(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン若しくはその調剤学的に受容可能な塩。
【請求項２】
９５％以上の（Ｒ）鏡像異性体からなることを特徴とする請求項１に記載のＮ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン若しくはその調剤学的に受容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、新しいアミノテトラリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン５−ＨＴ１ａ受容体（５−ＨＴ１ａ）の機能障害は、痛み、不安及びパニック障害、注意疾患及び多動性障害（ＡＤＨＤ）若しくは鬱病のようないろいろな疾患の発病において原因となるように思われる（例えば神経生物学におけるサビッツプログレス、２００９、８８，１７頁〜３１頁参照）。
【０００３】
したがって、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン若しくはシタロプタムのような選択的再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩｓ）が、鬱病及び関連疾患を治療するために十分な成功を有していた。しかしながら、セロトニン受容体における作用の間接モードによって、ＳＳＲＩｓは、非選択的にセロトニン受容体を、その薬剤がその全潜在能力に到達し始めるまで数週間かかる十分な遅延を介して、刺激する。また、ＳＳＲＩｓは、十分な内因的セロトニンを要求し、一般的に患者の５０〜６０％に限って効果があることがわかっている。
【０００４】
このため、直接作用する５−ＨＴ１ａ作動薬が、開発された。
【０００５】
ブスピロンは、８０年代、発症した不安障害の治療のためのヒト用薬剤として認可された最初の直接５−ＨＴ１ａ作動薬かもしれない。しかしながら、ブスピロンの生物学的利用能は大変低い。さらに、ブスピロンは、ドーパミンＤ１のような別の受容体に対して顕著な親和性を有すると共に、アドレナリンアルファ受容体に対して望まれない親和性を有する部分的５−ＨＴ１ａ作動薬である。このように、代替５−ＨＴ１ａ作動薬の必要性があった。
【０００６】
ジェピロン及びタンドスピロンは、ブスピロンと、４−ピリミジン−２−イルピペラジニルブチル部分構造を共有する部分的及び選択的の両方の５ＨＴ１ａ作動薬である。不安障害及び鬱病の治療のためのジェピロンの認可は、２００７年にアメリカ食品医薬品局によって拒絶されると同時に、タンドスピロンは、不安障害及び主に抑鬱障害の治療に関して中国及び日本において使用可能である。
【０００７】
８−ヒドロキシＤＰＡＴは、全５−ＨＴ１ａ作動薬として知られる化合物である（アービッドソン他、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９８１、第２４．８巻、９２１頁；アービッドソン他、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９８４、第２７．１巻、４５頁）。しかしながら、この化合物は、とりわけその大変低い経口生物学的利用能によって、研究手段として使用されるだけであった（メイソン他、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ、１９９５、第２５．１２巻、１３７１頁）。また、８−ＯＨ−ＤＰＡＴは、十分なドーパミン作用を持たないことが記載され、後にその化合物がＤ３受容体に対する親和性を有することがわかった（ルジューン、Ｊ  Ｐｈａｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  １９９７，第２８０．３巻、１２４１頁）。
【０００８】
８−ＯＨ−ＤＰＡＴのいろいろな誘導体は、アミノテトラリンの薬物動態特性を改善することを目的として８０年代及び９０年代に発表された。これらの誘導体は、例えば第３の連鎖への縮環のようなテトラリン骨格の改質に基づくものであり、経口投与可能なベンゾインドール−８−アミノ誘導体を生じるものである（ハンス、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９７、第３２巻、５７１頁；エニス、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９５、第３８巻、２２１７頁）。しかしながら、残念なことに、ベンゾインドールの群は、エイムズ試験におけるテストの結果が陽性であることによって、変位原性潜在力を有することが示された（ファーンローフ、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９３，第３６巻、２０５９頁）。
【０００９】
いろいろな別の直接及び選択的５−ＨＴ１ａ作動薬が、文献に記載されるが、それらの内いずれも今日までヒト使用について広い範囲で証明されていない。例えば、ＷＯ０３／０６４４９、ＷＯ２００９／０６００３０、ＷＯ０２／８３６６６，ＷＯ０２／６０４２３、ＷＯ０４／１４９１５、ＷＯ０５／９０３３０、ＷＯ０５／１２２９１、若しくはＷＯ９９／６５８８７に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ０３／０６４４９Ａ
【特許文献２】ＷＯ２００９／０６００３０Ａ
【特許文献３】ＷＯ０２／８３６６６Ａ
【特許文献４】ＷＯ０２／６０４２３Ａ
【特許文献５】ＷＯ０４／１４９１５Ａ
【特許文献６】ＷＯ０５／９０３３０Ａ
【特許文献７】ＷＯ０５／１２２９１Ａ
【特許文献８】ＷＯ９９／６５８８７Ａ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
それゆえに、代替５−ＨＴ１ａ作動薬を提供することが必要となる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
好ましくは、そのような５−ＨＴ１ａ作動薬は、少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、さらに好ましくは少なくとも約９５％の活量を示し、さらに好ましくは  ５−ＨＴ１ａの機能分析においてセロトニンと比較して約１００％の作動薬活量を示す最高の作動薬である。
【００１３】
１つの実施形態において、５−ＨＴ１ａ受容体で部分的作動薬を有し、約３０％〜約７０％のセロトニン活量を示すことが要求されている。
【００１４】
また、１つの実施形態において、そのような新しい５−ＨＴ１ａリガンドが、系統発生的に関連したドーパミン作動性受容体及びアドレナリン受容体に対して十分な選択性を示す選択的５−ＨＴ１ａ調整剤であることも要求される。例えば所定の例において、新しい５−ＨＴ１ａ作動薬が、少なくとも３０倍、好ましくは少なくとも５０倍、より好ましくは１００倍、２００倍若しくはそれ以上のＤ１、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４受容体の少なくとも１つ、好ましくは２つ、好ましくはそれ以上に対して選択性を有する場合には、利点があると言える。
【００１５】
これに対して、治療される症状によって、そのように新しい５−ＨＴ１ａ作動薬が、好ましくはＤ２及び／若しくはＤ３受容体に対して十分なドーパミン作用を示すならば、所定の場合において利点があるかもしれない。例えば、ドーパミン作動系に関連した所定の運動障害の治療において、５−ＨＴ１ａ作動薬が、Ｄ２及び／若しくはＤ３親和性を示し、これによって３０倍より少ない、好ましくは２０倍、１０倍よりも少ないＤ２及び／若しくはＤ３に対して選択性を有する５−ＨＴ１ａ受容体に対する親和性を示すことが望ましいといえる。
【００１６】
前記新しい５−ＨＴ１ａ作動薬は、経口投与が可能であるか、皮膚や粘膜のような生物学的膜を介して供給されることが可能である。例えば、前記新しい５ＤＴ１ａ作動薬が、経皮投与で投与され、好ましくはパッチのような不活性の経皮システムによって投与されるならば、利点があるといえる。
【００１７】
１つの実施形態は、化学式Ｉで示される化合物に関する。
【００１８】
【化１】
0005951500.tif 000002
【００１９】
この化学式Ｉにおいて、
「＊」は、不斉中心であること；
ＲはＯＲ１、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、ＳＨ若しくはＮＨＲ３であること；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２基、−ＳＯ２ＣＦ３基、若しくは１つ若しくは複数の水素原子で非置換若しくは置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であること；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基若しくはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ基であり、フェニル基が、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、水素、若しくはＣＦ３から選択された１つ若しくは複数の置換基で付加的に置換されること；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、ホルミル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル基、若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル基であること；
Ｃｙは、芳香族、芳香族複素環若しくは非芳香族環状基Ｘ，Ｙ，Ｚであり、Ｘは、１つ若しくは２つのＲ４基で非置換若しくは置換された５員若しくは６員芳香族若しくは芳香族複素環であること；
Ｙは、１つから３つのＲ５基で非置換若しくは置換されたＲ５二環芳香族若しくは芳香族複素環システムであり、且つそのリングシステムが、下記する化学式２から選択されること；
【００２０】
【化２】
0005951500.tif 000003
【００２１】
ここで、点線が横断した化学結合は、アミノテトラリン骨格へのＹ基の付着部位を示すもの。
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、好ましくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、好ましくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基若しくはＣＦ３から独立して選択され、それぞれのアルキル基若しくはアルコキシ基は、１つまたは複数の水素若しくはヒドロキシル基で置換されるもの；且つ
Ｚは、その鏡像異性体、溶媒和物及び調剤学的に受容可能な塩を含むメチル及び／若しくはヒドロキシル基で非置換若しくは置換されたアダマンチル基であること。
【００２２】
驚くべきことに、ここに開示される化合物は、５−ＨＴ１ａ受容体に強い親和性を有することが発見された。５−ＨＴ１ａセロトニンに対する且つ他の関連したＧプロテイン共役受容体に対する結合親和性の要約は、下記する表１に示される。
【００２３】
また、他のテストされた受容体、特にドーパミン作動性受容体に対する選択性が、ここで記載されたように、Ｒ基及びＣｙ基の適当な選択及び結合によって遊動されることが発見された。これは、基礎疾患による所望の特性（例えば、高い選択性を有する５−ＨＴ１ａ作動薬若しくは結合された５−ＨＴ１ａ／Ｄ２／Ｄ３作動薬）が設計される。
【００２４】
１つの実施形態において、化学式Ｉの化合物において、ＲはＯＲ１である。
【００２５】
本願発明の１つに実施形態において、ＲはＯＲ１であり、Ｒ１は、メチル基、水素、−ＳＯ２ＣＦ３若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２基で、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、フェニル基、若しくはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、フェニル基は、メトキシ基、メチル基、ハロゲンから選択された１つ若しくは複数の置換基で付加的に置換されるものである。また、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であることが好ましい。
【００２６】
本願発明の１つの実施形態において、化学式Ｉの化合物において、Ｃｙは、フェニル基、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基の群から選択される５員若しくは６員芳香族若しくは芳香族複素環であり、且つその環が、上述されたように、１つ若しくは２つのＲ４基で非置換若しくは置換されることがのぞましい。
【００２７】
本願発明の１つの実施形態において、化学式ＩにおけるＣｙは、メチル基及び／若しくはヒドロキシル基で付加的に置換されたアダマンチル基であり、好ましくは非置換アダマンチル基である。ひとつの実施形態において、Ｃｙ基は、Ｚ基であり、好ましくはアダマンチル基であり、ＲはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基若しくはＳ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、好ましくはＯＭｅ若しくはＳＭｅである。
【００２８】
別の実施形態において、化学式Ｉの化合物におけるＣｙは、１つ、２つ若しくは３つのＲ５基で非置換若しくは置換され、その環システムが下記する化学式３から選択された二環式芳香族若しくは芳香族複素環システムＹである。
【００２９】
【化３】
0005951500.tif 000004
【００３０】
ここで、それぞれのＲ５は、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から独立して選択されるものであり、それぞれのアルキル基若しくはアルコキシ基は、たとえばＣＦ３基を形成するようなヒドロキシル基又は１つ若しくは複数のハロゲンで置換されることが望ましい。１つの実施形態において、Ｒ５は、フルオロ、ブロノ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル若しくはＣＦ３基である。
【００３１】
本願発明の１つの実施形態において、化学式ＩのＣｙは、フェロセニルである。
【００３２】
１つの実施形態において、Ｃｙは、ベンゾフラン若しくはベンゾチオフェンであり、それらのそれぞれは、付加的に１つから３つのＲ５基で置換される。１つの実施形態において、Ｃｙは、付加的に１つから３つのＲ５基で置換されたベンズイミダゾールである。１つの実施形態において、Ｃｙは、１つ、２つ若しくは３つのＲ５基で付加的に置換されたピラゾロ［１，５ａ］ピリジンである。
【００３３】
１つの実施形態は、化学式Ｉの化合物に関するものであり、そこで、
Ｒが、ヒドロキシル基若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基であり、好ましくはメトキシ基であり、且つ
Ｃｙが、チエニル基、好ましくはチエン−２−イル基、フェニル基、アダマンチル基、好ましくはアダマント−１−イル基、フェロセニル基、好ましくはフェロセン−１−イル基及び［２．２］パラチクロファニル基、好ましくは［２．２］パラチクロファン−４−イル基の群から選択されるものであり、そこでチエニル基若しくはフェニル基は、その鏡像異性体、結晶、溶媒和物及び調剤学的に許容範囲にある塩を含むヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、好ましくはメチル及びアルコキシ基、好ましくはメソキシ基の群から独立して選択される１つ若しくは２つの基で、それぞれ独立して非置換若しくは置換されることが好ましい。
【００３４】
１つの好ましい実施形態は、下記する化学式ＩＩを有する化合物に関する。
【００３５】
【化４】
0005951500.tif 000005
【００３６】
この化学式ＩＩにおいて、
Ｒ１が、１つ若しくは複数のハロゲン原子で非置換若しくは置換された水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２基若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であること；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基若しくはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ基であり、フェニル基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、ハロゲン、若しくはＣＦ３から選択される１つ若しくは複数の置換基で付加的に置換されること；
Ｃｙは、フェニル基、チエニル基、フラニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基の群から選択される５員若しくは６員芳香族若しくは芳香族複素環であり、その環が、１若しくは２つのＲ４基で非置換若しくは置換されることが好ましいこと；
それぞれのＲ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から独立して選択され、それぞれのアルキル基若しくはアルコキシ基は、その鏡像異性体、溶媒和物及び調剤学的に受容可能である塩を含む１つ若しくは複数のハロゲン若しくはヒドロキシル基で置換されることが好ましいこと；である。
【００３７】
好ましいひとつの実施形態において、化学式ＩのＲはＯＲ１であり、化学式Ｉ及びＩＩの化合物におけるＲ１は、水素である。
【００３８】
別の好ましい実施例において、化学式ＩのＲはＯＲ１であり、化学式Ｉ及びＩＩの化合物におけるＲ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２を示し、ここでＲ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基若しくはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ基であり、フェニル基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、ハロゲン、若しくはＣＦ３から選択される１つ若しくは複数の置換基で付加的に置換されるものである。そのような基は、エストラーゼによって生体内で切断され、これによってアミノテトラリン環にヒドロキシル官能基を放出する。ヒドロキシル官能基が、一方で５−ＨＴ１ａ受容体に対する高い親和性と他のＧ−たんぱく質共役受容体にわたって高い選択性の両方に強く貢献しているが、他方で潜在的に生物学的利用能にマイナスの影響を与えると信じられているので、第８位置にエステル官能基を有するそのような化合物は、非常に価値のあるプロドラッグを示すものである。好ましい実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基、フェニル基若しくはベンジル基である。１つの好ましい実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である。
【００３９】
したがって、本願発明の１つの実施形態において、化学式Ｉの化合物におけるＲは、ＯＲ１であり、化学式Ｉ及びＩＩの化合物におけるＲ１は、水素若しくはＣ（＝Ｏ）Ｒ２基から選択され、Ｒ２は上述されたようなものであり且つ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基、フェニル基若しくはベンジル基を示すものであり、前記フェニル環（ベンジル基の一部として）は、１つ若しくは複数のメトキシ、メチル及び／若しくはハロゲンで非置換若しくは置換されることが望ましい。
【００４０】
たとえば（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基のような第８位置により脂肪親和性の基を有する化学式Ｉ若しくはＩＩの化合物は、第８位置にヒドロキシル基を有するもの比較して少し下位の親和性／選択性を有するが、生物学的利用能にうおいて所定の利点を有するものである。１つの実施形態において、ＲはＯＲ１及びＲ１であり、化学式ＩＩにおいてはメチルである。
【００４１】
１つの実施形態において、化学式Ｉ若しくはＩＩではＲはＯＲ１及びＲ１であり、化学式ＩＩにおいては水素若しくはメチルである。
【００４２】
本願開示の化合物において、Ｃｙは、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択された１つ若しくは２つのＲ４基で非置換若しくは置換されたチエニル基若しくはフェニル基であり、それぞれのアルキル基若しくはアルコキシ基は、１つ若しくは複数のハロゲン基若しくはヒドロキシル基で置換されることが好ましい。
【００４３】
１つの実施形態において、
（ａ）  化学式Ｉ若しくはＩＩの化合物におけるＣｙは、ハロゲン、ヒドルキシル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択された１つ若しくは２つのＲ４基で非置換若しくは置換されたチエニル基若しくはフェニル基であり、それぞれのアルキル基若しくはフェニル基は、１つ若しくは複数のハロゲン原子（例えばＣＦ３基を形成するような）若しくはヒドロキシル基で置換されることが望ましい；且つ
（ｂ）  化学式ＩのＲはＯＲ１であり、化学式Ｉ若しくはＩＩのＲ１は、水素、メチル若しくはＣ（＝Ｏ）Ｒ２基であり、そこでＲ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基、フェニル基、ベンジル基であり、好ましくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を示すものである。
【００４４】
１つの実施形態において、
（ａ）  化学式Ｉ若しくはＩＩの化合物におけるＣｙは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ＣＦ３若しくはＣ２Ｈ２ＣＦ３から選択される１つ若しくは複数のＲ４基で非置換若しくは置換されたチエニル基若しくはフェニル基であり、且つ
（ｂ）  化学式ＩのＲはＯＲ１であり、化学式Ｉ及びＩＩのＲ１は、水素、メチル若しくはＣ（＝Ｏ）Ｒ２であることが好ましく、そこでＲ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルオキシ基、フェニル基若しくはベンジル基であり、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。
【００４５】
１つの実施形態において、Ｃｙは、ハロゲン、好ましくはフルオロ、クロロ若しくはブロモ、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシ基若しくはエトキシ基から選択される１つ若しくは２つのＲ４基で非置換若しくは置換されるフェニル基である。
【００４６】
１つの実施形態において、Ｃｙは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、ハロゲン若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシ基若しくはエトキシ基から選択される１つのＲ４基で非置換若しくは置換されたチエン−２−イルである。
【００４７】
１つの実施形態において、Ｃｙは、非置換チエニル基であり、好ましくは非置換チエン−２−イルである。
【００４８】
１つの実施形態は、Ｒ１が水素若しくはメチルであり、Ｃｙがフェニル基若しくはチエニル基であり、好ましくはチエン−２−イルであり、フェニル基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基若しくはＣＦ３からそれぞれ独立して選択される１つ若しくは２つのＲ４基で付加的に置換される化学式ＩＩの化合物に関する。
【００４９】
１つの実施形態は、化学式ＩＩの化合物に関し、この化学式ＩＩのＲ１は水素若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、フェニル基若しくはベンジル基であり、フェニル基は、上述したように付加的に置換され、Ｃｙは、チエン−２−イルであり、好ましくは非置換チエン−２−イルである。
