(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体試料を採取、乾燥、保存、および分析するための器具であって、
液体試料を収集し、ニブのサイズと空隙によって規定される、制御された量の液体試料を吸収し、液体試料をニブ上で乾燥させることができるように構成された、多孔質ニブ；並びに、
ニブを支持し、開口部を有し、開口部を通して多孔質ニブの前進と格納を行うシステムを含むように構成された、ハウジング、
を含む器具。
【請求項２】
キャップをさらに含む請求項１に記載の器具。
【請求項３】
多孔質ニブが、焼結多孔質プラスチックニブまたは繊維ニブを含む請求項１または２に記載の器具。
【請求項４】
多孔質ニブが、プラスチック、金属、ガラス、またはセラミックを含む請求項１または２に記載の器具。
【請求項５】
多孔質プラスチックニブが、ポリエチレン、ポリプロピレン、フッ化ポリビニリデン、ポリアミド、ポリアクリラート、ポリアクリロニトリル、エチレン酢酸ビニール、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、もしくはセルロース、またはこれらの組み合わせを含む請求項３または４に記載の器具。
【請求項６】
多孔質プラスチックニブがポリエチレンであり、そのポリエチレンが、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、もしくは超高分子量ポリエチレン、またはこれらの組み合わせを含む請求項５に記載の器具。
【請求項７】
ペン形である請求項１〜６のいずれか１項に記載の器具。
【請求項８】
多孔質ニブが、多孔質ニブの断片への切断を可能にする１つまたは複数のプリセットマーカーを含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の器具。
【請求項９】
ハウジングがリザーバーをさらに含む請求項１〜８のいずれか１項に記載の器具。
【請求項１０】
質量分析計の試料受け入れチャンバーの近くに多孔質ニブが配置されるように質量分析計に連結可能な請求項１〜９のいずれか１項に記載の器具。
【請求項１１】
試料を容器に保存、輸送、または送達する請求項１〜１０のいずれか１項に記載の器具。
【請求項１２】
多孔質ニブが、機能性添加剤をさらに含む請求項１〜１１のいずれか１項に記載の器具。
【請求項１３】
ハウジングが電気伝導性である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の器具。
【請求項１４】
（ａ）収集される液体試料に多孔質ニブを接触させること；および、
（ｂ）液体試料を多孔質ニブに吸収させること、
を含む請求項１〜１３のいずれか１項に記載の器具の使用方法。
【請求項１５】
試料を多孔質ニブ上で乾燥させることをさらに含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ニブにキャップをすること、ニブを器具中に格納すること、またはこれらの両方をさらに含む請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
（ａ）多孔質ニブを容器中に放出させること；
（ｂ）溶媒または溶液を使ってニブから分析物を抽出すること；および、
（ｃ）抽出した溶液中の分析物を検出すること、
をさらに含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
抽出した溶液中の分析物の検出を、質量分析計を使って行う請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
（ａ）乾燥試料を含む多孔質ニブを溶液で湿潤させること；
（ｂ）湿潤多孔質ニブに電位を付加すること；および、
（ｃ）湿潤多孔質ニブから放出されるイオン化分析物を、質量分析計を使って検出すること、
をさらに含む請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
（ａ）乾燥試料を含む多孔質ニブを溶液で湿潤させること；および
（ｂ）湿潤多孔質ニブを表面につけて、湿潤多孔質ニブから表面に試料を移すこと；
（ｃ）その表面を質量分析計中に導入すること；ならびに、
（ｄ）ニブから放出されるイオン化分析物を、質量分析計を使って検出すること、
をさらに含む請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
皮膚を穿孔するためのランセットをさらに含む請求項１〜１３のいずれか１項に記載の器具。
【請求項２２】
制御された量の液体試料が１μｌ〜２５０μｌである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の器具。
【請求項２３】
制御された量の液体試料が１０μｌ〜１００μｌである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の器具。
【請求項２４】
ニブが５ｍｍの長さで液体試料を最大１０μｌまで収集する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の器具。
【請求項２５】
多孔質ニブがプラズマで処理される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体試料採取、保存、輸送および送達に有用な器具を提供する。この器具は、保存、輸送および送達のために液体試料を吸収できる多孔質ニブの形態の焼結多孔質マトリックスを含むハウジングを含む。
【背景技術】
【０００２】
各種産業において、液体試料を使って試料中に含まれる様々な物質が分析されている。このような産業には、限定されないが、生物医学的研究、臨床化学、環境分析、鑑識、毒性学、薬理学、石油化学、等が含まれる。ほとんどの研究室が液体試料を取り扱う器具を採用している。効率的に液体試料を吸収できる器具に対するニーズがある。このような吸収された試料は、採取後すぐに分析するか、またはその後の分析のために、都合のよい時間または場所に移すことができる。器具から試料を取り出す必要がある場合、分析の時間まで試料を保存できるこのような器具に対するニーズがある。
【０００３】
現在の大抵の試料採取器具は、採血チューブのように大量の試料を必要とする。近年の質量分析の進歩に伴い、検出感度が改善され、検出に必要な試料の量は、大きく低減された。場合によっては、小さい実験動物、新生児または血管に問題を抱える高齢者から、等の大量の血液採取が困難なことがある。求められているのは、相対的に少量の試料（１ｍｌ未満）を集め、試料を長期間保存できる液体試料採取器具である。
【０００４】
最もよく用いられる試料採取器具のさらに別の欠点は、低温保存を必要とすることである。器具が室温で試料を保存できるなら、コストおよび試料が分解する確率を減らせるであろう。ワットマン乾燥血液カードが試料採取に使用されている。しかし、乾燥血液カードは、開放系であり、試料保存、または試料送達プロセスの間に、パッケージ材料、吸着および人の誤操作により試料が汚染する可能性がある。乾燥血液カードは、また、試料を採取し、放出させるために、穴あけ器具、液体輸送器具および切断器具を別に用意する必要がある。複数のステップのために、人の誤操作および汚染の確率が高まる。従って、閉鎖系で、標的に穿刺し、少量の液体試料を採取し、試料を保存し、試料を処理し、下流の分析装置に試料を送り出すことができる試料採取器具のニーズがある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、これらの問題を解決し、多孔質部材を含む液体試料採取、保存、輸送および送達用器具を提供する。多孔質部材は、焼結プロセスを使って個別の粒子を一緒に結合させてマトリックスを形成することにより作られる焼結多孔質マトリックスを含む。器具中の多孔質部材は、試料と接触し、試料を採取し、試料を保存し、試料をその多孔質マトリックス内部に輸送し、さらに、必要に応じて、多孔質マトリックスから試料を放出する。多孔質部材に接触される場合、試料は、元来、液体の形態であるが、しかし、多孔質部材内に入っている状態では、試料は、液体形態でも、または乾燥形態であってもよい。一実施形態では、液体試料は、生体液である。具体的実施形態では、生体液は、血液である。
【０００６】
器具の多孔質部材は、器具の操作中に用いられる多孔質ニブを含む。これらの器具は、試料採取、保存、輸送および／または送達用に用いられる。一実施形態では、試料は、分析装置に送られる。別の実施形態では、これらの多孔質ニブは、溶液または試料を表面に塗布するのに使用できる。一実施形態では、これらの多孔質ニブは、焼結多孔質ニブである。
【０００７】
器具中の多孔質部材は、多孔質プラスチック、多孔質金属、多孔質セラミック、および
繊維であっても、または内部チャンネルを有する押出しプラスチック、または金属であってもよい。具体的実施形態では、多孔質プラスチックは、焼結多孔質プラスチックである。一実施形態では、多孔質部材は、ニブの形である。別の実施形態では、ニブは、ニブ先端に連結されたニブチップおよびニブステムを含む。一実施形態では、多孔質プラスチックニブは、脱着可能なようにステムに連結されている。このような脱着可能な連結は、ステムからニブチップの分離を容易にする。例えば、ニブチップは、充分な力で表面に押しつけられ、ステムからニブチップを分離させることができる。具体的実施形態では、ニブは、鋭くとがった先端を有する。ニブは、所望形状に成形または研磨加工できる。
【０００８】
これらの多孔質ニブは、例えば、細胞を溶解することにより、分析物を分解できる酵素を不活化することにより、イオンをキレート化することにより、または核酸を保存することにより目的の分析物を保存するのに有用な、機能的添加剤を含んでもよい。機能的添加剤は、限定されないが、下記を含む：高分子電解質、Ｃ−１８、Ｃ−８またはＣ−４変性シリカ、シリカゲル、イオン交換材料、気孔制御ガラス（ＣＰＧ）、固相抽出（ＳＰＥ）媒体、細胞溶解剤、タンパク質変性添加剤、タンパク質変性もしくは不活化、および／または細胞溶解化学薬品、抗酸化剤、試料中の測定される分析物を保存する化学薬品、酵素阻害剤、抗菌剤、および変色指示薬、キレート化剤、界面活性剤、ＤＮＡ安定化剤、弱酸、例えば、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、カオトロピック剤、抗凝固剤、またはこれらの組み合わせ。
【０００９】
多孔質ニブは、また、プラズマ、例えば、酸素プラズマで処理し表面を活性化してもよい。このような処理により、多孔質ニブの親水性を高めることができる。
【００１０】
多孔質ニブは、高分子電解質溶液で処理し、親水性を高めてもよい。
【００１１】
一実施形態では、器具は、筆記用具形式であってもよい。具体的実施形態では、器具は、ペン型である。多孔質ニブは、器具の開口近傍の器具の先端の位置に配置される。器具は、複数のニブを含んでもよい。一実施形態では、多孔質部材は、親水性であり、液体は、毛細管力により多孔質部材にしみ込むことができる。一実施形態では、器具を使って、溶液または試料を表面に塗布できる。別の実施形態では、器具は、その多孔質部材の内側の試料を精製できる。別の実施形態では、器具は、検出装置、または保存、送達または分析用の適切な容器中に試料を放出できる。器具は、キャップをして、ニブを保護し、清潔なニブ、または試料を含むニブの汚染を防ぐことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】切り離し可能なチップおよびステムを持たない種々の形状のニブの模式図である。
【図２】チップ、ステムを持つ種々の形状のニブ、およびチップとステムの分離用切断点を示す模式図である。
【図３Ａ】焼結多孔質プラスチックニブ（断面（左パネル）および表面（右パネル））の走査型電子顕微鏡写真である。
【図３Ｂ】焼結多孔質プラスチックニブ（断面（左パネル）および表面（右パネル））の走査型電子顕微鏡写真である。
【図４Ａ】繊維ニブ（断面（左パネル）および表面（右パネル））の走査型電子顕微鏡写真である。
【図４Ｂ】繊維ニブ（断面（左パネル）および表面（右パネル））の走査型電子顕微鏡写真である。
【図５Ａ】内部チャンネル構造を有する押出しプラスチックニブの模式図である。
【図５Ｂ】内部チャンネル構造を有する押出しプラスチックニブの模式図である。
【図５Ｃ】内部チャンネル構造を有する押出しプラスチックニブの模式図である。
【図５Ｄ】内部チャンネル構造を有する押出しプラスチックニブの模式図である。
【図５Ｅ】内部チャンネル構造を有する押出しプラスチックニブの模式図である。
【図５Ｆ】内部チャンネル構造を有する押出しプラスチックニブの模式図である。
【図６Ａ】いくつかのニブ形状の模式図である。
【図６Ｂ】いくつかのニブ形状の模式図である。
【図６Ｃ】いくつかのニブ形状の模式図である。
【図６Ｄ】いくつかのニブ形状の模式図である。
【図６Ｅ】いくつかのニブ形状の模式図である。
【図６Ｆ】いくつかのニブ形状の模式図である。
【図６Ｇ】いくつかのニブ形状の模式図である。
【図６Ｈ】いくつかのニブ形状の模式図である。
【図７】多重ニブ構造を有するペン構造の模式図である。
【図８】複数のニブ８２０ａ、８２０ｂ、８２０ｃを含むハウジング８１０を有するペン８００の上面模式図である。
【図９】ハウジング９１０、ペンの両端のニブ９２０ａ、９２０ｂ、ペンの両端のニブステム９３０ａ、９３０ｂ、リザーバー９４０、およびペンの両端のキャップ９５０ａ、９５０ｂを有する代表的ペン構造９００の模式図である。
【図１０】ハウジング１０１０、格納式ニブ１０２０、開閉バルブ１０３０、リザーバー１０４０、スプリング１０５０、ニブホルダー１０６０、機構を下げてペンのチップ中のニブを開口部１０８０を通して押すためのボタン１０７０を有する代表的圧力作動型ペン構造１０００の模式図である。
【図１１】試料の採取、保存／輸送および送達用のニブを備えた器具の使用に関する模式図である。
【図１２】試料の採取、保存／輸送および送達用のチップおよびステムを含むニブを備えた器具の使用に関する模式図である。
【図１３】器具からのニブチップの切り離し、およびニブチップの容器中への送達に関する模式図である。
【図１４】器具チャンバー内、または器具先端部の試料ニブを保存し、ボタンを押すことにより容器中に放出するための圧力作動型器具の使用に関する模式図である。上段：器具チャンバーは、試料ニブ処理用化学薬品を含む。ニブは、その後、さらに試験するために容器中に放出される。下段：チャンバーは、ドライであり、ニブは、器具先端部に残され、キャップされている（点線）。ニブは、必要に応じ、ニブ放出用ボタンを押すことにより容器中に放出される。
