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　平成　７年特許願第５１４６６４号「生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造」拒絶査定不服審判事件〔平成　７年　５月２６日国際公開、ＷＯ９５／１３７９９、平成　９年　５月２７日国内公表、特表平　９−５０５３０８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．本件発明
　本願は、平成６年１１月１８日（優先権主張　１９９３年１１月１９日、１９９４年８月３１日及び同年１１月１０日、米国）を国際出願日とする出願であって、平成１９年４月１６日付けの手続補正が平成２１年１２月７日付けで補正却下されたので、本願の請求項１〜３５に係る発明は、平成１７年９月８日付け手続補正書の特許請求の範囲に記載されたとおりのものであり、このうち請求項１及び８に係る発明（以下、それぞれ「本願発明１」及び「本願発明８」という。）は以下のとおりである。
　
（本願発明１）
「微粒子の製法であって、
　第１相を調製し、第１相は、溶媒、生物学的活性剤およびポリマーを含有する溶液であり;
　第２相を調製し、第１相と第２相とは実質的に非混和性であり； 
　クエンチ液を調製し;
　第１相および第２相をスタティックミキサーを通してクエンチ液にポンプ輸送することによって、溶媒を抽出し、活性剤含有微粒子を形成する
ことを含んで成る方法。」
　
（本願発明８）
「　生分解性微粒子の製法であって、
　Ａ．第１相を調製し、第１相は、生分解性ポリマー封入結合剤、生物学的活性剤および水溶性の低い相互に混和性の有機溶媒少なくとも２種の混合物を含有する溶液であって、ハロゲン化炭化水素を含有せず、
　Ｂ．(１)親水性コロイドまたは
　　　(２)界面活性剤
の水溶液から成る第２相を調製し、
　Ｃ．第１相と第２相とを混合手段の作用下に組み合わせて、第１相が不連続相となり、第２相が連続相となったエマルジョンを形成し、
　Ｄ．不連続第１相を微粒子の形態で分離する
ことを含んで成る方法。」
　
２．本願発明１について
２−１．引用例に記載の発明
　当審における拒絶の理由で引用した特表平４−５０５４５４号公報（以下、引用例１という。）には、次の事項を内容とする記載がある。
(1-1) 本発明は、(1) １種以上の被溶解成壁材料又は賦形剤（一般に成壁材料又は賦形剤は高分子溶媒に溶解された高分子である）を含有する溶媒に１種以上の薬剤（液体又は固体）を溶解又は分散させる工程；(2) その薬剤／高分子溶媒の混合物（不連続相）をプロセス媒質（望ましくは高分子溶媒で飽和された連続相）中に分散させてエマルションを生成する工程；および(3) そのエマルションの全てを大体積のプロセス媒質又は他の適当な抽出媒質に移して、エマルション中の微小滴から溶媒を直ちに抽出させてマイクロカプセルや微小球のようなマイクロカプセル化製品を生成する工程を含む。（５頁左上〜右上欄）
(1-2) 使用する抽出溶媒の量は、微小滴から溶媒を直ちに抽出させるために十分な媒質を存在させなければならない場合には幾分重要である。従って、抽出媒質の体積は壁材料の溶解に使用する溶媒およびその抽出媒質における溶解度に依存する。一般に、抽出媒質の体積は、少なくとも微小滴からの全ての溶媒を溶解するのに必要な体積、望ましくは１０倍以上の体積にする必要がある。（７頁右上欄）
(1-3) 溶解した壁材料／賦形剤、その溶媒および薬剤を有する混合物の添加前に、プロセス媒質は壁材料／賦形剤の溶解に使用するのと同じ溶媒で飽和させて、エマルションの生成中に微小滴から溶媒が抽出するのを防ぐ。次に、プロセス媒質は、薬剤／壁材料／溶媒の混合物がプロセス媒質へ添加される際に、ホモジナイザー、プロペラ、等のようなデバイスで機械的にかくはんする。（７頁左上欄）
(1-4) 約 ２.５ｇポリ（ＤＬ−ラクチド）（ＤＬ−ＰＬ）を塩化メチレンに溶解させて １１.１重量％高分子溶液を調製した後、プロピオン酸テストステロンを添加して、溶解させ、この高分子／薬剤の溶液を塩化メチレン７mLで飽和させた５.０ 重量％ＰＶＡ４００ｇを含有する樹脂容器に注入し、テフロン・インペラによって約７５Ｏ rpmでかくはんし、得られたエマルションは、樹脂容器内容物を全て直ちにかくはん脱イオン水 １２.０Ｌへ移した後、脱イオン水中で約３０分間撹拌した後、４５μｍ及び２１２μｍのステンレス鋼メツシュふるいを通して微小球を収集し、さらに別の脱イオン水で洗浄し、空気乾燥させて微小球を得たこと。（８頁右下欄〜９頁左上欄、実施例３）
