(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式Ｉ：
【化１】
0005957468.tif 000045
〔式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ1）及びＮから成る系列より選択され；
Ｄは、Ｎ（Ｒ2）、Ｏ及びＳから成る系列より選択され；
Ｅは、Ｃ（Ｒ3）及びＮから成る系列より選択され；
Ｇは、Ｒ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ72−Ｎ（Ｒ73）−Ｃ（Ｏ）−、ＮＣ−及びテトラゾール−５−イルから成る系列より選択され；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ａｒ、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びＮＣ−から成る系列より選択
され；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣsＨ2s−及びＡｒ−ＣsＨ2s−（上記において、ｓは、０、１、２及び３から成る系列より選択される整数
である）から成る系列より選択され；
又は
Ｒ2及びＲ11は一緒になって、−Ｃ（Ｒ18）＝Ｃ（Ｒ19）−であり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びＮＣ−から成る系列より選択され；
Ｒ10は、Ｒ11、Ｒ12−Ｎ（Ｒ13）−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ14−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−から成る系列より選択され；
Ｒ11は、水素、Ｒ14、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ3から成る系列
より選択され；
又は
Ｒ10及びＲ11は、Ｈｅｔ2を形成し；
Ｒ12及びＲ13は、互いに、独立して、水素、Ｒ15及びＡｒから成る系列より選択され；
Ｒ14は、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルは、場合により、ハロゲン、ＨＯ−、Ｒ16−Ｏ−、Ｒ17−Ｏ−、オキソ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ3、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ
Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−
、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m
−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ15は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、場合により、ハロゲン、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ16は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、場合により、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ17は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−（上記において、ｕは、０、１、
２及び３から成る系列より選択される整数である）であり、該（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は
相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ18は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−の系列から選択され；
Ｒ19は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−の系列より選択され；
又は
Ｒ18及びＲ19は一緒になって、−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−及び−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−の系列より選択され；
Ｒ30は、Ｒ31、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ32−ＣuＨ2u−及びＨｅｔ3−ＣuＨ2u−（上記において、ｕは、０、１、２及び３から成る系列より選択される整数である）
から成る系列より選択され；
Ｒ31は、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又
はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ32は、フェニル、及び芳香族の５員又は６員の単環式へテロ環（該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、１つ、２つ若しくは３つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する）から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ33、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ
−ＣＦ2−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−
、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）Ｎ−、Ｈ
ｅｔ1、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ33は、フェニル、及び芳香族の５員又は６員の単環式へテロ環（該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、１つ、２つ若しくは３つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する）から成る系列より選択さ
れ、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ40は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択され；
又は
Ｒ30及びＲ40は一緒になって、（ＣＨ2）x（上記において、ｘは、２、３、４及び５から成る系列より選択される整数である）であり、これは、場合により、１つ又はそれより多い同一又は相異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ50は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され；
Ｒ60は、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列より選択され；
又は
Ｒ50及びＲ60は一緒になって、（ＣＨ2）y（上記において、ｙは、２、３、４及び５から成る系列より選択される整数である）であり、これは、場合により、１つ又はそれより多い同一又は相異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって置換されていることもあり；
又は
Ｒ30及びＲ50は一緒になって、（ＣＨ2）z［上記において、ｚは、２、３、４及び５から成る系列より選択される整数である］であり、これは、場合により、１つ又はそれより多い同一又は相異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ71は、水素及び（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［これは、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］から成る系列より選択され；
Ｒ72は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−ＣＨ2−
（ＣＨ2）b−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｈｅｔ4及び−（ＣＨ2）b−Ｈｅｔ4から成る系列より選択され、上記において、アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＨＯ−、ＨＯＯＣ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＣ−、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2から成る系列より選択され
る、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてｂは、０、１又は２であり；
Ｒ73は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列より選択され；
又は
Ｒ72及びＲ73は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の４員〜７員の単環式へテロ環を形成し、該へテロ環は、場合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される１つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ａｒは、他のすべての基Ａｒとは独立して、フェニル、及び芳香族の５員又は６員の単環式へテロ環（該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、１つ、２つ若しくは３つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する）から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−Ｓ
（Ｏ）2−及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異
なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｈｅｔ1は、他のすべての基Ｈｅｔ1とは独立して、飽和又は不飽和の、４員〜８員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、Ｈｅｔ1が結合する環窒素原子を含み、そして、場
合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、１つ若しくは２つの、同一又は相異なる更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、オキソ及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｈｅｔ2は、飽和の、４員〜７員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、Ｈｅｔ2が結合する環窒素原子を含み、そして、場合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される１つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−、オキソ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｈｅｔ3は、他のすべての基Ｈｅｔ3とは独立して、飽和の、４員〜７員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、１つ若しくは２つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合し、こうしたヘテロ環は、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｈｅｔ4は、他のすべての基Ｈｅｔ4とは独立して、飽和又は不飽和の、４員〜８員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される１つ〜４つの環ヘテロ原子を含み、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、オキソ及びＮＣ−から成る
系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
ｍは、他のすべての数ｍとは独立して、０、１及び２から成る系列より選択される整数であり；
上記において、シクロアルキル基はすべて、互いに独立して、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
上記において、アルキル、ＣsＨ2s、ＣuＨ2u、（ＣＨ2）x及び（ＣＨ2）y基は、すべて、互いに独立して、そして他の任意の置換基とは独立して、場合により、１つ又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもある〕
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
Ｅが、Ｎである、請求項１に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項３】
Ｄが、Ｎ（Ｒ2）である、請求項１又は２に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任
意の比率の立体異性体形態の混合物である式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項４】
Ｇは、Ｒ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ72−Ｎ（Ｒ73）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ71は、水素及び（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルから成る系列より選択され；
Ｒ72は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列より選択され；
Ｒ73は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列より選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ50は、水素であり；
Ｒ60は、水素である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項６】
Ａは、Ｃ（Ｒ1）から成る系列より選択され；
Ｄは、Ｎ（Ｒ2）であり；
Ｅは、Ｎであり；
Ｒ1は、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択され；
Ｒ2は、Ａｒ−ＣsＨ2s−（上記において、ｓは、０及び１から成る系列より選択される整数である）である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ30は、Ｒ32−ＣuＨ2u−（上記において、ｕは、０及び１から成る系列より選択され
る整数である）であり；
Ｒ32は、フェニル、及び芳香族の５員又は６員の単環式へテロ環［該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、１つ、２つ若しくは３つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する］から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ33、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ
−ＣＦ2−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−
、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）Ｎ−、Ｈ
ｅｔ1、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ33は、フェニル、及び芳香族の５員又は６員の単環式へテロ環（該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、１つ、２つ若しくは３つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する）から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ40は、水素である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ2は、Ａｒ−ＣsＨ2s−（上記において、ｓは、整数０である）であり；
Ｒ30は、Ｒ32−ＣuＨ2u−（上記において、ｕは、整数０である）であり；
Ｒ40は、水素である、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項９】
Ａは、Ｃ（Ｒ1）から成る系列より選択され；
Ｄは、Ｎ（Ｒ2）であり；
Ｅは、Ｎであり；
Ｒ1は、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択され；
Ｒ2及びＲ11は一緒になって、−Ｃ（Ｒ18）＝Ｃ（Ｒ19）−であり；
Ｒ18及びＲ19は一緒になって、−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項１０】
下記：
（Ｓ）−３−｛［５−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（５−ベンゾイルアミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−フェニル−５−（３−フェニル−ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
｛１−［（５−ベンゾイルアミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−シクロペンチル｝−酢酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（｛５−［（２，２−ジメチル−プロピオニル）−メチル−アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（５−メタンスルホニルアミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−｛［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−｛［５−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カル
ボニル］−アミノ｝−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−アミノ−４−シアノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
３−｛［５−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−フルオロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸、
３−［（５−ベンゾイルアミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキシル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−フェニル−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（４Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（｛５−［２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルオキシ）−アセチルアミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２−ヒドロキシ−２，３，３−トリメチル−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（｛５−［（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−メチル−アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、及び
（Ｓ）−３−｛［５−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸
から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の、式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的な溶媒和物の製造方法であって、
【化２】
0005957468.tif 000046
［式中、式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物において、基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ40、Ｒ50及びＲ60は、式Ｉの化合物における定義と同様であり、これに加えて、官能基は、保護された形態、又は前駆体基の形態で存在することができ、そして式ＩＩの化合物における、基Ｊは、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−又はハロゲンである］
式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることを含んでなる、上記方法。
【請求項１２】
医薬としての使用のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の少なくとも１つと、製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
心不全、うっ血性心不全、心筋症、心筋梗塞、左心室機能不全、心臓肥大、心臓弁膜症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、再狭窄、血管透過性障害、浮腫の処置、血栓症、関節リウマチ、骨関節炎、腎不全、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、免疫疾患、糖尿病性合併症、線維性疾患、疼痛、虚血又は再灌流障害又は神経変性疾患の処置のための、又は心臓保護又は腎臓保護のための、又は利尿剤としての薬剤を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、価値のある医薬活性化合物である式Ｉ：
【化１】
0005957468.tif 000002
［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ40、Ｒ50及びＲ60は、下記に示した意味を有する］
の化合物に関する。これらはプロテアーゼであるカテプシンＡの阻害剤であり、例えば、アテローム性動脈硬化症、心不全、腎疾患、肝疾患又は炎症性疾患などの疾患の処置に有用である。本発明は更に、式Ｉの化合物の製造方法、その使用、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
カテプシンＡ（ＥＣ＝３．４．１６．５；遺伝子記号ＣＴＳＡ）は、リソソームカルボキシペプチダーゼＡ又は保護タンパク質とも呼ばれているプロテアーゼである。これはセリンカルボキシペプチダーゼのファミリーに属しており、このファミリーには、２つの他の哺乳類の代表例、レチノイド誘導性セリンカルボキシペプチダーゼ及び卵黄形成カルボキシペプチダーゼ様タンパク質だけが含まれる。細胞内でカテプシンＡはリソソーム中に存在し、そこでこれはβ−ガラクトシダーゼ及びノイラミニダーゼと高分子量複合体を形成する。カテプシンＡのこうしたグリコシダーゼとの相互作用は、リソソームへのその正確な経路に不可欠であり、それらをリソソーム内タンパク質分解から保護する。ｃｔｓａ遺伝子における種々の変異に起因するカテプシンＡの欠損によって、β−ガラクトシダーゼ及びノイラミニダーゼの二次的な欠損がもたらされ、このことは常染色体劣性リソソーム蓄積症、ガラクトシアリドーシスとして明白である（非特許文献１参照）。ｃｔｓａにおける大部分の確認されている変異は、タンパク質の折り畳み又は安定性に影響を与えるミスセンス変異である。それらのうちのどれも酵素の活性部位において起こることは何も示されてはこなかった（非特許文献２）。従って、リソソーム蓄積症は触媒的に不活性なカテプシンＡ変異体で療治することができる（非特許文献３）。それ故、カテプシンＡの構造的機能は、その触媒活性から分離可能である。このことはまた、ｃｔｓａ遺伝子を欠損しているマウスとは対照的に、ｃｔｓａ遺伝子における触媒的に不活性化する変異を担持しているマウスではヒト疾患、ガラクトシアリドーシスの兆候を発症しないという所見から裏付けられる（非特許文献４；５）。
【０００３】
カテプシンＡは、種々の天然に存在する生物活性ペプチドとは対照的に、酸性ｐＨではカルボキシペプチダーゼ活性を示し、そして中性ｐＨではデアミダーゼ及びエステラーゼ活性を示す。インビトロでの検討では、カテプシンＡはアンギオテンシンＩをアンギオテンシン１−９に、そしてブラジキニンを、ブラジキニンＢ１受容体のリガンドであるブラジキニン１−８に変換することが示されている。これによって、エンドセリン−１、ニューロキニン及びオキシトシンが加水分解され、そしてサブスタンスＰが脱アミドされる（非特許文献６参照）。カテプシンＡの高活性が尿中で検出されており、尿細管のブラジキニン分解に機能していることが示唆されている（非特許文献７）。しかしながら、この酵素はまた、血小板及びリンパ球から放出されえ、そして抗原提示細胞内で発現され、そこでは抗原プロセシングに関与している可能性がありうる（非特許文献８；９；１０）。ヒト臓器の免疫組織化学によって、腎尿細管細胞、気管支上皮細胞、精巣のライディッヒ細胞（Leydig's cells of the testis）及び脳の大型ニューロンにおいて顕著な発現が明らかにされている（非特許文献１１）。これは単球からマクロファージへの分化の間にアップレギュレートする（非特許文献１２）。構造及び酵素機能に加えて、カテプシンＡは、ノイラミニダーゼ、及び選択的にスプライシングされたβ−ガラクトシダーゼと結合し、線維芽細胞、平滑筋細胞、軟骨芽細胞、白血球及びある種のがん細胞種に発現される細胞表面ラミニン及びエラスチンレセプター複合体を形成することが判明している（非特許文献１３）。
【０００４】
部分的なブラジキニンレベルの調節のためのカテプシンＡの重要性が、高血圧の動物モデルにおいて実証されている。カテプシンＡ活性の薬理学的阻害によって、腎ブラジキニンレベルが増加し、食塩誘発性高血圧の発症が防止された（非特許文献１４）。このことはまた、カテプシンＡの発現を抑制するアンチセンスオリゴヌクレオチドによって達成されうる（非特許文献１５）。加えて、高血圧では、ブラジキニンの有益な効果が種々の更なる心臓血管疾患及び他の疾患において実証されている（非特許文献１６；１７参照）。それ故、カテプシンＡ阻害剤のキーとなる適用症には、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、心臓肥大、血管肥大、左心室機能障害、特に心筋梗塞後の左心室機能障害、腎線維症、腎不全（renal failure）及び腎機能不全（kidney insufficiency）などの腎疾患；肝線維症及び肝硬変などの肝疾患，ネフロパシーなどの糖尿病合併症、並びに心臓及び腎臓などの臓器の臓器保護が含まれる。
【０００５】
上記に示したごとく、カテプシンＡ阻害剤は、ブラジキニンＢ１レセプターリガンドであるブラジキニン１−８の産生を防止することができる（非特許文献１８）。このことは、ブラジキニンＢ１レセプターアンタゴニストの場合に示されているように（非特許文献１９参照）、疼痛、特に神経障害性疼痛、及び炎症を処置するためのカテプシンＡ阻害剤を使用する機会を与える。カテプシンＡ阻害剤は更に、カテプシンＡ阻害剤であるエベラクトンＢ、プロピオラクトン誘導体（これは、高血圧動物において血小板凝集を抑制する）の場合に実証されているように、抗血小板薬として使用することができる（非特許文献２０）。
【０００６】
更に、プロスタシン、エラスターゼ又はマトリプターゼなどの他のセリンプロテアーゼのように、カテプシンＡは、アミロライド感受性上皮型ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）を刺激することができ、その結果上皮膜中の液体量の調節に関与している（非特許文献２１参照）。従って、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、及び肺がんなどの呼吸器疾患を、カテプシンＡ阻害剤を使用することによって改善することができる。腎臓におけるカテプシンＡのモジュレーションは、利尿を促進し、その結果降圧効果を誘起するのに使用することが可能でありうる。
【０００７】
上述した化合物、エベラクトンＢの場合に加えて、カテプシンＡに対する阻害効果は、いくつかのジペプチド系フェニルアラニン誘導体の場合にも見出されており、それらは特許文献１中に記載されている。カテプシンＡを阻害し、そしてカテプシンＡが役割を果たす上述の疾患及び更に別の疾患を処置する機会を与える更なる化合物のニーズがある。この発明は、下記に定義した式Ｉの酸素置換３−ヘテロアロイルアミノ−プロピオン酸誘導体を提供することによってこうしたニーズを満足させる。
【０００８】
３−ヘテロアロイルアミノ−プロピオン酸モイエティが存在しうるいくつかの化合物は、既に記載されている。例えば、特許文献２中には、ステロイド・核内受容体の活性をモジュレートするアミン誘導体が記載されており、該アミン誘導体は、アミン官能基の窒素原子上にヘテロアロイル基及びかなり広範に定義されている更なる基を担持している。特許文献３では、広範に定義されているβ−アミノ酸誘導体が記載されており、この誘導体はβ−アミノ基上のアシル基を担持しており、これはマトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤及び／又は腫瘍壊死因子である。血小板のＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２のアンタゴニスト、及び血小板凝集阻害に関連する、特許文献４及び５では、ピラゾロイルアミノ−置換カルボン酸誘導体が記載されているが、しかしながら、これは、更にピラゾロイルアミノ基を担持している炭素原子上にカルボン酸誘導体基を担持している。アミノ基の窒素原子が環系に結合しており、血液凝固酵素因子Ｘａ及び／又は因子ＶＩＩａの阻害剤である、他のピラゾロイルアミノ−置換化合物が特許文献６中に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＪＰ ２００５／１４５８３９
【特許文献２】ＷＯ ２００６／０７６２０２
【特許文献３】ＵＳ ２００４／００７２８０２
【特許文献４】ＷＯ ２００９／０８０２２６
【特許文献５】ＷＯ ２００９／０８０２２７
【特許文献６】ＷＯ ２００４／０５６８１５
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】A. d’Azzo et al., in “The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease”, vol. 2 (1995), 2835-2837
【非特許文献２】G. Rudenko et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 621-625
【非特許文献３】N. J. Galjart et al., J. Biol. Chem. 266 (1991), 14754-14762
【非特許文献４】R. J. Rottier et al., Hum. Mol. Genet. 7 (1998), 1787-1794
【非特許文献５】V. Seyrantepe et al., Circulation 117 (2008), 1973-1981
【非特許文献６】M. Hiraiwa, Cell. Mol. Life Sci. 56 (1999), 894-907
【非特許文献７】M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190
【非特許文献８】W. L. Hanna et al., J. Immunol. 153 (1994), 4663-4672
【非特許文献９】H. Ostrowska, Thromb. Res. 86 (1997), 393-404
【非特許文献１０】M. Reich et al., Immunol. Lett. (online Nov. 30, 2009)
