(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（１）、またはその酸付加塩
【化１】
0006040250.tif 000033
を調製するための方法であって、
ａ）反応不活性溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物
【化２】
0006040250.tif 000034
（式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは３−フェニルアリルであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロから選択される１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ａが、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはシアノであり；
Ｘがハロであり；
ここで、アリールが、フェニル、または１つもしくは２つのＣ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、またはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノで置換されるフェニルである）
と反応させる工程と、
ｂ）（Ｅ）−（ＩＩＩ）と（Ｚ）−（ＩＩＩ）との混合物である化合物（ＩＩＩ）を、（Ｅ）−（ＩＶ）と（Ｚ）−（ＩＶ）との混合物である化合物（ＩＶ）へと還元した後、化合物（Ｅ）−（ＩＶ）またはその塩を沈殿物として単離する工程と、
【化３】
0006040250.tif 000035
ｃ）光延反応条件下で、式（Ｅ）−（ＩＶ）の化合物を、化合物（Ｖ）と反応させ、それによって、当該技術分野において公知の脱保護方法を用いて、置換基Ｒ１を除去することによって、任意に酸付加塩の形態で、化合物（１）へと転化される式（ＶＩ）の化合物を得る工程と
【化４】
0006040250.tif 000036
を特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは３−フェニルアリルであり、ここで、アリールがフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が、メチル、エチル、ブチル、イソブチルまたはフェニルであり、Ｘがブロモであり、Ａが、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノまたはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルが、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がアリールメチルであり、ここで、アリールがフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｘがブロモであり、Ａが、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルがエチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための方法であって、反応不活性溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物
【化５】
0006040250.tif 000037
（式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは３−フェニルアリルであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロから選択される１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ａが、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはシアノであり；
Ｘがハロであり；
ここで、アリールが、フェニル、または１つもしくは２つのＣ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノで置換されるフェニルである）
と反応させる工程を特徴とする方法。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは３−フェニルアリルであり、ここで、アリールがフェニルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２が、メチル、エチル、ブチル、イソブチルまたはフェニルであり、Ｘがブロモであり、Ａが、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノまたはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルが、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１がアリールメチルであり、ここで、アリールがフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｘがブロモであり、Ａが、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルがエチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
（Ｅ）−（ＩＩＩ）と（Ｚ）−（ＩＩＩ）との混合物である化合物（ＩＩＩ）を、（Ｅ）−（ＩＶ）と（Ｚ）−（ＩＶ）との混合物である化合物（ＩＶ）へと還元した後、化合物（Ｅ）−（ＩＶ）またはその塩
【化６】
0006040250.tif 000038
（式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは３−フェニルアリルであり；
Ａが、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはシアノであり；
ここで、アリールが、フェニル、または１つもしくは２つのＣ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノで置換されるフェニルである）
を沈殿物として単離する方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは３−フェニルアリルであり、ここで、アリールがフェニルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ａが、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノまたはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルが、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１がアリールメチルであり、ここで、アリールがフェニルであり、ＡがＣ１〜４アルキルオキシカルボニルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルがエチルである、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌性化合物７−［（３Ｅ）−３−（２−アミノ−１−フルオロエチリデン）−１−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ３−キノリンカルボン酸の合成経路における中間体である、２−［（２Ｅ）−２−フルオロ−２−（３−ピペリジニリデン）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、またはその塩を調製するための改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２００６／１０１６０３号パンフレットには、抗菌性化合物としての７−アミノアルキリデニル−複素環式キノロンが記載されており、７−［（３Ｅ）−３−（２−アミノ−１−フルオロエチリデン）−１−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ３−キノリン−カルボン酸の合成が、２０頁の表１に化合物（３０３）として開示されている。この化合物は、便宜上、以後、化合物「Ａ」と呼ばれる。
【化１】
0006040250.tif 000002
【０００３】
化合物「Ａ」のインビトロでの抗菌特性が、Ｍｏｒｒｏｗ  Ｂ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．５４，ｐｐ．１９９５−１９６４（２０１０）によって記載されている。
【０００４】
国際公開第２００８／００５６７０号パンフレットには、抗菌性化合物７−［（３Ｅ）−３−（２−アミノ−１−フルオロエチリデン）−１−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ３−キノリンカルボン酸（すなわち化合物「Ａ」）などのキノロンを調製するのに有用な、置換アリルアルコールの製造のためのワンポット法ならびに特定の異性体アルコール製品の分離のための抽出方法が開示されている。
【０００５】
前記抗菌性化合物「Ａ」の全合成経路における重要な中間体は、２−［（２Ｅ）−２−フルオロ−２−（３−ピペリジニリデン）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンおよびその塩酸塩である：
【化２】
0006040250.tif 000003
【０００６】
化合物（１）は、所望のＥ−立体化学を、抗菌性化合物「Ａ」のための全合成経路に導入する。
【０００７】
国際公開第２００８／００５６７０号パンフレットには、以下に示されるように、３８頁に化合物（１）のための合成経路が開示されている：
【化３】
0006040250.tif 000004
【０００８】
化合物（１）のための詳細な反応手順が、国際公開第２００８／００５６７０号パンフレットの、３７〜４４頁の実施例１に開示されており、この実施例では、方法Ａにおいて、１８％のおよその全収率で９７：３のＥ：Ｚ比を有する方法Ａにおける化合物（１）（最初の３つのヘプタン層についての工程１は、７１：２９のＥ：Ｚ比で３４％の収率を有し、工程２ａは、９７：３のＥ：Ｚ比で５３．４％の収率を有し、工程３は、定量的収率を有する）が得られ、または方法Ｂにおいて、９４．４：５．６のＥ：Ｚ比で１５％のおよその全収率を有する化合物（１）が得られる。
【０００９】
国際公開第２００８／００５６７０号パンフレットには、以下に示されるように、１５頁のスキーム２に化合物（１）の塩酸付加塩のための合成経路が開示されている：
【化４】
0006040250.tif 000005
【００１０】
化合物（１）のＨＣｌ塩を調製するための詳細な反応手順が、国際公開第２００８／００５６７０号パンフレットの４９〜５２頁の実施例４に開示されており、この実施例では、Ｎ−ｂｏｃ−３−ピペリドンから出発して、１８〜２２％の全収率で９５％を超える所望のＥ−異性体が得られる。
【００１１】
化合物（１）またはそのＨＣｌ塩の調製のための国際公開第２００８／００５６７０号パンフレットに記載される反応手順は、望ましくないＺ−異性体を大量に生成する、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ−Ｈｏｒｎｅｒ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）における選択性の欠如を特徴とする。この望ましくないＺ−異性体は、時間のかかる追加の分離工程を必要とする。
【００１２】
したがって、化合物（１）またはそのＨＣｌ塩の調製のためのより効率的でかつ生じる廃棄物の少ない手順が必要とされている。
【００１３】
国際公開第２０１０／０５６６３３号パンフレットには、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジニル−１−カルボキシレートを調製するための合成スキームＸＩＶが８７頁に開示されており、（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン）ブロモ酢酸エチルエステルを調製するための合成スキームＸＸＶＩが１１１頁に開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
第１の実施形態において、本発明は、望ましくない（Ｚ）−異性体を上回る所望の（Ｅ）−異性体の改良された比率を有する式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための改良された方法に関する。
【化５】
0006040250.tif 000006
【００１５】
さらなる実施形態において、次に、化合物（Ｅ）−（ＩＩＩ）は、化合物（１）またはその塩酸付加塩へと転化される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
一態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための方法であって、反応不活性溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物と反応させる工程
