(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
インプラントの電気伝導性表面の少なくとも一部の表面処理方法であって、該方法は、
溶液中で正電荷を生じさせる治療剤及びカルシウムイオン及びリン酸イオンを含む電解質溶液を調製するステップであって、前記電解質溶液が、治療剤と錯化剤との組み合わせを含み、得られた錯体が、正味の正電荷を有する、ステップと、
前記インプラントの電気伝導性表面上に前記治療剤を組み込むリン酸カルシウムコーティングを電気化学的に堆積するステップと、を含み、
前記治療剤が、金属イオンを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記治療剤が、抗菌剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗菌剤が、無機、有機または生物の抗菌剤を含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記治療剤が、銀、銅、亜鉛またはコバルトイオン、またはこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記錯化剤が、（ジ−）アンミン錯体形成剤を含むことを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記電解質溶液を調製するステップの間、前記錯化剤を追加する前に、塩基溶液が形成され、７から９の間に含まれるｐＨ値を有することを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記電解質溶液を調製するステップが、
塩基電解質を形成するために、アンモニア溶液を調製するステップと、
酸を追加することにより、８以下まで、前記アンモニア溶液のｐＨ値を減少させるステップと、
所定量の金属塩を追加するステップと、
前記金属塩を溶解させた後で、リン酸アンモニウム及び硝酸カルシウムを追加するステップとを含むことを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記金属塩が、銀塩を含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記金属塩が、硝酸銀であることを特徴とする請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記金属塩の所定量が、０．０１ｇ／ｌから０．２０ｇ／ｌの間に含まれることを特徴とする請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
鉱酸または有機酸を追加することによって、前記アンモニア溶液のｐＨ値を減少させることを特徴とする請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
硝酸、塩酸、リン酸、及び／または酢酸を追加することによって、前記アンモニア溶液のｐＨ値を減少させることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記電解質溶液中のＣａ／Ｐ比が、１．０−２．０であることを特徴とする請求項７から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記電解質溶液中のＣａ／Ｐ比が、１．２−１．８であることを特徴とする請求項７から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記電解質溶液のｐＨ値が、７．５から４．５の間に含まれることを特徴とする請求項７から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記リン酸カルシウムコーティングを電気化学的に堆積するステップの間、定電位モードで、１Ｖから３Ｖの間に含まれる電圧が、使用されることを特徴とする請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記リン酸カルシウムコーティングを電気化学的に堆積するステップの間、定電流モードで、０．００１から０．２ｍＡ／ｃｍ２の間に含まれる電流が、使用されることを特徴とする請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記リン酸カルシウムコーティングを電気化学的に堆積するステップの間、前記電解質溶液が、磁気かくはん器を使用してかくはんされることを特徴とする請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
電気化学的に堆積するプロセスが、１０−１２０分の程度の継続時間を有することを特徴とする請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
電気化学的に堆積するプロセスが、１５−６０分の継続時間を有することを特徴とする請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
電気化学的に堆積するプロセスが、２０−４５分の継続時間を有することを特徴とする請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記錯化剤が、エチレンジアミンを含むことを特徴とする請求項２から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法を含むインプラントの製造方法。
