【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年10月26日(2011.10.26)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＣＤ４０抗体治療に対するＢ細胞リンパ腫を有する患者の応答性を予測するための方法であって、
（ａ）前記患者から得られたＢリンパ腫細胞を含む試料における１又は複数のマーカー遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、前記１又は複数のマーカー遺伝子がＩＦＩＴＭ１、ＣＤ４０、ＲＧＳ１３、ＶＮＮ２、ＬＭＯ２、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ２２、ＢＴＧ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＤ４４、ＣＴＳＣ、ＥＰＤＲ１、ＵＡＰ１及びＰＵＳ７からなる群から選択される工程；及び
（ｂ）工程（ａ）から前記１又は複数のマーカー遺伝子の測定された発現レベルに基づいて抗ＣＤ４０抗体治療に対して患者が応答する可能性があるかについて予測する工程
を含む方法。
【請求項２】
測定された発現レベルが正規化されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗ＣＤ４０抗体治療はアゴニスト抗ＣＤ４０抗体による治療であり、対照標準レベルと比較した、１又は複数のＩＦＩＴＭ１、ＣＤ７９Ｂ、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＤ４４、ＣＴＳＣ、ＥＰＤＲ１及びＰＵＳ７の増大した発現は、前記患者がアゴニスト抗ＣＤ４０抗体治療に応答する可能性が低いことを示す、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
対照標準レベルは、抗ＣＤ４０抗体治療後に増大した腫瘍体積を有する患者由来のＢリンパ腫細胞を含む試料における、対応するマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて決定される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
対照標準レベル決定用の患者由来の試料は、抗ＣＤ４０抗体治療に対する応答性が予測される患者由来の試料と同タイプのＢリンパ腫細胞を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
抗ＣＤ４０抗体治療はアゴニスト抗ＣＤ４０抗体による治療であり、対照標準レベルと比較した、１又は複数のＣＤ４０、ＲＧＳ１３、ＶＮＮ２、ＬＭＯ２、ＣＤ２２、ＢＴＧ２及びＵＡＰ１の増大した発現は、前記患者がアゴニスト抗ＣＤ４０抗体治療に応答する可能性が高いことを示す、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
対照標準レベルは、抗ＣＤ４０抗体治療後に減少した腫瘍体積を有する患者由来のＢリンパ腫細胞を含む試料における、対応するマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて決定される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
対照標準レベル決定用の患者由来の試料は、抗ＣＤ４０抗体治療に対する応答性が予測される患者由来の試料と同タイプのＢリンパ腫細胞を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
アゴニスト抗ＣＤ４０抗体は、ＣＤ４０を刺激し、ＣＤ４０とＣＤ４０リガンドとの間の相互作用を促進する、請求項３から８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
アゴニスト抗ＣＤ４０抗体は、配列番号１に示す重鎖アミノ酸配列と配列番号２に示す軽鎖アミノ酸配列とを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
アゴニスト抗ＣＤ４０抗体は、ＣＤ４０を刺激し、ＣＤ４０とＣＤ４０リガンドとの間の相互作用を促進あるいは阻害しない、請求項３から８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３又は１４のマーカー遺伝子の発現レベルが測定される、請求項１から１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ＩＦＩＴＭ１、ＲＧＳ１３、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ２２、ＢＴＧ２、ＣＤ４４、ＥＰＤＲ１及びＵＡＰ１の発現レベルが測定される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｂ細胞リンパ腫がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項１から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｂ細胞リンパ腫が非ホジキンリンパ腫である、請求項１から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