【化６】
0006040250.tif 000007
（式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは３−フェニルアリル（シンナミル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロから選択される１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ａが、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはシアノであり；
Ｘがハロであり；
ここで、アリールが、フェニル、または１つもしくは２つのＣ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノで置換されるフェニルである）
を特徴とする方法に関する。
【００１７】
反応不活性溶媒は、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、ヘプタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ジ−ｎ−ブチルエーテル（ＤＢＥ）、メチルシクロヘキサン（ＭｅＣｙ）、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアディド、トルエン、もしくはアニソールまたはそれらの任意の混合物などの任意の溶媒であり得る。実際には、反応不活性溶媒は、通常、トルエンである。
【００１８】
第２の態様において、本発明は、（Ｅ）−（ＩＩＩ）と（Ｚ）−（ＩＩＩ）との混合物である化合物（ＩＩＩ）を、（Ｅ）−（ＩＶ）と（Ｚ）−（ＩＶ）との混合物である化合物（ＩＶ）へと還元した後、化合物（Ｅ）−（ＩＶ）またはその塩を沈殿物として単離する方法に関する。
【化７】
0006040250.tif 000008
【００１９】
還元は、触媒の存在下で、ＬｉＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、ならびにトリアルキルシラン（例えばトリメチルシラン、トリエチルシラン、トリス（トリメチルシリル）−シラン）、トリフェニルシラン、トリアルコキシシラン（例えばトリエトキシシラン）およびポリ（メチルヒドロシロキサン）のような高分子シロキサンなどのシラン還元剤などの任意の当該技術分野において公知の還元剤を用いて行われ得る。
【００２０】
還元反応は、例えばトルエンなどの任意の好適な反応不活性溶媒中で行われ得る。
【００２１】
化合物（Ｅ）−（ＩＶ）の沈殿は、化合物（ＩＶ）を、例えばジイソプロピルエーテルまたはジ−ｎ−ブチルエーテル（ＤＢＥ）などの好適な溶媒と混合した後、沈殿した化合物（Ｅ）−（ＩＶ）を単離することによって得られる。任意に、溶媒は、化合物（ＩＶ）の添加の後に温められ、冷却されると、化合物（Ｅ）−（ＩＶ）が沈殿する。
【００２２】
第３の態様において、本発明は、光延反応条件下で、式（Ｅ）−（ＩＶ）の化合物を、化合物（Ｖ）と反応させ、それによって、例えば水素化またはクロロホルメートによる処理などの当該技術分野において公知の脱保護方法を用いて、置換基Ｒ１を除去することによって、任意に付加塩の形態で、化合物（１）へと転化され得る式（ＶＩ）の化合物を得る方法に関する。
【化８】
0006040250.tif 000009
【００２３】
第４の態様において、化合物（Ｅ）−（ＩＶ）における第１級ヒドロキシル基が、化合物（Ｖ）またはその塩（例えばカリウム塩）との反応を行い、上記の手順を用いて置換基Ｒ１を除去する前に、ハロまたはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルフルオロメタンスルホニルオキシ、パラ−トルエンスルホニルオキシなどの脱離基Ｙへとまず転化される。
【００２４】
第５の態様において、本発明は、式（Ｅ）−（ＩＩＩ）または（Ｅ）−（ＩＶ）
【化９】
0006040250.tif 000010
（式中、
Ｒ１ａが、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは３−フェニルアリル（シンナミル）であり；
Ａが、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはシアノであり；
ここで、アリールが、フェニル、または１つもしくは２つのＣ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノで置換されるフェニルである）
の新規な化合物またはその酸付加塩にも関する。
【００２５】
上記の定義において使用される際：
−  ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに対する総称であり；
−  Ｃ１〜４アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどの、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−  Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルおよび、例えば、２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどの、５個または６個の炭素原子を有するより高級の同族体を含むことが意図される。
【００２６】
上記の付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる酸付加塩形態を含むことが意図される。これらの酸付加塩は、塩基形態をこのような適切な酸で処理することによって好都合に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸を含む。
【００２７】
逆に、前記塩形態は、適切な塩基での処理によって、遊離塩基形態へと転化され得る。
【００２８】
本発明の興味深い方法は、以下の制限のうちの１つ以上が適用されるものである：
ａ）Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは３−フェニルアリルであり；または
ｂ）Ｒ１が、メチル、エチル、アリル、フェニルエチル、ジフェニルメチル、またはアリールメチルであり、ここで、アリールが、フェニル、またはメトキシ置換されたフェニルであり；特に、Ｒ１がアリールメチルであり、ここで、アリールがフェニルであり；または
ｃ）Ｒ２が、メチル、エチル、ブチル、イソブチルまたはフェニルであり；特に、Ｒ２がメチルであり；または
ｄ）Ｘがブロモであり；
ｅ）Ａが、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノまたはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルが、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；特に、ＡがＣ１〜４アルキルオキシカルボニルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルがエチルである。
【００２９】
化学的定義
「異性体」という用語は、同じ組成および分子量を有するが、物理的および／または化学的特性が異なる化合物を意味する。このような物質は、同じ数および種類の原子を有するが、構造が異なる。構造差は、構造の差であってもよく（幾何異性体）または分子における基の異なる空間的配置によるものであってもよい（立体異性体）。
【００３０】
「立体異性体」という用語は、空間におけるその原子の配置が異なる同一の構造を有する異性体を意味する。鏡像異性体およびジアステレオマーは、非対称に置換された炭素原子がキラル中心として働く立体異性体である。「キラル」という用語は、その鏡像で重ね合わせることができない分子を指し、これは、対称軸および対称面または対称中心がないことを示唆している。
【００３１】
異性体は、優先順位が最も高い基が、二重結合を通る基準面と同じ側にかつ基を二重結合された原子に連結する結合を含む面に垂直に位置する場合、「Ｚ」（ｚｕｓａｍｍｅｎ＝「一緒に」）配置であると表され；他の異性体は、「Ｅ」（ｅｎｔｇｅｇｅｎ＝「向かい側に」）と表される。本明細書においてＥおよびＺ異性体を決定するのに使用される「優先順位」という用語は、Ｒ．Ｓ．Ｃａｈｎ，Ｃ．Ｋ．Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｖ．Ｐｒｅｌｏｇに記載される異性体の明確な表記のために規定された規則を指す。
【実施例】
【００３２】
実験部
以下の略語が、以下の部において使用される：
【００３３】
【表１】
0006040250.tif 000011
【００３４】
実施例１：式（Ｉ）の化合物の調製
塩酸付加塩として単離されるときの式（Ｉ）の化合物が、ケトン形態（Ｉ）でまたはｇｅｍ−ジオール形態（ＶＩＩ）（「水和物」）としてまたは可変比率の両方の混合物として存在し得る。しかしながら、塩の中和（遊離アミンの形成）の際、ｇｅｍ−ジオールは、水の分子を自然に解放して、ケトンを形成する。
【化１０】
0006040250.tif 000012
【００３５】
以下の本文において、「化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩」という用語は、厳密に言えば、「化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩」、「化合物（ＶＩＩ）のＨＣｌ塩」またはその両方の混合物のいずれかを常に指す。
【００３６】
工程１：３，３−ジメトキシピペリジンの合成
２５ｇ（１２５．５ｍｍｏｌ）のＮ−ｂｏｃ−３−ピペリドンを、１２５ｍｌのメタノールに溶解させた。９．１ｍｌ（１３８ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を加え、反応混合物を、室温で数時間、次に、５０℃で完了するまで撹拌した。反応混合物を、１５．９６ｇ（１５０．６ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムで中和し、１２５ｍｌのトルエンで希釈し、メタノールを真空下で除去した。得られた懸濁液を、１２５ｍｌのトルエンでさらに希釈した。固体材料をろ過して取り除き、６３ｍｌのトルエンですすぎ、組み合わされたろ液を真空下で濃縮した。残渣を、減圧下で蒸留（１００〜１０５℃、２５ミリバール）したところ、７．６１ｇの３，３−ジメトキシピペリジンが無色の液体（収率：４２％）（沸点：１００〜１０５℃、２５ミリバール）として得られた。
【００３７】
１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ３．１２（ｓ，６Ｈ）、２．７１（ｓ，２Ｈ）、２．５８〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．４３〜１．５１（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（９１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９６．６９、５１．０１、４７．３１、４５．９０、３１．０５、２４．２７。
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：１４５（Ｍ＋）、１３０（Ｍ−Ｍｅ）、１１４（Ｍ−ＭｅＯ）。
【００３８】
工程２：化合物（Ｉａ）〜（Ｉｊ）の合成
【化１１】
0006040250.tif 000013
【００３９】
【表２】
0006040250.tif 000014
【００４０】
化合物（Ｉａ）．ＨＣｌ塩および（Ｉｃ）．ＨＣｌ塩は、市販されている。
【００４１】
文献（Ｌｙｌｅ，Ｒ．Ｅ．；Ａｄｅｌ，Ｒ．Ｅ．，Ｌｙｌｅ，Ｇ．Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５９，２４，３４３）の手順にしたがって、化合物（Ｉｂ）．ＨＣｌ塩を、３−ヒドロキシピリジンから調製した。
【００４２】
化合物（Ｉｄ）．ＨＣｌ塩の合成：
１９．８ｇ（１３６ｍｍｏｌ）の３，３−ジメトキシピペリジンおよび１９ｍｌ（１３６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、１３６ｍｌのＴＨＦに溶解させた。１５．６ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ）の塩化アリルを加え、反応混合物を、室温で、次に、出発材料の完全な転化まで（２日間）５０℃で撹拌した。室温に冷ました後、不溶性材料をろ過して取り除き、数ｍｌのトルエンで洗浄した。組み合わされたろ液および洗浄層を、真空下で濃縮乾固した。油性の残渣を２０ｍｌの酢酸エチルに再溶解させ、シリカゲルのパッドを通してろ過した。パッドを１００ｍｌの酢酸エチルですすぎ、組み合わされたろ液を真空下で濃縮したところ、２０．５ｇのＮ−アリル−３，３−ジメトキシピペリジンが得られ、その構造をＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳによって確認した（収率：８１％）。１９ｇのＮ−アリル−３，３−ジメトキシピペリジンを、１００ｍｌの３ＭのＨＣｌ水溶液および３０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、６０℃で４時間撹拌した。トルエンを反応混合物に加え、層を分離した。水層を真空下で濃縮乾固し、ジクロロメタンで２回共蒸発させた（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅ）。得られた固体を、数ｍｌのアセトン中で撹拌し、次にろ過し、乾燥させたところ、８．５ｇの化合物（Ｉｄ）．ＨＣｌ塩（収率：４７％）が得られた。