【図１５】ニブ内試料を処理および抽出するための化学薬品を含む器具チャンバー内に試料を保存するための、ならびにチャンバー内の抽出溶液を分析容器へ放出するための圧力作動型器具の使用に関する模式図である。
【図１６】試料ニブ内の分析物の測定用質量分析計に直接結合するための器具の使用に関する模式図である。
【図１７】刻み目のマーカーを付与したロッド形のニブの模式図である。刻み目のマーカーは、切断点をプリセットできる。ロッド形ニブは、器具内へ、また、器具から外へ移動でき、シャープペンシル（ａｕｔｏｍａｔｉｃ  ｐｅｎｃｉｌ、ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｐｅｎｃｉｌ、またはｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ  ｐｅｎｃｉｌ）の鉛筆の芯と同様に断片として切り出すことができる。
【図１８】系列希釈の水中カフェインに対するＵＶ吸収の検量線である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、多孔質部材を含む液体試料の採取、保存、輸送および送達器具を提供する。器具中の多孔質部材は、試料と接触し、試料を採取し、試料を保存し、多孔質マトリックスの内部に試料を輸送し、必要に応じ、多孔質マトリックスから試料を放出する。多孔質部材と接触する時は、試料は元々液体形態であるが、多孔質部材に内部に入ってしまうと、
試料は液体形態でも、乾燥形態でもよい。一実施形態では、液体試料は、生体液である。具体的実施形態では、生体液は血液である。
【００１４】
器具の多孔質部材は、器具の操作中に用いられる多孔質ニブを含む。これらの器具は、試料の採取、保存、輸送および／または送達用に用いられる。一実施形態では、試料は、分析装置に送られる。別の実施形態では、これらの多孔質ニブを使って、溶液または試料を表面に塗布できる。一実施形態では、これらの多孔質ニブは、焼結多孔質ニブである。
【００１５】
器具中の多孔質部材は、多孔質プラスチック、多孔質金属、多孔質セラミック、および繊維または押出しプラスチックもしくは内部チャンネルを有する金属であってもよい。具体的実施形態では、多孔質プラスチックは、焼結多孔質プラスチックである。一実施形態では、多孔質部材は、ニブの形態である。別の実施形態では、ニブは、ニブチップおよびニブチップに連結されたニブステムを含む。一実施形態では、多孔質プラスチックニブは、脱着可能なようにステムに連結される。このような脱着可能な連結は、ニブチップのステムからの分離を容易にする。例えば、ニブチップは、充分な力で表面に押しつけられ、ステムからニブチップを切り離すことができる。具体的実施形態では、ニブは、鋭くとがった先端を有する。ニブは、所望形状に成形されても、研磨で加工されてもよい。
【００１６】
一実施形態では、器具は、筆記用具形式である。具体的実施形態では、器具は、ペン型である。多孔質ニブは、器具の先端に位置している。器具は、複数のニブを含んでもよい。一実施形態では、多孔質部材は、親水性で、液体は、毛細管力により多孔質部材中へしみ込むことができる。一実施形態では、器具を使って、溶液または試料を表面に塗布できる。別の実施形態では、器具は、多孔質部材内の試料を精製できる。別の実施形態では、器具は、検出装置または適切な保存、送達または分析用容器に試料を送り込むことができる。器具は、キャップしてニブを保護し、清浄ニブまたは試料を含むニブの汚染を防ぐことができる。
【００１７】
本出願では、用語の動物は、限定されないが、哺乳動物およびヒトを含む。
【００１８】
［ニブ］
本明細書記載の実施形態で使用するニブは、いくつかのタイプの材料から作ることができ、また、様々な形状を持つことができる。例えば、これらは、高分子、プラスチック、天然高分子、金属、セラミック、ガラス、または繊維ニブであってもよい。これらの例は、下記でさらに説明される。材料は、試料材料を吸収、保持および／または保存できる多孔質構造を作るために焼結できる。使用される材料のタイプにかかわらず、ニブは、また、それらの中に組み込まれた機能的添加剤を持つことができる。このような添加剤は、標的分子の固定化を強化できる。ニブを器具中に直接挿入するように設計することが可能である。このようなニブの例を、図１に示す。また、ニブをニブステムに連結して使用し、それにより、ニブがニブチップを形成し、ステムがニブステムを形成することも可能である。このようなニブの例は、図２に示されている。
【００１９】
一般的には、ニブ形状は、ニブが本明細書記載の所望の機能を果たすことが可能な任意の適切な形であってよい。例えば、ニブは、鋭いとがった先；丸みを帯びたまたは球形；長円形；三角形、錐体形、または角のある先端、等の角形；正方形、弾丸形、鑿形、サインペンの先端様形、針形、ロッド形、細長い要素、短い要素、または本明細書記載の機能の実現を可能とするいずれかの他の適切な形、として提供できる。ニブは、また、毛細管力により試料を採取できる細いチューブ形として提供できる。実際、記載した形状のいずれかにより、ニブは、中空内部チューブまたは他のチャンネル様部分を規定でき、これは、毛細管作用の促進を支援できる。あるいは、ニブは、中空内部チューブまたはチャンネルなしで、全体を所望の材料から形成できる。同じ、または異なる形状および構成を有す
るただ１つのニブを提供でき、また２つ以上のニブが使用できる。
【００２０】
＜ニブの組成および特性＞
（１）高分子ニブ
高分子ニブは、種々の方法および種々の材料で作ることができる。高分子ニブは下記を含む。
（１−１）プラスチックニブ
プラスチックニブは、ポリエチレン等の種々のプラスチックから作ることができる。採用できるポリエチレンには、限定されないが、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）および超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）が含まれる。ニブは、また、ポリプロピレン（ＰＰ）、フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリアミド、ポリアクリラート、ポリスチレン、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、エチレン酢酸ビニール（ＥＶＡ）、ポリエステル、ポリカーボネート、またはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）からも作ることができる。プラスチックニブは、また、上述のプラスチックの２つ以上から作ることができる。一実施形態では、プラスチックニブは、約３０％のＰＰおよび約７０％のＰＥ（ｗｔ：ｗｔ％）から作られる。他の実施形態では、ＰＰおよびＰＥが組み合わされる場合、ＰＰは約１００％〜約０％の範囲で存在してよく、また、ＰＥは約０〜約１００％（１００％〜０％：０％〜１００％ｗｔ：ｗｔ％）の範囲で存在してよい。ＰＥが他のポリマーと組み合わされる場合、ＰＥは、少なくとも約５０％（ｗｔ％）で存在する。
【００２１】
一実施形態では、プラスチックは、ＨＤＰＥである。他の実施形態では、プラスチックは、ＵＨＭＷＰＥ、ＰＰ、ポリアミド、またはポリアクリロニトリルである。
【００２２】
プラスチックニブは、また、ニブの結合および精製特性改善のために、他の添加材料、例えば、炭素、シリカ、気孔制御ガラス（ＣＰＧ）、イオン交換樹脂、変性シリカ、例えば、Ｃ−８およびＣ−１８、または粘土を含んでもよい。
【００２３】
一具体的実施形態では、プラスチックニブは、焼結多孔質プラスチックニブである。
【００２４】
（１−２）エラストマー含有プラスチックニブ
別の実施形態では、プラスチック多孔質ニブは、また、エラストマー粒子を含んでもよい。エラストマー粒子には、限定されないが、エチレン−スチレン−ブタジエン−エチレン共重合体、ポリエチレン−ポリプロピレン共重合体、天然ゴム、ポリアクリロニトリル、および加硫ゴムが含まれる。
【００２５】
少なくとも１つのプラスチックの他に、本発明の焼結プラスチック高分子ニブは、少なくとも１つのエラストマーを含むことができる。一部の実施形態では、本発明の焼結プラスチック高分子ニブは、複数のエラストマーを含む。本発明の焼結プラスチック高分子ニブに適するエラストマーは、一部の実施形態では、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）を含む。熱可塑性エラストマーは、融点を有し、化学的架橋構造を持たないエラストマーである。一部の実施形態では、熱可塑性エラストマーは、ポリウレタンおよび熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）を含む。熱可塑性ポリウレタンは、一部の実施形態では、ポリウレタンおよびポリエステルまたはポリエーテルを含むマルチブロック共重合体を含む。
【００２６】
他の実施形態では、本発明の焼結プラスチック高分子ニブとしての使用に適するエラストマーは、ポリイソブチレン、ポリブテン、ブチルゴム、またはこれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、エラストマーは、エチレンと他のポリマーの共重合体、例えば、ポリエチレン−プロピレン共重合体（ＥＰＭ）、エチレン−ブテン共重合体、ポリエチレン−オクテン共重合体、およびポリエチレン−ヘキセン共重合体を含む。さらなる実施形
態では、エラストマーは、塩素化ポリエチレンまたはクロロ−スルホン化ポリエチレンを含む。
【００２７】
一部の実施形態では、本発明の焼結プラスチック高分子ニブとしての使用に適するエラストマーは、１，３−ジエンおよびその誘導体を含む。１，３−ジエンには、不飽和のカルボン酸（カルボキシル化ＳＢＲ）、アクリロニトリル−１，３−ブタジエン（ＮＢＲまたはニトリルゴム）、イソブチレン−イソプレン、シス−１，４−ポリイソプレン、１，４−ポリ（１，３−ブタジエン）、ポリクロロプレンとのスチレン−１，３−ブタジエン（ＳＢＲ）、スチレン−１，３−ブタジエンターポリマー、およびイソプレンまたは１，３−ブタジエンの、スチレン、例えば、スチレン−エチレン−ブタジエン−スチレン（ＳＥＢＳ）とのブロック共重合体が含まれる。他の実施形態では、エラストマーは、ポリアルケン酸化物ポリマー、アクリル樹脂、もしくはポリシロキサン（シリコーン）またはこれらの組み合わせを含む。
【００２８】
さらなる実施形態では、本発明の焼結高分子材料としての使用に適するエラストマーには、一部の実施形態では、ＦＯＲＰＲＥＮＥ（登録商標）、ＬＡＰＲＥＮＥ（登録商標）、ＳＫＹＰＥＬ（登録商標）、ＳＫＹＴＨＡＮＥ（登録商標）、ＳＹＮＰＲＥＮＥ（登録商標）、ＲＩＭＦＬＥＸ（登録商標）、Ｅｌｅｘａｒ、ＦＬＥＸＡＬＬＯＹ（登録商標）、ＴＥＫＲＯＮ（登録商標）、ＤＥＸＦＬＥＸ（登録商標）、Ｔｙｐｌａｘ、Ｕｃｅｆｌｅｘ、ＥＮＧＡＧＥ（登録商標）、ＨＥＲＣＵＰＲＥＮＥ（登録商標）、Ｈｉ−ｆａｘ、Ｎｏｖａｌｅｎｅ、Ｋｒａｔｏｎ、Ｍｕｔｉ−Ｆｌｅｘ、ＥＶＯＰＲＥＮＥ（登録商標）、ＨＹＴＲＥＬ（登録商標）、ＮＯＲＤＥＬ（登録商標）、ＶＩＴＯＮ（登録商標）、Ｖｅｃｔｏｒ、ＳＩＬＡＳＴＩＣ（登録商標）、Ｓａｎｔｏｐｒｅｎｅ、Ｅｌａｓｍａｘ、Ａｆｆｉｎｉｔｙ、ＡＴＴＡＮＥ（登録商標）、ＳＡＲＬＩＮＫ（登録商標）、等が含まれる。
【００２９】
焼結多孔質プラスチックニブは、約２０％〜約８０％、約２５％〜約７０％、約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５０％の気孔率を有する。ニブは、約１μｍ〜約２００μｍ、約１０μｍ〜約１００μｍ、または約２０μｍ〜約６０μｍの孔径を有する。ニブは、疎水性であっても、または親水性であってもよく、この特性は、ニブと接触する試料に応じて選択される。一実施形態では、ニブは、親水性であり、それにより、親水性の試料が毛細管力によりニブ中に吸収されうる。疎水性のニブは、非水性ベースの低表面張力液体試料を採取するのに使用できる。代表的ニブ形状は上述している。
【００３０】
（１−３）天然高分子ニブ
本出願のニブは、また、天然高分子、例えば、セルロースおよびセルロース誘導体から作ることができる。別の実施形態では、ニブは、また、天然高分子、例えば、セルロースおよびセルロース誘導体を１つまたは複数のプラスチックと組み合わせて作ることができる。
【００３１】
（２）金属ニブ
別の実施形態では、ニブは、金属、例えば、焼結多孔質金属、金属チューブまたはボールから作られる。金属ニブは、種々の金属、例えば、スチール、ステンレス鋼、銅、チタン、ニッケルおよびそれらの合金から作られる。
【００３２】
具体的実施形態では、ニブは、焼結金属である。
【００３３】
焼結金属ニブは、約２０％〜約８０％、約２５％〜約７０％、約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５０％の気孔率を有する。ニブは、約１μｍ〜約２００μｍ、約１０μｍ〜約１００μｍ、または約２０μｍ〜約６０μｍの孔径を有する。代表的ニブ形状は上
記している。
【００３４】
（３）セラミックニブ
別の実施形態では、ニブは、セラミック、例えば、焼結多孔質セラミック、セラミックチューブまたはボールから作ることができる。セラミックニブは、種々のセラミック、例えば、アルミナ、ベリリヤ、セリア、ジルコニア、カーバイド、ボライド、ナイトライド、またはシリサイドから作ることができる。
【００３５】
一具体的実施形態では、ニブは、焼結多孔質セラミックである。
【００３６】
焼結セラミックニブは、約２０％〜約８０％、約２５％〜約７０％、約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５０％の気孔率を有する。ニブは、約１μｍ〜約２００μｍ、約１０μｍ〜約１００μｍ、または約２０μｍ〜約６０μｍの孔径を有する。代表的ニブ形状は上述している。
【００３７】
（４）ガラスニブ
本発明の別の実施形態では、ニブは、ガラス、例えば、焼結多孔質ガラス、ガラスチューブまたはボールから作ることができる。ガラスニブは、種々のガラス、例えば、ソーダ石灰ガラス、鉛ガラス、ボロシリケートガラス、アルミノシリケートガラス、溶融石英ガラスおよびバイオガラスから作ることができる。
【００３８】
一具体的実施形態では、ニブは、焼結多孔質ガラスである。
【００３９】
焼結ガラスニブは、約２０％〜約８０％、約２５％〜約７０％、約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５０％の気孔率を有する。焼結ガラスニブは、約１μｍ〜約２００μｍ、約１０μｍ〜約１００μｍ、または約２０μｍ〜約６０μｍの孔径を有する。
