(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物２、４−６、８−１７、１９、又は２１−２９：
0005946192.tif 000031
0005946192.tif 000032
から選択されることを特徴とする化合物、若しくは立体異性体、又は薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物において、前記化合物が化合物２である、又は、化合物２の立体異性体又は薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物において、前記化合物が化合物４である、又は、化合物４の立体異性体又は薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物において、その化合物が化合物５である、又は、化合物５の立体異性体又は薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物において、その化合物が化合物６である、又は、化合物６の立体異性体又は薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物において、その化合物が化合物８である、又は、化合物８の立体異性体又は薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物において、その化合物が化合物９である、又は、化合物９の立体異性体又は薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物において、その化合物が化合物１０である、又は、化合物１０の立体異性体又は薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物において、その化合物が化合物１１である、又は、化合物１１の立体異性体又は薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物において、その化合物が化合物１２である、又は、化合物１２の立体異性体又は薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の治療的に有効な量と、薬学的に許容され得る担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
請求項２に記載の化合物の治療的に有効な量と、薬学的に許容され得る担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
請求項３に記載の化合物の治療的に有効な量と、薬学的に許容され得る担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
請求項４に記載の化合物の治療的に有効な量と、薬学的に許容され得る担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
請求項５に記載の化合物の治療的に有効な量と、薬学的に許容され得る担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
請求項６に記載の化合物の治療的に有効な量と、薬学的に許容され得る担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
請求項７に記載の化合物の治療的に有効な量と、薬学的に許容され得る担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
請求項８に記載の化合物の治療的に有効な量と、薬学的に許容され得る担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
請求項９に記載の化合物の治療的に有効な量と、薬学的に許容され得る担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１０に記載の化合物の治療的に有効な量と、薬学的に許容され得る担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、２０１０年１１月１８日出願の米国特許仮出願第６１／４１５，０５１号明細書の優先権による利益を主張するものである。この出願の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ピラゾリンカンナビノイド受容体拮抗薬／逆作動薬及びその医薬組成物、並びに、肥満症、糖尿病、肝疾患、心血管代謝性疾患、及び／又は癌を含む病状の処置のためのそれらの使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
肥満症は、脂肪組織（即ち、体脂肪）、特に腹部範囲内に集まった脂肪組織の全体量の増大に関連している。肥満症は、米国内でまん延している。肥満症の有病率は、全ての人種及び民族グループの間で数年にわたって着実に増大している。疾病対策予防センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）及び国立統計健康センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ）からの最近のデータは、６６％の成人人口が過体重（ＢＭＩ、２５．０〜２９．９）であり、３１％が肥満であり（ＢＭＩ、３０〜３９．９）、５％が極度の肥満（ＢＭＩ、≧４０．０）であることを報告している。６〜１９歳の子供の間では、３２％が過体重であり、１７％が肥満である。これは１億２４００万人のアメリカ人が医学的に過体重であると解釈され、そのうちの４４００万人が肥満であると見なされる。肥満症は、年間３００，０００を超える死亡の原因であり、米国内での予防可能な死の主原因として喫煙をまもなく上回るであろう。肥満症は、２型糖尿病、心血管代謝性疾病、肝疾患、心血管系疾病、炎症性疾病、早期老化及びいくつかの形態の癌を含む、多数の危険な併存症に直接寄与する慢性疾病である。成人及び子供人口の両方において有病率が増大している重篤な、生命を脅かす疾患である２型糖尿病は、現在、米国内で７番目の主要な死因である。８０％を超える２型糖尿病患者が過体重であるため、肥満症は２型糖尿病の発生の最大の危険因子である。増大する臨床的証拠により、２型糖尿病を管理する最良の方法は体重を減少させることであると示されている。
【０００４】
肥満症の処置用の最も有名な市販薬であるフェニルプロパノールアミン及びエフェドリンと、最も有名な処方薬、フェンフルラミン、シブトラミン及びリモナバンは、安全上の問題により市場から除去された。現在肥満症の処置にて認可されている薬物は、次の二つのカテゴリーに分類される：（ａ）フェンテルミン及びコントレーブ（登録商標）（ナルトレキソンＳＲ／ブプロピオンＳＲ）等のＣＮＳ食欲抑制剤、並びに（ｂ）オルリスタット等の胃腸リパーゼ阻害剤。ＣＮＳ食欲抑制剤は、脳内の「満足中枢」の活性化を介して、及び／又は脳内の「空腹中枢」を阻害することにより、摂食行動を低下させる。胃腸リパーゼ阻害剤は、胃腸（ＧＩ）管からの食事脂肪の吸収を低下させる。食欲抑制剤及び胃腸リパーゼ阻害剤は、非常に異なる機構を介して作用するが、体循環に達するカロリーの量を低減することによって体重を低下させるという共通の全般的な目標を共有している。残念なことに、これらの間接的な治療は、緩やかな初期体重減少（偽薬と比較して、およそ５％）を生じるのみであり、該体重減少は通常維持されない。処置の１年又は２年後には、殆どの患者が、開始時の体重に戻り又は該体重を超える。加えて、認可されている殆どの抗肥満療法は、望ましくない、また多くの場合、危険な、副作用を生じ、該副作用は処置を複雑化する場合があり、また患者の生活の質を悪化させる。
【０００５】
肥満症流行の悪循環と相まった治療的効果の不足は、「肥満症の処置」を、最大かつ最も緊急な、満たされていない医学的必要性の一つに位置付ける。従って、肥満症を処置又は予防する改善された医薬の開発が、実際に、また継続して必要とされている。
【０００６】
カンナビノイド受容体（ＣＢ１及びＣＢ２）及びそれらの内在性リガンド（例えばアナンダミド、２−ＡＧ）を含む内在性カンナビノイド系は、食物摂取及びエネルギー代謝の制御に顕著な役割を有する。ＣＢ１受容体は、大脳皮質、海馬、扁桃体、下垂体及び視床下部を含む脳内で広く発現されている。ＣＢ１受容体はまた、甲状腺、副腎、生殖器、脂肪組織、肝臓、筋肉、膵臓、腎臓及び胃腸管を含む多数の末梢器官及び組織内で確認されている。ＣＢ２受容体は、殆ど独占的に免疫細胞及び血液細胞内に集まっている［Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６，２７，７３］。
【０００７】
マリファナの主な向精神活性成分である、植物由来のカンナビノイド作動薬Δ９−テトラヒドロカンナビノイド（Δ９−ＴＨＣ）は、ＣＢ１及びＣＢ２受容体の両方に結合する。Δ９−ＴＨＣは、ヒト及び動物において食欲及び食物摂取を増大させる（摂食亢進）ことが広く報告されている。この摂食亢進効果は、選択的ＣＢ１受容体遮断薬（即ち、ＣＢ１遮断薬）（例えばリモナバン（ＳＲ１４１７１６Ａ、アコンプリア（登録商標））を用いた前処理により大きく遮断され、ＣＢ１受容体の活性化が、Δ９−ＴＨＣの摂食亢進効果を仲介するという考えを強く支持する［Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６，２７，７３］。
【０００８】
ヒトにおいて、リモナバンは、肥満患者において臨床的に有意義な体重減少を生じる。肥満患者は、高比重リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ）のレベルの上昇と、トリグリセリド、ブドウ糖及びヘモグロビンＡｌｅ（ＨｂＡｌｃ、ブドウ糖に対する累積暴露のマーカー）レベルの減少を含む、肥満症に関連した糖尿病及び心血管代謝性危険因子の改善も経験する。リモナバンはまた、糖尿病及び心臓病の危険因子であることが既知である腹部脂肪沈着も減少させる［Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００６，３１１，３２３］。総合すれば、これらの脂肪症及び心血管代謝性危険因子の改善は、代謝性症候群の有病率を全体的に低下させる［Ｌａｎｃｅｔ  ２００５，３６５，１３８９及びＮＥＪＭ  ２００５，３５３，２１２１］。
【０００９】
現在、他の抗糖尿病薬で処置されていない、２型糖尿病を有する患者において、リモナバンは、偽薬と比較した際に、血糖制御及び体重、並びにＨＤＬ及びトリグリセリド等の他の危険因子を有意に改善することが示された（Ｌａｎｃｅｔ  ２００６，３６８（９５４８），１６６０−７２）。処置から６ヶ月後、ＨｂＡｌｃレベルは、偽薬グループにおける０．３％の低下と比較して、７．９のベースライン値から０．８％有意に低下した。これらの結果は、糖尿病及び脂質異常症（ｄｙｓｌｉｐｅｄｅｍｉｃ）のマウス、ラット及び犬における血糖及び脂質制御の改善を示す前臨床研究と一致する（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，２００６，８４，３５３；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００３，２８４，Ｒ３４５；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，２００７；Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ  ０３７２−ＯＲ）。
【００１０】
高血圧等の糖尿病及び心血管代謝性危険因子、インスリン抵抗性、並びにトリグリセリド上昇に対するリモナバンの有益な効果は、食事関連の体重減少のみによっては説明できない。例えば、２０ｍｇのリモナバンを受容している患者では、トリグリセリド、空腹時インスリン及びインスリン抵抗性に対する、およそ５０％のみの有益な効果が、食物摂取に続く体重減少によるものである。これらの結果は、食欲不振により仲介される体重減少に続く、代謝に対する間接的な効果に加えて、ブドウ糖及び脂質代謝に対するＣＢ１拮抗薬の直接的な薬理学的効果を示唆する［Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００６，３１１，３２３及びＪＡＭＡ  ２００６，３１１，３２３］。総合すれば、これらの結果は、臨床的に過体重又は肥満ではない患者においてさえも、ＣＢ１拮抗薬が糖尿病、脂質異常症、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、高血圧症）及び肝疾患（例えば硬変、脂肪性肝臓疾病）の処置に有効であり得ることを示唆する。
【００１１】
ＣＢ１受容体は、哺乳動物の脳内に最も豊富であり、かつ広く分布したＧ蛋白共役受容体の一つである。現在、ＣＢ１拮抗薬の食欲抑制特性は、空腹及び満足に関連した脳領域（例えば視床下部、中脳辺縁系領域）内のＣＢ１受容体との直接的な作用、又は末梢組織（例えば脂肪組織、腎臓）内のＣＢ１受容体との直接的な作用のいずれかを介して仲介され得ることが既知である［Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０１０，１２０：２９５３；Ｏｂｅｓｉｔｙ  ２０１１，１９：１３２５］。しかしながら、ＣＢ１受容体は、脳（例えば新皮質、海馬、視床、小脳及び下垂体）内に遙かに広く分布され、ＣＢ１拮抗薬は、視床下部及び中脳辺縁系領域内の標的ＣＢ１受容体と相互作用して食欲を抑制する一方、食欲制御にいずれの役割も、もし有したとしても殆ど有しない非標的ＣＢ１受容体に対する同等のアクセスを有する。非標的受容体に対する結合は、多くの場合、ＣＮＳ薬の望ましくない副作用を生じさせ得る［Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６，２７：７３］。ＣＢ１遮断薬リモナバン及びタラナバントは、精神及び神経性副作用を生じる。これらは、抑うつ気分、不安、易刺激性、不眠、眩暈、頭痛、てんかん及び自殺傾向を含む。
