(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者から得られた腫瘍試料におけるｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における結腸直腸癌の転帰を予測することを補助するための方法であって、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９を含む、前記方法。
【請求項２】
前記ｍｉＲＮＡクラスターがｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ｍｉＲＮＡクラスターがｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ．＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記ｍｉＲＮＡクラスターがｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ．＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記ｍｉＲＮＡクラスターがｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ．＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記ｍｉＲＮＡクラスターがｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ．＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記ｍｉＲＮＡクラスターがｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ．＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記ｍｉＲＮＡクラスターがｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ．＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記ｍｉＲＮＡクラスターがｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ．＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記ｍｉＲＮＡクラスターがｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ．＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記ｍｉＲＮＡクラスターがｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ．＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記ｍｉＲＮＡクラスターがｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ．＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記ｍｉＲＮＡクラスターがｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ．＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記ｍｉＲＮＡクラスターがｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ．＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記ｍｉＲＮＡクラスターがｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
患者の腫瘍試料において決定された前記ｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを、前記ｍｉＲＮＡクラスターのリファレンス発現レベルと比較することからなる工程をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、癌の転帰を予測するための方法に関する。
【０００２】
発明の背景：
癌は先進国において依然として深刻な公衆衛生上の問題である。従って、癌処置は、最も効果的であるためには、悪性腫瘍の早期検出及び処置又は除去を必要とするだけでなく、悪性腫瘍の重症度についての信頼できる評価及び癌再発の可能性の予測を必要とする。癌のステージは、どれだけ遠くに癌が広がったか、そして結果として癌の転帰がどうであるかを示す。処置はしばしば癌のステージに従って決定されるのでステージ分類は重要である。現在までに、癌は、一般的に、ＵＩＣＣ−ＴＮＭシステムに従って分類されている。ＴＮＭ（「腫瘍リンパ節転移（Tumor-Node-Metastasis）」）分類システムは、腫瘍にステージ及び転帰を割り付けるために、腫瘍のサイズ、所属リンパ節における腫瘍の有無、及び遠隔転移の有無を使用する。ＴＮＭシステムは、原発性部位において小さな腫瘍を有する患者が、より大きなサイズの腫瘍を有する患者よりも良好な予後を有するという観察から開発された。一般的に、原発性部位に限局された腫瘍を有する患者は、所属リンパ節の併発を有する患者よりも良好な予後を有し、また、他の臓器への疾病の遠位拡散を有する患者よりも良好である。従って、癌は、一般的に４つのステージに分類され得る。ステージＩは、非常に局所的な癌であり、リンパ節における癌は全くない。ステージＩＩの癌は、リンパ節に広がっている。ステージＩＩＩの癌は、癌が発症した部位の付近まで広がっている。ステージＩＶの癌は身体の別の部分まで広がっている。割り当てられたステージは、適切な療法の選択のための、及び予後予測目的のための基礎として使用される。
【０００３】
上の臨床分類は、有用ではあるが、不完全であり、そして癌の転帰の信頼性のある予後予測を可能としない。近年、研究は、結腸直腸癌における免疫細胞の密度及び配置は、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも優れそして独立した予後予測的価値を有していたことを示唆した（Science. 2006 Sep 29;313(5795):1960-4）。しかしながら、医師が患者における癌の転帰を予測するのを助ける他の信頼性ある方法が依然として必要である。
【０００４】
ｍｉＲＮＡは、癌を診断及び癌の転帰を予測することを助けることが示唆されている。例えば、Cummins et al. (2006)は、大腸癌において差次的に発現されているｍｉＲＮＡ及び臨床転帰に関連するいくつかを記載している（Cummins et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103 (10):3687-3692, 2006）。Michael et al. (2003)は、対応する正常組織と比較して結腸直腸腺癌においてダウンレギュレーションされているｍｉＲＮＡ、特にｍｉＲ．１４３及びｍｉＲ１４５を記載している（Michael et al, Mol. Cancer. Res., 1:882-891, 2003）。Bandres et al. (2006)は、対になった結腸直腸腫瘍と正常な隣接組織におけるｍｉＲＮＡを記載し、そしてステージＩＩ及びステージＩＶの結腸直腸癌細胞におけるｍｉＲ．３１の差次的発現を報告し（Bandres et al, Molec. Cancer, 5:29, 2006. Xi et al. (2006a, 2006b)）、結腸直腸癌におけるいくつかのｍｉＲＮＡの予後予測的価値を評価し、そしてｍｉＲ．２００ｃのより高度な発現は、より短い生存時間に関連することを示した（Xi et al, BiomarkInsights, 2:113-121, 2006a. Xi et al, Clin Cancer Res., 12:2014-2024, 2006b）。Schetter et al., (2008)は、ｍｉＲ．２１の高度な発現が、結腸直腸癌患者における低い生存率及び低い治療応答に関連していることを報告した（Schetter et al, JAMA, 299(4):425-436, 2008）。
【０００５】
しかしながら、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも優れそして独立した予後予測的価値を有することを可能とするｍｉＲＮＡに基づいた方法は現在全くない。
【０００６】
発明の要約：
本発明は、患者から得られた試料におけるｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、
−  ｍｉＲ．６０９又は、
−  ｍｉＲ．５１８ｃ又は、
−  ｍｉＲ．５２０ｆ又は、
−  ｍｉＲ．２２０ａ又は、
−  ｍｉＲ．３６２又は、
−  ｍｉＲ．２９ａ又は、
−  ｍｉＲ．６６０又は、
−  ｍｉＲ．６０３又は、
−  ｍｉＲ．５５８又は、
−  ｍｉＲ．５１９ｂ又は、
−  ｍｉＲ．４９４又は、
−  ｍｉＲ．１３０ａ又は、
−  ｍｉＲ．６３９
を含む。
【０００７】
発明の詳細な説明：
７７人のステージＩ／ＩＩ／ＩＩＩの患者のコホートから、本発明者らは、患者における癌の転帰を予測するのに適切であり得る種々のｍｉＲＮＡクラスターを決定した（表１から表１７）。本発明者らは、前記の各クラスターに関するＲＯＣ曲線を決定することによって、それらの大半が、癌の転帰の予測においてＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも大きな感受性及び選択性を提供することを実証した。
【０００８】
従って、本発明は、患者から得られた試料における前記ｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関する。
【０００９】
「ｍｉＲＮＡ」という用語は、一般的には２１から２２ヌクレオチド長であるマイクロＲＮＡ分子を指すが、１９から最大２３のヌクレオチド長も報告されている。ｍｉＲＮＡは、各々、より長いＲＮＡ前駆体分子（「ｍｉＲＮＡ前駆体」）からプロセシングされる。ｍｉＲＮＡ前駆体は、タンパク質をコードしない遺伝子から転写される。ｍｉＲＮＡ前駆体は、ステムループ又はフォールドバック（fold-back）様構造を形成することを可能とする２つの相補性領域を有し、前記構造は、ダイサーと呼ばれるリボヌクレアーゼＩＩＩ様ヌクレアーゼ酵素によって動物において切断される。プロセシングされたｍｉＲＮＡは、典型的には、ステムの一部である。プロセシングされたｍｉＲＮＡ（「成熟ｍｉＲＮＡ」とも呼ばれる）は、大きな複合体の一部となり、特定のターゲット遺伝子をダウンレギュレーションする。本発明に関する全てのｍｉＲＮＡはそれ自体公知であり、そしてそれらの配列はデータベースhttp://microrna.sanger.ac.uk/sequences/から公共的に入手可能である。本発明のｍｉＲＮＡを表Ａに列挙する。
【００１０】
【表１】
0005946466.tif 000002
0005946466.tif 000003
【００１１】
「ｍｉＲＮＡクラスター」という用語は、表ＡのｍｉＲＮＡからなる群より選択された少なくとも１つのｍｉＲＮＡのセットを指す。従って、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、表Ａの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は１７個のｍｉＲＮＡを含み得る。
【００１２】
本明細書において使用する「患者」という用語は哺乳動物を示す。本発明の好ましい態様において、本発明による患者はヒトである。
【００１３】
本明細書において使用する「試料」という用語は、核酸材料を含む試料を指す。
【００１４】
本明細書において使用する「核酸」という用語は、核酸骨格の連結によって共に連結されることにより（例えばホスホジエステル結合）ポリヌクレオチドを形成する、窒素含有ヘテロ環塩基又は塩基類似体を有するヌクレオシド又はヌクレオシド類似体を含むポリマー化合物を意味する。慣用的なＲＮＡ及びＤＮＡも、その類似体と同様に、「核酸」という用語に含まれる。核酸骨格は、１つのオリゴヌクレオチド内に、多種多様な連結、例えば１つ以上の糖−ホスホジエステル連結、ペプチド−核酸結合、ホスホロチオエート又はメチルホスホネート連結又はこのような連結の混合したものを含み得る。核酸中の糖部分はリボースもしくはデオキシリボースのいずれか、又は既知の置換を有する類似の化合物であり得る。従来の窒素含有塩基（Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｔ、Ｕ）、公知の塩基類似体（例えばイノシン）、プリン又はピリミジン塩基の誘導体及び「塩基脱落」残基（すなわち、１つ以上の骨格の位置において窒素を全く含まない塩基）が核酸という用語に含まれる。すなわち、核酸は、ＲＮＡ及びＤＮＡに見られる従来の糖、塩基及び連結のみを含んでいても、又は従来の成分及び置換体の両方（例えば、メトキシ骨格を介して連結された従来の塩基及び類似体、又はＲＮＡもしくはＤＮＡ骨格を介して連結された従来の塩基及び１つ以上の塩基類似体）を含んでいてもよい。
【００１５】
典型的には、「試料」は、患者から得られた任意の組織試料を意味する。前記組織試料は、in vitroにおける評価の目的のために得られる。試料は、新鮮であっても、凍結されていても、固定（例えばホルマリン固定）されていても、又は包埋（例えばパラフィン包埋）されていてもよい。特定の態様において、試料は、患者の腫瘍試料において実施された生検から得られる。例えば結腸直腸癌を患う患者の腸において実施された内視鏡生検。
【００１６】
ｍｉＲ．６０９を基本としたｍｉＲＮＡクラスター：
本発明の局面は、患者から得られた試料におけるｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．６０９を含む。
【００１７】
本発明者らは実際に、前記ｍｉＲＮＡが、癌の転帰の予測において、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記ｍｉＲＮＡは、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【００１８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはさらに、ｍｉＲ．５１９ｂ、ｍｉＲ．５２０ｆ、ｍｉＲ．５５８、ｍｉＲ．６０３、ｍｉＲ．２２０ａ、ｍｉＲ．３７６ａ＊、ｍｉＲ．６３９、ｍｉＲ．１３０ａ、ｍｉＲ．３３８、ｍｉＲ．２６ａ、ｍｉＲ．２９ａ、ｍｉＲ．４９４、ｍｉＲ．５１８ｃ、ｍｉＲ．６６０、ｍｉＲ．３６９−３ｐ及びｍｉＲ．３６２からなる群より選択された少なくとも１個のｍｉＲＮＡを含む。
【００１９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９を含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａの組合せからなる。
