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　特願２００８−１３４８４３「核酸リガンドおよびその製造方法」拒絶査定不服審判事件〔平成２０年　９月１１日出願公開、特開２００８−２０６５２４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．出願の経緯・本願発明
　本願は、平成５年９月２８日を国際出願日（パリ条約による優先権主張外国庁受理１９９２年９月２９日　米国、１９９２年１０月２１日　米国、１９９２年１１月６日　米国、１９９３年４月２２日　米国）とする特願平６−５０９２９８号の一部を、特許法第４４条第１項の規定により平成２０年５月２２日に新たな特許出願としたものであって、その請求項１に係る発明は、平成２１年７月２９日付手続補正書の特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである。
「ある標的に対する改良された核酸リガンドを製造する方法であって、改良されるべきリガンドは、
（１）核酸の候補混合物を標的分子に接触させ、ここで、候補混合物に比較して標的に対し、ワトソン−クリック結合以外の力に基づく、増大した親和性を有する核酸は候補混合物の残りの物から分画されてもよく；
（２）親和性の増大した核酸を候補混合物の残りのものから分画し；
（３）親和性の増大した核酸を増幅して、核酸のリガンド富化混合物を得；
（４）必要であれば工程（１）−（３）を繰り返して核酸リガンドを同定し、ここで工程（３）で製造された核酸のリガンド富化混合物は工程（１）における候補混合物として用いられるものである；
を含んでなるプロセスによって同定される上記方法において、
改良は、以下の改良された特性：
サイズの減少；安定性の改良；標的への結合の改良；標的の生物学的活性の修飾；クリアランスへの耐性
の少なくとも一つを、改良された核酸リガンドが有するように、核酸リガンドを修飾することを含んでなり、核酸リガンド修飾が、
（ａ）どのヌクレオチドが標的分子との相互作用にとって重要であるかの決定、
（ｂ）化学修飾実験、及び／又は
（ｃ）該核酸リガンドの構造配置の決定
に基づいて、核酸リガンドの塩基配列における特異的変異又は化学的修飾又は誘導体化の形態を採ることを特徴とする、
上記方法。」（以下、「本願発明」という。）
　
２．引用例
　これに対して、原査定の拒絶の理由で引用文献２として引用された本願優先日前の１９９２年９月３日に頒布された刊行物である国際公開第９２／１４８４３号（以下、「引用例」という。）には、
(i)「標的物に特異的に結合する第二次アプタマーを得る方法であって：
(a)オリゴヌクレオチド配列の混合物とともに該標的分子をインキュベーションする工程であって、該標的分子が該混合物の成分のすべてではなく一部と複合体化して、オリゴヌクレオチド−標的分子複合体を形成する条件の下で行われる工程；
(b)該オリゴヌクレオチド−標的分子複合体を、複合体化していないオリゴヌクレオチドから分離する工程；
(c)該複合体から、複合体化したオリゴヌクレオチドを回収して増幅する工程；
(d)任意に、工程(c)で回収されたオリゴヌクレオチドを用いて、工程(a)から(c)を反復する工程；
(e)該回収されたオリゴヌクレオチドの配列を決定する工程；
(f)該回収されたオリゴヌクレオチドに含有されるコンセンサス配列を決定する工程；および
(g)該コンセンサス配列を有する第二次アプタマーを合成する工程、を包含する方法。」（請求項４５）、
(ii)「コンセンサス配列
　単一の標的分子に対する多数の別個のアプタマー配列が、上述のようにして得られ、配列が決定されると、その配列は「コンセンサス配列」について試験され得る。本明細書中で用いられる「コンセンサス配列」は、ヌクレオチド配列または領域（これらは連続するヌクレオチドで形成され得るまたは形成され得ない）を指し、少なくとも２つのアプタマーの１またはそれ以上の領域で見られ、このコンセンサス配列の存在は、アプタマー標的間結合またはアプタマー構造に相関し得る。
