(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１】
0005968307.tif 000100
［式中：
ｌは０又は１であり；
ｍ、ｎ、ｐは互いに独立して０、１又は２であり；
ｓは０又は１であり；
ＸはＯ、ＮＲ5又はＣＨＲ6であり；
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3であり；
Ｒ2は水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はＣＦ3であり；
Ｒ5は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯ
Ｃ）であり；そして
Ｒ6は水素、ＯＨ又はＣＯＯＲであり；そしてここで
Ｒは水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］
の化合物若しくはその塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
式中、
ｍは１であり；
ｌ及びｓは互いに独立して０又は１であり；
ｐ及びｎは互いに独立して０、１又は２であり；
ＸはＯ、ＣＨ2、ＣＨＯＨ、ＣＨ3ＯＣＯＣＨ、ＮＨ又はｔ−ＢＯＣ−Ｎであり；
Ｒ1は水素又はＣＨ3であり；そして
Ｒ2は水素又はフッ素である、請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はその鏡像
異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項３】
２−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１−オキソ−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
８−ヒドロキシ−２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  メチルエステル；
２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
７−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−７−アザ−スピロ［４．５］デカン−６−オン；
２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［４−（４−アゼチジン−１−イル−シクロヘキシル）−２−フルオロ−フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩；
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩；
２−［４−（４−アゼチジン−１−イル−シクロヘキシル）−２−フルオロ−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
２−［２−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−フェニル
］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
又はその塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｂ）：
【化２】
0005968307.tif 000101
［式中：
ｌは０又は１であり；
ｍ、及びｐは互いに独立して１又は２であり；
ＹはＣＯ又はＳＯ2であり；
【化３】
0005968307.tif 000102
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3であり；
Ｒ2は水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はＣＦ3であり；
Ｒ3は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして
Ｒ4は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルから選択さ
れる置換又は非置換の複素環、チエニル、フラニルから選択される置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のフェニル又はベンジルであり；そしてここで該置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＣＨ3
ＣＯから選択される］
の化合物若しくはその塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項５】
式（Ｉｂ）：
【化４】
0005968307.tif 000103
［式中：
ｌは０であり；
ｍ及びｐはそれぞれ１であり；
ＹはＣＯ又はＳＯ2であり；
【化５】
0005968307.tif 000104
は単結合であり；
Ｒ1はＣＨ3であり；
Ｒ2及びＲ3は水素であり；そして
Ｒ4はシクロプロピル、Ｎ−アセチル−ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チエニ
ル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、フェニル、４−フルオロフェニル
、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−５−メチルフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル又はベンジルである］
の化合物若しくはその塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項６】
｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサ−１−エニル］−フェニル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル；
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
３，４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；及び
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２−フェニル−アセトアミド；
又はその塩からなる群より選択される、請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマーを、少なくとも１つの薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項８】
化合物が：
２−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１−オキソ−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
８−ヒドロキシ−２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  メチルエステル；
２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
７−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−７−アザ−スピロ［４．５］デカン−６−オン；
２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［４−（４−アゼチジン−１−イル−シクロヘキシル）−２−フルオロ−フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩；
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩；
２−［４−（４−アゼチジン−１−イル−シクロヘキシル）−２−フルオロ−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
２−［２−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；又は
その薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
請求項４又は５に記載の式（Ｉｂ）の化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマーを、少なくとも１つの薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１０】
化合物が：
｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサ−１−エニル］−フェニル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル；
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
３，４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；及び
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２−フェニル−アセトアミド；又は
その薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の置換フェニルシクロアルキルピロリジン（ピペリジン）スピロラクタム類及びアミド類に関する。本発明の化合物はＨ３受容体の調節因子であり、従って医薬品として、特に中枢神経系に関連する疾患を含むＨ３受容体により調節される様々な疾患の処置及び／又は予防において有用である。さらに本発明はまた、置換フェニルシクロアルキルピロリジン（ピペリジン）スピロラクタム類及びアミド類の製造方法及びそれらのための中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、マスト細胞、腸クロム親和性細胞様細胞、及び神経細胞から放出される広範に分布するメッセンジャー分子である。ヒスタミンの生理作用は、４つの薬理学的に定義された受容体（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４）により媒介される。全てのヒスタミン受容体は、７つの膜貫通ドメインを示し、そしてＧプロテイン共役受容体スーパーファミリー（ＧＰＣＲｓ）のメンバーである。
【０００３】
Ｈ１受容体は、ジフェンヒドラミン及びフェキソフェナジンのような古典的な抗ヒスタミン薬（アンタゴニスト）の開発に伴い薬理学的に定義されたヒスタミン受容体ファミリーの最初のメンバーであった。免疫系のＨ１受容体の拮抗作用はアレルギー反応の処置のために一般的に使用されるが、Ｈ１受容体はまた様々な末梢組織及び中枢神経系（ＣＮＳ）において発現される。脳において、Ｈ１は覚醒、気分、欲求及びホルモン分泌の制御に関与する。
【０００４】
Ｈ２受容体もまたＣＮＳにおいて発現され、ここで認知を含むいくつかのプロセスを調節し得る。しかし、Ｈ２受容体アンタゴニストは、壁細胞によるヒスタミン媒介胃酸分泌を抑制することにより胃潰瘍を寛解させるために主に開発されてきた。古典的なＨ２アンタゴニストとしては、シメチジン、ラニチジン及びファモチジンが挙げられる。
【０００５】
Ｈ４受容体機能は十分に明確にされていないままであるが、免疫調節及び炎症プロセスに関与し得るということにさらに留意すべきである。
【０００６】
他方で、Ｈ３受容体はまた、ＣＮＳ、心臓、肺及び胃において薬理学的に同定されている。Ｈ３受容体は他のヒスタミン受容体とかなり異なり、低い配列相同性を示す（Ｈ１：３０％、Ｈ２：２８％、Ｈ４：５１％）。Ｈ３は脳におけるヒスタミン神経細胞上のシナプス前自己受容体であり、そして中枢神経系及び末梢神経系の両方における非ヒスタミン含有神経細胞のシナプス前ヘテロ受容体である。ヒスタミンに加えて、Ｈ３はアセチルコリン、ドパミン、ノルエピネフリン及びセロトニンを含む他の神経伝達物質の放出及び／又は合成も調節する。特に注目すべきは、Ｈ３によるヒスタミン放出のシナプス前調節が脳におけるＨ１及びＨ２受容体の重要な調節を可能にすることである。複数の神経伝達物質のシグナル伝達経路を調節して、Ｈ３は多様な生理学的プロセスに寄与し得る。実際に、広範な前臨床的証拠が、Ｈ３が認知、睡眠−覚醒サイクル及びエネルギーホメオスタシスにおいて役割を果たすことを示す。
【０００７】
Ｈ３機能の調節因子は、中枢神経系障害、例えば統合失調症を伴う認知機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）（ＣＩＡＳ）、アルツハイマー型の認知症（ＤＡＴ）、統合失調症、アルツハイマー病、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、抑うつ、及びてんかん、睡眠障害（ナルコレプシー及び不眠症）、心血管障害（急性心筋梗塞、呼吸障害（喘息）、肥満、及び胃腸障害の処置において有用であり得る。一般的には、非特許文献１及び非特許文献２を参照のこと。
【０００８】
特許文献１は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストを有する、置換ビス−ピロリジン類を含む一連の化合物を開示する。しかしそこに開示される化合物は、Ｈ３受容体部位において活性であるとは報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第７，２２３，７８８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈａｎｃｏｃｋ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６  Ａｐｒ  １４；７１（８）：１１０３−１３
【非特許文献２】Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｒｖ．２００６  Ａｐｒ；６（２）：７７−８８、５９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の一局面は、Ｈ３受容体調節ＣＮＳ障害の処置のための選択的Ｈ３受容体リガンドとしての一連の置換フェニルシクロアルキルピロリジン（ピペリジン）スピロラクタム類及びアミド類を提供することである。
【００１２】
本明細書に開示される置換フェニルシクロアルキルピロリジン（ピペリジン）スピロラクタム類及びアミド類の製造のための方法を提供することは本発明の別の局面である。
【００１３】
本発明の他の局面及び適用性のさらなる範囲は、以下の詳細な説明から明らかとなるだろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の要旨
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物がＨ３受容体アンタゴニスト及び／又は逆アゴニストとして有用であることが今や見出された。従って、本発明の実施に従って、式（Ｉａ）：
【化１】
0005968307.tif 000002
［式中：
ｌは０又は１であり；
ｍ、ｎ、ｐは互いに独立して０、１又は２であり；
ｓは０又は１であり；
ＸはＯ、ＮＲ5又はＣＨＲ6であり：
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3であり：
Ｒ2は水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はＣＦ3であり：
Ｒ5は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）であり；そして
Ｒ6は水素、ＯＨ又はＣＯＯＲであり；そしてここで
Ｒは水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］
の化合物が提供される。
【００１５】
本発明のこの局面の別の局面において、式（Ｉｂ）：
【化２】
0005968307.tif 000003
［式中：
ｌは０又は１であり；
ｍ、及びｐは互いに独立して１又は２であり；
ＹはＣＯ又はＳＯ2であり：
【化３】
0005968307.tif 000004
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3であり；
Ｒ2は水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はＣＦ3であり；
Ｒ3は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして
Ｒ4は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルから選択される置換又は非置換の複素環、チエニル、フラニルから選択される置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のフェニル又はベンジルであり；そしてここで該置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＣＨ3ＣＯから選択される］
の化合物も提供される。
【００１６】
本発明はさらに、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の様々な鏡像異性体又はジアステレオマーを含む式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の様々な塩を含む。
【００１７】
本発明の他の局面において、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む様々な医薬組成物、さらには部分的及び／又は完全にＨ３受容体により媒介される様々な疾患の軽減におけるそれらの治療的使用も提供される。
【００１８】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される用語は以下の意味を有する：
本明細書で使用される表現「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝鎖の、プロピル及びブチル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」、「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、又は「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」のような派生表現はそれに従って解釈されるべきである。
【００１９】
本明細書で使用される表現「（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル」は、上記アルキル基における全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられているということを意味する。説明に役立つ例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル、並びに直鎖又は分枝鎖のヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が挙げられる。派生表現「（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ」はそれに従って解釈されるべきである。
【００２０】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【００２１】
本明細書で使用される「患者」は、温血動物、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモット、及びヒトのような霊長類を意味する。
【００２２】
本明細書で使用される表現「薬学的に許容しうる担体」は、医薬組成物、すなわち患者への投与を可能にする投薬形態の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される非毒性の溶媒、分散剤、添加剤、アジュバント又は他の材料を意味する。このような担体の一例は、典型的に非経口投与に使用される薬学的に許容しうるオイルである。
【００２３】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容しうる塩」は、本発明の化合物の塩が医薬製剤において使用され得るということを意味する。しかし、他の塩が本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩の製造において有用であるかもしれない。本発明の化合物の適切な薬学的に許容しうる塩としては酸付加塩が挙げられ、これは例えば、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容しうる酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルファミン酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、桂皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸の溶液と混合することにより形成され得る。オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩も形成され得る。また、このようにして形成された塩は、一酸塩又は二酸塩のいずれとして存在していてもよく、そして実質的に無水で存在していても、水和されていてもよい。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有している場合、その適切な薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、並びに適切な有機リガンドと形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を含み得る。
【００２４】
表現「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の幾何学的配置のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対して使用される一般的な用語である。典型的には、これは少なくとも１つの不斉中心に起因して通常形成される鏡像異性体を含む（エナンチオマー）。本発明の化合物が２つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得、また特定の個々の分子は幾何異性体（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）として存在し得る。同様に、本発明の特定の化合物は、速い平衡状態にある２つ又はそれ以上の構造的に異なる形態の混合物（一般的に互変異性体として知られる）で存在し得る。互変異性体の代表例としては、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などが挙げられる。当然のことながら、全てのこのような異性体及びいずれかの比率のそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００２５】
本明細書で使用される「Ｒ」及び「Ｓ」は、キラル中心の具体的な配置を示すために有機化学において一般的に使用される用語として使用される。用語「Ｒ」（右（ｒｅｃｔｕｓ））は、最も低い優先順位の基に向かって結合に沿って見た場合に、基の優先順位が（最も高いものから２番目に低いものへ）時計回りの関係にある、キラル中心の配置を指す。用語「Ｓ」（左（ｓｉｎｉｓｔｅｒ））は、最も低い優先順位の基に向かって結合に沿って見た場合に、基の優先順位が（最も高いものから２番目に低いものへ）反時計回りの関係にある、キラル中心の配置を指す。基の優先順位は、優先順位付けが最初に原子番号に基づく（原子番号が減っていく順番で）という順序規則に基づく。優先順位のリスト及び考察は、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｒｎｅｓｔ  Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ  ａｎｄ  Ｌｅｗｉｓ  Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ、ｅｄｉｔｏｒｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４に含まれる。
【００２６】
（Ｒ）−（Ｓ）系に加えて、より古いＤ−Ｌ系も、特にアミノ酸に言及して、絶対配置を示すために本明細書において使用され得る。この系において、フィッシャー投影式は、主鎖の１番の炭素が上になるような向きにされる。接頭辞「Ｄ」は、官能（決定）基がキラル中心の炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために使用され、そして「Ｌ」はそれが左側にある異性体である。
【００２７】
広い意味で用語「置換（された）」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むように考慮される。本明細書に開示される特定の実施態様のいつくかにおいて、用語「置換（された）」は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、エステル、アミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキル、及び−Ｎ（低級アルキル）2からなる群より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されることを意味する。しかし、当業者に公知の他の適切な置換基のいずれもこれらの実施態様において使用され得る。
【００２８】
「治療有効量」は、挙げられた疾患、障害又は状態の処置において有効である化合物の量を意味する。
【００２９】
用語「処置すること」は：
（ｉ）  疾患、障害及び／又は状態にかかりやすいかもしれないが、それを有するとはまだ診断されていない患者においてその疾患、障害又は状態が発生するのを予防すること；
（ｉｉ）  疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その進行を停止させること；並びに
（ｉｉｉ）  疾患、障害又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び／又は状態の後退を引き起こすこと
を指す。
【００３０】
従って、本発明の実施によれば、式（Ｉａ）：
【化４】
0005968307.tif 000005
［式中ｎ：
ｌは０又は１であり；
ｍ、ｎ、ｐは互いに独立して０、１又は２であり；
ｓは０又は１であり；
ＸはＯ、ＮＲ5又はＣＨＲ6であり；
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3であり；
Ｒ2は水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はＣＦ3であり；
Ｒ5は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）であり；そして
Ｒ6は水素、ＯＨ又はＣＯＯＲであり；そしてここで
Ｒは水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］
の化合物が提供される。
【００３１】
本発明のこの局面の別の局面において、式（Ｉｂ）：
【化５】
0005968307.tif 000006
［式中：
ｌは０又は１であり；
ｍ、及びｐは互いに独立して１又は２であり；
ＹはＣＯ又はＳＯ2であり；
【化６】
0005968307.tif 000007
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3であり；
Ｒ2は水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はＣＦ3であり；
Ｒ3は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして
Ｒ4は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルから選択される置換又は非置換の複素環、チエニル、フラニルから選択される置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のフェニル又はベンジルであり；そしてここで該置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＣＨ3ＣＯから選択される］
の化合物も提供される。
【００３２】
