【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年9月14日(2011.9.14)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】肺疾患の健康関連クオリティオブライフの欠損を処置するための吸入性アズトレオナムリジン
【技術分野】
【０００１】
これは、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）の下で、２００７年１０月１日に出願された仮出願第６０／９９７，０７２号、および２００７年１０月１日に出願された同第６０／９９７，０７１号（これらの各々は、それらの全体において参考として援用される）に対する利益を主張する、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．３６１の下で出願された国際出願である。
【０００２】
発明の分野
この発明は、アズトレオナムリジン吸入剤（ａｚｔｒｅｏｎａｍ  ｌｙｓｉｎｅｆｏｒ
ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ：ＡＺＬＩ）の投与を含む、肺疾患の健康関連クオリティオブライフ（ＨＲＱＯＬ）症状の治療、予防、および改善に関する。
【背景技術】
【０００３】
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、白人において最も一般的な寿命短縮を伴う遺伝病であり、世界中で概ね７０，０００人が罹患している。ＣＦは、呼吸器、消化器系、および泌尿器系に影響を与える多系統疾患である。治療の大部分は呼吸器に集中するが、これは、２４歳までに、ＣＦ患者のほぼ８０％が肺機能の加速的低下に関連するとともに死亡率の有意な予測因子である慢性緑膿菌（ＰＡ）気道感染症（ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＰＡ）  ａｉｒｗａｙ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）になるためである（２００５  Ａｎｎｕａｌ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｅｒ
Ｄｉｒｅｃｔｏｒｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ  ２００６；非特許文献１；非特許文献２）。
【０００４】
ＣＦの臨床管理は過去１５年の間に改善されてきた。医療標準化が促進されたこと、栄養摂取を含む維持療法が注目されていることと併せて、ドルナーゼアルファ（ｄｏｒｎａｓｅ  ａｌｆａ）およびトブラマイシン吸入溶液（ＴＩＳ）（ＴＯＢＩ（登録商標））がそれぞれ１９９３年と１９９８年に導入されたこと、および過去５年間において慢性アジスロマイシンが普及したことが、予測生存年齢中央値の概ね８年の上昇（３６．５歳まで；１９９０〜２００５）および１秒間の努力呼気量（ＦＥＶ１）中央値の予測パーセントが全ての年齢群に渡って概ね１０％増加したこと（１９９０〜２００５）に関連づけられている（Ｃｌｅｍｅｎｔ，Ａ，Ｔｈｏｒａｘ  ２００６；６１：８９５−９０２；Ｇｉｂｓｏｎ，ＲＬ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００３；１６８：９１８−５１）。
【０００５】
呼吸に関する治療効果のみに関連するＦＥＶ１および細菌喀痰密度等の従来の臨床的ＣＦ改善法では、患者の身体的、社会的、および心理的機能に対するＣＦのより大きな影響を把握することができず、疾患が影響を及ぼし得る他の系に対する治療作用を見落とすこともある。多くの肺疾患におけるこれらの付加的側面は、ＣＦ、喘息、および他の肺疾患用に開発された健康関連クオリティオブライフ（ＨＲＱＯＬ）手段を用いて測定される（Ｃｈａｎｇ，ＪＡ，Ｃｈｅｓｔ  １９９９，１１６，１１７５−１１８２；Ｊｕｎｉｐｅｒ，Ｅ，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１９９３，１４７，８３２−８３８；Ｈｅｎｒｙ，Ｂ，Ｑｕａｌ．Ｌｉｆｅ  Ｒｅｓ．，２００３，１２，６３−７６）。これらの測定法は、個々の日常機能および健康状態の主観的評価、すなわち、医師中心の評価ではなく、患者中心の評価を反映する。慢性疾患では、治療により従来の医用測定には反映されない日常生活動作に利益がもたらされることがある。例えば、カロリー摂取量を増加させて幼児の体重および身長を増加させる臨床的介入は、個体によってはエネルギーレベルおよび運動参加能力を増大させることがある。そのような結果は、家族にとって、単純な体重または身長の増加よりも刺激的なことが多い。また、日常機能の改善を患者が認識することで、個体によっては、複雑で時間を要する治療レジメンに対する忠実さを増すことがある。さらに、ＨＲＱＯＬ手段は、時間を要するとともにかなりの医療財源を用いる治療の有効性を評価するための基準を提供する。この後者の効果は、治療およびその治療に関する払い戻し方針に対する権利に影響を及ぼし得る、異なる治療の費用対効果の比較を行う上で重要である。それゆえ、同じまたは異なる薬剤を用いた治療が異なる影響を及ぼし得る従来の臨床測定とは関係なく、肺疾患患者のＨＲＱＯＬスコアを改善する薬剤の開発が必要とされている。
【０００６】
ＣＦのクオリティオブライフ症状に対する効果は、ＣＦ質問票改訂版（ＣＦ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ−Ｒｅｖｉｓｅｄ：ＣＦＱ−Ｒ）等のＨＲＱＯＬ手段を用いて測定することができる（Ｑｕｉｔｔｎｅｒ，Ｃｈｅｓｔ  ２００５，１２８，２３４７−２３５４）。ＣＦの疾患関連クオリティオブライフ症状には、摂食および消化障害、心理的および肉体的機能障害、健康認識の低下、呼吸障害、役割／学校に関する機能障害、活力低下、社会的機能低下、体重減少、ならびに治療負荷の増加等の他のクオリティオブライフ測定単位が含まれる。これらの疾患関連症状は、正常の活動に影響を及ぼす複雑で時間を要する医療レジメンに忠実にならなければならないＣＦ患者に特に関係するものである。患者が治療の利点を認識することで、治療レジメンに対する忠実さが増すとともに従来の臨床測定単位により測定される長期的健康転帰に影響が出る可能性があり、治療選択の費用対効果が改善される可能性がある（Ｍｏｄｉ，ＡＣ，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｐｕｌｍｏｎｏｌ．２００５；Ｓ２８：３７１）。それゆえ、ＣＦ患者のＨＲＱＯＬスコアを一般に改善する療法が必要とされている。
【０００７】
アズトレオナムリジン吸入剤（ＡＺＬＩ）は、モノバクタム系抗生物質アズトレオナムおよびリジンの乾燥粉末またはエアロゾル化製剤である（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、米国特許出願第１１／７３２，２３４号および同第１１／７２９，６９８号；これらの各々について、その内容の全てを参考として援用する）。臨床において、ＡＺＬＩは、ＦＥＶ１、喀痰緑膿菌濃度、および抗生物質の吸入もしくは静脈内投与を必要とするまでの時間を含む、ＣＦの臨床症状を改善した（Ｇｉｌｅａｄ社プレスリリース、２００６年１２月１９日および２００７年４月１９日付；ＭｃＣｏｙ，Ｋ．ら、３０ｔｈ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｊｕｎｅ  １３−１６，２００７，Ｐｏｓｔｅｒ  ４０，Ａｎｔａｌｙａ，Ｔｕｒｋｅｙ）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，６６０，２４９号明細書
【特許文献２】米国特許第７，１３８，４１９号明細書
【特許文献３】米国特許第７，２０８，１４１号明細書
【特許文献４】米国特許第７，２１４，３６４号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｐａｍｕｋｃｕ，Ａ，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｐｕｌｍｏｎｏｌ．１９９５；１９：１０−５
【非特許文献２】Ｈｅｎｒｙ，ＲＬ，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｐｕｌｍｏｎｏｌ．１９９２；１２：１５８−６１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
現在では、ＡＺＬＩをＣＦ患者に投与することにより、ＨＲＱＯＬスコアが改善することが予期せずに発見されている。本明細書に記載の臨床試験では、予め処方コースの肺緑膿菌感染症用トブラマイシン吸入溶液（ＴＩＳ）を用いた治療を受けた嚢胞性線維症患者に、２８日コースのＴＩＳ投与を行った。この治験では、ＣＦＱ−Ｒの症状領域（ｓｙｍｐｔｏｍ  ｄｏｍａｉｎｅｓ）に関するこれらの患者の回答を評価した。２８日間の治験の終わりには、患者の平均ＣＦＱ−Ｒ呼吸領域スコアが１．４７ポイント低下したが、これは、このＣＦＱ−Ｒ症状領域が悪化する一方で臨床効果、ＦＥＶ１、および緑膿菌（ＰＡ）喀痰濃度といった他の従来の測定単位に改善が見られたことを示している。引き続き、これらの患者を二重盲検プラセボ対照治験に参加させ、これらの同じ臨床作用全てに対するＡＺＬＩの効果を２８日間コースで評価した。ＴＩＳ治験とは対照的に、ＡＺＬＩで治療した患者にＣＦＱ−Ｒ呼吸領域スコアの堅調な上昇が生じた。ＡＺＬＩで治療した患者におけるＦＥＶ１および緑膿菌（ＰＡ）喀痰濃度の改善は、吸入トブラマイシンに関する治験で報告されたものと同程度であった（Ｒａｍｓｅｙ，ＢＷ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９９，３４０，２３−３０）。それゆえ、ＡＺＬＩおよびＴＩＳはＦＥＶ１およびＰＡ喀痰密度等の従来の臨床測定に対して同等の効果を奏し得るが、ＡＺＬＩはＴＩＳ等の抗菌薬によっては生じないＣＦＱ−Ｒスコアの改善をもたらした。
【００１１】
この臨床試験はまた、ＡＺＬＩで治療している患者におけるＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアの上昇とＦＥＶ１の相関性がわずかであるか、あるいはほとんどないことを明らかにしているが、これは、ＡＺＬＩが患者の疾患に関する認識を予期せずに処置していることを示す。これは、ＣＦおよび肺疾患の治療におけるＡＺＬＩの新規かつ予想外の用法であり、従来の臨床エンドポイント（ＦＥＶ１）とＣＦＱ−Ｒスコアの上昇との相関性の低さは、ＡＺＬＩが従来の臨床エンドポイントによって測定されるものとは別の肺疾患の他の要素を治療することを示す。
【００１２】
本明細書に記載の第２の無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験では、ＡＺＬＩを、他の吸入抗生物質で集中治療していない嚢胞性線維症患者に２８日間投与した。この治験では、上述した治験で用いた従来の臨床パラメータとＣＦＱ−Ｒ症状領域の両方を評価した。ＡＺＬＩで治療した患者では、ベースラインと比較して、１２個のＣＦＱ−Ｒ症状領域のうち１１個でスコアの上昇が見られ、１２個の領域全てのスコアがプラセボ群のものよりも高かった。これは、ＡＺＬＩが他の吸入抗生物質で集中治療していない嚢胞性線維症患者のＣＦＱ−Ｒスコアを上昇させることを明らかにしている。
【００１３】
この第２の臨床試験はまた、ＡＺＬＩが従来の臨床エンドポイントによって測定されるものとは別の肺疾患の他の構成要素を治療していることも明らかにしている。第１の臨床試験と同様に、ＡＺＬＩで治療している患者におけるＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアの上昇とＦＥＶ１の相関性はわずかであるか、あるいはほとんどなく、ＡＺＬＩが患者の疾患に関する認識を処置していることを示している。さらに、この第２の臨床試験におけるＣＦＱ−Ｒ呼吸領域に対する効果は、ＡＺＬＩ投与の中止後少なくとも２週間持続したが、有効性についての従来の臨床測定単位であるＰＡ喀痰密度は治療前の濃度に戻った。これはまた、嚢胞性線維症および肺疾患の治療におけるＡＺＬＩの新規かつ予想外の用法ならびに従来の臨床エンドポイント（ＦＥＶ１）とＣＦＱ−Ｒの効果との相関性の低さを明らかにしており、ＰＡ密度が治療前のレベルに戻った時点におけるＣＦＱ−Ｒの効果の持続は、ＡＺＬＩが従来の臨床エンドポイントによって測定されるものとは別の肺疾患の他の構成要素を治療することを示す。
【００１４】
本明細書に記載の第３の非盲検臨床試験では、複数の２８日間ＡＺＬＩコースと２８日間の休薬期間とを交互に用いて上述した２つの治験の患者を治療した。この治験では、上述した治験で用いた従来の臨床パラメータおよびＣＦＱ−Ｒ呼吸領域を評価した。ＡＺＬＩは、各治療期間に渡ってＣＦＱ−Ｒ呼吸領域スコアを一貫して上昇させたが、これは、ＡＺＬＩが複数の治療コースにおいて嚢胞性線維症患者のＨＲＱＯＬに対して持続的な効果を奏することを明らかにしている。また、予期しなかったことであるが、２８日間の休薬期間中、ＣＦＱ−Ｒ呼吸領域スコアは、患者が治験にエントリーした時点で見られたベースラインレベルまでは低下することなく、ＡＺＬＩの効果が薬剤治療中止後も長期間持続することが示された。複数サイクルの治療に渡るＣＦＱ−Ｒスコアの持続的な上昇は、複数のサイクルの後に反応が弱まる肺機能（ＦＥＶ１）およびＰＡ喀痰密度といった臨床効力についての従来の測定単位における効果とは著しく異なっている。ＴＳＩ治験では、肺機能および細菌密度の変化が治療のサイクル中に３分の１だけ弱まったため、抗生物質治療において複数サイクルに渡ってＦＥＶ１およびＰＡ喀痰密度反応が弱まることが予測されていた。これは、ＡＺＬＩにおけるＣＦＱ−Ｒの効果とその抗生物質の効果とをさらに大きく区別するものであり、肺機能および喀痰中の細菌密度によって測定されるものとは別の嚢胞性線維症および肺疾患の他の構成要素をＡＺＬＩが予期せずに治療することを示す。
【００１５】
また、ＡＺＬＩでの１日２回治療と１日３回治療の間に見られる差異も予想外である。第３の治療サイクルによるＣＦＱ−Ｒ呼吸領域スコアの上昇は、１日３回の群では維持されるが、１日２回の群ではかなり弱まる。これは予想外のことであり、ＣＦ吸入抗生物質の治験でレジメン反応（ｒｅｇｉｍｅｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）が見られたのはこれが初めてのことである。
【００１６】
それゆえ、ＡＺＬＩは、嚢胞性線維症患者において、他の吸入抗菌薬では生じない予想外のＨＲＱＯＬ臨床効果を生じる。これらのＨＲＱＯＬ効果は、臨床効力に対する従来の測定単位が治療前レベルに戻った際、ＡＺＬＩ治療の中止後であっても持続するとともに、ＨＲＱＯＬ効果は、従来の臨床測定単位に対する反応が弱まった時に、複数の治療コースに渡って持続するが、これは、ＡＺＬＩがその抗菌効果とは別の嚢胞性線維症および肺疾患の構成要素を治療することを明らかにしている。
【００１７】
この発明の目的は、予防、改善、または治療処置を必要とする患者において、肺疾患からの健康関連クオリティオブライフ症状の少なくとも１つ以上を予防、改善、または治療処置する方法であって、アズトレオナムリジンを吸入投与する工程を含む、方法を提供することである。肺疾患の非限定的な例としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、気管支拡張症、人工呼吸器関連肺炎、喘息、肺気腫、慢性気管支炎、および突発性肺線維症が挙げられる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
治療を必要とする患者において、肺疾患の少なくとも１つの健康関連クオリティオブライフ症状を治療する薬物の製造における、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルの使用であって、該吸入用乾燥粉末またはエアロゾルは、前記吸入用乾燥粉末またはエアロゾルを少なくとも１４〜２８日間連続して投与した後、１４〜２８日間の休薬期間を取る工程を含む投与レジメンを少なくとも１回繰り返し用いて肺の気道に投与される、使用。
（項目２）
１用量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルは１日あたり３〜１０回投与される、項目１に記載の使用。
（項目３）
前記患者はグラム陰性菌により生じた肺細菌感染症を有する、項目１または２に記載の使用。
（項目４）
前記肺細菌感染症はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａである、項目３に記載の使用。
（項目５）
前記肺疾患は嚢胞性線維症である、項目１〜４のいずれか１つに記載の使用。
（項目６）
前記健康関連クオリティオブライフ症状は、嚢胞性線維症質問票改訂版の領域のうち１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、または全てである、項目５に記載の使用。
（項目７）
前記領域は、呼吸領域、身体イメージ領域、消化領域、摂食領域、心理領域、健康認識領域、身体領域、役割／学校領域、社会領域、治療負荷領域、活力領域、および体重領域からなる群から選択される、項目６に記載の使用。
（項目８）
前記吸入用エアロゾルは、１用量あたり約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩水中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む、項目１〜７のいずれか１つに記載の使用。
（項目９）
前記吸入用エアロゾルは、空気動力学的中央粒子径が約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するように適合された電子ネブライザーにより送達される、項目１〜８のいずれか１つに記載の使用。
（項目１０）
１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与される、項目１〜９のいずれか１つに記載の使用。
（項目１１）
各吸入用エアロゾル用量は約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含む、項目１〜１０のいずれか１つに記載の使用。
（項目１２）
最初の投与レジメンの間の、前記吸入用エアロゾルの投与の前に、トブラマイシン吸入溶液の標準的な処方の２８日間投与が行われる、項目１〜１１のいずれか１つに記載の使用。
（項目１３）
前記レジメンは１〜９回繰り返される、項目１〜１２のいずれか１つに記載の使用。
（項目１４）
少なくとも１つの投与レジメンの間、前記呼吸領域スコアは、吸入用エアロゾル投与後
に、該レジメン開始時のスコアと比較して少なくとも５ポイント上昇する、項目６〜１３のいずれか１つに記載の使用。
（項目１５）