【請求項２４】
少なくとも一部の電気伝導性表面を備えたインプラントであって、
前記少なくとも一部の電気伝導性表面の上に、治療剤を組み込むリン酸カルシウムコーティングを含み、
前記治療剤が、錯化剤との錯体の形状であり、
前記錯体が、正味の正電荷を有し、
前記治療剤が、金属イオンを含むことを特徴とするインプラント。
【請求項２５】
前記電気伝導性表面が、チタン合金によって形成されていることを特徴とする請求項２４に記載のインプラント。
【請求項２６】
前記チタン合金が、Ｔｉ−６Ａｌ−７Ｎｂ、市販の純Ｔｉ、及び／またはＴｉ６Ａｌ４Ｖを含むことを特徴とする請求項２５に記載のインプラント。
【請求項２７】
前記電気伝導性表面が、特にＺｒ−２．５Ｎｂであるジルコニウム合金によって形成されていることを特徴とする請求項２４に記載のインプラント。
【請求項２８】
整形外科または歯科インプラントを含むことを特徴とする請求項２４から２７のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項２９】
溶液中で正電荷を生じさせる治療剤及びカルシウムイオン及びリン酸イオンを含むインプラントの電気伝導性表面の少なくとも一部の表面処理に使用する電解質溶液であって、治療剤と錯化剤との組み合わせを含み、得られた錯体が、正味の正電荷を有し、
前記治療剤が、金属イオンを含むことを特徴とする電解質溶液。
【請求項３０】
前記治療剤が、抗菌剤を含むことを特徴とする請求項２９に記載の溶液。
【請求項３１】
前記治療剤が、銀、銅、亜鉛またはコバルトイオン、またはこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項２９または３０に記載の溶液。
【請求項３２】
前記錯化剤が、（ジ−）アンミン錯体形成剤を含むことを特徴とする請求項２９から３１のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項３３】
アンモニア溶液を含むことを特徴とする請求項２９から３２のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項３４】
金属塩が、銀塩を含むことを特徴とする請求項３１から３３のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項３５】
金属塩が、硝酸銀であることを特徴とする請求項３１から３４のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項３６】
金属塩の所定量が、０．０１ｇ／ｌから０．２０ｇ／ｌの間に含まれることを特徴とする請求項３１から３５のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項３７】
酸が、硝酸であることを特徴とする請求項３５から３６のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項３８】
Ｃａ／Ｐ比が、１．０−２．０であることを特徴とする請求項２９から３７のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項３９】
Ｃａ／Ｐ比が、１．２−１．８であることを特徴とする請求項２９から３７のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項４０】
７．５から４．５の間に含まれるｐＨ値を有することを特徴とする請求項２９から３９のいずれか一項に記載の溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インプラントの表面処理方法、該方法に従って処理されたインプラント及び該方法に使用する電解質溶液に関する。
【背景技術】
【０００２】
整形外科において、間接置換術後のインプラントー関連感染症は、重篤な合併症であり、極端な例では、人工器官の除去を要求しうる。人工インプラントと、組織と、の間の界面に、組織の他の部分ほど、血液が供給されないため、主として、感染症が発症し、非経口薬剤の投与が、効果的でないものとなりうる。感染症と戦い、病原菌を完全に殺すために、抗生物質が、局部的に投与されなければならない。従来、これは、インプラントの表面に直接的に抗菌剤を結合させることにより、または、従来の抗生物質を、適当なポリマーコーティング、同種移植片、アクリルセメント、またはリン酸カルシウムセメント中に組み込ませることにより、試みられてきた。しかしながら、これらの方法は、人工インプラントの表面の良好な骨結合を妨げる傾向がある。
【０００３】
最近になって、銀イオンをコーティング中に組み込むことで、抗菌特性を備えたリン酸カルシウムのインプラントコーティングが、製造されている。主にヒドロキシアパタイトから構成されるリン酸カルシウムコーティングにより、人工インプラントの表面への直接的及び化学的な骨の結合を可能にする。このようなコーティングをインプラントの表面に堆積する１つの方法が、プラズマスプレー技術である。しかしながら、銀イオンが、プラズマスプレーコーティング中に含まれなければならない場合、これは、時間のかかるものであり、スプレーコーティングが、視線上でインプラントの表面に設けられることが出来るだけであり、これは、この方法の大きな欠点である。他の方法が、インプラント上へのブラッシュ石（ｂｒｕｓｈｉｔｅ）の電気化学（カソード）堆積によるものであるが、電気化学堆積されたコーティングの欠点は、それらの制限された機械的完全性である。