【００４０】
ニブは、多くの成形形状、例えば、鋭い先端、丸みを帯びた形、球形または角形、例えば、三角形の形であってよい。ニブは、また、毛細管力により試料を採取できる細いチューブ形であってもよい。
【００４１】
（５）プラスチック繊維ニブ
別の実施形態では、ニブは、種々のプラスチック繊維、例えば、連続繊維または短繊維から作られる。連続繊維および短繊維は、単成分繊維および／または２成分繊維であってよい。単成分繊維の例には、限定されないが、ガラス、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリアクリラート、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリアミド（ナイロン）、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタラート（ＰＢＴ）、コポリエステル（ＣｏＰＥＴ）が含まれる。プラスチック繊維ニブには、セルロースベース繊維、例えば、綿、レーヨンおよびテンセル（登録商標）をさらに含んでもよい。適切な２成分繊維の例には、限定されないが、ＰＥ／ＰＥＴ、ＰＰ／ＰＥＴ、ＣｏＰＥＴ／ＰＥＴ、ＰＥ／ナイロン、ＰＰ／ナイロン、およびナイロン−６，６／ナイロン−６が含まれる。プラスチック繊維ニブには、セルロースベース繊維、例えば、綿、レーヨンおよびテンセル（登録商標）をさらに含んでもよい。                               
【００４２】
繊維ニブは、また、例えば、限定されないが、熱硬化性ポリエステル、フェノール樹脂、エポキシ樹脂および尿素樹脂、等の他のポリマーを含浸させ、強度を改善することができる。
【００４３】
一具体的実施形態では、繊維ニブは、引き抜き成形法で作られる。
【００４４】
繊維ニブは、約４％〜約９０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約７０％、または約４０％〜約６０％の気孔率を有する。繊維ニブは、約１μｍ〜約２００μｍ、約１０μｍ〜約１００μｍ、または約２０μｍ〜約６０μｍの孔径を有する。
【００４５】
繊維ニブは、疎水性であっても、親水性であってもよく、この特性は、ニブに接触する試料に応じて選択される。一実施形態では、繊維ニブは、親水性であり、その結果、毛細管力によりニブ中に親水性の試料を吸収できる。
【００４６】
代表的ニブ形状は上述されている。繊維ニブは、種々の形状、例えば、弾丸、鑿形状、等を持つことができる。形状は切りだし、または研磨加工できる。ニブは、刻み目のマーカーを付与したロッド形状であってもよい。刻み目のマーカーは、切り離し点をプリセットできる。ロッド形ニブは、器具から出し入れでき、シャープペンシル（ａｕｔｏｍａｔｉｃ  ｐｅｎｃｉｌ、ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｐｅｎｃｉｌ、またはｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ  ｐｅｎｃｉｌ）の鉛筆の芯と同様に断片に切断できる（図１７）。
【００４７】
＜ニブの特性＞
本発明具体的実施形態では、吸収される試料の量は、ニブのサイズと気孔体積により制御される。一具体的実施形態では、試料体積は、ニブの親水性の領域のサイズと空隙により制御される。器具中のニブを使って、いずれの所望の表面上にも試料を置くことができる。
【００４８】
ニブは、特定の適用のために選択された異なる形状を持つことができる。一実施形態では、ニブは、ベースから離れる方向に頂点を有する角錐形であってもよい。この方式では、先端または頂点は、試料と接触させた後、質量分析計中に置かれ、電圧がニブ頂点に印加されて、分子が質量分析計内に放出される。一実施形態では、本発明は、例えば、荷電分子の質量分析計への送達による使用のために、少なくとも１つの鋭くとがった先を有する焼結多孔質プラスチックニブまたは他の多孔質ニブを提供する。一実施形態では、本発明は、生物学的分子の測定用の質量分析計への送達のために、荷電分子、例えば、気化が困難な生物学的分子のエアロゾルを生成するために、少なくとも１つの鋭くとがった先を有する焼結多孔質プラスチックニブを提供する。一実施形態では、電圧の印加と組み合わせて、焼結多孔質プラスチックニブに空気またはキャリアガスを通過させ、荷電分子を質量分析計に送達できる。
【００４９】
一実施形態では、多孔質ニブは、乾燥状態に維持される。別の実施形態では、多孔質ニブは、湿潤状態に維持される。別の実施形態では、多孔質ニブは、湿潤状態に維持される。別の実施形態では、多孔質ニブは、液体を含む。
【００５０】
ニブの試料収納容量は、約０．１μｌ〜約５００μｌ、約１μｌ〜約２５０μｌ、約３μｌ〜約２００μｌ、約５μｌ〜約１５０μｌ、または約１０μｌ〜約１００μｌであってよい。ニブの気孔体積は、約１μｌ超でも、または約１０００μｌ未満でも、または約１μｌ〜約１０００μｌの間のいずれの値であってもよい。
【００５１】
多孔質ニブは、表面活性化のためにプラズマ処理してもよい。例えば、酸素プラズマよるプラズマ処理により、ニブの親水性を高めることができる。プラズマ処理により、いずれかのガスまたはガスの組み合わせまたは蒸気を使って親水性を有するプラスチックを得ることができる。プラズマ処理は、また、ニブのクリーニングプロセスでも使用できる。
【００５２】
多孔質ニブは、当業者に既知の界面活性剤で処理してもよい。
【００５３】
多孔質ニブは、高分子電解質溶液で処理し、親水性を高めてもよい。一実施形態では、
水性またはアルコール性溶液中のポリエチレンイミンは、ニブに適用できる。高分子電解質は、ポリマー鎖中に電荷を有する高分子である。本出願に使用可能な高分子電解質には、下記が含まれる：界面活性剤、リン酸塩、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリ（ビニルイミダゾリン）、四級化ポリアクリルアミド、ポリビニルピリジン、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリビニルアミン、ポリアリルアミン、キトサン、ポリリジン、ポリ（アクリラート・トリアルキルアンモニア塩エステル）、セルロース、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリメチルアクリル酸、ポリ（スチレンスルホン酸）、ポリ（ビニルスルホン酸）、ポリ（トルエン硫酸）、メチルビニルエーテル／マレイン酸共重合体、ポリ（グルタミン酸）、硫酸デキストラン、ヒアルロン酸、ヘパリン、アルギン酸、アジピン酸、または化学染料、の内の１種または複数種。高分子電解質処理ニブは、また、追加の処理、例えば、界面活性剤溶液またはヘパリンへの暴露を受けてもよい。
【００５４】
＜機能的添加剤＞
多孔質ニブは、限定されないが、下記等の機能的添加剤を含んでもよい：ポリ電解質、Ｃ−１８、Ｃ−８またはＣ−４変性シリカ、シリカゲル、イオン交換材料、気孔制御ガラス（ＣＰＧ）、固相抽出（ＳＰＥ）媒体、細胞溶解試薬、タンパク質変性添加剤、タンパク質を変性または不活化する、および／または細胞を溶解する化学薬品、抗酸化剤、試料中の測定される分析物を保存する化学薬品、酵素阻害剤、抗菌剤、および変色指示薬、等。
【００５５】
多孔質ニブは、抗凝固剤、例えば、ヘパリンまたはワーファリン等の機能的添加剤を含めて、血餅形成を遅らせることができる。このような抗凝固剤は、血液試料を扱う当業者には既知である。
【００５６】
機能的添加剤は、また、限定されないが、キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、界面活性剤、例えば、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤または非イオン界面活性剤、ＤＮＡ安定化剤、例えば、尿酸または尿酸塩、または弱酸、例えば、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）を含む。機能的添加剤は、また、限定されないが、カオトロピック剤、例えば、尿素、チオ尿素、グアニジニウム塩化物、またはリチウム過塩素酸塩、を含む。ニブは、また、抗凝固剤、例えば、ヘパリン、クエン酸塩および／またはキレート化剤、を含んでもよい。
【００５７】
界面活性剤は、陰イオン界面活性剤、例えば、ナトリウム硫酸ドデシル（ＳＤＳ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ナトリウムドデシルベンゼンスルフォナート、ナトリウムラウリルサルコシナート、ナトリウムジビスエチルヘキシルスルホスクシナート、ナトリウムラウリルスルホアセタートまたはナトリウムＮ−メチル−Ｎ−オレオイルタウラート、陽イオン界面活性剤、例えば、臭化セチル三メチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）またはベンジル−アンモニウムジメチルラウリル塩化物、非イオン界面活性剤、例えば、ノニルフェノキシポリエトキシルエタノール（ＮＰ−４０）、ツイーン２０、トリトン１００または双性イオン界面活性剤、例えば、３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ）であってもよい。フッ素系界面活性剤、例えば、デュポンのＺｏｎｙｌ（登録商標）フッ素系界面活性剤も使用可能である。当業者に既知の他の界面活性剤も採用できる。異なる界面活性剤を一緒に組み合わせて、より優れた親水性の結果を得ることができる。
【００５８】
多孔質プラスチックニブのステム部分は、液体等の試料と接触して色を変える変色指示薬を含んでもよい。ステム上の特定の位置に変色指示薬を置くことにより、作業者は、ニブのチップを通ってニブステムに輸送された試料の容量を観察できる。変色指示薬は、米国特許公開第２００８／０１９９３６３号に開示されている。これは、無色または色の薄い試料を使う場合に特に有用である。
【００５９】
これらの変色指示薬は、焼結多孔質プラスチックマトリックス中に存在する粒子である。これらの変色指示薬粒子は、焼結多孔質プラスチックマトリックスを形成するための焼結の前に、プラスチック粒子に加えられ、混合される。これらの変色指示薬粒子は、プラスチック粒子よりも高い融解温度をもつため、焼結多孔質プラスチックマトリックス中で粒子状特性を保持する。変色指示薬粒子が採用される場合は、焼結温度は、プラスチック粒子を焼結するが、染料粒子を融解しないように選択される。
【００６０】
ニブ中の機能的添加剤は、同時焼結、溶液処理または両方により導入できる。
【００６１】
別の実施形態では、ニブは、液体を表面に塗布するために使用できる。例えば、局所的麻酔薬、消毒薬液体、創傷ケア薬剤、抗菌剤、抗生物質、ベタダイン、ポビドンヨード、洗剤、抗ウイルス、医薬品、栄養補助食品または皮膚ケア製品、例えば、日焼け止め、モイスチャライザーまたは防虫剤物質を塗布できる。
【００６２】
別の実施形態では、ニブは、滅菌される。さらに別の実施形態では、ニブは、表面活性化の前後に滅菌される。滅菌は、当業者に既知の技術、例えば、ガンマ線照射、プラズマ、エチレンオキシドガス、乾性温熱または湿性温熱を使って実施できる。
【００６３】
＜ニブの製造＞
他の実施形態で、チップがニブステム無しで器具に挿入される場合もあるが、一実施形態では、筆記用具様器具またはペン様器具、等の器具に挿入される多孔質ニブは、通常、２つの成分、ニブチップおよびニブステムから構成される。ニブチップは、試料と接触し、ニブステムは、ニブを器具中に挿入するためのものである。一実施形態では、ニブは、プラスチック粒子を所望形状の型中に置き、その後、圧力および熱を使って成形品を焼結してニブを形成する成形プロセスにより作られる。
【００６４】
ニブチップおよびニブステムは、同じ化学組成であっても、または異なる化学組成であってもよい。この実施形態では、チップを使って、試料の採取、保存、輸送および／または送達に使用され、ステムは、チップをハウジングに連結するのに使用される。別の実施形態では、チップは、試料の採取、保存、輸送および／または送達に使用され、ステムは、チップをハウジングに連結し、また、試料の採取、保存、輸送および／または送達にも使われる。
【００６５】
例えば、１つの設計では、ニブチップは、上記材料のいずれかから形成でき、ニブステムは、所望により、異なる材料から形成してもよい。ニブチップおよびニブステムは、その後、一体化、焼結、接着剤を介して接着でき、または、他のいずれかの適切な固定化機構を使って、２つの部品を一緒に固定できる。あるいは、２つの異なる材料を同じ型中に置いて、焼結または加熱し、一体化部品を形成できる。別の設計では、ニブステムは、使う場合には、ニブチップと同じ材料から形成でき、それにより、全体構造が統合されて形成できるか、または部品が独立に形成され、その後、上述の選択肢のいずれかを使って相互に固定できる。さらなる設計では、ニブステムは使用されず、器具に直接固定できるようにニブチップそれ自体が設計される。この設計に基づいて、ニブは、ステムを持つことができず、全ニブがチップであり、例えば、球状の、円錐形の、三角形、円柱状のまたは他の短いまたは長いニブである。
【００６６】
焼結多孔質プラスチックニブの一実施形態では、焼結多孔質ニブを成形および焼結する条件は、ポリマーに依存する。当業者なら、特定のポリマーに適する温度と圧力をよく知っている。
【００６７】
単一成分ニブを作る代表的な方法は、以下の通り。一部の実施形態では、プラスチック
粒子は、約２００°Ｆ〜約７００°Ｆの温度範囲で焼結される。他の実施形態では、プラスチック粒子は、約３００°Ｆ〜約５００°Ｆの温度範囲で焼結される。本発明の実施形態では、焼結温度は、プラスチック粒子固有の特性に依存し、その特性に応じて選択される。
【００６８】
一部の実施形態では、プラスチック粒子は、約３０秒〜約３０分の範囲の時間をかけ焼結される。他の実施形態では、プラスチック粒子は、約１分〜約１５分または約５分〜約１０分の範囲の時間をかけ焼結される。一部の実施形態では、焼結プロセスは、加熱、均熱、および／または蒸解サイクルを含む。さらに、一部の実施形態では、プラスチック粒子の焼結は、環境圧力（１気圧）下で行われる。他の実施形態では、プラスチック粒子の焼結は、環境圧力より高い圧力で行われる。
