【事件の表示】
　特願２００２−５１１７５５「骨強度を増加するための２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の使用」拒絶査定不服審判事件〔平成１４年　１月２４日国際公開、ＷＯ０２／０５８２３、平成１６年　２月１９日国内公表、特表２００４−５０５０２２〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯  
　本願は、２００１年　７月１０日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２０００年　７月１４日（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする出願であって、平成２０年　６月１０日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成２０年　９月１０日に拒絶査定不服審判が請求されたものである。
　
　
２．本願発明  
　本願の請求項１〜８に係る発明は、平成２０年　５月１６日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜８に記載された事項により特定されるものであるところ、請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は次のとおりのものである。
「【請求項１】股関節置換および膝関節置換を含む骨置換法に関連して骨強度を増加する製剤の調製における、以下の式：
【化１】
を有する２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の使用。」
　
　
３．引用例に記載された事項  
（１）原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である国際公開第９８／４１５０１号（以下「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている。（引用例１は英語で記載されているので、訳文で示す。）
（ア）「要約
　本発明は、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体と名付けられた、新しい種類のビタミンＤ関連化合物、ならびにそれらを化学的に合成する一般的な方法を提供する。・・・これらの２−置換化合物は、低い腸カルシウム輸送活性および高い骨カルシウム代謝活性を特徴とし、結果として、骨形成が望まれる疾病、特に低い骨回転率による骨粗鬆症、を治療するための新規の治療剤となる。」（フロントページの要約の欄）
　
（イ）「２９． 骨代謝疾病を治療する方法であって、前記疾病を持つ患者に有効量の式：
・・・を持つ化合物を投与することを含む、骨質量を維持するまたは増加させることが望ましい、前記疾病の治療方法。
３０． 疾病が老齢期骨粗鬆症である、請求項２９記載の方法。
３１． 疾病が閉経後骨粗鬆症である、請求項２９記載の方法。
３２． 疾病がステロイド誘導性骨粗鬆症である、請求項２９記載の方法。
３３． 疾病が骨の回転率の低さによる骨粗鬆症である、請求項２９記載の方法。
３４． 疾病が骨軟化症である、請求項２９記載の方法。
３５． 疾病が腎性骨形成異常症である、請求項２９記載の方法。
・・・
４１． 化合物が２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項２９記載の方法。」（明細書第４９〜５１ページのクレーム２９〜４１）
　
（ウ）「発明の概要
　以前知られていなかった１つのクラスの１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物は、２−位にアルキリデン（特にメチレン）基を持つ１９−ノル−ビタミンＤ類似体、即ち、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、特に２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、である。これらの後者の化合物は、すべてのビタミンＤシステムに典型的なＡ環環外メチレン基が炭素２に転位したそれら、即ち２−位にメチレン基を持つ１９−ノル−ビタミンＤ類似体、である。
構造的に、これらの新規の類似体は、以下に示す一般式Ｉ
・・・
で表される。
・・・
　上記の新規化合物は、望ましく、有用性の高い、生物活性パターンを示す。これらの化合物は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の腸のカルシウム輸送活性と比較した場合、もしあるにしてもごくわずかであるが、骨からカルシウムを移動させるそれらの能力について、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較した場合、比較的高い活性を示すことを特徴とする。このように、これらの化合物は、それらの石灰化(calcemic)活性が非常に特異的である。骨からカルシウムを移動させ、そして腸のカルシウム輸送活性を減少させるそれらの選択的活性は、主に骨損失が懸念される骨代謝病の治療へのこれら化合物のインビボ投与を可能にする。骨でのそれらの選択的な石灰化活性により、これら化合物は、骨粗鬆症、特に骨の代謝回転の低い骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、老齢期骨粗鬆症または閉経後骨粗鬆症、ならびに骨軟化症および腎性骨形成異常症のような、骨の形成が所望される疾病治療のための好ましい治療薬であろう。・・・
