(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Iで示されるチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
【化１】
0005968455.tif 000262
（ただし、
nは、1〜3の整数であり、
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、同時に水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化２】
0005968455.tif 000263
(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化３】
0005968455.tif 000264
であり、
ここで、R1、R2は連結してC3〜C6アルキレン基を形成してもよく、
mは、0〜3の整数であり、
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環、C1〜C4アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C4アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは前述複素環基はハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
R8は、水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
【化４】
0005968455.tif 000265
C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基、C4〜C7複素環基、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
Pは、0〜2の整数であり、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、ここで、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
【化５】
0005968455.tif 000266
は、3〜7員の窒素含有複素環基であり、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、C1〜C4アルコキシ基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜5個の基で置換されてもよく、
R3は、NR14R15または
【化６】
0005968455.tif 000267
から選ばれ、ここで、R14、R15は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基および炭化水素基オキシ基、C3〜C7環状炭化水素基、C1〜C6炭化水素基アミノ基、C1〜C6炭化水素基アミノヒドロキシ基、C1〜C6炭化水素基アミジン基、C1〜C6炭化水素基グアニジン基、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基であり、且つ前述複素アリール基は、酸素、イオウ、窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
【化７】
0005968455.tif 000268
は、3〜7員の窒素含有複素環基であり、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含み、且つ水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、アミジン基、グアニジン基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜5個の基で置換されており、
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基であり、
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。）
【請求項２】
一般式Iにおいて、
nは1であり、
R1、R2は、少なくともいずれか一方が水素ではなく、
R１は、水素、ハロゲン、シアノ基、 (CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化１１】
0005968455.tif 000269
(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化１２】
0005968455.tif 000270
であり、
R２は、水素、ハロゲン、シアノ基、 (CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化１３】
0005968455.tif 000271
(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化１４】
0005968455.tif 000272
であり、
ここで、
R1、R2は連結してC3〜C6アルキレン基を形成してもよく、
mは、0〜3の整数であり、
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C4アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C4アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
R8は、水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
【化１５】
0005968455.tif 000273
C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員の複素環基、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、且つ前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは前述複素環基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
pは、0〜2の整数であり、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
【化１６】
0005968455.tif 000274
は、3〜7員の窒素含有複素環基であり、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、C1〜C4アルコキシ基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜5個の基で置換されてもよく、
R3は、NR14R15または
【化１７】
0005968455.tif 000275
から選ばれ、ここで、R14、R15は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基およびアルコキシ基、C3〜C7シクロアルキル基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルアミノヒドロキシ基、C1〜C6アルキルアミジン基、C1〜C6アルキルグアニジン基、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基であり、且つ前述複素アリール基は、酸素、イオウ、窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
【化１８】
0005968455.tif 000276
は、3〜7員の窒素含有複素環基であり、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含み、且つ水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、アミジン基、グアニジン基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜5個の基で置換され、
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基であり、
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である、
ことを特徴とする、請求項1に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式Iにおいて、
n=1であり、
R1、R2は、少なくともいずれか一方が水素ではなく、R１は、水素、シアノ基、 (CH2)mOR6、(CH2)kNR6R7、
【化１９】
0005968455.tif 000277
(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化２０】
0005968455.tif 000278
であり、
R２は、水素、ハロゲン、シアノ基、 (CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化２１】
0005968455.tif 000279
(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化２２】
0005968455.tif 000280
であり、
ここで、R1、R2は連結してC3〜C6アルキレン基を形成してもよく、
mは、0〜3の整数であり、
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C3アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C3アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基で置換されてもよく前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、
R8は、水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
【化２３】
0005968455.tif 000281
C1〜C5直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員の複素環基、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、且つ前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは前述複素環基はハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、
Pは、0〜2の整数であり、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7環状炭化水素基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく
【化２４】
0005968455.tif 000282
は、3〜7員の窒素含有複素環基であり、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基およびC1〜C4アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されてもよく
R3は、NR14R15または
【化２５】
0005968455.tif 000283
から選ばれ、ここで、R14、R15は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基およびアルコキシ基、C3〜C5シクロアルキル基、C1〜C3アルキルアミノ基、C1〜C3アルキルアミノヒドロキシ基、C1〜C3アルキルアミジン基、C1〜C3アルキルグアニジン基、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基であり、且つ前述複素アリール基は、酸素、イオウ、窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、
【化２６】
0005968455.tif 000284
は、3〜7員の窒素含有複素環基であり、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含み、且つ水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、アミジン基、グアニジン基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜3個の基で置換され、
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基であり、
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）
ことを特徴とする、請求項1または2に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式Iにおいて、
前述R3は、NR10(CH2)kNH2、NR10(CH2)kOH、NR10(CH2)kNHCNHNH2、NR10(CH2)kCNHNH2またはNR10(CH2)kNHOHであり、
ここで、
kは、0〜4の整数であり、
n、R1、R2、R4〜R15の定義は、請求項3に記載の通りである、
ことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式Iにおいて、
前述R3は、
【化２７】
0005968455.tif 000285
であり、
ここで、
【化２８】
0005968455.tif 000286
は、アジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、アザシクロヘプチル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基、チオモルホリル基、環を構成するイオウがスルホキシドまたはスルホンで置換されたチオモルホリル基、イミダゾリジニル基、ピラジニル基またはヘキサヒドロピリミジル基であり、且つ水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、メルカプト基、アミジン基、グアニジン基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜3個の基で置換され、
n、R1、R2、R4〜R15の定義は、請求項3に記載の通りである、
ことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
一般式Iにおいて、
前述R3は、
【化２９】
0005968455.tif 000287
であり、且つ水素、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミジン基、グアニジン基、カルボン酸エステル基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜3個の基で置換され、
n、R1、R2、
【化３０】
0005968455.tif 000288
R4〜R15の定義は、請求項5に記載の通りである、
ことを特徴とする、請求項5に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式Iにおいて、
n=1であり、
R1、R2は、少なくともいずれか一方が水素ではなく、
R１は、水素、シアノ基、 (CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化３１】
0005968455.tif 000289
(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化３２】
0005968455.tif 000290
であり、
R２は、水素、ハロゲン、シアノ基、 (CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化３３】
0005968455.tif 000291
(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化３４】
0005968455.tif 000292
であり、
ここで、
mは、0〜3の整数であり、
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C3アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arから選ばれ、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウおよび窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含み、
R8は、水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
【化３５】
0005968455.tif 000293
C1〜C5直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、4〜6員の複素環基、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜2個のヘテロ原子を含み、前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜2個のヘテロ原子を含み、
Pは、0〜2の整数であり、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ヒドロキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく
【化３６】
0005968455.tif 000294
は、アジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、アザシクロヘプチル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基、チオモルホリル基、環を構成するイオウがスルホキシドまたはスルホンで置換されたチオモルホリル基、イミダゾリジニル基、ピラジニル基、ヘキサヒドロピリミジル基あるいは
【化３７】
0005968455.tif 000295
であり、且つ水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基およびC1〜C4アルコキシカルボニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されてもよく
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、メトキシ基、エトキシ基、またはアミノアシル基であり、
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
R3の定義は、請求項4または5に記載の通りである、
ことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
一般式Iにおいて、
n=1であり、
R1、R2は、少なくともいずれか一方が水素ではなく、
R１は、水素、 (CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化３８】
0005968455.tif 000296
であり、
R２は、水素、ハロゲン、 (CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化３９】
0005968455.tif 000297
であり、
ここで、
mは、0〜3の整数であり、
R8は、水素あるいはC1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、4〜6員の複素環基、フェニル基あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、C1〜C3アルコキシカルボニル基で置換されてもよく前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含み、前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含み、
【化４０】
0005968455.tif 000298
は、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基あるいはチオモルホリル基で、且つ水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基およびC1〜C4アルコキシカルボニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されてもよく
R3は、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基あるいはチオモルホリル基で、且つシアノ基、アミノ基あるいはヒドロキシ基で置換され、
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基あるいはヒドロキシ基である、
ことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
一般式Iにおいて、
R1、R2は、少なくともいずれか一方が水素ではなく、R１は、水素、 (CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化４１】
0005968455.tif 000299
であり、
R２は、水素、ハロゲン、 (CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化４２】
0005968455.tif 000300
であり、
ここで、
mは0であり、
R8は、水素あるいはC1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、シクロプロピル基、テトラヒドロピラン-4-イル基あるいはピリジル基から選ばれ、ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、C1〜C3アルコキシカルボニル基で置換されてもよく
【化４３】
0005968455.tif 000301
はピペリジル基であり、且つ水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基およびC1〜C4アルコキシカルボニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されてもよく、
R3は、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基あるいはピペラジル基であり、且つシアノ基、アミノ基あるいはヒドロキシ基で置換され、
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基あるいはヒドロキシ基である、
ことを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
一般式Iにおいて、
R1またはR2は、(CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化４４】
0005968455.tif 000302
(CH2)mCOOR8、CONR9R10、または、
【化４５】
0005968455.tif 000303
であることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
以下の化合物の一つである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の構造一般式Iで示されるチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、ならびにその薬学的に許容される塩、