一方で、この方法は、それが、任意の導電性インプラントのグレードの基板に設けられることが可能であるという利点を有する。しかしながら、銀イオンを、このようなコーティング中に組み込むために、治療後の処理がなされなければならず、これによって、イオン交換反応が、硝酸銀溶液中で生じる。さらに他の方法は、単純なディッピング技術を使用してインプラントに設けられるゾル／ゲルコーティングを使用することであるが、濃厚ゲルを形成するために、このようなコーティングが、熱処理にさらされなければならず、該熱処理は、基板に悪影響を与えうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、インプラントの表面処理方法を提供することであり、これによって、この方法によって処理されたインプラントが、上記の欠点を克服し、同時に、結合された単一−ステップの堆積プロセスで、リン酸カルシウムコーティング及び治療剤を電気化学堆積する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第一態様によると、インプラントの電気−伝導性表面の少なくとも一部の表面処理方法が提供され、該方法は、
治療剤及びカルシウム及びリンイオンを含む電解質溶液を調製するステップと、
前記インプラントの電気−伝導性表面上に前記治療剤を組み込むリン酸カルシウムコーティングを電気化学的に堆積するステップと、を含む。
【０００６】
好ましい実施形態において、電解質溶液が、治療剤と錯化剤との組み合わせを含み、得られた錯体が、正味の正電荷を有する。
【０００７】
好ましい実施形態において、リン酸カルシウムコーティングへの治療剤の組み込みが、コーティングの電気化学堆積の間に生じる。リン酸カルシウムコーティングと、治療剤とが、同時に堆積されるため、インプラントの製造に必要なステップの数が、減少する。従来の製造方法とは対照的に、本発明は、インプラント上に適切なコーティングを生成するために必要なステップの数を、単一のステップのプロセスに減らす。しかしながら、当然のことながら、調整された、時間依存性リリース（ｒｅｌｅａｓｅ）の治療剤を生成するために、多数のコーティングステップが、使用されうる。
【０００８】
好ましくは、治療剤が、抗菌剤を含む。このような抗菌剤が、金属の、無機の、有機のまたは生物の抗菌剤を含んでよい。有利には、抗菌剤が、金属イオン、特に、銀、銅、亜鉛またはコバルトイオン、またはこれらの混合物を含む。
【０００９】
一般的には、金属リン酸塩が、中性からアルカリ性のｐＨ値の水に対して、低い溶解度を示す。このことは、抗菌剤として関心が高まっている銅、銀及びコバルト等の金属に対して特に当てはまる。金属塩形態のイオンとしてのごく微量のこれらの金属が、リン酸カルシウム溶液に追加されたならば、即座に、沈殿反応が、観察されることが可能であり、抗菌剤となるものが、電気化学堆積を用いたインプラント表面上における堆積物にもはや使用可能ではないものとなりうる。錯化剤の使用が、例えば、プラスに帯電したアンミン−錯体のように、金属イオンを溶液中に保つことによって、この課題を克服する。溶液の安定化に加え、この種の錯体が、プラスに帯電することの利点を有し、従って、インプラントの電気−伝導性表面によって形成された負に分極されたカソードによってさらに静電的に引き付けられる。
【００１０】
また好ましくは、従って、錯化剤が、（ジ）−アンミン錯体形成剤（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含む。しかしながら、得られる錯体が、正味の正電荷を有するならば、分子を形成する他の錯体が、使用されてよい。
【００１１】
リン酸カルシウムが、アルカリ性溶液中で沈殿する傾向がある一方で、例えば、銀ジアンミン錯体が、６未満のｐＨ値で解離し始める。
【００１２】
好ましくは、従って、電解質溶液の調製の間、錯化剤を追加する前に塩基溶液が形成され、７から９の間に含まれるｐＨ値を有する。
【００１３】
本発明は、必ずしも、インプラントの任意の熱的な治療後の処置を含まず、極めて中程度な化学的及び電気科学的環境で生じるため、これらが、溶液中における正電荷の必要条件を満たすならば、電解質溶液中に、例えば、ペプチド、ＤＮＡ等の、有機または生物学的な分子のような、さらなる活性剤を含むことが可能である。
【００１４】
本発明の第二態様によると、インプラントの電気−伝導性表面の少なくとも一部が表面処理された少なくとも一部に電気−伝導性表面を備えたインプラントが提供され、前記表面処理が：
治療剤及びカルシウム及びリンイオンを含む電解質溶液を調製するステップと；
前記インプラントの電気−伝導性表面上に前記治療剤を組み込むリン酸カルシウムコーティングを電気化学的に堆積するステップと；を含む。
【００１５】
好ましい実施形態において、電解質溶液が、治療剤と錯化剤との組み合わせを含み、得られた錯体が、正味の正電荷を有する。
【００１６】
好ましくは、インプラントが、チタン合金によって形成された電気−伝導性表面を有する。
【００１７】
また好ましくは、チタン合金が、Ｔｉ−６Ａｌ−７Ｎｂ、Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖまたは市販の純Ｔｉを含む。
【００１８】
代替実施形態において、インプラントが、特に、Ｚｒ−２．５Ｎｂであるジルコ二ウム合金によって形成された電気−伝導性表面を有する。
【００１９】
本発明の第三態様によると、治療剤及びカルシウム及びリンイオンを含むインプラントの電気−伝導性表面の少なくとも一部の表面処理に使用するための電解質溶液が提供される。
