(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の群から選択される化合物、
【表１】
0005951610.tif 000547
【表２】
0005951610.tif 000548
【表３】
0005951610.tif 000549
【表４】
0005951610.tif 000550
【表５】
0005951610.tif 000551
【表６】
0005951610.tif 000552
【表７】
0005951610.tif 000553
【表８】
0005951610.tif 000554
【表９】
0005951610.tif 000555
【表１０】
0005951610.tif 000556
【表１１】
0005951610.tif 000557
【表１２】
0005951610.tif 000558
【表１３】
0005951610.tif 000559
【表１４】
0005951610.tif 000560
【表１５】
0005951610.tif 000561
【表１６】
0005951610.tif 000562
【表１７】
0005951610.tif 000563
または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
式Ｉの化合物、
【化１】
0005951610.tif 000564
式中、
Ｒ１は、Ａｒ１またはＨｅｔ１を表し、
Ｒ２は、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ２、ＮＲ３（ＣＨ２）ｎＨｅｔ２、Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＮＨＣｙｃまたはＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２を表し、
Ａｒ１は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、Ａｌｋ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｌｋ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＣＯＨｅｔ３、Ｓ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で、一、二または三置換された、フェニル、ナフチルあるいはビフェニルを表し、
Ａｒ２は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＯＡｒ３、ベンジルオキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＯＳＯ２Ａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒ３、ＮＨＣＯＡｒ３、ＣＯＮＨＨｅｔ３、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｓ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で、一、二または三置換された、フェニル、ナフチルあるいはビフェニルを表し、
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する、単環式のまたは二環式の、不飽和のあるいは芳香族の複素環を表し、該環は、非置換であるか、または、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＡｒ３および／もしくは＝Ｏで、一、二、三または四置換されてもよく、
Ｈｅｔ２は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する、単環式のまたは二環式の、飽和の、不飽和のあるいは芳香族の複素環を表し、該環は、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏで、一、二、三または四置換されてもよく、
Ｈｅｔ３は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する、単環式のまたは二環式の、飽和の、不飽和のあるいは芳香族の複素環を表し、該環は、非置換であるか、または、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＡ、Ａｒ３および／もしくは＝Ｏで、一、二、三または四置換されてもよく、
Ｒ３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する、非分岐のまたは分岐のアルキルを表し、該アルキルにおいて、１〜７個のＨ原子がＦで交換されてもよく、ならびに／あるいは、１もしくは２個の非近接ＣＨ２基がＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基で交換されてもよく、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｃｙｃは、非置換であるか、または、ＮＨ２で一置換されてもよい、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ａｌｋは、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有するアルケニルまたはアルキニルを表し、
Ａｒ３は、非置換の、または、Ｈａｌおよび／もしくはＡで一、二または三置換されたフェニルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｐは、１、２、３または４を表す、
ならびに、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体の調製方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物
【化２】
0005951610.tif 000565
を、式ＩＩＩの化合物と、鈴木カップリングで反応させるか、
Ｒ２−Ｌ  ＩＩＩ
（式中、Ｒ２は、上記に示した意味を有し、Ｌは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を表す）
あるいは、
ｂ）式ＩＩの化合物
【化３】
0005951610.tif 000566
を、式ＩＩＩの化合物と反応させること、
Ｒ２−Ｌ  ＩＩＩ
（式中、Ｒ２は、上記に示した意味を有し、Ｌは、ＮＨ２またはＯＨを表す）
を特徴とする、前記調整方法。
【請求項３】
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１つに変換するステップを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、および／または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物の少なくとも１種と、任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルとを含む医薬。
【請求項５】
式Ｉの化合物、
【化４】
0005951610.tif 000567
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項２に示した意味を有す）
および／または
その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも１種を含むＳｙｋ阻害剤。
【請求項６】
Ｓｙｋの阻害に使用するための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物。
【請求項７】
炎症性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患、リウマチ性疾患、がん、感染症、神経炎症性の病気、心血管病、および代謝性疾患の処置ならびに／または防止のための、
式Ｉの化合物、
【化５】
0005951610.tif 000568
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項２に示した意味を有す）
および
その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物を含む医薬。
【請求項８】
リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、ＩＴＰ、多発性硬化症、白血病、乳がん、悪性黒色腫の群から選択される病気の処置および／または防止のための、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
炎症性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患、リウマチ性疾患、血栓性疾患、がん、感染症、神経変性病、神経炎症性の病気、心血管病、および代謝性疾患の処置ならびに／または防止のために、請求項１に記載の化合物の有効量を、それらを必要とする対象に投与することを含む方法に使用するための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物。
【請求項１０】
リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、ＩＴＰ、多発性硬化症、白血病、乳がん、悪性黒色腫の群から選択される病気の処置および／または防止に使用するための、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物、および／または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物の少なくとも１種と、さらなる医薬活性成分の少なくとも１種とを含む医薬。
【請求項１２】
（ａ）請求項１に記載の化合物、および／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物の有効量
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別箇のパックからなるセット（キット）。
【請求項１３】
式ＩＩの化合物、
【化６】
0005951610.tif 000569
式中、
Ｒ１は、Ａｒ１またはＨｅｔ１を表し、
Ａｒ１は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で一、二または三置換されたフェニルを表し、
Ｈｅｔ１は、非置換の、または、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＡｒ３および／もしくは＝Ｏで一、二または三置換された、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インダゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，３−もしくは２，３−ジヒドロ−インドリルあるいはベンゾチアジアゾリルを表し、
Ｈｅｔ３は、非置換の、または、Ａおよび／もしくは＝Ｏで一または二置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−ピラゾリル、１，２−ジヒドロ−ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロ−ベンゾチオフェニル、ピリダジニルあるいはピラジニルを表し、
Ｒ３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐のまたは分岐のアルキルを表すか、該アルキルにおいて、１〜７個のＨ原子がＦで交換されても、ならびに／あるいは、１もしくは２個の非近接のＣＨ２基がＯおよび／またはＮＨで交換されてもよく、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、該アルキルは、非置換であっても、ＮＨ２で一置換されてもよく、
Ａｒ３は、非置換の、または、Ｈａｌおよび／もしくはＡで一、二または三置換されたフェニルを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｐは、１、２、３または４を表す、
または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
本発明は、価値ある特性、特に、医薬の調製に使用することができる特性を有する新規化合物の発見を目的とした。
【０００２】
本発明は、化合物、および、キナーゼ、特にチロシンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整における化合物の使用、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、キナーゼにより誘発される病気を処置するための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼが、代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を含む、ほぼすべての細胞プロセスを調節するため、それらは、様々な病気の状態への治療的介入のための魅力的な標的である。例えば、タンパク質キナーゼが極めて重要な役割を果たす細胞周期制御および血管新生は、限定されないが、がん、炎症性の病気、異常な血管新生およびそれらに関連する病気、アテローム性動脈硬化、黄斑変性、糖尿病、肥満、ならびに痛みなど、多数の病状に関連する細胞プロセスである。
【０００４】
肥満細胞の活性化に続くシグナリング経路においてキーポイントとなる出来事の１つは、チロシンキナーゼＳｙｋの活性化である。肥満細胞は、炎症誘発性メディエーターおよびサイトカインを放出することにより、ぜんそくおよびアレルギー性疾患において重大な役割を果たす。ＩｇＥの高親和性受容体であるＦｃεＲＪの、抗原を介する凝集は、肥満細胞の活性化という結果をもたらす。これによって、ヒスタミン、プロテアーゼ、ロイコトリエンおよびサイトカインを含むメディエーターの放出をもたらすシグナリングという一連の出来事が引き起こされる。これらのメディエーターは、血管透過性、粘液産生、気管支収縮、組織分解および炎症を増大させ、よって、ぜんそくおよびアレルギー性疾患の病因ならびに兆候においてキーポイントとなる役割を果たす。Ｓｙｋキナーゼは、後のシグナリングすべてにおいて中心的なイニシエーターとして作用し、メディエーターの放出をもたらす。シグナリング経路におけるＳｙｋキナーゼの重大な役割は、Ｓｙｋキナーゼのインヒビターとして機能するＳｙｋキナーゼのＳＨ２ドメインを有するタンパク質による、メディエーター放出の完全な阻害により、実証された（J. A.Taylor et al, Molec. and Cell Biol, 15: 4149-4157 (1995)）。
【０００５】
Ｓｙｋ（膵臓−チロシン−キナーゼ）は、数ある中でもＺＡＰ７０、Ｐｙｋ２、Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、ＫＤＲおよびＨＥＲを含む細胞内チロシンキナーゼのサブファミリーに属する７２ｋＤａの非受容体チロシンキナーゼである。Ｓｙｋは、ＦｃＲ（ＦｃγＲＩ、ＩＩ、ＩＩＩF、ＦｃεＲＩ、ＦｃαＲ）およびＢＣＲのシグナリングの主要なレギュレーターであり、造血系のいたるところで、ならびに、線維芽細胞、破骨細胞、肝細胞、上皮細胞および神経細胞において、発現される。ＳＹＫは、Ｃ末端キナーゼドメインに加えて、２つのＳＨ２ドメインと１０を超える自己リン酸化部位とを提示する１。
【０００６】
ＳＹＫは、その両方のＳＨ２ドメインにより、リン酸化されたＩＴＡＭ（単球、マクロファージ、肥満細胞、好中球およびＢ細胞に発現された、ＦｃγＲＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＦｃαＲ、ＦｃεＲＩおよびＢＣＲなどの免疫受容体に存在する、免疫受容活性化チロシンモチーフ(Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif)）に特異的にリクルートされ、肥満細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、単球、好中球、好酸球、ＮＫ細胞、ＤＣ細胞、血小板および破骨細胞のそれらの受容体の活性化により引き起こされる免疫受容体シグナリングを特異的に仲介する１、２。
【０００７】
ＢＣＲの架橋の際、Ｉｇα／Ｉｇβのサイトゾル側末端のＩＴＡＭモチーフのチロシン残基は、ＳｒｃファミリーキナーゼＬｙｎによりリン酸化され、ＳＹＫとのドッキング部位が生じ、よって、ＢＣＲ免疫複合体にリクルートされる。その後、ＳＹＫは、ＳｒｃファミリーキナーゼＬｙｎによりリン酸化され、活性化される。活性化の際、ＳＹＫは、アダプタータンパク質ＢＬＮＫをリン酸化し、該ＢＬＮＫは、ＳＹＫのＳＨ２ドメインそれぞれを介してＢＴＫおよびＰＬＣγ２の両方と相互作用することができる。ＢＴＫにリン酸化され、よって活性化されたＳＹＫは、今度は、ＰＬＣγ２をリン酸化し、活性化させ、ＩＰ３の形成、Ｃａ２＋の動員、ＰＫＣとＭＡＰＫとの活性化、ならびにその結果として、ＮＦＡＴ、ＡＰ−１およびＮＦκＢの転写因子の活性化を招き、Ｂ細胞の活性化および表面マーカー発現、サイトカインの放出、生存ならびに増殖という結果をもたらす３。肥満細胞において、ＦｃεＲＩに活性化されたアレルゲンは、ＬＹＮおよびＦＹＮにリン酸化され、ＳＹＫをリクルートし、ＳＹＫは今度はＬＹＮにリン酸化され、さらに自己リン酸化し、完全に活性化されるようになる。
【０００８】
活性化されたＳＹＫは、２つのアダプター分子ＮＴＡＬおよびＬＡＴをリン酸化し、ＰＬＣγ１、ｖａｖ、およびＰＩ３Ｋのｐ８５調節サブユニットなどのＳＨ２を含むタンパク質とのドッキング部位が多数生じ、その結果、肥満細胞の脱顆粒化およびサイトカインの産生がもたらされる４。肥満細胞のシグナル伝達におけるＳｙｋの重大な役割は、ヒトドナーからの脱顆粒することができない好塩基球（循環肥満細胞）の１０〜１５％がＳｙｋタンパク質の量を減少させるという再現性のある知見により確認されている５、６。加えて、ＳＹＫは破骨細胞の骨吸収活性に必要とされる。αｖβ３インテグリンが破骨細胞を刺激する際、ＳＹＫは、おそらくｃ−Ｓｒｃにより、ＤＡＰ−１２／ＦｃγＲＩＩに依存した機構でリン酸化されるようになり、ＳＰＬ−７６およびＶａｖ３のリン酸化とそれに続く細胞骨格再構築とがもたらされる。ＳＹＫを欠損した破骨細胞は不活性であり、不完全な細胞骨格再構築を示す。これに相関し、ＳＹＫを欠損した胚は、不完全な骨格量を示す７、８。
【０００９】
ＢＣＲを介する、リンパ節におけるＢ細胞の活性化、ならびに、ＦｃＲを介する、関節の樹枝状細胞、単球、マクロファージ、好中球および肥満細胞の活性化は、リューマチ性関節炎（ＲＡ）の最中に生じる細胞病態生理学的機構の不可欠な要素である。
【００１０】
さらに、破骨細胞の活性化によって、この病理学の顕著な特徴である、骨と軟骨との破壊がもたらされる９。したがって、ＳＹＫシグナリングは、関節炎の発症の最中、炎症の部位とその周辺との両方において、極めて重要な役割を果たしているはずである１０。実際に、経口で使用できるＳｙｋインヒビターＲ４０６−Ｒｉｇｅｌにより開発された−は、臨床スコアの有意な改善を誘発し、ＲＡのマウスモデルにおいて血清サイトカイン濃度ならびに骨浸食を有意に減少させた１１、１２。さらに、このインヒビターは、ヒトのＲＡフェーズＩＩ研究において、有効性（ＡＣＲスコアの改善）および良好な忍容性を示した１３、１４、１５。
【００１１】
ＳＬＥにおいて、Ｂ細胞は、自己抗体の産生を介する病因に本質的に寄与し、その結果、免疫複合体の形成、Ｆｃ受容体の刺激、最終的には、炎症の過度なおよび慢性的な活性化をもたらす。ＳＬＥのマウスモデルにおいて、Ｓｙｋインヒビターによる処置によって、クラスがスイッチされた(class-switched)胚中心、辺縁帯、新しく形成されたＢ細胞および濾胞性Ｂ細胞の数の減少、したがって、病気の緩和効果がもたらされる１８。
【００１２】
胸腺細胞および未感作Ｔ細胞において、ＴＣＲシグナルが細胞内チロシンキナーゼＺＡＰ−７０により伝達されるが、複数の研究によって、多発性硬化症（ＭＳ）または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に関与するものなどの分化したエフェクターＴ細胞が、ＴＣＲゼータ連鎖の下方調節、ＴＣＲ／ＣＤ３連鎖の同時上方調節、およびＦｃＲγとのその相互作用を示すことが、示される。それらの研究により、エフェクター細胞におけるＴＣＲ／ＣＤ３／ＦｃＲガンマ複合体が、チロシンキナーゼであるＺＡＰ−７０の代わりに、Ｓｙｋをリクルートし活性化させることも示される。ＴＣＲシグナリングにおけるこの生理的なスイッチは、未感作Ｔ細胞でも記憶Ｔ細胞でもなく、もっぱらエフェクターで生じる１６、１７、１８。驚くほどのことではないが、その後、ＳＹＫインヒビターは、病気の進行を遅らせること、および、ＳＬＥのマウスモデルの生存を改善することを示した１７、１８、１９、２０、２１。
【００１３】
ＳＹＫインヒビターはまた、ぜんそく、アレルギー、多発性硬化症、ならびに、血小板減少性紫斑病およびＴ細胞またはＢ細胞のリンパ腫などの他の病気における用途にも見出されるかもしれない１、１０、１４、２２〜３５。病気にかかる前のＮＺＢ／ＷマウスへのＳｙｋインヒビターによる処置によって、糸球体硬化、尿細管損傷、タンパク尿およびＢＵＮレベルの軽減により実証される、腎疾患発症の防止が見られた１８。
【００１４】
参照文献
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【００１５】
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【００２１】
Ｓｙｋは、肥満細胞に加えて、Ｂ細胞を含む他の造血細胞で発現され、そこで、未成熟Ｂ細胞の成熟循環Ｂ細胞への移行に必要なシグナルを伝達するのに不可欠な役割を果たすと考えられる（M. Turner et al, Immunology Today, 21: 148 (2000)）。Ｂ細胞は、紅斑性狼瘡（O. T. Chan etal., Immunological Rev, 169: 107-121 (1999)）およびリウマチ性関節炎（A. Gause et al, Biodrugs, 15(2): 73-79 (2001)）などのいくつかの炎症状態において重要な役割を果たすと報告されている。
【００２２】
Ｓｙｋはまた、神経毒性生成物の産生をもたらすベータ−アミロイドおよびプリオン原繊維において、シグナリングカスケードの因子であるとも報告された（C. K. Combs et al., J. Neuroscl, 19: 928-939 (1999)）。さらに、Ｓｙｋのインヒビターは、これら神経毒性生成物の産生を阻止した。よって、フロピリジン誘導体は、アルツハイマー病および関連する神経炎症性の病気の処置において、潜在的に有用であろう。他の報告（Y. Kuno et al., Blood, 97, 1050-1055 (2001)）によって、Ｓｙｋが悪性進行において重要な役割を果たすことが実証される。ＴＥＬ−Ｓｙｋ融合タンパク質は、造血細胞を形質転換させることが見出され、造血器悪性腫瘍の病因における役割を示唆した。したがって、フロピリジン誘導体は、あるタイプのがんの処置に有用であるかもしれない。
【００２３】
造血器悪性腫瘍に関与する他のタンパク質チロシンキナーゼには、ＡＢＬ（ＡＢＬｌ）、ＡＲＧ（ＡＢＬ２）、ＰＤＧＦβＲ、ＰＤＧＦａＲ、ＪＡＫ２、ＴＲＫＣ、ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３およびＦＲＫが含まれる。
【００２４】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫｌ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインシグナリングにおいて重大な役割を果たす。ＪＡＫファミリーのキナーゼの下流の基質には、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）タンパク質が含まれる。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナリングは、アレルギー、ぜんそく、移植（同種移植片）拒絶などの自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの多くの異常な免疫応答の仲介、ならびに、白血病およびリンパ腫などの固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍に関係する（ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路への薬剤介入についての総括は、Frank, MoI. Med. 5, 432:456 (1999), and Seidel et al, Oncogene 19, 2645-2656 (2000) を参照）。ＪＡＫ２は、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）の処置に強い潜在力を有する、十分に有効な標的であり、ＭＰＤには、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群および全身性肥満細胞病が含まれる。
【００２５】
Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、ＦＬＫ−２（fetal liver kinase 2）およびＳＴＫ−１（stem cell kinase 1）としても知られ、造血系幹細胞の増殖および分化において重要な役割を果たす。ＦＬＴ３受容体キナーゼは、正常な造血細胞、胎盤、生殖腺、および脳において発現される。しかしながら、この酵素は、骨髄性患者の、および急性リンパ芽球性白血病細胞画分の８０％以上の細胞において、極めて高レベルで発現する。さらに、該酵素はまた、リンパの急性転化における慢性骨髄性白血病の患者の細胞においても見出すことができる。ＦＬＴ３キナーゼが、一部の急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）と同様、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の３０％で、突然変異していることが報告されている（Gilliland et al, Blood 100, 1532-1542 (2002); Stirewalt etal, Nat. Rev. Cancer, 3, 650-665 (2003)）。ＦＬＴ３における最も一般的な活性化突然変異は、膜近傍の領域内の遺伝子内縦列重複であるのに対し、キナーゼドメインの点突然変異、挿入、または欠失はまれである。これら変異ＦＬＴ３キナーゼのいくつかは、構成的に活性である。ＦＬＴ３突然変異は、予後不良に関連する（Malempati et al., Blood, 104, 11 (2004)）。１２種以上の知られているＦＬＴ３インヒビターが開発され、いくつかはＡＭＬに対して有望な臨床効果を示した（Levis et al Int. J. Hematol, 52, 100-107 (2005)）。
【００２６】
小分子ＦＬＴ３インヒビターのいくつかが、ＦＬＴ３を活性化する突然変異を有する細胞株においてアポトーシスを誘発すること、および、ＦＬＴ３の突然変異体を骨髄細胞で発現するマウスの生存期間を延長させることにおいて、有効であることが報告されている（Levis et al, Blood, 99, 3885-3891 (2002)；Kelly et al, Cancer Cell, 1, 421-432 (2002)；Weisberg et al, Cancer Cell, 1, 433-443 (2002)；Yee et al, Blood, 100, 2941-2949 (2002)）。
【００２７】
特に、本発明は、化合物、ならびに、Ｓｙｋによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整において役割を果たす化合物の使用に関する。
【００２８】
したがって、チロシンキナーゼ、特にＳｙｋによりシグナル伝達を特異的に阻害、調節および／または調整する小化合物の合成は望ましく、かつ本発明の目的でもある。さらに、この発明の目的は、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、ＩＴＰ、多発性硬化症、白血病、乳がんおよび悪性黒色腫を予防および処置するための新規化合物を合成することである。驚くべきことに、ＳＹＫ、ＢＴＫ、ＫＤＲ、Ｓｒｃ、Ｚａｐ７０、Ｆａｋ、Ｐｙｋ２、Ｆｌｔ３もしくはＪａｋを選択的に阻害するか、または、これらのキナーゼの選択を阻害するフロピリジンを同定した。
【００２９】
さらに、式Ｉの化合物は、セリンキナーゼＧＣＮ２を阻害する。
固形腫瘍のがん処置の多くの戦略は、腫瘤のできる限りの外科的除去、ならびに、それに続く放射線治療およびより特異的にがん細胞経路を標的とする細胞毒性剤またはインヒビターによる化学療法による、残存するすべての腫瘍細胞の根絶に焦点を合わせている。しかしながら、かかるアプローチの成功は制限されており、かつ、しばしば持続しない。
【００３０】
これは、主に、かかる細胞毒性剤の治療域が狭いこと（特異性および副作用）と、細胞毒性剤または他の阻害剤により加えられる選択圧に対するがん細胞の適応能力とに起因する。初期の処置に対する耐性を獲得した少数の腫瘍（幹）細胞の生き残りは、腫瘍の再成長の種を生じさせるのに十分であり得る。これらの再発は、初発腫瘍の処置と比較して処置するのがより困難な最も多いケースである。結果として、腫瘍細胞を標的にすることにおいてより成功するためには、腫瘍細胞の多数の生き残りと逃避機構とを、並行して標的とすることが必要になるかもしれない（Muller & Prendegast 2007）。
【００３１】
悪性腫瘍の発症は、細胞生理の大幅なロールアップ(roll up)に付随して起こる。このプロセスの間、いくつかの属性が、不死化または成長阻害シグナルに対する不感受性に基づくがん細胞により獲得される。さらに、腫瘍細胞はまた、微小環境およびその先への相互作用をも修正する。後者の領域には、免疫監視機構から逃避する腫瘍細胞の戦略が含まれる（Muller & Prendegast 2007）。免疫監視機構は、悪性腫瘍の成長を制限するばかりか、［Dunn et al. 2004］に総括されているように、免疫応答を回避するための機構の進化を引き起こす選択圧も提供する。本質的に、Ｔ細胞性免疫の消失が腫瘍発生を増大するのに十分であることは頻繁に観察されることであり［Shankaran et al. 2001］、免疫逃避が、腫瘍の進行、浸潤の推進および転移に対する休眠に影響を及ぼし、治療反応に対し負の影響を与えると考えられている。
【００３２】
免疫逃避が、腫瘍微小環境内の代謝を変調するのに重要な接点を有することが、いくつかの機構研究により発見された。ここで、抗原に対する免疫寛容を仲介するのに重要な役割は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）およびアルギナーゼＩ（ＡＲＧ）のそれぞれの酵素によりなされる、必須アミノ酸のトリプトファンおよびアルギニンの異化に関連する（Bronte and Zanovello, 2005；Muller et al., 2005b；Muller and Prendergast, 2007；Munn and Mellor, 2007；Popovic et al., 2007）。
【００３３】
ＩＤＯは、トリプトファンからキヌレニンへの分解を触媒する一本鎖のオキシドレダクターゼである。ＩＤＯは、過剰な食餌トリプトファンの異化ではなく、局所環境中のトリプトファンレベルの調整に関与する。がん患者におけるトリプトファン異化の上昇は、トリプトファンまたは異化生成物の有意に変更された血清濃度に明示され、これは、腫瘍および流入領域リンパ節において共通して上昇したＩＤＯに相関した。いくつかの刊行物によると、ＩＤＯの過剰発現は、がんの予後不良に関連する［Okamoto et al 2005; Brandacher et al, 2006］。
【００３４】
Ｔ細胞は、ＩＤＯ活性化に選択的な感受性があるようにみえ、これはトリプトファン飢餓の場合に、これらが分裂することができず、その結果、これらに提示された抗原によりトリプトファンが活性化されることができない。ＭｕｎｎおよびＭｅｌｌｏｒならびに彼らの同僚が、ＩＤＯが、Ｔ細胞の活性化を抑制することによって、および、腫瘍抗原に対する末梢寛容を生じさせることによって、免疫を調整することを、明らかにした（Mellor and Munn, 2004）。これらの機構は、腫瘍細胞によりその微小環境周辺に、または、腫瘍流入領域リンパ節にリクルートされた免疫細胞の破壊を包含する。ここで、抗原提示細胞により捕捉された腫瘍抗原は、適応免疫系に交差提示される。直接的な寛容原性に加えて、成熟ＤＣは、調節性Ｔ細胞（Treg）を増殖させる能力を有する［Moser 2003］。
【００３５】
トリプトファン異化の他に、アルギニンの変換が、腫瘍に調節された微小環境において増加する。腫瘍の成長および進行の間アルギナーゼが活性化するための役割が、多数の報告により示されている。腫瘍浸潤の骨髄性細胞において、アルギニンは、アルギナーゼＩ（ＡＲＧ１）、アルギナーゼＩＩ（ＡＲＧ２）により、尿素およびオルニチンに変換され、誘導型一酸化炭素シンターゼ（ＮＯＳ２）によりシトルリンおよび一酸化窒素（ＮＯ）へ酸化される。
【００３６】
増大したＡＲＧ活性は、大腸、乳房、肺および前立腺のがんを有する患者において、頻繁に観察され［Cederbaum 2004］、前立腺がんで発見されたＡＲＧおよびＮＯＳの過剰発現と相関する［Keskinege et al. 2001, Aaltoma et al. 2001, Wang et al. 2003］。浸潤性のマクロファージにおけるＡＲＧ活性が、抗原特異的Ｔ細胞応答およびＣＤ３受容体の発現を損なうことが示された。さらに、腫瘍関連骨髄性細胞において、ＡＲＧおよびＮＯＳの蓄積活性は、最終的にアポトーシスをもたらす、抗原特異的Ｔリンパ球に対する阻害シグナルを生成することができる［Bronte 2003 a；2003b］。
【００３７】
ＩＤＯとＡＲＧとが関連する機構の両方とも、それぞれのアミノ酸濃度の激減した濃度を感知する点で、同化する。アミノ酸が欠乏している間、general control nonderepressible 2（GCN2）と呼ばれるｅＩＦ２キナーゼであるＥＩＦ２ＡＫ４は、細胞内で蓄積した脱アシル化ｔＲＮＡと相互作用する。結果として、ＧＣＮ２は、自己阻害コンホメーションから活性コンホメーションへ変化し、さらに自己リン酸化により活性化すると見なされる。唯一知られている基質タンパク質ｅＩＦ２ａは、その後、リン酸化されるようになり、結果として、翻訳開始のための複合体が阻害される［Harding et al. 2000］。これによって、一般のキャップに依存した翻訳開始、および、これにより対応するタンパク質産生が損なわれる。他方、これによって、activating transcription factor 4（ＡＴＦ４）を介する主にキャップに依存しない開始により、ストレスに関連する標的遺伝子の特異的な発現が誘導される。ストレス応答タンパク質、例えばアミノ酸代謝における酵素、のそれぞれを発現することによって、細胞は、特定の細胞ストレスを相殺するように努める［Wek et al. 2006］。
【００３８】
ストレスが持続する場合、同じ経路は、プロアポトーシスの転写因子であるＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）の転写を介する細胞死を進行するようオンオフするだろう［Oyadomari 2004］。トリプトファンの飢餓が、Ｔ細胞においてＧＣＮ２に依存したストレスシグナリング経路を引き起こし、ｅＩＦ２ａのリン酸化と、細胞成長静止をもたらす翻訳開始とを変更することが示された（Munn et al. 2005）。Sharma, et al. [2007] は、ＩＤＯにより直接誘導され、ＧＣＮ２に依存した、成熟Ｔｒｅｇの活性化について公開した。同様に、Fallarino et al [2006]は、ＣＤ４＋ＣＤ２５−細胞の、ＩＬ−１０およびＴＧＦ□を産生するＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇへの、ＧＣＮ２に依存した変換を発見した。Rodriguez et al. [2007] は、ＴＣＲシグナリングと組み合わせた、トリプトファンまたはアルギニンの欠失を介するＧＣＮ２経路の活性化が、ＣＤ３□鎖の下方調節、細胞周期静止およびアネルギーをもたらすことを同定した。
【００３９】
重要なことには、ＧＣＮ２経路は、腫瘍の免疫逃避に重要であるのみならず、腫瘍の生き残りを直接調整することにおいて活性のある役割をも果たす。Ye et al [2010]は、前記転写因子ＡＴＦ４がヒト固形腫瘍中で過剰発現し、このことが腫瘍進行における重要な機能を示唆することを発見した。アミノ酸およびグルコースの欠乏は、固形腫瘍で発見された典型的なストレスであり、アミノ酸の合成および輸送に関与するＡＴＦ４標的遺伝子を上方調節するためにＧＣＮ２経路を活性化した。ＧＣＮ２活性化／過剰発現および増加したリン酸−ｅＩＦ２ａは、正常組織と比較してヒトおよびマウスの腫瘍で観察され、ＡＴＦ４またはＧＣＮ２の発現の抑止は、腫瘍成長をインビボで有意に阻害した。ＧＣＮ２−ｅＩＦ２ａ−ＡＴＦ４経路が、腫瘍細胞における代謝恒常性を維持するのに重大であるとの結論が下された。
【００４０】
現在の生物学は、全体にわたり、適応機構が腫瘍の免疫逃避に完全にブレーキをかけるのに魅力的なＡＲＧ／ＩＤＯ経路に干渉する。ここで、ＧＣＮ２機能の干渉は特に関心があるものであり、それが、２つの経路ＩＤＯおよびＡＲＧの同化する点であり、ならびに、それが、腫瘍代謝に、妨げるさらなる機会を直接提供するからである。
【００４１】
いくつかの経路インヒビターは、既に、免疫モジュレータ―として見なされる。これらのインヒビターは、ＩＤＯまたはＡＲＧタンパク質の酵素機能に主に対処する（Muller and Scherle, 2006）。アルギナーゼのインヒビターであるＮ−ヒドロキシ−ｎｏｒ−Ｌ−Ａｒｇの適用により、マウスにおけるｓ．ｃ．３ＬＬ肺癌の成長が阻止される［Rodriguez 2004］。ＮＯを供与するアスピリン様のＮＣＸ４０１６（２−（アセチルオキシ）安息香酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル）は、骨髄性細胞の阻害酵素活性に干渉することが報告されている。経口的に投与されたＮＯアスピリンは、担がん宿主の免疫状態を正常化し、腫瘍−抗原に特異的Ｔリンパ球の数および機能を増大し、がんの予防接種により引き起こされる抗腫瘍免疫の予防的および治療的な効果を増強した（DeSanto 2005）。
【００４２】
基質類似体である１メチル−トリプトファン（１ＭＴ）および関連する分子は、がんとの関連でおよび他の状況で、ＩＤＯを標的とするのに広く使用される。Friberg et al. (2002) およびUyttenhove et al. (2003) による研究により、１ＭＴがＩＤＯを過剰発現する腫瘍の成長を制限することができることが実証された。しかしながら、１ＭＴは、いくつかの腫瘍モデルにおいて腫瘍退縮を引き起こすことができなかった。これは、ＩＤＯの阻害が単剤治療として適用された場合に、抗腫瘍の効能がわずかしかないことを示唆する。
【００４３】
対照的に、１ＭＴと様々な細胞毒性化学療法剤との組み合わせ処置は、単剤治療のいずれにも応答されにくい樹立されたＭＭＴＶ−ｎｅｕ／ＨＥＲ２腫瘍の退縮を引き起こした［Muller et al 2005a］。マウスからのＣＤ４＋またはＣＤ８＋を免疫除去したＴ細胞は、このモデルで観察された組み合わせた効能を無効にする処置前に、
１ＭＴが、Ｔ細胞を仲介する抗腫瘍免疫の活性化を通して間接的に作用するという予想を立証した。ＩＤＯを標的にすることが１ＭＴの作用に必須であるという重要な証拠は、遺伝的にＩＤＯを欠損したマウスにおいて、１ＭＴが抗腫瘍活性を欠いているという実証により提供された［Hou et al., 2007］。
【００４４】
ＧＣＮ２の阻害は、免疫編集(immunoediting)を誘導したアミノ酸飢餓の２つの経路分岐を合わせることができ、腫瘍にとって分岐のいずれかの阻害を避けるという選択肢を減らすだろう。さらに、以上詳述したように、ＧＣＮ２の阻害は、腫瘍代謝に干渉する機会と同時に、単剤治療または他の抗がんアプローチとの併用療法の効能を増強し得るものを提供する。
【００４５】
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【００４９】
２８．Shankaran, V.; Ikeda, H.; Bruce, A. T.; White, J. M.; Swanson, P. E.; Old, L. J.; Schreiber, R. D. IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. Nature 2001, 410, 1107-1111.
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【００５０】
本発明に従う化合物およびそれらの塩が、良好な忍容性を示しつつも極めて価値のある薬理学的特性を有することを発見した。
本発明は、特に、Ｓｙｋによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する式Ｉの化合物、これら化合物を含む組成物、ならびに、Ｓｙｋにより誘発された病気および愁訴を処置するためにそれらを使用する方法に関する。
【００５１】
さらに、式Ｉの化合物は、Ｓｙｋの活性または発現を単離および調査するために使用することができる。加えて、それらは、調節されないか、または妨害されたＳｙｋ活性に関連する病気を診断する方法において使用するのが特に好適である。
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属してもよい。動物モデルは、実験的調査の対象とされ、ヒトの病気を処置するモデルを提供する。
【００５２】
本発明に従う化合物により処置するために、特定の細胞の感受性をインビトロでの試験で決定することができる。典型的には、細胞の培養は、抗ＩｇＭなどの活性剤が、表面マーカーの発現などの細胞内応答を誘発することが可能なほど十分な時間、通常約１時間と１週間との間、様々な濃度の本発明に従う化合物と組み合わせられる。インビトロでの試験は、血液または生検試料からの培養細胞を使用して実行することができる。表面マーカーの発現量は、該マーカーを認識する特異的な抗体を使用してフローサイトメトリーにより査定される。
【００５３】
用量は、使用する具体的な化合物、具体的な病気、患者状態などにより変動する。治療量は、典型的には、患者の生存率を維持しつつも、標的組織において、望ましくない細胞集団を縮小するのに相当十分なものである。処置は、一般に、大幅に縮小、例えば負荷された細胞において少なくとも約５０％に縮小するまで継続し、望ましくない細胞が体内から実質的に検出されなくなるまで継続してもよい。
【００５４】
シグナル伝達経路の同定および様々なシグナル伝達経路の間の相互作用の検出において、様々な科学者が、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物モデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発した。シグナル伝達カスケードにおいて、あるステージを決定するために、相互作用する化合物を、シグナルを調整するために利用することができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95 105）。本発明に従う化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、あるいはこの出願において言及された臨床疾患において、キナーゼ依存的なシグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
【００５５】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338）または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性を決定するための包括的な試験系は、論文に記載されいてる（例えばCampos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535）。
【００５６】
