(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式７
【化１】
0005941058.tif 000013
のピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン結合型イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン複合体（式中、Ｒは、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、Ｆ、またはＣｌを表し、ｎ＝３、４、５、または６である）。
【請求項２】
前記式７で表わされる化合物の化学式が、
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−（３−４−［（３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−イル）カルボニル］ピペラジノプロポキシ）−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ａ）、
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−（４−４−［（３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−イル）カルボニル］ピペラジノブトキシ）−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｂ）、
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−［（５−４−［（３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−イル）カルボニル］ピペラジノペンチル）オキシ］−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｃ）、
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−［（６−４−［（３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）カルボニル］ピペラジノヘキシル）オキシ］−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｄ）、
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−［３−（４−［３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）プロポキシ］−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｅ）、
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−［４−（４−［３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）ブトキシ］−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｆ）、
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−［５−（４−［３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）ペンチル］オキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｇ）、
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−［６−（４−［３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）ヘキシル］オキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｈ）、
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−３−［４−（３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イルカルボニル）ピペラジノ］プロポキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｉ）、
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−４−［４−（３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イルカルボニル）ピペラジノ］ブトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｊ）、
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−（５−［４−（３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イルカルボニル）ピペラジノ］ペンチルオキシ）−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｋ）、
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−（６−［４−（３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イルカルボニル）ピペラジノ］ヘキシルオキシ）−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｌ）、
４−（１−［４−（３−［（１１ａＳ）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−８−イル］オキシプロピル）ピペラジノ］カルボニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（７ｍ）、
４−（１−［４−（４−［（１１ａＳ）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−８−イル］オキシブチル）ピペラジノ］カルボニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（７ｎ）、
４−（１−［４−（５−［（１１ａＳ）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−８−イル］オキシペンチル）ピペラジノ］カルボニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（７ｏ）、
４−（１−［４−（６−［（１１ａＳ）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−８−イル］オキシヘキシル）ピペラジノ］カルボニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（７ｐ）、
（１１ａＳ）−８−［３−（４−［３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｑ）、
（１１ａＳ）−８−［４−（４−［３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）ブトキシ］−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｒ）、
（１１ａＳ）−８−［５−（４−［３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）ペンチル］オキシ−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｓ）、
（１１ａＳ）−８−［６−（４−［３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）ヘキシル］オキシ−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｔ）、
（１１ａＳ）−８−［３−（４−［３−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｕ）、
（１１ａＳ）−８−［４−（４−［３−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）ブトキシ］−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｖ）、
（１１ａＳ）−８−［５−（４−［３−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）ペンチル］オキシ−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｗ）、
（１１ａＳ）−８−［６−（４−［３−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）ヘキシル］オキシ−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｘ）、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物の（７ａ）〜（７ｘ）の構造式が、
【化２Ａ】
0005941058.tif 000014
【化２Ｂ】
0005941058.tif 000015
【化２Ｃ】
0005941058.tif 000016
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、
ａ）式２の化合物を式４の化合物と１：１の範囲のモル比で、Ｋ２ＣＯ３の存在下、５６℃〜６０℃の範囲の還流温度のアセトン溶媒中で反応させて、式５のニトロ化合物を得るステップと、
【化３】
0005941058.tif 000017
ｂ）ステップ（ａ）で得た式５のニトロ化合物を、６６℃〜７０℃の範囲の温度のメタノール溶媒中で、前記式５のニトロ化合物に対するモル比で１：５のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏを用いて還元させて、式６のアミノ化合物を得るステップと、
【化４】
0005941058.tif 000018
ｃ）ステップ（ｂ）で得た式６のアミノ化合物を、慣用の方法によって、アセトニトリル−水（比４：１）中で脱保護剤ＨｇＣｌ２と反応させて、式７の所望の化合物を得るステップと
を含む方法。
【請求項５】
