(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005872290.tif 000003
の３−［４−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−４−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの結晶性無水物であって、
６．５６、６．３３、６．１９、５．６３、５．２７、４．９３、４．７４、４．６５、４．５１、および４．３７オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射を特徴とし、
１６０．２、１５３．６、１３３．４、１２９．８、１２７．６、４８．０、３３．４、３２．７、２９．６、および６．９ｐ．ｐ．ｍの化学シフト値を有するシグナルを示す固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とし、
開始温度１７４．１℃、ピーク温度１７７．７℃、およびエンタルピー６８．５Ｊ/ｇの融解吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、前記結晶性無水物。
【請求項２】
式Ｉ：
【化１】
0005872290.tif 000004

の３−［４−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−４−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの結晶性無水物であって、
９．２６、５．９０、５．７８、５．３３、５．１６、５．１０、５．０３、４．６９、４．６１、および４．２６オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射を特徴とし、
１６０．１、１５３．９、１３４．０、１３１．４、１２９．５、１２７．０、５４．８、５１．５、３３．４、および５．９ｐ．ｐ．ｍの化学シフト値を有するシグナルを示す固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とし、また
開始温度１７７．５℃、ピーク温度１７９．７℃、およびエンタルピー３７．３Ｊ/ｇの第１の吸熱と開始温度１８９．６℃、ピーク温度１９１．４℃、およびエンタルピー３５．８Ｊ/ｇの第２の吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、前記結晶性無水物。
【請求項３】
１または複数の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせて、請求項１または２に記載の結晶性無水物の治療的有効量を含む、医薬組成物。
【請求項４】
２型糖尿病、高血糖、肥満、脂質異常症、高血圧、および認知障害の治療に使用するための、請求項１または２に記載の結晶性無水物。
【請求項５】
哺乳動物における２型糖尿病、高血糖、肥満、脂質異常症、高血圧、および認知障害の治療に使用される医薬品の製造における、請求項１または２に記載の結晶性無水物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビターの新規な結晶性形態に関する。より詳細には、本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ−１）酵素の強力なインヒビターである、３−［４−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ビシクロ［２，２．２］オクト−１−イル］−４−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの新規な結晶性無水物に関する。これらの１１β−ＨＳＤ−１インヒビターの新規な結晶性形態は、１１β−ＨＳＤ−１のインヒビターが適応である疾患および病状、特に、２型糖尿病、高血糖、肥満、脂質異常症、高血圧、および認知障害の治療および予防のための、インヒビターを含有する医薬組成物の製剤に有用である。本発明はさらに、本発明の新規な結晶多形形態を含む医薬組成物；特定の無水物形態およびそれらの医薬組成物を調製する方法；ならびに本発明の組成物の投与を含む、１１β−ＨＳＤ−１のインヒビターが適応である病状を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ−１）、標的組織中の不活性１１−ケト代謝物質からの活性１１−ヒドロキシグルココルチコイドの再生を触媒する酵素の阻害は、高血圧、肥満、脂質異常症、および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても知られている２型糖尿病を含むメタボリックシンドロームに関連する病状の治療に対する新規なアプローチを表す。この酵素のインヒビターは、加齢による認知障害の治療または予防にも有用性がある。１１β−ＨＳＤ−１のインヒビターの治療的可能性が検討されてきた（Ｂ．Ｒ．ＷａｌｋｅｒとＪ．Ｒ．Ｓｅｃｋｌ、「１１β−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  Ｔｙｐｅ  １  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ」、ＥＸＰＥＲＴ  ＯＰＩＮ．ＴＨＥＲ．ＴＡＲＧＥＴＳ、７：７７１−７８３（２００３）参照）。