少なくとも１つの投与レジメンの間、前記吸入用エアロゾル投与後の前記呼吸領域スコアは、該レジメンの休薬期間中に患者のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ喀痰密度が少なくとも該レジメンの開始前の密度まで上昇した後も、該レジメンの開始時と比較して上昇を維持する、項目６〜１４のいずれか１つに記載の使用。
（項目１６）
前記レジメンは少なくとも３回繰り返され、第２のレジメン後において、いずれか１回のレジメン後の前記呼吸領域スコアは第１のレジメン開始時のスコアまで低下しない、項目６〜１５のいずれか１つに記載の使用。
（項目１７）
本明細書において特許請求される使用または方法。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】臨床試験Ｉの治験デザインおよび患者配置。患者は、全員が非盲検ＴＩＳ導入期間を開始する前に、ＡＺＬＩ／偽薬治療に無作為に割り当てられ、ＴＩＳ導入期間中の中止理由は無作為化群ごとに表示される。ベースライン（０日目）において治験に残っている２１１人の患者が、ＡＺＬＩ／偽薬を少なくとも１用量投与されるとともに、包括分析（ＩＴＴ）母集団を構成する。
【図２】肺憎悪を示す症状の治療のためにさらなる吸入またはＩＶ抗緑膿菌抗生物質を必要とするまでの期間。所定リストの症状（運動耐容の低下、咳の増加、喀痰／胸の詰まりの増加、または食欲減退）を治療するためにさらなる抗生物質を必要とする以外の理由で治験を中止した患者についてデータを打ち切りにした。抗生物質を必要とするまでの期間の中央値を両方の治療群（ＡＺＬＩ対偽薬、Ｐ＝０．００７）について示す。
【図３】平均ＣＦＱ−Ｒ呼吸スコア、ＦＥＶ１、および喀痰中ＰＡ密度の変化。子供、十代、および成人のＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアを統合した。ＣＦＱ−Ｒは、４２日目には投与しなかった。ＣＦＱ−Ｒ呼吸については、２８日目に、ＡＺＬＩ−ＢＩＤ対偽薬がＰ＝０．０２１であり、ＡＺＬＩ−ＴＩＤ対偽薬がＰ＝０．０９２であった。ＦＥＶ１については、２８日目に、ＡＺＬＩ−ＢＩＤ対偽薬がＰ＝０．００６であり、ＡＺＬＩ−ＴＩＤ対偽薬はＰ＝０．００５であった。ＰＡ密度（ｌｏｇ１０ＰＡ  ＣＦＵ／グラム喀痰）については、２８日目に、ＡＺＬＩ−ＢＩＤ対偽薬がＰ＝０．０１１であり、ＡＺＬＩ−ＴＩＤ対偽薬はＰ＝０．０３１であった。
【図４】ＦＥＶ１の観測変化率。−２８日目に患者を無作為に治療群に割り当て、非盲検ＴＩＳ導入期間中に３つの治療群全てにＴＩＳを投与した。ＡＺＬＩ／偽薬治療を０日目に開始した。
【図５】２８日目のＦＥＶ１のベースラインからの変化率対２８日目のＡＺＬＩ−ＢＩＤ、ＡＺＬＩ−ＴＩＤおよび偽薬治療群の個々の患者のＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアのベースラインからの変化。
【図６】臨床試験ＩＩの治験デザインおよび患者配置。
【図７】修正平均ＣＦＱ−Ｒ呼吸スコア、ＦＥＶ１、および喀痰ＰＡ密度：ベースラインから治験終了（０〜４２日目）までの変化。ＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアについて、子供、十代、および成人の回答を統合した。
【図８】ベースラインから治療終了までのＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアおよびＦＥＶ１の変化：年齢による影響およびベースラインＣＦ肺疾患重篤度。分析に含まれる患者数：全患者：ＡＺＬＩ、８０；偽薬、８３／８４；疾患重篤度−中等度：ＡＺＬＩ、５０；偽薬、５３／５４；疾患重篤度−重度：ＡＺＬＩ、３０；偽薬、３０；年齢＜１８歳：ＡＺＬＩ、２１；偽薬、１６；年齢≧１８歳：ＡＺＬＩ、５９；偽薬、６７／６８。
【図９】２８日間ＡＺＬＩ治療コース中のＣＦＱ−Ｒ呼吸症状領域スコアの変化。
【図１０】２８日間ＡＺＬＩ治療コースに渡るＦＥＶ１予測相対平均変化率。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
ＣＦＱ−Ｒの説明
ＣＦＱ−Ｒは、患者報告アウトカムに関する最近のＦＤＡガイドライン案に応じた有効な健康関連クオリティオブライフ測定法である（Ｈｅｎｒｙ，Ｂ．，Ｑｕａｌ．Ｌｉｆｅ
Ｒｅｓ．２００３，１２：６３−７６；Ｑｕｉｔｔｎｅｒ，Ａ．Ｌ．，Ｃｈｅｓｔ，２００５，１２８：２３４７−５４；Ｍｏｄｉ  Ａ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｅｄ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．２００３，２８：５３５−４６；Ｑｕｉｔｔｎｅｒ，Ａ．Ｌ．，Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ．ＣＦＱ−Ｒ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：ａ  ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ｍｅａｓｕｒｅ，２０００）。この領域には、身体、活力、心理、摂食、治療負荷、健康認識、社会、身体イメージ、役割／学校、体重、呼吸、および消化を含む。領域の数は、使用するＣＦＱ−Ｒフォーマットに応じて変化する。ｅＣＲＦに関するデータを収集するために用いられる質問票には以下の４つのフォーマットがある。
【００２０】
自己記入：
・６〜１３歳の子供（親または保護者により記入、自己申告フォーマット）
・１２歳および１３歳の子供（子供自身により記入）
・１４歳以上の青年および成人（患者自身により記入）
面接者記入：
・６〜１１歳の子供（リサーチナースまたは治験コーディネーターにより記入、面接者フォーマット）
子供については、面接者記入フォーマット（６〜１１歳）と子供自身が記入する質問票（１２歳および１３歳）は同一のものである。報告目的のために、これら２つのフォーマットの結果を統合するとともに「子供」版と呼ぶ。
【００２１】
ＣＦＱ−Ｒの各版の各領域に関する質問を表１に示す。
【００２２】
【表１】
2010540539.tif 000001
各ＣＦＱ−Ｒ領域の算出スコアは以下のように計算される。
【００２３】
各質問の回答（スコア）は、ＣＦＱ−Ｒに登場する順番で１〜４として割り当てられる。個々の回答それぞれに番号を指定している質問については、その番号が回答スコアとなる。親／保護者版、質問３７（ＳＡＳ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｃｏｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ＣＦＱ−Ｒ  Ｐａｒｅｎｔ／ｃａｒｅｇｉｖｅｒ  Ｖｅｒｓｉｏｎ，ＣＦＱ−Ｒ  ｈａｎｄｂｏｏｋ［Ｓｅｃｔｉｏｎ  １３．３．２］）および十代／成人版、質問４３（ＳＡＳ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｃｏｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ＣＦＱ−Ｒ  Ｔｅｅｎ／Ａｄｕｌｔ  Ｖｅｒｓｉｏｎ，ＣＦＱ−Ｒ  ｈａｎｄｂｏｏｋ［Ｓｅｃｔｉｏｎ  １３．３．２］）は、関連領域スコアの一部を構成しない。表２における質問の回答についてはスコアを逆転させる。
【００２４】
【表２】
2010540539.tif 000002
すなわち、上記質問の回答について、スコア１を４に設定し、スコア２を３に設定し、スコア３を２に設定し、スコア４を１に設定する。
【００２５】
参加者が質問を飛ばした場合、回答が欠落していると設定される。欠落値として、関連領域における全ての記入済み回答の中央値が与えられる。中央値が整数ではなく端数である場合、その値は小さい側の整数に設定されるが、例えば、中央値２．５は２に設定される。特定の領域の回答が半数より多く欠落している場合、いずれの値も与えられず、領域スコアも計算されない。
【００２６】
（領域における回答の少なくとも半分が欠落していない場合）算出領域スコアは以下のように計算される：
【００２７】
【数１】
2010540539.tif 000003
発明の局面
１つの局面では、本発明は、治療を必要とする患者において、肺疾患からの健康関連クオリティオブライフ症状の少なくとも１つを治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００２８】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする患者において、肺疾患からの健康関連クオリティオブライフ症状の少なくとも１つを治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、上記用量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルは、総日用量が１日あたり７５０ｍｇを超えないという条件で、１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与される。この局面の他の実施形態では、上記患者は、グラム陰性菌により生じる慢性肺細菌感染症である。この局面の１つの実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルはネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、空気動力学的中央粒子径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＡＤ）が約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するように適合させた電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各用量は、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は約７５ｍｇのアズトレオナム含む。この局面の他の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナム含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回、少なくとも１４日間連続して投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。
【００２９】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、嚢胞性線維症からの健康関連クオリティオブライフ症状の少なくとも１つを治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００３０】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする患者において、嚢胞性線維症からの健康関連クオリティオブライフ症状の少なくとも１つを治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、１用量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルは、総日用量が１日あたり７５０ｍｇを超えないという条件で、１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与される。この局面の１つの実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルはネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは、アズトレオナムリジンの総用量が１日あたり約７５０ｍｇ以下になるという条件で、１日あたり３〜１０回投与される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各用量は、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は約７５ｍｇのアズトレオナムを含む。この局面の他の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回、少なくとも１４日間連続して投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回、少なくとも２８日連続して投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍ��の食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。
【００３１】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の症状領域のうち１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、または全てを治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００３２】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の症状領域のうち１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、または全てを治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、上記用量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルは、総日用量が１日あたり７５０ｍｇを超えないという条件で、１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与される。この局面の１つの実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルはネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは、アズトレオナムリジンの総用量が１日あたり約７５０ｍｇ以下になるという条件で、１日あたり３〜１０回投与される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各用量は、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は約７５ｍｇのアズトレオナムを含む。この局面の他の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回、少なくとも１４日間連続して投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回、少なくとも２８日間投与され、各吸入用エアロゾル用��は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。
【００３３】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の呼吸症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００３４】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の呼吸症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、１用量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルは、総日用量が１日あたり７５０ｍｇを超えないという条件で、１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与される。この局面の１つの実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルはネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各用量は、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は約７５ｍｇのアズトレオナムを含む。この局面の他の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回、少なくとも２８日間連続して投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、上記呼吸症状領域スコアは投与開始時のスコアと比較して少なくとも５ポイント上昇する。
【００３５】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の身体イメージ症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００３６】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の身体イメージ症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、上記用量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルは、総日用量が１日あたり７５０ｍｇを超えないという条件で、１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与される。この局面の１つの実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩水中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルはネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各用量は、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は約７５ｍｇのアズトレオナムを含む。この局面の他の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回、少なくとも２８日間連続して投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。
