【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年7月19日(2011.7.19)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【書類名】        明細書
【発明の名称】    ビトロネクチン受容体の新規な拮抗薬誘導体
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての異性体の形態の単独又は混合物としての次式（Ｉ）：
【化１】
2003532732.tif 000001
［ここで、
Ｒ1は次式：
【化２】
2003532732.tif 000002
のものから選択される単環式又は多環式系を表わし、
Ｙは直接結合又は−ＮＲ2−を表わし、
Ａは単結合、−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）n−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）n−、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキレン−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−、−ＣＯ−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＣＯ2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−又は−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｓ（Ｏ）n−を表わし、
Ｂは単結合、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキレン、−ＣＲ2＝ＣＲ3−又は−Ｃ≡Ｃ−を表わし、
Ｄは単結合、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＯＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＨ（ＯＨ）−を表わし、これらの基は適当ならば両側でアルキレン基により置換されていてよく、
ＥはＲ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13基から選ばれる基で置換された又は非置換のフェニルを表わし、
ＦはＤと同じ意味を有し、
Ｇは次式：
【化３】
2003532732.tif 000003
（ここで、ｑは０又は１を表わす）
の基を表わし、
Ｒ2及びＲ3は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−（１個以上のハロゲン原子により置換されていてよい）、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−、−ＮＨ2、（Ｒ8Ｏ）Ｒ8ＮＲ7−、Ｒ8ＯＲ7−、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｒ7−、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−Ｒ7−、Ｒ8Ｒ8ＮＲ7−、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＮＲ8−Ｒ7−、Ｒ8Ｒ8ＮＣ（Ｏ）Ｒ7−、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−Ｒ7−、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｒ7−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ8）−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ8）−ＮＲ2−、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキルカルボニルオキシ−又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシカルボニル−を表わし、
Ｒ4はＨ、弗素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−を表わし、これらのアルキル残基は１個以上の弗素により置換されていてよく、
Ｒ5は単環式又は多環式系を表わし、各環は４〜１０個の芳香族又は非芳香族の環員よりなり、環又は環の少なくとも１個はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個の複素原子を含有し、また非置換であるか又はＲ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13から選ばれる基により置換されており、
Ｒ6は−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｓ）Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）nＲ9又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ9）nを表わし、
Ｒ7は直接結合又は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキレン−を表わし、
Ｒ8はＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−を表わし、これらのアルキル残基は１個以上の弗素により置換されていてよく、
Ｒ9はＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルオキシ−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ−、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシ−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシ−、ＮＨ2、モノ若しくはジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル）−アミノ−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ−、（Ｃ1〜Ｃ8）−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ−又は（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールアミノ−或いはＤ又はＬ−アミノ酸残基を表わし、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−（１個以上のハロゲン原子により置換されていてよい）、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−ＮＨ2、（Ｒ8Ｏ）Ｒ8ＮＲ7−、Ｒ8ＯＲ7−、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｒ7−、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−Ｒ7−、Ｒ8Ｒ2ＮＲ7−、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＮＲ2−Ｒ7−、Ｒ8Ｒ2ＮＣ（Ｏ）Ｒ7−、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−Ｒ7−、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｒ7−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、−ＮＯ2、Ｒ8ＳＯ2Ｒ7−、Ｒ8ＮＨＳＯ2Ｒ7−又はＲ8Ｒ2ＮＳＯ2Ｒ7−を表わし、
ｎは１又は２を表わす］
の化合物又はその製薬上許容できる付加塩。
【請求項２】
Ｇが次式：
−ＣＨ（ＮＨＲ5）−ＣＯ2Ｈ
（ここで、Ｒ5は請求項１に記載の通りである）
の基を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ5が次式：
【化４】
2003532732.tif 000004
の基から選ばれる複素環（これらの複素環は請求項１に記載の通りのＲ10、Ｒ11、Ｒ12又はＲ13により置換されているか又は非置換である）である請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
・Ｙが単結合又はＮＨであり、
・Ｒ1が請求項１に記載の通りであり、
・Ａが単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｓ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｓ）−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｓ）−Ｓ−、−ＮＨＳＯ−ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳ（Ｏ）−、−シクロヘキシレン−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−フェニレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＰｈＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＳＯ2−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｐｈ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｐｈ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＨ2−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−、−ＮＨＣＯ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2−ＮＨＣＯ−ＣＨ2−を表わし、
・Ｂは単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし、
・Ｄは単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＳＯ2−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＯＨ）−を表わし、
・Ｅは上で定義した通りのＲ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13基により置換された又は非置換のフェニルであり、
・ＦはＤと同じ意味を有し、
・Ｇは−ＣＨ（ＮＨＲ5）−ＣＯＯＨ基（ここで、Ｒ5は請求項１〜３のいずれかに記載の通りである）を表わす
請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
次式（Ｉａ）：
【化５】
2003532732.tif 000005
（ここで、Ｄ’は酸素原子又は単結合を表わし、Ｆ’は−ＣＨ2−又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−基を表わし、Ｒ1及びＲ5は請求項１〜４のいずれかに記載の通りであり、ｐは１〜８に等しい）
に相当する請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
次式（Ｉｂ）：
【化６】
2003532732.tif 000006
（ここで、Ｄ’は酸素原子又は単結合を表わし、Ｆ’は−ＣＨ2−又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−基を表わし、Ｒ1及びＲ5は請求項１〜４のいずれかに記載の通りであり、ｐは１〜８に等しい）
に相当する請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｄ’が酸素原子を表わし、ｐが２〜４であり、Ｆ’が−ＣＨ2−基である請求項５に記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項８】
Ｄ’が単結合を表わし、ｐが２〜５であり、Ｆ’が−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−基である請求項５に記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が次式：
【化７】
2003532732.tif 000007
（ここで、Ｒ2及びＲ11は請求項１に記載の通りである）
の基を表わす請求項１〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5が、フェニル、ベンジル、塩素、臭素、弗素、ニトロ、カルボキシ、メチルオキシカルボニル、フェニルアミノスルホニル、メチルフェニルアミノスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル（１個以上の塩素、臭素又は弗素原子により置換されていてよい）から選ばれる１個以上の基により置換された請求項３に記載の複素環を表わす請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5が塩素、臭素及び弗素から選ばれる１個以上のハロゲン原子により置換された請求項３に記載の複素環を表わす請求項１０に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１２】
化合物名が下記の通りである請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物：
・Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−［５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−［５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５−ブロム−７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン、
・Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン、
・Ｎ−（７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（６−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（７−クロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（６−クロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５−クロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（ナフト［２，３−ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｎ−（５−フェニル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（６−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［５−（トリフルオルメチル）−２−ベンゾオキサゾリル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［５−（トリフルオルメチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（６，７−ジフルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５，７−ジクロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５，７−ジクロル−６−メチル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−［５−［（フェニルアミノ）スルホニル］−２−ベンゾオキサゾリル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−［５−［（Ｎ−メチルフェニルアミノ）スルホニル］−２−ベンゾオキサゾリル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（６−クロル−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（７−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（４−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（６−エチルスルホニル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（４，５，６，７−テトラフルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（４−メチル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（６−ヒドロキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン、
・Ｎ−（７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン、
・Ｎ−（７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（５−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物の逆合成によって誘導できる２種以上の断片をカップリングすることからなる請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１４】
次式（II）：
【化８】
2003532732.tif 000008
（ここで、Ｒ1、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ4、Ｒ6及びｑは式（Ｉ）について請求項１に記載の通りであり、適当ならば、官能基は先駆物質の形又は保護された形である）
のカルボン酸又はカルボン酸誘導体を次式：
Ｒ5−Ｈａｌ    又は    Ｒ5−ＳＭｅ
（ここで、Ｒ5は式（Ｉ）において請求項１に記載の通りであり、Ｈａｌはハロゲンを表わし、適当ならば官能基は先駆物質の形又は保護された形である）
の複素環と反応させ、次いで先駆物質の形又は保護された形で存在し得る官能基を式（Ｉ）の化合物中に存在する基に転化することを含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグよりなる薬剤（ここで、プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる塩中のカルボキシル基がそのエステルの形にあるもの又はアシル化可能窒素を含有する基についてのアシル及びカルバメートの形にあるものである）。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）その請求項１５に記載のプロドラッグと１種以上の賦形剤とを含む製薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）その請求項１５に記載のプロドラッグよりなる、ビトロネクチン受容体に対して拮抗活性を持つ薬剤。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）その請求項１５に記載のプロドラッグよりなる、骨吸収に対して阻害活性を持ち又は骨粗鬆症の治療若しくは予防のための薬剤。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）その請求項１５に記載のプロドラッグよりなる、腫瘍の成長又は癌の転移に対して阻害活性を持つ薬剤。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）その請求項１５に記載のプロドラッグよりなる、抗炎症活性を持ち又は心臓血管障害、狭窄の再発、動脈硬化症、ネフロパシー若しくは網膜症の治療若しくは予防のための薬剤。
【請求項２１】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）その請求項１５に記載のプロドラッグの骨粗鬆症の治療若しくは予防を意図した薬剤の製造への使用。
【請求項２２】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）その請求項１５に記載のプロドラッグの腫瘍の成長又は癌の転移を阻害させるための薬剤の製造への使用。
【請求項２３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）その請求項１５に記載のプロドラッグの炎症性障害、心臓血管障害、狭窄の再発、動脈硬化症、ネフロパシー又は網膜症のの予防又は治療のための薬剤の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の主題は、ビトロネクチン受容体の新規な拮抗薬誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物である。
【０００２】
しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）：
【化９】
2003532732.tif 000009
（ここで、Ｒ1、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは以下に示す意味を有する）
の化合物、それらの生理学上許容できる塩類及びそれらのプロドラッグである。式（Ｉ）の化合物は、薬理学的活性を有する化合物であり、従って薬剤として使用することができる。これらは、ビトロネクチン受容体の拮抗薬及び細胞癒合の阻害剤であって、破骨細胞により媒介される骨吸収を抑止させる。従って、それらは、少なくとも一部が骨吸収の望ましくない増加に起因する疾病、例えば骨粗鬆症の治療学的又は予防学的処置に有用である。また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物の製造方法、それらの用途、特に薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物である。
【０００３】
骨は骨吸収と骨形成とを含む動的過程を始終受けている。これらの過程は、それを専門化された細胞によって媒介される。骨形成は骨芽細胞によって無機基質が付着することの結果であり、骨吸収はこの骨基質が破骨細胞によって溶解することの結果である。大部分の骨障害は、骨形成と骨吸収との間の均衡が乱れることによって引き起こされる。骨粗鬆症は、この骨基質の無感覚の損失によって特徴付けられる。活性化された成熟破骨細胞は、骨基質に付着した後に、付着した帯域の内側に蛋白質分解酵素及びプロトンを分泌させることによって骨を吸収し、破骨細胞が骨から取れたときに骨の表面上に現れる凹み又は穴を結果としてもたらす。
【０００４】
過去の研究から、骨への破骨細胞の付着は受容体であるインテグリンによって媒介されることが示されている。インテグリンは、細胞／細胞、より特定的には細胞／基質の付着過程を媒介する受容体の上科であり、特に血小板受容体としてのαIIbβ3（フィブリノゲン）及びビトロネクチン受容体としてのαVβ3を包含する。ＲＧＤ単位を含有するペプチド及び抗αVβ3抗体は、それらが象牙質の吸収を阻害して無機物化基質上への破骨細胞の付着を防止する能力について知られている（Hortonら、Exp. Cell. Res.、(1991)、195、368）。蛇毒から単離されたペプチドであるエキスタチン（Echistatin）もまたＲＧＤ単位を含有し、骨への破骨細胞の付着の阻害剤として報告されており、生体外で培養された組織（Satoら、J. Cell. Biol.、(1990)、111、1713）及びラットの生体内で培養された組織（Fischerら、Endocrinology、(1993)、132、1411）における骨吸収の強力な阻害剤である。
【０００５】
αVβ3受容体は膜貫通糖蛋白質であって、内皮細胞、平滑筋細胞、破骨細胞及び癌細胞を含めて数多くの細胞中に発現し、かくしてこれは本発明に従う式（I）の化合物の多能性をもたらす。
【０００６】
実際、破骨細胞の膜に発現するαVβ3受容体は、付着／吸収過程の基礎となるものであり、細胞骨格の構築に寄与し、骨粗鬆症に関与する。大動脈の平滑筋細胞中に発現するαVβ3受容体は、新生内膜に向けてのそれらの移動を刺激し、これが動脈硬化症の生成及び血管形成術後の再狭窄の発生をもたらす（Brownら、Cardiovascular Res.、(1994)、28、1815）。内皮細胞は、内皮についての分裂促進物質である成長因子を分泌し、新たな血管の形成（血管形成）に寄与することができる。
【０００７】
従って、αVβ3インテグリンの拮抗薬は、血管形成の血管のアポトーシスを引き起こすことによって癌腫瘍の退縮をもたらすことができる（Brookら、Cell、(1994)、79、1157）。
【０００８】
Chereshら（Science、(1995)、270、1500）は、ラットの目におけるｂＦＧＦにより誘発された血管形成の過程を阻害する抗αVβ3抗体又はαVβ3受容体の拮抗薬を報告している。この性質は、網膜症、特に糖尿病におけるものの治療に用いることができる。
