(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イマチニブと、イソプロピルアルコールおよび酢酸エチルを含有する第１溶媒とを含む懸濁液を製造する段階と、
メタンスルホン酸と、イソプロピルアルコールおよび酢酸エチルを含有する第２溶媒とを含む混合物を前記懸濁液に添加して反応液を製造する段階と、
前記反応液を撹拌する段階とを含んでなることを特徴とする、メシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法。
【請求項２】
前記第１溶媒および前記第２溶媒は、イソプロピルアルコールおよび酢酸エチルの総体積に対してイソプロピルアルコールを３５％（ｖ／ｖ）〜６５％（ｖ／ｖ）で含むことを特徴とする、請求項１に記載のメシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法。
【請求項３】
前記第１溶媒および前記第２溶媒は、イソプロピルおよび酢酸エチルの総体積に対してイソプロピルアルコールを４５％（ｖ／ｖ）〜５５％（ｖ／ｖ）で含むことを特徴とする、請求項１に記載のメシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法。
【請求項４】
前記第１溶媒および前記第２溶媒は、イソプロピルアルコールおよび酢酸エチルの総体積に対してイソプロピルアルコールを５０％（ｖ／ｖ）で含むことを特徴とする、請求項１に記載のメシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法。
【請求項５】
前記第１溶媒および前記第２溶媒は水をそれぞれさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載のメシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法。
【請求項６】
前記第１溶媒および前記第２溶媒は、イソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水の総体積に対して水を４％（ｖ／ｖ）以下で含むことを特徴とする、請求項５に記載のメシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法。
【請求項７】
前記第１溶媒および前記第２溶媒は、イソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水の総体積に対して水を０．３〜２％（ｖ／ｖ）で含むことを特徴とする、請求項５に記載のメシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法。
【請求項８】
前記第１溶媒および前記第２溶媒は、イソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水の総体積に対して水を１〜２％（ｖ／ｖ）で含むことを特徴とする、請求項５に記載のメシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法。
【請求項９】
前記第１溶媒および前記第２溶媒は、イソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水の総体積に対してイソプロピルアルコールを３５〜６５％（ｖ／ｖ）で含むことを特徴とする、請求項５に記載のメシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法。
【請求項１０】
前記第１溶媒および前記第２溶媒は、イソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水の総体積に対してイソプロピルアルコールを４５〜５５％（ｖ／ｖ）で含むことを特徴とする、請求項５に記載のメシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法。
【請求項１１】
前記懸濁液は前記第１溶媒１ｍＬに前記イマチニブを０．０５ｇ〜０．２ｇ添加することを特徴とする、請求項１または５に記載のメシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法。
【請求項１２】
前記混合液は前記第２溶媒１ｍＬに前記メタンスルホン酸を０．０１ｇ〜０．１ｇ添加することを特徴とする、請求項１または５に記載のメシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法。
【請求項１３】
前記混合液は前記第２溶液１ｍＬに前記メタンスルホン酸を０．０２ｇ〜０．０７ｇ添加することを特徴とする、請求項１または５に記載のメシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法。
【請求項１４】
前記反応液を製造する段階は５５〜７５℃で行われることを特徴とする、請求項１または５に記載のメシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法。