【非特許文献１１】O. Sohma et al., Pediatr. Neurol. 20 (1999), 210-214
【非特許文献１２】N. M. Stamatos et al., FEBS J. 272 (2005), 2545-2556
【非特許文献１３】A. Hinek, Biol. Chem. 377 (1996), 471-480
【非特許文献１４】H. Ito et al., Br. J. Pharmacol. 126 (1999), 613-620
【非特許文献１５】I. Hajashi et al., Br. J. Pharmacol. 131 (2000), 820-826
【非特許文献１６】J. Chao et al., Biol. Chem. 387 (2006), 665-75
【非特許文献１７】P. Madeddu et al., Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3 (2007), 208-221
【非特許文献１８】M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190
【非特許文献１９】F. Marceau et al., Nat. Rev. Drug Discov. 3 (2004), 845-852
【非特許文献２０】H. Ostrowska et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (2005), 348-353
【非特許文献２１】C. Planes et al., Curr. Top. Dev. Biol. 78 (2007), 23-46
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この発明の対象は、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である（in any of its steretoisomeric forms or a mixture of stereoisomeric forms in any ratio）式Ｉ：
【化２】
0005957468.tif 000003
〔式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ1）及びＮから成る系列より選択され；
Ｄは、Ｎ（Ｒ2）、Ｏ及びＳから成る系列より選択され；
Ｅは、Ｃ（Ｒ3）及びＮから成る系列より選択され；
Ｇは、Ｒ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ72−Ｎ（Ｒ73）−Ｃ（Ｏ）−、ＮＣ−及びテトラゾール−５−イルから成る系列より選択され；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ａｒ、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びＮＣ−から成る系列より選択され；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣsＨ2s−及びＡｒ−ＣsＨ2s−（上記において、ｓは、０、１、２及び３から成る系列より選択される整数である）から成る系列より選択され；
又は
Ｒ2及びＲ11は一緒になって、−Ｃ（Ｒ18）＝Ｃ（Ｒ19）−であり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びＮＣ−から成る系列より選択され；
【００１２】
Ｒ10は、Ｒ11、Ｒ12−Ｎ（Ｒ13）−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ14−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−から成る系列より選択され；
Ｒ11は、水素、Ｒ14、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ3から成る系列より選択され；
又は
Ｒ10及びＲ11は、Ｈｅｔ2を形成し；
Ｒ12及びＲ13は、互いに、独立して、水素、Ｒ15及びＡｒから成る系列より選択され；
Ｒ14は、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルは、場合により、ハロゲン、ＨＯ−、Ｒ16−Ｏ−、Ｒ17−Ｏ−、オキソ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ3、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ15は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、場合により、ハロゲン、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ16は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、場合により、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ17は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−（上記において、ｕは、０、１、２及び３から成る系列より選択される整数である）であり、該（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ18は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され；
Ｒ19は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され；
又は
Ｒ18及びＲ19は一緒になって、−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−及び−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−の系列より選択され；
【００１３】
Ｒ30は、Ｒ31、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ32−ＣuＨ2u−及びＨｅｔ3−ＣuＨ2u−［上記において、ｕは、０、１、２及び３から成る系列より選択される整数である］から成る系列より選択され；
Ｒ31は、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ32は、フェニル、及び芳香族の５員又は６員の単環式へテロ環（該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、１つ、２つ若しくは３つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する）から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ33、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）Ｎ−、Ｈｅｔ1、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ33は、フェニル、及び芳香族の５員又は６員の単環式へテロ環（該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、１つ、２つ若しくは３つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する）から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ40は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択され；
又は
Ｒ30及びＲ40は一緒になって、（ＣＨ2）x（上記において、ｘは、２、３、４及び５から成る系列より選択される整数である）であり、これは、場合により、１つ又はそれより多い同一又は相異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ50は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され；
Ｒ60は、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列より選択され；
又は
Ｒ50及びＲ60は一緒になって、（ＣＨ2）y（上記において、ｙは、２、３、４及び５から成る系列より選択される整数である）であり、これは、場合により、１つ又はそれより多い同一又は相異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって置換されていることもあり；
又は
Ｒ30及びＲ50は一緒になって、（ＣＨ2）z（上記において、ｚは、２、３、４及び５から成る系列より選択される整数である）であり、これは、場合により、１つ又はそれより多い同一又は相異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ71は、水素及び（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［これは、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］から成る系列より選択され；
Ｒ72は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−ＣＨ2−（ＣＨ2）b−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｈｅｔ4及び−（ＣＨ2）b−Ｈｅｔ4から成る系列より選択され、上記において、アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＨＯ−、ＨＯＯＣ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＣ−、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてｂは、０、１又は２であり；
Ｒ73は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列より選択され；
又は
Ｒ72及びＲ73は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の４員〜７員の単環式へテロ環を形成し、該へテロ環は、場合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される１つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
【００１４】
Ａｒは、他のすべての基Ａｒとは独立して、フェニル、及び芳香族の５員又は６員の単環式へテロ環（該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、１つ、２つ若しくは３つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する）から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
【００１５】
Ｈｅｔ1は、他のすべての基Ｈｅｔ1とは独立して、飽和又は不飽和の、４員〜８員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、Ｈｅｔ1が結合する環窒素原子を含み、そして、場合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、１つ若しくは２つの、同一又は相異なる更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、オキソ及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｈｅｔ2は、飽和の、４員〜７員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、Ｈｅｔ2が結合する環窒素原子を含み、そして、場合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される１つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−、オキソ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｈｅｔ3は、他のすべての基Ｈｅｔ3とは独立して、飽和の、４員〜７員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、１つ若しくは２つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合し、こうしたヘテロ環は、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｈｅｔ4は、他のすべての基Ｈｅｔ4とは独立して、飽和又は不飽和の、４員〜８員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される１つ〜４つの環ヘテロ原子を含み、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、オキソ及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
【００１６】
ｍは、他のすべての数ｍとは独立して、０、１及び２から成る系列より選択される整数であり；
上記において、シクロアルキル基はすべて、互いに独立して、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
上記において、アルキル、ＣsＨ2s、ＣuＨ2u、（ＣＨ2）x及び（ＣＨ2）y基は、すべて、互いに独立して、そして他の任意の置換基とは独立して、場合により、１つ又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもある〕
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物である。
【００１７】
例えば、基、置換基又は数などの構造エレメントが式Ｉの化合物中に複数回存在しうる場合には、それらはすべて、互いに独立しており、そしてそれぞれの場合に、任意の指示されている意味を有することができ、そしてそれらはそれぞれの場合に、他のいずれかのそのようなエレメントと同一であってもよいし、それとも異なっていてもよい。例えば、ジアルキルアミノ基では、このアルキル基は、同一であっても、それとも相異なっていてもよい。
【００１８】
アルキル基、すなわち、飽和炭化水素残基は、直線（直鎖状）であっても、それとも分岐鎖状であってもよい。これはまた、これらの基が置換されている場合、あるいは別の基の一部分である場合、例えば、アルキル−Ｏ−基（アルキルオキシ基、アルコキシ基）、又はＨＯ−によって置換されたアルキル基（ヒドロキシアルキル基）にも適用される。それぞれの定義に応じて、アルキル基中の炭素原子の数は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個、あるいは１、２、３、４、５、６、７又は８個、あるいは１、２、３、４、５又は６個、あるいは１、２、３又は４個、あるいは１、２又は３個、あるいは１又は２個、あるいは１個であることができる。本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物中に存在する（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ2−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様ではメチル基である。本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物のいずれかの位置に存在する（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ2−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様ではメチル基であり、上記において、式Ｉの化合物中に存在するどの（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基も、他のすべての（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基とは独立して、これらの実施態様のいずれかの基でありうる。本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物のいずれかの位置に存在する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ2−Ｃ3）−アルキル
基であり、別の実施態様ではメチル基であり、上記において、式Ｉの化合物中に存在するどの（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基も、他のすべての（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基とは独立して、これらの実施態様のいずれかの基でありうる。本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物のいずれかの位置に存在する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ2−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様ではメチル基であり、上記において、式Ｉの化合物中に存在するどの（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基も、他のすべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基とは独立して、これらの実施態様のいずれかの基でありうる。アルキル基の例には、メチル基、エチル基、プロピル（すなわち、ｎ−プロピル）及びイソプロピルを含むプロピル基、ブチル（すなわち、ｎ−ブチル）、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル基、ペンチル（すなわち、ｎ−ペンチル）、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含むペンチル基、ヘキシル（すなわち、ｎ−ヘキシル）、３，３−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシル基、ヘプチル（すなわち、ｎ−ヘプチル）を含むヘプチル基、オクチル（すなわち、ｎ−オクチル）を含むオクチル基、ノニル（すなわち、ｎ−ノニル）を含むノニル基、及びデシル（すなわち、ｎ−デシル）を含むデシル基がある。アルキル−Ｏ−基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（すなわち、ｎ−プロポキシ）、イソプロポキシ、ブトキシ（すなわち、ｎ−ブトキシ）、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ（すなわち、ｎ−ペントキシ）がある。アルキル−Ｓ（Ｏ）m−の例には、メチルスルファニル−（ＣＨ3−Ｓ−）、メタンスルフィニル−（ＣＨ3−Ｓ（Ｏ）−）、メタンスルホニル（ＣＨ3−Ｓ（Ｏ）2−）、エチルスルファニル−（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ−）、エタンスルフィニル−（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−）、エタンスルホニル（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−）、１−メチルエチルスルファニル−（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ−）、１−メチルエタンスルフィニル−（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ（Ｏ）−）、１−メチルエタンスルホニル（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ（Ｏ）2−）がある。本発明の一実施態様では、数ｍは、０及び２から選択され、上記において、数ｍはすべて、互いに独立しており、そして同一であっても、それとも相異なっていてもよい。別の実施態様では、そのいずれかの出現する数ｍは、他に出現する場合のその意味とは独立して、０である。別の実施態様では、そのいずれかの出現する数ｍは、他に出現する場合のその意味とは独立して、２である。
【００１９】
置換アルキル基は、それぞれの化合物が医薬活性化合物として十分に安定であり、かつ適切であるという条件で、任意の位置で置換することができる。式Ｉの特定の基及び化合物が医薬活性化合物として十分に安定であり、かつ適切であるという前提条件は、式Ｉの化合物中のすべての基の定義に関して一般的に適用される。本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物中の任意のアルキル基、並びに、例えば、シクロアルキル基及びヘテロ環基（heterocyclic groups）などの他の基中の各炭素原子は、他のあらゆる炭素原子とは独立して、例えば、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−置換基などの酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を介して結合している１つより多い置換基を持っていない。場合により、１つ又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもあるアルキル基は非置換であってもよく、すなわち、フッ素置換基を持っていなくてもよく、あるいは、このアルキル基は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１個のフッ素置換基によって、又は１、２、３、４、５、６若しくは７個のフッ素置換基によって、又は１、２、３、４若しくは５個のフッ素置換基によって、又は１、２若しくは３個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、これらは任意の位置に位置することができる。例えば、フルオロ置換アルキル基では、１つ又はそれより多いメチル基は、それぞれ３個のフッ素置換基を持つことができ、そしてトリフルオロメチル基として存在することができ、及び／又は、１つ又はそれより多いメチレン基（ＣＨ2）は、それぞれ２個のフッ素置換基を持つことができ、そしてジフルオロメチレン基として存在することができる。フッ素による基の置換に関する説明はまた、この基がこれに加えて他の置換基を持っている場合、及び／又は別の基の一部分である場合、例えば、アルキル−Ｏ−基の一部分である場合にも適用される。フルオロ置換アルキル基の例には、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル及びヘプタフルオロイソプロピルがある。フルオロ置換アルキル−Ｏ−基の例には、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び３，３，３−トリフルオロプロポキシがある。フルオロ置換アルキル−Ｓ（Ｏ）m−基の例には、トリフルオロメチルスルファニル−（ＣＦ3−Ｓ−）、トリフルオロメタンスルフィニル−（ＣＦ3−Ｓ（Ｏ）−）及びトリフルオロメタンスルホニル−（ＣＦ3−Ｓ（Ｏ）2−）がある。
【００２０】
アルキル基に関する上記の説明は、二価の基であるＣsＨ2s、ＣuＨ2u、（ＣＨ2）x及び（ＣＨ2）yを含むアルカンジイル基（二価のアルキル基）にも同様に適用される。また置換アルキル基のアルキル部分は、アルカンジイル基とみなす場合もありうる。すなわち、アルカンジイル基はまた、直鎖であっても、それとも分岐鎖であってもよく、隣接する基への結合は任意の位置に位置することができ、そして同じ炭素原子からでも、異なった炭素原子からでも出発することができ、そしてそれらはフッ素置換基によって置換されていてもよい。基ＣsＨ2s及びＣuＨ2u、並びにそれらがポリメチレン鎖を構成するような場合である、基（ＣＨ2）xを含むアルカンジイル基の例には、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−がある。例えば、１、２、３、４、５又は６個のフッ素置換基、あるいは１、２、３又は４個のフッ素置換基、あるいは１又は２個のフッ素置換基を含みうるフルオロ置換アルカンジイル基の例には、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＦ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−Ｃ（ＣＨ3）2−がある。
【００２１】
（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、３、４、５、６又は７個でありうる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがある。場合により、シクロアルキル基が、１つ又はそれより多い（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって置換されていることもあることについていえば、それらは非置換［すなわち、それらは、アルキル置換基を持っていない］であってもよいし、あるいは、例えば、１、２、３若しくは４個、又は１若しくは２個の、同一又は相異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基、例えば、メチル基によって置換されていてもよく、この置換基は任意の位置に位置することができる。こうしたアルキルによって置換されているシクロアルキル基の例には、１−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−イソプロピルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル及び３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルがある。場合により、シクロアルキル基が、１つ又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもあることについていえば、それらは非置換［すなわち、それらは、フッ素置換基を持っていない］であってもよいし、あるいは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１個のフッ素置換基によって、又は１、２、３、４、５若しくは６個のフッ素置換基によって、又は１、２、３又は４個のフッ素置換基によって、又は１若しくは２個のフッ素置換基によって置換されていてもよい。このフッ素置換基は、シクロアルキル基の任意の位置に位置することができ、そしてまたシクロアルキル基上のアルキル置換基中に位置することもできる。フルオロによって置換されているシクロアルキル基の例には、１−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル及び３，３，４，４，５，５−ヘキサフルオロシクロヘキシルがある。シクロアルキル基はまた、フッ素及びアルキルによって同時に置換されうる。Ｒ11又はＲ30に相当しうる（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルによって置換されているアルキル基の例には、例えば、シクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロヘプチルメチル−、１−シクロプロピルエチル−、２−シクロプロピルエチル−、１−シクロブチルエチル−、２−シクロブチルエチル−、１−シクロペンチルエチル−、２−シクロペンチルエチル−、１−シクロヘキシルエチル−、２−シクロヘキシルエチル−、１−シクロヘプチルエチル−、２−シクロヘプチルエチル−がある。シクロアルキル基に関する説明は、２つの基Ｒ30及びＲ40が一緒になって（ＣＨ2）xである場合、又は２つの基Ｒ50及びＲ60が一緒になって（ＣＨ2）yである場合に存在しうる、二価のシクロアルキル基（シクロアルカンジイル基）にも同様に適用される。また、置換シクロアルキル基のシクロアルキル部分は、シクロアルカンジイル基とみなすことができる。従って、例えば、シクロアルカンジイル基が隣接する基にそれを介して結合する結合は、任意の位置に位置することができ、Ｒ30及びＲ40が一緒になって（ＣＨ2）xであるか、あるいは２つの基Ｒ50及びＲ60が一緒になって（ＣＨ2）yである場合に存在するシクロアルカンジイル基の場合と同様に、同じ環炭素原子から出発してもよいし、それとも異なる環炭素原子から出発してもよい。
【００２２】
置換フェニル基では、この置換基は、任意の位置に位置することができる。フェニル基及び芳香族へテロ環上に位置しうる、二価の置換基−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−（メチレンジオキシ）、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−及び−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−（ジフルオロメチレンジオキシ）の場合は、２つの酸素原子がフェニル基又は芳香族へテロ環の隣接する環炭素原子に結合し、親系（parent system）の２つの水素原子が置き換えられる。一置換フェニル基では、この置換基は、２の位置、３の位置又は４の位置に位置することができる。二置換フェニル基では、各置換基は、２，３の位置、２，４の位置、２，５の位置、２，６の位置、３，４の位置、又は３，５の位置に位置することができる。三置換フェニル基では、各置換基は、２，３，４の位置、２，３，５の位置、２，３，６の位置、２，４，５の位置、２，４，６の位置、又は３，４，５の位置に位置することができる。フェニル基が４個の置換基を持っている場合には、そのうちの一部はフッ素原子でありえ、例えば、置換基は、２，３，４，５の位置、２，３，４，６の位置、あるいは２，３，５，６の位置に位置することができる。多置換フェニル基が異なる置換基を持っている場合には、それぞれの置換基は、任意の適切な位置に位置することができ、そしてこの発明は、位置異性体をすべて含んでなる。場合により、置換されていることもあるフェニル基中の置換基の数は、１、２、３、４又は５個でありうる。本発明の一実施態様では、場合により、置換されていることもあるフェニル基は、式Ｉの化合物中の、場合により、置換されていることもあるフェニル基の他のいずれかとは独立して、１、２、３、又は４個の、別の実施態様では、１、２、又は３個の、別の実施態様では、１又は２個の、別の実施態様では１個の、同一又は相異なる置換基を有し、そして別の実施態様では非置換である。
【００２３】
同様に、Ｒ32、Ｒ33及びＡｒに相当しうる、芳香族の５員及び６員の単環式へテロ環、Ｈｅｔ1に相当しうる飽和及び不飽和の、４員〜８員の単環式へテロ環、並びにＨｅｔ2及びＨｅｔ3に相当しうる飽和の４員〜７員の単環式へテロ環を含む、置換ヘテロ環基では、置換基は任意の位置に位置することができ、環炭素原子上及び／又は適切な環窒素原子上に存在することができる。この発明は、位置異性体をすべて含んでなる。式Ｉの化合物中の置換へテロ環上に存在することができる置換基の数は、環の大きさ、環へテロ原子の数及び種類、並びに不飽和の程度に左右される。本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物中のすべてのヘテロ環基上の同一又は相異なる置換基の数は、この基の他のいずれかの出現する置換基の数、及び式Ｉの化合物中の他のすべてのヘテロ環基中の置換基の数とは独立して、１、２、３、４又は５個であり、別の実施態様では、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、１、２又は３個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、別の実施態様では１個である。場合により、置換基を持っていることもある環窒素原子は、こうした環がそれを介して結合する環窒素原子以外の飽和ヘテロ環の環中の環窒素原子、そして親へテロ環中に水素原子を持っている、ピロール、イミダゾール又はトリアゾールなどの５員の芳香族式ヘテロ環中の環窒素原子を含む。本発明の一実施態様では、炭素原子を介して結合しているヘテロ環基中のいずれかのこうした環窒素原子上の置換基は、それぞれの基の定義で特定されているそれらの置換基から、例えば、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＲ33から成る系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ32に相当しうる芳香族式ヘテロ環の場合には、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成る系列より選択され、Ｒ33に相当しうる芳香族式ヘテロ環の場合には、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成る系列より選択され、そしてＡｒに相当しうる芳香族式ヘテロ環の場合には、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2及びＨｅｔ3の場合には、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。通例、場合により、それぞれの基の定義中に指示されている置換基を持っていることもあることのほかに、式Ｉの化合物中のヘテロ環基、特に、Ｒ32、Ｒ33及びＡｒに相当しうるヘテロ環基のような芳香族式へテロ環基［例えば、ピリジニル基中の環窒素原子］中の適切な環窒素原子はまた、オキシド置換基−Ｏ-を持つことができ、そしてＮ−オキシドとして存在しうる。