【表１−１】
0005968455.tif 000304
【表１−２】
0005968455.tif 000305
【表１−３】
0005968455.tif 000306
【表１−４】
0005968455.tif 000307
【表１−５】
0005968455.tif 000308
【表１−６】
0005968455.tif 000309
【表１−７】
0005968455.tif 000310
【表１−８】
0005968455.tif 000311
【表１−９】
0005968455.tif 000312
【表１−１０】
0005968455.tif 000313
【表１−１１】
0005968455.tif 000314
【表１−１２】
0005968455.tif 000315
【表１−１３】
0005968455.tif 000316
【表１−１４】
0005968455.tif 000317
【表１−１５】
0005968455.tif 000318
【表１−１６】
0005968455.tif 000319
【表１−１７】
0005968455.tif 000320
【表１−１８】
0005968455.tif 000321
【表１−１９】
0005968455.tif 000322
【表１−２０】
0005968455.tif 000323
【表１−２１】
0005968455.tif 000324
【表１−２２】
0005968455.tif 000325
【表１−２３】
0005968455.tif 000326
【表１−２４】
0005968455.tif 000327
【表１−２５】
0005968455.tif 000328
【表１−２６】
0005968455.tif 000329
【表１−２７】
0005968455.tif 000330
【表１−２８】
0005968455.tif 000331
【表１−２９】
0005968455.tif 000332
【表１−３０】
0005968455.tif 000333
【表１−３１】
0005968455.tif 000334
【請求項１２】
一般式Ｉの構造のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物は、化合物28、38、40、43〜45、55〜58、60、61、67、70〜75、77、79、86、88〜90、92〜94、96、104、106、108、109、111、113および115〜129のうちの１つである。
【請求項１３】
2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、7-ブロモ-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、および7-メチル-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジンからなる群から選択される原料を使用して、以下に示されるプロセスで製造する、ことを特徴とする、式Ｆで表されるチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物
【化４６】
0005968455.tif 000335
ここで、R1、R2、R4、R5は、請求項１に記載の通りであり、R1、R2は、同時に水素ではなく、
およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩、
を製造する方法。
【化４７】
0005968455.tif 000336
（ただし、R1、R2、R4、R5の定義は、請求項1に記載の通りであり、
1）6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1、B2およびB3の合成
2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、7-ブロモ-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、あるいは7-メチル-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジンをテトラヒドロフラン、置換テトラヒドロフランまたはエチルエーテルに溶解させ、-78℃で15〜30分間撹拌した後、1〜3当量の2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液を滴下し、-78℃に保ったままで1〜2時間撹拌を続けた後、合成しようとする置換基試薬を滴下し、滴下終了後撹拌を15〜30分間続けた後、室温にして1時間撹拌し、反応液をNH4Cl飽和溶液に入れ、有機溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して6,7-置換-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物A1、A2、あるいはA3を得て、
6,7-置換-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物A1、A2、あるいはA3を有機酸に溶解させ、4当量のヨウ化物を入れ、1〜5時間還流撹拌し、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1、B2あるいはB3を得て、
ここで、添加される置換基試薬は、Ｆ試薬、ヨウ素試薬、ホウ酸試薬およびN,N-ジメチルホルムアミドからなる群から選択され、
具体的な合成スキームは以下の通りであり、
【化４８】
0005968455.tif 000337
2）6,7-置換-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物Cの合成
6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1、B2、あるいはB3を塩化ホスホリルに溶解させ、2〜18時間還流し、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物Cを得て、
合成スキームは以下の通りであり、
【化４９】
0005968455.tif 000338
3）6,7-置換-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Dの合成
6,7-置換-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物Cを有機溶媒に溶解させ、窒素保護で適量の塩基の水溶液を入れ、室温で2〜18時間撹拌し、反応液を蒸発除去した後、撹拌下で酸を入れてpH値を中性にし、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンDを得て、
具体的な合成スキームは以下の通りであり、
【化５０】
0005968455.tif 000339
4）6,7-置換-3-置換ベンジル-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Eの合成
6,7-置換-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物DをエチレングリコールジメチルエーテルとDMFの混合溶媒に溶解させ、-10〜5℃で60％のNaHを入れた後、無水臭化リチウムを入れ、さらに置換の臭化ベンジルまたは塩化ベンジルを入れ、40〜100℃で4〜18時間反応させ、冷却後適量の水を入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-3-置換ベンジル-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Eを得て、
具体的な合成スキームは以下の通りであり、
【化５１】
0005968455.tif 000340
5）6,7-置換-3-置換ベンジル-2-置換アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Fの合成
6,7-置換-3-置換ベンジル-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Eを有機溶媒に溶解させ、1〜4当量の塩基を入れ、
【化５２】
0005968455.tif 000341
を入れ、60〜130℃で1〜16時間反応させ、抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して6,7-置換-3-置換ベンジル-2-置換アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Fを得て、
具体的な合成スキームは以下の通りである。
【化５３】
0005968455.tif 000342
【請求項１４】
治療有効量の一種または複数種の請求項1〜12のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、且つさらに薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物。
【請求項１５】
DPPIV阻害薬の製造における請求項1〜12のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
糖尿病を治療する医薬品の製造における請求項1〜12のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物化学および薬物治療学の分野に関し、具体的に、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その製造方法、その化合物を含む医薬品組成物および用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、よくある代謝性疾患である。その特徴は、禁食の状態あるいは経口投与による耐糖能の試験において異常に高い血漿中血糖濃度と高血糖症が現れることである。世界保健機関は、糖尿病の臨床様態によって1型と2型に分け、糖尿病患者の多くは2型糖尿病（T2DM）である。2型糖尿病は、インスリン非依存性糖尿病とも呼ばれ、冠状動脈性疾患、卒中、高血圧、腎臓病、末梢血管性疾患、神経系疾患や網膜症のような血管合併症の可能性が高い。この代謝性疾患は、既に公共衛生問題になっている。世界保健機関の調査によれば、世界中に1.94億近くの糖尿病患者がいるが、2030年に3.66億に増加すると言われている。膵島β細胞のインスリン分泌を促進するのは、T2DN治療の主な手段である。しかし、治療作用と同時に、ある程度の副作用、例えば、低血糖、体重増加、心血管の病態反応やβ細胞の死亡などを引き起こすことがある。
【０００３】
研究によると、グリコヘモグロビンA1c（HbA1c）の低下1％に対し、T2DM患者の合併症が35％減少することが示されている。そのため、どうやって合併症と不良の副作用を減少するかは、2型糖尿病の治療の主な方向になっている。臨床で検証された糖尿病を治療する標的は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)α/γ、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)やジペプチジルペプチダーゼIV(Dipeptidyl peptidase IV、DPPIV、DPP4)などがある。DPPIV阻害薬は、既に2型糖尿病の治療の新たな選択の一つになっており、単独投与でも併用投与でも、今まで比較的に安全で有効な医薬品である。
【０００４】
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV、T細胞抗原CD26ともいう)は、二量体として存在する高特異性のセリンプロテアーゼである。2つの状態を含むが、一つは膜貫通プロテアーゼで、766個のアミノ酸を含み、腎臓、腸繊毛壁、細胞膜、肝細胞、血管内皮、T細胞、B細胞およびに広く分布する。もう一つは、溶解した状態で血漿中に存在する。DPPIVの一番重要な酵素作用は、ペプチド鎖N末端にアラニンまたはプロリンを含むポリペプチドの加水分解、例えばGLP-1の加水分解である。DPPIVの活性を抑制すると、間接に体内のGLP-1の含有量を上げることで、体内の一連の生理作用を起こし、2型糖尿病を治療する目的を果たす。
【０００５】
現在、臨床で一番使用されている医薬品は、GLP-1関連の抗2型糖尿病薬で、例えば、（a）DPPIV耐性のGLP-1類似物、（b）小分子GLP-1受容体作動薬、（c）DPPIV阻害薬がある。DPPIV阻害薬は、新しい経口投与の抗糖尿病薬として、インクレチンの快速分解を阻止し、食後のGLP-1のレベルを上げることができ、毒性と副作用が少なく、効果的で、最近の研究では、単独治療でも他の抗糖尿病薬との併用でも、DPPIV阻害薬はグリコヘモグロビンA1cのレベルを低下させることができることが示された。そして、低血糖のリスクが低いので、注目する製薬企業が多くなっている。
【０００６】
DPPIV阻害薬の研究は、大きな突破が得られ、現在市販の医薬品として、メルク社のSitagliptin、ノバルティス社のVildagliptin、ブリストル・マイヤーズ  スクイブ社のSaxagliptin、武田社のalogliptinやベーリンガーインゲルハイム社のlinagliptinなどがある。セリンプロテアーゼには、他のファミリーがあるため、DPPIV阻害薬の設計は、まず、その選択性の問題を考え、他の毒性と副作用の発生を避けるべきである。従って、DPPIV阻害薬の研究は、まだ大きな挑戦である。
【０００７】
発明の概要
本発明の一つの目的は、構造の一般式が下述式（I）で示されるDPPIV阻害活性を有する新規なチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、6,7置換の2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジンを原料として新規なチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物を合成する方法を提供することである。
本発明のまた一つの目的は、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物を含む医薬品組成物を提供することである。
【０００８】
本発明のさらに一つの目的は、糖尿病を治療する医薬品の製造における前述チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物の用途を提供することである。
本発明に係る化合物は、非ペプチド系小分子DPPIV阻害薬として有用で、DPPIVの活性を阻害し、間接に体内のGLP-1の含有量を上げることで、体内の一連の生理作用を引き起こし、2型糖尿病を治療する目的作用を果たす。そのため、新しい2型糖尿病の治療薬として有望である。
【０００９】
【化１】
0005968455.tif 000002
（ただし、
nは、1〜3の整数である。
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化２】
0005968455.tif 000003
(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化３】
0005968455.tif 000004
である。
【００１０】
ここで、R1、R2は連結してC3〜C6アルキレン基を形成してもよい。
mは、0〜3の整数である。
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C4アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C4アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは前述複素環基はハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【００１１】
R8は、水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基から選ばれる。
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
【化４】
0005968455.tif 000005
C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基、C4〜C7複素環基、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【００１２】
Pは、0〜2の整数である。
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれる。ここで、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【００１３】
【化５】
0005968455.tif 000006
は、3〜7員の窒素含有複素環基で、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、C1〜C4アルコキシ基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜5個の基で置換されてもよい。
【００１４】
R3は、NR14R15または
【化６】
0005968455.tif 000007
から選ばれ、ここで、R14、R15は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基および炭化水素基オキシ基、C3〜C7環状炭化水素基、C1〜C6炭化水素基アミノ基、C1〜C6炭化水素基アミノヒドロキシ基、C1〜C6炭化水素基アミジン基、C1〜C6炭化水素基グアニジン基、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基で、且つ前述複素アリール基は、酸素、イオウ、窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【００１５】
【化７】
0005968455.tif 000008
は、3〜7員の窒素含有複素環基で、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含み、且つ水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、アミジン基、グアニジン基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜5個の基で置換されている。
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基である。
【００１６】
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
本発明の式（I）の化合物の一つの好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
ここで、
前述nは、1である。
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化８】
0005968455.tif 000009
(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化９】
0005968455.tif 000010
である。
【００１７】
ここで、R1、R2は連結してC3〜C6アルキレン基を形成してもよい。
mは、0〜3の整数である。
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C4アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C4アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む。前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【００１８】
R8は、水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれる。
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
【化１０】
0005968455.tif 000011
C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員の複素環基、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、且つ前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは前述複素環基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【００１９】
pは、0〜2の整数である。
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【化１１】
0005968455.tif 000012
は、3〜7員の窒素含有複素環基で、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、C1〜C4アルコキシ基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜5個の基で置換されてもよい。
【００２０】
R3は、NR14R15または
【化１２】
0005968455.tif 000013
から選ばれ、ここで、R14、R15は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基およびアルコキシ基、C3〜C7シクロアルキル基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルアミノヒドロキシ基、C1〜C6アルキルアミジン基、C1〜C6アルキルグアニジン基、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基で、且つ前述複素アリール基は、酸素、イオウ、窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【００２１】
【化１３】
0005968455.tif 000014
は、3〜7員の窒素含有複素環基で、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含み、且つ水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、アミジン基、グアニジン基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜5個の基で置換されている。
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基である。
【００２２】
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
本発明の式（I）の化合物のもう一つの好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
ここで、
n=1である。
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)kNR6R7、
【化１４】
0005968455.tif 000015
(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化１５】
0005968455.tif 000016
である。
【００２３】
ここで、R1、R2は連結してC3〜C6アルキレン基を形成してもよい。
mは、0〜3の整数である。