【００２０】
好ましい実施形態において、治療剤が、錯化剤と組み合わせて使用され、得られた錯体が、正味の正電荷を有する。
【００２１】
本発明の様々な態様の、さらに好ましいが、必須ではない特徴が、添付された従属する請求項に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の様々な態様が、例示的な方法で、ここでさらに記載される。
【００２３】
結合された単一−ステップの堆積プロセスで、リン酸カルシウムコーティング及び銀イオンのような治療剤を、同時に、電気化学的に堆積するために、第一に、銀、カルシウム及びリンイオンを含む電解質溶液を調製する必要がある。これが、以下のように達成されることが可能である。
【００２４】
第一に、塩基電解質を形成するために、１Ｍのアンモニア溶液が、調製される。この溶液の初期ｐＨ値が、約１１から１２であり、上記理由のため、１０Ｍの硝酸を追加することによって、その値が、約７．８まで減らされなければならない。次に、所定量の硝酸銀（ＡｇＮＯ３）が、追加される。この量が、例えば、０．０２ｇ／ｌからなるが、必要ならば、この量の最大十倍まで可能であり、すなわち、所定量が、０．０１ｇ／ｌと０．２０ｇ／ｌとの間に含まれてよい。前述のとおり、インプラント上に堆積しようとする金属イオンに応じて、硝酸銀の代わりに、または、硝酸銀に加えて、他の金属塩が、使用されることが可能である。
【００２５】
金属塩が完全に溶解した後、リン酸アンモニウム及び硝酸カルシウムが、電解質溶液に追加される。好ましくは、Ｃａ／Ｐ−比が１．０−２．０であり、さらに好ましくは、１．２−１．８であり、さらにいっそう好ましくは、１．６７であり、カルシウム及びリン酸の濃度が、カルシウム：０．０４２Ｍであり、リン酸：０．０２５Ｍである。得られた電解質溶液が、５．５と４．５との間に含まれる電気化学堆積の開始前のｐＨ値を有し、４．５で安定する。
【００２６】
ここで、インプラントの表面処理が、カソード堆積を使用して行われることが可能であり、インプラント表面上に銀−含有リン酸カルシウム層を堆積する。好ましくは、インプラント、または少なくともインプラントの電気−伝導性表面が、例えば、Ｔｉ−６Ａｌ−７Ｎｂであるチタン合金を含み、これは、電気化学コーティング手順の前に、ＨＦ／ＨＮＯ３−溶液中でわずかにエッチングされる。あるいは、インプラント、または少なくともインプラントの電気−伝導性表面が、Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖまたは市販の純Ｔｉの形のチタン合金を含む。さらなる代替の実施形態において、インプラント、または少なくともインプラントの電気−伝導性表面が、特に、Ｚｒ−２．５Ｎｂの形のジルコニウム合金を含む。
【００２７】
本発明の一実施形態において、電気化学コーティング手順の間、使用される電圧が、定電位モードで、１から３Ｖの間に含まれる。本発明の他の実施形態において、電気化学コーティング手順の間、使用される電流が、定電流モードで、０．００１から０．２ｍＡ／ｃｍ２の間に含まれる。特に好ましくは、約０．０１ｍＡ／ｃｍ２の電流である。また、グラファイトまたはチタンアノードが使用され、電解質溶液が、磁気かくはん器を使用し、常に、かくはんされる。典型的なプロセス継続時間は、３０分であるが、これは、求められるコーティング厚さ及び構造によって決まる。堆積プロセスの間、溶液のｐＨが、わずかに高い値に変化する。
【００２８】
処理後、インプラント上のコーティングに含まれる銀が、金属性の少なくとも一部である。さらに、コーティングの基調色が、電解質溶液に使用される銀濃度によって決まり、グレイから黒である。
【００２９】
前述のとおり、他のまたは追加の金属イオンが、治療剤として使用されることが可能であり、例えば、亜鉛、銅、コバルト、アルミニウムのイオンが使用されることが可能である。同様に、電解質溶液中でこれらの金属イオンを安定化するために、他の錯化剤が、使用されることが可能であり、例えば、エチレンジアミン錯体である。
【００３０】
これらの化学物質が、電解質溶液中でプラスに帯電するならば、金属イオンに加えて、抗生剤、抗ウイルス剤または殺菌剤のような他の抗菌活性剤が、適当な形で、電解質溶液に追加されてよい。同様に、成長因子、ビスフォスフォネート、ペプチド、ＤＮＡ等のような他の治療剤が、使用されることが可能である。従って、当然のことながら、様々な活性剤の適合したリリースプロファイルを形成する多−層システムを生成するために、インプラントが、処理されることが可能である。また、本発明による処理の後で、電気泳動または同様な技術を使用し、追加の活性剤を、既に堆積された層中に組み込むことが可能である。これを達成するために、追加の活性剤を堆積する前に、堆積されたリン酸カルシウム層が、熱処理されてよい。適当な加熱及び冷却速度で、５５０℃／１ｈで、真空または不活性ガス炉内で、典型的な熱処理が行われる。
【００３１】
当然のことながら、本発明によるインプラントの処理方法が、従来技術と比べて、いくつかの利点を有する。第一に、単純な単一ステップのコーティングプロセスを使用し、リン酸カルシウムコーティング中への治療剤の組み込みが可能である。イオン交換反応が必要ではなく、電解質の構成物質として、一般的な化学物質が、使用されることが可能である。ゾル／ゲルコーティングと比較して、本発明の方法が、コーティング特性を最終的に決定するために、いずれの後続の熱処理を必要としないと考えられる。