(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
星細胞腫、膠芽細胞腫、巨細胞膠芽腫、神経膠肉腫、および乏突起膠細胞要素を有する膠芽細胞腫である癌を処置するための組成物であって、該組成物は、化合物：
【化１７】
0005933435.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩を含み、そして該組成物は、テモゾロミド（ＴＭＺ）および放射線治療（ＲＴ）と組み合わせて、処置を必要とする患者に投与されることを特徴とし、該処置は、（１）同時期、それに続く（２）休止期、それに続く（３）維持期を含み、ＴＭＺが、該同時期の間、該患者に毎日５〜１８０ｍｇの投与量で該患者に投与され；ＲＴが、該同時期の間、最大６０Ｇｙの全用量で、５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて該患者に投与され；該化合物は、該維持期の間、毎日２５〜１２５ｍｇの投与量で該患者に投与され；そして、ＴＭＺは、該維持期の間、連続５日間、５〜１８０ｍｇの投与量で該患者に投与され、癌の成長が遅らされるまで２８日毎に繰り返される、組成物。
【請求項２】
前記化合物が以下の構造：
【化１８】
0005933435.tif 000023
によって表される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記同時期の持続期間が６〜７週間であり、前記休止期の持続期間が４週間であり、前記維持期の持続期間が、癌成長を遅らせるのに十分な持続期間を有する、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｃ−Ｍｅｔモジュレーターの使用方法、詳細には、種々の細胞活性の調節および本明細書に記載されている種々の疾患の処置に有用であり得る、他の抗癌剤および／または放射線と組み合わされたｃ−Ｍｅｔモジュレーターの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、癌の処置における劇的な改善は、新規のメカニズムを通して作用する治療剤の同定に関連している。癌の処置において活用され得る１つのメカニズムは、プロテインキナーゼ活性の調節である、なぜなら、プロテインキナーゼの活性化を通したシグナル伝達は、多くの腫瘍細胞の特徴に関与するからである。プロテインキナーゼシグナル伝達は、例えば、甲状腺癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌、乳癌、前立腺癌および直腸結腸癌に、ならびに脳腫瘍細胞の成長および増殖に特に関係する。
【０００３】
プロテインキナーゼは、受容体型または非受容体型として分類され得る。受容体型チロシンキナーゼは、多様な生物学的活性を有する多数の膜貫通受容体から構成されている。受容体型チロシンキナーゼの詳細な議論については、非特許文献１を参照されたい。プロテインキナーゼおよびこれらのリガンドは、種々の細胞活性において重要な役割をするため、プロテインキナーゼ酵素活性の非調整により、改変された細胞特性、例えば、癌に関連した、制御されていない細胞成長をもたらす可能性がある。改変されたキナーゼシグナリングは、腫瘍学的兆候に加えて、例えば、免疫学的障害、心臓血管疾患、炎症性疾患および変性疾患を含めた多数の他の病理学的疾患に関係している。したがって、プロテインキナーゼは、低分子創薬の魅力的な標的である。抗血管形成および抗増殖活性に関しての低分子調節に特に魅力的な標的として、受容体型チロシンキナーゼＲｅｔ、ｃ−Ｍｅｔ、およびＶＥＧＦＲ２が挙げられる。
【０００４】
キナーゼｃ−Ｍｅｔは、Ｍｅｔ、ＲｏｎおよびＳｅａを含むヘテロ二量体受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のサブファミリーの原型メンバーである。ｃ−Ｍｅｔの内因性リガンドは、血管形成の強力な誘発因子である、肺細胞成長因子（ＨＧＦ）である。ＨＧＦのｃ−Ｍｅｔへの結合は、受容体依存性シグナリングの増加を結果としてもたらす自己リン酸化を介して受容体の活性化を誘発し、これにより、細胞成長および浸潤を促進する。抗ＨＧＦ抗体またはＨＧＦ拮抗薬は、インビボでの腫瘍転移を阻害することが示されている（参照：非特許文献２）。ｃ−Ｍｅｔ、ＶＥＧＦＲ２および／またはＲｅｔの過剰発現は、乳房、結腸、直腸、肺、扁平上皮細胞骨髄性白血病、血管腫、黒色腫、星細胞腫、および膠芽細胞腫を含めた広範な腫瘍型において実証されている。Ｒｅｔタンパク質は、チロシンキナーゼ活性を有する膜貫通受容体である。Ｒｅｔは、甲状腺髄様癌の大部分の家族型において突然変異される。これらの突然変異体は、Ｒｅｔのキナーゼ機能を活性化し、Ｒｅｔを癌遺伝子産物に変換する。
【０００５】
ＥＧＦ、ＶＥＧＦおよびエフリンのシグナル伝達の阻害は、腫瘍の成長および生存に必要とされる２つの重要な細胞プロセス：細胞増殖および血管形成を予防する（非特許文献３）。キナーゼＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン受容体チロシンキナーゼを称する）およびｆｌｔ−４（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−４）は、両方が血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体である。ＥＧＦ、ＶＥＧＦおよびエフリンのシグナル伝達の阻害は、腫瘍の成長および生存に必要とされる２つの重要な細胞プロセス：細胞増殖および血管形成を防止する（非特許文献３）。ＥＧＦおよびＶＥＧＦ受容体は、低分子阻害に望ましい標的である。
【０００６】
膠芽細胞腫は、最も侵攻型の原発性脳腫瘍であり、米国において毎年１０００００人あたり２．３人の発生率である。診断後の生存期間中央値は、放射線の後に手術を含むケアの現行基準によって１２〜１５ヶ月である。ＭＥＴ経路の標的化が、ガンマ−放射線へのＧＢＭ応答を強化することが報告されている（Ｌａｌら、２００５年）。また、ＭＥＴ発現が、高悪性度のＧＢＭ腫瘍と相関すること（Ｈｉｒｏｓｅら、１９９８年）、ならびにＨＧＦおよびＭＥＴの発現が、悪性度と相関すること（Ｋｏｏｃｈｅｋｐｏｕｒら、１９９５年；Ａｂｏｕｎａｄｅｒら、２００１年、Ｕｃｈｉｎｏｋｕｒａら、２００６年）も報告されている。また、神経膠腫由来の幹細胞因子が、脳内で血管形成を誘発することも報告されている。ＳＣＦおよびＶＥＧＦは、ＧＢＭにおける堅牢な血管形成応答において相補的役割を有し得る（Ｓｕｎら、２００６）。
【０００７】
したがって、特に、上記のＲｅｔ、ｃ−ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２を含めたキナーゼのシグナル伝達を特定的に阻害、調整するおよび／または調節する低分子化合物は、異常な細胞増殖および血管形成に関連する疾患状態を処置または予防する手段として特に望ましい。かかる１種の低分子は、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドであり、化学構造：
【化１】
0005933435.tif 000002
を有する。
【０００８】
特許文献１には、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドの合成が記載されており（実施例２５、３７、３８、および４８）、また、キナーゼのシグナル伝達を阻害、調整するおよび／または調節する該分子の治療活性も開示されている（アッセイ、表４、項２８９）。化合物（Ｉ）は、１．３ナノモル（ｎＭ）のｃ−Ｍｅｔ  ＩＣ５０値および５．２ナノモル（ｎＭ）のＲｅｔ  ＩＣ５０値を有すると測定されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００５／０３０１４０号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ  ７（６）：３３４〜３３９頁、１９９４年
【非特許文献２】Ｍａｕｌｉｋら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００２年、１３、４１〜５９頁
【非特許文献３】Ｍａｔｔｅｒ  Ａ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００１年、６、１００５〜１０２４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、新規の組み合わせ治療を用いることによって疾患を処置するための化合物の新規の使用を見出すことが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要は、本発明の一定の態様のみを要約しており、本来、限定することは意図されていない。これらの態様および他の態様ならびに実施形態は、以下に、より完全に記載される。本明細書において列挙されている全ての参照文献は、全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書の明確な開示と、参照により組み入れられた参照文献との間に矛盾が生じる場合には、本明細書の明確な開示が支配することとなる。
【００１３】
本開示の一態様は、本明細書において以下の詳細な説明に定義されているように、疾患を処置する方法に関する。これらの処置方法は、式Ｉの化合物の投与を含み、ここで、式Ｉの化合物は、発明の詳細な説明に定義されているように、処置の必要な患者に、テモゾロミド（ＴＭＺ）および／または放射線治療（ＲＴ）のいずれかおよび場合により１種以上のさらなる処置と組み合わされて投与され、１種以上のさらなる処置は、発明の詳細な説明に記載されている通りである。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
癌を処置する方法であって、処置の必要な患者に式Ｉの化合物：
【化１５】
0005933435.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩を、テモゾロミド（ＴＭＺ）と組み合わせて投与することを含み、式中：
Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、ハロであり；
Ｑは、ＣＨまたはＮである、方法。
（項目２）
癌を処置する方法であって、処置の必要な患者に式Ｉの化合物：
【化１６】
0005933435.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩を、放射線治療（ＲＴ）と組み合わせて投与することを含み、式中：
Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、ハロであり；
Ｑは、ＣＨまたはＮである、方法。
（項目３）
式Ｉの化合物が以下の構造：
【化１７】
0005933435.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩によって表される、項目１〜２のいずれかに記載の方法。
（項目４）
式Ｉの化合物が以下の構造：
【化１８】
0005933435.tif 000006
によって表される、項目１〜２のいずれかに記載の方法。
（項目５）
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
１種以上のさらなる処置が、（１）手術、（２）１種以上のさらなる化学治療剤、（３）１種以上のホルモン治療、（４）１種以上の抗体、（５）１種以上の免疫治療、（６）放射性ヨウ素治療、および（７）放射線から選択される、項目１および３〜５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
１種以上のさらなる処置が放射線である、項目１および３〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
治療有効用量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
治療有効用量のＴＭＺを投与することを含む、項目１および３〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
治療有効用量の放射線を投与することを含む、項目２〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
