(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステントを製造する方法であって、
スキャフォールドと、前記スキャフォールドの少なくとも一部を覆う生体吸収性ポリマーのコーティングとを有するステントを準備するステップと、ここで、前記スキャフォールドは、生体吸収性ポリマーのスキャフォールド、または、金属のスキャフォールドであり、
前記ステントの内腔面が筒状のマンドレル（１９２）の表面に面するように、前記マンドレルを覆うように前記ステントを配設するステップであって、前記マンドレルの表面が長手方向に並んだ複数の溝（１９４）を有するステップと、
前記スキャフォールドが生体吸収性ポリマーのスキャフォールドである場合、前記マンドレルの表面の前記溝により前記ステントの内腔面に溝を形成するように、前記マンドレルの表面を覆う前記ステントを半径方向に圧縮するステップであって、前記内腔面の前記溝が前記ステントの円筒軸に沿って並ぶステップ、または、前記スキャフォールドが金属のスキャフォールドである場合、前記マンドレルの表面の前記溝により前記ステントの内腔面を覆う前記コーティングに溝を形成するステップと、を含み、
前記マンドレルを覆う前記ステントをスライドウェッジ式のクリンパ（１９６）内に配設するステップであって、前記クリンパにより前記ステントに圧力を加えて、前記マンドレルの表面を覆う前記ステントを半径方向に圧縮するステップをさらに含む方法。
【請求項２】
前記スキャフォールドが生体吸収性ポリマーのスキャフォールドである場合、前記溝が、前記内腔面の前記コーティングのポリマーに形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記スキャフォールドが生体吸収性ポリマーのスキャフォールドである場合、前記内腔面にはコーティングのポリマーがなく、前記溝が前記スキャフォールドのポリマーに形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記スキャフォールドが生体吸収性ポリマーのスキャフォールドである場合、前記マンドレルが、前記半径方向圧縮中に前記ステントの内腔面を加熱する加熱要素を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記スキャフォールドが生体吸収性ポリマーのスキャフォールドである場合、前記半径方向圧縮中に、前記ステントの内腔面を加熱して前記内腔面のポリマーを軟化させ、前記溝の形成を促進するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記スキャフォールドが生体吸収性ポリマーのスキャフォールドである場合、前記半径方向圧縮中に、前記ステントの内腔面のポリマーを溶剤によって軟化させて、前記溝の形成を促進する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記溝の幅が５ミクロンから３０ミクロンであり、前記溝の深さが０．５ミクロンから２０ミクロンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記スキャフォールドが金属のスキャフォールドである場合、前記半径方向圧縮中に、前記ステントの内腔面を加熱して前記コーティングのポリマーを軟化させ、前記溝の形成を促進するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記スキャフォールドが金属のスキャフォールドである場合、前記半径方向圧縮中に、前記ステントの内腔面の前記コーティングのポリマーを溶剤によって軟化させて、前記溝の形成を促進する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医療器具、特にステントの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は植え込み型医療器具の製造に関する。これらの器具には、身体内腔に植え込むように適合された半径方向に拡張可能な内部人工器官が含まれるが、これに限定されない。「内部人工器官」は、体内に留置される人工器具に相当する。「内腔」は、血管などの管状器官の腔を指す。ステントは、そのような内部人工器官の一例である。ステントは一般に円筒形の器具であり、血管や、尿路や胆管などの他の解剖学的内腔の一部を開いたまま保持し、時には拡張させる働きをする。ステントは血管のアテローム硬化性狭窄の治療に用いられることが多い。「狭窄」は、身体通路や身体開口部の狭窄や収縮を指す。そのような治療では、ステントは身体血管を補強し、脈管系において血管形成後に再狭窄が起こるのを防ぐ。「再狭窄」は、（バルーン血管形成術や、ステント術や、弁形成術などによって）血管や心臓弁の狭窄の治療が明らかに成功したのちに、狭窄が再発することを指す。
【０００３】
ステントは通常、ワイヤーやチューブ、または円筒形に丸めたシート状の材料から形成された、相互に連結する構造要素または支柱からなるパターンまたは網状組織を含むスキャフォールドから構成される。このスキャフォールドは、通路の壁を物理的に開いたまま保持し、必要に応じて拡張することからその名が付いている。通常、ステントは、治療部位に送達して展開できるように、圧縮可能であるか、またはカテーテルに圧着可能である。
【０００４】
送達には、カテーテルを使用してステントを小さい内腔に挿入し、治療部位に搬送することが含まれる。展開には、ステントが所望の位置にくると、ステントを膨張させて直径を拡大することが含まれる。ステントを使用した機械的介入により、バルーン血管形成術に比べて、再狭窄率は減少している。
【０００５】
ステントは、機械的介入のためだけではなく、生物学的療法を施すための手段としても用いられる。医薬用ステントにより治療剤を局所投与することで、生物学的療法が施される。医薬用ステントは、金属スキャフォールドまたはポリマースキャフォールドのいずれかの表面を、活性剤や生物活性剤または活性薬剤や生物活性薬剤を含むポリマー担体でコーティングすることによって製造されてもよい。ポリマースキャフォールドは、活性剤または活性薬剤の担体として機能してもよい。
【０００６】
これらの薬剤溶出性ステントは（ＤＥＳ）は、冠血管系の閉塞部位を血管再生するために用いられる。現在使用されているＤＥＳは効果的で、大多数の患者において主要有害心事象（ＭＡＣＥ）および再狭窄が１年間に起こる確率は１桁台に留まる。現在進行中の問題は、再狭窄と、介入自体によって引き起こされる医原病と、血栓症とである。再狭窄の発症は漸進的であるが、ステント血栓症は突然発症することがあり、その結果は血管再生の目的とは全く正反対のものとなる。ステント血栓症はいつでも起こりうる。しかしながら、最初の３０日間に起こる血栓症（亜急性）は、手技的な問題、凝固性亢進、不適切なステントの留置および並置、そしておそらく薬物の作用によるところが大きいと考えられている。より長い時点において、その目標は、血管が治癒して再内皮化することで、遅発性ステント血栓症が３０日を過ぎて発症するのを防ぐことである。現行の遅発性ステント血栓症率は、５年間で０．３６％から０．６％と測定されている。Ｇａｒｇ  Ｓ，Ｓｅｒｒｕｙｓ  Ｐ．Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｔｅｎｔｓ．Ｊ  Ａｍｅｒ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１０；５６（１０）：Ｓｕｐｐｌ  Ｓ．Ｓ１。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
非血栓形成性の表面だけが、真に健康な内皮である。従って、遅発性血栓症を減らし、なくすために、再内皮化を迅速かつ完全に行うことが、金属ステント、薬剤溶出性ステント、および生体吸収性ステントにとっての以前からの目標である。現在ＤＥＳで用いられている薬剤はすべて、内皮細胞の増殖を抑制するものであるので、内皮細胞の成長を促進することに対する関心は依然として高い。ステント術後、再内皮化は主に、隣接する無傷の内皮の動脈部位から内皮細胞が移動することで実現されている。Ｈａｕｄｅｎｓｃｈｉｌｄ  ＣＣ，Ｓｃｈａｒｔｚ  ＳＭ．Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９７９；４１：４０７‐４１８；Ｒｏｇｅｒｓ  Ｃ，Ｔｓｅｎｇ  ＤＹ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  １９９９；８４：３７８‐３８３。このメカニズムに基づき、内皮細胞移動に影響を与える要因を理解しようと幅広い研究が行われてきた。ＤＥＳについては、内皮細胞がステント支柱により速くまたはより完全に移動するのを実現する方法に主に重点が置かれてきた。