【０００９】
国際公開ＷＯ−Ａ−９４／１２１８１には芳香族又は非芳香族置換系が、そして国際公開ＷＯ−Ａ−９４／０８５７７には置換ヘテロ環が、フィブリノゲン受容体の拮抗薬及び血小板凝集の阻害剤として記載されている。ヨーロッパ特許公開ＥＰ−Ａ−５２８５８６及びＥＰ−Ａ−５２８５８７には、アミノアルキル又はヘテロ環で置換されたフェニルアラニン誘導体が、そして国際公開ＷＯ−Ａ−９５／３２７１０にはアリール誘導体が、破骨細胞による骨吸収の阻害剤としての記載されている。国際公開ＷＯ−Ａ−９６／００５７４にはベンゾジアゼピンが、そして国際公開ＷＯ−Ａ−９６／００７３０にはフィブリノゲン受容体を阻害する化合物、特に窒素含有５員の環に結合したベンゾジアゼピンが、ビトロネクチン受容体の拮抗薬として記載されている。ドイツ国特許公開ＤＥ−Ａ−１９６５４４８３にはビトロネクチン受容体のチロシン誘導拮抗薬が記載されている。ドイツ国特許公開ＤＥ−Ａ−１９６２９８１６．４にはビトロネクチン受容体の拮抗薬としてのシクロアルキル誘導体が特許請求されている。さらなる研究から、Ｒ6により表わし得るカルボキシのα又はβ−位置に、複素環により置換されたアミン（−ＮＨ−Ｒ5）を含有する式（I）の誘導体がビトロネクチン受容体の拮抗薬として及び破骨細胞によって媒介される骨吸収の阻害剤として顕著な活性を示すことを示すことができた。
【００１０】
本発明の主題は、全ての異性体の形態の単独又はそれらの混合物としての次式（Ｉ）：
【化１０】
2003532732.tif 000010
［ここで、
Ｒ1はＲ3−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−又は単環式若しくは多環式系を表わし、環式系の各環は４〜１０個の芳香族又は非芳香族の環員よりなり、環又は環の少なくとも１個はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個の複素原子を含有し、また非置換であるか又はＲ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13から選ばれる基により置換されており、
Ｙは直接結合又は−ＮＲ2−を表わし、
Ａは単結合、−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）n−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）n−、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキレン−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−、−ＣＯ−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＣＯ2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−又は−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｓ（Ｏ）n−を表わし、これらの基は適当ならば両側でアルキレン基により置換されていてよく、
Ｂは単結合、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキレン、−ＣＲ2＝ＣＲ3−又は−Ｃ≡Ｃ−を表わし、これらの基は適当ならば両側でアルキレン基により置換されていてよく、
Ｄは単結合、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＯＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＨ（ＯＨ）−を表わし、これらの基は適当ならば両側でアルキレン基により置換されていてよく、
Ｅは単環式又は多環式系を表わし、各環はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる０〜４個の複素原子を含有する４〜１０個の芳香族又は非芳香族の環員よりなり、また非置換であるか又はＲ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13から選ばれる基により置換されており、
ＦはＤと同じ意味を有し、
Ｇは次式：
【化１１】
2003532732.tif 000011
（ここで、ｑは０又は１を表わす）
の基を表わし、
Ｒ2及びＲ3は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−（１個以上のハロゲン原子により置換されていてよい）、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−、−ＮＨ2、（Ｒ8Ｏ）Ｒ8ＮＲ7−、Ｒ8ＯＲ7−、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｒ7−、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−Ｒ7−、Ｒ8Ｒ8ＮＲ7−、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＮＲ8−Ｒ7−、Ｒ8Ｒ8ＮＣ（Ｏ）Ｒ7−、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−Ｒ7−、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｒ7−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ8）−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ8）−ＮＲ2−、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキルカルボニルオキシ−又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシカルボニル−を表わし、
Ｒ4はＨ、弗素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−を表わし、これらのアルキル残基は１個以上の弗素により置換されていてよく、
Ｒ5は単環式又は多環式系を表わし、各環は４〜１０個の芳香族又は非芳香族の環員よりなり、環又は環の少なくとも１個はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個の複素原子を含有し、また非置換であるか又はＲ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13から選ばれる基により置換されており、
Ｒ6は−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｓ）Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）nＲ9、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ9）n又はテトラゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール若しくはチアジアゾールのようなＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４個の複素原子を含有する４〜８員の複素環を表わし、
Ｒ7は直接結合又は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキレン−を表わし、
Ｒ8はＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−を表わし、これらのアルキル残基は１個以上の弗素により置換されていてよく、
Ｒ9はＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルオキシ−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ−、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシ−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシ−、ＮＨ2、モノ若しくはジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル）−アミノ−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ−、（Ｃ1〜Ｃ8）−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ−又は（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールアミノ−或いはＤ又はＬ−アミノ酸残基を表わし、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−（１個以上のハロゲン原子により置換されていてよい）、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−ＮＨ2、（Ｒ8Ｏ）Ｒ8ＮＲ7−、Ｒ8ＯＲ7−、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｒ7−、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−Ｒ7−、Ｒ8Ｒ2ＮＲ7−、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＮＲ2−Ｒ7−、Ｒ8Ｒ2ＮＣ（Ｏ）Ｒ7−、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−Ｒ7−、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｒ7−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、−ＮＯ2、Ｒ8ＳＯ2Ｒ7−、Ｒ8ＮＨＳＯ2Ｒ7−又はＲ8Ｒ2ＮＳＯ2Ｒ7−を表わし、
ｎは１又は２を表わす］
の化合物並びに製薬上許容できる付加塩にある。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物において数回見出される基、例えばＲ2基の全ては、互いに独立していて、同一であっても異なっていてもよい。
【００１２】
アルキル基は、線状又は分岐状で、飽和しており、又は一若しくは多置換していてよい。また、このことは、それらが置換基を持っているとき又はそれらが例えばアルコキシ、アルコキシカルボニル又はアラルキルのような基の中に含まれるときにも当てはまる。
【００１３】
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル基、これらの基の異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３，４−トリメチルヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル基を意味する。好ましい基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。
【００１４】
上記の１価の基に対応する２価のアルキレン基は、例えば、メチレン、エチレン、１，３−プロピレン、１，２−プロピレン（＝１−メチルエチレン）、２，３−ブチレン（１，２−ジメチルエチレン）、１，４−ブチレン又は１，６−ヘキシレン基である。
【００１５】
不飽和アルキル基は、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル、３−メチル−２−ブテニルのようなアルケニル基、又はエチニル、１−プロピニル若しくはプロパルギルのようなアルキニル基である。
【００１６】
不飽和の２価のアルキレン基とは、線状又は分岐状であり得るアルケニレン及びアルキニレン基を意味する。例えば、それはビニレン、プロペニレン、エチニレン又はプロピニレン基を意味する。
【００１７】
Ａが両側でアルキレン基により置換され得る基を表わすときは、それは、例えば−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキレン−ＣＯＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキレン−、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキレン−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキレン−に関する。
【００１８】
Ｂ又はＤが両側でアルキレン基により置換され得る基を表わすときは、それは、例えば−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−又は−ＣＲ2＝ＣＲ3−ＣＨ2−に関する。
【００１９】
シクロアルキル基は単環式、二環式又は三環式であることができる。それらは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロテトラデシル又はシクロオクタデシル基であって、適当ならば、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基により置換され得る。置換シクロアルキル基としては、４−メチルシクロヘキシル及び２，３−ジメチルシクロヘキシルが挙げられる。
【００２０】
ビシクロアルキル及びトリシクロアルキル基は、非置換であるか、或いは任意の位置で、例えば、１個以上のオキソ基及び（又は）１個以上の同一若しくは異なったアルキル基、例えばメチル若しくはイソプロピル（好ましくは、メチルである）により置換されていてよい。二又は三環式基の接合の結合手は分子の全ての位置にあることができる。この結合手は、架橋炭素原子に又はその他の炭素原子の一つに位置できる。また、この結合は、立体化学の観点から、例えばエキソ又はエンドの点から任意の位置を取ることができる。ビシクロアルキル又はトリシクロアルキル基の例としては、カンファニル、ボルニル、１−アダマンチル若しくは２−アダマンチルのようなアダマンチル、カラニル、エピイソボルニル、エピボルニル、ノルボルニル又はノルピナニルが挙げられる。
【００２１】
ハロゲンとは、弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。
【００２２】
用語（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールとは、
・複素環式（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール基（＝（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール）（ここで、環の炭素原子は窒素、酸素又は硫黄のような複素原子により置き換えられる）か、又は
・炭素環式（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール基
のいずれかを意味する。
炭素環式（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール基のうちでは、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルがあり、特に１−ナフチル、２−ナフチル及びフェニルが挙げられる。
【００２３】
逆に明示してなければ、アリール基、特にフェニル基は、非置換であるか、或いは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素及び臭素のようなハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオルメチル、メチレンジオキシ、シアノ、アミノカルボニル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル及びベンジルオキシから選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換され得る。一般に、多くて２個のニトロ基を本発明による式（Ｉ）の化合物に使用することができる。
【００２４】
一置換フェニルの場合には、置換基は、２、３又は４位置に、好ましくは３又は４位置に位置することができる。フェニルが二置換である場合には、置換基は、２，３又は２，４又は２，５又は２，６又は３，４又は３，５位置にあることができる。好ましくは、二置換フェニルでは、２個の置換基は３，４位置にある。このフェニルが三置換であるときは、位置は２，３，４又は２，３，５又は２，３，６又は２，４，５又は２，４，６又は３，４，５である。同様に、ナフチル基又はその他の基も任意の位置で置換でき、例えば１−ナフチル基では２−、３−、４−、５−、６−、７−及び８−位置で、２−ナフチル基では１−、３−、４−、５−、６−及び７−位置で置換できる。
【００２５】
また、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール基は、環の１、２、３又は４個の炭素原子が特に窒素、酸素及び硫黄よりなる群から選ばれる同一又は異なった複素原子により置き換えられた単環式又は多環式芳香族系を表わすことができる。複素環式（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール基（＝（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール）のうちでは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カルボリニル基、或いはまたこれらの基のベンゾ縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体も挙げることができる。複素環式系は、炭素環式系について上で述べた同じ置換基により置換できる。
【００２６】
Ｅの定義は、上で定義した炭素環式又は複素環式アリールを包含し、Ｒ1又はＲ5の定義も上記のような複素環式アリールを包含する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物に含まれる光学活性炭素原子は、互いに独立であって、Ｒ立体配置又はＳ立体配置を示すことができる。
式（Ｉ）の化合物は、純粋なエナンチオマー若しくは純粋なジアステレオマーの形又はエナンチオマーの混合物の形、例えばラセミ体若しくはジアステレオマーの混合物の形であり得る。
【００２８】
従って、本発明の主題は、純粋なエナンチオマー、これらのエナンチオマーの混合物、純粋なジアステレオマー及びこれらのジアステレオマーの混合物にある。
しかして、本発明は、式（Ｉ）の２種又は２種以上の立体異性体の混合物並びにこの混合物中のこれらの立体異性体の全ての比率よりなるものを包含する。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、適当ならば、Ｅ又はＺ異性体の形で存在できる。従って、本発明の主題は、純粋なＥ異性体、純粋なＺ異性体及び任意の比率のＥ／Ｚ異性体の混合物にある。
【００３０】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体の形態の全て、例えば、Ａ＝−ＮＨＣＯ−、Ｙ＝単結合及びＲ1＝Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−の式（Ｉ）により表わされる形態、アシルグアニジンが−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ2）−ＮＲ2Ｒ3の形で存在する形態に関し、また水素原子の異なった位置により相違するその他の全ての形態も考慮される。
【００３１】
Ｅ／Ｚ異性を含めてジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィーによって個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、慣用の方法、例えばキラル相クロマトグラフィー又は分割法によって２種のエナンチオマーに分離することができる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容できる塩類は、特に、薬理学的に使用できる塩類又は非毒性の塩類、或いは生理学的に使用できる塩類である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物がカルボキシル基のような酸性の基を含有するときは、それらは、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属の塩類、また生理学的に許容できる第四アンモニウムイオンにより形成された塩類、アンモニアや例えばトリエチルアミン、エタノールアミン若しくはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンのような生理学的に許容できる有機亜アミンのような塩基との付加塩である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物が塩基性の基を含有するときは、それらは、例えば塩酸、硫酸、燐酸、のような無機酸と又は例えば酢酸、トリフルオル酢酸、くえん酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸のような有機カルボン酸、メタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸と付加塩を形成することができる。
【００３５】
塩基性の基と酸性の基、例えばグアニジノ基とカルボン酸基を含有する式（Ｉ）の化合物は、双性イオン（ベタイン）の形で存在することができ、これも本発明に包含される。
【００３６】
帯電したアンモニウム基を含有する式（Ｉ）の化合物に含まれ得る生理学的に許容できるＱ-陰イオンは、好ましくは、有機若しくは無機の非毒性の生理学的に許容できる、特に薬理学的に許容できる酸の１価の陰イオン又は等価の多価の陰イオン、例えば、付加塩を形成するのに使用できる前記の酸の一つの陰イオン又は等価の陰イオンである。例えば、Ｑ-は、塩素、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオル酢酸、くえん酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる群の陰イオン（又は等価の陰イオン）であることができる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の塩類は、当業者に知られた標準的な方法、例えば、式（Ｉ）の化合物を無機若しくは有機酸若しくは塩基と溶液若しくは分散媒中で混合することによって又は別の塩から陽イオン若しくは陰イオン交換することによって得ることができる。
【００３８】
また、本発明は、その低い生理学的許容性のために薬剤として直接使用できないが式（Ｉ）の化合物においてその後の化学的修飾を実施するための中間体として又は生理学的に許容できる塩類を製造するための出発物質として使用できる式（Ｉ）の化合物の塩類の全てを包含する。
【００３９】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物の全て、例えば水和物、アルコールにより形成された溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の誘導体の全て、例えばエステル、プロドラッグ及びその他の生理学的に許容できる誘導体、並びに式（Ｉ）の化合物の代謝産物を包含する。
【００４０】
また、本発明の主題は、インビボで生理学的条件下で式（Ｉ）の化合物に転化することができる式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、即ち、改善された性質を所望の態様で得るために式（Ｉ）の化合物の化学的に変性された誘導体は当業者には周知である。
【００４１】
本発明で企図されるタイプのプロドラッグについて更なる情報を得るために、下記の書籍が挙げられる。フライシャー他、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｋｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ  １９（１９９６）１１５−１３０；Ｈ．バンドガード編「プロドラッグのデザイン」エルセビア、１９８５；Ｈ．バンドガード、Ｒｄｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １６（１９９１）４４３；ソウルニエ他、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４（１９９４）１９８５；サファジ他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓ．１０（１９９３）１３５０。式（Ｉ）の化合物の適切なプロドラッグのうちでは、好ましくは下記のプロドラッグが挙げられる。
・カルボン酸基、特にＲ6＝ＣＯＲ9基でＲ9がヒドロキシル基であるときのエステルの形のプロドラッグ。
・アシル化可能な窒素を含有する基、例えばアミノ基、特にグアニジンについてのアシル及びカルバメートの形のプロドラッグ。
【００４２】