【００５０】
１つの実施形態は、本願発明の実験部分において、特に下記する表１及び表２において特に開示される化合物に関する。
【００５１】
本願発明に係る好ましい化合物は、
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（化合物１）、
（Ｒ）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（化合物１ａ）、
（Ｓ）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（化合物１ｂ）、
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（化合物２）、
（Ｒ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（化合物２ａ）、
（Ｓ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（化合物２ｂ）、
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−プロピルアミン（化合物３）、
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−プロピルアミン（化合物４）、
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（化合物５）、
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（化合物６）、
Ｎ−［２−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（化合物７）、
Ｎ−［２−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（化合物８）、
Ｎ−［２−（１−アダマチル）エチル］−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（化合物９）、
Ｎ−［２−（１−アダマチル）エチル］−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（化合物１０）、
Ｎ−（２−フェロセニルエチル）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（化合物１１）、
Ｎ−（２−フェロセニルエチル）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（化合物１２）、
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−［２−（［２．２］パラシクロファン−４−イル）エチル］−Ｎ−プロピルアミン（化合物１３）、及び
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−［２−（［２．２］パラシクロファン−４−イル）エチル］−Ｎ−プロピルアミン（化合物１４）
の群から選択される化合物に関する。
【００５２】
別の好ましい実施形態は、
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン、
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン、
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン、
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン
から選択される化合物に関する。
【００５３】
本願発明に係る化合物の別の例は、
酢酸７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン−１−イルエステル、
４−ヒドロキシブタン酸７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン−１−イルエステル、
５−ヒドロキシペンタン酸７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン−１−イルエステル、
炭酸エチル７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン−１−イルエステル、
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン、
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン、  
Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルエチル）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン、
Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルエチル）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン、
Ｎ−（３−ベンゾ［ｂ］チエニルエチル）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン、  
Ｎ−（３−ベンゾ［ｂ］チエニルエチル）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン、
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルエチル）アミン、
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルエチル）アミン、
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルエチル）アミン、
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルエチル）アミン、
Ｎ−（８−メチルチオテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン、
Ｎ−（８−アミノテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン、
Ｎ−（８−メチルアミノテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン、
Ｎ−（８−ジメチルアミノテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン、
７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン−１−イルホルムアルデヒド、
７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン−１−イルカルバミン酸エチルエーテル
である。
【００５４】
化合物、Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミンは、痛みの経口投与の動物モデルにおいて反応性があり（図１）、経皮透過の体外皮膚モデルにおいて皮膚を透過すること（表４）ができることが見出された。したがって、Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン及びその誘導体と、ここで開示される親密な類似体は、経口投与及び／若しくは経皮透過に最適であると信じられる。
【００５５】
特に好ましい実施形態は、ここの鏡像異性体及び調剤学的に受容可能な塩を含んでいる化合物Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミンに関する。
【００５６】
本願発明の開示は、一般的にそれぞれの化合物の遊離塩基に関すると同時に、ここで定義されるような調剤学的に受容可能な塩に関するものである。いくつかの実施形態において、遊離塩基は、例えば経皮投与に適当である。他の実施形態では、塩は、所定の利点を有するものである。
【００５７】
本願発明の１つの実施形態は、非結晶質若しくは結晶性形状であるＮ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミンの塩基に関する。好ましい実施形態において、塩基は結晶性形状である。１つの実施形態において、前記塩基は、Ｃｕｋα放射線（λ＝１．５４０Å）を使用して測定された２θ°±０．２°で、約１５．２７；１６．６８；２１．４５；２３．６０でＸＲＰＤピークを有する結晶性形状１である。１つの実施形態において、Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミンの塩基は、２θ°±０．２°で約６．５６；１５．１８；１５．３８；１７．３７；２３．９３；２５．１７にＸＲＰＤピークを有する結晶性形状１である。１つの実施形態において、化合物１の結晶性塩基は、ここで示される表５若しくは図３に示されるようなＸＲＰＤ２θピークのほとんど若しくは実質的に全てを示すものである。１つの実施形態において、形状１の溶融点は、ＤＳＣによって測定されるように、約９７℃〜９９℃である。
【００５８】
別の実施形態は、本願に開示される化合物の調剤学的に受容可能な塩に関するものである。調剤学的に受容可能な塩の例が、この出願において定義されているが、この例に限定されるものではない。
【００５９】
１つの実施形態は、付加的に活性で、鏡像異性的に純粋な有機酸で形成される本願に開示される化合物の塩に関している。そのようなエナンチオピュアな有機酸は、ここで開示される化合物の１つの特別な鏡像異性体的な形状で、若しくはそれらの合成前駆体／中間体で結晶化され、これによって、この出願の合成的部分において開示されるように、ラセミ化合物若しくは他の鏡像異性体的な混合物からの化合物及び／若しくはその合成中間体の鏡像異性体的な分離を容易にするものである。そのような有機酸の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸及びその誘導体、シンナモイル酒石酸及びその誘導体、マンデル酸、リンゴ酸、ショウノウ酸、Ｎ−アセチルフェニルアラニン、カンファースルホン酸若しくは４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドのような環状亜リン酸エステルである。
【００６０】
１つの特別な実施形態は、その合成部分に開示されているように、その合成部分に開示されているように、エナンチオピュアな有機酸を有し、好ましくは（Ｌ）−若しくは（Ｄ）−酒石酸若しくは（Ｒ，Ｒ）−若しくは（Ｓ，Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸若しくは（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドのような環状亜リン酸エステルを有し、好ましくは、（Ｒ，Ｒ）−若しくは（Ｓ，Ｓ）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸及び４−（Ｒ）−若しくは４−（Ｓ）−４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドをそれぞれに有する（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン及びその中間体の塩及び共結晶である。好ましい実施形態は、（Ｒ）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（Ｌ）−（−）−（Ｒ，Ｒ）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸、特に結晶性形状である。
【００６１】
それぞれの鏡像異性体の間に、化学式Ｉ及びＩＩにおける「＊」で記される炭素原子（Ｒ）が（Ｒ）構造であるそれらの化合物は、それぞれの鏡像異性体（Ｓ）と比較してなにか改善された受容体形状を有するように見られることが好ましい。したがって、１つの実施形態は、化合物に関するものであり、その化合物の少なくとも７０％、好ましくは約８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくはそれ以上が（Ｒ）構造であり、例えば対応する鏡像異性体（Ｓ）が、約３０％、２０％、１０％、５％、４％、３％、２％若しくは約１％以下で存在するものである。
【００６２】
また、本願発明は、本願発明の化合物の全ての適当な同位体変化を含むものである。本願発明の化合物の同位体変化は、少なくとも１つの原子が、豊富な同位体を有することが望ましい同じ原子番号を有するが原子量が異なる原子によって置き換えられることによって定義される。本願発明の化合物に組み入れられる同位体の例は、Ｈ２、Ｈ３、Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｎ１５、Ｏ１７、Ｏ１８、Ｓ３５、Ｆ１８及びＣ３６のような水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含むものである。本願発明の所定の同位体変化、例えばＨ３若しくはＣ１４のような放射性同位体が組み込まれるものは、薬剤及び／若しくは基板組織分布研究において有益である。例えばＨ３及び炭素１４、例えばＣ１４のようなトリチウム化した同位体は、調剤及び検出性の場合について特に好ましいものである。さらに、たとえば重水素Ｈ２のような同位体での置換は、より大きな代謝的安定性から生じる治療的利点、例えば生体内半減期を向上させること、必要容量を減少させること、これによって状況次第で好まれることを提供するものである。本願発明の化合物の同位体変化は、一般的に適当な試薬の適当な同位体変化を使用する簡便な手順によって調合されるものである。
【００６３】
本願発明の一部は、それらの化合物であり、その化合物では、少なくとも１つの原子が、ＳＰＥＣＴ若しくはＰＥＴのような生体内撮像技術において使用される別の原子の同位体によって置き換えられたものである。ＳＰＥＣＴ研究においえ使用されるそのような誘導体の例は、Ｔｃ９９ｍ、Ｉｎ１１１、Ｒｂ８２、Ｃｓ１３７、Ｉ１２３、Ｇａ６７、Ｉｒ１９２若しくはＴＩ２０１及び好ましくはＩ１２３が導入された化合物（ヨード化について、例えば「調剤のための放射性ヨウ素化反応、効果的な合成戦略のための概略」コーエネンＨＨによる、スプリンガー、ドルトレヒト２００６参照）であると共に、ＰＥＴ応用に関して、Ｃ１１、Ｎ１３、Ｏ１５、Ｆ１８、Ｒｂ８２、Ｓｒ８２、好ましくはＦ１８（「フッ素−１８ラベリング法：基礎反応の特徴と可能性」コーエネンＨＨによる、アーネスト  シェリング  レス  ファウンド  ワークショップ  ２００７、第６２巻、１５〜５０頁；ミラー、ＰＷＡＮｇ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ２００８、第４７巻８９９８頁）が使用可能である。本願発明の開示による化合物は、治療、とくにヒトの治療に使用されるものである。
【００６４】
医薬品としての投与について、前記化合物は、ここでさらに定義されるように、本願発明の開示による化合物及び調剤学的に受容可能なキャリアを具備する医薬組成物において使用されるものである。そのような医薬組成物は、経口投与、静脈内投与、筋内投与、皮下投与、経鼻投与、直腸投与、口腔投与、若しくは経皮投与のために採用され、調剤学的に受容可能なキャリア、抗原性補強薬、希釈剤、安定剤等を具備することが好ましい。
【００６５】
例えば、本願発明の化合物は、油、プロピレン、グリコール若しくは一般的に注射を製造するために一般的に使用される溶剤に溶解するものである。前記キャリアの適当な例としては、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、野菜オイル、ミリスチン酸イソプロピル等が含まれるが、これに限定されるものではない。本願発明の化合物は、生理食塩水及びのような水溶性溶剤と５％のＤ型グリコースにおいて、若しくは、野菜オイル、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル及びプロピレングリコールのような水溶性溶剤において、溶解、懸濁若しくは乳化によって注射器に処方されることが望ましい。本願発明の処方は、溶剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤及び防腐剤のような適当な添加剤のいくつかを含むことが望ましいものである。
【００６６】
１つの実施形態において、本願発明の化合物は、これに限定されるものではないが、錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末、顆粒の形で、若しくは液体若しくは半固形の形で、経口投与されることが望ましい。
【００６７】
経口製剤は、これに限定されるものではないが、持続放出製剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤、安定剤、抗酸化剤、香味添加剤、分散剤、電解質添加剤、緩衝化剤、染料、若しくは保存料を含むことが望ましい。適当な添加剤及び処方は、当業者には公知であり、レミントンのような標準的な研究論文に開示されている（「薬学の科学と実践」、リピンコット、ウイリアムズアンドウイルキンズ、２０００）。代表的な持続放出製剤は、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、別のセルロースエーテル、デンプン、α化デンプン、ポリメタクリル酸、酢酸ビニル、微晶質セルロース、デキストラン、及びこれらの混合物のような水と接触すると膨出するものであるが、これに限定されるものではない。崩壊剤はα化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、架橋ＣＭＣ−Ｎａ、及び低置換度ヒドロキシメチルセルロース、同様にそれらの混合物であるが、これに限定されるものでない。適当な充填剤及び結合剤は、微晶質セルロース；粉末セルロース；ラクトース（無水若しくは一水和物）；圧縮性砂糖；デンプン（例えばコーンスターチ若しくはポテトスターチ）；α化デンプン；果糖；蔗糖；Ｄ型グルコース；デキストラン；マニトール、マルチトール、ソルビトール、ラクチトール及びサッカロースのような他の糖類；シリコン化微晶質セルロース；リン酸水素カルシウム；リン酸水素カルシウム二水和物；リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム；乳酸カルシウム；若しくはそれらの混合物を含むものであるが、これに限定されるものではない。潤滑剤、抗接着剤及び／若しくは流動促進剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水添植物油、水素化ひまし油、ステアリンフマル酸ナトリウム、マクロゴール、グリセロールジベヘネート、コーンスターチ、二酸化ケイ素、さらにこれらの混合物を含むものであるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
好ましい実施形態において、前記化合物は、経皮投与されるものである。この投与のモードは、経口投与の初回通過効果を防止し、ある症例において特別な利点のある一定のプラズマレベルを提供するものである。例えばパッチ若しくは電気泳動装置のような経皮投与システムの設計は、従来技術、たとえばヴェンカトラマン及びゲイル、生体材料１９９８、第１９巻１１１９頁；プラウスニッツ及びランガー、Ｎａｔバイオテクノロジー２００８，第２６．１１巻１２６１頁；ＷＯ２００１／４７５０３；ＷＯ２００９／０００２６２；ＷＯ９９／４９８５２；ＷＯ０７／０９４８７６から公知である。
【００６９】
したがって、１つに実施形態は、ここに開示さえた化合物を具備する医薬組成物に関するものであり、この医薬組成物は、経皮システムであり、好ましくは、例えば一体型の「薬剤入り接着剤」の形のパッチ若しくは貯留層型のパッチであることが望ましい。
【００７０】
本願発明の特に好ましい実施形態において、経皮投与パッチは、Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミンを具備し、好ましくはその（Ｒ）−鏡像異性体の形のエナンチオピュアであり、遊離塩基として若しくは調剤学的に受容可能な塩としてのいずれかである。
【００７１】
本願発明に係る化合物の好ましい服用レベルは、患者の状態及び体重、所定の疾患の重篤度、投薬形態、及びルート及び投与期間を含むいろいろな要因に依存するが、当業者によって適当に選択されることも可能である。いろいろな実施形態において、前記化合物は、一日体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇの範囲内の量で、若しくは一日体重１ｋｇ当たり０．０３〜１ｍｇの範囲内の量で投与されるものである。それぞれの投与量は、有効成分が１日当たり約０．０．１〜１００ｍｇの有効成分、若しくは１日当たり０．２〜５０ｍｇの有効成分、若しくは１日当たり０．３〜２０ｍｇの範囲内にあるものである。服用は、一日一回、若しくは１日数回それぞれ分配されて投与されることが望ましい。
【００７２】
本願発明の別の様相は、上述したような医薬若しくは医薬組成物を具備するキットであり、その使用についての説明書である。
【００７３】
本願発明に係る医薬は、ＣＮＳ（中枢神経系）疾患の「単独型」治療として本願に開示された化合物の１つを具備することが望ましい。また、それに代えて、本願に開示された化合物は、併用療法において他の有効な薬剤と共に投与されることが望ましい。本願発明に係る化合物は、異なる作用機序を有する別の抗鬱剤と結合されるが、これに限定されるものではない。同様に、本願発明に係る化合物は、疼痛状態が治療されるべきであるならば、鎮痛剤と結合されるものである。また、本願発明に開示される化合物は、パーキンソン病及びレボドパ関連運動障害を治療するためにレボドパと組み合わせて使用されることが好ましい。併用療法において、２つ若しくはそれ以上の有効成分は、同じ処方を介して若しくは例えば独立した生薬のユニットにおける「部品のキット」として提供される。また、２つ若しくはそれ以上の有効成分は、同時投与されることができるか若しくはそれに続く例えば間隔の開いた治療において投与される。
【００７４】
本願発明の化合物は、有益な薬剤であり、ＣＮＳ系のいろいろな疾患の治療及び／若しくは予防に使用されることもできるものである。これによって、本願発明の１つに実施形態は、ここに記載されるように、薬剤として使用される化合物であり、特にセロトニン信号システムの機能不全を引き起こす疾患の治療と予防のために使用される化合物であり、その例は下記に開示されるものである。
【００７５】
セロトニン５−ＨＴ１ａ受容体に対する親和性によって、１つに実施形態における本願発明の化合物は、下記のようないろいろな疾患の治療と予防のための薬剤の製造に使用されるものである。
●  疼痛、特に慢性痛（侵害性及び神経障害性）、例えば下記するものを含むもの、
○  三叉神経痛のような単神経障害を含む神経障害痛（中枢及び末梢）及び多発性神経障害痛であって、糖尿病性神経障害、ヘルペス性感染症若しくはあの感染症、エイズ、若しくは癌のような疾患に付随するもの、
○  術後疼痛；
○  炎症性痛覚；
●  偏頭痛の治療及び予防；
●  例えば下記のような鬱病；
■  大鬱を含む内因性鬱病及び双極性障害の鬱期
■  身体因性鬱病
■  心因性鬱病；
●  全般性不安、パニック障害、例えば社会恐怖症のような恐怖症、及び外傷後障害のような不安障害；
●  強迫性障害及び／若しくは攻撃性障害；
●  双極性障害の躁病相、急性突発性精神病、他の疾患に付随する精神病、薬物性精神病、及び特定の総合失調症を含む精神病；
●  注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）；
●  下記のものを含む運動障害、
○  例えばパーキンソン病のような突発性運動障害、及び震え、無動症、及び運動障害のような運動障害を付随するもの；セガワ症候群；若しくはトゥレット障害、
○  例えば遅発性ジスキネジー若しくはレポドパ遊動性ジスキネジーのような薬物性運動障害；
