(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）
【化１】
0005968900.tif 000016
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を含んでなる飽和アルキル基であるか、又はＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、窒素原子１個を有する５員、６員又は７員飽和複素環基を表す）で表されるロスバスタチンアンモニウム塩を製造する方法であって、該方法は、
一般式（ＩＩＩ）
【化２】
0005968900.tif 000017
（ここで、Ｒ４及びＲ５は、相互に独立して、水素又は飽和の直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を含有するアルキル基であるか、又はＮＲ４Ｒ５は、一緒になって、窒素原子１個を有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を表す）で表されるロスバスタチンアミドを、水中又は水及び水混和性有機溶媒の混合物中において、一般式（Ｘ）
ＮＲ１Ｒ２Ｒ３
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を含んでなるアルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２は、結合する窒素と一緒になって、窒素原子１個を有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成する）で表されるアミンと反応させることを含んでなるロスバスタチンアンモニウム塩の製法。
【請求項２】
原料物質が、式（ＩＩＩａ）
【化３】
0005968900.tif 000018
で表されるロスバスタチンｎ−ブチルアミドである請求項１記載の方法。
【請求項３】
原料物質が、式（ＩＩＩｂ）
【化４】
0005968900.tif 000019
で表されるロスバスタチンＮ，Ｎ−ジメチルアミドである請求項１記載の方法。
【請求項４】
原料物質が、式（ＩＩＩｃ）
【化５】
0005968900.tif 000020
で表されるロスバスタチンピロリジニルアミドである請求項１記載の方法。
【請求項５】
一般式（Ｘ）（ここで、Ｒ１が１−ブチル又は２，２−ジメチルエチルであり、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、水素である）で表されるアミンを使用する請求項１記載の方法。
【請求項６】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のモル当たり、一般式（Ｘ）で表されるアミン１〜３０モル当量を使用する請求項１記載の方法。
【請求項７】
反応を温度８０〜１４０℃で行う請求項１記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＶ）
【化６】
0005968900.tif 000021
で表されるロスバスタチンカルシウム塩を製造する方法であって、該方法は、
ａ）一般式（ＩＩＩ）
【化７】
0005968900.tif 000022
（ここで、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を含有する飽和アルキル基であるか、又はＮＲ４Ｒ５は、一緒になって、窒素原子１個を有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成する）で表されるロスバスタチンアミドを、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、一般式（Ｘ）
ＮＲ１Ｒ２Ｒ３
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又は炭素原子１〜６個を含有する直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２は、結合する窒素と一緒になって、窒素原子１個を有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成する）で表されるアミンと反応させること；
ｂ）工程ａ）において得られた一般式（ＩＩ）
【化８】
0005968900.tif 000023
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を含んでなる飽和アルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２は、結合する窒素と一緒になって、窒素原子１個を有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成する）で表されるロスバスタチンアンモニウム塩を、前記式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩に変換すること
を含んでなるロスバスタチンカルシウム塩の製法。
【請求項９】
一般式（Ｘ）（ここで、Ｒ１が２，２−ジメチルエチルであり、Ｒ２及びＲ３が水素である）で表されるアミンを使用する請求項８記載の方法。
【請求項１０】
一般式（Ｘ）（ここで、Ｒ１が１−ブチルであり、Ｒ２及びＲ３が水素である）で表されるアミンを使用する請求項８記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｖ）
【化９】
0005968900.tif 000024
で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を製造する方法であって、該方法は、
ａ）一般式（ＩＩＩ）
【化１０】
0005968900.tif 000025
（ここで、Ｒ４及びＲ５は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を有するアルキル基であるか、又はＮＲ４Ｒ５は、一緒になって、窒素原子１個を有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成する）で表されるロスバスタチンアミドを、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、一般式（Ｘ）
ＮＲ１Ｒ２Ｒ３
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を有するアルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２は、結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子１個を有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成する）で表されるアミンと反応させること；
ｂ）工程ａ）において得られた一般式（ＩＩ）
【化１１】
0005968900.tif 000026
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を含んでなるアルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２は、結合する窒素と一緒になって、窒素原子１個を有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成する）で表されるロスバスタチンアンモニウム塩を、前記式（Ｖ）で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩に変換すること
を含んでなるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の製法。
【請求項１２】