３７℃で０時間〜１８時間インキュベートした後、４．９℃〜１０℃の範囲のΔＴｍ値を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）からなる群から選択される５種の癌タイプに由来するヒト腫瘍細胞に対して生体外で抗癌活性を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物の（７ａ）が、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値が、それぞれ１．２μＭ、２．１μＭ、２．８μＭ、７．１μＭ、および２．７μＭである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物の（７ｂ）が、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値が、それぞれ２．８７μＭ、１．２４μＭ、２．６７μＭ、１５．９μＭ、および２．８３μＭである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物の（７ｃ）が、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値が、それぞれ２．１２μＭ、１．６６μＭ、１．８７μＭ、および３．８６μＭである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物の（７ｄ）が、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値が、それぞれ３．３１μＭ、３．９７μＭ、１．４９μＭ、１２．４μＭ、および３．０６μＭである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物の（７ｅ）が、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値が、それぞれ２．２６μＭ、６．９８μＭ、２．７μＭ、１４．６μＭ、および１２．８μＭである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物の（７ｆ）が、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値が、それぞれ３．８４μＭ、３．８２μＭ、１．９４μＭ、１３．６μＭ、および１．７２μＭである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物の（７ｇ）が、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値が、それぞれ１．１６μＭ、３．１６μＭ、３．０２μＭ、６．５μＭ、および４．５５μＭである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物の（７ｈ）が、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値が、それぞれ３．７０μＭ、６．９７μＭ、２．４０μＭ、３３．０μＭ、および２．６９μＭである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物の（７ｉ）が、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値が、それぞれ３．９６μＭ、１．４６μＭ、＜０．３４μＭ、１１．４μＭ、および１．４８μＭである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物の（７ｊ）が、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値が、それぞれ１．７９μＭ、４．４３μＭ、７．２６μＭ、７．０μＭ、および１．２７μＭである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物の（７ｋ）が、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値が、それぞれ１．３３μＭ、０．８６μＭ、１．９５μＭ、８．０μＭ、および１．１２μＭである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物の（７ｌ）が、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値が、それぞれ２．９７μＭ、３．７９μＭ、１．４１μＭ、１２．１４μＭ、および２．０μＭである、請求項２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記化１に示す一般式７の、潜在的抗腫瘍剤としてのピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン結合型イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン複合体およびその調製方法に関する。
【０００２】
本発明はさらに、一般式７の、ピペラジン部分および様々なアルカンスペーサーを介して結合するピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン結合型イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン複合体（式中、Ｒは、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、Ｆ、またはＣｌを表し、ｎ＝３、４、５、または６である）に関する。
【０００３】
【化１】
0005941058.tif 000002
【背景技術】
【０００４】
ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、様々なストレプトミセス属の各種細菌に由来する一群の強力な天然抗腫瘍性抗生物質は、二本鎖ＤＮＡの特異的塩基配列を認識し、続いてそれと共有結合を形成できることから大きな関心が持たれている（Ｄｅｒｖａｎ，Ｐ．Ｂ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８９年、２３２巻、４６４頁；Ｈｕｒｌｅｙ，Ｌ．Ｈ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、３２巻、２０２７頁；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ａ．Ｓ．、Ｃｈｅｍ．Ｂｒ．、１９９０年、２６巻、７６７頁）。この群のよく知られているメンバーとしては、アントラマイシン、ＤＣ−８１、シビロマイシン、トママイシン（ｔｏｍａｍｙｃｉｎ）、チカマイシン、ならびにネオトラマイシンＡおよびネオトラマイシンＢが挙げられる（Ｈｕｒｌｅｙ，Ｌ．Ｈ．、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．、１９７７年、３０巻、３４９頁；Ｓｃｈｉｍｉｚｕ，Ｋ．、Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ｉ．、Ｔｏｍｉｔａ，Ｆ．、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｍ．、Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｋ．、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．、１９８２年、３５巻、９９２頁；Ｌｏｗｎ，Ｊ．Ｗ．、Ｊｏｓｈｕａ，Ａ．Ｖ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９７９年、２８巻、２０１７頁；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．、Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９４年、９４巻、４３３頁；Ｍｏｌｉｎａ，Ｐ．、Ｄｉａｚ，Ｉ．、Ｔａｒｒａｇａ，Ａ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９５年、５１巻、５６１７頁；Ｋａｍａｌ，Ａ．、Ｒａｏ，Ｎ．Ｖ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９６年、３８５頁；Ｋａｍａｌ，Ａ．、Ｒｅｄｄｙ，Ｂ．Ｓ．Ｐ．、Ｒｅｄｄｙ，Ｂ．Ｓ．Ｎ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９６年、３７巻、６８０３頁）。これらの薬剤の細胞障害性および抗腫瘍活性は、Ｎ１０−Ｃ１１位の求電子性イミンとの酸不安定性アミナール結合によって、二本鎖ＤＮＡの副溝内のグアニンのＮ２に配列選択的に共有結合する特性に起因するものである（Ｋｕｎｉｍｏｔｏ，Ｓ．、Ｍａｓｕｄａ，Ｔ．、Ｋａｎｂａｙａｓｈｉ，Ｎ．、Ｈａｍａｄａ，Ｍ．、Ｎａｇａｎａｗａ，Ｈ．、Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｍ．、Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｔ．、Ｕｎｅｚａｗａ，Ｈ．、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．、１９８０年、３３巻、６６５頁；Ｋｏｈｎ，Ｋ．Ｗ．、およびＳｐｅｏｕｓ，Ｃ．Ｌ．、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９７０年、５１巻、５５１頁；Ｈｕｒｌｅｙ，Ｌ．Ｈ．、Ｇａｉｒｐｌａ，Ｃ．、およびＺｍｉｊｅｗｓｋｉ，Ｍ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、１９７７年、４７５巻、５２１頁；Ｋａｐｌａｎ，Ｄ．Ｊ．、およびＨｕｒｌｅｙ，Ｌ．Ｈ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８１年、２０巻、７５７２頁）。この分子は、右向きのねじれを有しており、それによって、３個の塩基対にまたがるＢ型二本鎖ＤＮＡの副溝の湾曲に追従することができる。最近の開発では、２個のＰＢＤユニットを、そのＣ−８位を介して結合させて、ＤＮＡを架橋することができる二官能性アルキル化剤が得られた（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．、Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓ．、Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ａ．Ｓ．、Ｈｏｗａｒｄ，Ｐ．Ｗ．、Ｌｅｏｎｉ，Ａ．、Ｃｒｏｋｅｒ，Ｓ．Ｊ．、Ｊｅｎｋｉｎｓ，���．Ｃ．、Ｎｅｉｄｌｅ，Ｓ．、およびＨｕｒｌｅｙ，Ｌ．Ｈ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、６１巻、８１４１頁）。
【０００５】
【化２】
0005941058.tif 000003
【０００６】
近年、不活性なプロパンジオキシリンカーを介してＣ−８位で結合させた２個のＣ２−エキソ−メチレン置換ＤＣ−８１サブユニットから構成されるＰＢＤ二量体が開発された（Ｇｒｅｇｓｏｎ，Ｓ．Ｊ．、Ｈｏｗａｒｄ，Ｐ．Ｗ．、Ｈａｒｔｅｌｙ，Ｊ．Ａ．、Ｂｒｏｏｋｓ，Ｎ．Ａ．、Ａｄａｍｓ，Ｌ．Ｊ．、Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｔ．Ｃ．、Ｋｅｌｌａｎｄ，Ｌ．Ｒ．、およびＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、４４７３７頁）。顕著なＤＮＡ結合能と強力な抗腫瘍活性とを有する非架橋混合イミン−アミドＰＢＤ二量体が合成された（Ｋａｍａｌ，Ａ．、Ｒａｍｅｓｈ，Ｇ．Ｌａｘｍａｎ，Ｎ．、Ｒａｍｕｌｕ，Ｐ．、Ｓｒｉｎｉｖａｓ，Ｏ．、Ｎｅｅｌｉｍａ，Ｋ．、Ｋｏｎｄａｐｉ，Ａ．Ｋ．、Ｓｒｉｎｕ，Ｖ．Ｂ．、Ｎａｇａｒａｊａｒａｍ，Ｈ．Ｍ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、４５巻、４６７９頁）。
【０００７】