【００２４】
Ｒ32、Ｒ33及びＡｒに相当しうる芳香族の５員及び６員の単環式ヘテロ環、並びにＨｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3及びＨｅｔ4に相当するヘテロ環を含む、式Ｉの化合物中のヘテロ環基の定義において特定された環へテロ原子は通例、任意の組み合わせで存在することができ、そして任意の適切な環の位置に位置することができる。但し、この結果生じた基及び式Ｉの化合物は、上記に言及したごとく医薬活性化合物として十分に安定で、かつ適切であることを条件とするものとする。本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物中のすべてのヘテロ環式環中の２つの酸素原子は、環の隣接した位置に存在することはできない。別の実施態様では、式Ｉの化合物中のすべての非芳香族ヘテロ環式環中の２つの環へテロ原子は、環の隣接した位置に存在することはできない。別の実施態様では、水素原子又は置換基を持っており、そして単結合によって隣接する環原子に結合しているＮ原子（複数）、非芳香族ヘテロ環中のＯ原子及びＳ原子から成る系列より選択される２つの環へテロ原子は、隣接する環の位置に存在することはできない。芳香族ヘテロ環では、環へテロ原子の選択及びそれらの位置は、その環が芳香族式である、すなわち、これは６個の非局在化したパイ電子の環系を含んでいるという前提条件によって制限される。従って、例えば、芳香族単環式の６員のヘテロ環では、窒素原子だけが環へテロ原子として存在することができ、そして芳香族単環式の５員のヘテロ環では、水素原子又は置換基を持っているＯ原子、Ｓ原子及びＮ原子から成る系列より選択される、１つの環へテロ原子だけが存在することができる。Ｈｅｔ1に相当しうる不飽和ヘテロ環は、芳香族であってもよいし［例えば、環窒素原子を介して結合し、Ｈｅｔ1に相当しうるピロリル、イミダゾリル、又はトリアゾリル基の場合］、それとも非芳香族であってもよく、そして環内に任意の位置に存在することができる１つ又は２つの二重結合を含むことができる。一実施態様では、Ｈｅｔ1に相当する４員のヘテロ環は、不飽和であることはできない。ヘテロ環基は、それぞれの基の定義中で示されているごとく、任意の環炭素原子を介して、あるいは、任意の適切な環窒素原子を介して、それぞれ結合することができる。基Ｈｅｔ1は、４員、５員、６員又は７員又は８員でありうる。基Ｈｅｔ2及びＨｅｔ3は、４員、５員、６員又は７員でありうる。
【００２５】
本発明の一実施態様では、Ｒ32、Ｒ33及びＡｒ、及び適用可能である限り、基Ｈｅｔ1に相当しうる芳香族の５員及び６員の単環式ヘテロ環が、その任意の１つ若しくは複数から選択される、芳香族式ヘテロ環の例には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール（［１，３］オキサゾール）、イソオキサゾール（［１，２］オキサゾール）、チアゾール（［１，３］チアゾール）、イソチアゾール（［１，２］チアゾール）、［１，２，３］トリアゾール、［１，２，４］トリアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンがあり、これらはすべて、いずれかの環炭素原子を介して結合していてもよいし、それともいずれかの適切な環窒素原子を介して結合していてもよく、そしてこれらはすべて、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、置換されていることもある。本発明の一実施態様では、Ｒ32、Ｒ33又はＡｒ、及び適用可能である限り、基Ｈｅｔ1に相当しうる芳香族の５員又は６員の単環式ヘテロ環残基が、その任意の１つ若しくは複数から選択される、芳香族式ヘテロ環の特定の残基の例には、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル（２−チエニル）、チオフェン−３−イル（３−チエニル）、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル（２−ピリジル）、ピリジン−３−イル（３−ピリジル）、ピリジン−４−イル（４−ピリジル）、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、及びピラジン−２−イルがあり、これらはすべて、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、置換されていることもある。
【００２６】
本発明の一実施態様では、基Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3及びＨｅｔ4が、互いに独立して、その任意の１つ若しくは複数から選択される、飽和ヘテロ環及び非芳香族の不飽和ヘテロ環の例には、環の大きさ及び飽和の程度に対して適応可能である限り、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、［１，３］ジオキソラン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペラジン、［１，３］ジオキサン、［１，４］ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、オキセパン、チエパン、［１，３］ジアゼパン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］オキサゼパン、［１，４］チアゼパン及びアゾカンがあり、これらはすべて、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、置換されていることもある。本発明の一実施態様では、基Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3及びＨｅｔ4が、互いに独立して、その任意の１つ若しくは複数から選択される、飽和ヘテロ環及び非芳香族の不飽和ヘテロ環の具体的な残基の例には、環の大きさ、飽和の程度及び残基がそれを介して結合している原子の種類に対して適応可能である限り、アゼチジン−１−イル、オキセタン−３−イル、チエタン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、オキサゾリジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、オキサゾリジン−４−イル、オキサゾリジン−５−イル、チアゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、チアゾリジン−４−イル、チアゾリジン−５−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、［１，３］ジオキサン−２−イル、［１，３］ジオキサン−４−イル、［１，３］ジオキサン−５−イル、［１，４］ジオキサン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、���キセパン−２−イル、オキセパン−３−イル、オキセパン−４−イル、［１，３］ジアゼパン−１−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、［１，４］オキサゼパン−１−イル及び［１，４］チアゼパン−１−イルがあり、これらはすべて、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、置換されていることもある。
【００２７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物中のいずれかに出現するハロゲンは、すべての他に出現する場合とは独立して、フッ素、塩素又は臭素であり、別の実施態様では、フッ素又は塩素であり、別の実施態様ではフッ素である。
【００２８】
オキソ置換基、すなわち、炭素原子に結合するときに、二重結合を介して結合する酸素原子は、それに結合している親系の炭素原子上の２つの水素原子と置き換えられる。すなわち、ＣＨ2基がオキソによって置換されている場合には、これは、カルボニル基（Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｏ）になる。オキソ置換基は、芳香族式環中の炭素原子上には存在することはできない。炭素原子上のほかに、オキソ置換基はまた、基Ｈｅｔ1中［特に基Ｈｅｔ1が飽和である場合に］及び基Ｈｅｔ3中の環硫黄原子上に存在することもでき、１つのオキソ置換基が硫黄原子上に存在する場合には、環員Ｓ（Ｏ）（Ｓ＝Ｏ、すなわち、スルホキシド基）を付与することが可能であり、あるいは２つのオキソ置換基が硫黄原子上に存在する場合には、環員Ｓ（Ｏ）2（Ｓ（＝Ｏ）2、すなわち、スルホン基）を付与することが可能である。Ｈｅｔ1及びＨｅｔ3に相当しえ、そして環硫黄原子上にオキソ置換基を持っているヘテロ環の例には、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン、１−オキソ−チオモルホリン及び１，１−ジオキソ−チオモルホリンを挙げることができ、これらはすべて、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基などの更なる置換基によって置換されていることもある。
【００２９】
この発明は、式Ｉの化合物のすべての立体異性体形態、例えば、シス／トランス異性体を含む、すべてのエナンチオマー及びジアステレオマーを含んでなる。本発明は同様に、２つ又はそれより多い立体異性体形態の混合物、例えば、すべての比率での、シス／トランス異性体を含むエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を含む。式Ｉの化合物中［例えば、非置換又は置換アルキル基中］に含まれる不斉中心はすべて、互いに独立してＳ立体配置（configuration）又はＲ立体配置を有しうる。本発明は、鏡像異性的に純粋な形態、及び実質的に鏡像異性的に純粋な形態［例えば、９９：１又はそれより大きい２つのエナンチオマーのモル比を有する］、及びラセミ体形態、及びあらゆる比率の２つのエナンチオマーの混合物の形態での、エナンチオマー類、左旋性及び右旋性対掌体の双方に関する。本発明は同様に、純粋なジアスレテオマー形態及び実質的に純粋なジアステレオマー形態の、及びあらゆる比率の２つ又はそれより多いジアステレオマーの混合物の形態のジアステレオマーに関する。本発明はまた、純粋な形態及び実質的に純粋な形態［例えば、９９：１又はそれより大きいシス／トランス異性体のモル比を有する］で、及びあらゆる比率のシス異性体とトランス異性体の混合物の形態で、式Ｉの化合物のシス／トランス異性体をすべて含む。シス／トランス異性は、置換された環内で生じうる。個々の立体異性体の製造は、所望であれば、通例となっている方法に従って混合物を分割することによって行なうことができ、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化により、あるいは合成において立体化学的に均一な出発化合物を用いることにより、あるいは立体選択的反応による。場合により、立体異性体の分離の前に、誘導体化を行なうことができる。立体異性体の混合物の分離は、合成の過程において式Ｉの化合物のステージで、あるいは、中間体のステージで行なうことができる。本発明はまた、式Ｉの化合物の互変異性体形態をすべて含んでなる。
【００３０】
製薬学的に利用可能な塩を含む、式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩は通例、非毒性塩成分を含んでなる。これらは無機又は有機塩成分を含むことができる。こうした塩は、例えば、酸性基、例えば、カルボン酸基（ヒドロキシカルボニル基、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−）、及び非毒性無機又は有機塩基を含む式Ｉの化合物から形成することができる。適切な塩基には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物、又はアンモニア、有機アミノ化合物及び水酸化第４級アンモニウムがある。塩を製造するために式Ｉの化合物を塩基と反応させることは通例、溶媒又は希釈剤中、慣例的な手順に従って行なわれる。従って、酸性基の塩の例には、窒素原子上の１つ又はそれより多い有機基を持つこともできるナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、あるいはアンモニウム塩がある。塩基性の、すなわち、プロトン化可能な基、例えば、アミノ基又は塩基性ヘテロ環を含む式Ｉの化合物は、例えば、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩のようなそれらの生理学的に許容される酸との酸付加塩の形で存在することができ、これらは一般的に、慣習的に行なわれている手順に従って溶媒又は希釈剤中の酸と反応させることによって式Ｉの化合物から製造することができる。式Ｉの化合物が分子中に酸性基と塩基性基を同時に含んでいる場合には、本発明はまた、言及した塩形態のほかに内部塩（ベタイン類、両性イオン類）を含む。この発明はまた、低い生理学的許容性のために、医薬としての使用に直接的には適切ではないが、化学反応、又は生理学的に許容される塩の製造のための中間体として［例えば、陰イオン交換又は陽イオン交換によって］適切である式Ｉの化合物のすべての塩を含んでなる。この発明はまた、水和物、すなわち、水との付加物などの生理学的に許容される溶媒和物、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノールのようなアルコールとの付加物を含む、式Ｉの化合物及びそれらの塩のすべての溶媒和物、並びに式Ｉの化合物の活性代謝物、及び式Ｉの化合物のプロドラッグ［すなわち、インビトロでは必ずしも薬理学的活性を示す可能性がないが、インビボで式Ｉの薬理学的活性化合物に変換される化合物であり、例えば、カルボン酸基がエステルの形で、あるいはアミドの形で存在する化合物のような式Ｉの化合物に代謝的加水分解によって変換される化合物］を含んでなる。
【００３１】
本発明の一実施態様では、基ＡはＣ（Ｒ1）であり、別の実施態様ではＡはＮである。本発明の一実施態様では、基Ｄは、Ｎ（Ｒ2）及びＯから成る系列より選択され、別の実施態様では、Ｎ（Ｒ2）及びＳから成る系列より選択され、別の実施態様では、Ｏ及びＳから成る系列より選択され、別の実施態様では、ＤはＮ（Ｒ2）であり、別の実施態様では、ＤはＯであり、別の実施態様では、ＤはＳである。本発明の一実施態様では、基ＥはＣ（Ｒ3）であり、別の実施態様ではＥはＮである。本発明の一実施態様では、基Ａ、Ｄ及びＥの１つ又は複数は、それらの意味のうちの任意の１つ又はいくつかを持っており、そしていずれか残りの基Ａ、Ｄ及びＥは、それらの意味のうちのすべてを持っている。例えば、一実施態様では、Ａは、Ｃ（Ｒ1）及びＮから成る系列より選択され、ＤはＮ（Ｒ2）であり、そしてＥは、Ｃ（Ｒ3）及びＮから成る系列より選択され、別の実施態様では、Ａは、Ｃ（Ｒ1）及びＮから成る系列より選択され、Ｄは、Ｎ（Ｒ2）であり、そしてＥはＮであり、別の実施態様では、ＡはＣ（Ｒ1）であり、Ｄは、Ｎ（Ｒ2）であり、そしてＥは、Ｃ（Ｒ3）及びＮから成る系列より選択され、別の実施態様では、ＡはＣ（Ｒ1）であり、ＤはＮ（Ｒ2）であり、そしてＥはＮであり、別の実施態様では、ＡはＣ（Ｒ1）であり、Ｄは、Ｎ（Ｒ2）及びＯから成る系列より選択され、そしてＤはＮであり、別の実施態様では、ＡはＮであり、Ｄは、Ｎ（Ｒ2）、Ｏ及びＳから成る系列より選択され、そしてＥはＣ（Ｒ3）であり、別の実施態様では、ＡはＮであり、ＤはＮ（Ｒ2）であり、そしてＥは、Ｃ（Ｒ3）及びＮから成る系列より選択される。本発明の一実施態様では、それぞれ、基Ａ及びＤの一方は、Ｎであり、そして基Ａ及びＤの他方は、Ｃ（Ｒ1）又はＣ（Ｒ3）であり、別の実施態様では、それぞれ、基Ａ及びＤの一方又は双方は、Ｎであり、そしていずれか残りの基Ａ又はＤは、Ｃ（Ｒ1）又はＣ（Ｒ3）であり、別の実施態様では、基Ａ及びＤの双方は、Ｎであり、そして別の実施態様では基Ａ及びＤのいずれもＮではない。
【００３２】
Ａ、Ｄ又はＥの意味を組み込むことによる式Ｉから生じる式の観点からみると、本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、その任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である、式Ｉ−１〜Ｉ−３５の任意の１つ又はそれより多い化合物、例えば、式Ｉ−１の化合物、又は式Ｉ−２の化合物、又は式Ｉ−６の化合物、又は式Ｉ−９の化合物、又は式Ｉ−１０の化合物、又は式Ｉ−１４の化合物、又は式Ｉ−１７の化合物、又は式Ｉ−１９の化合物、又は式Ｉ−６若しくは式Ｉ−１４の化合物、又は式Ｉ−１１若しくは式Ｉ−１２の化合物、又は式Ｉ−６若しくは式Ｉ−１０若しくは式Ｉ−１４の化合物、又はその生理学的に許容される塩、あるいはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物であり、上記において、式Ｉ−１〜Ｉ−３５の化合物では、基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ40、Ｒ50及びＲ60は、上記又は下記における、式Ｉに関する一般的な定義、又は具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様の定義と同様である。
【００３３】
【化３】
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【００３４】
【化４】
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【００３５】
【化５】
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【００３６】
【化６】
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【００３７】
【化７】
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【００３８】
Ａ、Ｎ（Ｒ2）、Ｅ及びＲ11の意味を組み込むことによる式Ｉから生じる式に関して、本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、あらゆるその立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である、式Ｉ−３６及びＩ−３７の任意の１つ又はそれより多い化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物であり、上記において、式Ｉ−３６及びＩ−３７の化合物では、基Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ40、Ｒ50及びＲ60は、上記又は下記における、式Ｉに関する一般的な定義、又は具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様の定義と同様である。
【００３９】
【化８】
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【００４０】
本発明の一実施態様では、基Ｇは、Ｒ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ72−Ｎ（Ｒ73）−Ｃ（Ｏ）−及びテトラゾール−５−イルから成る系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ72−Ｎ（Ｒ73）−Ｃ（Ｏ）−から成る系列より選択され、別の実施態様では、Ｇは、Ｒ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、そして別の実施態様では、Ｇは、Ｒ72−Ｎ（Ｒ73）−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４１】
本発明の一実施態様では、基Ｒ1は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、水素及びハロゲンから成る系列より選択され、別の実施態様では、水素、フッ素及び塩素から成る系列より選択され、そして別の実施態様では、Ｒ1は水素である。本発明の一実施態様では、Ｒ1中に見出される（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様では、これはメチルである。
【００４２】
本発明の一実施態様では、基Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シク
ロアルキル−ＣsＨ2s−から成る系列より選択され、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣsＨ2s−及びＡｒ−ＣsＨ2s−から成る系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであり、別の実施態様では、Ｒ2は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣsＨ2s−であり、そして別の実施態様では、Ｒ2は、Ａｒ−ＣsＨ2s−である。一実施態様では、ｓは、０、１及び２から成る系列より選択される整数であり、別の実施態様では、０及び１から成る系列より選択される整数であり、別の実施態様では、１及び２から成る系列より選択される整数であり、別の実施態様では、ｓは０であり、そして別の実施態様では、ｓは１である。本発明の一実施態様では、Ｒ2は、Ａｒ−ＣsＨ2s−であり、そしてｓは０であり、すなわち、Ｒ2は、基Ａｒであり、従って、基Ｄは、基Ｎ（Ａｒ）である。一実施態様では、二価のアルカンジイル基ＣsＨ2sは、直鎖状の基である。一実施態様では、Ｒ2に相当する（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル基は、（Ｃ3−Ｃ7）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ6）−アルキル基である。一実施態様では、Ｒ2中に見出される（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、シクロプロピル基である。一実施態様では、Ｒ2中に見出される基Ａｒは、フェニル及び芳香族の５員又は６員のヘテロ環から成る系列より選択され、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される１つ若しくは２つの同一又は相異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して結合しており、別の実施態様では、フェニル及び芳香族の６員のヘテロ環から成る系列より選択され、該ヘテロ環は、環ヘテロ原子として１つ又は２つの窒素原子を含んでおり、別の実施態様では、フェニル、チオフェニル、ピリジニル及びピリミジニルから成る系列より選択され、別の実施態様では、フェニル及びチオフェニルから成る系列より選択され、別の実施態様では、フェニル、ピリジニル及びピリミジニルから成る系列より選択され、別の実施態様では、フェニル及びピリジニルから成る系列より選択され、そして別の実施態様では、Ｒ2中に見出される基Ａｒはフェニルであり、これらの基はすべて、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、置換されていることもある。一実施態様では、Ｒ2に存在する基Ａｒは、場合により、１つ、２つ又は３つの同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、別の実施態様では、これは、場合により、１つ若しくは２つの同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、別の実施態様ではこれは、場合により、１つの置換基によって置換されていることもあり、別の実施態様では、これは１つ、２つ若しくは３つの同一又は相異なる置換基によって置換されており、別の実施態様では、これは、１つ若しくは２つの同一又は相異なる置換基によって置換されており、そして別の実施態様ではこれは１つの置換基によって置換されている。一実施態様では、場合により、Ｒ2中に見出される基Ａｒ上���存在することもある置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲンから成る系列より選択され、別の実施態様では、フッ素及び塩素から成る系列より選択され、別の実施態様では、フッ素、塩素及びメチルから成る系列より選択される。本発明の一実施態様では、Ｒ2中に見出される（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様では、これはメチルである。
【００４３】
本発明の一実施態様において、Ｒ2中に見出される基Ａｒがその任意の１つ又は複数から選択される、Ｒ2中に見出されうる基Ａｒの例には、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、３，４，５−トリフルオロ−フェニル、２−メチル−フェニル（ｏ−トリル）、３−メチル−フェニル（ｍ−トリル）、４−メチル−フェニル（ｐ−トリル）、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、２−エチル−フェニル、３−エチル−フェニル、４−エチル−フェニル、３−イソプロピル−フェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、５−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−プロポキシ−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−３−イソプロポキシ−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル、３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２，３−メチレンジオキシ−フェニル、２，３−ジフルオロメチレンジオキシ−フェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、３，４−ジフルオロメチレンジオキシ−フェニル、３−メチルスルファニル−フェニル、３−エチルスルファニル−フェニル、３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、３−メタンスルホニル−フェニル、３−エタンスルホニル−フェニル、３−スルファモイル−フェニル、２−シアノ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、３−クロロ−チオフェン−２−イル、４−クロロ−���オフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−３−イル、２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−３−イル、４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルがある。
【００４４】
本発明の一実施態様では、基Ｒ3は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、水素及びハロゲンから成る系列より選択され、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、水素、フッ素及び塩素から成る系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ3は水素であり、そして別の実施態様では、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである。本発明の一実施態様では、Ｒ3中に見出される（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様では、これはメチルである。
【００４５】
本発明の一実施態様では、基Ｒ10は、Ｒ11及びＲ12−Ｎ（Ｒ13）−Ｃ（Ｏ）から成る系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ12−Ｎ（Ｒ13）−Ｃ（Ｏ）及びＨｅｔ2−Ｃ（Ｏ）から成る系列より選択され、そして別の実施態様では、Ｒ10は、Ｒ11であり、そして別の実施態様では、Ｒ10は、Ｒ14−Ｃ（Ｏ）又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−である。一実施態様では、基Ｒ10中に見出されうる基Ｈｅｔ2は、飽和の４員〜６員の単環式ヘテロ環、別の実施態様では、５員又は６員の単環式ヘテロ環、別の実施態様では、５員の単環式ヘテロ環であり、これはＨｅｔ2がそれを介して結合している環窒素のほかに、場合により、窒素、酸素及び硫黄の系列から選択される１つの更なる環へテロ原子を含んでいることもある。一実施態様では、基Ｒ10中に見出されうる基Ｈｅｔ2は、Ｈｅｔ2がそれを介して結合している環窒素原子のほかに更なる環ヘテロ原子を含んでいない。一実施態様では、Ｒ10中に見出されうる基Ｈｅｔ2上に、場合により、存在していることもある置換基の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、１、２又は３個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、別の実施態様では１個であり、そして別の実施態様では、こうした基Ｈｅｔ2は非置換である。一実施態様では、基Ｒ10中に見出されうる基Ｈｅｔ2上に、場合により存在していることもある置換基は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、それらは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基であり、そして別の実施態様では、それらはＨＯ−置換基である。
【００４６】
本発明の一実施態様では、基Ｒ11は、水素、Ｒ14、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ3から成る系列より選択され、別の実施態様では、水素及びＲ14から成る系列より選択され、別の実施態様では、水素、Ｒ14及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ3から成る系列より選択され、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ3から成る系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ11は水素であり、別の実施態様では、Ｒ11はＲ14であり、そして別の実施態様では、Ｒ11はＡｒである。一実施態様では、Ｒ11に相当する基Ａｒは、フェニルであり、該フェニルは、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、置換されていることもある。一実施態様では、Ｒ11に相当する基Ａｒは、場合により、１つ、２つ若しくは３つの同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、別の実施態様では、これは、場合により、１つ若しくは２つの同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、別の実施態様では、これは、場合により、１つの置換基によって置換されていることもある。一実施態様では、場合により、Ｒ11に相当する基Ａｒ上に存在していることもある置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択される。一実施態様では、Ｒ11に相当する（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基である。一実施態様では、Ｒ11に相当する基Ｈｅｔ3は、飽和の４員〜６員の単環式ヘテロ環であり、該ヘテロ環は、１つ若しくは２つの同一又は相異なる環へテロ原子を含み、別の実施態様では、１つの環ヘテロ原子を含み、上記のこうした環へテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択され、別の実施態様では、これは、窒素及び酸素から成る系列より選択される１つの環ヘテロ原子を含み、別の実施態様では、酸素及び硫黄から成る系列より選択される１つの環ヘテロ原子を含み、そして別の実施態様では、これは環ヘテロ原子として、１つの酸素原子を含み、上記において、該ヘテロ環は、環炭素原子を介して結合しており、そして該へテロ環は、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから成る系列より選択される、別の実施態様では、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択される、１つ、２つ、３つ若しくは４つの、別の実施態様では、１つ若しくは２つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。
