(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005957526.tif 000134
［式中
Ｒ１が１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
Ｒ２が水素およびフルオロより選択され、および
Ｒ３がヘテロサイクリル１である（ここで、ヘテロサイクリル１はピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３,５−ジメチルピペラジン−１−イルおよび４−メチル−ピペラジン−１−イルより選択される）］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が水素である、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン
【化２】
0005957526.tif 000135
またはその医薬的に許容される塩；
６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（ピペラジン−１−イル）キノリン
【化３】
0005957526.tif 000136
またはその医薬的に許容される塩；
３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
【化４】
0005957526.tif 000137
またはその医薬的に許容される塩；
３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
【化５】
0005957526.tif 000138
またはその医薬的に許容される塩；
３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
【化６】
0005957526.tif 000139
またはその医薬的に許容される塩；
６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）キノリン
【化７】
0005957526.tif 000140
またはその医薬的に許容される塩；
１−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−オール
【化８】
0005957526.tif 000141
またはその医薬的に許容される塩；
１−（６−（（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−オール
【化９】
0005957526.tif 000142
またはその医薬的に許容される塩；
４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
【化１０】
0005957526.tif 000143
またはその医薬的に許容される塩；
４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
【化１１】
0005957526.tif 000144
またはその医薬的に許容される塩；
および
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン
【化１２】
0005957526.tif 000145
またはその医薬的に許容される塩；
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
【化１３】
0005957526.tif 000146
またはその医薬的に許容される塩である、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項５】
薬剤として用いるための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
増殖性疾患または炎症症状の治療に用いるための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
治療上有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１または複数の医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
治療上有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１または複数の別の治療活性剤を含む、組み合わせ剤。
【請求項９】
（ｉ）治療上有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、（ｉｉ）１または複数の医薬的に許容される担体、および（ｉｉｉ）１または複数の別の治療活性剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）で示される二環式化合物およびその塩に、かかる化合物を用いて、ヒトまたは動物を、特に増殖性疾患について治療することに、かかる化合物を含む医薬組成物に、式（Ｉ）の化合物を含む組み合わせに、およびかかる化合物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝細胞増殖因子受容体（本明細書にて、ｃ−Ｍｅｔと称される）は、多種の悪性腫瘍にて過剰発現され、および／または遺伝的に改変されることが分かっている受容体チロシンキナーゼであり、具体的には、遺伝子増幅および多くのｃ−Ｍｅｔ変異が種々の固形腫瘍で見つかっている（例えば、ＷＯ  ２００７／１２６７９９を参照のこと）。さらには、受容体チロシンキナーゼｃ−Ｍｅｔは、胚形成および組織再生に付随して生じる遊走、侵襲および形態形成のプロセスにも関与している。ｃ−Ｍｅｔはまた、転移プロセスにも関与している。数種の証拠はｃ−Ｍｅｔが腫瘍病理発生にて一の役割を果たしていることを示している。ｃ−Ｍｅｔの機能的生殖細胞系での変異は遺伝的乳頭状腎細胞癌（ＰＲＣＣ）の発症と関連付けられる。ｃ−Ｍｅｔでの増幅および変異はまた、散発型のＰＲＣＣ、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、膵臓癌および肺癌でも報告されている。かかる改変は、選択事例にて、腫瘍のｃ−Ｍｅｔに対する依存性を、および／または該腫瘍の他の標的療法に対する抵抗性を付与することが明らかにされた。高レベルのｃ−Ｍｅｔが、その固有のリガンドＨＧＦ／ＳＦと共に、複数の臨床的に関連付けられる腫瘍にて高頻度で観察される。発現の増加と疾患の進行、転移と患者の死亡率の間の相関性が、膀胱癌、乳癌、扁平上皮癌および胃癌を含む数種の癌、ならびに平滑筋肉腫およびグリア芽腫にて報告されている。
【０００３】
ｃ−Ｍｅｔ阻害剤は先行技術にて記載されている。例えば、ＷＯ  ２００８／００８５３９、ＷＯ  ２００９／０９１３７４、ＷＯ  ２０１０／０１９８９９およびＷＯ  ２０１０／００７３１６は、ｃ−Ｍｅｔ関連性疾患の治療に有用である、ある種のトリアゾロピリジン誘導体を開示する。ＷＯ  ２００８／０５１８０８、ＷＯ  ２０１０／０１９８９９、ＷＯ  ２０１０／００７３１６、ＷＯ  ２００９／０５６６９２、ＷＯ  ２０１０／０８９５０６、ＷＯ  ２０１０／０８９５０７、ＷＯ  ２０１０／０８９５０８およびＷＯ  ２０１０／０８９５０９は、−Ｓ−リンカーを介して連結している異なる種類の９−１０員のヘテロアリール基との種々の縮合ヘテロ環化合物であって、ｃ−Ｍｅｔ介在疾患の治療について示唆される化合物を開示する。さらには、国際特許出願ＷＯ  ２０１１／０１８４５４およびＷＯ  ２０１１／０２０８６１は、置換されている可能性のあるキノリン部と連結する、オキシムまたはヒドラゾン部を有する特定の置換されているトリアゾロピリダジン誘導体であって、ｃ−Ｍｅｔ介在障害の治療に有用である誘導体を開示する。
【発明の概要】
【０００４】
ｃ−Ｍｅｔをモジュレートし、特に阻害するさらなる化合物を提供することが本発明の目的である。この度、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤であり、多くの治療用途のあることが見出された。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ｃ−Ｍｅｔ活性に依存する疾患、特に固形腫瘍またはそれから誘導される転移の治療に用いるのに適する。ｃ−Ｍｅｔの阻害を経由して、本発明の化合物はまた、例えば感染による炎症症状の治療のための抗炎症剤としての有用性を有する。
【０００５】
好ましくは、本発明の化合物は、代謝的に安定であり、非毒性であって、副作用をほとんど示さない。また、本発明の好ましい化合物は、安定しており、非吸湿性で、処方が容易な物理的形態にて存在する。本発明の一の態様は、先行技術の化合物または他の類似化合物の活性と比べて少なくとも同等、さらには優れている活性を有する式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の態様において、本発明は、優れたキナーゼ選択性を有する式（Ｉ）の化合物を対象とする。特に、好ましい化合物は、ｃ−Ｍｅｔ受容体に対して高いアフィニティを有し、機能的アンタゴニスト活性を示し、その一方で他のキナーゼ受容体に対して、または悪影響と関連することが知られている標的に対してほとんどアフィニティを有さない。本発明の一の態様にて、好ましい化合物は関連する誘導体よりもヒトＰＤＥ３に対して同程度に低いアンタゴニスト活性を示す。さらには、本発明の化合物は、特にアルデヒドオキシダーゼ代謝活性による分解に関して、代謝的に安定している。本発明の好ましい化合物は、良好なインビボ露出性および／または溶解性、特に良好な代謝安定性などの有益な薬物動態特性を有し、および／または好ましくない薬理特性を有する代謝産物を形成しない。本発明の特に好ましい化合物は、本明細書に記載の２以上のアッセイにて有利な特性を有する。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005957526.tif 000002
［式中
Ｒ１は：
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで所望により置換されていてもよいピラゾリル（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは１個のＯＨ基で所望により置換されていてもよい）、および
（ｉｉ）−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０（ここで、
Ｒ９は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；および
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは１個のＯＨ基で所望により置換されていてもよい）である）
より選択され；
Ｒ２は水素およびハロより選択され；および
Ｒ３は
（ｉ）所望により置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル１、および
（ｉｉ）−ＮＨＲ４（ここで、
Ｒ４は水素、所望により置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル３および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基により所望により置換されていてもよい））
より選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０００７】
本発明は式（Ｉ）：
【化２】
0005957526.tif 000003
［式中
Ｒ１は：
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで所望により置換されていてもよいピラゾリル（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは１個のＯＨ基で所望により置換されていてもよい）、および
（ｉｉ）−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０（ここで、
Ｒ９は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；および
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは１個のＯＨ基で所望により置換されていてもよい）である）
より選択され；
Ｒ２は水素およびハロより選択され；および
Ｒ３は所望により置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル１であり、ここでヘテロサイクリル１は本明細書の定義と同意義である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０００８】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化３】
0005957526.tif 000004
［式中
Ｒ１は
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいピラゾリル（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは１個のＯＨ基で所望により置換されていてもよい）および
（ｉｉ）−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０（ここで、
Ｒ９は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；および
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは１個のＯＨ基で所望により置換されていてもよい））
より選択され；
Ｒ２は水素およびハロより選択され；および
Ｒ３は−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル１であり、
ここで、ヘテロサイクリル１は、Ｎ−原子を介して結合し、その結合するＮ原子に隣接する以外の一の位置または複数の位置にてＮ、ＯおよびＳより独立して選択される付加的な１または２個の環ヘテロ原子を含んでもよい、４、５、６、７または８員の飽和または部分不飽和のＮ−ヘテロ環式環であり（ここで、環Ｓ原子の総数は１以下であり、環Ｏ原子の総数が１以下である）、
ここで、Ｎ−ヘテロ環式環は、
（ｉ）−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロサイクリル２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよく（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリル２はＮおよびＯより独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員の飽和または部分不飽和の単環基であり（ここで、環Ｏ原子の総数は１以下であり、ＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより独立して選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい））；あるいは
（ｉｉ）Ｎ−ヘテロ環式環上の同じ炭素原子に結合する２個の基であって、それらが一緒になってＮ、ＯおよびＳより独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を所望により含んでもよい、４、５、６または７員の飽和または部分不飽和の環式環系となる基で置換されていてもよく（ここで、環Ｓ原子の総数は１以下であり、その環式環系は−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより所望により置換されていてもよい）；および
ここで、置換Ｎ−ヘテロ環式環は、１または２個の付加的な（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基により所望により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０００９】
一の実施態様にて、Ｒ３は、
（ｉ）所望により置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル１（ただし、Ｒ１は所望により置換されていてもよいピラゾールである）および
（ｉｉ）所望により置換されていてもよいヘテロサイクリル１（ここで、ヘテロサイクリル１は本明細書にて定義される意義を有する）
より選択される。
【００１０】
「所望により置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル１（ただし、Ｒ１は所望により置換されていてもよいピラゾールである）」の意義は、「所望により置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル１（ここで、Ｒ１は所望により置換されていてもよいピラゾール）」に相当する。
【００１１】
一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
式中
Ｒ１が：
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで所望により置換されていてもよいピラゾリル（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは一のＯＨ基で所望により置換されていてもよい）、および
（ｉｉ）−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、ここで
Ｒ９は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；および
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは一のＯＨ基で所望により置換されていてもよい）である
から選択され；
Ｒ２が水素およびハロから選択され；および
Ｒ３が
（ｉ）所望により置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル１（ただし、Ｒ１は所望により置換されていてもよいピラゾールである）、および
（ｉｉ）所望により置換されていてもよいヘテロサイクリル１（ここで、ヘテロサイクリル１は本明細書にて定義される意義を有する）
から選択される、
で示される化合物に関する。
【００１２】
一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
式中
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで所望により置換されていてもよいピラゾリルであり（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは一のＯＨ基で所望により置換されていてもよい）；
Ｒ２が水素およびハロより選択され；および
Ｒ３が所望により置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル１である（ここでヘテロサイクリル１は本明細書にて定義される意義を有する）、
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１３】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
式中
Ｒ１が−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ９は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；および
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは一のＯＨ基で所望により置換されていてもよい）；
Ｒ２が水素およびハロより選択され；および
Ｒ３が所望により置換されていてもよいヘテロサイクリル１であり（ここで、ヘテロサイクリル１は本明細書にて定義される意義を有する）
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１４】
本発明の一の実施態様は、式（Ｉ）：
式中
Ｒ１が１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イル−エタノンオキシムおよび１−イルエタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−オキシムより選択され（好ましくはＲ１が１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである）、
Ｒ２が水素またはフルオロであり、および
Ｒ３が所望により置換されていてもよいヘテロサイクリル１であり（ここで、ヘテロサイクリル１が本明細書にて定義意義を有する）
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１５】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
式中
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで所望により置換されていてもよいピラゾリルであり（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは一のＯＨ基で所望により置換されていてもよい）；
Ｒ２が水素およびハロより選択され；および
Ｒ３が−ＮＨＲ４であり、ここでＲ４は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１６】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
式中
Ｒ１が：
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで所望により置換されていてもよいピラゾリル（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは一のＯＨ基で所望により置換されていてもよい）、および
（ｉｉ）−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、ここで
Ｒ９は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；および
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは一のＯＨ基で所望により置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ２が水素およびハロから選択され；および
Ｒ３が−ＮＨＲ４であり、ここでＲ４は所望により置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル３であって、該ヘテロサイクリル３は本明細書にて定義される意義を有する、
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
特記されない限り、次の一般的定義を本明細書にて適用する：
【００１８】
特に断りがなければ、「発明の化合物」または「発明の化合物類」あるいは「本発明の化合物」または「本発明の化合物類」は、式（Ｉ）およびその下位式の化合物、そのプロドラッグ、化合物および／またはプロドラッグの塩、化合物、塩および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む）、互変異性体および同位体標識された化合物（重水素置換を含む）、ならびに本質的に形成される部分（例えば、多形体、溶媒和物および／または水和物）をいう。
【００１９】
本明細書で用いるように、「包含する（including）」、「含有する（containing）」および「含む（comprising）」なる語は、本明細書中、そのオープンで、非限定的な意味で使用される。
【００２０】
複数形（例えば、化合物類、塩類）が用いられる場合、これはその単数形（例えば、単一化合物、単一塩）を包含する。「化合物」は、（例えば、医薬製剤中に）式（Ｉ）の化合物（またはその塩）が１種以上で存在することを排除するものではない。
【００２１】
本明細書で用いるように、本発明との関連で（特に特許請求の範囲との関連で）使用される「一（ａまたはａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および類似する語は、本明細書にて特に記載しない限り、または文脈から明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方に及ぶと解釈されるべきである。
【００２２】
本明細書に記載の方法はすべて、本明細書にて特に記載しない限り、または文脈から明らかに矛盾しない限り、適切な順序で実施され得る。本明細書に示されるいずれかまたはすべての実施例、または典型的な用語（例えば、「など」）の使用は、本発明を単によりわかりやすく説明することを意図とするものであり、別に特許請求されている発明の範囲を限定することを課すものではない。
【００２３】
本明細書で用いるように、「ハロ」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。本発明の特定の実施態様にて、ハロはフルオロまたはクロロである。好ましくは、ハロはフルオロである。
【００２４】
本明細書で用いるように、「ヘテロ原子」なる語は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）原子、特に窒素または酸素をいう。
【００２５】
２個以上の炭素原子を有する非環状の炭素含有基または部分は直鎖または分岐鎖であり得る。
【００２６】
本明細書で用いるように、「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖アルキル基をいう。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはメチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、およびｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
【００２７】
本明細書で用いるように、「シクロアルキル」なる語は、３、４、５、６、７または８子の環炭素原子、好ましくは３個から６個まで（両端を含む）の環炭素原子を有する飽和または一部不飽和の単環式炭化水素基をいう。例示としての単環式炭化水素基は、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニル等を包含する。
【００２８】
本明細書中のＲ３の文脈中で、「所望により置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル１」は、置換基が−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル１のヘテロサイクリル１にあることを意味する。
【００２９】
本明細書で用いるように、「ヘテロサイクリル１」単独で、ならびに「−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル１」あるいは「−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル１」または「−メチル−ヘテロサイクリル１」の一部として用いられる「ヘテロサイクリル１」なる語は、Ｎ−原子を介して結合し、結合するＮ原子と隣接する以外の位置（複数でも可）でＮ、ＯおよびＳより独立して選択される付加的な１または２個の環ヘテロ原子を所望により含んでもよく、環Ｓ−原子の総数が１を越えず、環Ｏ原子の総数が１を越えない、４、５、６、７または８員の飽和または一部不飽和のＮ−ヘテロ環式環をいう。ヘテロサイクリル１の具体例は、これに限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、イミダゾリジニル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１,２−ジヒドロピリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、オキサゾリジニル、２,３−ジヒドロオキサゾリル、チアゾリジニル、２,３−ジヒドロチアゾリル、ヘキサヒドロピリミジニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリミジニル、１,４,５,６−テトラヒドロピリミジニル、１,２,３,４−テトラヒドロピラジニル、１,２,３,６−テトラヒドロピラジニル、［１,３,５］トリアジナニル、［１,３］オキサジナニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−［１,４］オキサジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−［１,３］オキサジニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−［１,３］オキサジニル、［１,３］チアジナニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−［１,３］チアジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−［１,３］チアジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−［１,４］チアジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、およびチアゼパニルを包含する。
【００３０】
一の実施態様において、「ヘテロサイクリル１」は、Ｎ−原子を介して結合し、結合するＮ原子と隣接する以外の位置でＮおよびＯより独立して選択される付加的な１個の環ヘテロ原子を所望により含んでもよい、４、５、６または７員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環をいう。かかるヘテロサイクリル１の具体例は、これに限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、イミダゾリジニル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１,２−ジヒドロピリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、オキサゾリジニル、２,３−ジヒドロオキサゾリル、２,３−ヘキサヒドロピリミジニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリミジニル、１,４,５,６−テトラヒドロピリミジニル、１,２,３,４−テトラヒドロピラジニル、１,２,３,６−テトラヒドロピラジニル、［１,３］オキサジナニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−［１,４］オキサジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−［１,３］オキサジニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−［１,３］オキサジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、およびオキサゼパニルを包含する。かかるヘテロサイクリル１の好ましい例は、これに限定されないが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アゼチジン−１−イル、および１,４−ジアゼパン−１−イルを包含する。
【００３１】
別の態様において、「ヘテロサイクリル１」なる語は、Ｎ−原子を介して結合し、結合するＮ原子と隣接する以外の位置でＮおよびＯより独立して選択される付加的な１個の環ヘテロ原子を所望により含んでもよい、５または６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環をいう。かかるヘテロサイクリル１の好ましい例は、これに限定されないが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびモルホリン−４−イルを、好ましくはピペラジン−１−イルおよびモルホリン−４−イルを包含する。
【００３２】
本発明の文脈の中で、本発明の（上記されるようなＮ−ヘテロ環式環である）ヘテロサイクリル１基は、（ｉ）−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロサイクリル２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより独立して選択される１、２または３個の置換基により（ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく）；あるいは（ｉｉ）同じ炭素原子に結合している２個の基であって、それらが合わさって４、５、６または７員の飽和または部分不飽和の環式環系（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を所望により含んでもよく、ここで環Ｓ原子の総数は１以下であり、該環式環系は−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで所望により置換されていてもよい）となる基によって、所望により置換されていてもよい。また、ヘテロサイクリル１は、１または２個のさらなる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換され得る。
【００３３】
一の実施態様において、ヘテロサイクリル１基は、（ｉ）−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロサイクリル２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより独立して選択される１、２または３個の置換基により（ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく）；あるいは（ｉｉ）同じ炭素原子に結合している２個の基であって、それらが合わさって４、５または６員の飽和環式環系（ＮおよびＯより独立して選択される１個の環ヘテロ原子を所望により含んでもよい）となる基によって、所望により置換され得る。
【００３４】
本発明の一の実施態様において、付加的な一の環Ｎ原子を含む上記されるヘテロサイクリル１基は、シクロヘキシル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基より選択される置換基（ＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよい）で、かかる付加的な環Ｎ原子が置換されている。
【００３５】
さらなる実施態様において、上記されるヘテロサイクリル１基は、所望により、
（ｉ）１または２個の環Ｃ原子が、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロサイクリル２、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより独立して選択される全体で１または２個の置換基で；
（ｉｉ）所望により存在してもよい付加的な環Ｎ原子が、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択される１個の置換基で（ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよい）；または
（ｉｉｉ）同じ炭素原子に結合している２個の基であって、それらが合わさって１個の環Ｏ原子を含む４、５または６員の飽和環式環系となる基で
置換され得る。
【００３６】
別の実施態様において、上記されるようなヘテロサイクリル１基は、所望により、
（ｉ）１または２個の環Ｃ原子が、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロサイクリル２、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより独立して選択される全体で１または２個の置換基で；
（ｉｉ）所望により存在してもよい付加的な環Ｎ原子が、−（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルより選択される１個の置換基で（ここで、該（Ｃ１−Ｃ２）アルキルはＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよい）；または
（ｉｉｉ）同じ炭素原子に結合している２個の基であって、それらが合わさって１個の環Ｏ原子を含む４または６員の飽和環式環系となる基で
置換され得る。
【００３７】
さらなる実施態様において、上記されるようなヘテロサイクリル１基は、所望により、
（ｉ）１または２個の環Ｃ原子が、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−Ｎ（メチル）２、−Ｏ−メチル、ヘテロサイクリル２、およびメチルより独立して選択される全体で１または２個の置換基で；
（ｉｉ）所望により存在してもよい付加的な環Ｎ原子が、シクロヘキシル、フェニルおよびメチルより選択される１個の置換基で；または
（ｉｉｉ）同じ炭素原子に結合している２個の基であって、それらが合わさって１個の環Ｏ原子を含む４または６員の飽和環式環系となる基で
置換され得る。
【００３８】
別の好ましい実施態様において、上記されるようなヘテロサイクリル１基は、所望により、
（ｉ）１または２個の環Ｃ原子が、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−Ｎ（メチル）２、−Ｏ−メチル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびメチルより独立して選択される全体で１または２個の置換基で；
（ｉｉ）所望により存在してもよい付加的な環Ｎ原子が、シクロヘキシルおよびメチルより選択される１個の置換基で；または
（ｉｉｉ）同じ炭素原子に結合している２個の基であって、それらが合わさって１個の環Ｏ原子を含む４または６員の飽和環式環系となる基で
置換され得る。
【００３９】
本発明の一の実施態様において、「置換されていてもよいヘテロサイクリル１」なる語は、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アゼチジン−１−イル、１,４−ジアゼパン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、３−アミノピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、１,４’−ビピペリジン−１’−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、２,２,２−トリフルオロエチルピペラジン−１−イル、４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、３,５−ジメチルピペラジン−１−イル、２−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、２−メチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）−１,４−ジアゼパン−１−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプタン−６−イル、および８−オキサ−２−アザスピロ［４.５］デカン−２−イルより選択される基をいう。好ましくは、所望により置換されていてもよい「ヘテロサイクリル１」は、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３,５−ジメチルピペラジン−１−イル、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、３−アミノ−ピペリジン−１−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イルおよび４−メチル−ピペラジン−１−イルより選択される基をいう。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、「ヘテロサイクリル１」なる語は、
ａ）Ｎ−原子を介して結合する４、５または６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、
（ｉ）１または２個の環Ｃ原子において、−ＯＨ、フルオロ、−Ｎ（メチル）２、メトキシ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよびメチルより選択される全体で１または２個の置換基で；または
（ｉｉ）飽和Ｎ−ヘテロ環式環上の同じ炭素原子に結合する２個の基であって、それらが一緒になって１個の環Ｏ原子を含む４または６員の飽和環式環系となる基で
置換されている飽和Ｎ−ヘテロ環式環；
ｂ）Ｎ−原子を介して結合する６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、その結合するＮ原子と隣接する以外の位置で付加的な１個の環Ｏ原子を含み、Ｎ−ヘテロ環式環が１または２個のメチル基で所望により置換されていてもよい飽和Ｎ−ヘテロ環式環；または
ｃ）Ｎ−原子を介して結合する６または７員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、その結合するＮ原子と隣接する以外の位置で付加的な１個の環Ｎ原子を含み、ここでＮ−ヘテロ環式環が、所望により、
（ｉ）付加的な環Ｎ原子において、シクロヘキシル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルより選択される置換基で（ここで、該（Ｃ１−Ｃ２）アルキルはＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよい）；または
（ｉｉ）付加的な環Ｎ原子に隣接する１または２個の環Ｃ原子において１または２個のメチル基で
置換されていてもよい飽和Ｎ−ヘテロ環式環
をいう。
【００４１】
本発明のさらに好ましい実施態様において、「ヘテロサイクリル１」なる語は、
ａ）Ｎ−原子を介して結合する４、５または６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって
（ｉ）１個の環Ｃ原子において、−ＯＨ、ジフルオロ、−Ｎ（メチル）２、メトキシ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルで；または
（ｉｉ）飽和Ｎ−ヘテロ環式環上の同じ炭素原子に結合する２個の基であって、それらが一緒になって１個の環Ｏ原子を含む４または６員の飽和環式環系となる基で
置換されている飽和Ｎ−ヘテロ環式環；
ｂ）Ｎ−原子を介して結合する６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、その結合するＮ原子と隣接する以外の位置で付加的な１個の環Ｏ原子を含み、Ｎ−ヘテロ環式環が１または２個のメチル基で所望により置換されていてもよい飽和Ｎ−ヘテロ環式環；または
ｃ）Ｎ−原子を介して結合する６または７員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、その結合するＮ原子と隣接する以外の位置で付加的な１個の環Ｎ原子を含む、飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、
（ｉ）付加的な環Ｎ原子がメチル基で；または
（ｉｉ）付加的な環Ｎ原子に隣接する１または２個の環Ｃ原子が１または２個のメチル基で
置換されている飽和Ｎ−ヘテロ環式環
をいう。
【００４２】
好ましくは、「ヘテロサイクリル１」なる語は、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３,５−ジメチルピペラジン−１−イル、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、および４−メチル−ピペラジン−１−イル；特にピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３,５−ジメチルピペラジン−１−イルおよび４−メチル−ピペラジン−１−イルより選択される基をいう。
【００４３】
本明細書で用いるように、「ヘテロサイクリル２」なる語は、ＮおよびＯより独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子（環Ｏ原子の総数は１以下である）を含み、ＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより独立して選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい、５または６員の飽和または部分不飽和の単環基をいう。
【００４４】
一の実施態様において、「ヘテロサイクリル２」は、ＮおよびＯより独立して選択される１個の環ヘテロ原子を含む、５または６員の飽和単環基をいう。
【００４５】
別の好ましい実施態様において、「ヘテロサイクリル２」は、Ｎ−原子を介して結合する５または６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環をいう。
【００４６】
ヘテロサイクリル２の具体例は、以下に限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニルおよびジヒドロ−１Ｈ−ピロリルを包含する。一の実施態様において、ヘテロサイクリル２は、ピペリジニルおよびピロリジニルを、特にピペリジン−１−イルおよびピロリジン−１−イルを包含する。ヘテロサイクリル２は、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで、好ましくはメチルで所望により置換されていてもよい。好ましい実施態様において、ヘテロサイクリル２は置換されていない。
【００４７】
本明細書で用いるように、「ヘテロサイクリル３」なる語は、環Ｃ原子を介して結合する４、５、６、７または８員の飽和または部分不飽和のヘテロ環式環であって、その結合するＣ原子と隣接する以外の位置でＮ、ＯおよびＳより選択される１個の環ヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環をいう。かかるヘテロサイクリル３の具体例は、次に限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、１,２−ジヒドロピリジニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセパニルおよびアゼパニルを包含する。
【００４８】
一の実施態様において、「ヘテロサイクリル３」なる語は、環Ｃ原子を介して結合する４、５、６または７員の飽和ヘテロ環式環であって、その結合するＣ原子と隣接する以外の位置でＮおよびＯより選択される１個の環ヘテロ原子を含む、飽和ヘテロ環式環をいう。かかるヘテロサイクリル３の具体例は、次に限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニルおよびアゼパニルを包含する。かかるヘテロサイクリル３の好ましい例は、次に限定されないが、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびテトラヒドロピラニルを；特にオキセタン−３−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピペリジン−４−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イルを包含する。
【００４９】
本発明との関連で、本発明のヘテロサイクリル３基（上記されるように環Ｃ原子を介して結合するヘテロ環式環である）は、−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより独立して選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよく、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよい。また、ヘテロサイクリル３は１または２個のさらなる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換され得る。
【００５０】
本発明の一の実施態様において、環Ｎ原子を含む、上記されるようなヘテロサイクリル３基は、
（ｉ）かかる環Ｎ原子において、ＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよい、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基）より選択される置換基で、または
（ｉｉ）環Ｎ原子の一または両隣にある環Ｃ原子において、４個までの（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で
置換されている。
【００５１】
本発明の一の実施態様において、「置換されていてもよいヘテロサイクリル３」なる語は、オキセタン−３−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピペリジン−４−イル、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イルより選択される基をいう。好ましくは、「置換されていてもよいヘテロサイクリル３」は、オキセタン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イルより選択される基をいう。
【００５２】
実施態様
一の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって所望により置換されていてもよいピラゾリルであり、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが１個のＯＨ基で所望により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を提供する。特に、Ｒ１は、メチルまたは２−ヒドロキシ−エチルで所望により置換されていてもよい１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルより選択される。特に、Ｒ１は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００５３】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、ここでＲ９が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ１０が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが一のＯＨ基で所望により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を提供する。一の実施態様において、Ｒ１は−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、ここでＲ９は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、該（Ｃ１−Ｃ２）アルキルは１個のＯＨ基で所望により置換されていてもよい。本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１は−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、Ｒ９はメチルであり；Ｒ１０は水素または２−ヒドロキシ−エチルである。特に、Ｒ１は１−イル−エタノンオキシムおよび１−イル エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキシムより選択される。好ましくは、Ｒ１が−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０である場合、その際にはＲ３は上記されるように所望により置換されていてもよいヘテロサイクリル１である。
【００５４】
一の実施態様において、本発明は、Ｒ２が水素およびフルオロより選択される、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を提供する。一の実施態様において、Ｒ２は水素である。別の実施態様において、Ｒ２はフルオロである。好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３が−（Ｃ０−Ｃ１）アルキル−ヘテロサイクリル１である、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を提供する。別の実施態様において、Ｒ３は−ＣＨ２−ヘテロサイクリル１である。別の好ましい実施態様において、Ｒ３はヘテロサイクリル１である。ヘテロサイクリル１基は、本明細書にて上記されるような意義を有し、そこに記載されるように所望により置換され得る。
【００５６】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ３は−ＣＨ２−ヘテロサイクリル１またはヘテロサイクリル１であり、ここで、ヘテロサイクリル１はＮ−原子を介して結合する４、５、６または７員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、その結合するＮ原子と隣接する以外の位置でＮおよびＯより独立して選択される付加的な１個の環ヘテロ原子を所望により含んでもよい、飽和Ｎ−ヘテロ環式環であり、ここで、該Ｎ−ヘテロ環式環は、所望により、
（ｉ）−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロサイクリル２（ＮおよびＯより独立して選択される１個の環ヘテロ原子を含む５または６員の飽和単環基である）、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよい）で；あるいは
（ｉｉ）同じ炭素原子に結合している２個の基であって、合わさってＮおよびＯより独立して選択される１個の環ヘテロ原子を所望により含んでもよい、４、５または６員の飽和環式環系となる、２個の基で
置換されていてもよい。
【００５７】
本発明の別の実施態様において、Ｒ３は−ＣＨ２−ヘテロサイクリル１であり、ここで、ヘテロサイクリル１はＮ−原子を介して結合する５または６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、その結合するＮ原子と隣接する以外の位置でＮおよびＯより選択される付加的な１個の環ヘテロ原子を所望により含んでもよい、飽和Ｎ−ヘテロ環式環であり、ここで付加的ないずれかの環Ｎ原子は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されている。好ましくは、Ｒ３は４−メチル−ピペラジン−１−イルメチルまたはモルホリン−４−イルメチルである。一の実施態様において、Ｒ３がかかる−ＣＨ２−ヘテロサイクリル１である場合、その際にはＲ１は、好ましくは、所望により置換されていてもよいピラゾールである。
【００５８】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ３は、Ｎ−原子を介して結合する４、５、６または７員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、その結合するＮ原子と隣接する以外の位置でＮおよびＯより独立して選択される付加的な１個の環ヘテロ原子を所望により含んでもよい、飽和Ｎ−ヘテロ環式環であるヘテロサイクリル１であり、ここで、該Ｎ−ヘテロ環式環は、所望により、
（ｉ）１または２個の環Ｃ原子が、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロサイクリル２および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより独立して選択され；
