(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
強い色の生物学的指標としてオキシヘモグロビンによる光散乱及び光吸収に応じて変化する反射光強度を用いたグルコースの非侵襲性測定装置において、
皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発させ、そして前記グルコース代謝の変化とともにオキシヘモグロビンを変化させるために、皮膚に接触された局在反射率光学プローブの温度を皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節する手段と、
前記局在反射率光学プローブにより測定される局在反射率を表す信号に対する組織−プローブ適応性の影響を軽減するために所定の時間間隔からデータ収集用の時間ウインドウを選択する手段と、
様々な光源−検出器間距離、様々な波長、様々な接触時間に対する前記信号の変化を、前記局在反射率光学プローブを皮膚に接触させてから前記選択された時間ウインドウにより表される一定時間の間測定する手段と、
グルコース代謝に対する温度の影響の結果として、ヘモグロビンによる光吸収の変化に対する熱刺激の影響に関連し、２つの波長での相対反射率の変化に関連する少なくとも１つの第１の関数の変化を計算する手段と、
光散乱及び血流の変化の結果として、光減衰の変化に対する熱刺激の効果に関連する少なくとも１つの第２の関数の変化を計算する手段と、
前記局在反射率から導き出された前記第１の関数と前記第２の関数との組み合わせと、グルコース濃度との間の較正関係を導き出す手段と、
後続の時間での被検体中のグルコース濃度を予測するために前記較正関係を使用する手段と
を具備し、
前記第１の関数の変化を計算する手段は、複数種類の時間ウインドウにより表される隣接した期間毎に得られる測定結果を平均することで、前記第１の関数の変化を計算し、
前記第２の関数の変化を計算する手段は、複数種類の時間ウインドウにより表される隣接した期間毎に得られる測定結果を平均することで、前記第２の関数の変化を計算するグルコースの非侵襲性測定装置。
【請求項２】
前記局在反射率光学プローブ内の最大光源−検出器間距離が２ｍｍ未満である請求項１記載の非侵襲性測定装置。
【請求項３】
前記時間ウインドウは、皮膚−プローブ接触から少なくとも５秒後に開始する請求項１又は２に記載の非侵襲性測定装置。
【請求項４】
強い色の生物学的指標としてオキシヘモグロビンによる光散乱及び光吸収に応じて変化する反射光強度を用いたグルコースの非侵襲性測定法において、
皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発させ、そして前記グルコース代謝の変化とともにオキシヘモグロビンを変化させるために、皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節された局在反射率光学プローブを皮膚に接触させるステップと、
前記局在反射率光学プローブにより測定される局在反射率を表す信号に対する組織−プローブ適応性の影響を軽減するために所定の時間間隔からデータ収集用の時間ウインドウを選択するステップと、
様々な光源−検出器間距離、様々な波長、様々な接触時間に対する前記信号の変化を、前記局在反射率光学プローブを皮膚に接触させてから前記選択された時間ウインドウにより表される一定時間の間測定するステップと、
グルコース代謝に対する温度の影響の結果として、ヘモグロビンによる光吸収の変化に対する熱刺激の影響に関連し、２つの波長での相対反射率の変化に関連する少なくとも１つの第１の関数の変化を計算するステップと、
光散乱及び血流の変化の結果として、光減衰の変化に対する熱刺激の効果に関連する少なくとも１つの第２の関数の変化を計算するステップと、
前記局在反射率から導き出された前記第１の関数と前記第２の関数との組み合わせと、グルコース濃度との間で導出される較正関係を使用することで、後続の時間での被検体中のグルコース濃度を予測するステップと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
数件の先行技術の方法が、被検体中のグルコース濃度の非侵襲性（ＮＩ）測定を記載している。測定法は、光学プローブを体の部分と接触させ、一連の光学測定を行い、かつ一連の光信号を収集するステップを一般的に含む。これらの光信号又は派生光学パラメータは、次に較正関係を確立するために血糖濃度と相互に関連付けられる。グルコース濃度は、当時測定した光信号及び以前に確立した較正関係を使用することによって後続の測定から決定される。
【０００２】
グルコースの非侵襲性（ＮＩ）測定法は、分子特性を追跡する方法及び組織特性に対するグルコース効果を追跡する方法のような２つの広いカテゴリーに分類される。第１のカテゴリーの方法は、近赤外（ＮＩＲ）吸収係数、中赤外吸収係数、旋光、ラマンシフト帯、ＮＩＲ光音響吸収等のような、グルコースの内因性特性を追跡する。これらの方法は、他の体の分析物と無関係に、かつ体の生理的状態と無関係に、組織又は血液中でグルコースを検出する能力を前提とする。第２タイプの方法は、組織の散乱係数、間質液（ＩＳＦ）の屈折率又は組織内の音響伝播等のような組織の光学的性質に対するグルコース効果を測定することに頼る。
【０００３】
グルコース分子特性を追跡する第１タイプの方法は、グルコースに特異的であるとみなされ得る極めて弱い信号のために、大きな難題に直面する。生物学的雑音、個人対個人差及び測定雑音は、グルコース特異的信号の僅かな変化を圧倒し得る。雑音のあるデータセットからグルコース関連情報を抽出するために、多変量解析が一般的に使用された。内因性グルコース分子特性の代わりに、組織特性に対するグルコース効果を追跡する第２タイプの方法は、測定されるパラメータの変化の非特異的性質のために、大きな難題に直面する。
【０００４】
グルコース分子特性、又は組織特性に対するグルコース効果を追跡する両方のタイプの方法は、グルコース濃度変化への体の生理的応答を無視している。この応答は、血流の変化又は温度の変化の形で現れ得る。体の生理的応答の結果としての血流及び温度の変化は、ＮＩＲ光信号に影響を及ぼす。両方のタイプの測定は、測定した信号に対する体−プローブ相互作用による効果も無視しており、かつ体−プローブ相互作用の開始からのデータ収集の特定時間ウィンドウを定義していない。
【０００５】
吸収法：  
特許文献１、２、３、４、５、６、７及び８は、光学プローブを体の部分と接触させることによってグルコースを測定し、かつ６００〜１１００ｎｍの近赤外（ＮＩＲ）中の反射又は透過信号を測定する方法を記載している。一般的に、血液を含む体の部分（例えば、指）が、１つ又はそれ以上の光波長によって照明され、かつ１つ又はそれ以上の検出器が、体の部分を透過した光を検出する。グルコースレベルは、グルコースの基準スペクトル及び背景干渉への比較から導かれる。これらの特許は、グルコース濃度変化への体の生理的応答を扱っておらず、測定した光信号に対する組織−プローブ適応効果を扱っていない。
【０００６】
特許文献９、１０、１１は、１０００〜１８００ｎｍに及ぶ長い波長でのグルコースＮＩＲ信号の測定の特許請求をしている。これらの特許は、遥かに大きな生物学的雑音の存在下で、極めて低い信号を測定することを試みる方法を開示している。これらの特許の方法は、測定部位での温度調節を提供せず、グルコース濃度変化への生理的応答を扱っておらず、かつ測定中に体がプローブと相互作用する時のプローブへの体の応答を扱っていない。
【０００７】
特許文献１２乃至１９は、１０００〜２０００ｎｍに及ぶ波長でのＮＩＲ反射率及び透過率測定を使用する、グルコースのＮＩ測定法を開示している。これらの特許は、グルコースへの体の生理的応答を扱っておらず、温度刺激の適用を記載しておらず、かつプローブ−組織相互作用の問題を扱っていない。
【０００８】
ＮＩＲグルコース内因性吸収信号の規模の例が、雑誌の記事（非特許文献１）で発表される水中のグルコースのモル消衰係数、εの最近測定された値によって例証されている。水中のグルコース吸収率は、１６８９ｎｍで０．４６３Ｍ−１ｃｍ−１、２２７０ｎｍで０．１２９Ｍ−１ｃｍ−１、かつ２２９３ｎｍで０．１１３Ｍ−１ｃｍ−１（ここでＭは、モル濃度を示す）として測定された。これらの吸収率の値は、自動血液分析器で血清グルコースの測定に通常使用される６．２×１０＋３モル−１ｃｍ−１の３４０ｎｍでのＮＡＤＨのε値よりも遥かに小さい。１ｍｍの経路長を使用すると、１０ｍモルグルコース溶液は、１６８６ｎｍで４．６３×１０−４吸収度単位を、かつ２２５７ｎｍで１．２９×１０−４吸収度単位を有する。１ミリメートル経路長は、ＮＩＲ拡散反射率測定で遭遇する経路長よりも長く、局在反射率測定での経路長に匹敵する規模である。グルコースの内因性消衰係数は、２２００ｎｍで比較した、８００ｎｍ〜１３００ｎｍのより高い倍音帯で遥かに低い規模を有する。このスペクトル域におけるデータの量的解釈は、高い信号対雑音比及び厳格な温度調節を有する極めて高感度な検出システム、及び生物学的背景雑音源の消去を必要とする。グルコースのＩＲ吸収測定は、水溶液中で相当の特異性を有するが、被検体部位に試みた時に深刻な難題に直面する。