非ホジキンリンパ腫が、ろ胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、周縁帯リンパ腫又は小リンパ球性リンパ腫である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｂリンパ腫細胞はホルマリン固定されパラフィン包埋された生検試料である、請求項１から１６に記載の方法。
【請求項１８】
１又は複数のマーカー遺伝子の発現レベルが１又は複数のマーカー遺伝子のＲＮＡ転写産物のレベルによって測定される、請求項１から１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＲＮＡ転写産物はｑＲＴ-ＰＣＲによって測定される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
１又は複数のマーカー遺伝子の発現レベルは、１又は複数のマーカー遺伝子のタンパク質発現レベルによって測定される、請求項１から１７の何れか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ＢＣＬ６の発現レベルを測定することを更に含む、請求項１から２０の何れか一項に記載の方法であって、対照標準レベルと比較したＢＣＬ６のより高い発現レベルは、患者が抗ＣＤ４０抗体治療に対して応答する可能性が高いことを示す、方法。
【請求項２２】
対照標準レベルは、抗ＣＤ４０抗体治療後に減少した腫瘍体積を有する患者由来のＢリンパ腫細胞を含む試料における、ＢＣＬ６の発現レベルに基づいて決定される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｂ細胞リンパ腫を有する患者のための個人用のゲノミクス・プロフィールを調製する方法であって、
（ａ）ＩＦＩＴＭ１、ＣＤ４０、ＲＧＳ１３、ＶＮＮ２、ＬＭＯ２、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ２２、ＢＴＧ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＤ４４、ＣＴＳＣ、ＥＰＤＲ１、ＵＡＰ１、ＰＵＳ７及びＢＣＬ６からなる群から選択される１又は複数のマーカー遺伝子の発現レベルを前記患者から得られたＢリンパ腫細胞を含む試料において測定する工程；および
（ｂ）工程（ａ）から得られた１又は複数のマーカー遺伝子の発現レベルをまとめた報告書を作成する工程を含む方法。
【請求項２４】
発現レベルが正規化されている、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４又は１５のマーカー遺伝子の発現レベルが測定される、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＩＦＩＴＭ１、ＲＧＳ１３、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ２２、ＢＴＧ２、ＣＤ４４、ＥＰＤＲ１及びＵＡＰ１の発現レベルが測定される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
報告書は、患者用の抗ＣＤ４０抗体治療の推奨事項を含む、請求項２３から２６の何れか一項に記載の方法。
【請求項２８】
抗ＣＤ４０抗体治療はアゴニスト抗ＣＤ４０抗体による治療であり、対照標準レベルと比較した、１又は複数のＩＦＩＴＭ１、ＣＤ７９Ｂ、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＤ４４、ＣＴＳＣ、ＥＰＤＲ１及びＰＵＳ７の増大した発現は、前記患者がアゴニスト抗ＣＤ４０抗体治療に応答する可能性が低いことを示す、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
対照標準レベルは、抗ＣＤ４０抗体治療後に増大した腫瘍体積を有する患者由来のＢリンパ腫細胞を含む試料における、対応するマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて決定される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
対照標準レベル決定用の患者由来の試料は、個人用ゲノミクス・プロフィールが調整される患者由来の試料と同タイプのＢリンパ腫細胞を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
抗ＣＤ４０抗体治療はアゴニスト抗ＣＤ４０抗体による治療であり、対照標準レベルと比較した、１又は複数のＣＤ４０、ＲＧＳ１３、ＶＮＮ２、ＬＭＯ２、ＣＤ２２、ＢＴＧ２及びＵＡＰ１の増大した発現は、前記患者がアゴニスト抗ＣＤ４０抗体治療に応答する可能性が高いことを示す、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
対照標準レベルは、抗ＣＤ４０抗体治療後に減少した腫瘍体積を有する患者由来のＢリンパ腫細胞を含む試料における、対応するマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて決定される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
対照標準レベル決定用の患者由来の試料は、個人用ゲノミクス・プロフィールが調整される患者由来の試料と同タイプのＢリンパ腫細胞を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