好ましくは−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロサイクリル２および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され；
より好ましくは−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（メチル）２、−Ｏ−メチル、ヘテロサイクリル２およびメチルより選択される、全体で１または２個の置換基で
ここで、ヘテロサイクリル２はＮ−原子を介して結合する５または６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であり；
（ｉｉ）所望により存在してもよい付加的な環Ｎ原子が−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよい）；
好ましくは、−（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルより選択され（該（Ｃ１−Ｃ２）アルキルはＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよい）；
より好ましくは、シクロヘキシル、フェニルおよびメチルより選択される、１個の置換基で；または
（ｉｉｉ）飽和Ｎ−ヘテロ環式環上の同じ炭素原子に結合する２個の基であって、それらが一緒になって１個の環Ｏ原子を含む、４、５または６員の飽和環式環系となり、
好ましくは、飽和Ｎ−ヘテロ環式環上の同じ炭素原子に結合する２個の基であって、それらが一緒になって１個の環Ｏ原子を含む、４または６員の飽和環式環系となる、２個の基で
置換されていてもよい。
【００５９】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ３は、Ｎ−原子を介して結合する４、５、６または７員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、その結合するＮ原子と隣接する以外の位置でＮおよびＯより独立して選択される付加的な１個の環ヘテロ原子を所望により含んでもよい、飽和Ｎ−ヘテロ環式環であるヘテロサイクリル１であり、ここで、該Ｎ−ヘテロ環式環は、所望により、
（ｉ）１または２個の環Ｃ原子において、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−Ｎ（メチル）２、−Ｏ−メチル、ヘテロサイクリル２およびメチルより独立して選択される、全体で１または２個の置換基で
ここで、ヘテロサイクリル２はＮ−原子を介して結合する５または６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であり；
（ｉｉ）所望により存在してもよい付加的な環Ｎ原子において、シクロヘキシル、フェニルおよびメチルより選択される１個の置換基で；または
（ｉｉｉ）飽和Ｎ−ヘテロ環式環上の同じ炭素原子に結合している２個の基であって、それらが一緒になって１個の環Ｏ原子を含む、４または６員の飽和環式環系となる、２個の基で
置換されていてもよい。
【００６０】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ３は、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アゼチジン−１−イルおよび１,４−ジアゼパン−１−イルより選択されるヘテロサイクリル１であり、ここでヘテロサイクリル１は、所望により、
（ｉ）１または２個の環Ｃ原子において、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−Ｎ（メチル）２、−Ｏ−メチル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよびメチルから独立して選択される全体で１または２個の置換基で；
（ｉｉ）所望により存在してもよい付加的な環Ｎ原子において、シクロヘキシルおよびメチルより選択される１個の置換基で；または
（ｉｉｉ）ヘテロサイクリル１上の同じ炭素原子に結合している２個の基であって、それらが一緒になって１個の環Ｏ原子を含む、４または６員の飽和環式環系となる、２個の基で
置換されていてもよい。
【００６１】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３がピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アゼチジン−１−イルおよび１,４−ジアゼパン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、３−アミノピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、１,４’−ビピペリジン−１’−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、２,２，２−トリフルオロエチルピペラジン−１−イル、４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、３,５−ジメチルピペラジン−１−イル、２−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、２−メチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）−１,４−ジアゼパン−１−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプタン−６−イルおよび８−オキサ−２−アザスピロ［４.５］デカン−２−イルから選択されているヘテロサイクリル１である、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を提供する。好ましくは、Ｒ３は４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、１,４’−ビピペリジン−１’−イル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプタン−６−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、８−オキサ−２−アザスピロ［４.５］デカン−２−イル、３,５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−メチルモルホリン−４−イルおよび２，６−ジメチルモルホリン−４−イルから選択されているヘテロサイクリル１である。
【００６２】
特に、Ｒ３は、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３,５−ジメチルピペラジン−１−イル、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、３−アミノ−ピペリジン−１−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イルおよび４−メチル−ピペラジン−１−イルから選択されているヘテロサイクリル１である。そのさらなる実施態様において、Ｒ３は、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３,５−ジメチルピペラジン−１−イルおよび４−メチル−ピペラジン−１−イルから選択されているヘテロサイクリル１である。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ１が１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イル−エタノンオキシムおよび１−イル エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−オキシムから選択され、好ましくは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
Ｒ２が水素またはフルオロであり、
Ｒ３がヘテロサイクリル１であって、ここでヘテロサイクリル１が
ａ）Ｎ−原子を介して結合する４、５または６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、
（ｉ）１または２個の環Ｃ原子（複数でも可）において、−ＯＨ、フルオロ、−Ｎ（メチル）２、メトキシ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよびメチルより選択される全体で１または２個の置換基で；または
（ｉｉ）飽和Ｎ−ヘテロ環式環上の同じ炭素原子に結合している２個の基であって、それらが一緒になって１個の環Ｏ原子を含む４または６員の飽和環式環系となる基で
置換されている４、５または６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環；
ｂ）Ｎ−原子を介して結合する６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、その結合するＮ原子と隣接する以外の位置で１個の環Ｏ原子を含み、Ｎ−ヘテロ環式環が１または２個のメチル基で所望により置換されていてもよい飽和Ｎ−へトロ環式環；および
ｃ）Ｎ−原子を介して結合する６または７員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、その結合するＮ原子と隣接する以外の位置で付加的な１個の環Ｎ原子を含み所望により、
（ｉ）付加的な環Ｎ原子において、シクロヘキシル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルより選択される置換基で（ここで、該（Ｃ１−Ｃ２）アルキルはＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよい）；または
（ｉｉ）１または２個の環Ｃ原子が１または２個のメチル基で
置換されていてもよいＮ−ヘテロ環式環
より選択される、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を提供する。
【００６４】
この実施態様において、Ｒ３は、好ましくは、ヘテロサイクリル１であり、ここでヘテロサイクリル１が
ａ）Ｎ−原子を介して結合する４、５または６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、
（ｉ）１個の環Ｃ原子において、−ＯＨ、ジフルオロ、−ＮＨ２、−Ｎ（メチル）２、メトキシ、ピペリジン−１−イルおよびピロリジン−１−イルで；または
（ｉｉ）飽和Ｎ−ヘテロ環式環上の同じ炭素原子に結合する２個の基であって、それらが一緒になって１個の環Ｏ原子を含む４または６員の飽和環式環系となる基で
置換されている飽和Ｎ−ヘテロ環式環；
ｂ）Ｎ−原子を介して結合する６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、その結合するＮ原子と隣接する以外の位置で１個の環Ｏ原子を含み、Ｎ−ヘテロ環式環が１または２個のメチル基で所望により置換されていてもよい飽和Ｎ−ヘテロ環式環；および
ｃ）Ｎ−原子を介して結合する６または７員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、その結合するＮ原子と隣接する以外の位置で付加的な１個の環Ｎ原子を含み、、ここで、Ｎ−ヘテロ環式環が、所望により、
（ｉ）付加的な環Ｎ原子が、シクロヘキシルおよびメチルより選択される置換基で；または
（ｉｉ）付加的な環Ｎ原子と隣接する１または２個の環Ｃ原子が１または２個のメチル基で
置換されていてもよいＮ−ヘテロ環式環
より選択される。
【００６５】
好ましい態様において、本発明は、
Ｒ１が１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イル−エタノンオキシムおよび１−イル  エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−オキシムから選択され、好ましくは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
Ｒ２が水素またはフルオロであり、および
Ｒ３がヘテロサイクリル１であり、ここでヘテロサイクリル１がピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３,５−ジメチルピペラジン−１−イル、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、３−アミノ−ピペリジン−１−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イルおよび４−メチル−ピペラジン−１−イルより選択される、
式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００６６】
その別の実施態様において、本発明は、
Ｒ１が１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
Ｒ２が水素またはフルオロであり、および
Ｒ３がヘテロサイクリル１であって、ここでヘテロサイクリル１がピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３,５−ジメチルピペラジン−１−イルおよび４−メチル−ピペラジン−１−イルより選択される、
式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００６７】
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ１が１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イル−エタノンオキシムおよび１−イル  エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−オキシムから選択され、好ましくは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；
Ｒ２が水素またはフルオロであり；および
Ｒ３が−ＮＨＲ４であり（ここで、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ１）アルキル−ヘテロサイクリル３である）；ここで、ヘテロサイクリル３は、環Ｃ原子を介して結合する４、５または６員の飽和ヘテロ環式環であって、その結合するＣ原子と隣接する以外の位置でＮおよびＯより選択される１個の環ヘテロ原子を含む、飽和ヘテロ環式環をいい、環Ｎ原子を含むヘテロサイクリル３基が、
（ｉ）かかる環Ｎ原子において、ＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよい、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基）より選択される置換基で、または
（ｉｉ）環Ｎ原子の一または両隣にある環Ｃ原子において、４個までの（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で
置換されている、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００６８】
その好ましい実施態様において、Ｒ３は−ＮＨＲ４であり（ここで、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ１）アルキル−ヘテロサイクリル３である）；ここで、ヘテロサイクリル３は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニルおよびアゼパニルより選択される。
【００６９】
そのさらに好ましい実施態様において、Ｒ３は−ＮＨＲ４であり、ここでＲ４はオキセタン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、（テトラヒドロフラン−３−イル）−メチル、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イルより選択される。
【００７０】
さらなる態様にて、本発明は、
Ｒ１が−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、ここで
Ｒ９はメチルであり；および
Ｒ１０は水素または２−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ２が水素またはフルオロであり、および
Ｒ３が本明細書にて上記されるような所望により置換されていてもよい−ヘテロサイクリル１である；
式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００７１】
その好ましい実施態様において、Ｒ３は、Ｎ−原子を介して結合する５または６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であるヘテロサイクリル１であって、その結合するＮ−原子と隣接以外の位置でＮおよびＯより独立して選択される付加的な一の環ヘテロ原子を所望により含んでもよく、−ＯＨ、−Ｎ（メチル）２、メトキシおよびメチルより選択される置換基で所望により置換されていてもよい、飽和Ｎ−ヘテロ環式環である。好ましくは、Ｒ３がヘテロサイクリル１であって、ヘテロサイクリル１はモルホリン−４−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イルおよび３,５−ジメチルピペラジン−１−イルより選択される。
【００７２】
本発明の種々の実施態様が本願明細書に記載されている。各実施態様における特定の特性を他の特定の特性を合わせてさらなる実施態様を提供し得ることが理解される。
【００７３】
個々の実施態様において、本発明は、以下の実施例のセクションにて列挙される化合物として１または複数の個々の化合物を、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００７４】
別の実施態様にて、本発明は、次の化合物：
番号１    ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
番号２    １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピロリジン−３−アミン
番号３    （Ｓ）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピロリジン−３−アミン
番号４    （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
番号５    （Ｓ）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−３−アミン
番号６    ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン
番号７    ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−アミン
番号８    ｛６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
番号９    ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート
番号１０  １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−３−アミン
番号１１  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）キノリン−３−アミン
番号１２  ６−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプタン
番号１３  （Ｓ）−１−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
番号１４  ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン
番号１５  （１−メチル−ピペリジン−４−イル）−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−アミン
番号１７  ３−（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号１８  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
番号１９  ３−（１,４−ジアゼパン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号２０  ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート
番号２１  １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−アミン
番号２２  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
番号２３  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）キノリン−３−アミン
番号２４  ６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン
番号２５  ｛６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
番号２６  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
番号２７  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（ピペラジン−１−イル）キノリン
番号２８  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−（２,２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）キノリン
番号２９  ２−（４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−１,４−ジアゼパン−１−イル）エタノール
番号３０  ３−（１,４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号３１  ３−（１,４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号３２  ３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号３３  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン
番号３４  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン
番号３５  ２−メチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号３５Ａ  （Ｓ）−２−メチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号３５Ｂ  （Ｒ）−２−メチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号３６  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−２−メチルモルホリン
番号３７  ２，６−ジメチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号３８  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−２，６−ジメチルモルホリン
番号３９  （２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
番号４０  ３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号４１  （２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジメチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
番号４２  ３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号４３  ３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号４４  ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）キノリン
番号４５  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
番号４６  （Ｓ）−６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（２−メチルピペラジン−１−イル）キノリン
番号４７  ２−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４.５］デカン
番号４８  ２−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４.５］デカン
番号４９  １−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−オール
番号５０  １−（６−（（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−オール
番号５１  ６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミン
番号５２  ｛６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミン
番号５３  ２−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イルアミノ）エタノール
番号５４  ２−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イルアミノ）エタノール
番号５５  ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−アミン・塩酸塩
番号５６  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−アミン・塩酸塩
番号５７  ４−（６−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号５８  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号５９  ３−メチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−モルホリン
番号６０  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−３−メチルモルホリン
番号６１  ３−（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン
番号６２  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−アミン
番号６４  ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）キノリン−３−アミン
番号６７  ３−（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン
番号６８  ｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
番号６９  ４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号７０  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号７１  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）キノリン−３−アミン
番号７２  ２−（４−（３−（３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
番号７４  ３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン
番号７５  ４−（（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）メチル）−モルホリン
番号７６  （Ｅ）−１−（３−（（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム
番号７７  （Ｅ）−１−（３−（（３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム
番号７８  （Ｅ）−１−（３−（（３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム
番号７９  （Ｅ）−１−（３−（３−（モルホリン−４−イル−メチル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム
番号８０  （Ｅ）−１−（３−（（３−（モルホリン−４−イル−メチル）キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム
番号８１  （Ｓ，Ｅ）−１−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−２−ヒドロキシエチルオキシム
番号８２  （Ｓ，Ｅ）−１−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム
番号８３  （Ｅ）−１−（３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−２−ヒドロキシエチルオキシム
番号８４  （Ｅ）−１−（３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム
番号８５  （Ｓ，Ｅ）−１−｛３−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−６−イルチオ］−８−フルオロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル｝−エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキシム
番号８６  （Ｓ，Ｅ）−１−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−２−ヒドロキシエチルオキシム
より選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７５】
さらなる実施態様において、本発明は、
番号１    ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
番号２    １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピロリジン−３−アミン
番号３    Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピロリジン−３−アミン
番号４    ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
番号５    ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−３−アミン
番号６    ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン
番号７    ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−アミン
番号８    ｛６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
番号９    ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート
番号１０  １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−３−アミン
番号１１  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）キノリン−３−アミン
番号１２  ６−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプタン
番号１３  １−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
番号１４  ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン
番号１５  （１−メチル−ピペリジン−４−イル）−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−アミン
番号１７  ３−（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号１８  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
番号１９  ３−（１,４−ジアゼパン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号２０  ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート
番号２１  １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−アミン
番号２２  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
番号２３  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）キノリン−３−アミン
番号２４  ６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン
番号２５  ｛６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
番号２６  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
番号２７  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（ピペラジン−１−イル）キノリン
番号２８  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−（２,２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）キノリン
番号２９  ２−（４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−１,４−ジアゼパン−１−イル）エタノール
番号３０  ３−（１,４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号３１  ３−（１,４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号３２  ３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号３３  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン
番号３４  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン
番号３５  ２−メチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号３６  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−２−メチルモルホリン
番号３７  ２，６−ジメチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号３８  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−２，６−ジメチルモルホリン
番号３９  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
番号４０  ３−（３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号４１  ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジメチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
番号４２  ３−（３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号４３  ３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号４４  ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）キノリン
番号４５  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
番号４６  ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（２−メチルピペラジン−１−イル）キノリン
番号４７  ２−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４.５］デカン
番号４８  ２−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４.５］デカン
番号４９  １−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−オール
番号５０  １−（６−（（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−オール
番号５１  ６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミン
番号５２  ｛６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミン
番号５３  ２−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イルアミノ）エタノール
番号５４  ２−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イルアミノ）エタノール
番号５５  ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−アミン・塩酸塩
番号５６  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−アミン・塩酸塩
番号５７  ４−（６−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号５８  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号５９  ３−メチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−モルホリン
番号６０  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−３−メチルモルホリン
番号６１  ３−（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン
番号６２  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−アミン
番号６４  ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）キノリン−３−アミン
番号６７  ３−（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン
番号６８  ｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
番号６９  ４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号７０  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号７１  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）キノリン−３−アミン
番号７２  ２−（４−（３−（３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
番号７４  ３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン
番号７５  ４−（（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）メチル）−モルホリン
番号７６  １−（３−（（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム
番号７７  １−（３−（（３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム
番号７８  １−（３−（（３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム
番号７９  １−（３−（３−（モルホリン−４−イル−メチル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム
番号８０  １−（３−（（３−（モルホリン−４−イル−メチル）キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム
番号８１  １−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−２−ヒドロキシエチルオキシム
番号８２  １−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム
番号８３  １−（３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−２−ヒドロキシエチルオキシム
番号８４  １−（３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム
番号８５  １−｛３−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−６−イルチオ］−８−フルオロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル｝−エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキシム
番号８６  １−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−２−ヒドロキシエチルオキシム
より選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７６】
さらなる実施態様において、本発明は、
番号２    １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピロリジン−３−アミン
番号３    （Ｓ）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピロリジン−３−アミン
番号６    ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン
番号１０  １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−３−アミン
番号１２  ６−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプタン
番号１３  （Ｓ）−１−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
番号１４  ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン
番号１７  ３−（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号１９  ３−（１,４−ジアゼパン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号２１  １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−アミン
番号２４  ６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン
番号２７  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（ピペラジン−１−イル）キノリン
番号２８  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−（２,２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）キノリン
番号２９  ２−（４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−１,４−ジアゼパン−１−イル）エタノール
番号３０  ３−（１,４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号３１  ３−（１,４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号３２  ３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号３３  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン
番号３４  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン
番号３５  ２−メチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号３５Ａ  （Ｓ）−２−メチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号３５Ｂ  （Ｒ）−２−メチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号３６  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−２−メチルモルホリン
番号３７  ２，６−ジメチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号３８  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−２，６−ジメチルモルホリン
番号４０  ３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号４２  ３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号４３  ３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号４４  ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）キノリン
番号４６  （Ｓ）−６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（２−メチルピペラジン−１−イル）キノリン
番号４７  ２−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４.５］デカン
番号４８  ２−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４.５］デカン
番号４９  １−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−オール
番号５０  １−（６−（（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−オール
番号５７  ４−（６−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号５８  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号５９  ３−メチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−モルホリン
番号６０  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−３−メチルモルホリン
番号６１  ３−（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン
番号６７  ３−（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン
番号６９  ４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号７０  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号７２  ２−（４−（３−（３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
番号７４  ３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン
番号７５  ４−（（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）メチル）−モルホリン
より選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７７】
さらなる実施態様において、本発明は、
番号７６  （Ｅ）−１−（３−（（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム
番号７７  （Ｅ）−１−（３−（（３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム
番号７８  （Ｅ）−１−（３−（（３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム
番号８１  （Ｓ，Ｅ）−１−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−２−ヒドロキシエチルオキシム
番号８２  （Ｓ，Ｅ）−１−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム
番号８５  （Ｓ，Ｅ）−１−｛３−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−６−イルチオ］−８−フルオロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル｝−エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキシム
番号８６  （Ｓ，Ｅ）−１−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−２−ヒドロキシエチルオキシム
より選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７８】
さらなる実施態様において、本発明は、
番号５３  ２−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イルアミノ）エタノール
番号５４  ２−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イルアミノ）エタノール
番号５５  ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−アミン・塩酸塩
番号５６  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−アミン・塩酸塩
より選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７９】
さらなる実施態様において、本発明は、
番号５    （Ｓ）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−３−アミン
番号７    ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−アミン
番号８    ｛６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
番号１１  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）キノリン−３−アミン
番号１５  （１−メチル−ピペリジン−４−イル）−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−アミン
番号２３  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）キノリン−３−アミン
番号２５  ｛６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
番号５１  ６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミン
番号５２  ｛６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミン
番号６２  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−アミン
番号６４  ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）キノリン−３−アミン
番号６８  ｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
番号７１  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）キノリン−３−アミン
番号８３  （Ｅ）−１−（３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−２−ヒドロキシエチルオキシム
番号８４  （Ｅ）−１−（３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム
より選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８０】
さらなる実施態様において、本発明は、
番号２７  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（ピペラジン−１−イル）キノリン
番号４０  ３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号４３  ３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号４４  ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）キノリン
番号４９  １−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−オール