異なるニブチップおよびニブステム組成を有する２成分ニブを作る代表的な方法は以下の通り。方法は、通常、（ａ）多孔質ニブを形成すること、および（ｂ）多孔質ニブをペン様ハウジングに固定すること、を含む。また、それは、多孔質ニブの形成が、ニブチップおよびニブステムを有する多孔質ニブを形成すること、およびニブステムをペン様ハウジングの開口部へ挿入することを含む方法を含んでもよい。
【００６９】
第１のプラスチック粒子混合物を型のチップ部分に充填し、第２のプラスチック混合物を型の第１の部分に隣接した型のステム部分に充填する。次に、第１のプラスチック粒子混合物および第２のプラスチック粒子混合物を焼結して、チップおよびステムを含むニブを形成する。
【００７０】
一部の実施形態では、第１のプラスチック粒子および第２のプラスチック粒子は、約１μｍ〜約１ｍｍの範囲の平均寸法を有する。別の実施形態では、第１のプラスチック粒子および第２のプラスチック粒子は、約１０μｍ〜約９００μｍ、約５０μｍ〜約５００μｍ、または約１００μｍ〜約４００μｍの範囲の平均寸法を有する。さらなる実施形態では、第１のプラスチック粒子および第２のプラスチック粒子は、約２００μｍ〜約３００μｍの範囲の平均寸法である。一部の実施形態では、第１のプラスチック粒子および第２のプラスチック粒子は、約１μｍ未満、または約１ｍｍ超の平均寸法を有する。一部の実施形態では、第１のプラスチック粒子および第２のプラスチックの寸法は、独立に選択される。
【００７１】
一部の実施形態では、第１のプラスチック粒子および第２のプラスチック粒子は、約２００°Ｆ〜約７００°Ｆの範囲の温度で焼結される。一部の実施形態では、第１のプラスチック粒子および第２のプラスチック粒子は、約３００°Ｆ〜約５００°Ｆの範囲の温度で焼結される。本発明の実施形態では、焼結温度は、第１のプラスチック粒子および第２のプラスチック粒子の固有の特性に依存し、この特性に応じて選択される。
【００７２】
第１のプラスチック粒子および第２のプラスチック粒子は、一部の実施形態では、約３０秒〜約３０分の範囲の時間、焼結される。他の実施形態では、第１のプラスチック粒子および第２のプラスチック粒子は、約１分〜約１５分または約５分〜約１０分の範囲の時間、焼結される。一部の実施形態では、焼結プロセスは、加熱、均熱、および／または蒸解サイクルを含む。さらに、一部の実施形態では、第１のプラスチック粒子および第２のプラスチック粒子の焼結は、環境圧力（１気圧）下で行われる。他の実施形態では、第１のプラスチック粒子および第２のプラスチック粒子の焼結は、環境圧力より大きい圧力下で行われる。
【００７３】
本発明の実施形態で、第１のプラスチック粒子および第２のプラスチック粒子の焼結により生成された高分子材料、例えば、ニブは、チップ領域およびステム領域を含むことができ、チップ領域は、焼結された第１のプラスチック粒子または他の添加剤を含み、ステ
ム領域は、焼結第２のプラスチック粒子を含む。型の形は、容易な、シングルステップ製造を可能とするいずれの所望形状であってもよい。
【００７４】
ニブは、また、焼結多孔質金属、焼結多孔質ガラスおよび焼結多孔質セラミックから作ることができる。焼結多孔質金属および類似の製品が、Ｍｏｔｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｆａｒｍｉｎｇｔｏｎ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ、ＵＳＡ  ０６０３２）から販売されている。焼結多孔質ガラスおよびガラスチューブおよび類似の製品が、Ｈｉｌｇｅｎｂｅｒｇ−ＧＭＢＨ（Ｍａｌｓｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から販売されている。焼結多孔質セラミックおよびチューブおよび類似の製品が、ＣｏｏｒｓＴｅｋ（Ｇｏｌｄｅｎ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ、ＵＳＡ）から販売されている。焼結金属、ガラスおよびセラミックニブは、金属、ガラスまたはセラミック粉末を、ニブ形状を生成する型中に充填し、粉末を圧縮して、ある部分を形成し、その後、その部分を炉で焼結してニブを作ることにより、作られる。
【００７５】
繊維ニブは、米国特許第５６０７７６６号および米国特許出願第２００２０１９３０３０号に記載のプロセスにより作成できる。
【００７６】
可能なニブ構造の例を図１に示す。チップおよびステム構造を有するニブの例を図２に示す。図２で、分離して追加の分析をするために、ニブがステムから切断されるように設計されている場合、位置Ａは、ニブチップで、位置Ｂは、ニブステムであり、位置Ｃは、切り離し点である。
【００７７】
一部の実施形態では、ニブは、ステム構造を含まない。これらの例のいくつかを、図１に示す。これらの場合、ニブの化学成分および構造は、通常、均質である。
【００７８】
図２のニブで、チップＡおよびステムＢは、同じ孔径であっても、または気孔体積であってもよい。あるいは、チップＡおよびステムＢは、異なる孔径、および気孔体積であってもよい。チップＡおよびステムＢは、異なる疎水性であってもよい。一実施形態では、チップＡは、親水性で、ステムＢは、疎水性である。別の実施形態では、チップＡは、疎水性で、ステムＢは、親水性である。別の実施形態では、チップＡは、疎水性で、ステムＢは、疎水性である。別の実施形態では、チップＡは、親水性で、ステムＢは、親水性である。
【００７９】
チップＡは、また、機能的添加剤、例えば、シリカ、Ｃ−４、Ｃ−８、Ｃ−１８シリカ、イオン交換、細胞溶解および／またはタンパク質変性材料を含んでもよい。ステムＢは、液体と接触時に変色を示す液体用変色材料を含んでもよい。別の実施形態では、ステムＢは、機能的添加剤、例えば、シリカ、Ｃ−４、Ｃ−８、Ｃ−１８シリカ、イオン交換、細胞溶解および／またはタンパク質変性材料を含んでもよい。
【００８０】
チップＡは、キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、界面活性剤、例えば、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤または非イオン界面活性剤、ＤＮＡ安定化剤、例えば、尿酸もしくは尿酸塩、または弱酸、例えば、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）を含んでもよい。チップＡは、また、カオトロピック剤、例えば、尿素、チオ尿素、グアニジニウム塩化物、またはリチウム過塩素酸塩を含んでもよい。チップＡは、また、抗凝固剤、例えば、ヘパリン、ならびにクエン酸塩およびキレート化剤を含んでもよい。界面活性剤は、陰イオン界面活性剤、例えば、ナトリウム硫酸ドデシル（ＳＤＳ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ナトリウムドデシルベンゼンスルフォナート、ナトリウムラウリルサルコシナート、ナトリウムジビスエチルヘキシルスルホスクシナート、ナトリウムラウリルスルホアセタートまたはナトリウムＮ−メチル−Ｎ−オレオイルタウラート、陽イオン界面活性剤、例えば、臭化セチル三メチルアンモ
ニウム（ＣＴＡＢ）または塩化アンモニウムベンジルジメチルラウリル、非イオン界面活性剤、例えば、ノニルフェノキシポリエトキシルエタノール（ＮＰ−４０）、ツイーン２０、トリトン１００または双性イオン界面活性剤、例えば、３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ）であってもよい。
【００８１】
本発明のニブまたはニブチップは、１μｌ、２μｌ、５μｌ、１０μｌ、２０μｌ、５０μｌ、１００μｌ、２００μｌ、５００μｌ、１０００μｌ、１５００μｌ、および２０００μｌ迄の液体試料または１μｌ〜２０００μｌの間のいずれかの量を吸収できる。一実施形態では、ニブまたはニブチップは、所定の量の液体を取り込むように設計されている。
【００８２】
＜チップおよびステムを有するニブの操作＞
ニブチップ（ステムに結合されていても、そうでなくてもよい）が試料と接触して置かれる。試料は、ニブチップ内へ吸収される。試料は、ニブチップを通して、結合したステムに流れる（ステムがあれば）。
【００８３】
この時点で、いくつかのオプションが存在する。ニブチップおよびニブステムは、覆いをして、ニブチップまたはニブステム中に含まれている試料の試験を行うために必要な時間まで保存できる。あるいは、ニブチップおよびニブステムは、分離でき、試料中の１つまたは複数の分析物の試験を行うために必要な時間まで、別々に保存できる。
【００８４】
チップおよびステム構造を有するニブは、全体を一括して使用できる。この方式では、全ニブは、装置、例えば、質量分析計（例えば、多孔質ニブが質量分析計の試料受けチャンバーに近接するように）に付加され、それにより、質量分析計でエアロゾル化したニブ中に含まれる試料粒子を測定できる。このエアロゾル化は、種々の方法、例えば、電圧をニブに印加することにより実現できる。一実施形態では、空気またはキャリアガスを、焼結多孔質プラスチックニブを通過させ、電圧の印加と組み合わせて、質量分析計への送達のために荷電分子のエアロゾル化を支援することができる。また、例えば、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化（ＭＡＬＤＩ）を採用する方法の場合と同様に、レーザーエネルギーを適用して、検出分子をエアロゾル化できる。ＭＡＬＤＩ法は、飛行時間型（ＴＯＦ）質量分析計で使用できる。
【００８５】
あるいは、また、全ニブを試験チューブ等の容器に入れて、チューブまたはアッセイチューブを遠心分離し、例えば、分析物のアッセイのために試料を溶出することにより、試料を処理できる。このような容器は、また、試料中の１つまたは複数の分析物のアッセイを行うのに有用な試薬を含んでもよい。このような試薬は、当業者には既知であり、測定される分析物に基づいて選択される。例えば、任意選択で、比色分析指示薬に加えて、分析物特異的抗体を使って、タンパク質に結合させ、発色させることができる。
【００８６】
ニブチップは、ニブステムから取り外しできる。例えば、ニブチップは、充分な力で表面または容器壁に対し押しつけ、ニブステムからニブチップを切り離すことができる。ピペット操作の当業者なら、充分な力を加えてニブステムからニブチップを容易に切り離すことができる。この方式では、ニブチップは、装置、例えば、質量分析計に付加して、質量分析計により、ニブチップに含まれるエアロゾル化した試料粒子を測定できる。このエアロゾル化は、種々の方法、例えば、ニブチップに電圧を印加することにより実現することができる。
【００８７】
別の実施形態では、ニブチップまたはニブステムは、刻み目のない領域に比べて、相対的に強度の弱い刻み目、または他の点を持つことができる。このような刻み目は、ニブチ
ップまたはニブステムの長さの所定の間隔に配置できる。これらの刻み目は、ニブチップまたはニブステムの小区画または断片の切断を容易にし、目的の試料を含む個別断片が分離され、独立に分析される。
【００８８】
あるいは、ニブチップは、また、容器、例えば、試験チューブ、遠心分離チューブまたはアッセイチューブに添加でき、例えば、分析物のアッセイのために試料を溶出することにより、試料を処理できる。このような容器は、また、１つまたは複数の試料中の分析物のアッセイを行う上で有用な試薬を含んでもよい。このような試薬は、当業者には既知であり、測定される分析物に基づいて選択される。例えば、任意選択で、比色分析指示薬の他に、分析物特異的抗体を使って、タンパク質に結合させ、発色させることができる。
【００８９】
ニブチップのニブステムからの分離後に、ニブステムを保存し、後での検証目的のために試料を保持することができる。別の実施形態では、ステムは、その後、別の容器に入れることができ、それにより、試料中の分析物の分析のために、適切な方法を使ってステム中に含まれる試料をステムから溶出できる。例えば、一実施形態では、試料は、タンパク質またはペプチドを含んでもよく、ステムからのタンパク質またはペプチドの溶出により、タンパク質またはペプチドが、ＥＬＩＳＡまたはＲＩＡでの分析で使用可能となる。別の実施形態では、ステムは、別のタイプの生物学的分子、例えば、脂質、核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、または神経伝達物質（例えば、カテコールアミン、インドールアミン、アセチルコリン）もしくはそれらの代謝物を含んでもよい。
【００９０】
チップおよびステム構造を持たないニブは、チップおよびステム構造を持つ完全ニブと同様に、完全体として使うことができる。
【００９１】
［器具］
＜ハウジング＞
多孔質ニブは、通常、ハウジング中に収容されるか、または別の方法で固定される。一実施形態では、ハウジングは、ペンの形に類似のバレル形である。一実施形態では、ハウジングは、電気伝導を持つ。ハウジングは、通常、内側バレル、リザーバー、または中空部分ならびに使用時にニブを受けるように設計された少なくとも１つの末端を有する。内側バレルは、所望に応じ、別々のリザーバー構造を受けることができる。図７に示すように、ハウジングは、本体、リザーバー、およびキャップで構成することができる。リザーバーは、別々の要素として提供でき、またはリザーバーは、ペン本体に組み込むこともできる。本発明中の用語の「ペン」の使用は、筆記用具として表面上にインクを適用する器具のことを意図するのではなく、ペンのように保持でき、試料採取器具として使用される器具を意味する。代表的なペンは、図７、９〜１０、および１７に示される。
【００９２】
ペンは、一端もしくは両端に結合されるか、または別の方法で固定されるニブ（試料採取用）を有し、ハウジング内に収容される。ニブは、ペンハウジング中へ摩擦ばめでき、それにより、ニブは、ペンの末端の開口部に圧入でき、そこに連結されて固定保持される。別の実施形態では、ニブは、ニブステムに固定（または一緒に形成）でき、その後、ペンハウジング中に摩擦ばめできる。例えば、ニブおよび／またはニブステムは、ペンの内部バレル配置および形に適合する配置および形を有し、それにより、ニブおよび／またはニブステムは、ペン内に連結固定できる。代わりのニブステム形状の例は、図６に示されている。ニブステムは、通常、丸い、正方形、平坦、または四角、星形、または他のいずれかの適切な形の断面形状であってもよい。このまたは他の実施形態では、ペンバレルの凹み部に適合するニブステムの末端に突起を持つこと（逆でもよい）が可能で、それにより、追加の雄／雌結合がニブおよび／またはニブステムを定位置に固定する。
【００９３】
さらなる実施形態は、ボールペンとまったく同様に、ボタンの押し下げにより伸長およ