キナーゼインヒビターを同定するために、様々なアッセイ系が利用できる。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいて、γＡＴＰとともに基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を測定する。阻害化合物の存在下で低下した放射性シグナルは検出可能であるか、または何も検出されない。さらに、ホモジナス時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、好適なアッセイ方法である（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【００５７】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特異的なホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を使用する。ホスホ−ＡＢは、リン酸化した基質にしか結合しない。この結合は、ペルオキシダーゼが接合した抗ヒツジ二次抗体を使用する化学発光により検出することができる（Ross et al., 2002, Biochem. J.）。
【００５８】
先行技術
他の複素環式Ｓｙｋインヒビターは、WO2008/118823、WO2009/136995、WO 2010/027500に記載されている。
他の複素環式化合物は、WO2010/010188、WO2010/010184、WO2010/010189、WO2009/155551、WO2009/155565、WO2009/047514に記載されている。
【発明の概要】
【００５９】
本発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物、
【化１】
0005951610.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ａｒ１またはＨｅｔ１を表し、
Ｒ２は、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ２、ＮＲ３（ＣＨ２）ｎＨｅｔ２、Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＮＨＣｙｃまたはＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２を表し、
Ａｒ１は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、Ａｌｋ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｌｋ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＣＯＨｅｔ３、Ｓ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で、一、二または三置換された、フェニル、ナフチルあるいはビフェニルを表し、
【００６０】
Ａｒ２は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＯＡｒ３、ベンジルオキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＯＳＯ２Ａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒ３、ＮＨＣＯＡｒ３、ＣＯＮＨＨｅｔ３、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｓ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で、一、二または三置換された、一、二または三置換された、フェニル、ナフチルあるいはビフェニルを表し、
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する、単環式のまたは二環式の、不飽和のあるいは芳香族の複素環を表し、該環は、非置換であっても、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＡｒ３および／もしくは＝Ｏで一、二、三または四置換されてもよく、
【００６１】
Ｈｅｔ２は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する、単環式のまたは二環式の、飽和の、不飽和のあるいは芳香族の複素環を表し、該環は、非置換であっても、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏで、一、二、三または四置換されてもよく、
Ｈｅｔ３は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する、単環式のまたは二環式の、飽和の、不飽和のあるいは芳香族の複素環を表し、該環は、非置換であっても、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＡ、Ａｒ３および／もしくは＝Ｏで、一、二、三または四置換されてもよく、
Ｒ３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
【００６２】
Ａは、１〜７個のＨ原子をＦと交換しても、ならびに／あるいは、１もしくは２個の非近接のＣＨ２基をＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基と交換してもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐のまたは分岐のアルキルを表すか、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｃｙｃは、非置換であっても、ＮＨ２で一置換されてもよい、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ａｌｋは、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有するアルケニルまたはアルキニルを表し、
Ａｒ３は、非置換の、または、Ｈａｌおよび／もしくはＡで一、二または三置換されたフェニルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｐは、１、２、３または４を表す、
ならびに、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【００６３】
本発明はまた、これら化合物の、光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物にも関する。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互引力のせいで形成される化合物上への不活性溶媒分子の付加を意味する。溶媒は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００６４】
薬理学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明に従う化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物も意味する。
【００６５】
特に指定のない限り、本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、活性化合物、特に式Ｉの化合物を提供するために、生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で加水分解できるか、酸化できるか、または他の方法で反応できる式Ｉの化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、限定されないが、生物学的に加水分解可能なアミド、生物学的に加水分解可能なエステル、生物学的に加水分解可能なカルバマート、生物学的に加水分解可能なカルボナート、生物学的に加水分解可能なウレイド、および生物学的に加水分解可能なホスファート類似物などの生物学的に加水分解可能な部分を含む、式Ｉの化合物の誘導体および代謝物が挙げられる。ある態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボキシラートエステルは、前記分子に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することにより都合良く形成される。プロドラッグは、典型的には、Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.（Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley）およびDesign and Application of Prodrugs（H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh）により記載された方法など、周知の方法を使用して調製することができる。
【００６６】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医者により求められるかまたは望まれる生物学的または医学的な応答をもたらす医薬または薬剤活性成分の量を表す。
【００６７】
加えて、「治療的有効量」という表現は、この量を与えられなかった対応する対象と比較して、以下の因果関係を有する量を表す：
病気、症候群、疾患、愁訴、障害もしくは副作用の、改善した処置、治癒、防止または除去、あるいは、病気、愁訴または障害に先立つ軽減も。
「治療的有効量」という表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効な量も包含する。
【００６８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用にも関する。
これらは、特に好ましくは立体異性体の化合物の混合物である。
【００６９】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体をさす。異性体の濃度は、化合物が発見された環境に依存するだろうし、例えば化合物が固体であるか、有機溶液中もしくは水溶液中にあるか否かによって異なってもよい。
【００７０】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩、ならびに、式Ｉの化合物およびその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製方法に関し、以下を特徴とする。
【００７１】
ａ）式ＩＩの化合物
【化２】
0005951610.tif 000003
を、式ＩＩＩの化合物と、鈴木カップリングで反応させること、
Ｒ２−Ｌ  ＩＩＩ
（式中、Ｒ２は、請求項１に示した意味を有し、Ｌは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を表す）
【００７２】
あるいは、
ｂ）式ＩＩの化合物
【化３】
0005951610.tif 000004
を、式ＩＩＩの化合物と反応させること、
Ｒ２−Ｌ  ＩＩＩ
（式中、Ｒ２は、請求項１に示した意味を有し、Ｌは、ＮＨ２またはＯＨを表す）
【００７３】
および／あるいは
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１つに変換すること。
上記および下記において、明示的に別段の定めをした場合を除き、Ｒ１およびＲ２のラジカルは、式Ｉに示した意味を有する。
【００７４】
Ａは、アルキルを表し、これは非分岐（直鎖）または分岐であり、１、２、３、４、５、６、７、８．９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにはまたペンチル、１，２もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを表す。
【００７５】
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。
さらに、Ａは、例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２またはＮＨＣＨ２ＣＨ３を表す。
環式アルキル（シクロアルキル）およびｃｙｃは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
Ａｌｋは、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルケニルあるいはアルキニルを表し、好ましくはイソプロペニル、プロパ−２−インイル、ビニルまたはアリルを表す。
【００７６】
Ａｒ１は、例えば、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、
【００７７】
ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル、さらに、好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００７８】
Ａｒ１は、さらに好ましくは、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で、一、二または三置換されたフェニルを表す。
【００７９】
Ａｒ２は、例えば、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（ピペリジニルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［３−（３−ジエチルアミノプロピル）ウレイド］フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（３−ジエチルアミノプロポキシカルボニルアミノ）フェニル、
【００８０】
さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノもしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００８１】
Ａｒ２は、さらに好ましくは、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＮＨＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で、一、二または三置換されたフェニル、ナフチルあるいはビフェニルを表す。
Ａｒ３は、好ましくはフェニルを表す。
【００８２】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔ１は、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミドアゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−，３−，４−，５−，６−，７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノオキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ［３．２．１］オクチルもしくはジベンゾフラニルを表す。
【００８３】
Ｈｅｔ１は、好ましくは、非置換の、または、Ａ、ベンジル、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＡｒ３および／もしくは＝Ｏで、一、二または三置換された、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミドアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インダゾリル、ベンゾ［１，４］オキサゾリル、１，３−もしくは２，３−ジヒドロ−インドリルあるいはベンゾチアジアゾリルを表す。
【００８４】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔ２は、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−，２−，４−もしくは５−ベンズイミドアゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノオキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルもしくは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ［３．２．１］オクチルもしくはジベンゾフラニルを表す。
【００８５】
複素環のラジカルもまた、一部または全部が水素化されてもよい。
よって、さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔ２は、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１−、２−、３−、４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリニル、１−、２−、３−、４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミドアゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミドアゾリルも表すことができる。
【００８６】
Ｈｅｔ２は、好ましくは、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＣＮ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏで、一、二または三置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キノキサリニル、ベンズイミドアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、フロピリジニル、インダゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルあるいはベンゾチアジアゾリルを表す。
【００８７】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔ３は、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミドアゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノオキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−，−５−イルもしくは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ［３．２．１］オクチルもしくはジベンゾフラニルを表す。
複素環のラジカルもまた、一部または全部が水素化されてもよい。
【００８８】
よって、さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔ３は、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミドアゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミドアゾリルも表すことができる。
【００８９】
Ｈｅｔ３は、非置換の、または、Ａおよび／もしくは＝Ｏで、一またはニ置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−ピラゾリル、１，２−ジヒドロ−ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロ−ベンゾチオフェニル、ピリダジニルまたはピラジニルを表す。
【００９０】
さらに、Ｈｅｔ３は、１，３−オキサジナニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ピリジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ヘキサヒドロピリダジニルあるいはヘキサヒドロピリミジニルを表す。
【００９１】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを表すが、Ｉもまた好ましく、特に好ましくはＦまたはＣｌである。
本発明を通して、１回以上現れるすべてのラジカルは、同じであっても異なっていてもよい、すなわち、互いに独立している。
式Ｉの化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有してもよく、よって、様々な立体異性体の形態に現れ得る。式Ｉはこれらすべての形態を包含する。
【００９２】
したがって、本発明は、特に、当該ラジカルの少なくとも１個以上が前述した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物の好ましい基のいくつかは、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｇで表現してもよく、これらは式Ｉに従い、式中、今まで以上に詳しく指定されないラジカルは、式Ｉで示した意味を有するが、式中、
【００９３】
Ｉａにおいて、Ｈｅｔ１は、非置換の、または、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＡｒ３および／もしくは＝Ｏで一、二または三置換された、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インダゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，３−もしくは２，３−ジヒドロ−インドリルあるいはベンゾチアジアゾリルを表し；
【００９４】
Ｉｂにおいて、Ｈｅｔ２は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＣＮ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏで、一、二または三置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、フロピリジニル、インダゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルあるいはベンゾチアジアゾリルを表し；
【００９５】
Ｉｃにおいて、Ｈｅｔ３は、非置換の、または、Ａおよび／もしくは＝Ｏで一または二置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−ピラゾリル、１，２−ジヒドロ−ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロ−ベンゾチオフェニル、ピリダジニルあるいはピラジニルを表し；
【００９６】
Ｉｄにおいて、Aは、１〜７個のＨ原子がＦで交換されても、ならびに／あるいは、１もしくは２個の非近接のＣＨ２基がＯおよび／またはＮＨで交換されてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐のまたは分岐のアルキルを表すか、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し；
【００９７】
Ｉｅにおいて、Ａｒ１は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で一、二または三置換されたフェニルを表し；
【００９８】
Ｉｆにおいて、Ａｒ２は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡｒ３、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で一、二または三置換されたフェニル、ナフチルあるいはビフェニルを表し；
【００９９】
Ｉｇにおいて、Ｒ１は、Ａｒ１またはＨｅｔ１を表し、
Ｒ２は、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ２、ＮＲ３（ＣＨ２）ｎＨｅｔ２、Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＮＨＣｙｃまたはＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２を表し、
Ａｒ１は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で一、二または三置換されたフェニルを表し、
Ａｒ２は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡｒ３、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で一、二または三置換された、フェニル、ナフチルあるいはビフェニルを表し、
【０１００】
Ｈｅｔ１は、非置換の、または、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＡｒ３および／もしくは＝Ｏで一、二または三置換された、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インダゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，３−もしくは２，３−ジヒドロ−インドリルあるいはベンゾチアジアゾリルを表し、
Ｈｅｔ２は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＣＮ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏで一、二または三置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、フロピリジニル、インダゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルあるいはベンゾチアジアゾリルを表し、
【０１０１】
Ｈｅｔ３は、非置換の、または、Ａおよび／もしくは＝Ｏで一または二置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−ピラゾリル、１，２−ジヒドロ−ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロ−ベンゾチオフェニル、ピリダジニルあるいはピラジニルを表し、
Ｒ３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＦで交換されても、ならびに／あるいは、１もしくは２個の非近接のＣＨ２基がＯおよび／またはＮＨで交換されてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐のまたは分岐のアルキルを表すか、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｃｙｃは、非置換であっても、ＮＨ２で一置換されてもよい、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ａｒ３は、非置換の、または、Ｈａｌおよび／もしくはＡで一、二または三置換されたフェニルを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｐは、１、２、３または４を表す；
ならびに、その薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【０１０２】
さらに、式Ｉの化合物、およびそれらの調製のための出発物質もまた、論文に記載されているそれ自体知られている方法で（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な作業において）、正確には、調製する。ここでは、使用もまた、それ自体知られている変異体から成り立ち得るが、ここでは今まで以上に詳しく言及しない。
【０１０３】
式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物は、一般に知られている。しかし、それらが新規である場合、それらは、それ自体知られている方法で調製することができる。
使用する式ＩＩのピリダジノンは、市販されていない場合、一般にW. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342の方法で調製する。
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって、得ることができる。
式ＩＩＩの化合物において、Ｌは、好ましくは、
【０１０４】
【化４】
0005951610.tif 000005
を表す。
【０１０５】
該反応は、一般に鈴木カップリングの条件下で実行する。
使用する条件次第で、反応時間は、数分間と１４日間との間であり、反応温度は、約−３０°と１４０°との間、通常０°と１００°との間、特に約６０°と約９０°との間である。
【０１０６】
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ダイグライム）などのグリコールエーテル類；アセトンもしくはブタノンなどのケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；二硫化炭素類；ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸類；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物類；酢酸エチルなどのエステル類、または該溶媒の混合物である。
【０１０７】
エタノール、トルエン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンおよび／または水が、特に好ましい。
【０１０８】
さらに、式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物（式中、Ｌは、好ましくは、ＮＨ２またはＯＨを表す）と反応させることによって得ることができる。該反応は、一般に、当業者に知られている、該反応に好適な条件下で、実行する。さらに、式Ｉの化合物を式Ｉの他の化合物に変換することは可能であり、例えば、ニトロ基をアミノ基に還元する（例えば、メタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中、ラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上で水素化させることによって）。
【０１０９】
遊離のアミノ基は、有利にはジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／または、トリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下、−６０と＋３０°との間の温度で、酸塩化物もしくは酸無水物を使用する従来のやり方でさらにアシル化するか、または非置換のもしくは置換したハロゲン化アルキルを使用してさらにアルキル化することができる。
【０１１０】
さらに、本発明は、式ＩＩの化合物に関する。
【化５】
0005951610.tif 000006
式中、
Ｒ１は、Ａｒ１またはＨｅｔ１を表し、
Ａｒ１は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＳ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で、一、二または三置換されたフェニルを表し、
Ｈｅｔ１は、非置換の、または、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＡｒ３および／もしくは＝Ｏで一、二または三置換された、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インダゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，３−もしくは２，３−ジヒドロ−インドリルあるいはベンゾチアジアゾリルを表し、
【０１１１】
Ｈｅｔ３は、非置換の、または、Ａおよび／もしくは＝Ｏで一または二置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−ピラゾリル、１，２−ジヒドロ−ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロ−ベンゾチオフェニル、ピリダジニルあるいはピラジニルを表し、
Ｒ３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＦで交換されても、ならびに／あるいは、１もしくは２個の非近接のＣＨ２基がＯおよび／またはＮＨで交換されてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐のまたは分岐のアルキルを表すか、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
【０１１２】
Ｃｙｃは、非置換であっても、ＮＨ２で一置換されてもよい、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ａｒ３は、非置換の、または、Ｈａｌおよび／もしくはＡで一、二または三置換されたフェニルを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｐは、１、２、３または４を表す。
ならびに、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【０１１３】
ラジカルの好ましい意味は、式Ｉの化合物で記載したのと同じものである。
式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物の調製における有用な中間体である。
さらに、式ＩＩの化合物は、Ｓｙｋ阻害活性を示すが故に、医薬として使用することができる。
【０１１４】
薬学的な塩(pharmaceutical salt)および他の形態
本発明に従う該化合物を、最終の非塩形態で使用することができる。その一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順により様々な有機および無機の酸および塩基から誘導することができる、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩形態のほとんどの部分を、従来の方法により調製する。式Ｉの化合物が、カルボキシル基を含む場合には、その好適な塩の１つを、化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより形成させることができる。
【０１１５】
かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物類；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物類；例えばカリウム・エトキシドおよびナトリウム・プロポキシドのアルカリ金属アルコキシド類；ならびに、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチル−グルタミンなどの様々な有機塩基類である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉの特定の化合物の場合には、これらの化合物を、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、スルファート、ニトラートまたはホスファートなどの他の鉱酸およびその対応する塩、ならびにメタンスルホナート、エタンスルホナート、トルエンスルホナートおよびベンゼン−スルホナートなどのアルキル−スルホナートおよびモノアリール−スルホナート、ならびにカーボナート、アセタート、トリフルオロ−アセタート、タルトラート、マレアート、スクシナート、シトラート、ベンゾアート、サリチラート、アスコルバートなどの他の有機酸およびその対応する塩などの、薬学的に許容し得る有機および無機酸で処理することにより、酸付加塩を形成させることができる。
【０１１６】
したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下：アセタート、アジパート、アルギナート（alginate）、アルギナート（arginate）、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼン−スルホナート（ベシラート）、ビスルファート、ビスルフィット、ブロミド、ブチラート、カンホラート、カンファー−スルホナート、カプリラート、クロリド、クロロベンゾアート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、二水素ホスファート、ジニトロベンゾアート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、フマラート、ガラクテラート（粘液酸由来の）、ガラクツロナート、グルコヘプタノアート、グルコナート、グルタマート、グリセロホスファート、ヘミスクシナート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒップラート、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ヨージド、イセチオナート、イソブチラート、ラクタート、ラクトビオナート、マラート、マレアート、マロナート、マンデラート、メタホスファート、メタンスルホナート、メチルベンゾアート、一水素ホスファート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オキサラート、オレアート、パルモアート、ペクチナート、パースルファート、フェニルアセタート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ホスホナート、フタラートが含まれるが、制限的なものではない。
【０１１７】
さらに、本発明に従う化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が含まれるが、これは制限的なものを意図しない。前述した塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩類、ならびにカルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属類である。薬学的に許容し得る無毒の有機塩基から誘導される、式Ｉの化合物の塩には、第一、第二および第三アミン、置換アミン、また天然由来の置換アミン、環状アミンが含まれ、および例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）などの塩基性イオン交換樹脂が含まれるが、制限的なものを意図しない。
【０１１８】
塩基性窒素含有基を含む、本発明の化合物を、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロゲン化アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を使用して四級化することができる。本発明に従う、水溶性および脂溶性の化合物の両方を、かかる塩を使用して調製することができる。
【０１１９】
好ましい前述の薬学的な塩には、アセタート、トリフルオロアセタート、ベシラート、シトラート、フマラート、グルコナート、ヘミスクシナート、ヒップラート、塩化水素、臭化水素、イセチオナート、マンデラート、メグルミン、ニトラート、オレアート、ホスホナート、ピバラート、リン酸ナトリウム、ステアラート、スルファート、スルホサリチラート、タルトラート、チオマラート、トシラートおよびトロメタミンが含まれるが、これは制限的なものを意図しない。
特に、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレアート、メシラート、ホスファート、スルファートおよびスクシナートが好ましい。
【０１２０】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩を、遊離の塩基形態を十分量の所望の酸と接触させ、従来のやり方で塩の形成をもたらすことにより調製する。遊離の塩基を、従来のやり方で塩形態を塩基と接触させ、遊離の塩基を単離することにより、再生させることができる。遊離の塩基形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物性に関し、、その対応する塩形形態と、ある点で、異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、別のやり方で、そのそれぞれの遊離の塩基形態に対応する。
【０１２１】
前述のとおり、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩を、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンと生成させる。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１２２】
本発明に従う酸性化合物の塩基付加塩を、遊離の酸形態を十分量の所望の塩基と接触させ、従来のやり方で塩の形成をもたらすことにより調製する。遊離の酸を、従来のやり方で塩形態を酸と接触させ、遊離の酸を単離することにより、再生させることができる。遊離の酸形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物性に関し、その対応する塩形態と、ある点において、異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、別のやり方で、そのそれぞれの遊離の酸形態に対応する。
【０１２３】
本発明に従う化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を形成させることができる、１個より多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩も包含する。典型的な多重塩としては、例えば、ビタルトラート、ジアセタート、ジフマラート、ジメグルミン、ジホスファート、ジナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは制限的なものを意図しない。
【０１２４】
前述に関し、本発明の関連における「薬学的に許容し得る塩」という表現は、特に、この塩形態が、以前に使用されていた活性成分の遊離形態または活性成分のあらゆる他の塩形態と比較して、活性成分に薬物速度論的特性を付与する場合に、式Ｉの化合物の塩の１つの形態での前記化合物を含む活性成分を意味するものと解される。活性成分の薬学的に許容し得る塩はまた、所望の薬物速度論的特性を有するこの活性成分を初めて提供することができる。該塩は、この活性成分の薬力学に対して体内での治療効果に関する正の影響すら有することができるのに、このような影響は、塩形成前には有さなかったものである。
【０１２５】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも１種、ならびに任意に、賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬に関する。
【０１２６】
医薬製剤を、予め決定した量の投与単位毎に活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。かかる単位は、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明に従う化合物を含むことができ、処置される疾患、投与方法および年齢、体重および患者の状態次第であり、または医薬製剤を、予め決定した量の投与単位毎に活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、前記に示したように、活性成分の１日用量または部分用量、あるいはその対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学の分野において一般的に知られているプロセスを使用して調製することができる。
【０１２７】
医薬製剤を、任意の所望する好適な方法を介した投与に適合させることができ、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）方法による。かかる製剤を、薬学の分野で知られているあらゆるプロセスを使用して、例えば、活性成分に賦形剤（単数または複数）またはアジュバント（単数または複数）を組み合わせることにより調製することができる。