【００３７】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の消化症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００３８】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の消化症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、上記用量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルは、総日用量が１日あたり７５０ｍｇを超えないという条件で、１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与される。この局面の１つの実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルはネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各用量は、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は約７５ｍｇのアズトレオナムを含む。この局面の他の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回、少なくとも２８日間連続して投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。
【００３９】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の摂食症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００４０】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の摂食症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、上記用量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルは、総日用量が１日あたり７５０ｍｇを超えないという条件で、１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与される。この局面の１つの実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルはネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各用量は、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は約７５ｍｇのアズトレオナムを含む。この局面の他の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回、少なくとも２８日間連続して投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。
【００４１】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の心理症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００４２】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の心理症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、上記用量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルは、総日用量が１日あたり７５０ｍｇを超えないという条件で、１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与される。この局面の１つの実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルはネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各用量は、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は約７５ｍｇのアズトレオナムを含む。この局面の他の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回、少なくとも２８日間連続して投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。
【００４３】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の健康認識症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００４４】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の健康認識症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、上記用量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルは、総日用量が１日あたり７５０ｍｇを超えないという条件で、１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与される。この局面の１つの実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルはネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各用量は、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は約７５ｍｇのアズトレオナムを含む。この局面の他の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回、少なくとも２８日間連続して投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。
【００４５】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の身体症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００４６】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の身体症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、上記用量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルは、総日用量が１日あたり７５０ｍｇを超えないという条件で、１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与される。この局面の１つの実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルはネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各用量は、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は約７５ｍｇのアズトレオナムを含む。この局面の他の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回、少なくとも２８日間連続して投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。
【００４７】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の役割／学校症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００４８】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の役割／学校症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、上記用量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルは、総日用量が１日あたり７５０ｍｇを超えないという条件で、１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与される。この局面の１つの実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルはネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各用量は、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は約７５ｍｇのアズトレオナムを含む。この局面の他の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回、少なくとも２８日間連続して投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。
【００４９】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の社会症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００５０】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の社会症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、上記用量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルは、総日用量が１日あたり７５０ｍｇを超えないという条件で、１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与される。この局面の１つの実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルはネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各用量は、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は約７５ｍｇのアズトレオナムを含む。この局面の他の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回、少なくとも２８日間連続して投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。
【００５１】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の治療負荷症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００５２】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の治療負荷症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、上記用量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルは、総日用量が１日あたり７５０ｍｇを超えないという条件で、１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与される。この局面の１つの実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルはネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各用量は、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は約７５ｍｇのアズトレオナムを含む。この局面の他の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回、少なくとも２８日間連続して投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。
【００５３】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の活力症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００５４】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の活力症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、上記用量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルは、総日用量が１日あたり７５０ｍｇを超えないという条件で、１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与される。この局面の１つの実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルはネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各用量は、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は約７５ｍｇのアズトレオナムを含む。この局面の他の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回、少なくとも２８日間連続して投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。
【００５５】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の体重症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００５６】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の体重症状領域を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の乾燥粉末または吸入用エアロゾルを肺気管支空間の気道に投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、上記用量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルは、総日用量が１日あたり７５０ｍｇを超えないという条件で、１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与される。この局面の１つの実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルはネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、上記吸入用エアロゾルは、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各用量は、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は約７５ｍｇのアズトレオナムを含む。この局面の他の好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の特に好適な実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回、少なくとも２８日間連続して投与され、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。
【００５７】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の症状領域のうち１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、または全てを治療する方法であって、治療有効量の吸入用アズトレオナムリジンエアロゾルを１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の１つの実施形態では、１用量の吸入用アズトレオナムリジンエアロゾルは１日あたり３〜１０回、少なくとも２８日間連続して投与される。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は呼吸領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は呼吸領域であり、領域スコアが投与開始時と比較して少なくとも５ポイント上昇する。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は身体領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は活力領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は心理領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は摂食領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は治療負荷領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は健康認識領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は社会領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は身体イメージ領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は役割／学校領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は体重領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は消化領域である。