番号５０  １−（６−（（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−オール
番号６９  ４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号７０  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号７４  ３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン
より選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８１】
さらなる実施態様において、本発明は、
番号７６  （Ｅ）−１−（３−（（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム
番号７７  （Ｅ）−１−（３−（（３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム
番号７８  （Ｅ）−１−（３−（（３−モルホリン−４yl−キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム
番号８２  （Ｓ，Ｅ）−１−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム、および
番号８６  （Ｅ）−１−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−２−ヒドロキシエチルオキシム
より選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８２】
さらなる実施態様において、本発明は、
番号８    ｛６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン、および
番号１５  （１−メチル−ピペリジン−４−イル）−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−アミン
より選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８３】
さらなる定義
本明細書で用いるように、「異性体」なる語は、分子式は同じであるが、原子の配列および配置が異なる異なる化合物をいう。また、本明細書で使用されるように、「光学異性体」または「立体異性体」なる語は、本発明の所定の化合物について存在しうる種々の立体異性配置をいい、幾何異性体を包含する。置換基が炭素原子のキラル中心で結合し得ることが理解される。「キラル」なる語は、その鏡像パートナー上に重ね合わせることのできない（non-superimposability）特性を有する分子をいい、その一方で「アキラル」なる語はその鏡像パートナー上に重ね合わせることのできる分子をいう。したがって、本発明は本発明の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を包含する。「エナンチオマー」は、相互に重ね合わせることのできない鏡像である、一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は「ラセミ」混合物である。該用語は必要に応じてラセミ混合物を示すのに使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有する立体異性体であって、相互に鏡像関係にはないものをいう。絶対立体化学はカーン・インゴルド・プレローグのＲ−Ｓシステムに基づいて特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかで特定され得る。絶対配置が不明である分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）（右旋性または左旋性）と称することができる。本明細書に記載のある化合物は、１または複数の不斉中心または軸を含有し、そこで、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義することのできるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体の形態を形成してもよい。
【００８４】
出発物質および操作の選択に応じて、化合物は、可能な異性体の一つまたはその混合物の形態で、例えば純粋な光学異性体、あるいは不斉炭素原子の数に応じてラセミ体およびジアステレオマー混合物などの異性体の混合物として存在しうる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含め、そのような可能性のあるすべての異性体を包含することを意図とする。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体はキラル合成またはキラル試薬を用いて調製され、あるいは通常の技法を用いて分割されてもよい。化合物が二置換されているシクロアルキルを含有するならば、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス−配置にあってもよい。すべての互変異性体もまた含まれることを意図とする。
【００８５】
不飽和結合を有する原子での置換基は、可能ならば、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−型にて存在してもよい。好ましくは、本発明のオキシムはトランス−（Ｅ）−型を有する。
【００８６】
本発明の化合物の不斉原子（例えば、炭素等）は、ラセミ配置またはエナンチオマーに富む配置、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在しうる。ある実施態様において、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率で、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率で、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率で、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率で、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率で、または少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率で有する。不飽和二重結合の原子での置換基は、可能ならば、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−型にて存在してもよい。
【００８７】
従って、本明細書にて使用されるように、本発明の化合物は、可能性のある異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態にて、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはその混合物の形態にて存在し得る。
【００８８】
得られた異性体のいずれの混合物も、構成体の物理化学特性の差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶を用いて分離することができる。
【００８９】
最終生成物または中間体で得られるいずれのラセミ体も、既知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基で得られるそのジアステレオマー塩を分離し、その光学活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学対掌体に分割することができる。特に、塩基性部分は、例えば光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンフル−１０−スルホン酸で形成される塩を分別結晶により本発明の化合物をその光学対掌体に分割するのに利用されてもよい。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いる高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割され得る。
【００９０】
本明細書で用いるように、「塩」または「塩類」なる語は、本発明の化合物の酸付加または塩基付加塩をいう。「塩」は、特に「医薬的に許容される塩」を包含する。「医薬的に許容される塩」なる語は、本発明の化合物の生物学的効果および特性を保持し、典型的には生物学的でなく、あるいは生物学的であっても望ましくない塩をいう。多くの場合で、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類似する基があるため、酸および／または塩基付加塩の形成能を有する。
【００９１】
医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸を用いて、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロミド／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンフルスルホン酸塩、クロリド／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨーダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩（napsylate）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩として形成され得る。
【００９２】
塩が誘導され得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を包含する。
【００９３】
塩が形成され得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸等を包含する。医薬的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基で形成され得る。
【００９４】
塩が誘導され得る無機塩基は、例えば、アンモニアおよび周期表のＩないしＸＩＩ列から由来の金属を包含する。ある実施態様において、塩はナトリウム、カリウム、アンモニア、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅より誘導される；特に適する塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を包含する。
【００９５】
塩が誘導され得る有機塩基は、例えば、第一、第二、および第三アミン、置換アミン（天然に生じる置換アミンを含む）、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等を包含する。特定の有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを包含する。
【００９６】
本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的方法により、塩基性または酸性部分より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離酸の形態のこれらの化合物をその化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸物、重炭酸物等）と反応させるか、または遊離塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製され得る。かかる反応は、典型的には、水または有機溶媒中、あるいはこの２つの混合液中で実施される。一般に、使用可能ならば、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルの使用が望ましい。付加的な適切な塩の一覧を、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、第２０版.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.（1985）；および「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection, and Use」、Stahl and Wermuth（Wiley−VCH, Weinheim, Germany, 2002）に見ることができる。
【００９７】
本明細書に示されるいずれの式も、標識されていない形態ならびに同位体標識された形態の化合物を表すことを意図とする。同位体標識された化合物は、１または複数の原子が選択される原子量または質量数を有する原子と置き換えられていることを除いて、本明細書に示される式で表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。本発明は、本明細書に記載されるような、同位体標識された化合物、例えば、その中に放射性同位体（３Ｈおよび１４Ｃなど）が存在する化合物、またはその中に非放射性同位体（２Ｈおよび１３Ｃなど）が存在する化合物を包含する。かかる同位体標識された化合物は、代謝実験（１４Ｃでの）、反応速度実験（例えば、２Ｈまたは３Ｈでの）、検出または画像化技法（薬物または基質の組織分布アッセイを含む、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など）に、または患者の放射線治療にて有用である。特に、１８Ｆ標識の化合物は、とりわけＰＥＴまたはＳＰＥＣＴでの実験に望ましい。
【００９８】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に既知の一般的技法により、あるいはこれまでに利用されている非標識の試薬の代わりに、適切に同位体標識された試薬を用いて後記される実施例および調製例に記載の方法と同様の方法により調製され得る。
【００９９】
さらには、重同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、代謝安定性が高まること、例えば、インビボでの半減期の増加、または必要とされる投与量の減少、あるいは治療指数の改善よりもたらされる特定の治療上の利点を提供しうる。この状況において重水素は式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされると解される。かかる重同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数により決定されてもよい。本明細書で使用されるような「同位体濃縮係数」なる語は、同位体存在度と特定の同位体の天然存在度の間の割合を意味する。本発明の化合物の置換基が表示される重水素であるならば、かかる化合物は、各所定の重水素原子について、少なくとも３５００（各所定の重水素原子で５２.５％の重水素の取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の取り込み）、少なくとも４５００（６７.５％の重水素の取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の取り込み）、少なくとも５５００（８２.５％の重水素の取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の取り込み）、少なくとも６３３３.３（９５％の重水素の取り込み）、少なくとも６４６６.７（９７％の重水素の取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の取り込み）または少なくとも６６３３.３（９９.５％の重水素の取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
【０１００】
さらには、本発明の化合物（その塩を含む）はまた、その水和物の形態にて得られ、あるいはその結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、本質的に、または意図的に、医薬的に許容される溶媒（水を含む）での溶媒和物を形成してもよく；従って、本発明は溶媒和または溶媒和されていない両方の形態を包含することを意図とする。「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）と１または複数の溶媒分子との分子複合体をいう。かかる溶媒分子は、調剤の分野で慣用的に使用され、受容者に害のないことが分かっている分子、例えば水、エタノール等である。「水和物」なる語は、溶媒分子が水である際の複合体をいう。
【０１０１】
さらには、本発明の化合物（その塩を含む）はまた、その水和物の形態にて得られ、あるいはその結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、本質的に、または意図的に、医薬的に許容される溶媒（水を含む）での溶媒和物を形成してもよく；従って、本発明は溶媒和または溶媒和されていない両方の形態を包含することを意図とする。「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）と１または複数の溶媒分子との分子複合体をいう。かかる溶媒分子は、調剤の分野で慣用的に使用され、受容者に害のないことが分かっている分子、例えば水、エタノール等である。「水和物」なる語は、溶媒分子が水である際の複合体をいう。
【０１０２】
本発明によれば、医薬的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されているもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを包含する。
【０１０３】
本発明の化合物（その塩、水和物および溶媒和物を含む）は、本質的に、または意図的に、多形体を形成してもよい。
【０１０４】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用しうる基を含有する本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物は、適当な共結晶形成体との共結晶を形成する能力を有しうる。これらの共結晶は既知の共結晶形成操作で式（Ｉ）の化合物より調製され得る。かかる操作は、式（Ｉ）の化合物を粉砕し、加熱し、共結晶形成体と、結晶化条件下で共同で昇華させ、共同で融解させ、または溶液にて接触させ、それで形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成体は、ＷＯ  ２００４／０７８１６３に記載のものを包含する。かくして、本発明はさらには式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
【０１０５】
本明細書で用いられる場合、「医薬的に許容される担体」なる語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香料、 色素等およびそれらの組み合わせを包含し、それらは当業者に公知である（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Printing Company, 1990, pp.1289-1329を参照のこと）。通常の担体が活性成分と適合する限り、その治療または医薬組成物での使用が考えられる。
【０１０６】
本発明の化合物の「治療上の有効量」なる語は、対象の生物学的応答または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の減少または阻害を誘導するか、あるいは徴候を緩和し、症状を改善し、疾患の進行を遅らせまたは遅延させ、または疾患を予防する等の、本発明の化合物の量をいう。限定するものではないが、一の実施態様において、「治療上の有効量」なる語は、対象に投与した場合に、（１）（ｉ）ｃ−Ｍｅｔにより媒介されるか、または（ｉｉ）ｃ−Ｍｅｔ活性に付随するか、または（ｉｉｉ）ｃ−Ｍｅｔの活性（正常または異常な活性）により特徴付けられる、症状、障害または疾患を少なくとも部分的に緩和し、阻害し、防止し、および／または改善するのに；または（２）ｃ−Ｍｅｔの活性を軽減または阻害するのに；または（３）ｃ−Ｍｅｔの発現を軽減または阻害するのに効果的である、本発明の化合物の量をいう。限定するものではないが、別の実施態様において、「治療上の有効量」なる語は、細胞または組織あるいは細胞以外の生体物質または媒質に投与した場合に、ｃ−Ｍｅｔの活性を少なくとも部分的に軽減または阻害するのに；またはｃ−Ｍｅｔの発現を少なくとも部分的に軽減または阻害するのに効果的である、本発明の化合物の量をいう。
【０１０７】
本明細書で用いるように、「対象」なる語は動物をいう。典型的には、該動物は哺乳類である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等をいう。ある実施態様にて、対象は霊長類である。さらに別の実施態様において、対象はヒトである。
【０１０８】
本明細書で用いるように、「阻害する」、「阻害」または「阻害している」なる語は、所定の症状、徴候、あるいは障害または疾患を軽減または抑制すること、あるいは生物学的活性またはプロセスの基本的活性における有意な軽減をいう。
【０１０９】
本明細書で用いるように、ある疾患または障害の「治療する」、「治療している」または「治療」なる語は、一の実施態様において、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床的徴候の進行を遅らせるか、停止させるか、または軽減させること）をいう。別の実施態様において、「治療する」、「治療している」または「治療」は、患者によって認識できないものを含め、少なくとも一つの物理的パラメーターを緩和または改善することをいう。さらに別の実施態様において、「治療する」、「治療している」または「治療」は、疾患または障害を、物理的に（例えば、認識可能な徴候の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）またはその両方でモジュレートすることをいう。さらに別の実施態様において、「治療する」、「治療している」または「治療」は、疾患または障害の発症、発展または進行を防止または遅延させることをいう。
【０１１０】
本明細書で用いるように、対象が治療により生物学的に、医学的に、または生活の質にて利益を受けるならば、かかる対象は該治療を「必要とする」ものである。
【０１１１】
本明細書で使用される「疾患」は障害または症状を包含する。
【０１１２】
本発明との関連で、「ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在性疾患」は、特に、有益な方法（例えば、１または複数の徴候の改善、疾患の発症の遅延、一時的または完全に至るまでの疾患の治癒）にて、タンパク質チロシンキナーゼの阻害に、特にｃ−Ｍｅｔキナーゼの阻害に応答するかかる障害である。これらの障害は腫瘍および癌などの増殖性疾患を包含する。これらの障害はさらには炎症症状（感染による炎症症状など）を包含する。特に、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、高ｃ−Ｍｅｔ経路活性によって活発とされる（固形）腫瘍を治療することを意図とする。Ｍｅｔを活性化するキナーゼ変異、Ｍｅｔ遺伝子の局所的増幅、およびその同族リガンド、ＨＧＦの高発現はすべて、高ｃ−Ｍｅｔ経路活性化をもたらし、腫瘍偏見に至りうる。
【０１１３】
適応症
遊離形態または塩形態の式（Ｉ）の化合物は、有益な薬理特性、例えば本明細書で提供されるインビトロおよびインビボ試験にて示されるような、例えばｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害特性を示し、従って療法に適応される。
【０１１４】
従って、一の実施態様において、本発明は、医薬に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０１１５】
さらなる実施態様において、本発明は、１または複数のｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在性障害または疾患の治療に用いるための、好ましくは増殖性疾患または炎症症状の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０１１６】
さらなる実施態様において、本発明は、１または複数のｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在性障害または疾患の治療用の医薬の製造における、好ましくは増殖性疾患または炎症症状の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０１１７】
別の実施態様において、本発明は、対象にてｃ−Ｍｅｔ関連性障害または疾患の治療方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要とする対象に投与することを含む方法に関する。治療される障害または症状は、好ましくは、癌または炎症症状などの増殖性疾患である。
【０１１８】
上記した方法のいくつかに関連するさらなる実施態様において、患者に投与した後に、これらの方法は、癌の進行の改善または遅れあるいは転移を観察することを含み得る。
【０１１９】
本発明の一の実施態様において、本発明の化合物で治療される対象をバイオマーカー分析を介して予め選択し、上記されるように高ｃ−Ｍｅｔ経路活性により活動する腫瘍を有する患者を同定する。
【０１２０】
本発明のさらなる実施態様において、本発明の化合物は既存の化学療法に対して耐性を有する腫瘍の治療に有用である。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物はさらにはｃ−Ｍｅｔ関連性症状に付随する疾患を治療するのに有用である。
【０１２２】
上記されるように、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在性または関連性障害または疾患は、とりわけ、増殖性疾患または炎症症状をいう。増殖性疾患および炎症症状は以下にさらに詳細に定義される。
【０１２３】
Ａ：増殖性疾患
増殖性疾患は癌適応症を含み、ここで癌は、脳腫瘍、胃癌、性器癌、泌尿器癌、前立腺癌、膀胱癌（表皮および筋肉侵襲）、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、結腸直腸癌、神経膠腫（グリア芽腫、未分化星細胞腫、オリゴ星細胞腫、オリゴデンドロ神経膠腫を含む）、食道癌、胃および／または胃食道癌（ＧＣ）、胃腸癌、肝臓癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）（小児期ＨＣＣを含む）、頭頸部癌（頭頸部扁平上皮細胞癌、鼻咽腔癌（ＮＰＣ）を含む）、ヒュルトレ細胞癌、上皮癌、皮膚癌、メラノーマ（悪性黒色腫を含む）、中皮腫、リンパ腫、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、白血病、肺癌（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（あらゆる組織学的亜型を含む：腺癌、扁平上皮癌、気管支肺胞癌、大細胞癌、および腺扁平上皮混合型）、小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌（以下に限定されないが、乳頭状腎細胞癌（ＰＲＣＣ）を含む）、腸癌、腎細胞癌（遺伝的および散発型乳頭状腎細胞癌Ｉ型およびＩＩ型および明細胞腎細胞癌を含む）；肉腫、特に骨肉腫、明細胞肉腫、および軟組織肉腫（胞状および胎児性横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫を含む）；甲状腺癌（乳頭状および亜型の他の癌）からなる群より選択される。
【０１２４】
一の実施態様において、癌は、胃癌、大腸癌、肝臓癌、性器癌、泌尿器癌、メラノーマまたは前立腺癌からなる群より選択される。ある実施態様において、癌は肝臓または食道癌である。
【０１２５】
一の実施態様において、癌は、特に固形腫瘍およびそれから誘導される転移癌、例えば、遺伝的乳頭状腎細胞癌（ＰＲＣＣ）、散発型のＰＲＣＣ、頭頸部癌、扁平上皮癌、胃癌、膵臓癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、平滑筋肉腫、グリア芽腫、メラノーマ、および胞状軟部肉腫をいう。
【０１２６】
さらには、式（Ｉ）の化合物は、大腸癌（転移癌、例えば肝臓の転移癌を含む）の、および非小細胞肺癌の治療に特に有用である。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物はまた、遺伝的乳頭状腎臓癌（Schmidt, L.ら、Nat. Genet. 16, 68-73, 1997）、ならびにｃ−Ｍｅｔが過剰発現されるか、変異（JeffersおよびVande Woude. Oncogene 18, 5120-5125, 1999；およびその中で引用される参考文献）または染色体再構築（例えば、ＴＰＲ−ＭＥＴ；Cooperら、Nature 311, 29-33, 1984；Parkら、Cell 45, 895-904, 1986）によって恒常的に活性化される他の増殖性疾患の治療に使用されてもよい。
【０１２８】
Ｂ：炎症症状
本発明との関連で炎症症状は、感染による炎症症状を含む。一の実施態様において、治療方法は病原体感染を遮断することである。ある実施態様において、感染は細菌感染、例えばリステリア菌感染である。例えば、Shenら、Cell 103：501-10,（2000）を参照すれば、それでは細菌表面タンパク質が受容体の細胞外ドメインへの結合を介してｃ−Ｍｅｔキナーゼを活性化し、それで同種リガンドＨＧＦ／ＳＦの作用を模倣することとなる。式（Ｉ）の化合物はさらには、本明細書に記載の、または当該分野にて公知の付加的な炎症障害および症状の治療に有用である。
【０１２９】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、活性成分としての式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体および／または希釈剤とを共同して含む、医薬組成物を提供する。特に、本発明は、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１または複数の医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【０１３０】
さらなる実施態様において、本発明は、ヒトを含む温血動物における疾患の、例えば増殖性疾患または炎症症状の、例えば固形腫瘍の治療のための、該疾患の治療に効果的な用量の上記される式（Ｉ）の化合物またはかかる化合物の医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを一緒に含む、医薬組成物に関する。
【０１３１】
かかる医薬組成物は、経口投与、非経口投与および経直腸投与等などの個々の投与経路用に処方され得る。また、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、ピル剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含むが、これらに限定されない）あるいは液体形態（液剤、懸濁液または乳濁液を含むが、これらの限定されない）に製造することができる。医薬組成物は、滅菌化などの通常の医薬的操作に供することができ、および／または通常の不活性希釈剤、滑沢剤または緩衝化剤、ならびに保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤等などの補助剤を含有しうる。
【０１３２】
典型的には、医薬組成物は、活性成分を、
ａ）希釈剤、例えば、乳糖、デキストロース、シュークロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカン、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；また錠剤のための
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、フレーバー剤および甘味剤
と一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１３３】
経口投与用の適当な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、乳濁液、ハードまたはソフトカプセル剤、あるいはシロップまたはエリキシル剤の形態にて含む。経口的使用を意図とする組成物は、医薬組成物を製造する分野にて既知の方法に従って調製され、かかる組成物は、薬学的に見栄えがよく、かつ口当たりがよい製剤を提供するために、１または複数の、甘味剤、香料、着色剤および保存剤からなる群より選択される剤を含有しうる。錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合して含んでもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；顆粒化および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は被覆されていないか、既知の技法により被覆されている。錠剤は当該分野で既知の方法に従ってフィルムコーティングされているか、腸溶性コーティングされているかのいずれかである。錠剤は、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる徐放性を提供するために、特定の方法で被覆または処方されてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が使用され得る。経口的使用のための製剤は、ハードゼラチンカプセル剤であって、活性成分を不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合するか、またはソフトゼラチンカプセル剤であって、活性成分が水または油性媒体、例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合して提供される。
【０１３４】
特定の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は有利には脂肪性乳濁液または懸濁液より調製される。該組成物は滅菌処理されていてもよく、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧を制御するための塩および／または緩衝剤などの補助剤を含有してもよい。また、他の治療的に有益な物質を含有してもよい。該組成物は、通常の混合、造粒または被覆方法に従って調製され、個々に約０.１−７５％の、または約１−５０％の活性成分を含有する。
【０１３５】
経皮塗布に適する組成物は、有効量の本発明の化合物と、適当な担体とを含む。経皮デリバリーに適する担体は、宿主の皮膚の通過を助成するのに、吸収性のある薬理学的に許容される溶媒を包含する。例えば、経皮装置は、裏当て部材と、化合物と所望により担体とを含有するリザバーと、宿主の皮膚にある化合物を長期間にわたって調整された所定の速度でデリバーするための任意の速度調整バリアーと、装置を皮膚に固定する手段とから構成されるバンテージの形態である。
【０１３６】
例えば、皮膚および眼への局所塗布に適する組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、または例えば、エアロゾル等によるデリバリーのためのスプレー製剤を包含する。かかる局所デリバリーシステムは、例えば皮膚癌を治療するための、例えば日焼け用クリーム、ローション、スプレー等における予防的使用のための、皮膚塗布に特に適している。かくして、該システムは、当該分野にて周知の化粧品、製剤を含む、局所的な使用に特に適している。かかるシステムは可溶化剤、安定化剤、等張強化剤、緩衝剤および保存剤を含有してもよい。
【０１３７】
本明細書で用いられる場合、局所塗布は、吸入または鼻腔内塗布にも関する。それらは、通常は、乾燥散剤吸入器から乾燥散剤（単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンドとして、または例えばリン脂質との混合成分粒子）の形態にて、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから、適当な噴霧剤と共にまたはなしで、エアロゾルスプレーの形態にてデリバーされてもよい。
【０１３８】
本発明はさらには、水は特定の化合物の分解を促進する可能性があるため、本発明の化合物を活性成分として含む、無水の医薬組成物および剤形を提供する。
【０１３９】
本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水または低水分量の成分および低水分または低湿度の条件を用いて調製され得る。無水の医薬組成物はその無水特性が維持されるように調製かつ貯蔵されてもよい。従って、無水組成物は、それらが適当な処方キットに含まれうるように、水への暴露を妨げることが知られている材料を用いてパッケージされる。適当なパッケージの例として、以下に限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられる。
【０１４０】
本発明はさらには、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を減少させる１または複数の剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。かかる剤は、本明細書にて「安定化剤」として言及され、以下に限定されないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤等を包含する。
【０１４１】
投与量
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０−７０ｋｇの対象の場合、約１−１０００ｍｇの活性成分（複数でも可）、あるいは約１−５００ｍｇまたは約１−２５０ｍｇまたは約１−１５０ｍｇまたは約０.５−１００ｍｇ、または約１−５０ｍｇの活性成分の単位用量とすることができる。化合物、医薬組成物またはその組み合わせの治療的に効果的な用量は、対象の種類、体重、年齢および個々の条件、治療される障害または疾患あるいはその重篤度、投与経路；患者の腎機能および肝機能；および使用される個々の化合物に依存する。当業者である医師、臨床医および獣医は、障害または疾患の進行を妨げ、治療し、または阻害するのに必要な各活性成分の効果的な量を容易に決定することができる。薬物の濃度を、毒性がなく、効能を得る範囲内にあるようにする最適な精度は、薬物の標的部位への利用能の動態に基づくレジメを必要とする。このことは、薬物の分配、平衡および排除を考慮することを含む。
【０１４２】
上記した投与量特性は、有利には、哺乳類、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルあるいは単離された器官、組織およびその調製物を用いるインビトロおよびインビボ試験にて実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態にてインビトロにて、および腸内的に、非経口的に、有利には静脈内で、例えば、懸濁液として、または水溶液の形態にてインビボにていずれかにて適用され得る。インビトロでの投与量は約１０−３モルと１０−９モル濃度の範囲内にあってもよい。インビボでの治療上の有効量は、投与経路に応じて、約０.１−５００ｍｇ／ｋｇ、または約１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲内にあってもよい。
【０１４３】
組み合わせ
本発明の化合物は、併用療法にて使用されてもよく、すなわち１または複数の他の治療剤と同時に、またはその前後で投与されてもよい。本発明の化合物は、同じまたは異なる投与経路で別々に投与されてもよく、あるいは他の薬剤と同じ医薬組成物で一緒に投与されてもよい。
【０１４４】
一の実施態様において、本発明は、療法にて同時に、別々に、または連続して用いるための組み合わせ製剤として、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の他の治療剤とを含む生成物を提供する。一の実施態様において、該療法はｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または症状の治療である。組み合わせ製剤として提供される生成物は、式（Ｉ）の化合物および他の治療剤（複数でも可）を同じ医薬組成物中に、あるいは式（Ｉ）の化合物および他の治療剤（複数でも可）を別々の形態（例えば、キットの形態）にて含む組成物を包含する。
【０１４５】
従って、一の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物または本発明にて定義されるようなその医薬的に許容される塩と、１または複数の付加的な治療的に活性な剤とを含む組み合わせに関する。
【０１４６】
一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および他の治療剤（複数でも可）を含む医薬組成物を提供する。所望により、医薬組成物は、上記されるような医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。特に、本発明は、（ｉ）治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載されるようなその医薬的に許容される塩、（ｉｉ）１または複数の医薬的に許容される担体、および（ｉｉｉ１または複数の付加的な治療的に活性な剤を含む、医薬組成物に言及する。
【０１４７】
一の実施態様において、本発明は、２種以上の別々の医薬組成物を含み、その少なくとも１つが式（Ｉ）の化合物を含有する、キットを提供する。一の実施態様において、キットは、容器、分割用ボトル、または分割用ホイルポケットなどの該組成物を別々に保有するための手段からなる。かかるキットの一例が、典型的には錠剤、カプセル等の包装に使用されるようなブリスターパックである。
【０１４８】
本発明のキットは、異なる剤形を投与するために、例えば経口と非経口的に、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するために、あるいは別々の組成物を相互に漸増するために使用されてもよい。コンプライアンスを支援するのに、本発明のキットは、典型的には、投与用の指示書を含む。
【０１４９】
本発明の組み合わせ（併用）療法にて、本発明の化合物および他の治療剤は、同一または異なる製造業者により製造および／または処方されてもよい。その上、本発明の化合物と他の治療剤は：（ｉ）（例えば、本発明の化合物と他の治療剤を含むキットの場合には）組み合わせ生成物を医師に打ち明ける前に；（ｉｉ）投与直前に医師その人から（または医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物と他の治療剤を連続投与する間に、患者自身で、一緒に組み合わせて療法に使用されてもよい。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物は、その他にまたは付加的に、特に、腫瘍の治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光力学療法、外科的介入、例えばコルチコステロイドまたはホルモンの移植、あるいはこれらの組み合わせと併用して投与され得る。長期療法は、上記されるような他の治療方法との関連で、アジュバント療法として同様に可能である。他の可能な治療は、患者を腫瘍退行後の症状に維持するか、または例えば危険性の高い患者では化学的予防療法を行い、その危険性を抑える療法である。
【０１５１】
より一般的には、式（Ｉ）の化合物は、他の抗増殖性化合物と組み合わせて使用されてもよい。かかる抗増殖性化合物は、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；抗アンドロゲン剤；ゴナドレリンアゴニスト；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化／軽減する化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的化／軽減／阻害する化合物；さらなる抗血管形成化合物；細胞分化プロセスを誘発する化合物；ＶＥＧＦおよび／またはＶＥＧＦＲを標的化する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；ｍＴＯＲ阻害剤；ヘパラナーゼ阻害剤；生物学的応答調節物質；テロメラーゼ阻害剤；Ｒａｓ腫瘍原性アイソフォームの阻害剤；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物；ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化、軽減または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；ＥＤＧ結合剤；抗白血病化合物；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；抗増殖性抗体；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；血管新生抑制性ステロイド；ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；副腎皮質ステロイド；他の化学療法的化合物（下記）；および光感作性化合物を包含する。
【０１５２】
本明細書で使用される「アロマターゼ阻害剤」なる語は、エストロゲン産生、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの、各々、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。該用語は、以下に限定されないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびホルメスタン、および非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを包含する。エキセメスタンは、例えば、一例としてＡＲＯＭＡＳＩＮの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。ホルメスタンは、例えば、一例としてＬＥＮＴＡＲＯＮの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。ファドロゾールは、例えば、一例としてＡＦＥＭＡの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。アナストロゾールは、例えば、一例としてＡＲＩＭＩＤＥＸの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。レトロゾールは、例えば、一例としてＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。アミノグルテチミドは、例えば、一例としてＯＲＩＭＥＴＥＮの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。アロマターゼ阻害剤である化学治療剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房の腫瘍の治療に特に有用である。
【０１５３】
本明細書で使用される「抗エストロゲン剤」なる語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗作用を及ぼす化合物をいう。該用語は、以下に限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを包含する。タモキシフェンは、例えば、一例としてＮＯＬＶＡＤＥＸの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。塩酸ラロキシフェンは、例えば、一例としてＥＶＩＳＴＡの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。フルベストラントは米国特許第４，６５９，５１６号に開示されているように処方され得、あるいは例えば、一例としてＦＡＳＬＯＤＥＸの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。抗エストロゲン剤である化学治療剤を含む本発明の組み合わせはエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房の腫瘍の治療に特に有用である。
【０１５４】
本明細書で使用される「抗アンドロゲン剤」なる語は、アンドロゲン性ホルモンの生物学的作用の阻害能を有するいずれの物質をもいい、以下に限定されないが、例えば米国特許第４，６３６，５０５号に開示されるように処方され得る、ビカルタミド（カソデックス）を包含する。
【０１５５】
本明細書で使用される「ゴナドレリンアゴニスト」なる語は、以下に限定されないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを包含する。ゴセレリンは米国特許第４，１００，２７４号に開示されており、例えば、一例としてＺＯＬＡＤＥＸの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。アバレリックスは、例えば、米国特許第５，８４３，９０１に開示されるように処方され得る。
【０１５６】
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩ阻害剤」なる語は、以下に限定されないが、トポテカン、ジマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１）を包含する。イリノテカンは、例えば、一例としてＣＡＭＰＴＯＳＡＲの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。トポテカンは、例えば、一例としてＨＹＣＡＭＴＩＮの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。
【０１５７】
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」なる語は、以下に限定されないが、ドキソルビシン（リポソーム製剤、例えば、ＣＡＥＬＹＸ）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、ミトキサントロンおよびロソキサントロンなどのアントラキノン、ならびにエトポシドおよびテニポシドなどのポドフィロトキシンを包含する。エトポシドは、例えば、一例としてＥＴＯＰＯＰＨＯＳの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。テニポシドは、例えば、一例としてＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。ドキソルビシンは、例えば、一例としてＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。エピルビシンは、例えば、一例としてＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。イダルビシンは、例えば、一例としてＺＡＶＥＤＯＳの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。ミトキサントロンは、例えば、一例としてＮＯＶＡＮＴＲＯＮの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。
【０１５８】
「微小管活性化合物」なる語は、微小管安定化、微小管不安定化化合物およびミクロチュブリン高分子化阻害剤に関し、以下に限定されないが、タキサン、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモリド、コチシンおよびエポシロンならびにその誘導体、例えばエポシロンＢまたはＤあるいはその誘導体を包含する。パクリタキセルは、例えば、一例としてＴＡＸＯＬで販売されている形態にて投与されてもよい。ドセタキセルは、例えば、一例としてＴＡＸＯＴＥＲＥの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。硫酸ビンブラスチンは、例えば、一例としてＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。硫酸ビンクリスチンは、例えば、一例としてＦＡＲＭＩＳＴＩＮの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。ディスコデルモリドは、例えば、米国特許第５，０１０，０９９号に開示されるように得ることができる。また、ＷＯ  ９８／１０１２１、米国特許第６，１９４，１８１号、ＷＯ  ９８／２５９２９、ＷＯ  ９８／０８８４９、ＷＯ  ９９／４３６５３、ＷＯ  ９８／２２４６１およびＷＯ  ００／３１２４７に開示されるエポシロン誘導体も含まれる。特に好ましいのは、エポシロンＡおよび／またはＢである。
【０１５９】
本明細書で使用される「アルキル化化合物」なる語は、以下に限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはグリカデル）を包含する。シクロホスファミドは、例えば、一例としてＣＹＣＬＯＳＴＩＮの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。イホスファミドは、例えば、一例としてＨＯＬＯＸＡＮの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。
【０１６０】
本明細書で使用される「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」なる語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これはＷＯ  ０２／２２５７７に開示の化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその医薬的に許容される塩を包含する。それは、さらにはとりわけ、ヒドロキサム酸スベロイルアニリド（ＳＡＨＡ）を包含する。酪酸ナトリウムおよびヒドロキサム酸スベロイルアニリド（ＳＡＨＡ）などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化、軽減または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。特異的ＨＤＡＣ阻害剤は、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８として公知）、トリコスタチンＡおよび米国特許第６，５５２，０６５号に開示の化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその医薬的に許容される塩ならびにＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその医薬的に許容される塩、とりわけ乳酸塩を包含する。
【０１６１】
「抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤」なる語は、以下に限定されないが、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡデメチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキセートおよびエダトレキセートおよび葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキシドを包含する。カペシタビンは、例えば、一例としてＸＥＬＯＤＡの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。ゲムシタビンは、例えば、一例としてＧＥＭＺＡＲの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。