しかし、これらの抗生物質の臨床効果は、不十分な水溶性、心臓毒性、薬剤耐性の発現、および代謝的不活性化など、いくつかの制限によって妨害されている。これらの分子の活性は優れているので、上記の制限がない新規な誘導体を開発する必要がある。
【０００８】
イミダゾール環を含有する、窒素を橋頭位に有する複素環（ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ  ｍｅｒｇｅｄ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）は、広範囲の活性を示す、薬理学的に重要な分子の共通構造部分として明らかにされている。恐らく、最も広く使用されたこの群由来の複素環系は、イミダゾピリジンである。最近、Ｄｉａｚら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１０年、４５巻、１２１１頁）は、六置換２−（Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）イミダゾピリジンが、細胞障害性を示し、アポトーシスを誘発することを報告した。さらに、Ｗｕら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００４年、１４巻、９０９頁）は、ＶＥＧＦレセプターＫＤＲの阻害剤としての３，７−ジアリールイミダゾピリジンを開示した。しかし、本発明では、ＰＢＤとイミダゾピリジン部分は、アルキル側枝を有するピペラジン（ｐｉｐｅｒｚｉｎｅ）部分を介して結合している。これらの新規なハイブリッドは、表１および表２に示すように抗癌活性および顕著なＤＮＡ結合親和性を示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の主要目的は、一般式７のピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン結合型イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン複合体を提供することである。本発明の別の目的は、一般式７のピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン結合型イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン複合体の調製方法を提供することである。
【００１０】
本発明のさらに別の目的は、抗癌剤として有用な一般式７のピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン結合型イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン複合体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明は、一般式７の、ピペラジン部分および様々なアルカンスペーサーを介して結合するピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン結合型イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン複合体（式中、Ｒは、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、Ｆ、またはＣｌを表し、ｎ＝３、４、５、または６である）を提供する。
【００１２】
【化３】
0005941058.tif 000004
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】式７（ａ〜ｘ）の化合物の調製に関する反応式１を表す流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、一般式７の、ピペラジン部分および様々なアルカンスペーサーを介して結合するピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン結合型イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン複合体（式中、Ｒは、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、Ｆ、またはＣｌを表し、ｎ＝３、４、５、または６である）を提供する。
【００１５】
【化４】
0005941058.tif 000005
【００１６】
本発明の一実施形態では、代表的な化合物の式７（ａ〜ｘ）の化学式は、次の通りである。
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−（３−４−［（３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−イル）カルボニル］ピペラジノプロポキシ）−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ａ）。
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−（４−４−［（３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−イル）カルボニル］ピペラジノブトキシ）−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｂ）。
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−［（５−４−［（３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−イル）カルボニル］ピペラジノペンチル）オキシ］−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｃ）。
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−［（６−４−［（３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）カルボニル］ピペラジノヘキシル）オキシ］−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｄ）。
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−［３−（４−［３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）プロポキシ］−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｅ）。
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−［４−（４−［３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）ブトキシ］−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｆ）。
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−［５−（４−［３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）ペンチル］オキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｇ）。
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−［６−（４−［３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）ヘキシル］オキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｈ）。
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−３−［４−（３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イルカルボニル）ピペラジノ］プロポキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｉ）。
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−４−［４−（３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イルカルボニル）ピペラジノ］ブトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｊ）。
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−（５−［４−（３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イルカルボニル）ピペラジノ］ペンチルオキシ）−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｋ）。
（１１ａＳ）−７−メトキシ−８−（６−［４−（３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イルカルボニル）ピペラジノ］ヘキシルオキシ）−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｌ）。
４−（１−［４−（３−［（１１ａＳ）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−８−イル］オキシプロピル）ピペラジノ］カルボニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（７ｍ）。
４−（１−［４−（４−［（１１ａＳ）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−８−イル］オキシブチル）ピペラジノ］カルボニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（７ｎ）。
４−（１−［４−（５−［（１１ａＳ）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−８−イル］オキシペンチル）ピペラジノ］カルボニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（７ｏ）。
４−（１−［４−（６−［（１１ａＳ）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−８−イル］オキシヘキシル）ピペラジノ］カルボニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（７ｐ）。
（１１ａＳ）−８−［３−（４−［３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｑ）。
（１１ａＳ）−８−［４−（４−［３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）ブトキシ］−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｒ）。
（１１ａＳ）−８−［５−（４−［３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）ペンチル］オキシ−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｓ）。