【００５８】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、ＣＦ質問票改訂版の症状領域のうち１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、または全てを治療する方法であって、治療有効量の吸入用アズトレオナムリジンエアロゾルを１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達され、上記患者は肺緑膿菌感染症である。この局面の１つの実施形態では、１用量の吸入用アズトレオナムリジンエアロゾルは１日あたり３回、少なくとも２８日間連続して投与される。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は呼吸領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は呼吸領域であり、領域スコアは投与開始時に対して少なくとも５ポイント上昇する。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は身体領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は活力領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は心理領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は摂食領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は治療負荷領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は健康認識領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は社会領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は身体イメージ領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は役割／学校領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は体重領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は消化領域である。
【００５９】
休薬レジメン
本発明の１つの局面では、上記ＡＺＬＩを用いた治療には、他の薬剤、特に、抗生物質を用いた治療コースまたは休薬期間、すなわち、薬剤を投与しない期間が組み込まれている。限定ではなく、一例として、上記患者は、標準的な処方コースのトブラマイシン吸入溶液を２８日間投与された後、ＡＺＬＩを用いた１４〜２８日コースの治療を受ける。代替的には、上記患者は、ＡＺＬＩを用いた１４〜２８日コースの治療を受けた後、標準的な処方コースのトブラマイシン吸入溶液を（２８日間）投与される。代替的には、上記患者は、ＡＺＬＩを用いた１４〜２８日コースの治療を受けた後、薬剤を投与しない１４〜２８日間の休薬期間を取る。これらの交互に行われる治療コースは全て繰り返し行うようにすることができる。すなわち、これらは１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、またはそれより多くの回数で適用することができる。
【００６０】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、上記ＣＦ質問票改訂版の症状領域のうち１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、または全てを治療する方法であって、上記患者は肺緑膿菌感染症であり、治療有効量の吸入用アズトレオナムリジンエアロゾルを１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の１つの実施形態では、１用量の吸入用アズトレオナムリジンエアロゾルは１日あたり３〜１０回、少なくとも２８日間連続して投与される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用アズトレオナムリジンエアロゾルは１日あたり３回、少なくとも２８日間連続して投与される。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は呼吸領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は呼吸領域であり、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与される。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は呼吸領域であり、領域スコアは吸入用エアロゾル投与開始時に対して少なくとも５ポイント上昇する。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は呼吸領域であり、上記領域スコアは、吸入用エアロゾル投与停止後に患者の緑膿菌喀痰密度が治療前濃度まで上昇した後も上昇を維持する。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は身体領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は活力領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は心理領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は摂食領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は治療負荷領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は健康認識領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は社会領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は身体イメージ領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は役割／学校領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は体重領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は消化領域である。この局面の他の実施形態では、上記嚢胞性線維症患者は、予め、処方コースのトブラマイシン吸入溶液を用いて２８日間連続して治療される。この局面の他の実施形態では、上記嚢胞性線維症患者は、ＡＺＬＩを用いて１４〜２８日間連続して治療された後、標準的な処方コースのトブラマイシン吸入溶液を用いて２８日間連続して治療される。
【００６１】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、上記ＣＦ質問票改訂版の症状領域のうち１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、または全てを治療する方法であって、上記患者は肺緑膿菌感染症であり、治療有効量の吸入用アズトレオナムリジンエアロゾルを１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与した後、１４〜２８日間連続して休薬する投与レジメンを含む、方法を提供し、ここで、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は呼吸領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は呼吸領域であり、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与される。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は呼吸領域であり、領域スコアは吸入用エアロゾル投与開始時に対して少なくとも５ポイント上昇する。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は呼吸領域であり、上記領域スコアは、吸入用エアロゾル投与停止後に患者の緑膿菌喀痰密度が少なくとも治療前濃度まで上昇した後も上昇を維持する。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は身体領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は活力領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は心理領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は摂食領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は治療負荷領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は健康認識領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は社会領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は身体イメージ領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は役割／学校領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は体重領域である。この局面の他の実施形態では、上記ＣＦＱ−Ｒの症状領域は消化領域である。この局面の他の実施形態では、上記投与レジメンは１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、または９回繰り返される。
【００６２】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、上記ＣＦ質問票改訂版の呼吸症状領域を治療する方法であって、上記患者は肺緑膿菌感染症であり、治療有効量の吸入用アズトレオナムリジンエアロゾルを１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与する工程を含む、方法を提供し、ここで、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３〜１０回、少なくとも２８日間連続して投与される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与される。この局面の他の実施形態では、呼吸領域スコアは吸入用エアロゾル投与開始のときのスコアに対して少なくとも５ポイント上昇する。この局面の他の実施形態では、上記呼吸領域スコアは、吸入用エアロゾル投与停止後に患者の緑膿菌喀痰密度が少なくとも治療前濃度まで上昇した後も上昇を維持する。この局面の他の実施形態では、上記嚢胞性線維症患者は、予め、処方コースのトブラマイシン吸入溶液で２８日間連続して治療された。この局面の他の実施形態では、上記嚢胞性線維症患者は、予め、処方コースのトブラマイシン吸入溶液で２８日間連続して治療され、上記呼吸領域スコアは吸入用アズトレオナムリジンエアロゾルの投与開始から少なくとも５ポイント上昇する。
【００６３】
他の局面では、本発明は、治療を必要とする嚢胞性線維症患者において、上記ＣＦ質問票改訂版の呼吸症状領域を治療する方法であって、上記患者は肺緑膿菌感染症であり、治療有効量の吸入用アズトレオナムリジンエアロゾルを１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与した後、１４〜２８日間連続して休薬する投与レジメンを含む、方法を提供し、ここで、各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含み、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される。この局面の他の実施形態では、１用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与される。この局面の他の実施形態では、呼吸領域スコアは吸入用エアロゾル投与後少なくとも５ポイント上昇する。この局面の他の実施形態では、上記呼吸領域スコアは、吸入用エアロゾル投与停止後に患者の緑膿菌喀痰密度が少なくとも治療前濃度まで上昇した後も上昇を維持する。この局面の他の実施形態では、上記投与レジメンは１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、または９回繰り返される。この局面の他の実施形態では、上記投与レジメンは１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、または９回繰り返され、上記呼吸領域スコアは、少なくとも１回の投与レジメン中に、上記投与レジメンのうち少なくとも１回の開始時のスコアと比較して少なくとも５ポイント上昇する。この局面の他の実施形態では、上記投与レジメンは、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、または９回繰り返され、上記呼吸領域スコアは、少なくとも１回の投与レジメン中に患者の緑膿菌喀痰密度が少なくとも上記休薬期間中に治療前濃度まで上昇した後も上昇を維持する。この局面の他の実施形態では、上記呼吸領域スコアは、吸入用エアロゾル投与後、前記休薬期間の全体に渡って上記吸入用エアロゾル投与前の呼吸領域スコアよりも高い状態を維持する。この局面の他の実施形態では、上記吸入用アズトレオナムリジンエアロゾルは１日あたり３回、少なくとも２８日間連続して投与される。
【００６４】
さらなる好適な実施形態
１．治療を必要とする患者において、肺疾患の少なくとも１つの健康関連クオリティオブライフ症状を治療する方法であって、１用量あたり約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む治療有効量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルを肺の気道に投与する工程を含む、方法。
【００６５】
２．１用量の吸入用乾燥粉末またはエアロゾルは１日あたり３〜１０回、少なくとも１４〜２８日間連続して投与される、実施形態２の方法。
【００６６】
３．上記患者はグラム陰性菌により生じた肺感染症である、実施形態１または２の方法。
【００６７】
４．上記肺疾患は嚢胞性線維症である、実施形態１〜３のいずれか１つに係る方法。
【００６８】
５．上記健康関連クオリティオブライフ症状は、嚢胞性線維症質問票改訂版の領域のうち１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、または全てである、実施形態４の方法。
【００６９】
６．上記領域は、呼吸領域、身体イメージ領域、消化領域、摂食領域、心理領域、健康認識領域、身体領域、役割／学校領域、社会領域、治療負荷領域、活力領域、および体重領域からなる群から選択される、実施形態５の方法。
【００７０】
７．上記呼吸領域スコアは上記吸入用エアロゾル投与直前のスコアと比較して少なくとも５ポイント上昇する、実施形態６の方法。
【００７１】
８．上記吸入用エアロゾルは、１用量あたり約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む約１〜約５ｍＬの食塩溶液中に溶解した約１〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む、実施形態１〜７のいずれか１つの方法。
【００７２】
９．上記吸入用エアロゾルは、空気動力学的中央粒子径が約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するようにした電子ネブライザーにより送達される、実施形態１〜８のいずれか１つの方法。
【００７３】
１０．上記用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与される、実施形態１〜９のいずれか１つの方法。
【００７４】
１１．上記呼吸領域スコアは上記吸入用エアロゾル投与直前のスコアと比較して少なくとも５ポイント上昇する、実施形態６〜１０のいずれか１つの方法。
【００７５】
１２．各吸入用エアロゾル用量は約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含む、実施形態１〜１１のいずれか１つの方法。
【００７６】
１３．上記呼吸領域スコアは上記吸入用エアロゾル投与直前のスコアと比較して少なくとも５ポイント上昇する、実施形態６〜１２のいずれか１つの方法。
【００７７】
１４．上記患者は肺緑膿菌感染症である、実施形態１〜１３のいずれか１つの方法。
【００７８】
１５．上記吸入用エアロゾルの投与前に、トブラマイシン吸入溶液の標準的な処方の２８日間投与が行われる、実施形態１〜１４のいずれか１つの方法。
【００７９】
１６．上記呼吸領域スコアは上記吸入用アズトレオナムリジンエアロゾル投与直前のスコアと比較して少なくとも５ポイント上昇する、実施形態６〜１５のいずれか１つの方法。
【００８０】
１７．上記呼吸領域スコアは上記吸入用エアロゾル投与直前のスコアと比較して少なくとも５ポイント上昇する、実施形態６〜１６のいずれか１つの方法。
【００８１】
１８．上記呼吸領域スコアは、上記吸入用エアロゾル投与停止後に患者の緑膿菌喀痰密度が少なくとも治療前濃度まで上昇した後も上昇を維持する、実施形態６〜１７のいずれか１つの方法。
【００８２】
１９．少なくとも１回の１４〜２８日間連続吸入用エアロゾル投与後、引き続き１４〜２８日間の休薬期間が取られる、実施形態２〜１８のいずれか１つの方法。
【００８３】
２０．引き続き１４〜２８日間連続する休薬期間が取られる上記少なくとも１回の１４〜２８日間連続吸入用エアロゾル投与は、１〜９回繰り返される投与レジメンを規定する、実施形態２〜１９のいずれか１つの方法。
【００８４】
２１．少なくとも１回のレジメンにおいて、上記１４〜２８日間連続する吸入用エアロゾル投与後の呼吸領域スコアは、上記１４〜２８日間連続する吸入用エアロゾル投与直前のスコアと比較して少なくとも５ポイント上昇する、実施形態２〜２０のいずれか１つの方法。
【００８５】
２２．少なくとも１回の投与レジメンにおいて、上記１４〜２８日間の吸入用エアロゾル投与後の呼吸領域スコアは、上記休薬期間中の患者の緑膿菌喀痰密度が少なくとも上記投与レジメン開始時の濃度まで上昇した後、上記１４〜２８日間連続する吸入用エアロゾル投与直前のスコアと比較して上昇を維持する、実施形態２〜２１のいずれか１つの方法。
【００８６】
２３．上記レジメンは少なくとも３回繰り返され、上記呼吸領域スコアは、上記第１のレジメン直前のスコアと比較して上昇を維持する、実施形態２〜２２のいずれか１つの方法。
【００８７】
アズトレオナムリジン吸入剤（ＡＺＬＩ）
特に明示しない限り、本明細書で用いるアズトレオナムリジンとアズトレオナムリシナートとは同義語である。アズトレオナムリジン吸入剤は、アルファ−アズトレオナムとＬ−リジンの組み合わせにより形成される白色からオフホワイトの粉末である（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，米国特許第６６６０２４９号、同第７，１３８，４１９号、同第７２０８，１４１号、同第７，２１４，３６４号、米国特許出願第１１／７３２，２３４号および同第１１／７２９，６９８号；これらの各々について、その内容の全てを本明細書中において参考として援用する）。この生成物では、Ｌ−リジン一水和物とアズトレオナムの分子比は１．９：１である。それゆえ、限定ではなく、一例として、好適な単一投与形態では、上記アズトレオナムリジン吸入剤は７５ｍｇのアズトレオナムおよび５２．５ｍｇのＬ−リジン一水和物（４６．７ｍｇのＬ−リジン）を含む。
