(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
睡眠導入剤と固形製剤全体の０．１重量％を超える水溶性色素とを内核に含有し、該内核がフィルムコーティング層で被覆され、該フィルムコーティング層が顔料を含み、かつ該フィルムコーティング層が実質的にポリエチレングリコールを含有しない、固形製剤。
【請求項２】
錠剤である、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
分割線を有する錠剤である、請求項２に記載の固形製剤。
【請求項４】
睡眠導入剤がベンゾジアゼピン系化合物を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項５】
睡眠導入剤がフルニトラゼパムを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項６】
水溶性色素の量が全体の０．３重量％以上である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項７】
フィルムコーティング層が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフト共重合体から選ばれる１種以上を含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項８】
内核に色素吸着材を含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項９】
色素吸着材が、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を含有する、請求項８に記載の固形製剤。
【請求項１０】
色素吸着材が、ＳｉＯ２を５０．０%以上、及びＣａＯを２２．０％以上含有するケイ酸カルシウムである、請求項８に記載の固形製剤。
【請求項１１】
フィルムコーティング層への内核からの色素移り込みが抑制されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１２】
顔料が酸化チタンである、請求項１〜１１に記載の固形製剤。
【請求項１３】
睡眠導入剤と水溶性色素とを内核に含有する固形製剤において、顔料を含み、かつ実質的にポリエチレングリコールを含有しないフィルムコーティング層により該内核を被覆することを含む、固形製剤のフィルムコーティング層への色素移り込みの抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフィルムコーティングを施した固形製剤に関する。さらに、本発明はフィルムコーティングを施すことによる医薬製剤の変色を抑制する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
日本及び海外において、昏睡強盗などの犯罪目的で睡眠導入剤を他人の飲料に混入する事件が報告されている。睡眠導入剤はその多くが無色であるため、睡眠導入剤を混入した飲料と、睡眠導入剤を混入していない飲料との区別が目視ではできない。このような悪用防止のための措置としては、飲料に混入された場合に発色して異物の混入を知らせることを目的として、色素を含有する固形製剤について研究が行われている（特許文献１）。
【０００３】
医薬製剤の特性を向上させるために、医薬製剤にフィルムコーティングを施すことは広く行われている。
可塑剤は通常フィルムコーティング層に柔軟性を持たせる、及び／又は強度を高めるなどのよりよい特性を付与するために、フィルムコーティング層の基剤の添加剤として用いられる。特に、ポリエチレングリコールなどの可塑剤は、一般に有効成分と相互作用しない特性を有するため広く用いられている。
【０００４】
例えば、主薬の光や湿気に対する安定性向上を目的として、水溶性高分子化合物を含む水系コーティング液を用いたフィルムコーティング方法が知られており、水溶性高分子化合物としてポリエチレングリコールを使用できることが記載されている（特許文献２）。
【０００５】
クエン酸モサプリドの保存安定性に優れた速溶性のフィルムコーティング錠に関する報告がされており、フィルムコーティング製剤化成分としてポリエチレングリコールを使用できることが記載されているものである（特許文献３）。
【０００６】
一方で、フィルムコーティングによりマレイン酸フルボキサミン含有固形製剤を服用する際に不快な味を感じさせにくくすることを目的とした錠剤のフィルムコーティングについて報告がされている（特許文献４）。この時、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに可塑剤としてポリエチレングリコールを添加してマレイン酸フルボキサミン含有裸錠を被覆すると、一旦は不透明化したフィルムコーティング層が、フィルムコーティング層中のポリエチレングリコールとマレイン酸フルボキサミンとが反応することによって、コーティング層が透明化の方向に経時変化して隠蔽効果がなくなり、被覆されている錠剤が経時的に変色することから、可塑剤としてのポリエチレングリコールを含有しないヒドロキシプロピルメチルセルロースで被覆することが記載されている。
【０００７】
これらはいずれも、保存時の主薬の安定化や不快な味・外観などのマスキングといった効果を主眼に置いている。
本明細書において引用される参考文献は以下のとおりである。これらの文献に記載される内容はすべて本明細書に参照として取り込まれる。なお、これらの文献のいずれかが、本明細書に対する先行技術であると認めるものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００９−２５６２６５号公報
【特許文献２】特開２００８−８１５１２号公報
【特許文献３】特再ＷＯ０６０１１６３８号公報
