(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、塩、水和物、Ｎ−オキシド体、若しくは溶媒和物：
【化１】
0006046728.tif 000122
（式中、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１及びＲ７は各々独立して、−Ｈ、−ハロ、―ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ４、−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｈｅｔ６から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｈｅｔ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ３、−Ａｒ２、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ２、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２９Ｒ３０及び−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｈｅｔ２、及び−Ａｒ３から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３３Ｒ３４及び−Ｈｅｔ８から選択され、
Ａｒ２及びＡｒ３は各々独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１又は２のヘテロ原子を任意に含む５員又は６員の芳香族複素環であり、ここで前記Ａｒ２及びＡｒ３が各々独立して、−ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、−Ｃ１〜６アルキル、及びＨｅｔ１から選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３５Ｒ３６、−Ｈｅｔ７、及び−Ａｒ４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、及びＣ１〜６アルキルから選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３５−、−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−及び−ＮＲ３−ＳＯ２−から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、及び−ＮＲ２３Ｒ２４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｘ２は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ２−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ２−、及び−ＳＯ２−ＮＲ２−から選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、及び−ＮＲ２５Ｒ２６から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｙは直接結合、−ＣＨＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ａｒ４は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１又は２のヘテロ原子を任意に含む５員又は６員の芳香族複素環であり、ここで前記Ａｒ４が、−ＮＲ１９‘Ｒ２０’、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、ここでＲ19‘とＲ20’は、各々独立して、−Ｈ、Ｏ、−Ｃ１〜６アルキル、及びＨｅｔ１から選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３５Ｒ３６、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は各々独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員又６員の単環式複素環であり、ここで、複素環が各々−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル及び−ＮＲ２１Ｒ２２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３又は４である）。
【請求項２】
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合、Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合、Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ４、及び−Ｈｅｔ６から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は−Ｈ及び−ハロから選択され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、及び−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２９Ｒ３０及び−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は−ＯＨ、及び−ＮＲ３３Ｒ３４から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４は各々独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３５Ｒ３６又はＨｅｔ１から選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、及びＣ１〜６アルキルから選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３５−、−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−、及び−ＮＲ３−ＳＯ２−から選択され、
Ｘ２は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−ＣＨＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ７は各々独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員又６員の単環式複素環であり、ここで、複素環が各々１〜３の−Ｃ１〜６アルキルで任意に置換され、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３又は４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ４、及び−Ｈｅｔ６から選択され、ここで、前記Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は−Ｈ、及び−ハロから選択され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、及び−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜３アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２９Ｒ３０、及び−ＳＯ２−Ｃ１〜２アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−ＣＨ３から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜３アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は−ＯＨ、及び−ＮＲ３３Ｒ３４から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、及びＲ３４は各々独立して、−Ｈ、及び−ＣＨ３から選択され、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７、及びＲ２８は各々独立して、−Ｈ及び−Ｃ１〜２アルキルから選択され、前記−Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＲ３５Ｒ３６及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２９及びＲ３０は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ及び−ＯＣＨ３から選択され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、及びＣ１〜６アルキルから選択され、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３５−、−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−、及び−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−ＣＨＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１は−ピペリジニル及び−ピペラジニルから選択され、前記Ｈｅｔ１が各々Ｃ１〜２アルキルで任意に置換され、前記Ｃ１〜２アルキルは各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｈｅｔ２は−ピペリジニル−ＣＨ３であり、
Ｈｅｔ３は−ピペラジニル及び−モルホリニルから選択され、
Ｈｅｔ４は−ピペラジニル及び−モルホリニルから選択され、前記Ｈｅｔ４が各々独立して、Ｃ１〜２アルキルで任意に置換され、前記Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｈｅｔ５は−モルホリニルであり、
Ｈｅｔ６は−ピペラジニルであり、
Ｈｅｔ７は−ピロリジニルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３又は４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｒ７は−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の置換基−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨ、及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ１８は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、−Ｃ１〜６アルキル、及びＨｅｔ１から選択され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５は各々独立して、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員又は６員の単環式複素環であり、ここで、複素環が各々１〜３の−Ｃ１〜６アルキルで任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、
Ｒ７は−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨ、及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３及びＲ１４は各々独立して、−Ｈ、及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｈｅｔ１から選択され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５は各々独立して、−モルホリニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、及びピロリジニルから選択され、ここで、複素環が各々１〜３の−Ｃ１〜６アルキルで任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、
Ｒ７は−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ２〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、前記Ｃ２〜４アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜２アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、前記Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、１〜３の−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜３アルキルが各々−ＯＨ及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３及びＲ１４は−ＣＨ３であり、
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、及び−Ｈｅｔ１から選択され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−Ｃ２〜３アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ２アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜３アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５は各々独立して、−モルホリニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、及びピロリジニルから選択され、ここで、複素環が各々１〜３の−ＣＨ３で任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ４、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ２〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、Ｃ２〜４アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜２アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、前記Ｃ１〜２アルキルが任意に独立して１の−ＯＨで置換され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜３アルキルが各々独立して、−ＯＨ、及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３及びＲ１４は−ＣＨ３であり、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−Ｃ２アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ２アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜３アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ２は−ＣＨ３で置換された−ピペリジニルであり、
Ｈｅｔ３は−モルホリニル、及び−ピペラジニルから選択され、
Ｈｅｔ４は−モルホリニル、−ピペリジニル、及び−ピペラジニルから選択され、ここで、前記−ピペリジニル及び−ピペラジニルが−ＣＨ３で置換され、
Ｈｅｔ５は−モルホリニル、及び−ピロリジニルから選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１及びＲ７は各々独立して、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、及び−ＯＨから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ＯＨ、及び−ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３２は各々独立して、−Ｈ、及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＮＲ３５Ｒ３６、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、及び−ＮＲ２−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ３は−ピペラジニルであり、
Ｈｅｔ２は−ＣＨ３で置換された−ピペリジニルであり、
Ｈｅｔ５は−モルホリニル及び−ピロリジニルから選択され、
Ｈｅｔ７は−ピロリジニルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、
Ｒ１及びＲ７は各々独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、及び−ＯＨから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ＯＨ、及び−ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７、及びＲ２８は各々独立して、−Ｈ、及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＮＲ３５Ｒ３６及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、及び−ＮＲ２−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ２は−ＣＨ３で置換された−ピペリジニルであり、
Ｈｅｔ５は−モルホリニル及び−ピロリジニルから選択され、
Ｈｅｔ７は−ピロリジニルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々Ｃであり、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、
Ｒ１及びＲ７は各々−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ５は−Ｈ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−Ｈｅｔ５で任意に置換され、
Ｒ２７及びＲ２８は各々独立して、−Ｈ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＮＲ３５Ｒ３６、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−ＣＨ２−であり、
Ｘ２は−Ｏ−ＣＨ２−、及び−ＮＲ２−から選択され、
Ｙは−ＮＲ５−であり、
Ｈｅｔ５は−モルホリニル及び−ピロリジニルから選択され、
Ｈｅｔ７は−ピロリジニルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々Ｃであり、
ｍは１であり、
ｎは１、２及び３から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下記の化合物を含む一覧から選択される化合物：
【化２】
0006046728.tif 000123
又は
【化３】
0006046728.tif 000124
【請求項１２】
式Ｉに従い、ピラゾロピリミジン部分がＺ４位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合され、Ｒ７がＺ５位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含むヒト又は動物用の医薬。
【請求項１４】
細胞増殖性障害の治療に対する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
ヒト又は動物用の医薬としての使用に好適な請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物を含むキナーゼ、又はＦＬＴ３キナーゼの活性の阻害剤。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物を含む細胞増殖性障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物を、それを必要とする被検体に投与する、細胞増殖性障害の予防及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害剤、特にＦＬＴ３（ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３）の阻害剤として作用する、大環状化合物（macrocyclic）及び上記化合物を含有する組成物に関する。さらに、本発明は、開示される化合物を調製するプロセス、及び、例えば医薬として、特にがん等の細胞増殖性障害の治療にそれらを使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞において多様なシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造上関連する酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、増殖、細胞内代謝、細胞生存、アポトーシス、ＤＮＡ損傷修復、細胞運動性等を含むほとんどの細胞機能における主要な制御因子であることが示されている。プロテインキナーゼ活性は、標的タンパク質の生物学的機能を調整する又は調節し得る、分子のオン／オフスイッチとして作用するリン酸化事象に基づく。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、増殖因子及び分化因子等）、細胞周期事象、環境ストレス又は栄養ストレス等に反応して起こる。適切なプロテインキナーゼは、例えば、代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネル若しくはイオンポンプ、又は転写因子を活性化又は不活性化するシグナル伝達経路において機能する。タンパク質リン酸化の不完全な制御に起因する制御されていないシグナル伝達は、例えば、炎症、アレルギー、免疫疾患、ＣＮＳ障害、血管新生等を含む数多くの疾患に関係があるとされている。さらに、それらの多くが発癌遺伝子となり、それによってアポトーシス、ＤＮＡ損傷修復、増殖等における重要な機能に起因する複数のがんとの重大な関連性を有している。
【０００３】
プロテインキナーゼのファミリーの中でも１つの具体的な例は、ＦＬＴ３を含む受容体チロシンキナーゼクラスＩＩＩファミリーである。ＦＬＴ３（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３）は、胎児肝臓キナーゼ−２（ｆｌｋ−２）又はＳＴＫ−Ｉとも呼ばれ、造血幹細胞及び前駆細胞、特に初期骨髄前駆細胞及びリンパ球（lymphoid）前駆細胞の表面に主に発現される。ＦＬＴ３はＦｌｔ３Ｌに結合して、正常な造血の間、造血幹細胞及び造血前駆細胞の増殖、分化及びアポトーシスに関与するシグナル伝達を活性化するホモ二量体を形成する。この二量体化は、そのチロシンキナーゼドメインの活性化、受容体の自己リン酸化及びその後の下流シグナル伝達分子（Ｐｌ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール３キナーゼ）のｐ８５サブユニット、ＰＬＣ−ガンマ（ホスフォリパーゼ−Ｃガンマ）、ＳＴＡＴ５ａ（シグナル伝達物質兼転写活性化因子５ａ）、及びＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ等（非特許文献１、非特許文献２及び非特許文献３））の動員を生じる。これらの下流シグナル伝達分子のリン酸化による活性化は、ＦＬＴ３の増殖及び生存促進効果をもたらす（非特許文献１及び非特許文献４）。
【０００４】
悪性血液疾患において、ＦＬＴ３が高レベルで発現されるか、又はＦＬＴ３変異体がＦＬＴ３受容体及び下流の分子経路の制御されていない誘導を引き起こす。悪性血液疾患として、白血病、リンパ種（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン疾患（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、及び骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（juvenilemyelomonocytic leukemia）（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三血球系骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合型白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）及び骨髄性肉腫が挙げられる（非特許文献５）。また、骨髄性肉腫は、ＦＬＴ３変異とも関連する（非特許文献６）。
【０００５】
ＦＬＴ３の変異は、急性骨髄性白血病患者の約３０％で検出され、急性リンパ性白血病（acute lymphocytic leukemia）又は骨髄異形成症候群の患者では少数である。ＦＬＴ３変異を有する患者は、寛解期（remissiontimes）及び無病生存の減少を伴う予後不良の傾向がある。ＦＬＴ３の変異を活性化する２つの既知のタイプが存在する。１つは、受容体の膜近接領域における４〜４０アミノ酸の重複（ＩＴＤ変異）であり（患者の２５〜３０％）、もう１つはキナーゼドメインにおける点変異である（患者の５〜７％）。これらの変異はほとんどの場合、受容体の膜近接領域内のアミノ酸の少数のタンデム重複を含み、チロシンキナーゼ活性を生じる。マウス骨髄細胞における変異ＦＬＴ３受容体の発現は、致死的な骨髄増殖性疾患を生じ、予備研究（非特許文献７）により、変異ＦＬＴ３は他の白血病発癌遺伝子と協働してより攻撃的な表現型をもたらすことが示唆されている。
【０００６】
したがって、ＦＬＴ３キナーゼの特異的阻害剤は、造血障害及び悪性血液疾患の治療に対する魅力的な戦略を提示する。レセプターチロシンキナーゼの阻害剤として、特にＦＬＴ３（ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３）の阻害剤として作用する化合物及び該化合物を含む組成物を提供すること自体が本発明の目的であった。
【０００７】
本発明者らは、これまでに大環状ピラゾロピリミジンがキナーゼ阻害剤、特にＦＬＴ３キナーゼ阻害剤として作用し得ることを見出した。
【０００８】
既にいくつかの（非大環状）ピラゾロピリミジンが、がん等の増殖性疾患の治療用キナーゼ阻害剤として示唆されている。例えば、
特許文献１：ＣＤＫの阻害−がん等の治療
特許文献２：ＰＩ３キナーゼの阻害−がんの治療
特許文献３：ＰＩ３キナーゼの阻害−がんの治療
特許文献４：ＰＩ３キナーゼの阻害−増殖性疾患等の治療
特許文献５：ｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｓｒｃ等の阻害−増殖性疾患の治療
特許文献６：ＪＡＫの阻害−がん、白血病等の治療
特許文献７：ＦＧＦＲキナーゼの阻害―がんの治療。
【０００９】
しかしながら、上記引用文献に開示される化合物のいずれもＦＬＴ３阻害活性を有することは示されていない。さらに、これまでに開発されたＦＬＴ３キナーゼ阻害剤は、大環状ピラゾロピリミジン部分を含んでいない（例えば、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２を参照）。したがって、本明細書で開示される化合物は、先行技術の化合物とは構造、薬理活性、有効性及びキナーゼ選択性において区別することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００７／０４４４２０号
【特許文献２】国際公開第２００９／０９７４４６号
【特許文献３】国際公開第２０１０／０３６３８０号
【特許文献４】国際公開第２００８／０３７４７７号
【特許文献５】国際公開第２００６／０５０９４６号
【特許文献６】国際公開第２０１１／００３０６５号
【特許文献７】国際公開第２０１０／１１９２８４号
【特許文献８】国際公開第２００４／０３９７８２号
【特許文献９】国際公開第２００７／０４８０８８号
【特許文献１０】国際公開第２００８／０１６６６５号
【特許文献１１】国際公開第２００９／０１７７９５号
【特許文献１２】国際公開第２００９／１０９０７１号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Gilliland andGriffin, Blood (2002) 100(5), 1532-42
【非特許文献２】Drexler, Leukemia(1996) 10(4), 588-99
【非特許文献３】Ravandi et al.,Clin Cancer Res. (2003) 9(2), 535-50
【非特許文献４】Levis and Small, Leukemia (2003) 17(9), 1738-52
【非特許文献５】Kottaridis, P. D.,R. E. Gale, et al. (2003). "Flt3mutations and leukaemia." Br J Haematol 122(4): 523-38
【非特許文献６】Ansari-Lari, Ali et al. FLT3 mutations inmyeloid sarcoma. British Journal of Haematology. 2004 Sep. 126(6):785-91
【非特許文献７】Blood. 2002; 100:1532-42
【発明の概要】
【００１２】
第１の態様では、本発明は、下記式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する：
【化１】
0006046728.tif 000002
（式中、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１及びＲ７は各々独立して、−Ｈ、−ハロ、―ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ４、−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｈｅｔ６から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｈｅｔ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ３、−Ａｒ２、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ２、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２９Ｒ３０及び−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｈｅｔ２、及び−Ａｒ３から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３３Ｒ３４及び−Ｈｅｔ８から選択され、
Ａｒ２及びＡｒ３は各々独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１又は２のヘテロ原子を任意に含む５員又は６員の芳香族複素環であり、ここで前記Ａｒ２及びＡｒ３が各々独立して、−ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、−Ｃ１〜６アルキル、及びＨｅｔ１から選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３５Ｒ３６、−Ｈｅｔ７、及び−Ａｒ４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、及びＣ１〜６アルキルから選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３５−、−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−及び−ＮＲ３−ＳＯ２−から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、及び−ＮＲ２３Ｒ２４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｘ２は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ２−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ２−、及び−ＳＯ２−ＮＲ２−から選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、及び−ＮＲ２５Ｒ２６から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｙは直接結合、−ＣＨＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ａｒ４は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１又は２のヘテロ原子を任意に含む５員又は６員の芳香族複素環であり、ここで前記Ａｒ４が、−ＮＲ１９‘Ｒ２０’、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、ここでＲ19‘とＲ20’は、各々独立して、−Ｈ、Ｏ、−Ｃ１〜６アルキル、及びＨｅｔ１から選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３５Ｒ３６、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は各々独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員又６員の単環式複素環であり、ここで、複素環が各々−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル及び−ＮＲ２１Ｒ２２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３又は４である）。
