(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005957016.tif 000054
（式中、
Ｘは、ＮＲ７であり；
【化２】
0005957016.tif 000055
は、Ｒ１とＲ２が結合している炭素以外のいずれかの環内炭素原子に結合しており；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、またはＲ２と一体となって＝Ｏを形成しており；
Ｒ２は、水素であるか、またはＲ１と一体となって＝Ｏを形成しており；
Ｒ４は
−Ｃ１〜６アルキル、
−ＣＤ２Ｃ１〜５アルキル、
−Ｃ２〜５アルキレン−ＯＨ、
−Ｃ２〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ１〜６アルキレン−アリール、または
−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２
であり；
Ｒ５およびＲ６は、利用可能ないずれかの環内炭素原子に結合しており、独立して
水素、
重水素、
−Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
アリール
であるか、
あるいはＲ５およびＲ６は、同じ炭素原子に結合している場合は一体となって＝Ｏを形成しており；
Ｒ７は
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣＲ８Ｒ９Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜６炭素環、
−Ｃ（Ｏ）アリール、
−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の不飽和環である、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６炭素環、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アダマンチル、
−Ｃ（Ｏ）複素環、該複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員の単環式飽和環、もしくはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子を含む７〜１２員の二環式飽和環系である、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２アリール、
−ＳＯＣ１〜６アルキル、
−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、
−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２アリール、
−ＳＯ２ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の不飽和環である、
アリール、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の不飽和ヘテロアリール環、または
−Ｃ３〜６炭素環であり；
ここで、該アリール、アルキル、アルキレン、炭素環、ヘテロアリールおよび複素環は非置換であるか、または−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６炭素環、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、アリール、１〜３個の窒素原子を含む５員の不飽和ヘテロアリール環、もしくは−ＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一体となってＣ３〜６炭素環もしくは４〜８員の複素環を形成しており、
Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
式
【化３】
0005957016.tif 000056
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
式
【化４】
0005957016.tif 000057
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
式
【化５】
0005957016.tif 000058
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｘが−ＮＲ７であり、
Ｒ７が
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣＲ８Ｒ９Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜６炭素環、
−Ｃ（Ｏ）アリール、
−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、１〜２個の窒素原子を含む６員不飽和環である、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アダマンチル、
−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、
アリール、または
ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、１〜２個の窒素原子を含む６員不飽和環である、
であり、
ここで、該アリール、アルキル、アルキレン、炭素環およびヘテロアリールは非置換であるか、または−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６炭素環、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、アリール、３個の窒素原子を含む５員不飽和ヘテロアリール環もしくは−ＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一体となってＣ３〜６炭素環もしくは４〜８員の複素環を形成しており、
Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣＲ８Ｒ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜６炭素環、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ピリジル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アダマンチルであり、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一体となってＣ３〜６炭素環もしくは４〜８員の複素環を形成しており、
Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである、
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｒ７が−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｒ７がアリールであり、該アリールは非置換であるか、または−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３もしくは３個の窒素原子を有する５員の不飽和ヘテロアリール環から独立して選択される１〜２個の基で置換されている、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ７が１〜２個の窒素原子を有する６員の不飽和ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリールは非置換であるか、またはＣｌ、３個の窒素原子を含む５員の不飽和ヘテロアリール環、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される１〜４個の基で置換されている、
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒ７が
【化６】
0005957016.tif 000059
である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｒ１とＲ２が、これらが結合している原子と一体となって＝Ｏを形成しており、Ｒ５とＲ６が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
Ｒ４が−Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
Ｘが−ＮＲ７であり、Ｒ７が
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣＲ８Ｒ９Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜６炭素環、
−Ｃ（Ｏ）アリール、
−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の不飽和環である、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６炭素環、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アダマンチル、
−Ｃ（Ｏ）複素環、該複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員の単環式飽和環、もしくはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子を含む７〜１２員の二環式飽和環系である、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２アリール、
−ＳＯＣ１〜６アルキル、
−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、
−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２アリール、
−ＳＯ２ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の不飽和環である、
アリール、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の不飽和ヘテロアリール環、または
−Ｃ３〜６炭素環であり；
ここで、該アリール、アルキル、アルキレン、炭素環、ヘテロアリールおよび複素環は非置換であるか、または−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６炭素環、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ，−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、アリール、１〜３個の窒素原子を含む５員の不飽和ヘテロアリール環、もしくは−ＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一体となってＣ３〜６炭素環もしくは４〜８員の複素環を形成しており、
Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルカルバモイル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（２−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
（±）−Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アゼパン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛１−［（４−シアノフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛１−［（２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
（±）−Ｏ２−［１−（ピリジン−４−イルカルボニル）アゼパン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（３−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（５−シアノピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（６−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛１−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛１−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛１−［５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、または
Ｏ２−｛（３Ｒ）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
Ｏ２−［ｌ−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（６−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
である、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１６に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１６に記載の化合物、利尿薬、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１６に記載の化合物、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１６に記載の化合物を含む、高血圧の治療のための医薬組成物。
【請求項２３】
Ｏ２−［ｌ−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２４】
Ｏ２−［１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２５】
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２６】
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（６−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２７】
Ｏ２−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２８】
Ｏ２−［１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２９】
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３０】
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３１】
Ｏ２−｛（３Ｒ）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
国際公開第０９１０３８７５号パンフレットには、高血圧および心血管疾患を処置するための特定の式のジアゼニウムジオレートジヒドロインドール誘導体が記載されている。国際公開第０７１４４５１２号パンフレットには、高血圧および心血管疾患を処置するための特定の式のジアゼニウムジオレートテトラゾール−ビフェニル誘導体が記載されている。米国特許出願公開第２００５１３７１９１号明細書には、加齢、敗血症性ショック、潰瘍、胃炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病と関連している組織および／または細胞の損傷の抑制または緩和に有用な硝酸エステル化合物、例えば、１，２−ジクロロ−４−（２−メチル−ブチルジスルファニル）−ベンゼンが記載されている。米国特許出願公開第２００５０６５１９４号明細書には、受容体媒介性生物学的活性（例えば、リゾホスファチジン酸によって刺激される細胞増殖（卵巣がんおよび他の形態のがんに至る））をモジュレートするため、ならびにがん、心血管疾患、虚血およびアテローム性動脈硬化などの病状を処置するための内皮分化遺伝子（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｅｎｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）受容体モジュレータ、例えば、１−（２−エトキシフェニル）−３−（ヒドロキシフェニルアミノ）−ピロリジン−２，５−ジオンの使用が記載されている。国際公開第９７４６５２１号パンフレットには、神経系の病状、特にパーキンソ病、アルツハイマー病およびハンティングトン病の処置有用な脂肪族硝酸エステルが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００２】
【特許文献１】国際公開第０９１０３８７５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０７１４４５１２号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５１３７１９１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５０６５１９４号明細書