●  コカイン、アルコール、アヘン剤及びニコチン依存のような嗜癖障害；
●  性機能障害、特に男性若しくは女性性別対応障害、特に男性性的機能不全；
●  健忘症及び／若しくは認知障害
●  自閉症、若しくは自閉症に付随する疾患；
●  発作；
●  尿失禁；及び／若しくは
●  睡眠障害。
【００７６】
上述された治療的適応は、神経変性疾患の治療と予防であり、５−ＨＴ１ａ作動薬の神経保護的効果によって、その物質は、病態生理学的症状の発現の原因若しくは結果としてニューロンの破壊若しくは損失を遅延若しくは停止させるものである。そのような病気は、例えば筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、てんかん、パーキンソン病若しくは例えばパーキンソンプラス症候群のような他のシヌクレン病である。
【００７７】
本願発明に開示される別の実施形態は、ここに記載されているような化合物を治療的に効果のある量において投与することによって、上述したような疾患を有する対象を治療する方法である。１つの様相によれば、本願発明に開示される化合物で治療されるべき対象は、所定の疾患若しくはいろいろな疾患の従来の診断に基づいた上記疾患の１つ若しくは２つの治療を必要としていることが決定される。
【００７８】
定義
「アダマンチル」は、アダマンタン（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンのラジカルに当てはまるものである。
「アルキル」は、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を含む。炭化水素鎖は、直鎖若しくは分枝鎖のいずれかである。「アルキル」の例は、１−６炭素原子（「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」）を有するもの、１−５炭素原子（「Ｃ１−Ｃ５）アルキル」）を有するもの、１−４炭素原子（「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」）若しくは単に１−３炭素原子（「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」）を含むものである。この言葉は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−アミル等のような基によって実証される。
「アルキルアミノカルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基に当てはまるものであり、アルキル基については上記に定義されたものである。
「アルキルオキシカルボニル」−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒラジカルに関するものであり、ここでＲは、ここで定義されたアルキル基である。いろいろな実施形態において、「アルキルオキシカルボニル」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルオキシカルボニル基、若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシカルボニル基である。
「アルキルオキシ」若しくは「アルコキシ」は、−ＯＲ基を有するものであり、Ｒは、ここで定義され、上記で実証された「アルキル」である。特別なアルキルオキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１，２−ジメチルブトキシ等を含むものである。
「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ−ジアルキル基に関するものであり、「ジアルキル」はＮ原子に結合される（上記に定義された）２つの独立したアルキル基を指すものである。「ジアルキルアミノカルボニル」は、−Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、３つの炭素原子まで各々２つの独立したアルキル基が、窒素原子に結合される。
「ホルミル」は、−ＣＨ＝Ｏ基に当てはまるものである。
「フラニル」は、フラン（Ｃ４Ｈ４Ｏ；オキサシクロペンタジエン）の芳香族複素環式ラジカルに当てはまる。
「ハロ」若しくは「ハロゲン」は、特に、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードに当てはまる。好ましいハロゲン基は、フルオロ若しくはクロロのいずれかである。
「複素環式芳香族」は、ここで定義されるような芳香族複素環に当てはまる。複素環式芳香族基が１つ若しくは複数の置換基で置換されているかどうかは、本明細書の全体にわたって及び各項目にわたって特定されている。
「複素環」は、リングを形成する原子が炭素と異なっている少なくとも１つの環を具備する化合物に当てはまる。
「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルに当てはまる。
「イミダゾリル」は、イミダゾール（Ｃ３Ｈ４Ｎ２；１，３−ジアザ−２，４−シクロペンタジエン）の芳香族複素環式ラジカルに当てはまる。
「フェニル」は、−Ｃ６Ｈ５芳香族ラジカルに当てはまる。
「フェノキシ」若しくは「フェニルオキシ」は、−Ｏ−フェニル基を具備するものであり、ここで「フェニル」は、上記に定義されたような意味を有するものである。
「フェニルアルキル」は、フェニル基で置換された「アルキル」基であり、ここで「アルキル」は、上記で定義されたものである。例えば、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、フェニル基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに当てはまるものである。フェニルアルキル基の例は、フェニルエチル及びベンジルであり、ここでベンジルは、フェニルアルキル基であることが好ましい。
「フェニルアルキルオキシ」は、フェニル基で置換された「アルキルオキシ」基である。フェニルアルキルオキシは、フェニルエチルオキシ及びベンジルオキシである。
「ピラゾリル」は、ピラゾール（Ｃ３Ｈ４Ｎ２；１，２−ジアゾール）のラジカルに当てはまる。
「ピリジル」は、ピリジン（Ｃ５Ｈ５Ｎ；アザベンゼン）のラジカルに当てはまる。
「ピリミジニル」は、ピリミジン（Ｃ４Ｈ４Ｎ２；１，３ジアジン）のラジカルに当てはまる。
「チエニル」は、チオフェン（Ｃ４Ｈ４Ｓ；チアシクロペンタジエン）の−Ｃ４Ｈ３Ｓ芳香族複素環式ラジカルである。
「トリアゾリル」は、２つの炭素原子及び３つの窒素原子からなる５員環を有する分子式Ｃ２Ｈ２Ｎ３の芳香族複素環式ラジカルに当てはまる。
「１，２，３−トリアゾリル」及び「１，２，４−トリアゾリル」は、それぞれの環のＮ原子の位置を特定する数を有するトリアゾリル残基に当てはまる。
他のものを明確に特定しない場合には、「アルキル」、「フェニル」、「ヘテロアリル」、「フラニル」、「ピラゾリル」等は、非置換であることを意味するものである。もし「アルキル」、「フェニル」若しくは「ヘテロアリル」が所定の置換基において置換されたことを明確に述べた場合、これは通常、「アルキルオキシ」、「アルキルスルホニル」、「フェノキシ」、「ヘテロアリルオキシ」等のような同一の置換基においてより複雑な構造のそれぞれ「アルキル」、「フェニル」、若しくは「ヘテロアリル」部分構造に当てはまる。
本願発明の開示において、もし化合物の少なくとも約９５％、好ましくは約９６％、９７％、９８％、少なくとも約９９％が、例えば（Ｒ）−鏡像異性体である特別な鏡像異性体からなると共に、例えば（Ｓ）−鏡像異性体のような別の鏡像異性体が、約５％、４％、３％、２％以下であり、特に約１％以下で存在する場合には、その化合物は、「鏡像異性的に純粋」である若しくは「エナンチオピュア」であると考えられる。
「調剤学的に受容可能な」は、薬剤の調合の使用において安全なものとして一般的に考えられることを意味するものであり、そのような使用に関する連邦若しくは州政府の監督官庁、例えばアメリカ合衆国の食品医薬品局（ＦＤＡ）若しくは欧州医薬品庁によって正式に承認されたことを意味するものであり、及び／若しくはアメリカ薬局方若しくは動物の使用及び特にヒトの使用において他の一般的に認められた薬局方に列挙されたものであることを意味するものである。
「調剤学的に受容可能な塩」は、調剤学的に受容可能であり、本願発明の化合物の所望の調剤学的活性を有する本願発明の化合物の塩に当てはまる。そのような塩は：（１）酸付加酸であって、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で形成されたもの；若しくは下記するような有機酸で形成されたもの：酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、経皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸。他の塩は、２，２−ジクロロ酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、２−アセトアミド安息酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、樟脳、チクロ、ラウリル硫酸塩、エジシル酸塩、エシレート、イセチオン酸塩、蟻酸塩、ガラクタル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルセプテート、グルクロン酸塩、オキソグルタル酸塩、馬尿酸塩、ラクトビオン酸塩、ナパジシル酸塩、キシナホ酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルミテート、エンボネート、ピドレート、ｐ−アミノサルチル酸塩、セバシン酸塩、タンニン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩等；若しくは（２）酸性プロトンが本願発明の化合物に存在する時に形成される塩であって、例えばアンモニア、アルギニン、ベネサミン、ベンザチン、カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアンモニウム、エタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ヒドラバミン、イミダゾール、リジン、マグネシウム、ヒドロキシエチルモルホリン、ピペラジン、カリウム、エポラミン、ナトリウム、トロラミン、トロメタミン若しくは亜鉛で、置換されるもの。
「調剤学的に受容可能なキャリア」は、希釈剤、アジュバント（補助剤）、賦形剤、若しくはそれでキャリア、または本願発明の化合物が投与される含有物であり、ここで定義するように調剤学的に受容可能な含有物に当てはまるものである。
「予防すること」若しくは「予防」は、病気若しくは疾患にかかるリスクを減少させること（例えば、疾患の臨床症状の少なくとも１つが、疾患に晒されるか若しくは感染しやすいが、疾患を経験していないか疾患の発現がない対象において、発症しないようにすること）に当てはまるものである。
「対象」は、ヒトである。「ヒト」、「患者」及び「対象」は、ここでは交互に用いられる。
「薬剤学的に有効な量」は、疾患を治療するために対象に投与されるときに、その疾患の治療に十分な効果がある化合物の量を意味する。この「薬剤学的に有効な量」は、化合物、疾患及びその重篤度、及び治療される患者の状態、年齢、体重、性別等によって変化するものである。
病気若しくは疾患の「治療すること」若しくは「治療」は、１つの実施形態では、病気若しくは疾患を改善することに当てはまる（例えば、病気の進行を止めること若しくは減少させること、又は病気の臨床症状の１つを少なくとも減少させること）。別の実施形態において、「治療すること」若しくは「治療」は、対象によって目に見える成果が上がっているかどうかではなく、少なくとも１つの物理的パラメータを改善することに当てはまる。さらに別の実施形態では、「治療すること」若しくは「治療」は、物理学的に（例えば、認識されない症状における認識の安定化）、生理学的に（例えば、生理学的パラメータの安定化）のいずれか、若しくは両方で、病気若しくは疾患を改善することに当てはまる。別の実施形態において、「治療すること」若しくは「治療」は、病気若しくは疾患の発病若しくは進行を遅延させること若しくは防止することに当てはまる。
【００７９】
本願発明の特定の項目
本願は罪絵の特定の実施形態は、下記に列挙された項目１〜２８である。これらの項目は、本願発明をされに説明するための限定されない例であるが、本願発明の開示及び範囲を限定するものではない。
【００８０】
項目
１）  化学式Ｉの化合物
【００８１】
【化５】
0005951500.tif 000006
ここで、
ＲはＯＲ１であり、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル若しくはＮＨＲ３である；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２基、−ＳＯ２ＣＦ３、若しくは１つ若しくは複数のハロゲン原子で非置換若しくは置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、若しくはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ基であり、ここでフェニル基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、ハロゲン若しくはＣＦ３から選択された１つ若しくは複数の置換基で付加的に置換されるものである；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、ホルミル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル基、若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル基である；
Ｃｙは、芳香族、複素環式若しくは非芳香族環状基Ｘ，Ｙ若しくはＺであり、Ｘは、１つ若しくは２つのＲ４基で非置換若しくは置換される５員若しくは６員芳香族若しくは芳香族複素環である；
Ｙは、１つ〜３つのＲ５基で非置換若しくは置換され若しくはそのリングシステムが下記する化学式６の中から選択される二環式芳香族若しくは芳香族複素環システムである；
【００８２】
【化６】
0005951500.tif 000007
【００８３】
ここで、破線によって横断された結合は、アミノテトラミン骨格へのＹ基の付着部位を示すものである；
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル基、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、若しくはＣ１−Ｃ３アルコキシ基から独立して選択されたものであり、それぞれのアルキル基若しくはアルコキシ基は、１つ若しくは複数のハロゲン若しくはヒドロキシル基で置換されることが好ましく、且つＺは、その鏡像異性体、結晶、溶媒和物及び薬剤学的に受容可能な塩を含むメチル及び／若しくはヒドロキシルで非置換若しくは置換されたアダマンチルである。
【００８４】
２）前記項目１に係る化合物で、ＲがＯＲ１であるもの。
【００８５】
３）前記項目２に係る化合物で、Ｒ１がメチル、水素若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であるもの。
【００８６】
４）前記項目１〜３のいずれか１つの化合物であって、Ｃｙが、フェニル基、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基の群から選択され、且つ１つ若しくは２つのＲ４基で非置換若しくは置換された５員若しくは６員の芳香族若しくは芳香族複素環であるもの。
【００８７】
５）  前記項目１〜４に係る化合物であって、Ｃｙは、非置換アダマンチルであり、好ましくはアダマント−１−イルであるもの。
【００８８】
６）  前記項目１〜４に係る化合物であって、Ｃｙは、１つ〜３つのＲ５基で非置換若しくは置換され、その環システムが下記の化学式から選択された二環式芳香族若しくは芳香族複素環システムＹであること。
【００８９】
【化７】
0005951500.tif 000008
【００９０】
ここで、それぞれのＲ５は、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１−ｃ３）アルキル基、若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から独立して選択されるものであり、それぞれのアルキル基若しくはアルコキシ基は、１つ若しくは複数のハロゲン若しくはヒドロキシル基で置換されることが望ましい。
【００９１】
７）化学式ＩＩを有する化合物
【００９２】
【化８】
0005951500.tif 000009
【００９３】
ここで、
Ｒ１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２基、若しくは１つ若しくは複数のハロゲン原子で非置換若しくは置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であること；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ＆）アルキルオキシ基、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、若しくはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ基であり、前記フェニル基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、ハロゲン若しくはＣＦ３から選択された置換基で付加的に置換されること；
Ｃｙは、フェニル基、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基の群から選択される５員若しくは６員の芳香族若しくは芳香族複素環であり、それらの各々が、１つ若しくは２つのＲ４基で非置換若しくは置換されること；
各々のＲ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から独立して選択されるものであり、それぞれのアルキル基若しくはアルコキシ基は、その鏡像異性体、結晶、溶媒和物、及び調剤学的に受容可能な塩を含む１つ若しくは複数のハロゲン若しくはヒドロキシル基で置換されることが望ましいこと。
【００９４】
８）  前記項目７に係る化合物であって、Ｒ１が、水素、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基であり、好ましくは（Ｃ１−Ｃ＆）アルキル基であるもの。
【００９５】
９）  前記項目７に係る化合物であって、Ｒ１がメチルであるもの。
【００９６】
１０）  前記項目１〜３若しくは７に係る化合物であって、Ｃｙが、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択された１つ若しくは２つのＲ４基で非置換若しくは置換されたチエニル基若しくはフェニル基であり、それぞれのアルキル基若しくはアルコキシ基が１つ若しくは複数のハロゲン原子若しくはヒドロキシル基で置換されることが望ましいもの。
【００９７】
１１）  前記項目１〜３若しくは７に係る化合物であって、Ｃｙが、ハロゲン、メチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、若しくはエトキシ基から選択される１つ若しくは２つのＲ４基で非置換若しくは置換されるフェニル基であるもの。
【００９８】
１２）  前記項目１〜３若しくは７に係る化合物であって、Ｃｙが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択された１つのＲ４基で非置換若しくは置換されたチエン−２−イルであるもの。
【００９９】
１３）    前記項目１〜３若しくは７に係る化合物であって、Ｃｙが、非置換チエニル基であり、好ましくは非置換チエン−２−イルであるもの。
【０１００】
１４）  前記項目１〜３若しくは７に係る化合物であって、Ｒ１が、水素若しくはエチルであり、Ｃｙが、フェニル若しくはチエニルであり、好ましくはチエン−２−イルであり、前記フェニルが、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、若しくはＣＦ３から独立して選択された１つ又は２つのＲ４基で付加的に置換されたもの。
【０１０１】
１５）  前記項目７に係る化合物であって、Ｒ１が、水素若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｃｙがチエン−２−イルであり、好ましくは非置換チエン−２−イルであるもの。
【０１０２】
１６）  前記項目１に係る化合物であって、
Ｒが、ヒドロキシル基若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、好ましくはメトキシ基であり、Ｃｙが、チエニル基好ましくはチエン−２−イル基、フェニル基、アダマンチル基好ましくはアダマント−１−イル基、フェロセニル基好ましくはフェロセン−１−イル基、及び［２．２］パラシクロファニル基好ましくは［２．２］パラシクロファン−４−イルの群から選択され、チエニル基若しくはフェニル基が、その鏡像異性体、結晶、溶媒和物及び調剤学的に受容可能な塩を有するヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、好ましくはメチル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、好ましくはメトキシ基の間から独立して選択された１つ若しくは２つの基で独立して非置換若しくは置換されるもの。
【０１０３】
１７）  前記項目１６に係る化合物であって、その鏡像異性体、結晶、溶媒和物及び調剤学的に受容可能な塩を有する
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン、
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン、
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−プロピルアミン、
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−プロピルアミン、
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン、
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン、  
Ｎ−［２−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン、
Ｎ−［２−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン、
Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン、
Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン、
Ｎ−［２−フェロセニルエチル］−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン、及び
Ｎ−［２−フェロセニルエチル］−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミンから選択されるもの。
【０１０４】
１８）  前記項目１に係る化合物であって、その鏡像異性体、結晶、溶媒和物及び調剤学的に受容可能な塩を有する
酢酸７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン−１−イルエステル、
４−ヒドロキシブタン酸７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン−１−イルエステル、
５−ヒドロキシペンタン酸７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン−１−イルエステル、