　
　同じく当審の拒絶理由通知で引用した国際公開第９２／１８１０５号パンフレット（翻訳文として、特表平６−５０６９２６号公報参照、以下、引用例２という。）には、
(2) シクロスポリンなどの薬剤を含有する有機溶液と担体及び界面活性物質を含有する水性分散媒の二つの液体をスタティックミキサー中で混合してコロイド粒子を形成すること（５頁左上〜６頁左上欄、実施例１）が記載されている。
　
　同じく当審で引用された特開昭５１-１１１８６６号公報（以下、引用例３という。）には、次の事項が記載されている。
(3-1) 球状の合成樹脂粒子を得る方法として、
（イ）水に対する溶解度が１〜５０％（水と溶剤の総和に対する溶剤の重量％で表わす、２０℃）の溶剤に合成樹脂を溶解させて合成樹脂溶液を用意し、
（ロ）上記の合成樹脂溶液を、
　(a) 　水
　(b) 　上記の溶剤を飽和より少ない量含む水溶液もしくは
　(c) 　上記の溶剤の飽和水溶液
　（……）に懸濁して懸濁液を調製し、
（ハ）上記懸濁液と水を混合して、懸濁系中の溶剤量が系中の水に溶解可能な限度より小となるようにし、合成樹脂粒子を形成せしめ、
（ニ）形成された合成樹脂粒子を分離取得する方法が効果的である。（２頁右上〜左下欄）　
(3-2) （イ）から（ニ）の方法を回転翼を有する通常の混合機では単にスケールアップした装置では粒度が均質でしかも球形の粒子を得ることが困難であったものを、ラインミキサーを用いることにより、この欠点を除去し、球状で粒度が均一の合成樹脂粒子が得られ、粒度の調節が容易に行えること。（２頁左下欄〜５頁右上欄）
(3-3) ラインミキサーには、回転部をもたないスタティックミキサーが挙げられること。（３頁右下欄）
　
２−２．対比・判断
　引用例１の上記 (1-1)に摘示した発明（以下、引用発明という。）の工程 (1)は高分子（＝ポリマー）である成壁材料を含有する溶媒に１種以上の薬剤を溶解するものであるから、得られた溶液は溶媒、薬剤及びポリマーが含有するものであって、工程 (2)は、工程 (1)で得られた溶液が不連続相であり、プロセス媒質中に分散させてエマルジョンを生成していることから、プロセス媒質は工程 (1)で得られた溶液とは非混和性であることは明らかである。
　そうすると、引用発明は、
(1) １種以上のポリマーである成壁材料を含有する溶媒に１種以上の薬剤を溶解させる工程；
(2) その薬剤／高分子溶媒の混合物（不連続相）を工程 (1)で得られた溶液とは非混和性であるプロセス媒質中に分散させてエマルションを生成する工程；及び
(3) そのエマルションの全てを大体積のプロセス媒質又は他の適当な抽出媒質に移して、エマルション中の微小滴から溶媒を直ちに抽出させてマイクロカプセルや微小球のようなマイクロカプセル化製品を生成する工程
を含む方法であると認められる。
　
　本願発明１と引用発明とを対比する。
　引用発明の工程 (1)における薬剤は、その実施例３で薬剤として溶解させているプロピオン酸テストステロンは、医薬、すなわち生物学的活性剤であるから、工程 (1)の溶液は、溶媒、生物学的活性剤及びポリマーを含有し、本願発明１の第１相に相当する。工程 (2)におけるプロセス媒質は、第１相と非混和性であるから、本願発明１の第２相に相当する。また、工程 (3)のプロセス媒質又は抽出媒質は溶媒を抽出しているから、クエンチ液に相当する。
　そして、本願明細書の記載によれば、「微粒子生成物は通例、球形粒子からなるが、不規則な形を有することもある。微粒子サイズは、直径サブミクロンないしミリメートルの範囲で変化しうる」（２４頁１５〜１６行）こと及び「活性剤含有微粒子を生成するように、有機相と水相を組み合わせる。……好ましい混合手段はスタティックミキサーであり、活性剤の封入により調節的放出微粒子を形成する本発明の方法は、スタティックミキサーの使用を伴う。好ましくは、合した有機および水相を、ポンプ輸送によりスタティックミキサーを通してエマルジョン形成し、大量のクエンチ液に入れて、ポリマーマトリックス材料中に封入した活性剤を含有する微粒子を得る」（１６頁１３〜２３行）ことから、引用発明の微小球は実施例３の４５〜２１２μｍの微小球を含む（上記 (1-4)）以上、微粒子に相当し、また、本願発明１において、第１相と第２相をスタティックミキサーを通したものはエマルジョンであることは明らかである。
