(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１８７】
0005951757.tif 000254
からなる群から選択される化合物またはその塩であって、ここで;
R3は、I、R5SeまたはR5Sであり;
R4はフェニルであり;そして
各R5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている、
化合物またはその塩。
【請求項２】
【化１８８】
0005951757.tif 000255
またはその塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
R3はIである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
【化１８９】
0005951757.tif 000256
またはその塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
【化１９０】
0005951757.tif 000257
またはその塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
式13b:
【化１９１】
0005951757.tif 000258
の化合物またはその塩を調製する方法であって、該方法は、式12b:
【化１９２】
0005951757.tif 000259
の対応する化合物またはその塩を、該式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含
し、ここでR4はフェニルである、方法。
【請求項７】
前記化合物13bは式13:
【化１９３】
0005951757.tif 000260
の化合物またはその塩であり、そして前記式12bの化合物は式12a:
【化１９４】
0005951757.tif 000261
の化合物またはその塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記転換が、前記式12bまたは12aの化合物またはその塩を酸で処理することを包含する、請求項６〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式12b:
【化１９５】
0005951757.tif 000262
の化合物またはその塩を調製する方法であって、該方法は、式11b:
【化１９６】
0005951757.tif 000263
の対応する化合物またはその塩を、該式12bの化合物またはその塩に転換する工程を包含
し、ここでR3は、I、R5SeまたはR5Sであり、R4はフェニルであり、そしてR5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている、方法。
【請求項１０】
前記化合物12bは式12a:
【化１９７】
0005951757.tif 000264
の化合物またはその塩であり、そして前記式11bの化合物は式11a:
【化１９８】
0005951757.tif 000265
の化合物またはその塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
R3はIである、請求項９または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記転換が、前記式11bまたは11aの化合物またはその塩を酸化剤で処理することを包含する、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
a)前記式12bの化合物またはその塩を、式11b:
【化１９９】
0005951757.tif 000266
の対応する化合物またはその塩を該式12bの化合物またはその塩に転換することによって、調製する工程;
b)該式11bの化合物またはその塩を、式10a:
【化２００】
0005951757.tif 000267
の対応する化合物またはその塩を式19b:
【化２０１】
0005951757.tif 000268
の化合物と反応させて、該式11bの化合物またはその塩を得ることによって、調製する工程;
c)該式10aの化合物を、式9:
【化２０２】
0005951757.tif 000269
の化合物またはその塩を該式10aの化合物またはその塩に転換することによって、調製する工程;
d)該式9の化合物またはその塩を、式7a:
【化２０３】
0005951757.tif 000270
の化合物またはその塩を該式9の化合物またはその塩に転換することによって、調製する工程;
e)該式7aの化合物またはその塩を、式5a:
【化２０４】
0005951757.tif 000271
の対応する化合物またはその塩を該式7aの化合物またはその塩に転換することによって、調製する工程;
f)該5aの化合物またはその塩を、式4a:
【化２０５】
0005951757.tif 000272
の対応する化合物またはその塩を該式5aの化合物またはその塩に転換することによって、調製する工程;および
g)該式4aの化合物またはその塩を、式1a:
【化２０６】
0005951757.tif 000273
の対応する化合物を該式4aの化合物またはその塩に、該式1aの化合物を式3a:
【化２０７】
0005951757.tif 000274
の対応する化合物またはその塩で処理することにより、転換することによって、調製する工程であって、ここで;
各R1は独立して、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、アリールまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;
R3は、I、R5SeまたはR5Sであり;そして
各R5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている、工程
をさらに包含する、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
式11b:
【化２１２】
0005951757.tif 000275
の化合物またはその塩を調製する工程を包含する方法であって、該方法は、式19b:
【化２１３】
0005951757.tif 000276
の化合物またはその塩を、該式11bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR3は、I、R5SeまたはR5Sであり、R4はフェニルであり、そしてR5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている、方法。
【請求項１５】
前記化合物11bは式11a:
【化２１４】
0005951757.tif 000277
の化合物またはその塩であり、そして前記式19bの化合物は式19:
【化２１５】
0005951757.tif 000278
の化合物またはその塩である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記式19bまたは19の化合物またはその塩が、式10a:
【化２１６】
0005951757.tif 000279
の化合物またはその塩とカップリングされて、式11bまたは式11aの化合物またはその塩を提供し、ここでR4はフェニルである、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
R3はIである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記カップリング反応が、前記式10aの化合物またはその塩を、前記19bまたは19の化合物またはその塩との反応の前にエーテル化剤で処理することを包含する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記エーテル化剤がヨウ素である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
a)前記式11bの化合物またはその塩を、式12b:
【化２２１】
0005951757.tif 000280
の対応する化合物またはその塩に転換する工程;および
b)該式12bの化合物またはその塩を、式13b:
【化２２２】
0005951757.tif 000281
の化合物またはその塩に転換する工程をさらに包含し、ここでR4はフェニルである、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の引用）
本特許出願は、米国出願番号61/488,133（2011年５月19日出願）の優先権の利益を主張する。この米国出願は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
特許文献１および特許文献２は、(2R’,5R’)-9-(3-フルオロ-2,5-ジヒドロ-5-ホスホノメトキシ-2-フラニル)アデニンのホスホロアミデート誘導体を提供し、これらは、抗HIV剤として有用であると報告されている。化合物13は、１つのこのような誘導体である。
【０００３】
【化１】
0005951757.tif 000002
【０００４】
特許文献３は、化合物13の塩形態を提供し、これらの塩形態としては、クエン酸塩(化合物14)が挙げられ、これらもまた、抗HIV剤として有用であると報告されている。
【０００５】
【化２】
0005951757.tif 000003
【０００６】
現在、特許文献１、特許文献２および特許文献３に報告される特定の化合物を調製するための、改善された方法が必要とされている。具体的には、実施がより単純かつ安価であるか、増大した収率を与えるか、または毒性試薬もしくは費用がかかる試薬の使用を排除する、新規合成方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第2006/110157号
【特許文献２】国際公開第2006/015261号
【特許文献３】国際公開第2010/005986号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、式13の化合物またはその塩もしくは立体異性体を調製するために有用な、新規な合成プロセスおよび合成中間体を提供する。本発明はまた、国際公開第2006/110157号、同第2006/015261号、同第2010/005986号、同第2002008241号、および米国特許第7390791号に報告されるさらなる化合物を調製するために有用な、新規な合成プロセスおよび合成中間体を提供する。
【０００９】
従って、１つの実施形態において、本発明は、式13b:
【００１０】
【化３】
0005951757.tif 000004
【００１１】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式12b:
【００１２】
【化４】
0005951757.tif 000005
【００１３】
の化合物またはその塩を、式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで各R4は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここで任意の(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、式4a:
【００１５】
【化５】
0005951757.tif 000006
【００１６】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式2a:
【００１７】
【化６】
0005951757.tif 000007
【００１８】
の対応する化合物を式3a:
【００１９】
【化７】
0005951757.tif 000008
【００２０】
の対応する化合物またはその塩と反応させて、式4aの化合物またはその塩を得る工程を包含し、ここで各R1は独立して、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;ただし、式3aの化合物のR1基がベンゾイルである場合、式3aの化合物は3aのナトリウム塩ではない。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、式5a:
【００２２】
【化８】
0005951757.tif 000009
【００２３】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式4a:
【００２４】
【化９】
0005951757.tif 000010
【００２５】
の対応する化合物またはその塩を、式5aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで各R1は独立して、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)アリールまたは-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、式7a:
【００２７】
【化１０】
0005951757.tif 000011
【００２８】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式5a:
【００２９】
【化１１】
0005951757.tif 000012
【００３０】
の対応する化合物またはその塩を、式7aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR1は、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして各R2は独立して、アリールまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、式9:
【００３２】
【化１２】
0005951757.tif 000013
【００３３】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式7a:
【００３４】
【化１３】
0005951757.tif 000014
【００３５】
の化合物またはその塩を、式9の化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR1は、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)アリールまたは-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして各R2は独立して、アリールまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、式10a:
【００３７】
【化１４】
0005951757.tif 000015
【００３８】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式9:
【００３９】
【化１５】
0005951757.tif 000016
【００４０】
の化合物またはその塩を、式10aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで各R4は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、式11b:
【００４２】
【化１６】
0005951757.tif 000017
【００４３】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式10a:
【００４４】
【化１７】
0005951757.tif 000018
【００４５】
の対応する化合物またはその塩を、式11bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR3は、I、R5SeまたはR5Sであり、そして各R4およびR5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、式12b:
【００４７】
【化１８】
0005951757.tif 000019
【００４８】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式11b:
【００４９】
【化１９】
0005951757.tif 000020
【００５０】
の対応する化合物またはその塩を、式12bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR3は、I、R5SeまたはR5Sであり、そして各R4およびR5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、式16:
【００５２】
【化２０】
0005951757.tif 000021
【００５３】
の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式15:
【００５４】
【化２１】
0005951757.tif 000022
【００５５】
の化合物を式16の化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている。
【００５６】
１つの実施形態において、本発明は、式18b:
【００５７】
【化２２】
0005951757.tif 000023
【００５８】
の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式16:
【００５９】
【化２３】
0005951757.tif 000024
【００６０】
の対応する化合物を、式18bの化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている。
【００６１】
別の実施形態において、本発明は、式19b:
【００６２】
【化２４】
0005951757.tif 000025
【００６３】
の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式18b:
【００６４】
【化２５】
0005951757.tif 000026
【００６５】
の化合物を、式19bの化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている。
【００６６】
別の実施形態において、本発明は:
【００６７】
【化２６】
0005951757.tif 000027
から選択される化合物ならびにその塩を提供し、ここで;
Bnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されており;
各R1は独立して、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、アリールまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;
R3は、I、R5SeまたはR5Sであり;
各R4は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして
各R5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;
これらの化合物は、式13もしくは13bの化合物あるいはその塩または立体異性体を調製するために有用な中間体である。
【００６８】
本発明はまた、式13および式13bの化合物、ならびにその塩または立体異性体を調製するために有用な、本明細書中に開示されるさらなる合成プロセスを提供する。
【００６９】
式13の化合物またはその塩、あるいは式13bの化合物またはその塩を調製するために有用な、発明の要旨および本明細書中以下に記載される方法および中間体は、以前の方法より優れた有意な改善を与える。例えば、式13の化合物の合成について以前に報告された方法は、対応するアミノプリンを与えるために、後期段階でのメトキシプリンのアミノ化を必要とし、これは、より高レベルの望ましくない副生成物を導入し得る。このプロセスは、最終化合物のより低い全体的収率をもたらした。本発明の方法は、この望ましくない工程を回避する。なぜなら、アミン官能基が、合成の開始時からプリンコアの一部として導入されるからである。以前に報告された方法はまた、式13の化合物をジアステレオマーの混合物からキラルクロマトグラフィーによって単離することを必要とする。この分割方法は、費用がかかる。なぜなら、特殊な設備ならびにかなりの量の生成時間および労力が、生成物混合物から望ましくない化合物を効果的に(例えば、約50%)除去するために必要とされるからである。さらに、合成プロセスの最終段階におけるジアステレオマーのこの分割方法の使用は、本質的に非効率的であり、望ましくない。なぜなら、全体的なプロセス変換収率が重大な影響を受けるからである(すなわち、最大50%)。本発明の合成は、このような単離工程を必要としない。なぜなら、本明細書中に記載される合成は、化合物13を単一のジアステレオマーとして与える、選択された、立体が規定されたキラルなホスホンアミデート(例えば、化合物19)を利用するからである。さらに、化合物4aの、化合物1aおよび3a(ここで保護基の全てはベンゾイルである)からの合成のための、文献の方法は、化合物3aのナトリウム塩を利用する。これとは異なり、本発明は、化合物3aのナトリウム塩を利用しない、化合物3aからの4aの化合物の合成を記載する。この改変は、有意により高いアノマーβ/α比をもたらし、従って、より高い収率をもたらす。従って、本発明は、化合物13および式13bの化合物を調製するための、改善された方法および中間体を提供する。
実施形態において、たとえば、以下の項目が提供される。
（項目１）
【化１８７】
0005951757.tif 000028
から選択される化合物ならびにその塩であって、ここで;
Bnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各R1は独立して、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、アリールまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;
R3は、I、R5SeまたはR5Sであり;
各R4は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして
各R5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている、
化合物ならびにその塩。
（項目２）
【化１８８】
0005951757.tif 000029
から選択される、項目1に記載の化合物ならびにその塩。