炭酸７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン−１−イルエステル、
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン、
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン、
Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルエチル）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン、
Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルエチル）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン、
Ｎ−（３−ベンゾ［ｂ］チエニルエチル）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン、
Ｎ−（３−ベンゾ［ｂ］チエニルエチル）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン、
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルエチル）アミン、
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルエチル）アミン、
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルエチル）アミン、
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルエチル）アミン、
Ｎ−（８−メチルチオテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン、
Ｎ−（８−アミノテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン、
Ｎ−（８−メチルアミノテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン、
Ｎ−（８−ジメチルアミノテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン、
７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン−１−イルフホルムアミド、及び
７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン−１−イルカルバミン酸エチルエステル
から選択されるもの。
【０１０５】
１９）  それ自身の鏡像異性体、結晶、溶媒和物及び調剤学的に受容可能な塩を有するＮ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル」アミン。
【０１０６】
２０）  Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル」アミンと、鏡像異性的に純粋な有機酸、好ましくは酒石酸若しくはジベンゾイル酒石酸との塩。
【０１０７】
２１）  塩基性Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル」アミン。
【０１０８】
２２）  項目１〜２１のいずれか１つに係る化合物、特に項目１９，２０及び２１に係る化合物であって、該化合物の少なくとも９０％が、（Ｒ）構造であるもの。
【０１０９】
２３）  治療に使用される項目１〜２２のいずれか１つに係る化合物。
【０１１０】
２４）  項目１〜２３のいずれか１に係る少なくとも１つに化合物と、調剤学的に受容可能なキャリアとを具備する医薬組成物。
【０１１１】
２５）  経口投与若しくは経皮投与のために適合された項目２４に係る医薬組成物、
【０１１２】
２６）  経皮投与パッチである項目２５の医薬組成物。
【０１１３】
２７）  Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−２−チエニル）エチル」アミン若しくはその調剤学的に受容可能な塩を具備する項目２６の経皮投与パッチ。
【０１１４】
２８）  中枢神経系の疾患、好ましくはセトロニン伝達の攪乱に付随する疾患の治療のために薬剤を調合するための項目１〜２２のいずれか１つに係る化合物の使用。
【０１１５】
２９）  項目２８に係る使用であって、前記疾患が、鬱病、不安障害、若しくはパニック障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害、疼痛、性的障害、若しくは運動障害であるもの。
【０１１６】
３０）  項目２９に係る使用であって、前記運動障害が、ドーパミン（Ｌ−ドーパ）に付随するジスキネジーであるもの。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】図１は、ヒト５−ＨＴ１ａセロトニン受容体で、基準セロトニン（５−ＨＴ）の活性と比較した化合物１及び２の機能的活性を示すものである。
【図２】図２は、化合物１の経口投与の後、ネズミフォルマリン分析試料における常同運動時間の抑制を示すもので、（ａ）３ｍｇ／ｋｇの化合物１の経口投与を示し、（ｂ）１０ｍｇの化合物１の経口投与を示す。
【図３】図３は化合物１の結晶塩基のＸＲＰＤスペクトラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１８】
実験の部
Ａ．合成
【実施例】
【０１１９】
１．一般的な合成配列
化学式Ｉの化合物は、下記する化学式Ａ１（化９におけるｆｏｒｍｕｌａＡ１）に係る位置８に置換される２−テトラロンから開始して合成される。プロピルアミン及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素移動試薬を使用する化合物Ａ１の還元的アミノ化が、良好な生産において化学式Ａ２（化９におけるＦｏｒｍｕｌａＡ２）の第２級アミンを与える。
【０１２０】
【化９】
0005951500.tif 000010
【０１２１】
化学式Ａ２の化合物のそれに続くアシル化は、化学式Ａ４（化１０におけるｆｏｒｍｕｌａＡ４）に係るアミドを生じる。この結合反応において、化学式Ａ３（化１０におけるｆｏｒｍｕｌａＡ３）による酸誘導体が、酸塩化物、酸臭化物若しくは酸無水物として、若しくはそれに代わるアミド結合にために使用される代表的な活性化剤の存在における遊離酸化合物として活性化された形式において使用されるものである。
【０１２２】
【化１０】
0005951500.tif 000011
【０１２３】
この化１０において、Ｗは、ヒドロキシル基、クロロ基、ブロモ基若しくはアルキルカルボニルオキシ基から選択されるものである；且つ
もしＷがヒドロキシル基であるならば、対応する酸誘導体は、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシアザベンゾトリアゾール、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム）若しくはＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラフルオロホウ酸テトラメチルイソウロニウム）のような酸特定活性化剤の付加によって活性化される。
【０１２４】
水素化リチウムアルミニウムのような還元剤の存在における化学式Ａ４に係る化合物のアミド基の還元は、この開示の実施形態としての最終化合物を示す化学式Ａ５（化１１におけｆｏｒｍｕｌａＡ５）の誘導体を生じる。
【０１２５】
【化１１】
0005951500.tif 000012

【０１２６】
尚、化学式Ａ１，Ａ２，Ａ３，Ａ４及びＡ５において、Ｒ及びＣｙは、上記に定義されるようなものであり、且つ化学式Ｉの化合物に関する説明において定義されるようなものである。
【０１２７】
もし、ＲがＯＲ１を示し、且つ最終化合物が８−ＯＨ基（例えば化学式Ｉ：Ｒ＝ＯＨ）によって置換されるならば、化学式Ａ６に係る化合物での開裂反応が実行されなければならない。例えば、ＨＢｒ、ＨＣｌ、Ｈｌ若しくはＨ２ＳＯ４若のような強い鉱酸若しくはＢＣｌ３若しくはＢＢｒ３のようなボロハリド型のルイス酸を使用する化学式Ａ６（化１２におけるｆｏｒｍｕｌａＡ６）（Ｒ１＝（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基）の化合物におけるアルキルオキシ基の酸加水分解が、この開示の実施形態として最終化合物を示す化学式Ａ７（化１２におけるｆｏｒｍｕｌａＡ７）に係る化合物の配置を明らかにする。
【０１２８】
【化１２】
0005951500.tif 000013
【０１２９】
ここで、Ｒ１及びＣｙは、上記に定義されたようなものであり、化学式Ｉの化合物に関する開示において定義されたようなものである。
【０１３０】
鏡像異性的に純粋な実施形態の合成は、  ジアステレオマー塩を形成するために、（Ｌ）−若しくは（Ｄ）−酒石酸、（Ｒ，Ｒ）−若しくは（Ｓ，Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸及びその誘導体、（Ｒ，Ｒ）−若しくは（Ｓ，Ｓ）−シンナモイル酒石酸及びその誘導体、（Ｌ）−若しくは（Ｄ）−マンデル酸、（Ｌ）−若しくは（Ｄ）−リンゴ酸、（Ｌ）−若しくは（Ｄ）−ショウノウ酸、（Ｌ）−若しくは（Ｄ）−Ｎ−アセチルフェニルアラニン、（Ｌ）−若しくは（Ｄ）−カンファースルホン酸、又は４−（ｒ）−若しくは４−（Ｓ）−４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドのような環式亜リン酸エステルのような鏡像異性的に純粋な酸と反応する化学式Ａ２に係る第２級アミンから開始する。結果として生じたジアステレオマー塩の立体化学的分解及びそれに続く塩基性条件下での遊離塩基の遊離は、化学式２Ａａ（化１３におけるｆｏｒｍｕｌａＡ２ａ）によるエナンチオピュアな第２級アミンＲ−（Ａ２）及びＳ−（Ａ２）において生じる。
【０１３１】
【化１３】
0005951500.tif 000014
【０１３２】
上記に詳細に記載されたように、鏡像異性的に純粋な化合物Ｒ−（Ａ２）若しくはＳ−（Ａ２）のそれに続く反応は、化１４及び化１５で示す内容の実施形態として最終化合物を示す化学式Ｉに係るエナンチオピュアな化合物の形成を生じる。
【０１３３】
【化１４】
0005951500.tif 000015
【０１３４】
【化１５】
0005951500.tif 000016
【０１３５】
ここで、化学式Ｉ及びＡ２ａのいずれかにおいて、Ｒ及びＣｙは、上記に定義されたものであり、化学式Ｉの化合物に関する開示内容において示されるものである。
【０１３６】
２  個々の化合物の合成
２ａ．化学式Ａ２による第２級アミンの合成  
化学式Ａ２の第２級アミンは、ｎ−プロピルアミンとの化学式Ａ１に係る８−置換２−テトラロン誘導体の還元的アミノ化反応によって合成された。還元は、溶媒として乾燥塩化メチレンにおけるナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在において達成された。その反応は、塩酸を付加することによって停止し、その結果として生じるアミノ塩酸塩は、塩基性条件下の水相から抽出され、最終的に塩酸塩として沈殿し、７５％以上の生産量を有する良好な生産量においてＡ２型の第２級アミンを入手できるものである。
【０１３７】
【化１６】
0005951500.tif 000017
【０１３８】
Ｎ−（８−メソキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン塩酸塩（Ａ２−１：Ｒ＝ＯＭｅ）
５．１ｇの８−メソキシ−２−テトラロン（Ａ１−１：Ｒ＝ＯＭｅ）の溶液（シグマアルドリッヒ、ミウニッヒ（ドイツ）から注文番号：５３５４５１として購入された）（３０ｍｍｏｌ）及び８０ｍＬ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２内の１７ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、４．９ｍＬのｎ−プロピルアミン（５９ｍｍｏｌ）が滴下によって付加された。室温で２５時間の攪拌の後、溶媒が蒸発され、その残渣が濃縮された塩酸に還元され、ジエチルエーテルで数時間洗浄された。水相が、５ＮのＮａＯＨで塩基性化され、数時間ジエチルエーテルで抽出され、回収された有機層がＮａ２ＳＯ４で乾燥され、溶媒が濃縮された。ジエチルエーテルに２０ｍＬの２ＭのＨＣｌ（４０ｍｍｏｌ）がふかされ、４℃で冷却され、塩酸塩の沈殿物が生じ、濾過されて、真空内で乾燥され白い塩が取得される。
生産量：５．８ｇ（７６％）
ＭＰ：１８１℃（文献：１９１−１９３℃、引例参照：ナイマン他、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９８９、第３２巻、２５３頁）。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ２１９（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３３９４，２９２７，１５８５，１４６６，１２５４，１０２６（遊離塩基）．１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．０７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，３Ｈ）,２．３１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）２．８７−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，７．７Ｈ），１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．３，２１．０，２６．８，２７．４，２８．６，４７．８，５５．８，５６．０，１０８．６，１２１．８，１２８．４，１３７．２，１５８．６，ＨＲ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦＮ３ＯＳ；計算されたもの：３８１．１０７８；見出されたもの：３８１．１０７５。
【０１３９】
（Ｒ）−Ａ２及び（Ｓ）−Ａ２型の鏡像異性的に純粋な第２級アミンが、イソプロパノールにおいて分離及び結晶化されたジアステレオマー塩の形成を生じるエタノールにおける４−（Ｒ）−若しくは４−（Ｓ）−４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドと反応することで合成された。化学式（Ｒ）−Ａ２及び（Ｓ）−Ａ２に係るエナンチオピュアな第２級アミンの遊離は、水酸化カリウムの水溶液で処理され、塩化メチレンで抽出されることによって達成される。それに代わって、（Ｒ）−Ａ２が、エタノール内の鏡像異性的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸を使用することによって調合される。
【０１４０】
【化１７】
0005951500.tif 000018
【０１４１】
（Ｒ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（（Ｒ）−Ａ２−１：Ｒ＝ＯＭｅ）
３０ｍＬのＥｔＯＨに、７２０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の４−（Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドを溶解した溶液に、１５ｍＬのＥｔＯＨに５７０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）のラセミ酸Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ２−１：Ｒ＝ＯＭｅ）（有機塩基として）を溶解した溶液を付加し、室温で４０分間攪拌した。真空内での溶媒の蒸発の後、その残留物は、２５ｍＬのアセトン内に再懸濁され、４０分間環流まで加熱された。前記溶液は冷却され、２０時間４℃で貯蔵された。その沈殿物は、イソプロパノールから２回再結晶され、（Ｒ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン及び４−（Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドからなる塩を得るために乾燥された。
生産量：１５０ｍｇの白い塩（１２％）
［α］Ｄ２５＝＋６３．６°（ＭｅＯＨにおいて）
【０１４２】
遊離塩基（Ｒ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミンを遊離するために、１４０ｍｇのジアステレオマー塩が、ＫＯＨの使用液に溶解され、塩化メチレンで数回抽出された。有機層はＮａ２ＳＯ４によって乾燥され、溶媒は真空で蒸発され、結果として生じる残留物は真空で乾燥され、純粋な（Ｒ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（（Ｒ）−Ａ２−１：Ｒ＝ＯＭｅ）を生じた。
生産量：５８ｍｇの黄色のオイル（９１％）。
ＭＳ，ＩＲ，１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲは、化合物Ａ２−１のデータと一致している。
［α］Ｄ２３＝＋８０．１°（ＭｅＯＨにおいて）
【０１４３】
また、１．０ｍＬのＥｔＯＨに１６０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のラセミ酸Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミンが溶解した溶液に、２．０ｍＬのＥｔＯＨに２７０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の（Ｌ）−（−）−Ｏ，Ｏ−（Ｒ，Ｒ）−ジベンゾイル酒石酸一水和物の溶液を付加し、濾過され、冷たいエタノールで洗浄され、１０％（ｖ／ｖ）水性ＫＯＨに懸濁された。４回塩化メチレンで水性層の抽出を行った後で、有機層が、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、溶媒が真空中で蒸発され、（Ｒ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（（Ｒ）−Ａ２−１：Ｒ＝ＯＭｅ）を得ることができた。
生産量：１３０ｍｇの黄色のオイル（８２％）。
ＭＳ，ＩＲ，１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲは、化合物Ａ２−１のデータと一致している。
［α］Ｄ２３＝＋６７．０°（ＭｅＯＨにおいて）
【０１４４】
（Ｓ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ｓ）−Ａ２−１：Ｒ＝ＯＭｅ）
４−（Ｓ）−４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドを使用する時に、（Ｒ）−Ａ２−１の調合により同様に合成され、（Ｓ）−Ｎ−（（−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン及び４−（Ｓ）−４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドからなるジアステレオマー塩を得ることができた。
［α］Ｄ２５＝−５４．２°（ＭｅＯＨにおいて）。
【０１４５】
純粋な（Ｓ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（（Ｓ）−Ａ２−１：Ｒ＝ＯＭｅ）の遊離は、（Ｒ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（（Ｒ）−Ａ２−１：Ｒ＝ＰＭｅ）の遊離について記載された手順によって達成することができた。
生産量：３４０ｍｇの無色のオイル（１７％）。
ＭＳ，ＩＲ，１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲは、化合物Ａ２−１のデータと一致している。
［α］Ｄ２３＝−７０．９°（ＭｅＯＨにおいて）。
【０１４６】
２ｂ．  化学式Ａ４によるアミドの合成
化学式Ａ４に係るアミドの形成は、第２級アミンＡ２を、塩基としてのトリエチルアミンの存在において、乾燥クロロホルム内の化学式Ａ３（Ｗ＝Ｃｌ）の適当な酸誘導体の酸塩化物と結合することによって達成された。もし第２級アミンは、塩酸として提供されるならば、遊離塩基は、結合する以前に遊離される必要があった。
【０１４７】
【化１８】
0005951500.tif 000019
【０１４８】
また、必要ならば、結合反応は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在においてＤＭＦに溶解され、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオルホスヘイト（ＨＡＴＵ）試薬によってさらに活性化された化学式Ａ３（Ｗ＝ＯＨ）による遊離酸誘導体を使用することによって達成される。
【０１４９】
【化１９】
0005951500.tif 000020
【０１５０】
化学式Ａ３による応用酸誘導体の多くは、合成に関するファインケミカルの既存の供給業者から購入することができる。もし別の言い方をしないならば、本願発明のすべての酸誘導体は、アクロスオーガニクス、ジール（ベルギー）、アルファアエサル、カールスルーエ（ドイツ）、メイブリッジ、チンタゲル、コーンウォール（イギリス）若しくはシグマ−アルドリッヒ、ミューニッヒ（ドイツ）から購入された。
【０１５１】
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（２−チエニル）アセトアミド（Ａ４−１：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−チエミル）
５ｍＬの乾燥ＣＨＣｌ３に、６０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＮ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン）の遊離塩基と０．１１ｍＬのＥｔ３Ｎ（０．７９ｍｍｏｌ）が溶解した溶液が、氷浴で冷却された。この混合物に、０．０５ｍＬ（０．４１ｍｍｏｌ）の２−チエニル塩化酢酸（Ａ３−１：Ｗ＝Ｃｌ，Ｃｙ＝２−チエニル）を付加した後、氷浴を取り去り、その反応は室温で２時間攪拌された。第２段階において、０．０５ｍＬ（０．４１ｍｍｏｌ）の２−チエニル塩化酢酸（Ａ３−１）が付加され、その反応は２０時間攪拌された。その混合物は、水溶性ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で数回洗浄され、最終的にＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。有機層は、ＭｇＳＯ４で乾燥され、その溶媒は真空中で蒸発された。ヘキサン／エチルアセテート４０／１の混合物を有するシリカゲルの残留物のフラッシュ・クロマトグラフィーは、Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（２−チエニル）アセトアミド生成物を得た。
生産量：６９ｍｇの黄色オイル（７４％）
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ３４３（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３３８６，２９２４，２８８１，１６３９，１４５８，１２５４，１０６８．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７４−３．０３（ｍ、３Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８３−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．４，１１．６，２２．６，２４．８，２６．７，２７．３，２８．１，２８．２，２９．８，２９．８，３５．６，３５．９，４４．１，４６．６，５１．８，５４．８，５５．２，１０６．９，１０７．０，１２０．８，１２０．８，１２３．５，１２４．２，１２４．６，１２４．７，１２５．８，１２５．８，１２６．３，１２６．６，１２６．７，１３６．４，１３６．９，１３７．２，１３７．２，１５７．３，１５７．４，１６９．５，１６９．９．
