(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造Ｉの化学構造
【化１】
0005946537.tif 000091
を有するリン含有ジホスファイトリガンド構造（ＤＬＳ）を生成するための方法であって、
以下の構造
【化２】
0005946537.tif 000092
のホスホロクロリダイトを、化学構造Ｘ−ＯＨを有する化合物および第三級有機アミンと接触させ、リガンド構造を含む最終反応混合物を提供するステップを含み；
接触させるステップは、
最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップと；
第１の逐次的添加においてＸ−ＯＨをホスホロクロリダイトに添加し、第１の反応混合物を提供するステップと；
少なくとも１種の副生成物として第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップと；
少なくとも１種の副生成物として第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される１以上の化合物の、第２の逐次的添加において添加する量を決定するステップと；
第１の反応混合物に前記第２の逐次的添加物を添加し、ここで前記第２の逐次的添加物は、前記決定された量のＸ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される１以上の化合物を含み、
第２の反応混合物を提供するステップと；
以下の［Ａ：］または［Ｂ：］のいずれかであり、
［Ａ：任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップと；
任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、水および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される１以上の化合物の、または、Ｘ−ＯＨの、第３の逐次的添加において添加する量を決定するステップと；
第２の反応混合物に、水および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される１以上の化合物、または、Ｘ−ＯＨを含む第３の逐次的添加分を添加し、最終反応混合物を提供するステップと
を含む、第３の添加ステップを実行するステップとを含み］、
［Ｂ：最終反応混合物は、第２の反応混合物であり］、
Ｘ−ＯＨは、構造ＩＩＩ、構造ＩＶ、および構造Ｖ
【化３】
0005946537.tif 000093
からなる群から選択されるビスアリール化合物であり、
Ｑは
【化４】
0005946537.tif 000094
からなる群から選択される構造であり、
少なくとも１種の副生成物は、以下の構造ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩ
【化５】
0005946537.tif 000095
として示される化学構造を有するＣ−ファイトリガンド構造（ＣＬＳ）を含み、
最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップは、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含み、
構造Ｉ〜ＶＩＩＩにおいて、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ1およびＲ2は、互いに架橋している、または互いに架橋しておらず；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12のそれぞれは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、アセタール、カルボアリールオキシ、カルボアルコキシ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、オキサゾール、アミン、アミド、ニトリル、メルカプチル、およびハロゲン基からなる群から独立して選択され；
アルキルは、直鎖（Ｃ1−Ｃ20）アルキル基、分岐鎖（Ｃ1−Ｃ20）アルキル基、または（Ｃ3−Ｃ20）シクロアルキル基を指す方法。
【請求項２】
第３の添加ステップが実行され、
少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップと；
少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、水および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される、１以上の化合物の、または、ビスアリール化合物の、第３の逐次的添加において添加する量を決定するステップと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも１種の副生成物が、以下の構造ＩＸ
【化６】
0005946537.tif 000096
として示される化学構造を有するＴ−ファイトリガンド構造（ＴＬＳ）をさらに含み；
構造ＩＸにおいて、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ1およびＲ2は、互いに架橋している、または互いに架橋しておらず；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12のそれぞれは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、アセタール、カルボアリールオキシ、カルボアルコキシ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、オキサゾール、アミン、アミド、ニトリル、メルカプチル、およびハロゲン基からなる群から独立して選択され；
最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップは、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含み；
アルキルは、直鎖（Ｃ1−Ｃ20）アルキル基、分岐鎖（Ｃ1−Ｃ20）アルキル基、または（Ｃ3−Ｃ20）シクロアルキル基を指す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１種の副生成物が、
リン含有リガンドまたはホスホロクロリダイトの加水分解；
リン含有リガンドまたはホスホロクロリダイトから得られる生成物の加水分解；あるいはリン含有リガンドもしくはホスホロクロリダイトの加水分解生成物の反応、または、リン含有リガンドもしくはホスホロクロリダイトから得られる生成物の加水分解生成物の反応；
を含むプロセスにより得られる生成物を含む、リガンド加水分解生成物（ＬＨＰ）を含み、
最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップは、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
接触させるステップが、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を使用して、少なくとも１種の副生成物として第１または第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントの所定の限界値未満とするように、第１または第２の逐次的添加において添加するＸ−ＯＨの量を決定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
第２の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの量がゼロである場合、第２の逐次的添加分は、水および化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールの少なくとも１つを含み；第３の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの量がゼロである場合、第３の逐次的添加分は、実行される場合、水および化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＣＬＳとして第１または第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、第２の逐次的添加、または、実行される場合は第３の逐次的添加において添加する化合物の量を決定するステップは、
ＣＬＳとして存在する第２または最終反応混合物中のリンのモルパーセントを、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以下とするのに十分な量の、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される１以上の化合物を、第２の添加において添加するステップを含み、または、
ＣＬＳとして存在する最終反応混合物中のリンのモルパーセントを、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以下とするのに十分な量の、水および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される１以上の化合物、または、Ｘ−ＯＨを、第３の添加において添加するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン含有リガンド構造の合成のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナイロンの生成において重要な中間体は、アジポニトリル（ＡＤＮ）である。ＡＤＮは、ニッケル（０）およびホスファイトリガンドを含む触媒の存在下での１，３−ブタジエンおよび３−ペンテンニトリル（３ＰＮ）のヒドロシアン化により、商業的に生成される。商業的に使用されるホスファイトリガンドは、反応の触媒前駆体として機能するニッケル−リガンド錯体を形成する、トリアリールホスファイト等の単座ホスファイトである。単座ホスファイトは、有用であるものの、比較的低い触媒活性および比較的高いニッケル消費量をもたらし得る。
【０００３】
最近、ニッケル（０）およびリガンドとして二座ホスファイトを含む触媒を使用することにより、ニッケル触媒活性ならびに３ＰＮおよびＡＤＮの収率における著しい改善が実現している。二座ホスファイトリガンドは、一般に、単一の遷移金属と環状キレート構造を形成し得る２つのリンドナー原子を含有する。
【０００４】
本明細書においてジホスファイトとも呼ばれる、一般式（ＲＯ）2Ｐ（ＯＺＯ）Ｐ（ＯＲ）2の二座ホスファイトは、特に興味深い。従来、そのようなジホスファイトは、第三級有機アミンの存在下でのＰＣｌ3のＲＯＨとの反応から、ホスホロクロリダイト（ＲＯ）2ＰＣｌを調製することにより合成することができる。次いで、その後の反応において、ＨＯ−Ｚ−ＯＨ等の二官能性アルコールを、追加の第三級有機アミンの存在下でホスホロクロリダイトと反応させ、（ＲＯ）2Ｐ（ＯＺＯ）Ｐ（ＯＲ）2を得ることができる。第三級有機アミンは、第三級有機アミン塩化水素塩の形成により、両方の反応ステップにおいてＨＣｌ副産物を中和することができる。ＲＯＨおよびＨＯ−Ｚ−ＯＨの性質、ならびに各反応ステップに対して選択される条件は、所望の生成物の選択性に影響し得る。
【０００５】
例えば、米国特許第５，２３５，１１３号およびＷＯ９６／２２９６８は、ジホスファイトの合成を開示している。米国特許第５，２３５，１１３号は、構造（ＲＯ）2Ｐ（ＯＡＯ）Ｐ（ＯＲ）2（式中、Ａは、ビフェニルであり、Ｒは、３，６−ジ−ｔ−ブチル−２−ナフチルである）のジホスファイトの調製のための方法を開示している。ＷＯ９６／２２９６８は、（ＡｒＯ）2Ｐ（ＯＺＯ）Ｐ（ＯＡｒ）2（式中、ＡｒおよびＺは、置換または非置換アリール基である）型の多座ホスファイト化合物の合成を開示している。
【０００６】
米国特許第６，０６９，２６７号は、一般式（Ｒ1Ｏ）2Ｐ（ＯＺＯ）Ｐ（ＯＲ1）2（式中、Ｒ1およびＺは、異なる置換または非置換アリール基である）の有機ジホスファイトの調製のための方法を提供する。
【０００７】
ＷＯ２００４／０５０５８８は、０℃未満、例えば０℃から−２０℃の間の生成混合物の低い温度および粘度が、運転コストおよびプロセスの複雑性を大きく増大させることを開示している。
【０００８】
また、ＷＯ２００４／０９１７８０は、約−２５℃から約＋３５℃の間の温度の（Ｒ1Ｏ）2ＰＣｌを含む第１の反応生成物を、有機塩基の存在下で約２分の１モル等量のＨＯ−Ｚ−ＯＨと接触させることにより、構造式（Ｒ1Ｏ）2Ｐ（ＯＺＯ）Ｐ（ＯＲ1）2の二座ホスファイトリガンドを含む粗リガンド混合物を調製するための方法を説明している。
【０００９】
ＷＯ２０１０／１２３７４３およびＷＯ２０１０／１２３７４７は、有機ジホスファイトを作製するための方法の例を説明している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の様々な実施形態は、以下の化学構造
【００１１】
【化１】
0005946537.tif 000002
を有するリン含有リガンド構造を生成するための方法を提供する。方法は、以下の構造
【００１２】
【化２】
0005946537.tif 000003
のホスホロクロリダイトを、化学構造Ｘ−ＯＨを有する化合物および第三級有機アミンと接触させ、リン含有リガンド構造を含む最終反応混合物を提供するステップを含む。接触させるステップは、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含む。接触させるステップはまた、第１の逐次的添加においてＸ−ＯＨをホスホロクロリダイトに添加し、第１の反応混合物を提供するステップを含む。接触させるステップはまた、少なくとも１種の副生成物として第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップを含む。接触させるステップはまた、少なくとも１種の副生成物として第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物の、第２の逐次的添加において添加する量を決定するステップを含む。接触させるステップはまた、第１の反応混合物に、Ｘ−ＯＨ、水、または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第２の逐次的添加分を添加し、第２の反応混合物を提供するステップを含む。接触させるステップはまた、第３の添加ステップを実行するステップを含み、または、最終反応混合物は、第２の反応混合物である。第３の添加ステップは、実行される場合、任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物の、第３の逐次的添加において添加する量を決定するステップを含む。第３の添加ステップは、実行される場合、任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップを含む。第３の添加ステップはまた、実行される場合、第２の反応混合物に、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第３の逐次的添加分を添加し、最終反応混合物を提供するステップを含む。この段落において、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ1およびＲ2は、互いに架橋している、または互いに架橋しておらず；ＸおよびＸ’のそれぞれは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、アセタール、カルボアリールオキシ、カルボアルコキシ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、ホスフィチルビスアリール、ホスフィチルビスへテロアリール、ヒドロキシビスアリール、ヒドロキシビスへテロアリール、オキサゾール、アミン、アミド、ニトリル、メルカプチル、およびハロゲン基からなる群から独立して選択される。
【００１３】
本発明の様々な実施形態は、以下の構造
【００１４】
【化３】
0005946537.tif 000004
を有するジホスファイトリガンド構造（ＤＬＳ）を生成するための方法を提供する。方法は、以下の構造
【００１５】
【化４】
0005946537.tif 000005
を有するホスホロクロリダイトを、以下の構造
【００１６】
【化５】
0005946537.tif 000006
を有するビスアリール化合物および第三級有機アミンと接触させ、ジホスファイトを含む最終反応混合物を提供するステップを含む。接触させるステップは、最終反応混合物中に、以下に示される化学構造
【００１７】
【化６】
0005946537.tif 000007
を有するＣ−ファイトリガンド構造（ＣＬＳ）として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含む。接触させるステップはまた、第１の添加において添加されるホスホロクロリダイトのモルが、第１の添加において添加されるビスアリール化合物のモル数よりも大きいように、第１の逐次的添加においてビスアリール化合物をホスホロクロリダイトに添加し、第１の反応混合物を提供するステップを含む。接触させるステップはまた、ＣＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップを含む。接触させるステップはまた、ＣＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、第２の反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以下であるように、ビスアリール化合物、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨを有するアルコールの少なくとも１つからなる群から選択される化合物の、第２の逐次的添加において添加する量を決定するステップを含む。接触させるステップはまた、第１の反応混合物に、ビスアリール化合物、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第２の逐次的添加分を添加し、第２の反応混合物を提供するステップを含む。接触させるステップはまた、第３の添加ステップを実行するステップを含み、または、最終反応混合物は、第２の反応混合物である。第３の添加ステップは、実行される場合、任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップを含む。第３の添加ステップは、実行される場合、任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物の、第３の逐次的添加において添加する量を決定するステップを含む。第３の添加ステップは、実行される場合、第２の反応混合物に、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第３の逐次的添加分を添加し、最終反応混合物を提供するステップを含む。この段落において、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6のそれぞれは、水素およびＣ1〜10アルキルからなる群から独立して選択される。
【００１８】
本発明の様々な実施形態は、以下の構造
【００１９】
【化７】
0005946537.tif 000008
を有するジホスファイトリガンド構造（ＤＬＳ）を生成するための方法を提供する。方法は、以下の構造
【００２０】
【化８】
0005946537.tif 000009
を有するホスホロクロリダイトを、以下の構造
【００２１】
【化９】
0005946537.tif 000010
を有するビスアリール化合物および第三級有機アミンと接触させ、ジホスファイトを含む最終反応混合物を提供するステップを含む。接触させるステップは、最終反応混合物中に、以下に示される化学構造
【００２２】
【化１０】
0005946537.tif 000011
を有するＴ−ファイトリガンド構造（ＴＬＳ）として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含む。接触させるステップはまた、第１の添加において添加されるホスホロクロリダイトのモルが、第１の添加において添加されるビスアリールのモル数よりも大きいように、第１の逐次的添加においてビスアリール化合物をホスホロクロリダイトに添加し、第１の反応混合物を提供するステップを含む。接触させるステップはまた、ＴＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップを含む。接触させるステップはまた、ＴＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、第２の反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以下であるように、ビスアリール化合物、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物の、第２の逐次的添加において添加する量を決定するステップを含む。接触させるステップはまた、第１の反応混合物に、ビスアリール化合物、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第２の逐次的添加分を添加し、第２の反応混合物を提供するステップを含む。接触させるステップはまた、第３の添加ステップを実行するステップを含み、または、最終反応混合物は、第２の反応混合物である。第３の添加ステップは、実行される場合、任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップを含む。第３の添加ステップはまた、実行される場合、任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物の、第３の逐次的添加において添加する量を決定するステップを含む。第３の添加ステップはまた、実行される場合、第２の反応混合物に、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第３の逐次的添加分を添加し、最終反応混合物を提供するステップを含む。この段落において、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6のそれぞれは、水素およびＣ1〜10アルキルからなる群から独立して選択される。
【００２３】
本発明の様々な実施形態は、以下の構造
【００２４】
【化１１】
0005946537.tif 000012
を有するジホスファイトリガンド構造（ＤＬＳ）を生成するための方法を提供する。方法は、以下の構造
【００２５】
【化１２】
0005946537.tif 000013
を有するホスホロクロリダイトを、以下の構造
【００２６】
【化１３】
0005946537.tif 000014
を有するビスアリール化合物および第三級有機アミンと接触させ、ジホスファイトを含む最終反応混合物を提供するステップを含む。接触させるステップは、最終反応混合物中にリガンド加水分解生成物（ＬＨＰ）として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含む。ＬＨＰは、ＤＬＳまたはホスホロクロリダイトの加水分解；ＤＬＳまたはホスホロクロリダイトから得られる生成物の加水分解；あるいはＤＬＳもしくはホスホロクロリダイトの加水分解生成物の反応、または、ＤＬＳもしくはホスホロクロリダイトから得られる生成物の加水分解生成物の反応を含むプロセスにより得られる、少なくとも１種の生成物を含む。接触させるステップは、第１の添加において添加されるホスホロクロリダイトのモルが、第１の添加において添加されるビスアリールのモル数よりも大きいように、第１の逐次的添加においてビスアリール化合物をホスホロクロリダイトに添加し、第１の反応混合物を提供するステップを含む。接触させるステップは、ＬＨＰとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップを含む。接触させるステップは、ＬＨＰとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、第２の反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以下であるように、ビスアリール化合物、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物の、第２の逐次的添加において添加する量を決定するステップを含む。接触させるステップは、第１の反応混合物に、ビスアリール化合物、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第２の逐次的添加分を添加し、第２の反応混合物を提供するステップを含む。接触させるステップはまた、第３の添加ステップを実行するステップを含み、または、最終反応混合物は、第２の反応混合物である。第３の添加ステップは、実行される場合、任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップを含む。第３の添加ステップはまた、実行される場合、任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物の、第３の逐次的添加において添加する量を決定するステップを含む。第３の添加ステップはまた、実行される場合、第２の反応混合物に、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第３の逐次的添加分を添加し、最終反応混合物を提供するステップを含む。この段落において、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6のそれぞれは、水素��よびＣ1〜10アルキルからなる群から独立して選択される。
【００２７】
本発明の様々な実施形態は、以下の構造
【００２８】
【化１４】
0005946537.tif 000015
を有するジホスファイトリガンド構造（ＤＬＳ）を生成するための方法を提供する。方法は、以下の構造
【００２９】
【化１５】
0005946537.tif 000016
を有するホスホロクロリダイトを、以下の構造
【００３０】
【化１６】
0005946537.tif 000017
を有するビスアリール化合物および第三級有機アミンと接触させ、ジホスファイトを含む最終反応混合物を提供するステップを含む。接触させるステップは、最終反応混合物中に、以下に示される化学構造
【００３１】
【化１７】
0005946537.tif 000018
を有するＴ−ファイトリガンド構造（ＴＬＳ）として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含む。
【００３２】
接触させるステップはまた、最終反応混合物中に、以下に示される化学構造
【００３３】
【化１８】
0005946537.tif 000019