（項目３）
各R1は独立して、-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)アリールは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている、項目1または項目2に記載の化合物。
（項目４）
各R1はベンゾイルである、項目1または項目2に記載の化合物。
（項目５）
各R2は独立して、(C1〜C6)アルキルである、項目1〜4のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
R3はIである、項目1〜5のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
各R4は独立して、アリールであり、ここでアリールは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている、項目1〜6のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
【化１８９】
0005951757.tif 000030
から選択される、項目1に記載の化合物ならびにその塩。
（項目９）
【化１９０】
0005951757.tif 000031
から選択される、項目1に記載の化合物ならびにその塩。
（項目１０）
式13b:
【化１９１】
0005951757.tif 000032
の化合物またはその塩を調製する方法であって、該方法は、式12b:
【化１９２】
0005951757.tif 000033
の対応する化合物またはその塩を、該式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで各R4は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここで任意の(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている、方法。
（項目１１）
前記化合物13bは式13:
【化１９３】
0005951757.tif 000034
の化合物またはその塩であり、そして前記式12bの化合物は式12a:
【化１９４】
0005951757.tif 000035
の化合物またはその塩である、項目10に記載の方法。
（項目１２）
各R4はフェニルである、項目10または項目11に記載の方法。
（項目１３）
前記転換が、前記式12bまたは12aの化合物を酸で処理することを包含する、項目10〜12のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
式12b:
【化１９５】
0005951757.tif 000036
の化合物またはその塩を調製する方法であって、該方法は、式11b:
【化１９６】
0005951757.tif 000037
の対応する化合物またはその塩を、該式12bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR3は、I、R5SeまたはR5Sであり、そして各R4またはR5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている、方法。
（項目１５）
前記化合物12bは式12a:
【化１９７】
0005951757.tif 000038
の化合物またはその塩であり、そして前記式11bの化合物は式11a:
【化１９８】
0005951757.tif 000039
の化合物またはその塩である、項目14に記載の方法。
（項目１６）
R3はIであり、そして各R4はアリールであり、ここでアリールは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている、項目14または項目15に記載の方法。
（項目１７）
前記転換が、前記式11bまたは11aの化合物を酸化剤で処理することを包含する、項目14〜16のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
a)前記式12bの化合物またはその塩を、式11b:
【化１９９】
0005951757.tif 000040
の対応する化合物またはその塩を該式12bの化合物またはその塩に転換することによって、調製する工程;
b)該式11bの化合物またはその塩を、式10a:
【化２００】
0005951757.tif 000041
の対応する化合物またはその塩を式19b:
【化２０１】
0005951757.tif 000042
の化合物と反応させて、該式11bの化合物またはその塩を得ることによって、調製する工程;
c)該式10aの化合物を、式9:
【化２０２】
0005951757.tif 000043
の化合物またはその塩を該式10aの化合物またはその塩に転換することによって、調製する工程;
d)該式9の化合物またはその塩を、式7a:
【化２０３】
0005951757.tif 000044
の化合物またはその塩を該式9の化合物またはその塩に転換することによって、調製する工程;
e)該式7aの化合物またはその塩を、式5a:
【化２０４】
0005951757.tif 000045
の対応する化合物またはその塩を該式7aの化合物またはその塩に転換することによって、調製する工程;
f)該5aの化合物またはその塩を、式4a:
【化２０５】
0005951757.tif 000046
の対応する化合物またはその塩を該式5aの化合物またはその塩に転換することによって、調製する工程;および
g)該式4aの化合物またはその塩を、式1a:
【化２０６】
0005951757.tif 000047
の対応する化合物を該式4aの化合物またはその塩に、該式1aの化合物を式3a:
【化２０７】
0005951757.tif 000048
の対応する化合物またはその塩で処理することにより、転換することによって、調製する工程であって、ここで;
各R1は独立して、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、アリールまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;
R3は、I、R5SeまたはR5Sであり;
各R4は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして
各R5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている、工程
をさらに包含する、項目10に記載の方法。
（項目１９）
式13b:
【化２０８】
0005951757.tif 000049
の化合物またはその塩を調製する方法であって、該方法は、式19b:
【化２０９】
0005951757.tif 000050
の化合物を、該式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含する、方法。
（項目２０）
前記式13bの化合物は式13:
【化２１０】
0005951757.tif 000051
の化合物またはその塩であり、そして前記式19bの化合物は式19:
【化２１１】
0005951757.tif 000052
の化合物である、項目19に記載の方法。
（項目２１）
式11b:
【化２１２】
0005951757.tif 000053
の化合物またはその塩を調製する工程を包含する方法であって、該方法は、式19b:
【化２１３】
0005951757.tif 000054
の化合物またはその塩を、該式11bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR3は、I、R5SeまたはR5Sであり、そして各R4およびR5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている、方法。
（項目２２）
前記化合物11bは式11a:
【化２１４】
0005951757.tif 000055
の化合物またはその塩であり、そして前記式19bの化合物は式19:
【化２１５】
0005951757.tif 000056
の化合物またはその塩である、項目21に記載の方法。
（項目２３）
前記式19bまたは19の化合物が、式10a:
【化２１６】
0005951757.tif 000057
の化合物またはその塩とカップリングされて、式11bまたは式11aの化合物を提供し、ここで各R4は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている、項目21または項目22に記載の方法。
（項目２４）
R3はIであり、そして各R4はフェニルである、項目21〜23のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記カップリング反応が、前記式10aの化合物またはその塩を、前記19bまたは19の化合物との反応の前にエーテル化剤で処理することを包含する、項目23に記載の方法。
（項目２６）
前記エーテル化剤がヨウ素である、項目25に記載の方法。
（項目２７）
式19b:
【化２１７】
0005951757.tif 000058
の化合物を調製する方法であって、該方法は、式18b:
【化２１８】
0005951757.tif 000059
の化合物を、該式19bの化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、方法。
（項目２８）
前記式19bの化合物は式19:
【化２１９】
0005951757.tif 000060
の化合物であり、そして前記式18bの化合物は式18:
【化２２０】
0005951757.tif 000061
の化合物であり、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、項目27に記載の方法。
（項目２９）
前記転換が、前記式18または18bの化合物を、接触水素化条件で処理することを包含する、項目27または28に記載の方法。
（項目３０）
a)前記式11bの化合物またはその塩を、式12b:
【化２２１】
0005951757.tif 000062
の対応する化合物またはその塩に転換する工程;および
b)該式12bの化合物またはその塩を、式13b:
【化２２２】
0005951757.tif 000063
の化合物またはその塩に転換する工程をさらに包含し、ここで各R4は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている、項目21に記載の方法。
（項目３１）
a)前記式18bの化合物を、式16:
【化２２３】
0005951757.tif 000064
の対応する化合物を該式18bの化合物に転換することによって、調製する工程;および
b)該式16の化合物を、式15:
【化２２４】
0005951757.tif 000065
の化合物を該式16の化合物に転換することによって、調製する工程をさらに包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、項目27に記載の方法。
（項目３２）
【化２２５】
0005951757.tif 000066
から選択される化合物であって、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、そしてWは脱離基である、化合物。
（項目３３）
【化２２６】
0005951757.tif 000067
から選択される、項目32に記載の化合物であって、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、そしてWは脱離基である、化合物。
（項目３４）
Wは、ハロゲンまたは-OS(O)2RLであり、RLは、(C1〜C6)アルキルまたはアリールであり、ここで(C1〜C6)アルキルは、１個以上のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてアリールは、１個以上のハロゲン、(C1〜C6)アルキルまたはNO2で必要に応じて置換されている、項目32または項目33に記載の化合物。
（項目３５）
式21b:
【化２２７】
0005951757.tif 000068
の化合物を調製する方法であって、該方法は、式20:
【化２２８】
0005951757.tif 000069
の化合物またはその塩を式25b:
【化２２９】
0005951757.tif 000070
の化合物と反応させて、該式21bの化合物を得る工程を包含し、ここでWは脱離基である、方法。
（項目３６）
前記式21bの化合物は式21:
【化２３０】
0005951757.tif 000071
の化合物であり、そして前記式25bの化合物は式25:
【化２３１】
0005951757.tif 000072
の化合物である、項目35に記載の方法。
（項目３７）
前記式21bの化合物は式21c:
【化２３２】
0005951757.tif 000073
の化合物であり、そして前記式25bの化合物は式25c:
【化２３３】
0005951757.tif 000074
の化合物である、項目35に記載の方法。
（項目３８）
Wは、ハロゲンまたは-OS(O)2RLであり、RLは、(C1〜C6)アルキルまたはアリールであり、ここで(C1〜C6)アルキルは、１個以上のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてアリールは、１個以上のハロゲン、(C1〜C6)アルキルまたはNO2で必要に応じて置換されている、項目35〜37のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記反応が塩基を含む、項目35〜38のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
前記塩基が、アミン塩基、金属水酸化物または金属アルコキシドである、項目39に記載の方法。
（項目４１）
式25b:
【化２３４】
0005951757.tif 000075
の化合物を調製する方法であって、該方法は、式24b:
【化２３５】
0005951757.tif 000076
の化合物を該式25bの化合物に転換する工程を包含する、方法。
（項目４２）
前記式25bの化合物は式25:
【化２３６】
0005951757.tif 000077
の化合物またはその塩であり、そして前記式24bの化合物は式24:
【化２３７】
0005951757.tif 000078
の化合物である、項目41に記載の方法。
（項目４３）
Wは、ハロゲンまたは-OS(O)2RLであり、RLは(C1〜C6)アルキルまたはアリールであり、ここで(C1〜C6)アルキルは、１個以上のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてアリールは、１個以上のハロゲン、(C1〜C6)アルキルまたはNO2で必要に応じて置換されている、項目41または項目42に記載の方法。
（項目４４）
前記転換が、前記式24bの化合物をハロゲン化剤またはスルホン化剤で処理することを包含する、項目41〜43のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
【化２３８】
0005951757.tif 000079
から選択される化合物ならびにその塩であって、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;R6は、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R7は、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル-、アリール(C1〜C6)アルキル-またはアリールであり;R8はアミノ酸側鎖であり;そしてWは脱離基である、化合物ならびにその塩。
（項目４６）
【化２３９】
0005951757.tif 000080
から選択される、項目45に記載の化合物ならびにその塩であって、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;R6は、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R7は、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル-、アリール(C1〜C6)アルキル-またはアリールであり;R8はアミノ酸側鎖であり;そしてWは脱離基である、化合物ならびにその塩。
（項目４７）
【化２４０】
0005951757.tif 000081
を含まない、項目45または項目46に記載の化合物。
（項目４８）
式31b:
【化２４１】
0005951757.tif 000082
の化合物またはその塩を調製する方法であって、該方法は、式30b:
【化２４２】
0005951757.tif 000083
の対応する化合物またはその塩を、該式31bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR6は、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R7は、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル-、アリール(C1〜C6)アルキル-またはアリールであり;R8はアミノ酸側鎖であり;そしてWは脱離基である、方法。
（項目４９）
前記式31bの化合物は:
【化２４３】
0005951757.tif 000084
ではなく、そして前記式30bの化合物は:
【化２４４】
0005951757.tif 000085
ではない、項目48に記載の方法。
（項目５０）
前記式31bの化合物は:
【化２４５】
0005951757.tif 000086
ではなく、そして前記式30bの化合物は:
【化２４６】
0005951757.tif 000087
ではない、項目48または項目49に記載の方法。
（項目５１）
Wは、ハロゲンまたは-OS(O)2RLであり、RLは、(C1〜C6)アルキルまたはアリールであり、ここで(C1〜C6)アルキルは、１個以上のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてアリールは、１個以上のハロゲン、(C1〜C6)アルキルまたはNO2で必要に応じて置換されている、項目48〜50のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記転換が、前記式31bの化合物をハロゲン化剤またはスルホン化剤で処理することを包含する、項目48〜51のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
式30b:
【化２４７】
0005951757.tif 000088
の化合物またはその塩を調製する方法であって、該方法は式28b:
【化２４８】
0005951757.tif 000089
の対応する化合物またはその塩を、該式30bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;R6は、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R7は、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル-、アリール(C1〜C6)アルキル-またはアリールであり;そしてR8はアミノ酸側鎖である、方法。
（項目５４）
前記式30bの化合物は:
【化２４９】
0005951757.tif 000090
ではなく、そして前記式28bの化合物は:
【化２５０】
0005951757.tif 000091
ではない、項目53に記載の方法。
（項目５５）
前記式30bの化合物は:
【化２５１】
0005951757.tif 000092
ではなく、そして前記式28bの化合物は:
【化２５２】
0005951757.tif 000093
ではない、項目53または項目54に記載の方法。
（項目５６）
前記転換が、前記式18または18bの化合物を接触水素化条件で処理することを包含する、項目53〜55のいずれか１項に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
（詳細な説明）
他に記載されない限り、以下の定義が使用される:
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードをいう。
【００７１】
用語「アルキル」は、直鎖基と分枝鎖基との両方を表すが、個々の基（例えば、プロピル）への言及は、直鎖の基のみを包含し、分枝鎖の異性体（例えば、イソプロピル(例えば、iPrまたはiPr)）は、具体的に言及される。用語「(C1〜C6)アルキル」とは、1個〜6個の炭素原子のアルキルをいう。
【００７２】
用語「Bz」とは、本明細書中で使用される場合、-C(=O)Ph基をいう。
【００７３】
用語「Bn」とは、本明細書中で使用される場合、ベンジル(すなわち、CH2フェニル)基をいう。