【参照による引用】
【０００８】
本明細書に記載のすべての刊行物や特許出願は、本明細書に、各刊行物または特許出願がそれぞれ、参照により引用されることが明確に個々に示されていた場合と同程度に、また、上記個々の刊行物または特許出願がそれぞれすべての図面を含んで完全に明記されていた場合と同程度に、引用によって本明細書に引用するものとする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の様々な実施形態には、ステントを製造する方法であって、生体吸収性ポリマーのスキャフォールド、およびスキャフォールドの少なくとも一部を覆う生体吸収性ポリマーのコーティングを有するステントを準備するステップと、ステントの内腔面が筒状のマンドレルの表面に面するように、マンドレルを覆うようにステントを配設するステップであって、マンドレルの表面は長手方向に並んだ複数の溝を有するステップと、マンドレルの表面の溝によりステントの内腔面に溝を形成するように、マンドレルの表面を覆うステントを半径方向に圧縮するステップであって、内腔面の溝はステントの円筒軸に沿って並ぶステップとを含む方法が含まれる。
【００１０】
本発明のさらなる実施形態には、ステントを製造する方法であって、元の直径を有する生体吸収性ポリマーのチューブを準備するステップと、チューブの内腔面が筒状のマンドレルの表面に面するように、筒状マンドレルを覆うようにチューブを配設するステップであって、マンドレルの表面は長手方向に並んだ複数の溝を有するステップと、マンドレルの表面の溝によりチューブの内腔面に溝を形成するように、マンドレルの表面を覆うチューブを半径方向に圧縮するステップと、溝を形成した後、チューブからステントのスキャフォールドを形成するステップであって、ステントのスキャフォールドの内腔面は、半径方向圧縮によりステントのスキャフォールドの円筒軸にそって並んで形成された溝を有するステップとを含む方法が含まれる。
【００１１】
本発明の別の実施形態には、ステントを製造する方法であって、溶融したポリマーを押出バレルから環状ダイの環状部に通してチューブを形成するステップであって、環状ダイは、チューブの外表面を形成する第１の表面、およびチューブの内表面を形成する第２の表面を有し、環状ダイの第２の表面は長手方向に並んだ溝を有するステップと、環状ダイの第２の表面の溝により、ポリマーが環状ダイを通り抜ける時に形成されるチューブの内表面に溝を形成するステップと、チューブを拡張径まで半径方向に拡張するステップであって、半径方向拡張により溝のサイズを変更するステップと、拡張径を有するチューブからステントのスキャフォールドを製造するステップであって、ステントのスキャフォールドの内腔面は、長手方向に並んだ変更された溝を有するステップとを含む方法が含まれる。
【００１２】
本発明の他の実施形態には、ステントを製造する方法であって、金属のスキャフォールド、およびスキャフォールドを覆うポリマーのコーティングを有するステントを準備するステップと、ステントの内腔面が筒状のマンドレルの表面に面するように、マンドレルを覆うようにステントを配設するステップであって、マンドレルの表面は長手方向に並んだ複数の溝を有するステップと、マンドレルの表面の溝によりステントの内腔面を覆うコーティングに溝を形成するように、マンドレルの表面を覆うステントを半径方向に圧縮するステップとを含む方法が含まれる。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態には、ステントを製造する方法であって、金属のスキャフォールドを有するステントを準備するステップと、スキャフォールドの内腔面が筒状のマンドレルの表面に面するように、マンドレルを覆うようにステントを配設するステップであって、マンドレルの表面は長手方向に並んだ複数の溝を有するステップと、マンドレルの表面の溝によりスキャフォールドの金属の内腔面に溝を形成するように、マンドレルの表面を覆うステントを半径方向に圧縮するステップとを含む方法が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ステントを示す。
【図２】溝付き面の一部分を示し、溝付き面の特徴を表す。
【図３Ａ】矩形溝を有する溝付き面を示す。
【図３Ｂ】三角形溝を有する溝付き面を示す。
【図３Ｃ】半円形溝を有する溝付き面を示す。
【図４】内腔面に溝を有するスキャフォールド１６０の半径方向断面図を示す。
【図５】表面の溝が長手方向にまたは円筒軸に沿って平行に並んだマンドレルの模式図を示す。
【図６Ａ】表面の溝が長手方向に並んだマンドレルを覆うように配設されたステントの支柱の半径方向断面を示す。
【図６Ｂ】スライドウェッジクリンパの開口部内に配設された図６Ａのステントおよびマンドレルを示す。
【図６Ｃ】クリンピング処理後の支柱によって示すように、内腔面に溝が形成されたことを示す図６Ｂのステントを示す。
【図７Ａ】表面の溝が長手方向に並んだマンドレルを覆うように配設されたポリマーチューブの半径方向断面を示す。
【図７Ｂ】スライドウェッジクリンパの開口部内に配設された図７Ａのチューブおよびマンドレルを示す。
【図７Ｃ】溝が内腔面に形成されたことを示す、クリンピング処理後の図７Ｂのチューブを示す。
【図８Ａ】溝を有する表面部の断面を示す。
【図８Ｂ】溝を埋めて表面を平らにする平坦化コーティングを有する図８Ａの表面部を示す。
【図８Ｃ】コンフォーマルコーティングを有する図８Ａの表面部を示す。
【図９Ａ】従来の押出ダイの半径方向断面を示す。
【図９Ｂ】本発明の押出ダイの半径方向断面を示す。
【図１０】半径方向への拡張前後のチューブ壁の断面を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
内皮化の促進に向けた初期の研究の一例は、エッチングされた粒径が異なる３１６Ｌステンレス鋼の表面への内皮細胞の付着を測定することであった。Ｃｈｏｕｂｅｙ  Ａ，Ｍａｒｔｏｎ  Ｏ，Ｓｐｒａｇｕｅ  ＥＡ．Ｊ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｓｃｉ：Ｍａｔｅｒ  Ｍｅｄ  ２００９；２０：２１０５‐２１１６。この研究により、内皮細胞は１６ミクロン粒径によりよく付着することが証明された。その１６ミクロン周期性は、少なくとも細胞培養において有利であった。別の研究では、金属表面の溝の効果が、生体外の内皮細胞移動率に基づいて調べられた。Ｐａｌｍａｚ  ＪＣ，Ｂｅｎｓｏｎ  Ａ，Ｓｐｒａｇｕｅ  ＥＡ．ＪＶＩＲ  １９９９；１０：４３９‐４４４。炭化ケイ素含浸布を用いて、ニチノールに様々なサイズの溝を形成した。様々な表面上におけるヒト大動脈内皮細胞の移動距離を見ると、一定サイズ（１５から２２ミクロン）の一方向溝において内皮細胞移動がより速いことがわかる。これらの細胞は溝と一直線に並んで伸び、溝付きの表面において増加した。より最近の生体外内皮移動データでも同様の結果が示された。Ｓｐｒａｇｕｅ  ＥＡ，Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  Ｔｅｘｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｔ  Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ：ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ，ＴＣＴ  ２０１０，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ。これらの生体外での結果は興味深いものであるが、当然問われるのは、これらの結果を生体内で再現できるかどうかである。Ｓｐｒａｇｕｅはまた、ステントを用いたブタ頸動脈モデルで集めた生体内内皮化データを提示したが、このデータはＰａｌｍａｚ・Ｓｃｈａｒｔｚと表面的に類似している。溝のサイズは１２から１５ミクロンであった。内皮被膜率に関し、大きな、統計的に重要な違いが７日目に見られたが、３週間以上では、血管はそれまでに完全に内皮化されたので違いはなかった。
【００１６】