【０００９】
ＮＩＲ吸収及び反射率測定の使用の最も早い報告は、１９９２年に報告された（非特許文献２）が、ＮＩＲによるグルコースの非侵襲性測定用の商用機器は、現在のところ入手できない。
【００１０】
散乱法：  
Ｓｉｍｏｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌの特許文献２０及びＧｒａｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌの特許文献２１は、子ウシ筋肉及び腹部のような深層組織構造内での散乱係数を測定する方法を開示している。測定プローブの幾何学的配置、光光源及び検出点の間の距離、並びに光輸送方程式への拡散近似の使用は、約数センチメートルの組織の深さでの光サンプリングを必要とした。
【００１１】
グルコースのＮＩ測定のための散乱法は、非特許文献３、４及び５によって雑誌の記事に記載された。組織散乱係数の規模に対するグルコース効果を用いる方法は、グルコース濃度の変化の結果生じる間質液（ＩＳＦ）の屈折率の変化を追跡する。溶液の屈折率に対する溶質濃度の効果は、特定の化合物に特異的でない。他の可溶性代謝物及び電解質濃度又は組織水和の変化は、グルコース濃度の変化と同じように、屈折率に影響を及ぼす。発表された臨床結果は、特異性がないこと、及びグルコース濃度を予測することが不可能であることを示した（非特許文献６）。
【００１２】
組織の散乱及び吸収特性に対して温度を変動させる効果は、非侵襲性モニタ技術において興味深いものであった。このことは、数件の雑誌の記事で論じられた。非特許文献７及び８を参照せよ。ヒト皮膚の光学的性質に対する温度の効果は、非特許文献９、１０、１１及び１２によって雑誌の記事に報告された。これらの発表された報告は、温度変化後の、ヒト皮膚の散乱係数の可逆的線形変化、及び温度を変化させた後の皮膚の吸収係数のより可逆的でない変化を示している。
【００１３】
熱放射法：  
他の特許及び公開が、被検体からのＩＲ放射に依存する方法を開示している。Ｓｔｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌの特許文献２２及び２３は、グルコースのＮＩ測定に熱変調ＩＲ放射を使用した。グルコース測定手段としての被検体からの代謝熱放射の使用は、Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌの特許文献２４及び２５、並びに特許文献２６（２００５年６月）及び特許文献２７（２００５年６月）によって開示された。数件の実験データが雑誌の記事で開示された：非特許文献１３及び１４である。Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌは、温度変化を引き起こす体の概日効果を、おそらく同様に温度変化を引き起こすグルコース濃度の変化と切り離さなかった。Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌは、光又は熱信号に対する皮膚−プローブ適応効果を考慮に入れず、かつグルコース代謝に影響を及ぼす温度変化を生じさせなかった。
【００１４】
Ｂｕｃｈｅｒｔの特許文献２８及び雑誌の記事：非特許文献１５は、鼓膜からのＩＲ放射のスペクトル分析に基づくグルコースのＮＩ測定法を記載している。Ｂｕｃｈｅｒｔ及びＭａｌｃｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌは、グルコース代謝に影響を及ぼすための温度変化を誘発しなかった。
【００１５】
被検体に対する光学測定と併用した温度変化の使用は、他のＮＩ光学測定において記載された。特許文献２９、３０、３１、３２、３３及び３４は、体の部分に対して置かれるように設計された加熱素子を有する酸素測定プローブを記載している。特許文献３５は、特定温度に導かれ、かつ散乱係数μｓ’を計算したグルコースセンサを記載し、かつ間質液（ＩＳＦ）の屈折率に対するその効果からグルコース濃度を推定した。特許文献３５は、グルコース代謝の生理的効果の結果としての酸素消費の計算を開示せず、温度強化グルコース代謝の使用を記載せず、かつ測定に対する組織−プローブ適応効果を最小限に抑えるための時間ウインドウの使用を開示していない。
【００１６】
Ｍｉｌｌｓによる特許文献３６は、拡散反射率又は透過の測定から様々な温度で血液パラメータを測定する方法を記載している。それは、グルコース代謝の生理的効果の結果としての酸素消費の計算を開示せず、温度強化グルコース代謝の使用を記載せず、かつ測定に対する組織−プローブ適応効果を最小限に抑えるための時間ウインドウを考慮に入れていない。
【００１７】
大量の先行技術及び過去１０年の多数の発行された特許があるが、ヒト組織におけるグルコースの非侵襲性検出法は、どれも商業化に成功しなかった。従って、信号の規模及び特異性の問題を克服する、プローブの挿入又は試料の抽出のない被検体中のグルコースの非侵襲性測定方法が依然として必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第５０７７４７６号明細書
【特許文献２】米国特許第５０６８５３６号明細書
【特許文献３】米国特許第５５７６５４４号明細書
【特許文献４】米国特許第５７０３３６４号明細書
【特許文献５】米国特許第５０２８７８７号明細書
【特許文献６】米国特許第５０８６２２９号明細書
【特許文献７】米国特許第５３２４９７９号明細書
【特許文献８】米国特許第５２３７１７８号明細書
【特許文献９】米国特許第５３６０００４号明細書
【特許文献１０】米国特許第５４６０１７７号明細書
【特許文献１１】米国特許第５３７９７６４号明細書
【特許文献１２】米国特許第５７４７８０６号明細書
【特許文献１３】米国特許第５９４５６７６号明細書
【特許文献１４】米国特許第６２８０３８１号明細書
【特許文献１５】米国特許第５９５７８４１号明細書
【特許文献１６】米国特許第６０１６４３５号明細書
【特許文献１７】米国特許第５６３６６３３号明細書
【特許文献１８】米国特許第５６５５５３０号明細書
【特許文献１９】米国特許第６２３００３４号明細書
【特許文献２０】米国特許第５５５１４２２号明細書
【特許文献２１】米国特許第５４９２１１８号明細書
【特許文献２２】米国特許第６０４９０８１号明細書
【特許文献２３】米国特許第６５５６８５０号明細書
【特許文献２４】米国特許第５７９５３０５号明細書
【特許文献２５】米国特許第５９２４９９６号明細書
【特許文献２６】米国特許出願公開第２００５／０１２４８６８号明細書
【特許文献２７】欧州特許出願公開第１５３７８２２号明細書
【特許文献２８】米国特許第５９４０１８２号明細書
【特許文献２９】米国特許第３６２８５２５号明細書
【特許文献３０】米国特許第４２５９９６３号明細書
【特許文献３１】米国特許第４４３２３６５号明細書
【特許文献３２】米国特許第４８９０６１９号明細書
【特許文献３３】米国特許第４９２６８６７号明細書
【特許文献３４】米国特許第５１３１３９１号明細書
【特許文献３５】米国特許第５５５１４２２号明細書
【特許文献３６】米国特許第５９７８６９１号明細書
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ａｍｅｒｏｖ  ｅｔ  ａｌ、「Ｍｏｌａｒ  ａｂｓｏｒｐｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒ  ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｏｖｅｒｔｏｎｅ  ａｎｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ」、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ５８：１１９５−１２０４（２００４）
【非特許文献２】Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ、「Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９２  Ｓｅｐ；３８（９）：１６１８−２２
【非特許文献３】Ｍａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ、「Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ」、Ｏｐｔｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒ  １９９４；１９：２０６２−６４
【非特許文献４】Ｋｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ、「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｐｈａｎｔｏｍｓ」、Ｏｐｔｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９４；１９：２１７０−７２