一般式（Ｘ）で表されるアミンとして、前記一般式において、Ｒ１が２，２−ジメチルエチルであり、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、水素である化合物を使用する請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
一般式（Ｘ）で表されるアミンとして、前記一般式において、Ｒ１が１−ブチルであり、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、水素である化合物を使用する請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
放射線ＣｕＫαを使用して測定されたＸ線回折ライン（±０．２°、２θ）：１１．２８２°、１５．８０３°及び１９．８３２°２θによって特徴づけられる結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）
【化１２】
0005968900.tif 000027
で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩を製造する方法であって、該方法は、
ａ）一般式（ＩＩＩ）
【化１３】
0005968900.tif 000028
（ここで、Ｒ４及びＲ５は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を有するアルキル基であるか、又はＮＲ４Ｒ５は、一緒になって、窒素原子１個を有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成する）で表されるロスバスタチンアミドを、水中又は水及び水混和性溶媒の均質混合物中において、３級−ブチルアミンと反応させること；
ｂ）工程ａ）において得られた粗製のロスバスタチンＴＢＡ塩を結晶化によって精製すること、
ｃ）このようにして得られた前記式（ＩＩａ）で表される精製したロスバスタチンＴＢＡ塩の水性懸濁液を３級−ブチルアミンと混合すること；及び
ｄ）結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩を分別的に結晶化すること
を含んでなる結晶型ＩＩのロスバスタチンＴＢＡ塩の製法。
【請求項１５】
式（ＩＩａ）
【化１４】
0005968900.tif 000029
で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩を製造する方法であって、該方法は、
一般式（ＩＩＩ）
【化１５】
0005968900.tif 000030
（ここで、Ｒ４及びＲ５は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を有するアルキル基であるか、又はＮＲ４Ｒ５は、一緒になって、窒素原子１個を有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成する）で表されるロスバスタチンアミドを、水中又は水と水混和性の有機溶媒との混合物中において、３級−ブチルアミンと反応させることを含んでなるロスバスタチンＴＢＡ塩の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸の薬学上許容される塩の製法、その中間体及び前記中間体の製法に関する。
【０００２】
式（Ｉ）
【化１】
0005968900.tif 000002
で表される化合物（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸は、国際一般的名称ロスバスタチンとして知られた薬学上活性は成分である。ロスバスタチンは、肝臓における２−ヒドロキシ−２−メチル−グルタリルコエンザイムＡリダクターゼを阻害し、このようにして、コレステロールの生合成の速度及び血漿中のコレステロール濃度を低減することによって、その薬理活性を発揮する。式（Ｉ）で表されるロスバスタチンは、高コレステロール血症、高脂血症及びアテローム性動脈硬化症のような脂質代謝の疾患の治療に使用される。
【背景技術】
【０００３】
式（Ｉ）で表される（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（ロスバスタチン）は当分野において知られた化合物であり、最初に、ヨーロッパ特許第５２１４７１号において、アンモニウム塩及び式（ＩＶ）
【化２】
0005968900.tif 000003
で表されるカルシウム塩を含む特定の薬学上許容される塩と一緒に開示された。
【０００４】
国際特許出願公開ＷＯ０１／０６０８０４号は、ロスバスタチンの結晶性のアンモニウム、メチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム、ベンジルアンモニウム及び４−メトキシベンジルアンモニウム塩を開示している。前記出願に開示されたメチルアンモニウム塩の製法は、メタノール中で、式（Ｉ）で表されるロスバスタチンをメチルアミンと反応させ、濾過し、濾取した塩をアセトにトリルにて洗浄することを含んでなる。他のアンモニウム塩は、水性アセトニトリル又は水−酢酸エチル２相溶媒系においてメチルアンモニウム塩を酸性化し、このようにして得られたロスバスタチン酸を対応するアミンと反応させることを含んでなる。
【０００５】
国際特許出願公開ＷＯ２００５／０５１９２１号の主題は、ロスバスタチンのイソプロピルアンモニウム又はシクロヘキシルアンモニウム塩を使用する式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩を精製するための多段階法にある。式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩を、水性アセトニトリル溶媒において酸性化し、このようにして得られた式（Ｉ）で表されるロスバスタチンを酢酸エチルにて抽出する。その後、ロスバスタチンを、アセトニトリル又は酢酸エチル中で、イソプロピルアンモニウム又はシクロヘキシルアンモニウム塩に変換する。前記アンモニウム塩を水性溶液中でナトリウム塩に転化し、このナトリウム塩を、当分野において公知の方法を使用して、ロスバスタチンカルシウム塩に変換する。
【０００６】
国際特許出願公開ＷＯ２００５／０７７９１６号は、一般に、カチオンが、アンモニウム、メチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム、ベンジルアンモニウム又は４−メトキシ−ベンジルアンモニウム以外であるロスバスタチンアンモニウム塩を開示している。結晶性又は非晶質のロスバスタチンシクロヘキシル−、ジシクロヘキシル−、イソプロピル−、ジイソプロピル−及び（Ｓ）−１−メチルベンジルアンモニウム塩が開示されている。アンモニウム塩は、酢酸エチル溶媒中、式（Ｉ）で表されるロスバスタチンを原料として調製される。
【０００７】
国際特許出願公開ＷＯ２００６／１３６４０７号には、非晶質形の式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩製法が開示されており、該方法は、原料として、式（ＩＩ）
【化３】
0005968900.tif 000004
で表される有機アンモニウムカチオンにて形成されたロスバスタチン塩を使用する。この出願は、ピロリジニウム、ピペラジニウム、モルホリニウム、アダマンチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアンモニウム、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアンモニウム、３級−オクチルアンモニウム塩のようないくつかのロスバスタチンアンモニウム塩を開示し、特許請求している。このようなアンモニウム塩は、ロスバスタチンエステル又は式（ＶＩＩ）
【化４】
0005968900.tif 000005