【００１３】
特定の実施の形態では、本発明は、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合、Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合、Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、―ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ４、及び−Ｈｅｔ６から選択され、ここで、上記−Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は−Ｈ及び−ハロから選択され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、及び−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２９Ｒ３０及び−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は−ＯＨ、及び−ＮＲ３３Ｒ３４から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４は各々独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３５Ｒ３６又はＨｅｔ１から選択され、ここで上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、及びＣ１〜６アルキルから選択され、ここで上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３５−、−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−、及び−ＮＲ３−ＳＯ２−から選択され、
Ｘ２は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−ＣＨＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ７は各々独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員又６員の単環式複素環であり、ここで、複素環が各々１〜３の−Ｃ１〜６アルキルで任意に置換され、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３又は４である、
本明細書に規定されるような化合物を提供する。
【００１４】
別の特定の実施の形態では、本発明は、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ４、及び−Ｈｅｔ６から選択され、ここで、上記Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は−Ｈ、及び−ハロから選択され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、及び−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜３アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２９Ｒ３０、及び−ＳＯ２−Ｃ１〜２アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−ＣＨ３から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜３アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は−ＯＨ、及び−ＮＲ３３Ｒ３４から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、及びＲ３４は各々独立して、−Ｈ、及び−ＣＨ３から選択され、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７、及びＲ２８は各々独立して、−Ｈ及び−Ｃ１〜２アルキルから選択され、上記−Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＲ３５Ｒ３６及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２９及びＲ３０は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ及び−ＯＣＨ３から選択され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、及びＣ１〜６アルキルから選択され、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３５−、−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−、及び−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−ＣＨＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１は−ピペリジニル及び−ピペラジニルから選択され、上記Ｈｅｔ１が各々Ｃ１〜２アルキルで置換され、上記Ｃ１〜２アルキルは各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｈｅｔ２は−ピペリジニル−ＣＨ３であり、
Ｈｅｔ３は−ピペラジニル及び−モルホリニルから選択され、
Ｈｅｔ４は−ピペラジニル及び−モルホリニルから選択され、上記Ｈｅｔ４が各々独立して、Ｃ１〜２アルキルで任意に置換され、上記Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｈｅｔ５は−モルホリニルであり、
Ｈｅｔ６は−ピペラジニルであり、
Ｈｅｔ７は−ピロリジニルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３又は４である、
本明細書に規定されるような記載の化合物を提供する。
【００１５】
また更なる実施の形態では、本発明は、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｒ７は−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の置換基−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨ、及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、−Ｃ１〜６アルキル、及びＨｅｔ１から選択され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５は各々独立して、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員又は６員の単環式複素環であり、ここで、複素環が各々１〜３の−Ｃ１〜６アルキルで任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
本明細書に規定されるような化合物を提供する。
【００１６】
別の特定の実施の形態では、本発明は、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、
Ｒ７は−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、上記−Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨ、及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３及びＲ１４は各々独立して、−Ｈ、及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｈｅｔ１から選択され、
Ｒ１９及びＲ２０は各々独立して、Ｏ、及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５は各々独立して、−モルホリニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、及びピロリジニルから選択され、ここで、複素環が各々１〜３の−Ｃ１〜６アルキルで任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
本明細書に規定されるような化合物を提供する。
【００１７】
また更なる実施の形態では、本発明は、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、
Ｒ７は−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ２〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、上記Ｃ２〜４アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜２アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、上記Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、１〜３の−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜３アルキルが各々−ＯＨ及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３及びＲ１４は−ＣＨ３であり、
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、及び−Ｈｅｔ１から選択され、
Ｒ１９及びＲ２０は各々Ｏであり、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−Ｃ２〜３アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ２アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜３アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５は各々独立して、−モルホリニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、及びピロリジニルから選択され、ここで、複素環が各々１〜３の−ＣＨ３で任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
本明細書に規定されるような化合物を提供する。
【００１８】
更なる別の特定の実施の形態では、本発明は、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ４、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ２〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、Ｃ２〜４アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜２アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、上記Ｃ１〜２アルキルが任意に独立して１の−ＯＨで置換され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜３アルキルが各々独立して、−ＯＨ、及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３及びＲ１４は−ＣＨ３であり、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−Ｃ２アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ２アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜３アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ａｒ３は−ＮＯ２で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ２は−ＣＨ３で置換された−ピペリジニルであり、
Ｈｅｔ３は−モルホリニル、及び−ピペラジニルから選択され、
Ｈｅｔ４は−モルホリニル、−ピペリジニル、及び−ピペラジニルから選択され、ここで、上記−ピペリジニル及び−ピペラジニルが−ＣＨ３で置換され、
Ｈｅｔ５は−モルホリニル、及び−ピロリジニルから選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
本明細書に規定されるような化合物を提供する。
【００１９】
本発明は更に、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１及びＲ７は各々独立して、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、及び−ＯＨから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ＯＨ、及び−ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３２は各々独立して、−Ｈ、及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＮＲ３５Ｒ３６、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、及び−ＮＲ２−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ３は−ピペラジニルであり、
Ｈｅｔ２は−ＣＨ３で置換された−ピペリジニルであり、
Ｈｅｔ５は−モルホリニル及び−ピロリジニルから選択され、
Ｈｅｔ７は−ピロリジニルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
本明細書に規定されるような化合物を提供する。
【００２０】
好ましい実施の形態では、本発明は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、
Ｒ１及びＲ７は各々独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、及び−ＯＨから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ＯＨ、及び−ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で置換され、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７、及びＲ２８は各々独立して、−Ｈ、及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＮＲ３５Ｒ３６及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、及び−ＮＲ２−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ２は−ＣＨ３で置換された−ピペリジニルであり、
Ｈｅｔ５は−モルホリニル及び−ピロリジニルから選択され、
Ｈｅｔ７は−ピロリジニルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々Ｃであり、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
本明細書に規定されるような化合物を提供する。
【００２１】
別の好ましい実施の形態では、本発明は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、
Ｒ１及びＲ７は各々−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ５は−Ｈ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−Ｈｅｔ５で任意に置換され、
Ｒ２７及びＲ２８は各々独立して、−Ｈ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＮＲ３５Ｒ３６、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−ＣＨ２−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−ＣＨ２−、及び−ＮＲ２−から選択され、
Ｙは−ＮＲ５−であり、
Ｈｅｔ５は−モルホリニル及び−ピロリジニルから選択され、
Ｈｅｔ７は−ピロリジニルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々Ｃであり、
ｍは１であり、
ｎは１、２及び３から選択される、
本明細書に規定されるような化合物を提供する。
【００２２】
特定の実施の形態では、本発明は、下記の化合物を含む一覧から選択される化合物を提供する：
【化２】
0006046728.tif 000003
より具体的には、
【化３】
0006046728.tif 000004
【００２３】
好ましい実施の形態では、本発明は、式Ｉに従い、ピラゾロピリミジン部分がＺ４位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合され、Ｒ７がＺ５位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合されている、本明細書の上記に規定されるような化合物を提供する。
【００２４】
更なる態様では、本発明はヒト又は動物用の医薬として使用される本発明による化合物を提供する。より具体的には、本発明はがん等の細胞増殖性障害の治療に対する薬剤の製造における、本発明による化合物の使用を提供する。
【００２５】
本発明は更にヒト又は動物用の医薬としての使用に好適な本発明による化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
また更なる態様では、本発明はキナーゼ、具体的にはＦＬＴ３キナーゼの活性の阻害に好適な本発明による化合物又は組成物の使用を提供する。
【００２７】
本発明は更にがん等の細胞増殖性障害の予防及び／又は治療への本発明による化合物又は組成物の使用を提供する。
【００２８】
更なる態様では、本発明はがん等の細胞増殖性障害を予防及び／又は治療する方法であって、本発明による化合物又は組成物を、それを必要とする被検体に投与することを含む、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
これより、本発明を更に説明する。以下の節では、本発明の種々の態様を更に詳細に規定する。そこで規定された各々の態様は、そうではないことが明確に示されていない限り、他の任意の態様（単数又は複数）と組み合わせてもよい。特に、好適又は有利であると示される任意の特徴を、好適又は有利であると示される他の任意の特徴（単数又は複数）と組み合わせてもよい。
【００３０】
文脈上他に指示がない限り、アスタリスクは、示した一価又は二価のラジカルが、それが関係し、ラジカルが一部を形成する構造に連結する点を示すために本明細書中で使用される。
【００３１】
以上で既に言及したように、第１の態様では、本発明は、下記式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する：
【化４】
0006046728.tif 000005
（式中、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１及びＲ７は各々独立して、−Ｈ、−ハロ、―ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ４、−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｈｅｔ６から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｈｅｔ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ３、−Ａｒ２、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ２、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２９Ｒ３０及び−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｈｅｔ２、及び−Ａｒ３から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３３Ｒ３４及び−Ｈｅｔ８から選択され、
Ａｒ２及びＡｒ３は各々独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１又は２のヘテロ原子を任意に含む５員又は６員の芳香族複素環であり、ここで前記Ａｒ２及びＡｒ３が各々独立して、−ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、−Ｃ１〜６アルキル、及びＨｅｔ１から選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３５Ｒ３６、−Ｈｅｔ７、及び−Ａｒ４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、及びＣ１〜６アルキルから選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３５−、−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−及び−ＮＲ３−ＳＯ２−から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、及び−ＮＲ２３Ｒ２４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｘ２は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ２−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ２−、及び−ＳＯ２−ＮＲ２−から選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、及び−ＮＲ２５Ｒ２６から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｙは直接結合、−ＣＨＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ａｒ４は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１又は２のヘテロ原子を任意に含む５員又は６員の芳香族複素環であり、ここで前記Ａｒ４が、−ＮＲ１９‘Ｒ２０’、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、ここでＲ19‘とＲ20’は、各々独立して、−Ｈ、Ｏ、−Ｃ１〜６アルキル、及びＨｅｔ１から選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３５Ｒ３６、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は各々独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員又６員の単環式複素環であり、ここで、複素環が各々−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル及び−ＮＲ２１Ｒ２２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３又は４である）。
【００３２】
本発明の化合物を説明する場合、使用される用語は、文脈上他に指示がない限り、以下の定義に従って解釈されるものとする。
【００３３】
「アルキル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、完全に飽和した炭化水素ラジカルを指す。概して、本発明のアルキル基は１個〜６個の炭素原子を含む。アルキル基は線状であっても、又は分岐状であってもよく、本明細書中で示されるように置換されていてもよい。本明細書中で炭素原子の後に下付き文字が使用されている場合、下付き文字は指定の基が含有し得る炭素原子の数を指す。したがって、例えばＣ１〜６アルキルとは、１個〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチル）、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体が挙げられる。Ｃ１〜６アルキルは、１個〜６個の炭素原子を有する線状、分岐状、又は環状のアルキル基全てを含み、そのためメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチル）、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体、シクロペンチル、並びにシクロヘキシルを含む。
【００３４】
「任意に置換されたアルキル」という用語は、利用可能な任意の結合点で、１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜３つの置換基、例えば１つ、２つ若しくは３つの置換基又は１つ若しくは２つの置換基）で任意に置換されたアルキル基を指す。かかる置換基の非限定的な例としては、−ハロ、−ＯＨ、一級アミド及び二級アミド、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、アリール等が挙げられる。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、環状アルキル基、すなわち環状構造を有する一価の飽和又は不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルは、環状構造を有する完全に飽和した又は部分的に飽和した（１つ又は２つの二重結合を含有する）炭化水素基を含む。シクロアルキル基は環中に３個以上の炭素原子を含んでいてもよく、概して、本発明によると、３個〜１６個の原子を含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられますが、これらに限定されない。
【００３６】
定義されるアルキル基が二価である、すなわち、２つの他の基との結合に対して２つの単結合を有する場合、「アルキレン」基と称される。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、及びヘキサメチレンが挙げられる。
【００３７】
概して、本発明のアルキレン基は、それらのアルキル対応物と同じ数の炭素原子を含むのが好ましい。アルキレン又はシクロアルキレンのビラジカルが存在する場合、それが一部を形成する分子構造への結合（connectivity）は、共通の炭素原子又は異なる炭素原子を介したものであり得る。これを説明するのに、本発明のアスタリスクによる命名法（nomenclature）を適用すると、Ｃ３アルキレン基は、例えば＊−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、＊−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ３）−＊、又は＊−ＣＨ２ＣＨ（−ＣＨ３）−＊であり得る。同様に、Ｃ３シクロアルキレン基は、
【化５】
0006046728.tif 000006
であり得る。
【００３８】
「複素環」という用語は、本明細書中で使用される場合、それ自体が又は別の基の一部として、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、非芳香族の完全に飽和した又は部分的に不飽和の環状基（例えば３員〜６員の単環式環系）を指す。ヘテロ原子を含有する複素環基の各々の環は、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子から選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を有していてもよい。任意に置換された複素環（heterocyclic）とは、置換されたアリールについて定義されたものから選択される、１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜４つの置換基、又は例えば１つ、２つ、３つ、若しくは４つの置換基）を任意に有する複素環を指す。
【００３９】
例示的な複素環基としては、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジル、スクシンイミジル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、クロメニル、イソクロマニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、４Ｈ−キノリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フタラジニル、オキセタニル、チエタニル、３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル（2,5-dioxoimidazolidinyl）、２，２，４−ピペリドニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル（2-oxopyrrolidinyl）、２−オキソアゼピニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−オキソシニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル及びモルホリニル；特に、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００４０】
「アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、単環（すなわちフェニル）を有する、多価不飽和の芳香族ヒドロカルビル基を指す。アリールはまた、本明細書に列挙された炭素環系の部分的に水素化された誘導体を含むことが意図される。アリールの非限定的な例には、フェニル、ビフェニルイル、ビフェニルエニル、５−テトラリニル又は６−テトラリニル、１−アズレニル、２−アズレニル、３−アズレニル、４−アズレニル、５−アズレニル、６−アズレニル、７−アズレニル、又は８−アズレニル、１−ナフチル又は２−ナフチル、１−インデニル、２−インデニル、又は３−インデニル、１−アントリル、２−アントリル、又は９−アントリル、１−アセナフチレニル、２−アセナフチレニル、３−アセナフチレニル、４−アセナフチレニル、又は５−アセナフチレニル、３−アセナフテニル、４−アセナフテニル、又は５−アセナフテニル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、又は１０−フェナントリル、１−ペンタレニル又は２−ペンタレニル、１−フルオレニル、２−フルオレニル、３−フルオレニル、又は４−フルオレニル、４−インダニル又は５−インダニル、５−テトラヒドロナフチル、６−テトラヒドロナフチル、７−テトラヒドロナフチル、又は８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル、及び１−ピレニル、２−ピレニル、３−ピレニル、４−ピレニル、又は５−ピレニル、特にフェニルが含まれる。
【００４１】