【００２０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９を含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００２１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９を含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００２２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９を含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００２３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９を含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００２４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９を含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００２５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは８個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９を含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００２６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは９個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９を含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００２７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１０個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９を含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【００２８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１１個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９を含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００２９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９を含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００３０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９を含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００３１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９を含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００３２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９を含む表１５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００３３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９を含む表１６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００３４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００３５】
ｍｉＲ．５５８を基本としたｍｉＲＮＡクラスター：
本発明のさらなる局面は、患者から得られた試料におけるｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．５５８を含む。
【００３６】
本発明者らは実際に、前記ｍｉＲＮＡが、癌の転帰の予測において、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記ｍｉＲＮＡは、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【００３７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはさらに、ｍｉＲ．５１９ｂ、ｍｉＲ．５２０ｆ、ｍｉＲ．６０９、ｍｉＲ．６０３、ｍｉＲ．２２０ａ、ｍｉＲ．３７６ａ＊、ｍｉＲ．６３９、ｍｉＲ．１３０ａ、ｍｉＲ．３３８、ｍｉＲ．２６ａ、ｍｉＲ．２９ａ、ｍｉＲ．４９４、ｍｉＲ．５１８ｃ、ｍｉＲ．６６０、ｍｉＲ．３６９−３ｐ及びｍｉＲ．３６２からなる群より選択された少なくとも１個のｍｉＲＮＡを含む。
【００３８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８を含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００３９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８を含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００４０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８を含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００４１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８を含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００４２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８を含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００４３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８を含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００４４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは８個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８を含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００４５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは９個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８を含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００４６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１０個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８を含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【００４７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１１個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８を含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００４８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８を含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００４９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８を含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００５０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８を含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００５１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８を含む表１５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００５２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８を含む表１６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００５３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００５４】
ｍｉＲ．６０３を基本としたｍｉＲＮＡクラスター：
本発明のさらなる局面は、患者から得られた試料におけるｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．６０３を含む。
【００５５】
本発明者らは実際に、前記ｍｉＲＮＡが、癌の転帰の予測において、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記ｍｉＲＮＡは、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【００５６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはさらに、ｍｉＲ．５１９ｂ、ｍｉＲ．５２０ｆ、ｍｉＲ．６０９、ｍｉＲ．５５８、ｍｉＲ．２２０ａ、ｍｉＲ．３７６ａ＊、ｍｉＲ．６３９、ｍｉＲ．１３０ａ、ｍｉＲ．３３８、ｍｉＲ．２６ａ、ｍｉＲ．２９ａ、ｍｉＲ．４９４、ｍｉＲ．５１８ｃ、ｍｉＲ．６６０、ｍｉＲ．３６９−３ｐ及びｍｉＲ．３６２からなる群より選択された少なくとも１個のｍｉＲＮＡを含む。
【００５７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３を含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００５８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３を含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００５９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３を含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００６０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３を含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００６１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３を含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００６２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３を含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００６３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは８個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３を含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００６４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは９個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３を含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００６５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１０個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３を含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【００６６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１１個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３を含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００６７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３を含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００６８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３を含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００６９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３を含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００７０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３を含む表１５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００７１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３を含む表１６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００７２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００７３】
ｍｉＲ．５１８ｃを基本としたｍｉＲＮＡクラスター：
本発明のさらなる局面は、患者から得られた試料におけるｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．５１８ｃを含む。
【００７４】