本発明はさらに、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の様々な鏡像異性体又はジアステレオマーを含む式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の様々な塩を含む。本明細書において上で示し、そして本明細書以後の特定の実施例として示すように、形成され得る全ての塩（薬学的に許容しうる塩を含む）は本発明の一部である。また本明細書において上記及び下記のように、式（Ｉ）の化合物の考えられる全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態は本発明の一部である。
【００３３】
実施態様の１つにおいて、式中、
ｍは１であり；
ｌ及びｓは互いに独立して０又は１であり；
ｐ及びｎは互いに独立して０、１又は２であり；
ＸはＯ、ＣＨ2、ＣＨＯＨ、ＣＨ3ＯＣＯＣＨ、ＮＨ又はｔ−ＢＯＣ−Ｎであり；
Ｒ1は水素又はＣＨ3であり；そして
Ｒ2は水素又はフッ素である、
式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、式中、
ｌは０であり；
ｍ及びｐはそれぞれ１であり；
ＹはＣＯ又はＳＯ2であり；
【化７】
0005968307.tif 000008
は単結合であり；
Ｒ1はＣＨ3であり；
Ｒ2及びＲ3は水素であり；そして
Ｒ4は、シクロプロピル、Ｎ−アセチル−ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、フェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−５−メチルフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル又はベンジルである、
式（Ｉｂ）の化合物も提供される。
【００３５】
上記の実施態様の両方において、化合物は、その薬学的に許容しうる塩を含めて可能な限り対応する塩も含み得る。
【００３６】
本発明のさらなる局面において、本発明の式（Ｉａ）の化合物の範囲内に包含される以下の化合物が、いかなる限定もなく列挙され得る：
２−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１−オキソ−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
８−ヒドロキシ−２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  メチルエステル；
２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
７−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−７−アザ−スピロ［４．５］デカン−６−オン；
２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［４−（４−アゼチジン−１−イル−シクロヘキシル）−２−フルオロ−フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩；
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩；
２−［４−（４−アゼチジン−１−イル−シクロヘキシル）−２−フルオロ−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
２−［２−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン。
【００３７】
本発明の別の局面において、本発明の式（Ｉｂ）の化合物の範囲内に包含される以下の化合物が、いかなる限定もなく列挙され得る：
｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサ−１−エニル］−フェニル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル；
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
３，４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；及び
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２−フェニル−アセトアミド。
【００３８】
上記の化合物は全て、その薬学的に許容しうる塩を含めて可能な限り対応する塩も含み得る。本発明の化合物の具体的な塩は、いかなる限定もなく、本明細書以下において具体例としてさらに列挙される。
【００３９】
本発明の化合物は、当業者に公知の手順のいずれかにより合成され得る。具体的には、本発明の化合物の製造において使用される出発物質のいくつかは公知であるか、又はそれ自体が市販されている。本発明の化合物及び前駆体化合物のいくつかもまた、文献において報告され、そして本明細書においてさらに記載されるものと類似した化合物を製造するために使用される方法により製造され得る。例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，」ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９を参照のこと。
【００４０】
種々の有機反応において、反応性官能基、例えばアミノ基を、反応へのそれらの望ましくない関与を避けるために保護することが必要かもしれないということもまた周知である。従来の保護基が標準的な技法に従って使用され得、そして当業者に公知である。例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９９１を参照のこと。例えば、適切なアミン保護基としては、いかなる限定もなく、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、ベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）及びアリールアルキル（例えば、ベンジル）が挙げられ、これらは必要に応じて後で加水分解又は水素添加により除去され得る。他の適切なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ3］（これは塩基触媒加水分解により除去され得る）、又は固相樹脂結合ベンジル基、例えばメリフィールド樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎリンカー）又は２，６−ジメトキシ−４−［２−（ポリスチリルメトキシ）エトキシ］ベンジル（これらは例えばＴＦＡを用いる酸触媒加水分解により除去され得る）が挙げられる。
【００４１】
より詳細には、本明細書において開示される化合物及びそれらのために使用される様々な前駆体は、以下のスキーム１〜９［ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｙ、ｌ、ｍ、ｐ、ｓ及びｎは、そうではないと示されていなければ式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）について定義されたとおりである］の手順にしたがって合成され得る。
【００４２】
スキーム１は式（４）の中間体化合物の製造を説明する。式（１）の市販のカルボン酸エステル、例えばメチル又はエチルエステルを、適切な塩基（例えばＬＤＡ）を用いてＨＭＰＡの存在下にてＴＨＦ中で処理し、続いて式（２）のハロゲン化アルケニルで処理して式（３）の中間体を形成する。この反応は、文献に報告されるか又はそのいずれかの適切な改変のような、当業者に公知の手順のいずれかを使用して行われ得る（一般的には、例えばＮａｇｕｍｏ、Ｓ．；Ｍａｔｏｂａ  Ａ．；ｅｔ  ａｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００２、５８（４９）、９８７１−９８７７；Ｓｔａｆｆｏｒｄ、Ｊ．Ａ．；Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ、Ｃ．Ｈ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、５５（２０）、５４３３−５４３４を参照のこと）。
【００４３】
【化８】
0005968307.tif 000009
【００４４】
工程２、スキーム１において、式（３）のアルケンを、当業者に公知の手順のいずれかを使用して適切に酸化し、式（４）のアルデヒドを形成する。例えば、このような切断反応は、プロパノール及び水中のＯｓＯ4及びＮａＩＯ4を使用して行われ得、式（４）のアルデヒドを形成する。このような反応はまた、文献において公知のオゾン分解を使用することにより行われ得る。同様に、オレフィン結合を切断してアルデヒドを形成するための様々な他の酸化的方法が式（４）の中間体を製造するために使用され得る。
【００４５】
スキーム２は、式（１０）［ここでｍは本明細書において定義されたとおりである］の中間体の製造を説明する。従って、工程１、スキーム２において、式（６）のボロン酸を式（５）の環状エノン（例えばシクロ−ペンテノン、又はシクロヘキセノン）と、当業者に公知の反応条件により縮合させる。例えば、文献に報告される様々なこのような手順が列挙され得る（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００３、９４８１−９４８４及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８、５５７９−５５８０を参照のこと）。
【００４６】
【化９】
0005968307.tif 000010
【００４７】
工程２、スキーム２において、式（７）のケトンは式（８）の市販のアミンと容易に縮合されて式（９）の中間体が得られ得る。このような反応は典型的な還元的アミノ化反応条件下で行われる。例えば、このような縮合反応は、一般的には還元剤（例えばトリアセトキシボロヒドリド）の存在下で、酸（例えば塩酸又は酢酸又はトリフルオロ酢酸）により触媒されて、不活性雰囲気（例えば窒素雰囲気）下で行われる。この反応は、周囲より低い（ｓｕｂ−ａｍｂｉｅｎｔ）、周囲又は周囲より高い（ｓｕｐｅｒ−ａｍｂｉｅｎｔ）反応温度及び圧力で行われ得る。典型的には、このような反応は、室温で大気圧の窒素下で行われる。次いで反応混合物を当業者に公知の手順を使用して後処理して式（９）の中間体を単離する。工程３、スキーム２において、式（９）の中間体を脱保護条件（例えば水素添加）にさらして式（１０）の中間体を得る。
【００４８】
スキーム３は、式（１４）［式中、ｍは本明細書において定義されたとおりである］の中間体の合成を説明する。工程１、スキーム３において、式（７）のケトンを、このような還元を起こすことができる還元剤のいずれかを使用して還元する。例えば、ＮａＢＨ4、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、又は同様のもののような還元剤を使用して式（１１）のアルコールを形成し得る。
【００４９】
工程２、スキーム３において、次いで式（１１）のアルコールを、良好な脱離基を形成するために適切な基（例えば、塩化メタンスルホニル（又はｐ−トルエンスルホニルクロリド）で処理して式（１２）の中間体メシラートを形成する。この反応は当業者に公知の手順のいずれかを使用して行われ得、例えば適切な塩基（例えばトリエチルアミン及びＤＭＡＰ）の存在下で適切な有機溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン）中で周囲より低い温度から周囲温度の条件で反応を行う。
【００５０】
工程３、スキーム３において、式（１２）の中間体を式（８）の所望のピロリジン又はピペリジンと縮合させる。この場合もやはり、このような縮合反応は、当業者に公知の手順のいずれかを使用して式（１３）の中間体を得ることにより行われ得る。典型的には、このような縮合反応は、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下で溶媒（例えばアセトニトリル）の存在下で周囲温度から周囲より高い温度条件で行われる。
【００５１】
次いで最後に、工程４、スキーム３において、式（１３）の中間体を脱保護条件（例えば水素添加）にさらして式（１４）の中間体を得る。この場合もやはり、このような脱保護反応は他の公知の反応条件（例えば適切な酸試薬下で処理する）を使用して行われ得る。
【００５２】
【化１０】
0005968307.tif 000011
【００５３】
スキーム４は、式（Ｉａ）［式中、ｍ及びｌは本明細書において定義されたとおりである］の化合物のいくつかの製造を説明する。
【００５４】
工程１、スキーム４において、式（４）のアルデヒドを式（１４）の所望の中間体と縮合させて、公知の還元的アミノ化手順のいずれかにより式（１５）の形成する。例えば、このような縮合反応は一般的に還元剤（例えばトリアセトキシボロヒドリド）の存在下で酸（例えば塩酸又は酢酸又はトリフルオロ酢酸）で触媒して、不活性雰囲気（例えば窒素雰囲気）下で行われる。この反応は、周囲より低い、周囲又は周囲より高い反応温度及び圧力のいずれかで行われ得る。典型的に、このような反応は室温で大気圧の窒素下で行われる。次いで反応混合物を当業者に公知の手順を使用して後処理して式（１５）の中間体を単離する。工程２、スキーム４において、環化は工程１、スキーム４における縮合反応の間に同時に同じ反応容器で行われるか、又は非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ）中で触媒量の塩基（例えばカリウムｔ−ブトキシド）により開始されて、式（Ｉａ）の化合物を形成する。
【００５５】
【化１１】
0005968307.tif 000012
【００５６】
スキーム５は、式（２３）［ここでｍ及びｌは本明細書において定義されたとおりである］の中間体の製造方法を説明する。工程１、スキーム５において、式（１６）のケトンを塩基（例えばＬＤＡ）で低温、典型的には約−７８℃で処理して式（１８）のエノレートを形成する。エノレート（１８）を、当業者に周知の条件を使用して、適切な対イオンにより捕捉することができ、例えばエノレート（１８）を、トリフレート移動試薬を用いて、典型的にはＮ−フェニルトリフルイミド（ｔｒｉｆｌｉｍｉｄｅ）又はＮ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド（１７）を使用して捕捉して式（１８）のエノレートトリフレートを形成する。例えば、このような反応手順は文献において報告されており、一般的にはＤ．Ｌ．Ｃｏｍｉｎｓ、Ａ．Ｄｅｈｇｈａｎｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９２、３３、６２９９−６３０２を参照のこと。
【００５７】
工程２、スキーム５において、式（１８）の中間体を式（１９）のボロン酸と公知のカップリング方法のいずれかを使用してカップリングさせる。カップリング反応条件はまた、使用される出発物質に従って、式（２０）の中間体を得るように文献の手順から改変され得る。（例えば、Ｈ．Ｎ．Ｎｇｕｙｅｎ、Ｘ．Ｈｕａｎｇ、Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、２００３、１２５、１１８１８−１１８１９；Ｄ．Ｊ．Ｄｅｎｈａｒｔ、ｅｔ  ａｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００９、４０３１−４０３３；Ｊ．Ｂ．Ｅｖａｒｔｓ  Ｊｒ．、Ｐ．Ｌ．Ｆｕｃｈｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００１、４２、３６７３を参照のこと）。
【００５８】
工程３、スキーム５において、式（２０）の中間体上の保護基を、文献の手順のいずれかを使用して除去する。例えば、このような脱保護は、式（２０）の中間体をＴＢＡＦ又は他のフッ化物試薬と周囲温度から周囲より高い温度で反応させて式（２１）の中間体アルコールを得ることにより達成され得る。
【００５９】
【化１２】
0005968307.tif 000013
【００６０】
工程４、スキーム５において、式（２１）のアルコールを塩化ｐ−トルエンスルホニル又は塩化メタンスルホニルで処理して式（２２）の中間体を形成する。この反応は、当業者に公知の手順のいずれかを使用して行われ得、例えば、反応を適切な塩基（例えばトリエチルアミン及びＤＭＡＰ）の存在下で適切な有機溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン）中で周囲より低い温度から周囲温度条件で行う。次いで式（２２）の中間体を式（８）の市販の所望のアミンと縮合させる。この場合もやはり、このような縮合反応は当業者に公知の手順のいずれかを使用して行われ得、式（２３）の中間体が得られる。典型的には、このような縮合反応は、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下で溶媒（例えばアセトニトリル）の存在下で周囲から周囲より高い温度条件で行われる。
【００６１】
スキーム６は式（２４）の中間体の製造を説明する。式（２０）の中間体を公知の脱保護手順のいずれかを施して式（２４）の脱ベンジル中間体を得る。典型的には、このような脱ベンジル化は水素添加反応条件下で行われる。水素添加条件はベンジル保護基を除去するだけでなく、同時に二重結合を還元して式（２４）の中間体を生じる。このような水素添加反応は、水素雰囲気下で周囲温度にてＰｄ−Ｃ（１０％）により触媒してメタノール又はエタノール中で共溶媒（例えば酢酸エチル）を用いるか又は用いずに行われる。
【００６２】
【化１３】
0005968307.tif 000014
【００６３】
スキーム７は式（Ｉａ）［式中、ｍ及びｌは本明細書において定義されたとりである］の化合物のいくつかの製造のための別の方法を説明する。工程１、スキーム７において、式（４）のアルデヒドを式（２４）の所望の中間体と公知の還元的アミノ化手順のいずれかにより縮合して式（２５）の中間体を形成する。例えば、このような縮合反応は、一般的には還元剤（例えば、トリアセトキシボロヒドリド）の存在下で酸（例えば塩酸又は酢酸又はトリフルオロ酢酸）により触媒されて、不活性雰囲気（例えば窒素雰囲気）下で行われる。反応は周囲より低い、周囲又は周囲より高い反応温度及び圧力でのいずれかで行われ得る。典型的には、このような反応は室温で大気圧の窒素下で行われる。次いで反応混合物を当業者に公知の手順を使用して後処理して式（２５）の中間体を単離する。環化は、工程１、スキーム７の間に同時に起こるか、又は非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ）中で触媒量の塩基（例えばカリウムｔ−ブトキシド）により開始されて、式（２６）の中間体を形成する。
【００６４】
工程３、スキーム７において、次いで式（２６）の中間体をフッ化物試薬、典型的にはＴＢＡＦでＴＨＦ中で周囲から周囲より高い温度で処理して式（２７）のアルコールを形成する。
【００６５】
【化１４】
0005968307.tif 000015
【００６６】
工程４、スキーム７において、式（２７）のアルコールを塩化メタンスルホニル又は塩化ｐ−トルエンスルホニルで処理して式（２８）の中間体を形成する。この反応は当業者に公知の手順のいずれかを使用して行われ得、例えば適切な塩基（例えばトリエチルアミン及びＤＭＡＰ）の存在下で適切な有機溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン）中で周囲より低い温度から周囲温度条件下で、典型的には０℃で３０分間行われる。
【００６７】
工程５、スキーム７において、式（２８）の中間体を式（８）の所望のピロリジン又はピペリジン、又はアゼチジンと縮合させる。この場合もやはり、このような縮合反応は、当業者に公知の手順のいずれかを使用して行われ、式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。典型的には、このような縮合反応は塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下で溶媒（例えばアセトニトリル）の存在下で周囲から周囲より高い温度条件で行われる。
【００６８】
スキーム８は、酸自体又はその酸塩化物の形態のいずれかの式（２９）の所望のカルボン酸の入手可能性に依存して方法Ａ又は方法Ｂのいずれかを使用する、本発明の式（１ｂ）［式中、
【化１５】
0005968307.tif 000016
は単結合である］の化合物の製造を説明する。
【００６９】
方法Ａ、スキーム８において、式（２９）の酸塩化物を、当業者に公知の条件のいずれかを使用して中間体（１４）と反応させ得る。典型的には、このような条件は、いかなる限定もなく、酸塩化物と式（１４）の中間体との適切な有機溶媒（例えばジクロロメタン）中、適切な塩基（例えばピリジン）の存在下での反応を含む。このような反応は、一般的には周囲温度より低い条件、例えば約０℃で行われるが、周囲温度から周囲より高い温度条件も、酸塩化物及び中間体（１４）の性質に依存して特定の状況では適切であり得る。
【００７０】
同様に、方法Ｂ、スキーム８において、式（２９）のカルボン酸を、当業者に公知の様々な反応条件下で式（１４）の中間体と反応させ得る。例えば、式（２９）の酸を式（１４）の中間体と周囲より低い温度条件で適切な試薬（例えばＮ−メチルモルホリン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＥＤＣ.ＨＣｌの混合物）、又は他の適切なペプチドカップリング試薬（例えばｉＰｒ２ＮＥｔの存在下でＤＣＭ及び／又はＤＭＦ中のＴＰＴＵ、ＨＯＢｔ）の存在下で反応させる。
【００７１】
【化１６】
0005968307.tif 000017
【００７２】
スキーム９は、本発明の式（Ｉｂ）［式中、
【化１７】
0005968307.tif 000018
は単結合又は二重結合のいずれかである］の化合物の製造を説明する。工程１ａ、スキーム９において、式（２３）の中間体を水素添加条件にさらし得る。典型的には、このような条件は、適切な溶媒（例えばメタノール又はエタノール）中で共溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ）を用いるか又は用いずに、周囲温度及び水素雰囲気下での触媒としてのＰｄ−Ｃ（１０％）の使用を含む。既に上で示したように、このような水素添加条件下では、ベンジル保護基の除去に加えて同時に二重結合を還元して式（３０）の中間体を得ることが可能である。
【００７３】
他方で、工程１ｂ、スキーム９において、式（２３）の中間体を。当業者に周知の反応条件を使用して適切な試薬（例えばアセトニトリル中ヨードトリメチルシラン）で処理してベンジル基を選択的に除去し、式（３１）の中間体を得ることができる（Ｒ．Ｓ．Ｌｏｔｔ、ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９７９、４９５を参照のこと）。
【００７４】
次いで式（３０）又は（３１）の中間体を、工程２、スキーム９における方法Ａ又は方法Ｂのいずれかを使用して、スキーム８に記載される手順を使用して、又は当該分野で公知の他の方法のいずれかにより、式（Ｉｂ）［式中、
【化１８】
0005968307.tif 000019
は単結合又は二重結合のいずれかである］の対応するアミドに変換し得る。
【００７５】
【化１９】
0005968307.tif 000020
【００７６】
既に本明細書において上で言及したように、本発明の化合物を容易に塩に変換することができる。より詳細には、本発明の化合物は塩基性であり、そして本発明の化合物はそれ自体の遊離塩基の形態、又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。酸付加塩は、使用のためにより都合の良い形態であり得；そして実施の際に、塩形態の使用は実質的に遊離塩形態の使用ということになる。酸付加塩を製造するために使用され得る酸は、好ましくは、遊離塩基と混合される場合に、薬学的に許容しうる塩、すなわちその遊離塩基に固有の有益な阻害作用がアニオンに起因する副作用によって損なわれないように、そのアニオンが塩の薬学的用量で患者に対して非毒性である塩を生じるものを含む。上記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が好ましいが、全ての酸付加塩が、とりわけ特定の塩が中間体生成物としてのみ望まれる場合でも、例えば塩が精製及び同定の目的のみのために形成される場合、又はそれがイオン交換手順により薬学的に許容しうる塩を製造する際の中間体として使用される場合でも、遊離塩基の供給源として有用である。
【００７７】
この実施態様の別の局面において、本発明の化合物を用いて予防及び／又は処置され得る特定の疾患、障害又は状態としては、いかなる限定もなく、以下が挙げられる：睡眠関連障害（具体例としては、いかなる限定もなく、ナルコレプシー、注意欠陥、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動障害及びレストレスレッグス症候群、薬物副作用に起因する過眠症及び傾眠症などが挙げられる）、神経障害（列挙され得る具体例としては、限定されないが、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、てんかん及び神経障害性疼痛が挙げられる）、神経心理学的障害及び認知障害（少数の具体例としては、いかなる限定もなく、統合失調症、注意欠陥／過活動性障害、アルツハイマー病、抑うつ、季節性感情障害、及び認知機能不全が挙げられる）。いくつかの障害としてはまた、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）、全般性不安障害、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、並びに大うつ病性障害が挙げられる。他の障害としては、アルツハイマー型の認知症（ＤＡＴ）、アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病のような神経学的疾患に関連する認知障害、加齢性認知機能障害、軽度認知機能障害、血管性認知症、レビー小体（Ｌｅｗｉｓ  Ｂｏｄｙ）型認知症、並びに認知障害に関連する他の認知（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）が挙げられる。
【００７８】
具体的な実施例として本明細書の以下に記載されるように、式（Ｉ）の化合物はＨ３受容体に結合し、そしてＨ３機能的活性に対して逆アゴニズムを示す。したがって、本発明の化合物は、Ｈ３受容体リガンドを用いて寛解される疾患又は状態の処置において有用性を有し得る。より詳細には、本発明の化合物は、受容体の活性を拮抗することによりＨ３受容体の機能を調節するＨ３受容体リガンドである。さらに、本発明の化合物は、受容体の基礎活性を阻害する逆アゴニストであり得、又はこれらは受容体を活性化するアゴニストの作用を完全に遮断するアンタゴニストであり得る。さらに、本発明の化合物はまた、Ｈ３受容体を部分的に遮断するか若しくは部分的に活性化する部分的アゴニストであり得、又はこれらは受容体を活性化するアゴニストであり得る。従って、本発明の化合物は、機能の結果、ヒスタミンの傾向（ｔｏｎｅ）又は組織の状況に依存して、アンタゴニスト、逆アゴニスト及び／又は部分的アゴニストとして異なって作用し得る。従って、これらの化合物の異なった活性は、具体的に上で列挙されたような多数の疾患状態を寛解するための有用性を可能にし得る。
【００７９】
従って本発明の一局面において、患者において疾患を処置する方法が提供され、該疾患は、睡眠関連障害、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠陥過活動性障害及び抑うつからなる群より選択され、該方法は、該患者に治療有効量の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を投与することを含む。
【００８０】
当業者は、本明細書において明示的に示される病理及び疾患状態が限定することを意図されるのではなく、むしろ本発明の化合物の有効性を説明することを意図されるということを容易に理解する。従って、当然のことながら、本発明の化合物はＨ３受容体の効果により引き起こされるいずれかの疾患を処置するために使用され得る。すなわち、上記のように、本発明の化合物はＨ３受容体の調節因子であり、そしてＨ３受容体により全て又は一部媒介されるいずれかの疾患状態を寛解させるために効果的に投与され得る。
【００８１】
本明細書に開示される本発明の化合物の様々な実施態様は全て、本明細書に記載される様々な疾患状態を処置する方法において使用され得る。本明細書において示したように、本発明の方法において使用される化合物は、Ｈ３受容体の効果を阻害することができ、そしてそれによりＨ３の活性に起因して引き起こされる効果及び／又は状態を寛解させることができる。
【００８２】