　コンセンサス配列は３つのヌクレオチドの長さと同程度の長さであり得る。本配列は、コンセンサス配列の間に散在するヌクレオチド配列または数百塩基の長さを有するポリマーを用いた、１またはそれ以上の連続しない配列でも形成され得る。コンセンサス配列は、個々のアプタマー種類間で配列を比較することにより同定され得、この比較は、配列情報から２次構造または３次構造をモデル化するための、コンピュータープログラムおよび他の手段により補助され得る。一般に、コンセンサス配列は少なくとも約３〜２０ヌクレオチド、より一般的には６〜１０ヌクレオチドを含む。　…（途中省略）…
　コンセンサス配列が同定されると、その配列を含むオリゴヌクレオチドが、従来の合成法または組換え法を用いて作成され得る。「第二次アプタマー」と称するこれらのアプタマーはまた、本発明の標的特異的アプタマーとして機能し得る。コンセンサス配列が維持される限り、第二次アプタマーは単離されたアプタマーの完全なヌクレオチド配列を維持し得るか、またはアプタマーのヌクレオチド配列中に付加、欠失、または置換を１またはそれ以上で含み得る。第二次アプタマーの混合物もまた、標的特異的アプタマーとして機能し得る。ここで、この混合物は、ランダムあるいは変化したそれらのヌクレオチド配列の一または複数の部分とコンセンサス配列を含む保存領域とを有するアプタマーのセットである。さらに、第二次アプタマーはまた、本明細書に記載の１つまたはそれ以上の改変した塩基、糖、および結合を用いて、従来の方法および本明細書に記載された方法を用いて合成され得る。」（第５４頁第１２行〜第５５頁最下行）、
(iii)「個々のアプタマー単離体あるいはＨＩＶ感染能を低下させる１０〜５０個の個々のアプタマー種からなる小プールを用いて、ｇｐ１２０とＣＤ４との間の結合の相互作用を妨げることによりＨＩＶ感染能をブロックすることに関して最適の種を同定する。この相互作用の攪乱がＨＩＶ感染能を低下させることが以前示された（Claphamら，Nature(1989)337：368-370）。最適なＣＤ４アプタマー種の同定後、治療あるいは診断用途に関してアプタマーを更に改良するために、更なる改変が試験される。改変の例としては共有結合的な架橋性塩基アナログ（アジリジニルシトシンなど）、あるいはアプタマーの効力を高めるための他の置換基の導入が挙げられる。ＨＩＶ感染能をブロックすることに基づいて同定されたリードアプタマー種はまた、末端ヌクレオチド間連結の改変の導入により改変される。この改変は、オリゴヌクレオチドを実質的にヌクレアーゼ耐性にする。オリゴヌクレオチドを安定化させる方法は、国際公開第ＷＯ９０／１５０６５号に記載され、本明細書中に文献として援用されている。」（実施例４のうち第９６頁第２９行〜第９７頁第１３行）、と記載されている。
　さらに、トロンビンに結合するアプタマーの選択についての実施例６では、得られたアプタマーのコンセンサス配列について
(iv)「３２のクローンからランダムに生成された６０ヌクレオチドからなる領域のＤＮＡ配列を、選択された集団の異質性を調べ、相同配列を特定するために決定した。配列解析は、３２のクローンのそれぞれが識別可能であることを示したが、特徴ある配列が保存されていることが判明した。ヘキサマー　５´ＧＧＴＴＧＧ３´が３２のうち３１のクローン中のランダム配列内の様々な場所で見出された。６つのヌクレオチドのうち５つが、３２の全てのクローン中で完全に保存されており、さらに、３２のうち２８のクローン中で、第２のヘキサマー　５´ＧＧＮＴＧＧ３´、Ｎは通常ＴでありＣではない、が、第１のヘキサマーから２〜５ヌクレオチド内に見出される。よって、２８のクローンは、コンセンサス配列　５´ＧＧＮＴＧＧ（Ｎ）ＺＧＧＮＴＧＧ３´、ｚは２〜５の整数、を含んでいる。残りの４つのクローンは、”密接な相違配列”（１つの塩基のみが異なる配列）を含んでいる。相同配列を集めたものを図１に示す。選択されなかったＤＮＡ集団から得た、あるいは異なる標的に結合させるために選択されたアプタマーの集団から得た、いくつかのクローンのＤＮＡ配列は、トロンビン選択されたアプタマーに対し相同でないことが判明した。これらのデータから、このコンセンサス配列は、全部または一部がアプタマーにトロンビン親和性を付与する要因となる配列を含んでいると結論する。　