を有するＣ−ファイトリガンド構造（ＣＬＳ）として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含む。接触させるステップはまた、最終反応混合物中にリガンド加水分解生成物（ＬＨＰ）として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含む。ＬＨＰは、ＤＬＳまたはホスホロクロリダイトの加水分解；ＤＬＳまたはホスホロクロリダイトから得られる生成物の加水分解；あるいはＤＬＳもしくはホスホロクロリダイトの加水分解生成物の反応、または、ＤＬＳもしくはホスホロクロリダイトから得られる生成物の加水分解生成物の反応を含むプロセスにより得られる、少なくとも１種の生成物を含む。接触させるステップはまた、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を提供するステップを含む。接触させるステップはまた、第１の逐次的添加において、ビスアリール化合物をホスホロクロリダイトに添加し、第１の反応混合物を提供するステップであって、添加されるビスアリール化合物の量は、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値以上とするのに十分であるステップを含む。接触させるステップはまた、ＴＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップを含む。接触させるステップはまた、ＣＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップを含む。接触させるステップはまた、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を決定するステップを含む。第１の反応混合物中、ＣＬＳおよびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントの両方が、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、水を含む。第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、および、第１の反応混合物中、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含む。第１の反応混合物中、ＣＬＳとして、およびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントがいずれも、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上でない場合、ならびに、第１の反応生成物中のホスホロクロリダイトの変換が、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値未満である場合、第２の逐次的添加分は、ビスアリール化合物を含み、第２の逐次的添加において添加するビスアリール化合物の量は、第２の逐次的添加において添加するビスアリール化合物の量を決定するために、第���の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換の、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値との比較を使用して決定される。比較を使用して、第２の逐次的添加において添加するビスアリール化合物の量を決定するステップは、第１の反応混合物中のＴＬＳおよびＣＬＳの決定されたモルパーセントと組み合わせて、所与の変換範囲におけるホスホロクロリダイトのリン含有リガンドおよびＣＬＳへの少なくとも１つの選択性比を使用して、第２の反応混合物における予測されたパーセント変換で、第２の反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのパーセントに対する所定の限界値未満であるように、ホスホロクロリダイトの最大パーセント変換を予測するステップを含む。比較を使用して、第２の逐次的添加において添加するビスアリール化合物の量を決定するステップはまた、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を、ホスホロクロリダイトの予測された最大パーセント変換に設定するステップを含む。接触させるステップはまた、第１の反応混合物に、ビスアリール化合物、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第２の逐次的添加分を添加し、第２の反応混合物を提供するステップであって、ビスアリール化合物が第２の逐次的添加において添加される場合、第２の逐次的添加におけるビスアリール化合物の量は、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値にほぼ等しくするために十分であるステップを含む。接触させるステップはまた、第３の添加ステップを実行するステップを含み、または、最終反応混合物は、第２の反応混合物である。最終反応混合物が、第２の反応混合物である場合、第２の添加において添加される１種または複数種の化合物の量は、最終反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が約１００％であるような量である。第３の添加ステップは、実行される場合、任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップを含む。第３の添加ステップは、実行される場合、任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、水および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物の、第３の逐次的添加において添加する量を決定するステップを含む。第３の添加ステップはまた、実行される場合、第２の反応混合物に第３の逐次的添加分を添加し、最終反応混合物を提供するステップであって、第３の添加において添加される１種または複数種の化合物の量は、最終反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が約１００％であるような量であるステップを含む。この段落において、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6のそれぞれは、水素およびＣ1〜10アルキルからなる群から独立して選択される。
【００３４】
本発明は、ジホスファイト含有リガンド構造（ＤＬＳ）を含むリン含有リガンドを生成する他の方法に勝るある特定の利点を提供する。いくつかの実施形態において、リン含有リガンドまたはＤＬＳは、他の方法よりも高い収率で生成される。様々な実施形態において、リン含有リガンドは、他の方法よりも少ない量の不純物と共に生成され、例えば、ＤＬＳは、他の方法よりも少ない量のＴＬＳまたはＣＬＳと共に生成され得る。いくつかの実施形態において、最終生成混合物中、リン含有リガンドは、他の方法よりも少ない量の加水分解生成物と共に生成され得る。例えば、最終生成混合物中、ＤＬＳは、他の方法よりも少ない量のリガンド加水分解生成物（ＬＨＰ）と共に生成され得る。いくつかの実施形態において、リン含有リガンドは、他の方法よりも高度に制御された量の不純物および加水分解生成物と共に生成され得る。例えば、ＤＬＳは、他の方法よりも高度に制御された量のＴＬＳ、ＣＬＳ、またはＬＨＰと共に生成され得る。いくつかの実施形態において、最終生成混合物中、不純物または加水分解生成物は、最大濃度に対する特定の限界値以内で存在し、一方リン含有リガンドの収率は、不純物または加水分解生成物を同様の限界値以内に維持し得る他の方法の収率よりも高い。例えば、最終生成混合物中、ＴＬＳ、ＣＬＳ、およびＬＨＰは、最大濃度に対する所定の限界値以内で存在することができ、一方ＤＬＳの収率は、ＴＬＳ、ＣＬＳおよびＬＨＰ濃度を同様の限界値以内に維持し得る他の方法の収率よりも高くなり得る。いくつかの実施形態において、リン含有リガンドを含有する最終生成混合物は、最終生成混合物を使用して、他のリン含有リガンド合成方法の最終生成混合物から形成される触媒よりも触媒としてより効率的に機能し得る錯体を生成することができる、十分低い濃度の不純物または加水分解生成物を有する。例えば、ＤＬＳを含有する最終生成混合物は、最終生成混合物を使用して、他のＤＬＳ合成方法の最終生成混合物から形成されるニッケル（０）−ＤＬＳ錯体よりもヒドロシアン化触媒としてより効率的に機能し得るニッケル（０）−ＤＬＳ錯体を生成することができる、十分低い濃度のＴＬＳ、ＣＬＳ、またはＬＨＰを有し得る。いくつかの実施形態において、最終生成混合物は、それを使用して、特定の反応を効率的に触媒することができる触媒を生成することができ、一方リン含有リガンドの全体的収率が、リン含有リガンドを含み、特定の反応を触媒するのに同様に効率的な触媒を生成し得る最終反応混合物を作製するために使用される他の方法の収率よりも高くなり得る、十分低い濃度の不純物または加水分解生成物を有し得る。例えば、最終反応混合物は、それを使用して、ヒドロシアン化触媒として効率的に機能し得るニッケル（０）−ＤＬＳ錯体を生成することができ、一方ＤＬＳの全体的収率が、ヒドロシアン化反応を触媒するのに効率的なニッケル（０）−ＤＬＳ錯体を形成し得るＤＬＳ含有最終反応混合物を作製するために使用される他の方法の収率よりも高くなり得る、十分低い濃度のＴＬＳ、ＣＬＳ、またはＬＨＰを有し得る。様々な実施形態において、方法は、仕様限界値以内の不純物レベルで最終反応混合物を生成するために、一貫して繰り返され得る。いくつかの例において、方法は、極めて一貫した不純物レベルおよびリン含有リガンドの収率で最終反応混合物を生成するために一貫して繰り返され得る。いくつかの例において、方法は、仕様限界値以内の極めて一貫したＣＬＳ副生成物のレベルで最終反応混合物を生成するために一貫して繰り返され得る。いくつかの実施形態において、リン含有リガンドまたはリガンドから作製された触媒錯体は、他の方法により作製されたリン含有リガンドまたはそれから作製された錯体よりも高い触媒効率を維持しながら、ヒドロシアン化反応における使用後に効率的にリサイクルされ得る。本発明の様々な実施形態は、ヒドロシアン化触媒の成分としての用途を含む、ＤＬＳを含むリン含有リガンドを調製するための単純で選択的なプロセスの必要性を満たし、所定の純度仕様を満足させる。ＤＬＳ等のリン含有リガンドの形成のための高い選択性を得る一方で、本発明のいくつかの実施形態は、米国特許第６，０６９，２６７号およびＷＯ２００４／０５０５８８において特定されているもの等の、他の方法の温度制限を克服するための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
ここで、開示される主題のある特定の請求項を詳細に参照する。開示される主題は、列挙された請求項と併せて説明されるが、列挙された請求項は、開示される主題をそれらの請求項に制限することを意図しないことが理解される。逆に、開示される主題は、全ての代替、修正、および均等物を包含することを意図し、これらは、請求項により定義されるような現在開示されている主題の範囲内に含まれ得る。
【００３６】
明細書における「一実施形態」、「実施形態」、「例示的実施形態」等の言及は、説明される実施形態が、特定の特徴、構造、または特性を含み得るが、全ての実施形態がその特定の特徴、構造、または特性を含むとは限らない可能性があることを示す。さらに、そのような語句は、同じ実施形態を指しているとは限らない。さらに、特定の特徴、構造、または特性が実施形態と併せて説明される場合、明示的に説明されているか否かに関わらず、他の実施形態と併せたそのような特徴、構造、または特性に影響することは、当業者の知識の範囲内であると考えられる。
【００３７】
本書において、１つ（「ａ」または「ａｎ」）という用語は、１つまたは２つ以上を含むように使用され、「または」という用語は、別段に指定されない限り、非排他的な「または」を指すように使用される。さらに、本明細書において使用される、別段に定義されていない表現または用語は、説明のみを目的とし、限定を目的としないことを理解されたい。セクションの見出しの使用はいずれも、文書の読解を補助することを意図し、限定として解釈されるべきではなく、セクションの見出しに関連する情報は、その特定のセクション内または外で生じ得る。さらに、本書において参照される全ての出版物、特許、および特許文献は、個々が参照することにより組み込まれるのと同等に、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。本書と、そのように参照することにより組み込まれるそれらの文書との間で矛盾する使用が見られる場合、組み込まれた参考文献における使用は、本書における使用に対する補足としてみなされるべきであり、相容れない矛盾の場合、本書における使用が優先される。
【００３８】
本明細書に記載の製造方法において、ステップは、時間的または操作上の順序が明示的に記述されている場合を除き、本発明の原理から逸脱せずに任意の順番で行われ得る。１つのステップがまず実行され、次いでいくつかの他のステップが後に実行される旨の請求項における記述は、第１のステップが、他のあらゆるステップの前に行われるが、他のステップ内で順序がさらに記述されていない限り、他のステップは任意の好適な順序で行われてもよいことを意味するように解釈されるものとする。例えば、「ステップＡ、ステップＢ、ステップＣ、ステップＤ、およびステップＥ」を列挙する請求要素は、ステップＡが最初に実行され、ステップＥが最後に実行され、ステップＢ、Ｃ、およびＤがステップＡとＥとの間で任意の順序で行われてもよいこと、ならびにこの順序がまだ請求される方法の文字通りの範囲内に含まれることを意味するように解釈されるものとする。所与のステップまたはステップの部分集合は、反復されてもよく、または他のステップと同時に行われてもよい。別の例において、「ステップＡ、ステップＢ、ステップＣ、ステップＤ、およびステップＥ」を列挙する請求要素は、ステップＡが最初に実行され、ステップＢが次に実行され、ステップＣが次に実行され、ステップＤが次に実行され、ステップＥが最後に実行されることを意味するように解釈され得る。
【００３９】
さらに、明示的な請求項の言語により別個に実行されることが述べられていない限り、特定のステップが同時に実行されてもよい。例えば、Ｘを行う請求されるステップおよびＹを行う請求されるステップは、単一操作内で同時に行われてもよく、最終的な方法は、請求される方法の文字通りの範囲内に含まれる。
【００４０】
定義
文脈上異なる定義が明示されていない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は複数形の呼称を含み得る。
【００４１】
「約」という用語は、例えば示された値または範囲の示された限界値の１０％以内、５％以内、または１％以内の、値または範囲におけるある程度の変動性を許容し得る。範囲または連続的値の列挙が示されている場合、別段に指定されない限り、その範囲内の任意の値または所与の連続的値の間の任意の値もまた開示される。
【００４２】
「有機基」という用語は、本明細書において使用される場合、任意の炭素含有官能基を指すが、これに限定されない。例えば、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボン酸、カルボン酸塩およびカルボン酸エステルを含むカルボキシル基等の酸素含有基；アルキルおよびアリールスルフィド基等の硫黄含有基；ならびに他のヘテロ原子含有基。有機基の限定されない例は、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ’、Ｃ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）2、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ2Ｒ’、ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、ＳＯ3Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）2、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）2、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）2、（ＣＨ2）0〜2Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ2）0〜2Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）2、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ2Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’を含み、式中、Ｒ’は、水素（他の炭素原子を含む例において）または炭素系部分であってもよく、炭素系部分は、それ自体がさらに置換されていてもよく；例えば、Ｒ’は、水素（他の炭素原子を含む例において）、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであってもよく、任意のアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル、またはＲ’は、独立して、Ｊにより一置換または多置換されていてもよく；あるいは、窒素原子または隣接窒素原子に結合した２つのＲ’基は、窒素原子（複数可）と一緒になって、Ｊにより一置換または独立して多置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよい。有機基の例は、直鎖および／または分岐基、例えばアルキル基、完全もしくは部分的にハロゲン置換されたハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族基、アクリレート官能基、およびメタクリレート官能基；ならびに他の有機官能基、例えばエーテル基、シアネートエステル基、エステル基、カルボン酸塩基、およびマスクされたイソシアノ基を含む。有機基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチル基等のアルキル基、アクリロイルオキシプロピル基およびメタクリロイルオキシプロピル基等のアクリレート官能基；ビニル、アリル、およびブテニル基等のアルケニル基；エチニルおよびプロピニル基等のアルキニル基；フェニル、トリル、およびキシリル基等の芳香族基；シアノエチルおよびシアノプロピル基等のシアノアルキル基；３，３，３−トリフルオロプロピル、３−クロロプロピル、ジクロロフェニル、および６，６，６，５，５���４，４，３，３−ノナフルオロヘキシル基等のハロゲン化炭化水素基；アリルオキシ（ポリオキシエチレン）、アリルオキシポリ（オキシプロピレン）、およびアリルオキシ−ポリ（オキシプロピレン）−ｃｏ−ポリ（オキシエチレン）基等のアルケニルオキシポリ（オキシアルキレン）基；プロピルオキシ（ポリオキシエチレン）、プロピルオキシポリ（オキシプロピレン）、およびプロピルオキシ−ポリ（オキシプロピレン）−ｃｏ−ポリ（オキシエチレン）基等のアルキルオキシポリ（オキシアルキレン）基；パーフルオロプロピルオキシ（ポリオキシエチレン）、パーフルオロプロピルオキシポリ（オキシプロピレン）、およびパーフルオロプロピルオキシ−ポリ（オキシプロピレン）−ｃｏ−ポリ（オキシエチレン）基等のハロゲン置換アルキルオキシポリ（オキシアルキレン）基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、およびエチルヘキシルオキシ基等のアルコキシ基；３−アミノプロピル、６−アミノヘキシル、１１−アミノウンデシル、３−（Ｎ−アリルアミノ）プロピル、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミノプロピル、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミノイソブチル、ｐ−アミノフェニル、２−エチルピリジン、および３−プロピルピロール基等のアミノアルキル基；３−グリシドキシプロピル、２−（３，４，−エポキシシクロヘキシル）エチル、および５，６−エポキシヘキシル基等のエポキシアルキル基；アセトキシエチルおよびベンゾイルオキシプロピル基等のエステル官能基；２−ヒドロキシエチル基等のヒドロキシ官能基；プロピル−ｔ−ブチルカルバメートおよびプロピルエチルカルバメート基等のマスクされたイソシアネート官能基；ウンデカナールおよびブチルアルデヒド基等のアルデヒド官能基；３−プロピルコハク酸無水物および３−プロピルマレイン酸無水物基等の無水物官能基；ならびに、３−カルボキシプロピルおよび２−カルボキシエチルの亜鉛、ナトリウム、またはカリウム塩等のカルボン酸の金属塩を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
「置換」という用語は、本明細書において使用される場合、含有される水素原子への１つまたは複数の結合が、非水素原子への１つまたは複数の結合により置き換えられた、本明細書において定義されるような有機基または分子を指す。「官能基」または「置換基」という用語は、本明細書において使用される場合、分子上、または有機基上に置換され得る、または置換されている基を指す。置換基または官能基の例は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボン酸、カルボン酸塩、およびカルボン酸エステルを含むカルボキシル基等の基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基等の基における硫黄原子；アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、アジド、およびエナミン等の基における窒素原子；ならびに様々な他の基における他のヘテロ原子を含むが、これらに限定されない。置換された炭素（または他の）原子に結合し得る置換基Ｊの限定されない例は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）2、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ2、ＯＮＯ2、アジド、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ’、Ｏ（オキソ）、Ｓ（チオノ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）2、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ2Ｒ’、ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、ＳＯ3Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）2、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）2、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）2、（ＣＨ2）0〜2Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ2）0〜2Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）2、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ2Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’を含み、式中、Ｒ’は、水素または炭素系部分であってもよく、炭素系部分は、それ自体がさらに置換されていてもよく；例えば、Ｒ’は、水素、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであってもよく、任意のアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル、またはＲ’は、独立して、Ｊにより一置換または多置換されていてもよく；あるいは、窒素原子または隣接窒素原子に結合した２つのＲ’基は、窒素原子（複数可）と一緒になって、Ｊにより一置換または独立して多置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよい。
【００４４】
「アルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、１個から約２０個の炭素原子、典型的には１個から１２個の炭素、または、いくつかの実施形態においては、１個から８個の炭素原子を有する、直鎖および分岐アルキル基ならびにシクロアルキル基を指す。直鎖アルキル基の例は、１個から８個の炭素原子を有するもの、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基を含む。分岐アルキル基の例は、イソプロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基を含むが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、ｎ−アルキル、イソアルキル、およびアンテイソアルキル基、ならびに他の分岐鎖形態のアルキルを包含する。代表的な置換アルキル基は、本明細書に列挙される基のいずれかにより、例えばアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基により、１つまたは複数置換されていてもよい。
【００４５】
「アルケニル」という用語は、本明細書において使用される場合、２つの炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合が存在する点を除き、本明細書において定義されるような直鎖および分岐鎖および環式アルキル基を指す。したがって、アルケニル基は、２個から約２０個の炭素原子、典型的には２個から１２個の炭素、または、いくつかの実施形態においては、２個から８個の炭素原子を有する。その例は、中でも、ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ（ＣＨ3）、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）＝ＣＨ2、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルを含むが、これらに限定されない。
【００４６】
「アルキニル」という用語は、本明細書において使用される場合、２つの炭素原子の間に少なくとも１つの三重結合が存在する点を除き、直鎖および分岐鎖アルキル基を指す。したがって、アルキニル基は、２個から約２０個の炭素原子、典型的には２個から１２個の炭素、または、いくつかの実施形態においては、２個から８個の炭素原子を有する。その例は、中でも、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ3）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ（ＣＨ3）、および−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
「アシル」という用語は、本明細書において使用される場合、カルボニル部分を含有する基を指し、基は、カルボニル炭素原子を介して結合している。カルボニル炭素原子はまた、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基等の一部であってもよい別の炭素原子に結合している。カルボニル炭素原子が水素に結合している特別な場合、基は、「ホルミル」基、すなわち本明細書において用語が定義されるようなアシル基である。アシル基は、カルボニル基に結合した０個から約１２〜２０個の追加の炭素原子を含んでもよい。アシル基は、本明細書における意味の範囲内で、二重または三重結合を含み得る。アクリロイル基は、アシル基の一例である。アシル基はまた、本明細書における意味の範囲内で、ヘテロ原子を含み得る。ニコチノイル基（ピリジル−３−カルボニル基）は、本明細書における意味の範囲内で、アシル基の一例である。他の例は、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイル、およびアクリロイル基等を含む。カルボニル炭素原子に結合した炭素原子を含有する基がハロゲンを含有する場合、基は、「ハロアシル」基と呼ばれる。一例は、トリフルオロアセチル基である。
【００４８】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基等の環式アルキル基を指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個から約８〜１２個の環員を有してもよく、他の実施形態において、環炭素原子の数は、３個から４個、５個、６個、または７個の範囲である。シクロアルキル基は、これらに限定されないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル基等の多環式シクロアルキル基、ならびに、これに限定されないが、デカリニル等の縮合環をさらに含む。シクロアルキル基はまた、本明細書において定義されるような直鎖または分岐鎖アルキル基で置換された環を含む。代表的な置換シクロアルキル基は、これらに限定されないが、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−もしくは２，６−二置換シクロヘキシル基、または一置換、二置換もしくは三置換ノルボルニルもしくはシクロヘプチル基等、一置換または２つ以上置換されていてもよく、これらは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基で置換されていてもよい。「シクロアルケニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、環式アルケニル基を指す。
【００４９】
「アリール」という用語は、本明細書において使用される場合、環内にヘテロ原子を含有しない環式芳香族炭化水素を指す。したがって、アリール基は、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基は、基の環部分に約６個から約１４個の炭素を含有する。アリール基は、本明細書において定義されるように、非置換または置換であってもよい。代表的な置換アリール基は、これらに限定されないが、２、３、４、５、もしくは６置換フェニルまたは２〜８置換ナフチル基等、一置換または２つ以上置換されていてもよく、これらは、本明細書に列挙されるもの等の炭素または非炭素基で置換されていてもよい。
【００５０】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用される場合、５個以上の環員を含有する芳香環化合物を指し、そのうち、１つまたは複数は、これらに限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳ等のヘテロ原子であり；例えば、ヘテロアリール環は、５個から８〜１２個の環員を有し得る。ヘテロアリール基は、芳香族電子構造を有するヘテロシクリル基の一種である。Ｃ2−ヘテロアリールとして指定されたヘテロアリール基は、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を有する５員環、２個の炭素原子および４個のヘテロ原子を有する６員環等であってもよい。同様に、Ｃ4−ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環等であってもよい。炭素原子の数およびヘテロ原子の数の合計は、環原子の総数に等しい。ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基等の基を含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、非置換であってもよく、または、本明細書に記載のような基で置換されていてもよい。代表的な置換へテロアリール基は、本明細書に列挙されるもの等の基で１つまたは複数置換されていてもよい。
【００５１】
「アルコキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、本明細書において定義されるようなシクロアルキル基を含むアルキル基に繋がった酸素原子を指す。直鎖アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。分岐アルコキシの例は、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。環式アルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。アルコキシ基は、酸素原子に結合した１個から約１２〜２０個の炭素原子を含んでもよく、二重または三重結合をさらに含んでもよく、またさらにヘテロ原子を含んでもよい。例えば、アリルオキシ基は、本明細書における意味の範囲内でアルコキシ基である。メトキシエトキシ基もまた、本明細書における意味の範囲内でアルコキシ基であり、また、構造の２個の隣接原子がそれで置換されている状態のメチレンジオキシ基も同様である。
【００５２】
「アミン」という用語は、本明細書において使用される場合、例えば式Ｎ（基）3（式中、各基は、独立して、Ｈまたは非Ｈ、例えばアルキル、アリール等であってもよい）を有する、第一級、第二級、および第三級アミンを指す。アミンは、Ｒ−ＮＨ2、例えばアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；Ｒ2ＮＨ（式中、各Ｒは、独立して選択される）、例えばジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミン等；およびＲ3Ｎ（式中、各Ｒは、独立して選択される）、例えばトリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミン等を含むが、これらに限定されない。「アミン」という用語はまた、本明細書において使用される場合、アンモニウムイオンを含む。
【００５３】
「アミノ基」という用語は、本明細書において使用される場合、形態−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＮＲ3+（式中、各Ｒは、独立して選択される）、およびそれぞれのプロトン化形態（プロトン化され得ない−ＮＲ3+を除く）の置換基を指す。したがって、アミノ基で置換されたいかなる化合物も、アミンとして見なすことができる。本明細書における意味の範囲内の「アミノ基」は、第一級、第二級、第三級または第四級アミノ基であってもよい。「アルキルアミノ」基は、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびトリアルキルアミノ基を含む。
【００５４】
「ハロ」または「ハロゲン」または「ハライド」という用語は、本明細書において使用される場合、単独で、または別の置換基の一部として、別段に指定されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素を意味する。
【００５５】
「ハロアルキル」基という用語は、本明細書において使用される場合、モノハロアルキル基、ポリハロアルキル基（全てのハロ原子が同じまたは異なっていてもよい）、およびパーハロアルキル基（全ての水素原子がフッ素等のハロゲン原子で置き換えられている）を含む。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、１，１−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、１，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロピル、パーフルオロブチル等を含む。
【００５６】
「一価」という用語は、本明細書において使用される場合、単結合を介して置換分子に繋がった置換基を指す。置換基が一価である、例えばＦまたはＣｌ等である場合、置換基は、単結合により置換している原子に結合している。
【００５７】
「炭化水素」という用語は、本明細書において使用される場合、炭素および水素原子を含む官能基または分子を指す。この用語はまた、通常炭素および水素原子の両方を含むが、全ての水素原子が他の官能基で置換されている官能基または分子を指してもよい。
【００５８】
「溶媒」という用語は、本明細書において使用される場合、固体、液体または気体を溶解することができる液体を指す。溶媒の限定されない例は、有機化合物、水、アルコール、イオン性液体、および超臨界流体である。
【００５９】
「独立して選択される」という用語は、本明細書において使用される場合、文脈上異なる意味が明示されていない限り、言及される基が同じである、異なる、またはそれらの混合であることを指す。したがって、この定義の下、「Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は、希ガスから独立して選択される」という語句は、例えば、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3が全て同じである、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3が全て異なる、Ｘ1およびＸ2が同じであるがＸ3が異なる、ならびに他の類似の順列である状況を含む。
【００６０】
「リガンド」という用語は、本明細書において使用される場合、中心金属原子（例えばＮｉ（０））に結合して配位錯体（例えばＮｉ（０）とＤＬＳとの間の錯体）を形成し得るイオンまたは分子を指す。
【００６１】
本方法の化学反応における「接触させる段階」という語句は、その通常の意味を有し、接触の初期段階は、３つの反応物質ホスホロクロリダイト、ビスアリール化合物および第三級有機アミンの全てが最初に接触する時であり、最終段階は、反応が停止する時、例えば第三級有機アミン塩化水素塩をジホスファイトから分離するために反応混合物に水が添加される時である。
【００６２】
概要
本発明の様々な方法は、以下の化学構造
【００６３】
【化１９】
0005946537.tif 000020
を有するリン含有リガンド構造を生成するための方法を提供する。
【００６４】
方法は、以下の構造
【００６５】
【化２０】
0005946537.tif 000021
のホスホロクロリダイトを、化学構造Ｘ−ＯＨを有する化合物および第三級有機アミンと接触させ、リガンド構造を含む最終反応混合物を提供するステップを含んでもよい。接触させるステップは、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含む。接触させるステップは、第１の逐次的添加においてＸ−ＯＨをホスホロクロリダイトに添加し、第１の反応混合物を提供するステップを含んでもよい。接触させるステップは、第１の反応混合物に、Ｘ−ＯＨ、水、または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第２の逐次的添加分を添加し、第２の反応混合物を提供するステップを含んでもよい。接触させるステップは、第３の添加分を添加するステップを含んでもよく、または、第２の反応混合物は、最終反応混合物である。第３の添加は、実行される場合、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を添加し、最終反応混合物を提供するステップを含んでもよい。最終反応混合物中、少なくとも１種の副生成物として存在するリンのパーセンテージは、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以下であってもよい。この段落において、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ1およびＲ2は、互いに架橋している、または互いに架橋しておらず；Ｘ、Ｘ’、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12のそれぞれは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、アセタール、カルボアリールオキシ、カルボアルコキシ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、ホスフィチルビスアリール、ホスフィチルビスへテロアリール、ヒドロキシビスアリール、ヒドロキシビスへテロアリール、オキサゾール、アミン、アミド、ニトリル、メルカプチル、およびハロゲン基からなる群から独立して選択される。Ｘ＝ホスフィチルビスアリールである実施形態において、いくつかの例では、Ｘは、以下の構造：
【００６６】
【化２１】
0005946537.tif 000022
の１つから選択される化学構造を有してもよく、式中、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ1およびＲ2は、互いに架橋している、または互いに架橋しておらず；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12のそれぞれは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、アセタール、カルボアリールオキシ、カルボアルコキシ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、オキサゾール、アミン、アミド、ニトリル、メルカプチル、およびハロゲン基からなる群から独立して選択される。
【００６７】
様々な実施形態において、本発明は、リン含有リガンドを作製する方法を提供し、構造Ｉ’のリガンド構造は、構造Ｉ
【００６８】
【化２２】
0005946537.tif 000023
の化学構造を有するジホスファイトリガンド構造（ＤＬＳ）であってもよく、Ｘ−ＯＨは、構造ＩＩＩ、構造ＩＶ、および構造Ｖ
【００６９】
【化２３】
0005946537.tif 000024
からなる群から選択されるビスアリール化合物であってもよい。この段落において示される構造において、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12のそれぞれは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、アセタール、カルボアリールオキシ、カルボアルコキシ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、オキサゾール、アミン、アミド、ニトリル、メルカプチル、およびハロゲン基からなる群から独立して選択され；Ｏ−Ｑ−Ｏは、二価種のビスアリール化合物である。
【００７０】
本明細書に示される構造において、別段に指定されない限り、ＸおよびＲ1〜Ｒ12は、任意の好適な官能基から独立して選択される。本明細書において、ＤＬＳが生成される本発明の特定の実施形態が関与するいくつかの例が示される。しかしながら、ＤＬＳ生成のための方法は、本発明の方法の特定の実施形態であり、そのように限定されるべきではなく、むしろ、本発明は、リン含有リガンドを作製する方法を概して提供することを理解されたい。
【００７１】
本明細書において、ＤＬＳがリン含有リガンドである場合を含む、方法の数々の具体例が示される。これらの例は、決して本発明を限定することを意図せず、本発明は、本明細書に記載のような任意の好適なリン含有リガンドの調製のための方法を含む。
【００７２】
一般的反応、Ｃ−ファイトリガンド構造（ＣＬＳ）、Ｔ−ファイトリガンド構造（ＴＬＳ）、リガンド加水分解生成物（ＬＨＰ）
スキームＩは、生成されるリン含有リガンドがＤＬＳである、方法の特定の実施形態の一般化された反応スキームを示す。当業者は、スキームＩに示される特定の実施形態を、構造Ｘ−ＯＨ（Ｘ＝−Ｑ−ＯＨである）を有する化合物を使用しているものとして容易に認識し、また、示された特定の反応スキームから、ＨＯ−Ｑ−ＯＨの代わりにＸ−ＯＨを使用して一般的な反応スキームを容易に推定することができる。スキームＩは、構造Ｘのモノホスファイト中間体と、それぞれ構造ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩを有するＣ−ファイトリガンド構造（ＣＬＳ）、ならびに構造ＩＸを有するＴ−ファイトリガンド構造（ＴＬＳ）の、環式および非環式両方の単座トリ有機ホスファイト副産物とを示している。Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であってもよい。例えば、Ｒ1およびＲ2は、置換または非置換フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントレニル基であってもよい。
【００７３】
【化２４】
0005946537.tif 000025
【００７４】
ビスアリール化合物ＨＯ−Ｑ−ＯＨは、以下の構造
【００７５】
【化２５】
0005946537.tif 000026
を有してもよく、式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12のそれぞれは、任意の好適な官能基であってもよい。一例において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、アセタール、カルボアリールオキシ、カルボアルコキシ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、オキサゾール、アミン、アミド、ニトリル、メルカプチル、およびハロゲン基からなる群から独立して選択され；Ｏ−Ｑ−Ｏは、二価種のビスアリール化合物である。一例において、Ｒ3からＲ12は、直鎖、分岐、および環式Ｃ1〜Ｃ18アルキル；置換または非置換Ｃ6〜Ｃ18アリール；置換または非置換Ｃ6〜Ｃ18アリールオキシ；直鎖、分岐、および環式Ｃ1〜Ｃ18アルキルオキシ；直鎖および分岐Ｃ2〜Ｃ18アルコキシアルキル；置換または非置換Ｃ3〜Ｃ18環式アセタール；置換または非置換Ｃ7〜Ｃ18カルボアリールオキシ；直鎖、分岐、および環式Ｃ2〜Ｃ18カルボアルコキシ；置換または非置換Ｃ7〜Ｃ18アリールカルボニル；ならびに置換または非置換Ｃ2〜Ｃ18アルキルカルボニルであってもよい。
【００７６】
スキームＩに示される一般化された反応スキームの第１のステップにおいて、ホスホロクロリダイト（構造ＩＩ）は、ビスアリール化合物ＨＯ−Ｑ−ＯＨ（構造ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶを有する）と反応して、モノホスファイト中間体（構造Ｘ）を生成する。塩基性窒素原子または複数の窒素原子を含む好適な第三級有機アミン、例えばトリ有機アミンまたは第三級芳香族アミンは、ホスホロクロリダイトのビスアリール化合物との反応から形成される酸（ＨＣｌ）を中和するために存在し得る。次いで、モノホスファイト中間体（構造Ｘ）は、ホスホロクロリダイトと分子間で反応して、所望のＤＬＳ（構造Ｉ）を生成し得るか、または、分子内で反応して、本明細書においてＣ−ファイトリガンド構造もしくはＣＬＳと呼ばれる、構造ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩの環式トリ有機ホスファイト副産物を生成し得る。
【００７７】
モノホスファイト中間体（構造Ｘ）の分子内反応は、それぞれ１等量の、シクロホスファイトおよびホスホロクロリダイトに由来するアリールアルコールＲ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを生成する。いくつかの例において、アリールアルコールＲ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨはまた、本明細書に記載のような他の経路で生成され得る。ホスホロクロリダイトの濃度に依存して、アリールアルコールは、さらなる等量のホスホロクロリダイトと反応して、本明細書においてＴ−ファイトリガンド構造またはＴＬＳと呼ばれる、構造ＩＸの非環式トリ有機ホスファイト副産物を生成し得る。したがって、このモノホスファイト中間体の分子内反応は、ビスアリール化合物およびホスホロクロリダイトの両方を、望ましくない生成物に変換させ、ＴＬＳおよびＣＬＳ生成の結果、ＤＬＳ生成の選択性を低下させる可能性がある。いくつかの例において、ビスアリール化合物、ホスホロクロリダイト、またはビスアリール化合物およびホスホロクロリダイトの両方におけるより大きな立体的かさ高さが、より高い割合のＴＬＳおよびＣＬＳ生成、ならびにＤＬＳ生成のより低い選択性をもたらし得る。
【００７８】
ホスホロクロリダイトは、好適な有機塩基の存在下でＰＣｌ3をアリールアルコールＲ1ＯＨおよびＲ2ＯＨと段階的に反応させ、まずホスホロジクロリダイト、例えば（Ｒ1Ｏ）ＰＣｌ2を調製し、続いて、さらに反応させて、本明細書において構造ＩＩとして示されるホスホロクロリダイト、例えば（Ｒ1Ｏ）（Ｒ2Ｏ）ＰＣｌを調製することにより合成され得る。構造ＩＩのホスホロクロリダイトの合成は、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０５０５８８に開示されている。
【００７９】
スキームＩＩは、ホスホロクロリダイトの加水分解の一般化された反応スキームを示す。ホスホロクロリダイトは、水と反応して、リガンド加水分解生成物（ＬＨＰ）を生成することができ、これは、酸性リン含有化合物（構造ＸＩおよびＸＩＩ）、リン酸（Ｈ3ＰＯ3）または他のリン含有酸、ならびにホスホロクロリダイトに由来するアリールアルコール（Ｒ1ＯＨまたはＲ2ＯＨ）を含み得る。ホスホロクロリダイトはまた、最初の加水分解生成物（構造ＸＩ）と反応して、リン含有酸無水物（構造ＸＩＩＩ）を形成し得る。
【００８０】
【化２６】
0005946537.tif 000027
【００８１】
実験的に、ホスホロクロリダイト変換が増加すると、モノホスファイト中間体（構造Ｘ）のＣＬＳ（構造ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩ）への、および次いでＴＬＳ（構造ＩＸ）への変換のための分子内反応速度が増加し、所望のＤＬＳ（構造Ｉ）の選択性が低下する。高いホスホロクロリダイト濃度では、モノホスファイト中間体のＤＬＳへの変換のための速度が、より希薄な反応条件下での速度と比較して増加する。さらに、希薄溶液は、ＣＬＳを形成する望ましくない分子内反応の触媒として機能し得る酸性リン含有化合物のその後の形成を許容する、ホスホロクロリダイトと存在する任意の水汚染物との反応の追加的な機会を提供し得る。反応混合物中のモノホスファイト中間体（構造Ｘ）の濃度の制限は、ＤＬＳ形成の最大の選択性を達成するのに役立ち得る。反応混合物中のモノホスファイト中間体の濃度の制限は、ＴＬＳまたはＣＬＳ等の望ましくない副産物の形成を制限し得る。
【００８２】
接触
本発明の様々な実施形態は、構造ＩＩ
【００８３】
【化２７】
0005946537.tif 000028
のホスホロクロリダイトを、構造ＩＩＩ、構造ＩＶ、および構造Ｖ
【００８４】
【化２８】
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からなる群から選択されるＸ−ＯＨ化合物（例えばビスアリール化合物）および第三級有機アミンと接触させ、構造ＩのＤＬＳを含む反応混合物を提供するステップを含む。接触させるステップは、第１の逐次的添加においてビスアリール化合物をホスホロクロリダイトに添加し、第１の反応混合物を提供するステップを含む。接触させるステップはまた、ビスアリール化合物、水、または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールの少なくとも１つを含む第２の逐次的添加分を添加し、第２の反応混合物を提供するステップを含む。接触させるステップは、第３の添加分を添加するステップを含んでもよく、または、第２の反応混合物は、最終反応混合物である。第３の添加は、実行される場合、ビスアリール化合物、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を添加し、最終反応混合物を提供するステップを含んでもよい。
【００８５】
接触させるステップは、任意の好適な接触させるステップであってもよい。一例において、接触させるステップは、任意の好適な材料または好適な材料の混合物を、任意の他の好適な材料または好適な材料の混合物に添加するステップを含んでもよく、また、連続的に、またはバッチ形式で行われてもよい。１種または複数種の化合物の、１種または複数種の他の化合物への添加は、任意の好適な期間にわたり行われてもよく、当業者には、化学反応、特に大規模化学反応における添加速度の制御の有効性が容易に認識される。一例において、接触させるステップは、ビスアリール化合物を、ホスホロクロリダイトおよび第三級有機アミンの混合物に供給するステップを含んでもよい。別の例において、接触させるステップは、ホスホロクロリダイトにＸ−ＯＨ化合物（例えばビスアリール化合物）および第三級有機アミンを別個に供給するステップを含んでもよい。別の例において、接触させるステップは、ホスホロクロリダイトにＸ−ＯＨ化合物（例えばビスアリール化合物）および第三級有機アミンを混合物として供給するステップを含んでもよい。例えば、接触させるステップは、ホスホロクロリダイトおよび第三級有機アミンを含む撹拌槽に、Ｘ−ＯＨ化合物（例えばビスアリール化合物）を連続的または不連続的に供給するステップを含んでもよい。別の例において、接触させるステップは、ホスホロクロリダイトおよび第三級有機アミンの混合物の連続流を含む管状反応器に、Ｘ−ＯＨ化合物（例えばビスアリール化合物）を連続的または不連続的に供給するステップを含んでもよい。
【００８６】
以下でさらに説明されるように、第１の逐次的添加は、Ｘ−ＯＨおよび他の材料の添加を含む。例えば、第１の逐次的添加は、ビスアリール化合物、またはビスアリール化合物および他の材料の混合物の添加を含んでもよい。以下でさらに説明されるように、第２または第３の逐次的添加もまた、ビスアリール化合物、またはビスアリール化合物および他の材料の混合物の添加を含んでもよい。しかしながら、いくつかの実施形態において、第２または第３の逐次的添加分は、ビスアリール化合物を含まない。
【００８７】
いくつかの実施形態において、接触させるステップは、十分に混合された反応ゾーン内で行われてもよい。好適な混合方法は、反応槽のサイズおよび形状に適切な方法を含む。混合方法の限定されない例は、機械的撹拌器、静的混合器、ノズル、多孔管およびダウンカマートレイ等の当業者に知られた好適な方法を含む。いくつかの例において、液体は、ノズル、多孔管、およびダウンカマートレイ等の液体分配器を使用して添加され得る。いくつかの例において、上の液面の下に位置する羽根車に向けて液体を誘導する少なくとも１つの供給ラインを通した液体（例えば、ビスアリール溶液および第三級有機アミン）の流動は、反応混合物の乱流混合ゾーン内での液体とホスホロクロリダイトとの効率的混合を確実とするのに役立ち得る。いくつかの実施形態において、ビスアリール化合物またはビスアリール溶液とホスホロクロリダイトとの不十分な混合は、ビスアリール化合物および構造Ｘのモノホスファイト中間体の両方の局所的な高濃度をもたらす可能性があり、これはＤＬＳ形成のより低い選択性をもたらし得る。
【００８８】
いくつかの例において、方法は、リン含有リガンド（例えばＤＬＳ）としての最終反応混合物中のリンの全モルパーセントが、約５５％から約６５％の間、または約６５％から約７５％の間、または約７５％から約８５％の間、または約８５％から約９０％の間、または約９０％から約９５％の間、または約９５％から約１００％の間であるように、ホスホロクロリダイト化合物からモル選択性をもって最終反応混合物中にリン含有リガンドを生成し得る。
【００８９】
いくつかの実施形態において、方法は、接触させる段階の間、ホスホロクロリダイト濃度が反応混合物中１リットル当たり約０．０２モルの平均分布以上であるように、供給を制御するステップを含んでもよく、例えば、ホスホロクロリダイト変換は、約０％から約９０％である。いくつかの実施形態において、接触させる段階の間、ホスホロクロリダイト濃度は、反応混合物中１リットル当たり約０．０２モルから約２．０モルの間の平均分布であり、例えば、ホスホロクロリダイト変換は、約０％から約９０％である。
【００９０】
様々な態様において、方法は、方法により接触に供されるホスホロクロリダイトの全モルに対して、１時間当たり約０．０４モル等量から約１０モル等量の間の供給速度でホスホロクロリダイトにビスアリール化合物を供給するステップを含んでもよい。例えば、１時間当たり約０．５モル等量から約１０モル等量の間の供給速度でホスホロクロリダイトにビスアリール化合物を供給する。
【００９１】
いくつかの例において、第１の反応混合物は、化学量論的に過剰なホスホロクロリダイトを有する。いくつかの例において、第２の反応混合物は、化学量論的に過剰なホスホロクロリダイトを有する。
【００９２】
いくつかの実施形態において、水は、ＤＬＳ形成の選択性に有害となり得る。いくつかの例において、水は、任意の供給ストリームを介して、例えば、ビスアリール化合物、第三級有機アミン、またはビスアリール化合物および第三級有機アミンの組合せと共に、反応混合物に導入され得る。例において、ホスホロクロリダイトと接触させるステップの前に、水は、相分離、蒸留、共沸蒸留、乾燥分子篩との接触、乾燥カラム、および当該技術分野において知られた他の好適な方法により、少なくとも部分的にビスアリール化合物および第三級有機アミンから分離され得る。
【００９３】
本発明の一実施形態において、第１の逐次的添加分は、ホスホロクロリダイトの変換が第１の反応混合物中約８５％から約９５％であるように、十分な量のＸ−ＯＨ化合物（例えばビスアリール化合物）を含んでもよく；第２の逐次的添加分は、第１の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨ化合物の量よりも少ない量のＸ−ＯＨ化合物を含んでもよい。
【００９４】
本発明の別の実施形態において、第１の逐次的添加分は、ホスホロクロリダイトの変換が第１の反応混合物中約８５％から約９１％であるように、十分な量のＸ−ＯＨ化合物を含んでもよく；第２の逐次的添加分は、残りのホスホロクロリダイトが第２の（例えば最終）反応混合物中の好適な副産物（例えばＴＬＳ）に変換されるように、十分な量の化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含んでもよい。いくつかの例において、第２の逐次的添加は、第２の反応混合物中、ホスホロクロリダイト変換が約１００％であるように、十分な量の化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含んでもよい。
【００９５】
当業者に容易に理解されるように、反応混合物は徐々に生成物に変換され、反応生成物が比較的安定した濃度に達する近似的平衡状態が達成されるため、第１、第２、および最終反応混合物は、経時的に変化する組成を有し得る。近似的に平衡した状態に達するまでの時間は、例えば、約１秒から約１０日、約１分から約５日、または約１０分から約１日、または約１時間から約１０時間であってもよい。別の例において、近似的に平衡した状態に達するまでの時間は、例えば、約１秒から約１分、または約１分から約１時間、約１時間から約５時間、または約５時間から約２４時間であってもよい。一般に、本明細書において第１、第２、または最終反応混合物の組成が言及される場合、別段に指定されない限り、反応混合物を生じる特定の添加ステップ（例えば、第１の添加、第２の添加、または実行される場合は第３の添加）が完了し、反応が本質的に完了し、近似的に平衡した状態が達成された後の第１の反応混合物の組成に言及している。
【００９６】
接触させるステップはまた、少なくとも１種の副生成物として第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップを含む。接触させるステップはまた、少なくとも１種の副生成物として第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物の、第２の逐次的添加において添加する量を決定するステップを含む。そのような決定における少なくとも１種の副生成物は、例えば、ＣＬＳ、ＴＬＳ、ＬＨＰ、ホスホロクロリダイト、任意の好適な副生成物、またはそれらの任意の組合せであってもよい。
【００９７】
炭化水素溶媒
いくつかの実施形態において、反応混合物は、少なくとも１種の芳香族炭化水素溶媒を含んでもよい。炭化水素溶媒は、任意の好適な炭化水素溶媒を含み得る。芳香族炭化水素溶媒は、Ｃ6〜Ｃ18芳香族炭化水素からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態において、方法は、ホスホロクロリダイトに、Ｘ−ＯＨ化合物および炭化水素溶媒を含むＸ−ＯＨ化合物の溶液としてＸ−ＯＨ化合物を供給するステップを含んでもよい。いくつかの例において、炭化水素溶媒は、直鎖非環式Ｃ5〜Ｃ18脂肪族、分岐非環式Ｃ5〜Ｃ18脂肪族、非置換環式Ｃ5〜Ｃ18脂肪族、置換環式Ｃ5〜Ｃ18脂肪族、非置換Ｃ6〜Ｃ10芳香族、およびＣ6〜Ｃ18置換芳香族炭化水素からなる群から選択される炭化水素であってもよい。炭化水素溶媒は、沸点が大気圧下で７０℃から１４５℃の間である炭化水素からなる群から選択され得る。好適な芳香族炭化水素溶媒の例は、Ｃ1〜5−置換ベンゼン、Ｃ1〜5−置換フェノール、および任意の好適な置換パターンのキシレンまたはキシレノールを含む。好適な芳香族炭化水素溶媒の具体例は、トルエンを含む。いくつかの例において、Ｘ−ＯＨ化合物は、ホスホロクロリダイトに、Ｘ−ＯＨ化合物および炭化水素溶媒を含む溶液として供給される。
【００９８】
接触温度
接触温度は、任意の好適な温度であってもよい。いくつかの実施形態において、接触させるステップは、表１の左側の列に列挙される温度範囲内の温度で行われてもよい。他の実施形態において、方法の接触させるステップは、表１の右側の列に列挙される温度範囲内の温度で行われてもよい。本発明の他の態様において、反応混合物は、炭化水素溶媒を含み、表１の右側の列の１気圧（１ａｔｍ）における反応混合物の沸点は、近似的に炭化水素溶媒の沸点に等しい。様々な実施形態において、炭化水素溶媒は、ホスホロクロリダイトと共に、Ｘ−ＯＨ化合物（例えばビスアリール化合物）と共に、第三級有機アミンと共に、そのような要素の任意の組合せと共に、またはこれらの反応物質とは独立して、反応混合物中に導入され得る。