　
　そうすると、両者は、微粒子の製法であって、
　第１相を調製し、第１相は溶媒、生物学的活性剤及びポリマーを含有する溶液であり；
　第２相を調製し、第１相と第２相とは実質的に非混和性であり；
　クエンチ液を調製し；
　第１相を第２相に分散させてエマルジョン生成し、エマルジョンをクエンチ液に移してエマルジョン中の微小滴から溶媒を抽出し、活性剤含有微粒子を形成する
ことを含む点で一致し、次の点で相違する。
　
・相違点１
　前者はエマルジョンが第１相と第２相をスタティックミキサーを通すことにより形成されているのに対して、後者はエマルジョンを形成する手段が何ら限定されていない点
・相違点２
　前者は、生成したエマルジョンをクエンチ液中にポンプ輸送しているのに対して、後者はエマルジョンの全てをクエンチ液に移している点
　
　そこで、これらの相違点について検討する。
(a) 相違点１について
　引用例１には具体的に第１相と第２相を混合してエマルジョンを形成することは、両相を機械的に撹拌する方法（上記(1-3)、(1-4)）が記載され、スタティックミキサーを用いることは記載されていない。
　しかし、引用例２には、医薬製剤を製造するために、微粒子ではないが、コロイドであるエマルジョンを形成するためにスタティックミキサーを用いること（上記 (2)）が記載されており、かつ、本願優先日前には、液−液混合手段としてスタティックミキサーが周知である上、微粒子に相当するマイクロカプセルを製造するためにスタティックミキサーを用いることが周知であったこと（特開昭５７−８４７４０号公報など）を考慮すると、第１相と第２相の混合手段として、引用発明における機械的撹拌デバイスに代えて、引用例２及び３に記載されている周知のスタティックミキサーを用いることは当業者ならば、容易に想到できる程度のものと認められる。
　そして、本願発明１のスタティックミキサーを用いたことによる効果を検討すると、予想できる範囲のものであって、格別顕著なものとは認められない。
　すなわち、引用例３には、球状の合成樹脂粒子を得る方法として、低水溶性の溶剤（＝溶媒）に合成樹脂を溶解させて合成樹脂溶液を用意し、上記の合成樹脂溶液を、水に懸濁して懸濁液を調製し、上記懸濁液と水を混合して、合成樹脂粒子を形成し、形成された合成樹脂粒子を分離取得する方法（上記 (3-1)）が記載され、混合手段としてスタティックミキサーを含むラインミキサーを用いるとスケールアップが容易で球状で粒度が均一の合成樹脂粒子が得られ、粒度の調節が容易に行えること（上記(3-2)及び(3-3)）が記載されている。この方法は粒子の製法として実質的に同じ方法であり、合成樹脂粒子は生物学的活性剤を含むものではないが、生物学的活性剤が合成樹脂粒子の粒度分布及び装置のスケールアップに影響を与えないことは明らかであるから、本願発明１における合成樹脂粒子でもある生分解性微粒子の製法に通常用いられているスタティックミキサーを用いると、粒度分布の幅が狭くなること及びスケールアップの容易さは予想できる程度のものである。
　
(b) 相違点２について
　本願発明１は、第１相と第２相との混合手段をスタティックミキサーとすれば、第１相と第２相をポンプ輸送するのであるから、それらの混合物であるエマルジョンもポンプ輸送することは当然の手段である。しかし、ポンプ輸送の結果、引用発明がバッチ式にエマルジョンをクエンチ液に移されているのに対して、連続的に輸送速度に応じてエマルジョンが移されている点で相違する。
　ポンプ輸送の場合、クエンチ液の量がエマルジョンに対して少なければ、次第にエマルジョンの体積に対してクエンチ液の体積割合が小さくなって、エマルジョンの微小滴の周囲のクエンチ液の量が少なくなり、化学的環境が連続的に変化するといえる。