…（途中省略）…　トロンビン活性の阻害を、コンセンサス関連配列７マー、５´ＧＧＴＴＧＧＧ３´、または同じ塩基組成を有しているが異なる配列である対照の７マー（５´ＧＧＧＧＧＴＴ３´）を用いて調べた。凝固時間を上述のようにタイマー装置を用いて測定した。本実験におけるトロンビン凝固時間は、トロンビンのみ（１０ｎＭ）を用いて２４秒、トロンビンと２０μＭの対照配列を用いて２６秒、また、トロンビンと２０μＭのコンセンサス配列を用いて３８秒であり、７マーレベルでトロンビン阻害における特異性を示した。」（第１１６頁第１３行〜第１１７第３２行）、と記載され、続いて、改変したトロンビンアプタマーについての実施例７では、
(v)「実施例７に記載のトロンビンコンセンサス配列を含むＤＮＡ１５マー、５´ＧＧＴＴＧＧＴＧＴＧＧＴＴＧＧ３´、及び密接に関連した１７マーの、一本鎖の改良形態を従来技術を用いて合成した。これらアプタマーはほとんどが、従来の核酸と同一のヌクレオチド配列、塩基、糖及びホスホジエステル結合を有しているが、１つ以上の改変された結合基（チオエートまたはＭＥＡ）または改変された塩基（ウラシルまたは5-(1-ペンチニル-2´-デオキシ)ウラシル）で置換される。5-(1-ペンチニル)-2´-デオキシウリジンを含むアプタマーが、親アプタマー中のチミジンを置換することにより生成された。5-(1-ペンチニル)-2´-デオキシウリジンを含むトロンビンアプタマーもまた、以下の実施例１３及び１４に記載の選択により得られた。ＤＮＡ濃度を様々に変化させてトロンビン阻害の度合を決定することにより、改変しなかった１５マーのＫｉを個々に確認した。データは、導かれたＫｉとほぼ同じ濃度において、トロンビン活性が５０％阻害されたことを示したが、これは結合されたトロンビンのそれぞれが、完全ではないが、大幅に阻害され、しかも結合は１：１の化学量論で生じたことを示唆している。」（第１１８頁第６行〜最下行）、と記載されている。
　そして、そのデータである第１１９頁の表７は、改変したトロンビンアプタマーのうちの１つが、改変していないアプタマーより低い濃度でトロンビン活性を５０％阻害したことを示している。また、その後の実施例８〜１２でも、様々な改変トロンビンアプタマーを作成し、改変していないアプタマーとトロンビン阻害活性を比較した結果が表８〜１０に表されており、表７と同様に、改変したトロンビンアプタマーのうち１〜４つが、改変していないアプタマーより、トロンビン阻害活性に優れることが示されている。
　
３．対比・判断
　本願発明の「（１）核酸の候補混合物を標的分子に接触させ、ここで、候補混合物に比較して標的に対し、ワトソン−クリック結合以外の力に基づく、増大した親和性を有する核酸は候補混合物の残りの物から分画されてもよく；（２）親和性の増大した核酸を候補混合物の残りのものから分画し；（３）親和性の増大した核酸を増幅して、核酸のリガンド富化混合物を得；（４）必要であれば工程（１）−（３）を繰り返して核酸リガンドを同定し、ここで工程（３）で製造された核酸のリガンド富化混合物は工程（１）における候補混合物として用いられるものである；を含んでなるプロセス」とは、本願明細書段落【０００１】〜【０００２】の一部の「本発明に記載されるのは、核酸リガンドを同定および製造するための方法である。核酸リガンドとは、目的の標的分子に特異的に結合する２本鎖または１本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ種である。この核酸リガンドの同定は、「指数的濃縮のためのリガンドの系統的進化」（Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｌｉｇａｎｄｓ　ｆｏｒ　ＥＸｐｏｎｅｎｔｉａｌ　ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）の頭字語である、セレックス（ＳＥＬＥＸ）と呼ばれる方法に基づく。本発明の方法は、選択された標的に対して改良された核酸リガンドを創製するために、セレックス法から得た情報を分析、応用することよりなる。これらの方法は、コンピューターモデル化、境界測定方法および化学修飾方法を含む。」という記載及び本願優先日当時の技術常識からみて、以下、「ＳＥＬＥＸ法」と言い換える。