アシル化された又はカルバメートの形のプロドラッグにおいては、窒素原子上に位置した水素原子は、１回以上、例えば２回アシル又はカルバメート基により置き換えられる。好ましいアシル又はカルバメート基のうちで、Ｒ14ＣＯ−、Ｒ15ＯＣＯ−基（ここで、Ｒ14は水素又は（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール基（アリール部分の１〜５個の炭素原子はＮ、Ｏ又はＳのような複素原子により置き換えることができる）又は（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル基（アリール部分の１〜５個の炭素原子はＮ、Ｏ又はＳのような複素原子により置き換えることができる）であり、Ｒ15は水素を除いてＲ14と同じ意味を有する）が挙げられる。
【００４３】
本発明の更に特定の主題は、Ｇが次式：
−ＣＨ（ＮＨＲ5）−ＣＯ2Ｈ
（ここで、Ｒ5は上で定義した通りである）
の基を表わす上で定義した式（Ｉ）の化合物にある。
【００４４】
本発明の特定の主題は、Ｒ5が次式：
【化１２】
2003532732.tif 000012
の基から選ばれる複素環（これらの複素環はＲ10、Ｒ11、Ｒ12又はＲ13により置換されているか又は非置換である）である式（Ｉ）の化合物にある。
【００４５】
本発明の更に特定の主題は、
・Ｙが単結合又はＮＨであり、
・Ｒ1が上で定義した通りであり、
・Ａが単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｓ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｓ）−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｓ）−Ｓ−、−ＮＨＳＯ−ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳ（Ｏ）−、−シクロヘキシレン−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−フェニレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＰｈＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＳＯ2−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｐｈ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｐｈ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＨ2−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−、−ＮＨＣＯ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2−ＮＨＣＯ−ＣＨ2−を表わし、
・Ｂは単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし、
・Ｄは単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＳＯ2−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＯＨ）−を表わし、
・Ｅは上で定義した通りのＲ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13基により置換された又は非置換のフェニルであり、
・ＦはＤと同じ意味を有し、
・Ｇは−ＣＨ（ＮＨＲ5）−ＣＯＯＨ基（ここで、Ｒ5は上で定義した通りである）を表わす
上で定義した式（Ｉ）の化合物にある。
【００４６】
本発明の特定の主題は、次式（Ｉａ）：
【化１３】
2003532732.tif 000013
（ここで、Ｄ’は酸素原子又は単結合を表わし、Ｆ’は−ＣＨ2−又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−基を表わし、Ｒ1及びＲ2は上で定義した通りであり、ｐは１〜８に等しい）
にある。
【００４７】
本発明の特定の主題は、次式（Ｉｂ）：
【化１４】
2003532732.tif 000014
（ここで、Ｄ’は酸素原子又は単結合を表わし、Ｆ’は−ＣＨ2−又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−基を表わし、Ｒ1及びＲ2は請求項１〜４のいずれかに記載の通りであり、ｐは１〜８に等しい）
にある。
【００４８】
また、本発明の特定の主題は、Ｄ’が酸素原子を表わし、ｐが２〜４であり、Ｆ’が−ＣＨ2−基である上で定義した式（Ｉａ）の化合物にある。
【００４９】
本発明の特定の主題は、Ｄ’が単結合を表わし、ｐが２〜５であり、Ｆ’が−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−基である上で定義した式（Ｉａ）の化合物にある。
【００５０】
本発明の更に特定の主題は、Ｒ1が下記の基：
【化１５】
2003532732.tif 000015
から選ばれる複素環である式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物にある。
【００５１】
本発明の特定の主題は、Ｒ1が次式：
【化１６】
2003532732.tif 000016
（ここで、Ｒ2及びＲ11は上で定義した通りである）
の基を表わす上で定義した式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物にある。
【００５２】
本発明の全く特定の主題は、Ｒ5が、フェニル、ベンジル、塩素、臭素、弗素、ニトロ、カルボキシ、メチルオキシカルボニル、フェニルアミノスルホニル、メチルフェニルアミノスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル（１個以上の塩素、臭素又は弗素原子により置換されていてよい）、例えばトリフルオルメチルから選ばれる１個以上の基により置換された上記の複素環を表わす上で定義した式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物にある。
【００５３】
本発明の全く特定の主題は、Ｒ5が塩素、臭素及び弗素から選ばれる１個以上のハロゲン原子により置換された上記の複素環を表わす上で定義した式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物にある。
【００５４】
また、本発明の主題は、化合物名が下記の通りである上で定義した式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物にある。
・Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−［５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−［５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５−ブロム−７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン、
・Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン、
・Ｎ−（７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（６−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（７−クロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（６−クロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５−クロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（ナフト［２，３−ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｎ−（５−フェニル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（６−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［５−（トリフルオルメチル）−２−ベンゾオキサゾリル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［５−（トリフルオルメチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（６，７−ジフルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５，７−ジクロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５，７−ジクロル−６−メチル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−［５−［（フェニルアミノ）スルホニル］−２−ベンゾオキサゾリル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−［５−［（Ｎ−メチルフェニルアミノ）スルホニル］−２−ベンゾオキサゾリル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（６−クロル−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（７−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（４−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（６−エチルスルホニル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（４，５，６，７−テトラフルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（４−メチル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（６−ヒドロキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、
・Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン、
・Ｎ−（７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン、
・Ｎ−（７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（５−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン。
【００５５】
また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物の製造方法にある。この化合物は、一般に、集中合成中に、式（Ｉ）の化合物の逆合成によって誘導できる２種以上の断片をカップリングさせることによって製造することができる。それぞれの合成段階中に望まない又は二次的な反応を導く官能基を避けるために、式（Ｉ）の化合物の合成中に、その後に所望の官能基に転化される先駆物質の形で官能基を導入すること又は当業者に知られた合成に好適な保護基計画（グリーン著、「有機合成におけるウッツの保護基」、ウイリー社、１９９１）を実行することによってこれらの官能基を一時的にブロックすることが有益であり又は必要であろう。
【００５６】
従って、式（Ｉ）の化合物は、ルイス酸の存在下に次式（II）：
【化１７】
2003532732.tif 000017
（ここで、Ｒ1、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ4、Ｒ6及びｑは式（Ｉ）について記載の通りであり、適当ならば、官能基は先駆物質の形又は保護された形である）
のカルボン酸又はカルボン酸誘導体を次式：
Ｒ5−Ｈａｌ    又は    Ｒ5−ＳＭｅ
（ここで、Ｒ5は式（Ｉ）において記載の通りであり、Ｈａｌはハロゲンを表わし、適当ならば官能基は先駆物質の形又は保護された形である）
の複素環とカップリングさせ、次いで先駆物質の形又は保護された形で存在し得る官能基を式（Ｉ）の化合物中に存在する基に転化することによって製造することができる。
【００５７】
ハロゲン化誘導体（Ｒ5−Ｈａｌ）を反応させるときは、この反応は好ましくはピリジン又はトルエン中で還流下に実施される。
Ｒ5−Ｓｍｅのようなチオアルキル化誘導体を反応させるときは、この反応はＨｇＣｌ2又はＨｇ（ＯＡｃ）2の存在下に還流下に実施される。
【００５８】
Ｒ5がベンゾイミダゾールを表わすときは、この製造は、次のように実施される。ニトロ基によりα−位置が置換されたイソチオシアン酸アリールを立体障害塩基の存在下に反応させて中間体チオ尿素を得、次いでニトロ基を還元し、最後にＨｇＣｌ2又はＨｇ（ＯＡｃ）2の存在下に環化を実施する。
【００５９】
Ｒ5がベンゾチアゾールを表わすときは、この製造は次のように実施される。適当に置換されたイソチオシアン酸アリールを立体障害塩基の存在下に反応させて中間体チオ尿素を得、次いでＳＯ2Ｃｌ2の存在下に環化を実施する。
【００６０】
別法として、Ｒ5の導入は、下記の反応式：
【化１８】
2003532732.tif 000018
（ここで、Ｒ’1はＲ1について定義したような化合物、例えば上で定義したようなＲ2Ｒ3−Ｃ（＝ＮＲ2）−又は複素環に相当する）
に従ってＲ’1の導入の前に実施することができる。
別法として、Ｒ5の導入は、後記の実施例に示すように方法の種々の段階で実施することができる。
【００６１】
式（IV）のＣＯＸ基は、好ましくはカルボン酸基又はカルボン酸の活性化された基である。Ｘは、例えば、ヒドロキシル、ハロゲン、特に塩素若しくは臭素、アルコキシ、好ましくはメトキシ若しくはエトキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ、ペンタフルオルフェニルオキシ、フェニルチオ、メチルチオ、２−ピリジルチオ、又は水素原子、特に窒素原子により結合した含窒素複素環、例えば１−イミダゾリルである。また、Ｘは例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又はトリルスルホニルオキシであり、活性化された酸誘導体は混合無水物であることができる。
【００６２】
Ｘがヒドロキシルであるならば、従って式（Ｒ1−ＮＨ2）のグアニジンが式（IV）のカルボン酸と反応するならば、カルボン酸がまず活性化される。
この活性化は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）又はテトラフルオロ硼酸Ｏ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ、ケーニッヒ他、Ｐｒｏｃ．２１ｓｔ  Ｅｕｒｏｐ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｍｐ．１９９０（Ｅｄｓ  ギラルト、アンドリュー）エスコム、ライデン、１９９１、ｐ．２４３）或いはペプチド合成において慣用されているその他の活性化剤によって実施することができる。
【００６３】
式（Ｒ’1−ＮＨ2）の遊離のグアニジンと同様に、グアニジンの塩も式（IV）又は（Ｖ）の化合物との反応に使用することができ、この遊離のグアニジンは現場で又は塩基を使用して別個の段階で形成される。
【００６４】
式（IV）のカルボン酸の活性化された誘導体と式（Ｒ’1−ＮＨ2）のグアニジン（又は誘導体）との反応は、好ましくは、それ自体知られた態様でプロトン性又は非プロトン性であるが不活性の有機溶媒中で実施される。この場合には、メタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような溶媒が、０℃からこれらの溶媒の還流温度までの温度で使用され、特にメチル又はエチルエステル（Ｘがメトキシ又はエトキシである）とグアニジンとの反応中はそうである。
【００６５】
ＣＯＸ型化合物と遊離のグアニジンとの反応は、ジメチルホルムアミド、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジオキサンのような不活性非プロトン性溶媒中で、適当ならば、例えばカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドのような塩基又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基を添加することによって有利に実施される。しかし、式（IV）の化合物と式（Ｒ’1−ＮＨ2）のグアニジンとの反応においては、例えば水酸化ナトリウムのような塩基を使用して、水も溶媒として使用することができる。
【００６６】
Ｘが塩素であるならば、反応は、好ましくは、酸捕捉剤、例えば塩基又は過剰のグアニジン（又は誘導体）を添加することによって実施される。次いで、反応混合物は処理され、所望ならば反応生成物は当業者に知られた方法に従って精製される。
【００６７】
式（IV）の化合物及び式（Ｒ’1−ＮＨ2）の化合物から得られた化合物中に場合により存在する保護基は、次いで標準的な方法により除去される。例えば、
ｔ−ブチルエステル基はトリフルオル酢酸で処理することによってカルボン酸に転化され、ベンジル基は水素化によって除去され、又はフルオレニルメトキシカルボニル基は第二アミンの存在下に除去され、その他の反応、例えばアシル化反応は標準的な方法を使用して実施される。必要ならば、生理学的に許容できる塩類への転化は当業者に知られた方法によって実施される。
【００６８】
式（II）又は（IV）の出発物質は、文献に記載された方法に従って製造でき、又は類似の方法により得ることができる。式（II）の化合物の製造は、後記の化学式により例示されるが、本発明はこれらの合成又は出発物質に限定されるものではない。当業者にとっては、本発明に従う式（II）のその他の化合物の製造のためにここに記載する合成に何らかの変更を加えることは大して困難なことではない。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は薬理学的活性を有する化合物であり、従って例えば骨の疾病、腫瘍の病気及び心臓血管の障害の治療又は予防における薬剤として用いることができる。
【００７０】
従って、本発明の主題は、薬剤として用いるための式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上許容できる塩類及び／又はそれらのプロドラッグにある。
【００７１】
式（I）の化合物並びにそれらの生理学上許容できる塩類及びそれらのプロドラッグは、動物、好ましくは哺乳類、特に人間に、治療又は予防用の薬剤として投与することができる。
これらは、それら単独で若しくは式（I）の１種以上の別の化合物との混合物状で、又は製薬製剤（製薬組成物）の形で、投与することができる。前記製薬製剤は、活性成分としての有効量の式（I）の少なくとも１種の化合物及び／又はその生理学上許容できる塩類及び／又はそのプロドラッグ並びに慣用の製薬上不活性な担体及び／又は添加剤を含有する、腸内又は非経口投与を可能にするものである。
【００７２】
活性成分としての有効量の式（I）の少なくとも１種の化合物及び／又はその生理学上許容できる塩類及び／又はそのプロドラッグ並びに慣用の製薬上不活性な担体及び／又は添加剤を含有する、本発明に従う製薬組成物は、腸内又は非経口投与を可能にする。
【００７３】
従って、本発明の主題は、上で定義した式（Ｉ）の化合物と１種以上の賦形剤を含有する製薬組成物にある。
【００７４】
これら薬剤は、例えばピル、錠剤、被覆錠剤、フィルム包装錠剤、顆粒、ゼラチンカプセル及びソフトカプセル、溶液、シロップ剤、乳剤、懸濁液又はエアロゾル混合物の形で経口投与することができる。
しかしながら、直腸経路で例えば坐薬の形で、又は非経口で例えば注射溶液若しくは点滴、マイクロカプセル若しくは植込み剤（体内埋植剤）の形で、又は皮膚経路で例えば軟膏、溶液、顔料若しくは着色剤の形で、皮膚経路でパッチの形で、又はその他の経路で例えばエアロゾル若しくは鼻スプレーの形で、投与を行なうこともできる。
【００７５】
本発明に従う製薬組成物は、それ自体周知の方法に従って調製され、式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上許容できる塩類及び／又はそれらのプロドラッグに、製薬上不活性な有機又は無機担体が添加される。ピル、錠剤、被覆錠剤及びハードゼラチンカプセルの製造のためには、例えばラクトース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を用いることができる。ソフトゼラチンカプセル又は坐薬用の好適な担体は、例えば脂肪、ワックス、半固体状及び液状ポリオール、天然又は変性油等である。溶液（例えば注射用溶液）、乳剤又はシロップ剤の製造のための好適なビヒクルは、例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル又は植込み剤用の好適な担体は、例えばグリオキシル酸と乳酸とのコポリマーである。製薬組成物は通常、式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上許容できる塩を０．５〜９０重量％含有する。
【００７６】
活性成分及び担体に加えて、製薬製剤には、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存料、甘味料、着色料、風味剤若しくは芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝剤及び溶剤若しくは可溶化剤又は遅延放出効果を得るための添加剤、並びに浸透圧を変えるための塩類、コーティング剤、又は酸化防止剤のような添加剤を含有させることができる。
【００７７】
また、これらには２種以上の式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上許容できる塩類及び／又はそれらのプロドラッグを含有させることもできる。さらに、少なくとも１種の式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上許容できる塩類及び／又はそれらのプロドラッグに加えて、それらに治療又は予防用途のために使用できる１種以上のその他の活性成分を含有させることもできる。
【００７８】
製薬製剤（製薬組成物）には、式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上許容できる塩類及び／又はそれらのプロドラッグを０．２〜５００ｍｇ含有させるのが一般的であり、１〜２００ｍｇ含有させるのが好ましい。
【００７９】
式（I）の化合物は全く特定的にはビトロネクチン受容体の拮抗薬であり、従って例えば破骨細胞が骨表面に付着するのを阻害し、従って破骨細胞による骨吸収を阻害することができる。
式（I）の化合物の作用は、例えば、ビトロネクチン受容体を含有する細胞に対するビトロネクチンの結合の阻害を決定する試験において、示すことができる。この試験についてのさらなる詳細は後に与える。
【００８０】
ビトロネクチン受容体の拮抗薬としての式（I）の化合物及びそれらの生理学上許容できる塩類及びそれらのプロドラッグは、細胞−細胞若しくは細胞−基質相互作用の過程におけるビトロネクチン受容体とそれらのリガンドとの間の相互作用に結び付く疾病又はこのタイプの相互作用の阻害によって影響を受け得る疾病の治療及び予防に、或いはこのタイプの相互作用の阻害が望まれる場合の緩和又は治療に、一般的に好適である。最初に説明したように、かかる相互作用は骨吸収、血管形成又は血管平滑筋細胞の増殖において重要な役割を果たす。
【００８１】
治療及び予防のために本発明に従う式（I）の化合物を必要とする骨の疾病は、特に骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨減少症（例えば骨性転移によって引き起こされるもの）、歯の障害、例えば歯周炎、上皮小体機能亢進症、リウマチ性動脈炎における関節周囲の腐蝕及びパジェット病である。さらに、式（I）の化合物は、グルココルチコイドによる治療、ステロイド若しくはコルチコステロイド摂取に関連した療法又は男性若しくは女性ホルモンの欠乏によって引き起こされる骨障害を緩和、予防又は治療するために用いることができる。これらのすべての障害は、骨の損失によって特徴付けられ、これは、骨形成と骨破壊との間の均衡の欠如に基づくものであり、破骨細胞による骨吸収を阻害することによって有利に影響を及ぼすことができる。この破骨細胞によって媒介される骨吸収の阻害剤としての用途に加えて、式（I）の化合物及びそれらの生理学上許容できる塩類及びそれらのプロドラッグは、腫瘍成長及び癌転移の阻害剤として、炎症性の障害の治療に、動脈硬化症若しくは再狭窄のような心臓血管障害の治療若しくは予防用に、又は腎症若しくは例えば糖尿病性網膜症のような網膜症の治療若しくは予防用にも用いられる。
【００８２】
本発明に従う化合物は、トリペプチド配列ＲＧＤ（αVβ1、αVβ5、αIIbβ3）を介してそれらのリガンドと相互作用する別のインテグリンに対する活性をも有することができ、このことが本発明に従う化合物にこれらの受容体に関連した病状を処置するために薬理学的に用いることができる特性を与える。
【００８３】
従って、インテグリンに対するこの活性は、前記した疾病又はDermot Cox's Review DNSP、8(4)、1995年５月、197〜205（必要ならばこの文献の内容を参照されたい）に挙げられた疾病のような数多くの疾病の予防又は治療に式（I）の化合物を用いさせる。
【００８４】
従って、本発明の更に特定の主題は、ビトロネクチン受容体に対して拮抗活性を持つ薬剤としての上で定義した式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグにある。
【００８５】
