(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の：
【化１】
0005941038.tif 000037
及びそれらの塩からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
（ａ）請求項１に記載のブプレノルフィンプロドラッグ若しくはその塩；並びに、
（ｂ）医薬賦形剤
を含む、医薬組成物。
【請求項３】
ナロキソン、３−Ｏ−ピバリルナルトレキソン；３−Ｏ−イソバレリルナルトレキソン；３−Ｏ−（２’−エチルブチリル）ナルトレキソン；３−Ｏ−イソブチリルナルトレキソン；３−Ｏ−イソプロピルオキシカルボニルナルトレキソン；３−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルナルトレキソン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−Ｏ−カルバメートナルトレキソン；Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−Ｏ−カルバメートナルトレキソン；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−Ｏ−カルバメートナルトレキソン；及び以下の式：
【化２】
0005941038.tif 000038
［式中、
Ｒ3は：
【化３】
0005941038.tif 000039
からなる群から選択される］
で表される化合物及びそれらの塩からなる群から選択される第二の化合物をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
オピオイド依存症、アルコール依存症、多剤中毒、疼痛、コカイン中毒、摂食障害及び治療抵抗性うつ病からなる群より選ばれる医学的疾患を治療するための、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物を前記哺乳動物の皮膚に接触させることにより、哺乳動物の皮膚へ前記ブプレノルフィンプロドラッグ又はその塩を適用するための、請求項２〜４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項２〜５の何れか一項に記載の医薬組成物を製造するための、請求項１に記載のブプレノルフィンプロドラッグ若しくはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年４月２日に出願された米国仮出願第61/320,514号、及び２０１０年４月２日に出願された米国仮出願第61/320,522号の利益を主張する。これらの出願は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
オピオイドアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグ；オピオイドアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグの経皮送達のための組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）；オピオイドアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグの経皮送達のための、乱用抵抗性製剤及び投与剤形；並びに、疾患及び障害の治療及び予防における、かかる組成物、製剤及び投与剤形の使用方法を本明細書に記載する。
【背景技術】
【０００３】
背景
疼痛（ｐａｉｎ）は、最も頻繁に報告される症状であり、そして臨床医が直面する共通する臨床問題である。米国における数百万の人々は、多くの最近の報告によれば、慢性的に処置下にあるか又は不適切に管理されている重度の疼痛に悩まされている。
【０００４】
オピオイドは、疼痛の最も有効な処理剤の１つとして長く認識されてきた。しかしながら、それらはまた、乱用（ａｂｕｓｅ）の高い可能性も有する。実際、オピオイド及び麻薬乱用は、莫大な社会的及び個人的不和に関連する主要な世界的問題である。1992年において、薬物及びアルコール乱用の推定される米国の経済的費用は、2460億ドルであった。薬物乱用及び精神衛生管理庁により行われた、薬物乱用調査についての最近の国家家庭調査は、米国における12人のフルタイム就労者のうちほぼ１人が医療を要するに十分重大な薬物/アルコール問題を有することを、2007年７月に報告している。薬理学的介入による薬物常用者及びアルコール症のための回復支援の提供が有用であることが判明している。
【０００５】
特定のオピオイド、例えば、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ナルブフィン及びペンタゾシンは、アゴニスト及びアンタゴニストの両方の性質を有する。例えば、ブプレノルフィンの主要なアゴニスト−アンタゴニスト効果は、μ−オピオイド及びκ−オピオイド受容体への結合を通じてであり、そしてそれは低用量でアゴニストとして、高用量でアンタゴニストとして臨床学的に作用する。それらのオピオイドの二重（dual）アゴニスト−アンタゴニスト活性は疼痛の治療のみならず、その乱用者がオピオイド及び/又はアルコールを排除し始める場合に経験する禁断症状の重症度の低減に効果的である。ブプレノルフィンは、疼痛及びオピオイド依存症の治療のために、単独で（Subutax（登録商標））及びナロキソン（Suboxne（登録商標））との組み合わせで、舌下剤形として現在入手できる。それらは舌下投与されるので、いずれも臨床学的に関連する欠点を有する。例えば、１日当たり複数回の用量の摂取の必要性又は１日当たり１回の用量の摂取の必要性さえ、患者のコンプライアンスを低める。さらに、舌下剤形での必要な１日１回及び１日当たり複数回の投与は、活性薬物の血液−血漿濃度においてより頻繁で且つより極端なピーク及びトラフを引き起こすことがあり、それにより、患者が治療濃度超（supra-therapeutic）に関連する副作用と治療濃度未満（sub-therapeutic）に関連する無鎮痛（ineffective relief）の両方を経験する可能性を高める。
【０００６】
さらに、麻薬又はアルコール乱用の使用中止を経験する患者、及び、慢性の処置下の又は厄介な疼痛に悩まされている患者は通常、食欲の欠乏、悪心及び/又は頻繁な嘔吐に苦しむ。そのため、それらの患者のための経口及び舌下療法はしばしば、十分には許容されず、又は効果的な療法用量を提供することができない。
【０００７】
それらの患者のためには、経皮投与は好ましい投与経路を提供することができる。経皮投与は、より急速な吸収に関連する任意の「酔い（ｈｉｇｈ）」（目眩及び眠気）を最少にするか又は排除することができ、そして薬物の経口投与に関連する副作用、例えば腹痛、悪心及び嘔吐を減じることができる望ましい全身性供給プロフィールを患者に提供する。さらに、経皮投与は、より高い治療濃度の達成を可能にすることができる初回通過代謝を回避する。経皮投与はまた、患者を注射及び外科的移植から解放することができる。経皮送達はまた、投与頻度を低めることにより患者のコンプライアンスを改良することができる。経皮パッチは長期間（例えば、１週間）の薬物の持続的放出を提供することができる。経皮性ゲル（transdermal gel）もまた、都合のよい毎日適用のために許容された剤形である。
【０００８】
乱用の潜在的可能性のために、オピオイドアゴニストもしくはオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はそのいずれかのプロドラッグを含む医薬組成物はできるだけ乱用耐性（ａｂｕｓｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）又は乱用抑制性（ａｂｕｓｅ−ｄｅｔｅｒｒｅｎｔ）のものとして製造されることが重要である。これは、徐放性（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）オピオイド製品、例えば経皮適用物に関して特に当てはまる。不法使用者はしばしば、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストの即座の放出を達成するために製品を注射するか、又はさもなければ誤用若しくは乱用することにより、これらの剤形の徐放特性を回避しようと試みるであろう。
【０００９】
食品医薬品局（「FDA」）は最近、オピオイド乱用の危険性を低めることの重要性を強調している。2009年2月9日プレスリリースで、FDAは、オピオイド誤用及び乱用に関して、徐放性及び経皮性オピオイドの製造業者と会談するプログラムを公的に発表している。発表されたプログラムの下で、製造業者は、適切なオピオイド使用を確保するために危険性評価及び軽減対策の開発を必要とされるであろう。
【発明の概要】
【００１０】
しかし、必ずしも全てのオピオイドが皮膚吸収できるわけでない。例えば、ブプレノルフィンは、経皮送達性が評価されたが、疎水性すぎて、合理的大きさの経皮パッチを通じて、治療速度（therapeutic rate）にて皮膚を通過することができないことが一般的に確認されている。しかし経皮用医薬組成物は、多くの哺乳動物、例えばヒト及びモルモット（guinea pig）の表皮及び真皮を通過するので、それらは活性な薬剤を代謝することができる酵素に曝露される。哺乳動物、例えばヒトの皮膚で起こる代謝過程は、プロドラッグを活性な医薬化合物へと代謝することによって、医薬として有効な量のオピオイドを、それを必要とする哺乳動物に送達するために利用され得る。したがって、ブプレノルフィンよりも親水性であり、ブプレノルフィンよりも早い速度で皮膚を通過する一方で、皮膚中への及び皮膚を通過する送達の間に、ブプレノルフィンへ速やかに加水分解される、ブプレノルフィンのプロドラッグを送達することが望ましいであろう。組成物の乱用抑止性を増大させるために、皮膚吸収されないオピオイドアンタゴニスト、例えばナルトレキソン（ＮＴＸ）若しくはナロキソン（ＮＬＸ）、又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグ、例えばナルトレキソン若しくはナロキソンのプロドラッグと、ブプレノルフィンプロドラッグとを組み合わせることはさらに望ましいであろう。
【００１１】
概要
本明細書に記載された幾つかの実施形態は、ブプレノルフィンを含む、オピオイドアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグ；ブプレノルフィンのプロドラッグの製造方法；ブプレノルフィンのプロドラッグを含む組成物；ブプレノルフィンのプロドラッグの経皮送達のための乱用抵抗性製剤及び投与剤形（dosage form）；並びにブプレノルフィンのプロドラッグを製造する方法である。
【００１２】
他の実施形態、目的、特徴及び利点が以下の実施形態の詳細な説明中に示され、そしてその一部は記載から明らかであり、又は特許請求された発明の実施により理解されるであろう。それらの目的及び利点は、本明細書及び特許請求の範囲において特に指摘される、化合物、組成物、製剤、投与剤形及び方法により実現され、そして達成されるであろう。前述の概要は、本明細書に開示されるいくつかの実施形態の簡単且つ一般的な概要として考えられるべきであるとの理解で記載されており、読み手の利益及び便利さの目的のみで提供され、そして添付の特許請求の範囲に法的に権利が与えられる、範囲又は均等の範囲にいかなるやり方でも限定することが意図されない。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、ブプレノルフィン塩基（base）の時間に対する累積透過量（cumulative permeation）プロフィールのプロット、並びに、式ＩＶ（ALL00160）及び無傷の（intact）式ＩＶ（ALL00160）からのブプレノルフィンの合計の、時間に対する累積透過量プロフィールのプロットである。
【図２】図２は、５％の式ＩＶ（ＡＬＬ００１６０）ブプレノルフィンプロドラッグパッチ（ｎ＝４）、及び７％の式ＩＶ（ＡＬＬ００１６０）ブプレノルフィンプロドラッグパッチ（ｎ＝４）の、時間に対する代表的な透過量プロフィールのプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
説明
本発明は種々の形で具体化され得るが、いくつかの実施形態の下記の記載は本開示が特許請求される内容の例示として考えられ、添付の特許請求の範囲を特定の実施形態に限定することが意図されないとの理解でなされている。この開示を通して使用される見出しは、単なる便利さのために提供され、そして特許請求の範囲をいかなる手段によっても限定するものと解釈されるべきでない。いずれかの見出しの下に示される実施形態は、いずれかの他の見出しの下に示される実施形態と組み合わされてよい。
【００１５】
本明細書中に使用する際に、用語「プロドラッグ」とは、１つ以上の生理学的効果を発揮することができる活性薬剤分子に、インビボ又はインビトロで、酵素的に又は非酵素的に変換され得る、薬理学的に不活性（又は有意により低い活性）の化学誘導体を指す。
【００１６】