【００７４】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、6個〜14個の炭素原子を環内に有する環構造をいう。アリールは、１つの芳香族環を含む(例えば、フェニル)。アリールはまた、複数の縮合した環を含み(例えば、ナフチルまたはアントリルなどの、二環式環または多環式環)、ここでこれらの縮合した環は、芳香族であっても、飽和していても部分的に飽和していてもよく、ただし、これらの縮合した環のうちの少なくとも１つは、芳香族である。このような複数の縮合した環は、１個以上(例えば、1個、2個または3個)のオキソ基で、この複数の縮合した環の任意の非芳香族部分(すなわち、飽和部分または部分不飽和部分)において、必要に応じて置換され得る。二環式アリールまたは多環式アリールの結合点は、その環の芳香族部分または非芳香族部分を含めた、その環系の任意の位置であり得ることが理解されるべきである。例示的なアリールとしては、フェニル、インダニル、ナフチル、1,2-ジヒドロナフチルおよび1,2,3,4-テトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、1個〜10個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1個〜4個のヘテロ原子を環内に有する環構造をいう。硫黄ヘテロ原子および窒素ヘテロ原子の原子はまた、その酸化された形態で存在し得る。ヘテロアリールは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する１つの芳香族環を含む(例えば、ピリジル、ピリミジニルまたはフリル)。ヘテロアリールはまた、複数の縮合した環を含み(例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニルなどの、二環式環または多環式環)、ここでこれらの縮合した環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよく、そして／またはヘテロ原子を含んでも含まなくてもよく、ただし、これらの縮合した環のうちの少なくとも１つは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族である。このような複数の縮合した環は、１個以上(例えば、1個、2個または3個)のオキソ基で、この縮合した環の任意の非芳香族(すなわち、飽和または部分不飽和)部分において、必要に応じて置換され得る。二環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールの結合点は、その環の芳香族部分または非芳香族部分を含めた、その環系の任意の位置であり得ることが理解されるべきである。例示的なヘテロアリール基としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、キノキサリル、キナゾリル、および5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、飽和または部分不飽和の環式炭化水素環系（例えば、1個〜3個の環を含み、１個の環あたり3個〜8個の炭素を含むもの）をいい、ここで多環シクロアルキルは、縮合したスピロ結合または橋架け結合を有し得る。例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル、デカヒドロナフタレンおよびスピロ[4.5]デカンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「(C3〜C7)シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、環内に3個〜7個の炭素原子を有する、飽和または部分不飽和の環式炭化水素環をいう。
【００７７】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、アルキルの水素のうちの１個以上がハロゲンで置き換えられている、上記のようなアルキルをいう。用語「(C1〜C6)ハロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖または分枝鎖である、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基であって、このアルキルの水素のうちの少なくとも１個から全てまでが、ハロゲンで置き換えられているものをいう。
【００７８】
用語「アミノ酸」は、天然アミノ酸（Ala、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、ThrおよびValが挙げられる）の、D体またはL体の残基を包含する。この用語はまた、カルボキシ末端において(例えば、(C1〜C10)アルキルエステル、(C3〜C7)シクロアルキルエステル、-(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)シクロアルキルエステル、-(C1〜C6)アルキルアリールエステルまたはアリールエステルとして)保護された、天然アミノ酸および非天然アミノ酸を包含する。他の適切なアミノ保護基およびカルボキシ保護基は、当業者に公知である(例えば、T.W.Greene,Protecting  Groups  In  Organic  Synthesis;Wiley:New  York,1981、およびそこに引用される文献を参照のこと)。
【００７９】
１つの実施形態において、用語「アミノ酸」は、以下の式:
【００８０】
【化２７】
0005951757.tif 000094
【００８１】
の化合物またはその塩を包含し、ここでR7は、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル-、アリール(C1〜C6)アルキル-またはアリールであり;そしてR8は、アミノ酸側鎖である。
【００８２】
用語「アミノ酸側鎖」とは、上記のような「アミノ酸」の骨格に結合している部分をいう。例えば、アラニン(Ala)のアミノ酸側鎖はメチルであり、フェニルアラニン(Phe)のアミノ酸側鎖はベンジル(Bn)であり、そしてグリシン(Gly)のアミノ酸側鎖はHである。従って、用語「アミノ酸側鎖」としては、D体またはL体の天然アミノ（Ala、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Thr、およびValが挙げられる）の残基の側鎖が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
１つの実施形態において、用語「アミノ酸側鎖」としては:
H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキル-、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル-または(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル-が挙げられ、ここで任意の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキル-、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル-または(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル-は、オキソ、(C1〜C6)アルキル、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-C(O)Ra、-C(O)ORaおよび-C(O)NRcRdから選択される１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されており;
各Raは独立して、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり;
各Rbは独立して、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり;そして
RcおよびRdは各々独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか;あるいはRcおよびRdは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノを形成する。
【００８４】
用語「脱離基」は、求核基(例えば、ヒドロキシまたは脱プロトン化ヒドロキシ)により置き換えられて、例えば酸素-炭素結合を形成し得る、任意の基を包含する。１つの実施形態において、脱離基はハロまたは-OS(O)2RLであり、ここでRLは、(C1〜C6)アルキルまたはアリールであり、ここで(C1〜C6)アルキルは、１個以上のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてアリールは、１個以上のハロゲン、(C1〜C6)アルキルまたはNO2で必要に応じて置換されている。
【００８５】
キラル中心を有する化合物は、光学的に活性な形態およびラセミ形態で存在し得、そしてこれらの形態で単離され得ることが、当業者によって理解される。いくつかの化合物は、多形を示し得る。本発明は、本明細書中に記載される化合物の、任意のラセミ形態、ジアステレオマー形態、光学活性形態、多形形態、互変異性形態、または立体異性体系、あるいはこれらの混合物を調製するためのプロセスを包含することが理解されるべきであり、光学活性形態を調製する方法は、当該分野において周知である(例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割によるか、光学的に活性な出発物質からの合成によるか、キラル合成によるか、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離による)。
【００８６】
本明細書中に図示される化合物(例えば、個々の化合物または化合物群のいずれかであり、それぞれが、組成物としてかまたは方法の化合物としてのいずれかである)は、絶対立体化学で示されても示されなくてもよいことが、理解されるべきである。ある化合物が立体化学結合(例えば、太線、太線の楔、破線または破線の楔)を用いて図示される場合、特定の立体異性体(例えば、ジアステレオマーまたはエナンチオマー)が示されていることが意味される。従って、適用可能である場合、１つの実施形態において、本明細書中に図示される化合物の立体異性体は、その立体異性体が約99%より高い値まで富化されている。別の実施形態において、本明細書中に図示される化合物の立体異性体は、その立体異性体が約98%より高い値まで富化されている。別の実施形態において、本明細書中に図示される化合物の立体異性体は、その立体異性体が約95%より高い値まで富化されている。別の実施形態において、本明細書中に図示される化合物の立体異性体は、その立体異性体が約90%より高い値まで富化されている。別の実施形態において、本明細書中に図示される化合物の立体異性体は、その立体異性体が約80%より高い値まで富化されている。別の実施形態において、本明細書中に図示される化合物の立体異性体は、その立体異性体が約70%より高い値まで富化されている。別の実施形態において、本明細書中に図示される化合物の立体異性体は、その立体異性体が約60%より高い値まで富化されている。別の実施形態において、本明細書中に図示される化合物の立体異性体は、その立体異性体が約50%より高い値まで富化されている。
【００８７】
特定の化合物について、その化合物中の結合またはその結合の一部分は、その化学構造に図示された立体化学を有さないかもしれないことが理解されるべきである。例えば、化合物13b:
【００８８】
【化２８】
0005951757.tif 000095
【００８９】
について、以下の構造:
【００９０】
【化２９】
0005951757.tif 000096
【００９１】
により表される部分は、このフラグメントについての全ての可能な立体化学の組み合わせを包含する。従って、本発明は、このフラグメントが:
【００９２】
【化３０】
0005951757.tif 000097
である分子を包含する。
【００９３】
本発明はまた、これらの異性体形態の任意のものの混合物から得られる分子の組み合わせ物を包含する。
【００９４】
基、置換基、および範囲に関して下に列挙される、具体的な好ましい値は、説明のみのためのものである。これらは、他の規定される値も、これらの基および置換基について規定される範囲内の他の値も、排除しない。
【００９５】
具体的には、(C1〜C6)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、3-ペンチル、またはヘキシルであり得る。
【００９６】
具体的には、(C3〜C7)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり得る。
【００９７】
R1についての具体的な値は、ベンゾイルである。
【００９８】
R2についての具体的な値は、エチルである。
【００９９】
R3についての具体的な値は、Iである。
【０１００】
R4についての具体的な値は、フェニルである。
【０１０１】
Bnについての具体的な値は、フェニルCH2-である。
【０１０２】
R1についての別の具体的な値は、-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)アリールは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０１０３】
R2についての別の具体的な値は、(C1〜C6)アルキルである。
【０１０４】
R4についての別の具体的な値は、アリールであり、ここでアリールは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０１０５】
１つの実施形態において、本発明は、式13:
【０１０６】
【化３１】
0005951757.tif 000098
【０１０７】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式12a:
【０１０８】
【化３２】
0005951757.tif 000099
【０１０９】
の対応する化合物またはその塩を、式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで各R4は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここで任意の(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールは、１個以上の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０１１０】
１つの実施形態において、本発明は、式13b:
【０１１１】
【化３３】
0005951757.tif 000100
【０１１２】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式11b:
【０１１３】
【化３４】
0005951757.tif 000101
【０１１４】
の化合物またはその塩を、式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR3は、I、R5SeまたはR5Sであり、そして各R4およびR5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０１１５】
類似の様式で、本発明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式11aの化合物またはその塩を、式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。
【０１１６】
１つの実施形態において、本発明は、式13b:
【０１１７】
【化３５】
0005951757.tif 000102
【０１１８】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式10a:
【０１１９】
【化３６】
0005951757.tif 000103
【０１２０】
の化合物またはその塩を、式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで各R4は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。類似の様式で、本発明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式10aの化合物またはその塩を、式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。
【０１２１】
１つの実施形態において、本発明は、式13b:
【０１２２】
【化３７】
0005951757.tif 000104
【０１２３】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式9:
【０１２４】
【化３８】
0005951757.tif 000105
【０１２５】
の化合物またはその塩を、式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含する。類似の様式で、本発明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式9の化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。
【０１２６】
１つの実施形態において、本発明は、式13b:
【０１２７】
【化３９】
0005951757.tif 000106
【０１２８】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式7a:
【０１２９】
【化４０】
0005951757.tif 000107
【０１３０】
の化合物またはその塩を、式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR1は、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)アリールまたは-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして各R2は独立して、アリールまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。類似の様式で、本発明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式7aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。
【０１３１】
１つの実施形態において、本発明は、式13b:
【０１３２】
【化４１】
0005951757.tif 000108
【０１３３】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式5a:
【０１３４】
【化４２】
0005951757.tif 000109
【０１３５】
の化合物またはその塩を、式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR1は、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。類似の様式で、本発明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式5aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。
【０１３６】
１つの実施形態において、本発明は、式13b:
【０１３７】
【化４３】
0005951757.tif 000110
【０１３８】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式4a:
【０１３９】
【化４４】
0005951757.tif 000111
【０１４０】
の化合物またはその塩を、式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで各R1は独立して、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)アリールまたは-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。類似の様式で、本発明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式4aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。
【０１４１】
１つの実施形態において、本発明は、式13b:
【０１４２】
【化４５】
0005951757.tif 000112
【０１４３】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式3a:
【０１４４】
【化４６】
0005951757.tif 000113
【０１４５】
の化合物またはその塩を、式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR1は、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。類似の様式で、本発明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式3aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。
【０１４６】
１つの実施形態において、本発明は、式13b:
【０１４７】
【化４７】
0005951757.tif 000114
【０１４８】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式16:
【０１４９】
【化４８】
0005951757.tif 000115
【０１５０】
の化合物を式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含する。類似の様式で、本発明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式16の化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。
【０１５１】
１つの実施形態において、本発明は、式13b:
【０１５２】
【化４９】
0005951757.tif 000116
【０１５３】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式18b:
【０１５４】
【化５０】
0005951757.tif 000117
【０１５５】
の化合物を式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含する。類似の様式で、本発明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式18の化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。
【０１５６】
１つの実施形態において、本発明は、式13b:
【０１５７】
【化５１】
0005951757.tif 000118
【０１５８】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式19b:
【０１５９】
【化５２】
0005951757.tif 000119
【０１６０】
の化合物を式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含する。類似の様式で、本発明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式19の化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。
【０１６１】