本発明の更に特定の主題は、骨吸収に対して阻害活性を持ち又は骨粗鬆症の治療若しくは予防のための薬剤としての上で定義した式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグにある。
【００８６】
本発明の更に特定の主題は、腫瘍の成長又は癌の転移に対して阻害活性を持つ薬剤としての上で定義した式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグにある。
【００８７】
本発明の更に特定の主題は、抗炎症活性を持ち又は心臓血管障害、狭窄の再発、動脈硬化症、ネフロパシー若しくは網膜症の治療若しくは予防のための薬剤としての上で定義した式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグにある。
【００８８】
また、本発明の主題は、上で定義した式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグの骨粗鬆症の治療若しくは予防を意図した薬剤の製造への使用にある。
【００８９】
本発明の主題は、上で定義した式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグの腫瘍の成長又は癌の転移を阻害させるための薬剤の製造への使用にある。
【００９０】
本発明の主題は、上で定義した式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグの炎症性障害、心臓血管障害、狭窄の再発、動脈硬化症、ネフロパシー又は網膜症の予防又は治療のための薬剤の製造への使用にある。
【００９１】
式（I）の化合物を用いるとき、その薬量は広い範囲内で変えることができ、処置されるべき人に応じて設定されなければならない。この薬量は、例えば、用いる化合物や、処置されるべき病気の性状及び重さ、病気が重症か慢性か、又は予防を行うのか治療を行うのかということ等に依存する。
【００９２】
経口投与の場合、１日の薬量は、一般的には０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲、特に０．１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲にする。例えば、体重７５ｋｇの成人に対しては、１日の薬量を約０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇにすることを想定することができる。
【００９３】
静脈内経路による投与の場合、１日の薬量はほぼ０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇにする。
【００９４】
１日の薬量は、特に多量の活性成分を投与する場合には、数回、例えば２、３又は４回に分けて投与することができる。個々の挙動に応じて、適宜に薬量を多くしたり少なくしたりすることが必要なことがある。
【００９５】
薬剤としての用途の他に、式（I）の化合物はまた、別の活性成分を特異的態様でターゲットに輸送するためにこの別の活性成分のためのビヒクル又はキャリヤーとしても用いられる（標的薬剤：Targeted Drug Delivery、R. C. Juliano、Handbook of Experimental Pharmacology、第100巻、G. V. R. Bornら編集、Springer Verlagを参照されたい）。輸送することができる活性成分は、特に、前記の病気の治療又は予防のために用いられるものである。
【００９６】
式（I）の化合物及びそれらの塩類は、また診断剤として、例えばインビトロでの方法のための診断剤として、或いはビトロネクチン受容体を阻害し又は細胞−細胞若しくは細胞−基質相互作用に影響を及ぼすことが望まれる生化学的研究における助剤として、用いることができる。これらはさらに、式（I）の化合物から例えば基又は官能基の変性又は導入によって得ることができるその他の化合物、特にその他の活性成分を調製するための中間体としても用いることができる。
【００９７】
実施例
化合物は、質量分光測定法（ＭＳ）、赤外（ＩＲ）及び（又は）ＮＭＲスペクトルにより同定した。化合物は、例えば酢酸又はトリフルオル酢酸を含有する溶離剤を使用してクロマトグラフィーにより精製し、次いで乾燥し或いは合成の最後段階中に例えばトリフルオル酢酸をｔ−ブチル保護基の脱離のために使用したので、生成物をどのように乾燥したかによって、溶離剤又は最後の合成段階から生じる酸を時には含有し、従って、使用した酸の塩の形で、例えば酢酸又はトリフルオル酢酸の塩の形で部分的に又は完全に見出される。それらは大なり小なり水和していてよい。
【００９８】
ＮＭＲ分析は、環状アシルグアニジン基を含有する本発明の化合物が、次式：
【化１９】
2003532732.tif 000019
の形と比べて、主として次式：
【化２０】
2003532732.tif 000020
の形であることを示す。
【００９９】
随意に使用した化学的略号／名称
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオル酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロルペルオキシ安息香酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム担持炭
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＳｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＭＳＢｒ：ブロムトリメチルシラン
ＴＭＳＩ：トリメチルシランヨージド
ＩＲ：赤外線
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＭＳ：質量スペクトル
ＰＥＳ：陽モードエレクトロスプレー
ｓｈ：肩
Ｓ：強
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑｕｒｄ：クワドラプレット
ｑｕｉｎｔ：クインタプレット
ｂ：広い
ｍ：マルチプレット
Ｊ：カップリング定数
Ｒｆ：保持係数（クロマトグラフィー）
【０１００】
【化２１】
2003532732.tif 000021
【０１０１】
例１：Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン
【０１０２】
エチルＯ−（４−オキソペンチル）−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−チロシネート（１−２）
エチルＮ−Ｚ−Ｌ−チロシネート１−１（３ｇ、９ミリモル）、炭酸カリウム（３ｇ）、沃化カリウム（触媒量）及び２−（３−ブロムプロピル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン（３．８ｇ、１８ミリモル）を３０ｍｌのＴＨＦ及び３０ｍｌのＤＭＦに溶解してなる混合物を２時間加熱還流する。減圧下に濃縮した後、残留物をＡｃＯＥｔ／Ｈ2Ｏ混合物で溶解し、次いでデカンテーションし、乾燥し、有機相を減圧下に濃縮する。３．８ｇの粗生成物をケタールの形で得た。粗生成物に５０ｍｌのアセトン及び１００ｍｇのＰＴＳＡを添加し、反応媒体を１時間加熱還流し、次いで減圧下に蒸発させる。残留物を１ＮのＨ2Ｏ／ＡｃＯＥｔ／ＮａＯＨ混合物で溶解し、次いでデカンテーションし、有機相を水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下に濃縮して３．２ｇの所期の化合物１−２を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
−ＮＨ  ３４３６ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ  １７１６ｃｍ-1；芳香族＋アミド  １６１２、１５８０、１５１２ｃｍ-1
【０１０３】
エチルＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｏ−［３−（１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシネート（１−３）
化合物１−２（１．２８ｇ、３ミリモル）、２−アミノ−３−ピリジンカルボキサアルデヒド（３６６ｍｇ）及びＬ−プロリン（１７０ｍｇ、１．５ミリモル）を１００ｍｌのエタノールに溶解してなる混合物を４時間加熱還流し、次いで粗生成物が得られるまで減圧下に濃縮し、これをクロマトグラフィーし、シクロヘキサン中ＡｃＯＥｔの５０〜１００％の濃度勾配で溶離することによって精製する。２３０ｍｇの化合物１−３を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
−ＮＨ  ３４３０ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ  １７２０ｃｍ-1；複素環＋芳香族＋アミドII  １６１０、１５８２、１５５８、１５１２、１５００ｃｍ-1
【０１０４】
エチルＯ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシネート（１−４）
ナフチリジン１−３（９２０ｍｇ）を酢酸エチル（８０ｍｌ）中でＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の存在下に１．８バールの圧力下で水素化し、次いで終夜撹拌する。反応媒体をろ過し、次いで減圧下に蒸発させる。６００ｍｇの所期の化合物１−４を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
−ＮＨ／ＮＨ2  ３４３８、３３８９ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ  １７３０ｃｍ-1；複素環＋芳香族  １６５８、１６１１、１５９９、１５８７、１５１２ｃｍ-1
【０１０５】
エチルＮ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシネート（１−５）
化合物１−４（７６ｍｇ、０．２ミリモル）、５−フルオル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール（３６ｍｇ）を３ｍｌのピリジンに溶解してなる混合物を３時間撹拌し、次いで減圧下に蒸発させ、クロマトグラフィーし、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１００／０→０／１００）よりなる混合物で溶離することによって精製する。１１５ｍｇの化合物１−５を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
−ＮＨ  ３４４０、３３９６ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ  １７３５ｃｍ-1；複素環＋芳香族  １５９９、１５８８、１５１２、１４９８ｃｍ-1
【０１０６】
Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン（１−６）
化合物８５ｍｇ、０．１５ミリモルを５ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液に１５ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液（０．３ミリモル）を添加し、次いで周囲温度で３時間撹拌する。次いで、酢酸を添加し、次いで減圧下に蒸発させる。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ混合物中で可溶化し、イソプロピルエーテル中に注ぐ。結晶化が観察されるので、固体をろ過して７０ｍｇの所期の化合物１−６を得た。
ＲＦ＝０．１０（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１）
Ｍｐ＝１１５℃
ＩＲ（ヌジョール）
ＯＨ／ＮＨ領域の吸収；Ｃ＝Ｏ  １６６７ｃｍ-1；複素環＋芳香族  １６０５、１５０８、１４９３ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．７４（ｍ）；２．００（ｍ）；２．５８（ｔ）；２．５９（ｔ）；２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１０−１３．５）；３．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．５−１３．５）；３．２３（ｍ）；３．８９（ｔ、Ｊ＝６．５）；４．２１（ｍ）；５．４１（ＪAB＝１６．５）；６．２７（ｄ、Ｊ＝７）；６．３２（ｔ、Ｊ＝２．５）；６．７３−７．１１（ＡＡ’ＢＢ’）；７．０２（ｄ、Ｊ＝７）；７．１６（ｍ）；７．２７（ｍ）；７．３３；１２．９９（ｌ）
ＭＳ  ５１４Ｄａ＝ＭＨ+
【０１０７】
【化２２】
2003532732.tif 000022
【０１０８】
例２：Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン
【０１０９】
エチルＮ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシネート（２−１）
化合物１−４（１５０ｍｇ、０．４ミリモル）及び２−フルオルベンゾチアゾール（７５ｍｇ、０．５ミリモル）を３ｍｌのピリジンに溶解してなる混合物を周囲温度で撹拌し、次いで１５分間加熱還流し、次いで減圧下に蒸発させ、クロマトグラフィーし、ＡｃＯＥｔ／ＣＨ2Ｃｌ2混合物５０／５０で溶離することによって精製して９０ｍｇの所期の化合物２−１を得た。
ＩＲ（ヌジョール）
ＯＨ／ＮＨ領域の吸収；Ｃ＝Ｏ  １７３８ｃｍ-1；共役系＋芳香族  １５９８、１５６０、５３２、１５０６ｃｍ-1
【０１１０】
Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン（２−２）
前記の化合物１−６についてした操作を実施するが、ただし０．１５ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液（０．３ミリモル）及び８０ｍｇの化合物２−１（０．１５５ミリモル）を５ｍｌのエタノールに溶解したものより出発する。
Ｒｆ＝０．２８（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１）
ＩＲ（ヌジョール）
ＯＨ／ＮＨ領域の吸収；Ｃ＝Ｏ  １６７０ｃｍ-1；複素環＋芳香族  １６２８、１６０７、１５９８、１５６８、１５４２、１５１２ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．７３（ｍ）；１．９６（ｍ）；２．５４（ｍ）；２．５８（ｍ）；２．９３（ｄｄ）；３．２０（遮蔽）；３．２２（ｂ）；３．８７（ｔ）；４．１３（ｂｑ）；６．２５（ｄ）；６．３０（ｂ）；６．７２（ｄ）；６．９６（ｔ）；６．９９（ｄ）；７．０６（ｄ）；７．１７（ｔ）；７．３４（ｄ）；７．６０（ｄ）；７．６２（ｄ）；１２．４（拡がり）
【０１１１】
【化２３】
2003532732.tif 000023
【０１１２】
例３：Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン
【０１１３】
エチルＮ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシネート（３−１）
化合物１−４（１２０ｍｇ、０．３ミリモル）、２−メチルチオベンゾオキサゾール（０．５ｍｌ）及び３０ｍｇの二塩化メルクリルよりなる混合物を１４０℃で３時間加熱し、次いで減圧下に蒸発させ、クロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2中ＡｃＯＥｔの濃度勾配（０→１００）で溶離することによって精製して５５ｍｇの所期の化合物３−１を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
−ＮＨ  ３４２４ｃｍ-1（Ｍａｘ）；Ｃ＝Ｏ  １７３５ｃｍ-1；共役系＋芳香族  １６４４、１５９９、１５８３、１５１２ｃｍ-1
【０１１４】
Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン（３−２）
上記の化合物１−６についてした操作を実施するが、ただし２ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液（０．２ミリモル）及び４５ｍｇの化合物３−１（０．０９ミリモル）を８ｍｌのエタノールに溶解したものより出発する。
Ｒｆ＝０．３３（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１）
ＩＲ（ヌジョール）
ＯＨ／ＮＨ領域の吸収  ３４２２ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ  １７００、１６７２ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ及びＣ＝Ｎ  １６４２ｃｍ-1；共役系＋芳香族  １５８１、１５６１、１５０８ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．７３（ｍ）；１．９６（ｍ）；２．５５（ｍ）；２．５８（ｍ）；２．９５（ｄｄ）；３．１９（ｍ）；３．２１（ｄｄ）；３．８６（ｔ）；３．９４（ｍ）；６．３０（ｂ）；６．２５（ｄ）；７．０１（ｄ）；６．７０（ｄ）−７．０４（ｄ）；７．０６；６．９２（ｔ）−７．０７（遮蔽）−７．２０（ｄ）−７．２７（ｄ）
ＭＳ  ４７３+＝［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１５】
【化２４】
2003532732.tif 000024
【０１１６】
例４ａ：Ｎ−［５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
【０１１７】
（１，１−ジメチルエチル）Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−チロシネート（４−２）
チロシン４−１（５ｇ、２１ミリモル）を１００ｍｌのＤＭＦに溶解してなる溶液にカリウムｔ−ブチラート（３．３６ｇ、３０ミリモル）を添加し、次いで水＋氷浴中で冷却しながら３０分間攪拌し、次いでブロムエステル（４−ブロムブタン酸エチル）（３．６ｍｌ、２５ミリモル）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解してなる溶液を添加する。反応媒体を周囲温度で終夜撹拌し、次いで減圧下に蒸発させ、乾燥抽出物を水／酢酸エチル混合物で溶解させ、デカンテーションし、有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発させ、次いでクロマトグラフィーし、ヘプタン／酢酸エチルの勾配（１００／０→０／１００）で溶離することによって精製する。５．２ｇの所期の化合物４−２を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＮＨ2  ３３８４ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ  １７２７ｃｍ-1；芳香族  １６１２、１５８２、１５１２ｃｍ-1
【０１１８】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−［［（２−アミノ−４−メトキシフェニル）アミノ］チオキソメチル］−Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−チロシネート（４−３ａ）
アミノエステル４−２（３５０ｍｇ、１ミリモル）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解したものをイソチオシアン酸４−メトキシ−２−ニトロフェニル（２１０ｍｇ、１ミリモル）と混合し、次いで周囲温度で１時間撹拌し、減圧下に蒸発させ、次いでＳｎＣｌ2（３８０ｍｇ、次いで１９０ｍｇ、３ミリモル）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解したものを添加し、周囲温度で４時間撹拌する。減圧下に蒸発させ、水／ＮａＨＣＯ3／ＡｃＯＥｔ混合物で溶解させ、デカンテーションし、有機相を乾燥し、減圧下に蒸発させた後、５３０ｍｇの粗生成物を得た。
【０１１９】
（１，１−ジメチルエチル）Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｎ−［５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｌ−チロシネート（４−４ａ）
アミノチオ尿素４−３ａ（５３０ｍｇ、１ミリモル）を３０ｍｌのＤＭＦ及び３ｍｌのＴＥＡに溶解したものに５００ｍｇのＨｇＣｌ2を添加し、次いで周囲温度で２時間撹拌し、減圧下に蒸発させ、水／ＮａＨＣＯ3／ＡｃＯＥｔ混合物で溶解させる。有機相をデカンテーションし、乾燥し、減圧下に蒸発乾燥させる。残留物をクロマトグラフィーし、ヘプタン／ＡｃＯＥｔの濃度勾配（１００／０→５０／５０）で溶離して精製する。４３０ｍｇの粗生成物４−４ａを得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｃ＝Ｏ  １７２７ｃｍ-1；共役系＋芳香族  １６５８、１６１０、１５９６、１５１３、１４９１ｃｍ-1
【０１２０】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−［５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシネート（４−５ａ）
エステル４−４ａ（１００ｍｇ）を７ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解してなる溶液に１００ｍｇの２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンを添加し、次いで周囲温度で３時間撹拌し、減圧下に蒸発させ、次いでクロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／水／ＡｃＯＨ混合物９０／１０／１／１で溶離することによって精製する。２９ｍｇの所期の化合物４−５ａを得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＯＨ／ＮＨ領域の吸収；Ｃ＝Ｏ  １７３０、１７１２ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ及びＣ＝Ｎ  １６８７、１６６４ｃｍ-1；共役系＋芳香族  １６３８、１６１２、１６０３、１５７８、１５３９、１５１１ｃｍ-1
【０１２１】
Ｎ−［５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン（４−６ａ）
２５ｍｇのエステル４−５ａを５ｍｌのジクロルメタンに溶解したものに２ｍｌのトリフルオル酢酸を添加し、次いで周囲温度で３時間撹拌し、次いでトルエンを添加する。減圧下に蒸発させ、ジクロルメタンで溶解させ、Ｅｔ2Ｏ／ペンタン混合物を添加することにより結晶化させた後、１１ｍｇの化合物４−６ａを得た。
Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／水９０／１０／１／１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８４（ｍ）ＣＨ2；１．９６（ｍ）ＣＨ2；２．５２（遮蔽）ＣＨ2；２．９５（ｍ）、３．１５（ｍ）ＣＨ2  ＡＢ；３．３４（ｂｓ）２×ＣＨ2；３．７２（ｓ）ＯＣＨ3；３．９４（ｍ）ＣＨ2；４．４８（ｍ）ＣＨ；６．８７−７．１６  ＡＡ’ＢＢ’；６．５９（ｍ）−６．８０（遮蔽）−７．０９芳香族Ｈ；９．０４−８．９５−１１．６０  ＮＨ
ＭＳ  ４９５+＝［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２２】
例４ｂ：Ｎ−［５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
【０１２３】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−［［（２−アミノ−４−メチルフェニル）アミノ］チオキソメチル］−Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−チロシネート（４−３ｂ）
アミノエステル４−２（３５１ｍｇ、１ミリモル）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解したものをイソチオシアン酸４−メトキシ−２−ニトロフェニル（１９４ｍｇ、１ミリモル）と混合し、次いで周囲温度で１時間撹拌し、減圧下に蒸発させ、次いでＳｎＣｌ2（３８０ｍｇ、次いで１９０ｍｇ、３ミリモル）を１０ｍｌのＤＭＦに加えたものを添加し、周囲温度で２時間撹拌する。次いで、反応媒体を減圧下に蒸発させ、水／ＮａＨＣＯ3／ＡｃＯＥｔ混合物で溶解させ、デカンテーションし、有機相を乾燥し、次いで減圧下に蒸発させた後、５５０ｍｇの粗生成物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
複合ＮＨ  ３２８０ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ  １７２７ｃｍ-1；共役系＋芳香族  １６３２、１６１０、１５９３、１５７１、１５１３ｃｍ-1
【０１２４】
（１，１−ジメチルエチル）Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｎ−［５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｌ−チロシネート（４−４ｂ）
