(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
微小突起アレイのアプリケータであって、
第１の安定構成及び第２の安定構成を有するエネルギー貯蔵要素を備え、前記エネルギー貯蔵要素に力を加えると、これを前記第１の安定構成から前記第２の安定構成へと移行させることができ、前記エネルギー貯蔵要素が前記第１の安定構成から前記第２の安定構成へと移行するために必要な力が、前記要素が前記第２の安定構成から前記第１の安定構成へと移行するために必要な力より小さく、さらに、
外部の力を前記エネルギー貯蔵要素に伝達することができ、第１の位置と第２の位置との間で動作可能である作動部材と、
前記作動部材に接続され、前記第１の安定構成から前記第２の安定構成へと移行するときに前記エネルギー貯蔵要素の作用を受ける微小突起保持部材と、
前記作動部材が摺動可能に嵌合する開口を有する外部カバーと、
皮膚に対してフラットに配置することができる部分を有し、前記外部カバーの端部に接触するように配置される皮膚接触部材とを備え、
前記作動部材に力を加えると、前記作動部材は前記第１の位置から前記第２の位置へ動作し、これによりエネルギー貯蔵要素を前記第１の安定構成から前記第２の安定構成へと移行する、アプリケータ。
【請求項２】
前記エネルギー貯蔵要素は、対称軸と、何らかの整数ｎに対してｎ回の回転対称とを有する、請求項１に記載のアプリケータ。
【請求項３】
前記対称軸の方向に力を加えると、前記エネルギー貯蔵要素が前記第１の安定構成から前記第２の安定構成へと移行する、請求項２に記載のアプリケータ。
【請求項４】
ｎの値は、３と６の間である、請求項２〜３のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項５】
前記エネルギー貯蔵要素は、全体的に円錐台形であり、錐台の頂部、錐台の底部、又はその両方からのスロットを有する、請求項１又は２に記載のアプリケータ。
【請求項６】
前記作動部材に力を加えると、前記エネルギー貯蔵要素は、前記外部カバーの下面と前記微小突起保持部材の間に位置する第１の安定構成から、前記外部カバーと接触している第２の安定構成へと移行する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項７】
前記作動部材は前記外部カバー内で前記第１の位置と前記第２の位置との間で動作し、前記第１の位置では、前記作動部材は、前記外部カバーの上面から延在するか、前記外部カバー内に凹設される、請求項１〜６のいずれかに記載のアプリケータ。
【請求項８】
微小突起アレイが前記微小突起保持部材に取り付けられ、前記微小突起アレイは基部を備え、前記作動部材の作動後、前記微小突起アレイの基部のレベルは前記皮膚接触部材の皮膚接触表面より下にある、請求項１〜７のいずれかに記載のアプリケータ。
【請求項９】
前記エネルギー貯蔵要素が前記第１の安定構成にある場合、前記エネルギー貯蔵要素は前記微小突起保持部材と機械的結合関係にある、請求項１〜８のいずれかに記載のアプリケータ。
【請求項１０】
前記外部カバーの開口は、自身の対向する側にプラットホームを有する細長い開口であり、
前記微小突起保持部材は、前記エネルギー貯蔵要素を配置することができる全体的にワッシャー形状の表面、及び前記外部カバーの開口のプラットホームと嵌合することができ、前記開口を通って適合することができる表面を備え、
前記エネルギー貯蔵要素は、前記作動部材と前記外部カバーとの間に配置され、
前記皮膚接触部材は、全体的にワッシャー形状で前記外部カバーに接続され、
前記作動部材が前記開口のプラットホームと嵌合すると、前記エネルギー貯蔵要素が第１の貯蔵エネルギー力を持ち、
前記作動部材が前記プラットホームともはや嵌合しないように開口内で移動すると、前記エネルギー貯蔵要素が貯蔵エネルギーを解放することで第１の安定構成から第２の安定構成へと移行し、それにより前記作動部材を動作させる、請求項１に記載のアプリケータ。
【請求項１１】
前記開口のプラットホームと嵌合すると、前記エネルギー貯蔵要素は、圧縮されることによって前記第１の貯蔵エネルギー力を持つ、請求項１０に記載のアプリケータ。
【請求項１２】
前記微小突起アレイを展開する方向での前記作動部材の動作を防止する安全機構をさらに備える、請求項１〜１１のいずれかに記載のアプリケータ。
【請求項１３】
前記安全機構は、前記アプリケータ外部カバー上に保護キャップを備えるか、又は前記作動部材に動作可能に挿入されるピンを備える、請求項１２に記載のアプリケータ。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のアプリケータと、有効作用物質を含む微小突起アレイと備える、デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
[0001]  本出願は、２０１０年５月４日出願で参照により本明細書に組み込むものとする米国仮特許出願第６１／３３１，１７５号に対する優先権を主張する。
【０００２】
[0002]  本明細書で説明する主題は、概して、マイクロニードル又は他の微小突起を使用した薬剤送達に関し、特に微小突起のアレイを角質層に適用するアプリケータに関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]  １９７０年代に、例えば期限が満了した米国特許第３，９６４，４８２号で、皮膚を通して薬剤を投与する方法としてマイクロニードルのアレイが提案されている。マイクロニードルアレイは、通常の経皮投与が不十分である状況で、人の皮膚及び他の生体膜を通した薬剤の通過を促進することができる。マイクロニードルアレイは、バイオマーカーの存在を試験するために、間質液などの生体膜付近にある液体を採取するためにも使用することができる。
【０００４】
[0004]  近年、その広範な使用が経済的に実現可能になる方法で、マイクロニードルを製造することがさらに実現可能になっている。米国特許第６，４５１，２４０号は、マイクロニードルアレイを製造する幾つかの方法を開示している。アレイが十分安価であれば、例えば使い捨てデバイスとして販売することができる。以前に使用したことによってデバイスの完全性が損なわれるという問題を回避し、使用するごとにデバイスを再殺菌するという潜在的な必要性を回避するために、使い捨てデバイスの方が再使用可能なデバイスより好ましい場合がある。
【０００５】
[0005]  費用、完全性及び無菌性以外に、マイクロニードルアレイの別の問題は有効作用物質の生物学的利用能である。静脈注射は精密な量の有効作用物質を循環に送達する。皮下注射又は筋肉注射は正確な量の有効作用物質を組織に送達するが、循環に送達される有効作用物質の量及び有効成分が送達される速度は、周囲組織のタイプ、循環、及び場合によっては他の要素の影響を受ける。薬剤を経口送達する場合、結果として得られる血液レベルは、代謝及び他の要素により患者ごとにかなり変動するが、例えば代謝率に上限があることや、経口製剤からの多くの薬剤の吸収については長年の経験があることから、大部分の患者において最小治療レベルは確保することができる。薬剤を従来の経皮パッチによって変性していない皮膚に薬剤を送達する場合、肝循環をバイパスすることで肝臓代謝が生物学的利用能に及ぼす効果を緩和することができる。他方で、従来の経皮パッチでは、皮膚の透過性の違いが生物学的利用能の違いにつながる追加の要素となる。
【０００６】
[0006]  マイクロニードルは、有効作用物質に関する皮膚の透過性を操作する。マイクロニードルの様々な適用によって生じる透過性増大の変動性は、皮膚を通した伝達速度、皮膚を通して伝達される量、及び生物学的利用能の変動をもたらす。マイクロニードルアレイの適用時の皮膚透過性増大の変動は、様々な患者に適用する結果生じうる。特定の患者集団では増大率が小さく、したがってこれらの集団では薬剤が治療有効量（例えば適切な血液レベル）を生成しないのではないかという懸念が個別に存在することは当然である。マイクロニードルアレイを適用する方法及び場所の詳細に応じて、他の時にはある患者で増大が予想通りであっても、時にはその患者で増大が望ましくないほど小さくなることがあるという懸念も生じることがある。
【０００７】
[0007]  典型的なマイクロニードルアレイは、例えば四角形、矩形、三角形、又は円形などの任意の形状とすることができる特定の厚さの基部から突出するマイクロニードルを備える。マイクロニードル自体は多様な形状を有することができる。アレイは手で皮膚に押し込むことができるが、マイクロニードルアレイを適用している間にそれを保持する様々なデバイスを使用するか、又は何らかの方法でマイクロニードルアレイを皮膚又は他の生体膜に適用するプロセスを促進することも提案されている。このようなデバイスを広義に「アプリケータ」と呼ぶことができる。アプリケータは、例えばマイクロニードルアレイを手で皮膚に押し込む場合に生じる力、速度、及び皮膚応力の変動を低減することができる。力、速度及び皮膚応力の変動は、透過性増大の変動をもたらすことがある。
【０００８】
[0008]  マイクロニードルアレイの幾つかの用途では、微小流路を形成するために皮膚又は他の生体膜に適用することができ、その後ある程度素早く引き上げられる。他の用途では、マイクロニードルアレイは比較的長期間にわたって所定の位置に保持することができる。アプリケータの設計は当然、マイクロニードルが所定の位置に留まると予想される期間の長さに影響されることがある。
【０００９】
[0009]  ２つの安定状態を有する構成要素を備えるマイクロニードル用のアプリケータが、米国公開特許出願第２００８／０１８３１４４号に記載されている。２つの安定状態が存在することは、アプリケータに通常望まれている特徴である。何故なら、貫通させて再現性を改善するために、２つの安定状態の間のエネルギー差によってアプリケータの使用ごとに固定量のエネルギーを使用可能にできるからである。しかし、この初期の方法の限界は、微小構造アレイに送達されるエネルギーが制限され、しかも可変性であることである。比較的初期の方法は、エネルギー及び速度の両方に関して使用者の入力に依存しており、適用技術の変動は、デバイスが皮膚の透過性を増大させる能力に相当の効果を与えた。
【００１０】
[0010]  幾つかの他の先行技術のアプリケータ設計では、バネ又は弾性要素などのエネルギー貯蔵要素が、アプリケータの１つ又は複数の構成要素に力を加えることができるが、これは長期間にわたって寸法の狂い及びクリープにつながる。これらの効果は、経時的なアプリケータの幾何形状の変動及び保存された弾性エネルギーの喪失につながるので望ましくない。したがって、アプリケータの１つ又は複数の構成要素に力を加えないエネルギー貯蔵要素を有するアプリケータが必要とされている。
【００１１】