【００１２】
これらの副作用は、用量依存性であり、リモナバン及びタラナバントの最も有効な体重減少用量において顕著に現れる（ＪＡＭＡ  ２００６，３１１，３２３；Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２００８，７，６８）。同一の用量範囲に亘る治療的有効性（食欲抑制）と副作用の出現は、両方の効果が、「標的」及び「非標的」脳領域の両方におけるＣＢ１受容体の同時の拮抗作用を介して仲介されることを強く示唆する。脳浸透性ＣＢ１遮断薬は、有効性脳領域内のＣＢ１受容体を選択的に標的とせず、一方、副作用脳領域内のＣＢ１受容体を無視する。
【００１３】
体重、脂肪症及び高血圧等の糖尿病及び心血管代謝性危険因子、インスリン抵抗性、並びに血中脂質に対するＣＢ１拮抗薬リモナバンの有益な効果は、ＣＮＳ−仲介による食欲抑制のみに由来する体重減少によっては説明できない［ＪＡＭＡ  ２００６，３１１，３２３］。便益のおよそ５０％が、代謝的に活性な役割を有することが既知の、末梢組織内のＣＢ１受容体との相互作用に由来する可能性がある。末梢組織は、脂肪組織、肝臓、筋肉、膵臓、腎臓及び胃腸管を含む。
【００１４】
上記を考慮して、気分障害を含むＣＮＳ有害副作用が限定され又は全く存在しない、有効かつ高度に選択的なＣＢ１受容体遮断薬を見出すことが非常に望ましい。特に、標的末梢組織（例えば脂肪組織、肝臓、筋肉、膵臓及び胃腸管）内のＣＢ１受容体を優先的に標的とする一方、脳内のＣＢ１受容体を予備とする化合物を見出すことが望ましい。この方法で、ＣＢ１遮断薬の末梢仲介による有益な効果を維持することができると共に、ＣＮＳ副作用は低減又は排除されるであろう。このことは、肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、肝疾患及び／又は所定の癌の予防又は処置のための、高い脳浸透性を有するＣＢ１遮断薬のより安全な代替物を開発する新規な機会を提供するであろう。
【発明の概要】
【００１５】
従って、一態様において、本発明は、ＣＢ１受容体拮抗薬／逆作動薬である新規なピラゾリン又は薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容され得る担体と、治療的有効量の本発明の化合物の少なくとも一つ、又は薬学的に許容され得るその塩形態とを含有する新規な医薬組成物を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、肥満症、糖尿病（例えば、インスリン抵抗性、不十分なブドウ糖耐性、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病）、脂質異常症（例えば、高トリグリセリド及びＬＤＬ、並びに低ＨＤＬ）、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症及び高血圧症）、炎症性疾患（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、炎症性腸疾患及び肥満症関連炎症）、肝疾患（例えば、非アルコール性及びアルコール性脂肪性肝炎、硬変及び脂肪性肝臓疾病）、及び／又は癌（例えば、結腸、乳房、甲状腺及び肺胞横紋筋肉腫）を処置するための新規な方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の本発明の化合物の少なくとも一つ、又は薬学的に許容され得るその塩形態を投与することを含む、方法を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、新規な化合物を調製するための方法を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、治療における使用のための新規な化合物、又は薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、及び／又は肝疾患、及び／又は所定の癌の処置用の医薬の製造のための新規な化合物の使用を提供する。
【００２１】
以下の詳細な説明において明かとなろうこれらの及び他の目的は、本明細書に特許請求される化合物、又は薬学的に許容され得るその塩形態が、有効なＣＢ１受容体遮断薬であると期待されるという本発明者らの発見により達成されている。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書に引用した全ての参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２３】
ＣＢ１遮断薬は、中性のＣＢ１受容体拮抗薬及び／又はＣＢ１受容体逆作動薬である。
【００２４】
本発明は、ＣＢ１受容体遮断薬が、ＣＮＳ仲介による食欲抑制のみに由来する体重減少によって説明できない、肥満症、糖尿病、脂質異常症及び肝臓疾病を含む心血管代謝性疾患に対する有益な効果を有するという発見に基づき、またこの効果が、少なくとも部分的に、末梢ＣＢ１受容体における相互作用を介して仲介されるという発見に基づくものである。これを目的として、本発明は、末梢組織（例えば脂肪組織、肝臓、筋肉、膵臓、腎臓及び胃腸管）内のＣＢ１受容体を優先的に標的とする一方、脳内のＣＢ１受容体を予備とするように設計された化合物を提供する。これらのタイプの化合物を用いて、末梢的に仲介されるＣＢ１遮断薬の有益な効果が維持されると共に、ＣＮＳ副作用は低減又は排除されるであろう。
【００２５】
本発明の化合物は、それらが血液脳関門（ＢＢＢ）を浸透する能力を有しないか若しくは限定されていることによって、又はそれらの能動輸送系への参加によってＣＮＳ暴露が低下され、従って多数の非肥満症薬が有する潜在的問題である、中枢仲介による副作用が低減されるように設計されている。末梢的に制限された本発明の化合物は、気分障害、てんかん及び自殺傾向を含むＣＮＳ効果が全くないか又は非常に限定されるであろうことが期待される。かくして、それらの末梢的に仲介されるＣＢ１拮抗特性は、より安全な治療薬を提供するであろう。
【００２６】
更に、肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、及び／又は癌の処置に使用される薬物の最大用量が、ＣＮＳ副作用（例えばてんかん、鬱病、不安症、自殺傾向、運動障害及び活動過多）の結果として制限される場合、そのような薬物に末梢的に制限する基を組み込むことにより、薬物の体循環内の濃度に対する脳濃度を低めて、末梢疾患（例えば肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、及び／又は癌）の処置に使用される投与量を増大させる機会を得る。投与量の増大は、治療的有効性を高めると共に、治療効果の開始を早めることができる。
【００２７】
［１］一実施態様において、本発明は、式Ｉの新規な化合物、若しくは立体異性体、又は薬学的に許容され得るそれらの塩を提供する。
0005946192.tif 000002
式中、
Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｘ”及びＹ”は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＯ２、ＮＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＳＯ２Ｒ、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲａＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＲａ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＲａ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＲａ２、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４ＣＯＮＲａ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＣＨ２ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４−テトラゾール、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、ＣＯＮＨＯＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲａ２、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＨ）ＮＲａ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＨ）ＮＲａ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＯＨ）ＮＲａ２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａ２、ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａ２、ＮＲａＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ及びＳＯ２ＮＨＣＨ３から独立して選択され；
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＯＨ）ＮＲａ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ及びＯ（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｍ−テトラゾールから選択され；
Ｚ’は、Ｈ、ＣＯ２Ｒ及びＣＯＮＲａ２から選択され；
Ｑは、（ＣＨ２）ｎＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、Ｃ３−Ｃ６−環状アミノ−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｃ３−Ｃ６−環状アミノ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍ−アリール−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ−アリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＰＯ３Ｒ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＰＯ３Ｒ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＰＯ（ＯＲ）ＮＲａ、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＰＯ（ＯＲ）ＮＲａ、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＰＯＮＲａ２、及び（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＰＯＮＲａ２から選択され；
Ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３〜６−シクロアルキル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂ２及び（ＣＨ２）ｍ−フェニルであり、ここでフェニルは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＲＣ２、ＣＯ２Ｒ、ＮＲ２、ＯＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２及びＳＯＮＨＲから選択される０〜３個の基で置換され；
Ａ”は、Ｃ１〜６アルキルであり；
代替的に、ＣＡＡ”基は、Ｃ３〜６スピロシクロアルキル環又は４〜６員のスピロシクロアルキルアミン環を形成し；
Ｍは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
Ｒは、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲｂ）ｎ（ＣＨ２）ｍＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ）ｎ（ＣＨ２）ｍＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択され；
ｐは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択され；
ｍは、０、１、２、３及び４から選択され；
ｎは、１、２、３及び４から選択され；
但し、（ａ）〜（ｃ）のうちの少なくとも一つが、満たされることを条件とする：
（ａ）Ｑは、（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍ−アリール−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ−アリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＰＯ３Ｒ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＰＯ３Ｒ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＰＯ（ＯＲ）ＮＲａ、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＰＯ（ＯＲ）ＮＲａ、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＰＯＮＲａ２及び（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＰＯＮＲａ２から選択され；