１つの実施形態において、本発明は:
【０１６２】
【化５３】
0005951757.tif 000120
から選択される化合物ならびにこれらの塩を提供し、これらの化合物は、式13もしくは13bの化合物、またはその塩を調製するために有用な中間体である。
【０１６３】
別の実施形態において、本発明は:
【０１６４】
【化５４】
0005951757.tif 000121
から選択される化合物ならびにその塩を提供し、これらの化合物は、式13もしくは13bの化合物あるいはその塩または立体異性体を調製するために有用な中間体である。
【０１６５】
別の実施形態において、本発明は:
【０１６６】
【化５５】
0005951757.tif 000122
【０１６７】
から選択される化合物ならびにその塩を提供し、ここで;
各R1は独立して、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、アリールまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;
R3は、I、R5SeまたはR5Sであり;
各R4は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして
各R5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;
これらの化合物は、式13もしくは13bの化合物、またはその塩を調製するために有用な中間体である。
【０１６８】
別の実施形態において、本発明は:
【０１６９】
【化５６】
0005951757.tif 000123
から選択される化合物ならびにその塩を提供し、ここで;
各R1は独立して、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、アリールまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;
R3は、I、R5SeまたはR5Sであり;
各R4は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして
各R5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;
これらの化合物は、式13もしくは13bの化合物あるいはその塩または立体異性体を調製するために有用な中間体である。
【０１７０】
別の実施形態において、本発明は:
【０１７１】
【化５７】
0005951757.tif 000124
から選択される化合物ならびにその塩を提供し、ここで;
Bnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されており;
各R1は独立して、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、アリールまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;
R3は、I、R5SeまたはR5Sであり;
各R4は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして
各R5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;
これらの化合物は、式13もしくは13bの化合物あるいはその塩または立体異性体を調製するために有用な中間体である。
【０１７２】
１つの実施形態において、本発明は、式4a:
【０１７３】
【化５８】
0005951757.tif 000125
【０１７４】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式2a:
【０１７５】
【化５９】
0005951757.tif 000126
【０１７６】
の対応する化合物を式3a:
【０１７７】
【化６０】
0005951757.tif 000127
【０１７８】
の対応する化合物またはその塩と反応させて、式4aの化合物またはその塩を与える工程を包含し、ここで各R1は独立して、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;ただし、式3aの化合物のR1基がベンゾイルである場合、式3aの化合物は3aのナトリウム塩ではない。
【０１７９】
式2aの化合物は、式1a:
【０１８０】
【化６１】
0005951757.tif 000128
【０１８１】
の対応する化合物から調製され得、ここで各R1は独立して、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０１８２】
式1aの化合物は、臭素化剤(例えば、酢酸中のHBr、ブロモトリメチルシランまたは臭化チタン(IV))での処理、およびその後の式3aの化合物でのN-グリコシル化によって、式4aの化合物に(化合物2aを経て)転換され得る。これらの臭素化およびN-グリコシル化は、簡便には、種々の極性溶媒および非極性溶媒(例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、アセトニトリル、メチルt-ブチルエーテル、酢酸イソプロピルまたはトルエン)あるいはこれらの混合物中で実施され得る。この臭素化は、簡便には、約0℃の温度で実施され得る。このN-グリコシル化は、簡便には、約60℃から70℃の温度で実施され得る。文献EP  0428109は、式2aの化合物と式3aの化合物のナトリウム塩(各R1はベンゾイルである)との縮合からの、式4aの化合物の調製を記載する。これとは異なり、本発明のN-グリコシル化は、式2aの化合物との縮合反応前または縮合反応中に、式3aの化合物をそのナトリウム塩に転換させることなく実施され得る。この手順は、アデニン誘導体3aのナトリウム塩を使用しないので、水素化ナトリウムなどの危険な試薬の使用が回避される。この手順はまた、EP  0428109に報告される15:1のアノマー比に対して、24:1という有意に改善されたアノマー比をもたらす。従って、この方法は、EP  0428109に記載される類似の反応と比較して、有意な利点を表す。
【０１８３】
別の実施形態において、本発明は、式4aの化合物またはその塩の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は、式4aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。
【０１８４】
別の実施形態において、本発明は、式3aの化合物またはその塩の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は、式3aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。
【０１８５】
１つの実施形態において、本発明は、式5a:
【０１８６】
【化６２】
0005951757.tif 000129
【０１８７】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式4a:
【０１８８】
【化６３】
0005951757.tif 000130
【０１８９】
の対応する化合物またはその塩を、式5aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで各R1は独立して、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)アリールまたは-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０１９０】
式4aの化合物は、式5aの化合物に、脱保護剤(例えば、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、シアン化カリウムまたはボロントリフルオリドジエチルエーテラート)での処理によって転換され得る。１つの実施形態において、この脱保護剤は、金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム)などの塩基である。この脱保護工程は、簡便には、種々の溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、有機アルコールまたは水)あるいはこれらの組み合わせ中で実施され得る。この脱保護は、簡便には、約0℃から6℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、この脱保護工程は、約3℃の温度で実施され得る。
【０１９１】
別の実施形態において、本発明は、式5aの化合物またはその塩の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は、式5aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。
【０１９２】
１つの実施形態において、本発明は、式7a:
【０１９３】
【化６４】
0005951757.tif 000131
【０１９４】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式5a:
【０１９５】
【化６５】
0005951757.tif 000132
【０１９６】
の対応する化合物またはその塩を、式7aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR1は、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして各R2は独立して、(C1〜C6)アルキルである。
【０１９７】
別の実施形態において、本発明は、式7a:
【０１９８】
【化６６】
0005951757.tif 000133
【０１９９】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式6a:
【０２００】
【化６７】
0005951757.tif 000134
【０２０１】
の対応する化合物またはその塩を、式7aの化合物またはその塩に脱シリル化する工程を包含し、ここでR1は、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして各R2は独立して、アリールまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０２０２】
別の実施形態において、本発明は、式6a:
【０２０３】
【化６８】
0005951757.tif 000135
【０２０４】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式5a:
【０２０５】
【化６９】
0005951757.tif 000136
【０２０６】
の対応する化合物またはその塩を、式6aの化合物またはその塩にシリル化する工程を包含し、ここでR1は、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして各R2は独立して、アリールまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０２０７】
式5aの化合物は、シリル化剤での適切な塩基の存在下での処理、およびその後の脱シリル化剤での処理によって、式7aの化合物に転換され得る。適切なシリル化剤としては、クロロトリエチルシラン、ブロモトリエチルシラン、トリエチルヨードシラン、トリエチルシラン、N-トリエチルシリルアセトアミドおよびトリエチルシリルジエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されず、一方で、適切な塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、キヌクリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。脱シリル化剤としては、p-トルエンスルホン酸一水和物、テトラブチルアンモニウムフルオリド、種々の酸（例えば、酢酸）、イオン交換樹脂(例えば、Dowex)、フッ化水素、フッ化ナトリウム、フッ化カリウムまたはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。このシリル化-脱シリル化は、簡便には、種々の溶媒(例えば、トルエン、メタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン)あるいはこれらの組み合わせ中で実施され得る。このシリル化は、簡便には、約50℃から80℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、このシリル化は、約50℃の温度で実施され得る。この脱シリル化は、簡便には、約-20℃から6℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、この脱シリル化は、約3℃の温度で実施され得る。
【０２０８】
別の実施形態において、本発明は、式7aの化合物またはその塩の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は、式7aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。
【０２０９】
別の実施形態において、本発明は、式6aの化合物またはその塩の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は、式6aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。
【０２１０】
１つの実施形態において、本発明は、式9:
【０２１１】
【化７０】
0005951757.tif 000137
【０２１２】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式7a:
【０２１３】
【化７１】
0005951757.tif 000138
【０２１４】
の化合物またはその塩を、式9の化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR1は、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして各R2は独立して、アリールまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０２１５】
別の実施形態において、本発明は、式9:
【０２１６】
【化７２】
0005951757.tif 000139
【０２１７】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式8a:
【０２１８】
【化７３】
0005951757.tif 000140
【０２１９】
の化合物またはその塩を、式9の化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR1は、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして各R2は独立して、アリールまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０２２０】
別の実施形態において、本発明は、式8a:
【０２２１】
【化７４】
0005951757.tif 000141
【０２２２】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式7a:
【０２２３】
【化７５】
0005951757.tif 000142
【０２２４】
の化合物またはその塩を、式8aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR1は、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして各R2は独立して、アリールまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０２２５】
別の実施形態において、本発明は、式9:
【０２２６】
【化７６】
0005951757.tif 000143
【０２２７】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式8’a:
【０２２８】
【化７７】
0005951757.tif 000144
【０２２９】
の化合物またはその塩を、式9の化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR1は、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０２３０】
別の実施形態において、本発明は、式8’a:
【０２３１】
【化７８】
0005951757.tif 000145
【０２３２】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式7a:
【０２３３】
【化７９】
0005951757.tif 000146
【０２３４】
の化合物またはその塩を、式8’aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR1は、-C(=O)(C1〜C6)アルキル、-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C3〜C7)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして各R2は独立して、アリールまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０２３５】
式7aの化合物は、酸化剤での適切な塩基の存在下での処理、およびその後の脱アシル化剤での処理によって、式9の化合物に転換され得る。適切な酸化剤としては、2,2,6,6,-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシのフリーラジカル(TEMPO)、および触媒の存在下のジアセトキシヨードベンゼンの次亜ハロゲン酸塩、または酸素の存在下の他の金属が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脱アシル化剤としては、塩基(例えば、金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドであるがこれに限定されない）または金属水酸化物)が挙げられるが、これらに限定されない。この酸化は、簡便には、種々の溶媒（アセトニトリルおよび水、ならびに他の有機溶媒(例えば、有機エーテル、有機エステルまたはハロゲン化アルカン)および水が挙げられるが、これらに限定されない）中で、約19℃から45℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、この酸化は、周囲温度で実施され得る。この脱アシル化は、簡便には、種々の溶媒(例えば、メタノール、トルエン、有機エーテル、有機エステルまたはハロゲン化アルカン)中で、約19℃から25℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、この脱アシル化は、周囲温度で実施され得る。
【０２３６】
別の実施形態において、本発明は、式7aの化合物またはその塩の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は、式7aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。
【０２３７】
別の実施形態において、本発明は、式8aの化合物またはその塩の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は、式8aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。
【０２３８】
別の実施形態において、本発明は、式8’aの化合物またはその塩の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は、式8’aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。
【０２３９】
１つの実施形態において、本発明は、式10a:
【０２４０】
【化８０】
0005951757.tif 000147
【０２４１】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式9:
【０２４２】
【化８１】
0005951757.tif 000148
【０２４３】
の化合物またはその塩を、式10aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで各R4は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０２４４】
式9の化合物は、脱カルボニル的脱水剤（トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル、ならびにアリールホスフィンまたはアルキルホスフィンと、種々のアゾジカルボキシレートとの他の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）での処理によって、式10aの化合物に転換され得る。この脱カルボニル的脱水は、簡便には、種々の溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、有機エーテル、有機エステルまたはハロゲン化アルカン)中で、約0℃から50℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、この脱カルボニル的脱水は、約22℃の温度で実施され得る。
【０２４５】
別の実施形態において、本発明は、式10aの化合物またはその塩の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は、式10aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。
【０２４６】
１つの実施形態において、本発明は、式11b:
【０２４７】
【化８２】
0005951757.tif 000149
【０２４８】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式10a:
【０２４９】
【化８３】
0005951757.tif 000150
【０２５０】