【００４３】
化合物（Ｉｄ）．ＨＣｌ塩（ケトン／水和物の比率：約１／１）：
外観：白色の固体。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ケトンと水和物との混合物）δ＝１２．１９（ｂｒ．ｓ．，０．５５Ｈ）、９．５１（ｂｒ．ｓ．，０．４５Ｈ）、６．１０〜５．８５（ｍ，１Ｈ）、５．６２〜５．４２（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，０．５５Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１．１Ｈ）、３．７８〜３．４３（ｍ，２．３Ｈ）、３．３９〜３．０４（ｍ，１．４Ｈ）、２．９４〜２．７３（ｍ，０．９Ｈ）、２．６７〜２．３８（ｍ，０．５Ｈ）、２．２６（ｂｒ．ｓ．，０．５５Ｈ）、２．１２（ｂｒ．ｓ．，０．５５Ｈ）、１．９５〜１．６７（ｍ，１．５Ｈ）、１．６２〜１．４４（ｍ，０．５５Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（９１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ケトン形態のシグナル）δｐｐｍ  ２００．８０、１２６．９３、１２５．２０、５８．４９、５７．３５、４８．６９、３６．８９、１９．１７
１３Ｃ  ＮＭＲ（９１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、水和物形態のシグナル）δｐｐｍ  １２７．６９、１２４．７８、９０．２０、５８．４１、５８．０２、５１．３５、３４．２５、１９．７２高分解能ＭＳ：Ｃ８Ｈ１４ＮＯについての計算値（ケトン形態、Ｍ＋Ｈ）：１４０．１０７０、実測値：１４０．１０６４。Ｃ８Ｈ１６ＮＯ２についての計算値（水和物形態、Ｍ＋Ｈ）：１５８．１１７６、実測値：１５８．１１９０。
【００４４】
化合物（Ｉｅ）．ＨＣｌ塩の合成：
８．０ｇ（５５．１ｍｍｏｌ）の３，３−ジメトキシピペリジンおよび７．１ｍｌ（６０．６ｍｍｏｌ）のフェニルアセトアルデヒドを、８３ｍｌのＭｅＴＨＦに溶解させ、溶液を不活性化する（ｉｎｅｒｔ）。２．３７ｇの湿潤した５％のＰｄ／Ｃを加え、反応混合物を、６バールの水素下で、室温で５時間撹拌する。完了した後、圧力を解放し、触媒をろ過して取り除き、ろ液を真空下で濃縮乾固して、１３．７ｇの粗３，３−ジメトキシ−Ｎ−フェネチルピペリジン（定量的な粗収量）を得る。粗アセタールを、６６ｍｌの１ＭのＨＣｌ水溶液に溶解させる。水溶液を５５ｍｌの酢酸イソプロピルで洗浄し、次に、真空下でゆっくりと濃縮乾固する（温度：６０℃）。１１０ｍｌのＭＩＢＫを加え、得られた混合物を、真空下でゆっくりと蒸発させた。１１０ｍｌのＭＩＢＫを再度加え、混合物を２時間還流させてから、室温で一晩撹拌した。懸濁液を濃縮乾固し、残渣を、３０ｍｌのアセトニトリルから再結晶させたところ、５．５１ｇの化合物（Ｉｅ）．ＨＣｌ塩（収率：４２％）が淡黄色の固体として得られた。
【００４５】
化合物（Ｉｅ）：３，３−ジメトキシ−Ｎ−フェニルエチルピペリジン：
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．３０〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，６Ｈ）、２．８８〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．６７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（９１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １４０．２、１２８．５、１２８．２、１２５．８、９８．０、６０．５、５７．４、５３．７、４７．６、３３．２、３１．１、２２．２。
ＬＣ−ＭＳ：２１．３８（Ｍ−ＯＭｅ）、２５０．３４（Ｍ＋Ｈ）。
【００４６】
化合物（Ｉｅ）．ＨＣｌ塩（ケトンと水和物との混合物）：
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ケトン形態のシグナル）δｐｐｍ  １２．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３３〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７〜３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．０７〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．２０（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ケトン形態のシグナル）δｐｐｍ  ２００．９０、１３７．１０、１２８．７６、１２８．６７、１２６．８４、５８．９０、５６．６６、５１．８０、３４．４２、２９．４３、１９．８６
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、水和物形態のシグナル）δｐｐｍ  １３６．９８、１２８．７３、１２８．６７、１２６．８４、９０．２１、５９．１４、５６．３９、４９．５０、３６．８８、２９．１９、１９．２７
高分解能ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１８ＮＯについての計算値（ケトン形態、Ｍ＋Ｈ）：２０４．１３８８、実測値：２０４．１３９５。Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ２についての計算値（水和物形態、Ｍ＋Ｈ）：２２２．１４８９、実測値：２２２．１５５１。
【００４７】
化合物（Ｉｆ）．ＨＣｌ塩：
５．００ｇ（３４ｍｍｏｌ）の３，３−ジメトキシピペリジンを、６９ｍｌのＭｅＴＨＦに溶解させた。５．７１ｇ（４１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび８．５１ｇ（３４ｍｍｏｌ）のブロモジフェニルメタンを加え、反応混合物を一晩還流させた。室温に冷ました後、無機材料を３４ｍｌの水で洗浄した。３９ｍｌの１ＭのＨＣｌ水溶液を有機層に加え、得られた二相混合物を還流させ、次に、真空下で濃縮乾固した。半固体残渣を、３９ｍｌのＭＩＢＫ中で還流させた。室温に冷ました後、固体をろ過し、少量のＭＩＢＫで洗浄し、乾燥させたところ、７．４８ｇの化合物（Ｉｆ）．ＨＣｌ塩が褐色の（ｔａｎｎｅｄ）固体（収率：７２％）として得られた。
【００４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７８〜８．１６（ｍ，４Ｈ）、７．２０〜７．５６（ｍ，６Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２〜３．５４（ｍ，３Ｈ）、２．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．５０〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １９９．９３、１３５．８１、１３４．９６、１２９．３５、１２９．２２、１２８．８６、１２８．５６、１２７．９４、７３．９６、５８．６２、４９．５６、３６．８６、１８．５４
高分解能ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０ＮＯについての計算値（ケトン形態、Ｍ＋Ｈ）：２６６．１５４５、実測値：２６６．１５４９。Ｃ１８Ｈ２２ＮＯ２についての計算値（水和物形態、Ｍ＋Ｈ）：２８４．１６５１、実測値：２８４．１６５４。
【００４９】
化合物（Ｉｇ）．ＨＣｌ塩：
３７．６ｍｌ（３７．６ｍｍｏｌ）の１ＭのＨＣｌ水溶液を、５ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）のＮ−ｂｏｃ−３−ピペリドンに加え、反応混合物を室温で数時間撹拌してから、真空下で濃縮した。残渣を、イソプロパノールから再結晶させたところ、３．４０ｇの化合物（Ｉｇ）．ＨＣｌ塩が固体（収率：６３％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．１５〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．２２（ｍ，２Ｈ）
【００５０】
化合物（Ｉｈ）．ＨＣｌ塩：
８．３ｍのメタノール中の８００ｍｇ（５．５１ｍｍｏｌ）の３，３−ジメトキシピペリジンと７５０ｍｇ（５．５１ｍｍｏｌ）の２−メトキシベンズアルデヒドとの混合物を、５９ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）の１０ｗ／ｗ％のＰｄ／Ｃの存在下で、１バールの水素下で撹拌した。反応の完了（数時間）後、反応混合物を窒素でパージし、ろ過し、６．６ｍｌの１ＭのＨＣｌ水溶液をろ液に加えた。混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣を４．４ｍｌの高温アセトンに再溶解させた。４．４ｍｌのＭＩＢＫを高温の溶液に加え、混合物を数時間還流させてから、室温に冷ました。懸濁液をろ過し、収集された固体を、数ｍｌのＭＩＢＫで洗浄し、次に、真空下で乾燥させたところ、９５０ｍｇの化合物（Ｉｈ）．ＨＣｌ塩がオフホワイトの固体（収率：６８％）として得られた。
【００５１】
ケトン／水和物の比率  約９５／５。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ケトンのシグナル）δｐｐｍ  １１．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．５、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｑ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５〜２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．００〜２．１６（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（９１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ケトン形態のシグナル）δｐｐｍ  ２００．６４、１４８．１０、１３３．３７、１３１．５６、１２０．４７、１１６．９１、１１１．４７、５８．９１、５５．６９、５３．０５、４８．９０、３６．７１、１９．２５。
１３Ｃ  ＮＭＲ（９１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、水和物形態のシグナル）δｐｐｍ  １４８．１０、１３３．３７、１３１．５６、１２０．４７、１１６．９１、１１１．４７、９０．１８、５８．９１、５５．６９、５１．２８、４１．０６、３７．４８、１９．９３。
高分解能ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１８ＮＯ２についての計算値（ケトン形態、Ｍ＋Ｈ）：２２０．１３３２、実測値：２２０．１３２６。Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ３についての計算値（水和物形態、Ｍ＋Ｈ）：２３８．１４３８、実測値：２３８．１４６３。
【００５２】
化合物（Ｉｉ）．ＨＣｌ塩：
８．３ｍｌのメタノール中の８００ｍｇ（５．５１ｍｍｏｌ）の３，３−ジメトキシピペリジンと７５０ｍｇ（５．５１ｍｍｏｌ）の３−メトキシベンズアルデヒドとの混合物を、５９ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）の１０ｗ／ｗ％のＰｄ／Ｃの存在下で、１バールの水素下で撹拌した。反応の完了（数時間）後、反応混合物を窒素でパージし、ろ過し、６．６ｍｌの１ＭのＨＣｌ水溶液をろ液に加えた。混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣を４．４ｍｌの高温アセトン中で懸濁させた。４．４ｍｌのＭＩＢＫを加え、アセトンを蒸留して取り除いた。次に、懸濁液を室温に冷まし、ろ過した。収集された固体を、数ｍｌのＭＩＢＫで洗浄し、次に、真空下で乾燥させたところ、１．０９ｇの化合物（Ｉｉ）．ＨＣｌ塩がオフホワイトの固体（収率：７７％）として得られた。