【請求項１５】
前記反応液を１時間〜３時間還流撹拌することを特徴とする、請求項１または５に記載のメシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法。
【請求項１６】
メシル酸イマチニブ結晶型αが、下記図１の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項１または５に記載のメシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法。
【化１】
0006030760.tif 000006
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］ベンズアミド（イマチニブ）は、慢性骨髄白血病などの珍しい癌の治療剤として採用されており、下記化学式で表わされる。
【０００３】
【化１】
0006030760.tif 000002
【０００４】
一方、前記代表的なイマチニブ酸付加塩としては、メシル酸イマチニブを挙げることができ、特に、メシル酸イマチニブの結晶型αは、吸湿性が低いうえ、安定性が高く優れた物性を示す。
【０００５】
ところが、メシル酸イマチニブ結晶型αの従来の製造方法は、結晶型αが再現性よく製造されないか或いは溶媒が３，０００ｐｐｍ以上残留するという問題点がある。
【０００６】
例えば、国際公開ＷＯ１９９９／０３８５４号に開示されているようにエタノールと水との混合溶媒を使用し、或いは韓国公開特許２０１０−００２７８９８号に開示されているように酢酸エチルを溶媒として使用する場合、メシル酸イマチニブの結晶型αが再現性よく得られず、メシル酸イマチニブの結晶型βが得られた。
【０００７】
一方、メシル酸イマチニブの結晶型αを再現性よく製造するために、国際公開ＷＯ２００６／０２４８６９号に開示されているようにイソプロピルアルコールを溶媒として用いる場合、イソプロピルアルコールが残留溶媒として多量に残るという問題点がある。
【０００８】
また、イソプロピルアルコールの残留量を減らすために、国際公開ＷＯ２０１０／１３３９７６号に開示されているようにジメチルアセトアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）とイソプロピルアルコールとの混合溶媒を使用する場合、メシル酸イマチニブの結晶型αが再現性よく得られず、メシル酸イマチニブの結晶型βが得られた。
【０００９】
残留溶媒も一種の不純物に該当し、たとえ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ）の基準以下の含量のみ残留するとしても、前記残留溶媒の量を最小化することが完成医薬品製造の物性の観点からも好ましい。
したがって、残留溶媒の含量を最大限低め、メシル酸イマチニブの結晶型αを再現性よく製造することが可能な新しい方法が求められる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開ＷＯ１９９９／０３８５４号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００６／０２４８６３号パンフレット
【特許文献３】国際公開ＷＯ２０１０／１３３９７６号パンフレット
【特許文献４】韓国公開特許２０１０−００２７８９８号公報
【特許文献５】米国特許出願公開ＵＳ２００６−０２２３８１６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、非吸湿性を有し、安定性に優れるうえ、残留溶媒の量が著しく少ないメシル酸イマチニブ結晶型αを工業的に再現性よく製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、イマチニブと、イソプロピルアルコールおよび酢酸エチルを含有する混合溶媒とを含む懸濁液を製造し、イソプロピルアルコールおよび酢酸エチルを含有する混合溶媒にメチルスルホン酸を溶解させた混合物を前記懸濁液に添加することにより、反応液を製造し、該反応液を撹拌してメシル酸イマチニブ結晶型αを製造する方法を提供する。
【００１３】
本発明は、イマチニブと、イソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水を含有する混合溶媒とを含む懸濁液を製造し、イソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水を含有する混合溶媒にメタンスルホン酸を溶解させた混合物を前記懸濁液に添加することにより反応液を製造し、該反応液を撹拌してメシル酸イマチニブ結晶型αを製造する方法を提供する。
【００１４】
メシル酸イマチニブ結晶型αの製造の際に、再現性よく結晶型αを製造するためにはイソプロピルアルコールの使用が必要であるが、イソプロピルアルコールの場合、最終的に得られた固体に多くの量が残存することがある。すなわち、前記メシル酸イマチニブ結晶型αをイソプロピルアルコールのみを溶媒として用いて製造する場合、最終的に製造されたメシル酸イマチニブ結晶型αにイソプロピルアルコールの残留量が５，０００ｐｐｍ以上になりうる。