本明細書に記載される化合物は、医薬上許容されるブプレノルフィンのプロドラッグを含む。さらに、本明細書に記載される組成物は、少なくとも１つの医薬上許容されるブプレノルフィンのプロドラッグを含む。本明細書に記載される１つの実施形態は、ブプレノルフィンよりも親水性であって、哺乳動物、例えばヒトへの経皮投与に好適である、医薬上許容されるブプレノルフィンのプロドラッグを含む。本明細書に記載されるブプレノルフィンプロドラッグは、哺乳動物への投与のために好適な任意の形態であってもよい。例えば、遊離塩基、遊離酸、塩、エステル、水和物、無水物、立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）、異性体、互変異性体、多形（polymorph）、誘導体などの形態であってもよい。ただし、当該遊離塩基、塩、エステル、水和物、エナンチオマー、異性体、互変異性体、又は任意の他の薬理学的に好適な誘導体において、ブプレノルフィンの治療上活性な形態への変換が進行可能であることを条件とする。
【００１７】
本明細書に記載される化合物はまた、ブプレノルフィンのプロドラッグの経皮投与のために好適であるものを含み、及び場合により、ブプレノルフィンのプロドラッグの経皮投与のためのビヒクル又は担体を含み（例えば経皮パッチ）、並びに、１又は２以上の以下のものをさらに含む：薬理学的に活性な薬剤、溶媒、増粘剤、透過促進剤、湿潤剤、滑剤、軟化剤、不快な臭気を遮蔽するか又は打ち消すために添加される物質、及び組成物の外観又は質感を改良するために添加される物質、並びに他の賦形剤。
【００１８】
１又は２以上の医学的疾患（medical condition）、例えばオピオイド依存症、アルコール依存症、多剤中毒、疼痛、コカイン中毒、摂食障害（例えば、過食症）及び治療抵抗性うつ病を治療するための方法が本明細書中に記載され、そして当該方法は、医薬上許容されるブプレノルフィンのプロドラッグを哺乳動物、例えばヒトへ経皮的に投与することを含む。
【００１９】
「医薬上許容される塩」又は「塩」とは、哺乳動物への投与のために適切な、ブプレノルフィンプロドラッグの塩を包含する。それらは、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボム酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から調製される。医薬上許容される塩の下記のリストは完全に網羅することを意図せず、当業者が、ブプレノルフィン及びブプレノルフィンプロドラッグの他の医薬上許容される塩が調製されうることを理解できるようにする単なる例示である。
【００２０】
１つの実施形態において、酸付加塩は、遊離塩基と適切な酸との反応を通して、遊離塩基形から調製されうる。酸付加塩を調製するための適切な酸としては、限定されないが、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸など、並びに無機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸及び無機酸の以下のリストは完全に網羅することを意図せず、当業者が他の酸がブプレノルフィン及びブプレノルフィンのプロドラッグの医薬上許容される塩を製造するために使用されうることを理解できるようにする単なる例示である。他の実施形態において、酸付加塩は、適切な塩基による処理により遊離塩基に再変換される。さらに他の実施形態において、塩基性塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩である。
【００２１】
一の実施形態において、例示のオピオイドプロドラッグとしては、式（Ｉ）：
【００２２】
【化１】
0005941038.tif 000002
【００２３】
［式中、
Ｒ1は、生物学的に不安定な（ｂｉｏ−ｌａｂｉｌｅ）リンカーを含み、そして、経皮吸収及び代謝の速度及び程度を制御するために（例えば、親水性の増大のために）選択されうる部分（moiety）をさらに含む］
で表される化合物を含む。生じるブプレノルフィンのプロドラッグがブプレノルフィンよりも親水性となるように、Ｒ1の幾つかの選択肢が本明細書に開示されている。Ｒ1として適切な選択肢は、Ｒ1の異性体、例えば、構造異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び立体配置（configurational）ジアステレオマーを含む。同様に、式（I）の化合物の、遊離塩基、塩、エステル、水和物、多形及び誘導体を含む、式（I）の医薬上許容される形態が本明細書に含まれる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の追加の実施形態において、Ｒ1は、ブプレノルフィンの分子構造中に存在する３位のフェノール性ヒドロキシル基の官能基化によって製造される、アルキルカーボネート又は酸化されたアルキルカーボネートである。さらなる実施形態において、Ｒ1は、ヒドロキシル化された、又はヒドロキシル化されていないアルキルカーボネートである。別の実施形態において、Ｒ1はオキサカーボネート又はヒドロキシル化されていないオキサカーボネートである。さらなる実施形態において、Ｒ1は、末端がメチル基ではなく、そして場合により末端がヒドロキシル基ではない、ペグ化されたカーボネートである。さらなる実施形態において、Ｒ1は、末端がエチル基であるペグ化されたカーボネートである。別の実施形態において、Ｒ1は、末端がエチル基である１個のエチレングリコール単位、末端がエチル基である２個のエチレングリコール繰り返し単位、末端がエチル基である３個のエチレングリコール繰り返し単位、末端がエチル基である４個のエチレングリコール繰り返し単位、末端がエチル基である５個のエチレングリコール繰り返し単位、末端がエチル基である６個のエチレングリコール繰り返し単位、末端がエチル基である７個のエチレングリコール繰り返し単位、末端がエチル基である８個のエチレングリコール繰り返し単位、末端がエチル基である９個のエチレングリコール繰り返し単位、末端がエチル基である１０個のエチレングリコール繰り返し単位、末端がエチル基である１１個のエチレングリコール繰り返し単位、又は末端がエチル基である１２個のエチレングリコール繰り返し単位を有する、ペグ化されたカーボネートである。
【００２５】
別の実施形態において、ペグ化されたカーボネートは、（i）場合により末端がヒドロキシル基ではなく、（ii）場合により１〜１２個のエチレングリコール単位を有し、（iii）場合により末端がメチル基ではなく、そして（iv）ブプレノルフィンよりも親水性であるブプレノルフィンプロドラッグである。別の実施形態において、Ｒ1は、１〜１２個のエチレングリコール単位を有するペグ化されたカーボネートであって、場合により末端がエチル基であり、ここで当該化合物はブプレノルフィンよりも親水性である。さらなる実施形態は、本明細書に記載されたブプレノルフィンのプロドラッグの医薬上許容される塩を含む。好適な塩は、Berge, 1977, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. ScL, 66: 1-19 において見ることができる。
【００２６】
【表１】
0005941038.tif 000003
【００２７】
さらなる実施形態において、１又は２以上のブプレノルフィンプロドラッグが、
【００２８】
【化２】
0005941038.tif 000004
【００２９】
【化３】
0005941038.tif 000005
【００３０】
並びに式Ｉ〜Ｖの塩からなる群から選択される。
【００３１】
さらなる実施形態は、実質的に純粋な形態である式ＩＶの３Ｓ立体異性体、実質的に純粋な形態である式ＩＶの３Ｓ立体異性体を含む組成物（composition）（例えば経皮パッチ）、及び実質的に純粋な形態である式ＩＶの３Ｓ立体異性体を使用する方法を含む。
【００３２】
さらなる実施形態は、実質的に純粋な形態である式Ｖの３Ｒ立体異性体、実質的に純粋な形態である式Ｖの３Ｒ立体異性体を含む組成物（例えば経皮パッチ）、及び実質的に純粋な形態である式Ｖの３Ｒ立体異性体を使用する方法を含む。
【００３３】
本明細書に記載されたさらなる実施形態は：
（ａ）以下の化合物：
【００３４】
【化４】
0005941038.tif 000006
【００３５】
【化５】
0005941038.tif 000007
【００３６】
からなる群から選択される、ブプレノルフィンプロドラッグ又はその塩、並びに
（ｂ）医薬用賦形剤
を含む、医薬組成物である。
【００３７】
さらなる実施形態は、ブプレノルフィンプロドラッグ又はその塩を哺乳動物に適用する方法であって、以下のステップ：
（ａ）
（ｉ）
【００３８】
【化６】
0005941038.tif 000008
【００３９】
及びそれらの塩からなる群から選択される化合物；並びに、
（ｉｉ）医薬上許容される賦形剤
を含む、医薬組成物を得；そして
（ｂ）前記医薬組成物を哺乳動物の皮膚と接触させること
を含む、前記方法を含む。
【００４０】
さらなる実施形態は、ブプレノルフィンと比較して、インビトロでの経皮流束（transdermal flux）の大きな向上を有する、ブプレノルフィンプロドラッグを含む。
【００４１】
さらなる実施形態は、ブプレノルフィンよりも大きい、インビトロにおける経皮流束（ｎｍｏｌ／ｃｍ2／ｈｒ）を有する、ブプレノルフィンプロドラッグを含む。
【００４２】
さらなる実施形態は、ブプレノルフィンよりも大きい、インビトロでの経皮透過における２４時間累積量（cumulative amount）（ｎｍｏｌ）を有する、ブプレノルフィンプロドラッグを含む。
【００４３】
さらなる実施形態は、哺乳動物の医学的疾患を治療するための方法であって、以下の
【００４４】
【化７】
0005941038.tif 000009
【００４５】
からなる群から選択されるブプレノルフィンプロドラッグ又はその塩を哺乳動物の皮膚に適用するステップを含み、ここで前記医学的疾患が：オピオイド依存症、アルコール依存症、多剤中毒、疼痛、コカイン中毒、摂食障害（例えば、過食症）及び治療抵抗性うつ病からなる群から選択される、前記方法である。
【００４６】
乱用抵抗性組成物
オピオイドに中毒になっている個人によって、オピオイドアゴニスト及びオピオイドアンタゴニストが乱用される可能性のために、それは静脈内投与、吸入、口腔吸収、又は他の方法による乱用の可能性が実質的に減少し又は排除されるように、かかる化合物を乱用抵抗性又は乱用抑止性製剤及び剤形に取り込むことが望ましい。例えば、経皮投与では、剤形の乱用を試みようとしたときに、経皮使用中のオピオイドアンタゴニストの効果を最小限にするが、アンタゴニスト特性を維持するように、オピオイドアンタゴニストが吸収されにくい形態を使用することが望ましい。
【００４７】
一の実施形態において、医薬組成物は、オピオイドアゴニスト若しくはアゴニスト−アンタゴニスト、例えばブプレノルフィン、又はオピオイドアゴニスト若しくはアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグ、例えばブプレノルフィンのプロドラッグ、及びオピオイドアンタゴニスト若しくはオピオイドアンタゴニストのプロドラッグを含む。さらなる実施形態において、オピオイドアンタゴニストは:ナルトレキソン（naltrexone）、６−ベータ−ナルトレキソール（naltrexol）、ナルメフェン（nalmefene）、ナロキソン（naloxone）、及びそれらのプロドラッグからなる群から選択される。
【００４８】
さらなる実施形態において、実例となるオピオイドアンタゴニストプロドラッグは、式（Ｘ）：
【００４９】
【化８】
0005941038.tif 000010
【００５０】
［式中、
Ｒ3は、生物学的に不安定なリンカー（例えば、エステル、カーボネート又は他の適切な生物学的に不安定な結合構造）を含み、そしてさらに、経皮吸収及び代謝の速度及び程度を制御するために選択されうる部分（moiety）を含む］
で表される化合物を含む。Ｒ3についていくつかの選択肢が本明細書に開示される。式（Ｘ）の化合物の、遊離塩基、塩、エステル、水和物、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形体又はそれらの誘導体もまた、本明細書に含まれる。
【００５１】
一の実施形態において、Ｒ3は：
【００５２】
【化９】
0005941038.tif 000011
【００５３】
からなる群から選択される。
【００５４】
一の実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、３−Ｏ−ピバリルナルトレキソン、３−Ｏ−イソバレリルナルトレキソン、３−Ｏ−（２’−エチルブチリル）ナルトレキソン、３−Ｏ−イソブチリルナルトレキソン、３−Ｏ−イソプロピルオキシカルボニルナルトレキソン、３−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルナルトレキソン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−Ｏ−カルバメートナルトレキソン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−Ｏ−カルバメートナルトレキソン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−Ｏ−カルバメートナルトレキソンからなる群から選択される。ナルトレキソンの他のプロドラッグ、オピオイドアンタゴニストプロドラッグ、又はオピオイドアンタゴニストが使用され得、例えばナロキソン及びナロキソンのプロドラッグである。
【００５５】
さらなる実施形態は、
（ａ）以下の
【００５６】
【化１０】
0005941038.tif 000012
【００５７】
【化１１】
0005941038.tif 000013
【００５８】
からなる群から選択されるブプレノルフィンプロドラッグ；
（ｂ）式（Ｘ）のナルトレキソンプロドラッグであって、式中Ｒ3が、以下の
【００５９】
【化１２】