本発明者らは実際に、前記ｍｉＲＮＡが、癌の転帰の予測において、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記ｍｉＲＮＡは、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【００７５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはさらに、ｍｉＲ．５１９ｂ、ｍｉＲ．５２０ｆ、ｍｉＲ．６０９、ｍｉＲ．５５８、ｍｉＲ．２２０ａ、ｍｉＲ．３７６ａ＊、ｍｉＲ．６３９、ｍｉＲ．１３０ａ、ｍｉＲ．３３８、ｍｉＲ．２６ａ、ｍｉＲ．２９ａ、ｍｉＲ．４９４、ｍｉＲ．６０３、ｍｉＲ．６６０、ｍｉＲ．３６９−３ｐ及びｍｉＲ．３６２からなる群より選択された少なくとも１個のｍｉＲＮＡを含む。
【００７６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１８ｃを含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００７７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１８ｃを含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００７８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１８ｃを含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００７９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１８ｃを含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００８０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１８ｃを含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００８１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１８ｃを含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００８２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは８個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１８ｃを含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００８３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは９個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１８ｃを含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００８４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１０個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１８ｃを含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【００８５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１１個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１８ｃを含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００８６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１８ｃを含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００８７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１８ｃを含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００８８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１８ｃを含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００８９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１８ｃを含む表１５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００９０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１８ｃを含む表１６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００９１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【００９２】
ｍｉＲ．５２０ｆを基本としたｍｉＲＮＡクラスター：
本発明のさらなる局面は、患者から得られた試料におけるｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．５２０ｆを含む。
【００９３】
本発明者らは実際に、前記ｍｉＲＮＡが、癌の転帰の予測において、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記ｍｉＲＮＡは、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【００９４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはさらに、ｍｉＲ．５１９ｂ、ｍｉＲ．５１８ｃ、ｍｉＲ．６０９、ｍｉＲ．５５８、ｍｉＲ．２２０ａ、ｍｉＲ．３７６ａ＊、ｍｉＲ．６３９、ｍｉＲ．１３０ａ、ｍｉＲ．３３８、ｍｉＲ．２６ａ、ｍｉＲ．２９ａ、ｍｉＲ．４９４、ｍｉＲ．６０３、ｍｉＲ．６６０、ｍｉＲ．３６９−３ｐ及びｍｉＲ．３６２からなる群より選択された少なくとも１個のｍｉＲＮＡを含む。
【００９５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５２０ｆを含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．５２０ｆの組合せからなる。
【００９６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５２０ｆを含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【００９７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５２０ｆを含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊の組合せからなる。
【００９８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５２０ｆを含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊の組合せからなる。
【００９９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５２０ｆを含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１００】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５２０ｆを含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１０１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは８個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５２０ｆを含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１０２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは９個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５２０ｆを含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１０３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１０個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５２０ｆを含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【０１０４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１１個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５２０ｆを含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１０５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５２０ｆを含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１０６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５２０ｆを含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１０７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５２０ｆを含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１０８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５２０ｆを含む表１５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１０９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５２０ｆを含む表１６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１１０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１１１】
ｍｉＲ．３６２を基本としたｍｉＲＮＡクラスター：
本発明のさらなる局面は、患者から得られた試料におけるｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．３６２を含む。
【０１１２】
本発明者らは実際に、前記ｍｉＲＮＡが、癌の転帰の予測において、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記ｍｉＲＮＡは、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【０１１３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはさらに、ｍｉＲ．５１９ｂ、ｍｉＲ．５１８ｃ、ｍｉＲ．６０９、ｍｉＲ．５５８、ｍｉＲ．２２０ａ、ｍｉＲ．３７６ａ＊、ｍｉＲ．６３９、ｍｉＲ．１３０ａ、ｍｉＲ．３３８、ｍｉＲ．２６ａ、ｍｉＲ．２９ａ、ｍｉＲ．４９４、ｍｉＲ．６０３、ｍｉＲ．６６０、ｍｉＲ．３６９−３ｐ及びｍｉＲ．５２０ｆからなる群より選択された少なくとも１個のｍｉＲＮＡを含む。
【０１１４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．３６２を含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．３６２の組合せからなる。
【０１１５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．３６２を含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１１６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．３６２を含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１１７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．３６２を含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１１８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．３６２を含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１１９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．３６２を含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１２０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは８個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．３６２を含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１２１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは９個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．３６２を含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１２２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１０個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．３６２を含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１２３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１１個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．３６２を含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１２４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．３６２を含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１２５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．３６２を含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１２６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．３６２を含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１２７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．３６２を含む表１５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１２８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．３６２を含む表１６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１２９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１３０】
