(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005986108.tif 000141
［式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロシクロアルコキシカルボニル、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；ここで、置換アリール及び置換ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アミノ及び置換アミノから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；ここで、置換アミノは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル又はシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ９及びＲ１０は、これらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１１は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３であり；
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；ここで、置換アリール及び置換ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アミノ及び置換アミノから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；ここで、置換アミノは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ１４は、水素、アルキル、アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ１５は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ａ１は、ＣＲ１４、Ｏ、ＮＲ１５又はＳであり；
Ａ２は、ＣＲ１６又はＮであり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；ここで、置換ヘテロアリールは、１〜３個のアルキルで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル又は置換ヘテロアリールであり；ここで、置換ヘテロアリールは、１〜３個のアルキルで置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキサジアゾリル又はアルキルテトラゾリルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、アルキルオキサジアゾリルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチルオキサジアゾリルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、アルキルテトラゾリルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、メチルテトラゾリルである、請求項１〜４又は７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、水素又はハロゲンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、クロロ又はフルオロである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、水素又はハロゲンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、ハロゲンである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、クロロである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、水素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が、水素又はアルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が、水素である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８が、水素である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９が、水素、アルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０が、水素、アルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９及びＲ１０が、これらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ９及びＲ１０が、これらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキルを形成する、請求項１〜２０及び２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９及びＲ１０が、これらが結合している炭素と一緒に、ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１〜２０及び２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ９及びＲ１０が、これらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル又はオキセタニルを形成する、請求項１〜２０及び２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ９及びＲ１０が、これらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピルを形成する、請求項１〜２０、２３、２４及び２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ９及びＲ１０が、これらが結合している炭素と一緒に、オキセタニルを形成する、請求項１〜２０、２３、２５及び２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１１が、水素である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１２が、水素、アルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１２が、水素である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１２が、水素又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３である、請求項１〜２９及び３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１３が、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；ここで、置換アリール及び置換ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ及び置換アミノから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；ここで、置換アミノは、アルキル及びシクロアルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１３が、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；ここで、置換フェニル及び置換ヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びアミノから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１３が、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；ここで、置換ヘテロアリールは、１〜３個の置換基アルコキシで置換されている、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１３が、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルであるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びアミノから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択される、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１３が、アルコキシ、ハロアルキル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルであるか、あるいは１〜３個の置換基アルコキシで置換されている、イソオキサゾリル及びオキサジアゾリルから選択される、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１３が、トリフルオロメチル、メトキシイソオキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル又はメトキシピリミジニルである、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１３が、ハロアルキル、アルコキシイソオキサゾリル、ピリダジニル又はアルコキシピリミジニルである、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１３が、トリフルオロメチル、メトキシイソオキサゾリル、ピリダジニル又はメトキシピリミジニルである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａ１が、ＣＲ１４、Ｏ又はＳである、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａ１が、ＣＲ１４である、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａ１が、Ｏである、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ａ１が、Ｓである、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ａ１が、ＮＲ１５である、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ａ２が、ＣＲ１６である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ａ２が、Ｎである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１４が、水素である、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１５が、水素である、請求項１〜４１及び４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１６が、水素又はハロゲンである、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１６が、水素である、請求項１〜４７及び５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１６が、ハロゲンである、請求項１〜４７及び５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１６が、フルオロである、請求項１〜４７及び５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
ｎが、１又は２である、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
ｎが、１である、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
以下：
（rac）−２−（１−｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−インダン−５−イル）−安息香酸メチルエステル；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸  ｛（rac）−５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド；
（rac）−２−クロロ−６−（１−｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−インダン−５−イル）−安息香酸メチルエステル；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド；
２−クロロ−６−（（Ｓ）−１−｛［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−５−イル）−安息香酸メチルエステル；
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド；
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−アミド；
（rac）−２−クロロ−６−（５−｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−安息香酸メチルエステル；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−７−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−クロマン−４−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−７−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−クロマン−４−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−１−メチル−インダン−１−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１−メチル−インダン−１−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−アミド；
（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド；
ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
から選択される、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項５８】
以下：
（１−｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イル｝−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（Ｒ又はＳ）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（Ｓ又はＲ）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−アミド；
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド；
ピリミジン−５−カルボン酸（３−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸  （１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−アミド；
５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
から選択される、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項５９】
以下：
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イル｝−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
から選択される、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項６０】
以下：
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
から選択される、請求項１〜５６又は５８のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項６１】
請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（III）の化合物の存在下での式（II）の化合物の反応：
【化２】
0005986108.tif 000142
又は
ｂ）  式（Ｖ）の化合物の存在下での式（IV）の化合物の反応：
【化３】
0005986108.tif 000143
［式中、工程ｂ）のＲ１２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３であり、そしてＡ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びｎは、請求項１と同義であり、そしてＸ１及びＸ２は、ハロゲン、ボロン酸又はボロン酸エステルであり、そしてここで、Ｘ１又はＸ２の一方が、ボロン酸又はボロン酸エステルである場合、もう一方は、ハロゲンである］
を含む方法。
【請求項６２】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項６４】
糸球体腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、ＡＮＣＡ関連半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎若しくはＩｇＡ腎炎の治療又は予防のための、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６５】
糸球体腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、ＡＮＣＡ関連半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎若しくはＩｇＡ腎炎の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、そして特に糸球体腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎（ＨＳＰＮ）、ＡＮＣＡ関連半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎及びＩｇＡ腎炎の処置又は予防のためのブラジキニンＢ１受容体（ＢＤＫＲＢ１又はＢ１Ｒ）アンタゴニスト又は逆アゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005986108.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロシクロアルコキシカルボニル、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；ここで、置換アリール及び置換ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アミノ及び置換アミノから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；ここで、置換アミノは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル又はシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ９及びＲ１０は、これらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１１は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３であり；
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；ここで、置換アリール及び置換ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アミノ及び置換アミノから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；ここで、置換アミノは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ１４は、水素、アルキル、アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ１５は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シアノ又はハロゲンであり；
Ａ１は、ＣＲ１４、Ｏ、ＮＲ１５又はＳであり；
Ａ２は、ＣＲ１６又はＮであり；
ｎは、１、２又は３である］で示される新規な化合物、又は薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００３】
キニン類は、不活性前駆体のキニノーゲンから体液及び組織中での段階的タンパク質分解過程で生じる生物活性オクタ〜デカペプチドのファミリーに属する。キニン類は、ブラジキニン（ＢＫ）、カリジン（ＫＤ／Ｌｙｓ−ＢＫ）、及びこれらの活性代謝物（ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ＢＫ及びｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジン／Ｌｙｓ−ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ＢＫ）を包含する、一群の９〜１１アミノ酸ペプチドにより形成されるホルモンである。キニン類は、炎症及び侵害過程において重要な生理学的役割を果たす。ＢＫ及び他のキニン類の生物学的作用には、ＢＤＫＲＢ１（Ｂ１Ｒ）及びＢＤＫＲＢ２（Ｂ２Ｒ）と呼ばれる、２種の生理学的に別個のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）が介在している。Ｂ１Ｒは正常組織では発現されないため、生理条件下では、構成的に発現されるＢ２Ｒが循環又は局所発生キニン類の作用に介在していると考えられている。Ｂ２Ｒは、多数の細胞型の中枢神経系及び末梢神経系、血管内皮細胞及び炎症細胞で構成的に発現され、そして短寿命の天然リガンドのＢＫ及びカリジン（ＫＤ）により活性化される。一旦合成されると、ＢＫは、Ｂ２Ｒとの相互作用により血管拡張及び血管透過性の増大を引き起こす。しかし、Ｂ２Ｒは、内因性リガンドによる結合及び活性化を受けて、急速に脱感作及び内在化する。カルボキシペプチダーゼＮ及びカルボキシペプチダーゼＭを包含する酵素によるキニン類の接触分解によって、ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ＢＫ（ＤＡＢＫ）及びｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジン／Ｌｙｓ−ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ＢＫ（優先的にＢ１Ｒを活性化する）が得られる。正常組織では発現されない（又は非常に低レベルで発現される）が、Ｂ１Ｒは、細菌感染、組織損傷及び炎症メディエーターの放出を受けて急速に誘導され、そして交感神経ニューロン、マクロファージ、線維芽細胞、平滑筋細胞、及び血管内皮細胞で観測されている。ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ＢＫ及びｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジン／Ｌｙｓ−ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ＢＫを包含する、内因性Ｂ１Ｒアゴニストは、比較的長持ちするペプチドである。更には、Ｂ１Ｒは、刺激後に急速な脱感作及び内在化を受けない。一旦アップレギュレートされると、Ｂ１Ｒ活性は、損傷又は炎症組織に存続し、キニン類に対する病的応答の延長に関わっていると考えられる。即ち、Ｂ１Ｒは、慢性疼痛、血管拡張、血漿の浸出、好中球動員、そして更にはＩＬ−１β、ＴＮＦ−α及びＩＬ−６のような炎症メディエーター（Ｂ１Ｒ発現と炎症との間の正のフィードバックループを維持する）の放出の維持に関与している。提示される病的状態（炎症、外傷、火傷、ショック、及びアレルギーを包含する）下のみのＢ１Ｒのアップレギュレーションによって、Ｂ１Ｒは特に魅力ある薬物標的となっている。
【０００４】
疼痛及び炎症に介在するキニン類の提示される役割は、有望かつ選択的なＢＫアンタゴニストの発見への関心を駆り立てた。最近の証拠は、ブラジキニン受容体がまた、虚血再灌流傷害、糖尿病性網膜症、アテローム動脈硬化症、腎臓疾患を包含する、多くの病的過程又は疾患において重要な役割を果たすことを示唆している。よって、ブラジキニン受容体の活性化をブロックするか又は逆転させるのに有効な新規な化合物が、緊急に必要とされている。このような化合物は、疼痛及び炎症の管理に、更にはブラジキニンが介在する疾患及び障害の処置又は予防に有用であろう；更には、このような化合物はまた、研究ツールとして有用である。
【０００５】
本明細書に前記のとおり、式（Ｉ）の化合物は、ブラジキニン受容体、特にブラジキニンＢ１受容体（Ｂ１Ｒ）のアンタゴニスト又は逆アゴニストであり、そしてそのようなものとして、疼痛、炎症、血管拡張、血漿の浸出、好中球動員、マクロファージ浸潤、そして更にはＩＬ−１β及びＴＮＦ−αのような炎症メディエーターの放出などの、ブラジキニン受容体経路の刺激が介在する疾患及び症状の処置及び予防に有用である。
【０００６】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物並びにこれらの前記の塩及びエステル；並びに治療活性物質としてのこれらの使用；該化合物、中間体、医薬組成物、医薬品（該化合物、これらの薬学的に許容しうる塩又はエステルを含有する）の製造方法；病気の処置又は予防のための、特に糸球体腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎（ＨＳＰＮ）、ＡＮＣＡ関連半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎及びＩｇＡ腎炎の処置又は予防における該化合物、塩又はエステルの使用；並びに糸球体腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎（ＨＳＰＮ）、ＡＮＣＡ関連半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎及びＩｇＡ腎炎の処置又は予防用の医薬品の生産のための該化合物、塩又はエステルの使用である。