【００４７】
本発明の一実施態様では、基Ｒ10及びＲ11は、基Ｈｅｔ2を形成し、上記において、Ｈｅｔ2は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−、オキソ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択される、１つ、２つ、３つ又は４つの、別の実施態様では、１つ又は２つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。別の実施態様では、Ｈｅｔ2は、場合により、上記の記載と同様に置換されていることもある、ピペリジニル及びピロリジニルの系列から選択される。
【００４８】
本発明の一実施態様では、基Ｒ12及びＲ13は、互いに独立して、水素及びＲ15から成る系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ15及びＡｒから成る系列より選択され、そして別の実施態様では、それらは同一又は相異なる基Ｒ15である。一実施態様では、基Ｒ12及びＲ13の一方は、Ｒ15及びＡｒから成る系列より選択され、そして他方は基Ｒ15である。一実施態様では、Ｒ12又はＲ13に相当する基Ａｒは、フェニルであり、該フェニルは、場合により、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択される、１つ又は２つの、別の実施態様では、１つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そして別の実施態様では、これは非置換のフェニルである。
【００４９】
本発明の一実施態様では、基Ｒ14に相当する（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様ではメチル基であり、別の実施態様では、（Ｃ4−Ｃ8）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ4−Ｃ7）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ5−Ｃ7）−アルキル基であり、別の実施態様ではＣ6−アルキル基であり、上記において、こうしたアルキル基はすべて、式Ｉの化合物中のアルキル基に一般に適用されるように、直鎖状、又は分岐鎖であり、そして、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。本発明の一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基中の場合により存在する置換基（optional substituents）の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、１、２又は３個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、別の実施態様では１個である。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基は、非置換であり、そして別の実施態様では、これは、指示されている１つ、２つ、３つ又は４つの置換基によって、別の実施態様では、１つ、２つ又は３つの置換基によって、別の実施態様では、１つ又は２つの置換基によって、別の実施態様では、１つの置換基によって置換される。
【００５０】
一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基として見出される（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、これはシクロプロピル基である。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基として見出される基Ａｒは、フェニルであるか、あるいは、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される１つ若しくは２つの同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、芳香族の５員又は６員の単環式ヘテロ環であり、そして別の実施態様では、環ヘテロ原子として１つの窒素原子を含み、そして５員のヘテロ環の場合には、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される１つの追加の環へテロ原子を含み、そして別の実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基中の置換基として見出される基Ａｒは、フェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル及びチアゾリルから選択され、上記において、こうした基Ａｒはすべて、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基中の置換基として見出される基Ａｒ上の場合により存在する置換基の数は、１、２、又は３個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、別の実施態様では１個である。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基中の置換基として見出される基Ａｒ上に場合により存在していることもある置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択され、そして別の実施態様では、それらは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基である。
【００５１】
一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基として見出される基Ｈｅｔ1は、飽和又は不飽和の、４員〜６員のヘテロ環であり、別の実施態様では５員又は６員のヘテロ環であり、該へテロ環は、Ｈｅｔ1がそれを介して結合している環窒素原子を含み、そして場合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される１つの更なる環へテロ原子を含んでいることもあり、そして場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、置換されていることもある。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基として見出される基Ｈｅｔ1は、Ｈｅｔ1がそれを介して結合している環窒素原子のほかに更なるどんな環ヘテロ原子も含んでいない。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基として見出される基Ｈｅｔ1は、飽和であり、別の実施態様では、これは不飽和である。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基として見出される基Ｈｅｔ1上に、場合により、存在していることもある置換基の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、１、２、又は３個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、別の実施態様では１個である。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基として見出される基Ｈｅｔ1上に、場合により存在していることもある置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びオキソから成る系列より選択され、別の実施態様では、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及びオキソから成る系列より選択され、別の実施態様では、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから成る系列より選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから成る系列より選択され、そして別の実施態様では、それらはオキソ置換基である。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基として見出される基Ｈｅｔ1上に、場合により、存在していることもあるオキソ置換基の数は、２個以下であり、そして別の実施態様では、これは１個以下である。
【００５２】
一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基Ｈｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−中に見出される基Ｈｅｔ1は、４員〜６員のヘテロ環であり、別の実施態様では、５員又は６員のヘテロ環であり、該へテロ環は、飽和又は不飽和であり、そしてＨｅｔ1がそれを介して結合している環窒素原子を含み、そして場合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される１つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、そして場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、置換されていることもある。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基Ｈｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−中に見出される基Ｈｅｔ1は、Ｈｅｔ1がそれを介して結合している環窒素原子のほかに更なるどんな環ヘテロ原子も含まない。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基Ｈｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−中に見出される基Ｈｅｔ1は、飽和であるか、あるいは環内に１つの二重結合を含み、そして別の実施態様では、これは飽和である。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基Ｈｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−中に見出される基Ｈｅｔ1上に、場合により、存在していることもある置換基の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、１、２又は３個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、別の実施態様では１個である。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基Ｈｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−中に見出される基Ｈｅｔ1上に、場合により、存在していることもある置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びオキソから成る系列より選択され、別の実施態様では、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及びオキソから成る系列より選択され、別の実施態様では、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから成る系列より選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから選択され、別の実施態様では、これらはオキソ置換基であり、そして別の実施態様では、それらは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基である。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基Ｈｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−中に見出される基Ｈｅｔ1上に、場合により、存在していることもあるオキソ置換基の数は、２個以下であり、そして別の実施態様では、これは１個以下であり、そして別の実施態様では、オキソ置換基は、こうした基Ｈｅｔ1上には存在しない。
【００５３】
一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基として見出される基Ｈｅｔ3は、飽和の４員〜６員の単環式ヘテロ環であり、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、１つ若しくは２つの同一又は相異なる環ヘテロ原子を含み、そして別の実施態様では、１つの環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合しており、そして場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、置換されていることもある。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基として見出される基Ｈｅｔ3中の環ヘテロ原子は、窒素及び酸素から成る系列より選択され、別の実施態様では酸素及び硫黄から成る系列より選択され、別の実施態様では、それらは窒素原子であり、そして別の実施態様では、それらは酸素原子である。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基として見出される基Ｈｅｔ3上に、場合により、存在していることもある置換基の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、１、２又は３個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、別の実施態様では１個である。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基として見出される基Ｈｅｔ3上に、場合により、存在していることもある置換基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから成る系列より選択され、別の実施態様では、それらは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基であり、そして別の実施態様では、それらはオキソ置換基である。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基として見出される基Ｈｅｔ3上に、場合により、存在していることもあるオキソ置換基の数は、２個以下であり、そして別の実施態様では、これは１個以下である。
【００５４】
一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上に、場合により、存在していることもある置換基は、ハロゲン、ＨＯ−、Ｒ16−Ｏ−、Ｒ17−Ｏ−、オキソ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ3、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、ＨＯ−、Ｒ16−Ｏ−、Ｒ17−Ｏ−、オキソ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ3、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、ＨＯ−、Ｒ16−Ｏ−、Ｒ17−Ｏ−、オキソ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ3、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、ＨＯ−、Ｒ16−Ｏ−、オキソ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｈｅｔ1及びＨｅｔ3から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、ＨＯ−、Ｒ16−Ｏ−、Ｒ17−Ｏ−、オキソ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ1及びＨｅｔ3から成る系列より選択され、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ16−Ｏ−、Ｒ17−Ｏ−、オキソ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ1、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ16−Ｏ−、Ｒ17−Ｏ−、オキソ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ａｒ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ16−Ｏ−、Ｒ17−Ｏ−、オキソ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＡｒから成る系列より選択され、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ16−Ｏ−、オキソ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ16−Ｏ−、Ｒ17−Ｏ−、オキソ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｈｅｔ1及びＨｅｔ3から成る系列より選択され、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ16−Ｏ−、Ｒ17−Ｏ−、オキソ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ3から成る系列より選択され、別の実施態様では、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ3から成る系列より選択され、別の実施態様では、ＨＯ−、オキソ及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、ＨＯ−、オキソ及びＨｅｔ3から成る系列より選択され、別の実施態様では、ＨＯ−及びオキソから成る系列より選択され、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ16−Ｏ−、Ｒ17−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ3から成る系列より選択され、別の実施態様では、ＨＯ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ3から成る系列より選択され、別の実施態様では、ＨＯ−及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、ＨＯ−及びＨｅｔ3から成る系列より選択され、別の実施態様では、それらはＨＯ−置換基であり、そして別の実施態様では、それらはオキ��置換基である。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上に、場合により、存在していることもあるオキソ置換基の数は、２個以下であり、そして別の実施態様では、１個以下である。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基上の置換基として見出されるハロゲン原子は、フッ素及び塩素原子から成る系列より選択され、そして別の実施態様では、それらはフッ素原子であり、そしてこの後者の実施態様では、他の置換基によって置換されることに加えて、Ｒ14に相当するアルキル基は、場合により、式Ｉの化合物中のアルキル基に一般に適用される通りに、フッ素置換基によって置換されていることもある。
【００５５】
本発明の一実施態様において、そのＲ14がその任意の１つ又は複数から選択されるＲ14に相当しうる基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−ブチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−ブチル、２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、２−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−ブチル、２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−２−ヒドロキシ−ブチル、２−ヒドロキシ−２，３，３−トリメチル−ブチル、２−エチル−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、２−エチル−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ブチル、２−オキソ−プロピル、２−オキソ−ブチル、３−メチル−２−オキソ−ブチル、３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル、２−シクロプロピル−２−オキソ−エチルがある。
【００５６】
Ｒ14に相当しうる前に列挙した基の例を含む、Ｒ14に相当する、場合により、置換されていることもあるアルキル基が、キラル炭素原子を含んでいる場合には、式Ｉの化合物は、この炭素原子に対して立体異性体のいずれかの形態、すなわちＲ立体配置又はＳ立体配置の形態、あるいは任意の比率の立体異性体形態の混合物の形態、例えば、１：１のモル比での２つの立体異性体形態の混合物として存在することができ、このことは式Ｉの化合物中のすべてのキラル炭素原子に適用される。本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、Ｒ14中のキラル炭素原子で、純粋な立体化学的配置（pure stereochemical configuration）、Ｒ立体配置又はＳ立体配置のどちらか、あるいは実質的に純粋な立体化学的配置、例えば、２つの立体化学的配置のモル比が９９：１又はそれ以上である立体化学的配置を有する。
【００５７】
本発明の一実施態様では、基Ｒ15に相当する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様では、メチル基であり、上記において、こうしたアルキル基はすべて、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。本発明の一実施態様では、Ｒ15に相当するアルキル基中の場合により存在することもある置換基の数は、１又は２個であり、別の実施態様では、１個である。一実施態様では、Ｒ15に相当するアルキル基は、非置換である。一実施態様では、Ｒ15に相当するアルキル基上に場合により、存在していることもある置換基は、ＨＯ−、オキソ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択される。
【００５８】
本発明の一実施態様では、基Ｒ16に相当する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ2−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様では、エチル基であり、別の実施態様では、メチル基であり、上記において、こうしたアルキル基はすべて、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。本発明の一実施態様では、Ｒ16に相当するアルキル基中の場合により存在することもある置換基の数は、１又は２個であり、別の実施態様では、１個である。一実施態様では、Ｒ14に相当するアルキル基は非置換であり、別の実施態様では、これは１つ若しくは２つの同一又は相異なる置換基によって置換されており、別の実施態様では、これは１つの置換基によって置換されている。一実施態様では、Ｒ15に相当するアルキル基上に、場合により、存在していることもある置換基は、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、それらはＨＯ−置換基であり、別の実施態様では、それらは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−置換基であり、そして別の実施態様では、それらは（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−置換基である。
【００５９】
本発明の一実施態様では、Ｒ17は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−［上記において、ｕは、０、１、２及び３から成る系列より選択される整数である］であり、該（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。本発明の別の実施態様では、Ｒ17は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−［上記において、ｕは、０、１、２及び３から成る系列より選択される整数である］であり、該（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択される、１つ、２つ又は３つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。本発明の別の実施態様では、Ｒ17は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−［上記において、ｕは、０又は１の整数である］であり、該（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択される、１つ又は２つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。
【００６０】
本発明の一実施態様では、基Ｒ18は、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、本発明の一実施態様では、Ｒ18は、水素である。
【００６１】
本発明の一実施態様では、基Ｒ19は、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、本発明の一実施態様では、Ｒ19は、水素である。
【００６２】
本発明の一実施態様では、Ｒ18及びＲ19は一緒になって、−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−及び−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−から成る系列より選択される。本発明の別の実施態様では、Ｒ18及びＲ19は、一緒になって、−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−である。
【００６３】
本発明の一実施態様では、基Ｒ30は、Ｒ31、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ3−ＣuＨ2u−から成る系列より選択され、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ32−ＣuＨ2u−及びＨｅｔ3−ＣuＨ2u−から成る系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ32−ＣuＨ2u−及びＨｅｔ3−ＣuＨ2u−から成る系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ30は、Ｒ32−ＣuＨ2u−であり、そして別の実施態様ではＲ30はＲ31である。一実施態様では、ｕは、０、１及び２から成る系列より選択される整数、別の実施態様では、０及び１から成る系列より選択される整数、別の実施態様では、１及び２から成る系列より選択される整数であり、別の実施態様では、ｕは０であり、そして別の実施態様では、ｕは１である。一実施態様では、Ｒ30は、Ｒ32−ＣuＨ2u−であり、そしてｕは０であり、すなわち、この実施態様では、Ｒ30は、フェニル及び芳香族の５員又は６員の単環式ヘテロ環から成る系列より選択され、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される１つ、２つ又は３つの同一又は相異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合しており、上記において、フェニル及びヘテロ環は、すべて、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、置換されていることもある。一実施態様では、二価のアルカンジイル基ＣuＨ2uは直鎖状の基である。
【００６４】
一実施態様では、Ｒ30に相当する（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、シクロプロピル基である。一実施態様では、Ｒ30中に見出される基Ｈｅｔ3は、飽和の４員〜６員の単環式ヘテロ環であり、別の実施態様では、飽和の５員又は６員のヘテロ環であり、別の実施態様では、飽和の６員のヘテロ環であり、該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、１つ若しくは２つの同一又は相異なる環ヘテロ原子を含み、そして別の実施態様では、１つの環ヘテロ原子を含み、そして該へテロ環は、環炭素原子を介して結合しており、そして場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、置換されていることもある。一実施態様では、Ｒ30中に見出される基Ｈｅｔ3中の環ヘテロ原子は、窒素及び酸素から成る系列より選択され、別の実施態様では、酸素及び硫黄から成る系列より選択され、別の実施態様では、それらは窒素原子であり、そして別の実施態様では、それらは酸素原子である。一実施態様では、Ｒ30中に見出される基Ｈｅｔ3上に、場合により、存在していることもある置換基の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、１、２、又は３個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、別の実施態様では、１個であり、そして別の実施態様では、Ｒ30中に見出される基Ｈｅｔ3は、非置換である。一実施態様では、Ｒ30中に見出される基Ｈｅｔ3上に、場合により、存在していることもある置換基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、それらは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基である。
【００６５】
本発明の一実施態様では、Ｒ31に相当する（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様では、メチル基であり、別の実施態様では、（Ｃ4−Ｃ8）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ5−Ｃ8）−アルキル基であり、上記において、こうしたアルキル基はすべて、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。本発明の一実施態様では、Ｒ31に相当するアルキル基中の場合により存在していることもある置換基（optional substituents）の数は、１、２又は３個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、別の実施態様では１個である。一実施態様では、Ｒ31に相当するアルキル基は、非置換であり、そして別の実施態様では、これは、指示されている１つ、２つ又は３つの置換基によって、別の実施態様では、１つ又は２つの置換基によって、別の実施態様では、１つの置換基によって置換されている。一実施態様では、Ｒ31に相当するアルキル基上の場合により存在していることもある置換基は、ハロゲン、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成る系列より選択され、そして別の実施態様では、それらは（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル置換基である。一実施態様では、Ｒ31に相当するアルキル基上の置換基として見出されるハロゲン原子は、フッ素及び塩素原子から成る系列より選択され、そして別の実施態様では、それらはフッ素原子であり、そしてこの後者の実施態様では、他の置換基によって置換されることに加えて、従って、Ｒ31に相当するアルキル基は、場合により、式Ｉの化合物中のアルキル基に一般に適用されるように、フッ素置換基によって置換されていることもある。一実施態様では、Ｒ30に相当するアルキル基上の置換基として見出される（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、シクロプロピル基である。
【００６６】