このような結果から、なぜどの製造業者も内腔に溝が付いたステントの実用性に関して臨床試験を行っていないのかという疑問がかねてからある。この発想が製品化されていない理由はいくつかある。１つ目は、溝付きステントの大量生産方法に関して未解決の問題がある。２つ目は、薬物送達や、よりよい急性性能といった、ステントに関して追求すべき他のもっと興味深い技術がある。３つ目は、ヒトでの臨床試験のセッティングにおいて有益性を判断するのは難しいと考えられているであろう。ＤＥＳに関しては、溝によって再狭窄防止の有効性が向上するとは考えられていないであろう。溝は、ヒトにおいて３か月から６か月間で起こる再内皮化を増進すると仮定されている。しかしながら、実験中にヒトが死亡しない限り、ヒトにおける再内皮化を直接評価する方法は今のところない。ＭＡＣＥ、標的血管不全（ＴＶＦ）、心筋梗塞（ＭＩ）、死亡、ステント血栓症など、再内皮化の影響を受ける可能性のある他の臨床的エンドポイントを観察することはできるが、発生率は今のところ低い。現世代のＤＥＳによって、これらのエンドポイントの改善を示すことは統計的に困難であり、通常、財政的な悲観が勝って、製品開発や実験に資金を提供しない決定がなされる。それでもなお、ＤＥＳやＢＭＳは進化成熟し続けているので、たとえほんの少しずつでも、これらの器具をさらに改良する必要がある。従って、溝付き面という発想を、生体吸収性ＤＥＳおよびポリマーコーティングされた金属ＤＥＳに適用するための構成および製造技術が求められる。
【００１７】
本明細書に記載の方法は、一般に、種々の植え込み型医療器具に適用できる。特に、これらの方法は、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフトなどの、管状の植え込み型医療器具に適用可能である。
【００１８】
ステントは、相互に連結する構造要素または支柱のパターンまたは網状組織で構成されてもよい。図１はステント１００を図示したものである。一部の実施形態において、ステントは、相互に連結する構造要素１０５のパターンまたは網状組織を有する本体、背柱、またはスキャフォールドで構成されてもよい。ステント１００はチューブ（図示せず）から形成されてもよい。この器具の構造パターンは、実質的にどんなデザインにもできる。本明細書に記載の実施形態は、図１に示すステントまたはステントパターンに限定されない。本実施形態は他のパターンや他の器具に容易に適用できる。パターン構造の変形は実質的に無限である。
【００１９】
ステント１００のようなステントは、シートを丸めて接着してチューブを形成することで、チューブやシートから製造されてもよい。ポリマーチューブやポリマーシートは、押出成形または射出成形によって形成することができるが、金属チューブは、押出鋳造または溶湯鋳造によって製造することができる。図１に示すようなステントパターンは、レーザ切断や、化学的エッチングなどの技術を用いてチューブやシート状に形成することができる。その後ステントをバルーンやカテーテルに圧着して、身体内腔内に送達することができる。
【００２０】
本発明の植え込み型医療器具は、一部または全体を、生分解性ポリマー、生体吸収性（ｂｉｏｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ）ポリマー、生体吸収性（ｂｉｏａｂｓｏｒｂａｂｌｅ）ポリマー、または生体安定性ポリマーから製造することができる。植え込み型医療器具の製造に使用するポリマーは、生体安定性か、生体吸収性か、生体吸収性か、生分解性か、生体浸食性のものにできる。生体安定性とは、生分解性ではないポリマーを指す。生分解性、生体吸収性、生体吸収性、生体浸食性という用語は入れ替えて使用でき、血液などの体液にさらされると完全に分解されたり、様々な度合の分子レベルに浸食されて、徐々に体内に吸収（ｒｅｓｏｒｂ）されたり、吸収（ａｂｓｏｒｂ）されたり、除去されたりすることが可能なポリマーを指す。ポリマーを分解して吸収するプロセスは、例えば加水分解プロセスや代謝プロセスによって引き起こすことができる。
【００２１】
生体吸収性ポリマーから製造したステントは、例えば、血管開通や薬物送達という所定の機能を果たすまでの時間、体内に留まるように意図されている。分解、浸食、吸収、および／または吸収のプロセスが終わると、生分解性ステントまたはステントの生分解性部分はどの部分も残らない。一部の実施形態では、ごくわずかな痕跡または残留物が残ることもある。
【００２２】
生体吸収性スキャフォールドはその一部または全体を、ポリ（Ｌ‐ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｌ‐ラクチド‐ｃｏ‐Ｄ，Ｌ‐ラクチド）（ＰＬＤＬＡ）、ポリ（Ｄ‐ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ‐ラクチド）（ＰＤＬＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ），ポリ（Ｄ，Ｌ‐ラクチド‐ｃｏ‐グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ‐ラクチド‐ｃｏ‐グリコリド（ＰＬＬＧＡ）などのポリマーで製造できる。ＰＬＬＡは高い結晶化度と機械的強度を有するので、ステントスキャフォールドに適したポリマーである。ＰＬＤＬＡを用いると、生体吸収性スキャフォールドの高い可撓性を実現できる。ＰＬＧＡについては、ＧＡのモル％が５モル％から１５モル％の間であるＰＬＬＧＡからステントスキャフォールドを製造できる。ＰＬＧＡは、（ＬＡ：ＧＡ）のモル％を８５：１５（または８２：１８から８８：１２の範囲）、９５：５（または９３：７から９７：３の範囲）にでき、または、８５：１５もしくは９５：５ＰＬＧＡと特定される市販のＰＬＧＡ製品でもよい。そのようなポリマーを、生体吸収性スキャフォールドの生体吸収性コーティングに用いてもよい。コーティングポリマーは、抗増殖薬または抗炎症薬などの薬剤と組み合わされてもよい。
【００２３】
生体吸収性ステントの製造工程に関する詳細な説明は、例えば米国特許出願公開第２００７／０２８３５５２号明細書など他に見つけることができる。生体吸収性ステントの製造方法は次の工程を含むことができる。
（１）押出成形を用いて、生体吸収性ポリマー樹脂からポリマーチューブを形成する工程。
（２）形成したチューブを半径方向に拡張して、半径方向の強度を高める工程。
（３）拡張したチューブにレーザ切断によりステントパターンをレーザ加工することで（例示的な実施形態において、支柱厚は１００ミクロンから２００ミクロン、より狭義には、１２０ミクロンから１８０ミクロン、１３０ミクロンから１７０ミクロン、または１４０ミクロンから１６０ミクロンにできる）、拡張したチューブからステントスキャフォールドを形成する工程。
（４）スキャフォールドに治療コーティングを形成する工程。
（５）ステントを送達バルーンに圧着して、送達にむけて直径を減少する工程。
（６）電子ビーム（Ｅ‐ビーム）放射により殺菌する工程。
【００２４】
工程（１）について、押出機は一般にバレルを含み、溶融ポリマーはこのバレルを通って入口から出口に送られる。ポリマー樹脂は、固形物として、例えばペレット形状で、ホッパーからバレル基端近くで押出機バレルに供給される。押出機バレル内のポリマーは、ポリマーの溶融温度（Ｔｍ）よりも高い温度に加熱されて、通常周囲圧力よりもはるかに高い圧力にさらされる。
【００２５】
半径方向拡張工程（２）において、押出ポリマーチューブをブロー成形によって拡張してもよい。チューブを型に配設する。型の内部の圧力を上昇させ、チューブを加熱することでチューブを拡張する。拡張チューブの外径がチューブの内径となるように、チューブは型の内面に対して拡張する。チューブを、チューブポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）よりも高い温度に加熱してもよい。例えば、ＰＬＬＡは約６０℃から６５℃のＴｇを有するので（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｍａｇａｚｉｎｅ，Ｍａｒｃｈ  １９９８）、拡張温度は６０℃から８０℃でもよい。パーセント半径方向拡張（％ＲＥ）は、１００％×（拡張チューブの内径／チューブの元の内径−１）と定義する。％ＲＥは、１００から２００、２００から３００、３００から４００、または４００を超えてもよい。半径方向拡張工程中に、チューブを軸方向に変形させてもよい。
【００２６】
コーティング工程（４）において、スキャフォールドの表面にコーティング材を塗布して、コーティングを形成する。コーティング材は、薬剤（例えばエベロリムス）と混ぜ合わせた溶解ポリマー（例えばＰＤＬＬＡ）を含有する溶液である。コーティング材の塗布後、ポリマーと薬剤のコーティングを残して溶液を除去する。コーティング材塗布を繰り返すことで、所望の厚さのコーティングを形成してもよい。コーティングの塗布と塗布との間に、溶液を除去または部分的に除去し、続いてコーティング材をさらに塗布する。
【００２７】