アゴニスト抗ＣＤ４０抗体は、ＣＤ４０を刺激し、ＣＤ４０とＣＤ４０リガンドとの間の相互作用を促進する、請求項２８から３３の何れか一項に記載の方法。
【請求項３５】
アゴニスト抗ＣＤ４０抗体は、配列番号１に示す重鎖アミノ酸配列と配列番号２に示す軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
アゴニスト抗ＣＤ４０抗体はＣＤ４０を刺激し、ＣＤ４０とＣＤ４０リガンドとの間の相互作用を促進あるいは阻害しない、請求項２８から３３の何れか一項に記載の方法。
【請求項３７】
Ｂ細胞リンパ腫がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項２３から３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項３８】
Ｂ細胞リンパ腫が非ホジキンリンパ腫である、請求項２３から３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項３９】
非ホジキンリンパ腫が、ろ胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、周縁帯リンパ腫又は小リンパ球性リンパ腫である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｂリンパ腫細胞はホルマリン固定されパラフィン包埋された生検試料である、請求項２３から３９の何れか一項に記載の方法。
【請求項４１】
１又は複数のマーカー遺伝子の発現レベルが１又は複数のマーカー遺伝子のＲＮＡ転写産物のレベルによって測定される、請求項２３から４０の何れか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ＲＮＡ転写産物はｑＲＴ-ＰＣＲによって測定される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
１又は複数のマーカー遺伝子の発現レベルは、１又は複数のマーカー遺伝子のタンパク質発現レベルによって測定される、請求項２３から４０の何れか一項に記載の方法。
【請求項４４】
抗ＣＤ４０抗体治療に対するＢ細胞リンパ腫を有する患者の応答性を予測する方法であって、
（ａ）患者由来のＢリンパ腫細胞を含む試料において、ＩＦＩＴＭ１、ＣＤ４０、ＲＧＳ１３、ＶＮＮ２、ＬＭＯ２、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ２２、ＢＴＧ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＤ４４、ＣＴＳＣ、ＥＰＤＲ１、ＵＡＰ１及びＰＵＳ７から成る群から選択される少なくとも２つのマーカー遺伝子の発現レベルを測定する工程、
（ｂ）以下の式
2011504102.tif 000001
によって、工程（ａ）におけるマーカー遺伝子の測定された発現レベルに基づいて感受性インデックス値（ＳＩ）を計算する工程であって、
表１３に示す正の相関値を有する少なくとも１つのマーカー遺伝子及び負の相関値を有する少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルが測定される工程；
を含んでなり、
（ｉ）βｊは測定された各マーカー遺伝子のための係数値であり；（ｉｉ）ｐは測定されたマーカー遺伝子の数であり；（ｉｉｉ）χｉは患者由来の試料の、測定された各マーカーの発現レベルについて、変換され正規化された発現レベルであり；及び（ｉｖ）μｊ及びσｊは測定された各マーカー遺伝子の平均及び標準偏差であり；ここで、βｊ、μｊ及びσｊは臨床試験由来のＢリンパ腫細胞を含む患者試料から測定されたものであり；
感受性インデックスのゼロ以上の値は患者が抗ＣＤ４０抗体治療に対し応答する可能性が高いことを示し、又は感受性インデックスのゼロ未満の値は抗ＣＤ４０抗体治療に対し応答する可能性が低いことを示す、方法。
【請求項４５】
少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３又は１４のマーカー遺伝子の発現レベルが測定され、感受性インデックス計算のために使用される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ＩＦＩＴＭ１、ＲＧＳ１３、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ２２、ＢＴＧ２、ＣＤ４４、ＥＰＤＲ１及びＵＡＰ１の発現レベルが測定され、感受性インデックス計算のために使用される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
βｊ、μｊ及びσｊは抗ＣＤ４０抗体治療に対する応答性を予測される患者由来の試料と同タイプのＢリンパ腫細胞を有する患者試料から測定された、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
患者由来のＢリンパ腫細胞を含む試料において、ＩＦＩＴＭ１、ＣＤ７９Ｂ、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＤ４４、ＣＴＳＣ、ＥＰＤＲ１、ＰＵＳ７、ＣＤ４０、ＲＧＳ１３、ＶＮＮ２、ＬＭＯ２、ＣＤ２２、ＢＴＧ２及びＵＡＰ１からなる群から選択される少なくとも１つのマーカー遺伝子の発現レベルを測定するための試薬を含むキット。
【請求項４９】