アリール環は、１つ又は複数の置換基によって任意に置換されてもよい。「任意に置換されたアリール」とは、置換アルキルについて上記で定義されるものから選択される、利用可能な任意の結合点に１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜５つの置換基、例えば１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基）を任意に有するアリールを指す。
【００４２】
アリール基の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられた場合、得られる環は、本明細書中ではヘテロアリール環と称される。
【００４３】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、それ自身が又は別の基の一部として、１つ又は複数の炭素原子が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置き換えられ得る５又は６炭素原子の芳香環を指すが、これに限定されない。かかるヘテロアリールの非限定的な例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，３−ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、２，１−ベンズイソオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、２，１−ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，２，３−ベンズオキサジアゾリル、２，１，３−ベンズオキサジアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、７−アザインドリル、６−アザインドリル、５−アザインドリル、４−アザインドリルが挙げられる。
【００４４】
「任意に置換されたヘテロアリール」とは、置換されたアルキルについて上記で定義されるものから選択される、１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜４つの置換基、例えば１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基）を任意に有するヘテロアリールを指す。
【００４５】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、基又は基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、及びそれらの任意の好適な同位体の総称である。
【００４６】
本発明において使用される場合、「置換される」という用語は常に、この表現で「置換される」を使用して指定される原子上の１つ又は複数の水素が、指定の群から選択される基に置き換えられることを指すと意図されるが、ただし指定の原子の通常の原子価を超過せず、その置換により化学的に安定した化合物、すなわち反応混合物からの有用な純度での単離、並びに治療剤及び／又は診断剤への配合に耐えられる十分に強固な化合物が生じることを条件とする。
【００４７】
基が任意に置換され得る場合、かかる基は、１回又は複数回、好ましくは１回、２回又は３回置換され得る。置換基は、置換アルキルについて上記で定義されるものから選択され得る。
【００４８】
本明細書中で使用される場合、「で各々が任意に置換されたアルキル、アリール、又はシクロアルキル」又は「で任意に置換されたアルキル、アリール、又はシクロアルキル」等の用語は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたシクロアルキルを指す。
【００４９】
より一般的には、以上のことから、本発明の化合物が、幾何異性体、配座異性体、Ｅ／Ｚ異性体、立体化学異性体（すなわち、鏡像異性体及びジアステレオ異性体）、及び本発明の化合物中に存在する環の異なる位置の同じ置換基の存在に対応する異性体を含むが、これらに限定されない種々の異性体及び／又は互変異性体の形態で存在し得ることは当業者には明らかであろう。全てのかかる考え得る異性体、互変異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５０】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物と同一であるが、実際には、１つ又は複数の原子が天然に最も一般的に見られる原子質量又は原子番号とは異なる原子質量又は原子番号を有する原子で置き換えられた、同位体標識された化合物及び塩を含む。式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｎ、１４Ｃ、１５Ｏ及び１８Ｆ等の水素、炭素、窒素、フッ素の同位体が挙げられる。かかる同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。例えば、１１Ｃ及び１８Ｆ同位体はＰＥＴ（ポジトロン放射断層撮影法）において特に有用である。ＰＥＴは脳の画像化に有用である。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、容易に入手可能な同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬で置換することによって、以下に開示される手順を実施することにより調製され得る。
【００５１】
本発明において使用される場合、「本発明の化合物」という用語又は同様の用語は常に、一般式Ｉの化合物及びその任意のサブグループを含むと意図される。この用語はまた、表１に示される化合物、その誘導体、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、光学異性体、類似体、プロドラッグ、エステル、及び代謝産物、並びにそれらの四級化窒素類似体を指す。上記化合物のＮ−オキシド体は、１つ又は幾つかの窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている化合物を含むと意図される。
【００５２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、数量を特定していない単数形（singularforms "a", "an", and "the"）は文脈上他に明白に規定されない限り、複数の指示対象を含む。一例としては、「化合物」とは、１つの化合物又は２つ以上の化合物を意味する。
【００５３】
上記の用語及び本明細書中で使用される他の用語は、当業者に十分理解されている。
【００５４】
特定の実施形態では、本発明は、下記式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する：
【化６】
0006046728.tif 000007
（ここでは以下の１つ又は複数が提供される：
（式中、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１及びＲ７は各々独立して、−Ｈ、−ハロ、―ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ４、−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｈｅｔ６から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｈｅｔ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ３、−Ａｒ２、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ２、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２９Ｒ３０及び−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｈｅｔ２、及び−Ａｒ３から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３３Ｒ３４及び−Ｈｅｔ８から選択され、
Ａｒ２及びＡｒ３は各々独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１又は２のヘテロ原子を任意に含む５員又は６員の芳香族複素環であり、ここで前記Ａｒ２及びＡｒ３が各々独立して、−ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、−Ｃ１〜６アルキル、及びＨｅｔ１から選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３５Ｒ３６、−Ｈｅｔ７、及び−Ａｒ４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、及びＣ１〜６アルキルから選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３５−、−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−及び−ＮＲ３−ＳＯ２−から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、及び−ＮＲ２３Ｒ２４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｘ２は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ２−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ２−、及び−ＳＯ２−ＮＲ２−から選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、及び−ＮＲ２５Ｒ２６から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｙは直接結合、−ＣＨＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ａｒ４は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１又は２のヘテロ原子を任意に含む５員又は６員の芳香族複素環であり、ここで前記Ａｒ４が、−ＮＲ１９‘Ｒ２０’、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、ここでＲ19‘とＲ20’は、各々独立して、−Ｈ、Ｏ、−Ｃ１〜６アルキル、及びＨｅｔ１から選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３５Ｒ３６、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は各々独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員又６員の単環式複素環であり、ここで、複素環が各々−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル及び−ＮＲ２１Ｒ２２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３又は４である）。
【００５５】
特に、本明細書で使用されるＸ１及びＸ２はビラジカルを表し、それらが結合しているラジカルと共に大環状ピラゾロピリミジン化合物を形成する。上記ビラジカルは、大環状ピラゾロピリミジン中の両方向のいずれかに存在し得るが、下記の方向に存在することが好ましい。
式Ｉに関して：
Ｘ１は＊−Ｃ１〜６アルキル−、＊−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、＊−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、＊−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−＊、＊−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、＊−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３５−、＊−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−、＊−ＮＲ３−、及び＊−ＮＲ３−ＳＯ２−を含む一覧から選択され、ここで、上記ビラジカルが好ましくは＊を介してアリール又ヘテロアリール部分に結合し、
Ｘ２は＊−Ｃ１〜６アルキル−、＊−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、＊−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、＊−（Ｃ＝Ｏ）−、＊−ＮＲ２−（Ｃ＝Ｏ）−、＊−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−、＊−ＮＲ２−、及び−ＳＯ２−ＮＲ２−＊から選択され、ここで、上記ビラジカルが好ましくは＊を介してピラゾロピリミジン部分に結合する。
【００５６】
特定の実施形態では、本発明は、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合、Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合、Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、―ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ４、及び−Ｈｅｔ６から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は−Ｈ及び−ハロから選択され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、及び−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２９Ｒ３０及び−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は−ＯＨ、及び−ＮＲ３３Ｒ３４から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４は各々独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３５Ｒ３６又はＨｅｔ１から選択され、ここで上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、及びＣ１〜６アルキルから選択され、ここで上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３５−、−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−、及び−ＮＲ３−ＳＯ２−から選択され、
Ｘ２は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−ＣＨＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ７は各々独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員又６員の単環式複素環であり、ここで、複素環が各々１〜３の−Ｃ１〜６アルキルで任意に置換され、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３又は４である、
本明細書に規定されるような化合物を提供する。
【００５７】
別の特定の実施形態では、本発明は、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ４、及び−Ｈｅｔ６から選択され、ここで、上記Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は−Ｈ、及び−ハロから選択され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、及び−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜３アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２９Ｒ３０、及び−ＳＯ２−Ｃ１〜２アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−ＣＨ３から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜３アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は−ＯＨ、及び−ＮＲ３３Ｒ３４から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、及びＲ３４は各々独立して、−Ｈ、及び−ＣＨ３から選択され、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７、及びＲ２８は各々独立して、−Ｈ及び−Ｃ１〜２アルキルから選択され、上記−Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＲ３５Ｒ３６及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２９及びＲ３０は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ及び−ＯＣＨ３から選択され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、及びＣ１〜６アルキルから選択され、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３５−、−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−、及び−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−ＣＨＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１は−ピペリジニル及び−ピペラジニルから選択され、上記Ｈｅｔ１が各々Ｃ１〜２アルキルで任意に置換され、上記Ｃ１〜２アルキルは各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｈｅｔ２は−ピペリジニル−ＣＨ３であり、
Ｈｅｔ３は−ピペラジニル及び−モルホリニルから選択され、
Ｈｅｔ４は−ピペラジニル及び−モルホリニルから選択され、上記Ｈｅｔ４が各々独立して、Ｃ１〜２アルキルで任意に置換され、上記Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｈｅｔ５は−モルホリニルであり、
Ｈｅｔ６は−ピペラジニルであり、
Ｈｅｔ７は−ピロリジニルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３又は４である、
本明細書に規定されるような化合物を提供する。
【００５８】
また更なる実施形態では、本発明は、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｒ７は−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の置換基−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨ、及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、−Ｃ１〜６アルキル、及びＨｅｔ１から選択され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５は各々独立して、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員又は６員の単環式複素環であり、ここで、複素環が各々１〜３の−Ｃ１〜６アルキルで任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
本明細書に規定されるような化合物を提供する。
【００５９】
本明細書に規定されるような別の特定の実施形態では、本発明は、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、
Ｒ７は−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨ、及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３及びＲ１４は各々独立して、−Ｈ、及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｈｅｔ１から選択され、
Ｒ１９及びＲ２０は各々独立して、Ｏ、及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５は各々独立して、−モルホリニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、及びピロリジニルから選択され、ここで、複素環が各々１〜３の−Ｃ１〜６アルキルで任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
本明細書に規定されるような化合物を提供する。
【００６０】
また更なる実施形態では、本発明は、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、
Ｒ７は−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ２〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、上記Ｃ２〜４アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜２アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、上記Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、１〜３の−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜３アルキルが各々−ＯＨ及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３及びＲ１４は−ＣＨ３であり、
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、及び−Ｈｅｔ１から選択され、
Ｒ１９及びＲ２０は各々Ｏであり、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−Ｃ２〜３アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ２アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜３アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５は各々独立して、−モルホリニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、及びピロリジニルから選択され、ここで、複素環が各々１〜３の−ＣＨ３で任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
本明細書に規定されるような化合物を提供する。
【００６１】
更なる特定の実施形態では、本発明は、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ４、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ２〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、Ｃ２〜４アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜２アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、上記Ｃ１〜２アルキルが任意に独立して１の−ＯＨで置換され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜３アルキルが各々独立して、−ＯＨ、及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３及びＲ１４は−ＣＨ３であり、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−Ｃ２アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ２アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜３アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ａｒ３は−ＮＯ２で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ２は−ＣＨ３で置換された−ピペリジニルであり、
Ｈｅｔ３は−モルホリニル、及び−ピペラジニルから選択され、
Ｈｅｔ４は−モルホリニル、−ピペリジニル、及び−ピペラジニルから選択され、ここで、上記−ピペリジニル及び−ピペラジニルが−ＣＨ３で置換され、
Ｈｅｔ５は−モルホリニル、及び−ピロリジニルから選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
本明細書に規定されるような化合物を提供する。
【００６２】
本発明は更に、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１及びＲ７は各々独立して、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、及び−ＯＨから選択される１〜３の置換基で置換され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ＯＨ、及び−ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３２は各々独立して、−Ｈ、及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＮＲ３５Ｒ３６、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、及び−ＮＲ２−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ３は−ピペラジニルであり、
Ｈｅｔ２は−ＣＨ３で置換された−ピペリジニルであり、
Ｈｅｔ５は−モルホリニル及び−ピロリジニルから選択され、
Ｈｅｔ７は−ピロリジニルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
本明細書に規定されるような化合物を提供する。
【００６３】
好ましい実施形態では、本発明は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、
Ｒ１及びＲ７は各々独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、及び−ＯＨから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ３５は各々独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ＯＨ、及び−ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７、及びＲ２８は各々独立して、−Ｈ、及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＮＲ３５Ｒ３６及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、及び−ＮＲ２−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ２は−ＣＨ３で置換された−ピペリジニルであり、
Ｈｅｔ５は−モルホリニル及び−ピロリジニルから選択され、
Ｈｅｔ７は−ピロリジニルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々Ｃであり、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
本明細書に規定されるような化合物を提供する。
【００６４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、
Ｒ１及びＲ７は各々−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ５は−Ｈ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−Ｈｅｔ５で置換され、
Ｒ２７及びＲ２８は各々独立して、−Ｈ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＮＲ３５Ｒ３６、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−ＣＨ２−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−ＣＨ２−、及び−ＮＲ２−から選択され、
Ｙは−ＮＲ５−であり、
Ｈｅｔ５は−モルホリニル及び−ピロリジニルから選択され、
Ｈｅｔ７は−ピロリジニルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々Ｃであり、
ｍは１であり、
ｎは１、２及び３から選択される、
本明細書に規定されるような化合物を提供する。
【００６５】
本発明の特に対象となる化合物は、以下の１つ又は複数が適用される式（Ｉ）による化合物である：
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１及びＲ７は各々独立して、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、及び−ＯＨから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ＯＨ、及び−ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３２は各々独立して、−Ｈ、及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＮＲ３５Ｒ３６、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、及び−ＮＲ２−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ３は−ピペラジニルであり、
Ｈｅｔ２は−ＣＨ３で置換された−ピペリジニルであり、
Ｈｅｔ５は−モルホリニル及び−ピロリジニルから選択され、
Ｈｅｔ７は−ピロリジニルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である。
【００６６】
本発明の更に特に対象となる化合物は、以下の１つ又は複数が適用される式（Ｉ）による化合物である：
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ及び−ＯＨから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ＯＨ及び−ＮＨ１７Ｒ１８から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３及びＲ１４は各々−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して、−Ｈ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２７及びＲ２８は各々独立して、−Ｈ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＮＲ３５Ｒ３６、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３１及びＲ３２は各々−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３５及びＲ３６は各々−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、及び−ＮＲ２から選択され、
Ｙは−Ｏ−及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ３は−ピペラジニルであり、
Ｈｅｔ２は−ＣＨ３で置換された−ピペリジニルであり、
Ｈｅｔ５は−モルホリニル及び−ピロリジニルから選択され、
Ｈｅｔ７は−ピロリジニルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である。
【００６７】
別の特定の実施形態では、本発明は以下の１つ又は複数が適用される式（Ｉ）の化合物である：
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、