アミノチオ尿素４−３ｂ（５５ｍｇ）を５ｍｌのＤＭＦ及び０．５ｍｌのＴＥＡに溶解したものに７０ｍｇのＨｇＣｌ2を添加し、次いで周囲温度で２時間撹拌し、減圧下に蒸発させ、水／ＮａＨＣＯ3／ＡｃＯＥｔ混合物で溶解させる。デカンテーションし、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下に蒸発乾燥させる。４５ｍｇの粗生成物４−４ｂを得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
複合ＮＨ  ３２８０ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ  １７２７ｃｍ-1；共役系＋複素環＋芳香族  １６７１、１６３８、１５９４、１５１３、１４９１ｃｍ-1
【０１２５】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−［５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシネート（４−５ｂ）
エステル４−４ｂ（４５ｍｇ）を５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解してなる溶液に４５ｍｇの２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンを添加し、次いで周囲温度で４時間撹拌し、減圧下に蒸発させ、次いでクロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ混合物９０／１０で溶離することによって精製する。２３ｍｇの所期の化合物４−５ｂを得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
複合ＮＨ  ３２５０ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ  １７２９、１７１３ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ及びＣ＝Ｎ  １６８７、１６６０、１６３７ｃｍ-1；共役系＋芳香族  １６１１、１５９９、１５７５、１５３９、１５１２ｃｍ-1
【０１２６】
Ｎ−［５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン（４−６ｂ）
２０ｍｇのエステル４−５ｂを３ｍｌのジクロルメタンに溶解したものに１ｍｌのトリフルオル酢酸を添加し、次いで周囲温度で５時間撹拌し、次いでトルエンを添加する。減圧下に蒸発させ、ジクロルメタンで溶解させ、Ｅｔ2Ｏ／ペンタン混合物を添加することにより結晶化させた後、１５ｍｇの化合物４−６ｂを得た。
Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／水９０／１０／１／１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８４（ｍ）ＣＨ2；３．３４（ｂｓ）２×ＣＨ2；１．９５（ｑｕｉｎｔ）ＣＨ2；２．５２（遮蔽）ＣＨ2；３．９５（ｔ）ＣＨ2；２．３４（ｓ）Ｐｈ−ＣＨ3；３．２０（ｄｄ）、２．９８（ｄｄ）Ｐｈ−ＣＨ2；４．５３（ｍ）ＣＨ；６．８１−７．１７  ＡＡ’ＢＢ’；７．０９（ｓ）−６．９２（ｍ）−７．１７（遮蔽）芳香族Ｈ；９．１１（ｂｓ）６位の環のＮＨ；１１．７２  ２Ｈ  ＮＨ
ＭＳ  ４７９+＝［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２７】
【化２５】
2003532732.tif 000025
【０１２８】
例５：Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｌ−チロシン
【０１２９】
（１，１−ジメチルエチル）Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｌ−チロシネート（５−１）
アミノエステル４−２（３２５ｍｇ、０．９２ミリモル）及び５−フルオル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−トリアゾール（１７０ｍｇ、０．９５ミリモル）を１５ｍｌのピリジンに溶解してなる溶液を１００℃に２時間加熱する。次いで、減圧下に乾燥抽出物が得られるまで蒸発させ、これをクロマトグラフィーし、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物５０／５０で溶離することによって精製する。２７０ｍｇの所期の化合物５−１を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＮＨ  ３３９４ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ  １７２８ｃｍ-1；複素環＋芳香族  １６０３、１５１２、１４９８ｃｍ-1
【０１３０】
（１，１−ジメチルエチル）Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｌ−チロシネート（５−２）
エステル５−１（１５０ｍｇ）を５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中で２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（４２ｍｇ）と混合し、周囲温度で２４時間攪拌する。次いで、減圧下に蒸発させ、得られた乾燥抽出物をクロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／水／ＡｃＯＨ混合物９０／１０／１／１で溶離することによって精製する。４０ｍｇの所期の化合物５−２を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＯＨ／ＮＨ領域複合吸収；Ｃ＝Ｏ  １７１１、１６９１ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｎ  １６６３ｃｍ-1；共役系＋複素環＋芳香族  １６０２、１５１２、１４９８ｃｍ-1
【０１３１】
Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｌ−チロシン
１３５ｍｇのエステル５−２を５ｍｌのジクロルメタンに溶解したものに２ｍｌのトリフルオル酢酸を添加し、次いで周囲温度で３時間撹拌し、次いで１０ｍｌのトルエンを添加し、減圧下に蒸発させ、ジクロルメタンで溶解させ、Ｅｔ2Ｏ／ペンタン混合物を添加することにより結晶化させる。９２ｍｇの化合物５−３を得た。
Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／水９０／１０／１／１）
Ｍｐ＝１９５℃
ＩＲ（ヌジョール）
ＯＨ／ＮＨ吸収；複合Ｃ＝Ｏ  １７１７ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｎ  １６９６、１６７５ｃｍ-1；共役系＋芳香族＋アミドII  １５９５、１５５５、１５１５、１４９６ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
２．５６（ｔ）ＣＨ2−ＣＯ；１．９９（ｍ）ＣＨ2；３．９５（ｔ）ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；３．３５（遮蔽）ＮＨ−ＣＨ2；１．８５（ｍ）、２．９２（ｄｄ）、３．１２（ｄｄ）Ｐｈ−ＣＨ3；４．２９  ＣＨ−ＮＨ；７．５３（ｄ）ＣＨＹ−ＮＨ；５．４４（ＡＢ）ＮＣＨ2−Ｐｈ；６．７７、７．１７  −Ｐｈ−Ｏ；７．１７  ２Ｈ、７．３０  ３Ｈ  芳香族Ｈ；８．８７−１１．４−１２．９  易動性Ｈ
ＭＳ  ５０７+＝［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３２】
【化２６】
2003532732.tif 000026
【０１３３】
例６：Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
【０１３４】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−チロシネート（６−１）
アミノエステル５−３（１．０５ｇ、３ミリモル）、２−メチルチオベンゾオキサゾール（６６０ｍｇ、４ミリモル）及びＨｇＣｌ2（５０ｍｇ）よりなる混合物を１４０℃で４時間加熱する。冷却後に得られた混合物をクロマトグラフィーし、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物５０／５０で溶離することにより精製する。３７０ｍｇの所期の化合物６−１を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＯＨ  ３４１３ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ  １７２９ｃｍ-1；複素環＋芳香族  １６４２、１６１２、１５８２、１５１２ｃｍ-1
【０１３５】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシネート（６−２）
エステル６−１（３７０ｍｇ）を５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中で２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（２００ｍｇ）と混合し、周囲温度で６時間攪拌する。次いで、反応媒体を減圧下に蒸発させ、得られた乾燥抽出物をクロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／水／ＡｃＯＨ混合物９０／１０／１／１で溶離することによって精製する。２００ｍｇの所期の化合物６−２を得た。
【０１３６】
Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン（６−３）
２００ｍｇのエステル６−２を１０ｍｌのジクロルメタンに溶解したものに３ｍｌのトリフルオル酢酸を添加し、次いで周囲温度で２時間撹拌し、次いで１０ｍｌのトルエンを添加する。減圧下に蒸発させ、ジクロルメタンで溶解させ、Ｅｔ2Ｏ／ペンタン混合物を添加することにより結晶化させた後、１７５ｍｇの化合物６−３を得た。
Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／水９０／１０／１／１）
Ｍｐ＝１１５℃（分解）
ＩＲ（ヌジョール）
ＯＨ／ＮＨ吸収；Ｃ＝Ｏ  １６９５ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｎ  １６７１ｃｍ-1；複素環＋芳香族  １６４７、１６１２、１５８３、１５６９、１５１２ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８４（ｍ）ＣＨ2；１．９６  ＣＨ2；２．５２（遮蔽）ＣＨ2−ＣＯ；２．９１（ｄｄ）、３．１４（ｄｄ）Ｐｈ−ＣＨ3；３．３０（ｍ）ＮＨ−ＣＨ2；３．９４（ｔ）ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；４．３６（ｄｔ）ＣＨ−ＮＨ；６．８２、７．２２  −Ｐｈ−Ｏ；６．９８（ｄｔ）１Ｈ、７．１０（ｄｔ）１Ｈ、７．２２  １Ｈ、７．３３（ｂｄ）１Ｈ  芳香族Ｈ；８．３３（ｄ）ＣＨ−ＮＨ；８．８８（ｓ）−１１．４５−１２．８０  易動性Ｈ
ＭＳ  ４６６+＝［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３７】
【化２７】
2003532732.tif 000027
【０１３８】
例７：Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
【０１３９】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｌ−チロシネート（７−１）
（１，１−ジメチルエチル）Ｌ−チロシネート４−１（１２０ｍｇ、０．５ミリモル）及びフルオルベンゾチアゾール（７５ｍｇ、０．５ミリモル）を３ｍｌのピリジンに溶解してなる混合物を２時間加熱還流する。次いで、反応媒体を減圧下に乾燥抽出物が得られるまで蒸発させ、これをクロマトグラフィーし、ヘプタン／酢酸エチルの濃度勾配（１００／０→０／１００）で溶離して精製する。１１５ｍｇの所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
−ＯＨ  ３６００ｃｍ-1；−ＮＨ  ３４１４ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ  １７２８ｃｍ-1；共役系＋芳香族＋複素環  １６１４、１５９９、１５４４、１５１５ｃｍ-1
【０１４０】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−チロシネート（７−２）
フェノール７−１（９０ｍｇ、０．２４ミリモル）を３ｍｌのＤＭＦに加えてなるものに３０ｍｇのｔＢｕＯＫ、次いで４４μｌの４−ブロムブタン酸エチル（０．３ミリモル）を添加し、周囲温度で５時間撹拌する。次いで、溶媒を蒸発させ、乾燥抽出物を水／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ4Ｃｌ混合物で溶解し、次いでデカンテーションし、有機相を乾燥し、減圧下に蒸発させ、クロマトグラフィーし、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物（１００／０→５０／５０）で溶離することによって精製する。９０ｍｇの所期の化合物７−２を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
−ＮＨ  ３４１０ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ  １７２８ｃｍ-1；共役系＋芳香族＋複素環  １６１２、１５９９、１５８４、１５６４、１５４２、１５１２ｃｍ-1
【０１４１】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシネート（７−３）
エステル７−２（８０ｍｇ）を５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中で２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（４０ｍｇ）と混合し、周囲温度で２４時間撹拌する。減圧下に蒸発させ、得られた乾燥抽出物をクロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ混合物（１００／０→９０／１０）で溶離することによって精製し、２５ｍｇの所期の化合物７−３を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＮＨ  ３４２０ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ  １７２５ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｎ  １６８７ｃｍ-1；共役系＋複素環＋芳香族  １６３８、１５９９、１５６５、１５４２、１５１２ｃｍ-1
【０１４２】
Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン（７−４）
２５ｍｇのエステル７−３を５ｍｌのジクロルメタンに溶解したものに２ｍｌのトリフルオル酢酸を添加し、次いで周囲温度で２時間撹拌し、次いで１０ｍｌのトルエンを添加する。減圧下に蒸発させ、ジクロルメタンで溶解させ、Ｅｔ2Ｏ／ペンタン混合物を添加することにより結晶化させた後、２０ｍｇの７−４を得た。
Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／水９０／１０／１／１）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＯＨ／ＮＨ吸収；Ｃ＝Ｏ  １６９５、１６６８ｃｍ-1；共役系＋芳香族＋アミドII  １６１２、１５８７、１５６１、１５４３、１５１３ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
２．５５（遮蔽）ＣＨ2−ＣＯ；１．９８  ＣＨ2；３．９５  ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；３．３５（ｍ）ＣＨ2；１．８５（ｍ）ＣＨ−ＣＨ2；２．９１、３．１３  Ｐｈ−ＣＨ2；４．５８（ｍ）ＣＨ−ＮＨ；８．４０（ｄ）ＣＨ−ＮＨ；６．８３、７．２１  −Ｐｈ−Ｏ；７．０２（ｂｔ）、７．２１、７．３６（ｂｄ）、７．６５（ｂｄ）芳香族Ｈ；８．８０−１２．８  易動性Ｈ
ＭＳ  ４８２+＝［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４３】
【化２８】
2003532732.tif 000028
【０１４４】
例８：Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
【０１４５】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−［［（４−ブロムフェニル）アミノ］チオキソメチル］−Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−チロシネート（８−１）
アミノエステル４−２（２．３４ｇ、６．６ミリモル）を５０ｍｌのエーテルに溶解してなる溶液にイソチオシアン酸４−ブロムフェニル（１．６１ｇ、７．５ミリモル）を添加し、周囲温度で２時間撹拌し、減圧下に蒸発させ、所期のチオ尿素に相当する乾燥抽出物（４．０３ｇ）を得た。
ＭＳ
５６５+／．．＝［Ｍ＋Ｈ］+
５８７+／．．＝［Ｍ＋Ｎａ］+
【０１４６】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−チロシネート（８−２）
アミノチオ尿素８−１（３ｇ、５．３ミリモル）を６０ｍｌのクロルベンゼンに溶解してなる溶液に０．６ｍｌのＳＯ2Ｃｌ2を５ｍｌのクロルベンゼンに溶解してなるものを０℃で添加し、周囲温度で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、洗浄し、有機相を乾燥し、減圧下に蒸発させて粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーし、ヘプタン／酢酸エチル混合物８０／２０で溶離することによって精製する。５９３ｍｇの所期の化合物８−２を得た。
ＭＳ
５６３+／．．＝［Ｍ＋Ｈ］+
５０７+／．．＝ＭＨ+／．．−ｔＢｕ
【０１４７】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシネート（８−３）
エステル８−２（１２３ｍｇ）を３ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液に８０ｍｇの２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンを添加し、周囲温度で２０時間撹拌する。４８ｍｇのテトラヒドロアミノピリミジンを添加し、５時間撹拌する。減圧下に蒸発させた後、混合物をクロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ８０／２０、次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９０／１０で溶離する。６８ｍｇの所期の化合物８−３を得た。
ＭＳ
６１６+／．．＝［Ｍ＋Ｈ］+／．．．
５６０+／．．＝ＭＨ+／．．−ｔＢｕ
【０１４８】
Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン（８−４）
エステルの加水分解を、上記の例におけるようにするが、ただし、５０ｍｇの化合物８−３から出発し、０．５ｍｌのＴＦＡを１．５ｍｌのジクロルメタンに溶解したものを２回使用して実施する。６２ｍｇの化合物８−４をトリフルオル酢酸塩の形で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
２．００（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．４５（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１０．０（ｂｓ）ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；２．１０（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；２．６０（ｂｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；３．９９（ｂｔ）  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；４．３９（ｔ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ；３．２８（ｍ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ；６．７２、７．１５  ＡＡ’ＢＢ’−Ｏ−Ｐｈ；７．４０（ｄ）Ｈｃ（窒素のｏ−位置にあるＨ）；７．５１（ｄｄ）１Ｈ  Ｈｂ（窒素のｍ−位にあるＨ）；７．６８（ｄ）（硫黄のｏ−位にあるＨ）；１２．９１（ｓ）ＣＯ2Ｈ
【０１４９】
【化２９】
2003532732.tif 000029
【０１５０】
例９：Ｎ−（５−ブロム−７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
【０１５１】
５−ブロム−７−フルオル−２−（メチルチオ）ベンゾオキサゾール（Ｐ１）の製造
８．５５ｇの亜ジチオン酸ナトリウムを４０ｍｌの水に溶解してなる溶液を、２ｇの４−ブロム−２−フルオル−６−ニトロフェノールを１００ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液に添加し、反応媒体を１時間３０分加熱還流する。冷却した後、溶液をろ過し、乾燥抽出物が得られるまで蒸発させ、この抽出物を酢酸エチルで溶解させ、洗浄し、次いで有機相を乾燥する。残留物（２−アミノ−４−ブロム−６−フルオルフェノール）を８０ｍｌのメタノール、１２．５ｍｌの水及び１．８６ｇのエチルキサントゲン酸カリウムと共に減圧下に再蒸発させ、反応媒体を４時間加熱還流する（５−ブロム−７−フルオル−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾールチオンを得る。）。反応媒体を冷却し、１．０５ｍｌの沃化メチルを添加し、周囲温度で終夜攪拌し、次いで減圧下に蒸発させる。残留物をジクロルメタンで溶解させ、次いで有機相を洗浄し、乾燥し、濃縮する。次いで、残留物をクロマトグラフィーし、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物（２０−８０）で溶離することにより精製する。１．１６ｇの所期の精製された化合物を得た。
【０１５２】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（５−ブロム−７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−チロシネート（９−１）
アミノエステル４−２（８６５ｍｇ、２．４６ミリモル）、５−ブロム−７−フルオル−２−（メチルチオ）ベンゾオキサゾール（８０４ｍｇ、３．０７ミリモル）及び酢酸第二水銀（４３７ｍｇ）よりなる混合物を窒素雰囲気下に１００℃で３時間攪拌する。冷却した後、媒体をクロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル混合物９５／５で溶離し、５６４ｍｇの所期の化合物を得た。これをイソプロピルエーテルから再結晶することにより再精製する。５２８ｍｇの精製された化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．２２（ｔ）；１．４０（ｓ）；２．０５（ｍ）；２．４５（ｍ）；３．１０（ｍ）；３．９０（ｍ）；４．１０（ｑ）；４．６０（ｍ）；５．６０（ｄ）；６．７０−７．０５（ＡＡ’ＢＢ’）；７．００（ｍ）；７．２０（ｍ）
【０１５３】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（５−ブロム−７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシネート（９−２）
エステル９−１（５２８ｍｇ）を１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中で２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１５８＋１９８＋１３０ｍｇ）と混合し、周囲温度で１６時間攪拌する。減圧下に蒸発させた後、得られた乾燥抽出物をクロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ混合物９０／１０で溶離することによって精製し、２６０ｍｇの所期の化合物９−２を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．４９（ｓ）９Ｈ  ＯＣ（ＣＨ3）；１．９９（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．４４（ｄｄ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；２．１２（ｑｕｉｎｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；２．６３（ｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；３．９７（ｔ）  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；４．６８（ｔ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ；３．１４（ｄｄ）−３．２４（ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ；６．７９−７．０６  ＡＡ’ＢＢ’−Ｏ−Ｐｈ；６．９９（ｄｄ）Ｊ＝１．５；９．５Ｈｚ  １Ｈ  Ｈｂ（窒素のｏ−位置にあるＨ）；７．２８（ｂｄ）Ｊ＝１．５Ｈｚ  １Ｈ  Ｈａ（窒素のｐ−位にあるＨ）