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C3アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C3アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む。前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基で置換されてもよい。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む。
【００２４】
R8は、水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基から選ばれる。
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
【化１６】
0005968455.tif 000017
C1〜C5直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員の複素環基、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、且つ前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは前述複素環基はハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む。
【００２５】
Pは、0〜2の整数である。
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7環状炭化水素基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【００２６】
【化１７】
0005968455.tif 000018
は、3〜7員の窒素含有複素環基で、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基およびC1〜C4アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。
【００２７】
R3は、NR14R15または
【化１８】
0005968455.tif 000019
から選ばれ、ここで、R14、R15は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基およびアルコキシ基、C3〜C5シクロアルキル基、C1〜C3アルキルアミノ基、C1〜C3アルキルアミノヒドロキシ基、C1〜C3アルキルアミジン基、C1〜C3アルキルグアニジン基、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基で、且つ前述複素アリール基は、酸素、イオウ、窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む。
【００２８】
【化１９】
0005968455.tif 000020
は、3〜7員の窒素含有複素環基で、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含み、且つ水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、アミジン基、グアニジン基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜3個の基で置換されている。
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基である。
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００２９】
本発明の式（I）の化合物のまた一つの好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
ここで、
前述R3は、NR10(CH2)kNH2、NR10(CH2)kOH、NR10(CH2)kNHCNHNH2、NR10(CH2)kCNHNH2またはNR10(CH2)kNHOHである。
ここで、kは、0〜4の整数である。
n、R1、R2、R4〜R15の定義は、上述の通りである。
本発明の式（I）の化合物のさらに一つの好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３０】
ここで、
前述R3は、
【化２０】
0005968455.tif 000021
である。
ここで、
【化２１】
0005968455.tif 000022
は、アジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、アザシクロヘプチル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基、チオモルホリル基、環を構成するイオウがスルホキシドまたはスルホンで置換されたチオモルホリル基、イミダゾリジニル基、ピラジニル基、ヘキサヒドロピリミジル基で、且つ水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、メルカプト基、アミジン基、グアニジン基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜3個の基で置換されている。
n、R1、R2、R4〜R15の定義は、上述の通りである。
本発明の式（I）の化合物の第四の好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３１】
ここで、
前述R3は、
【化２２】
0005968455.tif 000023
で、且つ水素、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミジン基、グアニジン基、カルボン酸エステル基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜3個の基で置換されている。
n、R1、R2、
【化２３】
0005968455.tif 000024
R4〜R15の定義は、上述の通りである。
本発明の式（I）の化合物の第四の好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３２】
ここで、
n=1である。
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化２４】
0005968455.tif 000025
(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化２５】
0005968455.tif 000026
である。
ここで、mは、0〜3の整数である。
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C3アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arから選ばれ、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウおよび窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含む。
【００３３】
R8は、水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれる。
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
【化２６】
0005968455.tif 000027
C1〜C5直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、4〜6員の複素環基、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜2個のヘテロ原子を含む。前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜2個のヘテロ原子を含む。
【００３４】
Pは、0〜2の整数である。
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ヒドロキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【化２７】
0005968455.tif 000028
は、アジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、アザシクロヘプチル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基、チオモルホリル基、環を構成するイオウがスルホキシドまたはスルホンで置換されたチオモルホリル基、イミダゾリジニル基、ピラジニル基、ヘキサヒドロピリミジル基あるいは
【化２８】
0005968455.tif 000029
で、且つ水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基およびC1〜C4アルコキシカルボニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、メトキシ基、エトキシ基、またはアミノアシル基である。
【００３５】
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
R3の定義は、上述の通りである。
本発明の式（I）の化合物の第四の好適な実施形態は、以下のようなチエノ、[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
ここで、
n=1である。
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化２９】
0005968455.tif 000030
である。
ここで、mは、0〜3の整数である。
R8は、水素あるいはC1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれる。
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、4〜6員の複素環基、フェニル基あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、C1〜C3アルコキシカルボニル基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含む。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含む。
【００３６】
【化３０】
0005968455.tif 000031
は、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基あるいはチオモルホリル基で、且つ水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基およびC1〜C4アルコキシカルボニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。
R3は、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基あるいはチオモルホリル基で、且つシアノ基、アミノ基あるいはヒドロキシ基で置換されている。
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基あるいはヒドロキシ基である。
好ましくは、本発明の式（I）の化合物の第四の好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３７】
ここで、
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化３１】
0005968455.tif 000032
である。
ここで、mは0である。
R8は、水素あるいはC1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれる。
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、シクロプロピル基、テトラヒドロピラン-4-イル基あるいはピリジル基から選ばれる。ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、C1〜C3アルコキシカルボニル基で置換されてもよい。
【００３８】
【化３２】
0005968455.tif 000033
において、
【化３３】
0005968455.tif 000034
はピペリジル基で、且つ水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基およびC1〜C4アルコキシカルボニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。
R3は、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基あるいはピペラジル基で、且つシアノ基、アミノ基あるいはヒドロキシ基で置換されている。
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基あるいはヒドロキシ基である。
本発明にかかるチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩は、具体的に、下述の化合物から選ばれる一つであることが好ましい。
【００３９】
【表１−１】
0005968455.tif 000035
【００４０】
【表１−２】
0005968455.tif 000036
【００４１】
【表１−３】
0005968455.tif 000037
【００４２】
【表１−４】
0005968455.tif 000038
【００４３】
【表１−５】
0005968455.tif 000039
【００４４】
【表１−６】
0005968455.tif 000040
【００４５】
【表１−７】
0005968455.tif 000041
【００４６】
【表１−８】
0005968455.tif 000042
【００４７】
【表１−９】
0005968455.tif 000043
【００４８】
【表１−１０】
0005968455.tif 000044
【００４９】
【表１−１１】
0005968455.tif 000045
【００５０】
【表１−１２】
0005968455.tif 000046
【００５１】
【表１−１３】
0005968455.tif 000047
【００５２】
【表１−１４】
0005968455.tif 000048
【００５３】
【表１−１５】
0005968455.tif 000049
【００５４】
【表１−１６】
0005968455.tif 000050
【００５５】
【表１−１７】
0005968455.tif 000051
【００５６】
【表１−１８】
0005968455.tif 000052
【００５７】
【表１−１９】
0005968455.tif 000053
【００５８】
【表１−２０】
0005968455.tif 000054
【００５９】
【表１−２１】
0005968455.tif 000055
【００６０】
【表１−２２】
0005968455.tif 000056
【００６１】
【表１−２３】
0005968455.tif 000057
【００６２】
【表１−２４】
0005968455.tif 000058
【００６３】
【表１−２５】
0005968455.tif 000059
【００６４】
【表１−２６】
0005968455.tif 000060
【００６５】
【表１−２７】
0005968455.tif 000061
【００６６】
【表１−２８】
0005968455.tif 000062
【００６７】
【表１−２９】
0005968455.tif 000063
【００６８】
【表１−３０】
0005968455.tif 000064
【００６９】
【表１−３１】
0005968455.tif 000065
【００７０】
本発明のもう一つの目的によれば、本発明は、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。ここで、R1、R2、R4、R5の定義は、上述の通りである。
【化３４】
0005968455.tif 000066
【００７１】
構造式Fを有するチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩の合成は、2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、7-ブロモ-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、および7-メチル-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジンを原料として、6,7-位で置換基、塩化、加水分解、ベンジル置換およびアミン置換の反応を経て製造する。
【００７２】
合成スキームは、下述反応式の通りである。
【化３５】
0005968455.tif 000067
【００７３】
具体的な合成の手順は以下の通りである。
1）6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1、B2およびB3の合成
2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、7-ブロモ-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、あるいは7-メチル-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジンをテトラヒドロフラン、置換テトラヒドロフランまたはエチルエーテルに溶解させ、-78℃で15〜30分間撹拌した後、1〜3当量の2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液を滴下し、-78℃に保ったままで1〜2時間撹拌を続けた後、合成しようとする置換基試薬（F試薬、ヨウ素試薬、ホウ酸試薬、N,N-ジメチルホルムアミドなど）を滴下し、滴下終了後撹拌を15〜30分間続けた後、室温にして1時間撹拌し、反応液をNH4Cl飽和溶液に入れ、有機溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して6,7-置換-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物A1、A2、あるいはA3を得る。
6,7-置換-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物A1、A2、あるいはA3を有機酸に溶解させ、4当量のヨウ化物を入れ、1〜5時間還流撹拌し、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1あるいはB2を得る。
【００７４】
具体的な合成スキームは以下の通りである。
【化３６】
0005968455.tif 000068
【００７５】
2）6,7-置換-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物Cの合成
6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1、B2、あるいはB3を塩化ホスホリルに溶解させ、2〜18時間還流し、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物Cを得る。
合成スキームは以下の通りである。
【化３７】
0005968455.tif 000069
【００７６】
3）6,7-置換-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Dの合成
6,7-置換-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物Cを有機溶媒に溶解させ、窒素保護で適量の塩基の水溶液を入れ、室温で2〜18時間撹拌し、反応液を蒸発除去した後、撹拌下で酸を入れてpH値を中性にし、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンDを得る。
具体的な合成スキームは以下の通りである。
【化３８】
0005968455.tif 000070
【００７７】
4）6,7-置換-3-置換ベンジル-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Eの合成
6,7-置換-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物DをエチレングリコールジメチルエーテルとDMFの混合溶媒に溶解させ、-10〜5℃で60％のNaHを入れた後、無水臭化リチウムを入れ、さらに置換の臭化ベンジルまたは塩化ベンジルを入れ、40〜100℃で4〜18時間反応させ、冷却後適量の水を入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-3-置換ベンジル-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Eを得る。
【００７８】
具体的な合成スキームは以下の通りである。
【化３９】
0005968455.tif 000071
【００７９】
5）6,7-置換-3-置換ベンジル-2-置換アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Fの合成
6,7-置換-3-置換ベンジル-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Eを有機溶媒に溶解させ、1〜4当量の塩基を入れ、
【化４０】
0005968455.tif 000072
を入れ、60〜130℃で1〜16時間反応させ、抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して6,7-置換-3-置換ベンジル-2-置換アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Fを得る。
【００８０】
具体的な合成スキームは以下の通りである。
【化４１】
0005968455.tif 000073
【００８１】
前述の製造方法において、各工程で用いられる酸は、有機酸でも無機酸でもよく、前述有機酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸でもよく、前述無機酸は、塩酸、硫酸またはリン酸でもよい。塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムから選ばれる無機塩基でも、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン（DBU）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）から選ばれる有機塩基でもよい。工程3）および5）における有機溶媒は、THF（テトラヒドロフラン）、アセトニトリル、アセトン、1,4-ジオキサン、アルコール類、エチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミドおよびDMSO（ジメチルスルホキシド）から選ばれてもよい。工程1）における前述F試薬は、DAST（ジエチルアミノ三フッ化硫黄）でもよく、ヨウ素試薬は、ヨウ素またはNIS（N-ヨードスクシンイミド）でもよく、ホウ酸試薬は、ホウ酸トリエチルでもよい。
【００８２】
本発明のもう一つは、糖尿病を治療する医薬品組成物に関し、前述医薬品組成物は、式（I）で示されるチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも一種の薬学的に許容される担体とを含み、体内の治療に用いられ、且つ生物的適合性を有する。前述医薬品組成物は、異なる投与経路によって、色々な様態に製造することができる。本発明の医薬品組成物は、糖尿病の治療に有用である。
【００８３】