[0011]  マイクロニードルアレイの使用時、特にアレイを長期間にわたって所定の位置に維持する場合は、薬剤物質を皮膚に輸送するデバイスを使用することができる。非常に簡単なこのようなデバイスは、例えば基部との接触を維持した液体又は固形製剤物質のリザーバを備えることができ、液剤物質は基部の小さい孔を通って流れるか、又は固形製剤物質を使用する場合は拡散する。薬剤物質を皮膚に送達するのに適した別のデバイスが、米国公開特許出願第２００５／００９４５２６号に記載されている。米国公開特許出願第２００４／００８７９９２号では、回転式アプリケータが開示されている。例えば米国特許第６，５３７，２４２号、第６，７４３，２１１号、及び第７，０８７，０３５号などにアプリケータに関する幾つかの開示がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
[0012]  例えば薬剤送達のプロセスをさらにユーザーフレンドリーに、かつ複数の患者に共通にするためのマイクロニードルアレイの使用に適した、また同じ患者に異なる適用をするのに適したアプリケータ及び関連するデバイスが当技術分野で必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
[0013]  一態様では、微小突起アレイのアプリケータが提供される。アプリケータは、第１の安定構成及び第２の安定構成を有するエネルギー貯蔵要素を備え、エネルギー貯蔵要素に力を加えると、これを第１の安定構成から第２の安定構成へと移行させることができ、エネルギー貯蔵要素が第１の安定構成から第２の安定構成へと移行するために必要な力は、要素が第２の安定構成から第１の安定構成へと移行するために必要な力より小さい。アプリケータは、また、外部の力をエネルギー貯蔵要素に伝達することができる作動部材と、作動部材に接続され、第１の安定構成から第２の安定構成へと移行した場合にエネルギー貯蔵要素の作用を受ける微小突起保持部材と、作動部材が摺動可能に嵌合する開口を有する外部カバーと、皮膚に対してフラットに配置することができる部分を有する皮膚接触部材も備え、皮膚接触部材は外部カバーに適合して、第１の構成にある場合にエネルギー貯蔵要素と接触している。
【００１４】
[0014]  一実施形態では、エネルギー貯蔵要素はある対称軸、及び何らかの整数ｎに対してｎ回の回転対称を有する。別の実施形態では、対称軸の方向でエネルギー貯蔵要素に力を加えると、これは第１の安定構成から第２の安定構成へと移行する。
【００１５】
[0015]  別の実施形態では、微小突起アレイのアプリケータは、自身の対向する側にプラットホームを有する細長い開口を有する表面を有するハウジングを備える。微小突起アレイを取り付けることができる表面、エネルギー貯蔵部材を配置することができる全体的にワッシャー形状の表面、及びハウジングの開口のプラットホームと嵌合することができ、開口を通して適合することができる表面を有する作動部材が含まれる。エネルギー貯蔵部材は、作動部材とハウジングの間に位置し、全体的にワッシャー形状である皮膚接触区域がハウジングに接続される。一実施形態では、作動部材が開口のプラットホームと嵌合すると、エネルギー貯蔵部材が圧縮され、作動部材がプラットホームともはや嵌合しないように開口内で移動すると、エネルギー貯蔵部材が自由に拡張し、そうすることで作動部材を動かす。
【００１６】
[0016]  一実施形態では、エネルギー貯蔵部材は波形バネの形態である。他の実施形態では、エネルギー貯蔵部材は、約３〜２２の、より好ましくは３〜１８又は３〜９、より好ましくは３〜６の間のｎ回の回転対称軸を有する。
【００１７】
[0017]  別の実施形態では、アクチュエータ部材は外部カバー内で第１の位置と第２の位置との間で動作し、第１の位置ではアクチュエータ部材は外部カバーの上面から、それを越えて外側に延在する。
【００１８】
[0018]  別の実施形態では、アクチュエータ部材は外部カバー内で第１の位置と第２の位置との間で動作し、第１の位置ではアクチュエータ部材は外部カバー内に引っ込んでいる。
【００１９】
[0019]  さらに別の実施形態では、微小突起アレイは微小突起保持部材に取り付けられ、微小突起アレイは基部を備え、微小突起アレイの基部のレベルは、作動部材の作動後に皮膚接触部材の皮膚接触表面より下になる。
【００２０】
[0020]  さらに別の実施形態では、皮膚接触部材の皮膚接触表面より下にある微小突起アレイの基部のレベルは、約０．００１インチ（０．００２５４ｃｍ）〜約０．２００インチ（０．５０８ｃｍ）の間、より好ましくは約０．００１インチ（０．００２５４ｃｍ）〜約０．１２５インチ（０．３１８ｃｍ）の間、より好ましくは約０．０３０インチ（０．０７６２ｃｍ）〜約０．０９０インチ（０．２２９ｃｍ）の間である。
【００２１】
[0021]  別の実施形態では、エネルギー貯蔵要素は、エネルギー貯蔵要素が第１の安定構成にある場合、微小突起保持部材と機械的結合関係にある。
【００２２】
[0022]  別の態様では、微小突起アレイのアプリケータが提供される。アプリケータは、（ａ）自身の対向する側にプラットホームを有する細長い開口を有する表面を有するハウジングと、（ｂ）微小突起アレイを取り付けることができる表面、エネルギー貯蔵部材を配置することができる全体的にワッシャー形状の表面、及びハウジングの開口のプラットホームと嵌合することができ、開口を通って適合することができる表面を備える作動部材と、（ｃ）作動部材とハウジングとの間に位置するエネルギー貯蔵部材と、（ｄ）全体的にワッシャー形状でハウジングに接続された皮膚接触区域とを備える。作動部材が開口のプラットホームと嵌合すると、エネルギー貯蔵部材は第１の貯蔵エネルギー力を有し、作動部材がプラットホームともはや嵌合しないように開口内で移動すると、エネルギー貯蔵部材が貯蔵エネルギーを解放し、そうすることで作動部材を動作させる。
【００２３】
[0023]  一実施形態では、エネルギー貯蔵部材は、開口のプラットホームと嵌合している場合、圧縮されていることによって第１の貯蔵エネルギー力を有する。
【００２４】
[0024]  さらに別の態様では、アプリケータが提供される。アプリケータは、（ａ）中心開口を有する第１の部材、及び皮膚接触表面を有する第２の部材を有するハウジングと、（ｂ）中心開口に配置され、微小突起アレイを取り付けることができる表面、及び周方向に延在する溝を備える作動部材と、（ｃ）内縁及び外縁を有し、内縁が溝内に配置され、外縁が第２の部材と接触するように、最初に第１の安定構成でハウジング内に位置するエネルギー貯蔵部材とを備える。作動部材に力を加えると、エネルギー貯蔵部材が第１の安定構成から、外縁がもはや第２の部材と接触していない第２の安定構成へと動作する。
【００２５】
[0025]  一実施形態では、エネルギー貯蔵部材の外縁は第２の安定構成では第１の部材と接触している。
【００２６】
[0026]  別の実施形態では、微小突起アレイホルダは作動部材と係合し、作動部材と微小突起アレイホルダとの係合が溝を画定する。
【００２７】
[0027]  さらに別の実施形態では、エネルギー貯蔵部材はある対称軸、及び何らかの整数ｎに対してｎ回の回転対称を有し、対称軸の方向に力を加えると、エネルギー貯蔵要素が第１の安定構成から第２の安定構成へと移行し、エネルギー貯蔵要素が第１の安定構成から第２の安定構成へと移行するために必要な力は、要素が第２の安定構成から第１の安定構成へと移行するために必要な力より小さい。
【００２８】
[0028]  さらに別の実施形態では、エネルギー貯蔵要素は、全体的に円錐台形であり、錐台の頂部、錐台の底部、又はその両方からのスロットを有する。
【００２９】
[0029]  別の態様では、本明細書で説明するアプリケータ実施形態のいずれも、微小突起アレイを展開する方向での作動部材の動作を防止する安全機構をさらに備える。
【００３０】
[0030]  一実施形態では、安全機構はアプリケータハウジング上に保護キャップを備える。別の実施形態では、安全機構はアプリケータ上の作動部材に動作可能に挿入されるピンを備える。
【００３１】
[0031]  別の態様では、本明細書で説明する態様及び実施形態のいずれかによるアプリケータ、及び有効作用物質を含む微小突起アレイを備えるデバイスが提供される。
【００３２】
[0032]  別の態様では、微小突起アレイを生物学的バリアに適用する方法が提供される。該方法は、本明細書で説明するアプリケータを提供することを含み、アプリケータは微小突起アレイを含むか、又は含むことができる。アプリケータが生物学的バリアに接触して、アプリケータ上の作動部材が作動し、エネルギー貯蔵部材の第１の安定構成から第２の安定構成への動作を開始する。エネルギー貯蔵部材が動作すると、微小突起アレイの動作を誘発して、直接又は間接的にそれを生物学的バリアに強制的に接触させる。微小突起アレイが治療薬又は予防薬を含む実施形態では、上記方法が薬の対象への投与を達成する。
【００３３】
[0033]  本発明の方法、微小突起アレイ、キットなどの追加の実施形態は、以下の説明、図面、実施例及び特許請求の範囲から明らかになろう。上記及び下記の説明から理解できるように、本明細書に記載するすべての形態はそれぞれ、及びこのような形態の２つ以上のすべての組合せはそれぞれ、このような組合せに含まれる形態が相互に矛盾しない限り、本開示の範囲内に含まれる。さらに、任意の形態又は形態の組合せは、本発明の任意の実施形態から特に除外されることがある。本発明の追加の態様及び利点は、特に添付の実施例及び図面との組合せで考察される場合に、下記の説明及び特許請求の範囲で示される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１Ａ】[0034]本明細書で説明するアプリケータの図であり、アプリケータは斜視図で示されている。
【図１Ｂ】[0034]本明細書で説明するアプリケータの図であり、アプリケータは断面図で示されている。
【図１Ｃ】[0034]本明細書で説明するアプリケータの図であり、アプリケータは分解図で示されている。
【図１Ｄ】[0035]作動部材の作動後の図１Ａ〜図１Ｃのアプリケータを斜視図で示す。
【図１Ｅ】[0035]作動部材の作動後の図１Ａ〜図１Ｃのアプリケータを断面図で示す。
【図１Ｆ】[0036]本明細書で説明するアプリケータに使用するエネルギー貯蔵部材の実施形態の斜視図である。
【図１Ｇ】[0036]本明細書で説明するアプリケータに使用するエネルギー貯蔵部材の実施形態の斜視図である。
【図１Ｈ】[0036]本明細書で説明するアプリケータに使用するエネルギー貯蔵部材の実施形態の斜視図である。
【図１Ｉ】[0036]本明細書で説明するアプリケータに使用するエネルギー貯蔵部材の実施形態の斜視図である。
【図１Ｊ】[0036]本明細書で説明するアプリケータに使用するエネルギー貯蔵部材の実施形態の斜視図である。