0005941038.tif 000014
【００６０】
からなる群から選択される、前記式（Ｘ）のナルトレキソンプロドラッグ；並びに
（ｃ）医薬用賦形剤
を含む、医薬組成物である。
【００６１】
さらなる実施形態は、
（ａ）以下の
【００６２】
【化１３】
0005941038.tif 000015
【００６３】
【化１４】
0005941038.tif 000016
【００６４】
からなる群から選択されるブプレノルフィンプロドラッグ；
（ｂ）ナロキソン又はナロキソンプロドラッグ；並びに
（ｃ）医薬用賦形剤
を含む、医薬組成物である。
【００６５】
さらなる実施形態は、ブプレノルフィンプロドラッグ又はその塩を哺乳動物に経皮的に送達するための方法であって、以下のステップ：
（ａ）
（ｉ）以下の
【００６６】
【化１５】
0005941038.tif 000017
【００６７】
【化１６】
0005941038.tif 000018
【００６８】
及びそれらの塩からなる群から選択される、ブプレノルフィンプロドラッグ；及び
（ｉｉ）以下の式
【００６９】
【化１７】
0005941038.tif 000019
【００７０】
［式中、
Ｒ3は：
【００７１】
【化１８】
0005941038.tif 000020
【００７２】
からなる群から選択される］
で表される、ナルトレキソンプロドラッグ；並びに
（iii）医薬上許容される賦形剤
を含む、医薬組成物を得；そして
（ｂ）前記医薬組成物を哺乳動物の皮膚と接触させること
を含む、前記方法を含む。
【００７３】
さらなる実施形態は、哺乳動物の医学的疾患を治療するための方法であって、以下のステップ：
（ａ）
（ｉ）以下の
【００７４】
【化１９】
0005941038.tif 000021
【００７５】
からなる群から選択される、ブプレノルフィンプロドラッグ又はその塩；及び
（ｉｉ）式（Ｘ）のナルトレキソンプロドラッグ又はその塩であって、ここでＲ3は：
【００７６】
【化２０】
0005941038.tif 000022
【００７７】
からなる群から選択される、前記式（Ｘ）のナルトレキソンプロドラッグ又はその塩
を含む、医薬組成物を得；そして
（ｂ）前記医薬組成物を哺乳動物の皮膚と接触させること
を含む、前記方法を含む。
【００７８】
さらなる実施形態は、哺乳動物の医学的疾患を治療するための方法であって、以下のステップ：
（ａ）
（ｉ）以下の
【００７９】
【化２１】
0005941038.tif 000023
【００８０】
【化２２】
0005941038.tif 000024
【００８１】
からなる群から選択される、ブプレノルフィンプロドラッグ又はその塩；及び
（ｉｉ）ナロキソン又はナロキソンのプロドラッグ
を含む、医薬組成物を得；そして
（ｂ）前記医薬組成物を哺乳動物の皮膚と接触させること
を含む、前記方法を含む。
【００８２】
さらなる実施形態において、医学的疾患は：オピオイド依存症、アルコール依存症、多剤中毒、疼痛、コカイン中毒、摂食障害（例えば、過食症）及び治療抵抗性うつ病からなる群から選択される。
【００８３】
治療的用途
１又は２以上の医学的疾患、例えばオピオイド依存症、アルコール依存症、多剤中毒、疼痛、コカイン中毒、摂食障害（例えば、過食症）及び治療抵抗性うつ病を治療する方法が、本明細書に記載されており、そして当該方法は、オピオイドアゴニスト若しくはオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はそれらのプロドラッグを含む乱用抵抗性製剤を投与することを含む。一の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、オピオイドアゴニスト若しくはオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト、例えばブプレノルフィン、及びオピオイドアンタゴニスト、例えばナルトレキソン及び／又はナロキソンを含む。
【００８４】
別の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、オピオイドアゴニスト若しくはオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト、例えばブプレノルフィン、及びオピオイドアンタゴニストのプロドラッグ、例えばナルトレキソン及び／又はナロキソンのプロドラッグを含む。
【００８５】
別の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、オピオイドアゴニスト若しくはオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグ、例えばブプレノルフィンのプロドラッグ、及びオピオイドアンタゴニストプロドラッグ、例えばナルトレキソン及び／又はナロキソンのプロドラッグを含む。
【００８６】
別の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、オピオイドアゴニスト若しくはオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグ、例えばブプレノルフィンのプロドラッグ、及びオピオイドアンタゴニスト、例えばナルトレキソン及び／又はナロキソンを含む。
【００８７】
別の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、ブプレノルフィンを含む、１又は２以上のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストを、重量％換算で組成物総量の約０．１％〜約９５％で含む。例えば、１又は２以上のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストは、組成物総量中に重量％換算で約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％又は約９５％存在してもよい。
【００８８】
別の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、ブプレノルフィンのプロドラッグを含む、１又は２以上のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグを、重量％換算で組成物総量の約０．１％〜約９５％で含む。例えば、１又は２以上のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストは、組成物総量中に重量％換算で約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％又は約９５％存在してもよい。
【００８９】
別の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、ナルトレキソン及び／又はナロキソンを含む、１又は２以上のオピオイドアンタゴニストを、重量％換算で組成物総量の約０．１％〜約９５％で含む。例えば、１又は２以上のオピオイドアンタゴニストは、組成物総量中に重量％換算で、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％又は約９５％存在してもよい。
【００９０】
別の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、ナルトレキソンのプロドラッグ及び／又はナロキソンのプロドラッグを含む、１又は２以上のオピオイドアンタゴニストを、重量％換算で組成物総量の約０．１％〜約９５％で含む。例えば、１又は２以上のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストは、組成物総量中に重量％換算で約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％又は約９５％存在してもよい。
【００９１】
別の実施形態において、１回量単位（single dosage unit）は、治療有効量の、若しくは治療有効量及び／又は予防有効量の、オピオイドアゴニスト若しくはオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト、又はそれらのプロドラッグ、例えばブプレノルフィン又はブプレノルフィンのプロドラッグを含む。本明細書において使用される用語「治療有効量」又は「治療有効量及び/又は予防有効量」とは、特定の治療内容が要求される場合に、必要とされるか又は所望される治療及び/又は予防応答を誘発するのに十分である化合物又は剤の量を指す。本明細書において使用される１回量単位は、個々のパッチ、１回量を含むサシェ（sachet）、皮膚適用のためにあらかじめ決められた量の材料を分配するように設計された定量ポンプ（metered pump）、及び皮膚適用のために１回又は複数回用量を分配するための他の手段を含む。
【００９２】
対象にとっての薬剤の治療及び/又は予防有効量は、とりわけ、対象の体重及び当業者に既知の他の要因に依存すると理解され得る。治療剤又はその組成物が投与されうる、本明細書における「対象（subject）」は、哺乳動物、例えばいずれかの性別及び年齢のヒトを含み、そしてまた、任意の非ヒト動物、特に、飼育動物（domestic animal）、家畜（farm animal）又はコンパニオン・アニマルを含み、例としては、ネコ、ウシ、ブタ、イヌ又はウマならびに実験用動物、例えばモルモット（guinia pig）及び霊長類を含む。
【００９３】
用語「処置（治療）する（treat）」、「処置（治療）された（treated）」「処置（治療）している（treating）」及び「処置（治療）（treatment）」とは、哺乳動物、特にヒトにおける医学的疾患に対する応答又は予測を指すものとして広く理解されるべきであり、そして、限定するわけではないが、
（i）医学的疾患の阻止（inhibiting）、すなわち医学的疾患の開始、発生又は進行の停止（arresting）、減速（slowing）又は遅延（delaying）；又は
（ii）医学的疾患の軽減（relieving）、すなわち医学的疾患の後退（regression）の誘発が挙げられる。
【００９４】
１つの実施形態において、治療有効量のオピオイドアゴニスト若しくはオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト、例えばブプレノルフィンは、オピオイド依存症、アルコール依存症、多剤中毒、疼痛、コカイン中毒、摂食障害（例えば、過食）及び治療抵抗性うつ病からなる群より選ばれる医学的疾患を治療するために、乱用抵抗性又は乱用抑止性製剤中に包含されて経皮投与される。
【００９５】
疼痛としては、体性痛及び内臓痛などの侵害受容性疼痛；及び、神経因性疼痛、交感神経性疼痛、心因性疼痛及び特発性疼痛などの非侵害受容性疼痛が挙げられる。疼痛としては、また、慢性及び急性疼痛が挙げられる。疼痛及び疼痛の源の非限定的な例としては、線維筋痛症、慢性背部痛（深部及び表面的な体性痛）、慢性膵炎、慢性急性肝炎、胆石、虫垂炎、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、糖尿病性神経障害、手根管症候群、坐骨神経痛、陰部神経痛、中枢性疼痛症候群、脊髄損傷、術後疼痛、癌、変性椎間板疾患、骨粗しょう症、末梢神経障害、帯状疱疹（帯状疱疹）、狼瘡、反射性交感神経性ジストロフィー、頭痛（偏頭痛、緊張型頭痛及び群発性頭痛）、側頭下顎障害、例えば顎関節症、口腔顔面痛及び関節内障、及び、変形性関節症、例えば骨関節炎及び関節リウマチが挙げられる。
【００９６】
摂食障害としては、神経性食欲不振症、神経性過食症、気晴らし食い症候群（bringe eating disorder）（BED）、強制過食、吐き障害（purging disorder）、反芻障害（rumination）、糖尿病摂食障害（diabulimia）、フードメンテナンス（food maintenance）、特定不能摂食障害（EDNOS）、異食症、夜食症候群及び神経性正しい食事病（orthorexia nervosa）が挙げられる。
【００９７】
一の実施形態において、医薬組成物は、それを必要とする対象に1日１回投与される。さらなる実施形態において、オピオイドアゴニスト若しくはオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト、例えばブプレノルフィンを含む医薬組成物は、それを必要とする対象に1日２回投与される。さらなる実施形態において、当該医薬組成物は、１日２回より多く、例えば１日当たり３，４，５，６，７又は８回投与される。
【００９８】
さらなる実施形態において、医薬組成物は、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎又は週１回投与される。
【００９９】
非オピオイド剤との併用：
