(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による化合物
【化１】
0005946538.tif 000029
もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合した炭素と一緒になって、４から７員環を形成し、ここで、
前記環の１員はＯであり、
前記環の残りの員は、それぞれの出現において同じであっても異なっていてもよいＣＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シクロプロピル、シクロプロピル−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ３）フルオロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃｌおよび−ＳＦ５からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ＣＨ３−、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立に選択される］。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合した炭素と一緒になって、式
【化２】
0005946538.tif 000030
［式中、ｍは、１、２または３であり、ｎは、１または２である］の４から７員環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
ｍが１であり、ｎが１である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ５がＨである、前記請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
３−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン、
３−｛［４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝オキセタン−３−アミン、
３−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）−テトラヒドロフラン−３−アミン、
３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）オキセタン−３−アミン、
３−（｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）オキセタン−３−アミン、
３−（｛４−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−メチル）−オキセタン−３−アミン、
４−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン、
３−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）オキセタン−３−アミン、
３−（１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル）オキセタン−３−アミン、
３−［（１Ｓ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル］−オキセタン−３−アミン、
３−［（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル］−オキセタン−３−アミン、
３−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル）オキセタン−３−アミン、
３−［（１Ｓ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル］オキセタン−３−アミン、
３−［（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル］オキセタン−３−アミン、
３−（１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝プロピル）オキセタン−３−アミン、
３−（（１Ｓ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝プロピル）オキセタン−３−アミン、および
３−（（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝プロピル）オキセタン−３−アミン
から選択される、前記請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物
もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
疼痛の治療において使用するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
局所投与に適合している、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
眼投与に適合している、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
１つまたは複数の追加の治療剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
疼痛の治療において使用するための医薬の製造のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１４】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を含む、ＮａＶ１．８阻害剤が適応となる障害を治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を含む、疼痛を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾール誘導体に関する。より詳細には、本発明は、（４−フェニルイミダゾール−２−イル）エチルアミンの誘導体、医学におけるそれらの使用、それらを含有する組成物、それらの調製のためのプロセスおよびそのようなプロセスにおいて使用される中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明のイミダゾール誘導体は、ナトリウムチャネルモジュレーターである。特に、該誘導体は、ＮａＶ１．８ナトリウムチャネルのモジュレーターである。本発明の好ましいイミダゾール誘導体は、ＮａＶ１．５ナトリウムチャネルおよびテトロドトキシン感受性ナトリウムチャネル（ＴＴＸ−Ｓ）等の他のナトリウムチャネルに対するそれらの親和性よりも大きい、ＮａＶ１．８チャネルに対する親和性を示す。本発明のイミダゾール誘導体は、多くの治療用途および潜在的治療用途を有する。特に、該誘導体は、疼痛の治療において有用である。
【０００３】
電位依存性ナトリウムチャネルは、筋肉の筋細胞ならびに中枢および末梢神経系のニューロンを含むすべての興奮性細胞において見られる。神経細胞において、ナトリウムチャネルは、活動電位の迅速なアップストロークを発生させることを主として司る。このように、ナトリウムチャネルは、神経系における電気信号の開始および伝播に必須である。ナトリウムチャネルの適正かつ適切な機能は、したがって、ニューロンの正常な機能に必要である。その結果として、異常なナトリウムチャネル機能は、てんかん（Ｙｏｇｅｅｓｗａｒｉら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、５（７）：５８９〜６０２（２００４））、不整脈（Ｎｏｂｌｅ  Ｄ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９９（９）：５７５５〜６（２００２））、筋緊張症（Ｃａｎｎｏｎ，Ｓ．Ｃ．、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．５７（３）：７７２〜９（２０００））、および疼痛（Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、６１（１）：５５〜７１（２００４））を含む様々な医学的障害の基礎をなすと考えられる（遺伝性イオンチャネル障害の一般的な総説については、Ｈｕｂｎｅｒ  Ｃ．Ａ．、Ｊｅｎｔｓｃｈ  Ｔ．Ｊ．、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．、１１（２０）：２４３５〜４５（２００２）を参照）。
【０００４】
現在、電位依存性ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）アルファサブユニットのファミリーには少なくとも９つの公知のメンバーがある。このファミリーの名称は、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘおよびＮａＶｘ．ｘを含む。ＶＧＳＣファミリーは、系統発生学的に、２つのサブファミリーＮａＶ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａ以外すべて）およびＮａＶ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分けられてきた。ＮａＶ１．ｘサブファミリーは、機能的に２つの群に細分することができ、テトロドトキシンによる遮断に対して感受性のもの（ＴＴＸ感受性またはＴＴＸ−Ｓ）およびテトロドトキシンによる遮断に対して抵抗性のもの（ＴＴＸ抵抗性またはＴＴＸ−Ｒ）である。
【０００５】
ＮａＶ１．８チャネルは、疼痛性刺激を変換することを司る感覚ニューロンである侵害受容器において発現される電位依存性ナトリウムチャネルである。ラットチャネルおよびヒトチャネルが、それぞれ１９９６年および１９９８年にクローン化された（Ｎａｔｕｒｅ  １９９６；３７９：２５７〜２６２；Ｐａｉｎ  １９９８（１１月）；７８（２）：１０７〜１１４）。ＮａＶ１．８チャネルは、以前にはＳＮＳ（感覚ニューロン特異的）およびＰＮ３（末梢神経３型）として知られていた。ＮａＶ１．８チャネルは、フグ毒素テトロドトキシンの遮断作用に対して耐性を示すという点で非定型であり、後根神経節ニューロンから記録される遅延電位依存性およびテトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウム電流の基礎をなすと考えられている。ＮａＶ１．８チャネルに対して最も近い分子は、心臓ナトリウムチャネルであるＮａＶ１．５チャネルであり、およそ６０％の相同性を共有している。ＮａＶ１．８チャネルは、後根神経節（ＤＲＧ）の「小細胞」において最も高度に発現される。これらは、推定ポリモーダル侵害受容器、または疼痛センサーであるＣおよびＡデルタ細胞であると考えられる。正常な条件下では、ＮａＶ１．８チャネルは、ＤＲＧニューロンの亜集団以外のいずれの場所でも発現しない。ＮａＶ１．８チャネルは、ＤＲＧ増感のプロセスに、および神経損傷による過剰興奮性にも寄与すると考えられる。ＮａＶ１．８チャネルの阻害モジュレーションは、興奮プロセスに寄与するのを防止することにより、侵害受容器の興奮性を低減させることを狙いとするものである。
【０００６】
ＮａＶ１．８ノックアウトは、鈍化疼痛表現型、主に炎症性攻撃につながること（Ａ．Ｎ．Ａｋｏｐｉａｎら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９９；２；５４１〜５４８）およびＮａＶ１．８ノックダウンは、疼痛挙動、この事例においては神経因性疼痛を低減させること（Ｊ．Ｌａｉら、Ｐａｉｎ、２００２（１月）；９５（１〜２）：１４３〜１５２）が研究により示されている。ＣｏｗａｒｄらおよびＹｉａｎｇｏｕらは、ＮａＶ１．８が疼痛状態において発現すると思われることを示した（Ｐａｉｎ．２０００（３月）；８５（１〜２）：４１〜５０およびＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０００（２月１１日）；４６７（２〜３）：２４９〜２５２）。
【０００７】
ＮａＶ１．８チャネルはまた、背部および歯髄に関係する構造において発現されることも示されており、カウザルギー、炎症性腸状態および多発性硬化症における役割についての証拠がある（Ｂｕｃｋｎｉｌｌら、Ｓｐｉｎｅ．２００２（１月１５日）；２７（２）：１３５〜１４０：Ｓｈｅｍｂａｌｋｅｒら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００１；５（３）：３１９〜３２３：Ｌａｉｒｄら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２（１０月１日）；２２（１９）：８３５２〜８３５６：Ｂｌａｃｋら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．１９９９（４月６日）；１０（５）：９１３〜９１８およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２０００：９７：１１５９８〜１１６０２）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＮａＶ１．８ナトリウムチャネルのモジュレーターの例は、ＷＯ２００８／１３５８２６およびＷＯ２００８／１３５８３０において開示されている。しかしながら、良好な薬物候補である新たなＮａＶ１．８ナトリウムチャネル阻害剤を提供することが継続的に必要である。これらの薬物候補は、下記の特性の１つまたは複数を有するべきである：胃腸管から十分に吸収される；代謝的に安定である；特に形成された任意の代謝産物の毒性またはアレルギー誘発性に関して、良好な代謝プロファイルを有する；またはＮａＶ１．８チャネル阻害剤としてのそれらの活性プロファイルを依然として保持しながら、好都合な薬物動態特性を保有する。薬物候補は、非毒性であり、かつ副作用をほとんど示さないものであるべきである。理想的な薬物候補は、安定で、非吸湿性であり、かつ容易に製剤化される物理的形態で存在すべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第一の態様によれば、式（Ｉ）の化合物
【００１０】
【化１】
0005946538.tif 000002
もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合した炭素と一緒になって、４から７員環を形成し、ここで、
前記環の１員はＯであり、
前記環の残りの員は、それぞれの出現において同じであっても異なっていてもよいＣＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シクロプロピル、シクロプロピル−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ３）フルオロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃｌおよび−ＳＦ５からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立に選択される］
が提供される。
【００１１】
以下に記述するのは、本発明のこの第一の態様のいくつかの実施形態（Ｅ）であり、ここで、便宜上、Ｅ１はそれと同一である。
Ｅ１  上記で定義した式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容できる塩。
Ｅ２  Ｒ１およびＲ２が、それらが結合した炭素と一緒になって、式
【００１２】
【化２】
0005946538.tif 000003
［式中、ｍは、１、２または３であり、ｎは、１または２である］の４から７員環を形成する、Ｅ１による化合物。そのような化合物は、式（Ｉａ）によって表される。
【００１３】
【化３】
0005946538.tif 000004
Ｅ３  ｍが１であり、ｎが１である、Ｅ２による化合物。そのような化合物は、式（Ｉｂ）によって表される。
【００１４】
【化４】
0005946538.tif 000005
Ｅ４  Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される、Ｅ１からＥ３のいずれかによる化合物。
Ｅ５  Ｒ５がＨである、Ｅ１からＥ４のいずれかによる化合物。
【００１５】
本発明のさらなる態様において、医薬として使用するための、上述した式（Ｉ）による化合物が提供される。
【００１６】
本発明のさらなる態様において、疼痛の治療において使用するための、上述した式（Ｉ）による化合物が提供される。
【００１７】
本発明のさらなる態様において、疼痛の治療用の医薬の製造において使用するための、上述した式（Ｉ）による化合物が提供される。
【００１８】
本発明のさらなる態様において、上述した式（Ｉ）による化合物および１つまたは複数の薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物が提供される。
【００１９】
一実施形態において、医薬組成物は、局所投与に適合している。
【００２０】
別の実施形態において、医薬組成物は、眼内投与に適合している。
【００２１】
本発明のさらなる態様において、対象への、治療有効量の上述した式（Ｉ）による化合物の投与を含む、ＮａＶ１．８モジュレーターが適応となる状態の治療のための方法が提供される。
【００２２】
本発明のさらなる態様において、そのような治療を必要としている対象における疼痛の治療のための方法であって、前記対象への、治療有効量の上述した式（Ｉ）による化合物の投与を含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
必要数の炭素原子を含有するアルキル基は、非分枝鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、メチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピルを含む。
【００２４】
フルオロアルキルは、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルおよびペルフルオロアルキルを含む。（Ｃ１〜Ｃ３）フルオロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロ−ｎ−プロピルおよび１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルを含む。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性形態で存在し得る。具体的には、２，４−二置換イミダゾールは、（１Ｈ）−互変異性体または（３Ｈ）−互変異性体として存在し得る。２，４−二置換−（３Ｈ）−イミダゾールは、２，５−二置換−（１Ｈ）−イミダゾールとしても記述され得ることが理解されるであろう。
【００２６】
【化５】
0005946538.tif 000006
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な（１Ｈ）−互変異性形態、実質的に純粋な（３Ｈ）−互変異性形態で、または互変異性形態の混合物として存在し得る。すべてのそのような互変異性体および互変異性体の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本明細書における特定化合物への言及は、化合物および／またはその互変異性体を指すと理解すべきである。
【００２８】
式（Ｉ）のある特定の化合物は、１つまたは複数の立体中心を含むため、鏡像異性体およびジアステレオマー等の光学異性体として存在し得る。すべてのそのような異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
以後、本発明の化合物へのすべての言及は、以下でさらに詳細に論じる通り、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多成分錯体、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物もしくは多成分錯体を含む。
【００３０】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００３１】
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）を含む。
【００３２】
酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩も形成され得る。
【００３３】
当業者であれば、前述の塩は、対イオンが光学活性である、例えばｄ−ラクテートもしくはｌ−リジンであるもの、またはラセミである、例えばｄｌ−タートレートもしくはｄｌ−アルギニンであるものを含むことが分かるであろう。
【００３４】
好適な塩に関する総説については、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、所望の酸もしくは塩基と反応させることによって、
（ｉｉ）所望の酸もしくは塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによって、または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の１つの塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムを使って別の塩に転換することによって
の１つまたは複数によって調製することができる。
【００３６】
３つの反応はすべて、典型的には溶液中で行われる。得られた塩は、凝結し、濾過によって収集することができる、または溶媒の蒸発によって回収することができる。得られた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで多様であってよい。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子錯体を記述するために使用されている。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトンおよびｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【００３８】
有機水和物に現在認められている分類体系は、単離部位、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義するものであり、参照により本明細書に組み込まれるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ著（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、有機分子を介在させることによって水分子が互いの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物において、水分子は格子チャネル中にあり、ここで他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物において、水分子は金属イオンと結合している。