【００８８】
ＡＺＬＩは、エアロゾル化することによって、または乾燥粉末として、肺気管支空間の気道に対する効率の良い送達に適している。最も好ましくは、ＡＺＬＩは、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍのアズトレオナムリジンエアロゾルまたは乾燥粉末粒子を主に生成する噴霧ネブライザー、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、加圧ネブライザー、振動多孔板ネブライザー、もしくは同等のネブライザーによるかまたは乾燥粉末吸入器によるエアロゾル化用の濃縮アズトレオナムリジン製剤に適している。
【００８９】
上記ＡＺＬＩは、乾燥粉末吸入器または定量吸入器を用いて微粉砕ＡＺＬＩ粉末を気管支空間内に効率良く送達するために製剤した乾燥粉末中で気管支内投与してもよい。乾燥粉末の送達のために、上記製剤中のＡＺＬＩは、主にＭＭＡＤが約１〜約５μｍの粒径に粉砕、沈殿、噴霧乾燥されるか、または他の方法により加工される。
【００９０】
エアロゾル化アズトレオナムリジンを肺気管支空間の気道に効率良く送達するためにエアロゾル化用ＡＺＬＩ組成物を製剤する。上記エアロゾル製剤は、１吸入用量につき、総容積が約１〜約５ｍＬの生理的に許容可能な水溶液として送達される。本発明の方法に従って製剤し、送達した場合、治療に有効な用量のアズトレオナムリジンが肺気管支空間の気道に送達され、治療を必要とする患者における嚢胞性線維症の健康関連クオリティオブライフ症状が治療される。
【００９１】
上記エアロゾル化可能な製剤は、最小有効量のアズトレオナムリジンを約１〜約２５０ｍｇ、より好ましくは、約２５〜約１５０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは、約１２２ｍｇ／ｍＬ含有し、一定程度の塩分および一定のｐＨ範囲を有する生理的に許容可能な希釈剤の最小可能容積で製剤化される。アズトレオナムリジン濃度、塩分濃度、およびｐＨ範囲を調整することにより、患者にとって耐容性が良好であるとともに気管支痙攣および咳等の望ましくない副作用の発生を最小限に抑えるアズトレオナムリジンエアロゾルの生成が可能になる。
【００９２】
非限定的な好ましい単回用量製剤では、ＡＺＬＩは、エアロゾル化による投与直前に、約１ｍＬの約０．１７％塩化ナトリウム（ｗ／ｖ）中に溶解される。
【００９３】
ＡＺＬＩの水性製剤と噴霧、ジェット、加圧、振動多孔板、超音波、または電子ネブライザーを組み合わせることにより、そのネブライザーに応じて、アズトレオナムリジンの投与用量の少なくとも約２０〜約９０％、最も典型的には、７０％を肺の気道内に送達することができる。
【００９４】
ＡＺＬＩ送達装置
ネブライザー
上述の本発明の組成物は、溶液中に製剤したＡＺＬＩを提供し、噴霧生成した上記エアロゾルが上記薬剤の効率的な送達に必要な基準を満たすことを条件として、治療有効量のアズトレオナムリジンの送達を可能にする。それゆえ、上記ＡＺＬＩ製剤をエアロゾル化するネブライザーは、本発明の重要な構成要素となる。多種類のネブライザーが市販されているが、全てが本発明の実施に適しているわけではない。
【００９５】
ネブライザーは、主として、上記水性ＡＺＬＩ製剤をＭＭＡＤが主に約１〜約５μｍである粒子にエアロゾル化する能力に基づいて選択される。必要とされる主なＭＭＡＤを有するエアロゾル粒子を生成するジェット、超音波、および噴霧ネブライザーが開発されている。
【００９６】
また、上記ネブライザーは、濃縮小容量の製剤から上記必要とされる粒径のエアロゾルを効率的に生成し、有効用量の投与に必要な薬剤費および時間を抑制する必要がある。水性ＡＺＬＩ製剤とネブライザー装置とを組み合わせることにより、アズトレオナムリジン投与の効率および速度が著しく向上する。例えば、トブラマイシン等の他のエアロゾル化薬剤の平均投与時間は、１回の投与につき１５〜２０分である。この治療に必要とされる時間は、患者にとって大きな負担であり、処方の１日２回レジメンに対する忠実度が低下する原因となる。さらに、上記トブラマイシン投与に用いるネブライザーシステムは、新規な噴霧装置よりも効率が悪い。肺に堆積するトブラマイシンの総用量は１２〜１５％の範囲であり、施行した薬剤の概ね３０％が治療の終了時点でネブライザー内に残り、エアロゾル化した薬剤のうち約３０％は、下気道に達するには大きすぎるかまた小さすぎる粒子として放出される。
【００９７】
本発明の実施に適した典型的なネブライザー装置としては、特定のｐＨ、浸透圧、および塩分を有する特定の製剤中に含まれる小容量の高濃縮薬剤に対応するように改良した噴霧ネブライザー、改良ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、および電子ネブライザーが挙げられる。
【００９８】
特に好ましいネブライザーとしては、米国特許第５，１５２，４５６号、同第５，２６１，６０１号、同第５，５１８，１７９号、同第６，９８３，７４７号、同第６，９６２，１５１号、および国際公開第０１／０３４２３２号（これらの各々について、その内容の全てを本明細書中において参考として援用する）に開示されるＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）電子ネブライザーがある。この噴霧ネブライザーは、出力が８〜１０μＬ／秒または０．４８〜０．６０ｍＬ／分であり、ＰＡＲＩ  ＬＣ  ｐｌｕｓ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（登録商標）等、従来のネブライザーよりも薬剤原料を２〜４倍速く送達することが可能である。さらに、このネブライザーは、施行用量の概ね９０％を、エアロゾル粒子の８５％以上が下気道での堆積に必要な範囲のサイズとなるようにエアロゾル化することができる。ｅＦｌｏｗ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒを用いて、本明細書に記載するような特別に設計したＡＺＬＩ製剤を投与することにより、下気道への送達が大きく改善され、治療時間が３、４分程度に短縮される。
【００９９】
乾燥粉末吸入器
乾燥粉末吸入器には２つの主要な設計構造が存在する。１つの設計は、上記薬剤の容器が内部に配置された計量装置であり、患者は、上記薬剤を１用量だけ吸入室に入れる。２つ目は、各用量それぞれが個別の容器内に製造された、工場で計量済の装置である。両システムはともに、薬剤を、ＭＭＡＤが約１〜約５μｍである小粒子に製剤することを必要とし、通常、直径１００μｍの乳糖粒子等のより大きな賦形剤粒子とともに製剤される。薬剤粉末は、（装置による計量によって、または工場で計量済みの投薬量の開封によって）吸入室内に入れられ、患者の吸気流により、粉末が装置外に出て口腔内に入る。粉末経路の非層流特性により賦形剤−薬剤凝集体が分解し、大きな賦形剤粒子の塊が喉の裏側に密着する一方、より小さな薬剤粒子は肺の奥に堆積する。
【０１００】
現在の乾燥粉末吸入器技術では、限界充填荷重（ｐａｙｌｏａｄ  ｌｉｍｉｔｓ）は粉末約１００ｍｇである。それゆえ、これらの装置で有効用量のアストレオナムリジンを提供するためには、複数の乾燥粉末吸入器を作動した後、患者が吸気することが必要な場合がある。
【０１０１】
定義
特に明記しない限り、本明細書で用いる下記の用語および表現は下記の意味を有するものとする。
【０１０２】
本明細書において商標名を用いる場合、出願人は、その商標名の製品および当該商標名の製品の活性医薬品成分（単数または複数）もしくは装置を独立して含むことを意図する。
【０１０３】
本明細書で用いる「エアロゾル」という用語は、特に明示しない限り、気体中の純液体の懸濁液もしくは固体微粒子またはそれらの組み合わせを意味する。本明細書で用いるように、この用語はまた、上記エアロゾルの生成に用いられる製剤も含むものとする。
【０１０４】
本明細書で用いる「吸入用エアロゾル」という用語は、特に明示しない限り、上記で規定したように生理的に許容可能にしたエアロゾルを意味する。生理的に許容可能な吸入用エアロゾルの作成における重要かつ非限定的な局面には、ｐＨ、浸透圧、および透過性陰イオン濃度が含まれる。本明細書で用いるように、この用語はまた、上記吸入用エアロゾルの生成に用いられる製剤も含むものとする。
【０１０５】
本明細書で用いる「治療する」という用語は、特に明示しない限り、この用語を適用する疾患もしくは病状またはそのような疾患もしくは病状の１つ以上の症状を逆転、緩和、進行抑制、または予防することを意味する。「治療する」ことの非限定的な例としては、ＨＲＱＯＬ手段の１つ以上の領域のスコアを上昇させることが挙げられる。本明細書で用いる「治療」という用語は、すぐ上で定義した「治療する」と同様の治療行為を指す。
【０１０６】
本明細書で用いる「治療有効量」という用語は、吸入用エアロゾル等、本明細書に記載の組成物中に存在するアズトレオナムリジンの量であって、気道および肺の分泌物および組織において、あるいは、治療対象の血流において、所望レベルの薬剤を提供し、そのような組成物が吸入投与されたときに、ＨＲＱＯＬ手段の１つの領域において予測される生理反応、所望の生物学的効果、または改善を生じるために必要な量である。正確な量は、例えば、特定の製剤、組成物の比活性、使用する送達装置、組成物の物理的特性、その用途、ならびに疾患状態の重篤度等の患者の考慮事項、患者の協力等の多数の要因に依存し、当業者は、本明細書中で提供する情報に基づいて容易に決定することができる。
【０１０７】
「ＭＭＡＤ」という用語は空気動力学的中央粒子径を意味する。
【０１０８】
「主に」または「主な」という用語は、粒径に言及している場合には、粒径の少なくとも７０％、好ましくは、９０％が１μｍ〜５μｍであることを意味する。
【０１０９】
「ｗ／ｖ」という用語は重量対容積を意味する。
【０１１０】
数量に関して用いられる「約」という修飾語句は示された値を含み、文脈により決定される意味を有する（例えば、特定の数量の測定に関連する誤差程度のものを含む）。
【０１１１】
「処方コース」という用語は、登録薬剤のラベルまたは添付文書に示される治療コースを意味する。
【０１１２】
「ＣＦＱ−Ｒ」または「ＣＦ質問票改訂版」という用語は、ＨＲＱＲＬ手段である嚢胞性線維症質問票改訂版を意味する。
【０１１３】
「ＴＩＳ」という用語は、トブラマイシン吸入溶液であるＵＳＰまたはＴＯＢＩ（登録商標）を意味する。
【０１１４】
「休薬期間」という用語は、患者がある一定期間薬の服用を止めることを意味する。
【０１１５】
「緑膿菌喀痰密度」または「ＰＡ喀痰密度」という用語は、緑膿菌の標準微生物培養物中のコロニー形成単位（ＣＦＵ）の数により決定される患者の喀痰における緑膿菌の濃度を意味する。
【実施例】
【０１１６】
序文：臨床試験Ｉ
本明細書に記載の治験には、ＰＡ気道感染症用の抗生物質を頻繁に利用するＣＦ患者を含んでおり、この集中治療患者集団におけるＡＺＬＩの有効性を評価した。肺憎悪の早期治療の結果、入院が少なくなり、それにより、入院までの期間は、治験エンドポイントとしての臨床的意義がなくなってきた。それゆえ、肺憎悪を示す症状を治療するためにさらなる抗緑膿菌抗生物質を必要とするまでの期間を新たな尺度として用いて臨床的憎悪を評価した（Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｍ，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ  ２００１；１３９：３５９−６５）。患者が報告した臨床症状の改善を、有効な健康関連クオリティオブライフ尺度である嚢胞性線維症質問票改訂版（ＣＦＱ−Ｒ）を用いて測定した。確立された有効性尺度であるＦＥＶ１の変化も治験に含めた。このエンドポイントの組み合わせにより、ＡＺＬＩ療法に対する患者の反応を大局的に見ることができた。臨床試験ＩＩとして後述する臨床治験では、抗緑膿菌維持療法の利用頻度が低いＣＦ患者のＰＡ気道感染症の治療におけるＡＺＬＩの安全性および有効性を評価した。
【０１１７】
方法
治験デザイン
この無作為化二重盲検偽薬対照治験を米国のＣＦセンター５６ヶ所で実施した（２００５年２月〜２００６年９月）。スクリーニング後（−４２日目、図１）、適格患者を登録し（−２８日目）、７５ｍｇのＡＺＬＩ（１日あたり２回［ＢＩＤ］もしくは３回［ＴＩＤ］）または偽薬（１：１：１）に無作為に割り当て、非盲検ＴＩＳを用いて治療を開始した（−２８日目）。ベースライン（０日目）で、患者はＴＩＳコースを終了し、無作為化ＡＺＬＩ／偽薬治療を開始した。患者の観察を、治療中期（１４日目）、治療の終了時点（２８日目）、および追跡の間（４２、５６、７０、８４日目）に行った。
【０１１８】
スクリーニング時に詳細な身体検査を行った。治験来院ごとに（あらゆる治療前および治療後３０分）肺活量測定（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ基準）を行った（Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １９９５；１５２：１１０７−３６）。ナドソンの式（Ｋｎｕｄｓｏｎ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｋｎｕｄｓｏｎ，ＲＪ，Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ  １９８３；１２７：７２５−３４）を用いてＦＥＶ１％予測値を計算した。
【０１１９】
ＰＡＲＩ  ＬＣ（登録商標）ＰＬＵＳジェットネブライザーを用いてＴＩＳ（３００ｍｇ、ＢＩＤ）を投与し、ＡＺＬＩ（７５ｍｇアズトレオナム、５２．５ｍｇリジン一水和物）または偽薬（５ｍｇ乳糖）を１ｍＬの０．１７％ＮａＣｌ（ＢＩＤまたはＴＩＤ）で希釈し、ｅＦｌｏｗ（登録商標）電子ネブライザー（ＰＡＲＩ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ，Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）を用いて投与した。患者は治験薬治療の前に気管支拡張剤を家で自己投与し、治験来院時に最初の肺活量測定の１５分前に短時間作用型β２作用薬を自己投与した。患者は、治験来院の６時間前を除いて、継続して処方の気管支拡張剤を使用した。
【０１２０】
−２８日目にＴＩＳを投与し、０日目にＡＺＬＩ／偽薬を投与した後、使用済および未使用のバイアルを回収して治療コンプライアンスを評価した。
【０１２１】
この治験はヘルシンキ宣言に従って実施した。施設内治験審査委員会が各現場ごとに治験を承認し、あらゆる治験手順の実施前に、全ての患者またはその保護者により、インフォームドコンセントが提出された。ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖの受入番号はＮＣＴ００１０４５２０である。
【０１２２】
治験対象集団
適格患者（≧６歳、ＣＦと確診）は進行性ＰＡ気道感染症であり、過去一年以内に≧３回のＴＩＳコースを受け、再現可能な肺機能テストを行う能力があり、スクリーニング時のＦＥＶ１予測値が≧２５％〜≦７５％であり、動脈血酸素飽和度が室内気で≧９０％であった。過去３ヶ月のレジメンに変更がなく、アジスロマイシン開始後にさらなる抗緑膿菌療法が利用された場合、慢性アジスロマイシンの使用が許可された。
【０１２３】
除外基準には以下が含まれた：経口コルチコステロイド剤（１日あたり＞１０ｍｇプレドニゾンと同等）を使用中である；過去２年以内にＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ菌群が気道培養物から生じた；酸素補給（毎日継続して、または夜間に＞２Ｌ／分）している；モノバクタム系抗生物質過敏症である；吸入短期間作用型β２作用薬不耐症である；抗菌、気管支拡張、抗炎症、コルチコステロイド投薬治療または理学療法技術／スケジュールを変更して間もない；肺移植している；スクリーニング時の胸部Ｘ線検査で新規知見があった；ＡＳＴまたはＡＬＴが（スクリーニング時の）正常上限値の＞５倍または血清クレアチンが（スクリーニング時の）正常上限値の＞２倍である；妊娠中である；母乳分泌中である；または治験者の意見として、治験への参加を妨げる内科的または精神科的疾患がある。
【０１２４】
有効性尺度
主要有効性エンドポイントは、肺憎悪を示す症状の治療のためにさらなる吸入またはＩＶ抗緑膿菌抗生物質を必要するまでの期間とした。所定の症状リストには、運動耐容の低下、咳の増加、喀痰生成／胸部鬱血の増加、または食欲減退を含んだ。主な副次的有効性エンドポイントには、臨床症状（ＣＦＱ−Ｒ呼吸症状スケール）、肺機能、ＰＡ密度（コロニー形成単位（ＣＦＵ）／グラム喀痰、ｌｏｇ１０変換）、入院までの期間、入院回数、および体重の変化を含んだ。ＣＦＱ−Ｒスケールのスコア範囲は０〜１００とし、スコアの上昇は改善を示した。治験来院の開始時にＣＦＱ−Ｒを処理し、理学的データまたは治験員によって患者の反応に何らかの影響が出ないようにした。ＴＩＳフェーズの間の呼吸領域に関する変化質問票の全般評価（ＧＲＣＱ）に対する反応を用いて、ＣＦＱ−Ｒ呼吸スケールに対する臨床的に重要な最小差（ＭＣＩＤ）スコアを５に決定したため、５ポイントの変化により呼吸症状の改善／悪化を示した（Ｇｕｙａｔｔ，ＧＨ，Ｍｅｄ  Ｃａｒｅ  ２０００：ＩＩ：１７５−９；Ｊａｅｓｃｈｋｅ，Ｒ，Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｃｌｉｎ
Ｔｒｉａｌｓ  １９８９；１０：４０７−１５）。
【０１２５】
微生物学的エンドポイントには、ＰＡ用アズトレオナムの最小抑制濃度（ＭＩＣ）および他の病原体の保有率を含んだ。
【０１２６】
安全対策
有害事象、ならびに臨床検査値、バイタルサイン、および気道反応性の変化を監視して安全性を評価した。ＣＦ症状の悪化を有害事象として扱い、患者が肺憎悪に関して何らかの所定症状を示した場合には治験から離脱した（Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｍ，Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  ２００１；１３９：３５９−６５）。所定の症状を示すとともに、さらなる抗生物質を必要としたために離脱した患者は、主要有効性エンドポイントの条件を満たし、治験への参加を終えた。
【０１２７】
統計的分析
有効性および安全性分析には、無作為に割り当てられ、≧１用量のＡＺＬＩ／偽薬を服用している患者全員を含んだ。治験プロトコルに示したように、偽薬−ＢＩＤおよび偽薬−ＴＩＤ群の反応を統合した。ＡＺＬＩ／偽薬治療に対する患者のサンプルサイズを２１０人にした場合、α＝０．０５として、抗生物質を必要とするまでの期間の差に関する検出能力が＞９０％となると推定した。
【０１２８】