ｍｉＲ．２２０ａを基本としたｍｉＲＮＡクラスター：
本発明のさらなる局面は、患者から得られた試料におけるｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．２２０ａを含む。
【０１３１】
本発明者らは実際に、前記ｍｉＲＮＡが、癌の転帰の予測において、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記ｍｉＲＮＡは、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【０１３２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはさらに、ｍｉＲ．５１９ｂ、ｍｉＲ．５１８ｃ、ｍｉＲ．６０９、ｍｉＲ．５５８、ｍｉＲ．３６２、ｍｉＲ．３７６ａ＊、ｍｉＲ．６３９、ｍｉＲ．１３０ａ、ｍｉＲ．３３８、ｍｉＲ．２６ａ、ｍｉＲ．２９ａ、ｍｉＲ．４９４、ｍｉＲ．６０３、ｍｉＲ．６６０、ｍｉＲ．３６９−３ｐ及びｍｉＲ．５２０ｆからなる群より選択された少なくとも１個のｍｉＲＮＡを含む。
【０１３３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２２０ａを含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１３４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２２０ａを含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１３５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２２０ａを含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１３６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２２０ａを含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１３７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２２０ａを含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１３８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２２０ａを含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１３９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは８個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２２０ａを含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１４０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは９個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２２０ａを含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１４１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１０個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２２０ａを含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【０１４２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１１個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２２０ａを含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１４３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２２０ａを含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１４４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２２０ａを含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１４５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２２０ａを含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１４６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２２０ａを含む表１５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１４７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２２０ａを含む表１６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１４８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１４９】
ｍｉＲ．２９ａを基本としたｍｉＲＮＡクラスター：
本発明のさらなる局面は、患者から得られた試料におけるｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．２９ａを含む。
【０１５０】
本発明者らは実際に、前記ｍｉＲＮＡが、癌の転帰の予測において、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記ｍｉＲＮＡは、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【０１５１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはさらに、ｍｉＲ．５１９ｂ、ｍｉＲ．５１８ｃ、ｍｉＲ．６０９、ｍｉＲ．５５８、ｍｉＲ．３６２、ｍｉＲ．３７６ａ＊、ｍｉＲ．６３９、ｍｉＲ．１３０ａ、ｍｉＲ．３３８、ｍｉＲ．２６ａ、ｍｉＲ．２２０ａ、ｍｉＲ．４９４、ｍｉＲ．６０３、ｍｉＲ．６６０、ｍｉＲ．３６９−３ｐ及びｍｉＲ．５２０ｆからなる群より選択された少なくとも１個のｍｉＲＮＡを含む。
【０１５２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２９ａを含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａの組合せからなる。
【０１５３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２９ａを含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１５４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２９ａを含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１５５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２９ａを含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１５６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２９ａを含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１５７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２９ａを含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１５８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは８個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２９ａを含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１５９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは９個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２９ａを含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１６０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１０個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２９ａを含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【０１６１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１１個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２９ａを含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１６２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２９ａを含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１６３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２９ａを含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１６４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２９ａを含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１６５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２９ａを含む表１５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１６６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．２９ａを含む表１６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１６７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１６８】
ｍｉＲ．５１９ｂを基本としたｍｉＲＮＡクラスター：
本発明のさらなる局面は、患者から得られた試料におけるｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．５１９ｂを含む。
【０１６９】
本発明者らは実際に、前記ｍｉＲＮＡが、癌の転帰の予測において、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記ｍｉＲＮＡは、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【０１７０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはさらに、ｍｉＲ．２９ａ、ｍｉＲ．５１８ｃ、ｍｉＲ．６０９、ｍｉＲ．５５８、ｍｉＲ．３６２、ｍｉＲ．３７６ａ＊、ｍｉＲ．６３９、ｍｉＲ．１３０ａ、ｍｉＲ．３３８、ｍｉＲ．２６ａ、ｍｉＲ．２２０ａ、ｍｉＲ．４９４、ｍｉＲ．６０３、ｍｉＲ．６６０、ｍｉＲ．３６９−３ｐ及びｍｉＲ．５２０ｆからなる群より選択された少なくとも１個のｍｉＲＮＡを含む。
【０１７１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１９ｂを含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１７２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１９ｂを含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１７３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１９ｂを含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１７４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１９ｂを含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１７５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１９ｂを含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１７６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１９ｂを含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１７７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは８個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１９ｂを含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１７８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは９個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１９ｂを含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１７９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１０個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１９ｂを含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【０１８０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１１個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１９ｂを含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【０１８１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１９ｂを含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１８２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１９ｂを含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１８３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１９ｂを含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１８４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１９ｂを含む表１５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１８５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５１９ｂを含む表１６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１８６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０１８７】