【非特許文献５】Ｋｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ、「Ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｕｐｏｎ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｌｉｇｈｔ  ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｐｈａｎｔｏｍｓ」、Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９５；４０：１２６７−８７
【非特許文献６】Ｈｅｉｎｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０００；２：２１１−２２０
【非特許文献７】Ｌａｕｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｅｘ  ｖｉｖｏ  ｈｕｍａｎ  ｄｅｒｍｉｓ  ａｎｄ  ｓｕｂｄｅｒｍｉｓ」、Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．（１９９８）ｖｏｌｕｍｅ４３：２４７９−２４８９
【非特許文献８】Ｂｒｕｕｌｓｅｍａ  ｅｔ  ａｌ、「Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｎｔｏｍｓ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｆｒｏｍ  ０．９−１．３μｍ  ｕｓｉｎｇ  Ｓｐａｔｉａｌｌｙ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ」、ＳＰＩＥ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ２９７９（１９９７）３２５−３３４
【非特許文献９】Ｋｈａｌｉｌ  ｅｔ  ａｌ、「Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖｉｓｉｂｌｅ  ａｎｄ  ｎｅａｒ  ｉｎｆｒａｒｅｄ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔａｃｔ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ」、Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ、２００３；８：１９１−２０５
【非特許文献１０】Ｙｅｈ  ｅｔ  ａｌ、「Ｎｅａｒ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｔｈｅｒｍｏ−Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｔａｃｔ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｎｏｎ−Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｋｉｎ」、Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ、２００３；８：５３４−５４４
【非特許文献１１】Ｙｅｈ  ｅｔ  ａｌ、「Ｔｒａｃｋｉｎｇ  Ｂｌｏｏｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｔｉｓｓｕｅ  ｂｙ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３；４９：９２４−９３４
【非特許文献１２】Ｋｈａｌｉｌ  ｅｔ  ａｌ、「Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｎｅａｒ  ＩＲ  ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ  ｓｉｇｎａｌｓ  ｏｆ  ｉｎｔａｃｔ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ  ｔｏ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｔｉｍｕｌｉ」、ＳＰＩＥ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ２００３；５０８６：１４２−１４８
【非特許文献１３】Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ、「Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｂｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｈｅａｔ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４；５０：１９８４−１９８８
【非特許文献１４】Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ、「Ｂｏｄｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｐｒｏｖｉｄｅｓ  ａ  ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、２００４；２７：１２１１−２
【非特許文献１５】Ｍａｌｃｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ、「Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｏｎｉｔｏｒ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００２；２５：２２６８−７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、グルコースの非侵襲性測定装置において、ヒトの皮膚で温度変化を誘発し、かつ幾つかの定義された光源−検出器間距離で局在反射率信号を測定し、かつ複数の波長及び光源−検出器間距離で反射率値から導き出された関数をグルコース濃度と相関させることによって、温度誘発糖分解を追跡することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明のある局面は、強い色の生物学的指標としてオキシヘモグロビンによる光散乱及び光吸収に応じて変化する反射光強度を用いたグルコースの非侵襲性測定装置において、皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発させ、そして前記グルコース代謝の変化とともにオキシヘモグロビンを変化させるために、皮膚に接触された局在反射率光学プローブの温度を皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節する手段と、前記局在反射率光学プローブにより測定される局在反射率を表す信号に対する組織−プローブ適応性の影響を軽減するために所定の時間間隔からデータ収集用の時間ウインドウを選択する手段と、様々な光源−検出器間距離、様々な波長、様々な接触時間に対する前記信号の変化を、前記局在反射率光学プローブを皮膚に接触させてから前記選択された時間ウインドウにより表される一定時間の間測定する手段と、グルコース代謝に対する温度の影響の結果として、ヘモグロビンによる光吸収の変化に対する熱刺激の影響に関連し、２つの波長での相対反射率の変化に関連する少なくとも１つの第１の関数の変化を計算する手段と、光散乱及び血流の変化の結果として、光減衰の変化に対する熱刺激の効果に関連する少なくとも１つの第２の関数の変化を計算する手段と、前記局在反射率から導き出された前記第１の関数と前記第２の関数とのうちいずれか、又は、前記第１及び第２の関数の組み合わせと、グルコース濃度との間の較正関係を導き出す手段と、後続の時間での被検体中のグルコース濃度を予測するために前記較正関係を使用する手段とを含む。
【発明の効果】
【００２２】
本発明によれば、ヒトの皮膚で温度変化を誘発し、かつ幾つかの定義された光源−検出器間距離で局在反射率信号を測定し、かつ複数の波長及び光源−検出器間距離で反射率値から導き出された関数をグルコース濃度と相関させることによって、温度誘発糖分解を追跡することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本実施形態によるグルコースの非侵襲性測定装置の構成を示す図である。
【図２】図１の非侵襲性測定装置の読み取りヘッドの構造を示す図である。
【図３】様々な光源−検出器間距離に関する４０℃のプローブを使用した酸素消費関数を示す。０．５５９ｍｍは菱形、０．８７９ｍｍは丸、１．３１８ｍｍは三角、かつ１．７５８ｍｍはＸである。
【図４】４０℃のプローブを使用したＦ（ＯＣ）であり、０−９０秒の時間ウインドウ、５秒データ点に正規化されたデータ、０．５５９ｍｍは菱形、０．８７９ｍｍは丸、１．３１８ｍｍは三角、かつ１．７５８ｍｍはＸ。線は、線形最小二乗近似である。