【０１２８】
経口投与に適合させた医薬製剤を、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用泡(edible foam)または泡食品(foam food)；あるいは、水中油滴型液体エマルションまたは油中水滴型液体エマルション、などの別個の単位として投与することができる。
【０１２９】
よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合には、活性成分の構成要素を、例えば、エタノール、グリセリン、水などの経口用の、無毒性である、薬学的に許容し得る不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細サイズの粉末状にし、それを類似の方法で粉末状にした、例えばデンプンまたはマンニトールなどの、例えば食用炭水化物などの薬学的賦形剤と混合することにより調製する。フレーバー剤、保存料、分散剤および色素が、同様に存在してもよい。
【０１３０】
カプセルを、前記のように粉末混合物を調製し、これでゼラチンの殻を充填することにより製造する。例えば固体形態の、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の医薬の利用率を高めるために、同様に加えてもよい。
【０１３１】
さらに、所望のまたは必要な場合には、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物中に組み入れることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから作られる甘味料などの天然糖、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【０１３２】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化するかまたは乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮することにより処方され、錠剤が得られる。粉末混合物を、前記のように、好適な方法で粉末化された化合物を、希釈剤または基剤と、および任意に例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第四級アンモニウム塩などの吸収促進剤および／または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。粉末混合物を、それを例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などの結合剤により湿潤させ、ふるいを通してそれを圧縮することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を打錠機に通して、砕いて顆粒を形成する不均一な形状の塊を得ることができる。
【０１３３】
顆粒は、錠剤鋳型に付着することを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化させることができる。潤滑化された混合物を、次に圧縮し、錠剤を得る。本発明に従う化合物はまた、自由に流動する（free-flowing）不活性賦形剤と組み合わせて、次に直接圧縮して、顆粒化または乾式プレスを行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明なまたは不透明な保護層が存在してもよい。色素を、異なる用量単位を差別化することを可能にするために、これらの被膜に添加することができる。
【０１３４】
例えば溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液体を、用量単位の形態で調製することにより、所定の量が予め特定された量の化合物を含むことができる。シロップを、水溶液中の化合物を好適なフレーバー剤で溶解させることにより調製することができ、一方でエリキシルを、無毒性アルコールビヒクルを使用して調製する。懸濁液を、無毒性ビヒクル中の化合物の分散により処方することができる。例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンなどのフレーバー添加剤あるいは他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【０１３５】
経口投与のための用量単位製剤を、所望の場合には、マイクロカプセルにカプセル化することができる。製剤をまた、放出が延長または遅延されるように、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状材料を被覆することまたは包埋することなどにより調製することができる。
【０１３６】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的官能性誘導体をまた、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームを、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【０１３７】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的官能性誘導体をまた、化合物分子が結合したモノクローナル抗体を独立した担体として使用して送達することもできる。化合物をまた、標的医薬担体として可溶性ポリマーに結合させることもできる。かかるポリマーには、パルミトイルラジカルで置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンが包含されてもよい。化合物を、さらに、医薬の制御放出を達成するのに好適な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性ブロックコポリマーなどと結合させてもよい。
【０１３８】
経皮投与に適合された医薬製剤を、独立した膏薬として、レシピエントの表皮との広範かつ密接な接触のために、投与することができる。よって、例えば、活性成分を、一般論としてPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されるように、膏薬からイオン泳動により、送達することができる。
局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
【０１３９】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための製剤の場合において、活性成分を、パラフィン性または水混和性のクリーム基剤のいずれかとともに用いることができる。代替的に、活性成分を処方し、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤を有するクリームとして得ることができる。
【０１４０】
眼への局所適用に適合された医薬製剤には、活性成分が、好適な担体に、特に水性溶媒に溶解されるか、または懸濁された点眼剤が含まれる。
口腔中の局所適用に適合された医薬製剤には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
直腸投与に適合された医薬製剤を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
【０１４１】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合された医薬製剤には、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し、鼻から吸い込んで摂取される方法で、すなわち鼻の近傍に保持され、粉末を含有する容器から鼻腔を経由した急速な吸入により投与される粗粉末を含む。担体物質として液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻剤に好適な製剤には、水または油中の活性成分溶液が包含される。
【０１４２】
吸入による投与に適合された医薬製剤には、エアロゾル、噴霧器または吸入器を備えた種々の加圧ディスペンサーにより発生させることができる、微粒子ダストまたはミストが包含される。
膣内投与に適合された医薬製剤を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１４３】
非経口投与に適合された医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌物質(bacteriostatics)および溶質を含み、それにより製剤は処置されるべきレシピエントの血液で等張される、水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤を、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単回用量または複数用量容器で投与し、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができ、使用直前の、例えば注射用の水などの滅菌担体溶液の添加のみが必要となる。配合に従って調製された注射溶液および懸濁液を、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１４４】
特に前述した構成成分に加え、製剤にはまた、特定のタイプの製剤に関し、当該技術分野において通常の他の剤も含まれていてもよいことは言うまでもなく；よって、例えば、経口投与に好適な製剤には、フレーバー剤が含まれていてもよい。
【０１４５】
式Ｉの化合物の治療的有効量は、多数の因子に依存し、例えば、動物の年齢および体重、処置が求められる正確な疾患、その重症度、製剤の性質および投与の方法が含まれ、最終的には処置する医師または獣医により決定される。しかしながら、本発明に従う化合物の有効量は、一般的に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。よって、７０ｋｇの体重である成体の哺乳動物について、１日当たりの実際の量は、通常７０と７００ｍｇとの間であり、ここで、この量を、１日当たり単回用量でまたは通常１日当たり一連の部分用量（例えば２、３、４、５または６など）で投与することができ、これにより１日の全体用量が同一となる。塩もしくは溶媒和物のまたはその生理学的官能性誘導体の有効量を、本発明に従う化合物自体の有効量の画分として投与することができる。類似した用量が前述の他の疾患の処置に好適であることを仮定することができる。
【０１４６】
開示された式Ｉの化合物を、ＲＡ（リウマチ性関節炎）の処置用の剤を含む他の知られている治療剤と組み合わせて投与することができる。ここで使用した「ＲＡの処置用の剤」という用語は、ＲＡを処置する目的で、ＲＡを有する患者に投与する任意の剤に関する。
以下の医薬は、好ましくは、これに限らないが、式Ｉの化合物と組み合わせる：
【０１４７】
１．ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）および鎮痛剤
２．グルココルチコイド（低経口用量）
３．従来の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）
−メトトレキサート
−レフルノミド
−ヒドロキシクロロキン
−アザチオプリン
−シクロスポリン
−ミノサイクリン
−金
【０１４８】
４．生物学的反応修飾物質（ＢＲＭ）-->炎症プロセスに関与する標的分子／免疫細胞、および以下の剤を含む：
−ＴＮＦインヒビター
−エタネルセプト（Enbrel）
−インフリキシマブ（Remicade）
−アダリムマブ（Humira）
−Ｂ細胞への治療
−リツキシマブ（Rituxan）
−Ｔ細胞／Ｂ細胞の同時活性化シグナルインヒビター
−アバタセプト（Orencia）
−ＩＬ−１受容体アンタゴニスト
−アナキンラ（Kineret）
【０１４９】
【表１】
0005951610.tif 000007
【０１５０】
この種の組み合わせた処置は、該処置の個々の成分を、同時に、連続的に、または別個に調剤することにより達成することができる。この種の組み合わせ生成物は、本発明に従う化合物を用いる。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも１種、ならびに、さらなる医薬活性成分の少なくとも１種を含む医薬に関する。
【０１５１】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに、
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別箇のパックからなるセット（キット）にも関する。
【０１５２】
セットには、例えば箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器が含まれる。セットには、例えば、別個のアンプルが含まれ、各々が、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量
ならびに溶解されたか、または凍結乾燥された形態での他の医薬活性成分の有効量を含有する。
【０１５３】
本明細書で使用する「処置する」は、傷害もしくは病気に関連する症状の全部または一部の緩和、あるいは、それら症状のさらなる進行もしくは悪化の緩徐または停止、あるいは、該病気もしくは障害を発症するリスクのある患者において、該病気もしくは障害の防止または予防を意味する。
【０１５４】
式Ｉの化合物に関連する「有効量」という用語は、
傷害もしくは病気に関連する症状の全部または一部の緩和、あるいは、それら症状のさらなる進行もしくは悪化の緩徐または停止、あるいは、本明細書に開示された病気を発症するリスクがあるか、または該病気を有する患者において、病気もしくは障害の防止または予防の可能な量を意味し、前記病気としては、炎症性の疾患、免疫学的な疾患、がん、代謝性の疾患あるいはキナーゼもしくはキナーゼ経路（一態様において、Ｓｙｋ、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＢＴＫ経路）の阻害により処置可能または防止可能な疾患などである。一態様において、式Ｉの化合物の有効量は、例えばインビトロまたはインビボなどでの細胞におけるキナーゼを阻害する量である。いくつかの態様において、式Ｉの化合物の有効量は、非処置の細胞におけるキナーゼ活性と比較して、細胞におけるキナーゼを１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％阻害する。例えば薬学的な組成物における式Ｉの化合物の有効量は、所望の効果を発揮するだろうレベルであってもよく；例えば、経口および腸管外の両方の投与のための単位用量において、約０．００５ｍｇ／ｋｇ対象の体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ対象の体重である。
【０１５５】
使用
本発明の化合物は、哺乳動物に対して、特にヒトに対して、チロシンキナーゼにより誘発される病気の処置における薬学活性成として好適である。
本発明には、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、ＩＴＰ、多発性硬化症、白血病、乳がんおよび悪性黒色腫の処置または防止のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用が包含される。
炎症性の病気の例としては、リウマチ性関節炎、乾癬、接触皮膚炎、遅延型過敏反応などが挙げられる。
【０１５６】
哺乳動物におけるチロシンキナーゼにより誘発される病気もしくはチロシンキナーゼにより誘発される疾患の処置および／または防止のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用もまた包含され、ここで、この方法について、治療的有効量の本発明に従う化合物を、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与する。治療量は、特定の病気に従って変動し、過度の努力なしに当業者により決定することができる。
本発明はまた、網膜血管化の処置または防止のための医薬の調製における、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用も包含する。
【０１５７】
「チロシンキナーゼにより誘発される病気または疾患」という表現は、１種または２種以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病態をさす。チロシンキナーゼは、増殖、付着および遊走ならびに分化を含む、様々な細胞活性のシグナル伝達経路に、直接的または間接的のいずれかで、関与する。チロシンキナーゼ活性に関連する病気には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病的血管新生、眼性血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発される黄斑変性など）および炎症（乾癬、リウマチ性関節炎など）が含まれる。
【０１５８】
本発明は、Ｓｙｋの阻害、調節および／または調整阻害が役割を果たす病気の処置に使用するための、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物に、特に関する。
本発明は、Ｓｙｋの阻害に使用するための、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物に、特に関する。
【０１５９】
本発明は、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、ＩＴＰ、多発性硬化症、白血病、乳がん、悪性黒色腫の処置に使用するための、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物に、特に関する。
【０１６０】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物の有効量を、それらを必要とする対象に投与することを含み、炎症性の疾患、免疫学的な疾患、自己免疫疾患、アレルギー性の疾患、リウマチ性の疾患、血栓性の疾患、がん、感染、神経変性疾患、神経炎症性の病気、心臓血管疾患または代謝性の疾患を処置または防止する方法に特に関する。
【０１６１】
他の態様において、キナーゼを発現する細胞において該キナーゼを阻害する方法を、本明細書において提供し、該方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物の有効量を、該細胞に接触させることを含む。一態様において、キナーゼは、Ｓｙｋ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ１もしくはＪＡＫ２もしくはＪＡＫ３またはＢＴＫ、あるいはそれらの突然変異体もしくはイソフォーム、あるいは、それらの２種または３種以上の組み合わせである。
【０１６２】
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的な免疫学的な疾患には、限定されないが、ベーチェット症候群、非アレルギー性の肥満細胞疾患（例えば肥満細胞症、アナフィラキシーの処置）、強直性脊椎炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、グレーブス病、移植片拒絶、体液性移植片拒絶、非体液性移植片拒絶、細胞性移植片拒絶、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、特発性血小板減少性紫斑病、糖尿病、細菌感染症、寄生虫感染症、寄生蠕虫感染症またはウイルス感染に対する免疫応答、湿疹、皮膚炎、移植片対宿主病、グッドパスチャー症候群、新生児溶血性疾患、自己免疫溶血性貧血、抗リン脂質症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎、チャーグ−ストラウス症候群、ヴェゲナー肉芽腫症、尋常性天疱瘡、血清病、混合性クリオグロブリン血症、ＩｇＭ抗体に関連する末梢性神経障害、顕微鏡的多発血管炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、線維化性の疾患（先天的もしくは適応的な免疫系または局所的な間葉細胞に依存したものなど）または原発性胆汁性肝硬変症が含まれる。
【０１６３】
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的な自己免疫疾患には、限定されないが、自己免疫溶血性貧血（Ａ１ＨＡ）、ベーチェット症候群、クローン病、タイプＩ糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変症、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、またはヴェグナー肉芽腫症が含まれる。
【０１６４】
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的なアレルギー性の疾患には、限定されないが、アナフィラキシー、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性ぜんそく、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、粘膜障害、組織障害および特定の胃腸障害が含まれる。
【０１６５】
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的なリウマチ性の疾患には、限定されないが、リウマチ性関節炎、痛風、強直性脊椎炎、または変形性関節炎が含まれる。
【０１６６】
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的な炎症性の疾患には、限定されないが、非ＡＮＣＡ（抗好中球細胞質自己抗体）血管炎（例えば、ここでＳｙｋ機能は、好中球の付着、漏出および／または活性化に関連する）、乾癬、ぜんそく、アレルギー性リウマチ、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、皮膚の掻痒、アナフィラキシー、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、痛風、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、腸管抗原に対するアレルー（グルテン性腸症）、糖尿病（例えば、タイプＩ糖尿病およびタイプＩＩ糖尿病）および肥満が含まれる。いくつかの態様において、炎症性の疾患は、例えば、乾癬、蕁麻疹、皮膚の掻痒、湿疹、強皮症、または皮膚炎などの、皮膚疾患である。他の態様において、炎症性の疾患は、例えば、ぜんそく、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの炎症性肺疾患である。他の態様において、炎症性の疾患は、例えば、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、または痙攣性結腸などの胃腸の疾患である。
【０１６７】
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的な感染には、限定されないが、細菌、寄生虫、プリオン、ウイルス感染または蠕虫感染が含まれる。
【０１６８】
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的ながんには、限定されないが、頭、首、眼、口腔、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系、固形腫瘍および血液媒介腫瘍のがんが含まれる。
【０１６９】
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的な心血管病は、限定されないが、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、および、脳卒中、心筋梗塞、心臓、肺、胃腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓または脳に対する虚血性障害などのその影響である。
【０１７０】
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的な代謝性の疾患には、限定されないが、肥満および糖尿病（例えばタイプＩおよびタイプＩＩ糖尿病）が含まれる。特定の態様において、インスリン抵抗性を処置または防止する方法を本明細書に提供する。ある態様において、糖尿病（例えばタイプＩＩ糖尿病）を引き起こすインスリン抵抗性を処置または防止する方法を本明細書に提供する。他の態様において、Ｘ症候群またはメタボリック・シンドロームを処置または防止する方法を本明細書に提供する。他の態様において、タイプＩＩ糖尿病、タイプＩ糖尿病、遅発性タイプＩ糖尿病、尿崩症（例えば、神経原性尿崩症、腎性尿崩症、口渇誘発尿崩症、または黄体ホルモン尿崩症）、真性糖尿病、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、成人発症型糖尿病、若年性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトーシス傾向の糖尿病、糖尿病前症（例えばグルコース代謝の障害）、嚢胞性線維症に関連する糖尿病、ヘモクロマトーシスおよびケトーシス抵抗性の糖尿病を処置または防止する方法を本明細書に提供する。
【０１７１】
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的な神経変性病および神経炎症性病には、限定されないが、ハンチントン病、アルツハイマー病、ウイルス（例えばＨＩＶ）または細菌に関連する脳炎および損傷が含まれる。
他の態様において、線維症および障害を処置または防止する方法を本明細書に提供する。特定の態様において、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪線維症および脂肪性肝炎を処置または防止する方法を本明細書に提供する。
【０１７２】
他の態様において、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および虚血性脳卒中などの血栓事象に関連する病気を処置または防止する方法を本明細書に提供する。
【０１７３】
以下の略語は、それぞれ下記の定義を参照する：
ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモーラー）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（定量的）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシ）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレイイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）、ＵＶ（紫外）。
【実施例】
【０１７４】
インビトロアッセイの説明
ＳＹＫフラッシュプレートアッセイ
キナーゼアッセイを、（例えばトップカウント(Topcount)測定では）３８４ウェルのフラッシュプレートアッセイ、または（リードシーカー(LEADseeker)測定では）３８４ウェルイメージ(Image)−フラッシュプレートアッセイのいずれかとして実施する。
【０１７５】
２．５ｎＭのＳＹＫ、４００ｎＭのビオチン−Ａｈａ−Ａｈａ−ＫＥＤＰＤＹＥＷＰＳＡＫＫおよび１０μＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを添加された）を、試験化合物の有無で、５０μｌの全量（６０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１．２ｍＭのジチオスレイトール、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．５）で、３０℃で１時間インキュベートする。反応を、２５μｌの２００ｍＭのＥＤＴＡで停止する。３０℃で３０Ｍｉｎ後、液を除去し、各ウェルを、１００μｌの０．９％塩化ナトリウム溶液で３回洗浄する。非特異的な反応を、０．１μＭのスタウロスポリンの存在下で、決定する。放射能を、それぞれトップカウント（フラッシュプレートを使用する場合）またはリードシーカー（画像−フラッシュプレートを使用する場合）で測定する。結果（例えばＩＣ５０値）を、ＩＴ部門（例えば、Symyx Assay Explorer、Genedata Screener）により提供されるプログラムツールで算出する。
【０１７６】
Caliper LifeSciences Technologyを使用する酵素アッセイ
ここに記載のアッセイを、Caliper Life Sciences LC3000系で実施する。この技術は、酵素反応の最後に、リン酸化されたか、または非リン酸化の蛍光標識基質ペプチドの相対量の測定を介して酵素活性のデータを提供する。ペプチドのこれらの異なる状態を、試料間の潜在的な差異を適用することによって解消する。生成物（基質の対語として）上の荷電したリン酸基の存在によって、２種のペプチド間のペプチド移動度が異なる。これは、基質および生成物のペプチド上の蛍光標識の励起によって可視化され、分析ソフトウェア内のピークとして表される。
【０１７７】
この技術によりキナーゼインヒビターの阻害活性を測定するために、ＴＴＰ  Ｍｏｓｑｕｉｔｏ液取扱い器具を、３８４ウェルのプレートの各ウェルに、１００％のＤＭＳＯ中、適切な濃度のインヒビターの０．２５μｌを播種するために使用する（用量応答曲線計算のため）。２５μｌの最終体積まで、この反応成分に、加えた。以下の表は、この報告に記載されたアッセイの配列および濃度を示す。標準成分は、１ｍＭのＤＴＴ（Sigma、D0632）、１ｍＭのＭｇＣｌ２（Sigma、M1028）、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５（Calbiochem、391338）、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５（Sigma、B4184）である。
【０１７８】
【表２−１】
0005951610.tif 000008
【０１７９】
【表２−２】
0005951610.tif 000009
【０１８０】
反応物を２５℃で９０ｍｉｎインキュベートし、その後、７０μｌの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、１０ｍＭのＥＤＴＡ（Sigma、 E7889））を加えることで停止する。
【０１８１】
プレートを、１２シッパー(sipper)チップ上の、オフ−チップ(Off-Chip)移動シフトアッセイフォーマットにおいて、Caliper LC 3000で読む。非リン酸化基質およびリン酸化生成物のペプチドを、基質から生成物への変換パーセンテージの直接測定を可能とする分離ピークとして、分解する。変換パーセンテージを、生成物に対するインヒビターの濃度に対し、GeneData Condoseoまたは同様な製品を使用してＩＣ５０を算出することができるＳ字状の用量応答曲線をプロットすることができる。
【０１８２】
細胞活性アッセイ
１．ＢＣＲ架橋により誘発されるＢＬＮＫリン酸化
５％ＦＣＳを含むＩＭＤＭ培地中で終夜インキュベートしたＲａｍｏｓ細胞を、血清なしのＩＭＤＭ培地中に再懸濁した（３．３×１０６細胞／ｍｌ）。９０μｌの細胞懸濁（３００，０００細胞）を、９６ウェルプレート中、１０μｌのＳＹＫインヒビター（３％ＤＭＳＯ中）とともに、３７℃で２０分間インキュベートした。予めインヒビターとインキュベートした後、細胞を、１０μｇ／ｍｌのヤギ抗ヒト抗ＩｇＭで、３７℃で１０分間活性化した。刺激後、細胞を、８０μｌの４％パラホルムアルデヒドの添加により固定し、続いて、ＲＴで１０分間インキュベートし、ＰＢＳ中０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００中で固定した。ＢＬＮＫリン酸化を、BD pharmingenの抗ＢＬＮＫ−ｐＹ８４抗体で細胞をＲＴで４５分間染色した後、フローサイトメトリーで検出した。
【０１８３】
健常ボランティアのバフィーコートから単離したＣＤ１９＋末梢血単核細胞においてＢＬＮＫリン酸化（ＰＢＭＣ）を、同じプロトコルを使用して実施し、BD Pharmingenの抗ＢＬＮＫ−ｐＹ８４−ＰＥ、抗ＣＤ１９ＰｅｒＣｐおよび抗ＩｇＭ  ＡＰＣ抗体の混合物で細胞を染色した。
【０１８４】
２．ＢＣＲ架橋により誘発されるＣＤ６９上方調節
末梢血単核細胞において、抗ＩｇＭにより誘発されるＣＤ６９の上方調節を定量化するために、９０μｌのＰＢＭＣ細胞懸濁（１×１０６細胞を含む）を、予め、１０μｌのＳＹＫインヒビターとともに、３７℃／５％ＣＯ２で１ｈインキュベートした。予めインヒビターとともにインキュベーションした後、細胞を、１０μｇ／ｍｌのヤギ抗ヒト抗ＩｇＭにより、３７℃／５％ＣＯ２で、１８時間刺激した。刺激後、細胞を、４％ＦＣＳを含むＰＢＳ中ヤギＩｇＧ（１：２００希釈）、ＣＤ１９−ＰｅｒＣｐＣｙ５．５（５μｌ）およびＣＤ６９−ＡＰＣ（３μｌ）抗体を含むカクテルで染色した。ＣＤ１９＋細胞におけるＣＤ６９発現を、フローサイトメトリーにより定量化した。
【０１８５】
インビボアッセイ
ＣＩＡ
コラーゲンにより誘発される関節炎（ＣＩＡ）を誘導するために、オスＤＢＡ／１マウスに、５００μｌのプリスタンを、〜２１日に、ｉ．ｐ．に注入する。０日に、マウスを、フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）中１００μｇのニワトリＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）により、０日に耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。２１日に、マウスに、ＰＢＳ中可溶化ＣＩＩを、ｉ．ｐ．追加免疫（１００μｇ）を行う。Ｓｙｋインヒビターの投薬は予防的である：０日に開始し、１０日までおよび２０日にブーストを開始する前まで継続し、３０日まで継続する。化合物を、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量で、１日に２回経口的に投与する。
【０１８６】
体重および臨床スコアを、毎日記録する。関節炎の重症度を、個々の肢において、炎症の査定に基づく臨床スコア系を使用し、採点する。この臨床スコアのスケールは、個々の肢それぞれにつき０〜４に及ぶ。
【０１８７】
ＧＩＡ
グルコース−６−ホスファートイソメラーゼにより誘発される関節炎（ＧＩＡ）を誘導するために、メスＤＢＡ／１マウスに、フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）中１００μｇのＧ６ＰＩにより、０日に耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。Ｓｙｋインヒビターの投薬は、０日に予防的に開始し、１４日まで継続する。化合物を、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量で、１日に２回経口的に投与する。
【０１８８】
体重および臨床スコアを、毎日記録する。関節炎の重症度は、個々の肢において、炎症の査定に基づく臨床スコア系を使用して採点する。この臨床スコアのスケールは、個々の肢それぞれにつき０〜４に及ぶ。
【０１８９】
以上以下、温度はすべて℃で示す。以下の例において、「従来の精密検査」は、次を意味する：必要ならば水を加え、必要ならばｐＨを２と１０との間の値に調整し、最終生成物の構成によるが、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィで、または再結晶化で、精製する。シリカゲルでのＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝突イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレイイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）＋。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝突イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレイイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｍ．ｐ．＝融点
【０１９１】
後述する例で提供されるＨＰＣＬデータ（所定の保持時間）は、以下のようにして得られた：
方法Ａ：
１ｍｉｎ  ９９％Ａ、
２．５ｍｉｎに、９９％Ａから１００％Ｂまで、
１．５ｍｉｎ後に１００％Ｂ、および１ｍｉｎ後に９９％Ａ。
カラム：Chromolith SpeedRod RP-18e；５０〜４．６ｍｍ；
検出２２０ｎＭ（溶媒Ａ：Ｈ２０（０．１％ＴＦＡ）、
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；
【０１９２】
方法Ｆ：８ｍｉｎに、９８％Ａから１００％Ｂまで、
０．１ｍｉｎ以内に、９８％Ａまで、
１．９ｍｉｎの間に、９８％Ａ（溶媒Ａ  Ｈ２０（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ））；
カラム：Xbridge C8 5μＭ、４．６×５０ｍｍ；流速：２ｍＬ／ｍｉｎ。
例において提供されたＬＣＭＳデータは、保持時間、純度および／またはｍ／ｚでの質量とともに与えられる。結果が以下のようにして得られた：質量スペクトル：LC/MS Waters ZMD（ESI）またはHP 1100シリーズのHewlett Packard System（イオン源：エレクトロスプレイ（正モード）；走査：１００〜１０００ｍ／ｚ；フラグメンテーション電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ；流速：２．４ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１９３】
使用したスプリッターは、流速を、ＭＳのＤＡＤ後に０．７５ｍｌ／ｍｉｎまで下げた；カラム：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6；溶媒：Merck KGaA社のLiChrosolv品質または方法に述べたとおり；
方法Ｂ：Ａ−０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ−ＭｅＯＨ：流れ−１．０ｍｌ／ｍｉｎ．；カラム：Atlantis C8（５０×４．６ｍｍ  ５Ｕｍ、＋ｖｅモード）；
【０１９４】
方法Ｃ：Ａ−１０ｍＭ、Ｂ−ＭｅＯＨ：流れ１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム：XBridge C8（３０×２．１ｍｍ  ３．５Ｕｍ、＋ｖｅモード）；
方法Ｄ：Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ：流れ−２．０ｍｌ／ｍｉｎ；カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ  ３．５Ｕｍ、＋ｖｅモード）；
方法Ｅ：２．８ｍｉｎ以内に、９６％Ｃから１００％Ｄまで、０．５ｍｉｎ後に１００％Ｄ、および０．１ｍｉｎ後に９６％Ｃまで；カラム  Chromolith SpeedRod RP-18e；５０〜４．６ｍｍ；検出２２０ｎｍ；溶媒Ｃ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）、溶媒Ｄ：ＡＣＮ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）。
【０１９５】
分取ＨＰＬＣを、Agilent 1200で実施した；カラム：Chromolith prep RP 18e Merck KGaA；移動相：水中０．１％ギ酸／アセトニトリル中０．１％ギ酸。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲを、内部基準として重水素化溶媒の残留信号を使用して、Bruker DPX-300、DRX-400またはAVII-400スペクトロメータに記録した。化学シフト（δ）を、残留溶媒信号（ＤＭＳＯ−ｄ６において１Ｈ  ＮＭＲでδ＝２．４９ｐｐｍ）と比較したｐｐｍで報告する。１Ｈ  ＮＭＲデータを以下のようにして報告する：化学シフト（多重度、結合定数、および水素の数）。多重度はを以下のようにして省略する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロードな）。
マイクロ波化学は、単一モードのマイクロ波反応器である、Personal ChemistryのEmrysTM Optimiserで実施する。
【０１９７】
ＧＣＮ２：アッセイの原理＆条件
このアッセイは、セリンキナーゼＧＣＮ２（general control non-derepressible-2）の活性を定量化するものである。
このキナーゼは、細胞のストレス代謝に関与する。それは、飢餓（アミノ酸欠失）により活性化される。その天然の基質は、翻訳因子であるｅＩＦ２ａ（真核生物開始因子２アルファサブユニット）であり、該因子は、細胞においてアミノ酸がボトルネックになった場合にＧＣＮ２により活性化（リン酸化）される。これによって、順に、タンパク質合成が中断される。ＧＣＮ２が阻害された結果、この機構が停止する：細胞は、「飢餓」ストレスによりタンパク質産生を停止することができない。
【０１９８】
前記アッセイは、２つのステップ：酵素反応および検出のステップ、で動作する。最初のステップにおいて、ＧＣＮ２を、１０μＭのＡＴＰおよび８０ｎＭのＧＦＰ標識基質のｅＩＦ２アルファと、室温でインキュベートする。
酵素反応は、ＥＤＴＡの添加により停止する。リン酸化されたｅＩＦ２アルファの量を、ＴＲ−ＦＲＥＴ（Lanthascreen）により決定する：複合体は、抗体と、３４０ｎｍでＦＲＥＴを励起することができるＧＦＰ標識リン酸−ｅＩＦ２ａとからなるように形成される。
ＧＣＮ２活性は、５２０ｎｍの発光波長（リン酸ペプチドに感受性のある波長＝ＧＦＰの発光）での蛍光ユニットの、４９５ｎｍ（参照波長＝テルビウムキレートの発光）での該ユニットに対する比率に直接的に比例する。
【０１９９】
【表３】
0005951610.tif 000010
【０２００】
酵素反応における最終濃度
Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０      ５０ｍＭ
ＭｇＣｌ２                  １０ｍＭ
ＭｎＣｌ２                    ５ｍＭ
ＢＳＡ                      ０．１％
ＤＭＳＯ                    １％
ＡＴＰ                      １０μＭ
ＤＴＴ                        ２ｍＭ
ＧＦＰ−ｅＩＦ２ａ          ８０ｎＭ（基質）
ＧＣＮ２                    ３０ｎＭ（酵素）
【０２０１】
アッセイの手順
４μＬ            酵素溶液（アッセイ緩衝液中）
１．５μＬ        化合物（ｃｍｐｄ希釈緩衝液／６．３％ＤＭＳＯ中）
インキュベート    ＲＴで２０ｍｉｎ
４μＬ            基質／ＡＴＰミックス（アッセイ緩衝液中）
インキュベート    ＲＴで９０ｍｉｎ
１０μＬ          停止／検出ミックス（抗体希釈緩衝液中）
インキュベート    ＲＴで６０ｍｉｎ
読み出し          Lanthascreen  ３４０／４９５／５２０
【０２０２】
例
反応物質の調製
２−（２−クロロ−４−イソチオシアナト−フェニルスルファニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（“Ａ１”）
【化６】
0005951610.tif 000011