本発明の一実施態様では、基Ｒ32は、フェニル、及び芳香族の５員又は６員の単環式ヘテロ環から成る系列より選択され、該ヘテロ環は、１つ若しくは２つの、同一又は相異なる環ヘテロ原子を含み、別の実施態様では、１つの環ヘテロ原子を含み、該環へテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択され、そして環炭素原子を介して結合しており、別の実施態様では、フェニル、及び芳香族の６員の単環式ヘテロ環から成る系列より選択され、該ヘテロ環は、環ヘテロ原子として１つ又は２つの窒素原子を含み、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。一実施態様では、Ｒ32に相当する芳香族のヘテロ環中の環ヘテロ原子は、窒素及び硫黄から成る系列より選択され、別の実施態様では、それらは窒素原子である。一実施態様では、Ｒ32は、定義されている、フェニル及び芳香族の６員のヘテロ環から成る系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ32は定義されている６員の単環式ヘテロ環であり、別の実施態様では、Ｒ32は、フェニル、チオフェニル及びピリジニルから成る系列より選択され、別の実施態様では、フェニル及びピリジニルから成る系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ32はフェニルであり、そして別の実施態様では、Ｒ32はピリジニルであり、これらはすべて、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。一実施態様では、Ｒ32に相当するフェニル基及び芳香族のヘテロ環上に、場合により、存在していることもある置換基の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、１、２又は３個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、別の実施態様では１個である。
【００６７】
一実施態様では、Ｒ32に相当するフェニル基、及び芳香族のヘテロ環上に、特にフェニル基上に、場合により、存在していることもある置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ33、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）Ｎ−、Ｈｅｔ1、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ33、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）Ｎ−、Ｈｅｔ1及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ33、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）Ｎ−、Ｈｅｔ1及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｒ33、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ33−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈｅｔ1及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｒ33、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ33−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｒ33、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ33−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ33、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）Ｎ−、Ｈｅｔ1、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ33、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）Ｎ−、Ｈｅｔ1及��ＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ33、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）Ｎ−、Ｈｅｔ1及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ33、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）Ｎ−、Ｈｅｔ1及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｒ33、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及びＲ33−Ｏ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｒ33及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され、別の実施態様では，ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及びＲ33から成る系列より選択され、別の実施態様では，ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列より選択される。一実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ33、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、Ｈｅｔ1及びＡｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から成る系列からの置換基が、Ｒ32に相当するフェニル基、及び芳香族のヘテロ環上に存在する場合には、２つ以下のこうした置換基が、別の実施態様では、１つ以下のこうした置換基が、他の置換基が何もない状態で、あるいは他の任意の置換基と共に存在する。
【００６８】
一実施態様では、Ｒ32に相当するフェニル基及び芳香族のヘテロ環上の置換基中に見出される（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様では、メチル基である。一実施態様では、Ｒ32に相当するフェニル基及び芳香族のヘテロ環上の置換基として見出される（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、これはシクロプロピル基である。一実施態様では、Ｒ32に相当するフェニル基及び芳香族のヘテロ環上の置換基に見出される基Ａｒは、フェニル、及び芳香族の５員又は６員のヘテロ環から成る系列より選択され、該ヘテロ環は、１つ若しくは２つの同一又は相異なる環ヘテロ原子を含み、別の実施態様では、１つの環ヘテロ原子を含み、該環へテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択され、該へテロ環は環炭素原子を介して結合しており、そして別の実施態様では、これはフェニル基であり、これらの基はすべて、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、置換されていることもある。一実施態様では、Ｒ32に相当するフェニル基及び芳香族のヘテロ環上の置換基中に見出される基Ａｒ上の場合により存在していることもある置換基の数は、１又は２個であり、別の実施態様では、１個であり、そして場合により存在していることもある置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択され、そして別の実施態様では、こうした基Ａｒは、非置換である。
【００６９】
一実施態様では、Ｒ32に相当するフェニル基又は芳香族のヘテロ環上の置換基として見出される基Ｈｅｔ1は、飽和又は不飽和の４員〜６員の単環式ヘテロ環であり、別の実施態様では、５員又は６員のヘテロ環であり、該へテロ環は、Ｈｅｔ1がそれを介して結合している環窒素原子を含み、そして場合により、１つ又は２つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、別の実施態様では、１つの更なる環ヘテロ原子を含み、これらは窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択され、こうしたヘテロ環は、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、置換されていることもある。一実施態様では、Ｒ32に相当するフェニル基又は芳香族のヘテロ環上の置換基として見出される基Ｈｅｔ1は、Ｈｅｔ1がそれを介して結合している環窒素原子のほかに、更なるいずれかの環ヘテロ原子を含むことはない。一実施態様では、Ｒ32に相当するフェニル基又は芳香族のヘテロ環上の置換基として見出される基Ｈｅｔ1は、飽和であり、別の実施態様では、これは不飽和である。一実施態様では、Ｒ32に相当するフェニル基又は芳香族のヘテロ環上の置換基として見出される基Ｈｅｔ1上に場合により存在することもある置換基の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、１、２又は３個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、別の実施態様では１個であり、そして別の実施態様では、こうした基Ｈｅｔ1は、非置換である。一実施態様では、Ｒ32に相当するフェニル基又は芳香族のヘテロ環上の置換基として見出される基Ｈｅｔ1上に、場合により存在することもある置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びオキソから成る系列より選択され、別の実施態様では、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及びオキソから成る系列より選択され、別の実施態様では、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから成る系列より選択され、そして別の実施態様では、それらは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基である。
【００７０】
本発明の一実施態様では、そのＲ32がその任意の１つ又は複数から選択される基Ｒ32の例には、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、３，４，５−トリフルオロ−フェニル、２−メチル−フェニル（ｏ−トリル）、３−メチル−フェニル（ｍ−トリル）、４−メチル−フェニル（ｐ−トリル）、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、２−エチル−フェニル、３−エチル−フェニル、４−エチル−フェニル、３−イソプロピル−フェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、５−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−プロポキシ−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−３−イソプロポキシ−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル、３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２，３−メチレンジオキシ−フェニル、２，３−ジフルオロメチレンジオキシ−フェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、３，４−ジフルオロメチレンジオキシ−フェニル、３−メチルスルファニル−フェニル、３−エチルスルファニル−フェニル、３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、３−メタンスルホニル−フェニル、３−エタンスルホニル−フェニル、３−スルファモイル−フェニル、２−シアノ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、３−クロロ−チオフェン−２−イル、４−クロロ−チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフ��ン−２−イル、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−３−イル、２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−３−イル、４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルがある。
【００７１】
本発明の一実施態様では、基Ｒ33は、フェニル及び芳香族の５員又は６員の単環式ヘテロ環から成る系列より選択され、該ヘテロ環は、１つ若しくは２つの同一又は相異なる環ヘテロ原子を含み、別の実施態様では、１つの環ヘテロ原子を含み、該環ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択され、そして該へテロ環は、環炭素原子を介して結合しており、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。一実施態様では、Ｒ33に相当する芳香族のヘテロ環中の環ヘテロ原子は、窒素及び硫黄から成る系列より選択され、別の実施態様では、それらは窒素原子である。一実施態様では、Ｒ33は、定義されている、フェニル及び芳香族の６員のヘテロ環から成る系列より選択され、別の実施態様では、フェニル及び芳香族の６員のヘテロ環から成る系列より選択され、該ヘテロ環は、環ヘテロ原子として１つ又は２つの窒素原子を含み、別の実施態様では、Ｒ33は、定義されている、６員の単環式ヘテロ環であり、別の実施態様では、これは芳香族の６員のヘテロ環であり、該ヘテロ環は、環ヘテロ原子として１つ又は２つの窒素原子を含み、別の実施態様では、Ｒ33は、フェニル、チオフェニル及びピリジニルから成る系列より選択され、別の実施態様では、フェニル及びピリジニルから成る系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ33はフェニルであり、そして別の実施態様では、Ｒ33はピリジニルであり、これらはすべて、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。一実施態様では、場合により、Ｒ33に相当するフェニル基及び芳香族のヘテロ環上に存在していることもある置換基の数は、１、２又は３個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、別の実施態様では１個である。
【００７２】
一実施態様では、場合により、Ｒ33に相当するフェニル基及び芳香族のヘテロ環上に存在していることもある置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列より選択され、そしてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択される。一実施態様では、Ｒ33に相当するフェニル基及び芳香族のヘテロ環上の置換基中に見出される（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様ではメチル基である。一実施態様では、Ｒ32に相当するフェニル基及び芳香族のヘテロ環上の置換基として見出される（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、これはシクロプロピル基である。
【００７３】
本発明の一実施態様では、基Ｒ40は、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、水素及びメチルから成る系列より選択され、そして別の実施態様では、Ｒ40は水素である。Ｒ30及びＲ40が異なっており、従ってＲ30及びＲ40を持っている炭素原子がキラルである場合は、本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、この炭素原子の地点で、純粋な立体化学的配置、Ｒ立体配置、それともＳ立体配置を有するか、あるいは、例えば、２つの立体配置が９９：１又はそれ以上であるモル比を有する、実質的に純粋な立体化学的配置を有する。Ｒ30が、Ｒ32−ＣuＨ2u−であり、かつｕが０であり、すなわち、Ｒ30が、定義されている、フェニル又は芳香族のヘテロ環であり、Ｒ40が水素であり、そしてＲ50が水素である場合は、本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、Ｒ30及びＲ40を持っている炭素原子の地点で、純粋なＳ立体配置を有するか、あるいは、例えば、Ｓ立体配置がＲ立体配置に対して９９：１又はそれ以上であるモル比を有する、実質的に純粋なＳ立体配置を有する。
【００７４】
Ｒ30及びＲ40が一緒になって二価の基（ＣＨ2）xである場合には、２つの基、Ｒ30及びＲ40は、それらを持っている炭素原子と一緒になって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択されるシクロアルカン環を形成し、これが同じ環炭素原子上に、式Ｉに示されているモイエティ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ及び−Ｃ（Ｒ50）（Ｒ60）−Ｇを持つことになる。本発明の一実施態様では、基（ＣＨ2）x上に、場合により、存在することもある（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、そして別の実施態様では、基（ＣＨ2）x上にアルキル置換基は存在しない。一実施態様では、基（ＣＨ2）x上に置換基として見出される（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、メチル基である。一実施態様では、整数ｘは、２、４及び５から成る系列より選択され、別の実施態様では、４及び５から選択され、別の実施態様では、ｘは２であり、そして別の実施態様では、ｘは４である。本発明の一実施態様では、Ｒ30及びＲ40は、一緒になって（ＣＨ2）xであることはなく、従ってこうした実施態様では、Ｒ30及びＲ40は、それらの定義された他の意味のみを有する。
【００７５】
本発明の一実施態様では、基Ｒ50は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＨＯ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、水素及びメチルから成る系列より選択され、別の実施態様では、水素及びＨＯ−から成る系列より選択され、そして別の実施態様では、Ｒ50は水素である。
【００７６】
本発明の一実施態様では、基Ｒ60は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、水素及びメチルから成る系列より選択され、そして別の実施態様では、Ｒ60は水素である。本発明の一実施態様では、Ｒ50及びＲ60は、双方とも水素である。Ｒ50及びＲ60が異なっており、従ってＲ50及びＲ60を持っている炭素原子がキラルである場合には、本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、この炭素原子の地点で、純粋な立体化学的配置、Ｒ立体配置、それともＳ立体配置のどちらかを有するか、あるいは、例えば、２つの立体配置が９９：１又はそれ以上であるモル比を有する、実質的に純粋な立体化学的配置を有する。
【００７７】
Ｒ50及びＲ60が一緒になって二価の基（ＣＨ2）yである場合には、２つの基、Ｒ50及びＲ60は、それらを持っている炭素原子と一緒になって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択されるシクロアルカン環を形成し、これが同じ環炭素原子上に、式Ｉに示されているモイエティ−Ｃ（Ｒ30）（Ｒ40）−及びＧを持つことになる。本発明の一実施態様では、基（ＣＨ2）y上に、場合により、存在することもある（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、そして別の実施態様では、基（ＣＨ2）y上にアルキル置換基は存在しない。一実施態様では、基（ＣＨ2）y上に置換基として見出される（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、メチル基である。一実施態様では、整数ｙは、２、４及び５から成る系列より選択され、別の実施態様では、４及び５から選択され、別の実施態様では、ｙは２であり、そして別の実施態様では、ｙは４である。本発明の一実施態様では、Ｒ50及びＲ60は、一緒になって（ＣＨ2）yであることはなく、従ってこうした実施態様では、Ｒ50及びＲ60は、それらの定義された他の意味のみを有する。本発明の一実施態様では、Ｒ30及びＲ40が、同時に一緒になって（ＣＨ2）xである場合には、Ｒ50及びＲ60は一緒になって（ＣＨ2）yであることはできない。
【００７８】
Ｒ30及びＲ50が一緒になって二価の基（ＣＨ2）zである場合には、２つの基、Ｒ30及びＲ50は、それらを持っている炭素原子と一緒になって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択されるシクロアルカン環を形成する。本発明の一実施態様では、基（ＣＨ2）z上に、場合により、存在することもある（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、そして別の実施態様では、基（ＣＨ2）z上にアルキル置換基は存在しない。一実施態様では、基（ＣＨ2）z上に置換基として見出される（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、メチル基である。一実施態様では、整数ｚは、１、２、３及び４から成る系列より選択され、別の実施態様では、３及び４から成る系列から選択され、別の実施態様では、ｚは２であり、そして別の実施態様では、ｚは３である。本発明の一実施態様では、Ｒ30及びＲ50は、一緒になって（ＣＨ2）zであることはなく、従ってこうした実施態様では、Ｒ30及びＲ50は、それらの定義された他の意味のみを有する。
【００７９】
本発明の一実施態様では、基Ｒ71は、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ71は水素であり、別の実施態様では、Ｒ71は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、別の実施態様では、Ｒ71は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、別の実施態様では、Ｒ71は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、そして別の実施態様では、Ｒ71は（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、上記において、こうしたアルキル基はすべて、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、置換されていることもある。一実施態様では、Ｒ71に相当するアルキル基上に、場合により、存在していることもある置換基の数は、１又は２個であり、別の実施態様では、これは１個であり、別の実施態様では、Ｒ71に相当するアルキル基は、非置換である。一実施態様では、Ｒ71に相当するアルキル基上に、場合により、存在していることもある置換基は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−置換基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−置換基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｏ−置換基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−置換基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−置換基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−置換基である。
【００８０】
一実施態様では、基Ｒ72は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−ＣＨ2−（ＣＨ2）b−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル及び−（ＣＨ2）b−Ｈｅｔ4から成る系列より選択され、ここで、アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＨＯ−、ＨＯＯＣ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＣ−、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2から成る系列より選択され
る、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてｂは、０、１又は２であり、そして基Ｒ73は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列より選択される。
【００８１】
別の実施態様では、基Ｒ72及びＲ73は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の、４員〜７員の単環式ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、場合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される更なる１つの環ヘテロ原子を含んでいることもあり、そして場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。
【００８２】
別の実施態様では、基Ｒ72は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｈｅｔ4及び―ＣＨ2−Ｈｅｔ4から成る系列より選択され、ここで、アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＨＯ−、ＨＯＯＣ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＣ−、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そして基Ｒ73は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列より選択される。
【００８３】
別の実施態様では、基Ｒ72及びＲ73は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の、５員〜６員の単環式ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、場合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される更なる１つの環ヘテロ原子を含んでいることもあり、そして場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。
【００８４】
一実施態様では、基Ｒ72は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル及び―ＣＨ2−Ｈｅｔ4から成る系列より選択され、ここで、アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＨＯ−、ＨＯＯＣ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＣ−、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そして基Ｒ73は、水素、及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列より選択される。
【００８５】
別の実施態様では、基Ｒ72及びＲ73は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の、５員〜６員の単環式ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、更に環へテロ原子を含むことはなく、そして場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。
【００８６】
一実施態様では、基Ｒ72は、水素、２，２−ジメチル−ブタン−３−イル、２，２−ジメチル−プロパン−３−イル、ペンタン−３−イル、プロパン−２−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−ブタン−３−イル、２−メチル−ブタン−２−イル、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨＣＦ3、ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及び−ＣＨ2−Ｈｅｔ4から成る系列より選択され、そして基Ｒ73は水素である。
【００８７】
別の実施態様では、基Ｒ72及びＲ73は、それらが結合している窒素原子と一緒になって
、ピロリジンを形成し、このピロリジンは、場合により、ＨＯ−によって置換されていることもある。別の実施態様では、基Ｒ72は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列より選択され、上記において、アルキルは、１回又は複数回、ＨＯ−によって置換され、そして基Ｒ73は水素である。
【００８８】
本発明の一実施態様では、基Ｒ72及びＲ73は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、水素及びメチルから成る系列より選択される。一実施態様では、基Ｒ72及びＲ73の一方は、水素であり、そして他方は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、水素及びメチルから成る系列より選択され、そして別の実施態様では、基Ｒ72及びＲ73の双方とも水素である。
【００８９】
本発明の一実施態様では、基Ｈｅｔ4は、他のすべての基Ｈｅｔ4とは独立して、飽和又は不飽和の４員〜８員の単環式ヘテロ環であり、該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される１つ〜４つの環ヘテロ原子（one to four ring heteroatoms）を含み、そして場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、オキソ及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
別の実施態様では、基Ｈｅｔ4は、他のすべての基Ｈｅｔ4とは独立して、飽和又は不飽和の５員〜６員の単環式ヘテロ環であり、該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される１つ〜４つの環ヘテロ原子を含み、そして場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、オキソ及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
別の実施態様では、基Ｈｅｔ4は、他のすべての基Ｈｅｔ4とは独立して、不飽和の５員〜６員の単環式ヘテロ環であり、該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される１つ〜４つの環ヘテロ原子を含み、そして場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
別の実施態様では、基Ｈｅｔ4は、他のすべての基Ｈｅｔ4とは独立して、１，２−オキサジアゾリル、テトラゾリル（tetrazlolyl）、ピラゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル（pyriminyl）から選択され、こうした基は、場合により、メチルによって置換されていることもある。