　そこで、この点を本願明細書の記載を検討すると、上記に摘示した「活性剤含有微粒子を生成するように、有機相と水相を組み合わせる。……好ましい混合手段はスタティックミキサーであり、活性剤の封入により調節的放出微粒子を形成する本発明の方法は、スタティックミキサーの使用を伴う。好ましくは、合した有機および水相を、ポンプ輸送によりスタティックミキサーを通してエマルジョン形成し、
大量
大量
　
　一方、引用発明における溶媒の抽出は、エマルジョンの全てを大体積クエンチ液に移しているが、これは、微小滴から溶媒を直ちに抽出させるため（上記 (1-2)）であるから、微小滴の周囲に多量のクエンチ液が存在する必要があって、微小滴の体積に対して１０倍以上の体積が必要であるものと解される。そして、事実、実施例３（上記 (1-4)）では、第１相（２.５ｇポリ(ＤＬ−ラクチド)(ＤＬ−ＰＬ)含有１１.１重量％高分子溶液２２.５ｇ、プロピオン酸テストステロン １ｇ）、第２相（塩化メチレン７mLで飽和させた ５.０ 重量％ＰＶＡ４００ｇ）及びクエンチ液（脱イオン水 １２.０Ｌ）を用いているから、ここから算定すると、エマルジョンに対してほぼ２８倍のクエンチ液を用いている。
　
　そうすると、本願発明１はエマルジョン又は微粒子に対してクエンチ液が引用発明に対して同程度以上の大体積が用いているのであるから、エマルジョンをポンプ輸送する最初はもちろん、最後までも大体積のクエンチ液にポンプ輸送しており、化学環境が変化するとは考えられない。すなわち、本願発明は引用例発明の範囲内で、エマルジョンをポンプ輸送したに過ぎず、連続的にポンプ輸送したことによる効果は認められない。
　
２−３．小括
　したがって、本願発明１は、引用例１〜３に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。
　
３．本願発明８について
３−１．引用例に記載の発明
　当審における拒絶の理由で引用した特表平４−５０５４５４号公報（上記引用例１に同じ。）には、上記２−１．の(1-1)〜(1-4)に摘記した事項に加えて、次の事項を内容とする記載がある。
(1-5) 成壁材料又は賦形剤の溶解に使用する溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム等のようなハロゲン化脂肪族炭化水素；アルコール類；……酢酸エチル；……アセトン；……；および水を含む種々の一般的な有機溶媒から選択することができる。これらの溶媒は単独又は混合して使用される。……溶媒は抽出媒体において限定された溶解度をもつ必要がある。(５頁左下欄)
(1-6) 成壁材料の望ましいグループはポリラクチド、ポリグルコリド、ポリカプロラクトン、……、およびそれらの共重合体（限定ではないが、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリラクチド−コ−カプロラクトン）等のような生物分解性重合体を含む。（５頁右下欄）
(1-7) それらの薬剤と壁材料／賦形剤の溶媒に添加した後、その薬剤と壁材料／賦形剤溶媒混合物の分散系を連続的にプロセス媒質へ添加して微小滴を生成する。このプロセス媒質は一般に水であるが、……そのプロセス媒質は安定なエマルションを生成させ、アグロメトーションを防止するために界面活性剤を含有することが望ましい。……界面活性剤として使用できるカチオン、アニオン及び非イオン化合物の例は、ポリビニルアルコール、……Ｔｗｅｅｎ　２０、等を含む。（６頁右下欄）
　
３−２．対比・判断
　引用例１の実施例３には、ポリ（ＤＬ−ラクチド）（ＤＬ−ＰＬ）及びプロピオン酸テストステロンを塩化メチレンに溶解した溶液を、５％ＰＶＡ水溶液中に入れテフロン・インペラで撹拌し、得られたエマルションを全て脱イオン水に移し撹拌して４５〜２１２μｍの微小球を得たこと（上記 (1-4)）が記載されている。
　ここで、ポリ（ＤＬ−ラクチド）（ＤＬ−ＰＬ）は成壁材料である生分解性ポリマーであり（上記 (1-6)）、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）溶液は、プロセス媒質であって、ＰＶＡを界面活性剤として用いている（上記 (1-3)）。