【図１Ｋ】[0036]本明細書で説明するアプリケータに使用するエネルギー貯蔵部材の実施形態の斜視図である。
【図１Ｌ】[0036]本明細書で説明するアプリケータに使用するエネルギー貯蔵部材の実施形態の斜視図である。
【図１Ｍ】[0036]本明細書で説明するアプリケータに使用するエネルギー貯蔵部材の実施形態の斜視図である。
【図１Ｎ】[0036]本明細書で説明するアプリケータに使用するエネルギー貯蔵部材の実施形態の斜視図である。
【図１Ｏ】[0036]本明細書で説明するアプリケータに使用するエネルギー貯蔵部材の実施形態の斜視図である。
【図１Ｐ】[0036]本明細書で説明するアプリケータに使用するエネルギー貯蔵部材の実施形態の斜視図である。
【図１Ｑ】[0036]本明細書で説明するアプリケータに使用するエネルギー貯蔵部材の実施形態の斜視図である。
【図１Ｒ】[0036]本明細書で説明するアプリケータに使用するエネルギー貯蔵部材の実施形態の斜視図である。
【図１Ｓ】[0036]本明細書で説明するアプリケータに使用するエネルギー貯蔵部材の実施形態の斜視図である。
【図１Ｔ】[0036]本明細書で説明するアプリケータに使用するエネルギー貯蔵部材の実施形態の斜視図である。
【図１Ｕ】[0037]第１の安定構成と第２の安定構成との間のエネルギー貯蔵部材の動作を示す。
【図１Ｖ】[0037]第１の安定構成と第２の安定構成との間のエネルギー貯蔵部材の動作を示す。
【図２Ａ】[0038]見やすくするために特定の寸法が誇張されているアプリケータを概略的に示す。
【図２Ｂ】[0039]見やすくするために特定の寸法が誇張されている、図２Ａのアプリケータの押し部材の１／４を概略的に示す。
【図３】[0040]図３Ａ〜図３Ｂを含み、アプリケータの別の実施形態を概略的に示し、図３Ａではアプリケータの１／２の概略断面図を示し、図３Ｂでは特定の構成要素の斜視図を示す。
【図４】[0041]図４Ａ〜図４Ｂを含み、図４Ａはアプリケータの別の実施形態の分解図を示し、図４Ｂは同じアプリケータの斜視図を示す。
【図５】[0042]図４Ａ〜図４Ｂのアプリケータの代替外部材を示す。
【図６】[0043]図６Ａ〜図６Ｂを含み、アクチベータの意図的でない展開を防止する片持ち式ピン安全機構を示す。
【図７】[0044]図７Ａ〜図７Ｂを含み、アクチベータの意図的でない展開を防止する安全機構の別の実施形態を示す。
【図８】[0045]図８Ａ〜図８Ｂを含み、アプリケータ内の作動部材の偶発的な作動を回避するタブ安全機構の例を示す。
【図９】[0046]図９Ａ〜図９Ｃを含み、安全機構の別の実施形態を示し、保護キャップが閉位置（図９Ａ）、開位置（図９Ｂ）、及びアプリケータ上の所定の位置に配置されて（図９Ｃ）示されている。
【図１０】[0047]図１０Ａ〜図１０Ｂを含み、キャップ型安全機構の別の実施形態を示す。
【図１１】[0048]図１１Ａ〜図１１Ｂを含み、さらに別の実施形態によるアプリケータの斜視図であり、図１１Ａは使用者による展開又は作動の前の構成のアプリケータを示し、図１１Ｂは使用者による展開又は作動の後の同じアプリケータを示す。
【図１２】[0049]図１２Ａ〜図１２Ｂを含み、図１１Ａ〜図１１Ｂのアプリケータによるアプリケータの内部構成要素の第１の実施形態の断面側面図であり、図１２Ａは使用者による展開又は作動の前の構成のアプリケータを示し、図１２Ｂは使用者による展開又は作動の後の同じアプリケータを示す。
【図１３】[0050]図１３Ａ〜図１３Ｂを含み、図１１Ａ〜図１１Ｂのアプリケータによるアプリケータの内部構成要素の第２の実施形態の断面側面図であり、図１３Ａは使用者による展開又は作動の前の構成のアプリケータを示し、図１３Ｂは使用者による展開又は作動の後の同じアプリケータを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
[0051]  本発明の主題を詳細に説明する前に、特定の材料又はデバイスの構造は変化することがあるので、本発明はこのようなものに制限されないことを理解されたい。本明細書で使用する用語は特定の実施形態の説明のみを目的とし、制限するものではないことも理解されたい。
【００３６】
[0052]  本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する「ある」及び「その」という単数形は、明白に他の指示がない限り単数と複数の言及の両方を含む。したがって、例えば「ある有効成分」に言及した場合、それは単一の有効成分ポリマーばかりでなく複数の有効成分も含み、「ある温度」に言及した場合、それは単一の温度ばかりでなく複数の温度を含み、以下同様となる。
【００３７】
[0053]  複数の意味を有する単語に関する情報は、参照により本明細書に組み込むものとするオックスフォード英語辞典（第２版、１９８９）及びマグローヒル科学技術用語大辞典（第６版、２００２）を参照されたい。これらの参照文献を含めることは、そのすべての定義が必ず本明細書に当てはまるという意味ではない。何故なら、多くの場合、特定の定義が実際に本文脈に当てはまらないことが当業者に分かるからである。
【００３８】
[0054]  本願では、便宜上、マイクロニードルが貫通する生体膜として「皮膚」に言及することが多い。大部分又はすべての場合に、例えば開口の内部を裏打ちするような他の生体膜、又は手術中に露出する生体膜を貫通するマイクロニードルの使用にも同じ本発明の原理が当てはまることが当業者には理解されよう。
【００３９】
[0055]  本願では、使用される微小隆起又は微小突起のタイプとして「マイクロニードル」にも言及する。多くの場合、皮膚又は他の生体膜を貫通する他の微小隆起又は微小突起の使用に同じ本発明の原理が当てはまることが当業者には理解される。他の微小隆起又は微小突起には、例えば米国特許第６，２１９，５７４号及びカナダ特許出願第２，２２６，７１８号に記載されているような微小ブレード、及び米国特許第６，６５２，４７８号に記載されているような刃状マイクロニードルを含めることができる。
【００４０】
[0056]  本発明のアプリケータについて検討する際に、「下方向」という用語は、微小隆起を皮膚に押し込む方向を説明する、「上方向」はその反対方向を説明するのに使用されることがある。しかし、アプリケータは地球重力の方向に対してある角度で、又は地球重力とは反対方向にも微小隆起を皮膚に押し込む場合に使用できることが当業者には理解される。本発明の多くのアプリケータでは、微小隆起を押下するエネルギーは主にエネルギー貯蔵部材によって提供され、したがって効率は、地球重力に対する皮膚の方向からそれほど影響を受けない。
【００４１】
[0057]  本明細書で説明するアプリケータで使用するマイクロニードル及び他の微小隆起のサイズは、製造技術及び厳密な目的とする用途（例えば送達される有効作用物質、微小突起に含まれているかなど）の関数となる。しかし、一般的に実際に使用されるマイクロニードル及び他の微小隆起は、約２０〜約１０００ミクロン、より好ましくは約５０〜約７５０ミクロン、及び最も好ましくは約１００〜約５００ミクロンの長さを有するように予想することができる。多くの場合、微小隆起は、人体の何らかの適切な適用ポイント、例えば大腿部、臀部、腕又は胴の皮膚の角質層を貫通するほど十分に長いことが望ましい。
【００４２】
[0058]  「マイクロニードルアレイ」という用語は、本明細書ではマイクロニードルの２次元又は３次元構成を指すものとする。その構成は、反復する幾何学的パターンに従って規則的にするか、又は不規則にすることができる。同様に、「微小突起アレイ」は、微小突起の２次元又は３次元構成を指す。
【００４３】
[0059]  第１の態様では、微小突起アレイが皮膚と接触する時の速度が所定の範囲内で制御される微小突起アレイのアプリケータが提供される。アプリケータは、閾値を上回る力で作動要素を押下した場合に動作する。接触速度は、作動要素を押下するために使用される正確な力とは実質的に無関係である。アプリケータはエネルギー貯蔵要素を備える。
【００４４】
[0060]  別の態様では、微小突起又は微小突起のアレイを皮膚又は別の生物学的バリアに挿入する方法が提供される。該方法は、アレイを挿入すべきバリアと接触した状態でアプリケータを配置することと、所定の閾値を上回る力でアプリケータの部分を形成する作動要素を動作させることとを含む。微小突起アレイの速度及び皮膚との接触時の微小構造当たりのエネルギーは、閾値を上回る必要があり、所定の範囲内で制御することができる。
【００４５】
[0061]  本明細書で想定するアプリケータは、一般的に２つの状態又は構成を有する。第１の状態又は構成では、アプリケータは微小突起アレイを凹設する。これは、製造後、及び輸送及び保存中のアプリケータの状態であると予想される。作動要素を押下するか他の方法で動作させることによって到達する第２の状態又は構成では、微小突起アレイはアプリケータから適度に外側に突出する。
【００４６】
[0062]  皮膚との接触時の微小突起の速度は、例えばエネルギー貯蔵要素内の貯蔵エネルギーの量を変化させることによって調節することができる。これは、例えばエネルギー貯蔵要素の幾何学的設計、及びエネルギー貯蔵要素を作成する材料の特性を制御することによって実行される。エネルギー貯蔵要素は、（例えば１つの空間方向での）圧縮程度が保存されるエネルギーの量を制御する圧縮形態を有することができる。
【００４７】
[0063]  エネルギー貯蔵要素が圧縮形態で保存されている場合は、要素の外部にあるがアプリケータの部分を形成する様々な機構を使用して、圧縮を解放して、要素の圧縮を解除できるようにし、したがってそのエネルギーの一部又は全部を解放することができる。
【００４８】
[0064]  あるいは、エネルギー貯蔵要素は、エネルギーを保存する２つの安定状態を有するという点で双安定性とすることができる。２つの状態は異なるエネルギーを有することができる。保存されるエネルギーの量は、例えば約０．１Ｊ〜約１０Ｊの範囲、又は約０．２５Ｊ〜約１Ｊの範囲でよい。２つの双安定状態を有するエネルギー貯蔵要素は非常に有利である。何故なら、高い方のエネルギー状態では、エネルギー貯蔵要素はアプリケータの構成要素に有意の力を全く加えず、それにより経時的な寸法の狂い及びクリープの問題が軽減されるからである。寸法の狂い及びクリープが低減されると、長期間にわたって同じ保存弾性エネルギーが維持される。長期間にわたって同じ保存弾性エネルギーを維持することは、少なくとも好ましくは６カ月、より好ましくは１２カ月、最も好ましくは２４カ月の長い貯蔵寿命を有するために重要である。
【００４９】