　また、本発明の化合物は、・・・骨折治癒の改良および骨移植片の改良に、特に適している。」（明細書第３ページ２０行目〜第７ページ２４行目）
　
（エ）「実施例２
　（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３（１５）の調製
　
　スキームIIは、保護された（２０Ｓ）−２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓケトン（１３）の調製、および（実施例１に記載の方法に従って得られた）ホスフィンオキシド（８）とのそのカップリングについて説明している。
　
（ａ）ヒドロキシケトン（１２）のシリル化
　
（２０Ｓ）−２５−[(トリエチルシリル）オキシ]−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−８−オン（１３）
　ケトン（１２）（Ｔｅｔｒｉｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．；５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．２ｍｌ）中の溶液を、トリエチルシリルクロリド（９５μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を、室温、アルゴン下で４時間、攪拌した。・・・純粋な保護されたヒドロキシケトン（１３）（５５ｍｇ、７０％）が、無色の油脂として、Ｒｖ３５ｍｌで溶出された：・・・
　
（ｂ）保護された（２０Ｓ）−２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓケトン（１３）とホスフィンオキシド（８）とのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリング
　
（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３（１５）
　０℃で、ホスフィンオキシド（８）（１５．８ｍｇ、２７．１μｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（２００μｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、１１μｌ、２７．５μｍｏｌ）を、アルゴン下で攪拌しながらゆっくり加えた。溶液は、深い橙色に変わった。混合物を−７８℃に冷却し、そしてあらかじめ冷却しておいた（−７８℃）保護されたヒドロキシケトン（１３）（８．０ｍｇ、２０．３μｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１００μｌ）の溶液をゆっくり加えた。・・・１９−ノル−ビタミン誘導体（１４）（７ｍｇ、４５％）が無色の油脂として得られた。次に、Ｓｅｐ−Ｐａｋをヘキサン／酢酸エチル（９６：４、１０ｍｌ）で洗浄すると、変化していないＣ，Ｄ−環ケトン（１３）（４ｍｇ）が回収され、酢酸エチル（１０ｍｌ）では、ジフェニルホスフィンオキシド（９ｍｇ）が回収された。・・・
保護されたビタミン（１４）（５．０ｍｇ）をベンゼン（１６０μｌ）中に溶解し、樹脂（ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ４、７０ｍｇ；メタノールで前もって洗浄した）／メタノール（９００μｌ）を加えた。混合物を、室温、アルゴン下で１９時間攪拌し、酢酸エチル／エーテル（１：１、４ｍｌ）で希釈し、そしてデカントした。樹脂をエーテル（８ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を食塩水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして蒸発させた。残留物を、ＨＰＬＣ・・・で、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒システムを用いて精製した。分析上、純粋な２−メチレン−１９−ノル−ビタミン（１５）（２．６ｍｇ、９５％）を、Ｒｖ２８ｍｌで白色固体として収集した［（２０Ｒ）−類似体は、同一システムで、Ｒｖ２９ｍｌで溶出され、そして１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、Ｒｖ５２ｍｌで溶出された］：・・・
　
　２−メチレン−置換 １９−ノル−１，２５−(ＯＨ)２Ｄ３化合物およびそれらの２０Ｓ−異性体の生物活性
