【手続補正書】
【提出日】平成23年2月4日(2011.2.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の補体媒介疾患を治療するための組成物であって、該組成物は、補体活性を抑制又は低減する補体因子Ｂ類縁体を含み、該補体因子Ｂ類縁体は、ネイティブの補体因子Ｂと比較して増大したＣ３ｂ結合親和性を有し、該補体因子Ｂ類縁体は、ネイティブの補体因子Ｂと比較して低い代替補体経路における活性を有する、組成物。
【請求項２】
前記補体因子Ｂ類縁体が配列番号２の２７９位のアスパラギン酸、配列番号２の２８５位のアスパラギン又は両方に相当する置換を含み、該置換は、ネイティブな補体因子ＢのＣ３ｂ結合親和性と比較してＣ３ｂ結合親和性を増大させる、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記アスパラギン酸がグリシン、アラニン又はアスパラギンで置換されている請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記アスパラギンがグリシン、アラニン又はアスパラギン酸で置換されている請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前記置換が前記アスパラギン酸をグリシンで、そして前記アスパラギンをアスパラギン酸で置き換えることを含む請求項２記載の組成物。
【請求項６】
前記補体因子Ｂ類縁体は、
（ｉ）配列番号２の２７９位のアスパラギン酸、配列番号２の２８５位のアスパラギン若しくは両方に相当する欠失；又は
（ｉｉ）該アスパラギン酸、該アスパラギン若しくは両方に隣接する挿入；を含み、
ここで該欠失又は挿入は、ネイティブな補体因子ＢのＣ３ｂ結合親和性と比較してＣ３ｂ結合親和性を増大させる、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記補体因子Ｂ類縁体がセリンプロテアーゼドメインの活性部位において、ネイティブな補体因子Ｂと比較して代替補体経路における該補体因子Ｂ類縁体の活性を減衰させる改変を含む請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記補体因子Ｂ類縁体が配列番号２の７４０位のアスパラギン酸に相当する置換を含み、該置換は、ネイティブな補体因子Ｂと比較して代替補体経路における該補体因子Ｂ類縁体の活性を低減させる、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
前記アスパラギン酸がアスパラギンで置換されている請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
前記補体因子Ｂ類縁体は、
（ｉ）配列番号２の７４０位のアスパラギン酸に相当する欠失；又は
（ｉｉ）該アスパラギン酸に隣接する挿入；を含み、
ここで該欠失又は挿入は、ネイティブな補体因子Ｂと比較して代替補体経路における該補体因子Ｂ類縁体の活性を低減させる、請求項７記載の組成物。
【請求項１１】
因子Ｄがネイティブの補体因子Ｂを切断する能力と比較して低減された、補体因子Ｂ類縁体を切断する能力を因子Ｄが有するように、前記補体因子Ｂ類縁体が、その因子Ｄ切断部位において改変を有する請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記改変が、配列番号２の２５８位のリジン、２５９位のアルギニン又は２６０位のリジンのうちの１つ以上に相当する置換を含む請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
前記配列番号２のアミノ酸２５８〜２６０が各々アラニンで置き換えられている請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記因子Ｄ切断部位における改変は、
（ｉ）配列番号２の２５８位のリジン、２５９位のアルギニンまたは２６９位のリジンのうちの１つ以上に相当する欠失；又は
（ｉｉ）配列番号２の２５８位のリジン、２５９位のアルギニンまたは２６９位のリジンのうちの１つ以上に隣接する挿入；
