プロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−アミン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−アミン；
２−(２,６−ジメチルフェニル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−エトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(３−(ジフルオロメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−エトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−エトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−(ジフルオロメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−エトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−エトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((３−ｅｎｄｏ)−３−メトキシ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；および
(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−エトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
ラセミ体  (ｃｉｓ)−３−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ[４.２.０]オクタン；
(Ｒ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−シクロプロピル−２−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((４Ｓ,６Ｒ)−６−メチル−１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナン−７−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ベンゾニトリル；
(Ｒ)−１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
(Ｒ)−６−(４−クロロ−１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(３−(ジフルオロメチル)−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(４−フルオロ−１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−フルオロエトキシ)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(２,２−ジフルオロエトキシ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
２−((２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)オキシ)エタナミン；
２−((２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)オキシ)−Ｎ−メチルエタナミン；
(Ｓ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−((１−メチルピロリジン−２−イル)メトキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
４−(２−((２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)オキシ)エチル)モルホリン；
(Ｒ)−３−((２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)オキシ)プロパン−１,２−ジオール；
１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン；
(Ｒ)−１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３,３−ジフルオロピペリジン−４−オール；
(Ｒ)−１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
(３Ｓ,４Ｓ)−１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
(３Ｒ,４Ｒ)−１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
(３Ｒ,４Ｒ)−１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
(３Ｓ,４Ｓ)−１−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
(Ｒ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(２−メチルアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(２−メチルアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−４−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン；
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(５−イソプロピル−２−メチルフェニル)−４−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(２,２−ジフルオロエトキシ)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(３−エトキシアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−１−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−メチルアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−メチルアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(３Ｒ,４Ｒ)−１−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
(３Ｓ,４Ｓ)−１−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
ラセミ体  (ｔｒａｎｓ)−１−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２−メチルアゼチジン−３−オール；
ラセミ体  ６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−((ｔｒａｎｓ)−３−メトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
１−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン；
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２,４−ジメチルピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
ラセミ体  (１Ｓ＊,６Ｓ＊)−３−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ[４.２.０]オクタン；
ラセミ体  (ｃｉｓ)−３−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−７−オキサ−３−アザビシクロ[４.２.０]オクタン；
(Ｒ)−４−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン；
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−メチルアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−メチルアゼチジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−４−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン；
１−(６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン；
(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｒ)−３−(ジフルオロメチル)−５−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(４−メトキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
ラセミ体  (１Ｓ＊,６Ｓ＊)−３−(６−(３−(ジフルオロメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ[４.２.０]オクタン；
(Ｒ)−４−(６−(３−シクロプロピル−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−メチルモルホリン；
(Ｒ)−６−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；および
(Ｒ)−６−(４−クロロ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−４−(２−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン。
［１４］  １種以上の薬学的に許容される担体および治療有効量の［１］〜［１３］のいずれかの化合物を含む、医薬組成物。
［１５］  治療有効量の［１］〜［１３］のいずれかの化合物および第二治療活性剤を含む、組み合わせ、特に医薬組み合わせ剤。
［１６］  対象に［１］〜［１３］のいずれかの化合物の治療有効量を投与することを含む、対象におけるＣ５ａ誘発アナフィラキシーの阻止方法。
［１７］  対象に［１］〜［１３］のいずれかの化合物の治療有効量を投与することを含む、対象における補体活性化が介在する障害または疾患の処置方法。
［１８］  疾患または障害が加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間体ブドウ膜炎、散弾脈絡網膜炎、交感性眼炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、眼性天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症、網膜静脈閉塞、神経学障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳傷害、パーキンソン病、不適切なまたは望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植拒絶反応、インターロイキン−２治療中のＩＬ−２誘発毒性、炎症性障害、自己免疫性疾患の炎症、クローン病、成人呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血性再灌流後状態、心筋梗塞、バルーン血管形成術、心肺バイパスまたは腎バイパスにおけるポスト・ポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染性疾患または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫性疾患、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成性粉塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質抗体症候群、糸球体腎炎および肥満から成る群から選択される、［１７］に記載の方法。
［１９］  処置を必要とする対象に［１］〜［１３］のいずれかの化合物を含む組成物の有効量を投与することを含む、加齢黄斑変性症の処置方法。
［２０］  医薬として使用するための、［１］〜［１３］のいずれかの化合物。
［２１］  対象における補体活性化が介在する障害または疾患の処置用医薬の製造における、［１］〜［１３］のいずれかの化合物の使用。
［２２］  加齢黄斑変性症の処置のための、［１］〜［１３］のいずれかの化合物の使用。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
0006040237.tif 000392
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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