ｍｉＲ．４９４を基本としたｍｉＲＮＡクラスター：
本発明のさらなる局面は、患者から得られた試料におけるｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．４９４を含む。
【０１８８】
本発明者らは実際に、前記ｍｉＲＮＡが、癌の転帰の予測において、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記ｍｉＲＮＡは、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【０１８９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはさらに、ｍｉＲ．２９ａ、ｍｉＲ．５１８ｃ、ｍｉＲ．６０９、ｍｉＲ．５５８、ｍｉＲ．３６２、ｍｉＲ．３７６ａ＊、ｍｉＲ．６３９、ｍｉＲ．１３０ａ、ｍｉＲ．３３８、ｍｉＲ．２６ａ、ｍｉＲ．２２０ａ、ｍｉＲ．５１９ｂ、ｍｉＲ．６０３、ｍｉＲ．６６０、ｍｉＲ．３６９−３ｐ及びｍｉＲ．５２０ｆからなる群より選択された少なくとも１個のｍｉＲＮＡを含む。
【０１９０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．４９４を含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．４９４の組合せからなる。
【０１９１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．４９４を含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１９２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．４９４を含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１９３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．４９４を含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４の組合せからなる。
【０１９４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．４９４を含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１９５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．４９４を含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１９６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは８個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．４９４を含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１９７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは９個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．４９４を含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１９８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１０個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．４９４を含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０１９９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１１個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．４９４を含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【０２００】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．４９４を含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２０１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．４９４を含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２０２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．４９４を含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２０３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．４９４を含む表１５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２０４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．４９４を含む表１６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２０５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２０６】
ｍｉＲ．１３０ａを基本としたｍｉＲＮＡクラスター：
本発明のさらなる局面は、患者から得られた試料におけるｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．１３０ａを含む。
【０２０７】
本発明者らは実際に、前記ｍｉＲＮＡが、癌の転帰の予測において、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記ｍｉＲＮＡは、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【０２０８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはさらに、ｍｉＲ．２９ａ、ｍｉＲ．５１８ｃ、ｍｉＲ．６０９、ｍｉＲ．５５８、ｍｉＲ．３６２、ｍｉＲ．３７６ａ＊、ｍｉＲ．６３９、ｍｉＲ．４９４、ｍｉＲ．３３８、ｍｉＲ．２６ａ、ｍｉＲ．２２０ａ、ｍｉＲ．５１９ｂ、ｍｉＲ．６０３、ｍｉＲ．６６０、ｍｉＲ．３６９−３ｐ及びｍｉＲ．５２０ｆからなる群より選択された少なくとも１個のｍｉＲＮＡを含む。
【０２０９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．１３０ａを含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａの組合せからなる。
【０２１０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．１３０ａを含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０２１１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．１３０ａを含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０２１２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．１３０ａを含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０２１３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．１３０ａを含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０２１４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．１３０ａを含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０２１５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは８個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．１３０ａを含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０２１６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは９個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．１３０ａを含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０２１７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１０個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．１３０ａを含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃの組合せからなる。
【０２１８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１１個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．１３０ａを含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【０２１９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．１３０ａを含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２２０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．１３０ａを含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２２１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．１３０ａを含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２２２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．１３０ａを含む表１５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２２３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．１３０ａを含む表１６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２２４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２２５】
ｍｉＲ．６３９を基本としたｍｉＲＮＡクラスター：
本発明のさらなる局面は、患者から得られた試料におけるｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．６３９を含む。
【０２２６】
本発明者らは実際に、前記ｍｉＲＮＡが、癌の転帰の予測において、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記ｍｉＲＮＡは、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【０２２７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはさらに、ｍｉＲ．２９ａ、ｍｉＲ．５１８ｃ、ｍｉＲ．６０９、ｍｉＲ．５５８、ｍｉＲ．３６２、ｍｉＲ．３７６ａ＊、ｍｉＲ．１３０ａ、ｍｉＲ．４９４、ｍｉＲ．３３８、ｍｉＲ．２６ａ、ｍｉＲ．２２０ａ、ｍｉＲ．５１９ｂ、ｍｉＲ．６０３、ｍｉＲ．６６０、ｍｉＲ．３６９−３ｐ及びｍｉＲ．５２０ｆからなる群より選択された少なくとも１個のｍｉＲＮＡを含む。
【０２２８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６３９を含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．６３９の組合せからなる。
【０２２９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６３９を含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９の組合せからなる。
【０２３０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６３９を含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９の組合せからなる。