高分解能ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１８ＮＯ２についての計算値（ケトン形態、Ｍ＋Ｈ）：２２０．１３３２、実測値：２２０．１３１２。Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ３についての計算値（水和物形態、Ｍ＋Ｈ）：２３８．１４３８、実測値：２３８．１４４４。
【００５３】
ケトン／水和物の比率：約９５／５。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ケトンのシグナル）δｐｐｍ  １２．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３０〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（９１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２００．５５、１５９．３２、１３０．７０、１２９．８３、１２３．３０、１１６．６３、１１５．２６、５８．７０、５８．３９、５５．２０、４８．８８、３６．８８、１９．０９
【００５４】
実施例２
【化１２】
0006040250.tif 000015
【００５５】
【表３】
0006040250.tif 000016
【００５６】
化合物（ＩＩａ）：
７４ｇ（４００ｍｍｏｌ）のブロモフルオロ酢酸エチルを、トルエン中４００ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）の１Ｍのトリメチルホスフィン溶液にゆっくりと加え、反応混合物を室温で一晩撹拌する。化合物（ＩＩａ）をろ過し、８０ｍｌのトルエンで洗浄し、４０℃で、真空下で乾燥させる。収量：９０．９７ｇ（８７％の収率）。
外観：白色の固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．０、４３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（９０．６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１６３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８、２０．７Ｈｚ）、８３．８０（ｄｄ，Ｊ＝６３．０、２０６．３Ｈｚ）、６４．０５、１４．１１、６．８１（ｄ，Ｊ＝５２．６Ｈｚ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝３５．０５（ｄ，２ＪＰ−Ｆ＝６４．６Ｈｚ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ−２１２．３０（ｄｄ，Ｊ＝６５．２、４３．９Ｈｚ、１Ｆ）。
【００５７】
化合物（ＩＩｂ）：
７４ｇ（４００ｍｍｏｌ）のブロモフルオロ酢酸エチルを、４００ｍｌのトルエンに溶解された５８．８ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）のトリエチルホスフィンにゆっくりと加える。反応混合物を、室温で一晩、次に、０℃で数時間撹拌してから、化合物（ＩＩｂ）をろ過し、８０ｍｌのトルエンで洗浄し、乾燥させる。収量：１０２ｇ（８４％）。
外観：白色の固体（融点：１３５〜２１０℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．８、４３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｑｄｄｄ，Ｊ＝７．７、１３．６、１５．６、５１．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．８、１９．１Ｈｚ、９Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１６３．３（ｄｄ，Ｊ＝１．５、２０．５Ｈｚ）、８３．６０（ｄｄ，Ｊ＝５２．８、２０６．９Ｈｚ）、６３．５３、１３．５５、１１．３（ｄ，Ｊ＝４４．８Ｈｚ）、５．６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝−２０９．５３（ｄ，２ＪＰ−Ｆ＝５５．６Ｈｚ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝４４．０７（ｄ，２ＪＰ−Ｆ＝５６．７Ｈｚ）。
【００５８】
化合物（ＩＩｃ）（文献：Ｔｈｅｎａｐｐａｎ，Ａ．；Ｂｕｒｔｏｎ，Ｄ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２３１１−２３１７に記載される化合物）：
３．７１ｇ（２０ｍｍｏｌ）のブロモフルオロ酢酸エチルを、５０ｍｌの酢酸エチル中５ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）のトリブチルホスフィンの溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌してから、真空下で濃縮したところ、粗化合物（ＩＩｃ）が半固体化合物（粗収量：定量的）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４３．３、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３〜２．８９（ｍ，６Ｈ）、１．６２〜１．７４（ｍ，６Ｈ）、１．４９〜１．５９（ｍ，６Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、９Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １６３．７７（ｄｄ，Ｊ＝２０．９、１．８Ｈｚ）、８３．１７（ｄｄ，Ｊ＝２０８．３、５３．５Ｈｚ）、６３．７４、２３．７４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、２３．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１７．９４（ｄ，Ｊ＝４３．３Ｈｚ）、１３．８５、１３．１１
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ３８．９４（ｄ，２ＪＰ−Ｆ＝５５．３Ｈｚ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ−２０８．６７（ｄｄ，Ｊ＝５６．１、４３．４Ｈｚ、１Ｆ）。
【００５９】
化合物（ＩＩｄ）：
４．５７ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）のブロモフルオロ酢酸エチルを、２５ｍｌのＴＨＦ中５ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）のトリイソブチルホスフィンの溶液に加えた。溶液を室温で４日間撹拌してから、真空下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させて、固体を形成した。固体を数ｍｌのトルエン中で再懸濁させ、ろ過し、洗浄し、真空下で乾燥させたところ、１．０７ｇの化合物（ＩＩｄ）（収率：１１％）が得られた。
外観：白色の固体（融点：１０１℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．５、４２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０、１３．４、１５．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５、１４．２、１５．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４〜２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、９Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、９Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝１６３．８（ｄｄ，Ｊ＝２．５、２０．５Ｈｚ）、８３．２（ｄｄ，Ｊ＝５３．６、２１０．５Ｈｚ）、６３．４、２７．８（ｄ，Ｊ＝３８．９Ｈｚ）、２４．５、２４．４、２４．３、２４．２、２３．２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１３．６
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝−１２３．７５（ｄ，２ＪＰ−Ｆ＝５６．４Ｈｚ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝３７．８２（ｄ，２ＪＰ−Ｆ＝５６．７Ｈｚ）。
高分解能ＭＳ（ホスホニウムカチオン）：Ｃ１６Ｈ３３ＦＯ２Ｐについての計算値（ホスホニウムカチオン）：３０７．２２０２；実測値：３０７．２２２５。
【００６０】
化合物（ＩＩｅ）（文献：Ｔｈｅｎａｐｐａｎ，Ａ．；Ｂｕｒｔｏｎ，Ｄ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２３１１−２３１７に記載される化合物）
３．５２ｇ（１９ｍｍｏｌ）のブロモフルオロ酢酸エチルを、１５ｍｌのジクロロメタン中５ｇ（１９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの溶液に加えた。反応混合物を室温で撹拌した後、真空下で濃縮する。残渣を、高温の酢酸エチル−イソプロパノール（８０／２０）中で再懸濁させ、次に、室温に冷ました後、ろ過し、真空下で乾燥させたところ、４．５４ｇの化合物（ＩＩｅ）（収率：５４％）が得られる。
外観：白色の固体。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．７１（ｄｄ，Ｊ＝４１．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、８．１Ｈｚ、６Ｈ）、７．７９〜７．８９（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．９、３．７Ｈｚ、６Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（９１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １６３．３４（ｄｄ，Ｊ＝２１．５、２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．７０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、３Ｃ）、１３４．７５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、６Ｃ）、１３０．３４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ、６Ｃ）、１１４．５３〜１１５．８５（ｍ，３Ｃ）、８３．６１〜８６．９６（ｍ，１Ｃ）、６３．６０（ｓ，１Ｃ）、１３．５６（ｓ，１Ｃ）
【００６１】
化合物（ＩＩｆ）：
４．２７ｇ（２５ｍｍｏｌ）のブロモフルオロ酢酸メチルを、トルエン中のトリメチルホスフィンの１Ｍの溶液２５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過し、収集された固体を、数ｍｌのトルエンで洗浄し、次に、真空下で乾燥させたところ、５．８８ｇの化合物（ＩＩｆ）が白色の固体（収率：９５％）として得られた。
外観：白色の固体（融点：１１０℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．４、４３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ、９Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １６３．５１（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ）、８３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１９９．５、５８．７Ｈｚ）、５４．０１、５．４７（ｄ，Ｊ＝５１．４Ｈｚ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝−２１２．４４（ｄｄ，Ｊ＝６４．９、４３．６Ｈｚ、１Ｆ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３５．７５（ｄ，Ｊ＝６５．２Ｈｚ、１Ｐ）
高分解能ＭＳ（ホスホニウムカチオン）：Ｃ６Ｈ１３ＦＯ２Ｐについての計算値（ホスホニウムカチオン）：１６７．０６３７；実測値：１６７．０６４５。
【００６２】
化合物（ＩＩｇ）：
１０．６５ｇのブロモフルオロ酢酸ｔ−ブチルを、トルエン中のトリメチルホスフィンの１Ｍの溶液５０ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を、室温で一晩、次に、０℃で数時間撹拌した。形成された固体をろ過し、数ｍｌのトルエンで洗浄し、真空下で乾燥させた。１０．５５ｇの化合物（ＩＩｇ）が得られた（収率：７３％）。