【００３９】
溶媒または水が密接に結合している場合、錯体は、湿度とは無関係な明確な化学量論を有する。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存する。そのような事例では、非化学量論が基準となる。
【００４０】
本発明の化合物は、完全非結晶から完全結晶性の範囲にわたる固体状態の連続で存在し得る。用語「非結晶」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠いており、温度に応じて固体または液体の物理的特性を呈し得る状態を指す。典型的には、そのような材料は、弁別的なＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を呈しながら、より正式には液体として記述される。加熱すると、状態変化、典型的には二次（「ガラス転移」）を特徴とする固体から液体特性への変化が起こる。用語「結晶性」は、材料が分子レベルで規則正しい内部構造を有し、明確なピークを持つ弁別的なＸ線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料は、十分に加熱すると、液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次（「融点」）を特徴とする。
【００４１】
薬物および少なくとも１つの他の成分が化学量論的または非化学量論的量で存在する、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の多成分錯体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に含まれる。この種の錯体は、クラスレート（薬物−宿主包接錯体）および共結晶を含む。後者は、典型的には、非共有結合性相互作用によって一緒に結合している中性分子構成成分の結晶錯体として定義されているが、中性分子と塩との錯体であってもよい。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、または成分を一緒にして物理的に粉砕することによって調製することができ、参照により本明細書に組み込まれるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ著（２００４）を参照されたい。多成分錯体の一般的な総説については、参照により本明細書に組み込まれるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたい。
【００４２】
本発明の化合物は、好適な条件にさらされた場合、中間状態（中間相または液晶）としても存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液のいずれか）との間の中間体である。温度変化の結果として発生するメソモルフィズムは「サーモトロピック」として記述され、水または別の溶媒等の第二の成分の添加によって生じるものは「リオトロピック」として記述される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は「両親媒性」として記述され、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋等）または非イオン（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３等）極性頭部基を保有する分子からなる。さらなる情報については、参照により本明細書に組み込まれるＣｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔ著、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００４３】
本発明の化合物を、プロドラッグとして投与してよい。故に、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない式（Ｉ）の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に転換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。
【００４４】
プロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記述されている通りの「プロ部分」のような、当業者に公知のある特定の部分で置きかえることによって、生成することができる。
【００４５】
プロドラッグの例は、二水素またはジアルキル（例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフェートプロドラッグ等のホスフェートプロドラッグを含む。上述の例および他のプロドラッグ型の例に従う置きかえ基のさらなる例は、前述の参考文献において見ることができる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時にインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝産物のいくつかの例は、式（Ｉ）の化合物がフェニル（Ｐｈ）部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ＞−ＰｈＯＨ）を含む。
【００４７】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。本発明の化合物のすべての立体異性体およびその１つまたは複数の混合物が、本発明の範囲内に含まれる。
【００４８】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。
【００４９】
代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸等の塩基もしくは酸と反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段によって、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に転換することができる。
【００５０】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用し、不斉樹脂上で、０から５０体積％まで、典型的には２％から２０％までのイソプロパノール、および０から５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いて、鏡像異性的に富化された形態で取得することができる。溶離物の濃縮により、富化混合物を生じさせる。
【００５１】
立体異性体の混合物は、当業者に公知の従来の技術によって分離することができ、例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【００５２】
本発明の範囲は、そのラセミ体およびラセミ混合物（集合体）を含む、本発明の化合物の結晶形態をすべて含む。立体異性の集合体を、本明細書においてすぐ上で記述した従来の技術によって分離することもできる。
【００５３】
本発明の範囲は、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界において優勢な原子質量または質量数とは異なる原子によって置きかえられている、本発明の薬学的に許容できる同位体標識化合物をすべて含む。
【００５４】
本発明の化合物への包含に好適な同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈ等の水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素、３６Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリン、ならびに３５Ｓ等の硫黄の同位体を含む。
【００５５】
本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の減少をもたらすことができ、それ故、一部の状況においては好ましい場合がある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【００５６】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知の従来の技術によって、または添付の実施例および調製において記述されているものに類似のプロセスによって、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
【００５７】
以後定義する通りの中間体化合物、式（Ｉ）の化合物について以上に定義した通り、その塩、溶媒和物および錯体すべて、ならびにその塩の溶媒和物および錯体すべても、本発明の範囲内である。本発明は、前述の種およびその晶癖の多形をすべて含む。
【００５８】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物を調製する際、当業者は、この目的のための特色の最良の組合せを提供する中間体の形態を常法に従って選択することができる。そのような特色は、中間体形態の融点、溶解度、処理可能性および収率、ならびに結果として単離時に生成物を精製し得る容易性を含む。
【００５９】
本発明の化合物は、類似の構造の化合物の調製のための、当技術分野において公知である任意の方法によって調製され得る。特に、本発明の化合物は、この後のスキームを参照して記述されている手順によって、または実施例において記述されている特定の方法によって、またはいずれかと同様のプロセスによって調製することができる。
【００６０】
当業者であれば、この後のスキームにおいて明記されている実験条件は、示されている変換を達成するために好適な条件を例証するものであること、および式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる正確な条件を変動させることが必要なまたは望ましい場合があることが分かるであろう。本発明の所望の化合物を提供するために、スキームにおいて記述されているものとは異なる順序で変換を行うこと、または変換の１つもしくは複数を修正することが必要なまたは望ましい場合があることがさらに分かるであろう。
【００６１】
加えて、当業者であれば、望ましくない副反応を防止するために、本発明の化合物の合成における任意の段階で、１つまたは複数の感受性基を保護することが必要なまたは望ましい場合があることが分かるであろう。特に、アミノまたはカルボン酸基を保護することが必要なまたは望ましい場合がある。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、従来の様式で使用され得る。例えば、そのような基の除去のための方法についても記述しており、参照により本明細書に組み込まれる、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓ著、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）、特に第７章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）および第５章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ」）において記述されているものを参照されたい。
【００６２】
式（Ｉ）のイミダゾール誘導体のすべては、以下に提示する一般的方法において記述されている手順によって、またはその常法に従う修正によって調製することができる。本発明は、その中で使用されている任意の新規中間体に加えて、式（Ｉ）のイミダゾール誘導体を調製するためのこれらのプロセスのうち任意の１つまたは複数も網羅する。
【００６３】
下記の一般的方法において、Ａｒは、
【００６４】
【化６】
0005946538.tif 000007
を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別段の記載がない限り、式（Ｉ）のイミダゾール誘導体について先に定義した通りである。視認性を改善するために、スキームは、Ｒ６およびＲ７がいずれもＨである構造を示す。Ｒ６および／またはＲ７がＨ以外である化合物は、類似の方法を使用して調製することができる。
【００６５】
第一のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１によって例証される通り、式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。
【００６６】
【化７】
0005946538.tif 000008
Ｘは、好適な脱離基、典型的にはＢｒである。
Ｙは、好適なアミン保護基、典型的にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはアルキルスルフィニルである。
【００６７】
式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、またはスキーム２（Ｙがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである化合物について）もしくは３（Ｙがアルキルスルフィニルである化合物について）において提示されている方法に従って調製できるかのいずれかである。
【００６８】
式（Ｖ）の化合物は、市販されているか、またはスキーム４において提示されている方法に従って調製できるかのいずれかである。
【００６９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉ）に従い、塩基の存在下、好適な溶媒中での式（Ｖ）の化合物によるアルキル化によって調製することができる。典型的な条件は、式（ＩＩ）の酸および式（Ｖ）のα−ハロ−ケトンを、過剰の塩基と、好適な溶媒中、室温から５０℃の間の温度で組み合わせることを含む。好ましい条件は、１．０５当量の式（Ｖ）のα−ブロモ−ケトンおよび１．５当量の炭酸セシウムをアセトニトリル中室温で、または１当量の式（Ｖ）のα−ブロモ−ケトンおよび１．５当量のトリエチルアミンをアセトン中５０℃で、または１当量の式（Ｖ）のα−ブロモ−ケトンおよび１．５当量のトリエチルアミンを酢酸エチル中室温で使用することを含む。
【００７０】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉ）、好適なアンモニウム塩、典型的には酢酸アンモニウムの存在下での環化反応によって調製することができる。典型的な条件は、１００℃から１３０℃の間の温度で好適な有機溶媒中の過剰のアンモニウム塩を含む。好ましい条件は、１００℃〜１３０℃で無水トルエン中の１０当量の酢酸アンモニウムを含む。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）、水素化分解または酸性条件下での脱保護反応によって調製することができる。典型的な条件は、保護基の性質に依存する。保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合、条件は酸媒介性である。好ましい条件は、室温で１，４−ジオキサン中の過剰のＨＣｌである。保護基がベンジルオキシカルボニル基である場合、条件は酸媒介性、典型的には室温で酢酸中のＨＢｒを使用するか、または好適な水素化触媒、典型的にはＰｄ／ＣもしくはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ上での水素化分解によるかのいずれかである。
【００７２】
第二のプロセスによれば、式（ＶＩ）の化合物［すなわち、Ｙがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、式
【００７３】
【化８】
0005946538.tif 000009
（式中、ｍは、１、２または３であり、ｎは、１または２である）の４から７員環を形成する、式（ＩＩ）の化合物］は、スキーム２によって例証されるプロセスにより調製することができる。
【００７４】
【化９】
0005946538.tif 000010
Ｒａは、好適なアルキル保護基、典型的にはメチルまたはエチルである。
Ｙは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。
ｍは、１、２または３であり、ｎは、１または２である。
【００７５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または公開されている方法を使用して調製することができる。
【００７６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｖ）に従い、式（ＶＩＩ）のケトンおよび強塩基の存在下でホスホン酸エステル、または好適な溶媒中でホスホランのいずれかとのウィッティヒ型反応によって調製することができる。ホスホン酸エステルの事例において、典型的な条件は、強塩基の存在下、無水ＴＨＦ中、０℃でのホスホン酸エステルを含む。好ましい条件は、無水ＴＨＦ中、０℃での１．１当量の水素化ナトリウムを加えたホスホノ酢酸トリエチルを含む。ホスホランの事例において、好ましい条件は、ジクロロメタン中、０℃での１．０１当量の（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホランを含む。
【００７７】
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｖ）、式（ＶＩＩＩ）のマイケルアクセプターおよびアンモニアとの共役付加反応によって調製することができる。好ましい条件は、密封容器内、アルコール溶媒中、１００℃から１５０℃の間の温度での過剰のアンモニアを含む。
【００７８】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉ）、式（ＩＸ）のアミノエステルの保護反応によって調製することができる。典型的な条件は、アミン保護基の性質に依存する。保護基がベンジルオキシカルボニル基である場合、典型的な条件は、塩基の存在下、好適な溶媒中でのベンジルクロロホルメートを含む。好ましい条件は、アセトニトリル中、室温での１．２当量のベンジルクロロホルメートおよび３当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中、５〜２０℃での１．３当量のベンジルクロロホルメートおよび炭酸ナトリウムの水溶液を含む。
【００７９】
式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉｉ）、式（Ｘ）の保護アミノエステルの加水分解反応によって調製することができる。典型的な条件は、好適な溶媒中、室温から７５℃の間の温度での塩基を含む。好ましい条件は、メタノール中、７５℃での水酸化ナトリウムの水溶液またはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中、室温での水酸化ナトリウムの水溶液を含む。
【００８０】
第三のプロセスによれば、式（ＸＩ）の化合物［すなわち、Ｙがアルキルスルフィニルであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、式
【００８１】
【化１０】
0005946538.tif 000011
（式中、ｍは、１、２または３であり、ｎは、１または２である）の４から７員環を形成する、式（ＩＩ）の化合物］は、スキーム３によって例証されるプロセスにより調製することができる。
【００８２】
【化１１】
0005946538.tif 000012
Ｒａは、好適なアルキル保護基、典型的にはメチルまたはエチルである。
Ｑは、好適なアルキル保護基、典型的にはｔｅｒｔ−ブチルである。
ｍは、１、２または３であり、ｎは、１または２である。
【００８３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されている。
【００８４】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉｉｉ）に従い、式（ＶＩＩ）のケトンおよび式（ＸＩＩＩ）のスルフィンアミドとの、塩基の存在下、好適な溶媒中でのイミン形成反応によって調製することができる。好ましい条件は、ジクロロメタン中、室温での１．０当量のアルキルスルフィンアミド（ＸＩＩＩ）および１．０当量の炭酸セシウムを含む。
【００８５】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｘ）、式（ＸＩＩ）のスルフィニム（ｓｕｌｆｉｎｉｍｅ）への式（ＸＩＶ）のリチウムエノラートの添加によって調製することができる。リチウムエノラートは、適切なエステルからインサイチュで、リチウム塩基の存在下、好適な溶媒中、−７８℃で形成される。好ましい条件は、無水ＴＨＦ中、−７８℃での２．１当量の適切なエステルおよび２当量のリチウムジイソプロピルアミン、続いて式（ＸＩＩ）のスルフィンイミンの添加を含む。
【００８６】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物から、プロセスステップ（ｘ）、式（ＸＩＩＩ）の保護アミノエステルの加水分解反応によって調製することができる。典型的な条件は、好適な溶媒中、室温での塩基を含む。好ましい条件は、メタノール中の水酸化ナトリウムの水溶液を含む。
【００８７】
第四のプロセスによれば、式（Ｖ）の化合物は、スキーム４において例証されている方法を使用して調製することができる。
【００８８】
【化１２】
0005946538.tif 000013
【００８９】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｉｉｉ）、ハロゲン化反応に従い、調製することができる。好ましい臭素化（ここで、ＸはＢｒである）反応条件は、好適な溶媒中、０℃でのトリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド等の臭素化剤を含む。
【００９０】
非商業的であれば、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｉｉ）、ワインレブアミドの置換に従い、調製することができる。好ましい条件は、好適な溶媒中、０℃でのメチルリチウムを含む。
【００９１】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｉ）、アミド結合形成に従い、調製することができる。好ましい条件は、好適な溶媒中、室温でのＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリエチルアミン等の好適な塩基を含む。