【特許文献４】特開２００６−１４３５９８公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、色素を含有する内核をフィルムコーティング層で被覆する固形製剤を検討したところ、意外にも、医薬品に通常用いられる可塑剤を含有したフィルムコーティング剤を用いてフィルムコーティングを施した製剤が、経時的に内核からの色素の移り込みによって、変色することを見出した。従来、フィルムコーティング層の形成に用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの基剤は、他の薬剤との相互作用が少なく、また、安定性に優れていることが知られている。本発明はこのような問題を解決するためのものであり、したがって、本発明の目的は、色素を含有する内核にフィルムコーティング層を形成した固形製剤の変色を抑制したフィルムコーティング固形製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、可塑剤を含有しないフィルムコーティング層を用いて、色素を含有する内核を被覆した固形製剤を開発するに至った。すなわち、ポリエチレングリコールを含有しないフィルムコーティング層を用いることにより、水溶性色素を含有する内核から、フィルムコーティング層への色素の移り込みによって経時的に引き起こされる変色を抑制することを見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち、本発明は、以下の発明を提供する。
［１］睡眠導入剤と固形製剤全体の０．１重量％を超える水溶性色素とを含有する固形製剤であって、該睡眠導入剤と該水溶性色素とを含む内核を被覆するフィルムコーティング層が実質的に可塑剤を含有しない、前記固形製剤。
【００１２】
［２］錠剤である、［１］に記載の固形製剤。
［３］分割線を有する錠剤である、［２］に記載の固形製剤。
［４］睡眠導入剤がベンゾジアゼピン系化合物を含む、［１］〜［３］のいずれかに記載の固形製剤。
【００１３】
［５］睡眠導入剤がフルニトラゼパム（５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）を含む、［１］〜［４］のいずれかに記載の経口固形製剤。
【００１４】
［６］可塑剤がポリエチレングリコールである、［１］〜［５］のいずれかに記載の固形製剤。
［７］水溶性色素の量が固形製剤全体の０．３重量％以上である、［１］〜［６］のいずれかに記載の固形製剤。
【００１５】
［８］フィルムコーティング層が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフト共重合体から選ばれる１種以上を含有する、［１］〜［７］のいずれかに記載の固形製剤。
【００１６】
［９］内核に色素吸着材を含有する、［１］〜［８］のいずれかに記載の固形製剤。
［１０］色素吸着材が、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を含有する、［９］に記載の固形製剤。
【００１７】
［１１］色素吸着材が、ＳｉＯ２を５０．０％以上、及びＣａＯを２２．０％以上含有するケイ酸カルシウムである、［９］に記載の固形製剤。
［１２］実質的にポリエチレングリコールを含有しないフィルムコーティング層を用いることにより、睡眠導入剤と水溶性色素を含む内核を被覆することを含む、固形製剤の変色を抑制する方法。
【００１８】
［１３］水溶性色素の量が固形製剤全体の０．１重量％を超える量である、［１２］に記載の方法。
［１４］固形製剤が錠剤である、［１２］又は［１３］に記載の方法。
【００１９】
［１５］固形製剤が分割線を有する錠剤である、［１４］に記載の方法。
［１６］睡眠導入剤がベンゾジアゼピン系化合物を含む、［１３］〜［１５］のいずれかに記載の方法。
【００２０】
［１７］睡眠導入剤がフルニトラゼパム（５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）を含む、［１３］〜［１６］のいずれかに記載の方法。
【００２１】
［１８］水溶性色素の量が固形製剤全体の０．５重量％以上である、［１３］〜［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］フィルムコーティング層が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフト共重合体から選ばれる１種以上を含有する、［１２］〜［１８］のいずれかに記載の方法。
【００２２】
［２０］固形製剤の内核に色素吸着材が含有される、［１２］〜［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］色素吸着材が、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を含有する、［２０］に記載の方法。
【００２３】
［２２］色素吸着材が、ＳｉＯ２を５０．０％以上、及びＣａＯを２２．０％以上含有するケイ酸カルシウムである、［２０］に記載の固形製剤。
［２３］色素を含有する内核と、それを被覆する可塑剤を含有しないフィルムコーティング層を有し、可塑剤を含有したフィルムコーティング層と含有しないフィルムコーティング層において、経時的な変色度を比較した場合に、フィルムコーティング層に生じる経時的な変色が抑制される固形製剤。
【００２４】
［２４］色素が水溶性色素である、［２３］に記載の固形製剤。
［２５］水溶性色素の量が固形製剤全体の０．１重量％を超える量である、［２４］に記載の固形製剤。
【００２５】
［２６］睡眠導入剤を含有する、［２３］〜［２５］のいずれかに記載の固形製剤。
［２７］錠剤である、［２３］〜［２６］のいずれかに記載の固形製剤。
