【手続補正書】
【提出日】平成23年5月30日(2011.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
３−[３−[[１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−[(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド(benamide)
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５５】
実施例３２
３−[３−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３２】
実施例１０４
３−[５−シアノ−２−オキソ−３−[(フェニルメチル)アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
【化３８】
2010531345.tif 000001
マイクロ波バイアル中の、撹拌しているテトラヒドロフラン(２mL)中の３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、０.４ｇ)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３３０μL)およびベンゼンメタンアミン(１５０μL)を添加した。反応物を一夜撹拌し、その後シクロプロピルアミン(０.５mL)およびシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中２Ｍ、３mL)を滴下した。反応物を３０分間撹拌し、その後エタノール(２mL)を添加し、続いて塩化アンモニウムを添加した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を除去して、アミドを固体として得た(５４３mg)。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５０mg)および亜鉛シアニド(４２１mg)を添加し、反応物をマイクロ波内で１７０℃で１０分間加熱した。反応物を室温に冷却した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。溜めた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を除去して、表題化合物を得た(５７０mg)。
MS:APCI(+ve) 400 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.50 (1H, t), 8.42 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.81 (1H, d), 7.76 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.37 - 7.31 (4H, m), 7.29 - 7.23 (1H, m), 4.62 - 4.55 (1H, m), 4.52 - 4.44 (1H, m), 2.88 - 2.81 (1H, m), 2.14 (3H, s), 0.73 - 0.67 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m)
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３７】
ｃ)  ３−[５−クロロ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
撹拌しているテトラヒドロフラン(６mL)中の３−[５−クロロ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１０７ｂ)の溶液に、窒素下、シクロプロピルアミン(０.１５mL)、続いてイソプロピルマグネシウムクロライド(テトラヒドロフラン中２Ｍ、０.８mL)を少しずつ添加した。１時間後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を得た(３５mg)。
MS:APCI(+ve) 402 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.42 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.18 (1H, s), 3.88 - 3.74 (4H, m), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.43 - 2.36 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.12 (3H, s), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m)。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４８】
実施例１１８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−(フェニルチオ)−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
【化５２】
2010531345.tif 000002
イソプロピルマグネシウムクロライド(テトラヒドロフラン中２Ｍ、０.５mL)溶液を、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−３−フェノキシ−１(２Ｈ)−ピラジニル)−ベンズアミド(実施例１１６、４５mg)、ベンジルチオール(０.２mL)およびテトラヒドロフラン(０.５mL)の撹拌している混合物に添加し、混合物を室温で３６時間撹拌した。固体ＮＨ４Ｃｌおよび水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(８mg)。
MS:APCI(+ve) 392 (M+H+)。
1H NMR δ (CDCl3, 300MHz) 7.72 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.35 (7H, m), 6.81 (1H, d), 6.31 (1H, s), 4.34 (2H, m), 2.86 (1H, m), 2.19 (3H, s), 0.83 (2H, m), 0.57 (2H, m)。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０３】
実施例１６２
３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド、トリフルオロアセテート
【化７２】
2010531345.tif 000003
イソプロピルマグネシウムクロライドの溶液(テトラヒドロフラン中２Ｍ、５.５mL)を、３−[３−((１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロピルアミノ)−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１３６ｃ、３７４mg)、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２００mg)およびテトラヒドロフラン(５mL)の撹拌している混合物に０℃で滴下した。１５分後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、粗表題生成物を得た(３９２mg)。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％ＴＦＡ：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を得た。
MS: APCI (+ve) 423 (M+H+)
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 11.77 (1H, m), 7.78 (1H, d), 7.68 and 7.62 (1H, 2 x s), 7.51 (1H, t), 7.42 (2H, t), 7.33 (2H, t), 7.24 (1H, t), 6.80 - 6.75 (1H, m), 6.71 - 6.66 (1H, m), 5.04 - 4.97 (1H, m), 3.71 and 3.68 (3H, 2 x s), 3.23 - 3.12 (2H, m), 2.31 - 2.20 (1H, m), 2.14 and 2.07 (3H, 2 x s), 0.88 (3H, d)。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１７】
実施例１６９
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
【化７９】
2010531345.tif 000004
ａ)  ３−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ−安息香酸、エチルエステル