癌が脳の癌である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
癌が、星細胞腫、膠芽細胞腫、巨細胞膠芽腫、神経膠肉腫、および乏突起膠細胞要素を有する膠芽細胞腫から選択される、項目１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
（１）同時期、（２）休止期および（３）維持期を含み、ここで：
同時期が放射線および式Ｉの化合物を患者に投与することを含み；
休止期が式Ｉの化合物も放射線も患者に投与しないことを含み；
維持期が式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、項目１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
同時期の持続期間が７〜８週間であり、休止期の持続期間が約４週間であり、維持期の持続期間が、癌成長を遅らせるのに十分な持続期間を有する、項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
式Ｉの化合物が、同時期の間、毎日２５〜１２５ｍｇの投与量で患者に投与され；ＴＭＺが、同時期の間、患者に毎日５〜１８０ｍｇの投与量で患者に投与され；ＲＴが、同時期の間、最大６０Ｇｙの全用量で、５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて患者に投与され；式Ｉの化合物は、維持期の間、毎日２５〜１２５ｍｇの投与量で患者に投与され；ＴＭＺは、５連続日の間、５〜１８０ｍｇの投与量で患者に投与され、癌成長が遅らされるまで２８日毎に繰り返される、項目１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本開示の態様（Ｉ）は、疾患を処置する方法であって、処置の必要な患者に式Ｉの化合物：
【化２】
0005933435.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩を、テモゾロミド（ＴＭＺ）と組み合わせて投与することを含み、式中：
Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、ハロであり；
Ｑは、ＣＨまたはＮである；方法に関する。
【００１５】
本開示の態様（ＩＩ）は、疾患を処置する方法であって、処置の必要な患者に式Ｉの化合物：
【化３】
0005933435.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩を、放射線治療（ＲＴ）と組み合わせて投与することを含み、式中：
Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、ハロであり；
Ｑは、ＣＨまたはＮである；方法に関する。
【００１６】
本開示の態様（Ｉ）および態様（ＩＩ）の他の実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む医薬組成物である。
【００１７】
態様（Ｉ）の他の実施形態において、該方法は、患者に１種以上のさらなる処置を投与することをさらに含み、該１種以上の処置は、（１）手術、（２）１種以上のさらなる化学治療剤、（３）１種以上のホルモン治療、（４）１種以上の抗体、（５）１種以上の免疫治療、（６）放射性ヨウ素治療、および（７）放射線から選択される。
【００１８】
態様（ＩＩ）の他の実施形態において、該方法は、患者に１種以上のさらなる処置を投与することをさらに含み、該１種以上の処置は、（１）手術、（２）１種以上のさらなる化学治療剤、（３）１種以上のホルモン治療、（４）１種以上の抗体、および（５）１種以上の免疫治療から選択される。
【００１９】
態様（Ｉ）および態様（ＩＩ）の他の実施形態において、あらゆる上記実施形態における式Ｉの化合物は、以下の化合物：
【化４】
0005933435.tif 000009
またはその医薬塩である。
【００２０】
態様（Ｉ）および態様（ＩＩ）の他の実施形態において、あらゆる上記実施形態における式Ｉの化合物は、以下の化合物：
【化５】
0005933435.tif 000010
である。
【００２１】
本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の全ての実施形態は、列挙されている化合物ならびに個々の異性体および異性体混合物のいずれも含む。各場合において、式（Ｉ）の化合物は、列挙されている化合物の薬学的に許容される塩、水和物および／または溶媒和物ならびにあらゆる個々の異性体または異性体の混合物を含む。
【００２２】
略記および定義
以下の略記および用語は、全体において、示された意味を有する：
【表１−１】
0005933435.tif 000011
【表１−２】
0005933435.tif 000012
【００２３】
記号「−」は、一重結合を意味し、「＝」は、二重結合を意味する。
【００２４】
化学構造が表示または記載されているとき、別途明らかに記述されていない限り、全ての炭素が、４の原子価に適合する水素置換を有するとされる。例えば、以下の概略図の左手側の構造において、９個の水素が存在することが示唆される。９個の水素は右手側の構造に表示されている。１個の水素または複数の水素を置換として有するとして（明確に定義されている水素）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−を有するとして、本文の式において、構造にて特定の元素が記載されている場合がある。上記されている記載技術は、さもなければ複雑な構造の記載に簡潔さおよび簡単さを与えるために化学分野において一般的であることが当業者によって理解される。
【化６】
0005933435.tif 000013
【００２５】
基「Ｒ」は、環系において「浮動」であるとして表示されているとき、例えば、式：
【化７】
0005933435.tif 000014
におけるように表示されているとき、別途定義しない限り、置換「Ｒ」は、安定な構造が形成される限り、環系のいずれの原子上にあってもよく、環原子のうちの１個からの、表示、示唆、または明確に定義されている水素の置き換えとする。
【００２６】
基「Ｒ」は、環系において浮動であるとして表示されているとき、例えば、式：
【化８】
0005933435.tif 000015
におけるように表示されているとき、別途定義しない限り、置換「Ｒ」は、安定な構造が形成される限り、縮合環系のいずれの原子上にあってもよく、環原子のうちの１個からの、表示されている水素（例えば、上記式中の−ＮＨ−）、示唆されている水素（例えば、上記式中のように、水素が示されていないが、存在すると理解される）、または明確に定義されている水素（例えば、上記式において、「Ｚ」が＝ＣＨ−に等しい）の置き換えとする。表示されている例において、「Ｒ」基は、縮合環系の５員または６員環のいずれにあってもよい。先の表示されている式において、１を超えるＲ基（Ｒｙ）が存在してよく、ｙは、１以上の整数である。ｙが２であるとき、例えば、２個の「Ｒ」は、環系のいずれの２個の原子上にあってもよく、同様に、それぞれが、環において、表示、示唆または明確に定義されている水素を置き換えるとする。
【００２７】
基「Ｒ」は、例えば、式：
【化９】
0005933435.tif 000016
式中、この例において、「ｙ」は、１を超えていてよく、それぞれが、環において、現在表示、示唆または明確に定義されている水素を置き換えるとする；において飽和炭素を含有する環系に存在しているとして表示されているとき、別途定義しない限り、得られる構造が安定である場合、２個の「Ｒ」が同じ炭素上にあってよい。簡単な例は、Ｒがメチル基であるときであり；表示されている環の炭素（「環状の」炭素）上にジェミナルジメチルが存在し得る。別の例において、該炭素を含めた同じ炭素上の２個のＲが環を形成していてよく、これにより、例えば、式：
【化１０】
0005933435.tif 000017
におけるように、表示されている環と共にスピロ環式環（「スピロシクリル」基）を作り出す。
【００２８】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を称する。
【００２９】
本明細書に記載されている各反応についての「収率」は、理論的収率の百分率として表現される。
【００３０】
「癌」は、限定されないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌腫（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌腫）、肺胞（気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、内皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌腫、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌腫、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌腫、移行上皮癌腫、腺癌腫）、前立腺（腺癌腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌腫）、胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌腫）、頸部（子宮頸癌腫、前腫瘍子宮頸部異常形成）、卵巣（卵巣癌腫［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫］、顆粒膜−卵胞膜細胞腫瘍、セルトリーライデッグ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、ブドウ状肉腫（胎生期横紋筋肉腫］、ファローピウス管（癌腫）；血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン疾患、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；副腎：神経芽細胞腫；ならびに乳癌を含めた細胞増殖性疾患状態を称する。したがって、用語「癌性細胞」は、本明細書において付与されるとき、先に同定した状態のいずれか１種に罹患した細胞を含む。
【００３１】
「ホルモン治療」は、例えば、以下：ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステライド、タモキシフェン、およびアロマターゼ阻害剤の１種以上による処置を含む。
【００３２】
本発明の目的での「患者」は、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物、ならびに他の有機体を含む。したがって、該方法は、ヒトの治療および獣医適用の両方に適用可能である。別の実施形態において、患者は哺乳動物であり、別の実施形態において、患者はヒトである。
【００３３】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、本化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。薬学的に許容される塩は、非毒性であることが理解される。好適な薬学的に許容される塩についてのさらなる情報は、参照によって本明細書に組み入れられるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５年、または両方が参照により本明細書に組み入れられるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年；６６：１〜１９頁に見出すことができる。
【００３４】
薬学的に許容される酸付加塩の例として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；ならびに有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などによって形成される酸付加塩が挙げられる。
【００３５】