【０１６２】
本明細書で使用される「プラチン化合物」なる語は、以下に限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを包含する。カルボプラチンは、例えば、一例としてＣＡＲＢＯＰＬＡＴの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。オキサリプラチンは、例えば、一例としてＥＬＯＸＡＴＩＮの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。
【０１６３】
本明細書で使用される「タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化／軽減する化合物」なる語は、以下に限定されないが、他のセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤あるいは脂質キナーゼ阻害剤、特にまた、他のｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ阻害剤、例えば：
ａ）血小板誘導性成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化、軽減または阻害する化合物（ＰＤＧＦＲの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物等、特にＦＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１）；
ｂ）線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化、軽減または阻害する化合物；
ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的化、軽減または阻害する化合物（ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物等、特にＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えば、ＷＯ  ０２／０９２５９９に開示のこれらの化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインまたはその成長因子を標的とする抗体）；
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーまたはエフリンキナーゼファミリー阻害剤の活性を標的化、軽減または阻害する化合物
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、軽減または阻害する化合物
ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、軽減または阻害する化合物
ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、軽減または阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ）Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的化、軽減または阻害する化合物（ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物等、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ）；
ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーの構成員、その遺伝子融合産物（例、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化、軽減または阻害する化合物（ｃ−Ａｂｌファミリーの構成員およびその遺伝子融合産物の活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ParkeDavisより）；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５））；
ｊ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーの構成員、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔの構成員、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーの構成員、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）の構成員の活性を標的化、軽減または阻害する化合物であって、特に、米国特許第５，０９３，３３０号に開示されているそれらのスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例として、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソチノリン化合物（ＷＯ  ００／０９４９５に開示されている化合物等）；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（ＰＩ−３Ｋ阻害剤）あるいはＢＥＺ２３５（ＰＩ−３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；
ｋ）タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、軽減または阻害する化合物（イマチニブ・メシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチンを含むタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、軽減しまたは阻害する化合物等）：チルホスチンは、好ましくは、低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物またはその医薬的に許容される塩であり、特にベンジリデンマロニトリル種あるいはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたはビサブストレートキノリン種の化合物より選択される化合物、より詳細にはチルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２,５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）からなる群より選択されるいずれの化合物でもある；
ｌ）受容体チロシンキナーゼの上皮細胞成長因子ファミリー（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ホモ−またはヘテロ−二量体として）およびその変異体の活性を標的化、軽減または阻害する化合物（上皮細胞成長因子ファミリーの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物等は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーの構成員、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するか、ＥＧＦまたはＥＧＦ関連のリガンドと結合する、化合物、タンパク質または抗体であり、とりわけ遺伝学的および具体的にＷＯ  ９７／０２２６６に開示されているそれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、実施例３９の化合物、あるいはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ  ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、米国特許第５，７４７，４９８号、ＷＯ  ９８／１０７６７、ＷＯ  ９７／３００３４、ＷＯ  ９７／４９６８８、ＷＯ  ９７／３８９８３、特にＷＯ  ９６／３０３４７（例えば、ＣＰ３５８７７４として知られる化合物）、ＷＯ  ９６／３３９８０（例えば、化合物ＺＤ１８３９）およびＷＯ  ９５／０３２８３（例えば、化合物ＺＭ１０５１８０）；例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、および７Ｈ−ピロロ−［２,３−d］ピリミジン誘導体（ＷＯ  ０３／０１３５４１に開示されている化合物）である）；および
ｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的化、軽減または阻害する化合物（ｃ−Ｍｅｔの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物等、とりわけｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とし、またはＨＧＦと結合する抗体）；および
ｎ）Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、軽減または阻害する化合物
を包含する。
【０１６４】
本明細書で使用される「タンパク質または脂質ホスファターゼ活性」なる語は、以下に限定されないが、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体を包含する。
【０１６５】
本明細書で使用される「さらなる抗血管形成化合物」なる語は、以下に限定されないが、その活性について別の機構を有する、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害と関連付けられない化合物、例えばタリドミド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０を包含する。
【０１６６】
「細胞分化プロセスを誘発する化合物」なる語は、以下に限定されないが、例えば、レチノイン酸、α−γ−またはδ−トコフェロールあるいはα−γ−またはδ−トコトリエノールを包含する。
【０１６７】
「ＶＥＧＦおよび／またはＶＥＧＦＲを標的化する化合物」なる語は、以下に限定されないが、ＷＯ  ９８／３５９５８に開示されるような、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲを標的化する化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその医薬的に許容される塩、例えばスクシネート（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４とも命名される）、あるいはＷＯ  ００／０９４９５、ＷＯ  ００／２７８２０、ＷＯ  ００／５９５０９、ＷＯ  ９８／１１２２３、ＷＯ  ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示されるもの；Prewettら、Cancer Res, Vol. 59, pp.5209-5218（1999）；Yuanら、Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp.14765-14770（1996）；Zhuら、Cancer Res, Vol. 58, pp.3209-3214（1998）；およびMordentiら、Toxicol Pathol, Vol, 27, No.1, pp.14-21（1999）；ＷＯ  ００／３７５０２およびＷＯ  ９４／１０２０２に記載されるもの； O’Reillら、Cell, Vol. 79, pp.315-328（1994）に記載のＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ；O’Reillyら、Cell, Vol. 88, pp.277-285（1997）に記載のＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗−ＶＥＧＦ抗体または抗−ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えば、マクゴン；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧ１抗体、アンジオザイム（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を包含する。
【０１６８】
本明細書で使用される「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」なる語は、以下に限定されないが、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（セレコキシブ （ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを包含する。
【０１６９】
本明細書で使用される「ビスホスホネート」なる語は、以下に限定されないが、エチドロン（etridonic）、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を包含する。「エチドロン酸（Etridonic acid）」は、例えば、一例としてＤＩＤＲＯＮＥＬの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。「クロドロン酸」は、例えば、一例としてＢＯＮＥＦＯＳの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。「チルドロン酸」は、例えば、一例としてＳＫＥＬＩＤの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。「パミドロン酸」は、例えば、一例としてＡＲＥＤＩＡ（登録商標）の商標の下で販売されている形態にて投与され得る。「アレンドロン酸」は、例えば、一例としてＦＯＳＡＭＡＸの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。「イバンドロン酸」は、例えば、一例としてＢＯＮＤＲＡＮＡＴの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。「リセドロン酸」は、例えば、一例としてＡＣＴＯＮＥＬの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。「ゾレドロン酸」は、例えば、一例としてＺＯＭＥＴＡの商標の下で販売されている形態にて投与され得る。
【０１７０】
「ｍＴＯＲ阻害剤」なる語は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）を阻害し、シロリムス（ラパムン（登録商標））、エベロリムス（セルチカン（登録商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８などの、抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０１７１】
本明細書で使用される「ヘパラナーゼ阻害剤」なる語は、硫酸ヘパリン分解を標的とし、軽減し、または阻害する化合物をいう。該用語は、以下に限定されないが、ＰＩ−８８を包含する。
【０１７２】
本明細書で使用される「生物学的応答調節物質」なる語は、リンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγをいう。
【０１７３】
本明細書で使用される「Ｒａｓ腫瘍原性アイソフォームの阻害剤」、例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓなる語は、Ｒａｓの発癌性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物、例えば「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Zarnestra）をいう。
【０１７４】
本明細書で使用される「テロメラーゼ阻害剤」なる語は、テロメラーゼの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物をいう。テロメラーゼの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物は、とりわけ、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テトメスタチンである。
【０１７５】
本明細書で使用される「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」なる語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物をいう。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【０１７６】
本明細書で使用される「プロテアソーム阻害剤」なる語は、プロテアソームの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物をいう。プロテアソームの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物は、例えば、ボルテゾミド（ベルケード（登録商標））およびＭＬＮ３４１を包含する。
【０１７７】
本明細書で使用される「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）なる語は、以下に限定されないが、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサム酸ペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口的に生物学的に利用可能なアナログのマリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を包含する。
【０１７８】
本明細書で使用される「血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物」なる語は、以下に限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆlｔ−３Ｒ）の活性を標的化、軽減または阻害する化合物；インターフェロン、１−b−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、軽減し、または阻害する化合物を包含する。
【０１７９】
「ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化、軽減または阻害する化合物」なる語は、特に、Ｆlｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーの構成員を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０１８０】
本明細書で使用される「Ｈｓｐ９０阻害剤」なる語は、以下に限定されないが、ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰａｓｅ活性を標的化、軽減または阻害する化合物；ユビキチン・プロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライエントタンパク質を分解、標的化、軽減または阻害する化合物を包含する。ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰａｓｅ活性を標的化、軽減または阻害する化合物は、とりわけ、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；ゲルダナマイシン関連の他の化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤；ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Conforma Therapeutics）；テモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））、ＡＵＹ９２２（Novartis）である。
【０１８１】
「キネシンスピンドルタンパク質阻害剤」なる語は、当該分野にて知られており、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（GlaxoSmithKline）およびペンタミジン／クロルプロマジン（CombinatoRx）を包含する。
【０１８２】
「ＭＥＫ阻害剤」なる語は、当該分野にて知られており、ＡＲＲＹ１４２８８６（Array PioPharma）、ＡＺＤ６２４４（AstraZeneca）、ＰＤ１８１４６１（Pfizer）、ロイコボリンを包含する。
【０１８３】
本明細書で使用される「ＥＤＧ結合剤」なる語は、リンパ球再循環を調節する、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０）などの、一連の免疫抑制剤をいう。
【０１８４】
「抗白血病化合物」なる語は、例えば、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である、Ａｒａ−Ｃ、ピリミジンアナログを包含する。また、ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンも包含される。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するために、式（Ｉ）の化合物は、標準的な白血病療法と組み合わせて、特にＡＭＬの治療に使用される療法と組み合わせて使用され得る。特に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの治療に有用な他の薬物、すなわちダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与され得る。
【０１８５】
「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」なる語は、以下に限定されないが、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを包含し、それは、以下に限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対するａｒａ−Ｃとの組み合わせ）および／またはペントスタチンを含む。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけ、ヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えば、Nandyら、Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp.953-961（1994）に記載される、ＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
【０１８６】
本明細書で使用される「抗増殖性抗体」なる語は、以下に限定されないが、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を包含する。抗体とは、例えば、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の無傷の抗体より形成される多重特異性抗体、および所望の生物活性を示す範囲にある長さの抗体フラグメントを意味する。
【０１８７】
本明細書で使用される「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」なる語は、以下に限定されないが、米国特許第５，４６１，０７６号に開示の化合物を包含する。
【０１８８】
本明細書で使用される「血管新生抑制性ステロイド」なる語は、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンなどの血管形成を遮断または阻害する化合物をいう。
【０１８９】
本明細書で使用される「ソマトスタチン受容体アンタゴニスト」なる語は、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０などのソマトスタチン受容体を標的とし、治療し、または阻害する化合物をいう。
【０１９０】
本明細書で使用される「副腎皮質ステロイド」なる語は、以下に限定されないが、例えば、とりわけ移植片の形態の、フルオシノロン、デキサメタゾンなどの化合物を包含する。
【０１９１】
「他の化学療法的化合物」は、以下に限定されないが、プラントアルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはしＲＮＡ；あるいは他のまたは未知の作用機構のある混合型化合物または化合物類を包含する。
【０１９２】
「光感作性化合物」は、特定の化合物、すなわち光感作性化合物を用いて癌を治療または予防する療法に言及する「光力学療法」との関連で用いられる。光力学療法の例として、例えばＶＩＳＵＤＹＮＥおよびポリフィマーナトリウムなどの化合物を用いる治療が挙げられる。
【０１９３】
「腫瘍細胞損傷方法」は、イオン化照射などの方法をいう。上記および後記に言及される「イオン化照射」なる語は、電磁波（Ｘ線またはガンマ線など）または電磁粒子（アルファおよびベータ粒子など）のいずれかで発生するイオン化照射を意味する。イオン化照射は、以下に限定されないが、放射線療法にて提供され、当該分野にて知られている。Hellman、Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devitaら編、第４版、Vol.１, pp.238-275（1993）を参照のこと。
【０１９４】
特定の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、化学治療剤、特に経路特異的阻害剤である抗癌剤と共投与される。経路特異的阻害剤は、化学治療剤であってもよく、あるいは、例えば抗体などの生物学的製剤であってもよい。好ましい経路特異的阻害剤は、以下に限定されないが、上記されるような、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−３、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｒｏｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＰＩ−３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＲａｆの阻害剤を包含する。
【０１９５】
ある組み合わせは、特定の型の増殖性疾患の治療に特に有用である。完全に網羅しているわけではないが、以下の一覧は、ある好ましい組み合わせと、その個々の疾患とを示す：
・特にＮＳＣＬＣの治療のための、本発明の化合物と、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、イレッサ（登録商標）との組み合わせ；
・特に鼻咽頭癌（ＮＰＣ）および数種の他の癌の治療のための、本発明の化合物と、ＢＥＺ２３５（ＣＡＳ番号９１５０１９−６５−７）などのＰＩ−３Ｋの阻害剤（Novartis）との組み合わせ；
・本発明の化合物と、ｍＴＯＲの阻害剤との組み合わせ；
・特に原発性膵臓癌（進行した膵細胞癌）および進行した原発性肝臓癌（肝細胞癌）の治療のための、本発明の化合物と、チロシンタンパク質キナーゼおよび／またはＲａｆ阻害剤（ソラフェニブなど）との組み合わせ；
・本発明の化合物と、ＰＴＫ７８７などのＶＥＧＦＲ阻害剤またはアバスチン（登録商標）などのリガンドＶＥＧＦに対する抗体との組み合わせ；
・本発明の化合物と、ＰＤＧＦＲ阻害剤、例えば、イマチニブ（ＳＴＩ５７１またはグリベック（登録商標））との組み合わせ；
・本発明の化合物と、ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンおよびエベロリムス（ＲＡＤ００１）など）との組み合わせ。
【０１９６】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、抗炎症性原薬；ケモカイン受容体のアンタゴニスト；抗ヒスタミン原薬；気管支拡張原薬；および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）より選択される１または複数のさらなる薬物と組み合わせて使用されてもよい。
【０１９７】
本発明の化合物はまた、特に上記されるような炎症疾患の治療にて、そのようなさらなる原薬と組み合わせて用いるための共治療用化合物として、例えばかかる薬物の治療活性の増強剤として、またはかかる薬物の必要とされる用量または可能性のある副作用を軽減する手段としても有用である。本発明の化合物は、固定した医薬組成物中にかかる他の原薬と混合してもよく、あるいは別々に（すなわち、他の薬物の前に、と同時に、または後で）投与されてもよい。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、抗炎症性原薬；抗ヒスタミン原薬；気管支拡張原薬、ＮＳＡＩＤおよびケモカイン受容体のアンタゴニストからなる群より選択される１または複数のさらなる原薬との組み合わせ（式（Ｉ）の該化合物および該原薬は同じまたは異なる医薬組成物中に配合される）を包含する。
【０１９８】
適切な抗炎症薬は、ステロイド、特にブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンなどの糖質コルチコステロイド、またはＷＯ  ０２／８８１６７、ＷＯ  ０２／１２２６６、ＷＯ  ０２／１００８７９、ＷＯ  ０２／００６７９（特に、実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載のもの）、ＷＯ  ０３／０３５６６８、ＷＯ  ０３／０４８１８１、ＷＯ  ０３／０６２２５９、ＷＯ  ０３／０６４４４５、ＷＯ  ０３／０７２５９２に記載のステロイド；ＷＯ  ００／００５３１、ＷＯ  ０２／１０１４３、ＷＯ  ０３／０８２２８０、ＷＯ  ０３／０８２７８７、ＷＯ  ０３／１０４１９５、ＷＯ  ０４／００５２２９に記載されるもの等の非ステロイド系グルココルチコイド受容体アゴニスト；ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７などのＬＴＢ４アンタゴニストおよび米国特許第５４５１７００号に記載されるもの；モンテルカストおよびザフィルルカストなどのＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト（Ariflo（登録商標）GlaxoSmithKline）、ロフルミラスト（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、アロフィルリン（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke−Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（TM）、ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（Tanabe）、ＫＷ−４４９０（Kyowa Hakko Kogyo）などのＰＤＥ４阻害剤、およびＷＯ  ９２／１９５９４、ＷＯ  ９３／１９７４９、ＷＯ  ９３／１９７５０、ＷＯ  ９３／１９７５１、ＷＯ  ９８／１８７９６、ＷＯ  ９９／１６７６６、ＷＯ  ０１／１３９５３、ＷＯ  ０３／１０４２０４、ＷＯ  ０３／１０４２０５、ＷＯ  ０３／３９５４４、ＷＯ  ０４／０００８１４、ＷＯ  ０４／０００８３９、ＷＯ  ０４／００５２５８、ＷＯ  ０４／０１８４５０、ＷＯ  ０４／０１８４５１、ＷＯ  ０４／０１８４５７、ＷＯ  ０４／０１８４６５、ＷＯ  ０４／ ０１８４３１、ＷＯ  ０４／０１８４４９、ＷＯ  ０４／０１８４５０、ＷＯ  ０４／０１８４５１、ＷＯ  ０４／０１８４５７、ＷＯ  ０４／０１８４６５、ＷＯ  ０４／０１９９４４、ＷＯ  ０４／０１９９４５、ＷＯ  ０４／０４５６０７およびＷＯ  ０４／０３７８０５に記載のもの；ＥＰ  ４０９５９５A２、ＥＰ  １０５２２６４、ＥＰ  １２４１１７６、ＷＯ  ９４／１７０９０、ＷＯ  ９６／０２５４３、ＷＯ  ９６／０２５５３、ＷＯ  ９８／２８３１９、ＷＯ  ９９／２４４４９、ＷＯ  ９９／２４４５０、ＷＯ  ９９／２４４５１、ＷＯ  ９９／３８８７７、ＷＯ  ９９／４１２６７、ＷＯ  ９９／６７２６３、ＷＯ  ９９／６７２６４、ＷＯ  ９９／６７２６５、ＷＯ  ９９／６７２６６、ＷＯ  ００／２３４５７、ＷＯ  ００／７７０１８、ＷＯ  ００／７８７７４、ＷＯ  ０１／２３３９９、ＷＯ  ０１／２７１３０、ＷＯ  ０１／２７１３１、ＷＯ  ０１／６０８３５、ＷＯ  ０１／９４３６８、Ｗ��  ０２／００６７６、ＷＯ  ０２／２２６３０、ＷＯ  ０２／９６４６２、ＷＯ  ０３／０８６４０８、ＷＯ  ０４／０３９７６２、ＷＯ  ０４／０３９７６６、ＷＯ  ０４／０４５６１８およびＷＯ  ０４／０４６０８３に開示されるもの等のＡ２ａアゴニスト；ＷＯ  ０２／４２２９８に記載されるもの等のＡ２ｂアンタゴニスト；およびアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、とりわけホルモテロールおよびその医薬的に許容される塩、およびＷＯ  ００７５１１４（その内容がそのまま本明細書にて引用される）に記載の式Ｉの化合物（遊離、塩または溶媒和形態）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式：
【化４】
0005957526.tif 000005
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、ならびにＷＯ  ０４／１６６０１の式Ｉで示される化合物（遊離、塩または溶媒和形態）、またＷＯ  ０４／０３３４１２の化合物等のベータ−２アドレノセプターアゴニストを包含する。
【０１９９】
適切な気管支拡張薬は、抗コリン作動性または抗ムスカリン性化合物、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６（Chiesi）、およびグリコピロレートだけでなく、ＷＯ  ０１／０４１１８、ＷＯ  ０２／５１８４１、ＷＯ  ０２／５３５６４、ＷＯ  ０３／００８４０、ＷＯ  ０３／８７０９４、ＷＯ  ０４／０５２８５、ＷＯ  ０２／００６５２、ＷＯ  ０３／５３９６６、ＥＰ  ４２４０２１、米国特許第５１７１７４４号、米国特許第３７１４３５７号、ＷＯ  ０３／３３４９５およびＷＯ  ０４／０１８４２２に記載の化合物も包含する。
【０２００】
適切なケモカイン受容体アンタゴニストは、次に記載のものに限定されないが、アンタゴニスト／アゴニスト  ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５を包含する。特に、ＣＣＲ−５アンタゴニスト（ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ等のSchering-Ploughアンタゴニスト）、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）等のTakedaアンタゴニスト、および米国特許第６，１６６，０３７号（特に、請求項１８および１９）、ＷＯ  ００／６６５５８（特に、請求項８）、ＷＯ  ００／６６５５９（特に、請求項９）、ＷＯ  ０４／０１８４２５およびＷＯ  ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストを包含する。
【０２０１】
適切な抗ヒスタミン薬は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジンならびにＷＯ  ０３／０９９８０７、ＷＯ  ０４／０２６８４１および特開平２００４１０７２９９に開示のものを包含する。
【０２０２】
コード番号、一般名または商品名で特定される活性剤の構造は、現存するスタンダード抄録版「ザ・メルク・インデックス」またはデータベース、例えばパテント・インターナショナル（例、IMS World Publications）から理解されてもよい。その対応する内容を本明細書にて引用する。
【０２０３】
式（Ｉ）の化合物と併用されうる上記した化合物は、上記の文献などの先行文献の記載に従って調製かつ投与され得る。
【０２０４】
従って、本発明は、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または症状を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、上記されるような他の治療剤と共に投与されるための治療薬の調製における使用を提供する。本発明はまた、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または症状を治療するための他の治療剤の使用であって、治療薬が式（Ｉ）の化合物と共に投与されるところの使用を提供する。
【０２０５】
本発明はまた、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または症状の治療方法にて使用するための式（Ｉ）の化合物であって、他の治療剤と共に投与されるために調製される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２０６】
本発明はまた、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または症状の治療方法にて使用するための他の治療剤であって、式（Ｉ）の化合物と共に投与されるために調製される他の治療剤を提供する。本発明はまた、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または症状の治療方法にて使用するための式（Ｉ）の化合物であって、他の治療剤と共に投与される式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明はまた、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または症状の治療方法にて使用するための他の治療剤であって、式（Ｉ）の化合物と共に投与される他の治療剤を提供する。
【０２０７】
本発明はまた、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または症状を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、患者がこれまでに（例えば、２４時間以内に）他の治療剤で治療されているところの使用を提供する。本発明はまた、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼが介在する疾患または症状を治療するための他の治療剤の使用であって、患者がこれまでに（例えば、２４時間以内に）式（Ｉ）の化合物で治療されているところの使用を提供する。
【０２０８】
一の実施態様において、他の治療剤は：
・イレッサ（登録商標）などのＥＧＦＲ阻害剤
・ソラフェニブなどのＲａｆ阻害剤
・ＢＥＺ２３５（ＣＡＳ番号９１５０１９−６５−７）などのＰＩ−３Ｋ阻害剤
・ＰＴＫ７８７などのＶＥＧＦＲ阻害剤
・アバスチン（登録商標）などのＶＥＧＦ抗体
・ＳＴＩ５７１（グリベック（登録商標））などのＰＤＧＦＲ阻害剤
・パラマイシンおよびエベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤
・レトロゾール（フェマラ（登録商標））またはアナストロゾールなどのアロマターゼ阻害剤
・パクリタキセルまたはエポシロンなどの微小管活性化合物
・ゲムシタビンまたはカペシタビンなどの抗腫瘍性代謝拮抗剤
・カルボプラチンまたはシスプラチンなどのプラスチン化合物
・アレジア（登録商標）またはゾメタ（登録商標）などのビスホスホネート
・トラスツズマブなどのＨＥＲ２抗体
より選択される。
【０２０９】
化合物の調製
本発明の別の実施態様にて、式（Ｉ）の化合物およびその中間体の製造方法が提供される。式（Ｉ）の化合物は、本発明の新規な化合物にはこれまで適用されず、かくして新しい方法を形成するが、自体公知の方法により調製されてもよい。スキームは式（Ｉ）の化合物を得るための合成方法の総括を提供する。
【０２１０】
かくして、本発明は、さらなる態様にて、本明細書に開示の少なくとも一つの反応工程を含む、式（Ｉ）の化合物の製造プロセス（製造方法）およびその中間体に関する。
【０２１１】
本発明の化合物は既知の化学反応および操作を用いることで調製されてもよい。それでも、次の一般的な調製方法は、以下の実験セクションにて記載の具体的な詳細な記載と共に、実施例を説明し、読み手が式（Ｉ）の化合物を合成する補助となるように提供される。所望する具体的な化合物は、適切な出発物質、反応体および反応条件を選択することにより調製され得る。
【０２１２】
これらの方法におけるすべての可変基は、それらが下記にて具体的に定義されていない場合には、一般的記載にて記載されるとおりである。
【０２１３】
クレームされている各任意の官能基を有する本発明の化合物が、以下に列挙される各方法で調製されない可能性のあることを認識すべきである。各方法の範囲内で、保護基として、さもなければ非関連基として作用してもよい、任意の置換基は、試薬または中間体にあってもよい。当業者に周知の方法を利用する場合、これらの基は、本発明の化合物を提供する合成スキームの経過の間に導入および／または除去される。
【０２１４】
典型的には、式（Ｉ）の化合物は、以下に記載のスキームに従って調製され得る。
【０２１５】
スキーム１は、式（ＩＩ．１）の化合物より出発し、式（Ｉ−Ａ）（式中、Ｒ１は所望により置換されていてもよいピラゾリルである）で示される好ましい化合物を得るための合成方法について詳細に説明する。
【０２１６】
【化５】
0005957526.tif 000006
【０２１７】
ここで
Ｒ８ａは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは保護ＯＨ基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは一のＯＨ基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は水素およびハロより選択され；
Ｚ１は脱離基（Ｂｒ、Ｉまたはトリフラート（ＣＦ３−ＳＯ２−Ｏ−またはＴｆＯ−）など）あるいは他のいずれか適当な脱離基であり；および
Ｒ３ａは
（ｉ）所望により置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル１（ここで、遊離−ＯＨおよび−ＮＨ２基は、必要に応じて、適宜保護されている）、
（ｉｉ）−ＮＨＲ４ａ（ここで、Ｒ４ａは保護基（ｔ−ＢＯＣ（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルなど）であり、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは保護ＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよく、あるいはＲ４ａは所望により置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル３（ここで、遊離−ＯＨおよび−ＮＨ２基は、必要に応じて、適宜保護されている））
より選択され；および
Ｒ３は本発明の化合物について本明細書にて定義されるとおりである。
【０２１８】
Ｚ１およびＲ３ａの特性に応じて、工程ａにて実施される反応は、少々異なる反応条件を要件とするかもしれない。工程Ａの反応生成物、すなわち式（Ｉ．１）の化合物は、既に式（Ｉ）の化合物を表すか、または式（Ｉ−Ａ）の化合物を生成するのに、置換基Ｒ３ａからＲ３への、および／またはＲ８ａからＲ８へのさらなる修飾を要件とするかのいずれかである。かかる保護基の除去などの修飾は当業者に周知である。
【０２１９】
スキーム２は、式（ＩＩ．２）の化合物より出発し、式（Ｉ−Ｂ）（式中、Ｒ１は所望により置換されていてもよいオキシム基−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０である）で示される好ましい化合物を得るための合成方法について詳細に説明する。
【０２２０】
【化６】
0005957526.tif 000007
【０２２１】
ここで
Ｚ２は脱離基（Ｃｌ、ＢｒまたはＩなど）または他のいずれか適当な脱離基であり；
Ｒ２は水素およびハロより選択され；
Ｚ１は脱離基（Ｂｒ、Ｉまたはトリフラート（ＣＦ３−ＳＯ２−Ｏ−もしくはＴｆＯ−）など）または他のいずれか適当な脱離基であり；および
Ｒ３ａは
（ｉ）所望により置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル１（ここで、遊離−ＯＨおよび−ＮＨ２基は、必要に応じて、適宜保護されている）、
（ｉｉ）−ＮＨＲ４ａ（ここで、Ｒ４ａは保護基（ｔ−ＢＯＣ（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルなど）であり、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは保護ＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよく、あるいはＲ４ａは所望により置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル３（ここで、遊離−ＯＨおよび−ＮＨ２基は、必要に応じて、適宜保護されている））
より選択され；および
Ｒ３は本発明の化合物について本明細書にて定義されるとおりである。
【０２２２】
Ｚ１およびＲ３ａの特性に応じて、工程Ａにて実施される反応は、少々異なる反応条件を要件とするかもしれない。工程Ａの反応生成物、すなわち式（Ｉ．２）の化合物は、次に工程ＢおよびＣにて所望のオキシム誘導体（Ｉ−Ｂ）に変換される。置換基Ｒ３ａは既に所望の残基Ｒ３を表すか、または当業者に周知の保護基の除去などのさらなる修飾を要件とするかのいずれかである。かかる修飾は、好ましくは反応工程Ｃの前に実施される。
【０２２３】
スキーム３は、上記したスキームＡおよびＢにて使用される、ビルディング・ブロック（ＩＩ．１）および（ＩＩ．２）を得るための合成方法について詳細に説明する。
【０２２４】
【化７】
0005957526.tif 000008
【０２２５】
ここで、
Ｒ２は水素およびハロより選択され；
Ｚ２は脱離基（Ｃｌ、ＢｒまたはＩなど）あるいは他のいずれか適当な脱離基であり；
Ｒ８ａは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは保護ＯＨ基で所望により置換されていてもよく；および
ＰＧは水素または適当な保護基基である。
【０２２６】
スキーム４は、上記したスキームＡおよびＢにて使用される、キノリンビルディング・ブロック（Ｑ）を得るための合成方法について詳細に説明する。
【０２２７】
【化８】
0005957526.tif 000009
【０２２８】
ここで
Ｒ７は、ベンジルまたはアセチルなどの基、あるいは他のいずれか適当な保護基であり；
Ｚ１は脱離基（Ｂｒ、Ｉまたはトリフラート（ＣＦ３−ＳＯ２−Ｏ−もしくはＴｆＯ−）など）または他のいずれか適当な脱離基であり；および
Ｒ３ａは
（ｉ）所望により置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル１（ここで、遊離−ＯＨおよび−ＮＨ２基は、必要に応じて、適宜保護されている）、
（ｉｉ）−ＮＨＲ４ａ（ここで、Ｒ４ａは保護基（ｔ−ＢＯＣ（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルなどであり、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、保護ＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよく、あるいはＲ４ａは所望により置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル３（ここで、遊離−ＯＨおよび−ＮＨ２基は、必要に応じて、適宜保護されている）である）
より選択される。
【０２２９】
上記のスキーム中の出発物質および試薬はすべて、市販されているか、または次の文献に記載の慣例に従って調製され得る。
【０２３０】
本明細書の範囲内で、文脈上他の意味を示唆する場合を除き、本発明の化合物の中の、個々の望ましい最終生成物の構成要素でない、取り外しが容易な基だけを「保護基」と称する。かかる保護基による官能基お保護、保護基自体、およびその切断反応は、例えば、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」, Plenum Press, London and Ｎew York 1973などの標準的な参考文献にて、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」, Third edition, Wiley, New York 1999にて、「The Peptides」；Volume 3（編者：E. GrossおよびJ. Meienhofer）, Academic Press, London and New York 1981にて、「Methoden der organischen Chemie」（Methods of Organic Chemistry）, Houben Weyl, 第４版, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974にて、H.-D. JakubkeおよびH. Jeschkeit、「aminosauren, Peptide, Protein」（Amino acids, Peptides, Proteins）, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982にて、およびJochen Lehmann、「Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate」（Chemistry of Carbohydrates：Monosaccharides and Derivatives）, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974にて記載される。保護基の特徴は、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、あるいはまた生理的条件下で（例えば、酵素切断で）容易に取り外すことができることである（すなわち、望ましくない第二の反応が生じることなく、取り外しができることである）。
【０２３１】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【化９】
0005957526.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書にて定義されるとおりである］
で示される化合物あるいはその塩または溶媒和物の製造方法であって、
【０２３２】
Ａ）式（ＩＩ）：
【化１０】
0005957526.tif 000011
［式中、Ｒ１.１は
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで所望により置換されていてもよいピラゾリル（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは保護ＯＨ基で所望により置換されていてもよい）および
（ｉｉ）適当な脱離基であるＺ２
より選択され；および
Ｒ２は水素およびハロより選択される］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
0005957526.tif 000012
［式中、Ｚ１は適当な脱離基であり、
Ｒ３ａは
（ｉ）所望により置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル１（ここで、いずれの遊離−ＯＨおよび−ＮＨ２基も、必要に応じて、適宜保護されている）、
（ｉｉ）−ＮＨＲ４ａ（ここで、Ｒ４ａは適切な保護基または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは保護ＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよく、あるいはＲ４ａは所望により置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル３（ここで、いずれの遊離−ＯＨおよび−ＮＨ２基も、必要に応じて、適宜保護されている））
より選択される］
で示される化合物と、パラジウムカップリング反応にて、極性非プロトン性溶媒中、二座配位子および塩基の存在下、約８０℃〜１２０℃の温度、保護環境下で反応させ、式（Ｉ.０）
【化１２】
0005957526.tif 000013
で示される化合物を生成し、
【０２３３】
Ｂ）必要に応じて、置換基Ｒ３ａをＲ３に変換する、任意のさらなる反応工程、および
【０２３４】
Ｃ）置換基Ｒ１.２をＲ１に変換する任意のさらなる反応工程
を含む、方法に関する。
【０２３５】
本発明は、さらには、本発明の方法のいずれの変法（そのいずれかの工程で得られる中間生成物を出発物質として使用し、残りの工程を実施するか、または出発物質が反応条件下で系内にて形成されるか、あるいは反応成分がその塩または光学的に純粋な材料の形態にて使用される、変法）も包含する。
【０２３６】
本発明の化合物および中間体はまた、当業者に周知の方法に従って、相互に変換され得る。
【０２３７】
以下の実施例は、本発明を説明することを意図とするものであり、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。温度は摂氏で表される。特記しない限り、蒸発はすべて減圧下、典型的には、約１５ｍｍＨｇと１００ｍｍＨｇ（＝２０−１３３ミリバール）の間で行われる。特に断りがなければ、反応は室温（ｒｔ）で行われる。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認される。
【０２３８】
本発明の化合物を合成するのに利用される、出発物質、ビルディング・ブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒はすべて、市販されているか、当業者に公知の有機合成（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）により製造され得る。
【０２３９】
さらには、特記しない限り、分析用およびプレパラティブＨＰＬＣ条件は次のとおりである：
【０２４０】
方法Ａ：
流速は０.５ｍＬ／分のメタノールおよび水（＋０.５％酢酸）である。
０−４.０分：１０％〜９０％のメタノール
４.０−６.０分：９０％のメタノール
カラム：ＧＰ  Ｃ１８  ３μｍ  ４.６ｘ３０ｍｍ（Sepax社製）
オーブン温度：３０℃
【０２４１】
方法Ｂ：
流速は１.２ｍＬ／分のメタノールおよび水（＋０.５％酢酸）である。
０−２.０分：１０％〜９０％のメタノール
２.０−３.０分：９０％のメタノール
カラム：ＧＰ  Ｃ１８  ３μｍ  ４.６ｘ３０ｍｍ（Sepax社製）
オーブン温度：３０ ℃
【０２４２】
方法Ｃ：
流速は０.５ｍＬ／分のメタノールおよび水（＋０.５％酢酸）である。
０−３.０分：６０％〜９０％のメタノール
３.０−５.０分：９０％のメタノール
カラム：ＧＰ  Ｃ１８  ３μｍ  ４.６ｘ３０ｍｍ（Sepax社製）
オーブン温度：３０℃
【０２４３】
方法Ｄ：
流速は０.５ｍＬ／分のメタノールおよび水（＋０.５％酢酸）である。
０−３.０分：１０％〜５０％のメタノール
３.０−４.０分：５０％のメタノール
カラム：ＧＰ  Ｃ１８  ３μｍ   ４.６ｘ３０ｍｍ（Sepax社製）
オーブン温度：３０℃
【０２４４】
方法Ｅ：
流速は０.５ｍＬ／分のメタノールおよび水（＋０.５％酢酸）である。
０−４.０分：１０％〜９０％のメタノール
４.０−８.０分：９０％のメタノール
カラム：ＧＰ  Ｃ１８  ３μｍ  ４.６ｘ３０ｍｍ（Sepax社製）
オーブン温度：３０℃
【０２４５】
方法Ｆ：
流速は１ｍＬ／分のヘキサン／エタノール／ジエチルアミン  ８０／２０／０.１（ｖ／ｖ／ｖ）である。