【０１５２】
（Ｒ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（２−チエニル）アセトアミン（（Ｒ）−Ａ４−１：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−チエニル）
合成は、３９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（（Ｒ）−Ａ２−１：Ｒ＝ＯＭｅ）及び０．０５ｍＬ（０．４１ｍｍｏｌ）の２−チエニル塩化酢酸を使用する場合、Ａ４−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーが、ヘキサン／エチルアセテート２０／１で実施された。
生産量：５０ｍｇの黄色オイル（８１％）。
ＭＳ，ＩＲ，１ＨＭＮＲ及び１３ＣＮＭＲは化合物Ａ４−１のデータと一致している。
［α］Ｄ２７＝＋７０．６°（ＭｅＯＨにおいて）
【０１５３】
（Ｓ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（２−チエニル）アセトアミン（（Ｓ）−Ａ４−１：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−チエニル）
合成は、３１０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の鏡像異性的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（（Ｒ）−Ａ２−１：Ｒ＝ＯＭｅ）及び０．３５ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）の２−チエニル塩化酢酸を使用するときに、Ａ４−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーはヘキサン／エチルアセテート２０／１で実施された。
生産量：３４０ｍｇの黄色オイル（７０％）
ＭＳ，ＩＲ，１ＨＭＮＲ及び１３ＣＮＭＲは化合物Ａ４−１のデータと一致している。
［α］Ｄ２２＝−２５．６°（ＭｅＯＨにおいて）
【０１５４】
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−フェニルアセトアミン（Ａ４−２：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝フェニル）
合成は、１２０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＮ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ２−１：Ｒ＝ＯＭｅ）及び０．１１ｍＬ（０．８３ｍｍｏｌ）のフェニル塩化酢酸（Ａ３−２：Ｗ＝Ｃｌ，Ｃｙ＝フェニル）を使用する時に、Ａ４−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーが、ヘキサン／エチルアセテート１０／１で実施された。
生産量：１４０ｍｇの無色オイル（７８％）。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ３３７（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３３５６，２９６２，２９３１，１６３９，１５８５，１４６６，１２５４，１１５５．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８５−０．９４（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７３−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．６９（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ、２Ｈ），７．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，５Ｈ），１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．５，１１．７，２２．７，２４．８，２６．９，２７．５，２８．０，２８．１，２９．９，３１．９，４１．４，４２．０，４４．０，４６．６，５１．７，５４．６，５５．２，１０６．９，１０７．０，１２０．８，１２０．８，１２３．７，１２４．４，１２６．２，１２６．６，１２６．６，１２６．７，１２８．５，１２８．６，１２８．８，１３５．７，１３６．５，１３７．０，１５７．４，１５７．４，１７０．６，１７１．０．
ＣＨＮ（％）：Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ２；演算されたもの（×０．１Ｈ２Ｏ）：Ｃ７７．８９；Ｈ８．０８；Ｎ４．１３；見出されたもの：Ｃ７７．７５；Ｈ７．８２；Ｎ４．２６．
【０１５５】
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（Ａ４−３：Ｒ＝ＯＭｅ，ＣＹ＝４−メトキシフェニル）
合成は、１１０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のＮ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ２−１：Ｒ＝ＯＭｅ）及び０．１２ｍＬ（０．７９ｍｍｏｌ）の４−メトキシフェニル塩化酢酸（Ａ３−３：Ｗ＝Ｃｌ，Ｃｙ＝４−メトキシフェニル）を使用する時、Ａ４−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーがヘキサン／エチルアセテート１０／１で実施された。
生産量：１６０ｍｇの無色オイル（８８％）
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ３６７（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３３９４，２９３１，２８３９，１６３５，１４６６，１２５０，１０６８．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８１−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．５３−３．０１（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．２４（ｍ，３Ｈ），１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．５，１１．７，２２．７，２４．８，２６．８，２７．５，２８．０，２８．１，２９．７，２９．９，４０．５，４１．０，４３．９，４６．５，５１．７，５３．４，５４．５，５５．２，５５．３，１０６．９，１０７．０，１１４．１，１２０．８，１２０．９，１２３．７，１２４．４，１２６．２，１２６．６，１２７．７，１２９．５，１２９．８，１３６．５，１３７．０，１５７．３，１５７．４，１５８．４，１５８．４，１７０．９，１７１．３．
ＣＨＮ（％）：Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ３；演算されたもの（×０．３Ｈ２Ｏ）：Ｃ７４．０８；Ｈ８．００；Ｎ３．７６；見出されたもの：Ｃ７４．２０；Ｈ８．４０；Ｎ３．６５．
【０１５６】
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（２，５−ジメチルフェニル）アセトアミド（Ａ４−４：Ｒ＝Ｏｍｅ，Ｃｙ＝２，５−ジメシルフェニル）
１０ｍＬの乾燥ＤＭＦに、３４０ｍｇ（（２．１ｍｍｏｌ）の２，５−ジメチルフェニル酢酸（Ａ３−４：Ｗ＝ＯＨ，Ｃｙ＝２，５−ジメチルフェニル）及び０．７０ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（４．２４ｍｍｏｌ）を混合した混合物が、氷浴で冷却された。５．０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した９５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アサベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）の付加後、８．０ｍＬの乾燥ＤＭＦに、６４０ｍｇ）（２．９ｍｍｏｌ）Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ２−１）が溶解した溶液が、滴下によって付加され、氷浴が取り除かれて、反応混合物が、室温で３時間攪拌された。この混合物は、水溶性ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で、数回洗浄され、その結果として生じた水性層が、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥され、その溶媒は、真空で蒸発された。ヘキサン／エチルアセテート６０／１０の混合物でのシルカゲル上の残留物のフラッシュ・クロマトグラフィーは、生成物Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（２，５−ジメチルフェンル）アセトアミンを与えた。
生産量：６６０ｍｇの淡黄色固形物（８８％）。
ＭＰ：９６℃。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ３６５（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３３８６，２９２７，２８６６，１６４３，１４６６，１２５４，１０６８．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６１−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．５８−３．３７（ｍ，６Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．９１−７．１３（ｍ，４Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．５，１１．７，１９．２，１９．３,２０．９,２０．９,２２．８,２４．８,２６．９,２７．５，２８．０，２８．３，２９．８,２９．９,３８．９,３９．３,４４．０，４６．７，５１．８，５４．４,５５．２,１０７.０１０７．０,１２０．８,１２０．８，１２３．７１２４．４，１２６．２，２３６．６，１２７．４，１２７．５，１２９．６，１２９．７，１３０．１，１３０．１，１３３．０，１３３．２，１３４．０，１３４．０，１３５．４，１３５．５，１３６．５，１３７．０，１５７．４，１５７．４，１７０．７，１７１．１．
ＣＨＮ（％）：Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ２；演算されたもの：Ｃ７８．８７；Ｈ８．５５；Ｎ３．８３；見出されたもの：Ｃ７８．８２；Ｈ８．６７；Ｎ３．８５．
【０１５７】
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（２−ビフェニル−４−イル）アセトアミド（Ａ４−５：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−ビフェニル−４−イル）
合成は、３７０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）のＮ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ２−１：Ｒ＝ＯＭｅ）と、２５０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の２−ビフェニル−４−酢酸（Ａ３−５：Ｗ＝ＯＨ，Ｃｙ＝２−ビフェニル−４−イル）を使用する時に、Ａ４−４の調合によって実施された。ヘキサン／エチルアセテート２０／１の混合物でのシリカゲル上の残留物のフラッシュ・クロマトグラフィーは、その生成物を与えた。
生産量：４６９ｍｇの白色固形物（９７％）。
ＭＰ：４３℃。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ４１３（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：２９６２，２９３３，２８３７，１６３５，１５８３，１４６６，１４４４，１２５４，１１１５，１０９２，７５６．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８５−０．９７（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），２．５６−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，５Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．７２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．６２（ｍ，４Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．５，１１．７，２２．７，２４．９，２６．９，２７．５，２８．０，２８．２，２９．８，２９．９，４１．０，４１．５，４４．０，４６．６，５１．８，５４．６，５５．２，１０７．０，１０７．０，１２０．８，１２０．８，１２３．６，１２４．４，１２６．２，１２６．６，１２７．０，１２７．１，１２７．２，１２７．２，１２７．３，１２７．４，１２８．７，１２９．０，１２９．３，１３４．７，１３４．８，１３６．５，１３７．０，１３９．６，１３９．６，１４０．８，１４１．０，１５７．４，１５７．４，１７０．５，１７０．９．
ＣＨＮ（％）：Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ２；演算されたもの：Ｃ８１．３２；Ｈ７．５６；Ｎ３．３９；見出されたもの：Ｃ８１．４２；Ｈ７．３３；Ｎ３．４３．
【０１５８】
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−アダマンチルアセトアミド（Ａ４−６：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝アダマンチル）
合成は、５７０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＮ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ２−１：Ｒ＝Ｏｍｅ）及び３６０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の２−アダマチル酢酸（Ａ３−６：Ｗ＝ＯＨ，Ｃｙ＝アダマンチル）を使用する時に、Ａ４−４の調合によって実施された。ヘキサン／エチルアセテート１０／１の混合物でのシリカゲル上の残留物のフラッシュ・クロマトグラフィーは、生成物を与えた。
生産量：５８０ｍｇの無色オイル（７８％）。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ３９５（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３４２１，２９００，２８４６，１６３１，１４６６，１２５４，１０９５，７５６．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８５−０．９４（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．７６（ｍ，１５Ｈ），１．８２−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９９（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１７（Ｍ、１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．５，１１．８，２３．２，２４．９，２７．１，２７．８，２８．２，２８．４，２８．８，２８．８，２９．９，２９．９，３３．５，３３．８，３６．８，３６．９，４２．８，４２．９，４３．７，４６．５，４６．６，４６．７，５０．７，５４．８，５５．３，１０６．９，１０７．０，１２０．８，１２０．８，１２３．９，１２４．５，１２６．２，１２６．６，１３６．６，１３７．１，１５７．４，１５７．４，１７０．７，１７１．４．
ＣＨＮ（％）：Ｃ２６Ｈ３７ＮＯ２；演算されたもの：Ｃ７８．９４；Ｈ９．４３；Ｎ３．５４；見出されたもの：Ｃ７８．７７；Ｈ９．７１；Ｎ３．３６．
【０１５９】
２ｃ．  化学式Ａ５によるアミンの合成
化学式Ａ４に係る化合物は、ジエチルエーテル内に溶解した水素化リチウムアルミニウムのような還元剤を使用して水素化された。この反応は、炭酸水素ナトリウムの水溶液を付加することによって終了し、この混合物は、セライト（商標）によって浄化され、アミンが有機溶媒で抽出され、フラッシュ・クロマトグラフィーによって浄化されてこの開示の実施形態としての最終化合物を示す化学式Ａ５の誘導体を得た。
【０１６０】
【化２０】
0005951500.tif 000021
【０１６１】
化合物２：Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（Ａ５−１：Ｒ＝Ｏｍｅ，Ｃｙ＝２−チエニル）
１０ｍＬの乾燥ジエチルエーテルに、１６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＮ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（２−チエニル）アセトアミン（Ａ４−１：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−チエニル）を溶解した溶液に、乾燥ジエチルエーテルにＬｉＡｌＨ４（０．１５ｍｍｏｌ）を溶解した１Ｍ溶液を滴下によって付加し、室温で２０時間攪拌した。その反応は、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を付加することによって終了し、その溶液は、セライト（商標）−ＭｇＳＯ４−セライト（商標）からなるマトリクスを解して濾過され、塩化メチレン及びエチルアセテートによって洗浄された。真空による有機溶媒の蒸発の後、その残留物は、０．５％（ｖ／ｖ）ジメチルエチルアミンの存在によるヘキサン／エチルアセテート１０／１の混合物で、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって浄化され、２（Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（Ａ５−１：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−チエニル）の化合物２を得た。
生産量：９．８ｇの無色オイル（６４％）
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ３２９（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３３５６，２９２７，１５８５，１４６６，１４３５，１２５４，１０７２，１０２２．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．７６−３．０３（ｍ，８Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．９，２２．５，２５．５，２６．２，３０．２，３０．３，５２．８，５２．９，５５．２，５７．２，１０６．８，１２０．８，１２３．１，１２４．４，１２５．４，１２６．０，１２６．５，１３７．９，１４３．３，１５７．６．
ＣＨＮ（％）：Ｃ２０Ｈ２７ＮＯＳ；演算されたもの：Ｃ７２．９０；Ｈ８．２６；Ｎ９．７３；Ｓ９．７３；見出されたもの：Ｃ７２．６９；Ｈ８．２５；Ｎ４．１３；Ｓ９．３９．
【０１６２】
化合物２ａ：（Ｒ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（（Ｒ）−Ａ５−１：Ｒ＝Ｏｍｅ，Ｃｙ＝２−チエニル）
４５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（２−チエニル）アセトアミン（（Ｒ）−Ａ４−１：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−チエニル）を使用するときに、Ａ５−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、０．５％（ｖ／ｖ）のジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン／エチルアセテート４０／１の混合物を使用することで実施された。
生産量：２５ｍｇの無色オイル（５７％）。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲは、化合物Ａ５−１のデータと一致している。
［α］Ｄ２７＝＋５９．８°（ＭｅＯＨにおいて）
【０１６３】
化合物２ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（（Ｓ）−Ａ５−１：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−チエニル）
合成は、３４０ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（２−チエニル）アセトアミド（（Ｓ）−Ａ４−１：Ｒ＝ＯＭｅ．Ｃｙ＝２−チエニル）を使用する時に、Ａ５−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、０．５％（ｖ／ｖ）のジメチルエチルアミドの存在で、ヘキサン／エチルアセテート４０／１の混合物を使用して実施された。
生産量：７３ｍｇの無色オイル（２３％）
ＭＳ（ＥＩＭＳ）、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲは、化合物Ａ５−１のデータと一致している。
［α］Ｄ２７＝＋５６．３°（ＭｅＯＨにおいて）
【０１６４】
化合物４：Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ５−２：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝フェニル）
合成は、１２０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のＮ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−フェニルアセトアミン（Ａ４−２：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝フェニル）を使用する時に、Ａ５−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、０．５％（ｖ／ｖ）ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン/エチルアセテート２０／１の混合物を使用して実施された。