エチル３−アミノ−４−メチル−５−ニトロベンゾエート(J. Chem. Soc. 1960, 672-6；５ｇ)の固体に、０℃で、氷冷４８％水性テトラフルオロホウ酸(３５mL)をゆっくり添加し(発熱)、混合物を５分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム(１.６９ｇ)を添加し、混合物を１時間撹拌し、次いでさらにテトラフルオロホウ酸(１５mL)を添加した。１時間後沈殿を濾取し(注意  −  爆発性の可能性)、水およびジエチルエーテルで洗浄して、固体を得た(１.２７ｇ)。これを固形砂で希釈し、１３０℃で１時間加熱した(ガスの発生が観察された)。ｒｔに冷却後、ジクロロメタン(３０mL)を添加し、固体を濾取した。濾液を回収し、溶媒を真空で除去して、粗生成物を油状物として得た。これを１／５規模で実施した同じ反応からの粗生成物と合わせ、精製して(イソヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題生成物を黄色固体として得た(１.４３ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 8.37 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 4.43 (q, 2H), 2.53 (d, 3H), 1.42 (t, 3H)。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３６】
実施例１７９
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デク−８−イル)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５８】
ｄ)  α,α−ジメチル−２−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタンアミン
アセトニトリル(２００mL)および水(２００mL)に溶解したα,α−ジメチル−２−(フェニルメトキシ)−ベンゼンアセトアミド(実施例１９８ｃ、１９.４５ｇ)の溶液を(ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼン(３１.１ｇ)で窒素下に処理した。得られた溶液を２０℃で６０時間撹拌した。反応混合物を水(３００mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水性層を、０℃で２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(１３.２６ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.54 - 7.29 (m, 6H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.46 (s, 6H)。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８６】
ｃ)  ４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−[メチル[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−安息香酸メチルエステル
アセトニトリル(１５０mL)中の３−[３−[[１−(２−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸メチルエステル(実施例２２０ｂ、２.４９５ｇ)に、炭酸カリウム(１.７５３ｇ)、続いてベンジル２−クロロエチル(メチル)カルバメート(J. Med. Chem., 1992, 35 (17), 3246、１.６６０ｇ)を添加し、反応物を８５℃で７２時間、窒素下に加熱した。さらにベンジル２−クロロエチル(メチル)カルバメート(０.５８ｇ)および炭酸カリウム(０.３５ｇ)を添加し、反応物を２日間撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固して、残渣を水およびジクロロメタンに分配し、有機層を分離した。水性物をさらにジクロロメタンで抽出し(２×)、合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。精製(４０−１００％酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)により、副題生成物を得た(１.９７ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.96 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (s, 5H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.91 (t, 3H), 6.65 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.92 (d, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.99 (d, 2H), 1.80 (s, 6H)
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８９】
ｆ)  Ｎ−エチル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
[２−[２−[１−[[４−[５−[(エチルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソピラジニル]アミノ]−１−メチルエチル]フェノキシ]エチル]メチル−カルバミン酸フェニルメチルエステル(実施例２２０ｄ、１.１０ｇ)にエタノール(１０mL)を添加し、これを、Ｐｄ／Ｃカートリッジを通して、１mL／分で、最大Ｈ２下に、５０℃でH-Cubeハイドロゲネーター上でポンプ輸送した。溶媒を真空で除去し、残渣を、次いでアセトニトリルに取り込んだ。分取ＨＰＬＣ(ＡＣＥカラム、０.２％ＴＦＡ：アセトニトリル溶離剤)による精製、続いてＳＣＸ樹脂(メタノール(廃棄)、続いてメタノール中７Ｎ  ＮＨ３で溶出し、塩基性フラクションを回収)での処理およびジエチルエーテルでのトリチュレートにより、表題生成物を得た(２mg)。
MS:APCI(+ve) 464 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.49 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.96 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３２】
ｊ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−(２−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
３−[５−ブロモ−３−[[１−メチル−１−[２−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド(実施例２５２ｉ、９.８４ｇ)に１０％Ｐｄ／Ｃ(１.７２９ｇ)およびギ酸アンモニウム(１４.３５ｇ)を添加した。反応物を７５℃で２時間加熱し、次いでセライトを通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を回収し、揮発物を真空で除去し、得られた粗生成物をジクロロメタンに取り込み、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、副題生成物を得た(７.０８ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.56 - 9.46 (m, H), 8.58 - 8.48 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.81 - 6.65 (m, 4H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.87 - 1.80 (m, 6H), 0.74 - 0.67 (m, 2H), 0.63 - 0.53 (m, 2H)。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５７６】
ｂ)  Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−メチルフェニル)−２−メチルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