【図５】４０℃に加熱したプローブに関する、時間に対するＬｎ（Ｒ４／Ｒ１）のプロットを示し、菱形は５９２ｎｍ、丸は６６０ｎｍ、Ｘは８８０ｎｍ、かつ三角は９４０ｎｍである。
【図６】皮膚が、温度を約１０℃高めた、加熱したプローブに接触する時の酸素消費率変化のプロフィールのシミュレーションを示す。
【図７Ａ】方程式３７を使用する、非侵襲性グルコース測定のクラークエラーグリッド表示である。菱形は較正データ点であり、丸は、予測グルコース値である。線は、予測及び実際のグルコース値の間の近似直線である。
【図７Ｂ】方程式３８を使用する、非侵襲性グルコース測定のクラークエラーグリッド表示である。菱形は較正データ点であり、丸は、予測グルコース値である。線は、予測及び実際のグルコース値の間の近似直線である。
【図７Ｃ】方程式３９を使用する、非侵襲性グルコース測定のクラークエラーグリッド表示である。菱形は較正データ点であり、丸は、予測グルコース値である。線は、予測及び実際のグルコース値の間の近似直線である。
【図７Ｄ】方程式４０を使用する、非侵襲性グルコース測定のクラークエラーグリッド表示である。菱形は較正データ点であり、丸は、予測グルコース値である。線は、予測及び実際のグルコース値の間の近似直線である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の一実施形態は、被検体中のグルコース濃度の非侵襲性測定法に関する。該方法は、一過性グルコース代謝が温度の影響を受け、代謝変化に応じて光信号が変化する性質を利用する。  
本発明の一実施形態は、Ｋｈａｌｉｌ  ｅｔ  ａｌの米国特許第６６６２０３０号明細書、並びにＫｈａｌｉｌ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｏｐｔ．２００３；８：１９１−２０５、Ｙｅｈ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｏｐｔ．２００３；８：５３４−４４、及びＹｅｈ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ．２００３；４９：９２４−３４によって記載されたものと類似する温度調節した局在反射率光学プローブを用いる。米国特許第６６６２０３０号明細書（Ｋｈａｌｉｌ  ｅｔ  ａｌ）に記載された、温度調節したプローブを使用する局在反射率信号の測定は、温度、又は所与の温度でのプローブ及び体の部分の間の接触時間に応じて光信号を生じさせる。検出した信号は、組織発色団及び赤血球による光吸収に、かつ組織散乱の中心及び赤血球からの光の散乱に対応する。血液による可視及びＮＩＲ光吸収は、主に赤血球（ＲＢＣ）中のヘモグロビン変異体による光吸収による。それらは、オキシヘモグロビン（約９５％）及びデオキシヘモグロビン（約５％）を含む。
【００２５】
光学プローブのような固体物体が、皮膚と接触すると、幾つかの機械的効果が生じる。プローブは、皮膚を圧迫し、局在閉塞を引き起こし、かつ血流に影響を及ぼす。同様に、熱は、プローブ材料の熱伝導率、及び組織及びプローブの間の温度差次第で、プローブから皮膚に、及びその逆に伝達される。剛性金属プローブへの柔軟な皮膚の適応は、測定光信号の時間依存変化として現れ得る。皮膚への熱伝達は、測定部位での一時的な温度変化を誘発する。皮膚の栄養毛細管内で後続の温度変化が起き、血管拡張及び毛細管シャントの開口がその後に続く。大部分の毛細管シャントは、４２℃から開きはじめ、４６℃で完全に開口する。
【００２６】
グルコースは、ヒト組織内で連続的に代謝する。グルコース代謝の変化は、患者の静脈に放射性グルコースを注射し、かつ陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）によって組織内の放射性分布を観察することにより、腫瘍活性を検出するために使用された。脳酸素消費は、認知活性を示すためにＮＩＲ光信号から計算された。それは、腫瘍内の血管新生及び代謝過剰を検出するために、腫瘍内でも測定された。酸素消費を測定するもう一つの方法は、オキシ及びデオキシヘモグロビン内の鉄原子の磁気共鳴である。この技術は、機能的磁気共鳴影像法と呼ばれる。
【００２７】
被検体中のグルコース代謝には、３つの経路があり、すなわち糖分解、脂質への変換、及びグリコーゲンとしてのグルコース貯蔵である。糖分解は、ＣＯ２及び水へのグルコースの酸化であるが、全ての生細胞で起こる。脂質へのグルコース変換は、脂肪組織並びに筋及び肝細胞で起こる。グリコーゲンとしてのグルコース貯蔵は、肝細胞で起こる。
【００２８】
本発明の一実施形態は、血液、特に赤血球中のグルコース代謝に対する温度の効果を用いる。（赤血球（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ）としても知られる）赤血球（ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ）は、グルコースを貯蔵すること、又は燃料として他の基質を使用することができない。糖分解は、赤血球中のグルコースの主な代謝経路である。赤血球中の酸素源は、酸素運搬蛋白ヘモグロビンである。赤血球へのグルコース（Ｇ）輸送は、瞬間的である。グルコースは、ＲＢＣ中で二酸化炭素及び水に代謝するか、又は遊離グルコース分子としてとどまる。赤血球中の遊離グルコースは、血糖調節不良のマーカである、糖化ヘモグロビン、ＨｂＡ１ｃへのヘモグロビンのグリコシル化を引き起こす。正常非糖尿病範囲を超えるグルコース濃度増加は、ＨｂＡ１ｃ濃度の増加に至らせる。高いＨｂＡ１レベルは、頻繁な高血糖発症の徴候である。
【００２９】
本発明の一実施形態は、糖分解過程に対する温度ジャンプ効果を用いる。赤血球中の糖分解は、物理的に溶解した酸素（小さい部分）であったか、酸素輸送蛋白であるヘモグロビンによって運搬された酸素を消化する。オキシヘモグロビン分子は、デオキシヘモグロビン及び酸素に解離する。グルコース代謝の変化は、ＨｂＯ２濃度の瞬時変化に至らせる。次に酸化ヘモグロビンは、呼吸及び血流によって測定部位で補充される。本発明の一実施形態は、ヘモグロビン酸化変異体による光吸収に対応する、複数の波長で局所反射率信号に対する温度刺激効果を測定することによってこれらの効果を追跡する。
【００３０】
本発明の一実施形態は、血液及び組織成分からの光散乱に対するグルコース代謝に対する温度の効果を使用する。組織の散乱係数は、組織散乱中心及びＩＳＦ間の屈折率不整合によって決定される。ＩＳＦの屈折率、ｎＩＳＦは、グルコースに非特異的であるが、グルコース濃度によって決定される。米国特許第５５５１４２２及び５４９２１１８号明細書は、グルコースのＮＩ測定のための散乱係数の変化の使用を開示した。被検体実験（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０００；２：２１１−２２０）は、効果の非特異性及びグルコースとの相関関係の欠如を示した。糖分解の変化は、血液中のグルコース分子が消費されるにつれ、屈折率の変化を誘発する。温度変化の際の散乱及び吸収の変化を組み込むことにより、測定した信号の特異性が与えられる。
【００３１】
本発明の一実施形態は、被検体中のグルコースの非侵襲性測定法である。方法は、皮膚組織内で突然の温度変化を引き起こすために、ヒトの皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に設定される局在反射率光学プローブと皮膚を接触させることを含む。赤血球におけるグルコース代謝（糖分解）の温度強化変化が、起こり、かつ酸素を消費する。グルコース及びＨｂＯ２濃度の間には、一時的な化学量論的関係がある。この関係は、信号特異性のもととなり得る。ＲＢＣ中の酸素消費は、様々な波長及び様々な光源−検出器間距離での赤血球による光吸収から計算され得る。
【００３２】
本発明の一実施形態によれば、組織の正常温度と実質的に異なる温度にある局在反射率プローブとヒトの皮膚を接触させることは、周囲グルコース濃度に関連するグルコース濃度の変化を誘発する。この摂動の結果として、グルコース濃度は、物理的パラメータ及び生理的パラメータの点で表現され得る。物理的パラメータは、プローブ皮膚接触時間に応じた実効減衰係数の変化率に関連し、かつ血流の変化、血管拡張、並びに組織及び血球による散乱を説明する。生理的パラメータは、プローブ−皮膚接触時間に応じた酸素消費率に関連する。
【００３３】
本発明の一実施形態によれば、皮膚の正常温度より高い温度は、毛細管系が、血管拡張により、周囲組織との平衡に達する前に、栄養毛細管内で強化糖分解を引き起こし得る。
【００３４】
本発明の一実施形態によれば、ＲＢＣ中の糖分解は、温度依存性である。その率は、３０℃から４２℃の範囲の温度変化と共に、変化する。それは、体の核心温度３７℃で一定である。皮膚温度は、体の核心温度よりも低い。約６０秒の短時間の突然の温度上昇は、酸素が血流及び正常な呼吸によって補充される前に、毛細管内で酸素の使用及び糖分解率の変化を引き起こし得る。
【００３５】