を含む、請求項１１記載の組成物。
【請求項１５】
前記補体Ｂ因子類縁体が前記患者に投与されることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
前記補体因子Ｂ類縁体がベクターにコードされ、該ベクターが前記患者に投与されることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
前記ベクターがレトロウィルスベクター、レンチウィルスベクター、アデノウィルスベクター、ヘルペスウィルスベクター、肝炎ウィルスベクター、ＳＶ４０ベクター、ＥＢＶベクター又はアデノ関連ウィルス（ＡＡＶ）ベクターまたは非ウィルスベクターである請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
前記レンチウィルスがＨＩＶ、ＥＩＡＶ、ＳＩＶ、ＢＩＶ又はＦＩＶである請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
前記ベクターがウィルスベクターであり、そして該ウィルスベクターが崩壊加速因子をコードする請求項１６記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、皮内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射、皮下注射、非経口注射、硬膜外注射、頭蓋内注射、脳室内注射、硬膜下注射、動脈内注射、髄腔内注射、心臓内注射、冠動脈内注射、直腸注入、鼻内適用、気管内適用、局所適用、経皮適用又は吸入によって投与されることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
前記補体因子Ｂ類縁体が、
（ｉ）配列番号６のアミノ酸２６〜７６４；又は、
（ｉｉ）配列番号８のアミノ酸２６〜７６４；
を含む請求項１記載の組成物。
【請求項２２】
前記疾患が心筋梗塞、卒中、虚血再灌流傷害、外傷性臓器傷害、外傷性脳傷害、関節炎又は眼の疾患である請求項１記載の組成物。
【請求項２３】
前記眼の疾患が黄斑変性、加齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）、地図状委縮、湿性ＡＭＤ、乾性ＡＭＤ、結晶腔形成、乾燥眼、糖尿病性網膜症、硝子体網膜症、角膜炎症、ブドウ膜炎、高眼圧症又は緑内障よりなる群から選択される請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
前記疾患が眼の疾患であり、前記補体因子Ｂ類縁体が該眼に投与されることを特徴とする請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
前記補体因子Ｂ類縁体が、硝子体内注射、網膜下注射、前眼房内への注射、角膜への注射又は局所適用、結膜下注射、テノン下注射、又は点眼により送達されることを特徴とする請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
前記補体因子Ｂ類縁体が別の補体抑制因子又は抗血管形成因子の前に、組合せて、又は後に投与されることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項２７】
前記補体抑制因子が因子Ｈ、因子Ｈ様１、蛋白分解の膜コファクター（ＭＣＰ）又は崩壊加速因子（ＤＡＦ）よりなる群から選択される請求項２６記載の組成物。
【請求項２８】
前記補体因子Ｂ類縁体が抗炎症化合物の前に、組合せて、又は後に投与されることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項２９】
