【手続補正書】
【提出日】平成23年1月27日(2011.1.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＤＡＣ阻害剤に対して感受性を有するか、ＨＤＡＣ阻害剤に対して耐性を有するかによって生体サンプル内の複数の癌細胞を分類する方法であって、
（ａ）前記複数の癌細胞内の少なくとも４個のバイオマーカ遺伝子の発現レベルを該バイオマーカ遺伝子の第一セットの発現レベル閾値または第二セットの発現レベル閾値と比較する比較ステップと、
（ｂ）前記複数の癌細胞を分類する分類ステップであって、
（ｉ）前記複数の癌細胞内の前記バイオマーカ遺伝子の前記発現レベルが前記第一セットの発現レベル閾値よりも低い場合にはＨＤＡＣ阻害剤に対して感受性を有するものとして分類し、
（ｉｉ）前記複数の癌細胞内の前記バイオマーカ遺伝子の前記発現レベルが前記第二セットの発現レベル閾値よりも高い場合にはＨＤＡＣ阻害剤に対して耐性を有するものとして分類する分類ステップと、
を含んでおり、前記少なくとも４個のバイオマーカ遺伝子はＰＴＰＮ３、ＡＢＣＣ３、ＳＡＲＧ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＮＰＤＣ１、ＣＴＥＮ、ＲＡＢ２５、ＨＥＰＨ、ＴＰＭＴ、ＰＫＰ３、ＧＡＬＮＴ５、ＣＡＬＭＬ４、ＧＡＬＮＴ１２、ＴＰＫ１、ＤＥＦＡ６、ＥＰＬＩＮ、ＣＬＩＣ５、ＰＥＲＰ、ＳＹＫ、ＳＬＣ１２Ａ２、ＧＵＣＹ２Ｃ、ＴＭ４ＳＦ４、ＴＧＦＡ、ＦＧＦＢＰ１、ＰＴＫ６、ＥＶＡ１、ＥＰＨＡ２、ＩＴＧＡ６、ＴＮＦＲＳＦ２１、ＴＭ４ＳＦ３、ＩＬ１８、ＢＭＰ４、ＳＭＰＤＬ３Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＧＤＡ、ＭＳＴ１Ｒ、ＩＴＧＢ４、ＡＮＸＡ３、ＣＣＬ１５、ＤＰＥＰ１、ＮＯＸＯ１、ＩＦＩ２７、ＣＹＰ３Ａ４３およびＰＫＰ２から選択されることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記複数の癌細胞内の前記少なくとも４個のバイオマーカ遺伝子の発現レベルを決定するステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記複数の癌細胞内の前記少なくとも４個のバイオマーカ遺伝子の発現レベルの比較ステップは、前記複数の癌細胞の獲得先である癌の効果的な治療のためにＨＤＡＣ阻害剤を使用することができる可能性の程度を示すことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも４個のバイオマーカ遺伝子のうちの１個はＤＥＦＡ６、ＩＴＧＢ４、ＴＭ４ＳＦ４、ＳＹＫ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＲＡＢ２５、ＨＥＰＨ、ＮＯＸＯ１、ＴＭ４ＳＦ４、ＰＴＰＮ３、ＥＰＨＡ２、ＦＧＦＢＰ１、ＡＢＣＣ３、ＴＰＭＴ、ＩＬ１８およびＤＰＥＰ１から選択されるか、前記少なくとも４個のバイオマーカ遺伝子はＤＥＦＡ６、ＲＡＢ２５、ＴＭ４ＳＦ４およびＩＬ１８のうち少なくとも１個を含んでいるか、前記少なくとも４個のバイオマーカ遺伝子はＤＥＦＡ６、ＩＴＧＢ４、ＴＭ４ＳＦ３、ＳＹＫ、ＰＰＡＰ２ＣおよびＲＡＢ２５を含んでいるか、前記少なくとも４個のバイオマーカ遺伝子はＤＥＦＡ６、ＩＴＧＢ４、ＴＭ４ＳＦ４、ＳＹＫ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＲＡＢ２５、ＨＥＰＨ、ＮＯＸＯ１、ＴＭ４ＳＦ４、ＰＴＰＮ３、ＥＰＨＡ２、ＦＧＦＢＰ１、ＡＢＣＣ３、ＴＰＭＴ、ＩＬ１８およびＤＰＥＰ１を含んでいることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
１以上の前記発現レベルはｍＲＮＡ発現レベルであるか、ポリペプチド発現レベルであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
ＨＤＡＣ阻害剤を前記複数の癌細胞の獲得先である患者に対して処方または投薬するに先立って実施することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記複数の癌細胞内の前記バイオマーカ遺伝子の発現レベルが前記第一セットの発現レベル閾値よりも低い場合には、前記複数の癌細胞の獲得先である癌をＨＤＡＣ阻害剤で治療する治療ステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記複数の癌細胞内の前記バイオマーカ遺伝子の発現レベルが前記第一セットの発現レベル閾値よりも低い場合には、前記複数の癌細胞の獲得先である癌を治療するために、ＨＤＡＣ阻害剤ではない別の抗癌剤を選択して投薬する選択投薬ステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記複数