【００１５】
また、一般に許容される基準以下にイソプロピルアルコールが残留するとしても、このように残留溶媒として残っているイソプロピルアルコールは、不純物に該当し、完成品剤形の製造の際に例えば溶出率および柔軟物質分解速度を増加させて安定性に悪影響をもたらすおそれがある。よって、許容される基準値以下でも、その含量を２，０００ｐｐｍ以下に低める必要性がある。
【００１６】
また、イソプロピルアルコール以外に他の種類の有機溶媒、すなわち、酢酸エチルのみを使用すると、メシル酸イマチニブ結晶型βが得られるなど、メシル酸イマチニブ結晶型αが再現性よく得られないという問題点がある。
【００１７】
本発明の前記メシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法によって、イソプロピルアルコールと酢酸エチルとの混合溶媒、またはイソプロピルアルコールと酢酸エチルと水との混合溶媒を用いると、メシル酸イマチニブ結晶型αを再現性よく得ることができるうえ、最終的に製造されたメシル酸イマチニブ結晶型αにイソプロピルアルコールが２，０００ｐｐｍ以下、好ましくは１，５００ｐｐｍ以下、さらに好ましくは１，０００ｐｐｍ以下残留して安定性に優れるメシル酸イマチニブ結晶型αを製造することができる。
【００１８】
本発明の製造方法によれば、メシル酸イマチニブ結晶型αは、イソプロピルアルコールと酢酸エチルとの混合液を溶媒として用いて製造することができる。
【００１９】
イソプロピルアルコールおよび酢酸エチルを含有する第１溶媒とイマチニブとを含む懸濁液に、イソプロピルアルコールおよび酢酸エチルを含有する第２溶媒にメタンスルホン酸を溶解させた混合物を添加することにより、反応液を製造し、前記反応液を撹拌してメシル酸イマチニブ結晶型αを製造することができる。
【００２０】
メシル酸イマチニブ結晶型αの製造の際に、前記第１溶媒および第２溶媒として、イソプロピルアルコールと酢酸エチルとの混合溶媒を用いると、メシル酸イマチニブ結晶型αを再現性よく製造することができるうえ、最終的に得られたメシル酸イマチニブ結晶型αに残留するイソプロピルアルコールおよび酢酸エチルの量を最小化することができる。
【００２１】
本発明の実施例によれば、前記イマチニブが懸濁した第１溶媒、およびメタンスルホン酸が溶解した第２溶媒は、イソプロピルアルコールおよび酢酸エチルの総体積に対して、 イソプロピルアルコールを３５％（ｖ／ｖ）〜６５％（ｖ／ｖ）で含むことができ、好ましくは４５％（ｖ／ｖ）〜５５％（ｖ／ｖ）、より好ましくは５０％（ｖ／ｖ）で含むことができる。
【００２２】
前記イソプロピルアルコールの含量がイソプロピルアルコールおよび酢酸エチルの総体積に対して３５％（ｖ／ｖ）未満である場合には、メシル酸イマチニブ結晶型βが得られるなど、メシル酸イマチニブ結晶型αが再現性よく製造されないおそれがある。一方、前記イソプロピルアルコールの含量がイソプロピルアルコールおよび酢酸エチルの総体積に対して６５％（ｖ／ｖ）を超過すると、得られたメシル酸イマチニブ結晶型αに過量のイソプロピルアルコールが残留するおそれがある。
【００２３】
よって、前記第１および第２溶媒としてイソプロピルアルコールと酢酸エチルとの混合溶媒を用いる場合、前記第１および第２溶媒がイソプロピルアルコールおよび酢酸エチルの総体積に対して前記イソプロピルアルコールを３５％（ｖ／ｖ）〜６５％（ｖ／ｖ）含有すると、メシル酸イマチニブ結晶型αを再現性よく製造することができるうえ、前記メシル酸イマチニブ結晶型αに残留する溶媒の量を最小化することができる。
【００２４】
本発明の実施例によれば、前記第１溶媒のイソプロピルアルコールと酢酸エチルの体積比が前記第２溶媒のイソプロピルアルコールと酢酸エチルの体積比と同一であってもよい。この際、イマチニブを含む懸濁液にメタンスルホン酸を含む混合物を添加して製造された反応液におけるイソプロピルアルコールと酢酸エチルの体積比も、前記第１溶媒および前記第２溶媒におけるイソプロピルアルコールと酢酸エチルの体積比と同一である。よって、前記反応液も、イソプロピルアルコールおよび酢酸エチルの総体積に対して、前記イソプロピルアルコールを３５％（ｖ／ｖ）〜６５％（ｖ／ｖ）で含むことができ、好ましくは４５％（ｖ／ｖ）〜５５％（ｖ／ｖ）、より好ましくは５０％（ｖ／ｖ）で含むことができる。
【００２５】
本発明の実施例によれば、前記第１溶媒および前記第２溶媒は、水をさらに含んでもよい。この場合、前記イソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水を含有する第１溶媒とイマチニブとを含む懸濁液に、イソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水を含有する第２溶媒にメタンスルホン酸を溶解させた混合物を添加することにより、反応液を製造し、前記反応液を撹拌してメシル酸イマチニブ結晶型αを製造することができる。