本発明の一実施形態によれば、血液グルコース濃度は、栄養毛細管内の糖分解率、及びその熱刺激への応答に影響を及ぼす。糖分解率は、赤血球中の初期グルコース濃度、及びそれ故に血液グルコース濃度によって決定される。温度誘発糖分解の開始からの定義された時間にわたる糖分解程度は、赤血球中の初期グルコース濃度、及びそれ故に血液グルコース濃度によって決定される。擬似一次率を使用すると、糖分解率を、  
ｄ［Ｇ］／ｄｔ＝−ｋ１［Ｇ］ＲＢＣ    （１）  
［Ｇ］ＲＢＣ＝χ［Ｇ］Ｂｌｏｏｄ    （２）  
（χは、人の糖尿病状態、インスリン濃度及びインスリン感性によって決定される分数である、分配係数である）のように表現することが可能である。
【００３６】
本発明の一実施形態のもう一つの側面は、糖分解変化率が、赤血球中の酸素消費率に関連し、かつ少なくとも２つの波長で測定でき、その少なくとも２つは、デオキシヘモグロビンの消衰係数及びオキシヘモグロビンのそれに関して実質的に異なる値を有するということである。ＲＢＣ中の酸素消費は、周囲皮膚温度と実質的に異なる温度にある測定プローブと皮膚の接触開始からの時間に応じて計算される。  
ｄ［Ｇ］／ｄｔ≒−ｋ２ｄ［ＨｂＯ２］／ｄｔ＝ｋ３ｄ［酸素消費］／ｄｔ    （３）  
及び  
ｄ［Ｇ］／ｄｔ≒ｋ４ｄμｅｆｆ／ｄｔ    （４）
一次率速度論を前提とすれば、グルコース濃度は、次のように表現できる。  
［Ｇ］≒ｋ４ｄ［酸素消費］／ｄｔ    （５）  
及び  
［Ｇ］≒ｋ５ｄμｅｆｆ／ｄｔ    （６）
本発明の一実施形態によれば、グルコース濃度は、２つの応答の和から次のように計算できる。  
［Ｇ］＝Σｉ［ｆ１ｉ（物理的応答）］＋Σｊ［ｆ２ｊ（生理的応答）］    （７）
本発明の一実施形態のもう一つの側面は、ヘモグロビン変異体による光吸収に対応する、２つの波長での相対反射率の変化が、栄養毛細管の適用した熱刺激の結果生じることである。毛細管床内のこのヘモグロビン吸収の変化は、赤血球内のグルコース代謝程度又は糖分解率の指標として使用される。糖分解は、赤血球中のグルコースの唯一の代謝経路なので、ヘモグロビンの酸素化状態の変化は、糖分解の特異的指標であり、かつ血液グルコース濃度の指標として使用できる。酸素消費率又は酸素消費程度は、生理的パラメータとして使用でき、かつグルコース濃度の変化と相関関係を有し得る。
【００３７】
米国特許第６６６２０３０号明細書は、本発明の一実施形態の方法に使用できる温度調節した局在反射率プローブを記載している。温度調節プローブは、光導入ファイバ及び幾つかの光収集ファイバを有する。光収集ファイバは、光導入ファイバから短い間隔を置かれる。最大の光源−検出器間距離は、光導入ファイバの中心及び光収集ファイバの間の、２ｍｍ未満の中心−中心間距離である。２ｍｍ未満の光源−検出器間距離を選択することによって、脂肪組織又は筋組織からの信号を捕捉せずに、上部皮膚層から生じる光信号の測定が確実に行われる。
【００３８】
本発明の一実施形態の一側面は、熱光学応答信号を収集するために皮膚正常温度と実質的に異なる温度に設定された局在反射率プローブの使用である。プローブは、皮膚正常温度と実質的に異なる温度に維持される。皮膚とプローブの接触の際の突然の温度変化は、皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発する。
【００３９】
本発明の一実施形態のもう一つの側面は、グルコース濃度が、プローブ皮膚接触時間に応じて実効減衰係数の変化率に、かつプローブ−皮膚接触時間に応じて酸素消費率に関連することである。それ故に、我々は方程式７を、  
［Ｇ］＝Σｉ［ａｉ＊｛（ｄμｅｆｆ／ｄｔ）｝λｉ］＋Σｊ［ｂｊ＊（ｄＯＣ／ｄｔ）ｒｊ］    （８）  
と表現する。
【００４０】
第１項の合計は、使用した複数の波長（λｉ）にわたり、かつ第２項の合計は、局在反射率測定で使用した光源−検出器間距離の数（ｒｊ）にわたる。項μｅｆｆは、実効減衰係数である。それは、媒体の吸収係数、μａ＝２３０３εＣ、及び媒体の散乱係数、μ’ｓ、に関係式μｅｆｆ＝［（３μａ（μａ＋μ’ｓ）］１／２によって関連する。
【００４１】
酸素消費の変化率は、デオキシヘモグロビン吸収がオキシヘモグロビン吸収よりも高い波長でのμａの、デオキシヘモグロビン吸収がオキシヘモグロビン吸収よりも低い波長でのそれに対する比として表現できる。表１は、オキシヘモグロビン及びデオキシヘモグロビンのε、及び２つの種及び９５％の酸素飽和値での全ヘモグロビン、及び１５ｇ／ｄＬの全ヘモグロビンの計算されたμａの値を示す。選択された波長は、本発明の一実施形態をテストする装置に使用され、２つのヘモグロビン種のεの大きな差を示す。これら波長の幾つは、表１に示すが、表１でオキシヘモグロビン、デオキシヘモグロビン及び全ヘモグロビンのε及びμａは、１５ｇ／ｄＬの全ヘモグロビン濃度及び９５％の酸素飽和値に関して計算される。  
【表１】
0006046203.tif 000002
【００４２】
表１の波長対を使用すれば、酸素消費の変化率の概算を次のように表現することが可能である。  
ｄ（ＯＣ）／ｄｔ＝α｛ｄ（μａ６６０／μａ９４０）／ｄｔ｝    （９ａ）  
ｄ（ＯＣ）／ｄｔ＝β｛ｄ（μａ６６０／μａ８８０）／ｄｔ｝    （９ｂ）
後者の関数形式は、パルスオキシメトリとして知られる心拍動中に動脈酸素飽和の計算に使用されるものと類似する。散乱及び吸収項の近似式  
Ｌｎ（１／Ｒ（ｒ１）対Ｌｎ（Ｒ（ｒｉ）／Ｒ（ｒ１）のプロットは、吸収係数及び散乱係数の間の相互作用のモンテカルログリッドでの追跡をもたらす。プローブ／皮膚相互作用中の様々な時点でのＬｎ（１／Ｒ（ｒ１）対Ｌｎ（Ｒ（ｒｉ）／Ｒ（ｒ１）のプロットは、モンテカルロ様グリッドをもたらし、その勾配は、実効減衰係数、μｅｆｆに関連し得る。
【００４３】
定義された光源−検出器間距離及び波長での局在反射光強度比の点で散乱係数及び吸収係数の変化を概算することは、可能である。物理的応答の変化を下記の通り表現することが可能である。  
Σｉ［ａｉ＊｛（ｄμｅｆｆ／ｄｔ）｝λｉ］＝Σｉ［ａｉ＊｛ｄＬｎ（１／Ｒ１）／ｄＬｎ（Ｒｉ／Ｒ１）｝λｉ］    （１０）
生理的応答の変化は、次のように表現できる。  
Σｊ［ｂｊ＊｛ｄ（μａ６６０／μａ９４０）／ｄｔ｝］＝Σｊ［ｂｊ＊｛ｄＬｎ（Ｒ６６０／Ｒ９４０）／ｄｔ｝ｒｊ］    （１１）
それ故に、血液グルコース濃度は、定義された光源−検出器間距離及び波長での局在反射光強度比の点で、次のように表現できる。  
［Ｇ］＝Σｉ［ａｉ＊｛ｄＬｎ（１／Ｒ１）／ｄＬｎ（Ｒｉ／Ｒ１）｝λｉ］＋Σｊ［ｂｊ＊｛ｄＬｎ（Ｒ６６０／Ｒ９４０）／ｄｔ｝ｒｊ］    （１２）
ここでλｉ＝５９２、６６０又は８８０ｎｍであり、かつｒｊは、光源−検出器間距離である。ｔｎ秒からｔ秒の間の同じ時間ウインドウ内の初期時間ｔ０秒へ各局在−反射率信号を正規化することは、次のような結果となる。  
［Ｇ］＝Σｉ［ａｉ＊｛ｄＬｎ（１／Ｒ１）／ｄＬｎ（Ｒｉ／Ｒ１）｝λｉ］＋Σｊ［ｂｊ＊｛Ｌｎ（Ｒ６６０／Ｒ９４０）ｔ／Ｌｎ（Ｒ６６０／Ｒ９４０）ｔ０｝ｒｊ］    （１３）
方程式（１３）の第１項は、吸収及び散乱係数両方の変化を説明する。散乱は、最短の光源−検出器間距離及び低い吸収値で優位である。吸収は、最長の光源−検出器間距離及び高い吸収値で優位であり、このことは、ヘモグロビン吸収波長での測定に当てはまる。酸素消費の点で温度の代謝効果を表現する。
【００４４】
酸素消費方程式の係数を導くための、オキシ及びデオキシヘモグロビンのε値を使用する本発明の一実施形態の方法のためのもう一つの計算。導かれた方程式は、定義された光源−検出器間距離及び波長での局在反射光強度及びヘモグロビンε値のグルコース濃度の変化に対する比の関連を示す。我々は、測定装置で使用した波長での血液のμａの式から始める。
【００４５】
開始時の（μａ）５９２ｎｍ≒Ｌｎ（Ｒ５９２）０＝εＣ［ＨｂＯ２（０）］＋εＣ［Ｈｂ（０）］、５９２ｎｍで    （１４）  
時間ｔ秒の（μａ）５９２ｎｍ≒Ｌｎ（Ｒ５９２）ｔ＝εＣ［ＨｂＯ２（ｔ）］＋εＣ［Ｈｂ（ｔ）］、５９２ｎｍで    （１５）  
開始時の（μａ）５９２ｎｍ≒Ｌｎ（Ｒ５９２）０＝１０，４６８＊Ｃ［ＨｂＯ２（０）］＋２５，４７０＊［Ｈｂ（０）］    （１６）  
時間ｔ秒の（μａ）５９２ｎｍ≒Ｌｎ（Ｒ５９２）ｔ＝１０，４６８＊Ｃ［ＨｂＯ２（ｔ）］＋２５，４７０＊［Ｈｂ（ｔ）］    （１７）
同様の方程式が、他の波長６６０、８８０及び９４０ｎｍで書ける。方程式（１６）を方程式（１７）から減じることにより、５９２ｎｍでの吸収係数の変化が、温度ジャンプの結果として次のように示される。  
Δ（μａ）５９２ｎｍ≒Ｌｎ［（Ｒ５９２）ｔ／（Ｒ５９２）０］＝１０，４６８＊ΔＣ［ＨｂＯ２］＋２５，４７０＊ΔＣ［Ｈｂ］    （１８）
ΔＣ［ＨｂＯ２］は、温度誘発糖分解に必要な酸素を発生させる、ＨｂＯ２濃度の温度誘発変化である。同様の方程式が、他の波長で適用され、方程式（１９）から（２１）をもたらす。  
Δ（μａ）６６０ｎｍ≒Ｌｎ［（Ｒ６６０）ｔ／（Ｒ６６０）０］＝３２０＊ΔＣ［ＨｂＯ２］＋３，２２７＊ΔＣ［Ｈｂ］    （１９）  
Δ（μａ）８８０ｎｍ≒Ｌｎ［（Ｒ８８０）ｔ／（Ｒ８８０）０］＝１，２１４＊ΔＣ［ＨｂＯ２］＋７３６＊ΔＣ［Ｈｂ］    （２０）  
Δ（μａ）９４０ｎｍ≒Ｌｎ［（Ｒ９４０）ｔ／（Ｒ９４０）０］＝１，２１４＊ΔＣ［ＨｂＯ２］＋６９３＊ΔＣ［Ｈｂ］    （２１）  