カラム：ＡＤ−Ｈ
オーブン温度：２５℃
【０２４６】
方法Ｇ：
流速は１ｍＬ／分のヘキサン／エタノール／ジエチルアミン  ７０／３０／０.１（ｖ／ｖ／ｖ）である。
カラム：ＡＤ−Ｈ
オーブン温度：２５℃
【０２４７】
方法Ｈ：
流速は１ｍＬ／分のヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン  ７０／３０／０.１（ｖ／ｖ／ｖ）である。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ−Ｈ
オーブン温度：２５℃
【０２４８】
方法Ｉ：
ＳＦＣ装置：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０
流速は４５ｇ／分のメタノール／ＣＯ２  ７０／３０である。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ−Ｈ（２.０ｘ２５ｃｍ）
波長：ＵＶ  ２５４ｎｍ
オーブン温度：３５℃
【０２４９】
方法Ｊ：
流速は１.２ｍＬ／分のメタノールおよび水（＋０.５％酢酸）である。
０−３.０分：６０％〜９０％のメタノール
カラム：ＧＰ  Ｃ１８  ３μｍ  ４.６ｘ３０ｍｍ（Sepax社製）
オーブン温度：３０℃
【０２５０】
方法Ｋ
流速は１ｍＬ／分のヘキサン／エタノール／ジエチルアミン  ８０／２０／０.１（ｖ／ｖ／ｖ）である。
カラム：ＯＪ−Ｈ
オーブン温度：２５℃
【０２５１】
方法Ｌ
ＳＦＣ装置：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０
流速は４５ｇ／分のメタノール／ＣＯ２  ７５／２５である。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（２.０ｘ２５ｃｍ）
波長：ＵＶ  ２５４ｎｍ
オーブン温度： ３５℃
【０２５２】
方法Ｍ：
流速は０.５ｍＬ／分のメタノールおよび水（＋０.５％ギ酸）である。
０−４.０分：１０％〜９０％のメタノール
４.０−６.０分：９０％のメタノール
カラム：ＧＰ  Ｃ１８  ３μｍ  ４.６ｘ３０ｍｍ（Sepax社製）
オーブン温度：３０℃
【０２５３】
方法Ｎ：
流速は１.５ｍＬ／分のメタノールおよび水（＋０.５％ギ酸）である。
０−２.０分：１０％〜９０％のメタノール
２.０−３.０分：９０％のメタノール
カラム：ＧＰ  Ｃ１８  ３μｍ  ４.６ｘ３０ｍｍ（Sepax社製）
オーブン温度：３０℃
【０２５４】
方法Ｏ：
流速は１.８ｍＬ／分のメタノールおよび水（＋０.５％ギ酸）である。
０−４.０分：１０％〜９５％のメタノール
４.０−５.０分：９５％のメタノール
カラム：ＧＰ  Ｃ１８  ３μｍ  ４.６ｘ３０ｍｍ（Sepax社製）
オーブン温度：３０℃
【０２５５】
方法Ｐ：
流速は１.８ｍＬ／分のアセトニトリル（＋０.０１％ＴＦＡ）および水（＋０.０１％ＴＦＡ）である。
０−０.２分：５％のアセトニトリル
０.２−１.４分：５％〜９５％のアセトニトリル
１.４−３.０分：９５％のアセトニトリル
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ３.５μｍ  ４.６ｘ５０ｍｍ
オーブン温度：５０℃
【０２５６】
方法Ｑ：
ＳＦＣ装置：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０
流速は４５ｇ／分のメタノール／ＣＯ２  ２５／７５である。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｄ、２.０ｘ２５ｃｍ
波長：ＵＶ  ２５４ｎｍ
オーブン温度：３５℃
【０２５７】
使用される略語は当該分野にて慣用されている用語である。特に、次の実施例にて、以下に示される略語が使用される：
ＡｃＯＨ：酢酸
ａｑ．：水性
Ａｒ：アルゴン
ａｔｍ．：大気圧
ＢＩＮＡＰ：２,２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＥ：１,２−ジメトキシエタンまたはジメチルエチレングリコールエーテル
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｑ．：当量
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−Azaベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１,３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＨＶ：高真空
ＩＢＸ：２−ヨードキシ安息香酸
イソルート：英国のInternational Solvent Technology Ltd.によるＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎ
ＫＯｔＢｕ：カリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド）
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ：質量分析を合わせた液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ−ＥＳ：エレクトロスプレー質量分析
ＭＷ：マイクロ波
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
n−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３）２：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
Ｒｆ：ＴＬＣにおけるフロントの割合
ｒｔ：室温
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＭＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｔＲ：保持時間
ＵＶ：紫外線
キサントホス：４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０２５８】
本発明の化合物は、以下の実施例に示されるように、当業者に公知の有機合成方法により生成され得る。
【０２５９】
中間体の合成：
中間体Ａ＆中間体Ｂ
３−ブロモキノリン−６−イルアセテート（中間体Ａ）
６−（ベンジルオキシ）−３−ブロモキノリン（中間体Ｂ）
【化１３】
0005957526.tif 000014
【０２６０】
キノリン−６−イルアセテート（Ａ．ｉ）
キノリン−６−オール（４.５ｇ、３１.０ミリモル）およびピリジン（３.０１ｍＬ、３７.２ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液に、塩化アセチル（２.６５ｍＬ、３７.２ミリモル）を０℃で添加した。次に、該混合物を室温で８時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチさせ、該混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物（５.０ｇ、収率６８.９％）を得、それを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８、ｔＲ＝１.６４分。
【０２６１】
３−ブロモキノリン−６−イルアセテート（中間体Ａ）
Ａ．ｉ（５ｇ、２６.７ミリモル）およびピリジン（６.４８ｍＬ、８０ミリモル）のＣＣｌ４（１００ｍｌ）中溶液に、Ｂｒ２（４.１３ｍＬ、８０ミリモル）を０℃で添加した。次に、得られた褐色懸濁液を９０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機相を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりＨｅｘ／ＥＡ（１００％→９０％）を用いて精製し、表題化合物を白色固形物（３.２ｇ、収率４０.５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  δ  ｐｐｍ  ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，１Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７、ｔＲ＝２.２９分。
【０２６２】
３−ブロモキノリン−６−オール（Ｂ．ｉ）
中間体Ａ（１ｇ、３.７６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１.０４ｇ、７.５２ミリモル）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／３ｍＬ）中溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、粗固形物を得、それを水で洗浄することによりさらに精製し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を白色固形物（７６０ｍｇ、収率８６％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４、ｔＲ＝２.２９分。
【０２６３】
６−（ベンジルオキシ）−３−ブロモキノリン（中間体Ｂ）
Ｂ．ｉ（７６０ｍｇ、３.３９ミリモル）、臭化ベンジル（０.４４ｍＬ、３.７３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５６３ｍｇ、４.０７ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、表題化合物を白色固形物（９７０ｍｇ、収率８９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４、ｔＲ＝２.９１分。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.７６（ｄ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.４９〜７.３４（ｍ，６Ｈ）、７.０８（ｄ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）。
【０２６４】
式（ＩＩ．１）のビルディング・ブロック
【化１４】
0005957526.tif 000015
中間体Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを含む、式（ＩＩ．１）のビルディング・ブロックを一般的なスキーム３（左側）通りに合成した。
【０２６５】
中間体Ｃ
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−チオール
【化１５】
0005957526.tif 000016
【０２６６】
２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（Ｃ．ｉ）
５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１.０ｇ、５.６８ミリモル）のジオキサン（３０ｍｌ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１.６７１ｇ、５.６８ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１.２０５ｇ、１１.３６ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.６５７ｇ、０.５６８ミリモル）を添加した。反応混合液をＡｒ雰囲気下１００℃で終夜攪拌した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製し、表題化合物を白色固形物（０.５ｇ、収率４４.２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３.０（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.２（ｄ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４、ｔＲ＝１.７３分。
【０２６７】
２−ヒドラジニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（Ｃ．ｉｉ）
Ｃ．ｉ（０.５ｇ、３.０６ミリモル）のジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に、ヒドラジン・一水和物（０.３８５ｍＬ、１２.２６ミリモル）を加え、該混合物を終夜還流させた。次に、反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）から再結晶に付し、表題化合物を白色固形物（０.４ｇ、収率４４.０％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７６、ｔＲ＝０.５分。
【０２６８】
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−チオール（中間体Ｃ）
Ｃ．ｉｉ（０.４ｇ、２.２８３ミリモル）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（０.４０７ｇ、２.２８３ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした。反応混合液を９０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）から再結晶し、表題化合物を淡黄色固形物（０.３ｇ、収率５２.６％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８、ｔＲ＝１.６６分。
【０２６９】
中間体Ｄ
８−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−チオール
【化１６】
0005957526.tif 000017
【０２７０】
２,３−ジフルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（Ｄ．ｉ）
５−ブロモ−２,３−ジフルオロピリジン（２.０ｇ、１０.３１ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（３.０３ｇ、１０.３１ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（２.１８６ｇ、２０.６２ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１.１９１ｇ、１.０３１ミリモル）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶かした。混合物にアルゴンを１０分間通気した。該反応液を１００℃で終夜攪拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）に付して精製し、表題化合物を白色固形物（１.０ｇ、収率５３.５％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２、ｔＲ＝１.９８分。
【０２７１】
３−フルオロ−２−ヒドラジニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（Ｄ．ｉｉ）
Ｄ．ｉ（５００ｍｇ、２.７６ミリモル）のジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に、ヒドラジン・一水和物（０.３４７ｍＬ、１１.０４ミリモル）を加えた。反応混合液を還流温度で終夜加熱し、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）から再結晶に付し、表題化合物（５００ｍｇ、収率６８.１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４、ｔＲ＝０.５分。
【０２７２】
８−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−チオール（中間体Ｄ）
Ｄ．ｉｉ（０.４ｇ、２.０７１ミリモル）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（０.３６９ｇ、２.０７１ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした。得られた溶液を９０℃で３時間攪拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）より再結晶に付し、表題化合物を淡緑色固形物（０.２ｇ、収率２８.７％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６、ｔＲ＝１.７８分。
【０２７３】
中間体Ｅ
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−チオール
【化１７】
0005957526.tif 000018
【０２７４】
２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（Ｅ.ｉ）
５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１.７５ｇ、９.９４ミリモル）、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２.０６９ｇ、９.９４ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１.１４９ｇ、０.９９４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２.７５ｇ、１９.８９ミリモル）の１,４−ジオキサン（２０ｍｌ）中混合物にアルゴンを１０分間通気した。次に、懸濁液を９０℃で８時間攪拌した。該混合物を濾過し、濾液をＥＡで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をＭｅＯＨより再結晶に付し、表題化合物を白色固形物（１.２ｇ、収率６１.３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄｄ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８、ｔＲ＝１.８０分。
【０２７５】
２−ヒドラジニル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（Ｅ.ｉｉ）
Ｅ.ｉ（１.０ｇ、５.６４ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中溶液に、ヒドラジン・一水和物（０.５３１ｍＬ、１６.９３ミリモル）を添加した。該反応物を還流温度で２４時間加熱した。該溶液を濃縮し、生成された沈殿物を濾過により回収し、ＥＡで洗浄し、乾燥させて表題化合物を白色固形物（０.９ｇ、収率７６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０、ｔＲ＝０.３０分。
【０２７６】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−チオール（中間体Ｅ）
Ｅ.ｉｉ（１ｇ、５.２８ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中懸濁液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（０.９４２ｇ、５.２８ミリモル）を加え、該混合物を８０℃で５時間攪拌した。該混合物を室温に冷却し、生成された沈殿物を集め、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて表題化合物を黄色固形物（０.７８ｇ、収率５７.４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １４.４（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，２Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２、ｔＲ＝１.７５分。
【０２７７】
中間体Ｆ
８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−チオール
【化１８】
0005957526.tif 000019
【０２７８】
２,３−ジフルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（Ｆ.ｉ）
５−ブロモ−２,３−ジフルオロピリジン（１.９ｇ、９.７９ミリモル）および１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２.０３８ｇ、９.７９ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（２.０７６ｇ、１９.５９ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１.１３１ｇ、０.９７９ミリモル）のＤＭＦ（８ｍｌ）中混合物に、Ｎ２を１０分間通気し、次に８０℃で１０時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を濾過し、濾液をＥＡで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮させた。残渣をＨｅｘ／ＥＡ（１００％→２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物を白色固形物（１.５ｇ、収率５７.４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.２９（ｄ，３Ｈ）、７.９９（ｄ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６、ｔＲ＝１.９１分。
【０２７９】
３−フルオロ−２−ヒドラジニル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（Ｆ.ｉｉ）
Ｆ.ｉ（１.６ｇ、８.２０ミリモル）のＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中溶液に、ヒドラジン・一水和物（１.０２９ｍＬ、３２.８ミリモル）を加え、該混合物を６０℃で１０時間加熱した。次に、該反応物を室温に冷却し、生成された沈殿物を濾過で回収し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、表題化合物（１.２ｇ、収率６３.６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８、ｔＲ＝０.２７分。
【０２８０】
８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−チオール（中間体Ｆ）
Ｆ.ｉｉ（０.８ｇ、３.８６ミリモル）のＣＨＣｌ３（８ｍｌ）中懸濁液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（０.６８８ｇ、３.８６ミリモル）を添加し、該混合物を９０℃で５時間攪拌した。次に、該反応物を室温に冷却し、生成された沈殿を集め、冷ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて表題化合物（０.５０２ｇ、収率４６.９％）を得た。該生成物を次工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０、ｔＲ＝１.８０分。
【０２８１】
中間体Ｇ
６−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−チオール
【化１９】
0005957526.tif 000020
【０２８２】
２−フルオロ−５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（Ｇ.ｉ）
５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１７６ｍｇ、１.００ミリモル）、１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２２ｍｇ、１.００ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０.１００ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、２.００ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍｌ）中混合物にＮ２を１０分間通気し、次に８５℃で６時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物をセライトを通して濾過し、該濾液をＥＡで希釈した。有機相を水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮させて表題化合物（０.２０６ｇ、収率６３.６％）を得、それをさらに精製することなく次工程にて使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄｄ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，１Ｈ）、４.３０（ｔ，２Ｈ）、３.９５（ｔ，１Ｈ）、３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.３５（ｔ，１Ｈ）、１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２、ｔＲ＝２.１６分。
【０２８３】
２−ヒドラジニル−５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（Ｇ.ｉｉ）
Ｇ.ｉ（８００ｍｇ、２.７５ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、ヒドラジン・一水和物（０.６７３ｍＬ、１０.９８ミリモル）を添加し、該混合物を７０℃で８時間攪拌した。溶媒を除去し、表題化合物（５００ｍｇ、収率６０.２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４、ｔＲ＝０.２６分。
【０２８４】
６−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−チオール（中間体Ｇ）
Ｇ.ｉｉ（１８０ｍｇ、０.５９３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１０６ｍｇ、０.５９３ミリモル）を添加し、該混合物を５０℃で５時間加熱した。得られた懸濁液を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００％→９５％）に付して精製し、黄色固形物（０.１２ｇ、収率２５.７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６、ｔＲ＝２.１０分。
【０２８５】
式（ＩＩ．２）のビルディング・ブロック
【化２０】
0005957526.tif 000021
【０２８６】
中間体ＨおよびＩを含む、式（ＩＩ．２）のビルディング・ブロックを一般的なスキーム３（右側）に従って合成した。
【０２８７】
中間体Ｈ
６−ブロモ−８−フルオロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−チオール
【化２１】
0005957526.tif 000022
【０２８８】
５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドラジニルピリジン（Ｈ.ｉ）
５−ブロモ−２,３−ジフルオロピリジン（１５ｇ、７７ミリモル）のＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中溶液に、ヒドラジン・水和物（１９.３６ｇ、３８７ミリモル）を添加し、該混合物を還流温度に加熱し、終夜（１６時間）攪拌させた。反応混合物の溶媒を減圧下で約半分にまで蒸発させ、ついで氷浴中で冷却させ、そこで沈殿を生じさせ、濾過し、該生成物を最小量のＥｔＯＨおよび水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、純粋な所望の生成物を白色粉末（１５ｇ、収率９４％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６.０、２０８.０、ｔＲ＝１.０１分。
【０２８９】
６−ブロモ−８−フルオロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−チオール（中間体Ｈ）
Ｈ.ｉ（１５ｇ、７２.８ミリモル）の無水ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１２.９８ｇ、７２.８ミリモル）を０℃で少しずつ添加し、その添加終了後に、該混合物を８５℃に加熱し、約３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）から再結晶し、純粋な所望の生成物を黄色固形物（３.５ｇ、収率１９.３％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ−Ｈ］−＝２４６、２４８、ｔＲ＝２.１０分。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １４.９８（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ）。
【０２９０】
中間体Ｉ
６−ブロモ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−チオール
【化２２】
0005957526.tif 000023
【０２９１】
５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（Ｉ.ｉ）
５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１０ｇ、５６.８ミリモル）のＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）中溶液に、ヒドラジン・水和物（１４.２２ｇ、２８４ミリモル）を添加し、該混合物を加熱して還流させ、終夜（１６時間）攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で約半分にまで蒸発させ、ついで氷浴にて冷却し、そこで沈殿を生じさせ、濾過し、該生成物を最小量のＥｔＯＨおよび水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、純粋な所望の生成物を白色粉末（１０.２ｇ、収率９１％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８.１、１９０.１、ｔＲ＝０.６２分。
【０２９２】
６−ブロモ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−チオール（中間体Ｉ）
Ｉ.ｉ（１０.２ｇ、５４.２ミリモル）の無水ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（９.６７ｇ、５４.２ミリモル）を０℃で少しずつ添加し、その添加が終了した後、該混合物を８５℃に加熱し、約３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）より再結晶に付し、純粋な所望の生成物を黄色固形物（７.３ｇ、収率５５.６％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ−Ｈ］−＝２２７.９、２３０、ｔＲ＝２.０３分。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １４.６９（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，１Ｈ）。
【０２９３】
式（Ｑ）のビルディング・ブロック
【化２３】
0005957526.tif 000024
【０２９４】
中間体Ｑ１ないしＱ３６を含む、式’Ｑ）のビルディング・ブロックを、一般的なスキーム４に従って、中間体ＡまたはＢから出発して合成する。
【０２９５】
中間体Ｑ１
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化２４】
0005957526.tif 000025
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−ヒドロキシキノリン−３−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（Ｑ１.ｉ）
中間体Ａ（１.５０ｇ、５.０７ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（１.１３ｇ、６.０９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.２３２ｇ、０.２５４ミリモル）、キサントホス（０.２９４ｇ、０.５０７ミリモル）およびＫＯｔＢｕ（１.１４ｇ、１０.２ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物にアルゴンを２０分間通気した。得られた混合物を１１０℃で終夜加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出する）に付して精製し、表題化合物を黄色固形物（０.２ｇ、収率１１％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０、ｔＲ＝１.９３分。
【０２９７】
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ１）
Ｑ１.ｉ（２００ｍｇ、０.５４６ミリモル）のピリジン（１.５ｍＬ）中懸濁液に、Ｔｆ２Ｏ（０.１１ｍＬ、０.６５６ミリモル）を、氷浴中にて滴下した。反応液を室温で 終夜攪拌し、ついで飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出する）に付して精製し、表題化合物を黄色固形物（１３０ｍｇ、収率４６％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２、ｔＲ＝２.７８分。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.６２（ｄ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，１Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、４.２０（ブロード，１Ｈ）、３.６７−３.６３（ｍ，１Ｈ）、３.５６〜３.５４（ｍ，１Ｈ）、３.４５〜３.４３（ｍ，１Ｈ）、３.２６〜３.２２（ｍ，１Ｈ）、２.２４〜２.１６（ｍ，１Ｈ）、１.９９〜１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）。
【０２９８】
中間体Ｑ２
（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化２５】
0005957526.tif 000026
【０２９９】
（Ｓ）−１−（６−（ベンジルオキシ）キノリン−３−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（Ｑ２.ｉ）
中間体Ｂ（４５０ｍｇ、１.４３ミリモル）、（Ｓ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１９６ｍｇ、１.７２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６５.６ｍｇ、０.０７２ミリモル）、キサントホス（８３ｍｇ、０.１４３ミリモル）およびＫＯｔＢｕ（２４１ｍｇ、２.１５ミリモル）のトルエン（４.５ｍＬ）中混合物に、アルゴンを２０分間通気した。得られた混合物を１１０℃で終夜加熱した。該溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出する）に付して精製し、表題化合物を黄色固形物（４３５ｍｇ、収率８３％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８、ｔＲ＝１.７２分。
【０３００】
（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−オール（Ｑ２.ｉｉ）
Ｑ２.ｉ（４３５ｍｇ、１.４３ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３３ｍｇ、０.１２５ミリモル）を添加した。該混合物を水素雰囲気下で終夜反応させた。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を黄色固形物（２８０ｍｇ、収率７８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９.６８（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，１Ｈ）、６.９０〜６.８７（ｍ，３Ｈ）、３.６１〜３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.５３〜３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.３８〜３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.１６−３.１２（ｍ，１Ｈ）、２.８３−２.７９（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.１６（ｍ，７Ｈ）、１.８５〜１.８０（ｍ，１Ｈ）。
【０３０１】
（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ２）
Ｑ２.ｉｉ（２８０ｍｇ、０.９７９ミリモル）およびピリジン（０.２ｍＬ、２.４５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中懸濁液に、Ｔｆ２Ｏ（０.１５ｍＬ、１.９６ミリモル）を氷浴中で滴下した。反応液を室温で終夜攪拌し、ついで飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチさせ、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮させた。粗生成物をクロマトグラフィー（eluting with ５％ ＭｅＯＨin ＤＣＭ）に付して精製し、表題化合物を黄色固形物（１３０ｍｇ、収率４６％）として得た。 ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０、ｔＲ＝２.７５分。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.６５（ｄ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、４.０９〜４.０６（ｍ，２Ｈ）、３.６６（ｔ，１Ｈ）、３.５９（ｔ，１Ｈ）、３.４４〜３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.２４〜３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.９０（ブロード，１Ｈ）、２.２６（ｓ，６Ｈ）、１.９３〜１.８３（ｍ，１Ｈ）。
【０３０２】
中間体Ｑ３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２６】
0005957526.tif 000027
【０３０３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（６−（ベンジルオキシ）キノリン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｑ３.ｉ）を、中間体Ｂ、および（Ｓ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンの代わりに同等量の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを使用し、中間体Ｑ２.ｉについて記載されているのと同じ操作を用いて調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０、ｔＲ＝１.７１分。
【０３０４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（６−ヒドロキシキノリン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｑ３.ｉｉ）を、中間体Ｑ２.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用いてＱ３.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０、ｔＲ＝１.６４分。
【０３０５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｑ３）を、中間体Ｑ２について記載されているのと同じ操作を用いてＱ３.ｉｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６、ｔＲ＝１.７６分。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８.５１（ｄ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，１Ｈ）、４.１７（ブロード，１Ｈ）、３.７７〜３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.５６〜３.４９（ｍ，２Ｈ）、３.３７〜３.３４（ｍ，１Ｈ）、２.３４〜２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.０３〜２.００（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｄ，６Ｈ）。
【０３０６】
中間体Ｑ４
３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化２７】
0005957526.tif 000028
【０３０７】
１−（（６−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジン（Ｑ４.ｉ）
中間体Ｂ（５００ｍｇ、１.６０ミリモル）、カリウムトリフルオロ［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ボレート（３５１ｍｇ、１.６０ミリモル）、ジブロモビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ジパラジウム（Ｉ）（１２４ｍｇ、０.１６ミリモル）および炭酸セシウム（１.５６ｇ、４.７９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にアルゴンを２０分間通気した。得られた混合物を８０℃で維持し、終夜攪拌した。ついで、該反応混合物を室温に冷却し、水を加え、ついで該生成物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出する）に付して精製し、表題化合物を黄色固形物（１８０ｍｇ、収率３３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.４９〜７.３５（ｍ，５Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，２Ｈ）、３.４９（ｓ，１Ｈ）、２.７５〜２.４０（ブロード，７Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）。
【０３０８】
３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−オール（Ｑ４.ｉｉ）を、中間体Ｑ２.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用いて、Ｑ４.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８、ｔＲ＝０.２９分。
【０３０９】
３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ４）を、中間体Ｑ２について記載されているのと同じ操作を用いてＱ４.ｉｉより調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，１Ｈ）、８.１３（ｄｄ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，２Ｈ）、２.８７〜２.７１（ブロード，４Ｈ）、２.７０〜２.５５（ブロード，４Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１０】
中間体Ｑ５
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化２８】
0005957526.tif 000029
【０３１１】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−（ベンジルオキシ）キノリン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（Ｑ５.ｉ）を、（Ｓ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンの代わりに同等量のｔｅｒｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカルバメートを使用することにより、中間体Ｑ２.ｉについて記載されているのと同じ操作を用いて中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４、ｔＲ＝１.６１分。
【０３１２】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−ヒドロキシキノリン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（Ｑ５.ｉｉ）を、中間体Ｑ２.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用いてＱ５.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４、ｔＲ＝１.３３分。
【０３１３】
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ５）を、中間体Ｑ２について記載されているのと同じ操作を用いてＱ５.ｉｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６、ｔＲ＝１.８０分。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８.８２（ｄ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，１Ｈ）、３.８５〜３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.７０〜３.６７（ｍ，２Ｈ）、３.０２〜２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.８８〜２.８２（ｍ，１Ｈ）、１.９９〜１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.７５〜１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.５１〜１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）。
【０３１４】
中間体Ｑ６
３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアミノ）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化２９】
0005957526.tif 000030
【０３１５】
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）キノリン−３−アミン（Ｑ６.ｉ）を、（Ｓ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンの代わりに同等量の（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミンを使用することにより、中間体Ｑ２.ｉについて記載されているのと同じ操作を用いて、中間体Ｂより調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５、ｔＲ＝２.３２分。
【０３１６】
３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアミノ）キノリン−６−オール（Ｑ６.ｉｉ）を、中間体Ｑ２.ｉについて記載されているのと同じ操作を用いて，中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５、ｔＲ＝１.４０分。
【０３１７】
３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアミノ）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ６）を、中間体Ｑ２について記載されているのと同じ操作を用いて、Ｑ６.ｉｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７、ｔＲ＝６.０１分。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、４.３６（ブロード，１Ｈ）、４.０２〜３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.９３〜３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.８４〜３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.７３〜３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｄ，２Ｈ）、２.６７（ブロード，１Ｈ）、２.２３〜２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.８０〜１.７２（ｍ，１Ｈ）。
【０３１８】
中間体Ｑ７
３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプタン−６−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化３０】
0005957526.tif 000031
【０３１９】
６−（６−（ベンジルオキシ）キノリン−３−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプタン（Ｑ７.ｉ）を、（Ｓ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンの代わりに同等量の２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプタンを使用し、中間体Ｑ２.ｉについて記載されているのと同じ操作を用いて、中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３、ｔＲ＝５.６２分。
【０３２０】
３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプタン−６−イル）キノリン−６−オール（Ｑ７.ｉｉ）を、中間体Ｑ２.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用い、Ｑ７.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２、ｔＲ＝１.０３分。
【０３２１】
３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプタン−６−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ７） を、中間体Ｑ２について記載されているのと同じ操作を用い、Ｑ７.ｉｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５、ｔＲ＝５.９２分。
【０３２２】
中間体Ｑ８
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イルエステル
【化３１】
0005957526.tif 000032
【０３２３】
３−（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）キノリン−６−オール（Ｑ８.ｉ）
中間体Ｂ（８７９ｍｇ、３.３０ミリモル）、４,４−ジフルオロピペリジン（４００ｍｇ、３.３０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０２ｍｇ、０.３３０ミリモル）、キサントホス（３８２ｍｇ、０.６６０ミリモル）およびＫＯｔＢｕ（７４８ｍｇ、６.６０ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物に、アルゴンを１０分間通気した。次に、該混合物を１００℃で終夜加熱した。反応物を６０％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチさせた。水相をＤＣＭ／ＩＰＡ（２０ｍＬｘ３、Ｖ／Ｖ＝３／１）で抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出する）に付して精製し、表題化合物を黄色固形物（２７０ｍｇ、収率３１％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５、ｔＲ＝１.７９分。
【０３２４】
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イルエステル（中間体Ｑ８）
Ｑ８.ｉ（２７０ｍｇ、１.０２２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（６０％、３６.８ｍｇ、１.５３３ミリモル）を添加し、該溶液を室温で１０分間攪拌した。次に、１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（４３８ｍｇ、１.２２６ミリモル）を添加し、反応混合物を別に１時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチさせた。水相をＤＣＭ／ＩＰＡ（２０ｍＬｘ３、ｖ／ｖ＝３：１）で抽出させた。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出する）に付して精製し、表題化合物を黄色固形物（３２０ｍｇ、収率７９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７、ｔＲ＝２.６８分。
【０３２５】
中間体Ｑ９
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キノリン−６−イルエステル
【化３２】
0005957526.tif 000033
【０３２６】
中間体Ｑ９を中間体８と同様の操作を用いて中間体Ａより合成した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７、ｔＲ＝２.６１分。
【０３２７】