本発明のある特定の実施形態には、長手方向にまたはステントの円筒軸と平行に並ぶ溝を有する内腔面を有する生体吸収性ステントの製造方法が含まれる。溝は、ステントを植え込んだ時に内腔面の再内皮化を促進する。ステントは、ポリマーからなる生体吸収性ステントスキャフォールド構造と、別のポリマーと薬剤とからなるスキャフォールドを覆うコーティングとで構成されてもよい。一部の実施形態では、内腔面にコーティングがなく、溝は内腔面においてスキャフォールドのポリマーにある。そのようなスキャフォールドは、スキャフォールドの反内腔面にコーティングをさらに備えることができる。
【００２８】
例示的な生体吸収性ステントは、ＰＤＬＬＡを含むコーティングを有するＰＬＬＡスキャフォールドで構成することができる。このコーティングは、エベロリムスなどの抗増殖剤をさらに含有することができる。このコーティングの厚さは１ミクロンから３ミクロンにすることができる。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態には金属ステントスキャフォールドを含むステントの製造方法が含まれるが、このステントスキャフォールドは、長手方向にまたはステントの円筒軸と平行に伸びる溝を内腔面に有し、少なくともその内腔面にポリマーコーティングを有する。他の実施形態には金属内腔面に溝の付いた金属スキャフォールドが含まれるが、この内腔面にはコーティングがなく、必要に応じて反内腔面にコーティングを有する。代表的なステントは、エベロリムスと混ぜ合わせたポリ（フッ化ビリニデン‐ｃｏ‐ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＶＤＦ‐ＨＦＰ）コーティングを有する金属スキャフォールドで構成することができる。
【００３０】
溝は、表面の細長いくぼみ、チャネル、または穴と定義されてもよい。図２に溝付き面の一部分１２０を示す。一部分１２０には、溝と溝との間の高くなった面であるプラトー面１２２、１２４、および１２６と、溝１２８および１３０とが含まれる。溝１２８および１３０はそれぞれ、矢印１３２および１３４が示す軸線または方向に沿って伸びている。溝の軸線に交差する溝の断面は、矩形、正弦波形、半円形、三角形や、他の規則的な形または不規則な形にすることができる。例示的な断面を図３Ａから図３Ｃに示す。図３Ａには、矩形の溝１４２を有する溝付き面１４０を示す。図３Ｂには、三角形の溝１４６を有する溝付き面１４４を示す。図３Ｃには、半円形の溝１５０を有する溝付き面１４８を示す。
【００３１】
図３Ａに示すように、溝は、溝の深さ（Ｄｇ）と、溝の幅（Ｗｇ）（または周期性）と、プラトーの幅（Ｗｐ）で特徴を記述されてもよい。Ｄｇは溝の最深点に相当するものでもよい。Ｗｇは溝の最大幅点に相当するものでもよい。Ｗｐは２ミクロンから４０ミクロン、より狭義には１０ミクロンから２０ミクロンでもよい。Ｗｇは５ミクロンから３０ミクロン、より狭義には１０ミクロンから２０ミクロンでもよい。Ｄｇは０．５ミクロンから２０ミクロン、より狭義には１ミクロンから１０ミクロンでもよい。
【００３２】
コーティングを有するまたはコーティングを持たない生体吸収性スキャフォールドの一部の実施形態において、スキャフォールドの内腔面の一部または全体に溝が付いている。溝は、スキャフォールドの長手方向軸に沿って並べられてもよい。しかしながら、本発明のこれらの実施形態や他の実施形態において、溝は、例えば、円筒軸と交差して、円筒軸に対し０度から９０度の間で、任意の方向に沿って並べられてもよく、渦巻き状または螺旋状の溝が含まれる。長手方向に並んだ溝は、再内皮化を促進するのに最も有効であるようなので、望ましい。
【００３３】
図４に、内腔面に溝の付いたスキャフォールド１６０の半径方向断面を示す。支柱断面１６２は、反内腔面１６４、内腔面１６６、および側壁面１６８を有する。溝１７０は内腔面１６６に図示されているが、溝のサイズはわかりやすくするために誇張されている。また、コーティングはわかりやすさのために図示されていない。
【００３４】
特定の実施形態において、生体吸収性ポリマースキャフォールドと、スキャフォールドの少なくとも内腔面のまたは内腔面よりも上部の生体吸収性ポリマーコーティングとを含むステントの内腔面に溝を形成してもよい。別の実施形態において、コーティングの内腔面にコーティングを持たず、随意により少なくとも反内腔面に生体吸収性ポリマーコーティングを有する生体吸収性ポリマースキャフォールドを含むステントの内腔面に溝を形成してもよい。方法の実施形態において、ステントの内腔面に溝を成形することが含まれる。これらの実施形態には、表面に複数の長手方向溝を有する筒状マンドレルを覆うようにステントを配設することが含まれる。冠状動脈に適用する場合、スキャフォールドの内径は３ｍｍから４ｍｍ、より狭義には３ｍｍから３．５ｍｍにすることができる。末梢に適用する場合、スキャフォールドの直径は４ｍｍから６ｍｍ、より狭義には５ｍｍから６ｍｍ、または６ｍｍより大きくすることができる。
【００３５】
スキャフォールドの内径は、最初はマンドレルの直径より大きくてもよく、例えば０％から１％大きい、１％から５％大きい、５％から１０％大きい、または１０％を超えて大きくてもよい。あるいは、スキャフォールドの直径はマンドレルの直径と同一でもよく、その結果、最初はマンドレルを覆うようにぴったり嵌まる。ステントの内腔面はマンドレルの表面に面する。次いで、マンドレルの表面を覆うステントを半径方向に圧縮して、マンドレルの表面の溝によりスキャフォールドの内腔面のコーティングにまたはスキャフォールドに溝を形成または成形するようにしてもよい。溝の形成および保持を、スキャフォールドの内腔面を軟化させることで促進してもよい。
【００３６】
一部の実施形態において、ステントに半径方向圧力を加えるように適合したクリンピング装置内にステント、およびマンドレルを配設することによって、ステントを半径方向に圧縮してもよい。半径方向圧力によりステントの直径を減少してもよい。この実施形態や他の実施形態において、特に断りのない限り、溝を形成するのにステントに加える圧力を１０ｐｓｉから５００ｐｓｉの間にしてもよい。例示的なクリンピング装置は、隣接する一切れのパイ状の部分、すなわちウェッジが、カメラの絞りのリーフと同様に、内側へ動いてねじれるスライドウェッジ式、すなわち絞り式クリンパである。使用してもよい他の種類のクリンピング装置は、米国特許出願公開第２００５／０１１９７２０号明細書に記載されている。
【００３７】
図５に、表面の溝１８２が長手方向にまたは円筒軸１８４と平行に並んだマンドレル１８０の模式図を示す。マンドレル１８０は直径Ｄｍおよび長さＬｍを有する。溝のサイズは、わかりやすさのために誇張されている。
【００３８】
マンドレルは中空でもよく中空でなくてもよい。マンドレルは金属材料やセラミック材料で作ることができる。例示的な金属材料には、３００系ステンレス鋼、３１６Ｌステンレス鋼、工具鋼、クロムモリブデン鋼、Ｌ‐６０５などのコバルトクロム基合金、コバルト基サテライト合金、ＭＰ３５Ｎなどのコバルトニッケル合金、ニッケル基合金が含まれる。マンドレルの表面の溝は、放電加工、レーザ加工、イオンビームミリングなどの種々の技術を用いて形成されてもよい。
【００３９】
図６Ａから図６Ｃに、生体吸収性ステントの内腔面に溝を形成する工程を示す。図６Ａに、長手方向に並んだ溝１９４を表面に有するマンドレル１９２を覆うように配設されたステントの支柱１９０の半径方向断面を示す。図６Ｂに、開口を形成するスライドウェッジ１９８を複数有するスライドウェッジ式クリンパ１９６の開口内に配設されたステントおよびマンドレルを示す。スライドウェッジ１９８が摺動して内側に回転すると、開口のサイズが減少する。開口サイズが減少するにつれて、開口のウェッジの表面が支柱１９０に半径方向圧力を加える。支柱１９０をマンドレル１９２の溝付き面に押し込めて、ステントの内腔面に溝を形成または成形する。
【００４０】
その後クリンパの開口を後退させて、ステントとマンドレルをクリンパから取り出す。ステントの直径はその後に拡大して元の直径にまたはほぼ元の直径に戻されてもよい。図６Ｃに、ステントをクリンピング処理後の支柱１９０で示しており、内腔面１９９には溝が形成されている。
【００４１】
コーティングされた内腔面に溝を形成する際、スキャフォールドとコーティングはどちらもポリマーであるので、溝をコーティングポリマーおよびスキャフォールドポリマーに形成してもよい。その結果、溝はコーティングの厚さよりも大きい深さを有することができる。上記のように、スキャフォールドの内腔面にコーティングポリマーがなくてもよく、その場合、溝はスキャフォールドポリマーにのみ形成される。
【００４２】
