【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年1月27日(2011.1.27)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  リポソーム封入ビンクリスチンを含有する、癌を治療するための医薬組成物であって、
前記リポソーム封入ビンクリスチンが１．５ｍｇ／ｍ2〜２．４ｍｇ／ｍ2の用量で投与され、
前記リポソームが、スフィンゴミエリンとコレステロールを７５／２５（モル％スフィンゴミエリン／モル％コレステロール）〜５０／５０（モル％スフィンゴミエリン／モル％コレステロール）の比で含むとともに、ビンクリスチンを０．１〜０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、前記医薬組成物。
【請求項２】  リポソーム封入ビンクリスチンを含有する、ヒトにおけるリンパ腫、白血病または骨髄腫を治療するための医薬組成物であって、
前記リポソーム封入ビンクリスチンが、少なくとも２．０ｍｇ／ｍ2〜２．４ｍｇ／ｍ2の用量で投与され、
前記リポソームが、スフィンゴミエリンとコレステロールを５５／４５（モル％スフィンゴミエリン／モル％コレステロール）の比で含むとともに、ビンクリスチンを０．１〜０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、前記医薬組成物。
【請求項３】  前記リポソーム封入ビンクリスチンが、ビンクリスチンを０．１５〜０．２０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項４】  前記リポソーム封入ビンクリスチンが、ビンクリスチンを０．１６ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項５】  前記リポソーム封入ビンクリスチンが、２．０ｍｇ／ｍ2〜２．４ｍｇ／ｍ2の用量でヒトに投与される、請求項１の医薬組成物。
【請求項６】  前記癌がリンパ腫、白血病または骨髄腫である、請求項１の医薬組成物。
【請求項７】  前記リンパ腫、白血病または骨髄腫が再発性または難治性である、請求項２または６の医薬組成物。
【請求項８】  前記リンパ腫が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項２または６の医薬組成物。
【請求項９】  前記白血病が急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である、請求項２または６の医薬組成物。
【請求項１０】  前記リポソームが、スフィンゴミエリンとコレステロールを７０／３０（モル％スフィンゴミエリン／モル％コレステロール）〜５５／４５（モル％スフィンゴミエリン／モル％コレステロール）の比で含む、請求項１の医薬組成物。
【請求項１１】  前記リポソームが、スフィンゴミエリンとコレステロールを５５／４５（モル％スフィンゴミエリン／モル％コレステロール）の比で含む、請求項１の医薬組成物。
【請求項１２】  前記リポソーム封入ビンクリスチンが非経口で投与される、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項１３】  前記リポソーム封入ビンクリスチンが、静脈内注射によって全身に投与される、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項１４】  前記リポソーム封入ビンクリスチンが、３０〜９０分間にわたる静脈内注入によってヒトに投与される、請求項１３の医薬組成物。
【請求項１５】  前記リポソーム封入ビンクリスチンが、６０分間にわたる静脈内注入によってヒトに投与される、請求項１３の医薬組成物。
【請求項１６】  前記リポソーム封入ビンクリスチンが、７日〜２１日ごとに６０分間にわたる静脈内注入によってヒトに投与される、請求項１３の医薬組成物。
【請求項１７】  前記リポソーム封入ビンクリスチンが、１日〜２８日ごとにヒトに投与される、請求項１３の医薬組成物。
【請求項１８】  前記リポソーム封入ビンクリスチンが、７日〜２１日ごとにヒトに投与される、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項１９】  前記リポソーム封入ビンクリスチンが、１４日ごとにヒトに投与される、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項２０】  前記リポソーム封入ビンクリスチンが、７日ごとにヒトに投与される、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項２１】  前記リポソーム封入ビンクリスチンが、少なくとも１つの付加的な抗癌治療とともに同時投与される、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項２２】  前記付加的な抗癌治療が、放射線療法、骨髄移植、ホルモン療法、外科手術、シクロホスファミドの投与、ドキソルビシンの投与、プレドニソンの投与、タキサンの投与、カンプトテシンの投与、ポドフィリンの投与およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２１の医薬組成物。