び格納されるのを可能とする方法でニブをペンに固定するものである。これは、キャップがない場合の（またはキャップが定位置にない場合の）、外部の壊死組織片から、および／または多孔質構造が押しつぶされることからニブを保護するのを助けることができる（これに関する例は、以下の図１０に関連して記載される）。さらなる実施形態は、シャープペンシルとまったく同様に、一連のクリックによりペンから伸長されることを可能とする方式でニブをペンに固定するものである（これに関する例は、以下の図１７に関連して記載される）。
【００９４】
さらなる実施形態は、ボールに加えた圧力により、戻り止めの凹み（ニブステムまたはペンのもう一方側に位置する）中にそれを配置可能とするボールにわずかな凹みを起こさせる（ニブステムに対してでもペンに対してでもよい）ような、ニブステム上のボールおよび戻り止め連結システムおよびペンを提供するものである。ボールが戻り止めに滑り込むとすぐに、ボールの解放により、ボールを戻り止めの凹み中にしっかりと位置させる。さらなる連結方法は、突起がＪ−形状スロットに適合し、ニブを定位置にしっかり固定するような、Ｊ−スロット連結を与えるものである。代わりの連結は、ニブが、ペン末端に位置するキャップのように作用するような、使用時にペンの末端の外側部分上に伸びるニブ（またはニブステム）上の外側ベースを提供するものである。ペン器具とニブおよび／またはニブステムの間の多くの追加の連結システムが可能で、本発明の範囲内で勘案され、ニブをハウジング中に挿入し、ペンの形状を作る多くの方法があることは理解されたい。上記の例は、例示的なものに過ぎず、多少なりとも限定する意図はない。
【００９５】
一実施形態では、ハウジングは、２つ以上のニブを有することができる。ハウジングは、多くの形状、例えば、円形、長円形、四角、または三角形で提供できる。対応するニブは、通常、類似の形状である。図８は、複数のニブ８２０ａ、８２０ｂ、８２０ｃを含むハウジング８１０を有するペン８００の模式図を示す。これらのニブは、全て同じ材料であっても、異なる材料であってもよい。ニブは、丸みを帯びた末端を有するように示されているが、異なるチップ形状を有する複数のニブも使用可能であることは理解されよう。例えば、尖端を有する複数のニブが特定の試料採取シナリオには好ましい場合がある。
【００９６】
図９は、ペンの両端にニブ９２０ａ、９２０ｂを有するハウジング９１０を含むペン構造９００を示す。この実施形態では、各ニブは、ニブステム９３０ａ、９３０ｂに固定される。ニブステム９３０ａおよび９３０ｂは、リザーバー９４０と流体連通しており、試料を採取し、採取された試料を保存するのに使用できる。試料が採取されるとすぐに、ペンの両端にキャップ９５０ａ、９５０ｂが与えられ、ニブおよび試料の乾燥を防ぐために所定の場所に置かれる。
【００９７】
一実施形態では、器具は、ピストン、スプリングまたは他の当業者に既知の適切な手段、等の機械的な手段によりステムを下方に動かして、器具内からニブを進めることができる。例えば、図１０は、ハウジング１０１０、格納式ニブ１０２０、オプションの開閉バルブ１０３０（壊死組織片および乾燥からニブを保護するための）、リザーバー１０４０、スプリング１０５０、ニブホルダー１０６０、および開口１０８０を通ってペンの先端へニブを押すための機構を押し下げるボタン１０７０を有する圧力作動型ペン構造１０００を示す。使用では、ボタン１０７０の押し下げにより、スプリング１０５０を作動させ、これにより、ニブホルダー１０６０を動かす。バルブ１０３０に対するニブホルダー１０６０の圧力により、バルブ１０３０を開かせ、ペンの開口部からニブ１０２０を伸ばす。ニブの格納も同様に作動する。
【００９８】
図１７は、代わりのニブ前進オプションを示す。ペン一端に配置されたボタンは、ワンクリック動作でニブを開口部から所望の長さ外側に進めることを可能とする。この図は、また、１つまたは複数の刻み目のマーカーを付与したロッド形のニブの実施形態を示す。
刻み目のマーカーは、プリセット切断点であってもよい。これらは材料がロッドから彫り込まれた浅い刻み目として形成されてもよく、強度の低い材料が使われている弱い線状部として形成されてもよく、気孔率のより高い部分として形成されて、それにより、より切断を受けやすくしてもよく、または他の多くの方法の内のいずれかであってもよい。ロッド形状ニブは、必要に応じ、器具から出し入れでき、シャープペンシル（ａｕｔｏｍａｔｉｃ  ｐｅｎｃｉｌ、ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｐｅｎｃｉｌ、またはｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ  ｐｅｎｃｉｌ）の鉛筆の芯と同様に、断片に切断できる。
【００９９】
これらの実施形態の全てで、一般概念は、ニブをペンに対して固定、または他の方法で保持し、それにより、使用に際し、ニブをハウジング本体の外側へ伸ばすことができることである。一実施形態では、ニブステムは、ハウジング本体の中、または内側に挿入され、それにより、ニブチップは、通常、ハウジング本体の内側に配置される（一例を図７に示す）。ニブチップは、使用中でない場合、任意選択で、キャップでカバーできる。ニブは、キャップをされて、使用前の汚染を防ぐ。使用前に、キャップは取り除かれ、ニブチップは、試料に適用され、試料を毛細管作用により採取する。ニブチップは、その後、それが湿っている場合か、または試料の乾燥後、用途に応じ、キャップでカバーできる。一部の実施形態では、目的の試料および分析物に応じて、ニブは、湿潤状態で維持できる。キャップには、任意選択で、試料保存のための乾燥剤、脱酸素剤または他の材料を含めてもよい。試料は、所望の場合の追加の分析用に保存または輸送できる。さらなる分析が必要な場合は、この器具を使用する多くの方法がある。１つのオプションは、追加の精製、抽出および分析用に、ニブチップをペンから別の容器中へ切断することである。別のオプションは、追加の精製、抽出および分析用に、全体ニブを別の容器中に放出することである。別の実施形態では、ニブ上で、例えば、質量分析計（ＭＳ）による分析のために、標的分子をイオン化およびエアロゾル化により、分析が直接行われる。この構成は、ステムのないニブに対しても同様に使用できる。さらに別の実施形態では、特に、ハウジングが電気伝導性である場合、電圧または電流をハウジングに加えることができ、それにより、標的分子が、質量分析計（ＭＳ）による分析のために、ハウジング内のニブから放出できる。一実施形態では、質量分析計への送達のための荷電分子のエアロゾル化を補助するために、電圧の印加と組み合わせて、空気またはキャリアガスを焼結多孔質プラスチックニブに通過させることができる。レーザーエネルギーもまた、例えば、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化（ＭＡＬＤＩ）を採用する方法のように、検出される分子のエアロゾル化に適用できる。ＭＡＬＤＩ法は、飛行時間型（ＴＯＦ）質量分析計に使用可能である。
【０１００】
一実施形態では、ハウジングは、２つ以上のニブを収容できる。ハウジングは、円形、長円形、四角、または三角形、等の多くの形状とすることができる。
【０１０１】
一実施形態では、器具は、ペン形であり、ハウジング、ニブおよびキャップを有する。ニブの位置は、ハウジング内で固定されている。
【０１０２】
一実施形態では、器具は、機械的な手段、例えば、ピストン、スプリングまたは他の当業者に既知の適切な手段を使って、器具内から下方へステムを移動させることによりニブを前進させることができる。
【０１０３】
説明し、示したように、器具は、１つまたは複数のステム−ニブ組み合わせを収容でき、それぞれの器具は、器具の先端からニブを別個に前進させて試料と接触させるために、別個のシャフトやスプリング、等の機構を含む。この方式では、単一のニブだけでも、器具から前進させて試料に接触させられる。
【０１０４】
ニブの試料との接触のためのニブの器具の前進機構は、また、試料との接触後、ニブを
器具中に戻し格納する機構を含むことができる。ニブを器具中に格納後、ニブを通過させた器具の開口部は、キャップでき、それにより、ニブ内に含まれる試料の蒸発、またはニブ内の試料の汚染を防ぐ。この試料採取および保存器具は、操作者が試料分析を行うと決めるまで、適切な保存状態中に置くことができる。この試料採取および保存器具は、別の場所に移すことができる。器具は、任意選択で、保存安定化剤、例えば、乾燥剤または脱酸素剤を含んでもよい。あるいは、器具は、キャップをせずに、ニブおよび／またはステム上で試料を乾燥させることもできる。
【０１０５】
別の実施形態では、器具は、ニブに含まれる試料中の分析物の精製および分離に有用な１つまたは複数の化学薬品を含む１つまたは複数のリザーバーを有してもよい。器具の操作者がリザーバーを使う選択をする場合、リザーバー中の液体は、器具中のチャンネルを通ってニブに接触できる。例えば、リザーバーは、湿式化学薬品を有することができ、操作者がリザーバーまたはリザーバーに連結された機構を押して、リザーバーが液体をニブ中に送達するのを可能とするまで、リザーバー中の液体は、ニブに接触しない。リザーバー中の化学薬品は、精製溶剤；溶剤、安定化化学薬品、脱酸素剤、等の反応性化学薬品；および成長培地、タンパク質沈殿剤または他の試料処理剤、試料検出または試料保存剤、等のであってもよい。別の実施形態では、リザーバーは、切り離し可能な、化学薬品を含むチャンバーである。必要に応じ、機械的な嵌合によるニブ、例えば、チャンバーの末端で切り離すニブのステムを有するチャンバーを切り離し、チャンネルを通ってニブ中に、または直接ニブ中に、液体が流れるのを可能とすることにより、一実施形態では、ボタンを押すことにより、化学薬品は、ニブ中に放出される。
【０１０６】
別の実施形態では、器具は、１つまたは複数の乾式リザーバーを有することができ、ニブチップは、ニブステムを介して乾式リザーバーに連結されている。ニブチップが分析の前に追加の処理が必要な標的分析物を有する試料を含む場合、ニブチップは、処理溶液容器に浸漬され、処理溶液は、チップ中にしみ込み、その後、１つまたは複数の乾式リザーバー中へ移動する。ニブチップ中の分析物を含む試料は、処理溶液の吸い込みプロセスの間に精製され、次の分析プロセスへの準備ができた状態になる。
【０１０７】
さらに別の実施形態では、器具中のニブは、試料採取チップおよび溶液リザーバーの両方として機能できる。試料チップが、分析の前に追加の処理が必要な標的分析物を含む場合は、ニブチップは、処理溶液容器中に浸漬され、処理溶液がチップを通してしみ込み、ニブの他端に移動する。ニブチップ中の分析物を含む試料は、処理溶液の吸い込みプロセスの間に精製され、次の分析プロセスへの準備ができた状態になる。処理溶液中の標的分析物の溶解度に応じて、標的分析物は、元の試料採取チップ中にある場合も、またはニブの他端にある場合もある。
【０１０８】
器具は、他の装置に連結できる。別の実施形態では、器具は、ポート等の連結手段により、質量分析計のチャンバー中に直接挿入できる。この連結は、分子をニブチップからエアロゾル化し、質量分析計内へ送達できるように、器具に保持されたニブチップを、質量分析計の試料ポート近傍に配置するために、いずれかの適切な連結または接続システムを使って行うことができる。器具は、電極または導電性ワイヤを有することができ、エアロゾルまたは電気化学的シグナルを生成するために、電位または電流を、器具のハウジングまたは器具のニブに直接加えることができる。さらに別の実施形態では、特に、ハウジングが電気導電性であり、質量分析計（ＭＳ）中へ導入のために、標的分子をニブからハウジング内へ放出できる場合は、電圧または電流をハウジングに加えることができる。一実施形態では、質量分析計への送達のために、電圧の印加と組み合わせて、空気またはキャリアガスを器具中に通過させ、焼結多孔質プラスチックニブ内へ通して、荷電分子のエアロゾル化を補助できる。
【０１０９】
器具は、試料、例えば、動物もしくはヒトの皮膚または他の組織もしくは器官、に穴をあけるパンチニードルを有してもよい。
【０１１０】
パンチニードルは、ランセットであってもよく、ランセットは、器具の種々の場所に配置できる。例えば、２つの末端を有する器具に対しては、１端は、試料採取ニブであり、残りの端部はランセットである。別の実施形態では、器具は、また、中空ニブ内の中空チャンネル中に配置されたランセットを有する中空ニブを有してもよい。
【０１１１】
＜試料の型＞
試料は、限定されないが、生体液および非生体液を含む。生体液には、限定されないが、体液、例えば、血液、血漿、尿、腹水、肺液、心膜液、涙、唾液、脳脊髄液、リンパ液、胃腸液、糞便、生殖器系液体、および羊水が含まれる。他の生体液には、限定されないが、細胞または組織培地、等の培地が含まれる。非生体液には、淡水、海水、および廃水試料等の水試料、有機溶液試料、無機溶液試料、石油化学産業由来試料、例えば、油田由来試料、環境試料および食物試料が含まれる。
【０１１２】
試料は、また、限定されないが、組織、動物または植物細胞、微生物（例えば、細菌、ウイルス、カビ、および真菌）、およびプラスミドが含まれる。細胞には、限定されないが、培養細胞、上皮細胞、中皮細胞、および内皮細胞が含まれる。細胞は、当業者に既知の技術を使って、組織および器官から入手できる。
【０１１３】
標的分析物には、あらゆる所望の分析物、例えば、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）、炭水化物、脂質、タンパク質、ペプチド、ホルモン、抗体、代謝物、神経伝達物質、免疫調節物質、薬剤、薬剤代謝物、アルコール、イオン、および電解質が含まれる。
【０１１４】
本発明は、限定されないが、医薬品、ゲノミクス、分子生物学、分子診断薬、試料の遺伝子およびその由来特定用のＤＮＡ分析、全ゲノム増幅、プロテオミクス、科学捜査、血液および組織判定法、毒性学、薬理学、創薬、薬物動態学、プラスミド選別、食物および農業検査、動物特定、内分泌学、妊娠検査、薬剤検査、および微生物学、体外診断薬（ＩＶＤ）、少ない試料、容易な取扱、保存、輸送、および精度試料測定が必要な、家庭検査用ラボキット、例えば、血漿グルコースおよびインスリン検査、等の各種の分野に適用できる。
【０１１５】
本発明の１つの特殊な用途は、医薬品産業における薬剤代謝、薬物動態学的（ＰＫ）および毒物動態学（ＴＫ）調査のために、動物およびヒトから小容量の血液試料を採取する用途である。
【０１１６】
試料は、また、非生物試料、例えば、有機および無機試料を含んでもよい。このような有機および無機試料には、限定されないが、毒素、石油化学、および水が含まれる。
【０１１７】