で表されるロスバスタチンラクトンを原料として、前記化合物を、水溶液中又は水及びテトラヒドロフランの混合物中で、対応するアミンと反応させることによって調製される。式（ＩＩａ）
【化５】
0005968900.tif 000006
で表されるロスバスタチン３級−ブチルアンモニウム（ＴＢＡ）塩を含むいくつかの有機アンモニウム塩の調製が実施例に開示されている。しかし、ロスバスタチンＴＢＡ塩の物理的−化学的データ又は分析データは開示されていない。上記出願に開示された方法によれば、式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩は、式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩の調製用の原料として直接使用される。
【０００８】
国際特許出願公開ＷＯ２００７／１２５５４７号は、式（Ｉ）で表されるロスバスタチン又は式（ＩＩ）で表されるロスバスタチンアンモニウム塩を調製するためのワンポット法を開示している。アンモニウム塩は、式（ＶＩＩＩ）
【化６】
0005968900.tif 000007
で表されるロスバスタチンケタール３級−ブチルエステルを、酸性加水分解、続いてアルカリ性加水分解に供し、このようにして得られた式（ＶＩ）
【化７】
0005968900.tif 000008
で表されるロスバスタチンナトリウム塩を式（Ｉ）で表されるロスバスタチンに変換し、ロスバスタチンを対応するアミンと反応させることによって調製される。
【０００９】
国際特許出願公開ＷＯ２００７／０００１２１号は、特に、第一アミンにて形成されたロスバスタチンのアミドを原料とする非晶質又は結晶形の式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩の製法を開示している。一般式（ＩＩＩ）
【化８】
0005968900.tif 000009
（ここで、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は水素である）に相当するロスバスタチンメチルアミドを、水性テトラヒドロフラン溶液中、温度６０℃において、無機塩基（水酸化リチウム）にて１７時間加水分解する。
【００１０】
国際特許出願公開ＷＯ２００７／１２５５４７号には、アルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムを使用する第二アミンにて形成されたロスバスタチンアミドのアルカリ性加水分解が開示されている。ロスバスタチンのアミドの中でも、特にジイソプロピルアミドが好ましい。得られたアルカリ金属塩を、酸性化によって式（Ｉ）で表されるロスバスタチンに変換し、続いて有機塩基を使用して、対応するアンモニウム塩に転化する。最後に、アンモニウム塩を、式（ＶＩ）で表されるナトリウム塩に変換し、最終的に、式（ＩＶ）で表されるカルシウム塩に転化する。この出願は、さらに、結晶形の式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩を開示しており、該塩はＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられている。しかし、開示された精製法は、実施するには複雑であり、抽出及びＴＢＡ塩の結晶化の際にいくつかの有機溶媒が必要であり、有機溶媒を少量ずつ導入することが必要であり、最終工程を除いて、各添加工程後に、溶媒の蒸発により除去することが要求される。
【００１１】
国際特許出願公開ＷＯ２００８／０４４２４３号は、式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩を調製するためのワンポット法に関するものであり、該方法は、エチレングリコール中、水性水酸化ナトリウムとともに沸騰させることによるロスバスタチンｎ−ブチルアミド又はロスバスタチンジイソプロピルアミドのアルカリ性加水分解を含んでなる。このようにして得られたアルカリ金属塩を、水−酢酸エチル溶媒系中において酸で処理し、このようにして得られた式（Ｉ）で表されるロスバスタチンを、対応する有機塩基と反応させることによって有機アンモニウム塩に転化する。その後、ロスバスタチンのアンモニウム塩をナトリウム塩に転化し、ナトリウム塩を式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩に変換する。
【００１２】
国際特許出願公開ＷＯ２００５／１２３０８２号は、ロスバスタチン及びアシピモックスからなる組み合わせ医薬品に関する。ロスバスタチンの他の多くの塩の中でも、ロスバスタチン亜鉛塩が挙げられる。しかし、ロスバスタチン亜鉛塩の物理的−化学的パラメーター、その製法、塩の化学量論性のいずれについても開示されていない。
【００１３】
式（Ｖ）
【化９】
0005968900.tif 000010
で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩は、その製法及びその物理的−化学的特性とともに、初めて、国際特許出願公開ＷＯ２００７／１１９０８５号に開示された。
【００１４】
国際特許出願公開ＷＯ２００８／０１５５６３号は、式（ＩＸ）
【化１０】
0005968900.tif 000011
で表されるロスバスタチン３級−ブチルエステル又はロスバスタチン３級−ブチルアンモニウム塩を原料として、初めに、いずれかの原料を、式（ＶＩ）で表されるロスバスタチンナトリウム塩に変換することによる、式（Ｖ）で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の調製に関する。
【００１５】
国際特許出願公開ＷＯ２００９／０４７５７７号は、式（Ｖ）で表されるロスバスタチン亜鉛塩の製法に関するものであり、該方法では、原料として、式（Ｉ）で表されるロスバスタチン、そのナトリウム塩又はアルキルエステル、式（ＶＩＩ）で表されるロスバスタチンラクトン又はロスバスタチンケタール３級−ブチルエステルが使用されている。
【００１６】
国際特許出願公開ＷＯ２０１０／０８２０７２号には、酢酸エチル−水溶媒系を使用して、式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンＴＢＡを式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩又は式（Ｖ）で表されるロスバスタチン亜鉛塩に転化する方法が開示されている。
【００１７】
当技術分野によれば、スタチン系に属する化合物は、室温において、そのラクトン形に容易に変換されることは周知である。中でも、国際特許出願公開ＷＯ２００５／０７７９１６号は、ｐＨ３、トルエンの沸点、６時間で行われるロスバスタチンジイソプロピルアンモニウム塩のロスバスタチンラクトンへの変換を開示している。このような条件下では、ロスバスタチンアンモニウム塩（及び同様にカルシウム塩）は、第１工程において、式（Ｉ）で表されるロスバスタチンへの変換を受け、続いて、完全な転化により、式（ＶＩＩ）で表されるロスバスタチンラクトンに転化される。ラクトン化が、有機溶媒中、室温において、著しい反応速度で生ずることが、実験データにより支持されている。ラクトン不純物の濃度がＩＧＨガイドラインによって規定されている限界値を容易に越えることが認められている。さらに、実験的証拠によって、ラクトン化の速度は、有機溶媒中よりも、酸性の水性媒体中では数倍大きいことが証明されている。
【００１８】
上述の方法の多くにおいて、一般式（ＩＩ）で表されるロスバスタチンアンモニウム塩は、酸性媒体中で得られた式（Ｉ）で表されるロスバスタチンから製造されている。これらの方法の共通する欠点は、当技術における余分な工程以外に、酸性媒体中でのラクトン化の速度が大きく、収率及び生成物の汚染を生ずることにある。
【００１９】