【請求項２３】  前記付加的な抗癌治療が、抗腫瘍モノクローナル抗体の投与である、請求項２１の医薬組成物。
【請求項２４】  前記付加的な抗癌治療が、アンチセンス薬または抗腫瘍ワクチンの投与である、請求項２１の医薬組成物。
【請求項２５】  前記リポソーム封入ビンクリスチンが、神経毒性の処置とともに同時投与される、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項２６】  ３．０〜６．０ｍｇのビンクリスチンがヒトに投与される、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項２７】  前記付加的な抗癌治療がタキサンの投与である、請求項２１の医薬組成物。
【請求項２８】  前記タキサンがリポソームタキサンである、請求項２７の医薬組成物。
【請求項２９】  前記ビンクリスチンが硫酸ビンクリスチンである、請求項１の医薬組成物。
【請求項３０】  前記リポソーム封入ビンクリスチンが、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびプレドニソンとともに同時投与される、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項３１】  請求項１または２の医薬組成物の製造における、リポソーム封入ビンクリスチンの使用。
【請求項３２】  請求項２の医薬組成物の製造における、リポソーム封入ビンクリスチンの使用であって、
以下の工程：
（ａ）硫酸ビンクリスチン１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌを含有し、ｐＨが３．５〜５．５である第１の溶液を、ｐＨが４．０である緩衝液中に空リポソームを含有する第２の溶液と混合する工程、ここで、前記リポソームは、スフィンゴミエリンとコレステロールを５５／４５（モル％スフィンゴミエリン／モル％コレステロール）の比で含む、および
（ｂ）ヒトに投与する前に前記リポソーム封入ビンクリスチンを製造するために、アルカリ性リン酸塩緩衝液を含有し、工程（ａ）で調製した混合物のｐＨを高めることができるｐＨを有する第３の溶液を添加する工程
を含む、前記使用。
【請求項３３】  リポソーム封入ビンクリスチンを含有する、ヒトにおける再発癌を治療するための医薬組成物であって、
前記再発癌がリンパ腫、白血病または骨髄腫であり、
前記医薬組成物が、予め少なくとも１回の化学療法処置を受けたヒトに投与される、前記医薬組成物。
【請求項３４】  前記再発癌が非ホジキンリンパ腫である、請求項３３の医薬組成物。
【請求項３５】  前記非ホジキンリンパ腫が軽度悪性度非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、大細胞型リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、外套細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ＮＫ細胞リンパ腫および急性リンパ芽球性リンパ腫から成る群から選択される、請求項３４の医薬組成物。
【請求項３６】  前記再発癌が白血病である、請求項３３の医薬組成物。
【請求項３７】  前記白血病が成人または小児期の白血病である、請求項３６の医薬組成物。
【請求項３８】  前記白血病が急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病またはリンパ性白血病である、請求項３６の医薬組成物。
【請求項３９】  前記白血病が急性リンパ性白血病である、請求項３６の医薬組成物。
【請求項４０】  前記リポソームがジステアロイルホスファチジルコリンを含む、請求項３３〜３９のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項４１】  前記リポソームがスフィンゴミエリンを含む、請求項３３〜３９のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項４２】  前記リポソームがコレステロールを含む、請求項３３〜４１のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項４３】  前記リポソームがｐＨ勾配を含む、請求項３３〜４２のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項４４】  前記ｐＨ勾配が、前記リポソームの外側より内側の方がｐＨが低くなっている、請求項４３の医薬組成物。
【請求項４５】  前記少なくとも１回の化学療法処置が、遊離形態のビンカアルカロイドの投与を含む、請求項３３〜４４の医薬組成物。