【０００７】
「アゴニスト」という用語は、例えば、Goodman and Gilman's “The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed.” in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985に定義されるような、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物を意味する。「完全アゴニスト」は、完全な応答をもたらすが、一方「部分アゴニスト」は、受容体全数を占めているときでさえ、完全活性化まではもたらさない。「逆アゴニスト」は、アゴニストの作用とは反対の作用を生み出すが、同じ受容体結合部位に結合する。
【０００８】
「アンタゴニスト」という用語は、例えば、Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985に定義されるような、別の化合物又は受容体部位の作用を弱めるか又は阻む化合物を意味する。詳しくは、アンタゴニストとは、アゴニストの作用を減衰させる化合物のことをいう。「競合的アンタゴニスト」は、アゴニストと同じ部位に結合するが、それを活性化せず、こうしてアゴニストの作用をブロックする。「非競合的アンタゴニスト」は、受容体上のアロステリック（非アゴニスト）部位に結合することにより、受容体の活性化を防止する。「可逆的アンタゴニスト」は、受容体に非共有結合するため、「洗い落とす」ことができる。「不可逆的アンタゴニスト」は、受容体に共有結合し、そして競合的リガンド又は洗浄のいずれによっても置換できない。
【０００９】
「アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを包含する。特別なアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシを包含する。更に特別なアルコキシ基は、メトキシである。
【００１０】
「アルコキシアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が別のアルコキシ基により置換されている、アルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシ基の例は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ及びエトキシプロポキシを包含する。特別なアルコキシアルコキシ基は、メトキシメトキシ及びメトキシエトキシを包含する。
【００１１】
「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルコキシアルコキシ基により置換されている、アルキル基を意味する。アルコキシアルコキシアルキル基の例は、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエトキシメチル、メトキシプロポキシメチル、エトキシプロポキシメチル、メトキシメトキシエチル、エトキシメトキシエチル、メトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエチル、メトキシプロポキシエチル及びエトキシプロポキシエチルを包含する。
【００１２】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルコキシ基により置換されている、アルキル基を意味する。典型的なアルコキシアルキル基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル及びエトキシプロピルを包含する。特別なアルコキシアルキル基は、メトキシメチル及びメトキシエチルを包含する。更に特別なアルコキシアルキル基は、メトキシメチルである。
【００１３】
「アルコキシカルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルコキシ基である）の基を意味する。アルコキシカルボニル基の例は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メトキシ又はエトキシである）の基を包含する。特別なアルコキシカルボニル基は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メトキシである）の基である。
【００１４】
「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子の、特に１〜７個の炭素原子の、更に特に１〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルを意味する。特別なアルキル基は、メチル又はエチルを包含する。更に特別なアルキル基は、メチルである。
【００１５】
「アルキルシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基により置換されている、シクロアルキル基を意味する。アルキルシクロアルキルの例は、メチル−シクロプロピル、ジメチル−シクロプロピル、メチル−シクロブチル、ジメチル−シクロブチル、メチル−シクロペンチル、ジメチル−シクロペンチル、メチル−シクロヘキシル及びジメチル−シクロヘキシルを包含する。特別なアルキルシクロアルキル基は、メチル−シクロプロピル及びジメチル−シクロプロピルを包含する。
【００１６】
「アルキルシクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルキルシクロアルキル基により置換されている、アルキル基を意味する。アルキルシクロアルキルアルキルの例は、メチル−シクロプロピルメチル、ジメチル−シクロプロピルメチル、メチル−シクロプロピルエチル、ジメチル−シクロプロピルエチル、メチル−シクロブチルメチル、ジメチル−シクロブチルメチル、メチル−シクロブチルエチル、ジメチル−シクロブチルエチル、メチル−シクロペンチルメチル、ジメチル−シクロペンチルメチル、メチル−シクロペンチルエチル、ジメチル−シクロペンチルエチル、メチル−シクロヘキシルメチル、ジメチル−シクロヘキシルメチル、メチル−シクロヘキシルエチル、ジメチル−シクロヘキシルエチル、メチル−シクロヘプチルメチル、ジメチル−シクロヘプチルメチル、メチル−シクロヘプチルエチル、ジメチル−シクロヘプチルエチル、メチル−シクロオクチルメチル、ジメチル−シクロオクチルメチル、メチル−シクロオクチルエチル及びジメチル−シクロオクチルエチルを包含する。
【００１７】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味する。
【００１８】
「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式の単環式又は二環式環系を意味する。アリール基の例は、フェニル及びナフチルを包含する。特別なアリール基は、フェニルである。
【００１９】
「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００２０】
「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００２１】
「シクロアルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）の基を意味する。シクロアルコキシ基の例は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシを包含する。特別なシクロアルコキシ基は、シクロプロポキシである。
【００２２】
「シクロアルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルコキシ基により置換されている、アルキル基を意味する。シクロアルコキシアルキル基の例は、シクロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロブトキシメチル、シクロブトキシエチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロヘキシルオキシエチル、シクロヘプチルオキシメチル、シクロヘプチルオキシエチル、シクロオクチルオキシメチル及びシクロオクチルオキシエチルを包含する。
【００２３】
「シクロアルコキシカルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルコキシ基である）の基を意味する。シクロアルコキシカルボニル基の例は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシである）の基を包含する。特別なシクロアルコキシカルボニル基は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロプロポキシである）の基である。
【００２４】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式とは、共通の２個の炭素原子を有する２個の飽和炭素環よりなることを意味する。特別なシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特別な単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００２５】
「シクロアルキルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルキル基により置換されている、アルコキシ基を意味する。シクロアルキルアルコキシの例は、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘプチルメトキシ及びシクロオクチルメトキシを包含する。
【００２６】
「シクロアルキルアルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルキルアルコキシ基により置換されている、アルキル基を意味する。シクロアルキルアルコキシアルキルの例は、シクロプロピルメトキシメチル、シクロプロピルメトキシエチル、シクロブチルメトキシメチル、シクロブチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロヘキシルメトキシメチル、シクロヘキシルメトキシエチル、シクロヘプチルメトキシメチル、シクロヘプチルメトキシエチル、シクロオクチルメトキシメチル及びシクロオクチルメトキシエチルを包含する。
【００２７】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルキル基により置換されている、アルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルプロピル及びシクロペンチルブチルを包含する。
【００２８】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子により置換されている、アルコキシ基を意味する。「ペルハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の全ての水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子により置換されている、アルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシを包含する。特別なハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ及び２，２−ジフルオロエトキシである。更に特別なハロアルコキシ基は、２，２−ジフルオロエトキシである。
【００２９】
「ハロアルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロアルコキシ基により置換されている、アルキル基を意味する。ハロアルコキシアルキルの例は、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロエトキシメチル、ジフルオロエトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、フルオロメトキシエチル、ジフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシエチル、フルオロエトキシエチル、ジフルオロエトキシエチル、トリフルオロエトキシエチル、フルオロメトキシプロピル、ジフルオロメトキシプロピル、トリフルオロメトキシプロピル、フルオロエトキシプロピル、ジフルオロエトキシプロピル及びトリフルオロエトキシプロピルを包含する。
【００３０】
「ハロアルコキシカルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ハロアルコキシ基である）の基を意味する。ハロアルコキシカルボニル基の例は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ又はペンタフルオロエトキシである）の基を包含する。
【００３１】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子により置換されている、アルキル基を意味する。「ペルハロアルキル」という用語は、アルキル基の全ての水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子により置換されている、アルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを包含する。特別なハロアルキル基は、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
【００３２】
「ハロシクロアルコキシ」という用語は、シクロアルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子により置換されている、シクロアルコキシ基を意味する。ハロシクロアルコキシの例は、フルオロシクロプロポキシ、ジフルオロシクロプロポキシ、フルオロシクロブトキシ及びジフルオロシクロブトキシを包含する。
【００３３】
「ハロシクロアルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロシクロアルコキシにより置換されている、アルキル基を意味する。ハロシクロアルコキシアルキルの例は、フルオロシクロプロポキシメチル、ジフルオロシクロプロポキシメチル、フルオロシクロプロポキシエチル、ジフルオロシクロプロポキシエチル、フルオロシクロブトキシメチル、ジフルオロシクロブトキシメチル、フルオロシクロブトキシエチル及びジフルオロシクロブトキシエチルを包含する。
【００３４】
「ハロシクロアルコキシカルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ハロシクロアルコキシ基である）の基を意味する。ハロシクロアルコキシカルボニル基の例は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、フルオロシクロプロポキシメチル、ジフルオロシクロプロポキシメチル、フルオロシクロプロポキシエチル、ジフルオロシクロプロポキシエチル、フルオロシクロブトキシメチル、ジフルオロシクロブトキシメチル、フルオロシクロブトキシエチル及びジフルオロシクロブトキシエチルである）の基を包含する。
【００３５】
「ハロシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子により置換されている、シクロアルキル基を意味する。ハロシクロアルキル基の例は、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル及びジフルオロシクロブチルを包含する。
【００３６】
「ハロシクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロシクロアルキルにより置換されている、アルキル基を意味する。ハロシクロアルキルアルキル基の例は、フルオロシクロプロピルメチル、フルオロシクロプロピルエチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルエチル、フルオロシクロブチルメチル、フルオロシクロブチルエチル、ジフルオロシクロブチルメチル及びジフルオロシクロブチルエチルを包含する。
【００３７】
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。特別なハロゲンは、クロロ及びフルオロである。
【００３８】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５〜１２個の環原子の一価芳香族複素環式の単環式又は二環式環系を意味する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルを包含する。特別なヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルを包含する。更に特別なヘテロアリール基は、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルを包含する。Ｒ１置換基の定義におけるヘテロアリール基の更に特別な例は、オキサジアゾリル及びテトラゾリルを包含する。Ｒ１３置換基の定義におけるヘテロアリール基の更に特別な例は、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル及びイソオキサゾリルを包含する。
【００３９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系を意味する。二環式とは、共通の２個の環原子を有する２個の環よりなることを意味する、即ち、２個の環を分離する橋は、単結合であるか、又は１個若しくは２個の環原子の鎖のいずれかである。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキル基の更なる特別な例は、オキセタニルである。
【００４０】
「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００４１】
「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基により置換されている、アルコキシ基を意味する。ヒドロキシアルコキシの例は、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシメチルプロポキシ及びジヒドロキシプロポキシを包含する。
【００４２】
「ヒドロキシハロアルキル」という用語は、アルキルの少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基により置換されており、そしてアルキルの少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置換されている、アルキルを意味する。ヒドロキシハロアルキルの例は、ヒドロキシトリフルオロエチル、ヒドロキシトリフルオロプロピル及びヒドロキシヘキサフルオロプロピルを包含する。
【００４３】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基により置換されている、アルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルを包含する。
【００４４】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持しており、生物学的にも他の面でも有害でない塩のことをいう。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、特に塩酸；及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸と共に形成される。更にこれらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製してもよい。無機塩基に由来する塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基に由来する塩は、特に限定されないが、第１級、第２級、及び第３級アミン、置換アミン（天然置換アミンを包含する）、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂など）の塩を包含する。式（Ｉ）の化合物の特別な薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００４５】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供することを意味する。このような化合物の例は、生理学的に許容しうる、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体（メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなど）を包含する。更には、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を産生することができる、代謝的に不安定なエステルと類似した、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる均等物は、本発明の範囲に含まれる。
【００４６】
「保護基」（ＰＧ）という用語は、合成化学において従来からそれに関連した意味において、ある化学反応が別の非保護反応部位で選択的に実施できるように、多官能性化合物における反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で脱離することができる。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特別な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。更に特別な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。更に特別な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形で存在することができる。
【００４８】
Cahn-Ingold-Prelog順位則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置であってよい。
【００４９】
また本発明の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩又はエステルであり、特に本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩であり、更に特に本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
本発明の更なる実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；ここで、置換ヘテロアリールは、１〜３個のアルキルで置換されている）の化合物である。
【００５１】
本発明の特別な実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル又は置換ヘテロアリールであり；ここで、置換ヘテロアリールは、１〜３個のアルキルで置換されている）の化合物である。
【００５２】
本発明の更なる実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキサジアゾリル又はアルキルテトラゾリルである）の化合物である。
【００５３】
本発明の別の更なる実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、アルキルオキサジアゾリルである）の化合物である。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、メチルオキサジアゾリルである）の化合物である。
【００５５】
本発明の別の更なる実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、アルキルテトラゾリルである）の化合物である。
【００５６】
本発明の別の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、メチルテトラゾリルである）の化合物である。
【００５７】
本発明はまた、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、水素又はハロゲンである）の化合物に関する。
【００５８】
本発明の更なる特別な実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）の化合物である。
【００５９】
本発明の更に特別な実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、クロロ又はフルオロである）の化合物である。
【００６０】
また本発明の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素である）の化合物である。
【００６１】
本発明はまた、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、水素又はハロゲンである）の化合物に関する。
【００６２】
本発明の別の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）の化合物である。
【００６３】
本発明の更なる特別な実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、クロロである）の化合物である。
【００６４】
本発明の特別な実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ５は、水素である）の化合物である。
【００６５】
また本発明の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ６は、水素である）の化合物である。
【００６６】
本発明はまた、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ７は、水素又はアルキルである）の化合物に関する。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ７は、水素である）の化合物である。
【００６８】
本発明はまた、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ８は、水素である）の化合物に関する。
【００６９】
また本発明の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ９は、水素、アルキル又はシクロアルキルである）の化合物である。
【００７０】
また本発明の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１０は、水素、アルキル又はシクロアルキルである）の化合物である。
【００７１】
本発明の別の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ９及びＲ１０は、これらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成する）の化合物である。