【００９２】
上記の一般的方法を参照すると、保護基が存在する場合、これらは同様の性質の他の保護基と概して交換可能となる、例えば、アミンがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されているとして記述されている場合、これは任意の好適なアミン保護基と容易に交換され得ることが、当業者には容易に理解されるであろう。好適な保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ著（第３版、１９９９、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）において記述されている。
【００９３】
本発明は、上記で定義した新規中間体化合物、式（Ｉ）のイミダゾール誘導体について以上に定義した通り、その塩、溶媒和物および錯体すべて、ならびにその塩の溶媒和物および錯体すべてにも関する。本発明は、前述の種およびその晶癖の多形をすべて含む。
【００９４】
本発明に従う式（Ｉ）のイミダゾール誘導体または式（ＶＩ）のアミノ酸を調製する場合、中間体を合成するためのステップの最良の順序を常法に従って選択すること、およびこの目的のための特色の最良の組合せを提供する中間体化合物の形態を選択することが当業者に公開されている。そのような特色は、中間体形態の融点、溶解度、処理可能性および収率、ならびに結果として単離時に生成物を精製し得る容易性を含む。
【００９５】
薬学的使用が意図されている本発明の化合物は、結晶性または非結晶性生成物として投与されてもよいし、完全非結晶から完全結晶性の範囲にわたる固体状態の連続で存在してもよい。該化合物は、沈殿、結晶化、フリーズドライ、噴霧乾燥または蒸発乾燥等の方法によって、例えば、固体プラグ、粉末またはフィルムとして取得され得る。この目的のために、マイクロ波または無線周波数乾燥を使用してよい。
【００９６】
本発明の化合物は、単独で、または本発明の１つもしくは複数の他の化合物と組み合わせて、または１つもしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはそれらの任意の組合せとして）投与することができる。概して、該化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容できる添加剤と会合した製剤として投与される。用語「添加剤」は、本明細書において、本発明の化合物（複数可）以外の任意の構成要素を記述するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与モード、溶解度および安定性に対する添加剤の影響、ならびに剤形の性質等の要因にかなりの程度まで依存することになる。
【００９７】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容できる添加剤と一緒に含む、医薬組成物を提供する。
【００９８】
本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見ることができる。
【００９９】
好適な投与モードは、経口、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸内／膣内、および眼／耳内投与を含む。
【０１００】
前述の投与モードに好適な製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
【０１０１】
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下が関与し得、または化合物が口から血流に直接入る口腔もしくは舌下投与を用いてもよい。経口投与に好適な製剤は、錠剤等の固体製剤、微粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填剤を含む）、チュアブル錠、マルチおよびナノ微粒子、ゲル剤、固体液剤、リポソーム剤、フィルム剤、オビュール剤、スプレー剤、液体製剤、ならびに口腔／粘膜付着性パッチ剤を含む。
【０１０２】
液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。そのような製剤は、軟または硬カプセル剤中の充填剤として用いられ得、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油と、１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、例えばサシェからの固体の再構成によって調製することもできる。
【０１０３】
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ著（２００１）において記述されているもの等、速溶性、速崩壊性の剤形で使用することもできる。
【０１０４】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は剤形の１重量％から８０重量％まで、より典型的には剤形の５重量％から６０重量％までを占め得る。薬物に加えて、錠剤は一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％から２５重量％まで、好ましくは５重量％から２０重量％までを構成することになる。
【０１０５】
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の品質を付与するために使用される。好適な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物等の賦形剤も含有し得る。
【０１０６】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０等の表面活性剤、ならびに、二酸化ケイ素およびタルク等の流動促進剤も場合により含み得る。存在する場合、表面活性剤は錠剤の０．２重量％から５重量％までを構成し得、流動促進剤は錠剤の０．２重量％から１重量％までを構成し得る。
【０１０７】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％から１０重量％まで、好ましくは０．５重量％から３重量％までを構成する。他の考えられる構成要素は、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤を含む。
【０１０８】
例示的な錠剤は、最大約８０％の薬物、約１０重量％から約９０重量％までの結合剤、約０重量％から約８５重量％までの賦形剤、約２重量％から約１０重量％までの崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％までの滑沢剤を含有する。錠剤混和物を、直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。錠剤混和物または混和物の一部は、代替として、湿式、乾式もしくは溶融顆粒化、溶融凝固または押出した後で錠剤化してもよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、さらにはカプセル化されていてもよい。錠剤の製剤化については、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ著（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）において論じられている。
【０１０９】
本発明の目的のために好適な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子等の他の好適な放出テクノロジーの詳細は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４、Ｖｅｒｍａら著（２００１）において見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８において記述されている。
【０１１０】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与されてもよい。非経口投与に好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、皮下および経鼓膜を含む。非経口投与に好適なデバイスは、針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術を含む。
【０１１１】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤等の添加剤を（好ましくは３から９までのｐＨまで）含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、滅菌非水溶液として、または滅菌パイロジェンフリー水等の好適なビヒクルと併せて使用するための乾燥形態として、より好適に製剤化することができる。
【０１１２】
滅菌条件下における、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学技術を使用して容易に遂行することができる。
【０１１３】
非経口溶液の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、溶解度増強剤の組み込み等、適切な製剤化技術の使用によって増大させることができる。非経口投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。故に、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤としての投与のために、固体、半固体または揺変性液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物コーティングしたステントおよびポリ（ｄｌ−乳酸−グリコール酸）共重合体（ＰＧＬＡ）マイクロスフィアを含む。
【０１１４】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、真皮にまたは経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を含む。リポソーム剤を使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透促進剤を組み込んでもよく、例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ著（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１１５】
局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび顕微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注射器による送達を含む。
【０１１６】
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって、典型的には乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、または例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、または、加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の好適な推進剤を使用してもしくは使用せずに、投与することもできる。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０１１７】
加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物の分散、可溶化もしくは延長放出のための好適な代替剤、溶媒としての推進剤（複数可）、およびソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸等の任意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０１１８】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用前に、薬物製品は、吸入による送達に好適なサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粒化される。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥等の任意の適切な破砕方法によって実現することができる。
【０１１９】
吸入器またはインサフレーター（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）において使用するための、カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプン等の好適な散剤基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤の混合粉体を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水物であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。
【０１２０】
電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器において使用するための好適な液剤製剤は、作動毎に１μｇから２０ｍｇまでの本発明の化合物を含有し得、作動体積は１μｌから１００μｌまで変動し得る。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替的な溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。
【０１２１】
メントールおよびレボメントール等の好適な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料を、吸入／鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤に添加してよい。
【０１２２】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの事例において、投薬量単位は、計量された量を送達する弁を使って決定される。本発明に従う単位は、典型的には、１μｇから１００ｍｇまでの式（Ｉ）の化合物を含有する計量用量または「パフ」を投与するように整えられる。総日用量は、典型的には、単回用量で、または、さらに通常は、１日を通しての分割用量として投与され得る、１μｇから２００ｍｇの範囲内となる。
【０１２３】
本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に、例えば、坐剤、ペッサリー、殺菌薬、膣リングまたはかん腸剤の形態で投与することができる。ココアバターが慣習的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使用してよい。
【０１２４】
本発明の化合物を、典型的には、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の液滴の形態で、目または耳に直接投与してもよい。眼および耳内投与に好適な他の製剤は、軟膏剤、生物分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（例えばシリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズおよび微粒子、またはニオソーム剤もしくはリポソーム剤等の小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガム等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の保存剤と一緒に組み込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達することもできる。
【０１２５】
本発明の化合物は、前述の投与モードのいずれかでの使用のための、該化合物の溶解度、溶解速度、矯味性、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性の高分子実体と組み合わせることができる。
【０１２６】
薬物−シクロデキストリン錯体は、例えば、ほとんどの剤形および投与ルートに一般に有用であることが分かっている。包接および非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体形成の代替として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち、担体、賦形剤または可溶化剤として使用してよい。これらの目的のために最もよく使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号および同第ＷＯ９８／５５１４８号において見ることができる。
【０１２７】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の総日用量は、当然ながら投与モードおよび効能に応じて、典型的には、１０ｍｇから１ｇ、例えば２５ｍｇから５００ｍｇ等の１ｍｇから１０ｇの範囲内である。例えば、経口投与は５０ｍｇから１００ｍｇまでの総日用量を要する場合がある。総日用量は、単回または分割用量で投与され得、医師の裁量で、本明細書において記されている典型的な範囲外となることがある。これらの投薬量は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づくものである。医師ならば、乳児および高齢者等、その体重がこの範囲外である対象の用量を容易に決定することができるであろう。
【０１２８】
上記で注記した通り、本発明の化合物は、動物における薬理活性、すなわちＮａＶ１．８チャネルモジュレーションを呈するため、有用である。より詳細には、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８モジュレーターが適応となる障害の治療において役立つ。好ましくは、動物は哺乳動物、より好ましくはヒトである。
【０１２９】
本発明のさらなる態様において、医薬として使用するための、本発明の化合物が提供される。
【０１３０】
本発明のさらなる態様において、ＮａＶ１．８モジュレーターが適応となる障害の治療のための、本発明の化合物が提供される。
【０１３１】
本発明のさらなる態様において、ＮａＶ１．８モジュレーターが適応となる障害の治療用医薬の調製のための、本発明の化合物の使用が提供される。
【０１３２】
本発明のさらなる態様において、ＮａＶ１．８モジュレーターが適応となる、動物（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）における障害を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、前記動物に投与するステップを含む方法が提供される。
【０１３３】
ＮａＶ１．８モジュレーターが適応となる障害は、疼痛、特に神経因性、侵害受容性および炎症性疼痛を含む。
【０１３４】
生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するように設計された重要な防御機構である。該系は一次感覚ニューロンの特定のセットによって動作し、末梢変換機構を介する侵害刺激によって活性化される（総説については、Ｍｉｌｌａｎ、１９９９、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５７、１〜１６４を参照）。これらの感覚線維は侵害受容器として公知であり、伝導速度の遅い小径軸索が特徴的である。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続期間および質をコードし、それらの組織分布的に整理された脊髄への投射に基づき、刺激の位置をコードする。侵害受容器は侵害受容性神経線維の上に見られ、該線維には、２つの主要な型、Ａデルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）がある。侵害受容器入力によって発生した活性は、後角における複雑なプロセシングの後、直接または脳幹中継核を介してのいずれかで、視床後腹側核に、次いで皮質に伝達され、ここで疼痛の感覚が発生する。
【０１３５】
疼痛は概して、急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は突然始まり、短期間である（通常１２週間以下）。急性疼痛は通常、特異的損傷等の特異的原因に関連し、多くの場合、鋭く重度である。急性疼痛は、外科手術、歯科治療、挫傷または捻挫によって生じる特異的損傷の後に起こり得る種類の疼痛である。急性疼痛は一般に、持続性の心理的応答をもたらさない。対照的に、慢性疼痛は長期間にわたる疼痛であり、典型的には３か月を超えて持続し、著しい心理的および情緒的問題につながる。慢性疼痛の一般的な例は、神経因性疼痛（例えば、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、がん疼痛、関節痛および慢性術後疼痛である。
【０１３６】
疾患または外傷によって体内組織に実質的な損傷が起こると、侵害受容器活性化の特徴が変化し、末梢では損傷周囲で局所的に、侵害受容器が終端する場所で中枢的に増感がある。これらの作用は、疼痛の感覚の高まりにつながる。急性疼痛において、修復プロセスをより良好に起こすことができる防御挙動を促進する上で、これらの機構は有用となり得る。通常の予測では、一旦損傷が治癒すると、感受性は正常に戻るであろう。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は治癒プロセスよりもはるかに長く続き、多くの場合、神経系損傷によるものである。この損傷は、多くの場合、不適応および異常活性に関連する感覚神経線維の異常につながる（Ｗｏｏｌｆ＆Ｓａｌｔｅｒ、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。
【０１３７】
臨床的疼痛は、患者の症状の中で不快感および異常感受性が特色となる場合に存在する。患者は非常に異質となる傾向があり、種々の疼痛症状を提示し得る。そのような症状は、１）鈍痛、灼熱痛または刺痛であり得る自発性疼痛；２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）；および３）通常は無害である刺激によって生成される疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒら、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）を含む。種々の形態の急性および慢性疼痛に罹患している患者は、同様の症状を有し得るが、基礎をなす機構は異なっている場合があり、したがって、異なる治療戦略を要する場合がある。したがって、疼痛は、異なる病態生理に従って、侵害受容性、炎症性および神経因性疼痛を含むいくつかの異なるサブタイプに分けることもできる。
