(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0006019595.tif 000017
（式中、Ｒ１は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、
Ａ１、Ａ２及びＡ３はそれぞれ独立して、環を構成する一つ以上のメチレン基が酸素原子又は硫黄原子により置換されていても良いトランス−１，４−シクロヘキシレン基、又は環上の一個以上の水素原子がフッ素原子に置換されていても良い１，４−フェニレン基を表し、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立して、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２−を表し、
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ独立して、０又は１を表し、
Ｘ２は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。）で表される化合物。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）において、Ｘ２が臭素原子を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）において、Ａ１，Ａ２及びＡ３がそれぞれ独立して、
【化２】
0006019595.tif 000018
のいずれかを表す請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）において、Ｚ１，Ｚ２及びＺ３が単結合を表す請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（ＩＩ）
【化３】
0006019595.tif 000019
（式中、Ｒ１は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、
Ａ１、Ａ２及びＡ３はそれぞれ独立して、環を構成する一つ以上のメチレン基が酸素原子又は硫黄原子により置換されていても良いトランス−１，４−シクロヘキシレン基、又は環上の一個以上の水素原子がフッ素原子に置換されていても良い１，４−フェニレン基を表し、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立して、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２−を表し、
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ独立して、０又は１を表す。）で表されるジフルオロメタン誘導体のジフルオロベンジル基を、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより、一般式（Ｉ）
【化４】
0006019595.tif 000020
（式中、Ｘ２は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｌ、ｍ及びｎは、一般式（ＩＩ）と同じである。）で表される化合物を製造することを特徴とする、化合物の製造方法。
【請求項６】
前記ハロゲン化剤として、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素、又は塩素を用いる請求項５に記載の化合物の製造方法。
【請求項７】
一般式（ＩＩＩ）
【化５】
0006019595.tif 000021
（式中、Ｒ１は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、
Ａ１、Ａ２及びＡ３はそれぞれ独立して、環を構成する一つ以上のメチレン基が酸素原子又は硫黄原子により置換されていても良いトランス−１，４−シクロヘキシレン基、又は環上の一個以上の水素原子がフッ素原子に置換されていても良い１，４−フェニレン基を表し、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立して、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２−を表し、
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ独立して、０又は１を表す。）で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体に塩基を作用させて得られるカルボアニオンと、一般式（ＩＶ）
【化６】
0006019595.tif 000022
（式中、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。）で表されるジフルオロメタン誘導体とを反応させることにより、一般式（Ｉ）
【化７】
0006019595.tif 000023
（式中、Ｘ２は、前記一般式（ＩＶ）と同じであり、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｌ、ｍ及びｎは、前記一般式（ＩＩＩ）と同じである。）で表される化合物を製造することを特徴とする、化合物の製造方法。
【請求項８】
前記塩基として、リチウムアミドを用いる請求項７に記載の化合物の製造方法。
【請求項９】