【００７２】
本発明の特別な実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ９及びＲ１０は、これらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキルを形成する）の化合物である。
【００７３】
本発明の更なる特別な実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ９及びＲ１０は、これらが結合している炭素と一緒に、ヘテロシクロアルキルを形成する）の化合物である。
【００７４】
本発明の更に特別な実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ９及びＲ１０は、これらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル又はオキセタニルを形成する）の化合物である。
【００７５】
また本発明の特別な実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ９及びＲ１０は、これらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピルを形成する）の化合物である。
【００７６】
また本発明の特別な実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ９及びＲ１０は、これらが結合している炭素と一緒に、オキセタニルを形成する）の化合物である。
【００７７】
本発明の別の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１１は、水素である）の化合物である。
【００７８】
本発明の別の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１２は、水素、アルキル又はシクロアルキルである）の化合物である。
【００７９】
また本発明の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１２は、水素である）の化合物である。
【００８０】
また本発明の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１２は、水素又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３である）の化合物である。
【００８１】
本発明の更なる実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３である）の化合物である。
【００８２】
本発明の別の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１３は、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；ここで、置換アリール及び置換ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ及び置換アミノから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；ここで、置換アミノは、アルキル及びシクロアルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている）の化合物である。
【００８３】
本発明の更なる実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１３は、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；ここで、置換フェニル及び置換ヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びアミノから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）の化合物である。
【００８４】
本発明の特別な実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１３は、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；ここで、置換ヘテロアリールは、１〜３個の置換基アルコキシで置換されている）の化合物である。
【００８５】
本発明の更なる実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１３は、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルであるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びアミノから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択される）の化合物である。
【００８６】
本発明の更に特別な実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１３は、アルコキシ、ハロアルキル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルであるか、あるいは１〜３個の置換基アルコキシで置換されている、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリルから選択される）の化合物である。
【００８７】
本発明の別の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１３は、ハロアルキル、アルコキシイソオキサゾリル、ピリダジニル又はアルコキシピリミジニルである）の化合物である。
【００８８】
本発明の別の特別な実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１３は、トリフルオロメチル、メトキシイソオキサゾリル、ピリダジニル又はメトキシピリミジニルである）の化合物である。
【００８９】
本発明の別の特別な実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１３は、トリフルオロメチル、メトキシイソオキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル又はメトキシピリミジニルである）の化合物である。
【００９０】
本発明の特別な実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ａ１は、ＣＲ１４、Ｏ又はＳである）の化合物である。
【００９１】
また本発明の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ａ１は、ＣＲ１４である）の化合物である。
【００９２】
本発明の別の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ａ１は、Ｏである）の化合物である。
【００９３】
本発明はまた、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ａ１は、Ｓである）の化合物に関する。
【００９４】
本発明の更なる実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ａ１は、ＮＲ１５である）の化合物である。
【００９５】
本発明の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ａ２は、ＣＲ１６である）の化合物である。
【００９６】
また本発明の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ａ２は、Ｎである）の化合物である。
【００９７】
本発明はまた、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１４は、水素である）の化合物に関する。
【００９８】
本発明はまた、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１５は、水素である）の化合物に関する。
【００９９】
本発明の別の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１６は、水素又はハロゲンである）の化合物である。
【０１００】
本発明の更なる実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１６は、水素である）の化合物である。
【０１０１】
また本発明の更なる実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１６は、ハロゲンである）の化合物である。
【０１０２】
本発明の特別な実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、Ｒ１６は、フルオロである）の化合物である。
【０１０３】
本発明の別の実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、ｎは、１又は２である）の化合物である。
【０１０４】
本発明の更なる実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）（式中、ｎは、１である）の化合物である。
【０１０５】
本発明の更なる実施態様は、式（Ia）：
【化２】
0005986108.tif 000003
で示される、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。
【０１０６】
また本発明の更なる実施態様は、式（Ib）：
【化３】
0005986108.tif 000004
で示される、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。
【０１０７】
本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物の特別な例は、以下：
（rac）−２−（１−｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−インダン−５−イル）−安息香酸メチルエステル；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド；
（rac）−２−クロロ−６−（１−｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−インダン−５−イル）−安息香酸メチルエステル；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド；
２−クロロ−６−（（Ｓ）−１−｛［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−５−イル）−安息香酸メチルエステル；
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド；
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−アミド；
（rac）−２−クロロ−６−（５−｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−安息香酸メチルエステル；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−７−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−クロマン−４−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−７−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−クロマン−４−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−１−メチル−インダン−１−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１−メチル−インダン−１−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−アミド；
（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド；
ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
及び薬学的に許容しうるその塩から選択される。
【０１０８】
また本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物の特別な例は、以下：
（１−｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イル｝−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（Ｒ又はＳ）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（Ｓ又はＲ）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−アミド；
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド；
ピリミジン−５−カルボン酸（３−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−アミド；
５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
及び薬学的に許容しうるその塩から選択される。
【０１０９】
本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物の更なる特別な例は、以下：
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イル｝−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
及び薬学的に許容しうるその塩から選択される。
【０１１０】
また本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物の更なる特別な例は、以下：
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド；
及び薬学的に許容しうるその塩から選択される。
【０１１１】
本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の１つの目的である。
【０１１２】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次合成経路又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成法は、以下の一般スキームに示される。本反応及び生じる生成物の精製を実施するために必要とされる技能は、当業者には既知である。反応中にエナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が生成する場合には、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載される方法、又は例えば、キラルクロマトグラフィー若しくは結晶化のような当業者には既知である方法により、分離することができる。製造法の以下の記述において使用される置換基及び添え字は、本明細書に与えられる意味を有する。
【０１１３】
以下の略語が本文において使用される：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジ−ｉ−ブチルアルミニウム、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Huenig塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＩＰＣ＝工程内管理（in process control）、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Red-Al＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、quant＝定量的。
【０１１４】
アミン（１）（スキーム1a）は、周知のカップリング方法を用いることにより、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で好ましくは０℃〜室温の間で、場合によりＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）及びHuenig塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）のような塩基の存在下で、ＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩）によるか、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で好ましくは０℃〜室温の間でＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）、トリエチルアミンの使用により、酸（２）とカップリングさせることによってアミド（３）を得ることができる（工程ａ）。例えば、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）との、ジメチルスルホキシド又はジオキサンのような溶媒中での、酢酸カリウム及び二塩化（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）（ジクロロメタンとの１：１複合体）のような触媒の存在下での約１００℃以下の温度でのアミド（３）の反応によって、アリール−ボロン酸エステル化合物（４）が得られる（工程ｂ）。付加物（５）又は一般式（７）の化合物に至る、適切なアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル誘導体とのハロゲン化アリール（３）の縮合、又は適切なハロゲン化アリールとのボロン酸エステル誘導体（４）の縮合は、Suzuki条件下で、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン／酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）（場合によりジクロロメタン複合体（１：１）の形の）のような触媒の存在下で、そして含水又は非水リン酸カリウム、炭酸ナトリウム又はカリウムのような塩基の存在下で、ジメチルスルホキシド、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、そしてアルゴン又は窒素のような不活性雰囲気下、好ましくは室温〜約１３０℃の間の温度範囲で実施することができる（工程ｃ、ｄ）。化合物（５）に存在する保護基の脱離は、それぞれの保護官能基について周知の標準条件下で実施することができ、遊離アミン化合物を遊離させる（工程ｅ）。アミン化合物（６）と適切な誘導体との、例えば、工程ａに記載された条件下で、又は当業者に既知の条件下でのカップリングにより、一般式（Ｉ）の化合物が得られる（工程ｆ）。
【０１１５】
【化４】
0005986108.tif 000005
【０１１６】
代わりに（スキーム1b）、保護基を式（１）のアミンに結合させることにより、保護アミン（８）を得ることができる（工程ｇ）。上記と類似の変換（工程ｂ、ｃ、ｄ）を実施することにより、アミノ保護ビアリール化合物（10）が得られる。保護基の脱離により、遊離アミン（11）が遊離し（工程ｈ）、上記のような条件下でカップリング（工程ａ）することにより、再び保護基を持つアミド（12）が得られる。化合物（12）の保護基を脱離すると、化合物（６）が得られる（工程ｋ）。
【０１１７】
【化５】
0005986108.tif 000006
【０１１８】
アミン誘導体（１）、（102）、（107）、（108）、（115）及び（121）（スキーム2a及び2b）は、既知であるか、又は当該分野で既知の手順により調製できる。例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸アンモニウムでのイソプロパノールのような溶媒中での好ましくは還流しながらの処理による、ケトン誘導体（101）の還元的アミノ化により、ラセミ体アミノ誘導体（102）が得られる（工程ａ）。光学的に純粋か又は光学的に濃縮されたアミン化合物（107）及び（108）は、以下のような異なる方法により調製できる：
ｉ）  光学的に純粋な酸との結晶化によるジアステレオマー塩を介する対掌体の分離、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶離液のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法による、ラセミ体アミノ化合物（102）のその対掌体への分離による方法；あるいは
ii）  例えば、ケトン誘導体（101）から出発するエナンチオ選択的合成による方法：ケトン誘導体（101）のエナンチオ選択的還元は、例えば、ボラン硫化ジメチル複合体により、そして（Ｓ又はＲ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサボロールを触媒として、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、−７８℃〜ＲＴの間の温度で実施することができ、光学的に純粋な又は光学的に濃縮された第２級アルコール誘導体（103）又は（104）に至る（工程ｂ）。第２級アルコール誘導体（103）又は（104）は、次に例えば、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）との、トルエンのような溶媒中、好ましくは０℃〜ＲＴの間の温度での反応により、逆転した絶対立体配置を持つ対応するアジド誘導体に変換することができる（工程ｃ）。アジド誘導体（105）又は（106）は次に、例えば、メタノール中ＲＴ前後での二塩化スズでの処理によって、又は場合により水酸化カリウムのような塩基を伴う好ましくはテトラヒドロフラン／水のような溶媒混合物中での室温前後でのトリフェニルホスフィンでの処理によって、対応するアミノ誘導体（107）又は（108）に還元することができ、光学的に純粋な又は光学的に濃縮されたアミノ化合物（107）又は（108）が得られる（工程ｄ）。
【０１１９】
テトラヒドロフランのような溶媒中−３０℃〜ＲＴの間の温度でのケトン（101）への１，３−ジチアンリチウム（１，３−ジチアン及びｎ−ブチルリチウムから−３０℃前後の温度で調製）の付加により、ヒドロキシ化合物（109）が得られる（工程ｅ）。例えば、Dean-Starkトラップにより水を除去しながらｐ−トルエンスルホン酸をベンゼン又はトルエン中で使用する水の脱離によって、オレフィン（110）が得られる（工程ｆ）。オレフィン（110）は、例えば、酢酸及び塩酸の混合物中で好ましくは還流しながら加熱することにより、酸（111）に変換することができる（工程ｇ）。標準的なエステル化（工程ｈ）により得られるエステル（112）は、テトラヒドロフランのような溶媒中−７８℃でのリチウムビス（トリメチルシリル）アセトアミドによりα位でリチウム化することができ、続いて−７８℃〜ＲＴの間でハロゲン化アルキルと反応させて、置換エステル化合物（113）に至る（工程ｉ）。例えば、テトラヒドロフラン中で還流しながらナトリウム・トリメチルシラノラートを使用することによるエステル加水分解によって、酸（114）が得られる（工程ｋ）。例えば、トルエン、トリエチルアミン中で還流しながらジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）により酸（114）を処理し、そしてテトラヒドロフラン中ＲＴ前後でナトリウム・トリメチルシラノラートによりこのイソシアナートをクエンチすることによって、アルキル置換基Ｒ７を持つアミン（115）が得られる（工程ｌ）。アミン（115）は、場合によりジアステレオマー塩形成を介してその対掌体に分離することができるか、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶離液のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法により対掌体の分離ができる。場合によりアミン（115）は、アミン窒素原子での、例えば、Ｂｏｃ基の導入と、水素化ナトリウムのような塩基との反応と、これに続くアルキル化剤（ハロゲン化アルキル若しくはシクロアルキル、アルキル若しくはシクロアルキル・トシラート、又はアルキル若しくはシクロアルキル・メシラートなど）の付加によるアルキル化の実施と、これに続くＢｏｃ基の脱離によってアルキル化することができ、アルキル又はシクロアルキル置換基Ｒ８を持つアミン（１）が得られる（工程ｍ）。
【０１２０】
【化６】
0005986108.tif 000007
【０１２１】
メタノールのような溶媒中での４−メトキシ−アニリンによる１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（116）の処理（スキーム2b）によって、シッフ塩基（117）が得られ（工程ｎ）、これを、例えば、メタノールのような溶媒中、高温で水素化ホウ素ナトリウムによって、メトキシ−アニリノ置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（118）に還元することができる（工程ｏ）。例えば、アセトニトリルと水との溶媒混合物中での硝酸セリウムアンモニウムでのメトキシ−フェニル部分の脱離により、アミノ置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（119）が得られる（工程ｐ）。２個の直交する保護基を持つアミノ置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（121）は、アミノ置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（119）から、最初にフタロイル保護基を第１級アミン部分に導入し、次に保護基ＰＧａの導入、フタロイル部分の脱離及び保護基ＰＧｂの導入によって調製することができる（工程ｑ、ｒ）。化合物（121）は、化合物（８）の更なる変換（スキーム1b）のために記載されたのと同様の方法及び手順を利用する、式（Ｉ）の化合物への更なる変換のために使用できる。
【０１２２】
【化７】
0005986108.tif 000008
【０１２３】