（１１ａＳ）−８−［６−（４−［３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）ヘキシル］オキシ−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｔ）。
（１１ａＳ）−８−［３−（４−［３−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｕ）。
（１１ａＳ）−８−［４−（４−［３−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）ブトキシ］−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｖ）。
（１１ａＳ）−８−［５−（４−［３−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）ペンチル］オキシ−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｗ）。
（１１ａＳ）−８−［６−（４−［３−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］カルボニルピペラジノ）ヘキシル］オキシ−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（７ｘ）。
【００１７】
本発明の別の一実施形態では、代表的な化合物７（ａ〜ｘ）の構造式は、次の通りである。
【００１８】
【化５Ａ】
0005941058.tif 000006
【化５Ｂ】
0005941058.tif 000007
【化５Ｃ】
0005941058.tif 000008
【００１９】
本発明のさらに別の一実施形態は、一般式７の、ピペラジン部分および様々なアルカンスペーサーを介して結合するピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン結合型イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン複合体の調製方法であって、
ａ．式２の化合物を式４の化合物と１：１の範囲の比で、Ｋ２ＣＯ３の存在下、５６〜６０℃の範囲の還流温度のアセトン溶媒中で反応させて、式５の生成ニトロ化合物を得るステップ、
【化６】
0005941058.tif 000009
ｂ．ステップ（ａ）で得た式５のニトロ化合物を、６６〜７０℃の範囲の温度のメタノール溶媒中で、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（比１：３）を用いて還元させて、式６のアミノ化合物を得るステップ、
【化７】
0005941058.tif 000010
ｃ．ステップ（ｂ）で得た式６のアミノ化合物を、慣用の方法によって、アセトニトリル−水（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ、比４：１）中で脱保護剤ＨｇＣｌ２と反応させて、式７の所望の化合物を得るステップ、を含む方法を提供する。
【００２０】
本発明のさらに別の一実施形態では、前記化合物は、３７℃で０時間〜１８時間インキュベートした後、４．９℃〜１０℃の範囲のΔＴｍ値を示す。
【００２１】
本発明のさらに別の一実施形態では、前記化合物は、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）からなる群から選択される５種の癌タイプに由来するヒト腫瘍細胞に対して生体外で抗癌活性を示す。
【００２２】
本発明のさらに別の一実施形態では、化合物７ａは、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値は、それぞれ１．２μＭ、２．１μＭ、２．８μＭ、７．１μＭ、および２．７μＭである。
【００２３】
本発明のさらに別の一実施形態では、化合物７ｂは、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値は、それぞれ２．８７μＭ、１．２４μＭ、２．６７μＭ、１５．９μＭ、および２．８３μＭである。
【００２４】
本発明のさらに別の一実施形態では、化合物７ｃは、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値は、それぞれ２．１２μＭ、１．６６μＭ、１．８７μＭ、および２．７μＭである。
【００２５】
本発明のさらに別の一実施形態では、化合物７ｄは、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値は、それぞれ３．３１μＭ、３．９７μＭ、１．４９μＭ、１２．４μＭ、および３．０６μＭである。
【００２６】
本発明のさらに別の一実施形態では、化合物７ｅは、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値は、それぞれ２．２６μＭ、６．９８μＭ、２．７μＭ、１４．６μＭ、および１２．８７μＭである。
【００２７】
本発明のさらに別の一実施形態では、化合物７ｆは、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値は、それぞれ３．８４μＭ、３．８２μＭ、１．９４μＭ、１３．６μＭ、および１．７２μＭである。
【００２８】
本発明のさらに別の一実施形態では、化合物７ｇは、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値は、それぞれ１．１６μＭ、３．１６μＭ、３．０２μＭ、６．５μＭ、および４．５５μＭである。
【００２９】
本発明のさらに別の一実施形態では、化合物７ｈは、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値は、それぞれ３．７０μＭ、６．９７μＭ、２．４０μＭ、３３．０μＭ、および２．６９μＭである。
【００３０】
本発明のさらに別の一実施形態では、化合物７ｉは、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値は、それぞれ３．９６μＭ、１．４６μＭ、＜０．３４μＭ、１１．４μＭ、および１．４８μＭである。
【００３１】
本発明のさらに別の一実施形態では、化合物７ｊは、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値は、それぞれ１．７９μＭ、４．４３μＭ、７．２６μＭ、７．０μＭ、および１．２７μＭである。
【００３２】
本発明のさらに別の一実施形態では、化合物７ｋは、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値は、それぞれ１．３３μＭ、０．８６μＭ、１．９５μＭ、８．０μＭ、および１．１２μＭである。
【００３３】
本発明のさらに別の一実施形態では、化合物７ｌは、乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、子宮頸癌細胞株（Ｈｅｌａ）、マウスメラノーマ癌細胞株（Ｂ１６）、肺癌細胞株（Ａ５４９）、および肝臓癌細胞株（Ｈｅｐｇ２）において生体外で細胞障害性を示し、ＩＣ５０値は、それぞれ２．９７μＭ、３．９７μＭ、１．４１μＭ、１２．１４μＭ、および２．０μＭである。
【００３４】
式２ａ〜２ｄで表される前駆体［４−（ｎ−ブロモアルコキシ）−５−メトキシ−２−ニトロフェニル］２−［ジ（エチルスルファニル）メチル］テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリルメタノン（Ｋａｍａｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２００２年、４５巻、４６７９頁；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００７年、１９巻、５３４５頁；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００７年、１９巻、５３４５頁；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００８年、１８巻、１４６８頁）は、周知の文献の方法によって合成した。イミダゾピリジン前駆体４ａ〜４ｆは、エチル２−［（４−置換ベンゾイル）アミノ］−２−（２−ピリジル）アセタートの環化、エステル分解、Ｂｏｃ保護したピペラジンとの反応、続いて脱保護によって調製した。
【００３５】
これらの新規な類似体である、Ｃ−８位で結合したピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド７（ａ〜ｘ）は、様々な細胞株において有望なＤＮＡ結合活性および効率的な抗癌活性を示した。合成した分子には、潜在的な配列選択的ＤＮＡ結合性により、多大な生物学的意義がある。スキーム１に示す一般式７の化合物の一般的な調製方法は、以下の通りである。
ＤＣ−８１中間体のＣ−８位におけるイミダゾピリジン部分とのエーテル結合。
１）反応混合物を４８時間還流。
２）Ｃ−８結合のＰＢＤ抗腫瘍性抗生物質ハイブリッドイミンの合成。
３）酢酸エチル、ヘキサン、クロロホルム、およびメタノールのような様々な溶媒を使用するカラムクロマトグラフィーによる精製。
【００３６】
［実施例］
以下の実施例は、実際の実施における本発明の作業の例示として示すものであり、したがって、本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
【実施例１】
【００３７】
（３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）（ピペラジノ）メタノン（４ａ）（３０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および（１１ａＳ）−８−（３−ブロモプロポキシ）−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（２ａ）（５２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間加熱還流した。ＴＬＣにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（８：２）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物５ａ（５６０ｍｇ、７５％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.35 (q, 6H, J = 7.1,6.4 Hz), 1.48-2.35 (m, 11H), 2.51-2.94 (m, 9H), 3.15-3.35 (m,2H), 3.92 (s, 3H), 4.20(t, 2H, J = 6.0,5.8 Hz), 4.65-4.75 (m, 1H ) 4.86 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 7.1,6.4 Hz), 6.81 (s, 1H), 7.04 (t 1H, J =8.8,6.9 Hz), 7.44-7.60 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.77 (d, 2H J = 6.9 Hz), 8.28-8.34 (m, 2H).
ESIMS: m/z 747 (M++1).