【０１３８】
侵害受容性疼痛は、組織損傷によって、または損傷を引き起こす可能性のある強い刺激によって誘導される。疼痛求心性神経は、損傷部位での侵害受容器による刺激の変換によって活性化され、それらの末端のレベルで脊髄のニューロンを活性化する。次いで、これが脊髄路を上昇して脳に伝えられ、そこで疼痛が知覚される（Ｍｅｙｅｒら、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２種類の求心性神経線維を活性化する。有髄Ａデルタ線維は、迅速に伝送し、鋭い刺痛感覚を司るものであるのに対し、無髄Ｃ線維は、より遅い速度で伝送し、鈍痛またはうずく痛みを伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵炎による疼痛、術後疼痛（任意の種類の外科手術手技の後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、がん疼痛ならびに背部痛の顕著な特色である。がん疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）またはがん療法に関連する疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群または放射線照射後症候群）等の慢性疼痛であり得る。がん疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起こり得る。背部痛は、脱出もしくは破裂した椎間板、または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常によるものであり得る。背部痛は、自然に消散し得るが、一部の患者においては、１２週間を超えて持続し、特に消耗性であり得る慢性状態となる。
【０１３９】
神経因性疼痛は現在、神経系の原発病変または機能不全によって開始されるまたは引き起こされる疼痛として定義されている。神経損傷は外傷および疾患によって引き起こされ得、故に、用語「神経因性疼痛」は、多様な病因を持つ多くの障害を網羅する。これらは、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背部痛、がん性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛、ならびに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏に関連する疼痛を含むがこれらに限定されない。神経因性疼痛は、防御的役割を有さないため病的である。神経因性疼痛は、多くの場合、元の原因が消失した後によく存在し、一般的には数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経因性疼痛の症状は、同じ疾患を持つ患者間であっても多くの場合異質であるため、治療することが困難である（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９、Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．、６、Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経因性疼痛は、継続的であり得る自発性疼痛、ならびに痛覚過敏（侵害刺激に対する感受性増大）および異痛症（通常は無害である刺激に対する感受性）等の発作性または異常誘発性疼痛を含む。
【０１４０】
炎症プロセスは、組織損傷または異物の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的および細胞的事象であり、これが腫れおよび疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、４５〜５６）。関節痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国において最も一般的な慢性炎症性状態の１つであり、関節リウマチは身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因は不明であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的要因の両方が重要であり得ることを示唆している（ＧｒｅｎｎａｎおよびＪａｙｓｏｎ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３９７〜４０７）。１６００万人近くの米国人が症候性変形性関節炎（ＯＡ）または変性関節疾患を有し、そのほとんどが６０歳を超えていると推定されており、これは、人口が高齢化するにつれて４０００万人に増大し、非常に大規模な公衆衛生問題となることが予測されている（ＨｏｕｇｅおよびＭｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３８７〜３９５）。変形性関節炎を持つほとんどの患者は、関連する疼痛のために医学的配慮を求めている。関節炎は、心理社会的および身体的機能に著しい影響を及ぼし、晩年における身体障害の主な原因となることが公知である。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。これは、生涯を通して起こる背部痛の間欠的エピソードから、脊椎、末梢関節および他の体内臓器を攻撃する重度慢性疾患まで多様である。
【０１４１】
別の種類の炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の臓器を網羅する内臓に関連する疼痛である。これらの臓器は、生殖器、脾臓、および消化器系の一部を含む。内臓に関連する疼痛は、消化器内臓痛と非消化器内臓痛とに分けることができる。疼痛を引き起こす一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害は、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む。これらのＧＩ障害は、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ならびにＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含む、現在は中程度にしか制御されていない幅広い疾患状態を含み、これらはすべて、定期的に内臓痛を生成する。他の種類の内臓痛は、月経困難症、膀胱炎および膵炎に関連する疼痛、ならびに骨盤痛を含む。
【０１４２】
いくつかの種類の疼痛は複数の病因を有し、故に、１つを超える領域に分類することができ、例えば背部痛およびがん疼痛は、侵害受容性および神経因性要素の両方を有することに留意すべきである。
【０１４３】
他の種類の疼痛は、以下を含む：
・  筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む、筋骨格系障害により生じる疼痛、
・  狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、水腫性硬化症および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含む、心臓および血管痛、
・  片頭痛（前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を含む）、群発頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛および血管障害に関連する頭痛等の頭部疼痛、
・  肢端紅痛症、ならびに
・  歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群および側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面痛。
【０１４４】
ＮａＶ１．８モジュレーターは、特に疼痛の治療において、別の薬理活性化合物と、または２つ以上の他の薬理活性化合物と有用に組み合わせることができる。そのような組合せは、患者の服薬遵守、投薬の容易性および相乗活性を含む著しい利点の可能性を提供する。
【０１４５】
この後の組合せにおいて、本発明の化合物は、他の治療剤（複数可）と組み合わせて、同時に、順次にまたは別個に投与され得る。
【０１４６】
上記で定義した式（Ｉ）のＮａＶ１．８モジュレーター、または薬学的に許容できるその塩を、以下から選択される１つまたは複数の作用物質と組み合わせて投与してよい：
・  代替的なＮａＶ１．８モジュレーター（例えば、ＷＯ２００８／１３５８２６において開示されている通り、より詳細にはＮ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）、
・  ＮａＶ１．３モジュレーター（例えば、ＷＯ２００８／１１８７５８において開示されている通り）、またはＮａＶ１．７チャネルモジュレーター（例えば、ＷＯ２００９／０１２２４２において開示されている通り）等の代替的なナトリウムチャネルモジュレーター、
・  ＮＧＦと結合し、ＮＧＦシグナル伝達によって媒介されるＮＧＦ生物学的活性および／または下流経路（複数可）を阻害する作用物質（例えば、タネズマブ）、ＴｒｋＡアンタゴニストまたはｐ７５アンタゴニスト等の神経成長因子シグナル伝達の阻害剤、
・  脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害（ＦＡＡＨ）活性を持つ化合物、特にＷＯ２００８／０４７２２９において開示されているもの（例えば、Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリデン−１−カルボキサミド）等の内在性カンナビノイドのレベルを増大させる化合物、
・  オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン、
・  非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク、
・  バルビツール系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラールまたはチオペンタール、
・  鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム、
・  鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン、
・  グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾン等の鎮静薬、
・  骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）、
・  ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン（ｐｙｒｒｏｌｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  ｑｕｉｎｉｎｅ）、ｃｉｓ−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンとの組合せ製剤）、トピラメート、ネラメキサンまたはペルジンホテル（ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジルまたは（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを含む）、
・  アルファ−アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニルまたは４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
・  三環系抗鬱薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン、
・  抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート、
・  タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
・  ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム、
・  ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ、
・  コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール、
・  ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノクス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバン、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタン等の神経弛緩薬、
・  バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）、
・  プロプラノロール等のベータ−アドレナリン作動薬、
・  メキシレチン等の局所麻酔薬、
・  デキサメタゾン等のコルチコステロイド、
・  ５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン等の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、
・  Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）等の５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、
・  オンダンセトロン等の５−ＨＴ３アンタゴニスト、
・  イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチン等のコリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、
・  Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、
・  ５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド等のＰＤＥＶ阻害剤、
・  ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸等のアルファ−２−デルタリガンド、
・  メタボトロピックグルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト、
・  セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン（ｄｅｍｅｔｈｙｌｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン等のセロトニン再取り込み阻害剤、
・  マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））等のノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、とりわけ、レボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン等の選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、
・  ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン等のデュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、
・  Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］−エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド等の誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、
・  ドネペジル等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
・  Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸等のプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、
・  ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ１型（ｍＰＧＥＳ−１）阻害剤、
・  １−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０等のロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、
・  ジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）等の５−リポキシゲナーゼ阻害剤。
【０１４７】
本発明の範囲内には、本発明の化合物を、本発明の化合物の代謝速度を減速し、それにより患者における暴露の増大をもたらす、１つまたは複数の追加の治療剤と一緒にした組合せも含まれる。そのような様式で暴露を増大させることは、ブースティングとして公知である。これは、本発明の化合物の効能を増大させる、またはブーストされていない用量と同じ効能を実現するために要される用量を低減させるという利益を有する。本発明の化合物の代謝は、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ３Ａ４によって行われる酸化プロセス、ならびにＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫化酵素による共役を含む。故に、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１つのアイソフォームの阻害剤として作用することができるものは、本発明の化合物への患者の暴露を増大させるために使用され得る作用物質である。有益に阻害され得るＣＹＰ４５０のアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４を含むがこれらに限定されない。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために使用され得る好適な作用物質は、リトナビル、サキナビル、ケトコナゾール、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−｛［（４−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミドおよびＮ−（１−（２−（５−（４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミドを含む。
【０１４８】
少なくとも１つが本発明の化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の共投与に好適なキットの形態で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。故に、本発明のキットは、少なくとも１つが本発明の化合物を含有する２つ以上の別個の医薬組成物、およびコンテナ、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等の、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等の包装に使用されるよく知られたブリスターパックである。本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口剤形を投与するため、別個の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに対して滴定するために、特に好適である。服薬遵守を補助するために、キットは、典型的には、投与指示書を含み、いわゆる記憶補助を備えていてよい。
【０１４９】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を、１つまたは複数の追加の治療活性剤と、ＮａＶ１．８モジュレーターが適応となる障害の治療における同時、別個または順次使用のための組合せ調製物として一緒に含む、医薬生成物（キットの形態のもの等）を提供する。
【０１５０】
本明細書における治療へのすべての言及は、治癒的、緩和的および予防的治療を含むことを理解されたい。
【０１５１】
本明細書において後に提示する非限定的な実施例および調製ならびに前述のスキームにおいて、下記の略語、定義および分析手順を参照することができる：
ＡｃＯＨは酢酸であり、
Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウムであり、
Ｃｕ（ａｃａｃ）２はアセチルアセトン銅（ＩＩ）であり、
ＣｕＩはヨウ化銅（Ｉ）であり、
Ｃｕ（ＯＡｃ）２は酢酸銅（ＩＩ）であり、
ＤＡＤはダイオードアレイ検出器であり、
ＤＣＭは、ジクロロメタン、塩化メチレンであり、
ＤＩＰＥＡは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、
ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり、
ＥＬＳＤは蒸発光散乱検出であり、
Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり、
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、
ＥｔＯＨはエタノールであり、
ＨＣｌは塩酸であり、
ＩＰＡはイソプロパノールであり、
Ｉｒ２（ＯＭｅ）２ＣＯＤ２はビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）であり、
Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムであり、
ＫＨＳＯ４は硫酸水素カリウムであり、
ＫＯＡｃは酢酸カリウムであり、
ＫＯＨは水酸化カリウムであり、
Ｋ３ＰＯ４は三塩基性リン酸カリウムであり、
ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析（Ｒｔ＝保持時間）であり、