方程式（２１）を３６．７５で乗じることにより、Ｃ［ＨｂＯ２］に関して方程式（１８）及び（２１）を解き、方程式（２２）を与える。  
３６．７５＊Ｌｎ［（Ｒ９４０）ｔ／（Ｒ９４０）０］≒３６．７５×１，２１４＊ΔＣ［ＨｂＯ２］＋２５，４７０＊ΔＣ［Ｈｂ］    （２２）
方程式（２２）を方程式（１８）から減じる。  
｛３６．７５＊Ｌｎ［（Ｒ９４０）ｔ／（Ｒ９４０）０］−Ｌｎ［（Ｒ５９２）ｔ／（Ｒ５９２）０］｝≒３４，１５０＊ΔＣ［ＨｂＯ２］    （２３）
ΔＣ［ＨｂＯ２］に関して解く。  
ΔＣ［ＨｂＯ２］＝（２．９２８×１０−５）＊｛３６．７５＊Ｌｎ［（Ｒ９４０）ｔ／（Ｒ９４０）０］−Ｌｎ［（Ｒ５９２）ｔ／（Ｒ５９２）０］｝    （２４）
８８０ｎｍ及び５９２ｎｍに関して解くことにより、次の式が与えられる。  
ΔＣ［ＨｂＯ２］＝（２．９２８×１０−５）＊｛３６．７５＊Ｌｎ［（Ｒ８８０）ｔ／（Ｒ８８０）０］−Ｌｎ［（Ｒ５９２）ｔ／（Ｒ５９２）０］｝    （２５）
本発明の一実施形態の実施態様は、糖分解過剰によるグルコースのモル濃度の変化、Δ［Ｇ］が、ΔＣ［ＨｂＯ２］に関連することである。  
Δ［Ｇ］α２．９２８×１０−５＊｛３６．７５＊Ｌｎ［（Ｒ９４０）ｔ／（Ｒ９４０）０］−Ｌｎ［（Ｒ５９２）ｔ／（Ｒ５９２）０］｝    （２６）
Δ［Ｇ］をモル単位からｍｇ／ｄｌに変換するために、１．８×１０４で乗じる。  
Δ［Ｇ］αΔＣ［ＨｂＯ２］αＦ（ＯＣ）１＝０．５２７＊｛３６．７５＊Ｌｎ［（Ｒ９４０）ｔ／（Ｒ９４０）０］−Ｌｎ［（Ｒ５９２）ｔ／（Ｒ５９２）０］｝    （２７）
Ｆ（ＯＣ）１は、５９２ｎｍ及び９４０ｎｍでの局在−反射率光学測定からの酸素消費を表現する関数である。  
次の同じステップにより、６６０ｎｍ及び９４０ｎｍで測定される反射率から、酸素消費関数Ｆ（ＯＣ）２を計算することは、可能である。
【００４６】
方程式（２１）を４．６５６６で乗じることにより、ΔＣ［ＨｂＯ２］に関して方程式（１９）及び（２１）を解き、方程式（２８）を与える。  
４．６５６６＊Ｌｎ［（Ｒ９４０）ｔ／（Ｒ９４０）０］≒５，６５３＊ΔＣ［ＨｂＯ２］＋３，２２７＊ΔＣ［Ｈｂ］    （２８）
方程式（１９）を方程式（２８）から減じる。  
｛４．６５６６＊Ｌｎ［（Ｒ９４０）ｔ／（Ｒ９４０）０］−Ｌｎ［（Ｒ６６０）ｔ／（Ｒ６６０）０］｝＝５，３３３＊ΔＣ［ＨｂＯ２］    （２９）  
ΔＣ［ＨｂＯ２］＝（１／５，３３３）＊｛４．６５６６＊Ｌｎ［（Ｒ９４０）ｔ／（Ｒ９４０）０］−Ｌｎ［（Ｒ６６０）ｔ／（Ｒ６６０）０］｝    （３０）  
ΔＣ［ＨｂＯ２］＝１．８７５×１０−４＊｛４．６５６６＊Ｌｎ［（Ｒ９４０）ｔ／（Ｒ９４０）０］−Ｌｎ［（Ｒ６６０）ｔ／（Ｒ６６０）０］｝    （３１）
本発明の実施態様は、ΔＣ［ＨｂＯ２］が、Δ［グルコース］、Δ［Ｇ］と相関関係を有し、熱刺激の結果生じる糖分解過剰によるグルコースのモル濃度の変化が、方程式（２６）の場合と同じように、ΔＣ［ＨｂＯ２］に比例することである。  
Δ［Ｇ］α１．８７５×１０−４＊｛４．６５６６＊Ｌｎ［（Ｒ９４０）ｔ／（Ｒ９４０）０］−Ｌｎ［（Ｒ６６０）ｔ／（Ｒ６６０）０］｝    （３２）  
Δ［Ｇ］濃度をモル単位からｍｇ／ｄｌに変換するために、１．８×１０４で乗じる。  
Δ［Ｇ］αΔＣ［ＨｂＯ２］αＦ（ＯＣ）２＝３．３７５＊｛４．６５６６＊Ｌｎ［（Ｒ９４０）ｔ／（Ｒ９４０）０］−Ｌｎ［（Ｒ６６０）ｔ／（Ｒ６６０）０］｝    （３３）
Ｆ（ＯＣ）２は、６６０ｎｍ及び９４０ｎｍでの局在−反射率光学測定からの酸素消費
を表現する関数である。酸素消費関数Ｆ（ＯＣ）１及びＦ（ＯＣ）２は、概念的に類似す
るが、皮膚構造効果により、異なる値を有し得る。
【００４７】
全減衰係数の変化及び酸素消費関数の点でのグルコース濃度を表現する方程式の一般化した式は次の通りである。  
［Ｇ］＝ａ０＋Σｉ［ａｉ＊｛ｄＬｎ（１／Ｒ１）／ｄＬｎ（Ｒｉ／Ｒ１）｝λｉ］＋Σｊ［ｂｊ＊｛Ｆ（ＯＣ）１｝ｒｊ］＋Σｋ［ｂｋ＊｛Ｆ（ＯＣ）｝ｒｋ］    （３４）
この方程式の様々な変形、及び方程式中の変数の範囲に対する様々な判定基準を使用することが、可能である。
【００４８】
計算用の時間ウインドウ  
本実施形態の計算法は、複数の波長及び光源−検出器間距離で、局在反射率値の変化率を計算するステップを含む。本発明の一実施形態の変形例は、計算法が、複数の波長及び光源−検出器間距離での局在反射率値に対する温度刺激の時間依存効果に関連する少なくとも１つのパラメータにおける変化程度を計算するステップを含むことである。変化程度は、少なくとも１つの時間ウインドウで計算され、隣接時間ウインドウにわたって平均される。計算用の時間ウインドウは、皮膚−プローブ適応後に開始する。
【００４９】
本実施形態の利点  
本実施形態は、幾つかの側面で先行技術と異なる。本発明の一実施形態は、ヒトの皮膚で温度変化を誘発し、かつ幾つかの定義された光源−検出器間距離で局在反射率信号を測定し、かつ複数の波長及び光源−検出器間距離で反射率値から導き出された関数をグルコース濃度と相関させることによって、温度誘発糖分解を追跡する。
【００５０】
米国特許第５７９５３０５及び５９２４９９６号明細書、並びに米国特許出願公開第２００５／０１２４８６８号明細書、及び欧州特許出願公開第１５３７８２２号明細書は、光又は熱信号に対する皮膚−プローブ適応効果を考慮に入れず、かつグルコース代謝に影響を及ぼす温度変化を誘発しなかった。米国特許第５９７８６９１号明細書は、グルコース代謝の生理的効果の結果としての酸素消費の測定を開示せず、温度強化グルコース代謝の使用を開示せず、かつ測定に対する組織−プローブ適応効果を最小限に抑えるための時間ウインドウを考慮に入れていない。米国特許第５９７８６９１号明細書は、ヘモグロビン平衡の温度誘発変化を測定する。方法は、拡散反射率又は透過を測定することを含む。それは、定義された光源−検出器間距離を特定しておらず、かつそれ故に組織内の深さを特定していない。
【００５１】
本実施形態の方法及び装置では、測定プローブへの皮膚の適応時間を設け、かつ信号に対する皮膚−プローブ相互作用効果が最小限に抑えられる、特定の時間ウインドウにわたって測定される信号を使用する。米国特許第５７８５３０５号明細書、米国特許第５９２４９９６号明細書、米国特許第５９７８６９１号明細書は、測定プローブへの皮膚の適応時間を設けておらず、かつ信号に対する皮膚−プローブ適応効果が最小限に抑えられる、特定の時間ウインドウにわたって測定される信号を使用しない。
【００５２】
本実施形態の主な特徴としては、次の通りである。  
ａ．オキシ及びデオキシヘモグロビンによる光吸収に対応する波長で、時間に応じた局在反射率の変化を測定し、かつ酸素消費の変化に関連する関数を計算するステップと、  
ｂ．信号に対する組織−プローブ適応効果が最小限に抑えられる時間ウインドウを選択するステップと、  
ｃ．これらの酸素消費関数の組み合わせと、グルコース濃度との間の較正関係を導き出し、かつ体のグルコース濃度を予測するために較正関係を使用するステップとが含まれる。
【００５３】
図１に本実施形態に係るグルコースの非侵襲性測定装置を示している。図２には図１のグルコースの非侵襲性測定装置の測定ヘッド（プローブとも言う）の具体的な構造を示している。温度制御パック１は、発熱体としての熱電気モジュール２と、被検体の皮膚に接触するパッド３とからなる。熱電気モジュール２による発熱量は、温度コントローラ４により調節される。さらに温度コントローラ４の温度調節動作はコンピュータ５の制御下にある。コンピュータ５は温度調節制御とともに、本実施形態によるグルコース非侵襲性測定方法の処理手順の制御及び各ステップの処理を担っている。制御パック１の中央部には筒状に開口が形成され、そこに光ファイバ８、９が挿入される。光ファイバ８には光源６が光学的に結合され、光ファイバ９には光検出器（信号検出器）７が光学的に結合される。光源６と光ファイバ８との間にはビームスプリッタ１１が配置され、光源６からの光の一部が基準検出器１２に導入されるようになっている。
【００５４】
光ファイバ８は中央に置かれ、その周囲に光ファイバ９が短い間隔で配置される。光ファイバ８から光ファイバ９までの最大距離は、２ｍｍ未満である。つまり直径４ｍｍの略円形範囲に光ファイバ８、９が束ねられる。局在反射率プローブの波長と、光源６と検出器７までの距離との関係を表２に例示する。米国特許第６６５４６２０号明細書に記載されたように、一滴のシリコン油を、被検体の皮膚に適用し、かつ拭き取り、皮膚上に非常に薄い油の層を残して、熱伝導率を強化する。  
【表２】
0006046203.tif 000003
【００５５】
酸素消費及び減衰係数変化の計算  
図３は、被検体の前腕の皮膚に押し付けた、４０℃の光学プローブへの糖尿病患者の皮膚の応答を示す。酸素消費関数は、方程式９の変形を使用して次のように計算した。  
ｄ（ＯＣ）／ｄｔ＝γ＊Ｆ（ＯＣ）＝１０００＊Ｌｎ（Ｒ６６０／Ｒ９４０）ｔ／Ｌｎ（Ｒ６６０／Ｒ９４０）５  ｓｅｃ    （９ｃ）
式中、Ｒは、各光源−検出器間距離での局在反射率を示す。信号は、５秒幅の信号に正規化した。
【００５６】
