【手続補正書】
【提出日】平成22年11月25日(2010.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１２ヶ月の間約２℃から約８℃の間の温度で安定な二つの抗狂犬病モノクローナル抗体の製剤上の調剤物であって、
（ｉ）抗狂犬病ウイルスモノクロ−ナル抗体ＣＲ５９（重鎖配列番号１および軽鎖配列番号２）、またはそれと配列で少なくとも９５％相同であり、ＣＲ５９により認識される標的への結合について競合すること、および狂犬病ウイルス中和活性を有することが可能である抗体と、
（ｉｉ）抗狂犬病ウイルスモノクロ−ナル抗体ＣＲ４０９８（重鎖配列番号３および軽鎖配列番号４）、またはそれと配列で少なくとも９５％相同であり、ＣＲ４０９８により認識される標的への結合について競合すること、および狂犬病ウイルス中和活性を有することが可能である抗体と
を含み、
調剤物は、クエン酸塩緩衝剤、等張化剤、および界面活性剤を含む、製剤上の調剤物。
【請求項２】
クエン酸塩緩衝剤は、約５ｍＭから約２５ｍＭまで、なるべくなら約１０ｍＭの濃度で存在する、請求項１に記載の調剤物。
【請求項３】
ｐＨは約５．５から約６．５までに及び、なるべくならｐＨは約６．０である、請求項１または２に記載の調剤物。
【請求項４】
等張化剤は塩化ナトリウムであり、約５０ｍＭから約２５０ｍＭまで、なるべくなら約１５０ｍＭの濃度で存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の調剤物。
【請求項５】
界面活性剤はポリソルベート、なるべくならポリソルベート８０である、請求項１から４のいずれか一項に記載の調剤物。
【請求項６】
ポリソルベート８０は、約０．００５％ｗ／vから約０．０５％ｗ／vまで、なるべくなら約０．０１％ｗ／vの量で存在する、請求項５に記載の調剤物。
【請求項７】
調剤物の重量オスモル濃度は、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇから約３５０のｍＯｓｍ／ｋｇまでに及び、なるべくなら重量オスモル濃度は約３００ｍＯｓｍ／ｋｇである、先行する請求項のいずれか一項に記載の調剤物。
【請求項８】
二つの抗狂犬病ウイルスモノクロ−ナル抗体はそれぞれ約０．１ｍｇ／ｍｌから約２．０ｍｇ／ｍｌまでの量で存在する、先行する請求項のいずれか一項に記載の調剤物。
【請求項９】
調剤物は、約２５０ＩＵ／ｍｌから約１５００ＩＵ／ｍｌまでに及ぶ狂犬病ウイルス中和有効性を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の調剤物。
【請求項１０】
二つの抗体の比率は、５：１および１：５の間、なるべくなら２：１および１：２の間、例としては約１：１である、先行する請求項のいずれか一項に記載の調剤物。
【請求項１１】
調剤物は滅菌されたもの（無菌）である、先行する請求項のいずれか一項に記載の調剤物。
【請求項１２】
調剤物はエンドトキシンを実質含まない、先行する請求項のいずれか一項に記載の調剤物。
【請求項１３】
調剤物は４０±２℃の温度および７５±５％の相対湿度で２週間貯蔵後にＨＰＳＥＣで求めて少なくとも９５％の抗体モノマーの純度を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の調剤物。
【請求項１４】
先行する請求項のいずれかに記載の調剤物の有効量を、対象体への剤形の投与を介する対象体の曝露後の予防の処置のために含む、製剤上の単位剤形。
【請求項１５】
一つの調剤物での二つの抗狂犬病モノクローナル抗体の貯蔵を改善するための方法であって、請求項１から１３のいずれか一項に記載の製剤上の調剤物において抗体を調剤することを含む、方法。
【請求項１６】
調剤物は、約２℃から約４０℃まで、なるべくなら約２℃から約８℃までの温度で貯蔵される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
抗体の副産物形成の量を減ずる、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
抗体の５％またはそれ未満しか、約２℃から約８℃までの温度での貯蔵の１２ヶ月間以内にＨＰＳＥＣで測定されるような凝集体を形成しない、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
抗狂犬病ウイルスモノクロ−ナル抗体ＣＲ５９（重鎖配列番号１および軽鎖配列番号２）、またはそれと配列で少なくとも９５％相同であり、ＣＲ５９により認識される標的への結合について競合すること、および狂犬病ウイルス中和活性を有することが可能である抗体の製剤上の調剤物であって、調剤物は約２℃から約８℃までの間の温度および約−６０℃および−８０℃の間の温度で少なくとも１８ヶ月の間安定であり、調剤物はクエン酸塩緩衝剤、等張化剤、および界面活性剤を含む、調剤物。
【請求項２０】
抗狂犬病ウイルスモノクロ−ナル抗体ＣＲ４０９８（重鎖配列番号１および軽鎖配列番号２）、またはそれと配列で少なくとも９５％相同であり、ＣＲ４０９８により認識される標的への結合について競合すること、および狂犬病ウイルス中和活性を有することが可能である抗体の製剤上の調剤物であって、調剤物は約２℃から約８℃までの間の温度および約−６０℃および−８０℃の間の温度で少なくとも１８ヶ月の間安定であり、調剤物はクエン酸塩緩衝剤、等張化剤および界面活性剤を含む、調剤物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
特定の非限定的な実施態様において、等張化剤は塩化ナトリウムである。他の塩、例えば砂糖等も、当業者に既知のように薬学的に許容し得る限り、等張化剤として用いることができる。本発明のある特定の実施態様において、等張化剤は約５０ｍＭから約２５０ｍＭ、通常約７５ｍＭから約２２５ｍＭ、好ましくは約１００ｍＭから約２００ｍＭ、より好ましくは約１２５ｍＭから約１７５ｍＭの濃度で存在する。好適な実施態様において、等張化剤は約１５０ｍＭの濃度で存在する。ある特定の実施態様において、本発明に係る製剤の重量オスモル濃度は約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇから約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇから約３３０／ｋｇ、より好ましくは約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇから約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、特に約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇから約３１０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。好適な実施態様において、重量オスモル濃度は約３００ｍＯｓｍ／ｋｇである。換言すれば、当該製剤は実質的に等張性である、すなわちヒト血液と実質的に同じ浸透圧を有するのが好ましい。等張性は、例えば蒸気圧または製氷式浸透圧計を用いて測定することができる。本発明の製剤の重量オスモル濃度は、例えば一つ以上の等張化剤によって調節することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
ＨＰＳＥＣを用いて凝集またはタンパク質分解による抗体の分解生成物の存在を評価した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いて無傷の抗体の完全性と、不純物および潜在的分解産物の存在を評価した。たんぱく質濃度を測定して製剤のたんぱく質濃度の保持を許容範囲内で評価した。ＩＥＦを用いて製剤中に存在し得る抗体イソ型の存在および完全性を評価し、またアミド分解またはシアル酸の欠如により生起し得る変化を評価するために長期間にわたって観測した。製剤の外観は、明快さ、色および微粒子の存在に対する目視検査に基づき行われた。ｐＨを測定して製剤のｐＨの維持を約５．５から約６．５の許容範囲内で評価した。重量オスモル濃度を測定して製剤の重量オスモル濃度の維持を約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇから約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの許容範囲内で評価した。