薬学的に許容される塩基付加塩の例として、本化合物に存在する酸性プロトンが金属イオンによって置き換えられるときに形成される塩基付加塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。具体的な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩として、限定されないが、第１級、第２級、および第３級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環式アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。有機塩基の例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒロラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００３６】
「プラチン」および「プラチン含有剤」として、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンが挙げられる。
【００３７】
「プロドラッグ」は、例えば血液中での加水分解によってインビボで（典型的には迅速に）転換されて上記式の本化合物を生じる化合物を称する。一般的な例として、限定されないが、カルボン酸部位を持つ活性形態を有する化合物のエステルおよびアミド形態が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例として、限定されないが、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるアルキルエステル（例えば、約１〜約６個の間の炭素を有する）が挙げられる。また、許容されるエステルとして、シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステル、例えば、限定されないがベンジルも挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例として、限定されないが、第１級アミド、ならびに第２級および第３級アルキルアミド（例えば、約１〜約６個の間の炭素を有する）が挙げられる。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、常套の方法に従って調製されてよい。プロドラッグの詳細な議論は、いずれも全ての目的で参照により本明細書に組み入れられるＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻において、ならびにＤｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎにおける、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に提供されている。
【００３８】
「タキサン」として、例えば、以下：パクリタキセル（タキソール（登録商標））およびドセタキセル（タキソテール（登録商標））の１種以上が挙げられる。
【００３９】
「治療有効量」は、患者に投与されたときに疾患の症状を改善する、本発明の化合物の量である。治療有効量は、Ｒｅｔ、ｃ−Ｍｅｔおよび／もしくはＶＥＧＦＲ２を調節するのに有効なまたは癌を処置もしくは予防するのに有効な化合物単独の量または他の活性成分と組み合わされた化合物の量を含むことが意図される。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重篤度、処置される患者の年齢などに応じて変動する。治療有効量は、その知識および本開示を考慮して当業者によって日常的に決定され得る。
【００４０】
「トポイソメラーゼ阻害剤」として、例えば、以下：アムサクリン、カンプトセシン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エキサテカン、イリノテカン、ラルトテカン、およびテニポシド、およびトポテカンの１種が挙げられる。
【００４１】
疾患、障害、または症候群を「処置する」またはこれらの「処置」は、本明細書において用いられるとき、（ｉ）疾患、障害、または症候群がヒトにおいて生じることを予防すること、すなわち、疾患、障害、または症候群に曝されているまたは罹りやすくなっている可能性があるが、疾患、障害、または症候群の症状を未だ経験していないまたは示していない動物において発症していない疾患、障害、または症候群の臨床症状を引き起こすことを予防すること；（ｉｉ）疾患、障害、または症候群を阻害すること、すなわち、その発症を阻むこと；および（ｉｉｉ）疾患、障害、または症候群を軽減すること、すなわち、疾患、障害、または症候群の退行を引き起こすことを含む。当該分野において公知であるように、全身送達対局所的送達、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用および状態の重篤度の調整が必要である場合があり、当業者による日常的な実験によって確かめることができる。
【００４２】
本発明のさらなる実施形態
本開示の態様（Ｉ）または態様（ＩＩ）の別の実施形態において、処置される疾患は、星細胞腫、膠芽細胞腫、巨細胞膠芽腫、神経膠肉腫、および乏突起膠細胞要素を有する膠芽細胞腫から選択される。
【００４３】
本開示の態様（Ｉ）の別の実施形態において、該方法は、放射線治療を患者に投与することをさらに含む。
【００４４】
本開示の態様（Ｉ）の別の実施形態において、疾患は、星細胞腫、膠芽細胞腫、巨細胞膠芽腫、神経膠肉腫、および乏突起膠細胞要素を有する膠芽細胞腫から選択され；該方法は、放射線治療を患者に投与することをさらに含む。
【００４５】
本開示の態様（Ｉ）または態様（ＩＩ）の別の実施形態において、疾患は、星細胞腫、膠芽細胞腫、巨細胞膠芽腫、神経膠肉腫、および乏突起膠細胞要素を有する膠芽細胞腫から選択され；該方法は、手術を患者に投与することをさらに含む。
【００４６】
本開示の態様（Ｉ）の別の実施形態において、疾患は、星細胞腫、膠芽細胞腫、巨細胞膠芽腫、神経膠肉腫、および乏突起膠細胞要素を有する膠芽細胞腫から選択され；該方法は、放射線治療および手術を患者に投与することをさらに含む。
【００４７】
あらゆる上記実施形態においても用いることができるさらなる化学治療剤の非限定例として、ラパマイシン、ラパマイシンアナログ、アルキル化剤、タキサン、およびプラチンが挙げられる。化学治療剤は、ラパマイシン、テモゾロミド、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ザクティマ（ＺＤ６４７４）、ＨＫＩ−２７２、ペリチニブ、カネルチニブ、およびラパチニブから選択される。
【００４８】
本開示の態様（Ｉ）または態様（ＩＩ）において１種以上のさらなる処置として用いられ得る抗体の非限定例は、パニツムマブである。
【００４９】
本開示の態様（Ｉ）または（ＩＩ）の別の実施形態において、１種以上のさらなる処置は、１種以上のホルモン治療である。本実施形態において用いられ得るホルモン治療の非限定例として、タモキシフェン、トレミフェン（フェアストン）、フルベストラント（ファスロデックス）、酢酸メゲストロール（メゲース）、卵巣切除、ラロキシフェン、黄体形成ホルモン−放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ（ゴセレリンおよびロイプロリドを含む）、酢酸メゲストロール（メゲース）、および１種以上のアロマターゼ阻害剤が挙げられ；別の実施形態において、アロマターゼ阻害剤の１種以上は、レトロゾール（フェマーラ）、アナストロゾール（アリミデックス）、およびエキセメスタン（アロマシン）から選択される。別の実施形態において、ホルモン治療の１種以上は、タモキシフェンおよびアロマターゼ阻害剤から選択される。
【００５０】
本開示の態様（Ｉ）または態様（ＩＩ）の別の実施形態において、疾患は、星細胞腫、膠芽細胞腫、巨細胞膠芽腫、神経膠肉腫、および乏突起膠細胞要素を有する膠芽細胞腫から選択される星状腫瘍であり、１種以上の処置は、（１）手術、（２）放射線、（３）１種以上のさらなる化学治療剤、（４）１種以上の抗痙攣剤、および（５）腫脹を低減する１種以上の剤から選択される。本実施形態において用いられ得る放射線処置の非限定例として、外部ビーム放射線、組織内放射線治療、および定位的放射線治療が挙げられる。本実施形態において用いられ得るさらなる化学治療剤の非限定例として、カルマスチン（ＢＣＮＵ）、エルロチニブ（タルセバ）、ベバシズマブ、ゲフィチニブ（イレッサ）、ラパマイシン、シスプラチン、ＢＣＮＵ、ロムスチン、プロカルバジン、およびビンクリスチンが挙げられる。本実施形態において用いられ得る抗痙攣剤の非限定例は、ジフェニルヒダントイン（ジランチン）である。本実施形態において腫脹を低減するのに用いられ得る剤の非限定例として、デキサメタゾン（デカドロン）が挙げられる。
【００５１】
本開示の態様（Ｉ）の別の実施形態において、１種以上のさらなる処置は、放射線および手術である。
【００５２】
本開示の態様（Ｉ）の別の実施形態において、１種以上のさらなる処置は、放射線および１種以上のさらなる化学治療剤である。
【００５３】
本開示の態様（Ｉ）または態様（ＩＩ）の別の実施形態において、１種以上のさらなる処置は、手術および１種以上のさらなる化学治療剤である。
【００５４】
別の実施形態において、ＧＢを有する患者の処置は、（１）「同時期」、続いて（２）「休止期」、続いて（３）「維持期」を含む。
【００５５】
同時期の後に、持続期間が約２週間〜約８週間の範囲であり得る（２）「休止期」が続く。休止期は、存在する場合には遅延毒性からの回復を可能にすることが意味される。別の実施形態において、休止期の持続期間は約３週間〜約６週間の範囲であり得る。別の実施形態において、休止期の持続期間は約４週間である。
【００５６】
休止期の後に、患者が、２８日周期の約１２日間、活性医薬成分を受けるが、２８日周期の約６〜約２４日まで変動してよい（３）「維持期」が続く。種々の実施形態において、患者は、ＴＭＺおよび放射線治療の期に従って種々の時間で種々の量の式Ｉの化合物を受ける。
【００５７】
同時期
同時期の間、式Ｉの化合物は、一実施形態において、ＲＴおよびＴＭＺと同時に３〜１２週間、または４〜１０週間、または６〜７週間、患者に投与され得る。別の実施形態において、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターであるＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有する患者に、式Ｉの化合物は、ＲＴと共に６〜７週間、同時期において患者に同時に投与される。同時期の持続期間は約３週間〜約１２週間の範囲であり得る。別の実施形態において、同時期の持続期間は約４週間〜約１０週間の範囲である。別の実施形態において、同時期の持続期間は約６週間〜約８週間の範囲である。別の実施形態において、同時期の持続期間は約６週間〜約７週間の範囲である。同時期の間に、活性医薬成分は、（ＲＴ）と共に付与される。別の実施形態において、同時期における活性医薬成分は、ＴＭＺおよび式Ｉの化合物である。別の実施形態において、同時期における活性医薬成分は、ＴＭＺである、但し、式Ｉの化合物が、維持期における活性医薬成分の少なくとも１種であることを条件とする。別の実施形態において、同時期における活性医薬成分は、式Ｉの化合物である。
【００５８】
休止期
休止期の間には、ＲＴも、式Ｉの化合物も、ＴＭＺも患者に投与されない。休止期は、約２週間〜約１２週間の範囲であり得る。別の実施形態において、休止期の持続期間は約３週間〜約６週間の範囲であり得る。別の実施形態において、休止期の範囲は、持続期間が約４週間である。
【００５９】
維持期