前記一般式（ＩＶ）において、Ｘ１及びＸ２が共に臭素原子である請求項７又は８に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬、液晶材料等の化成品等の製造中間体として有用なジフルオロベンジルハロゲン化物誘導体、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジフルオロメチルエーテル骨格を有する化合物は、フッ素原子と酸素原子の相互作用による特異な電子配置から、医薬、農薬等の有効成分となる生理活性物質や、液晶材料等の機能材料として極めて有用である。特に、１−（ジフルオロ（ｐ−トリルオキシ）メチル) −２，３−ジフルオロ−４−メチルベンゼンに代表される、ジフルオロメチルエーテル骨格に隣接した芳香環にフッ素原子を導入した骨格（下記式（Ａ）で表される骨格、以下、骨格（Ａ））を有する化合物は、液晶材料の構成部材として特に有用である。例えば、正の誘電率異方性を有する液晶材料に骨格（Ａ）を有する化合物を含有させることは、誘電率異方性の絶対値の向上に有効である。
【０００３】
【化１】
0006019595.tif 000002
（式中、Ｐ１及びＰ２は、任意の基を表す。）
【０００４】
骨格（Ａ）を有する化合物の製造方法としては、下記に示すように、安息香酸エステルを経由して製造する方法があった（例えば、特許文献１参照。）。当該製造方法では、エステル化する際に用いるアルコール類の構造に応じて、最終目的物の構造が決定されてしまう。つまり、目的の化合物の構造ごとに、それぞれの構造に応じたアルコール類を必要とする。このため、複数の骨格（Ａ）を有する化合物を製造する場合、多くの製造中間体を用意する必要があり、製造効率の低下、保管の手間等の問題がある。
【０００５】
【化２】
0006019595.tif 000003
【０００６】
一方で、４−ハロゲノジフルオロベンジルブロミド誘導体及びその製造方法は知られている（特許文献２，３及び非特許文献１参照）。しかしながら、４−ハロゲノジフルオロベンジルブロミド誘導体から骨格（Ａ）を有する化合物を効率よく製造する方法は、現在までに知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００１−１３９５１１号公報
【特許文献２】特開昭６１−１８０７２７号公報
【特許文献３】独国特許発明第１５１８８５７号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｍ．Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．Ｍｏｒｉｎａｇａ，Ｍ．Ｕｅｄａ，Ｎ．Ｋａｍｉｇａｔａ  ａｎｄ  Ｍ．Ｉｙｏｄａ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２２７−２３０，１９９２．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、骨格（Ａ）を有する化合物の製造中間体として有用なジフルオロベンジルハロゲン化物誘導体、及び当該ジフルオロベンジルハロゲン化物誘導体を効率的に製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するため種々のジフルオロベンジルハロゲン化物誘導体を鋭意検討した結果、４位に置換基を有するジフルオロベンジルハロゲン化物誘導体の製造に成功し、本発明の完成に至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化３】
0006019595.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ１は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、
Ａ１、Ａ２及びＡ３はそれぞれ独立して、環を構成する一つ以上のメチレン基が酸素原子又は硫黄原子により置換されていても良いトランス−１，４−シクロヘキシレン基、又は環上の一個以上の水素原子がフッ素原子に置換されていても良い１，４−フェニレン基を表し、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立して、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２−を表し、
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ独立して、０又は１を表し、
Ｘ２は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。）で表される化合物、及び当該化合物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の化合物は、フッ素置換を有するベンゼン環の１位がジフルオロハロメチル基で置換されているジフルオロベンジルハロゲン化物誘導体であり骨格（Ａ）を有する化合物の製造中間体として特に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
＜一般式（Ｉ）で表される化合物＞
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物である。
【００１６】
【化４】
0006019595.tif 000005
【００１７】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又は、炭素数１〜１５のアルキル基を表す。当該アルキル基中の相隣接しない１個以上のメチレン基は、酸素原子、硫黄原子、又は−ＣＨ＝ＣＨ−で置換されていてもよい。また、当該アルキル基中の任意の水素原子は、フッ素原子で置換されていてもよい。当該アルキル基は、分岐鎖状の基であってもよく、直鎖状の基であってもよい。本発明においては、Ｒ１が炭素数１〜１５のアルキル基である場合、相隣接しない１個以上のメチレン基が酸素原子、硫黄原子、又は−ＣＨ＝ＣＨ−で置換されていてもよく、かつ任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１５のアルキル基であることが好ましく、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルケニル基又は炭素原子数２〜８のアルケニルオキシ基であることが好ましく、炭素原子数１〜５のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルコキシ基、炭素原子数２〜５のアルケニル基又は炭素原子数２〜５のアルケニルオキシ基であることがより好ましく、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５のアルコキシ基であることがさらに好ましい。