ＬｉＯＨは水酸化リチウムであり、
ＭｅＯＨはメタノールであり、
ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムであり、
ＮａＨは水素化ナトリウムであり、
ＮａＨＣＯ３は炭酸水素ナトリウムであり、
Ｎａ２ＣＯ３は炭酸ナトリウムであり、
ＮａＨＳＯ３は重亜硫酸ナトリウムであり、
ＮａＨＳＯ４は硫酸水素ナトリウムであり、
ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり、
Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムであり、
ＮＨ４Ｃｌは塩化アンモニウムであり、
ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリドンであり、
Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素であり、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）であり、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体であり、
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、
ＴＨＰはテトラヒドロピランであり、
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、
ＷＳＣＤＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
【０１５２】
本発明を、下記の代表的な実施例によって例証する。
【０１５３】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれの場合も、推定構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの呼称を表す従来の略語：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広域を使用して、テトラメチルシランから低磁場の百万分率で記されている。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。一般的な溶媒には、下記の略語を使用した：ＣＤＣｌ３、ジュウテロクロロホルム；ＤＭＳＯ−ｄ６、ジュウテロジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤ、ジュウテロメタノール；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析（Ｒｔ＝保持時間）を指示する。溶媒の比率が記されている場合、比率は体積による。
【０１５４】
実施例および調製のある特定の化合物を、自動分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して精製した。逆相ＨＰＬＣ条件は、フラクションリンクス（ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）システムにおけるものであった。試料を１ｍＬのＤＭＳＯへの溶解に供した。化合物の性質および事前分析の結果に応じて、酸性条件（「Ａ−ＨＰＬＣ」）または塩基性条件（「Ｂ−ＨＰＬＣ」）のいずれかの下、周囲温度で精製を実施した。酸性ランはサンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×１００ｍｍ、５μｍ）で行い、塩基性ランはエクステラ（Ｘｔｅｒｒａ）分取ＭＳ  Ｃ１８（１９×１００ｍｍ、５μｍ）で行い、いずれもＷａｔｅｒｓ製のものであった。１８ｍＬ／分の流速を、移動相Ａ：水＋０．１％調節剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％調節剤（ｖ／ｖ）で使用した。酸性ランでは調節剤はギ酸であり、塩基性ランでは調節剤はジエチルアミンであった。Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５二元ＬＣポンプで５％Ｂの組成を持つ移動相を１分間供給し、次いで、６分間にわたって５％から９８％までのＢで実行し、続いて９８％Ｂで２分間保持した。
【０１５５】
検出は、２２５ｎｍに設定したＷａｔｅｒｓ  ２４８７二波長吸光度検出器、続いて直列にＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００検出器およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００  ４方向（４  ｗａｙ）ＭＵＸ質量分析計を並列に使用して実現した。ＰＬ  ２１００  ＥＬＳＤを３０℃に設定し、窒素を１．６Ｌ／分で供給した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳを下記のパラメーターで調節した：
ＥＳ＋コーン電圧：３０ｖ  毛細管：３．２０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  毛細管：−３．００ｋｖ
脱溶媒和ガス：６００Ｌ／時
ソース温度：１２０℃
走査範囲１５０〜９００Ｄａ
【０１５６】
画分収集は、ＭＳおよびＥＬＳＤの両方によってトリガーした。
【０１５７】
品質管理（ＱＣ）分析は、ＬＣＭＳ法を使用して実施した。酸性ランはサンファイアＣ１８（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）で行い、塩基性ランはエクステラＣ１８（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）で行い、いずれもＷａｔｅｒｓ製のものであった。１．５ｍＬ／分の流速を、移動相Ａ：水＋０．１％調節剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％調節剤（ｖ／ｖ）で使用した。酸性ランでは調節剤はギ酸であり、塩基性ランでは調節剤はアンモニアであった。Ｗａｔｅｒｓ  １５２５二元ＬＣポンプにより３分間にわたって５％から９５％までのＢの勾配溶離を実行し、続いて９５％Ｂで１分間保持した。検出は、２２５ｎｍに設定したＷａｔｅｒｓ  ＭＵＸ  ＵＶ  ２４８８検出器、続いて直列にＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００検出器およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００  ４方向ＭＵＸ質量分析計を並列に使用して実現した。ＰＬ  ２１００  ＥＬＳＤを３０℃に設定し、窒素を１．６Ｌ／分で供給した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳを下記のパラメーターで調節した：
ＥＳ＋コーン電圧：２５ｖ  毛細管：３．３０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  毛細管：−２．５０ｋｖ
脱溶媒和ガス：８００Ｌ／時
ソース温度：１５０℃
走査範囲１６０〜９００Ｄａ
【０１５８】
自動ＨＰＬＣ（先ほど記述したＡ−ＨＰＬＣまたはＢ−ＨＰＬＣの条件下によって行った場合を除き、ＬＣＭＳ条件は、以下に記す条件の１つに従って実行した（溶媒の比率が記されている場合、比率は体積による）：
６分間ＬＣ−ＭＳ勾配および機器条件
酸ラン：Ａ：水中０．１％ギ酸  Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸  カラム：Ｃ１８相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）５０×４．６ｍｍ、粒径５ミクロン。勾配：３分間にわたって９５〜５％Ａ、１分間保持、１ｍｌ／分。ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍＤＡＤ。温度：５０℃
２分間ＬＣ−ＭＳ勾配および機器条件
酸ラン：Ａ：水中０．１％ギ酸  Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸  カラム：Ｃ１８相フォーティスペース（Ｆｏｒｔｉｓ  Ｐａｃｅ）２０×２．１ｍｍ、粒径３ミクロン。勾配：１．８分間にわたって７０〜２％Ａ、０．２分間保持、１．８ｍｌ／分。ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍＤＡＤ。温度：７５℃
Ｃ１８  ３０分間方法ＬＣ−ＭＳ勾配および機器条件
Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸  Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸  カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８相ジェミニ１５０×４．６ｍｍ、粒径５ミクロン  勾配：１８分間にわたって９８〜２％Ａ、２分間保持、１ｍｌ／分。ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍＤＡＤ。温度：５０℃。
フェニルヘキシル３０分間方法ＬＣ−ＭＳ勾配および機器条件
Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム  Ｂ：メタノール中１０ｍＭ酢酸アンモニウム  カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘフェニルヘキシル１５０×４．６ｍｍ、粒径５ミクロン  勾配：１８分間にわたって９８〜２％Ａ、２分間保持、１ｍｌ／分。ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍＤＡＤ。温度：５０℃
【０１５９】
別段の注記がない限り、ＨＰＬＣ分析条件は、以下に記す条件に従って実行した：
超酸方法ＨＰＬＣ勾配および機器条件
ＨＰＬＣ分析は、超酸方法を使用して実施した。Ｃｒａｗｆｏｒｄ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによって供給されているゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ、１．８μｍ）を、５０℃のカラム温度で。１．２ｍＬ／分の流速を、移動相Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリルで使用した。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＬＣポンプにより３．５分間にわたって５％から１００％Ｂまでの勾配溶離を実行し、続いて１００％Ｂで１分間保持した。
【実施例】
【０１６０】
（実施例１）
３−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
【０１６１】
【化１３】
0005946538.tif 000014
方法Ａ
酢酸（１ｍＬ）中のベンジル［３−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート（調製１、０．１２０ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）に、酢酸中ＨＢｒの溶液（４８％、２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌させておいた後、真空で濃縮した。残留物をシクロヘキサンと共沸させて、橙色固体を産出した。メタノール、続いてメタノール中７Ｍアンモニアで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸイオン交換カラムによって固体を精製して、黄色油を得た。油を分取ＨＰＬＣ条件（Ｂ−ＨＰＬＣ）によってさらに精製して、表題化合物を得た。
LCMS (酸性QC方法) Rt = 2.16分    MS m/z 342 [MH]+
【０１６２】
（実施例２）
３−｛［４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝オキセタン−３−アミン
【０１６３】
【化１４】
0005946538.tif 000015
方法Ｂ
ベンジル（３−｛［４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝オキセタン−３−イル）カルバメート（調製３、０．１５０ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、Ｔｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ（登録商標）によって供給されている炭素ＣＡＴＣＡＲＴ（商標）（３０ｍｍ）上２０％Ｐｄ（ＯＨ）２によって、Ｔｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ（登録商標）ＨＣ２水素化装置を１ｍＬ／分の流速および１バールの圧力で使用し、５０℃で水素化した。反応物を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ条件（Ａ−ＨＰＬＣ）によって精製して、表題化合物を得た。
LCMS (酸性QC方法) Rt = 1.99分    MS m/z 278 [MH]+
【０１６４】
下記の実施例３から６は、上記実施例１および２について記述した方法ＡおよびＢに類似の方法によって調製した。別段の注記がない限り、調製の詳細は、言及されている方法について記述した通りである。
【０１６５】
（実施例３）
３−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）テトラヒドロフラン−３−アミン
【０１６６】
【化１５】
0005946538.tif 000016
方法Ａにより、ベンジル［３−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］カルバメート（調製２、０．１３２ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を使用したが、Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸイオン交換カラムを介する最初の精製を必要とせずに調製して、表題化合物を得た。
LCMS (酸性QC方法) Rt = 2.23分    MS m/z 328 [MH]+
【０１６７】
（実施例４）
３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）オキセタン−３−アミン
【０１６８】
【化１６】
0005946538.tif 000017
方法Ｂにより、ベンジル［３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）オキセタン−３−イル］カルバメート（調製５、０．１３５ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表題化合物を得た。
LCMS (酸性QC方法) Rt = 2.15分    MS m/z 298 [MH]+
【０１６９】
（実施例５）
３−（｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）オキセタン−３−アミン
【０１７０】
【化１７】
0005946538.tif 000018
方法Ｂにより、ベンジル［３−（｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）オキセタン−３−イル］カルバメート（調製６、０．１３３ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を使用して調製した。分取ＨＰＬＣ条件（Ｂ−ＨＰＬＣ）によって精製して、表題化合物を得た。
LCMS (酸性QC方法) Rt = 2.30分    MS m/z 296 [MH]+
【０１７１】
（実施例６）
３−（｛４−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）オキセタン−３−アミン
【０１７２】
【化１８】
0005946538.tif 000019
方法Ｂにより、ベンジル［３−（｛４−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）オキセタン−３−イル］カルバメート（調製７、０．１００ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を使用して調製した。分取ＨＰＬＣ条件（Ｂ−ＨＰＬＣ）によって精製して、表題化合物を得た。
LCMS (酸性QC方法) Rt = 2.31分    MS m/z 356 [MH]+
【０１７３】
（実施例７）
４−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
【０１７４】
【化１９】
0005946538.tif 000020
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルバメート（調製４、０．１６６ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌させておいた後、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ条件（Ａ−ＨＰＬＣ）によって精製して、表題化合物を得た。
LCMS (酸性QC方法) Rt = 1.98分    MS m/z 342 [MH]+
【０１７５】
（実施例８）
３−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）オキセタン−３−アミン
【０１７６】
【化２０】
0005946538.tif 000021
ベンジル［３−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）オキセタン−３−イル］カルバメート（調製１１、３１１ｇ、６９５ｍｍｏｌ）を、メタノール（３．２Ｌ）に溶解した。５％パラジウム炭素Ｅ１０５Ｒ／Ｗ（ＥＶＯＮＩＫ）（２２ｇ、７ｗｔ％）を添加し、反応物を、４０℃、１００ｐｓｉで１８時間水素化した。水素の取り込みをモニターすると、４時間後に反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）上で濾過した。濾過ケーキをメタノール（２×１Ｌ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮して、固体を得た。固体を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、炭素タブレットによって濾過して、微量のパラジウムを除去した。溶液を５０℃に加温し、ヘプタン（１Ｌ）を添加した。溶液をゆっくり冷却すると、４０℃で結晶化が観察された。混合物を室温で７２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチル：ヘプタン（１：１、２５０ｍＬ）で洗浄した。固体を、真空、４０℃で１８時間乾燥させて、表題化合物を結晶性固体として得た。
HPLC (超酸方法) Rt =
1.996分。
【０１７７】
（実施例９）
３−（１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル）オキセタン−３−アミン
【０１７８】
【化２１】
0005946538.tif 000022
０℃のメタノール（４ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−［３−（１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル）オキセタン−３−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（調製９、０．３２０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を添加し、反応物を２時間撹拌させておいた。固体炭酸水素ナトリウム、続いて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を反応物に添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２４３ｇ、９１％収率）を得た。
LCMS (2分) Rt = 0.96分    MS m/z 328 [MH]+
【０１７９】
（実施例１０および１１）
３−［（１Ｓ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル］オキセタン−３−アミン
および
３−［（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル］オキセタン−３−アミン
【０１８０】
【化２２】
0005946538.tif 000023
ラセミ３−（１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル）オキセタン−３−アミン（実施例９、０．２４３ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍＬ）に溶解した。鏡像異性体をキラル分取ＨＰＬＣによって、塩基性条件下、周囲温度にて、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓにより供給されているキラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ−Ｈカラム（２５０＊、２０ｍｍ  ｉ．ｄ）で分離した。１８ｍＬ／分の流速を、移動相Ａ：ヘプタンおよびＢ：ＩＰＡ＋０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）で使用した。２つのＡｇｉｌｅｎｔ  １２００分取ポンプで、２０％Ｂの組成を持つ移動相を供給した。実行時間は、０．１ｍＬの注入体積につき１０分間であった。
検出は、２２０ｎｍに設定したＡｇｉｌｅｎｔ  １２００多波長ＵＶ吸光度検出器を使用して実現した。
鏡像異性体1: Rt = 5.89分。99.5%超ee (58 mg, 24%)
鏡像異性体2: Rt = 8.42分。99.5%超ee (89 mg, 37%)
鏡像異性体1: 1HNMR(CDCl3):
δ 1.35(d, 3H), 3.21(s, 2H), 3.64(q, 1H), 4.39(d, 1H),
4.43(d, 1H), 4.52(d, 1H), 4.66(d, 1H), 7.13-7.22(m, 3H), 7.75(br s, 2H).