[0065]  皮膚に接触する時点の微小突起アレイの速度は、例えば０．１ｍ／秒〜２０ｍ／秒の範囲内、又は０．５ｍ／秒〜１０ｍ／秒の範囲内にすることができる。一般的に、貯蔵エネルギーは、微小突起アレイを動作させて皮膚に接触させる、さらに微小突起アレイに作用する（例えばアプリケータの他の構成要素からの）いかなる力をも克服する際に使用することができる。また、貯蔵エネルギーは、他の構成要素を動作させる際に使用することができ、この構成要素は、アプリケータの設計に従い、微小突起アレイが皮膚に向かって動作するにつれてこれも動作しなければならない。
【００５０】
[0066]  微小突起アレイの速度は再現可能であることが好ましい。例えば、同じ設計の異なるアプリケータで、又は同じアプリケータを使用して異なる人によって実行される多数の用途での速度の標準偏差は、平均速度の約１０％未満、約５％未満、又は約１％未満とすることができる。
【００５１】
[0067]  アプリケータは、微小突起アレイに直角な軸を中心に回転対称を有する１つ又は複数の構成要素を備えることが望ましいことがある。例えばアプリケータは、例えばｎ＝２、３、４、５又は６など、何らかの整数ｎ＞１についてｎ回の回転対称（３６０／ｎ°の回転での対照）を有する構成要素を備えることができる。例を挙げると、本明細書で説明するアプリケータのある構成要素である図３Ｂに示したクリップは３回の回転対称を有する。
【００５２】
[0068]  エネルギー貯蔵要素は、常に微小突起アレイ又はアレイを保持する部材と機械的結合関係にあることが望ましいことがある。しかし、代替設計では、アプリケータの保存状態中はエネルギー貯蔵要素が微小突起アレイと結合することができず、作動プロセス中はアレイ又はアレイを保持する部材と接触するだけである。このような接触はゼロ以外の速度で生じ得るが、このゼロ以外の速度は遅く、例えば約０．１ｃｍ／秒未満、又は約０．２５ｃｍ／秒未満又は約１ｃｍ／秒未満であることが望ましい。
【００５３】
[0069]  マイクロニードルアレイが皮膚又は別のバリアと接触した後、皮膚は弾性特性を有しているので、皮膚に対するアレイの適度な跳ね返りがあることがある。次に、アプリケータによって皮膚の元のレベルよりも適度に下のレベルで皮膚に押し込むことにより、マイクロニードルアレイが落ち着くことができる。微小突起アレイを皮膚に押し込む力は、例えば約０．１Ｎ／ｃｍ２と約１０Ｎ／ｃｍ２の間とすることができる。皮膚から微小突起アレイの基部までの深さは約０．００１インチ（０．００２５４ｃｍ）以上であり、他の実施形態では約１／１６インチ（０．０６２５インチ又は０．１５９ｃｍ）と約３／１６インチ（０．１８８インチ又は０．４７６ｃｍ）の間、又は約１／１６インチ（０．０６２５インチ又は０．１５９ｃｍ）〜約１／８インチ（０．１２５インチ又は０．３１８ｃｍ）の間である。
【００５４】
[0070]  圧縮されたエネルギー貯蔵デバイスを使用する一般的な構成では、アプリケータは、アプリケータを使用すべき場合に皮膚と接触している１次部材を有する。微小突起アレイは、エネルギー貯蔵デバイスを圧縮状態で保持する保持部材に取り付けられる。保持部材は可撓性機構によって所定の位置に保たれる。作動機構により、可撓性機構は保持部材が抑制されなくなるような方法で変位するか、又は弾性変形する。次にエネルギー貯蔵デバイスは自由に拡張するか、又は第１の構成と第２の構成との間で動作して保持部材を動作させ、次に微小突起アレイが皮膚に向かって変位する。
【００５５】
[0071]  ここで図面を参照すると、図１Ａ〜図１Ｃは、アプリケータ１０に可能な１つの構成の幾つかの図を示す。アプリケータは皮膚接触要素１２を備え、これはその中心に開口１４を有し、この実施形態では完全な回転対称を有する。皮膚接触要素１２はアプリケータハウジング１６と嵌合し、この実施形態ではこれも完全な回転対称を有し、剛性材料（例えばポリマー、充填ポリマー、複合材、又は金属材料）から製造され、これはデバイスの作動中に目に見えて可撓性でないことが好ましい。ハウジングは所望に応じて半剛性、半可撓性、又は可撓性でもよいことが認識される。ハウジング１６は頂部に開口１８を有し、それを通って作動部材２０が摺動可能に嵌合する。図１Ｂに最もよく見られるように、作動部材２０の底面２２には、微小突起アレイ（図１Ａ〜図１Ｃには図示せず）を保持するホルダ２４が接続される。底面２２とホルダ２４の上面が接触している場合、溝２６が画定され、これも完全な回転対称を有する。ほぼ円錐台形を有する双安定性エネルギー貯蔵部材２８は、溝２６内に位置決めされた内縁３０を有する。この実施形態のエネルギー貯蔵部材を、本明細書では「スロット付きバネ」と呼び、以下でさらに詳細に説明する。
【００５６】
[0072]  図１Ｄ〜図１Ｅは、作動部材２０の作動後のアプリケータを示す。ハウジング１６、及び皮膚接触要素１２を有するその下部が図１Ｄに示され、作動部材２０は、押下されて完全にハウジング内に保持されているので見えない。皮膚接触要素１２をわずかに越えて作動部材の底面が延在し、その上に微小突起のアレイが保持される。図１Ｅは、図１Ｄの線Ａ−Ａに沿って取得した断面図であり、ハウジングに含まれる作動部材が見える。スロット付きバネ部材２８の構成も見られ、その内縁３０は図１Ｂに示されたような作動前の位置に対して第２の位置にある。特に、エネルギー貯蔵部材の内縁３０は、使用前のスロット付きバネの縁の水平面に近づくか、又はそれに近似する水平面にある。バネ要素のこの遷移及び反転について、以下でさらに詳細に説明する。
【００５７】
[0073]  アプリケータ構成要素を製造する材料は、当業者に知られている幅広い変種から選択することができる。例えば、充填ポリマー材料は外カバー、作動部材及び／又は微小突起保持部材の製造に適している。各構成要素の部品に適切な材料を選択する場合、様々な材料特性を考慮すべきであることが当業者には理解される。
【００５８】
[0074]  図１Ｆ〜図１Ｇは、本明細書で説明するアプリケータに使用され、図１Ａ〜図１Ｅに示したようなエネルギー貯蔵部材の２つの異なる実施形態の斜視図である。図１Ｆのエネルギー貯蔵部材４０は、実質的にワッシャーの形状であり、さらに詳細にはほぼ円錐台形である。部材の内部リム４２と部材の外部リム４４は円盤領域４６を画定する。上部スロット４８、５０などの上部スロットが円盤領域に切り込んでいる。下部スロット５２、５４などの下部スロットが外部リム４４から円盤領域に切り込んでいる。上部スロットと下部スロットは相互から食い違い、したがって下部スロットは隣接する上部スロットの間に位置決めされ、その逆でもある。スロットは、後で説明するように、材料がその第１の安定構成と第２の安定構成との間で動作する間に、その歪みを低減する働きをする。
【００５９】
[0075]  図１Ｇはエネルギー貯蔵部材６０の代替実施形態を示す。図１Ｇのエネルギー貯蔵部材６０は実質的にワッシャーの形状であり、さらに詳細には円錐台形である。部材の内部リム６２及び部材の外部リム６４は円錐領域６６を画定する。スロット６８、７０などの複数のスロットが円盤領域に切り込んでいる。スロットは、後で説明するように、材料がその第１の安定構成と第２の安定構成との間で動作する間に、その歪みを低減する働きをする。
【００６０】
[0076]  このアプリケータのエネルギー貯蔵部材は、第１の安定構成と第２の安定構成の間で動作可能である。第１の安定構成では、図１Ｕ〜図１Ｖに示すように、エネルギー貯蔵部材の内縁（又はリム）は第１の水平面７２にあり、エネルギー貯蔵部材の外縁（又はリム）は、第１の水平面より低い第２の水平面７４にある。エネルギー貯蔵部材に力を加えると、第２の安定構成へと動作し、エネルギー貯蔵部材の内縁が第２の水平面に近づいて、エネルギー貯蔵部材の外縁が第１の水平面に近づく。ある意味で、部材が第１の安定構成から第２の安定構成へと遷移するにつれ、内部リムと外部リムとの相対位置が逆転し、戻る。一実施形態では、第１の安定構成から第２の安定構成へと動作させる力は、部材を第２の安定構成から第１の安定構成へと動作させるのに必要な力より小さい。一実施形態では、部材を第２の安定構成から第１の安定構成へと遷移させるために、さらに少なくとも１０％大きい、好ましくはさらに２０％大きい、より好ましくはさらに３０％大きい力が必要である。
【００６１】
[0077]  好ましい実施形態では、エネルギー貯蔵部材はｎに対してｎ回の回転対称の対称軸を有し、ここで、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数である。好ましい実施形態では、ｎは３〜１８の間、好ましくは３〜１２の間、より好ましくは３〜９の間である。例示により、図１Ｇのスロット付きバネの実施形態は、９回の回転対称の対称軸を有する。エネルギー貯蔵部材は、第１の構成と第２の構成の両方で安定し、ここで安定とは部材が外部の力を加える場合を除いて第１の構成と第２の構成の間で遷移しないことである。上述したように、好ましい実施形態では、第２の構成から第１の構成へと動作させる力は、第１の構成から第２の構成へと動作させるのに必要な力とは異なり、例えばそれより大きい。
【００６２】
[0078]  当業者には、使用するのに適した多種多様なエネルギー貯蔵部材が認識され、その例が図１Ｈ〜図１Ｔに図示されている。図示の実施形態は、図１Ｒ及び図１Ｓを除いて対称軸を有する。実施形態の幾つか、例えば図１Ｋ及び図１Ｌの実施形態は９回の回転対称を有する。例えば図１Ｈ、図１Ｊ、図１Ｍ及び図１Ｔの実施形態など、６回の回転対称を有する実施形態もある。線対称の形状を含むが、これに限定されない他の同様の形状を使用して、２つの安定構成を有するエネルギー貯蔵部材を生成できることを理解されたい。さらに、非対称形状を使用して、２つの安定構成を有するエネルギー貯蔵部材を生成することができる。エネルギー貯蔵部材のいかなるスロット又は切り欠きの有無、サイズ、形状及び構成も変更して、エネルギー貯蔵部材が２つの安定構成を有することを可能にできることも理解されたい。エネルギー貯蔵部材は、サイズ、形状及び材料が同一でも同一でなくてもよい複数の個別のエネルギー貯蔵部材を備えてよいことも理解されたい。複数の個別のエネルギー貯蔵部材を使用することは、単一のエネルギー貯蔵部材では達成可能ではないような方法でアプリケータの速度、エネルギー、作動力、又は他の性能特性を変更可能にするために有用である。
【００６３】
[0079]  動作時に、再び図１Ａ〜図１Ｅを参照すると、エネルギー貯蔵要素を備えるアプリケータは、皮膚と接触した状態で配置され、したがって皮膚接触要素１２は角質層に直接載り、任意選択で要素１２上に配置された接着剤によって皮膚に接着される。エネルギー貯蔵要素は第１の安定構成になり、力を加えることによって第２の安定構成へと動作可能である。作動部材２０は矢印３２の方向に押下される。これによって作動部材２０が下降して、エネルギー貯蔵部材２８の内縁３０と係合し、エネルギー貯蔵部材を第２の安定構成へと動作させるのに必要な力を加え、部材の内縁３０は以前に部材の外縁によって画定されていた水平面に近づく（例えば図１Ｅ〜図１Ｆ）。エネルギー貯蔵部材が動作した結果、ホルダ２４と接触している微小アレイが強制的に皮膚と接触する。