【請求項４６】  前記遊離形態のビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから成る群より選択される、請求項４５の医薬組成物。
【請求項４７】  前記少なくとも１回の化学療法処置が、アントラサイクリン含有組合せ養生法の投与を含む、請求項３３〜４６のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項４８】  前記アントラサイクリンがドキソルビシンである、請求項４７の医薬組成物。
【請求項４９】  前記ヒトが、前記癌の再発前に前記化学療法処置に対する部分応答または完全応答を示した、請求項３３〜４８のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項５０】  前記再発が二次再発である、請求項３３〜４９のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項５１】  前記医薬組成物が静脈内送達される、請求項３３〜５０のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項５２】  前記医薬組成物が、少なくとも１つの付加的な化学療法薬と同時投与される、請求項３３〜５１のいずれか1項の医薬組成物。
【請求項５３】  前記医薬組成物が、少なくとも１つの付加的な抗腫瘍薬と同時投与される、請求項３３〜５２のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項５４】  前記付加的な抗腫瘍薬がモノクローナル抗体である、請求項５３の医薬組成物。
【請求項５５】  前記付加的な抗腫瘍薬がアンチセンス薬または抗腫瘍ワクチンである、請求項５３の医薬組成物。
【請求項５６】  前記医薬組成物が、１．４〜２．４ｍｇ／ｍ2の用量で前記ヒトに投与される、請求項３３〜５５のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項５７】  前記医薬組成物が、７〜２１日毎に１回前記ヒトに投与される、請求項３３〜５６のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項５８】  前記医薬組成物が、１４日毎に１回前記ヒトに投与される、請求項５７の医薬組成物。
【請求項５９】  前記医薬組成物が、０．５、１．０、１．５、２．０または２．４ｍｇ／ｍ2の用量で投与される、請求項３３〜５５、５７および５８のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項６０】  請求項３３の医薬組成物の製造における、リポソーム封入ビンクリスチンの使用。
【請求項６１】  哺乳類における癌の治療に用いるためのキットであって、
（ａ）第１のバイアル、ここで、前記第１のバイアルは、硫酸ビンクリスチンを１ｍｇ／ｍｌの濃度で、マンニトールを１００ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する溶液を含み、前記溶液は３．５〜５．５の範囲のｐＨを有する；
（ｂ）第２のバイアル、ここで、前記第２のバイアルは、リポソームを含有するクエン酸緩衝溶液を含み、前記リポソームは、スフィンゴミエリンとコレステロールを７５／２５（モル％スフィンゴミエリン／モル％コレステロール）〜５０／５０（モル％スフィンゴミエリン／モル％コレステロール）の比で含む；
（ｃ）第３のバイアル、ここで、前記第３のバイアルは、二塩基性リン酸ナトリウム７水和物を１４．２ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する緩衝溶液を含む；および
（ｄ）哺乳類における癌の治療に有用なリポソーム組成物を調製するための前記キットの使用に関する説明書
を含む前記キット。
【請求項６２】  哺乳類における癌の治療に用いるためのキットであって、
（ａ）第１のバイアル、ここで、前記第１のバイアルは、ビンクリスチンの濃度が１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌであるビンクリスチン溶液を含み、前記溶液は３．５〜５．５の範囲のｐＨを有する；
（ｂ）第２のバイアル、ここで、前記第２のバイアルは、クエン酸緩衝溶液中にリポソームを含み、前記リポソームは、スフィンゴミエリンとコレステロールを７５／２５（モル％スフィンゴミエリン／モル％コレステロール）〜５０／５０（モル％スフィンゴミエリン／モル％コレステロール）の比で含み、前記リポソームの内部及び外部のｐＨは、酸性である；
（ｃ）第３のバイアル、ここで、前記第３のバイアルは、第２のバイアルの溶液と第３のバイアルの溶液を組み合わせることで前記リポソームの外部のｐＨが中性になるように、第２のバイアルの溶液よりも高いｐＨを有するアルカリ性リン酸塩緩衝液を含む；および
（ｄ）哺乳類における癌の治療に有用なリポソーム組成物を調製するための前記キットの使用に関する説明書
を含む前記キット。
【請求項６３】  哺乳類における癌の治療に用いるためのキットであって、