本発明の器具は、また、細菌およびウイルス試料、例えば、培養液中の細菌およびウイルスの採取、保存、および送達に使用できる。
【０１１８】
＜使用方法＞
器具を使用するいくつかの方法がある。例えば、器具は、多孔質ニブを収集される液体試料に接触させ、液体試料の多孔質ニブ中への吸収を可能にすることにより使用できる。試料は、多孔質ニブ上で乾燥させるか、または液体の形態のままで残すことができる。試料が集められるとすぐに、ニブと器具にキャップをするか、ニブを器具中に格納するか、または両方が可能である。一実施形態では、器具は、皮膚に穴をあけるためにランセットを備えている。この例では、使用方法のステップは：（ａ）動物または哺乳動物の皮膚にラ
ンセットを使って穴をあけ、出血させること；（ｂ）血液を多孔質ニブに接触させること；（ｃ）血液を多孔質ニブに吸収させること；（ｄ）血液を多孔質ニブ上で乾燥させること；および、（ｅ）器具ハウジング中の多孔質ニブにキャップをすること、を含む。他の使用方法は、多孔質ニブを容器に入れること；溶媒または溶液を使ってニブから分析物を抽出すること；および選択された分析物の分析のために抽出された溶液から検出すること、を含む。さらなる方法は、抽出溶液中の標的分析物を検出するための質量分析の使用を含む。試料が乾燥している場合には、方法は：（ａ）乾燥した試料を含む多孔質ニブを溶液で湿潤させること；（ｂ）湿潤多孔質ニブに電位を付加すること；および（ｃ）湿潤多孔質ニブから放出されたイオン化分析物を質量分析計を使って検出すること、を含んでもよい。あるいは、方法は、（ａ）乾燥試料を含む多孔質ニブを溶液で湿潤させること；（ｂ）湿潤多孔質ニブから表面に試料を移すために、湿潤多孔質ニブを表面につけること；（ｃ）その表面を質量分析計中に導入すること、および（ｄ）表面から放出されたイオン化分析物を質量分析計を使って検出すること、を含んでもよい。
【０１１９】
一実施形態では、器具は、ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ質量分析計で使われる。分析物含有ニブは、ＭＡＬＤＩマトリックス溶液で再湿潤される。マトリックス溶液は、通常、結晶化分子から構成され、その中で、３種の最もよく使われるものは、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシケイ皮酸（シナピン酸）、α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸（α−シアノまたはα−マトリックス）および２，５−ジヒドロキシ安息香酸（ＤＨＢ）である。高度に精製された水および有機溶媒（通常、アセトニトリル（ＡＣＮ）またはエタノール）の混合物中でこれらの分子の内の１つの溶液が作られる場合が多い。また、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加してもよい。マトリックス溶液の一例は、ＡＣＮ：水：ＴＦＡ（５０：５０：０．１）中の２０ｍｇ／ｍＬのシナピン酸である。次に、ニブ中のマトリックス溶液は、ＭＡＬＤＩプレートに塗布される。その後、プレートは乾燥され、ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ  ＭＳ分析の準備完了となる。
【実施例】
【０１２０】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、それと同時に何らの限定も加えない。むしろ、本明細書の説明を理解した後で、本発明の趣旨を逸脱することなく、当業者に思いつかせうる様々な実施形態、それらの修正形態および等価形態を実施せねばならなくなる場合もあることはよく理解されたい。
【０１２１】
実施例１
＜焼結ポリエチレンニブを備えた試料採取、保存、輸送および送達器具＞
ペン形の器具は、尖端を有する錐体形焼結多孔質ポリエチレンニブを含む。ポリエチレン多孔質ニブは、２５μｍの平均孔径、および約４０％の気孔率を有する。ニブは、２５μｌの液体を取り込むように設計されている。ニブは、純粋なポリエチレン製であり、この後のアッセイに影響する可能性のある添加物を含まない。ニブは、親水性改善のためにプラズマ処理されるのが好ましい。
【０１２２】
１５０ｇのラットに、薬剤を注射し、血液を経時的に採取し、薬物動態学的プロファイルを確立するために薬剤およびその代謝物の濃度を調査する。ラットを麻酔し、尾静脈を使って血液試料を採取する。ペンを使って、血液と接触させるためにニブを前進させる。ニブの先端が血液に接触し、ニブが満杯になるまで毛細管作用でニブ中に吸収される。ニブが満たされると、ニブは、２５μｌのラット血液試料を含む。試料が乾燥するまで、ニブを雰囲気に解放したまま放置し、その後、保存および予想される送達のためにキャップをする。試料を試験する必要がある場合は、キャップが取り外され、ニブがペンから容器中に放出される。元の血液試料を含む乾燥ニブは、この時点で、さらなる試験のための準備ができている。器具は、正確な試料採取（標本数は、ニブサイズにより決定される）および使用の容易さを提供する。また、器具は、汚染を防ぎ、生物試料を採取し、保存し、
さらに輸送する安定した方法を提供する。
【０１２３】
実施例２
＜焼結ポリエチレンニブを備えた試料採取、保存、輸送および送達器具＞
ペン形の器具は、尖端を有する錐体形焼結多孔質ポリエチレンニブを含む。ポリエチレン多孔質ニブは、２５μｍの平均孔径、および約４０％の気孔率を有する。ニブは、２５μｌの液体を取り込むように設計されている。ポリエチレンの他に、ニブは、また、試料保存のために、ＥＤＴＡ、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）および尿酸を含む。
【０１２４】
１５０ｇのラットに、薬剤を注射し、血液を経時的に採取し、薬物動態学的プロファイルを確立するために薬剤およびその代謝物の濃度を調査する。ラットを麻酔し、尾静脈を使って血液試料を採取する。ペンを使って、血液と接触させるためにニブを前進させる。ニブの先端が血液に接触し、ニブが満杯になるまで毛細管作用でニブ中に吸収される。ニブが満たされると、ニブは、２５μｌのラット血液試料を含む。試料が乾燥するまで、ニブを雰囲気に解放したまま放置し、その後、保存および予想される送達のためにキャップをする。試料を試験する必要がある場合は、キャップが取り外され、ニブがペンから容器中に放出される。元の血液試料を含む乾燥ニブは、この時点で、さらなる試験のための準備ができている。器具は、正確な試料採取（標本数は、ニブサイズにより決定される）および使用の容易さを提供する。また、器具は、汚染を防ぎ、生物試料を採取し、保存し、さらに輸送する安定した方法を提供する。
【０１２５】
実施例３
＜焼結ポリプロピレンニブを備えた試料採取、保存、輸送および送達器具＞
ペン形の器具は、尖端を有する錐体形焼結多孔質ポリプロピレンニブを含む。ポリプロピレン多孔質ニブは、９０μｍの平均孔径、および約４０％の気孔率を有する。ニブは、５０μｌの液体を取り込むように設計されている。ニブは、親水性改善のためにプラズマ処理されるのが好ましい。
【０１２６】
１５０ｇのラットに、薬剤を注射し、血液を経時的に採取し、薬物動態学的プロファイルを確立するために薬剤およびその代謝物の濃度を調査する。
【０１２７】
ラットを麻酔し、尾静脈を使って血液試料を採取する。ペンを使って、血液と接触させるためにニブを前進させる。ニブの先端が血液に接触し、ニブが満杯になるまで毛細管作用でニブ中に吸収される。ニブが満たされると、ニブは、５０μｌのラット血液試料を含む。試料が乾燥するまで、ニブを雰囲気に解放したまま放置し、その後、保存および予想される送達のためにキャップをする。試料を試験する必要がある場合は、キャップが取り外され、ニブがペンから容器中に放出される。器具は、正確な試料採取（標本数は、ニブサイズにより決定される）および使用の容易さを提供する。また、器具は、汚染を防ぎ、生物試料を採取し、保存し、さらに輸送する安定した方法を提供する。
【０１２８】
実施例４
＜焼結ポリ（フッ化ビニリデン）ニブを備えた試料採取、保存、輸送および送達器具＞
ペン形の器具は、尖端を有する長三角形焼結多孔質ポリ（フッ化ビニリデン）（ＰＶＤＦ）ニブを含む。ＰＶＤＦ多孔質ニブは、３０μｍの平均孔径、および約５０％の気孔率を有する。ニブは、２５μｌの液体を取り込むように設計されている。ニブは、純粋なＰＶＤＦ製であり、アッセイに影響する可能性のある添加物を含まない。ニブは、親水性改善のためにプラズマ処理されるのが好ましい。
【０１２９】
１５０ｇのラットに、薬剤を注射し、血液を経時的に採取し、薬物動態学的プロファイルを確立するために薬剤およびその代謝物の濃度を調査する。ラットを麻酔し、尾静脈を
使って血液試料を採取する。ペンを使って、血液と接触させるためにニブを前進させる。ニブの先端が血液に接触し、ニブが満杯になるまで毛細管作用でニブ中に吸収される。ニブが満たされると、ニブは、２５μｌのラット血液試料を含む。試料が乾燥するまで、ニブを雰囲気に解放したまま放置し、その後、保存および予想される送達のためにキャップをする。試料を試験する必要がある場合は、キャップが取り外され、ニブがペンから容器中に放出される。元の血液試料を含む乾燥ニブは、この時点で、さらなる試験のための準備ができている。器具は、正確な試料採取（標本数は、ニブサイズにより決定される）および使用の容易さを提供する。また、器具は、汚染を防ぎ、生物試料を採取し、保存し、さらに輸送する安定した方法を提供する。
【０１３０】
実施例５
＜焼結ポリアミド（ナイロン）ニブを備えた試料採取、保存、輸送および送達器具＞
ペン形の器具は、尖端を有する長三角形焼結多孔質ポリアミド（ナイロン）ニブを含む。ナイロン多孔質ニブは、２０μｍの平均孔径、および約４０％の気孔率を有する。ニブは、２５μｌの液体を取り込むように設計されている。ニブは、純粋なナイロン製であり、アッセイに影響する可能性のある添加物を含まない。ニブは、親水性改善のためにプラズマ処理されるのが好ましい。
【０１３１】
１５０ｇのラットに、薬剤を注射し、血液を経時的に採取し、薬物動態学的プロファイルを確立するために薬剤およびその代謝物の濃度を調査する。ラットを麻酔し、尾静脈を使って血液試料を採取する。ペンを使って、血液と接触させるためにニブを前進させる。ニブの先端が血液に接触し、ニブが満杯になるまで毛細管作用でニブ中に吸収される。ニブが満たされると、ニブは、２５μｌのラット血液試料を含む。試料が乾燥するまで、ニブを雰囲気に解放したまま放置し、その後、保存および予想される送達のためにキャップをする。試料を試験する必要がある場合は、キャップが取り外され、ニブがペンから容器中に放出される。元の血液試料を含む乾燥ニブは、この時点で、さらなる試験のための準備ができている。器具は、正確な試料採取（標本数は、ニブサイズにより決定される）および使用の容易さを提供する。また、器具は、汚染を防ぎ、生物試料を採取し、保存し、さらに輸送する安定した方法を提供する。
【０１３２】
実施例６
＜焼結ポリ（テトラフルオロエチレン）ニブを備えた試料採取、保存、輸送および送達器具＞
ペン形の器具は、尖端を有する長三角形焼結多孔質ポリ（テトラフルオロエチレン）（ＰＴＦＥ）ニブを含む。ＰＶＤＦ多孔質ニブは、３５μｍの平均孔径、および約５０％の気孔率を有する。ニブは、２５μｌの液体を取り込むように設計されている。ニブは、親水性改善のために界面活性剤を含んでもよい。
【０１３３】
１５０ｇのラットに、薬剤を注射し、血液を経時的に採取し、薬物動態学的プロファイルを確立するために薬剤およびその代謝物の濃度を調査する。ラットを麻酔し、尾静脈を使って血液試料を採取する。ペンを使って、血液と接触させるためにニブを前進させる。ニブの先端が血液に接触し、ニブが満杯になるまで毛細管作用でニブ中に吸収される。ニブが満たされると、ニブは、２５μｌのラット血液試料を含む。試料が乾燥するまで、ニブを雰囲気に解放したまま放置し、その後、保存および予想される送達のためにキャップをする。試料を試験する必要がある場合は、キャップが取り外され、ニブがペンから容器中に放出される。元の血液試料を含む乾燥ニブは、この時点で、さらなる試験のための準備ができている。器具は、正確な試料採取（標本数は、ニブサイズにより決定される）および使用の容易さを提供する。また、器具は、汚染を防ぎ、生物試料を採取し、保存し、さらに輸送する安定した方法を提供する。
【０１３４】
実施例７
＜ポリアクリル酸繊維ニブを備えた試料採取、保存、輸送および送達器具＞
ペン形の器具は、尖端を有する長三角形焼結多孔質ポリアクリル酸繊維ニブを含む。ポリアクリル酸繊維ニブは、６０％を超える平均気孔率を有する。ニブは、５０μｌの液体を取り込むように設計されている。
【０１３５】
１５０ｇのラットに、薬剤を注射し、血液を経時的に採取し、薬物動態学的プロファイルを確立するために薬剤およびその代謝物の濃度を調査する。
【０１３６】
ラットを麻酔し、尾静脈を使って血液試料を採取する。ペンを使って、血液と接触させるためにニブを前進させる。ニブの先端が血液に接触し、ニブが満杯になるまで毛細管作用でニブ中に吸収される。ニブが満たされると、ニブは、５０μｌのラット血液試料を含む。試料が乾燥するまで、ニブを雰囲気に解放したまま放置し、その後、保存および予想される送達のためにキャップをする。試料を試験する必要がある場合は、キャップが取り外され、ニブがペンから容器中に放出される。器具は、正確な試料採取（標本数は、ニブサイズにより決定される）および使用の容易さを提供する。また、器具は、汚染を防ぎ、生物試料を採取し、保存し、さらに輸送する安定した方法を提供する。
【０１３７】
実施例８
＜焼結ステンレス鋼ニブを備えた試料採取、保存、輸送および送達器具＞
ペン形の器具は、尖端を有する長三角形焼結多孔質ステンレス鋼ニブを含む。ステンレス鋼多孔質ニブは、２０μｍの平均孔径、および約４０％の気孔率を有する。ニブは、２５μｌの液体を取り込むように設計されている。ニブは、純粋なステンレス鋼製であり、アッセイに影響する可能性のある添加物を含まない。
【０１３８】
１５０ｇのラットに、薬剤を注射し、血液を経時的に採取し、薬物動態学的プロファイルを確立するために薬剤およびその代謝物の濃度を調査する。ラットを麻酔し、尾静脈を使って血液試料を採取する。ペンを使って、血液と接触させるためにニブを前進させる。ニブの先端が血液に接触し、ニブが満杯になるまで毛細管作用でニブ中に吸収される。ニブが満たされると、ニブは、２５μｌのラット血液試料を含む。試料が乾燥するまで、ニブを雰囲気に解放したまま放置し、その後、保存および予想される送達のためにキャップをする。試料を試験する必要がある場合は、キャップが取り外され、ニブがペンから容器中に放出される。元の血液試料を含む乾燥ニブは、この時点で、さらなる試験のための準備ができている。器具は、正確な試料採取（標本数は、ニブサイズにより決定される）および使用の容易さを提供する。また、器具は、汚染を防ぎ、生物試料を採取し、保存し、さらに輸送する安定した方法を提供する。