外観：白色の固体（融点：９７．８℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．３、４３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、９Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１６１．９（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ）、８６．４、８３．４（ｄｄ，Ｊ＝２００．３、５８．７Ｈｚ）、２７．５、５．７（ｄ，Ｊ＝５１．４Ｈｚ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝−２０９．９８（ｄｄ，Ｊ＝６５．６、４３．７Ｈｚ、１Ｆ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３５．１７（ｄ，Ｊ＝６５．２Ｈｚ、１Ｐ）
高分解能ＭＳ（ホスホニウムカチオン）：Ｃ９Ｈ１９ＦＯ２Ｐについての計算値（ホスホニウムカチオン）：２０９．１１０７；実測値：２０９．１１１１。
【００６３】
化合物（ＩＩｈ）：
トルエン中のトリメチルホスフィンの１Ｍの溶液１００ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を、１５０ｍｌのＭｅＴＨＦ中１５．６０ｇ（１００ｍｍｏｌ）のブロモフルオロアセトアミドの溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、化合物（ＩＩｈ）をろ過し、数ｍｌのトルエンで洗浄し、真空下で乾燥させた。収量：７．６０ｇ（３３％）。
外観：白色の固体（融点：１６６．５℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．０、４４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｄｄ，Ｊ＝０．５、１５．４Ｈｚ、９Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１６５．１（ｄ，Ｊ＝５２．１Ｈｚ）、８４．９（ｄｄ，Ｊ＝６３．８、２０９．１Ｈｚ）、５．７（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝−２０５．４（ｄｄ，Ｊ＝４４．９、６４．８Ｈｚ、１Ｆ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６５．２（ｄ，Ｊ＝６５．２Ｈｚ、１Ｐ）
高分解能ＭＳ（ホスホニウムカチオン）：測定値：１５２．０６９、理論値（ｔｈｅｏｒ．）：１５２．０６４１
元素分析：計算値：Ｃ（２５．８８％）、Ｈ（５．２１％）、Ｎ（６．０４％）実測値：Ｃ（２５．７８％）、Ｈ（５．２４％）、Ｎ（５．９０％）。
【００６４】
実施例３
【化１３】
0006040250.tif 000017
化合物（ＩＩＩ）の形成の結果が、以下の表に報告される。
【００６５】
【表４】
0006040250.tif 000018
【００６６】
【表５】
0006040250.tif 000019
【００６７】
化合物（ＩＩＩａ）：
３０ｇ（１２４ｍｍｏｌ）の９４ｗ／ｗ％の化合物（Ｉａ）．ＨＣｌ塩を、１２４ｍｌのトルエン中で懸濁させる。１２４ｍｌの水および１３．１４ｇの炭酸ナトリウムを加え、得られた混合物を、室温で数分間撹拌してから、デカンテーションする。２つの層を分離し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に、ろ過して、トルエン中１６．６ｗ／ｗ％の化合物（Ｉａ）の溶液１４２ｇを得る。化合物（Ｉａ）のそのように得られた溶液を、３８．８ｇ（１４８ｍｍｏｌ）の化合物（ＩＩａ）の懸濁液に０℃で加える。２２．５ｇ（１４８ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加え、反応混合物を、０℃で一晩撹拌した後、６２ｍｌの水でクエンチする。２つの層を分離し、有機層を、６２ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、トルエン中１２．９ｗ／ｗ％の化合物（ＩＩＩａ）の溶液２５１．７ｇを得て、それを次の工程にそのまま使用する。（収率：９６％、Ｅ／Ｚ比：８０／２０）。
【００６８】
同じ手順を、異なる溶媒中で、および異なる温度で使用した。
【００６９】
トルエン中５０．５ｍｍｏｌの化合物（ＩＩＩａ）の溶液を、真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製したところ、１１．３６ｇの化合物（ＩＩＩａ）（（Ｅ）−異性体と（Ｚ）−異性体との混合物）が、限られた安定性を有する油として得られる。収率：８１％。
【００７０】
５．５６ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、ＭＩＢＫ中８．１２ｇの化合物（ＩＩＩａ）の溶液に加え、反応混合物を完全に溶解するまで温めてから室温に冷ます。化合物（ＩＩＩａ）の１２ｇのトシル酸塩が、ろ過、洗浄および真空下での乾燥の後に安定した固体として得られる（Ｅ／Ｚ比：８５／１５）。
【００７１】
１２ｇの化合物（ＩＩＩａ）を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムにおける分取ＨＰＬＣによって精製したところ、４．１６ｇの化合物（Ｅ）−（ＩＩＩａ）および８２０ｍｇの化合物（Ｚ）−（ＩＩＩａ）が得られる。
【００７２】
２．８５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、３４ｍｌのＭＩＢＫに溶解された４．１６ｇ（１５ｍｍｏｌ）の化合物（Ｅ）−（ＩＩＩａ）に加える。塩が溶解されるまで混合物を温め、高温のままろ過してから、室温に冷ます。そのように得られた固体をろ過し、数ｍｌのＭＩＢＫで洗浄し、乾燥させる。５．２３ｇの化合物（Ｅ）−（ＩＩＩａ）．ＴｓＯＨ塩が、白色の固体（収率：７８％）として得られる。
【００７３】
０．５７ｇ（３ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、１０ｍｌのＭＩＢＫおよび３ｍｌのエタノールに溶解された８２０ｍｇ（２．９６ｍｍｏｌ）の化合物（Ｚ）−（ＩＩＩａ）に加える。塩が溶解されるまで混合物を温め、高温のままろ過してから、室温に冷ます。そのように得られた固体をろ過し、数ｍｌのＭＩＢＫで洗浄し、乾燥させる。７９０ｍｇの化合物（Ｚ）−（ＩＩＩａ）．ＴｓＯＨ塩が、白色の固体（収率：５９％）として得られる。
【００７４】
化合物（Ｅ）−（ＩＩＩａ）：
外観：淡黄色の液体、急速に黒ずむ。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．１７〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、２．５２〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝−１２８．２８（ｓ，１Ｆ）。
【００７５】
化合物（Ｅ）−（ＩＩＩａ）．ＴｓＯＨ塩：
外観：白色の固体（融点：１０３．５℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝１０．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２、８．１、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｔｄ，Ｊ＝４．２、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｔｄｄ，Ｊ＝４．３、１０．３、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １５９．６８（ｄ，Ｊ＝３５．２Ｈｚ）、１４５．０６（ｄ，Ｊ＝２５９．７Ｈｚ）、１４２．５７、１３９．９１、１３１．１７、１２９．９０、１２９．１５、１２８．７２、１２８．４１、１２５．７９、１２１．８４（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ）、６１．９６、５９．２７、５０．８５、４９．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２２．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２１．２１、２０．８５、１３．７９。
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ−１１８．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）
ＬＣ−高分解能ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２１ＦＮＯ２についての計算値（化合物Ｅ−（ＩＩＩａ）＋Ｈ）：２８７．１５５１；実測値：２７８．１５６３
元素分析：Ｃ２３Ｈ２８ＦＮＯ５Ｓについての計算値：Ｃ（６１．４５％）、Ｈ（６．２８％）、Ｎ（３．１２％）；実測値：Ｃ（６０．６７％）、Ｈ（６．２４％）、Ｎ（３．１４％）
【００７６】
化合物（Ｚ）−（ＩＩＩａ）：
外観：淡黄色の液体、急速に黒ずむ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．２２〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｄｔ、Ｊ＝１１．５、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １６１．４０（ｄ，Ｊ＝３５．２Ｈｚ，）、１４１．７８（ｄ，Ｊ＝２５０．９Ｈｚ）、１３７．３８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１２９．１４、１２８．３０、１２７．２６、６２．４５、６１．１８、５２．８４、５１．８８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２５．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、２４．９５、１４．１４
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ，）δ＝−１２８．４７（ｓ，１Ｆ）
【００７７】
化合物（Ｚ）−（ＩＩＩａ）．ＴｓＯＨ：
外観：白色の固体（融点：１６７．１℃）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １０．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０〜４．２８（ｍ，３Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６、７．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．９４〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｓ，１Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １５９．８３（ｄ，Ｊ＝３５．２Ｈｚ）、１４４．４６（ｄ，Ｊ＝２６３．４Ｈｚ）、１４２．５０、１３９．９２、１３１．１６、１２９．９１、１２９．１５、１２８．７２、１２８．３２、１２５．７９、１２１．５４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、６１．８０、５９．１９、５０．８４、４８．３５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２３．０７、２１．２０、２１．１６、１３．８９。
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ−１２０．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）
ＬＣ−高分解能ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２１ＦＮＯ２についての計算値（化合物（Ｚ）−（ＩＩＩａ）＋Ｈ）：２８７．１５５１；実測値：２７８．１５５９
元素分析：Ｃ２３Ｈ２８ＦＮＯ５Ｓについての計算値：Ｃ（６１．４５％）、Ｈ（６．２８％）、Ｎ（３．１２％）；実測値：Ｃ（６０．９１％）、Ｈ（６．３４％）、Ｎ（３．１５％）
【００７８】
化合物（ＩＩＩｂ）：