ｂ）ＣＡＡ”基は、Ｃ３〜６スピロシクロアルキル環又は４〜６員のスピロシクロアルキルアミン環を形成し；
（ｃ）Ａは、（ＣＨ２）ｍ−フェニルであり、ここでフェニルは、ＣＯＮＲｃ２、ＣＯ２Ｒ、ＮＲ２、ＯＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２及びＳＯＮＨＲから選択される一つの基で置換され、かつＨ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＲｃ２、ＣＯ２Ｒ、ＮＲ２、ＯＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２及びＳＯＮＨＲから選択される０〜２個の基で置換される。
【００２８】
別の態様において、本発明は、ＭがＳＯ２である、新規な化合物を提供する。
【００２９】
［２］別の実施態様において、本発明は、式Ｉａの新規な化合物、若しくは立体異性体、又は薬学的に許容され得るそれらの塩を提供する。
0005946192.tif 000003
【００３０】
［３］別の実施態様において、本発明は、式Ｉｂの新規な化合物、若しくは立体異性体、又は薬学的に許容され得るそれらの塩を提供する。
0005946192.tif 000004
【００３１】
［４］別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃの新規な化合物、若しくは立体異性体、又は薬学的に許容され得るそれらの塩を提供する。
0005946192.tif 000005
【００３２】
［５］別の実施態様において、本発明は、式Ｉａの新規な化合物、若しくは立体異性体、又は薬学的に許容され得るそれらの塩を提供する。
0005946192.tif 000006
式中、
Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｘ”及びＹ”は、以下から個々に選択され、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＯ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ、ＮＲａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ及びＮＲ２；
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、アセチルオキシ及びプロピニルオキシから選択され；
Ｑは、（ＣＨ２）ｎＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、Ｃ３−Ｃ６−環状アミノ−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｃ３−Ｃ６−環状アミノ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍ−アリール−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍ−アリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＰＯ３Ｒ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＰＯ３Ｒ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＰＯ（ＯＲ）ＮＲａ、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＰＯ（ＯＲ）ＮＲａ、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＰＯＮＲａ２、及び（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＰＯＮＲａ２から選択され；
Ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３〜６−シクロアルキル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂ２及び（ＣＨ２）ｍ−フェニルから選択され、ここでフェニルは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＲＣ２、ＣＯ２Ｒ、ＮＲ２、ＯＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２及びＳＯＮＨＲから選択される０〜３個の基で置換され；
代替的に、ＣＡＡ”基は、Ｃ３〜６スピロシクロアルキル環又は４〜６員のスピロシクロアルキルアミン環を形成し；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択され；
ｐは、２、３、４、５、６、７及び８から選択され；
ｍは、０、１、２及び３から独立して選択され；
ｎは、１、２及び３から独立して選択される。
【００３３】
［５］別の態様において、本発明は、式Ｉａの新規な化合物、若しくは立体異性体、又は薬学的に許容され得るそれらの塩を提供し、式中、
Ｑは、（ＣＨ２）ｎＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、Ｃ３−Ｃ６−環状アミノ−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、Ｃ３−Ｃ６−環状アミノ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍ−アリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ、ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＰＯ３Ｒ２、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＰＯ３Ｒ２、（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＰＯ（ＯＲ）ＮＲａ、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＰＯ（ＯＲ）ＮＲａ、（ＣＨ２）ｍＣＡＡ”（ＣＨ２）ｍＰＯＮＲａ２、及び（ＣＨ２）ｍＣＨＡ（ＣＨ２）ｍＰＯＮＲａ２から選択され；
Ｍは、ＳＯ２であり；
代替的に、ＣＡＡ”基は、Ｃ３〜６スピロシクロアルキル環又は４〜６員のスピロシクロアルキルアミン環を形成し；
Ｒは、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
ｍは、０、１及び２から独立して選択され；
ｎは、独立して１及び２から選択される。
【００３４】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容され得る担体と、治療的有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩形態とを含有する新規な医薬組成物を提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、患者におけるＣＢ１受容体（例えば、末梢ＣＢ１受容体）の活性を調節する新規な方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩形態を投与することを含む、方法を提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、末梢ＣＢ１受容体の不適切な活性化により特徴付けられる疾病の処置の新規な方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩形態を投与することを含む、方法を提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、患者におけるＣＢ１受容体により仲介される疾病を処置するための新規な方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩形態を投与することを含む、方法を提供する。一例において、疾病は、ＣＢ１受容体により仲介される。別の例において、遮断されるＣＢ１受容体は、末梢ＣＢ１受容体である。
【００３８】
別の態様において、本発明は、疾病を処置するための新規な方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩形態を投与することを含む、方法を提供し、ここで疾病は、肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌及びそれらの組み合わせから選択される。
【００３９】
別の態様において、糖尿病は、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分なブドウ糖耐性及びインスリン抵抗性から選択される。
【００４０】
別の態様において、脂質異常症の疾患は、低いレベルの高比重リポ蛋白、高いレベルの低比重リポ蛋白、高いレベルのトリグリセリド及びそれらの組み合わせを含む、望ましくない血中脂質レベルから選択される。
【００４１】
別の態様において、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、卒中及び心臓発作から選択される。
【００４２】
別の態様において、炎症性疾患は、変形性関節症、関節リウマチ、炎症性腸疾患及び肥満症関連炎症から選択される。
【００４３】
別の態様において、肝疾患は、肝臓炎症、肝臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝、肝腫大、アルコール性肝臓疾病、黄疸、硬変及び肝炎から選択される。
【００４４】
別の態様において、癌は、結腸、乳房、甲状腺及び肺胞横紋筋肉腫から選択される。
【００４５】
別の態様において、本発明は、肥満症の併存症を処置するための新規な方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩形態を投与することを含む、方法を提供する。
【００４６】
別の態様において、併存症は、糖尿病、脂質異常症、代謝性症候群、認知症、心血管系疾病及び肝臓疾病から選択される。
【００４７】
別の態様において、併存症は、高血圧症；胆嚢疾病；胃腸疾患；月経不順；変性性関節炎；静脈うっ血潰瘍；肺低換気症候群（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｏｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；睡眠時無呼吸；いびき；冠動脈疾病；動脈硬化性疾患；偽脳腫瘍；事故傾向；手術による危険性の増大；変形性関節症；高コレステロール；並びに、卵巣、頸部、子宮、乳房、前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）及び胆嚢の悪性腫瘍の発症率の増大から選択される。
【００４８】
別の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を投与することによる、哺乳動物における脂肪組織の沈着を防止し又は逆転させる方法を提供する。本発明の化合物は、脂肪組織の沈着を防止し又は逆転させることによって、肥満症の発症率又は重篤さを低減し、それにより併存症の発症率又は重篤さを低減することが期待される。
【００４９】
別の態様において、本発明は、治療における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、本明細書に引用される適応症（例えば肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌及びそれらの組み合わせ）の処置用の医薬の製造のための、本発明の使用を提供する。
【００５１】
本発明は、本発明の趣旨又は本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態で具体化されてもよい。本発明は、本明細書に記される本発明の態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意の又は全ての実施態様は、任意の他の実施態様又は実施態様と併せて理解されて、更なる実施態様を記載し得ることが理解される。また実施態様の個々の要素の各々が、それ自体の独立実施態様として個々に理解されることを意図するものと理解される。更に、実施態様の任意の要素は、任意の実施態様からの任意の及び全ての他の要素と組み合わされて、更なる実施態様を記載することが意図される。
【００５２】
定義
本願に提示された定義に提供する例は、特に指摘しない限り、非包括的である。それらの定義は、引用された例を含むが、それらに限定されない。
【００５３】
本明細書に記載した化合物は、不斉中心、幾何中心（例えば、二重結合）、又は両方を有してもよい。特定の立体化学又は異性体が特に示されない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態及び全ての幾何異性体が意図される。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性又はラセミ形態で単離され得る。光学活性形態の調製方法は、ラセミ形態の分割により、又は光学活性出発物質からの合成により、又はキラル補助物の使用を介して、等、当業者に周知である。本明細書に記載した化合物にオレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、又は他のタイプの二重結合の幾何異性体が存在してもよく、そのような安定異性体の全ては本発明に含まれる。詳細には、本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体も存在し得、該異性体は、異性体の混合物として、又は別々の異性体形態として単離されてもよい。本発明の化合物の調製に使用される全プロセス、及び該プロセスにて作製される中間体は、本発明の一部と見なされる。図示又は記載した化合物の全互変異性体も、本発明の一部と見なされる。