　また、本願請求項１には、核酸リガンドの改良に関して、改良される特性が「サイズの減少；安定性の改良；標的への結合の改良；標的の生物学的活性の修飾；クリアランスへの耐性の少なくとも一つ」であり、核酸リガンドの修飾が「(ａ）どのヌクレオチドが標的分子との相互作用にとって重要であるかの決定、（ｂ）化学修飾実験、及び／又は（ｃ）該核酸リガンドの構造配置の決定に基づいて、核酸リガンドの塩基配列における特異的変異又は化学的修飾又は誘導体化の形態を採る」と、どちらも択一的に記載されており、本願発明は、それらの組合わせの様々な態様を包含する。
　そこで以下、それら選択肢として記載された本願発明のうち、改良される特性が、安定性の改良である場合（以下、「本願発明Ａ」という。）、及び標的の生物学的活性の修飾である場合（以下、「本願発明Ｂ」という。）について、それぞれ進歩性の有無を検討する。
　
（３−１）本願発明Ａについて
　本願発明Ａは、ある標的に対する改良された核酸リガンドを製造する方法であって、ＳＥＬＥＸ法によって同定された核酸リガンドに、安定性の改良を有するように、(ａ）どのヌクレオチドが標的分子との相互作用にとって重要であるかの決定、（ｂ）化学修飾実験、及び／又は（ｃ）該核酸リガンドの構造配置の決定に基づいて、核酸リガンドの塩基配列における特異的変異又は化学的修飾又は誘導体化の核酸リガンド修飾を行う方法に係るものである。　
　そこで、本願発明Ａと引用例に記載された事項を比較すると、引用例記載事項(i)にある工程(a)〜(e)により得られるアプタマーは、本願発明ＡのＳＥＬＥＸ法によって同定された核酸リガンドに相当し、引用例記載事項(iii)の「この改変は、オリゴヌクレオチドを実質的にヌクレアーゼ耐性にする。オリゴヌクレオチドを安定化させる方法は、国際公開第９０／１５０６５号に記載され」は、本願発明Ａの安定性の改良を有する核酸リガンドの修飾に相当する。
　そうすると、本願発明Ａと引用例に記載された事項は、「ある標的に対する改良された核酸リガンドを製造する方法であって、ＳＥＬＥＸ法によって同定された核酸リガンドに、安定性の改良を有するように、核酸リガンドの修飾を行う方法」である点で共通するが、核酸リガンド修飾が、前者では、どのヌクレオチドが標的分子との相互作用にとって重要であるかの決定、化学修飾実験、及び／又は該核酸リガンドの構造配置の決定に基づいて、核酸リガンドの塩基配列における特異的変異又は化学的修飾又は誘導体化を行う方法であるのに対して、後者では、参考文献が提示されるにとどまり、具体的な修飾方法は記載されていない点で相違する。
　しかしながら、上記参考文献である国際公開第９０／１５０６５号にも記載のように、オリゴヌクレオドにエキソヌクレアーゼ耐性を付与するために、５´−または３´−末端のホスホジエステル結合を置換、修飾することは、本願優先日前既に広く行われた周知の手段にすぎず、引用例に記載の核酸リガンドをヌクレアーゼ耐性にする改変として、上記周知の化学修飾実験に基づく核酸リガンド修飾を行うことは、当業者であれば容易に想到し得たことである。
　このように、本願発明Ａは、引用例に記載の方法により改変される核酸リガンドの改変方法として、上記周知の化学修飾手段を適用したものにすぎず、一方、本願発明Ａにおいて奏される効果も、引用例及び上記周知手段から予測できない程の格別なものとはいえない。
　したがって、本願発明Ａは、引用例及び上記周知事項から当業者が容易になし得たものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
（３−２）本願発明Ｂについて
　本願発明Ｂは、ある標的に対する改良された核酸リガンドを製造する方法であって、ＳＥＬＥＸ法によって同定された核酸リガンドに、標的の生物学的活性の修飾を有するように、(ａ）どのヌクレオチドが標的分子との相互作用にとって重要であるかの決定、（ｂ）化学修飾実験、及び／又は（ｃ）該核酸リガンドの構造配置の決定に基づいて、核酸リガンドの塩基配列における特異的変異又は化学的修飾又は誘導体化の形態を採る核酸リガンド修飾を行う方法に係るものである。　