　１９−ノル−１，２５−(ＯＨ)２Ｄ３またはその２０Ｓ−異性体の２位へのメチレン基の導入は、ブタ腸のビタミンＤレセプターへの結合に、ほとんどまたは全く影響を与えなかった。標準の１，２５−(ＯＨ)２Ｄ３を含むすべての化合物は、ブタのレセプターに等しく良く結合した（図１）。これらの結果から、これらの化合物はすべて等価の生物活性を持つであろうと、予想される。しかしながら、驚くべきことに、２−メチレン置換基は、骨でのそれらの主な作用に高い選択性を持つ類似体を作り出した。慢性モードで７日間与えた場合、試験した中で最も効能のある化合物は、２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−(ＯＨ)２Ｄ３であった（表１）。１３０ｐｍｏｌ／日を与えた場合、骨カルシウム移動性（血清カルシウム）へのその活性は、天然ホルモンのそれより、少なくとも１０倍、あるいは１００−１，０００倍多い単位であった。同一条件下で、１，２５−(ＯＨ)２Ｄ３を、投与量で１３０ｐｍｏｌ、二度投与したところ、血清カルシウム値が１３．８ｍｇ／１００ｍｌになった。２６０ｐｍｏｌ／日を与えた場合、骨が消費されて、１４ｍｇ／１００ｍｌの血清カルシウムという驚異的な値が得られた。その選択性を示すものとして、１，２５−(ＯＨ)２Ｄ３は、試験した、ただ一つの投与量、即ち２６０ｐｍｏｌ／日、で腸カルシウム輸送が期待された通り上昇したが、この化合物は、１３０または２６０ｐｍｏｌのいずれの投与量でも、腸カルシウム輸送に、有意の変化を生じなかった。２−メチレン−１９−ノル−１，２５−(ＯＨ)２Ｄ３もまた、両投与量レベルで、非常に強い骨カルシウム移動性を持つが、腸カルシウム輸送活性は認められなかった。この化合物の骨カルシウム移動活性は、１，２５−(ＯＨ)２Ｄ３のそれの多分１０−１００倍であろう。これらに結果から、１９−ノル−１，２５−(ＯＨ)２Ｄ３の２−メチレンおよび２０Ｓ−２−メチレン誘導体は、骨からのカルシウム移動性に選択的であることが分かる。表２は、様々な化合物の単一大投与量での腸および血清の両カルシウムの応答について説明している；再度、表１から誘導された結論が支持された。」（明細書第２６ページ１３行目〜第３０ページ１１行目）
　
（オ）「治療目的では、式Ｉに定義した本発明の新規化合物を、本技術分野で既知の慣用の方法に従って、無毒性溶媒内の溶液として、または適当な溶媒あるいはキャリヤー中のエマルジョン、乳濁液あるいは分散液として、またはピル、錠剤あるいはカプセルとして、固体キャリヤーと共に、医薬適用のために調合することができる。また、任意のそのような調合物は、安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、、乳化剤または味覚修飾剤のような、その他の医薬として許容しうる、無毒性賦形剤を含むことができる。
　化合物は、経口、局所、非経口または経皮で投与することができる。化合物は、注射によって、または静脈内注入または適当な無菌溶液によって、または消化管を通して液体または固体投与形で、または経皮適用に適当なクリーム、軟膏、パッチあるいは類似のベヒクルの形で、都合良く投与される。化合物の０．１μｇから５０μｇ／日の投与量が治療の目的に適当であり、そのような投与量は、この技術分野で良く理解されているように、治療される疾病、その重さおよび患者の応答に従って、調整される。新規化合物は作用特異性を示すため、それぞれを、単独でまたは段階的に変化させた投与量のその他の活性ビタミンＤ化合物−−例えば１α−ヒドロキシビタミンＤ２あるいはＤ３または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−−と共に、異なる程度の骨ミネラル移動性およびカルシウム輸送刺激が有利であると分かる状況下で、投与するのが適当であろう。」（明細書第３２ページ１９行目〜第３３ページ１９行目）
　
（２）引用例１の記載事項（ア）〜（ウ）からみて、引用例１には、２−位にメチレン基を持つ１９−ノル−ビタミンＤ類似体である上記一般式Ｉで表される化合物が記載され、該化合物の例として、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が記載され、該化合物が、骨粗鬆症、特に骨の代謝回転の低い骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、老齢期骨粗鬆症または閉経後骨粗鬆症、ならびに骨軟化症および腎性骨形成異常症のような、骨の形成が所望される疾病治療のための好ましい治療薬となり、骨折治癒の改良および骨移植片の改良に、特に適している旨が記載されている、ということができる。また、引用例１の記載事項（オ）からみて、上記一般式Ｉで表される化合物を製剤化するための事項が記載されている、ということができる。そして、引用例１の記載事項（エ）によれば、２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−(ＯＨ)２Ｄ３すなわち上記２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が非常に強く、かつ、選択的な骨カルシウム移動性を持つことが確認された旨、記載されている。
　そうすると、これら引用例１の記載を総合すれば、引用例１には、以下の発明（以下「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。