一の実施形態において、オピオイド又はオピオイドプロドラッグを含む医薬組成物はまた、疼痛及び/又は多剤乱用の治療のための任意成分である第２の非オピオイド薬理活性剤（pharmacologically active agent）、例えばカンナビノイド（アゴニスト、アンタゴニスト又はインバースアゴニスト）、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、ニコチン、ノルニコチン、バレニクリン、ドキセピン、アセトアミノフェン、アスピリン又は他の非ステロイド抗炎症薬とも組み合わされてもよい。米国特許出願公開第2005/0266061号として公開された、2005年6月30日に出願された米国特許出願第11/157,034号明細書；米国特許出願公開第2009/036523号として公開された、2008年7月30日に出願された米国特許出願第12/182,974号明細書；及び米国特許出願公開第2009/0143462号として公開された、2008年12月1日に出願された米国特許出願第12/326,036号明細書に記載されるように、カンナビノイドは１又は２以上の薬剤又はプロドラッグからなることができる。任意成分としての第２の非オピオイド薬理活性剤としての使用に適する化合物の前述のリストは、他の化合物（例えば、Merck Index, Thirteenth Edition and the Physicians Desk Reference, 58th ed.に見出されるもの）が本明細書中に開示された発明において任意成分の第２の非オピオイド薬理活性剤としての使用に適するものであることを当業者が理解しているので、完全に網羅していることが意図されない。
【０１００】
医薬賦形剤
本明細書中に記載される医薬組成物は、所望するならば、１種以上の医薬上許容される賦形剤を含む。本明細書において用語「賦形剤」とは、対象への治療剤の送達のための担体又はビヒクルとして使用されるか、又は、その取り扱い又は貯蔵特性を改良するか又は組成物の用量単位の形成を可能にするか若しくは容易にするために、医薬組成物に添加される、それ自体が治療剤ではない任意の物質を意味する。賦形剤としては、例示として、限定せずに、溶媒、増粘剤、透過促進剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、軟化剤、不快な臭気又は味を遮蔽するか又は打ち消すために添加される物質、香料、及び、組成物の外観又は質感を改良するために添加される物質が挙げられる。いずれかのそのような賦形剤は、本開示のいずれかの剤形で使用されうる。賦形剤カテゴリーの上述のリストは当業者がさらなる賦形剤を使用しうることを認識しているので、完全に網羅したものであることが意図されず、単なる例示である。
【０１０１】
本明細書に記載される、賦形剤を含む組成物は、１種以上の賦形剤と治療剤とを混合することを含む、調剤、製薬、薬物送達、薬物動態学、医学又は他の関連する学問領域の当業者に知られているいずれかの技法により調製されうる。
【０１０２】
一の実施形態において、組成物は、経皮薬物送達のための１又は２以上の透過促進剤を含むことができる。透過促進剤の非限定的な例としては以下のものが挙げられる：C8-C22脂肪酸、例えばイソステアリン酸、オクタン酸及びオレイン酸；C8-C22脂肪族アルコール、例えばオレイルアルコール及びラウリルアルコール；C8-C22脂肪酸の低級アルキルエステル、例えばエチルオレエート、イソプロピルミリステート（IPM）、ブチルステアレート及びメチルラウレート；C6-C22二酸のジ（低級）アルキルエステル、例えばジイソプロピルアジペート；C8-C22脂肪酸のモノグリセリド、例えばグリセリルモノラウレート；テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール；２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；ジエチレングリコールモノメチルエーテル；ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル；ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル；ポリエチレンオキシドジメチルエーテル；ジメチルスルホキシド；グリセロール；酢酸エチル；アセト酢酸エステル；N−アルキルピロリドン及びテルペン。使用に適するさらなる透過促進剤は、米国特許出願第2002/0111377A1号として公開された、2001年12月21日に出願された米国特許出願第10/032,163号明細書及びThongら, "Percutaneous Penetration Enhancers: An Overview," Skin Pharmacology and Physiology, 20:272-828 (2007）にも見ることができ、その両方を参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１０３】
透過促進剤は、組成物に所望する物性及び皮膚透過プロフィールを提供するのに十分な量で存在する。例として、１又は２以上の医薬上許容される透過促進剤は、組成物総量中に重量％換算で約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約１．０％、約１．５％、約２．０％、約２．５％、約３．０％、約３．５％、約４．０％、約４．５％、約５．０％、約５．５％、約６．０％、約６．５％、約７．０％、約７．５％、約８．０％、約８．５％、約９．０％、約９．５％、約１０．０％、約１０．５％、約１１．０％、約１１．５％、約１２．０％、約１２．５％、約１３．０％、約１３．５％、約１４．０％、約１４．５％及び約１５．０％で存在する。さらなる例示として、１種以上の医薬上許容される透過促進剤は、組成物総量中に重量％換算で約０．１％〜約１５％、約０．１％〜約１０％、約０．５％〜約１０％、又は、約３％〜約８％で存在する。
【０１０４】
さらなる例示として、１又は２以上の医薬上許容される透過促進剤は、組成物総量中に重量％換算で約１〜約１０％、約２％〜約１０％、約３％〜約１０％、約４％〜約１０％、約５％〜約１０％、約６％〜約１０％、約７％〜約１０％、約８％〜約１０％、約９％〜約１０％、約１％〜約９％、約２％〜約９％、約３％〜約９％、約４％〜約９％、約５％〜約９％、約６％〜約９％、約７％〜約９％、約８％〜約９％、約１％〜約８％、約２％〜約８％、約３％〜約８％、約４％〜約８％、約５％〜約８％、約６％〜約８％、約７％〜約８％、約１％〜約７％、約２％〜約７％、約３％〜約７％、約４％〜約７％、約５％〜約７％、約６％〜約７％、約１％〜約６％、約２％〜約６％、約３％〜約６％、約４％〜約６％、約５％〜約６％、約１％〜約５％、約２％〜約５％、約３％〜約５％、約４％〜約５％、約１％〜約４％、約２％〜約４％、約３％〜約４％、約１％〜約３％、約２％〜約３％及び約１％〜約２％で存在する。
【０１０５】
本明細書において使用される増粘剤（ゲル化剤（gelling agent）とも呼ばれる）は、アニオン性ポリマー、例えばポリアクリル酸（CARBOPOL（登録商標）（カーボーポール）、Noveon, Inc., Cleveland, Ohio）、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロースなどを含んでもよい。それは、CARBOPOL（登録商標）ポリマー、例えばCarbopol（登録商標）Ultrez10、Carbopol（登録商標）940、Carbopol（登録商標）941、Carbopol（登録商標）954、Carbopol（登録商標）980、Carbopol（登録商標）981、Carbopol（登録商標）ETD2001、Carbopol（登録商標）EZ-2及びCarbopol（登録商標）EZ-3、及び他のポリマー、例えばPemulen（登録商標）、高分子乳化剤、並びにNoveon（登録商標）ポリカルボフィルを含んでもよい。さらなる増粘剤、増粘改善剤（enhancer）及び補助剤（adjuvant）が通常、RemingtonのThe Science and Practice of Pharmacy、及びHandbook of Pharmaceutical Excipients, Arthur H. Kibbe ed. 2000において見ることができる。増粘剤及びゲル化剤は、組成物において所望のレオロジー特性を提供するために十分な量で存在する。例えば、１又は２以上の医薬上許容される増粘剤又はゲル化剤は、組成物総量中に重量％換算で約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約１．２５％、約１．５％、約１．７５％、約２．０％、約２．２５％、約２．５％、約２．７５％、約３．０％、約３．２５％、約３．５％、約３．７５％、約４．０％、約４．２５％、約４．５％、約４．７５％、約５．０％、約５．２５％、約５．５％、約５．７５％、約６．０％、約６．２５％、約６．５％、約６．７５％、約７．０％、約７．２５％、約７．５％、約７．７５％、約８．０％、約８．２５％、約８．５％、約８．７５％、約９．０％、約９．２５％、約９．５％、約９．７５％、約１０％、約１１％、約１１．５％、約１２％、約１２．５％、約１３％、約１３．５％、約１４％、約１４．５％又は約１５％で存在する。さらなる例示として、１又は２以上の医薬上許容される増粘剤又はゲル化剤は、組成物総量中に重量％換算で約０．１％〜約１５％、約０．５％〜約５％、又は、約１％〜約３％で存在する。
【０１０６】
一の実施形態において、中和剤が、ゲルの形成を補助するために場合により存在する。好適な中和剤は、好適な中和剤は、水酸化ナトリウム（例えば水性混合物として）、水酸化カリウム（例えば水性混合物として）、水酸化アンモニウム（例えば水性混合物として）、トリエタノールアミン、トロメタミン（２−アミノ２−ヒドロキシメチル−１，３プロパンジオール）、アミノメチルプロパノール（ＡＭＰ）、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、ジイソプロパノールアミン、Ｅｔｈｏｍｅｅｎ  Ｃ−２５（Ａｒｍａｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、ジ−２（エチルヘキシル）アミン（ＢＡＳＦ−Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、トリアミルアミン、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ  Ｄ−１０００（Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、ｂ−ジメチルアミノプロピオナイトライト（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｃｏ．）、Ａｒｍｅｅｎ  ＣＤ（Ａｒｍａｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、Ａｌａｍｉｎｅ  ７Ｄ（Ｈｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ドデシルアミン、及びモルホリンを含む。当該中和剤は、粘性を増大させるために十分な量で、そして哺乳動物の皮膚と接触するために好適なゲル又はゲル様組成物を形成するために十分な量で存在する。例えば、１又は２以上の医薬上許容される中和剤は、組成物総量中に重量％換算で約０．００１％、約０．００１５％、約０．０１％、約０．０１５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２．０％、２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３．０％、約３．１％、約３．２％、約３．３％、約３．４％、約３．５％、約３．６％、約３．７％、約３．８％、約３．９％、約４．０％、約４．１％、約４．２％、約４．３％、約４．４％、約４．５％、約４．６％、約４．７％、約４．８％、約４．９％、約５．０％、約５．１％、約５．２％、約５．３％、約５．４％、約５．５％、約５．６％、約５．７％、約５．８％、約５．９％、約６．０％、約６．１％、約６．２％、約６．３％、約６．４％、約６．５％、約６．６％、約６．７％、約６．８％、約６．９％又は約７．０％存在する。さらなる例示として、１又は２以上の医薬上許容される中和剤は、組成物総量中に重量％換算で約０．１％〜約７％、又は約１％〜約５％存在する。一の実施形態において、水酸化ナトリウム溶液が使用される、例えば、０．０１Ｎの水酸化ナトリウム溶液、０．０２Ｎの水酸化ナトリウム溶液、０．０２５Ｎの水酸化ナトリウム溶液、０．０５Ｎの水酸化ナトリウム溶液、０．０７５Ｎの水酸化ナトリウム溶液、０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液、０．２Ｎの水酸化ナトリウム溶液、０．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液、１．０Ｎの水酸化ナトリウム溶液、１．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液、２．０Ｎの水酸化ナトリウム溶液、１０．０Ｎの水酸化ナトリ���ム溶液、又は、所望のゲルを形成するために十分な量の水酸化ナトリウム水溶液を提供するために好適な任意の他の溶液が使用される。一の実施形態において、当該組成物はゲル化剤を中和剤と、例えば約１％〜約１０％（ｗｔ／ｗｔ）の０．０２５Ｎ水酸化ナトリウムと、組み合わせることにより得られる。別の実施形態において、約０．１％〜約１％（ｗｔ／ｗｔ）の０．２５Ｎ水酸化ナトリウムが使用される。もちろん、他の好適な中和剤が使用され得る。ゲルの形成を補助するために十分な量のＯＨ-イオンが存在する限り、水酸化ナトリウム水溶液の他の濃度及び量が同様に使用され得る。
【０１０７】
さらなる実施形態において、製剤は、ゲル、軟膏、クリーム又はパッチである、そして当該製剤は、ブプレノルフィンプロドラッグと、場合により１又は２以上の透過促進剤、増粘剤、低級アルコール、例えばエタノール若しくはイソプロパノール；又は水を含む。別の実施形態において、製剤は、ゲル、軟膏、クリーム又はパッチであり、そして、水酸化ナトリウム、若しくはトリエタノールアミン、若しくは水酸化カリウム、又はそれらの組合せを、哺乳動物の皮膚と接触させるために好適なゲルを形成させるときに、ゲル化剤を補助するために、当技術分野で知られている通りの十分な量でさらに含む。