【００５４】
本発明は、本化合物中に存在する原子の全同位体を含む。同位体は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、非限定的に、水素の同位体は、三重水素及び重水素を含む。炭素の同位体は、Ｃ−１３及びＣ−１４を含む。
【００５５】
本発明の化合物の分子量の例には、（ａ）約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０又は１０００グラム／モル未満；（ｂ）約９５０グラム／モル未満；（ｃ）約８５０グラム／モル未満；及び（ｄ）約７５０グラム／モル未満が含まれる。
【００５６】
「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖及び直鎖の両方の飽和炭化水素基を含む。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルキル基を含む。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｓ−ペンチルが挙げられる。
【００５７】
「アルケニル」は、例えばエテニル及びプロペニル等、鎖に沿って任意の安定した地点に存在し得る一つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する、直鎖又は分岐鎖形態のいずれかにある特定の数の炭化水素原子を含む。Ｃ２〜６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルケニル基を含む。
【００５８】
「アルキニル」は、例えばエチニル及びプロピニル等、鎖に沿って任意の安定した地点に存在し得る一つ以上の三重炭素−炭素結合を有する、直鎖又は分岐鎖形態のいずれかにある特定の数の炭化水素原子を含む。Ｃ２〜６アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルキニル基を含む。
【００５９】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等、飽和環内の特定の数の炭化水素原子を含む。Ｃ３〜８シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７及びＣ８シクロアルキル基を含む。
【００６０】
「環状アミン」は、環の一つの炭素原子が窒素原子で置き換えられている炭化水素環である。環状アミンは、不飽和、部分飽和又は完全飽和であってもよい。環状アミンは、二環式、三環式及び多環式であってもよい。環状アミンの例には、ピロリジン及びピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）が挙げられる。
【００６１】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００６２】
「カウンターイオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、アセテート及びスルフェート等の、負に帯電した小さい種を表すのに使用される。
【００６３】
基「Ｃ６Ｈ４」は、フェニレンを表す。
【００６４】
「アリール」は、任意の好適な６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３員の単環、二環又は三環を指し、ここで二つ以上の環が存在する場合、少なくとも一つの環は芳香族である。アリールの例には、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００６５】
「ヘテロアリール」は、芳香族であり、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子とからなる、任意の好適な５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員の単環、二環又は三環の複素環式環を指す。ヘテロアリール基が二環又は三環の場合、二つの環又は三つの環の少なくとも一つは、ヘテロ原子を含む必要があるが、両方の環又は三つの全環が各々一つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリール基が二環又は三環の場合、一つの環のみが、芳香族である必要がある。Ｎ基は、選択された環に応じて、また置換基が列挙される場合、Ｎ、ＮＨ又はＮ−置換基であってもよい。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されてもよい（例えばＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮ−Ｏ）。ヘテロアリール環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子又は炭素原子にて、その懸垂基に結合されていてもよい。本明細書に記載したヘテロアリール環は、得られる化合物が安定であれば、炭素上又は窒素原子上で置換されてもよい。
【００６６】
ヘテロアリールの例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾール、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、ｌＨ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリニジル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルが挙げられる。
【００６７】
「哺乳動物」及び「患者」は、一般に、医療下にある温血哺乳動物（例えば、ヒト及び家畜化動物）を包含する。例には、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ及びヒト、並びにヒトのみが挙げられる。
【００６８】
「処置する」又は「処置」は、哺乳動物における疾病状態の処置を包含し、（ａ）特に哺乳動物が、疾病状態の素因を有するが、未だ該疾病状態を有すると診断されていない場合、そのような哺乳動物において疾病状態の発生を予防する；（ｂ）疾病状態を阻害する、例えば疾病状態の発生を抑止する；及び／又は（ｃ）疾病状態を軽減する、例えば所望の終点に達する迄、疾病状態の後退を生じさせることを含む。処置は疾病の症状の寛解（例えば、疼痛又は不快感の低減）も含み、そのような寛解は、疾病に直接影響しても又はしなくてもよい（例えば、成因、感染、発現等）。
【００６９】
「薬学的に許容され得る塩」は、開示した化合物の誘導体を指し、親化合物は、その酸塩又は塩基塩を作製することにより改変される。薬学的に許容され得る塩の例には、アミン等の塩基残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸残基のアルカリ塩又は有機塩；及び同様物が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容され得る塩には、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩には、１，２−エタンジスルホン酸、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（ｎａｐｓｙｌｉｃ）、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン、サブ酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸及びトルエンスルホン酸から選択される無機酸及び有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
本発明の薬学的に許容され得る塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成され得る。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態を、水中又は有機溶媒中又はそれら二つの混合物中で、化学量論的な量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製されてもよく；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が有用である。好適な塩のリストは、その開示が参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐ  １４４５に見出される。
【００７１】
「治療的有効量」は、肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌、及びそれらの組み合わせ若しくは併存症、又は本明細書に列挙した他の適応症の処置のために単独で又は組み合わせにて投与された際に有効な、本発明の化合物の量を含む。「治療的有効量」は、所望の適応症の処置に有効な、特許請求された化合物の組み合わせの量も含む。化合物の組み合わせは、相乗的な組み合わせであってもよい。例えばＣｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙによって、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２：２７−５５に記載されているような相乗作用は、組み合わせで投与された際、化合物の効果が、単一の薬剤として単独で投与された場合の化合物の相加作用よりも高い場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の準最適濃度で最も明らかに示される。相乗作用は、より低い細胞毒性、増大された効果、又は、個々の構成成分と比較した、その組み合わせのいくつかの他の有益な効果に関するものであってもよい。
【００７２】
肥満症は、３０以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有するとして定義される。指数は、個人の身長に対する体重の尺度である。ＢＭＩは、体重（単位キログラム）を身長（単位メートル）の二乗で除算することにより計算される。正常かつ健康な体重は、２０〜２４．９のＢＭＩを有するとして定義される。過体重は、ＢＭＩ≧２５を有するとして定義される。肥満症は、米国においてまん延しており、４４００万人の肥満のアメリカ人を有し、更に８０００万人が医学的に過体重であると思われる。
【００７３】
肥満症は、脂肪組織の過剰な蓄積、特に異常な範囲内に集まった脂肪組織から生じる状態として特徴付けられる疾病である。患者の脂肪組織の量を低下させて、患者の全体重を、該患者の性別及び身長に関して正常な範囲内へと低下させることによって、過体重又は肥満患者を処置することが望ましい。この方法により、糖尿病、脂質異常症（ｄｙｌｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患及び癌等の併存症に関する患者の危険性が低減されるであろう。正常な体重の個人を、更なる過剰な脂肪組織の蓄積から守り、該個人の体重をＢＭＩ＜２５に効果的に維持し、併存症の発生を予防することも望ましい。肥満症を管理し、過体重かつ肥満の個人の更なる過剰な脂肪組織の蓄積を効果的に防止し、該個人の併存症の更なる悪化の危険性を低減することも望ましい。
【００７４】
２型糖尿病又は真性糖尿病２型又は（以前は非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、又は成人発症型糖尿病と称されていた）は、主にインスリン抵抗性、相対的なインスリン欠乏、ブドウ糖不耐性、及び／又は高血糖により特徴付けられる代謝性疾患である。糖尿病の世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）定義は、空腹時血漿ブドウ糖≧７．０ｍｍｏｌ／ｌ（１２６ｍｇ／ｄｌ）又はブドウ糖耐性試験：血漿ブドウ糖の経口投与の２時間後≧１１．１ｍｍｏｌ／ｌ（２００ｍｇ／ｄｌ）を伴うかのいずれかの二つの場合の一つにおいて、別様に上昇された値を有する、徴候を伴うブドウ糖読み取り値の上昇である。２型糖尿病は、先進国世界内で急速に増大しており、このパターンは今後数年で、世界の他の多くの国々がたどるであろうという根拠がいくつか存在する。ＣＤＣは、この増大は流行病であるとして特徴付けた（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ａｔｌａｎｔａ：Ｃｅｎｔｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ａｔｌａｎｔａ，Ｒｅｐｏｒｔ  ｎｏ．２００７−０５−２４）。加えて、この疾病は（真性糖尿病１型とは対照的に）主に４０歳を超える成人に見られるものであったが、現在、子供及び青年で益々見られ、この増大はこの年齢群における肥満症率の増大と関連していると考えられる。
【００７５】
インスリン抵抗性は、インスリンが存在する際、体細胞が適切に応答しないことを意味する。インスリン依存性真性糖尿病（１型）とは異なり、インスリン抵抗性は一般に、「受容体の後」であり、これは、インスリン産生の問題ではなく、インスリンに応答する細胞の問題であることを意味する。２型糖尿病は、現在、病因（即ち、原因）が知られていない。全北アメリカ人の糖尿病の症例の約９０〜９５％が２型であり、年齢６５歳を超える人口の約２０％が真性糖尿病２型である（Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１４，６８６５）。糖尿病は世界中で１億５０００万人を超える人々が発症し、この数は２０２５年迄に倍増することが予想される。２型糖尿病患者の約５５パーセントが肥満であり、慢性肥満症は、糖尿病に発展し得るインスリン抵抗性の増大に繋がる（Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  Ｗｅｅｋｌｙ  Ｒｅｐｏｒｔ  ２００８，５３，１０６６）。２型糖尿病は、多くの場合、肥満症、高血圧症、高コレステロール（複合型高脂血症）、及び、度々、代謝性症候群（症候群Ｘ、Ｒｅａｖａｎの症候群、又はＣＨＡＯＳとしても既知）と称される病状と関連している。２型糖尿病に利用可能ないくつかの薬物が存在し、該薬物は、組織インスリン感受性を増大させるメトホルミン、チアゾリジンジオン、いくつかのブドウ糖含有栄養分の吸収を妨げるα−グルコシダーゼ阻害剤、及び、注射される必要があるペプチド類似体を含む。