【００９９】
【表１】
0005946537.tif 000030
【０１００】
第三級有機アミン
第三級有機アミンは、任意の好適な第三級有機アミンであってもよく、任意の好適な量で添加されてもよい。いくつかの実施形態において、第三級有機アミンは、反応混合物中のＨＣｌ副産物を中和するのに十分な量で添加され得る。アミンは、反応速度を加速させることができ、また、ＤＬＳ形成の選択性を低減し得る酸触媒化学を制限することができる。いくつかの例において、方法は、接触させるステップの間、反応混合物から第三級有機アミン塩化水素塩を沈殿させるステップを含む。いくつかの例において、第三級有機アミンの選択および炭化水素溶媒の存在下での接触の両方が、反応混合物から第三級有機アミン塩化水素塩を沈殿することができてもよい。
【０１０１】
単一の塩基性窒素原子を含む好適な第三級有機アミンの例は、（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ’’’）Ｎ化合物（式中、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、Ｃ1〜Ｃ10アルキルおよびＣ6〜Ｃ10アリールラジカルからなる群から独立して選択される）であってもよく、第三級芳香族アミン化合物、例えばピリジンであってもよく、または、単一の塩基性窒素原子を含む第三級有機アミンの組合せであってもよい。好適なアミンの一例は、個々に選択され、１個から１０個の炭素原子を有するアルキル基を有するトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンを含む。他の例は、Ｎ−Ｈ結合のない窒素原子を有する、複数の塩基性窒素原子を含む第三級有機アミン、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを含む。いくつかの例において、第１の添加、第２の添加、第３の添加（実行される場合）、またはそれらの任意の組合せは、化学量論的に過剰な第三級有機アミンの存在下で実行されてもよい。
【０１０２】
成分の重量パーセント範囲
様々な反応物質のモル範囲の他の例を本明細書に示すが、このセクションにおいて示される範囲は、限定されない例である。
【０１０３】
いくつかの例において、ホスホロクロリダイトは、第１、第２、および第３の添加（実行される場合）の全てにおいて添加されるホスホロクロリダイト、ビスアリール化合物、および第三級有機アミンの総量の、約１０ｗｔ％から約９０ｗｔ％、約２０ｗｔ％から約８０ｗｔ％、または約３０ｗｔ％から約７０ｗｔ％であってもよい。いくつかの実施形態において、ホスホロクロリダイトは、添加されるホスホロクロリダイト、ビスアリール化合物、および第三級有機アミンの総量の、約４０ｗｔ％から約６０ｗｔ％、約４５ｗｔ％から約５５ｗｔ％、または約４８ｗｔ％から約５２ｗｔ％であってもよい。
【０１０４】
いくつかの例において、ビスアリール化合物は、第１、第２、および第３の添加（実行される場合）の全てにおいて添加されるホスホロクロリダイト、ビスアリール化合物、および第三級有機アミンの総量の、約１ｗｔ％から約８０ｗｔ％、約５ｗｔ％から約７０ｗｔ％、または約１０ｗｔ％から約６０ｗｔ％であってもよい。いくつかの実施形態において、ビスアリール化合物は、添加されるホスホロクロリダイト、ビスアリール化合物、および第三級有機アミンの総量の、約１０ｗｔ％から約４５ｗｔ％、約２０ｗｔ％から約３５ｗｔ％、または約２５ｗｔ％から約３０ｗｔ％であってもよい。
【０１０５】
いくつかの例において、第三級有機アミンは、第１、第２、および第３の添加（実行される場合）の全てにおいて添加されるホスホロクロリダイト、ビスアリール化合物、および第三級有機アミンの総量の、約１ｗｔ％から約９９ｗｔ％、約５ｗｔ％から約７０ｗｔ％、または約１０ｗｔ％から約６０ｗｔ％であってもよい。いくつかの実施形態において、第三級有機アミンは、添加されるホスホロクロリダイト、ビスアリール化合物、および第三級有機アミンの総量の、約５ｗｔ％から約４０ｗｔ％、約１５ｗｔ％から約３０ｗｔ％、または約２０ｗｔ％から約２５ｗｔ％であってもよい。
【０１０６】
いくつかの例において、芳香族炭化水素溶媒は、第１、第２、および第３の添加（実行される場合）の全てにおいて添加される芳香族炭化水素溶媒、ホスホロクロリダイト、ビスアリール化合物、および第三級有機アミンの総量の、約１ｗｔ％から約９９．９９９ｗｔ％、約５ｗｔ％から約８０ｗｔ％、または約１０ｗｔ％から約６０ｗｔ％で存在してもよい。いくつかの実施形態において、芳香族炭化水素溶媒は、添加される芳香族炭化水素溶媒、ホスホロクロリダイト、ビスアリール化合物、および第三級有機アミンの総量の、約５ｗｔ％から約７０ｗｔ％、約１５ｗｔ％から約５０ｗｔ％、または約２５ｗｔ％から約４０ｗｔ％で存在してもよい。
【０１０７】
Ｄ−ファイトリガンド構造（ＤＬＳ）
上述のように、特定の実施形態において、本発明の方法は、構造Ｉ
【０１０８】
【化２９】
0005946537.tif 000031
の化学構造を有するジホスファイトリガンド構造（ＤＬＳ）を生成し得る。
【０１０９】
構造Ｉにおいて、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であってもよい。いくつかの例において、Ｒ1およびＲ2は、置換または非置換アリール基であってもよい。いくつかの例において、Ｒ1およびＲ2は、Ｃ1〜10アルキル置換フェニル基であってもよい。いくつかの例において、Ｒ1およびＲ2は、同じであってもよい。いくつかの例において、Ｒ1およびＲ2は、キシレニル基（例えば一価キシレン基）、例えば２，４−キシレニル基であってもよい。
【０１１０】
構造Ｉにおいて、Ｏ−Ｑ−Ｏは、構造ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶを有する二価種のビスアリール化合物である。したがって、Ｏ−Ｑ−Ｏは、以下の３つの構造：
【０１１１】
【化３０】
0005946537.tif 000032
の１つにより表すことができ、式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12のそれぞれは、任意の好適な官能基であってもよい。一例において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、アセタール、カルボアリールオキシ、カルボアルコキシ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、オキサゾール、アミン、アミド、ニトリル、メルカプチル、およびハロゲン基からなる群から独立して選択される。一例において、Ｒ3からＲ12は、直鎖、分岐、および環式Ｃ1〜Ｃ18アルキル；置換または非置換Ｃ6〜Ｃ18アリール；置換または非置換Ｃ6〜Ｃ18アリールオキシ；直鎖、分岐、および環式Ｃ1〜Ｃ18アルキルオキシ；直鎖および分岐Ｃ2〜Ｃ18アルコキシアルキル；置換または非置換Ｃ3〜Ｃ18環式アセタール；置換または非置換Ｃ7〜Ｃ18カルボアリールオキシ；直鎖、分岐、および環式Ｃ2〜Ｃ18カルボアルコキシ；置換または非置換Ｃ7〜Ｃ18アリールカルボニル；ならびに置換または非置換Ｃ2〜Ｃ18アルキルカルボニルであってもよい。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、ＤＬＳは、以下の構造：
【０１１３】
【化３１】
0005946537.tif 000033
により表すことができ、式中、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6のそれぞれは、水素およびＣ1〜10アルキルからなる群から独立して選択される。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、ＤＬＳは、以下の構造：
【０１１５】
【化３２】
0005946537.tif 000034
により表すことができる。したがって、Ｒ1およびＲ2は、２，４−キシレニルであってもよく、Ｒ3は、イソプロピルであってもよく、Ｒ4は、水素であってもよく、Ｒ5およびＲ6は、メチルであってもよい。いくつかの実施形態において、この段落において説明される化合物等のＤＬＳ化合物は、31Ｐ  ＮＭＲスペクトルにおいて、約１３１．８ｐｐｍで生じるピークにより同定され得る。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、最終反応混合物中、リン含有リガンド構造として存在するリンのパーセンテージは、約１％から約１００％、または約３０％から約１００％、または約５０％から約９９％、または約５５％から約９５％、または約６０％から約９０％、または約６０％から約８０％、または約６２％から約８５％、または約６４％から約８０％、または約６５％、または約７０％であってもよい。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、最終反応混合物中、リン含有リガンド構造として存在するリンのパーセンテージは、約６５％以上であり、ＬＨＰとして存在するリンのパーセンテージは、約５％未満または以下である。いくつかの実施形態において、最終反応混合物中、リン含有リガンド構造として存在するリンのパーセンテージは、約７０％以上であり、ＬＨＰとして存在するリンのパーセンテージは、約３．５％未満または以下である。いくつかの実施形態において、最終反応混合物中、リン含有リガンド構造として存在するリンのパーセンテージは、約６５％以上であり、ＣＬＳとして存在するリンのパーセンテージは、約５％未満である。いくつかの実施形態において、最終反応混合物中、リン含有リガンド構造として存在するリンのパーセンテージは、約７０％以上であり、ＣＬＳとして存在するリンのパーセンテージは、約３．５％未満である。
【０１１８】
Ｔ−ファイトリガンド構造（ＴＬＳ）およびＣ−ファイトリガンド構造（ＣＬＳ）
スキームＩにおいて上述したように、いくつかの実施形態において、方法は、最終反応混合物中に、Ｐ（ＯＲ1）（ＯＲ2）2、Ｐ（ＯＲ1）2（ＯＲ2）、Ｐ（ＯＲ1）3（Ｒ2＝Ｒ1である場合）、Ｐ（ＯＲ2）3（Ｒ1＝Ｒ2である場合）、以下の構造ＩＸ：
【０１１９】
【化３３】
0005946537.tif 000035
として示されるＴＬＳ構造、および以下：
【０１２０】
【化３４】
0005946537.tif 000036
に示されるＣＬＳ構造ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物からなる群から選択される、少なくとも１種のリン含有副産物を生成し得る。
【０１２１】
上記のＴＬＳおよびＣＬＳ構造において、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であってもよい。いくつかの例において、Ｒ1およびＲ2は、置換または非置換アリール基であってもよい。いくつかの例において、Ｒ1およびＲ2は、Ｃ1〜10アルキル置換フェニル基であってもよい。いくつかの例において、Ｒ1およびＲ2は、同じであってもよい。いくつかの例において、Ｒ1およびＲ2は、キシレニル基（例えば一価キシレン基）、例えば２，４−キシレニル基であってもよい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12のそれぞれは、任意の好適な官能基であってもよい。一例において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、アセタール、カルボアリールオキシ、カルボアルコキシ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、オキサゾール、アミン、アミド、ニトリル、メルカプチル、およびハロゲン基からなる群から独立して選択される。一例において、Ｒ3からＲ12は、直鎖、分岐、および環式Ｃ1〜Ｃ18アルキル；置換または非置換Ｃ6〜Ｃ18アリール；置換または非置換Ｃ6〜Ｃ18アリールオキシ；直鎖、分岐、および環式Ｃ1〜Ｃ18アルキルオキシ；直鎖および分岐Ｃ2〜Ｃ18アルコキシアルキル；置換または非置換Ｃ3〜Ｃ18環式アセタール；置換または非置換Ｃ7〜Ｃ18カルボアリールオキシ；直鎖、分岐、および環式Ｃ2〜Ｃ18カルボアルコキシ；置換または非置換Ｃ7〜Ｃ18アリールカルボニル；ならびに置換または非置換Ｃ2〜Ｃ18アルキルカルボニルであってもよい。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、ＴＬＳは、以下の構造：
【０１２３】
【化３５】
0005946537.tif 000037
により表すことができる。したがって、Ｒ1またはＲ2は、２，４−キシレニルであってもよい。いくつかの実施形態において、この段落において説明される化合物等のＴＬＳ化合物は、31Ｐ  ＮＭＲスペクトルにおいて、約１３１．２ｐｐｍで生じるピークにより同定され得る。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、ＣＬＳは、以下の構造：
【０１２５】
【化３６】
0005946537.tif 000038
により表すことができ、式中、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6のそれぞれは、水素およびＣ1〜10アルキルからなる群から独立して選択される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、ＣＬＳは、以下の構造：
【０１２７】
【化３７】
0005946537.tif 000039
により表すことができる。したがって、Ｒ1またはＲ2は、２，４−キシレニルであってもよく、Ｒ3は、イソプロピルであってもよく、Ｒ4は、水素であってもよく、Ｒ5およびＲ6は、メチルであってもよい。いくつかの実施形態において、この段落において説明される化合物等のＣＬＳ化合物は、31Ｐ  ＮＭＲスペクトルにおいて、約１３６．０ｐｐｍで生じるピークにより同定され得る。
【０１２８】
所定の限界値
様々な例において、接触させるステップは、反応混合物中に特定の生成物として、例えば最終反応混合物中に特定の副生成物として存在するリンのパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含む。所定の限界値は、任意の好適な所定の限界値であってもよい。所定の限界値は、例えば第１の添加前、第２の添加前、または第３の添加（実行される場合）前等の任意の好適な時間に提供されてもよい。一例において、反応混合物中に特定の生成物として存在するリンのパーセントは、モルパーセントである。別の例において、反応混合物中に特定の生成物として存在するリンのパーセントは、質量に基づいてもよく、または任意の他の好適な尺度に基づいてもよい。所定の限界値は、反応混合物中の全てのリン含有化合物に基づいてもよい。一例において、所定の限界値は、最終反応混合物中に特定の生成物として存在するリンのパーセントに対する所望の仕様限界値であってもよい。別の例において、所定の限界値は、最終反応混合物中に特定の生成物として存在するリンのパーセントに対する所望の仕様限界値未満のある値であってもよい。仕様限界値未満の所定の限界値を選択することにより、これは、最終生成混合物中で実際の仕様限界値が達成されることを確実とするのに役立つことができ、また誤差の範囲を許容することができる。しかしながら、いくつかの実施形態において、誤差の範囲は使用されず、所定の限界値は、最終反応混合物中に特定の生成物として存在するリンのパーセントに対する所望の仕様限界に対応する。
【０１２９】
いくつかの例において、接触させるステップは、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含む。最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値は、任意の好適な所定の限界値であってもよい。一例において、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値は、約０ｍｏｌ％から約９９ｍｏｌ％、約０ｍｏｌ％から約５０ｍｏｌ％、または約０ｍｏｌ％から約５ｍｏｌ％である。別の例において、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値は、約０ｍｏｌ％から約１６ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％から約８ｍｏｌ％、または約２ｍｏｌ％から約４ｍｏｌ％である。別の例において、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値は、約０ｍｏｌ％から約６ｍｏｌ％、約０ｍｏｌ％から約４ｍｏｌ％、または約０ｍｏｌ％から約２ｍｏｌ％である。また、この段落において示されるいかなる所定の限界値も、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのパーセンテージの一例であってもよい。
【０１３０】
いくつかの例において、接触させるステップは、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含む。最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値は、任意の好適な所定の限界値であってもよい。一例において、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値は、約０ｍｏｌ％から約１００ｍｏｌ％、または約０ｍｏｌ％から約５０ｍｏｌ％である。別の例において、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値は、約２ｍｏｌ％から約５０ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％から約４０ｍｏｌ％、または約１０ｍｏｌ％から約３０ｍｏｌ％である。別の例において、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値は、約３ｍｏｌ％から約８０ｍｏｌ％、約７ｍｏｌ％から約４０ｍｏｌ％、または約１４ｍｏｌ％から約２１ｍｏｌ％である。また、この段落において示されるいかなる所定の限界値も、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのパーセンテージの一例であってもよい。
【０１３１】
一例において、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値は、約０ｍｏｌ％から約９９ｍｏｌ％、約０ｍｏｌ％から約５０ｍｏｌ％、または約０ｍｏｌ％から約５ｍｏｌ％である。最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値は、任意の好適な所定の限界値であってもよい。別の例において、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値は、約０ｍｏｌ％から約１６ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％から約８ｍｏｌ％、または約２ｍｏｌ％から約４ｍｏｌ％である。別の例において、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値は、約０ｍｏｌ％から約６ｍｏｌ％、約０ｍｏｌ％から約４ｍｏｌ％、または約０ｍｏｌ％から約２ｍｏｌ％である。また、この段落において示されるいかなる所定の限界値も、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのパーセンテージの一例であってもよい。
【０１３２】
所定の限界値を提供するステップは、ＴＬＳ、ＣＬＳ、ＬＨＰ、ＤＬＳ、任意の他の好適な副生成物の１つまたは複数として存在する、最終反応混合物中のリンのパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含んでもよい。
【０１３３】
パーセント変換
いくつかの実施形態において、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値の使用を含む、第１の逐次的添加の組成に関する決定が行われてもよい。したがって、接触させるステップは、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を提供するステップを含んでもよい。第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値は、第１の添加分が添加される前に提供されてもよい。接触させるステップはまた、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を使用して、第１の逐次的添加において添加するビスアリール化合物の量を決定するステップを含んでもよい。例えば、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を使用して、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換が所定の目標値以上であるように、第１の逐次的添加において添加するビスアリール化合物の量を決定することができる。
【０１３４】
第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値は、任意の好適な所定の目標値であってもよい。いくつかの実施形態において、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値は、約３０％から約１００％、約７０％から約１００％、または約８０％から約９７％、または約８５％から約９５％、または約８８％から約９２％、または約９０％である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値の使用を含む、第２の逐次的添加の組成に関する決定が行われてもよい。したがって、接触させるステップは、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を提供するステップを含んでもよい。いくつかの実施形態において、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を提供するステップは、第１の逐次的添加分が添加される前に行われてもよい。他の実施形態において、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値は、第１の逐次的添加分が添加された後に提供されてもよい。接触させるステップはまた、第１の逐次的添加分の添加後に、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を決定するステップを含んでもよい。接触させるステップはまた、第２の逐次的添加分の添加前に、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換の、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値との比較を使用して、第２の逐次的添加において添加する特定の化合物の量を決定するステップを含んでもよい。例えば、接触させるステップは、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換の、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値との比較を使用して、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換が所定の目標値以上であるように、Ｘ−ＯＨ、水、または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される、第２の逐次的添加において添加する化合物の量を決定するステップを含んでもよい。
【０１３６】
第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値は、任意の好適な所定の目標値であってもよい。いくつかの実施形態において、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値は、約５０％から約１００％、または約７０％から約１００％、または約９０％から約９９％、または約９５％から約９９％、または約９８％である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値は、約８０％から約１００％である。いくつかの例において、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値は、約９６％から約９９％である。いくつかの例において、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値は、約８５％から約９５％である。いくつかの例において、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値は、約９０％である。
【０１３８】
リガンド加水分解生成物（ＬＨＰ）
いくつかの実施形態において、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値の使用を含む、第２の逐次的添加の組成に関する決定が行われてもよい。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、リガンド加水分解生成物は、反応混合物中に存在する任意の材料の任意の好適な加水分解生成物であってもよい。本明細書においてＬＨＰが議論される場合、一部または全てのＬＨＰを含む任意の好適な数のＬＨＰが言及され得る。ＬＨＰは、リン含有リガンドまたはホスホロクロリダイトの加水分解を含むプロセスにより得られる生成物を含んでもよい。ＬＨＰは、リン含有リガンドまたはホスホロクロリダイトから得られる生成物の加水分解を含むプロセスにより得られる生成物を含んでもよい。ＬＨＰは、リン含有リガンドもしくはホスホロクロリダイトの加水分解生成物の反応、または、リン含有リガンドもしくはホスホロクロリダイトから得られる生成物の加水分解生成物の反応を含むプロセスにより得られる生成物を含んでもよい。ＬＨＰは、ＤＬＳ、ＴＬＳ、ＣＬＳ、またはホスホロクロリダイトの任意の加水分解生成物を含んでもよく、その中の任意の１つのＰ−ＯＲ結合およびその中の任意の数のＰ−ＯＲ結合が、Ｐ−ＯＨ結合で置き換えられている。ＬＨＰはまた、例えばＰ−Ｏ−Ｐ構造を形成する２つのＰ−ＯＲ結合の反応により形成される、リガンド加水分解生成物、例えば無水物等から得られる材料を含んでもよい。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、ＬＨＰ化合物は、以下に示される構造：
【０１４１】
【化３８】
0005946537.tif 000040
から得ることができる。いくつかの実施形態において、この段落において説明されるもの等のＬＨＰ化合物は、31Ｐ  ＮＭＲを使用して、約３０ｐｐｍから約−２０ｐｐｍで生じるピークにより同定され得る。
【０１４２】
モルパーセントおよび変換の決定
接触させるステップは、副生成物として第１または第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップを含んでもよい。例えば、接触させるステップは、ＣＬＳ、ＴＬＳ、ＬＨＰ、または任意の他の好適な副生成物の第１または第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップを含んでもよい。いくつかの実施形態において、１種または複数種の特定の副生成物として第１または第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップは、例えば、31Ｐ  ＮＭＲ、1Ｈ  ＮＭＲ、液体もしくはガスクロマトグラフィー、質量分析、赤外線もしくはＵＶ分光法、またはそれらの任意の組合せにより液体反応混合物を分析するために、試料を採取するステップを含んでもよい。採取される試料は、任意の好適なサイズであってもよく、使用される分析方法は、任意の好適な分析方法であってもよい。
【０１４３】
例えば、ＮＭＲ分析技術の使用は当該技術分野において周知であり、特定の化合物に対応するＮＭＲピークの積分を使用して、例えば積分比とモル比との間の比例関係に基づいて反応混合物中の様々な化合物のモル比を計算することができる。添加される試薬、および／または最後の添加の前に既に混合物中に存在する試薬の総量の知識に基づき、モル比を使用して、反応混合物中に特定の生成物として存在するリンのモルパーセントを決定することができる。
【０１４４】
第１の逐次的添加
接触させるステップは、第１の逐次的添加においてＸ−ＯＨ化合物をホスホロクロリダイトに添加し、第１の反応混合物を提供するステップを含む。第１の逐次的添加において、任意の好適な量のＸ−ＯＨ化合物が、任意の好適な量のホスホロクロリダイトに添加されてもよく、添加は、任意の好適な速度で行われてもよい。第１の逐次的添加は、任意の好適な温度で行われてもよい。一例において、Ｘ−ＯＨ化合物は、ビスアリール化合物であってもよい。
【０１４５】
いくつかの例において、接触させるステップは、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を使用して、少なくとも１種の副生成物として第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントの所定の限界値未満とするように、第１の逐次的添加において添加するＸ−ＯＨの量を決定するステップを含んでもよい。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、第２の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの量は、第１の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの量未満であってもよい。