本発明の方法の別の実施態様において、本発明の化合物は、当該分野で公知の方法のいずれかにより投与され得る。詳細には、本発明の化合物は、経口、筋内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所の経路により投与され得る。
【００８３】
本発明の別の実施態様において、本発明の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体、若しくはジアステレオマーは、Ｈ３受容体の効果を阻害及び／又は調節し、そしてそれによりＨ３の活性に起因して引き起こされる効果及び／又は疾患及び／又は状態を寛解させるために使用され得る医薬及び／又は医薬組成物を製造するために使用され得る。特定の疾患及び／又は状態は、本明細書に具体的に列挙されるものである。従って、本発明の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物から製造された医薬は、Ｈ３受容体の上述の効果に起因して引き起こされると考えられる疾患のいずれかに罹患した患者を処置するために使用され得る。さらにより具体的には、本発明の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、本明細書中に列挙される様々な疾患状態を処置するために使用され得る。
【００８４】
最後に、本発明のなお別の実施態様において、薬学的に許容しうる担体及び式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供され、該化合物は、本明細書に記載される式Ｉで示される一般構造を有し、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、及び互変異性体並びにそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を含む。
【００８５】
本明細書に記載されるように、本発明の医薬組成物は、Ｈ３阻害活性を特徴とし、従って患者においてＨ３の効果に起因して引き起こされるいずれかの疾患、状態又は障害の処置において有用である。この場合もやはり、上記のように、本明細書において開示される本発明の化合物の好ましい実施態様は全て、本明細書において記載される医薬組成物の製造において使用され得る。
【００８６】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のため、又は吸入若しくはガス注入による投与のための；単一投薬形態、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤又は懸濁剤、定量エアロゾル又は液体スプレー、点滴剤、アンプル、自動注入装置又は坐剤である。あるいは、本組成物は、週に１回又は月に１回の投与に適した形態で提供され得；例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋内注射のためのデポー製剤を提供するように適合され得る。活性成分を含有する侵食性（ｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリマーが想定され得る。錠剤のような固形組成物を製造するために、主要な活性成分を、医薬担体、例えば従来の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の均一な混合物を含有する固形予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と言及する場合、それはその活性成分が組成物全体にわたって一様に分散され、その結果その組成物が等しく有効な単位投薬形態、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤に容易に細分されるということを意味する。次いでこの固形予備処方組成物を、本発明の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含有する上記の種類の単位投薬形態に細分する。風味付けされた（Ｆｌａｖｏｒｅｄ）単位投薬形態は、活性成分を１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ含有する。この新規な組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングされてもよいし、又は他のやり方で構成されて長期の作用という利点が得られる投薬形態を提供し得る。例えば錠剤又は丸剤は、内部投薬成分及び外部投薬成分を含み得、後者は前者を覆う外皮の形態であり得る。これら２つの成分は、胃において崩壊に抵抗し、そして内部成分が十二指腸中まで損なわれずに通過するか放出を遅らせることを可能にするために役立つ腸溶性層により隔てられ得る。様々な材料がこのような腸溶性層又はコーティングのために使用され得、このような材料としては多数のポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物のような材料が挙げられる。
【００８７】
本発明の新規な組成物が経口投与又は注射のために組み込まれ得る液状形態としては、水性液剤、適切に風味付けされたシロップ剤、水性又は油性の懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような食用油を用いる風味付けされた乳剤、さらにはエリキシル剤及び類似の医薬ビヒクルが挙げられる。水性懸濁剤に適切な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【００８８】
本発明の医薬組成物は、当該分野で公知の方法のいずれかにより投与され得る。一般に、本発明の医薬組成物は、経口、筋内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所の経路により投与され得る。本発明の医薬組成物の好ましい投与は、経口及び鼻腔内経路によるものである。経口又は鼻腔内経路により医薬組成物を投与するための公知の方法のいずれかが、本発明の組成物を投与するために使用され得る。
【００８９】
本明細書において記載されるような様々な疾患状態の処置において、適切な投薬レベルは１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日あたり約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日あたり１〜４回の投与計画で投与され得る。
【００９０】
本発明は、以下の実施例によりさらに説明され、これら実施例は、説明の目的のために提供されるのであり、いかなるようにも本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【００９１】
実施例（一般）
以下の実施例及び製造において使用されるように、そこで使用される用語は、示される意味を有するものとする：「ｋｇ」はキログラムを指し、「ｇ」はグラムを指し、「ｍｇ」はミリグラムを指し、「μｇ」はマイクログラムを指し、「ｍｏｌ」はモルを指し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを指し、「μｍｏｌｅ」はマイクロモルを指し、「ｎｍｏｌｅ」はナノモルを指し、「Ｌ」はリットルを指し、「ｍＬ」又は「ｍｌ」はミリリットルを指し、「μＬ」はマイクロリットルを指し、「ｇａｌ」はガロンを指し、「℃」は摂氏度を指し、「Ｒf」は保持因子を指し、「ｍｐ」又は「ｍ．ｐ．」は融点を指し、「ｄｅｃ」は分解を指し、「ｂｐ」又は「ｂ．ｐ．」は沸点を指し、「ｍｍＨｇ」はミリメートル水銀柱での圧力を指し、「ｃｍ」はセンチメートルを指し、「ｎｍ」はナノメートルを指し、「ａｂｓ．」は無水を指し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を指し、「ｃ」はｇ／ｍＬでの濃度を指し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを指し、「ＤＣＭ」又は「ＣＨ2Ｃｌ2」はジクロロメタンを指し、「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを指し、「ＨＣｌ」は塩酸を指し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指し、「ＰＢＳ」はリン酸緩衝化食塩水を指し、「ＰＥＧ」はポリエチレングリコールを指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを指し、「ＭｅＮＨ2」はメチルアミンを指し、「Ｎ2」は窒素ガスを指し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを指し、「Ｅｔ2Ｏ」はエチルエーテルを指し、「ＬＡＨ」は水素化リチウムアルミニウムを指し、「ヘプタン」はｎ−ヘプタンを指し、「ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2」は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体を指し、「ＨＢＴＵ」は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＣＡＳ  ｘｘｘ−ｘｘ−ｘ」はＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ登録番号を指し；「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを指し；「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを指し；「ＤＡＢＣＯ」は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを指し；「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3」はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを指し；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを指し；「ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ」は水素化ジイソブチルアルミニウムを指し；「ＤＩＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指し；「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンを指し；「ｅｑ．又はｅｑｕｉｖ．」は当量を指し；「Ｅｔ3Ｎ」はトリエチルアミンを指し；「ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを指し；「ＥＤＣ」はエチル−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミドを指し；「ＴＰＴＵ」は［ジメチルアミノ−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウム  テトラフルオロボレートを指し；「ＨＡＴＵ」は２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ���キサフルオロホスフェート  メタンアミニウムを指し；「ＨＭＰＡ」はヘキサメチルホスホラミドを指し；「ＨＯＡｃ」は酢酸を指し；「Ｐｄ2（ｄｂａ）3」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを指し；「Ｐｄ（ＰＰｈ3）4」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を指し；「ＳＭ」は出発物質を指し；「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオリドを指し；「ＣｓＦ」はフッ化セシウムを指し、「ＭｅＩ」はヨウ化メチルを指し、「ＡｃＮ」、「ＭｅＣＮ」又は「ＣＨ3ＣＮ」はアセトニトリルを指し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指し、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを指し、「Ｈ2Ｏ」は水を指し、「ＢＯＣ」はｔ−ブチルオキシカルボニルを指し、「ブライン」は飽和塩化ナトリウム水溶液を指し、「Ｍ」はモル濃度を指し、「ｍＭ」はミリモル濃度を指し、「μＭ」はマイクロモル濃度を指し、「ｎＭ」はナノモル濃度を指し、「Ｎ」は規定を指し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを指し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量スペクトルを指し、「μＣｉ」はマイクロキュリーを指し、「ｉ．ｐ．」は腹腔内を指し、「ｉ．ｖ．」は静脈内を指し、ａｎｈｙｄ＝無水；ａｑ＝水性；ｍｉｎ＝分；ｈｒ＝時間；ｄ＝日；ｓａｔ．＝飽和；ｓ＝一重線、ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｄｄ＝二重二重線；ｂｒ＝幅広；ＬＣ＝液体クロマトグラフ；ＭＳ＝質量分析器；ＥＳＩ／ＭＳ＝エレクトロスプレーイオン化／質量分析器；ＲＴ＝保持時間；Ｍ＝分子イオン、「〜」＝約である。
【００９２】
反応は一般的に窒素雰囲気下で行われる。溶媒は硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下でロータリーエバポレータにてエバポレートする。ＴＬＣ分析をＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０  Ｆ２５４プレートを用いてＵＶ照射により可視化して行った。フラッシュクロマトグラフィーをＡｌｌｔｅｃｈプレパックドシリカゲルカートリッジを使用して行った。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを３００ＭＨｚでＧｅｍｉｎｉ  ３００又はＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００分光計にてＡＳＷ  ５ｍｍプローブを用いて実行し、そして別の指示がなければ通常は周囲温度で重水素化溶媒、例えばＤ2Ｏ、ＤＭＳＯ−Ｄ6又はＣＤＣｌ3中で記録した。化学シフト値（δ）はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として参照した百万分率（ｐｐｍ）で示される。
【００９３】
保持時間（ＲT）及び関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法のうちの１つを使用して行った：
質量スペクトル（ＭＳ）を、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計を使用して記録した。一般に、使用した方法はポジティブエレクトロスプレーイオン化であり、質量ｍ／ｚ  １００〜１０００を走査した。液体クロマトグラフィーを、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００シリーズバイナリポンプ＆デガッサで行った；使用した補助検出器は：Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００シリーズＵＶ検出器、波長＝２２０ｎｍ及びＳｅｄｅｒｅ  ＳＥＤＥＸ  ７５蒸発光散乱（ＥＬＳ）検出器  温度＝４６℃、Ｎ2圧＝４ｂａｒであった。
ＬＣＴ：グラジエント（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０ｍｉｎ）〜９５：５（２．５ｍｉｎ）〜９５：５（３ｍｉｎ）。カラム：ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３ｘ２  ４μＭ、１ｍｌ／ｍｉｎ
ＭＵＸ：カラム：ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３ｘ２、１ｍｌ／ｍｉｎ
グラジエント（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０ｍｉｎ）〜９５：５（３．４ｍｉｎ）〜９５：５（４．４ｍｉｎ）。
ＬＣＴ２：ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３ｘ２  ４μＭ、（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０ｍｉｎ）〜９５：５（３．４ｍｉｎ）〜９５：５（４．４ｍｉｎ）
ＱＵ：ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３ｘ２  １ｍｌ／ｍｉｎ、（ＡｃＮ＋０．０８％ギ酸）：（Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）＝５：９５（０ｍｉｎ）〜９５：５（２．５ｍｉｎ）〜９５：５（３．０ｍｉｎ）
【００９４】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造において使用される様々な出発物質の製造のために使用される手順を記載する。
【００９５】
中間体
中間体（１）
４−（２−オキソ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル
【化２０】
0005968307.tif 000021
【００９６】
工程１：４−アリル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル
【化２１】
0005968307.tif 000022
２５０ｍＬ丸底フラスコにジイソプロピルアミン６．１ｇ（６０ｍｍｏｌ）を量り取り、そしてＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を−７８℃に冷却した。この溶液にヘキサン中１．６Ｍブチルリチウム３７．５ｍＬを加え、１５分間撹拌し、０℃まで２０分間温めて再度−７８℃に冷却した。
【００９７】
この混合物にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（７．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。色の変化はほとんどなかった（わずかに明るくなった）。これをドライアイス／アセトン浴を使用して−７８℃で４５分間撹拌した。次いで、ＨＭＰＡ  ５ｇ及びヨウ化アリル１０．９２ｇの混合物をカニューレを介して加えた。この混合物の約９０％を加え終わると、白色沈殿が突然形成した。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いでドライアイス／アセトン浴を外して撹拌を続け、反応混合物を３０分かけて室温まで昇温させた。この時点で沈殿は溶解し、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）中に注いだ。２層を分離し、そして水層をエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、ろ過し、そして真空で濃縮して表題化合物８．７５ｇ（収率９５％）を黄色液体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２．７０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ＋Ｈ+）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：５．５５（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄｔ、３．９Ｈｚ、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｄｔ、２．４Ｈｚ、１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｄ、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｍ  ２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）。
【００９８】
工程２：４−アリル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（１１ｇ、５９．７８ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（３００ｍＬ）に溶解した。これにＮａＩＯ4（２８ｇ、１３０．４ｍｍｏｌ、２．１８ｅｑｕｉｖ．）の水（３００ｍＬ）中の水溶液を加え、続いてＯｓＯ4（５０ｍｇ、結晶、一度に加えた）を室温で加えた。この溶液をメカニカルスターラーで室温（水浴）にて撹拌した。３０分後、乳白色の濁った混合物が形成した。撹拌をさらに４時間続けた。ＴＬＣ（ＤＣＭ１％ＭｅＯＨ、そしてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）はＳＭを検出しなかった。アリコートを採取し、ＣＤＣｌ3に溶解し、そして1Ｈ  ＮＭＲを実行し、これはサンプル中にアルケンピークを示さず、従って反応は完了したと判断された。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に注いだ。２層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。さらに水を加えて固体を溶解し、透明な溶液が生じた。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固して液体生成物を得た。次いで液体生成物を減圧蒸留してイソプロパノールを除去した。残留液体を８０ｇシリカゲルカラムでＤＣＭ中ＭｅＯＨ：０％０〜５ｍｉｎ；５〜１０％５〜２５ｍｉｎ；１０〜１２％２５〜６０ｍｉｎで溶出して精製した。注：生成物はＵＶ活性ではない。アニスアルデヒド可視化を使用した。生成物のフラクションを集めて濃縮し、表題化合物６．６ｇ（収率６０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝１．２６ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８７（Ｍ＋Ｈ+）
【００９９】
中間体（２）
４−（３−オキソ−プロピル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル
【化２２】
0005968307.tif 000023
【０１００】
工程１：４−ブタ−３−エニル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル
【化２３】
0005968307.tif 000024
２５０ｍＬ丸底フラスコにジイソプロピルアミン６．１ｇ（６０ｍｍｏｌ）を量り取り、そしてＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を−７８℃に冷却した。この溶液にヘキサン中２Ｍブチルリチウム２４ｍＬを加え、そして１５分間撹拌し、２０分間０℃まで温め、再度−７８℃に冷却した。この混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（７．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。色の変化はほとんどなかった（わずかに明るくなった）。これを−７８℃で４５分間撹拌した。次いで、ＨＭＰＡ  ５ｇ及びブロモ−ブテン（８．７８ｇ、６５ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくりとカニューレを介して−７８℃で加えた。目立った変化はなかった。この混合物の約半分が加えられたときに、ドライアイス−アセトン浴を外した。添加が完了したら、フラスコを氷水浴に沈め、２０分間撹拌し；次いで室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１、パラアルデヒド可視化）は反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）中に注いだ。２層を分離し；水層をエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、ろ過し、そして真空で濃縮して表題生成物１０．４ｇ（８７％）をわずかに黄色の液体として得た。この物質はさらに精製することなく次の工程に使用するために十分純粋であった。
ＬＣＭＳ：ＲT＝３．０７ｍｉｎ．；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ：５．７８（ｄｄｔ、８．４Ｈｚ、１１．７Ｈｚ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄｔ、３．９Ｈｚ、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｄｔ、２．６Ｈｚ、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、４Ｈ）。
【０１０１】
工程２：４−ブタ−３−エニル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（６ｇ、３０ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解した。これにＮａＩＯ4（１４ｇ、６５．２ｍｍｏｌ、２．１８ｅｑｕｉｖ．）の水（１５０ｍＬ）中の水溶液を加え、続いてＯｓＯ4（２５ｍｇ、結晶、一度に加えた）を室温で加えた。この溶液をメカニカルスターラーで室温（水浴）で撹拌した。３０分後、乳白色の濁った生成物が形成した。撹拌を４時間続けた。ＴＬＣ（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ、及びＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）は出発物質を検出しなかった。アリコートを採取し、ＣＤＣｌ3に溶解して1Ｈ  ＮＭＲを実行し、サンプル中にアルケンのピークはなかった。反応は完了したと判断した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に注いだ。２層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。さらに水を加えて固形物を溶解し、透明な溶液を生じた。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固して液体生成物を得た。液体生成物を減圧蒸留してイソプロパノールを除去した。残留液体を５０ｇシリカゲルカラムでヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。注：生成物はＵＶ活性ではない。アニスアルデヒド可視化を使用した。生成物フラクションを集めて濃縮し、表題化合物５．６２ｇ（収率９４％）を液体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ  ＲT＝２．１０ｍｉｎ．；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２０１（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ：９．７４  ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄｔ、３．６Ｈｚ、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｄｔ、２．３Ｈｚ、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）．
【０１０２】
中間体（３）
４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル
【化２４】
0005968307.tif 000025
【０１０３】
工程１：４−アリル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル
【化２５】
0005968307.tif 000026