上述の方法によるロスバスタチンアンモニウム塩の式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩又は式（Ｖ）で表されるロスバスタチン亜鉛塩への変換では、ラクトン不純物の濃度は通常不変であり、一般式（ＩＩ）で表される中間体中に存在するラクトン不純物は、最終の医薬製品におけるとともに、医薬物質においても出現するであろう。
【００２０】
一般式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンアミドを原料とする当分野における現在の方法では、アミドの加水分解は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の存在下で行われ、反応は有機溶媒中で行われる。この方法では、第１工程において、特殊なアルカリ金属又はアルカリ土類金属とのロスバスタチン塩が形成され、さらに、精製を必要とする。しかし、当分野において公知の方法には、好適なロスバスタチンのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の精製法がないため、有利には、精製は、ロスバスタチンのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を、ロスバスタチンのアンモニウム塩に変換し、結晶化によりアンモニウム塩を精製することによって行われている。続いて、精製したアンモニウム塩をアルカリ金属水酸化物と反応させることにより、ロスバスタチンのアルカリ金属塩、好ましくは式（ＶＩ）で表されるロスバスタチンナトリウム塩を生成し、最後の工程において、無機カルシウム化合物と反応させることによって、ロスバスタチンカルシウム塩に変換する。
【００２１】
結局のところ、一般式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンアミドを原料とする当分野において公知の方法は、当技術における余分な工程を含み、これによって、製法の効率及び経済性を低下させるものであり、試薬及び溶媒は環境に対して有害であり、潜在的な副生物が製品の汚染を生ずるものである。また、最終製品の純度が、製造プロセスにおいて使用された一般式（ＩＩ）で表されるロスバスタチンアンモニウム塩の純度によって大いに影響を受けると結論付けられる。
【００２２】
当分野の現状では、一般式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンアミドを、直接、一般式（ＩＩ）で表されるロスバスタチンアンモニウム塩、式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩又は式（Ｖ）で表されるロスバスタチン亜鉛塩に、それぞれ変換するに適した方法は知られていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
発明者らの研究開発の目的は、第一又は第二アミンとで形成された一般式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンアミドの、一般式（ＩＩ）で表されるロスバスタチンアンモニウム塩への直接変換に適する方法を提供することにある。
【００２４】
さらに詳述すれば、発明者らの目標は、一般式（ＩＩ）で表されるロスバスタチンアンモニウム塩を製造する方法を提供することにあり、該方法は、式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩又は式（Ｖ）で表されるロスバスタチン亜鉛塩の製造に適するものである。発明者らは、このような特に好適な塩としては、結晶形又は非晶質の、式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチン３級−ブチルアンモニウム（ＴＢＡ）塩及び式（ＩＩｂ）
【化１１】
0005968900.tif 000012
で表されるロスバスタチンｎ−ブチルアンモニウム（ＮＢＡ）塩が含まれるとの知見を得た。
【００２５】
他の目的は、プロセスの間における反応条件を適切に選択することによって、不純物の形成、特にラクトンの形成を阻止することにあった。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
上記目的は本発明に従って達成された。
【００２７】
エステルと同様に、酸性触媒又はアルカリ性触媒を使用して、アミドが加水分解されることは当分野において周知である。しかし、アミドの場合、エステルの場合よりも、反応はより過酷な反応条件を要求する。水のみの存在下では、アミドの加水分解は生じない。アミドの加水分解は、強力な（無機）塩基又は酸の存在及び長期間の加熱を必要とする（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５版，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ及びＪｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ編；Ｗｉｌｅｙ，２００７，４７４−４７６頁）。
【００２８】
発明者らは、驚くべきことには、一般式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を含有するアルキル基であるか、又はＲ４及びＲ５は、結合する窒素と一緒になって、１個の窒素を含有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成する）で表されるロスバスタチンアミドの加水分解が、強力な無機塩基、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の不存在下で行われるとの知見を得た。このような原料物質は有機アミンと反応し、反応では、水性又は水性−有機溶液中で、対応する一般式（ＩＩ）で表されるロスバスタチンアンモニウム塩が得られることが観察された。反応混合物のワークアップを、単に、真空下で蒸発させることによって行い、このようにして、一般式（ＩＩ）で表されるロスバスタチンアンモニウム塩が良好な収率及び高純度で得られる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】結晶型ＩＩのロスバスタチンＴＢＡ塩の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明の第１の態様によれば、式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩の製法が提供され、該方法は、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、一般式（ＩＩＩ）
【化１６】
0005968900.tif 000013
（ここで、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を有するアルキル基であるか、又はＲ４及びＲ５は、結合する窒素と一緒になって、１個の窒素を含有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成する）で表されるロスバスタチンアミドを、一般式（Ｘ）
ＮＲ１Ｒ２Ｒ３
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を含有するアルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２は、結合する窒素と一緒になって、１個の窒素を含有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成し、Ｒ３は水素である）で表される化合物と反応させ、及びこのようにして得られた一般式（ＩＩ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を有するアルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２は、結合する窒素と一緒になって、１個の窒素を含有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成し、Ｒ３は水素である）で表されるロスバスタチンアンモニウム塩を、公知の様式でロスバスタチンカルシウム塩に転化することを含んでなる。