【０１４７】
いくつかの例において、接触させるステップは、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を提供するステップを含む。接触させるステップは、第１の逐次的添加分の添加前に、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を使用して、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値以上であるように、第１の逐次的添加において添加するＸ−ＯＨの量を決定するステップをさらに含んでもよい。
【０１４８】
様々な実施形態において、第１の反応混合物は、化学量論的に過剰なホスホロクロリダイトを有してもよい。
【０１４９】
第２の逐次的添加
接触させるステップはまた、第１の反応混合物に、Ｘ−ＯＨ化合物、水、または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールの少なくとも１つを含む第２の逐次的添加分を添加し、第２の反応混合物を提供するステップを含む。第２の逐次的添加において、任意の好適な量のＸ−ＯＨ化合物、水、または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールの少なくとも１つが、第１の反応混合物に添加されてもよく、添加は、任意の好適な速度で行われてもよい。第２の逐次的添加は、任意の好適な温度で行われてもよい。一例において、Ｘ−ＯＨ化合物は、ビスアリール化合物であってもよい。第３の添加ステップが実行されない実施形態において、第２の反応混合物は、最終反応混合物である。第３の添加ステップが実行される実施形態において、第２の反応混合物は、最終反応混合物ではない。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、接触させるステップは、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を使用して、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントの所定の限界値未満とするように、第１または第２の逐次的添加において添加するＸ−ＯＨの量を決定するステップを含んでもよい。
【０１５１】
いくつかの例において、第２の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの量は、ゼロである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、第２の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの量がゼロである場合、第２の逐次的添加分は、水または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールの少なくとも１つを含む。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、ＣＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、第２の逐次的添加において添加する化合物の量を決定するステップは、ＣＬＳとして存在する第２の反応混合物中のリンのモルパーセントを、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以下とするのに十分な量の、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を、第２の添加において添加するステップを含む。いくつかの例において、ＣＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、水または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含む。いくつかの例において、ＣＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、Ｘ−ＯＨを含まない。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、ＴＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、第２の逐次的添加において添加する化合物の量を決定するステップは、ＴＬＳとして存在する第２の反応混合物中のリンのモルパーセントを、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以下とするのに十分な量の、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を、第２の添加において添加するステップを含む。いくつかの例において、ＴＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、水を含む。いくつかの例において、ＴＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、Ｘ−ＯＨも化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールも含まない。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、ＬＨＰとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、第２の逐次的添加において添加する化合物の量を決定するステップは、ＬＨＰとして存在する第２の反応混合物中のリンのモルパーセントを、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以下とするのに十分な量の、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を、第２の添加において添加するステップを含む。いくつかの例において、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、Ｘ−ＯＨまたは化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含む。いくつかの例において、ＬＨＰとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、水を含まない。
【０１５６】
いくつかの例において、第１の反応混合物中、ＣＬＳおよびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントの両方が、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、水を含む。いくつかの例において、第１の反応混合物中、ＣＬＳおよびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントの両方が、最終反応混合物中にＣＬＳおよびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、Ｘ−ＯＨも化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールも含まない。
【０１５７】
いくつかの例において、接触させるステップは、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を提供するステップを含む。接触させるステップは、第１の逐次的添加分の添加後に、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を決定するステップをさらに含んでもよい。また、接触させるステップは、第２の逐次的添加分の添加前に、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換の、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値との比較を使用して、第２の逐次的添加において添加するＸ−ＯＨの量を決定するステップをさらに含んでもよい。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、接触させるステップは、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を提供するステップを含む。接触させるステップは、第１の逐次的添加分の添加後に、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を決定するステップをさらに含んでもよい。接触させるステップは、第２の逐次的添加分の添加前に、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換の、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値との比較を使用して、第２の逐次的添加において添加するＸ−ＯＨの量を決定するステップをさらに含んでもよい。いくつかの例において、第１の反応混合物中、ＣＬＳとして、およびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントがいずれも、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上でない場合、ならびに、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が、最終反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値未満である場合、第２の逐次的添加において添加するＸ−ＯＨの量は、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値以上とするのに十分である。いくつかの例において、第１の反応混合物中、ＣＬＳとして、およびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントがいずれも、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上でない場合、ならびに、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値未満である場合、第２の逐次的添加分は、水も化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールも含まない。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、接触させるステップは、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含んでもよい。接触させるステップは、第１の逐次的添加分の添加後に、第１の反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントを決定するステップをさらに含んでもよい。接触させるステップは、第２の逐次的添加分の添加前に、第１の反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、第２の逐次的添加の組成を決定するステップをさらに含んでもよい。いくつかの例において、第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、および、第１の反応混合物中、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含む。いくつかの例において、第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、および、第１の反応混合物中、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、Ｘ−ＯＨも水も含まない。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、接触させるステップは、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を提供するステップを含んでもよい。接触させるステップは、第１の逐次的添加分の添加後に、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を決定するステップをさらに含んでもよい。第１の反応混合物中、ＣＬＳおよびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントの両方が、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、水を含む。第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、第２の逐次的添加分は、水または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含む。第１の反応混合物中、ＣＬＳとして、およびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントがいずれも、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上でない場合、ならびに、第１の反応生成物中のホスホロクロリダイトの変換が、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値未満である場合、第２の逐次的添加分は、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換が、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値以上であるように、十分な量のＸ−ＯＨを含む。いくつかの例において、第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、第２の逐次的添加分は、化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含む。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、接触させるステップは、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を提供するステップを含む。接触させるステップは、第１の逐次的添加分の添加後に、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を決定するステップと、第１の反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントを決定するステップとをさらに含んでもよい。第１の反応混合物中、ＣＬＳおよびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントの両方が、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、水を含む。第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、および、第１の反応混合物中、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含み；第１の反応混合物中、ＣＬＳおよびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントがいずれも、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上でない場合、ならびに、第１の反応生成物中のホスホロクロリダイトの変換が、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値未満である場合、第２の逐次的添加分は、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換が、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値以上であるように、十分な量のＸ−ＯＨを含む。いくつかの例において、第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、および、第１の反応混合物中、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、第２の逐次的添加分は、水または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含み；第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、および、第１の反応混合物中、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中のＬＨＰ��量に対する所定の限界値以上でない場合、第２の添加分は、水を含む。いくつかの例において、第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、および、第１の反応混合物中、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、第２の逐次的添加分は、Ｘ−ＯＨを含まず；第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、および、第１の反応混合物中、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中のＬＨＰ含量に対する所定の限界値以上でない場合、第２の添加分は、水も化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールも含まない。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、第２の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨに対する、第１の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの重量比は、９．０：１．０から９．９：１．０である。
【０１６３】
任意選択的な第３の逐次的添加
接触させるステップはまた、第３の添加ステップを実行するステップを含み、または、最終反応混合物は、第２の反応混合物である。接触させるステップが、第３の添加ステップを実行するステップを含む場合、最終反応混合物は、第２の反応混合物ではない。接触させるステップが、第３の添加ステップを実行するステップを含まない場合、最終反応混合物は、第２の反応混合物である。
【０１６４】
第３の添加ステップは、実行される場合、任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物の、第３の逐次的添加において添加する量を決定するステップを含む。いくつかの実施形態において、第３の添加ステップが実行される場合、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物の、第３の逐次的添加において添加する量を決定するステップが実行される。他の実施形態において、第３の添加ステップが実行される場合、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物の、第３の逐次的添加において添加する量を決定するステップは実行されない。第３の添加ステップは、実行される場合、任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップを含む。いくつかの実施形態において、第３の添加ステップが実行される場合、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップが実行される。他の実施形態において、第３の添加ステップが実行される場合、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップは実行されない。第３の添加ステップは、実行される場合、第２の反応混合物に、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第３の逐次的添加分を添加し、最終反応混合物を提供するステップを含む。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、接触させるステップは、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を使用して、少なくとも１種の副生成物として最終反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントの所定の限界値未満とするように、第３の逐次的添加において添加するＸ−ＯＨの量を決定するステップを含む。
【０１６６】
いくつかの例において、実行される場合、第３の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの量は、第２の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの量以下である。いくつかの例において、第３の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの量は、ゼロである。いくつかの例において、第３の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの量がゼロである場合、第３の逐次的添加分は、実行される場合、水または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールの少なくとも１つを含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、ＣＬＳとして第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、実行される場合に第３の逐次的添加において添加する化合物の量を決定するステップは、ＣＬＳとして存在する最終反応混合物中のリンのモルパーセントを、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以下とするのに十分な量の、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を、第３の添加において添加するステップを含む。いくつかの例において、ＣＬＳとして第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第３の逐次的添加分は、実行される場合、水または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含む。いくつかの例において、ＣＬＳとして第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第３の添加分は、実行される場合、Ｘ−ＯＨを含まない。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、ＴＬＳとして第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、第３の逐次的添加において添加する化合物の量を決定するステップは、ＴＬＳとして存在する最終反応混合物中のリンのモルパーセントを、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以下とするのに十分な量の、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を、第３の添加において添加するステップを含む。いくつかの例において、ＴＬＳとして第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第３の逐次的添加分は、実行される場合、水を含む。いくつかの例において、ＴＬＳとして第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第３の逐次的添加分は、実行される場合、Ｘ−ＯＨも化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールも含まない。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、ＴＬＳとして第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、第３の逐次的添加において添加する化合物の量を決定するステップは、ＴＬＳとして存在する最終反応混合物中のリンのモルパーセントを、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以下とするのに十分な量の、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を、第３の添加において添加するステップを含む。いくつかの例において、ＴＬＳとして第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第３の逐次的添加分は、実行される場合、水を含む。いくつかの例において、ＴＬＳとして第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第３の逐次的添加分は、実行される場合、Ｘ−ＯＨも化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールも含まない。
【０１７０】
いくつかの例において、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換が約１００％未満である場合、接触させるステップは、第３の逐次的添加分を第２の反応混合物に添加するステップをさらに含み、第３の逐次的添加分は、第３の逐次的添加後に、最終反応混合物中のホスホロクロリダイト変換が約１００％であるように、十分な量の水または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含む。
【０１７１】
いくつかの例において、接触させるステップは、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を決定するステップと、第２の反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントを決定するステップとを含み、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換が約１００％未満である場合、および、第２の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値未満である場合、第３の逐次的添加分を第２の反応混合物に添加するステップをさらに含み、第３の逐次的添加分は、第３の逐次的添加後に、最終反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が約１００％であるように、十分な量の化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換が約１００％未満である場合、および、第２の反応混合物中、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値未満である場合、接触させるステップは、第３の逐次的添加分を第２の反応混合物に添加するステップをさらに含み、第３の逐次的添加分は、第３の逐次的添加後に、最終反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が約１００％であるように、十分な量の水を含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、第１の逐次的添加分は、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が約８５％から約９５％であるように、十分な量のＸ−ＯＨを含む。第２の逐次的添加後に、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換は、約９５％から約９９％であってもよい。第３の逐次的添加分は、最終反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が約１００％であるように、十分な量の水または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含んでもよい。
【０１７４】
予測
様々な実施形態において、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換の、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値との比較を使用して、第２の逐次的添加において添加するＸ−ＯＨの量を決定するステップは、予測するプロセスを含んでもよい。予測は、任意の好適な予測であってもよく、第２の添加において添加するＸ−ＯＨの量は、副生成物のレベルを最終反応混合物中の副生成物に対する所定の限界値を超えさせることなく、可能な限り多くのＤＬＳを形成し、可能な限り多くのホスホロクロリダイトを消費するのに十分である。第２の添加後、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの残り（存在する場合、例えば、第２の反応混合物が最終反応混合物ではない場合）は、水の添加を使用して、または構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールの添加により消費され得る。第３の添加が使用される場合、ホスホロクロリダイトの残りを消費するために第３の添加において添加する水またはアルコールの量は、任意の好適な方法を使用して、例えば後述のような様々な変換範囲における選択性比を使用して推定することができる。