生産量：８８ｍｇの淡黄色オイル（７４％）。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ３２３（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３３８１，２９３３，１４６８，１２５５，１０７０，７６９．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．７２−３．０４（ｍ，８Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，５Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．９，２２．４，２５．５，２６．２，３０．２，３６．２，５２．８，５３．１，５５．２，５７．１，１０６．８，１２０．８，１２５．４，１２５．８，１２５．９，１２８．２１２８．８，１３７．９，４１．０，１５７．６．
ＣＨＮ（％）：Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ；演算されたもの（×０．２Ｈ２Ｏ）：Ｃ８０．７９；Ｈ９．０６；Ｎ４．２８；見出されたもの：Ｃ８０．６９；Ｈ９．１７；Ｎ４．２４．
【０１６５】
化合物６：Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミド（Ａ５−３：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝メトキシフェニル）
合成は、１４０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のＮ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミン（Ａ４−３：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝４−メトキシフェニル）を使用する時に、あ５−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、０．５％（ｖ／ｖ）ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン／エチルアセテート２０／１の混合物を使用して実施された。
生産量：１１０ｍｇの淡黄色オイル（７７％）。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ３２３（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３３９２，２９３５，１４６８，１２５２，１０３４．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，  １２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．６７−３．０３（ｍ，８Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８１，（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．９，２２．４，２５．５，２６．２，３０．２，３５．３，５２．８，５３．３，５５．２，５５．２，５７．１，１０６．８，１１３．７，１２０．８，１２５．４，１２５．９，１２９．７，１３３．１，１３７．９，１５７．６，１５７．８．
ＣＨＮ（％）：Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ２；演算されたもの（×０．１２５Ｈ２Ｏ）：Ｃ７７．６５；Ｈ８．８５；Ｎ３．９４；見出されたもの：Ｃ７７．５５；Ｈ９．０３；Ｎ３．８９．
【０１６６】
化合物８：Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２，５−ジメチル）フェニルエチル］アミン（Ａ５−４：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２，５ジメチルフェニル）
合成は、５１０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＮ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（２，５−ジメチル）フェニルアセトアミン（Ａ４−４：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２，５−ジメチルフェニル）を使用するときに、Ａ５−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、０．５％（ｖ／ｖ）ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン／エチルアセテート２０／１の混合物を使用して実施された。
生産量：３５０ｍｇの黄色オイル（７２％）。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ３５１（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３４１７，２９３１，１６４７，１４６６，１２５４，１０６８．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．６８（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，  １２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６７−３．０６（ｍ，８Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ、Ｊ＝１．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ７．７Ｈｚ，  １Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．９，１８．９，２０．９，２２．２，２５．６，２６．２，３０．２，３３．５，５１．７，５２．９，５５．２，５７．３，１０６．９，１２０．８，１２５．３，１２６．０，１２６．７，１３０．１，１３０．２，１３２．８，１３５．３，１３７．８，１３８．７，１５７．６．
ＣＨＮ（％）：Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ；演算されたもの（×０．２Ｈ２Ｏ）：Ｃ８１．１７；Ｈ９．４８；Ｎ３．９４；見出されたもの：Ｃ８１．３０；Ｈ９．４８；Ｎ３．９４．
【０１６７】
化合物１０：Ｎ−（２−アダマンチルエチル）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ５−５：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝アダマンチル）
合成は、５６０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＮ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−アダマンチルアセトアミン（Ａ４−５：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝アダマンチル）を使用する時に、Ａ５−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、０．５％（ｖ／ｖ）ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン／エチルアセテート３０／１の混合物を使用する実施された。
生産量：１１０ｍｇの淡黄色オイル（７７％）。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ３８１（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３３７９，２９００，２８４３，１５８５，１４６６，１２５４，１０７２．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．７４（ｍ，１５Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．９９（ｍ，９Ｈ），３．８２（ｓ、３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１２．０，２２．２，２５．３，２６．２，２８．８，３０．２，３２．１，３７．３，４２．６，４４．５，５２．９，５５．３，５４．１，１０６．９，１２０．８，１２５．４，１２６．０，１３７．９，１５７．６．
ＣＨＮ（％）：Ｃ２６Ｈ３９ＮＯ；演算されたもの（×０．４Ｈ２Ｏ）：Ｃ８０．３２；Ｈ１０．３２；Ｎ３．６０；見出されたもの：Ｃ８０．１８；Ｈ１０．２８；Ｎ３．５９．
【０１６８】
Ｎ−［２−（２−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ５−６：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−ビフェニル−４−イル）
合成は、４７０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＮ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（２−ビフェニル−４−イル）アセトアミン（Ａ４−５：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−ビフェニル−４−イル）及び溶媒としてＴＨＦを使用する時に、Ａ５−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、０．５％（ｖ／ｖ）ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサンを使用して実施された。
生産量：２１０ｍｇの淡黄色オイル（４７％）。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ３９９（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３４１７，３００６，２９３０，２８７０，２８３５，１５８５，１４６８，１３３９，１２５２，１０９７，１０７２，１００８，７６３，６９７．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．６８（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．７６−３．０５（ｍ，８Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．６１（ｍ，４Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．９，２２．４，２５．６，２６．２，３０．２，３５．９，５２．８，５３．０，５５．２，５７．２，１０６．８，１２０．８，１２５．４，１２６．０，１２６．９，１２７．０，１２８．７，１２９．２，１３７．９，１３８．８，１４０．１，１４１．２，１５７．６．
ＣＨＮ（％）：Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ；演算されたもの：Ｃ８４．１７；Ｈ８．３２；Ｎ３．５１；見出されたもの：Ｃ８４．３１；Ｈ８．２９；Ｎ３．６６．
【０１６９】
化合物１２：Ｎ−（２−フェロセニルエチル）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ５−７：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝フェロセニル）
合成は、３６０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のＮ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ２−１：Ｒ＝ＯＭｅ）及び２４０ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のフェロセニル酢酸（Ａ３−７：Ｗ＝ＯＨ，Ｃｙ＝フェロセニル）を使用する時に、Ａ４−４の調合によって実施された。ヘキサン／エチルアセテート１０／１の混合物でのシリカゲル上の残留物のフラッシュ・クロマトグラフィーは、Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−フェロセニルアセトアミドの粗生成物を与えた。
【０１７０】
その不安定な性質によって、その残留物は、１２（Ｎ−（２−フェロセニルエチル）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ５−７：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝フェロセニル）化合物を得るためにすぐに反応した。この反応は、５．０ｍＬのジエチルエーテル及び３．０ｍＬＴＨＦの混合物に溶解した９８ｍｇの粗Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−フェロセニルアセトアミンを使用する時に、Ａ５−１の調合によって達成された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、化合物１２を得るために、０．５％（ｖ／ｖ）ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン／エチルアセテート４０／１の混合物を使用して実施された。
生産量：２５ｍｇの黄色オイル（６％）。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ４３１（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３７７４，３３２９，２８１９，１８１５，１６６４，１５８９，１４０６，１２０３，１０５７，１０２６，７８３．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．６９−３．０２（ｍ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ、９Ｈ）６．６５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１２．０，２２．４，２５．６，２６．２，２９．５，３０．２，５２．１，５２．８，５５．２，５７．０，６７．１，６７．１，６８．１，６８．４，８７．２，１０６．８，１２０．８，１２５．４，１２６．０，１３７．９，１５７．６．
ＣＨＮ（％）：Ｃ２６Ｈ３３ＦｅＮＯ；演算されたもの：４３１．１９１２；見出されたもの：４３１．１９１２．
【０１７１】
化合物１４：Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（［２．２］パラシクロファン−４−イル）エチル］−アミン（Ａ５−８：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝［２．２］パラシクロファン−４−イル）
合成は、１６０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のＮ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ２−１：Ｒ＝ＯＭｅ）及び１１０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の［２．２］パラシクロファン−４−イル酢酸（Ａ３−８：Ｗ＝ＯＨ，Ｃｙ＝［２．２］パラシクロファン−４−イル）を使用するときに、Ａ４−４の調合によって実施された。ヘキサン／エチルアセテート４０／１０の混合物でシリカゲル上に残留物のフラッシュ・クロマトグラフィーは、Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（［２．２］パラシクロファン−４−イル）アセトアミドの粗生成物を与えた。その残留物は、５．０ｍＬのジエチルエーテルに溶解され、Ａ５−１の調合について記載されたように反応した。フラッシュ・クロマトグラフィーは、０．５％（ｖ／ｖ）ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン／エチルアセテート２０／１の混合物を使用して実施され、化合物１４が生成された。
生産量：５８ｍｇの淡黄色オイル（３１％）。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ４５３（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３４１８，２９２９，２８５３，１６６６，１５８６，１４６９，１４３８，１２５４，１０９６，１０７０，７９６，７６７，７１６．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．６８（ｍ，３Ｈ、Ｐｒ−２），２．００（ｍ，１Ｈ），２．３４−３．１７（ｍ，１８Ｈ），３．３７（ｍ，１８Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．１４（ｍ、１Ｈ），６．３６−６．５４（ｍ，５Ｈ），６．６３−６．７３（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１２．０，２２．４，２５．６，２５．８，２６．１，２６．２，３０．１，３０．２，３０．２，３３．６，３４．３，３５．０，３５．３，５１．９，５２．０，５３．０，５３．１，５５．２，５７．３，５７．３，１０６．８，１２０．７，１２０．８，１２５．４，１２６．０，１２９．１，１３０．４，１３２．１，１３３．１，１３３．３，１３４．６，１３４．７，１３５．０，１３５．１，１３７．５，１３７．６，１３７．９，１３９．３，１３９．４，１３９．６，１３９．７，１４０．０，１４０．１，１５７．６．
【０１７２】
２ｄ．  化学式Ａ７によるアミンの合成
位置８に水酸基（Ｒ＝ＯＨ）を担持し、化学式Ａ７において記載されたような一般的構造と同一である化学式Ｉによる化合物は、この開示の実施形態としてすでに合成された化学式Ａ６（Ｒ１＝（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）による化合物から開始して合成される。化学式Ａ６（Ｒ１＝Ｍｅ）による化合物のメトキシ基の酸補助加水分解は、塩化メチレンにおけるルイス酸としてのボロトリブロミド（Ｈｏｒｎ  Ｐａｒｍａｃｅｕｔｉｓｃｈ  Ｗｅｅｋｂｌａｄ  Ｓｃｉ．Ｅｄ．１９８５，第７巻、２０８頁）を使用することによって達成され、この開示の実施形態として化学式Ａ７による８−ＯＨ置換の最終化合物を提供する。
【０１７３】
【化２１】
0005951500.tif 000022
【０１７４】
化合物１：Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（Ａ７−１：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−チエニル）
４０ｍＬの乾燥塩化メチレンに溶解した６．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＮ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（Ａ５−１：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−チエニル）の溶液が、塩化メチレン（８０ｍｍｏｌ）に溶解したＢＢｒ３の１Ｍ溶液の８０ｍＬの溶液に付加され、室温で３時間攪拌された。その反応溶液は、５．０ｍＬ２５％の水溶性ＮＨ３と１５ｇの氷の混合物に付加され、４５分間攪拌された。有機相と水相が分離され、最終的なものが、塩化メチレンで数回抽出された。全ての有機相が収集され、炭酸水素ナトリウムと塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥された。その溶媒は、真空で蒸発され、その残留物が、１％（ｖ／ｖ）のジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン／エチルアセテート１０／１の混合物を使用してフラッシュ・クロマトグラフィーによって浄化された。
生産量：１．１ｇの淡黄色固形物（１７％）。
ＭＰ：９９℃。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ３１５（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３３６７，２９３１，２８７０，１５８５，１４６２，１２６１，１０８０．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ、−ＣＨ２−ｃＨ２−ＣＨ３），１．４６−１．６６（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３，軸方向Ｈ−３’），２．０１（ｍ，１Ｈ，赤道方向Ｈ−３’），２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，１Ｈ，軸方向Ｈ−１’），２．５８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３），２．７５−３．０７（ｍ，８Ｈ，赤道方向Ｈ−１’，Ｈ−２’，軸方向Ｈ−４’，赤道方向Ｇ−４’，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−チエニル，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−チエニル），６．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７’），６．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），６．８２（ｍ、１Ｈ，Ｈ−３），６．９２（ｄｄ，Ｊ−５．２Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．９８（ｍ、１Ｈ，Ｈ−６’），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＯＤ，１５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．９（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３），２２．４（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３），２５．５（Ｃ−１’若しくはＣ−３’），２５．６（Ｃ−３’若しくはＣ−１’），３０．２（Ｃ−４’若しくはＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−チエニル），３０．３（Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−チエニル若しくはＣ−４’），５２．７（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３若しくはＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−チエニル），５２．９（Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−チエニル若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３），５７．２（Ｃ−２’），１１１．９（Ｃ−７’），１２１．０（Ｃ−５’），１１２．９（Ｃ−８ａ’），１２３．２（Ｃ−５），１２４．６（Ｃ−３），１２６．３（Ｃ−６’），１２６．６（Ｃ−４），１３８．２（Ｃ−４ａ’），１４３．３（Ｃ−２），１５３．７（Ｃ−８’）．
ＣＨＮ（％）：Ｃ１９Ｈ２５ＮＯＳ；演算されたもの（×０．１２５Ｈ２Ｏ）：Ｃ７１．８３；Ｈ８．０１；Ｎ４．４１；Ｓ１０．０９；見出されたもの：Ｃ７１．９０；Ｈ８．２５；Ｎ４．３２；Ｓ１０．１１．
【０１７５】
化合物１ａ：（Ｒ）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（（Ｒ）−Ａ７−１：Ｃｙ＝２−チエニル）