【００２６】
前記第１溶媒および前記第２溶媒は、イソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水の総体積に対して、水を４％（ｖ／ｖ）以下で含むことができ、好ましくは０．３〜２％（ｖ／ｖ）、さらに好ましくは０．５〜１％（ｖ／ｖ）で含むことができる。
【００２７】
前記第１溶媒および前記第２溶媒においてイソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水の総体積に対して水を４％（ｖ／ｖ）超過して含有する場合、イマチニブが全て溶解してメシル酸イマチニブの結晶型が製造されないか、或いはメシル酸イマチニブ結晶型βが製造されるので、メシル酸イマチニブ結晶型αを再現性よく製造することができない。
【００２８】
前記第１溶媒および第２溶媒が水を含有する場合、前記第１溶媒および第２溶媒は、イソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水の総体積に対して、イソプロピルアルコールを３５％（ｖ／ｖ）〜６５％（ｖ／ｖ）で含むことができ、好ましくは４５％（ｖ／ｖ）〜５５％（ｖ／ｖ）、より好ましくは４８％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）で含むことができる。前記第１および第２溶媒が前記イソプロピルアルコールを前記含量で含むと、メシル酸イマチニブ結晶型αを再現性よく製造することができるうえ、前記イソプロピルアルコールに残留する溶媒の量を最小化することができる。
【００２９】
前記第１溶媒および第２溶媒が水を含有する場合、前記第１溶媒および第２溶媒はイソプロピルアルコールと酢酸エチルを同一の体積比で含んでもよい。この際、イマチニブを含む懸濁液に、メタンスルホン酸を含む混合物を添加して製造された反応液におけるイソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水の体積比も、前記第１溶媒および前記第２溶媒におけるイソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水の体積比と同一である。
【００３０】
よって、前記反応液もイソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水の総体積に対して、水を４％（ｖ／ｖ）以下で含むことができ、イソプロピルアルコールを３５％（ｖ／ｖ）〜６５％（ｖ／ｖ）で含むことができ、好ましくは４５％（ｖ／ｖ）〜５５％（ｖ／ｖ）、より好ましくは４８％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）で含むことができる。
【００３１】
前記懸濁液の製造において、前記イマチニブを含む懸濁液は、イソプロピルアルコールにイマチニブを添加して混合した後、酢酸エチル、または酢酸エチルおよび水を添加して製造することができる。
【００３２】
前記懸濁液は、イソプロピルアルコールおよび酢酸エチル、またはイソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水を含む前記第１溶媒１ｍＬに、前記イマチニブが０．０５ｇ〜０．２ｇで添加でき、好ましくは０．０７〜０．１５ｇで添加できる。前記第１溶媒にイマチニブが前記比率で添加される場合、メタンスルホン酸との反応の際に生成されるメシル酸イマチニブ結晶型αの凝集現象を防いで均一な粒子サイズのメシル酸イマチニブ結晶型αを得ることができる。また、メシル酸イマチニブ結晶型αを再現性よく製造する範囲内で溶媒の使用量を最小化することができるため、量産の際に経済的である。
【００３３】
本発明のメタンスルホン酸を含む混合物の製造において、イソプロピルアルコールおよび酢酸エチルを含む、或いはイソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水を含む溶媒に前記メタンスルホン酸を添加して混合物を製造することができる。
【００３４】
前記混合物においてイソプロピルアルコールおよび酢酸エチル、またはイソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水を含む前記第２溶媒１ｍＬに、前記メタンスルホン酸が０．０１ｇ〜０．１ｇ添加でき、好ましくは０．０２ｇ〜０．０７ｇ、さらに好ましくは０．０３ｇ〜０．０６ｇ添加できる。メタンスルホン酸が前記含量の範囲で添加されると、最終的に製造されたメシル酸イマチニブ結晶型αにおけるイソプロピルアルコールの残留量を著しく減少させることができ、イマチニブとの反応の際に生成されるメシル酸イマチニブ結晶型αの凝集現象を防いで均一な粒子サイズのメシル酸イマチニブ結晶型αを得ることができる。また、メシル酸イマチニブ結晶型αを再現性よく製造する範囲内で溶媒の使用量を最小化することができるため、量産の際に経済的である。
【００３５】