【００３８】
メタノール（２０ｍＬ）中の化合物５ａ（７４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．１２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、５時間またはＴＬＣが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム（２×３０ｍＬおよび２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール６ａ（５７３ｍｇ、８０％）を得、これを次のステップで直接使用した。
【００３９】
６ａ（６５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＨｇＣｌ２（６１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ３（２４６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル−水（４：１）溶液を、２７℃で１２時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機層を真空下で蒸発させ、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（４％）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物７ａ（３５５ｍｇ、６０％）を得た。この材料を真空においてＣＨＣｌ３から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.81-0.90 (m,3H), 1.19-1.33 (m, 3H), 1.99-2.11 (m, 3H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.25-2.63 (m, 6H), 3.50-3.85 (m, 3H), 3.93 (s,3H), 4.04-4.22 (m,2H), 6.69 (t,1H, J=7.5,6.0 Hz), 6.79 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J=6.7,5.2 Hz), 7.40-7.55 (m,4H), 7.60(d, 1H, J=4.5 Hz), 7.74(dd,2H, J=6.7,5.2 Hz), 8.25-8.35 (m,2H).
ESIMS: m/z 593 (M++1).
【実施例２】
【００４０】
（３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）（ピペラジノ）メタノン（４ａ）（３０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および（１１ａＳ）−８−（４−ブロモブトキシ）−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（２ｂ）（５３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間加熱還流した。ＴＬＣにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（８：２）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物５ｂ（５７０ｍｇ）７５％を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.33 (q, 6H, J = 8.3,7.5 Hz), 1.70-2.33 (m, 11H), 2.46-2.86 (m, 10H), 3.16-3.31 (m, 2H), 3.93 (s, 3H),  4.12 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.81 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.70 (t, 1H, J = 6.7 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.99 (dd, 1H, J = 7.5,6.7 Hz ), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
ESIMS: m/z 761 (M+).
【００４１】
メタノール（２０ｍＬ）中の化合物５ｂ（７６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．１２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、５時間またはＴＬＣが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム（２×３０ｍＬおよび２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール６ｂ（５４８ｍｇ、７５％）を得、これを次のステップで直接使用した。
【００４２】
６ｂ（７３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＨｇＣｌ２（６１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ３（２４６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル−水（４：１）溶液を、２７℃で１２時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機層を真空下で蒸発させ、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（５％）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物７ｂ（３６３ｍｇ、６０％）を得た。この材料を真空においてＣＨＣｌ３から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。
1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ 1.69-1.93 (m, 3H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.17-2.10 (m, 5H), 2.24-2.35 (m, 2H), 2.50 (t, 2H J = 7.8 Hz), 2.62-2.66 (m, 6H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.68-3.82 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.00-4.15 (m, 2H), 6.71 (t, 1H, J = 7.8,5.8 Hz), 6.79 (s, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.44-7.54 (m, 4H), 7.64 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 7.8Hz), 8.28 (t, 2H, J = 9.7,7.8 Hz). 
ESIMS: m/z 607 (M++1).
【実施例３】
【００４３】
（３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）（ピペラジノ）メタノン（４ａ）（３０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および（１１ａＳ）−８−［（５−ブロモペンチル）オキシ］−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（２ｃ）（５４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間加熱還流した。ＴＬＣにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（８：２）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物５ｃ（５８１ｍｇ、７５％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.34 (q, 6H, J = 7.9,7.5Hz), 1.44-2.36 (m, 13H), 2.40-2.86 (m, 11H), 3.15-3.32 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.08 (t, 2H J = 6.42,6.23 Hz), 4.61-4.72 (m, 1H), 4.81 (d, 1H J = 3.5 Hz), 6.70 (t, 1H, J = 6.4,6.2 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.99 (dd, 1H, J = 6.4,6.2 Hz), 7.41-7.57 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
ESIMS: m/z 775 (M++1).
【００４４】
メタノール（２０ｍＬ）中の化合物５ｃ（７７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．１２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、５時間またはＴＬＣが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム（２×３０ｍＬおよび２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール６ｃ（５９６ｍｇ、８０％）を得、これを次のステップで直接使用した。
【００４５】
６ｃ（７４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＨｇＣｌ２（６１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ３（２４６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル−水（４：１）溶液を、２７℃で１２時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機層を真空下で蒸発させ、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（４％）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物７ｃ（３７２ｍｇ、６０％）を得た。この材料を真空においてＣＨＣｌ３から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.53 - 1.78 (m, 8H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.23-2.42 (m, 4H), 2.55 (s, 4H), 3.50-3.85 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.98-4.11 (m, 2H), 6.69 (t, 1H, J = 5.7,7.7 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.97 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.52 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 3.8Hz), 7.74 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 7.7 Hz).
ESIMS: m/z 621 (M++1).
【実施例４】
【００４６】
（３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）（ピペラジノ）メタノン（４ａ）（３０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および（１１ａＳ）−８−［（６−ブロモヘキシル）オキシ］−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（２ｄ）（５６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間加熱還流した。ＴＬＣにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（８：２）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物５ｄ（５５２ｍｇ、７０％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.20-1.28 (m, 2H), 1.36 (q, 6H, J = 7.5,6.7Hz), 1.40-1.68 (m, 3H), 1.73-2.39 (m, 9H), 2.40-2.88 (m, 12H), 3.15-3.31 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.01-4.13 (m, 2H), 4.57-4.71 (m, 1H), 4.81 (d, 1H J = 3.7 Hz), 6.70 (t, 1H, J = 7.5,6.0 Hz), 6.75 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H, J = 6.7,6.0 Hz), 7.40-7.56 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 8.27 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
ESIMS: m/z 789 (M++1).
【００４７】
メタノール（２０ｍＬ）中の化合物５ｄ（７８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．１２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、５時間またはＴＬＣが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム（２×３０ｍＬおよび２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール６ｄ（６０７ｍｇ、８０％）を得、これを次のステップで直接使用した。
【００４８】
６ｄ（７５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＨｇＣｌ２（６１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ３（２４６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル−水（４：１）溶液を、２７℃で１２時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機層を真空下で蒸発させ、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（５％）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物７ｄ（３４８ｍｇ、５５％）を得た。この材料を真空においてＣＨＣｌ３から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.26 - 1.33 (m, 3H), 1.35-1.77 (m, 7H), 1.81-1.95 (m, 1H), 1.99-2.11 (m, 1H), 2.25-2.43 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.38-3.86 (m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.97-4.13 (m, 1H), 6.67-6.76 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H, J = 6.6,6.4 Hz), 7.41-7.57 (m, 4H), 7.61 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 6.9Hz), 8.32 (dd, 2H, J = 9.0,8.1 Hz).