計算したＦ（ＯＣ）は、４０℃のプローブを皮膚と接触させると増加し、次に約１２０秒後、漸近値に達する。熱モデリング（Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ、２００３；８。１９１−２０５）は、プローブが皮膚に接触する時、深さ２ｍｍ以内の温度は、１２０秒後に平衡に達したことを示している。Ｆ（ＯＣ）は、全ての光源−検出器間距離で増加する。Ｆ（ＯＣ）の増加順は、  
Ｆ（ＯＣ）ｒ４＞Ｆ（ＯＣ）ｒ３＞Ｆ（ＯＣ）ｒ２＞Ｆ（ＯＣ）ｒ１ 
である。Ｆ（ＯＣ）の最大の変化は、最初の９０秒で起きる。図４に示すように、Ｆ（ＯＣ）値は、皮膚／プローブ接触時間と直線関係にある。
【００５７】
表３は、図４のデータからの様々な光源−検出器間距離での酸素消費関数の計算結果を示す。  
【表３】
0006046203.tif 000004
【００５８】
表３に示すように、計算酸素消費関数は、測定の時間ウインドウにわたる４つの光源−検出器間距離で、プローブ−皮膚相互作用時により線形に変化する。
【００５９】
プローブ皮膚接触に応じた各波長での実効減衰係数の変化率の概算は、時間に対して各波長でＬｎ（Ｒ４／Ｒ１）の値をプロットすること、及び勾配を計算することによって達成できる。
【００６０】
図５は、４０℃に加熱したプローブに関する、時間に対するＬｎ（Ｒ４／Ｒ１）のプロットを示し、菱形は５９２ｎｍ、丸は６６０ｎｍ、Ｘは８８０ｎｍ、かつ三角は９４０ｎｍである。表４は、図５のデータから様々な波長で計算した、かつＬｎ（Ｒ４／Ｒ１）と表現するおおよそのμｅｆｆの計算結果を示す。  
【表４】
0006046203.tif 000005
【００６１】
Ｌｎ（Ｒ４／Ｒ１）と表現し、かつ様々な波長で計算したおおよそのμｅｆｆは、最小勾配及び低いｒ２を示す６００ｎｍの波長を除き、５−９０秒ウインドウにわたる接触時間により線形に変化する。勾配は、μｅｆｆに近似し、かつ次の順序で変化する。
【００６２】
Ｌｎ（Ｒ４／Ｒ１）５９２ｎｍ＞Ｌｎ（Ｒ４／Ｒ１）８８０ｎｍ＝Ｌｎ（Ｒ４／Ｒ１）９４０ｎｍ＞＞Ｌｎ（Ｒ４／Ｒ１）６６０ｎｍ
勾配の変化は、種々の波長で発表された消衰係数、ε（ＨｂＯ２）又はμａ（ＨｂＯ２）の変化に似ているが、ε（ＨｂＯ２）が最小である６６０ｎｍを除く。このことは、光吸収の変化が反射光強度の有力な誘因であることを示す。
【００６３】
信号変化の程度及び信号変化の移動平均の使用  
変化程度Ｆ（ＯＣ）は、移動平均計算を使用して、幾つかの隣接時間領域にわたって平均される。図６は、皮膚が、温度を約１０℃高めた、加熱したプローブに接触する時の酸素消費率変化のプロフィールのシミュレーションを示す。四点移動平均領域は、１５から３０秒のデータ、２０から３５秒、２５から４０秒、及び３０から４５秒時間領域を含む。これらの時間領域は、実施形態８のデータを分析する際に使用される。
【００６４】
血液グルコース濃度との臨床的相関  
治療を承認し、かつインフォームドコンセントに署名した糖尿病患者に対して、病院にで臨床研究が行われた。倫理委員会は、研究手順を承認した。テスト時間は、３−５日に及んだ。各患者は、ＮＩ装置及び家庭グルコース計を使用して、１日数回テストされた。患者は、日常の活動及び治療養生法を維持した。方程式３４の変形を使用して分析された６人の患者のデータを表５に示すが、表５には、後続の計算におけるデータ点の算入基準を含める。算入基準は、ａ）ｄ（ＯＣ）／ｄｔ＜０、ｂ）ｄＬｎ（Ｒ５９２）／ｄｔ＜０
、ｃ）ｄＬｎ（Ｒ８８０）／ｄｔ＜０であった。  
【表５】
0006046203.tif 000006
【００６５】
線形最小二乗回帰分析が、計算酸素消費、計算減衰関数、及び侵襲的に測定されたグルコース濃度の組み合わせの間で、５項、４項、３項及び２項回帰モデルを発生させるために使用された。較正の標準誤差及び較正相関係数が、研究の最初の日々に関して決定された。発生したモデルは、後日のデータ点からグルコース濃度を予測するために使用された。各患者のデータは、別個に処理された。計算較正点及び予測点は、方程式３４の変形を使用して、クラークエラーグリッド（Ｃｌａｒｋｅ  Ｅｒｒｏｒ  Ｇｒｉｄ）散布図にプロットされた。クラークエラーグリッドは、プロットの様々な領域内の予測グルコース値分布を提示するために通常使用され、プロットの各領域は、予想される介入における特殊な臨床的有意性を有する。  
【表６】
0006046203.tif 000007
【００６６】
５項方程式３４ａ、３４ｂ、３４ｃ（定数＋２減衰係数項＋２ＯＣ項）は、近似直線過剰の証拠を示す。方程式３４ｄ、３４ｅ、３４ｆは、種々の波長及び算入基準で２項方程式（定数＋減衰係数項）である。全てが、良好な較正及び予測パラメータ、及びクラークエラーグリッドのＡ及びＢゾーン内で分布を有する。５９２ｎｍでの減衰係数項（ヘモグロビンに関して最高の吸収度）が、最良の相関パラメータを有する。５９２及び８８０ｎｍでの２つの全減衰項を組み合わせ、３項方程式３４ｇ及び３４ｈを与え、それが、２項方程式３４ｄ、３４ｅ、及び１５ｆを改良する結果になる。
【００６７】
ＯＣ項の使用を、方程式３４ｉから３４ｋに示す。方程式３４ｉ及び３４ｊは、２項方程式であり、かつ３４ｋは、２ＯＣ項を有する３項方程式である。表６のデータは、３つのＯＣモデルの較正及び予測能力を示す。μｅｆｆ項を方程式３４ｋに加えることにより、方程式３４ｌ、３４ｍ及び３４ｎが生じる。３つのモデル全体は、３４ｋに対して較正を僅かに改良する結果になる。この計算が行われる時間ウインドウは、プローブ−皮膚相互作用から５秒から６０秒に及んだ。
【００６８】
最適時間間隔の選択  
本実施形態において、方程式３４ｋが、６人の患者の分析に適用された。方程式３４ｋは、定数及び２ＯＣ項からなる３項モデルである。１及び２日目のデータが、較正セットに使用された。３日目のデータ点は、各患者の予測セットとして使用した。累積クラークエラーグリッドが、全患者データ点に関して確立され、かつ全体的較正及び予測パラメータが計算された。５秒から６０秒のプローブ−皮膚相互作用ウインドウ内の１０の時間間隔が選択され、結果として５５秒及び３０秒の間の時間間隔をもたらした。選択された間隔内の時点数は、１２から７の間である。計算結果は、表７に示す。
【００６９】
表７の結果は、３０秒から６０秒の間の時間間隔を使用することが、結果としてより良い較正及び予測結果をもたらすことを示す。データを計算に使用するために、プローブ−皮膚接触開始から３０秒の遅延時間を使用することは、相関への皮膚−プローブ適応の寄与を最小限に抑えたので、グルコースとの最良の相関を有した。  
【表７】
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【００７０】
同様の結果が、５９２ｎｍでのμｅｆｆ項及び２ＯＣ項を含む４項モデルである方程式３４ｌの時に得られた。方程式３４ｍも、８８０ｎｍでのμｅｆｆ項及び２ＯＣ項を含む４項モデルである。３０秒から６０秒の間の時間間隔を使用することは、３項モデルが使用されるにせよ、４項モデルが使用されるにせよ、結果としてより良い較正及び予測モデルをもたらすことが、計算により示された。３０秒の時間間隔の使用は、相関への皮膚−プローブ適応の寄与を最小限に抑える。
【００７１】
時間間隔は、３０から６０秒であったが、７つのデータ点が、率の計算に使用される。全体的予測相関係数値は、完全な５から６０秒の時間ウインドウが計算に使用された、表６に示すものよりも高い。  
【表８】
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【００７２】
この実施形態において、様々な３項の酸素消費のみのモデルが試みられた。
【００７３】
一般化方程式は、次の通りである。  
［Ｇ］＝ａ０＋ａ１＊［Ｆ（ＯＣ）ｎ＠ｒｉ−Ｆ（ＯＣ）ｎ＠ｒｊ］±ａ２＊［Ｆ（ＯＣ）ｍ＠ｒｉ−Ｆ（ＯＣ）ｍ＠ｒｊ］    （３５）
Ｆ（ＯＣ）１及びＦ（ＯＣ）２の関数は、以前次のように定義された。  
Ｆ（ＯＣ）１＝０．５２７＊｛３６．７５＊Ｌｎ［（Ｒ９４０）ｔ／（Ｒ９４０）０］−Ｌｎ［（Ｒ５９２）ｔ／（Ｒ５９２）０］｝    （２７）  
Ｆ（ＯＣ）２＝３．２０２２｛４．６５６６Ｌｎ［（Ｒ９４０）ｔ／（Ｒ９４０）０］−Ｌｎ［（Ｒ６６０）ｔ／（Ｒ６６０）０］｝    （３３）
異なる光源−検出器間距離でＦ（ＯＣ）１及びＦ（ＯＣ）２の組み合わせを使用する３項モデルは次の方程式を与える。  
［Ｇ］＝ａ０＋ａ１＊［Ｆ（ＯＣ）１＠ｒ２−Ｆ（ＯＣ）１＠ｒ１］±ａ２＊［Ｆ（ＯＣ）２＠ｒ２−Ｆ（ＯＣ）２＠ｒ１］    （３６）
４つの酸素消費関数が計算されたが、近似直線方程式は、３項のみを有する。様々な光源−検出器間距離で各２つのＯＣ関数の組み合わせを使用すると、近似直線方程式中の項数が５から３に減少し、このことは、データを過剰近似直線させる可能性を最小限に抑える。方程式３６の様々な変形は、以下の通りである。  
［Ｇ］＝ａ０＋ａ１＊Ｆ（ＯＣ）１＠ｒ１−ａ２＊Ｆ（ＯＣ）１＠ｒ２、    （３７）  
［Ｇ］＝ａ０＋ａ１＊Ｆ（ＯＣ）２＠ｒ１−ａ２＊Ｆ（ＯＣ）２＠ｒ２、    （３８）  
［Ｇ］＝ａ０＋ａ１＊［Ｆ（ＯＣ）１＠ｒ２−Ｆ（ＯＣ）１＠ｒ１］＋ａ２＊［Ｆ（ＯＣ）２＠ｒ２−Ｆ（ＯＣ）２＠ｒ１］    （３９）  
［Ｇ］＝ａ０＋ａ１＊［Ｆ（ＯＣ）１＠ｒ２−Ｆ（ＯＣ）１＠ｒ１］＋ａ２＊［Ｆ（ＯＣ）２＠ｒ２−Ｆ（ＯＣ）２＠ｒ１］    （４０）