【０１０８】
本明細書に記載される組成物は、場合により、１又は２以上の医薬上許容される湿潤剤を賦形剤として含む。開示される組成物中の湿潤剤として使用され得る界面活性剤の非限定的な例としては、４級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及び塩化セルチルピリジニウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノノキシノール９、ノノキシノール１０及びオクトキシノール９、ポロキサマー（ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンのブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び油、例えばポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノ−及びジグリセリド（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌ（商標））、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油及びポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート２０及びポリソルベート８０（例えば、ＩＣＩのＴｗｅｅｎ（商標）８０）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールラウレート（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸及びその塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウム及びオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えばグリセリルモノステアレート、ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート及びソルビタンモノステアレート、チロキサポール及びそれらの混合物が挙げられる。そのような湿潤剤は、存在するならば、合計で、組成物の総重量の約０．２５％〜約１５％、約０．４％〜約１０％又は約０．５％〜約５％を構成する。例示的には、１種以上の医薬上許容される湿潤剤は、組成物総量中に重量％換算で約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約１．２５％、約１．５％、約１．７５％、約２．０％、約２．２５％、約２．５％、約２．７５％、約３．０％、約３．２５％、約３．５％、約３．７５％、約４．０％、約４．２５％、約４．５％、約４．７５％、約５．０％、約５．２５％、約５．５％、約５．７５％、約６．０％、約６．２５％、約６．５％、約６．７５％、約７．０％、約７．２５％、約７．５％、約７．７５％、約８．０％、約８．２５％、約８．５％、約８．７５％、約９．０％、約９．２５％、約９．５％、約９．７５％又は約１０％で存在する。
【０１０９】
本明細書において記載される組成物は、場合により、１種以上の医薬上許容される滑剤（lubicant）（付着防止剤及び／又は流動促進剤（glidant））を賦形剤として含む。適切な滑剤としては、個々に又は組み合わせとして、以下のものが挙げられる：グリセリルベヘネート（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８）；ステアリン酸及びその塩、例えばマグネシウム（ステアリン酸マグネシウム）、ステアリン酸カルシウム及びナトリウム；水素化された植物油（例えば、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標））；コロイドシリカ；タルク；蝋；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ＰＥＧ（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）４０００及びＣａｒｂｏｗａｘ（商標）６０００）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウム。そのような滑剤は、存在するならば、組成物総量中で全体の約０．１％〜約１０％、約０．２％〜約８％、又は、約０．２５％〜約５％を構成する。例示的には、１又は２以上の医薬上許容される滑剤は、組成物総量中に重量％換算で約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２．０％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３．０％、約３．１％、約３．２％、約３．３％、約３．４％、約３．５％、約３．６％、約３．７％、約３．８％、約３．９％、約４．０％、約４．１％、約４．２％、約４．３％、約４．４％、約４．５％、約４．６％、約４．７％、約４．８％、約４．９％、約５．０％、約５．１％、約５．２％、約５．３％、約５．４％、約５．５％、約５．６％、約５．７％、約５．８％、約５．９％、約６．０％、約６．１％、約６．２％、約６．３％、約６．４％、約６．５％、約６．６％、約６．７％、約６．８％、約６．９％、約７．０％、約７．１％、約７．２％、約７．３％、約７．４％、約７．５％、約７．６％、約７．７％、約７．８％、約７．９％、約８．０％、約８．１％、約８．２％、約８．３％、約８．４％、約８．５％、約８．６％、約８．７％、約８．８％、約８．９％、約９．０％、約９．１％、約９．２％、約９．３％、約９．４％、約９．５％、約９．６％、約９．７％、約９．８％、約９．９％又は約１０．０％で存在する。
【０１１０】
別の実施形態において、本明細書中に記載される組成物は、場合により、軟化剤（emollient）を含む。例示的な軟化剤としては以下のものが挙げられる：鉱油、鉱油及びラノリンアルコールの混合物、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ワセリン（petrolatum）、ワセリン及びラノリンアルコール、セチルエステルワックス、コレステロール、グリセリン、グリセリルモノステアレート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、レシチン、アリルカプロエート、アルテアオフィシナリス抽出物、アラキジルアルコール、アルゴベースＥＵＣ、ブチレングリコールジカプリレート／ジカプレート、アカシア、アラントイン、カラギーナン、セチルジメチコン、シクロメチコン、ジエチルスクシネート、ジヒドロアビエチルベヘネート、ジオクチルアジペート、エチルラウレート、エチルパルミテート、エチルステアレート、イソアミルラウレート、オクタノエート、ＰＥＧ−７５ラノリン、ソルビタンウラレート、クルミ油、麦芽油、超精製アーモンド、超精製ゴマ、超精製大豆、オクチルパルミテート、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド及びグリセリルココエート。
【０１１１】
軟化剤は、存在するならば、本明細書中に記載される組成物中に、組成物総量中に重量％換算で約１％〜約３０％、約３％〜約２５％又は約５％〜約１５％の量で存在する。例としては、１又は２以上の軟化剤は、組成物総量中に重量％換算で約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％又は約３０％で存在する。
【０１１２】
一の実施形態において、本明細書中に記載される組成物は抗酸化剤を含む。例示の抗酸化剤としては、クエン酸、ブチル化されたヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、グルタチオン、レチノール、α−トコフェロール、β−カロテン、α−カロテン、ユビキノン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸、セレン、亜鉛、リグナン、尿酸、リポ酸及びＮ−アセチルシステインが挙げられる。抗酸化剤は、存在するならば、約１重量％未満の量で、本明細書中に記載される組成物中に存在する。例としては、１又は２以上の抗酸化剤が、組成物総量中に重量％換算で約０．０２５％、約０．０５％、約０．０７５％、約０．１％、０．１２５％、約０．１５％、約０．１７５％、約０．２％、０．２２５％、約０．２５％、約０．２７５％、約０．３％、０．３２５％、約０．３５％、約０．３７５％、約０．４％、０．４２５％、約０．４５％、約０．４７５％、約０．５％、０．５２５％、約０．５５％、約０．５７５％、約０．６％、０．６２５％、約０．６５％、約０．６７５％、約０．７％、０．７２５％、約０．７５％、約０．７７５％、約０．８％、０．８２５％、約０．８５％、約０．８７５％、約０．９％、０．９２５％、約０．９５％、約０．９７５％又は約１．０％存在する。さらなる例として、１又は２以上の抗酸化剤は、組成物総量中に重量％換算で約０．０１％〜約１．０％、約０．０５％〜約０．５％又は約０．０５％〜約０．２％で存在する。
【０１１３】
一の実施形態において、組成物は抗菌防腐剤を含む。例示の抗菌防腐剤としては酸が挙げられ、例えば、限定するわけではないが、安息香酸、フェノール酸、ソルビン酸、アルコール、塩化ベンゼトニウム、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミドウレア、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピオン酸ナトリウム又はチメロサールが挙げられる。抗菌防腐剤は、存在するならば、組成物総量中に重量％換算で約０．１％〜約５％、約０．２％〜約３％又は約０．３％〜約２％存在し、例えば、約０．２％、約０．４％、約０．６％、約０．８％、約１％、約１．２％、約１．４％、約１．６％、約１．８％、約２％、約２．２％、約２．４％、約２．６％、約２．８％、約３．０％、約３．２％、約３．４％、約３．６％、約３．８％、約４％、約４．２％、約４．４％、約４．６％、約４．８％又は約５％で存在する。
【０１１４】
本明細書中に記載される組成物は、場合により、１又は２以上の乳化剤を含む。用語「乳化剤」とは、非極性相と極性相との間の表面張力を低下させることができる薬剤を指し、そして「自己乳化」剤として定義される化合物を包含する。適切な乳化剤は、医薬上許容される乳化剤のクラスのいずれかのものであることができ、炭水化物、タンパク質、高分子量アルコール、湿潤剤、蝋及び微細分割された固形物が挙げられる。存在する場合には、乳化剤は、組成物総量中に重量％換算で約１％〜約１５％、約１％〜約１２％、約１％〜約１０％、又は約１％〜約５％で存在する。例としては、１又は２以上の乳化剤は、組成物総量中に重量％換算で約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、又は約１５％で存在する。
【０１１５】
別の実施形態において、水非混和性溶媒は、プロピレングリコールを含み、そして当該組成物中に重量％換算で、約１％〜約９９％で存在し、例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％で存在する。
【０１１６】
本明細書中に記載される組成物は、場合により、１又は２以上のアルコールを含む。さらなる実施形態において、アルコールは低級アルコールである。本明細書中に使用されるときに、用語「低級アルコール」とは、単独で又は組み合わせとして、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルコール部分（moiety）を意味する。１つの実施形態において、低級アルコールは１〜４個の炭素原子を含み、そして別の実施形態においては、低級アルコールは２又は３個の炭素原子を含む。そのようなアルコール部分の例としては、エタノール、エタノールＵＳＰ（すなわち、９５％ｖ／ｖ）、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられる。本明細書中に使用されるときに、用語「エタノール」とは、Ｃ2Ｈ5ＯＨを指す。それは、脱水されたアルコールUSPとして使用されてもよく、アルコールUSPとして使用されてもよく、又は、種々の量の水との組み合あわせを含む任意の一般的な形態中で使用されてもよい。存在するならば、アルコールは哺乳動物との接触に適する組成物を形成するのに十分な量で存在する。例として、１又は２以上の医薬上許容されるアルコールは、組成物総量中に重量％換算で約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％，約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％又は約９８％で存在する。さらなる例として、１又は２以上の医薬上許容されるアルコールは、組成物総量中に重量％換算で約１％〜約９８％、約１０％〜約９５％、約２５％〜約７５％、約３５％〜約７０％又は約４０％〜約５０％で存在する。
【０１１７】