ESIMS: m/z 635 (M++1).
【実施例５】
【００４９】
［３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］（ピペラジノ）メタノン（４ｂ）（３３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および（１１ａＳ）−８−（３−ブロモプロポキシ）−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（２ａ）（５２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間加熱還流した。ＴＬＣにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（８：２）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物５ｅ（６２１ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.19-1.29 (m, 2H), 1.34 (q, 6H, J = 7.5,7.3 Hz), 1.73-2.35 (m, 8H), 2.62-2.87 (m, 10H), 3.14-3.32 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.18 (t, 2H J = 5.8,5.6 Hz), 4.61-4.69 (m, 1H), 4.82 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.68 (t, 1H, J = 6.6,6.4 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 6.7,6.6 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
ESIMS: m/z 777 (M++1).
【００５０】
メタノール（２０ｍＬ）中の化合物５ｅ（７７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．１２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、５時間またはＴＬＣが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム（２×３０ｍＬおよび２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール６ｅを得、これを次のステップで直接使用した。
【００５１】
６ｅ（７４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＨｇＣｌ２（６１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ３（２４６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル−水（４：１）溶液を、２７℃で１２時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機層を真空下で蒸発させ、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（４％）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物７ｅ（３１１ｍｇ、５０％）を得た。この材料を真空においてＣＨＣｌ３から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.20 - 1.36 (m, 2H), 1.57-2.18 (m, 7H), 2.22-2.39 (m, 2H), 2.58 (s, 4H), 3.38-3.84 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.01-4.29 (m, 4H), 6.66 (t, 1H, J = 6.7,6.6 Hz), 6.80 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H, J = 6.9,6.7 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 9.2 Hz).
ESIMS: m/z 623 (M++1).
【実施例６】
【００５２】
［３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］（ピペラジノ）メタノン（４ｂ）（３３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および（１１ａＳ）−８−（４−ブロモブトキシ）−７−メトキシ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（２ｂ）（５３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間加熱還流した。ＴＬＣにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（８：２）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物５ｆ（５９３ｍｇ、７５％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.18-1.29 (m, 2H), 1.36 (q, 6H, J = 7.5 Hz), 1.69-2.34 (m, 10H), 2.49-2.88 (m, 10H), 3.13-3.31 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.11 (t, 2H J = 6.0 Hz), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.82 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.68 (t, 1H, J = 7.5,6.0 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H, J = 9.8,6.7 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
ESIMS: m/z 791 (M++1).
【００５３】
メタノール（２０ｍＬ）中の化合物５ｆ（７９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．１２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、５時間またはＴＬＣが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム（２×３０ｍＬおよび２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール６ｆを得、これを次のステップで直接使用した。
【００５４】
６ｆ（７６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＨｇＣｌ２（６１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ３（２４６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル−水（４：１）溶液を、２７℃で１２時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機層を真空下で蒸発させ、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（５％）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物７ｆ（３１８ｍｇ、５０％）を得た。この材料を真空においてＣＨＣｌ３から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.20 - 1.35 (m, 1H), 1.64-2.13 (m, 8H), 2.22-2.61 (m, 8H),  3.42-3.84 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.98-4.28 (m, 4H), 6.66 (t, 1H, J = 7.1,6.4 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H, J = 6.4,2.6 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 7.1 `Hz), `8.28 (d, 1H, J = 9.2 Hz).
ESIMS: m/z 637 (M++1).
【実施例７】
【００５５】
［３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］（ピペラジノ）メタノン（４ｂ）（３３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および２ｃ（５４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間加熱還流した。ＴＬＣにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（８：２）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物５ｇ（５６３ｍｇ、７０％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.33 (q, 6H, J = 8.3,7.5 Hz), 1.48-2.35 (m, 12H), 2.47-2.87 (m, 10H), 3.14-3.31 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.08 (t, 2H J = 6.0 Hz), 4.61-4.71 (m, 1H), 4.81 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.68 (t, 1H, J = 7.1,6.2 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 6.7,6.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.61-7.65 (m, 3H), 8.22 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 9.2 Hz).
ESIMS: m/z 805 (M++1).
【００５６】
メタノール（２０ｍＬ）中の化合物５ｇ（８０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．１２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、５時間またはＴＬＣが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム（２×３０ｍＬおよび２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール６ｇを得、これを次のステップで直接使用した。
【００５７】
６ｇ（７７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＨｇＣｌ２（６１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ３（２４６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル−水（４：１）溶液を、２７℃で１２時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機層を真空下で蒸発させ、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（５％）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物７ｇ（３９０ｍｇ、６０％）を得た。この材料を真空においてＣＨＣｌ３から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.22 - 1.34 (m, 1H), 1.46-1.77 (m, 8H), 1.82-1.97 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.54 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.43-3.83 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.96-4.14 (m, 2H), 6.66 (t, 1H, J = 7.5,6.0 Hz), 6.72 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H, J = 6.7,5.2 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.19 (d, 1H, J =  6.7 Hz),  8.29 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
ESIMS: m/z 651 (M++1).
【実施例８】
【００５８】
［３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］（ピペラジノ）メタノン（４ｂ）（３３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および２ｄ（５６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間加熱還流した。ＴＬＣにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（８：２）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物５ｈ（６１４ｍｇ、７５％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.18-1.67 (m, 18H), 1.71-2.36 (m, 8H), 2.63-3.07 (m, 6H), 3.15-3.33 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.02-4.13 (m, 2H), 4.59-4.70 (m, 1H), 4.81 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.69-6.79 (m, 2H), 7.02 (d, 3H, J = 8.3 Hz), 7.58-7.64 (m, 3H), 8.21 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
ESIMS: m/z 819 (M++1).