ＣＦＱ−ＲおよびＦＥＶ１有効性分析では、最終観察の引き延ばし補完法（ｌａｓｔ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）を用いた。連続型変数の分析では、治療を固定効果とし、ベースライン（０日目）値を共変量とした共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用いた。ベースラインの最大アズトレオナムＭＩＣを、ｌｏｇ１０ＰＡ  ＣＦＵの分析のための共変とした。ＦＥＶ１（リットル）の変化およびＦＥＶ１％予測値の変化を、相対値を用いて分析し、増加または低下をベースラインＦＥＶ１のパーセンテージまたはＦＥＶ１％予測値として計算した。カプラン−マイヤー推定値を用いて抗生物質を必要とするまでの期間および入院までの期間を分析し、ログランク検定を用いて治療群を比較した。ウィルコクソン順位和検定（日数）およびフィッシャーの正確確率検定（患者の割合）を用いて入院数を分析した。血漿および喀痰中のアズトレオナム濃度（Ａｌｔａ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｅｌ  Ｄｏｒａｄｏ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を集計し、同様に、ＰＡ分離株の５０％（ＭＩＣ５０）または９０％（ＭＩＣ９０）を抑制するアズトレオナムまたはトブラマイシンＭＩＣ値、アズトレオナムまたはトブラマイシンＭＩＣ値が非経口分岐点より高い患者の割合、および他の病原菌の保有率を集計した（Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）（Ｇｉｂｓｏｎ，ＲＬ，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００３；１６８：９１８−５１；Ｇｉｂｓｏｎ，ＲＬ，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｐｕｌｍｏｎｏｌ  ２００６；４１：６５６−６５；Ｂｕｒｎｓ  ＪＬ，Ｃｌｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  １９９８；２７：１５８−６３）。Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン８．０２および９．１を用いた（ＳＡＳ（登録商標），ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）。
【０１２９】
結果
スクリーニングを行った３６３人の患者のうち、２１１人が２８日間のＴＩＳ導入を終えて２８日間のＡＺＬＩ／偽薬治療を開始し、１７３（８２％）が治療を終えた（図１）。コンプライアンスは、ＴＩＳ導入時が９９．５％（≧５０％用量）であり、ＡＺＬＩ／偽薬治療が９５．３％（≧６６％用量）であった。ＡＺＬＩ／偽薬治療では、呼吸症状の悪化による中止が多かった。中止した患者（０〜８４日）の大半は、ＩＶまたは吸入抗緑膿菌抗生物質を必要とするという主要治験エンドポイントの条件を満たした（ＡＺＬＩ−ＢＩＤ：３２人中１７人が離脱した；ＡＺＬＩ−ＴＩＤ：３９人中２１人；偽薬：５０人中３８；図１、図２）。
【０１３０】
患者の特徴
患者の特徴は治療群間でバランスが取れていたように思われる（表３）。平均年齢は２６．２歳であり、１６５人（７８％）の患者が≧１８歳であった。ＦＥＶ１％予測平均値は５５．１％であり、７６人（３６％）の患者のＦＥＶ１予測値が≦５０％であった。スクリーニング時に用いた併用薬（＞５０％患者）は、膵酵素（９２％）、サルブタモール（８９％）、ドルナーゼアルファ（８５％）、ビタミン類（８４％）、アジスロマイシン（７０％）、ならびにプロピオン酸フルチカゾンおよびサルメテロール（５６％）であった。平均的なＴＩＳの使用は、治験前一年で５．３コースであった（６．５コース／年が最大承認数である）（処方情報、ＴＯＢＩ（登録商標）、トブラマイシン吸入溶液、ＵＳＰ）。
【０１３１】
有効性
ＡＺＬＩ治療患者の半数未満が治験終了（８４日目）までにさらなる吸入またはＩＶ抗緑膿菌抗生物質を必要としたため、抗生物質を必要とするまでの期間の中央値は８４日間よりも長かった（図２）。治験後／早期離脱後２週間の間に発症する所定の呼吸症状の治療における抗緑膿菌抗生物質の使用に関するデータが取得可能であった。これらのデータ（１６人の患者、治験を非盲検とする前に追加）を含むことにより、抗生物質を必要とするまでの期間の中央値が、ＡＺＬＩ統合群では偽薬群よりも２１日長いと判定した（９２日対７１日、ベースラインから測定；Ｐ＝０．００７；図２）。抗生物質を必要とするまでの期間の中央値はまた、ＡＺＬＩ−ＢＩＤ群（＞９２日、Ｐ＝０．００２）およびＡＺＬＩ−ＴＩＤ群（８７日、Ｐ＝０．１８２）においても偽薬（７１日）と比較して長かった。
【０１３２】
修正平均ＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアは、ＡＺＬＩ統合群では偽薬と比較して５．０１ポイント上昇した（２８日目、９５％信頼区間［ＣＩ］：０．８１，９．２１；Ｐ＝０．０２０）。ＡＺＬＩ−ＢＩＤ群およびＡＺＬＩ−ＴＩＤ群の両方について、偽薬と比較して著しい改善が観察された（図３）。追跡期間中はスコアが低下した（８４日目；ＡＺＬＩ統合：０．７１ポイント；偽薬：−０．７８ポイント；０日目からの変化）。ＡＺＬＩ／偽薬治療（０〜２８日目）中は、ＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアは、ＡＺＬＩ治療患者については偽薬治療患者よりも改善し（≧５ポイント上昇；ＡＺＬＩ：５２％；偽薬：３７％）、ＡＺＬＩ治療患者については悪化が少なかった（≧５ポイント低下；ＡＺＬＩ：２８％；偽薬：３８％；全体的なカテゴリー比較、Ｐ＝０．０２９）。
【０１３３】
修正平均ＦＥＶ１は、ＡＺＬＩ統合群において、偽薬と比較して６．３％改善した（２８日目、９５％ＣＩ：２．５、１０．１；Ｐ＝０．００１）。ＡＺＬＩ−ＢＩＤ群およびＡＺＬＩ−ＴＩＤ群の両方について、偽薬と比較して著しい改善が観察された（図３）。追跡期間中は、全ての群についてＦＥＶ１が低下した。ＴＩＳ導入時およびＡＺＬＩ治療の両方において、ＡＺＬＩ−ＴＩＤ群では、ＡＺＬＩ−ＢＩＤ群よりも観察ＦＥＶ１が大きく改善し、このより大きな改善の後、追跡期間中に、ＡＺＬＩ−ＴＩＤ群にはより大きな落ち込みがあった（図４）。
【０１３４】
ＡＺＬＩ統合群では、偽薬と比較して修正ＦＥＶ１％予測平均値も改善した（２８日目、治療効果＝６．６％；９５％ＣＩ：２．８、１０．４；Ｐ＜０．００１）。
【０１３５】
治療終了時（２８日目）のＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアの変化は、ＦＥＶ１の変化（ピアソン相関係数＝０．３３、０．２４、０．３３；ＡＺＬＩ−ＢＩＤ、ＡＺＬＩ−ＴＩＤ、偽薬；図５）およびＧＲＣＱ呼吸領域反応（ピアソン相関係数＝０．４６、全ての群を合わせて、Ｐ＜０．００１）との相関性が中程度であった。
【０１３６】
修正平均ＰＡ喀痰密度は、ＡＺＬＩ統合群において、偽薬群と比較して０．６６ｌｏｇ１０ＰＡ  ＣＦＵ／グラム喀痰だけ低下した（２８日目、９５％ＣＩ：−１．１３、−０．１９；Ｐ＝０．００６）。ＡＺＬＩ−ＢＩＤおよびＡＺＬＩ−ＴＩＤの両方について、偽薬と比較して著しい低下が観察された（図３）。追跡期間には、全ての群についてＰＡ密度が上昇した。
【０１３７】
２８日間のＴＩＳ導入時に、平均ＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアは−１．４７低下し、平均ＦＥＶ１は０．９％上昇し、平均ＰＡ密度は０．２８ｌｏｇ１０ＰＡ  ＣＦＵ／グラム喀痰だけ低下した。
【０１３８】
最初の入院までの期間および入院日数／患者数の中央値については、治療群間で大きな差はなかった（０〜８４日目）。体重は、ＡＺＬＩ統合群については、偽薬と比較して０．７７％上昇した（２８日目、９５％ＣＩ：０．００、１．５５；Ｐ＝０．０５１）。
【０１３９】
安全性
治療−緊急有害事象の発生率は、３つの群についてほぼ同程度であり（表４）、統計的に有意な差はなかった。ＡＺＬＩ／偽薬治療期間中、深刻な有害事象のため、９人の患者が入院した（肺憎悪７人（ＡＺＬＩ−ＢＩＤ：２人；ＡＺＬＩ−ＴＩＤ：４人；偽薬：１人）、小腸閉塞（ＡＺＬＩ−ＢＩＤ）および低ナトリウム血症（ＡＺＬＩ−ＴＩＤ）各１人）。この治験中に死者はなく、アナフィラキシーの報告もなかった。治療後の気道反応（治療後３０分以内の急激なＦＥＶ１低下≧１５％；０および１４日目）が６人の患者（ＡＺＬＩ統合：４［３．０％］；偽薬：２［２．６％］）に発生したが、この理由により離脱した患者はいなかった。
【０１４０】
−２８日目または０日目からのバイタルサインならびに血液学および血液化学変数の平均変化は、治験中治療群全てについて同程度であった。平均総白血球数、好中球数、好中球％、および血中グルコース濃度は、治験期間中、全ての治療群について正常値の上限近傍であったかまたはそれを超えていた。
【０１４１】
臨床薬理学および微生物学
１４日目に、投与１時間後の血漿中アズトレオナム濃度（中央値［範囲］）は、ＡＺＬＩ−ＢＩＤ：５８１（４５〜１５４０）ｎｇ／ｍＬおよびＡＺＬＩ−ＴＩＤ：６２２（３１〜１７１０）ｎｇ／ｍＬであり、投与１０分後の喀痰中では、ＡＺＬＩ−ＢＩＤ：４２９（０．２７３〜３４３０）μｇ／グラムおよびＡＺＬＩ−ＴＩＤ：４０６（６８〜３２４０）μｇ／グラムであった。
【０１４２】
ＰＡに対するアズトレオナムのＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０値は、０日目〜５６日目まで不変であったが、ＡＺＬＩ−ＴＩＤ群では１４日目に一時的に４倍の上昇が見られた。ＡＺＬＩ治療中、ＰＡ分離株を有し、アズトレオナムＭＩＣ値が＞８μｇ／ｍＬ（非経口分岐点）である患者の割合が上昇したが、この上昇はＡＺＬＩ−ＴＩＤ群において一時的なものであった（０日目、２８日目、４２日目、ＡＺＬＩ−ＢＩＤ：２７％、４４％、３９％；ＡＺＬＩ−ＴＩＤ：３３％、４３％、２８％；偽薬：３８％、３７％、３０％）（Ｇｉｂｓｏｎ，ＲＬ，Ａｍ  Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００３；１６８：９１８−５１）。ＰＡ分離株に対するトブラマイシンのＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０値は≦４倍変化した（−２８日目〜５６日目）。トブラマイシンＭＩＣ値が≧８μｇ／ｍＬ（非経口分岐点）であるＰＡ患者の割合は上昇しなかった（−２８日目〜４２日目）。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、またはＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓの保有率については、持続的な上昇は観察されず（０〜２８日目）、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ菌群は単離されなかった。
【０１４３】
考察
１用量７５ｍｇのアズトレオナムリジン（ＡＺＬＩ）をＢＩＤまたはＴＩＤで２８日間吸入することにより、ＣＦ患者において肺憎悪を示す呼吸症状の治療のためのさらなる吸入またはＩＶ抗緑膿菌抗生物質を必要とするまでの期間を著しく遅延させた。偽薬と比較して、ＡＺＬＩ治療はまた、呼吸症状および肺機能を著しく改善させ、ｌｏｇ１０ＰＡ  ＣＦＵを著しく低下させた。ＡＺＬＩは耐容性が良好であり、有害事象は一般にＣＦ肺疾患の症状と一致していた。
【０１４４】
治験参加基準は同程度であったが、十年前のＴＩＳ治験の患者よりも、この治験の患者はより年齢が高く（２６歳対２１歳）、ＦＥＶ１％予測平均値が高かった（５５％対５０〜５１％）（Ｒａｍｓｅｙ，ＢＷ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９９；３４１：２３−３０）。この患者集団は、年齢がより高いにも関わらず、肺疾患の進行が少なく、恐らくは、ＣＦ臨床管理の改善を反映しているものと思われる。
【０１４５】
ＴＩＳ導入期間中の患者の反応は、過去のＴＩＳ治験で観察された反応と比較して明らかに弱かった（Ｒａｍｓｅｙ，ＢＷ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９９；３４１：２３−３０；ＪＭｏｓｓ，ＲＢ，Ｃｈｅｓｔ  ２００１；１２０（Ｓｕｐｐｌ）：１０７−１３Ｓ；Ｍｏｓｓ，ＲＢ，Ｃｈｅｓｔ  ２００２；１２１：５５−６３；Ｒａｍｓｅｙ，ＢＳ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９３；３２８：１７４０−４６；Ｓｍｉｔｈ  ＡＬ，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｐｕｌｍｏｎｏｌ．１９８９；７：２６５−７１；Ｈｏｄｓｏｎ，ＭＥ，Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ．２００２；２０：６５８−６４）。慢性的なＴＩＳの使用によるこの明らかな臨床作用の弱化の基となるメカニズム（単数または複数）を解明するにはさらなる治験が必要とされる。ＡＺＬＩ治療の２８日後にＦＥＶ１の上昇が観察されたため、ＡＺＬＩはＴＩＳに対する患者の反応に影響を与えるメカニズム（単数または複数）を回避するように思われる。しかしながら、この治験には、１回の治療期間しか含まれておらず、より長い期間にわたり、複数の治療コースにおいてＡＺＬＩの有効性および微生物耐性の発症について調べる必要がある。
【０１４６】
ＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアの上昇は、患者が自身の呼吸症状がＡＺＬＩ治療後に改善したという認識を示した。ＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアは、このＣＦ集団の変化を確立された有効性エンドポイントであるＦＥＶ１と同等の感度で検出したように思われる。しかしながら、これらのエンドポイントは、患者の報告による呼吸症状（ＣＦＱ−Ｒ呼吸）の変化と測定した肺機能（ＦＥＶ１）の変化の相関性が中程度であることに示されるように、臨床作用の異なる側面を測定する（Ｇｏｓｓ，ＣＨ，Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｏｃ．２００７；４：３７８−８６）。
【０１４７】
この治験の患者は主に成人であり（７８％≧１８歳）、集中治療された。ＴＩＳ導入に加えて、過去１年におけるＴＩＳの使用は、平均して５．３コースであり、承認されている、１年につき最大数の６．５コースに近似する。よって、ＡＺＬＩ治療後のＦＥＶ１の改善の大きさ（６．３％）およびＦＥＶ１％予測値の改善の大きさ（６．６％）は予測外のものであり、成人のＣＦ患者の肺疾患は以前に考えられていたよりも追加の治療に応答性であり得ることが示唆されている。
【０１４８】
観察ＦＥＶ１は、ＡＺＬＩ−ＴＩＤ群に無作為に割り当てられた患者について、ＴＩＳ導入期間およびＡＺＬＩ／偽薬治療期間の両方の間にＡＺＬＩ−ＢＩＤまたは偽薬群よりも大きく改善し、これに対応して、追跡の間には、より大きく低下した。ＡＺＬＩ−ＴＩＤ群の患者は、この低下を呼吸症状の悪化と認識した可能性があり、これにより、ＡＺＬＩ−ＴＩＤ群について観察された抗生物質を必要とするまでの期間がより短いことが説明され得る。
【０１４９】
ＡＺＬＩ治療後のＰＡ喀痰密度の低下は僅かであるが、統計的には有意であり、ＴＩＳコースの直後に臨床的に安定した患者について観察された。この低下は集中治療患者を含む過去のＴＩＳ治験で観察されたものと同程度であるが、集中的治療がより少ない患者を登録している過去のＡＺＬＩ治験で観察されたものよりは少ない（臨床試験ＩＩ；Ｈｏｄｓｏｎ，ＭＥ，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２００２；２０：６５８−６４；Ｌａｍｂ，ＨＭ，Ｄｉｓ．Ｍａｎａｇｅ．Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  １９９９；６：９３−１０８参照）。よって、ＰＡ密度については、変化の大きさは、最近の抗生物質療法に依存するものと思われる。
【０１５０】
この治験の結果は、ＡＺＬＩがＴＩＳで集中治療されるＣＦおよび慢性ＰＡ気道感染症患者にとって効果的な「付加的な」療法であり得ることを示し、２００５年には、この群に、米国のＣＦおよびＰＡ気道感染症患者（＞５歳）の５８％が含まれていた。ＦＥＶ１およびＰＡ喀痰密度の改善は、療法を中止した後２週間で低下した。よって、肺機能を維持するためには、患者を管理するための将来的な方策には異なる吸入抗生物質または併用療法を交互に使用することを含んでもよい。
【０１５１】
【表３】
2010540539.tif 000004
【０１５２】
【表４】
2010540539.tif 000005
臨床試験ＩＩ
本明細書中に記載の治験では、１日３回、２８日間、中等度〜重度のＣＦ肺疾患およびＰＡ気道感染症患者に投与した７５ｍｇのＡＺＬＩの有効性および安全性を評価した。主要有効性エンドポイントは臨床症状の変化であり、ＣＦ質問票改訂版呼吸スケール（ＣＦＱ−Ｒ呼吸）を用いて測定した。この治験では、過去１年の間にＴＩＳで集中治療されたことがなく、治験登録時にアジスロマイシンで治療されていなかったＣＦ患者に焦点を当てる。
【０１５３】
方法
治験デザイン
この無作為化二重盲検偽薬対照治験を米国、カナダ、オーストラリア、およびニュージーランドのＣＦセンター５３ヶ所で実施した（２００５年６月〜２００７年４月）。ベースライン（０日目）では、ＦＥＶ１％予測値を用いて適格患者をＣＦ疾患重篤度により階層化し（中等度：ＦＥＶ１予測値＞５０％〜≦７５％；重度：ＦＥＶ１予測値≧２５％〜≦５０％；スクリーニング時に測定［−１４日目〜−７日目］）、７５ｍｇのＡＺＬＩまたは偽薬を用いた（１：１；１日あたり３回）２８日間治療に無作為に割り当てた。治療中期（１４日目）、治療終了時（２８日目）、および治療終了後１４日目（４２日目；図６）に患者を観察した。
【０１５４】
スクリーニング時に身体検査を行った。治験来院ごと（あらゆる治療前およびその３０分後）に肺活量測定（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ基準，Ａｍ
Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９９５；１５２：１１０７−３６）を行った。ナドソンの式を用いてＦＥＶ１％予測値を計算した。
【０１５５】
ＡＺＬＩ（７５ｍｇアズトレオナム、５２．５ｍｇリジン一水和物）または偽薬（５ｍｇ乳糖）を０．１７％ＮａＣｌ１ｍＬ中に希釈し、ｅＦｌｏｗ（登録商標）Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（ＰＡＲＩ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ，Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）を用いて投与した。患者は、治験来院時の最初の肺活量測定の１５分前に短時間作用型β２作用薬を自己投与し、治験薬治療の前（短時間作用薬投与前２時間以内または長時間作用薬投与前３０分〜８時間以内）に自宅でβ２作用薬を自己投与した。患者は、治験来院の４時間前を除いて、継続して処方の気管支拡張剤を使用した。