【００３１】
この方法の好適な具体例によれば、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、一般式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ４及びＲ５の意義は上述のとおりである）で表されるロスバスタチンアミドを３級−ブチルアミンと反応させ、このようにして直接得られた式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチン３級−ブチルアンモニウム（ＴＢＡ）塩を、公知の様式でロスバスタチンカルシウム塩に変換することによって、式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩が調製される。
【００３２】
この方法の他の好適な具体例によれば、式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩の製法が提供され、該方法は、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、一般式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ４及びＲ５の意義は上述のとおりである）で表されるロスバスタチンアミドをｎ−ブチルアミンと反応させ、このようにして直接得られた式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンｎ−ブチルアンモニウム塩を、当分野において公知の方法に従って、式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩に変換することを含んでなる。
【００３３】
本発明の第２の態様によれば、式（Ｖ）で表されるロスバスタチン亜鉛塩の製法が提供され、該方法は、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、一般式（ＩＩＩ）
【化１７】
0005968900.tif 000014
（ここで、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を含有するアルキル基であるか、又はＲ４及びＲ５は、結合する窒素と一緒になって、１個の窒素を含有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成する）で表されるロスバスタチンアミドを、一般式（Ｘ）
ＮＲ１Ｒ２Ｒ３
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を含有するアルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２は、結合する窒素と一緒になって、１個の窒素を含有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成し、Ｒ３は水素である）で表される化合物と反応させ、及びこのようにして得られた一般式（ＩＩ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を含有するアルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２は、結合する窒素と一緒になって、１個の窒素を含有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成し、Ｒ３は水素である）で表されるロスバスタチンアンモニウム塩を、公知の様式で、ロスバスタチン亜鉛塩に転化することを含んでなる。
【００３４】
この方法の好適な具体例によれば、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、一般式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ４及びＲ５に意義は上述のとおりである）で表されるロスバスタチンアミドをｎ−ブチルアミンと反応させ、このようにして直接得られた式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンｎ−ブチルアンモニウム塩を、当分野において公知の方法に従って、式（Ｖ）で表されるロスバスタチン亜鉛塩に変換する。
【００３５】
式（Ｖ）で表されるロスバスタチン亜鉛塩を製造する方法の他の好適な具体例は、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、一般式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ４及びＲ５に意義は上述のとおりである）で表されるロスバスタチンアミドを３級−ブチルアミンと反応させ、このようにして直接得られた式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチン３級−ブチルアンモニウム塩を、当分野において公知の方法に従って、式（Ｖ）で表されるロスバスタチン亜鉛塩に変換することを含んでなる。
【００３６】
本発明の他の目的は、一般式（ＩＩ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を含有するアルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２は、結合する窒素と一緒になって、１個の窒素を含有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成し、Ｒ３は水素である）に相当する、アミンとで形成されたロスバスタチン化合物の製法が提供され、該方法は、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、一般式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を有するアルキル基であるか、又はＲ４及びＲ５は、結合する窒素と一緒になって、窒素原子１個を含有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成する）で表されるロスバスタチンアミドを、一般式（Ｘ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を有するアルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２は、結合する窒素と一緒になって、１個の窒素を含有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成し、Ｒ３は水素である）で表される化合物と反応させ、及びこのようにして得られた一般式（ＩＩ）で表される化合物を単離することを含んでなる。
【００３７】
本発明のさらに他の態様によれば、一般式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ４及びＲ５の意義は上述のとおりである）で表されるロスバスタチンアミドを原料とし、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、式（ＩＩＩ）で表される化合物を３級−ブチルアミンと反応させることによって式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチン３級−ブチルアンモニウム（ＴＢＡ）塩を製造する１工程法が提供される。
【００３８】