前記抗炎症化合物がデキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムメタスルホベンゾエート、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、フルオロメトロン、ブロムフェナク、プラノプロフェン、ＲＥＳＴＡＳＩＳＴＭ、シクロスポリン眼科用乳液、ナプロキセン、糖質コルチコイド、ケトロラック、イブプロフェン、トルメチン、非ステロイド抗炎症剤、ステロイド抗炎症剤、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、インドメタシン、及びスプロフェンよりなる群から選択される請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
補体因子Ｂ類縁体をコードするウィルスベクターであって、ここで該補体因子Ｂ類縁体はネイティブな補体因子と比較して増大したＣ３ｂ結合親和性を有し、そしてネイティブな補体因子Ｂと比較して低い代替補体経路における活性を有する、ベクター。
【請求項３１】
医薬組成物であって、
（ｉ）ネイティブな補体因子Ｂと比較して増大したＣ３ｂ結合親和性を有し、そしてネイティブな補体因子Ｂと比較して低い代替補体経路における活性を有する補体因子Ｂ類縁体；および
（ｉｉ）製薬上許容しうる担体
を含む医薬組成物。
【請求項３２】
ヒスチジン、ＭｇＣｌ２、トレハロース、スクロース、ポリソルベート、ポリソルベート２０、リン酸塩緩衝食塩水及びＮａＣｌよりなる群から選択される少なくとも１つの成分をさらに含む、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
医薬組成物であって、
（ｉ）ネイティブな補体因子Ｂと比較して増大したＣ３ｂ結合親和性を有し、そしてネイティブな補体因子Ｂよりも堅固に因子Ｄに結合する、補体因子Ｂ類縁体；および
（ｉｉ）製薬上許容しうる担体
を含む医薬組成物。
【請求項３４】
医薬組成物であって、
（ｉ）補体因子Ｂ類縁体をコードするベクターであって、該類縁体はネイティブな補体因子Ｂと比較して増大したＣ３ｂ結合親和性を有し、そしてネイティブな補体因子Ｂと比較して低い代替補体経路における活性を有する、ベクター；および
（ｉｉ）製薬上許容しうる担体
を含む医薬組成物。
【請求項３５】
ネイティブな補体因子Ｂと比較して増大したＣ３ｂ結合親和性を有し、そしてネイティブな補体因子Ｂと比較して低い代替補体経路における活性を有する、補体因子Ｂ類縁体を含む組成物であって、該組成物は、総タンパク質に関して少なくとも９５％純粋である、組成物。
【請求項３６】
ネイティブな補体因子Ｂと比較して増大したＣ３ｂ結合親和性を有し、そしてネイティブな補体因子Ｂと比較して低い代替補体経路における活性を有する、補体因子Ｂ類縁体であって、該補体因子Ｂ類縁体は、ＣＨＯ細胞又は２９３細胞から産生される、補体因子Ｂ類縁体。
【請求項３７】
単離されたタンパク質であって、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸２６〜７６４；
（ｉｉ）配列番号６のアミノ酸２６〜７６４；または
（ｉｉｉ）配列番号８のアミノ酸２６〜７６４
を含む、単離されたタンパク質。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
追加的な特徴及び利点は以下の詳細な説明において記載する。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
下記成分：
（ｉ）補体活性を抑制又は低減する補体因子Ｂ類縁体；
（ｉｉ）補体因子Ｂ類縁体をコードするベクター；
（ｉｉｉ）補体活性を抑制又は低減する補体因子Ｄ類縁体；または、
（ｉｖ）補体因子Ｄ類縁体をコードするベクター；
を含む医薬組成物を治療の必要な患者に投与することを含む補体媒介疾患を治療する方法。
（項目２）
前記ベクターがレトロウィルスベクター、レンチウィルスベクター、アデノウィルスベクター、ヘルペスウィルスベクター、肝炎ウィルスベクター、ＳＶ４０ベクター又はＥＢＶベクターである項目１記載の方法。
（項目３）
前記レンチウィルスがＨＩＶ、ＥＩＡＶ、ＳＩＶ又はＦＩＶである項目２記載の方法。
（項目４）
前記レンチウィルスがＢＩＶである項目２記載の方法。
（項目５）
前記ベクターがアデノ関連ウィルス（ＡＡＶ）ベクターである項目１記載の方法。
（項目６）