【特許文献５】国際公開第９７４６５２１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、抗高血圧剤として有用な新規なジアゼニウムジオレート複素環式誘導体に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、ジアゼニウムジオレート複素環式誘導体（このような形態の種々の薬学的に許容され得る塩および水和物を含む）、ならびに該ジアゼニウムジオレート複素環式誘導体を含む医薬製剤を含む。
【０００５】
また、本発明は、高血圧、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、鬱血性心不全、過度な水分貯留に起因する病状、心血管疾患、糖尿病、酸化的ストレス、内皮機能不全、肝硬変、子癇前症、骨粗鬆症またはネフロパシーを処置するための方法であって、かかる病状を有するか、またはかかる病状を有するリスクのある患者に本発明の化合物を投与することを含む方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
0005957016.tif 000002
（式中、
Ｘは、ＯまたはＮＲ７であり；
【０００８】
【化２】
0005957016.tif 000003
は、Ｒ１とＲ２が結合している炭素以外のいずれかの環内炭素原子に結合しており；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、またはＲ２と一体となって＝Ｏを形成しており；
Ｒ２は、水素であるか、またはＲ１と一体となって＝Ｏを形成しており；
Ｒ４は
−Ｃ１〜６アルキル、
−ＣＤ２Ｃ１〜５アルキル、
−Ｃ２〜５アルキレン−ＯＨ、
−Ｃ２〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ１〜６アルキレン−アリール、または
−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２
であり；
Ｒ５およびＲ６は、利用可能ないずれかの環内炭素原子に結合しており、独立して
水素、
重水素、
−Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
アリール
であるか、
あるいはＲ５およびＲ６は、同じ炭素原子に結合している場合は一体となって＝Ｏを形成しており；
Ｒ７は
水素、
−Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ１〜６アルキレン−アリール、
−Ｃ１〜６アルキレンＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣＲ８Ｒ９Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜６炭素環、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨＦ２、
−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）アリール、
−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の不飽和環である、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキレンＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６炭素環、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アダマンチル、
−Ｃ（Ｏ）複素環、該複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員の単環式飽和環、もしくはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子を有する７〜１２員の二環式飽和環系である、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６炭素環、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２アリール、
−ＳＯＣ１〜６アルキル、
−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、
−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２アリール、
−ＳＯ２ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の不飽和環である、
アリール、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の不飽和ヘテロアリール環、または
−Ｃ３〜６炭素環
であり；
ここで、該アリール、アルキル、アルキレン、炭素環、ヘテロアリールおよび複素環は非置換であるか、または−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６炭素環、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、アリール、１〜３個の窒素原子を有する５員の不飽和ヘテロアリール環、もしくは−ＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一体となってＣ３〜６炭素環もしくは４〜８員の複素環を形成しており、
Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである）
の化合物
またはその薬学的に許容され得る塩
およびその薬学的に許容され得る塩
である。
【０００９】
一実施形態において、該化合物は、
【００１０】
【化３】
0005957016.tif 000004
である式Ｉａのものである。
【００１１】
別の実施形態では、該化合物は、
【００１２】
【化４】
0005957016.tif 000005
である式Ｉｂのものである。
【００１３】
別の実施形態では、該化合物は、
【００１４】
【化５】
0005957016.tif 000006
である式Ｉｃのものである。
【００１５】
別の実施形態では、Ｒ１が水素である。
【００１６】
別の実施形態では、Ｒ２が水素である。
【００１７】
別の実施形態では、Ｘが−ＮＲ７であり、Ｒ７が
−Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣＲ８Ｒ９Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜６炭素環、
−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）アリール、
−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、１〜２個の窒素原子を有する６員不飽和環である、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アダマンチル、
−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、
アリール、または
ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、１〜２個の窒素原子を有する６員不飽和環である、
であり、
ここで、該アリール、アルキル、アルキレン、炭素環およびヘテロアリールは非置換であるか、または−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６炭素環、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、アリール、３個の窒素原子を有する５員不飽和ヘテロアリール環もしくは−ＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一体となってＣ３〜６炭素環もしくは４〜８員の複素環を形成しており、
Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである。
【００１８】
別の実施形態では、Ｘが−ＮＲ７であり、Ｒ７が−Ｃ１〜６アルキルであり、該アルキルは非置換であるか、または１個もしくは２個の−ＣＦ３で置換されている。
【００１９】
別の実施形態では、Ｘが−ＮＲ７であり、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣＲ８Ｒ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜６炭素環、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ピリジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アダマンチルであり、
該アルキルは非置換であるか、またはアリールもしくは−ＣＦ３で置換されており、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一体となってＣ３〜６炭素環もしくは４〜８員の複素環を形成しており、
Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである。
【００２０】
別の実施形態では、Ｘが−ＮＲ７であり、Ｒ７が−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキルである。
【００２１】
別の実施形態では、Ｘが−ＮＲ７であり、Ｒ７がアリールであり、該アリールは非置換であるか、または−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３もしくは３個の窒素原子を有する５員の不飽和ヘテロアリール環から独立して選択される１〜２個の基で置換されている。
【００２２】
別の実施形態では、Ｘが−ＮＲ７であり、Ｒ７が１〜２個の窒素原子を有する６員の不飽和ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリールは非置換であるか、またはＣｌ、３個の窒素原子を有する５員の不飽和ヘテロアリール環、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される１〜４個の基で置換されている。
【００２３】
この実施形態の一類型では、Ｘが−ＮＲ７であり、Ｒ７が
【００２４】
【化６】
0005957016.tif 000007
である。
【００２５】
別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が水素である。
【００２６】
別の実施形態では、Ｒ１とＲ２が、これらが結合している原子と一体となって＝Ｏを形成しており、Ｒ５とＲ６が水素である。
【００２７】
別の実施形態では、Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキルである。
【００２８】
別の実施形態では、Ｒ４が−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００２９】
別の実施形態では、Ｘが−ＮＲ７であり、Ｒ７が
−Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ１〜６アルキレン−アリール、
−Ｃ１〜６アルキレンＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣＲ８Ｒ９Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜６炭素環、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨＦ２、
−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）アリール、
−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の不飽和環である、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキレンＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６炭素環、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アダマンチル、
−Ｃ（Ｏ）複素環、該複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員の単環式飽和環、もしくはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子を有する７〜１２員の二環式飽和環系である、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６炭素環、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２アリール、
−ＳＯＣ１〜６アルキル、
−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、
−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２アリール、
−ＳＯ２ヘテロアリール、該ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の不飽和環である、
アリール、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の不飽和ヘテロアリール環、または
−Ｃ３〜６炭素環
であり；
ここで、該アリール、アルキル、アルキレン、炭素環、ヘテロアリールおよび複素環は非置換であるか、または−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６炭素環、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ，−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、アリール、１〜３個の窒素原子を有する５員の不飽和ヘテロアリール環、もしくは−ＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一体となってＣ３〜６炭素環もしくは４〜８員の複素環を形成しており、
Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである。
【００３０】
別の実施形態では、本発明の化合物は
Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デス−１−イルカルバモイル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（２−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
（±）−Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アゼパン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛１−［（４−シアノフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛１−［（２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
（±）−Ｏ２−［１−（ピリジン−４−イルカルボニル）アゼパン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（３−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（５−シアノピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（６−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛１−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛１−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛１−［５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、または
Ｏ２−｛（３Ｒ）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３１】
別の実施形態では、本発明の化合物は
Ｏ２−［ｌ−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（６−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、
Ｏ２−｛（３Ｒ）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３２】
本発明の化合物は、高血圧を処置するため、アンギナを処置するため、インスリン感受性を改善するため、および腎保護をもたらすために使用され得る。該化合物は、単独で使用してもよく、他の抗高血圧薬、例えば、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、β−遮断薬、およびカルシウムチャネル遮断薬などと併用して使用（例えば、別々だが共投与、または固定用量で投与）してもよい。
【００３３】