【０２３１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６３９を含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９の組合せからなる。
【０２３２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６３９を含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９の組合せからなる。
【０２３３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６３９を含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９の組合せからなる。
【０２３４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは８個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６３９を含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９の組合せからなる。
【０２３５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは９個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６３９を含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９の組合せからなる。
【０２３６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１０個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６３９を含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９の組合せからなる。
【０２３７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１１個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６３９を含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２３８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６３９を含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２３９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６３９を含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２４０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６３９を含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２４１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６３９を含む表１５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２４２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６３９を含む表１６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２４３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２４４】
ｍｉＲ．６６０を基本としたｍｉＲＮＡクラスター：
本発明のさらなる局面は、患者から得られた試料におけるｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記ｍｉＲＮＡクラスターはｍｉＲ．６６０を含む。
【０２４５】
本発明者らは実際に、前記ｍｉＲＮＡが、癌の転帰の予測において、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記ｍｉＲＮＡは、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【０２４６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターはさらに、ｍｉＲ．２９ａ、ｍｉＲ．５１８ｃ、ｍｉＲ．６０９、ｍｉＲ．５５８、ｍｉＲ．３６２、ｍｉＲ．３７６ａ＊、ｍｉＲ．１３０ａ、ｍｉＲ．４９４、ｍｉＲ．３３８、ｍｉＲ．２６ａ、ｍｉＲ．２２０ａ、ｍｉＲ．５１９ｂ、ｍｉＲ．６０３、ｍｉＲ．６３９、ｍｉＲ．３６９−３ｐ及びｍｉＲ．５２０ｆからなる群より選択された少なくとも１個のｍｉＲＮＡを含む。
【０２４７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６６０を含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【０２４８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６６０を含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【０２４９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６６０を含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【０２５０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６６０を含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【０２５１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６６０を含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【０２５２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６６０を含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【０２５３】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは８個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６６０を含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【０２５４】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは９個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６６０を含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【０２５５】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１０個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６６０を含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６６０の組合せからなる。
【０２５６】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１１個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６６０を含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２５７】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１２個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６６０を含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２５８】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１３個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６６０を含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２５９】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１４個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６６０を含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２６０】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１５個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６６０を含む表１５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２６１】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１６個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。例えば、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６３９を含む表１６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２６２】
特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは１７個のｍｉＲＮＡの組合せからなる。特定の態様において、ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．５５８＋ｍｉＲ．６０９＋ｍｉＲ．６０３＋ｍｉＲ．５２０ｆ＋ｍｉＲ．２２０ａ＋ｍｉＲ．５１９ｂ＋ｍｉＲ．１３０ａ＋ｍｉＲ．２６ａ＋ｍｉＲ．２９ａ＋ｍｉＲ．３６２＋ｍｉＲ．３６９．３ｐ＋ｍｉＲ．３７６ａ＊＋ｍｉＲ．４９４＋ｍｉＲ．５１８ｃ＋ｍｉＲ．６３９＋ｍｉＲ．６６０＋ｍｉＲ．３３８の組合せからなる。
【０２６３】
ｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを測定するための技術
患者から得られた試料における本発明のｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルの測定は、多種多様な技術によって実施され得る。
【０２６４】
例えば、試料（例えば患者から調製された細胞又は組織）中に含まれる核酸をまず標準的な方法に従って、例えば溶解酵素もしくは化学溶液を使用して抽出するか、又は製造業者の指示に従って核酸結合樹脂によって抽出する。その後、抽出されたｍｉＲＮＡをハイブリダイゼーション（例えばノザンブロット分析）及び／又は増幅（例えばＲＴ−ＰＣＲ）によって検出する。好ましくは定量又は半定量ＲＴ−ＰＣＲが好ましい。リアルタイム定量又は半定量ＲＴ−ＰＣＲが特に有利である。他の増幅法としては、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、転写増幅法（ＴＭＡ）、鎖置換増幅法（ＳＤＡ）及び核酸配列ベース増幅法（ＮＡＳＢＡ）が挙げられる。
【０２６５】
特定の態様において、決定は、試料をプローブ又はプライマーなどの選択試薬と接触させ、そしてこれにより試料中に元々存在するｍｉＲＮＡの存在を検出又はその量を測定することを含む。接触は、プレート、マイクロタイターディッシュ、試験管、ウェル、ガラス、カラムなどの任意の適切な器具において行なわれ得る。特定の態様において、接触は、ｍｉＲＮＡアレイなどの、試薬でコーティングされた基材上で実施される。基材は、ガラス、プラスチック、ナイロン、紙、金属、ポリマーなどを含む任意の適切な支持体などの固体又は半固体の基材であり得る。基材は、スライド、メンブラン、ビーズ、カラム、ゲルなどの種々の形状及びサイズであり得る。接触は、試薬と試料のｍｉＲＮＡとの間でｍｉＲＮＡハイブリッドなどの検出可能な複合体が形成されるに適した任意の条件下で行なわれ得る。
【０２６６】
対象のｍｉＲＮＡに対して配列相補性又は相同性を示す核酸は、本明細書において、ハイブリダイゼーションプローブ又は増幅プライマーとして有用性を見出す。このような核酸は同一である必要はないが、典型的には同等なサイズの相同領域に対して少なくとも約８０％同一、より好ましくは８５％同一、さらにより好ましくは９０〜９５％同一であると理解される。特定の態様において、ハイブリダイゼーションの検出のために、検出可能な標識などの適切な手段と組み合わせて核酸を使用することが有利である。蛍光リガンド、放射性リガンド、酵素リガンド又は他のリガンド（例えばアビジン／ビオチン）を含む、多種多様な適切な指示薬が、当技術分野において知られている。
【０２６７】
プローブ及びプライマーは、それらがハイブリダイゼーションするｍｉＲＮＡに対して「特異的」であり、すなわちそれらは好ましくは高ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下（最も高い融解温度Ｔｍ、例えば５０％ホルムアミド、５×又は６×ＳＣＣに相当する。ＳＣＣは０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．０１５Ｍ クエン酸Ｎａである）でハイブリダイゼーションする。
【０２６８】
従って、本発明は、空間的に離された構成で支持体又は支持体材料上に配置された複数のｍｉＲＮＡ分子に対して完全に又はほぼ相補的又は同一である核酸分子（プローブ）のマクロアレイ又はマイクロアレイである、ｍｉＲＮＡアレイ又はｍｉＲＮＡプローブアレイの調製及び使用に関する。マクロアレイは典型的にはニトロセルロース又はナイロンのシートであり、この上にプローブがスポットされている。マイクロアレイは核酸プローブをより高密度に配置し、１０，０００個までの核酸分子を典型的には１〜４平方センチメートルの領域に装着させることができる。マイクロアレイは、核酸分子（例えば遺伝子、オリゴヌクレオチドなど）を基材上にスポットすることによって、又は基材上でin situでオリゴヌクレオチド配列を製作することによって製作され得る。スポットされた又は製作された核酸分子は、１平方センチメートルあたり約３０個まで、又はそれ以上、例えば１平方センチメートルあたり約１００個又はさらには１０００個までの非同一核酸分子という高密度マトリックスパターンで適用され得る。マイクロアレイは、典型的には、フィルターアレイのニトロセルロースをベースとした材料とは対照的に、固相支持体としてコーティングされたガラスを使用する。ｍｉＲＮＡに相補的な核酸試料の順序付けられたアレイを有することによって、各試料の位置を追跡し、そして元来の試料と関連づけることができる。複数の明確に異なる核酸プローブが固相支持体の表面と安定に結合している多種多様な異なるアレイ器具は当業者には公知である。アレイ用の有用な基材としては、ナイロン、ガラス、金属、プラスチック、ラテックス及びシリコンが挙げられる。このようなアレイは、プローブの平均長、プローブの配列又は種類、プローブとアレイ表面との間の結合の性質、例えば共有結合又は非共有結合などを含む、多くの点において異なり得る。
