(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化６４】
0005957460.tif 000094
または薬学的に許容されるその塩であって、
式中、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、ｍおよびｎは、同時に０であることはなく、
Ｗは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｒ１は、−ＯＲであり、
各Ｒは、独立に、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＦ３、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｇは、−ＮＲ３−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＳＯ２−Ｒ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨであり、
Ｒ５は、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＲである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式Ｉ−ａの化合物
【化６５】
0005957460.tif 000095
または薬学的に許容されるその塩であって、
式中、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、ｍおよびｎは、同時に０であることはなく、
Ｗは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｒ１は、−ＯＲであり、
各Ｒは、独立に、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＦ３、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｇは、−ＮＲ３−であり、そして
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＳＯ２−Ｒ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式ＩＩＩの化合物である、請求項１に記載の化合物
【化６７】
0005957460.tif 000096
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式ＩＩＩ−ａの化合物である、請求項３に記載の化合物
【化６８】
0005957460.tif 000097
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｗが−ＮＨ−である、請求項１、２、３または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−ＣＦ３である、請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
（ａ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである、および
（ｂ）Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＨ３である
という定義（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つが適用される、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項８】
定義（ａ）および（ｂ）の両方が適用される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
（ａ）Ｗが、−ＮＨ−である、
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである、および
（ｃ）Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である
という定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてが適用される、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項１０】
（ａ）Ｗが、−ＮＨ−である、
（ｂ）Ｒ５が、−ＣＦ３またはＣｌである、および
（ｃ）Ｒ３が、−ＳＯ２ＣＨ３である
という定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてが適用される、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項１１】
（ａ）Ｗが、−Ｏ−である、
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである、および
（ｃ）Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である
という定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてが適用される、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項１２】
（ａ）Ｗが、−Ｏ−である、
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである、および
（ｃ）Ｒ３が、−ＳＯ２ＣＨ３である
という定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてが適用される、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項１３】
【化６９】
0005957460.tif 000098
【化７０】
0005957460.tif 000099
【化７１】
0005957460.tif 000100
【化７２】
0005957460.tif 000101
【化７３】
0005957460.tif 000102
から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化７３Ａ】
0005957460.tif 000103
である、請求項３または４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物。
【請求項１６】
追加の治療剤と組み合わされる、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記追加の治療剤が、化学療法剤である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体を選択的に阻害するための組成物であって、該組成物は、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項１９】
前記化合物が、ＷＴ  ＥＧＦＲに関して節約的である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの変異体が、Ｔ７９０Ｍである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの変異体が、Ｔ７９０Ｍである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体が、活性化変異体である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
前記化合物がさらに、少なくとも１つの活性化変異体を選択的に阻害する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの活性化変異体が、欠失変異体である、請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの活性化変異体が、点変異である、請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記欠失変異体が、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記点変異が、Ｌ８５８ＲおよびＧ７１９Ｓから選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記化合物が、ＷＴ  ＥＧＦＲに関して節約的である、請求項２２から２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
変異体ＥＧＦＲ媒介性の障害または状態を処置するための組成物であって、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物または請求項１５に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項３０】
前記障害または状態が、がんである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記がんが、非小細胞肺癌である、請求項３０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、２０１０年１１月１日に出願された米国仮特許出願第６１／４０９，０８０号、２０１０年１１月９日に出願された米国仮特許出願第６１／４１１，８２９号、２０１０年１１月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／４１２，３３０号、および２０１１年９月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／５３４，３２３号の優先権を主張する。これらの各米国仮特許出願の全体が、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、変異体選択的な上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および様々な障害の処置において前記組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
タンパク質チロシンキナーゼは、ＡＴＰまたはＧＴＰからタンパク質基質上に位置するチロシン残基へのリン酸基の移動を触媒する、あるクラスの酵素である。受容体チロシンキナーゼは、リン酸化事象を介して二次メッセージングエフェクタを活性化することによって、細胞の外側から内側にシグナルを伝達するように作用する。増殖、炭水化物の利用、タンパク質合成、血管新生、細胞成長および細胞生存を含む様々な細胞過程が、これらのシグナルによって促進される。
【０００４】
あらゆる固形腫瘍の６０％超が、これらのタンパク質またはそれらのリガンドの少なくとも１つを過剰発現することから、ＥＧＦＲがヒトのがんに関与するという強力な前例がある。ＥＧＦＲの過剰発現は、一般に、乳房、肺、頭部および頸部、膀胱の腫瘍に見出される。
【０００５】
ＥＧＦＲのチロシンキナーゼドメインにおける活性化変異が、非小細胞肺癌を有する患者において同定されている（非特許文献１）。可逆的な阻害剤であるタルセバ（エルロチニブ）およびイレッサ（ゲフィチニブ）は、現在、活性化変異を有する非小細胞肺癌の患者にとって最優秀の療法となっている。最も一般的な活性化変異は、Ｌ８５８ＲおよびｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。
【０００６】
さらに、再発する患者の大部分において、ゲートキーパー残基であるＴ７９０Ｍの変異などによる後天性薬物耐性が、かかる臨床的に耐性のある患者の少なくとも半数において検出されている。さらに、Ｔ７９０Ｍは既に存在している場合もあり、Ｔ７９０Ｍ変異には、独立した発がん性の役割があり得る。例えば、ゲフィチニブによる処置を受けたことがないが、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異を有する患者が存在する。さらに、生殖系列ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異は、特定の家族性肺癌に関連している。
【０００７】
ＢＩＢＷ２９９２、ＨＫＩ−２７２およびＰＦ−０２９９８０４などの第２世代の共有結合性の阻害剤を含む、現在開発中の薬物は、Ｔ７９０Ｍ耐性変異に対して有効であるが、ＷＴ  ＥＧＦＲを同時に阻害することに起因して、用量制限毒性を示す。したがって依然として、治療剤として有用であり、変異体選択的なＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を発見する必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｌｉｎ，  Ｎ．  Ｕ．；  Ｗｉｎｅｒ，  Ｅ．  Ｐ．、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６巻：２０４〜２１０頁、２００４年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
ここで、本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、変異体選択的なＥＧＦＲキナーゼ阻害剤として有効であることが見出された。かかる化合物は、一般式Ｉ
【００１０】
【化１】
0005957460.tif 000002
［式中、ｎ、ｍ、Ｗ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５のそれぞれは、本明細書に定義され、記載されている通りである］
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩である。
【００１１】
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、１つまたは複数のＥＧＦＲ変異に関連するがんの処置に有用である。かかる疾患、障害または状態には、本明細書に記載のものが含まれる。
【００１２】
本発明によって提供される化合物は、生物学的および病理学的な現象におけるキナーゼの研究、かかるキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、ならびに新しいキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物
【化６４】
0005957460.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩であって、
式中、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、ｍおよびｎは、同時に０であることはなく、
Ｗは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｒ１は、−ＯＲであり、
各Ｒは、独立に、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＦ３、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｇは、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＣＨ（ＯＲ４）−であり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＳＯ２−Ｒ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり、
Ｒ５は、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＲである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
式Ｉ−ａの化合物
【化６５】
0005957460.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩であって、
式中、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、ｍおよびｎは、同時に０であることはなく、
Ｗは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｒ１は、−ＯＲであり、
各Ｒは、独立に、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＦ３、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｇは、−Ｏ−、−ＮＲ３−または−ＣＨ（ＯＲ４）−であり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＳＯ２−Ｒ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
Ｗが−ＮＨ−である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２が−ＣＦ３である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
式ＩＩの化合物である、項目１または２に記載の化合物
【化６６】
0005957460.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩。
（項目６）
Ｗが−ＮＨ−である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２が−ＣＦ３である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
（ａ）Ｗが、−Ｏ−または−ＮＨ−である、および
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである
という定義（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つが適用される、項目５に記載の化合物。
（項目９）
（ａ）Ｗが、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、かつ
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである、
項目８に記載の化合物。
（項目１０）
（ａ）Ｗが、−Ｏ−である、および
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである
という定義（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つが適用される、項目５に記載の化合物。
（項目１１）
（ａ）Ｗが、−Ｏ−であり、かつ
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである、
項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
（ａ）Ｗが、−ＮＨ−である、および
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである
という定義（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つが適用される、項目５に記載の化合物。
（項目１３）
（ａ）Ｗが、−Ｏ−であり、かつ
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである、
項目５に記載の化合物。
（項目１４）
式ＩＩＩの化合物である、項目１に記載の化合物
【化６７】
0005957460.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩。
（項目１５）
式ＩＩＩ−ａの化合物である、項目１に記載の化合物
【化６８】
0005957460.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩。
（項目１６）
Ｗが−ＮＨ−である、項目１４または１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２が−ＣＦ３である、項目１４または１５に記載の化合物。
（項目１８）
（ａ）Ｗが、−Ｏ−または−ＮＨ−である、
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである、および
（ｃ）Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＨ３である
という定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも１つが適用される、項目１４または１５に記載の化合物。
（項目１９）
定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも２つが適用される、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の３つすべてが適用される、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
（ａ）Ｗが、−ＮＨ−である、
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである、および
（ｃ）Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である
という定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも１つが適用される、項目１４または１５に記載の化合物。
（項目２２）
定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも２つが適用される、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の３つすべてが適用される、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
（ａ）Ｗが、−ＮＨ−である、
（ｂ）Ｒ５が、−ＣＦ３またはＣｌである、および
（ｃ）Ｒ６が、−ＳＯ２ＣＨ３である
という定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも１つが適用される、項目１４または１５に記載の化合物。
（項目２５）
定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも２つが適用される、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の３つすべてが適用される、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
（ａ）Ｗが、−Ｏ−である、
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである、および
（ｃ）Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である
という定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも１つが適用される、項目１４または１５に記載の化合物。
（項目２８）
定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも２つが適用される、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の３つすべてが適用される、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
（ａ）Ｗが、−Ｏ−である、
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである、および
（ｃ）Ｒ３が、−ＳＯ２ＣＨ３である
という定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも１つが適用される、項目１４または１５に記載の化合物。
（項目３１）
定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも２つが適用される、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
定義（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の３つすべてが適用される、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