維持期の一実施形態において、式Ｉの化合物が患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Ｉの化合物の両方が患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Ｉの化合物が、それぞれ、約４ヶ月〜約１０ヶ月の範囲の期間にわたって患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Ｉの化合物が、それぞれ、約４ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Ｉの化合物が、それぞれ、約５ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Ｉの化合物が、それぞれ、約６ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Ｉの化合物が、それぞれ、約７ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Ｉの化合物が、それぞれ、約８ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Ｉの化合物が、それぞれ、約９ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Ｉの化合物が、それぞれ、約１０ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、式Ｉの化合物が、約４ヶ月〜約１０ヶ月の範囲の期間にわたって患者に投与される。維持期の別の実施形態において、式Ｉの化合物が、約４ヶ月間投与される。維持期の別の実施形態において、式Ｉの化合物が約５ヶ月間投与される。維持期の別の実施形態において、式Ｉの化合物が、約６ヶ月間投与される。維持期の別の実施形態において、式Ｉの化合物が、約７ヶ月間投与される。維持期の別の実施形態において、式Ｉの化合物が、約８ヶ月間投与される。維持期の別の実施形態において、式Ｉの化合物が、約９ヶ月間投与される。維持期の別の実施形態において、式Ｉの化合物が、１０ヶ月間投与される。
【００６０】
維持期の間、式Ｉの化合物は、１０〜２００ｍｇの投与量で単一経口剤として毎日投与されてよい（カプセルまたは錠剤であってよい）。維持期の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、２５〜１２５ｍｇの投与量、または２５〜１００ｍｇの投与量で単一経口剤として毎日投与されてよい（カプセルまたは錠剤であってよい）。また、維持期の間、ＴＭＺは、５連続日の間投与されてよく、２８日毎に繰り返されてよい。ＴＭＺは、維持期の間、患者に５〜３００ｍｇの投与量で患者に投与されてよい（カプセルまたは錠剤であってよい）。
【００６１】
本開示の目的で、ミリグラム（ｍｇ）の投与量で式Ｉの化合物またはテモゾロミドに言及している、本明細書に開示されている全ての例に関して、該当する化合物のｍｇとして読み取られるべきであり、この投与量が、錠剤およびカプセル形態を含めたいずれの形態で投与されてもよい。投与量の後の括弧内にあるカプセルまたは錠剤形態の例は、投与量がどのようにして投与され得るかの非限定例であり、これらの例は、非限定的であることが意味される。例えば、上記実施形態において、ＴＭＺは、カプセルまたは錠剤に加えて他の形式で投与されてよく、投与量がどのようにして投与され得るかの単なる非限定例であることが意味される。
【００６２】
（同時期および維持期を含めた）上記実施形態の全てにおける非限定例において、式Ｉの化合物は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、および２００ｍｇの投与量で投与されてよい（カプセルまたは錠剤であってよい）。
【００６３】
（同時期および維持期を含めた）上記実施形態の全てにおける非限定例において、ＴＭＺは、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２６０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、および３００ｍｇの投与量で投与されてよい（カプセルまたは錠剤であってよい）。
【００６４】
本開示の態様（Ｉ）または態様（ＩＩ）の別の実施形態において、同時期は、放射線および式Ｉの化合物を患者に投与することを含み；休止期は、式Ｉの化合物も放射線も患者に投与しないことを含み；維持期は、式Ｉの化合物を患者に投与することを含む。本実施形態の一下位実施形態において、同時期の持続期間は７〜８週間であり得、休止期の持続期間は約４週間であり得；維持期は、癌成長を遅らせるのに十分な持続期間を有する。本実施形態の別の下位実施形態において、式Ｉの化合物は、同時期の間、２５〜１００ｍｇの投与量、または２５〜１２５ｍｇの投与量で患者に毎日投与され（カプセルまたは錠剤であってよい）；ＴＭＺは、同時期の間、患者に５〜１８０ｍｇの投与量で患者に毎日投与され（カプセルまたは錠剤であってよい）；ＲＴは、同時期の間、最大６０Ｇｙの全用量で、５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて患者に投与され；式Ｉの化合物は、維持期の間、２５〜１００ｍｇの投与量または２５〜１２５ｍｇの投与量で患者に投与され（カプセルまたは錠剤であってよい）；ＴＭＺは、５連続日の間、５〜１８０ｍｇの投与量で患者に投与され（カプセルまたは錠剤であってよい）、癌成長が遅らされるまで２８日毎に繰り返される。
【００６５】
態様（Ｉ）および態様（ＩＩ）の任意の上記実施形態の他の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の化合物：
【化１１】
0005933435.tif 000018
またはその医薬塩である。
【００６６】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の構造：
【化１２】
0005933435.tif 000019
を有するＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドの（Ｌ）−マレイン酸塩形態である。
【００６７】
全身投与
一態様において、本発明は、先に記載されている式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。一定の他の実施形態において、投与は、経口経路によるものである。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の純粋な形態または適切な医薬組成物での投与は、同様の効用を果たすのに許容されたいずれの投与形式または剤形を介して実施されてもよい。したがって、投与は、例えば、経口的に、経鼻的に、非経口的に（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所的に、経皮的に、膣内に、膀胱内に、大槽内に、または直腸内に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、または液体投薬形態、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟弾性および硬質ゼラチン投薬形態（カプセルまたは錠剤であってよい）、散剤、液剤、懸濁液、またはエアロゾルなどで、具体的には、正確な投与量の簡単な投与に好適な単位投薬形態であってよい。
【００６８】
該組成物は、従来の医薬担体または賦形剤および活性剤としての式Ｉの化合物を含み、加えて、担体およびアジュバントなどを含んでいてよい。
【００６９】
アジュバントとして、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、着香剤、芳香剤、乳化剤、および分散剤が挙げられる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保され得る。また、等張化剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。注入可能な医薬形態の長期化された吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされ得る。
【００７０】
所望により、式Ｉの化合物の医薬組成物はまた、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤など、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの補助物質を少量含有していてもよい。
【００７１】
製剤の選択は、種々の因子、例えば、薬物投与形式（例えば、経口投与のための、錠剤、丸剤またはカプセルの形態の製剤）および薬物材料のバイオアベイラビリティに依る。近年、医薬製剤は、表面積を増大させること、すなわち、粒子径を減少させることによってバイオアベイラビリティが増大され得るという原理に基づいて、乏しいバイオアベイラビリティを示す薬物について特に開発されてきた。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号には、活性物質が架橋された高分子マトリクスに支持されている１０〜１，０００ｎｍの径範囲にある粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第５，１４５，６８４号には、薬物材料が表面修飾剤の存在下に粉砕されてナノ粒子となり（４００ｎｍの平均粒子径）、次いで液体媒体中に分散されて、顕著に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を付与する、医薬製剤の製造が記載されている。
【００７２】
非経口注射剤に好適な組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および注入可能な溶液または分散液への再構成のための滅菌散剤を含んでいてよい。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油）および注入可能な有機エステル、例えばエチルオレエートが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合に必要とされる粒子径の維持によって、および界面活性剤の使用によって適正な流動性が維持され得る。
【００７３】
１種の具体的な投与経路は、処置される疾患状態の重篤度の程度に従って調整され得る好都合な１日投薬レジメンを経口的に用いる。
【００７４】
経口投与のための固体投薬形態として、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒が挙げられる。かかる固体投薬形態において、活性化合物が少なくとも１種の不活性な慣習的な賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、あるいは（ａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など、（ｂ）結合剤、例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアゴム、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、錯体ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）液体遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなど、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、ならびに（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物と混ぜ合わされる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合には、投薬形態は緩衝剤を含んでいてもよい。
【００７５】
上記の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび当該分野において周知のその他によって調製され得る。これらは、鎮静剤を含有していてよく、また、遅延様式で腸管の一定の部分において活性化合物を放出するような組成物を含み得る。用いられ得る、組み込まれる組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。活性化合物はまた、適切な場合には、先に言及した賦形剤の１種以上と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。
【００７６】
経口投与のための液体投薬形態として、薬学的に許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。かかる投薬形態は、例えば、溶式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および場合による医薬アジュバントを、担体、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど；可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物などに溶解、分散することなどによって液剤または懸濁液を形成することによって調製される。