【０２６９】
アレイすなわちｍｉＲＮＡプローブセットを調製し、そして／又は試料中のｍｉＲＮＡもしくはｍｉＲＮＡプローブを標識した後、ターゲット核酸の個体群をハイブリダイゼーション条件下でアレイすなわちプローブと接触させ、このような条件は、所望であれば、特定のアッセイを実施する観点から最適の特異性レベルを与えるように調整され得る。適切なハイブリダイゼーション条件は当業者には周知であり、そしてSambrook et al. (2001)において概説されている。多くの態様において特に関心が高いのは、ハイブリダイゼーション中のストリンジェントな条件の使用である。ストリンジェントな条件は当業者には公知である。
【０２７０】
あるいは、ｍｉＲＮＡ定量法は、逆転写（ＲＴ）のためのステムループプライマー、次いでリアルタイムＴａｑＭａｎ（登録商標）プローブを使用することによって実施され得る。典型的には、前記方法は、ステムループプライマーをｍｉＲＮＡターゲットにアニーリングさせ、そして逆転写酵素の存在下で伸長させる第１工程を含む。その後、ｍｉＲＮＡ特異的フォワードプライマー、ＴａｑＭａｎ（登録商標）プローブ及びリバースプライマーをＰＣＲ反応のために使用する。ｍｉＲＮＡの定量は、測定されたＣＴ値に基づいて推定される。
【０２７１】
多くのｍｉＲＮＡ定量アッセイが、Qiagen (S. A. Courtaboeuf, France)又はApplied Biosystems (Foster   City, USA)から市販されている。
【０２７２】
ｍｉＲＮＡの発現レベルは、絶対発現レベル又は正規化された発現レベルとして表現され得る。典型的には、発現レベルは、その発現を、例えば構成的に発現されているハウスキーピングｍＲＮＡなどの患者の癌の転帰を決定する上で関連性のないｍＲＮＡの発現と比較することによって、ｍｉＲＮＡの絶対発現レベルを修正することによって正規化される。正規化のための適切なｍＲＮＡとしては、ハウスキーピングｍＲＮＡ、例えばＵ６、Ｕ２４、Ｕ４８及びＳ１８が挙げられる。この正規化は、ある試料（例えば患者の試料）と別の試料の、又は異なる起源に由来する試料間の発現レベルの比較を可能とする。
【０２７３】
リファレンスレベル
本発明を、患者における癌の転帰を予測するために使用することができると特に考えられる。
【０２７４】
それ故、本発明の方法はさらに、患者の試料において決定されたあるｍｉＲＮＡクラスター（前記したような）の発現レベルを、前記ｍｉＲＮＡクラスターのリファレンス発現レベルと比較することからなる工程を含み、前記発現レベル間の差異は、患者における癌の転帰を示す。
【０２７５】
典型的には、本発明によるリファレンス発現レベルは、転帰を用いて修正される。従って、リファレンス発現レベルは、転帰を示す組織における前記ｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルからなり得る。従って、リファレンスレベルは、ａ）異なる転帰を有する癌患者からの腫瘍組織試料の収集物からなる群より選択された少なくとも１つの腫瘍組織試料の収集物を準備する工程、ｂ）工程ａ）で準備した腫瘍組織試料の収集物に含まれる各腫瘍組織試料について、前記ｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定する工程を含む方法を実施することによって予め決定され得る。
【０２７６】
典型的には、また、あるｍｉＲＮＡクラスターについて決定された発現レベルをスコアとして表現し得る。典型的には、前記スコアは、ｉ）クラスターの全遺伝子について試料中のその発現レベルを決定する工程、ｉｉ）全ｍｉＲＮＡに対して、ｍｉＲＮＡが良好な予後に関連している場合には正の係数（例えば＋１）を、ｍｉＲＮＡが悪い予後に関連している場合には負の係数（例えば−１）を割り当てる工程、及びｉｉｉ）あるｍｉＲＮＡの発現レベルに、工程ｉｉ）で割り当てられた係数を乗じる工程、及びｉｖ）前記スコアを得るために工程ｉｉｉ）で決定された全ての数値を合計する工程によって得ることができる。典型的には、＋１の係数は、良好な予後に関連したｍｉＲＮＡ、すなわちｍｉＲ．６０９、ｍｉＲ．５１９ｂ、ｍｉＲ．５２０ｆ、ｍｉＲ．５５８、ｍｉＲ．６０３及びｍｉＲ．２２０ａに割り当てられ、そして−１の係数は、悪い予後に関連した遺伝子、すなわちｍｉＲ．３７６ａ＊、ｍｉＲ．６３９、ｍｉＲ．１３０ａ、ｍｉＲ．３３８、ｍｉＲ．２６ａ、ｍｉＲ．２９ａ、ｍｉＲ．４９４、ｍｉＲ．５１８ｃ、ｍｉＲ．６６０、ｍｉＲ．３６９−３ｐ及びｍｉＲ．３６２に割り当てられる。好ましくは、発現レベルは、前記したような正規化された発現レベルとして表現される。
【０２７７】
前記スコアの利点は、リファレンスレベル（これは「カットオフ値」として表現され得る）との比較工程をより容易にすることである。例えば、リファレンス（「カットオフ」）値は、特定の癌の転帰を示す組織試料における対象のｍｉＲＮＡクラスターについて計算されたスコアを示す。カットオフ値は、また、
ａ）リファレンス値を決定しようとするｍｉＲＮＡクラスターを選択する工程；
ｂ）癌患者から腫瘍組織試料の収集物を準備する工程；
ｃ）工程ｂ）で準備した各腫瘍試料について、対応する癌患者についての実際の臨床転帰に関連した情報を準備する工程；
ｄ）工程ａ）で得られた前記ｍｉＲＮＡクラスターに対して一連の任意値を与える工程；
ｅ）工程ｂ）で準備した収集物に含まれる各腫瘍組織試料について、工程ａ）で準備した前記ｍｉＲＮＡクラスターのスコアを計算する工程；
ｆ）工程ｃ）で与えられた１つの特定の任意値に対して、前記の腫瘍試料を２つの群にそれぞれ分類する工程：
（ｉ）第１群は、前記の連続値に含まれる前記の任意値よりも低い前記ｍｉＲＮＡクラスターに対するスコアを示す腫瘍試料を含み；
（ｉｉ）第２群は、前記の連続値に含まれる前記の任意値よりも高い前記ｍｉＲＮＡクラスターに対するスコアを示す腫瘍試料を含み；
それによって前記の特定の値に対して２つの群の腫瘍試料が得られ、各群の腫瘍試料は別々に列挙される；
ｇ）（ｉ）工程ｅ）で得られた前記ｍｉＲＮＡクラスターのスコアと、（ｉｉ）患者（これから工程ｆ）で定義された第１群及び第２群に含まれる腫瘍試料が得られる）の実際の臨床転帰との間の統計学的有意性を計算する工程；
ｈ）工程ｄ）で与えられた全ての任意値が試験されるまで工程ｆ）及びｇ）を反復する工程；
ｉ）前記リファレンス値（「カットオフ」値）を、最も高い統計学的有意性（最も有意）が工程ｇ）で計算された任意値からなるとして設定する工程
を含む方法を実施することによって予め決定され得る。
【０２７８】
上で開示されているように、前記方法は、悪い転帰予後と良好な転帰予後とを識別することを可能とする単一の「カットオフ」値の設定を可能とする。実践的には、非常に統計学的に有意な値（例えば低いＰ値）が、一般的に、１つの任意の値だけではなく、一連の連続的な任意の値として得られる。従って、上の「カットオフ」値を決定する方法の１つの代替的な態様において、最小の統計学的な有意値（最小の有意性閾値、例えば最大のＰ値の閾値）を任意に設定し、そして工程ｇ）で計算された統計学的有意値がより高い（より有意、例えばより低いＰ値）任意の値の範囲を保持し、これによって数値の範囲が提供される。前記の数値の範囲は、本発明による「カットオフ」値からなる。「カットオフ」値のこの特定の態様によると、ｍｉＲＮＡクラスターについて得られたスコアを、前記の「カットオフ」値の限界を定めた数値の範囲と比較することによって、悪い又は良好な臨床転帰予後を決定することができる。特定の態様において、考えられるｍｉＲＮＡクラスターに対しての一連の数値からなるカットオフ値は、最も高い統計学的に有意な値が見られる（例えば一般的に最小のＰ値が見られる）数値に中心を置いた一連の数値からなる。典型的には、前記したようなカットオフ値は、良好な予後を有する患者と、悪い予後を有する患者との間の再現性がありかつ正確な識別を可能とするに十分なサイズを有する患者のコホートから決定される。
【０２７９】
特定の態様において、前記したようなカットオフ値は表に報告され得、よって医師は、患者について得られたスコアを前記数値と比較することができ、そして前記患者についての癌の転帰を容易に決定することができる。
【０２８０】
癌：
本発明の方法は、副腎皮質癌、肛門癌、胆管癌（例えば周辺癌、遠位胆管癌、肝内胆管癌）、膀胱癌、骨癌（例えば骨芽細胞腫、骨軟骨腫、血管腫、軟骨粘液線維腫、骨肉腫、軟骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、骨巨細胞腫、脊索腫、リンパ腫、多発性骨髄腫）、脳癌及び中枢神経系癌（例えば髄膜腫、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、神経膠腫、髄芽腫、神経節膠腫、シュワン腫、胚細胞腫、頭蓋咽頭腫）、乳癌（例えば腺管上皮内癌、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性小葉癌、女性化乳房）、キャッスルマン病（例えば巨大リンパ節過形成、血管ろ胞性リンパ節過形成）、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌（例えば子宮内膜腺癌、アデノカントーマ（adenocanthoma）、漿液性乳頭状腺癌、明細胞）、食道癌、膀胱癌（粘液性腺癌、小細胞癌）、消化管カルチノイド腫瘍（例えば絨毛癌、破壊性絨毛腺腫）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌（例えば腎細胞癌）、咽頭癌及び下咽頭癌、肝臓癌（例えば血管腫、肝腺腫、限局性結節性過形成、肝細胞癌）、肺癌（例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、中皮腫、形質細胞腫、鼻腔癌及び副鼻腔癌（例えば感覚神経芽腫、正中線肉芽腫）、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌及び中咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫（例えば胎児性横紋筋肉腫、胞巣状横紋筋肉腫、多形成横紋筋肉腫）、唾液腺癌、皮膚癌（例えば黒色腫、非黒色腫皮膚癌）、胃癌、精巣癌（例えば精上皮癌、非精巣上皮腫、胚細胞癌）、胸腺癌、甲状腺癌（例えばろ胞状癌、未分化癌、低分化癌、甲状腺髄様癌、甲状腺リンパ腫）、膣癌、外陰癌、及び子宮癌（例えば子宮平滑筋肉腫）からなる群より選択された任意のタイプの癌について実施され得る。特定の態様において、癌は結腸直腸癌である。
【０２８１】
特定の態様において、癌は、ＴＮＭ分類によって決定されるようなステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶであるが、本発明は、前記癌がＴＮＭ分類によってステージＩ、ＩＩ又はＩＩＩと分類された場合に癌の転帰を予測するのに的確に有用である。
【０２８２】
本発明の方法を、患者の処置（例えば薬物化合物）をモニタリングするために適用することができる。例えば、本発明によるｍｉＲＮＡクラスター（本明細書において後で記載するような）の発現レベルに影響を及ぼす薬剤の有効性を、抗癌処置を受けている患者の処置中にモニタリングすることができる。
【０２８３】
上の工程ａ）の定義において言及した「抗癌処置」は、放射線療法、化学療法及び手術、例えば腫瘍の外科的切除を含む、腫瘍組織試料を収集する前に癌患者の受けた任意のタイプの癌療法に関する。
【０２８４】
従って、本発明は、癌を患う患者の処置をモニタリングするための方法に関し、前記方法は、
ｉ）本発明の方法を実施することによって、前記処置の前に前記癌の転帰を予測する工程、
ｉｉ）本発明の方法を実施することによって、前記処置の後に前記癌の転帰を予測する工程、
ｉｉｉ）そして、工程ｉ）で予測された転帰を、工程ｉｉ）で予測された転帰と比較する工程
を含み、前記転帰間の差は処置の効力を示す。
【０２８５】
本発明は、また、患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記方法は、従来の臨床病理学的癌ステージ分類法とは独立的に使用され得、前記方法は、本発明によるｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定する工程を含む。
【０２８６】
キット：
本発明のさらなる目的は、本発明の方法を実施するためのキットに関し、前記キットは、患者から得られた試料における本発明のｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを測定するための手段を含む。キットは、前記したようなプローブ、プライマー、マクロアレイ又はマイクロアレイを含み得る。
【０２８７】
例えば、キットは、通常ＤＮＡからなり、そして予め標識されていてもよい、同義の１セットのｍｉＲＮＡプローブを含み得る。あるいは、プローブは標識されていなくてもよく、そして標識のための成分が、キット中の別々の容器に含まれていてもよい。キットはさらに、ハイブリダイゼーション試薬、又は、特定のハイブリダイゼーションプロトコールに必要とされる他の適切にパッケージングされた試薬及び材料（固相マトリックス（適用可能である場合）及び標準物質を含む）を含み得る。
【０２８８】
あるいは、本発明のキットは、予め標識されていても、又は親和性精製部分もしくは付着部分を含んでいてもよい、増幅プライマー（例えばステムループプライマー）を含み得る。キットはさらに、増幅試薬、及びまた、特定の増幅プロトコールに必要とされる他の適切にパッケージングされた試薬及び材料を含み得る。
【０２８９】
特定の態様において、本発明のキットは、患者から得られた試料におけるｍｉＲＮＡクラスターの発現レベルを決定するための手段を含み、前記ｍｉＲＮＡクラスターは、ｍｉＲ．６０９、又はｍｉＲ．５５８、又はｍｉＲ．６０３、又はｍｉＲ．５１８ｃ、又はｍｉＲ．５２０ｆ、又はｍｉＲ．３６２、又はｍｉＲ．２２０ａ、又はｍｉＲ．２９ａ、又はｍｉＲ．５１９ｂ、又はｍｉＲ．４９４、又はｍｉＲ．１３０ａ、又はｍｉＲ．６３９、又はｍｉＲ．６６０を含む。
【０２９０】
特定の態様において、本発明のキットは、ｍｉＲ．６０９、又はｍｉＲ．５５８、又はｍｉＲ．６０３、又はｍｉＲ．５１８ｃ、又はｍｉＲ．５２０ｆ、又はｍｉＲ．３６２、又はｍｉＲ．２２０ａ、又はｍｉＲ．２９ａ、又はｍｉＲ．５１９ｂ、又はｍｉＲ．４９４、又はｍｉＲ．１３０ａ、又はｍｉＲ．６３９、又はｍｉＲ．６６０を含む表２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６に記載された任意の組合せによって示されるｍｉＲＮＡの発現レベルを決定するための手段を含む。
【０２９１】
本発明はさらに、以下の図面及び実施例によって説明される。しかしながら、これらの実施例及び図面は、いずれにしても、本発明の範囲を制限すると捉えるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０２９２】
【図１】２つのクラスターのＤＦＳ ＫＭ曲線。良好な転帰を有するクラスター１及びクラスター２が混合されている。ハザード比（ＨＲ）は１０．１であり、一致指数（ＣＩ）は７０．２であり、そしてブライアスコア（ＢＳ）は０．２３である。
【図２】ユークリッド距離を使用してクラスター化された、７７人の患者のΔＣｔｑＰＣＲデータのための最終的に選択された１７個のｍｉＲＮＡについてのピアソン相関マトリックス。