１．０ｇ（６．６８ｍｍｏｌ）の化合物（Ｉｂ）．ＨＣｌ塩、２．０９ｇ（８．０２ｍｍｏｌ）の化合物（ＩＩａ）および９２４ｍｇ（６．６８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、１３ｍｌのトルエン中で懸濁させた。０℃に冷却した後、１．２１ｍｌ（８．０２ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加え、反応混合物を０℃で一晩撹拌した。１３ｍｌの水を、反応混合物に加え、数分間撹拌した後、２つの層を分離した。水層を、１３ｍｌのトルエンで抽出し、組み合わされた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、トルエン中の化合物（ＩＩＩｂ）の０．９４ｗ／ｗ％の溶液５０．６ｇ（その場での収率：３５％）を得た。溶液を真空下で濃縮し、残渣を、シリカゲルのパッドを通したろ過（溶離剤：アセトン）によって精製したところ、４０４ｍｇの精製された生成物（収率：３０％）が得られた。Ｅ／Ｚ比：９６／４。
外観：薄いオレンジ色の油。
【００７９】
化合物（Ｅ）−（ＩＩＩｂ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３４〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．７１〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １６１．０４（ｄ，Ｊ＝３５．９Ｈｚ、１Ｃ）、１４２．１５（ｄ，Ｊ＝２５０．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３０．３９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｃ）、６１．２１、５５．４０、５４．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｃ）、４６．１３（ｓ，１Ｃ）、２４．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｃ）、２４．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｃ）、１４．０８
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ−１２９．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）
高分解能ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＦＮＯ２についての計算値（化合物（ＩＩＩｂ）＋Ｈ）：２０２．１２３８；実測値：２０２．１２２５
【００８０】
化合物（Ｚ）−（ＩＩＩｂ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ３．１２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６１．１３、５５．４９、５３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｃ）、２５．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｃ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ−１２９．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）
【００８１】
化合物（ＩＩＩｃ）：
化合物（ＩＩＩａ）と同じ手順を用いて、化合物（Ｉｃ）．ＨＣｌ塩および（ＩＩａ）から化合物（ＩＩＩｃ）を得た。収率：６５％。Ｅ／Ｚ比：８５／１５。
外観：淡黄色の液体、急速に黒ずむ。
【００８２】
化合物（Ｅ）−（ＩＩＩｃ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）１．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．５９、５．１２Ｈｚ、２Ｈ）２．４０（ｔｄ，Ｊ＝６．４０、２．５６Ｈｚ、２Ｈ）２．４８〜２．５６（ｍ，２Ｈ）２．６０（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ、２Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ、２Ｈ）４．２８（ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）
【００８３】
化合物（Ｚ）−（ＩＩＩｃ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）１．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．５９、５．１２Ｈｚ、２Ｈ）２．５２（ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）２．５６〜２．６２（ｍ，２Ｈ）２．７３〜２．８１（ｍ，２Ｈ）３．２１（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ、２Ｈ）４．２８（ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）
【００８４】
化合物（ＩＩＩｄ）：
化合物（ＩＩＩａ）と同じ手順を用いて、化合物（Ｉｄ）．ＨＣｌ塩および（ＩＩａ）から化合物（ＩＩＩｄ）を得た。収率：４０％、Ｅ／Ｚ比：９０／１０
外観：淡黄色の液体、急速に黒ずむ。
【００８５】
化合物（Ｅ）−（ＩＩＩｄ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３３（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ、３Ｈ）１．６８〜１．８１（ｍ，２Ｈ）２．３３〜２．４６（ｍ，２Ｈ）２．５０〜２．６１（ｍ，２Ｈ）３．０２〜３．１４（ｍ，２Ｈ）３．５７（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ、２Ｈ）４．２７（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ、２Ｈ）５．１２〜５．２９（ｍ，２Ｈ）５．７７〜５．９９（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（９１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １４．４２（ｓ，１Ｃ）２０．９１（ｓ，１Ｃ）２３．５０（ｄ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ、１Ｃ）４９．６９（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ、１Ｃ）５０．９９（ｓ，１Ｃ）５８．２８（ｓ，１Ｃ）６２．６７（ｓ，１Ｃ）１２５．９１（ｓ，１Ｃ）１２７．１７（ｓ，１Ｃ）１４５．６５（ｄ，Ｊ＝２６０．９０Ｈｚ、１Ｃ）１６０．４７（ｄ，Ｊ＝３１．８０Ｈｚ、１Ｃ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ，）δ＝−１２８．８５（ｓ，１Ｆ）
【００８６】
化合物（ＩＩＩｅ）：
化合物（ＩＩＩａ）と同じ手順を用いて、化合物（Ｉｅ）．ＨＣｌ塩および（ＩＩａ）から化合物（ＩＩＩｅ）を得た。収率：８６％。Ｅ／Ｚ比：９３／７。
外観：淡黄色の液体、急速に黒ずむ。
【００８７】
化合物（Ｅ）−（ＩＩＩｅ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２８〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｄｔ、Ｊ＝２．６、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝１６０．９（ｄ，Ｊ＝３５．４Ｈｚ）、１４２．０（ｄ，Ｊ＝２５１．３Ｈｚ）、１３９．９、１３０．３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、１２８．５、１２８．１、１２５．８、６１．０、５９．８、５３．３、５２．１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３３．６、２５．０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２４．６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、１３．９。
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ，）δ＝−１２８．８５（ｓ，１Ｆ）。
【００８８】
化合物（Ｚ）−（ＩＩＩｅ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、Ｚ−異性体のシグナル）δ＝７．２８〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．６８〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、Ｚ−異性体のシグナル）δ＝１６１．１（ｄ，Ｊ＝３５．８Ｈｚ）、１４１．５（ｄ，Ｊ＝２５０．９Ｈｚ）、１３９．９、１３０．１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、１２８．５、１２８．１、１２５．８、６０．９、５９．８、５３．２、５１．７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３３．５、２５．４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、２４．６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、１３．９。
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、Ｚ−異性体のシグナル）δ＝−１２８．４８（ｓ，１Ｆ）。
【００８９】
化合物（ＩＩＩｆ）：
化合物（ＩＩＩａ）に使用される手順と同じ手順を用いて、化合物（Ｉｆ）．ＨＣｌ塩および（ＩＩａ）から化合物（ＩＩＩｆ）を得た。
外観：淡黄色の液体、急速に黒ずむ。
【００９０】
化合物（ＩＩＩｇ）：
化合物（ＩＩＩａ）に使用される手順と同じ手順を用いて、化合物（Ｉｇ）．ＨＣｌ塩および（ＩＩａ）から化合物（ＩＩＩｇ）を得た。
外観：淡黄色の液体、急速に黒ずむ。
【００９１】
化合物（ＩＩＩｈ）：
化合物（ＩＩＩａ）に使用される手順と同じ手順を用いて、化合物（Ｉｈ）．ＨＣｌ塩および（ＩＩａ）から化合物（ＩＩＩｈ）を得た。
外観：淡黄色の液体、急速に黒ずむ。
【００９２】
化合物（Ｅ）−（ＩＩＩｈ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６２〜３．６８（ｍ，４Ｈ）、２．５４〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｔｄ，Ｊ＝６．５、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（９１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １６０．９７（ｄ，Ｊ＝３６．７Ｈｚ、１Ｃ）、１５７．７３（ｓ，１Ｃ）、１４２．０６（ｄ，Ｊ＝２４７．７Ｈｚ、１Ｃ）、１３０．６２（ｓ，１Ｃ）、１２８．０７（ｓ，１Ｃ）、１２５．６７（ｓ，１Ｃ）、１２０．１６（ｓ，１Ｃ）、１１０．２９（ｓ，１Ｃ）、６１．０４（ｓ，１Ｃ）、５５．５１（ｓ，１Ｃ）、５５．２８（ｓ，１Ｃ）、５２．７６（ｓ，１Ｃ）、５２．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｃ）、２５．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｃ）、２４．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｃ）、１３．９５（ｓ，１Ｃ）
【００９３】
化合物（ＩＩＩｋ）：
化合物（ＩＩＩａ）と同じ手順を用いて、化合物（Ｉａ）．ＨＣｌ塩および（ＩＩｆ）から化合物（ＩＩＩｋ）を得た。
外観：淡黄色の液体、急速に黒ずむ。
【００９４】
化合物（Ｅ）−（ＩＩＩｋ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．２８〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．２３〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）、２．４８〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｔｄ，Ｊ＝６．４、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １６１．５０（ｄ，Ｊ＝３６．２Ｈｚ）、１４２．０５（ｄ，Ｊ＝２４８．１Ｈｚ）、１３７．６９、１３０．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１２９．２５、１２８．２１、１２７．１６、６２．６１、５２．７８、５２．６３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５１．９３、２５．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２４．６５。