一の実施形態において、感圧接着剤（pressure sensitive adhesive）は、場合により、対象へ経皮送達されるオピオイドを含むパッチの固定を補助するために使用される。さらなる実施形態において、感圧接着剤は、総量中に重量％換算で、約１％〜約９９．９％、約５０％〜約９９．９％、そして約７５％〜約９９．９％で存在する。さらなる実施形態において、感圧接着剤層は２又は３以上の感圧接着剤の混合物である。別の実施形態において、感圧接着剤はＢｉｏ−ＰＳＡシリコーン接着剤７−４２０１及びＤｕｒｏ−Ｔａｋ８７−９３０１（それぞれ、Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Mich及びthe National Starch and Chemical Companyにより製造）の混合物であり、その混合物は約１０：１（７−４２０２：８７−９３０１）の比で混合されている。
【０１１８】
感圧接着剤の非限定的な例としては、ポリアクリレートのポリマー及びコポリマー、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、エチレン−酢酸ビニル及びスチレンブロックポリマー、例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−ブタジエン−スチレンコポリマー、スチレン−エチレンブテン−スチレンコポリマー、スチレン−エチレン/プロピレン−スチレンコポリマー及びそのジブロック類似体が挙げられる。ポリアクリレートの例としては、限定するわけではないが、アクリル酸、アルキルアクリレート及びメタクリレート；例えば、アクリル酸、メタクリル酸、メトキシエチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルブチルアクリレート、２−エチルブチルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレート、トリデシルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート、メトキシエチルメタクリレート、酢酸ビニル/エチレンアクリレートなどが挙げられる。本発明の実施に適する適切なアクリル系接着剤のさらなる例は、Satas, "Acrylic Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.）, Van Nostrand Reinhold, New York (1989）中に記載されている。
【０１１９】
他の有用な感圧接着剤（ＰＳＡ）としてはポリマーの混合物又は異なるポリマーの混合物を挙げることができ、例えば合成ゴムポリイソブチレン（ＰＩＢ）が挙げられる。ＰＩＢの接着剤は、通常、ポリブテン油及び樹脂、例えば、Exxon Chemicalから入手可能なESCOREZ（登録商標）樹脂などの粘着付与剤（tackifier）を含む。他の有用なゴム系感圧接着剤としては炭化水素ポリマー、例えば、天然及び合成ポリイソプレン、ポリブチレン及びポリイソブチレン、スチレン/ブタジエンポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、炭化水素ポリマー、例えば、ブチルゴム、ハロゲン含有ポリマー、例えば、ポリアクリル−ニトリル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン及びポリクロロジエンならびにそれらの他のコポリマーが挙げられる。さらなる適切な感圧接着剤は米国特許第７，８６７，９８６号明細書に見ることができる。その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。ポリイソブチレンポリマーは、Exxon Chemicalから商品名VISTANEX（登録商標）で市販されている。
【０１２０】
シリコーン系感圧接着剤もまた、本明細書中に記載された追加の実施形態における使用に適している。適切なシリコーン系感圧接着剤としてはSobieskiら, "Silicone Pressure Sensitive Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.）, Van Nostrand Reinhold, New York (1989）に記載されているものが挙げられ、それらは全体として参照により組み込まれる。その他の有用なシリコーン系感圧接着剤は以下の米国特許：米国特許第４，５９１，６２２号、同第４，５８４，３５５号、同第４，５８５，８３６号及び同第４，６５５，７６７号明細書に記載されており、それらは全体として参照により組み込まれる。適切なシリコーン系感圧接着剤は市販されており、Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Michにより商品名ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４５０３、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４６０３、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４３０１、７−４２０２、７−４１０２、７−４１０６及びＢＩＯ−ＰＳＡ７−４３０３で販売されているシリコーン系接着剤が挙げられる。市販のシリコーンは、Dow Corning Cooperation により、商品名ＢＩＯ−ＰＳＡで、例えばＢＩＯ−ＰＳＡ７−４１０２、７−４２０２、７−４３０２、７−４１０１、７−４２０１、７−４３０１、７−４３０３、７−４５０３、７−４６０３で販売されている。１つの実施形態において、アミン適合性Ｂｉｏ−ＰＳＡシリコーン接着剤が好ましい。さらなる実施形態において、好ましいアミン適合性Ｂｉｏ−ＰＳＡシリコーン接着剤７−４２０２は、National Starch and Chemical Company製のＤｕｒｏ−ｔａｋ８７−９３０１などのアクリル系接着剤との組み合わせで使用した。
【０１２１】
さらなる実施形態において、水が組成物へ別途追加される。製剤へ別途追加される水の量は、任意の他の成分（例えば、アルコール、中和剤）由来の、組成物中に独立して存在する水の量を除いている。水は、哺乳動物への投与に適した組成物を形成するために十分な量で存在する。例えば水は、重量％換算で、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％又は約９８％の量で別途追加され得る。さらなる例示として、水は、重量％換算で、約１％〜約９８％；約１０％〜約７０％；約１０％〜約４０％；約１０％〜約３０％；約２０％〜約３０％又は約２５％〜約３０％の量で別途追加され得る。
【０１２２】
さらなる実施形態において、医薬組成物は、実質的に水を含まない。さらなる実施形態において、医薬組成物は無水である。
【０１２３】
医薬剤形（pharmaceutical dosage form）
一の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、経皮投与に適している。別の実施形態において、経皮投与可能な組成物は、腹部、背部、胸部、足、腕、頭皮又は他の適切な皮膚表面における及び／又はその周囲での投与に適合される。当該組成物は、パッチ、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、フォーム、油、又は経皮投与のために好適な他の形態として製剤化されてもよい。
【０１２４】
別の実施形態において、経皮投与される本明細書に記載された組成物は、ブプレノルフィンのプロドラッグを含む、オピオイドプロドラッグを含む。当該組成物は、プロピレングリコール中に置かれるか、又はパッチとして投与されるためのゲル製剤、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、フォーム、油、若しくは経皮投与のために好適な他の形態を含む。
【０１２５】
ゲル製剤
アルコール性ゲル及びエマルションは、薬理活性剤の全身（systemic）送達のためにより一般的となっている。テストステロン及びエストラジオール製品は、競合するパッチ製品と比較してマーケットシェアを得ている、現在市販されている製品の例である。通常、パッチは、全身への経皮薬物送達のための主軸である。皮肉なことに、最初の経皮投与剤形は、正確な投与量を提供するために量り分けられたニトログリセリンン軟膏であった。近年の経皮全身送達のために、多くのゲル及びクリームが単位投包装されたものを有し、そして対象の皮膚への適用のために正確な投与量を提供するために設計された目盛付きのポンプディスペンサーを有する。全身へのゲル処理は、より広い皮膚表面積が薬剤で覆われ得、そしてそれは治療的血液レベルの成功可能性を改善するという事実において利点がある。パッチは通常、最大面積が５０ｃｍ2であるのみであるが、これは望ましい大きさではない。アルコール性ゲルが製造され得、そしてそれは場合により、ゲル化剤、例えばエチルセルロース又はＣａｒｂｏｐｏｌを含み得る。場合により、好適なレベルの透過促進剤がゲル中に組み込まれ得る。
【０１２６】
調製され得るさらなる実施形態は、以下の組成物を含む：
【０１２７】
【表２】
0005941038.tif 000025
【０１２８】
パッチ製剤
本明細書中に記載される化合物及び医薬組成物は、経皮送達デバイス、例えばパッチなどにおける使用に適切である。例えば、本明細書中に記載される化合物及び組成物は、膜調節された（membrane-modulated）経皮送達システムにおける使用に適切である。このシステムにおいては、患者に経皮投与される化合物を含むリザーバー（reservoir）は、薬剤不透過性支持体及び送達されるべき化合物が制御された様式で通過する速度制御性ポリマー膜から成形された浅いコンパートメントに封入されている。１つの実施形態において、膜の外表面は、皮膚と経皮システムとの緊密な接触を達成するように適用される薬剤適合性低アレルギー性接着性ポリマー（例えば、シリコーン又はポリアクリレート接着剤）の薄い層を有する。
【０１２９】
本明細書中に記載される化合物及び医薬組成物はまた、接着−拡散制御（adhesive-diffusion controlled）経皮システムにおける使用に適する。これらの実施形態において、薬剤リザーバーは、接着性ポリマー中で送達されるべき１又は２以上の薬剤を直接的に分散し、そしてその後、医薬入りの（medicated）接着剤を薬剤不透過性支持膜の平らなシートの上に広げ、薄い薬剤リザーバー層を形成することにより製剤化される。場合により、薬剤リザーバー層の上に、一定の厚さの非医薬性速度制御接着性ポリマーの追加の層を配置し、接着性拡散制御薬物送達システムが製造される。また、場合により、対象に経皮送達される又はされない薬剤物質を含むことができる第２接着剤層が付加され得る。
【０１３０】
本明細書中に記載される化合物及び医薬組成物はまた、マトリックス分散型（matrix dispersion-type）システムにおける使用にも適する。これらのシステムにおいて、薬剤リザーバーは、親水性又は親油性ポリマーマトリックス中に薬剤を均質に分散することにより形成され、そしてその後、医薬入りポリマーを所定の表面積及び制御された厚さを有する医薬入りディスクに成形する。その後、ディスクを、薬剤不透過性支持体から製造されるコンパートメント中で閉塞性ベースプレート上に接着する。接着性ポリマーを周囲に沿って広げ、医薬入りディスクの周囲に１片の接着性リム（a strip of adhesive rim）を形成する。
【０１３１】
本明細書中に記載される化合物及び医薬組成物はまた、マイクロリザーバーシステムにおける使用にも適する。これらのシステムにおいて、薬剤リザーバーは、水溶性ポリマーの水溶液中に薬剤粒子をまず懸濁させ、次いで、高剪断機械力により親油性ポリマー中にそれを均質に分散させ、薬剤リザーバーの多数の非浸出性微小球を形成することにより形成される。この不安定な分散体は即座に架橋することによってすばやく安定化され、これにより、一定の表面積及び一定の厚さを有する医薬入りポリマーディスクが製造される。医薬入りディスクが中心に配置され、そして接着性リムにより包囲された経皮治療システムが製造される。
【０１３２】
パッチ製剤は、安定性試験のための２つ又は３つのパッチの選択の前に、インビトロでのヒト皮膚拡散試験を用いて最適化されうる。一の実施形態において、薬剤及び接着剤は、１つの一体層に製剤化される。薬剤は、溶媒（例えば、塩化メチレン又は酢酸エチル）中で接着剤（例えば、シリコーン型、Dow Corning及び他の製造業者から入手可能）と混合され得る。その後、この薬剤混合物を、精密湿潤フィルムアプリケーターにより、約１００ミクロン以上の均一な厚さでポリエステル支持フィルム上に押出する。溶媒を乾燥オーブン中で蒸発させ、そして得られる「パッチ」を、拡散セルドナーチャンバーにフィットするようにトリミングされる。種々のバッチ製剤は、所望の定常状態流動速度及び接着剤特性が得られるまで製造され得る。異なる接着剤を試み、また、製剤中の接着剤の量を変えることができる（Nalluri, Milliganら，2005）。適切な結果は、National Starch Chemical Companyからのアクリレート−酢酸ビニル非硬化性感圧接着剤であるＤＵＲＯ−ＴＡＫ３８７−２０５１を用いて一体式パッチを製造することにより得られた。異なる溶媒（例えばイソプロピルミリステート、プロピレングリコール）を、場合により、送達速度を最適化するための試みにおいて製剤中に組み込むことができる。さらなる実施形態において、例えば、薬剤が一体型マトリックスパッチ製剤と適合性でないようであるならば、リザーバーパッチを製造することができる。リザーバーシステムにおいて、１又は２以上の活性成分及び任意の１又は２以上の賦形剤をゲル中で配合し、剥離層及び不透過性支持材料、例えばポリエステル又はその他の当業者に知られた適切な材料の間で密閉し得る。アクリル系接着剤を含むエチルビニルアセテート膜は適切であることが判った。