中間体Ｑ１０
３−（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化３３】
0005957526.tif 000034
【０３２８】
６−（ベンジルオキシ）−３−（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）キノリン（Ｑ１０.ｉ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７２.９ｍｇ、０.０８０ミリモル）、キサントホス（１０１ｍｇ、０.１７５ミリモル）、中間体Ｂ（５００ｍｇ、１.５９１ミリモル）、１−メチル−１,４−ジアゼパン（１.１）（１８２ｍｇ、１.５９１ミリモル）およびＫＯｔＢｕ（３５７ｍｇ、３.１８ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物に、窒素を１５分間通気した。反応液を窒素雰囲気下１１０℃で３時間攪拌した。反応混合液を濾過し、濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物（３２０ｍｇ、収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８、ｔＲ＝１.７５分。
【０３２９】
３−（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）キノリン−６−オール（Ｑ１０.ｉｉ）
Ｑ１０.ｉ（３１０ｍｇ、０.８９２ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１８.９９ｍｇ、０.１７８ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中混合物を、室温で水素雰囲気下にて終夜攪拌した。反応混合液を濾過し、乾固するまで濃縮させて、表題化合物（２２０ｍｇ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８、ｔＲ＝０.２８分。
【０３３０】
３−（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ１０）
Ｑ１０.ｉｉ（２２０ｍｇ、０.８５５ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に、ピリジン（０.４１ｍＬ、５.１３ミリモル）を添加した。該混合物を０℃に冷却し、（ＴｆＯ）２Ｏ（０.３６ｍＬ、２.１３８ミリモル）を滴下して加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することでクエンチさせた。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物（２６０ｍｇ、収率７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １.３９（ｂｒ，２Ｈ）、２.１３（ｂｒ，２Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｂｒ，２Ｈ）、２.８４（ｂｒ，２Ｈ）、３.６５（ｂｒ，２Ｈ）、３.７５（ｂｒ，２Ｈ）、７.０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０、ｔＲ＝２.６９分。
【０３３１】
中間体Ｑ１１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−３−イル）−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
【化３４】
0005957526.tif 000035
【０３３２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（ベンジルオキシ）キノリン−３−イル）−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（Ｑ１１.ｉ）を、１−メチル−１,４−ジアゼパン（１.１）の代わりに同等量のｔｅｒｔ−ブチル  １,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（２.１）を使用することにより、Ｑ１０.ｉについて記載されているのと同じ操作を用いて中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４、ｔＲ＝２.５７分。
【０３３３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ヒドロキシキノリン−３−イル）−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（Ｑ１１.ｉｉ）を、Ｑ１０.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用いてＱ１１.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４、ｔＲ＝２.５５分。
【０３３４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−３−イル）−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（中間体Ｑ１１）を、中間体Ｑ１０について記載されているのと同じ操作を用いて、Ｑ１１.ｉｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｏ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６、ｔＲ＝４.３４分。
【０３３５】
中間体Ｑ１２
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化３５】
0005957526.tif 000036
【０３３６】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−（ベンジルオキシ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（Ｑ１２.ｉ）を、１−メチル−１,４−ジアゼパン（１.１）の代わりに、同等量のｔｅｒｔ−ブチル  １−ピペリジン−４−イルカルバメート（３.１）を用いることにより、Ｑ１０.ｉについて記載されているのと同じ操作を使用して中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｏ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４、ｔＲ＝４.１７分。
【０３３７】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−ヒドロキシキノリン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（Ｑ１２.ｉｉ）を、Ｑ１０.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用いて、Ｑ１２.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４、ｔＲ＝１.９９分。
【０３３８】
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ１２）を、中間体Ｑ１０について記載されているのと同じ操作を用いてＱ１２.ｉｉより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １.４８（ｓ，９ Ｈ）、１.６０−１.６６（ｍ，３Ｈ）、２.１６（ｄ，２Ｈ）、３.０４（ｔ，２Ｈ）、３.８０（ｄ，２Ｈ）、７.３０−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（方法Ｏ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６、ｔＲ＝４.３８分。
【０３３９】
中間体Ｑ１３
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３６】
0005957526.tif 000037
【０３４０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（ベンジルオキシ）キノリン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｑ１３.ｉ）を、１−メチル−１,４−ジアゼパン（１.１）の代わりに、同等量のｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（４.１）を用いることにより、Ｑ１０.ｉについて記載されているのと同じ操作をしようして中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４、ｔＲ＝１.８８分。
【０３４１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ヒドロキシキノリン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｑ１３.ｉｉ）を、Ｑ１３.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用いて、Ｑ１３.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４、ｔＲ＝１.３６分。
【０３４２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｑ１３）を、中間体Ｑ１０について記載されているのと同じ操作を用いて、Ｑ１３.ｉより調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １.２９−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）、２.０７（ｔ，２Ｈ）、３.０５−３.０７（ｍ，２Ｈ）、３.６０−３.６５（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｔ，２Ｈ）、７.２５−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６、ｔＲ＝１.７８分。
【０３４３】
中間体Ｑ１４
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化３７】
0005957526.tif 000038
【０３４４】
中間体Ｑ１４を、中間体８と同様の操作を用いて、中間体Ａおよび１−メチル−ピペラジンより合成した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６、ｔＲ＝１.９０分。
【０３４５】
中間体Ｑ１５
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化３８】
0005957526.tif 000039
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（ベンジルオキシ）キノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｑ１５.ｉ）を、１−メチル−１,４−ジアゼパン（１.１）の代わりに同等量のｔｅｒｔ−ブチル  ４−ピペラジン−１−カルボキシレート（６.１）を用いることにより、Ｑ１０.ｉについて記載されているのと同じ操作を使用して中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０、ｔＲ＝１.８８分。
【０３４７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ヒドロキシキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｑ１５.ｉｉ）を、Ｑ１０.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用いて、Ｑ１５.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０、ｔＲ＝１.５７分。
【０３４８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｑ１５）を、中間体Ｑ１０について記載されているのと同じ操作を用い、Ｑ１５.ｉｉより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １.４７（ｓ，９Ｈ）、３.３１−３.３９（ｍ，４Ｈ）、３.６６（ｂｒ，４Ｈ）、７.４８（ｄ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２、ｔＲ＝１.８２分。
【０３４９】
中間体Ｑ１６
３−（１,４’−ビピペリジン−１’−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化３９】
0005957526.tif 000040
【０３５０】
３−（１,４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−（ベンジルオキシ）キノリン（Ｑ１６.ｉ）を、１−メチル−１,４−ジアゼパン（１.１）の代わりに同等量の１,４’−ビピペリジン（７.１）を用いることにより、Ｑ１０.ｉについて記載されているのと同じ操作を使用して中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２、ｔＲ＝１.８３分。
【０３５１】
３−（１,４’−ビピペリジン−１’−イル）キノリン−６−オール（Ｑ１６.ｉｉ）を、Ｑ１０.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用いて、Ｑ１６.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２、ｔＲ＝０.８９分。
【０３５２】
３−（１,４’−ビピペリジン−１’−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ１６）を、中間体Ｑ１０について記載されているのと同じ操作を用いて、Ｑ１６.ｉｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４、ｔＲ＝１.９４分。
【０３５３】
中間体Ｑ１７
３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化４０】
0005957526.tif 000041
【０３５４】
６−（ベンジルオキシ）−３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）キノリン（Ｑ１７.ｉ）を、１−メチル−１,４−ジアゼパン（１.１）の代わりに、同等量の１−シクロヘキシルピペラジン（８.１）を用い、Ｑ１０.ｉについて記載されているのと同じ操作を使用して、中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２、ｔＲ＝１.９４分。
【０３５５】
３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）キノリン−６−オール（Ｑ１７.ｉｉ）を、Ｑ１０.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用い、Ｑ１７.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２、ｔＲ＝１.２５分。
【０３５６】
３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ１７）を、中間体Ｑ１０について記載されているのと同じ操作を用い、Ｑ１７.ｉｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４、ｔＲ＝１.９７分。
【０３５７】
中間体Ｑ１８
３−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化４１】
0005957526.tif 000042
【０３５８】
６−（ベンジルオキシ）−３−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン（Ｑ１８.ｉ）を、１−メチル−１,４−ジアゼパン（１.１）の代わりに、同等量の４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（９.１）を用いることにより、Ｑ１０.ｉについて記載されているのと同じ操作を使用して中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８、ｔＲ＝１.８６分。
【０３５９】
３−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン−６−オール（Ｑ１８.ｉｉ）を、Ｑ１０.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用いて、Ｑ１８.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８、ｔＲ＝０.３７分。
【０３６０】
３−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ１８）を、中間体Ｑ１０について記載されているのと同じ操作を用い、Ｑ１８.ｉｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０、ｔＲ＝１.８３分。
【０３６１】
中間体Ｑ１９
３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化４２】
0005957526.tif 000043
【０３６２】
６−（ベンジルオキシ）−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン（Ｑ１９.ｉ）を、１−メチル−１,４−ジアゼパン（１.１）の代わりに同等量の１−フェニル−ピペラジン（１０.１）を用い、Ｑ１０.ｉについて記載されているのと同じ操作を使用して中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６、ｔＲ＝２.８８分。
【０３６３】
３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン−６−オール（Ｑ１９.ｉｉ）を、Ｑ１０.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用いてＱ１９.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６、ｔＲ＝２.０９分。
【０３６４】
３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体 Ｑ１９）を、中間体Ｑ１０について記載されているのと同じ操作を用い、Ｑ１９.ｉｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８、ｔＲ＝２.９０分。
【０３６５】
中間体Ｑ２０
３−（２−メチルモルホリノ）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化４３】
0005957526.tif 000044
【０３６６】
４−（６−（ベンジルオキシ）キノリン−３−イル）−２−メチルモルホリン（Ｑ２０.ｉ）を、１−メチル−１,４−ジアゼパン（１.１）の代わりに同等量の２−メチルモルホリン（１１.１）を用い、Ｑ１０.ｉについて記載されているのと同じ操作を使用して中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５、ｔＲ＝２.５９分。
【０３６７】
３−（２−メチルモルホリノ）キノリン−６−オール（Ｑ２０.ｉｉ）を、Ｑ２０.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用いてＱ２０.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５、ｔＲ＝１.５１分。
【０３６８】
３−（２−メチルモルホリノ）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ２０）を、中間体Ｑ１０について記載されているのと同じ操作を用い、Ｑ２０.ｉｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７、ｔＲ＝２.６５分。
【０３６９】
中間体Ｑ２１
３−（２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化４４】
0005957526.tif 000045
【０３７０】
４−（６−（ベンジルオキシ）キノリン−３−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（Ｑ２１.ｉ）を、１−メチル−１,４−ジアゼパン（１.１）の代わりに同等量の２，６−ジメチルモルホリン（１２.１）を用い、Ｑ１０.ｉについて記載されているのと同じ操作を使用して中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９、ｔＲ＝２.６８分。
【０３７１】
３−（２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−６−オール（Ｑ２１.ｉｉ）を、Ｑ１０.ｉｉについて記載されているのと同じ操作によりＱ２１.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９、ｔＲ＝１.４０分。
【０３７２】
３−（２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ２１）を、中間体Ｑ１０について記載されているのと同じ操作を用いてＱ２１.ｉｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１、ｔＲ＝２.７２分。
【０３７３】
中間体Ｑ２２
（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジメチル−４−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化４５】
0005957526.tif 000046
【０３７４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（ベンジルオキシ）キノリン−３−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｑ２２.ｉ）を、１−メチル−１,４−ジアゼパン（１.１）の代わりに、同等量の（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１３.１）を用い、Ｑ１０.ｉについて記載されているのと同じ操作を使用して中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８、ｔＲ＝２.９６分。
【０３７５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ヒドロキシキノリン−３−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｑ２２.ｉｉ）を、Ｑ１０.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用いてＱ２２.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８、ｔＲ＝１.２７分。
【０３７６】
（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジメチル−４−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｑ２２）を、中間体Ｑ１０について記載されているのと同じ操作を用いてＱ２２.ｉｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０、ｔＲ＝２.９６分。
【０３７７】
中間体Ｑ２３
３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化４６】
0005957526.tif 000047
【０３７８】
６−（ベンジルオキシ）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）キノリン（Ｑ２３.ｉ）を、１−メチル−１,４−ジアゼパン（１.１）の代わりに、同等量の４−メトキシピペリジン（１４.１）を使用することにより、Ｑ１０.ｉについて記載されているのと同じ操作を用いて中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９、ｔＲ＝２.５４分。
【０３７９】
３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）キノリン−６−オール（Ｑ２３.ｉｉ）を、Ｑ１０.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用いてＱ２３.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９、ｔＲ＝１.５８分。
【０３８０】
３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ２３）を、中間体Ｑ１０について記載されているのと同じ操作を用いてＱ２３.ｉｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１、ｔＲ＝２.６６分。
【０３８１】
中間体Ｑ２４
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−４−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化４７】
0005957526.tif 000048
【０３８２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（ベンジルオキシ）キノリン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｑ２４.ｉ）を、１−メチル−１,４−ジアゼパン（１.１）の代わりに、同等量の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１５.１）を使用することにより、Ｑ１０.ｉについて記載されているのと同じ操作を用いて中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４、ｔＲ＝２.８１分。
【０３８３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ヒドロキシキノリン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｑ２４.ｉｉ）を、Ｑ１０.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用いてＱ２４.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４、ｔＲ＝１.２８分。
【０３８４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−４−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｑ２４）を、中間体Ｑ１０について記載されているのと同じ操作を用いてＱ２４.ｉｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６、ｔＲ＝２.７９分。
【０３８５】
中間体Ｑ２５
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカ−２−イル）−キノリン−６−イルエステル
【化４８】
0005957526.tif 000049
【０３８６】
６−ベンジルオキシ−３−（８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカ−２−イル）−キノリン（Ｑ２５.ｉ）を、１−メチル−１,４−ジアゼパン（１.１）の代わりに、同等量の８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン（１６.１）を使用することにより、Ｑ１０.ｉについて記載されているのと同じ操作を用いて中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５、ｔＲ＝２.４７分。
【０３８７】
３−（８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカ−２−イル）−キノリン−６−オール（Ｑ２５.ｉｉ）を、Ｑ１０.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用いてＱ２５.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５、ｔＲ＝４.９０分。
【０３８８】
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカ−２−イル）−キノリン−６−イルエステル（中間体Ｑ２５）を、中間体Ｑ１０について記載されているのと同じ操作を用いてＱ２５.ｉｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７、ｔＲ＝２.７３分。
【０３８９】
中間体Ｑ２６
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−キノリン−６−イルエステル
【化４９】
0005957526.tif 000050
【０３９０】
（６−ベンジルオキシ−キノリン−３−イル）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミン（Ｑ２６.ｉ）を、１−メチル−１,４−ジアゼパン（１.１）の代わりに、同等量の３−アミノ−テトラヒドロ−フラン（１７.１）を使用することにより、Ｑ１０.ｉについて記載されているのと同じ操作を用いて、中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１、ｔＲ＝２.３８分。
【０３９１】
３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−キノリン−６−オール（Ｑ２６.ｉｉ）を、Ｑ１０.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用いてＱ２６.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１、ｔＲ＝１.５８分。
【０３９２】
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−キノリン−６−イルエステル（中間体Ｑ２６）を、中間体Ｑ１０について記載されているのと同じ操作を用いてＱ２６.ｉｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３、ｔＲ＝２.５４分。
【０３９３】
中間体Ｑ２７
３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化５０】
0005957526.tif 000051
【０３９４】
６−（ベンジルオキシ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）キノリン（Ｑ２７.ｉ）を、１−メチル−１,４−ジアゼパン（１.１）の代わりに、同等量の１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン（１８.１）を使用することにより、Ｑ１０.ｉについて記載されているのと同じ操作を用いて中間体Ｂより調製した。ＬＣＭＳ（方法M）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９、ｔＲ＝２.４６分。
【０３９５】
３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）キノリン−６−オール（Ｑ２７.ｉｉ）を、Ｑ１０.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用いてＱ２７.ｉより調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９、ｔＲ＝２.８１分。
【０３９６】
３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ２７）を、中間体Ｑ１０について記載されているのと同じ操作を用いてＱ２７.ｉｉより調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８.６８（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、３.９１〜３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.４９−３.５９（ｍ，２Ｈ）、３.１２−３.２０（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.７８（ｍ，２Ｈ）、０.９２（ｓ，９Ｈ）、０.１０（ｓ，６Ｈ）。
【０３９７】
中間体Ｑ２８
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化５１】
0005957526.tif 000052
【０３９８】
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−３−アミン（Ｑ２８.ｉ）
中間体Ｂ（４.０ｇ、１２.７３ミリモル）のトルエン（９０ｍｌ）中懸濁液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−silanylオキシ）−エチルアミン（６.７０ｇ、３８.２ミリモル）、ＫＯｔＢｕ（０.７１４ｇ、６.３７ミリモル）、キサントホス（１.４７３ｇ、２.５５ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０.２９１ｇ、０.３１８ミリモル）をＮ２を雰囲気下で添加した。反応液を１００℃で８時間攪拌した。室温に冷却した後、該混合物を減圧下で濃縮した。次に、残渣を２００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、水（３０ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝ ３０／１）で精製し、表題化合物を褐色油状物（３.６ｇ、収率４０.１％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９、ｔＲ＝３.２１分。
【０３９９】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）キノリン−６−オール（Ｑ２８.ｉｉ）
Ｑ２８.ｉ（４.０ｇ、９.７９ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（１.０４２ｇ、０.９７９ミリモル）を加えた。Ｈ２雰囲気下、２５℃で３時間攪拌した後、該反応混合物をセライトを介して濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物（２.５ｇ、収率３９.３％）として得た。該粗生成物をさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９、ｔＲ＝２.４２分。
【０４００】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ２８）
Ｑ２８.ｉｉ（２.３ｇ、７.２２ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液に、ピリジン（１.１６８ｍＬ、１４.４４ミリモル）を添加した。該混合物を０℃に冷却し、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３.０６ｇ、１０.８３ミリモル）を滴下した。反応物を室温に加温し、２時間攪拌した。反応物の溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶かし、水（１０ｍｌ）および食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。ついで、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝ ３０／１）に付して精製し、表題化合物を褐色油状物（１.５ｇ、１７.０６％収率）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０、ｔＲ＝３.３３分。
【０４０１】
中間体Ｑ２９
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化５２】
0005957526.tif 000053
【０４０２】
Ｎ−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）キノリン−３−アミン（Ｑ２９.ｉ）
中間体Ｂ（４.０ｇ、１２.７３ミリモル）、ベンジルアミン（４.０９ｇ、３８.２ミリモル）、キサントホス（１.４７３ｇ、２.５５ミリモル）、ＫＯｔＢｕ（２.８６ｇ、２５.５ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１.１６６ｇ、１.２７３ミリモル）をトルエン（９０ｍｌ）に懸濁させた。該混合物にＮ２を１０分間通気し、１００℃で８時間攪拌した。該反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、水（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物の粗製物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝ ３０／１）に付して精製し、表題化合物を淡黄色固形物（４.０ｇ、収率７２.０％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１、ｔＲ＝２.７６分。
【０４０３】
３−アミノキノリン−６−オール（Ｑ２９.ｉｉ）を、Ｑ２９.ｉ（１.０ｇ、２.９４ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（０.３１３ｇ、０.２９４ミリモル）を添加し、該反応混合物をＨ２雰囲気下（１気圧）、６０℃で８時間攪拌することによって得た。反応混合液をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を淡黄色固形物（０.５ｇ、収率８０％）として得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６１、ｔＲ＝０.３１分。
【０４０４】
ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシキノリン−３−イルカルバメート（Ｑ２９.ｉｉｉ）
Ｑ２９.ｉｉ（０.５ｇ、３.１２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１.４５０ｍＬ、６.２４ミリモル）を加え、該反応混合物を還流温度で２４時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶かし、１％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、６０％飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）および食塩水（１０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を褐色油状物として得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）に付して精製し、表題化合物を白色固形物（０.５ｇ、収率６１.５％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１、ｔＲ＝２.１７分。
【０４０５】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ２９）
Ｑ２９.ｉｉｉ（０.３ｇ、１.１５３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（６０％、０.０５５ｇ、２.３０５ミリモル）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、次に１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）−メタンスルホンアミド（０.４９４ｇ、１.３８３ミリモル）を加え、該混合物を室温で３時間攪拌した。ついで、反応物を１ｍＬの水でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機相を１０ｍＬの水および１０ｍＬの食塩水で連続して洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）に付して精製し、表題化合物を白色固形物（０.３ｇ、収率６６.３％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３、ｔＲ＝２.７９分。
【０４０６】
中間体Ｑ３０
３−（３−メチルモルホリノ）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化５３】
0005957526.tif 000054
【０４０７】
４−（６−（ベンジルオキシ）キノリン−３−イル）−３−メチルモルホリン（Ｑ３０.ｉ）
中間体Ｂ（１.０ｇ、３.１８ミリモル）、３−メチルモルホリン（０.９６６ｇ、９.５５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.２９１ｇ、０.３１８ミリモル）、キサントホス（０.３６８ｇ、０.６３７ミリモル）およびＫＯｔＢｕ（０.７１４ｇ、６.３７ミリモル）のトルエン（３０ｍｌ）中混合物に、アルゴンを１０分間通気した。反応液を１００℃で８時間攪拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、水および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）に付して精製し、表題化合物を淡黄色固形物（８００ｍｇ、収率６０.９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５、ｔＲ＝２.５３分。
【０４０８】
３−（３−メチルモルホリノ）キノリン−６−オール（Ｑ３０.ｉｉ）
Ｑ３０.ｉ（８００ｍｇ、２.３９２ミリモル）のメタノール（２００ｍｌ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（２５５ｍｇ、０.２３９ミリモル）を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下（１気圧）室温で３時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトで濾去し、濾液を濃縮し、表題化合物（６００ｍｇ、収率７３.９％）を淡黄色固形物として得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５、ｔＲ＝１.４２分。
【０４０９】
３−（３−メチルモルホリノ）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ３０）
Ｑ３０.ｉｉ（２００ｍｇ、０.８１９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（６０％、６５.５ｍｇ、１.６３７ミリモル）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）−メタンスルホンアミド（５８５ｍｇ、１.６３７ミリモル）を加え、該混合物を室温で３時間攪拌した。水（１ｍＬ）を加え、該混合物をＤＣＭ（１０ｍＬｘ４）で抽出し、合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）に付して精製し、表題化合物を褐色油状物（１００ｍｇ、収率３２.５％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７、ｔＲ＝２.６２分。
【０４１０】
中間体Ｑ３１
３−（２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化５４】
0005957526.tif 000055
【０４１１】
表題化合物を、中間体Ｂから出発し、中間体Ｑ３０について記載されているのと同じ操作を用いて調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２、ｔＲ＝２.０３分。
【０４１２】
中間体Ｑ３２
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化５５】
0005957526.tif 000056
【０４１３】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−６−オール（Ｑ３２.ｉ）
中間体Ａ（１.８ｇ、６.７６ミリモル）、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１.５４８ｇ、７.４４ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（２.１５１ｇ、２０.２９ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.７８２ｇ、０.６７６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物に、アルゴンを１０分間通気した。次に、該混合物を９０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶させ、表題化合物を淡灰色固形物（１.１ｇ、収率６５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９.９７（ｓ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，２Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、７.２２（ｄｄ，１Ｈ）、７.００（ｄ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６、ｔＲ＝１.４１分。
【０４１４】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ３２）
Ｑ３２.ｉ（０.９ｇ、４.００ミリモル）をピリジン（８ｍｌ）に溶かした。溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１.３５３ｇ、４.７９ミリモル）を加えた。反応物を室温まで加温し、室温で１０時間攪拌した。次に、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶に付し、表題化合物を灰色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９.３０（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，１Ｈ）、８.１０（ｔ，２Ｈ）、７.７６（ｄｄ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８、ｔＲ＝２.４３分。
【０４１５】
中間体Ｑ３３
３−モルホリノキノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化５６】
0005957526.tif 000057
【０４１６】
３−モルホリン−４−イルキノリン−６−オール（Ｑ３３.ｉ）
中間体Ａ（０.８ｇ、３.０１ミリモル）、モルホリン（１.０４８ｇ、１２.０３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.２７５ｇ、０.３０１ミリモル）、キサントホス（０.３０５ｇ、０.６０２ミリモル）およびＫＯｔＢｕ（０.３３７ｇ、３.０１ミリモル）のトルエン（１５ｍｌ）中混合物に、Ｎ２を１５分間通気し、次にＭＷを照射して１００℃で５時間加熱した。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水相をＤＣＭ／ＩＰＡ（１０ｍＬ、ｖ／ｖ＝３／１）で３回抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０.３１ｇ、収率４０.３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１、ｔＲ＝１.１分。
【０４１７】
３−モルホリン−４−イルキノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ３３）
Ｑ３３.ｉ（３００ｍｇ、１.３０３ミリモル）のピリジン（５ｍｌ）中溶液に、Ｔｆ２Ｏ（４４１ｍｇ、１.５６３ミリモル）を０℃で添加した。次に該混合物を室温で２０時間攪拌した。該反応物を６０％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、水相をＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を褐色固形物（０.２２ｇ、収率３７.３％）として得、それを次工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３、ｔＲ＝２.４９分。
【０４１８】
別法として、中間体Ｑ３３は、中間体Ｂから出発し、６−ベンジルオキシ−３−モルホリン−４−イル−キノール（Ｑ３３.ｉｉ）
【化５７】
0005957526.tif 000058
を介して、中間体Ｑ１０およびＱ２８について記載されている操作に従って調製され得る。
【０４１９】
中間体Ｑ３４
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−キノリン−６−イルエステル
【化５８】
0005957526.tif 000059
【０４２０】
６−ベンジルオキシ−キノリン−３−イル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（Ｑ３４.ｉ）は、中間体Ｂおよび４−アミノ−１−メチルピペリジンから、Ｑ１０.ｉについて記載されているのと同じ操作を用いて調製された。ＬＣＭＳ（方法Ｏ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８、ｔＲ＝１.３８分。
【０４２１】
３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−キノリン−６−オール（Ｑ３４.ｉｉ）は、Ｑ３４.ｉから、Ｑ１０.ｉｉについて記載されているのと同じ操作を用いて調製された。ＬＣＭＳ（方法Ｏ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８、ｔＲ＝０.９２分。
【０４２２】
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ３４）は、Ｑ３４.ｉｉから、中間体Ｑ１０について記載されているのと同じ操作を用いて調製された。ＬＣＭＳ（方法Ｏ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０、ｔＲ＝１.３５分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８.４９（ｄ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，１Ｈ）、３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.２８（ｍ，２Ｈ）、２.８６（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）。
【０４２３】
中間体Ｑ３５
３−（モルホリノメチル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化５９】
0005957526.tif 000060
【０４２４】
３−（モルホリノメチル）キノリン−６−オール（Ｑ３５.ｉ）
Ｃｓ２ＣＯ３（４.７５ｇ、１４.４９ミリモル）、中間体Ａ（１.２８５ｇ、４.８３ミリモル）およびトリフルオロホウ酸塩（１ｇ、４.８３ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中混合物にＮ２を１０分間通気した。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.０３３ｇ、０.１４５ミリモル）を加えた。該混合物を８０℃で２０時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、有機相を分離し、水相を濃縮し、減圧下で乾燥させて表題化合物を黄色固形物として得た。該固形物を次工程にてさらに精製することなく用いた（４４０ｍｇ、収率３３.６％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５、ｔＲ＝０.４４分。
【０４２５】
３−（モルホリノメチル）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｑ３５）
３−（モルホリノメチル）キノリン−６−オール（４００ｍｇ、１.６３７ミリモル）のピリジン（５ｍｌ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４６２ｍｇ、１.６３７ミリモル）を加え、該混合物を室温で８時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。該水相をＤＣＭで３回抽出した。該抽出物を水および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を黄色油状物（１１０ｍｇ、収率１６.１％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７、ｔＲ＝１.７８分。
【０４２６】
中間体Ｑ３６
３−（オキセタン−３−イルアミノ）キノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化６０】
0005957526.tif 000061
【０４２７】
表題化合物を、中間体Ｂおよび３−アミノオキセタンから、中間体Ｑ３０について記載されているのと同じ操作を用いて調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９、ｔＲ＝２.５０分。
【０４２８】
実施例化合物の合成
次のセクションは、実施例化合物の合成を詳細に記載する。これらの化合物について、ならびに同様の方法により合成される他の例についての特徴付けデータを、下記の表に示す。
【０４２９】
実施例１（合成方法１Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
【化６１】
0005957526.tif 000062
【０４３０】
中間体Ｅ（１０ｍｇ、０.０４３ミリモル）、中間体Ｑ１（２０ｍｇ、０.０４３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１.９４ｍｇ、２.１７ μｍｏｌ）、キサントホス（２.５１ｍｇ、４.３３ μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０１５ｍＬ、０.０８７ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中混合物に、アルゴンを２０分間通気した。得られた混合物を１００℃で終夜加熱し、ついで室温に冷却し、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を黄色固形物（１５ｍｇ、収率５７％）として得た。［方法１Ａ］