本発明によって提供される医薬品組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液状、懸濁液やエアゾール剤などの色々な様態とすることができ、且つ適当な固体または液体の担体または希釈液や適当な注射または点滴用の消毒器具に存在することもできる。前述医薬品組成物は、付臭剤、芳香剤などを含んでもよいが、その理想の比率は、式（I）の化合物が活性成分として全重量に対して65％以上を占め、残部が全重量に対して0.5〜40％、好ましくは1〜20％、最も好ましくは1〜10％を占める薬学的に許容される担体、希釈液、溶液または塩溶液である。
【００８４】
前述のような構造式（I）の化合物は、哺乳動物に臨床で使用可能で、ヒトと動物を含み、口、鼻、皮膚、肺や胃腸管などの投与経路で投与することができるが、経口投与が好ましい。好ましい一日あたりの投与量は、0.01mg200 mg/kg体重で、一度で投与するか、または0.01mg100 mg/kg体重で、数回に分けて投与する。いずれの投与方法を使用しても、個人の最適な投与量は、具体的な治療で決められる。通常の場合、少ない投与量から、最適な投与量が見つかるまで少しずつ投与量を増やす。
式（I）の化合物は、DPPIVの活性を抑制し、間接に体内のGLP-1の含有量を上げることで、体内の一連の生理作用を起こし、2型糖尿病を治療する目的を果たす。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】図1は、本発明による実施例において単回投与後のICRマウスの血漿におけるDPPIV活性である。
【図２】図2は、本発明による実施例において単回投与後のICRマウスの血漿におけるDPPIV活性である。
【図３】図3は、本発明による実施例において単回投与後のICRマウスの血漿におけるDPPIV活性である。
【図４】図4は、本発明による実施例において単回投与後のICRマウスの血漿におけるDPPIV活性である。
【図５】図5は、本発明による実施例において単回投与後のICRマウスの血漿におけるDPPIV活性である。
【図６】図6は、本発明による実施例において単回投与後のICRマウスの血漿におけるDPPIV活性である。
【００８６】
【図７】図7は、本発明による実施例において単回投与後の経口ブドウ糖負荷曲線および曲線下面積である。
【図８】図8は、本発明による実施例において単回投与後の経口ブドウ糖負荷曲線および曲線下面積である。
【図９】図9は、本発明による実施例において単回投与後の経口ブドウ糖負荷曲線および曲線下面積である。
【図１０】図10は、本発明による実施例において単回投与後の経口ブドウ糖負荷曲線および曲線下面積である。
【図１１】図11は、本発明による実施例において各投与量でDC291009を単回投与後の経口ブドウ糖負荷曲線および曲線下面積である。
【図１２】図12は、本発明による実施例において各投与量でDC291009を単回投与後の経口ブドウ糖負荷曲線および曲線下面積である。
【図１３】図13は、本発明による実施例においてラットの胃灌流および静脈注射によってDC291407を投与後の代謝物M1の血漿濃度-時間曲線で、ここで、Aはラットの20mg/kgのDC291407を胃灌流後の代謝物M1の血漿濃度-時間曲線で、Bは10mg/kgのDC291407を静脈注射後の代謝物M1の血漿濃度-時間曲線である。
【００８７】
具体的な実施形態
以下の実施例では、例を挙げて本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を説明するためのものだけで、何らかに本発明を制限することがない。実施例における全てのパラメーターおよび他の説明は、別途に説明しない限り、いずれも質量に基づいたものである。
【００８８】
サンプルの分析データは、以下の機械で測定される。核磁気共鳴は、GEMINI-300型、Bruker AMX-400型およびINVOA-600型の核磁気共鳴装置で測定され、内部標準をTMS（テトラメチルシラン）と、化学シフトの単位をppmと、結合定数の単位をHzとする。質量分析は、Finnigan MAT-711型、MAT-95および LCQ-DECA型の質量分析装置とIonSpec 4.7 Tesla質量分析装置で測定される。
【００８９】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル200-300メッシュ（青島海洋化工社製）を使用する。TLCシリカゲル板は、煙台化工社製のHSGF-254型の薄層クロマトグラフィーの既製板である。石油エーテルの沸点範囲は60-90℃である。紫外線ランプを使用し、ヨウ素で呈色する。特に説明しない限り、以下の実施例で使用される常用の試薬、薬品は、いずれも国薬グループから購入される。実験で使用される試薬および溶媒は、いずれも反応の具体的な様子によって扱う。
【００９０】
実施例1：化合物1の合成
【化４２】
0005968455.tif 000074
合成経路：
【化４３】
0005968455.tif 000075
【００９１】
化合物1-2の合成：
化合物1-1(2g、10.2mmol)を50mlのTHFに溶解させ、窒素保護下で-78℃で15分間撹拌した後、6.1mlの2.5M(15.3mmol)のn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液を滴下し、-78℃に保ったままで1時間撹拌した後、NFSI（N-フルオロベンゼンスルホンイミド）(6.42g、20.4mmol)のTHF(10ml)溶液を滴下し、-78℃で15分間撹拌した後、室温にして30分間撹拌し、50mlの飽和塩化アンモニウムを入れ、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して白色固体1.56gを得た。
白色固体を氷酢酸40mlに溶解させ、NaI（4.3g、29mmol）を入れて80℃で2時間反応させ、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物1-2（1.34g）を得て、収率が71％であった。MS：187.0[M+H]+。
【００９２】
化合物1-3の合成：
化合物1-2（1.34g、7.2mmol）を20mlの塩化ホスホリルに溶解させ、一晩還流し、反応液を200mlの氷水混合物に入れ、30min撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物1-3（1.12g）を得て、収率が69.7％であった。MS：224.9[M+H]+。
【００９３】
化合物1-4の合成：
化合物1-3（1.12g、5.0mmol）を20mlのTHFに溶解させ、25mlの1Mの水酸化ナトリウム溶液を入れ、窒素保護下で一晩撹拌し、THFを蒸発して除去し、1Mの塩酸溶液を入れてpH値を7に調節し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物1-4（0.97g）を得て、収率が95％であった。MS：206.9[M+H]+。
【００９４】
化合物1-5の合成：
化合物1-4（0.97g、4.75mmol）をDMEとDMFの混合溶媒40ml（体積比2:1）に溶解させ、0℃で60％のNaH（0.247g、6.18mmol）を入れ、30分間撹拌した後、1gの無水臭化リチウムを入れ、室温にして15分間撹拌し、さらに2-シアノ臭化ベンジル1gを入れ、70℃で一晩反応させ、100mlの水を入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物1-5（1.37g）を得て、収率が90％であった。MS：322.0[M+H]+。
【００９５】
化合物1-6の合成：
化合物1-5（1.37g、4.3mmol）を1,4-ジオキサンに溶解させ、(R)-3Bocアミノピペリジン（0.946g、4.73mmol）を入れ、1.5mlのDIPEA（N,N-ジイソプロピルエチルアミン）を入れ、120℃で1時間撹拌し、酢酸で抽出し、溶媒を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物1-6（1.87g）を得て、収率が90％であった。MS：484.0[M+H]+。
【００９６】
化合物1の合成：
化合物1-6（1.87g、3.87mmol）をDCM  40mlに溶解させ、15mlのTFAを入れ、室温で4時間撹拌し、溶媒を回転乾燥し、残留物を50mlの酢酸エチルに溶解させ、炭酸カリウムの飽和溶液で洗浄し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、溶媒を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離して（DCM:CH3OH=5:1）化合物1（1.32g）を得て、収率が90％であった。MS：384.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.03(1H，d，J=8) ，7.20(1H，d，J=8.2)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ， 7.62(1H，d，J=7.2) 。
【００９７】
実施例2：化合物2の合成
【化４４】
0005968455.tif 000076
実施例1における化合物1-1を化合物2-1に替え、合成方法は実施例1を参照し、合成して化合物2を得た。MS：384.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.03(1H，d，J=8) ， 7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ， 7.62(1H，d，J=7.2) ， 7.75(1H，d，J=8.2) 。
【００９８】
実施例3：化合物3の合成
【化４５】
0005968455.tif 000077
実施例1における化合物1-2の合成で用いられたNFSIをNBS(N-ブロモスクシンイミド)に替え、ほかは実施例1の合成方法を参照し、合成して化合物3を得た。MS：446.0[M+H]+。 1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.03(1H，d，J=8) ，7.14(1H，s)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ， 7.62(1H，d，J=7.2) 。
【００９９】
実施例4：化合物4の合成
【化４６】
0005968455.tif 000078
合成経路：
【化４７】
0005968455.tif 000079
【０１００】
化合物4-2の合成：
化合物4-1（4g）と尿素（10g）を100mlナスフラスコに入れ、均一に混合した後、180℃に加熱して4時間反応させ、100mlの水を入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物4-2（3.5g）を得て、収率が81.7％であった。MS：169.0[M+H]+。
【０１０１】
化合物4-3の合成：
3.5gの化合物4-2を60mlの氷酢酸に溶解させ、臭素6.66gを入れ、24時間還流し、反応液を氷水に入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物4-3（4.1g）を得て、収率が80％であった。MS：248.9[M+H]+。
化合物4-4から化合物4までの合成は実施例1の合成方法を参照し、合成して化合物4を得た。MS：446.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.03(1H，d，J=8) ， 7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ， 7.62(1H，d，J=7.2) ， 7.68(1H，s) 。
【０１０２】
実施例5：化合物5の合成
【化４８】
0005968455.tif 000080
実施例1における化合物1-2の合成で用いられたNFSIをヨウ素に替え、ほかは実施例1の合成方法を参照し、合成して化合物5を得た。MS：492.0[M+H]+。 1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.03(1H，d，J=8) ，7.16(1H，s)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ， 7.62(1H，d，J=7.2) 。
【０１０３】
実施例6：化合物6の合成
【化４９】
0005968455.tif 000081
合成経路：
【化５０】
0005968455.tif 000082
【０１０４】
化合物6-2の合成：
化合物1-1(2g、10.2mmol)を100mlのCCl4に溶解させ、ビス（トリフルオロアセチルオキシ）ヨードベンゼン(5.2g、12.2mmol)、ヨウ素(5.7g、22.4mmol)を入れ、室温で一晩撹拌し、溶媒を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物7-2(1.2g)を得て、収率が36.7％であった。MS:322.9 [M+H]+。
化合物6-3から化合物6までの合成は実施例1を参照し、合成して化合物6を得た。MS：492.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)，7.69(1H，s) 。
【０１０５】
実施例7：化合物7の合成
【化５１】
0005968455.tif 000083
合成経路：
【化５２】
0005968455.tif 000084
【０１０６】
化合物7-2の合成：
化合物7-1(2g、10.2mmol)を100mlのCCl4に溶解させ、ビス（トリフルオロアセチルオキシ）ヨードベンゼン(5.2g、12.2mmol)、ヨウ素(5.7g、22.4mmol)を入れ、室温で一晩撹拌し、溶媒を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物7-2(1.2g)を得て、収率が36.7％であった。MS:322.9 [M+H]+。
【０１０７】
化合物7-3の合成：
化合物7-2(1.2g、3.72mmol)をNMPとDMFの混合溶媒（25ml、1:1）に溶解させ、10％CuI、10％  o-フェナントロリン、KF(0.42g、0.745mmol)を入れ、60℃で24時間反応させ、抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物7-3(0.68g)を得て、収率が69％であった。MS:265.0 [M+H]+。
化合物7-4から化合物7までの合成は実施例1の合成方法を参照し、合成して化合物7を得た。MS：434.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2) ，7.76(1H，s)。
【０１０８】
実施例8：化合物8の合成
【化５３】
0005968455.tif 000085
合成経路：
【化５４】
0005968455.tif 000086
【０１０９】
化合物8-2の合成：
化合物8-2の合成は化合物4-2の合成を参照する。
【０１１０】
化合物8-3の合成：
化合物8-2(10g、59.5mmol)を30mlの0℃の硫酸と硝酸の混合液（1:1）に入れ、0℃に保ったまま30分間反応させた後、室温にして2時間撹拌し、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物8-3（6.8g）を得て、収率が53.6％であった。MS：213.9[M+H]+。
【０１１１】
化合物8-4の合成：
化合物8-3(6.8g、31.9mmol)を40mlの塩化フェニルホスホン酸に溶解させ、180℃で4時間反応させ、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物8-4（3g）を得て、収率が39.3％であった。MS：238.9[M+H]+。
化合物8-5から化合物8までの合成は実施例1の合成方法を参照し、合成して化合物8を得た。MS：400.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8) ，7.15(1H，s)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。
【０１１２】
実施例9：化合物9の合成
【化５５】
0005968455.tif 000087
合成経路：
【化５６】
0005968455.tif 000088
化合物9の合成は化合物8の合成を参照し、合成して化合物9を得た。MS：400.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2) ，7.68(1H，s)。
【０１１３】
実施例10：化合物10の合成
【化５７】
0005968455.tif 000089
合成経路：
【化５８】
0005968455.tif 000090
化合物10の合成は化合物8の合成を参照し、合成して化合物10を得た。MS：434.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。
【０１１４】
実施例11：化合物11の合成
【化５９】
0005968455.tif 000091
合成経路：
【化６０】
0005968455.tif 000092
【０１１５】
化合物11-2の合成：
化合物11-1(1g、4.9mmol)を無水メタノール30mlに溶解させ、4当量のNaOMeを入れ、2時間還流し、反応させた後、30mlの水を入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過して化合物11-2（0.95g）を得て、収率が99％であった。MS：197.1[M+H]+。
NFSIをヨードメタンに替え、化合物1-2の合成を参照し、化合物11-3を得た。
化合物11-7の合成は、化合物1-5の合成を参照する。
【０１１６】
化合物11-8の合成：
化合物11-7(500mg、1.6mmol)を20mlの四塩化炭素に溶解させ、1.5当量のNBS（N-ブロモスクシンイミド）、触媒量の過酸化ベンゾイルを入れ、一晩還流し、反応させた後、塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物11-8(250mg)を得て、収率が40％であった。MS:393.9 [M+H]+。
【０１１７】
化合物11-9の合成：
上述化合物11-8をアセトニトリルに溶解させ、2eqの酢酸ナトリウム、触媒量の18-クラウンを入れ、5時間還流し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで分離して白色固体(化合物11-9、170mg)を得て、収率が72％であった。MS:374.1 [M+H]+。
【０１１８】
化合物11-10の合成：
化合物1-6の合成を参照する。
【０１１９】
化合物11-11の合成：
化合物11-10(200mg、0.372mmol)をメタノールに溶解させ、2当量の10％水酸化ナトリウム水溶液を入れ、10分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、蒸発して乾燥し、泡沫状固体11-11(180mg)を得て、収率が98％であった。MS:496.2 [M+H]+。
【０１２０】
化合物11-12の合成：
化合物11-11(180mg)を20mlのアセトンに溶解させ、氷浴で2.7Mのジョーンズ試薬2.5当量を滴下し、滴下後室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、泡沫状固体(化合物11-12、166mg)を得て、収率が90％であった。MS:510.2 [M+H]+。
【０１２１】
化合物11-13の合成：
化合物11-12(166mg)を20mlのトルエンに溶解させ、1.5当量のジフェニルリン酸アジドを入れ、1時間還流し、5mlの水を入れ、さらに1時間還流し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物11-13(109mg)を得て、収率が70％であった。MS:481.2 [M+H]+。
【０１２２】
化合物11-14の合成：
化合物11-13(109mg)を5mlのDMFに溶解させ、1.5当量のヨードメタン、2当量の炭酸セシウムを入れ、室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、化合物11-14(96mg)を得て、収率が85％であった。MS:495.2 [M+H]+。
化合物11の合成は化合物1の合成を参照し、合成して化合物11を得た。MS：395.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.73(3H，s)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，6.50(1H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。
【０１２３】
実施例12：化合物12の合成
【化６１】
0005968455.tif 000093
ヨードメタンをヨードエタンに替え、化合物11の合成を参照し、合成して化合物12を得た。MS：409.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.14(3H，t) ，1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.75(2H，m) ，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，6.50(1H，s)，7.03(1H，d，J=8) ， 7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ， 7.62(1H，d，J=7.2) 。
【０１２４】
実施例13：化合物13の合成
【化６２】
0005968455.tif 000094
ヨードメタンをヨードベンゼンに替え、同時に反応液に触媒量のPd2（dba）3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム)、Xantphos(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)および2当量のCsCO3を入れ、化合物11の合成を参照し、合成して化合物13を得た。MS：457.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，6.60(1H，s)，7.03(9H，m)。
【０１２５】
実施例14：化合物14の合成
【化６３】
0005968455.tif 000095
ヨードメタンを臭化ベンジルに替え、化合物11の合成を参照し、合成して化合物14を得た。MS：470.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，4.98(2H，s) ，5.52(2H，s) ，6.60(1H，s)，7.03(9H，m)。
【０１２６】
実施例15：化合物15の合成
【化６４】
0005968455.tif 000096
合成経路：
【化６５】
0005968455.tif 000097
【０１２７】
化合物15-1の合成：
化合物11-11(200mg)をテトラヒドロフランに溶解させ、1.1当量のメタンスルホニルクロリド、1.2当量のトリエチルアミンを入れ、室温で30分間撹拌した後、2Mメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を入れ、室温で4時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物15-1(164mg)を得て、収率が80％であった。MS:509.2 [M+H]+。