薬学的に許容され得る塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸から誘導されるもの、または例えば、無機系もしくは有機系の酸もしくは塩基から形成される第４級アンモニウム塩などの無毒性の塩が挙げられる。酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンフルスルホン酸塩、炭酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。さらなる具体的なアニオン塩としては、アスコルビン酸塩、グルセプチン酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃｏｒｏｎａｔｅ）、ベシル酸塩、カプリル酸塩、イセチオン酸塩、ゲンチシン酸塩、マロン酸塩、ナプシル酸塩、エジシル酸塩（ｅｄｆｉｓｙｌａｔｅ）、パモ酸塩、キシナホ酸塩、およびナパジシル酸塩が挙げられる。
【００３４】
塩基の塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウムの塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウムの塩など）、有機塩基との塩（ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなど）、ならびにアミノ酸（アルギニン、リジンなど）との塩などが挙げられる。また、塩基性窒素含有基を、低級アルキルハライド（メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびアイオダイドなど）；硫酸ジアルキル（ジメチル、ジエチル、ジブチルなど）；ならびに硫酸ジアミル、長鎖ハライド（デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびアイオダイドなど）、アラルキルハライド（臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなど）などの薬剤で４級化してもよい。さらなる具体的なカチオン塩としては、トロメタミン、ベンザチン、ベネタミン、ジエチルアンモニウム、エポラミン、ヒドラバミンが挙げられる。
【００３５】
本発明の化合物がキラル中心を１つ含むものである場合、用語「立体異性体」は、エナンチオマーとエナンチオマー混合物（ラセミ混合物と称される特定の５０：５０の混合物など）の両方を含む。本発明の化合物は、多数のキラル中心を有し、多種類の立体異性体をもたらすものであってもよい。本発明は、あらゆる立体異性体およびその混合物を包含している。特に具体的に記載していない限り、１つの立体異性体に対する言及は、考えられ得るいずれの立体異性体にも適用される。立体異性体の組成が特定されていない場合はいつでも、考えられ得るすべての立体異性体を包含している。「＊」が表示された構造（使用している場合）は、キラル中心である炭素原子の位置を示す。キラル炭素に対する結合が直線で示されている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置と（Ｓ）配置の両方、したがって、エナンチオマーとその混合物の両方を表していると理解されたい。
【００３６】
本明細書に記載の一部の化合物は互変異性体として存在するものであってもよい。個々の互変異性体ならびにその混合物は、記載の化合物に包含される。
【００３７】
一般式Ｉの化合物において、原子は天然の同位体存在度を示すものであってもよく、１個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の適当なあらゆる同位体異型形態を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。重水素を富化すると、特定の治療上の利点（インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が得られ得る。一般式Ｉに含まれる同位体富化された化合物は、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、必要以上に実験を行うことなく、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製され得る。
【００３８】
本明細書で用いる場合、注記している場合を除き、「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和の脂肪族炭化水素基を包含していることを意図する。本明細書全体を通して、アルキル基に対して一般的に使用される略号を使用し、例えば、メチルは、慣用的な略号、例えば「Ｍｅ」もしくはＣＨ３、または末端基としての長い結合である記号、例えば
【００３９】
【化７】
0005957016.tif 000008
で表され得、エチルは「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３で表され得、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で表され得、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で表され得るなど。例えば、「Ｃ１〜４アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）は、指定された数の炭素原子を有する線状または分枝鎖のアルキル基（すべての異性体を含む）を意味する。Ｃ１〜４アルキルとしては、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルが挙げられる。数を指定していない場合、線状または分枝鎖アルキル基に対して１〜４個の炭素原子が意図される。
【００４０】
用語「アルキレン」は、指定された範囲の数の炭素原子の任意の二価の線状または分枝鎖の脂肪族炭化水素原子団をいう。したがって、例えば、「−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−」はＣ１〜Ｃ６の任意の線状または分枝アルキレンをいい、「−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−」はＣ１〜Ｃ４任意の線状または分枝アルキレンをいう。本発明に関して特に重要な類型のアルキレンは−（ＣＨ２）１〜６であり、特に重要な下位類型としては、−（ＣＨ２）１〜４−、−（ＣＨ２）１〜３−、−（ＣＨ２）１〜２−、および−ＣＨ２−が挙げられる。別の重要な下位類型は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群より選択されるアルキレンである。「Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−フェニル」および「フェニルで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル」などの表現は同じ意味を有し、互換的に用いている。
【００４１】
本明細書において注記している場合を除き、アルキル基およびアルキレン基は非置換であってもよく、１個以上の任意の炭素原子が、１〜３個の置換基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、ＨＳ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されていてもよく、このとき、かかる置換は安定な化合物の形成をもたらすものである。
【００４２】
用語「アリール」は、単独または組合せで、フェニル、ナフチルまたはインダニル基、好ましくはフェニル基に関する。略号「Ｐｈ」はフェニルを表す。
【００４３】
用語「炭素環」（および「炭素環式」または「カルボシクリル」）などのその変化形）は、本明細書で用いる場合、特に指定のない限り、Ｃ３〜Ｃ８単環式の飽和環または不飽和環をいう。炭素環は分子の残部に、安定な化合物をもたらすいずれの炭素原子に結合していてもよい。また、炭素環式の飽和環はシクロアルキル環とも称される（例えば、シクロプロピル、シクロブチルなど）。
【００４４】
用語「ヘテロアリール」は、指定した数の構成員原子（例えば、５員もしくは６員）、例えば、指定した数のヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子）を有する不飽和環、例えば、１個の窒素原子（ピロール）、１個の酸素原子（フラン）もしくは１個のイオウ原子（チオフェン）を含む５員環、１個の窒素原子と１個のイオウ原子を含む５員環（チアゾール）、１個の窒素原子と１個の酸素原子を含む５員環（オキサゾールもしくはイソオキサゾール）、２個の窒素原子を含む５員環（イミダゾールもしくはピラゾール）、３個の窒素原子を含む５員芳香族環、１個の酸素原子、１個の窒素原子もしくは１個のイオウ原子を含む５員芳香族環、酸素、窒素およびイオウから独立して選択される２個のヘテロ原子を含む５員芳香族環、１個の窒素原子（ピリジン）、もしくは１個の酸素原子（ピラン）を含む６員環、２個の窒素原子を含む６員環（ピラジン、ピリミジン、もしくはピリダジン）、３個の窒素原子を含む６員環（トリアジン）、テトラゾリル環；チアジニル環；またはクマリニルをいう。かかる環系の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、イミダゾリル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、およびイソオキサゾリルである。
【００４５】
用語「複素環」および「複素環式」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員の単環式飽和環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子を有する７〜１２員の二環式飽和環系をいう。代表例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が挙げられる。
【００４６】
本明細書において注記している場合を除き、アリール基および炭素環は非置換であってもよく、１個以上の任意の利用可能な炭素原子が、１、２または３個の置換基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＨＳ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２−、ＨＣ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されていてもよく、このとき、かかる置換は安定な化合物の形成をもたらすものである。
【００４７】
本明細書において注記している場合を除き、ヘテロアリール基および複素環は非置換であってもよく、１個以上の任意の利用可能な炭素原子が、１、２または３個の置換基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、ＨＳ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環またはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されていてもよく、あるいは独立してまたはさらに、１個以上の利用可能な窒素原子（あれば）が、１個または２個の置換基、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、オキソ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよく、あるいは独立してまたはさらに、１個以上のイオウ原子（あれば）が、１個の置換基、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、オキソ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリールで置換されていてもよく、このとき、かかる置換は安定な化合物の形成をもたらすものである。置換されている複素環式の環としては、環状尿素、例えば、イミダゾリジン−２−オンおよびテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンが挙げられ、該環は窒素、炭素および窒素である３個連続の原子を含み、該炭素原子はオキソ置換基で置換されている。
【００４８】
本発明の化合物は、高血圧、肺動脈性肺高血圧症、鬱血性心不全、アンギナ、過度な水分貯留に起因する病状、心血管疾患、糖尿病、酸化的ストレス、内皮機能不全、肝硬変、子癇前症、骨粗鬆症、またはネフロパシーの処置であって、本発明の化合物を、かかる病状を有するか、またはかかる病状を有するリスクのある患者に投与することを含む処置に有用である。
【００４９】
また、本発明は、上記の疾患の処置および／または予防のための医薬の調製のための本発明の化合物の使用に関する。
【００５０】
また、本発明の上記の化合物は、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン）アンギオテンシン変換酵素阻害薬（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、もしくはトランドラプリル）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬（例えば、チオルファンおよびホスホラミドン）、アルドステロン拮抗薬、レニン阻害薬（例えば、ジ−およびトリ−ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号参照）、アミノ酸および誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号および同第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合によって連結されたアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）、ペプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号および同第４，８４５，０７９号）ならびにペプチジルβ−アミノアシルアミノジオールカルバミン酸（米国特許第５，０８９，４７１号）；また、以下の米国特許第５，０７１，８３７号；同第５，０６４，９６５号；同第５，０６３，２０７号；同第５，０３６，０５４号；同第５，０３６，０５３号；同第５，０３４，５１２号および同第４，８９４，４３７号に開示されたさまざまな他のペプチド類似体、ならびに小分子レニン阻害薬（例えば、ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５，０９８，９２４号）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）、Ｎ−複素環式アルコール（米国特許第４，８８５，２９２号）ならびにピロールイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）；また、ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）ならびにスタトン含有ペプチドのフルオロ−およびクロロ−誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号）、エナルキレン（ｅｎａｌｋｒｅｉｎ）、ＲＯ  ４２−５８９２、Ａ  ６５３１７、ＣＰ  ８０７９４、ＥＳ  １００５、ＥＳ  ８８９１、ＳＱ  ３４０１７、アリスキレン（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−オクタンアミドヘミフマレート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｒｍｉｌ）、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャネル活性化薬（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム（ａｐｒｉｌｋａｌｉｍ）、ロプラゾラム）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬、β−アドレナリン遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、もしくは酒石酸メトプロロール）、αアドレナリン遮断薬（例えば、ドキサゾシン、テラゾシン、プラゾシンもしくはαメチルドパ）中枢αアドレナリン作動薬、末梢血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）、脂質低下剤（例えば、シムバスタチン、ロバスタチン、エゼチミブ（ｅｚｅｔａｍｉｂｅ）、アトルバスタチン、プラバスタチン）、代謝改変剤、例えば、インスリン抵抗性改善剤および関連化合物、例えば、（ｉ）ＰＰＡＲγ作動薬、例えば、グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）ならびに他のＰＰＡＲリガンド、例えば、ＰＰＡＲα／γデュアルアンタゴニスト、例えば、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、ガリダ、テサグリタザール、ＴＡＫ−５５９、ＰＰＡＲα作動薬、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート）、ならびに選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ）、例えば、国際公開第０２／０６０３８８号パンフレット、同第０２／０８１８８号パンフレット、同第２００４／０１９８６９号パンフレット、同第２００４／０２０４０９号パンフレット、同第２００４／０２０４０８号パンフレットおよび同第２００４／０６６９６３号パンフレットに開示されたもの；（ｉｉ）ビグアニド、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン、ならびに（ｉｉｉ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬、グリピジド、ＤＰＰ−１Ｖ阻害薬、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、およびサクサグリプチン（これらは、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害し、糖尿病の処置に有用である）を含む他の薬理活性化合物との併用、または上記の疾患の予防もしくは処置に有益な他の薬物