【０１５４】
Ｎ−（５−ブロム−７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン（９−３）
２６０ｍｇのエステル９−２を５ｍｌのジクロルメタンに溶解したものに３．５ｍｌのトリフルオル酢酸を添加し、周囲温度で３時間攪拌し、次いで１０ｍｌのトルエンを添加する。次いで、減圧下に蒸発させ、２３６ｍｇの所期の酸９−３を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｃ＝Ｏ  １７１３ｃｍ-1、１６９５ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ  Ｃ＝Ｎ  １６６６ｃｍ-1、１６４９ｃｍ-1
複素環＋芳香族  １６１２、１５９５、１５８６、１５５８、１５１３ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．９９（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；２．０６（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；２．６２（ｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；３．１７（ｄｄ）−３．２８（ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ；３．４４（ｂｓ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９４（ｔ）ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；４．７７（ｍ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ；６．７２、７．１０  ＡＡ’ＢＢ’−Ｏ−Ｐｈ；７．３０（ｍ）Ｈｂ（窒素のｏ−位置にあるＨ）；７．０９（ｍ）（窒素のｐ−位にあるＨ）；９．８７（ｓ）ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１２．６６（ｓ）ＣＯ2Ｈ
ＭＳ  ５６２+／  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５５】
【化３０】
2003532732.tif 000030
【０１５６】
例１０：Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン
【０１５７】
（１，１−ジメチルエチル）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニレート（１０−２）
５ｇのＮ−α−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸１０−１（別名：３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニン）を２５ｍｌの酢酸ｔ−ブチルに加えて０℃に冷却した懸濁液に２．５ｍｌの濃ＨＣｌＯ4を５℃を超えないようにして添加し、反応媒体の温度を２０℃に上昇させ、２０℃で４時間撹拌する。反応媒体を重炭酸ナトリウム／氷溶液（３００ｍｌ／２００ｍｌ）中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出し、ろ過し、デカンテーションし、有機相を乾燥し、所期の化合物（３．２ｇ）に相当する乾燥抽出物が得られるまで減圧下に蒸発させ、これはそのまま次の反応に使用する。
【０１５８】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−３−［［４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニレート（１０−４）
５６６ｍｇの酸エステル１０−３（４−カルボキシベンゼンプロパン酸メチル）と０．８ｇのアミノエステル１０−２を混合し、アセトニトリル（３０ｍｌ）、次いでＥＤＣＩ（０．６ｇ）を２０℃で添加し、溶液を２０℃で２時間撹拌する。次いで、酢酸エチルで希釈し、次いで有機相を洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させ、クロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ混合物８０／２０で溶離した後、１．３０ｇの所期の化合物を得た。
【０１５９】
（１，１−ジメチルエチル）３−［［４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニレート（１０−５）
化合物１０−４（１．２８ｇ、２．６４ミリモル）を３５ｍｌのＴＦＨＦと１０ｍｌのシクロヘキセンに溶解してなる溶液に１２８ｍｇのＰｄ（ＯＨ）2担持炭を添加し、反応媒体を４５分間加熱還流する。温度をほぼ２０℃にもたらし、ろ過し、酢酸エチルですすぎ、減圧下に蒸発させて、所期の脱保護された化合物に相当する乾燥抽出物（７２４ｍｇ）を得た。
【０１６０】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニレート（１０−６）
８９０ｍｇの化合物１０−５、６２０ｍｇの５−ブロム−２−メチルチオベンゾオキサゾール（Ｐ１に従うが、４−ブロム−２−ニトロフェノールから出発して製造）及び３５０ｍｇのＨｇ（ＯＡｃ）2よりなる混合物を７５℃に２時間、次いで９５℃に２時間加熱する。冷却した反応媒体をクロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ混合物８２／１８で溶離する。１５９ｍｇの所期の化合物を得た。
Ｒｆ＝０．２８（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ８０／２０）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＮＨ  ３３８７、３２４２ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ  １７３３ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ  Ｃ＝Ｎ  １６６３ｃｍ-1、１６４３ｃｍ-1
芳香族＋アミドII  １６１４、１５７３、１５２６、１４９８ｃｍ-1
【０１６１】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニレート（１０−７）
エステル１０−６（１４０ｍｇ）を３ｍｌのＴＨＦに溶解したものに１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンアミン（９４ｍｇ）を添加し、周囲温度で４時間撹拌する。減圧下に蒸発させた後、得られた乾燥抽出物をクロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ混合物８０／２０で、次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ混合物８５／１５で溶離することにより精製する。７１ｍｇの所期の化合物１０−７を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．４７（ｓ）、１．４８（ｓ）９Ｈ  ＯＣ（ＣＨ3）；１．９２（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．３５（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；２．６５（ｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐｈ；２．４９（ｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐｈ；３．９７（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ；４．６６（ｄｄ）、４．８９（ｍ）１Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ；７．３７（ｂｔ）１Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ；７．１１（ｄ）１Ｈ（酸素のｏ−位置にあるＨ）；７．１７（ｂｄ）１Ｈ（酸素のｍ−位にあるＨ）；７．２３、７．６２  ＡＡ’ＢＢ’、７．２６、７．７１  ＡＡ’ＢＢ’  −Ｐｈ−；７．４５（ｄ）、７．４８（ｄ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）
【０１６２】
Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン（１０−８）
エステルの加水分解を、上記の例におけるようにするが、ただし、５６ｍｇの化合物１０−７及び２．５ｍｌのＴＦＡを２．５ｍｌのジクロルメタンに溶解したものから出発して実施する。６０ｍｇの化合物１０−８をトリフルオル酢酸塩の形で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．９７（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；２．７７（ｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐｈ；２．９３（ｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐｈ；３．４２（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；４．０５（ｍ）−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ；４．７２（ｍ）、４．９０（ｍ）１Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ；７．２２（ｄ）１Ｈ（酸素のｏ−位置にあるＨ）；７．３１（ｄｄ）１Ｈ（酸素のｍ−位置にあるＨ）；７．１７、７．６９  ＡＡ’ＢＢ’−Ｐｈ−；７．５１（ｂｓ）、１０．０３及び１０．５５  易動性Ｈ
【０１６３】
【化３１】
2003532732.tif 000031
【０１６４】
例１１：Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン
【０１６５】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−［［（４−ブロムフェニル）アミノ］チオキソメチル］−３−［［４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニレート（１１−１）
５００ｍｇの化合物１０−５（１，１−ジメチルエチル）３−［［４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニレートを１２ｍｌのエチルエーテルに溶解してなる溶液に３３５ｍｇのイソチオシアン酸（４−ブロムフェニル）を窒素雰囲気下に０℃で添加し、温度を２０℃に上昇させながら１時間撹拌する。次いで、減圧下に蒸発させて５００ｍｇの所期の結晶化した化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＮＨ  ３４３９ｃｍ-1、３４０７ｃｍ-1＋会合
Ｃ＝Ｏ  １７３２ｃｍ-1、１６５３ｃｍ-1
共役系＋芳香族＋アミドII  １６１３、１５７０、１５２８、１４９５ｃｍ-1
【０１６６】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−３−［［４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニレート（１１−２）
２５０ｍｇの化合物１１−１を５ｍｌのクロルベンゼンに溶解してほぼ４℃に冷却した溶液に０．０５ｍｌのＳＯ2Ｃｌ2を添加し、温度を２０℃に上昇させ、更に０．０５ｍｌのＳＯ2Ｃｌ2を添加する。次いで、反応媒体をジクロルメタンで希釈し、水洗し、有機相を乾燥し、減圧下に蒸発させて乾燥抽出物を得、この抽出物をクロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ混合物８５／１５で溶離することにより精製する。７０ｍｇの所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＮＨ  ３４８８ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ  １７３１ｃｍ-1、１６５４ｃｍ-1
共役系＋芳香族＋アミドII  １６１４、１５９４、１５７１、１５３７、１５００ｃｍ-1
【０１６７】
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニレート（１１−３）
７０ｍｇの化合物１１−２を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液に６６ｍｇの２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンを添加し、周囲温度で３時間撹拌する。次いで、反応媒体をクロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ混合物８０／２０で、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2混合物１０／９０で溶離することにより精製する。２７ｍｇの所期の化合物１１−３を得た。
ＭＳ
６２９+／．．．＝ＭＨ+
５７３+／．．＝ＭＨ+−ｔＢｕ／．．
【０１６８】
Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン（１１−４）
エステルの加水分解を、上記の例におけるようにするが、ただし、２７ｍｇの化合物１１−３及び１．３ｍｌのＴＦＡをジクロルメタンに溶解したものから出発して実施する。３３ｍｇの化合物１１−４をトリフルオル酢酸塩の形で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．９８（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；２．７８（ｂｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐｈ；２．９４（ｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐｈ；３．４２（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；４．０１（ｂｓ）、４．１２（ｂｓ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ；４．４５（ｂｓ）１Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ；７．３８（ｄ）１Ｈ（窒素のｏ−位置にあるＨ）；７．５１（ｄｄ）１Ｈ（窒素のｍ−位置にあるＨ）；７．７０（ｂｓ）１Ｈ（硫黄のｏ−位置にあるＨ）；７．１９、７．７４  ＡＡ’ＢＢ’−Ｐｈ−；７．９６（ｂｓ）１Ｈ  易動性Ｈ；１０．１０（ｂｓ）２Ｈ  （ＮＨ）；１３．１５（ｓ）１Ｈ  ＣＯ2Ｈ
【０１６９】
上に示した操作方法に従って下記の例の化合物を製造した。
【０１７０】
例１２：Ｎ−（７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８５（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１．９７（ｑｕｉｎｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；２．９１（ｄｄ）、３．１５（ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；２．５５（ｂｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；３．３５（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９５（ｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；４．３９（ｔ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ；６．８２、７．２３  ＡＡ’ＢＢ’−Ｏ−Ｐｈ；６．９０（ｄｄｄ）（窒素のｐ−位置にあるＨ）；７．０７（ｍ）２Ｈ  ｂ（窒素のｏ及びｍ−位にあるＨ）；８．６４（ｂｄ）１Ｈ  ＮＨ；８．９４（ｂｓ）−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１１．５０（ｓ）、１２．９３（ｓ）易動性Ｈ
【０１７１】
例１３：Ｎ−（６−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＭＳ  ４８４+  ［Ｍ＋Ｈ］+
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８４（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１．９７（ｑｕｉｎｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．５３（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；２．９０及び３．１４（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．３４（ｂｓ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９４（ｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．３４（ｍ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．８１及び７．２２（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；６．９５（ｄｄｄ）１Ｈ（窒素のｍ−位置にあるＨ）；７．１９（ｄｄ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；７．３５（ｄｄ）１Ｈ（酸素のｏ−位にあるＨ）；８．４３（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；８．８８（ｂｓ）２Ｈ（ＮＨ−ＣＨ2）；１１．４０（ｓ）及び１２．９４（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１７２】
例１４：Ｎ−（５−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン  トリフルオル酢酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
２．０１（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；２．０７（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；３．１６（ｄｄ）、３．３１（ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；２．６０（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；３．４６（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９２（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；４．７５（ｄｄ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ；５．８４  易動性Ｈ；６．７２、７．１５  ＡＡ’ＢＢ’−Ｏ−Ｐｈ；６．９３（ｔｄ）（窒素のｐ−位置にあるＨ）；７．１５（遮蔽）（窒素のｏ−位にあるＨ）；７．２６（遮蔽）（酸素のｏ−位にあるＨ）；９．８４（ｂｓ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１２．６３（ｓ）１Ｈ  ＣＯ2Ｈ
【０１７３】
例１５：Ｎ−（７−クロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン  トリフルオル酢酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．８９（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；２．００（ｑｕｉｎｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；２．９８（ｄｄ）、３．１８（ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；２．５５（ｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；３．３７（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９８（ｔ）ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；４．４３（ｍ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ；６．８１、７．２２  ＡＡ’ＢＢ’−Ｏ−Ｐｈ；７．０３（ｄｄ）、７．１８（ｄｄ）（窒素のｏ及びｐ−位置にあるＨ）；７．１１（ｍ）１Ｈ  ｂ（窒素のｍ−位にあるＨ）；８．６４（ｂｄ）１Ｈ  ＮＨ；８．９５（ｂｓ）−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１１．３９（ｂｓ）１Ｈ  ＣＯ2Ｈ
【０１７４】
例１６：Ｎ−（６−クロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＭＳ  ５００+  ＭＨ+；５２２+  ＭＮａ+
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８４（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１．９６（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．５２（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；２．９０及び３．１４（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．３４（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９４（ｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．３５（ｍ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．８２及び７．２１（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ；７．１５（ｄｄ）１Ｈ（窒素のｍ−位置にあるＨ）；７．２１（ｄ）（窒素のｏ−位にあるＨ）；７．５２（ｄ）１Ｈ（酸素のｏ−位置にあるＨ）：８．５３（ｄｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；８．８４（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１７５】
例１７：Ｎ−（５−クロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＭＳ  ５００+  ［ＭＨ］+
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．９９（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ及びＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．４６（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；３．２２及び３．３２（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．４１（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．８８（ｂｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．６２（ｂｓ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．７０及び７．０９（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；６．９７（ｄ）１Ｈ（酸素のｏ−位置にあるＨ）；７．０９（ｍ）（窒素のｍ−位にあるＨ）；７．３３（ｂｓ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；１０．４４（ｂｓ）、１０．６４（ｂｓ）及び１４．００（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１７６】