【００６４】
[0080]  エネルギー貯蔵部材の逆転プロセスは非常に迅速にすることができ、例えば人の目には一瞬に見える。これは例えば、約１０ミリ秒以下、約３０ミリ秒以下、１０ミリ秒以下、又は１／２秒以下しか続かないことがある。逆転後にエネルギー貯蔵部材がとる形状は、ある面における元の形状の鏡像でよい。
【００６５】
[0081]  エネルギー貯蔵部材を製造する材料は変更可能であり、保存寿命及び所望の作用力などの幾つかの設計の考慮事項に基づいて選択され、これも言うまでもなく部材の構成によって決定されることが当業者には認識される。例示的材料には、金属、合金、プラスチックが含まれ、特定の例にはステンレス鋼及び熱可塑性樹脂が含まれる。
【００６６】
[0082]  図２Ａは、作動前のアプリケータの別の実施形態を、強調するために特定の寸法が誇張されている断面図で概略的に示す。アプリケータ１００は３つの主要部材、すなわち、アクチュエータ１０２と、ハウジング１０４と、押し部材１０６とを備える。ハウジング１０４は、皮膚１１０と接触するような輪郭の遠位縁部１０８を有する。ハウジング１０４は、突起１１２、１１４などの内周面から延在する少なくとも２つの突起も有する。他の実施形態では、突起の数は３、４、５、６、７、８、又はそれよりも多い。各突起は押し部材１０６から延在する嵌合突起と嵌合し、図２は突起１１２と嵌合する嵌合突起１１６を示す。まとめると、突起は押し部材１０６を保持して、押し部材１０６を押し下げる傾向があるバネ１１８の力に抵抗する。部材１０６は基部平面１２０を有し、それに微小突起アレイ１２２が取り付け可能であるか、又は取り付けられる。
【００６７】
[0083]  部材１０６及び取り付けられた微小突起アレイ１２２を皮膚１１０に向かって打ち込むために、部材１０６を１１２及び１１４などの突起から取り外す必要がある。そうするために、作動部材１０２を使用する。これは、１１２及び１１４などの突起ごとに棒１２４、１２６などの棒を含む。棒は、嵌合突起へと押下することにより、突起を内側に撓ませ、嵌合突起１１２、１１４などの嵌合突起との接触から逃がす。部材１０６は、それらの突起を過ぎると、もはやそれらに保持されず、バネ１１８は部材１０６を下方向に動作させるために、自由にそのエネルギーを解放する。
【００６８】
[0084]  部材１０６の構造について、部材１０６の１／４を概略的に示す図２Ｂによってさらに説明する。この１／４は基部１３０、壁１３２、中心柱１３４、及び図２Ａに見られる突起１１２などのアプリケータハウジングの突起と係合するように設計された突起１３６を有することが分かる。
【００６９】
[0085]  図２Ａ〜図２Ｂでは、以上で示したように、見やすくするために寸法が誇張されている。実際には、部材１０４及び１０６上の突起は、作動部材１０２を押下した場合にそれほど大きな内側への撓みを必要としないように、図に示すより小さくすることができる。３つの部材１０２、１０４及び１０６はすべて、主に可撓性ポリマー又は硬質ポリマー（強化ポリマーを含む）で構成されると予想される。予想される材料にはポリカーボネート、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、又は他のポリマー材料が含まれる。製造中にポリマーに添加される充填剤には、ガラス繊維、ケブラー繊維、アラミド繊維、金属繊維、炭素繊維又は他のポリマー充填剤材料を含めることができる。これらの充填剤材料は、アプリケータ部品中のポリマーが経験する機械的負荷をポリマー自体と充填剤との間で分配するように、ポリマーマトリックス内で追加の負荷を担持する目的に役立つ。ポリマー中に充填剤を使用すると、何らかの機械的負荷を経験した場合に、アプリケータ部品の寸法の狂いが低減される。ポリマー及び充填剤は、ポリマー自体が経験する力が小さくなるので、クリープも最小化する。寸法の狂い及びクリープが低減されると、長期間にわたって同じ保存弾性エネルギーが維持される。長期間にわたって同じ保存弾性エネルギーを維持することは、少なくとも好ましくは６カ月、より好ましくは１２カ月、最も好ましくは２４カ月の長い貯蔵寿命を有するために重要である。本明細書で説明するこれらの材料及び特徴は、機械的強度及び安定性を向上させ、寸法の狂い及びクリープを低減するために、アプリケータの他の部品にも使用することができる。
【００７０】
[0086]  図２Ａの多くの変形が可能である。例えば、部材１０４の内周１１２及び１１４のような突起の数ｎを変更することができる。これらは、一般的に３６０／ｎ°離れた位置に配置するように予想されるが、例えば０°、８０°、１８０°及び２６０°にある４つの突起のように、場合によってはさらに近づけて離間することが望ましいことがある。
【００７１】
[0087]  ハウジング１０４の皮膚接触縁部１０８には、皮膚に接触する区域がさらに広範囲になるように、スカートを設けることができる。皮膚接触縁部には接着部を設けることができ、これは今度は保存時に任意選択の剥離ライナで覆うと都合がよい。
【００７２】
[0088]  図２Ａ〜図２Ｂのデバイスでは、作動に必要なエネルギーは、部材１０６の突起１１６（図２Ａ）又は１３６（図２Ｂ）のような突起を内側に撓むために必要なエネルギーである。このエネルギーは、これを作成する材料の正確な寸法及び材料特性（例えばヤング率）によって決定される。この圧力が誤作動の可能性があるほど十分小さい場合は、作動部材と押し部材の間にある種のバネ又はバネ状物体を配置して、この物体を変形するのに必要なエネルギーを供給しないと作動できないようにすることが望ましいことがある。このような物体を使用することにより、マイクロニードルアレイの推進に使用するバネに保存されるエネルギーに制限を加えずに、ターゲット集団に適したレベルで使用者が入力する力を設定することができる。
【００７３】
[0089]  図２Ａ〜図２Ｂの設計の別の変形では、作動前に押し部材及びバネを所定の位置に保持するために、突起に加えて、又は突起と異なるフィーチャを使用することが可能である。このタイプの設計が図３Ａ〜図３Ｂに図示されている。
【００７４】
[0090]  略断面図である図３Ａは、皮膚と接触する部材１６４である。部材１６４とは、図３Ｂの斜視図にも図示されているクリップ１６８が係合する。クリップ１６８は、突起１７２のように特定数の外向きの突起を有する。図示の実施形態では、３つのこのような外向きの突起がある。これらの外向きの突起は、クリップ１６８の中心に向かってほぼ半径方向に全体的に撓むことができる。これらの外向きの突起は、図３Ａに示すように部材１６４の開口に嵌合する。部材１６４の下には、微小突起アレイ（この図には図示せず）を保持する別の部材１６６がある。部材１６４と１６６の間にはバネ１７０がある。バネ１７０はエネルギー貯蔵部材として働く。これは部材１６６を押し下げる傾向がある。しかし、これはクリップ１６８の１７２のような突起によって抑制される。
【００７５】
[0091]  クリップ１６８には作動部材１６０が接触している。これは、７２のような外向きの突起ごとに１つずつ、１６２のような開口を有する。１６２のようなこれらの開口の下部は、保存中に１７２のような突起が押しつけられる表面を有する。しかし、作動部材１６０が押し下げられると、最終的に１７２のような突起が外向きに屈曲して、部材１６６を解放し、バネ１７０が部材１６６を皮膚に向かって押下できるようにすることができる。
【００７６】
[0092]  様々な種類のバネ（図３Ａには図示せず）を使用して、部材１６０を押下してアプリケータを作動させるために必要な最小の力を規定することができる。このようなバネは、例えば部材１６４の上面と作動部材１６０の下（内）面との間に配置することができる。
【００７７】
[0093]  クリップ１６８は金属で作成することができ、アプリケータの残りの部分は適切なポリマーで作成することができる。クリップを金属で作成することにより、ハウジングの垂直壁を薄くすることができ、クリープを回避するためにその壁の厚い区間が不要になる。上記説明から分かるように、この実施形態の突起１７２は図３Ａに示す位置よりもさらに外側に延在し、したがって図３Ａに示すようなハウジング１６０の開口１６２の底部に嵌合するほど十分にこれらを押すために、何らかの力が必要である。
【００７８】
[0094]  図４Ａ〜図４Ｂは、アプリケータ１８０の別の実施形態を概略的に開示し、これは図４Ａには完全に組み立てられた状態で、図４Ｂには分解図で図示されている。外部ハウジング１８２は、エネルギー貯蔵部材１８３によって、微小突起アレイ（この図には図示せず）を保持する微小突起保持部材１８４から分離される。この実施形態では、エネルギー貯蔵部材は図４Ｂに示すように波形バネの形態である。波形バネは、圧縮した場合に小さいサイズになるので、幾つかの実施形態では他のタイプの圧縮バネより好まれ、これは使い捨てデバイスにとって価値がある。他の圧縮バネも適切であり、この実施形態のアプリケータは波形バネに限定されないことを理解されたい。保存時に、微小突起保持部材１８４は、部材１８４内の部材１８５、１８７のような突起部材と係合するプラットホーム１９６などのハウジング１８２内の２つのプラットホームによって、所定の位置に保持される。使用者は、デバイスを作動させたい場合、もはやプラットホーム上になく、それに抑制されないように、部材１８４を捻る（例えば突起部材１８５、１８７を把持する親指と人差し指で）。捻ると、部材１８４は下降して微小突起を皮膚に押しつける。
【００７９】
[0095]  図４Ａ〜図４Ｂのアプリケータには、皮膚に適合するための一組の構成要素、この場合はアダプタ１９０、スナップリング１８６、及びエクステンダ１８８をさらに設ける。このエクステンダは、部材１６４の部分として、図３Ａに見られる外側に突出するフランジと同じ機能を有する。また、図４Ａは接着部１９２及び剥離ライナ１９４を示す。これらの種類の構成要素は、本明細書で説明する他のアプリケータとともに使用することもできる。図４Ａ〜図４Ｂのアプリケータは、任意選択の安全機能も含み、これはこの実施形態では、使用する前に微小突起保持部材１８４のキャビティを通して着脱式に挿入されるピン１９７の形態である。アプリケータを作動可能にするために、使用者は図４Ａに示すような保持位置からピン１９７を引き、使用者が上述した捻り動作によってアプリケータを作動できるようにする。
【００８０】
[0096]  図４Ａ〜図４Ｂのアプリケータの代替実施形態では、アプリケータのエクステンダ１８８はフラットな形状ではなく円錐台形を有することができる。
【００８１】
[0097]  図４Ａ〜図４Ｂのアプリケータの別の実施形態では、ハウジング部材に、皮膚に適合するために図５に示されたような自身の外向きの突起を設けることができる。図５では、ハウジング２２０は使用時に皮膚と接触するように設計された突起２２４を有する基部表面２２２を有する。突起２２４の外部分２２６は内部分２２８より薄い。要素２３０などの強化要素が設けられる。図４Ａ〜図４Ｂと全く同じように、ハウジング２２０の頂部には細長い開口２３２を有し、開口はプラットホーム２３４などの２つのプラットホームを有し、アプリケータの保存時には微小突起保持部材がこれに押しつけられる。