（例えば、ニトロプルシドおよびジアゾキシド）との併用も有用である。かかる併用は、２種類の活性成分を、２種類の独立した活性成分（例えば、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と本発明のニトロオキシシクロペンタン誘導体）を含む単一の投薬製剤中で合わせることにより行われ得る。
【００５１】
本発明の化合物を用いる投薬レジメンは、さまざまな要素、例えば、患者の型、種、年齢、体重、性別および疾病状態；処置対象の病状の重症度；投与経路；患者腎機能および肝機能；ならびに使用される具体的な化合物またはその塩に従って選択される。当業者である医師または獣医は、病状の予防、対抗または進行の停止に必要とされる薬物の有効量を容易に決定して処方することができよう。
【００５２】
本発明の化合物の経口投薬量は、本記載の効果のために使用する場合、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１２５ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１２５ｍｇ／ｋｇ／日〜３．７５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．３１２５ｍｇ／ｋｇ／日〜１．８７５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。例えば、８０ｋｇの患者には、約１ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、より好ましくは５ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、より好ましくは５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日が投与され得る。したがって、１日１回の投与のために好適に調製される医薬は、１ｍｇ〜６００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは２５ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０、２００、２５０および３００ｍｇを含むものであり得る。好都合には、本発明の化合物は、１日２回、３回または４回の分割用量で投与され得る。１日２回の投与では、好適に調製される医薬は、０．５ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、より好ましくは１２．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、例えば、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇおよび１５０ｍｇを含むものであり得る。
【００５３】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤および顆粒剤などの経口形態で投与され得る。本発明の化合物は、典型的には活性成分として、後述する適当な医薬用結合剤と混合された状態で投与される。％ｗ／ｗは、本記載の組成物全体に対する該組成物の構成要素の重量パーセントを示す。このような投薬形態に使用される好適な充填剤としては、微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース、マンニトール、およびデンプン、好ましくは微晶質セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトースまたはその混合物が挙げられる。好適な結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ゼラチン、天然の糖類（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、コーン系甘味料、天然および合成ゴム（アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。このような投薬形態に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸など、好ましくはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。好適なコーティング組成物としては、不溶性ポリマー、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロースおよび市販品としてＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で知られたアクリレートコポリマーの水性分散液または有機溶液が挙げられる。可塑剤としては、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、トリアセチンおよびヒマシ油が挙げられる。固化防止剤としては、タルク、カオリン、コロイド状シリカまたはその混合物が挙げられる。
合成方法
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下のスキームおよび実施例に記載する。出発物質および中間体は、既知の手順または図示したものと別の方法で作製される。Ｒ１１は窒素保護基、例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＲ（式中、Ｒは、例えば、水素、Ｃ１〜６アルキル、例えば、−Ｃ（ＣＨ３）３、アリールおよびＣＨ２アリールである）である。Ｍは、ジアゼニウムジオレート塩の対イオンとなり得る原子または基、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、またはアンモニウムＲ１３Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｎ＋（式中Ｒ１３〜Ｒ１６は水素またはＣ１〜６アルキルである）である。Ｒ１２は、例えば、メチル、ＣＦ３または置換フェニルである。ＸはＣｌまたは−ＯＳＯ２Ｒ１２である。
【００５４】
スキーム１
【００５５】
【化８】
0005957016.tif 000009
スキーム１に、本発明の一般構造１−２のアルカリ金属ジアゼニウムジオレートを調製するための簡便な方法を示す。アリルアミン１−１を一酸化窒素で、適切な温度（室温など）にて、適当な塩基（水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムトリメチルシラノレートまたは対応するカリウム塩基など）の存在下、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは水）中で処理する。ナトリウムジアゼニウムジオレートの調製に関する例は、文献から知得され得る（Ｃｈａｋｒａｐａｎｉ，Ｈ．；Ｓｈｏｗａｌｔｅｒ，Ｂ．Ｍ；Ｃｉｔｒｏ，Ｍ．Ｌ．；Ｋｅｅｆｅｒ，Ｌ．Ｋ．；Ｓａａｖｅｄｒａ，Ｊ．Ｅ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，４５５１−４５５４および国際公開第特許２００９／０９４２４２号パンフレット）。
【００５６】
スキーム２
【００５７】
【化９】
0005957016.tif 000010
スキーム２に、本発明の一般構造２−６のＯ２−アルキル化ジアゼニウムジオレートを調製するための方法を図示する。一般構造２−１のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護ピロリジノールは、置換のために、適切な温度（室温など）にて、適当な試薬（無水メタンスルホン酸、塩化ベンゼンスルホニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニルクロリドなど）を用いて、塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、またはルチジンなど）の存在下または非存在下で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチルピロリジノン）中で活性化され得る。得られたスルホネート２−２は、適切なアルカリ金属ジアゼニウムジオレート塩１−２によって、適切な温度（室温など）にて、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチルピロリジノン）中で置換され得る。このスルホネート炭素における立体化学は、典型的には置換の結果、逆転される。次いで、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を生成物２−３から、酸（塩酸、トリフルオロ酢酸またはリン酸など）を用いて除去すると、官能付与されたピロリジン２−４が得られ得る。所望の基Ｒ７をピロリジン２−４に、適切な方法を用いてカップリングさせてもよい。例えば、Ｒ７が芳香族またはヘテロ芳香族置換基である場合、適切な芳香族またはヘテロ芳香族ハロゲン化物を２−４に、パラジウム源（酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ（パラジウム）など）と適切なリガンド（トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルなど）との適切な組合せ、または適切なパラダサイクル（ｐａｌｌａｃｙｃｌｅ）（クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）など）を用いてカップリングさせることができる。あるいはまた、Ｒ７が電子不足の芳香族またはヘテロ芳香族系である場合、カップリングは求核性芳香族によって、適切な芳香族またはヘテロ芳香族ハロゲン化物を２−４と、適切な塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンなど）の存在下で高温で反応させることにより行うことができる。Ｒ７がアシルまたはスルホニル基である場合、対応するハロゲン化アシルまたはハロゲン化スルホニルが使用され得る。Ｒ７がカルバモイル基である場合、対応するイソシアネートが使用され得る。Ｒ１１は最後の工程として除去される。Ｒ１１がアリル基である場合、生成物２−５は、パラジウムもしくは白金源（酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ（パラジウム）、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）白金（ＩＩ）など）と、適切なリガンド（トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルなど）との適切な組合せ、または適切なパラダサイクル（クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）など）、あるいは不均一系パラジウムもしくは白金源（パラジウム担持炭素、被毒化パラジウム担持炭酸カルシウム、白金担持炭素、硫化物化白金担持炭素など）を用いて、適切なスカベンジャー（Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸、ジメドン、チオサリチル酸、または適切な水素供与体、例えば、水素ガス、ギ酸、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、トリブチルスタンナンなど）の存在下で脱保護され得る。
【００５８】
スキーム３
【００５９】
【化１０】
0005957016.tif 000011
スキーム３に、本発明の一般構造３−４のＯ２−アルキル化ジアゼニウムジオレートを調製するための択一的な方法を示す。諸工程は、スキーム２に概略を示したものと同様であるが、工程の実施順序を改良している。まずＲ７がピロリジノールに組み込まれ得、生成物３−１が置換のために活性化され得る。得られたスルホネート３−２を適切なアルカリ金属ジアゼニウムジオレート塩１−２によって置換すると、３−３が得られ得る。Ｒ１１は最後の工程として除去される。変換を行うための典型的な条件は上記に記載している。
【実施例】
【００６０】
実施例１
【００６１】
【化１１】
0005957016.tif 000012
Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．９０ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．０ｍＬ，５７ｍｍｏｌ）の攪拌ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（４．７５ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空濃縮し、粗製生成物を得た。これを、さらに精製せずに後続の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｔｔ，Ｊ＝７．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の攪拌Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）溶液に５０℃で、ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（１．０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空濃縮し、粗製生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、標題化合物を無色の液状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７７（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．７５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．３，８．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９．２（ｍ＋Ｎａ）。
工程Ｃ：Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
Ｏ２−［ｌ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（４２２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１１．８ｍＬ）溶液に、硫化物化（ｓｕｌｆｉｄｅｄ）白金担持炭素（５重量％，４６２ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、攪拌しながら、６０℃まで４時間加熱し、２回のバッチのギ酸（９１μＬ，２．１ｍｍｏｌ）を２時間おきに添加した。これをケイソウ土に通して濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、標題化合物を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８２（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔｔ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．２，８．９，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３９．１（ｍ＋Ｎａ）。
【００６２】
実施例２
【００６３】
【化１２】
0005957016.tif 000013
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａのｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えて、実施例１に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９５−５．８９（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７５−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０３．２（ｍ＋Ｈ）。
【００６４】
実施例３
【００６５】
【化１３】
0005957016.tif 000014
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程Ａ：Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａのｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えて、実施例１，工程ＡおよびＢに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６９−３．４３（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６５．１（ｍ＋Ｎａ）。