［２８］分割線を有する錠剤である、［２７］に記載の固形製剤。
【００２６】
［２９］睡眠導入剤がベンゾジアゼピン系化合物を含む、［２６］〜［２８］に記載の固形製剤。
［３０］睡眠導入剤がフルニトラゼパム（５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）を含む、［２６］〜［２９］に記載の固形製剤。
【００２７】
［３１］可塑剤がポリエチレングリコールである、［２３］〜［３０］のいずれかに記載の固形製剤。
［３２］水溶性色素の量が固形製剤全体の０．５重量％以上である、［２４］〜［３１］のいずれかに記載の固形製剤。
【００２８】
［３３］フィルムコーティング層が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフト共重合体から選ばれる１種以上を含有する、［２３］〜［３２］のいずれかに記載の固形製剤。
【００２９】
［３４］内核に色素吸着材を含有する、［２３］〜［３３］のいずれかに記載の固形製剤。
［３５］色素吸着材が、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を含有する、［３４］に記載の固形製剤。
【００３０】
［３６］色素吸着材が、ＳｉＯ２を５０．０％以上、及びＣａＯを２２．０％以上含有するケイ酸カルシウムである、［３４］のいずれかに記載の固形製剤。
［３７］医薬製剤の製造に用いられる可塑剤を含有しないフィルムコーティング組成物であって、該組成物により形成されるフィルムコーティング層により被覆された内核が色素で着色された内核であり、該色素が該フィルムコーティング層へ色移りすることによって引き起こされる変色が、可塑剤を含有するフィルムコーティング組成物と比較した場合に相対的に抑制される、フィルムコーティング組成物。
【００３１】
［３８］色素が水溶性色素である、［３７］に記載のフィルムコーティング組成物。
［３９］水溶性色素の量が固形製剤全体の０．１重量％を超える量である、［３８］に記載のフィルムコーティング組成物。
【００３２】
［４０］内核が睡眠導入剤を含有する、［３７］〜［３９］のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
［４１］医薬製剤が錠剤である、［３７］〜［４０］のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【００３３】
［４２］医薬製剤が分割線を有する錠剤である、［４１］に記載のフィルムコーティング組成物。
［４３］睡眠導入剤がベンゾジアゼピン系化合物である、［４０］〜［４２］のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【００３４】
［４４］睡眠導入剤がフルニトラゼパム（５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）を含む、［４０］〜［４３］のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【００３５】
［４５］可塑剤がポリエチレングリコールである、［３７］〜［４４］のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
［４６］水溶性色素の量が固形製剤全体の０．５重量％以上である、［３８］〜［４５］のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【００３６】
［４７］メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフト共重合体から選ばれる１種以上を含有する、［３７］〜［４６］のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【００３７】
［４８］内核が色素吸着材を含有する、［３７］〜［４７］のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
［４９］色素吸着材が、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を含有する、［４８］に記載のフィルムコーティング組成物。
【００３８】
［５０］色素吸着材が、ＳｉＯ２を５０．０％以上、及びＣａＯを２２．０％以上含有するケイ酸カルシウムである、［４８］に記載のフィルムコーティング組成物。
さらに、本発明は、内核が色素を含有し、内核がフィルムコーティング層により被覆されている固形製剤であって、経時的変色が抑制される該製剤を提供する。より詳しくは、本発明は、ポリエチレングリコールを含有しないフィルムコーティング剤を用いてフィルムコーティングを施し、被覆された内核が色素を含有し、該内核が睡眠導入剤を含有する固形製剤であって、経時的変色が抑制される該製剤を提供する。さらに詳しくは、本発明は、ポリエチレングリコールを含有しないフィルムコーティング剤を用いてフィルムコーティングを施し、被覆された内核が高濃度の水溶性色素を含有し、該内核がフルニトラゼパムを含有する固形製剤であって、経時的変色が抑制される該製剤を提供する。
【発明の効果】
【００３９】
本発明の固形製剤は医薬製剤として望まれる優れた保存安定性を有する。特に、保存中に内核からコーティング層への色素の移り込み、及び／又はしみ出しによる変色が防止される点において本発明の固形製剤は優れた効果を有する。さらに詳しくは、固形製剤が睡眠導入剤を含有する場合には、一度の処方によって使用者には一部の例外を除いて３０日分を限度として処方されるが、本発明は少なくとも３０日間コーティング層の変色を抑制する効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】温度３０℃、湿度９０％に１週間おいた製剤の変色試験を示す写真であり、実施例１〜３の製剤と比較して、比較例１の製剤は明らかに青く変色したことを示している。