Ｒ１及びＲ７は各々−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ５は−Ｈ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−Ｈｅｔ５で置換され、
Ｒ２７及びＲ２８は各々独立して、−Ｈ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＮＲ３５Ｒ３６、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−ＣＨ２−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−ＣＨ２−、及び−ＮＲ２−から選択され、
Ｙは−ＮＲ５−であり、
Ｈｅｔ５は−モルホリニル及び−ピロリジニルから選択され、
Ｈｅｔ７は−ピロリジニルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々Ｃであり、
ｍは１であり、
ｎは１、２及び３から選択される。
【００６８】
具体的には、本発明は、
【化７】
0006046728.tif 000008
を含む一覧から選択される、化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
【００６９】
より具体的には、本発明は、
【化８】
0006046728.tif 000009
より具体的には、
【化９】
0006046728.tif 000010
を含む一覧から選択される化合物を提供する。
【００７０】
好ましい実施形態では、本発明は、式Ｉに従い、ピラゾロピリミジン部分がＺ４位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合され、Ｒ７がＺ５位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合されている、本明細書の上記に規定されるような化合物を提供する。
【００７１】
本発明の化合物は、以下の実施例で提示される反応スキームに従って調製することができるが、これらが本発明の一例に過ぎず、本発明の化合物を有機化学の当業者によって一般に使用される幾つかの標準合成プロセスのいずれによっても調製することができることを当業者であれば理解するであろう。
【００７２】
好ましいの実施形態では、本発明は、式Ｉに従い、ピラゾロピリミジン部分がＺ４位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合され、Ｒ７がＺ５位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合されている、本明細書の上記に規定されるような化合物を提供する。
【００７３】
更なる態様では、本発明はヒト又は動物用の医薬として使用される本発明による化合物を提供する。より具体的には、がん等の細胞増殖性障害の治療に対する薬剤の製造における、本発明による化合物の使用が提供される。
【００７４】
本発明は更にヒト又は動物用の医薬としての使用に好適な本発明による化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００７５】
また更なる態様では、本発明はキナーゼ、特にＦＬＴ３キナーゼの活性の阻害に好適な本発明による化合物、又は組成物の使用を提供する。
【００７６】
本発明は更にがん等の細胞増殖性障害の予防及び／又は治療への本発明による化合物、又は組成物の使用を提供する。
【００７７】
更なる態様では、本発明はがん等の細胞増殖性障害を予防及び／又は治療する方法であって、本発明による化合物又は組成物を、それを必要とする被検体に投与することを含む、方法を提供する。
【００７８】
本発明の更なる実施形態は、以下に番号が付けられた記載形式で本明細書中に詳述される：
１．  式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド体、若しくは溶媒和物：
【化１０】
0006046728.tif 000011
（式中、
Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１及びＲ７は各々独立して、−Ｈ、−ハロ、―ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ４、−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｈｅｔ６から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｈｅｔ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ３、−Ａｒ２、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ２、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２９Ｒ３０及び−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｈｅｔ２、及び−Ａｒ３から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３３Ｒ３４及び−Ｈｅｔ８から選択され、
Ａｒ２及びＡｒ３は各々独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１又は２のヘテロ原子を任意に含む５員又は６員の芳香族複素環であり、ここで前記Ａｒ２及びＡｒ３が各々独立して、−ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、−Ｃ１〜６アルキル、及びＨｅｔ１から選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３５Ｒ３６、−Ｈｅｔ７、及び−Ａｒ４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、及びＣ１〜６アルキルから選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３５−、−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−及び−ＮＲ３−ＳＯ２−から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、及び−ＮＲ２３Ｒ２４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｘ２は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ２−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ２−、及び−ＳＯ２−ＮＲ２−から選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、及び−ＮＲ２５Ｒ２６から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｙは直接結合、−ＣＨＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ａｒ４は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１又は２のヘテロ原子を任意に含む５員又は６員の芳香族複素環であり、ここで前記Ａｒ４が、−ＮＲ１９‘Ｒ２０’、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、ここでＲ19‘とＲ20’は、各々独立して、−Ｈ、Ｏ、−Ｃ１〜６アルキル、及びＨｅｔ１から選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３５Ｒ３６、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は各々独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員又６員の単環式複素環であり、ここで、複素環が各々−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル及び−ＮＲ２１Ｒ２２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、前記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３又は４である）。
２．  Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合、Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合、Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、―ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ４、及び−Ｈｅｔ６から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は−Ｈ及び−ハロから選択され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、及び−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ３５は各々独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２９Ｒ３０及び−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は−ＯＨ、及び−ＮＲ３３Ｒ３４から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４は各々独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、又はＨｅｔ１から選択され、ここで上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３５−、−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−、及び−ＮＲ３−ＳＯ２−から選択され、
Ｘ２は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−ＣＨＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ７は各々独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員又６員の単環式複素環であり、ここで、複素環が各々１〜３の−Ｃ１〜６アルキルで任意に置換され、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３又は４である、
記載形式１に記載の化合物。
３．  Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ４、及び−Ｈｅｔ６から選択され、ここで、上記Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は−Ｈ、及び−ハロから選択され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、及び−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜３アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ３５は各々独立して−Ｈ、−Ｃ１〜２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２９Ｒ３０、及び−ＳＯ２−Ｃ１〜２アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−ＣＨ３から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜３アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ６は−ＯＨ、及び−ＮＲ３３Ｒ３４から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、及びＲ３４は各々独立して、−Ｈ、及び−ＣＨ３から選択され、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７、及びＲ２８は各々独立して、−Ｈ及び−Ｃ１〜２アルキルから選択され、上記−Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ハロ及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２９及びＲ３０は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ及び−ＯＣＨ３から選択され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３５−、−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−、及び−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−ＣＨＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１は−ピペリジニル及び−ピペラジニルから選択され、上記Ｈｅｔ１が各々Ｃ１〜２アルキルで任意に置換され、上記Ｃ１〜２アルキルは各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｈｅｔ２は−ピペリジニル−ＣＨ３であり、
Ｈｅｔ３は−ピペラジニル及び−モルホリニルから選択され、
Ｈｅｔ４は−ピペラジニル及び−モルホリニルから選択され、上記Ｈｅｔ４が各々独立して、Ｃ１〜２アルキルで任意に置換され、上記Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｈｅｔ５は−モルホリニルであり、
Ｈｅｔ６は−ピペラジニルであり、
Ｈｅｔ７は−ピロリジニルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３又は４である、
記載形式１に記載の化合物。
４．  Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ハロで任意に置換され、
Ｒ７は−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の置換基−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨ、及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は各々独立して、−Ｈ、Ｏ、−Ｃ１〜６アルキル、及びＨｅｔ１から選択され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５は各々独立して、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員又は６員の単環式複素環であり、ここで、複素環が各々１〜３の−Ｃ１〜６アルキルで任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
記載形式１に記載の化合物。
５．  Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、
Ｒ７は−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、１〜３の−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨ、及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３及びＲ１４は各々独立して、−Ｈ、及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｈｅｔ１から選択され、
Ｒ１９及びＲ２０は各々独立して、Ｏ、及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５は各々独立して、−モルホリニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、及びピロリジニルから選択され、ここで、複素環が各々１〜３の−Ｃ１〜６アルキルで任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
記載形式１に記載の化合物。
６．  Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、
Ｒ７は−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ２〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、上記Ｃ２〜４アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜２アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、上記Ｃ１〜２アルキルが各々独立して、１〜３の−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−Ｈｅｔ４から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜３アルキルが各々−ＯＨ及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３及びＲ１４は−ＣＨ３であり、
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、及び−Ｈｅｔ１から選択され、
Ｒ１９及びＲ２０は各々Ｏであり、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−Ｃ２〜３アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ２アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜３アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５は各々独立して、−モルホリニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、及びピロリジニルから選択され、ここで、複素環が各々１〜３の−ＣＨ３で任意に置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
記載形式１に記載の化合物。
７．  Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ４、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３から選択され、
Ｒ７は−Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ２〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、Ｃ２〜４アルキルが各々独立して、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｈｅｔ３、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜２アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、上記Ｃ１〜２アルキルが任意に独立して１の−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜３アルキルが各々独立して、−ＯＨ、及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３及びＲ１４は−ＣＨ３であり、
Ｘ１は−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−Ｃ２アルキル−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ２アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−、及び−ＮＲ２−Ｃ１〜３アルキル−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ａｒ３は−ＮＯ２で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ２は−ＣＨ３で置換された−ピペリジニルであり、
Ｈｅｔ３は−モルホリニル、及び−ピペラジニルから選択され、
Ｈｅｔ４は−モルホリニル、−ピペリジニル、及び−ピペラジニルから選択され、ここで、上記−ピペリジニル及び−ピペラジニルが−ＣＨ３で置換され、
Ｈｅｔ５は−モルホリニル、及び−ピロリジニルから選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
記載形式１に記載の化合物。
８．  Ａ１及びＡ２はＣ及びＮから選択され、ここで、Ａ１がＣである場合Ａ２はＮであり、Ａ２がＣである場合Ａ１はＮであり、
Ｒ１及びＲ７は各々独立して、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、及び−ＯＨから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ３から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ３５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ＯＨ、及び−ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｈｅｔ５、及び−ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３２は各々独立して、−Ｈ、及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＮＲ３５Ｒ３６、及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、及び−ＮＲ２−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ３は−ピペラジニルであり、
Ｈｅｔ２は−ＣＨ３で置換された−ピペリジニルであり、
Ｈｅｔ５は−モルホリニル及び−ピロリジニルから選択され、
Ｈｅｔ７は−ピロリジニルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
記載形式１に記載の化合物。
９．  Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、
Ｒ１及びＲ７は各々独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、及び−ＯＨから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ３５は各々独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ２から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＯＨで任意に置換され、
Ｒ４は独立して−ＯＨ、及び−ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−Ｈｅｔ５から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７、及びＲ２８は各々独立して、−Ｈ、及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで上記Ｃ１〜６アルキルが各々独立して、−ＮＲ３５Ｒ３６及び−Ｈｅｔ７から選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ３５及びＲ３６は各々−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、及び−ＮＲ３−から選択され、
Ｘ２は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、及び−ＮＲ２−から選択され、
Ｙは直接結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ５−から選択され、
Ｈｅｔ２は−ＣＨ３で置換された−ピペリジニルであり、
Ｈｅｔ５は−モルホリニル及び−ピロリジニルから選択され、
Ｈｅｔ７は−ピロリジニルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は各々Ｃであり、
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、又は４である、
記載形式１に記載の化合物。
１０．  式Ｉに従い、ピラゾロピリミジン部分がＺ４位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合され、Ｒ７がＺ５位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合されている、記載形式１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
１１．  ヒト又は動物用の医薬として使用される、記載形式１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
１２．  がん等の細胞増殖性障害の治療に対する薬剤の製造における、記載形式１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
１３．  ヒト又は動物用の医薬としての使用に好適な記載形式１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
１４．  キナーゼ、具体的にＦＬＴ３キナーゼの活性の阻害に好適な記載形式１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は記載形式１３に記載の組成物の使用。
１５．  がん等の細胞増殖性障害の予防及び／又は治療への記載形式１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は記載形式１３に記載の組成物の使用。
１６．  がん等の細胞増殖性障害を予防及び／又は治療する方法であって、記載形式１〜９のいずれか一項に記載の化合物又は記載形式１３に記載の組成物を、それを必要とする被検体に投与することを含む、方法。
【００７９】
治療方法
式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド体、若しくは溶媒和物は、ＦＬＴ３キナーゼ活性の阻害剤であり、したがって、白血病、リンパ種（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン疾患（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、及び骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三血球系骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合型白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）及び骨髄性肉腫を含む悪性血液疾患の治療において使用できると考えられている。本発明の方法を、例えば、患者にとって最適な治療方針の選択、個々の患者を特定の治療計画により治療した場合の成功する可能性の予測、疾患の進行の評価、治療有効性の観察、個々の患者の予後の判定及び特定の治療法による利益に対する個人の素因の評価を含む様々な状況において利用することができる。
【００８０】
本発明では、下記のＦＬＴ３の阻害アッセイにおいて、キナーゼ活性を１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０値で阻害する式Ｉの化合物又はその任意のサブグループが特に選好される。
【００８１】
上記阻害はｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏで達成することができ、ｉｎ  ｖｉｖｏで達成される場合に、好ましくは上記に定義されるように選択的に達成される。
【００８２】
「ＦＬＴ３キナーゼ媒介性病態」又は「ＦＬＴ３キナーゼ媒介性疾患」という用語は、本明細書中で使用される場合、ＦＬＴ３キナーゼが関与することが知られる任意の疾患又は他の有害な病態を意味する。「ＦＬＴ３キナーゼ媒介性病態」又は「ＦＬＴ３キナーゼ媒介性疾患」という用語は、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤を用いた治療によって緩和される疾患又は病態も意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＦＬＴ３キナーゼが関与することが知られる１つ又は複数の疾患を治療すること、又はその重症度を軽減することに関する。
【００８３】
薬学的使用については、本発明の化合物は、遊離酸若しくは遊離塩基として、及び／又は薬学的に許容可能な酸付加塩及び／又は塩基付加塩（例えば非毒性の有機若しくは無機の酸若しくは塩基を用いて得られる）の形態で、水和物、溶媒和物、及び／又は複合体の形態で、及び／又はエステルのようなプロドラッグ若しくはプレドラッグの（of）形態で使用してもよい。「溶媒和物」という用語は、本明細書中で使用される場合、特に指定しない限りは、本発明の化合物により形成され得る、適切な無機溶媒（例えば水和物）、又はアルコール、ケトン、エステル等（これらに限定されない）のような有機溶媒との任意の組合せを含む。そのような塩、水和物、溶媒和物等、及びそれらの調製は当業者には明らかであり、例えば米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、及び米国特許第６，３７２，７３３号に記載された塩、水和物、溶媒和物等を参照する。
【００８４】
本発明による化合物の薬学的に許容可能な塩、すなわち水溶性、脂溶性、又は分散性の産物の形態としては、例えば無機若しくは有機の酸若しくは塩基から形成される、従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。かかる酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（pamoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩並びにアルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩等が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル；例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル；臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキル等のような作用物質を用いて四級化することができる。他の薬学的に許容可能な塩としては、硫酸塩エタノール付加物（sulfatesalt ethanolate）及び硫酸塩が挙げられる。
【００８５】
概して、薬学的使用については、本発明の化合物は、少なくとも１つの本発明の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤、及び／又はアジュバントと、任意に１つ又は複数の更なる薬学的に活性な化合物とを含む医薬調製物又は医薬組成物として配合することができる。
【００８６】
非限定的な例によると、そのような配合物は、経口投与、非経口投与（例えば静脈内注射、筋肉内注射若しくは皮下注射又は静脈内注入）、吸入、皮膚パッチ、インプラント、坐薬による投与等に適した形態であってもよい。そのような適切な投与形態（投与の様式に応じて固体、半固体、又は液体であってもよい）、並びにその製造に使用される方法、並びに担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者には明らかである。例えば米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、米国特許第６，３７２，７３３号、及びRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックも参照する。
【００８７】