「骨粗鬆症や骨軟化症などのような骨の形成が所望される疾病を治療する製剤の調製における、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の使用。」
　
　
４．対比  
　本願発明と引用発明とを対比する。
　まず、両者は、使用する化合物が同一であること、及び、該化合物を製剤の調製において使用する点で軌を一にすることは論を待たない。
　そうすると、本願発明と引用発明とは、
　製剤の調製における、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の使用、
である点で一致し、ただ、該製剤の医薬用途が、本願発明では、股関節置換および膝関節置換を含む骨置換法に関連して骨強度を増加することであるのに対し、引用発明では、骨粗鬆症や骨軟化症などのような骨の形成が所望される疾病を治療することである点（以下「相違点」という。）で相違する。
　
　
５．当審の判断  
　上記相違点について検討する。
　刊行物１の記載事項（ア）〜（エ）からみて、引用発明の２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３なる化合物は、骨粗鬆症や骨軟化症などのような骨の形成が所望される疾病を治療するものとされているが、骨粗鬆症や骨軟化症は文字どおり骨が弱くなる疾病であるから、かかる疾病の治療は、骨強度を増加することにほかならないものと認められる。また、股関節置換および膝関節置換を含む骨置換法自体は、関節の骨が破壊などされた際に行われる医療技術として本願出願前から周知のものである（例えば、「南山堂　医学大辞典」第１７版、株式会社南山堂、１９９０年２月１日発行、第３５７ページ右欄の「関節置換術」の欄を参照。）から、骨粗鬆症や骨軟化症などのような骨の形成が所望される疾病を治療するために有用な上記化合物を、骨強度を増加する製剤の調製に使用するにあたり、股関節置換および膝関節置換を含む骨置換法に関連して使用することとすることに、当業者が格別の創意を要したものとはいえない。
　
　また、本願明細書の記載を検討しても、上記化合物を上記骨置換法に関連して使用することによる特有の効果が生じたなど、本願発明が刊行物１に記載の発明から当業者が予測し得ない優れた効果を奏し得たことに関する記載は見いだせない。
　
　なお、この点に関し、審判請求人は、平成２０年１１月２１日に提出された手続補正書により補正された審判請求書において、「これに対し、本願明細書は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンが実際にラットの大腿骨の破壊強度（皮質強度）及び椎骨の圧潰強度（柱性強度）を増加することを示し・・・、骨強度を上げることに成功していることが明確に示されています。骨強度を上げることに関する２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンのこのような顕著な効果は、引用文献（Ａ）１を参照したとしても、当業者が容易に想到することはできません。」と主張するが、審判請求人が指摘する本願明細書の内容は、骨強度を上げることに関するものにすぎず、上記骨置換法に特に関連したものとはいえない。
　
　さらに審判請求人は、上記審判請求書において、
「ある物質が骨形成過程における重要要素であることと、骨強度を増加させる作用をも有することが、直接結びつけられるものではないことは、出願当時の技術常識であり、そのことを示すために、以下の参考文献を提出いたします。
　参考文献１（Riggsら）は、フッ化物処理が閉経後の骨粗鬆症に有効ではないことを示したもので、たとえば８０２頁左欄１行〜２行には「フッ化物は骨量を増加させるものの、新たに形成された骨の強度を低下させうる」ことが記載されています。また、８０２頁左欄２６行〜２７行には「フッ化ナトリウムが骨形成を促進し、海綿骨の量を２倍程度に増加させる」ことが記載され、８０２頁右欄１行〜４行には「フッ化物投与の間に形成された骨は、構造的に異常であり、骨強度も通常を下回る」ことが記載されています。
　参考文献２（Kleerekoperら）は、閉経後骨粗鬆症に対するフッ化ナトリウム処理の無作為化試験に関するもので、たとえば１５５頁右欄３行〜９行には、フッ化ナトリウム処理が、脊椎の骨量を増加させるものの、脊椎骨折の発生率はプラセボ処理と変わらないか、むしろ増加させることが記載されています。
　このように、ある物質が骨形成を促進したとしても、その物質が骨強度を増加させる効果があるとは限らないことは、本願出願時の技術常識であったことから、たとえビタミンＤ及びその関連化合物が骨形成過程における重要要素であるとしても、すべてのビタミンＤ関連化合物が骨強度増加作用までを有するものと判断することはできません。」
と主張するが、フッ化ナトリウムなどのフッ化物における参考文献１、２に記載の特定の知見が、フッ化物とは異なるビタミンＤ及びその関連化合物をはじめとする骨形成を促進する物質一般にもあてはまるといい得る根拠を見いだすことができないから、審判請求人のいう本願出願時の技術常識の存在を認定することはできない。
　
　
６．むすび  
　以上のとおり、本願発明は、引用例１に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
　よって、結論のとおり審決する。