【図２】温度３０℃、湿度９０％に３０日間おいた実施例４の製剤の変色試験を示す写真であり、変色が認められなかったことを示している。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明における睡眠導入剤としては、例えば、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ニメタゼパム、ハロキサゾラム、塩酸フルラゼパム、トリアゾラム、エスタゾラムまたはニトラゼパム等のベンゾジアゼピン系睡眠導入剤、フェノバルビタールナトリウム、アモバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム、バルビタール、ヘキソバルビタールまたはぺントバルビタール塩等のバルビツール酸系睡眠導入剤、エチナメート、臭化カリウム、臭化カルシウム、臭化ナトリウム、セミコハク酸ナトリウム、ペルラピン、抱水クロラール、ブロムワレイル尿素、リン酸またはトリクロロエチルナトリウム等が挙げられ、好ましくは、ベンゾジアゼピン系の睡眠導入剤であり、より好ましくはフルニトラゼパムである。
【００４２】
本発明における水溶性色素としては、青色１号、青色２号、赤色２号、赤色３号、赤色１０２号、赤色１０４号、赤色１０５号、赤色１０６号、黄色４号、黄色５号、緑色３号等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の目的を達成するために、水溶性色素の添加量は、例えば固形製剤の０．１重量％より多く、好ましくは０．３重量％以上、より好ましくは０．５重量％以上を加える必要がある。色素添加量の上限は特に限定されないが、２．０重量％、好ましくは１．０重量％、特に好ましくは０．６重量％である。
【００４３】
本発明において、水溶性色素は、好ましくは青色１号であり、その添加量は、好ましくは固形製剤全体に対し０．５％以上であり、その上限は、例えば２．０重量％、好ましくは１．０重量％、より好ましくは０．６重量％である。
【００４４】
本発明における固形製剤は、コーティングが可能な内核を有するものであれば特に限定されない。例えば、錠剤、粉末・顆粒等を含むカプセル剤、顆粒剤、散剤及び丸剤等が挙げられ、好ましくは錠剤である。
【００４５】
本発明における固形製剤の投与経路は特に限定されず、例えば、経口投与、経粘膜投与（例えば、舌下投与、口腔内投与など）、経鼻投与、経皮投与などに用いることができる。好ましくは本発明の固形製剤は経口投与されて、有効成分は消化器系を経て体内に吸収される。
【００４６】
本発明における内核は、コーティング層により被覆される、内部にある対象物をいう。
錠剤は、有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質としたものを、最終的に圧縮成形するか一定の型に流し込んで成形することにより製造される。
【００４７】
錠剤としては、高分子化合物などの適切なフィルムコーティング剤でフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠等が挙げられる。本発明における内核として、素錠を用いることができる。本発明で用いられる内核は、１層以上のコーティングを施されていてもよく、該内核にフィルムコーティング層を形成して本発明の固形製剤を製造することができる。また、本発明の固形製剤は、フィルムコーティング層の外側に、従来技術に基づき、さらに１層以上のコーティングを施されていてもよい。錠剤の硬度は、例えば１０〜２００Ｎ、好ましくは２０〜１５０Ｎ、より好ましくは４０〜１００Ｎである。
【００４８】
また、錠剤は、投与量を調節するために分割することがあり、そのための分割線を有するものがある。本発明における錠剤には、分割線を有しないもの及び分割線を有するものの両方が含まれる。分割線は複数あってもよい。
【００４９】
フィルムコーティング剤に含まれる基剤成分としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフト共重合体等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、これらの基剤成分は、１種以上含まれていてもよい。２種以上の基剤成分が含まれる場合としては、例えばメチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースやポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とヒドロキシプロピルセルロースなどの組合せがある。錠剤に対するフィルムコーティング剤の使用量は、例えば錠剤重量に対して３〜１０％、好ましくは５〜７％である。
【００５０】
フィルムコーティング剤は酸化チタン、三二酸化鉄、レーキ色素などの顔料を含んでいてもよい。
フィルムコーティングにおいて使用される溶媒としては、水、アルコール類、エステル類等あるいはその混合物が挙げられ、好ましくは水である。
【００５１】
本発明において、可塑剤はフィルムコーティング層に実質的に含まれていなければよく、製剤全体に対して、例えば０．１重量％以下、好ましくは０．０１重量％以下、より好ましくは０．００１重量％以下である。
【００５２】
ここで、「実質的に含まれない」とは、保存中に内核からコーティング層への色素の移り込み、及び／又はしみ出しによる変色が防止される程度に、フィルムコーティング層に可塑剤が含まれないことを意味する。
【００５３】