かかる調製物の幾つかの好ましいが非限定的な例としては、錠剤、ピル、散剤、ロゼンジ剤、分包剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、軟ゼラチンカプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤、坐薬、点眼剤、無菌注射溶液、並びにボーラス投与用及び／又は連続投与用の無菌包装散剤（通常使用前に再構成する）が挙げられ、これらは、それ自身そのような配合物に適している担体、賦形剤及び希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸塩及びプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油、並びに鉱物油、又はこれらの適切な混合物とともに配合してもよい。配合物は、任意に他の薬学的に活性な物質（本発明の化合物との相乗効果をもたらしても、又はもたらさなくてもよい）と、医薬配合物において一般的に用いられる他の物質、例えば滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、保存剤、甘味剤、香味剤、流動調節剤、放出剤等とを含有することができる。組成物はまた、例えばリポソーム又は天然ゲル若しくは合成ポリマーをベースとする親水性ポリマーマトリクスを用いて、それに含有される活性化合物（複数の場合もある）の急速な、持続した又は遅延した放出を提供するように配合してもよい。本発明による医薬組成物の化合物の溶解性及び／又は安定性を増強するために、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン若しくはγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体を用いることに利点があり得る。化合物をシクロデキストリン又はその誘導体と組み合わせて配合する興味深い方法が、欧州特許第７２１，３３１号に記載されている。特に、本発明は、有効量の本発明による化合物を薬学的に許容可能なシクロデキストリンとともに含む医薬組成物を包含する。
【００８８】
さらに、アルコール等の共溶媒によって本化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。水性組成物の調製において、本発明の化合物の塩を添加することが、それらの水溶性が増加することから、より適しているとされる。
【００８９】
局部投与については、化合物は噴霧剤、軟膏、若しくは経皮パッチの形態、又は局所投与、経皮投与、及び／又は皮内投与に好適な別の形態で有利に使用することができる。
【００９０】
より具体的には、本発明の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容可能な水溶性のポリマーの固体分散体からなる、治療的有効量の粒子を含む医薬配合物に本組成物を配合することができる。
【００９１】
「固体分散体」という用語は、１つの成分が幾らか均一に他の成分（単数又は複数）中に分散している、少なくとも２つの成分を含む固体状態（液体又は気体状態に対して）の系と定義される。成分の上記分散体が、系が完全に化学的及び物理的に均一若しくは均質になるか、又は熱力学的に規定された１つの相からなるような場合には、そのような固体分散体は、「固溶体」と呼ばれる。系中の成分は通常投与された生物に対して容易に生物学的に利用可能であることから、固溶体は好ましい物理的系である。
【００９２】
化合物をナノモル粒子形態に配合し、１０００ｎｍ未満の有効平均粒径を維持するのに十分な量の表面改質剤をその表面上に吸着させることが更に好都合であり得る。適切な表面改質剤は好ましくは、既知の有機及び無機の医薬賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤としては、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が挙げられる。好ましい表面改質剤としては非イオン性及び陰イオン性の界面活性剤が挙げられる。
【００９３】
本発明による化合物を配合する更に別の興味深い方法は、化合物を親水性のポリマーに取り込ませ、この混合物を多くの小さいビーズ上にコート皮膜として塗布する医薬組成物に関連している。これにより、好都合に製造することができ、経口投与用の医薬剤形を調製するのに適している生体内利用性が良好な組成物が得られる。ビーズのコアとして用いるのに適した材料は多様であり、薬学的に許容可能であり、適切な寸法と堅さとを有していることを条件とする。そのような材料の例としては、ポリマー、無機物質、有機物質、並びに糖類及びそれらの誘導体である。
【００９４】
調製物は、それ自体既知の方法で調製してもよく、通常少なくとも１つの本発明による化合物を、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、及び必要に応じて他の薬学的に活性な化合物と、必要であれば無菌状態下で混合することを伴う。ここでも米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、米国特許第６，３７２，７３３号、上述された更なる従来技術、及びRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックを参照する。
【００９５】
本発明の医薬調製物は、好ましくは単位剤形であることが好ましく、例えば任意に製品情報及び／又は使用に関する指示を含む１つ又は複数の紙片の付いた、箱、ブリスター、バイアル、ビン、サチェット、アンプル又は他のいずれかの適切な単回投与若しくは複数回投与用のホルダー若しくは容器（適切なラベルを付けてもよい）の中に適切に入れることができる。一般的にそのような単位剤形は、少なくとも１つの本発明の化合物を、１単位用量当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇ、通常５ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇ含有している。
【００９６】
化合物は、主に使用される具体的な調製物、及び治療又は予防対象の病態に応じて、経口経路、経直腸経路、経眼経路、経皮経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路又は鼻腔内経路を含む様々な経路によって投与することができるが、通常、経口投与及び静脈内投与が好ましい。少なくとも１つの本発明の化合物は、一般的に「有効量」投与されるが、その意味は、適切な投与を行った場合、投与された個体において所望の治療効果又は予防効果を達成するのに十分な式の化合物又は任意のそのサブグループの任意の量を意味する。通常予防又は治療対象の病態及び投与経路によって、このような有効量は、通常、１日につき患者の体重１ｋｇ当たり、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、より多くの場合０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば、１日につき患者の体重１ｋｇ当たり、約５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇであり、毎日１回の服用で、１回若しくは複数回の服用に分けて、又は例えば点滴を用いて本質的に連続的に投与することができる。投与量（複数の場合もある）、投与経路及び更なる治療レジメンは、患者の年齢、性別及び全身状態、並びに治療対象の疾患／症状の性質及び重症度等の因子に応じて、治療を行う臨床医によって決定することができる。ここでも米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、米国特許第６，３７２，７３３号、上述された更なる従来技術、及びRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックを参照する。
【００９７】
本発明の方法に従って、上記医薬組成物は治療中の異なる時間に別々に、又は分けて若しくは単一の混合形態で同時に投与することができる。本発明はそれ故、同時又は交互に全てのそのような治療計画を包含すると理解されるべきであり、「投与する」という用語はそれに従って解釈されるべきである。
【００９８】
経口投与形態については、本発明の組成物は、賦形剤、安定剤又は不活性希釈剤のような適切な添加剤と混合し、通例の方法によって、錠剤、コート錠剤、硬カプセル、水溶液、アルコール溶液又は油性溶液のような適切な投与形態にすることができる。適切な不活性担体としては、アラビアガム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、又はデンプン、特にコーンスターチが挙げられる。この場合、調製は乾燥又は湿った顆粒の両方で行うことができる。適切な油性の賦形剤又は溶媒は、ひまわり油又はタラ肝油のような植物油又は動物油である。水溶液又はアルコール溶液に適した溶媒は水、エタノール、糖液、又はそれらの混合物である。ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールは、他の投与形態のための更なる補助剤としても有用である。即時型放出錠剤に関しては、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びラクトース、及び／又は当該技術分野で知られている他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含有してもよい。
【００９９】
経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される場合は、これらの組成物は、医薬配合の分野において周知の技法に従って調製することができ、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、生体内利用性を増強させる吸収促進剤、フッ化炭素類、及び／又は当該技術分野で知られている他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて生理食塩水溶液として調製することができる。エアロゾル又は噴霧剤の形態の投与に適切な医薬配合物は、例えば、薬学的に許容可能な溶媒、例えばエタノール若しくは水又はそのような溶媒の混合液中における本発明の化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩の溶液、懸濁液又は乳濁液である。必要に応じて、配合物はまた、界面活性剤、乳化剤、安定剤、及び噴射剤のような他の医薬補助剤を更に含有することができる。
【０１００】
皮下投与に際しては、本発明による化合物を、必要に応じて、溶解剤、乳化剤、又は更なる補助剤のような、それに通常使用される物質とともに溶液、懸濁液、又は乳濁液にする。本発明の化合物をまた、凍結乾燥することもでき、得られる凍結乾燥物は、例えば注射調製物又は注入調製物の生産に用いることができる。適切な溶媒は、例えば、水、生理的食塩水溶液、若しくはアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、グリセロール、更にグルコース若しくはマンニトール溶液のような糖液、又はその代わりに、言及した種々の溶媒の混合物である。注射溶液又は懸濁液は、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー液又は等張塩化ナトリウム溶液のような適切な非毒性、非経口的に許容可能な希釈剤若しくは溶媒を用いて、又は合成モノグリセリド若しくはジグリセリドを含む無菌の無刺激性固定油及びオレイン酸を含む脂肪酸のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて既知の当該技術分野に従って配合することができる。
【０１０１】
坐薬の形態で経直腸投与を行う場合、これらの配合物は、本発明による化合物を、常温では固体であるが、直腸腔で液化及び／又は溶解し薬物を放出する、ココアバター、合成グリセリドエステル、又はポリエチレングリコールのような適切な無刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。
【０１０２】
好ましい実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、経口的に又は非経口的に使用される。
【０１０３】
本発明をここで、以下の合成実施例及び生物学的実施例を用いて説明するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０１０４】
Ａ．化合物合成及び物理化学的特性
本発明の化合物は、有機化合物の分野の当業者に一般的に使用されるいくつかの標準的な合成プロセスのいずれかによって調製され得る。化合物は、通常、商業的に入手可能か、又は当業者に自明の標準的手段によって調製されたいずれかの出発材料から調製される。
【０１０５】
一般スキーム：
通常、式（Ｉ）の化合物を下記スキーム１において示されるように調製することができ、ここで、式（ＩＩ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又はイミダゾ［２，１−ｆ］ピリダジンは、式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって式（ＩＶ）の化合物へと変換され、これをその後式（Ｖ）の（ヘテロ−）アリールと反応させて式（ＶＩ）の化合物を形成する。その後、式（ＶＩ）の化合物を、所望の場合は環化して式（ＶＩＩ）の化合物を形成する前に任意に脱保護することができる。式（ＶＩＩ）の化合物を、任意に一般式（Ｉ）の化合物へと変換させることができる。
【０１０６】
スキーム１
【化１１】
0006046728.tif 000012
【０１０７】
上記スキームにおいて、
ＬＧ１及びＬＧ２は各々独立して、好適な脱離基又は官能基を表し、
Ｘ３及びＸ４はそれらが結合している官能部分と共に、反応して（脱保護後に）共に式Ｉに定義されるＸ１を生じる非保護官能基又は保護官能基を表し、
Ｅは（ヘテロ−）アリール基及びスキャフォールド間の直接結合を形成するために使用され得る好適な官能基を表す。
【０１０８】
Ｄは、Ｙ等の官能基、又は更なる反応及び／若しくは脱保護に際して式Ｉに定義されるＹ等の官能基を生成する保護官能基を表す。
【０１０９】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との上記反応において、脱離基ＬＧ１及びＬＧ２は、有利には塩素基又は臭素基等のハロ基である。上記反応を、例えば還流下の高温にて、例えばジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基を含むアセトニトリル等の有機溶媒中で、例えば式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物で処理することによる置換によって生じさせることができる。
【０１１０】
式（ＩＩＩ）の化合物を、様々な選択的な保護工程及び脱保護工程により得ることができる。保護反応を、例えば還流下の高温にてトルエン等の溶媒中で例えばイソインドリン−１，３−ジオンを使用して生じさせるか、又は室温にて１，２−ジクロロエタン等の溶媒中で還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で例えばベンズアルデヒドを使用することにより生じさせるか、又は室温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド及びトリエチルアミンを使用して生じさせることができる。脱保護反応を、例えば還流下の高温にてエタノール等の溶媒中で例えばヒドラジンを使用する従来方式で生じさせることができる。
【０１１１】
式（ＩＶ）の化合物を、任意に、還流下等で高温にてテトラヒドロフラン等の溶媒中において、例えばトリエチルアミン及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンを使用する塩基性条件において、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物を用いる処理により、従来方式でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等の好適な保護基を用いて保護することができる。
【０１１２】
得られた化合物（ＩＶ）と、式（Ｖ）の（ヘテロ−）アリール化合物との反応を、有利には、例えば還流下の高温にて１，４−ジオキサン／水等の溶媒混合物中で、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）及びリン酸三カリウムを使用する鈴木条件下でボロン酸Ｅ又は（ヘテロ−）アリール化合物のボロン酸エステルＥ誘導体のカップリングにより生じさせる。
【０１１３】
得られた式（ＶＩ）の化合物を任意に処理して、任意の所望の保護基、例えば親遊離ヒドロキシ基（parentfree hydroxy group）へと変換され得るｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリルエーテル基を除去することができる。かかる脱保護を、例えば室温にてテトラヒドロフラン中でフッ化テトラブチルアンモニウムを使用する従来方式で生じさせることができる。また、得られた式（ＶＩ）の化合物を任意に処理して、任意の所望の保護基、例えば室温等の温度にてメタノール等の溶媒中で水素ガス及び活性炭上のパラジウム（１０％）を使用する従来方式で除去され得る、ベンジル基を除去することができる。式（ＶＩ）の化合物を任意に処理して、任意の所望の保護基、例えば親遊離アミノ基へと変換され得るｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基を除去することができる。例えば、かかる脱保護は、例えば室温にてメタノール等の溶媒中で例えば４Ｎ塩化アセチル溶液を使用する酸性条件下での処理により、従来方式で生じさせることができる。
【０１１４】
例えば、式（ＶＩ）の化合物の環化を、例えば９０℃等の高温にて２−メチル−１，４−ジオキサン及びトルエン等の溶媒混合物中でジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを使用する光延条件下で生じさせることができる。
【０１１５】
得られた式（ＶＩＩ）の化合物を、任意に処理して、任意の所望の保護基、例えば親遊離アミノ基へと変換され得るｔｅｒｔ−ブチルオキシルカルボニルアミノ基を除去することができる。かかる脱保護は、例えば、室温にてメタノール中で、例えば４Ｎ塩酸溶液を使用する酸性条件下で処理することによる従来方式で生じさせることができる。
【０１１６】
また、式（Ｉ）の化合物を以下の一般スキーム２に示されるように調製することができ、ここでは、式（ＩＩ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又はイミダゾ［２，１−ｆ］ピリダジンが式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応により式（ＩＸ）の化合物へと変換される。式（ＩＸ）の化合物を、任意に式（ＩＶ）の化合物へと変換することができ、式（ＩＶ）の化合物をその後式（Ｖ）の（ヘテロ−）アリールと反応させて式（ＶＩ）の化合物を形成させることができる。その後、式（ＶＩ）の化合物を、所望であれば、環化して式（ＶＩＩ）の化合物を形成する前に任意に脱保護することができる。式（ＶＩＩ）の化合物を、任意に一般式（Ｉ）の化合物へと変換することができる。
【０１１７】
スキーム２
【化１２】
0006046728.tif 000013
【０１１８】
上記スキームにおいて：
ＬＧ１及びＬＧ２は各々独立して、好適な脱離基又は官能基を表し、
Ｅは（ヘテロ−）アリール基及びスキャフォールド間に直接結合を形成するために使用され得る好適な官能基を表す。
【０１１９】
Ｇは更なる反応及び／又は脱保護に際してＤ等の官能基を生成する好適な官能基又は保護官能基を表し、
Ｄは更なる反応及び／又は脱保護に際して、式Ｉに定義されるＢ等の官能基を生成するＢ等の官能基又は保護官能基を表す。
【０１２０】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物との上記反応において、脱離基ＬＧ１及びＬＧ２は有利には、塩素基又は臭素基等のハロ基である。例えば、上記反応は、例えば室温にて、例えば水素化ナトリウム等の適切な塩基を含むテトラヒドロキシフラン等の有機溶媒中で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物で処理することによる置換によって作用され得る。
【０１２１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に取得可能であるか、又は様々な選択的保護工程及び選択的脱保護工程により得ることができる。
【０１２２】
式（ＩＸ）の化合物を、例えば、室温にてメタノール中の４Ｎ塩酸溶液等の酸性条件を使用して脱保護することができる。
【０１２３】
式（ＩＸ）の化合物を、例えば還元的アミノ化を使用することにより式（ＩＶ）の化合物へと変換することができる。上記反応は、例えば室温にて、ジクロロメタン等の溶媒中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤及びトリエチルアミン等の塩基の存在下において式（ＩＸ）の化合物をアルデヒドで処理することにより作用され得る。
【０１２４】
式（ＩＶ）の（with）化合物と式（Ｖ）の（ヘテロ−）アリール化合物との反応を、有利には、例えば８０℃の高温で１，４−ジオキサン／水等の溶媒混合物中で、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びリン酸三カリウムを使用する鈴木条件下で生じさせる。
【０１２５】
得られた式（ＶＩ）の化合物を任意に処理して、任意の所望の保護基、例えば、親遊離ヒドロキシ基に変換され得るｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリルエーテル基を除去することができる。かかる脱保護は、例えば室温にてテトラヒドロフラン中で、例えば酢酸を使用して生じさせることができる。式（ＶＩ）の化合物を任意に処理して、任意の所望の保護基、例えば、親遊離アミノ基に変換され得るｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基を除去することができる。例えば、かかる脱保護は、例えば室温にてメタノール等の溶媒中で、例えば４Ｎ塩化アセチル溶液を使用する酸性条件下での処理により、従来方式で生じさせることができる。
【０１２６】
例えば還流下の高温にて、ジクロロメタン等の溶媒中、ピリジン等の塩基の存在下で、ヒドロキシル基と例えば塩化チオニルを反応させることによって、上記遊離ヒドロキシル基を塩化物等の脱離基へと変換することができる。
【０１２７】
有利には、９０℃等の高温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で炭酸セシウム等の塩基を使用するWilliamson条件下で、式（ＶＩＩ）の化合物の環化を生じさせることができる。式（ＶＩＩ）の化合物の環化に使用され得る他の条件は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えば室温にて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いる処理によるものであってもよい。
【０１２８】
Ｂへの変換  得られた式（ＶＩＩ）の化合物を、任意に処理して式（Ｉ）の化合物を形成することができる。
【０１２９】
上記一般的なプロセスを、式（Ｉ）の化合物の調製を説明する以下の具体的なプロセスにより例示する。
【０１３０】
実験部
実施例に記載される化合物の取得において、別段の指示がない限り、以下の実験プロトコルに従った（followed）。
【０１３１】
別段の記載がない限り、反応混合物を室温で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥する」場合には、通常、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム等の乾燥剤上で乾燥した。混合物、溶液及び抽出物を「濃縮する」場合には、典型的には、減圧下でロータリーエバポレーター上で濃縮した。
【０１３２】
逆相高速液体クロマトグラフフィー（ＨＰＬＣ）により精製された一部の化合物については、以下に記載される方法を使用した（化合物処理手順においてＨＰＬＣ法Ａと示される）。必要に応じて、当業者はこれらの方法を微調整してより最適な分離結果を得ることができる。
【０１３３】
ＨＰＬＣ法Ａ
GilsonのＵＮＩＰＯＩＮＴソフトウェアにより作動されるGilsonのｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍを使用して、逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。
【０１３４】
室温にて２０．０ｍＬ／分の一定流速でPhenomenexのＬｕｎａカラム（長さ１００ｍｍ×内径２１．２ｍｍ；５μｍの粒子）上にて精製を行った。（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）３２％／（アセトニトリル−メタノール  １：１）６８％→（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）４％／（アセトニトリル−メタノール  １：１）９６％で２０分間、グラジエント溶離を行った。ＵＶ検出器を２２６ｎｍに設定した（これは、上記化合物に観察される最大吸光度の波長（wavelength）に対応する）。
【０１３５】
化合物の調製：
実施例１
実施例１は、一般スキーム１に従って調製される。
【０１３６】
中間体１の調製
【化１３】
0006046728.tif 000014
アセトニトリル（６５ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５．００ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（２．３７ｍｌ、２３．６６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５０ｍｌ、２５．８１ｍｍｏｌ）の混合物を終夜還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝３０１、ＲＴ＝０．５８６分
【０１３７】
中間体２の調製
【化１４】
0006046728.tif 000015
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．８６ｇ、３２．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）中の中間体１（２１．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．９６ｍｌ、４３．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン（３回）で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。更なる精製を行わずに生成物を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４１７、ＲＴ＝１．７８３分
【０１３８】
中間体３の調製
【化１５】
0006046728.tif 000016
テトラヒドロフラン（６５ｍｌ）中の中間体２（２１．５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（５．１６ｇ、５２．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６１ｍｌ、２５．８１ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：９．３０ｇの中間体３（８４％、３工程での収率）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４１５（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝２．４３８分
【０１３９】
中間体４の調製
【化１６】
0006046728.tif 000017
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の２，４−ジヒドロキシ安息香酸（２０．００ｇ、１２９．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてＭｅＯＨ（２９０ｍｌ）中の硫酸（９６％）の溶液を滴加した。この反応混合物を終夜還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝１６９、ＲＴ＝０．６６０分
【０１４０】
中間体５の調製
【化１７】
0006046728.tif 000018
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．９７ｍｌ、３５．３２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で０℃にてジクロロメタン（９６ｍｌ）中の中間体４（５．４０ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．９０ｍｌ、６４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。この混合物を室温まで加温した。水を添加し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：３．４０ｇの中間体５（３５％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝３０１、ＲＴ＝１．４５８分
【０１４１】
中間体６の調製
【化１８】
0006046728.tif 000019
１，４−ジオキサン（２７ｍｌ）を、それに窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。中間体５（２．７５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．３３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を窒素雰囲気下で１１０℃にて３０分撹拌した。反応混合物を冷却し、それ自身を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝２７９、ＲＴ＝１．５９９分
【０１４２】
中間体７の調製
【化１９】
0006046728.tif 000020
１，４−ジオキサン（８．２４ｍｌ）中の中間体３（４．２５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の溶液及び水（７．３３ｍｌ）中のリン酸カリウム（７．７８ｇ、３６．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、粗中間体６（９．１６ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を１１０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：３．４６ｇの中間体７（６４％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４８７（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝２．５４４分
【０１４３】
中間体８の調製
【化２０】
0006046728.tif 000021
テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）中の中間体７（３．４６ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（２．３１ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、水（３回）及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４７３、ＲＴ＝１．４２５分
【０１４４】
中間体９の調製
【化２１】
0006046728.tif 000022
２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の中間体８（２．４５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液、及びトルエン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．０９ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（７５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のトリフェニルホスフィン（４．０８ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に同時に添加した。この混合物を９０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中でトリチュレートし、濾過して所望の生成物を得た。
収率：１．７５ｇの中間体９（７４％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４５５、ＲＴ＝１．５０５分
【０１４５】
実施例１の調製
【化２２】
0006046728.tif 000023