【化６９】
0005957460.tif 000008
【化７０】
0005957460.tif 000009
【化７１】
0005957460.tif 000010
【化７２】
0005957460.tif 000011
【化７３】
0005957460.tif 000012
から選択される項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３４）
項目１から２９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物。
（項目３５）
追加の治療剤と組み合わされる、項目３４に記載の組成物。
（項目３６）
前記追加の治療剤が、化学療法剤である、項目３５に記載の組成物。
（項目３７）
生物学的試料または患者において、ＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体を選択的に阻害するための方法であって、前記生物学的試料を項目１から３３のいずれかに記載の化合物もしくはその組成物と接触させるか、または前記患者に項目１から３３のいずれかに記載の化合物もしくはその組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目３８）
ＷＴ  ＥＧＦＲに関して節約的である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記少なくとも１つの変異体が、Ｔ７９０Ｍである、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
前記少なくとも１つの変異体が、Ｔ７９０Ｍである、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体が、活性化変異体である、項目３７に記載の方法。
（項目４２）
前記ＥＧＦＲの少なくとも１つの活性化変異体が、欠失変異体である、項目３９に記載の方法。
（項目４３）
前記ＥＧＦＲの少なくとも１つの活性化変異体が、点変異である、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
前記少なくとも１つの活性化変異体が、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記少なくとも１つの活性化変異体が、Ｌ８５８Ｒである、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
前記少なくとも１つの活性化変異体が、Ｇ７１９Ｓである、項目４３に記載の方法。
（項目４７）
前記化合物が、少なくとも１つの活性化変異体およびＴ７９０Ｍを選択的に阻害する、項目３７に記載の方法。
（項目４８）
前記ＥＧＦＲの少なくとも１つの活性化変異体が、欠失変異体である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体が、点変異である、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記少なくとも１つの活性化変異体が、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
前記少なくとも１つの活性化変異体が、Ｌ８５８Ｒである、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
前記少なくとも１つの活性化変異体が、Ｇ７１９Ｓである、項目４９に記載の方法。
（項目５３）
前記化合物が、ＷＴ  ＥＧＦＲに関して節約的である、項目４１から５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
項目３４に記載の組成物を患者に投与するステップを含む、前記患者の変異体ＥＧＦＲ媒介性の障害または状態を処置するための方法。
（項目５５）
前記障害または状態が、がんである、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記がんが、非小細胞肺癌である、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
次式の化合物であって、
【化７４】
0005957460.tif 000013
式中、
Ｗは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｒ２は、−ＣＦ３、ＣｌまたはＢｒである、
化合物。
（項目５８）
【化７５】
0005957460.tif 000014
から選択される、項目５７に記載の化合物。
（項目５９）
次式の化合物であって、
【化７６】
0005957460.tif 000015
式中、
Ｗは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｒ２は、−ＣＦ３、ＣｌまたはＢｒである、
化合物。
（項目６０）
【化７７】
0005957460.tif 000016
から選択される、項目５９に記載の化合物。
（項目６１）
次式の化合物であって、
【化７８】
0005957460.tif 000017
式中、
Ｗは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｒ２は、−ＣＦ３、ＣｌまたはＢｒである、
化合物。
（項目６２）
【化７９】
0005957460.tif 000018
から選択される、項目６１に記載の化合物。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、化合物Ｉ−４によるＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒの共有結合修飾を確認するＭＳ分析を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（特定の実施形態の詳細な説明）
１．本発明の化合物の概要
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物
【００１５】
【化２】
0005957460.tif 000019
または薬学的に許容されるその塩を提供し、上記式中、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、ｍおよびｎは、同時に０であることはなく、
Ｗは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｒ１は、−ＯＲであり、
各Ｒは、独立に、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＦ３、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｇは、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＣＨ（ＯＲ４）−であり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＳＯ２−Ｒ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり、
Ｒ５は、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
【００１６】
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物
【００１７】
【化３】
0005957460.tif 000020
または薬学的に許容されるその塩を提供し、上記式中、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、ｍおよびｎは、同時に０であることはなく、
Ｗは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｒ１は、−ＯＲであり、
各Ｒは、独立に、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＦ３、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｇは、−Ｏ−、−ＮＲ３−または−ＣＨ（ＯＲ４）−であり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＳＯ２−Ｒ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルである。
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１〜４アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を有する、二価の直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を指す。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ｎは０であり、Ｇは−ＣＨ（ＯＲ４）−である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、ｍは０であり、Ｇは−ＣＨ（ＯＲ４）−である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｗが−ＮＨ−である式Ｉまたは式Ｉ−ａの化合物を提供する。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｗが−ＮＨ−であり、Ｒ２が−ＣＦ３である式Ｉまたは式Ｉ−ａの化合物を提供する。
【００２３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｗが−Ｏ−であり、Ｒ２が−Ｃｌである式Ｉまたは式Ｉ−ａの化合物を提供する。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は、Ｇが−Ｏ−である式Ｉ−ａの化合物を提供し、それによって式ＩＩの化合物
【００２５】
【化４】
0005957460.tif 000021
または薬学的に許容されるその塩を形成し、上記式中、ＷおよびＲ２は、式Ｉおよび式Ｉ−ａについて先に定義した通りである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｗが−ＮＨ−である式ＩＩの化合物を提供する。
【００２７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｗが−ＮＨ−であり、Ｒ２が−ＣＦ３である式ＩＩの化合物を提供する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の
（ａ）Ｗが、−Ｏ−または−ＮＨ−である、および
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである
という特徴の少なくとも１つまたは両方が適用される、式Ｉ、Ｉ−ａまたはＩＩの化合物を提供する。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の
（ａ）Ｗが、−Ｏ−である、および
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである
という特徴の少なくとも１つまたは両方が適用される、式Ｉ、Ｉ−ａまたはＩＩの化合物を提供する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の
（ａ）Ｗが、−ＮＨ−である、および
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである
という特徴の少なくとも１つまたは両方が適用される、式Ｉ、Ｉ−ａまたはＩＩの化合物を提供する。
【００３１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｇが−ＮＲ３−である式Ｉの化合物を提供し、それによって式ＩＩＩの化合物
【００３２】
【化５】
0005957460.tif 000022
または薬学的に許容されるその塩を形成し、上記式中、Ｗ、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉについて先に定義した通りである。
【００３３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｇが−ＮＲ３−である式Ｉ−ａの化合物を提供し、それによって式ＩＩＩ−ａの化合物
【００３４】
【化６】
0005957460.tif 000023
または薬学的に許容されるその塩を形成し、上記式中、Ｗ、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉについて先に定義した通りである。
【００３５】
先に定義した通り、式ＩＩＩまたはＩＩＩ−ａのＲ３基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨである。当業者は、ピペラジンの窒素上のＲ３置換基が、その窒素を「非塩基性」にすることを理解する。かかる非塩基性窒素部分は、例えば、対応する第二級アミンまたはアルキル置換されているその誘導体と比較して、プロトン受容体としての作用を受け入れないことが理解される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｗが−ＮＨ−である式ＩＩＩまたはＩＩＩ−ａの化合物を提供する。
【００３７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｗが−ＮＨ−であり、Ｒ２が−ＣＦ３である式ＩＩＩまたはＩＩＩ−ａの化合物を提供する。
【００３８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｗが−Ｏ−であり、Ｒ２が−Ｃｌである式ＩＩＩまたはＩＩＩ−ａの化合物を提供する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の
（ａ）Ｗが、−Ｏ−または−ＮＨ−である、
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである、および
（ｃ）Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＨ３である
という特徴の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてが適用される、式ＩＩＩまたはＩＩＩ−ａの化合物を提供する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の
（ａ）Ｗが、−ＮＨ−である、
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである、および
（ｃ）Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である
という特徴の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてが適用される、式ＩＩＩまたはＩＩＩ−ａの化合物を提供する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の
（ａ）Ｗが、−ＮＨ−である、
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである、および
（ｃ）Ｒ３が、−ＳＯ２ＣＨ３である
という特徴の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてが適用される、式ＩＩＩまたはＩＩＩ−ａの化合物を提供する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の
（ａ）Ｗが、−Ｏ−である、
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである、および
（ｃ）Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である
という特徴の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてが適用される、式ＩＩＩまたはＩＩＩ−ａの化合物を提供する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の
（ａ）Ｗが、−Ｏ−である、
（ｂ）Ｒ２が、Ｃｌである、および
（ｃ）Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である
という特徴の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてが適用される、式ＩＩＩまたはＩＩＩ−ａの化合物を提供する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の
（ａ）Ｗが、−Ｏ−である、
（ｂ）Ｒ２が、−ＣＦ３またはＣｌである、および
（ｃ）Ｒ３が、−ＳＯ２ＣＨ３である
という特徴の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてが適用される、式ＩＩＩまたはＩＩＩ−ａの化合物を提供する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の
（ａ）Ｗが、−Ｏ−である、
（ｂ）Ｒ２が、Ｃｌである、および
（ｃ）Ｒ３が、−ＳＯ２ＣＨ３である
という特徴の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてが適用される、式ＩＩＩまたはＩＩＩ−ａの化合物を提供する。
【００４６】
式Ｉの例示的化合物を、以下の表１に記載する。
【００４７】
【表１−１】
0005957460.tif 000024
【００４８】
【表１−２】
0005957460.tif 000025
【００４９】
【表１−３】
0005957460.tif 000026
【００５０】
【表１−４】
0005957460.tif 000027
【００５１】
【表１−５】
0005957460.tif 000028
特定の実施形態では、本発明は、先の表１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５２】
特定の実施形態では、提供される化合物は、以下の構造
【００５３】
【化７】
0005957460.tif 000029
を有していない。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等無しに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な受益性／危険性割合に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、参考として本明細書に援用されるＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において、薬学的に許容される塩を詳説している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機酸、有機酸、無機塩基、および有機塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて形成されるか、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。
【００５５】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
【００５６】
２．例示的な実施形態の説明
本明細書で以下に詳説する通り、提供される化合物は、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異の選択的阻害剤である。驚くべきことには、提供される化合物は、野生型（「ＷＴ」）ＥＧＦＲと比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異の選択的阻害剤であることが見出された。特定の実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異は、Ｔ７９０Ｍである。特定の実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異は、欠失変異である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異は、活性化変異である。特定の実施形態では、提供される化合物は、ＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、少なくとも１つの耐性変異および少なくとも１つの活性化変異を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、少なくとも１つの欠失変異および／または少なくとも１つの点変異を選択的に阻害し、ＷＴ  ＥＧＦＲ阻害に関して節約的（ｓｐａｒｉｎｇ）である。
【００５７】
ＥＧＦＲの変異は、Ｔ７９０Ｍ（耐性または発がん性）、Ｌ８５８Ｒ（活性化）、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０（活性化）、Ｇ７１９Ｓ（活性化）またはその組合せから選択され得る。
【００５８】
本明細書で使用される場合、ＷＴ  ＥＧＦＲの阻害と比較して使用される用語「選択的に阻害する」とは、提供される化合物が、本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイ（例えば、生化学的アッセイまたは細胞アッセイ）において、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異（すなわち、少なくとも１つの欠失変異、少なくとも１つの活性化変異、少なくとも１つの耐性変異、または少なくとも１つの欠失変異と少なくとも１つの点変異との組合せ）を阻害することを意味する。いくつかの実施形態では、ＷＴ  ＥＧＦＲの阻害と比較して使用される用語「選択的に阻害する」とは、提供される化合物が、本明細書に定義され、記載されている通り、ＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異の阻害剤として少なくとも５０倍強力であり、少なくとも４５倍、少なくとも４０倍、少なくとも３５倍、少なくとも３０倍、少なくとも２５倍、または少なくとも２０倍強力であることを意味する。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「ＷＴ  ＥＧＦＲに関して節約的」とは、先および本明細書に定義し記載した、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異の選択的阻害剤が、本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイ（例えば、実施例５６〜５８に詳説の生化学的アッセイまたは細胞アッセイ）の検出上限でＥＧＦＲを阻害することを意味する。いくつかの実施形態では、用語「ＷＴ  ＥＧＦＲに関して節約的」とは、提供される化合物が、ＷＴ  ＥＧＦＲを、少なくとも１０μＭ、少なくとも９μＭ、少なくとも８μＭ、少なくとも７μＭ、少なくとも６μＭ、少なくとも５μＭ、少なくとも３μＭ、少なくとも２μＭ、または少なくとも１μＭのＩＣ５０で阻害することを意味する。
【００６０】
特定の実施形態では、提供される化合物は、（ａ）少なくとも１つの活性化変異、および（ｂ）Ｔ７９０Ｍを選択的に阻害し、（ｃ）ＷＴに関して節約的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの活性化変異は、欠失変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの活性化変異は、点変異である。いくつかの実施形態では、活性化変異は、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。いくつかの実施形態では、活性化変異は、Ｌ８５８Ｒである。いくつかの実施形態では、活性化変異は、Ｇ７１９Ｓである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異は、Ｌ８５８Ｒおよび／またはＴ７９０Ｍである。
【００６２】
いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、提供される化合物を、少なくとも１つの活性化変異を有する患者に投与することによって、Ｔ７９０Ｍ耐性変異の形成を予め阻止することができると考えられる。したがって特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の提供される化合物またはその組成物を患者に投与するステップを含む、患者における活性化変異を阻害するための方法を提供する。