の対応する化合物またはその塩を、式11bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR3は、I、R5SeまたはR5Sであり、そして各R4およびR5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０２５１】
式10aの化合物は、エーテル化剤(例えば、ヨウ素、一臭化ヨウ素、一塩化ヨウ素、N-ヨードスクシンイミド、N-(フェニル-セレノ)フタルイミドおよび四フッ化ホウ酸ジメチル(メチルチオ)スルホニウム)ならびに式19bの化合物での処理によって、式11bの化合物に転換され得る。このエーテル化は、簡便には、種々の溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、有機エーテル、有機エステルまたはハロゲン化アルカン)中で、約-50℃から周囲温度の温度で実施され得る。１つの実施形態において、このエーテル化は、約-12℃の温度で実施され得る。
【０２５２】
別の実施形態において、本発明は、式11aの化合物またはその塩あるいは11bの化合物またはその塩の、それぞれ式13bの化合物またはその塩あるいは式13aの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は、式11aの化合物またはその塩あるいは11bの化合物またはその塩を式13bの化合物またはその塩あるいは式13aの化合物またはその塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。
【０２５３】
別の実施形態において、本発明は、式11a:
【０２５４】
【化８４】
0005951757.tif 000151
【０２５５】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式10a:
【０２５６】
【化８５】
0005951757.tif 000152
【０２５７】
の対応する化合物またはその塩を、式11aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR3は、I、R5SeまたはR5Sであり、そして各R4およびR5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０２５８】
式10aの化合物は、エーテル化剤(例えば、ヨウ素、一臭化ヨウ素、一塩化ヨウ素、N-ヨードスクシンイミド、N-(フェニル-セレノ)フタルイミドおよび四フッ化ホウ酸ジメチル(メチルチオ)スルホニウム)ならびに式19の化合物での処理によって、式11aの化合物に転換され得る。このエーテル化は、簡便には、種々の溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、有機エーテル、有機エステルまたはハロゲン化アルカン)中で、約-50℃から周囲温度の温度で実施され得る。１つの実施形態において、このエーテル化は、約-12℃の温度で実施され得る。
【０２５９】
１つの実施形態において、本発明は、式12b:
【０２６０】
【化８６】
0005951757.tif 000153
【０２６１】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式11b:
【０２６２】
【化８７】
0005951757.tif 000154
【０２６３】
の対応する化合物またはその塩を、式12bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR3は、I、R5SeまたはR5Sであり、そして各R4およびR5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０２６４】
別の実施形態において、本発明は、式12a:
【０２６５】
【化８８】
0005951757.tif 000155
【０２６６】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式11a:
【０２６７】
【化８９】
0005951757.tif 000156
【０２６８】
の対応する化合物またはその塩を、式12aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR3は、I、R5SeまたはR5Sであり、そして各R4およびR5は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C3〜C7)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０２６９】
式11bまたは11aの化合物は、酸化剤(例えば、モノ過硫酸カリウム、Oxone（登録商標）(例えば、2KHSO5-KHSO4-K2SO4)または3-クロロ過安息香酸)での処理によって、式12bまたは12aの化合物にそれぞれ転換され得る。この酸化は、簡便には、種々の溶媒(例えば、2-ブタノン、有機エーテル、有機エステルまたは有機ケトン(例えば、アセトン))中で、約19℃から25℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、この酸化は、約22℃の温度で実施され得る。
【０２７０】
１つの実施形態において、本発明は、式13b:
【０２７１】
【化９０】
0005951757.tif 000157
【０２７２】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式12b:
【０２７３】
【化９１】
0005951757.tif 000158
【０２７４】
の化合物またはその塩を、式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで各R4は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここで任意の(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０２７５】
別の実施形態において、本発明は、式13:
【０２７６】
【化９２】
0005951757.tif 000159
【０２７７】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式12a:
【０２７８】
【化９３】
0005951757.tif 000160
【０２７９】
の化合物またはその塩を、式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで各R4は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールであり、ここで任意の(C3〜C7)シクロアルキルまたはアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C1〜C6)アルキル基で必要に応じて置換されている。
【０２８０】
式12bまたは12aの化合物は、酸(例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸)などの脱保護剤での処理によって、式13bまたは13の化合物にそれぞれ転換され得る。この脱保護は、簡便には、種々の溶媒(例えば、水および塩化メチレン、有機エーテル、有機エステルまたは有機アルコール)あるいはその組み合わせ中で、約19℃から25℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、この脱保護は、約22℃の温度で実施され得る。
【０２８１】
１つの実施形態において、本発明は、式16:
【０２８２】
【化９４】
0005951757.tif 000161
【０２８３】
の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式15:
【０２８４】
【化９５】
0005951757.tif 000162
【０２８５】
の化合物を式16の化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている。
【０２８６】
式15の化合物は、式15の化合物を、(a)シリル化剤、(b)アルキル化剤、(c)加水分解剤、(d)酸、および(e)塩化ナトリウムで順番に処理することによって、式16の化合物に転換され得る。このシリル化は、種々のシリル化剤(例えば、ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、クロロトリメチルシラン、ヘキサメチルジシロキサン、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルシリルジエチルアミン、トリメチルシリル酢酸エチル、ビス(トリメチルシリル)スルフェート、N,N-ビストリメチルシリル尿素、トリメチルシリルイミダゾールまたはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル)を用いて、溶媒の非存在下で(すなわち、ニートで)、約30℃から50℃の温度で実施され得る。このアルキル化は、種々のアルキル化剤(例えば、ベンジルクロロメチルエーテルまたはR’-CH2-O-Bn（ここでR’はBr、I、OTs、OTfもしくはOMsである）)を用いて、溶媒を用いずに、約70℃から80℃の温度で実施され得る。この加水分解は、金属水酸化物(例えば、水酸化カリウム)などの加水分解剤を用いて、種々の溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、水、メチルt-ブチルエーテル、ジメチルホルムアミドまたはトルエン)およびこれらの混合物中で実施され得る。この加水分解は、簡便には、周囲温度で実施され得る。加水分解後にその水層と有機層をと分離した後に、水層のpHを酸(例えば、塩酸)で調整し得、その後、塩化ナトリウムでそのナトリウム塩に転換し得る。
【０２８７】
別の実施形態において、本発明は、式16の化合物の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は、式16の化合物を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩に、スキーム1、2、3または4に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。
【０２８８】
１つの実施形態において、本発明は、式18b:
【０２８９】
【化９６】
0005951757.tif 000163
【０２９０】
の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式16:
【０２９１】
【化９７】
0005951757.tif 000164
【０２９２】
の対応する化合物を、式18bの化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている。
【０２９３】
式16の化合物は、式16の化合物を、(a)塩素化剤、ならびに(b)アラニンエチルエステルおよび塩基で順番に処理することによって、式18bの化合物に転換され得る。この塩素化は、種々の塩素化剤(例えば、塩化オキサリル、塩化チオニルおよびオキシ塩化リン)を用いて、種々の有機溶媒(例えば、トルエンまたはトルエン誘導体)中で実施され得る。この塩素化は、約-10℃から30℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、この塩素化反応の温度は、約0℃から15℃である。このアラニンエチルエステルとの反応は、種々の塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンもしくはDBU）、水素化物塩基（例えば、水素化ナトリウム）または有機リチウム塩基（例えば、LiHMDS）)を用いて、適切な有機溶媒(例えば、塩化メチレンまたはハロゲン化溶媒)中で、約0℃から50℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、このアラニンエチルエステルとの反応は、周囲温度で実施される。
【０２９４】
別の実施形態において、本発明は、式17の化合物と式18の化合物との混合物:
【０２９５】
【化９８】
0005951757.tif 000165
【０２９６】
を調製する方法を提供し、この方法は、式16:
【０２９７】
【化９９】
0005951757.tif 000166
【０２９８】
の対応する化合物を、式17の化合物と式18の化合物との混合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている。
【０２９９】
式16の化合物は、式16の化合物を、(a)塩素化剤、ならびに(b)L-アラニンエチルエステルおよび塩基で順番に処理することによって、式17の化合物と式18の化合物との混合物に転換され得る。この塩素化は、種々の塩素化剤(例えば、塩化オキサリル、塩化チオニルおよびオキシ塩化リン)を用いて、種々の有機溶媒(例えば、トルエンまたはトルエン誘導体)中で実施され得る。この塩素化は、約-10℃から30℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、この塩素化反応の温度は、約0℃から15℃である。このL-アラニンエチルエステルとの反応は、種々の塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンもしくはDBU）、水素化物塩基（例えば、水素化ナトリウム）または有機リチウム塩基（例えばLiHMDS）)を用いて、適切な有機溶媒(例えば、塩化メチレンまたはハロゲン化溶媒)中で、約0℃から50℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、このL-アラニンエチルエステルとの反応は、周囲温度で実施される。
【０３００】
１つの実施形態において、本発明は、式18:
【０３０１】
【化１００】
0005951757.tif 000167
【０３０２】
の化合物を式17の対応する化合物と式18の対応する化合物との混合物:
【０３０３】
【化１０１】
0005951757.tif 000168
【０３０４】
から単離する方法を提供し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている。
【０３０５】
式17の化合物と式18の化合物との混合物は、分離されて式18の化合物を与え得る。式17の化合物と式18の化合物とを分離するために使用され得る技術としては、疑似移動床クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーおよび立体選択的エステル加水分解が挙げられるが、これらに限定されない。種々の固定相が、クロマトグラフィー法のために使用され、これらの固定相としては、キラル固定相(例えば、Chiralpak  AS（登録商標）)およびシリカゲルが挙げられる。
【０３０６】
別の実施形態において、本発明は、式17、18または18bの化合物の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は、式17、18または18bの化合物を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩に、スキーム1、2、3または4に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。
【０３０７】
１つの実施形態において、本発明は、式19b:
【０３０８】
【化１０２】
0005951757.tif 000169
【０３０９】
の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式18b:
【０３１０】
【化１０３】
0005951757.tif 000170
【０３１１】
の化合物を、式19bの化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている。
【０３１２】
別の実施形態において、本発明は、式19:
【０３１３】
【化１０４】
0005951757.tif 000171
【０３１４】
の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式18:
【０３１５】
【化１０５】
0005951757.tif 000172
【０３１６】
の化合物を、式19の化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている。
【０３１７】
式18bまたは18の化合物は、脱ベンジル化（接触水素化（例えば、触媒(例えば、炭素担持パラジウム)の存在下での水素化）、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸、もしくはギ酸アンモニウムを使用する移動水素化、またはラネーニッケル  トリメチルシリルヨードシラン、FeCl3オゾンもしくはBF3  Et2Oでの処理が挙げられるが、これらに限定されない）によって、式19bまたは19の化合物にそれぞれ転換され得る。この脱ベンジル化反応は、種々の有機溶媒(例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、メチルt-ブチルエーテルもしくは酢酸イソプロピル)またはこれらの混合物中で実施され得る。この脱ベンジル化工程は、約0℃から30℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、この脱ベンジル化の温度は、約22℃である。
【０３１８】
式17の化合物、および脱ベンジル化された式17の化合物である式17’:
【０３１９】
【化１０６】
0005951757.tif 000173
【０３２０】
の化合物もまた、本発明の一部である。これらの化合物は、有用である。なぜなら、これらの化合物は、WO  2006/110157およびWO  2006/015261に記載される他の化合物（これらの化合物は、抗HIV剤として有用であると報告されている）を調製するために使用され得るからである。
【０３２１】
別の実施形態において、本発明は、式17’、19または19bの化合物の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は、式17’、19または19bの化合物を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩に、スキーム1、2、3または4に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。
【０３２２】
本明細書中に記載されるプロセスおよび中間体は、式21の化合物を調製するためにもまた有用であり得る。国際公開第WO2002008241号および米国特許第7390791号は、化合物21を議論し、そしてこの化合物が抗HIV剤として有用であることを報告する。
【０３２３】
【化１０７】
0005951757.tif 000174
【０３２４】
本明細書中以下に記載される方法および中間体（これらは、式21もしくは式21cの化合物、または式21bの化合物を調製するために有用である）は、以前の方法より優れた改善を与える。例えば、以前に報告された方法は、式21の化合物を、ジアステレオマーの混合物からキラルクロマトグラフィーによって単離することを必要とする。この分割方法は、費用がかかる。なぜなら、特殊な設備ならびにかなりの量の生成時間および労力が、望ましくない化合物を生成物混合物から効果的に(例えば、約50%)除去するために、必要とされるからである。さらに、合成プロセスの最終段階でジアステレオマーを分割するこの方法の使用は、本質的に非効率的であり、そして望ましくない。なぜなら、全体的なプロセス変換収率が重大な影響を受けるからである(すなわち、最大50%)。本発明の合成は、このような単離工程を必要としない。なぜなら、本明細書中に記載される合成は、選択された、立体が規定されたキラルなホスホンアミデート(例えば、化合物25)を利用し、これは、化合物21を単一のジアステレオマーとして与えるからである。従って、本発明の方法は、化合物21ならびに化合物21c、および式21bの化合物を調製するための、改善された方法および中間体を提供する。
【０３２５】
従って、１つの実施形態において、本発明は、式21b:
【０３２６】
【化１０８】
0005951757.tif 000175
【０３２７】
の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式20:
【０３２８】
【化１０９】
0005951757.tif 000176
【０３２９】
の化合物またはその塩を、式25b
【０３３０】
【化１１０】
0005951757.tif 000177
【０３３１】
の化合物と反応させて、式21bの化合物を与える工程を包含し、ここでWは脱離基である。
【０３３２】
別の実施形態において、本発明は、式21:
【０３３３】
【化１１１】
0005951757.tif 000178
【０３３４】
の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式20:
【０３３５】
【化１１２】
0005951757.tif 000179
【０３３６】
の化合物またはその塩を式25:
【０３３７】
【化１１３】
0005951757.tif 000180
【０３３８】
の化合物と反応させて式21の化合物を与える工程を包含し、ここでWは脱離基である。
【０３３９】
式20の化合物は、それぞれ式25bまたは25の化合物との反応によって、式21bまたは21の化合物にそれぞれ転換され得る。１つの実施形態において、この反応は、式20の化合物を塩基で処理することを包含する。20の塩基での処理は、式25bまたは25の化合物との接触前、接触と同時、または接触後に行われ得る。塩基としては、金属水酸化物(例えば、Li、Na、K、CaもしくはMgの水酸化物)、金属アルコキシド（例えば、金属tert-ブトキシド(例えば、LiOtBu、KOtBu)であるが、これらに限定されない）、またはアミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンであるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。この反応は、種々の有機溶媒(例えば、塩化メチレンまたはエーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル）)あるいはこれらの混合物中で実施され得る。
【０３４０】
１つの実施形態において、本発明は、式23b:
【０３４１】