【００８２】
[0098]  アプリケータにとって利点となる特徴は、特定の微小突起アレイで達成される皮膚貫通効率である。皮膚貫通効率の例示的検査には、マイクロニードルアレイを死体の皮膚の検査試料に配置し、検査中のアプリケータのアレイを挿入して、ある期間の後にアレイを引き出す必要がある。その時点で、材料を適切に輸送できるとされる皮膚試料中の開口のパーセンテージを、性能指数と見なすことができる。輸送の妥当性の検査に使用することができる材料は墨である。皮膚の開口の少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％が材料の適切な輸送を可能にすることが望ましい。
【００８３】
[0099]  上述したアプリケータは、アプリケータの意図しない作動、及びその後のマイクロニードルアレイの展開を防止するために、任意選択で安全機構又はラッチを含むことができる。次に安全機構の様々な実施形態について説明する。
【００８４】
[0100]  第１の実施形態では、ピン又はタブを使用して、アプリケータの偶発的な作動を防止する。例示により、図６Ａ〜図６Ｂは片持ち式ピン安全機構を示し、保持部材３００はアプリケータハウジングにスナップ嵌めされるように寸法決定される。保持部材３００は、図６Ａではアプリケータハウジング上に位置決めされた状態で示され、図６Ｂでは単独で拡大側面図にて示されている。保持部材上のピン３０２などの１つ又は複数のピンは、アプリケータの作動部材の溝に嵌合し、作動部材の展開を防止する。タブ３０４を押して保持部材を時計回り又は反時計回り方向に回転すると、ピンが保持溝から解放され、これによって作動部材を展開することができる。
【００８５】
[0101]  ピン型安全機構の別の例が図７Ａ〜図７Ｂに図示されている。アプリケータ３１０はハウジング３１２と、ハウジング３１２の開口に動作可能に挿入された作動部材３１４とを備える。スロット３１６が、作動部材３１４内の、スロットがピン３１８と動作可能に係合する位置に形成される。ピンが完全にスロット内に位置する場合、作動部材３１４はロック位置にある。ハウジング又は作動部材の捻り運動はピン及びスロットをロック解除し、したがって作動部材を展開することができる。
【００８６】
[0102]  図８Ａ〜図８Ｂはタブ安全機構の他の例を示し、図８Ａでは片持ち式押しタブ３２０が、作動部材３２４を所定の位置にロックするピン３２２を変位するように動作可能である。図８Ｂは、作動部材３２８の動作を妨害する捻りタブ又はスナップタブ３２６を示す。捻りタブが破損するまでこれを捻ることによって外すと、安全機構が解放され、アプリケータを作動させることができる。
【００８７】
[0103]  第２の実施形態では、保護キャップの形態の安全機構が設けられて、マイクロニードルアレイを備えるアプリケータの誤作動を防止する。図９Ａ〜図９Ｂの一例が提供され、キャップ３５０が閉位置（図９Ａ）と開位置（図９Ｂ）で示されている。キャップ３５０は保持部材３５２と、可撓性ブリッジ部材３５６によって保持部材に接続されたカップ部材３５４とを備える。返し又はフックが保持部材から延在して、図９Ｂに示すようにキャップをアプリケータに固定させる。カップ部材はアプリケータ上の作動部材を保護して、作動部材に不注意に力が加えられ、その結果、マイクロニードルアレイが展開されることを防止する。
【００８８】
[0104]  図１０Ａ〜図１０Ｂはキャップ型安全機構の別の実施形態を示し、ピールキャップ３６０がアプリケータの外周にぴったり嵌合し、アプリケータの作動部材へのアクセスを防止する。ピールキャップを外すと作動部材が露出し、それが使用できるようになる。
【００８９】
[0105]  別の実施形態では、本明細書で説明するアプリケータは、図１１Ａ〜図１１Ｂに示した設計により、アプリケータの意図しない作動、及びその結果のマイクロニードルアレイの展開を防止するように設計される。図１１Ａは、使用者が展開又は作動させる前の構成のアプリケータ４００を示す。図１１Ｂは、使用者が展開又は作動させた後の同じアプリケータを示す。アプリケータ４００は、第１の部材４０４及び第２の部材４０６で構成された剛性ハウジング４０２で構成される。他の実施形態では、ハウジングは半剛性、半可撓性、又は可撓性である。第１の部材と第２の部材は、安定した構成で適合し合うように、（例えば図１２Ａに見られる）スナップ嵌め機構又は挿入可能なリップ／溝機構などによって相互に係合するように構成される。第１の部材又は上部ハウジング部材４０４は、作動部材４１０が摺動可能に嵌合する中心開口４０８を有する。第２の部材又は皮膚接触部材４０６は中空又は開放し、図１１Ｂに見られるようにアプリケータが作動すると作動部材を受ける。アプリケータの作動前に（図１１Ａ）、図１１Ａの点線４１２で指示した作動部材の上面の平面は、例示的アプリケータの断面図である図１２Ａ〜図１２Ｂの点線４１４で指示したハウジング４０２の第１の部材４０４の最上縁部の面と同一平面上にあるか、又はそれよりわずかに上／下にある。この構成では、作動部材の外部上面はハウジングの最上面と同一平面上にあり、したがって作動部材は作動前にハウジング内に入れ子状に収まるか、又は凹設される。作動部材が作動して、作動部材が第２の位置へと展開した後、作動部材はハウジング内に押し下げられて、作動部材の上面が、図１２Ａ〜図１２Ｂの点線４１６で指示された第２のハウジング部材の上部リムによって画定された平面に近づく。認識されるように、作動前に作動部材がハウジング内に入れ子状に収まる（例えば作動部材がハウジングから外側に延在していない）設計は、アプリケータの不注意の展開を防止する。
【００９０】
[0106]  作動部材の上部外面がハウジングの最上（ハウジングの皮膚接触表面に対して近位側の）表面と面一であるアプリケータの内部構成要素は変更することができ、２つの実施形態が図１２Ａ〜図１２Ｂ及び図１３Ａ〜図１３Ｂに示され、図１１Ａ〜図１１Ｂに対して同様の要素は、図１２Ａ〜図１２Ｂ及び図１３Ａ〜図１３Ｂが異なる実施形態であっても、同様の識別数字が与えられる。図１２Ａ〜図１２Ｂでは、アプリケータ４００が側断面図で示されている。ハウジング４０２の第１の部材４０４は、アプリケータの最上面を画定する上部リム４２０を有し、上面は点線４１４で指示されている。作動部材４１０はハウジング内に動作可能に位置決めされ、第１の位置と第２の位置の間で動作可能であり、点線４１２で示される面で指示された作動部材の上面は、第１の位置ではアプリケータの上面と同一平面上にあるか、又は図１２Ａに見られるようにアプリケータの上面よりわずかに低い。使用者が矢印４２２で示した力を加えると、作動部材は、作動部材と係合した保持部材４２４上に位置決めされたマイクロニードルアレイ（図示せず）を使用者の皮膚内に展開するために、第２の位置へと移動する。展開した第２の位置では、作動部材の上面は第２のハウジング部材４０６の上部リムによって画定された面に近づく、接触する、又はそれを越えて移動し、その面は点線４１６で指示されている。
【００９１】
[0107]  引き続き図１２Ａ〜図１２Ｂを参照すると、作動部材４１０は、フィン４２６、４２８などの複数のガイドフィンに沿って第１の位置から第２の位置へと移動する。溝４３０などの各ガイドフィンの溝が、作動部材内に配置される。溝又はスロットがハウジングの第１及び第２の部材に同様に設けられて、各ガイドフィンをアプリケータ内に固定する。複数のガイドフィンは、ハウジングに対して作動部材のプランジャーを案内し、デバイスの作動中に位置合わせを維持する。各ガイドフィンは、鋭利な縁部がないように十分な厚さがある寸法にされ、縁部は鋭利な縁取りが確実にないようにする曲率半径で曲線にすることができる。各ガイドフィンはまた、いずれかの方向でハウジングに挿入できるようにする水平の対称軸を有することも望ましい。
【００９２】
[0108]  図１３Ａ〜図１３Ｂは図１１Ａ〜図１１Ｂのアプリケータの別の実施形態の断面側面図であり、図１３Ａは作動前のアプリケータを示し、図１３Ｂは作動後のアプリケータを示す。この実施形態では、それぞれ（作動部材の上面によって画定された面と対応する）点線４１２と（第１のハウジング部材の上部リムによって画定された面と対応する）４１４によって示されるように、作動部材の上面が第１のハウジング部材４０４の上部リムより低いか、又はその下にあることから明白であるように、作動前のアプリケータはハウジング内に凹設された作動部材４１０を有する。図１３Ｂに見られるように、力を加えることによって作動部材を作動させると、作動部材がその第２の位置へと動作し、作動部材の上面が（第１の位置にある作動部材の上面よりも）点線４１６によって指示された第２のハウジング部材４０６の上部リム４０７に近くなる。作動部材は、ポスト４３２、４３４などの複数のガイドポストに沿って第１の位置から第２の位置へと移動する。ガイドポストはハウジングの第１の部材からハウジングの第２の部材へと延在し、各部材に取り付けられる。作動部材の外周はガイドポストのそれぞれと接触し、これは作動部材の動作中にハウジングに対して作動部材を案内する働きをする。
【００９３】
[0109]  また、図１２Ａ〜図１２Ｂ及び図１３Ａ〜図１３Ｂは、アプリケータ内に位置決めされたエネルギー貯蔵要素４３６を示す。以上で詳細に検討したように、作動部材によって力が加えられると、エネルギー貯蔵要素は第１の位置から第２の位置へと動作する。第１の位置から第２の位置への動作は、十分な力を加えた場合にのみ生じ、その結果、要素が逆転する。要素は、自発的に第１の位置と第２の位置との間で動作せず、第１の位置から第２の位置へ、及び第２の位置から第１の位置へと動作するには力を加える必要があるという点で、その両方の位置で安定している。好ましい実施形態では、要素を第２の位置から第１の位置へと動作させるために必要な力は、要素を第１の位置から第２の位置へと動作させるために必要な力よりも小さい。力を加えないと、要素はデバイスを作動した後に第１の位置へと戻ることができない。アプリケータの作動前に、エネルギー貯蔵要素は、皮膚と接触している第２のハウジング部材と接触し、作動後は、エネルギー貯蔵要素は（外カバーとも呼ばれる）ハウジングの第１の部材と接触する。作動部材が作動すると、エネルギー貯蔵部材に保存されているエネルギーを解放し、解放されたエネルギーは、作動部材と接触している微小突起保持部材に作用する。
【００９４】
使用方法