２５０ｍＬ丸底フラスコにジイソプロピルアミン６．１ｇ（６０ｍｍｏｌ）を量り取り、そしてＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却した。この溶液にヘキサン中２．５Ｍブチルリチウム（６０ｍｍｏｌ）２４ｍＬを加え、そして１５分撹拌し、０℃に２０分間温め、再度−７８℃に冷却した。この混合物にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル（１２．８７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。色の変化はほとんどなかった。これを−７８℃で４５分間撹拌した。次いで、ＨＭＰＡ  ５ｇ及びヨウ化アリル１０．９２ｇの混合物をカニューレを介して加えた。この溶液はまだ透明で淡黄色であった。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いでドライアイス浴を外して撹拌を続け、反応混合物を室温まで４０分かけて昇温させた。反応混合物を氷（〜５０ｇ）及び飽和ＮＨ4Ｃｌ  ａｑ．（５０ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）に注いだ。２層を分離し；水相をエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、ろ過し、そして真空で濃縮して表題化合物１５ｇ（１００％）を黄色液体として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ  ＲT＝３．４５ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝１９８、２４２（Ｍ−ｔＢｕ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．６８（ｍ、１Ｈ）；５．０７（、ｂｓ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、７．２、２Ｈ）、３．８８（幅広ｄ、９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９（幅広ｔ、１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１（幅広ｄ、１３．２Ｈｚ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｔ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０４】
工程２：４−アリル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル（２．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した。これにＮａＩＯ4（４．６８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中の水溶液を加え、続いてＯｓＯ4（８．４ｍｇ、結晶、一度に加えた）を室温で加えた。この溶液を室温で撹拌した。３０分後、乳白色の濁りが形成した。撹拌を終夜続けた。ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳはＳＭを検出しなかったが、まだ非常に白濁していた。反応混合物氷水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に注いだ。２層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固して液体を得た。この液体を減圧下で蒸留してイソプロパノールを除去した。残留液体を５０ｇシリカゲルカラムでＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜５％）で溶出して精製した。注：生成物はＵＶ活性ではない。アニスアルデヒド可視化を使用した。生成物のフラクションを集めて濃縮し、表題化合物１．０３ｇ（収率３４％）を液体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２．８４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ+）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．７３（ｔ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｔ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０５】
中間体（４）
４−（３−オキソ−プロピル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル
【化２６】
0005968307.tif 000027
【０１０６】
工程１：４−ブタ−３−エニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル
【化２７】
0005968307.tif 000028
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（９．９２ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の混合物を−７８℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍヘプタン溶液（２８．３ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）をゆっくりと加えた。この溶液を１５分間撹拌し、０℃に２０分間温め、そして−７８℃に冷却し戻した。ＴＨＦ  １０ｍＬ中のＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１１ｍＬ、５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を滴下し、そして４０分間撹拌してこれを室温まで温めた。反応混合物を１２時間撹拌し、分液漏斗に移し、水５００ｍＬでクエンチし、そして酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮して表題化合物（１３．９ｇ、７６％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝４．１５ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ+）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：５．７５（ｄｄｔ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、１Ｈ）、４．９６（ｔ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、３．８９−３．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ）、２．１１（ｄ、２Ｈ）、１．９９−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４３−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）
【０１０７】
工程２：４−ブタ−３−エニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル（１３．５ｇ、４３．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をｉ−ＰｒＯＨ（２１７ｍＬ）に溶解し、ＮａＩＯ4（２０．２３ｇ、９４．６ｍｍｏｌ、２．１８ｅｑ）の水２１７ｍＬ中の溶液を加え、続いてＯｓＯ4（３７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、０．００３ｅｑ）を加えた。反応混合物を６時間激しく撹拌した。次いで反応混合物を水１５００ｍＬでクエンチし、分液漏斗に移し、そして酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３００ｇカラム、ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃ；５０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製した。これにより表題化合物８．５ｇ（６３％）をベージュ油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ  ＲT＝３．６２ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３１４；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．７５（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、４．１６−４．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）、２．４３（ｄｔ、２Ｈ）、２．１０（ｄ、２Ｈ）、１．８５（ｔ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｄｄ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）。
【０１０８】
中間体（５）
１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸  ジメチルエステル
【化２８】
0005968307.tif 000029
【０１０９】
工程１：１−アリル−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸  ジメチルエステル
【化２９】
0005968307.tif 000030
ジイソプロピルアミン（４．５５ｇ、６．３６ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。この溶液にヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５分間撹拌し、０℃まで温め、そしてさらに２０分間撹拌し、次いで再度−７８℃に冷却した。次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジメチル１，４−シクロヘキサンジカルボキシレート（７．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、続いてヘキサメチル−ホスホラミド（ＨＭＰＡ）（５ｇ、４．８５ｍＬ）及びヨウ化アリル（８．１９ｇ、４．４８ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、ドライアイス浴を外して撹拌を続け、反応混合物を室温まで１時間かけて昇温させた。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）に注いだ。２層を分離し、そして水層をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮して表題化合物９．２３ｇ（９７％）を得た。
【０１１０】
工程２：１−アリル−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸  ジメチルエステル（４．５ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した。これにＮａＩＯ4（９．５ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の水溶液を加え、続いてＯｓＯ4（０．０２５ｇ、結晶、一度に加えた）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（６０ｍＬ）に注いだ。２層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固した。次いでこの物質をシリカゲルカラムでヘプタン中酢酸エチル（０〜６０％）で溶出して精製し、表題化合物３．０９ｇ（７２％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ  ＲT＝２．５００ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）＝２４３（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、３００ＭＨｚ）：δ９．７１（ｓ）、３．７３（ｓ）、３．７２−３．６７（ｍ）、３．６６（ｓ）、２．５７（ｓ）、２．３７−２．２７（ｍ）、１．９６−１．８０（ｍ）、１．７３−１．５５（ｍ）、１．４０−１．２２（ｍ）．
【０１１１】
中間体（６）
１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化３０】
0005968307.tif 000031
【０１１２】
工程１：１−アリル−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化３１】
0005968307.tif 000032
予め−６９℃に冷却したジイソプロピルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（２９ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後に、反応混合物を０℃に３０分間温め、次いで再度−７０℃に冷却した。この混合物に、シクロヘキサンカルボン酸メチル（８．９ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分撹拌した後、ヨウ化アリル（７．２ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ（５ｍＬ）溶液を滴下した。冷却浴を外して混合物を２０℃に温めた。１．５時間後、反応混合物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）に注いだ。２層を分離し、そして水層をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせてＫ2ＣＯ3で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して表題化合物１１ｇを油状物として得た。
【０１１３】
工程２：１−アリル−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル（４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３５ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１０．１ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（３５ｍＬ）中の溶液を加え、続いて四酸化オスミウム（１６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。さらにイソプロパノール（３０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３５ｍＬ）を加え、そして生じた懸濁液を２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷／Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して表題化合物１．２４ｇ（２工程で収率３１％）を油状物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：９．７２（ｔ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３７（ｍ、８Ｈ）
【０１１４】
中間体（７）
１−（３−オキソ−プロピル）−シクロペンタンカルボン酸  メチルエステル
【化３２】
0005968307.tif 000033
【０１１５】
工程１：１−ブタ−３−エニル−シクロペンタンカルボン酸  メチルエステル
【化３３】
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−７５℃に予め冷却したジイソプロピルアミン（１０．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（３０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後に、反応混合物を０℃まで３０分間温め、次いで再度−７５℃に冷却した。この混合物に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のシクロペンタンカルボン酸メチル（８ｇ、６２ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分撹拌した後、４−ブロモ−１−ブテン（８．２ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ（６ｍＬ）溶液を滴下した。冷却浴を外して混合物を２０℃まで温めた。１．５時間後、反応混合物を氷／Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）に注いだ。２層を分離し、そして水層をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせてＫ2ＣＯ3で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して表題化合物１２．１ｇを油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３．５７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋Ｈ+）
【０１１６】
工程２：１−ブタ−３−エニル−シクロペンタンカルボン酸  メチルエステル（４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３５ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１０．１ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（３５ｍＬ）中の溶液を加え、続いて四酸化オスミウム（１６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。さらにイソプロパノール（３０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３５ｍＬ）を加え、そして生じた懸濁液を２４時間撹拌し、次いで氷／Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して表題化合物２．２７ｇ（２工程で収率５７％）を油状物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：９．７６（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｔ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）
【０１１７】
中間体（８）
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化３４】
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【０１１８】
工程１：４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル
【化３５】
0005968307.tif 000036
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（５ｇ、２９．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４．９７ｇ、７３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１５．９６ｇ、１５．２ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を分液漏斗中の水（１２５ｍＬ）に注ぎ、そして相を分離した。水相をジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘプタン中酢酸エチル（０〜１０％）で溶出して精製し、表題化合物１０．５５ｇ（８９％）を得た。
【０１１９】
工程２：１−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル
【化３６】
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ジイソプロピルアミン（３．１４ｇ、４．３８ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。この溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（１２．４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を加え、そして１５分間撹拌し、０℃まで温めてさらに２０分間撹拌し、次いで再度−７８℃まで冷却した。次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル（１０．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、続いてヘキサメチル−ホスホラミド（ＨＭＰＡ）（７ｍＬ）及びヨウ化アリル（５．５９ｇ、３３．３．０ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いでドライアイス浴を外して撹拌を続け、反応混合物を１時間かけて室温まで温めた。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）に注いだ。２層を分離し；水層をエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮して表題化合物１１．４ｇ（９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝４．９３５ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２０】
工程３：１−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した。これにＮａＩＯ4（５．９４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の水溶液を加え、続いてＯｓＯ4（０．０２５ｇ、結晶、一度に加えた）を加えた。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（６０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固した。次いで生じた生成物をシリカゲルカラムでヘプタン中酢酸エチル（０〜６０％）により精製して表題化合物４．４５ｇ（８７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝４．５５１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、３００ＭＨｚ）：δ  ９．７４（ｓ）、９．６７（ｓ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ）、７．４３−７．３１（ｍ）、４．２０（ｑ、ｊ＝６．９６）、４．１６−４．０１（ｍ）、３．８９−３．８０（ｍ）、３．７５−３．５１（ｍ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）２．３２−２．１４（ｍ）、１．９３−１．７８（ｍ）、１．７０−１．４５（ｍ）、１．３０−１．１５（ｍ）、１．０６    ９ｓ）、１０５（ｓ）、０．９２−０．８３（ｍ）．
【０１２１】
中間体（９）
［４−（（Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−フェニル］−カルバミン酸  ベンジルエステル
【化３７】
0005968307.tif 000038
５０ｍＬ丸底フラスコにＲｈ（ａｃａｃ）（Ｃ2Ｈ4）2（アセチルアセトナトビス−（エチレン）ロジウム（Ｉ）、ＣＡＳ  １２０８２−４７−２）（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）及び（Ｓ）−（＋）−（３，５−ジオキサ−４−ホスファ−シクロヘプタ［２，１−ａ：３，４−ａ'］ジナフタレン−４−イル）−ジエチルアミン（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．より、ＣＡＳ：２５２２８８−０４−３）（２１０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、７．５ｍｏｌ％）を入れた。これにジオキサン１８ｍＬ及び水１．８ｍＬを加えた。フラスコをＮ2／真空サイクルで３回パージした。溶液を室温で５分間撹拌した。４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ボロン酸（ＣＡＳ１９２８０４−３６−７）（５．３９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、２．２８ｅｑｕｉｖ．）を粉末形態で加え、そしてこの溶液を予熱した１０５℃に設定した油浴で外部から加熱し、そしてその温度で５分間維持して内部及び外部の温度が平衡状態にあることを確実にした。これにシクロペンテノン（７１０ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）を液状ニート形態でゆっくりと滴下し、そして生じた混合物を１０５℃（外部温度）で３５分間撹拌した。反応系を室温まで冷却し、そしてＮａＨＣＯ3  ａｑ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬでクエンチした。２層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ２０ｍＬ）。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ3  ａｑ．（１０ｍＬ）、そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｋ2ＣＯ3）。この溶液をシリカゲルパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。ろ液を濃縮乾固した。残留物をヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃに溶解し、そして５０ｇシリカゲルカラム上にロードし、ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出して粗生成物を得た。これをヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃから結晶化させて表題化合物２．１５ｇ（収率８０％）を非常に白色の結晶性物質として得た。ｍ．ｐ．９６．３−９８．５℃。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３．２０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ+）
［ａ］D＝−２８．４（クロロホルム中）（ｃ＝０．５  ｇ／１００ｍＬ）；キラルＨＰＣＬ：ｅｅ＝５７．３％．キラルＨＰＬＣ条件：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣシステム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、５ミクロン；ヘプタン：エタノール＝５０：５０；流量：０．７０ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ；注入体積：１０μＬ。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、４Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、７．５Ｈｚ、１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．２３（ｍ、４Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）。
【０１２２】
中間体（１０）
｛４−［（Ｓ）−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル
【化３８】
0005968307.tif 000039