【化１１４】
0005951757.tif 000181
【０３４２】
の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式16:
【０３４３】
【化１１５】
0005951757.tif 000182
【０３４４】
の対応する化合物を、式23bの化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている。
【０３４５】
式16の化合物は、アラニンイソプロピルエステルをアラニンエチルエステルの代わりに使用したこと以外は16から18bの転換について概説した方法と同じ方法によって、式23bの化合物に転換され得る。
【０３４６】
別の実施形態において、本発明は、式22の化合物と式23の化合物との混合物:
【０３４７】
【化１１６】
0005951757.tif 000183
【０３４８】
を調製する方法を提供し、この方法は、式16:
【０３４９】
【化１１７】
0005951757.tif 000184
【０３５０】
の対応する化合物を、式22の化合物と式23の化合物との混合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている。
【０３５１】
式16の化合物は、L-アラニンイソプロピルエステルをL-アラニンエチルエステルの代わりに使用したこと以外は、式16の化合物を式17の化合物と式18の化合物との混合物に転換するために使用した方法と同じ方法によって、式22の化合物と式23の化合物との混合物に転換され得る。
【０３５２】
１つの実施形態において、本発明は、式23:
【０３５３】
【化１１８】
0005951757.tif 000185
【０３５４】
の化合物を、式22の化合物と式23の化合物との混合物:
【０３５５】
【化１１９】
0005951757.tif 000186
【０３５６】
から単離する方法を提供し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている。
【０３５７】
式22の化合物と式23の化合物との混合物は、式17の化合物と式18の化合物との混合物を分離して式18の化合物を与えるために使用した方法と同じ方法によって分離されて、式23の化合物を与え得る。
【０３５８】
１つの実施形態において、本発明は、式24b:
【０３５９】
【化１２０】
0005951757.tif 000187
【０３６０】
の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式23b:
【０３６１】
【化１２１】
0005951757.tif 000188
【０３６２】
の化合物を、式24bの化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている。
【０３６３】
別の実施形態において、本発明は、式24:
【０３６４】
【化１２２】
0005951757.tif 000189
【０３６５】
の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式23:
【０３６６】
【化１２３】
0005951757.tif 000190
【０３６７】
の化合物を、式24の化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている。
【０３６８】
式23bまたは23の化合物は、式18bまたは18の化合物をそれぞれ式19bまたは19の化合物に転換するために使用した方法と同じ方法によって、それぞれ式24bまたは24の化合物に転換され得る。
【０３６９】
１つの実施形態において、本発明は、式25b:
【０３７０】
【化１２４】
0005951757.tif 000191
【０３７１】
の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式24b:
【０３７２】
【化１２５】
0005951757.tif 000192
【０３７３】
の化合物を、式25bの化合物に転換する工程を包含し、ここでWは脱離基である。
【０３７４】
別の実施形態において、本発明は、式25:
【０３７５】
【化１２６】
0005951757.tif 000193
【０３７６】
の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式24:
【０３７７】
【化１２７】
0005951757.tif 000194
【０３７８】
の化合物を、式25の化合物に転換する工程を包含し、ここでWは脱離基である。
【０３７９】
式24bまたは24の化合物は、ヒドロキシ基を脱離基に転換することによって、式25bまたは25の化合物にそれぞれ転換され得る。１つの実施形態において、この脱離基(「W」)はハロまたは-OS(O)2RLであり、ここでRLは、(C1〜C6)アルキルまたはアリールであり、ここで(C1〜C6)アルキルは、１個以上のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてアリールは、１個以上のハロゲン、(C1〜C6)アルキルまたはNO2で必要に応じて置換されている。この脱離基がハロである場合、この転換は、24または24bをハロゲン化剤(例えば、CCl4、CBr4またはI2とトリフェニルホスフィン)で処理することを包含する。この脱離基がスルホン酸エステル(例えば、-OS(O)2RL)である場合、この転換は、24または24bをスルホン化剤（例えば、塩化スルホニルまたはスルホン酸無水物(例えば、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化p-トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物など)であるが、これらに限定されない）および塩基（例えば、アミン塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンなど)であるが、これらに限定されない）で処理することを包含する。これらの反応は、広範な種々の有機溶媒(例えば、塩化メチレンまたはエーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル）)あるいはこれらの混合物中で実施され得る。
【０３８０】
１つの実施形態において、本発明は:
【０３８１】
【化１２８】
0005951757.tif 000195
から選択される化合物を提供する。
ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されており、そしてWは脱離基であり、これらの化合物は、式21bの化合物を調製するために有用な中間体である。
【０３８２】
別の実施形態において、本発明は:
【０３８３】
【化１２９】
0005951757.tif 000196
から選択される化合物を提供し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されており、そしてWは脱離基であり、これらの化合物は、式21の化合物を調製するために有用な中間体である。
【０３８４】
国際公開第WO2002008241号および米国特許第7390791号は、化合物21cを議論し、そしてこの化合物が抗HIV剤として有用であることを報告する。
【０３８５】
【化１３０】
0005951757.tif 000197
【０３８６】
従って、１つの実施形態において、本発明は、式21c:
【０３８７】
【化１３１】
0005951757.tif 000198
【０３８８】
の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式20:
【０３８９】
【化１３２】
0005951757.tif 000199
【０３９０】
の化合物またはその塩を、式25c:
【０３９１】
【化１３３】
0005951757.tif 000200
【０３９２】
の化合物と反応させて、式21cの化合物を得る工程を包含し、ここでWは脱離基である。
【０３９３】
式20の化合物は、式25cの化合物との反応によって、式21cの化合物に転換され得る。１つの実施形態において、この反応は、式20の化合物を塩基で処理することを包含する。20の塩基での処理は、式25cの化合物との接触前、接触と同時、または接触後に行われ得る。塩基としては、金属水酸化物(例えば、Li、Na、K、CaもしくはMgの水酸化物)、金属アルコキシド（例えば、金属tert-ブトキシド(例えば、LiOtBu、KOtBu)であるが、これらに限定されない）またはアミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンであるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。この反応は、種々の有機溶媒(例えば、塩化メチレンまたはエーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル）)あるいはこれらの混合物中で実施され得る。
【０３９４】
１つの実施形態において、本発明は、式22:
【０３９５】
【化１３４】
0005951757.tif 000201
【０３９６】
の化合物を、式22の化合物と式23の化合物との混合物:
【０３９７】
【化１３５】
0005951757.tif 000202
【０３９８】
から単離する方法を提供し、この方法は、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている。
【０３９９】
式22の化合物と式23の化合物との混合物は、式17の化合物と式18の化合物との混合物を分離して式18の化合物を与えるために使用した方法と同じ方法によって分離されて、式22の化合物を与え得る。
【０４００】
別の実施形態において、本発明は、式24c:
【０４０１】
【化１３６】
0005951757.tif 000203
【０４０２】
の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式22:
【０４０３】
【化１３７】
0005951757.tif 000204
【０４０４】
の化合物を、式24cの化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている。
【０４０５】
式22の化合物は、式18bまたは18の化合物をそれぞれ式19bまたは19の化合物に転換するために使用した方法と同じ方法によって、式24cの化合物に転換され得る。
【０４０６】
別の実施形態において、本発明は、式25c:
【０４０７】
【化１３８】
0005951757.tif 000205
【０４０８】
の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式24c:
【０４０９】
【化１３９】
0005951757.tif 000206
【０４１０】
の化合物を、式25cの化合物に転換する工程を包含し、ここでWは脱離基である。
【０４１１】
式24cの化合物は、ヒドロキシ基を脱離基に転換することによって式25cの化合物に転換され得る。１つの実施形態において、この脱離基(「W」)は、ハロまたは-OS(O)2RLであり、ここでRLは、(C1〜C6)アルキルまたはアリールであり、ここで(C1〜C6)アルキルは、１個以上のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてアリールは、１個以上のハロゲン、(C1〜C6)アルキルまたはNO2で必要に応じて置換されている。この脱離基がハロである場合、この転換は、24cをハロゲン化剤(例えば、CCl4、CBr4またはI2とトリフェニルホスフィン)で処理することを包含する。この脱離基がスルホン酸エステル(例えば、-OS(O)2RL)である場合、この転換は、24cをスルホン化剤（例えば、塩化スルホニルまたはスルホン酸無水物(例えば、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化p-トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物など)であるが、これらに限定されない）および塩基（例えば、アミン塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンなど)であるが、これらに限定されない）で処理することを包含する。これらの反応は、広範な種々の有機溶媒(例えば、塩化メチレンまたはエーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル）)あるいはこれらの混合物中で実施され得る。
【０４１２】
本明細書中に記載されるプロセスは、さらなるホスホンアミデートを調製するために有用である。これらのさらなるホスホンアミデートは、抗HIV剤であることが報告されている化合物を調製するために有用である。国際公開第2006/110157号および国際公開第2006/015261号は、このような剤を記載する。従って、本発明は、スキーム9およびスキーム10に図示される新規なホスホンアミデートおよびプロセスを包含する。
【０４１３】
従って、１つの実施形態において、本発明は、式26:
【０４１４】
【化１４０】
0005951757.tif 000207
【０４１５】
の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式25:
【０４１６】
【化１４１】
0005951757.tif 000208
【０４１７】
の対応する化合物を、式26の化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されており、そしてR6は、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリールである。
【０４１８】
式25の化合物は、式15の化合物を式16の化合物に転換するために使用した方法によって、式26の化合物に転換され得る。
【０４１９】
１つの実施形態において、本発明は、式28b:
【０４２０】
【化１４２】
0005951757.tif 000209
【０４２１】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式26:
【０４２２】
【化１４３】
0005951757.tif 000210
【０４２３】
の対応する化合物を、式28bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されており;R6は、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R7は、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル-、アリール(C1〜C6)アルキル-またはアリールであり;そしてR8はアミノ酸側鎖である。
【０４２４】
式26の化合物は、アミノ酸がアラニンエチルエステルの代わりに使用し得ること以外は16から18bの転換について概説した方法と同じ方法によって、式28bの化合物に転換され得る。
【０４２５】
別の実施形態において、本発明は、式27の化合物と式28の化合物との混合物:
【０４２６】
【化１４４】
0005951757.tif 000211
【０４２７】
を調製する方法を提供し、この方法は、式16:
【０４２８】
【化１４５】
0005951757.tif 000212
【０４２９】
の対応する化合物を、式27の化合物と式28の化合物との混合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されており;R6は、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R7は、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル-、アリール(C1〜C6)アルキル-またはアリールであり;そしてR8はアミノ酸側鎖である。
【０４３０】
式26の化合物は、(S)-アミノ酸をL-アラニンエチルエステルの代わりに使用し得ること以外は、式16の化合物を式17の化合物と式18の化合物との混合物に転換するために使用した方法と同じ方法によって、式27の化合物と式28の化合物との混合物に転換され得る。
【０４３１】
１つの実施形態において、本発明は、式28:
【０４３２】
【化１４６】
0005951757.tif 000213
【０４３３】
の化合物またはその塩を、式27の化合物と式28の化合物との混合物:
【０４３４】
【化１４７】
0005951757.tif 000214
【０４３５】
またはその塩から単離する方法を提供し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されており;R6は、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R7は、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル-、アリール(C1〜C6)アルキル-またはアリールであり;そしてR8はアミノ酸側鎖である。
【０４３６】
式27の化合物と式28の化合物との混合物は、式17の化合物と式18の化合物との混合物を分離して式18の化合物を与えるために使用した方法と同じ方法によって分離されて、式28の化合物を与え得る。
【０４３７】
１つの実施形態において、本発明は、式30b:
【０４３８】
【化１４８】
0005951757.tif 000215
【０４３９】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式28b:
【０４４０】
【化１４９】
0005951757.tif 000216
【０４４１】
の対応する化合物またはその塩を、式30bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されており;R6は、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R7は、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル-、アリール(C1〜C6)アルキル-またはアリールであり;そしてR8はアミノ酸側鎖である。
【０４４２】
式28bの化合物は、18bから19bの転換について概説した方法と同じ方法によって、式30bの化合物に転換され得る。
【０４４３】
別の実施形態において、本発明は、式30:
【０４４４】
【化１５０】
0005951757.tif 000217
【０４４５】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式28:
【０４４６】
【化１５１】
0005951757.tif 000218
【０４４７】
の対応する化合物またはその塩を、式30の化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されており;R6は、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R7は、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル-、アリール(C1〜C6)アルキル-またはアリールであり;そしてR8はアミノ酸側鎖である。
【０４４８】
式28bまたは28の化合物は、式18bまたは18の化合物をそれぞれ式19bまたは19の化合物に転換するために使用した方法と同じ方法によって、式30bまたは30の化合物にそれぞれ転換され得る。
【０４４９】
１つの実施形態において、本発明は、式31b:
【０４５０】
【化１５２】
0005951757.tif 000219
【０４５１】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式30b:
【０４５２】
【化１５３】
0005951757.tif 000220
【０４５３】
の対応する化合物またはその塩を、式31bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR6は、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R7は、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル-、アリール(C1〜C6)アルキル-またはアリールであり;R8はアミノ酸側鎖であり;そしてWは脱離基である。
【０４５４】
別の実施形態において、本発明は、式31:
【０４５５】
【化１５４】
0005951757.tif 000221
【０４５６】
の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式30:
【０４５７】
【化１５５】
0005951757.tif 000222
【０４５８】
の対応する化合物またはその塩を、式31の化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR6は、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R7は、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル-、アリール(C1〜C6)アルキル-またはアリールであり;R8はアミノ酸側鎖であり;そしてWは脱離基である。
【０４５９】
式30bまたは30の化合物は、式24bまたは24の化合物をそれぞれ式25bまたは25の化合物に転換するために使用した方法と同じ方法によって、式31bまたは31の化合物にそれぞれ転換され得る。
【０４６０】
１つの実施形態において、本発明は:
【０４６１】
【化１５６】
0005951757.tif 000223
から選択される化合物またはその塩を提供し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されており;R6は、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R7は、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル-、アリール(C1〜C6)アルキル-またはアリールであり;R8はアミノ酸側鎖であり;そしてWは脱離基であり、これらの化合物は、国際公開第2006/110157号および国際公開第2006/015261号の特定の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を調製するために有用な中間体である。