本発明において、前記メタンスルホン酸を含む前記混合物を、前記イマチニブを含む前記懸濁液に添加することにより、メタンスルホン酸とイマチニブとが反応する反応液を製造することができる。
【００３６】
前記反応液は、イソプロピルアルコールおよび酢酸エチル、またはイソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水を反応溶媒として含むことができる。
【００３７】
本発明の実施例によれば、前記反応液の溶媒がイソプロピルアルコールおよび酢酸エチルである場合、前記反応液は、イソプロピルアルコールおよび酢酸エチルの総体積に対して、イソプロピルアルコールを３５％（ｖ／ｖ）〜６５％（ｖ／ｖ）で含むことができ、好ましくは４５％（ｖ／ｖ）〜５５％（ｖ／ｖ）、より好ましくは４８％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）で含むことができる。
【００３８】
本発明の実施例によれば、前記反応液が溶媒として水をさらに含有する場合、前記反応液は、イソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水の総体積に対して、イソプロピルアルコールを３５％（ｖ／ｖ）〜６５％（ｖ／ｖ）で含むことができ、好ましくは４５％（ｖ／ｖ）〜５５％（ｖ／ｖ）、より好ましくは４８％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）で含むことができ、水を４％（ｖ／ｖ）以下で含むことができる。
【００３９】
前記反応液においてイソプロピルアルコールを前記含量比より少なく用いる場合、メシル酸イマチニブ結晶型αが再現性よく得られないおそれがあり、イソプロピルアルコールを前記含量比より多く用いる場合、得られたメシル酸イマチニブ結晶型αに過量のイソプロピルアルコールが残留するおそれがある。
【００４０】
また、前記反応液において水を前記含量比より多く用いると、メシル酸イマチニブの結晶型が得られないか、或いはメシル酸イマチニブ結晶型βが得られるなど、メシル酸イマチニブ結晶型の収率が著しく低下するおそれがある。
【００４１】
本発明の前記反応液の製造において、前記イマチニブを含む懸濁液に、前記メタンスルホン酸を含む混合物は約５５〜７５℃で添加できる。
【００４２】
本発明において、前記イマチニブとメタンスルホン酸を含む反応液を撹拌してメシル酸イマチニブ結晶型αを製造することができる。
【００４３】
前記メシル酸イマチニブ結晶型αの製造において、前記反応液を約０．５時間〜３時間還流撹拌することができ、好ましくは１時間還流撹拌することができる。
【００４４】
前記還流撹拌は７０〜８０℃で行われてもよく、好ましくは７４〜７８℃で行われる。
【発明の効果】
【００４５】
本発明に係るメシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法によれば、メシル酸イマチニブ結晶型αが再現性よく製造されるうえ、最終的に製造されたメシル酸イマチニブ結晶型αにおけるイソプロピルアルコールの残留量が著しく減少できる。さらに、メシル酸イマチニブ結晶型αを高い収率で得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】本発明の方法によって製造されたメシル酸イマチニブ結晶型αのＸＲＤデータを示す図である。
【図２】本発明の方法によって製造されたメシル酸イマチニブ結晶型αの１Ｈ ＮＭＲデータを示す図である。
【図３】本発明の方法によって製造されたメシル酸イマチニブ結晶型αの１３Ｃ ＮＭＲデータを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
以下、本発明の理解を助けるために好適な実施例を提示する。ところが、下記の実施例は本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、本発明の内容を限定するものではない。
【００４８】
また、以下で言及された試薬および溶媒は、特別な言及がない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｋｏｒｅａから購入したものであり、ＨＬＰＣはＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｉｇｅｓ社の１１００Ｓｅｒｉｅｓを使用し、ＸＲＤ値はＢｕｒｋｅｒ社のＤ８ Ｆｏｃｕｓを用いて測定し、１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲデータはＶａｒｉａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｖａｒｉａｎ）社のＯｘｆｏｒｄ ＮＭＲ ４００ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて測定した。
【００４９】
〈製造例１〉
４−（４−メチル−１−ピペラジノメチル）ベンゾイルクロリド二塩酸塩の製造