【００６３】
当業者は、特定の患者がＴ７９０Ｍ変異の発がん性形態を有していること、すなわち任意のＥＧＦＲ阻害剤を患者に投与する前に、Ｔ７９０Ｍ変異が患者に存在しており、したがって発がん性であることを理解する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の提供される化合物またはその組成物を患者に投与するステップを含む、患者における発がん性Ｔ７９０Ｍを阻害するための方法を提供する。
【００６４】
タルセバ（エルロチニブ）およびイレッサ（ゲフィチニブ）は、活性化変異を有する患者にとって最優秀の療法であるが、ＷＴ  ＥＧＦＲを同時に阻害することに起因して、用量制限毒性を示す。さらに、ＢＩＢＷ２９９２、ＨＫＩ−２７２およびＰＦ−０２９９８０４などの第２世代の共有結合性の阻害剤を含む、現在開発中の薬物は、Ｔ７９０Ｍ耐性変異に対して有効であるが、ＷＴ  ＥＧＦＲを同時に阻害することに起因して、用量制限毒性を示す。
【００６５】
驚くべきことには、提供される化合物は、ＥＧＦＲの活性化変異および欠失変異のそれぞれを選択的に阻害することが見出された。さらに、提供される化合物は、ＷＴ  ＥＧＦＲおよび関連する用量制限毒性に関して節約的である。
【００６６】
このことは、変異体に対していくらかしか有効でないが、ＷＴ  ＥＧＦＲに対して活性を維持し、したがってＷＴ  ＥＧＦＲの阻害に関連する毒性によって制限される他の公知のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ＢＩＢＷ２９９２およびＨＫＩ−２７２）とは対照的である。以下の表２は、提供される化合物Ｉ−２およびＩ−４（化合物番号は、上記の表１の化合物番号に対応する）と比較した、タルセバ、ＢＩＢＷ２９９２およびＨＫＩ−２７２のＧＩ５０値を記載している。表２に示したデータは、実施例５８に詳説する細胞増殖アッセイにおいて得られたＧＩ５０値に対応しており、Ａ４３１細胞はＷＴ  ＥＧＦＲを発現し、ＨＣＣ８２７は、欠失変異ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０を有するＥＧＦＲを発現し、Ｈ１９７５細胞は、二重変異Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍを有するＥＧＦＲを発現する。
【００６７】
【表２】
0005957460.tif 000030
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、以下の実施例５６に詳説する生化学アッセイによって決定される通り、ＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異に対して少なくとも５０倍、少なくとも４５倍、少なくとも４０倍、少なくとも３５倍、少なくとも３０倍、少なくとも２５倍、または少なくとも２０倍強力である。特定の実施形態では、提供される化合物は、以下の実施例５８に詳説する細胞アッセイによって決定される通り、ＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異に対して少なくとも２０倍、少なくとも１５倍、または少なくとも１０倍強力である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、以下の実施例５６に詳説する生化学アッセイによって決定される通り、ＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１つの欠失変異に対して少なくとも５０倍、少なくとも４５倍、少なくとも４０倍、少なくとも３５倍、少なくとも３０倍、少なくとも２５倍、または少なくとも２０倍強力である。特定の実施形態では、提供される化合物は、以下の実施例５８に詳説する細胞アッセイによって決定される通り、ＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１つの欠失変異に対して少なくとも２０倍、少なくとも１５倍、または少なくとも１０倍強力である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、以下の実施例５６に詳説する生化学アッセイによって決定される通り、ＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、ＥＧＦＲのＬ８５８Ｒおよび／またはＴ７９０Ｍ変異に対して少なくとも５０倍、少なくとも４５倍、少なくとも４０倍、少なくとも３５倍、少なくとも３０倍、少なくとも２５倍、または少なくとも２０倍強力である。特定の実施形態では、提供される化合物は、以下の実施例５８に詳説する細胞アッセイによって決定される通り、ＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、ＥＧＦＲのＬ８５８Ｒおよび／またはＴ７９０Ｍ変異に対して少なくとも２０倍、少なくとも１５倍、または少なくとも１０倍強力である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、実施例５７に詳説するシグナル伝達アッセイにおいて、ＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、Ｈ１９７５細胞の二重変異体に対して少なくとも２０倍、少なくとも１５倍、または少なくとも１０倍強力である。
【００７１】
特定の実施形態では、提供される化合物は、ＷＴ  ＥＧＦＲと比較しても、他のタンパク質キナーゼ（例えば、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／またはＪＡＫ３）と比較しても、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異を選択的に阻害する。式Ｉに図示したアクリルアミド部分は、ＷＴ  ＥＧＦＲおよび他のタンパク質キナーゼと比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異の結合ドメインにおける非常に重要なシステイン残基に、共有結合によって選択的に結合するための弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）基であることが理解される。結合ドメインにシステイン残基を有するタンパク質キナーゼは、当業者に公知である。結合ドメインにシステイン残基を有するかかるタンパク質キナーゼには、ＴＥＣ−ファミリーのタンパク質キナーゼ（ＴＥＣ、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＢＭＸ、ＪＡＫ３およびＲＬＫ）が含まれる。特定の実施形態では、システイン残基は、ＥｒｂＢ１（一般にＥＧＦＲと呼ばれる）、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ４などのタンパク質キナーゼサブファミリーの全体にわたって保存されている。
【００７２】
いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、提供される化合物は、ＷＴ  ＥＧＦＲおよび他のタンパク質キナーゼと比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異を、不可逆的に、選択的に阻害する（すなわち、共有結合によって修飾する）と考えられる。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＢＭＸ、ＪＡＫ３またはＲＬＫから選択される少なくとも１つのタンパク質キナーゼと比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異を、不可逆的に、選択的に阻害する。
【００７３】
それにもかかわらず特定の実施形態では、提供される化合物は、他のタンパク質キナーゼを可逆的にも不可逆的にも大きくは阻害しない。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、オフターゲットタンパク質キナーゼと比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体の阻害に対して選択的であり、それによってその阻害に関連する作用および毒性を回避する。
【００７４】
３．合成および中間体
特定の実施形態では、提供される化合物は、以下のステップおよび中間体の１つまたは複数を使用して合成される。
【００７５】
【化８】
0005957460.tif 000031
上記式中、Ｒ２およびＷは、本明細書のクラスおよびサブクラスにおいて定義され、記載されている通りである。
【００７６】
Ｒ２置換２，４−ジクロロピリミジンを、ステップ１で、例えばＢｏｃ保護された３−アミノフェノールと反応させて、中間体Ｓ１を形成する。特定の実施形態では、ステップ１は、塩基条件下で実施される。いくつかの実施形態では、ステップ１は、第三級アミンの存在下で実施される。特定の実施形態では、ステップ１は、ヒューニッヒ塩基の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、ステップ１は、プロトン性溶媒中で実施される。いくつかの実施形態では、ステップ１は、アルコール溶媒中で実施される。特定の実施形態では、ステップ１は、ｎ−ブタノール中で実施される。
【００７７】
ステップ２では、中間体Ｓ１を脱保護して、中間体Ｓ２を形成する。いくつかの実施形態では、中間体Ｓ１は、酸を使用して脱保護される。特定の実施形態では、中間体Ｓ１は、トリフルオロ酢酸の存在下で脱保護される。
【００７８】
ステップ３では、中間体Ｓ２をアクリロイル基でアシル化して、中間体Ｓ３を形成する。特定の実施形態では、塩化アクリロイル（ａｃｒｙｏｙｌ）は、アシル化剤である。特定の実施形態では、ステップ３は、ハロゲン化溶媒中で実施される。特定の実施形態では、ステップ３は、ジクロロメタン中で実施される。
【００７９】
中間体Ｓ３を、様々なアニリンと反応させて、本明細書に記載の化合物を形成することができる。
【００８０】
４．使用、製剤化および投与
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、ＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、生物学的試料または患者においてタンパク質キナーゼを測定可能な程度に阻害し、特にＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体を選択的に阻害するのに有効となる量である。特定の実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体は、Ｔ７９０Ｍである。特定の実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体は、ＥＧＦＲの欠失変異である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異は、Ｌ８５８Ｒおよび／またはＴ７９０Ｍである。
【００８１】
特定の実施形態では、提供される組成物中の化合物の量は、ＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異を測定可能な程度に選択的に阻害するのに有効となる量である。
【００８２】
特定の実施形態では、提供される組成物中の化合物の量は、ＷＴ  ＥＧＦＲおよび他のタンパク質キナーゼ（例えば、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／またはＪＡＫ３）と比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異を測定可能な程度に選択的に阻害するのに有効となる量である。
【００８３】
特定の実施形態では、提供される組成物中の化合物の量は、ＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、生物学的試料または患者においてＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体を測定可能な程度に選択的に阻害するのに有効となる量である。特定の実施形態では、本発明の組成物は、かかる組成物を必要としている患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
【００８４】
特定の実施形態では、提供される組成物中の化合物の量は、ＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、生物学的試料または患者においてＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体を測定可能な程度に選択的に阻害するのに有効となる量である。特定の実施形態では、本発明の組成物は、かかる組成物を必要としている患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
【００８５】
特定の実施形態では、提供される組成物中の化合物の量は、ＷＴ  ＥＧＦＲおよび他のタンパク質キナーゼ（例えば、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／またはＪＡＫ３）と比較して、生物学的試料または患者においてＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体を測定可能な程度に選択的に阻害するのに有効となる量である。特定の実施形態では、本発明の組成物は、かかる組成物を必要としている患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
【００８６】
用語「患者」は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００８７】
用語「薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」は、共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、それに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【００８８】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸内、経鼻、口腔内頬側、膣内、または埋め込み式リザーバーを介して投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の注入可能な滅菌形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。注入可能な滅菌調製物は、非毒性の、非経口が許容される賦形剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液として）であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣例的に用いられている。
【００８９】
この目的では、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射可能物質の調製において有用であり、ならびにオリーブ油またはヒマシ油（特にこれらのポリオキシエチレン化型）などの薬学的に許容される天然油もまた同様である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール賦形剤もしくは分散化剤、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の製剤に一般に使用される類似の分散化剤を含有することもできる。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤などの、一般に使用される他の界面活性剤、または薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造に一般に使用される生体利用能強化剤を、製剤の目的に合わせて使用することもできる。
【００９０】
薬学的に許容される本発明の組成物は、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または溶液剤を含む任意の経口が許容される剤形で、経口投与され得る。経口使用するための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、一般に添加される。カプセル剤形態での経口投与に関しては、有用な賦形剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望に応じて、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加することもできる。
【００９１】
あるいは、薬学的に許容される本発明の組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温で固体であるが直腸温度では液体になり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性の添加剤と剤を混合することによって調製され得る。かかる材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００９２】
薬学的に許容される本発明の組成物は、特に、処置標的が、目、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所投与されてもよい。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに合わせて容易に調製される。
【００９３】
下部腸管のための局所適用は、直腸用の坐剤製剤（先を参照）または適切な浣腸製剤で行われ得る。局所経皮パッチ剤を使用することもできる。
【００９４】
局所適用では、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の担体に懸濁または溶解した活性な構成成分を含有する適切な軟膏剤に製剤化され得る。本発明の化合物を局所投与するための担体には、それに限定されるものではないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性な構成成分を含有する適切なローション剤またはクリーム剤に製剤化され得る。適切な担体には、それに限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【００９５】
眼科的用途では、提供される薬学的に許容される組成物は、塩化ベンザルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ）などの保存剤を用いて、または用いずに、等張のｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁剤として、または好ましくは等張のｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化され得る。あるいは、眼科的用途では、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。
【００９６】
薬学的に許容される本発明の組成物は、鼻エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。かかる組成物は、薬学的製剤分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール、または他の適切な保存剤、生体利用能を強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、生理食塩水の溶液剤として調製され得る。
【００９７】
特定の実施形態では、薬学的に許容される本発明の組成物は、経口投与するために製剤化される。
【００９８】
単一剤形の組成物を生成するために、担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、処置を受ける宿主、特定の投与方法に応じて変わる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の阻害剤が、これらの組成物を受け取る患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
【００９９】
任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、および担当医の判断、および処置される特定の疾患の重症度を含む様々な要素に応じて決まることも理解されたい。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に応じても変わることになる。
【０１００】
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
本明細書に記載の化合物および組成物は、ＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体を選択的に阻害するのに一般に有用である。特定の実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体は、Ｔ７９０Ｍである。特定の実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体は、ＥＧＦＲの欠失変異、ＥＧＦＲの活性化変異、またはその組合せである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異は、Ｌ８５８Ｒおよび／またはＴ７９０Ｍである。
【０１０１】
特定の実施形態では、提供される化合物は、（ａ）少なくとも１つの活性化変異、（ｂ）Ｔ７９０Ｍを選択的に阻害し、（ｃ）ＷＴに関して節約的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの活性化変異は、欠失変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの活性化変異は、点変異である。いくつかの実施形態では、活性化変異は、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。いくつかの実施形態では、活性化変異は、Ｌ８５８Ｒである。いくつかの実施形態では、活性化変異は、Ｇ７１９Ｓである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異は、Ｌ８５８Ｒおよび／またはＴ７９０Ｍである。
【０１０３】
ＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体の選択的阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、インビトロで、インビボで、または細胞系においてアッセイされ得る。インビトロアッセイは、リン酸化活性の阻害および／もしくはその後の機能的結果、または活性化ＥＧＦＲ（ＷＴまたは変異体）のＡＴＰａｓｅ活性を決定するアッセイを含む。代替のインビトロアッセイは、ＥＧＦＲ（ＷＴまたは変異体）への阻害剤の結合能を定量化するものである。阻害剤の結合は、結合の前に阻害剤を放射標識化し、阻害剤／ＥＧＦＲ（ＷＴまたは変異体）複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定することによって測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、公知の放射性リガンドに結合したＥＧＦＲ（ＷＴまたは変異体）と共に新しい阻害剤をインキュベートする競合実験を実施することによって、決定され得る。ＥＧＦＲ（ＷＴまたは変異体）の阻害剤として本発明で利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載される。
【０１０４】
タンパク質チロシンキナーゼは、ＡＴＰまたはＧＴＰからタンパク質基質上に位置するチロシン残基へのリン酸基の移動を触媒する、あるクラスの酵素である。受容体チロシンキナーゼは、リン酸化事象を介して二次メッセージングエフェクタを活性化することによって、細胞の外側から内側にシグナルを伝達するように作用する。増殖、炭水化物の利用、タンパク質合成、血管新生、細胞成長および細胞生存を含む様々な細胞過程が、これらのシグナルによって促進される。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、用語「処置」、「処置する」および「処置している」とは、本明細書に記載の疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のその症状を逆行させるか、緩和するか、その発症を遅延させるか、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状がない状態で施され得る。例えば処置は、症状が発症する前に、罹患しやすい個体に施され得る（例えば、症状の病歴および／または遺伝的もしくは他の感受性要素を考慮して）。処置は、症状が回復した後、例えばそれらの再発を予防または遅延させるために継続してもよい。