【０１３３】
種々の装填量のブプレノルフィンプロドラッグを含み、及び場合によりオピオイドアンタゴニストを含む接着性パッチ製剤はＤＵＲＯ−ＴＡＫ接着剤（National Starch and Chemical Company, USA）を用いることにより調製され得る。適切な量の接着剤及び薬剤を１０分間ソニケーション処理し、４０ミルの厚さで設定された湿潤フィルムアプリケーター（Paul N. Gardner Company, Inc., Pompano Beach, FL）を用いて放出ライナー（9742 Scotchpak, 3M, St. Paul, MN）上に流し込み、そして室温で１時間、その後、（すべての残留溶剤を除去するために）オーブン内で７０℃で１０分間維持する。その後、パッチを支持膜（CoTran 9722, 3M, St. Paul, MN）により被覆し、適切なサイズに切断し、その後、さらなる実験のためにデシケータ中に保管され得る。
【０１３４】
さらなる実施形態において、パッチ製剤及び経皮送達デバイス、例えばパッチを調製するのに適するさらなる接着剤としては、ポリイソブチレン、アクリレート、シリコーン及びそれらの組み合あわせが挙げられる。さらなる接着剤は、米国特許出願公開第２００９／０１７１０２Ａｌ号として公開された、２００７年１０月１８日に出願された米国特許出願１１／９０７，９５４号明細書中に見ることができる。
【０１３５】
さらなる実施形態において、経皮パッチは、場合により、オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニスト又はそれらのいずれかのプロドラッグの、１又は２以上の層を含むことができる。さらなる実施形態において、それぞれの層は、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストを単独で含むか、又は、場合により、オピオイドアンタゴニストと組み合わせて含むことができる。なおもさらなる実施形態において、それぞれの層は、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストを含む層とは別に、オピオイドアンタゴニストを含むことができる。
【０１３６】
別の例示的実施形態において、対象へのブプレノルフィン又はブプレノルフィンプロドラッグの経皮送達が、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、又は約７日間、実質的に一定かつ持続的であるように、経皮パッチは、ブプレノルフィン又はブプレノルフィンプロドラッグの放出を制御できるものであり得る。本明細書に記載された方法の実施において使用され得るこのような経皮パッチは、密封体（occlusive body）の形態を採用し得る。実際には、ブプレノルフィン又はブプレノルフィンプロドラッグを含む密封体は、対象に活性化合物を経皮送達するのに有効な条件下に対象の皮膚上に配置される。
【０１３７】
他の適切なパッチ製剤が、２０１０年４月２日に出願された米国仮出願番号６１／３２０５２６号に基づく優先権を主張する、２０１１年４月４日に出願された米国特許出願において見ることができ、そしてそれは全体的に参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３８】
先に記載された経皮送達システムにおいて、本明細書に記載された化合物及び医薬組成物を使用することに加えて、それらはまた、マイクロメートルスケールでの送達経路を作り出す、経皮送達のためのマイクロニードルと合わせた使用のために適切である。マイクロニードルは、それらが作り出すチャンネル（channel）が臨床レベルで非常に小さいため、分子を皮膚へと送達するための最小侵襲手段を提供する。しかし、当該チャンネルは巨大分子よりも大きいため、かかるチャンネルは皮膚透過性を劇的に増大させるはずである。
【０１３９】
マイクロニードルは、ケイ素、生分解性ポリマー及び／又はステンレス鋼、並びに他の生分解性材料などの材料から製造され得、そしてそれは固体（solid）であるか、又は中空（hollow）である。固体マイクロニードルは、皮膚に穴を作り出すために使用され得、その後皮膚表面への経皮パッチの適用がなされる。あるいは固体マイクロニードルは、薬剤で最初に被覆され、その後皮膚へ挿入され得る。針穴を通じての皮膚への活性流体流動を容易とするために中空マイクロニードルも、使用され得る。例えば、Prausnitz, Adv. Drug. Deliv. Rev. 56 (2004) 581-587を参照のこと。
【０１４０】
固体マイクロニードルが、小分子からタンパク質まで、ナノ粒子までの大きさの範囲内で化合物の皮膚透過性を４桁分まで増大させることを、多くの研究が実証している（Henry et al., J. Pharm. Sci. 87 (1988) 922-925; McAllister et al, PNAS 100 (2003) 13755-13760; Lin et al., Pharm. Res. 18 (2001) 1787-1793 and Cormier et al., J. Control. Release. 97 (2004) 503-511）。中空マイクロニードルが、インスリンを送達し、そして血液グルコースレベルを減少させることも示されている（McAllister et al., PNAS 100 (2003) 13755-13760 and Martanto et al., Pharm. Res. 21 (2004) 947-952）。Kaushik 他は、ヒトボランティアにおける注入されるマイクロニードルに関連する疼痛の効果を研究し、そしてその感覚が、皮膚に適用される滑らかな表面の感覚に、又は皮膚に適用された「一切れのテープ」の感覚に過ぎなかったことを示している（Kaushik et al., Anesth. Analg. 92 (2004) 502-504）。
【０１４１】
本明細書に記載された化合物及び組成物を用いた使用のための適切なマイクロニードルの準備は、前述の文献及び米国特許出願公開第２００８０００８７４５Ａｌ号として開示された、２００７年及び６月１５日に出願された米国特許出願第１１／８１２，２４９号明細書中に見ることができる。
【０１４２】
スプレー製剤
別の実施形態において、オピオイドアゴニスト（又はそのプロドラッグ）又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）は、スプレーシステムで経皮的に送達され得る。計量された用量のスプレーにより、治療有効量が皮膚に分配される。用量レベルは、所望の皮膚領域を覆うスプレーシステムを作り出すことにより達成され得る。オピオイドアゴニスト（又はそのプロドラッグ）又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）は皮膚中に吸収され、この皮膚の角質層内にデポー（depot）を形成し、そしてオピオイドアゴニスト（又はそのプロドラッグ）又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）の持続的な送達を行う。さらなる実施形態において、計量された用量のスプレーは、アルコール、香料、化学向上剤（透過促進剤）、可塑剤、保湿剤、水、増粘剤、ｐＨ調節剤、充填材及び防腐剤ならびに他の適切な賦形剤を含んでもよい。
【実施例】
【０１４３】
実施例
実施例１
以下に示すブプレノルフィン及び種々のブプレノルフィンプロドラッグを合成し、インビトロにおいてヒトの皮膚への透過を評価した：
【０１４４】
【化２３】
0005941038.tif 000026
【０１４５】
【化２４】
0005941038.tif 000027
【０１４６】
ブプレノルフィン塩基（base）及びブプレノルフィンプロドラッグの合成
【０１４７】
ブプレノルフィン塩基の合成
ブプレノルフィン塩酸塩（２００ｍｇ，０．０００４ｍｏｌ）を約１０ｍＬのジクロロメタンに懸濁した。トリエチルアミン（８０ｍｇ，０．０００８ｍｏｌ）を滴下した。溶液を全ての物質が溶解するまで撹拌した。ジクロロメタンで洗浄した６０ｍＬの分液漏斗に溶液を移した。約１０ｍＬの水を分液漏斗へ加え、内容物を手でよく振った。２層に分離した。塩化メチレン層を除去し、無水硫酸ナトリウムで数時間乾燥した。塩化メチレンを除去し、当該硫酸ナトリウムをジクロロメタンで洗浄した溶液と混合した。溶媒を窒素気流によって除去し、最終産物を真空乾燥した。
【０１４８】
式Ｉ（ブプレノルフィン３，６−ジオクチルカーボネート）の合成
ジ（エチレングリコール）モノエチルエーテル（１３４．２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び乾燥トリエチルアミン（１０１．２ｍｇ，０．１３９ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した溶液をアルゴン雰囲気下にて０℃で撹拌しながら、トリホスゲン（９８．９ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で１時間撹拌することによって、クロロホルメート溶液を調製した。
【０１４９】
ブプレノルフィン（１２５．１ｍｇ，０．２６７５ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に０℃でアルゴン雰囲気下にて溶解した。トリエチルアミン（３５．４ｍｇ，０．０４８８ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後、クロロホルメート溶液（０．８ｍＬ）を３０秒かけて加えた。０℃で５分間撹拌後、溶液を周囲温度まで昇温した。１時間後、０℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによって反応をクエンチし、そして水層をジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（グラジエント１００：０，１００：１，５０：１，４０：１，３０：１）にて精製し、１４９．４ｍｇ（８９．０％）の式Ｉ（ブプレノルフィン３，６−ジオクチルカーボネート）を油状物として得た。
【０１５０】
【化２５】
0005941038.tif 000028
【０１５１】
式ＩＩ（ブプレノルフィン３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカニルカーボネート）の合成
テトラ（エチレングリコール）モノエチルエーテルから出発して、式Ｉと同様の手順にて、式ＩＩ（ブプレノルフィン３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカニルカーボネート）を油状物として得た。
【０１５２】
【化２６】
0005941038.tif 000029
【０１５３】
式ＩＩＩ（ブプレノルフィン３，６，９−トリオキサウンデシルカーボネート）の合成
トリ（エチレングリコール）モノエチルエーテルから出発して、式Ｉと同様の手順にて、式ＩＩＩ（ブプレノルフィン３，６，９−トリオキサウンデシルカーボネート）を油状物として得た。
【０１５４】
【化２７】
0005941038.tif 000030
【０１５５】
式ＩＶ（ブプレノルフィン（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチルカーボネート）の合成
クロロホルメート溶液を以下の通り製造した：（４Ｓ）−（＋）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン（７３０．９ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２１．１ｍｇ，０．７１８ｍＬ，５．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下０℃にて撹拌しながら、トリホスゲン（４９４．６ｍｇ，１．６６７ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を０℃にて１時間続けた。クロロホルメート溶液をそのまま次のステップに使用した。
【０１５６】
ブプレノルフィン塩酸塩（１．３１３ｇ，２．６０５ｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に、０℃にてアルゴン雰囲気下で懸濁させた。トリエチルアミン（６８５ｍｇ，０．９４４ｍＬ，６．７７３ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後、クロロホルメート溶液（７．５ｍＬ）を２分間かけて加えた。０℃にて５分間撹拌後、溶液を周囲温度に昇温した。１時間後、０℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによって反応をクエンチし、そして水層をジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル（グラジエント２０：１，１０：１，７：１，４：１，３：１）にて精製し、１．５６８ｇ（９４．１％）のブプレノルフィン（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチルカーボネートのアセトニドを油状物として得た。
【０１５７】