上述のように、内腔面または表面領域のポリマーを軟化させることで、溝の形成を促進してもよい。一部の実施形態では、ステントの内腔面を加熱して、内腔面のポリマーを軟化させてもよい。かかる実施形態において、ポリマー面をマンドレルによって加熱してもよい。マンドレルまたはマンドレルの表面は、様々な方法で加熱することができる。マンドレル内に配設した（１つまたは複数の）発熱体でマンドレルを加熱してもよい。また、マンドレル内の赤外線発熱体またはマイクロ波発熱体によってマンドレルを加熱することもできる。他の実施形態においては、中空のマンドレルを用いて、このマンドレルに温かいガスを吹き通すことによってマンドレルを加熱することができる。
【００４３】
一部の実施形態において、半径方向圧縮中のマンドレルまたはポリマーの表面温度を、周囲温度よりも高く、内腔面のポリマーのＴｇ以下にしてもよい。例えば、３０度からＴｇの間など。他の実施形態においては、半径方向圧縮中の温度は、内腔面のポリマーのＴｇよりも高い。例えば、温度は、ＴｇからＴｇ＋１０℃、Ｔｇ＋１０℃からＴｇ＋２０℃、またはＴｇ＋２０℃よりも高い。例えば、ＰＤＬＬＡのＴｇは５５℃から６０℃である。Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｍａｇａｚｉｎｅ，Ｍａｒｃｈ  １９９８。
【００４４】
ＰＬＬＡスキャフォールドにＰＤＬＬＡコーティングを施したステントを加熱する温度は、５５℃から７０℃、より狭義には５５℃から６０℃にされてもよい。他の実施形態においては、マンドレルまたはポリマーの表面温度は、３０℃から４０℃、４０℃から５０℃、５０℃から６０℃、６０℃から７０℃、７０℃から８０℃、または８０℃よりも高くすることができる。温度は、コーティングの薬剤が不安定になったり分解されたりする温度または温度範囲よりも低くされなければならない。薬剤の最低限安定温度は通常、６０℃から１００℃の範囲内であろう。例えば、エベロリムスは６０℃までは安定し、８０℃までは短期間安定し、８０℃を超えると不安定になる。
【００４５】
一部の実施形態において、ステントの内腔面のポリマーは、内腔面のポリマーを膨張させるか溶解することができる溶剤によって軟化されてもよい。かかる実施形態において、例えば噴射、浸漬、刷毛塗、またはその他の方法で、溶剤を内腔面に塗布してもよい。溶剤を内腔面に塗布した後、マンドレルを覆うステントを半径方向に圧縮して、軟化したポリマー表面に溝を形成してもよい。その後、乾燥工程によって、例えば、内腔面に温かいガスを吹き付けるか、または真空炉もしくは熱対流炉で加熱乾燥することによって、ステントから溶剤を除去してもよい。
【００４６】
本明細書で使用されるように、所与のポリマーの「溶剤」は、このポリマーを膨張して、または、このポリマーを溶解または分散して、分子サイズまたはイオンサイズのレベルで均一に分散した混合物を形成することができる物質として定義することができる。ポリマーの試料と接触した溶剤がそのポリマーの中に拡散すると、ポリマーの膨張が生じる。Ｌ．Ｈ．Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，３ｒｄｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ（２００１）。従って、膨張したポリマーの試料には、ポリマーの大部分に分散した溶剤分子が含まれる。ポリマー分子が膨張したポリマーから溶剤に拡散すると、ポリマーの溶解が生じる。
【００４７】
溶剤を用いて軟化させる他の実施形態においては、溝付きマンドレルの表面を覆うステントを半径方向に圧縮する前に、溶剤をマンドレルの表面に塗布してもよい。マンドレルを覆うステントが半径方向に圧縮されると、マンドレル上の溶剤はステントの内腔面のポリマーを軟化させる。
【００４８】
本発明に従って使用してもよい溶剤の代表例には、アセトン、２‐ブタノン、クロロフォルム、ヘキサフルオロイソプロパノール、トリフルオロエタノール、１，４‐ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、シクロヘキサノン、酢酸エチル、酢酸メチルが含まれるが、これらに限定されない。内腔面のＰＤＬＬＡポリマーを溶解する代表的溶剤には、アセトン、ＴＨＦ、クロロフォルムが含まれる。内腔面のＰＤＬＬＡポリマーを膨張させる代表的溶剤には、エタノール、アセトニトリル、ｎ‐ブタノールが含まれる。
【００４９】
上述のように、スキャフォールドのコーティングは、ポリマー溶液をスキャフォールドに塗布し、その後溶剤を除去してポリマーコーティングを形成することで形成される。一部の実施形態においては、コーティング工程を変更して、コーティングを軟化させるのに十分な残留溶剤をコーティング中に含有するポリマーコーティングを設ける。かかる実施形態では、残留溶剤がコーティング中に残るように、コーティング工程中に乾燥工程を実施する。コーティング中の残留溶剤含有率は、コーティングの全質量の１重量％から１０重量％、１重量％から５重量％、５重量％から１０重量％、または１０重量％より高くてもよい。内腔面に溝を形成した後、残留溶剤を乾燥工程で除去することができる。
【００５０】
さらなる実施形態では、溝付き内腔面に生体吸収性ポリマーコーティングを施した生体吸収性ポリマースキャフォールドを含むステントを、ポリマーチューブの内面つまり内腔面に溝を成形することによって製造することができる。その後、スキャフォールドパターンをチューブから形成してもよい。次いで、内腔面コーティングが溝を有するように、スキャフォールドをコーティングしてもよい。かかる実施形態において、表面に複数の長手方向溝を有する筒状マンドレルを覆うようにポリマーチューブを配設してもよい。ポリマーチューブの直径は、スキャフォールドをチューブから形成する時の直径、または製造したステントの目標径にされてもよい。一部の実施形態では、生体吸収性ステントの例示的な製造工程で上述したように、ポリマーチューブは半径方向に拡張したチューブである。
【００５１】
チューブの内径は、マンドレルの外径と同一でもよい。あるいは、チューブの直径は、マンドレルよりもわずかに大きくてもよい。例えば、チューブ径はマンドレルの内径よりも０．０５ｍｍ未満大きくても、０．５ｍｍから０．１ｍｍ大きくても、０．１ｍｍから０．３ｍｍ大きくても、０．３ｍｍを超えて大きくてもよい。その場合、チューブをマンドレルの表面を覆うようにまたは表面に入るように、マンドレルの表面の溝によりチューブの内腔面に溝を形成または成形するように半径方向に圧縮してもよい。
【００５２】
上述のように、溝の形成をスキャフォールドの内腔面を軟化させることによって促進してもよい。半径方向圧縮中にマンドレルを加熱してもよく、それによりチューブの内腔面のポリマーを加熱する。マンドレルによる加熱については、ステントの内腔面の加熱に関して上述している。マンドレルまたはポリマーの表面温度は、３０℃から４０℃、４０℃から５０℃、５０℃から６０℃、６０℃から７０℃、７０℃から８０℃、または８０℃よりも高くすることができる。チューブ内腔面に薬剤がなくてもよいので、チューブに溝を成形する時の温度は、コーティングの時より高くしてもよい。
【００５３】
また、チューブの内腔面のポリマーを、内腔面のポリマーを膨張させるか溶解することができる溶剤によって軟化させてもよい。例えば、噴射、浸漬、刷毛塗やその他の方法によってチューブの内腔面に溶剤を塗布してもよい。チューブの内腔面に溶剤を塗布した後、マンドレルを覆うチューブを半径方向に圧縮して、軟化したポリマー表面に溝を形成してもよい。その後、乾燥工程によって、例えば、内腔面に温かいガスを吹き付けるか、または真空オーブンや対流オーブンで加熱乾燥することにより、溶剤をチューブから除去してもよい。
【００５４】
また、上述のように、溝付きマンドレルの表面を覆うステントを半径方向に圧縮する前に、マンドレルの表面に溶剤を塗布してもよい。マンドレルを覆うステントを半径方向に圧縮すると、マンドレル上の溶剤はチューブの内腔面のポリマーを軟化させる。
【００５５】
チューブポリマーを膨張させるか溶解する溶剤を用いてもよい。ＰＬＬＡチューブの内腔面のＰＬＬＡポリマーを溶解する代表的な溶剤には、クロロフォルム、ヘキサフルオロイソプロパノール、ジクロロメタンが含まれる。ＰＬＬＡチューブの内腔面のＰＬＬＡポリマーを膨張させる代表的溶剤には、アセトン、ＴＨＦ、トルエンが含まれる。
【００５６】
図７Ａから図７Ｃに、チューブの内腔面に溝を形成する方法を示す。図７Ａに、長手方向に並ぶ溝２０４を表面に備えたマンドレル２０２を覆うように配設されたポリマーチューブ２００の半径方向断面を示す。図７Ｂに、スライドウェッジ式クリンパ２０６の開口内に配設されたチューブ２００とマンドレル２０２とを示す。スライドウェッジ２０８は内側に摺動して開口のサイズを減少し、開口のスライドウェッジの表面がチューブ２００に半径方向圧力を加える。チューブ２００をマンドレル２０２の溝付き面に押し付けることで、チューブの内腔面２００に溝を形成または成形する。