試薬が、ｑＲＴ-ＰＣＲによって各マーカー遺伝子の発現レベルを検出するために特異的な少なくとも１対のプライマー及びプローブを含む、請求項４８に記載のキット。
【請求項５０】
測定される１又は複数のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて、Ｂ細胞リンパ腫を有するヒト患者が抗ＣＤ４０抗体治療に応答する可能性が高い場合を評価するための指示書を更に含む、請求項４８又は４９に記載のキット。
【請求項５１】
前記１対のプライマー及びプローブが配列番号２７、２８及び２９；配列番号６０、６１及び６２；配列番号９３、９４及び９５；配列番号２４、２５及び２６；配列番号５７、５８及び５９；配列番号９０、９１及び９２；配列番号１１４、１１５及び１１６；配列番号１２６、１２７及び１２８；配列番号３０、３１及び３２；配列番号６３、６４及び６５；配列番号９６、９７及び９８；配列番号１２、１３及び１４；配列番号４５、４６及び４７；配列番号７８、７９及び８０；配列番号１４１、１４２及び１４３；配列番号１５０、１５１及び１５２；配列番号１５９、１６０及び１６１；配列番号１５、１６及び１７；配列番号４８、４９及び５０；配列番号８１、８２及び８３；配列番号９、１０及び１１；配列番号４２、４３及び４４；配列番号７５、７６及び７７；配列番号６、７及び８；配列番号３９、４０及び４１；配列番号７２、７３及び７４；配列番号１７４、１７５及び１７６；配列番号１８０、１８１及び１８２；配列番号１８６、１８７及び１８８；配列番号１６５、１６６及び１６７；配列番号１６８、１６９及び１７０；配列番号１７１、１７２及び１７３；配列番号２１、２２及び２３；配列番号５４、５５及び５６；配列番号８７、８８及び８９；配列番号１２９、１３０及び１３１；配列番号１３２、１３３及び１３４；配列番号１３５、１３６及び１３７；配列番号１３８、１３９及び１４０；配列番号１４７、１４８及び１４９；配列番号１５６、１５７及び１５８；配列番号１７７、１７８及び１７９；配列番号１８３、１８４及び１８５；及び配列番号１８９、１９０及び１９１から成る群から選択される、請求項４９に記載のキット。
【請求項５２】
患者由来のＢリンパ腫細胞を含む試料においてＢＣＬ６の発現レベルを測定するための試薬を更に含む、請求項４８から５１の何れか一項に記載のキット。
【請求項５３】
試薬が、ｑＲＴ−ＰＣＲによってＢＣＬ６の発現レベルを検出するための少なくとも１対のプライマー及びプローブを含む、請求項５２に記載のキット。
【請求項５４】
前記１対のプライマー及びプローブが配列番号１０２、１０３及び１０４又は配列番号１０８、１０９及び１１０である、請求項５３に記載のキット。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８３】
いくつかの実施態様において、対照標準レベルは抗ＣＤ４０抗体治療後に増加した腫瘍体積を有する患者および／または抗ＣＤ４０抗体治療後に減少した腫瘍体積を有する患者由来のＢリンパ腫細胞を含む試料の対応するマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて決定される。いくつかの実施態様において、対照標準レベル決定のための患者由来の試料は、抗ＣＤ４０抗体治療への応答が予測または評価される患者由来の試料と同じ種類のＢリンパ腫細胞を含む。いくつかの実施態様において、同じ方法（例えばｑＲＴ−ＰＣＲ）および／または試薬（例えばプライマーとプローブ）が、試料のマーカー遺伝子の発現レベルを測定するために、及び対照標準試料の対応するマーカー遺伝子の発現レベルを測定するために用いられる。
2011504102.tif 000002
2011504102.tif 000003
2011504102.tif 000004
2011504102.tif 000005
2011504102.tif 000006
2011504102.tif 000007
2011504102.tif 000008
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１８】
いくつかの実施態様では、対照標準レベルと比較した１又は複数のＩＦＩＴＭ１、ＣＤ７９Ｂ、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＤ４４、ＣＴＳＣ、ＥＰＤＲ１及びＰＵＳ７の増大した発現レベルは、前記患者がアゴニスト抗ＣＤ４０抗体治療に応答しそうにないことを示唆する。いくつかの実施態様では、対照標準レベルは、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体治療後に増大した腫瘍体積を有する患者由来のＢリンパ腫細胞を含む試料における、対応するマーカー遺伝子の発現レベルによって決定される値または範囲である。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１９】
いくつかの実施態様では、対照標準レベルと比較した１又は複数のＣＤ４０、ＲＧＳ１３、ＶＮＮ２、ＬＭＯ２、ＣＤ２２、ＢＴＧ２及びＵＡＰ１の増大した発現は、前記患者がアゴニスト抗ＣＤ４０抗体治療に応答しそうなことを示す。いくつかの実施態様では、対照標準レベルは、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体治療後に減少した腫瘍体積を有する患者由来のＢリンパ腫細胞を含む試料における、対応するマーカー遺伝子の発現レベルによって決定される値または範囲である。