【０００３】
米国特許第６８４９６３６号は、１１β−ＨＳＤ−１酵素の強力なインヒビターであり、したがって２型糖尿病、高血糖、肥満、脂質異常症、高血圧、および認知障害の治療に有用である置換１，２，４−トリアゾールのクラスを記載している。米国特許第６８４９６３６号に具体的に記載されているのは、３−［４−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−４−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールである。
【０００４】
しかしながら、米国特許第６８４９６３６号は、下記式Ｉの、新たに発見された３−［４−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−４−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの結晶性無水物形態（以下において化合物Ｉと称する）については記載していない。
【０００５】
本発明はまた、化合物Ｉの新規な結晶性メタノールおよびエタノール溶媒和物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６８４９６３６号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂ．Ｒ．ＷａｌｋｅｒとＪ．Ｒ．Ｓｅｃｋｌ、「１１β−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  Ｔｙｐｅ  １  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ」、ＥＸＰＥＲＴ  ＯＰＩＮ．ＴＨＥＲ．ＴＡＲＧＥＴＳ、７：７７１−７８３（２００３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ−１）インヒビター、式Ｉの３−［４−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−４−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（化合物Ｉ）の新規な結晶性無水物に関する。本発明の結晶性無水物形態は、これまでに開示されている３−［４−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−４−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールのアモルファス形態に対して、医薬組成物の製剤において、処理、取り扱い、服用が容易であるといった利点を有している。特に、それらは、応力に対する安定性などの物理化学的特性の向上、種々の製剤の剤型の製造において特に安定性を付与している。本発明はまた、新規な結晶性多形を含有する医薬組成物；これらの多形形態およびそれらの医薬組成物を調製する方法；ならびに２型糖尿病、高血糖、肥満、脂質異常症、高血圧、および認知障害の予防または治療のためにそれらを使用する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】形態Ｉと称する、本発明の化合物Ｉの結晶性無水物の特有のＸ線回折パターンを示す図である。
【図２】形態Ｉと称する、本発明の化合物Ｉの結晶性無水物の炭素−１３交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す図である。
【図３】形態Ｉと称する、本発明の化合物Ｉの結晶性無水物の典型的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図４】形態ＩＩと称する、本発明の化合物Ｉの結晶性無水物の特有のＸ線回折パターンを示す図である。
【図５】形態ＩＩと称する、本発明の化合物Ｉの結晶性無水物の炭素−１３交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す図である。
【図６】形態ＩＩＩと称する、本発明の化合物Ｉの結晶性無水物の特有のＸ線回折パターンを示す図である。
【図７】形態ＩＩＩと称する、本発明の化合物Ｉの結晶性無水物の炭素−１３交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す図である。
【図８】形態ＩＩＩと称する、本発明の化合物Ｉの結晶性無水物の典型的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図９】本発明の化合物Ｉの結晶性メタノール溶媒和物の特有のＸ線回折パターンを示す図である。
【図１０】本発明の化合物Ｉの結晶性メタノール溶媒和物の典型的な熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す図である。
【図１１】本発明の化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物の特有のＸ線回折パターンを示す図である。