本発明のさらに他の態様によれば、一般式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ４及びＲ５の意義は上述のとおりである）で表されるロスバスタチンアミドを原料とし、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、式（ＩＩＩ）で表される化合物をｎ−ブチルアミンと反応させることによって式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンｎ−ブチルアンモニウム（ＮＢＡ）塩を製造する１工程法が提供される。
【００３９】
本明細書において、表現「式（ＩＩ）で表されるロスバスタチン塩」又は「式（ＩＩ）で表されるロスバスタチンアンモニウム塩」は、ロスバスタチンアニオン及びアンモニウムカチオンをモル比１：１で含んでなる化合物（非晶質及び結晶形、その水和物及び溶媒和物）を意味する（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を含有するアルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２は、結合する窒素と一緒になって、窒素原子１個を含有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成し、Ｒ３は水素である）。
【００４０】
本明細書において、表現「一般式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンアミド」又は「式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンアミド」は、一般式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ４及びＲ５は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１〜６個を含有するアルキル基であるか、又はＲ４及びＲ５は、結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子１個を含有する飽和の５員、６員又は７員複素環基を形成する）で表される化合物（非晶質形及び結晶形、その水和物及び溶媒和物を含む）を意味する。
【００４１】
表現「ロスバスタチンｎ−ブチルアミド」は、式（ＩＩＩａ）で表される化合物（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−Ｎ−ブチル−７−｛４−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３，５−ジヒドロキシ６−ヘプテン酸アミドを意味する。表現「ロスバスタチンＮ，Ｎ−ジメチルアミド」は、式（ＩＩＩｂ）で表される化合物（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−｛４−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル６−ヘプテン酸アミドを意味する。表現「ロスバスタチンピロリジニルアミド」は、式（ＩＩＩｃ）で表される化合物Ｎ−｛５−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−オキソ−７−ピロリジン−１−イル−ヘプト−１−エン−１−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル）−ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを意味する。
【００４２】
本明細書において、表現「式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩」は、モル比２：１のロスバスタチンアニオン及びカルシウム（ＩＩ）カチオンからなる化合物（非晶質形及び結晶形、その水和物及び溶媒和物を含む）を意味する。
【００４３】
本明細書において、表現「式（Ｖ）で表されるロスバスタチン亜鉛塩」は、モル比２：１のロスバスタチンアニオン及び亜鉛（ＩＩ）カチオンからなる化合物（非晶質形及び結晶形、その水和物及び溶媒和物を含む）を意味する。
【００４４】
本明細書において、表現「水及び水混和性有機溶媒の均質混合物」は、溶解した化合物が存在しない状態において１相を有する溶媒混合物を意味し、溶媒混合物は水及び水混和性溶媒からなる。
【００４５】
本明細書において、表現「炭素原子１〜６個を有する脂肪族アルコール」は、炭素原子１〜６個を有する１価飽和脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等を意味する。
【００４６】
本発明による方法では、一般式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ４及びＲ５の意義は上述のとおりである）で表されるロスバスタチンアミドが、１反応工程で、直接、一般式（ＩＩ）で表されるロスバスタチンアンモニウム塩、好ましくは式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩又は式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンＮＢＡ塩に変換される。
【００４７】
本発明による方法は、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中、好ましくは炭素原子１〜６個を含有する水混和性のアルコールとの混合物中、最も好ましくは水中において、温度８０〜１４０℃、好ましくは１１０〜１３０℃で、一般式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ４及びＲ５の意義は上述のとおりである）で表されるロスバスタチンアミドを、式（Ｘ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の意義は上述のとおりである）で表される第一又は第二アミン、好ましくは３級−ブチルアミン又はｎ−ブチルアミン１〜３０モル当量、好ましくは２０モル当量と１６〜３０時間反応させることによって行われる。反応後、蒸発によって水を除去し、残渣を結晶化する。このようにして得られた式（ＩＩ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の意義は上述のとおりである）で表される粗製のロスバスタチン塩を、任意に摩砕、結晶化又はその組み合わせによって精製する。
【００４８】
本発明による方法の利点は、加水分解が、水性媒体中において、任意に有機溶媒の不存在下で行われるため、環境暴露が低く、有機溶媒についてのコストがかからないことにある。反応混合物のワークアップにおいて、式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩及び式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンＮＢＡ塩が、更なる工程を必要とすることなく直接単離される。ロスバスタチンＴＢＡ及びＮＢＡ塩が、それぞれ、高収率（約９０％）で得られることは驚くべきことである。意外にも、高い反応温度にもかかわらず、ロスバスタチンＴＢＡ及びＮＢＡ塩が、それぞれ、粗製生成物の状態であっても、良好な純度（９２％以上）で得られることが観察された。精製（摩砕、再結晶）後、生成物の純度は９９．５％以上であり、これはＩＣＨの要件を満足するものである。式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩及び式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンＮＢＡ塩は、式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩及び式（Ｖ）で表されるロスバスタチン亜鉛塩の製造における中間体として使用される。