【００９０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物中の出現するあらゆる基Ａｒは、他のすべての基Ａｒとは独立して、フェニル及び芳香族の５員又は６員の単環式ヘテロ環から成る系列より選択され、該へテロ環は、１つ若しくは２つの同一又は相異なる環ヘテロ原子を含み、別の実施態様では、１つの環ヘテロ原子を含み、こうしたヘテロ環は窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択され、そして環炭素原子を介して結合しており、別の実施態様では、Ａｒは、フェニル及び芳香族の６員のヘテロ環から成る系列より選択され、該へテロ環は、環ヘテロ原子として１つ又は２つの窒素原子を含み、別の実施態様では、Ａｒは、フェニル、チオフェニル及びピリジニルから成る系列より選択され、別の実施態様では、フェニル及びチオフェニルから成る系列より選択され、別の実施態様では、フェニル及びピリジニルから成る系列より選択され、別の実施態様では、基Ａｒはフェニルであり、そして別の実施態様では、基Ａｒはピリジニルであり、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、式Ｉの化合物に関して上記又は下記に、一般的に指示されている通り、あるいは具体的に明確に述べられているあらゆる実施態様中で指示されている通りに、置換されていることもある。一実施態様では、場合により、基Ａｒ上に存在していることもある置換基の数は、他のすべての基Ａｒとは独立して、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、１、２又は３個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、別の実施態様では１個であり、そして別の実施態様では、基Ａｒは非置換である。一実施態様では、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−及び−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−から成る系列からの置換基が基Ａｒ上に存在する場合には、２個以下のこうした置換基が、別の実施態様では、１個以下のこうした置換基が、他には置換基がない状態か、あるいは他の任意の置換基と共に存在する。一実施態様では、場合により、基Ａｒ上に存在していることもある置換基は、他のすべての基Ａｒとは独立して、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択される。
【００９１】
本発明の対象は、式Ｉのすべての化合物であり、式Ｉにおいて、基、置換基、及び数などの任意の１つ又はそれより多い構造エレメントは、エレメントに関するあらゆる具体的に述べた実施態様又は定義中の通りに定義されているか、あるいはエレメントの例として本明細書中に言及されている１つ又はそれより多い具体的に明確にした意味を有しており、そして１つ又はそれより多い具体的に述べた実施態様及び／又は定義及び／又はエレメントの具体的に明確にした意味のすべての組み合わせがこの発明の対象である。また、こうした式Ｉのすべての化合物に関しては、それらのあらゆる立体異性体形態、及び任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びそれらの生理学的に許容される塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物がこの発明の対象である。
【００９２】
いずれかの構造エレメントに関して本発明の具体的に述べた実施態様又はこうしたエレメントの定義中の通りに定義されている、本発明の化合物の例として、あらゆる立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である、式Ｉ
［式Ｉにおいて、
Ｇは、Ｒ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ72−Ｎ（Ｒ73）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ71は、水素及び（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルから成る系列より選択され；
Ｒ72は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列より選択され；
Ｒ73は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列より選択され；
そして他のすべての基及び数は、式Ｉの化合物の一般的定義中、あるいは本発明のあらゆる具体的に述べた実施態様又は構造エレメントの定義中の通りに定義される］
の化合物、及びその生理学的に許容される塩及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物を言及することができる。
【００９３】
いずれかの構造エレメントに関して本発明の具体的に述べた実施態様又はこうしたエレメントの定義中の通りに定義されている、本発明の化合物の例として、あらゆる立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である、式Ｉ
［式Ｉにおいて、
Ｒ50は、水素であり；
Ｒ60は水素であり；
そして他のすべての基及び数は、式Ｉの化合物の一般的定義中、あるいは本発明のあらゆる具体的に述べた実施態様又は構造エレメントの定義中の通りに定義される］
の化合物、及びその生理学的に許容される塩及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物を言及することができる。
【００９４】
いずれかの構造エレメントに関して本発明の具体的に述べた実施態様又はこうしたエレメントの定義中の通りに定義されている、本発明の化合物の例として、あらゆる立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である、式Ｉ
［式Ｉにおいて、
Ａは、Ｃ（Ｒ1）から成る系列より選択され；
Ｄは、Ｎ（Ｒ2）であり；
Ｅは、Ｎであり；
Ｒ1は、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択され；
Ｒ2は、Ａｒ−ＣsＨ2s−（上記において、ｓは、０及び１から成る系列より選択される整数である）であり；
そして他のすべての基及び数は、式Ｉの化合物の一般的定義中、あるいは本発明のあらゆる具体的に述べた実施態様又は構造エレメントの定義中の通りに定義される］
の化合物、及びその生理学的に許容される塩及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物を言及することができる。
【００９５】
いずれかの構造エレメントに関して本発明の具体的に述べた実施態様又はこうしたエレメントの定義中の通りに定義されている、本発明の化合物の例として、あらゆる立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である、式Ｉ
［式Ｉにおいて、
Ａは、Ｃ（Ｒ1）から成る系列より選択され；
Ｒ30は、Ｒ32−ＣuＨ2u−（上記において、ｕは、０及び１から成る系列より選択される整数である）であり；
Ｒ32は、フェニル、及び芳香族の５員又は６員の単環式へテロ環（該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、１つ、２つ若しくは３つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する）から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ33、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）Ｎ−、Ｈｅｔ1、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ33は、フェニル、及び芳香族の５員又は６員の単環式へテロ環（該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、１つ、２つ若しくは３つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する）から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−及びＮＣ−から成る系列より選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ40は、水素であり；
そして他のすべての基及び数は、式Ｉの化合物の一般的定義中、あるいは本発明のあらゆる具体的に述べた実施態様又は構造エレメントの定義中の通りに定義される］
の化合物、及びその生理学的に許容される塩及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物を言及することができる。
【００９６】
いずれかの構造エレメントに関して本発明の具体的に述べた実施態様又はこうしたエレメントの定義中の通りに定義されている、本発明の化合物の例として、あらゆる立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である、式Ｉ
［式Ｉにおいて、
Ａは、Ｃ（Ｒ1）から成る系列より選択され；
Ｒ2は、Ａｒ−ＣsＨ2s−（上記において、ｓは整数０である）であり；
Ｒ30は、Ｒ32−ＣuＨ2u−（上記において、ｕは整数０である）であり；
Ｒ40は、水素であり；
そして他のすべての基及び数は、式Ｉの化合物の一般的定義中、あるいは本発明のあらゆる具体的に述べた実施態様又は構造エレメントの定義中の通りに定義される］
の化合物、及びその生理学的に許容される塩及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物を言及することができる。
【００９７】
いずれかの構造エレメントに関して本発明の具体的に述べた実施態様又はこうしたエレメントの定義中の通りに定義されている、本発明の化合物の例として、あらゆる立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である、式Ｉ
［式Ｉにおいて、
Ａは、Ｃ（Ｒ1）から成る系列より選択され；
Ｄは、Ｎ（Ｒ2）であり；
Ｅは、Ｎであり；
Ｒ1は、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列より選択され；
Ｒ2及びＲ11は一緒になって、−Ｃ（Ｒ18）＝Ｃ（Ｒ19）−であり；
Ｒ18及びＲ19は一緒になって、−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−であり；
そして他のすべての基及び数は、式Ｉの化合物の一般的定義中、あるいは本発明のあらゆる具体的に述べた実施態様又は構造エレメントの定義中の通りに定義される］
の化合物、及びその生理学的に許容される塩及びそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物を言及することができる。
【００９８】
本発明の対象はまた、本明細書中に開示されている具体的に明確にした任意の式Ｉの化合物から選択される式Ｉの化合物であるか、又は本明細書中に開示されている具体的に明確にした式Ｉの化合物のうちのいずれかであり、それらが遊離の化合物として及び／又は特定の塩として開示されているか、それともその生理学的に許容される塩として開示されているか、それともそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物として開示されているかとは無関係であり、上記において、式Ｉの化合物は、あらゆる立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含めて本発明の対象である。
【００９９】
例えば、本発明の対象は、下記から選択される式Ｉの化合物：
（Ｓ）−３−｛［５−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（５−ベンゾイルアミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−
３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−フェニル−５−（３−フェニル−ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
｛１−［（５−ベンゾイルアミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−シクロペンチル｝−酢酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（｛５−［（２，２−ジメチル−プロピオニル）−メチル−アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（５−メタンスルホニルアミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−｛［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−｛［５−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−アミノ−４−シアノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
３−｛［５−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−フルオロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸、
３−［（５−ベンゾイルアミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキシル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−フェニル−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（４Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（｛５−［２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルオキシ）−アセチルアミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２−ヒドロキシ−２，３，３−トリメチル−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（｛５−［（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−メチル−アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、及び
（Ｓ）−３−｛［５−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
若しくはこうした化合物のいずれか１つである式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物であり、上記において、式Ｉの化合物は、具体的に述べた立体異性体形態がそれぞれの化合物中の任意の炭素原子に対して具体的に明記されていない場合であっても、あらゆる立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含んだ形で本発明の対象である。
【０１００】
この発明の別の対象は、下記に説明されており、化合物がそれによって得ることができる式Ｉの化合物の製造方法である。例えば、式Ｉの化合物の製造は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて、アミド結合を形成させることによって行なうことができる。アミド結合を形成するための様々な合成方法については、例えば、C. A. G. N. Montalbetti et al., Tetrahedron 61 (2005), 10827-10852中に記載されている。
【０１０１】
【化９】
0005957468.tif 000010
【０１０２】
式ＩＩ及びＩＩＩの化合物中の基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ40、Ｒ50及びＲ60は、式Ｉの化合物中の場合と同様に定義され、そしてこれに加えて、官能基は、後で最終の基に変換する保護された形で存在しうるか、あるいは前駆体基の形で存在することができる。式ＩＩの化合物中の基Ｊは、ＨＯ−（ヒドロキシ）［すなわち、式ＩＩの化合物はそれ故、カルボン酸でありうる］でありうるか、あるいは、置換反応で式ＩＩＩの化合物中の基ＮＨによって置き換えられうる別の基でありえ、例えば、場合により、置換されていることもあるフェノキシなどのアリールオキシ基であるか、あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−基［例えば、メトキシ又はエトキシのような（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｏ−基］などのアルキルオキシ基であるか、あるいは例えば、塩素又は臭素などのハロゲンであり、すなわち、式ＩＩの化合物は、それぞれのカルボン酸のアリールエステル又はアルキルエステル、例えば、メチルエステル又はエチルエステルのような反応性エステルでありうるか、又はそれぞれのカルボン酸の酸ハロゲン化物、例えば、酸クロリド又は酸ブロミドでありうる。式ＩＩ及びＩＩＩの化合物はまた、式ＩＩＩの化合物のハロゲン化水素塩などの酸付加塩、例えば、塩酸塩、及び／又はＪがＨＯ−である式ＩＩの化合物のアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩で使用することができ、式Ｉの化合物を塩の形で得ることができる。同様に、出発化合物の製造を含む、式Ｉの化合物の製造における他の
すべての反応でも、複数の化合物が使用することができ、そして／又は生成物も塩の形で得ることができる。
【０１０３】
ＪがＨＯ−である式ＩＩの化合物が使用される場合には、カルボン酸基ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−は通例、インサイチュで従来から行なわれているアミドカップリング試薬によって活性化するか、あるいはインサイチュで、又は単離して製造することができる反応性カルボン酸誘導体に変換する。例えば、ＪがＨＯ−である式ＩＩの化合物は、塩化チオニル、五塩化リン、三臭化リン又はオキサリルクロリドで処理することによって、Ｊが塩素又は臭素である式ＩＩの化合物のような酸ハロゲン化物に変換するか、あるいはクロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸アルキルで処理すると、混合酸無水物を生じさせることができる。酸クロリドに変換する好都合な方法では、酸を炭化水素又は塩素化炭化水素又はエーテルなどの不活性溶媒中、約０℃〜約６０℃の温度、例えば、室温で、触媒量のアミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下でオキサリルクロリドと処理する。使用することができる通常のアミドカップリング試薬には、プロパンホスホン酸無水物、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなＮ，Ｎ’−カルボニルジアゾール類、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカルボジイミド類、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）のような付加物を加えたカルボジイミド類、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）のようなウロニウムベースカップリング試薬、並びに（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ）のようなホスホニウムベースカップリング試薬がある。
【０１０４】
式Ｉの化合物を、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物から製造する場合の反応条件は、具体的なケースの詳細、例えば、基Ｊの意味、又は使用するカップリング試薬によって左右されるが、当技術分野の通常の知識に鑑みて当業者が精通しているところである。例えば、Ｊがメトキシ又はエトキシのようなアルキル−Ｏ−である式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させる場合には通例、反応は、不活性溶媒中、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンのような炭化水素又は塩素化炭化水素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はジメトキシエタン（ＤＭＥ）のようなエーテル、又は溶媒の混合物中、高温、例えば、約４０℃〜約１４０℃の温度で、特に、約５０℃〜約１２０℃の温度で、例えば、ほぼその溶媒の沸騰温度で行なわれる。Ｊが塩素又は臭素のようなハロゲンである式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩの化合物と反応する場合には通例、この反応は、不活性溶媒中、例えば、上述した溶媒のごとき炭化水素又は塩素化炭化水素又はエーテル、酢酸エチル又は酢酸ブチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、又は水、又は水と、水と混和性若しくは非混和性の有機溶媒の混合物を含む溶媒の混合物中で、約−１０℃〜約１００℃の温度で、特に、約０℃〜約８０℃の温度で、例えば、およそ室温で、同様に行なわれる。Ｊがハロゲンである式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応は、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（ＥＤＩＡ）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリンのような第３級アミン、あるいはピリジン、あるいは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩などの無機塩基などの塩基の存在下で行なわれるのが好都合である。
【０１０５】
ＪがＨＯ−である、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させ、そしてこのカルボン酸基を、例えば、カルボジイミド又はＴＯＴＵなどのアミドカップリング試薬によって活性化する場合には、この反応は通例、無水条件のもとで、不活性の非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＥのようなエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のようなアミド中、トリエチルアミン、ＥＤＩＡ、Ｎ−メチルモルホリン又はＮ−エチルモルホリンのような第３級アミンなどの塩基の存在下、約−１０℃〜約４０℃の温度で、特に、約０℃〜約３０℃の温度で、例えば、室温で、行なわれる。式ＩＩＩの化合物が式ＩＩの化合物との反応において、酸付加塩の形で使用される場合には通例、十分な量の塩基が式ＩＩＩの遊離の化合物を遊離させるために加えられる。
【０１０６】
上記に示したごとく、式ＩＩとＩＩＩの化合物の間にアミド結合が形成される間、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物中の官能基は、保護されている形か、あるいは前駆体基の形で存在することができる。具体的なケースの詳細にもよるが、保護基によっていずれかの官能基を一時的に遮断し、その後それらを除去すること、又は官能基を、その後所望の最終的な基に変換する前駆体基の形で存在させておくことが、反応の好ましくない過程、又は副反応を回避するために必要であり、又は望ましいことでありうる。このことは、中間体、出発化合物及びビルディングブロックの合成を含めて、式Ｉの化合物の合成過程におけるすべての反応に同様に適用される。当技術分野における個々の合成ストラティジーが通例、使用される。保護基に関する詳細及びその導入及び除去については、例えば、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons中に記載されている。言及しうる保護基の例には、ヒドロキシ基のベンジルエーテルそしてカルボン酸基のベンジルエステルの形で存在することができ、そしてベンジル基がパラジウム触媒の存在下で触媒的水素化によって除去することができるベンジル保護基、カルボン酸基のｔｅｒｔ−ブチルエステルの形で存在することができ、ｔｅｒｔ−ブチル基がトリフルオロ酢酸で処理することによって除去することができるｔｅｒｔ−ブチル保護基、ヒドロキシ基及びアミノ基をエステル及びアミドの形で保護するのに使用することができ、そして酸又は塩基による加水分解によって開裂することができるアシル保護基、並びにアミノ基のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体の形で存在することができ、そしてトリフルオロ酢酸で処理することによって開裂することができるアルキルオキシカルボニル保護基がある。カルボン酸基の好ましくない反応、例えば、Ｇが式Ｉの所望の化合物においてカルボン酸基である場合、式ＩＩＩの化合物に存在するカルボン酸基の好ましくない反応はまた、式ＩＩの化合物と反応する際に別のエステルの形で、例えば、加水分解［例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物によって］によって開裂することができるメチル又はエチルエステルのようなアルキルエステルの形でそれらを使用することによって回避することもできる。前駆体基の例としては、例えば、加水分解条件下にて、カルボン酸基、カルボン酸エステル基及びカルボキサミド基に、あるいは還元によってアミノメチル基に変換することができるシアノ基（ＮＣ−、Ｎ≡Ｃ−）、及び還元によって、例えば、触媒的水素化によって、又は例えば、亜ジチオン酸ナトリウムを用いる還元によってアミノ基に変換することができるニトロ基を挙げることができる。前駆体基の更なる例には、オキソ基があり、該オキソ基は、ヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物の合成過程で最初に存在しえ、これは例えば、水素化ホウ素ナトリウムなどのヒドリド錯体で還元することができ、あるいは、例えば、グリニャール化合物である有機金属化合物と反応することができる。何らかの保護基又は前駆体基が式ＩＩ及びＩＩＩの化合物中に存在し、そして反応の直接生成物がまだ所望の最終化合物ではない場合には、保護基の除去又は所望の化合���への変換は、一般にインサイチュで行うこともできる。
【０１０７】
式Ｉの化合物の合成のための出発化合物は通例、文献中に記載されている手順に従って、あるいはそうした手順に準じて製造することができるか、あるいは商業的に入手可能である。
【０１０８】
式ＩＩＩのβ−アミノ酸及び誘導体は、商業上入手可能であるか、あるいは容易に入手可能な出発物質から、周知の標準的な方法によって、又はそうした方法に準じて合成することができる。例えば、Ｒ50及びＲ60が水素である式ＩＩＩのβ−アミノ酸及びそのアルキルエステルを製造する場合は、式Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｒ40のカルボニル化合物、特に、式Ｒ32−Ｃ（Ｏ）−Ｈのアルデヒドは、エタノールのようなアルコールなどの溶媒中、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物などの塩基の存在下で、マロン酸モノ−エチルエステル及びアンモニアと反応させることができ［このことは、V. M. Rodionov et al.,
Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1952), 696-702 (Chem. Abstr. 47 (1953), abstr. no. 61888）中に記載されている］、あるいは、V. Scudi, J. Am. Chem. Soc. 57 (1935), 1279; 又は M. K. Tse et al., Chem. Eur. J. 12 (2006), 1855-1874中に記載されているように、カルボニル化合物のマロン酸又はマロン酸ジエチルとの縮合生成物中の二重結合にアンモニアを添加し、そしてマロン酸ジエチルとの縮合生成物については反応生成物を塩酸などの酸で処理し、そして上記の説明の如く所望の場合、得られた生成物中で、それぞれエステル基を加水分解してカルボン酸にするか、又はカルボン酸基をエステル化する。例えば、鏡像異性的に純粋な（enantiomerically pure）こうした式ＩＩＩの化合物が、酒石酸などの光学的に活性な酸を用いて塩を結晶化させることによって、そして、例えば、M. K. Tse et al., によって言及されている論文中、又はJ. Mano et al., Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 70 (2006), 1941-1946中に記載されている如く、立体選択的酵素又は微生物分解することによって、ラセミ化合物から得ることができる。こうした化合物の別の合成ストラティジー、特に、Ｒ40、Ｒ50及びＲ60が水素であり、Ｒ30がＲ32である化合物、対応するアルデヒドから得ることができる、それぞれの３−置換アクリル酸は、例えば、オキサリルクロリドを用いて、酸クロリドに変換され、そしてこの酸クロリドはアルコールを用いてエステルに変換［例えば、ｔｅｒｔ−ブタノールを用いてｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換する］され、次いでアミノ基が、光学的に活性なアミンのリチウム塩、例えば、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミンのリチウム塩との反応によって、導入され、そして得られた３−置換ｔｅｒｔ−ブチル ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミノ）プロピオナート中のベンジル基及びフェニルエチル基が触媒的水素化によって切断される（S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2 (1991), 183-186); S. G. Davies et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1129-1139参照）。
【０１０９】
この発明の別の対象は、その任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の形にある、式Ｉの化合物の合成において出現する新規な出発化合物及び中間体、及びその塩、及びそれらのいずれかの溶媒和物、並びに合成中間体又は出発化合物としてのそれらの使用である。式Ｉの化合物について上記に示されている、一般的説明、実施態様の詳述、並びに数及び基の定義はすべて、前記中間体及び出発化合物に同様に適用される。本発明の対象は特に、本明細書中に述べられている新規な具体的に述べた出発化合物及び中間体である。それらが遊離の化合物として述べられているか、及び／それとも特定の塩として述べられているかには無関係に、そして特定の塩が述べられていたとしても、これに加えて特有の塩の形で述べられていたとしても、それらは遊離の化合物の形で、及びそれらの塩の形での双方が本発明の対象である。
【０１１０】
式Ｉの化合物は、プロテアーゼであるカテプシンＡを阻害し、このことは下記の薬理試験及び当技術分野の当業者に知られている他の試験で実証されうる。それ故、式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容される塩及び溶媒和物は、価値のある医薬活性化合物である。式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容される塩及び溶媒和物は、例えば、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全及び駆出率保持心不全（heart failure with preserved ejection fraction）を含む心不全、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後の左心室機能不全を含む左心室機能不全、心臓肥大、梗塞後又は心臓手術後の心筋リモデリングを含む心筋リモデリング、心臓弁膜症、血管肥大、血管スティフネス（vascular stiffness）を含む血管リモデリング、肺高血圧症を含む高血圧症、門脈高血圧症及び収縮期高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、再狭窄、血栓症及び血管透過性障害、心臓虚血及び／又は再灌流障害を含む虚血及び／又は再灌流障害などの心臓血管疾患、並びに網膜の虚血及び／又は再灌流障害、炎症及び関節リウマチ及び骨関節炎などの炎症性疾患、腎乳頭壊死及び虚血／再灌流後の腎不全を含む腎不全などの腎疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気道感染及び肺がんなどの肺疾患、免疫疾患、糖尿病性腎障害及び糖尿病性心筋症を含む糖尿病性合併症、特発性肺線維症を含む肺線維症、心臓線維症、血管線維症、血管周囲線維症、腎尿細管間質性線維症（renal tubulointerstitial fibrosis）を含む腎線維症、ケロイド形成を含む線維化性皮膚病変（fibrosing skin conditions）、膠原病及び強皮症、及び肝臓線維症、肝硬変などの肝疾患などの線維性疾患、神経障害性疼痛、糖尿病性疼痛及び炎症性疼痛などの疼痛、黄斑変性症、神経変性疾患又は精神障害の処置のため、又は心筋梗塞後及び心臓手術後の心臓保護を含む心臓保護のため、又は腎臓保護のため使用することができる。式Ｉの化合物、及びそれらの生理学的に許容される塩及び溶媒和物は、利尿剤（単独処置又は確率されている利尿剤との組み合わせで）として使用することができる。疾患の処置は、軽減、緩和又は治癒の目的のために、現存する病変、又は生体の機能不全、又は現存する症状の治療と、それに罹患する可能性があり、そしてこれらの発症の防止又は抑制、又はこれらの発症の場合における減衰の目的のために、こうした予防又は防止を必要としているヒト又は動物における病変、又は生体の機能不全、又は症状の予防又は防止のどちらも意味するものと理解されなければならない。例えば、彼らの疾患歴のために心筋梗塞に罹患しやすい患者では、予防するか又は防止する医学的処置によって、心筋梗塞の発症又は再発は防止することできるか、又はその程度及び続発症を減じることができるか、あるいは喘息発作に罹患しやすい患者では、予防するか又は防止する医学的処置によって、そうした発作は防止できるか、又はその重篤度を減じることができる。疾患の処置は、急性の場合及び慢性の場合の双方において起こりうる。式Ｉの化合物の有効性は、下記の薬理試験及び当技術分野の当業者に知られている他の試験において実証することができる。Ｒ72−Ｎ（Ｒ73）−Ｃ（Ｏ）−から選択されるＧを有する式Ｉの化合物、及びそれらの生理学的に許容される塩及び溶媒和物はまた、プロドラッグとしても使用することができる。