【図１２】本発明の化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物の典型的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図１３】本発明の化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物の典型的な熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、式Ｉの３−［４−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−４−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（化合物Ｉ）の新規な結晶性無水多形形態を提供する：
【化１】
0005872290.tif 000002
本発明の更に別の実施形態は、検出可能な量の結晶性無水物形態を含む化合物Ｉ医薬物質を提供する。「医薬物質」は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）を意味する。医薬物質中の結晶性無水物形態の量は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、固体フッ素−１９マジックアングルスピニング（ＭＡＳ）核磁気共鳴分光法、固体炭素−１３交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴分光法、固体フーリエ変換赤外線分光法、およびラーマン分光法などの物理学的方法を用いて定量化することができる。本実施形態のあるクラスでは、約５重量％から約１００重量％の結晶性無水物形態が医薬物質中に存在する。本実施形態の第２のクラスでは、約１０重量％から約１００重量％の結晶性無水物形態が医薬物質中に存在する。本実施形態の第３のクラスでは、約２５重量％から約１００重量％の結晶性無水物形態が医薬物質中に存在する。本実施形態の第４のクラスでは、約５０重量％から約１００重量％の結晶性無水物形態が医薬物質中に存在する。本実施形態の第５のクラスでは、約７５重量％から約１００重量％の結晶性無水物形態が医薬物質中に存在する。本実施形態の第６のクラスでは、実質的に全ての化合物Ｉ医薬物質が結晶性無水物形態である。すなわち、化合物Ｉ医薬物質は、ほぼ相純粋な結晶性無水物形態である。
【００１１】
本発明の別の態様は、化合物Ｉの新規結晶性メタノール溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、化合物Ｉの新規結晶性エタノール溶媒和物を提供する。
【００１３】
これらの結晶性溶媒和物は、本発明の結晶性無水物の調製における中間物質として有用である。
【００１４】
本発明はさらに、１１β−ＨＳＤ−１のインヒビターが適応である臨床状態の予防または治療のための方法であり、そのような予防または治療を必要とする患者に対して予防的もしくは治療的有効量の、化合物Ｉの結晶性無水物、または予防的もしくは治療的有効量の化合物Ｉの結晶性無水物形態を含有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。そのような臨床状態としては、２型糖尿病、高血糖、肥満、脂質異常症、高血圧、および認知障害が挙げられる。
【００１５】
本発明はまた、１１β−ＨＳＤ−１のインヒビターが適応である臨床状態にある哺乳動物の予防または治療のための医薬品製造における、本発明の結晶性無水物形態の使用を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、１１β−ＨＳＤ−１のインヒビターが適応である臨床状態にある哺乳動物の予防または治療に使用される結晶性無水物形態を提供する。
【００１７】
本発明はまた、結晶性無水物形態と１以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を合わせて含む医薬組成物を提供する。ある実施形態において、医薬組成物は、予防的または治療的有効量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を、薬学的に許容可能な賦形剤と混合して含み、ＡＰＩは、本発明の結晶性無水物形態の検出可能量を含む。第２の実施形態においては、医薬組成物は、予防的または治療的有効量のＡＰＩを薬学的に許容可能な賦形剤と混合して含み、ＡＰＩは、約５重量％から約１００重量％の、本発明の結晶性無水物形態を含む。この第２の実施形態のあるクラスでは、そのような組成物中のＡＰＩは、約１０重量％から約１００重量％のそのような結晶性無水物形態を含む。この実施形態の第２のクラスでは、そのような組成物中のＡＰＩは、約２５重量％から約１００重量％のそのような結晶性無水物形態を含む。この実施形態の第３のクラスでは、そのような組成物中のＡＰＩは、約５０重量％から約１００重量％のそのような結晶性無水物形態を含む。この実施形態の第４のクラスでは、そのような組成物中のＡＰＩは、約７５重量％から約１００重量％のそのような結晶性無水物形態を含む。この実施形態の第５のクラスでは、ＡＰＩの実質的にすべてが化合物Ｉの結晶性無水物形態中にある。すなわち、ＡＰＩはほぼ相純粋な化合物Ｉの結晶性無水物形態である。
【００１８】
本発明の組成物は、好適には、錠剤、丸剤、カプセル、散剤、顆粒、無菌の溶液もしくは懸濁液、計量供給エアゾールもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、自己注入デバイスまたは座薬などの単位剤形である。該組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下、もしくは直腸投与、または吸入もしくは吹送投与を意図している。本発明の組成物の製剤は、当分野において公知の方法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、１９９５に記載の方法によって達成され得る。