鏡像異性体2: 1HNMR(CDCl3):
δ 1.35(d, 3H), 3.21(s, 2H), 3.64(q, 1H), 4.39(d, 1H),
4.43(d, 1H), 4.52(d, 1H), 4.66(d, 1H), 7.13-7.22(m, 3H), 7.75(br s, 2H).
【０１８１】
（実施例１２）
３−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル）オキセタン−３−アミン
【０１８２】
【化２３】
0005946538.tif 000024
ベンジル［３−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル）オキセタン−３−イル］カルバメート（調製８、０．９５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、室温および１００ｐｓｉで水素化した。次いで、反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）上で濾過し、得られた濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体（０．４２ｇ、６３％）として得た。
LCMS (2分) Rt = 0.75分。    MS m/z 312 [MH+], 310 [MH]-
【０１８３】
（実施例１３および１４）
３−［（１Ｓ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル］オキセタン−３−アミン
および
３−［（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル］オキセタン−３−アミン
【０１８４】
【化２４】
0005946538.tif 000025
ラセミ３−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル）オキセタン−３−アミン（実施例１２、０．４１０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、エタノール（８．２ｍＬ）に溶解した。鏡像異性体をキラル分取ＨＰＬＣによって、塩基性条件下、周囲温度にて、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓにより供給されているキラルパックＡＤ−Ｈカラム（２５０＊、２１．２ｍｍ  ｉ．ｄ）で分離した。１８ｍＬ／分の流速を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００分取ポンプより供給される７０％ヘプタン＋３０％ＩＰＡ＋０．３％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）の移動相で使用した。１回の実行につき１ｍＬの注入体積を使用した。
検出は、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍに設定したＡｇｉｌｅｎｔ  １２００多波長ＵＶ吸光度検出器を使用して実現した。
鏡像異性体1: Rt = 4.85分。99.5%超ee (144 mg, 35%)
鏡像異性体2: Rt = 5.89分。97.6%超ee (142 mg, 35%)
鏡像異性体1: 1HNMR(d6-DMSO):
δ 1.25(m, 3H), 3.35(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.30(m, 1H),
4.43(m, 2H), 7.63(m, 3H), 7.90(m, 2H).
鏡像異性体2: 1HNMR(d6-DMSO):
δ 1.25(m, 3H), 3.35(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.30(m, 1H),
4.43(m, 2H), 7.63(m, 3H), 7.90(m, 2H).
【０１８５】
（実施例１５）
３−（１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝プロピル）オキセタン−３−アミン
【０１８６】
【化２５】
0005946538.tif 000026
０℃のメタノール（５ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−［３−（１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝プロピル）オキセタン−３−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（調製１０、０．４５０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を添加し、反応物を４時間撹拌させておいた。固体炭酸水素ナトリウム、続いて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を反応物に添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１５４ｇ、４５％収率）を得た。
1HNMR(CDCl3):
δ 1.0(t, 3H), 1.65(m, 2H), 3.4(m, 1H), 4.25(d, 1H),
4.45(m, 2H), 4.75(d, 1H), 7.2-7.3(m, 4H), 7.75(d, 2H).
LCMS(2分) Rt = 1.57分      MS m/z 342 [MH]+, 340 [MH]-
【０１８７】
（実施例１６および１７）
３−（（１Ｓ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝プロピル）オキセタン−３−アミン
および
３−（（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝プロピル）オキセタン−３−アミン
【０１８８】
【化２６】
0005946538.tif 000027
ラセミ３−（１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝プロピル）オキセタン−３−アミン（実施例１５、０．１４５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、７０％ヘプタンおよび３０％ＩＰＡの混合物（３ｍＬ）に溶解した。鏡像異性体をキラル分取ＨＰＬＣによって、塩基性条件下、周囲温度にて、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓにより供給されているキラルパックＡＤ−Ｈカラム（２５０＊、２０ｍｍ  ｉ．ｄ）で分離した。１ｍＬ／分の流速を、Ｗａｔｅｒｓ  ５１５  ＨＰＬＣ分取ポンプにより２０分の実行時間にわたって送達された９０％ヘプタン＋１０％ＩＰＡ＋０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）の移動相で使用した。検出は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１９  ＵＶ吸光度検出器（ＵＶ）、続いて直列にＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００検出器（ＥＬＳＤ）およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱマイクロマス質量分析計（ＭＳ）を使用して実現した。
鏡像異性体1: Rt = 7.95分。    MS m/z 342 [MH]+
鏡像異性体2: Rt = 10.39分。    MS m/z 342 [MH]+
【０１８９】
ＱＣ分析は、塩基性条件下、周囲温度にて、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓにより供給されているキラルパックＡＤ−Ｈカラム（２５０＊、１０ｍｍ  ｉ．ｄ）で実施した。１ｍＬ／分の流速を、１０分間の実行時間にわたる８０％ヘプタン＋２０％ＩＰＡ＋０．２％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）の移動相で使用した。検出は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １００検出器（ＤＡＤ）、続いて直列にＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００検出器（ＥＬＳＤ）およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱマイクロマス質量分析計（ＭＳ）を使用して実現した。
鏡像異性体1: Rt = 4.58分。    MS m/z 342 [MH]+  99/5%超ee
鏡像異性体2: Rt = 5.26分。    MS m/z 342 [MH]+  99/5%超ee
【０１９０】
調製１
ベンジル［３−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート
方法Ｃ
酢酸アンモニウム（１．５８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ）に懸濁し、完全に可溶化するまで１００℃に加熱した。無水トルエン（１０ｍＬ）中の２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセテート（調製２０、１．１１ｇ、２．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に添加した。温度を１２０℃に上昇させ、反応物を２．５時間還流させた。冷却したら、反応物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機層を相分離カートリッジによって分離し、真空で濃縮して、油を得た。油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル勾配溶離）によって精製して、表題化合物を黄色油（０．４８ｇ、４９％収率）として得た。
1HNMR(CDCl3):
δ 1.45(m, 2H), 1.7(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.85(d, 1H),
3.35(m, 3H), 3.75(m, 1H), 3.85(m, 1H), 4.95(d, 2H), 5.05(d, 1H), 6.85(br s,
1H), 7.1(d, 2H), 7.3(m, 5H), 7.6(br m, 2H).
LCMS(2分) Rt = 1.30分      MS m/z 476 [MH]+, 474 [MH]-
【０１９１】
調製２
ベンジル［３−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イル］カルバメート
方法Ｄ
２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝テトラヒドロフラン−３−イル）アセテート（調製１３、０．６３４ｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）および分子篩（３Å）を無水トルエン（５ｍＬ）に懸濁し、１１０℃に１８時間加熱した。冷却したら、反応物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機層を相分離カートリッジによって分離し、真空で濃縮して、油を得た。２分間のＬＣＭＳ分析により、反応は完了まで進んでいなかったため、油、酢酸アンモニウム（１．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）および分子篩（３Å）を無水トルエン（５ｍＬ）とともにマイクロ波バイアルに入れ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波内、１５０℃で１時間加熱した。冷却したら、反応物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機層を相分離カートリッジによって分離し、真空で濃縮して、油を得た。油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル勾配溶離）によって精製して、表題化合物を黄色油（０．１３２ｇ、２２％収率）として得た。
LCMS (2分) Rt = 1.30分    MS m/z 462 [MH]+, 460 [MH]-
【０１９２】
下記の調製３から８は、上記調製１および２について記述した方法ＣおよびＤに類似の方法によって調製した。別段の注記がない限り、調製の詳細は、言及されている方法について記述した通りである。
【０１９３】
調製３
ベンジル（３−｛［４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝オキセタン−３−イル）カルバメート
方法Ｃにより、２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）アセテート（調製１２、０．４８８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を使用して調製した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２９７ｇ、６４％収率）を得た。
LCMS (2分) Rt = 1.25分    MS m/z 412 [MH]+
【０１９４】
調製４
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルバメート
方法Ｄにより、２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アセテート（調製１９、０．４８５ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を使用して調製した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル＋３％トリエチルアミン（ｖ／ｖ）勾配溶離）によって精製して、表題化合物を黄色油（０．１６６ｇ、３６％収率）として得た。
LCMS (2分) Rt = 1.25分    MS m/z 442 [MH]+, 440 [MH]-
【０１９５】
調製５
ベンジル［３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）オキセタン−３−イル］カルバメート
方法Ｃにより、２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）アセテート（調製１４、０．５１０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を使用して調製した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２７３ｇ、５６％収率）を得た。
LCMS (2分) Rt = 1.32分    MS m/z 432 [MH]+
【０１９６】
調製６
ベンジル［３−（｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）オキセタン−３−イル］カルバメート
方法Ｃにより、２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソエチル（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）アセテート（調製１５、０．５０８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を使用して調製した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２６９ｇ、５６％収率）を得た。
LCMS (2分) Rt = 1.13分    MS m/z 430 [MH]+
【０１９７】
調製７
ベンジル［３−（｛４−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）オキセタン−３−イル］カルバメート
方法Ｃにより、２−オキソ−２−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］エチル（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）アセテート（調製１８、０．９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を使用して調製した。反応物を１８時間還流させた。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２２７ｇ、２６％収率）を得た。
1HNMR(CDCl3):
δ 3.50(s, 2H), 4.70(d, 2H), 4.85(d, 2H), 5.10(s, 2H),
5.80(br s, 1H), 7.3-7.45(m, 8H), 7.65-7.8(m, 3H).