［４−（（Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−フェニル］−カルバミン酸  ベンジルエステル（６１８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＥ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、２−メチルピロリジン（２１２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑｕｉｖ．）のＤＣＥ  ３ｍＬ中の溶液を移し、続いてＤＣＥ（２ｍＬ）中の酢酸（３６０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ）を移し、次いで粉末ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．２７ｇ、６ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ．）をＮ2下で室温にて一度に加えた。黄色がかった乳白色溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ3 １０ｍＬでクエンチした。２層を分離し、そして水層をＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水炭酸カリウム）、ろ過し、そして濃縮した。粘性油状物の残留物をＤＣＭに溶解し、そしてシリカゲルカラムで精製して表題化合物０．６１ｇ（８１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２．７４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ+）
ＣＤＣｌ3中の1Ｈ  ＮＭＲは、約１：１の比の二組のシグナルを示した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：７．５４−７．１３（ｍ）、６．６８（ｂｓ）、５．１９（ｓ）、３．３６−２．８１（ｍ）、２．６０（ｍ）、１．１７（ｍ）。
【０１２３】
中間体（１１）
［４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−カルバミン酸  ベンジルエステル
【化３９】
0005968307.tif 000040
［４−（（Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−フェニル］−カルバミン酸  ベンジルエステル（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（０．１ｍＬ）に溶解して透明な溶液を形成した。この溶液に、撹拌しながら粉末ＮａＢＨ4（５０ｍｇ）を加えた。ＴＬＣ（ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃ）により反応は完了したと判断した。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3水溶液（２ｍＬ）により反応をクエンチした。２層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ２ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ3  ａｑ．（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｋ2ＣＯ3）。溶液をシリカゲルパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。ろ液を濃縮乾固して表題化合物１５５ｍｇ（１００％）を非常に白色の結晶性物質として得た。ｍｐ  ９９．０−１００．６℃。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３．０７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ+）
ＣＤＣｌ3中の1Ｈ  ＮＭＲは、約１：１．４の比の二組のシグナルを示した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：７．４１−７．１５（ｍ）、６．６３（ｓ）、５．２０（ｓ）、４．５１（ｂｓ）、４．４４（ｂｓ）、３．３５（ｍ）、３．００（ｍ）、２．４４（ｍ）、２．２１（ｍ）、２．０９−１．４２（ｍ）．
【０１２４】
中間体（１２）
メタンスルホン酸（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−シクロペンチルエステル
【化４０】
0005968307.tif 000041
［４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−カルバミン酸  ベンジルエステル（０．４４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（２１４ｍｇ、０．３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を加えた。この溶液を氷水浴で冷却し、次いで真空脱気／窒素交換を行った。この溶液に、塩化メタンスルホニル（２４２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を移した。透明な溶液を氷水浴を用いて１時間の間ずっと撹拌した。ＴＬＣ（ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）は反応が完了したことを示していた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ3  ａｑ．（５ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。２層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２Ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ3  ａｑ．（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で続けて洗浄し、そして乾燥した（Ｋ2ＣＯ3）。この溶液をシリカゲルパッドを通してろ過し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出した。ろ液を濃縮乾固して表題化合物５１０ｍｇ（収率：９３％）をオフホワイトのロウ状固形物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３．４１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ+）
ＣＤＣｌ３中の1Ｈ  ＮＭＲは、約１：１．４の比の二組のシグナルを示した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．４１−７．１５（ｍ）、６．６（ｓ）、５．２５（ｍ）、５．２０（ｓ）、３．３５（ｍ）、３．００（ｍ）、２．４４（ｍ）、２．２１（ｍ）、２．０９−１．４２（ｍ）．
【０１２５】
中間体（１３）
｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル
【化４１】
0005968307.tif 000042
メタンスルホン酸（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−シクロペンチルエステル（中間体１２）（５１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）を無水アセトニトリル８ｍＬに溶解した。この溶液を、（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン（４４５ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ、４ｅｑｕｉｖ．）及びＫ2ＣＯ3（８００ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ、４．４ｅｑｕｉｖ．）を入れたフラスコ中に移した。この懸濁液を真空脱気／窒素交換を３回行い、次いで８０℃に設定した油浴で窒素下にて撹拌しながら１６時間加熱した。ＴＬＣ（ＳＭについてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）は反応が完了したことを示した。アセトニトリルを真空で除去した。残留物を水（５ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中に入れた。２層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ3  ａｑ．（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｋ2ＣＯ3）。この溶液をろ過した。ろ液を真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムでＤＣＭ中５％７Ｎアンモニアメタノール溶液で溶出して精製し、表題化合物４１０ｍｇ（８４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２．７６ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ+）
ＣＤＣｌ３中の1Ｈ  ＮＭＲは、約１：１．４の比の二組のシグナルを示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．４２−７．１４（ｍ）、６．６２（ｓ）、５．１９（ｓ）、３．２２（ｍ）、２．９８（ｍ）、２．７５（ｍ）、２．５４（ｍ）、２．１９−１．４１（ｍ）、１．１３（ｄ、６．３Ｈｚ）、１．１２（ｄ、６．３Ｈｚ）．
【０１２６】
中間体（１４）
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン
【化４２】
0005968307.tif 000043
｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル（０．４１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、透明溶液を形成した。フラスコに窒素を流してＰｄ−Ｃ（１０％）（５０ｍｇ）を加えた。この溶液をＨ2雰囲気下で室温にて４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％  ７Ｎアンモニアメタノール溶液）は反応が完了したことを示した。この溶液をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨですすいだ。ろ液を真空濃縮して表題化合物０．２７ｇ（収率１００％）を油状物として得た。
この物質をその後の工程でそのまま使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝０．２０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋Ｈ+）
ＣＤＣｌ3中の1Ｈ  ＮＭＲは約１：１の比の二組のシグナルを示した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：７．０７（ｄ、８．４Ｈｚ）、７．０２（ｄ、８．４Ｈｚ）、６．６５（ｄ、８．４Ｈｚ）、３．５７（ｍ）、３．３３（ｍ）、３．１９（ｍ）、２．９７（ｍ）、２．７２（ｍ）、２．３２−１．６９（ｍ）、１．５８（ｍ）、１．２４（ｄ、６．０Ｈｚ）、１．２３（ｄ、６．０Ｈｚ）．
【０１２７】
中間体（１５）
４−［（Ｓ）−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン
【化４３】
0005968307.tif 000044
表題化合物を中間体（１４）と実質的に同じ方法で、｛４−［（Ｓ）−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル（中間体１０）の水素添加により製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：７．０７（ｄ、８．４Ｈｚ）、７．０２（ｄ、８．４Ｈｚ）、６．６５（ｄ、８．４Ｈｚ）、３．５７（ｍ）、３．３３（ｍ）、３．１９（ｍ）、２．９７（ｍ）、２．７２（ｍ）、２．３２−１．６９（ｍ）、１．５８（ｍ）、１．２４（ｄ、６．０Ｈｚ）、１．２３（ｄ、６．０Ｈｚ）．
【０１２８】
中間体（１６）
トリフルオロ−メタンスルホン酸  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサ−１−エニルエステル
【化４４】
0005968307.tif 000045
ＬＤＡ（０．８  Ｍ、３２ｍＬ、２５．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）を−７８℃に冷却した。これに４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノン（５．８２ｇ、２５．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。このエノレートに、Ｐｙｒ−ＮＴｆ２（ＣＡＳ  １４５１００−５１−２；１０ｇ、２５．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を移し、そして−７８℃で２時間撹拌し続けた。反応系をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＮＨ4Ｃｌ  ａｑ．（５０ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水炭酸カリウム）、ろ過し、そして真空で濃縮して液体生成物を得た。これを１２０ｇシリカゲルカラムでヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題化合物９ｇ（収率９８％）を無色液体として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．９（シリカゲル、ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃ）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：５．６０（ｂｓ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．００２（ｓ、６Ｈ）。
【０１２９】
中間体（１７）
｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサ−１−エニル］−フェニル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル
【化４５】
0005968307.tif 000046
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ベンゼンボロン酸（１．４２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）及びＬｉＣｌ（４２０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ．）を２５ｍＬ丸底フラスコに入れた。これにＮａ2ＣＯ3（２Ｍ）（７ｍＬ）及びＥｔＯＨ（７ｍＬ）を加えて十分な懸濁液を形成した。これにトリフルオロメタンスルホン酸  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサ−１−エニルエステル（１．２６ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）のトルエン（１８ｍＬ）溶液を移した。この懸濁液に真空／窒素交換を３回行った。次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（ＣＡＳ  １４２２１−０１−３）（２０３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、７．５  ｍｏｌ％）を加えた。褐色混合物を油浴で１００℃（外部）に５０分間加熱すると懸濁液は黒ずんだ。この時点でＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水炭酸カリウム）、ろ過し、そして真空で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムでヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題化合物１．５ｇ（収率９８％）を結晶性白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝４．７１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．４０−７．２１（ｍ、９Ｈ）、６．５７（ｂｓ、１Ｈ）、５．８５（ｂｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８９、（ｍ）、１、２．５０−２．２４（ｍ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ、０．００９３（ｓ、６Ｈ）。
【０１３０】
中間体（１８）
４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−フェニルアミン
【化４６】
0005968307.tif 000047
｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサ−１−エニル］−フェニル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル（中間体１６）（３５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に溶解した。真空脱気／窒素交換した後、Ｐｄ−Ｃ（７０ｍｇ）を加えた。反応混合物を最初に窒素でパージし、次いで真空／水素パージサイクルにより水素を導入した。反応混合物を室温で終夜撹拌すると、ＴＬＣ（ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃ、ＵＶ）は出発物質を検出できなかった。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。ろ液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでヘプタン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題化合物を油状物として得、これは放置すると凝固した、１３０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ、収率５３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３．６２ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｂｓ、１Ｈ）、３．５３（ｂｓ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、  ０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．０４（ｓ、６Ｈ）。
７．０２及び２．３８／１．８７／１．５５ｐｐｍ；２．３８及び１．５５／１．５３；４．０３及び１．７５／１．５３ｐｐｍのシグナル間にｎＯｅが観測された。ｎＯｅは１，４−ｃｉｓ−配置を支持する。
【０１３１】
中間体（１９）
Ｃｉｓ−２−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化４７】
0005968307.tif 000048
４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−フェニルアミン（中間体１８）（５２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、４−（２−オキソ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（中間体１）（３１７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液を移した。次いでこの透明溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の酢酸（３１０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ、３．１  ｅｑｕｉｖ）を加え、続いて粉末ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０８０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ．）をＮ2下で室温にて一度に加えた。黄色がかった乳白色溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして１０ｍＬ  ＮａＨＣＯ3でクエンチした。２層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水炭酸カリウム）、ろ過し、そして濃縮してＭＳ  ４７６を有する中間体生成物を得た。上で得られた中間体生成物をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）１ｍＬ（１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ．）を室温で加えた。透明溶液は少し濁った。５分後に、ＴＬＣ（ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨ）は反応が完了したことを示し（スポット対スポット（ｓｐｏｔ  ｔｏ  ｓｐｏｔ））、ＬＣ／ＭＳは４４４（ｔ  ２．４９１ｍｉｎ）の生成物ピークを検出した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈することによりクエンチした。２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、ろ過し、そしてロータリーエバポレータで濃縮して粗生成物を得た。この物質をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、２５ｇシリカゲルカラム上にロードし、ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで溶出して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝４．５８ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｂｓ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．３６（ｍ、６Ｈ）．
【０１３２】
中間体（２０）
２−［４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化４８】
0005968307.tif 000049
Ｃｉｓ−２−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（中間体１９）（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ．）を加えた。次いでこの反応混合物を６０℃（外部）に５時間加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液、５ｍＬ）でクエンチした。２層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ１５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を合わせてＮＨ4Ｃｌ  ａｑ、ＮａＨＣＯ3  ａｑ、そしてブライン（１０ｍＬずつ）で続けて洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムでＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、表題化合物０．３７５ｇ（収率１００％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２．６９ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｂｓ、１Ｈ）、４．０５（ｄｔ、４．２Ｈｚ、１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｄｔ、２．７Ｈｚ、１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、４Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．５６−１．４１（ｍ、３Ｈ）．
【０１３３】
中間体（２１）
Ｃｉｓ−メタンスルホン酸  ４−［４−（１−オキソ−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシルエステル
【化４９】
0005968307.tif 000050
ｃｉｓ−２−［４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（中間体２０）（２８０  ｍｇ．０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（２０．２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ．）を加えた。この溶液を氷水浴で冷却し、次いで真空脱気／窒素交換を行った。この溶液に、塩化メタンスルホニル（１４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を移した。この透明溶液を氷水浴を用いて１時間の間ずっと撹拌し続けた。ＴＬＣ（ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）は反応が完了したことを示した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、続いてＮａＨＣＯ3  ａｑ．（５ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。２層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２Ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ3  ａｑ．（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で続けて洗浄し、そして乾燥した（Ｋ2ＣＯ3）。この溶液をシリカゲルパッドを通してろ過し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して表題化合物３００ｍｇ（８７％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２．９９ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．６０（ｄ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｂｓ、１Ｈ）、４．０３（ｄｔ、４．２Ｈｚ、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｄｔ、２．５Ｈｚ、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．０３（ｍ、６Ｈ）、１．９１−１．７１（ｍ、６Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）．
【０１３４】
中間体（２２）
｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサ−１−エニル］−２−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル
【化５０】
0005968307.tif 000051