前記補体因子Ｂ類縁体がネイティブの補体因子Ｂと比較して増大したＣ３ｂ結合親和性；及び、
（ｉ）ネイティブの補体因子Ｂと比較して減衰したプロテアーゼ活性；又は
（ｉｉ）ネイティブの補体因子Ｂと比較して減衰した因子Ｄにより切断される能力；
を含む項目１記載の方法。
（項目７）
前記補体因子Ｂ類縁体がネイティブの補体因子Ｂと比較して減衰したプロテアーゼ活性を有し、そしてネイティブの補体因子Ｂと比較してＣ３ｂに対して有意に増大した親和性を有さない項目１記載の方法。
（項目８）
前記補体因子Ｂ類縁体がＣ３ｂ結合ドメインにおける改変を含む項目１記載の方法。
（項目９）
Ｃ３ｂ結合ドメインにおける前記改変が下記：
（ｉ）アスパラギン酸、アスパラギン又は両方の置換又は欠失；又は、
（ｉｉ）前記アスパラギン酸又は前記アスパラギンに隣接する挿入；
を含み、
ここで前記アスパラギン酸は配列番号２のアミノ酸２７９に相当し；そして、
ここで前記アスパラギンは配列番号２のアミノ酸２８５に相当する、項目８記載の方法。
（項目１０）
前記アスパラギン酸、前記アスパラギン又は両方が別のアミノ酸で置換されている項目９記載の方法。
（項目１１）
前記アスパラギン酸がグリシン、アラニン又はアスパラギンで置換されている項目９記載の方法。
（項目１２）
前記アスパラギンがグリシン、アラニン又はアスパラギン酸で置換されている項目９記載の方法。
（項目１３）
前記置換が前記アスパラギン酸をグリシンで、そして前記アスパラギンをアスパラギン酸で置き換えることを含む項目９記載の方法。
（項目１４）
前記補体因子Ｂ類縁体が因子Ｄ切断部位における改変を含む項目６記載の方法。
（項目１５）
因子Ｄ切断部位における前記改変が下記：
（ｉ）リジン少なくとも１つ又はアルギニン少なくとも１つの置換又は欠失；又は；
（ｉｉ）前記リジン少なくとも１つ又は前記アルギニン少なくとも１つに隣接する挿入；を含み、
ここで前記リジン少なくとも１つは配列番号２のアミノ酸２５８又は２６０に相当し；そして、
ここで前記アスパラギン少なくとも１つは配列番号２のアミノ酸２５９に相当する、項目１４記載の方法。
（項目１６）
前記改変がリジン少なくとも１つ、アルギニン少なくとも１つ又は両方の置換を含む項目１５記載の方法。
（項目１７）
前記置換が前記リジン少なくとも１つをアラニンで、そして前記アルギニン少なくとも１つをアラニンで置き換えることを含む項目１５記載の方法。
（項目１８）
配列番号２のアミノ酸２５８〜２６０に相当する前記アミノ酸が各々アラニンで置き換えられている項目１５記載の方法。
（項目１９）
補体因子Ｂ類縁体が下記：
（ｉ）配列番号４又は配列番号４のアミノ酸２６〜７６４；
（ｉｉ）配列番号６又は配列番号６のアミノ酸２６〜７６４；又は、
（ｉｉｉ）配列番号８又は配列番号８のアミノ酸２６〜７６４；
を含む項目１記載の方法。
（項目２０）
前記補体因子Ｄ類縁体がネイティブの補体因子Ｄと比較して低減された因子Ｂを切断する能力を含む項目１記載の方法。
（項目２１）
前記補体因子Ｄ類縁体がネイティブの補体因子Ｄのセリンプロテアーゼ触媒ドメインにおいて改変を含む項目２０記載の方法。
（項目２２）
ネイティブの補体因子Ｄのセリンプロテアーゼ触媒ドメインにおける前記改変が下記：（ｉ）配列番号２７のＨｉｓ６６、Ａｓｐ１１４、又はＳｅｒ２０８に相当するアミノ酸の置換又は欠失；又は、
（ｉｉ）配列番号２７のＨｉｓ６６、Ａｓｐ１１４、又はＳｅｒ２０８に相当するアミノ酸に隣接するアミノ酸少なくとも１つの挿入；
を含む、項目２１記載の方法。
（項目２３）
（ｉ）Ｈｉｓ６６に相当するアミノ酸が中性、負荷電又は非極性であるアミノ酸少なくとも１つで置換されているか；
（ｉｉ）Ａｓｐ１１４に相当するアミノ酸が中性、正荷電又は非極性であるアミノ酸少なくとも１つで置換されているか；又は、
（ｉｉｉ）Ｓｅｒ２０８に相当するアミノ酸が荷電されているか非極性であるアミノ酸少なくとも１つで置換されている；
項目２２記載の方法。
（項目２４）
前記補体因子Ｄ類縁体がネイティブの補体因子Ｄと比較してＮ末端において追加的アミノ酸１つ以上を含む項目２０記載の方法。
（項目２５）
追加的アミノ酸１つ以上がグリシン及びアルギニンを含む項目２４記載の方法。