【００４９】
発明者らは、反応混合物のワークアップ及び生成物の単離の条件に応じて、式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩が、当分野において既知の結晶型ＩのロスバスタチンＴＢＡ塩として又は結晶型ＩＩのロスバスタチンＴＢＡ塩として生成されるとの知見を得た。実施例１の方法、「方法Ｄ」によって生成され、特徴づけられる結晶型ＩＩのロスバスタチンＴＢＡ塩は新規である。結晶型ＩＩのロスバスタチン塩は、各種の溶媒における有利な溶解度を有し、高純度で生成される。また、それぞれ、式（ＩＶ）及び（Ｖ）で表されるロスバスタチン塩の製造においても使用される。
【００５０】
結晶型ＩＩのロスバスタチンＴＢＡ塩を粉末Ｘ線回折分析によって特徴づけている。結果を、実施例１の「方法Ｄ」の項において示した。Ｘ線源銅Ｋαにて測定した結晶型ＩＩのロスバスタチンＴＢＡ塩の粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおいて、最も強い反射は１８．６５４°２θにある。１８．６５４°における基本反射の強度の６０％を越える反射は、１５．８０３°及び１８．６５４°２θ（±０．２°２θ）において生ずる。基本反射の３０％より高い相対強度を有する反射は、１１．２８２°、１５．８０３°及び１８．６５４°２θ（±０．２°２θ）において測定された。
【００５１】
このように、本発明の方法によれば、第一又は第二アミンにて形成されたロスバスタチンのアミドは、水性溶媒を使用し、環境的に有害な溶媒の不存在下において、工業的製造に容易に採用される簡単な方法で、直接、一般式（ＩＩ）で表される高純度のロスバスタチンアンモニウム塩に変換される。
【００５２】
本発明の更なる詳細は下記の実施例によって示されるが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【実施例１】
【００５３】
ロスバスタチンｎ−ブチルアミドを原料とするロスバスタチン３級−ブチルアンモニウム塩の調製
方法Ａ：８００ｃｍ３のオートクレーブに、ロスバスタチンｎ−ブチルアミド１６．１ｇ（０．０３モル）、水６４４ｃｍ３及び３級−ブチルアミン４３．９ｇ（６３．３ｃｍ３；０．６０モル）を充填した。反応混合物を１２０℃において２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、２−プロパノールにて希釈し、真空蒸発させた。残渣を、３級−ブチルメチルエーテル及びヘプタンの混合物（２：５、ｖ／ｖ）中において撹拌し、結晶を濾取した。ロスバスタチンＴＢＡ塩１６．２ｇ（９９％）が得られた。粗製の塩を、アセトニトリル／２−プロパノール（８．６：１、ｖ／ｖ）混合物中において沸騰させ、続いて、さらに室温において撹拌し、濾過し、洗浄し及び乾燥させた。このようにして得られた生成物をアセトニトリル中で沸騰させ、沸騰している混合物に２−プロパノールを添加し、活性炭によって脱色し、濾過した。沈殿した結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。収量：９９．５％を越える純度（高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定）を有するロスバスタチンＴＢＡ塩１０．９ｇ（６６％）。
【００５４】
方法Ｂ：容積８００ｃｍ３を有するオートクレーブに、ロスバスタチンｎ−ブチルアミド１６．１ｇ（０．０３モル）、水／エタノール（９：１、ｖ／ｖ）溶媒混合物６４４ｃｍ３及び３級−ブチルアミン４３．９ｇ（６３．３ｃｍ３；０．６０モル）を充填した。反応混合物を１２０℃において２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、２−プロパノールにて希釈し、真空蒸発させた。蒸発残渣を、３級−ブチルメチルエーテル及びヘプタンの混合物（２：５、ｖ／ｖ）中において撹拌し、結晶を濾取した。このようにして、ロスバスタチンＴＢＡ塩１６．７ｇ（１００％）が得られた。粗製の塩を、アセトニトリル及び２−プロパノール（８．６：１、ｖ／ｖ）の混合物中において沸騰させ、室温において撹拌し、濾過し、洗浄し、及び乾燥させた。このようにして得られた生成物をアセトニトリル中で沸騰させ、沸騰している混合物に２−プロパノールを添加し、活性炭によって脱色し、濾過した。沈殿した結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。このようにして、純度（ＨＰＬＣによって測定）９９．５％より大を有するロスバスタチンＴＢＡ塩１０．７ｇ（６４％）を得た。
【００５５】
方法Ｃ：容積８００ｃｍ３を有するオートクレーブに、ロスバスタチンｎ−ブチルアミド１６．１ｇ（０．０３モル）、水６４４ｃｍ３及び３級−ブチルアミン４３．９ｇ（６３．３ｃｍ３；０．６０モル）を充填した。反応混合物を１１０℃において２８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、２−プロパノールにて希釈し、真空蒸発させた。蒸発残渣を、アセトニトリル／２−プロパノール（８．６：１、ｖ／ｖ）中において撹拌し、さらに室温において撹拌し、濾過し、洗浄し、及び乾燥させた。このようにして得られた生成物をアセトニトリル中において沸騰させ、２−プロパノールを添加し、活性炭によって脱色し、及び濾過した。沈殿した結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。このようにして、９９．５％を越える純度（ＨＰＬＣによって測定）を有するロスバスタチンＴＢＡ塩１０．３ｇ（６５％）を得た。
【００５６】
方法Ｄ：容積８００ｃｍ３を有するオートクレーブに、ロスバスタチンｎ−ブチルアミド１６．１ｇ（０．０３モル）、水６４４ｃｍ３及び３級−ブチルアミン４３．９ｇ（６３．３ｃｍ３；０．６０モル）を充填した。反応混合物を１２０℃において２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、２−プロパノールにて希釈し、真空蒸発させた。残渣を、３級−ブチルメチルエーテル／ヘプタンの混合物（２：５、ｖ／ｖ）中において撹拌し、結晶を濾取した。このようにして、ロスバスタチンＴＢＡ塩１６．２ｇ（９９％）が得られた。粗製の塩を、アセトニトリル及び２−プロパノール（８．６：１、ｖ／ｖ）混合物中において沸騰させ、室温において撹拌し、濾過し、洗浄し、及び乾燥させた。このようにして得られた生成物を水中に懸濁させ、３級−ブチルアミン（１３ｃｍ３）を添加した。混合物を４日間静置し、濾過した。母液をさらに３日間静置し、沈殿した結晶を濾過し、洗浄し、及び乾燥させた。このようにして、図１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有する結晶型ＩＩのロスバスタチン３級−ブチルアンモニウム塩４．３３ｇ（２５％）を得た。
【００５７】
粉末Ｘ線回折分析の装置及び測定条件
装置：ＢＲＵＫＥＲ  Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥ  粉末回折装置
放射線：ＣｕＫα１（λ＝１．５４０６０Å）、ＣｕＫα２（λ＝１．５４４３９Å）
電圧：４０ｋＶ
アノード電流：３０ｍＡ
付属品：ゲーベルミラー、ソーラスリット、試料採取器、透過位置
検出器：ＬｙｎｘＥｙｅ
測定：連続θ／θ  スキャン：４〜３５  ２θ
ステップサイズ：０．０２°
サンプル：非処理（粉砕なし）、室温で測定
【００５８】
結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩のＸ線回折シグナルを表１に示す。
【表１】
0005968900.tif 000015
【実施例２】
【００５９】
ロスバスタチンＮ，Ｎ−ジメチルアミドを原料とするロスバスタチン３級−ブチルアンモニウム塩の調製