ケトン誘導体（204）、（207）、（209）、（212）、（216）及び（220）は、既知であるか、又は当該分野で既知の手順により調製できる。よって、酸誘導体（201）（スキーム３）は、例えば、ベンゼン又はジクロロメタンのような溶媒中、好ましくは０℃〜それぞれの溶媒の還流温度の間の温度での塩化チオニルとの反応によって、対応する酸塩化物誘導体（202）に変換することができる（工程ａ）。三塩化アルミニウムのようなルイス酸触媒の存在下でのジクロロエタンのような溶媒中、好ましくは室温前後でのエチレンによる酸塩化物誘導体（202）の処理によって、クロロエチルケトン（203）が得られ、これは更に塩化アルミニウム及び場合により塩化ナトリウムのような添加剤の存在下で高温（約２００℃以下）で反応させることができ、環状ケトン（204）が得られる（工程ｂ、ｃ）。塩化アルミニウム及び三塩化ホウ素の存在下で、ジクロロメタンのような溶媒中、好ましくはＲＴ前後での、フェノール誘導体（205）と、例えば、クロロアセトニトリルとの反応によって、クロロメチルケトン誘導体（206）が得られ、これは、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、例えば、アセトニトリルのような溶媒中で環状ケトン（207）に環化することができる（工程ｄ、ｅ）。水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で、例えば水中でのフェノール誘導体（205）と、例えば、３−ブロモプロピオン酸との反応によって、３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体（208）が得られ、これは、五塩化リン及び三塩化アルミニウムの存在下で高温で環状ケトン（209）に環化することができる（工程ｆ、ｇ）。水のような溶媒中で水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で、還流温度以下での、チオフェノール誘導体（210）と、例えば、２−クロロ酢酸との反応によって、チオ酢酸誘導体（211）が得られる（工程ｈ）。チオ酢酸誘導体（211）は次に、例えば、還流しながらの塩化チオニルとの反応によって、対応する酸塩化物に変換することができ、続いて三塩化アルミニウムを用いて１，２−ジクロロベンゼンのような溶媒中、約１００℃以下の温度で環化することができる（工程ｉ）。ヨードフェノール誘導体（213）は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンとトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムのような触媒混合物の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、そしてトリエチルアミンのような塩基の存在下で、約１００℃以下の温度で、３−メルカプトプロピオン酸アルキルと反応させることにより、エステル化合物（214）が得られる（工程ｋ）。遊離酸（215）（酸性又は塩基性条件下でのエステル加水分解により得られる）は、例えば、濃硫酸中でＲＴ前後の温度でケトン（216）に環化することができる（工程ｌ、ｍ）。縮環ピリジン誘導体（217）は、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸をジクロロメタンのような溶媒中で好ましくはＲＴ前後で使用することにより、又は還流温度以下で酢酸中の過酸化水素水溶液により、対応するＮ−オキシド誘導体（218）に酸化することができ（工程ｎ）；次に例えば、ジクロロメタン中、ＲＴ前後の温度での、トリフルオロ酢酸無水物による転位と、これに続く穏やかなけん化によって、縮環ヒドロキシ化合物（219）が得られる（工程ｏ）。縮環ヒドロキシ化合物（219）は、スキーム２に記載されたようにアミノ化合物（１）の合成に直接使用することができるか、あるいは、例えば、二酸化マンガンをジクロロメタンのような溶媒中で好ましくはＲＴで使用することによる、縮環ヒドロキシ化合物（219）の酸化によって、縮環ケトン誘導体（220）が得られる（工程ｐ）。
【０１２４】
【化８】
0005986108.tif 000009
【０１２５】
また本発明の実施態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、ａ）〜ｂ）の反応を含む方法である：
ａ）  式（III）の化合物の存在下での式（II）の化合物の反応：
【化９】
0005986108.tif 000010
詳しくはパラジウム触媒、特に二塩化（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）の存在下で、ボロン酸誘導体、特に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）の存在下又は非存在下で、塩基の存在下又は非存在下で、特にＫＯＡｃ及びＫ２ＣＯ３の存在下で、溶媒、特にＤＭＦ及びＤＭＳＯ中で、ＲＴと還流温度の間での反応（ここで、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｎは、本明細書中と同義であり、そしてＸ１及びＸ２は、ハロゲン、特にクロロ若しくはブロモ、ボロン酸又はボロン酸エステル、特に４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラニルであり、そしてここで、Ｘ１又はＸ２の一方が、ボロン酸又はボロン酸エステルである場合、もう一方は、ハロゲンである）；あるいは
ｂ）  式（Ｖ）の化合物の存在下での式（IV）の化合物の反応：
【化１０】
0005986108.tif 000011
詳しくはカップリング剤、特にＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ又はＨＡＴＵの存在下で、塩基の存在下又は非存在下で、特にHuenig塩基及びトリエチルアミンの存在下で、溶媒、特にＤＭＦ中で、０℃〜還流温度の間の温度での反応（ここで、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎは、本明細書中と同義であり、そしてＲ１２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３（ここで、Ｒ１３は、本明細書中と同義である）である）。
【０１２６】
また本発明の目的は、治療活性物質として使用するための本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。
【０１２７】
同様に本発明の目的は、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物である。
【０１２８】
また本発明の目的は、ブラジキニン受容体経路の刺激が介在する障害に起因する病気の治療又は予防のための、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１２９】
本発明はまた、糸球体腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、ＡＮＣＡ関連半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎及びＩｇＡ腎炎の治療又は予防のための、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１３０】
また本発明の実施態様は、糸球体腎炎の治療又は予防のための、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１３１】
本発明の特別な実施態様は、糸球体腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、ＡＮＣＡ関連半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎及びＩｇＡ腎炎の治療又は予防のための、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。
【０１３２】
また本発明の特別な実施態様は、糸球体腎炎の治療又は予防のための、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。
【０１３３】
また本発明の目的は、糸球体腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、ＡＮＣＡ関連半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎及びＩｇＡ腎炎の治療又は予防の方法であって、有効量の本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１３４】
また本発明の実施態様は、糸球体腎炎の治療又は予防の方法であって、有効量の本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１３５】
本発明はまた、糸球体腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、ＡＮＣＡ関連半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎及びＩｇＡ腎炎の治療又は予防用医薬品の製造のための、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１３６】
また本発明の実施態様は、糸球体腎炎の治療又は予防用医薬品の製造のための、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１３７】
本発明の更なる目的は、記載されるプロセスのいずれか１つにより製造される、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１３８】
アッセイ手順
受容体結合アッセイ
結合アッセイは、ブラジキニン−１受容体を過剰発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞由来の膜で行った。
【０１３９】
結合には、ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト化合物を、６nMカリジン（ｄｅｓ−Ａｒｇ１０、Ｌｅｕ９）、［３，４−プロリル−３，４−３Ｈ（Ｎ）］（PerkinElmer、１．８５〜４．４４TBq/mmol）と一緒に５０mMトリス（ｐＨ７．４）、５mM ＭｇＣｌ２中の種々の濃度で、およそ１fmolブラジキニン−１受容体を含有する膜タンパク質４０μgに加えて、２７℃で１５分間インキュベートした。非特異結合を求めるために、１０μM  Ｌｙｓ−（ｄｅｓ−Ａｒｇ９）−ブラジキニン（Bachem）を加えた。膜は、ＧＦ／Ｂ（ガラス繊維フィルター；PerkinElmer）プレートにより収集し、０．５％ポリエチレンイミンで平衡化し、５０℃で２時間空気乾燥した。放射活性は、トップカウンター（NXT Packard）内で計数することにより求めた。特異結合は、総結合から非特異結合を差し引いたものとして定義したが、これは典型的には総結合の約９０〜９５％に相当する。アンタゴニスト活性は、Ｋｉ：放射性リガンドの濃度について補正した特異結合の５０％阻害に必要なインヒビター濃度として表す。
【０１４０】
カルシウム動員アッセイ
ヒトブラジキニン１受容体を安定に過剰発現するGeneBLAzer（登録商標）ブラジキニン（Ｂ１）−ＮＦＡＴ−ｂｌａＣＨＯ−Ｋ１細胞（Invitrogen製）は、１０％透析ＦＢＳ、１％ ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％ Ｇ４１８及び０．１mg/ml Zeocinを補足したＤＭＥＭ（高グルコース）中で培養した。
【０１４１】
アッセイのために、細胞は一晩３８４ウェルの黒色透明平底ポリスチレンプレート（Costar）中、３７℃で５％ ＣＯ２で増殖させた。ＤＭＥＭ、２０mMヘペス、２．５mMプロベネシド、０．１％ ＢＳＡ（ＤＭＥＭアッセイ緩衝液）で洗浄後、細胞に同じＤＭＥＭアッセイ緩衝液中４μM Ｆｌｕｏ−４を３０℃で２時間添加した。過剰の色素を除去して、細胞をＤＭＥＭアッセイ緩衝液で洗浄した。種々の濃度の試験化合物を含むか又は含まない、ＤＭＥＭアッセイ緩衝液／０．５％  ＤＭＳＯにより、３８４ウェルの化合物プレートを調製した。通常は化合物をアゴニスト及びアンタゴニスト活性について試験した。
【０１４２】
試験化合物をアッセイプレートに加え、ＦＬＩＰＲ（４８８nm励起；５１０〜５７０nm発光；Molecular Devices）により８０秒間、蛍光としてアゴニスト活性をモニターした。３０℃での２０〜３０分のインキュベーション後、２０nM ＭＣＰ−１（R&D；Roche）を加えて、再び８０秒間蛍光をモニターした。アゴニスト曝露後の最大蛍光から曝露前の基礎蛍光を差し引いたものとして細胞内カルシウムの上昇を報告する。アンタゴニスト活性は、特異的カルシウム上昇の５０％阻害に必要なインヒビター濃度として示す。
【０１４３】
【表１】
0005986108.tif 000012
0005986108.tif 000013
0005986108.tif 000014
【０１４４】
本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はそのエステルは、０．０００００１μM〜１０００μMの間のＩＣ５０値を有しており、特定の化合物は、０．０００００５μM〜５００μMの間のＩＣ５０値を有しており、更に特定の化合物は、０．００００５μM〜５μMの間のＩＣ５０値を有する。本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はそのエステルは、０．００００００１μM〜１０００μMの間のＫｉ値を有しており、特定の化合物は、０．００００００５μM〜５００μMの間のＫｉ値を有しており、更に特定の化合物は、０．０００００５μM〜５０μMの間のＫｉ値を有する。これらの結果は、前記の結合アッセイ及び／又はカルシウム動員アッセイを利用することにより得られた。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬品として使用することができる（例えば、製剤の形で）。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように内服投与することができる。しかし投与はまた、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の剤形で）のように非経口的に達成できる。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の生産のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のそのような補助剤として使用することができる。
【０１４７】
軟ゼラチンカプセル剤に適している補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０１４８】
液剤及びシロップ剤の生産に適している補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１４９】
注射液に適している補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１５０】
坐剤に適している補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１５１】
更に、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【０１５２】
用量は、広い限界内で変化させることができ、当然、各特定例の個々の要求に適合させられる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mg（例えば、一人あたり約３００mg）の１日用量が、適切であろう。しかし、本明細書に与えられる上限値は、適応が示されればこれを超えることができる。
【０１５３】
本発明では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、例えば、内臓痛（膵炎、間質性膀胱炎、腎疝痛、前立腺炎、慢性骨盤痛など）、神経因性疼痛（ヘルペス後神経痛、急性帯状疱疹痛、神経損傷、「〜痛（dynias）」、例えば、外陰部痛、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、神経根障害、痛みを伴う外傷性モノニューロパシー、痛みを伴う絞扼性神経障害、手根管症候群、尺骨神経障害、足根管症候群、痛みを伴う糖尿病性神経障害、痛みを伴う多発性神経障害、三叉神経痛など）、中枢性疼痛症候群（特に限定されないが、脳卒中、多発性硬化症、脊髄損傷を包含し、事実上任意の病変によって神経系の任意のレベルで引き起こされる可能性がある）、及び術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛）、骨関節痛（変形性関節症）、脊椎痛（例えば、急性及び慢性の腰痛、頸部痛、脊柱管狭窄症）、肩の痛み、反復運動の痛み、歯痛、咽頭痛、癌性疼痛、筋筋膜痛（筋損傷、線維筋痛症）、術後、周術期の痛み及び先制鎮痛（特に限定されないが、一般外科、整形外科、及び婦人科を包含する）、慢性疼痛、月経困難症（原発性及び続発性）、更には狭心症に伴う痛み、及び多様な起源の炎症性疼痛（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎及び痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎）を包含する疼痛の処置又は予防のために使用することができる。
【０１５４】
更には、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルはまた、気道過敏性を処置するため、及び気道疾患に関連する炎症性事象（例えば、アレルギー性喘息（アトピー性又は非アトピー性）、更には運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス性又は細菌性増悪、他の非アレルギー性喘息及び「喘鳴乳幼児症候群（wheezy-infant syndrome）」を包含する喘息）を処置するために使用することができる。
【０１５５】
本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルはまた、気腫を包含する慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、アレルギー性鼻炎（季節性及び通年性）、及び血管運動性鼻炎を処置するために使用してもよい。これらはまた、アルミニウム肺、炭粉沈着、石綿肺、石粉肺、ptilosis、鉄肺、珪肺、タバコ肺及び綿肺を包含する塵肺に対して有効かもしれない。
【０１５６】
別の態様において、本明細書に前記の式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルはまた、クローン病及び潰瘍性大腸炎を包含する炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、乾癬及び湿疹のような炎症性皮膚疾患、関節リウマチ、並びに火傷、捻挫又は骨折に関連する外傷に起因する浮腫、脳浮腫、脳の炎症、脳卒中、及び血管性浮腫の処置のために使用することができる。
【０１５７】
本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルはまた、糸球体腎炎及び他の炎症性腎疾患（ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎（ＨＳＰＮ）及びＡＮＣＡ関連半月体形成性糸球体腎炎を包含する）の処置のために使用することができる。これらは、肥満、糖尿病、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、後毛細血管抵抗性又は膵島炎に関連する糖尿病性症状（例えば、高血糖、多尿、タンパク尿並びに亜硝酸塩及びカリクレインの尿中排泄量増加）を処置するために使用することができる。これらは、胃腸管又は子宮の痙攣の処置のための平滑筋弛緩剤として使用することができる。更に、これらは、肝臓病、多発性硬化症、心血管疾患、例えば、アテローム動脈硬化症、鬱血性心不全、心筋梗塞；神経変性疾患、例えば、パーキンソン病及びアルツハイマー病；てんかん、敗血症性ショック（例えば、抗血液量減少薬及び／又は抗低血圧薬などとして）、群発性頭痛を包含する頭痛、片頭痛（予防及び急性使用を包含する）、脳卒中、閉鎖性頭部外傷、癌、敗血症、歯肉炎、骨粗鬆症、良性前立腺肥大及び過活動膀胱に対して有効かもしれない。これらの疾患及び症状の動物モデルは、一般に当該分野において周知であり、本発明の化合物をその潜在的有用性に関して評価するのに適切であろう。最後に、本発明の化合物はまた、研究ツール（インビボ及びインビトロ）として有用である。
【０１５８】
本発明は、実施例により本明細書に後述されるが、これらは限定的性格を持つものではない。
【０１５９】
製造例が、エナンチオマーの混合物として得られる場合には、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法により、又は例えば、キラルクロマトグラフィー若しくは結晶化のような、当業者には既知の方法により、分離することができる。
【０１６０】
実施例
全ての実施例はアルゴン雰囲気下で調製した。
【０１６１】
中間体Ａ−１
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イル］−アミド
【化１１】
0005986108.tif 000015
［Ａ］  １−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸
【化１２】
0005986108.tif 000016
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（２．４８３ｇ、２３．８mmol）をＭｅＯＨ（６０mL）に加え、白色の懸濁液を得た。Ｅｔ３Ｎ（２．６５ｇ、３．６５mL、２６．２mmol）及びトリフルオロ−酢酸エチルエステル（３．７２ｇ、３．１２mL、２６．２mmol）を加え、混合物を室温で撹拌した。２４時間後、それを氷に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機層を水で１度洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで１度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた；得られた残留物を減圧下で乾燥させて、標記化合物（４．０７ｇ、８７％）を無色の固体として得た。ＭＳ：１９６．０（Ｍ−Ｈ−）。
【０１６２】
［Ｂ］  １−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（rac）−５−ブロモ−インダン−１−イル）−アミド
【化１３】
0005986108.tif 000017
１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロパンカルボン酸（３９０mg、１．９８mmol）及びＨＡＴＵ（７５３mg、１．９８mmol）をＤＭＦ（１２mL）に溶解し、次にＥｔ３Ｎ（６０１mg、８２８μｌ、５．９４mmol）を加え、反応混合物を３０分撹拌した。その後、ＤＭＦ（３mL）に溶解した（rac）−５−ブロモ−インダン−１−イルアミン（０．４２ｇ、１．９８mmol）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。次に、それをＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（０．８７６ｇ）を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ０％〜５％）により精製し、標記化合物（０．６４ｇ、８３％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：３８９．０（Ｍ−Ｈ−、１Ｂｒ）。
【０１６３】
［Ｃ］  １−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イル］−アミド
【化１４】
0005986108.tif 000018
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（rac）−５−ブロモ−インダン−１−イル）−アミド（１．３２ｇ、３．３７mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）、（１．７１ｇ、６．７５mmol）、酢酸カリウム（９９４mg、１０．１mmol）及び（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１：１錯体）（１２３mg、１６９μmol、０．０５等量）を、ジオキサン（３３．７mL）に溶解し、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。次にそれをＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（２．３７０ｇ）を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の１０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．０６ｇ、７２％）を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４３９．２（ＭＨ＋）。
【０１６４】
中間体Ａ−２
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イル］−アミド
【化１５】
0005986108.tif 000019
［Ａ］  （Ｒ）−５−ブロモ−インダン−１−オール及び（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−オール
【化１６】
0005986108.tif 000020
［Ｓ］−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（７．１１mL、７．１１mmol、当量：０．１５）をＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）に溶解し、ボラン−メチルスルフィド錯体（３．９６ｇ、４．９５mL、５２．１mmol）を激しく撹拌しながら加えて、溶液を−７０℃に冷却した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０．０mL）中の５−ブロモ−インダン−１−オンの溶液（１０．０ｇ、４７．４mmol）を、−７５℃以下で一滴ずつ（０．５mL／分間）加えた。次に反応混合物をＣＯ２／アセトン浴中で一晩かけて極めてゆっくりと室温に温めた。冷水（５０mL）をゆっくりと加えたら（発泡性）、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層をMgＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（１０．７８６ｇ）を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中の０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、濃縮した標記化合物（９．７１６ｇ、Ｒ：Ｓ＝８８：１２）を得た。その後、この混合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ＨＰＬＣ  カラム、ヘプタン中の５％ ＥｔＯＨ）により分離して、（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−１−オール、［α］Ｄ（２０ ｄｅｇ）＝−４．２８８、（ＭｅＯＨ中ｃ＝１．２５９）（７．８３ｇ、７８％）及び（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−オール、［α］Ｄ（２０ ｄｅｇ）＝＋４．２９４、（ＭｅＯＨ中ｃ＝１．０２５）（１．１６ｇ、１２％）両方を明黄色の固体として得た。