【０１１１】
それ故、式Ｉの化合物、及びそれらの生理学的に許容される塩及び溶媒和物は、動物、特に哺乳類、そしてとりわけ、ヒトにおいて、単独で、相互の混合物で、あるいは医薬組成物の形で医薬として、又は薬剤として使用することができる。この発明の対象はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物、及びそれらの生理学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに有効成分として有効な用量の少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はその溶媒和物、及び生理学的に許容される担体、すなわち、１つ又はそれより多い製薬学的に有害でない、又は無害のビヒクル及び／又は賦形剤、そして所望により１つ又はそれより多い他の医薬活性化合物を含んでなる医薬組成物及び薬剤である。更にこの発明の対象は、いずれかの言及した疾患の処置を含む上記又は下記に言及した疾患の処置［例えば、心不全、心筋梗塞、心臓肥大、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋症、心臓線維症、又は虚血及び／又は再灌流障害の処置］に使用するための、又は、心臓保護のための式Ｉの化合物、及びそれらの生理学的に許容される塩及び溶媒和物；いずれかの言及した疾患の処置を含む、上記又は下記に言及した疾患を処置［例えば、心不全、心筋梗塞、心臓肥大、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋症、心臓線維症、又は虚血及び／又は再灌流障害の処置］し、又は心臓を保護する薬剤を製造するための式Ｉの化合物、及びそれらの生理学的に許容される塩及び溶媒和物の使用（上記において、疾患の処置は、上記に言及したそれらの治療及び予防を含む）、並びにカテプシンＡを阻害する薬剤の製造のためのそれらの使用である。本発明の対象はまた、いずれかの言及した疾患の処置を含む、上記又は下記に言及した疾患の処置［例えば、心不全、心筋梗塞、心臓肥大、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋症、心臓線維症、又は虚血及び／又は再灌流障害の処置］方法、又は心臓保護のための方法であって、それを必要とするヒト又は動物に、有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、及び／又はその生理学的に許容される塩、及び／又はその溶媒和物を投与することを含んでなる、上記方法である。式Ｉの化合物及びそれを含む医薬組成物及び薬剤は、経腸的に、例えば、経口、舌下又は直腸投与により、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内注射又は注入により、あるいは局所的、経皮的（percutaneous）、経皮的（transdermal）、関節内又は眼球内投与などの別の投与形態によっても投与することができる。
【０１１２】
式Ｉの化合物、及びそれらの生理学的に許容される塩及び溶媒和物はまた、他の医薬活性化合物と組み合わせて使用することができ、上記において、こうした組み合わせ使用では、式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容される塩及び／又は溶媒和物と、１つ又はそれより多い他の医薬活性化合物が、分離して、同時に又は順に投与するために、１つの同じ医薬組成物中に存在するか、あるいは２つ若しくはそれより多い医薬組成物中に存在することができる。他のこうした医薬活性化合物の例には、利尿剤、水利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、レニン阻害剤、βブロッカー、ジゴキシン、アルドステロン拮抗薬、一酸化窒素ドナー、硝酸塩（nitrates）、ヒドララジン、イオノトロープ、バソプレッシン受容体拮抗薬（vasopressin receptor antagonists）、可溶性グアニル酸シクラーゼアクチベーター、スタチン類、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）アクチベーター、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（ＰＰＡＲ−γ）アクチベーター、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、メトホルミン、スルホニル尿素、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害薬、インスリン、抗不整脈薬、エンドセリン受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ５（phosphodiesterase typw 5）（ＰＤＥ５）阻害剤、第ＩＩ因子／第ＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸ因子／第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘ因子／第Ｘａ因子阻害剤、第ＸＩＩＩ因子／第ＸＩＩＩａ因子阻害剤、ヘパリン、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬、クロピドグレル、クマリン（coumarins）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アセチルサリチル酸、ＲＡＦキナーゼ阻害薬及びｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤がある。この発明の対象はまた、任意の１つ又はそれより多い本明細書中に開示されている式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容される塩及び溶媒和物と、任意の１つ又はそれより多い例えば、１つ又は２つの言及した他の医薬活性化合物との前記の組み合わせ使用である。
【０１１３】
本発明による医薬組成物及び薬剤は通例、約０．５〜約９０％（重量）の式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はその溶媒和物を含有し、そして式Ｉ及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又は溶媒和物の活性成分の量は通例、約０．２ｍｇ〜約１．５ｇであり、特に約０．２ｍｇ〜約１ｇであり、更に特に、約０．５ｍｇ〜約０．５ｇであり、例えば、単位投薬量あたり、約１ｍｇ〜約０．３ｇである。医薬組成物の種類、及び具体的な場合の他の詳細に左右されるが、この量は指示された量から逸脱しうる。医薬組成物及び薬剤の製造については、それ自体公知の方法で行うことができる。この場合、式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容される塩及び／又は溶媒和物を、１つ又はそれより多い固体又は液体ビヒクル及び／又は賦形剤と一緒に、所望であれば、また上記に言及したもののような他の１つ又はそれより多い医薬活性化合物と組み合わせて混和し、そして、その後ヒト医薬又は獣医薬に使用することができる投与量及び投与のための適切な形態とする。
【０１１４】
希釈剤又は増量剤及び賦形剤としても見なされうるビヒクルとしては、式Ｉの化合物と好ましくない形で反応しない適切な有機及び無機物質を使用することができる。医薬組成物及び薬剤中に含むことができる賦形剤、又は添加剤の種類の例としては、滑沢剤、保存剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、デポ効果を達成する薬剤、乳化剤、塩［例えば、浸透圧に影響を与える］、緩衝剤物質、着色剤、矯味矯臭剤及び芳香剤を挙げることができる。ビヒクル及び賦形剤の例には、水、植物油、ワックス、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、ベンジルアルコール、グリセロール、ポリオールなどのアルコール類、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコール、三酢酸グリセロール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、乳糖又はとうもろこしデンプンのようなデンプンなどの炭水化物、塩化ナトリウム、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムなどのその塩、タルク、ラノリン、ワセリン、又はその混合物、例えば、生理食塩水又はアルコール類と水の混合物などの１つ又はそれより多い有機溶媒と水の混合物がある。経口及び直腸使用の場合には、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠、顆粒剤、ハード及びソフトゼラチンカプセル、坐剤、溶液［油性、アルコール性又は水溶液を含む］、シロップ、ジュース又はドロップ、更に懸濁液又はエマルションなどの医薬形態を使用することができる。非経口使用、例えば、注射又は注入の場合には、溶液、例えば、水溶液などの医薬形態を使用することができる。局所使用の場合には、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、泡状物、エアロゾル、溶液又は粉末などの医薬形態を使用することができる。更なる適切な医薬形態には、例えば、インプラント及びパッチ及び吸入に適した形態がある。式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容される塩はまた、例えば、注射可能な組成物を製造するために、凍結乾燥することもでき、そして得られた凍結乾燥物を使用することができる。特に、局所適用の場合にはまた、リポソーム組成物が適切である。医薬組成物及び薬剤はまた、１つ又はそれより多い他の活性成分、及び／又は、例えば、１つ又はそれより多いビタミン類を含むことができる。
【０１１５】
通常のごとく、式Ｉの化合物の投与量は、具体的なケースの状況によって左右され、そして慣習的な基準及び手順に従って医師によって調整される。例えば、これは投与される式Ｉの化合物、及びその効力、及び作用期間、個々の症状の性質及び重篤度、性別、年齢、体重及び処置される個々のヒト又は動物の反応性、処置が急性的であるか、それとも常習的であるか、それとも予防的であるか、あるいは更なる医薬活性化合物が式Ｉの化合物に加えて投与されるか否かによって左右される。通例、約７５ｋｇの体重の成人への投与の場合には、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日（それぞれの場合に体重１ｋｇあたりのｍｇ）の投与量が投与される。１日の投与量は、単回投与の形で投与してもよいし、あるいはそれぞれの投与数、例えば、２、３又は４回のそれぞれの用量に分割した形で投与してもよい。投与はまた、連続的に、例えば、連続的注入又は点滴によって行なうこともできる。具体的な場合の個々の挙動に応じて、指示された投与量から上方にも、下方にも逸脱することが必要である場合がありうる。
【０１１６】
更に、ヒト医薬及び獣医薬における医薬活性化合物として、式Ｉの化合物はまた、生化学検討における補助として、あるいは科学的ツールとして、あるいは診断目的、例えば、カテプシンＡの阻害が意図されている場合に、生体サンプルのインビトロでの診断のために使用することができる。式Ｉの化合物及びそれらの塩はまた、中間体として、例えば、別の医薬活性物質を製造するために使用することもできる。
【発明を実施するための形態】
【０１１７】
次の実施例によって本発明が説明される。
【０１１８】
略語
ＡＣＮ       アセトニトリル
ＤＣＭ       ジクロロメタン
ＤＭＦ       Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ     ジメチルスルホキシド
ＥＡ         酢酸エチル
ＥＤＩＡ     Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン
ＦＡ         ギ酸
ＭＯＨ       メタノール
ＮＥＭ       Ｎ−エチル−モルホリン
ＴＦＡ       トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ       テトラヒドロフラン
ＴＯＴＵ     Ｏ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
【０１１９】
塩基性基を含む実施例化合物が逆相（ＲＰ）カラム物質・分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製され、そして慣例の如く、溶離剤が、トリフルオロ酢酸を含む水とアセトニトリルのグラジエント混合物であるときは、それらは蒸発又は凍結乾燥条件などの後処理の詳細に左右されるが、一部はトリフルオロ酢酸との酸付加塩の形で得られた。こうして含まれているトリフルオロ酢酸は、実施例化合物の名前及び構造式中には明示されていない。同様に、酸付加塩の形で得られた実施例化合物の他の酸成分もその名前及び式の中では一般に明示されていない。
【０１２０】
製造された化合物は通例、分光分析データ及びクロマトグラフィーデータ、特に、質量分析（ＭＳ）及びＨＰＬＣ保持時間（Ｒｔ；分単位）によって特徴付けられ、該データは、ＨＰＬＣ／ＭＳ分析のキャラクタリゼーションの組み合わせ（ＬＣ／ＭＳ）によって、及び／又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって得られた。別途明記しない限り、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてのＤ6−ＤＭＳＯ中、２９８Ｋ、５００ＭＨｚで記録された。ＮＭＲキャラクタリゼ−ションでは、化学シフトδ（ｐｐｍ単位）、水素原子の数（Ｈ）、及びグラフで示されているスペクトルから判定されたピークの多重度（ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｄｄ：二重線の二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線）が与えられる。ＭＳキャラクタリゼーションでは通例、分子イオン［Ｍ］、例えば、［Ｍ+］、あるいは、イオン［Ｍ＋１］、例えば、［（Ｍ＋１）+］、すなわち、プロトン化された分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）+］、又はイオン［Ｍ−１］、例えば、［（Ｍ−１）-］、すなわち、脱プロトン化された分子イオン［（Ｍ−Ｈ）-］［こうしたものは、使用されるイオン化方法によって形成された］などの関連するイオンのピークの質量数（ｍ／ｚ）が与えられる。通常、イオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ）であった。使用されたＬＣ／ＭＳ方法の詳細は次の通りであった。
【０１２１】
方法ＬＣ１
カラム：YMC-Pack Jsphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．３ｍｌ／分；室温；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：９５％Ａ＋５％Ｂ〜５％Ａ＋９５％Ｂ（２．５分以内）；ＭＳイオン化方法：ＥＳ+。
【０１２２】
方法ＬＣ２
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流速：１．３ｍｌ／分；室温；溶離剤Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ；グラジエント：９７％Ａ＋３％Ｂ〜４０％Ａ＋６０％Ｂ（３．５分以内），次いで２％Ａ＋９８％Ｂまで（０．５分以内），次いで２％Ａ＋９８％Ｂ（１．０分間），次いで９７％Ａ＋３％Ｂまで（０．２分以内），次いで９７％Ａ＋３％Ｂ（１．３分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳ-。
【０１２３】
方法ＬＣ２＿２
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流速：１．３ｍｌ／分；３０℃；溶離剤Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ；グラジエント：９７％Ａ＋３％Ｂ〜４０％Ａ＋６０％Ｂ（３．５分以内），次いで２％Ａ＋９８％Ｂまで（０．５分以内），次いで２％Ａ＋９８％Ｂ（１．０分間），次いで９７％Ａ＋３％Ｂ（０．２分以内），次いで９７％Ａ＋３％Ｂ（１．３分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳ+。
【０１２４】
方法ＬＣ３
カラム：YMC-Pack Jsphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．０ｍｌ／分；室温；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：９８％Ａ＋２％Ｂ（１．０分間），次いで５％Ａ＋９５％Ｂまで（４．０分以内），次いで５％Ａ＋９５％Ｂ（１．２５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳ+。
【０１２５】
方法ＬＣ４
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流速：１．３ｍｌ／分；４０℃；溶離剤Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＦＡ；グラジエント：９７％Ａ＋３％Ｂ〜４０％Ａ＋６０％Ｂ（３．５分以内），次いで２％Ａ＋９８％Ｂまで（０．５分以内），次いで２％Ａ＋９８％Ｂ（１．０分間），次いで９７％Ａ＋３％Ｂまで（０．２分以内），次いで９７％Ａ＋３％Ｂ（１．３分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳ-。
【０１２６】
方法ＬＣ５
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流速：１．７ｍｌ／分；４０℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：９５％Ａ＋５％Ｂ〜５％Ａ＋９５％Ｂ（３．３分以内），次いで５％Ａ＋９５％Ｂ（０．５５分間），次いで９５％Ａ＋５％Ｂまで（０．１５分以内）；ＭＳイオン化方法：ＥＳ+。
【０１２７】
方法ＬＣ５＿２
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流速：１．７ｍｌ／分；４０℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ（０．２分間）；グラジエント：９５％Ａ＋５％Ｂ〜５％Ａ＋９５％Ｂ（２．２分以内），次いで５％Ａ＋９５％Ｂ（０．８分間），次いで９５％Ａ＋５％Ｂまで（０．１分以内）；次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（０．７分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳ+。
【０１２８】
方法ＬＣ６
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流速：１．７ｍｌ／分；５０℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：９５％Ａ＋５％Ｂ（０．２分間），次いで５％Ａ＋９５％Ｂまで（２．２分以内），次いで５％Ａ＋９５％Ｂ（１．１分間），次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（０．１分以内），次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（０．９分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳ+。
【０１２９】
方法ＬＣ７
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流速：１．７ｍｌ／分；４０℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：９５％Ａ＋５％Ｂ（０．２分間），次いで５％Ａ＋９５％Ｂまで（２．２分以内），次いで５％Ａ＋９５％Ｂ（０．８分間），次いで９５％Ａ＋５％Ｂまで（０．１分以内），次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（０．７分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳ+。
【０１３０】
方法ＬＣ８
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流速：１．７ｍｌ／分；４０℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：９５％Ａ＋５％Ｂ（０．３分間），次いで５％Ａ＋９５％Ｂまで（３．２分以内），次いで５％Ａ＋９５％Ｂ（０．５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳ+。
【０１３１】
方法ＬＣ９
カラム：Merck Chromolith FastGrad RP-18e，５０×２ｍｍ；流速：２．０ｍｌ／分；室温；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：９８％Ａ＋２％Ｂ（０．２分間），次いで２％Ａ＋９８％Ｂまで（２．２分以内），次いで２％Ａ＋９８％Ｂ（０．８分間），次いで９８％Ａ＋２％Ｂまで（０．１分以内），次いで９８％Ａ＋２％Ｂ（０．７分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳ+。
【０１３２】
方法ＬＣ９＿２
カラム：Merck Chromolith FastGrad RP-18e，５０×２ｍｍ；流速：２．０ｍｌ／分；５０℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：９８％Ａ＋２％Ｂ（０．２分間），次いで２％Ａ＋９８％Ｂまで（２．２分以内），次いで２％Ａ＋９８％Ｂ（０．８分間），次いで９８％Ａ＋２％Ｂまで（０．１分以内），次いで９８％Ａ＋２％Ｂ（０．７分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳ+。
【０１３３】
方法ＬＣ１０
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流速：１．３ｍｌ／分；４５℃；溶離剤Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＦＡ；グラジエント：９７％Ａ＋３％Ｂ〜４０％Ａ＋６０％Ｂ（３．５分以内），次いで２％Ａ＋９８％Ｂまで（０．５分以内），次いで２％Ａ＋９８％Ｂ（１．０分間），次いで９７％Ａ＋３％Ｂまで（０．２分以内），次いで９７％Ａ＋３％Ｂ（１．３分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳ+。
【０１３４】
方法ＬＣ１１
カラム：Waters UPLC BEH C18，５０×２．１ｍｍ，１．７μｍ；流速：０．９ｍｌ／分；５５℃；溶離剤Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ；グラジエント：９５％Ａ＋５％Ｂ〜５％Ａ＋９５％Ｂ（１．１分以内），次いで５％Ａ＋９５％Ｂ（０．６分間），次いで９５％Ａ＋５％Ｂまで（０．１分以内），次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（０．２分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳ+。
【０１３５】
方法ＬＣ１２
カラム：YMC-Pack Jsphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．０ｍｌ／分；室温；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＭＯＨ＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：９８％Ａ＋２％Ｂ（１．０分間），次いで５％Ａ＋９５％Ｂまで（４．０分以内），次いで５％Ａ＋９５％Ｂ（１．２５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳ+。
【０１３６】
方法ＬＣ１３
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６，２．５μｍ；流速：１．３ｍｌ／分；室温；溶離剤Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ；グラジエント：９７％Ａ＋３％Ｂ〜２％Ａ＋９８％Ｂ（１８．０分以内），次いで２％Ａ＋９８％Ｂ（１．０分間），次いで９７％Ａ＋３％Ｂまで（０．５分以内），次いで９７％Ａ＋３％Ｂ（０．５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳ+。
【０１３７】
方法ＬＣ１４
カラム：Waters XBridge C18 4.6*50 mm；２，５μｍ，流速：１．３ｍｌ／分；溶離剤Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ；グラジエント：９７％Ａ＋３％Ｂ〜２％Ａ＋９８％Ｂ（１８分以内），次いで２％Ａ＋９８％Ｂ（１分間），次いで９７％Ａ＋３％Ｂまで（０．５分以内），次いで９７：３まで（０．５分間）。
【０１３８】
方法ＬＣ１５
カラム：Waters UPLC BEH C18，５０×２．１ｍｍ，１．７μｍ；流速：０．９ｍｌ／分；５５℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．００３５％ＦＡ；グラジエント：９８％Ａ＋２％Ｂ〜５％Ａ＋９５％Ｂ（２．０分以内），次いで５％Ａ＋９５％Ｂ（０．６分間），次いで９５％Ａ＋５％Ｂまで（０．１分以内）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（０．３分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳ-。
【０１３９】
方法ＬＣ１６
カラム：Waters UPLC BEH C18，５０×２．１ｍｍ，１．７μｍ；流速：０．９ｍｌ／分；５５℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．００３５％ＦＡ；グラジエント：９８％Ａ＋２％Ｂ〜５％Ａ＋９５％Ｂ（２．０分以内），次いで５％Ａ＋９５％Ｂ（０．６分間），次いで９５％Ａ＋５％Ｂまで（０．１分以内），次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（０．３分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳ+。
【０１４０】
実験
一般的に、式Ｉの化合物はこの一般的スキームに従って合成される。
【化１０】
0005957468.tif 000011
【０１４１】
カルボン酸とβ−アミノ酸の間のアミノ結合の形成は、当技術分野の当業者に周知の、そして例えば、Tetrahedron (2005), 61(46), 10827-10852中に記載されているカップリング剤を使用することによって行うことができる。カルボン酸の代わりの選択肢としては、カルボン酸クロリドが、遊離のβ−アミノ酸の代わりの選択肢としては、β−アミノ酸エステル、特にメチルエステル又はエチルエステルが使用されうる。
【０１４２】
この作業の中で使用されるβ−アミノ酸は、商業上入手可能であるか、又は、例えば、JACS 1935, 1279、又はRhodionowによるChem. Abstr. 1953, 1051中に記載されている方法によって製造される。Rhodionowのスキームを下記に図示する：
【化１１】
0005957468.tif 000012
【０１４３】
エナンチオピュアなβ−アミノ酸は、商業的に得ることができるか、又はBioscience, Biotechnology and Biochemistry, 2006, 1941中に記載されている手順によってラセミ体物質から調製することができる。
【０１４４】
ヘテロ環（その合成についてはこのテキストのこのあとに述べられている）及びβ−アミノ酸を用いるカップリング方法の一般的な手順は、下記に示されている：
【０１４５】
一般的手順Ａ
０．２５ｍｍｏｌのカルボン酸を、反応バイアル内に秤量し、１ｍｌのＤＭＦ中の１．２５ｍｍｏｌのＮ−エチルモルホリンを加え、引き続いて、０．５ｍｌＤＭＦ中の０．２４５ｍｍｏｌのＴＯＴＵを加えた。この混合物を室温で３０分間反応させた。０．５ｍｌのＤＭＦ中に懸濁した０．２７５ｍｍｏｌのアミノ酸を加え、このバイアルをスクリューキャップで密閉し、そして室温で終夜にわたって振とうした。０．２ｍｌのＴＦＡを加え、この溶液をシリンジフィルターに通してろ過し、直ちに分取ＨＰＬＣに付した。
生成物の収率：５％〜８０％
【０１４６】
この手順は、このテキスト中に列挙されているすべての生成物に有効であり、そして使用したヘテロ環カルボン酸は、商業上入手可能であるか、又は下記に述べられている手順に従って合成された：
【０１４７】
５−アミノ−ピラゾール誘導体の合成手順：
エチル ５−アミノ−１−アリール−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（一般的手順）
硫酸（１０ｍｍｏｌ，１当量）を、０℃で、水（１５ｍＬ）中のアリールヒドラジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ，１当量）の溶液にゆっくり加えた。この溶液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、エチル ３−シアノ−２−オキソ−プロピオナートナトリウム塩［ＤＥ １０１ ４３ ８５８Ａ１に従って、シュウ酸ジエチル、アセトニトリル及びナトリウムエタノラート（sodium ethanolate）から製造した］（１０ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に室温で滴下した。二相系混合物を１２時間撹拌すると、相当するヒドラゾンへの変換が完結した。相分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、これを飽和ＮａＨＣＯ3（１×２０ｍＬ）水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をエタノール（１５ｍＬ）中に溶解した。１６時間、還流すると、環化が完結し、そして溶媒を蒸留によって除去した。必要ならば、粗生成物を、溶離剤としてヘプタン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０１４８】
エチル ５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
【化１２】
0005957468.tif 000013
収率：５７％
ＨＰＬＣ（ＴＯＰ法）：０．９８０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４９】
エチル ５−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
【化１３】
0005957468.tif 000014
収率：２２％
ＨＰＬＣ（ＴＯＰ法）：０．９６５分
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５０】
エチル ５−アミノ−１−（２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
【化１４】
0005957468.tif 000015
収率：２４％