（ａ）第１のバイアル、ここで、前記第１のバイアルは、ビンクリスチンを１ｍｇ／ｍｌの濃度で、マンニトールを１００ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する溶液を含み、前記溶液は３．５〜５．５の範囲のｐＨを有する；
（ｂ）第２のバイアル、ここで、前記第２のバイアルは、リポソームを含有するクエン酸緩衝溶液を含み、前記リポソームは、スフィンゴミエリンとコレステロールを７５／２５（モル％スフィンゴミエリン／モル％コレステロール）〜５０／５０（モル％スフィンゴミエリン／モル％コレステロール）の比で含む；
（ｃ）第３のバイアル、ここで、前記第３のバイアルは、二塩基性リン酸ナトリウム７水和物を１４．２ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する緩衝溶液を含む；および
（ｄ）哺乳類における癌の治療に有用なリポソーム組成物を調製するための前記キットの使用に関する説明書
を含む前記キット。
【請求項６４】  前記癌がリンパ腫、白血病または骨髄腫である、請求項６１〜６３のいずれか１項のキット。
【請求項６５】  前記リンパ腫、白血病または骨髄腫が再発性である、請求項６４のキット。
【請求項６６】  前記リンパ腫が非ホジキンリンパ腫である、請求項６４または６５のキット。
【請求項６７】  前記非ホジキンリンパ腫が、軽度悪性度非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、大細胞型リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、外套細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ＮＫ細胞リンパ腫および急性リンパ芽球性リンパ腫から成る群より選択される、請求項６６のキット。
【請求項６８】  前記白血病が成人または小児期の白血病である、請求項６４または６５のキット。
【請求項６９】  前記白血病が急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病またはリンパ性白血病である、請求項６４または６５のキット。
【請求項７０】  前記白血病が急性リンパ性白血病である、請求項６４または６５のキット。
【請求項７１】  前記リポソームの内部及び外部のｐＨが４．０である、請求項６１〜６３のいずれか１項のキット。
【請求項７２】  前記リポソームが、スフィンゴミエリンとコレステロールを５５／４５（モル％スフィンゴミエリン／モル％コレステロール）の比で含む、請求項６１〜６３のいずれか１項のキット。
【請求項７３】  前記アルカリ性リン酸塩緩衝液のｐＨが９．０である、請求項６１〜６３のいずれか１項のキット。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
一態様では、非ホジキンリンパ腫は、攻撃的ＮＨＬ、形質転換ＮＨＬ、軽度悪性度ＮＨＬ、再発ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、低分化型非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、大細胞型リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、外套細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ＮＫ細胞リンパ腫、散在性大型Ｂ細胞リンパ腫および急性リンパ芽球性リンパ腫から成る群から選択される一成員である。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
本発明は、癌の慣用的治療方法に関する改善を提供する。特に本発明は、哺乳類における攻撃的、再発性、形質転換化、軽度悪性度または難治性リンパ腫の治療方法を提供し、改善は、リポソーム封入ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン（またはその他のリポソーム封入治療薬）を哺乳類に投与することを包含する。さらに本発明は、非ホジキンリンパ腫の最前線治療に用いるための改良型組合せ化学療法のための基礎を提供する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２３】
「軽度悪性度」非ホジキンリンパ腫は、緩徐成長形態のリンパ腫を含む一分類である。それらは、ワーキング公式化において低分化型と呼ばれるものおよび中等度分化型ＮＨＬのいくつかの部類を包含する。軽度悪性度ＮＨＬは、時としては、慣用的癌療法、例えば化学療法および放射線療法に応答しない。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２４】
「形質転換化」非ホジキンリンパ腫は、攻撃的局面を獲得し、標準化学療法により応答性になる軽度悪性度ＮＨＬを説明するために時として用いられる一分類である。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３３】