【００５７】
その後、クリンパの開口を後退させて、チューブとマンドレルをクリンパから取り出す。図７Ｃに、クリンピング処理後のチューブ２００を示すが、内腔面２０９に溝が形成されているのがわかる。
【００５８】
次いで、溝付きの内腔面を有するチューブから、ステントパターンを有するスキャフォールドを形成する。スキャフォールドは、米国特許出願公開第２００７／０２８３５５２号明細書および米国特許出願第１２／７９７，９５０号明細書に記載の例示的なレーザ加工法を用いて形成されてもよい。形成されたスキャフォールドは、支柱の内腔面に溝を有する。
【００５９】
その後、治療コーティングを、溝付き内腔面をはじめとしてスキャフォールドに形成してもよい。コーティングは、内腔面が溝のあるコーティングを有する形で、内腔面に形成されてもよい。コーティング工程は、溝を埋めて表面を平坦化するコーティング、すなわち平坦化コーティングにならないように行われる。従って、溝を埋めるのではなく、溝の内側表面にコンフォーマルコーティングまたはコンフォーマルに近いコーティングを施すようにコーティング工程を行う。コンフォーマルコーティングとは、本明細書で用いられるように、（１つまたは複数の）表面の特定部分を覆う厚さが均一のコーティングである。
【００６０】
あるいは、コーティングを、溝付き内腔面にコーティングがない、スキャフォールドの反内腔面に形成することもできる。
【００６１】
図８Ａから図８Ｃに、平坦化コーティングとコンフォーマルコーティングの違いを示す。図８Ａに、溝２１２を有する表面部２１０の断面を示す。表面部２１０は、プラトー面２１８と、側壁面２１４および底面２１６によって輪郭が画定される溝２１２とを含む。図８Ｂに、溝２１２を埋めて表面を平坦化する平坦化コーティングを有する表面部２１０を示す。図８Ｃに、コンフォーマルコーティング２２０を有する表面部２１０を示す。コーティング２２０は、プラトー面２１８、側壁面２１４、および底面２１６にわたって、コーティング厚さが均一である。溝２１２の幅および深さはコンフォーマルコーティング２２０によって減少するが、コンフォーマルコーティングによって溝付き面は最大限に維持される。平坦化コーティングとコンフォーマルコーティングは、溝付き面のコーティングの極端な事例である。溝のコーティング厚さを様々な度合で不均一にすることにより、溝の深さおよび幅を様々な度合で維持できる。
【００６２】
コーティング処理パラメータを変更して、溝のコーティング厚さの均等度を高くすることで、コンフォーマルまたはほぼコンフォーマルなコーティングにすることができる。コンフォーマルコーティングに有利なコーティングパラメータには、気化するのが速いコーティング溶液や、比較的粘度の高いコーティング溶液用の溶剤を使用することが含まれる。気化するのが速い代表的な溶剤には、アセトンやジクロロメタンが含まれる。コーティング中のポリマーの固体分割合を増加するとコーティング粘度は高まり、よりコンフォーマルなコーティングになる傾向がある。高い温度条件下や、温風をコーティングに向けるなどして急速に乾燥させている状態で、コーティングを塗布することにより、コーティングをより急速に凝固させることで、よりコンフォーマルなコーティングが得られることになる。
【００６３】
さらなる実施形態において、内腔面に長手方向に並んだ溝を有するステントは、チューブを製造する押出工程中に溝が形成されたチューブから形成することができる。チューブ押出工程において、溶融ポリマーを押出機バレルから環状ダイの環状部に通して、チューブを形成する。環状ダイは、チューブの外表面を形成する第１の面と、チューブの内表面を形成する第２の面とを有する。本発明の実施形態において、第２の面が長手方向に並んだ溝を有する環状ダイが含まれる。ポリマーがダイに送られると、環状ダイの第２の面の溝によって、チューブの内表面つまり内腔面に溝が形成される。
【００６４】
図９Ａに、従来の押出ダイ２２０の半径方向断面を示す。押出ダイ２２０は、内表面２２３を有する外側中空筒状部２２２と、外表面２２５を有する内側中空筒状部２２４とを含む。ポリマー押出物を、内表面２２３と外表面２２５との間の管状空洞２２６に通してチューブを形成する。チューブの外表面は筒状部２２２の内表面２２３によって形成され、チューブの内表面は内部筒状部２２４の外表面２２５によって形成される。窒素ガスを筒状空洞２２８に通して、チューブ寸法の制御を容易にする。
【００６５】
図９Ｂに、本発明で使用する押出ダイ２４０の半径方向断面を示す。押出ダイ２４０は、内表面２４３を有する外側中空筒状部２４２と、外表面２４５を有する内側中空筒状部２４４とを含む。図９Ｂに示すように、外表面２４５は長手方向に並んだ溝２４７を有する。ポリマー押出物を、内表面２４３と外表面２４５との間の管状空洞２４６に通して、チューブを形成する。ポリマー押出物が運ばれると、外表面２４５の溝２４７によりチューブの内腔面に溝が形成される。
【００６６】
押出工程で内腔溝を備えたチューブを形成した後、上述のようにチューブを半径方向に拡張してもよい。次いで、レーザ加工によりチューブからスキャフォールドを形成してもよい。半径方向拡張工程により、チューブの円周は増加し、チューブの厚さは減少する。チューブが変形するため、半径方向拡張工程によって、押出工程中に形成された溝の幅と深さは変化する。具体的には、半径方向拡張により、溝の幅は増加し、溝の深さは減少すると考えられる。図１０に、半径方向拡張前後のチューブ壁の断面を示すが、簡素化を図って湾曲を省いてある。図１０には、元の長さＬ１，元の厚さＷ１，元の溝深さＤｇ１を有するチューブ壁の断面２６０を示している。拡張後、この断面はより大きい長さＬ２およびより小さい厚さＷ２を有する。最終的な溝深さＤｇ２もまた、元の溝深さＤｇ１よりも小さい。
【００６７】
従って、スキャフォールドに目標幅および目標深さの溝を得るために、押出工程で形成する溝は、スキャフォールドにおいて目標幅および目標深さよりもそれぞれ狭く、深くなければならない。半径方向に拡張した溝に目標の溝サイズを得るために押出工程で必要な溝のサイズは、実験によって求めることができる。溝のサイズが異なるチューブを半径方向に拡張して、溝サイズの変化を観察することができる。
【００６８】
さらなる実施形態において、金属スキャフォールドとスキャフォールド上のポリマーコーティングとを含み、内腔面ステントのコーティングに溝を備えたステントを製造することが含まれる。一部の実施形態において、方法には、コーティングされた金属ステントを、ステントの内腔面がマンドレルの表面に面するようにマンドレルを覆うように配設することが含まれる。マンドレルの表面には、長手方向に並ぶ複数の溝が付いている。マンドレルの表面の溝により、ステントの内腔面を覆うコーティングに溝を形成または成形するように、マンドレルの表面を覆うステントを半径方向に圧縮する。
【００６９】
かかる実施形態において、上述のように、クリンパを用いてステントを半径方向に圧縮することができる。ステントとマンドレルをスライドウェッジ式クリンパ内に置いて、クリンパによりステントに圧力を加え、マンドレルの表面を覆うステントの内腔面を圧縮して、ステントの内腔面のコーティングに溝を形成してもよい。コーティングを軟化させて溝の形成を促進してもよい。
【００７０】
加熱したマンドレルを使用することで、圧縮中にコーティングを加熱することによってコーティングを軟化させてもよいが、このことについては上述している。マンドレルまたはポリマーの表面温度は、５０℃未満、６０℃未満、８０℃未満、３０℃から４０℃、４０℃から５０℃、５０℃から６０℃、６０℃から７０℃、７０℃から８０℃、または８０℃よりも高くすることができる。温度は、コーティング内の薬剤に害を与えかねない温度よりも低くなくてはならない。薬剤の最低分解温度は、通常、８０℃から１００℃の範囲内であろう。
【００７１】
金属スキャフォールドのコーティングは複数の層を含むことができる。複数の層は異なるポリマーで作ることができる。また、薬剤含有層から隣接する層に偶発的に薬剤が拡散する場合を除けば、１つの層に薬剤を含み、別の層に薬剤を含まないようにすることもできる。例示的なコーティングとして、金属スキャフォールドに直接接触する下塗層を含むことができる。下塗層は、金属への付着が良好なポリマーからなるものでもよく、薬剤を含まなくてもよい。薬剤層を下塗層の上に配設してもよい。薬剤層はポリマーと薬剤との混合物からなるものでもよい。ポリマーは、薬剤にとって望ましい放出特性があるという理由から選択してもよい。