【０１５６】
ベースラインで治験薬を投与した後、使用済／未使用のバイアルを回収し、治療コンプライアンスを評価した。
【０１５７】
この治験は、ヘルシンキ宣言（医薬品規制調和国際会議臨床治験実施基準ガイドライン）および各参加国の適用法令に従って実施した。施設内治験審査委員会（米国）および倫理委員会（カナダ、オーストラリア、ニュージーランド）は、各現場ごとに治験を承認し、あらゆる治験手順の前に、全ての患者またはその保護者により、記されたインフォームドコンセントが提出された。ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖのアクセッション番号はＮＣＴ００１１２３５９である。
【０１５８】
治験集団
適格患者は、ＣＦおよび中等度〜重度の肺疾患（ＦＥＶ１予測値≧２５％〜≦７５％）と診断され、室の空気（スクリーニング時）での動脈血酸素飽和度が≧９０％であり、再現可能な肺機能テストを行う能力があり、ＰＡ気道感染症（スクリーニング時の診断または過去１年以内に２回（過去３ヶ月以内に１回を含む）診断）であり、年齢は≧６歳であった。
【０１５９】
除外基準には以下が含まれた：抗緑膿菌抗生物質またはアジスロマイシンを最近（−２８日目〜スクリーニングまで）吸入、静脈内、または経口投与した；エアロゾル化高張食塩水（喀痰誘導を除く）を最近使用した；１日あたり＞１０ｍｇのプレドニゾンと同等の経口コルチコステロイド剤を現在使用している；過去２年の間にＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ菌群が気道培養物から生じた；毎日継続してまたは夜間に＞２Ｌ／分酸素補給している；モノバクタム系抗生物質に対して局所または全身過敏症である；吸入短時間作用型β２作用薬不耐症である；抗菌、気管支拡張、抗炎症、コルチコステロイド投薬治療または理学療法技術／スケジュールを最近（スクリーニング前７日間）変更した；肺移植している；スクリーニング時または過去９０日以内における胸部Ｘ線検査で新規知見があった；ＡＳＴまたはＡＬＴ（スクリーニング時の）正常上限値の＞５倍または血清クレアチンが（スクリーニング時の）正常上限値の＞２倍である；妊娠中である；母乳分泌中である；または治験者の意見として、治験への参加を妨げる内科的または精神科的疾患ある。
【０１６０】
有効性尺度
ベースラインおよびその後の治験来院時にＣＦＱ−Ｒを実施した。別途明記しない限り、成人、十代、および子供版に対する反応を発表用に統合した（Ｑｕｉｔｔｎｅｒ，ＡＬ，Ｃｈｅｓｔ  ２００５；１２８：２３４７−５４）。主要有効性エンドポイントは臨床症状の変化であり、ＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアを用いて評価した。スコアは０〜１００の範囲であり、スコアの上昇は改善を示した。従来の治験では、ＣＦＱ−Ｒ呼吸スケールの最小臨床重要差（ＭＣＩＤ）スコアを５としていた（Ｇｕｙａｔｔ，ＧＨ、Ｍｅｄ．Ｃａｒｅ  ２０００；ＩＩ：１７５−９；Ｊａｅｓｃｈｋｅ，Ｒ，Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ  １９８９；１０：４０７−１５）。よって、ＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアにおける５ポイントの差により症状の改善／悪化を示した。
【０１６１】
副次的有効性エンドポイントには、肺機能、入院数、および非呼吸ＣＦＱ−Ｒスケールの変化を含めた。
【０１６２】
微生物学的エンドポイントには、喀痰ＰＡ密度（コロニー形成単位（ＣＦＵ）／グラム喀痰、ｌｏｇ１０変換）、ＰＡに対するアズトレオナムの最小抑制濃度（ＭＩＣ）、ＰＡに対するアズトレオナムＭＩＣが＞８μｇ／ｍｌの患者（非経口分岐点）の分離株数および割合、ならびに他の病原体の保有率の変化を含めた。
【０１６３】
安全対策
有害事象ならびに臨床検査値、バイタルサイン、および気道反応の変化を観察した。ＣＦ症状の悪化は有害事象として処理した。非治験抗緑膿菌抗生物質を必要とした患者は治験から離脱した。
【０１６４】
統計的分析
有効性および安全性分析には、無作為に割り当てられ、≧１用量のＡＺＬＩ／偽薬を服用している患者全員を含んだ。ＦＥＶ１およびＣＦＱ−Ｒ分析では、最終観察の引き延ばし補完法を用いた。１４０人のサンプルサイズでは、α＝０．０５として、ＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアの変化について８ポイントの差を検出する能力が７７％となる（ＳＤ＝２０と仮定した場合）とともに、ＦＥＶ１の９％の差を検出する能力が＞９０％となる（ＳＤ＝１２と仮定した場合）と推定した。
【０１６５】
治療を固定効果とした共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用いて連続型変数を分析し、疾患重篤度（中等度／重度）およびベースライン値（喀痰中のｌｏｇ１０ＰＡ  ＣＦＵの分析を除く）を共変量とした。相対値を用いてＦＥＶ１（リットル）の変化およびＦＥＶ１％予測値の変化を分析し、上昇／低下をベースラインＦＥＶ１のパーセンテージまたはＦＥＶ１％予測値として計算した。
【０１６６】
２８日目に、患者を改善（ベースラインＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアから≧５ポイント上昇）、悪化（ベースラインから≧５ポイント低下）、または安定／変化なし（ベースラインから＜５ポイント変化）のカテゴリーに分類した。これらのカテゴリーを、疾患重篤度およびベースラインスコアを層別変数とするコクラン−マンテル−ヘンツェル平均スコア統計量を用いて分析した。
【０１６７】
ウィルコクソン順位和検定（日数）およびフィッシャーの正確確率検定（患者の割合）を用いて入院数を分析した。５０％（ＭＩＣ５０）または９０％（ＭＩＣ９０）ＰＡ分離株の成長および他の病原菌の存在を抑制するアズトレオナム濃度（Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を集計し、同様に、血漿および喀痰アズトレオナム濃度も集計した（Ａｌｔａ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｅｌ  Ｄｏｒａｄｏ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）（Ｂｕｒｎｓ，ＪＬ，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１９９８；２７：１５８−６３）。Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン８．０２および９．１（ＳＡＳ（登録商標），ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を用いて統計的分析を行った。
【０１６８】
結果
スクリーニングした２５３人の患者のうち、１６４人がＡＺＬＩまたは偽薬での治療を開始し、１３８人が２８日間治療を終了し、１２４人が治験を終了した（図６）。投薬コンプライアンス（≧８０％用量）は９２％であった。２８日間の治療中における中止理由で最も多かったのは有害事象であり（ＡＬＺＩ：６人、７．５％；偽薬：１３人、１５．５％；図６）、これらの患者の大半（１６／１９）は非治験抗緑膿菌抗生物質を用いた治療を必要とした。
【０１６９】
患者の特徴
全体的な人口学的特性は、治療群間で十分にバランスが取れていたように思われる（表５）。平均年齢は２９．６歳であった。大半の患者（１２７人、７７．４％）は≧１８歳であった。約半分（９３人、５６．７％）は男性であった（表５）。
【０１７０】
スクリーニング時、６０人（３６．６％）の患者において、ＦＥＶ１予測値が≦５０％であり、ベースラインでは、ＦＥＶ１％予測平均値は５４．６％であった。ベースラインにおいて≧４０％の患者が用いた併用薬には、膵酵素（８７％）、ビタミン類（８７％）、サルブタモール（７９％）、ドルナーゼアルファ（６５％）、ならびにプロピオン酸フルチカゾンおよびキシナホ酸サルメテロール（４０％）が含まれていた。
【０１７１】
有効性
修正平均ＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアは、ＡＺＬＩ治療患者についてはベースライン値から上昇し、偽薬治療患者については低下した（２８日目、治療差＝９．７ポイント；９５％信頼区間［ＣＩ］＝４．３、１５．１；Ｐ＜０．００１；図７、表６）。４２日目（治療終了後１４日）までにスコアは下がったが、ＡＺＬＩ治療患者についてはベースライン値よりも高い値を維持し、偽薬治療患者については下がり続けた（４２日目、治療差＝６．３ポイント；９５％ＣＩ＝１．２、１１．４；Ｐ＝０．０１５；図７）。
【０１７２】
偽薬と比較して、ＣＦ肺疾患重篤度および年齢が異なるＡＺＬＩ治療患者では、平均ＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアが上昇した（図８）。中等度または重度の肺疾患患者については、治療反応は同程度であり、低年齢の患者（＜１８歳）では、より年齢が高い患者よりも大きかった。
【０１７３】
治療中、ＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアは、ＡＺＬＩ治療患者については、偽薬治療患者よりも改善した（≧５ポイント上昇；ＡＺＬＩ：４５人、５６％；偽薬：３１人、３７％）。また、スコアが悪化したＡＺＬＩ治療患者は少なかった（≧５ポイント低下；ＡＺＬＩ：２０人、２５％；偽薬：３７人、４５％；全体的なカテゴリー比較に対してＰ＝０．００６）。
【０１７４】
修正平均ＦＥＶ１は、ＡＺＬＩ治療患者についてはベースライン値から上昇し、偽薬治療患者については低下した（２８日目、治療差＝１０．３％；９５％ＣＩ＝６．３、１４．３；Ｐ＜０．００１；図７）。４２日目（治療後１４日）までに平均ＦＥＶ１は下がったが、ＡＺＬＩ治療患者についてはベースラインより高い値を維持し、偽薬治療患者については下がり続けた（４２日目、治療差＝５．７％；９５％ＣＩ＝２．１、９．４；Ｐ＝０．００２）。偽薬と比較して、ＡＺＬＩ治療では、ＣＦ肺疾患重篤度および年齢が異なる患者について平均ＦＥＶ１値が改善した。治療反応は異なる下位群において同程度であった（図８）。
【０１７５】
治療終了時に、ＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアとＦＥＶ１の変化の相関性は中程度であった（２８日目、ピアソン相関係数；ＡＺＬＩ：０．３２；偽薬：０．３２）。
【０１７６】
修正ＦＥＶ１％予測平均値も、治療中に、ＡＺＬＩ治療患者については上昇し、偽薬治療患者については低下し（２８日目、治療差＝１０．２％；９５％ＣＩ＝６．２、１４．２；Ｐ＜０．００１）、治療後は両方の群について下がった（４２日目、治療差＝５．７％；９５％ＣＩ＝２．０、９．４；Ｐ＝０．００３）。
【０１７７】
修正平均喀痰ＰＡ密度は、ＡＺＬＩ治療患者については低下し、偽薬治療患者についてはベースライン近傍に止まった（２８日目、治療差＝−１．４５３ｌｏｇ１０ＣＦＵ／グラム；９５％ＣＩ＝−２．１、−０．８；Ｐ＜０．００１；図７）。４２日目（治療終了後１４日）の値は、両方の治療群についてベースライン値近傍であった（Ｐ＝０．８２２）。
【０１７８】
入院する患者は、偽薬群（１４％；０〜４２日目；Ｐ＝０．０６４）よりもＡＺＬＩ群（５％）が少なく、入院日数が少ない（ＡＺＬＩ：０．５日；偽薬：１．５日；Ｐ＝０．０４９）傾向にあった。偽薬と比較して、体重は、ＡＺＬＩ治療群については１．０％上昇した（２８日目、９５％ＣＩ：０．３３、１．６９；Ｐ＝０．００４）。
【０１７９】
ＡＺＬＩ治療患者の反応は、１１個の非呼吸器ＣＦＱ−Ｒスケールのうち６つについて偽薬治療患者よりも著しく大きく、これらには、摂食、心理的機能、健康認識、身体機能、役割／学校、および活力が含まれていた（表６）。
【０１８０】
安全性
治療−緊急有害事象の発生率は、ＡＺＬＩ／偽薬治療期間中、湿性咳の報告がＡＺＬＩ治療群（１０、１２．５％）では偽薬治療患者（２１、２５％；Ｐ＝０．０４７；表７）よりも著しく少なかったこと以外は、両方の群について同様であった。ＡＺＬＩ／偽薬治療期間中に５人の患者が入院した；呼吸症状２人（ＡＺＬＩ：１；偽薬：１）、腸閉塞症２人（ＡＺＬＩ：１、偽薬：１）、臍ヘルニア１人（偽薬）。治験来院においてＡＺＬＩ／偽薬投与後３０分以内にＦＥＶ１が≧１５％低下すると規定される気道反応が８人の患者に発生した（ＡＺＬＩ：３；偽薬：５）が、この理由で離脱した患者はいなかった。バイタルサインまたは平均臨床検査値には臨床的に著しい変化は観察されなかったが、ＡＺＬＩ治療患者には一定の傾向があり、それは、ＡＺＬＩ／偽薬治療期間中、白血球、血小板、ならびに好中球数および好中球パーセント等、全ての全身性炎症の指標について基準範囲より高い変動が偽薬治療患者よりも少なかったことである。この治験中に死者が出ることはなく、アナフィラキシーの報告もなかった。
【０１８１】
臨床薬理学および微生物学
投与１０分後の喀痰アズトレオナム濃度（中央値［範囲］）は以下の通りであった：０日目、１４日目、および２８日目、５３０（８〜６０１０）、６７７（２〜２７８０）、および４５１（０．６〜２８００）μｇ／ｇ喀痰。投与１時間後の血漿アズトレオナム濃度（中央値［範囲］）は以下の通りであった：０日目、１４日目、および２８日目、４９５（０〜１６２０）、５９５（１２〜１６６０）、および６０３（０〜１７４０）ｎｇ／ｍＬ。
【０１８２】
治験中、偽薬治療患者由来のＰＡ分離株全てについてアズトレオナムのＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０値に変動がなかったか、または低下があった。ＡＺＬＩ治療患者由来のＰＡ分離株は、ＭＩＣ９０について一時的に４倍の上昇を示した（１４日目）。アズトレオナムＭＩＣが＞８μｇ／ｍＬ（非経口分岐点）であるＰＡ分離株数およびそのような分離株を有する患者の割合は、ＡＺＬＩ治療中には上昇しなかった。Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｕｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、またはＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓに持続的な上昇の証拠はなく、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ菌群は単離されなかった。
【０１８３】
考察
吸入アズトレオナムリジン（ＡＺＬＩ）を中等度〜重度のＣＦ肺疾患およびＰＡ気道感染症患者に１用量７５ｍｇで１日３回、２８日間投与することにより、偽薬と比較して、呼吸症状および肺機能が著しく改善し、喀痰ＰＡ密度が著しく低下した。ＡＺＬＩは耐容性が良好であり、有害事象は、一般に、ＣＦ肺疾患の症状と一致していた。
【０１８４】
これは、患者報告アウトカム（ＣＦＱ−Ｒ呼吸）を主要有効性エンドポイントとして用いた最初のエアロゾル化抗生物質臨床試験であったが、高張食塩水の最近の治験では副次的エンドポイントとして用いた（Ｅｌｋｉｎｓ，ＭＲ，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００６；３５４：２２９−４０；Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，ＳＨ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００６；３５４：２４１−５０）。ＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアは、患者の観点からＡＺＬＩの利点を直接測定した（Ｑｕｉｔｔｎｅｒ，ＡＬ，Ｃｈｅｓｔ  ２００５；１２８：２３４７−５４，Ｇｏｓｓ，ＣＨ，Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｏｃ．２００７；４：３７８−８６）。呼吸症状について報告された改善は、ＦＥＶ１の著しい改善および有害事象測定尺度により確認され、偽薬と比較して、ＡＺＬＩ治療は有害事象「湿性咳」の報告を半分低下させた。これらの結果は、ＣＦ患者が標準化した尺度を用いて確実に症状を報告できることを示し、臨床試験における患者報告アウトカムの使用を支援する。しかしながら、患者により報告された呼吸症状（ＣＦＱ−Ｒ呼吸）の変化と測定した肺機能の変化（ＦＥＶ１）の中程度の相関性は、臨床作用の異なる側面を測定していることを示唆するため、患者の報告による測定と理学的測定の組み合わせが最適であり得る。
【０１８５】
呼吸症状に加えて、ＡＺＬＩ治療患者は、摂食、心理的および身体的機能、健康認識、役割／学校機能、ならびに活力を含む疾患関連症状の改善を報告している。これらの結果は、通常の活動に影響を与える複雑で時間を要する医療レジメンに忠実でなければならない慢性疾患患者と特に関係がある。患者が治療の利点を認識することで、治療レジメンに対する忠実度が改善され、長期的健康転帰に影響する可能性がある（Ｍｏｄｉ，ＡＣ，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｐｕｌｍｏｎｏｌ．２００５；Ｓ２８：３７１）。
【０１８６】
ＣＦＱ−Ｒ呼吸スコアおよびＦＥＶ１は、ＡＺＬＩ治療患者について治療中期（０〜１４日目）にベースラインから上昇し、治療終了時（２８日目）までさらなる変化はほとんどなかった。しかしながら、治療効果は４２日目（治療終了後１４日目）まで継続して観察された。修正平均ＰＡ密度は２８日間のＡＺＬＩ治療全体にわたって低下し、４２日目にベースライン値に戻った。
【０１８７】
臨床試験Ｉで説明したＡＺＬＩ治験の患者と比較して、この治験では、ドルナーゼアルファ（患者６５％対８５％）、ＴＩＳ（過去１年における平均コース数１．８対５．３）、およびアジスロマイシン（患者０％対７０％；治験参加基準により除外）を用いた患者は少なかった。両方のＡＺＬＩ治験の患者は同程度の肺機能を有していた（ＦＥＶ１予測値の≧２５％〜≦７５％）。この集中治療がより少ないレジメンでは、利用可能な療法に不耐症の患者、特定の療法に対する臨床的反応の欠如、臨床医および患者の好み、または治験参加国によってはＴＩＳ取得が困難であること等、多数の要因が反映され得る。これらの集中治療がより少ない患者（ＣＦＱ−Ｒ呼吸について９．７ポイント上昇、ＦＥＶ１について１０．３％上昇、ＦＥＶ１％予測値について１０．２％上昇、喀痰ＰＡ密度の１．４５３ｌｏｇ１０低下）に対する治療効果観察は、添付書類に記載のＡＺＬＩ治験で観察したもの（ＣＦＱ−Ｒ呼吸について５．０ポイント上昇、ＦＥＶ１について６．３％上昇、ＦＥＶ１％予測値について６．６％上昇、喀痰ＰＡ密度の０．６６ｌｏｇ１０低下）よりも大きく、１０年前の元々のＴＩＳ治験の治療効果観察（ＦＥＶ１％予測値について概ね１２％上昇）に近似する（Ｒａｍｓｅｙ，ＢＷ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９９；３４１：２３−３０；Ｌａｍｂ，ＨＭ，Ｄｉｓ  Ｍａｎａｇｅ  Ｈｅａｌｔｈ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  １９９９；６：９３−１０８）。