工程Ｂ：Ｏ２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（１．００ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に室温で、塩酸（１．４６ｍＬ，５．８４ｍｍｏｌ）の４．０Ｍジオキサン溶液を添加した。反応混合物を１６時間攪拌し、真空濃縮し、標題化合物の塩酸塩である塩を得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４３．３（ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
Ｏ２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に室温で、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を添加した後、クロロギ酸シクロヘキシル（３５０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７８（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．２０（ｍ，６Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２０（ｍ，１５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１．３（ｍ＋Ｎａ）。
工程Ｄ：Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートをＯ２−｛（３Ｒ）−１（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートに置き換えて、実施例１，工程Ｃに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．００（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２０（ｍ，１５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５１．４（ｍ＋Ｎａ）。
【００６６】
実施例４
【００６７】
【化１４】
0005957016.tif 000015
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ｃのクロロギ酸シクロヘキシルをクロロギ酸イソプロピルに置き換えて、実施例３に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１４（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＣ：ｍ／ｚ  ３１１．４（ｍ＋Ｎａ）。
【００６８】
実施例５
【００６９】
【化１５】
0005957016.tif 000016
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程Ａ：２，２−ジメチルプロピル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物に、重炭酸ナトリウム（０．９６ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加した後、（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１．００ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、クロロギ酸ネオペンチル（１．７１ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた懸濁液を室温で１．５時間攪拌した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａのｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを２，２−ジメチルプロピル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えて、実施例１に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．００（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２０（ｍ，１５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３９．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７０】
実施例６
【００７１】
【化１６】
0005957016.tif 000017
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程Ａ：Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
シクロプロパンメタノール（０．７１ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．２５ｍＬ，８．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（１８４０ｍｇ，７．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、これにＯ２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートの塩酸塩である塩（５００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を添加した後、さらに２．５当量のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を室温でさらに４時間攪拌した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８０（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６３．４（Ｍ＋Ｎａ）。
工程Ｂ：Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートをＯ２−｛（３Ｒ）−１−［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートに置き換えて、実施例１，工程Ｃに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．００（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４６（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），０．４９（ｍ，２Ｈ），０．２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２３．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７２】
実施例７
【００７３】
【化１７】
0005957016.tif 000018
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａのシクロプロパンメタノールを（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノールに置き換えて、実施例６に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９８（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００７４】
実施例８
【００７５】
【化１８】
0005957016.tif 000019
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程Ａ：Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
Ｏ２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートの塩酸塩である塩（実施例３，工程Ｂ，５００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４１０μＬ，２．９５ｍｍｏｌ）とメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８３（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、Ｏ２−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートをＯ２−［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］１（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートに置き換えて、実施例１，工程Ｃに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８４（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，３Ｈ），２，２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】
実施例９
【００７７】
【化１９】
0005957016.tif 000020
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程Ａ：（３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド
（ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（１９．８ｍＬ，２４４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４５．０ｍＬ，３２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）とジエチルエーテル（２００ｍＬ）の溶液に０℃で、イソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８．０ｍＬ，２４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を白色固形物として得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５０−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８７．３（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａのｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを（３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドに置き換えて、実施例１に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８７（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．９，９．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７８】
実施例１０
【００７９】
【化２０】
0005957016.tif 000021
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（トリシクロ［３．３．１．１３’７］デク−１−イルカルバモイル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａのイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチルをイソシアン酸１−アダマンチルに置き換えて、実施例９に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８９（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），１．７０（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８０】
実施例１１
【００８１】
【化２１】
0005957016.tif 000022
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（２−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（フェニルカルボニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
安息香酸（４．０３ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．４ｇ，５４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５．６２ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を仕込んだ。合わせた有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、標題化合物を得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。
工程Ｂ：安息香酸（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（フェニルカルボニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（２．６２ｇ，９．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５．５５ｍＬ，７２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩である塩を得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。
工程Ｃ：（２−イソシアナトプロパン−２−イル）ベンゼン
クミルアミン（１．８０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．８６ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）のベンゼン（２ｍＬ）の溶液に、ホスゲンの２０％トルエン溶液（１７．５ｍＬ，３３．３ｍｍｏｌ）を滴下した終了後、反応混合物を６０℃まで２時間加熱した。次いで、これを室温まで冷却し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を仕込み、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物を得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。
工程Ｄ；安息香酸（３Ｓ）−１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル
標題化合物を、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを安息香酸（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルに、およびイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−イソシアナトプロパン−２−イル）ベンゼンに置き換えて、実施例９，工程Ａに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５３．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｅ：（３Ｓ）−１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−オール
安息香酸（３Ｓ）−１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル（２．５０ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、４．０Ｍ水酸化カリウム溶液（３．１９ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、標題化合物を白色固形物として得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｆ：Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（２−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａのｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを（３Ｓ）−１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−オールに置き換えて、実施例１に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８２】
実施例１２
【００８３】
【化２２】
0005957016.tif 000023
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ｃのクミルアミンを２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルアミンに置き換えて、実施例１１に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９１（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】