　そこで、本願発明Ｂと引用例に記載された事項を比較すると、上記（３−１）に記載のように、引用例に記載のアプタマーは、本願発明ＢのＳＥＬＥＸ法によって同定された核酸リガンドに相当し、引用例記載事項(v)に記載の、標的分子がトロンビンであるアプタマーのコンセンサス配列を含むＤＮＡ１５マー、５´ＧＧＴＴＧＧＴＧＴＧＧＴＴＧＧ３´及び１つ以上の改変された結合基または改変された塩基で置換した改良された核酸リガンドは、本願発明Ｂの「どのヌクレオチドが標的分子との相互作用にとって重要であるかの決定に基づいて、核酸リガンドの塩基配列における特異的変異又は化学的修飾又は誘導体化の形態を採る核酸リガンド修飾した改変コンセンサスアプタマー」に相当する。また、引用例記載事項（v)にあるように、標的分子であるトロンビンの生物学的活性である血液凝固に対する修飾に相当する血液凝固阻害効果を、コンセンサス配列を含むＤＮＡ１５マー及び各改変アプタマーの全てについて測定し、結果を示している。
　そうすると、本願発明Ｂと引用例に記載された事項は、「ある標的に対する改良された核酸リガンドを製造する方法であって、ＳＥＬＥＸ法によって同定された核酸リガンドに、どのヌクレオチドが標的分子との相互作用にとって重要であるかの決定に基づいて、核酸リガンドの塩基配列における特異的変異又は化学的修飾又は誘導体化の形態を採る核酸リガンド修飾を行う方法」である点で共通するが、前者では、核酸リガンドの修飾が、標的の生物学的活性の修飾を有するように行うのに対して、後者では、修飾した核酸リガンドが標的の生物学的活性を修飾するかを測定している点で相違する。
　しかしながら、そもそも改変とは、より活性の優れた誘導体を得ることを目的とするものであり、引用例記載事項(iii)にもアダプターの効力を高めるための改変が示されている。また、オリゴヌクレオチドを改変する際、ある程度ランダムに改変させたもののうちから優れた活性を有するものを選択することは常套手段であり、引用例に記載の標的の生物学的活性の修飾を測定後、その中から優れた活性を有するものを選択して、標的の生物学的活性の修飾を有するような修飾を特定することは、当業者が当然行う手順にすぎない。
　そして、本願発明Ｂにおいて奏される効果も、引用例から予測できない程の格別なものとはいえない。
　したがって、本願発明Ｂは、引用例の記載から当業者が容易になし得たものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
４．審判請求人の主張
　審判請求人は、平成２２年５月２４日に提出した回答書において、「引用例の記載はコンセンサス配列を見出し、そして一次構造に基づくコンセンサス配列を保持したまま誘導体を作成することを記載しているにすぎず、核酸リガンドの種々の特性を改良するために、（ａ）標的配列への結合に重要なヌクレオチドの予めの決定、（ｂ）化学修飾実験、あるいは、（ｃ）核酸リガンドの構造配置の決定、という具体的な情報に基づいて修飾を行う、という本願発明の本質的な技術的思想を示唆するものではありません。」と主張している。
　しかしながら、引用例の実施例においても、トロンビンアプタマーのコンセンサス配列の改変体を複数製造して、その標的であるトロンビンの生物学的活性である血液凝固に対するその改変体の阻害活性を測定しているのは、上記（３−２）で記載のとおりであり、改変体製造の目的がより優れた活性を有する誘導体の製造であることは、当業者にとって自明のことであり、測定結果から阻害活性に優れた改変体を選択することは当然のことであるから、請求人の上記主張は採用できない。
　
５．むすび 
　以上のとおりであるから、本願の請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができないものであるから、他の請求項に係る発明については検討するまでもなく、本願は拒絶をすべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。