【０４６２】
別の実施形態において、本発明は:
【０４６３】
【化１５７】
0005951757.tif 000224
から選択される化合物またはその塩を提供し、ここでBnは、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されており;R6は、(C1〜C6)アルキルおよび-O(C1〜C6)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R7は、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル-、アリール(C1〜C6)アルキル-またはアリールであり;R8はアミノ酸側鎖であり;そしてWは脱離基であり、これらの化合物は、国際公開第2006/110157号および国際公開第2006/015261号の特定の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を調製するために有用な中間体である。
【０４６４】
以下の前提条件は、上記のような本発明の方法と化合物との両方の実施形態に関する。
【０４６５】
１つの実施形態において、式25の化合物は:
【０４６６】
【化１５８】
0005951757.tif 000225
【０４６７】
ではない。
【０４６８】
１つの実施形態において、式26の化合物は:
【０４６９】
【化１５９】
0005951757.tif 000226
【０４７０】
ではない。
【０４７１】
１つの実施形態において、式27の化合物も28の化合物も:
【０４７２】
【化１６０】
0005951757.tif 000227
【０４７３】
ではない。
【０４７４】
１つの実施形態において、式27の化合物も28の化合物も:
【０４７５】
【化１６１】
0005951757.tif 000228
【０４７６】
ではない。
【０４７７】
１つの実施形態において、式28bの化合物は:
【０４７８】
【化１６２】
0005951757.tif 000229
【０４７９】
ではない。
【０４８０】
１つの実施形態において、式28bの化合物は:
【０４８１】
【化１６３】
0005951757.tif 000230
【０４８２】
ではない。
【０４８３】
１つの実施形態において、式30の化合物も30bの化合物も:
【０４８４】
【化１６４】
0005951757.tif 000231
【０４８５】
ではない。
【０４８６】
１つの実施形態において、式30の化合物も30bの化合物も:
【０４８７】
【化１６５】
0005951757.tif 000232
【０４８８】
ではない。
【０４８９】
１つの実施形態において、式31の化合物も31bの化合物も:
【０４９０】
【化１６６】
0005951757.tif 000233
【０４９１】
ではない。
【０４９２】
本明細書中で同定される化合物が、安定な酸塩または塩基塩を形成するために充分に塩基性または酸性である場合、本発明はまた、このような化合物の塩を提供する。このような塩は、例えば、このような化合物を精製するための中間体として有用であり得る。有用な塩の例としては、有機酸と形成された塩（例えば、トシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、およびα-グリセロリン酸塩）が挙げられる。適切な無機塩もまた形成され得、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が挙げられる。
【０４９３】
塩は、当該分野において周知である標準的な手順（例えば、充分に塩基性である化合物（例えば、アミン）を、陰イオンを与える適切な酸と反応させることによる）を使用して得られ得る。例えば、カルボン酸の、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウムもしくはマグネシウム)の塩もまた、作製され得る。
【０４９４】
スキーム1は、式13の化合物を調製するために使用された方法を図示する。スキーム2は、式13の化合物の他の異性体(例えば、式13bの化合物)を式10aの化合物から調製するために使用され得る方法を図示する。スキーム3は、式19の化合物を調製するために使用された方法を図示する。スキーム4は、式19の化合物の他の異性体(例えば、式19bの化合物)を調製するために使用され得る方法を図示する。式19の化合物を、スキーム1に記載されるように、式13の化合物を調製するための中間体として使用した。スキーム1〜4において使用した合成方法は、本明細書中に記載されるような本発明の実施形態に記載された方法である。
【０４９５】
スキーム1
【０４９６】
【化１６７】
0005951757.tif 000234
【０４９７】
【化１６８】
0005951757.tif 000235
スキーム4
【０４９８】
【化１６９】
0005951757.tif 000236
【０４９９】
スキーム5は、式21の化合物を式20の化合物から調製するために使用され得る合成を図示する。米国特許第7390791号は、化合物20の合成を記載する。スキーム6は、式21の化合物の他の異性体(例えば、式21bの化合物)を式20の化合物から調製するために使用され得る方法を図示する。スキーム7は、式25の化合物を調製するために使用され得る方法を図示する。スキーム8は、式24の化合物の他の異性体(例えば、式25bの化合物)を調製するために使用され得る方法を図示する。式25の化合物は、スキーム5に記載されるように、式21の化合物を調製するための中間体として使用され得る。
【０５００】
【化１７０】
0005951757.tif 000237
【０５０１】
【化１７１】
0005951757.tif 000238
本明細書中に記載されるプロセスは、さらなるホスホンアミデートを調製するために有用である。これらのさらなるホスホンアミデートは、抗HIV剤であると報告されている化合物を調製するために有用である。国際公開第2006/110157号および国際公開第2006/015261号は、このような剤を記載する。従って、本発明は、スキーム9およびスキーム10に図示される新規なホスホンアミデートおよびプロセスを包含する。
【０５０２】
【化１７２】
0005951757.tif 000239
本発明はまた、スキーム11〜13のプロセスおよび新規化合物を包含する。これらは、式13および13bの化合物を調製するために有用である。
【０５０３】
【化１７３】
0005951757.tif 000240
【０５０４】
【化１７４】
0005951757.tif 000241
本発明を、ここで以下の非限定的な実施例により説明する。
【実施例】
【０５０５】
実施例1:化合物4の調製。
【０５０６】
【化１７５】
0005951757.tif 000242
【０５０７】
反応器に、化合物1(195kg,1.0モル当量)(US599431;Tann,C.H.J.Org.Chem.,1985,50,3644-3647)および塩化メチレン(936kg)を入れた。その内容物を約0℃に調整した。HBr/HOAcの溶液(33wt%)(410kg,4.0モル当量)を、その温度を約0℃で維持しながら入れた。その内容物を約0℃で、19F  NMRによってその反応が完了したとみなされるまで撹拌した。この反応混合物を水(975kg)で２回、約0℃で洗浄した。次いで、その有機層を10wt%のNa2CO3溶液(975kg)で洗浄した。その有機層をNa2SO4(97.5kg)で約22℃で約30分間乾燥させ、そして濾過し、そして塩化メチレン(98kg)ですすいだ。合わせた濾液を減圧下、40℃の最高ジャケット温度で約400リットルまで濃縮し、その後、テトラヒドロフラン(585kgずつ)と２回、減圧下、40℃の最高ジャケット温度で約400リットルまで共蒸留した。テトラヒドロフラン(2730kg)をこの濃縮物に入れ、その後、化合物3(222kg,2.2モル当量)(Rec.Trac.Chim  Pays-Bas  105,528-537,1986)およびNMP(98kg)を入れた。その内容物を、19F  NMRにより判断してその反応が完了するまで還流しながら撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてテトラヒドロフラン(195kg)ですすいだ。この濾液とすすぎ液とを減圧下、40℃の最高ジャケット温度で約400リットルまで濃縮した。塩化メチレン(975kg)をこの反応器に入れ、その後、3.5wt%のHCl溶液(585kg)および水(780kg)を入れた。その内容物を約22℃で約30分間撹拌した。分離した有機層を水(585kg)で２回、約22℃で洗浄し、次いで、減圧下、40℃の最高ジャケット温度で約400リットルまで濃縮し、その後、テトラヒドロフラン(975kg)と２回、約1,000リットルまで共蒸留した。この溶液を出し、そしてこの反応器をテトラヒドロフラン(98kg)ですすいだ。化合物4をテトラヒドロフラン溶液として、80%の収率で得た(196kg)。HPLC純度は、92.2%のAN(3.9%のα-アノマー)であった。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ11.3  (s,  1H),  8.8  (s,  1H),  8.6  (s,  1H),  8.2-8.0  (m,  6H),  7.8-7.4  (m,  9H),  6.8  (d,  1H),  6.0  (d,  1H),  5.9  (d,  1H),  4.6-4.9  (m,  3H)。
【０５０８】
実施例2:化合物5の調製。
【０５０９】
【化１７６】
0005951757.tif 000243
【０５１０】
化合物4(252kg,1モル当量)をテトラヒドロフラン(1049kg)中の溶液として反応器に入れ、そしてその温度を約3℃に調整した。NaOHの7.4wt%の水溶液(1026kg)を、その温度を約3℃で維持しながらこの反応器にゆっくりと入れた。この反応混合物のサンプルを確認して、そのpHが12以上であることを確実にした。この反応混合物をこの反応が完了するまで約3℃で撹拌した。完了したら、この反応混合物をメチルtert-ブチルエーテル(756kg)で約3℃で洗浄した。1NのHCl溶液(1260kg)を、約3℃の温度を維持しながらゆっくりと入れて、そのpHを6〜7に調整した。この混合物を約22℃に調整し、そしてテトラヒドロフラン(3780kg)を入れた。その内容物を1時間撹拌した後に、塩化ナトリウム(756kg)を入れ、そしてその水層を分離し、そしてテトラヒドロフラン(1512kg)で抽出した。合わせた有機層を、40℃の最高ジャケット温度で約2500リットルまで濃縮した。塩化ナトリウム溶液(NaCl  479kg;水1436kg)を、その温度を約40℃で維持しながら入れた。30分間撹拌した後に、その相を分離し、そしてその有機層を45℃の最高ジャケット温度で約500リットルまで濃縮した。この濃縮物を45℃の最高ジャケット温度で約500リットルまで、THF含有量がNMRによりNMTの5%になるまで、メタノール(1260kg)と共エバポレートした。この混合物を約22℃に調整し、そして約4時間撹拌した。その温度を約3℃に調整し、そして約2時間撹拌した後に、そのスラリーを濾過し、そして予め冷却したメタノール(252kg)ですすいだ。その生成物を減圧下45℃で乾燥させた。化合物5を64%の収率で得(102.8kg)、HPLC純度は97.6%のANであった。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ11.35  (br  s,  1H),  8.77  (s,  1H),.  8.61  (s,  1H),  8.04  (m,  2H),  7.63  (m,  1H),  7.54  (m,  2H),  6.58  (dd,  J  =  4.8,  13.6  Hz,  1H),  6.05  (br  s,  1H),  5.31  (ddd,  J  =  4,  4,  52.4  Hz,  1H),  5.16  (br  s,  1H),  4.50  (ddd,  J  =  4.4,  4.4,  18.8  Hz,  1H),  3.90  (ddd,  J  =  4.4,  4.4,  4.4  Hz,  1H),  3.69  (m,  2H).    19F  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ-196.08  (ddd,  J  =  14.4,  19.6,  54.8  Hz,  1F)。
【０５１１】
実施例3:化合物7の調製。
【０５１２】
【化１７７】
0005951757.tif 000244
【０５１３】
化合物5(79.5kg,1.0モル当量)を反応器に入れ、そしてトルエン(324kg)でスラリー化させた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン(81kg,2.9モル当量)をその内部温度を50℃以下で維持しながら入れ、その後、トルエン(107kg)ですすいだ。次いで、クロロトリエチルシラン(84kg,2.9モル当量)をその内部温度を50℃以下で維持しながら入れ、その後、トルエン(16kg)ですすいだ。この反応混合物を約50℃まで温め、そしてこの反応が完了したとみなされるまで撹拌した。完了したら、この反応混合物を約0℃まで冷却し、そして濾過してジイソプロピルエチルアミンHCl塩を除去し、その後、トルエン(162kg)ですすいだ。その濾液を約250リットルまで濃縮して、残留ジイソプロピルエチルアミンを除去した。その生成物に富むトルエン溶液を約0℃まで冷却し、そしてp-トルエンスルホン酸一水和物(5.7kg,0.13モル当量)のメタノール(1130kg)中の溶液を、この反応温度を約0℃で維持しながらゆっくりと入れ、その後、メタノール(81kg)ですすいだ。得られた溶液を、この反応が完了したとみなされるまで約0℃で撹拌した。完了したら、この反応混合物を0.5%の重炭酸ナトリウム溶液(811kg)でクエンチし、その後、塩化メチレン(564kg)を添加した。その有機層を分離し、そしてその水層を塩化メチレン(564kg)で２回抽出した。その有機層を合わせ、そして溶媒を酢酸イソプロピルに交換した。約240リットルまで濃縮した後に、得られたスラリーを約0℃まで冷却し、そしてその温度で約2時間撹拌し、次いで濾過し、その後、酢酸イソプロピル(79.5kg)ですすいだ。固体生成物である化合物7を、40℃の最高温度で減圧下で乾燥させた。化合物7を77.8%の収率で得(81kg)、HPLC純度は94%のANであった。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ9.35  (br  s,  1H),  8.82  (s,  1H),.  8.22  (d,  J  =  2  Hz,  1H),  8.03  (m,  2H),  7.60  (m,  1H),  7.52  (m,  2H),  6.51  (dd,  J  =  4,  17.2  Hz,  1H),  5.07  (ddd,  J  =  2.4,  4,  52  Hz,  1H),  4.66  (ddd,  J  =  2.4,  4,  17.6  Hz,  1H),  4.03  (ddd,  J  =  4,  4,  4  Hz,  1H),  3.78  (m,  1H),  3.86  (m,  1H),  3.94  (m,  1H),  0.97  (t,  J  =  8  Hz,  9H),  0.66  (q,  J  =  8  Hz,  6H).    19F  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ−195.19  (ddd,  J  =  18.5,  18.5,  56.0,  1F)。
【０５１４】
実施例4:化合物9の調製。
【０５１５】
【化１７８】
0005951757.tif 000245
【０５１６】
化合物7(86.4kg,1.0モル当量)を反応器に入れ、その後、アセトニトリル(778kg)を添加した。その内容物を40℃に調整し、そして約15分間撹拌し、次いで、22℃に調整した。そのpHが8以上であることを確実にしながら、水(778kg)、NaHCO3(104kg)、およびTEMPO(9.5kg,0.34モル当量)をこの反応器に入れた。ジアセトキシヨードベンゼン(173kg,3.03mol当量)を約10の等しい部分で、その温度を約22℃で維持しながらこの反応器に入れ、この反応混合物を各部分の間に約15分間撹拌した。必要であれば、30%の酢酸を添加して、そのpHを6.5〜7.0に維持した。必要であれば、1NのNaHCO3の溶液を添加して、そのpHを逆に調整した。この反応混合物を、この反応が完了したとみなされるまで約22℃で撹拌した。完了したら、10%の亜硫酸ナトリウム溶液(104kg)を、その内部温度を約22℃で維持しながら入れ、そして約15分間撹拌した。KI紙試験を実施した。試験結果が陽性であれば、さらなる10%の亜硫酸ナトリウム溶液(26kg)を入れた。2-メチルテトラヒドロフラン(691kg)および水(259kg)を入れて、中間体化合物8を抽出した。分離した水性物質を2-メチルテトラヒドロフラン(302kg)で抽出した。12NのHCl溶液(101kg)をこの水層にゆっくりと約22℃で入れて、そのpHを3.0〜3.5に調整し、その後、塩化ナトリウム(86kg)およびテトラヒドロフラン(346kg)を添加して、中間体化合物8’を抽出した。その水層をテトラヒドロフラン(346kg)で抽出した。合わせた有機溶液を反応器に入れ、その後、NaHCO3(138kg)を入れた。この混合物を約22℃で1時間撹拌し、そして60℃の最高ジャケット温度で約170リットルまで濃縮した。次いで、この濃縮物をトルエン(432kg)と３回、共エバポレートした。トルエン(432kg)を得られた残渣に入れ、そしてインプロセスKF分析を行い(KF  NMT  0.5%)、次いで、この混合物を60℃の最高ジャケット温度で約170リットルまで濃縮した。メタノール(437kgおよび86kg)ならびにメタノール中25%のNaOMe溶液(82kg)この反応器に入れ、そしてこの反応混合物を、この反応が完了するまで約22℃で撹拌した。この反応が完了したら、この反応混合物を約10℃に調整し、そして6NのHCl溶液をゆっくりと入れて、その温度をNMT25℃に維持しながら、そのpHを3.0(2.8〜3.2)に調整した。水(173kg)をその温度をNMT25℃に維持しながら入れた。その内容物を約22℃に調整し、そしてその温度で約2時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、そして水(86kg)で２回、そしてテトラヒドロフラン(43kg)で２回すすいだ。その生成物(化合物9)を、60℃の最高ジャケット温度で、KFが1.0%以下になるまで乾燥させた。化合物9を71.8%の収率で得(33.8kg)、HPLC純度は98.2%のANであった。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ8.37  (s,  1H),  8.14  (s,  1H),  7.38  (s,  2H),  6.53  (d,  3JH-F  23.2  Hz,  1H),  5.07  (d,  2JH-F  50.8  Hz,  1H),  4.63  (d,  3JH-F  9.99  Hz,  1H),  4.54  (s,  1H)。
19F  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ-198.19(m,  1F)。
【０５１７】
実施例5:化合物10の調製。
【０５１８】
【化１７９】
0005951757.tif 000246
【０５１９】
化合物9(30kg,1.0モル当量)を反応器に入れ、その後、トリフェニルホスフィン(90kg,3.3モル当量)を入れ、そしてその固体をテトラヒドロフラン(150kg)でスラリー化した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(72kg,3.4モル当量)を、最低120分間かけて、その反応温度を35℃以下に維持しながらこのスラリーにゆっくりと入れた。この添加が完了した後に、そのラインをテトラヒドロフラン(15kg)ですすいだ。その内容物を22℃で約12時間、19F  NMRによってその反応が完了したとみなされるまで撹拌した。この反応混合物をポリッシングフィルターで濾過して別の反応器に入れ、その後、テトラヒドロフラン(30kg)ですすいだ。濾過した反応混合物を約-22℃まで冷却した。メチルtert-ブチルエーテル(150kg)を最低1時間かけて入れ、次いでヘプタン(600kg)を、最低8時間かけて、最高-22℃を維持しながら入れた。次いで、得られたスラリーを-10℃で約10時間撹拌し、そして濾過した。そのフィルターケーキを冷(-10℃)メチルtert-ブチルエーテルで２回(60kgずつ)すすいだ。その湿ったケーキを反応器に移し、そしてメチルtert-ブチルエーテル(3000kg)で、約35℃で約20時間再度スラリー化した。この反応混合物を18℃に調整し、次いで最低3時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、そしてメチルtert-ブチルエーテル(60kg)で２回すすいだ。乾燥前に、フィルターケーキのサンプルをDIAD-H2およびTPPOの含有量のために得た(TPPOは31P  NMRにより8%以下、DIAD-H2は1H  NMRによる)。必要であれば、このメチルtert-ブチルエーテルでの再スラリー化を繰り返した。その生成物(化合物10)を最高40℃で減圧下で乾燥させた。化合物10を77%の収率で得た(39.4kg,NMR分析によって純度およびMTBE含有量について補正)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ8.05  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.89-7.79  (m,  6H),  7.66-7.52  (m,  9H),  7.24  (s,  1H),  6.72  (dd,  JH-H  5.6  Hz,  3JH-F  28.4  Hz,  1H),  5.80  (dd,  JH-H  3.6  Hz,  2JH-F  59.9  Hz,  1H),  5.62  (s,  1H).    19F  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ-167.88  (dd,  3JH-F  28.6  Hz,  2JH-F  59.4  Hz,  1F).    31P  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ17.36  (s,  1P)。