本発明における可塑剤としては、例えばポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、酒石酸ジブチル、フタル酸ジエチル等のフタル酸エステル、グリセロール、プロピレングリコール、トリアセチン、シトレート、ジアセチン、クエン酸トリエチル、多価アルコール、クエン酸アセチルトリエチルなどを挙げることができる。好ましくは、可塑剤として、ポリエチレングリコールがフィルムコーティング層に実質的に含まれないことである。
【００５４】
一つの態様において、フィルムコーティング層は可塑剤以外の成分のみから形成される。別の態様において、フィルムコーティング層はポリエチレングリコール以外の成分のみから形成される。
【００５５】
形成させるフィルムコーティング層の厚さは、製剤表面の滑らかさ、フィルムコーティングに要する時間、硬度、崩壊時間、及び分割しやすさなどの観点から決定される。例えば３０〜１００μｍの厚さである。
【００５６】
本発明において使用する色素吸着材は、以下のａ−ｃのいずれか一つ、好ましくは全ての性質を有する基材である。
ａ．内部に空隙を有する多孔質基材である。
【００５７】
ｂ．水に不溶性または難溶性である。
ｃ．液体保持能力が０．８ｍＬ／ｇ以上である。
本発明において使用する色素吸着材としては、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられ、これらは１種または２種以上を組み合わせて使用することが可能である。さらにその粒子構造が多孔質であれば粒子内部に表面積がさらに増加し、より多くの色素を吸着できることから、本発明により適している。一例として、エーザイ株式会社から発売されているフローライトＲＥ（商品名）が挙げられる。フローライトＲＥ（商品名）は、ＳｉＯ２を５０．０％以上、及びＣａＯを２２．０％以上含有する特殊な形状を有するケイ酸カルシウムであり、その構造はジャイロライト型または花弁型であり、粒子内部に空隙が多く、表面積、嵩および吸液量が高いものである。本発明に使用される色素吸着材は、具体的には、結晶セルロース又はケイ酸カルシウムが挙げられる。
【００５８】
本発明に使用される色素吸着材の添加量は、使用する色素やその他の成分の量に応じて適宜変動させることができるが、製剤全体に対して、例えば、０．１〜３０重量％、好ましくは０．２〜２０重量％、より好ましくは０．２〜１５重量％である。
【００５９】
固形製剤中の有効成分量は、設定されている一日の服用数量から、その成分の一日の許容摂取量を超えない値にされる。有効成分は好ましくは内核に含まれる。睡眠導入剤の場合、固形製剤中の有効成分量は、例えば０．１〜２０ｍｇである。詳しくは、ベンゾジアゼピン系の睡眠導入剤であるフルニトラゼパムの錠剤では、１錠あたり例えば１〜２ｍｇである。
【００６０】
本発明では、色素吸着材を用いた場合、内核を淡色化することが可能である。
本発明では、水溶性色素を吸着した色素吸着材以外の構成成分の全部または一部を同系統色の色素で着色して、製剤全体の色調を均一にすることが可能である。好ましくは、高容量の水溶性色素が吸着した色素吸着材からなる第１の色素顆粒と、低容量の水溶性色素が吸着した色素吸着材からなる第２の色素顆粒を作製し、これらを併用することにより、固形製剤における第１の色素顆粒以外の部分を、第２の色素顆粒により着色して、製剤全体の色調を均一にすることが可能である。
【００６１】
本発明において「色調」を評価するために、分光式色差計を使用している。その原理は、ある物質に対して白色光を照射した際に、反射あるいは透過した光を可視光領域内で特定波長ごとに区切り、各波長における吸収率を求め、その物質が持つ絶対的な「色調」を計算により求める方法である。測定結果はＪＩＳ規格にも採用されているＣＩＥ（国際照明委員会）により制定されたＬ＊ａ＊ｂ＊表色系で表される。絶対的な色空間において、Ｌ＊は「明るさ」を、ａ＊は「赤⇔緑」、ｂ＊は「黄⇔青」をそれぞれ表現している。
【００６２】
本発明において、「彩度」とは、分光式色差計による測定から得られるＬ＊ａ＊ｂ＊表色系において、ａ＊およびｂ＊を用いて（ａ＊２＋ｂ＊２）１／２で表される値である。一般的に彩度が高いほうが、人間の視覚的に色味が強いと感じる。
【００６３】
本発明において、「明度」とは、分光式色差計による測定から得られるＬ＊ａ＊ｂ＊表色系において、Ｌ＊の値である。明度が高いほうが人間の視覚的に明るいと感じられる。
本発明において、「淡色化」とは、上記「彩度」がより低く、「明度」がより高いことであり、一般的に人間の視覚的により淡い色調だと感じる。
【００６４】
本発明において、「色差△Ｅ」とは、ある２つの物質について、Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系のＬ＊、ａ＊、ｂ＊それぞれの差△Ｌ＊、△ａ＊、△ｂ＊を用いて、（△Ｌ＊２＋△ａ＊２＋△ｂ＊２）１／２で表される。本発明においては、固形製剤のフィルムコーティング層の経時的変色による色素差△Ｅは、例えば６以下、好ましくは３以下、より好ましくは１．５以下である。該色素差の基準は、アメリカ国立標準技術研究所（National Institute of Standards and Technology, NIST）が定める基準による。
【００６５】
本発明における固形製剤（錠剤、顆粒剤または散剤等）は、以下に説明する公知の製剤方法を利用して製造することができる。
錠剤の素錠を製するには、次の顆粒圧縮法と直接圧縮法がある。
【００６６】
（１）顆粒圧縮法（間接圧縮法）：医薬品をそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊剤若しくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒状とした後、圧縮成形する。
【００６７】