【００５９】
メタノール（２０ｍＬ）中の化合物５ｈ（８１９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．１２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、５時間またはＴＬＣが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム（２×３０ｍＬおよび２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール６ｈを得、これを次のステップで直接使用した。
【００６０】
６ｈ（７８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＨｇＣｌ２（６１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ３（２４６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル−水（４：１）溶液を、２７℃で１２時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機層を真空下で蒸発させ、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（５％）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物７ｈ（３６５ｍｇ、５５％）を得た。この材料を真空においてＣＨＣｌ３から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.21 - 1.62 (m, 9H), 1.81-1.93 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.25-2.41 (m, 4H), 2.53 (t, 4H, J = 4.9,4.7 Hz), 3.43-3.84 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.95-4.13 (m, 2H), 6.66 (t, 1H, J = 6.2,6.0 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H, J = 6.4,5.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.20 (d, 1H, J =  7.1 Hz),  8.30 (d, 1H, J = 9.2 Hz).
ESIMS: m/z 666 (M++1).
【実施例９】
【００６１】
ピペラジノ３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イルメタノン（４ｃ）（３７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および２ａ（５２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間加熱還流した。ＴＬＣにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（８：２）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物５ｉ（６１１ｍｇ、７５％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.10-1.29 (m, 1H), 1.35 (q, 6H, J = 7.5,7.3 Hz), 1.73-2.35 (m, 10H), 2.62-2.90 (m, 9H), 3.15-3.31 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.20 (t, 2H J = 6.4,6.0 Hz), 4.60-4.71 (m, 1H), 4.82 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H, J =7.3,6.9 ), 7.06 (dd, 1H, J = 6.4,5.4 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 9.2 Hz).
ESIMS: m/z 815 (M+).
【００６２】
メタノール（２０ｍＬ）中の化合物５ｉ（８１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．１２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、５時間またはＴＬＣが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム（２×３０ｍＬおよび２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール６ｉを得、これを次のステップで直接使用した。
【００６３】
６ｉ（７８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＨｇＣｌ２（６１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ３（２４６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル−水（４：１）溶液を、２７℃で１２時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機層を真空下で蒸発させ、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（５％）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物７ｉ（３６３ｍｇ、５５％）を得た。この材料を真空においてＣＨＣｌ３から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.81-0.93 (m, 3H), 1.21 - 1.38 (m, 3H), 1.45-1.66 (m, 3H), 1.98-2.16 (m, 3H), 2.25-2.39 (m, 1H), 2.58 (t, 4H, J = 5.0,4.7 Hz), 3.44-3.86 (m, 2H), 3.93 (s, 3H),  3.98-4.27 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H, J = 6.4,6.2 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H, J = 7.1,6.4 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.91 (d, 1H, J =  8.1 Hz),  8.29 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 9.2 Hz).
ESIMS: m/z 661 (M++1).
【実施例１０】
【００６４】
ピペラジノ３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イルメタノン（４ｃ）（３７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および２ｂ（５３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間加熱還流した。ＴＬＣにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（７：２）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物５ｊ（６２２ｍｇ）７５％を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.33 (q, 6H, J = 7.5,7.3 Hz), 1.68-2.36 (m, 12H), 2.48-2.88 (m, 10H), 3.12-3.31 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.06-4.19 (m, 2H), 4.61-4.71 (m, 1H), 4.81 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.72-6.82 (m, 2H), 7.04 (t, 1H, J = 8.3,7.1 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
ESIMS: m/z 844 (M++1).
【００６５】
メタノール（２０ｍＬ）中の化合物５ｊ（８３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．１２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、５時間またはＴＬＣが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム（２×３０ｍＬおよび２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール６ｊ（５９９ｍｇ、７５％）を得、これを次のステップで直接使用した。
【００６６】
６ｊ（７９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＨｇＣｌ２（６１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ３（２４６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル−水（４：１）溶液を、２７℃で１２時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機層を真空下で蒸発させ、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（５％）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物７ｊ（３７７ｍｇ、５６％）を得た。この材料を真空においてＣＨＣｌ３から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.83-0.98 (m, 2H), 1.19 - 1.36 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 2H), 1.85-2.11 (m, 4H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.46 (t, 2H, J = 7.5,6.7 Hz), 2.54-2.66 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.40-3.84 (m, 3H), 3.92 (s, 3H),  3.99-4.15 (m, 2H), 6.74-6.81 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H, J = 6.7 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.90 (d, 2H, J =  7.5 Hz),  8.28 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
ESIMS: m/z 675 (M++1).
【実施例１１】
【００６７】
ピペラジノ３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イルメタノン（４ｃ）（３７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および２ｃ（５４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間加熱還流した。ＴＬＣにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（７：２）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物５ｋ（５９０ｍｇ、７０％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.33 (q, 6H, J = 7.5 Hz), 1.46-2.36 (m, 13H), 2.46-2.89 (m, 11H), 3.14-3.34 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.08 (t, 2H, J = 6.4,6.0 Hz)), 4.60-4.72 (m, 1H), 4.82 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.72-6.82 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H, J = 6.7,6.4 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 9.2 Hz).
ESIMS: m/z 829 (M+).
【００６８】
メタノール（２０ｍＬ）中の化合物５ｋ（８４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．１２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、５時間またはＴＬＣが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム（２×３０ｍＬおよび２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール６ｋ（６５０ｍｇ、８０％）を得、これを次のステップで直接使用した。
【００６９】
６ｋ（８１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＨｇＣｌ２（６１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ３（２４６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル−水（４：１）溶液を、２７℃で１２時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機層を真空下で蒸発させ、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（５％）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物７ｋ（３７８ｍｇ、５５％）を得た。この材料を真空においてＣＨＣｌ３から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.59 (d, 5H, J = 24.2 Hz), 1.89 (d, 5H, J = 76.4 Hz), 2.29 (d, 5H, J = 50.3 Hz), 2.53 (s, 5H), 3.39-3.78 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.06 (d, 2H, J = 27.0 Hz), 6.65-6.83 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.90 (d, 2H, J =  7.4 Hz),  8.28 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 9.3 Hz).
ESIMS: m/z 690 (M++1).