中間体９（１．７５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１２．００ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１：１、１２ｍｌ）中に懸濁した。この混合物を５０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、水中の１Ｎ塩酸を添加してｐＨ３とした。溶媒を減圧下で除去し、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。得られた固形物をメタノール中でトリチュレートし、所望の生成物を生じた。
収率：７０５ｍｇの実施例１（５４％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝３４１、ＲＴ＝０．６９６分
【０１４６】
実施例２
一般スキーム１に従って実施例２を調製する。
【０１４７】
中間体１０の調製
【化２３】
0006046728.tif 000024
１，４−ジオキサン及び水（３：１、４０ｍｌ）の混合物を、この混合物に窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。中間体３（１．８５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）ボロン酸（０．７２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（５当量）を添加し、この混合物を窒素ガスの下で８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を冷却して酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：１．６４ｇの中間体１０（８７％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝５２８、ＲＴ＝２．１２９分
【０１４８】
中間体１１の調製
【化２４】
0006046728.tif 000025
窒素雰囲気下で０℃にて、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の中間体１０（１．６４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５６ｍｌ、４．０４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリミジン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．８３ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。この反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：１．３２ｇの中間体１１（５５％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝６１３（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝２．３２８分
【０１４９】
中間体１２の調製
【化２５】
0006046728.tif 000026
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の中間体１１（１．２４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（０．６８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して水（３回）及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。更に精製を行うことなく、残渣を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝５９９、ＲＴ＝１．３２２分
【０１５０】
中間体１３の調製
【化２６】
0006046728.tif 000027
２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の中間体１２（１．１３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液及びトルエン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（７５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のトリフェニルホスフィン（１．４９ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に同時に添加した。この混合物を９０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝５８１、ＲＴ＝１．７００分
【０１５１】
中間体１４の調製
【化２７】
0006046728.tif 000028
中間体１３（１．８９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中に懸濁した。チオフェノール（２３０μｌ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：０．５０ｇの中間体１４（６７％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝３９６、ＲＴ＝１．３４６分
【０１５２】
実施例２の調製
【化２８】
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封管中のアセトニトリル（２．３ｍｌ）中の中間体１４（０．３００ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に三塩化リン（６６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波により１５０℃にて１０分加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３回）。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：２１０ｇの実施例２（６６％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４２１、ＲＴ＝０．５３１分
【０１５３】
実施例３
一般スキーム１に従って実施例３を調製する。
【０１５４】
中間体１５の調製
【化２９】
0006046728.tif 000030
アセトニトリル（１３ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．００ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノプロピル）カルバメート（０．８２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｍｌ、５．１６ｍｍｏｌ）の混合物を終夜還流した。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：１．５８ｇの中間体１５（９９％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝３７２、ＲＴ＝１．１０４分
【０１５５】
中間体１６の調製
【化３０】
0006046728.tif 000031
テトラヒドロフラン（１３ｍｌ）中の中間体１５（１．５８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（０．９８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６８ｍｌ、４．９１ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。更に精製を行うことなく、残渣を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝３７０（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．７１２分
【０１５６】
中間体１７の調製
【化３１】
0006046728.tif 000032
１，４−ジオキサン及び水の混合物（３：１、７．６ｍｌ）を、この混合物に窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。中間体１６（１．１８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）ボロン酸（０．４７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（５当量）を添加し、この混合物を窒素ガスの下で８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を冷却して酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：１．０４ｇの中間体１７（２工程で８６％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４８３、ＲＴ＝１．３７９分
【０１５７】
中間体１８の調製
【化３２】
0006046728.tif 000033
中間体１７（１．０４ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中の４Ｎ塩酸に溶解した。この混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてアンモニアを含むジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：０．４０ｇの中間体（６６％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝２８３、ＲＴ＝０．１９４分
【０１５８】
実施例３の調製
【化３３】
0006046728.tif 000034
ジクロロメタン（０．５４ｍｌ）中の中間体１７（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にトリホスゲン（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ法Ａ）により精製した。
収率：７ｍｇの実施例３（１３％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝３０９、ＲＴ＝２．１８１分
【０１５９】
実施例４
一般スキーム１に従って実施例４を調製する。
【０１６０】
中間体１８−２の調製
【化３４】
0006046728.tif 000035
トルエン（４２０ｍｌ）中の２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール（１４．５６ｇ、１３９．８０ｍｍｏｌ）及びイソインドリン−１，３−ジオン（２０．１６ｇ、１３７．００ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、更に精製を行うことなく、残渣を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝２３５、ＲＴ＝０．１８１分
【０１６１】
中間体１９の調製
【化３５】
0006046728.tif 000036
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１１ｍｌ）中の中間体１８（３２．０ｇ、１３７．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８．０ｍｌ、２７４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３１．０ｇ、２０５．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン（３回）で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：１６．６ｇの中間体１９（３５％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝３４９、ＲＴ＝０．７２８分
【０１６２】
中間体２０の調製
【化３６】
0006046728.tif 000037
テトラヒドロフラン（５６ｍｌ）中の中間体１９（６．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）の混合物にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（４．３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブライン（３回）で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。更に精製を行うことなく、中間体を次の工程で使用した。
収率：６．０ｇの中間体２０（７２％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝３４９（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝２．１８５分
【０１６３】
中間体２１の調製
【化３７】
0006046728.tif 000038
中間体２０（６．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（１．２ｍｌ、４０．１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃にて終夜撹拌した。この反応混合物を冷却、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム及び水で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。更に精製を行うことなく、中間体を次の工程で使用した。
収率：３．８ｇの中間体２１（８９％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝３１９、ＲＴ＝０．９４８分
【０１６４】
中間体２２の調製
【化３８】
0006046728.tif 000039
アセトニトリル（３２ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、中間体２１（３．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物を終夜還流した。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：４．７ｇの中間体２２（８４％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝５１６、ＲＴ＝２．１５４分
【０１６５】
中間体２３の調製
【化３９】
0006046728.tif 000040
テトラヒドロフラン（２７ｍｌ）中の中間体２２（４．７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を終夜還流した。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：５．２ｇの中間体２３（９２％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝５１６（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝２．６１５分
【０１６６】
中間体２４の調製
【化４０】
0006046728.tif 000041
１，４−ジオキサン及び水（３：１、６２ｍｌ）の混合物を、この混合物にバブリングした窒素ガスを通過させることによって脱気した。中間体２３（３．８３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（２．２５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（１１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（５．２８ｇ、４当量）を添加し、この混合物を窒素ガスの下で８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を冷却して酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：１．８８ｇの中間体２４（４４％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝５７２（ＭＷ−Ｍｅ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝２．３０３分
【０１６７】
中間体２５の調製
【化４１】
0006046728.tif 000042
テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の中間体２４（１．８８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：１．５１ｇの中間体２５（９６％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４７２（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．６９１分
【０１６８】
中間体２６の調製
【化４２】
0006046728.tif 000043
２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の中間体２５（１．５１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液及びトルエン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５７ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の溶液をトルエン（７５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のトリフェニルホスフィン（２．０８ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の溶液に同時に添加した。この混合物を９０℃にて３時間撹拌した。反応混合物冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール中でトリチュレートし、濾過して所望の生成物を得た。
収率：０．６０ｇの中間体２６（４１％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４５４（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝２．０３１分
【０１６９】
中間体２７の調製
【化４３】
0006046728.tif 000044
中間体２６（０．６０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（０．２３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１：１、３ｍｌ）中に懸濁した。この混合物を５０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を冷却して溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
【０１７０】
中間体２８の調製
【化４４】
0006046728.tif 000045
中間体２７（１．０８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１３ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ、２．８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解した。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（０．９８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をエチルに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高温のメタノール（hot methanol）中でトリチュレートし、冷却、濾過して所望の生成物を得た。
収率：３９２ｍｇの中間体２８（２段階で８３％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４３９、ＲＴ＝１．００３分
【０１７１】
実施例４の調製
【化４５】
0006046728.tif 000046
中間体２８（０．３９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）中の４Ｎ塩酸に溶解した。この混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固形物をメタノール中でトリチュレートし、濾過してメタノールで洗浄して所望の生成物を得た。
収率：３２５ｍｇの実施例４（９７％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝３３９、ＲＴ＝１．２５４分
【０１７２】
実施例５
一般スキーム１に従って実施例５を調製する。
【０１７３】
鈴木カップリングに（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸を使用する実施例４の合成と同じ方法に従って実施例５を調製する。
【０１７４】
実施例５の調製
【化４６】
0006046728.tif 000047
７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１＾｛２，６｝．０＾｛１７，２０｝］ドコサ−（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２９１ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン及びメタノール（１：１、５ｍｌ）の混合物に溶解した。２−モルフォリノアセトアルデヒド（０．１２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて３０分撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて反応が完了するまで（ＴＬＣ）撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル中に注ぎ、有機層を飽和炭酸水素水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：１６３ｍｇの実施例５（６６％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４０９、ＲＴ＝０．６０６分
【０１７５】
実施例６
一般スキーム１に従って実施例６を調製する。
【０１７６】
実施例５の合成に使用したのと同じ方法に従って実施例６を調製する。
【０１７７】
実施例６の調製
【化４７】
0006046728.tif 000048
７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１＾｛２，６｝．０＾｛１７，２０｝］ドコサ−（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０８ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン及びメタノール（１：１、５ｍｌ）の混合物に溶解した。アセトン（０．０５ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて３０分撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて反応が完了するまで（ＴＬＣ）撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に注ぎ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：１４８ｍｇの実施例６（７３％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝３３８、ＲＴ＝０．５５５分
【０１７８】
実施例７
一般スキーム１に従って実施例７を調製する。
【０１７９】
中間体２９の調製
【化４８】
0006046728.tif 000049
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８９ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（ベンゼンスルホンアミド）エチル］カルバメート（２１．７０ｇ、６２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ酢酸エチル（１１．５４ｇ、６９．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２６．６０ｇ、７５．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃にて終夜撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。更に精製を行うことなく、生成物を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝３３２（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．１５１分
【０１８０】
中間体３０の調製
【化４９】
0006046728.tif 000050
メタノール／水（３：１、１８８ｍｌ）中の中間体２９（２７．１１ｇ、６２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（２．５１３ｇ、６２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて９０分撹拌した。溶媒を減圧下で除去して水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。更に精製を行うことなく、生成物を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝２９０（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝０．９５６分
【０１８１】
中間体３１の調製
【化５０】
0006046728.tif 000051
中間体３０（６２．８３ｍｍｏｌ）を塩化アセチル（１８８ｍｌ）中で室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを添加し、撹拌して、減圧下で除去した。更に精製を行うことなく、生成物を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝２９０、ＲＴ＝０．２１９分
【０１８２】
中間体３２の調製
【化５１】
0006046728.tif 000052
アセトニトリル（１２９ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１０．０ｇ、４３．０２ｍｍｏｌ）、中間体３１（１８．２２ｇ、５５．９２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．４８ｍｌ、１２９．０５ｍｍｏｌ）の混合物を終夜還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：１６．７４ｇの中間体３２（８０％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４８７、ＲＴ＝０．９４２分
【０１８３】
中間体３３の調製
【化５２】
0006046728.tif 000053
乾燥テトラヒドロフラン（７８ｍｌ）中の中間体３２（１２．６６ｇ、２６．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、この溶液にバブリングした窒素ガスを通過させることによって脱気した。イソインドリン−１，３−ジオン（５．７６ｇ、３９．１３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１０．２６ｇ、３９．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７．７６ｇ、３９．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。更に精製を行うことなく、生成物を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝６１６、ＲＴ＝１．２２５分
【０１８４】
中間体３４の調製
【化５３】
0006046728.tif 000054
エタノール（６０ｍｌ）中の中間体３３（１２．２６ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（１．８６ｍｌ、２９．９４ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で終夜撹拌した。この反応混合物を冷却、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム及び水で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。更に精製を行うことなく、生成物を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４８６、ＲＴ＝０．５０３分
【０１８５】
中間体３５の調製
【化５４】
0006046728.tif 000055
テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の中間体３４（１９．９７ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（１０．８９ｇ、４９．９１ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２４４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝５８６（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．７６９分
【０１８６】
中間体３６の調製
【化５５】
0006046728.tif 000056
１，４−ジオキサン及び水の混合物（３：１、８５ｍｌ）を、この混合物にバブリングした窒素ガスを通過させることによって脱気した。中間体３５（５．７８ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、３−ボロノ安息香酸（２．１０ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（２４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（８．９６ｇ、５当量）を添加し、この混合物を窒素ガスの下で８０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を冷却して酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルの後にジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：４．７５ｇの中間体３６（７８％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝６２６（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．５８６分
【０１８７】
中間体３７の調製
【化５６】
0006046728.tif 000057
ジオキサン／水（１：１、２０ｍｌ）中の４Ｎ塩酸溶液に中間体３６（４．７５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を溶解した。この混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンを添加した。この混合物を撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。更に精製を行うことなく、生成物を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝５２６、ＲＴ＝０．６０６分
【０１８８】
中間体３８の調製
【化５７】
0006046728.tif 000058
メタノール（１１ｍｌ）中の中間体３７（２．００ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及び４Ｎ塩化アセチルの混合物を６０℃にて５４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、更に精製を行うことなく、生成物を次の工程で使用した。