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ベンゼンボロン酸（２．５３ｇ、８．７５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑｕｉｖ．）及びＬｉＣｌ（８４０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ．）を、冷却器を備えた１２５ｍＬ丸底フラスコに入れた。これにＮａ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ、１４ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１４ｍＬ）を加えて十分な懸濁液を形成した。これにトリフルオロメタンスルホン酸  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサ−１−エニルエステル（２．５２ｇ、７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）のトルエン（３６ｍＬ）溶液を移した。この懸濁液に真空／窒素交換を行った。次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（ＣＡＳ  １４２２１−０１−３）（４０６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、７．５  ｍｏｌ％）を加えた。褐色混合物を油浴で１００℃に４０分間加熱すると懸濁液は黒ずんだ。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をエーテル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、そして水層をＥｔ2Ｏ（２Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔ2Ｏ抽出物を炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（無水炭酸カリウム）。この溶液を短いセライト／シリカゲルパッドに通し、ＥｔＯＡｃで溶出した。ろ液を真空で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムで精製して固形物を得た。この固形物をヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃで結晶化させて表題化合物２．４５ｇ（７７％）を白色結晶性固体として得た。ｍｐ  １１６．１−１１９℃
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝４．７８ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．００（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．１４−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｂｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．０８６（ｓ、６Ｈ）．
【０１３５】
中間体（２３）
［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−カルバミン酸  ベンジルエステル
【化５１】
0005968307.tif 000052
｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサ−１−エニル］−２−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル（３４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和、５ｍＬ）でクエンチした。２層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ２）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を合わせてＮａＨＣＯ3  ａｑ、及びブライン（１０ｍＬずつ）で続けて洗浄し、そしてＫ2ＣＯ3で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムでＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、表題化合物２３０ｍｇ（収率９２％）を黄褐色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３．２４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．１４−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｂｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｂｓ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）。
【０１３６】
中間体（２４）
メタンスルホン酸  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニルエステル
【化５２】
0005968307.tif 000053
［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−カルバミン酸  ベンジルエステル（２３０ｍｇ．０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＥｔ3Ｎ（０．２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ．）を加えた。この溶液を氷水浴で冷却し、次いで真空脱気／窒素交換を行った。この溶液に、塩化メタンスルホニル（１４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を移した。透明溶液を氷水浴中で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）は反応が完了したことを示した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、続いてＮａＨＣＯ3  ａｑ．（５ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。２層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２Ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ3  ａｑ．（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｋ2ＣＯ3）。溶液をシリカゲルパッドを通してろ過し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して表題化合物２４８ｍｇ（８８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３．５４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．１４−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｂｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｂｓ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）．
【０１３７】
中間体（２５）
｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル
【化５３】
0005968307.tif 000054
【０１３８】
工程１：４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−フルオロ−フェニルアミン
【化５４】
0005968307.tif 000055
｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサ−１−エニル］−２−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル（１．０８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解して透明溶液を形成した。フラスコに窒素を流してＰｄ−Ｃ（１０％）（１０８ｍｇ）を加えた。この溶液を水素雰囲気下で室温にて４時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘプタン中３０％及び５０％ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。この溶液をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨですすいだ。ろ液を真空で濃縮して表題化合物０．８５ｇ（収率１００％）を油状物として得た。この物質をすぐに以下の反応において使用した。
ＬＣは２つの成分を示した。成分１：ＲT＝４．３９ｍｉｎ、３２％、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２４；成分２：ＲT＝４．５６ｍｉｎ、６８％、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２４．
1Ｈ  ＮＭＲは約２：１の比の二組のシグナルを示した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：６．７２（ｍ）、３．９８（ｂｓ）、３．５４（ｂｓ）、２．３３（ｍ）、１．８８（ｍ）、１．７４（ｍ）、１．５１（ｍ）、１．３８（ｍ）、０．８７（ｓ）、０．８５（ｓ）、０．０２５（ｓ）、０．００１３（ｓ）。
【０１３９】
工程２：４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−フルオロ−フェニルアミン（０．８５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＤＣＭ  ５ｍＬ中のＣｂｚＣｌ（５６０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑｕｉｖ．）を移し、続いて粉末無水Ｋ2ＣＯ3（０．９９ｇ、７．２ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ．）を加えた。反応混合物を０℃から室温で終夜撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、続いてＮａＨＣＯ3  ａｑ．（５ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。２層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２Ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ3  ａｑ．（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｋ2ＣＯ3）。この溶液をろ過し、そしてろ液を真空で濃縮して表題化合物を得た。
ＬＣは２つの成分を示した。成分１：ＲT＝４．８２ｍｉｎ、３４％、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５８；成分２：ＲT＝４．９５ｍｉｎ、６６％、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５８。
1Ｈ  ＮＭＲは約２：１の比の二組のシグナルを示した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．９０（ｍ）、７．３４−７．２１（ｍ）、６．７６（ｂｓ）、５．１６（ｓ）、３．９９（ｂｓ）、３．５６（ｂｓ）、２．３９（ｍ）、１．９０（ｍ）、１．８１（ｍ）、１．７４（ｍ）、１．７０（ｍ）、１．４９（ｍ）、１．３９（ｍ）、０．８７（ｓ）、０．８５（ｓ）、０．０２４（ｓ）、０．００２７（ｓ）．
【０１４０】
中間体（２６）
２−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５】
0005968307.tif 000056
【０１４１】
工程１：４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−フルオロ−フェニルアミン（５２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル（５９８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液を加えた。次いでこの透明溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の酢酸（３７２ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ、３  ｅｑｕｉｖ）を加え、続いて粉末ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．３１ｇ、６．２ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ．）をＮ2下で室温にて一度に加えた。黄色がかった乳白色溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ3水溶液１０ｍＬでクエンチした。２層を分離し、そして水層をＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水炭酸カリウム）、ろ過し、そして濃縮して表題化合物を液体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ）．ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７５（ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ、ＵＶ）．
ＬＣは２つの成分を示した。成分１：ＲT＝１．９０ｍｉｎ、１２％、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０７；成分２：ＲT＝１．９６ｍｉｎ、８８％、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０７．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：６．７９（ｍ）、６．５１（ｍ）、４．１３（ｑ、７．２Ｈｚ）、３．９８（ｓ）、３．８２（ｍ）、３．０８（ｍ）、２．３３（ｍ）、２．１１（ｍ）、１．８６−１．６６（ｍ）、１．５２−１．４７（ｍ）、１．４０（ｓ）、１．２０（ｔ、７．２Ｈｚ）、０．８７（ｓ）。
【０１４２】
工程２：上で得られた化合物をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液にカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）２ｍＬ（２ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）の溶液を室温で加えた。透明溶液は少し濁った。３０分後、ＴＬＣ（ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）は反応が完了したことを示し（スポット対スポット）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）は５６１の生成物ピークを検出した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈することによりクエンチした。２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、ろ過し、そしてロータリーエバポレータで濃縮して粗生成物を得た。この物質をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、２５ｇのシリカゲルカラムにロードしてヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物０．７２ｇ（２工程で６２％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６０（ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ、ＵＶ）。
ＬＣは２つの成分を示した。成分１：ＲT＝１．６８ｍｉｎ、１３％、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６１；成分２：ＲT＝１．７４ｍｉｎ、８７％、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６１．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：６．７９（ｍ）、６．５２（ｍ）、３．９８（ｓ）、３．８３（ｍ）、３．０８（ｍ）、２．８７（ｍ）、２．３３（ｍ）、２．１１（ｍ）、１．８８−１．６７（ｍ）、１．５４−１．４６（ｍ）、１．４０（ｓ）、０．８７（ｓ）。
【０１４３】
中間体（２７）
２−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６】
0005968307.tif 000057
２−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を加えた。次いで反応混合物を６０℃（浴設定）に５時間加熱した。反応は完了していた（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、５ｍＬ）でクエンチした。２層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ２）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＫ2ＣＯ3で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムでＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、表題化合物０．５３ｇ（収率９３％）を白色固体として得た。
ＬＣは２つの成分を示した。成分１：ＲT＝１．１５ｍｉｎ、１２％、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４７；成分２：ＲT＝１．１８ｍｉｎ、８８％、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４７．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．２９（ｍ）、７．０３（ｍ）、３．９８（ｓ）、４．１４（ｍ）、４．０１（ｍ）、３．７４（ｍ）、３．１０（ｍ）、２．５１（ｍ）、２．１１（ｍ）、１．８９（ｍ）、１．７１−１．５４（ｍ）、１．４７（ｓ）、０．９２（ｓ）。
【０１４４】
中間体（２８）
２−［２−フルオロ−４−（４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
0005968307.tif 000058
２−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１７９ｍｇ、０．３ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を加えた。この溶液を氷水浴で冷却し、そして真空脱気／窒素交換を行った。この溶液に、塩化メタンスルホニル（２０２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を移した。透明溶液を氷水浴を用いて１時間の間ずっと撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）は反応が完了したことを示した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、続いてＮａＨＣＯ3  ａｑ．（５ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。２層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２Ｘ  ５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ3  ａｑ．（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｋ2ＣＯ3）。溶液をシリカゲルパッドを通してろ過し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出した。ろ液を濃縮乾固して、再びシリカゲルカラムでＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、少量の成分を除き、表題化合物０．４ｇ（収率６４％）をオフホワイトのろう状固形物として得た。
ＬＣは単一の成分を示した。ＲT＝１．２３ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋Ｈ+）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｂｓ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、  ２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）．
【０１４５】
実施例
実施例１
２−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化５８】
0005968307.tif 000059
【０１４６】
工程１：４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン（中間体１４）をＤＣＥ（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に４−（２−オキソ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（中間体１）（５３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）のＤＣＥ（１ｍＬ）溶液を移した。次いでこの透明溶液に、ＤＣＥ（１ｍＬ）中の酢酸（３５２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加え、続いて粉末ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１８２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ．）をＮ2下室温にて一度に加えた。黄色がかった乳白色溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％７Ｎ  ＮＨ3メタノール）は反応が完了したことを示した。ＬＣＭＳは０．６３分に、ＭＳ４１５の生成物を検出した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして１０ｍＬ  ＮａＨＣＯ3でクエンチした。２層を分離し、そして水層をＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水炭酸カリウム）、ろ過し、そして濃縮して化合物を得、これを次の工程で使用した。
【０１４７】
工程２：得られた化合物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にカリウムｔ−ブトキシドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）０．２ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）を室温で加えた。この透明溶液は少し濁った。５分後に、ＴＬＣ（ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨ）は反応が完了したこと（スポット対スポット）を示し、ＬＣ／ＭＳは４４４の生成物ピーク（ｔ  ２．４９１ｍｉｎ）を検出した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈することによりクエンチした。２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、ろ過し、そしてロータリーエバポレータで濃縮して粗生成物を得た。この物質をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、１０ｇのシリカゲルカラムにロードし、ＤＣＭ中の５％  ７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液で溶出して表題化合物６０ｍｇ（２工程で収率５５％）をろう状固形物として得た。
ＬＣ：ＲT＝２．２１ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ+）．
1Ｈ  ＮＭＲは約１：１の比の二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは行われていない。むしろスペクトルを以下のように記録した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．５７（ｄ、８．７Ｈｚ）、７．２４（ｄ、８．７Ｈｚ）、４．０３（ｄｔ、４．２Ｈｚ、１１．７Ｈｚ）、３．７９（ｔ、６．９Ｈｚ）、３．５８（ｄｔ、２．６Ｈｚ、１１．４Ｈｚ）、３．２３（ｍ）、３．０１（ｍ）、２．７８（ｍ）、２．５６（ｍ）、２．２３−１．５６（ｍ）、１．４６（ｍ）、１．１４（ｄ、６．３Ｈｚ）、１．１３（ｄ、６．３Ｈｚ）。
【０１４８】
実施例２
２−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化５９】
0005968307.tif 000060
表題化合物を、実施例１と本質的に同じ方法で、１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル（中間体６）を４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン（中間体１４）と縮合させ、続いて環化させることにより合成した。
ＬＣ：ＲT＝２．７７ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ+）．
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲは約１：１の比の二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは行われていない。むしろスペクトルを以下のように記録した：
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：７．５７（ｄ、８．７Ｈｚ）、７．２３（ｄ、８．７Ｈｚ）、３．７３（ｔ、６．９Ｈｚ）、３．２２（ｍ）、２．９９（ｍ）、２．７５（ｍ）、２．５４（ｍ）、２．０７（ｍ）、１．９４（ｍ）、１．７５（ｍ）、１．５１（ｍ）、１．３５（ｍ）、１．１３（ｄ、６．３Ｈｚ）、１．１２（ｄ、６．３Ｈｚ）。
【０１４９】
実施例３
２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１−オキソ−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６０】
0005968307.tif 000061
表題化合物を、実施例１と本質的に同じ方法で、（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル（中間体４）を４−［（Ｓ）−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン（中間体１５）と縮合させ、続いて環化させることにより合成した。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２．８４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは行われていない。むしろスペクトルを以下のように記録した：