（２）直接圧縮法：医薬品をそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊剤若しくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成形して製するか、又はあらかじめ製した顆粒に医薬品をそのまま、若しくは適当な添加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成形して製する。
【００６８】
顆粒圧縮法には、乾式造粒法により顆粒を作り、必要に応じて滑沢剤を添加して圧縮成形する乾式顆粒圧縮法、また、湿式造粒法により顆粒を作り、必要に応じて滑沢剤を添加して圧縮成形する湿式顆粒圧縮法がある。湿式製造法による顆粒を圧縮成形して製した素錠は、乾式法による顆粒圧縮の場合と比較して、成形性がよく、素錠の硬度も高く、磨損度の小さい素錠が得られる。
【００６９】
直接圧縮法には、直接粉末圧縮法（直打法、直接打錠法）と半乾式顆粒圧縮法（セミ直打法）がある。これらの圧縮法と乾式顆粒圧縮法は、製造工程中に結合剤溶液も添加と乾燥の工程が含まれないため、水分、熱に不安定な医薬品の打錠法として適している。
【００７０】
本発明の固形製剤（素錠）を製造するには上記のうち、湿式顆粒圧縮法および半乾式顆粒圧縮法が利用できる。
i）湿式顆粒圧縮法
主薬を含む医薬品混合物を湿式法により顆粒化し、滑沢剤を添加して打錠機で圧縮成形する方法である。圧縮成形性がよく、得られる素錠の重量偏差が少なく、素錠の外観もよいため、最も一般的に利用されている方法である。顆粒の製造条件により、素錠の機械的強度（硬度）、崩壊性などを調整できる利点がある。
【００７１】
ii）半乾式顆粒圧縮法（セミ直打法）
予め、添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤など）で製した顆粒に主薬を加えて混合し、これに必要に応じて滑沢剤または崩壊剤を加えて再び混合したものを打錠する方法である。
顆粒圧縮法と直接打錠法の利点を組み合わせた有用な方法であるが、顆粒と主薬の粒子径が異なる場合の混合性に注意し、工夫する必要がある。
【００７２】
打錠機には、単発打錠機とロータリー打錠機の２種類があり、特殊なものとして、多層錠用、有核錠用の打錠機もある。
i）単発打錠機（エキセントリック型打錠機）
この打錠機の圧縮部は１組の臼と杵を用い、医薬品を臼へ、充てん、圧縮、抜圧、排出の工程を繰り返して行う打錠機であり、小量生産の打錠に適している。
【００７３】
（ａ）充てん工程：ホッパーに入れられた原料粉体が臼に充てんされる工程。
（ｂ）圧縮工程：ホッパーがもとの位置に戻るとき、臼に一定量の原料粉体が充てんされ、上杵が下降して圧縮される工程。
【００７４】
（ｃ）抜圧工程：圧縮が完了して、上杵が上昇し、続いて下杵が徐々に上昇して素錠を押し上げる工程。
（ｄ）排出工程：臼内で圧縮成形された素錠を下杵が押し上げ、素錠を臼の上面に排出する工程。
【００７５】
続いてホッパーが臼の中央に移動するときに素錠がはじかれ、同時に下杵が下降して臼内に原料粉体が充てんされる。（ａ）〜（ｄ）の工程が繰り返され、連続して打錠される。
【００７６】
ii）ロータリー打錠機
この打錠機は多数の臼と杵のセットが回転盤（ターンテーブル）に取り付けられており、回転盤が１回転する間で、充てん、圧縮、抜圧、排出の各工程が外周上の別々の個所で行われる。回転盤が１回転する時間で取り付けられた臼の数だけ打錠されるので、大量生産に適した打錠機である。
【００７７】
本発明の素錠を製造するに際しては、いずれの打錠機も使用することが可能である。
本発明における固形製剤のコーティングの方法としては、糖衣コーティング、ゼラチンコーティング、フィルムコーティング、圧縮コーティング及び乾式コーティング等がある。
【００７８】
i）糖衣コーティング
固形製剤をコーティングパンに入れ、パンを回転させながらコーティング液を供給し、乾燥温風を送って溶剤を蒸発させる操作を行ってコーティング層を形成させる。糖衣はコーティング層が厚いので完成まで長時間を要するのが普通である。糖衣の工程は、水分により変質する固形製剤に対する防水膜形成のための保護的コーティング（protective coating）、厚い糖衣層を形成させる下掛け（subcoating）、色むらができないように表面を滑らかにする中掛け（smoothing）、着色剤を含んだ薄くて緻密な糖衣層を作るための上掛け（coloring）、つや出しのためのワックス掛け（polishing）からなる。防水膜形成は合成高分子を用い、下掛けでは糖衣層の強度を増すためにゼラチン等の結合剤及び固形製剤相互の結合を防ぐためにタルクや沈降炭酸カルシウムなどが用いられる。
【００７９】
ii）ゼラチンコーティング
ゼラチンのシートを作り、これを圧着して内容物を包み込んでカプセルとする。軟カプセルと呼ばれる。
【００８０】
iii）フィルムコーティング
コーティングパンや流動層コーティング装置を用いて行う。被膜剤として用いられる高分子の特性に応じて防水膜や腸溶性の膜を作ることができる。
【００８１】
従来のフィルムコーティングでは、高分子を有機溶媒に溶かしてスプレーするのが普通であったが、操業の安全性、経済性、残留溶媒の毒性等の問題から、水を溶媒として用いる水系コーティングに移行している。水に不溶性の高分子であっても、微粉末懸濁液やラテックス（乳化重合で合成、又は種々の乳化法で調製される１μｍ以下の高分子微粒子懸濁液）としてスプレーして被覆する。水和により軟化した粒子が、水分蒸発過程で毛細管圧によって融合して成長する。
【００８２】
iv）圧縮コーティング
中心の固形製剤に外層の粉末を圧縮して作る。配合によって変質する成分を分離することができ、また乾式であるため水や熱に不安定な薬剤のコーティングに適する。中心の固形製剤を徐放性や腸溶性にして放出制御をする製剤がみられる。
【００８３】
v）乾式コーティング