【０１８９】
中間体３９の調製
【化５８】
0006046728.tif 000059
メタノール（１０ｍｌ）中の中間体３８（１．９５ｇ、３．３８５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．７６８ｍｌ、１０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシアセトアルデヒド（０．８５４ｍｌ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて１時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１９２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：７４８ｍｇの中間体３９（３２％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝６９８、ＲＴ＝１．２２１分
【０１９０】
中間体４０の調製
【化５９】
0006046728.tif 000060
中間体３９（０．７４８ｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．７５５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に懸濁した。チオフェノール（１３２μｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：０．４９６ｇの中間体４０（９０％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝５１３、ＲＴ＝０．８３１分
【０１９１】
中間体４１の調製
【化６０】
0006046728.tif 000061
テトラヒドロフラン／メタノール（１：１、３．５ｍｌ）中に中間体４０（０．４４８ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（３７ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を懸濁した。この混合物を室温にて終夜撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液をｐＨ７になるまで添加し、トルエンを用いて溶媒を２回蒸発させた。ＴＢＤＭＳ基を部分的に除去した。更に精製を行うことなく、生成物を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４９９、ＲＴ＝０．７１４分
【０１９２】
実施例７の調製
【化６１】
0006046728.tif 000062
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６ｍｌ）中の中間体４１（０．４３４ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６１ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍｌ、５．２２ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（０．９９ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に２時間に亘って滴加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ法Ａ）により精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：６５ｍｇの実施例７（２０％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝３６７、ＲＴ＝１．２２３分
【０１９３】
実施例８
一般スキーム１に従って実施例８を調製する。
【０１９４】
実施例７の調製に使用した合成方法に従って実施例８を調製する。
【０１９５】
中間体４２の調製
【化６２】
0006046728.tif 000063
８，１１，１４，１８，１９，２２−ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１＾｛２，６｝．０＾｛１８，２１｝］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１５（２２），１６，１９−ヘプタエン−７−オン（３３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３５７ｍｌ、２．０５ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキサアセトアルデヒド（０．２５８ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン及びメタノール（１０：１、２０ｍｌ）の混合物に溶解し、この混合物を室温にて３時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．０４８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に注ぎ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。更に精製を行うことなく、生成物を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４８１、ＲＴ＝０．９５４分
【０１９６】
実施例８の調製
【化６３】
0006046728.tif 000064
酢酸／水／テトラヒドロフラン（３：１：１、２．４３ｍｌ）の混合物中の中間体４２（０．３９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を６０℃にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンを添加した。沈殿物が形成され、これを濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。母液の溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンを添加した後に得られた固形物に添加した。
収率：２４２ｍｇの実施例８（８１％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝３６７、ＲＴ＝１．２５６分
【０１９７】
実施例９
一般スキーム１に従って実施例９を調製する。
【０１９８】
実施例８の調製に使用した合成方法に従って実施例９を調製する。
【０１９９】
実施例９の調製
【化６４】
0006046728.tif 000065
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７２ｍｌ）中の８，１１，１４，１８，１９，２２−ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１＾｛２，６｝．０＾｛１８，２１｝］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１５（２２），１６，１９−ヘプタエン−７−オン（７７ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム／Ｃ（１０％  ウェット（wet）、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて大気圧の水素ガスの下で４８時間撹拌した。メタノール（１ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）を添加し、この混合物を室温にて大気圧の水素ガスの下で２４時間撹拌した。メタノール（１ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）及びパラジウム／Ｃ（１０％  ウェット、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を再び室温にて大気圧の水素ガスの下で４８時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：１５ｍｇの実施例９（１９％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝３３７、ＲＴ＝１．２９０分
【０２００】
実施例１０
一般スキーム１に従って実施例１０を調製する。
【０２０１】
中間体４３の調製
【化６５】
0006046728.tif 000066
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１＾｛２，６｝．０＾｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエン（０．４２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（０．３３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５２８ｍｌ、３．８１ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリルから再結晶化し、更に精製を行うことなく、生成物を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝３９６、ＲＴ＝１．４７２分
【０２０２】
中間体４４の調製
【化６６】
0006046728.tif 000067
窒素雰囲気下で０℃にて１，２−ジクロロエタン（１．２ｍｌ）中の中間体４３（０．３５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液にトリホスゲン（０．５３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて３０分撹拌した。３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−アミン（０．１６９ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５０℃にて３０分撹拌した。反応混合物冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：０．４００ｇの中間体４４（８２％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝５５０、ＲＴ＝２．５５０分
【０２０３】
実施例１０の調製
【化６７】
0006046728.tif 000068
中間体４４（０．４０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中の４Ｎ塩酸溶液に溶解した。この混合物を室温にて３時間撹拌した。形成された固形物を濾過し、高真空下で乾燥した。
収率：１０２ｍｇの実施例１０（３１％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝４５１、ＲＴ＝１．１８０分
【０２０４】
実施例１１
一般スキーム１に従って実施例１１を調製する。
【０２０５】
中間体４５の調製
【化６８】
0006046728.tif 000069
窒素雰囲気下で０℃にて１，２−ジクロロエタン（２．６ｍｌ）中の中間体４３（０．２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にトリホスゲン（０．３３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて３０分撹拌した。Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０９３ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５０℃にて３０分撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：０．２６０ｇの中間体４５（９１％）
【０２０６】
実施例１１の調製
【化６９】
0006046728.tif 000070
中間体４４（０．２６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）中の４Ｎ塩酸溶液に溶解した。この混合物を室温にて３時間撹拌した。形成された固形物を濾過し、高真空下で乾燥した。
収率：１８９ｍｇの実施例１１（７７％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝４１０、ＲＴ＝１．１３１分
【０２０７】
実施例１２
一般スキーム１に従って実施例１２を調製する。
【０２０８】
実施例１２の調製
【化７０】
0006046728.tif 000071
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の実施例１（０．４３５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６６ｍｌ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液にイソブチルカルボノクロリデート（０．２０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて３０分撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１４５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を３０分還流されている混合物に添加した。メタノール（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１時間還流した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固形物をメタノール中でトリチュレートし、所望の生成物を生じた。
収率：６２ｍｇの実施例１２（１５％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝３２７、ＲＴ＝２．２２３分
【０２０９】
実施例１３
一般スキーム２に従って実施例１３を調製する。
【０２１０】
中間体４６の調製
【化７１】
0006046728.tif 000072
３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−アミン（３．００ｇ、２３．４０ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシアセトアルデヒド（４．８８ｍｌ、２５．７４ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍｌ）に溶解し、この混合物を室温にて３０分撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．９７４ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この反応混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、更に精製を行うことなく、生成物を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝２８７、ＲＴ＝１．３７５分
【０２１１】
中間体４７の調製
【化７２】
0006046728.tif 000073
テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の中間体４６（２３．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（５．６２ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．８９２ｍｌ、２８．０８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：２．８１０ｇの中間体４７（３１％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝３８７、ＲＴ＝１．０６３分
【０２１２】
中間体４８の調製
【化７３】
0006046728.tif 000074
酢酸／テトラヒドロフラン／水（３：１：１、２２ｍｌ）の混合物中の中間体４７（２．８１０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を６０℃にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、更なる精製を行うことなく、生成物を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝２７３、ＲＴ＝１．２７４分
【０２１３】
中間体４９の調製
【化７４】
0006046728.tif 000075
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３１８ｍｇ、７．９５ｍｇ）を窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフランに溶解した。中間体４８（０．９６ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１５分撹拌した。３−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．７４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて３０分撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：０．８６０ｇの中間体４９（５８％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４６８、ＲＴ＝０．８３４分
【０２１４】
中間体５０の調製
【化７５】
0006046728.tif 000076
中間体４９（０．８６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（５．５ｍｌ）中の４Ｎ塩酸溶液中に溶解した。この混合物を室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、更に精製を行うことなく、生成物を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝３７０、ＲＴ＝０．１７８分
【０２１５】
中間体５１の調製
【化７６】
0006046728.tif 000077
中間体５０（１．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５５９ｍｌ、５．５２ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシアセトアルデヒド（０．３８ｍｌ、２．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．５ｍｌ）に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．７８０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝５２６、ＲＴ＝０．６９３分
【０２１６】
中間体５２の調製
【化７７】
0006046728.tif 000078
１，４−ジオキサン及び水（３：１、８．５ｍｌ）の混合物を、この混合物にバブリングした窒素ガスを通過させることによって脱気した。中間体５１（０．４４９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．１５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（０．９ｇ、５当量）を添加し、この混合物を窒素ガスの下で８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を冷却して酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：０．２３ｇの中間体５２（５０％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝５４０、ＲＴ＝１．８９７分
【０２１７】
中間体５３の調製
【化７８】
0006046728.tif 000079
酢酸／テトラヒドロフラン／水（３：１：１、１．３ｍｌ）の混合物中の中間体５２（０．２３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温にて１時間撹拌した。トルエンを添加して溶媒を減圧下で除去し、更に精製を行うことなく、生成物を次の工程で使用した。
収率：０．１４ｇの中間体５３（７７％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝４２６、ＲＴ＝１．１３６分
【０２１８】
中間体５４の調製
【化７９】
0006046728.tif 000080
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の中間体５３（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びピリジン（８０μｌ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（０．０７ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、更に精製を行うことなく、生成物を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４４４、ＲＴ＝０．５００分
【０２１９】
実施例１３の調製
【化８０】
0006046728.tif 000081
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の炭酸セシウム（０．５４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に９０℃にて１，４−ジオキサン（０．３３ｍｍｏｌ）中４Ｎ  ＨＣｌ中の中間体５３（０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。この混合物を９０℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：５１ｇの実施例１３（３５％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝４０８、ＲＴ＝１．９２６分
【０２２０】
実施例１４
一般スキーム１に従って実施例１３を調製する。
【０２２１】
中間体５５の調製
【化８１】
0006046728.tif 000082
メタノール（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−アミノエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル］カルバメート（２．５０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の溶液に２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシアセトアルデヒド（１．５２７ｍｌ、８．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて３０分撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（０．３１２ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を室温にて１時間撹拌した。０．２当量の２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシアセトアルデヒドを添加し、この混合物を室温にて３０分撹拌した。０．２２当量の水素化ホウ素ナトリウム及び上記混合物を室温にて更に３０分撹拌した。数滴の水を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：３．０６ｍｇの中間体５５（８０％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝４６２、ＲＴ＝１．８９９分
【０２２２】
中間体５６の調製
【化８２】
0006046728.tif 000083
アセトニトリル（１９．５ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．５ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、中間体５５（３．０ｇ、６．４９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２６３ｍｌ、１２．９９ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃にて２２時間撹拌した。０．３当量の３−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを添加し、この混合物を９０℃にて２２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：３．１５ｇの中間体５６（７４％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝６５９、ＲＴ＝２．３９８分
【０２２３】
中間体５７の調製
【化８３】
0006046728.tif 000084
以下で鈴木カップリングが行われる間、ブロモが還元された化合物が得られた。その後、クロロ基を導入した。
【０２２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水（３：１、１１．６ｍｌ）の混合物を、この混合物にバブリングした窒素ガスを通過させることによって脱気した。中間体５６（２．５５０ｇ、３．８７７ｍｍｏｌ）、３−ボロン安息香酸（０．９６６ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（１６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．２３３ｇ、３当量）を添加し、この混合物を窒素ガス下で８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を冷却して水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物は、出発材料のブロモが還元された生成物であった。
【０２２５】
前工程による生成物の溶液（１．８７ｇ、３．２３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中の１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（０．４３１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）と共に室温にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：０．４５ｇの中間体５７（２３％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝６１３、ＲＴ＝２．３８２分
【０２２６】
中間体５８の調製
【化８４】
0006046728.tif 000085
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水（３：１、３．５ｍｌ）の混合物を、この混合物にバブリングした窒素ガスを通過させることによって脱気した。中間体５７（０．３５０ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、３−ボロン安息香酸（０．１８９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３当量）を添加し、この混合物を窒素ガスの下で８０℃にて終夜撹拌した。０．５当量の−ボロン安息香酸、酢酸パラジウム（ＩＩ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）を添加し、この混合物を８０℃にて６時間撹拌した。反応混合物を冷却して水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：０．１１２ｇの中間体５８（３０％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝６９９、ＲＴ＝２．０９５分
【０２２７】
中間体５９の調製
【化８５】
0006046728.tif 000086
中間体５８（０．１１８ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中の４Ｎ塩酸溶液に溶解した。この混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、更に精製を行うことなく、生成物を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝３８５、ＲＴ＝０．２８８分
【０２２８】
実施例１４の調製
【化８６】
0006046728.tif 000087
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍｌ、２．３０ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（０．２６２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の中間体５９（９７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。この反応混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をアンモニアの水溶液（２５％、１０ｍｌ）でクエンチし（quenched）、混合物を室温にて３０分撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ法Ａ）により精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：２２ｍｇの実施例１４（２６％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝３６７、ＲＴ＝１．２０１分
【０２２９】
実施例１５
一般スキーム１に従って実施例１５を調製する。
【０２３０】
実施例１５の調製
【化８７】
0006046728.tif 000088
乾燥メタノール（０．２５ｍｌ）中の実施例１４（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に分子篩を添加した。酢酸（２３μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）、（１−エトキシシクロプロポキシ）−トリメチル−シラン（５０μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）及びナトリウムシアノボロヒドリド（１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を７０℃にて１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ法Ａ）により精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：２ｍｇの実施例１５（８％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝４０７、ＲＴ＝１．１０５分
【０２３１】
実施例１６
実施例１６の調製
一般スキーム２に従って実施例１６を調製する。
【０２３２】
中間体６０の調製
【化８８】
0006046728.tif 000089
アセトニトリル（１３１．６４ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１０．２ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（１２．９８ｇ、４６．０７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．３８７ｍｌ、１３１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を１０時間還流した。この反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。沈殿物を濾過し、水、アセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄した。化合物を減圧下で乾燥し、更に精製を行うことなく、次の工程で使用した。
収率：１６．８ｇの中間体６０（８７％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４４２、ＲＴ＝０．７２９分
【０２３３】