【００１８】
本発明においては、Ｒ１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又は、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルケニル基又は炭素原子数２〜８のアルケニルオキシ基であることが好ましく、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、炭素数１〜５のアルキル基、又は炭素数１〜５のアルコキシ基であることがより好ましく、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又は炭素数１〜５のアルキル基であることがさらに好ましい。
【００１９】
一般式（Ｉ）中、Ｘ２は、フッ素原子以外のハロゲン原子、すなわち、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。本発明においては、Ｘ２は臭素原子又はヨウ素原子であることが好ましく、臭素原子であることがより好ましい。
【００２０】
一般式（Ｉ）中、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立して、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２−を表す。本発明においては、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立して、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２−が好ましく、単結合がより好ましい。
【００２１】
一般式（Ｉ）中、Ａ１、Ａ２及びＡ３はそれぞれ独立して、環を構成する一つ以上のメチレン基が酸素原子又は硫黄原子により置換されていても良いトランス−１，４−シクロヘキシレン基、又は環上の一個以上の水素原子がフッ素原子に置換されていても良い１，４−フェニレン基を表す。本発明においては、Ａ１、Ａ２及びＡ３はそれぞれ独立して、下記の５種の環状構造を有する２価の基のいずれかであることが好ましい。なお、以下、これら５種の環状構造を有する２価の基をまとめて「２価の環構造含有基群Ｂ」ということがある。
【００２２】
【化５】
0006019595.tif 000006
【００２３】
一般式（Ｉ）中、ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ独立して、０又は１を表す。本発明においては、ｌ、ｍ及びｎの全てが０であるか、又はｌ、ｍ及びｎのうち、２つが０であり、１つが１であることが好ましい。
【００２４】
本発明の化合物は、ベンゼン環の１位に「−ＣＦ２Ｘ２」で表されるジフルオロハロメチル基（ジフルオロメチル基の水素原子がハロゲン原子で置換された基）を有するジフルオロベンジルハロゲン化物誘導体である。当該ジフルオロハロメチル基に、塩基の存在下でフェノール性水酸基又はアルコール性水酸基を有する化合物を反応させることにより、骨格（Ａ）を有する化合物を合成することができる。すなわち、本発明の化合物は、骨格（Ａ）を有する化合物の合成中間体として有用である。
【００２５】
＜一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法＞
一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の化合物を出発原料とし、公知の有機合成反応を適宜組み合わせて合成することができる。特に、下記の製造方法１及び２によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物を効率よく製造し得る。
【００２６】
［製造方法１］
下記一般式（ＩＩ）で表されるジフルオロメタン誘導体のジフルオロベンジル基を、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を効率よく製造することができる。一般式（ＩＩ）中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｌ、ｍ及びｎは、いずれも一般式（Ｉ）と同じである。
【００２７】
【化６】
0006019595.tif 000007
【００２８】
製造方法１において用いられるハロゲン化剤としては、ハロゲン化アルキル基中の水素原子をハロゲン化し得るものであれば特に限定されるものではないが、ラジカル反応を利用したハロゲン化剤であることが好ましい。当該ハロゲン化剤としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。本発明においては、ハロゲン化剤として、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素、又は塩素を用いることが好ましい。
【００２９】
Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−クロロスクシンイミドを用いる場合には、例えば、一般式（ＩＩ）で表されるジフルオロメタン誘導体とＮ−ブロモスクシンイミド等をラジカル開始剤と共に加熱還流することによって、一般式（Ｉ）で表される化合物を合成することができる。加熱還流時に光照射してもよい。当該ラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル等が挙げられる。また、一般式（ＩＩ）で表されるジフルオロメタン誘導体に、塩素や臭素のハロゲンガス存在下で紫外線等の光を照射することによっても、一般式（Ｉ）で表される化合物を合成することができる。
【００３０】
それぞれの反応において反応溶媒として用いられる有機溶媒は、反応に不活性であり、かつ反応に使用する各化合物の溶解性が良好な公知の有機溶媒の中から適宜選択して用いられる。１種類の有機溶媒であってもよく、２種類以上の混合溶媒であってもよい。製造方法１において用いられる有機溶媒としては、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等の脂肪族エーテル化合物、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル化合物等であることが好ましい。
【００３１】
［製造方法２］
下記一般式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体に塩基を作用させて得られるカルボアニオンと、下記一般式（ＩＶ）で表されるジフルオロメタン誘導体とを反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を効率よく製造することができる。一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｌ、ｍ及びｎは、いずれも一般式（Ｉ）と同じである。一般式（ＩＶ）中、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。当該製造方法においては、一般式（ＩＶ）中のＸ１は、Ｘ２と同じであることが好ましく、Ｘ１及びＸ２が共に臭素原子であることがより好ましい。
【００３２】
【化７】
0006019595.tif 000008
【００３３】
製造方法２において用いられる塩基としては、２又は３のハロゲン原子によって置換されているベンゼン環にカルボアニオンを発生させられるものであれば特に限定されるものではない。当該塩基としては、例えば、リチウムアミド、アルキルリチウム、アルカリ金属、アルカリ金属の水素化物、アルカリ金属アルコラート等が挙げられる。リチウムアミドとしては、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。アルキルリチウムとしては、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、２，２−ジメチルプロピルリチウム等が挙げられる。本発明においては、一般式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体の末端のジフルオロベンゼン環の４位をより選択的にカルボアニオン化できるため、リチウムアミドを用いることが好ましく、リチウムテトラメチルピペリジド又はリチウムジイソプロピルアミドを用いることがより好ましく、リチウムテトラメチルピペリジドを用いることがさらに好ましい。リチウムテトラメチルピペリジドは、常法により合成することができ、例えば、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウムとテトラメチルピペリジンとを反応させて得られる。
【００３４】
まず、反応に不活性であり、かつ反応に使用する各化合物の溶解性が良好な有機溶媒中で、一般式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体と塩基を混合し、当該ハロゲン化ベンゼン誘導体の末端のジフルオロベンゼン環の４位にカルボアニオンを発生させる。当該有機溶媒としては、前記と同様のものが挙げられる。得られたカルボアニオンに一般式（ＩＶ）で表されるジフルオロメタン誘導体を反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を合成することができる。
【００３５】
各反応の反応温度は、−４５℃以下が好ましく、−６５℃以下がより好ましく、−７０℃以下がさらに好ましい。一般式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体と塩基の反応における反応温度を前記上限値以下とすることにより、より選択的に、当該ハロゲン化ベンゼン誘導体の末端のジフルオロベンゼン環の４位にカルボアニオンを発生させることができる。また、カルボアニオンと一般式（ＩＶ）で表されるジフルオロメタン誘導体の反応における反応温度を前記上限値以下とすることにより、前記ハロゲン化ベンゼン誘導体の末端のジフルオロベンゼン環の４位に「−Ｘ１」が導入された副生成物の生成が抑制され、より高い効率で、一般式（Ｉ）で表される化合物を合成できる。
【００３６】
［一般式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体］
一般式（ＩＩＩ）で表されるジフルオロメタン誘導体は、公知の化合物を出発原料とし、公知の有機合成反応を適宜組み合わせて合成することができる。一般式（ＩＩ）で表されるジフルオロメタン誘導体のうち、末端のジフルオロベンゼン環に直接１，４−フェニレン基が結合している誘導体（例えば、ｎが１であり、Ｚ３が単結合であり、Ａ３が１，４−フェニレン基である誘導体）については、例えば、下記一般式（Ｖ）で表される化合物に、塩基及びパラジウム触媒存在下で、２，３−ジフルオロフェニルホウ酸を反応させることにより、合成することができる。
【００３７】
【化８】
0006019595.tif 000009
【００３８】