流動層コーティング装置でコーティングする芯粒子を流動化させ、そこへワックスなどの比較的低融点の微粉体を供給して温度を制御しながら芯粒子表面に微粉体を付着、積層及び成膜させる。又は、低融点被膜物質の溶融液を芯物質にスプレーして被膜する。いずれも溶媒を用いない乾式コーティングであり、脱溶媒コーティング技術として開発されたものである。
【００８４】
本発明の固形製剤は、フィルムコーティング層に加えて、上記の方法やその他の方法により形成される１以上のコーティング層を有していてもよい。本発明の好ましい態様において、内核はフィルムコーティング層により直接被覆されている。
【００８５】
顆粒剤を製するには、医薬品に適当な添加剤を加えて混和したものを、適当な造粒法で造粒し、分級して粒子をそろえ顆粒剤とする。この造粒法には、乾式造粒法と湿式造粒法の２種類の方法がある。本発明の固形製剤の製造に利用できる方法は湿式造粒法である。
【００８６】
i）湿式造粒法
湿式造粒法による造粒は、医薬品混合物に、結合剤溶液を添加あるいは噴霧し、医薬品粒子を凝集させて造粒し、乾燥、分級して顆粒化する方法である。ここでの造粒の機構により、次の造粒法がある。
【００８７】
（１）押出し造粒法：医薬品混合物に結合剤溶液を添加して練合した湿潤物を、一定の孔径から押し出し、造粒する。円柱状の造粒物が得られる。
（２）流動層造粒法：チャンパー内で、医薬品粉末を多量の空気で吹き上げて流動させ、水や結合剤溶液を噴霧して造粒させた後、空気を熱風に切り換えて造粒物を乾燥させ顆粒化する造粒方法である。混合、造粒、乾燥の各工程を同一の装置内で行うことができる。ソフトで球形の造粒ができることから、主に微粒状の散剤（細粒）の製造には、この装置が繁用されている。
【００８８】
（３）転動造粒法：造粒装置内で医薬品混合物を転動させながら結合剤の溶液を添加し、粒子間の付着・凝集力と回転による遠心力、そして粒子の自重などを利用して造粒する方法で、球形に近い造粒物が得られる。造粒の核となる芯粒子を加えて造粒する場合もある。
【００８９】
（４）解砕造粒法：医薬品混合物に結合剤溶液を加えて練合した湿潤塊を、装置内で回転するカッターで破砕し、適当な大きさに造粒する方法である。
（５）噴霧乾燥造粒法：医薬品を油脂類などの添加剤と混合した濃厚な溶液,または懸濁液を一定の孔径のノズルから噴霧し、微小な液滴を短時間に乾燥させる方法である。造粒物は球状で２０〜２００μｍ程度の粒子径のものが得られる。
【００９０】
（６）撹絆造粒法：チャンバー内で医薬品粉末を撹拌しながら、水または結合剤の溶液を加えて造粒する方法。減圧状態で撹絆造粒する装置もある。
湿式造粒法で製した顆粒は、結合剤溶液による付着・凝集力で粒子を凝集させるために粒子間の結合が強い。一般に、摩損度が小さく、比較的形状が整った顆粒となる。顆粒の製造工程で、乾式造粒法との相違点は、結合剤溶液添加と乾燥の工程が含まれることである。
【００９１】
散剤を製するには、通例、医薬品をそのまま、又は医薬品に賦形剤、結合剤、崩壊剤又はそのほかの適当な添加剤を加え、適当な方法で粉末又は微粒状とする。散剤には、形態の上から粉末状の散剤と微粒状の散剤の２種類がある。粉末状の散剤を製するには、原料となる粒子が大きい場合、大きさを揃えるために粉砕が行われ、篩過・分級し、混合する。また、微粒状の散剤（細粒）を製するには、医薬品をそのまま、または添加剤を加えて均等に混和したものを、流動層造粒法などの方法により造粒し、乾燥、整粒する。
【００９２】
粉砕操作に際しては、ボールミル、振動ボールミル、ハンマーミル、ジェットミル等の粉砕機が用いられる。一般に、篩過・分級にはジャイロシフター（振動ふるい）などが用いられる。
【００９３】
本発明において悪用とは、該固形製剤が用いられる通常の使用目的以外での使用をいい、犯罪等のための使用に限定されない。
本発明において保存中とは、固形製剤の使用者が該固形製剤を入手してから使用する、及び／又は服用するまでの期間であり、好ましくは３０日間である。
【００９４】
本発明において変色とは、色素差△Ｅが基準値６を超える場合をいう。該基準は、アメリカ国立標準技術研究所（National Institute of Standards and Technology, NIST）の定める基準による。
【００９５】
医薬製剤に含まれる色素に関して、医薬品製造販売指針（発行：じほう）において「色素については微量の範囲の使用に留まるよう指導している。」と記載されており、また微量とは０．１％以下と同指針に定義されている。本発明の製剤は通常では成分として配合されることがない０．１％を超える量の色素を含有することを特徴とする。
【実施例】
【００９６】
以下に、本発明を製造例、実施例及び比較例に基づいて詳細に説明するが、これは本発明を何ら限定するものではない。
製造例１
ケイ酸カルシウム（０．４５部）、青色１号（０．５４部）を攪拌造粒機バーチカルグラニュレータＦＭ−ＶＧ−４００（株式会社パウレック製）に投入し、そこに精製水（０．９０部）を加えて攪拌造粒した。造粒が完了したら流動層乾燥機ＮＦＬＯ−２００（フロイント産業株式会社製）で流動層乾燥し、さらにそれを２００メッシュの篩で整粒して色素顆粒１を得た。
【００９７】
結晶セルロース（１５部）、タルク（１．８部）、青色１号（０．０１部）を攪拌造粒機バーチカルグラニュレータＦＭ−ＶＧ−４００（株式会社パウレック製）に投入し、そこに精製水（３．７５部）を加えて攪拌造粒した。造粒が完了したら流動層乾燥機ＮＦＬＯ−２００（フロイント産業株式会社製）で流動層乾燥し、色素顆粒２を得た。
【００９８】
色素顆粒１及び色素顆粒２に、フルニトラゼパム（１部）、結晶セルロース（３５．０部）、乳糖水和物（４５．２部）、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）（０．７部）、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）（０．３部）を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