【００１９】
投薬療法は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および医学的状態；治療される状態の重篤度；投与経路；ならびに患者の腎臓および肝臓の機能を含む種々の要因によって選択される。当業者である医師、獣医師、または臨床医は、病状の進行を予防し、阻止し、または抑えるために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【００２０】
示された効能のために使用される場合、本発明の経口投薬量は、体重１ｋｇあたり１日約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日であろう。経口投与では、治療される患者に対する投薬の、症状による調整のために、組成物は、好ましくは、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２００、および５００ｍｇのＡＰＩを含有する錠剤として提供される。医薬品は、典型的に約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇのＡＰＩを含み、好ましくは、約１ｍｇ〜約２００ｍｇのＡＰＩを含む。静脈内投与では、最も好ましい投与量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の一定の速度での注入であろう。好都合に、本発明の結晶性無水物および一水和物形態は、１日一回投与してもよいし、または、１日の投与量全体を２回、３回、もしくは４回に分けて投与してもよい。さらに、本発明の結晶性無水物形態は、好適な鼻腔内賦形剤を局所的に使用することによって、鼻腔内形状で投与することができる。または当業者に公知の経皮パッチの形態を用いて、経皮的経路を介して投与することができる。経皮送達システムの形状で投与されると、当然投薬は投与療法を通して断続的ではなく、継続的なものとなる。
【００２１】
本発明の方法においては、本明細書に記載の化合物Ｉの結晶性無水物形態はＡＰＩを形成することができ、典型的には、意図された投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなど、および通常の薬学的なプラクティスと一致するという観点で、適切に選択された、適切な薬学的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書においては、総称して、「担体」物質という）との混合物において投与される。
【００２２】
例えば、錠剤またはカプセルの形状での経口投薬の場合、医薬品有効成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口的で無毒性の薬学的に許容可能な不活性な担体と合わせられ得る。液体形状での経口投薬の場合、経口ＡＰＩは、エタノール、グリセロール、水などの経口的で無毒性の薬学的に許容可能な不活性な担体と合わせられ得る。さらに、所望される場合または必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物中に組み込まれ得る。適切な結合剤は、テンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントゴムもしくはアルギン酸ナトリウムなどの、天然もしくは合成のガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。これらの投薬形態で使用される滑沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００２３】
以下の非限定的な実施例は、本発明を説明することが意図されており、本発明の範囲または精神を限定するものと解釈されるべきではない。
【００２４】
無水物形態を優先的に結晶化するための一般的条件
無水物形態は、多くの有機溶媒および溶媒混合物から結晶化され得る。これらには、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、トルエン、アセトン、２−ブタノン、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、およびペンタン、ヘキサン類、ヘプタン、オクタン、およびイソオクタンとの混合物が含まれる。結晶化は、冷却、蒸発、または、ヘキサン類もしくはヘプタンなどの非極性溶媒の添加によって誘導され得る。
【００２５】
結晶性メタノール溶媒和物を調製するための一般的条件
結晶性メタノール溶媒和物は、無水物のメタノール混合物を相平衡に十分な時間撹拌することによって調製され得る。以下に述べる物理的方法によって、メタノール溶媒和物は特徴づけられた。メタノール溶媒和物は、４０℃で３日間真空乾燥することによって結晶性無水物に再変換され得る。
【００２６】
結晶性エタノール溶媒和物を調製するための一般的条件
結晶性エタノール溶媒和物は、無水物のエタノール混合物を相平衡に十分な時間撹拌することによって調製され得る。以下に述べる物理的方法によって、エタノール溶媒和物は特徴づけられた。エタノール溶媒和物は、４０℃で３日間真空乾燥することによって結晶性無水物に再変換され得る。
【００２７】
合成
化合物Ｉは、米国特許第６８４９６３６号に記載の反応および技術によって調製され得る。