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．２６（ｍ）、７．１１（ｍ）、３．８０（ｍ）、３．６２（ｍ）、３．２９（ｍ）、３．２３（ｍ）、２．７８（ｍ）、２．５３（ｍ）、２．２３−１．６３（ｍ）、１．４６（ｓ）、１．１１（ｍ）．
【０１５０】
実施例４
８−ヒドロキシ−２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６１】
0005968307.tif 000062
表題化合物を、実施例１と本質的に同じ方法で、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル（中間体８）を４−［（Ｓ）−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン（中間体１５）を縮合させて、続いて環化させ、続いてＴＨＦ中ＴＢＡＦを用いて６０℃にて５時間脱保護することにより合成した。
ＬＣ：ＲT＝２．３１ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ+）．
1Ｈ  ＮＭＲは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは行われていない。むしろスペクトルを以下のように記録した：
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．５５（ｍ）、７．２６（ｍ）、３．９２（ｍ）、３．７６（ｍ）、３．５５（ｍ）、３．２１（ｍ）、３．００（ｍ）、２．７７（ｍ）、２．５４（ｍ）、２．１７−１．４１（ｍ）、１．１３（ｄ、６．０Ｈｚ）、１．１１（ｄ、６．０Ｈｚ）．
【０１５１】
実施例５
２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  メチルエステル
【化６２】
0005968307.tif 000063
表題化合物を、実施例１と本質的に同じ方法で、１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸  ジメチルエステル（中間体５）を４−［（Ｓ）−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン（中間体１５）と縮合させ、続いて環化させることにより合成した。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２．７２ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは行われていない。むしろスペクトルを以下のように記録した：
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．５５（ｍ）、７．２５（ｍ）、３．７６（ｍ）、３．７４（ｍ）、３．７０（ｓ）、３．５５（ｍ）、３．２１（ｍ）、３．００（ｍ）、２．７９（ｍ）、２．５３（ｍ）、２．２７（ｍ）、２．００（ｍ）、１．７４（ｍ）、１．４５（ｍ）、１．１３（ｄ、６．０Ｈｚ）、１．１１（ｄ、６．０Ｈｚ）．
【０１５２】
実施例６
２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３】
0005968307.tif 000064
表題化合物を、実施例１と本質的に同じ方法で、４−（３−オキソ−プロピル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル（中間体４）を４−［（Ｓ）−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン（中間体１５）と縮合させ、続いて環化させることにより合成した。
ＬＣ：ＲT＝２．９０ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ+）．
1Ｈ  ＮＭＲは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは行われていない。むしろスペクトルを以下のように記録した：
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．０４（ｍ）、６．６４（ｍ）、４．０２（ｍ）、３．５３（ｍ）、３．０８（ｍ）、２．９８（ｍ）、２．７７（ｍ）、２．５３（ｍ）、２．１８−１．６２（ｍ）、１．４７（ｓ）、１．１２（ｄ、６．０Ｈｚ）、１．１１（ｄ、６．０Ｈｚ）。
【０１５３】
実施例７
７−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−７−アザ−スピロ［４．５］デカン−６−オン
【化６４】
0005968307.tif 000065
表題化合物を、実施例１と本質的に同じ方法で、１−（３−オキソ−プロピル）−シクロペンタンカルボン酸  メチルエステル（中間体７）を４−［（Ｓ）−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン（中間体１５）と縮合させ、続いて環化させることにより合成した。
ＬＣ：ＲT＝２．７７ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ+）．
1Ｈ  ＮＭＲは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは行われていない。むしろスペクトルを以下のように記録した：
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．０３（ｍ）、６．６４（ｍ）、３．６３（ｍ）、３．５６（ｍ）、３．２３（ｍ）、３．０３（ｍ）、２．７７（ｍ）、２．５６（ｍ）、２．２２−１．４５（ｍ）、１．１３（ｄ、６．０Ｈｚ）、１．１２（ｄ、６．０Ｈｚ）。
【０１５４】
実施例８
２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン塩酸塩
【化６５】
0005968307.tif 000066
２−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３）（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ、過剰）でジオキサン及びメタノール（０．５ｍＬ）中で室温にて４時間処理すると、ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）は反応が完了したことを示した。揮発性物質を真空で除去し、そして残留物を高真空下で２時間乾燥し、表題化合物２０ｍｇ（収率１００％）をゴム状固形物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２．２７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ+）
【０１５５】
実施例９
２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６６】
0005968307.tif 000067
Ｃｉｓ−メタンスルホン酸  ４−［４−（１−オキソ−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシルエステル（中間体２１）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）及びピロリジン（２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４ｅｑｕｉｖ．）を無水ＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。この無色溶液に、粉末Ｋ2ＣＯ3を室温で加えた。この懸濁液を８０℃に維持した油浴で２４時間加熱した。懸濁液を濃縮乾固した。残留物を水（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）に入れて２層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２ｍＬｘ２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水炭酸カリウム）、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムでＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、そしてＤＣＭ中５％７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液で溶出して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２．２３ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ+）
【０１５６】
ｔｒａｎｓ−立体化学をＮＭＲ（２Ｄ  ＲＯＥＳＹ）により以下に示すように確認した：
【化６７】
0005968307.tif 000068
【０１５７】
実施例１０
２−｛４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６８】
0005968307.tif 000069
表題化合物を、実施例９と本質的に同じ方法で、ｃｉｓ−メタンスルホン酸  ４−［４−（１−オキソ−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシルエステル（中間体２１）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）及び（Ｒ）−２−メチルピロリジンを縮合させることにより合成した。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２．３３ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．５７（ｄ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｂｓ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｑ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．４０（ｍ、６Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．０８（ｄ、６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５８】
実施例１１
２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６９】
0005968307.tif 000070
表題化合物を、実施例９と本質的に同じ方法で、ｃｉｓ−メタンスルホン酸  ４−［４−（１−オキソ−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシルエステル（中間体２１）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）及び（Ｓ）−２−メチル−ピペリジンを縮合させることにより合成した。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２．４９ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．５７（ｄ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｔｄ、４．２Ｈｚ、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｄｔ、２．７Ｈｚ、１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｑ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．４０（ｍ、６Ｈ）、１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．１１（ｄ、６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５９】
実施例１２
２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化７０】
0005968307.tif 000071
表題化合物を、実施例９と本質的に同じ方法で、ｃｉｓ−メタンスルホン酸  ４−［４−（１−オキソ−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシルエステル（中間体２１）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）及び（Ｓ）−２−メチルピロリジンを縮合させることにより合成した。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２．２４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．５７（ｄ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｔｄ、４．２Ｈｚ、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｄｔ、２．７Ｈｚ、１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｑ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｔ、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．４０（ｍ、６Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．０８（ｄ、６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６０】
実施例１３
２−［２−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７１】
0005968307.tif 000072
２−［２−フルオロ−４−（４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２８）（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）及びピロリジン（８４．３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。この無色溶液に、粉末Ｋ2ＣＯ3を室温で加えた。この懸濁液を、８０℃に維持した油浴で２４時間加熱した。懸濁液を濃縮乾固させた。残留物を水（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）に入れた。２層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２ｍＬｘ２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水炭酸カリウム）、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨそしてＤＣＭ中の５％７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液で溶出して精製し表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２．９２ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ+）
【０１６１】
ｔｒａｎｓ−立体化学が以下に示すようにＮＭＲ（２Ｄ  ＲＯＥＳＹ）で確認された：
【化７２】
0005968307.tif 000073
【０１６２】
実施例１４
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７３】
0005968307.tif 000074
表題化合物を実施例１３と同じ方法で、２−［２−フルオロ−４−（４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２８）（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）を（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン（１０１．２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）と縮合させることにより合成し、化合物４５ｍｇ（収率６７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２．９５ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｔ、６．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．９５（ｍ、６Ｈ）、１．６０（ｍ、８Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．０９（ｄ、６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６３】
実施例１５
２−［４−（４−アゼチジン−１−イル−シクロヘキシル）−２−フルオロ−フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７４】
0005968307.tif 000075
表題化合物を実施例１３と同じ方法で、２−［２−フルオロ−４−（４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２８）（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）をアゼチジン（６７．８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）と縮合させることにより合成し、化合物５５ｍｇ（収率８５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２．８４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｄ、６．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、４Ｈ）、１．９１（ｍ、５Ｈ）、１．７７（ｂｓ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０１６４】
実施例１６
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７５】
0005968307.tif 000076
表題化合物を実施例１３と同じ方法で２−［２−フルオロ−４−（４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２８）（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）を（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン（１０１．２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）と縮合させることにより合成し、化合物６７ｍｇ（収率８８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝２．９６ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ+）1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、４Ｈ）、１．９５（ｍ、６Ｈ）、１．６２（ｍ、８Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．０９（ｄ、６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６５】
実施例１７
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩
【化７６】
0005968307.tif 000077
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをメタノール０．５ｍＬに溶解し、そして氷水浴で冷却した。この溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ  ０．５ｍＬ（過剰）を加えた。この透明溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残留物をさらに減圧下で乾燥させて表題化合物をゴム状半固形物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝２．１１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ+）1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．８９（ｂｓ、１Ｈ）、８．８２（ｂｓ、１Ｈ）、８．５９（ｂｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６６】
実施例１８
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩
【化７７】
0005968307.tif 000078
表題化合物を実施例１７と同じ方法で、ジオキサン中塩酸を使用して２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解することにより製造した。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝２．０８ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ+）1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．０１（ｂｓ、１Ｈ）、８．８８（ｂｓ、１Ｈ）、８．６３（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．１６（ｄ、６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６７】
実施例１９
２−［４−（４−アゼチジン−１−イル−シクロヘキシル）−２−フルオロ−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩
【化７８】
0005968307.tif 000079
表題化合物を実施例１７と同じ方法で、ジオキサン中塩酸を使用して２−［４−（４−アゼチジン−１−イル−シクロヘキシル）−２−フルオロ−フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解することにより製造した。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝１．８７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ+）1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．７３（ｂｓ、１Ｈ）、８．８５（ｂｓ、１Ｈ）、８．６３（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｔ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、３Ｈ）、２．００（ｍ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、４Ｈ）。
【０１６８】
実施例２０
２−［２−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩
【化７９】
0005968307.tif 000080
表題化合物を実施例１７と同じ方法で、ジオキサン中塩酸を使用して２−［２−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解することにより製造した。
ＬＣ  ＲT＝２．０７ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４００；
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．３２（ｂｓ、１Ｈ）、８．７４（ｂｓ、１Ｈ）、８．５４（ｂｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、６Ｈ）、１．９４（ｍ、６Ｈ）、１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、４Ｈ）。
【０１６９】
実施例２１
｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサ−１−エニル］−フェニル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル
【化８０】
0005968307.tif 000081
メタンスルホン酸  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニルエステル（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）を無水アセトニトリル５ｍＬに溶解した。この溶液を、（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン（１５９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、４ｅｑｕｉｖ．）及びＫ2ＣＯ3（２８５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、４．４ｅｑｕｉｖ．）を入れたフラスコ中に移した。この懸濁液に真空脱気／窒素交換を３回行い、次いで撹拌しながら８０℃に設定した油浴で外部から１６時間加熱した。ＴＬＣ（ＳＭについてはＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）は反応が完了したことを示した。アセトニトリルを真空で除去した。残留物を水（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れた。２層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ3  ａｑ．（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｋ2ＣＯ3）。溶液をろ過した。ろ液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムでＤＣＭ、続いてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨそしてＤＣＭ中５％  ７Ｎ  ＮＨ3−ＭｅＯＨで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて濃縮し、表題化合物を得た。
ＬＣ  ＲT＝２．９ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０９；ＣＤＣｌ3中の1Ｈ  ＮＭＲは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろ、スペクトルを以下のように記録した：
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：８．０３（ｍ，）、７．４２（ｍ）、７．１４−７．０４（ｍ）、６．８９（ｓ）、６．０４（ｂｓ）、５．２２（ｓ）、４．１１（ｂｓ）、３．３９（ｍ）、３．０８（ｍ）、２．７７（ｍ）、２．５１（ｍ）、２．３８（ｍ）、２．０３（ｍ）、１．７９（ｍ）、１．６４（ｍ）、１．２８（ｍ）、１．２３（ｄ、６．０Ｈｚ）、１．１９（ｄ、６．０Ｈｚ）。
【０１７０】
実施例２２
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド
【化８１】
0005968307.tif 000082