【０１０６】
提供される化合物は、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体の阻害剤であり、したがって１つまたは複数のＥＧＦＲ変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはその組合せ）の活性に関連する１つまたは複数の障害を処置するのに有用である。したがって特定の実施形態では、本発明は、変異体ＥＧＦＲ媒介性の障害を処置するための方法を提供し、この方法は、それを必要としている患者に本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、用語「変異体ＥＧＦＲ媒介性」障害または状態は、本明細書で使用される場合、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体がある役割を果たすことが公知の任意の疾患または他の有害な状態を意味する。特定の実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体は、Ｔ７９０Ｍである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体は、欠失変異である。特定の実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体は、活性化変異である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体は、Ｌ８５８Ｒおよび／またはＴ７９０Ｍである。特定の実施形態では、提供される化合物は、（ａ）少なくとも１つの活性化変異、（ｂ）Ｔ７９０Ｍを選択的に阻害し、（ｃ）ＷＴに関して節約的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの活性化変異は、欠失変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの活性化変異は、点変異である。いくつかの実施形態では、活性化変異は、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。いくつかの実施形態では、活性化変異は、Ｌ８５８Ｒである。いくつかの実施形態では、活性化変異は、Ｇ７１９Ｓである。
【０１０８】
したがって、本発明の別の実施形態は、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体がある役割を果たすことが公知の１つまたは複数の疾患を処置するか、またはその重症度を低減することに関する。具体的には、本発明は、増殖性障害から選択される疾患または状態を処置するかまたはその重症度を低減する方法に関し、この方法は、それを必要としている患者に本発明の化合物または組成物を投与するステップを含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本発明は、がんから選択される１つまたは複数の障害を処置するか、またはその重症度を低減するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍に関連する。特定の実施形態では、がんは、乳癌、膠芽腫、肺癌、頭部および頸部癌、結腸直腸癌、膀胱癌、または非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、本発明は、扁平上皮癌、唾液腺癌腫、卵巣癌腫、または膵臓癌から選択される１つまたは複数の障害を処置するか、またはその重症度を低減するための方法を提供する。
【０１１０】
特定の実施形態では、本発明は、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）シュワン細胞新生物（例えばＭＰＮＳＴの）、またはシュワン腫を処置するか、またはその重症度を低減するための方法を提供する。
【０１１１】
本発明の方法による化合物および組成物は、がんを処置するか、またはその重症度を低減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全体的な状態、感染症の重症度、特定の剤、その投与方法等に応じて、対象ごとに変わることになる。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投与量の均一性のために単位剤形に製剤化される。表現「単位剤形」は、本明細書で使用される場合、処置を受ける患者に適した、剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、担当医によって、良好な医学的判断の範囲内で決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物のための具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；処置期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の類似の要素を含む様々な要素に応じて決まる。用語「患者」は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１１２】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される感染症の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸内、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤またはドロップ剤などにより）、口腔内頬側投与されてもよく、経口スプレー剤または鼻腔スプレー剤等として投与されてもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇまたは約１ｍｇから約２５ｍｇの投与レベルを、１日に１回または複数回、経口または非経口投与して、所望の治療効果を得ることができる。
【０１１３】
経口投与のための液体剤形には、それに限定されるものではないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性な化合物に加えて、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの、当技術分野で一般に使用される不活性賦形剤を含有してもよい。経口組成物は、不活性賦形剤に加えて、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに賦香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１１４】
注射可能な調製物、例えば注入可能な滅菌水性または油性懸濁液は、公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。注入可能な滅菌調製物は、非毒性の、非経口が許容される賦形剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として、慣例的に用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な調製物において使用される。
【０１１５】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過、最終（加熱）滅菌、もしくは電離放射線による滅菌によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注入可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。
【０１１６】
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を緩徐することがしばしば望ましい。このことは、低水溶性である結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。次に、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物の形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにおいて、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって生成される。化合物の放出速度は、化合物とポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射可能製剤は、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルションに化合物を封入することによっても調製される。
【０１１７】
直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは、周囲温度で固体であるが体温では液体になり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性な化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の添加剤または担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１１８】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。かかる固体剤形では、活性な化合物は、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される添加剤もしくは担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０１１９】
類似のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖などの添加剤ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。これらは、任意選択により乳白剤を含有することができ、そして、活性成分（複数可）を腸管の特定部分のみで、またはそこで優先的に、必要に応じて遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。類似のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖などの添加剤ならびに高分子量ポリエチレン（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコール等を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として用いることができる。いくつかの実施形態では、固体組成物は、液体充填硬ゼラチンカプセル剤または固体分散剤である。
【０１２０】
活性な化合物は、前述の１つまたは複数の添加剤を用いるマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および薬学的製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。かかる固体剤形では、活性な化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性賦形剤と混合され得る。かかる剤形は、通常の慣行通り、不活性賦形剤以外の追加物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの打錠用滑沢剤および他の打錠用助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、任意選択により乳白剤を含有することができ、そして、活性成分（複数可）を、腸管の特定部分のみで、またはそこで優先的に、必要に応じて遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
【０１２１】
本発明の化合物を局所または経皮投与するための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性な構成成分は、薬学的に許容される担体、および必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内であることが企図される。さらに本発明は、経皮パッチ剤の使用を企図し、このパッチ剤は、化合物の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または調剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）することによって生成され得る。皮膚を介する化合物のフラックスを増大するために、吸収強化剤を使用することもできる。速度は、律速膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって制御され得る。
【０１２２】
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、前記生物学的試料におけるＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはその組合せ）の活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、前記生物学的試料におけるＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはその組合せ）の活性を不可逆的に阻害する方法に関する。
【０１２３】
特定の実施形態では、提供される化合物は、生物学的試料において、（ａ）少なくとも１つの活性化変異、（ｂ）Ｔ７９０Ｍを選択的に阻害し、（ｃ）ＷＴに関して節約的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの活性化変異は、欠失変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの活性化変異は、点変異である。いくつかの実施形態では、活性化変異は、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。いくつかの実施形態では、活性化変異は、Ｌ８５８Ｒである。いくつかの実施形態では、活性化変異は、Ｇ７１９Ｓである。
【０１２４】
用語「生物学的試料」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞、精液、涙もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
【０１２５】
生物学的試料におけるＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはその組合せ）の活性を阻害することは、当業者に公知の様々な目的にとって有用である。かかる目的の例には、それに限定されるものではないが、輸血、臓器移植、生物学的な被検物の保存、および生物学的アッセイが含まれる。
【０１２６】
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む、前記患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはその組合せ）の活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、提供される化合物またはその組成物を患者に投与するステップを含む、前記患者の（ａ）少なくとも１つの活性化変異、および（ｂ）Ｔ７９０Ｍを阻害するための方法を提供し、この方法は（ｃ）ＷＴに関して節約的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの活性化変異は、欠失変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの活性化変異は、点変異である。いくつかの実施形態では、本発明は、活性化変異がｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である、患者のＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体を阻害するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、活性化変異がＬ８５８Ｒである、患者のＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体を阻害するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、活性化変異がＧ７１９Ｓである、患者のＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体を阻害するための方法を提供する。
【０１２７】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む、前記患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはその組合せ）の活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む、前記患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはその組合せ）の活性を不可逆的に阻害する方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、提供される化合物またはその組成物を患者に投与するステップを含む、前記患者の（ａ）少なくとも１つの活性化変異、および（ｂ）Ｔ７９０Ｍを不可逆的に阻害するための方法を提供し、この方法は（ｃ）ＷＴに関して節約的である。いくつかの実施形態では、不可逆的に阻害される少なくとも１つの活性化変異は、欠失変異である。いくつかの実施形態では、不可逆的に阻害される少なくとも１つの活性化変異は、点変異である。いくつかの実施形態では、本発明は、活性化変異がｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である、患者のＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体を不可逆的に阻害するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、活性化変異がＬ８５８Ｒである、患者のＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体を不可逆的に阻害するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、活性化変異がＧ７１９Ｓである、患者のＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体を不可逆的に阻害するための方法を提供する。
【０１２８】
他の実施形態では、本発明は、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体の１つまたは複数（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはその組合せ）によって媒介される障害の処置を必要としている患者における上記障害を処置するための方法を提供し、この方法は、本発明による化合物または薬学的に許容されるその組成物を患者に投与するステップを含む。かかる障害は、本明細書に詳説されている。
【０１２９】
処置される特定の状態または疾患に応じて、通常、その状態を処置するために投与される追加の治療剤が、本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書で使用される場合、通常、特定の疾患または状態を処置するために投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または状態に適する」ものとして公知である。
【０１３０】
例えば、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその組成物は、増殖性疾患およびがんを処置するための化学療法剤と組み合わせて投与される。公知の化学療法剤の例には、それに限定されるものではないが、中でもアドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンホテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５−フルオロウラシル、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｈｏｔｈｅｃｉｎ）、シスプラチン、メトロニダゾール、およびＧｌｅｅｖｅｃ（商標）が含まれる。他の実施形態では、本発明の化合物は、ＡｖａｓｔｉｎまたはＶＥＣＴＩＢＩＸなどの生物学的剤と組み合わせて投与される。
【０１３１】
特定の実施形態では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその組成物は、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン  フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、またはゾレドロン酸の任意の１つまたは複数から選択される抗増殖剤または化学療法剤と組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明の阻害剤を組み合わせることができる剤の他の例には、それに限定されるものではないが、塩酸ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））およびリバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））などのアルツハイマー病の処置剤；Ｌドーパ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）およびアマンタジンなどのパーキンソン病の処置剤；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、グラチラマー酢酸塩（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））およびミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための剤；アルブテロールおよびモンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））などの喘息のための処置剤；ジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドールなどの統合失調症を処置するための剤；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリンおよびスルファサラジンなどの免疫調節剤および免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネル遮断剤、リルゾールおよび抗パーキンソン病剤などの神経栄養因子；ベータ遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネル遮断剤およびスタチンなどの心血管疾患を処置するための剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤などの肝疾患を処置するための剤；コルチコステロイド、抗白血病剤および増殖因子などの血液障害を処置するための剤；ならびにガンマグロブリンなどの免疫不全障害を処置するための剤が含まれる。
【０１３３】
特定の実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて投与される。
【０１３４】
これらの追加の剤は、複数回投与のレジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別個に投与され得る。あるいは、これらの剤は、単一の組成物において本発明の化合物と一緒に混合された単一剤形の一部であってもよい。２種類の活性剤は、複数回投与のレジメンの一部として投与される場合、同時に、逐次的に、または互いにある時間内に、通常は互いに５時間以内に提示され得る。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、用語「組合せ」、「組み合わせる」および関連用語は、本発明に従って、治療剤を同時または逐次的に投与することを指す。例えば本発明の化合物は、別の治療剤と共に、別個の単位剤形で、または単一の単位剤形で一緒にして、同時にまたは逐次的に投与され得る。したがって本発明は、提供される化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