【０１３９】
実施例９
＜焼結セラミックニブを備えた試料採取、保存、輸送および送達器具＞
ペン形の器具は、尖端を有する長三角形焼結多孔質セラミックニブを含む。セラミック多孔質ニブは、１０μｍの平均孔径、および約４０％の気孔率を有する。ニブは、２５μｌの液体を取り込むように設計されている。ニブは、純粋なセラミック製であり、以降のアッセイに影響する可能性のある添加物を含まない。
【０１４０】
１５０ｇのラットに、薬剤を注射し、血液を経時的に採取し、薬物動態学的プロファイルを確立するために薬剤およびその代謝物の濃度を調査する。ラットを麻酔し、尾静脈を使って血液試料を採取する。ペンを使って、血液と接触させるためにニブを前進させる。ニブの先端が血液に接触し、ニブが満杯になるまで毛細管作用でニブ中に吸収される。ニブが満たされると、ニブは、２５μｌのラット血液試料を含む。試料が乾燥するまで、ニブを雰囲気に解放したまま放置し、その後、保存および予想される送達のためにキャップ
をする。試料を試験する必要がある場合は、キャップが取り外され、ニブがペンから容器中に放出される。元の血液試料を含む乾燥ニブは、この時点で、さらなる試験のための準備ができている。器具は、正確な試料採取（標本数は、ニブサイズにより決定される）および使用の容易さを提供する。また、器具は、汚染を防ぎ、生物試料を採取し、保存し、さらに輸送する安定した方法を提供する。
【０１４１】
実施例１０
＜チップおよびステム構造を有する焼結ポリエチレンニブを備えた試料採取、保存、輸送および送達器具＞
ペン形の器具は、尖端を有する長三角形焼結多孔質ポリエチレンニブを含む。ポリエチレン多孔質ニブは、２０μｍの平均孔径、および約４０％の気孔率を有する。ニブチップは、２５μｌの液体を取り込むように設計され、ニブステムは、５０μｌの液体を保持するように設計されている。ニブは、純粋なポリエチレン製であり、以降のアッセイに影響する可能性のある添加物を含まない。ニブは、親水性改善のためにプラズマ処理されるのが好ましい。血液試料は、ラットから採取される。ペンを使って、血液と接触させるためにニブを前進させる。ニブの先端が血液に接触し、ニブが満杯になるまで毛細管作用でニブ中に吸収される。ニブが満たされると、ニブチップは、２５μｌのラット血液試料を含み、ステムは５０μｌのラット血液試料を含む。試料が乾燥するまで、ニブを解放したまま放置し、その後、保存および予想される送達のためにキャップをする。試料を試験する必要がある場合は、キャップが取り外され、ニブチップがペンから容器中に放出される。元の２５μｌの血液試料を含む乾燥ニブは、この時点で、さらなる試験のための準備ができている。ステム中の５０μｌの血液試料は、後で行われる試験のために保持される。ステムには、別の分析用に後で行われるステム断片への分割のために、明瞭なマークをつけてもよい。器具は、正確な試料採取（標本数は、ニブサイズにより決定される）および使用の容易さを提供する。また、器具は、汚染を防ぎ、生物試料を採取し、保存し、さらに輸送する安定した方法を提供する。
【０１４２】
実施例１１
＜Ｃ−１８シリカを含む焼結ポリエチレンニブを備えた試料採取、保存、輸送および送達器具＞
ペン形の器具は、尖端を有する円錐形焼結多孔質ポリエチレンニブを含む。ポリエチレン多孔質ニブは、２０μｍの平均孔径、および約４０％の気孔率を有する。ポリエチレンの他に、ニブは、また、４０％のＣ−１８シリカ粒子から構成される。ニブは、１００μｌの液体を取り込むように設計されている。ニブは、また、親水性改善のために少量の界面活性剤を含む。ペンを使って、液体と接触させるためにニブを前進させる。ニブの先端が液体に接触し、ニブが満杯になるまで毛細管作用でニブ中に吸収される。ニブが満たされると、ニブチップは、１００μｌのラット液体試料を含む。試料が乾燥するまで、ニブを解放したまま放置し、その後、保存および予想される送達のためにキャップをする。試料を試験する必要がある場合は、キャップが取り外され、ニブチップがペンから容器中に放出される。器具は、正確な試料採取（標本数は、ニブサイズにより決定される）および使用の容易さを提供する。また、器具は、汚染を防ぎ、液体試料、例えば、生物試料を採取し、保存し、さらに輸送する安定した方法を提供する。
【０１４３】
実施例１２
＜Ｃ−１８シリカを含む焼結ポリエチレンニブおよびドライリザーバーを備えた試料採取および精製器具＞
ペン形の器具は、尖端を有する円錐形焼結多孔質ポリエチレンニブを含む。ポリエチレン多孔質ニブは、２０μｍの平均孔径、および約４０％の気孔率を有する。ポリエチレンの他に、ニブは、また、４０％のＣ−１８シリカ粒子から構成される。ニブは、１００μｌの液体を取り込むように設計されている。ニブは、また、親水性改善のために少量の界面
活性剤を含む。ペンを使って、液体と接触させるためにニブを前進させる。ニブの先端が液体に接触し、ニブが満杯になるまで毛細管作用でニブ中に吸収される。ニブが満たされると、ニブは、１００μｌの液体試料を含む。試料が採取された後で、ドライリザーバーがニブに連結され、ペンニブは、洗浄溶液中に浸漬され、溶液がニブを通して連続的にしみ込み、リザーバーに到達する。望ましくない物質は、リザーバー中に洗い流されるが、一方、濃縮され、精製された標的分析物は、ニブ中に残る。その後、精製された試料を含むニブは、この時点で、その後の試験のための準備ができている。この器具は、液体試料を採取し、精製するための簡単な方法を提供する。
【０１４４】
実施例１３
＜気孔制御ガラス（ＣＰＧ）を含む焼結ポリエチレンニブおよびドライリザーバーを備えた試料採取および精製器具＞
ペン形の器具は、尖端を有する円錐形焼結多孔質ポリエチレンニブを含む。ポリエチレン多孔質ニブは、２０μｍの平均孔径、および約４０％の気孔率を有する。ポリエチレンの他に、ニブは、また、３０％のＣＰＧ粒子から構成される。ニブは、１００μｌの液体を取り込むように設計されている。ニブは、また、親水性改善のために少量の界面活性剤を含む。ペンを使って、液体と接触させるためにニブを前進させる。ニブの先端が液体に接触し、ニブが満杯になるまで毛細管作用でニブ中に吸収される。ニブが満たされると、ニブは、１００μｌの液体試料を含む。試料が採取された後で、ドライリザーバーがニブに連結され、ペンニブは、洗浄溶液中に浸漬され、溶液がニブを通して連続的にしみ込み、リザーバーに到達する。望ましくない物質は、リザーバー中に洗い流されるが、一方、濃縮され、精製された標的分析物は、ニブ中に残る。精製された試料を含むニブは、この時点で、その後の試験のための準備ができている。この器具は、液体試料を採取し、精製するための簡単な方法を提供する。
【０１４５】
実施例１４
＜イオン交換樹脂粒子を含む焼結ポリエチレンを含むニブおよびドライリザーバーを備えた試料採取および精製器具＞
ペン形の器具は、尖端を有する円錐形焼結多孔質ポリエチレンニブを含む。ポリエチレン多孔質ニブは、４０μｍの平均孔径、および約４０％の気孔率を有する。ポリエチレンの他に、ニブは、また、イオン交換樹脂粒子から構成される。ニブは、１００μｌの液体を取り込むように設計されている。ニブは、また、親水性改善のために少量の界面活性剤を含む。ペンを使って、液体と接触させるためにニブを前進させる。ニブの先端が液体に接触し、ニブが満杯になるまで毛細管作用でニブ中に吸収される。ニブが満たされると、ニブは、１００μｌの液体試料を含む。試料が採取された後で、ドライリザーバーがニブに連結され、ペンニブは、洗浄溶液中に浸漬され、溶液がニブを通して連続的にしみ込み、リザーバーに到達する。望ましくない物質は、リザーバー中に洗い流されるが、一方、濃縮され、精製された標的分析物は、ニブ中に残る。その後、精製された試料を含むニブは、この時点で、その後の試験のための準備ができている。この器具は、液体試料を採取し、精製するための簡単な方法を提供する。
【０１４６】
実施例１５
＜Ｃ−１８シリカを含む焼結ポリエチレンニブおよびウエットリザーバーを備えた試料採取、保存、輸送および送達器具＞
ペン形の器具は、尖端を有する円錐形焼結多孔質ポリエチレンニブを含む。ポリエチレン多孔質ニブは、２０μｍの平均孔径、および約４０％の気孔率を有する。ポリエチレンの他に、ニブは、また、４０％Ｃ−１８シリカ粒子から構成される。ニブは、１００μｌの液体を取り込むように設計されている。ニブは、また、親水性改善のために少量の界面活性剤を含む。ペンを使って、液体と接触させるためにニブを前進させる。ニブの先端が液体に接触し、ニブが満杯になるまで毛細管作用でニブ中に吸収される。ニブが満たされる
と、ニブチップは、１００μｌの液体試料を含む。ニブを乾燥するまで解放したままにし、その後、保存および予想される送達のためにキャップをする。試料を試験する必要がある場合は、キャップを取り外し、ウエットリザーバーをニブに連結する。ウエットリザーバー内の溶液は、リザーバーから放出され、多孔質ニブを通って移動し、ニブ中の溶液を含む試料を運ぶ。溶液の標的分子の試験が行われる。器具は、正確な試料採取（標本数は、ニブサイズにより決定される）および使用の容易さを提供する。また、器具は、汚染を防ぎ、液体試料、例えば、生物試料を採取し、保存し、さらに輸送する安定した方法を提供する。
【０１４７】
実施例１６
＜焼結多孔質球状ニブを備えた試料採取、保存、輸送および送達器具＞
ペン形の器具は、球形焼結多孔質ポリエチレン（３０％）およびポリプロピレン（７０％）ニブ（ｗｔ％）を含む。焼結多孔質ニブは、７５μｍの平均孔径、および約４０％の気孔率を有する。ニブは、２５μｌの液体を取り込むように設計されている。ニブは、親水性改善のためにプラズマ処理されるのが好ましい。
【０１４８】
１５０ｇのラットに、薬剤を注射し、経時的に採取して、薬物動態学的プロファイルを確立するために薬剤およびその代謝物の濃度を調査する。ラットを麻酔し、尾静脈を使って血液試料を採取する。ペンを使って、血液と接触させるためにニブを前進させる。ニブの先端が血液に接触し、ニブが満杯になるまで毛細管作用でニブ中に吸収される。ニブが満たされると、ニブは、２５μｌのラット血液試料を含む。試料が乾燥するまで、ニブを雰囲気に解放したまま放置し、その後、保存および予想される送達のためにキャップをする。試料を試験する必要がある場合は、キャップが取り外され、ニブがペンから容器中に放出される。元の血液試料を含む乾燥ニブは、この時点で、さらなる試験のための準備ができている。器具は、正確な試料採取（標本数は、ニブサイズにより決定される）および使用の容易さを提供する。また、器具は、汚染を防ぎ、生物試料を採取し、保存し、さらに輸送する安定した方法を提供する。
【０１４９】
実施例１７
＜焼結多孔質長いロッド形ニブを備えた試料採取、保存、輸送および送達器具＞
ペン形の器具は、２ｍｍ幅および１０ｃｍの長いロッド形焼結多孔質ポリエチレンニブを含む。焼結多孔質ニブは、２５μｍの平均孔径、および約６０％の気孔率を有する。ロッド形ニブは、５ｍｍの長さで１０μｌの液体を取り込むように設計されている。ニブは、親水性改善のためにプラズマ処理されるのが好ましい。ペンを使って、血液と接触させるために長いロッド形ニブを前進させる。ニブが血液に接触し、ニブが満杯になるまで毛細管作用でニブ中に吸収される。ニブが満たされると、ニブは、合計２００μｌの血液を含む。長いロッド形ニブを乾燥するまで解放したままにし、その後、ペン中に格納され、保存および予想される送達のためにキャップをする。試料を試験する必要がある場合は、キャップを取り外し、ニブがペンから容器中に放出される。長いロッド形ニブは、５ｍｍ長さ毎の破断点で事前マークされる。長いロッド形ニブは、複数のアッセイ用として、異なる容器中に入れられる断片に分割できる。元の血液試料を含むドライニブは、現時点で、さらなる試験の準備ができている。器具は、正確な試料採取（標本数は、ニブサイズにより決定される）および使用の容易さを提供する。また、器具は、汚染を防ぎ、生物試料を採取し、保存し、さらに輸送する安定した方法を提供する。
【０１５０】
実施例１８
＜質量分析計への試料送達器具＞
実施例１〜１６のいずれか１つに記載の器具は、質量分析計に搭載される。ニブは、ＮＨ4ＯＨまたはギ酸のいずれかを含む５０％水と５０％アセトニトリル（ＡＣＮ）の溶液で
飽和される。ペンを経由してニブに電位を付加し、キャリーガスによりニブを通って運ば
れる。このプロセスは、ニブ中に保存された試料の直接質量分析測定用の微細荷電エアロゾルを生成する。このプロセスは、質量分析用試料調製の複雑さを大きく低減する。
【０１５１】
実施例１９
＜質量分析計および他のアッセイ設備に対する試料採取および試料送達に使用する器具＞尖端を有する錐体形ニブおよび脱着可能なように結合されたステムを含むペン形の器具が、本実施例中で血液採取に使用される。１５０ｇのラットに、薬剤を注射し、血液を経時的に採取し、薬物動態学的プロファイルを確立するために薬剤およびその代謝物の濃度を調査する。ラットを麻酔し、尾静脈を使って２５μｌの血液試料を採取する。ペンを使って、血液と接触させるためにニブを前進させる。ニブの先端が血液に接触し、毛細管作用でニブ中に、次に、ステム中に吸収される。ステムが満杯になると、ニブチップを使った容器に対し押しつけ、ニブチップを質量分析計に導入する。次に、ニブチップの先端が電子スプレーに曝されて、血液試料がイオン化され、このイオンが質量分析計中に導入されて、分析される。薬剤およびその代謝物が測定される。
【０１５２】
その後、それに続く、注射薬剤により放出されたと疑われる下垂体ホルモンプロラクチンおよび副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の分析のために、ステムを試験チューブ中に入れる。このホルモン分析は、当業者に既知の技術、例えば、ＥＬＩＳＡまたはラジオイムノアッセイを使って行われる。
【０１５３】
それぞれ引き続くラット尾静脈の試料採取で、別のペンが使用される。薬剤、その代謝物、プロラクチンおよびＡＣＴＨの薬物動態学的プロファイルが確立される。ラット失血は、最小限である。
【０１５４】
実施例２０
＜焼結多孔質試料採取ニブ＞
約１５０μｍの平均粒径の粉末ポリエチレンをアルミニウム型のキャビティに振動を加えながら充填後、３５０°Ｆで約３分間加熱し、続けて、約５分かけて室温に冷却した。焼結多孔質ポリエチレンニブは、約３０μｍの平均孔径および約４０％の気孔体積であった。
【０１５５】
実施例２１
＜焼結多孔質試料採取ニブ＞