LCMS(2分) Rt = 1.44分      MS m/z 490 [MH]+, 512 [MNa]+, 488 [MH]-
【０１９８】
調製８
ベンジル［３−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル）オキセタン−３−イル］カルバメート
方法Ｃにより、２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル２−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）プロパノエート（調製２２、２．１５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を使用して調製した。反応物を１２時間還流させた。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．９８３ｇ、４８％収率）を得た。
LCMS (2分) Rt = 0.97分。    MS m/z 446 [MH]+, 444 [MH]-
【０１９９】
調製９
２−メチル−Ｎ−［３−（１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル）オキセタン−３−イル］プロパン−２−スルフィンアミド
２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝プロパノエート（調製１６、１．４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２．４４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）中１３０℃で１８時間還流させた。冷却したら、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３２３ｇ、２４％収率）を得た。
LCMS (2分) Rt = 1.40分    MS m/z 432 [MH]+, 430 [MH]-
【０２００】
調製１０
２−メチル−Ｎ−［３−（１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝プロピル）オキセタン−３−イル］プロパン−２−スルフィンアミド
２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝ブタノエート（調製１７、３．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（５．７４ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）中１３０℃で１８時間還流させた。冷却したら、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．５２７ｇ、７８％収率）を得た。
LCMS (2分) Rt = 1.52分    MS m/z 446 [MH]+, 444 [MH]-
LCMS (6分酸性) Rt =
2.30分    MS m/z 446 [MH]+, 444 [MH]-
【０２０１】
調製１１
ベンジル［３−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）オキセタン−３−イル］カルバメート
酢酸アンモニウム（１．２２Ｋｇ、１５ｍｏｌ）をトルエン（１２Ｌ）中で撹拌し、固体が溶融するまで１００℃に３０分間加熱した。トルエン（２Ｌ）中の２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）アセテート（調製２１、７００ｇ、１．５ｍｏｌ）の溶液を迅速に添加し、温度を１３０℃に上昇させ、４時間激しく還流しながら加熱した。反応物を室温に冷却し、水（４Ｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した後、２時間静置させておいた。有機層を分離し、真空で濃縮して、濃橙色油を得た。ジクロロメタン（５Ｌ）を添加し、回転装置上で７２時間ゆっくり回転させることによって溶液を穏やかにかき混ぜた。次いで、白色沈殿物が観察された。溶液体積を真空で１Ｌに低減させ、混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過した。ゼラチン状固体をジクロロメタン（２Ｌ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮して、暗橙色の流動性の油を得た。油を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄橙色油（３１１ｇ、４６％収率）として得た。
HPLC (超酸方法) Rt =
2.532分。
【０２０２】
調製１２
２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）アセテート
方法Ｅ
（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）酢酸（調製２５、０．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタノン（０．２９４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．５５３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物を得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。
LCMS (2分) Rt = 1.70分    MS m/z 432 [MH]+, 454 [MNa]+, 430 [MH]-
【０２０３】
調製１３
２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝テトラヒドロフラン−３−イル）アセテート
方法Ｆ
（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝テトラヒドロフラン−３−イル）酢酸（調製２４、０．３１１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３３ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を、アセトン（４ｍＬ）中で撹拌した。アセトン（４ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（０．３１５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を５０℃に１時間加熱した。白色沈殿物の迅速形成が観察された。反応物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を相分離カートリッジによって分離し、真空で濃縮して表題化合物を油として得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した（０．６３４ｇ、１１８％収率）。
LCMS (2分) Rt = 1.73分    MS m/z 482 [MH]+, 504 [MNa]+, 480 [MH]-
【０２０４】
下記の調製１４から２０は、上記調製１２および１３について記述した方法ＥおよびＦに類似の方法によって調製した。別段の注記がない限り、調製の詳細は、言及されている方法について記述した通りである。
【０２０５】
調製１４
２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）アセテート
方法Ｅにより、（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）酢酸（調製２５、０．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（０．３１７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表題化合物を得た。
LCMS (2分) Rt = 1.68分    MS m/z 452 [MH]+, 474 [MNa]+, 450 [MH]-
【０２０６】
調製１５
２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソエチル（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）アセテート
方法Ｅにより、（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）酢酸（調製２５、０．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（０．３１５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表題化合物を得た。
LCMS (2分) Rt = 1.63分    MS m/z 472 [MNa]+, 448 [MH]-
【０２０７】
調製１６
２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝プロパノエート
方法Ｅにより、２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝プロパン酸（調製２６、１．１８ｇ、４．７３３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（１．４７ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を使用して調製した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．４１３ｇ、６６％収率）を得た。
LCMS (2分) Rt = 1.65分    MS m/z 452 [MH]+, 474 [MNa]+, 450 [MH]-
【０２０８】
調製１７
２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝ブタノエート
方法Ｅにより、２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝ブタン酸（調製２７、２．６５８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（３．１４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を使用して調製した。反応物を室温で３時間撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．４３５ｇ、７３％収率）を得た。
LCMS (2分) Rt = 1.68分    MS m/z 466 [MH]+, 464 [MH]-
【０２０９】
調製１８
２−オキソ−２−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］エチル（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）アセテート
方法Ｅにより、（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）酢酸（調製２５、０．６４７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］エタノン（調製４０、０．７９３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表題化合物を得た。
LCMS (2分) Rt = 1.74分    MS m/z 510 [MH]+, 532 [MNa]+
【０２１０】
調製１９
２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝アセテート
方法Ｆにより、｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝酢酸（０．２５９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（０．２８３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使用して調製した。反応物を５０℃で５０分間撹拌した。残留物を粗油として単離し、これを結晶化して、表題化合物を固体（０．４８５ｇ、１０５％収率）として得た。
LCMS (2分) Rt = 1.73分    MS m/z 484 [MNa]+, 460 [MH]-
【０２１１】
調製２０
２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセテート
方法Ｆにより、（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）酢酸（調製２３、０．６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（０．５７９ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。反応物を５０℃で１．５時間撹拌した。
LCMS (2分) Rt = 1.75分    MS m/z 496, [MH]+, 518 [MNa]+, 494 [MH]-
【０２１２】
調製２１
２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）アセテート
（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）酢酸（調製２５、１．０１１Ｋｇ、３．８１２ｍｏｌ）を、酢酸エチル（８Ｌ）中で撹拌した。２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（１．０８Ｋｇ、３．８１ｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５８５ｍＬ、４．１９ｍｏｌ）を添加した。反応物は最初は完全に可溶化したが、次いで沈殿物が観察された。反応物を水（２×４Ｌ）で洗浄し、次いで真空で濃縮して、表題化合物を流動性の橙色油（１．９０３Ｋｇ、１０７％、残留酢酸エチルを含有）として得た。
HPLC (超酸方法) Rt =
3.290分。
【０２１３】
調製２２
２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル２−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）プロパノエート
２−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）プロパン酸（調製２８、１．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１２ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中で撹拌した。２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１．５１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油（２．１９ｇ、８８％）として得た。
1HNMR(CDCl3):
δ 1.43(m, 3H), 3.40(m, 1H), 4.70(m, 2H), 4.80(m, 1H),
4.90(m, 1H), 5.10(m, 2H), 5.35(m, 2H), 6.05(br s, 1H), 7.35(m, 5H), 7.80(m,
2H), 8.00(m, 2H).
【０２１４】
調製２３
（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）酢酸
方法Ｇ
エチル（３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセテート（調製３２、１．３３ｇ、７．１０９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（１．５３ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７２ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（３０ｍＬ）中、室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール（１００：０：０〜０：９０：１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、単離された油をメタノール（１０ｍＬ）および水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、７５℃に１８時間加熱した。メタノールを真空で除去し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水とに分配した。水層を２Ｍ塩化水素水溶液で酸性化し、ジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、表題化合物を油（２ステップにわたって０．６ｇ、２９％収率）として得た。
1HNMR(CDCl3):
δ 1.5-1.6(m, 1H), 1.6-1.7(m, 1H), 1.7-1.8(m, 1H),
2.3(m, 1H), 2.7(br m, 1H), 3.0(br m, 1H), 3.5-3.6(m, 2H), 3.8(m, 1H), 3.9(d,
1H), 5.1(s, 2H), 7.35-7.40(m, 5H).
LCMS(2分) Rt = 1.34分      MS m/z 292 [MH]-, 316 [MNa]+
【０２１５】
下記の調製２４は、上記調製２３について記述した方法Ｇに類似の方法によって調製した。別段の注記がない限り、調製の詳細は、言及されている方法について記述した通りである。
【０２１６】
調製２４
（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝テトラヒドロフラン−３−イル）酢酸
方法Ｇにより、エチル（３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）アセテート（調製３１、１．４３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表題化合物を油（２ステップにわたって０．３１１ｇ、１４％収率）として得た。
LCMS (2分) Rt = 1.26分    MS m/z 278 [MH]-, 302 [MNa]+
【０２１７】
調製２５
（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２．５Ｌ）および炭酸ナトリウムの水溶液（２．２Ｌの水中７５０ｇ、７．０７ｍｏｌ）を撹拌した。エチル（３−アミノオキセタン−３−イル）アセテート（調製３０、８７５ｇ、５．５ｍｏｌ）、続いてさらなるｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２．５Ｌ）を反応物に添加した。反応物を５℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（１．２１Ｋｇ、７．０９ｍｏｌ）を、温度を２０℃未満に維持するように制御された様式で添加した。沈殿物が観察されたため、さらなる水（５Ｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．５Ｌ）を添加して、反応混合物を可溶化した。二相混合物を分離した。有機層を水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液（３．５Ｌ）で塩基性化し、１８時間激しく撹拌した。水層を分離し、残りの有機層を水（１．５Ｌ）で洗浄した。水層を合わせ、１５℃に冷却した。酢酸イソプロピル（５Ｌ）を添加し、続いて、温度を１７℃未満に維持しながら、塩化水素の６Ｍ水溶液（１．２Ｌ）を制御添加した。反応物を３０分間撹拌した。反応器内で固体が晶出したため、酢酸エチルおよびメタノールの混合物（約２０Ｌ）に溶解した。溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、固体材料を得た。酢酸エチル（５Ｌ）を添加し、真空で濃縮した。さらなる酢酸エチル（５Ｌ）を添加し、スラリーを加熱還流して、橙色溶液を得た。溶液を５０℃に冷却し、ヘプタン（２．５Ｌ）を添加した。濃厚スラリーが観察され、これを室温で１８時間撹拌した。固体を濾過し、シンターで３時間乾燥させた後、真空、４０℃で１８時間乾燥させて、表題化合物を白色結晶性固体（１．０７Ｋｇ、７３％収率）として得た。
1HNMR(CDCl3):
δ 3.1(m, 2H), 4.6(m, 2H), 4.7(m, 2H), 5.1(m, 2H),
7.2-7.4(m, 5H).
【０２１８】
調製２６
２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝プロパン酸
メチル２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝プロパノエート（調製３３、１．２５ｇ、４．７４６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）および水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（１５ｍＬ）中、室温で３時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルと水とに分配した。水層のｐＨを硫酸水素カリウムでｐＨ３に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物を得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２１９】
調製２７
２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝ブタン酸
メチル２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝ブタノエート（調製３５、２．８９ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）および水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（３０ｍＬ）中、室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルと水とに分配した。水層のｐＨを硫酸水素カリウムでｐＨ３に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物を得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２２０】
調製２８
２−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）プロパン酸
エチル２−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）プロパノエート（調製２９、４３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）および水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（２００ｍＬ）中、室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルと水とに分配した。水層のｐＨを硫酸水素カリウムでｐＨ３に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物を得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２２１】
調製２９
エチル２−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝オキセタン−３−イル）プロパノエート
０℃のメタノール（４００ｍＬ）中のエチル２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝プロパノエート（調製３４、４０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中塩化水素の４Ｍ溶液（７２ｍＬ）を添加した。２時間後、温度を０℃に維持しながら、水酸化ナトリウムの４Ｍ水溶液（４００ｍＬ）をｐＨ７が実現されるまで滴下添加した。メタノールを真空で除去した。得られた溶液を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウムの１Ｍ水溶液（１８０ｍＬ）とともに０℃で撹拌した。クロロギ酸ベンジル（３３．７ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。有機物を真空で除去し、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２２２】
調製３０
エチル（３−アミノオキセタン−３−イル）アセテート
エチルオキセタン−３−イリデンアセテート（調製３８、７８１ｇ、５．４９ｍｏｌ）をエタノール中２Ｍアンモニア（８．２４Ｌ）に溶解し、ボンベ内で１００℃に５時間加熱した。反応物を真空で濃縮して、表題化合物を流動性の油（７５０ｇ、１００％収率）として得た。
1HNMR(CDCl3):
δ 1.25(t, 3H), 2.0(br s, 2H), 2.85(s, 2H), 4.2(q, 2H),
4.5(d, 2H), 4.55(d, 2H).