【０１６５】
［Ｂ］  （Ｓ）−１−アジド−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
【化１７】
0005986108.tif 000021
（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−１−オール（７．４７ｇ、３５．１mmol）をトルエン（１７５mL）に溶解し、混合物を２℃に冷却し、次に、ジフェニルホスホリルアジド（１２．５ｇ、１０．２mL、４５．６mmol）で処理し、トルエン（３．０mL）中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（７．４７ｇ、７．４mL、４９．１mmol）の溶液で処理した。その後、反応混合物を２〜５℃で２時間撹拌し、次に室温までゆっくりと温めた。次に、それをＨ２Ｏ（２００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物（１０．７３１ｇ）を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中５％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物（８．１０ｇ、９７％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２３６．９（Ｍ＋、１Ｂｒ）。
【０１６６】
［Ｃ］  （Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−イルアミン
【化１８】
0005986108.tif 000022
（Ｓ）−１−アジド−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（８．０９ｇ、３４．０mmol）を、ＴＨＦ（１５５mL）に溶解し、次に水（１７．２mL）を加え、続いてトリフェニルホスフィン（９．８ｇ、３７．４mmol）を加えた。この混合物に、水酸化カリウム（１．０Ｎ、３４．０mL、３４．０mmol）を２５℃以下で１滴ずつ加え、室温で一晩撹拌し続けた。次に反応混合物をＨ２Ｏ（１５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（１７．３４ｇ）を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ ０％〜４０％）により精製して、標記化合物（５．８１ｇ、８１％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２１１（Ｍ＋、１Ｂｒ）。
【０１６７】
［Ｄ］  １−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イル］−アミド
【化１９】
0005986108.tif 000023
中間体Ａ−１［Ｂ］及びＡ−１［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−イルアミンを、１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロパンカルボン酸（中間体Ａ−１［Ａ］）とカップリングさせて、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−イル）−アミドを得て、その後、これを４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応させ、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：４３９．３（ＭＨ＋）。
【０１６８】
中間体Ａ−３
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸［（Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イル］−アミド
【化２０】
0005986108.tif 000024
中間体Ａ−１［Ｂ］及びＡ−１［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−イルアミンを３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（中間体Ａ−１［Ａ］の調製について記載した手順と同様にして、３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸及びトリフルオロ−酢酸エチルエステルから調製した）とカップリングさせて、３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−イル）−アミドを得て、その後、これを４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応させて、標記化合物を暗褐色の粘性油状物として得た。ＭＳ：４５３．３（Ｍ−Ｈ−）。
【０１６９】
中間体Ａ−４
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アミド
【化２１】
0005986108.tif 000025
［Ａ］  （rac）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン
【化２２】
0005986108.tif 000026
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（９．５ｇ、４２．２mmol）を２−プロパノール（２５０mL）に懸濁し；次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３．３ｇ、２１１mmol）を加え、続いて酢酸アンモニウム（６５．１ｇ、８４４mmol）を加えた。次に反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後それを還流するまで加熱し、撹拌を２２時間続けた。次に、反応混合物を室温に冷却し、冷Ｈ２Ｏ（５００mL）に注ぎ；ｐＨを水酸化ナトリウム溶液で＞１０に調整し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（９．８４２ｇ）を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（８．０８ｇ、８５％）を明赤色の油状物として得た。ＭＳ：２２６．０（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１７０】
［Ｂ］  １−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アミド
【化２３】
0005986108.tif 000027
中間体Ａ−１［Ｂ］及びＡ−１［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロパンカルボン酸（中間体Ａ−１［Ａ］）とカップリングさせて、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（rac）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミドを得て、その後、これを４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応させて、標記化合物を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：４５３．２（ＭＨ＋）。
【０１７１】
中間体Ａ−５
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（rac）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミド
【化２４】
0005986108.tif 000028
［Ａ］  （rac）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−オール
【化２５】
0005986108.tif 000029
３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン１−オキシド（６．９７ｇ、３２．６mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０mL）に溶解し；次にトリフルオロ酢酸無水物（２０．５ｇ、１３．６mL、９７．７mmol）を１滴ずつ２５℃以下で激しく撹拌しながら加え、撹拌を室温で６時間続けた。次に混合物を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。水性混合物を２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノール４：１で３回抽出した。有機層ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（６．２７９ｇ）を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中の２０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（５．３８ｇ、７７％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：２１４．０（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１７２】
［Ｂ］  （rac）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミン
【化２６】
0005986108.tif 000030
（rac）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−オール（４．８４ｇ、２２．６mmol）及びイソインドリン−１，３−ジオン（３．６６ｇ、２４．９mmol）をＴＨＦ（１３０mL）に溶解し；次にトリフェニルホスフィン（７．４１ｇ、２８．３mmol）を加え、続いてＴＨＦ（３．０mL）中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（６．２５ｇ、２７．１mmol）の溶液を５℃以下で加え；室温での撹拌を２０時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物（２３．５０７ｇ）を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中の１０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（（rac）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１１．１１４ｇ、純粋でない）を得た。この中間体をエタノール（１４０mL）に溶解し、次に撹拌しながら、ヒドラジン水和物（３．０１ｇ、２．９５mL、７５．１mmol）を加えて、反応混合物を還流するまで加熱した。２時間後、それをＮａＯＨ １Ｎ（１５０mL）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（８．８４５ｇ）を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（１．８０ｇ、３７％）を紫色の油状物として得た。ＭＳ：２１３．０（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１７３】
［Ｃ］  １−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（rac）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミド
【化２７】
0005986108.tif 000031
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミンを、１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロパンカルボン酸（中間体Ａ−１［Ａ］）とカップリングさせて、標記化合物を灰色の固体として得た。ＭＳ：３９２．０（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１７４】
中間体Ａ−６
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−クロマン−４−イル］−アミド
【化２８】
0005986108.tif 000032
［Ａ］  （rac）−７−ブロモ−クロマン−４−イルアミン
【化２９】
0005986108.tif 000033
中間体Ａ−２［Ｂ］及びＡ−２［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いて７−ブロモ−クロマン−４−オンから６０〜７０℃で調製した（rac）−７−ブロモ−クロマン−４−オールを、トルエン中、ジフェニルホスホリルアジド、ＤＢＵで処理し、（rac）−４−アジド−７−ブロモ−クロマンを得て、その後、これをＴＨＦ／水中のトリフェニルホスフィンを用いて還元して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２２７（Ｍ＋、１Ｂｒ）。
【０１７５】
［Ｂ］  １−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−クロマン−４−イル］−アミド
【化３０】
0005986108.tif 000034
中間体Ａ−１［Ｂ］及びＡ−１［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−７−ブロモ−クロマン−４−イルアミンを、１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロパンカルボン酸（中間体Ａ−１［Ａ］）とカップリングさせて、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（rac）−７−ブロモ−クロマン−４−イル）−アミドを得、その後、これを４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応させ、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４５３．２（Ｍ−Ｈ−）。
【０１７６】
中間体Ａ−７
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イル］−アミド
【化３１】
0005986108.tif 000035
［Ａ］  １−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オン
【化３２】
0005986108.tif 000036
ベンゼン（５０mL）中の４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（１０ｇ、４５．６５mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（７．８mL、１２．７９ｇ、９１．３２mmol）を加え、得られた混合物を１２時間加熱還流した。塩化チオニルを蒸発させ、反応混合物を１，２−ジクロロエタン（５０mL）で希釈し、１，２−ジクロロエタン（５０mL）中のアルミニウムクロリド（５．７ｇ、４２．５３mmol）のスラリーに室温で加えた。エチレンを反応混合物に５時間バブリングし、反応混合物を更に室温で２時間撹拌した。次に２Ｎ ＨＣｌ（５０mL）でクエンチした。層を分離した。水相をジクロロメタン１００mLで２回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０mL）で洗浄し、続いて水（５０mL）で洗浄した。次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、その後、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物８．６ｇ（７１％）を赤色の固体として得た。
【０１７７】
［Ｂ］  ５−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−オン
【化３３】
0005986108.tif 000037
ＡｌＣｌ３（３７．５ｇ、２８２．４８mmol）とＮａＣｌ（１１ｇ、１８８．３２mmol）の混合物に、１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オン（５ｇ、１８．８３mmol）を１３０℃で加えた。反応温度をゆっくりと１８０℃に上昇させ、１時間放置した。それを冷却し、混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で２回抽出した。合わせた酢酸エチル相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物２．４ｇ（５５％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２２９．２（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１７８】
［Ｃ］  （rac）−５−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルアミン
【化３４】
0005986108.tif 000038
中間体Ａ−４［Ａ］の調製について記載した手順と同様にして、５−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−オンを、２−プロパノール中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸アンモニウムと還流下で反応させ、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２２８（Ｍ−Ｈ−、１Ｂｒ）。
【０１７９】
［Ｄ］  １−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イル］−アミド
【化３５】
0005986108.tif 000039
中間体Ａ−１［Ｂ］及びＡ−１［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−５−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルアミンを１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロパンカルボン酸（中間体Ａ−１［Ａ］）とカップリングさせて、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（rac）−５−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イル）−アミドを得、その後、これを４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応させ、標記化合物を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４５５．２（Ｍ−Ｈ−）。
【０１８０】
中間体Ａ−８
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−アミド
【化３６】
0005986108.tif 000040
［Ａ］  （rac）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−オール
【化３７】
0005986108.tif 000041
メタノール（１００mL）中の６−ブロモ−ベンゾフラン−３−オン（１０．５ｇ、４９．２８mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（２．３７ｇ、６４．０７mmol）を０℃で加えた。次に反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム溶液（５０mL）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０mL）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物９．７５ｇ（９２％）を無色の液体として得た。
【０１８１】
［Ｂ］  （rac）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミン
【化３８】
0005986108.tif 000042
中間体Ａ−２［Ｂ］及びＡ−２［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−オールを、トルエン中、ジフェニルホスホリルアジド、ＤＢＵで処理し、（rac）−３−アジド−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを得て、その後、これをＴＨＦ／水中のトリフェニルホスフィンで還元し、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２１３（Ｍ＋、１Ｂｒ）。
【０１８２】
［Ｃ］  １−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−アミド
【化３９】
0005986108.tif 000043
中間体Ａ−１［Ｂ］及びＡ−１［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミンを、１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロパンカルボン酸（中間体Ａ−１［Ａ］）とカップリングさせて、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（rac）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−アミドを得て、その後、これを４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：４３９．２（Ｍ−Ｈ−）。
【０１８３】
中間体Ａ−９
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−アミド
【化４０】
0005986108.tif 000044
［Ａ］  （rac）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルアミン
【化４１】
0005986108.tif 000045
中間体Ａ−８［Ａ］、中間体Ａ−２［Ｂ］及びＡ−２［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オンをエタノール中で水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、（rac）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オールを得て、その後、トルエン中、これをジフェニルホスホリルアジド、ＤＢＵと反応させて、（rac）−３−アジド−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンを得て、次にこれをＴＨＦ／水中のトリフェニルホスフィンで還元して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２２９（Ｍ＋、１Ｂｒ）。
【０１８４】
［Ｂ］  １−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−アミド
【化４２】
0005986108.tif 000046
中間体Ａ−１［Ｂ］及びＡ−１［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルアミンを１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロパンカルボン酸（中間体Ａ−１［Ａ］）とカップリングさせて、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（rac）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−アミドを得て、その後、これを４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４５５．４（Ｍ−Ｈ−）。
【０１８５】
中間体Ａ−１０
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（rac）−５−ブロモ−１−メチル−インダン−１−イル）−アミド
【化４３】
0005986108.tif 000047
［Ａ］  （rac）−５−ブロモ−１−［１，３］ジチアン−２−イル−インダン−１−オール
【化４４】
0005986108.tif 000048
乾燥ＴＨＦ（２０mL）中の１，３−ジチアン（１．８２ｇ、１４．７mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（８．６２mL、１３．８mmol、ヘキサン中１．６Ｍ）を−３０℃で滴下した。得られた混合物を−１５℃で２時間撹拌した。次に、乾燥ＴＨＦ（２４mL）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２ｇ、９．１９mmol）の溶液を滴下し、温度を−１５℃から−６℃の間に保った。添加が完了した後、褐色の溶液を０℃まで昇温させ、次に冷蔵庫で一晩保存した。次に１Ｎ ＨＣｌを加え、褐色の混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残った残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜７５：２５）により精製して、標記化合物を明黄色のガム状物（２．１６７ｇ、７１％）として得た。ＭＳ：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
［Ｂ］  ２−（５−ブロモ−インダン−１−イリデン）−［１，３］ジチアン
【化４５】
0005986108.tif 000049
ベンゼン（３０mL）中の（rac）−５−ブロモ−１−［１，３］ジチアン−２−イル−インダン−１−オール（２．１５ｇ、６．４９mmol）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０９mg、１．６２mmol）の混合物を、Dean-Starkトラップを使用して２時間加熱還流して、水分を除去した。褐色の溶液を室温に放冷し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。標記化合物を褐色のガム状物（２．０２４ｇ、９９％）として得て、精製せずに次の反応工程で使用した。
【０１８７】
［Ｃ］  （rac）−５−ブロモ−インダン−１−カルボン酸
【化４６】
0005986108.tif 000050