化合物15の合成は実施例1における化合物1の合成を参照し、合成して化合物15を得た。MS：409.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.78(3H，s)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3.52(2H，s)，5.52(2H，s) ，6.50(1H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。
【０１２８】
実施例16：化合物16の合成
【化６６】
0005968455.tif 000098
メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液をジメチルアミン塩酸塩に替え、化合物15の合成方法を参照し、化合物16を合成した。MS：423.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.78(6H，s) ，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3.52(2H，s)，5.52(2H，s) ，6.50(1H，s)，7.03(1H，d，J=8) ，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ，7.62(1H，d，J=7.2) 。
【０１２９】
実施例17：化合物17の合成
【化６７】
0005968455.tif 000099
メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液をベンジルアミンに替え、化合物15の合成方法を参照し、化合物17を合成した。MS：485.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3.52(2H，s)，4.98(2H，s) ，5.52(2H，s)，6.60(1H，s)，7.03(9H，m)。
【０１３０】
実施例18：化合物18の合成
【化６８】
0005968455.tif 000100
合成経路：
【化６９】
0005968455.tif 000101
化合物18の合成は実施例11の合成方法を参照し、合成して化合物18を得た。MS：395.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.73(3H，s) ，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)， 7.15(1H，s)， 7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ， 7.62(1H，d，J=7.2) 。
【０１３１】
実施例19：化合物19の合成
【化７０】
0005968455.tif 000102
実施例18の合成方法を参照し、合成して化合物19を得た。MS：409.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.14(3H，t) ，1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.70(2H，m) ，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.03(1H，d，J=8) ， 7.15(1H，s) ， 7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ， 7.62(1H，d，J=7.2)。
【０１３２】
実施例20：化合物20の合成
【化７１】
0005968455.tif 000103
実施例18の合成方法を参照し、合成して化合物20を得た。MS：470.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)， 2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，4.98(2H，s) ，5.52(2H，s) ，7.13(10H，m)。
【０１３３】
実施例21：化合物21の合成
【化７２】
0005968455.tif 000104
o-シアノ臭化ベンジルをo-クロロ臭化ベンジルに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物21を得た。MS：455.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.13(1H，d，J=5.6) ， 7.21(1H，t，J=5.6)，7.36(1H，t，J=5.6) ， 7.52(1H，d，J=4.8) ， 7.68(1H，s) 。
【０１３４】
実施例22：化合物22の合成
【化７３】
0005968455.tif 000105
o-シアノ臭化ベンジルをp-クロロ臭化ベンジルに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物22を得た。MS：455.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.3(4H，m) ，7.70(1H，s) 。
【０１３５】
実施例23：化合物23の合成
【化７４】
0005968455.tif 000106
o-シアノ臭化ベンジルをp-メトキシ臭化ベンジルに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物23を得た。MS：451.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3.62(3H，s)，5.52(2H，s) ，6.8(2H，d，J=3.6) ，7.2(2H，d，J=3.6) ，7.70(1H，s) 。
【０１３６】
実施例24：化合物24の合成
【化７５】
0005968455.tif 000107
o-シアノ臭化ベンジルをp-メチル臭化ベンジルに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物24を得た。MS：435.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.34 (3H，s) ，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ， 7.1(4H，m) ，7.80(1H，s) 。
【０１３７】
実施例25：化合物25の合成
【化７６】
0005968455.tif 000108
R-3Bocアミノピペリジンを2-Bocアミノエチルアミンに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物25を得た。MS：406.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ2.76(2H，t) ，3.1(2H，t)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ，7.62(1H，d，J=7.2)，7.68(1H，s)。
【０１３８】
実施例26：化合物26の合成
【化７７】
0005968455.tif 000109
R-3BocアミノピペリジンをR-3Bocアミノピロリジンに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物26を得た。MS：432.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.69(1H，m)，1.94(1H，m)，2.52(1H，m)，2.65(1H，m)，2.75(2H，m)，3.1(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)，7.68(1H，s)。
【０１３９】
実施例27：化合物27の合成
【化７８】
0005968455.tif 000110
合成経路：
【化７９】
0005968455.tif 000111
実施例4における化合物4-1を化合物27-1に替え、化合物27-2、27-3、27-4、27-5、27-6、27はそれぞれ化合物4-2、4-4、4-5、4-6、4-7、4の合成方法を参照し、合成して化合物27を得た。MS：420.1[M+H]+。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69-7.60 (m, 2H), 7.52-7.31 (m, 2H), 5.56-5.52 (m, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 3H), 3.02-2.85 (m, 5H), 2.74-2.68 (m, 3H), 2.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 3H) 。
【０１４０】
実施例28：化合物28の合成
【化８０】
0005968455.tif 000112
合成経路：
【化８１】
0005968455.tif 000113
化合物28の合成は、化合物11-11を原料として、化合物1-6の反応を参照して化合物1を得て、合成して化合物28を得た。MS：396.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)， 2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3.89(2H，s)，5.52(2H，s) ，6.50(1H，s)，7.03(1H，d，J=8) ， 7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ， 7.62(1H，d，J=7.2) 。
【０１４１】
実施例29：化合物29の合成
【化８２】
0005968455.tif 000114
R-3Bocアミノピペリジンを2-アミノエタノールに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物29を得た。MS：406.9[M+H]+。
【０１４２】
実施例30：化合物30の合成
【化８３】
0005968455.tif 000115
R-3BocアミノピペリジンをN1メチルN2BOCエチレンジアミンに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物30を得た。MS：420.0[M+H]+。
【０１４３】
実施例31：化合物31の合成
【化８４】
0005968455.tif 000116
R-3Bocアミノピペリジンをｔ-ブチル[(2-フェニルアミノ)エチル]カーバメートに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物31を得た。MS：482.0[M+H]+。
【０１４４】
実施例32：化合物32の合成
【化８５】
0005968455.tif 000117
R-3BocアミノピペリジンをR-3-Bocアミノシクロヘプチルアミンに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物32を得た。MS：460.0[M+H]+。
【０１４５】
実施例33：化合物33の合成
【化８６】
0005968455.tif 000118
R-3Bocアミノピペリジンをピペリジン-3-カルボン酸エチルに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物33を得た。MS：503.0[M+H]+。
【０１４６】
実施例34：化合物34の合成
【化８７】
0005968455.tif 000119
化合物1-2を化合物34-2に替え、化合物1の合成方法を参照し、合成して化合物34を得た。MS：464.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。
【０１４７】
実施例35：化合物35の合成
【化８８】
0005968455.tif 000120
化合物1-2を化合物35-2に替え、化合物1の合成方法を参照し、合成して化合物35を得た。MS：523.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.59(2H，s)，7.08(1H，d，J=8)，7.36(1H，t，J=8)，7.42(1H，t，J=8)，7.67(1H，d，J=7.2)。
【０１４８】
実施例36：化合物36の合成
【化８９】
0005968455.tif 000121
化合物1-2を化合物36-2に替え、化合物1の合成方法を参照し、合成して化合物36を得た。MS：418.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.59(2H，s)，7.04(1H，d，J=8)，7.33(1H，t，J=8)，7.40(1H，t，J=8)，7.61(1H，d，J=7.2)。
【０１４９】
実施例37：化合物37の合成
【化９０】
0005968455.tif 000122
化合物1-2を化合物37-2に替え、化合物1の合成方法を参照し、合成して化合物37を得た。MS：402.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.59(2H，s)，7.07(1H，d，J=8)，7.35(1H，t，J=8)，7.42(1H，t，J=8)，7.65(1H，d，J=7.2)。
【０１５０】
実施例38：化合物38の合成
【化９１】
0005968455.tif 000123
合成経路：
【化９２】
0005968455.tif 000124
【０１５１】
化合物38-1の合成：
化合物11-12(100mg)をDMFに溶解させ、1.5当量のヨードメタン、2当量の炭酸セシウムを入れ、室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、化合物38-1の粗製品100mgを得た。
化合物38の合成は、化合物1の合成方法を参照し、合成して化合物38を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.761(s, 1H), 7.610(d, 1H), 7.493(t, 1H), 7.320(t, 1H), 7180(d,1H), 5.500(quartet, 2H), 3.895(s,3H), 3.680(d,2H), 3.355(m,1H), 3.010(m,2H), 2.150(m, 1H), 1.894(m,2H), 1.644(m, 1H); LC-MS m/z 424.1 [M+H]+。
【０１５２】
実施例39：化合物39の合成
【化９３】
0005968455.tif 000125
合成経路：
【化９４】
0005968455.tif 000126
化合物11-12(100mg、0.237mmol)を塩酸エチルエーテル20mlに溶解させ、室温で1時間撹拌し、蒸発して乾燥し、化合物39(70mg)を得て、収率が80％であった。MS:410.1 [M+H]+。
【０１５３】
実施例40：化合物40の合成
【化９５】
0005968455.tif 000127
合成経路：
【化９６】
0005968455.tif 000128
化合物11-12(100mg)を10mlのDCMに溶解させ、1.5当量のシクロプロピルアミン、2当量のEDCI、3.5当量のHOBt、触媒量のDMAPを入れ、室温で一晩撹拌し、塩化メチレンで抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物40-1(75mg)を得て、収率が70％であった。MS:549.2 [M+H]+。
化合物40の合成は化合物1の合成の最後の工程を参照し、化合物40を得た。MS：449.2[M+H]+。
【０１５４】
実施例41：化合物41の合成
【化９７】
0005968455.tif 000129
化合物40の合成におけるシクロプロピルアミンをベンジルアミンに替え、化合物40の合成を参照し、化合物41を得た。MS：499.2[M+H]+。
【０１５５】
実施例42：化合物42の合成
【化９８】
0005968455.tif 000130
化合物40の合成におけるシクロプロピルアミンをフェニルアミンに替え、化合物40の合成を参照し、化合物41を得た。MS：485.1[M+H]+。
【０１５６】
実施例43：化合物43の合成
【化９９】
0005968455.tif 000131
合成経路：
【化１００】
0005968455.tif 000132
化合物28の合成を参照し、化合物43を得た。1H NMR(CDCl3): δ 7.64(m, 2H), 7.52(t, J = 7.6HZ, 1H), 7.37(t, J = 7.6HZ, 1H), 7.23(m, 1H), 5.25-5.72(m, 2H), 4.72(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.31(m, 3H), 1.95(m, 2H), 1.75(m, 1H), 1.56(m, 1H); LC-MS m/z 396.1 [M+H]+。
【０１５７】
実施例44：化合物44の合成
【化１０１】
0005968455.tif 000133
合成経路：
【化１０２】
0005968455.tif 000134
化合物39の合成方法を参照し、合成して化合物44を得た。MS：410.1[M+H]+。
【０１５８】
実施例45：化合物45の合成
【化１０３】
0005968455.tif 000135
合成経路：
【化１０４】
0005968455.tif 000136
【０１５９】
化合物45-1の合成：
化合物18-10(100mg)を20mlのアセトニトリルに溶解させ、1.5当量の二炭酸ジ-t-ブチル、1.5当量の炭酸アンモニウム、1.5当量のピリジンを入れ、室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出し、1M塩酸で洗浄し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離して白色の泡沫状固体45-1(80mg)を得て、収率が81％であった。MS:509.1 [M+H]+。
化合物45の合成は化合物1の合成方法を参照し、合成して化合物45を得た。MS：409.1[M+H]+。
【０１６０】
実施例46：化合物46の合成
【化１０５】
0005968455.tif 000137
合成経路：
【化１０６】
0005968455.tif 000138
化合物40の合成におけるシクロプロピルアミンをピリジン-2-メチレンアミンに替え、化合物40の合成方法を参照し、化合物46を得た。MS：450.1[M+H]+。
【０１６１】
実施例47：化合物47の合成
【化１０７】
0005968455.tif 000139
化合物46の合成におけるピリジン-2-メチレンアミンをフェニルアミンに替え、化合物46の合成を参照し、化合物47を得た。MS：484.2[M+H]+。
【０１６２】
実施例48：化合物48の合成
【化１０８】
0005968455.tif 000140
化合物46の合成におけるピリジン-2-メチレンアミンをベンジルアミンに替え、化合物46の合成を参照し、化合物48を得た。MS：499.2[M+H]+。
【０１６３】
実施例49：化合物49の合成
【化１０９】
0005968455.tif 000141
化合物7の合成における2-ブロモメチルベンゾニトリルを3-ブロモメチル-2-シアノ安息香酸に替え、化合物7の合成を参照し、化合物49を得た。MS：478.1[M+H]+。
【０１６４】
実施例50：化合物50の合成
【化１１０】
0005968455.tif 000142
化合物7の合成における2-ブロモメチルベンゾニトリルを3-ブロモメチル-2-シアノベンズアミドに替え、化合物7の合成を参照し、化合物50を得た。MS：477.1[M+H]+。
【０１６５】
実施例51：化合物51の合成
【化１１１】
0005968455.tif 000143
化合物7の合成における2-ブロモメチルベンゾニトリルを2-ブロモメチル-5-ヒドロキシベンゾニトリルに替え、化合物7の合成を参照し、化合物51を得た。MS：450.1[M+H]+。
【０１６６】
実施例52：化合物52の合成
【化１１２】
0005968455.tif 000144
化合物7の合成におけるR-3Bocアミノピペリジンを4-Bocピペラジンに替え、化合物7の合成を参照し、化合物52を得た。MS：420.1[M+H]+。
【０１６７】
実施例53：化合物53の合成
【化１１３】
0005968455.tif 000145
化合物27-2を化合物53-2に替え、化合物27の合成方法を参照し、合成して化合物53を得た。MS：406.2[M+H]+。
【０１６８】
実施例54：化合物54の合成
【化１１４】
0005968455.tif 000146
化合物18の合成におけるメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液をピペリジン-4-カルボン酸メチルに替え、化合物18の合成を参照し、化合物54を得た。MS：521.2[M+H]+。
【０１６９】
実施例55：化合物55の合成
【化１１５】
0005968455.tif 000147
化合物18の合成におけるメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液をモルホリンに替え、化合物18の合成を参照し、化合物55を得た。MS：465.2[M+H]+。
【０１７０】
実施例56：化合物56の合成
【化１１６】
0005968455.tif 000148
合成経路：
【化１１７】
0005968455.tif 000149
化合物18-8を得た後、化合物1の合成を参照し、化合物56を得た。MS：465.2[M+H]+。
【０１７１】
実施例57：化合物57の合成
【化１１８】
0005968455.tif 000150
合成経路：
【化１１９】
0005968455.tif 000151
化合物57の合成は化合物38の合成を参照し、化合物57を得た。1H NMR(CDCl3): δ 8.52(s, 1H), 7.65(dd, J =7.6HZ, 1H), 7.50(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.18(d, J =8HZ, 1H), 5.25-5.72(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.71(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.39(m, 2H), 3.22(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.00(m, 1H) , 1.82(m, 1H) , 1.57(m, 1H); LC-MS m/z 424.1 [M+H]+。
【０１７２】
実施例58：化合物58の合成
【化１２０】
0005968455.tif 000152
化合物46の合成におけるピリジン-2-メチレンアミンをグリシンエチル、化合物46の合成方法を参照し、合成して化合物58を得た。1H NMR(CDCl3): δ 8.55(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.12(m, 1H), 5.43(m, 2H), 4.20(m, 4H), 3.20(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.87(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.65(m, 1H) , 1.35(m, 1H) , 1.26(m, 3H); LC-MS m/z 495.2 [M+H]+。
【０１７３】
実施例59：化合物59の合成
【化１２１】
0005968455.tif 000153