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン（中間体１４）をＤＣＥ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸塩化物のＤＣＥ（１ｍＬ）溶液を移し、続いてピリジン（０．５ｍＬ）を移した。この溶液を室温で２時間撹拌すると、ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％  ７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。ポリマー結合ジエチレントリアミン（４ｍｍｏｌ／ｇ）（０．１ｇ）で反応をクエンチし、そして懸濁液を３０分間撹拌した。次いでＤＣＭ  １０ｍＬを懸濁液に加え、そして懸濁液をセライトパッドを通してろ過し、ＤＣＭそしてＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨですすいだ。粗生成物をシリカゲルカラムでＤＣＭ中５％  ７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨで溶出して精製し、表題化合物１５．９ｍｇ（６３％）をゴム状固形物として得た。
ＬＣ  ＲT＝２．０６ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９８；ＣＤＣｌ３中の1Ｈ  ＮＭＲは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろ。スペクトルを以下のように記録した：
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．０３（ｍ，）、７．４１（ｍ）、７．１９（ｍ）、４．７３（ｓ）、４．６２（ｍ）、３．９０（ｍ）、３．１７（ｍ）、２．９８（ｍ）、２．７３（ｍ）、２．０３（ｍ）、２．５１（ｍ）、２．１１（ｓ）、２．０８−１．５６（ｍ）、１．４５（ｍ）、１．１２（ｄ、６．３Ｈｚ）、１．１０（ｄ、６．３Ｈｚ）。
【０１７１】
実施例２３
チオフェン−２−カルボン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド
【化８２】
0005968307.tif 000083
実施例２２に記載される手順を、適切な出発物質及び試薬を使用することにより実質的に繰り返して、表題化合物１４．２ｍｇ（７１％）をゴム状固体として得た。
ＬＣ  ＲT＝２．４０ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５５；ＣＤＣｌ3中の1Ｈ  ＮＭＲは、二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した：
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．５９（ｍ）、７．２０（ｍ）、３．３７（ｍ）、３．２４（ｍ）、３．０２（ｍ）、２．７５（ｍ）、２．２７（ｍ）、２．０２（ｍ）、１．８０（ｍ）、１．５８（ｍ）、１．２８（ｄ、６．３Ｈｚ）、１．２２（ｄ、６．３Ｈｚ）。
【０１７２】
実施例２４
４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化８３】
0005968307.tif 000084
実施例２２に記載される手順を、適切な出発物質及び試薬を使用することにより実質的に繰り返して、表題化合物１６．１ｍｇ（収率６２％）を得た。
ＬＣ  ＲT＝２．５７ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０３；ＣＤＣｌ3中の1Ｈ  ＮＭＲは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した：
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：７．７６−６．９７（ｍ）、４．７３（ｂｓ）、３．１９（ｍ）、２．９９（ｍ）、２．７６（ｍ）、２．５４（ｍ）、２．１９−１．６０（ｍ）、１．５０（ｍ）、１．２６（ｄ、６．３Ｈｚ）、１．１０（ｄ、６．３Ｈｚ）。
【０１７３】
実施例２５
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド
【化８４】
0005968307.tif 000085
実施例２２に記載される手順を、適切な出発物質及び試薬を使用することにより実質的に繰り返して、表題化合物１５．２ｍｇ（収率６６％）を得た。
ＬＣ  ＲT＝２．６２ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８１；ＣＤＣｌ3中の1Ｈ  ＮＭＲは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した：
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：７．５２（ｍ）、７．２６−７．０４（ｍ）、４．７４（ｓ）、３．３５−２．８４（ｍ）、２．６８（ｍ）、２．５１（ｓ）、２．４４（ｓ）、２．２９−１．７１（ｍ）、１．５５（ｍ）、１．２５（ｄ、６．３Ｈｚ）、１．１９（ｄ、６．３Ｈｚ）。
【０１７４】
実施例２６
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド
【化８５】
0005968307.tif 000086
実施例２２に記載される手順を、適切な出発物質及び試薬を使用することにより実質的に繰り返して、表題化合物１４．７ｍｇ（収率６８％）を得た。
ＬＣ  ＲT＝２．８２ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６８；ＣＤＣｌ３中の1Ｈ  ＮＭＲは約１：３の比の二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した：
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．４７（ｄ、８．７Ｈｚ）、７．４６（ｄ、８．７Ｈｚ）、７．２６（ｄ、８．７Ｈｚ）、７．２３（ｄ、８．７Ｈｚ）、３．７９−７．０８（ｍ）、２．６５（ｓ）、２．６３（ｓ）、２．４８（ｓ）、２．４４（ｓ）、２．３１−２．１２（ｍ）、２．０８−１．７１（ｍ）、１．６４−１．５１（ｍ）、１．２５（ｄ、６．３Ｈｚ）、１．２０（ｄ、６．３Ｈｚ）。
【０１７５】
実施例２７
シクロプロパンスルホン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド
【化８６】
0005968307.tif 000087
実施例２２に記載される手順を、適切な出発物質及び試薬を使用することにより実質的に繰り返して、表題化合物１３．９ｍｇ（収率７２％）を得た。
ＬＣ  ＲT＝２．２０ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４９；ＣＤＣｌ3中の1Ｈ  ＮＭＲは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した：
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．２２−６．６５（ｍ）、３．５６（ｍ）、３．２０（ｍ）、３．００（ｍ）、２．７５（ｍ）、２．５２（ｍ）、２．１８−１．５６（ｍ）、１．４６（ｍ）、１．２６（ｍ）、１．１１（ｄ、６．３Ｈｚ）、０．９５（ｄ、６．３Ｈｚ）。
【０１７６】
実施例２８
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  ｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド
【化８７】
0005968307.tif 000088
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン（中間体１４）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸塩化物（７１．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ．）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を移し、続いてピリジン（０．５ｍＬ）を移した。この溶液を室温で２時間撹拌すると、ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％  ７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。ポリマー結合ジエチレントリアミン（４ｍｍｏｌ／ｇ）（０．１ｇ）を加えることにより反応をクエンチし、そしてこの懸濁液を３０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ  １０ｍＬを懸濁液に加え、そしてこの懸濁液をセライトパッドを通してろ過し、ＤＣＭ、そしてＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨですすいだ。粗生成物をシリカゲルカラムでＤＣＭ中５％  ７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨで溶出して精製し、表題化合物５０ｍｇ（収率８７％）を得た。
ＬＣ  ＲＴ＝２．５２ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５７．ＣＤＣｌ3中の1Ｈ  ＮＭＲは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した：
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．５１−７．０９（ｍ）、４．０６（ｍ）、４．０３（ｍ）、３．９９（ｍ）、３．９５（ｍ）、３．６６（ｍ）、３．５５（ｍ）、３．４４（ｍ、３．２１（ｍ）、３．０１（ｍ）、２．５４（ｍ）、２．３６−１．６７（ｍ）、１．４９（ｄ、６．３Ｈｚ）、１．２６（ｄ、６．３Ｈｚ）。
【０１７７】
実施例２９
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド
【化８８】
0005968307.tif 000089
表題化合物を、実施例２８と実質的に同じ方法で、４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン（中間体１４）及び塩化ベンゾイルを使用することにより合成した。
ＬＣ  ＲＴ＝２．８５ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４９．ＣＤＣｌ3中の1Ｈ  ＮＭＲは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した：
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：７．９６−７．１９（ｍ）、３．４６（ｍ）、３．３２（ｍ）、２．８８（ｍ）、２．３９（ｍ）、２．２２−１．８２（ｍ）、１．６５（ｍ）、１．３１（ｄ、６．３Ｈｚ）、１．２６（ｄ、６．３Ｈｚ）．
【０１７８】
実施例３０
３，４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化８９】
0005968307.tif 000090
表題化合物を、実施例２８と実質的に同じ方法で４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン（中間体１４）及び３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用することにより合成した。
ＬＣ  ＲＴ＝２．９９ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２１．ＣＤＣｌ3中の1Ｈ  ＮＭＲは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した：
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．７２−７．５１（ｍ）、７．２９−６．９８（ｍ）、３．４１（ｍ）、３．２４（ｍ）、２．９７（ｍ）、２．８４（ｍ）、２．３１（ｍ）、２．０６−１．８８（ｍ）、１．６２（ｍ）、１．２８（ｄ、６．０Ｈｚ）、１．２６（ｄ、６．０Ｈｚ）。
【０１７９】
実施例３１
４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド
【化９０】
0005968307.tif 000091
表題化合物を、実施例２８と実質的に同じ方法で、４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン（中間体１４）及び塩化４−フルオロベンゾイルを使用することにより合成した。
ＬＣ  ＲＴ＝２．９３ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６７．ＣＤＣｌ3中の1Ｈ  ＮＭＲは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した：
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：７．９７−７．１１（ｍ）、３．４３（ｍ）、３．２８（ｍ）、２．８３（ｍ）、２．３３（ｍ）、２．１９−１．８０（ｍ）、１．６２（ｍ）、１．２８（ｄ、６．３Ｈｚ）、１．２７（ｄ、６．３Ｈｚ）。
【０１８０】
実施例３２
４−クロロ−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド
【化９１】
0005968307.tif 000092
表題化合物を、実施例２８と実質的に同じ方法で、４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン（中間体１４）及び塩化４−クロロベンゾイルを使用することにより合成した。
ＬＣ  ＲＴ＝３．０６ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８３。
【０１８１】
実施例３３
２−メチル−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド
【化９２】
0005968307.tif 000093
表題化合物を、実施例２８と実質的に同じ方法で、４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン（中間体１４）及び塩化２−メチルベンゾイルを使用することにより合成した。
ＬＣ  ＲＴ＝３．８４ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６３．ＣＤＣｌ3中の1Ｈ  ＮＭＲは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した：
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：７．５１−７．１３（ｍ）、３．６４−３．３４（ｍ）、３．１０（ｍ）、２．５０（ｓ）、２．１１（ｍ）、１．７９（ｍ）、１．６７（ｍ）、１．４１（ｄ、６．３Ｈｚ）、１．２６（ｄ、６．３Ｈｚ）．
【０１８２】
実施例３４
４−メチル−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−ベンズアミド
【化９３】
0005968307.tif 000094
表題化合物を、実施例２８と本質的に同じ方法で、４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン（中間体１４）及び塩化４−メチルベンゾイルを使用することにより合成した。
ＬＣ  ＲＴ＝３．０１ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６３。
【０１８３】
実施例３５
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
【化９４】
0005968307.tif 000095
表題化合物を、実施例２８と本質的に同じ方法で４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン（中間体１４）及び塩化２−トリフルオロメトキシベンゾイルを使用することにより合成した。
ＬＣ  ＲＴ＝３．０４ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３３。
【０１８４】
実施例３６
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
【化９５】
0005968307.tif 000096
表題化合物を、実施例２８と本質的に同じ方法で４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン（中間体１４）及び塩化４−トリフルオロメトキシベンゾイルを使用することにより合成した。
ＬＣ  ＲＴ＝３．２５ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３３
【０１８５】
実施例３７
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−２−フェニル−アセトアミド
【化９６】
0005968307.tif 000097
表題化合物を、実施例２８と本質的に同じ方法で、４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニルアミン（中間体１４）及びフェナセチル（ｐｈｅｎａｃｅｔｙｌ）クロリドを使用することにより合成した。
ＬＣ  ＲＴ＝２．８９ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６３。
【０１８６】
生物学的実施例
実施例３８
この実施例は、本発明の化合物のＨ３受容体リガンドとしての有効性を実証する。本発明の化合物は、［3Ｈ］−メチルヒスタミン放射性リガンドの、アカゲザル（Ｍａｃａｃｃａ  Ｍｕｌａｔｔａ）Ｈ３受容体を発現している哺乳動物細胞膜への結合を置換することが実証された。さらに、本発明の化合物はまた、ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイにより細胞膜におけるアカゲザルＨ３構成的機能的活性を阻害することを試験され得る。基本的なアカゲザルＨ３媒介ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合のこの阻害は、本発明の化合物が逆アゴニストとしての有用性を見出すということを実証するだろう。これらの化合物は、アカゲザルＨ３  ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合を基礎レベルから０〜４０％減少させると考えられる。
【０１８７】
アカゲザルＨ３膜を、アカゲザル（Ｍａｃａｃｃａ  Ｍｕｌａｔｔａ）４４５アミノ酸Ｈ３受容体（Ｇｅｎｂａｎｋ  ＃ＡＹ２３１１６４）を含むｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で安定にトランスフェクトされたＦｌｐ−Ｉｎ  Ｔ−ＲＥｘ２９３細胞株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から調製した。安定にトランスフェクトされた培養物を、標準的な組織培養方法により組織培養フラスコで増幅して、５００ｎｇ／ｍｌテトラサイクリン（Ｃｅｌｌｇｒｏ）に２４時間曝露することによりアカゲザルＨ３を発現するよう誘導した。インキュベーション後、細胞剥離器（Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｉｐｐｅｒ）（Ｃｅｌｌｇｒｏ）を利用してフラスコから細胞を分離した。細胞を遠心分離し（１Ｋｘｇ、５ｍｉｎ）、そしてペレットをエタノール−ドライアイス浴で凍結させて細胞膜を分離した。凍結した細胞ペレットを５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に、採取した細胞１０ｍｌ／１０００ｃｍ２で再懸濁した。細胞懸濁液を、１８ゲージニードル（２−３ｘ）、続いて２３ゲージニードル（２−３ｘ）を通して抜き出して、細胞膜をさらに分離させた。細胞懸濁液を遠心分離した（４０Ｋｘｇ、３０ｍｉｎ）。細胞膜ペレットを、最終タンパク質濃度１０ｍｇ／ｍｌで５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に再懸濁した。アカゲザルＨ３膜を、［３Ｈ］−メチルヒスタミン及びＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイにおいて使用する前に液体窒素下で保存した。
【０１８８】
アカゲザルＨ３放射性リガンド結合アッセイを、アカゲザルＨ３受容体膜（上記のように調製した）、［３Ｈ］−メチルヒスタミン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）及びＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（小麦胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ）ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して行った。このアッセイは９６ウェルＯｐｔｉ−Ｐｌａｔｅｓ（Ｐａｃｋａｒｄ）で行った。各反応系は５０μｌアカゲザルＨ３膜（２０〜３０μｇ総タンパク質）、５０μｌ  ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（０．１μｇ）及び８３Ｃｉ／ｍｍｏｌ  ［3Ｈ］−メチルヒスタミン（最終濃度２ｎＭ）５０μｌ及び試験化合物５０μｌを含有していた。本発明の化合物及び／又はビヒクルを結合緩衝液で１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックから希釈した。アッセイプレートをＴｏｐＳｅａｌ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で密閉し、そして震盪器（２５℃、１時間）で混合した。アッセイプレートをＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で読み取った。結果をＨｉｌｌ変換により分析し、そしてＫｉ値をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式により決定した。示される少数の中間体を含めて本発明の化合物について観察された結合データを表１にまとめる。
【０１８９】
【表１】
0005968307.tif 000098
【０１９０】
【表２】
0005968307.tif 000099
【０１９１】
実施例３９
この実施例は、動物モデルにおける覚醒の増加における本発明の化合物の有効性を調べる方法を説明する。
体重２５０±１０ｇの雄性スプラーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）をＺＯＬＥＴＩＬR５０（６０ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ）を用いて麻酔し、そして定位固定装置に取り付けた。皮質電極（直径０．９ｍｍの小さなステンレス鋼のねじ型電極）を感覚運動皮質（正中縫合に対して１．５ｍｍ側方及び冠状縫合の１．５ｍｍ後方）、視覚皮質（正中縫合に対して１．５ｍｍ側方及び頭頂後頭縫合の前方１．５ｍｍ）にわたって、そして小脳上に（参照電極）、骨にねじで留めた。皮質電極をコネクタ（Ｗｉｎｃｈｅｓｔｅｒ、７−リード）に取り付け、そして歯科用セメントで頭蓋に固定した。
【０１９２】
術後三週の回復の後、動物をプレキシガラスシリンダー（直径６０ｃｍ）内に置いて食餌及び水に自由にアクセスさせた。部屋の温度を一定に維持し（２１±１℃）、そして灯は午前７時から午後７時であった。ラットを連続３日の間午前１０時から午後４時まで記録した：対照日（Ｄ１）、投薬日（Ｄ２）及び投薬後の日（Ｄ３）。ビヒクル（Ｄ１及びＤ３）又は薬物（Ｄ２）を記録の１５分前に投与した。
【０１９３】
感覚運動皮質及び視覚皮質における活動を、小脳皮質に配置された参照電極と比較して記録した。３つの段階を区別した：
−  覚醒（Ｗ）、低電圧の速い皮質電気的（ｅｌｅｃｔｒｏｃｏｒｔｉｃａｌ）（ＥＣｏＧ）活動を特徴とする；
−  ＮＲＥＭ睡眠（非ＲＥＭ眼球運動又は徐波睡眠：ＳＷＳ）、増加した皮質電気的活動；睡眠紡錘波のいくらかのバーストを伴う高振幅の徐波の発生を特徴とする；
−  ＲＥＭ睡眠（急速眼球運動又は逆説睡眠：ＰＳ）、視覚野におけるシータリズムの過同期を特徴とする。
【０１９４】
ＥＣｏＧシグナルの分析を、１０秒間の連続的スペクトル分析を使用して様々な睡眠相を区別するコンピューター化システムを用いて自動的に行った（Ｄｅｌｔａｍｅｄのソフトウェア「Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ」）。
【０１９５】
本発明の化合物を０．６％  ＭＴＣ  ｔｗｅｅｎに溶解し、経口経路（ｐｏ）で投与することができる。注射体積は通常約０．５ｍｌ／体重１００ｇであった。
【０１９６】
２種の分析を使用して、睡眠−覚醒変数に対する本発明の化合物の効果を定量することができる：１時間及び６時間の分析。
【０１９７】
結果を分（１時間分析）又は対照値（１００％）のパーセントとして表す。スチューデントペアｔ検定を使用してデータの統計的分析を行い、対照値からの有意な変化を決定することができる。
【０１９８】
実施例４０
成体ラットにおけるストレス誘導超音波啼鳴。
この実施例は、動物モデルにおける抗うつ薬としての本発明の化合物の有効性を調べる方法を説明する。
使用した手順は、Ｖａｎ  Ｄｅｒ  Ｐｏｅｌ  Ａ．Ｍ、Ｎｏａｃｈ  Ｅ．Ｊ．Ｋ、Ｍｉｃｚｅｋ  Ｋ．Ａ（１９８９）  Ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｐａｔｔｅｒｎｉｎｇ  ｏｆ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ｃａｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔ：ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ａｎｄ  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ９７：１４７−８により記載される技術から適合され得る。ラットを訓練セッションのためにステンレス鋼グリッド床を備えたケージ（ＭＥＤ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）に入れた。４回の電気ショック（０．８ｍＡ、３ｓ）を７秒ごとに送り、続いて超音波啼鳴（ＵＶ、２２ＫＨｚ）をＵｌｔｒａｖｏｘシステム（Ｎｏｌｄｕｓ、Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて２分間記録した。マイクロホンに接続した改変した超音波検出器（Ｍｉｎｉ−３コウモリモデル）を、超音波を可聴音に変換するために使用した。次いでシグナルをフィルタリングしてコンピューターに送り、ここでＵｌｔｒａｖｏｘソフトウェアは１０ｍｓより長く続いたＵＶの各発作（ｂｏｕｔ）を記録した。ラットをそれらのＵＶ持続期間（＞４０ｓ）に基づいて選択し、そして訓練の４時間後に試験にかけた。試験のために、ラットを訓練のために使用したケージと同じケージに入れた。１回の電気ショック（０．８  ｍＡ、３ｓ）を送り、続いてＵＶ（持続時間及び頻度）をＵｌｔｒａｖｏｘシステムを用いて２分間の間記録した。本発明の化合物は、試験の６０分前にｐ．ｏ．投与され得る。
【０１９９】
実施例４１
ラットにおける強制水泳試験
この実施例はさらに、動物モデルにおける抗うつ薬としての本発明の化合物の有効性を調べる方法を説明する。
【０２００】
使用され得る手順は、Ｐｏｒｓｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ａ  ｎｅｗ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．Ｎａｔｕｒｅ  ２６６：７３０−２により記載される手順の改変である。３０ｃｍの高さまで水（２１℃）を含む個別のガラスシリンダー（高さ４０ｃｍ、直径１７ｃｍ）にラット入れた。２回の水泳セッションを実行した（１５分の訓練セッションの２４時間後に６分間の試験）。各水泳セッションの後に、低体温を避けるためにラットを加熱灯下に置いた。不動持続期間を６分間の試験の間に測定した。本発明の化合物は、２回ｐ．ｏ．投与され得る（訓練セッションの１５分後及び試験の６０分前）。
【０２０１】
本発明は前記の特定の実施例により説明されてきたが、それらにより限定されると解釈されるべきではない；しかしむしろ、本発明は、本明細書において前に開示されるような包括的な領域を包含する。様々な改変及び実施態様が、その精神及び範囲から逸脱することなく為され得る。