【００７６】
脂質異常症は、血中の異常なレベルの脂質及び／又はリポ蛋白の存在である。脂質（脂肪分子）は、タンパク質カプセル内で輸送され、脂質の密度とタンパク質のタイプとが、粒子の運命と、代謝に対するその影響とを決定する。脂質及びリポ蛋白の異常は、一般集団にて極めて一般的であり、アテローム性動脈硬化症に最も臨床的に関連する脂質物質の一つであるコレステロールの影響に起因して、心血管系疾病に対する非常に修正可能な危険因子と見なされている。加えて、いくつかの形態は、急性膵炎に罹らせる場合がある。
【００７７】
西洋社会では、殆どの脂質異常症が、高脂血症；即ち、多くの場合、食事及び生活様式に起因する、血中の脂質の上昇である。インスリンレベルの長期間の上昇も脂質異常症をもたらし得る。最も流行している高脂血症は、コレステロール（通常、ＬＤＬ）の上昇により特徴付けられる高コレステロール血症、トリグリセリド（ＴＧ）の上昇により特徴付けられる高トリグリセリド血症；リポ蛋白の上昇により特徴付けられる高リポ蛋白血症；カイロミクロンの上昇により特徴付けられる高カイロミクロン血症；並びにＬＤＬ及びトリグリセリドの上昇により特徴付けられる複合型高脂血症を含む。血中の脂質及び／又はリポ蛋白の異常な低下も生じ得る。それらは、コレステロール（通常、高比重リポ蛋白、即ちＨＤＬ）の低下により特徴付けられる低コレステロール血症；及びβリポ蛋白の低下により特徴付けられる無βリポ蛋白血症を含む。
【００７８】
脂質異常症は、アテローム性動脈硬化症の発生に寄与する。原因は一次的（遺伝的）又は二次的であり得る。診断は、総コレステロール、ＴＧ及び個々のリポ蛋白の血漿レベルを測定することにより行われる。処置は、食事の変化、運動及び脂質低下薬である。脂質レベルと心血管リスクとの間に線形関係が存在する可能性があり、従って「正常な」コレステロールレベルを有する多数の人々は、尚低いレベルを達成することにより利益を受ける。正常な及び異常な脂質レベルは、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２００１に定義されている。
【００７９】
脂質異常症に選択されるべき処置は、食事及び運動を含む生活様式の変化である。薬物は、生活様式の変化が効果的でない場合の次なるステップである。脂質低下薬には、スタチン、ニコチン酸、胆汁酸封鎖剤、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤及び組み合わせ処置（例えばナイアシンとスタチン）が挙げられる。これらの薬剤は有害作用を有しないわけではなく、該有害作用は、紅潮及び耐糖能障害（ニコチン酸）、膨満感、悪心、筋痙攣及び便秘（胆汁酸封鎖剤）を含む。胆汁酸封鎖剤はまたＴＧを増大させ得るため、その使用は、高トリグリセリド血症を有する患者において禁忌となる。フィブラートは、スタチンと共に使用された場合、筋肉毒性を増強し、高いＴＧを有する患者のＬＤＬを増大させ得る。
【００８０】
多数の種類の肝（即ち、肝臓）疾病が存在する。Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎のようなそのうちのいくつかがウィルスを原因とする。他は、薬物、毒物又はアルコールの飲み過ぎの結果であり得る。肝臓が病気により瘢痕組織を形成する場合、これは硬変と呼ばれる。黄疸、又は皮膚の黄変は肝臓疾病の一つの兆候であり得る。癌は、肝臓に影響を与え得る。ヘモクロマトーシス等の肝臓疾病は、遺伝し得る。更なる肝臓疾病には、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝臓疾病、胆管細胞癌、肝性脳症、肝不全、肝膿瘍、肝腫瘍、肝凝固障害、糖原疾、門脈高血圧症、原発性胆汁性肝硬変及び原発性硬化性胆管炎が挙げられる。
【００８１】
肝臓疾病には、良い処置選択肢が殆ど存在しない。選択肢には、生活様式の変化（食事及び運動を含む）、肝臓移植、及び、肝臓の中央の静脈内に配置されて、器官への及び器官からの血流を改善する経頸静脈的肝内門脈体循環シャントの挿入が挙げられる。肝臓疾病には、有効な薬物処置選択肢が殆ど存在しない。インターフェロンはウィルス性肝炎の処置用のＦＤＡ認可の薬物である。キメラタンパク質ハイパー−ＩＬ−６は、肝細胞増殖を劇的に高め、現在、肝傷害の薬理学的処置として評価されている。
【００８２】
薬物は、血液脳関門（ＢＢＢ）を交差することによって体循環からＣＮＳに入る。ＢＢＢは、潜在的に有害な多数の物質が体循環からＣＮＳ内へ入ることを防止することによって脳を保護する、高度に特定化した「門番」である。ＢＢＢに関して、またＢＢＢを横切って輸送される化合物に必要な物理的−化学的特性に関して、多数の事柄が既知である。
【００８３】
ＢＢＢをＣＮＳ内へと交差しない薬物、又は輸送機構を介して容易に排除される薬物（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９７，２５１７）は、文献にて既知であり、それらが薬理学的作用に必要な脳レベルを生じる能力を有しないため、低いＣＮＳ活性を有する。ＢＢＢは、薬物がＣＮＳ内に蓄積する前に、該薬物を除去する少なくとも一つの機構を有する。ＢＢＢの形質膜中に集まっているＰ−糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）は、膜を横切る転位を介して、多数の薬物の脳浸透及び薬理学的活性に影響し得る。いくつかの薬物が脳内に蓄積しないことは、ＢＢＢ内に存在するＰ−ｇｐによる、それら薬物の脳からの積極的な除去により説明することができる。例えば、止痢薬として臨床使用されている典型的なオピオイド薬ロペラミドは、Ｐ−ｇｐにより脳から能動的に除去され、このことは、そのオピエート様ＣＮＳ効果の欠如を説明している。他の例は、Ｐ−ｇｐ輸送に関与するドーパミン受容体遮断薬であるドンペリドンである（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９７，２５１７）。ＢＢＢを交差するドーパミン受容体遮断薬が統合失調症の処置に使用されているのに対して、容易に排除されるドンペリドンは、有害ＣＮＳ効果を生じる可能性を有することなく、嘔吐の予防に使用され得る。
【００８４】
上記の化合物に加えて、ＢＢＢ浸透を遅延させ若しくは防止し、又は能動的排除プロセスへの参加に寄与する構造的特徴を所有する薬剤が、様々なクラスの治療学にて同定されている。それらには、抗ヒスタミン薬（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２００３，３１，３１２）、β−アドレナリン受容体拮抗薬（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５，２８，Ｓｕｐｐｌ：２１；Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８１，１１，５４９）、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｅｔ，１９９９，８８，９５０）及びオピオイド拮抗薬が挙げられる。この後者のグループは、胃腸管内でのそれらの活性に関して試験されている。これらの末梢選択性オピオイド拮抗薬は、哺乳動物の非ＣＮＳ病態、特に胃腸管の非ＣＮＳ病態の処置に有用なものとして様々な米国特許に記載されている。［米国特許第５，２６０，５４２号明細書；米国特許第５，４３４，１７１号明細書；米国特許第５，１５９，０８１号明細書；及び米国特許第５，２７０，２３８号明細書参照］。
【００８５】
他のタイプの非−脳浸透性化合物は、分子内で電荷を形成することにより調製され得る。それ故、親分子とは異なり、薬物スコポラミン又はアトロピンの第三級アミン官能基にメチル基を加えることは、正電荷の存在により、ＢＢＢを交差するそれらの通過を防止する。しかしながら、新しい分子（メチル−スコポラミン及びメチル−アトロピン）は、それらの完全な抗コリン性の薬理学的特性を保持する。従って、これらの薬物は、有害ＣＮＳ効果の懸念を有することなく末梢疾病の処置にも使用することができる。第四級アンモニウム化合物メチルナルトレキソンも、オピオイド投与に関連したオピオイド誘導による胃腸副作用の予防及び／又は処置に使用することができる（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２，３００，１１８）。
【００８６】
カンナビノイド受容体遮断薬の抗肥満活性が、部分的に非ＣＮＳ機構により仲介されることの発見は、本発明の化合物が末梢的に制限されている（即ち、ＢＢＢの交差が不可能若しくは限定されているか、又は能動輸送系を介して脳から容易に排除される）ことを有益なものとする。本発明の化合物は末梢的に制限されていることが望ましい可能性があり、このことは、全く存在しないか又は非常に限定されたＣＮＳ効果をもたらすであろう。肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌、それらの併存症、又は組み合わせの処置において、末梢的に仲介される有効性を提供する化合物は、より安全性の高い治療薬をもたらすであろう。本発明の化合物は、治療的有効量で投与された際、ＣＮＳ効果が全く存在しないか、又は非常に限定されていることが望ましい可能性がある。ＣＮＳ効果の欠如が、本発明の化合物が治療的有効量で投与された際、該化合物が最小限の脳濃度を有する結果であることも望ましい可能性がある。この文脈において、最小限の脳濃度とは、ＣＮＳ適応症の処置に治療的に有効であるには低すぎるレベル、又は有意な若しくは測定可能な有害な若しくは望ましくない副作用を引き起こすには低すぎるレベル、又はそれらの両方のレベルを意味する。
【００８７】
ＳＬＶ３１９（Ｘ及びＸ”が４−Ｃｌであり；Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ及びＺ’がＨであり；ＱがＣＨ３であり；ＭがＳＯ２であるときの化合物Ｉ）は、ＢＢＢを交差し、肥満症の処置に指示されている薬物である。ＳＬＶ３１９は、ＣＮＳ機構を介して肥満症を処置するよう働くと考えられる。ＳＬＶ３１９及び化合物ＡＡのような化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（３），６２７及び米国特許第６，４７６，０６０号明細書を含む様々な刊行物に記載されている。
0005946192.tif 000007
化合物ＡＡにおいて、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｘ”、Ｙ、Ｚ、Ｚ’又はＱのうちの一つは、化合物ＡＡのＣＮＳ活性を低減又は限定することが可能な基である。この低減又は限定されたＣＮＳ活性は、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｘ”、Ｙ、Ｚ、Ｚ’及びＱのうちの少なくとも一つが、ＢＢＢを交差する化合物ＡＡの能力をＳＬＶ３１９と比較して限定するか、又はＳＬＶ３１９と比較して化合物ＡＡが脳から能動的に除去される速度を速めることが可能であることにより生じる。脳内に存在する化合物ＡＡの量の例としては、同一の量で投与された際、（ａ）ＳＬＶ３１９と比較して５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９から１００％低い量、（ｂ）ＳＬＶ３１９９と比較して９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９から１００％低い量、及び（ｃ）ＳＬＶ３１９と比較して９８、９９から１００％低い量が挙げられる。
【００８８】
本発明の化合物は、活性カンナビノイド受容体遮断薬として証明されている（例えば、≦１０μΜで活性を有する）。本発明の化合物は、一般にＣＢ１カンナビノイド受容体遮断薬である。しかしながら、ＣＢ１遮断薬は、多くの場合、ＣＢ２遮断薬（即ち、ＣＢ２拮抗薬又は逆作動薬）でもある。それ故、本発明は、ＣＢ２遮断薬と、ＣＢ１遮断薬及びＣＢ２遮断薬の両方である化合物も含む。
【００８９】
逆作動薬は、受容体における内因性作動薬の作用を遮断するのみでなく、作動薬により示される活性とは通常反対の、それ自体の活性を有する化合物である。逆作動薬はまた、その受容体上のリガンドの相互作用を有することなく固有の活性を有する（「恒常的活性」とも称される）所定のタイプの受容体（例えば、所定のヒスタミン受容体／ＧＡＢＡ受容体）に対して有効である。
【００９０】
肥満症の殆どの処置方法は、食物摂取の低下（例えば、シブトラミン）又は脂肪吸収の阻害（例えば、オルリスタット）のいずれかによるエネルギー摂取の有意な低下に依存している。本発明では、脂肪組織は食物摂取の有意な低下の不在下で低下され得る。本発明の結果としての体重減少は、食欲及び食物摂取とは殆ど独立しているが、完全に分離してはいない本発明の化合物を用いた処置に由来する。脂肪組織損失は、食物摂取が維持され、又は増加され、又は（ａ）本発明により処置される前（即ち、その投与前レベル）の対象の通常の範囲を約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０％下回る、又は（ｂ）その投与前レベルを約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４若しくは１５％下回る、又は（ｃ）その投与前レベルを約１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０％下回る、又は（ｄ）その投与前レベルを約１、２、３、４若しくは５％下回る間に生じることが望ましい可能性がある。