高分解能ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１８ＦＮＯ２についての計算値（Ｍ＋°）：２６３．１３２２、実測値：２６３．１３２５。
【００９５】
化合物（Ｚ）−（ＩＩＩｋ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．２８〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔｄ，Ｊ＝６．４、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １６１．８５（ｄ，Ｊ＝３５．１Ｈｚ）、１４１．５０（ｄ，Ｊ＝２５０．３Ｈｚ）、１３７．６４、１３０．９７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、１２９．０６、１２８．２７、１２７．１８、６２．５８、５２．８９、５２．６３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５２．００、２５．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、２５．０９。
高分解能ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１８ＦＮＯ２についての計算値（Ｍ＋°）：２６３．１３２２、実測値：２６３．１３２８。
【００９６】
実験４
【化１４】
0006040250.tif 000020
【００９７】
【表６】
0006040250.tif 000021
【００９８】
化合物（Ｅ）−（ＩＶａ）：
トルエン中の溶液中の４３７ｍｍｏｌの化合物（ＩＩＩａ）を、０℃に冷却する。トルエン中の６５ｗ／ｗ％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）溶液２１２ｇ（６８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、過剰のＲｅｄ−Ａｌを、７７ｍｌのアセトンでクエンチし、反応混合物を室温まで温める。５６８ｍｌの水および２３５ｍｌの５０ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を５０℃まで温めてからデカンテーションする。２つの層を分離し、有機層を、４３７ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。１１７０ｍｌのヘプタンを油性の残渣に加え、得られた固体をろ過し、１８８ｍｌのジイソプロピルエーテルから再結晶させたところ、５３．５ｇの化合物（Ｅ）−（ＩＶａ）が得られる。収率：５２％、Ｅ／Ｚ比＞９９／１。
【００９９】
外観：固体（融点：９２．０℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．５１〜１．７１（ｍ，２Ｈ）２．２０〜２．３０（ｍ，２Ｈ）２．５１（ｔ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ、２Ｈ）２．９６（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ、２Ｈ）３．５４（ｓ，２Ｈ）４．１５（ｄ，Ｊ＝２３．０５Ｈｚ、２Ｈ）７．１３〜７．３６（ｍ，５Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（９１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ２４．１８（ｄ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ、１Ｃ）２５．３９（ｓ，１Ｃ）５３．９７（ｄ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ、１Ｃ）５４．１５（ｓ，１Ｃ）５７．８７（ｄ，Ｊ＝３１．８３Ｈｚ、１Ｃ）６３．２１（ｓ，１Ｃ）１１６．０５（ｄ，Ｊ＝１６．６１Ｈｚ、１Ｃ）１２７．７３（ｓ，１Ｃ）１２８．７５（ｓ，２Ｃ）１２９．６９（ｓ，２Ｃ）１３７．８５（ｓ，１Ｃ）１５２．７５（ｄｄ，Ｊ＝２４８．４３、１．００Ｈｚ、１Ｃ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ−１２０．１４（ｓ，１Ｆ）
元素分析：計算値：Ｃ（７１．４６％）、Ｈ（７．７１％）、Ｆ（８．０７％）、Ｎ（５．９５％）、Ｏ（％）；実測値：Ｃ（７１．３８％）、Ｈ（７．９１％）、Ｎ（５．９９％）
【０１００】
化合物（Ｅ）−（ＩＶｅ）：
トルエン中の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）の７０ｗ／ｗ％の溶液５．６ｍｌ（１９．５ｍｍｏｌ）を、０℃に保持されたトルエン中の化合物（ＩＩＩｅ）の７．８ｗ／ｗ％の溶液３８ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）に加えた。０℃で１時間後、過剰のＲｅｄ−Ａｌを、１．２ｍｌ（１６．４ｍｍｏｌ）のアセトンでクエンチし、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を５０℃まで温め、１４ｍｌの水および水酸化ナトリウムの５０ｗ／ｗ％の水溶液５．５ｍｌ（１０５ｍｍｏｌ）を加えた。層を分離し、有機層を、１４ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で蒸発乾固させたところ、２．４０ｇの粗化合物（ＩＶｅ）（ＬＣ−アッセイ：９４．１ｗ／ｗ％、Ｅ／Ｚ比：９２／８、収率：８９％）が得られた。粗生成物を、６ｍｌのＤＢＥから再結晶させたところ、１．８７ｇの化合物（Ｅ）−（ＩＶｅ）が固体生成物（収率：７３％、Ｅ／Ｚ比：９８／２）として得られた。母液のＬＣ分析により、化合物（Ｅ）−（ＩＶｅ）の選択的沈殿の証拠として、４０／６０のＥ／Ｚ比が示された。
外観：褐色の固体（融点：１１０．５℃）。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．２５〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｔｄ，Ｊ＝６．２、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２〜１．７５（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １５２．８０（ｄ，Ｊ＝２４７．９Ｈｚ）、１３９．９４、１２８．６１、１２８．４２、１２６．１１、１１５．２０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、６０．２７、５７．０４（ｄ，Ｊ＝３１．５Ｈｚ）、５３．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５３．８１、３３．３９、２５．０６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、２３．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ−１１９．４０（ｔ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ、１Ｆ）
高分解能ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２１ＮＯＦについての計算値（Ｍ＋Ｈ）：２５０．１６０７、実測値：２５０．１６０４。
元素分析：計算値：Ｃ（７２．２６％）、Ｈ（８．０９％）、Ｆ（７．６２％）、Ｎ（５．６２％）、Ｏ（６．４２％）；実測値：Ｃ（７１．２９％）、Ｈ（８．２０％）、Ｎ（５．５１％）
【０１０２】
実験５
【化１５】
0006040250.tif 000022
【０１０３】
【表７】
0006040250.tif 000023
【０１０４】
化合物（ＩＩＩａ）のメシレートを介した化合物（ＶＩａ）：
２８．２ｇ（１２０ｍｍｏｌ）の化合物（Ｅ）−（ＩＶａ）および１８．４ｍｌ（１３２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、１８０ｍｌのトルエンに０℃で溶解させる。１４．４ｇ（１２５．８ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルをゆっくりと加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌する。形成されたトリエチルアミン塩酸塩を、１２０ｍｌの冷水で洗い落とし、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、２２．２ｇ（１２０ｍｍｏｌ）のフタルイミドカリウム（化合物（Ｖ）、Ｍ＝Ｋ）の懸濁液および６０ｍｌのトルエン中２．４３ｇ（６．６ｍｍｏｌ）のＴＢＡＩに加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、１２０ｍｌの水で洗浄し、ろ過し、真空下で濃縮する。残渣を３０ｍｌのイソプロパノールから結晶化させたところ、３３ｇの白色の固体が得られる。収率：７６％。
外観：白色の固体（融点：１２５．１℃）。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４７〜１．７６（ｍ，４Ｈ）２．２０〜２．２８（ｍ，２Ｈ）２．４７〜２．５６（ｍ，２Ｈ）３．２２（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ、２Ｈ）３．６３（ｓ，２Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝２０．９０Ｈｚ、２Ｈ）７．１２〜７．４２（ｍ，５Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．４９、３．２９Ｈｚ、２Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．４９、２．９３Ｈｚ、２Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（９１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ２４．１４（ｓ，１Ｃ）２５．２４（ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ、１Ｃ）３５．３９（ｄ，Ｊ＝３２．５２Ｈｚ、１Ｃ）５３．９４（ｓ，１Ｃ）５４．３５（ｄ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ、１Ｃ）６３．３１（ｓ，１Ｃ）１１７．４２（ｄ，Ｊ＝１２．４６Ｈｚ、１Ｃ）１２３．８３（ｓ，１Ｃ）１２５．７３（ｓ，１Ｃ）１２７．５３（ｓ，１Ｃ）１２８．６８（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ、２Ｃ）１２９．４６（ｓ，１Ｃ）１２９．６７（ｓ，１Ｃ）１３２．４７（ｓ，１Ｃ）１３４．４５（ｓ，２５４Ｃ）１３４．２６〜１３４．５８（ｍ，２Ｃ）１３８．４６（ｓ，１Ｃ）１４７．７０（ｄ，Ｊ＝２４８．４３Ｈｚ、１Ｃ）１６８．０４（ｓ，１Ｃ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ−１１８．９１（ｓ，１Ｆ）
元素分析：計算値：Ｃ（７２．５１％）、Ｈ（５．８１％）、Ｆ（５．２１％）、Ｎ（７．６９％）、Ｏ（８．７８％）；実測値：Ｃ（７２．６８％）、Ｈ（５．８４％）、Ｎ（７．６６％）
【０１０６】
光延反応を介した化合物（ＶＩａ）：
８．４３ｍｌ（４２．５ｍｍｏｌ）のＤＩＡＤを、８５ｍｌのトルエン中の１０ｇ（４２．５ｍｍｏｌ）の化合物（Ｅ）−（ＩＶａ）、６．２５ｇ（４２．５ｍｍｏｌ）のフタルイミドおよび１１．１５ｇ（４２．５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの低温（−１０℃）の溶液に滴下して加えた。−１０℃で２４時間後、水を加えた。不溶性材料をろ過して取り除き、ろ液をデカンテーションさせた。２つの層を分離し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、イソプロパノールから再結晶させたところ、１０．２ｇの化合物（ＶＩａ）（収率：６６％）が得られた。化合物（ＩＩＩａ）のメシレートを介して得られた化合物（ＶＩａ）のものと同一のＮＭＲおよびＭＳスペクトル。
【０１０７】
化合物（ＩＩＩｅ）のメシレートを介した化合物（ＶＩｅ）：