ＨＰＬＣ（ＴＯＰ方法）：１．０２０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：２４６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５１】
一般的手順Ｅ１
５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１５】
0005957468.tif 000016
２ｇ（８．６５ｍｍｏｌ）のエチル ５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、２０ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解し、そして２０ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えた。この混合物を終夜撹拌し、溶媒を真空中で除去し、そして粗生成物をＨＰＬＣクロマトグラフィーに付した：収率：６５％。
【０１５２】
この手順によって、次の遊離のカルボン酸を合成した：
５−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、
５−アミノ−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、
５−アミノ−４−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸。
【０１５３】
一般的手順Ｅ２：
（Ｓ）−３−［（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸
【化１６】
0005957468.tif 000017
１００ｍｇ（０．４９２ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を、５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、１９４ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のＴＯＴＵ及び１４２ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−モルホリンを加えた。室温で１０分間撹拌後、９７ｍｇ（１．１当量，０．５４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−メチル−フェニル）−プロピオン酸を加え、この結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして得られた粗生成物をＨＰＬＣクロマトグラフィーに付した：収率：３２ｍｇ，１８％。
【０１５４】
別途手順：カルボン酸の合成
１−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１７】
0005957468.tif 000018
５００ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）のエチル ５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを５ｍｌのジオキサン中に溶解し、そして５ｍｌのジオキサン中の１９０ｍｇ（４．７６ｍｍｏｌ，２．２当量）の６０％ＮａＨ（懸濁液（鉱油中））の懸濁液に加えた。室温で１０分間撹拌後、１，４−ジブロモブタン（０．２６ｍｌ，４６７ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，１当量）を加え、この結果生じた混合物を８時間８０℃に加熱した。５ｍｌｍｌのＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）混合物を加え、残存するＮａＨを完全になくした。次いで５ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨを加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして粗生成物をＨＰＬＣクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィー後の収率：１５０ｍｇ，２７％。
【０１５５】
この手順によって、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を、５−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから出発して製造した。
【０１５６】
５−（１，１−ジオキソ−１λ*６*−イソチアゾリジン−２−イル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１８】
0005957468.tif 000019
７００ｍｇ（２．８１ｍｍｏｌ）のエチル ５−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、２０ｍｌのＴＨＦ、１．１７ｍｌ（８５２．４ｍｇ，８．４２ｍｍｏｌ，３当量）中に溶解し、そして７４５．７ｍｇ（４．２１ｍｍｏｌ，１．５当量）の３−クロロプロパンスルホニルクロリドを加え、そしてこの混合物を５時間加熱・還流した。不完全な変換にかかわらず、６ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨを加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌し、エステルを加水分解した。溶媒を真空中で除去し、そして粗製物をＨＰＬＣクロマトグラフィーに付した。収率：４６％，４２０ｍｇ。
【０１５７】
この手順によって、５−（１，１−ジオキソ−１λ*６*−イソチアゾリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を、５−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  エチルエステルから出発して製造した。
【０１５８】
１−フェニル−５−（３−フェニル−ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１９】
0005957468.tif 000020
ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液）、１４５．３ｍｇ（３．６３ｍｍｏｌ，１．２当量）を、２５ｍｌのジオキサン中に懸濁し、７００ｍｇ（３．０３ｍｍｏｌ）のエチル ５−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを加え、この結果生じた混合物を室温で１０分間撹拌した。次いでフェニルイソシアネート（phenylisocanate）（３６０．６ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ，１当量）を加え、この結果生じた混合物を５時間、８０℃に加熱した。冷却した後、７ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨを加え、この結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして得られた粗生成物をＨＰＬＣクロマトグラフィーに付した。２５７ｍｇ（２６％）の純粋な生成物が得られた。
【０１５９】
５−メタンスルホニルアミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２０】
0005957468.tif 000021
５００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、０．５６ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び２３０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物を水性の後処理に付し、そしてジクロロメタンで抽出した。単離した生成物を１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、８ｍｍｏｌ、１２．５ｍｍｏｌの１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして粗生成物をＨＰＬＣクロマトグラフィーに付した。収率（２工程後）：１７０ｍｇ，３０％。
【０１６０】
５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２１】
0005957468.tif 000022
７００ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを２０ｍｌのジオキサン中に溶解し、そして１０ｍｌのジオキサン中のＮａＨ（２６６ｍｇ（鉱油中、６０％懸濁液，６．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。室温で１０分間撹拌後、４−ブロモブチリルクロリド（６１７．５ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加え、この結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ混合物（１０ｍｌ，１：１）を加えて、過剰のＮａＨを完全になくし、そして溶媒を真空中で除去した。粗生成物を１５ｍｌのＥｔＯＨ中に再溶解し、そして８ｍｍｏｌの１Ｍ ＮａＯＨを加え、この混合物を終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィーに付した：収率：５５４ｍｇ，６８％。
【０１６１】
この手順によって、次の誘導体を合成した：
１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸。
【０１６２】
１−フェニル−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２２】
0005957468.tif 000023
２００ｍｇ（０．８６５ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、そして１０８ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ，１．１当量）の２−クロロピリジン、６２０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ，２．２当量）のＣｓ2ＣＯ3、２０ｍｇ（０．１当量）の酢酸パラジウム（ＩＩ）及び６０ｍｇのキサントホス（xantphos）（０．１２当量）を加え、この結果生じた混合物を６時間、１００℃に加熱した。この混合物を、セライトパッドろ過し、そして２ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｍｏｌ，２．３当量）を２ｍｌのＥｔＯＨと共に加えた。室温で終夜撹拌後、粗反応混合物をＨＰＬＣクロマトグラフィーに付すと、６０ｍｇの生成物が供給された（収率：２５％）。
【０１６３】
４Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸（4H-Benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-2-carboxylic acid）
【化２３】
0005957468.tif 000024
この化合物の合成は、Kravtchenko, S.; Lagrange, A, Fr. Demande FR2830192中に記載されている。
【０１６４】
５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び５−（ビス−シクロプロピルメチル−アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２４】
0005957468.tif 000025
２００ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を１０ｍｌのイソプロパノール中に懸濁し、そして１０３ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ，１．５当量）のシクロプロパン−カルボキサルデヒド（cyclopropan-carboxaldehyde）を加えた。０．１ｍｌのＴＦＡを添加して溶液を得た。この透明な溶液を室温で２０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌せしめ、次いで溶媒を真空中で除去し、そしてこの残留物を２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2及び１０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ中に加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。この粗製物を分析すると、５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、及び５−（ビス−シクロプロピル−メチル−アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の１：１混合物から構成されていた。これを一般的手順Ａのもとでの記載と同様な次のアミドカップリング工程において使用すると、（Ｓ）−３−｛［５−シクロプロピル−メチル−アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、および（Ｓ）−３−｛［５−（ビス−シクロプロピルメチル−アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸が供給された。
【０１６５】
５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化２５】
0005957468.tif 000026
３ｇ（１２．９７ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、１００ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、１．６ｍｌ（１．４９ｇ，１２．９７ｍｍｏｌ，１当量）のＮ−エチルモルホリン及び１．５６ｆ（１２．９７ｍｍｏｌ，１当量）のトリメチルアセチルクロリドを加え、この結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗製物を得（３．８ｇ，収率：９３％）、これは更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１６６】
この手順によって、次の誘導体を製造した：
５−ベンゾイルアミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
５−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル、
５−ジフェニルアセチルアミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
５−［２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルオキシ）−アセチルアミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル。
【０１６７】
５−［（２，２−ジメチル−プロピオニル）−メチル−アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２６】
0005957468.tif 000027
２５０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを１０ｍｌのアセトン中に溶解し、１．０ｇ（３．２ｍｍｏｌ，４当量）の炭酸セシウム及び２２５ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ，２当量）のヨードメタンを加え、この結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をろ過し、溶媒を真空中で除去し、そして粗生成物を１０ｍｌのエタノール中に溶解し、１．６ｍｌ（２当量）の１Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加した後、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2及び１０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌの混合物中に加え、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去すると、７５ｍｇ（３１％）の５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸が生じた。この物質をアミドカップリング工程に使用した。
【０１６８】
この手順によって、次の誘導体が製造された：
５−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸。
【０１６９】
５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２７】
0005957468.tif 000028
２．３ｇ（７．４２ｍｍｏｌ）の５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、１５ｍｌのエタノール中に溶解し、１６ｍｌ（１６ｍｍｏｌ，２．１６当量）の１Ｎ ＮａＯＨを加え、そしてこの反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2及び１０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌの混合物中に加え、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した、そして溶媒を真空中で除去すると、５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸が８９％の収率で得られた（１．９ｇ）。
この物質をアミドカップリング工程において使用した。
【０１７０】
この手順によって、次の誘導体が製造された：
５−ベンゾイルアミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、
５−ジフェニルアセチルアミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、
５−［２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルオキシ）−アセチルアミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸。
【０１７１】
５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化２８】
0005957468.tif 000029
６ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、４．６５ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）の１−ブロモピナコロン及び１６ｇ（４９．１ｍｍｏｌ，１．９当量）のＣｓ2ＣＯ3を加え、この結果生じた混合物を４時間、１００℃に加熱した。この反応混合物をろ過し、そして溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付すと、２ｇ（２３％）の生成物が得られた。
【０１７２】
５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２９】
0005957468.tif 000030
２ｇ（６．０７ｍｍｏｌ）の５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、１５ｍｌのエタノール中に溶解し、１２．１ｍｌ（１２．１ｍｍｏｌ，２当量）の１Ｎ ＮａＯＨを加え、この結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2及び１０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌの混合物中に加え、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去すると、５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸が８２％の収率で得られた（１．５ｇ）。
【０１７３】
５−［（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−メチル−アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化３０】
0005957468.tif 000031
８００ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）の５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、１．６ｇ（４．８６ｍｍｏｌ，２当量）のＣｓ2ＣＯ3及び６９０ｍｇ（４．８６ｍｍｏｌ，２当量）のヨードメタン（idodmethane）を加え、この結果生じた混合物を６時間、１００℃に加熱した。この反応物をろ過し、溶媒を真空中で除去し、得られた粗製物を１５ｍｌのエタノール中に再溶解した。４．８６ｍｌ（２当量）の１Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加した後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2及び１０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌの混合物中に加え、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去すると、５−［（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−メチル−アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸が３６％の収率で得られた（３００ｍｇ）。
【０１７４】
５−（２−ヒドロキシ−２，３，３−トリメチル−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化３１】
0005957468.tif 000032
２００ｍｇ（０．６６４ｍｍｏｌ）の５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を、アルゴン下にて、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、そして氷浴中、０℃に冷却した。０．６６４ｍｍｏｌ（１当量）のＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ溶液（Ｅｔ2Ｏ中））を５分以内で加え、この結果生じた混合物を終夜、室温に達せしめた。２０ｍｌの水及びＥｔＯＡｃを加え、次いでｐＨを、１０％ＨＣｌ溶液を添加することによって３〜４に調整すると、相分離した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥しそして溶媒を除去すると、１１０ｍｇ（５１％）の５−（２−ヒドロキシ−２，３，３−トリメチル−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸が生じた。
【０１７５】
（Ｓ）−３−｛［５−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸の２工程合成
【化３２】
0005957468.tif 000033
【０１７６】
工程１：
（Ｓ）−３−｛［５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸
【化３３】
0005957468.tif 000034
この合成は、一般的手順Ａを適用して、５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び（Ｓ）−３−アミノ−３−ｏ−トリル−プロピオン酸を結合させることによって行なわれた。
【０１７７】
工程２：
２３１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−｛［５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸を、１０ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解し、そして５６．８ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ，３当量）のＮａＢＨ4をゆっくり加えた。室温で２時間撹拌後、この反応混合物をＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、そして２００ｍｇ（８１％）の（Ｓ）−３−｛［５−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸を単離した。
【０１７８】
この手順を適用し、５−［（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−メチル−アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から出発して、次の化合物を合成した：
（Ｓ）−３−（｛５−［（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−メチル−アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−ｏ−トリル−プロピオン酸。
【０１７９】
（Ｓ）−３−｛［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、及び（Ｓ）−３−｛［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸
【化３４】
0005957468.tif 000035
（Ｓ）−３−｛［５−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸を、溶離剤としてヘプタン（Hep）：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ＝２０：１：１＋０．１％ＴＦＡを用いて、キラルカラム（Chiralpak AD-H/119，２５０×４．６ｍｍ）によってクロマトグラフィーに付した。最小の保持時間を有する化合物を、任意にアルコール炭素原子上のＲ立体配置に割り当てた。
【０１８０】
こうした合成実施例中の記載に準じて、表１中に列挙した式Ｉの実施例化合物を製造した。
【０１８１】
【表１】
0005957468.tif 000036
【０１８２】
【表２】
0005957468.tif 000037
【０１８３】
【表３】
0005957468.tif 000038
【０１８４】
【表４】
0005957468.tif 000039
【０１８５】
【表５】
0005957468.tif 000040
【０１８６】
【表６】
0005957468.tif 000041
【０１８７】
【表７】
0005957468.tif 000042
【０１８８】
【表８】
0005957468.tif 000043
【０１８９】
【表９】
0005957468.tif 000044
【０１９０】
薬理試験
ａ）カテプシンＡ阻害活性
組み換えヒトカテプシンＡ（２９−４８０残基，Ｃ末端に１０−Ｈｉｓタグを含む；R&D Systems，#1049-SE）を、組み換えヒトカテプシンＬ（R&D Systems, # 952-CY）でタンパク質分解的に活性化させた。手短に言えば、カテプシンＡを、活性化緩衝液（２５ｍＭ ２−（モルホリン−４−イル）−エタンスルホン酸（ＭＥＳ），ｐＨ ６．０，５ｍＭ ジチオトレイトール（ＤＴＴ）を含有する）中、１μｇ／ｍｌ カテプシンＬと共に、１０μｇ／ｍｌで、３７℃で１５分間インキュベートした。次いでカテプシンＬ活性を、システインプロテアーゼ阻害剤Ｅ−６４［Ｎ−（トランス−エポキシスクシニル）−Ｌ−ロイシン−４−グアニジノブチルアミド）；Sigma-Aldrich，# E3132；活性化緩衝液／ＤＭＳＯ中に溶解されている］を添加することによって停止させ、１０μＭの終濃度とした。
【０１９１】
活性化したカテプシンＡを、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＭＥＳ，ｐＨ５．５，５ｍＭ ＤＴＴを含む）中に希釈し、そして試験化合物（３％（ｖ／ｖ） ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中に溶解した）と混和し、あるいは対照実験では、マルチプルアッセイプレート中のビヒクルと混和した。室温で１５分間インキュベートした後、次いで基質として、Ｎ末端Bodipy FL（登録商標）（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオニル）標識（JPT Peptide Technologies
GmbH；アッセイ緩衝液に溶解した）を持っているブラディキニンをこの混合物に加えた。カテプシンＡの終濃度は、８３３ｎｇ／ｍｌであり、そして標識したブラディキニンの終濃度は２μＭであった。室温で１５分間インキュベーションした後、この反応を停止緩衝液（１３０ｍＭ ２−（４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホン酸，ｐＨ７．４，０．０１３％（ｖ／ｖ）Triton（登録商標）X-100，０．１３％ コーティング試薬３（Coating Reagent 3）（Caliper Life Sciences），６．５％ ＤＭＳＯ、及び２０μＭ エベラクトンＢ（ebelactone B）（Sigma, # E0886）を含む）を添加して停止させた。
【０１９２】
次いで非分解基質と生成物を、LabChip（登録商標）3000ドラッグディスカバリーシステム（１２−シッパー−チップ（12-Sipper-Chip）；Caliper Life Sciences）を用いてマイクロフルイディックキャピラリー電気泳動（microfluidic capillary electrophoresis）によって分離し、そしてそれぞれのピーク面積を決定することによって数値化した。基質ターンオーバーを、生成物ピーク面積を基質と生成物ピーク面積の総計で割ることによって計算し、こうして試験化合物の酵素活性及び阻害効果を数値化した。試験化合物で観察されたいくつかの濃度でのカテプシンＡ活性の阻害パーセンテージから、阻害濃度ＩＣ50、すなわち、酵素活性の５０％阻害をもたらす濃度を計算した。種々の実施例化合物のＩＣ50値を表１にμＭ単位で示した。
【０１９３】
Ｂ）インビボでの抗肥大（antihypertrophic）及び腎保護活性
本発明の化合物のインビボでの薬理学的活性は、例えば、片側腎摘出術を施したＤＯＣＡ−食塩感受性ラットのモデルにおいて検討できる。手短に述べれば、このモデルの左腎臓の片側腎摘出術（ＵＮＸ）を体重１５０ｇ〜２００ｇのスプラーグドーリーラットで行なった。手術後及びその後の各週の始めに、３０ｍｇ／ｋｇ（体重）のＤＯＣＡ（酢酸デスオキシコルチコステロン: desoxycorticosterone acetate）を、皮下注射によってラットに投与した。ＤＯＣＡで処理した腎摘出したラット（ＵＮＸ／ＤＯＣＡラット）に、１％の塩化ナトリウムを含有する飲水を供した。このＵＮＸ／ＤＯＣＡラットは、高血圧症、内皮機能不全、心筋肥大及び線維症、並びに腎不全を発症した。試験群（ＵＮＸ／ＤＯＣＡ試験）及び無作為化されたＵＮＸ／ＤＯＣＡラットから成るプラセボ群（ＵＮＸ／ＤＯＣＡプラセボ）において、ラットを、それぞれ、試験化合物の１日投与量（例えば、ビヒクル中に、１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を溶解させた）、あるいはビヒクルのみを、午前６時と午後６時の時点で２回の部分投与で強制経口投与によって処理した。ＵＮＸ及びＤＯＣＡ投与を施さなかった動物から成る対照群（コントロール）においては、動物に通常の飲水が与えられ、そしてビヒクルのみで処理された。処理の５週間後に、収縮期血圧（ＳＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）を、テイルカフ法（tail cuff method）によって非侵襲的に測定した。アルブミン尿及びクレアチニンを測定するために、２４時間尿を代謝檻（metabolic cages）に回収した。以前に述べられているごとく（W. Linz et al., JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161）、内皮機能を、胸部大動脈をリング状に切除して（in excised rings）評価した。心筋肥大及び線維症の測定には、心臓重量、左心室重量、及びヒドロキシプロリンとプロリンの関係が切除心臓部分で決定された。