【０１３６】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物および追加の治療剤（前述の追加の治療剤を含む組成物中のもの）の両方の量は、処置を受ける宿主および特定の投与方法に応じて変わることになる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の本発明のものの投与量が投与され得るように製剤化されるべきである。
【０１３７】
追加の治療剤を含む組成物において、その追加の治療剤および本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物における追加の治療剤の量は、その治療剤だけを利用する単剤療法で必要とされる量よりも少ない。かかる組成物では、０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投与量の追加の治療剤を投与することができる。
【０１３８】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、通常はその治療剤を唯一の活性剤として含む組成物で投与されるはずの量以下である。好ましくは、本願に開示されている組成物中の追加の治療剤の量は、通常はその剤を治療活性のある唯一の剤として含む組成物中に存在する量の約５０％〜１００％の範囲になる。
【０１３９】
本発明の化合物またはその薬学的組成物は、プロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステントおよびカテーテルなどの移植可能医療デバイスをコーティングするための組成物に組み込まれ得る。血管ステントは、例えば再狭窄（傷害を受けた後に血管が再び狭小化する）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の移植可能デバイスを使用している患者には、血餅形成または血小板活性化の危険がある。これらの望ましくない作用は、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物でデバイスを予めコーティングすることによって予防または軽減され得る。本発明の化合物でコーティングした移植可能デバイスは、本発明の別の実施形態である。
【実施例】
【０１４０】
以下の実施例に示す通り、特定の例示的な実施形態では、化合物を以下の一般手順に従って調製する。一般法は、本発明の特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般法および当業者に公知の他の方法が、本明細書に記載のあらゆる化合物、ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に利用できることを理解されよう。
【０１４１】
以下の実施例で利用する化合物番号は、上記表１に記載の化合物番号に対応する。
【０１４２】
提供される化合物は、全体が参考として本明細書に援用される２０１０年２月４日公開のＵＳ２０１０００２９６１０に詳説されている方法を含む、当業者に公知の方法に従って調製される。
【０１４３】
（実施例１）
中間体１
【０１４４】
【化９】
0005957460.tif 000032
ステップ１
磁気撹拌機Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｏｃｋｅｔおよびＣａＣｌ２安全管を既に備えた２５ｍＬの三つ口ＲＢＦに、Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノベンゼン（０．９６ｇ）およびｎ−ブタノール（９．００ｍＬ）を入れた。反応混合物を０℃に冷却した。２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（１．０ｇ）を、先の反応混合物に０℃で滴下添加した。ＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ）を、先の反応混合物に０℃で滴下添加し、反応混合物を０℃〜５℃で１時間撹拌した。最後に、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。ヘキサン：酢酸エチル（７：３）を使用するＴＬＣによって、反応の完了をモニタした。沈殿した固体を濾別し、１−ブタノール（２ｍＬ）で洗浄した。固体を、４０℃において減圧下で１時間乾燥した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １．４８  （Ｓ，  ９  Ｈ），  ７．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５８  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．５７  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．４８  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．５５  （Ｓ，  １  Ｈ）。
【０１４５】
ステップ２
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の先の粗製物（３．１ｇ）に、ＴＦＡ（１２．４ｍＬ）をゆっくり０℃で添加した。反応混合物を室温に温めた。反応混合物を、さらに１０分間、室温で撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮した。
【０１４６】
ステップ３
濃縮した粗製物を、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させ、次に−３０℃に冷却した。反応混合物に、塩化アクリロイル（０．７６ｇ）を−３０℃でゆっくり添加した。反応物の塊を、室温に温め、室温で１．０時間撹拌した。ヘキサン：酢酸エチル（７：３）を移動相として使用するＴＬＣによって、反応をモニタした。反応は１時間後に完了した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９４  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．５９  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．６０  （Ｓ，  １  Ｈ），  １０．２６  （Ｓ，  １  Ｈ）。
【０１４７】
（実施例２）
化合物Ｉ−２：Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０１４８】
【化１０】
0005957460.tif 000033
標題化合物Ｉ−２を得るために、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の実施例１の中間体１（１６ｍｇ）および２−メトキシ−４−モルホリノアニリンの混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．４  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．７２  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ９．１８  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ８．４９  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．８３  （Ｓ，  １  Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３１−７．４８  （ｍ，２  Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１２  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ６．６７  （Ｓ，  １  Ｈ），  ６．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７−３．９  （ｍ，  ７  Ｈ），  ３．１  （ｂｒ，  ４  Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３の質量の計算値：５１４．２、実測値：５１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
（実施例３）
化合物Ｉ−４：Ｎ−（３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０１５０】
【化１１】
0005957460.tif 000034
２−メトキシ−４−（４−アセチルピペラジニル（ａｃｔｅｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ））アニリンおよび実施例１の中間体１を使用して、標題化合物Ｉ−４を、実施例２に記載の通り調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．２  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．２  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ８．３０  （Ｓ，  １  Ｈ），  ７．７３  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２６  （Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１４  （ｂｅ，  １  Ｈ），  ６．６０  （Ｓ，  １  Ｈ），  ６．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  １６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７６  （Ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０４  （ｂｒ，  ４  Ｈ），  ２．０４  （Ｓ，  ３  Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ３の質量の計算値：５５５．２、実測値：５５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
（実施例４）
中間体２
【０１５２】
【化１２】
0005957460.tif 000035
ステップ１
標題ステップを、実施例１のスキーム１のステップ１に従って実施した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １．４８  （Ｓ，  ９  Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．３７  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．４７  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．５５  （Ｓ，  １  Ｈ）。
【０１５３】
ステップ２
標題ステップを、実施例１のスキーム１のステップ２に従って実施した。
【０１５４】
ステップ３
標題ステップを、実施例１のスキーム１のステップ３に従って実施した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １０．８，  Ｈｚ  １  Ｈ），  ６．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９１  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．３８  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．６０  （Ｓ，  １  Ｈ），  １０．２３  （Ｓ，  １  Ｈ）。
【０１５５】
（実施例５）
中間体３
【０１５６】
【化１３】
0005957460.tif 000036
ステップ１
標題ステップを、実施例１のスキーム１のステップ１に従って実施した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １．４７  （Ｓ，  ９  Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４５  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．８９  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．６４  （Ｓ，  １  Ｈ）。
【０１５７】
ステップ２
標題ステップを、実施例１のスキーム１のステップ２に従って実施した。
【０１５８】
ステップ３
標題ステップを、実施例１のスキーム１のステップ３に従って実施した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ５．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４５  （ｍ，  １  Ｈ）．  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７３  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．９８  （Ｓ，  １  Ｈ），  １０．４０  （Ｓ，  １  Ｈ）。
【０１５９】
（実施例６）
中間体４
【０１６０】
【化１４】
0005957460.tif 000037
ステップ１
標題ステップを、実施例１のスキーム１のステップ１に従って実施した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １．５０  （Ｓ，  ９  Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．４４  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．３２  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．４７  （Ｓ，  １  Ｈ）。
【０１６１】
ステップ２
標題ステップを、実施例１のスキーム１のステップ２に従って実施した。
【０１６２】
ステップ３
標題ステップを、実施例１のスキーム１のステップ３に従って実施した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８０  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．３８  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．３６  （Ｓ，  １  Ｈ），  １０．２３  （Ｓ，  １  Ｈ）。
【０１６３】
（実施例７）
中間体５
【０１６４】
【化１５】
0005957460.tif 000038
ステップ１
標題ステップを、実施例１のスキーム１のステップ１に従って実施した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １．４７  （Ｓ，  ９  Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５０  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．０５  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．６５  （Ｓ，  １  Ｈ）。
【０１６５】
ステップ２
標題ステップを、実施例１のスキーム１のステップ２に従って実施した。
【０１６６】
ステップ３
標題ステップを、実施例１のスキーム１のステップ３に従って実施した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ５．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．２５  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．４４  （Ｓ，  １  Ｈ），  １０．０２  （Ｓ，  １  Ｈ）。
【０１６７】
（実施例８）
中間体６
【０１６８】
【化１６】
0005957460.tif 000039
ステップ１
標題ステップを、実施例１のスキーム１のステップ１に従って実施した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １．４７  （Ｓ，  ９  Ｈ），  ６．６０  （Ｓ，  １  Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５０  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．４０  （Ｓ，  １  Ｈ）。
【０１６９】
ステップ２
標題ステップを、実施例１のスキーム１のステップ２に従って実施した。
【０１７０】
ステップ３
標題ステップを、実施例１のスキーム１のステップ３に従って実施した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ５．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７１  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．４０  （Ｓ，  １  Ｈ），  １０．３５  （Ｓ，  １  Ｈ）。
【０１７１】
（実施例９）
化合物Ｉ−５：Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）
【０１７２】
【化１７】
0005957460.tif 000040
標題化合物を得るために、ｎ−ブタノール中の実施例８の中間体６および２−メトキシ−４−モルホリノアニリンの混合物を、触媒であるＨＣｌと共に、１５０℃で２０分間マイクロ波処理した。粗製物を減圧下で濃縮し、精製して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．２３  （Ｓ，  １  Ｈ），  ７．６−７．８  （ｂｒ，  ２  Ｈ），  ７．４−７．５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  １０．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．８１  （Ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０４  （ｍ，  ４  Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４の質量の計算値：４８１．２、実測値：４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
（実施例１０）
化合物Ｉ−６：Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０１７４】
【化１８】
0005957460.tif 000041
２−メトキシ−４−（４−（２−ヒドロキシアセチル（ｈｙｄｒｏｘｙａｃｔｅｙｌ））ピペラジニル）アニリンおよび実施例１の中間体１を使用して、標題化合物Ｉ−６を実施例２に記載の通り調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３３  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．０８  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．８６  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．６０  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８９  （Ｓ，  １  Ｈ），  ６．２２−６．５５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ４．２４  （Ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９０  （Ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８５  （Ｓ，  ２  Ｈ），  ３．６４  （Ｓ，  １  Ｈ），  ３．４５  （Ｓ，  ２  Ｈ），  ３．１３  （Ｓ，  ３  Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ４の質量の計算値：５７１．２、実測値：５７２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
（実施例１１）
化合物Ｉ−７：Ｎ−（３−（２−（４−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０１７６】
【化１９】
0005957460.tif 000042
１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノンおよび実施例１の中間体１を使用して、標題化合物Ｉ−７を実施例２に記載の通り調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．２  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．２  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ８．７  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ８．４  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．７６  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｂｒ，  ２  Ｈ），  ７．１  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ６．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  １６．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．３０  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．９  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ５．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．３−３．７  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７−１．９５  （ｍ，  ５  Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ３の質量の計算値：５６９．２、実測値：５７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７７】
（実施例１２）
化合物Ｉ−１０：Ｎ−（３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）
【０１７８】
【化２０】
0005957460.tif 000043