【００７２】
コーティングの全厚は２ミクロンから２０ミクロン、より狭義には、２ミクロンから１０ミクロン、３ミクロンから１０ミクロン、３ミクロンから８ミクロン、または３ミクロンから５ミクロンでもよい。下塗層の厚さは１ミクロンから１５ミクロン、より狭義には、１ミクロンから１０ミクロン、または１ミクロンから５ミクロンでもよい。治療層の厚さは２ミクロンから１５ミクロン、より狭義には、２ミクロンから１０ミクロン、または２ミクロンから５ミクロンでもよい。
【００７３】
代表的な下塗層は、ポリ（ｎ‐メタクリル酸ブチル）（ＰＢＭＡ）である。ポリマーと薬剤を含有する治療層を下塗層の上にしてもよい。例示的な治療層用のポリマーは、ポリ（フッ化ビニリデン‐ｃｏ‐ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＶＤＦ‐ＨＦＰ）であり、例示的な薬剤はエベロリムスである。ＰＶＤＦ‐ＨＦＰは約１３０℃から１６０℃で溶融し、エベロリムス薬剤は６０℃まで安定し、６０℃から８０℃の間の温度では短時間安定する。ＰＶＤＦ−ＨＦＰコーティングを、圧力を加えながら加熱すると、ＰＶＤＦ‐ＨＦＰコーティングは流動する。
【００７４】
また、上述のように、コーティングをコーティング中の溶剤によって軟化させることもできる。半径方向圧縮前に溶剤をコーティングに塗布してもよいし、マンドレルの表面に塗布してもよい。また、コーティング工程後のコーティング中の残留溶剤が、例えばコーティングの１重量％から１０重量％の範囲になるように、コーティング処理を行うことによって、軟化したコーティングを準備することもできる。ＰＶＤＦ‐ＨＥＰ用の例示的な溶剤には、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが含まれる。ＰＶＤＦ‐ＨＦＰを膨張させるが溶解しない例示的な溶剤には、テトラヒドロフラン、１，４‐ジオキサン、酢酸エチルが含まれる。
【００７５】
金属スキャフォールドのコーティングに溝を形成するこれらの実施形態において、コーティングに溝を成形する半径方向の圧縮によって、下にある金属スキャフォールドを変形させたり、金属スキャフォールドに溝を形成したりすることはない。従って、溝の深さはコーティングの厚さまたは厚さ近くに限定される。しかしながら、多層コーティングにおいては、圧縮により複数の層を変形することができる。従って、溝の深さは、例えば、治療層の厚さまで、または治療層と下塗層の厚さまで深くできる。
【００７６】
金属スキャフォールドと、ステントの内腔面のコーティングに溝が付いたポリマーコーティングとを備えたステントを製造するさらなる実施形態において、コーティング前に金属スキャフォールドに溝を形成することが含まれる。かかる実施形態において、コーティングされていない金属スキャフォールドを、長手方向に並んだ溝を有するマンドレルを覆うように置く。マンドレルの表面を覆うステントを半径方向に圧縮して、金属スキャフォールドの金属内腔面に溝を形成する。上述のようなクリンピング装置を用いて半径方向圧力を加えてもよい。
【００７７】
加える半径方向圧力、およびマンドレルまたはステントの表面温度は、ポリマーに溝を形成する場合よりもかなり高い。半径方向圧力は、１００ｐｓｉから２０００ｐｓｉ、より狭義には、２００から１０００、３００から１０００、５００から１０００、または４００から８００ｐｓｉでもよい。温度は、８００℃から１０００℃、２００℃から５００℃、４００℃から６００℃、４００℃から１０００℃、５００℃から１０００℃、６００℃から１０００℃、または８００℃から１０００℃にすることができる。
【００７８】
マンドレルは、金属スキャフォールドよりも高い強度と硬度を有する材料からなる。金属スキャフォールド用の例示的な金属はコバルトクロムである。かかるスキャフォールドに溝を形成するためのマンドレルに適した材料には、炭化タングステン、炭化チタン、窒化チタン、窒化アルミニウム、窒化ホウ素が含まれる。これらのとても硬いマンドレル材料の溝は、レーザ加工またはイオンビームミリングによって形成されてもよい。
【００７９】
スキャフォールドの内腔面に溝を成形した後、スキャフォールドをコーティングしてもよい。上述のように、溝を維持するようにコーティングパラメータを調整してもよい。
【００８０】
上述したが、ポリマーシートを丸めて接着してチューブを形成することによって、このシートからステントを製造してもよい。シートまたは丸められたシートを加工してステントパターンを形成することができる。さらなる実施形態において、ポリマーシートの表面に溝を成形し、そのシートにステントパターンを形成し、パターンを有するそのシートを丸めて接着することでステントを形成することによって、内腔面に溝の付いたポリマーステントを形成することができる。あるいは、パターンを形成した後に、シートに溝を成形することもできる。
【００８１】
シートを丸めた時にその円筒軸と平行になる方向に沿って、溝をシートに形成する。この軸線を中心にシートを丸めると、溝付き表面は内腔面つまり内表面となる。
【００８２】
パターンがすでに形成された状態、またはパターンがまだ形成されていない状態で、ポリマーシートの溝は、表面に溝を有するプレートで形成することができる。該溝の付いた面をポリマーシートに対し押し付ける。プレートを加熱することでプレートを軟化させてもよく、プレートまたはポリマーの表面温度は上述した温度範囲を有することができる。あるいは、溶剤を用いてポリマーの表面を軟化させてもよい。
【００８３】
丸めたシートから作る例示的なステントデザインは、例えば、米国特許出願公開第２０１０／０２４４３０４号明細書や米国特許出願公開第２００６／０１３６０４１号明細書に記載されている。このステントデザインには、対向する円周方向に隣接するモジュールが含まれ、このモジュールは長手方向に隣接するスライドロック式のラジアル要素を有し、このラジアル要素は、縮小時の直径から拡張時または展開時の直径まで、このラジアル要素の一方向の摺動を可能にするが、拡張時の直径から半径方向への跳ね返りを阻止する。このスライドロック式要素は屈曲または湾曲してもよいが、要素が屈曲したり湾曲したりすることで圧縮され拡張される上記のステントとは異なり、縮小時直径から拡張時直径にステントを拡張する間、この要素を実質的に塑性変形させる必要はない。
【００８４】
上記のポリマーに加えて、ステントは、丸められたシートから作るステントのように、チロシン由来のポリカーボネートから製造することができる。これらの分解性ポリマーは、デスアミノチロシル‐チロシンアルキルエステルの重合から生成される。例示的なポリマーには、ポリ（ＤＴＥカーボネート）、ポリ（ＤＴＢカーボネート）、ポリ（ＤＴＨカーボネート）、ポリ（ＤＴＯカーボネート）、ポリ（ＤＴＢｚｌカーボネート）が含まれ、それぞれデスアミノ‐チロシルチロシンを「ＤＴ」と呼ぶ。ポリカーボネートのペンダント基（Ｒ）は、例えば、エチル、ブチル、ヘキシル、オクチル、ベンジルエステルにすることもできる。
【００８５】
本発明の目的のために、以下の用語および定義が適用される。
【００８６】
「ガラス転移温度」Ｔｇとは、大気圧下で、ポリマーのアモルファス領域が、もろいガラス状態から固くて変形可能な状態または延性がある状態に変化する温度のことである。言い換えると、Ｔｇは、ポリマーの鎖に部分運動が発生する温度に相当する。アモルファスポリマーまたは半結晶ポリマーを温度上昇にさらすと、温度が上昇するにつれてポリマーの膨張係数と熱容量はどちらも増加し、分子運動の増加を示す。温度が上昇するにつれて、熱容量は増加する。増加する熱容量は、分子運動による熱放散の増加に対応する。所定のポリマーのＴｇは、加熱速度に依存することがあり、結晶化度と同様にポリマーの熱履歴に影響を受けることがある。さらに、ポリマーの化学構造は、分子運動性に影響を及ぼすことによってガラス転移に大きな影響を及ぼす。
【００８７】
Ｔｇは、ガラス転移が起こる温度範囲のほぼ中間点として求めることができる。［ＡＳＴＭ  Ｄ８８３‐９０］。最も頻繁に使われるＴｇの定義では、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）における加熱時のエネルギー放出が用いられる。本明細書で使用されるように、Ｔｇは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって２０℃／分の加熱速度で測定したガラス転移温度を指す。
【００８８】