合成は、２１ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル」アミン（（Ｒ）−Ａ５−１：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−チエニル）を使用する時に、Ａ７−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、０．５％（ｖ／ｖ）のジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン／エチルアセテート４０／１０を使用して実施され、化合物１ａを得た。
生産量：１４ｍｇの淡黄色オイル（７０％）。
ＭＳ，１ＨＭＲ及び１３ＣＮＭＲは、化合物Ａ７−１のデータと同一である。
［α］Ｄ２７＝＋４７．６°（ＭｅＯＨにおいて）。
【０１７６】
化合物１ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（（Ｓ）−Ａ７−１：Ｃｙ＝２−チエミル）
合成は、７６ｍｇ（［０．２３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−（（−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（（Ｓ）−Ａ５−１：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−チエニル）を使用するときに、Ａ７−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、１％（ｖ／ｖ）のジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン／エチルアセテート１０／１を使用して実施され、化合物１ｂを得た。
生産量：３９ｍｇの無色オイル（５２％）。
ＭＳ，１ＨＭＲ及び１３ＣＮＭＲは、化合物Ａ７−１のデータと同一である。
［α］Ｄ２２＝−３８．２°（ＭｅＯＨにおいて）。
【０１７７】
化合物３：Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ７−２：Ｃｙ＝フェニル）
合成は、５８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ５−２：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝フェニル）を使用する時に、Ａ７−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、０．５％（ｖ／ｖ）のジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン／エチルアセテート４０／１０を使用することで実施され、化合物３を得た。
生産量：３２ｍｇの黄色オイル（５７％）。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ３０９（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３３８６，２９３１，２８７０，１５８５，１４６２，１３３１，１２６９，１０８４，８７６．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．７２−３．０７（ｍ，８Ｈ），６．６０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３１（ｍ、５Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．９，２２．３，２５．６，３０．２，３６．２，５２．８，５２．９，５７．１，１１１．９，１２０．９，１２２．９，１２５．９，１２６．３，１２８．２，１２８．９，１３８．３，１４０．９，１５３．７．
ＣＨＮ（％）：Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ；演算されたもの（×０．１Ｈ２Ｏ）：Ｃ８１．０４；Ｈ８．８１；Ｎ４．５０；見出されたもの：Ｃ８１．３６；Ｈ９．２６；Ｎ４．１１．
【０１７８】
化合物５：Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−プロピルアミン（Ａ７−３：Ｃｙ＝４−メトキシフェニル）
合成は、８０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のＮ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−プロピルアミン（Ａ５−３：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝４−メトキシフェニル）を使用するときに、Ａ７−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、０．５％（ｖ／ｖ）ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン／エチルアセテート３０／２０を使用して実施され、化合物５を得た。
生産量：４６ｍｇの淡黄色オイル（６０％）。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ３２５（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３３９４，２９２０，２８６２，１６３９，１４３９，１０４５，６６３．１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．６４（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−３．０６（ｍ，１０Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ、２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１２．２，２２．５，２６．９，２７．０，３０．９，３５．０，５３．９，５４．４，５８．９，１１２．６，１１６．２，１２０．７，１２４．０，１２７．１，１３０．６，１３２．５，１３８．８，１５６．３，１５６．７．
【０１７９】
化合物７：Ｎ−［２−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ７−４：Ｃｙ＝２，５−ジメチルフェニル）
合成は、６３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［２−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ５−４：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２，５−ジメチルフェニル）を使用する時に、Ａ７−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、０．５％（ｖ／ｖ）ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン／エチルアセテート４０／１０を使用して実施され、化合物７を得た。  
生産量：４７ｍｇの白色固形物（７９％）。
ＭＰ：１０２℃
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ３３７（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：２２８３，２９３１，２８７３，１６４７，１５８５，１４６２，１０４１．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ、６Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．９２（ｍ，７Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１２．０，１８．９，２０．９，２２．３，２５．７，２５．７，３０．２，３３．７，５１．６，５３．０，５７．２，１１１．９，１２０．９，１２２．９，１２６．３，１２６．７，１３０．１，１３０．３，１３２．８，１３５．３，１３７．３，１３８．７，１５３．７．
ＣＨＮ（％）：Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ；演算されたもの（×０．２Ｈ２Ｏ）：Ｃ８０．９９；Ｈ９．２８；Ｎ４．１１；見出されたもの：Ｃ８０．９７；Ｈ８．３３；Ｎ４．０５．
【０１８０】
化合物９：Ｎ−（２−アダマンチルエチル）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ７−５：Ｃｙ＝アダマンチル）
合成は、７８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＮ−（２−アダマンチルエチル）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ５−５：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝アダマンチル）を使用するときに、Ａ７−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、０．５％（ｖ／ｖ）ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン／エチルアセテート４０／１０を使用して実施され、化合物９を得た。
生産量：５６ｍｇの無色オイル（７４％）。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ３６７（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３３９４，２９００，２８４６，１６４３，１５８５，１４６２，１０４５．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．５６−１．７２（ｍ，７Ｈ），１．９３（ｍ、３Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９１（ｍ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１２．０，２２．３，２５．４，２５．８，２８．７，３０．２，３２．０，３７．２，４２．６，４４．５，５７．０，１１１．９，１２０．９，１２３．１，１２６．２，１３８．４，１５３．８．
ＣＨＮ（％）：Ｃ２５Ｈ３７ＮＯ；演算されたもの：Ｃ８１．６９；Ｈ１０．１５；Ｎ３．８１；見出されたもの：Ｃ８１．６２；Ｈ１０．５５；Ｎ３．３５．
【０１８１】
Ｎ−［２−（２−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ７−６：Ｃｙ＝２−ビフェニル−４−イル）
合成は、１２０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＮ−［２−（２−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ５−６：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−ビフェニル−４−イル）を使用する時に、Ａ７−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、１％（Ｖ／ｖ）ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン／エチルアセテート４０／１０を使用して実施され、化合物Ａ７−６を得た。
生産量：３９ｍｇの白色固形物（３５％）。
ＭＰ：５２℃
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ３８５（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３３８８，２９５７，２９３１，２８７０，１５８５，１４８６，１４６４，１３３１，１２６６，１０８５，８２５，７６３，７３２，６９７．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．６８（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９３（ｍ，７Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ、２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．９，２２．３，２５．６，２５．８，３０．２，３５．８，５２．９，５２．９，５７．１，１１１．９，１２０．９，１２３．０，１２６．２，１２７．０，１２８．７，１２９．３，１３８．３，１３８．９，１４０．０，１４１．１，１５３．７．
【０１８２】
化合物１１：Ｎ−（２−フェロセニルエチル）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ７−７：Ｃｙ＝フェロセニル）
合成は、７３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ−（２−フェロセニルエチル）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ５−７：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝フェロセニル）を使用する時に、Ａ７−１の調合によって実施された。０．５％（ｖ／ｖ）ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン／エチルアセテート３０／２０を使用して実施され、化合物１１を得た。
生産量：３１ｍｇの赤茶色オイル（４３％）。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ４１７（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３３９８，２９２７，２８５４，１５８９，１４６２，１４３５，１０５３．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．７０（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５８（ｍ、３Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７５−３．０８（ｍ，６Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｓ，５Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．２，２０．９，２４．８，２５．６，２７．７，２９．５，５１．４，５２．４，５６．９，６６．７，６７．５，６７．９，８６．１１１１．０，１１９．２，１２２．５，１２５．６，１３７．２，１５４．５．
ＣＨＮ（％）：Ｃ２５Ｈ３１ＦｅＮＯ；演算されたもの（×０．５Ｈ２Ｏ）：Ｃ７０．４２；Ｈ７．５６；Ｎ３．２９；見出されたもの：Ｃ７０．３５；Ｈ７．５０；Ｎ３．３６．
【０１８３】
化合物１３：Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−［２−（［２．２］パラシクロファン−４−イル）エチル］−Ｎ−プロピルアミン（Ａ７−８：Ｃｙ＝［２．２］パラシクロファン−４−イル）
合成は、３４ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＮ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−［２−（［２．２］パラシクロファン−４−イル）エチル］−Ｎ−プロピルアミン（Ａ５−８：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝［２．２］パラシクロファン−４−イル）を使用する時に、Ａ７−１の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、１％（ｖ／ｖ）ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン／エチルアセテート４０／１０を使用して実施され、化合物１３を得た。
生産量：２２ｍｇの無色オイル（６５％）。
ＭＳ（ＥＩＭＳ）：ｍ／ｚ４４０（Ｍ）＋．ＩＲ（ＮａＣｌ）ｖ（ｃｍ−１）：３３５９，３０３３，２９２９，２８５２，１５８６，１４６４，１４３６，１３３１，１２６５，１０８５，７６８，７３７，７１６．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．６４（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．３１−３．１６（ｍ、１８Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．５２（ｍ，５Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１２．０，２２．２，２５．５，２５．５，２５．６，２５．７，３０．１，３０．２，３３６．６，３３．７，３４．３，３５．０，３５．３，５１．８，５１．９，５３．１，５３．２，５７．２，５７．３，１１１．９，１２０．７，１２０．８，１２３．０，１２６．２，１２９．１，１３０．４，１３０．５，１３２．１，１３２．２，１３３．１，１３３．３，１３４．６，１３４．７，１３５．１，１３５．４，１３７．５，１３７．７，１３８．１，１３８．２，１０３９．３，１３９．４，１３９．５，１３９．７，１４０．０，１４０．１，１５３．８．
【０１８４】
２ｅ．  さらなる例示化合物の合成
化学式Ｉに係る例示化合物の合成は、上述されたような反応条件下（上記２ａ〜２ｄ）で達成されるものである。
【０１８５】
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン（Ａ５−９：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝３−チエニル）
合成は、Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ２−１：Ｒ＝ＯＭｅ）及び３−チエニル酢酸（Ａ３−９：Ｃｙ＝チエニル）（シグマ−アルドリッヒ、ミューニッヒ（ドイツ）注文番号：２２０６３９により購入可能）を使用する時に、Ａ４−１若しくはＡ４−４の調合及びそれに続くＡ５−１の合成に係る反応によって実施された。
【０１８６】
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン（Ａ７−９：Ｃｙ＝３−チエニル）
合成は、Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン（Ａ５−９：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝３−チエニル）を使用する時に、Ａ７−１の調合によって実施された。
【０１８７】
Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルエチル）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ５−１０：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−ベン［ｂ］チエニル）
合成は、Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ２−１：Ｒ＝ＯＭｅ）及び２−ベンゾ［ｂ］チエニル酢酸（Ａ３−１０：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−ベンゾ［ｂ］チエニル）（レアケミカルズ、キール（ドイツ）注文番号：ＧＴＨＷ０３４４で購入可能）を使用するときに、Ａ４−１若しくはＡ４−４の調合及びそれに続くＡ５−１の合成による反応によって実施された。
【０１８８】
Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルエチル）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ７−１０：Ｃｙ＝２−ベンゾ［ｂ］チエニル）
合成は、Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルエチル）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ５−１０：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−ベンゾ［ｂ］チエニル）を使用する時に、Ａ７−１の調合によって実施された。
【０１８９】
Ｎ−（３−ベンゾ［ｂ］チエニルエチル）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ５−１１：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝３−ベンゾ［ｂ］チエニル）
合成は、Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ２−１：Ｒ＝ＯＮＭｅ）及び３−ベンゾ［ｂ］チエニル酢酸（Ａ３−１１：ＯＭｅ，Ｃｙ＝ベンゾ［ｂ］チエニル）（アルファアエサル、カールスルーエ（ドイツ）；注文番号：ＬＯ５８５５若しくはメイブリッジ、チンタゲル、コーンウォール（イギリス）；注文番号：Ｓ１１０８０から購入可能）を使用する時に、Ａ４−１又はＡ４−４の調合及びそれに続くＡ５−１の合成による反応によって実施された。
【０１９０】
Ｎ−（３−ベンゾ［ｂ］チエニルエチル）−Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ７−１１：Ｃｙ＝３−ベンゾ［ｂ］チエニル）
合成は、Ｎ−（３−ベンゾ［ｂ］チエニルエチル）−Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ５−１１：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝３−ベンゾ［ｂ］チエニル）を使用する時に、Ａ７−１の調合によって実施された。
【０１９１】
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルエチル）アミン（Ａ５−１２：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）
合成は、Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ５−１２：Ｒ＝ＯＭｅ）及び２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル酢酸（Ａ３−１２：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）（アワノ，Ｋ．Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  １９９２，第４０巻、６３１頁；ローバー、Ｓ  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００２，第１２巻、２３７７頁：文献に基づいて合成）を使用する時に、Ａ４−１もｈしくはＡ４−４の調合及びそれに続くＡ５−１の合成による反応によって実施された。
【０１９２】
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルエチル）アミン（Ａ７−１２：Ｃｙ＝２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）
合成は、Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルエチル）アミン（Ａ５−１２：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）を使用する時に、Ａ７−１の調合によって実施された。
【０１９３】
Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルエチル）アミン（Ａ５−１３：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）
合成は、Ｎ（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミン（Ａ２−１：Ｒ＝ＯＭｅ）及び３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル酢酸（Ａ３−１３：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）（グマイナー、Ｐ．Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ  １９８８，第３２１巻、５１７頁：文献に基づいて合成）を使用するときに、Ａ４−１若しくはＡ４−４の調合及びそれに続くＡ５−１の合成による反応によって実施された。
【０１９４】
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルエチル）アミン（Ａ７−１３：Ｃｙ＝３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）
合成は、Ｎ−（８−メトキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルエチル）アミン（Ａ５−１３：Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｙ＝３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）を使用する時に、Ａ７−１の調合によって実施された。
【０１９５】
Ｒ＝ＯＲ１及びＲ１＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２を有する化学式Ｉに係る例示化合物は、必ず化学式８に係る化合物を得ることができるエステルを形成するために共通の条件下で、化学式８による適当な酸誘導体との化学式Ａ７による化合物の反応を介して合成される。
【０１９６】
【化２２】
0005951500.tif 000023
【０１９７】
ここで、化学式Ａ７，Ａ８及びＡ９のいずれか１つにおいて、残留物Ｒ２及びＣｙは、上記に定義され、化学式Ｉの化合物に関する開示されたものであり、さらにＷは、クロロ、ブロモ若しくはアルキルカルボニルオキシから選択される。
【０１９８】
酢酸７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン−１−イルエステル（Ａ９−１：Ｒ２＝Ｍｅ，Ｃｙ＝２−チエニル）
エステルＡ９−１の合成は、例えば数時間室温でピリジンにエステル基を形成するための標準条件によって、Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（Ａ７−１：Ｃｙ＝２−チエニル）が塩化酢酸（Ａ８−１：Ｗ＝Ｃｌ，Ｒ２＝Ｍｅ）と反応する時に、実施された。
【０１９９】
炭酸エチル７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン−１−イルエステル（Ａ９−２：Ｒ２＝エチルオキシ、Ｃｙ＝２−チエニル）
エステルＡ９−２の合成は、例えば数時間室温でピリジンにエステル基を形成するための標準条件によって、Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（Ａ７−１：Ｃｙ＝２−チエニル）が塩化エトキシカルボニル（Ａ８−２：Ｗ＝Ｃｌ，Ｒ２＝エチルオキシ）と反応する時に、実施された。
【０２００】
化学式Ａ１１（ｎ＝１，２，３）によって特定されるヒドロキシ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ基と等しいＲを有する化学式Ｉによる化合物を合成するために、適当な酸誘導体が、化学式Ａ１０（ｎ＝１，２，３）による異なる環の補足による環状無水酸を使用することによって導入され、ボラン（ＢＨ３）のような複合水素化物によって還元されるω−置換カルボキシ誘導体を得ることができ、ｎ＝１，２若しくは３を有し且つ上記に記載され、化学式Ｉの化合物に関する開示において定義されたようなＣｙを有する化学式Ａ１１による化合物を得ることができる。
【０２０１】
【化２３】
0005951500.tif 000024
【０２０２】
４−ヒドロキシブタン酸７−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン−１−イルエステル（Ａ１１−１：ｎ＝１）
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（Ａ７−１：Ｃｙ＝２−チエニル）のコハク酸無水物との例えばピリジンにおいて数時間室温で実施される標準アシル化条件による反応は、ＢＨ３によって還元される適当なコハク酸モノエステルを生じ、４−ヒドロキシブタン酸エステルＡ１１−１（ｎ＝２）を得るものである。
【０２０３】
５−ヒドロキシペンタ酸７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン１−イルエステル（Ａ１１−２：ｎ＝２）
Ｎ−（８−ヒドロキシテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミン（Ａ７−１：Ｃｙ＝２−チエニル）のグルタル酸無水物（Ａ１０−２：ｎ＝２）との例えばピリジンにおいて数時間室温で実施される標準アシル化条件による反応は、ＢＨ３によって還元される適当なグルタル酸モノエステルを生じ、５−ヒドロキシペンタ酸エステルＡ１１−２（ｎ＝１２）を得るものである。
【０２０４】
化学式Ａ１２によって特定されるＳ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基と等しいＲを有する化学式Ｉによる化合物の合成は、上述したように誘導体化された化学式Ａ１（Ｒ＝Ｈａｌ）によるハロゲン置換前駆体で回避される時に実施され、化学式Ｉ（Ｒ＝Ｈａｌ）による化合物を得るものである。ｎ−ブチルリチウムを用いるハロゲン金属交換と、硫化アルキルを有する金属原子の最終置換は、化学式１２によるアルキルチオ置換化合物を生じる。
【０２０５】
【化２４】
0005951500.tif 000025
【０２０６】
Ｎ−（８−メチルチオテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン（Ａ１２−１：（Ｃ１−Ｃ３）アルキル＝Ｍｅ，Ｃｙ＝２−チエニル）
８−ブロモ−２−テトラロン前駆体（Ａ１−２：Ｒ＝Ｂｒ）（ＥＰ０３８５６５８によって利用可能）は、Ａ２−１，Ａ４−１若しくはＡ４−４及びＡ５−１に関して記載されるように反応し、化学式Ｉ（Ｒ＝Ｂｒ，Ｃｙ＝２−チエニル）によるＮ−（８−ブロモテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミンを得られる。ｎ−ブチルリチウムを使用するＴＨＦにおけるハロゲン金属交換は、結果として、ジメチルジスルフィドと反応する８−リチオ化誘導体を生じ、Ａ１２−１を生じる。
【０２０７】
化学式Ｉ（Ｒ＝ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ若しくはＮＨＲ３）によるテトラリン骨格の８位置に窒素を有する化合物の調合は、８−ニトロ−２−＋テトラロン（Ａ１−３）から開始される。Ａ２−１に関して記載されるように還元的アミノ化及びそれに続く化学式３による酸誘導体を使用するアミノ化は、化学式Ａ４−７に表示されるようなアミドを生じる。水素化アルミニウムリチウムのような複合水素化物を有するアミド基の還元は、第３級アミンの形成及び化学式１３による化合物の８位置におけるアミノ基に対するニトロの還元を生じる。
【０２０８】
【化２５】
0005951500.tif 000026
【０２０９】
Ｎ−（８−アミノテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン（Ａ１３−１：Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈ，Ｃｙ＝２−チエニル）
合成は、８−ニトロ−２−テトラロン（Ａ１−３）（アニケム、ノースブルンスヴィック、ＮＪ；注文番号：Ｎ１０１２２若しくはアクセルファーマテック、イーストブルンスヴィック、ＮＪ；注文番号：Ｃ１０６１から購入可能）から開始されるＡ２−１の調合によって実施される。Ａ４−１若しくはＡ４−４の調合によるアミノ化は、Ａ４−７（Ｃｙ＝２−チエニル）中間体を与えると共に、ジエチルエーテルにおけるＬｉＡｌＨ４で還元され、Ｎ−（８−アミノテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン（Ａ１３−１：Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈ，Ｃｙ＝２−チエニル）を得る。
【０２１０】
Ｎ−（８−メチルアミノテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン（Ａ１３−２：Ｒ’＝Ｍｅ，Ｒ”＝Ｈ，Ｃｙ＝２−チエニル）
ＮａＢＨ３ＣＮ若しくはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在で、プロピルアミンの化学量的に等しい量で、Ｎ−（８−アミノテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン（Ａ１３−１：Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈ，Ｃｙ＝２−チエニル）を還元アミノ化することは、Ｎ−（８−メチルアミノテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン（Ａ１３−２：Ｒ’＝Ｍｅ，Ｃｙ＝２−チエニル）モノメチルアミンを与える。
【０２１１】
Ｎ−（８−ジメチルアミノテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン（Ａ１３−３：Ｒ’＝Ｒ”＝Ｍｅ，Ｃｙ＝２−チエニル）
過剰なプロピルアミンとＮａＢＨ３ＣＮ若しくはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３とによって、Ｎ−（８−アミノテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン（Ａ１３−１：Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈ，Ｃｙ＝２−チエニル）を還元アミノ化することは、Ｎ−（８−ジメチルアミノテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン（Ａ１３−３：Ｒ’＝Ｒ”＝Ｍｅ，Ｃｙ＝２−チエニル）ジメチルアミン誘導体を与える。
【０２１２】
７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン−１−イルホルムアミド（Ａ１３−４：Ｒ’＝ホルミル，Ｒ”＝Ｈ，Ｃｙ＝２−チエニル）
アミド形成の一般的な条件下で蟻酸エチルエステルによる第１級アミンＮ−（８−アミノテトラリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン）Ａ１３−１：Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈ，Ｃｙ＝２−チエニル）のアミノ分解は、７−［Ｎ−プロプル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ」テトラリン−１−イルホルムアミド（Ａ１３−４：Ｒ’＝ホルミル，Ｒ”＝Ｈ，Ｃｙ＝２−チエニル）を得る。
【０２１３】
７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン−１−イルカルバミン酸エチルエステル（Ａ１３−５：Ｒ’＝エチルオキシカルボニル，Ｒ”＝Ｈ，Ｃｙ＝２−チエニル）
ピリジンに存在で、塩化エトキシカルボニルによる第１級アミンＮ−（８−アミノテトラリン−２−イル）−Ｎ−［２−（３−チエニル）エチル］アミン（Ａ１３−１：Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈ，Ｃｙ＝２−チエニル）のアミノ分解は、７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］テトラリン−１−イルカルバミン酸エチルエステル（Ａ１３−５：Ｒ’＝エチルオキシカルボニル，Ｒ”＝Ｈ，Ｃｙ＝２−チエニル）を与える。
【０２１４】
Ｂ．  生物学的実験
１）  受容体結合分析
受容体結合データは、ヒト受容体及び下記する放射性リガンドを示すクローン細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ））の薄膜調合による競合結合分析を実施する時に測定された：ヒトドーパミン受容体亜類型ｈＤ２ｌｏｎｇ、ＨＤ２ｓｈｏｒｔ、Ｄ３及びｈＤ４．４での［３Ｈ］スピロペロン。さらに、豚の線条体組織若しくは皮質組織から調合される薄膜ホモシネートは、所定の放射性リガンドと共に定着し、下記する受容体が調査された：豚皮質ｐＤ１ドーパミン受容体での［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、豚線条体ｐ５−ＨＴ１ａでの［３Ｈ］ＷＡＹ１００６３５及び豚皮質ｐ５−ＨＴ２セロトニン受容体での［３Ｈ］ケタンセリンだけでなく、豚皮質ｐα１での［３Ｈ］プラゾシン及び豚皮質ｐα２アドレナリン受容体での［３Ｈ］ＲＸ８２１００２（フェブナー、ＨＪ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０００，第４３巻、７５６頁、シュロッター、ＫＪ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００５，第４８巻、３６９６頁）。
その結果は、表１に示される。
【０２１５】
５ＨＴ１ａ受容体でのＫｉ値を介してそれぞれの受容体で、いろいろな化合物のＫｉ値を分割することによって演算された。その結果は、表２に示される。
【０２１６】
ここで開示される化学式Ｉ及びＩＩの化合物、特にＣｙが５員若しくは６員の芳香族若しくは芳香族複素環であるもの、例えば、フェニル基、チエニル基、フラニル基、イミダゾイル基、１，２，３−トリアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基の群から選択されるもの、その環がここで定義されるような１つ若しくは２つのＲ４基で非置換若しくは置換されるものは、５−ＨＴ１ａ受容体に対した優れた親和性を示し、ドーパミン受容体及びアドレナリン受容体にわたって著しい選択性を示すものである。特に高い選択性は、Ｒが例えばヒドロキシル基のような極性基であり、及び／若しくはＣｙがチエニル若しくはフェニルであるならば、それらの化合物によって示されるものである。表２ａは、遊離ヒドロキシル基を有する化学式ＩＩの化合物を、比較対象化合物８−ＯＨ−ＤＰＡＴと比較した結果を示すものである。
【０２１７】
Ｃｙが二重環系Ｙ若しくはアダマンチルである本願発明のそれらの化合物は、低いナノモルＫｉ値において表されるドーパミンＤ２，Ｄ３及び／若しくはＤ４受容体に対するより良い結合を有する傾向にあり、いくつかの例において、結合されたドーパミン／セロトニン受容体作動薬として働くことができるものである（表２ｂ参照）。さらに、それぞれの化合物は、低いナノモル範囲においてＥＣ５０値を有する５−ＨＴ１ａ受容体で最大限の作動薬であることを示していた（表３及びｂ章参照）。
【０２１８】
【表１】
0005951500.tif 000027
【０２１９】
【表２】
0005951500.tif 000028
【０２２０】
２）  機能分析
５ＨＴ１ａ受容体活性化は、文献（シュロッター、ＫＪ Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００５，第４８巻、３６９６頁）に記載されるような［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ分析において測定された。この分析は、放射性リガンド［３５Ｓ］ＧＴＰγＳのＧＰＣＲｓの信号変換のためのプロテインを担持する薄膜への結合の測定に基づいている。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの特定の結合は、このＧＰＣＲのための作動薬による容量依存性の方法において安定な発現を示すヒト５−ＨＴ１ａ受容体の活性化によって刺激され、その薄膜の放射性標識を測定することによって測定される。結果として生じる容量反応曲線の非線形回帰分析は、受容体を完全に活性化するために必要な最大濃度の半分を示す［ｎＭ］単位でのＥＣ５０値を生じる。さらに、［％］単位のテスト化合物の最大内活性が、参照化合物セロトニンの効果に関して引き出される。
【０２２１】
この開示の代表的な化合物の機能テストの結果は、表３に列挙される。参照セロトニン（５−ＨＴ）に対する化合物１及び２の代表的な曲線は、図１において示される。
【０２２２】
化合物１とその（Ｒ）−鏡像異性体１ａは、セロトニン（＝１００％）の効果に対して１０３％の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込み及び受容体結合に関する放射性リガンド置換実験において測定されるＫｉ値と非常に類似する０．６５−１．９ｎＭのＥＣ５０値によるヒト５−ＨＴ１ａ受容体での最大の作動薬活性を示す。類似する効果は、８−メトキシ誘導体２及び２並びにアダマンチル置換化合物９に関して測定された。
【０２２３】
【表３】
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【０２２４】
３）  動物疼痛試験（ホルマリン分析）
ホルマリン分析は、疼痛を治療するための化合物の能力を示す化学的誘導性持続疼痛モデルである。このホルマリンテストは、持続性臨床疼痛の効果的な基本モデルとして広く受容されるものであり、神経障害及び／若しくは炎症性疼痛状態において化合物の有効性を示すものである。
【０２２５】
化合物１及び比較物（ガバペンチン（商標）１００ｍｇ／ｋｇ）は、２４±２ｇの体重を有するオスのネズミから由来する５若しくは１０ＣＤ−１（Ｃｒｌ．）の群に投与された。テスト物質及び媒体（０．２％ＨＰＭＣ／０．９％ＮａＣｌ）は、ホルマリン（０．０２ｍＬ、２％溶液）の足裏注射の前１５分若しくは３０分で、腹腔内注射（ガバペチン）若しくは経口強制投与（化合物１）によってそれぞれ投与された。５０％以上（≧５０％）によるホルマリン注射の後下記する０〜３５分間の間５分ごとに記録されたホルマリン誘導性後肢微動時間の減少は、十分な無痛覚活性を示した。また、統計分析は、処理されたテスト化合物と媒体制御群とを比較するダネット検定によって生じる一方向ＡＮＯＶＡを使用することによって実行された。有意性は、Ｐ＜０．０５レベルで考慮される。急性中毒症状及び自律神経系への影響は、テスト化合物の投与後に観察された。
【０２２６】
化合物１は、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与の後１０−２０分経過で十分な無痛覚効果が示された（図２及び表４）。前記３ｍｇ／ｋｇは、いくつかの効果を示すと共に、１ｍｇ投与の後は、無痛覚効果は観察されなかった。このように、化合物１は、経口投与の後、無痛覚効果を容量依存的に示した（表４）。
【０２２７】
【表４】
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【０２２８】
４）  皮膚浸透
飽和溶液（ｆ１）から及びパッチ（ｆ２）から豚の皮膚を介して化合物１の体外からの浸透が調査された。
【０２２９】
４．１）  飽和水溶液からの豚の皮膚浸透
浸透実験について、受容体を有する水平細胞と約２３ｍＬのｐＨ６．２のリン酸緩衝液が使用された。ドナー細胞は、ｐＨ６．２のリン酸緩衝液内に化合物１（２ｍｇ／ｍＬ）が溶解した飽和溶液を含むものである。この実験は、３２℃の温度で実施され、受容体及びドナー媒体はゆっくりと攪拌された。その研究のために、３００〜５００μｍの厚さの豚足皮膚が使用された。この実験は、４８時間にわたって３回（ｎ＝３）実施された。この期間の間、このなる時間点（２，４，６，８，２４及び４８時間後）で６つのサンプルが取られた。それぞれ個別の培養時間の後、受容体媒体におけるテスト化合物の濃度は、アセトニトリル／水／ＴＦＡにおいて、２７ｎｍでのＨＰＬＣ、２０℃、２．０ｍＬ／ｍｉｎの流速で分析された。
【０２３０】
評価：受容体媒体におけるテスト化合物の濃度は、既知の濃度を有する外部標準溶液を使用することによって演算された。その後、テスト化合物の濃度は、線形回帰による培養時間におって関連付けられた。流動速度［μｇ／ｃｍ２／ｈ］は、一次方程式の傾きと等しいものである。
【０２３１】
結果：飽和溶液からの化合物１の平均流動速度は、４．０μｇ／ｃｍ２／ｈ（細胞１−３の平均値）であると測定された。
【０２３２】
４．２）  パッチからの豚皮膚透過
この透過実験に関して、２．５４ｃｍ２の拡散面積と約１００ｍＬの受容体容積を有するフランツ拡散細胞が使用された。この研究に関して、３００〜５００μｍの厚さの豚足皮膚が使用された。透過実験は、３２℃の温度で実行され、受容体媒体（ｐＨ６．２のリン酸緩衝液）がゆっくりと攪拌された。疎水性の接着層に約５重量％の化合物１を具備する２．５４ｃｍ２の面積のパッチが、皮膚表面に固定された。この実験は、４８時間にわたって３回（ｎ＝３）実施された。この期間の間、異なる時間点（２，４，６，８，２４及び４８時間後）で６つのサンプルが取られた。それぞれ独立した培養時間の後、受容体媒体におけるテスト化合物の濃度は、アセトニトリル／水／ＴＦＡにおける２７５ｎｍ、２０℃、２．０ｍＬ／ｍｉｎで、ＨＰＬＣによって分析された。
結果：パッチから化合物１の平均流動速度は、４．０μｇ／ｃｍ２／ｈであった。
豚皮膚透過実験の結果は、表５に示される。
【０２３３】
【表５】
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【０２３４】
飽和水溶液から同じく薬剤含有接着性パッチからの両方による分離された豚皮膚を介する流動速度は、あらゆる点で等しい。非最適化パッチで得られた流動速度は、皮膚を通過して治療効果のある量を供給するのにすでに十分であるように思われる（例えば、２０ｃｍ２のパッチについて２４時間当たり２ｍｇの推定供給量）。流動速度のさらなる改善は、パッチの処方の最適化によって可能になるものである。
【０２３５】
Ｃ）  化合物１の物理化学的特性化：
１）ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝材及び１．５％ＤＭＳＯを有するＳＧＦにおける化合物１の安定性
化合物１（２ｍｇ／ｍＬ）の５μＬのＤＭＳＯ貯蔵液は、９５５μＬのｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液及び９９５μＬの疑似胃酸（ＳＧＦ）で希釈された。希釈の後、前記サンプルは、ＨＰＬＣによってすぐに分析された。最初の注射の後、それぞれのサンプル溶液は、約１２時間の期間にわたって繰り返し注射された。
結果：３７℃で１２時間にわたってｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液及び疑似胃酸（ｐＨ１−２）における化合物の分解は観察されなかった。
【０２３６】
２）  融点  
化合物１の融点は、ＤＳＣによって測定された。その測定は、１℃／ｍｉｎの加熱率を有する有孔鍋において実施された。化合物１の融点（トンセット）は、約９７．５℃である。
【０２３７】
３）  ＸＲＰＤ  測定
化合物１の遊離塩基の結晶性は、Ｃｕｋ−α放射線（λ＝１．５４０Å）を使用するＸ線ディフラクトグラムによって確認された。２θ°のメインピーク（５％以上の相対強度）は、表６において示され、図３に図示される。
【０２３８】
【表６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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