酢酸（３４mL）中の２−（５−ブロモ−インダン−１−イリデン）−［１，３］ジチアン（２．０２ｇ、６．４５mmol）の混合物に、３７％ ＨＣｌ（１１mL）を加えた。添加後、褐色の混合物を３時間加熱還流し；次に、反応混合物を室温に放冷し、濃縮乾固し、トルエンを使用して溶媒を共蒸発し、酢酸及び水を除去した。この過程を４回繰り返した。残留した褐色の油状物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００）により精製して、標記化合物を明褐色の固体（１．３３５ｇ、８６％）として得た。ＭＳ：２３８．６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８８】
［Ｄ］  （rac）−５−ブロモ−インダン−１−カルボン酸メチルエステル
【化４７】
0005986108.tif 000051
ＭｅＯＨ（５５mL）中の（rac）−５−ブロモ−インダン−１−カルボン酸（１．３２６ｇ、５．５mmol）の溶液を、ジオキサン（１５mL）中、４Ｎ ＨＣｌで処理し、混合物を還流下で７時間撹拌した。黄色の溶液を室温に放冷し、全ての揮発成分を除去した。残留した褐色の油状物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標記化合物を明黄色の油状物（１．３１ｇ、９３％）として得た。
【０１８９】
［Ｅ］  （rac）−５−ブロモ−１−メチル−インダン−１−カルボン酸メチルエステル
【化４８】
0005986108.tif 000052
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．１６mL、６．１６mmol、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を、乾燥ＴＨＦ（２５mL）中の（rac）−５−ブロモ−インダン−１−カルボン酸メチルエステル（１．３１ｇ、５．１４mmol）の溶液に−７８℃で滴下した。添加が完了した後、溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。次に、ヨードメタン（２．１９ｇ、９５９μl、１５．４mmol）を加え、溶液を室温まで昇温させ、４８時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留した黄色の油状物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標記化合物を黄色の油状物（１．３１９ｇ、９５％）として得た。ＭＳ：２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
［Ｆ］  （rac）−５−ブロモ−１−メチル−インダン−１−カルボン酸
【化４９】
0005986108.tif 000053
乾燥ＴＨＦ（２５mL）中の（rac）−５−ブロモ−１−メチル−インダン−１−カルボン酸メチルエステル（１．３１８ｇ、４．９mmol）及びカリウムトリメチルシラノラート（３．１４ｇ、２４．５mmol）の溶液を、還流下で１時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。水層ｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加により慎重に３に調整し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。残留した残留物にトルエンを加え、蒸発させて水を除去した。標記化合物を明黄色の固体（１．２０４ｇ、９６％）として得た。ＭＳ：２５２．７［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９１】
［Ｇ］  （rac）−５−ブロモ−１−メチル−インダン−１−イルアミン
【化５０】
0005986108.tif 000054
乾燥トルエン（６５mL）中の（rac）−５−ブロモ−１−メチル−インダン−１−カルボン酸（１．１９７ｇ、４．６９mmol）の溶液に、トリエチルアミン（５７０mg、４７５μl、５．６３mmol）及びジフェニルホスホリルアジド（１．３３ｇ、１．０４mL、４．６９mmol）を加え、無色の溶液を３時間加熱還流した。０℃に冷却した後、ナトリウムトリメチルシラノラート（９．３８mL、９．３８mmol、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を５％クエン酸（１００mL）でクエンチした後、ｐＨを３Ｎ ＮａＯＨの添加により１２〜１３に調整し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留した粗物質を０．１Ｎ ＨＣｌとジエチルエーテルに分配し、水層をジエチルエーテルで抽出した。水層のｐＨを０．１Ｎ ＮａＯＨの添加により１２に調整し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を明黄色の油状物（９６３mg、９１％）として得た。ＭＳ：２０９．１［Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３］＋。
【０１９２】
［Ｈ］  １−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（rac）−５−ブロモ−１−メチル−インダン−１−イル）−アミド
【化５１】
0005986108.tif 000055
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−５−ブロモ−１−メチル−インダン−１−イルアミンを１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロパンカルボン酸（中間体Ａ−１［Ａ］）とカップリングさせて、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：４０２．９（Ｍ−Ｈ−、１Ｂｒ）。
【０１９３】
中間体Ａ−１１
（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルアミン
【化５２】
0005986108.tif 000056
［Ａ］  （（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化５３】
0005986108.tif 000057
二炭酸ジ−tert−ブチル（４．７ｇ、２１．６mmol）及び（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−イルアミン（中間体Ａ−２［Ｃ］）（３．８１ｇ、１８．０mmol）をジオキサン（４０．０mL）に溶解し；次に、水（１０mL）中の重炭酸ナトリウム（３．３２ｇ、３９．５mmol）の溶液を撹拌しながら加え、室温で２０時間撹拌し続けた。次に、反応混合物をＮａＯＨ（５Ｎ、２０mL）で処理し、９０分間激しく撹拌し続けた（ＢＯＣ２Ｏの分解）。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（１００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（５．６９０ｇ）を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０％〜２０％）により精製して、標記化合物（５．３１ｇ、９５％）を無色の固体として得た。ＭＳ：３３１．１（ＭＮＨ４＋、１Ｂｒ）。
【０１９４】
［Ｂ］  ｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化５４】
0005986108.tif 000058
中間体Ａ−１［Ｃ］及び実施例５の調製について記載した手順と同様にして、（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応させ、［（Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得、これを更に３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（中間体Ｂ−２）と反応させて、標記化合物を黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４４４．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０１９５】
［Ｃ］  （Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルアミン
【化５５】
0005986108.tif 000059
｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．２２ｇ、４９６μmol）をＣＨ２Ｃｌ２（１０．０mL）に溶解し；次に、撹拌しながら、２，２，２−トリフルオロ酢酸９０％（６２８μl、トリフルオロ酢酸１００％／水＝９：１（ｖ／ｖ））を加え、撹拌を室温で２５時間続けた。次に、反応混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（０．１７３ｇ）を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物（０．１２９ｇ、７６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３４４．１（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０１９６】
中間体Ａ−１２
（３−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化５６】
0005986108.tif 000060
［Ａ］  ３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸
【化５７】
0005986108.tif 000061
ジオキサン（３０mL）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  カルボナート（３．２ｇ、９．５mmol）の溶液を、水（３０mL）中の３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸（１．１７ｇ、１０mmol）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０mmol）の溶液に加えた。明黄色の不透明溶液を室温で７５分間撹拌した。その間に、白色の固体が沈殿した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。白色の固体は溶解せず、それ故水層に保持され、これを１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。粗標記化合物を白色の固体として得て、更に精製しないで使用した。
【０１９７】
［Ｂ］  （３−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化５８】
0005986108.tif 000062
乾燥ＤＭＦ（５０．０mL）中の３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（１．７０ｇ、５．０１mmol）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６０ｇ、８．３５mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．９５ｇ、６．２０mmol）を室温で加えた。得られた無色の溶液を１０分間撹拌してから、乾燥ＤＭＦ（２．０mL）中の（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルアミン（１．６４ｇ、４．７７mmol、中間体Ａ−１１）の溶液を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。次に、水を加え、ｐＨを飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で９に調整し、混合物をＭｅＣｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留した明褐色の泡状物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０〜９８：２％）により精製して、標記化合物をオフホワイトの泡状物（３．１７ｇ、１００％）として得た。ＭＳ：６６５．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０１９８】
中間体Ｂ−１
１−ブロモ−３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ベンゼン
【化５９】
0005986108.tif 000063
［Ａ］  ２−ブロモ−４，６−ジクロロ−フェノール
【化６０】
0005986108.tif 000064
トルエン（２００mL）中の２，４−ジクロロ−フェノール（１５ｇ、１９．０２mmol）の溶液に、臭素（５．１mL、１８４．０４mmol）を−５０℃で滴下した。次に、tert−ブチルアミン（１９．４mL、９９．０２mmol）を滴下し、反応混合物を−５０℃で３０分間撹拌した。反応物を３８％ＮａＨＳＯ３水溶液の添加によりクエンチし、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（２１．５ｇ、９６％）を白色の固体として得た。
【０１９９】
［Ｂ］  メタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−エチルエステル
【化６１】
0005986108.tif 000065
ＣＨ２Ｃｌ２（４０mL）中の２，２−ジフルオロ−エタノール（６ｇ、７３．１２mmol）及び塩化メシル（６．２６mL、８０．４３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１２．６６mL、８７．７４mmol）を０℃で滴下した。添加が完了した後、混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。次に、反応混合物を水及びブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物（１０．７ｇ、９２％）を黄色の液体として得た。
【０２００】
［Ｃ］  １−ブロモ−３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ベンゼン
【化６２】
0005986108.tif 000066
ＤＭＦ（１０mL）中の２−ブロモ−４，６−ジクロロ−フェノール（１４．６ｇ、６０．３mmol）（中間体Ｂ−１［Ａ］）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．５３ｇ、１２０．６mmol）及びメタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−エチルエステル（１０．７ｇ、６６．４mmol）（中間体Ｂ−１［Ｂ］）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。次に、ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３００mL）に溶解した。この溶液を水、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留した粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン）により精製して、標記化合物（１４．５ｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３０４（Ｍ＋、１Ｂｒ）。
【０２０１】
中間体Ｂ−２
３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
【化６３】
0005986108.tif 000067
［Ａ］  ２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド
【化６４】
0005986108.tif 000068
ヘプタン（２７mL）中の１，２−ジブロモ−５−クロロ−３−フルオロ−ベンゼン（１０ｇ、３４．６８mmol）の溶液に、ＴＨＦ（４４mL）を加え、混合物を−４５℃に冷却した。次に、ｉＰｒＭｇＣｌ（３８．１４mL、３８．１４mmol、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を、反応混合物に温度を−４０℃〜−４５℃の間に保ちながら滴下した。混合物を−４０℃で３０分間撹拌してから、ＤＭＦ（１３．４mL，１７３．４mmol）を反応混合物に温度を−４５℃〜−２０℃に保ちながら滴下した。更に−２０℃で１５分間撹拌した後、それを２Ｎ ＨＣｌ（２０mL）とエーテル（５０mL）の混合物に０℃で注いだ。有機層を分離し、水層をエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物（７．８ｇ、９５％）を黄色の固体として得た。
【０２０２】
［Ｂ］  ２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
【化６５】
0005986108.tif 000069
２−プロパノール（１３０mL）中の２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド（１５ｇ、６３．１６mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミン（水中の５０％溶液、４．５５ｇ、６８．９０mmol）を２５℃で加え、混合物を４０℃に２時間温めた。次に、水（５５mL）をこの混合物にゆっくりと加え、スラリーを２０℃で１時間熟成させた。反応混合物を濾過し、残留した固体を、２−プロパノールと水（１．５：１）の混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物（１２．５ｇ、７７％）を白色の固体として得た。
【０２０３】
［Ｃ］  ２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
【化６６】
0005986108.tif 000070
ＤＭＦ（２５mL）中のＮ−クロロスクシンイミド（８．３４ｇ、６２．４９mmol）の溶液を、ＤＭＦ（５０mL）中の２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（１５ｇ、５９．５２mmol）の溶液に５０℃でゆっくりと加えた。添加の完了後、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。次にそれを３〜５℃に冷却し、ＮＨ４ＯＨ（４．６mL、１１９mmol）を滴下した。添加の間は温度を０〜１０℃に保持し、反応混合物を同じ温度で更に１５分間撹拌した。次にＥｔＯＡｃ及びブラインを加え、混合物を１０分間激しく撹拌してから、相を沈降させた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（１３ｇ、８２％）を白色の固体として得た。
【０２０４】
［Ｄ］  ３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
【化６７】
0005986108.tif 000071
２−プロパノール（２００mL）中の２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（２６．５ｇ、９９．２５mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（３５．２mL、２３８．２０mmol）を２５℃でゆっくりと加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応の完了後、全ての揮発成分を蒸発させ、得られた粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９７：３）により精製し、標記化合物（２７．５ｇ、５８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２９０（Ｍ＋、１Ｂｒ）。
【０２０５】
中間体Ｂ−３
５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
【化６８】
0005986108.tif 000072
［Ａ］  ２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−ベンゾニトリル
【化６９】
0005986108.tif 000073
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中の２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミン（１０ｇ、４４．５mmol）の溶液に、ニトロソニウムテトラフルオロボラート（５．７２ｇ、４９．０１mmol）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を０℃に冷却してから、ＫＣＮ（５．８ｇ、８９．１mmol）を添加し、続いて硫酸銅六水和物（２２．２４ｇ、８９．１mmol）の水溶液（５０mL）を滴下した。０℃で４０分間撹拌した後、反応混合物を２５℃まで昇温させ、１時間撹拌を続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）で希釈し、ガスの発生が観察されなくなるまでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えてゆっくりとクエンチした。次に得られた不均質な混合物をセライトパッドを通して濾過し、有機層を分離し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。このように得た粗残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）により精製し、標記化合物（４ｇ、３８％）を赤みがかった固体として得た。
【０２０６】
［Ｂ］  ５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール
【化７０】
0005986108.tif 000074
トルエン（１００mL）中の２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（４ｇ、１７．０６mmol）とアジドトリメチルスズ（３．８６ｇ、１８．７７mmol）の混合物を１２０℃に７２時間加熱した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）と０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（４０mL）に分配した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（４．２ｇ、８７％）を赤色の固体として得た。
【０２０７】
［Ｃ］  ５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
【化７１】
0005986108.tif 000075
ＤＭＦ（３０mL）中の５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール（４．１５ｇ、１４．９５mmol）、Ｋ２ＣＯ３（３．１ｇ、２２．４３mmol）及びヨードメタン（１．３mL、２０．９４mmol）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０mL）と水（６０mL）に分配し、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残った残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９０：１０）により精製して、５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールを淡黄色の固体（１．５ｇ、３５％）及び標記化合物（１．７ｇ、３９％）を赤色の液体として得た。ＭＳ：２９１．０（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０２０８】
実施例１
（rac）−２−（１−｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−インダン−５−イル）−安息香酸メチルエステル
【化７２】
0005986108.tif 000076
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（rac）−５−ブロモ−インダン−１−イル）−アミド（中間体Ａ−１［Ｂ］）（０．２０ｇ、５１１μmol）及び２−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１８４mg、１．０２mmol）をジオキサン（９．０mL）に溶解し、次に水に溶解した炭酸ナトリウム（１６３mg、１．５３mmol）を撹拌しながら加えた。その後、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１：１錯体）（１８．７mg、２５．６μmol、当量：０．０５）を加え、反応混合物を５０℃に５時間加熱した。次にそれをＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（０．２９６ｇ）を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（０．２１ｇ、９１％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：４４５．１（Ｍ−Ｈ−）。
【０２０９】
実施例２
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（rac）−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド
【化７３】
0005986108.tif 000077
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イル］−アミド（中間体Ａ−１）（０．２２ｇ、５０２μmol）、１−ブロモ−３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ベンゼン（中間体Ｂ−１）（１６９mg、５５２μmol）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（３０．６mg、１００μmol、当量：０．２）をＴＨＦ（１０．０mL）に溶解し；次にパラジウム（ＩＩ）アセタート（５．６４mg、２５．１μmol、当量：０．０５）を加え、続いて水（１．０mL）に溶解した炭酸カリウム（１７３mg、１．２５mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（０．３７７ｇ）を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（０．１５ｇ、５６％）を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５３５．１（Ｍ−Ｈ−、２Ｃｌ）。
【０２１０】
実施例３