【００７７】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含有していてよい。
【００７８】
直腸投与のための組成物は、常温では固体であるが体温では液体である、したがって、好適な体腔にあるときには溶融されてそこで活性成分を放出する、例えば、好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスに、式Ｉの化合物を混合することによって調製され得る例えば坐剤である。
【００７９】
式Ｉの化合物の局所投与のための投薬形態として、軟膏、散剤、スプレー、および吸入が挙げられる。活性成分は、無菌状態下に、生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または推進剤と必要に応じて混ぜ合わされる。眼用製剤、眼軟骨剤、散剤、および液剤もまた、本開示の範囲内にあるとして企図される。
【００８０】
圧縮ガスは、式Ｉの化合物をエアロゾル形態で分散させるのに用いられ得る。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【００８１】
一般に、意図される投与形式に応じて、薬学的に許容される組成物は、約１重量％〜約９９重量％の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および９９重量％〜１重量％の好適な医薬賦形剤を含有する。一例において、組成物は、約５重量％〜約７５重量％が式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩であり、残りが好適な医薬賦形剤である。
【００８２】
かかる投薬形態を調製する実際の方法は、当業者に公知であり、または明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０）を参照されたい。投与される組成物は、いずれの事象においても、本開示の技術に従って、疾患状態の処置のための、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【００８３】
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、使用される具体的な化合物の活性、該化合物の代謝的安定性および作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の形式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の疾患状態の重篤度、ならびに治療を経験しているホストを含めた種々の因子に応じて変動する治療有効量で投与される。式Ｉの化合物は、１日あたり約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の投与量レベルで患者に投与され得る。約７０キログラムの体重を有する通常のヒト成人では、投与量は、一例として、１日あたり体重１キログラムあたり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲である。しかし、用いられる具体的な投与量は変動し得る。例えば、投与量は、患者の要求、処置される状態の重篤度、および用いられる化合物の薬理活性を含めた多くの因子に依り得る。ある特定の患者に最適な投与量の決定は、当業者に周知である。
【００８４】
かかる組み合わせ製品は、固定された用量として製剤化されるとき、上記の投与量範囲内の式Ｉの化合物および承認された投与量範囲内の他の薬学的に活性な剤を使用する。式Ｉの化合物は、代替的には、組み合わせ製剤が適切でないとき、公知の薬学的に許容される剤と共に逐次的に用いられてよい。
【００８５】
一般的合成
本発明の化合物は、以下に記載されている合成手順によって作製され得る。これらの手順は、式Ｉの化合物が合成され得るいくつかの方法の単なる説明であり、これらの手順には種々の変更がなされ得る。反応の出発物質および中間体は、所望により、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどを含めた常套の技術を用いて単離および精製されてよい。かかる物質は、物理定数およびスペクトルデータを含めた常套の手段を用いて特性決定されてよい。
【００８６】
本開示を以下の実施例によってさらに説明するが、かかる例は、本開示を、範囲または精神において、記載されている具体的な手順に限定するものとして解釈されてはならない。
【００８７】
実施例
実施例１Ａ
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製
【００８８】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製に用いた合成経路を図１に表示する：
【化１３】
0005933435.tif 000020
【００８９】
上記のプロセスを以下により詳細に記載する。
【００９０】
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリンの調製
【００９１】
反応器に６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オール（１０．０ｋｇ）およびアセトニトリル（６４．０Ｌ）を逐次的に投入した。得られた混合物を約６５℃まで加熱し、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、５０．０ｋｇ）を添加した。ＰＯＣｌ３の添加後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させた。出発物質の残存が＜２％になると（プロセスにおいて、高速液体クロマトグラフィ［ＨＰＬＣ］分析）、反応が完了したとみなした（約９．０時間）。反応混合物を約１０℃まで冷却し、次いで、冷蔵されたジクロロメタン溶液（ＤＣＭ、２３８．０ｋｇ）、３０％のＮＨ４ＯＨ（１３５．０ｋｇ）、および氷（４４０．０ｋｇ）内でクエンチした。得られた混合物を約１４℃まで加温し、相を分離した。有機相を水（４０．０ｋｇ）で洗浄し、溶媒の除去を伴う真空蒸留によって濃縮した（約１９０．０ｋｇ）。メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５０．０ｋｇ）をバッチに添加し、混合物を約１０℃まで冷却し、この間に生成物が晶出した。固体を遠心分離によって回収し、ｎヘプタン（２０．０ｋｇ）で洗浄し、約４０℃で乾燥して、表題化合物を付与した（８．０ｋｇ）。
【００９２】
６，７−ジメチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−キノリンの調製
【００９３】
反応器に４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（８．０ｋｇ）、４−ニトロフェノール（７．０ｋｇ）、４ジメチルアミノピリジン（０．９ｋｇ）、および２，６ルチジン（４０．０ｋｇ）を逐次的に投入した。反応器の内容物を約１４７℃まで加熱した。反応が完了したとき（残存する出発物質が＜５％であると、プロセスにおいて、ＨＰＬＣ分析によって決定されたとき、約２０時間）、反応器の内容物を約２５℃まで冷却させた。メタノール（２６．０ｋｇ）を添加し、続いて炭酸カリウム（３．０ｋｇ）を水（５０．０ｋｇ）に溶解させた。反応器の内容物を約２時間撹拌した。得られた固体沈澱物を濾過し、水（６７．０ｋｇ）で洗浄し、２５℃で約１２時間乾燥して、表題化合物（４．０ｋｇ）を付与した。
【００９４】
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの調製
【００９５】
ギ酸カリウム（５．０ｋｇ）、ギ酸（３．０ｋｇ）、および水（１６．０ｋｇ）を含有する溶液を、約６０℃に加熱した、テトラヒドロフラン（４０．０ｋｇ）中の６，７−ジメトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−キノリン（４．０ｋｇ）と１０％のパラジウム担持炭素（５０％水湿潤、０．４ｋｇ）との混合物に添加した。該添加は、反応混合物の温度が約６０℃であり続けるように実施した。反応が、プロセスにおいてＨＰＬＣ分析を用いて決定したときに完了したとみなされたとき（残存する出発物質が＜２％、典型的には１５時間）、反応器の内容物を濾過した。濾液を真空蒸留によって約３５℃でその元の体積の半分まで濃縮した結果、生成物の沈澱を得た。生成物を濾過によって回収し、水（１２．０ｋｇ）で洗浄し、真空下に約５０℃で乾燥して、表題化合物を付与した（３．０ｋｇ）。
【００９６】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸の調製
【００９７】
トリエチルアミン（８．０ｋｇ）を、市販のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（２  １、１０．０ｋｇ）のＴＨＦ（６３．０ｋｇ）冷却溶液（約４℃）に、バッチ温度が１０℃を超えないような速度で添加した。溶液を約３０分間撹拌し、次いでバッチ温度を１０℃未満に保ちながら塩化チオニル（９．０ｋｇ）を添加した。添加が完了したとき、４−フルオロアニリン（９．０ｋｇ）のＴＨＦ（２５．０ｋｇ）溶液を、バッチ温度が１０℃を超えないような速度で添加した。混合物を約４時間撹拌し、次いで酢酸イソプロピル（８７．０ｋｇ）で希釈した。この溶液を、水性水酸化ナトリウム（５０．０Ｌの水に２．０ｋｇ溶解）、水（４０．０Ｌ）、および水性塩化ナトリウム（４０．０Ｌの水に１０．０ｋｇ溶解）で逐次的に洗浄した。有機溶液を真空蒸留によって濃縮し、続いてヘプタンを添加した結果、固体の沈澱を得た。固体を遠心分離によって回収し、約３５℃で真空下に乾燥して、表題化合物を付与した（１０．０ｋｇ）。
【００９８】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
【００９９】
塩化オキサリル（１．０ｋｇ）を、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２．０ｋｇ）の、ＴＨＦ（１１ｋｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．０２ｋｇ）の混合物溶液に、バッチ温度が３０℃を超えないような速度で添加した。この溶液をさらに処理することなく次の工程で用いた。
【０１００】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドの調製
【０１０１】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドを含有する前の工程からの溶液を、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３．０ｋｇ）および炭酸カリウム（４．０ｋｇ）のＴＨＦ（２７．０ｋｇ）および水（１３．０ｋｇ）の混合物に、バッチ温度が３０℃を超えないような速度で添加した。反応が完了したとき（典型的には１０分）、水（７４．０ｋｇ）を添加した。混合物を１５〜３０℃で約１０時間撹拌した結果、生成物の沈澱を得た。生成物を濾過によって回収し、ＴＨＦ（１１．０ｋｇ）および水（２４．０ｋｇ）の予め作製した溶液で洗浄し、約６５℃で真空下に約１２時間乾燥して、表題化合物を付与した（遊離塩基，５．０ｋｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  １０．２（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），４．０（ｄ，６Ｈ），１．５（ｓ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０２．
【０１０２】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド、（Ｌ）リンゴ酸塩の調製
【０１０３】