【０１８８】
ＡＺＬＩは、中等度〜重度の肺疾患を有するＣＦ患者にとって重要な新規な療法を提供し得る。ＡＺＬＩの使用を慢性ＰＡ気道感染症の治療に組み込むために適切な方策を規定するためには、さらなる治験が必要とされる。
【０１８９】
【表５】
2010540539.tif 000006
【０１９０】
【表６】
2010540539.tif 000007
【０１９１】
【表７】
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臨床試験ＩＩＩ
治験ＣＰ−ＡＩ−００６：
これは、上記臨床試験Ｉまたは臨床試験ＩＩのいずれかに参加したＣＦ患者において繰り返されるＡＺＬＩ曝露の安全性および有効性を評価する継続中の非盲検多施設治験である。患者は、臨床試験Ｉまたは臨床試験ＩＩのいずれかにおいて割り当てられた同じレジメン、ＢＩＤまたはＴＩＤにおいて、ＡＩの２８日間コースを最大で９回受ける。ＡＺＬＩの各コースの後に２８日間の休薬期間を取る。患者は臨床試験Ｉまたは臨床試験ＩＩを終了する必要があり、抗緑膿菌抗生物質を必要としたか、または治験薬不耐症と無関係の有害事象（ＡＥ）を理由として離脱した患者がいた。治験中、患者は、必要に応じて、ＩＶアズトレオナムを除く任意の抗緑膿菌抗生物質（経口、ＩＶ、または吸入）で治療してもよい。２００７年３月１日を期限とする暫定データでは、２０７人の患者が登録し、登録後に少なくとも１回の来院を行っている。ＡＩ  ＢＩＤ群には８２人の患者が含まれ、ＡＩ  ＴＩＤ群には１２５人が含まれる。最初の３回のコースにおける安全性プロフィール観察は、患者に内在するＣＦ肺疾患の予想される症状と一致していた。呼吸症状は、ＡＥ報告の主要要因であった。全体的なＡＥ、薬剤関連ＡＥ、または著しい有害事象（ＳＡＥ）の割合について、レジメン間には差は観察されなかった。治験中、アズトレオナムに対するＰＡの感受性に変化がほとんどなかった。ＢＩＤおよびＴＩＤ治療群の両方において、ＭＩＣ５０には来院１からの変化はなかった（±２倍の変化）が、ＭＩＣ９０の一時的な上昇が観察された。ＡＺＬＩの最初の３回のコースをそれぞれ終了した後、ＴＩＤ群では、ＣＦＱ−Ｒ呼吸症状領域スコアのベースラインからの絶対平均変化は、ＢＩＤ群と比較して大きかった。同様に、ＡＺＬＩの各２８日間コースの後、ＦＥＶ１（［Ｌ］および％予測値）はベースラインに対して改善し、群平均値は２８日間の追跡期間の終了時（ＡＺＬＩの次のコースの前）にベースラインに戻った。来院１からのＦＥＶ１パーセントの変化は、最初の３回のＡＺＬＩコース各々の終了時、ＴＩＤについてはＢＩＤ群よりも高かった。来院１からのパーセント変化は、来院６では、ＴＩＤ群についてはＢＩＤ群と比較して高いままであったが、統計的に有意ではなかった。ＰＡ喀痰密度は、治療中、両方の群において、ベースラインに対して低下したが、その低下は、ＴＩＤ治療患者については、一貫してＢＩＤ治療患者よりも大きかった。
【０１９２】
０日目からのＣＦＱ−Ｒ呼吸症状領域スコアの平均変化：
非盲検の追跡治験では、ベースライン（来院１）での平均ＣＦＱ−Ｒ呼吸症状領域スコアは、ＢＩＤおよびＴＩＤ群について、それぞれ、概ね６６および６２であった。最初の２８日間の非盲検療法後のＣＦＱ−Ｒ呼吸症状領域スコアの平均変化（標準偏差（ＳＤ））は、ＢＩＤ群については、３．５３（１２．５３）であり、ＴＩＤ群については７．０６（１６．３５）であった。この変化は、対照群を置いた治験におけるＡＺＬＩ療法の２８日後に観察したものと一致する。表８は、非盲検治験の０日目から最初の３回の非盲検ＡＺＬＩコースの終了時および非盲検治験の最後の来院までのＣＦＱ−Ｒ呼吸症状領域スコアの変化を示す。
【０１９３】
【表８】
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図９は、対照群を置いた治験においてベースラインから２８日目まで観察したＣＦＱ−Ｒ呼吸症状領域スコアの平均変化と、非盲検治験における最初の３回のＡＺＬＩ治療コースの各々において初日から最終日まで（すなわち、各２８日間隔）観察したものとを比較する。なお、図９のデータはコース内の変化であるため、表８とは対応しない。臨床試験ＩのＴＳＩ導入期間中に観察した平均ＣＦＱ−Ｒ呼吸症状領域スコアの変化も比較のために示している。
【０１９４】
過去の治験による非盲検追跡治験の０日目からのＣＦＱ−Ｒ呼吸症状領域スコアの平均変化：
表９は、過去の治験による臨床試験ＩＩＩの０日目からのＣＦＱ−Ｒ呼吸症状領域スコアの平均変化を示す。最初の３回の非盲検ＡＺＬＩ治療コースの各々の終了時に、平均変化は、臨床試験ＩＩの患者については臨床試験Ｉの患者よりも大きかった。
【０１９５】
【表９】
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ＣＦＱ−Ｒ呼吸症状領域スコアのカテゴリー別変化：
表１０は、臨床試験ＩＩＩにおける最初の３回のＡＺＬＩコースでのＣＦＱ−Ｒ呼吸症状領域スコアのカテゴリー別変化を示し、変化は非盲検治験の０日目からのものである。最初の３コースの終わりに、症状が改善した患者の割合は、症状が悪化した割合よりも概ね２０％高かった。ＴＩＤ群では、ＢＩＤ群よりも多く患者の症状が改善した。
【０１９６】
【表１０】
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非盲検追跡治験
ＦＥＶ１％予測値の平均相対変化：
表１１は、０日目から非盲検治験の最初の３回のＡＩ治療間隔の各々の終わりまでのＦＥＶ１％予測値の平均相対変化を示す。各治療コースの終わりには陽性のＦＥＶ１反応があり、ＴＩＤ治療群では、一貫してより大きな反応が観察された。これらの結果は、対照群を置いた治験中の観察を裏づけるものである。
【０１９７】
【表１１】
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図１０は、非盲検治験における最初の３回のＡＺＬＩ治療コース各々でのＦＥＶ１反応を示す。第３相の対照群を置いた治験治療期間および臨床試験ＩのＴＳＩ導入期間中に観察したＦＥＶ１％予測値の相対変化を比較のために示す。
【０１９８】
ＦＥＶ１（Ｌ）の平均変化率：
表１２は、ＦＥＶ１（Ｌ）の平均変化率の結果を示す。これらの結果とＦＥＶ１％予測値の平均相対変化の結果には有意な差はない。
【０１９９】
【表１２】
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過去の治験によるＦＥＶ１％予測値の平均相対変化：
表１３は、過去の試験による非盲検治験における最初の３回のコースのＦＥＶ１％予測値の平均相対変化を示す。両方の治験の患者において各コース中に陽性のＦＥＶ１反応が観察され、ＴＩＤ治療群では、一貫して臨床試験ＩにおけるＢＩＤ治療群より大きな反応があった。臨床試験ＩＩの患者には、臨床試験ＩのＢＩＤまたはＴＩＤ治療群のいずれかの患者よりも各治療コースにおいてＦＥＶ１％予測値に大きな改善があった。
【０２００】
【表１３】
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過去の治験によるＦＥＶ１（Ｌ）の平均変化率：
表１４は、過去の治験によるＦＥＶ１（Ｌ）の平均変化率のデータを示す。これらの結果とＦＥＶ１％予測値の平均相対変化の結果との間に有意な差はない（表１３参照）。
【０２０１】
【表１４】
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考察
臨床的開発プログラムにとって最も重要な有効性エンドポイントであるＣＦＱ−Ｒ呼吸症状領域スコアの変化により、呼吸症状の変化に対する患者の認識を測定した。このエンドポイントについては、両方の治験においてＡＺＬＩ群と偽薬群との間に著しい差が示された。１４日目および２８日目の両方において、臨床試験ＩＩの治療差（７．９８および９．７１）および臨床試験Ｉの治療差（５．５３および５．０１）は、ＡＺＬＩ治療患者では、偽薬と比較して呼吸症状に臨床的に著しい改善が示され、この改善は治験臨床試験ＩＩにおいて４２日間持続した。５ポイントの変化は、個々の患者により検知可能な最小変化を表す。さらに、ＡＺＬＩを服用している患者では、偽薬と比較して、呼吸症状の改善を示すスコアを有するパーセンテージが著しく高く、１４日目および２８日目において、症状が悪化したパーセンテージが低かった。継続中の非盲検治験において同様の結果が観察され、臨床試験ＩＩから継続した患者については、スコアが大きく変化し、第２および第３のＡＺＬＩコースでは、治験（臨床試験Ｉ）の患者に反応の縮小が観察されるが、統合治験の分析では反応が持続することが示されている。ＡＺＬＩ治療患者では、ＣＦＱ−Ｒ呼吸症状領域スコアの上昇が、ベースラインＦＥＶ１予測値＞５０％の女性患者および米国以外の患者においてより大きかった。女性がＣＦＱ−Ｒスコアを大きく改善したという知見は全く予測外だったわけではなかった。性別による差は、ＣＦ患者において十分に裏づけされており、女性は、ＴＳＩ治験において示されるように、歴史的に見て、アウトカムはより悪いが療法に対する反応がより強い。
【０２０２】
呼吸症状の観察改善および抗生物質の使用の低下と一致して、ＣＦの抗生物質療法の有効性（肺機能および喀痰中ＰＡ密度の変化）を評価するために伝統的に用いられる２つの主要指標が、ＡＺＬＩ治療患者について著しい利点を示した。両方の対照群を置いた治験におけるＡＺＬＩ治療の１４日目までに、ＦＥＶ１（［Ｌ］および％予測値）が偽薬と比較して著しく改善した。２８日目には、ＦＥＶ１（Ｌ）における平均変化率についてのＡＺＬＩと偽薬群の治療差は、それぞれ、６．３％（臨床試験Ｉ）と１０．３％（臨床試験ＩＩ）であり、ＦＥＶ１％予測値の相対変化についての群間の差は、６．６％と１０．２％であった。これらの結果は、ＴＳＩおよびパルモザイム（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）の治験ならびに欧州で行われた吸入トブラマイシンとコリスチンとを比較する治験で観察された治療効果と比べて遜色がない（表１５参照）。さらに、これらの改善は、ＡＺＬＩ治療の終了後１４日間、４２日目まで維持された一方で、ＴＳＩ治験におけるＦＥＶ１反応は１４日目にピークに達した後減少した。臨床試験Ｉにおける治療効果は、これらの患者がＡＺＬＩ療法の直前に２８日間のＴＳＩコースを受けた点で注目に値し、ＴＳＩ導入期間中に観察された最小の改善（０．９％）からは、肺機能の堅調な上昇がＡＺＬＩ療法の１４日以内に達成可能であることは予測できない。
【０２０３】
非盲検治験の最初の３回のコースにおけるＦＥＶ１反応は、ベースラインより高い一貫した改善を示す。患者の症状認識の変化について観察されたように、臨床試験ＩＩから継続した患者は、非盲検治験においてより顕著なＦＥＶ１反応を示し、第３のコースの終了（非盲検治療を開始してから６ヵ月後）までに、ＦＥＶ１％予測値の改善（１３．５％）が、第１のコース終了時点（１２．０％）より大きくなり、臨床試験ＩＩＩの患者の非盲検結果は、臨床試験Ｉ相のＴＳＩ導入段階で観察されたＦＥＶ１％予測値のごくわずかな変化（０．９％）と明確に対照をなす。これはまた、ＴＳＩ治験の第３のＴＳＩコースの終了時点で観察された改善（１０％）よりも大きい。
【０２０４】
より重度の低いのベースライン疾患でより感受性が高いＰＡ分離株を有する患者および米国以外の患者についてＦＥＶ１のより大きな改善が観察された。全ての年齢層のＡＺＬＩ治療患者について同程度のＦＥＶ１反応が見られることは、１３〜１７歳の患者の反応がより低年齢または高齢の患者よりも著しく大きいＴＳＩ治験結果とは異なる。
【０２０５】
ＰＡ  ＣＦＵ密度の低下は、２８日間治療コースでの肺機能の上昇を反映しており、治療開始１４日以内に観察した治験の両方においてＡＺＬＩ治療患者には著しい低下があった。１４日目には、臨床試験Ｉおよび臨床試験ＩＩの治療差は、それぞれ、０．４９および０．８８ｌｏｇ１０であり、２８日目までに、群間の治療差は０．６６ｌｏｇ１０および１．４５ｌｏｇ１０に上昇した。これら低下の大きさは、ＴＳＩ治験をはじめとする吸入トブラマイシンおよびコリスチンの治験において観察されたものと同程度である（表１５参照）。治療中止後、４２日目までにＣＦＵ密度は上昇したが、呼吸症状および肺機能は、依然、ＡＺＬＩ治療患者についてはベースラインからの改善を示し、ＣＦＵ密度はベースライン値近傍であるかまたはそれを超えていた。非盲検追跡治験では、ＣＦＵ密度は最初の３回の２８日間コースの各々で低下したが、低下の大きさは対照群を置いた治験における治療２８日目ほど大きくはなかった。これらの結果は、後の治療コースでは効果が低下したＴＳＩ治験のものと一致している。臨床試験Ｉの０日目〜２８日目まで観察された低下の少なさは、導入段階におけるＴＳＩ治療によるものであり得るが、これは、先の抗生物質治療がＣＦＵ反応を低下させる場合があるためである。疾患の重篤度が低く、ＰＡ分離株の感受性が高いＡＺＬＩ治療患者、男性、および１８未満の患者については、ＣＦＵ密度の低下が大きく、この後者の結果は、年齢が高くなるにつれてＣＦＵ反応の低下を示したＴＳＩ治験と一致している。
【０２０６】
【表１５】
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呼吸症状の改善を示したことに加えて、ＣＦＱ−Ｒは、身体機能、心理的機能、身体イメージ、摂食障害、役割制限／学業、体重障害、活力、および治療負荷について非呼吸領域の改善を示した。これらの結果は、通常の活動に影響を与える複雑で時間を要する医療レジメンに対して忠実でなければならない慢性疾患患者と特に関係がある。患者が治療の利点を認識することで、治療レジメンに対する忠実度が改善され、長期的健康転帰に影響する可能性がある。
【０２０７】
ＡＺＬＩ対偽薬で治療した患者の体重および肥満指数の上昇により、これらの治験におけるＡＺＬＩ療法からの一般的な健康上の利益がさらに確認された。
【０２０８】
年齢、ベースライン疾患重篤度、およびＰＡ感受性、および性別により規定される全ての下位群において治療上の有用性が示されたことに留意すること、およびＣＦ肺疾患に対する現在の標準的ケア（すなわち、臨床試験ＩＩ＝２８日間以上抗生物質を使用しない患者の療法、臨床試験Ｉ＝２８日間ＴＳＩコース直後の集中治療患者の療法、および臨床試験ＩＩＩ＝臨床的に必要なために現在治療中である患者の療法）を包括していると見ることができる３つの治験から同様の結果が得られたことは重要である。
【０２０９】
上記実施形態は、本発明の特定の局面を表す。さらなる目的、局面、および実施形態は当業者には明らかであり、本発明の範囲に含まれるものとする。
【０２１０】
本願で引用した全ての文献について、その内容の全てを本明細書中において参考として援用する。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
嚢胞性線維症を有する患者において、健康関連クオリティオブライフスコアを改善するための、吸入用乾燥粉末または吸入用エアロゾル組成物であって、該組成物は治療有効量のアズトレオナムリジンを含み、そして該組成物は、投与レジメンを用いて、そして該投与レジメンを、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、または９回反復して、該患者の肺の気道に投与されることを特徴とし、該投与レジメンは、１用量当たり約１ｍｇ〜約２５０ｍｇのアズトレオナムリジンを含む組成物を、少なくとも１４〜２８日間連続して投与した後、少なくとも１４〜２８日間連続して休薬期間を取ることを含む、組成物。
【請求項２】
１用量の吸入用乾燥粉末または吸入用エアロゾルが、１日に２回〜１０回投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記嚢胞性線維症の患者は、肺にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記健康関連クオリティオブライフスコアは、嚢胞性線維症質問票改訂版の症状領域のうち１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、または全てにより測定される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記症状領域は、呼吸領域、身体イメージ領域、消化領域、摂食領域、心理領域、健康認識領域、身体領域、役割／学校領域、社会領域、治療負荷領域、活力領域、および体重領域からなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記症状領域は、呼吸領域である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
１用量の前記吸入用エアロゾルは、約０．１〜約０．４５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む、約１〜約５ｍＬの食塩水中に溶解される、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記吸入用エアロゾルは、空気動力学的中央粒子径が約１〜約５μｍのサイズのエアロゾル粒子を主に送達するように適合された電子ネブライザーにより送達されることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記用量の吸入用エアロゾルは１日あたり３回投与されることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記症状領域スコアのうちの少なくとも１つは、前記投与レジメンの開始直後のスコアと比較して、少なくとも５ポイント上昇する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
各吸入用エアロゾル用量は、約０．１７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む、約１ｍＬの食塩水中に溶解した約７５ｍｇのアズトレオナムを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記呼吸領域スコアは、前記投与レジメンの開始直後のスコアと比較して、少なくとも５ポイント上昇する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記投与レジメンに先立って、トブラマイシン吸入用溶液の標準的な処方の２８日間投与が行われることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項１４】
前記投与レジメンは、前記組成物を２８日間連続して投与し、その後２８日間の休薬期間を取ることを含むことを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図１】
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