【０１７５】
予測するプロセスは、所与の変換範囲におけるホスホロクロリダイトのリン含有リガンドおよびＣＬＳへの少なくとも１つの選択性比を使用して、第２の反応混合物中、予測されたパーセント変換で、第２の反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのパーセントに対する所定の限界値未満であるように、ホスホロクロリダイトの最大パーセント変換を予測するステップを含んでもよい。予測するプロセスは、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を、ホスホロクロリダイトの予測された最大パーセント変換に設定するステップをさらに含んでもよい。予測するプロセスは、第２の逐次的添加において、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値にほぼ等しくするために十分な量のＸ−ＯＨを添加するステップをさらに含んでもよい。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、所与の変換範囲におけるホスホロクロリダイトのリン含有リガンドおよびＣＬＳへの選択性比は、約９８％までの変換において、例えば約９０％から約９８％の変換において、約１：６のＣＬＳ対リン含有リガンドのモル選択性比を含む。いくつかの例において、所与の変換範囲におけるホスホロクロリダイトのリン含有リガンドおよびＣＬＳへの選択性比は、約９８％から約１００％の間の変換において、約１：１のＣＬＳ対リン含有リガンドのモル選択性比を含む。
【０１７７】
実施形態において、所与の変換範囲におけるホスホロクロリダイトのリン含有リガンドおよびＣＬＳへの選択性比は、任意の好適な変換範囲で生じ得る。例えば、ホスホロクロリダイトの変換範囲は、約０％から約２０％、約０％から約５０％、約０％から約９０％、約０％から約９５％、約０％から約１００％、約２０％から約４０％、約４０％から約６０％、約６０％から約８０％、または約８０％から約１００％であってもよい。実施形態において、所与の変換範囲における選択性比は、任意の好適な選択性比であってもよく、例えば、所与の変換範囲におけるホスホロクロリダイトのリン含有リガンドおよびＣＬＳへの選択性比は、約１：（０．００１〜１０００）、例えば約１：０．００１、１：０．０１、１：０．１、１：１、１：２、１：４、１：６、１：８、１：１０、１：１２、１：１４、１：１６、１：１８、１：２０、１：１００、または約１：１０００のモル比であってもよい。いくつかの例において、選択性比は、実験的に決定されてもよい。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、予測するプロセスは、所与の変換範囲におけるホスホロクロリダイトのリン含有リガンドおよびＴＬＳに対する少なくとも１つの選択性比を使用して、第２の反応混合物中、予測されたパーセント変換で、第２の反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのパーセントに対する所定の限界値未満であるように、ホスホロクロリダイトの最大パーセント変換を予測するステップを含んでもよい。予測するプロセスは、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を、ホスホロクロリダイトの予測された最大パーセント変換に設定するステップをさらに含んでもよい。予測するプロセスは、第２の逐次的添加において、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換に対する所定の目標値にほぼ等しくするために十分な量のＸ−ＯＨを添加するステップをさらに含んでもよい。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、所与の変換範囲におけるホスホロクロリダイトのリン含有リガンドおよびＴＬＳへの選択性比は、約９８％までの変換において、例えば約９０％から約９８％の変換において、約１：６のＴＬＳ対リン含有リガンドのモル選択性比を含む。いくつかの例において、所与の変換範囲におけるホスホロクロリダイトのリン含有リガンドおよびＴＬＳへの選択性比は、約９８％から約１００％の間の変換において、約１：１のＴＬＳ対リン含有リガンドのモル選択性比を含む。
【０１８０】
実施形態において、所与の変換範囲におけるホスホロクロリダイトのリン含有リガンドおよびＴＬＳへの選択性比は、任意の好適な変換範囲で生じ得る。例えば、ホスホロクロリダイトの変換範囲は、約０％から約２０％、約０％から約５０％、約０％から約９０％、約０％から約９５％、約０％から約１００％、約２０％から約４０％、約４０％から約６０％、約６０％から約８０％、または約８０％から約１００％であってもよい。実施形態において、所与の変換範囲における選択性比は、任意の好適な選択性比であってもよく、例えば、所与の変換範囲におけるホスホロクロリダイトのリン含有リガンドおよびＴＬＳへの選択性比は、約１：（０．００１〜１００）、例えば約１：０．００１、１：０．０１、１：０．１、１：１、１：２、１：４、１：６、１：８、１：１０、１：１２、１：１４、１：１６、１：１８、１：２０、１：１００、または約１：１０００のモル比であってもよい。いくつかの例において、選択性比は、実験的に決定されてもよい。
【０１８１】
再現性
本発明のいくつかの実施形態において、最終反応混合物の不純物レベルまたは収率は、厳しい許容範囲以内で極めて再現性がある。これは、リン含有リガンドを作製する他の方法に勝る本発明の大きな利点となり得る。
【０１８２】
例えば、いくつかの実施形態において、方法の反復間のリン含有リガンドのパーセント収率は、５％以内である。様々な実施形態において、反復間のリン含有リガンドのパーセント収率は、一貫して１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％以内であってもよい。一貫性に関して、許容範囲は、確実に２回、３回、４回、５回、１０回、１５回、２０回、４０回、６０回、８０回、１００回、５００回、または１０００回超達成され得る。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、最終生成混合物中にＴＬＳとして存在するリンのパーセンテージは、方法の反復間で、ＴＬＳとして存在するリンのパーセンテージの５％以内である。様々な実施形態において、反復間の最終生成混合物中にＴＬＳとして存在するリンのパーセンテージは、一貫して１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％以内であってもよい。一貫性に関して、許容範囲は、確実に２回、３回、４回、５回、１０回、１５回、２０回、４０回、６０回、８０回、１００回、５００回、または１０００回超達成され得る。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、最終生成混合物中にＣＬＳとして存在するリンのパーセンテージは、方法の反復間で、ＣＬＳとして存在するリンのパーセンテージの５％以内である。様々な実施形態において、反復間の最終生成混合物中にＴＬＳとして存在するリンのパーセンテージは、一貫して１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％以内であってもよい。一貫性に関して、許容範囲は、確実に２回、３回、４回、５回、１０回、１５回、２０回、４０回、６０回、８０回、１００回、５００回、または１０００回超達成され得る。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、最終生成混合物中にＬＨＰとして存在するリンのパーセンテージは、方法の反復間で、ＬＨＰとして存在するリンのパーセンテージの５％以内である。様々な実施形態において、反復間の最終生成混合物中にＴＬＳとして存在するリンのパーセンテージは、一貫して１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％以内であってもよい。一貫性に関して、許容範囲は、確実に２回、３回、４回、５回、１０回、１５回、２０回、４０回、６０回、８０回、１００回、５００回、または１０００回超達成され得る。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、様々な副生成物に対する許容範囲または収率の任意の１つまたは任意の組合せが達成され得る。
【０１８７】
実施例
【０１８８】
本発明は、例示を目的として提供される以下の例を参照することによって、より良く理解され得る。本発明は、本明細書に記載の例に限定されない。
【０１８９】
以下の実施例において使用される機器は、ガラスライニング反応器（公称容量約６３０Ｌ、内径約１，０００ｍｍ、ジャケット表面積約３．２ｍ2）、羽根車（直径約４８０ｍｍ、４つのピッチブレード、下方ポンピング、最大撹拌器速度１８８ｒｐｍ）、反応器の両側の２つのフィンガーバッフル、羽根車先端近くに位置する２つの別個の供給管（フィンガーバッフル内の直径４ｍｍのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）チューブ）、試料採取システム、および熱電対（フィンガーバッフル内）であった。流体、ガラスライニング反応器、ガラス被覆撹拌器およびバッフル、またはＰＴＦＥ供給チューブに接触する金属部品はなかった。
【０１９０】
操作中、手動制御式容積型ピストンポンプを使用して、重量損失（計量器）に基づき調節しながら反応器に供給物を注入した。注入中、反応混合物を撹拌し、ジャケット冷却を使用することにより反応温度を約５０℃に制御した。
【０１９１】
以下の実施例において、プロセスの目標は、最大約３モルパーセントのＣＬＳとして存在するリン、および最大約３モルパーセントのＬＨＰとして存在するリンまで最終反応混合物中の副生成物の量を制限しながら、ＤＬＳ収率を最大化することであった。
【０１９２】
全ての実施例において、ＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０５０５８８により説明されるものと同様の方法を使用して、ホスホロクロリダイト出発混合物を生成した。トルエン（３００ｋｇ）中の三塩化リン（２５ｋｇ）の混合物中に、２，４−キシレノール（４５．５ｋｇ）およびトリエチルアミン（３９ｋｇ）を、約５０℃で撹拌しながら添加した。
【０１９３】
全ての実施例において、以下の手順を使用した：（ａ）リン核磁気共鳴分光法（31Ｐ  ＮＭＲ）を使用して、出発混合物のリン分布を測定し、この分析を使用して、第１の反応混合物中約９０％のホスホロクロリダイト変換を目標として、トリエチルアミンおよびビス−アリール化合物の第１の逐次的注入量を計算した。（ｂ）第１の逐次的注入後、31Ｐ  ＮＭＲを使用して、第１の反応混合物のリン分布を測定し、この分析を使用して、第２の反応混合物中のＣＬＳ含量を、最大約３モルパーセントのリンまで制限するための（例えば、第２の反応混合物中のＣＬＳ含量を、最終反応混合物中のＣＬＳ含量に対する所定の限界値を超えさせることなく、可能な限り多くのビスアリールを添加するための）、ビスアリール化合物の第２の逐次的注入量を計算（例えば予測）した。（ｃ）第２の反応混合物を生成する第２の逐次的添加後、第２の反応混合物への第３の添加分、若干過剰の２，４−キシレノールの添加により、ホスホロクロリダイト変換を完了させ、最終反応混合物を生成した。どの場合においても、２，４−キシレノールの代わりに水を第２の反応混合物に添加して、ホスホロクロリダイト変換を完了させる選択肢は、ＬＨＰ濃度最大値を超える（例えば、最終反応混合物中のＬＨＰ含量に対する所定の限界値を超える）であろうため却下された。（ｄ）第３の添加後、31Ｐ  ＮＭＲを使用して、最終生成混合物のリン分布を測定し、この分析を使用して、プロセスの目標が達成されたことを確認した。
【０１９４】
以下の例において、様々な範囲のホスホロクロリダイト変換に対して特定の選択性比が使用される。これらは、様々な範囲の変換に対する特定の選択性比の例に過ぎず、他の選択性比が使用されてもよい。一例において、特定の選択性比は、実験的に決定されてもよい。
【０１９５】
以下の例において、形成されたＤＬＳ構造は、以下の化学構造：
【０１９６】
【化３９】
0005946537.tif 000041
を有していた。
【０１９７】
以下の例において、添加されたビスアリール化合物は、以下の構造：
【０１９８】
【化４０】
0005946537.tif 000042
を有していた。
【０１９９】
以下の例において、形成されたＣＬＳ構造は、以下の構造：
【０２００】
【化４１】
0005946537.tif 000043
を有していた。
【０２０１】
以下の例において、形成されたＴＬＳ構造は、以下の構造：
【０２０２】
【化４２】
0005946537.tif 000044
を有していた。
【実施例１】
【０２０３】
【表２】
0005946537.tif 000045
【０２０４】
第１の逐次的注入−撹拌懸濁液に、化学量論的に過剰なトリエチルアミン（２０．３ｋｇ）を一度に添加し、続いて、トルエン（３６ｗｔ％）に溶解したビスアリール化合物（２２．３ｋｇ）を、約２時間にわたり連続的に注入した。次いで、反応混合物を31Ｐ  ＮＭＲにより分析した。
【０２０５】
【表３】
0005946537.tif 000046
【０２０６】
第２の逐次的注入−副生成物蓄積モデルを実行することにより第２の逐次的注入量を計算した。ホスホロクロリダイト変換のそれぞれの範囲に対し選択性比を使用して、ホスホロクロリダイトの変換を完了させるためにビスアリール添加が継続された場合、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが３％を超えることが予測された。
【０２０７】
【表４】
0005946537.tif 000047
【０２０８】
【表５】
0005946537.tif 000048
【０２０９】
第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの約２％の変換を目標として、撹拌懸濁液に約６０分にわたりさらなる量のビスアリール化合物（２．７ｋｇ）を添加した。これに続いて、ホスホロクロリダイトの変換を完了させるために十分な注入量および若干過剰な２，４−キシレノール（０．５ｋｇ）を添加した。次いで、最終反応混合物を31Ｐ  ＮＭＲにより分析した。
【０２１０】
【表６】
0005946537.tif 000049
【実施例２】
【０２１１】
【表７】
0005946537.tif 000050
【０２１２】
第１の逐次的注入−撹拌懸濁液に、化学量論的に過剰なトリエチルアミン（２２ｋｇ）を一度に添加し、トルエン（３０．５ｗｔ％）に溶解したビスアリール化合物（２２．８ｋｇ）を、約２時間にわたり連続的に注入した。次いで、反応混合物を31Ｐ  ＮＭＲにより分析した。
【０２１３】
【表８】
0005946537.tif 000051
【０２１４】
第２の逐次的注入−第２の反応混合物中のＣＬＳとして存在するリンのパーセンテージは、約９５％のホスホロクロリダイト変換において３％に達することが予測された。
【０２１５】
【表９】
0005946537.tif 000052
【０２１６】
【表１０】
0005946537.tif 000053
【０２１７】
約５％のホスホロクロリダイト変換を目標として、撹拌懸濁液に約６０分にわたりさらなる量のビスアリール化合物（２．５ｋｇ）を添加し、続いて少量の２，４−キシレノール（０．９ｋｇ）を注入した。次いで、最終反応混合物を31Ｐ  ＮＭＲにより分析した。
【０２１８】
【表１１】
0005946537.tif 000054
【実施例３】
【０２１９】
【表１２】
0005946537.tif 000055
【０２２０】
第１の逐次的注入−撹拌懸濁液に、化学量論的に過剰なトリエチルアミン（２１ｋｇ）を一度に添加し、トルエン（３５．４ｗｔ％）に溶解したビスアリール化合物（２２．３ｋｇ）を、約２時間にわたり連続的に注入した。次いで、第１の反応混合物を31Ｐ  ＮＭＲにより分析した。
【０２２１】
【表１３】
0005946537.tif 000056
【０２２２】
第２の逐次的注入−第２の反応混合物中のＣＬＳとして存在するリンのモルパーセンテージは、約９６％のホスホロクロリダイト変換において約３％に達することが予測された。
【０２２３】
【表１４】
0005946537.tif 000057
【０２２４】
【表１５】
0005946537.tif 000058
【０２２５】
第２の反応混合物中約４％のホスホロクロリダイト変換を目標として、撹拌懸濁液に約６０分にわたりさらなる量のビスアリール化合物（２．７ｋｇ）を添加し、続いて少量の２，４−キシレノール（１．０ｋｇ）を注入した。次いで、最終反応混合物を31Ｐ  ＮＭＲにより分析した。
【０２２６】
【表１６】
0005946537.tif 000059
【０２２７】
使用されている用語および表現は、説明のために用いられており、限定を目的とせず、そのような用語および表現の使用において、示され説明される特徴またはその一部のいかなる均等物をも除外する意図はなく、請求される本発明の範囲内で様々な修正が可能であることが認識される。したがって、本発明は好ましい実施形態および任意選択の特徴により具体的に開示されているが、本明細書において開示される概念の修正および変型が当業者により成されてもよく、またそのような修正および変型は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内とみなされることが理解されるべきである。
【０２２８】
追加の実施形態
本発明は、以下の例示的実施形態を提供し、その付番は、重要性のレベルを指定するものと解釈されるべきではない。
【０２２９】
以下の化学構造
【０２３０】
【化４３】
0005946537.tif 000060
を有するリン含有リガンド構造を生成するための方法であって、
以下の構造
【０２３１】
【化４４】
0005946537.tif 000061
のホスホロクロリダイトを、化学構造Ｘ−ＯＨを有する化合物および第三級有機アミンと接触させ、リガンド構造を含む最終反応混合物を提供するステップを含み；
接触させるステップは、
最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップと；
第１の逐次的添加においてＸ−ＯＨをホスホロクロリダイトに添加し、第１の反応混合物を提供するステップと；
少なくとも１種の副生成物として第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップと；
少なくとも１種の副生成物として第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物の、第２の逐次的添加において添加する量を決定するステップと；
第１の反応混合物に、Ｘ−ＯＨ、水、または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第２の逐次的添加分を添加し、第２の反応混合物を提供するステップと；
任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップと；
任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物の、第３の逐次的添加において添加する量を決定するステップと；
第２の反応混合物に、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第３の逐次的添加分を添加し、最終反応混合物を提供するステップと
を含む、第３の添加ステップを実行するステップとを含み；
あるいは、
最終反応混合物は、第２の反応混合物であり；
構造Ｉ’およびＩＩにおいて、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ1およびＲ2は、互いに架橋している、または互いに架橋しておらず；ＸおよびＸ’のそれぞれは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、アセタール、カルボアリールオキシ、カルボアルコキシ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、ホスフィチルビスアリール、ホスフィチルビスへテロアリール、ヒドロキシビスアリール、ヒドロキシビスへテロアリール、オキサゾール、アミン、アミド、ニトリル、メルカプチル、およびハロゲン基からなる群から独立して選択される方法を提供する。
【０２３２】
実施形態２は、第３の添加ステップが実行され、
少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップと；
少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される、第３の逐次的添加において添加する化合物の量を決定するステップと
をさらに含む実施形態１の方法を提供する。
【０２３３】
実施形態３は、構造Ｉ’のリガンド構造が、構造Ｉ
【０２３４】
【化４５】
0005946537.tif 000062
の化学構造を有するジホスファイトリガンド構造（ＤＬＳ）であり、Ｘ−ＯＨが、構造ＩＩＩ、構造ＩＶ、および構造Ｖ
【０２３５】
【化４６】
0005946537.tif 000063
からなる群から選択されるビスアリール化合物であり；
構造Ｉ〜Ｖにおいて、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12のそれぞれは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、アセタール、カルボアリールオキシ、カルボアルコキシ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、オキサゾール、アミン、アミド、ニトリル、メルカプチル、およびハロゲン基からなる群から独立して選択され；Ｏ−Ｑ−Ｏは、二価種のビスアリール化合物である、実施形態１〜２の任意の１つの方法を提供する。
【０２３６】
実施形態４は、少なくとも１種の副生成物が、以下の構造ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩ
【０２３７】
【化４７】
0005946537.tif 000064
として示される化学構造を有するＣ−ファイトリガンド構造（ＣＬＳ）を含み、
構造ＶＩ〜ＶＩＩＩにおいて、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ1およびＲ2は、互いに架橋している、または互いに架橋しておらず；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12のそれぞれは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、アセタール、カルボアリールオキシ、カルボアルコキシ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、オキサゾール、アミン、アミド、ニトリル、メルカプチル、およびハロゲン基からなる群から独立して選択され；
最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップは、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含む、実施形態１〜３の任意の１つの方法を提供する。
【０２３８】
実施形態５は、最終反応混合物中、リン含有リガンド構造として存在するリンのパーセンテージが、約６５％以上であり、ＣＬＳとして存在するリンのパーセンテージが、約５％未満である、実施形態４の方法を提供する。
【０２３９】
実施形態６は、最終反応混合物中、リン含有リガンド構造として存在するリンのパーセンテージが、約７０％以上であり、ＣＬＳとして存在するリンのパーセンテージが、約３．５％未満である、実施形態４〜５の任意の１つの方法を提供する。
【０２４０】
実施形態７は、少なくとも１種の副生成物が、以下の構造ＩＸ
【０２４１】
【化４８】
0005946537.tif 000065
として示される化学構造を有するＴ−ファイトリガンド構造（ＴＬＳ）を含み；
構造ＩＸにおいて、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ1およびＲ2は、互いに架橋している、または互いに架橋しておらず；
最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップは、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含む、実施形態１〜６の任意の１つの方法を提供する。
【０２４２】
実施形態８は、少なくとも１種の副生成物が、以下の構造ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩ
【０２４３】
【化４９】
0005946537.tif 000066
として示される化学構造を有するＣ−ファイトリガンド構造（ＣＬＳ）を含み；
少なくとも１種の副生成物が、以下の構造ＩＸ
【０２４４】
【化５０】
0005946537.tif 000067
として示される化学構造を有するＴ−ファイトリガンド構造（ＴＬＳ）をさらに含み；
構造ＶＩ〜ＶＩＩＩおよびＩＸにおいて、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ1およびＲ2は、互いに架橋している、または互いに架橋しておらず；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12のそれぞれは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、アセタール、カルボアリールオキシ、カルボアルコキシ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、オキサゾール、アミン、アミド、ニトリル、メルカプチル、およびハロゲン基からなる群から独立して選択され；
最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップは、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含み；
最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップは、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含む、実施形態１〜７の任意の１つの方法を提供する。
【０２４５】
実施形態９は、少なくとも１種の副生成物が、
リン含有リガンドまたはホスホロクロリダイトの加水分解；
リン含有リガンドまたはホスホロクロリダイトから得られる生成物の加水分解；あるいは
リン含有リガンドもしくはホスホロクロリダイトの加水分解生成物の反応、または、リン含有リガンドもしくはホスホロクロリダイトから得られる生成物の加水分解生成物の反応
を含むプロセスにより得られる生成物を含む、リガンド加水分解生成物（ＬＨＰ）を含み、
最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップは、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含む、実施形態１〜８の任意の１つの方法を提供する。
【０２４６】
実施形態１０は、最終反応混合物中、リン含有リガンド構造として存在するリンのパーセンテージが、約６５％以上であり、ＬＨＰとして存在するリンのパーセンテージが、約５％未満または以下である、実施形態９の方法を提供する。
【０２４７】
実施形態１１は、最終反応混合物中、リン含有リガンド構造として存在するリンのパーセンテージが、約７０％以上であり、ＬＨＰとして存在するリンのパーセンテージが、約３．５％未満または以下である、実施形態９〜１０の任意の１つの方法を提供する。
【０２４８】
実施形態１２は、少なくとも１種の副生成物が、以下の構造ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩ
【０２４９】
【化５１】
0005946537.tif 000068
として示される化学構造を有するＣ−ファイトリガンド構造（ＣＬＳ）を含み；
少なくとも１種の副生成物が、以下の構造ＩＸ
【０２５０】
【化５２】
0005946537.tif 000069
として示される化学構造を有するＴ−ファイトリガンド構造（ＴＬＳ）をさらに含み；
構造ＶＩ〜ＶＩＩＩおよびＩＸにおいて、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ1およびＲ2は、互いに架橋している、または互いに架橋しておらず；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12のそれぞれは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、アセタール、カルボアリールオキシ、カルボアルコキシ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、オキサゾール、アミン、アミド、ニトリル、メルカプチル、およびハロゲン基からなる群から独立して選択され；
最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップは、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含み；