【０４３１】
実施例２（合成方法１Ｂ）
１−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピロリジン−３−アミン
【化６２】
0005957526.tif 000063
【０４３２】
実施例１（１４ｍｇ、０.０２６ミリモル）のＤＣＭ（２.０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を氷浴下で滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を黄色固形物（９ｍｇ、収率７１％）として得た。［方法１Ｂ］
【０４３３】
実施例７（方法２）
６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−アミン
【化６３】
0005957526.tif 000064
【０４３４】
中間体Ｑ３１（１００ｍｇ、０.２３２ミリモル）、中間体Ｆ（５７.８ｍｇ、０.２３２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１.２２ｍｇ、０.０２３ミリモル）、キサントホス（２６.８ｍｇ、０.０４６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０８１ｍＬ、０.４６４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物にアルゴンを１０分間通気し、ついで試験管を密封し、ＭＷを照射して１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を淡黄色固形物（６０ｍｇ、収率４８.８％）として得た。［方法２］
【０４３５】
実施例１６（参考例の化合物）
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−３−（ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン
【化６４】
0005957526.tif 000065
【０４３６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（６−ブロモキノリン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１６.１）
６−ブロモキノリン−３−オール（５００ｍｇ、２.２３２ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４１８ｍｇ、２.２３２ミリモル）およびトリホスフィン（８７５ｍｇ、３.３５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、ＤＥＡＤ（０.４２４ｍＬ、２.６８ミリモル）を０℃で添加した。次に、該混合物を５０℃で６時間、Ｎ２下で攪拌した。該混合物をエーテルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をＨｅｘ／ＥＡ（１００％→９５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物（６５０ｍｇ、収率６７％）を褐色ゲルとして得た。
【０４３７】
３−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イルオキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６.２）を、実施例１（方法１Ａ）と同じ操作を用いて合成した。（６８ｍｇ、収率４１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，３Ｈ）、７.８１（ｄ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，１Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、５.４７（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｍ，３Ｈ）、２.２０（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４、ｔＲ＝２.２０分。
【０４３８】
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−３−（ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン（実施例１６）を、１６.２（４０ｍｇ、０.０７４ミリモル）のＭｅＯＨ（１０％ＨＣｌを含有する）中溶液を室温で約２時間攪拌することによって得た。溶媒を除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物としての白色固形物（２０ｍｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.９６（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.９３（ｄ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，１Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、５.３１（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.９０（ｍ，２Ｈ）、２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.７５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４、ｔＲ＝１.６９分。
【０４３９】
実施例２８（方法１Ｃ）
６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−（２,２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）キノリン
【化６５】
0005957526.tif 000066
【０４４０】
６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（ピペラジン−１−イル）キノリン（実施例２７−下記の表を参照）（１２ｍｇ、０.０２７ミリモル）、１,１,１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（５６.９ｍｇ、０.２７１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１７.５ｍｇ、０.１３６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、１２０℃で６時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を黄色固形物（３ｍｇ、収率２０％）として得た。［方法１Ｃ］
【０４４１】
実施例２９（方法１Ｄ）
２−（４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−１,４−ジアゼパン−１−イル）エタノール
【化６６】
0005957526.tif 000067
【０４４２】
３−（１,４−ジアゼパン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン（実施例１９−下記の表を参照）（１５ｍｇ、０.０３３ミリモル）、２−ブロモエタノール（１２.３３ｍｇ、０.０９９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（９.０８ｍｇ、０.０６６ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍｌ）中混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物（６ｍｇ、収率３６％）を得た。［方法１Ｄ］
【０４４３】
実施例４９
１−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−オール
【化６７】
0005957526.tif 000068
【０４４４】
３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン（４９.１）
表題化合物を、中間体Ｑ２７および中間体Ｅから出発し、実施例１の合成にて記載されるのと同じ操作を用いて調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１、ｔＲ＝３.２０。
【０４４５】
１−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−オール（実施例４９）（方法１Ｅ）
（４９.１）（４８.５ｍｇ、０.０８５ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ溶液（１Ｍ）（５ｍＬ、５.００ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いルシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによりビオテージ（biotage）を介して精製し、表題化合物（３８ｍｇ、０.０８３ミリモル、収率９８％）を得た。［方法１Ｅ］
【０４４６】
実施例５３（方法３）
２−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イルアミノ）エタノール
【化６８】
0005957526.tif 000069
【０４４７】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−アミン（５３.１）
中間体Ｑ２８（０.２ｇ、０.４４４ミリモル）、中間体Ｅ（０.１０３ｇ、０.４４４ミリモル）、キサントホス（０.０５１ｇ、０.０８９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.０４１ｇ、０.０４４ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.１５５ｍＬ、０.８８８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物に、Ａｒを１０分間通気し、次に該反応混合物を、ＭＷを照射して１１０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）に付して精製し、表題化合物を褐色油状物（０.１ｇ、収率４２.４％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２、ｔＲ＝２.７４分。
【０４４８】
２−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イルアミノ）エタノール（実施例５３）
（５３.１）（１００ｍｇ、０.１８８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、ＴＢＡＦ（９８ｍｇ、０.３７６ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した。残渣を３０ｍＬのＤＣＭに溶かし、水（１０ｍＬｘ３）および食塩水（１０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、表題化合物を淡黄色固形物（２２ｍｇ、収率２８％）として得た。［方法３］
【０４４９】
実施例５５（方法４）
６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−アミン・塩酸塩
【化６９】
0005957526.tif 000070
【０４５０】
Ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イルカルバメート（５５.１）
中間体Ｑ２９（０.２ｇ、０.５１０ミリモル）、中間体Ｆ（０.１２７ｇ、０.５１０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.０４７ｇ、０.０５１ミリモル）、キサントホス（０.０５９ｇ、０.１０２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.１７８ｍＬ、１.０１９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物にＡｒ気体を１０分間通気し、反応管を密封し、ＭＷを照射して１１０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）で精製し、表題生成物を褐色油状物（０.１２ｇ、収率４７.９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２、ｔＲ＝２.５２分。
【０４５１】
６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−アミン・塩酸塩（実施例５５）
（５５.１）（０.１２ｇ、０.２４４ミリモル）をＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中４Ｍ、２０ｍＬ、０.０８モル）に溶かし、該反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、表題生成物を黄色固形物（６０ｍｇ、収率６２.８％）として得た。［方法４］
【０４５２】
実施例５７（方法５）
４−（６−（８−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
【化７０】
0005957526.tif 000071
【０４５３】
中間体Ｃ（１００ｍｇ、０.４６０ミリモル）、中間体Ｑ３３（１６７ｍｇ、０.４６０ミリモル）、キサントホス（５３.３ｍｇ、０.０９２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２.２ｍｇ、０.０４６ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.１６１ｍＬ、０.９２１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物にアルゴン気体を１０分間通気し、次に該反応管を密封し、ＭＷを照射して１１０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）で精製し、表題化合物を黄色固形物（４５ｍｇ、収率２３％）として得た。［方法５］
【０４５４】
実施例５９（方法６）
３−メチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−モルホリン
【化７１】
0005957526.tif 000072
【０４５５】
中間体Ｑ３０（１００ｍｇ、０.２６６ミリモル）、中間体Ｅ（６１.５ｍｇ、０.２６６ミリモル）、キサントホス（３０.７ｍｇ、０.０５３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４.３３ｍｇ、０.０２７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０９３ｍＬ、０.５３１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物にＡｒ気体を１０分間通気し、次に反応管を密封し、ＭＷを照射して１１０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）に付して精製し、次にプレパラティブＨＰＬＣに付して再び精製し、表題化合物を白色固形物（４０ｍｇ、収率３２.９％）として得た。［方法６］
【０４５６】
実施例６３（参考例）
６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
【化７２】
0005957526.tif 000073
【０４５７】
６−ブロモキノリン（７２.０ｍｇ、０.３４６ミリモル）、中間体Ｅ（８０ｍｇ、０.３４６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１.７ｍｇ、０.０３５ミリモル）、キサントホス（４０.０ｍｇ、０.０６９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.２４２ｍＬ、１.３８４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物にＮ２を１５分間通気した。反応液を、ＭＷを照射して１００℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００％→９０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色固形物（６３ｍｇ、収率４５.７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.６５（ｄ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｍ，２Ｈ）、７.９８（ｍ，３Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，１Ｈ）、７.５０（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９、ｔＲ＝２.０分。
【０４５８】
実施例６５（参考例）
６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
【化７３】
0005957526.tif 000074
【０４５９】
中間体Ｆ（４０ｍｇ、０.１６０ミリモル）、６−ブロモキノリン（３３.４ｍｇ、０.１６０ミリモル）、キサントホス（１８.５７ｍｇ、０.０３２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４.６９ｍｇ、０.０１６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.１１１ｍＬ、０.６４２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物に、Ｎ２を１５分間通気し、ついでＭＷを照射して１２０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００％→９０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物を褐色がかった固形物（２０ｍｇ、収率２９.８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，１Ｈ）、８.０４（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，１Ｈ）、７.５３（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７、ｔＲ＝１.９５分。
【０４６０】
実施例６６（参考例）
６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン
【化７４】
0005957526.tif 000075
【０４６１】
中間体Ｆ（３０ｍｇ、０.１２０ミリモル）、中間体Ｑ３２（４３.０ｍｇ、０.１２０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１.０１ｍｇ、０.０１２ミリモル）、キサントホス（１３.９３ｍｇ、０.０２４ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０８４ｍＬ、０.４８１ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍｌ）中混合物にＮ２を１５分間通気した。該混合物をＭＷを照射して１０５℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００％→９０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物を白色固形物（２０ｍｇ、収率３２.８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９.１４（ｓ，１Ｈ）、９.５０（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，３Ｈ）、８.０３（ｄ，２Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７、ｔＲ＝２.１０分。
【０４６２】
実施例６７（方法８）
３−（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン
【化７５】
0005957526.tif 000076
【０４６３】
中間体Ｆ（６２.９ｍｇ、０.２５２ミリモル）、中間体Ｑ８（１００ｍｇ、０.２５２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３.１０ｍｇ、０.０２５ミリモル）、キサントホス（２９.２ｍｇ、０.０５０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.１３２ｍＬ、０.７５７ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物に、アルゴンを１０分間通気した。次に、該混合物を、ＭＷを照射しながら、４５分間１００℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、白色固形物（３５ｍｇ、収率２８％）を得た。［方法８］
【０４６４】
実施例６９（方法９）
４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
【化７６】
0005957526.tif 000077
【０４６５】
中間体Ｅ（１.２７ｇ、５.５２ミリモル）、中間体 Ｑ３３（２ｇ、５.５２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０５ｍｇ、０.５５ミリモル）、キサントホス（６３９ｍｇ、１.１０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２.４１ｍＬ、１３.８ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中混合物に、Ｎ２を１５分間通気し、次に１００℃で８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０→１０％）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物を黄色固体（１.３５ｇ、収率５５％）として得た。［方法９］
【０４６６】
実施例７３（参考例の化合物）
２−（４−（３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
【化７７】
0005957526.tif 000078
【０４６７】
表題化合物を実施例２の合成に記載されるのと同じ操作を用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９.５０（ｄ，１Ｈ）、９.２０（ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｍ，３Ｈ）、８.１２（ｍ，５Ｈ）、４.３４（ｍ，２Ｈ）、４.０（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｔ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９、ｔＲ＝２.０分。
【０４６８】
実施例７６（スキーム２による方法１０）
１−（３−（（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム
【化７８】
0005957526.tif 000079
【０４６９】
６−（（６−ブロモ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）キノリン（７６.１）
中間体Ｉ（５００ｍｇ、２.１７３ミリモル）および中間体Ｑ２７（１０６６ｍｇ、２.１７３ミリモル）のＤＭＦ（８ｍｌ）中溶液に、キサントホス（２５１ｍｇ、０.４３５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９９ｍｇ、０.２１７ミリモル）およびＤＩＥＡ（１.１３９ｍＬ、６.５２ミリモル）を加え、該管にアルゴン気体を数分間通気し、該管を密封し、１００℃で５時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０：１〜２０：１）で溶出させ、所望の生成物（７６.１）を黄色粉末（４３８ｍｇ、収率３３.６％）として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.３６−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、３.９６−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.４９−３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.１７−３.２３（ｍ，２Ｈ），１.８８−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.７５（ｍ，２Ｈ）、０.９２（s ，９Ｈ）、０.０９（s ，６Ｈ）。
【０４７０】
３−（４−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（（６−（１−エトキシビニル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン（７６.２）
（７６.１）（１００ｍｇ、０.１７５ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２.３０ｍｇ、０.０１８ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍｌ）中溶液に、アルゴンを５分間通気し、Ｔｉｎ試薬（９５ｍｇ、０.２６３ミリモル）を注入により加え、その混合物にアルゴンを別途５分間通気し、該管を密封し、１２０℃で３時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０：１〜２０：１）で溶出させ、純粋な所望の生成物（７６.２）を橙色油状物（９０ｍｇ、収率９０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，２Ｈ）、７.４２−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、４.６８（ｓ，１Ｈ）、４.３６（ｓ，１Ｈ）、３.８８−３.９８（ｍ，３Ｈ）、３.４８−３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.１８−３.２３（ｍ，２Ｈ），１.８８−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｔ，３Ｈ）、０.９１（s ，９Ｈ）、０.０９（s ，６Ｈ）。
【０４７１】
１−（３−（（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン（７６.３）
（７６.２）（９０ｍｇ、０.１６０ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、約２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を室温で添加し、該混合物の攪拌を３０分間続けた。その反応をＬＣＭＳおよびＴＬＣでチェックした。該反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨが８〜９になるまで中和し、ＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０：１〜２０：１）で溶出させ、純粋な所望の生成物（７６.３）を黄色固形物（４２ｍｇ、収率６２.５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.３９−７.４３（ｍ，２Ｈ）、３.７８−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.６８−３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.０２−３.０８（ｍ，２Ｈ），２.５７（ｓ，３Ｈ）、１.９８−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.７１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０.１、ｔＲ＝２.０１３分。
【０４７２】
（Ｅ）−１−（３−（（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム（実施例７６）
（７６.３）（３０ｍｇ、０.０７２ミリモル）および２−（アミノオキシ）エタノール（６.０６ｍｇ、０.０７９ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）中溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ（１滴）を添加し、管を密封し、５０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、所望の生成物の粗製物を橙色油状物として得、それをクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１〜２０：１）で溶出させ、純粋な所望の生成物を黄色固形物（２５ｍｇ、６９.４％）として得た。
【０４７３】
実施例７７（スキーム２通りの方法１１）
（Ｅ）−１−（３−（（３−モルホリノキノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム
【化７９】
0005957526.tif 000080
【０４７４】
４−（６−（（６−ブロモ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）モルホリン（７７.１）
マイクロ波管に中間体Ｉ（１２７ｍｇ、０.５５２ミリモル）、中間体Ｑ３３（２００ｍｇ、０.５５２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０.５ｍｇ、０.０５５ミリモル）、キサントホス（３５.１ｍｇ、０.０６１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１４３ｍｇ、１.１０４ミリモル）を充填し、つづいてＤＭＦ（８ｍｌ）を添加し、その後で該反応物にＮ２を５分間通気し、密封し、マイクロ波により１１０℃で４５分間活発化させた。反応物を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash, ISCO、溶出液  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０→１５％）で精製し、表題化合物（１１０ｍｇ、収率４５.１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１.５、ｔＲ＝２.３４分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３.２９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３.９２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、７.２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.４３（ｔ，２Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４７５】
４−（６−（（６−（１−エトキシビニル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）モルホリン（７７.２）
（７７.１）（１１０ｍｇ、０.２４９ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１７.４５ｍｇ、０.０２５ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍｌ）中溶液にＮ２を５分間通気した。トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１３５ｍｇ、０.３７３ミリモル）を加えた。反応管を再びＮ２で５分間フラッシュさせ、密封した。その密封した管を１２０℃で２時間攪拌した。反応物を蒸発乾固させ、残渣を次工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３.６、ｔＲ＝２.５４分。
【０４７６】
１−（３−（（３−モルホリノキノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン（７７.３）
粗製物（７７.２）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし、１ｍＬのＨＣｌ（２Ｎ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（CombiFlash-ISCO、溶出液  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２０／１→８／１  ４０分間  勾配）により精製し、表題化合物（４０ｍｇ、２工程を通して収率３９.８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５.６、ｔＲ＝２.０８分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２.５７（ｓ．，３Ｈ）、３.１７−３.３４（ｔ，４Ｈ）、３.８２−４.００（ｔ，４Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，２Ｈ）、７.９３（ｄ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）
【０４７７】
（Ｅ）−１−（３−（（３−モルホリノキノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム（実施例７７）
（７７.３）（１０ｍｇ、０.０２５ミリモル）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（６.８６ｍｇ、０.０９９ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、０.０１ｍＬのＨＣｌ（２Ｎ）を添加し、該混合物を密封管中８０℃で終夜攪拌した。該混合物を蒸発乾固させ、再びＨ２Ｏに溶かし、それをＮａＨＣＯ３で直ちに、ｐＨが約９に達するまで、中和した。得られた沈殿物を速やかに濾過した。沈殿物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）に溶かし、水で再び洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて表題化合物（６.８ｍｇ、収率６０.１％）を得た。
【０４７８】
実施例７８（方法１２）
（Ｅ）−１−（３−（（３−モルホリノキノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム
【化８０】
0005957526.tif 000081
【０４７９】
１−（３−（（３−モルホリノキノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン（７７.３）（１５ｍｇ、０.０３７ミリモル）および２−（アミノオキシ）エタノール（５.７ｍｇ、０.０７４ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ）（２滴）を加え、該混合物を密封管中８０℃で終夜攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＨ２Ｏ中でトリチュレートした。得られた沈殿物を迅速に濾過し、乾燥させて表題化合物をＨＣｌ塩（１１.１ｍｇ、収率５５.８％）として得た。
【０４８０】
実施例７９（スキーム２通りの方法１３）
（Ｅ）−１−（３−（３−（モルホリノメチル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム
【化８１】
0005957526.tif 000082
【０４８１】
４−（（６−（（６−ブロモ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）メチル）−モルホリン（７９.１）（方法１３Ａ）
マイクロ波管に中間体Ｉ（２００ｍｇ、０.８６９ミリモル）、中間体Ｑ３５（３２７ｍｇ、０.８６９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０ｍｇ、０.０８７ミリモル）、キサントホス（５５.３ｍｇ、０.０９６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２２５ｍｇ、１.７３８ミリモル）を充填し、つづいてＤＭＦ（６ｍｌ）を添加し、その後で該反応物にＮ２を５分間通気し、密封して８０℃で２時間攪拌した。反応物を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash, ISCO、溶出液  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０→１５％）で精製し、表題化合物（１６７ｍｇ、収率４２.１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８.１、ｔＲ＝１.５９分。
【０４８２】
４−（（６−（（６−（１−エトキシビニル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）メチル）モルホリン（７９.２）（方法１３Ｂ）
（７９.１）（１４０ｍｇ、０.３０７ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２.３ｍｇ、０.０４６ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍｌ）中溶液に、Ｎ２を５分間通気した。トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２２２ｍｇ、０.６１４ミリモル）を加えた。該反応管に再びＮ２を５分間フラッシュさせ（通気ではない）、密封した。その密封管を１２０℃で２時間攪拌した。反応物を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash, ISCO、溶出液  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０→１５％）で精製し、表題化合物（６２.８ｍｇ、収率４５.７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８.１、ｔＲ＝３.０９分。
【０４８３】
１−（３−（（３−（モルホリノメチル）キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン・塩酸塩（７９.３）（方法１３Ｃ）
（７９.２）（６２.８ｍｇ、０.１４０ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、０.５ｍＬのＨＣｌ（２Ｎ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。沈殿物が析出した。５ｍＬのＭｅＯＨを加え、溶液がきれいになった。該混合物をさらに１０分攪拌した。ＬＣＭＳは出発物質が全て消費され、約２０％のジ−メチルケタール副生成物が形成されているようであることを示した。該混合物を蒸発乾固させ、それを次工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０.０、ｔＲ＝２.１２分。
【０４８４】
（Ｅ）−１−（３−（３−（モルホリノメチル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム（実施例７９）（方法１３Ｄ）
（７９.３）（２３ｍｇ、０.０４７ミリモル）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（６.４９ｍｇ、０.０９３ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（２滴、２Ｎ）を１ｍｌのシリンジを用いて添加し、ｐＨを約５とし、該混合物を密封管中８０℃で終夜攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、Ｈ２Ｏに再び溶かし、それをＮａＨＣＯ３でｐＨが約９に達するまで中和した。得られた沈殿物を速やかに濾過した。濾液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を水で再び洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて標的とする表題化合物（１６.２４ｍｇ、収率８０％）を得た。
【０４８５】
実施例８０（方法１４）
（Ｅ）−１−（３−（（３−（モルホリノメチル）キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム（実施例８０）
【化８２】
0005957526.tif 000083
【０４８６】
１−（３−（３−（モルホリノメチル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン・塩酸塩（７９.３）（２３ｍｇ、０.０４７ミリモル）および２−（アミノオキシ）エタノール（１０.８０ｍｇ、０.１４０ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（２滴、２Ｎ）を１ｍｌのシリンジを介して添加し、ｐＨを約３とし、該混合物を密封管中８５℃で３時間攪拌した。該混合物を蒸発乾固させ、残渣を水に溶かした。該溶液を、ｐＨが９に達するまで固形ＮａＨＣＯ３を添加することで中和し、次にＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、水で再び洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をプレパラティブ塩基ＨＰＬＣ（勾配溶出液  Ａ／Ｂ  ２０／８０→９５／５；移動相Ａ：ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  ０.０４％；移動相Ｂ：ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ  ０.０４％）で精製した。所望のフラクションを集め、ＢＵＣＨＩにより３０ミリバール、３５℃の下で蒸発させてＣＨ３ＣＮを除去した。残りの溶液を凍結乾燥させ、表題化合物（１２.２ｍｇ、収率５４.２％）を得た。
【０４８７】
実施例８１（スキーム２通りの方法１５）
（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−２−ヒドロキシエチルオキシム・塩酸塩
【化８３】
0005957526.tif 000084
【０４８８】
（Ｓ）−１−（６−（（６−ブロモ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（８１.１）
表題化合物は７９.１（方法１３Ａ）について記載されているのと同じ操作を用いて調製された。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９.０、ｔＲ＝１.６４分。
【０４８９】
（Ｓ）−１−（６−（６−（１−エトキシビニル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（８１.２）
（８１.１）（２５６.５ｍｇ、０.５４６ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３８.４ｍｇ、０.０５５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、Ｎ２を５分間通気した。トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２９６ｍｇ、０.８２０ミリモル）を加えた。反応管に再びＮ２を５分間フラッシュさせ、密封した。該密封管を８５℃で１６時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash, ISCO、溶出液  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０→１０％）により精製し、表題化合物（３５ｍｇ、収率１３.９１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１.２、ｔＲ＝１.９６分。
【０４９０】
（Ｓ）−１−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン・塩酸塩（８１.３）
（８１.２）（３５ｍｇ、０.０７６ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、０.１ｍＬのＨＣｌ（２Ｎ）を加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合物を蒸発乾固させ、それを次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３.２、ｔＲ＝１.５１分。
【０４９１】
（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−２−ヒドロキシエチルオキシム・塩酸塩（実施例８１）
（８１.３）（１２ｍｇ、０.０２６ミリモル）および２−（アミノオキシ）エタノール（９.８６ｍｇ、０.１２８ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（２滴、２Ｎ）を１ｍｌシリンジを用いて添加し、ｐＨを約３とし、該混合物を密封管中８５℃で１６時間攪拌した。該混合物を蒸発乾固させ、残渣をプレパラティブ酸ＨＰＬＣ（勾配溶出液  Ａ／Ｂ  ２０／８０→９５／５：移動相Ａ：ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ  ０.０５％；移動相Ｂ：ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０.０５％）により精製した。所望のフラクションを集め、ＢＵＣＨＩにより３０ミリバール、３５℃の下で蒸発させ、ＣＨ３ＣＮを除去した。残りの溶液を凍結乾燥させ、表題化合物（１１.５ｍｇ、収率８５％）を得た。
【０４９２】
実施例８２（方法１６）
（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム・塩酸塩
【化８４】
0005957526.tif 000085
【０４９３】
（８１.３）（１２ｍｇ、０.０２６ミリモル）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（７.１１ｍｇ、０.１０２ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（２滴、２Ｎ）を１ｍｌのシリンジを介して添加し、ｐＨを約３とし、該混合物を密封管中８５℃で３時間攪拌した。該混合物を蒸発乾固させ、残渣をプレパラティブ酸ＨＰＬＣ（勾配溶出液  Ａ／Ｂ  ２０／８０→９５／５；移動相Ａ：ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ  ０.０５％；移動相Ｂ：ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０.０５％）により精製した。所望のフラクションを集め、ＢＵＣＨＩにより３０ミリバール、４０℃の下で蒸発させ、ＣＨ３ＣＮを除去した。残りの溶液を凍結乾燥させ、表題化合物（８.１ｍｇ、収率６５.４％）を得た。
【０４９４】
実施例８３（スキーム２通りの方法１７）
（Ｅ）−１−（３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−２−ヒドロキシエチルオキシム・塩酸塩
【化８５】
0005957526.tif 000086
【０４９５】
６−（６−ブロモ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−アミン（８３.１）
マイクロ波管に、中間体Ｉ（２００ｍｇ、０.８６９ミリモル）、中間体Ｑ９（３２７ｍｇ、０.８６９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０ｍｇ、０.０８７ミリモル）、キサントホス（５５.３ｍｇ、０.０９６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２２５ｍｇ、１.７３８ミリモル）を充填し、つづいてＤＭＦ（５ｍｌ）を添加し、その後で該反応物にＮ２を５分間通気し、密封して８０℃で１６時間攪拌した。反応物を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash, ISCO、溶出液  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０→１５％）に付して精製し、表題化合物（１５０ｍｇ、収率３７.８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６.０、ｔＲ＝２.３３分。
【０４９６】
７−（（６−（１−エトキシビニル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−アミン（８３.２）
表題化合物は７９.２の合成に記載されるのと同じ操作を用いて調製された（方法１３Ｂ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８.２、ｔＲ＝２.５５分。
【０４９７】
１−（３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン・塩酸塩（８３.３）
表題化合物は８１.３の合成に記載されるのと同じ操作を用いて調製された（方法１５Ｃ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０.１、ｔＲ＝２.１０分。
【０４９８】
（Ｅ）−１−（３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−２−ヒドロキシエチルオキシム・塩酸塩（実施例８３）
表題化合物は実施例８１の合成に記載されるのと同じ操作を用いて調製された（方法１５Ｄ）。
【０４９９】
実施例８５（スキーム２通りの方法１８）
（Ｓ，Ｅ）−１−｛３−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−６−イルチオ］−８−フルオロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル｝−エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキシム・塩酸塩
【化８６】
0005957526.tif 000087
【０５００】
（Ｓ）−１−（６−（６−ブロモ−８−フルオロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（８５.１）
マイクロ波管に、中間体Ｈ（６００ｍｇ、２.４１９ミリモル）、中間体Ｑ２（３１４ｍｇ、０.８０６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４８ｍｇ、０.１６１ミリモル）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１０３ｍｇ、０.１７７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（４１７ｍｇ、３.２３ミリモル）を充填し、つづいてＤＭＦ（２０ｍｌ）を添加し、その後で該反応物にＮ２を５分間通気し、密封し、マイクロ波により１００℃で４０分間活発化させた。次に、別の０.２当量のＰｄ２（ｄｂａ）３および別の０.２２当量のキサントホス を加えた。該混合物をマイクロ波により１００℃で別に４０分活発化させ、ついで１００℃で５時間攪拌した。該混合物を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash, ISCO、溶出液  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０→１０％）に付して精製し、表題化合物（１８５ｍｇ、純度６６.４％、収率３１.３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６.８、ｔＲ＝２.３０分。
【０５０１】
（Ｓ）−１−（６−（６−（１−エトキシビニル）−８−フルオロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（８５.２）
（８５.１）（１７５ｍｇ、０.３５９ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３７.８ｍｇ、０.０５４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、Ｎ２を５分間通気した。トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１９５ｍｇ、０.５３９ミリモル）を加えた。反応管を再びＮ２で５分間フラッシュさせ、密封した。該密封管を９０℃で２時間攪拌した。次に、反応を１１０℃で１６時間続けた。混合物を蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（CombiFlash, ISCO、溶出液  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０→１０％）により精製し、標的生成物（４０ｍｇ、純度３０％、収率６.９８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９.１、ｔＲ＝１.９２分。
【０５０２】
（Ｓ）−１−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−８−フルオロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン・塩酸塩（８５.３）および（Ｓ）−１−（２−（（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イル）チオ）−８−フルオロ−［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン（８５.４）
（８５.２）（４０ｍｇ、０.０２５ミリモル、純度３０％）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（２滴、２Ｎ）を添加し、該混合物を５分間攪拌した。該混合物を蒸発乾固させ、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（勾配溶出液：Ａ／Ｂ  ２０／８０→９５／５、Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ、Ｂ＝Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ）に付して精製し、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０５０３】