【０２２３】
調製３１
エチル（３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）アセテート
エチル（２Ｚ）−ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−イリデンアセテート（調製３６、１．２９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中、マイクロ波バイアル内で撹拌した。メタノール中７Ｍアンモニアの溶液（５ｍＬ）を添加し、反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波内、１５０℃で４時間加熱した。反応物を真空で濃縮したが、後に完了には至っていないと判断された。メタノール中７Ｍアンモニアの溶液（７ｍＬ）を添加し、反応物を再度、マイクロ波内、１５０℃で３時間加熱した。さらに一部のメタノール中７Ｍアンモニア（３ｍＬ）を添加し、反応物をさらに２時間加熱した。反応物を真空で濃縮して表題化合物をメチルエステルとともに得、ここで、エステル交換が起こっていた。材料をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２２４】
調製３２
エチル（３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセテート
エチル（２Ｚ）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデンアセテート（調製３７、１．２１ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中、マイクロ波バイアル内で撹拌した。メタノール中７Ｍアンモニアの溶液（５ｍＬ）を添加し、反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波内、１５０℃で３時間加熱した。メタノール中７Ｍアンモニアのさらなる溶液（２ｍＬ）を添加し、反応物を再度、マイクロ波内、１５０℃で２時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、残留物を、さらに一部のメタノール中７Ｍアンモニア（１０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波内、１５０℃でさらに５時間加熱した。反応物を真空で濃縮して表題化合物をメチルエステルとともに得、ここで、エステル交換が起こっていた。材料をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２２５】
調製３３
メチル２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝プロパノエート
プロピオン酸メチル（２．７１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で１時間後、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イリデンプロパン−２−スルフィンアミド（調製３９、１．３５ｇ、７．７０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を次第に室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油（１．２７６ｇ、６３％収率）として得た。
1HNMR(CDCl3):
δ 1.25(s, 9H), 1.3-1.4(m, 3H), 3.25(m, 1H), 3.7(m, 3H),
4.2(br s, 0.4H), 4.45(br s, 0.6H), 4.55(m, 1.1H), 4.6(m, 0.9H), 4.75(d, 0.6H),
4.85-5.0(m, 1.4H).
【０２２６】
調製３４
エチル２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝プロパノエート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（７８ｇ、７７０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２９７ｍＬ、７４３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を冷却浴から３０分間除去し、次いで−７８℃に再冷却した。無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のプロピオン酸エチル（７２．８ｇ、７１３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応物を室温で１時間撹拌させた。反応物を−７８℃にもう一度冷却し、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イリデンプロパン−２−スルフィンアミド（調製３９、５０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を−４０℃から−６０℃の間で４時間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル溶離液）による精製は、成功しなかった。表題化合物が黄色油（４０ｇ、５１％収率）として取得され、さらに精製することなく使用した。
【０２２７】
調製３５
メチル２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝ブタノエート
酪酸メチル（５．６７ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液  ２７．１ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で１時間後、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イリデンプロパン−２−スルフィンアミド（調製３９、２．４３ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を次第に室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油（２．８９ｇ、７５％収率）として得た。
1HNMR(CDCl3):
δ 1.00(m, 3H), 1.25(s, 9H), 1.6-2.0(m, 2H), 3.0(m, 1H),
3.7(m, 3H), 4.3(br s, 0.5H), 4.50(m, 1H), 4.55(br s, 0.5H), 4.6(m, 0.5H),
4.65(m, 1H), 4.9(m, 0.5H), 4.95(m, 1H).
【０２２８】
調製３６
エチル（２Ｚ）−ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−イリデンアセテート
方法Ｈ
水素化ナトリウム（油中６０％分散、０．６５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を窒素下で０℃に冷却した後、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。ホスホノ酢酸トリエチル（３ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を４０分間かけてゆっくり添加して、ガス発生を制御した。無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−オキソ−テトラヒドロフラン（１ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を次第に室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル勾配溶離）によって精製して、表題化合物を油（１．２９ｇ、７１％収率）として得た。
1HNMR(CDCl3):
δ 1.3(m, 3H), 2.7(m, 1H), 3.05(m, 0.7H), 3.2(m, 0.3H),
3.9(t, 1H), 3.95(t, 0.7H), 4.15(m, 2H), 4.4(m, 0.7H), 4.6-4.7(m, 0.6H), 4.75(m,
1H), 5.7-5.85(m, 1H).
LCMS( 2分) Rt = 1.23分      MS m/z 157 [MH]+
【０２２９】
下記の調製３７は、上記調製３６について記述した方法Ｈに類似の方法によって調製した。別段の注記がない限り、調製の詳細は、言及されている方法について記述した通りである。
【０２３０】
調製３７
エチル（２Ｚ）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデンアセテート
方法Ｈにより、ジヒドロピラン−３−オン（１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表題化合物を油（１．２１４ｇ、７１％収率）として得た。
1HNMR(CDCl3):
δ 1.25(m, 3H), 1.8(m, 2H), 2.2(m, 1H), 3.0(m, 1H),
3.75(m, 2H), 4.0(s, 1H), 4.1(m, 2H), 4.7(s, 1H), 5.65(m, 1H).
LCMS(2分) Rt = 1.33分      MS m/z 171 [MH]+
ジヒドロピラン−３−オンは、文献の手順Ｔｅｔ．、２００４、６０、４６、１０４１１を使用して調製することができる。
【０２３１】
調製３８
エチルオキセタン−３−イリデンアセテート
０℃のジクロロメタン（４Ｌ）中の（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１．９５Ｋｇ、５．６１ｍｏｌ）の溶液に、温度を１０℃未満に維持しながら、ジクロロメタン（２Ｌ）中の３−オキセタノン（４００ｇ、５．５５ｍｏｌ）の溶液を１時間かけて添加した。反応物を次第に室温に加温し、１．５時間撹拌した。反応物を３０℃に加温し、ジクロロメタン（約４Ｌ）を真空で除去した。ヘプタン（５Ｌ）を添加し、混合物を真空下でさらに１時間蒸留した。さらなるヘプタン（２．５Ｌ）を添加し、温度を５０℃に上昇させ、反応物を真空下でさらに２時間蒸留し続けた。混合物を０℃に冷却し、大気圧で１時間熟成させた。固体を濾過によって収集し、ヘプタン（２×２．５Ｌ）で洗浄した。淡黄色の濾液を真空で濃縮して、表題化合物を淡黄色の流動性の液体（７５７ｇ、９６％収率）として得た。
1HNMR(CDCl3):
δ 1.25(t, 3H), 4.2(q, 2H), 5.3(m, 2H), 5.5(m, 2H),
5.65(m, 1H).
【０２３２】
調製３９
２−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イリデンプロパン−２−スルフィンアミド
３−オキセタノン（３ｇ、４１．６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（５．５５ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（１３．５ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、４０℃で７２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化ナトリウムの急速撹拌水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油（１．３７ｇ、１９％収率）として得た。
1HNMR(CDCl3):
δ 1.3(s, 9H), 5.4-5.5(m, 2H), 5.65(m, 1H), 5.8(m, 1H).
【０２３３】
調製４０
２−ブロモ−１−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］エタノン
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］エタノン（調製４１、０．６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド（０．９６２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。反応物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２３４】
調製４１
１−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］エタノン
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンズアミド（調製４２、３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルリチウム（１．５Ｍ溶液、１０．３ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで酢酸アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。反応物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
1HNMR(CDCl3):
δ 2.65(s, 3H), 7.9(d, 2H), 8.05(d, 2H).
【０２３５】
調製４２
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンズアミド
４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンゾイルクロリド（１．００ｇ、３．７５１ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４０２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８３５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中、室温で２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過によって収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体（０．５５７ｇ、５１％収率）として得た。
LCMS(2分) Rt = 1.56分      MS m/z 292 [MH]+
1HNMR(CDCl3):
δ 3.4(s, 3H), 3.55(s, 3H), 7.8(m, 4H).
【０２３６】
アッセイ方法
式（Ｉ）のイミダゾール誘導体の、ＮａＶ１．８チャネルを阻害する能力は、以下に記述するアッセイを使用して測定することができる。
【０２３７】
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ０１８２１）から購入した、ｈＮａｖ１．８を安定にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、メーカーの指示に従って維持した。電気生理学的研究のために、細胞を短時間のトリプシン処理によって培養フラスコから取り出し、低密度でガラスカバースリップ上に再プレーティングした。細胞を、典型的にはプレーティング後２４から７２時間以内に、電気生理学的実験に使用した。
【０２３８】
電気生理学的記録
ｈＮａｖ１．８を発現しているＨＥＫ細胞を含有するカバースリップを、倒立顕微鏡の載物台上の浴内に入れ、下記の組成の細胞外溶液：１３８ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコースおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４にＮａＯＨを加えたもので灌流（およそ１ｍＬ／分）した。ピペットには、下記の組成の細胞内溶液：１３５ｍＭのＣｓＦ、５ｍＭのＣｓＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３にＮａＯＨを加えたものが充填され、１から２メガオームの抵抗を有していた。細胞外および細胞内溶液のオスモル濃度は、それぞれ３００ｍＯｓｍ／ｋｇおよび２９５ｍＯｓｍ／ｋｇであった。すべての記録は、ＡＸＯＰＡＴＣＨ  ２００Ｂ増幅器およびＰＣＬＡＭＰソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）を使用して室温（２２〜２４℃）で為された。
【０２３９】
ＨＥＫ細胞中のｈＮａｖ１．８電流は、パッチクランプ技術の全細胞配置を使用して測定した（Ｈａｍｉｌｌら、１９８１）。補償されていない直列抵抗は、典型的には２から５メガオームであり、８５％超の直列抵抗補償を常法に従って実現した。結果として、誤差電圧はごくわずかであり、補正は適用されなかった。電流記録を２０から５０ＫＨｚで獲得し、５から１０ＫＨｚでフィルターした。
【０２４０】
ｈＮａｖ１．８を安定にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、ホフマンコントラスト光学系下で視察し、対照または化合物含有細胞外溶液のいずれかを放出する各種の送り管の前に置いた。すべての化合物をジメチルスルホキシドに溶解して、１０ｍＭのストック溶液を作製し、次いでこれを細胞外溶液中に希釈して、望ましい最終濃度に到達させた。ジメチルスルホキシドの最終濃度（０．３％以下のジメチルスルホキシド）は、ｈＮａｖ１．８ナトリウム電流に対して著しい影響を及ぼさないことが分かった。
【０２４１】
不活性化の電圧依存性は、負の保持電位から一連の脱分極プレパルス（１０ｍＶ増分で８秒の長さ）を印加することによって決定した。次いで、電圧を直ちに０ｍＶにステップさせて、ナトリウム電流の規模を評価した。０ｍＶで誘起された電流を、チャネルの５０％が不活性化される電圧（不活性化の中点またはＶ１／２）の推定を可能にするプレパルス電位の関数としてプロットした。経験的に決定されたＶ１／２への８秒コンディショニングプレパルス後、チャネルを２０ｍｓｅｃ電圧ステップで０ｍＶに活性化することにより、ｈＮａｖ１．８ナトリウムチャネルを阻害する能力について化合物を試験した。化合物作用（％阻害）は、試験化合物の適用前後における電流振幅の差異によって決定した。比較を容易にするために、「推定ＩＣ−５０」値は、単一点電気生理学データから、下記の方程式、（試験濃度、ｕＭ）×（１００−％阻害／％阻害）によって算出した。２０％未満および８０％超の阻害値は、算出から除外した。
【０２４２】
いくつかの事例において、電気生理学的アッセイは、パッチエクスプレス（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ）７０００ハードウェアおよび関連ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ）を用いて行った。すべてのアッセイ緩衝液および溶液は、上述した従来の全細胞電圧クランプ実験において使用したものと同一であった。ｈＮａｖ１．８細胞を上記の通り５０％〜８０％密集度に成長させ、トリプシン処理によって収穫した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、細胞外緩衝液に１×１０６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁した。パッチエクスプレスの搭載液体ハンドリング設備を、細胞の分注および試験化合物の適用に使用した。不活性化の電圧中点の決定は、従来の全細胞記録について記述した通りであった。次いで、細胞を経験的に決定されたＶ１／２に電圧クランプし、０ｍＶへの２０ｍｓｅｃ電圧ステップによって電流を活性化した。
【０２４３】
上記で例示した式Ｉの化合物についての推定ＩＣ５０値は、次の通りである。
【０２４４】
【表１】
0005946538.tif 000028
【０２４５】
反復実験を行って試験化合物についての複数のデータセットをもたらした場合、提示されているデータは、すべての反復実験の平均値を表す。