乾燥テトラヒドロフラン中３−クロロ−４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）フェニル−アミン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．３７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃、Ｎ２不活性雰囲気下で、テトラヒドロフラン中のチオホスゲン（２．３９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を滴加し、２０分間撹拌した。反応が完了したとき、反応混合物を室温で濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に取り込ませ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、茶色固体（５．８ｇ、９９％）として、生成物を得た。ＴＬＣ：石油エーテル(pet ether)／酢酸エチル（８／２）Ｒｆ−０．４。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：質量の実測(found)（Ｍ＋Ｈ＋、２８２．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．４３、面積％７１．５（ｍａｘ）；
【数１】
0005951610.tif 000012
【０２０３】
２，２−ジフルオロ−６−イソチオシアナト−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（“Ａ２”）
【化７】
0005951610.tif 000013
中間体“Ａ２”を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンから出発する中間体“Ａ１”で使用したプロトコルに従い、茶色固体（２．２ｇ、９１％）として調製した。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（８／２）Ｒｆ−０．２；
【数２】
0005951610.tif 000014
【０２０４】
１−ベンジル−６−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール（“Ａ３”）
【化８】
0005951610.tif 000015
中間体“Ａ３”を、１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミンから出発する中間体“Ａ１”で使用したプロトコルに従い、茶色固体（２．９ｇ、９８％）として調製した。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（８／２）Ｒｆ−０．４。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：質量の実測（Ｍ＋Ｈ＋、２６６．２）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．５８  面積％９４．８（ｍａｘ）；
【数３】
0005951610.tif 000016
【０２０５】
６−イソチオシアナト−２，２−ジメチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オン（“Ａ４”）
【化９】
0005951610.tif 000017
中間体“Ａ４”を、６−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オンから出発する中間体Ａ１で使用したプロトコルに従い、茶色固体（２．０ｇ、８３％）として調製した。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（８／２）Ｒｆ−０．４。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：質量の実測（Ｍ＋Ｈ＋、２３６．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．１２  面積％８３．８（ｍａｘ）、８２．１８（２２０ｎｍ）；
【数４】
0005951610.tif 000018
【０２０６】
Ｎ−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（メシチルスルホニル）−ヒドロキシルアミン
【化１０】
0005951610.tif 000019
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２−メチシレンスルホニルクロリド（２．０ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシｌアミン（１．２１ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下で０℃まで冷却した。反応混合物を５分間撹拌した。この混合物に、トリエチルアミン（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、１０分掛けてゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、完了後、溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、１０％水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その後、それを室温で、減圧下で濃縮し、灰白色固体として生成物を得た；（２．１ｇ、７３％）。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（８／２）Ｒｆ−０．４。
【数５】
0005951610.tif 000020
【０２０７】
２−［（アミノキシ）−スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン
【化１１】
0005951610.tif 000021
Ｎ−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（メシチルスルホニル）−ヒドロキシルアミン（２．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の固形生成物に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、０℃、窒素雰囲気下で、ゆっくり加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、水（６０ｍＬ）をゆっくり加えた。反応物を０℃で１５分間放置した。固形沈殿物をろ過し、ろ過物のｐＨが中性になるまで水で数回洗浄した。白色固体（１．４ｇ、９８％）をブフナー漏斗中で乾燥し、次の反応にすぐ使用した；
【数６】
0005951610.tif 000022
【０２０８】
１，２−ジアミノ−３−クロロ−ピラジニウムメシチレナート
【化１２】
0005951610.tif 000023
乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中２−アミノ−３−クロロ−ピラジン（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で、２−［（アミノキシ）−スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン（２．９１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を１０分掛けて加えた。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。この反応混合物に、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。固形沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、薄茶色固体（３ｇ、８０％）として生成物を得た；
【数７】
0005951610.tif 000024
【０２０９】
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル−（３，５−ジメチル−フェニル）−アミン（“Ｂ１”）
【化１３】
0005951610.tif 000025
ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）（５．０ｍＬ）中３，５−ジメチルイソチオシアネート（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジアミノ３−クロロ−ピラジニウムメシチレナート（０．５９ｇ、０．００１７ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７９１ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。ＥＤＣＩ（９３ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した後、乾燥するまで濃縮した。残渣を水に取り込ませ、５分間撹拌し、固形沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、薄茶色固体（０．２５ｇ、７５％）として生成物を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（６／４）Ｒｆ−０．４。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：質量の実測（Ｍ＋Ｈ＋、２７４．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．４７  面積％９８．０（ｍａｘ）、９８．４７（２５４ｎｍ）；
【数８】
0005951610.tif 000026
【０２１０】
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｂ２”）
【化１４】
0005951610.tif 000027
ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）（２５．０ｍＬ）中３，５−ジメトキシイソチオシアネート（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジアミノ３−クロロ−ピラジニウムメシチレナート（０．９８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、ＥＤＣＩ（０．７９ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣を水に取り込ませ、１５分間撹拌した。固形沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、薄茶色固体（０．５ｇ、８０％）として生成物を得た。ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９／１）Ｒｆ−０．５。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：質量の実測（Ｍ＋Ｈ＋、３０６．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．８１  面積％９８．７（ｍａｘ）、９８．７７（２５４ｎｍ）；
【数９】
0005951610.tif 000028
【０２１１】
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（“Ｂ３”）
【化１５】
0005951610.tif 000029
ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）（２５．０ｍＬ）中３−（トリフルオロメチル）イソチオシアネート（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジアミノ−３−クロロ−ピラジニウムメシチレナート（１．４２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。それを１時間撹拌し、ＥＤＣＩ（１．１２ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了したとき、それを乾燥するまで濃縮し、残渣を水に取り込ませ、５分間撹拌した。固形沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、薄茶色固体（０．８ｇ、８７％）として生成物を得た。ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．５／０．５）Ｒｆ−０．５。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：質量の実測（Ｍ＋Ｈ＋、３１４．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．７５  面積％９５．９（ｍａｘ）、９６．１３（２５４ｎｍ）；
【数１０】
0005951610.tif 000030
【０２１２】
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル−ｍ−トリル−アミン（“Ｂ４”）
【化１６】
0005951610.tif 000031
ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）（１５．０ｍＬ）中ｍ−トリルイソチオシアネート（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジアミノ−３−クロロ−ピラジニウムメシチレナート（０．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。ＥＤＣＩ（０．６４ｇ、３．３ｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を水に取り込ませた。それを５分間撹拌し、固形沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、薄茶色固体（０．３５ｇ、８０．８％）として生成物を得た。ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．５／０．５）Ｒｆ−０．５。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：質量の実測（Ｍ＋Ｈ＋、２６０．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．１３  面積％９７．４（ｍａｘ）、９７．１１（２５４ｎｍ）；
【数１１】
0005951610.tif 000032
【０２１３】
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル−フェニル−アミン（“Ｂ５”）
【化１７】
0005951610.tif 000033
ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）（１５．０ｍＬ）中フェニルイソチオシアネート（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジアミノ３−クロロ−ピラジニウムメシチレナート（０．８９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。ＥＤＣＩ（０．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水に取り込ませ、５分間撹拌し、固形沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、薄茶色固体（０．４ｇ、８８％）として生成物を得た。ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．５／０．５）Ｒｆ−０．５。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：質量の実測（Ｍ＋Ｈ＋、２４６．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．７４  面積％９８．２（ｍａｘ）、９８．３９（２５４ｎｍ）；
【数１２】
0005951610.tif 000034
【０２１４】
例“Ｂ６”〜“Ｂ９”を、前記手順に従い調製した。
［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニル］−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｂ６”）
【化１８】
0005951610.tif 000035
薄茶色固体、４９．５ｍｇ（収率：７３．２％）、ＨＰＬＣ純度：９４．１％、Ｒｔ：２．９ｍｉｎ、観測(observed)［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．０；
【数１３】
0005951610.tif 000036
【０２１５】
６−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（“Ｂ７”）
【化１９】
0005951610.tif 000037
灰白色固体、１６．９ｍｇ（収率：７２．２％）、ＨＰＬＣ純度：９７％、Ｒｔ：３．８５ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．０；
【数１４】
0005951610.tif 000038
【０２１６】
６−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（“Ｂ８”）
【化２０】
0005951610.tif 000039
薄茶色固体、２５．８ｍｇ（収率：７１．４％）、ＨＰＬＣ純度：９８．６％、Ｒｔ：３．４７ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．０；
【数１５】
0005951610.tif 000040
【０２１７】
（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｂ９”）
【化２１】
0005951610.tif 000041
薄茶色固体、４３．５ｍｇ（収率：７５．３％）、ＨＰＬＣ純度：９７．２％、Ｒｔ：４．２８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．０；
【数１６】
0005951610.tif 000042
【０２１８】
４−（４−イソチオシアナト−フェニル）−モルホリン
【化２２】
0005951610.tif 000043
乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中４−モルホリノ−４−イル−フェニルアミン（２ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．８９ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃、Ｎ２下で、ジクロロメタン中チオホスゲン（１．５４ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で急冷し、層を分離し、有機層を水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、茶色結晶固体（２．４ｇ、９７．５６％）として生成物を得た；ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（６／４）Ｒｆ−０．５；
【数１７】
0005951610.tif 000044
【０２１９】
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
【化２３】
0005951610.tif 000045
乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中４−モルホリノフェニルイソチオシアネート（２ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジアミノピラジニウムメシチレナート（３．８６ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．８１ｇ、４４．９９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３．４４ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍｌ）に取り込ませ、粉末化し、ろ過して、水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥して、粗固体を、（６０〜１２０）メッシュを使用するシリカカラムに精製し、薄茶色固体（２．５ｇ、８４．１７％）として表題の生成物を得た；ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．５／０．５）Ｒｆ−０．３；ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）９８％；Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．２１；ＬＣＭＳ：質量の実測（Ｍ＋、３３１．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．０８；
【数１８】
0005951610.tif 000046
【０２２０】
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン
【化２４】
0005951610.tif 000047
乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中２−メトキシピリジル−５−イソチオシアネート（３ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジアミノピラジニウムメシチレナート（７．７７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．６７ｇ、９０．３５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３．４４ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍｌ）に取り込ませ、粉末化し、ろ過し、水（５０ｍｌ×２）およびヘキサン中５０％ジエチルエーテルで洗浄し、薄茶色固体（４ｇ、８０．３２％）として表題の生成物を得た；ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．５／０．５）Ｒｆ−０．３；ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）９８％、Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．４１；ＬＣＭＳ：質量の実測（Ｍ＋、２７７．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．３６）；
【数１９】
0005951610.tif 000048
【０２２１】
５−イソチオシアナト−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２５】
0005951610.tif 000049
乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中５−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩（２ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．１９ｇ、３２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃、Ｎ２下で、ジクロロメタン中チオホスゲン（１．４９ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で急冷し、層を分離し、有機層を水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、茶色結晶固体（２．０３ｇ、９９．０２％）として生成物を得た；ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．５／０．５）Ｒｆ−０．５；
【数２０】
0005951610.tif 000050
【０２２２】
５−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２６】
0005951610.tif 000051
乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中５−イソチオシアナト−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．３ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジアミノピラジニウムメシチレナート（５．２１ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．８１ｇ、６０．４５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４．６３ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍｌ）に取り込ませ、粉末化し、ろ過し、粗固体を、（６０〜１２０）メッシュを使用するシリカカラムで精製し、黄色固体（２．０ｇ、５５％）として表題の生成物を得た；ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．５／０．５）Ｒｆ−０．３；ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９７％、Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．４０；ＬＣＭＳ：質量の実測（Ｍ＋、３０１．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．３６；
【数２１】
0005951610.tif 000052
【０２２３】
化合物の基本手順
方法１
［８−（３−アミノメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ１１４”）
ジメトキシエタン（３ｍｌ）と水（１ｍｌ）との混合物中（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、３−アミノメチルフェニルボロン酸（０．２８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、炭酸ナトリウム（０．１４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２ｅｑ））およびジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５％）を、マイクロ波バイアルに入れ、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ×１）に取り込ませ、ブライン溶液（１０ｍｌ×１）で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を（２３０〜４００）メッシュを使用するシリカゲルカラムで精製し、黄色固体として表題の生成物を得た。
【０２２４】
方法２
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［８−（２−フェノキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２８９”）
乾燥圧力管に入れられたエタノール：トルエン（１：４）の混合物（１０ｍｌ）中（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、酢酸パラジウム（０．０１ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、無水炭酸カリウム（０．１２５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．０２７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１３ｅｑ）および２−フェノキシフェニルボロン酸（０．１９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応混合物を窒素で脱気した。反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中２５％メタノールに取り込ませ、セライトを通してろ過して無機物を除去し、ろ過物を濃縮し、（２３０〜４００）メッシュを使用するシリカカラムで精製し、淡黄色固体として生成物を得た。
【０２２５】
方法３
Ｎ−｛２−メチル−３−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（“Ｃ２９９”）
乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）中［８−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（０．１２５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、５分間撹拌し、反応混合物を冷却し、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．０７２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を水で急冷し、分離した有機層を、１０％ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ×１）、水（２０ｍｌ×１）、ブライン溶液（２０ｍｌ×１）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル（１０ｍｌ）で粉末化し、淡黄色固体として生成物を得た。
【０２２６】
（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ｍ−トリル−アミン（“Ｃ１”）
【化２７】
0005951610.tif 000053
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ｍ−トリル−アミン（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（３．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、封がされた管中のトルエン：エタノール（４：１、３ｍＬ）の混合物に取り込ませた。反応混合物をセライトに通過させ、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ過物を濃縮し、（２３０〜４００）メッシュを使用するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィで精製し、灰白色固体（４４ｍｇ、５１％）として生成物を得た。ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９／１）Ｒｆ−０．２；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：質量  実測（Ｍ＋Ｈ＋、３０２．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：５．０７  面積％９９．７（ｍａｘ）、９９．６（２５４ｎｍ）；
【数２２】
0005951610.tif 000054
【０２２７】
８−（１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（“Ｃ２”）
【化２８】
0005951610.tif 000055
８−クロロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、２−チアゾリル臭化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ）（０．２４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、トルエン：エタノール（１：１、４ｍＬ）の混合物中に溶解し、脱気した。反応混合物を、封がされた管中、９００℃で４時間加熱した。反応が完了したとき、反応混合物をｒｔまで冷却し、セライトパッドを通してろ過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ過物を濃縮し、（６０〜１２０）メッシュを使用するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色固体（６．６ｍｇ、６％）として生成物を得た；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：質量の実測（Ｍ＋Ｈ＋、３６３）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．５０  面積％９５．５（ｍａｘ）、９３．５（２５４ｎｍ）。
【０２２８】
（８−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（“Ｃ３”）
【化２９】
0005951610.tif 000056
“Ｃ１”で使用したプロトコルに従い、表題の化合物を、（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンおよびジメトキシフェニルボロン酸から出発して、灰白色固体（４１ｍｇ、４１％）として得た。ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９／１）Ｒｆ−０．２；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：質量の実測（Ｍ＋Ｈ＋、４１６．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：５．５０  面積％９９．７（ｍａｘ）、９９．１８（２５４ｎｍ）；
【数２３】
0005951610.tif 000057
【０２２９】
（３，５−ジメチル−フェニル）−（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ４”）
【化３０】
0005951610.tif 000058
“Ｃ１”で使用したプロトコルに従い、表題の化合物を、（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３，５−ジメチルフェニル）−アミンおよび３−ピリジルボロン酸から出発して、薄茶色固体（４９ｍｇ、５７％）として得た；ＴＬＣ：クロロホルム：メタノール（９／１）Ｒｆ−０．２；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：質量  実測（Ｍ＋Ｈ＋、３１７．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．５２  面積％９８．６（ｍａｘ）、９８．８（２５４ｎｍ）；
【数２４】
0005951610.tif 000059
【０２３０】
（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−（８−フェニル−［１，２，４］トリゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ５”）
【化３１】
0005951610.tif 000060
“Ｃ１”で使用したプロトコルに従い、表題の化合物を、（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミンおよびフェニルボロン酸から出発して、黄色固体（２２ｍｇ、１９．６％）として得た；ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９／１）Ｒｆ−０．２。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：質量の実測（Ｍ＋Ｈ＋、４１８．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．９９  面積％９２．７（ｍａｘ）、９３．２（２５４ｎｍ）；
【数２５】
0005951610.tif 000061
【０２３１】
２，２−ジフルオロ−６−（８−チアゾール−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（“Ｃ６”）
【化３２】
0005951610.tif 000062
“Ｃ２”で使用したプロトコルに従い、表題の化合物を、６−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンおよび２−チアゾリル臭化亜鉛から出発して、オレンジ色固体（２０．３ｍｇ、１８．２％）として得た；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：質量の実測（Ｍ＋Ｈ＋、３９５）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．５２  面積％９０．４（ｍａｘ）、９１．７（２５４ｎｍ）。
【０２３２】
例“Ｃ７”〜“Ｃ１３”、“Ｃ１５”〜“Ｃ２３”および“Ｃ２５”〜“Ｃ２７”を、“Ｃ１”で使用したプロトコルに従い調製する。例“Ｃ１４”および“Ｃ２４”を、“Ｃ２”で使用したプロトコルに従い調製する。
（３，５−ジメチル−フェニル）−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ７”）
【化３３】
0005951610.tif 000063
灰白色固体、５７．１ｍｇ（収率：６５．７％）、ＨＰＬＣ純度：９８．８％、Ｒｔ：５．３５ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．３；
【数２６】
0005951610.tif 000064
【０２３３】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ８”）
【化３４】
0005951610.tif 000065
灰白色固体、４３．７ｍｇ（収率：５１．１％）、ＨＰＬＣ純度：９２．４％、Ｒｔ：４．７６ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．０；
【数２７】
0005951610.tif 000066
【０２３４】
（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（“Ｃ９”）
【化３５】
0005951610.tif 000067
黄色固体、４２．１ｍｇ（収率：４９．４％）、ＨＰＬＣ純度：９４．５％、Ｒｔ：５．４７ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．０。
【０２３５】
フェニル−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１０”）
【化３６】
0005951610.tif 000068
灰白色固体、２７．３ｍｇ（収率：３１％）、ＨＰＬＣ純度：９７．３％、Ｒｔ：４．７５ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋２８８．０。
【０２３６】
（３，５−ジメチル−フェニル）−［８−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１１”）
【化３７】
0005951610.tif 000069
黄色固体、２８．０１ｍｇ（収率：２５．４％）、ＨＰＬＣ純度：９４％、Ｒｔ：４．８１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．０。
【０２３７】
［８−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（“Ｃ１２”）
【化３８】
0005951610.tif 000070
灰白色固体、９．５７ｍｇ（収率：７．９％）、ＨＰＬＣ純度：９７．９％、Ｒｔ：５．０１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．０。
【０２３８】
［８−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−ｍ−トリル−アミン（“Ｃ１３”）
【化３９】
0005951610.tif 000071
薄茶色固体、５１．０５ｍｇ（収率：４８％）、ＨＰＬＣ純度：９６．６％、Ｒｔ：４．５３ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．０。
【０２３９】
フェニル−（８−チアゾール−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１４”）
【化４０】
0005951610.tif 000072
オレンジ色固体、２．７ｍｇ（収率：３％）、ＨＰＬＣ純度：９５．６％、Ｒｔ：３．６８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．０。
【０２４０】
［８−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３，５−ジメチル−フェニル）−アミン（“Ｃ１５”）
【化４１】
0005951610.tif 000073
薄茶色固体、２５．５ｍｇ（収率：２４．７％）、ＨＰＬＣ純度：９７．２％、Ｒｔ：５．３９ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．０。
【０２４１】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１６”）
【化４２】
0005951610.tif 000074
灰白色固体、４０．９ｍｇ（収率：３９．８％）、ＨＰＬＣ純度：９３．７％、Ｒｔ：４．９２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．０。
【０２４２】
［８−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−ｍ−トリル−アミン（“Ｃ１７”）
【化４３】
0005951610.tif 000075
灰白色固体、４７．４ｍｇ（収率：４５．２％）、ＨＰＬＣ純度：９８％、Ｒｔ：５．１６ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．０。
【０２４３】
［８−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−フェニル−アミン（“Ｃ１８”）
【化４４】
0005951610.tif 000076
灰白色固体、１９．５ｍｇ（収率：１８．３％）、ＨＰＬＣ純度：９６．６％、Ｒｔ：４．８８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．０。
【０２４４】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１９”）
【化４５】
0005951610.tif 000077
薄茶色固体、２１．９ｍｇ（収率：２５．５％）、ＨＰＬＣ純度：９７．４％、Ｒｔ：３．０１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３４９．０；
【数２８】
0005951610.tif 000078
【０２４５】
（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（“Ｃ２０”）
【化４６】
0005951610.tif 000079
灰白色固体、３０ｍｇ（収率：３５．１％）、ＨＰＬＣ純度：９８．７％、Ｒｔ：３．６９ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．０。
【０２４６】
（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ｍ−トリル−アミン（“Ｃ２１”）
【化４７】
0005951610.tif 000080
黄色固体、４２．７ｍｇ（収率：４８．７％）、ＨＰＬＣ純度：９７．９％、Ｒｔ：３．１４ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３０３．０．
【０２４７】
フェニル−（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ２２”）