【００９９】
この打錠用顆粒を打錠して、重量１００ｍｇ、径７ｍｍのＷＲ型を有する素錠（内核）を製造した。
製造例２
ケイ酸カルシウム（０．４５部）、青色１号（０．５４部）を攪拌造粒機バーチカルグラニュレータＦＭ−ＶＧ−２５（株式会社パウレック製）に投入し、そこに精製水（０．９０部）を加えて攪拌造粒した。造粒が完了したら通気式乾燥機で乾燥し、さらにそれを２００メッシュの篩で整粒して色素顆粒１を得た。
【０１００】
結晶セルロース（１５部）、タルク（１．８部）、青色１号（０．０７部）を攪拌造粒機バーチカルグラニュレータＦＭ−ＶＧ−２５（株式会社パウレック製）に投入し、そこに精製水（３．７５部）を加えて攪拌造粒した。造粒が完了したら通気式乾燥機で乾燥し、さらにそれを１００メッシュの篩で整粒して色素顆粒２を得た。
【０１０１】
色素顆粒１及び色素顆粒２に、結晶セルロース（３５．０部）、乳糖水和物（４６．１４部）、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）（０．７部）、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）（０．３部）を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
【０１０２】
この打錠用顆粒を打錠して、重量１００ｍｇ、径７ｍｍのＷＲ型を有する素錠（内核）を製造した。
この錠剤は有効成分としてとして乳糖水和物を添加した偽薬である。
【０１０３】
実施例１
精製水（５１．３３部）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）（３．９２部）を加えて溶解させ、さらに酸化チタン（Ａ−ＨＲ、フロイント産業株式会社製）（１．６８部）、タルク（クラウンタルク、松村産業株式会社製）（１．４０部）を分散させたフィルムコーティング液を調製し、製造例１で得た素錠に定法に従ってフィルムコーティングを施し（１錠あたり固形分量として７．０ｍｇをフィルムコーティング）、フィルムコーティング錠を得た。
【０１０４】
実施例２
精製水（４５部）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）（３．６部）を加えて溶解させ、さらに酸化チタン（Ａ−ＨＲ、フロイント産業株式会社製）（０．６部）、タルク（クラウンタルク、松村産業株式会社製）（０．８部）を分散させたフィルムコーティング液を調製し、製造例２で得た素錠に定法に従ってフィルムコーティングを施し（１錠あたり固形分量として５．０ｍｇをフィルムコーティング）、フィルムコーティング錠を得た。
【０１０５】
実施例３
精製水（６３部）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）（１．２６部）、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡｃｏａｔ、日新化成株式会社製）（４．２部）を加えて溶解させ、さらに酸化チタン（Ａ−ＨＲ、フロイント産業株式会社製）（０．７部）、タルク（クラウンタルク、松村産業株式会社製）（０．８４部）を分散させたフィルムコーティング液を調製し、製造例２で得た素錠に定法に従ってフィルムコーティングを施し（１錠あたり固形分量として７．０ｍｇをフィルムコーティング）、フィルムコーティング錠を得た。
【０１０６】
実施例４
実施例１と同様の方法でコーティング錠を製造し、変色試験において使用した。
比較例１
精製水（６３部）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）（３．９２部）及びポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、日本油脂株式会社製）（１．１２部）を加えて溶解させ、さらに酸化チタン（Ａ−ＨＲ、フロイント産業株式会社製）（０．８４部）、タルク（クラウンタルク、松村産業株式会社製）（１．１２部）を分散させたフィルムコーティング液を調製し、製造例２で得た素錠に定法に従ってフィルムコーティングを施し（１錠あたり固形分量として７．０ｍｇをフィルムコーティング）、フィルムコーティング錠を得た。
【０１０７】
実施例１〜４及び比較例１の各種製剤の処方を表１に示す。
【０１０８】
【表１】
0005941592.tif 000002
【０１０９】
このようにして得られた錠剤をガラス瓶に並べ、温度３０℃、湿度９０％の恒温恒湿機
の中に所定期間放置した変色試験結果を図１及び図２に示す。放置期間は実施例１〜３及び比較例１では１週間、実施例４では３０日間とした。
【０１１０】
実施例１〜３及び比較例１の各種製剤を、温度３０℃、湿度９０％に１週間おいた結果を表２に示す。
【０１１１】
【表２】
0005941592.tif 000003
【０１１２】
実施例４の製剤を、温度３０℃、湿度９０％に３０日間おいた結果を表３に示す。
【０１１３】
【表３】
0005941592.tif 000004
【要約】
【課題】色素を含有する内核にフィルムコーティング層を形成した固形製剤の変色を抑制したフィルムコーティング固形製剤を提供する。
【解決手段】水溶性色素を含有する内核と、該内核を被覆するフィルムコーティング層を有する、固形製剤であって、水溶性色素の量が製剤全体の０．１重量％以上であり、フィルムコーティング層が可塑剤を実質的に含有しない固形製剤を製造する。
【選択図】図１【図１】
0005941592.tif 000005
【図２】
0005941592.tif 000006