例１８：Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシントリフルオル酢酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
２．０１（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−；２．１０（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；２．５８（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；３．２１（ｄｄ）、３．２９（ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；３．４７（ｂｓ）４Ｈ  −ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−；３．９７（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ；４．７９（ｄｄ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−；４．９５（ｂｓ）易動性Ｈ；６．７２、７．１５  ＡＡ’ＢＢ’−Ｏ−Ｐｈ；７．２２（ｄ）（酸素のｏ−位置にあるＨ）；７．３６（ｄｄ）（窒素のｐ−位にあるＨ）；７．５８（ｄ）（窒素のｏ−位にあるＨ）；９．７２（ｂｓ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１２．４５（ｂｓ）１Ｈ  ＣＯ2Ｈ
【０１７７】
例１９：Ｎ−（ナフト［２，３−ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＭＳ  ５１６+  ＭＨ+
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．７８（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１．９１（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．３５（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；２．９４及び３．２４（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．２４（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．８９（ｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．２３（ｍ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．７８及び７．１２（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；７．３４（ｍ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；７．５６（ｓ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；７．７２（ｓ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；７．８４（ｍ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；８．０３（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）
【０１７８】
例２０：Ｎ−（ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＭＳ  ５１６+  ＭＨ+
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８２（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１．９４（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．４９（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；２．９６及び３．１８（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．３３（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９３（ｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．４６（ｍ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．８２及び７．２６（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；７．４３（ｍ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；７．５２（ｍ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；７．５６（ｍ）１Ｈ（酸素のｍ−位にあるＨ）；７．６３（ｍ）１Ｈ（酸素のｏ−位にあるＨ）；７．９５（ｄ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；８．１０（ｄ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；８．３９（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；８．９６（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１７９】
例２１：Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｎ−（５−フェニル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｌ−チロシン
ＭＳ  ５４２+  ＭＨ+
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８３（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１．９７（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．５４（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；２．９３及び３．１６（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．３４（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９５（ｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．４０（ｍ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．８３及び７．２４（ＡＡ’ＢＢ’）  −Ｐｈ−；７．２７（ｄｄ）１Ｈ（酸素のｍ−位にあるＨ）；７．３３（ｂｔ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；７．４１（ｄ）１Ｈ（酸素のｏ−位にあるＨ）；７．４３（ｍ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；７．４８（ｄ）１Ｈ  （窒素のｏ−位にあるＨ）；７．６２（ｂｄ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；８．４５（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）：８．７５（ｂｓ）、１１．２６（ｂｓ）及び１２．９７（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１８０】
例２２：Ｎ−（６−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＭＳ  ５１１+  ＭＨ+
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
２．００（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；２．０５（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．４８（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；３．３０（ｍ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．４４（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９１（ｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．６９（ｂｓ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．７１及び７．０８（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；７．３５（ｄ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；８．０２（ｂｓ）１Ｈ（酸素のｏ−位にあるＨ）；８．１６（ｄｄ）１Ｈ（窒素のｍ−位にあるＨ）；１０．５６（ｂｓ）及び１３．９１（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１８１】
例２３：Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［５−（トリフルオルメチル）−２−ベンゾオキサゾリル］−Ｌ−チロシン
ＭＳ  ５３４+  ＭＨ+
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．９９（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；２．０４（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．５３（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；３．２２及び３．３３（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．４３（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９０（ｂｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．７０（ｂｔ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．７１及び７．０９（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；７．３０（ｍ）２Ｈ（酸素側のＨ）；７．５９（ｓ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；１０．３７（ｂｓ）及び１３．６１（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１８２】
例２４：Ｎ−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
【０１８３】
例２５：Ｎ−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
２．０１（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；２．０５（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．５１（ｂｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；３．２５及び３．３７（２ｍ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．４４（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９２（ｂｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．８３（ｂｓ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．７２及び７．０９（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；６．９５（ｍ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；７．２６（ｍ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；７．４６（ｍ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；１０．３７（ｂｓ）及び１３．４０（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１８４】
例２６：Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［５−（トリフルオルメチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｌ−チロシン
【０１８５】
例２７：Ｎ−（６，７−ジフルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＭＳ  ５０２+  ＭＨ+
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８９（ｑ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；２．０２（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．５７（ｂｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；２．８４及び３．０４（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．３９（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；４．００（ｂｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．４２（ｍ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．７０（ｄｄｄ）１Ｈ（窒素のｍ−位にあるＨ）；６．８４及び７．１９（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；７．０３（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；７．４８（ｄｄｄ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；８．７５（ｂｓ）及び１０．３１（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１８６】
例２８：Ｎ−（５，７−ジクロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＭＳ  ５３４+  ＭＨ+
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．９４（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１．９６（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．５１（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；２．９０及び３．１６（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．３５（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９４（ｂｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．３４（ｍ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．８２及び７．２１（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；７．２０（ｄ）及び７．２９（ｄ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；８．９１（ｍ）（ＮＨ−ＣＨ）；９．００（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１８７】
例２９：Ｎ−（５，７−ジクロル−６−メチル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＭＳ  ５４８+  ＭＨ+
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８１（ｍ）及び１．８８（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１．９９（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．３２（ｓ）３Ｈ  ＣＨ3；２．５４（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；２．８３及び３．０２（ｍ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．２３及び３．３８（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９７（ｍ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．１６及び４．４０（２ｍ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．７５及び７．１５（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；７．９０（ｓ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；８．８２（ｍ）（ＮＨ−ＣＨ）
【０１８８】
例３０：Ｎ−［５−［（フェニルアミノ）スルホニル］−２−ベンゾオキサゾリル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＭＳ  ６２１+  ＭＨ+
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８４（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１．９６（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．５１（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；２．９０及び３．１４（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．３４（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９３（ｂｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．３６（ｍ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．８０及び７．２０（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；６．９８（ｂｔ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；７．０７（ｂｄ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；７．２０（ｍ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；７．４０（ｄｄ）１Ｈ（酸素のｍ−位にあるＨ）；７．４９（ｄ）１Ｈ（酸素のｏ−位にあるＨ）；７．５１（ｂｓ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；８．７５（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；８．８６（ｂｓ）及び１０．２０（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１８９】
例３１：Ｎ−［５−［（Ｎ−メチルフェニルアミノ）スルホニル］−２−ベンゾオキサゾリル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＭＳ  ６３５+  ＭＨ+
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８４（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１．９６（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．５３（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；２．９１及び３．１５（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．１１（ｓ）３Ｈ  ＣＨ3；３．３５（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９４（ｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．３８（ｍ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．８２及び７．２３（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；７．０８（ｂｄ）３Ｈ（芳香族Ｈ＋酸素のｍ−位にあるＨ）；７．２７（ｍ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；７．５１（ｄ）１Ｈ（酸素のｏ−位にあるＨ）；７．２０−７．３５（ｍ）３Ｈ（芳香族Ｈ）；８．８０（ｂｓ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；８．８５（ｂｓ）及び１１．３７（ｂｓ）及び１３．０４（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１９０】
例３２：Ｎ−（６−クロル−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＭＳ  ５１６+  ＭＨ+；５３８+  ＭＮａ+
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８４（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１．９７（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．５２（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；２．９０及び３．１０（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．３４（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９５（ｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．５６（ｍ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．８２及び７．１９（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；７．２２（ｄｄ）１Ｈ（窒素のｍ−位にあるＨ）；７．３３（ｄ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；７．７９（ｄ）１Ｈ（硫黄のｏ−位にあるＨ）；８．５２（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；８．８５（ｂｓ）及び１１．３９（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１９１】