実施例１３
【００８５】
【化２３】
0005957016.tif 000024
（±）−Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アゼパン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（１８．１ｇ，８５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（８．０１ｇ，２１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌した後、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄した。析出物を濾過によって除去し、濾液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４９−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
工程Ｂ：（±）−Ｏ２−アゼパン−４−イル１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートに置き換えて、実施例３，工程ＡおよびＢに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８６−９．５０（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：（±）−Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アゼパン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを（±）−Ｏ２−アゼパン−４−イル１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートに置き換えて、実施例９，工程Ａに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７７（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔｔ，Ｊ＝７．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：（±）−Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アゼパン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートを（±）−Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アゼパン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートに置き換えて、実施例１，工程Ｃに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔｔ，Ｊ＝７．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
実施例１４
【００８７】
【化２４】
0005957016.tif 000025
Ｏ２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程Ａ：Ｏ２−（ピペリジン−４−イル）１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートに置き換えて、実施例３，工程ＡおよびＢに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７６（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５７．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：Ｏ２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
Ｏ２−（ピペリジン−４−イル）１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（１．１８ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．４０ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．３４４ｍＬ，４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより（酢酸エチル／メタノールで溶出）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７７（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．７５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：Ｏ２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートをＯ２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートに置き換えて、実施例１，工程Ｃに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８７（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄｄｔ，Ｊ＝８．２，７．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８８】
実施例１５
【００８９】
【化２５】
0005957016.tif 000026
Ｏ２−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ｂの塩化アセチルを塩化ピバロイルに置き換えて、実施例１４に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔｔ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．７，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
実施例１６
【００９１】
【化２６】
0005957016.tif 000027
Ｏ２−｛１−［（４−シアノフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ｂの塩化アセチルを塩化４−シアノベンゾイルに置き換えて、実施例１４に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【００９２】
実施例１７
【００９３】
【化２７】
0005957016.tif 000028
Ｏ２−｛１−［（２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ｂの塩化アセチルを塩化ｏ−トルオイルに置き換えて、実施例１４に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．００（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
実施例１８
【００９５】
【化２８】
0005957016.tif 000029
（±）−Ｏ２−［１−（ピリジン−４−イルカルボニル）アゼパン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、Ｏ２−（ピペリジン−４−イル）１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートを（±）−Ｏ２−アゼパン−４−イル１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（実施例１３，工程Ｂ）に、および工程Ｂの塩化アセチルを塩化イソニコチノイル塩酸塩に置き換えて、実施例１４に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２−８．７０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ，Ｒ１），５．８２（ｓ，１Ｈ，Ｒ２），４．５５−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ，Ｒ１），１．３２（ｓ，９Ｈ，Ｒ２）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
実施例１９
【００９７】
【化２９】
0005957016.tif 000030
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程Ａ：（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート
（ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（５．０ｇ，５７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２４．０ｍＬ，１７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に０℃で、塩化メタンスルホニル（７．２３ｇ，６３．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．７０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。これをジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、合わせた有機層を水性１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ｂのｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートに置き換えて、実施例１，工程ＢおよびＣに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７４−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
実施例２０
【００９９】
【化３０】
0005957016.tif 000031
Ｏ２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程Ａ：１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート
４−ヒドロキシピペリジン（２．００ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４、１３ｍＬ，２９．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に０℃で、無水メタンスルホン酸（３．１０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、これに４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２４２ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１３ｍＬ，２９．７ｍｍｏｌ）、および４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（５．３２ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、さらに１時間攪拌し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、標題化合物を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８４−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８８．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：Ｏ２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ｂのｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネートに置き換えて、実施例１，工程ＢおよびＣに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８９（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１７．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１００】
実施例２１
【０１０１】
【化３１】
0005957016.tif 000032
Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程Ａ：ピペリジン−４−イル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１，工程Ａ，１．２０ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５００μＬ，６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間攪拌し、真空濃縮し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩である塩を得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０９．９（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート
ピペリジン−４−イル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネートのトリフルオロ酢酸塩である塩（８００ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、塩化ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル（２０９μＬ，２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌した後、トリエチルアミン（１．１０ｍＬ，７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これを−７８℃でさらに２時間攪拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、合わせた有機層を１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。得られた油状物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、この溶液にｍ−クロロペル安息香酸（３７４ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除き、混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、標題化合物を得た。
工程Ｃ：Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ｂのｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル４−（トリフルオロ  メチル）ベンゼンスルホネートに置き換えて、実施例１，工程ＢおよびＣに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１０２】
実施例２２
【０１０３】
【化３２】
0005957016.tif 000033
Ｏ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程Ａ：６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
２−クロロ−５−シアノピリジン（３６．２ｇ，２６２ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシピペリジン（２７．９ｇ，２７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４０．１ｇ，２９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃まで加熱し、３時間攪拌した。これを室温まで冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮し、標題化合物を固形物として得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔｔ，Ｊ＝８．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１，５３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：Ｏ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａのｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルに置き換えて、実施例１に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔｔ，Ｊ＝７．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