【化４８】
0005951610.tif 000081
黄色固体、２１．４ｍｇ（収率：２４．２％）、ＨＰＬＣ純度：９７．２％、Ｒｔ：２．８４ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋２８９．０。
【０２４８】
［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニル］−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ２３”）
【化４９】
0005951610.tif 000082
灰白色固体、１８．７７ｍｇ（収率：１４．１％）、ＨＰＬＣ純度：９７．３％、Ｒｔ：３．７６ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．０。
【０２４９】
（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−（８−チアゾール−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ２４”）
【化５０】
0005951610.tif 000083
黄色固体、４ｍｇ（収率：２．９％）、ＨＰＬＣ純度：９９．８％、Ｒｔ：４．２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．０。
【０２５０】
［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニル］−［８−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２５”）
【化５１】
0005951610.tif 000084
薄茶色固体、２０．９ｍｇ（収率：１３．８％）、ＨＰＬＣ純度：９５．４％、Ｒｔ：３．８５ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４９４．０。
【０２５１】
（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−［８−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２６”）
【化５２】
0005951610.tif 000085
灰白色固体、７６．２８ｍｇ（収率：５９．８％）、ＨＰＬＣ純度：９３．６％、Ｒｔ：５．１４ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４７８．３。
【０２５２】
（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ２７”）
【化５３】
0005951610.tif 000086
黄色固体、６．２２ｍｇ（収率：５．５％）、ＨＰＬＣ純度：９６．５％、Ｒｔ：３．４９ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．０。
【０２５３】
Ｎ２−（３，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ８−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ２８”）
【化５４】
0005951610.tif 000087
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３，５−ジメチル−フェニル）−アミン（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３−モルホリノプロピルアミン（１ｍＬ）を、封がされた管に入れ、１３０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、（２３０〜４００）メッシュのシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、ガム状の茶色固体（０．０４５ｇ、６４．５％）として生成物を得た；ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９／１）Ｒｆ−０．２；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：質量の実測（Ｍ＋Ｈ＋、３８２．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．１６  面積％９８．９（ｍａｘ）、９９．１（２５４ｎｍ）；
【数２９】
0005951610.tif 000088
【０２５４】
例“Ｃ２９”〜“Ｃ５７”を、“Ｃ２８”のプロトコルに従い、対応するアミン類から出発して調製する。
Ｎ８−（２−アミノ−エチル）−Ｎ２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ２９”）
【化５５】
0005951610.tif 000089
灰白色固体、２３．２ｍｇ（収率：４２．９％）、ＨＰＬＣ純度：９８．１％、Ｒｔ：２．７５ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．０；
【数３０】
0005951610.tif 000090
【０２５５】
Ｎ２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ８−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ３０”）
【化５６】
0005951610.tif 000091
薄茶色固体、５５．１ｍｇ（収率：７８．７％）、ＨＰＬＣ純度：９９％、Ｒｔ：２．５６ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．２；
【数３１】
0005951610.tif 000092
【０２５６】
Ｎ８−（２−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ３１”）
【化５７】
0005951610.tif 000093
薄茶色固体、６．２２ｍｇ（収率：９．４％）、ＨＰＬＣ純度：９８．９％、Ｒｔ：３．０３ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．３；
【数３２】
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【０２５７】
Ｎ８−（３−メトキシ−プロピル）−Ｎ２−ｍ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ３２”）
【化５８】
0005951610.tif 000095
灰白色固体、１７．８ｍｇ（収率：２９．４％）、ＨＰＬＣ純度：９９．３％、Ｒｔ：３．３ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３１３．３；
【数３３】
0005951610.tif 000096
【０２５８】
Ｎ８−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ３３”）
【化５９】
0005951610.tif 000097
灰白色固体、４４．７ｍｇ（収率：７３．６％）、ＨＰＬＣ純度：９９．２％、Ｒｔ：３．４２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．０；
【数３４】
0005951610.tif 000098
【０２５９】
Ｎ８−（２−アミノ−エチル）−Ｎ２−（３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ３４”）
【化６０】
0005951610.tif 000099
薄茶色固体、５１．１ｍｇ（収率：９３．５％）、ＨＰＬＣ純度：９４．６％、Ｒｔ：３．１６ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋２９８．３。
【０２６０】
Ｎ８−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ２−（３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ３５”）
【化６１】
0005951610.tif 000100
ガム状の茶色固体、１７．５ｍｇ（収率：２８．１％）、ＨＰＬＣ純度：９７．９％、Ｒｔ：３．１３ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．３。
【０２６１】
Ｎ２−（３，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ８−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ３６”）
【化６２】
0005951610.tif 000101
ガム状の茶色固体、５３．８ｍｇ（収率：７４．３％）、ＨＰＬＣ純度：９０．８％、Ｒｔ：２．９８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３９５．３。
【０２６２】
Ｎ２−（３，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ８−（３−メトキシ−プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ３７”）
【化６３】
0005951610.tif 000102
ガム状の茶色固体、３７．８ｍｇ（収率：６３．１％）、ＨＰＬＣ純度：９７．８％、Ｒｔ：３．５９ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３２７．３。
【０２６３】
Ｎ２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ８−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ３８”）
【化６４】
0005951610.tif 000103
ガム状の茶色固体、５５．５ｍｇ（収率：９０．９％）、ＨＰＬＣ純度：９８．４％、Ｒｔ：２．７２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．３。
【０２６４】
Ｎ２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ８−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ３９”）
【化６５】
0005951610.tif 000104
薄茶色固体、６０．７ｍｇ（収率：８９．４％）、ＨＰＬＣ純度：９８．３％、Ｒｔ：２．７８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．３。
【０２６５】
Ｎ２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ８−（３−メトキシ−プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ４０”）
【化６６】
0005951610.tif 000105
ガム状の茶色固体、５６ｍｇ（収率：９５．１％）、ＨＰＬＣ純度：９７．７％、Ｒｔ：３．１３ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３５９．３。
【０２６６】
Ｎ８−（２−アミノ−エチル）−Ｎ２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ４１”）
【化６７】
0005951610.tif 000106
薄茶色固体、７０．４ｍｇ（収率：８６．９％）、ＨＰＬＣ純度：９４．９％、Ｒｔ：３．４４ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．０。
【０２６７】
Ｎ８−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−Ｎ２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ４２”）
【化６８】
0005951610.tif 000107
灰白色固体、４８．８ｍｇ（収率：７２．４％）、ＨＰＬＣ純度：９７．１％、Ｒｔ：３．４２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．０。
【０２６８】
Ｎ８−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−Ｎ２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ４３”）
【化６９】
0005951610.tif 000108
ガム状の茶色固体、４８．７ｍｇ（収率：７０％）、ＨＰＬＣ純度：９６．９％、Ｒｔ：３．２３ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．３。
【０２６９】
Ｎ８−（３−メトキシ−プロピル）−Ｎ２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ４４”）
【化７０】
0005951610.tif 000109
薄茶色固体、４４．２ｍｇ（収率：７５．４％）、ＨＰＬＣ純度：９９．５％、Ｒｔ：３．８１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．０。
【０２７０】
Ｎ８−（２−アミノ−エチル）−Ｎ２−ｍ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ４５”）
【化７１】
0005951610.tif 000110
灰白色固体、１６．５４ｍｇ（収率：３０．２％）、ＨＰＬＣ純度：９３．７％、Ｒｔ：２．８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋２８４．０。
【０２７１】
Ｎ８−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ２−ｍ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ４６”）
【化７２】
0005951610.tif 000111
灰白色固体、４９．２ｍｇ（収率：７８．１％）、ＨＰＬＣ純度：９９．２％、Ｒｔ：２．７７ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．３。
【０２７２】
Ｎ８−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−Ｎ２−ｍ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ４７”）
【化７３】
0005951610.tif 000112
ガム状の茶色固体、１１．０６ｍｇ（収率：１５．６％）、ＨＰＬＣ純度：９９．２％、Ｒｔ：２．８８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．３。
【０２７３】
Ｎ８−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−Ｎ２−ｍ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ４８”）
【化７４】
0005951610.tif 000113
ガム状の茶色固体、３０．３８ｍｇ（収率：４１．３％）、ＨＰＬＣ純度：９８．３％、Ｒｔ：２．７３ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３８１．３。
【０２７４】
Ｎ８−（２−アミノ−エチル）−Ｎ２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ４９”）
【化７５】
0005951610.tif 000114
灰白色固体、７．１８ｍｇ（収率：１３％）、ＨＰＬＣ純度：９２．９％、Ｒｔ：２．４９ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋２７０．０。
【０２７５】
Ｎ８−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ５０”）
【化７６】
0005951610.tif 000115
灰白色固体、２７．６９ｍｇ（収率：４３．４％）、ＨＰＬＣ純度：９６．８％、Ｒｔ：２．５２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３１２．３。
【０２７６】
Ｎ８−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−Ｎ２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ５１”）
【化７７】
0005951610.tif 000116
白色固体、１８．２８ｍｇ（収率：２５．４％）、ＨＰＬＣ純度：９８．８％、Ｒｔ：２．５８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．３。
【０２７７】
Ｎ８−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−Ｎ２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ５２”）
【化７８】
0005951610.tif 000117
薄茶色固体、６４．４ｍｇ（収率：８５．８％）、ＨＰＬＣ純度：９７．４％、Ｒｔ：２．３８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．３。
【０２７８】
Ｎ８−（３−メトキシ−プロピル）−Ｎ２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ５３”）
【化７９】
0005951610.tif 000118
白色固体、２９．６５ｍｇ（収率：４８．５％）、ＨＰＬＣ純度：９８．６％、Ｒｔ：２．９６ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋２９９．３。
【０２７９】
Ｎ８−（２−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ５４”）
【化８０】
0005951610.tif 000119
薄茶色固体、３１．１ｍｇ（収率：４９．４％）、ＨＰＬＣ純度：９７．２％、Ｒｔ：３．２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．３。
【０２８０】
Ｎ８−（２−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ５５”）
【化８１】
0005951610.tif 000120
オレンジ色固体、２９ｍｇ（収率：４６．３％）、ＨＰＬＣ純度：９６％、Ｒｔ：３．７６ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．０。
【０２８１】
Ｎ８−（２−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ２−（３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ５６”）
【化８２】
0005951610.tif 000121
薄茶色固体、２３．２ｍｇ（収率：３６％）、ＨＰＬＣ純度：９５．７％、Ｒｔ：４．１３ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．３。
【０２８２】
Ｎ８−（２−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ２−ｍ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ５７”）
【化８３】
0005951610.tif 000122
薄茶色固体、８．５４ｍｇ（収率：１３．１％）、ＨＰＬＣ純度：９５．１％、Ｒｔ：３．３ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．３。
【０２８３】
Ｎ８−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−Ｎ２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ５８”）
【化８４】
0005951610.tif 000123
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル−（３，５−ジメチル−フェニル）−アミン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１４．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］アニリン（９６．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４ジオキサン（３ｍＬ）中に取り込ませた。リチウムヘキサメチルジシリルアミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（０．１５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で４５分間照射した。その後、反応混合物を、乾燥メタノール（１ｍＬ）で急冷し、セライトパッドに通過させた。ろ過物を濃縮し、シリカゲル（２３０〜４００）メッシュを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、灰白色固体（２７ｍｇ、１０．４％）として表題の生成物を得た；ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（６／４）Ｒｆ−０．４。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：質量の実測（Ｍ＋Ｈ＋、４７７．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．３９  面積％９０．１（ｍａｘ）、９１．０（２５４ｎｍ）；
【数３５】
0005951610.tif 000124
【０２８４】
６−（｛２−［（３，５−ジメチルフェニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル｝アミノ）−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（“Ｃ５９”）
【化８５】
0005951610.tif 000125
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル−（３，５−ジメチル−フェニル）−アミン（０．０７５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および６−アミノ−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．０４９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４ジオキサン（２ｍＬ）中に取り込ませた。ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（０．２７ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、マイクロ波中、１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を乾燥メタノール（１ｍＬ）で急冷し、セライトパッドに通過させた。ろ過物を濃縮し、シリカゲル（２３０〜４００）メッシュを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、灰白色固体（１０ｍｇ、１０．４％）として表題の生成物を得た。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（６／４）Ｒｆ−０．４。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：質量の実測（Ｍ＋Ｈ＋、４３８）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：５．１１  面積％９３．７（ｍａｘ）、９４．４（２５４ｎｍ）；
【数３６】
0005951610.tif 000126
【０２８５】
例“Ｃ６０”〜“Ｃ８８”を、“Ｃ５８”で使用した基本プロトコルに従い合成する。例“Ｃ６６”、“Ｃ６９”、“Ｃ７１”および“Ｃ７４”は、“Ｃ５９”のプロトコルを使用して選択的に合成することもできる。
６−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミノ］−２，２−ジメチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（“Ｃ６０”）
【化８６】
0005951610.tif 000127
黄色固体、３１．５ｍｇ（収率：１３．３％）、ＨＰＬＣ純度：９４．３％、Ｒｔ：３．９９ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．０；
【数３７】
0005951610.tif 000128
【０２８６】
Ｎ８−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ６１”）
【化８７】
0005951610.tif 000129
薄茶色固体、５９．４ｍｇ（収率：２４．５％）、ＨＰＬＣ純度：９９．２％、Ｒｔ：５．０８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４９３．０；
【数３８】
0005951610.tif 000130
【０２８７】
Ｎ２，Ｎ８−ビス−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ６２”）
【化８８】
0005951610.tif 000131
白色固体、２１．１ｍｇ（収率：３０．１％）、ＨＰＬＣ純度：９９．５％、Ｒｔ：６．０７ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．０；
【数３９】
0005951610.tif 000132
【０２８８】
Ｎ８−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ２−（３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ６３”）
【化８９】
0005951610.tif 000133
灰白色固体、１３ｍｇ（収率：５．１％）、ＨＰＬＣ純度：９７．６％、Ｒｔ：５．５６ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．２。
【０２８９】
Ｎ２−（３，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ６４”）
【化９０】
0005951610.tif 000134
白色固体、３０．９４ｍｇ（収率：１４．１％）、ＨＰＬＣ純度：９８．３％、Ｒｔ：５．９４ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．０。
【０２９０】
Ｎ８−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニル］−Ｎ２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ６５”）
【化９１】
0005951610.tif 000135
薄茶色固体、９．５７ｍｇ（収率：３．８％）、ＨＰＬＣ純度：９０．３％、Ｒｔ：３．９７ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋５０９．０。
【０２９１】
６−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミノ］−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（“Ｃ６６”）
【化９２】
0005951610.tif 000136
薄茶色固体、１３．１ｍｇ（収率：５．７％）、ＨＰＬＣ純度：９３．４％、Ｒｔ：４．７３ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４７０．０。
【０２９２】
Ｎ２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ６７”）
【化９３】
0005951610.tif 000137
灰白色固体、１３．１ｍｇ（収率：６．２％）、ＨＰＬＣ純度：９９．５％、Ｒｔ：５．５２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．０。
【０２９３】
Ｎ８−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニル］−Ｎ２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ６８”）
【化９４】
0005951610.tif 000138
薄茶色固体、９ｍｇ（収率：３．６％）、ＨＰＬＣ純度：９０．１％、Ｒｔ：４．５５ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋５１７．０。
【０２９４】
２，２−ジフルオロ−６−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（“Ｃ６９”）
【化９５】
0005951610.tif 000139
灰白色固体、３８．７ｍｇ（収率：１６．９％）、ＨＰＬＣ純度：９７％、Ｒｔ：５．３２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４７８．０。
【０２９５】
Ｎ８−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ７０”）
【化９６】
0005951610.tif 000140
灰白色固体、３１．９ｍｇ（収率：１３．３％）、ＨＰＬＣ純度：９８．８％、Ｒｔ：５．６８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋５０１．０。
【０２９６】
２，２−ジフルオロ−６−（２−ｍ−トリルアミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（“Ｃ７１”）
【化９７】
0005951610.tif 000141
薄茶色固体、１７．９ｍｇ（収率：７．２％）、ＨＰＬＣ純度：９５．６％、Ｒｔ：４．９１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．０。
【０２９７】
Ｎ８−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ２−ｍ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ７２”）
【化９８】
0005951610.tif 000142
薄茶色固体、２０．５ｍｇ（収率：７．９％）、ＨＰＬＣ純度：９７．３％、Ｒｔ：５．３２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．０。
【０２９８】
Ｎ２−ｍ−トリル−Ｎ８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ７３”）
【化９９】
0005951610.tif 000143
灰白色固体、３９．５２ｍｇ（収率：１７．７％）、ＨＰＬＣ純度：９５．７％、Ｒｔ：５．７４ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．０。
【０２９９】
２，２−ジフルオロ−６−（２−フェニルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（“Ｃ７４”）
【化１００】
0005951610.tif 000144
灰白色固体、２０．１ｍｇ（収率：８．５％）、ＨＰＬＣ純度：９４．８％、Ｒｔ：４．６８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．０。
【０３００】
Ｎ８−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ７５”）
【化１０１】
0005951610.tif 000145
薄茶色固体、１１ｍｇ（収率：４．１％）、ＨＰＬＣ純度：９８．５％、Ｒｔ：５．１２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．０。
【０３０１】
Ｎ２−フェニル−Ｎ８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ７６”）
【化１０２】
0005951610.tif 000146
灰白色固体、４０．９４ｍｇ（収率：１８％）、ＨＰＬＣ純度：９９．３％、Ｒｔ：５．５４ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．０。
【０３０２】
Ｎ２−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニル］−Ｎ８−（３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ７７”）
【化１０３】
0005951610.tif 000147
灰白色固体、４１．３ｍｇ（収率：２８．２％）、ＨＰＬＣ純度：９２．３％、Ｒｔ：６．６４ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４７７．０。
【０３０３】
Ｎ２−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニル］−Ｎ８−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ７８”）
【化１０４】
0005951610.tif 000148
灰白色固体、１１．８ｍｇ（収率：７．６％）、ＨＰＬＣ純度：９４％、Ｒｔ：３．９７ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋５０９．０。
【０３０４】
Ｎ２−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニル］−Ｎ８−ｍ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ７９”）
【化１０５】
0005951610.tif 000149
薄茶色固体、４９．４ｍｇ（収率：２７．８％）、ＨＰＬＣ純度：９５．９％、Ｒｔ：６．３８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４６３．０；
【数４０】
0005951610.tif 000150
【０３０５】
Ｎ２−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニル］−Ｎ８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ８０”）
【化１０６】
0005951610.tif 000151
灰白色固体、４３ｍｇ（収率：２５％）、ＨＰＬＣ純度：９６．４％、Ｒｔ：３．７８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．０。
【０３０６】
Ｎ２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ８−（３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ８１”）
【化１０７】
0005951610.tif 000152
灰白色固体、４７．０９ｍｇ（収率：３１．９％）、ＨＰＬＣ純度：９８．４％、Ｒｔ：５．２８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．２、
【数４１】
0005951610.tif 000153
【０３０７】
Ｎ２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ８−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ８２”）
【化１０８】
0005951610.tif 000154
灰白色固体、５４．１６ｍｇ（収率：３４．３％）、ＨＰＬＣ純度：９６．３％、Ｒｔ：５．０４ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４９３．０。
【０３０８】
Ｎ２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ８３”）
【化１０９】
0005951610.tif 000155
灰白色固体、３１．６ｍｇ（収率：１９．７％）、ＨＰＬＣ純度：９９．５％、Ｒｔ：５．７ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋５０１．０。
【０３０９】
Ｎ２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ８−ｍ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ８４”）
【化１１０】
0005951610.tif 000156
灰白色固体、５０．３２ｍｇ（収率：３５．２％）、ＨＰＬＣ純度：９８．５％、Ｒｔ：５．０６ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．０。
【０３１０】
Ｎ２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ８５”）
【化１１１】
0005951610.tif 000157
灰白色固体、２０．５１ｍｇ（収率：１４．８％）、ＨＰＬＣ純度：９６．９％、Ｒｔ：４．９１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．３。
【０３１１】
Ｎ８−（３，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ８６”）
【化１１２】
0005951610.tif 000158
灰白色固体、４６．２ｍｇ（収率：２６．７％）、ＨＰＬＣ純度：９７．５％、Ｒｔ：５．６３ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．０；
【数４２】
0005951610.tif 000159
【０３１２】
Ｎ８−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ８７”）
【化１１３】
0005951610.tif 000160
灰白色固体、１９．７ｍｇ（収率：１３．２％）、ＨＰＬＣ純度：９９．１％、Ｒｔ：５．４３ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．０。
【０３１３】
Ｎ８−フェニル−Ｎ２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｃ８８”）
【化１１４】
0005951610.tif 000161
灰白色固体、６９．１ｍｇ（収率：５３．６％）、ＨＰＬＣ純度：９９．３％、Ｒｔ：５．２８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．０。
【０３１４】
代わりに、以下の合成経路を適用することができる：
【化１１５】
0005951610.tif 000162
【０３１５】
１−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−アセトキシエチル−尿素
【化１１６】
0005951610.tif 000163
１ｇ（７．７ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ピラジン−２−イルアミンを、４０ｍｌのＤＣＭおよび２０ｍｌのＴＨＦの混合物中に溶解する。その後、１ｍｌ（８．５ｍｍｏｌ）のエトキシカルボニルチオイソシアナートを加える。得られる混合物を、ＨＰＬＣでさらなる生成物の形成が検出不可能になるまで、４６℃で１４ｈ撹拌する。精密な検査のため、反応混合物を真空濃縮する。粗生成物（１．９５ｇ、６０％、黄色固体の）を、さらに精製せずに次の反応ステップで使用する；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：質量の実測（Ｍ＋Ｈ＋、２６１）、ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．７３  面積％６２（２２０ｎｍ）；
【数４３】
0005951610.tif 000164
【０３１６】
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン
【化１１７】
0005951610.tif 000165
１．６ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）のヒドロキシｌアミン塩酸塩を、エタノールおよびメタノールの１：１混合物の２０ｍｌ中に懸濁する。その後、２．４ｍｌ（１３．９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加え、混合物を、外気温で１ｈ撹拌する。このとき、反応懸濁物を、２ｇ（４．６ｍｍｏｌ、２％含有量）の１−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−アセトキシエチル−尿素に加え、２ｈ再還流する。反応物を室温まで冷却し、ろ過し、水で洗浄する。生成物を、真空オーブン（６０℃）中で乾燥した後、単離する（７９０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１００％）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：質量の実測（Ｍ＋Ｈ＋、１７０）、ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．１４  面積％１００（２２０ｎｍ）；
【数４４】
0005951610.tif 000166
【０３１７】
８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン
【化１１８】
0005951610.tif 000167
１００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン、５０ｍｇの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０，２ｅｑ．、０．１ｍｍｏｌ）、１４９ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウム、３ｍｌのエチレングリコールエーテルおよび１ｍｌの脱イオン水を、ガラスバイアル中で混合する。８６ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ、１，２ｅｑ．）のピリジン−３−ボロン酸を、分割して懸濁物に加える。カニューレの助けを借りて、懸濁液に数分間、窒素を泡立てる。その後、１３ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（０，１ｅｑ．、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをセプタムで閉じ、反応混合物を９０℃まで加熱し、１４ｈ撹拌する。
【０３１８】
他に、４３ｍｇのピリジン−３−ボロン酸（０，６ｅｑ．）、５０ｍｇの２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０，２ｅｑ．）および１３ｍｇの酢酸パラジウム（０，１ｅｑ．）を加え、反応物を再び９０℃まで１４ｈ加熱する。反応物をセライトに通してろ過し、続いてエタノールで洗浄する。ろ過物を真空で濃縮する。得られる１８０ｍｇの粗生成物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎに吸収させ、シリカ６０で精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空濃縮する。所望の生成物を、赤みを帯びた茶色の固体として前記のように、１７％の収率で単離する（２１ｍｇ、ＬＣＭＳ（方法：ｐｏｌａｒ−ＴＦＡ．Ｍ）：質量の実測（Ｍ＋Ｈ＋、２１３）、ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．０８  面積％１００（２２０ｎｍ）；