【００２８】
以下の実施例において、化合物Ｉの結晶性無水物形態、すなわち、形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩと称されるこれらの多形形態をさらに説明する。
【実施例１】
【００２９】
３−［４−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−４−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル結晶性無水物（形態ＩＩ）
化合物Ｉ（３−［４−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−４−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール）は、過剰の水溶性ＮａＯＨを用いて化合物Ｉのイソプロピルアセトアミド（ｉＰＡｃ）スラリーを処理することによって、フリーベース化され２等分された。濾過工程後、次いでこの２つの溶液部分は混合され、形態ＩＩの結晶性無水物としてｉＰＡｃから結晶化された。
【実施例２】
【００３０】
３−［４−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−４−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール結晶性無水物（形態Ｉ）
溶媒組成物をｉＰＡｃ中の１０％メタノールに調整し、その物質を還流しながら溶解し、５０℃で播種することによって、形態ＩＩ結晶性無水物は、形態Ｉ無水物に変換された。４０℃で一晩熟成した後、スラリーを調べたところ、形態Ｉ無水物だけとなっていることが分かった。
【実施例３】
【００３１】
３−［４−（３−エタンスルホニル−プロピル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−４−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール結晶性無水物（形態ＩＩＩ）
上記熟成工程（４０℃で一晩）を省いて、物質を室温まで冷却させた場合、得られる混合物は結晶性無水物の形態ＩおよびＩＩＩとなることが分かった。形態ＩＩＩ（０．５重量％程の少量）を用いて室温で播種すると、形態Ｉ無水物のｉＰＡｃスラリー（または１０％メタノール／ｉＰＡｃスラリー）は、完全に転換し、１４〜１６時間の熟成期間後、熱力学的により安定した形態ＩＩＩとなる。
【００３２】
形態ＩＩＩはまた、ｉＰＡｃまたはメタノール／ｉＰＡｃ溶液中の遊離塩基から、３０〜３５℃（もしくは室温）で形態ＩＩＩ物質とともに播種後、直接結晶化され得る。
【００３３】
分子構造、結晶度、および多形性を特徴づけるためにＸ線粉末回折研究が広く用いられている。本発明の結晶性多形の粉末Ｘ線回折パターンをＰｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムでＰＷ３０４０／６０コンソールを使用し作成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管Ｋアルファ線を線源として使用した。
【００３４】
図１は、本発明の化合物Ｉの結晶性無水物（形態Ｉ）の特有のＸ線回折パターンを示す。無水物形態は、６．５６、６．３３、６．１９、５．６３、５．２７、４．９３、４．７４、４．６５、４．５１、および４．３７オングストロームのｄ間隔に対応する特有の反射を示す。
【００３５】
図４は、本発明の化合物Ｉの結晶性無水物（形態ＩＩ）の特有のＸ線回折パターンを示す。無水物形態は、１８．３３、９．３７、８．６２、６．２８、６．０２、５．９７、５．３０、５．１４、５．０１、および４．８６オングストロームのｄ間隔に対応する特有の反射を示す。
【００３６】
図６は、本発明の結晶性無水物（形態ＩＩＩ）の特有のＸ線回折パターンを示す。この無水物形態は、９．２６、５．９０、５．７８、５．３３、５．１６、５．１０、５．０３、４．６９、４．６１、および４．２６オングストロームのｄ間隔に対応する特有の反射を示す。
【００３７】
図９は、本発明の化合物Ｉの結晶性メタノール溶媒和物の特有のＸ線回折パターンを示す。このメタノール溶媒和物は、９．８８、６．１３、５．３６、４．６５、４．４３、４．３９、４．０８、３．９８、３．３６、および３，２６オングストロームのｄ間隔に対応する特有の反射を示す。
【００３８】
図１１は、本発明の化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物の特有のＸ線回折パターンを示す。このエタノール溶媒和物は、１０．０３、６．６６、６．２９、５．３８、４．７４、４．４６、４．４１、４．１５、４．０４および３．３０オングストロームのｄ間隔に対応する特有の反射を示す。
【００３９】
上記粉末Ｘ線回折パターンに加えて、本発明の化合物Ｉの結晶多形形態は、さらにそれらの固体炭素−１３核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって特徴づけられた。固体炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ４ｍｍ二重共鳴ＣＰＭＡＳプローブを用いたＢｒｕｋｅｒ  ＤＳＸ  ４００ＷＢ  ＮＭＲシステムで得られた。炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、変動振幅交差分極によるプロトン／炭素−１３交差分極マジックアングルスピニングを利用した。サンプルは、１５．０ｋＨｚで回転され、合計１０２４走査が、５秒のリサイクル遅れを伴い回収された。ＦＴを行う前にスペクトルに４０Ｈｚのラインブロードニングを適用した。グリシンのカルボニル炭素（１７６．０３ｐ．ｐ．ｍ．）を第２の基準として用いたＴＭＳスケールに関して、化学シフトが報告されている。