表題化合物を、Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−２−メチル−１−(３−メチルフェニル)プロピル]−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド(実施例２７３ａ)から、実施例１３６ｃおよび１３６ｄに記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 447 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.44 and 8.38 (1H, 2 x d), 7.91 - 7.79 (2H, m), 7.75 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.47 (1H, 2 x d), 7.24 - 7.13 (3H, m), 7.07 - 7.00 (1H, m), 6.78 and 6.77 (1H, 2 x d), 6.65 and 6.64 (1H, 2 x d), 5.03 - 4.95 (1H, m), 4.78 and 4.72 (1H, 2 x t), 3.23 - 3.11 (2H, m), 2.90 - 2.78 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.26 - 2.14 (1H, m), 2.12 and 2.06 (3H, 2 x s), 0.86 (3H, d), 0.72 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m)。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６４９】
実施例３１５
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(２−{２−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
【化１２２】
2010531345.tif 000005
表題化合物を、３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド(実施例２５９ｄ)から、実施例２５９ｅに類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 536.2 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.45 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.28 (1H, s), 7.19 (1H, t), 6.96 (1H, d), 6.89 - 6.82 (2H, m), 6.74 (1H, d), 4.35 - 4.26 (1H, m), 4.08 (2H, t), 3.55 - 3.45 (2H, m), 2.83 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.31 (3H, s), 1.96 (3H, s), 1.21 - 1.02 (4H, m), 0.74 - 0.62 (2H, m), 0.57 - 0.48 (2H, m)
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６７】
ｉ)  Ｎ−シクロプロピル−５−{３−[(１−{２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド
ジオキサン(３mL)中のエチルアミン(２.０１２mLのＴＨＦ中２Ｍ)および５−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例３１８ｈ、１００mg)の溶液を、２４時間、１００℃で、密閉チューブ中加熱した。さらにエチルアミン(２.０１２mLのＴＨＦ中２Ｍ溶液)を添加し、反応物をさらに２４時間加熱した。分取ＨＰＬＣ(Xbridgeカラム０.２％(ｖ／ｖ)水性アンモニア中アセトニトリルの勾配で溶出)による精製により、表題化合物を固体として得た(１０mg)。
MS:APCI(+ve) 506.2 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.33 (s, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.30 - 1.12 (m, 4H), 1.08 - 0.94 (m, 4H), 0.91 - 0.79 (m, 1H), 0.72 - 0.58 (m, 2H), 0.56 - 0.45 (m, 2H)。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６９】
実施例３２０
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−{[１−メチル−１−(２−{[２−(メチルアミノ)エチル]スルファニル}フェニル)エチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
【化１２７】
2010531345.tif 000006
ａ)  ２−(ベンジルオキシ)エタンチオール
炭酸カリウム(１１.２０ｇ)をメタノール(１７０mL)／水(８５mL)中のＳ−２−(ベンジルオキシ)エチルエタンチオエート(８.５２ｇ)に添加し、反応物を２０分間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水性塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を得た(６.６４ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.33 - 7.24 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 3.61 (q, 2H), 2.72 (q, 2H), 1.59 (t, 1H)
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６７５】
ｇ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{３−[(１−{２−[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−４−メチルベンズアミド
３−[３−{[１−(２−{[２−(ベンジルオキシ)エチル]スルファニル}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例３２０ｆ、１.２ｇ)を、ＤＣＭ(１２０mL)中で撹拌し、０℃に冷却した。三臭化ホウ素(０.３８７mLのＤＣＭ中１Ｍ溶液)を０℃で滴下し、反応物を３０分間、０℃撹拌した。さらに４当量の三臭化ホウ素溶液を１時間後添加し、反応物を室温に温めた。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(１００％ジエチルエーテルから１００％酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題化合物を固体として得た(０.６ｇ)。
MS:APCI(+ve) 497 (M+H)+。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６７６】
ｈ)    Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−{[１−メチル−１−(２−{[２−(メチルアミノ)エチル]スルファニル}フェニル)エチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{３−[(１−{２−[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−４−メチルベンズアミド(実施例３２０ｇ、０.１５ｇ)をＤＣＭ(２０mL)中で撹拌し、−４０℃に冷却し、その後トリエチルアミン(０.０４６mL)およびメタンスルホニルクロライド(０.０２４mL)を添加した。反応物を室温に温め、メチルアミン(水中４０％)およびエタノール(５mL)を添加した。反応物を次いで１８時間、１００℃で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、次いでメタノールで溶出し(廃棄)、メタノール中２０％アンモニアでフラッシュするＳＣＸ樹脂で精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した(Phenomenex Geminiカラム、溶離剤：アセトニトリル中水性０.２％水性アンモニアの９５−５％勾配)。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を固体として得た(３mg)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (d, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (d, 6H), 0.63 (d, 4H)
MS:APCI(+ve) 510 (M+H)+。