本発明の特定の実施形態について示し、説明してきたが、本発明のより広い態様から逸脱することなく、変更や修正が可能であることは、当業者にとって自明である。従って、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神と範囲内にある変更や修正のすべてを、該特許請求の範囲に包含するものとする。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載の事項をそのまま付記しておく。
［Ｃ１］
ステントを製造する方法であって、
生体吸収性ポリマーのスキャフォールドと、前記スキャフォールドの少なくとも一部を覆う生体吸収性ポリマーのコーティングとを有するステントを準備するステップと、
前記ステントの内腔面が筒状のマンドレルの表面に面するように、前記マンドレルを覆うように前記ステントを配設するステップであって、前記マンドレルの表面が長手方向に並んだ複数の溝を有するステップと、
前記マンドレルの表面の前記溝により前記ステントの内腔面に溝を形成するように、前記マンドレルの表面を覆う前記ステントを半径方向に圧縮するステップであって、前記内腔面の前記溝が前記ステントの円筒軸に沿って並ぶステップとを含む方法。
［Ｃ２］
前記溝が、前記内腔面の前記コーティングのポリマーに形成される、Ｃ１に記載の方法。
［Ｃ３］
前記内腔面にはコーティングのポリマーがなく、前記溝が前記スキャフォールドのポリマーに形成される、Ｃ１に記載の方法。
［Ｃ４］
前記マンドレルを覆う前記ステントをスライドウェッジ式のクリンパ内に配設するステップであって、前記クリンパにより前記ステントに圧力を加えて、前記マンドレルの表面を覆う前記ステントを半径方向に圧縮するステップをさらに含む、Ｃ１に記載の方法。
［Ｃ５］
前記マンドレルが、前記半径方向圧縮中に前記ステントの内腔面を加熱する加熱要素を有する、Ｃ１に記載の方法。
［Ｃ６］
前記半径方向圧縮中に、前記ステントの内腔面を加熱して前記内腔面のポリマーを軟化させ、前記溝の形成を促進するステップをさらに含む、Ｃ１に記載の方法。
［Ｃ７］
前記半径方向圧縮中に、前記ステントの内腔面のポリマーを溶剤によって軟化させて、前記溝の形成を促進する、Ｃ１に記載の方法。
［Ｃ８］
前記溝の幅が５ミクロンから３０ミクロンであり、前記溝の深さが０．５ミクロンから２０ミクロンである、Ｃ１に記載の方法。
［Ｃ９］
ステントを製造する方法であって、
元の直径を有する生体吸収性ポリマーのチューブを準備するステップと、
前記チューブの内腔面が筒状のマンドレルの表面に面するように、前記マンドレルを覆うように前記チューブを配設するステップであって、前記マンドレルの表面が長手方向に並んだ複数の溝を有するステップと、
前記マンドレルの表面の前記溝により前記チューブの内腔面に溝を形成するように、前記マンドレルの表面を覆う前記チューブを半径方向に圧縮するステップと、
前記溝を形成した後、前記チューブから前記ステントのスキャフォールドを形成するステップであって、前記ステントのスキャフォールドの内腔面が、前記半径方向圧縮により前記ステントのスキャフォールドの円筒軸にそって並んで形成された溝を有するステップとを含む方法。
［Ｃ１０］
前記スキャフォールドの少なくとも前記内腔面を覆う生体吸収性ポリマーを含むコーティングを形成するステップであって、コーティングされた前記内腔面が前記ステントのスキャフォールドの前記溝を有するステップをさらに含む、Ｃ９に記載の方法。
［Ｃ１１］
前記スキャフォールドの少なくとも反内腔面を覆う生体吸収性ポリマーを含むコーティングを形成するステップであって、前記内腔面にはコーティングがないステップをさらに含む、Ｃ９に記載の方法。
［Ｃ１２］
前記マンドレルを覆う前記チューブをスライドウェッジ式のクリンパ内に配設するステップであって、前記クリンパにより前記チューブに圧力を加えて、前記マンドレルの表面を覆う前記チューブを半径方向に圧縮するステップをさらに含む、Ｃ９に記載の方法。
［Ｃ１３］
前記マンドレルが、前記半径方向圧縮中に前記チューブの内腔面を加熱する加熱要素を有する、Ｃ９に記載の方法。
［Ｃ１４］
前記半径方向圧縮中に、前記チューブの内腔面を加熱して前記チューブのポリマーを軟化させ、前記溝の形成を促進するステップをさらに備える、Ｃ９に記載の方法。
［Ｃ１５］
前記半径方向圧縮中に、前記チューブの内腔面のポリマーを溶剤によって軟化させて、前記溝の形成を促進する、Ｃ９に記載の方法。
［Ｃ１６］
前記溝の幅が５ミクロンから３０ミクロンであり、前記溝の深さが０．５ミクロンから２０ミクロンである、Ｃ９に記載の方法。
［Ｃ１７］
ステントを製造する方法であって、
溶融したポリマーを押出バレルから環状ダイの環状部に通してチューブを形成するステップであって、前記環状ダイが、前記チューブの外表面を形成する第１の表面と、前記チューブの内表面を形成する第２の表面とを有し、前記環状ダイの第２の表面が長手方向に並んだ溝を有するステップと、
前記環状ダイの第２の表面の前記溝により、前記ポリマーが前記環状ダイを通り抜ける時に形成される前記チューブの内表面に溝を形成するステップと、
前記チューブを拡張径まで半径方向に拡張するステップであって、前記半径方向拡張により前記溝のサイズを変更するステップと、
前記拡張径を有する前記チューブから前記ステントのスキャフォールドを製造するステップであって、前記ステントのスキャフォールドの内腔面が、長手方向に並んだ変更された前記溝を有するステップとを含む方法。
［Ｃ１８］
変更された前記溝の幅が５ミクロンから３０ミクロンであり、変更された前記溝の深さが０．５ミクロンから２０ミクロンである、Ｃ１７に記載の方法。
［Ｃ１９］
拡張した前記チューブの変更された溝サイズを所望のものにするマンドレルの溝サイズを決定するステップであって、所望の変更された前記溝サイズの幅が５ミクロンから３０ミクロン、深さが０．５ミクロンから２０ミクロンであるステップをさらに含む、Ｃ１７に記載の方法。
［Ｃ２０］
ステントを製造する方法であって、
金属のスキャフォールドと、前記スキャフォールドを覆うポリマーのコーティングとを有するステントを準備するステップと、
前記ステントの内腔面が筒状のマンドレルの表面に面するように、前記マンドレルを覆うように前記ステントを配設するステップであって、前記マンドレルの表面が長手方向に並んだ複数の溝を有するステップと、
前記マンドレルの表面の前記溝により前記ステントの内腔面を覆う前記コーティングに溝を形成するように、前記マンドレルの表面を覆う前記ステントを半径方向に圧縮するステップとを含む方法。
［Ｃ２１］
前記マンドレルを覆う前記ステントをスライドウェッジ式のクリンパ内に配設するステップであって、前記クリンパにより前記ステントに圧力を加えて、前記マンドレルの表面を覆う前記ステントを半径方向に圧縮するステップをさらに含む、Ｃ２０に記載の方法。
［Ｃ２２］
前記半径方向圧縮中に、前記ステントの内腔面を加熱して前記コーティングのポリマーを軟化させ、前記溝の形成を促進するステップをさらに含む、Ｃ２０に記載の方法。
［Ｃ２３］
前記半径方向圧縮中に、前記ステントの内腔面の前記コーティングのポリマーを溶剤によって軟化させて、前記溝の形成を促進する、Ｃ２０に記載の方法。
［Ｃ２４］
前記溝の幅が５ミクロンから３０ミクロンであり、前記溝の深さが０．５ミクロンから２０ミクロンである、Ｃ２０に記載の方法。
［Ｃ２５］
ステントを製造する方法であって、
金属のスキャフォールドを有するステントを準備するステップと、
前記スキャフォールドの内腔面が筒状のマンドレルの表面に面するように、前記マンドレルを覆うように前記ステントを配設するステップであって、前記マンドレルの表面が長手方向に並んだ複数の溝を有するステップと、
前記マンドレルの表面の前記溝により前記スキャフォールドの金属の内腔面に溝を形成するように、前記マンドレルの表面を覆う前記ステントを半径方向に圧縮するステップとを含む方法。
［Ｃ２６］
前記スキャフォールドの少なくとも内腔面を覆うポリマーを含むコーティングを形成するステップであって、コーティングされた内腔面が前記ステントのスキャフォールドの前記溝を有するステップをさらに含む、Ｃ２５に記載の方法。
［Ｃ２７］
前記スキャフォールドの少なくとも反内腔面を覆うポリマーを含むコーティングを形成するステップであって、前記溝を伴う内腔面にはコーティングがないステップをさらに含む、Ｃ２５に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ−６Ｃ】
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【図７Ａ−７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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