化合物58の合成におけるグリシンエチルをバリンメチルに替え、化合物58の合成を参照し、化合物59を得た。1H NMR(CDCl3): δ 9.42(d, J =8.8HZ, 1H), 8.61(s, 1H), 7.66(dd, J =7.6HZ, 1H), 7.53(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.16(d, J =8HZ, 1H), 5.55(m, 2H), 4.88(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.55(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.05(m, 1H) , 1.90(m, 1H) , 1.66(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.01(m, 6H); LC-MS m/z 523.2 [M+H]+。
【０１７４】
実施例60：化合物60の合成
【化１２２】
0005968455.tif 000154
化合物58の合成におけるグリシンエチルをエタノールアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物60を得た。1H NMR(CDCl3): δ 8.57(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.17(m, 1H), 5.43(m, 2H), 3.75(m, 2H), 3.60(m,  2H), 3.3(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.80(m, 1H) , 2.05(m, 1H) , 1.72(m, 2H) , 1.52(m, 1H); LC-MS m/z 453.2 [M+H]+。
【０１７５】
実施例61：化合物61の合成
【化１２３】
0005968455.tif 000155
化合物58の合成におけるグリシンエチルをメチルアミン塩酸塩に替え、化合物58の合成を参照し、化合物61を得た。1H NMR(CDCl3): δ 8.56(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.17(m, 1H), 5.45(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.33(m,  1H), 3.19(m, 2H), 2.99(s, 3H), 2.86(m, 1H) , 2.03(m, 1H) , 1.86(m, 1H) , 1.70(m, 1H), 1.491(m, 1H); LC-MS m/z 423.2 [M+H]+。
【０１７６】
実施例62：化合物62の合成
【化１２４】
0005968455.tif 000156
化合物58の合成におけるグリシンエチルをチロシンメチルに替え、化合物58の合成を参照し、化合物62を得た。1H NMR(CDCl3): δ 9.32(m, 1H), 8.57(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.31(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.75(m, 4H), 5.30(m, 3H), 3.73(m, 3H), 3.20(m,  6H), 2.86(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.65(m, 2H) , 1.44(m, 1H); LC-MS m/z 587.2 [M+H]+。
【０１７７】
実施例63：化合物63の合成
【化１２５】
0005968455.tif 000157
化合物58の合成におけるグリシンエチルをジメチルアミン塩酸塩に替え、化合物58の合成を参照し、化合物63を得た。MS：437.2 [M+H]+。
【０１７８】
実施例64：化合物64の合成
【化１２６】
0005968455.tif 000158
化合物58の合成におけるグリシンエチルを4-メチルベンジルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物64を得た。1H NMR(CDCl3): δ 9.19(m, 1H), 8.62(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.30(m, 3H), 7.15(m,  3H), 5.49(s, 2H), 4.60(d, J = 6.4HZ, 2H), 3.02(m,  2H), 2.85(m, 1H), 2.55(m, 2H), 1.85(m, 1H) , 1.65(m, 1H) , 1.50(m, 1H) , 1.33(m, 1H); LC-MS m/z 499.2 [M+H]+。
【０１７９】
実施例65：化合物65の合成
【化１２７】
0005968455.tif 000159
化合物58の合成におけるグリシンエチルをシクロプロピルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物65を得た。MS：449.2 [M+H]+。
【０１８０】
実施例66：化合物66の合成
【化１２８】
0005968455.tif 000160
化合物58の合成におけるグリシンエチルを2-フェニルグリシンメチルに替え、化合物58の合成を参照し、化合物66を得た。1H NMR(CDCl3): δ 9.85(d, J =6.6HZ, 1H), 8.58(s, 1H), 7.64(d, J =7.8HZ, 1H), 7.50(m, 3H), 7.35(m, 4H), 7.16(m, J =6.9HZ, 1H), 5.54(m, 2H), 5.29(m, 1H), 3.76(s,  3H), 3.46(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.01(m, 1H) , 2.85(m, 2H) , 1.98(m, 1H) , 1.81(m, 1H), 1.55(m, 2H); LC-MS m/z 557.2 [M+H]+。
【０１８１】
実施例67：化合物67の合成
【化１２９】
0005968455.tif 000161
化合物58の合成におけるグリシンエチルをフェニルアラニンメチルに替え、化合物58の合成を参照し、化合物67を得た。1H NMR(CDCl3): δ 9.31(m, 1H), 8.62(m, 1H), 7.51(m, 2H), 7.29(m, 5H), 7.07(m, 2H), 5.46(m, 2H), 5.28(m, 1H), 3.79(m,  3H), 3.22(m, 4H), 3.02(m, 1H), 2.91(m, 2H) , 1.92(m, 3H) , 1.47(m, 1H); LC-MS m/z 571.2 [M+H]+。
【０１８２】
実施例68：化合物68の合成
【化１３０】
0005968455.tif 000162
化合物58の合成におけるグリシンエチルをp-トリフルオロメチルベンジルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物68を得た。1H NMR(CDCl3): δ 9.31(m, 1H), 8.62(m, 1H), 7.51(m, 6H), 7.35(m, 1H), 7.14(m, 1H), 5.50(m, 2H), 4.75(m, 2H), 3.11(m, 2H), 2.90(m, 1H), 2.66(m, 2H), 1.85(m, 1H) , 1.65(m, 1H) , 1.55(m, 1H), 1.36(m, 1H); LC-MS m/z 567.2 [M+H]+。
【０１８３】
実施例69：化合物69の合成
【化１３１】
0005968455.tif 000163
化合物58の合成におけるグリシンエチルをモルホリンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物69を得た。1H NMR(CDCl3): δ 7.91(s, 1H), 7.62(d, J =7.6HZ, 1H), 7.53(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.23(d, J =7.6HZ, 1H), 5.50(m, 2H), 3.6(m, 11H), 3.07(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.83(m, 2H) , 1.61(m, 1H); LC-MS m/z 479.2 [M+H]+。
【０１８４】
実施例70：化合物70の合成
【化１３２】
0005968455.tif 000164
化合物58の合成におけるグリシンエチルを4-メチルピペラジンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物70を得た。1H NMR(CDCl3): δ 7.96(s, 1H), 7.59(d, J =7.6HZ, 1H), 7.51(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.24(d, J =8.0HZ, 1H), 5.40(m, 2H), 3.30(m, 10H), 3.07(m, 2H), 2.82(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.78(m, 2H) , 1.62(m, 1H); LC-MS m/z 492.2 [M+H]+。
【０１８５】
実施例71：化合物71の合成
【化１３３】
0005968455.tif 000165
化合物58の合成におけるグリシンエチルをエチルアミン塩酸塩に替え、化合物58の合成を参照し、化合物71を得た。MS：437.2 [M+H]+。
【０１８６】
実施例72：化合物72の合成
【化１３４】
0005968455.tif 000166
化合物58の合成におけるグリシンエチルをイソプロピルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物72を得た。MS：451.2 [M+H]+。
【０１８７】
実施例73：化合物73の合成
【化１３５】
0005968455.tif 000167
化合物58の合成におけるグリシンエチルをシクロプロピルメチルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物73を得た。MS：463.2 [M+H]+。
【０１８８】
実施例74：化合物74の合成
【化１３６】
0005968455.tif 000168
化合物58の合成におけるグリシンエチルを2-メトキシエチルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物74を得た。MS：467.2 [M+H]+。
【０１８９】
実施例75：化合物75の合成
【化１３７】
0005968455.tif 000169
化合物58の合成におけるグリシンエチルを3-メトキシプロピルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物75を得た。1H NMR(CDCl3): δ 8.98(m, 1H), 8.60(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.16(m, 1H), 5.54(s, 2H), 3.52(m, 4H), 3.41(m, 1H), 3.34(m, 3H), 3.21(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.91(m, 1H) , 2.78(m, 1H), 2.04(m, 1H),1.85(m, 1H), 1.36(m, 1H); LC-MS m/z 481.2 [M+H]+。
【０１９０】
実施例76：化合物76の合成
【化１３８】
0005968455.tif 000170
化合物58の合成におけるグリシンエチルをピロリジンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物76を得た。MS：463.2 [M+H]+。
【０１９１】
実施例77：化合物77の合成
【化１３９】
0005968455.tif 000171
化合物58の合成におけるグリシンエチルをn-ブチルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物77を得た。1H NMR(CDCl3): δ 8.84(m, 1H), 8.60(m, 1H), 7.66(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.16(m, 1H), 5.56(s, 2H), 3.50(m, 3H), 3.20(m, 2H), 2.92(m, 2H), 2.01(m, 2H), 1.63(m, 3H), 1.45(m, 3H) , 0.96(m, 3H); LC-MS m/z 465..2 [M+H]+。
【０１９２】
実施例78：化合物78の合成
【化１４０】
0005968455.tif 000172
化合物58の合成におけるグリシンエチルをイソペンチルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物78を得た。1H NMR(CDCl3): δ 8.85(m, 1H), 8.60(m, 1H), 7.66(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.16(m, 1H), 5.55(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.35(m, 1H), 3.15(m, 2H), 2.91(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.01(m, 1H) , 1.85(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.40(m, 1H), 0.95(m, 6H); LC-MS m/z 479..2 [M+H]+。
【０１９３】
実施例79：化合物79の合成
【化１４１】
0005968455.tif 000173
化合物58の合成におけるグリシンエチルをイソブチルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物79を得た。MS：465.2 [M+H]+。
【０１９４】
実施例80：化合物80の合成
【化１４２】
0005968455.tif 000174
化合物58の合成におけるグリシンエチルをシクロヘキシルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物80を得た。1H NMR(CDCl3): δ 8.82(d, J =8.1HZ, 1H), 8.58(s, 1H), 7.66(d, J =7.5HZ, 1H), 7.53(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.14(d, J =7.5HZ, 1H), 5.55(m, 2H), 3.98(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.19(m, 2H), 2.91(m, 2H), 2.05(m,4H), 1.75(m, 4H) , 1.45(m, 3H), 1.25(m, 3H); LC-MS m/z 491..2 [M+H]+。
【０１９５】
実施例81：化合物81の合成
【化１４３】
0005968455.tif 000175
化合物58の合成におけるグリシンエチルを4-アミノヘキサヒドロピランに替え、化合物58の合成を参照し、化合物81を得た。MS：493.2 [M+H]+。
【０１９６】
実施例82：化合物82の合成
【化１４４】
0005968455.tif 000176
化合物58の合成におけるグリシンエチルを3-アミノメチルプロピレンオキシドに替え、化合物58の合成を参照し、化合物82を得た。MS：479.2 [M+H]+。
【０１９７】
実施例83：化合物83の合成
【化１４５】
0005968455.tif 000177
合成経路：
【化１４６】
0005968455.tif 000178
【０１９８】
化合物83-1の合成：
化合物45-1(100mg)を8mlのDMFに溶解させ、1.2当量のトリクロロトリアジンを入れ、室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、化合物83-1の粗製品（95mg）を得た。
化合物83の合成は化合物1の合成を参照し、化合物83を得た。MS：391.1[M+H]+。
【０１９９】
実施例84：化合物84の合成
【化１４７】
0005968455.tif 000179
合成経路：
【化１４８】
0005968455.tif 000180
化合物18-11を得た後、化合物1の合成を参照し、化合物84を得た。MS：381.1[M+H]+。
【０２００】
実施例85：化合物85の合成
【化１４９】
0005968455.tif 000181
化合物85-1の合成：
化合物18-11(100mg)をテトラヒドロフランに溶解させ、1.1当量のメタンスルホニルクロリド、1.2当量のトリエチルアミンを入れ、室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、化合物85-1の粗製品100mgを得た。
化合物85の合成は化合物1の合成を参照し、化合物85を得た。MS：459.1[M+H]+。
【０２０１】
実施例86：化合物86の合成
【化１５０】
0005968455.tif 000182
化合物85-1の合成におけるメタンスルホニルクロリドを塩化アセチルに替え、化合物85の合成を参照し、化合物86を得た。MS：423.2[M+H]+。
【０２０２】
実施例87：化合物87の合成
【化１５１】
0005968455.tif 000183
合成経路：
【化１５２】
0005968455.tif 000184
化合物15-1の合成におけるメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液をS-3-ヒドロキシテトラヒドロフランに替え、化合物15の合成を参照し、化合物87を得た。MS：466.2[M+H]+。
【０２０３】
実施例88：化合物88の合成
【化１５３】
0005968455.tif 000185
化合物58の合成におけるグリシンエチルをアラニンエチルに替え、化合物58の合成を参照し、化合物88を得た。MS：509.2 [M+H]+。
【０２０４】
実施例89：化合物89の合成
【化１５４】
0005968455.tif 000186
化合物58の合成におけるグリシンエチルをアミノ酪酸エチルに替え、化合物58の合成を参照し、化合物89を得た。MS：523.2 [M+H]+。
【０２０５】
実施例90：化合物90の合成
【化１５５】
0005968455.tif 000187
化合物58の合成におけるグリシンエチルを2-メタンスルホニルエチルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物90を得た。MS：515.2 [M+H]+。
【０２０６】
実施例91：化合物91の合成
【化１５６】
0005968455.tif 000188
化合物58の合成におけるグリシンエチルをプロリンメチルに替え、化合物58の合成を参照し、化合物91を得た。MS：521.2 [M+H]+。
【０２０７】
実施例92：化合物92の合成
【化１５７】
0005968455.tif 000189
化合物58の合成におけるグリシンエチルをS-2-カルボニル-4-アミノテトラヒドロフランに替え、化合物58の合成を参照し、化合物92を得た。MS：493.2 [M+H]+。
【０２０８】
実施例93：化合物93の合成
【化１５８】
0005968455.tif 000190
化合物58の合成におけるグリシンエチルを3-ヒドロキシプロピルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物93を得た。MS：467.2 [M+H]+。
【０２０９】
実施例94：化合物94の合成
【化１５９】
0005968455.tif 000191
化合物15-1の合成におけるメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液をベンジルアルコールに替え、化合物15の合成を参照し、化合物94を合成した。MS：486.2[M+H]+。
【０２１０】
実施例95：化合物95の合成
【化１６０】
0005968455.tif 000192
化合物15-1の合成におけるメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液をモルホリンに替え、化合物15の合成を参照し、化合物95を合成した。MS：465.2[M+H]+。
【０２１１】
実施例96：化合物96の合成
【化１６１】
0005968455.tif 000193
合成経路：
【化１６２】
0005968455.tif 000194
化合物96の合成は化合物56の合成を参照し、化合物96を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.632(d, 1H), 7.482(t, 1H), 7.327(t, 1H), 7.167(s, 1H), 7.080(d,1H), 5.515 (quartet, 2H), 5.267(s,2H), 3.365(t,1H), 3.204(s,1H), 3.055(m,1H), 2.893(m, 1H), 2.357(m,1H), 2.108(s, 3H), 2.022(m,1H), 1.781(m,1H), 1.576(m,2H); LC-MS m/z 438.2[M+H]+。
【０２１２】
実施例97：化合物97の合成
【化１６３】
0005968455.tif 000195
合成経路：
【化１６４】
0005968455.tif 000196
化合物97の合成は化合物45の合成を参照し、化合物97を得た。MS：409.1[M+H]+。
【０２１３】
実施例98：化合物98の合成
【化１６５】
0005968455.tif 000197
合成経路：
【化１６６】
0005968455.tif 000198
【０２１４】
化合物98-1の合成：
化合物11-7(1g)を四塩化炭素に溶解させ、2.5当量のNBS（N-ブロモスクシンイミド）、触媒量の過酸化ベンゾイルを入れ、一晩還流し、塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで分離し、化合物98-1(740mg)を得て、収率が51％であった。MS:471.8 [M+H]+。
化合物98の合成は化合物1の合成を参照し、化合物98を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.603(m, 1H), 7.499(m, 1H), 7.369(s, 1H), 7.324(t, 1H), 7.184(d, 1H), 6.820(m, 1H), 5.485(quartet, 2H),5.293(s,1H), 3.594(m, 2H), 3.270(m, 1H), 3.022(m, 1H), 2.908(m,2H), 2.105(m, 1H), 1.825(m, 2H), 1.603(m,1H); LC-MS m/z 538.0[M+H]+。
【０２１５】
実施例99：化合物99の合成
【化１６７】
0005968455.tif 000199
化合物40の合成におけるシクロプロピルアミンをグリシンメチルに替え、化合物40の合成を参照し、化合物99を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.756(s, 1H), 7.630(d, 1H), 7.537(t, 1H), 7.368(t, 1H), 7.218(d, 1H), 5.442(quartet, 2H), 4.114(s, 2H), 3.730(s, 3H), 3.590(d, 1H), 3.493(d, 1H), 3.323(d, 1H), 3.180(m, 2H), 2.958(m, 1H), 2.096(s,1H), 1.820(d,1H), 1.690(d.1H); LC-MS m/z 481.2[M+H]+。
【０２１６】