【数４５】
0005951610.tif 000168
【０３１９】
このタイプの化合物は、さらに類似の化合物を産生するために、ブッフバルトカップリング条件により前記の例“Ｃ１”〜“Ｃ５９”で調製した化合物に類似した化合物に変換することができる。
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｂ１０”）
【化１１９】
0005951610.tif 000169
１００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン、１９０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール、６８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、５７８ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび３４ｍｇのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムを、１ｍｌのジオキサンに溶解し、９０℃で１４ｈ撹拌する。ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析によって、該生成物の形成が示される（ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：質量の実測（Ｍ＋Ｈ＋、３０３）、ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．０７。
【０３２０】
以下の化合物を、“Ｃ２”と類似して合成する。
（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ８９”）
【化１２０】
0005951610.tif 000170
【０３２１】
（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ９０”）
【化１２１】
0005951610.tif 000171
【０３２２】
（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ９１”）
【化１２２】
0005951610.tif 000172
【０３２３】
（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ９２”）
【化１２３】
0005951610.tif 000173
【０３２４】
（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール５−イル）−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ９３”）
【化１２４】
0005951610.tif 000174
【０３２５】
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ９４”）
【化１２５】
0005951610.tif 000175
【０３２６】
（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ９５”）
【化１２６】
0005951610.tif 000176
【０３２７】
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ９６”）
【化１２７】
0005951610.tif 000177
【０３２８】
（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ９７”）
【化１２８】
0005951610.tif 000178
【０３２９】
（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ９８”）
【化１２９】
0005951610.tif 000179
【０３３０】
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ９９”）
【化１３０】
0005951610.tif 000180
【０３３１】
（１Ｈ−ベンズイミダゾール５−イル）−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１００”）
【化１３１】
0005951610.tif 000181
【０３３２】
ベンズオキサゾール−６−イル−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１０１”）
【化１３２】
0005951610.tif 000182
【０３３３】
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１０２”）
【化１３３】
0005951610.tif 000183
【０３３４】
（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１０３”）
【化１３４】
0005951610.tif 000184
【０３３５】
４−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド（“Ｃ１０４”）
【化１３５】
0005951610.tif 000185
【０３３６】
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１０５”）
【化１３６】
0005951610.tif 000186
【０３３７】
５−（８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１０６”）
【化１３７】
0005951610.tif 000187
【０３３８】
｛８−［３−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ１０７”）
【化１３８】
0005951610.tif 000188
【０３３９】
３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ベンズアミド（“Ｃ１０８”）
【化１３９】
0005951610.tif 000189
【０３４０】
３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド（“Ｃ１０９”）
【化１４０】
0005951610.tif 000190
【０３４１】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１１０”）
【化１４１】
0005951610.tif 000191
【０３４２】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１１１”）
【化１４２】
0005951610.tif 000192
【０３４３】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１１２”）
【化１４３】
0005951610.tif 000193
【０３４４】
｛８−［３−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ１１３”）
【化１４４】
0005951610.tif 000194
【０３４５】
［８−（３−アミノメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ１１４”）
【化１４５】
0005951610.tif 000195
該化合物を、方法１に記載したように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％、ＲＴ３．２３ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７７．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．１４ｍｉｎ、９５％；
【数４６】
0005951610.tif 000196
【０３４６】
３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェノール（“Ｃ１１５”）
【化１４６】
0005951610.tif 000197
【０３４７】
３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド（“Ｃ１１６”）
【化１４７】
0005951610.tif 000198
【０３４８】
２−｛４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピラゾール−１−イル｝−アセトアミド（“Ｃ１１７”）
【化１４８】
0005951610.tif 000199
【０３４９】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（８−ｐ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１１８”）
【化１４９】
0005951610.tif 000200
【０３５０】
４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェノール（“Ｃ１１９”）
【化１５０】
0005951610.tif 000201
【０３５１】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１２０”）
【化１５１】
0005951610.tif 000202
【０３５２】
３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンズアミド（“Ｃ１２１”）
【化１５２】
0005951610.tif 000203
【０３５３】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１２２”）
【化１５３】
0005951610.tif 000204
【０３５４】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１２３”）
【化１５４】
0005951610.tif 000205
【０３５５】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１２４”）
【化１５５】
0005951610.tif 000206
【０３５６】
｛８−［３−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝−（３，５−ジメチル−フェニル）−アミン（“Ｃ１２５”）
【化１５６】
0005951610.tif 000207
【０３５７】
３−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ベンズアミド（“Ｃ１２６”）
【化１５７】
0005951610.tif 000208
【０３５８】
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ベンズアミド（“Ｃ１２７”）
【化１５８】
0005951610.tif 000209
【０３５９】
（３，５−ジメチル−フェニル）−［８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１２８”）
【化１５９】
0005951610.tif 000210
【０３６０】
（３，５−ジメチル−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１２９”）
【化１６０】
0005951610.tif 000211
【０３６１】
（３，５−ジメチル−フェニル）−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１３０”）
【化１６１】
0005951610.tif 000212
【０３６２】
｛８−［３−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝−（３，５−ジメチル−フェニル）−アミン（“Ｃ１３１”）
【化１６２】
0005951610.tif 000213
【０３６３】
［８−（３−アミノメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３，５−ジメチル−フェニル）−アミン（“Ｃ１３２”）
【化１６３】
0005951610.tif 000214
【０３６４】
３−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェノール（“Ｃ１３３”）
【化１６４】
0005951610.tif 000215
【０３６５】
３−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド（“Ｃ１３４”）
【化１６５】
0005951610.tif 000216
【０３６６】
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピラゾール−１−イル｝−アセトアミド（“Ｃ１３５”）
【化１６６】
0005951610.tif 000217
【０３６７】
（３，５−ジメチル−フェニル）−（８−ｐ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１３６”）
【化１６７】
0005951610.tif 000218
【０３６８】
４−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェノール（“Ｃ１３７”）
【化１６８】
0005951610.tif 000219
【０３６９】
（３，５−ジメチル−フェニル）−［８−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１３８”）
【化１６９】
0005951610.tif 000220
【０３７０】
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ベンズアミド（“Ｃ１３９”）
【化１７０】
0005951610.tif 000221
【０３７１】
（３，５−ジメチル−フェニル）−［８−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１４０”）
【化１７１】
0005951610.tif 000222
【０３７２】
（３，５−ジメチル−フェニル）−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１４１”）
【化１７２】
0005951610.tif 000223
【０３７３】
（３，５−ジメチル−フェニル）−［８−（１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１４２”）
【化１７３】
0005951610.tif 000224
【０３７４】
（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１４３”）
【化１７４】
0005951610.tif 000225
【０３７５】
（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−（８−チアゾール−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１４４”）
【化１７５】
0005951610.tif 000226
【０３７６】
（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−（８−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１４５”）
【化１７６】
0005951610.tif 000227
【０３７７】
［８−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ１４６”）
【化１７７】
0005951610.tif 000228
【０３７８】
５−［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（“Ｃ１４７”）
【化１７８】
0005951610.tif 000229
【０３７９】
５−［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ニコチノニトリル（“Ｃ１４８”）
【化１７９】
0005951610.tif 000230
【０３８０】
（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−［８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１４９”）
【化１８０】
0005951610.tif 000231
【０３８１】
５−［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−オール（“Ｃ１５０”）
【化１８１】
0005951610.tif 000232
【０３８２】
（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−［８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１５１”）
【化１８２】
0005951610.tif 000233
【０３８３】
（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−［８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１５２”）
【化１８３】
0005951610.tif 000234
【０３８４】
（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−［８−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１５３”）
【化１８４】
0005951610.tif 000235
【０３８５】
（４−メトキシ−フェニル）−（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１５４”）
【化１８５】
0005951610.tif 000236
【０３８６】
（４−メトキシ−フェニル）−（８−チアゾール−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１５５”）
【化１８６】
0005951610.tif 000237
【０３８７】
（４−メトキシ−フェニル）−（８−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１５６”）
【化１８７】
0005951610.tif 000238
【０３８８】
［８−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ１５７”）
【化１８８】
0005951610.tif 000239
【０３８９】
５−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（“Ｃ１５８”）
【化１８９】
0005951610.tif 000240
【０３９０】
５−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ニコチノニトリル（“Ｃ１５９”）
【化１９０】
0005951610.tif 000241
【０３９１】
［８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ１６０”）
【化１９１】
0005951610.tif 000242
【０３９２】
５−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−オール（“Ｃ１６１”）
【化１９２】
0005951610.tif 000243
【０３９３】
（４−メトキシ−フェニル）−［８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１６２”）
【化１９３】
0005951610.tif 000244
【０３９４】
（４−メトキシ−フェニル）−［８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１６３”）
【化１９４】
0005951610.tif 000245
【０３９５】
［８−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ１６４”）
【化１９５】
0005951610.tif 000246
【０３９６】
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１６５”）
【化１９６】
0005951610.tif 000247
【０３９７】
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（８−チアゾール−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１６６”）
【化１９７】
0005951610.tif 000248
【０３９８】
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（８−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１６７”）
【化１９８】
0005951610.tif 000249
【０３９９】
［８−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ１６８”）
【化１９９】
0005951610.tif 000250
【０４００】
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（“Ｃ１６９”）
【化２００】
0005951610.tif 000251
【０４０１】
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ニコチノニトリル（“Ｃ１７０”）
【化２０１】
0005951610.tif 000252
【０４０２】
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１７１”）
【化２０２】
0005951610.tif 000253
【０４０３】
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−オール（“Ｃ１７２”）
【化２０３】
0005951610.tif 000254
【０４０４】
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１７３”）
【化２０４】
0005951610.tif 000255
【０４０５】
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１７４”）
【化２０５】
0005951610.tif 000256
【０４０６】
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［８−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１７５”）
【化２０６】
0005951610.tif 000257
【０４０７】
（４−クロロ−フェニル）−（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１７６”）
【化２０７】
0005951610.tif 000258
【０４０８】
（４−クロロ−フェニル）−（８−チアゾール−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１７７”）
【化２０８】
0005951610.tif 000259
【０４０９】
（４−クロロ−フェニル）−（８−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１７８”）
【化２０９】
0005951610.tif 000260
【０４１０】
［８−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン（“Ｃ１７９”）
【化２１０】
0005951610.tif 000261
【０４１１】
５−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（“Ｃ１８０”）
【化２１１】
0005951610.tif 000262
【０４１２】
５−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ニコチノニトリル（“Ｃ１８１”）
【化２１２】
0005951610.tif 000263
【０４１３】
（４−クロロ−フェニル）−［８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１８２”）
【化２１３】
0005951610.tif 000264
【０４１４】
５−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−オール（“Ｃ１８３”）
【化２１４】
0005951610.tif 000265
【０４１５】
（４−クロロ−フェニル）−［８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１８４”）
【化２１５】
0005951610.tif 000266
【０４１６】
（４−クロロ−フェニル）−［８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１８５”）
【化２１６】
0005951610.tif 000267
【０４１７】
（４−クロロ−フェニル）−［８−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１８６”）
【化２１７】
0005951610.tif 000268
【０４１８】
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１８７”）
【０４１９】
【化２１８】
0005951610.tif 000269
【０４２０】
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−（８−チアゾール−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１８８”）
【化２１９】
0005951610.tif 000270
【０４２１】
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−（８−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１８９”）
【化２２０】
0005951610.tif 000271
【０４２２】
［８−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−アミン（“Ｃ１９０”）
【化２２１】
0005951610.tif 000272
【０４２３】
５−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（“Ｃ１９１”）
【化２２２】
0005951610.tif 000273
【０４２４】
５−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ニコチノニトリル（“Ｃ１９２”）
【化２２３】
0005951610.tif 000274
【０４２５】
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−［８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１９３”）
【化２２４】
0005951610.tif 000275
【０４２６】
５−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−オール（“Ｃ１９４”）
【化２２５】
0005951610.tif 000276
【０４２７】
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−［８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１９５”）
【化２２６】
0005951610.tif 000277
【０４２８】
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−［８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１９６”）
【化２２７】
0005951610.tif 000278
【０４２９】
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−［８−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１９７”）
【化２２８】
0005951610.tif 000279
【０４３０】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（８−チアゾール−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１９８”）
【化２２９】
0005951610.tif 000280
【０４３１】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（８−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１９９”）
【化２３０】
0005951610.tif 000281
【０４３２】
［８−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ２００”）
【化２３１】
0005951610.tif 000282
【０４３３】
５−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（“Ｃ２０１”）
【化２３２】
0005951610.tif 000283
【０４３４】
５−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ニコチノニトリル（“Ｃ２０２”）
【化２３３】
0005951610.tif 000284
【０４３５】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２０３”）
【化２３４】
0005951610.tif 000285
【０４３６】
５−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−オール（“Ｃ２０４”）
【化２３５】
0005951610.tif 000286
【０４３７】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２０５”）
【化２３６】
0005951610.tif 000287
【０４３８】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２０６”）
【化２３７】
0005951610.tif 000288
【０４３９】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２０７”）
【化２３８】
0005951610.tif 000289
【０４４０】
（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ２０８”）
【化２３９】
0005951610.tif 000290
【０４４１】
（８−チアゾール−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ２０９”）
【化２４０】
0005951610.tif 000291
【０４４２】
（８−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ２１０”）
【化２４１】
0005951610.tif 000292
【０４４３】
［８−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ２１１”）
【化２４２】
0005951610.tif 000293
【０４４４】
５−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（“Ｃ２１２”）
【化２４３】
0005951610.tif 000294
【０４４５】
５−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ニコチノニトリル（“Ｃ２１３”）
【化２４４】
0005951610.tif 000295
【０４４６】
［８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ２１４”）
【化２４５】
0005951610.tif 000296
【０４４７】
５−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−オール（“Ｃ２１５”）
【化２４６】
0005951610.tif 000297
【０４４８】
［８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ２１６”）
【化２４７】
0005951610.tif 000298
【０４４９】
［８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ２１７”）
【化２４８】
0005951610.tif 000299
【０４５０】
［８−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ２１８”）
【化２４９】
0005951610.tif 000300
【０４５１】
（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ２１９”）
【化２５０】
0005951610.tif 000301
【０４５２】
（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−（８−チアゾール−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ２２０”）
【化２５１】
0005951610.tif 000302
【０４５３】
（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−（８−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ２２１”）
【化２５２】
0005951610.tif 000303
【０４５４】
［８−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ２２２”）
【化２５３】
0005951610.tif 000304
【０４５５】
５−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（“Ｃ２２３”）
【化２５４】
0005951610.tif 000305
【０４５６】
５−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ニコチノニトリル（“Ｃ２２４”）
【化２５５】
0005951610.tif 000306
【０４５７】
（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−［８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２２５”）
【化２５６】
0005951610.tif 000307
【０４５８】
５−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−オール（“Ｃ２２６”）
【化２５７】
0005951610.tif 000308
【０４５９】
（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−［８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２２７”）
【化２５８】
0005951610.tif 000309
【０４６０】
（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−［８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２２８”）
【化２５９】
0005951610.tif 000310
【０４６１】
（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−［８−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２２９”）
【化２６０】
0005951610.tif 000311
【０４６２】
（４−エトキシ−フェニル）−（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ２３０”）
【化２６１】
0005951610.tif 000312
【０４６３】
（４−エトキシ−フェニル）−（８−チアゾール−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ２３１”）
【化２６２】
0005951610.tif 000313
【０４６４】
（４−エトキシ−フェニル）−（８−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ２３２”）
【化２６３】
0005951610.tif 000314
【０４６５】
［８−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−エトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ２３３”）
【化２６４】
0005951610.tif 000315
【０４６６】
５−［２−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（“Ｃ２３４”）
【化２６５】
0005951610.tif 000316
【０４６７】
５−［２−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ニコチノニトリル（“Ｃ２３５”）
【化２６６】
0005951610.tif 000317
【０４６８】
［８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−エトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ２３６”）
【化２６７】
0005951610.tif 000318
【０４６９】
５−［２−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−オール（“Ｃ２３７”）
【化２６８】
0005951610.tif 000319
【０４７０】
（４−エトキシ−フェニル）−［８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２３８”）
【化２６９】
0005951610.tif 000320
【０４７１】
（４−エトキシ−フェニル）−［８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２３９”）
【化２７０】
0005951610.tif 000321
【０４７２】
（４−エトキシ−フェニル）−［８−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２４０”）
【化２７１】
0005951610.tif 000322
【０４７３】
［４−（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタノール（“Ｃ２４１”）
【化２７２】
0005951610.tif 000323
【０４７４】
［４−（８−チアゾール−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタノール（“Ｃ２４２”）
【化２７３】
0005951610.tif 000324
【０４７５】
［４−（８−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタノール（“Ｃ２４３”）
【化２７４】
0005951610.tif 000325
【０４７６】
｛４−［８−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタノール（“Ｃ２４４”）
【化２７５】
0005951610.tif 000326
【０４７７】
５−［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（“Ｃ２４５”）
【化２７６】
0005951610.tif 000327
【０４７８】
５−［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ニコチノニトリル（“Ｃ２４６”）
【化２７７】
0005951610.tif 000328
【０４７９】
｛４−［８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタノール（“Ｃ２４７”）
【化２７８】
0005951610.tif 000329
【０４８０】
５−［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピリジン−２−オール（“Ｃ２４８”）
【化２７９】
0005951610.tif 000330
【０４８１】
｛４−［８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタノール（“Ｃ２４９”）
【化２８０】
0005951610.tif 000331
【０４８２】
｛４−［８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタノール（“Ｃ２５０”）
【化２８１】
0005951610.tif 000332
【０４８３】
｛４−［８−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタノール（“Ｃ２５１”）
【化２８２】
0005951610.tif 000333
【０４８４】
［８−（３−アミノメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ２５２”）
【化２８３】
0005951610.tif 000334
【０４８５】
［８−（３−アミノメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（“Ｃ２５３”）
【化２８４】
0005951610.tif 000335
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９６％、ＲＴ２．１３ｍｉｎ、（Ｍａｘ）、９３．８０％（２５４ｎｍ）；
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０２．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．０２ｍｉｎ；
【数４７】
0005951610.tif 000336
【０４８６】
［８−（３−アミノメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン（“Ｃ２５４”）
【化２８５】
0005951610.tif 000337
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％ＲＴ２．３４ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４８．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．２６ｍｉｎ；