【０５２０】
実施例6:化合物11の調製。
【０５２１】
【化１８０】
0005951757.tif 000247
【０５２２】
ヨウ素(165kg,8.0モル当量)およびテトラヒドロフラン(236kg)を反応器に入れた。この混合物を約22℃で約1時間撹拌し、その後、4Åのモレキュラーシーブ(9.9kg)を添加した。その内容物を約-12℃に調整し、そして化合物19(26.0kg,1.1モル当量)およびテトラヒドロフラン(39kg)を入れた。化合物10(38.8kg,純度について補正,1.0モル当量)を約-12℃で添加し(注記:この添加は、穏やかに発熱性である;最初の部分は、総重量の10%未満であるべきである)、その後、テトラヒドロフラン(39kg)を添加した。その内容物を約-12℃で約18時間、次いでこの反応が完了するまで約22℃で撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてこの反応器をテトラヒドロフラン(79kg)で２回すすいだ。塩化メチレン(197kg)をこの濾液に入れ、そしてその温度を約-15℃に調整し、その後、亜硫酸ナトリウム(197kg)の水(1036kg)中の溶液を添加した(最初の約50%の添加については、その内部温度をNMT0℃で維持した。添加の残りについては、その内部温度を10℃以下に維持した。最初の20%の添加は、非常に発熱性である)。その内部温度を約15℃に調整した後に、サンプルを採取して、そのpHが6〜7であることを確認した。トルエン(1180kg)を入れ、そしてその層を分離した。その有機層を、最高ジャケット温度40℃で約250リットルの体積まで濃縮した。塩化メチレン(39kg)を入れ、そしてその内容物を約30℃に調整し、そして透明な溶液が達成されるまで撹拌した。この溶液を、予め約0℃に冷却したヘプタン(985kg)に、最低30分間かけてゆっくりと入れた。得られたスラリーを2時間撹拌し、次いで濾過し、そしてヘプタン(79kg)で２回すすいだ。そのフィルターケーキを35℃の最高内部温度で乾燥させた。化合物11を81%の収率で得(58.5kg,純度およびLODについて補正)、HPLC純度は80.9%のANであった。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ8.12  (s,  1H),  8.07(d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  7.86-7.89  (m,  6H),  7.51-7.55  (m,  3H),  7.41-7.44  (m,  6H),  7.23-7.35  (m,  5H),  7.18-7.20  (m,  2H),  7.04  (dd,  J  =  3.6,  19.5  Hz,  1H),  5.53  (s,  1H),  5.35  (dd,  J  =  4.0,  52.8  Hz,  1H),  4.10-4.25  (m,  3H),  3.92  (t,  J  =  10.8,  1H),  3.87  (dd,  J  =  10.4,  13.6  Hz,  1H),  1.22-1.29  (m,  6H)。
19F  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ-163.93  (dddd,  J  =  4.0,  20.8,  20.8,  56.4  Hz,  1F)。
31P  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ18.4  (s,  1P),  19.1  (s,  1P)。
【０５２３】
実施例7:化合物12の調製。
【０５２４】
【化１８１】
0005951757.tif 000248
【０５２５】
化合物11(42kgLODについて補正,1.0モル当量)を反応器に入れ、その後、2-ブタノン(504kg)、およびリン酸ナトリウム緩衝溶液[NaH2PO4・H2O(4.6kg)、Na2HPO4(22kg)および水(420kg)]を入れた。20%のモノ過硫酸カリウム(2310kg,20モル当量)溶液と10%の水酸化ナトリウム溶液(882kg)とを、最低4時間かけて20℃で、6.0〜7.0のpH範囲を維持しながら、この反応混合物に同時に入れた。この反応中、そのpHを、10%の水酸化ナトリウム溶液で6.0〜7.0のpHを維持するように調製するべきである。この反応が完了したとみなされた後に、水(630kg)および酢酸エチル(420kg)を添加した。その内容物を約10℃まで冷却し、そしてメタ重亜硫酸ナトリウム(101kg)と亜硫酸ナトリウム(46kg)との水(265L)中の混合物を、最低1時間かけて、温度範囲約10℃およびpH範囲(6.5〜8.0)を維持しながら入れた。この混合物を最低10分間撹拌し、次いで、酸化剤が存在しないことを湿潤KI紙で確認した(サンプルを1NのHClでpHが2以下になるまで酸性化した)。水(420kg)を入れ、そしてその内容物を約20℃まで温めた。その相を分離し、そしてその水層を酢酸エチル(420kg)で抽出した。合わせた有機層をブライン[塩化ナトリウム(21kg)、水(84kg)]で洗浄し、次いでその層を分離した。その有機層を、40℃の最高温度で約200リットルまで濃縮した。この濃縮物をKFが0.5%以下になるまで酢酸エチル(420kg)と共エバポレートした。その濃縮物をポリッシングフィルターで濾過し、その後、酢酸エチル(84kg)ですすいだ。生成物に富む酢酸エチル濃縮物を、メチルtert-ブチルエーテル(210kg)とn-ヘプタン(1500kg)との混合物に最低1時間かけて添加し、そして得られたスラリーを約20℃で最低1時間撹拌した。このスラリーを2時間かけて約-10℃まで冷却し、そして少なくとも1時間撹拌した。その濃縮物を濾過し、そしてフィルターケーキを冷(-15℃〜-5℃の)n-ヘプタン(200kg)で２回すすいだ。その生成物(化合物12)を最高30℃で減圧下で乾燥させた。化合物12を62%の収率で得(22kg)、HPLC純度は72%のANであった。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ8.12  (s,  1H),  8.04  (s,  1h),  7.93-7.87  (m,  3H),  7.55-7.51  (m,  3H),  7.46-7.42  (m,  6H),  7.24-7.20  (m,  3H),  7.15-7.13  (m,  2H),  7.06  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.76  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  5.83  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  5.72  (s,  1H),  4.21-4.11  (m,  3H),  3.91  (dd,  J  =  9.2,  14.0  Hz,  1H),  3.67  (t,  J  =  10.8  Hz,  1H),  1.33  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.24  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).    19F  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ-130.13  (br,  s,  1F).    31P  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ19.96  (s,  1P),17.89  (s,  1P)。
【０５２６】
実施例8:化合物13の調製。
【０５２７】
【化１８２】
0005951757.tif 000249
【０５２８】
化合物12(22kg,1.0モル当量)を反応器に入れ、そして塩化メチレン(66kg)に溶解させた。その内容物を20℃の内部温度で撹拌した。酢酸(11kg)をこの溶液に、25℃以下の内部温度を維持するような速度で入れた。次いで水(5.5kg)をこの反応物に入れた。この反応物を、HPLCにより判断して5%以下の化合物12が残るまで、約22℃で撹拌した。完了したら、その内部温度を約3℃まで冷却した。7.7重量%の重炭酸ナトリウム溶液[NaHCO3(20kg)、水(242kg)]を、約7.0のpHが達成されるまで、約10℃の最高温度を維持しながら入れた。塩化メチレン(88kg)、メチルtert-ブチルエーテル(44kg)および水(110kg)を添加し、そしてこの混合物を6℃の最高温度で撹拌した。その相を分離し、そしてその水層を、塩化メチレン(110kg)とメチルtert-ブチルエーテル(44kg)との混合物で２回、次いで塩化メチレン(25kg)とメチルtert-ブチルエーテル(18kg)との混合物で１回、6℃の最高温度で抽出した。その有機層を合わせ、そしてNMT0.3%のKF値が達成されるまで、硫酸マグネシウム(22kg)で乾燥させた。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲル(165kg)カラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムを塩化メチレンで条件付け、そして生成物に富む濃縮物を、メタノールと酢酸エチルとの混合物で溶出した。画分を集め、そして減圧下30℃の最高ジャケット温度で濃縮した。得られた化合物13の溶液を冷凍条件で保存した。この溶液は、化合物13を54%の収率で含み(7.7kg)、HPLC純度は95%のANであった。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ8.21  (s,  1H),  8.20  (s,  1H),  7.46  (br,  1H),  7.32-7.28  (m,  2H),  7.16-7.10  (m,  3H),  6.87  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.15  (s,  1H),  5.97  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  5.81  (dd,  J  =  10.0,  12.0  Hz,  1H),  4.07-3.83  (m,  5H),  1.14  (t,  J  =  8  Hz,  3H),  1.12  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H).    19F  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ-131.62(s,  1F).    31P  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ21.68(s,  1P)。
【０５２９】
実施例9.ベンジルオキシメチルホスホン酸,モノフェニルエステル,一ナトリウム塩(化合物16)の調製。
【０５３０】
【化１８３】
0005951757.tif 000250
【０５３１】
亜リン酸ジフェニル15(406.7kg,1モル当量)を反応器に入れた。その内部温度を32℃〜38℃に調整し、その後、ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(BSTFA)(459kg,1.03モル当量)を、その内部温度をこの範囲内に維持しながら添加した。得られた混合物をこの温度で、31P  NMRにより判断して完了するまで(通常、1時間〜3時間)撹拌した。反応が完了したら、ベンジルクロロメチルエーテル(BOMCl)(327kg,1.17モル当量)を入れ、そしてこの反応混合物を約75℃まで加熱し、そして31P  NMRにより判断して完了するまで撹拌した。完了したら、この反応混合物を約22℃まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン(731kg)を添加した。次いで、その温度を40℃未満に維持しながら(発熱が観察された)、この混合物を水(3289kg)でクエンチした。次いで、その温度を約22℃に調整し、そして45%w/wのKOH溶液(1289kg)を添加し、そしてこの混合物を、TLCにより判断してこの反応が完了するまで(代表的に、10時間〜14時間)約22℃で撹拌した。その有機層を除去し、そしてその水層のpHを、濃HClで6.8〜7.2に調整した。この中性の水層を酢酸エチル(1462kg)で、40℃〜46℃の温度範囲で洗浄した。この酢酸エチル層にヘプタン(154kg)を入れ、そして得られた混合物を、40℃〜46℃の温度範囲で水(548kg)で逆抽出した。その水層を合わせ、そしてヘプタン(406kg)と酢酸エチル(544kg)との混合物で２回、40℃〜46℃の温度範囲で洗浄した。その水層を減圧下で、最高65℃に設定したジャケット温度で約5000リットルまで濃縮した。水(812kg)を入れ、その後、ポットの温度を62℃〜68℃の範囲に維持しながら、塩化ナトリウム(844kg)を少しずつ添加した。濃厚なスラリーが形成され、このポットの温度を4時間かけて、約3℃にゆっくりと調整した。約3℃で約2時間撹拌した後に、その生成物を冷時濾過し、そして最初に冷(2℃〜8℃)ブライン溶液(146kgの水中20kgのNaCl)で、次いでヘプタン(約700kg)ですすいだ。減圧下約70℃のオーブン内で乾燥させた後に、化合物16を82%の収率で(427.5kg,HPLC純度およびKFについて補正)白色固体として得、HPLC純度は98.9%のANであった。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.4-6.9  (m,  10H),  4.49  (s,  2H),  3.72  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H).    31P  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ18.74(s,  1P)。
【０５３２】
実施例10:N-(ベンジルオキシメチルフェノキシホスフィニリデン)-L-アラニンエチルエステル(化合物17および化合物18)の調製
【０５３３】
【化１８４】
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化合物16(216.8kg,1.0モル当量)を反応器に入れ、その後、N-N-ジメチルホルムアミド(11kg)およびトルエン(1037kg)を入れた。その温度を0℃〜6℃に調整し、その後、塩化オキサリル(108kg,1.18モル当量)のトルエン(216kg)中の溶液を、最低4時間かけて、その温度を最高15℃に維持しながらゆっくりと添加した。この反応器をトルエン(65kg)ですすいだ。その温度を37℃〜43℃に調整し、そしてこの混合物をこの温度で、31P  NMRによりこの反応が完了したと判断されるまで撹拌した。この反応が完了したら、その温度を19℃〜25℃に調整し、そして塩化ナトリウム副生成物を濾過し、その後、トルエン(216.8kg)ですすいだ。所望の中間体を含む濾液を減圧下で濃縮乾固させ、そして60℃の最高ジャケット温度でトルエン(432kg)で２回、共エバポレートして、残留塩化オキサリルを除去した。予め(硫酸ナトリウムで)乾燥させた、L-アラニンエチルエステルHCl(126kg,1.11モル当量)の塩化メチレン(1306kg)中の溶液を、この生成物に富むトルエン濃縮物に、19℃〜25℃で添加し、そして得られた混合物の温度を7℃〜13℃に調整した。この温度を25℃以下に維持しながら、ジイソプロピルエチルアミン(212kg,2.28モル当量)をこの反応混合物にゆっくりと添加した。この添加が完了したら、この反応混合物を19℃〜25℃に調整し、そして31P  NMRによりこの反応が完了したと判断されるまで、撹拌した。この反応混合物をKH2PO4/NaOH（0.05M）(pH7)緩衝溶液(432kg)で２回洗浄し、そしてその有機層を硫酸ナトリウム(86kg)で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過し、そしてそのフィルターケーキを塩化メチレン(108.4kg)で洗浄した。次いで、その濾液をヘプタン(907kg)中のシリカゲル(130kg)で19℃〜25℃で処理した。このシリカゲルを濾過し、そしてそして塩化メチレン(216kg)とヘプタン(151kg)との混合物で２回すすいだ。合わせた濾液を減圧下60℃の最高ジャケット温度で濃縮乾固させ、その後、無水エタノール(648kg)と共エバポレートした。無水エタノール(216kg)をこの濃縮物に入れ、そしてこの混合物を、均質な溶液が得られるまで撹拌した。引き続くSMB分離のために、この生成物溶液の濃度を約50重量%に調整した。生成物(化合物17と18との混合物)がエタノール溶液として87%の収率で得られ(237.6kg)、HPLC純度は87.8%のANであった。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.4-7.1  (m,  10H),  4.7-4.4  (m,  2H),  4.2-3.9  (m,  3H),  3.9-3.6  (m,  3H),  1.4-1.2  (m,  6H).    31P  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  23.72  (s,  1P),  22.78  (s,  1P)。
【０５３４】
実施例11:化合物18の分割。
【０５３５】
【化１８５】
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分割を、Chiralpak  ASで、エタノールおよびヘプタンの移動相を用いて、疑似移動床(SMB)クロマトグラフィーを使用して実施した。化合物17と化合物18との混合物(238kg)を分割して、化合物18をエタノール溶液として(104kgの化合物18)、44%の収率で得、HPLC純度は98.1%のANであり、deは99.8%であった。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.5-7.1  (m,  10H),  4.64  (s,  2H),  4.3-4.0  (m,  3H),  3.9-3.7  (m,  2H),  3.7-3.5  (m,  1H),  1.29  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  1.22  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).    31P  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ22.74  (s,  1P)。
【０５３６】
実施例12:化合物19の調製。
【０５３７】
【化１８６】
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【０５３８】
化合物18(103kg,1.0モル当量)を、エタノール溶液(254kg)として反応器に入れ、その後、塩化メチレン(311kg)を添加した。25℃の最高温度を維持しながら水(208kg)を入れた(添加は発熱性である)。この反応器の内容物を22℃に調整し、その後、相を分離した。その有機層を水(208kg)でもう１回、22℃で洗浄した。塩化メチレン(208kg)をこの有機層に入れた。得られた溶液を、約22℃の最高温度で、約50psiの水素を使用して、10%のPd/C(10.4kg)の存在下で撹拌しながら、HPLC  %ANにより判断してNMT  1%の化合物18が残るまで、水素化した。この反応混合物を約0℃に調整し、そしてその触媒を濾過により除去し、冷塩化メチレン(146kg)で２回すすいだ。約13℃の最高温度を維持しながら、その濾液を水(208kg)で洗浄した。その有機層を減圧下で約104リットルまで濃縮し、そしてメチルtert-ブチルエーテル(520kg)をこの濃縮物に入れた。この反応器の内容物を、約416Lまで濃縮した。メチルtert-ブチルエーテル(312kg)をこの濃縮物に入れた。この反応物の内容物を約520Lまで濃縮して、スラリーを得た。このスラリーを約-20℃に調整し、そしてその温度で最低3時間撹拌した。その生成物を濾過し、そして冷MTBE(70kg)ですすいだ。最高1%のLOD値が達成されるまで、この生成物を減圧下で乾燥させた。化合物19を83%の収率で得(64.8kg)、HPLC純度は99.8%のANであり、そしてdeは99.8%であった。冷凍条件下で保存した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.36-7.32  (m,  2H),  7.21-7.13  (m,  3H),  5.55-5.49  (dd,  J  =  12.0,  10.4  Hz,  1H),  5.37  (dt,  J  =  11.6,  6.0,  6.0  Hz,  1H),  4.02  (ddd,  J  =  14,  7.2,  2.0  Hz,  1H),  3.91  (ddd,  J  =  14,  7.2,  2.4  Hz,  1H),  3.75  (t,  J  =  6.4,  2H),  1.19  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.14  (t,  J  =  7.2,  3H)。
31P  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ25.86  (s,  1P)。
【０５３９】
全ての刊行物、特許、および特許文献は、個々に参考として援用されるかのように、本明細書中に参考として援用される。本発明は、種々の特定の好ましい実施形態および技術を参照しながら記載された。しかし、多くの変更および改変が、本発明の趣旨および範囲内にありながらなされ得ることが、理解されるべきである。