の癌細胞内の前記バイオマーカ遺伝子の発現レベルが前記第二セットの発現レベル閾値よりも高い場合には、前記複数の癌細胞の獲得先である癌を治療するために、ＨＤＡＣ阻害剤ではない抗癌剤を選択して投薬する選択投薬ステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）前記少なくとも４個のバイオマーカ遺伝子はＤＥＦＡ６、ＩＴＧＢ４、ＴＭ４ＳＦ４、ＳＹＫ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＲＡＢ２５、ＨＥＰＨ、ＮＯＸＯ１、ＴＭ４ＳＦ４、ＰＴＰＮ３、ＥＰＨＡ２、ＦＧＦＢＰ１、ＡＢＣＣ３、ＴＰＭＴ、ＩＬ１８およびＤＰＥＰから選択され、
（ｂ）バイオマーカ遺伝子の前記第一セットの発現レベル閾値または前記第二セットの発現レベル閾値は、前もってＨＤＡＣ阻害剤化合物に対して耐性を有すると決定された癌細胞から獲得され、
（ｃ）前記複数の癌細胞内の前記少なくとも４個のバイオマーカ遺伝子の発現レベルを比較する比較ステップは、患者の癌の効果的な治療のためにＨＤＡＣ阻害剤を使用することができる可能性の程度を示すことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
患者の癌からの前記少なくとも４個のバイオマーカ遺伝子の発現レベルが、前もってＨＤＡＣ阻害剤化合物に対して耐性を有すると決定されている癌細胞から獲得されたバイオマーカ遺伝子の前記第一セットの発現レベル閾値または前記第二セットの発現レベル閾値の発現レベルよりも低い場合には、癌を効果的に治療する可能性の程度は相対的に高くなることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記複数の癌細胞内のバイオマーカ遺伝子の発現レベルが前記第一セットの発現レベル閾値よりも低い場合には、前記複数の癌細胞の獲得先である癌を治療するために、ＨＤＡＣ阻害剤ではない別の抗癌剤を選択して投薬する選択投薬ステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
それぞれの比較ステップにおいて、患者の癌がヒストンジアセチラーゼ阻害剤化合物に対して耐性である確率が割り当てられ、
（ａ）第一セットの発現レベル値は、ヒストンジアセチラーゼ阻害剤化合物に対して耐性を有していと決定されている癌細胞内で測定され、
（ｂ）第二セットの発現レベル値は、ヒストンジアセチラーゼ阻害剤化合物に対して受容性を有していると決定されている癌細胞内で測定され、
（ｃ）前記割り当てられた確率は、前記第一セットの発現レベル値からの前記バイオマーカ遺伝子発現レベルの負の偏差に反比例し、前記第二セットの発現レベル値からの前記バイオマーカ遺伝子発現レベルの正の偏差に正比例し、
（ｄ）前記少なくとも４個のバイオマーカ遺伝子は、ＰＴＰＮ３、ＡＢＣＣ３、ＳＡＲＧ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＮＰＤＣ１、ＣＴＥＮ、ＲＡＢ２５、ＨＥＰＧ、ＴＰＭＴ、ＰＫＰ３、ＧＡＬＮＴ５、ＣＡＬＭＬ４、ＧＡＬＮＴ１２，ＴＰＫ１、ＤＥＦＡ６、ＥＰＬＩＮ、ＣＬＩＣ５、ＰＥＲＰ、ＳＹＫ、ＳＬＣ１２Ａ２、ＧＵＣＹ２Ｃ、ＴＭ４ＳＦ４、ＴＧＦＡ、ＦＧＦＢＰ１，ＰＴＫ６、ＥＶＡ１、ＥＰＨＡ２、ＩＴＧＡ６、ＴＮＦＲＳＦ２１、ＴＭ４ＳＦ３、ＩＬ１８、ＢＭＰ４、ＳＭＰＤＬ３Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＧＤＡ、ＭＳＴ１Ｒ、ＩＴＧＢ４、ＡＮＸＡ３、ＣＣＬ１５、ＤＰＥＰ１、ＮＯＸＯ１、ＩＦＩ２７、ＣＹＰ３Ａ４３およびＰＫＰ２から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１４】
高緊縮性ハイブリダイゼーション条件下で４から５０個までのバイオマーカ遺伝子の核酸にハイブリダイズする核酸プローブを含んだ核酸ハイブリダイゼーションアレイであって、少なくとも４個のバイオマーカ遺伝子は、ＰＴＰＮ３、ＡＢＣＣ３、ＳＡＲＧ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＮＰＤＣ１、ＣＴＥＮ、ＲＡＢ２５、ＨＥＰＧ、ＴＰＭＴ、ＰＫＰ３、ＧＡＬＮＴ５、ＣＡＬＭＬ４、ＧＡＬＮＴ１２，ＴＰＫ１、ＤＥＦＡ６、ＥＰＬＩＮ、ＣＬＩＣ５、ＰＥＲＰ、ＳＹＫ、ＳＬＣ１２Ａ２、ＧＵＣＹ２Ｃ、ＴＭ４ＳＦ４、ＴＧＦＡ、ＦＧＦＢＰ１，ＰＴＫ６、ＥＶＡ１、ＥＰＨＡ２、ＩＴＧＡ６、ＴＮＦＲＳＦ２１、ＴＭ４ＳＦ３、ＩＬ１８、ＢＭＰ４、ＳＭＰＤＬ３Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＧＤＡ、ＭＳＴ１Ｒ、ＩＴＧＢ４、ＡＮＸＡ３、ＣＣＬ１５、ＤＰＥＰ１、ＮＯＸＯ１、ＩＦＩ２７、ＣＹＰ３Ａ４３およびＰＫＰ２から選択されることを特徴とする核酸ハイブリダイゼーションアレイ。