最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップは、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含み、
少なくとも１種の副生成物が、
リン含有リガンドまたはホスホロクロリダイトの加水分解；
リン含有リガンドまたはホスホロクロリダイトから得られる生成物の加水分解；あるいは
リン含有リガンドもしくはホスホロクロリダイトの加水分解生成物の反応、または、リン含有リガンドもしくはホスホロクロリダイトから得られる生成物の加水分解生成物の反応
を含むプロセスにより得られる生成物を含む、リガンド加水分解生成物（ＬＨＰ）をさらに含み；
最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップは、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップを含む、実施形態１〜１１の任意の１つの方法を提供する。
【０２５１】
実施形態１３は、接触させるステップが、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を使用して、少なくとも１種の副生成物として第１または第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントの所定の限界値未満とするように、第１または第２の逐次的添加において添加するＸ−ＯＨの量を決定するステップをさらに含む、実施形態１〜１２の任意の１つの方法を提供する。
【０２５２】
実施形態１４は、接触させるステップが、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を使用して、少なくとも１種の副生成物として最終反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントの所定の限界値未満とするように、第３の逐次的添加において添加するＸ−ＯＨの量を決定するステップをさらに含む、実施形態２〜１３の任意の１つの方法を提供する。
【０２５３】
実施形態１５は、第２の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの量が、第１の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの量未満であり；実行される場合、第３の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの量が、第２の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの量以下である、実施形態１〜１４の任意の１つの方法を提供する。
【０２５４】
実施形態１６は、第２または第３の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの量が、ゼロである、実施形態１の方法を提供する。
【０２５５】
実施形態１７は、第２の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの量がゼロである場合、第２の逐次的添加分は、水または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールの少なくとも１つを含み；第３の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの量がゼロである場合、第３の逐次的添加分は、実行される場合、水または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールの少なくとも１つを含む、実施形態１〜１６の任意の１つの方法を提供する。
【０２５６】
実施形態１８は、ＣＬＳとして第１または第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、第２の逐次的添加、または、実行される場合は第３の逐次的添加において添加する化合物の量を決定するステップは、ＣＬＳとして存在する第２または最終反応混合物中のリンのモルパーセントを、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以下とするのに十分な量の、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を、第２または第３の添加において添加するステップを含む、実施形態４〜１７の任意の１つの方法を提供する。
【０２５７】
実施形態１９は、ＣＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、水または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含み；ＣＬＳとして第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第３の逐次的添加分は、実行される場合、水または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含む、実施形態１８の方法を提供する。
【０２５８】
実施形態２０は、ＣＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、Ｘ−ＯＨを含まず；ＣＬＳとして第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第３の添加分は、実行される場合、Ｘ−ＯＨを含まない、実施形態１８〜１９の任意の１つの方法を提供する。
【０２５９】
実施形態２１は、ＴＬＳとして第１または第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、第２または第３の逐次的添加において添加する化合物の量を決定するステップは、ＴＬＳとして存在する第２または最終反応混合物中のリンのモルパーセントを、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以下とするのに十分な量の、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を、第２または第３の添加において添加するステップを含む、実施形態７〜２０の任意の１つの方法を提供する。
【０２６０】
実施形態２２は、ＴＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、水を含み；ＴＬＳとして第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第３の逐次的添加分は、実行される場合、水を含む、実施形態２１の方法を提供する。
【０２６１】
実施形態２３は、ＴＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、Ｘ−ＯＨも化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールも含まず；ＴＬＳとして第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第３の逐次的添加分は、実行される場合、Ｘ−ＯＨも化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールも含まない、実施形態２１〜２２の任意の１つの方法を提供する。
【０２６２】
実施形態２４は、ＬＨＰとして第１または第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、第２または第３の逐次的添加において添加する化合物の量を決定するステップは、ＬＨＰとして存在する第２または最終反応混合物中のリンのモルパーセントを、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以下とするのに十分な量の、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を、第２または第３の添加において添加するステップを含む、実施形態９〜２３の任意の１つの方法を提供する。
【０２６３】
実施形態２５は、ＬＨＰとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、Ｘ−ＯＨまたは化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含み；ＬＨＰとして第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第３の逐次的添加分は、実行される場合、Ｘ−ＯＨまたは化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含む、実施形態２４の方法を提供する。
【０２６４】
実施形態２６は、ＬＨＰとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、水を含まず；ＬＨＰとして第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第３の逐次的添加分は、実行される場合、水を含まない、実施形態２４〜２５の任意の１つの方法を提供する。
【０２６５】
実施形態２７は、第１の反応混合物中、ＣＬＳおよびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントの両方が、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、水を含み；第２の反応混合物中、ＣＬＳおよびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントの両方が、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上である場合、第３の逐次的添加分は、実行される場合、水を含む、実施形態８〜２６の任意の１つの方法を提供する。
【０２６６】
実施形態２８は、第１の反応混合物中、ＣＬＳおよびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントの両方が、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、Ｘ−ＯＨも化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールも含まず；第２の反応混合物中、ＣＬＳおよびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントの両方が、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上である場合、第３の逐次的添加分は、実行される場合、Ｘ−ＯＨも化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールも含まない、実施形態８〜２７の任意の１つの方法を提供する。
【０２６７】
実施形態２９は、接触させるステップが、
第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を提供するステップと；
第１の逐次的添加分の添加後に、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を決定するステップと；
第２の逐次的添加分の添加前に、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換の、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値との比較を使用して、第２の逐次的添加において添加するＸ−ＯＨの量を決定するステップと
をさらに含む、実施形態１〜２８の任意の１つの方法を提供する。
【０２６８】
実施形態３０は、接触させるステップが、
第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を提供するステップと；
第１の逐次的添加分の添加後に、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を決定するステップと；
第２の逐次的添加分の添加前に、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換の、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値との比較を使用して、第２の逐次的添加において添加するＸ−ＯＨの量を決定するステップと
をさらに含む、実施形態８〜２９の任意の１つの方法を提供する。
【０２６９】
実施形態３１は、第１の反応混合物中、ＣＬＳとして、およびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントがいずれも、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上でない場合、ならびに、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が、最終反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値未満である場合、第２の逐次的添加において添加するＸ−ＯＨの量は、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値以上とするのに十分である、実施形態３０の方法を提供する。
【０２７０】
実施形態３２は、第１の反応混合物中、ＣＬＳとして、およびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントがいずれも、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上でない場合、ならびに、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値未満である場合、第２の逐次的添加分は、水も化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールも含まない、実施形態３０〜３１の任意の１つの方法を提供する。
【０２７１】
実施形態３３は、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換が約１００％未満である場合、第３の逐次的添加分を第２の反応混合物に添加するステップをさらに含み、第３の逐次的添加分は、第３の逐次的添加後に、最終反応混合物中のホスホロクロリダイト変換が約１００％であるように、十分な量の水または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含む、実施形態１または２９の任意の１つの方法を提供する。
【０２７２】
実施形態３４は、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を決定するステップと、第２の反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントを決定するステップとをさらに含み、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換が約１００％未満である場合、および、第２の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値未満である場合、第３の逐次的添加分を第２の反応混合物に添加するステップをさらに含み、第３の逐次的添加分は、第３の逐次的添加後に、最終反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が約１００％であるように、十分な量の化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含む、実施形態７〜３３の任意の１つの方法を提供する。
【０２７３】
実施形態３５は、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換が約１００％未満である場合、および、第２の反応混合物中、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値未満である場合、第３の逐次的添加分を第２の反応混合物に添加するステップをさらに含み、第３の逐次的添加分は、第３の逐次的添加後に、最終反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が約１００％であるように、十分な量の水を含む、実施形態９〜３４の任意の１つの方法を提供する。
【０２７４】
実施形態３６は、第３の逐次的添加後に、最終反応混合物中、リン含有リガンド構造として存在するリンのパーセンテージが、約６５％以上であり、ＬＨＰとして存在するリンのパーセンテージが、約５％未満である、実施形態３５の方法を提供する。
【０２７５】
実施形態３７は、第３の逐次的添加後に、最終反応混合物中、リン含有リガンド構造として存在するリンのパーセンテージが、約７０％以上であり、ＬＨＰとして存在するリンのパーセンテージが、約３．５％未満である、実施形態３５〜３６の任意の１つの方法を提供する。
【０２７６】
実施形態３８は、接触させるステップが、
第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を提供するステップと；
第１の逐次的添加分の添加前に、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を使用して、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値以上であるように、第１の逐次的添加において添加するＸ−ＯＨの量を決定するステップと
をさらに含む、実施形態１〜３７の任意の１つの方法を提供する。
【０２７７】
実施形態３９は、接触させるステップが、
最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップと；
第１の逐次的添加分の添加後に、第１の反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントを決定するステップと；
第２の逐次的添加分の添加前に、第１の反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、第２の逐次的添加の組成を決定するステップとをさらに含む、実施形態９〜３８の任意の１つの方法を提供する。
【０２７８】
実施例４０は、接触させるステップが、
最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップと；
第１の逐次的添加分の添加後に、第１の反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントを決定するステップと；
第２の逐次的添加分の添加前に、第１の反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、第２の逐次的添加の組成を決定するステップとをさらに含む、実施形態１２〜３９の任意の１つの方法を提供する。
【０２７９】
実施例４１は、第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、および、第１の反応混合物中、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含む、実施形態４０の方法を提供する。
【０２８０】
実施形態４２は、第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、および、第１の反応混合物中、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、Ｘ−ＯＨも水も含まない、実施形態４０〜４１の任意の１つの方法を提供する。
【０２８１】
実施形態４３は、接触させるステップが、
第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を提供するステップと；
第１の逐次的添加分の添加後に、
第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を決定するステップとをさらに含み；
第１の反応混合物中、ＣＬＳおよびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントの両方が、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、水を含み；
第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、第２の逐次的添加分は、水または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含み；
第１の反応混合物中、ＣＬＳとして、およびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントがいずれも、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上でない場合、ならびに、第１の反応生成物中のホスホロクロリダイトの変換が、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値未満である場合、第２の逐次的添加分は、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換が、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値以上であるように、十分な量のＸ−ＯＨを含む、実施形態８〜４２の任意の１つの方法を提供する。
【０２８２】
実施形態４４は、第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、第２の逐次的添加分は、化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含む、実施形態４３の方法を提供する。
【０２８３】
実施形態４５は、接触させるステップが、
第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を提供するステップと；
第１の逐次的添加分の添加後に、
第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を決定するステップと；
第１の反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントを決定するステップとをさらに含み；
第１の反応混合物中、ＣＬＳおよびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントの両方が、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、水を含み；
第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、および、第１の反応混合物中、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含み；
第１の反応混合物中、ＣＬＳとして、およびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントがいずれも、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上でない場合、ならびに、第１の反応生成物中のホスホロクロリダイトの変換が、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値未満である場合、第２の逐次的添加分は、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換が、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値以上であるように、十分な量のＸ−ＯＨを含む、実施形態１２〜４４の任意の１つの方法を提供する。
【０２８４】
実施形態４６は、接触させるステップが、
第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、および、第１の反応混合物中、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、第２の逐次的添加分は、水または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含み；
第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、および、第１の反応混合物中、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中のＬＨＰ含量に対する所定の限界値以上でない場合、第２の添加は、水を含む、実施形態４５の方法を提供する。
【０２８５】
実施形態４７は、接触させるステップが、
第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、および、第１の反応混合物中、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、第２の逐次的添加分は、Ｘ−ＯＨを含まず；
第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、および、第１の反応混合物中、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中のＬＨＰ含量に対する所定の限界値以上でない場合、第２の添加は、水も化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールも含まないことを含む、実施形態４５〜４６の任意の１つの方法を提供する。
【０２８６】
実施形態４８は、第１の反応混合物が、化学量論的に過剰なホスホロクロリダイトを有する、実施形態１〜４７の任意の１つの方法を提供する。
【０２８７】
実施形態４９は、接触させるステップが、化学量論的に過剰な第三級有機アミンの存在下で行われる、実施形態１〜４８の任意の１つの方法を提供する。
【０２８８】
実施形態５０は、リン含有リガンドが、以下の化学構造：
【０２８９】
【化５３】
0005946537.tif 000070
を有し、式中、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6のそれぞれは、水素およびＣ1〜10アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態１〜４９の任意の１つの方法を提供する。
【０２９０】
実施形態５１は、Ｒ2＝Ｒ1であり、Ｒ1は、一価キシレン基である、実施形態１〜５０の任意の１つの方法を提供する。
【０２９１】
実施形態５２は、Ｒ2＝Ｒ1であり、Ｒ1は、一価２，４−キシレン基である、実施形態１〜５１の任意の１つの方法を提供する。
【０２９２】
実施形態５３は、リン含有リガンドが、以下の化学構造：
【０２９３】
【化５４】
0005946537.tif 000071
を有する、実施形態１〜５２の任意の１つの方法を提供する。
【０２９４】
実施形態５４は、ＣＬＳが、以下の化学構造：
【０２９５】
【化５５】
0005946537.tif 000072
を有し、式中、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6のそれぞれは、水素およびＣ1〜10アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態４〜５３の任意の１つの方法を提供する。
【０２９６】
実施形態５５は、ＣＬＳが、以下の化学構造：
【０２９７】
【化５６】
0005946537.tif 000073
を有する、実施形態４〜５４の任意の１つの方法を提供する。
【０２９８】
実施形態５６は、ＴＬＳが、化学構造Ｐ（ＯＲ1）3を有し、式中、Ｒ1は、置換または非置換アリール基である、実施形態７〜５５の任意の１つの方法を提供する。
【０２９９】
実施形態５７は、ＴＬＳが、以下の化学構造：
【０３００】
【化５７】
0005946537.tif 000074
を有する、実施形態７〜５６の任意の１つの方法を提供する。
【０３０１】
実施形態５８は、第三級有機アミンが、トリアルキルアミンを含む、実施形態１〜５７の任意の１つの方法を提供する。
【０３０２】
実施形態５９は、第三級有機アミンが、トリエチルアミンを含む、実施形態１〜５８の任意の１つの方法を提供する。
【０３０３】
実施形態６０は、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するモルパーセントのリンに対する所定の限界値が、約５％以下である、実施形態４〜５９の任意の１つの方法を提供する。
【０３０４】
実施形態６１は、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値が、約３％以下である、実施形態４〜６０の任意の１つの方法を提供する。
【０３０５】
実施形態６２は、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換の、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値との比較を使用して、第２の逐次的添加において添加するＸ−ＯＨの量を決定するステップが、
所与の変換範囲におけるホスホロクロリダイトのリン含有リガンドおよびＣＬＳへの少なくとも１つの選択性比を使用して、第２の反応混合物中、予測されたパーセント変換で、第２の反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのパーセントに対する所定の限界値未満であるように、ホスホロクロリダイトの最大パーセント変換を予測するステップと；