【００９１】
場合により、脂肪組織の損失は、同時に生じる除脂肪筋肉量の損失を伴う場合がある。これは、脂肪組織及び除脂肪筋肉量を含む身体組織の全般的な消耗を示す癌患者において特に顕著である。本発明では、しかしながら、除脂肪体重の有意な低下を有さずに、体脂肪が有意に低減されることが望ましい可能性がある。脂肪組織損失は本発明の化合物による処置により生じ、これは除脂肪体重の有意な変化とは独立している。それ故、脂肪組織損失は、除脂肪体重が維持され、又は増大され、又は（ａ）本発明による処置の前の対象の正常範囲（即ち、その投与前レベル）を約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９若しくは３０％以下、下回る、又は（ｂ）投与前レベルを約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４若しくは１５％以下、下回る、又は（ｃ）投与前レベルを約１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０％以下、下回る、又は（ｄ）投与前レベルを約１、２、３、４若しくは５％以下、下回る間に生じ得る。
【００９２】
場合により、脂肪組織損失は、同時に生じる水分量の損失を伴う場合がある。これは、脱水を促進する食事療法において特に顕著である。本発明では、水分量の有意な低下を有さずに、体脂肪が有意に低減されることが望ましい可能性がある。換言すれば、脂肪組織損失は本発明の化合物による処置により生じ、これは水分量の有意な変化とは独立している。脂肪組織損失は、水分量が維持され、又は増大され、又は（ａ）本発明による処置の前の対象の正常範囲（即ち、その投与前レベル）を約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９若しくは３０％以下、下回る、又は（ｂ）投与前レベルを約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４若しくは１５％以下、下回る、又は（ｃ）投与前レベルを約１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０％以下、下回る、又は（ｄ）投与前レベルを約１、２、３、４若しくは５％以下、下回る間に生じることが望ましい可能性がある。
【００９３】
フェンテルミン及びオルリスタットは、現在、肥満症の処置での使用のために販売されているが、体重減少は、完全に異なる作用機構を介して達成される。フェンテルミンは、直接的な脳作用を介して食欲を阻害し、オルリスタットは、消化された脂肪の分解に関与する胃腸リパーゼ酵素を阻害する。
【００９４】
カンナビノイド受容体遮断薬は、直接的な脳食欲抑制剤、胃腸リパーゼ阻害剤及び同様の適応症を有する他の薬剤（例えばセロトニン作動薬、レプチン、脂肪酸シンターゼ阻害剤及びモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤）とは完全に異なる機構である、末梢カンナビノイド受容体の阻害を介して、体重減少を促進し得る。カンナビノイド受容体遮断薬と、上述した適応症（例えば肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌及びそれらの組み合わせ）の処置に有用な一つ以上の他の薬剤との共投与は、例えば相加又は相乗効果のいずれかを生み出すことにより有益であることが期待される。この更なる薬剤の例には、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤及びＭＡＯ阻害剤（例えばＭＡＯ−Ｂ及びＭＡＯ−Ａ／Ｂの組み合わせ）が挙げられる。従って、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物及び所望の適応症の処置に有効な第２の構成成分を投与することを含む、肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、及び／又は癌及びそれらの組み合わせの処置方法を提供する。
【００９５】
第２の構成成分の例には、１）成長ホルモン分泌促進物質；２）成長ホルモン分泌促進物質受容体作動薬／拮抗薬；３）メラノコルチン作動薬；４）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作動薬；５）．β．−３作動薬；７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）作動薬；８）オレキシン拮抗薬；９）メラニン凝集ホルモン拮抗薬；１０）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬；１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）作動薬／拮抗薬；１２）ガラニン拮抗薬；１３）ＣＣＫ作動薬；１４）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作動薬；１６）コルチコトロピン放出ホルモン作動薬；１７）ＮＰＹ５拮抗薬；１８）ＮＰＹ１拮抗薬；１９）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）修飾因子；２０）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）遮断薬；２１）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（．β．−ＨＳＤ−１）；２２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；２３）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；２４）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤；２５）シブトラミン、フェンテルミン又はフェンフルラミン等の非選択的セロトニン／ノルエピネフリン輸送阻害剤；２６）グレリン拮抗薬；２８）レプチン誘導体；２９）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）作動薬；３０）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；３１）、アキソキン（リジェネロン）等のＣＮＴＦ誘導体、３２）モノアミン再取り込み阻害剤；３３）ＵＣＰ−１（非結合タンパク質−１）、２又は３活性化因子；３４）甲状腺ホルモン．β．作動薬；３５）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤；３７）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；３８）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；３９）グルココルチコイド拮抗薬；４０）アシル−エストロゲン；４１）オルリスタット（ゼニカル（登録商標））等のリパーゼ阻害剤；４２）脂肪酸輸送体阻害剤；４３）ジカルボキシレート輸送体阻害剤；４４）ブドウ糖輸送体阻害剤；４５）ホスフェート輸送体阻害剤；４６）セロトニン再取り込み阻害剤；４７）メトホルミン（グルコファージ（登録商標））；４８）トピラマート（トピマックス（登録商標））；４９）ナルトレキソン等のオピエート拮抗薬、５０）非選択的輸送阻害剤ブプロピオン、及び／又は５１）ＭＡＯ阻害剤を含むがこれらに限定されない抗肥満症薬が挙げられる。
【００９６】
ＭＡＯ阻害剤の例には、モクロベミド；ブロファロミン；ＢＷ  Ａ６１６Ｕ；Ｒｏ  ４１−１０４９；ＲＳ−２２３２；ＳＲ  ９５１９１；ハルマリン；ハルマン；アミフラミン；ＢＷ  １３７０Ｕ８７；ＦＬＡ  ６８８；ＦＬＡ  ７８８；ビフェメラン；クロルジリン；ＬＹ  ５１６４１；ＭＤＬ  ７２，３９４；５−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−（２−シアノエチル）−（３Ｈ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；５−（４−アリールメトキシフェニル）−２−（２−シアノエチル）テトラゾール；ラザベミド；Ｒｏ  １６−６４９１；アルモキサトン；ＸＢ３０８；ＲＳ−１６３６；ＲＳ−１６５３；ＮＷ−１０１５；ＳＬ  ３４００２６；．Ｌ−セレギリン；ラサギリン；パージリン；ＡＧＮ  １１３５；ＭＤＬ  ７２，９７４；ＭＤＬ  ７２，１４５；ＭＤＬ  ７２，６３８；ＬＹ  ５４７６１；ＭＤ  ７８０２３６；ＭＤ  ２４０９３１；ビフェメラン；トロキサトン；シモキサトン；イプロニアジド；フェネルジン；ニアラミド；フェニルヒドラジン；１−フェニルシクロプロピルアミン；イソカルボキサジド；及び、トラニルシプロミンが挙げられる。ＭＡＯ阻害剤の更なる例は、米国特許出願公開第（ＵＳＰＡ）２００７／０００４６８３号明細書；米国特許出願第（ＵＳＡＮ）１１／４４５，０４４号明細書；米国特許出願公開第２００７／００１５７３４号明細書；及び米国特許出願第１１／４２４，２７４号明細書に見出すことができる。
【００９７】
糖尿病の例には、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分なブドウ糖耐性及びインスリン抵抗性の処置が挙げられる。
【００９８】
糖尿病の処置に有用な第二の構成成分の例には、（ａ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン）及び国際公開第９７／２７８５７号明細書、国際公開第９７／２８１１５号明細書、国際公開第９７／２８１３７号明細書及び国際公開第９７／２７８４７号明細書に開示されている化合物等のＰＰＡＲ−γ作動薬；並びに（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミン等のビグアナイドを含むインスリン感作物質；（ｂ）インスリン又はインスリン模倣物；（ｃ）トルブタミド及びグリピジド等のスルホニルウレア、又は関連物質；（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）及び他のスタチン）、（ｉｉ）捕捉剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲ−α作動薬（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラートを含むフェノフィブリン酸誘導体）、（ｖ）コレステロール吸収の阻害剤（例えば、β−シトステロール）及びアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、メリナミド）並びに（ｖｉ）プロブコール等のコレステロール低下薬；（ｆ）ＰＰＡＲ−α／γ作動薬；（ｇ）抗肥満症化合物（前述した）；（ｈ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；（ｉ）インスリン受容体活性化因子、（ｊ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、又はＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン及び他のＤＰＰ−４阻害剤（ｋ）エクセナチド、（ｌ）プラムリンチド、（ｍ）ＦＢＰアーゼ阻害剤、（ｎ）グルカゴン受容体拮抗薬、（ｏ）グルカゴン様ペプチド−１及び（ｐ）グルカゴン様ペプチド−１類似体（リラグルチド及び他の）が挙げられる。
【００９９】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体遮断薬であることが期待され、またＣＢ１受容体により仲介される疾病の処置に有用であることが期待される。本発明の化合物は、Ｄｅｖａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８８，３４，６０５−６１３により記載された実験的状況の下で、インビトロで中枢及び／又は末梢カンナビノイド受容体に対する親和性を所有することが期待される。本発明による化合物は、電気的に刺激された分離器官の調製物上に存在するカンナビノイド受容体に対する親和性を所有することも期待される。これらの試験は、モルモット回腸上、及びマウス精管上で、Ｒｏｓｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ  １９７５，９４，１４２−１４４及びＮｉｃｏｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ，１９７８，２３６，１３１−１３６に従って行うことができる。
【０１００】
ＣＢ１受容体親和性は、放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と共に、ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体が安定的にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を用いて決定することができる「（ＢｉｏｃｈｅｍＪ．１９９１，２７９，１２９−１３４）」。新たに調製した細胞膜製剤を、試験化合物を有して、又は有さずに、［３Ｈ］−放射性リガンドと共にインキュベートした後、ガラス繊維フィルター上での濾過により、結合及び遊離リガンドの分離を行う。フィルター上の放射能を液対シンチレーション計数により測定する。ＩＣ５０値は、少なくとも三つの独立測定から決定し得る。
【０１０１】
製剤及び投与量