Ｌ−リンゴ酸（２．０ｋｇ）の水（２．０ｋｇ）溶液を、バッチ温度を約２５℃に維持しながら、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド遊離塩基（１  ５、５．０ｋｇ）のエタノール溶液に添加した。次いで炭素（０．５ｋｇ）およびチオールシリカ（０．１ｋｇ）を添加し、得られた混合物を約７８℃まで加熱し、ここで水（６．０ｋｇ）を添加した。次いで反応混合物を濾過し、続いてイソプロパノール（３８．０ｋｇ）を添加し、約２５℃まで冷却させた。生成物を濾過によって回収し、イソプロパノール（２０．０ｋｇ）で洗浄し、約６５℃で乾燥して、表題化合物を付与した（５．０ｋｇ）。
【０１０４】
実施例１Ｂ
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製
【０１０５】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製に用いた別の合成経路を図２に表示する：
【化１４】
0005933435.tif 000021
【０１０６】
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリンの調製
【０１０７】
反応器に６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オール（４７．０ｋｇ）およびアセトニトリル（３１８．８ｋｇ）を逐次的に投入した。得られた混合物を約６０℃まで加熱し、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、１３０．６ｋｇ）を添加した。ＰＯＣｌ３の添加後、反応混合物の温度を約７７℃まで上昇させた。出発物質の残存が＜３％になると（プロセスにおいて、高速液体クロマトグラフィ［ＨＰＬＣ］分析）、反応が完了したとみなした（約１３時間）。反応混合物を約２〜７℃まで冷却し、次いで、冷蔵されたジクロロメタン溶液（ＤＣＭ、４８２．８ｋｇ）、２６％のＮＨ４ＯＨ（２５１．３ｋｇ）、および水（９００Ｌ）内でクエンチした。得られた混合物を約２０〜２５℃まで加温し、相を分離した。有機相をＡＷハイフロスーパーセルＮＦ（Ｃｅｌｉｔｅ；５．４ｋｇ）の床を通して濾過し、濾床をＤＣＭ（１１８．９ｋｇ）で洗浄した。合わせた有機相を塩水（２８２．９ｋｇ）で洗浄し、水（１２０Ｌ）と混合した。相を分離し、有機相を、溶媒の除去を伴う真空蒸留によって濃縮した（残りの体積：約９５Ｌ）。ＤＣＭ（６８６．５ｋｇ）を、有機相を含有する反応器に投入し、溶媒の除去を伴う真空蒸留によって濃縮した（残りの体積：約９０Ｌ）。次いでメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２２６．０ｋｇ）を投入し、混合物の温度を−２０〜−２５℃に調整し、２．５時間保持した結果、固体沈澱物を得、次いでこれを濾過し、ｎ−ヘプタン（９２．０ｋｇ）で洗浄し、フィルタにおいて約２５℃で窒素下に乾燥して、表題化合物を付与した（３５．６ｋｇ）。
【０１０８】
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの調製
【０１０９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１８４．３ｋｇ）に溶解した４−アミノフェノール（２４．４ｋｇ）を、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３５．３ｋｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２１．４ｋｇ）およびＤＭＡ（１６７．２ｋｇ）を含有する反応器に２０〜２５℃で投入した。次いでこの混合物を１００〜１０５℃に約１３時間加熱した。反応が、プロセスにおいてＨＰＬＣ分析を用いて決定したときに完了したとみなされた後（残存する出発物質＜２％）に、反応器の内容物を１５〜２０℃に冷却し、水（予め冷却、２〜７℃、５８７Ｌ）を１５〜３０℃の温度を維持する速度で投入した。得られた固体沈澱物を濾過し、水（４７Ｌ）およびＤＭＡ（８９．１ｋｇ）の混合物、最後に水（２１４Ｌ）で洗浄した。次いでフィルタケーキをフィルタにおいて約２５℃で乾燥して、粗４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（ＬＯＤを基準にして算出したとき、５９．４ｋｇが湿潤、４１．６ｋｇが乾燥）を生じさせた。粗４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２１１．４ｋｇ）およびＤＭＡ（１０８．８ｋｇ）の混合物中で約１時間還流し（約７５℃）、次いで０〜５℃に冷却し、約１時間熟成した後、固体を濾過し、ＴＨＦ（１４７．６ｋｇ）で洗浄し、フィルタにおいて真空下に約２５℃で乾燥し、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３４．０ｋｇ）を生じさせた。
【０１１０】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸の調製
【０１１１】
トリエチルアミン（１９．５ｋｇ）を、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（２４．７ｋｇ）のＴＨＦ（８９．６ｋｇ）冷却溶液（約５℃）に、バッチ温度が５℃を超えないような速度で添加した。溶液を約１．３時間撹拌し、次いでバッチ温度を１０℃未満に保ちながら塩化チオニル（２３．１ｋｇ）を添加した。添加が完了したとき、溶液を、温度を１０℃未満に保ちながら約４時間撹拌した。次いで４−フルオロアニリン（１８．０ｋｇ）のＴＨＦ（３３．１ｋｇ）溶液を、バッチ温度が１０℃を超えないような速度で添加した。混合物を約１０時間撹拌し、この後、反応が完了したとみなした。次いで反応混合物を酢酸イソプロピル（２１８．１ｋｇ）で希釈した。この溶液を、さらに水（４１５Ｌ）で希釈した水性水酸化ナトリウム（１０．４ｋｇ、５０％、１１９Ｌの水に溶解）、次いで水（１００Ｌ）、最後に水性塩化ナトリウム（２０．０ｋｇを１００Ｌの水に溶解）で逐次的に洗浄した。有機溶液を真空蒸留によって４０℃未満で濃縮し（残りの体積１００Ｌ）、続いて、ｎ−ヘプタン（１７１．４ｋｇ）を添加した結果、固体の沈澱を得た。固体を濾過によって回収し、ｎ−ヘプタン（１０２．４ｋｇ）で洗浄した結果、湿潤した粗１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２９．０ｋｇ）を得た。粗１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸をメタノール（１３９．７ｋｇ）に約２５℃で溶解し、続いて水（３２０Ｌ）を添加した結果スラリーを得、これを濾過によって回収し、水（２０Ｌ）およびｎ−ヘプタン（１０３．１ｋｇ）で逐次的に洗浄し、次いでフィルタにおいて約２５Ｃで窒素下に乾燥して、表題化合物を付与した（２５．４ｋｇ）。
【０１１２】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
【０１１３】
塩化オキサリル（１２．６ｋｇ）を、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２２．８ｋｇ）のＴＨＦ（９６．１ｋｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．２３ｋｇ）の混合物溶液に、バッチ温度が２５℃を超えないような速度で添加した。この溶液をさらに処理することなく次の工程で用いた。
【０１１４】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
【０１１５】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドを含有する前の工程からの溶液を、ＴＨＦ（２４５．７ｋｇ）および水（１１６Ｌ）中の化合物４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（２３．５ｋｇ）および炭酸カリウム（３１．９ｋｇ）の混合物に、バッチ温度が３０℃を超えないような速度で添加した。反応が完了したとき（約２０分）、水（６５３Ｌ）を添加した。混合物を２０〜２５℃で約１０時間撹拌した結果、生成物の沈澱を得た。生成物を濾過によって回収し、ＴＨＦ（６８．６ｋｇ）および水（２５６Ｌ）の予め作製した溶液で洗浄し、まず、フィルタにおいて窒素下に約２５℃で、次いで約４５℃で真空下に乾燥し、表題化合物を付与した（ＬＯＤを基準にして算出したとき、４１．０ｋｇ、３８．１ｋｇ）。
【０１１６】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド、（Ｌ）リンゴ酸塩の調製
【０１１７】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（１〜５；１３．３ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、エチルエチルケトン（ＭＥＫ；１８８．６ｋｇ）および水（３７．３ｋｇ）を反応器に投入し、混合物を約２時間加熱還流した（約７４℃）。反応器温度を５０〜５５℃に低下させ、反応器の内容物を濾過した。上記のこれらの逐次工程を同量の１〜５（１３．３ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、ＭＥＫ（１９８．６ｋｇ）および水（３７．２ｋｇ）によって出発して後２回繰り返した。合わせた濾液を、約７４℃でＭＥＫ（１１３３．２ｋｇ）（おおよその残りの体積７１１Ｌ；ＫＦ＜０．５％ｗ／ｗ）を用いて大気圧で共沸乾燥した。反応器の内容物の温度を２０〜２５℃に低下させ、約４時間保持した結果、固体沈澱物を得、これを濾過し、ＭＥＫ（４４８ｋｇ）で洗浄し、真空下に５０℃で乾燥し、表題化合物を付与した（４５．５ｋｇ）。
【０１１８】
実施例２
化合物Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドの同時期の間の患者への投与
【０１１９】
実施例２Ａ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、５、２０、１００、２５０、１４０および１８０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。別の実施形態において、ＴＭＺの出発用量は、同時のＲＴが６週間であるとき７５ｍｇ／ｍ２／ｄａｙである。本特許出願の目的で、用語「ｍ２」は、平方メートルで測定した患者の体表面積を称する。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１２０】
実施例２Ｂ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、５ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１２１】
実施例２Ｃ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを、５０ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、５ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１２２】
実施例２Ｄ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを７５ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、５ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１２３】
実施例２Ｅ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、５ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１２４】
実施例２Ｆ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、２０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１２５】