実施例100：化合物100の合成
【化１６８】
0005968455.tif 000200
化合物99の合成におけるグリシンメチルをバリンメチルに替え、化合物99の合成を参照し、化合物100を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.812(s, 1H), 7.540(d, 1H), 7.469(t, 1H), 7.277(t, 1H), 7.194(d, 1H), 5.450(quartet, 2H), 4.593(quartet, 1H), 3.723(s, 3H), 3.608(d, 1H), 3.344(d, 1H), 3.000(m, 2H), 2.280(m, 1H), 2.100(s,1H), 1.880(d,1H), 1.910(m,1H); 1.797(s,1H), 0.980(t,6H), 0.900(d,1H); LC-MS m/z 523.2 [M+H]+。
【０２１７】
実施例101：化合物101の合成
【化１６９】
0005968455.tif 000201
化合物99の合成におけるグリシンメチルをチロシンメチルに替え、化合物99の合成を参照し、化合物101を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.580(d, 1H), 7.548(s, 1H), 7.479(t, 1H), 7.315(t, 1H), 7.258(s, 1H), 7.153(d,1H), 6.940(d,2H), 6.710(d,2H), 5.400(quartet, 2H), 4.861(quartet, 1H), 3.711(s, 3H), 3.495(d, 1H), 3.410(s, 1H), 3.200(m, 2H), 3.100(m, 2H), 2.946(m,1H), 2.028(s,1H), 1.742(s,2H); 1.600(s,1H); LC-MS m/z 587.2 [M+H]+。
【０２１８】
実施例102：化合物102の合成
【化１７０】
0005968455.tif 000202
化合物99の合成におけるグリシンメチルをフェニルアラニンメチルに替え、化合物99の合成を参照し、化合物102を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.733(s, 1H), 7.540(d, 1H), 7.439(t, 1H), 7.214(m, 7H), 5.410(quartet, 2H), 4.930(quartet, 1H), 3.677(s, 3H), 3.620(d, 2H), 3.390(s, 1H), 3.210(m, 2H), 3.007(s, 1H), 2.941(s,1H), 2.071(s,1H), 1.947(s,1H); 1.771(s,1H), 1.538(s,1H); LC-MS m/z 571.2 [M+H]+。
【０２１９】
実施例103：化合物103の合成
【化１７１】
0005968455.tif 000203
化合物99の合成におけるグリシンメチルをp-トリフルオロメチルベンジルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物103を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.792(s, 1H), 7.528(d, 1H), 7.445(m, 5H), 7.260(t, 1H),7.154(d,1H), 5.354(quartet, 2H), 4.549(s, 2H), 3.518(s, 2H), 3.340(s.1H), 3.014(s, 1H), 2.889(s, 1H), 2.009(s, 1H), 1.830(s, 1H), 1.717(s,1H), 1.532(s,1H); LC-MS m/z 567.2[M+H]+。
【０２２０】
実施例104：化合物104の合成
【化１７２】
0005968455.tif 000204
化合物99の合成におけるグリシンメチルをメチルアミン塩酸塩に替え、化合物99の合成を参照し、化合物104を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.684(s, 1H), 7.625(d, 1H), 7.530(t, 1H), 7.363(t, 1H), 7.210(d, 1H), 5.440(quartet, 2H), 3.587(d, 1H), 3.471(m, 1H), 3.305(m, 1H), 3.177(m,2H), 2.912(s,3H), 2.105(d, 1H), 1.789(m, 1H), 1.680(m,2H); LC-MS m/z 423.2[M+H]+。
【０２２１】
実施例105：化合物105の合成
【化１７３】
0005968455.tif 000205
化合物99の合成におけるグリシンメチルをジメチルアミン塩酸塩に替え、化合物99の合成を参照し、化合物105を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.600(d, 1H), 7.484(t, 1H), 7.403(s, 1H), 7.314(t, 1H), 7.161(d, 1H), 5.490(quartet, 2H), 3.538(d, 2H), 3.279(m, 1H), 3.140(d, 6H), 3.026(s,1H), 2.948(t,1H), 2.069(s, 1H), 1.850(s, 2H), 1.600(m,1H); LC-MS m/z 437.2[M+H]+。
【０２２２】
実施例106：化合物106の合成
【化１７４】
0005968455.tif 000206
化合物99の合成におけるグリシンメチルをシクロプロピルメチルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物106を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.710(s, 1H), 7.650(d, 1H), 7.535(t, 1H), 7.374(t, 1H), 7.170(d, 1H), 5.487(quartet, 2H), 3.450(d, 2H), 3.274(d, 2H), 3.160(s, 1H), 2.987(m,1H), 2.902(t,1H), 2.036(s, 1H), 1.794(s, 1H), 1.667(m,1H), 1.553(d,1H), 1.084(s,1H), 0.540(m,2H), 0.278(m,2H); LC-MS m/z 463.2[M+H]+。
【０２２３】
実施例107：化合物107の合成
【化１７５】
0005968455.tif 000207
化合物99の合成におけるグリシンメチルをピロリジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物107を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.620(d, 1H), 7.529(s, 1H), 7.492(t, 1H), 7.327(t, 1H), 7.121(d, 1H), 5.495(t, 2H), 3.740(t, 3H), 3.450(d, 1H), 3.264(m, 1H), 3.084(d,1H), 2.962(t,1H), 2.872(m,1H), 2.864(t, 1H), 1.970(m, 5H), 1.790(m,1H), 1.600(m,2H); LC-MS m/z 463.2[M+H]+。
【０２２４】
実施例108：化合物108の合成
【化１７６】
0005968455.tif 000208
化合物99の合成におけるグリシンメチルをピペリジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物108を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.644(d, 1H), 7.504(t, 1H), 7.344(t, 1H), 7.310(s, 1H), 7.116(d, 1H), 5.523(quartet, 2H), 3.630(s, 4H), 3.390(d, 1H), 3.249(s, 1H), 3.088(d,1H), 2.940(m,2H), 2.013(m,1H), 1.824(s, 1H), 1.650(d, 8H); LC-MS m/z 477.2[M+H]+。
【０２２５】
実施例109：化合物109の合成
【化１７７】
0005968455.tif 000209
化合物99の合成におけるグリシンメチルを2-フルオロベンジルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物109を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.632(s, 1H), 7.572(d, 1H), 7.453(t, 1H), 7.385(t, 1H), 7.298(t, 1H), 7.192(m,1H), 7.094(t,1H), 7.035(t,1H), 6.966(t,1H), 5.542 (t, 2H), 4.595(d, 2H), 3.436(d, 1H), 3.253(s, 1H), 3.012(m, 2H), 2.815(d,1H), 1.991(s,1H), 1.719(s,1H), 1.566(s, 2H); LC-MS m/z 517.2[M+H]+。
【０２２６】
実施例110：化合物110の合成
【化１７８】
0005968455.tif 000210
化合物99の合成におけるグリシンメチルを2-クロロベンジルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物110を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.666(s, 1H), 7.584(d, 1H), 7.440(m, 2H), 7.308(m, 2H), 7.179(m, 2H), 7.105(d,1H), 5.442 (t, 2H), 4.635(d, 2H), 3.409(d, 1H), 3.203(s, 1H), 3.052(d, 1H), 2.928(t,1H), 2.824(t,1H), 1.967(s,1H), 1.717(s, 1H), 1.532(m,2H); LC-MS m/z 533.1 [M+H]+。
【０２２７】
実施例111：化合物111の合成
【化１７９】
0005968455.tif 000211
化合物99の合成におけるグリシンメチルを2-メトキシエチルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物111を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.590(d, 2H), 7.458(t, 1H), 7.303(t, 1H), 7.058(d, 1H), 5.421 (s, 2H), 3.497(m,3H), 3.309(m, 5H), 3.040(m, 2H), 2.755(m, 2H), 1.927(m, 1H), 1.710(m, 1H), 1.589(m, 1H), 1.341(m, 1H); LC-MS m/z 467.2[M+H]+。
【０２２８】
実施例112：化合物112の合成
【化１８０】
0005968455.tif 000212
化合物99の合成におけるグリシンメチルを3-メトキシプロピルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物112を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.695(d, 1H), 7.646(s, 1H), 7.568(t, 1H), 7.411(t, 1H), 7.178(d,1H), 5.525 (s, 2H), 3.567(m,5H), 3.406(m, 3H), 3.169(m, 2H), 2.903(m, 2H), 2.045(m,1H), 1.918(m,2H), 1.816(m,1H), 1.699(m,1H), 1.481(m, 1H); LC-MS m/z 481.2[M+H]+。
【０２２９】
実施例113：化合物113の合成
【化１８１】
0005968455.tif 000213
化合物99の合成におけるグリシンメチルをエチルアミン塩酸塩に替え、化合物99の合成を参照し、化合物113を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.697(t, 2H), 7.570(t, 1H), 7.568(t, 1H), 7.413(t, 1H), 7.175(d,1H), 5.521 (s, 2H), 3.416(m,3H), 3.157 (m, 2H), 2.889(m, 2H), 2.040(m,1H), 1.811(m,1H), 1.682(m,1H), 1.445(m,1H), 1.270(s, 3H); LC-MS m/z 437.2 [M+H]+。
【０２３０】
実施例114：化合物114の合成
【化１８２】
0005968455.tif 000214
化合物99の合成におけるグリシンメチルを1,1-ジオキソチオモルホリンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物114を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.664(d, 1H), 7.542(t, 1H), 7.422(s, 1H), 7.384(t, 1H), 7.172(d,1H), 5.495 (t, 2H), 4.192(s,4H), 3.425(d, 1H), 3.079(m,5H), 2.903(m, 3H), 2.021(m,1H), 1.811(m,1H), 1.670(m,1H), 1.491(m,1H); LC-MS m/z 527.1 [M+H]+。
【０２３１】
実施例115：化合物115の合成
【化１８３】
0005968455.tif 000215
化合物99の合成におけるグリシンメチルをイソプロピルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物115を得た。MS：451.2 [M+H]+。
【０２３２】
実施例116：化合物116の合成
【化１８４】
0005968455.tif 000216
化合物99の合成におけるグリシンメチルをイソブチルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物116を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.713(s, 1H), 7.555(d, 1H), 7.473(t, 1H), 7.296(t, 1H), 7.158(d,1H), 5.426 (t, 2H), 3.576(d,1H), 3.482(s, 1H), 3.201(m,3H), 3.020(m, 1H), 2.854(m,1H), 2.82(m,1H), 1.905(m,1H), 1.762(s,2H), 1.583(s,1H), 0.915(d,6H); LC-MS m/z 465.2[M+H]+。
【０２３３】
実施例117：化合物117の合成
【化１８５】
0005968455.tif 000217
化合物99の合成におけるグリシンメチルをn-ブチルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物117を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.713(s, 1H), 7.564(d, 1H), 7.483(t, 1H), 7.307(t, 1H), 7.183(d,1H), 5.434 (quartet, 2H), 3.577(m,2H), 3.373(m, 3H), 3.044(m,1H), 2.898(m, 1H), 2.092(s,1H), 1.833(d,2H), 1.587(m,3H), 1.354(m,2H), 0.881(t,3H); LC-MS m/z 465.2[M+H]+。
【０２３４】
実施例118：化合物118の合成
【化１８６】
0005968455.tif 000218
化合物99の合成におけるグリシンメチルをモルホリンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物118を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.620(d, 1H), 7.505(t, 1H), 7.368(s, 1H), 7.340(t, 1H), 7.172(d,1H), 5.498 (quartet, 2H), 3.721(s,8H), 3.486(m, 2H), 3.197(m,1H), 3.064(m, 1H), 2.954(m,1H), 2.058(m,1H), 1.821(m,2H), 1.616(m,1H); LC-MS m/z 479.2[M+H]+。
【０２３５】
実施例119：化合物119の合成
【化１８７】
0005968455.tif 000219
化合物99の合成におけるグリシンメチルをシクロヘキシルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物119を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.673(s, 1H), 7.568(d, 1H), 7.483(t, 1H), 7.304(t, 1H), 7.169(d,1H), 5.446 (quartet, 2H), 3.864(s,1H), 3.540(m, 2H), 3.261(m,1H), 3.026(s, 1H), 2.877(m,1H), 2.060(m,1H), 1.948(s,2H), 1.789(m,4H), 1.610(d,2H), 1.338(m,4H), 1.162(m,1H); LC-MS m/z 491.2 [M+H]+。
【０２３６】
実施例120：化合物120の合成
【化１８８】
0005968455.tif 000220
化合物99の合成におけるグリシンメチルを3-トリフルオロメチルベンジルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物120を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.693(s, 1H), 7.597(s, 1H), 7.520(d, 2H), 7.425(t, 2H), 7.332(t,1H), 7.284(d,1H), 7.140(d,2H), 5.368 (m, 2H), 4.576(s,1H), 3.522(s,2H), 3.292(s, 1H), 2.987(s,1H), 2.853(s, 1H), 2.010(s,1H), 1.761(d,1H), 1.519(s,1H); LC-MS m/z 567.2[M+H]+。
【０２３７】
実施例121：化合物121の合成
【化１８９】
0005968455.tif 000221
化合物99の合成におけるグリシンメチルをイソペンチルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物121を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.673(s, 1H), 7.572(d, 1H), 7.483(t, 1H), 7.310(t, 1H), 7.168(d,1H), 5.442 (quartet, 2H), 3.501(m,2H), 3.410(quartet,2H), 3.219(s, 1H), 3.047(s,1H), 2.872(s, 1H), 2.067(s,1H), 1.773(s,2H), 1.610(m,2H), 1.500(quartet,2H), 0.890(d,6H); LC-MS m/z 479.2 [M+H]+。
【０２３８】
実施例122：化合物122の合成
【化１９０】
0005968455.tif 000222
化合物99の合成におけるグリシンメチルを4-メチルベンジルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物122を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.645(s, 1H), 7.520(d, 1H), 7.420(t, 1H), 7.264(t, 1H), 7.194(d,2H), 7.110(d,1H), 7.010(d,2H), 5.390 (quartet, 2H), 4.469(s,2H), 3.482(m,2H), 3.244(m, 1H), 2.936(s,1H), 2.828(s, 1H), 2.218(s,3H), 2.004(s,1H), 1.738(m,2H), 1.510(s,1H); LC-MS m/z 513.2[M+H]+。
【０２３９】
実施例123：化合物123の合成
【化１９１】
0005968455.tif 000223
化合物99の合成におけるグリシンメチルを2-ヒドロキシエチルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物123を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.580(d, 2H), 7.459(t, 1H), 7.288(t, 1H), 7.080(d, 1H), 5.400 (quartet, 2H), 3.669(m,2H), 3.452(m,2H), 3.317(m, 1H), 3.094(m,2H), 2.845(quartet, 2H), 1.923(m,1H), 1.705(s,1H), 1.575(m,1H), 1.401(m,1H); LC-MS m/z 453.2[M+H]+。
【０２４０】
実施例124：化合物124の合成
【化１９２】
0005968455.tif 000224
化合物99の合成におけるグリシンメチルを4-ヒドロキシメチルピペリジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物124を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.690(d, 1H), 7.580(m, 1H), 7.417(t, 1H), 7.328(s, 1H), 7.231(d,1H), 5.524 (quartet, 2H), 4.130(quartet,1H), 3.794(s,5H), 3.500(m,1H), 3.354(m,1H), 3.164(m, 1H), 3.068(quartet,1H), 2.940(t, 1H), 2.106(m,1H), 1.856(m,4H), 1.680(m,2H), 1.271(m,3H); LC-MS m/z 507.2 [M+H]+。
【０２４１】
実施例125：化合物125の合成
【化１９３】
0005968455.tif 000225
化合物99の合成におけるグリシンメチルをL-プロリンメチルに替え、化合物99の合成を参照し、化合物125を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝7.600(d, 2H), 7.490(m, 1H), 7.321(t, 1H), 7.139(d, 1H), 5.484 (t, 2H), 4.637(quartet,1H), 3.900(m,2H), 3.735(s,3H), 3.535(d,1H), 3.392(m, 1H), 3.084(m,2H), 2.917(t, 1H), 2.280(m,1H), 2.078(m,4H), 1.800(m,1H), 1.623(m,2H); LC-MS m/z 521.2[M+H]+。