これらの方程式は、患者１００１に関してデータを分析するために使用された。ＯＣ関数は、対数関数なので、（３７）及び（３８）の２ＯＣ項、及び方程式４０のＦ（ＯＣ）１及びＦ（ＯＣ）２の差の項の場合のような２つの減算は、２つの光源−検出器間距離での局在反射率比の比率項を表す。
【００７４】
患者のデータ点は、７日に及ぶ期間で収集された。３０のデータ点の１６が、算入基準に合格した。上述したような時間応答の４×１５秒領域平均が、使用された。較正は、臨床研究の１日目から３日目の１２のデータ点を使用し、他方で予測は、臨床研究の５日目から７日目の４つのデータ点を使用した。結果は、図を用いて図７Ａから図７Ｄに示す。
【００７５】
方程式３７は、定数及び２つのＦ（ＯＣ）１項の間の差を含む３項方程式である。方程式３７の回帰係数は以下の通りである。  
［Ｇ］＝１９５．２＋４３２．３＊Ｆ（ＯＣ）１＠ｒ１−３９１．６＊Ｆ（ＯＣ）１＠ｒ２    （３７ａ）
データは、図７Ａにプロットする。較正及び予測パラメータは、表９に示すように良好である。４つの予測グルコース値は、クラークエラーグリッドのＡゾーンに位置する。表１０に示すように、４つの予測グルコース値を測定グルコース値に近似直線させることにより、ｒ２＝０．１９が生じる。
【００７６】
もう一つの実施形態において、方程式３８が、被検体番号１００１のデータを分析するために使用された。３項近似直線方程式３８、２つの変数の較正で得られた係数ａ０、ａ１及びａ２は、方程式３８ａにおいて与えられる。  
グルコース＝１６７．９＋７３５１．３＊Ｆ（ＯＣ）２＠ｒ１−７９８５．２＊Ｆ（ＯＣ）２＠ｒ２    （３８ａ）
データは、図７Ｂにプロットする。較正及び予測パラメータは、表９に示すように良好である。４つの予測グルコース値は、クラークエラーグリッドのＡゾーンに位置する。表１０に示すように、４つの予測グルコース値を測定グルコース値に近似直線させることにより、高い相関関数、ｒ２＝０．７５が生じる。Ｆ（ＯＣ）２の使用は、この患者に関して、結果としてより良い相関をもたらす。
【００７７】
もう一つの実施形態において、方程式３９が、被検体番号１００１のデータを分析するために使用された。３項近似直線方程式３９、２つの変数の較正で得られた係数ａ０、ａ１及びａ２は、方程式３９ａにおいて与えられる。  
［Ｇ］＝１７８．７＋１１５．２＊（Ｆ（ＯＣ）１＠ｒ２−Ｆ（ＯＣ）１＠ｒ１）−８３０３．９＊（Ｆ（ＯＣ）２＠ｒ２−Ｆ（ＯＣ）２＠ｒ１）    （３９ａ）
データは、図７Ｃにプロットする。較正及び予測パラメータは、表９に示すように良好である。４つの予測グルコース値は、クラークエラーグリッドのＡゾーンに位置する。表１０に示すように、４つの予測グルコース値を測定グルコース値に近似直線させることにより、高い相関関数、ｒ２＝０．７５が生じる。
【００７８】
図７Ｄは、被検体番号１００１のデータを分析するための、方程式４０の使用を示す。方程式４０は、定数、２つのＦ（ＯＣ）１項の間の差、及び２つのＦ（ＯＣ）１項の和を含む３項近似直線方程式である。第１の括弧は、２つの光源−検出器間距離ｒ１及びｒ２での局在反射率比を結果としてもたらす２つのＦ（ＯＣ）１の間の差である。括弧内の第２項は、乗算を結果としてもたらす２つのＦ（ＯＣ）２項の和である。３つのパラメータ近似直線方程式、２つの変数の較正で得られた係数ａ０、ａ１及びａ２は、方程式４０ａにおいて与えられる。  
［Ｇ］＝１５４−５２９．８＊（Ｆ（ＯＣ）１＠ｒ２−Ｆ（ＯＣ）１＠ｒ１）−１３５１＊（Ｆ（ＯＣ）２＠ｒ２−Ｆ（ＯＣ）２＠ｒ１）    （４０ａ）  
【表９】
0006046203.tif 000010
【００７９】
表９に示すように、方程式３８及び３９は、最良の較正パラメータ及び良好な予測パラメータを生じさせた。  
【表１０】
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【００８０】
３項（定数＋２酸素消費項）の使用は、７日の期間にわたる糖尿病患者のグルコース濃度変化の較正及び予測モデルを導いた。酸素消費は、局在反射率測定において２つの光源−検出器間距離で計算される。この実施形態は、一人の患者の較正である。モデル中の係数、又はＯＣ関数のタイプは、病状、患者が使用する薬物のタイプ、及び糖尿病の期間次第で、患者によって異なる。
【００８１】
本発明の一実施形態は上記実施形態そのままに限定されるものではなく、実施段階ではその要旨を逸脱しない範囲で構成要素を変形して具体化できる。また、上記実施形態に開示されている複数の構成要素の適宜な組み合わせにより、種々の発明を形成できる。例えば、実施形態に示される全構成要素から幾つかの構成要素を削除してもよい。さらに、異なる実施形態にわたる構成要素を適宜組み合わせてもよい。
以下に、原出願の出願時の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［Ｃ１］
強い色の生物学的指標としてヘモグロビン変異体による光散乱及び光吸収に応じて変化する反射光強度を用いたグルコースの非侵襲性測定法において、
皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発させ、そして前記グルコース代謝の変化とともにヘモグロビン変異体濃度を変化させるために、皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節された局在反射率光学プローブを皮膚に接触させるステップと、
前記信号に対する組織−プローブ適応性の影響が最小限に抑えられるデータ収集用の時間ウインドウを選択するステップと、
様々な光源−検出器間距離、様々な波長、様々な接触時間に対する局在反射光信号の変化を、プローブを皮膚に接触させてから一定時間の間測定するステップと、
グルコース代謝に対する温度の影響の結果として、ヘモグロビンによる光吸収の変化に対する熱刺激の影響に関連する少なくとも１つの関数の変化を計算するステップと、
光散乱及び血流の変化の結果として、光減衰の変化に対する熱刺激の効果に関連する少なくとも１つの関数の変化を計算するステップと、
前記局在反射率の信号から導き出された前記関数の組み合わせと、グルコース濃度との間の較正関係を導き出すステップと、
後続の時間での被検体中のグルコース濃度を予測するために前記測定及び前記確立した較正関係を使用するステップを含む方法。
［Ｃ２］
前記計算ステップは、複数の波長及び光源−検出器間距離での局在反射率値に対する温度刺激の時間依存効果に関連する少なくとも１つの関数の変化率を計算するステップを含むＣ１に記載の方法。
［Ｃ３］
前記計算ステップは、複数の波長及び光源−検出器間距離での局在反射率値に対する温度の時間依存効果に関連する少なくとも１つの関数の変化程度を計算するステップを含み、前記変化程度は、少なくとも１つの時間ウインドウで計算され、かつ少なくとも２つの隣接時間ウインドウにわたって平均されるＣ１に記載の方法。
［Ｃ４］
前記局在反射率プローブ内の最大光源−検出器間距離が２ｍｍ以下であるＣ１に記載の方法。
［Ｃ５］
前記計算に使用される前記データ点は、皮膚−プローブ接触から少なくとも５秒後に開始する時間ウインドウ内にあるＣ１に記載の方法。
［Ｃ６］
強い色の生物学的指標としてヘモグロビン変異体による光散乱及び光吸収に応じて変化する反射光強度を用いたグルコースの非侵襲性測定装置において、
皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発させ、そして前記グルコース代謝の変化とともにヘモグロビン変異体濃度を変化させるために、皮膚に接触された局在反射率光学プローブの温度を皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節する手段と、
前記信号に対する組織−プローブ適応性の影響が最小限に抑えられるデータ収集用の時間ウインドウを選択する手段と、
様々な光源−検出器間距離、様々な波長、様々な接触時間に対する局在反射光信号の変化を、プローブを皮膚に接触させてから一定時間の間測定する手段と、
グルコース代謝に対する温度の影響の結果として、ヘモグロビンによる光吸収の変化に対する熱刺激の影響に関連する少なくとも１つの関数の変化を計算する手段と、
光散乱及び血流の変化の結果として、光減衰の変化に対する熱刺激の効果に関連する少なくとも１つの関数の変化を計算する手段と、
前記局在反射率の信号から導き出された前記関数の組み合わせと、グルコース濃度との間の較正関係を導き出す手段と、
後続の時間での被検体中のグルコース濃度を予測するために前記測定及び前記確立した較正関係を使用する手段と
を具備するグルコースの非侵襲性測定装置。
【符号の説明】
【００８２】
１…温度制御パック１、２…熱電気モジュール、３…パッド、４…温度コントローラ、５…コンピュータ、６…光源、７…光検出器（信号検出器）、８、９…光ファイバ、１１…ビームスプリッタ、１２…基準検出器。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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