方法Ａ：容積５０ｃｍ３を有するオートクレーブに、ロスバスタチンＮ，Ｎ−ジメチルアミド０．８９ｇ（１．７５ミリモル）、水３５．６ｃｍ３及び３級−ブチルアミン２．５６ｇ（３．７ｃｍ３；３．５ミリモル）を充填した。反応混合物を１２０℃において１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、反応混合物を少量ずつのエタノールで希釈し、真空蒸発させた。蒸発残渣を、３級−ブチルメチルエーテル及びヘプタンの混合物（２：５ｖ／ｖ、４ｃｍ３）中において撹拌し、結晶を濾取した。このようにして、ロスバスタチンＴＢＡ塩０．８７ｇ（９０％）が得られた。粗製の塩を、アセトニトリル／２−プロパノールから再結晶させた。収量：９９．５％を越える純度（ＨＰＬＣによって測定）を有するロスバスタチンＴＢＡ塩０．５８ｇ（６０％）。
【００６０】
方法Ｂ：容積５０ｃｍ３を有するオートクレーブに、ロスバスタチンＮ，Ｎ−ジメチルアミド０．８９ｇ（１．７５ミリモル）、水／エタノール（９：１、ｖ／ｖ）溶媒混合物３５．６ｃｍ３及び３級−ブチルアミン２．５６ｇ（３．７ｃｍ３；３．５ミリモル）を充填した。反応混合物を１２０℃において１６時間撹拌し、室温に冷却し、エタノールを少量ずつ添加し、混合物を蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル及びヘキサンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）中において撹拌し、結晶を濾取した。このようにして得られた生成物をアセトニトリル／２−プロパノール混合物（２：１、ｖ／ｖ）から再結晶させた。収量：９９．５％を越える純度（ＨＰＬＣによって測定）を有するロスバスタチンＴＢＡ塩０．５８ｇ（６０％）。
【実施例３】
【００６１】
ロスバスタチンピロリジニルアミドを原料とするロスバスタチン３級−ブチルアンモニウム塩の調製
容積５０ｃｍ３を有するオートクレーブに、ロスバスタチンピロリジニルアミド０．８８ｇ（１．６５ミリモル）、水３５．２ｃｍ３及び３級−ブチルアミン２．４１ｇ（３．５ｃｍ３；３．３ミリモル）を充填した。混合物を１２０℃において１６時間撹拌し、室温に冷却し、少量ずつのエタノールで希釈し、真空蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル−ヘキサン混合物（１：１、ｖ／ｖ）中において撹拌し、結晶を濾取した。このようにして得られた生成物をアセトニトリル／２−プロパノール（２：１、ｖ／ｖ）から再結晶させた。収量：９９．５％を越える純度（ＨＰＬＣによって測定）を有するロスバスタチンＴＢＡ塩０．５５ｇ（６０％）。
【実施例４】
【００６２】
ロスバスタチンｎ−ブチルアミドを原料とするロスバスタチンｎ−ブチルアンモニウム塩の調製
８００ｃｍ３のオートクレーブに、ロスバスタチンｎ−ブチルアミド１６．１ｇ（０．０３モル）、水６４４ｃｍ３及びｎ−ブチルアミン４３．９ｇ（６３．３ｃｍ３；０．６０モル）を充填した。反応混合物を１２０℃において２４時間撹拌し、冷却し、室温において２−プロパノールにて希釈し、真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル中で沸騰させ、撹拌しながら、室温に冷却した。結晶を濾取した。このようにして、ロスバスタチンＮＢＡ塩１４．８ｇ（８９％）が得られた。粗製の塩を、室温において、酢酸エチル中で撹拌し、濾過し、洗浄し、及び乾燥させた。このようにして乾燥した生成物を酢酸エチル中で沸騰させ、その後、室温において、同じ溶媒中で撹拌し、濾過し、及び乾燥させた。収量：９９．５％を越える純度（ＨＰＬＣによって測定）を有するロスバスタチンＮＢＡ塩９．３２ｇ（５６％）。
【実施例５】
【００６３】
ロスバスタチンｎ−ブチルアミドを原料とするロスバスタチン亜鉛塩の調製（ロスバスタチン３級−ブチルアンモニウム塩中間体を経由する）
光から保護した装置に、温度２０〜２５℃において、実施例１、方法Ａに従って得られたロスバスタチンＴＢＡ塩６．１５ｇ（０．０１１モル）、水３７０ｃｍ３を充填し、塩を溶解させた。その後、アルゴン雰囲気とし、２０〜２５℃において、蒸留水１７．８ｃｍ３中に硫酸亜鉛一水和物２．１５ｇ（０．０１２モル）を含有する溶液を一滴ずつ添加した。懸濁液を５〜１０℃に冷却し、濾過し、蒸留水にて洗浄した。湿潤した生成物を、蒸留水中において、アルゴン雰囲気下、５〜１０℃で、４１時間撹拌した。生成物を濾取し、蒸留水にて数回洗浄し、光から保護して真空乾燥させた。収量：４．６０ｇ（８１％）。
【実施例６】
【００６４】
ロスバスタチンｎ−ブチルアミドを原料とするロスバスタチンカルシウム塩の調製（ロスバスタチン３級−ブチルアンモニウム塩を経由する）
光から保護した装置において、室温において撹拌しながら、実施例１、方法Ａに従って調製したロスバスタチンＴＢＡ塩１．６７ｇ（３．０ミリモル）を、水１０ｍｌ及び酢酸エチル１５ｍｌの混合物中に添加した。完全に溶解させた後、２層溶液に、１５分間で５回、飽和塩化カルシウム溶液１．５ｍｌ（５×７．５ミリモル）を一滴ずつ添加した。添加後、反応混合をさらに１時間撹拌した。上の酢酸エチル層を分離し、２．０Ｍ塩化カルシウム溶液５ｍｌにて洗浄し、水で２回洗浄した。有機層を共沸蒸留によって乾燥させた。酢酸エチル層を蒸発させ、白色の残渣を、水を含まない酢酸エチル中に溶解させた。溶液を４２〜４５℃において５分間撹拌し、圧力５０ミリバールにおいて蒸発乾固させた。乾燥残渣にシクロヘキサンを添加し、懸濁液を徹底して撹拌した。固体を濾取し、乾燥したシクロヘキサンにて洗浄し、温度５０℃において真空乾燥させた。収量：１．３０ｇ（８７％）。
【００６５】
［参考例１］
ロスバスタチンエチルエステルからのロスバスタチンピロリジニルアミドの調製
１００ｃｍ３の丸底フラスコに、ロスバスタチンエチルエステル５．２０ｇ（１０．０ミリモル）、エタノール１５ｃｍ３、ピロリジン３．５５ｇ（４．１ｃｍ３；５０．０ミリモル）及び少量のｐ−トルエンスルホン酸の結晶を充填した。反応混合物を、室温において８時間撹拌し、沈殿した結晶を濾取した。このようにして、題記の生成物４．７３ｇ（８９％）が得られた。
融点：１６２〜１６４℃
分析（ＨＰＬＣによる）：約９９％
【００６６】
［参考例２］
ロスバスタチンエチルエステルからのロスバスタチンＮ，Ｎ−ジメチルアミドの調製
１００ｃｍ３の丸底フラスコに、ロスバスタチンエチルエステル５．２０ｇ（１０．０ミリモル）、エタノール１５ｃｍ３、ジメチルアミンエタノール溶液２７．４ｃｍ３（２４．７ｇ／１００ｃｍ３；１５０ミリモル）及び少量のｐ−トルエンスルホン酸の結晶を充填した。反応混合物を、室温において８時間撹拌し、真空蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから再結晶し、結晶を濾取し、洗浄し、及び乾燥させた。このようにして、題記の生成物４．５８ｇ（９３％）が得られた。
融点：７６〜７８℃
分析（ＨＰＬＣによる）：約９７％
【００６７】
［参考例３］
ロスバスタチンメチルエステルからのロスバスタチンｎ−ブチルアミドの調製
２５０ｃｍ３の丸底フラスコに、ロスバスタチンメチルエステル９．９１ｇ（２０．０ミリモル）、エタノール３０ｃｍ３、ｎ−ブチルアミン７．３１ｇ（９．９ｃｍ３；１００ミリモル）及び少量のｐ−トルエンスルホン酸の結晶を充填した。反応混合物を、室温において８時間撹拌し、真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液にて洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、結晶を濾取した。このようにして、題記の化合物１０．１０ｇ（９４％）が得られた。
融点：１０６〜１０９℃
分析（ＨＰＬＣによる）：９９．５％
【図１】
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