発明の詳細な説明および好ましい態様
本発明は、患者における新形成の治療方法を提供する。本発明は、リポソーム封入ビンカアルカロイドが種々の形態のリンパ腫の治療に非常に有効である、という発見に基づいている。特に、リポソーム封入ビンカアルカロイドの投与はリンパ腫患者の生存中央値を増大する、という驚くべき発見がなされた。特に好ましい態様では、スフィンゴミエリンおよびコレステロールベースのリポソーム中に封入されたビンクリスチンは、非ホジキンリンパ腫、特に再発形態の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療に用いられる。本発明は、とりわけ、軽度悪性度、形質転換化および攻撃的形態のＮＨＬの治療方法も提供する。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３４】
しばしば、再発性、軽度悪性度、形質転換化および攻撃的形態の非ホジキンリンパ腫のこのような治療は、少なくとも１回の一次抗癌治療、例えば化学療法および／または放射線療法と、その後の少なくとも１つの治療に対する少なくとも１回の部分または完全応答後に投与される。他の態様では、リポソームビンカアルカロイドは、最前線治療として投与される。これらの態様のいずれかにおいて、リポソーム封入ビンカアルカロイドは、単一作用物質としてまたは組合せ療法で提供し得る。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３７】
好ましい態様では、本発明の方法は、多数のリンパ腫のいずれかを治療するために用いられる。例えば、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫はともに、本明細書中に記載した方法を用いて治療し得る。特に好ましい態様では、当該方法は、種々の分類系のいずれか、例えばワーキング公式化、ラッパポルト分類および好ましくはＲＥＡＬ分類により限定されるようなあらゆる型のＮＨＬを含めた非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療するために用いられる。このようなリンパ腫としては、低分化型、中等度分化型、高分化型リンパ腫、ならびにＢ細胞およびＴ細胞リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。これらの範疇に含まれるのは、種々の型の小細胞、大細胞、分割細胞、リンパ球性、濾胞性、散在性、バーキット、外套細胞、ＮＫ細胞およびＣＮＳ、ＡＩＤＳ関連、リンパ芽球、成人リンパ芽球、軽度悪性度、攻撃的、形質転換化およびその他の型のリンパ腫である。本発明の方法は、成人または小児期形態のリンパ腫、ならびに任意の段階での、例えばＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ期のリンパ腫のために用い得る。種々の型のリンパ腫は当業者には周知であり、例えばAmerican Cancer Society（例えば、www3.cancer.org参照）により記載されている。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８８】
結果
51名の患者のうち35名を評価した。これら35名の患者の年齢の中央値は62歳（19〜86歳の範囲）であり、このうち21名が男性であった。12名の患者が濾胞性ＮＨＬを、７名が形質転換化、11名が散在性大細胞、３名が外套細胞、１名がＮＫ細胞リンパ腫および１名がＡＬＬを有した。臨床等級は、患者の１名で高く、17名が攻撃的で、10名が軽度悪性度、7名が形質転換化であった。血清ＬＤＨは、35名の患者のうち16名で高く、Ｂ２マイクログロブリンは30名の患者のうち19名で3.0 mg/Lより大きかった。前治療養生法の中央値は、３（1〜10の範囲）であった。35名の患者のうち18名が、リポソーム封入ビンクロスチン直前の養生法に対して難治性であった。35名すべてが、予めビンクリスチン投与を受けていた。ＮＨＬを有する34名の患者に関しては、14名が完全または部分応答を示し、全応答率は40％（95％信頼区間：24％〜58％）であった。臨床等級による応答は、表１に示す通りであった。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８９】
【表１】
2002541088.tif 000001
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９８】
実施例５：付加的研究
図１は、本明細書中に記載した方法を用いた臨床試験に関する結果を提供する。これは、軽度悪性度、形質転換化、再発性および攻撃的後骨髄移植片（ＢＭＴ）形態の非ホジキンリンパ腫の治療において、本発明の方法が特に有効である、ということを実証している。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図１】
2002541088.tif 000002