ジメチルホルムアミド／トルエン（１：１０）４９５ｍＬに４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］安息香酸二塩酸塩１５０ｇと塩化チオニル７５．５ｇを加え、前記混合物を６０℃まで加温した後、８時間撹拌した。前記混合物を２５℃で冷却し、生成された固体を濾過した後、アセトン９００ｍＬで洗浄し、４０℃で減圧乾燥させることにより、１５３ｇの４−（４−メチル−１−ピペラジノメチル）ベンゾイルクロリド二塩酸塩を得た。
【００５０】
【化２】
0006030760.tif 000003
【００５１】
〈製造例２〉
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］ベンズアミド（イマチニブ）の製造
９０ｇのＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンを酢酸エチル／ジメチルホルムアミド（９：１）１，８００ｍＬに加え、該混合物にピリジン７７．１ｇと製造例１で得た４−（４−メチル−１−ピペラジノメチル）ベンゾイルクロリド二塩酸塩１４８ｇを加えて反応混合物を製造し、５０℃まで加温した後、前記温度で５時間撹拌した。前記反応混合物を２５℃まで冷却し、生成された固体を濾過した後、酢酸エチル３６０ｍＬで洗浄した。濾過した収得物にエタノール１８００ｍＬを加え、５５℃まで加温した後、トリエチルアミン１３８ｇを添加し、３０分間撹拌した。前記混合物を３０℃まで冷却し、３０分間撹拌した後、５℃まで冷却し、生成された固体を濾過し、前記濾過した収得物をイソプロピルアルコール３２０ｍＬで洗浄した。前記収得物にさらにエタノール９００ｍＬを加え、６０℃まで加温した後、トリエチルアミン４９．３ｇを加えて混合物を製造し、しかる後に、前記混合物を３０分間還流撹拌した。前記混合物を１８℃まで冷却し、４０分間撹拌し、生成された固体を濾過した。前記濾過した収得物をイソプロピルアルコール３２０ｍＬで洗浄し、４０℃で減圧乾燥させて遊離イマチニブ１４４ｇを得た。
【００５２】
【化３】
0006030760.tif 000004
【００５３】
〈実施例１〉
前記製造例１および２の方法によって得られた４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］ベンズアミド（遊離イマチニブ）１６ｇに１０４ｍＬのイソプロピルアルコールを加えた後、酢酸エチル１０４ｍＬを加えて懸濁液を製造し、前記懸濁液を６５℃まで加温した。イソプロピルアルコール５６ｍＬと酢酸エチル５６ｍＬの混合溶媒にメタンスルホン酸３．１２ｇを加えた混合液を前記懸濁液に６５℃を保ちながらゆっくり加えて反応液を製造した後、該反応液を７５℃で１時間還流撹拌した。前記反応液を３０分間４０℃まで冷却し、生成された固体を濾過した。前記得られた固体を６０℃で減圧乾燥させて１８．６４ｇのメシル酸イマチニブ結晶型αを得た。前記得られたメシル酸イマチニブ結晶型αに対するＸＲＤ、１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータはそれぞれ図１、図２および図３に示した。
【００５４】
〈実施例２〉
前記製造例１および２の方法によって得られた４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］ベンズアミド（遊離イマチニブ）４００ｇに２，６００ｍＬのイソプロピルアルコールを加えた後、酢酸エチル２，６００ｍＬと水５２ｍＬを加えて懸濁液を製造し、該懸濁液を６５℃まで加温した。イソプロピルアルコール１４００ｍＬと酢酸エチル１４００ｍＬと水２８ｍＬとの混合溶媒にメタンスルホン酸７７．８８ｇを加えた混合液を前記懸濁液に６５℃を保ちながらゆっくり加えて反応液を製造した後、該反応液を７５℃で１時間還流撹拌した。前記反応液を３０分間４０℃まで冷却し、生成された固体を濾過した。前記得られた固体を６０℃で減圧乾燥させて４６８ｇのメシル酸イマチニブ結晶型αを得た。
【００５５】
〈実施例３〉
前記製造例１および２の方法によって得られて精製された４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］ベンズアミド（遊離イマチニブ）４００ｇに２，６００ｍＬのイソプロピルアルコールを加えた後、酢酸エチル２，６００ｍＬと水５２ｍＬを加えて懸濁液を製造し、該懸濁液を６５℃まで加温した。イソプロピルアルコール４００ｍＬと酢酸エチル４００ｍＬと水８ｍＬとの混合溶媒にメタンスルホン酸７７．８８ｇを加えた混合液を前記懸濁液に６５℃を保ちながらゆっくり加えて反応液を製造した後、該反応液を７５℃で１時間還流撹拌した。前記反応液を３０分間４０℃まで冷却し、生成された固体を濾過した。前記得られた固体を６０℃で減圧乾燥させて４６７ｇのメシル酸イマチニブ結晶型αを得た。
【００５６】
〈実施例４〉