（rac）−２−クロロ−６−（１−｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−インダン−５−イル）−安息香酸メチルエステル
【化７４】
0005986108.tif 000078
実施例２の調製について記載した手順と同様にして、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イル］−アミド（中間体Ａ−１）を、２−ブロモ−６−クロロ−安息香酸メチルエステルと反応させ、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４７９．１（Ｍ−Ｈ−、１Ｃｌ）。
【０２１１】
実施例４
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（rac）−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド
【化７５】
0005986108.tif 000079
実施例２の調製について記載した手順と同様にして、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イル］−アミド（中間体Ａ−１）を、３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（中間体Ｂ−２）と反応させ、標記化合物を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５２１．１（Ｍ−Ｈ−、１Ｃｌ）。
【０２１２】
実施例５
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド
【化７６】
0005986108.tif 000080
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イル］−アミド（中間体Ａ−２）（０．１４５ｇ、３３１μmol）及び３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（中間体Ｂ−２）（１０６mg、３６４μmol）を、ＤＭＳＯ（５．００mL）に溶解し、次に、水（０．６３mL）に溶解した炭酸ナトリウム（８７．７mg、８２７μmol）を加え、続いて（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１：１錯体）（１２．１mg、１６．５μmol、当量：０．０５）を加えた。この混合物を８０℃に２時間加熱し、次にＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（０．２１３ｇ）を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（０．０９４ｇ、５４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５２３．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２１３】
実施例６
２−クロロ−６−（（Ｓ）−１−｛［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−５−イル）−安息香酸メチルエステル
【化７７】
0005986108.tif 000081
実施例５に記載した手順と同様にして、３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸［（Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イル］−アミド（中間体Ａ−３）を、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１：１錯体）の存在下、２−ブロモ−６−クロロ−安息香酸メチルエステルと反応させ、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５１４．１（Ｍ＋ＮＨ４＋、１Ｃｌ）。
【０２１４】
実施例７
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド
【化７８】
0005986108.tif 000082
実施例５に記載した手順と同様にして、３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸［（Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イル］−アミド（中間体Ａ−３）を、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１：１錯体）の存在下、３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（中間体Ｂ−２）と反応させ、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５３７．１（Ｍ−Ｈ−、１Ｃｌ）。
【０２１５】
実施例８
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド
【化７９】
0005986108.tif 000083
実施例５に記載した手順と同様にして、３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸［（Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イル］−アミド（中間体Ａ−３）を、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１：１錯体）の存在下、５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（中間体Ｂ−３）と反応させ、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：５３９．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２１６】
実施例９
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−アミド
【化８０】
0005986108.tif 000084
実施例５に記載した手順と同様にして、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アミド（中間体Ａ−４）を、１−ブロモ−３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ベンゼン（中間体Ｂ−１）及び（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１：１錯体）と反応させ、標記化合物を明褐色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５４９．１（Ｍ−Ｈ−、２Ｃｌ）。
【０２１７】
実施例１０
（rac）−２−クロロ−６−（５−｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
【化８１】
0005986108.tif 000085
実施例５に記載した手順と同様にして、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アミド（中間体Ａ−４）を、２−ブロモ−６−クロロ−安息香酸メチルエステルと反応させ、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５１２．２（Ｍ＋ＮＨ４＋、１Ｃｌ）。
【０２１８】
実施例１１
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−アミド
【化８２】
0005986108.tif 000086
実施例５に記載した手順と同様にして、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アミド（中間体Ａ−４）を、３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（中間体Ｂ−２）と反応させ、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５３７．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２１９】
実施例１２
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド
【化８３】
0005986108.tif 000087
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（rac）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミド（中間体Ａ−５）（０．２ｇ、５１０μmol）、酢酸カリウム（１５０mg、１．５３mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１５５mg、６１２μmol）を、ＤＭＳＯ（８．０mL）に溶解した。反応容器を閉じて脱気し、次にアルゴンを充填し；この過程を５回繰り返した。１０分後、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１：１錯体）（１８．７mg、２５．５μmol、当量：０．０５）を加え、反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、水（１．０mL）に溶解した炭酸カリウム（１４１mg、１．０２mmol）と、３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（中間体Ｂ−２）（１６４mg、５６１μmol）を加え、続いて（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１：１錯体）（１８．７mg、２５．５μmol、当量：０．０５）を加えた。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（０．３６４ｇ）を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜２％ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物（０．１３４ｇ、５０％）を明灰色の固体として得た。ＭＳ：５２４．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２２０】
実施例１３
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド
【化８４】
0005986108.tif 000088
実施例１２に記載した手順と同様にして、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（rac）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミド（中間体Ａ−５）を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１：１錯体）と反応させ、その後５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（中間体Ｂ−３）と反応させ、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５２４．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２２１】
実施例１４
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−７−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−クロマン−４−イル｝−アミド
【化８５】
0005986108.tif 000089
実施例５に記載した手順と同様にして、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−クロマン−４−イル］−アミド（中間体Ａ−６）を、３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（中間体Ｂ−２）と反応させ、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５３９．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２２２】
実施例１５
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−７−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−クロマン−４−イル｝−アミド
【化８６】
0005986108.tif 000090
実施例５に記載した手順と同様にして、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−クロマン−４−イル］−アミド（中間体Ａ−６）を、５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（中間体Ｂ−３）と反応させ、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５３９．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２２３】
実施例１６
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イル｝−アミド
【化８７】
0005986108.tif 000091
実施例５に記載した手順と同様にして、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イル］−アミド（中間体Ａ−７）を、３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（中間体Ｂ−２）と反応させ、標記化合物を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５４１．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２２４】
実施例１７
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−１−メチル−インダン−１−イル｝−アミド
【化８８】
0005986108.tif 000092
実施例１２に記載した手順と同様にして、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（rac）−５−ブロモ−１−メチル−インダン−１−イル）−アミド（中間体Ａ−１０）を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１：１錯体）と反応させ、その後３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（中間体Ｂ−２）と反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５３５．１（Ｍ−Ｈ−、１Ｃｌ）。
【０２２５】
実施例１８
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１−メチル−インダン−１−イル｝−アミド
【化８９】
0005986108.tif 000093
実施例１２に記載した手順と同様にして、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（rac）−５−ブロモ−１−メチル−インダン−１−イル）−アミド（中間体Ａ−１０）を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）、（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１：１錯体）と反応させ、その後５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（中間体Ｂ−３）と反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５３４．８（Ｍ−Ｈ−、１Ｃｌ）。
【０２２６】
実施例１９
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−アミド
【化９０】
0005986108.tif 000094
実施例５に記載した手順と同様にして、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−アミド（中間体Ａ−８）を、３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（中間体Ｂ−２）と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５２５．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２２７】
実施例２０
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−アミド
【化９１】
0005986108.tif 000095
実施例５に記載した手順と同様にして、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−アミド（中間体Ａ−８）を、５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（中間体Ｂ−３）と反応させ、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５２５．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２２８】
実施例２１
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−アミド
【化９２】
0005986108.tif 000096
実施例５に記載した手順と同様にして、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−アミド（中間体Ａ−９）を、３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（中間体Ｂ−２）と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５４１．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２２９】
実施例２２
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−アミド
【化９３】
0005986108.tif 000097
実施例５に記載した手順と同様にして、１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［（rac）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−アミド（中間体Ａ−９）を、５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（中間体Ｂ−３）と反応させ、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５４１．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２３０】
実施例２３
（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化９４】
0005986108.tif 000098
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルアミン（中間体Ａ−１１）を、１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸とカップリングさせ、標記化合物を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５２７．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２３１】
実施例２４
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド
【化９５】
0005986108.tif 000099
中間体Ａ−１１［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例２３）を、ＣＨ２Ｃｌ２中、トリフルオロ酢酸（９０％）で処理し、標記化合物を明黄色の無定形の固体を得た。ＭＳ：４２７．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２３２】
実施例２５
ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化９６】
0005986108.tif 000100
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド（実施例２４）を、ピリミジン−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：５３３．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２３３】
実施例２６
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化９７】
0005986108.tif 000101
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド（実施例２４）を、２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５６３．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２３４】
実施例２７
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化９８】
0005986108.tif 000102
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド（実施例２４）を、ピリダジン−４−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５３３．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２３５】
実施例２８
イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化９９】
0005986108.tif 000103
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド（実施例２４）を、イソオキサゾール−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５２２．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２３６】
実施例２９
５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１００】
0005986108.tif 000104
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド（実施例２４）を、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５３４．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２３７】
実施例３０
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１０１】
0005986108.tif 000105
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド（実施例２４）を、３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５５２．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２３８】
実施例３１
（１−｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１０２】
0005986108.tif 000106
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製及び実施例１２の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−５−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルアミン（中間体Ａ−７［Ｃ］）を、１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸とカップリングさせて、［１−（（rac）−５−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得て、次にこれを、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）及び（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１：１錯体）と反応させ、その後３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（中間体Ｂ−２）と反応させ、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：５４５．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２３９】
実施例３２
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イル｝−アミド
【化１０３】
0005986108.tif 000107
中間体Ａ−１１［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、（１−｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例３１）を、トリフルオロ酢酸（９０％）で処理し、標記化合物を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：４４５．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２４０】
実施例３３
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１０４】
0005986108.tif 000108
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イル｝−アミド（実施例３２）を、２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５８１．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２４１】