【数４８】
0005951610.tif 000338
【０４８７】
５−［８−（３−アミノメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ２５５”）
【化２８６】
0005951610.tif 000339
【０４８８】
２−｛４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル（“Ｃ２５６”）
【化２８７】
0005951610.tif 000340
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９６％ＲＴ５．１０ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１５．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．８７ｍｉｎ；
【数４９】
0005951610.tif 000341
【０４８９】
２−メチル−２−｛４−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−プロピオニトリル（“Ｃ２５７”）
【化２８８】
0005951610.tif 000342
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９９％、ＲＴ３．６９ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４４０．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．６７ｍｉｎ；
【数５０】
0005951610.tif 000343
【０４９０】
２−｛４−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル（“Ｃ２５８”）
【化２８９】
0005951610.tif 000344
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％、ＲＴ４．０６ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．０６ｍｉｎ；
【数５１】
0005951610.tif 000345
【０４９１】
２−メチル−２−｛４−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−プロピオニトリル（“Ｃ２５９”）
【化２９０】
0005951610.tif 000346
【０４９２】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（８−キノリン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ２６０”）
【化２９１】
0005951610.tif 000347
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％、ＲＴ３．７４ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９９．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．７１ｍｉｎ；
【数５２】
0005951610.tif 000348
【０４９３】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（８−キノリン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ２６１”）
【化２９２】
0005951610.tif 000349
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：１００％、ＲＴ２．５４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２４．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．４３ｍｉｎ；
【数５３】
0005951610.tif 000350
【０４９４】
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（８−キノリン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ２６２”）
【化２９３】
0005951610.tif 000351
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：１００％、ＲＴ２．７８ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．６８ｍｉｎ；
【数５４】
0005951610.tif 000352
【０４９５】
５−（８−キノリン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ２６３”）
【化２９４】
0005951610.tif 000353
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％、ＲＴ２．６１ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９４．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．５５ｍｉｎ、９３．７１％（Ｍａｘ）、９５．０２％（２５４ｎｍ）；
【数５５】
0005951610.tif 000354
【０４９６】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（８−キノリン−７−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ２６４”）
【化２９５】
0005951610.tif 000355
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％、ＲＴ３．４４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９９．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．４５ｍｉｎ；
【数５６】
0005951610.tif 000356
【０４９７】
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（８−キノリン−７−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ２６５”）
【化２９６】
0005951610.tif 000357
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９９％、ＲＴ２．３４ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２４．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．３４ｍｉｎ；
【数５７】
0005951610.tif 000358
【０４９８】
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（８−キノリン−７−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ２６６”）
【化２９７】
0005951610.tif 000359
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％、ＲＴ２．６３ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．６１ｍｉｎ；
【数５８】
0005951610.tif 000360
【０４９９】
５−（８−キノリン−７−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ２６７”）
【化２９８】
0005951610.tif 000361
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％、ＲＴ２．４７ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９４．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．３３  ｍｉｎ；
【数５９】
0005951610.tif 000362
【０５００】
３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェノール（“Ｃ２６８”）
【化２９９】
0005951610.tif 000363
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９９％、ＲＴ４．１３ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６４．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．０３ｍｉｎ；
【数６０】
0005951610.tif 000364
【０５０１】
３−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェノール（“Ｃ２６９”）
【化３００】
0005951610.tif 000365
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９４％、ＲＴ２．６８ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．６６ｍｉｎ；
【数６１】
0005951610.tif 000366
【０５０２】
３−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェノール（“Ｃ２７０”）
【化３０１】
0005951610.tif 000367
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％、ＲＴ２．９５ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３５．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．９１ｍｉｎ；
【数６２】
0005951610.tif 000368
【０５０３】
５−［８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ２７１”）
【化３０２】
0005951610.tif 000369
【０５０４】
Ｎ−｛３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（“Ｃ２７２”）
【化３０３】
0005951610.tif 000370
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％、ＲＴ４．１４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４４１．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．１１ｍｉｎ；
【数６３】
0005951610.tif 000371
【０５０５】
Ｎ−｛３−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（“Ｃ２７３”）
【化３０４】
0005951610.tif 000372
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９７％、ＲＴ２．８３ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４６６．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．６８ｍｉｎ；
【数６４】
0005951610.tif 000373
【０５０６】
Ｎ−｛３−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（“Ｃ２７４”）
【化３０５】
0005951610.tif 000374
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％、ＲＴ３．０６ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１２．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．０３ｍｉｎ；
【数６５】
0005951610.tif 000375
【０５０７】
Ｎ−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（“Ｃ２７５”）
【化３０６】
0005951610.tif 000376
【０５０８】
３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ベンズアミド（“Ｃ２７６”）
【化３０７】
0005951610.tif 000377
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％、ＲＴ３．６８ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９１．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．５３ｍｉｎ；
【数６６】
0005951610.tif 000378
【０５０９】
３−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ベンズアミド（“Ｃ２７７”）
【化３０８】
0005951610.tif 000379
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％、ＲＴ２．４５ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．４３ｍｉｎ；
【数６７】
0005951610.tif 000380
【０５１０】
３−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ベンズアミド（“Ｃ２７８”）
【化３０９】
0005951610.tif 000381
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％、ＲＴ２．５７ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６２．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．４５ｍｉｎ；
【数６８】
0005951610.tif 000382
【０５１１】
３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ベンズアミド（“Ｃ２７９”）
【化３１０】
0005951610.tif 000383
【０５１２】
４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ベンズアミド（“Ｃ２８０”）
【化３１１】
0005951610.tif 000384
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９６％、ＲＴ３．６０ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９１．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．４７ｍｉｎ；
【数６９】
0005951610.tif 000385
【０５１３】
４−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ベンズアミド（“Ｃ２８１”）
【化３１２】
0005951610.tif 000386
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９７％、ＲＴ２．３３ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．３２ｍｉｎ；
【数７０】
0005951610.tif 000387
【０５１４】
４−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ベンズアミド（“Ｃ２８２”）
【化３１３】
0005951610.tif 000388
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％、ＲＴ２．５２ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６２．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．３９ｍｉｎ；
【数７１】
0005951610.tif 000389
【０５１５】
４−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ベンズアミド（“Ｃ２８３”）
【化３１４】
0005951610.tif 000390
【０５１６】
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ２８４”）
【化３１５】
0005951610.tif 000391
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９７％、ＲＴ５．０６ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２４．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．５．１０ｍｉｎ；
【数７２】
0005951610.tif 000392
【０５１７】
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（“Ｃ２８５”）
【化３１６】
0005951610.tif 000393
【０５１８】
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン（“Ｃ２８６”）
【化３１７】
0005951610.tif 000394
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９９％、ＲＴ３．９８ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９５．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．８９ｍｉｎ；
【数７３】
0005951610.tif 000395
【０５１９】
５−（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ２８７”）
【化３１８】
0005951610.tif 000396
【０５２０】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（２−フェノキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２８８”）
【化３１９】
0005951610.tif 000397
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％、ＲＴ５．０９ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４４０．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．５．０１ｍｉｎ；
【数７４】
0005951610.tif 000398
【０５２１】
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［８−（２−フェノキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２８９”）
【化３２０】
0005951610.tif 000399
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％、ＲＴ３．６８ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４６５．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．６２ｍｉｎ；
【数７５】
0005951610.tif 000400
【０５２２】
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［８−（２−フェノキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２９０”）
【化３２１】
0005951610.tif 000401
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％、ＲＴ４．１４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１１．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．１５ｍｉｎ；
【数７６】
0005951610.tif 000402
【０５２３】
５−［８−（２−フェノキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ２９１”）
【化３２２】
0005951610.tif 000403
【０５２４】
［８−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ２９２”）
【化３２３】
0005951610.tif 000404
該化合物を、方法１に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９９％、ＲＴ３．０７ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７７．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．９７ｍｉｎ；
【数７７】
0005951610.tif 000405
【０５２５】
［８−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（“Ｃ２９３”）
【化３２４】
0005951610.tif 000406
該化合物を、方法１に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％、ＲＴ１．９３ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０２．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．１．８１ｍｉｎ；
【数７８】
0005951610.tif 000407
【０５２６】
［８−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン（“Ｃ２９４”）
【化３２５】
0005951610.tif 000408
該化合物を、方法１に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９９％、ＲＴ２．１６ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４８．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．０６ｍｉｎ；
【数７９】
0005951610.tif 000409
【０５２７】
５−［８−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ２９５”）
【化３２６】
0005951610.tif 000410
該化合物を、方法１に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％、ＲＴ３．５２ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７２．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．１．９０ｍｉｎ；
【数８０】
0005951610.tif 000411
【０５２８】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド（“Ｃ２９６”）
【化３２７】
0005951610.tif 000412
該化合物を、方法３に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：１００％、ＲＴ５．４４ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５３７．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．５．３５ｍｉｎ；
【数８１】
0005951610.tif 000413
【０５２９】
Ｎ−｛３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（“Ｃ２９７”）
【化３２８】
0005951610.tif 000414
該化合物を、方法３に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９７％、ＲＴ５．１２ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５４９．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．９５ｍｉｎ；
【数８２】
0005951610.tif 000415
【０５３０】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ベンズアミド（“Ｃ２９８”）
【化３２９】
0005951610.tif 000416
該化合物を、方法３に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％、ＲＴ４．２８ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５６２．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．２０ｍｉｎ；
【数８３】
0005951610.tif 000417
【０５３１】
Ｎ−｛２−メチル−３−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（“Ｃ２９９”）
【化３３０】
0005951610.tif 000418
該化合物を、方法３に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９７％、ＲＴ３．９１ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５７４．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．８１ｍｉｎ；
【数８４】
0005951610.tif 000419
【０５３２】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ３００”）
【化３３１】
0005951610.tif 000420
該化合物を、方法１に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９７％、ＲＴ３．６４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５２．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．５ｍｉｎ；
【数８５】
0005951610.tif 000421
【０５３３】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ３０１”）
【化３３２】
0005951610.tif 000422
該化合物を、方法１に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％、ＲＴ３．３４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３８．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．２３ｍｉｎ；
【数８６】
0005951610.tif 000423
【０５３４】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ３０２”）
【化３３３】
0005951610.tif 000424
【０５３５】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ３０３”）
【化３３４】
0005951610.tif 000425
該化合物を、方法１に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％、ＲＴ４．０３ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８８．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．９１ｍｉｎ；
【数８７】
0005951610.tif 000426
【０５３６】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（８−エトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ３０４”）
【化３３５】
0005951610.tif 000427
該化合物を、方法２に記載されているように合成する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％、ＲＴ４．１２ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．９８ｍｉｎ；
【数８８】
0005951610.tif 000428
【０５３７】
８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンの合成
【化３３６】
0005951610.tif 000429
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン（５．５００ｇ；３２．４３ｍｍｏｌ）を、水（４０．０ｍｌ）に懸濁した後に、ＨＩ（６７％、２１．８５５ｍｌ；１９４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃で１４ｈ撹拌し、ＨＰＬＣにより監視する。
混合物をＲｔまで冷却し、水で希釈する。ｐＨ１４に達するまでＮａＯＨを加えた後、得られた懸濁液を０℃まで冷却し、すべての固形物をろ過して除き、黄色固体として８−Ｉｏｄｏ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン（７．８５０ｇ；３０．０７４ｍｍｏｌ）を得る。
【０５３８】
鈴木−宮浦カップリングの基本手順１
【化３３７】
0005951610.tif 000430
１当量の８−ハロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミン、１．１ｅｑ．のボロン酸（または対応するボロンエステル）、０．０３ｅｑ．の酢酸パラジウム（ＩＩ）、０．０６ｅｑのＸ−Ｐｈｏｓおよび２ｅｑ．の炭酸カリウムを、スターラーバーを装填したマイクロ波管内に入れる。この管に封をし、真空にし、アルゴンで充填する。アセトニトリルおよび水（２：１ｖ／ｖ、４ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物（超音波照射下アルゴンを混合物に通して１０ｍｉｎ泡立てることによって短時間で脱気するか、または真空にしてアルゴンを充填する）を、窒素下でシリンジを介して加える。管を、マイクロ波照射下、適切な時間１５０℃で加熱し、ＨＰＬＣ−ＭＳで監視する。完了したら、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのプラグに通してろ過し、減圧下で蒸発させる。
粗生成物を、シリカにロードし、カラムクロマトグラフィにより精製する。
【０５３９】
ブッフバルト−ハートウィッグのアミノ化の基本手順２
ねじ蓋式バイアルまたはマイクロ波バイアル中の１Ｅｑ．のトリアゾロピラジン、１．１ｅｑ．のハロゲンカップリングのパートナーおよび０．０３ｅｑ．のクロロ［２−ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１’，１−ビフェニル［２−（２−アミノエチル）フェニル）Ｐｄ（ＩＩ）（Brettphose-Precat）を、ｔｅｒｔ．−ブタノール（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解する。混合物を、真空により脱気し窒素を充填（３回）した後、ＬＨＭＤＳ（２ｅｑ．  ＴＨＦ中１．１Ｍ）を加え、反応混合物を１１０℃まで加熱し、ＨＰＬＣにより監視する。完了したら、混合物を水で急冷し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通してろ過する。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィまたは分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０５４０】
芳香族求核置換の基本手順３
撹拌子を有するマイクロ波バイアルに、１ｅｑ．のトリアゾロピラジン、１．１ｅｑ．の対応するアミンおよび炭酸カリウム（２ｅｑ）を加える。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をマイクロ波中１８０℃に加熱する。反応をＨＰＬＣにより監視する。完了したら、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィまたは分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０５４１】
（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｄ１”）
【化３３８】
0005951610.tif 000431
ステップ１：
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを、基本手順１に従い変換する。溶媒系としてＤＣＭおよびメタノールを用いるシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、所望の純粋なカップリング生成物（desired coupling compound pure）がで得られる。
【０５４２】
ステップ２：
８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンおよび５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールを、基本手順２に従いカップリングする。分取ＨＰＬＣでの精製により“Ｄ１”がベージュ色固体として得られる。
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：２．１９ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３４６．２；
【数８９】
0005951610.tif 000432
【０５４３】
［８−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（“Ｄ２”）
【化３３９】
0005951610.tif 000433
ステップ１：
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンおよび１−メチルインダゾール−５−ボロン酸を、基本手順１に記載の鈴木条件下で反応させる。カラムクロマトグラフィ（溶媒としてジクロロメタンおよびエタノール）を介する精製により、所望の中間体が得られる。
【０５４４】
ステップ２：
アミノ化反応を、ハロゲン化アリールとして４−（４−クロロ−フェニル）−モルホリンを用いる基本手順２を使用して実施する。精製を、分取ＨＰＬＣを介して実施し、“Ｄ２”が得られる；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：９５％、Ｒｔ．：１．９５ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］４２７．２；
【数９０】
0005951610.tif 000434
【０５４５】
［８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（“Ｄ３”）
【化３４０】
0005951610.tif 000435
ステップ１：
この場合、Ｘ−Ｐｈｏｓの代わりに６ｍｏｌ−％のクロロ［２−ジシクロヘキシホスフィノル）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１’，１−ビフェニル［２−（２−アミノエチル）フェニル）Ｐｄ（ＩＩ）（Brettphose-Precat）を用いる基本手順１を使用して、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンと２−（ジメチルアミノ）ピリジン−５−ボロン酸塩酸塩とを反応させた後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、溶媒としてシクロヘキサン、酢酸エチル）での精製により、所望の生成物が得られる。
【０５４６】
ステップ２：
ブッフバルト−ハートウィッグのアミノ化を、“Ｄ２”に類似して行い、“Ｄ３”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ．：１．４３ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４１７．２；
【数９１】
0005951610.tif 000436
【０５４７】
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（８−キノキサリン−６−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｄ４”）
【化３４１】
0005951610.tif 000437
ステップ１：
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンおよび６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノキサリンを、基本手順１を使用してカップリングする。粗材料を、ＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィ（溶媒としてＤＣＭおよびメタノール）により精製する。
【０５４８】
ステップ２：
反応を、“Ｄ２”に記載の条件下で行い、“Ｄ４”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：９８％、Ｒｔ：１．８９ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４２５．２；
【数９２】
0005951610.tif 000438
【０５４９】
［８−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（“Ｄ５”）
【化３４２】
0005951610.tif 000439
ステップ１：
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンおよび１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、基本手順１に従い反応させる。化合物を、クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶媒としてジクロロメタン／メタノール）により精製する。
【０５５０】
ステップ２：
反応を、“Ｄ２”に類似して行い、“Ｄ５”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：９８％、Ｒｔ．：２．０３ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４５３．２；
【数９３】
0005951610.tif 000440
【０５５１】
１−メトキシ−３−｛４−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール（“Ｄ６”）
【化３４３】
0005951610.tif 000441
ステップ１：
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンおよび１−メトキシ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロパン−２−オールを、基本手順１に従い反応させる。粗材料を、遊離液としてジクロロメタンおよびエタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製する。
【０５５２】
ステップ２：
反応を、“Ｄ２”に類似して実施し、“Ｄ６”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：１．５６ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］４５１．２；
【数９４】
0005951610.tif 000442
【０５５３】
［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（“Ｄ７”）
【化３４４】
0005951610.tif 000443
ステップ１を、“Ｄ１”に類似して行う。
ステップ２を、“Ｄ２”に類似して行い、“Ｄ７”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ．：１．５６ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３７７．２；
【数９５】
0005951610.tif 000444
【０５５４】
２−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェノール（“Ｄ８”）
【化３４５】
0005951610.tif 000445
ステップ１：
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミン（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４２８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．２９ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１４８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびトランス−ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、９ｍＬの１，２−ジメトキシエタンおよび３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁する。混合物を、短時間で脱気した後、マイクロ波中で加熱する（１５０℃、２ｈ）。完了したら、混合物を、セライトのパッドに通してろ過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィ（溶媒としてＤＣＭ／ＥｔＯＨ）により精製する。
【０５５５】
ステップ２：
反応を、ハロゲン化アリールとして１−クロロ−３，５−ジメトキシ−ベンゼンを使用する基本手順２に従い行い、化合物“Ｄ８”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：９８％、Ｒｔ．：２．６１ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３６４．２；