本発明において、本発明の化合物は、任意の都合のよい方法（例えば経腸又は非経口）で投与することができる。投与方法の例には、経口及び経皮が挙げられる。当業者は、本発明の化合物の投与経路が、相当様々であり得ることに気付くであろう。他の経口投与に加えて、持続放出組成物が好まれ得る。他の許容され得る経路には、注射（例えば静脈内、筋内、皮下及び腹腔内）；皮下インプラント；並びに、頬内、舌下、局所、直腸、経膣及び鼻腔内投与を挙げることができる。生体内侵食性、非生体内侵食性、生分解性及び非生分解性の投与システムも使用され得る。経口製剤の例には、錠剤、被覆錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤及び縣濁剤が挙げられる。
【０１０２】
錠剤の形態を有する固体組成物を調製する場合、主要活性成分を薬学的ビヒクルと混合してもよく、該ビヒクルの例には、シリカ、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられる。錠剤は、ショ糖若しくは他の適切な物質で被覆されてもよく、又は錠剤は、持続若しくは遅延活性を有し、また所定の量の活性成分を連続的に放出するように処理されてもよい。ゼラチンカプセル剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟又は硬ゼラチンカプセル中に組み込むことにより得ることができる。糖蜜又はエリキシルは、一般にカロリーゼロの甘味料、防腐剤（例えばメチルパラベン及び／又はプロピルパラベン）、香味料及び適切な染料と共に活性成分を含んでもよい。水分散性粉末又は顆粒は、分散剤若しくは湿潤剤、又はポリビニルピロリドン等の懸濁剤、及び甘味剤又は味矯正剤と共に混合した活性成分を含んでもよい。直腸投与は、坐薬を使用して達成されてもよく、該坐剤は、直腸温度で融解する結合剤（例えばココアバター及び／又はポリエチレングリコール）を用いて調製される。非経口投与は、薬理学的に適合可能な分散剤及び／又は湿潤剤（例えばプロピレングリコール及び／又はポリエチレングリコール）を含む、水性縣濁液、等張等浸透圧の生理食塩水溶液、又は注射用の無菌溶液を使用して達成されてもよい。活性成分はまた、場合により１種以上の担体又は添加剤と共に、マイクロカプセル又はミクロスフェアとして処方されてもよい。活性成分はまた、シクロデキストリン、例えばα−、β−、又はγ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及び／又はメチル−β−シクロデキストリンとの複合体の形態で存在してもよい。
【０１０３】
連日投与される本発明の化合物の用量は、個々の基剤に関して様々であり、またある程度、処置されている疾病（例えば肥満症、糖尿病、肝臓疾病、心血管代謝性疾患及び癌）の重篤さにより決定され得る。本発明の化合物の用量はまた、投与される化合物に応じて様々であろう。本発明の化合物の投与量の例は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７６、８０、８５、９０、９５から１００ｍｇ／ｋｇを含む。化合物は、単一用量で、又は、ある時間にわたり多数のより少量の用量で投与され得る。化合物が投与される期間の長さは、個々の基剤に関して様々であり、また所望の結果が達成される迄（即ち、体脂肪の減少、又は体脂肪の獲得の防止）、継続され得る。従って、治療は、処置されている対象、所望の結果、及び対象が本発明による処置にいかに急速に応答するかに応じて、１日〜数週間、数ヶ月、又は数年間も続き得る。
【０１０４】
本発明の錠剤の可能な例は、以下の通りである。
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【０１０５】
本発明のカプセル剤の可能な例は、以下の通りである。
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【０１０６】
上記のカプセル剤において、活性成分は、好適な粒径を有する。結晶乳糖及び微結晶セルロースは、互いに均質に混合され、篩にかけられ、その後、タルク及びステアリン酸マグネシウムが混合される。最終的な混合物は、好適なサイズの硬ゼラチンカプセル剤に充填される。
【０１０７】
本発明の注射溶液の可能な例は、以下の通りである。
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【０１０８】
合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者に既知の多数の方法で調製することができる（例えば、米国特許第６，４７６，０６０Ｂ２号明細書、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００４，４７，６２７参照）。本発明の化合物は、下記に記載する方法を、合成有機化学の当業者に既知の合成方法と共に用いて合成することができ、又は当業者が認識し得る該合成方法の変形により合成することができる。好ましい方法としては、下記に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。反応は、使用する試薬及び材料に適し、かつ達成される変換に好適な溶媒中で行われる。有機合成の当業者は、分子上に存在する官能基が、提案される変換に一致するものでなければならないことを理解するであろう。このことは、時には合成ステップの順序を変更する判断を必要とし、又は、特定の一つの工程スキームを他の工程スキームに優先して選択して、本発明の所望の化合物を得る必要があるであろう。また、この分野において任意の合成経路の計画の他の主な考慮事項は、本発明に記載する化合物中に存在する反応性官能基の保護のための保護基の賢明な選択であることが認識されるであろう。熟練した専門家に多数の代替物を記載している権威ある説明書は、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）である。本明細書に引用する全ての参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０９】
スキーム１
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スキーム１は、２’−、３’−又は４’−（カルボ−ｔ−ブトキシメトキシ）−２−フェニルアセトフェノンをどのように変換するかを示し、２’−、３’−又は４’−（カルボ−ｔ−ブトキシメトキシ）−２−フェニルアセトフェノンは、商業的に入手可能な２’−、３’−又は４’−メトキシ−２−フェニルアセトフェノンから、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ又はＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してＯ−脱メチル化し、得られたフェノールを、ピペリジンを含有する３７％ホルムアルデヒド水溶液中、塩基の存在下、還流下でｔ−ブチルブロモアセテートで対応するアクリロフェノンにアルキル化して調製される（ステップａ）。アクリロフェノンをエタノール中にてヒドラジン水和物で処理すると、３，４−ジアリールピラゾリンを生成することができる（ステップｂ）。ジアリールピラゾリンを更に、溶媒（例えばアセトニトリル）中、トリエチルアミンの存在下、対応するアリールスルホンアミド、ＣＳ２及びＭｅＩから調製されたアリールスルホニルジチオイミド炭酸メチルエステル（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４７，６２７（２００４）；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６６，９９，２８８５参照）で還流下にて処理して、ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを得ることができる（ステップｃ）。これらのイミノチオエーテルを更に、メチルアミン及び塩化メチレンの水溶液に室温で暴露することにより、ピラゾリン−１−カルボキサミジンを得るであろう（ステップｄ）。ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用したエステルの加水分解は、カルボン酸を生成するであろう（ステップｅ）。
【０１１０】
スキーム２
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スキーム２は、２−（２’−、３’−又は４’−カルボ−ｔ−ブトキシメトキシフェニル）アセトフェノン（スキーム１と同様に調製）が、対応するアクリロフェノンをどのように提供するかを記載する（ステップａ）。アクリロフェノンをエタノール中にてヒドラジン水和物で処理すると、３，４−ジアリールピラゾリンを生成することができる（ステップｂ）。ジアリールピラゾリンを更に、アセトニトリルのような溶媒中、トリエチルアミンの存在下、還流下にてアリールスルホニルジチオイミド炭酸メチルエステルで処理して、ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを得ることができる（ステップｃ）。これらのイミノチオエーテルを更に、メチルアミン及び塩化メチレンの水溶液に室温で暴露することにより、ピラゾリン−１−カルボキサミジンを得るであろう（ステップｄ）。ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用したエステルの加水分解は、カルボン酸を生成するであろう（ステップｅ）。
【０１１１】
スキーム３
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スキーム３は、ピペリジン及び酢酸を含む３７％ホルマリン水溶液及びＭｅＯＨ中、還流下での４’−クロロ−２−フェニルアセトフェノンの転換を示し、該転換によりアクリロフェノンを得るであろう（Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．１９７９，２７（２），４０６）（ステップａ）。アクリロフェノンをエタノール中にてヒドラジン水和物で処理して、３，４−ジアリールピラゾリンを生成することができる（ステップｂ）。ジアリールピラゾリンを更に、アセトニトリルのような溶媒中、トリエチルアミンの存在下、還流下にてアリールスルホニルジチオイミド炭酸メチルエステルで処理して、ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを得ることができる（ステップｃ）。これらのイミノチオエーテルを更に、トリエチルアミンを含むエタノール及び塩化メチレン中のβ−アラニンｔ−ブチルエステルに暴露することにより、ピラゾリン−エステルを得るであろう（ステップｄ）。ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用したエステルの加水分解は、カルボン酸を生成するであろう（ステップｅ）。エステルをメタノール中の無水アンモニアで約０°〜室温にて処理することにより、カルボキサミド化合物を得ることができる（ステップｆ）。代替的に、イミノチオエーテルを他のアミノ酸エステルと結合させて付加物を与えてもよく（ステップｇ）、該付加物をカルボン酸に加水分解してもよい（ステップｈ）。これらの酸は、ジクロロエタン中、塩化オキサリルを使用し、その後無水アンモニアを使用して、又はピリジン／ＴＨＦ中のＢｏｃ２Ｏを使用し、その後無水アンモニアを使用して、カルボキサミドに転換されてもよい（ステップｉ）。
【０１１２】
スキーム４
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スキーム４は、塩化メチレン中でｍ−クロロペル安息香酸を用いた４’−クロロ−２−フェニルアクリロフェノンの酸化がどのようにエポキシドを提供するかを示し（ステップａ）、このエポキシドを、エタノール溶液中にてヒドラジン水和物を用いて約３５〜４０℃で処理することにより、３，４−ジアリールピラゾリンアルコールを与えることができる（ステップｂ）。ピラゾリンは、塩基の存在下、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（ｔ−Ｂｏｃ無水物）を使用して保護されてＮ−ｔ−ＢＯＣ−ピラゾリンを与えてもよい（ステップｃ）。次いで、カルバメートアルコールをＤＭＦのような溶媒中にて水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化し、その後エチル４−ブロモクロトネートを用いてアルキル化して、エステルを得ることができる（ステップｄ）。ｔ−ＢＯＣ基の除去は、ＴＦＡを用いた処理により達成することができる（ステップｅ）。次いで、ピラゾリンをアセトニトリルのような溶媒中、トリエチルアミンの存在下、還流下にてアリールスルホニルジチオイミド炭酸メチルエステルと反応させて、ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエーテルを得ることができる（ステップｆ）。これらのイミノチオエーテルを更に、メチルアミン及び塩化メチレンの水溶液に室温で暴露することにより、ピラゾリン−１−カルボキサミジンを得ることができ（ステップｇ）、またＴＨＦ水溶液中でＬｉＯＨを使用してエステルを加水分解することによりカルボン酸を生成することができる（ステップｈ）。カルボキサミドは、エステルをアルコール中にて−２０℃〜周囲温度で無水アンモニアで処理することにより調製することができる（ステップｉ）。
【０１１３】
スキーム５
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スキーム５は、３，４−ジアリールピラゾリン及びＳ−メチルイソチオウレアのピリジン溶液の加熱がどのようにピラゾリン−１−カルボキサミジンを形成し得るかを示す（ステップａ）。このアミジンをアセトニトリル中、Ｎ．Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン及びトリエチルアミンの存在下、ｔ４−シアノベンゼンスルホニルクロリドで処理して、カルボキサミジン−結合スルホンアミド誘導体を与えることができる（ステップｂ）。ニトリルのフェニルカルボキサミジンへの転換は、ＭｅＯＨ中、０℃〜室温でＨＣｌ（気体）を使用し、次いでＭｅＯＨ中、約０℃〜室温で炭酸アンモニウム又は無水アンモニアを使用して達成することができる（ステップｃ）。