実施例３４
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１０５】
0005986108.tif 000109
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イル｝−アミド（実施例３２）を、ピリダジン−４−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５５１．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２４２】
実施例３５
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１０６】
0005986108.tif 000110
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イル｝−アミド（実施例３２）を、３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明赤色の油状物として得た。ＭＳ：５７０．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２４３】
実施例３６
（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１０７】
0005986108.tif 000111
中間体Ａ−１１［Ａ］、実施例１２、中間体Ａ−１１［Ｃ］の調製、及び中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、標記化合物を以下の反応シーケンスにより調製した：ｉ）（rac）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミン（中間体Ａ−５［Ｂ］）を、（（rac）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルに変換し；ｉｉ）（（rac）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）及び（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１：１錯体）と反応させ、その後３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（中間体Ｂ−２）と反応させ、｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得；ｉｉｉ）ＢＯＣ保護基を除去し、（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミンを得；ｉｖ）１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明赤色の油状物として得た。ＭＳ：５２８．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２４４】
実施例３７
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド
【化１０８】
0005986108.tif 000112
中間体Ａ−１１［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例３６）をトリフルオロ酢酸（９０％）で処理し、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４２８．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２４５】
実施例３８
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１０９】
0005986108.tif 000113
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド（実施例３７）を、３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明灰色の固体として得た。ＭＳ：５５３．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２４６】
実施例３９
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（rac）３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１１０】
0005986108.tif 000114
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド（実施例３７）を、ピリダジン−４−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明褐色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５３４．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２４７】
実施例４０
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（Ｒ又はＳ）３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１１１】
0005986108.tif 000115
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（rac）３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド（実施例３９）（２００mg）を、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Chiralpak AD HPLCカラム、ヘプタン中の４０％ ２−プロパノール）により鏡像異性体に分離し、標記化合物、［α］Ｄ（２０ｄｅｇ）＝＋７．５２、（ＣＨＣｌ３中のｃ＝１．０）（８１mg）を無色の固体として得た；実施例４１参照。
【０２４８】
実施例４１
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（Ｓ又はＲ）３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１１２】
0005986108.tif 000116
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（rac）３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド（実施例３９）（２００mg）を、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（キラルパックＡＤ  ＨＰＬＣカラム、ヘプタン中の４０％２−プロパノール）により分離し、標記化合物、［α］Ｄ（２０ｄｅｇ）＝−７．５０、（ＣＨＣｌ３中のｃ＝１．０）（８５mg）をオフホワイトの固体として得た；実施例４０参照。
【０２４９】
実施例４２
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１１３】
0005986108.tif 000117
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド（実施例３７）を、２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５６４．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２５０】
実施例４３
イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１１４】
0005986108.tif 000118
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド（実施例３７）を、イソオキサゾール−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５２３．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２５１】
実施例４４
（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１１５】
0005986108.tif 000119
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製、及び実施例１２の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミン（中間体Ａ−８［Ｂ］）を、１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸とカップリングさせて、［１−（（rac）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得て、次に、これを４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）及び（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１：１錯体）と反応させ、その後、３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（中間体Ｂ−２）と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５２９．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２５２】
実施例４５
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−アミド
【化１１６】
0005986108.tif 000120
中間体Ａ−１１［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例４４）を、トリフルオロ酢酸（９０％）で処理し、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４２９．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２５３】
実施例４６
ピリダジン−４−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１１７】
0005986108.tif 000121
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−アミド（実施例４５）を、ピリダジン−４−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：５３５．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２５４】
実施例４７
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１１８】
0005986108.tif 000122
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−アミド（実施例４５）を、２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５６５．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２５５】
実施例４８
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１１９】
0005986108.tif 000123
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−アミド（実施例４５）を、３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５５４．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２５６】
実施例４９
３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド
【化１２０】
0005986108.tif 000124
ＭｅＣｌ２（５０．０mL）中の（３−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（中間体Ａ−１２）（２．９４ｇ、４．４２mmol）の溶液に、ピペリジン（４．３８mL）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。無色の溶液を、高真空下、室温で濃縮乾固した。残った残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０〜９５：５）により精製して、標記化合物を明褐色の油状物（１．０９ｇ、５６％）として得た。ＭＳ：４４３．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２５７】
実施例５０
ピリミジン−５−カルボン酸（３−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド
【化１２１】
0005986108.tif 000125
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド（実施例４９）を、ピリミジン−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５４９．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２５８】
実施例５１
イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド
【化１２２】
0005986108.tif 000126
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド（実施例４９）を、イソオキサゾール−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：５３８．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２５９】
実施例５２
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド
【化１２３】
0005986108.tif 000127
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド（実施例４９）を、３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５５２．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２６０】
実施例５３
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド
【化１２４】
0005986108.tif 000128
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−インダン−１−イル｝−アミド（実施例４９）を、３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：５６８．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２６１】
実施例５４
（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１２５】
0005986108.tif 000129
実施例１２、中間体Ａ−１１［Ｃ］の調製、また中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、標記化合物を以下の反応シーケンスにより調製した：ｉ）（（rac）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例３６）を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）及び（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１：１錯体）と反応させ、その後５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（中間体Ｂ−３）と反応させ、｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得；ｉｉ）ＢＯＣ保護基を除去し、（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミンを得；ｉｉｉ）１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を紫色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５２８．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２６２】
実施例５５
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド
【化１２６】
0005986108.tif 000130
中間体Ａ−１１［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例５４）を、トリフルオロ酢酸（９０％）で処理し、標記化合物を明褐色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４２８．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２６３】
実施例５６
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１２７】
0005986108.tif 000131
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド（実施例５５）を、２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５６２．２（Ｍ−Ｈ−、１Ｃｌ）。
【０２６４】
実施例５７
イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１２８】
0005986108.tif 000132
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド（実施例５５）を、イソオキサゾール−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５２３．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２６５】
実施例５８
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１２９】
0005986108.tif 000133
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド（実施例５５）を、３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５３７．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２６６】
実施例５９
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１３０】
0005986108.tif 000134
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−３−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル｝−アミド（実施例５５）を、３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５５３．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２６７】
実施例６０
（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１３１】
0005986108.tif 000135
中間体Ａ−１［Ｂ］及びＡ−１［Ｃ］の調製について、また実施例５の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルアミン（中間体Ａ−９［Ａ］）を、１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸とカップリングさせて、［１−（（rac）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得、次に、これを４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）及び（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１：１錯体）と反応させ、｛１−［（rac）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル］−シクロプロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得て、次に、これを（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２を用いる１：１錯体）及び５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（中間体Ｂ−３）で再度処理して、標記化合物を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５４５．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２６８】
実施例６１
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−アミド
【化１３２】
0005986108.tif 000136
中間体Ａ−１１［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例６０）を、トリフルオロ酢酸（９０％）で処理し、標記化合物を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４４５．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２６９】
実施例６２
５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１３３】
0005986108.tif 000137
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−アミド（実施例６１）を、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５５５．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２７０】
実施例６３
ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１３４】
0005986108.tif 000138
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−アミド（実施例６１）を、ピリミジン−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５５１．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２７１】
実施例６４
イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１３５】
0005986108.tif 000139
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−アミド（実施例６１）を、イソオキサゾール−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５４０．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２７２】
実施例６５
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
【化１３６】
0005986108.tif 000140
中間体Ａ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛（rac）−６−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−アミド（実施例６１）を、３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５７０．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２７３】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、以下の組成の錠剤の製造のための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                      ２００mg
微晶質セルロース                              １５５mg
トウモロコシデンプン                            ２５mg
タルク                                          ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ２０mg
４２５mg
【０２７４】
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセル剤の製造のための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                                      １００．０mg
トウモロコシデンプン                            ２０．０mg
乳糖                                            ９５．０mg
タルク                                            ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                          ０．５mg
２２０．０mg