【数９６】
0005951610.tif 000446
【０５５６】
｛８−［１−（２，２−ジメトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（“Ｄ９”）
【化３４６】
0005951610.tif 000447
ステップ１：
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンおよび１−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、基本手順１に記載の条件下で反応させる。
【０５５７】
ステップ２:
反応を、“Ｄ２”に類似して実施し、“Ｄ９”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ．：１．７３ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４５１．２；
【数９７】
0005951610.tif 000448
【０５５８】
［８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（“Ｄ１０”）
【化３４７】
0005951610.tif 000449
ステップ１：
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンおよびインドール−４−ボロン酸を、基本手順１に記載のやり方でカップリングする。
【０５５９】
ステップ２:
反応を“Ｄ２”に類似して実施し、“Ｄ１０”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ．：１．８２ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４１２．２；
【数９８】
0005951610.tif 000450
【０５６０】
［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−（８−キノキサリン−６−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｄ１１”）
【化３４８】
0005951610.tif 000451
ステップ１：
標準手順１に記載の条件下での、８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンおよび６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノキサリンの、鈴木宮浦カップリング。
【０５６１】
ステップ２:
ハロゲン化アリールとして１−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−ピペラジンを用いる反応を、基本手順２に従い行い、“Ｄ１１”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ．：１．４６ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４３８．２；
【数９９】
0005951610.tif 000452
【０５６２】
５−｛８−［１−（２，２−ジメトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｄ１２”）
【化３４９】
0005951610.tif 000453
ステップ１：
中間体を、“Ｄ９”に類似して調製する。
【０５６３】
ステップ２:
５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを、基本手順２に記載のブッフバルト−ハートウィッグの条件下で反応させ、“Ｄ１２”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ．：１．６２ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４２１．２；
【数１００】
0005951610.tif 000454
【０５６４】
４−［４−（８−キノリン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−３−オン（“Ｄ１３”）
【化３５０】
0005951610.tif 000455
ステップ１：
手順１に記載の条件下で、３−キノリンボロン酸および８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンを反応させた後、溶媒としてシクロヘキサン／酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィにより、所望の中間体が得られる。
【０５６５】
ステップ２：
反応を、ハロゲン化アリールとして４−（４−ブロモフェニル）モルホリン−３−オンを使用する基本手順２に記載の標準条件下で行い、“Ｄ１３”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ．：１．８５ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４３８．２；
【数１０１】
0005951610.tif 000456
【０５６６】
｛８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（“Ｄ１４”）
【化３５１】
0005951610.tif 000457
ステップ１：
１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジンおよび８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンを、基本手順１を使用して反応させ、所望の中間体を得る。
【０５６７】
ステップ２：
反応を、“Ｄ２”に類似して実施し、“Ｄ１４”を得た；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：９８％、Ｒｔ．：１．４３ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４７１．２；
【数１０２】
0005951610.tif 000458
【０５６８】
［８−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン（“Ｄ１５”）
【化３５２】
0005951610.tif 000459
ステップ１：
1-メチルインダゾール-5-ボロン酸および8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロピラジン-2−イルアミンを、基本手順１を使用して反応させ、所望の中間体を得る。
【０５６９】
ステップ２：
ハロゲン化アリールとして１−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−ピペラジンを用いる反応を、基本手順２に従い行い、“Ｄ１５”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ．：１．５０ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４４０．２；
【数１０３】
0005951610.tif 000460
【０５７０】
（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−（８−キノリン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｄ１６”）
【化３５３】
0005951610.tif 000461
ステップ１：
中間体を、“Ｄ１３”に類似して調製する。
【０５７１】
ステップ２：
４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−モルホリンを、基本手順２に従うアミノ化のカップリングのパートナーとして使用して、“Ｄ１６”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％；Ｒｔ．：１．４０ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４２５．２；
【数１０４】
0005951610.tif 000462
【０５７２】
５−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｄ１７”）
【化３５４】
0005951610.tif 000463
ステップ１：
中間体を、“Ｄ１”に類似して調製する。
【０５７３】
ステップ２を、“Ｄ１２”に類似して実施し、“Ｄ１７”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：９２％、Ｒｔ．：１．４９ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］３４７．２；
【数１０５】
0005951610.tif 000464
【０５７４】
［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｄ１８”）
【化３５５】
0005951610.tif 000465
ステップ１を“Ｄ１”に類似して実施する。
ステップ２を“Ｄ１５”に類似して行い、“Ｄ１８”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ．：１．３８ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３９０．２；
【数１０６】
0005951610.tif 000466
【０５７５】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｄ１９”）
【化３５６】
0005951610.tif 000467
ステップ１：
反応を、基本手順３およびカップリングのパートナーとしてｒａｃ−２−フェニル−ピロリジンを使用して、実施する。
【０５７６】
ステップ２を“Ｄ８”に類似して行い、“Ｄ１９”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ．：２．５２ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４１７．２；
【数１０７】
0005951610.tif 000468
【０５７７】
｛８−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｄ２０”）
【化３５７】
0005951610.tif 000469
ステップ１：
２−（２−ピペラジン−１−イルエチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、基本手順２に記載の方法を使用して、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンと反応させる。
【０５７８】
ステップ２を、“Ｄ１９”に類似して行う。
ステップ３：
エタノール中の２−［２−［４−［２−（３，５−ジメトキシアニリノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］イソインドリン−１，３−ジオンの懸濁液に、ヒドラジン（２０ｅｑ）を加え、透明無色の溶液を２ｈ還流し、ＨＰＬＣで監視する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物“Ｄ２０”が得られる；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ．：１．３２ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３９９．２；
【数１０８】
0005951610.tif 000470
【０５７９】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（２−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｄ２１”）
【化３５８】
0005951610.tif 000471
ステップ１：
反応を、基本手順３およびカップリングのパートナーとしてｒａｃ−２−ピロリジン−２−イルピリジンを使用して実施する。
【０５８０】
ステップ２を“Ｄ８”に類似して行い、“Ｄ２１”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ．：１．７５ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４１８．２；
【数１０９】
0005951610.tif 000472
【０５８１】
Ｎ８−ベンジル−Ｎ２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｄ２２”）
【化３５９】
0005951610.tif 000473
ステップ１：
反応を、基本手順３およびカップリングのパートナーとしてベンジルアミンを使用して実施する。
【０５８２】
ステップ２を“Ｄ８”に類似して行い、“Ｄ２２”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：９５％、Ｒｔ．：２．３３ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］３７７．２；
【数１１０】
0005951610.tif 000474
【０５８３】
［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−（８−キノリン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｄ２３”）
【化３６０】
0005951610.tif 000475
ステップ１を“Ｄ１３”に類似して実施する。
ステップ２を“Ｄ１５”に類似して行い、“Ｄ２３”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ．：１．４７ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４３７．２；
【数１１１】
0005951610.tif 000476
【０５８４】
１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピぺリジン−４−オール（“Ｄ２４”）
【化３６１】
0005951610.tif 000477
ステップ１：
４−ヒドロキシピぺリジンを、４ｅｑ．のトリエチルアミンを使用して、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンと反応させる。
【０５８５】
ステップ２を“Ｄ８”に類似して行い、“Ｄ２４”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：８４％、Ｒｔ．：１．８３ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３７１．２；
【数１１２】
0005951610.tif 000478
【０５８６】
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［８−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｄ２５”）
【化３６２】
0005951610.tif 000479
ステップ１を“Ｄ１９”に類似して実施する。
ステップ２を“Ｄ２”に類似して行い、“Ｄ２５”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ．：２．０２ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］４４２．２；
【数１１３】
0005951610.tif 000480
【０５８７】
Ｎ２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ８−メチル−Ｎ８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｄ２６”）
【化３６３】
0005951610.tif 000481
ステップ１：
Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミンを、基本手順３に従い、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンとカップリングする。
【０５８８】
ステップ２を“Ｄ８”に類似して行い、“Ｄ２６”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：９８％、Ｒｔ．：２．０６ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３８５．２；
【数１１４】
0005951610.tif 000482
【０５８９】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−｛８−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝−アミン（“Ｄ２７”）
【化３６４】
0005951610.tif 000483
ステップ１：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペラジン−１−イル−エタンアミンを、基本手順３に従い、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンと反応させる。
【０５９０】
ステップ２を“Ｄ８”に類似して行い、“Ｄ２７”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：１．４５ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４２７．２；
【数１１５】
0005951610.tif 000484
【０５９１】
２−｛４−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール（“Ｄ２８”）
【化３６５】
0005951610.tif 000485
ステップ１：
カップリングのパートナーとして８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンおよび２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールを使用して、基本手順１に従う。
【０５９２】
ステップ２を“Ｄ２”に類似して行い、“Ｄ２８”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ．：１．４４ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４０７．２；
【数１１６】
0005951610.tif 000486
【０５９３】
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｄ２９”）
【化３６６】
0005951610.tif 000487
ステップ１：
ピリジン−３−ボロン酸および８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンを、基本手順１を使用して反応させる。
【０５９４】
ステップ２を“Ｄ２”に類似して行い、“Ｄ２９”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：１．５１ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３７４．２；
【数１１７】
0005951610.tif 000488
【０５９５】
（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｄ３０”）
【化３６７】
0005951610.tif 000489
ステップ１：
ピリジン−３−ボロン酸および８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンを、基本手順１を使用して反応させる。
【０５９６】
ステップ２：
ステップ１からの中間体を、基本手順２を使用して、４−（５−ブロモピリジン−２−イル）モルホリンと反応させ、“Ｄ３０”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：１．２７ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３７５．２；
【数１１８】
0005951610.tif 000490
【０５９７】
５−（８−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｄ３１”）
【化３６８】
0005951610.tif 000491
ステップ１を“Ｄ２９”に類似して実施する。
ステップ２を“Ｄ１２”に類似して行い、“Ｄ３１”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：９０％、Ｒｔ：１．６６ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３４４．２；
【数１１９】
0005951610.tif 000492
【０５９８】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｄ３２”）
【化３６９】
0005951610.tif 000493
ステップ１：
（２−モルホリノフェニル）ボロン酸を、手順１に従いボロン酸として使用する。
【０５９９】
ステップ２を“Ｄ８”に類似して行い、“Ｄ３２”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：９５％、Ｒｔ：２．００ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４３３．２；
【数１２０】
0005951610.tif 000494
【０６００】
５−［８−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｄ３３”）
【化３７０】
0005951610.tif 000495
ステップ１を“Ｄ３２”に類似して実施する。
ステップ２を“Ｄ１２”に類似して行い、“Ｄ３３”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：８８％、Ｒｔ：１．５５ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４２８．２８；
【数１２１】
0005951610.tif 000496
【０６０１】
｛８−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（“Ｄ３４”）
【化３７１】
0005951610.tif 000497
ステップ１：
４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−モルホリンをボロン酸として使用し、基本手順１に従い、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンと反応させる。
【０６０２】
ステップ２を“Ｄ２”に類似して行い、“Ｄ３４”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：１．２９ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４７６．２；
【数１２１】
0005951610.tif 000498
【０６０３】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（８−キノリン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｄ３５”）
【化３７２】
0005951610.tif 000499
ステップ１：
５−キノリルボロン酸を、基本手順１を使用して、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンとカップリングさせる。
【０６０４】
ステップ２を“Ｄ８”に類似して行い、“Ｄ３５”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：１．８３ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３９９．２；
【数１２２】
0005951610.tif 000500
【０６０５】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（２−イソプロピル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｄ３６”）
【化３７３】
0005951610.tif 000501
ステップ１：
鈴木カップリングを、反応物質として８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンおよび（２−イソプロピルフェニル）ボロン酸を用いる基本手順１を使用して実施する。
【０６０６】
ステップ２を“Ｄ８”に類似して行い、“Ｄ３６”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：９５％、Ｒｔ：２．５５ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３９０．２；
【数１２３】
0005951610.tif 000502
【０６０７】
５−｛８−［１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｄ３７”）
【化３７４】
0005951610.tif 000503
ステップ１を“Ｄ６”に類似して実施する。
ステップ２を“Ｄ１２”に類似して行い、“Ｄ３７”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：１．５３ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４２１．２；
【数１２４】
0005951610.tif 000504
【０６０８】
｛８−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（“Ｄ３８”）
【化３７５】
0005951610.tif 000505
ステップ１：
基本手順３に従い、ｒａｃ２−（４−エトキシ−フェニル）−ピロリジンを、求核剤として使用した。
【０６０９】
ステップ２を“Ｄ２”に類似して行い、“Ｄ３８”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：２．１５ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４８６．２；
【数１２５】
0005951610.tif 000506
【０６１０】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−｛８−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝−アミン（“Ｄ３９”）
【化３７６】
0005951610.tif 000507
ステップ１を“Ｄ３８に類似して実施する。”
ステップ２を“Ｄ８”に類似して行い、“Ｄ３９”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：２．５６ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４６１．２；
【数１２６】
0005951610.tif 000508
【０６１１】
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［８−（２−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｄ４０”）
【化３７７】
0005951610.tif 000509
ステップ１：
Ｒａｃ−２−ピロリジン−２−イル−ピリジンを、基本手順３に記載されているように、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンと反応させる。
【０６１２】
ステップ２を“Ｄ２”に類似して行い、“Ｄ４０”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：９３％、Ｒｔ：１．４３ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４４３．２；
【数１２７】
0005951610.tif 000510
【０６１３】
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（“Ｄ４１”）
【化３７８】
0005951610.tif 000511
ステップ１：
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンおよび２−ビフェニルボロン酸を、基本手順１に記載されいるように、反応させる。
【０６１４】
ステップ２：
５−クロロ−１，３−ジメチル−ピラゾールおよびステップ１からの中間体を、基本手順２を使用してカップリングし、“Ｄ４１”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：９０％、Ｒｔ：１．９６ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３８２．２；
【数１２８】
0005951610.tif 000512
【０６１５】
メタンスルホン酸２−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニルエステル（“Ｄ４２”）
【化３７９】
0005951610.tif 000513
２−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェノール（１ｅｑ．）を、不活性雰囲気下で、乾燥ジクロロメタンおよび乾燥トリエチルアミン（１．１ｅｑ．）中に溶解する。
【０６１６】
メタンスルホニルクロリド（２ｅｑ．）を加え、反応物を室温で１ｈ撹拌し、ＨＰＬＣで監視する。変換が完了後、混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドを通してろ過し、真空濃縮する。酢酸エチルおよびシクロヘキサンを用いるシリカのカラムクロマトグラフィにより、表題の化合物“Ｄ４２”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：９０％、Ｒｔ：２．１２ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４４２．０；
【数１２９】
0005951610.tif 000514
【０６１７】
３−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−安息香酸（“Ｄ４３”）
【化３８０】
0005951610.tif 000515
ステップ１：
反応物質として（３−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸および８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンを使用する基本手順１に従う。
【０６１８】
ステップ２を“Ｄ２”に類似して行い、“Ｄ４３”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：１．８０ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４１７．２；
【数１３０】
0005951610.tif 000516
【０６１９】
Ｎ２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｄ４４”）
【化３８１】
0005951610.tif 000517
ステップ１：
中間体を、基本手順３および求核剤として４−（アミノメチル）テトラヒドロピランを使用して合成する。
【０６２０】
ステップ２を“Ｄ８”に類似して行い、“Ｄ４４”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：１．９２ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３８５．２；
【数１３１】
0005951610.tif 000518
【０６２１】
［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−（８−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｄ４５”）
【化３８２】
0005951610.tif 000519
ステップ１：
鈴木宮浦カップリングを、手順１に従い、ボロン酸として７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを使用して実施する。
【０６２２】
ステップ２を“Ｄ１”に類似して行い、“Ｄ４５”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：１．３３ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４３９．２；
【数１３２】
0005951610.tif 000520
【０６２３】
Ｎ２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｄ４６”）
【化３８３】
0005951610.tif 000521
ステップ１：
反応は、求核剤として４−アミノテトラヒドロピランを用いる基本手順３に従う。
【０６２４】
ステップ２を“Ｄ８”に類似して行い、“Ｄ４６”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：１．９０ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３７１．２；
【数１３３】
0005951610.tif 000522
【０６２５】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（８−ピぺリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｄ４７”）
【化３８４】
0005951610.tif 000523
ステップ１：
ピぺリジンを、基本手順３を使用して、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンと反応させる。
【０６２６】
ステップ２を“Ｄ８”に類似して行い、“Ｄ４７”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：２．４３ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３５５．２；
【数１３４】
0005951610.tif 000524
【０６２７】
Ｎ２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ８，Ｎ８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｄ４８”）
【化３８５】
0005951610.tif 000525
反応は、“Ｄ４７”に類似し、化合物“Ｄ４８”を与える；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：１．９１ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３１５．２５；
【数１３５】
0005951610.tif 000526
【０６２８】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−｛８−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピぺリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝−アミン（“Ｄ４９”）
【化３８６】
0005951610.tif 000527
ステップ１：
Ｒａｃ−２−（４−フルオロフェニル）ピぺリジンを、基本手順３に従い、求核剤として使用する。
【０６２９】
ステップ２を“Ｄ８”に類似して行い、“Ｄ４９”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：２．８５ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４４９．２；
【数１３６】
0005951610.tif 000528
【０６３０】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（８−ピペラジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｄ５０”）
【化３８７】
0005951610.tif 000529
ステップ１：
ピペラジンを、基本手順３を使用して、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンとカップリングする。
【０６３１】
ステップ２を“Ｄ８”に類似して行い、“Ｄ５０”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：９５％、Ｒｔ：１．４５ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３５６．２；
【数１３７】
0005951610.tif 000530
【０６３２】
４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペラジン−１−カルバルデヒド（“Ｄ５１”）
【化３８８】
0005951610.tif 000531
反応は、“Ｄ５０”に類似し、化合物“Ｄ５１”を与える；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：１．８９ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３８４．２；
【数１３８】
0005951610.tif 000532
【０６３３】
［８−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｄ５２”）
【化３８９】
0005951610.tif 000533
ステップ１：
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを、基本手順３を使用して、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンと反応させる。
【０６３４】
ステップ２を“Ｄ８”に類似して行い、“Ｄ５２”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：１．６６ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４０４．２；
【数１３９】
0005951610.tif 000534
【０６３５】
［８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｄ５３”）
【化３９０】
0005951610.tif 000535
ステップ１：
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、基本手順３に従い反応させる。
ステップ２を“Ｄ８”に類似して行い、“Ｄ５３”を得る；
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：２．６６ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝４０３．２；
【数１４０】
0005951610.tif 000536
【０６３６】
Ｎ２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ８−メチル−Ｎ８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，８−ジアミン（“Ｄ５４”）
【化３９１】
0005951610.tif 000537
ステップ１：
Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミンを、基本手順３に従い、求核剤として使用する。
【０６３７】
ステップ２：
４−ブロモ−１，２−ジメトキシベンゼンを、基本手順２を使用するブッフバルト−ハートウィッグのアミノ化において使用する。
ＨＰＬＣ純度（方法Ｅ）：１００％、Ｒｔ：１．８２ｍｉｎ、観測［ＭＨ＋］＝３８５．２；
【数１４１】
0005951610.tif 000538
【０６３８】
以下の化合物を、類似して調製した。
【表４−１】
0005951610.tif 000539
【０６３９】
【表４−２】
0005951610.tif 000540
【０６４０】
【表４−３】
0005951610.tif 000541
【０６４１】
【表４−４】
0005951610.tif 000542
【０６４２】
薬理学データ
【表５−１】
0005951610.tif 000543
【０６４３】
【表５−２】
0005951610.tif 000544
【０６４４】
【表５−３】
0005951610.tif 000545
【０６４５】
【表５−４】
0005951610.tif 000546
【０６４６】
表１に示した化合物は、本発明に従う、特に好ましい化合物である。
【０６４７】
以下の例は医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
２回蒸留した３ｌの水中の式Ｉで表される１００ｇの活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０６４８】
例Ｂ：座剤
式Ｉで表される２０ｇの活性成分と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注ぎ入れ、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０６４９】
例Ｃ：溶液
式Ｉで表される１ｇの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、２回蒸留した９４０ｍｌの水中に、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
【０６５０】
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表される５００ｍｇの活性成分を、無菌条件下で、９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０６５１】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表される１ｋｇの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来のやり方で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０６５２】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅに類似して錠剤を圧縮し、続いて、従来のやり方で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０６５３】
例Ｇ：カプセル
式Ｉで表される２ｋｇの活性成分を、従来のやり方で、硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０６５４】
例Ｈ：アンプル
２回蒸留した６０ｌの水中、式Ｉで表される１ｋｇの活性成分の溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【配列表】
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