実施例２Ｇ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを５０ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、２０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１２６】
実施例２Ｈ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを７５ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、２０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１２７】
実施例２Ｉ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、２０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１２８】
実施例２Ｊ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、２０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１２９】
実施例２Ｋ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、１００ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１３０】
実施例２Ｌ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを５０ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、１００ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１３１】
実施例２Ｍ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを７５ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、１００ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１３２】
実施例２Ｎ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、１００ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１３３】
実施例２Ｏ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、１００ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１３４】
実施例２Ｐ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、１４０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１３５】
実施例２Ｑ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを５０ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、１４０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１３６】
実施例２Ｒ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを７５ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、１４０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１３７】
実施例２Ｓ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期の後に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、１４０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１３８】
実施例２Ｔ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、１４０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１３９】
実施例２Ｕ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、１８０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１４０】
実施例２Ｖ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを５０ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、１８０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１４１】
実施例２Ｗ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを７５ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、１８０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１４２】
実施例２Ｘ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、１８０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１４３】
実施例２Ｙ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、１８０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１４４】
実施例２Ｚ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、２５０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１４５】
実施例２ＡＡ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを５０ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、２５０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１４６】
実施例２ＡＢ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを７５ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、２５０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１４７】
実施例２ＡＣ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、２５０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１４８】
実施例２ＡＤ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを６〜７週間のＲＴおよびＴＭＺの同時期の開始時に開始する。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。同時期に約４週間継続する休止期が続く。ＴＭＺを与えるとき、２５０ｍｇの投与量で供給する（カプセルまたは錠剤であってよい）。患者は、最大６０Ｇｙの全用量で、６〜７週間にわたって５日／週の間毎日、１．８〜２Ｇｙ／分割を用いて投与される分割局所照射からなるＲＴを受ける。
【０１４９】
実施例３
化合物Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドの同時期の間の患者への投与
【０１５０】
実施例３Ａ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、５、２０、１００、２５０、１４０、１８０、および２００ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。別の実施形態において、ＴＭＺを２００ｍｇ／ｍ２／日の量で投与して５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。本開示の目的で、用語ｍ２は、平方メートルで測定した患者の体表面積を意味することが意図される。実施例３Ａにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１５１】
実施例３Ｂ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、５ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｂにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１５２】
実施例３Ｃ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを５０ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、５ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｃにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１５３】
実施例３Ｄ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを７５ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、５ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｄにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１５４】
実施例３Ｅ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを１００ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、５ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｅにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１５５】
実施例３Ｆ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、２０ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｆにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１５６】
実施例３Ｇ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを５０ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、２０ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｇにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび８２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１５７】
実施例３Ｈ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを７５ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、２０ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｈにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１５８】