中間体６１の調製
【化８９】
0006046728.tif 000090
テトラヒドロフラン（１２３．０６ｍｌ）中の中間体６０（１８．１０ｇ、４１．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（８．９５ｇ、４１．０２ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃にて５時間撹拌した。さらにｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（８９５ｍｇ、４．１０２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５５℃にて５時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル１０％→４０％のグラジエント溶離）により精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：１８．３ｇの中間体６１（８２％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝５４２、ＲＴ＝１．０２８分
【０２３４】
中間体６２の調製
【化９０】
0006046728.tif 000091
テトラヒドロフラン（７０．３８ｍｌ）中の中間体６１（１２．７０ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（５．６３ｇ、２５．８１ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１４３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃にて５時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル１０％→６５％のグラジエント溶離）により精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して減圧下で乾燥した。
収率：１４．７ｇの中間体６２（９８％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝６４２、ＲＴ＝４．５９３分
【０２３５】
中間体６３の調製
【化９１】
0006046728.tif 000092
１，４−ジオキサン及び水（３：１、９．３６ｍｌ）の混合物を、この混合物にバブリングした窒素ガスを通過させることによって脱気した。中間体６２（２．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ボロン酸（７８０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（１１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（３．３０７ｇ、５当量）を添加し、この混合物を窒素ガスの下で８０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。更に精製を行うことなく、生成物を次の工程で使用した。
【０２３６】
中間体６４の調製
【化９２】
0006046728.tif 000093
メタノール（９．３６ｍｌ）中の２Ｎ  ＨＣｌに中間体６３（２．３５１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を溶解し、この混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、生成物を減圧下で乾燥した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール０％→５０％のグラジエント溶離）により精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：１．３４１ｇの中間体６３（９５％）
【０２３７】
中間体６５の調製
【化９３】
0006046728.tif 000094
中間体６４（１．３４１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸メチル（３００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１５７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃にて終夜撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄して乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル０％→１００％のグラジエント溶離）により精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：１．３２１ｇの中間体６５（８５％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝５２６、ＲＴ＝０．７９１分
【０２３８】
中間体６６の調製
【化９４】
0006046728.tif 000095
テトラヒドロフラン／メタノール／水（２：２：１、７．５３ｍｌ）の混合物中の中間体６５（１．３２１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１９０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、更に精製を行うことなく、残渣を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝５１２、ＲＴ＝２．６６３分
【０２３９】
中間体６７の調製
【化９５】
0006046728.tif 000096
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（３．５０ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１４３ｍｌ、１８．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の中間体６６（１．５９ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴加した。この混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。酢酸エチルを添加し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル２０％→１００％のグラジエント溶離）により精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：２９０ｍｇの中間体６７（１９％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４９４
【０２４０】
実施例１６の調製
【化９６】
0006046728.tif 000097
炭酸セシウム（３８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びチオフェノール（７０μｌ、０．７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に懸濁し、この混合物を室温にて１５分撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の中間体６６（２９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を室温にて３時間撹拌した。水酸化ナトリウム（０．３当量）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ法Ａ）により精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：４０ｍｇの実施例１６（２２％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝３０９、ＲＴ＝１．７６４分
【０２４１】
実施例１７
実施例１７の調製
一般スキーム１に従って実施例１７を調製する。
【０２４２】
中間体６８の調製
【化９７】
0006046728.tif 000098
１，４−ジオキサン及び水の混合物（３：１、７．３２ｍｌ）を、この混合物にバブリングした窒素ガスを通過させることによって脱気した。中間体２３（１．５０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）ボロン酸（４３０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（２．８２６ｇ、５当量）を添加し、この混合物を窒素ガスの下で８０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を冷却して酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。更に精製を行うことなく、生成物を次の工程で使用した。
収率：１．１２４ｇの中間体６８（７０％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝５５８（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．５１７分
【０２４３】
中間体６９の調製
【化９８】
0006046728.tif 000099
テトラヒドロフラン（５．１３ｍｌ）中の中間体６８（１．１２４ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、２．０５ｍｌ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル添加し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：７４９ｍｇの中間体６９（８１％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４４４（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝０．９９５分
【０２４４】
中間体７０の調製
【化９９】
0006046728.tif 000100
２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の中間体６９（７４９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液及びトルエン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８２０μｌ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液をトルエン（７５ｍｌ／ｍｍｏｌの中間体６８）中のトリフェニルホスフィン（１．０８６ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に同時に添加した。この混合物を９０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル０％→８０％のグラジエント溶離）により精製した。生成物画分を採取し、溶媒を蒸発させた。
収率：４４１ｇの中間体７０（６１％）
【０２４５】
実施例１７の調製
【化１００】
0006046728.tif 000101
メタノール（２．５２ｍｌ）中の４Ｎ塩酸に中間体７０（４４１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を溶解した。この混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固形物をジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過して減圧下で乾燥した。
収率：１２５ｍｇの実施例１７（４６％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝３２６、ＲＴ＝１．６３６分
【０２４６】
実施例１８
実施例１８の調製
一般スキーム１に従って実施例１８を調製する。
【０２４７】
中間体７１の調製
【化１０１】
0006046728.tif 000102
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］カルバメート（中間体２１と同じ方法で調製される）をスキャフォールドへのカップリングに使用し、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸を鈴木カップリングに使用する以外は、中間体６９を得る実験手順に従って中間体７０を調製した。中間体６９を得るために記載される方法に従って閉環を行った。
収率：７００ｍｇの中間体７１（９２％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝５１０、ＲＴ＝１．６９５分
【０２４８】
実施例１８の調製
【化１０２】
0006046728.tif 000103
メタノール（４．１１ｍｌ）中の４Ｎ塩酸に中間体７０（７００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を溶解した。この混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固形物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して減圧下で乾燥した。
収率：３８７ｍｇの実施例１８（８２％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝３１０、ＲＴ＝１．７５３分
【０２４９】
実施例１９
実施例１９の調製
一般スキーム２に従って実施例１９を調製する。
【０２５０】
中間体７２の調製
【化１０３】
0006046728.tif 000104
１，４−ジオキサン及び水の混合物（３：１、９．３６ｍｌ）を、この混合物にバブリングした窒素ガスを通過させることによって脱気した。中間体６２（２．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］ボロン酸（８２０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（１１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（３．３０７ｇ、５当量）を添加し、この混合物を窒素ガスの下で８０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル０％→５０％のグラジエント溶離）により精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：１．７０ｇの中間体７２（７１％）
【０２５１】
中間体７３の調製
【化１０４】
0006046728.tif 000105
メタノール（９．３６ｍｌ）中の２Ｎ  ＨＣｌに中間体７２（２．３９６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を溶解し、この混合物を室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、生成物を減圧下で乾燥した。
収率：１．１７４ｇの中間体７３（８０％）
【０２５２】
中間体７４の調製
【化１０５】
0006046728.tif 000106
テトラヒドロフラン（６．７５ｍｌ）中の中間体７３（１．０５３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（５２０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて４時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８３μｌ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて４時間撹拌した。更にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（２４５ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル添加し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル２０％→８０％のグラジエント溶離）により精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：４５０ｍｇの中間体７４（３５％）
【０２５３】
中間体７５の調製
【化１０６】
0006046728.tif 000107
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１８４μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．８６ｍｌ）に溶解した。中間体７４（３５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ酢酸エチル（９０μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１５分撹拌した。トリフェニルホスフィン（２４４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて終夜撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル０％→１００％のグラジエント溶離）により精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝６５４、ＲＴ＝１．０６３分
【０２５４】
中間体７６の調製
【化１０７】
0006046728.tif 000108
中間体７５（５５８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶解した。懸濁液を室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、更に精製を行うことなく、残渣を次の工程で使用した。
【０２５５】
中間体７７の調製
【化１０８】
0006046728.tif 000109
テトラヒドロフラン／メタノール／水の混合物（２：２：１、４．１１ｍｌ）中の中間体７６（７５６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）により精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：８５ｍｇの中間体７７（１２％）
【０２５６】
中間体７８の調製
【化１０９】
0006046728.tif 000110
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の中間体７７（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６３μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。この混合物を室温にて１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を溶離液としてジクロロメタン及びジクロロメタン／メタノール（９：１）の混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９：１）２０％→１００％のグラジエント溶離）により精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：２０ｍｇの中間体７８（２５％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝５０８、ＲＴ＝０．７６６分
【０２５７】
実施例１９の調製
【化１１０】
0006046728.tif 000111
炭酸セシウム（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びチオフェノール（１０μｌ、０．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０μｌ）に懸濁し、この混合物を室温にて１５分撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０μｌ）中の中間体８１（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を室温にて３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして濾過し、生成物を減圧下で乾燥した。
収率：５ｍｇの実施例１９（３９％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝３２３、ＲＴ＝１．５１５分
【０２５８】
実施例２０の調製
【０２５９】
一般スキーム１に従って実施例２０を調製する。
【化１１１】
0006046728.tif 000112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の実施例１（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、２−フルオロエタンアミンヒドロクロリド（１７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５４μｌ、４．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（６５６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを添加した。有機層を水で洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）により精製した。生成物画分を採取し、固体炭酸ナトリウムを添加することにより中和した。生成物をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：２８ｍｇの実施例２０（４％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝３８６、ＲＴ＝２．５２７分
【０２６０】
実施例２１の調製
一般スキーム１に従って実施例２１を調製する。
【０２６１】
中間体７９の調製
【化１１２】
0006046728.tif 000113
３−（２−アミノエトキシ）プロパン−１−オールをスキャフォールドへのカップリングに使用し、（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）ボロン酸を鈴木カップリングに使用する以外は、中間体９を得る実験手順に従って中間体７９を調製した。中間体９を得るために記載される方法に従って閉環を行った。
収率：４３０ｍｇの中間体７９（５４％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ＋＝４２９、ＲＴ＝１．２９１分
【０２６２】
実施例２１の調製
【化１１３】
0006046728.tif 000114
中間体７９（４３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中の４Ｎ塩酸に溶解した。この混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固形物をメタノール中でトリチュレートして濾過し、減圧下で乾燥した。
収率：２７０ｍｇの実施例２１（８３％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ＋＝３２９、ＲＴ＝３．３４７分
【０２６３】
上述の手順の１つに類似する方法で表１中の化合物を調製した。
【０２６４】
【表１−１】
0006046728.tif 000115
【表１−２】
0006046728.tif 000116
【表１−３】
0006046728.tif 000117
【表１−４】
0006046728.tif 000118
【０２６５】
化合物の同定
融点
本発明の化合物の融点の判定には、以下の方法を使用した。
【０２６６】
融点法
多数の化合物について、MettelerのＦＰ６２装置上のオープンキャピラリーチューブ中で融点（ｍ．ｐ．）を判定した。１０℃／分の勾配を使用して、５０℃〜３００℃の範囲の温度により融点を測定した。融点値をデジタルディスプレイにより読み取り、補正は行わなかった。
【０２６７】
表２：融点
【表２】
0006046728.tif 000119
＊ＮＤ  判定せず。
【０２６８】
ＬＣＭＳ
本発明の化合物のＬＣＭＳによる特性評価には、以下の方法を使用した。
【０２６９】
一般的なＬＣＭＳ手法
脱ガス装置付バイナリポンプ、オートサンプラ、サーモスタットカラムコンパートメント及びダイオードアレイ検出器からなるAgilentの１２９０シリーズ液体クロマトグラフィー（ＬＣ）システムに連結されたAgilentの６１１０シリーズＬＣ／ＭＳＤ四極子を使用して全ての分析を行った。陽イオンモードの大気圧エレクトロスプレーイオン化（ＡＰＩ−ＥＳ）ソースにより質量分析計（ＭＳ）を操作した。キャピラリー電圧を３０００Ｖ、フラグメンター電圧を７０Ｖに設定し、四極子温度を１００℃に維持した。乾燥ガス流及び温度の値は、それぞれ１２．０Ｌ／分及び３５０℃であった。ネブライザガスとして３５ｐｓｉｇの圧力で窒素を使用した。AgilentのＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアによりデータ取得を行った。
【０２７０】
ＬＣＭＳ法１
一般的なＬＣＭＳ１の手法に加え、６０℃にて流速１．５ｍＬ／分でPhenomenexのＫｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８カラム（長さ５０ｍｍ×内径２．１ｍｍ；１．７μｍの粒子）上で分析を行った。（水＋ギ酸０．１％）９０％／アセトニトリル１０％→（水＋ギ酸０．１％）１０％／アセトニトリル９０％で１．５０分間グラジエント溶離を行い、その後、最終移動相組成を更に０．４０分間保持した。標準的な注入容量は２μＬであった。取得範囲（Acquisition range）をＵＶ−ＰＤＡ検出器について２５４ｎｍ、ＭＳ検出器について８０ｍ／ｚ〜８００ｍ／ｚに設定した。
【０２７１】
ＬＣＭＳ法２
一般的なＬＣＭＳ１の手法に加え、３５℃にて流速２．６ｍＬ／分でＹＭＣパックＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（長さ５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ；３μｍの粒子）上で分析を行った。（水＋ギ酸０．１％）９５％／アセトニトリル５％→（水＋ギ酸０．１％）５％／アセトニトリル９５％で４．８０分間グラジエント溶離を行い、その後、最終移動相組成を更に１．００分間保持した。標準的な注入容量は２μＬであった。取得範囲をＵＶ−ＰＤＡ検出器について１９０ｎｍ〜４００ｎｍ、ＭＳ検出器について１００ｍ／ｚ〜１４００ｍ／ｚに設定した。
【０２７２】
表３：ＬＣＭＳデータ
【表３】
0006046728.tif 000120
【０２７３】
Ｂ．キナーゼ活性アッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏペプチド系キナーゼアッセイにおいてＦＬＴ３組換えタンパク質を使用し、ＦＬＴ３キナーゼの阻害を評価した。
【０２７４】
プロトコル１
最終反応容量２５μＬでＦｌｔ３（ｈ）（５ｍＵ〜１０ｍＵ）を、ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）８ｍＭ、ＥＤＴＡ  ０．２ｍＭ、ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ  ５０μＭ、酢酸マグネシウム１０ｍＭ及び［ｇ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性  およそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要とされる濃度）と共にインキュベートする。ＭｇＡＴＰミックスを添加することにより反応を開始する。室温にて４０分インキュベートした後、３％リン酸溶液５μＬの添加により反応を停止する。その後、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし（spotted）、リン酸７５ｍＭ中で５分間、３回の洗浄を行い（washed threetimes for 5 minutes）、乾燥前にメタノール中で１回の洗浄を行って、シンチレーション測定を行う。
【０２７５】
ＦＬＴ３  Ｄ８３５Ｙ変異体キナーゼの阻害を、ＦＬＴ３  Ｄ８３５Ｙ変異体組換えタンパク質を使用し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏペプチド系キナーゼアッセイにおいて評価した。
【０２７６】
最終反応容量２５μＬでＦｌｔ３（Ｄ８３５Ｙ）（ｈ）（５ｍＵ〜１０ｍＵ）を、ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）８ｍＭ、ＥＤＴＡ  ０．２ｍＭ、ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ  ５０μＭ、酢酸マグネシウム１０ｍＭ及び［ｇ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性  およそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要とされる濃度）と共にインキュベートする。ＭｇＡＴＰミックスを添加することにより反応を開始する。室温にて４０分インキュベートした後、３％リン酸溶液５μＬの添加により反応を停止する。その後、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、リン酸７５ｍＭ中で５分間、３回の洗浄を行い、乾燥前にメタノール中で１回の洗浄を行って、シンチレーション測定を行う。
【０２７７】
プロトコル２
キナーゼ活性の測定に放射測定プロテインキナーゼアッセイ（３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（商標）Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）を使用した。全てのキナーゼアッセイを、PerkinElmer（米国、マサチューセッツ州、ボストン）による９６ウェルフラッシュプレート（商標）において５０μｌ反応容量で行った。反応カクテルを以下の順序の４段階でピペッティングした。
アッセイバッファー２０μｌ（標準バッファー）
ＡＴＰ溶液（Ｈ２Ｏ中）５μｌ
試験化合物（１０％ＤＭＳＯ中）５μｌ
基質１０μｌ／酵素溶液１０μｌ（予め混合したもの）
【０２７８】
野生型ＦＬＴ３に対するアッセイは、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）７０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ３ｍＭ、ＭｎＣｌ２  ３ｍＭ、オルトバナジウム酸ナトリウム３μＭ、ＤＴＴ  １．２ｍＭ、ＡＴＰ（３μＭ）、［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ（１ウェルあたり、およそ５×１００５ｃｐｍ）、野生型プロテインキナーゼＦＬＴ３（６．１ｎＭ）及び基質（ポリ（Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ）６：２：５：１）、０．１２５μｇ／５０μｌ）を含有する。
【０２７９】
ＦＬＴ３  Ｄ８３５Ｙに対するアッセイは、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）７０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ３ｍＭ、ＭｎＣｌ２  ３ｍＭ、オルトバナジウム酸ナトリウム３μＭ、ＤＴＴ  １．２ｍＭ、ＡＴＰ（０．３μＭ）、［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ（１ウェルあたり、およそ５×１００５ｃｐｍ）、プロテインキナーゼＦＬＴ３  Ｄ８３５Ｙ（４．１ｎＭ）及び基質（ポリ（Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ）６：２：５：１）０．５μｇ／５０μｌ）を含有する。
【０２８０】
キナーゼをInvitrogen Corporationから得た。
【０２８１】
反応カクテルを３０℃にて６０分インキュベートした。反応を２％（ｖ／ｖ）Ｈ３ＰＯ４  ５０μｌにより停止し、プレートを吸引してＮａＣｌ  ０．９％（ｗ／ｖ）  ２００μｌで２回洗浄した。マイクロプレートシンチレーションカウンターで３３Ｐｉの取り込みを判定した。
【０２８２】
表４は、上記キナーゼアッセイにより得られた本発明による化合物のＩＣ５０値を提供する。
【０２８３】
【表４】
0006046728.tif 000121
＋はＩＣ５０＞１μＭを示し、＋＋は１００ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０を示し、＋＋＋はＩＣ５０＜１００ｎＭを示す。
＊判定せず