[0110]  別の態様では、有効作用物質を対象に投与する方法が提供される。該方法は、本明細書で説明するアプリケータのいずれか１つと組み合わせて微小突起アレイを提供することを含み、微小突起アレイは有効作用物質を含む。作用物質はアプリケータの作動によって経皮送達されて、微小突起アレイを展開して、対象の皮膚、又はより一般的には膜又は体表面に接触させる。投与される有効作用物質は当技術分野で知られている有効作用物質のいずれかのうち１つ又は複数とすることができ、例示により限定せず、強壮剤、鎮痛薬、抗関節炎薬、抗腫瘍薬を含む抗癌剤、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、下痢止め薬、抗蠕虫薬、抗ヒスタミン薬、抗高脂血症薬、降圧剤、抗生物質や抗真菌剤や抗ウィルス薬や細菌発育阻止及び殺菌化合物などの抗感染薬、抗炎症薬、抗偏頭痛製剤、抗嘔吐剤、抗パーキンソン薬、止痒剤、抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬、抗結核薬、抗潰瘍薬、抗不安薬、食欲抑制剤、注意欠陥障害及び注意欠陥多動性障害の薬、カルシウム経路遮断薬や抗狭心症薬や中枢神経系薬やベータ遮断薬や抗不整脈薬などの心臓血管製剤、腐食剤、中枢神経系刺激薬、鬱血除去薬などの咳及び風邪の製剤、サイトカイン、利尿薬、遺伝物質、本草薬、ホルモン遮断薬、催眠薬、血糖降下薬、免疫抑制薬、角質溶解薬、ロイコトリエン阻害剤、分裂抑制剤、筋弛緩薬、麻薬拮抗薬、ニコチン、ビタミンや必須アミノ酸や脂肪酸などの栄養剤、抗緑内障薬などの目薬、麻酔薬などの鎮痛薬、副交感神経遮断薬、ペプチド薬、タンパク分解酵素、精神刺激薬、抗喘息薬などの呼吸薬、鎮静剤、プロゲストゲンやエストロゲンやコルチコステロイドや男性ホルモンや同化作用剤などのステロイド、禁煙薬、交感神経興奮剤、組織治癒促進剤、精神安定薬、冠動脈や末梢や大脳などの血管拡張薬、発疱薬、及びその組合せなどの幅広いクラスの化合物を含む。
【００９５】
[0111]  好ましい実施形態では、作用物質はタンパク質又はペプチドである。別の実施形態では、作用物質はワクチンである。以下の実施例１はヒト副甲状腺ホルモンをインビトロでブタの皮膚に投与する詳細を述べる。実施例２〜４は、ヒト副甲状腺ホルモンを被験者に投与する詳細を述べる。詳細な薬物動態学的分析など、微小突起アレイを使用したヒト副甲状腺ホルモンの被験者への投与に関する追加の詳細が、２０１０年５月４日出願の仮特許出願第６１／３３１，２２６号にあり、この同時出願の内容はすべて参照により本明細書に組み込むものとする。マイクロニードルアレイで使用することができるペプチド及びタンパク質の追加の例には、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、プロラクチン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、ルリベリン又は黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターフェロン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、キョートルフィン、タフトシンン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモスチムリン、胸腺液性因子、血清胸腺因子、腫瘍壊死因子、コロニ刺激因子、モチリン、ボンベシン、ダイノルフィン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、カリクレイン、Ｐ物質類似体及び拮抗薬、アンギオテンシン２、神経成長因子、血液凝固因子７及び９、塩化リゾチーム、レニン、ブラジキニン、チロシジン、グラミシジン、成長ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、パンクレオチミン、コレシストキニン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、タンパク合成刺激ペプチド、胃抑制ペプチド、血管作用性小腸ペプチド血小板由来成長因子、成長ホルモン放出因子、骨形態形成タンパク質、及びこれらの合成類似体及び修飾及び薬理活性フラグメントがある。ペプチジル薬にはＬＨＲＨの合成類似体、例えばブセレリン、デスロレリン、フェルチレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロライド（リュープロレリン）、ルトレリン、ナファレリン、トレプトレリン、及びその薬理活性塩も含まれる。オリゴヌクレオチドの投与も想定され、それにはＤＮＡ及びＲＮＡ、他の天然に生じるオリゴヌクレオチド、人為的なオリゴヌクレオチド、及びその任意の組合せ及び／又はフラグメントが含まれる。治療用抗体には、Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ  ＯＫＴ３（ムロモナブＣＤ３）、レオプロ（アブシキマブ）、リツキサン（リツキシマブ）、ゼナパックス（ダクリズマブ）、レミケード（インフリキシマブ）、シムレクト（バシリキシマブ）、シナジス（パリビズマブ）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、マイロターグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＣｒｏＦａｂ、ＤｉｇｉＦａｂ、キャンパス（アレムツズマブ）、及びゼヴァリン（イブリツモマブチウキセタン）が含まれる。
【００９６】
[0112]  本発明を、その好ましい特定の実施形態に関して説明してきたが、上記説明は例示的であり、本発明の範囲を制限するものではないことを理解されたい。本発明の当業者には、本発明の範囲に入る他の態様、利点、及び変更が明らかであろう。
【００９７】
[0113]  本明細書で言及したすべての特許、特許出願、及び公開は、参照により全体を本明細書に組み込むものとする。しかし、明示的定義を含む特許、特許出願、又は公開を参照により組み込むものとする場合、これらの明示的定義は、組み込まれたそれらが見られる特許、特許出願、又は公開に適用されるが、本願の本文、特に本願の特許請求の範囲の残りの部分には適用されないことを理解されたい。
【００９８】
実施例
[0114]  以下の実施例は、本明細書で説明する主題の作成及び使用方法の完全な開示及び説明を当業者に提供するように述べられており、主題の範囲を限定するものではない。他に指示されていない限り、部分は重量に基づき、温度は℃単位であり、圧力は気圧であるか、又はそれに近い値である。
【００９９】
実施例１
アプリケータの比較検査
[0115]  貫通効率及びｈＰＴＨ（１−３４）（ヒト副甲状腺ホルモン１−３４フラグメントで、組み換えで生産された場合はテリパラチドとも呼ばれる）の送達能力に関して、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３で指定され、図１Ａ〜図１Ｆに示したものと同様の３つのスロット付きバネアプリケータを、図４Ａ〜図４Ｂに示したタイプの「Ａ」で指定されたアプリケータと比較した。アプリケータＢ１、Ｂ２及びＢ３は、スロット付きバネのエネルギー貯蔵要素とは正確な特徴が異なっていた（寸法及び材料）。アプリケータＢ１は厚さ０．０１２インチ（０．０３０５ｃｍ）のステンレス鋼、アプリケータＢ２は厚さ０．０１５５インチ（０．０３９４ｃｍ）で１７−７ステンレス鋼で作成され、アプリケータＢ３は厚さ０．０１５５インチ（０．０３９４ｃｍ）で３０１ステンレス鋼で作成された。Ｂ１スロット付きバネにはＢ２及びＢ３スロット付きバネと比較して、外側からの凹みが多少長かった。
【０１００】
[0116]  微小突起アレイは、米国特許公開第２００８−０２６９６８５号に記載されているようにＤｅｘｔｒａｎ−７０から製作され、ｈＰＴＨ（１−３４）を含んでいた。使用したｈＰＴＨ（１−３４）の順序は以下の通りであった。
H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH（配列ＩＤ番号：１）
マイクロニードルは間隔２００μｍの四角錐で、マイクロニードルの高さは２５０μｍ、アレイの直径は１１ｍｍで、アレイごとに２７４２個のマイクロニードルがあった。
【０１０１】
[0117]  検査はポリウレタン発泡材のバッキング上で平らに均したブタの皮膚で実施した。送達する見かけの投与量は、アレイ内及び皮膚上のｈＰＴＨ（１−３４）の残留量を分析することによって求めた。結果を表に示す。
【表１】
0005968875.tif 000002
【０１０２】
[0118]  皮膚貫通効率（ＳＰＥ）は、皮膚の処置に使用するアレイ上のマイクロニードルの数に対してマイクロニードルで処置した皮膚の領域にある穴の数をカウントして判断した。Ｂ１アプリケータの第１の再現のように、ＳＰＥの結果が一定程度低下したのは、スロット付きバネをプラスチックハウジング内に逆さまに設置する際に生じ得る誤差が原因であり得ると考えられる。
【０１０３】
実施例２
ヒト副甲状腺ホルモン（ｈＰＴＨ（１−３４））を含む２層微小突起アレイの調製
[0119]  以下のような第Ｉ相臨床試験に使用するために、治療上効果的な量のｈＰＴＨ（１−３４）（３２μｇ）を含む微小突起アレイを以下のように調製した。
【０１０４】
[0120]  最初に、微小突起アレイの特徴を概略説明する際に、アレイの微小隆起は一般に、ＤＩＴ（ドラッグ・イン・チップ）層及び「バッキング」層を含むものと特徴付けることができる。ＤＩＴ層は水溶性マトリックス中にｈＰＴＨ（１−３４）を含む。使用するｈＰＴＨ（１−３４）の順序は以下の通りである。
H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH（配列ＩＤ番号：１）
【０１０５】
[0121]  微小突起の先端は、本明細書では先端又は微小隆起の最底部分にある（すなわち、皮膚に載せた場合に皮膚に近い）層とも呼ばれ、また本明細書では（アレイの基部から遠い）「端部」とも呼ばれる。これらの実施例のうち幾つかで言及される「バッキング」層は、アレイの基部に近い微小隆起の上部、さらに基部自体の両方を含み、基部はアレイのうち先端を支持する部分である。バッキング層は生体適合性で非水溶性のマトリックスを含む。本発明のアレイデバイスでは、微小隆起の上部の材料は基部の材料自体と同じであり、したがってＤＩＴ層の頂部で金型を充填するために単層として非水溶性マトリックス配合物が適用される。
【０１０６】
[0122]  微小構造アレイのＤＩＴ層は皮膚中に溶解し、表２−１に提供された成分を含む。酢酸塩はｈＰＴＨ（１−３４）薬剤物質中の対イオンである。
【表２】
0005968875.tif 000003
【０１０７】
[0123]  アレイのバッキング部又は層は、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）７５：２５で構成され、エステルが末端であった（商標：LACTEL（登録商標））。