ブプレノルフィン（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチルカーボネート（１．５６８ｇ）のアセトニドを、ＴＨＦ（５５ｍＬ）に０℃で溶解し、そして撹拌しながら１ＮのＨＣｌ（１３．７５ｍＬ）を加えた。周囲温度で４０時間後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（１．７３６ｇ，２．３９ｍＬ，１７．１５ｍｍｏｌ）で塩基性とし、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。水層を０．２ｍＬのトリエチルアミン入りのジクロロメタン（５０ｍＬ）にて抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてヘキサン−酢酸エチル（グラジエント、１０：１，４：１，３：１，２：１，１：１，２：３，１：２）で精製し、１．２７３ｇ（８６．６％）の式ＩＶの（ブプレノルフィン（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチルカーボネート）をフォームとして得た。
【０１５８】
【化２８】
0005941038.tif 000031
【０１５９】
式Ｖ（ブプレノルフィン（3R）-3,4-ジヒドロキシブチルカーボネート）の提案された合成
【０１６０】
式Ｖが合成され得る１つの可能性のある経路を以下に示す。
【０１６１】
【化２９】
0005941038.tif 000032
【０１６２】
Ｒ立体配置のＡＬＬ００１６０ａの調製のための出発材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社のカタログ番号３３１０７４の、（４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランとして入手可能である。
【０１６３】
血漿安定性試験
約１ｍｇ／ｍＬの各々のプロドラッグのストック溶液を、１００μＬのエタノール、及び９００μＬのアセトニトリルで調製した。１０μＬのストックを１ｍＬの血漿へと加え、そしてボルテックスにかけた。当該試料を微量遠心チューブ中に保持し、そしてブロックヒーターを用いて３７℃に維持し、そして親薬剤への生物変換を分析するための試料を得た。
【０１６４】
インビトロにおける皮膚透過試験
ブプレノルフィン塩基（ＢＵＰ）がヒト皮膚を通過する際の透過性の向上について、等モル濃度のブプレノルフィン プロドラッグがスクリーニングされた。３時間の間隔を空けてサンプリングしながら、試験を２４時間行った。レシーバー区画において回収された薬剤の蓄積量（cumulative quantity）を時間の関数としてプロットした。所定の実験に関する流束（flux）値は、透過した薬剤の蓄積量ｖｓ．時間プロットの、定常状態部分の傾きから得られた。透過した薬剤の蓄積量ｖｓ．時間プロットの、定常状態部分のＸ切片から遅延時間（lag time）を得た。
【０１６５】
表１に示される通り、式Ｉ、ＩＩＩ及びＩＶは全て、ＢＵＰと比較して透過量が向上した。同様に、ＢＵＰと比較して、より高い皮内動態（skin disposition）、同様の遅延時間、及び向上した透過量が見られた。式ＩＶは、式Ｉ及びＩＩと比較して、最も高い血漿加水分解速度定数を有した。これは、一度プロドラッグが血流中に存在すると、速やかにそれがＢＵＰへと変換されることを示唆している。透過試験の終了後、式Ｉ、ＩＩ、及びIIIはドナー溶液中で１００％プロドラッグのままであり（２４時間）、一方式ＩＶはドナー溶液中で９％ブプレノルフィンであった。
【０１６６】
図１は、ブプレノルフィン塩基の累積透過量プロフィール、及び式ＩＶと無傷の（intact）式ＩＶからのブプレノルフィンの合計の累積透過量プロフィールを示す。式ＩＶの代表的プロフィールは、ほぼ完全にブプレノルフィン塩基が存在せず、そして皮膚透過後にレシーバー溶液中で観察されたたった５．７％の薬剤が式ＩＶであった［＊＊議論］。
【０１６７】
【表３】
0005941038.tif 000033
【０１６８】
実施例２
１．０  目的：インビトロで皮膚を通過するブプレノルフィンを経皮的に使用して、治療レベルのブプレノルフィンを送達するための、ブプレノルフィン乱用抑止性パッチを開発すること。
【０１６９】
方法
２．０  皮膚詳細
サプライヤー：共同皮膚組織ネットワーク（Cooperative Human Tissue Network）
貯蔵：−２０℃
【０１７０】
３．０  ブプレノルフィンプロドラッグパッチの製剤
【０１７１】
【表４】
0005941038.tif 000034
【０１７２】
式ＩＶ及びポリビニルピロリドンＫ２９−３２を酢酸エチル及びイソプロピルアルコール中に最初に溶解することによってパッチを調製した。オレイルオレエート及びジプロピレングリコールを添加し、そしてボルテックスをかけて混合した。Durotak（登録商標） 900 A 及びDow Corning（登録商標） 4302ポリマーの両方を、混合容器中で直接量り取った。溶液を再度ボルテックスにかけ、そしてソニケーションして内容物を均一とし、マトリックスから空気を除去した。最後に、製剤を３Ｍ（商標）Scotchpak（商標）９７４４放出ライナー上に流し込み、そして室温にて１５分間、及び７０℃にて３０分間保存した。３Ｍ（商標）Scotchpak（商標）１１０９を支持膜（backing membrane）として使用した。
【０１７３】
４．０  インビトロ皮膚透過試験
腹部形成術によりヒト皮膚を採取し、−２０℃にて貯蔵し、そして実験に使用した。PermeGearフロースルー（In-Line, Hellertown, PA）拡散セルシステムを、皮膚透過試験のために使用した。
【０１７４】
拡散セルを循環水浴を用いて３２℃に維持した。ヒト表皮を、ドナー区画に面する角質層（皮膚上層）と共に拡散セル中に配置した。皮膚透過面積は０．９５ｃｍ2であった。処置あたり４つの拡散セルを用いてヒト皮膚ドナーからデータを回収した。
【０１７５】
レシーバー溶液は２０％水含有エタノールであり、流速を０．８ｍＬ／ｈに調整した。個々のセルは、皮膚に適用される０．９５ｃｍ2のパッチを有した。
【０１７６】
試料をシンチレーションバイアルへ回収した。５％パッチにおいては７２時間で８時間の増加（increment）であり、７％パッチにおいては、最初の２４時間で８時間の増加、次の２４〜４８時間で６時間の増加、そして残りの４８〜７２時間で８時間の増加であった。全ての試料を分析がなされるまで４℃で貯蔵した。２０％水含有エタノール拡散試料の１ｍＬのアリコートをＨＰＬＣバイアル中に置き、そして分析した。
【０１７７】
実験の最後に、皮膚組織を拡散セルから除去し、ナノピュア水で洗浄し、そしてペーパータオルを用いて拭き取って乾燥した。ブックテープ（Scotch（商標）, 3M, St. Paul, MN）を用いて皮膚を２回はがし、組織表面に付着している製剤を除去した。薬剤と接触している皮膚領域を切除し、切り分け、そしてあらかじめ重さを量ったシンチレーションバイアル中に置いた。１０ｍＬのアセトニトリルをバイアルへ加え、そして室温にて一晩振とうすることによって薬剤を皮膚から抽出した。試料をＨＰＬＣによって分析した。
【０１７８】
５．０  分析法
【０１７９】
【表５】
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【０１８０】
６．０  データ分析
レシーバー区画において回収された薬剤の蓄積量を時間の関数としてプロットした。所定の実験に関する流束値は、透過した薬剤の蓄積量ｖｓ．時間プロットの、定常状態部分の傾きから得られた。透過した薬剤の蓄積量ｖｓ．時間プロットの、定常状態部分のＸ切片から遅延時間（lag time）を得た。これらの値は、ブプレノルフィン及び／又はプロドラッグの形態で送達される総ブプレノルフィン等価体としてのデータを示す。
【０１８１】
結果
Transtec（登録商標）及び BuTrans（登録商標）は、皮膚を通じて、各々１．４及び０．８μｇ／ｃｍ2／ｈでブプレノルフィン薬剤を送達する。表２に示される通り、Transtec（登録商標）パッチによって送達される１．４μｇ／ｃｍ2／ｈと比較して、７％の式ＩＶを含有する製剤は、１．５μｇ／ｃｍ2／ｈの非常に短い遅延時間にて送達した。図２は、５％及び７％の式ＩＶからの、皮膚を通過する式ＩＶからのブプレノルフィン塩基の総透過量を示す。最初の日以内到達した定常状態レベルで、当該試験を３日かけて行った。式ＩＶから親ブプレノルフィンへの迅速な変換が、ヒト血漿において観察された（ｋ＝−０．７９ｈ-1）。したがって、ブプレノルフィンの定常状態レベルは、最初の２４時間でヒト対象において予想される。５％の式ＩＶ製剤の送達速度は、市販のBuTrans（登録商標）パッチと同等であり、そして７％の式ＩＶ製剤の送達速度は、Transtec（登録商標）のものと同等である。ブプレノルフィン塩基等価体であるブプレノルフィンプロドラッグ（式ＩＶ）は、経皮システムにてより低い薬剤充填量において、現在利用可能な製品と同等か、又はそれを超えるものである。
【０１８２】
【表６】
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【０１８３】
本明細書中に引用されるすべての文献、例えば出版物、特許出願及び特許は、各文献が、個別かつ具体的に参照により本明細書中に組み込まれることが意図されるのと同程度に、そしてその全体が本明細書中に記載されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８４】
この開示の内容（特に、特許請求の範囲の内容）における用語「一つの（ａ）」及び「一つの（an）」及び「当該（前記）（the）」及び類似する参照の使用は、本明細書中、特に指示がないかぎり、又は内容的に明確に矛盾がない限り単数及び複数の両者を包含するように解釈される。本明細書中に記載されるすべての方法及び個々の方法のステップは、特に指示がない限り、又はさもなければ内容的に明確に矛盾がない限り、いずれの適切な順序で、又は同時に実施されてもよい。本明細書中に提供されるいずれか及びすべての例、又は例示的な表現（例えば、好ましい、好ましくは）の使用は、開示の内容をさらに例示することを単に意図し、特許請求の範囲に対する限定を課さない。本明細書中における表現は、非請求要素を示すときに、本開示の実施に必須のものとして解釈されるべきではない。
【０１８５】
特許請求される開示の選択可能な実施形態（特許請求される発明の実施にとって最良の形態であると発明者が知っている実施形態を含む）を本明細書中に記載している。それらの中で、開示された実施形態の変型は、前述の開示を読んだときに当業者に明らかになるであろう。本発明者は、当業者が適宜そのような変型を行うこと（例えば、特徴又は実施形態を変更するか又は組み合わせること）を期待し、そして本発明者は、本明細書中に具体的に記載されている以外で本発明が実施されることを意図している。
【０１８６】
従って、本発明は、適用可能な法律により許されるとおり、添付の特許請求の範囲に記載される内容の変更及び均等のすべてを包含する。さらに、すべての可能なその変型における上記の要素のすべての組み合わせは、特に指示がない限り、又はさもなければ内容により明確に矛盾がない限り、本発明に包含される。
【０１８７】
個々の数値の使用では、それらの値が用語「約」又は「おおよそ」を前に有するかのような概略値として記載されている。同様に、本出願中に特定される種々の範囲における数値は、特に明示がない限り、記載された範囲内の最小値及び最大値は用語「約」又は「おおよそ」を前に有するかのような概略値として記載される。このように、記載された範囲を超える及び未満の変動値は、その範囲内の値と実質的に同じ結果を達成するために使用されうる。本明細書中に使用される際に、数値を参照するときの用語「約」及び「おおよそ」は、開示内容が問題となっている範囲又は要素に最も密接に関連している当業者又は関連している技術にとって明瞭かつ通常の意味を有するであろう。厳密な数値境界から広げる量は多くの因子に依存する。例えば、考慮されうる特定の因子としては、所与の変動量が特許請求される内容の性能に対して有する効果及び／又は要素の重要性、ならびに、当業者に知られている他の考慮が挙げられる。本明細書中に使用されるときに、異なった数値についての異なった量の有意な桁数の使用は、用語「約」又は「おおよそ」の使用が特定の数値又は数値範囲をどのように広げる役割を有するかについて限定することを意図しない。従って、一般的事柄として、「約」又は「おおよそ」は、数値を広げる。また、範囲の開示は、最小値と最大値との間のすべての値を含む連続範囲であることを意図し、そして用語「約」又は「おおよそ」の使用により与えられる範囲の拡張を意図するものである。従って、本明細書中における値の範囲の記載は、特に指示がない限り、その範囲内に該当する各個別の値を個々に記載している簡略表記法としての役割を果たすものとして単に意図され、そして各個別の値はそれがあたかも本明細書中に記載されているかのように本明細書中に取り込まれる。
【０１８８】
本明細書中に開示されているいずれかのデータにより形成されうる又は得ることができるいずれかの範囲、比及び比の範囲は本開示のさらなる実施形態を示すものと理解されるべきであり、そしてそれらが明示されるかのように本開示の一部として包含されているものと理解されるべきである。これは、有限の上限値及び/又は下限値を有するか又は有しない、形成されうる範囲を包含する。従って、特定の範囲、比又は比の範囲に最も密接に関連する当業者は、そのような値が本明細書中に示されるデータから明白に得ることができることを理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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