【図３】経過観察０ヶ月目における１７個全てのｍｉＲＮＡに適合させたＣｏｘモデルの二分化線形予測因子に基づいたＤＦＳ ＫＭ曲線。全体にわたるハザード比（ＨＲ）は５．１２（ログランクＰ値＜０．００１）であり、そしてブライアスコア（ＢＳ）は０．２０５である。
【図４】最終的に選択された１７個のｍｉＲＮＡ、ｍｉＲ６０９及びＵＩＣＣのＲＯＣ曲線。
【０２９３】
実施例：
材料及び方法
患者及びデータ：１９９６年から２００４年の間にLaennec-HEGP病院で腫瘍の原発巣切除を受けた結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者の記録が、概説されそして以前に記載された（Galon et al. 2006）。十分なＲＮＡの品質及び量を有する、１９９６年から２００４年までのLaennec-HEGP病院から入手可能なＵＩＣＣ−ＴＮＭステージＩ〜ＩＩＩの患者からの全ての凍結腫瘍試料（ｎ＝７７）を選択した。分析したＲＮＡ試料は７７人の異なる患者からのものであった。これらの患者を、ｍｉＲＮＡ発現実験（Ｔａｑｍａｎ ｑＰＣＲ）のために使用した。コホートの観察時間は、診断から最後の接触（死亡又は最後の経過観察）までの間隔であった。データを、再発しなかった患者に対する最後の経過観察時、又は死亡時に検閲した。進行／死亡又は最後の経過観察までの最小値：最大値は、それぞれ、（０：１３６）カ月であった。不完全なデータ記録を有する８人の患者を分析から除外した。再発までの時間又は無病までの時間は、再発患者については手術日から確認された腫瘍再発日までの間隔、そして無病の患者については手術日から最後の経過観察日までの間隔として定義された。
【０２９４】
病理組織学的所見及び臨床所見を、ＵＩＣＣ−ＴＮＭステージ分類システムに従ってスコアリングした。経過観察データを前向きに収集し、そしてアップデートした。確実なＷｅｂベースのデータベースであるＴＭＥ．ｄｂ（腫瘍微小環境データベース（Tumor MicroEnvironment Database））をJava-2 Enterprise-Edition (J2EE)を使用して３層アークテクチャ上に構築し、臨床データ及びハイスループット技術からのデータを統合した。倫理的、法的及び社会的に関連のあることがらは、倫理審査委員会によって承認された。
【０２９５】
統計学的分析：全てのサインは、ＵＩＣＣ−ＴＮＭステージＩ〜ＩＩＩのＣＲＣ患者コホートからの６９人の患者（８人の患者を数値欠落のために除外した）及び全部で１７個の選択された最終ｍｉＲに基づいて構築された。各ｍｉＲＮＡの組合せの予測能力は、Ｈａｒｒｅｌの一致指数（ｃ−指数）及び時間依存性ｃ−指数（Ｃτ指数）（R risksetROCパッケージ）によって評価され、そして受信者動作曲線下面積（ＡＵＣ）（それぞれ、ｃ−指数（Harrell FE et al. 1996）及びｉＡＵＣ（Heagerty PJ et al., 2005））に対応する。１〜１６個のｍｉＲの各々の可能なモデルの組合せの長さについての要約表を作成し、そして最も高いＣτ指数によって選別した。さらに、各表は、ｃｏｘモデルにおいて依然として有意であったｍｉＲＮＡの数、及び最も高い能力を有するもの（最も大きなＣτ指数）（RrisksetROC及びHmiscパッケージ）と、特定数のｍｉＲＮＡの全てのモデルの能力を比較したＰ値（Ｕ統計量、Pencina MJ et al., 2008）を示す。
【０２９６】
ＲＯＣ（ｔ）下の時間依存性面積（ｉＡＵＣ）：イベントの発生は時間依存性であるので、時間依存性ＲＯＣ曲線は、従来のものよりも適切である（Heagerty PJ et al., 2005）。Heagerty PJ et al.は、時間ｔによって累積イベント発生についてのＲＯＣ曲線を計算することによって、診断時／手術時ｔ＝０で推定されたリスクスコアの識別能を要約することを提案した。ＲＯＣ曲線ＲＯＣ（ｔ）から、経時的な曲線下の積分された面積（ｉＡＵＣ）を計算することができる。時間ｔにおけるｉＡＵＣがより大きくなればなるほど、時間ｔにおけるイベントまでの時間（ＴＴＥ）の予測可能性、並びに、ＴＴＥの平均予測可能性はより良好となる。
【０２９７】
一致指数（ｃ−指数）：一致指数（ｃ−指数）は、一対の無作為に選択された同等な患者について、より高いリスク予測を有する患者が、より低いリスクの患者よりも前にイベントを経験するという確率を計算する。ｃ−指数は、ＡＵＣ（ｔ）（ｉＡＵＣ）の一般化であり、そして時間に対する能力の漸進的変化を示すことができない（Harrell FE et al., 1996）。ｃ−指数がより大きくなればなるほど、イベントまでの時間（ＴＴＥ）の予測可能性はより良好となる。
【０２９８】
結果
関連ｍｉＲＮＡの選択：３６５個のマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）のための７７人のステージＩ／ＩＩ／ＩＩＩ患者のコホートにおいて、本発明者らは、二分化のための最小Ｐ値アプローチを使用して、各々の単一のマーカーのログランク有意性を決定した。得られたＰ値を、Altman et al. (Altman, D. G., Lausen, B., Sauerbrei, W. & Schumacher, M. Dangers of using "optimal" cutpoints in the evaluation of prognostic factors. J Natl Cancer Inst, 1994;86:829-35.)を使用して修正し、そしてさらに交差検定した。最小Ｐ値による二分化を用いて得られたハザード比を、Hollaender et al. (Hollaender N, Sauerbrei W, Schumacher M. Confidence intervals for the effect of a prognostic factor after selection of an 'optimal' cutpoint. Stat Med, 2004;23(11):1701-13.)を使用して修正した。ｍｉＲＮＡの最終選択は、交差検定のＰ値の中央値に基づいた。本発明者らは、最終ｍｉＲＮＡサインから、ログランク有意であったが、発現していないｍｉＲＮＡを除去した（決定された数値のいずれも、ΔＣｔ＞３２より大きくはなかった）。本発明者らは最終的に１７個のマーカーに落ち着き、６個は、高度に発現されている場合に良好な転帰を示し、そして１１個は高度に発現されている場合に悪い転帰を示す（表Ｂ参照）。全ての分析を、Ｒのサバイバルパッケージ（survival package）を使用して実施した。
【０２９９】
【表２】
0005946466.tif 000004
【０３００】
６個のｍｉＲＮＡが、高度に発現された場合に良好な転帰（ＨＲ＜１）を示す：ｍｉＲ．６０９、ｍｉＲ．５１９ｂ、ｍｉＲ．５２０ｆ、ｍｉＲ．５５８、ｍｉＲ．６０３及びｍｉＲ．２２０ａ。
【０３０１】
１１個のｍｉＲＮＡが、高度に発現された場合に悪い転帰（ＨＲ＞１）を示す：ｍｉＲ．３７６ａ＊、ｍｉＲ．６３９、ｍｉＲ．１３０ａ、ｍｉＲ．３３８、ｍｉＲ．２６ａ、ｍｉＲ．２９ａ、ｍｉＲ．４９４、ｍｉＲ．５１８ｃ、ｍｉＲ．６６０、ｍｉＲ．３６９−３ｐ及びｍｉＲ．３６２。
【０３０２】
７７人の患者（ステージＩ〜ＩＩＩ）にクラスター化した１７個の最終的に選択されたサインｍｉＲＮＡのｑＰＣＲデータのクラスター：クラスター化前に各ｍｉＲＮＡのΔＣｔｑＰＣＲデータに平均の中心化を行ない、そしてその標準偏差によって割った。ｍｉＲＮＡに、距離の測定として完全連結アルゴリズム及びピアソン相関を使用して階層的クラスタリングを行なった。良好な転帰を有する２個（クラスター１〜２）及び悪い転帰を有する１個（クラスター３）の３個の主要な患者のクラスターを定義した（図１）。
【０３０３】
無病生存期間（ＤＦＳ）についてのＣｏｘ回帰モデルを使用した時間依存性ＲＯＣ曲線及びｉＡＵＣ（時間依存性予測正確度）：ステージＩ／ＩＩ、ステージＩ／ＩＩ／ＩＩＩ及びステージＩＩＩの患者のコホートにおいて１７個の最終的に選択されたマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）並びにクラスター化データのバージョン１及びバージョン２を使用して、本発明者らは、時間依存性予測正確度を決定した（ＲＯＣ曲線下の積分された面積、ｉＡＵＣ）（Heagerty PJ, Zheng Y. Survival model predictive accuracy and ROC curves. Biometrics, 2005, Mar;61(1):92-105.）。
【０３０４】
全てのサインが安定な時間依存性ＲＯＣ曲線を示し、そしてどのサインもｃｏｘ比例ハザード仮説を侵害しない。
【０３０５】
ＲＯＣ曲線及びＡＵＣ曲線は、それぞれのｍｉＲＮＡ又はｍｉＲＮＡ組合せに対して適合させたＣｏｘ回帰モデルの線形予測因子に基づいて描かれ、ｍｉＲＮＡデータはモデルに二分化されずに入力された。ｉＡＵＣプロットにおける各円は、患者のイベント（再発）を示す（図３）。ＲＯＣ曲線及びＡＵＣ曲線は、マーカーがハザード仮説を侵害している場合にはＬｏｃａｌＣｏｘ法に基づいて計算されたが、さもなければＣｏｘ法を使用した。分析は、Ｒのサバイバルパッケージ及びrisksetROCパッケージを使用して実施された。全ての組合せマーカーに対する全てのＡＵＣの特徴を、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５及び１６に記載する。最善の組合せを表１７に記載する。
【０３０６】
７７人の患者（ステージＩ〜ＩＩＩ）にクラスター化した１７個の最終的に選択されたサインｍｉＲＮＡのｑＰＣＲデータについての相関マトリックスクラスター：相関マトリックスクラスターは２つの主要なクラスターを示す（図２）。良好な転帰を有する６個のｍｉＲを有する相関の高いクラスター及び悪い転帰のｍｉＲＮＡを有する相関の高いクラスター。そうしたｍｉＲＮＡの逆発現を示す２つのクラスター間で負の相関が見られる。ｍｉＲＮＡ間の高い相関パターンは、そうしたｍｉＲＮＡ間の重複の可能性を示す。例えばｍｉＲ．２９ａ及びｍｉＲ１３０ａは、ｍｉＲ．２６ａ及びｍｉＲ．３３８と同様に非常に類似した相関パターンを有し、これはそれらの１つによって置換できる可能性を示唆する。他の例を以下の表に記載する：
【０３０７】
【表３】
0005946466.tif 000005
【０３０８】
【表４】
0005946466.tif 000006
【０３０９】
【表５】
0005946466.tif 000007
【０３１０】
【表６】
0005946466.tif 000008
【０３１１】
【表７】
0005946466.tif 000009
【０３１２】
【表８】
0005946466.tif 000010
【０３１３】
ｍｉＲＮＡのいくつかは重複性であり、そして共通の生物学的機能を共有し得、これによりそれらは互いに置換可能となる。これはｍｉＲＮＡのいくつかが発現されていないか又は技術的理由のために測定できない場合に利点がある。
【０３１４】
【表９】
0005946466.tif 000011
【０３１５】
【表１０】
0005946466.tif 000012
0005946466.tif 000013
【０３１６】
【表１１】
0005946466.tif 000014
0005946466.tif 000015
0005946466.tif 000016
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0005946466.tif 000024
【０３１７】
【表１２】
0005946466.tif 000025
0005946466.tif 000026
0005946466.tif 000027
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0005946466.tif 000037
【０３１８】
【表１３】
0005946466.tif 000038
0005946466.tif 000039
0005946466.tif 000040
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0005946466.tif 000049
0005946466.tif 000050
【０３１９】
【表１４】
0005946466.tif 000051
0005946466.tif 000052
0005946466.tif 000053
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0005946466.tif 000062
0005946466.tif 000063
【０３２０】
【表１５】
0005946466.tif 000064
0005946466.tif 000065
0005946466.tif 000066
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0005946466.tif 000073
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0005946466.tif 000083
0005946466.tif 000084
【０３２１】
【表１６】
0005946466.tif 000085
0005946466.tif 000086
0005946466.tif 000087
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0005946466.tif 000099
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0005946466.tif 000101
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0005946466.tif 000104
0005946466.tif 000105
0005946466.tif 000106
【０３２２】
【表１７】
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【０３２３】
【表１８】
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【０３２４】
【表１９】
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【０３２５】
【表２０】
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【０３２６】
【表２１】
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【表２２】
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【０３２８】
【表２３】
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【０３２９】
【表２４】
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【０３３０】
【表２５】
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【０３３１】
参考文献：
本出願全体を通して、種々の参考文献が、本発明が属する当技術分野の最新技術を記載する。これらの参考文献の開示は、本開示への参照によって本明細書に組み入れられる。
【０３３２】
【表２６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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