実施例２３
【０１０５】
【化３３】
0005957016.tif 000034
Ｏ２−［１−（３−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程Ａ：３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．０６ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．８３９ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０５ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１４０ｍＬ）懸濁液に、３−ブロモベンゾニトリル（５．１１ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を添加した後、４−ヒドロキシピペリジン（２．８４ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、攪拌しながら窒素下で８０℃まで５時間加熱した。これを室温まで放冷し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．５，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：Ｏ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａのｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルに置き換えて、実施例１に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，３Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｔｔ，Ｊ＝８．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
実施例２４
【０１０７】
【化３４】
0005957016.tif 000035
Ｏ２−［１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａの２−クロロ−５−シアノピリジンを２−クロロ−４−シアノピリジンに置き換えて、実施例２２に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔｔ，Ｊ＝８．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．７，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
実施例２５
【０１０９】
【化３５】
0005957016.tif 000036
Ｏ２−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａの２−クロロ−５−シアノピリジンを２，５−ジクロロピリジンに置き換えて、実施例２２に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｔｔ，Ｊ＝８．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
実施例２６
【０１１１】
【化３６】
0005957016.tif 000037
Ｏ２−｛１−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程Ａ：１−ベンジル−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン
Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（１．９０ｇ，９．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１．３５ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．５７ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２１（ｍ，５Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン
１−ベンジル−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン（２．８０ｇ，９．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（２８ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム担持炭素（２０重量％，２８０ｍｇ．０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、大気圧の水素下で１６時間攪拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮し、標題化合物を得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７７−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０，９．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］ピペリジン
１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２２４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン（３２３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液
を、バイアル内で窒素を起泡させることにより脱気した。次いで、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（ジメチルアミノ）ビフェニル（２０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８４ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再度脱気し、バイアルを密封した。これを１００℃まで２０時間加熱し、室温まで放冷した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：１−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−オール
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］ピペリジン（１．８３ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１０３０μＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を１０分間激しく攪拌した。水層をさらなる酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、標題化合物を薄黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７，３６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．７，３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｅ：Ｏ２−｛１−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａのｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを１−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−オールに置き換えて、実施例１に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｔｔ，Ｊ＝８．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．０，３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７
【０１１２】
【化３７】
0005957016.tif 000038
Ｏ２−｛１−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ｃの１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールに置き換えて、実施例２６に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
実施例２８
【０１１４】
【化３８】
0005957016.tif 000039
Ｏ２−｛１−［５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａの２−クロロ−５−シアノピリジンを２−フルオロ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ピリジンに置き換えて、実施例２２に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８１（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔｔ，Ｊ＝８．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．５，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．７，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
実施例２９
【０１１６】
【化３９】
0005957016.tif 000040
Ｏ２−［１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
Ｏ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（実施例２２，２００ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）溶液に、過ホウ酸ナトリウム四水和物（４８３ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を５０℃まで１８時間加熱し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
実施例３０
【０１１８】
【化４０】
0005957016.tif 000041
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程Ａ：Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、４−ヒドロキシピペリジンをＯ２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（実施例３，工程Ｂ）に、３−ブロモベンゾニトリルを３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンに置き換えて、実施例２３，工程Ａに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．００（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、Ｏ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートをＯ２−｛（３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートに置き換えて、実施例１，工程Ｃに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），５．０６−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
実施例３１
【０１２０】
【化４１】
0005957016.tif 000042
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａの３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンに置き換えて、実施例３０に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．０７−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝９．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
実施例３２
【０１２２】
【化４２】
0005957016.tif 000043
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−［３−シアノフェニル］ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａの３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを３−ブロモベンゾニトリルに置き換えて、実施例３０に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．６７（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．１２−５．００（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔｄ，Ｊ＝９．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
実施例３３
【０１２４】
【化４３】
0005957016.tif 000044
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（６−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−ｌ、２−ジオレート
標題化合物を、２−クロロ−５−シアノピリジンを６−フルオロピリジン−２−カルボニトリルに、および工程Ａの４−ヒドロキシピペリジンを（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンに置き換えて、実施例２２に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．０４−４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
実施例３４
【０１２６】
【化４４】
0005957016.tif 000045
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（５−シアノピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、２−クロロ−５−シアノピリジンを５−ブロモピラジン−２−カルボニトリルに、および工程Ａの４−ヒドロキシピペリジンをＯ２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（実施例３，工程Ｂ）に置き換えて、実施例２２に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１０−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
実施例３５
【０１２８】
【化４５】
0005957016.tif 000046
Ｏ２−｛（３Ｒ）−１−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａの３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールに置き換えて、実施例３０に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０−６．６（ｍ，６Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８−３．５（ｍ，４Ｈ），２．６−２．１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２９】
実施例３６
【０１３０】
【化４６】
0005957016.tif 000047
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程Ａ：（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン
（ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１．５２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモトルエン（２．５７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２６ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６７ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．３３ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒に混合し、一晩８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、標題化合物を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｂ：Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａのｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オンに置き換えて、実施例１に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔｄ，Ｊ＝９．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｔ，Ｊ＝９．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
実施例３７
【０１３２】
【化４７】
0005957016.tif 000048
Ｏ２−｛（３Ｒ）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａの３−ブロモトルエンを１−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンに置き換えて、実施例３６に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，１Ｈ）．２．４５−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３３】
実施例３８
【０１３４】
【化４８】
0005957016.tif 000049
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａの３−ブロモトルエンを３−ブロモ−５−クロロピリジンに置き換えて、実施例３６に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
実施例３９
【０１３６】
【化４９】
0005957016.tif 000050
Ｏ２−［（３Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａの３−ブロモトルエンを６−ブロモピリジン−３−カルボニトリルに置き換えて、実施例３６に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．６，８．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
実施例４０
【０１３８】
【化５０】
0005957016.tif 000051
Ｏ２−｛（３Ｒ）−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａの３−ブロモトルエンを５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンに置き換えて、実施例３６に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｔ，Ｊ＝９．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．８，８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．８，８．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
実施例４１
【０１４０】
【化５１】
0005957016.tif 000052
Ｏ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
標題化合物を、工程Ａのｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートをテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールに置き換えて、実施例１に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８５（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４０．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４１】
実施例４２
Ｏ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程Ａ：６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
２−クロロ−５−シアノピリジン（３６．２ｇ，２６２ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシピペリジン（２７．９ｇ，２７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４０．１ｇ，２９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃まで加熱し、３時間攪拌した。これを室温まで冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮し、標題化合物を固形物として得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔｔ，Ｊ＝８．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート
６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（３．１９ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９．０ｍＬ，６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（４．３１ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１９ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した後、１．０Ｍ塩酸（７０ｍｌ，７０．０ｍｍｏｌ）を添加した。有機層を分離し、１．０Ｍ塩酸（２×５０ｍＬ）、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、標題化合物を固形物として得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに後続の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：Ｏ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート（５．９９ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、ナトリウム（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（３．５１ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空濃縮し、粗製生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、標題化合物を無色の油状物として得た。これは放置すると固化する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９．３（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：Ｏ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
Ｏ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（６．５３ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１５０ｍＬ）溶液に、硫化物化白金担持炭素（５重量％，７．１６ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ギ酸（１．４ｍＬ，３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、攪拌しながら６０℃まで２時間加熱し、さらなるバッチのギ酸（１．４ｍＬ，３７ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、無色の液状物を得た。この物質を還流シクロヘキサン中で加熱し、標題化合物を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔｔ，Ｊ＝７．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
実施例４３
Ｏ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
工程ＡおよびＢ：１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネートを実施例４２の工程ＡおよびＢに従って調製した。
工程Ｃ：Ｏ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートの調製
オーバーヘッドスターラー、熱電対、滴下漏斗および窒素供給口を取り付けた５００ｍＬ容３つ口丸底に、１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート（３０．００ｇ，１当量）、カルシウムビス［（１Ｚ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（プロプ−２−エン−１−イル）トリアズ−１−エン−１−オレート−２−オキシド（１７．７３ｇ，９３ｗｔ％，０．６０当量）および２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１８０ｍＬ，６容量）を仕込んだ。得られた混合物を５５℃で８〜１７時間攪拌した。０．１００当量のカルシウムビス［（１Ｚ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（プロプ−２−エン−１−イル）トリアズ−１−エン−１−オレート−２−オキシド（２．９４ｇ，９３ｗｔ％）を添加し、得られた混合物を５５℃で７〜１０時間攪拌した。
【０１４３】
反応混合物を２５〜３０℃まで冷却し、Ｓｏｌｋａ  Ｆｌｏｃｋ粉末化セルロース（３０ｇ，１００ｗｔ％）を添加した。得られたスラリーを室温で１０分間攪拌し、Ｓｏｌｋａ  Ｆｌｏｃｋ粉末化セルロース（１５ｇ，５０ｗｔ％）に通して濾過し、２−メチル−ＴＨＦ（１８０ｍＬ，６容量）ですすぎ洗浄した。合わせた濾液中の所望のアッセイ生成物Ｏ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートは２５．１ｇであった。反応混合物を３０〜３５℃で６０ｍＬ（２容量，総容量）まで濃縮した。得られた溶液を２０℃まで冷却し、種晶添加した（５０ｍｇの種晶）。スラリーが形成され、得られたスラリーを２０℃で０．５時間攪拌した。ヘプタン（９０ｍＬ，３容量）を０．５時間にわたって滴下した。得られたスラリーを２０℃で１時間および１０℃で１時間攪拌した。
【０１４４】
結晶性の生成物Ｏ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートを濾過によって収集し、ヘプタン：２−Ｍｅ−ＴＨＦ（３：１，４５ｍＬ，１．５容量）ですすぎ洗浄した。湿潤ケークを脱イオン水（６０ｍＬ×１．２容量）でスラリー洗浄し、脱イオン水（３０ｍＬ×１，１容量）で乾燥させ、窒素スイープを伴って真空下で乾燥させ、乾燥生成物Ｏ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（２３．７６ｇ）をオフホワイト色の結晶性固形物として得た。融点９２．０〜９２．８℃．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６，６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．６，１．４Ｈｚ，Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｄ：Ｏ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートの調製
オーバーヘッドスターラー、熱電対および窒素供給口を取り付け、窒素パージした２５０ｍＬ容３つ口丸底に、Ｏ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−アリルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（１０．０ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（１．３０６ｇ）を仕込んだ。このフラスコに窒素を１時間パージした。脱気エタノール（４５ｍＬ）を添加し、スラリーを２０〜２２℃でゆっくり攪拌した。
【０１４５】
別途の１０ｍＬ容丸底フラスコに、窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（６２ｍｇ）とＤＰＰＰ（１４８ｍｇ）を仕込んだ。このフラスコに窒素を３０分間パージし、脱気エタノール（６．６ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、黄色の均一な溶液を得た。
【０１４６】
この黄色の触媒溶液をシリンジによって、上記のアリルＯ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートスラリーに一気に添加した。この黄色スラリーを２５℃で１時間熟成させ、次いで４０℃まで４時間昇温させた。反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングした。反応は、４０Ｃにて３．５時間で＞９９．９％終了していた。
【０１４７】
反応が終了したら、混合物を２５℃まで冷却し、結晶性のＯ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（５ｍｇ）を種晶添加した。混合物を２０℃で３０分間熟成させ、粘稠性だが攪拌可能なスラリーを得た。このスラリーを５℃まで冷却し、酢酸（４．９８ｇ）の水（１００ｍＬ）溶液を、５〜１０℃に維持しながら３０分間にわたって添加した。
【０１４８】
このスラリーを５〜１０℃で３０分間熟成させた。褐色固形物を濾過し、２：１の水／エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、３時間風乾させた（漏斗上）。粗製収量は１２．６ｇであった（含水量はほぼ３０％ｗ／ｗ）。
【０１４９】
褐色固形物をＩＰＡＣ（１２０ｍＬ）に室温で溶解させた。ＳｉＯ２（４ｇ）を添加し、スラリーを室温で３０分間攪拌した。このスラリーをＳｉＯ２（４ｇ）に通して１０分間にわたって濾過し、ケークをＩＰＡＣ（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をアッセイした。この時点でのアッセイ収量は５２．０ｍｇ／ｍＬ（１６１ｍＬ），８．３８ｇであった。
【０１５０】
ＩＰＡＣ溶液をインライン５μｍフィルター清澄によってこの槽に再仕込みし、約５０ｍＬまで濃縮した。このバッチに、Ｏ２−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（５ｍｇ）を種晶添加し、３０分間攪拌し、スラリーを得た。
【０１５１】
ヘプタン（５０ｍＬ）を添加し、スラリーの溶媒を定容量および３０〜４０℃で＞９０％ヘプタンに交換した。得られたスラリー（５〜１０％ｖ／ｖのＩＰＡＣレベル（ＨＰＬＣアッセイ）による）を２０℃で３０分間熟成させた。このスラリーを濾過し、ヘプタン（３０ｍＬ）で洗浄し、大気中で１時間および真空で３０℃にて一晩乾燥させ、８．１ｇを得た（＞９９．７Ａ％＠２１０ｎｍ）。
【０１５２】
活性
本発明の化合物を血圧降下の有効性について、以下のイヌでのテレメトリープロトコル（後述）を用いて評価した。
【０１５３】
雄ビーグル犬（およそ１〜３歳）（体重１０〜１６ｋｇ）に、ＤＳＩラジオテレメトリーデバイス（型番：ＴＬ１１Ｍ２−Ｄ７０−ＰＣＴ）を外科的に埋め込んだ。簡単には、イソフルラン／酸素混合物（１〜３．５％／奏功まで）の吸入麻酔下、テレメトリーデバイスの本体を腹内に配置し、固定した。続いて、テレメトリーデバイスの動脈カテーテルを鼡径部まで皮下に通し、大腿動脈内に導入し、下行大動脈レベルまで進めた。カテーテルを２−０絹糸結紮で固定した。筋肉およびその下の筋膜を、吸収性縫合糸を用いてカテーテル上部で閉鎖し、非吸収性縫合糸を用いて皮膚を閉鎖した。動物には、外科処置と試験化合物の評価の間に最低２週間の回復期間をもうけた。
【０１５４】
化合物の評価は、３ｍｇ／ｋｇ用量での３日間パラダイムからなるものとした。初日、ベースラインデータ収集の２４時間の間は化合物を投与しなかった。血圧および心拍数のデータを１分間連続して１０分間隔で収集した。化合物を投与する日は、半分の動物に試験物を投与し、残りの半分には、化合物の製剤化に使用したビヒクルを投与した。試験物質はすべて、１ｍＬ／ｋｇの容量での経口強制投与によって投与した。データは、未加工の値（ｍｍＨｇもしくは拍／分）またはベースライン（投与前の約１２時間の低活性期間の平均値）からの変化のいずれかで表示する。変化はＳＢＰ（収縮期血圧）であり、経時的なＰＰ（脈圧）を以下に示す。
【０１５５】
【表１】
0005957016.tif 000053
例示した化合物では、表示した期間において血圧が低下した。