標題化合物を得るために、実施例７の中間体５および１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１．０ｍＬ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．３２  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．９２  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．６０  （Ｓ，  １  Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  １  Ｈ），  ６．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １０．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７−４．０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．７７  （Ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．９９  （Ｓ，  ３  Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４の質量の計算値：５５６．２、実測値：５５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
（実施例１３）
化合物Ｉ−９：Ｎ−（３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）
【０１８０】
【化２１】
0005957460.tif 000044
１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンおよび実施例８の中間体６を使用して、標題化合物を実施例９に記載の通り調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．２６  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．０８  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．９３  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．６８  （Ｓ，  １  Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６９  （Ｓ，  １  Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  １７．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １６．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  １０．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８５  （Ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１９  （Ｓ，  ３  Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４の質量の計算値：５２２．２、実測値：５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８１】
（実施例１４）
化合物Ｉ−３：Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）
【０１８２】
【化２２】
0005957460.tif 000045
１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノンおよび実施例８の中間体６を使用して、標題化合物を実施例９に記載の通り調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （クロロホルム−ｄ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．２４  （Ｓ，  １  Ｈ），  ７．７１  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  １６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  １０．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８２  （Ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８０  （Ｓ，  ２  Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０６  （ｍ，  ４  Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ５の質量の計算値：５３８．２、実測値：５３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
（実施例１５）
化合物Ｉ−８：Ｎ−（３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０１８４】
【化２３】
0005957460.tif 000046
標題化合物を得るために、ｎ−ブタノール中の実施例４の中間体２および１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの混合物を、触媒であるＨＣｌと共に、１５０℃で２０分間マイクロ波処理した。粗製物を減圧下で濃縮し、精製して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．２  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．８６  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．０７  （Ｓ，  １  Ｈ），  ７．９４  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．７０  （Ｓ，  １  Ｈ），  ７．６８  （Ｓ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．３１  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ６．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７９  （Ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０−３．２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．０４  （Ｓ，  ３  Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ３の質量の計算値：５２１．２、実測値：５２２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
（実施例１６）
化合物Ｉ−１２：Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０１８６】
【化２４】
0005957460.tif 000047
１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノンおよび実施例４の中間体２を使用して、標題化合物を実施例１５に記載の通り調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．２  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．８６  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．０７  （Ｓ，  １  Ｈ），  ７．９４  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．３１  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ６．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．７９  （Ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６１  （ｂｒ，  ２  Ｈ），  ３．４８  （ｂｒ，  ２  Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．０４  （Ｓ，  ３  Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ４の質量の計算値：５３７．２、実測値：５３８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８７】
（実施例１７）
化合物Ｉ−１１：Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）
【０１８８】
【化２５】
0005957460.tif 000048
１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノンおよび実施例７の中間体５を使用して、標題化合物を実施例１２に記載の通り調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．３４  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．８４  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．５６  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．６３  （Ｓ，  １  Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９６  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ６．５７  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ６．４５  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ６．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．７３  （Ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６０  （ｂｒ，  ２  Ｈ），  ３．４７  （ｂｒ，  ２  Ｈ），  ３．０８  （ｂｒ，  ４  Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ５の質量の計算値：５７２．２、実測値：５７３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８９】
（実施例１８）
化合物Ｉ−２７：Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−（４−スルファモイルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）
【０１９０】
【化２６】
0005957460.tif 000049
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体５（２０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用し精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ−メチルモルホリン（２０μＬ）、ジオキサン（０．５ｍＬ）およびスルファミド（５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、９０℃で３０分間、マイクロ波処理した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．３０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．５４  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  １７．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０６  （ｍ，  ４  Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓの質量の計算値：５９３．２、実測値：５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
（実施例１９）
化合物Ｉ−２８：（４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）
【０１９２】
【化２７】
0005957460.tif 000050
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）およびＮ−メチル−Ｎ−ヒドロキシスクシニルカルバメート（５０ｍｇ）を０℃で添加した。反応混合物を、終夜室温で撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ８Ｏ３の質量の計算値：５７０．２、実測値：５７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９３】
（実施例２０）
化合物Ｉ−２９：（メチル４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート）
【０１９４】
【化２８】
0005957460.tif 000051
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）およびクロロギ酸メチル（２０μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を、１０分間室温で撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ４の質量の計算値：５７１．２、実測値：５７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９５】
（実施例２１）
化合物Ｉ−１７：（Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０１９６】
【化２９】
0005957460.tif 000052
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（２０μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を、１０分間０℃で撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．２２  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．２８  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ８．７２  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ８．３７  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１２  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２２  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ５．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．１８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ３  Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓの質量の計算値：５９１．２、実測値：５９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９７】
（実施例２２）
化合物Ｉ−１９：（Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０１９８】
【化３０】
0005957460.tif 000053
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（２１ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１０μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を、１０分間０℃で撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．２  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．１  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ８．６  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ８．３  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．７５  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １７．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝１７．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １０．１  Ｈｚ，１  Ｈ），  ３．３−３．８  （ｍ，  ８  Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ２  Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ６Ｎ７Ｏ３の質量の計算値：６２３．２、実測値：６２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９９】
（実施例２３）
化合物Ｉ−２０：（メチル４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート）
【０２００】
【化３１】
0005957460.tif 000054
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体５（２０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）およびクロロギ酸メチル（２０μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を、１０分間室温で撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．３０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．５３  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．５５  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  ４  Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ５の質量の計算値：５７２．２、実測値：５７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０１】
（実施例２４）
化合物Ｉ−２１：（４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）
【０２０２】
【化３２】
0005957460.tif 000055
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体５（１８ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）およびＮ−メチル−Ｎ−ヒドロキシスクシニルカルバメート（５０ｍｇ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ４の質量の計算値：５７１．２、実測値：５７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
（実施例２５）
化合物Ｉ−２２：（Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）
【０２０４】
【化３３】
0005957460.tif 000056
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体５（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（１０μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を、１０分間０℃で撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓの質量の計算値：５９２．２、実測値：５９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
（実施例２６）
化合物Ｉ−２３：（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（４−（４−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）
【０２０６】
【化３４】
0005957460.tif 000057
ｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）中の中間体６（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、１００℃で２０分間、マイクロ波処理した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）および塩化３，３−ジメチルブチリルを０℃で添加した。反応混合物を、１０分間０℃で撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５７  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．１８  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．９９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ９  Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ４の質量の計算値：５７８．２、実測値：５７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０７】
（実施例２７）
化合物Ｉ−２４：（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）
【０２０８】
【化３５】
0005957460.tif 000058
ｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）中の中間体６（２０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、１００℃で２０分間、マイクロ波処理した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１０μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を、０℃で１０分間撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．１３  （ｍ，  ４  Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４の質量の計算値：５７６．２、実測値：５７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
（実施例２８）
化合物Ｉ−２５：（４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキサミド）