（項目２６）
補体媒介疾患が眼の疾患である項目１記載の方法。
（項目２７）
医薬組成物が眼に送達される項目２６記載の方法。
（項目２８）
医薬組成物が硝子体内注射、網膜下注射、前眼房内への注射、角膜への注射又は局所適用、結膜下注射、テノン下注射、又は点眼により送達される項目２７記載の方法。
（項目２９）
疾患が黄斑変性、加齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）、地図状委縮、湿性ＡＭＤ、心筋梗塞、乾性ＡＭＤ、結晶腔形成、卒中、虚血再灌流傷害、糖尿病性網膜症、硝子体網膜症、外傷性臓器傷害、角膜炎症、ブドウ膜炎、高眼圧症又は緑内障である項目１記載の方法。
（項目３０）
医薬組成物の投与の前、同時、又は後に補体抑制因子又は抗血管形成因子を患者に投与することを更に含む項目１記載の方法。
（項目３１）
前記補体抑制因子が因子Ｈ、因子Ｈ様１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、又はMＣＰの可溶性形態よ
りなる群から選択される項目３０記載の方法。
（項目３２）
医薬組成物の投与の前、同時、又は後に抗炎症剤を投与する項目１記載の方法。
（項目３３）
前記抗炎症剤が、下記：
（ｉ）医薬組成物と同時に投与されるか、又は、
（ｉｉ）医薬組成物が抗炎症剤を含む、
項目３２記載の方法。
（項目３４）
前記抗炎症剤を眼に投与する項目３２記載の方法。
（項目３５）
前記抗炎症剤がデキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムメタスルホベンゾエート、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、フルオロメトロン、ブロムフェナク、プラノプロフェン、ＲＥＳＴＡＳＩＳＴＭ、シクロスポリン眼科用乳液、ナプロキセン、糖質コルチコイド、ケトロラック、イブプロフェン、トルメチン、非ステロイド抗炎症剤、ステロイド抗炎症剤、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、インドメタシン、及びスプロフェンよりなる群から選択される項目３２記載の方法。
（項目３６）
前記ベクターがウィルスベクターであり、そして該ウィルスベクターが崩壊加速因子を含む項目１記載の方法。
（項目３７）
補体因子Ｂ類縁体をコードするウィルスベクターであって、ここで該補体因子Ｂ類縁体は補体活性を抑制又は低減する、ベクター。
（項目３８）
前記補体因子Ｂ類縁体がネイティブの補体因子Ｂと比較して増大したＣ３ｂ結合親和性；及び
（ｉ）ネイティブの補体因子Ｂと比較して減衰したプロテアーゼ活性；または
（ｉｉ）ネイティブの補体因子Ｂと比較して減衰した因子Ｄにより切断される能力；
を含む、項目３５記載のウィルスベクター。
（項目３９）
項目３８のウィルスベクターを生産する細胞。
（項目４０）
補体因子Ｄ類縁体をコードするウィルスベクターであって、ここで該補体因子Ｄ類縁体は補体活性を抑制又は低減する、ベクター。
（項目４１）
項目４０のウィルスベクターを生産する細胞。
（項目４２）
減衰したプロテアーゼ活性及び改変されたＣ３ｂ結合親和性を含む補体因子Ｂ類縁体を含む医薬組成物。
（項目４３）
ネイティブの補体因子Ｄと比較して低減した補体因子Ｂを切断する能力を含む補体因子Ｄ類縁体。
（項目４４）
補体因子Ｂ類縁体及び／又は補体因子Ｄ類縁体を含む組成物であって、ここで該因子Ｂ類縁体又は該因子Ｄ類縁体は少なくとも９５％〜９９％純粋である組成物。
（項目４５）
項目４３の補体因子Ｄ類縁体を含む医薬組成物。
（項目４６）
ヒスチジン、ＭｇＣｌ２、トレハロース、ポリソルベート、ポリソルベート２０及びＮａＣｌよりなる群から選択される成分少なくとも１つを含む、項目４２又は４５記載の医薬組成物。
（項目４７）
下記成分：
（ｉ）補体活性を抑制又は低減する補体因子Ｂ類縁体；
（ｉｉ）補体因子Ｂ類縁体をコードするベクター；
（ｉｉｉ）補体活性を抑制又は低減する補体因子Ｄ類縁体；または、
（ｉｖ）補体因子Ｄ類縁体をコードするベクター；
を含む医薬組成物。