約３０μｍの平均粒径の粉末ＵＨＭＷＰＥポリエチレンをアルミニウム型のキャビティに振動を加えながら充填後、３５０°Ｆで約３分間加熱し、続けて、約５分かけて室温に冷却した。焼結多孔質ＵＨＭＷＰＥポリエチレン試料採取ニブは、約１０μｍの平均孔径および約４０％の気孔体積であった。
【０１５６】
実施例２２
＜焼結多孔質試料採取ニブ＞
約３００μｍの平均粒径の粉末高密度ポリエチレンをアルミニウム型のキャビティに振動を加えながら充填後、３５０°Ｆで約３分間加熱し、続けて、約５分かけて室温に冷却した。焼結多孔質高密度ポリエチレン試料採取ニブは、約８０μｍの平均孔径および約４０％の気孔体積であった。
【０１５７】
実施例２３
＜焼結多孔質試料採取ニブ＞
約１８０μｍの平均粒径の粉末ポリスチレンをアルミニウム型のキャビティに振動を加えながら充填後、３７０°Ｆで約３分間加熱し、続けて、約５分かけて室温に冷却した。焼結多孔質ポリスチレン試料採取ニブは、約４５μｍの平均孔径および約４０％の気孔体積
であった。
【０１５８】
実施例２４
＜親水性焼結多孔質試料採取ニブ＞
実施例２０〜２３由来の焼結多孔質試料採取ニブを低圧プラズマで処理した。１００ミリトール（ｍｔｏｒｒ）の酸素プラズマを使い、１００ワット（Ｗ）で１０分間、プラズマ装置（Ｅｕｒｏｐｌａｓｍａ、Ｏｕｄｅｎａａｒｄｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）で試料ニブを処理した。ニブは、親水性になり、２０μｌの脱イオン水をピペットでニブの先端に置いた場合、２０μｌの脱イオン水を３秒未満の時間で吸着した。
【０１５９】
実施例２５
＜親水性の焼結多孔質試料採取ニブ＞
実施例２０〜２３由来の焼結多孔質試料採取ニブを、界面活性剤で処理した。試料ニブを７９％脱イオン水、２０％イソプロピルアルコールおよび１％ツイーン（登録商標）２０を含む溶液中に、室温で１２時間浸漬し、７０°Ｆで８時間、炉中で乾燥した。ニブは、親水性になり、２０μｌの脱イオン水をピペットでニブの先端に置いた場合、２０μｌの脱イオン水を３秒未満の時間で吸着した。
【０１６０】
実施例２６
＜無水陰イオン界面活性剤を含む焼結親水性多孔質試料採取ニブ＞
９９．７％のポリエチレン粉末（約１６０μｍの平均粒径）および０．３％のナトリウムＮ−メチル−オレオイルタウラート（ｗｔ％）を含む粉末混合物を、アルミニウム型のキャビティに振動を加えながら充填後、３５０°Ｆで約３分間加熱し、続けて、約５分かけて室温に冷却した。焼結多孔質ポリエチレン試料採取ニブは、約３０μｍの平均孔径および約４０％の気孔体積であった。ニブは、親水性で、２０μｌの脱イオン水をピペットでニブの先端に置いた場合、２０μｌの脱イオン水を３秒未満の時間で吸着した。
【０１６１】
実施例２７
＜無水陰イオン界面活性剤を含む焼結親水性多孔質試料採取ニブ＞
９９．５％のＵＨＭＷＰＥポリエチレン（約３０μｍの平均粒径）および０．５％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）粉末を含む粉末混合物を、アルミニウム型のキャビティに充填後、３５０°Ｆで約３分間加熱し、続けて、約５分かけて室温に冷却する。焼結多孔質ＵＨＭＷＰＥポリエチレン試料採取ニブは、約１０μｍの平均孔径および約４０％の気孔体積である。ニブは、親水性で、２０μｌの脱イオン水をピペットでニブの先端に置いた場合、２０μｌの脱イオン水を３秒未満の時間で吸着する。
【０１６２】
実施例２８
＜無水陽イオン界面活性剤を含む焼結親水性多孔質試料採取ニブ＞
９９％のポリエチレン粉末（約１５０μｍの平均粒径）および１％の臭化セチル三メチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）を含む粉末混合物を、アルミニウム型のキャビティに充填後、３５０°Ｆで約３分間加熱し、続けて、約５分かけて室温に冷却する。焼結多孔質ポリエチレン試料採取ニブは、約３０μｍの平均孔径および約４０％の気孔体積である。ニブは、親水性で、２０μｌの脱イオン水をピペットでニブの先端に置いた場合、２０μｌの脱イオン水を３秒未満の時間で吸着する。
【０１６３】
実施例２９
＜無水陽イオン界面活性剤を含む焼結親水性の多孔質試料採取ニブ＞
９９％のＵＨＭＷＰＥポリエチレン（約３０μｍの平均粒径）および１％の臭化セチル三メチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）を含む粉末混合物を、アルミニウム型のキャビティに充填後、３５０°Ｆで約３分間加熱し、続けて、約５分かけて室温に冷却する。焼結多孔質
ＵＨＭＷＰＥポリエチレン試料採取ニブは、約１０μｍの平均孔径および約４０％の気孔体積である。ニブは、親水性で、２０μｌの脱イオン水をピペットでニブの先端に置いた場合、２０μｌの脱イオン水を３秒未満の時間で吸着する。
【０１６４】
実施例３０
＜多層高分子電解質コーティングを有する親水性焼結多孔質試料採取ニブ＞
実施例２４由来の焼結多孔質試料採取ニブを、高分子電解質溶液でさらに処理し、親水性の安定性を改善した。新しくプラズマ処理した試料ニブを、室温で１０分間、０．２５％ポリエチレンイミン（７５０ＫＤａ）の水−アルコール溶液（８０％脱イオン水および２０％イソプロピルアルコール）中に浸漬し、５０°Ｆの炉中で１０分間乾燥した後、室温で１０分間、０．２５％ポリアクリル酸（２５０ＫＤａ）の水−アルコール溶液（８０％脱イオン水および２０％イソプロピルアルコール）中に浸漬し、５０°Ｆで１０分間乾燥した。ニブは、親水性で、２０μｌの脱イオン水をピペットでニブの先端に置いた場合、２０μｌの脱イオン水を３秒未満の時間で吸着した。
【０１６５】
実施例３１
＜高分子電解質および界面活性剤コーティングを含む親水性焼結多孔質試料採取ニブ＞
実施例２４由来の焼結多孔質試料採取ニブを、高分子電解質溶液でさらに処理し、親水性の安定性を改善した。新しくプラズマ処理した試料ニブを、室温で１０分間、０．２５％ポリエチレンイミン（７５０ＫＤａ）の水−アルコール溶液（８０％脱イオン水および２０％イソプロピルアルコール）中に浸漬し、５０°Ｆの炉中で１０分間乾燥した後、室温で１０分間、０．１％Ｚｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＫの水−アルコール溶液（８０％脱イオン水および２０％イソプロピルアルコール）中に浸漬し、５０°Ｆで１０分間乾燥した。ニブは、親水性で、２０μｌの脱イオン水をピペットでニブの先端に置いた場合、２０μｌの脱イオン水を３秒未満の時間で吸着した。
【０１６６】
実施例３２
＜ヘパリンを含む親水性焼結多孔質試料採取ニブ＞
実施例２０〜２３由来の焼結多孔質試料採取ニブを界面活性剤およびヘパリンで処理する。試料ニブを、１％ツイーン（登録商標）２０および０．５％ヘパリンナトリウム塩を含む水−イソプロピルアルコール溶液（８０：２０）中に室温で１２時間浸漬し、７０°Ｆで８時間、炉中で乾燥する。ニブは、親水性になり、２０μｌの脱イオン水をピペットでニブの先端に置いた場合、２０μｌの脱イオン水を３秒未満の時間で吸着する。
【０１６７】
実施例３３
＜高分子電解質およびヘパリンコーティングを含む親水性焼結多孔質試料採取ニブ＞
実施例２４由来の焼結多孔質試料採取ニブを、高分子電解質溶液およびヘパリン溶液でさらに処理し、血液適合性を改善する。新しくプラズマ処理した試料ニブを、室温で１０分間、０．２５％ポリエチレンイミン（７５０ＫＤａ）の水−アルコール溶液（８０％脱イオン水および２０％イソプロピルアルコール）中に浸漬し、５０°Ｆの炉中で１０分間乾燥した後、室温で１０分間、０．１％ヘパリンナトリウム塩水溶液中に浸漬し、５０°Ｆで１０分間乾燥する。ニブは、親水性で、２０μｌの脱イオン水をピペットでニブの先端に置いた場合、２０μｌの脱イオン水を３秒未満の時間で吸着する。
【０１６８】
実施例３４
＜Ｃ−１８シリカゲルを含む焼結親水性の多孔質試料採取ニブ＞
７０％のＵＨＭＷＰＥポリエチレン（約３０μｍの平均粒径）および３０％のＣ−１８シリカゲル（約３０μｍの平均粒径）を含む粉末混合物を、アルミニウム型のキャビティに充填後、３５０°Ｆで約３分間加熱し、続けて、約５分かけて室温に冷却する。焼結多孔質複合材ニブは、約１０μｍの平均孔径および約４０％の気孔体積である。ニブを、界面
活性剤溶液でさらに処理し親水性を付与してもよい。
【０１６９】
実施例３５
＜イオン交換樹脂を含む焼結親水性多孔質試料採取ニブ＞
７０％のＵＨＭＷＰＥポリエチレン（約３０μｍの平均粒径）および３０％のＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ２ファインメッシュ樹脂（２００〜４００メッシュ）（５０μｍの平均粒径）を含む粉末混合物を、アルミニウム型のキャビティに充填後、３５０°Ｆで約３分間加熱し、続けて、約５分かけて室温に冷却する。焼結多孔質複合材ニブは、約１２μｍの平均孔径および約４０％の気孔体積である。ニブを界面活性剤溶液でさらに処理し親水性を付与してもよい。
【０１７０】
実施例３６
＜キレート化剤を含む焼結親水性の多孔質試料採取ニブ＞
９５％のＵＨＭＷＰＥポリエチレン（約３０μｍの平均粒径）および５％のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）粉末（５０μｍの平均粒径）を含む粉末混合物を、アルミニウム型のキャビティに充填後、３５０°Ｆで約３分間加熱し、続けて、約５分かけて室温に冷却する。焼結多孔質複合材ニブは、約１０μｍの平均孔径および約４０％の気孔体積である。ニブを界面活性剤溶液でさらに処理して親水性を付与してもよい。
【０１７１】
実施例３７
＜ＤＮＡ安定化剤を含む焼結親水性多孔質試料採取ニブ＞
９８％のＵＨＭＷＰＥポリエチレン（約３０μｍの平均粒径）および２％の尿酸粉末（５０μｍの平均粒径）を含む粉末混合物を、アルミニウム型のキャビティに充填後、３５０°Ｆで約３分間加熱し、続けて、約５分かけて室温に冷却する。焼結多孔質複合材ニブは、約１０μｍの平均孔径および約４０％の気孔体積である。ニブを界面活性剤溶液でさらに処理して親水性を付与してもよい。
【０１７２】
実施例３８
＜カオトロピック剤を含む焼結親水性多孔質試料採取ニブ＞
９８％のＵＨＭＷＰＥポリエチレン（約３０μｍの平均粒径）および２％のグアニジニウム塩化物粉末（５０μｍの平均粒径）を含む粉末混合物を、アルミニウム型のキャビティに充填後、３５０°Ｆで約３分間加熱し、続けて、約５分かけて室温に冷却する。焼結多孔質複合材ニブは、約１０μｍの平均孔径および約４０％の気孔体積である。ニブを界面活性剤溶液でさらに処理して親水性を付与してもよい。
【０１７３】
実施例３９
＜複数の血液保存用添加物を含む焼結親水性多孔質試料採取ニブ＞
９０％のＵＨＭＷＰＥポリエチレン（約３０μｍの平均粒径）、２％の尿酸粉末（５０μｍの平均粒径）、２％のグアニジニウム塩化物粉末（５０μｍの平均粒径）、５％のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）粉末（５０μｍの平均粒径）、および１％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）粉末を含む粉末混合物を、アルミニウム型のキャビティに充填後、３５０°Ｆで約３分間加熱し、続けて、約５分かけて室温に冷却する。焼結多孔質複合材ニブは、約１２μｍの平均孔径および約４０％の気孔体積である。ニブは、親水性で、２０μｌの脱イオン水をピペットでニブの先端に置いた場合、２０μｌの脱イオン水を３秒未満の時間で吸着する。
【０１７４】
実施例４０
＜焼結親水性のニブからカフェインの回収＞
４０μｍの平均孔径および３８％の気孔体積を有するＰｏｒｅｘ親水性焼結ポリエチレンペンニブを試料採取特性の試験用に選択した。人工血漿をリン酸塩緩衝液、赤の食物染料
、ウシ血清アルブミンおよびナトリウムアジ化物で処方した。異なる容量（１０μｌ、２０μｌ、４０μｌ、および１００μｌ）の人工血漿を異なる多孔質ニブに吸収させた。これらの異なるニブは、染色の程度により示される、明白に見てわかる試料の量の差があった。
【０１７５】
カフェインをＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。カフェインを人工血漿と混合し、１０ｍｇ／ｍｌの溶液を形成した。カフェイン標準溶液（１０ｍｇカフェイン／ｍｌ）を作り、脱イオン水溶液として系列希釈した。これらの系列希釈カフェイン溶液に対するＵＶ吸収検量曲線を図１８に示す。ＵＶ吸収をＴｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ  ＮａｎｏＤｒｏｐ２０００装置で測定した。カフェインを２７３ｎｍの波長で測定した。波長選択は、カフェインＵＶ吸収曲線および人工血漿に対するＵＶ吸収曲線に基づいて行った。
【０１７６】
１０ｍｇ／ｍｌカフェイン（合計２００μｇカフェイン）を含む２０μｌの人工血漿をＰｏｒｅｘニブに吸着させた。ニブを空気中、室温で２時間乾燥した。Ｐｏｒｅｘニブをブレードで切断し、染料により示されるように、カフェインを含む試料を取り出した。カフェイン試料を含む切断したニブ試料を、別々に７ｍｌのガラスバイアルに移した。バイアル中の試料を１ｍｌの脱イオン水で２時間抽出した。
【０１７７】
人工血漿を含む試料、および人工血漿中にカフェインを含む試料に対し、この水性抽出物のＵＶ吸収を測定した。カフェインを含む、および含まない同じ試料に対する差異を、ニブ試料からのカフェインの放出により測定した。読み取り値を、カフェイン脱イオン水検量線を使ってほぼ５μｇ／ｍｌと推定した。表１の結果は、ニブから７７％のカフェインが回収されたことを示す。
【表１】
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【０１７８】
上記で引用された全ての特許、出版物、および抄録は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。前出の内容は、本発明の好ましい実施形態のみに関するものであり、次の請求項で規定される本発明の趣旨と範囲を逸脱することなく、これらに対し多くの修正や変更がなされうることは理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図６Ｇ】
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【図６Ｈ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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