前記製造例１および２の方法によって得られた４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］ベンズアミド（遊離イマチニブ）１６ｇに１０４ｍＬのイソプロピルアルコールを加えた後、酢酸エチル１０４ｍＬと水４．１６ｍＬを加えて懸濁液を製造し、該懸濁液を６５℃まで加温した。イソプロピルアルコール５６ｍＬと酢酸エチル５６ｍＬと水２．２４ｍＬとの混合溶媒にメタンスルホン酸３．１２ｇを加えた混合液を前記懸濁液に６５℃を保ちながらゆっくり加えて反応液を製造した後、該反応液を７５℃で１時間還流撹拌した。前記反応液を３０分間４０℃まで冷却し、生成された固体を濾過した。前記得られた固体を６０℃で減圧乾燥させて１８．３９ｇのメシル酸イマチニブ結晶型αを得た。
【００５７】
〈実施例５〉
前記製造例１および２の方法によって得られた４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］ベンズアミド（遊離イマチニブ）１６ｇに１０４ｍＬのイソプロピルアルコールを加えた後、酢酸エチル１０４ｍＬと水１．０４ｍＬを加えて懸濁液を製造し、該懸濁液を６５℃まで加温した。イソプロピルアルコール５６ｍＬと酢酸エチル５６ｍＬと水０．５６ｍＬとの混合溶媒にメタンスルホン酸３．１２ｇを加えた混合液を前記懸濁液に６５℃を保ちながらゆっくり加えて反応液を製造した後、該反応液を７５℃で１時間還流撹拌した。前記反応液を３０分間４０℃まで冷却し、生成された固体を濾過した。前記得られた固体を６０℃で減圧乾燥させて１８．５９ｇのメシル酸イマチニブ結晶型αを得た。
【００５８】
〈実施例６〉
前記製造例１および２の方法によって得られた４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］ベンズアミド（遊離イマチニブ）１６ｇに６４ｍＬのイソプロピルアルコールを加えた後、酢酸エチル６４ｍＬと水１．２８ｍＬを加えて懸濁液を製造し、該懸濁液を６５℃まで加温した。イソプロピルアルコール５６ｍＬと酢酸エチル５６ｍＬと水１．１２ｍＬとの混合溶媒にメタンスルホン酸３．１２ｇを加えた混合液を前記懸濁液に６５℃を保ちながらゆっくり加えて反応液を製造した後、該反応液を７５℃で１時間還流撹拌した。前記反応液を３０分間４０℃まで冷却し、生成された固体を濾過した。前記得られた固体を６０℃で減圧乾燥させて１８．５７ｇのメシル酸イマチニブ結晶型αを得た。
【００５９】
〈比較例１〉
前記製造例１および２の方法によって得られて精製された４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］ベンズアミド（遊離イマチニブ）４００ｇを５，２００ｍＬのイソプロピルアルコールに加えて懸濁液を製造し、該懸濁液を６５℃まで加温した。イソプロピルアルコール８００ｍＬにメタンスルホン酸７７．８８ｇを加えた混合液を前記懸濁液に６５℃を保ちながらゆっくり加えて反応液を製造した後、該反応液を７５℃で２時間還流撹拌した。前記反応液を３０分間４０℃まで冷却し、生成された固体を濾過した。前記得られた固体を６０℃で減圧乾燥させて４６３ｇのメシル酸イマチニブ結晶型αを得た。
【００６０】
〈比較例２〉
前記製造例１および２の方法によって得られて精製された４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］ベンズアミド（遊離イマチニブ）４００ｇを５，２００ｍＬのイソプロピルアルコールに加えて懸濁液を製造し、該懸濁液を６５℃まで加温した。イソプロピルアルコール８００ｍＬにメタンスルホン酸７７．８８ｇを加えた溶液を前記懸濁液に６５℃を保ちながらゆっくり加えて反応液を製造した後、該反応液を７５℃で２時間還流撹拌した。前記反応液を３０分間４０℃まで冷却し、生成された固体を濾過した。前記得られた固体を６０℃で減圧乾燥させて４６５ｇのメシル酸イマチニブ結晶型αを得た。
【００６１】
〈比較例３〉
前記製造例１および２の方法によって得られて精製された４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］ベンズアミド（遊離イマチニブ）４００ｇを５，２００ｍＬのイソプロピルアルコールに加えた後、水５２ｍＬを加えて懸濁液を製造し、該懸濁液を６５℃まで加温した。イソプロピルアルコール８００ｍＬおよび水２８ｍＬを含有する混合溶媒にメタンスルホン酸７７．８８ｇを加えた溶液を前記混合物に６５℃を保ちながら加えて反応液を製造した後、該反応液を７５℃で２時間還流撹拌した。前記反応液を３０分間４０℃まで冷却し、生成された固体を濾過した。前記得られた固体を６０℃で減圧乾燥させて４５６ｇのメシル酸イマチニブ結晶型αを得た。
【００６２】
〈比較例４〉
国際公開ＷＯ２００５−０７７９３３号の実施例２と同様の方法でメシル酸イマチニブ結晶型αを製造した。
前記製造例１および２の方法によって得られて精製された４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］ベンズアミド（遊離イマチニブ）１０ｇを１２５ｍＬのイソプロピルアルコールに加えて懸濁液を製造し、イソプロピルアルコール２０ｍＬにメチルスルホン酸１．９５ｇを加えた混合液を前記懸濁液に２５℃で加えて反応液を製造した後、前記反応液を７５℃で３０分間還流撹拌した。前記反応液を４５分間４０℃まで冷却し、生成された固体を濾過した。前記得られた固体を６０℃で減圧乾燥させて１１．４ｇのメシル酸イマチニブ結晶型αを得た。