【０１０８】
[0124]  配合物（すなわち、ＤＩＴ配合物）の先端部分を形成する成分を、ドラッグ・イン・チップ（ＤＩＴ）構造を形成するために微小構造空隙を含むシリコーン金型内で水に溶解させ、注型し、乾燥させた。水不溶性で生体適合性のポリマーであるポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）７５：２５をアセトニトリルに溶解させて、バッキング配合物を提供し、次にこれをシリコーン金型内でＤＩＴ層の頂部にコーティングしてから乾燥させた。処理中に溶媒をバッキング部（基部に近い上部、及び基部）から除去し、ＩＣＨガイドラインで推奨されている量より低いレベルに制限した。
【０１０９】
実施例３
ヒト副甲状腺ホルモン（ｈＰＴＨ（１−３４））を含む微小突起アレイを含む経皮送達デバイス（ＴＤＳ）の調製
[0125]  最終的な経皮／マイクロニードル送達システム製品（本明細書では「ＴＤＳ」と略すことがある）を組み立て、これは実施例２で上述した微小突起アレイを含んでいた。製品は、微小構造のアレイを使用して皮膚の角質層バリア層を横切って全身用量のｈＰＴＨ（１−３４）を送達するように設計された。最終的なＴＤＳ製品は、２つの構成要素、すなわち、薬剤製品を含むプランジャーアレイアセンブリとアプリケータアセンブリとを一体化することによって形成され、これらの２つの品目は別個にパッケージ化されて、臨床現場で一体化された（臨床データに関しては以下の実施例４を参照）。
【０１１０】
[0126]  プランジャーアレイアセンブリに含まれる微小突起アレイは、六角形パターンに配置された直径１１ミリメートルの約２７００個の微小構造を有する。プランジャーアレイアセンブリは、この場合はプラスチックプランジャーとして、接着ラミネートでアレイバッキング部材に装着された微小突起アレイで構成される。プランジャーアレイアセンブリは、保護容器内にパッケージ化し、乾燥窒素環境中でパウチにより密封した。
【０１１１】
[0127]  アプリケータアセンブリは、皮膚と接触する接着部及び剥離ライナを有するプラスチックシェル又はハウジングと、プランジャーアレイアセンブリを加速するのに必要なエネルギーを提供するエネルギー貯蔵部材（この場合は金属バネ）と、臨床でプランジャーアレイアセンブリと一緒に組み立てるまでこれらの品目を一緒に保持する要素とを含む。このユニットを保護容器内でパッケージ化し、パウチにより密封した。
【０１１２】
[0128]  組み立てた最終的薬剤製品は、アプリケータアセンブリに挿入するプランジャーアレイアセンブリで構成される。ＴＤＳは、バネを圧縮し、次にプランジャーを捻って、使用するまで圧縮したバネを所定の位置にロックし保持することによって作動する。作動すると、バネは保存されたエネルギーをプランジャーに送達して、加速させ、皮膚と接触させる。皮膚と接触すると、微小構造が角質層を貫通し、ｈＰＴＨが迅速に皮膚中に溶解する。バネを作動してｈＰＴＨを送達した後、デバイスを外して廃棄する。アプリケータアセンブリ及びプランジャーアレイアセンブリ、さらに組み立てた最終ＴＤＳ製品は、図４Ａ〜図４Ｂに示すものに対応する。
【０１１３】
実施例４
インビボ検査：微小突起アレイによる健康な被験者へのヒト副甲状腺ホルモンｈＰＴＨ（１−３４）の投与
[0129]  １６人の健康な女性ボランティアで、オープンラベルで１回分投与の無作為化シーケンスの三系交差検査を実施し、商標FORTEO（登録商標）で市販されている皮下投与した（ＳＣ）ｈＰＴＨ（テリパラチド）２０μｇに対して、商標MicroCor（登録商標）で識別され実施例２及び３で説明するマイクロニードル経費送達システムを使用して送達した３２μｇのｈＰＴＨ（１−３４）及び６４μｇのｈＰＴＨ（１−３４）（３２μｇのｈＰＴＨ（１−３４）×２）の薬物動態学を（追加の二次エンドポイントとともに）明らかにした。静脈痙攣により採血が困難であったので、最初の処置後に１人の被験者が中止した。実施例２及び３で説明した製品は、この実施例では一般的に「MicroCor（登録商標）ｈＰＴＨ（１−３４）」、又は単に「MicroCor（登録商標）」と呼ぶ。
【０１１４】
[0130]  被験者は、MicroCor（登録商標）デバイスを腹部部位に５分間適用することにより、１回分投与の３２μｇのｈＰＴＨ（１−３４）又は６４μｇのｈＰＴＨ（１−３４）（３２μｇ×２）を受けた。FORTEO（登録商標）での処置は、皮下注射として腹壁に投与することによって遂行した。処置は４８時間という洗浄期間で分けた。血漿のサンプリングスケジュールは以下の通りであった。すなわち、処置前５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４０分、５０分、６０分、７５分、９０分、１２０分、１８０分、２４０分、３００分、３６０分、及び処置後２４時間である。バイタルサインは、処置前に、及び処置後１５分及び３０分、及び１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間及び２４時間にモニタした。試験の最初から最後まで、有害事象をモニタした。追加の評価項目には（ｉ）最初の処置前、及び最終処置の２週間後に抗ＰＴＨ抗体の測定、（ｉｉ）処置前、及び処置後１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間及び２４時間での血清カルシウム、リン、アルブミン、及びタンパク質の測定、さらに（ｉｉｉ）MicroCor（登録商標）の接着が含まれた。下表で試験結果が要約されている。
【表３】
0005968875.tif 000004
【表４】
0005968875.tif 000005
【０１１５】
[0131]  MicroCor（登録商標）デバイスでのｈＰＴＨの適用は、良好な皮膚の耐性を実証した。皮膚効果は一過性で十分に耐容性があり、軽度から中程度の紅斑が観察された。
【０１１６】
[0132]  全体的安全性に関して、すべての治療法は十分に耐容性があった。重大な有害事象も予想外の有害事象も発生しなかった。実際、MicroCor（登録商標）デバイスとForteo（登録商標）に基づく処置とを介したｈＰＴＨの適用には、全体的な処置に関連する有害事象に違いがなかった。血清カルシウム中に有意の変化は観察されず、抗ＰＴＨ抗体も検出されず、このことも被験者でMicroCor（登録商標）に基づく処置の全体的安全性をさらに実証した。
【０１１７】
[0133]  表４−２に要約されたデータから分かるように、Forteo（登録商標）製品に対して、MicroCor（登録商標）送達システムは、作用物質の皮下注射と比較してＴｍａｘが短くなる、Ｃｍａｘが高くなる、排出半減期Ｔ１／２が短くなるなど、迅速な薬剤動態学的特性を示す。ｈＰＴＨ（１−３４）の吸収は、両方のMicroCor（登録商標））処置について、投与量を正規化したＣｍａｘが高くなり、Ｔｍａｘ値が小さくなることによって示されるように、Forteo（登録商標）製品よりもMicroCor（登録商標）送達システムの方が迅速に生じる。MicroCor（登録商標）デバイスによる投与に基づく半減期もForteo（登録商標）より短かった。さらに、MicroCor（登録商標）デバイスを使用した適用の方が、ｈＰＴＨ（１−３４）の所望の拍動性送達プロファイル（すなわち、迅速な立ち上がり及びＣｍａｘ到達後の迅速なオフセット）を達成するのにより効果的であった。
【０１１８】
[0134]  MicroCor（登録商標）に基づく送達の結果、薬剤の排出がより速くなる。血漿中濃度（正規化済み）対時間のプロットに基づき、MicroCor（登録商標）に基づく処置では、Ｃｍａｘの５０％に到達する時間が３２及び６４マイクログラムの処置の両方について（すなわち、０．５という正規化した血漿中濃度に到達する時間に基づいて）、約２０分であった。対照的に、Forteo（登録商標）に基づく処置では、投与後の時間に基づき、Ｃｍａｘの５０％に到達する時間は約１．５時間（９０分）であった。このように、MicroCor（登録商標）に基づく処置でＣｍａｘの５０％に到達する時間は、皮下注射したＰＴＨ（Forteo（登録商標））で観察した時間よりも約１／４．５であり、このことはMicroCor（登録商標）システムのようにマイクロニードルアレイから経皮投与した場合、薬剤の排出が顕著に速くなることを示す。
【０１１９】
[0135]  最後に、薬剤送達後のMicroCor（登録商標）送達システムのＰＴＨ含有量の残留物分析に基づき、平均して薬剤の約８５％がデバイスから送達されたこと（すなわち８５％の送達効率）が明らかにされた。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図１Ｈ】
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【図１Ｉ】
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【図１Ｊ】
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【図１Ｋ】
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【図１Ｌ】
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【図１Ｍ】
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【図１Ｎ】
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【図１Ｏ】
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【図１Ｐ】
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【図１Ｑ】
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【図１Ｒ】
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【図１Ｓ】
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【図１Ｔ】
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【図１Ｕ】
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【図１Ｖ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【配列表】
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