（Ｓ）−１−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−８−フルオロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン・塩酸塩（８５.３、４ｍｇ、収率３２.８％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１.１、ｔＲ＝１.４６分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  ２.３２−２.４６（ｍ，１Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.９７（ｓ，６Ｈ）、３.４９−３.６３（ｍ，１Ｈ）、３.６７−３.８４（ｍ，２Ｈ）、３.９０−４.０２（ｍ，１Ｈ）、４.０９−４.２７（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，１Ｈ）、７.７２−７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.８７−７.９７（ｍ，２Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）。
【０５０４】
（Ｓ）−１−（２−（（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イル）チオ）−８−フルオロ−［１,２,４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン（８５.４、４ｍｇ、収率３２.８％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１.１、ｔＲ＝１.７７分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  ２.２８−２.４７（ｍ，１Ｈ）、２.６１−２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.８４（ｓ，３Ｈ）、２.９８（ｓ，６Ｈ）、３.４７−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.６７−３.８１（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｔ，１Ｈ）、４.１４−４.２４（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，１Ｈ）、８.５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９.２６（ｓ，１Ｈ）。
【０５０５】
（Ｓ，Ｅ）−１−｛３−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−６−イルチオ］−８−フルオロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル｝−エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキシム・塩酸塩（実施例８５）
表題化合物は、（８５.３）より、実施例８１の合成に記載されるのと同じ操作を用いて調製された（方法１５Ｄ）。
【０５０６】
実施例８６（方法１９）
（Ｅ）−１−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化８７】
0005957526.tif 000088
【０５０７】
６−（６−ブロモ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン（８６.１）
中間体Ｉ（１３８ｍｇ、０.５９９ミリモル）、中間体Ｑ１４（１５０ｍｇ、０.４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６.６ｍｇ、０.０４ミリモル）、キサントホス（４６.２ｍｇ、０.０８ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.１４ｍＬ、０.７９９ミリモル）のＤＭＦ（６ｍｌ）中溶液に、Ｎ２を１０分間通気し、次に油浴中、１００℃で４時間加熱した。反応混合液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物（０.０８ｇ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５／４５７、ｔＲ＝１.７分。
【０５０８】
１−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン（８６.２）
（８６.１）（８０ｍｇ、０.１７６ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２.３ｍｇ、０.０１８ミリモル）のジオキサン（６ｍｌ）中溶液に、Ｎ２を１０分間通気し、次にトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１２７ｍｇ、０.３５１ミリモル）を加え、該溶液を、油浴中、Ｎ２下１１０℃で３時間加熱した。反応混合液をＫＦ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かした。３Ｎ  ＨＣｌ溶液（数滴）を加え、次に該溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０−１０％）で精製し、表題化合物を黄色固形物（０.１６ｇ、＞１００％、多少不純物を含む）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９.２、ｔＲ＝１.４５分。
【０５０９】
（Ｅ）−１−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−２−ヒドロキシエチルオキシム（実施例８６）
（８６.２）（１２０ｍｇ、０.２８７ミリモル）および２−（アミノオキシ）エタノール（４４.２ｍｇ、０.５７３ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（数滴、３Ｎ）を添加し、ｐＨを約５とし、ついで室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をプレパラティブ塩基ＨＰＬＣ（勾配溶出液  Ａ／Ｂ  ２０／８０→９５／５；移動相Ａ：ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  ０.０５％；移動相Ｂ：ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ  ０.０５％）に付して精製し、表題化合物（２０ｍｇ、収率１５％）を得た。
【０５１０】
次の表は、上記した本発明の化合物および上記した方法に従って合成されるさらなる化合物の構造式と名称および特徴付けデータを示す。
【０５１１】
【表１−１】
0005957526.tif 000089
【表１−２】
0005957526.tif 000090
【表１−３】
0005957526.tif 000091
【表１−４】
0005957526.tif 000092
【表１−５】
0005957526.tif 000093
【表１−６】
0005957526.tif 000094
【表１−７】
0005957526.tif 000095
【表１−８】
0005957526.tif 000096
【表１−９】
0005957526.tif 000097
【表１−１０】
0005957526.tif 000098
【表１−１１】
0005957526.tif 000099
【表１−１２】
0005957526.tif 000100
【表１−１３】
0005957526.tif 000101
【表１−１４】
0005957526.tif 000102
【表１−１５】
0005957526.tif 000103
【表１−１６】
0005957526.tif 000104
【表１−１７】
0005957526.tif 000105
【表１−１８】
0005957526.tif 000106
【表１−１９】
0005957526.tif 000107
【表１−２０】
0005957526.tif 000108
【表１−２１】
0005957526.tif 000109
【表１−２２】
0005957526.tif 000110
【表１−２３】
0005957526.tif 000111
【表１−２４】
0005957526.tif 000112
【表１−２５】
0005957526.tif 000113
【０５１２】
比較例
以下の化合物は、比較目的で使用され、引用文献に記載の操作に従って合成された：
【０５１３】
比較例番号１：６−｛ジフルオロ−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル｝−キノリン（ＪＮＪ−３８８７７６０５）
【化８８】
0005957526.tif 000114
【０５１４】
６−｛ジフルオロ−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル｝−キノリンはＷＯ  ２００７／０７５５６７にて実施例６１として開示された。
【０５１５】
比較例番号２：１−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−６−イルメチル］−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキシム
【化８９】
0005957526.tif 000115
【０５１６】
１−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−６−イルメチル］−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキシムは、ＷＯ  ２０１１／０２０８６１にて実施例６３として開示された。
【０５１７】
比較例番号３：２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール（ＰＦ−０４２１７９０３）
【化９０】
0005957526.tif 000116
【０５１８】
２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールは、ＷＯ  ２００７／１３２３０８およびＷＯ  ２００９／０６８９５５にて、実施例２０９として開示された。
【０５１９】
比較例番号４：６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン（ＳＧＸ５２３）
【化９１】
0005957526.tif 000117
【０５２０】
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリンは、ＷＯ  ２００８／０５１８０８にて実施例４として開示された。
【０５２１】
本発明の化合物の活性は、次のインビトロおよびインビボ法により評価され得る。
【０５２２】
１．Ｃ−Ｍｅｔ酵素アッセイ（ＥＰＫ  ｃ−Ｍｅｔプロファイルアッセイ）
本発明の多数の化合物を、以下に示す、抗体をベースとするキナーゼリン酸化アッセイにて評価した。
【０５２３】
酵素の細胞質ドメインを含有する、精製組換えＧＳＴ−融合タンパク質を用いて、ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼについてのＥＰＫキナーゼアッセイを開発した。ＧＳＴ−ｃ−Ｍｅｔ（９６９−１３９０）をアフィニティクロマトグラフィーで精製した。
【０５２４】
該キナーゼアッセイはLanthaScreen（登録商標）技法を基礎とする。LanthaScreen（登録商標）は、ランタニドキレート化物を用いてTime-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を検出し、種々の結合パートナー間の相互作用を測定する。ＴＲ−ＦＲＥＴキナーゼアッセイにて、長寿命のランタニドドナーは、適当なアクセプターフルオロフォアで標識されている、キナーゼ反応のリン酸化生成物に特異的に結合する抗体とコンジュゲートする。この抗体介在性相互作用は、共鳴エネルギー移動が起こり、ＦＲＥＴシグナルにて検出可能な増加が得られるように、ランタニドのドナーとアクセプターを近づけさせる。
【０５２５】
キナーゼ反応を全反応容量が１０．０５μＬの３８４ウェルマイクロタイタープレートにて行った。アッセイプレートを一ウェル当たり０．０５μＬの試験化合物で「化合物の希釈体の調製」に記載されるような適切な試験濃度にて調製した。５μＬのＡＴＰ溶液を５μＬの酵素−基質混合物（キナーゼと基質とからなる混合物）を合わせることにより反応を開始させた。キナーゼ反応体の最終濃度は、２５ｍＭ  トリス／ＨＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０.０２５％ツィーン２０、１０μＭ  オルトバナジウム酸ナトリウム、０.２５％ＢＳＡ、０.５％ＤＭＳＯ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２μＭ  ＡＴＰ、５０ｎＭフルオレセイン−ポリＥＡＹおよび０.３ｎＭ酵素であった。反応を室温で６０分間インキュベートし、５μＬの停止緩衝液（５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.０４％ＮＰ４０、２０ｍＭトリス／ＨＣｌ）を添加することにより停止させた。その後で、５μＬの検出混合物（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０.０５％ツィーン２０、２０μＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１％ＢＳＡ、１ｎＭ  Ｔｂ−ＰＹ２０抗体）をその停止させた反応体に加えた。暗所、室温で４５分間インキュベートした後、プレートをパーキンエルマー（Perkin-elmer）EnVision蛍光読み取り装置にて測定した。酵素活性についての化合物の効果は線形プログレス曲線より得られるすべてのアッセイにおいてあり、一の読み取り値（終点測定値）より決定された。
【０５２６】
結果を以下の表１−Ａに要約する。本発明の「活性な」化合物は、この酵素アッセイにて、ＩＣ５０が、５００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満である。
【０５２７】
表から分かるように、本発明の実施例に記載の化合物は、各々、この酵素アッセイにて、ＩＣ５０値が１００ｎＭ未満であり、最も好ましい化合物は、この酵素アッセイにて、ＩＣ５０値が１０ｎＭ未満である。
【０５２８】
本明細書に記載のさらなる化合物のいくつかの結果を以下の表１−Ｂに要約する。
【０５２９】
比較のために、参考例および比較例の化合物についての結果を以下の表１−Ｃに要約する。
【０５３０】
【表２】
0005957526.tif 000118
【０５３１】
【表３】
0005957526.tif 000119
【０５３２】
【表４】
0005957526.tif 000120
【０５３３】
２．ＧＴＬ１６細胞生存能アッセイ
ＧＴＬ−１６細胞系を胃癌患者から得る。ＧＴＬ−１６は遺伝子増幅により高レベルのｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼを発現する。ＧＴＬ−１６の増殖はｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性に大きく依存しており；よって、それはｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤の細胞活性をモニターするための細胞性アッセイとして使用される。
【０５３４】
ＧＴＬ−１６細胞を、９６ウェルプレートの１０％ＦＢＳおよび１％  Pene. & Strep.を含むＤＭＥＭ培地に、５０００個細胞／ウェル／９０μＬで播種し、５％ＣＯ２インキュベーター中３７℃で終夜インキュベートして付着させた。１０倍連続希釈の化合物を１０μＬ／ウェルとして該細胞に加えた。該アッセイプレートを５％ＣＯ２インキュベーター中３７℃で２４時間インキュベートした。細胞の生存能をCellTiter Glo（Cat# G7573 Promega）を用い、その販売業者の示唆するプロトコルに従って測定した。簡単には、プレートを室温で１０分間冷却し、１００μｌのCellTiter Glo試薬を各ウェルに添加した。プレートを１０分間振盪した。化学発光による光単位をパーキン・エルマー製EnVisionにて読み取った。試験はすべて三回ずつ重複して行った。スポットファイア（Spotfire）ソフトウェアを用いてＩＣ５０を計算した。
【０５３５】
結果を以下の表２−Ａに要約する。本発明の「活性な」化合物は、この酵素アッセイにて、ＩＣ５０が、１５００ｎＭ未満、好ましくは１０００ｎＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、さらに好ましくは２０ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満である。
【０５３６】
実施例に記載の化合物は、各々、この酵素アッセイにて、ＩＣ５０値が１５００ｎＭより低い。本発明の好ましい化合物は、各々、この酵素アッセイにて、ＩＣ５０値が５００ｎＭより低く、より好ましい化合物は、この酵素アッセイにて、ＩＣ５０値が１００ｎＭより低く、最も好ましい化合物は、この酵素アッセイにて、ＩＣ５０値が１０ｎＭより低い。
【０５３７】
本明細書に記載のさらなるいくつかの化合物についての結果を以下の表２−Ｂに要約する。
【０５３８】
比較のために、参考例および比較例の化合物についての結果を以下に表２−Ｃにて要約する。
【０５３９】
【表５】
0005957526.tif 000121
【０５４０】
【表６】
0005957526.tif 000122
【０５４１】
【表７】
0005957526.tif 000123
【０５４２】
３．ｈＰＤＥ３アッセイ
ホスホジエステラーゼ−３（ＰＤＥ３）は、環状ヌクレオチド第二メッセンジャーの制御に関与する一連のホスホジエステラーゼの一つである。ヒトＰＤＥ３はｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方に対して大きなアフィニティを有し、広範囲に及ぶ組織および細胞型に分布している。ｈＰＤＥ３の阻害剤は、潜在的に、強心性／血管拡張剤、抗血栓剤および抗炎症剤として有用である（Komasら、1996）。ＰＤＥ３を阻害する薬剤は、元々は、心不全の治療用に研究されたが、望ましくない不整脈の副作用があった（Dart R. C.、Medical Toxicology, Edition 3, 708頁；Lippincott 2004）。
【０５４３】
この酵素での化合物の阻害剤としての可能性を測定するＰＤＥ３アッセイは当業者に周知である。例えば、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰレベルは、［Hansen, R.S.およびBeavo, J.A.、PNAS 1982；79：2788-92に記載されるように］トリチウム含有の化合物、すなわち３ＨｃＡＭＰおよび３ＨｃＧＭＰを用いることで測定され得る。大量の化合物からなる化合物のプールをスクリーニングするのに、［Bardelle, C.ら、（1999）Anal. Biochem. 275：148-155に記載されるように］マイクロタイタープレートを基礎とするシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）が適用され得る。別法として、組換えタンパク質のホスホジエステラーゼ活性が商業的に入手可能なＳＰＡキット（Amersham Pharmacia）を用いてアッセイされ得る。ＰＤＥ３用のかかるアッセイは、例えば、Kimaら（2004）Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol 14（9）：2099-2103内に記載されていた。ｃ−Ｍｅｔ 阻害剤のＰＤＥ３阻害可能性を測定するための別のＰＤＥ３アッセイがＷＯ  ２０１０／１３８６７３に開示された。
【０５４４】
ヒト血小板からヒトＰＤＥ３を単離しうる方法が、Itoら（1996）Cell Signal. 1996 Dec；8（8）：575-81に開示されている
【０５４５】
ここでは、式Ｉの化合物を、アメルシャム・ファルマシア・バイオテック・ホスホジエステラーゼ（Amersham Pharmacia Biotech’s Phosphodiesterase（ＰＤＥ）［３Ｈ］−アデノシン−３’，５’−環状ホスフェート（［３Ｈ］ｃＡＭＰ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）に基づくアッセイにて、ヒトＰＤＥ３を阻害するその能力についてスクリーニングした。該アッセイは、ヒト血小板ＰＤＥ３による、［３Ｈ］ｃＡＭＰの、［３Ｈ］５’−アデノシンモノホスフェート（５’−ＡＭＰ）への加水分解をベースとする。［３Ｈ］５’−ＡＭＰは、硫酸亜鉛の存在下、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズで特異的に捕獲される。［３Ｈ］５’−ＡＭＰがビーズに結合すると、β−粒子が放射され、その近接性によりビーズでのフルオロフォアを励起し、かくして発光することとなる。未結合の放射活性はシンチラントから遠く離れて放出されるため、遊離［３Ｈ］ｃＡＭＰは、順次、シンチラントを活性化せず、かくして発光しない。
【０５４６】
材料
・OptiplateおよびTopSeal-S（Canberra Packard）
・ヒト血小板ＰＤＥ３（ヒト血小板よりいくらか精製されている）−ヒト血小板ＰＤＥ３活性の滴定曲線を作成し、該アッセイに必要とされるｈＰＤＥ３の濃度を最適化した。
・ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズおよび［３Ｈ］ｃＡＭＰ（Amersham）
・トリス塩基、塩化マグネシウム、エチレンジアミンテトラ酢酸（ジナトリウム塩）、ウシ血清アルブミン  ＢＳＡおよびｃＡＭＰ（Sigma）
【０５４７】
溶液および緩衝液：
・アッセイ緩衝液：トリス塩基（７.５６ｇ）を蒸留水（略８００ｍＬ）に溶かし、そのｐＨを１Ｍ塩酸で７.５に調整した。１Ｍ塩化マグネシウム（１０.３ｍＬ）および０.５Ｍ  ＥＤＴＡ（４.２５ｍＬ）を添加した。該溶液を蒸留水で１Ｌにし、４℃で貯蔵した。使用する日に、上記した溶液（１８ｍＬ）を取りだし、５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ（２ｍＬ）をそこに添加した。
・酵素緩衝液：１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７.５）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ
・ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ：１バイアルを蒸留水（２８ｍＬ）中に復元し、４℃で貯蔵した。
【０５４８】
アッセイ
アッセイは、Optiplate（Canberra Packard）のウェル当たり、１００μＬの最終容量で行った。ＤＭＳＯ／蒸留水に溶かした試験化合物のアリコート（１０μＬ）をOptiplateプレートの一のウェルに入れ、つづいて「アッセイ・ミックス」（［３Ｈ］ｃＡＭＰ（５．５μＬ）および「冷」ｃＡＭＰ（８８μＬ）をアッセイ緩衝液を用いて８．８ｍＬに希釈した）（８０μＬ）を添加した。ｈＰＤＥ３（ｈＰＤＥ３ストック溶液（５０μＬ）を酵素緩衝液で５０倍希釈し、２．５ｍＬとした）（１０μＬ）を添加することで反応を開始させた。プレートを室温で３０分間インキュベートし、次にケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（室温に予め加熱した）をすべてのウェルに加えて反応を停止させた。該プレートを室温少なくとも１５分間インキュベートした。該プレートを使用説明書に従ってTopSeal-Sを用いて密封し、Packard TopＣountを用いて計数し、各ウェルは１分間計数した。ＩＣ５０値を非線形回帰解析法を用いて決定した。
【０５４９】
実施例に記載の化合物の結果を以下の表３−Ａに要約する。本発明の化合物は、この酵素アッセイにて、好ましくは５μＭよりも高い、より好ましくは１０μＬよりも高い、最も好ましくは３０μＭよりも高いＩＣ５０値を有することが好ましい。表から分かるように、実施例に記載の化合物は、各々、この酵素アッセイにて、１０μＭよりも高いＩＣ５０値を有する。本明細書に記載のさらなる化合物のいくつかの結果を以下の表３−Ｂに要約する。
【０５５０】
比較のために、参考例および比較例の化合物についての結果を以下の表３−Ｃに要約する。そのデータから分かるように、基本構造の異なる比較例の化合物は有意に小さなＰＤＥ３  ＩＣ５０値を示す。
【０５５１】
【表８】
0005957526.tif 000124
【０５５２】
【表９】
0005957526.tif 000125
【０５５３】
【表１０】
0005957526.tif 000126
【０５５４】
４．サル肝臓サイトゾル画分における代謝安定性
【０５５５】
固形腫瘍の治療のために臨床開発に入ったｃ−Ｍｅｔ阻害剤、すなわち６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ｂ］ピリダジン−３−イルチオ）キノリン（ＳＧＸ５２３）について報告されている見かけの種依存的毒性の最新の発表［Diamondら  （2010）DRUG METABOLISM AND DISPOSITION、Vol. 38, No. 8, 1277-1285］を考慮して、本発明の化合物をその代謝安定性に関して解析した。ＳＧＸ５２３で治療された患者は、おそらくは尿細管での結晶の沈着よりもたらされる腎機能障害を示した。ＳＧＸ５２３の代謝産物プロファイリングは、代謝産物の［６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ｂ］ピリダジン−３−イルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｍ１１）］がサルおよびヒトの肝臓Ｓ−９で、ラットのＳ−９よりも少量で生成され、それに対してＭ１１はイヌＳ−９インキュベーションでは不在であることを示した。アルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）が、ＳＧＸ５２３それ自体よりも著しく溶解度が小さい、２−キノリン−ＳＧＸ５２３代謝産物の生成に関与していることが示された。この代謝産物は、おそらくは、臨床研究にて報告されている観察された閉塞性腎障害と関連しており、薬物開発の初期段階にて徹底した代謝評価を行い、毒物学的評価に最も関連する非臨床種を選択する必要があると結論付けられた。
【０５５６】
ヒトアルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）に関する本発明の化合物の代謝安定性を、ＡＯも高レベルで有し、ヒトの症状と最も比較できる、サル肝サイトゾルを用いて解析した［Prydeら（2010）「Aldehyde Oxidase：An Enzyme of Emerging Importance in Drug Discovery」 J. Med. Chem. 53, 8441-8460］。
【０５５７】
インキュベーションプロトコール
試験化合物をＤＭＳＯに溶かして１０ｍＭとし、０.６％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで希釈して１０μＭとした（１０００倍希釈）。その１０μＭ溶液をＨ２Ｏでさらに２μＭに希釈した。４００μＬの反応系で、試験化合物およびサイトゾルの最終濃度は、各々、１μＭおよび２ｍｇ／ｍｌである。サル肝サイトゾルは、プールされている、２０ｍｇ／ｍｌのサル肝サイトゾル（雄のカニクイザル）［iPhase Pharma Service（中国、北京）から、カタログ番号６ＣＭＣＣ１、ロット番号  ６ＭＣＭＣＣ００１］である。反応混合物に加えられる体積は次のとおりであった：
【０５５８】
【表１１】
0005957526.tif 000127
【０５５９】
３７℃で１０分間プレインキュベートを行い、次に試験化合物を添加することで反応を開始させる。個々の反応時点（３０、６０および１２０分）で、反応体のアリコート（２５μＬ）を取りだし、内部標準体（１２５ｎｇ／ｍｌ、ＪＮＪ−３８８７７６０５）を含有するアセトニトリル（１００μＬ）を添加することで反応を終える。０時点について、まずアセトニトリルを添加することでサイトゾルフラクションを終え、つづいて基質を添加した。サンプルをすべて約３４００ｘｇ、４℃で１０分間遠心分離に付した。上澄みをＨ２Ｏ中に１：１（ｖ／ｖ）で希釈し、ＬＣＭＳ／ＭＳで解析した。
【０５６０】
インビトロでのクリアランスの計算
各ミクロソームの排出速度、ｋｍｉｃはシングレットにて試験した４点排出曲線をベースとした。反応プレートについてのＬＣ−ＭＳ／ＭＳの原データをＴＡおよびＩＳの積分された被分析体ピーク面積として戻す。これらの値は被分析体：ＩＳのピーク面積比率に変換され、データ比較を標準化する。反応時点（例えば、０、３０、６０、１２０分）を、０分と比べて残存ＴＡパーセントの自然対数に対してプロットする（相対的ピーク面積比をベースとする）。このクリアランスのプロットの勾配、すなわちｋｍｉｃを用いてインビトロでの半減期を計算する。
【数１】
0005957526.tif 000128
【０５６１】
線形反応速度に焦点を合わせるため、可能ならいつでも、＜１０％の残存ＴＡを示すデータ点は、一般に、クリアランスプロット勾配の定義より排除される。反応ｔ１／２は、インビトロでの固有のクリアランス値、すなわちＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇのミクロソームタンパク質）を計算するために使用されるコアとなる実験値である。
【数２】
0005957526.tif 000129
【０５６２】
ここで、Ｖはインキュベーション容量（μＬ）であり、Ｍはインキュベーションでのミクロソームタンパク質含量（ｍｇ）である。
【０５６３】
結果
実施例に記載の化合物のいくつかの結果を以下の表４−Ａに要約する。本発明の化合物は、このアッセイにて、高インビトロ半減期ｔ１／２を、好ましくは２５０分よりも長く、より好ましくは５００分よりも、１０００分よりも長く、最も好ましくは５０００分よりも長く、あるいはより長いｔ１／２を有することが好ましい。
【０５６４】
表から分かるように、実施例に記載の各化合物は、このアッセイにて良好な代謝安定性を示す。本発明の好ましい化合物は、代謝的に安定しており、および／または体内で望ましくない作用を有しない代謝産物を産生する。例えば、形成される代謝産物は、正常な腎機能を干渉せず、あるいはその干渉を制限する。
【０５６５】
本明細書に記載されるさらなる化合物のいくつかの結果を以下の表４−Ｂに要約する。
【０５６６】
比較のために、参考例および比較例の化合物のついての結果を以下の表４−Ｃに要約する。
【０５６７】
表から分かるように、キノリン環の３−位に置換基のない化合物は、特に、このアッセイにて、低い代謝安定性を示す。
【０５６８】
【表１２】
0005957526.tif 000130
【０５６９】
【表１３】
0005957526.tif 000131
【０５７０】
【表１４】
0005957526.tif 000132
【０５７１】
さらには、本発明のある種の好ましい化合物は、インビボにて良好な暴露特性を有し、および／または好ましい溶解特性を有する。生物学的利用能、薬物動態特性および溶解性を測定するためのアッセイは当該分野にて周知である。
【０５７２】
本発明の特定の好ましい化合物は、インビボにて、それ自体が好ましい溶解特性を有する代謝産物を産生し、それによりインビボでの望ましくない作用を回避または制限することができる。
【０５７３】
当業者は、単に慣用的な実験を用いるだけで、本明細書に記載の個々の実施態様および方法に対する多くの均等の範囲を理解し、または確認しうる。かかる均等は次の特許請求の範囲により包含されることを意図とするものである。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  式（Ｉ）：
【化１】
0005957526.tif 000133
［式中
Ｒ１は
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいピラゾリル（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは１個のＯＨ基で置換されていてもよい）および
（ｉｉ）−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０（ここで、
Ｒ９は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；および
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは１個のＯＨ基で置換されていてもよい））
より選択され；
Ｒ２は水素およびハロより選択され；および
Ｒ３は−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル１であり、
ここで、ヘテロサイクリル１は、Ｎ−原子を介して結合し、その結合するＮ原子に隣接する以外の一の位置または複数の位置にてＮ、ＯおよびＳより独立して選択される付加的な１または２個の環ヘテロ原子を含んでもよい、４、５、６、７または８員の飽和または部分不飽和のＮ−ヘテロ環式環であり（ここで、環Ｓ原子の総数は１以下であり、環Ｏ原子の総数が１以下である）、
ここで、Ｎ−ヘテロ環式環は、
（ｉ）−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロサイクリル２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリル２はＮおよびＯより独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員の飽和または部分不飽和の単環基であり（ここで、環Ｏ原子の総数は１以下であり、ＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい））；あるいは
（ｉｉ）Ｎ−ヘテロ環式環上の同じ炭素原子に結合する２個の基であって、それらが一緒になってＮ、ＯおよびＳより独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含んでもよい、４、５、６または７員の飽和または部分不飽和の環式環系となる基で置換されていてもよく（ここで、環Ｓ原子の総数は１以下であり、その環式環系は−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい）；および
ここで、置換Ｎ−ヘテロ環式環は、１または２個の付加的な（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
［２］  Ｒ３が
（ｉ）置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ヘテロサイクリル１（ただし、Ｒ１は置換されていてもよいピラゾールである）および
（ｉｉ）置換されていてもよいヘテロサイクリル１
より選択される、［１］記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［３］  Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよいピラゾリルであって、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが１個のＯＨ基で置換されていてもよい、［１］または［２］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［４］  Ｒ１が−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、ここで
Ｒ９が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；および
Ｒ１０が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは１個のＯＨ基により置換されていてもよい）；および
Ｒ３が置換されていてもよいヘテロサイクリル１である、
［１］または［２］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［５］  Ｒ１が−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、ここで
Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；および
Ｒ１０が水素または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである（該（Ｃ１−Ｃ２）アルキルは１個のＯＨ基により置換されていてもよい）
［４］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［６］  Ｒ３が−メチル−ヘテロサイクリル１であり（ここで、ヘテロサイクリル１は、Ｎ−原子を介して結合し、その結合するＮ原子に隣接する以外の一の位置にてＮおよびＯより選択される付加的な１個の環ヘテロ原子を含んでもよく、付加的な環Ｎ原子は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されている、［２］または［３］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［７］  Ｒ３がヘテロサイクリル１である（ここで、ヘテロサイクリル１は、Ｎ−原子を介して結合し、その結合するＮ原子に隣接する以外の一の位置にてＮおよびＯより独立して選択される付加的な１個の環ヘテロ原子を含んでもよい、４、５、６または７員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であり、ここでＮ−ヘテロ環式環は、
（ｉ）１または２個の環Ｃ原子において、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロサイクリル２、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより独立して選択される全体で１または２個の置換基で（ここで、ヘテロサイクリル２は、Ｎ−原子を介して結合する５または６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環である）；
（ｉｉ）適宜存在してもよい付加的な環Ｎ原子において、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択される１個の置換基で（該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）；あるいは
（ｉｉｉ）Ｎ−ヘテロ環式環上の同じ炭素原子に結合する２個の基であって、それらが一緒になって４、５または６員の飽和環式（１個の環Ｏ原子を含む）となる基で
置換されていてもよい）
［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［８］  Ｒ３がヘテロサイクリル１である（ここで、ヘテロサイクリル１は、Ｎ−原子を介して結合し、その結合するＮ原子に隣接する以外の一の位置にてＮおよびＯより独立して選択される付加的な１個の環ヘテロ原子を含んでもよい、４、５、６または７員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であり、ここでＮ−ヘテロ環式環は、
（ｉ）１または２個の環Ｃ原子において、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロサイクリル２、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより独立して選択される全体で１または２個の置換基で（ここで、ヘテロサイクリル２は、Ｎ−原子を介して結合する５または６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環である）；
（ｉｉ）適宜存在してもよい付加的な環Ｎ原子において、−（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルより選択される１個の置換基で（該（Ｃ１−Ｃ２）アルキルはＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）；あるいは
（ｉｉｉ）Ｎ−ヘテロ環式環上の同じ炭素原子に結合する２個の基であって、それらが一緒になって４または６員の飽和環式（１個の環Ｏ原子を含む）となる基で
置換されていてもよい）
［７］記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［９］  Ｒ１が１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イル−エタノンオキシムおよび１−イルエタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−オキシムより選択され、
Ｒ２が水素またはフルオロであり、
Ｒ３がヘテロサイクリル１であって、ここでヘテロサイクリル１が
ａ）Ｎ−原子を介して結合する４、５または６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、
（ｉ）１または２個の環Ｃ原子において、−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−Ｎ（メチル）２、メトキシ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよびメチルより選択される全体で１または２個の置換基で；または
（ｉｉ）飽和Ｎ−ヘテロ環式環上の同じ炭素原子に結合する２個の基であって、それらが一緒になって４または６員の飽和環式（１個の環Ｏ原子を含む）となる基で
置換されている飽和Ｎ−ヘテロ環式環；
ｂ）Ｎ−原子を介して結合する６員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、その結合するＮ原子に隣接する以外の位置にて１個の環Ｏ原子を含み、Ｎ−ヘテロ環式環が１または２個のメチル基で置換されていてもよい飽和Ｎ−ヘテロ環式環；および
ｃ）Ｎ−原子を介して結合する６または７員の飽和Ｎ−ヘテロ環式環であって、その結合するＮ原子に隣接する以外の位置にて付加的な１個の環Ｎ原子を含み、ここでＮ−ヘテロ環式環が、
（ｉ）付加的な環Ｎ原子において、シクロヘキシル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ２）アルキルより選択される置換基で（該（Ｃ１−Ｃ２）アルキルはＯＨおよびハロより独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）；または
（ｉｉ）１または２個の環Ｃ原子において１または２個のメチル基で
置換されていてもよい飽和Ｎ−ヘテロ環式環
より選択される、［１］または［８］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１０］  Ｒ１が１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イル−エタノンオキシムおよび１−イルエタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−オキシムより選択され、
Ｒ２が水素またはフルオロであり、
Ｒ３がヘテロサイクリル１であって、ここでヘテロサイクリル１がピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３,５−ジメチルピペラジン−１−イル、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、３−アミノ−ピペリジン−１−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イルおよび４−メチル−ピペラジン−１−イルより選択される、
［１］または［９］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１１］  Ｒ１が１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
Ｒ２が水素またはフルオロであり、および
Ｒ３がヘテロサイクリル１である（ここで、ヘテロサイクリル１はピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３,５−ジメチルピペラジン−１−イルおよび４−メチル−ピペラジン−１−イルより選択される）、［１０］記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１２］  Ｒ２が水素およびフルオロ（好ましくは水素である）より選択される、［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１３］番号２  １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピロリジン−３−アミン
番号３  （Ｓ）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピロリジン−３−アミン
番号６  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン
番号１０  １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−３−アミン
番号１２  ６−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプタン
番号１３  （Ｓ）−１−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
番号１４  ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン
番号１７  ３−（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号１９  ３−（１,４−ジアゼパン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号２１  １−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−アミン
番号２４  ６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン
番号２７  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（ピペラジン−１−イル）キノリン
番号２８  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−（２,２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）キノリン
番号２９  ２−（４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−１,４−ジアゼパン−１−イル）エタノール
番号３０  ３−（１,４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号３１  ３−（１,４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号３２  ３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号３３  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン
番号３４  ６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン
番号３５  ２−メチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号３５Ａ  （Ｓ）−２−メチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号３５Ｂ  （Ｒ）−２−メチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号３６  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−２−メチルモルホリン
番号３７  ２，６−ジメチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号３８  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−２，６−ジメチルモルホリン
番号４０  ３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号４２  ３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号４３  ３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン
番号４４  ６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）キノリン
番号４６  （Ｓ）−６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−３−（２−メチルピペラジン−１−イル）キノリン
番号４７  ２−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４.５］デカン
番号４８  ２−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４.５］デカン
番号４９  １−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−オール
番号５０  １−（６−（（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イル）チオ）キノリン−３−イル）ピペリジン−４−オール
番号５７  ４−（６−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号５８  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号５９  ３−メチル−４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−モルホリン
番号６０  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）−３−メチルモルホリン
番号６１  ３−（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン
番号６７  ３−（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン
番号６９  ４−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号７０  ４−（６−（８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）モルホリン
番号７２  ２−（４−（３−（３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
番号７４  ３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン
番号７５  ４−（（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）キノリン−３−イル）メチル）−モルホリン
番号７６  （Ｅ）−１−（３−（（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム
番号７７  （Ｅ）−１−（３−（（３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム
番号７８  （Ｅ）−１−（３−（（３−モルホリン−４−イル−キノリン−６−イル）チオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム
番号８１  （Ｓ，Ｅ）−１−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−２−ヒドロキシエチルオキシム
番号８２  （Ｓ，Ｅ）−１−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム
番号８５  （Ｓ，Ｅ）−１−｛３−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−６−イルチオ］−８−フルオロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル｝−エタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキシム、および
番号８６  （Ｓ，Ｅ）−１−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イルチオ）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン  Ｏ−２−ヒドロキシエチルオキシム
から選択される、［１］記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１４］番号８  ｛６−［８−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン、および
番号１５  （１−メチル−ピペリジン−４−イル）−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−アミン
から選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１５］  薬剤として用いるための、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１６］  １または複数のｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在性障害または疾患の治療に用いるための、好ましくは増殖性疾患または炎症症状の治療に用いるための、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１７］  １または複数のｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在性障害または疾患の治療用薬剤の製造における、好ましくは増殖性疾患または炎症症状の治療に用いるための薬剤の製造における、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
［１８］  対象におけるｃ−Ｍｅｔ関連性障害または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な対象に投与することを特徴とする、方法。
［１９］  治療上有効量の［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１または複数の医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［２０］  治療上有効量の［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１または複数の別の治療活性剤を含む、組み合わせ。
［２１］  （ｉ）治療上有効量の［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、（ｉｉ）１または複数の医薬的に許容される担体、および（ｉｉｉ）１または複数の別の治療活性剤を含む、医薬組成物。