０．４９ｍｌ（６．３２ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを、０℃に保持された９ｍｌのトルエン中の１．５０ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）の化合物（ＩＶｅ）および０．９２ｍｌ（６．６２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に１０分間にわたって加える。０℃で１時間後、６ｍｌの水を加えた。層を分離し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。そのように得られたメシレートの溶液を、１．１７ｇ（６．３２ｍｍｏｌ）のフタルイミドカリウム（化合物（Ｖ）、Ｍ＝Ｋ）の懸濁液および３ｍｌのトルエン中１３３ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＴＢＡＩに５分間にわたって加えた。反応混合物を、１０℃で２時間、次に、室温で一晩撹拌した。６ｍｌの水を加え、不溶性材料をろ過して取り除き、ろ液をデカンテーションさせ、水層を廃棄し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、トルエン中の化合物（ＶＩｅ）の４．６ｗ／ｗ％の溶液２５．１２ｇ（その場での収率：５１％）を得た。溶液を真空下で濃縮し、残渣を、ｎ−ブタノールから再結晶させたところ、１．０２ｇの化合物（ＶＩｅ）が得られた。母液を真空下で濃縮し、シリカゲルのパッドを通してろ過した（溶離剤：ヘプタン−酢酸エチル１／１〜１／３）ところ、さらに０．１１ｇの化合物（ＶＩｅ）が得られた。合わせた収率：４７％。
外観：白色の固体（融点：９７．０℃）。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．３、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．７、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）、２．８９〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３〜１．７３（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １６７．６０、１４７．５６（ｄ，Ｊ＝２４７．０Ｈｚ）、１４０．２７、１３４．０４、１３１．９８、１２８．７１、１２８．３９、１２６．０３、１２３．４１、１１７．０２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、６０．５０、５３．９５、５３．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３４．９９（ｄ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ）、３３．７３、２４．９２、２３．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ，）δ＝−１１７．７３（ｓ，１Ｆ）。
高分解能ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｆについての計算値（Ｍ＋Ｈ）：３７９．１８２２、実測値：３７９．１８２０。
元素分析：計算値：Ｃ（７３．００％）、Ｈ（６．１３％）、Ｆ（５．０２％）、Ｎ（７．４０％）、Ｏ（８．４６％）；実測値：Ｃ（７２．５３％）、Ｈ（６．４２％）、Ｎ（７．３２％）
【０１０９】
実験６
【化１６】
0006040250.tif 000024
化合物（ＶＩａ）からの化合物（１）．ＨＣｌ塩：
９．８ｍｌ（９０．６ｍｍｏｌ）のクロロギ酸１−クロロエチルを、０℃に保持された１６５ｍｌのトルエン中の３０ｇ（８２．３ｍｍｏｌ）の化合物（Ｅ）−（Ｖａ）の溶液にゆっくりと加える。反応混合物を、室温で１時間、次に、８０℃で１時間撹拌し、ろ過する。２４ｍｌのエタノールおよびイソプロパノール中６ＭのＨＣｌ溶液１５．３５ｍｌ（９０．６ｍｍｏｌ）をろ液に加え、得られた混合物を、４時間還流させてから、０℃に冷却する。沈殿物をろ過し、１６ｍｌのアセトンおよび１６ｍｌのトルエンで洗浄し、真空下で乾燥させたところ、２１．９４ｇの化合物（１）．ＨＣｌ塩が得られる。収率：８６％。ＮＭＲおよびＭＳデータは、文献のデータと同一である。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  化合物（１）、またはその酸付加塩
【化１７】
0006040250.tif 000025
を調製するための方法であって、
ａ）反応不活性溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物
【化１８】
0006040250.tif 000026
（式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは３−フェニルアリルであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロから選択される１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ａが、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはシアノであり；
Ｘがハロであり；
ここで、アリールが、フェニル、または１つもしくは２つのＣ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、またはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノで置換されるフェニルである）
と反応させる工程と、
ｂ）（Ｅ）−（ＩＩＩ）と（Ｚ）−（ＩＩＩ）との混合物である化合物（ＩＩＩ）を、（Ｅ）−（ＩＶ）と（Ｚ）−（ＩＶ）との混合物である化合物（ＩＶ）へと還元した後、化合物（Ｅ）−（ＩＶ）またはその塩を沈殿物として単離する工程と、
【化１９】
0006040250.tif 000027
ｃ）光延反応条件下で、式（Ｅ）−（ＩＶ）の化合物を、化合物（Ｖ）と反応させ、それによって、当該技術分野において公知の脱保護方法を用いて、置換基Ｒ１を除去することによって、任意に酸付加塩の形態で、化合物（１）へと転化される式（ＶＩ）の化合物を得る工程と
【化２０】
0006040250.tif 000028
を特徴とする方法。
［２］  Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは３−フェニルアリルであり、ここで、アリールがフェニルである、［１］に記載の方法。
［３］  Ｒ２が、メチル、エチル、ブチル、イソブチルまたはフェニルであり、Ｘがブロモであり、Ａが、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノまたはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルが、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、［２］に記載の方法。
［４］  Ｒ１がアリールメチルであり、ここで、アリールがフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｘがブロモであり、Ａが、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルがエチルである、［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］  式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための方法であって、反応不活性溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物
【化２１】
0006040250.tif 000029
（式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは３−フェニルアリルであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロから選択される１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ａが、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはシアノであり；
Ｘがハロであり；
ここで、アリールが、フェニル、または１つもしくは２つのＣ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノで置換されるフェニルである）
と反応させる工程を特徴とする方法。
［６］  Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは３−フェニルアリルであり、ここで、アリールがフェニルである、［５］に記載の方法。
［７］  Ｒ２が、メチル、エチル、ブチル、イソブチルまたはフェニルであり、Ｘがブロモであり、Ａが、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノまたはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルが、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、［６］に記載の方法。
［８］  Ｒ１がアリールメチルであり、ここで、アリールがフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｘがブロモであり、Ａが、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルがエチルである、［７］に記載の方法。
［９］  （Ｅ）−（ＩＩＩ）と（Ｚ）−（ＩＩＩ）との混合物である化合物（ＩＩＩ）を、（Ｅ）−（ＩＶ）と（Ｚ）−（ＩＶ）との混合物である化合物（ＩＶ）へと還元した後、化合物（Ｅ）−（ＩＶ）またはその塩
【化２２】
0006040250.tif 000030
（式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは３−フェニルアリルであり；
Ａが、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはシアノであり；
ここで、アリールが、フェニル、または１つもしくは２つのＣ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノで置換されるフェニルである）
を沈殿物として単離する方法。
［１０］  Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは３−フェニルアリルであり、ここで、アリールがフェニルである、［９］に記載の方法。
［１１］  Ａが、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノまたはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルが、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、［９］に記載の方法。
［１２］  Ｒ１がアリールメチルであり、ここで、アリールがフェニルであり、ＡがＣ１〜４アルキルオキシカルボニルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルがエチルである、［１０］に記載の方法。
［１３］  光延反応条件下で、式（Ｅ）−（ＩＶ）の化合物を、化合物（Ｖ）と反応させ、それによって、当該技術分野において公知の脱保護方法を用いて、置換基Ｒ１を除去することによって、任意に酸付加塩の形態で、化合物（１）へと転化され得る式（ＶＩ）の化合物を得る方法であって、
【化２３】
0006040250.tif 000031
式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは３−フェニルアリルである方法。
［１４］  Ｒ１がアリールメチルであり、ここで、アリールがフェニルである、［１３］に記載の方法。
［１５］  式（Ｅ）−（ＩＩＩ）または（Ｅ）−（ＩＶ）
【化２４】
0006040250.tif 000032
（式中、
Ｒ１ａが、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは３−フェニルアリルであり；
Ａが、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはシアノであり；
ここで、アリールが、フェニル、または１つもしくは２つのＣ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノで置換されるフェニルである）
の化合物またはその酸付加塩。
［１６］  Ｒ１ａが、アリールメチルであり、ここで、アリールがフェニルである、［１５］に記載の式（Ｅ）−（ＩＩＩ）または（Ｅ）−（ＩＶ）の化合物。
［１７］  ＡがＣ１〜４アルキルオキシカルボニルである、［１６］に記載の式（Ｅ）−（ＩＩＩ）の化合物。
［１８］  ＡがＣ１〜４アルキルオキシカルボニルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルがエチルである、［１７］に記載の式（Ｅ）−（ＩＩＩ）の化合物。