第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を、ホスホロクロリダイトの予測された最大パーセント変換に設定するステップと；
第２の逐次的添加において、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値にほぼ等しくするために十分な量のＸ−ＯＨを添加するステップとを含む、実施形態３０、４３または４５の任意の１つの方法を提供する。
【０３０６】
実施形態６３は、所与の変換範囲におけるホスホロクロリダイトのリン含有リガンドおよびＣＬＳへの選択性比が、約９８％までの変換において、約１：６のＣＬＳ対リン含有リガンドのモル選択性比を含む、実施形態６２の方法を提供する。
【０３０７】
実施形態６４は、所与の変換範囲におけるホスホロクロリダイトのリン含有リガンドおよびＣＬＳへの選択性比が、約９８％から約１００％の間の変換において、約１：１のＣＬＳ対リン含有リガンドのモル選択性比を含む、実施形態６２〜６３の任意の１つの方法を提供する。
【０３０８】
実施形態６５は、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値が、約３０％以下である、実施形態７〜６４の任意の１つの方法を提供する。
【０３０９】
実施形態６６は、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値が、約２２％以下である、実施形態７〜６５の任意の１つの方法を提供する。
【０３１０】
実施形態６７は、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換の、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値との比較を使用して、第２の逐次的添加において添加するＸ−ＯＨの量を決定するステップが、
所与の変換範囲におけるホスホロクロリダイトのリン含有リガンドおよびＴＬＳへの少なくとも１つの選択性比を使用して、第２の反応混合物中、予測されたパーセント変換で、第２の反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのパーセントに対する所定の限界値未満であるように、ホスホロクロリダイトの最大パーセント変換を予測するステップと；
第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を、ホスホロクロリダイトの予測された最大パーセント変換に設定するステップと；
第２の逐次的添加において、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換に対する所定の目標値にほぼ等しくするために十分な量のＸ−ＯＨを添加するステップとを含む、実施形態３０、４３または４５の任意の１つの方法を提供する。
【０３１１】
実施形態６８は、所与の変換範囲におけるホスホロクロリダイトのリン含有リガンドおよびＣＬＳへの選択性比が、約９８％までの変換において、約１：６のＣＬＳ対リン含有リガンドのモル選択性比を含む、実施形態６７の方法を提供する。
【０３１２】
実施形態６９は、所与の変換範囲におけるホスホロクロリダイトのリン含有リガンドおよびＣＬＳへの選択性比が、約９８％から約１００％の間の変換において、約１：１のＣＬＳ対リン含有リガンドのモル選択性比を含む、実施形態６７〜６８の任意の１つの方法を提供する。
【０３１３】
実施形態７０は、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値が、約９５％から約１００％である、実施形態２９、３０、４３、または４５の任意の１つの方法を提供する。
【０３１４】
実施形態７１は、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値が、約９６％から約９９％である、実施形態２９、３０、４３、または４５の任意の１つの方法を提供する。
【０３１５】
実施形態７２は、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値が、約８５％から約９５％である、実施形態３８〜７１の任意の１つの方法を提供する。
【０３１６】
実施形態７３は、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値が、約９０％である、実施形態３８〜７２の任意の１つの方法を提供する。
【０３１７】
実施形態７４は、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値が、約５％である、実施形態３９、４０または４５の任意の１つの方法を提供する。
【０３１８】
実施形態７５は、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値が、約３％である、実施形態３９、４０または４５の任意の１つの方法を提供する。
【０３１９】
実施形態７６は、接触させるステップが、
（ｉ）ホスホロクロリダイトおよび第三級有機アミンの混合物にＸ−ＯＨを供給するステップ；
（ｉｉ）ホスホロクロリダイトにＸ−ＯＨおよび第三級有機アミンを別個に供給するステップ；または
（ｉｉｉ）ホスホロクロリダイトにＸ−ＯＨおよび第三級有機アミンを混合物として供給するステップ
からなる群から選択される少なくとも１つのステップにより行われる、実施形態１〜７５の任意の１つの方法を提供する。
【０３２０】
実施形態７７は、反応混合物が、少なくとも１種の芳香族炭化水素溶媒をさらに含む、実施形態１〜７６の任意の１つの方法を提供する。
【０３２１】
実施形態７８は、芳香族溶媒が、トルエンを含む、実施形態７７の方法を提供する。
【０３２２】
実施形態７９は、ホスホロクロリダイトに、Ｘ−ＯＨおよび炭化水素溶媒を含む溶液としてＸ−ＯＨを供給するステップをさらに含む、実施形態７７〜７８の任意の１つの方法を提供する。
【０３２３】
実施形態８０は、実施形態１〜７９の任意の１つの方法により作製された、構造Ｉのリン含有リガンドを提供する。
【０３２４】
実施形態８１は、第１の逐次的添加分が、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が約８５％から約９５％であるように、十分な量のＸ−ＯＨを含み；
第２の逐次的添加分が、第１の逐次的添加において添加されるＸ−ＯＨの量よりも少ない量のＸ−ＯＨを含む、実施形態１〜８０の任意の１つの方法を提供する。
【０３２５】
実施形態８２は、第１の逐次的添加分が、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が約８５％から約９０％であるように、十分な量のＸ−ＯＨを含み；
第２の逐次的添加分が、第２の反応混合物中、ホスホロクロリダイト変換が約１００％であるように、十分な量の化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含む、実施形態１〜８１の任意の１つの方法を提供する。
【０３２６】
実施形態８３は、第１の逐次的添加分が、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が約８５％から約９５％であるように、十分な量のＸ−ＯＨを含み；
第２の逐次的添加後に、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が約９５％から約９９％であり；
第３の逐次的添加分が、最終反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が約１００％であるように、十分な量の水または化学構造Ｒ1−ＯＨもしくはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含む、実施形態１〜８２の任意の１つの方法を提供する。
【０３２７】
実施形態８４は、方法が、第１の最終反応混合物である最終反応混合物を提供し、方法が、第２の最終反応混合物を提供するように繰り返され、第１の最終反応混合物中のリン含有リガンドの収率が、第２の最終反応混合物中のリン含有リガンドの収率の５％以内である、実施形態１〜８３の任意の１つの方法を提供する。
【０３２８】
実施形態８５は、方法が、第１の最終反応混合物である最終反応混合物を提供し、方法が、第２の最終反応混合物を提供するように繰り返され、リン含有リガンド、ＴＬＳおよびＣＬＳとして存在する、第１の最終反応混合物中のリンの各パーセンテージが、それぞれ、リン含有リガンド、ＴＬＳおよびＣＬＳとして存在する、第２の最終反応混合物中のリンのパーセンテージの５％以内である、実施形態４〜８４の任意の１つの方法を提供する。
【０３２９】
実施形態８６は、方法が、第１の最終反応混合物である最終反応混合物を提供し、方法が、第２の最終反応混合物を提供するように繰り返され、ＣＬＳとして存在する、第１の最終反応混合物中のリンのパーセンテージが、ＣＬＳとして存在する、第２の最終反応混合物中のリンのパーセンテージの５％以内である、実施形態４〜８５の任意の１つの方法を提供する。
【０３３０】
実施形態８７は、以下の構造
【０３３１】
【化５８】
0005946537.tif 000075
を有するジホスファイトリガンド構造（ＤＬＳ）を生成するための方法であって、
以下の構造
【０３３２】
【化５９】
0005946537.tif 000076
を有するホスホロクロリダイトを、以下の構造
【０３３３】
【化６０】
0005946537.tif 000077
を有するビスアリール化合物および第三級有機アミンと接触させ、ジホスファイトを含む最終反応混合物を提供するステップを含み；
接触させるステップは、
最終反応混合物中に、以下に示される化学構造
【０３３４】
【化６１】
0005946537.tif 000078
を有するＣ−ファイトリガンド構造（ＣＬＳ）として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップと、
第１の添加において添加されるホスホロクロリダイトのモルが、第１の添加において添加されるビスアリール化合物のモル数よりも大きいように、第１の逐次的添加においてビスアリール化合物をホスホロクロリダイトに添加し、第１の反応混合物を提供するステップと；
ＣＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップと；
ＣＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、第２の反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以下であるように、ビスアリール化合物、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨを有するアルコールの少なくとも１つからなる群から選択される化合物の、第２の逐次的添加において添加する量を決定するステップと；
第１の反応混合物に、ビスアリール化合物、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第２の逐次的添加分を添加し、第２の反応混合物を提供するステップと；
任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップと；
任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物の、第３の逐次的添加において添加する量を決定するステップと；
第２の反応混合物に、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第３の逐次的添加分を添加し、最終反応混合物を提供するステップと
を含む、第３の添加ステップを実行するステップとを含み；
あるいは、
最終反応混合物は、第２の反応混合物であり；
式中、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6のそれぞれは、水素およびＣ1〜10アルキルからなる群から独立して選択される方法を提供する。
【０３３５】
実施形態８８は、以下の構造
【０３３６】
【化６２】
0005946537.tif 000079
を有するジホスファイトリガンド構造（ＤＬＳ）を生成するための方法であって、
以下の構造
【０３３７】
【化６３】
0005946537.tif 000080
を有するホスホロクロリダイトを、以下の構造
【０３３８】
【化６４】
0005946537.tif 000081
を有するビスアリール化合物および第三級有機アミンと接触させ、ジホスファイトを含む最終反応混合物を提供するステップを含み；
接触させるステップは、
最終反応混合物中に、以下に示される化学構造
【０３３９】
【化６５】
0005946537.tif 000082
を有するＴ−ファイトリガンド構造（ＴＬＳ）として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップと、
第１の添加において添加されるホスホロクロリダイトのモルが、第１の添加において添加されるビアリールのモル数よりも大きいように、第１の逐次的添加においてビスアリール化合物をホスホロクロリダイトに添加し、第１の反応混合物を提供するステップと；
ＴＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップと；
ＴＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、第２の反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以下であるように、ビスアリール化合物、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物の、第２の逐次的添加において添加する量を決定するステップと；
第１の反応混合物に、ビスアリール化合物、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第２の逐次的添加分を添加し、第２の反応混合物を提供するステップと；
任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップと；
任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物の、第３の逐次的添加において添加する量を決定するステップと；
第２の反応混合物に、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第３の逐次的添加分を添加し、最終反応混合物を提供するステップと
を含む、第３の添加ステップを実行するステップとを含み；
あるいは、
最終反応混合物は、第２の反応混合物であり；
式中、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6のそれぞれは、水素およびＣ1〜10アルキルからなる群から独立して選択される方法を提供する。
【０３４０】
実施形態８９は、以下の構造
【０３４１】
【化６６】
0005946537.tif 000083
を有するジホスファイトリガンド構造（ＤＬＳ）を生成するための方法であって、
以下の構造
【０３４２】
【化６７】
0005946537.tif 000084
を有するホスホロクロリダイトを、以下の構造
【０３４３】
【化６８】
0005946537.tif 000085
を有するビスアリール化合物および第三級有機アミンと接触させ、ジホスファイトを含む最終反応混合物を提供するステップを含み；
接触させるステップは、
最終反応混合物中に、
ＤＬＳまたはホスホロクロリダイトの加水分解；
ＤＬＳまたはホスホロクロリダイトから得られる生成物の加水分解；あるいは
ＤＬＳもしくはホスホロクロリダイトの加水分解生成物の反応、または、ＤＬＳもしくはホスホロクロリダイトから得られる生成物の加水分解生成物の反応
を含むプロセスにより得られる生成物を含む、リガンド加水分解生成物（ＬＨＰ）として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップと；
第１の添加において添加されるホスホロクロリダイトのモルが、第１の添加において添加されるビスアリールのモル数よりも大きいように、第１の逐次的添加においてビスアリール化合物をホスホロクロリダイトに添加し、第１の反応混合物を提供するステップと；
ＬＨＰとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップと；
ＬＨＰとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、第２の反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以下であるように、ビスアリール化合物、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物の、第２の逐次的添加において添加する量を決定するステップと；
第１の反応混合物に、ビスアリール化合物、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第２の逐次的添加分を添加し、第２の反応混合物を提供するステップと；
任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップと；
任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される、第３の逐次的添加において添加する化合物の量を決定するステップと；
第２の反応混合物に、Ｘ−ＯＨ、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第３の逐次的添加分を添加し、最終反応混合物を提供するステップと
を含む、第３の添加ステップを実行するステップとを含み；
あるいは、
最終反応混合物は、第２の反応混合物であり；
式中、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6のそれぞれは、水素およびＣ1〜10アルキルからなる群から独立して選択される方法を提供する。
【０３４４】
実施形態９０は、以下の構造
【０３４５】
【化６９】
0005946537.tif 000086
を有するジホスファイトリガンド構造（ＤＬＳ）を生成するための方法であって、
以下の構造
【０３４６】
【化７０】
0005946537.tif 000087
を有するホスホロクロリダイトを、以下の構造
【０３４７】
【化７１】
0005946537.tif 000088
を有するビスアリール化合物および第三級有機アミンと接触させ、ジホスファイトを含む最終反応混合物を提供するステップを含み；
接触させるステップは、
最終反応混合物中に、以下に示される化学構造
【０３４８】
【化７２】
0005946537.tif 000089
を有するＴ−ファイトリガンド構造（ＴＬＳ）として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップと；
最終反応混合物中に、以下に示される化学構造
【０３４９】
【化７３】
0005946537.tif 000090
を有するＣ−ファイトリガンド構造（ＣＬＳ）として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップと；
最終反応混合物中に、
ＤＬＳまたはホスホロクロリダイトの加水分解；
ＤＬＳまたはホスホロクロリダイトから得られる生成物の加水分解；あるいは
ＤＬＳもしくはホスホロクロリダイトの加水分解生成物の反応、または、ＤＬＳもしくはホスホロクロリダイトから得られる生成物の加水分解生成物の反応
を含むプロセスにより得られる生成物を含む、リガンド加水分解生成物（ＬＨＰ）として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値を提供するステップと；
第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を提供するステップと；
第１の逐次的添加において、ビスアリール化合物をホスホロクロリダイトに添加し、第１の反応混合物を提供するステップであって、添加されるビスアリール化合物の量は、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値以上とするのに十分であるステップと；
ＴＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップと；
ＣＬＳとして第１の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップと；
第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を決定するステップであって；
第１の反応混合物中、ＣＬＳおよびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントの両方が、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、水を含み；
第１の反応混合物中、ＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、および、第１の反応混合物中、ＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上でない場合、および、第１の反応混合物中、ＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントが、最終反応混合物中にＬＨＰとして存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値以上である場合、第２の逐次的添加分は、化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールを含み；
第１の反応混合物中、ＣＬＳとして、およびＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントがいずれも、最終反応混合物中にＣＬＳまたはＴＬＳとして存在するリンのモルパーセントに対するそれぞれの所定の限界値以上でない場合、ならびに、第１の反応生成物中のホスホロクロリダイトの変換が、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値未満である場合、第２の逐次的添加分は、ビスアリール化合物を含み、第２の逐次的添加において添加するビスアリール化合物の量は、第２の逐次的添加において添加するビスアリール化合物の量を決定するために、第１の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換の、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値との比較を使用して決定され、
第１の反応混合物中のＴＬＳおよびＣＬＳの決定されたモルパーセントと組み合わせて、所与の変換範囲におけるホスホロクロリダイトのリン含有リガンドおよびＣＬＳへの少なくとも１つの選択性比を使用して、第２の反応混合物における予測されたパーセント変換で、第２の反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのパーセントが、最終反応混合物中にＣＬＳとして存在するリンのパーセントに対する所定の限界値未満であるように、ホスホロクロリダイトの最大パーセント変換を予測するステップと、
第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値を、ホスホロクロリダイトの予測された最大パーセント変換に設定するステップとを含むステップと；
第１の反応混合物に、ビスアリール化合物、水、および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される化合物を含む第２の逐次的添加分を添加し、第２の反応混合物を提供するステップであって、ビスアリール化合物が第２の逐次的添加において添加される場合、第２の逐次的添加におけるビスアリール化合物の量は、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトのパーセント変換を、第２の反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換に対する所定の目標値にほぼ等しくするために十分であるステップと；
任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントを決定するステップと；
任意選択で、少なくとも１種の副生成物として第２の反応混合物中に存在するリンのモルパーセントの、最終反応混合物中に少なくとも１種の副生成物として存在するリンのモルパーセントに対する所定の限界値との比較を使用して、水および化学構造Ｒ1−ＯＨまたはＲ2−ＯＨを有するアルコールからなる群から選択される、第３の逐次的添加において添加する化合物の量を決定するステップと；
第２の反応混合物に第３の逐次的添加分を添加し、最終反応混合物を提供するステップであって、第３の添加において添加される１種または複数種の化合物の量は、最終反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が約１００％であるような量であるステップと
を含む、第３の添加ステップを実行するステップとを含み；
あるいは、
最終反応混合物は、第２の反応混合物であり、第２の添加において添加される１種または複数種の化合物の量は、最終反応混合物中のホスホロクロリダイトの変換が約１００％であるような量であり；
式中、Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なる、置換または非置換一価アリール基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6のそれぞれは、水素およびＣ1〜10アルキルからなる群から独立して選択される方法を提供する。
【０３５０】
実施形態９１は、列挙される全ての要素または選択肢が使用または選択に利用可能であるように任意選択で構成される、実施形態１〜９０の任意の１つまたは任意の組合せの装置または方法を提供する。
【０３５１】
例示的実施形態
接触の間のモル比
いくつかの実施形態において、ホスホロクロリダイトの最適な変換と共に、ＣＬＳおよびＴＬＳ形成を最適に最小限化すると同時に、ＤＬＳの形成の最適な選択性を提供するように、ある特定のモル比を制御することができる。反応手順の最適化をもたらし得るモル比を制御する様々な方法と共に、制御され得る様々なモル比が存在する。このセクションに記載のモル比は、最適化の単なる例であり、いくつかの例において、これらのモル比の制御のみを使用して方法を最適化することができ；また、このセクション以外でも他の最適化方法（例えば、少なくともいくつかのモル比の分析を含み得る）が提供され、これらは、様々な実施形態において、単独で、またはこのセクションにおいて示される方法と共に使用され得る。
【０３５２】
モル比Ａは、反応混合物に供給されるビスアリール化合物のモルに対する、反応混合物中のホスホロクロリダイトのモルの比、例えば、反応混合物に供給されるビスアリール化合物のモルで除した、反応混合物中のホスホロクロリダイトのモルとして定義される。いくつかの実施形態において、ＤＬＳ形成の高い選択性は、接触させる段階中に、モル比Ａが少なくとも約２であるように供給を制御することにより得ることができる。モル比Ａが約２未満である場合、ＣＬＳおよびＴＬＳの形成が増加し、これはＤＬＳの選択性を低下させる。いくつかの実施形態において、例えば約９０％から約１００％の間の高いホスホロクロリダイト変換で接触させる段階中、所望のジホスファイトのより高い選択性はまた、モル比Ａが約２．１から約２．７の間であるように供給を制御することにより達成することができる。ホスホロクロリダイト変換は、他の材料に変換された、反応混合物に添加されるホスホロクロリダイトの全モルのパーセントである。
【０３５３】
モル比Ｂは、反応混合物中のホスホロクロリダイトのモルに対する、反応混合物に供給される第三級有機アミンからの塩基性窒素原子のモル、例えば、反応混合物中のホスホロクロリダイトのモルで除した、反応混合物に供給される第三級有機アミンからの塩基性窒素原子のモルとして定義される。いくつかの実施形態において、ＤＬＳ形成の高い選択性は、接触させる段階中に、モル比Ｂが少なくとも約１であるように供給を制御することにより得ることができる。いくつかの実施形態において、モル比Ｂが約１未満である場合、ＣＬＳおよびＴＬＳの形成が増加し、ＤＬＳ形成の選択性を低下させ得る。いくつかの実施形態において、所望のジホスファイトのより高い選択性は、モル比Ｂが約１．０から約１．５の間であるように供給を制御することにより達成することができる。
【０３５４】
モル比ＡまたはＢは、現在反応混合物中にあるホスホロクロリダイトの全モルを計算または別様に決定し、反応混合物に供給される第三級有機アミンからの塩基性窒素原子のモルまたは反応混合物に供給されるビスアリール化合物のモルの少なくとも１つを計算または別様に決定することにより制御することができる。モル比ＡまたはＢが決定されたら、次いで、ホスホロクロリダイト、第三級有機アミン、またはビスアリール化合物の少なくとも１つの供給速度または添加量をそれに伴って調節することができる。いくつかの実施形態において、ビスアリール化合物、第三級有機アミン、芳香族炭化水素溶媒、炭化水素溶媒、またはそれらの成分の組合せと共に反応混合物に進入する顕著な水の非存在下（例えば約３００重量ｐｐｍ未満のＨ2Ｏ）で、これらの量がより容易に計算または別様に決定され得る。いくつかの実施形態において、モル比ＡおよびＢを決定するステップは、例えば、31Ｐ  ＮＭＲ、液体もしくはガスクロマトグラフィー、質量分析、またはそれらの任意の組合せにより液体反応混合物を分析するために、試料を採取するステップを含んでもよい。