【０２４２】
実施例126：化合物126の合成
【化１９４】
0005968455.tif 000226
化合物99の合成におけるグリシンメチルを2-メタンスルホニルエチルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物126を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.705(s, 1H), 7.680(d, 1H), 7.570(t, 1H), 7.402(t, 1H), 7.221(d,1H), 5.494 (quartet, 2H), 3.918(t,2H), 3.452(m,4H), 3.377(m,1H), 3.171(m,2H), 3.057(s, 3H), 3.078(d,1H), 1.849(m, 1H), 1.696(m,2H); LC-MS m/z 515.1 [M+H]+。
【０２４３】
実施例127：化合物127の合成
【化１９５】
0005968455.tif 000227
化合物99の合成におけるグリシンメチルをS-2-カルボニル-4-アミノテトラヒドロフランに替え、化合物99の合成を参照し、化合物127を得た。MS：493.2 [M+H]+。
【０２４４】
実施例128：化合物128の合成
【化１９６】
0005968455.tif 000228
化合物99の合成におけるグリシンメチルをL-プロリノールに替え、化合物99の合成を参照し、化合物128を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.638(d, 1H), 7.554(s, 1H), 7.510(t, 1H), 7.348(t, 1H), 7.145(d,1H), 5.494 (quartet, 2H), 4.402(s,1H), 3.736(m,5H), 3.410(d,1H), 3.289(s,1H), 3.137(m, 1H), 3.000(m,2H), 2.068(m, 3H), 1.834(m,3H), 1.633(s,2H); LC-MS m/z 493.2[M+H]+。
【０２４５】
実施例129：化合物129の合成
【化１９７】
0005968455.tif 000229
化合物99の合成におけるグリシンメチルを4-ピペリジンカルボン酸エチルに替え、化合物99の合成を参照し、化合物129を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.628(d, 1H), 7.500(t, 1H), 7.337(m, 2H), 7.145(d,1H), 5.506 (quartet, 2H), 4.143(quartet,2H), 3.454(m,2H), 3.373(s,1H), 3.093(m,4H), 2.934(m,1H), 2.590(m, 1H), 2.009(m,3H), 1.743(m, 5H), 1.251(t,3H); LC-MS m/z 549.2206[M+H]+。
【０２４６】
実施例130：化合物130の合成
【化１９８】
0005968455.tif 000230
化合物15-1の合成におけるメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を2-メタンスルホニルエチルアミンに替え、化合物15の合成を参照し、化合物130を合成した。MS：501.2[M+H]+。
【０２４７】
実施例131：化合物131の合成
【化１９９】
0005968455.tif 000231
化合物15-1の合成におけるメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を2-メトキシエタノールに替え、化合物15の合成を参照し、化合物131を合成した。MS：454.2[M+H]+。
【０２４８】
実施例132：化合物132の合成
【化２００】
0005968455.tif 000232
化合物15-1の合成におけるメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液をシクロプロピルアミンに替え、化合物15の合成を参照し、化合物132を合成した。MS：435.2[M+H]+。
【０２４９】
実施例133：化合物133の合成
【化２０１】
0005968455.tif 000233
化合物85の合成におけるメタンスルホニルクロリドをp-トルエンスルホニルクロリドに替え、化合物85の合成を参照し、化合物133を得た。MS：535.2[M+H]+。
【０２５０】
実施例134：化合物134の合成
【化２０２】
0005968455.tif 000234
化合物11の合成におけるヨードメタンをブロモアセトフェノンに替え、化合物11の合成を参照し、化合物134を得た。MS：499.2[M+H]+。
【０２５１】
実施例135：化合物135の合成
【化２０３】
0005968455.tif 000235
合成経路：
【化２０４】
0005968455.tif 000236
【０２５２】
化合物135-1の合成：
化合物11-11(100mg)を10mlの塩化メチレンに溶解させ、1.1当量のデス・マーチン酸化剤を入れ、室温で2時間撹拌し、塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離し、化合物135-1（80mg）を得て、収率が80％であった。MS：494.2[M+H]+。
【０２５３】
化合物135-2の合成：
化合物135-1(80mg)を塩化メチレンに溶解させ、窒素保護下で-78℃でジエチルアミノ三フッ化硫黄を入れ、ゆっくり室温に温度を上昇させ、一晩撹拌し、反応液を飽和氷炭酸水素ナトリウムに入れ、15分間撹拌した後、塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで分離し、化合物135-2（56mg）を得て、収率が67％であった。MS：516.2[M+H]+。
化合物135の合成は化合物1の合成を参照し、化合物135を得た。MS：416.1[M+H]+。
【０２５４】
実施例136：化合物136の合成
【化２０５】
0005968455.tif 000237
合成経路：
【化２０６】
0005968455.tif 000238
化合物136の合成は化合物135の合成を参照し、化合物136を得た。1H NMR(CDCl3): δ 8.05(s, 1H), 7.66(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.36(m, 1H), 6.85-7.13(m, 2H), 5.52(m,  2H),  3.42(m, 1H), 3.26(m,  1H), 3.15(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.62(m, 2H); LC-MS m/z 416.1 [M+H]+。
【０２５５】
実施例137：化合物137の合成
【化２０７】
0005968455.tif 000239
合成経路：
化合物99の合成におけるグリシンメチルを3,3-ジフルオロアゼチジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物137を得た。LC-MS m/z 485.1 [M+H]+。
【０２５６】
実施例138：化合物138の合成
【化２０８】
0005968455.tif 000240
合成経路：
化合物99の合成におけるグリシンメチルを3,3-ジフルオロテトラヒドロピロリジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物138を得た。LC-MS m/z 499.2 [M+H]+。
【０２５７】
実施例139：化合物139の合成
【化２０９】
0005968455.tif 000241
合成経路：
化合物99の合成におけるグリシンメチルを4.4-ジフルオロピペリジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物139を得た。LC-MS m/z 513.2 [M+H]+。
【０２５８】
実施例140：化合物140の合成
【化２１０】
0005968455.tif 000242
合成経路：
化合物99の合成におけるグリシンメチルを3,3-ジフルオロピペリジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物140を得た。LC-MS m/z 513.2 [M+H]+。
【０２５９】
実施例141：化合物141の合成
【化２１１】
0005968455.tif 000243
合成経路：
化合物99の合成におけるグリシンメチルを4-フルオロピペリジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物141を得た。LC-MS m/z 495.2 [M+H]+。
【０２６０】
実施例142：化合物142の合成
【化２１２】
0005968455.tif 000244
合成経路：
化合物99の合成におけるグリシンメチルを3-フルオロアゼチジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物142を得た。LC-MS m/z 467.2 [M+H]+。
【０２６１】
実施例143：化合物143の合成
【化２１３】
0005968455.tif 000245
合成経路：
化合物99の合成におけるグリシンメチルをアラニンエチルに替え、化合物99の合成を参照し、化合物143を得た。LC-MS m/z 509.2 [M+H]+。
【０２６２】
実施例144：化合物144の合成
【化２１４】
0005968455.tif 000246
合成経路：
化合物99の合成におけるグリシンメチルをアミノ酪酸エチルに替え、化合物99の合成を参照し、化合物143を得た。LC-MS m/z 523.2 [M+H]+。
【０２６３】
実験実施例
実験例1：体外活性実験
スクリーニング方法：ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP IV）活性スクリーニング、ジペプチジルペプチダーゼ7（DPP 7）、ジペプチジルペプチダーゼ8活性スクリーニング（DPP 8）およびジペプチジルペプチダーゼ9（DPP 9）活性スクリーニング。
装置：マイクロプレートリーダー（PerkinElmer, USA）。
材料：ヒト由来DPP IV、本実験室でバキュロウイルス発現システムBac-to-Bac（GIBCO社から購入）によって通常の実験技術に従って発現し、精製して得たプロテアーゼDPP IVの細胞外断片（aa29-766）。ヒト由来DPP 8、本実験室でバキュロウイルス発現システムBac-to-Bac（GIBCO社から購入）によって通常の実験技術に従って昆虫細胞において発現して得たもの。ヒト由来DPP 9、本実験室でバキュロウイルス発現システムBac-to-Bac（GIBCO社から購入）によって通常の実験技術に従って昆虫細胞において発現して得たもの。基質Ala-Pro-AMC、GL Biochem (Shanghai) Ltd.によって合成されたもの。
【０２６４】
活性測定の原理：DPP IV、DPP 8及びDPP 9は、特異的にAla-Pro-AMCを加水分解して産物のAMCを生成し、AMCが355nmの紫外線によって励起されて460nmの発光が生じ、単位時間内の波長460nmの蛍光値の線形変化を動的に測量し、DPPIV活性を算出した。実験において、シタグリプチン（CAS:486460-32-6、既存技術によって通常の実験技術に従って合成したもの、参照文献：Journal of Medicinal Chemistry 48 (2005) 141-151.）、陽性薬物であるアログリプチン(3mg/kg、CAS：850649-62-6、既存技術によって通常の実験技術に従って合成したもの、参照文献：Journal of Medicinal Chemistry 50 (2007) 2297-2300.)、陽性薬物であるLAF237(15mg/kg、ビルダグリプチン、CAS：274901-16-5、既存技術によって通常の実験技術に従って合成したもの、参照文献：Journal of Medicinal Chemistry 46 (2003) 2774-2789.)を対照化合物として使用した。
【０２６５】
サンプルの処理：サンプルをDMSOで溶解させ、低温で保存し、DMSOの体系内の最終濃度を活性測定に影響を与えない範囲内にした。
最初のスクリーニングにおいて、単一の濃度条件、例えば20μg/mLで、サンプルの活性を測定した。一定の条件で活性を表したサンプルに対し、例えば抑制率％Inhibitionが50よりも大きい場合、活性と投与量の依存関係、即ちIC50値を測定し、サンプルの活性をサンプルの濃度に対して非線形フィットを行って得られ、計算用のソフトウエアはGraphpad Prism 4で、フィット用のモデルはsigmoidal dose-response (varible slope)で、多くの阻害剤のスクリーニングモデルでは、フィット曲線の底部と頂部を0と100とした。一般的に、各サンプルは測定においていずれも複数の穴（n≧2）を設け、結果では標準偏差(Standard Deviation、SD)または標準誤差(Standard Error、SE)で示す。
【０２６６】
実験結果：
化合物の活性の結果は、表1の通り、本発明の化合物は優れたDPPIV抑制活性を有することを示す。
【表２−１】
0005968455.tif 000247
【０２６７】
【表２−２】
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【０２６８】
【表２−３】
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【０２６９】
実験例2：体内におけるDPPIVを抑制する活性の研究
動物：ICRマウス（8-10週齡、性別：雄、体重25g-30g、上海SLAC実験動物中心から購入）。
手順：ICRマウスを一晩禁食させ、被験化合物（3mg/kg）、陽性薬物であるアログリプチン（3mg/kg）、陽性薬物であるLAF237(15mg/kg)を経口投与し、同時に、溶媒群を空白対照とし、それぞれ経口投与前、投与後30、60、2h、4h、6h、8hと240hでマウスの眼窩叢静脈から採血し、抗凝固薬で処理されたEppendorf管（旗衆実業（上海）有限公司）に入れ、遠心した後血漿を取り、DPPIV活性を測定した。
結果：DPP IV体外活性と選択性の測定結果によって、合計23種の化合物を選択してICRマウス体内DPP IV活性実験を行い、実験結果を図1、図2、図3、図4、図5及び図6に示す。単回投与後、DC系誘導体は、ICRマウスの血漿DPP IV活性を顕著に低下させ、中でも、DC291004、DC291005、DC291009、DC291010、DC291402、DC291405、DC291407、DC291408、DC291411、DC291041及びDC291422(3 mg)の11種の化合物は、体内血糖降下機能が市販薬のアログリプチン（3mg）と同等で、市販薬のビルダグリプチン（LAF237、15mg）よりも優れた。
【０２７０】
実験例3：体内血糖降下作用
単回経口投与による正常ICRマウスにおける急性血糖降下作用
動物：ICRマウス（8-10週齡、性別：雄、体重25-30g、上海SLAC実験動物中心から購入）。
手順：
1、実験前の2日の動物の摂食状況を記録し、各動物の毎日の摂食量を算出した。
2、動物を一晩禁食させた（毎日の食量の1/3、約2g）。
3、2日目に血糖を測定し、血糖によって動物を無作為に8匹ずつ、4群に分けた。それぞれ溶媒対照群（0.5％メチルセルロース、MC）、化合物テスト群（3mg/kg）、陽性薬物アログリプチン対照群（3mg/kg）、陽性薬物LAF237対照群(15mg/kg)とした。
4、胃灌流投与（1匹/min）し、6hr後血糖を測定し、体重に応じてブドウ糖（2.5g/kg）を胃灌流投与し、糖投与後30min、60min、90min、120minの時の血糖値を測定した。
結果：ICRマウスの血漿中DPP IV体内活性の測定結果によって、合計20種の化合物を選択してICRマウス体内の経口ブドウ糖負荷（OGTT）実験を行い、実験結果を図7、図8、図9、図10、図11及び図12に示す。単回投与後、DC系誘導体は、投与量に依存してICRマウスの耐糖能を顕著に改善し、中でも、DC291004、DC291009、DC291402、DC291407、DC291411、DC291034及びDC291036の7種の化合物は、体内血糖降下機能が市販薬のアログリプチンと同等であった（図7〜10）。同時に、化合物DC291009及びDC291407の複数の投与量の単回投与の経口ブドウ糖負荷実験を行ったところ、化合物DC291009及びDC291407は、体内血糖降下機能が市販薬のアログリプチンと同等であった（図11〜12）。
【０２７１】
実験例4：安全性評価の研究実験方法
体重28-34gの雄の正常ICRマウス（上海SLAC実験動物中心から購入）を、無作為体重設計によってモデル群と投与群に4匹ずつ分けた。群分け後、同じ時刻に各化合物を100mg/kgの投与量で1回胃灌流投与し、そのご各群を連続で1週間観察し、マウスの摂食量と体重を測定した。
【０２７２】
実験結果：
【表３】
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表2から、正常対照群と比べ、ICRマウスにDC291407 (100mg/kg）の単回投与の2日後、退場が対照群に対して顕著な有意差（p<0.05）が現れ、投与後7日まで続いた（即ち、実験終了）ことがわかったが、この間体重が低下せず、30.0g程度に維持し、正常対照群および他の投与群と体重差が大きくなかったので、DC291407が体重に影響しないと推測された。他の各群と正常対照群の間に顕著な有意差がなかった。
【０２７３】
【表４】
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表3から、薬物の投与量が多かったので、投与後1日で各群のマウス摂食量が顕著に低下し、その後回復し始め、投与後7日で投与前のレベルにほぼ回復したことがわかった。
【０２７４】
【表５】
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表4から、投与7日後、各群の薬物投与ICRマウスの肝臓指数と脾臓指数はいずれもある程度高くなったが、DC29147群は脾臓指数が正常対照群に対して有意差があった以外、他の各群はいずれも有意差がなかったことがわかった。DC291407及びDC291004群は、腎臓指数が正常対照群と差が大きくなく、DC291411及びDC291009群は、腎臓指数が正常対照群よりも低かったが、いずれも有意差がなかったことがわかった。
実験結論
実験結果では、DC291407（100mg/kg）を投与した後、投与後2日から7日の体重はいずれも正常対照群に対して有意差があったが、その値は各群と差が大きくないので、実際に無意義の可能性がある。そして、投与7日後、脾臓指数が正常対照群に対して顕著に高くなったが、その値も他の各群と差が大きくないので、生物学意義が顕著ではない。他の各投与群DC291004（100mg/kg）、DC291009（100mg/kg）及びDC291411（100mg/kg）では、投与後の7日中正常対照群に対し、体重と臓器指数はいずれも有意差がなく、肝臓指数と脾臓指数はすこし高くなった。このように、DC291407、DC291004、DC291009及びDC291411は、本実験でいずれも顕著な急性毒性が現れなかった。
【０２７５】
実験例5：薬物動態学研究
LC-MS/MS法で測定したラットのDC291407の胃灌流と静脈注射による投与後の代謝物M1（4071001）、代謝物M2（407002）及び代謝物M3（407003）の血漿中濃度
図13に示すように、健康Sprague-Dawley（SD）ラット（上海SLAC実験動物中心から購入）にDC291407を20mg/kg胃灌流投与した後、血漿中は主に加水分解代謝物M1（具体的にDC291407の脱メチル産物）で、さらに投与後1h内にサンプルに比較的に低濃度のM2（具体的にアセチル化されたM1）（20ng/mlよりも低い）が検出され、血漿中に元の化合物と代謝物M3（具体的にアセチル化されたDC291407）が検出されなかった。
ラットにDC291407を10mg/kg静脈注射した後、血漿中は主に加水分解代謝物M1で、さらに比較的に低濃度の元の化合物とM2が検出され、血漿中に代謝物M3が検出されなかった。
投与量を標準化した後、代謝物M1のAUCで計算すると、ラットにDC291407を20mg/kg胃灌流投与した後の絶対生物的利用能が22.1％である。
使用されたLC/MS/MS装置は、アジレント社の6460トリプル四重極LC/MSシステムである。
【０２７６】
具体的な投与方案は、以下の通りである。
体重180-220 gの雄の健康Sprague-Dawley（SD）ラット6匹を無作為に2群に分け、それぞれ胃灌流および静脈注射によって被験化合物を投与したが、具体的に以下の表に示す。
【表６】
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6.7％DMSO/6.7％ツイン80/86.6％生理食塩水で配合した。
試験前、12h断食し、水を自由に飲ませた。薬物を投与してから2h後、一緒に食事をさせた。
採血の時点およびサンプルの処理：
胃灌流投与：投与後0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0および24h。
静脈投与：投与後5 min、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24h。以上の設定した時点でラットの眼球後静脈叢から静脈血0.3mlを取り、ヘパリンで処理した試験管に置き、11000 rpmで5 min遠心し、血漿を分離し、-20℃の冷蔵庫で冷凍した。
【０２７７】
【表７】
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【０２７８】
【表８】
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【０２７９】
【表９】
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【０２８０】
【表１０】
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【０２８１】
【表１１】
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【０２８２】
【表１２】
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【０２８３】
【表１３】
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【０２８４】
【表１４】
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【０２８５】
表5〜表12から以下のことがわかった。
ラットに胃灌流によって20 mg/kgのDC291407を投与した後、血漿中は主に加水分解代謝物M1で、さらに投与後1h内にサンプルに比較的に低濃度のM2（20ng/mlよりも低い）が検出され、血漿中に元の化合物と代謝物M3が検出されなかった。ラットにDC291407を10mg/kg静脈注射した後、血漿中は主に加水分解代謝物M1で、さらに比較的に低濃度の元の化合物とM2が検出され、血漿中に代謝物M3が検出されなかった。
投与量を標準化した後、代謝物M1のAUCで計算すると、ラットにDC291407を20mg/kg胃灌流投与した後の絶対生物的利用能が22.1％で、半減期が5.63時間で、AUCが9860 ng・h/mLである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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