【実施例１２】
【００７０】
ピペラジノ３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イルメタノン（４ｃ）（３７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および２ｄ（５６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間加熱還流した。ＴＬＣにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（７：３）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物５ｌ（６８５ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.17-1.70 (m, 14H), 1.72-2.17 (m, 6H), 2.39-2.89 (m, 12H), 3.13-3.33 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.07 (t, 2H J = 6.2,6.0 Hz), 4.60-4.72 (m, 1H), 4.81 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.72-6.83 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J = 9.0,6.4 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
ESIMS: m/z 858 (M++1).
【００７１】
メタノール（２０ｍＬ）中の化合物５ｌ（８５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．１２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、５時間またはＴＬＣが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム（２×３０ｍＬおよび２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール６ｌを得、これを次のステップで直接使用した。
【００７２】
６ｌ（８２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＨｇＣｌ２（６１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ３（２４６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル−水（４：１）溶液を、２７℃で１２時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機層を真空下で蒸発させ、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（４％）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物７ｌ（３８６ｍｇ、５５％）を得た。この材料を真空においてＣＨＣｌ３から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.20 - 1.65 (m, 13H), 1.81-1.95 (m, 2H), 1.98-2.13 (m, 2H), 2.24-2.45 (m, 3H), 2.49-2.62 (m, 3H), 3.45-3.86 (m, 2H), 3.93 (s, 3H),  3.97-4.14 (m, 2H), 6.71-6.80 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H, J = 6.6,6.4 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.91 (d, 2H, J =  8.1 Hz),  8.29 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 9.2 Hz).
ESIMS: m/z 704 (M++1).
【００７３】
〈生物活性〉
（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン結合型ＰＢＤハイブリッド（７ａ〜ｌ）のＤＮＡ結合親和性）
化合物について、報告済み手順の変形形態を使用して、二本鎖仔ウシ胸腺ＤＮＡ（ＣＴ−ＤＮＡ）を用いて熱変性研究を行った（Ｎｅｗｍａｎ，Ｍ．Ｓ．、Ｃａｒｃｉｎｏｇ−ｃｏｍｐｒ．Ｓｕｒｖ．、１９７６年、１巻、２０３頁；（ｂ）Ｈｅｃｈｔ，Ｓ．Ｓ．、Ｌｏｙ，Ｍ．、Ｈｏｆｆｍａｎ、Ｃａｒｃｉｎｏｇ−ｃｏｍｐｒ．Ｓｕｒｖ．、１９７６年、１巻、３２５頁）。ＣＴ−ＤＮＡ（リン酸塩で１００μｍ）およびＰＢＤ（２０μｍ）を含有する水性緩衝液（１０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４／Ｎａ２ＨＰＯ４、１ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡ、ｐＨ７．００＋０．０１）の作用溶液を、［ＰＢＤ］／［ＤＮＡ］の固定モル比１：５を得るようＤＭＳＯ中の濃いＰＢＤ溶液を添加することによって調製した。分析前に、ＤＮＡ−ＰＢＤ溶液を３７℃で０時間および１８時間インキュベートした。高性能温度調節器を取り付けたＢｅｃｋｍａｎ  ＤＵ−８００分光光度計を使用して、試料を２６０ｎｍでモニターし、４０℃〜１１０℃の範囲において１℃／分で加熱した。ＤＮＡのヘリックス→コイル転移温度（Ｔｍ）を、ｄ（Ａ２６０）／ｄＴの微分プロットにおける最大値から得た。ＤＮＡ融解挙動の薬物誘発性変化は、ΔＴｍ＝Ｔｍ（ＤＮＡ＋ＰＢＤ）−Ｔｍ（ＤＮＡ単独）から得られ、ＰＢＤなしのＣＴ−ＤＮＡのＴｍ値は６９．１±０．０１である。検討したいずれの化合物においても、使用した［ＰＢＤ］／［ＤＮＡ］の固定比は、ホストＤＮＡ二本鎖の結合飽和をもたらすものではなかった。これらの新規なＣ８−結合型イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンＰＢＤハイブリッドのＤＮＡ結合活性を、仔ウシ胸腺（ＣＴ）ＤＮＡを使用する熱変性研究によって検討した。融解研究は、これらの化合物が、１：５のＰＢＤ／ＤＮＡモル比で、ｐＨ７．０、３７℃でインキュベートすると、ＣＴ−ＤＮＡ二本鎖に関して、熱ヘリックス→コイル安定性または融解安定性（ΔＴｍ）（ΔＴｍ＝Ｔｍ（ＤＮＡ＋ＰＢＤ）−Ｔｍ（ＤＮＡ単独））を安定化させることを示している。比較のために、化合物７ａ〜ｌのデータを表１に挙げる。
【００７４】
【表１】
0005941058.tif 000011
【００７５】
〈抗癌活性〉
生体外で生物活性研究は、薬理学部門、ＩＩＣＴ、ハイデラバード（Ｈｙｄｅｒａｂａｄ）で実施した。表２に示すように、化合物を、５種の癌タイプ（乳癌、子宮頚癌、マウスメラノーマ、肺癌、および肝臓癌）由来の５種の腫瘍細胞株に対する生体外で抗癌活性について評価した。各化合物に関して、各細胞株の用量反応曲線を最低５種の濃度において１０倍希釈で測定した。４８時間連続の薬物曝露のプロトコルを使用し、かつＭＴＴアッセイを使用して、細胞生存率または成長を評価した。対照と比較して、５０％阻害（ＩＣ５０）を引き起こす濃度を計算した。化合物７ａ〜７ｌを、５種のヒト癌タイプからの５種の細胞株におけるそれらの生体外で細胞障害性に関して評価した。結果は、未処理対照細胞のＩＣ５０と比較して決定したＩＣ５０として表す（表２）。
【００７６】
【表２】
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【００７７】
〈発明の利点〉
ＤＮＡアルキル化剤は、癌化学療法において広く使用されてきた。これらの薬剤は、腫瘍細胞への薬物特異的な親和性の欠如を含むいくつかの欠点を有する。本発明では、この問題を克服するために、アルキル化剤をＤＮＡ副溝結合剤とカップリングさせた。さらに、熱変性研究では、複合体がそれらの個々のモチーフよりも有効であることを明らかにしている。
【図１】
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