［一般式（ＩＩ）で表されるジフルオロメタン誘導体］
一般式（ＩＩ）で表されるジフルオロメタン誘導体は、公知の化合物を出発原料とし、公知の有機合成反応を適宜組み合わせて合成することができる。例えば、後記実施例１の（１−１）〜（１−３）の反応において、２，３−ジフルオロブロモベンゼンに代えて前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を用いることにより、一般式（ＩＩ）で表されるジフルオロメタン誘導体を合成することができる。
【実施例】
【００３９】
以下、実施例等を挙げて本発明を更に詳述するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。また、以下の実施例及び比較例の組成物における「％」は『質量％』を意味する。
【００４０】
実施例中の化合物記載に下記略号を使用する。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＢＨ：１，３−ジブロモ−３，３−ジメチルヒダントイン 
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＢＰＯ：過酸化ベンゾイル
Ｅｔ：エチル基
Ｂｕ：ｎ−ブチル基
【００４１】
（実施例１）ジフルオロメチルベンゼン誘導体を経由する、４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−（ブロモジフルオロメチル）ベンゼンの製造
（１−１）
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（２５．２ｇ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解させ、−７０℃以下に冷却した。当該溶液に、１．６Ｍブチルリチウム／ヘキサン溶液（１３０ｍＬ）を、内温が−６５℃以上にならない速度で滴下し、引き続き−７０℃以下にて３０分間撹拌した。続いて、撹拌後の反応液に、２，３−ジフルオロブロモベンゼン（４０ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させた溶液を、内温が−６５℃以上にならない速度で滴下し、−７０℃以下にて１時間撹拌した。続いて、ＤＭＦ（２２．７ｇ）をＴＨＦ（２２０ｍＬ）に溶解させた溶液を、内温が−６５℃以上にならない速度で滴下し、引き続き−７０℃以下にて１時間撹拌し、その後ゆっくりと室温まで昇温させた。当該反応液に１０％塩酸及びトルエンを加えて有機層を分取し、当該有機層を飽和食塩水にて洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、溶媒を減圧留去することにより、４−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒドの粗製物（４４．９ｇ）を得た。
【００４２】
【化９】
0006019595.tif 000010
【００４３】
（１−２）
４−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒドの粗製物（４４．９ｇ）、１，３−プロパンジチオール（２３．１ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．９ｇ）をトルエン（２２０ｍＬ）に溶解させ、８０℃にて３時間撹拌した。撹拌後の反応液を室温まで冷却させた後、当該反応液の有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、さらに飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン（５９．２ｇ）を得た。
【００４４】
【化１０】
0006019595.tif 000011
【００４５】
（１−３）
２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン（５９．２ｇ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、−６０℃以下に冷却した。当該溶液に、内温が−５０℃以上にならない速度でトリエチルアミン三フッ化水素錯体（４１．４ｇ）、続いてＤＢＨ（８１．６ｇ）を加え、室温までゆっくりと昇温した。ゆっくりと１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて有機層を分取し、飽和食塩水にて当該有機層を洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−（ジフルオロメチル）ベンゼン（４２．６ｇ）を得た。
【００４６】
【化１１】
0006019595.tif 000012
【００４７】
（１−４）
窒素雰囲気下、４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−（ジフルオロメチル）ベンゼン（４２．６ｇ）、ＮＢＳ（３１．２ｇ）及びＢＰＯ（２０ｍｇ）を四塩化炭素（４５０ｍＬ）に懸濁させ、加熱還流下６時間撹拌した。撹拌後の反応液を放冷させた後、水を加えて分液させて有機層を分取し、飽和食塩水にて当該有機層を洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン（４６．０ｇ）を微黄色液体として得た。
【００４８】
【化１２】
0006019595.tif 000013
【００４９】
得られた４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−（ブロモジフルオロメチル）ベンゼンの質量分析及びＮＭＲ解析の結果を以下に示す。
ＭＳ  ｍ／ｚ：３２４，３２２，３２０