【００４０】
図２は、化合物Ｉの結晶性無水物形態（形態Ｉ）の固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。この結晶性無水物形態は、１６０．２、１５３．６、１３３．４、１２９．８、１２７．６、４８．０、３３．４、３２．７、２９．６、および６．９ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有する特有の信号を示した。
【００４１】
図５は、化合物Ｉの結晶性無水物形態（形態ＩＩ）の固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。この結晶性無水物形態は、１５３．２、１３１．６、１２９．０、１２５．４、５４．４、４５．８、３２．３、３０．６、２９．４、および４．８ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有する特有の信号を示した。
【００４２】
図７は、化合物Ｉの結晶性無水物形態（形態ＩＩＩ）の固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。この結晶性無水物形態は、１６０．１、１５３．９、１３４．０、１３１．４、１２９．５、１２７．０、５４．８、５１．５、３３．４、および５．９ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有する特有の信号を示した。
【００４３】
さらに、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）が行われた。ＤＳＣデータは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ２９１０（または同等の計器）を用いて取得された。２〜６ｍｇのサンプルがオープンな皿上で秤量された。次いでこの皿は折り曲げられ（ｃｒｉｍｐｅｄ）、熱量計セル中のサンプル位置に置かれた。空の皿が対照の位置に置かれた。この熱量計セルが閉じられ、セルに窒素流が通された。サンプルを加熱速度１０℃／分で、約２５０℃まで加熱するように加熱プログラムが設定された。加熱プログラムが開始された。この連続工程が完了した時、システムソフトウェアに含まれるＤＳＣ分析プログラムを用いてデータが分析された。融解吸熱は、吸熱が観察される範囲の上下の温度であるベースライン温度間で積分された。データとして、開始温度、ピーク温度およびエンタルピーが報告される。
【００４４】
図３は、化合物Ｉの結晶性無水物形態（形態Ｉ）の示差走査熱量測定を示す。この結晶性無水物形態は、開始温度１７４．１℃、ピーク温度１７７．７℃、およびエンタルピー６８．５Ｊ／ｇの融解吸熱を示した。
【００４５】
図８は、化合物Ｉの結晶性無水物形態（形態ＩＩＩ）の示差走査熱量測定を示す。この結晶性無水物形態は、開始温度１７７．５℃、ピーク温度１７９．７℃、およびエンタルピー３７．３Ｊ／ｇの融解吸熱を示した。この最初の熱事象に続いて、開始温度１８９．６℃、ピーク温度１９１．４℃、およびエンタルピー３５．８Ｊ／ｇの第２の吸熱が起こった。
【００４６】
パーキン  エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）モデルＴＧＡ７（または同等の機器）を用いて熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を得た。窒素流のもとで、加熱率１０℃／分で、最大温度約２５０℃まで加熱した。自動的に風袋を量りバランスを取った後、５〜２０ｍｇのサンプルをプラチナ皿に加えた。炉を上昇させ、加熱プログラムを開始させた。重力／温度データは計器によって自動的に集められた。結果の分析は、機器ソフトウェア中でＤｅｌｔａ  Ｙ関数を選択し、重量損失が計算される温度を選択することによって行われた。重量損失は、分解／蒸発の開始までに報告される。
【００４７】
図１０は、化合物Ｉの結晶性メタノール溶媒和物の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す図である。ＴＧＡは、１２０℃で約５．８％の重量損失を示した。
【００４８】
図１３は、化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す図である。ＴＧＡは、１２０℃で約７．８％の重量損失を示した。
【００４９】
医薬組成物の実施例
本発明の結晶性無水物形態は、以下のようにしてカプセル剤形に製剤された。１００ｍｇ力価のカプセル剤は、１００ｍｇのＡＰＩ、１９０ｍｇの微結晶セルロース、および約９５ｍｇの＃０白色不透明なゼラチンカプセル剤におけるものと同様のゼラチンで構成された。ＡＰＩおよび微結晶セルロースが最初に混合され、次いでその混合物がゼラチンカプセル剤にカプセル化された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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