　そうすると、引用例１には、生分解性微小球の製法であって、生分解性ポリマー、プロピオン酸テストステロン及び塩化メチレンを含有する溶液とＰＶＡ水溶液をそれぞれ調製し、これら両溶液をテフロン・インペラで撹拌してエマルジョンを形成し、脱イオン水中へエマルジョンを入れて微小球の溶媒を抽出して（上記 (1-1)）、ふるいを通して微小球を収集したことが記載されているものと認められる。
　
　本願発明８と引用例１に記載された微小球の製法とを対比する。
　本願明細書の記載によれば、「微粒子生成物は通例、球形粒子からなるが、不規則な形を有することもある。微粒子サイズは、直径サブミクロンないしミリメートルの範囲で変化しうる」（２４頁１５〜１６行）から、４５〜２１２μｍの微小球は微粒子に相当する。また、「低水溶性とは、２０℃における水溶性が約 ０.１〜２５重量％であることを意味する」（７頁末行〜８頁１行）から、２０℃で水に対する溶解度が １.３重量％である塩化メチレンは低水溶性の溶媒であり、ポリビニルアルコールは界面活性剤又は親水性コロイドに相当するものと認められる。また、引用例１におけるプロピオン酸テストステロンは薬剤、つまり、生物学的活性剤であり、微粒子は壁材料である生分解性ポリマーの中にプロピオン酸テストステロンがマイクロカプセル化されているのであるから、生分解性ポリマーは生分解性ポリマー封入結合剤であるといえる。そして、第１相と第２相の両溶液をテフロン・インペラで撹拌してエマルジョンを形成しているから、テフロン・インペラが混合手段に相当する。Ｄ工程である「不連続第１相を微粒子の形態で分離し」は、請求項９の「工程Ｄの微粒子から残留溶媒を抽出する工程を更に含んでなる請求項８記載の方法。」記載及び実施例を含む本願明細書の記載をみると、第１相と第２相をスタティックミキサーを通して、直ちにクエンチ液に入れていることからみて、「分離」はエマルジョン中で微粒子形態で分離しているものと解される。
　そうすると、生分解性ポリマー、プロピオン酸テストステロン及び塩化メチレンを含有する溶液は、第１相に相当し、ＰＶＡ水溶液は第２相に相当する。そして、塩化メチレンは低水溶性であるから、有機溶媒溶液と水性液とのエマルジョンの不連続相である第１相中を分離した微粒子を形成していることは明らかである。
　
　そうすると、両者は、生分解性微粒子の製法であって、
　Ａ．第１相を調製し、第１相は、生分解性ポリマー封入結合剤、生物学的活性剤および水溶性の低い有機溶媒を含有する溶液であって、
　Ｂ．（１）親水性コロイドまたは
　　　（２）界面活性剤
の水溶液からなる第２相を調製し、
　Ｃ．第１相と第２相とを混合手段の作用下に組み合わせて、第１相を不連続相となり、第２相が連続相となったエマルジョンを形成し、
　Ｄ．不連続第１相を微粒子の形態で分離する
ことを含んでなる方法である点で一致し、前者の第１相の溶媒が水溶性の低い相互に混和性の有機溶媒少なくとも２種の混合物であって、ハロゲン化炭化水素を含有しないのに対して、後者は塩化メチレンである点で相違する。
　
　そこで、この相違点について検討する。
　引用例１には、成壁材料又は賦形剤の溶解に使用する溶媒は、抽出媒体において限定された溶解度をもつ必要があること及び塩化メチレンと並んで、アルコール類、酢酸エチルなどが記載され、これらの溶媒は混合して使用することも示されている（上記 (1-5)）のであるから、低水溶性の溶媒として、塩化メチレンに代えて引用例１に記載されている溶媒の中からアルコール類や酢酸エチルなどの溶媒を少なくとも２種選択することは、当業者にとって何ら困難性は認められない。
　
　そして、本願発明８の生物学的または薬学的活性剤を含有する微粒子の適度に定めた狭いサイズ分布を達成しつつ、実験室から工業的規模へのバッチサイズを精密に信頼性をもってスケールアップすることができるという効果は、第１相と第２相の混合手段としてスタティックミキサーを採用したことによるものであるから、特許請求の範囲の記載に基づかない主張であり、採用できない。
　
３−３．小括
　したがって、本願発明８は、引用例１に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものと認められるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　　
４．むすび
　以上のとおりであるので、本願は、他の請求項に論及するまでもなく拒絶すべきものである。
  よって、結論のとおり審決する。