【００６３】
〈比較例５〉
国際公開ＷＯ２００６−０２４８６３号の実施例１と同様の方法でメシル酸イマチニブ結晶型αを製造した。
前記製造例１および２の方法によって得られて精製された４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］ベンズアミド１０ｇを１５０ｍＬのイソプロピルアルコールに加えて懸濁液を製造した。メタンスルホン酸２．０ｇを２５℃で前記懸濁液に滴加した後、７５℃で１時間還流した。２５℃まで冷却した後、生成された固体を濾過し、４５〜５０℃で乾燥させてメシル酸イマチニブ結晶型αを得た。
【００６４】
〈実験例〉：残留溶媒量の測定
前記実施例１〜６および比較例１〜６で製造されたメシル酸イマチニブ結晶型αにおけるイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）と酢酸エチル（ＥＡ）の残留量を、気体クロマトグラフィーを用いてヘッドスペース法で測定した（大韓薬典一般試験法〈気体クロマトグラフィー法〉）。
【００６５】
前記実施例１〜６または比較例１〜５で製造された０．１ｇのメシル酸イマチニブ結晶型αを容量２０ｍＬのヘッドスペース用密封バイアルに仕込み、内部標準液２ｍＬを入れて溶かした後、密封した。
【００６６】
前記密封されたバイアルをヘッドスペース装備（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１８８８ ｎｅｔｗｏｒｋ ｈｅａｄｓｐａｃｅ ｓａｍｐｌｅｒ）によって１０５℃で３０分間加熱した後、発生したガスを自動的にＧＣ／ＭＳ（ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ａｇｉｌｅｎｔ ７８９０ ＧＣ ａｎｄ ５９７５Ｃ ｉｎｅｒｔ ＸＬ ＭＳＤ ｗｉｔｈ Ｔｒｉｐｌｅ−Ａｘｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）装備へ送ってイソプロピルアルコールおよび酢酸エチルの残留量を測定した。残留溶媒量の測定時の分析条件は次のとおりであり、その測定結果は下記表１に示した。
【００６７】
気体クロマトグラフィー（ＧＣ）
検出器：フレームイオン化検出器（ＦＩＤ）
カラム：ＤＢ６２４（６０ｍ×０．３２ｍｍ、１．８０μｍ）
カラム温度：４０℃で５分間保った後、２５０℃まで分当たり１０℃ずつ昇温する。
注入部の温度：２５０℃
検出器の温度：３００℃
キャリアガス：ヘリウム（Ｈｅ）
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出器のガス速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ水素（Ｈ２）、２５ｍＬ／ｍｉｎヘリウム（Ｈｅ）、４００ｍＬ／ｍｉｎ空気（Ａｉｒ）
分割比：２：１
【００６８】
ヘッドスペース
オーブン（Ｏｖｅｎ）温度：１０５℃
ループ（Ｌｏｏｐ）温度：１１０℃
Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｌｉｎｅ温度：１１５℃
Ｖｉａｌ ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｉｏｎ時間：３０分
注入量：１ｍＬ
【００６９】
【表１】
0006030760.tif 000005
【００７０】
前記表１から分かるように、イソプロピルアルコールおよび酢酸エチルの混合溶媒、またはイソプロピルアルコール、酢酸エチルおよび水の混合溶媒の下で製造された実施例１〜６のメシル酸イマチニブ結晶型αは、残留するイソプロピルアルコールの量がいずれも２，０００ｐｐｍ以下の値を示した。これに対し、比較例の方法のようにイソプロピルアルコールのみを用いたか、或いはイソプロピルアルコールおよび水の混合物のみを溶媒として用いた場合、残留するイソプロピルアルコールの量はいずれも３，０００ｐｐｍを超過した。
【００７１】
これは、本発明のメシル酸イマチニブ結晶型αの方法によれば残留溶媒、特にイソプロピルアルコールの残留量が著しく少ないメシル酸イマチニブ結晶型αを得ることができることを示唆する。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明のメシル酸イマチニブ結晶型αの製造方法によれば、メシル酸イマチニブ結晶型αが再現性よく製造されるうえ、最終的に製造されたメシル酸イマチニブ結晶型αにおけるイソプロピルアルコールの残留量が著しく減少できる。さらに、メシル酸イマチニブ結晶型αを高い収率で得ることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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