【手続補正書】
【提出日】平成23年8月4日(2011.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶型での融点が１６０℃超、１７０℃超、１８０℃超、１６０−２２０℃の範囲、１８０−２００℃の範囲、または１８５−１９５℃の範囲である、式（Ｉ）の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩の結晶型
【化１】
2009502971.tif 000001
。
【請求項２】
前記化合物がピリジン塩酸塩を実質的に含まない、請求項１に記載の結晶型。
【請求項３】
ピリジン塩酸塩を実質的に含まない、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の結晶型であって、その結果、該ピリジン塩酸塩含量が、５重量％未満、２重量％未満、もしくは１重量％未満であるか、または該化合物がピリジン塩酸塩を含まない、結晶型
【化２】
2009502971.tif 000002
。
【請求項４】
前記化合物が、ピリジン塩酸塩を含まない、請求項３に記載の結晶型。
【請求項５】
請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の結晶型、ならびに薬学的に許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物であって、好ましくは、該医薬組成物は、ｐＨ４−７の範囲の水溶液である、医薬組成物。
【請求項６】
水分含量が約５％未満、または約２％未満である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が凍結乾燥物である、請求項５または６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
一種または複数のほかの薬剤または療法と組み合わせて、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の結晶型を含有する医薬組成物であって、該ほかの薬剤または療法が、（ｉ）シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロスウレア、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合因子、タキソール、ゲンシタビン、ナベルビン、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼインヒビター、トランスプラチナ、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびメトトレキサート、あるいはそれらの各類似体または誘導体から選択される化学療法剤または治療；（ｉｉ）化学療法剤、ラジオヌクレオチド、リシンＡ鎖、コレラ毒素および百日咳毒素から選択される薬物またはトキシンと必要に応じてコンジュゲートされる抗体から選択される免疫療法剤または免疫療法；あるいは（ｉｉｉ）遺伝子治療から選択される、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の結晶型あるいは請求項５−８のいずれか１項に記載の医薬組成物の、固形腫瘍または血液学的がんのようながんを治療するための医薬の製造における使用。
【請求項１０】
請求項９に記載の使用であって、前記がんが、脳、肺、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節、小腸、膵臓、血球、骨、結腸、胃、乳房、子宮内膜、前立腺、精巣、卵巣、中枢神経系、皮膚、頭頸部、食道、骨髄のがん、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症、骨髄増殖性疾患、または難治性の白血病、または急性前骨髄球性白血病である、使用。
【請求項１１】
前記薬学的有効量が、０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ体重、１−５００ｍｇ／ｋｇ体重、または１０−１００ｍｇ／ｋｇである、請求項９または１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記結晶型または前記組成物が毎日投与される、請求項９〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
前記結晶型または前記組成物が注入によって投与される、請求項９〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の結晶型、あるいは請求項５−７のいずれか１項に記載の医薬組成物の、一種または複数のほかの薬剤または療法に併せて投与するための医薬の製造における使用であって、該ほかの薬剤または療法が、（ｉ）シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロスウレア、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合因子、タキソール、ゲンシタビン、ナベルビン、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼインヒビター、トランスプラチナ、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびメトトレキサート、あるいはそれらの各類似体または誘導体から選択される化学療法剤または治療；（ｉｉ）γ線、Ｘ線および放射性同位体から選択される放射線療法；（ｉｉｉ）化学療法剤、ラジオヌクレオチド、リシンＡ鎖、コレラ毒素および百日咳毒素から選択される薬物またはトキシンと必要に応じてコンジュゲートされる抗体から選択される免疫療法剤または免疫療法；（ｉｖ）遺伝子治療；あるいは（ｖ）固形腫瘍または血液学的ながんから選択されるがんの治療のための手術からなる群より選択される、使用。
【請求項１５】
請求項１４に記載の使用であって、前記がんが、脳、肺、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節、小腸、膵臓、血球、骨、結腸、胃、乳房、子宮内膜、前立腺、精巣、卵巣、中枢神経系、皮膚、頭頸部、食道、骨髄のがん、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症、骨髄増殖性疾患、または難治性の白血病、または急性前骨髄球性白血病である、使用。
【請求項１６】
前記一種または複数のほかの薬剤または療法が抗体であり、該抗体が、がん胎児抗原、前立腺特異抗原、泌尿器腫瘍随伴抗原、胎児抗原、チロシナーゼ（ｐ９７）、ｇｐ６８、ＴＡＧ−７２、ＨＭＦＧ、シアリル−ルイス抗原、ＭｕｃＡ、ＭｕｃＢ、ＰＬＡＰ、エストロゲン受容体、ラミニン受容体、ｅｒｂＢおよびｐ１５５から選択される腫瘍マーカーを標的とする、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記結晶型または前記組成物および前記一種または複数のほかの薬剤または療法が、前記結晶型または前記組成物の投与と同時、あるいは該投与の前または後の約５分以内から約４８時間以内、または約５分以内から約１時間以内に受けさせるためのものである、請求項１４から１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
式（ＩＩ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の合成プロセスであって、
【化３】
2009502971.tif 000003
式中、
ＸがＳまたはＳｅであり；
ＷがＯ、Ｓまたは（Ｒ）（Ｒ）であって、Ｒの出現が各々、独立してＨまたはＣ１−２アルキルであり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３が−ＨまたはＣ０−６アルキル−ＣＯＯＲ６であり；
Ｒ３’がＨ，アミノ、シアノ、ハロゲン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、またはＣ１−１０アルキニルであり；