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ内部標準）δ（ｐｐｍ）＝７．０６（１Ｈ，ｄ，ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，ｊ＝６．９Ｈｚ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１５２．８，１５０．６，１３１．４，１２９．４，１２７．２，１２４．６，１１２．２
【００５０】
（実施例２）ジフルオロジブロモメタンを用いる、４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−（ブロモジフルオロメチル）ベンゼンの製造
（２−１）
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（５．８ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、−７０℃以下に冷却した。当該溶液に、１．６Ｍブチルリチウム／ヘキサン溶液（３２ｍＬ）を、内温が−６５℃以上にならない速度で滴下し、引き続き−７０℃以下にて３０分間撹拌した。続いて、撹拌後の反応液に、２，３−ジフルオロブロモベンゼン（１０ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液を、内温が−６５℃以上にならない速度で滴下し、−７０℃以下にて１時間撹拌し、フェニルリチウム類を調製した。別の反応容器に、ジフルオロジブロモメタン（１６．３ｇ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶解させた溶液を−７０℃以下に冷却しておき、当該溶液に、先に調製したフェニルリチウム類の溶液をキャニュラーを用いて加えた後、引き続き−７０℃以下で１時間撹拌した後、室温まで昇温させた。当該反応液に水及びヘキサンを加えて有機層を分取し、当該有機層を飽和食塩水にて二回洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−（ブロモジフルオロメチル）ベンゼンと１，４−ジブロモ−２，３−ジフルオロベンゼンの混合物（１４．５ｇ）を得た。ガスクロマトグラフィーを用いて、当該混合物中の各化合物の比率を測定したところ、４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−（ブロモジフルオロメチル）ベンゼンは７８．５％、１，４−ジブロモ−２，３−ジフルオロベンゼンは２１．５％であった。
【００５１】
【化１３】
0006019595.tif 000014
【００５２】
（実施例３）２，３−ジフルオロ−４−（４−プロピルフェニル）−１−（ジフルオロブロモメチル）ベンゼンの合成
（３−１）
窒素雰囲気下、４−プロピルブロモベンゼン（４００ｇ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１１００ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１１．６ｇ）をＴＨＦ（１２００ｍＬ）に溶解させ、加熱還流させた。還流下、２，３−ジフルオロフェニルホウ酸（３１７ｇ）をＴＨＦ（９５０ｍＬ）に溶解させた溶液を加えた後、還流下さらに４時間撹拌した。還流終了後に反応液を放冷した後、ヘキサンを加えて有機層を分取した。残った水層にヘキサンを加えて分液して再度有機層を分取し、先に分取された有機層と併せた。得られた有機層を飽和食塩水にて二回洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エタノールから再結晶することにより、２，３−ジフルオロ−４−（４−プロピルフェニル）ベンゼン（４２７ｇ）を得た。
【００５３】
【化１４】
0006019595.tif 000015
【００５４】
（３−２）
乾燥窒素下、ジイソプロピルアミン（２６．１ｇ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解させ、−４０℃に冷却した。当該溶液に、１．６Ｍブチルリチウム／ヘキサン溶液（１５０ｍＬ）を、内温が−３０℃以上にならない速度で加え、さらに−４０℃にて３０分間撹拌した。続いて、撹拌後の反応液に、２，３−ジフルオロ−４−（４−プロピルフェニル）ベンゼン（５０ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解させた溶液を、内温が−３０℃以上にならない速度で加え、−４０℃にてさらに１時間撹拌した。続いて、ジブロモジフルオロメタン（６７．８ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた溶液を、内温が−３０℃以上にならない速度で加え、さらに−４０℃にて１時間撹拌した後、室温まで昇温させた。当該反応液に水とヘキサンを加えて分液し、有機層を分取した。残った水層にヘキサンを加えて抽出し、再度有機層を分取し、先に分取された有機層と併せた。得られた有機層を飽和食塩水にて二回洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、２，３−ジフルオロ−４−（４−プロピルフェニル）−１−（ジフルオロブロモメチル）ベンゼンと、２，３−ジフルオロ−４−（４−プロピルフェニル）ブロモベンゼンの混合物（５６．３ｇ）を得た。ガスクロマトグラフィーを用いて当該混合物中の各化合物の比率を測定したところ、２，３−ジフルオロ−４−（４−プロピルフェニル）−１−（ジフルオロブロモメチル）ベンゼンは７３．８％、１２，３−ジフルオロ−４−（４−プロピルフェニル）ブロモベンゼンは２６．２％であった。
【００５５】
【化１５】
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