【０１１４】
スキーム６
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スキーム６は、４−クロロベンゾイルクロリド及びアンモニウムイソシアナートから作製された４−クロロベンゾイルイソチオシアナート（Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１，２８，１６４５参照）の新たに調製された無水アセトニトリル溶液と、冷所中で撹拌されている３，４−ジアリールピラゾリンとの反応が、どのようにピラゾリン付加物を与え得るかを記載する（ステップａ）。このチオカルボキサミドを、ＨｇＣｌ２の存在下、エチルβ−アラニン等のアミノ化合物で処理して、ベンゾイルグアニジンを生成することができる（ステップｂ）。エステルをＴＨＦ水溶液中でＬｉＯＨを使用して加水分解して、カルボン酸を生成することができる（ステップｃ）。酸から酸塩化物への更なる転換、その後の無水アンモニアを用いた処理により、カルボキサミドを得るであろう（ステップｄ）。
【０１１５】
スキーム７
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スキーム７は、ピペリジン及び酢酸を含む３７％ホルマリン水溶液及びＭｅＯＨ中の４’−ニトロ−２−フェニルアセトフェノンの溶液の濃縮が、加熱還流後、どのように対応するアクリロフェノンを与えるかを示す（ステップａ）。アクリロフェノンをエタノール中にてヒドラジン水和物で処理して、３，４−ジアリールピラゾリンを生成することができる（ステップｂ）。次いで、ピラゾリンを、アセトニトリルのような溶媒中、トリエチルアミンの存在下、還流下にてアリールスルホニルジチオイミド炭酸メチルエステルと反応させて、対応するピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを得ることができる（ステップｃ）。ニトロ基を塩基水溶液中で亜ジチオン酸ナトリウムを使用して還元して、アニリン化合物を生成することができる（ステップｄ）。塩基の存在下でエチルマロニルクロリドを用いてアニリンをアシル化すると、アミドを生成するであろう（ステップｅ）。アミドエステルをメタノール又は塩化メチレン等の溶媒中、メチルアミン又は無水アンモニア等のアミンを用いて０度〜室温にて処理すると、末端カルボキサミド基を有するピラゾール−１−カルボキサミジンを与えるであろう（ステップｆ）。代替的に、アニリン化合物を塩化メタンスルホニルで処理してスルホンアミドを与えてもよく（ステップｇ）、該スルホンアミドは室温でメチルアミン及び塩化メチレンの水溶液に暴露された後、ピラゾリン−１−カルボキサミジンを与えるであろう（ステップｈ）。
【０１１６】
スキーム８
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スキーム８は、エタノール中でのヒドラジン水和物を用いた４’−シアノ−２−フェニルアクリロフェノンの処理が、どのように３，４−ジアリールピラゾリンを生成するかを示す（ステップａ）。次いで、ピラゾリンを一当量のアジ化ナトリウムと一当量のトリ−ｎ−ブチルすずクロリドとの反応によりインサイチューで都合よく調製されたトリ−ｎ−ブチルすずアジドと（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２３９５参照）、還流トルエン又はキシレン中で反応させて、トリ−ｎ−ブチルすず−テトラゾール付加物を得ることができる（ステップｂ）。トリ−ｎ−ブチルすず−付加物を、一当量の水酸化ナトリウム水溶液及び一当量のトリチルクロリドを用いて室温で処理することにより、トリチル−テトラゾール付加物に転換することができる（ステップｃ）。この付加物をアセトニトリルのような溶媒中、トリエチルアミンの存在下、還流下にてアリールスルホニルジチオイミド炭酸メチルエステルと反応させると、ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを得るであろう（ステップｄ）。イミノチオエーテルをメチルアミン及び塩化メチレン水溶液を用いて室温で処理することにより、ピラゾール−１−カルボキサミジンを得るであろう（ステップｅ）。室温にてＴＨＦ中でＴＦＡ水溶液を用いてトリチル基を除去することにより、非保護テトラゾールを得るであろう（ステップｆ）。
【０１１７】
スキーム９
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スキーム９は、商業的に入手可能な２’−、３’−又は４’−メトキシ−２−フェニルアセトフェノンから、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ又はＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２を使用したＯ−脱メチル化と、得られたフェノールのアルキルキャップ化又はＴＢＤＭＳキャップ化ハロゲン化物（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３２，７９９（２００５）に記載されているように調製）によるアルキル化とを介して調製された、２−フェニルアセトフェノンの２’−、３’−又は４’−ポリエトキシル化類似体をどのように転換するかを示す。これらのポリエーテルケトンを、ピペリジンを含む３７％ホルムアルデヒド水溶液中、還流下で処理すると、対応するアクリロフェノンを与えるであろう（ステップａ）。このアクリロフェノンを、エタノール中にてヒドラジン水和物を用いて処理して、３，４−ジアリールピラゾリンを生成することができる（ステップｂ）。ジアリールピラゾリンを更に、溶媒（例えば、アセトニトリル）中、トリエチルアミンの存在下、対応するアリールスルホンアミド、ＣＳ２及びＭｅＩから調製したアリールスルホニルジチオイミド炭酸メチルエステル（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４７，６２７（２００４）；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６６，９９，２８８５参照）で還流下にて処理して、ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを得ることができる（ステップｃ）。これらのイミノチオエーテルを更に、メチルアミン及び塩化メチレンの水溶液に室温で暴露することにより、ピラゾリン−１−カルボキサミジンを得ることができる（ステップｄ）。ＴＨＦ中、無水テトラブチルアンモニウムフロリドを使用してＴＢＤＭＳ−キャップ基を除去すると、ヒドロキシル−ＰＥＧ類似体が生成されるであろう（ステップｅ）。
【０１１８】
本発明の化合物の一つの立体異性体は、その対応物よりも強力なカンナビノイド受容体拮抗薬であり得る。それ故、本発明には立体異性体が含まれる。必要な際、ラセミ材料の分離は、キラルカラムを使用したＨＰＬＣにより、又はＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｂｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  １９７２，３０８に記載されているような分割剤を使用した分割若しくはエナンチオマー的に純粋な酸及び塩基を使用した分割により達成することができる。キラルな本発明の化合物は、キラル触媒若しくはキラルリガンド、例えばＪａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０００，３３，４２１−４３１を使用して、又は不斉合成の当業者に既知の他のエナンチオ−及びジアステレオ−選択的反応及び試薬を使用して、直接合成することもできる。立体異性体の例は、下記に示す化合物を含む。
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【０１１９】
本発明を例示するために提供され、本発明を限定することを意図するものではない、以下の例示的な実施態様の記載の過程において本発明の他の特徴が明かとなるであろう。
【実施例】
【０１２０】
実施例
以下の実施例は、本願にて好ましい化合物の調製に使用される手順の代表である。
【０１２１】
略語：
ＭｅＯＨ−メタノール
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＥｔＯ  Ａｃ−酢酸エチル
ＨＣｌ−塩酸
ＰＥ−石油エーテル
ＮＭＭ−Ｎ−メチルモルホリン
ＩＢＣＦ−イソ−ブチルクロロホルメート
ＴＥＡ−トリエチルアミン
【０１２２】
３−フェニル基上に場合により置換基を有するジフェニルピラゾリンの調製物を、以前記載された手順に従って調製した［Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４７，６２７（２００４）；Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．，２７，４０６（１９７９）］。ピラゾリンを、前述したように適切に置換されたスルホンアミド及びメチルクロロホルメートから得られたスルホニル化カルバミン酸メチルエステルと縮合させた。生成物のアシルスルホンアミドを、加熱したクロロベンゼン中にて５塩化リンで塩素化してイミドイルクロリド（ｉｍｉｄｏｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）を生成し、これは、前述したように様々なアミノエステル付加物に容易に転換された［Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４７，６２７（２００４）］。アミノホスホン酸エステルは、標準的なＫａｂａｃｈｎｉｋ−Ｆｉｅｌｄｓ化学的方法（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）により調製することができる：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５９，５３２９（２００３）及びその中の参考文献；並びに、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４７，５０７９（２００８）を参照されたい。これらのエステルの酸、カルボキサミド、置換カルボキサミド又はジ−アミノ酸変形への転換は、従来の方法論により行われ、この化学的方法を代表する手順を下記に記載する。
【０１２３】
スキーム３ａ
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実施例１
２０ｍＬのＤＣＭ中に懸濁された１０ｍモルのイミドイルクロリドに、１２ｍｍｏｌのグリシンメチルエステル塩酸塩及び２５ｍモルのＴＥＡの５０ｍＬ  ＤＣＭ中の冷却溶液に滴加し、滴加後、反応混合物を周囲温度に暖まらせた。約１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：２／１）により精製して、カルボキサミジン（収率５０〜８０％）を得た。
【０１２４】
実施例２
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１０ｍモル）及び５ｍモルのカルボキサミジンエステルを室温で５〜７時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣ１溶液を加えることにより溶液のｐＨを約１〜２に調整し、溶媒を減圧下で除去した。残留物に水（１５ｍＬ）を加え、次いでこれをＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させることにより、カルボン酸生成物（収率７０〜９５％）を得た。
【０１２５】
実施例３
ＮＭＭ（３ｍｍｏｌ）を含む４０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中の、エステルから実施例２に記載した手順により得られたカルボン酸（１ｍｍｏｌ）を、塩氷浴を用いて約−１５℃に冷却した。ＩＢＣＦ（１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、５分間にわたって滴加し、氷−ブライン浴内で２０分間撹拌した後、乾燥アンモニア／ＴＨＦ溶液を一部で加え、次いで反応混合物をゆっくり室温に暖まらせ、室温にて混合物を２０分間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を２０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした抽出物を１５ｍＬの１Ｎ  ＨＣ１溶液及び３０ｍＬのブラインで洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液の濾過と、溶媒の真空下での除去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、カルボキサミド付加物（収率６０〜８０％）を与えた。
【０１２６】
表１は、スキーム３に記載した経路により合成された本発明の化合物を示す。試験化合物のＣＢ１  ＩＣ５０値は、以下の通りである。
＋      １０００〜１０，０００ｎＭ
＋＋    １００〜１，０００ｎＭ
＋＋＋  ＜１００ｎＭ
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【０１２７】
上記の教示を踏まえて、本発明の多数の修正及び変更が可能である。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲内で、本明細書に詳細に記載した通りに、別様に実施し得ることを理解するべきである。