Ｒ４が−ＯＨ、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、またはグルタミンであり；
Ｒ５が−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｏ−アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、またはグリシン置換基であり；
Ｒ６がＨまたはＣ１−１０アルキルであり、
前記化合物の結晶型での融点が１６０℃超であり、
前記プロセスは、
Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１−１０アルキルである式：
（Ｒ１）（Ｒ２）ＡｓＣｌ
の構造を有する化合物と、以下の式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物とを、水性またはアルコール性溶媒系中で反応させる工程を含み、
ここで、該式（ＩＩＩ）は
【化４】
2009502971.tif 000004
であって、式中、
Ｒ３が−ＨまたはＣ０−６アルキル−ＣＯＯＲ６であり；
Ｒ３’がＨ、アミノ、シアノ、ハロゲン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、またはＣ１−１０アルキニルであり；
Ｒ４が−ＯＨ、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、またはグルタミン置換基であり；
Ｒ５が−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｏ−アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、またはグリシン置換基であり；
Ｒ６がＨまたはＣ１−１０アルキルである、合成プロセス。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）の前記化合物が、
【化５】
2009502971.tif 000005
の構造を有する、請求項１８に記載の合成プロセス。
【請求項２０】
式（ＩＶ）の化合物の合成プロセスであって、
【化９】
2009502971.tif 000006
式（ＩＶ）中、
ＸがＳまたはＳｅであり；
ＷがＯ、Ｓまたは（Ｒ）（Ｒ）であって、Ｒの出現が各々、独立してＨまたはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ５が−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｏ−アラルキル、Ｏ−アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、またはグリシン置換基であり；
Ｒ６がＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７がハロゲン、−ＯＨ、Ｃ０−６アルキル−ＣＯＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、アミド、シアノ、およびニトロから選択され；
ｍが０−４の整数であり、
ここで、Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１−１０アルキルである式：
（Ｒ１）（Ｒ２）ＡｓＣｌ
の構造を有する化合物と、式（Ｖ）の構造を有する化合物とは、水性またはアルコール性溶媒系中で反応され、
該式（Ｖ）は
【化１０】
2009502971.tif 000007
であって、式（Ｖ）中の
ＸがＳまたはＳｅであり；
ＷがＯ、Ｓまたは（Ｒ）（Ｒ）であって、Ｒが各々、独立してＨまたはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ５が−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｏ−アラルキル、Ｏ−アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、またはグリシン置換基であり；
Ｒ６がＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７がハロゲン、−ＯＨ、Ｃ０−６アルキル−ＣＯＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、アミド、シアノ、およびニトロから選択され；
ｍが０−４の整数である、
合成プロセス。
【請求項２１】
前記溶媒系がエタノールおよび水を含む、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の合成プロセス。
【請求項２２】
前記化合物をピリジンの存在下で反応させる、請求項２１に記載の合成プロセス。
【請求項２３】
ピリジン塩酸塩と混合された式（ＩＩ）の化合物の精製プロセスであって、
【化１１】
2009502971.tif 000008
式（ＩＩ）中、
ＸがＳまたはＳｅであり；
ＷがＯ、Ｓまたは（Ｒ）（Ｒ）であって、Ｒの出現が各々、独立してＨまたはＣ１−２アルキルであり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３が−ＨまたはＣ０−６アルキル−ＣＯＯＲ６であり；
Ｒ３’がＨ、アミノ、シアノ、ハロゲン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、またはＣ１−１０アルキニルであり；
Ｒ４が−ＯＨ、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、またはグルタミンであり；
Ｒ５が−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｏ−アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、またはグリシン置換基であり；
Ｒ６がＨまたはＣ１−１０アルキルであり、
前記精製プロセスは、
（工程ａ）式（ＩＩ）の化合物に充分量のエタノールを合わせてスラリーを形成する工程、
（工程ｂ）前記スラリーをある時間攪拌する工程、および
（工程ｃ）前記スラリーをろ過する工程
を含む精製プロセス。
【請求項２４】
式（ＩＩ）の前記化合物が
【化１２】
2009502971.tif 000009
であるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項２３に記載の精製プロセス。
【請求項２５】
ピリジン塩酸塩と混合された式（ＩＶ）の化合物の精製プロセスであって、
【化１３】
2009502971.tif 000010
式（ＩＶ）中、
ＸがＳまたはＳｅであり；
ＷがＯ、Ｓまたは（Ｒ）（Ｒ）であって、Ｒの出現が各々、独立してＨまたはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ５が−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｏ−アラルキル、Ｏ−アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アラルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、またはグリシン置換基であり；
Ｒ６がＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７がハロゲン、−ＯＨ、Ｃ０−６アルキル−ＣＯＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、アミド、シアノ、およびニトロから選択され；
ｍが０−４の整数であり、
前記精製プロセスは、
（工程ａ）式（ＩＶ）の化合物に充分量のエタノールを合わせてスラリーを形成する工程、
（工程ｂ）前記スラリーをある時間攪拌する工程、および
（工程ｃ）前記スラリーをろ過する工程
を含む精製プロセス。