【０２１０】
【化３６】
0005957460.tif 000059
ｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）中の中間体６（２０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、１００℃で２０分間、マイクロ波処理した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）およびイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチルを０℃で添加した。反応混合物を、０℃で１０分間撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．３５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２９  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．９２  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ４  Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ４  Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ９  Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ４の質量の計算値：５７９．２、実測値：５８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
（実施例２９）
化合物Ｉ−２６：（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）
【０２１２】
【化３７】
0005957460.tif 000060
ｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）中の中間体６（２０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、１００℃で２０分間、マイクロ波処理した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）および塩化メタンスルホニルを０℃で添加した。反応混合物を、０℃で１０分間撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ５Ｓの質量の計算値：５５８．２、実測値：５５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１３】
（実施例３０）
化合物Ｉ−１８：（ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３−エトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート）
【０２１４】
【化３８】
0005957460.tif 000061
ｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）中の中間体６（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−エトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２１ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、１００℃で２０分間、マイクロ波処理した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ５の質量の計算値：５９４．２、実測値：５９５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
（実施例３１）
化合物Ｉ−３０：（Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０２１６】
【化３９】
0005957460.tif 000062
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、ＨＡＴＵおよびグリコール酸を０℃で添加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．１４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．９９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６１  （ｂｒ，  ２  Ｈ），  ３．４９  （ｂｒ，  ２  Ｈ），  ３．１１  （ｂｒ，  ４  Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２５Ｆ６Ｎ７Ｏ４の質量の計算値：６２５．２、実測値：６２５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１７】
（実施例３２）
化合物Ｉ−３１：（Ｎ−（３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０２１８】
【化４０】
0005957460.tif 000063
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−ジフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、ＨＡＴＵおよびグリコール酸を０℃で添加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２７Ｈ２６Ｆ５Ｎ７Ｏ４の質量の計算値：６０７．２、実測値：６０７．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１９】
（実施例３３）
化合物Ｉ−１：（Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）
【０２２０】
【化４１】
0005957460.tif 000064
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体５（１６ｍｇ）および２−メトキシ−４−モルホリノアニリン（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．３５  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．８３  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．５５  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．６３  （Ｓ，  １  Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９６  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ６．５４  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ６．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １０．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７２  （ｂｒ，  ７  Ｈ），  ３．０４  （ｂｒ，  ４  Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ４の質量の計算値：５１５．２、実測値：５１６．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
（実施例３４）
化合物Ｉ−１３：（Ｎ−（３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）
【０２２２】
【化４２】
0005957460.tif 000065
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体５（１６ｍｇ）および２−ジフルオロメトキシ−４−モルホリノアニリン（２２ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．３４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．５５  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５１  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．４０  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９６  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ６．６５  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ６．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０６  （ｍ，  ４  Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２２Ｆ５Ｎ５Ｏ４の質量の計算値：５５１．２、実測値：５５１．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
（実施例３５）
化合物Ｉ−１４：（Ｎ−（３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０２２４】
【化４３】
0005957460.tif 000066
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（１６ｍｇ）および２−ジフルオロメトキシ−４−モルホリノアニリン（２２ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．１４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．９１  （ｍ，１  Ｈ），  ６．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０５  （ｂｒ，  ４  Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２３Ｆ５Ｎ６Ｏ３の質量の計算値：５５０．２、実測値：５５０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２５】
（実施例３６）
化合物Ｉ−１５：（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０２２６】
【化４４】
0005957460.tif 000067
ｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）中の中間体２（１６ｍｇ）および２−ジフルオロメトキシ−４−モルホリノアニリン（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、１５０℃で２０分間、マイクロ波処理した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  Ｃ１０．１６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９５  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  ４  Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ３の質量の計算値：４８０．２、実測値：４８１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２７】
（実施例３７）
化合物Ｉ−３２：（Ｎ−（３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０２２８】
【化４５】
0005957460.tif 000068
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−ジフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）および酢酸無水物（５０μＬ）を添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．１３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ４  Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３  Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２６Ｆ５Ｎ７Ｏ３の質量の計算値：５９１．２、実測値：５９１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２９】
（実施例３８）
化合物Ｉ−３３：（Ｎ−（３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０２３０】
【化４６】
0005957460.tif 000069
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）および酢酸無水物（３０μＬ）を添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．００  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７５  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５７  （ｂｒ，  ４  Ｈ），  ３．１３  （ｂｒ，  ２  Ｈ），  ３．０６  （ｂｒ，  ２  Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３  Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２５Ｆ６Ｎ７Ｏ３の質量の計算値：６０９．２、実測値：６１０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３１】
（実施例３９）
化合物Ｉ−３４：（Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−（４−ピバロイルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０２３２】
【化４７】
0005957460.tif 000070
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）および塩化ピバロイル（２０μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１０分間撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ３０Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ３の質量の計算値：５９７．３、実測値：５９８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３３】
（実施例４０）
化合物Ｉ−３５：（Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０２３４】
【化４８】
0005957460.tif 000071
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）および塩化プロピオニル（１０μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１０分間撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ３の質量の計算値：５５５．２、実測値：５５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３５】
（実施例４１）
化合物Ｉ−３６：（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）
【０２３６】
【化４９】
0005957460.tif 000072
ｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）中の中間体６（２０ｍｇ）および２−ジフルオロメトキシ−４−モルホリノアニリン（２２ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、１５０℃で２０分間、マイクロ波処理した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６４．８，  ６６．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５９  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ６．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  ４  Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ４の質量の計算値：５１７．１、実測値：５１７．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３７】
（実施例４２）
化合物Ｉ−３７：（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド）
【０２３８】
【化５０】
0005957460.tif 000073
ｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）中の中間体６（２０ｍｇ）および２−メトキシ−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）アニリン（２１ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、１５０℃で２０分間、マイクロ波処理した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４の質量の計算値：４９５．２、実測値：４９５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３９】
（実施例４３）
化合物Ｉ−３８：（Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０２４０】
【化５１】
0005957460.tif 000074
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（１６ｍｇ）および２−メトキシ−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）アニリン（２１ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ３の質量の計算値：５２８．２、実測値：５２８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】
（実施例４４）
化合物Ｉ−３９：（ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート）
【０２４２】
【化５２】
0005957460.tif 000075
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体５（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（２１ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ３の質量の計算値：５２８．２、実測値：５２８．８（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）。
【０２４３】
（実施例４５）
化合物Ｉ−４０：（Ｎ−（３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−ブロモピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０２４４】
【化５３】
0005957460.tif 000076
ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中の中間体４および１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１８ｍｇ）の混合物を、触媒であるＨＣｌと共に、１５０℃で２０分間、マイクロ波処理した。粗製物を減圧下で濃縮し、精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．６０  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８９  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３  Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２８ＢｒＮ７Ｏ３の質量の計算値：５６５．１、実測値：５６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
（実施例４６）
化合物Ｉ−４１：（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０２４６】
【化５４】
0005957460.tif 000077
ｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）中の中間体２（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、１００℃で２０分間、マイクロ波処理した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（１０μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を、０℃で１０分間撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．１６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．３２  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ３  Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの質量の計算値：５５７．２、実測値：５５８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
（実施例４７）
化合物Ｉ−４２：（ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート）
【０２４８】
【化５５】
0005957460.tif 000078
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体５（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ３０Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ５の質量の計算値：６１４．３、実測値：６１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４９】
（実施例４８）
化合物Ｉ−４３：（ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート）
【０２５０】
【化５６】
0005957460.tif 000079
ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中の中間体６（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（２１ｍｇ）の混合物を、触媒であるＨＣｌと共に、１００℃で２０分間、マイクロ波処理した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ５の質量の計算値：５９４．２、実測値：５９４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５１】
（実施例４９）
化合物Ｉ−４４：（ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート）
【０２５２】
【化５７】
0005957460.tif 000080
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（２１ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ３１Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ４の質量の計算値：６２７．３、実測値：６２８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
（実施例５０）
化合物Ｉ−４５：（ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート）
【０２５４】
【化５８】
0005957460.tif 000081
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ３０Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ４の質量の計算値：６１３．３、実測値：６１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
（実施例５１）
化合物Ｉ−４６：（ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート）
【０２５６】
【化５９】
0005957460.tif 000082
ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中の中間体６（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の混合物を、触媒であるＨＣｌと共に、１２０℃で２０分間、マイクロ波処理した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ５の質量の計算値：５８０．２、実測値：５８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５７】
（実施例５２）
化合物Ｉ−４７：（ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート）
【０２５８】
【化６０】
0005957460.tif 000083
ｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）中の中間体６（１６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２ｍｇ）の混合物を、触媒であるＨＣｌと共に、１２０℃で２０分間、マイクロ波処理した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ５の質量の計算値：６３４．２、実測値：６３５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５９】
（実施例５３）
化合物Ｉ−４８：（（Ｓ）−メチル１−アセチル−４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−２−カルボキシレート）
【０２６０】
【化６１】
0005957460.tif 000084
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（１６ｍｇ）および（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（２３ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製した。中間体をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。１０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２０μＬ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）および酢酸無水物（２０μＬ）を添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ５の質量の計算値：６１３．２、実測値：６１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】
（実施例５４）
化合物Ｉ−４９：（Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４，４−ジオキソ−４−チオモルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）
【０２６２】
【化６２】
0005957460.tif 000085
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（１８ｍｇ）および２−メトキシ−４−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−アニリン（２４ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １０．１６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．６６  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７７  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．１２  （ｍ，  ４  Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６ＯＳＳの質量の計算値：５６２．２、実測値：５６２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６３】
（実施例５５）
化合物Ｉ−５０：（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート）
【０２６４】
【化６３】
0005957460.tif 000086
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（２０ｍｇ）および（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（２６ｍｇ）の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、５０℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイア）を使用して精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ３２Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ６の質量の計算値：６７１．３、実測値：６７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６５】
生物学的実施例
以下に、ＷＴ  ＥＧＦＲ（および他のタンパク質キナーゼ）と比較して、変異体ＥＧＦＲの選択的阻害剤として提供される化合物の生物学的活性を測定するために使用したアッセイを記載する。
【０２６６】
（実施例５６）
ＥＧＦＲ（ＷＴ）およびＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）活性酵素に対する効力を評価するためのＯｍｎｉａアッセイプロトコル
以下に、ＥＧＦＲ−ＷＴおよびＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒを使用する生化学アッセイプロトコルを記載する。
【０２６７】
アッセイプラットフォームの機構は、販売者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）によって、以下のＵＲＬのウェブサイトに最もよく記載されている。ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ．ｃｆｍ？ｐａｇｅｉｄ＝１１３３８またはｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅ／ｕｓ／ｅｎ／ｈｏｍｅ／Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−ａｎｄ−Ｓｅｒｖｉｃｅｓ／Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ／Ｄｒｕｇ−Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ／Ｔａｒｇｅｔ−ａｎｄ−Ｌｅａｄ−Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ−ａｎｄ−Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ／ＫｉｎａｓｅＢｉｏｌｏｇｙ／ＫＢ−Ｍｉｓｃ／Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ−Ａｓｓａｙｓ／Ｏｍｎｉａ−Ｋｉｎａｓｅ−Ａｓｓａｙｓ．ｈｔｍｌ。
【０２６８】
簡潔には、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製のＥＧＦＲ−ＷＴ（ＰＶ３８７２）およびＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）製のＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ（４０３５０）の１０×原液、１．１３×ＡＴＰ（ＡＳ００１Ａ）、ならびに適切なＴｙｒ−Ｓｏｘコンジュゲートペプチド基質（ＫＣＺ１００１）を、２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのβ−グリセロリン酸、５％グリセロール（１０×原液、ＫＢ００２Ａ）および０．２ｍＭのＤＴＴ（ＤＳ００１Ａ）からなる１×キナーゼ反応バッファ中で調製した。各酵素５μＬを、Ｃｏｒｎｉｎｇ製（＃３５７４）３８４ウェルの、非結合表面白色マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）中、体積０．５μＬの５０％ＤＭＳＯおよび５０％ＤＭＳＯで調製した連続希釈化合物と共に、２５℃で３０分間プレインキュベートした。キナーゼ反応を、ＡＴＰ／Ｔｙｒ−Ｓｏｘペプチド基質ミックス４５μＬを添加して開始させ、ＢｉｏＴｅｋ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）製のＳｙｎｅｒｇｙ４プレートリーダーで、６０分間かけて７１秒毎にλｅｘ３６０／λｅｍ４８５でモニタした。各アッセイの最後に、各ウェルのプログレス曲線を、線形反応速度および適合統計量（Ｒ２、９５％信頼区間、絶対平方和）について調査した。各反応の初期速度（０分〜約３０分）を、相対的蛍光単位と時間（分）のプロットの傾斜から決定し、次に阻害剤濃度に対してプロットして、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）製のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにより、ｌｏｇ［阻害剤］と応答可変傾斜（Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｓｌｏｐｅ）モデルからＩＣ５０を推定した。
【０２６９】
［ＥＧＦＲ−ＷＴ］＝５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝１５μＭ、［Ｙ１２−Ｓｏｘ］＝５μＭ（ＡＴＰ  ＫＭａｐｐ約１２μＭ）および［ＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ］＝２．５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝２０μＭ、［Ｙ１２−Ｓｏｘ］＝５μＭ（ＡＴＰ  ＫＭａｐｐ約２０μＭ）。
【０２７０】
表３は、前述のＥＧＦＲ阻害アッセイにおける選ばれた本発明の化合物の活性を示す。表３は、ＷＴ  ＥＧＦＲと比較した変異体ＥＧＦＲのデータを示し、各試験化合物についてＷＴと変異体の選択性の比を示す。化合物番号は、表１の化合物番号に対応する。
【０２７１】
【表３−１】
0005957460.tif 000087
【０２７２】
【表３−２】
0005957460.tif 000088
（実施例５７）
細胞培養および抗体
Ａ４３１ヒト類表皮癌腫、Ｈ１９７５ヒトＮＳＣＬＣおよびＨＣＣ８２７ヒトＮＳＣＬＣ腺癌細胞を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から得た。Ａ４３１細胞を、１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｓｏｕｔｈ  Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）および１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ、Ｌｏｎｚａ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を補充したＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）で増殖させた。Ｈ１９７５およびＨＣＣ８２７細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％Ｐ／Ｓを補充した完全ＲＰＭＩ  １６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で増殖させた。すべての細胞を、加湿した５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて単層培養物として維持し、繁殖させた。
【０２７３】
すべての一次抗体を、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）から得、１：１０００で使用した。二次抗体を１：１０，０００で使用した。ヤギ抗マウスＩｇＧ  ＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷ抗体を、ＬｉＣｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）から得、ヤギ抗ウサギＩｇＧ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから得た。
【０２７４】
免疫ブロット
細胞を、１２−ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｉｎｇ、ＮＹ）で９０％コンフルエンスまで増殖させ、次に低血清（０．１％ＦＢＳ）培地で１６〜１８時間インキュベートした。次に細胞を、低血清（０．１％ＦＢＳ）培地中、５、１．２５、０．３１、０．０７８、０．０２０または０．００５μＭの試験化合物で１時間処理した。次に、Ａ４３１細胞を５０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、Ｒｏｃｋｙ  Ｈｉｌｌ、ＮＪ）で１５分間刺激した。処理後、細胞単層を、冷却したＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で洗浄し、完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）およびＰｈｏｓｐｈｏＳＴＯＰ（Ｒｏｃｈｅ）ホスファターゼ阻害剤を補充した、冷却した細胞抽出バッファ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）６０μＬに廃棄（ｓｃｒａｐｐｉｎｇ）することによってすぐに溶解させた。
【０２７５】
溶菌液のタンパク質濃度を、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）によって決定し、各溶菌液５０μｇを４〜１２％勾配のＳＤＳ−ＰＡＧＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって分離し、ニトロセルロース膜（Ｂｉｏｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）に移し、特異的な抗体でプローブした。りんタンパク質シグナルを、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ（Ｌｉ−Ｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して定量化した。
【０２７６】
ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ＥＧＦＲシグナル伝達を評価するために、ブロットをウサギ抗Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＧＦＲ（Ｙ１０６８）およびマウス全抗ＥＧＦＲ抗体でプローブした。Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＧＦＲシグナルを、各試料について全ＥＧＦＲ発現に対して正規化した。結果を、ＤＭＳＯ対照の％として示す。正規化データを、Ｓ字型曲線分析プログラム（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５）を使用して、可変Ｈｉｌｌ傾斜を用いてフィットさせて、ＥＣ５０値を決定した。
【０２７７】
表４は、ＷＴ  ＥＧＦＲ（Ａ４３１細胞）と比較した、Ｈ１９７５（二重変異Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）およびＨＣＣ８２７（ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０欠失変異）細胞の変異体ＥＧＦＲのデータを示す。表４に引用した化合物番号は、表１の化合物番号に対応する。
【０２７８】
【表４−１】
0005957460.tif 000089
【０２７９】
【表４−２】
0005957460.tif 000090
（実施例５８）
細胞増殖
細胞を、９６ウェルの組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中、１ウェル当たり３，０００個の細胞密度で、５％ＦＢＳおよび１％Ｐ／Ｓを補充した増殖培地に蒔いた。細胞を４時間かけて定着させ、次に５、１．２５、０．３１、０．０７８、０．０２０または０．００５μＭの試験化合物で７２時間処理した。細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）によって決定し、その結果を、標準曲線を使用して細胞数に変換した。増殖阻害（ＧＩ５０）値を、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍによって決定した。
【０２８０】
この実験の結果を表５に示す。結果は、Ｈ１９７５（二重変異Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）およびＨＣＣ８２７（ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０欠失変異）細胞では変異体選択的な阻害を示したが、ＷＴ−ＥＧＦＲ  Ａ４３１細胞では示さなかったことを示している。
【０２８１】
【表５−１】
0005957460.tif 000091
【０２８２】
【表５−２】
0005957460.tif 000092
（実施例５９）
ＥＧＦＲ欠失／Ｔ７９０Ｍ変異を含有するＨ１９７５細胞におけるウォッシュアウト実験
細胞を、１２ウェルの組織培養プレート中、１ウェル当たり２．０×１０５個の細胞密度で、１０％ＦＢＳおよび１％Ｐ／Ｓを補充した増殖培地に蒔いた。細胞を４時間かけて定着させ、次に低血清（０．１％ＦＢＳ）培地にて終夜維持した。
【０２８３】
翌朝、培地を除去し、細胞を、低血清培地にて１時間、５００ｎＭの試験化合物で処理した。細胞から、ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて化合物を２回洗い流した。一組の細胞を、先に示した通り、０時間の時点としてすぐに溶解させた。残りの細胞を、完全ＲＰＭＩ−１６４０増殖培地（１０％ＦＢＳ）で１、３、６および２４時間インキュベートした。最初の１時間に、細胞をＰＢＳで３０分毎に２回洗浄した。ＤＭＳＯ（０．５％）対照を、０、３、６および２４時間の時点で収集した。
【０２８４】
化合物Ｉ−２およびＩ−４は、化合物を除去した後、長い作用持続期間を示す。ｐＥＧＦＲリン酸化は、化合物を除去した後、１時間で８０〜１００％阻害される。ｐＥＧＦＲは、化合物を除去した後、少なくとも８時間にわたって６０〜９０％阻害されたままであったが、活性は、新しいタンパク質合成によって２４時間目に４０〜６０％まで修復された。
【０２８５】
（実施例６０）
変異体ＥＧＦＲの質量分析
化合物Ｉ−４は、総タンパク質ＭＳ分析によって確認される通り、単独で完全にＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒを修飾する。無傷のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ（ＢＰＳ、４０３５０）を、タンパク質に対して１０倍過剰の化合物Ｉ−４と共に６０分間インキュベートした。一定分量５μＬの試料を、１５μＬの０．２％ＴＦＡで希釈した後、シナピン酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル（５０：５０）中１０ｍｇ／ｍｌ）を脱着マトリックスとして使用して、ＭＡＬＤＩ標的上にマイクロＣ４  Ｚｉｐｔｉｐを用いて直接処理した。パネルＡは、無傷のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒタンパク質の質量スペクトルトレースを示す（ｍ／ｚ＝８８，３８９Ｄａ）。パネルＢは、化合物Ｉ−４（ｍｗ＝５５５．５６）で３０分間インキュベートしたＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒの質量スペクトルトレースを示す。質量中心（ｍ／ｚ＝８８，８２０Ｄａ）は、４３１Ｄａ（７８％）の質量シフトを示し、このことは、化合物Ｉ−４によってＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒが完全に修飾されたことを示す。
【０２８６】
化合物Ｉ−１およびＩ−３も同様に試験すると、タンパク質を共有結合により修飾したことが見出された。
【０２８７】
（実施例６１）
Ｈ１９７５腫瘍のインビボ研究
雌性ｎｕ／ｎｕマウスに、側腹部に５０％マトリゲルを皮下注入し（注入量０．２ｍｌ）、１×１０７個のＨ１９７５腫瘍細胞を移植した。腫瘍の測定を週に３回記録した。腫瘍を、平均サイズが１００〜１５０ｍｇに達したとき、ペアマッチングした。群サイズは、マウス１０匹であった。試験化合物を、１日１回２５ｍｇ／ｋｇで２１日間、腹腔内投与した。腫瘍阻害値（％）を１５日目に決定し、その時点で対照群は最大の腫瘍体積に達した。腫瘍が１５００ｍｍ３になるかまたは６０日に達するまで、腫瘍体積を追跡調査した。
【０２８８】
提供される化合物についての腫瘍阻害値を、以下の表６に示す。
【０２８９】
【表６】
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本発明のいくつかの実施形態を本明細書に記載してきたが、基本的な実施例を変更して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供できることが明らかである。したがって、本発明の範囲は、例示として示してきた具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解される。
【図１】
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