例３３：Ｎ−（７−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＭＳ  ５６０+  ＭＨ+
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
２．００（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；２．１１（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．６１（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；３．３０（ｍ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．４５（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；４．００（ｂｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．３６（ｂｔ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．７４及び７．１７（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；７．３１（ｍ）１Ｈ（窒素のｍ−位にあるＨ）；７．３８（ｂｄ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；７．４９（ｂｄ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；９．９４（ｂｓ）及び１２．８２（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１９２】
例３４：Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＭＳ  ５６０+  ＭＨ+
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
２．０１（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；２．１０（ｑｕｉｎｔ  ｂ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．５９（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；３．２９（ｍ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．４６（ｂｓ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；４．００（ｂｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．３０（ｍ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．７４及び７．１７（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；７．２６（ｍ）１Ｈ（硫黄のｍ−位にあるＨ）；７．４０（ｍ）１Ｈ（硫黄のｏ−位にあるＨ）；７．６９（ｄ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；９．８３（ｂｓ）及び１２．６２（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１９３】
例３５：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＭＳ  ４６５+  ＭＨ+
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８９（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１．９６（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．５４（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；３．０３及び３．２２（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．３６（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９２（ｍ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．６４（ｍ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．８３及び７．１９（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；７．２４（ｍ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；７．３８（ｍ）２Ｈ（芳香族Ｈ）
【０１９４】
例３６：Ｎ−（５−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
２．０５（ｂｓ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；２．０９（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．６４（ｂｓ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；３．２３及び３．３９（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．５０（ｂｓ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９２（ｂｓ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．７９（ｂｓ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．７５及び７．１６（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；７．２９（ｍ）１Ｈ（酸素のｏ−位にあるＨ）；８．０５（ｂｄ）１Ｈ（酸素のｍ−位にあるＨ）；８．１８（ｂｓ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；９．７１（ｂｓ）及び１２．８６（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１９５】
例３７：Ｎ−（４−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８１（ｂｓ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１．９０（ｂｓ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．５０（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；２．９０及び３．１８（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．３１（ｂｓ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９１（ｂｓ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．３２（ｂｓ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．８０及び７．１２（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；７．０７（ｂｔ）１Ｈ（酸素のｍ−位にあるＨ）；７．６７（ｂｄ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；７．８７（ｄｄ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；１０．２（ｂｓ）及び１０．８（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１９６】
例３８：Ｎ−（６−エチルスルホニル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．２７（ｂｔ）３Ｈ  ＣＨ3；２．０１（ｂｓ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ及び２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．５０（ｂｓ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；３．１８（ｑｕｉｎｔ  ｂ）２Ｈ  ＣＨ2−ＳＯ2；３．２８（ｂｓ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．４３（ｂｓ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．８８（ｂｓ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．６８（ｂｓ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．７１及び７．０９（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；７．３１（ｂｓ）１Ｈ（酸素のｏ−位にあるＨ）；７．６１（ｂｄ）１Ｈ（酸素のｍ−位にあるＨ）；７．８６（ｂｓ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；１０．５７（ｂｓ）及び１３．８８（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１９７】
例３９：Ｎ−（４，５，６，７−テトラフルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
２．００（ｂｓ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；２．０７（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．５１（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；３．２８（ｍ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．４４（ｂｓ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９５（ｂｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．７０（ｂｓ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．５９（ｂｓ）１Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ；６．７２及び７．０７（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；１０．３６（ｂｓ）及び１３．５４（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１９８】
例４０：Ｎ−（４−メチル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．９９（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ及びＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．４４（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；２．４７（ｓ）３Ｈ  ＣＨ3；３．２２及び３．３３（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．４２（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．８７（ｂｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．６９（ｂｔ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．７１及び７．１１（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；６．９６（ｍ）２Ｈ及び７．０８（ｍ）３Ｈ（芳香族Ｈ）；１０．６８（ｂｓ）及び１３．９７（ｂｓ）易動性Ｈ
【０１９９】
例４１：Ｎ−（５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８３（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１．９６（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．５０（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；２．９０及び３．１３（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．３４（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．７１（ｓ）３Ｈ  ＣＨ3；３．９３（ｂｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．３１（ｄｄｄ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．５１（ｄｄ）１Ｈ（酸素のｍ−位にあるＨ）；６．８１及び７．１２（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；６．８１（ｍ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；７．１９（ｍ）１Ｈ（酸素のｏ−位にあるＨ）；８．２１（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；９．１５（ｂｓ）及び１２．４５（ｂｓ）易動性Ｈ
【０２００】
例４２：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８０（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１．９２（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．４０（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；２．９０及び３．１６（ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．２８（ｂｓ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９１（ｂｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．２０（ｍ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．７８及び７．１０（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；６．５４（ｍ）及び６．７６（ｍ）３Ｈ（芳香族Ｈ）；７．５０（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；９．５２（ｂｓ）及び１０．１８（ｂｓ）易動性Ｈ
【０２０１】
例４３：Ｎ−（６−ヒドロキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８０（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；１．９３（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．３９（ｂｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；２．９３及び３．１２（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．２４（ｂｔ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９０（ｂｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．１９（ｂｄ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．５２（ｄｄ）１Ｈ（窒素のｍ−位にあるＨ）；６．７１及び７．０９（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；６．７２（ｄ）１Ｈ（酸素のｏ−位にあるＨ）；６．９７（ｄ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；７．３８（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）
【０２０２】
例４４：Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８５（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；２．７６（ｂｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐｈ；２．９２（ｂｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐｈ；３．３５（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．７８（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ；４．５３（ｍ）１Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ；６．９９（ｂｔ）及び７．１１（ｂｔ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；７．２５（ｂｄ）及び７．３５（ｂｄ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；７．３１及び７．７７（ＡＡ’ＢＢ’）−Ｐｈ−；８．２８（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；９．０２（ｂｓ）２Ｈ  （ＮＨ−ＣＨ2）；１１．６３（ｂｓ）及び１２．８９（ｂｓ）易動性Ｈ
【０２０３】
例４５：Ｎ−（７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８２（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；２．６２（ｂｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐｈ；２．８３（ｂｔ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐｈ；３．３０（ｂｓ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．７４（ｍ）２Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ；４．３７（ｍ）１Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ；６．９０（ｍ）及び７．０６−７．２８（ｍ）３Ｈ（芳香族Ｈ）；７．１８及び７．７０（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；８．２８（ｂｓ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；１０．２０（ｂｓ）及び１３．５０（ｂｓ）易動性Ｈ
【０２０４】
例４６：Ｎ−（７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（５−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン。
例４６の化合物は、下記の態様で製造した。
【化３２】
2003532732.tif 000032
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．９８（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；２．５６（ｍ）２Ｈ  ＣＯ−ＣＨ2；２．９１及び３．３５（２ｄｄ）２Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2；３．２９及び３．３５（ｍ）４Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．９５（ｂｔ）２Ｈ  ＣＨ2−Ｏ；４．１０（ｂｓ）１Ｈ  ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；４．３７（ｄｄｄ）１Ｈ  Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ；６．８３及び７．２３（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ  −Ｐｈ−；６．９１（ｄｄｄ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；７．１０（ｍ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；８．６６（ｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；８．９４（ｂｓ）２Ｈ  （ＮＨ−ＣＨ2）；１１．５８（ｓ）及び１２．９８（ｂｓ）２Ｈ  易動性Ｈ
【０２０５】
薬理学的試験：キストリン／ビトロネクチン受容体（αVβ3）ＥＬＩＳＡ試験
プロトコル：
９６個のウェル（孔）を有するMaxiSorpプレートを、１μｇ／ｍｌのキストリン１００μｌ｛コーティング用緩衝液０．０５Ｍ（炭酸塩）／ＮａＯＨ中に希釈（ｐＨ９．６）｝で４０℃において一晩コーティングする。次の日に、ウェルを空にし、次いでリガンド（キストリン）を１２５ｒｐｍの穏やかな撹拌下で周囲温度において１時間固着させる｛固着用緩衝液：０．５％ＢＳＡ含有ＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）｝。これらのウェルを６回洗浄し｛洗浄用緩衝液：０．０５％Tween 20含有ＰＢＳ（ｐＨ７．７）｝、次いで各ウェルに次のものをこの順序で添加する：
・インキュベーション緩衝液４０μｌ
・試験すべき物質の希釈溶液（この物質は、５０：５０のＤＭＳＯ／水混合物中に希釈した）１０μｌ
・ヒトαVβ3受容体｛Pytelら、Methods Enzymol.（1987）、144を参照されたい｝（受容体のバッチに応じて及びリガンドに応じて適合させるようにインキュベーション緩衝液中に希釈）５０μｌ。
このリガンド、αVβ3受容体及び研究すべき物質を１２５ｒｐｍの穏やかな撹拌下で周囲温度において３時間共にインキュベートする。
再びウェルを６回洗浄し、次いでペルオキシダーゼに接合した抗受容体抗体１００μｌの存在下で１２５ｒｐｍの穏やかな撹拌下で周囲温度において２時間インキュベートする｛４Ｂ１２−ＨＲＰ抗体をインキュベーション緩衝液（５０ｍＭのＴris、ｐＨ７．４；０．５％のＢＳＡ；０．０５％のTween 20；１ｍＭのＭｎＣｌ2；５０μＭのＣａＣｌ2；５０μＭのＭｇＣｌ2；１００ｍＭのＮａＣｌ）中に希釈する｝。この希釈液は、受容体のバッチに応じて適合するようにする。
次いでウェルを６回洗浄し、次いでペルオキシダーゼ顕色剤キット（TBM Microwell Peroxidase Substrate System Kirkegaard；Cat. Ref. 50-76-00）を用いてリガンド−受容体結合を測定する。
このキットは、基質の瓶Ａ（０．４ｇ／リットル３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン）及び瓶Ｂ（クエン酸塩／クエン酸中０．０２％までのＨ2Ｏ2）を含む。即時に１容量のＡを１容量のＢと混合し、次いでこの反応混合物を１００μｌ／ウェルの割合で分配する。
キストリン／αVβ3について酵素反応を６〜１０分間進展させ、次いで１Ｍ燐酸１００μｌを添加することによってその進展を停止させる。４５０ｎｍにおいて光学密度を測定する。
【０２０６】
結果の表示
それぞれの試験物質の濃度の対数の関数としての下記の結合率の曲線をプロットする。
各物質について、式ＩＣ50＝（Ｂ0＋Ｂmin）／２に従ってＩＣ50を決定する。ここで、Ｂ0は物質が何ら存在しない下での最大結合であり、Ｂminは最も高い濃度で物質が存在する下での最少結合である。
【０２０７】
【表１】
2003532732.tif 000033