実施例３Ｉ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを１００ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、２０ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｉにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１５９】
実施例３Ｊ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、１００ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｊにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１６０】
実施例３Ｋ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを５０ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、１００ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｋにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１６１】
実施例３Ｌ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを７５ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、１００ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｌにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１６２】
実施例３Ｍ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを１００ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、１００ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｍにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１６３】
実施例３Ｎ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、１４０ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｎにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１６４】
実施例３Ｏ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを５０ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、１４０ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｏにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１６５】
実施例３Ｐ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを７５ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、１４０ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｐにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１６６】
実施例３Ｑ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを１００ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、１４０ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｑにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１６７】
実施例３Ｒ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、１８０ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｒにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１６８】
実施例３Ｓ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを５０ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、１８０ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｓにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１６９】
実施例３Ｔ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを７５ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、１８０ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｔにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１７０】
実施例３Ｕ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを１００ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、１８０ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｕにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１７１】
実施例３Ｖ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、２００ｍｇ／ｍ２／日の用量で供給して５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｖにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１７２】
実施例３Ｗ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを５０ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、２００ｍｇ／ｍ２／日の用量で供給して５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｗにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１７３】
実施例３Ｘ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを７５ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、２００ｍｇ／ｍ２／日の用量で供給して５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｘにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１７４】
実施例３Ｙ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを１００ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、２００ｍｇ／ｍ２／日の用量で供給して５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｙにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１７５】
実施例３Ｚ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、２５０ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３Ｚにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１７６】
実施例３ＡＡ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを５０ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、２５０ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３ＡＡにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１７７】
実施例３ＡＢ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを７５ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、２００ｍｇ／ｍ２／日の用量で供給して５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３ＡＢにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１７８】
実施例３ＡＣ：Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを１００ｍｇの投与量で投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＭＧＭＴプロモーターにおいて突然変異体を有し、突然変異ＭＧＭＴプロモーターが非メチル化プロモーターである一部の患者は、ＴＭＺを受けなくてよく、代わりにＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドをＲＴと組み合わせて単一剤として受けてよい。Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与量で供給される単一経口剤として投与する（カプセルまたは錠剤であってよい）。ＴＭＺを与えるとき、２５０ｍｇの投与量で供給して（カプセルまたは錠剤であってよい）５連続日にわたって与え、２８日毎に繰り返す。実施例３ＡＣにおける維持期を、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏ、２Ｐ、２Ｑ、２Ｒ、２Ｓ、２Ｔ、２Ｕ、２Ｖ、２Ｗ、２Ｘ、２Ｙ、２Ｚ、２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣおよび２ＡＤのいずれの同時期と組み合わせてもよい。
【０１７９】
上記の開示は、明確および理解の目的で、説明および例によっていくぶん詳細に記載されている。本発明が、種々の具体的かつ好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。しかし、本発明の精神および範囲内にありながら多くの変形および変更がなされ得ることが理解されるべきである。添付の特許請求の範囲内で変化および変更が実施され得ることが当業者に明らかである。したがって、先の記載は、説明的であって制限的ではないと意図されることが理解されよう。したがって、本発明の範囲は、先の記載を参照して決定されてはならず、代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を、かかる特許請求の範囲と題されているものと等価の全範囲と一緒に参照して決定されるべきである。