(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
爪または爪床に医薬品有効成分を移送する局所用薬学的製剤であって、揮発性アルコールと、揮発性シリコンと、抗酸化剤と、式ＲＣＯ−ＯＲ’の１若しくはそれ以上のエステルとを有し、Ｒ及びＲ’は同一または異なっていてもよく、Ｒ及びＲ’のそれぞれは、１〜２５の炭素原子を有する直鎖または側鎖のアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、またはアルコキシカルボニルオキシアルキルラジカルを表し、前記揮発性シリコンは２５ｗ／ｗ％未満の濃度で前記製剤中に存在し、前記製剤は爪の表面に適用された場合に固形フィルムを形成しない、局所用薬学的製剤。
【請求項２】
爪または爪床に医薬品有効成分を移送する局所用薬学的製剤であって、揮発性アルコールと、揮発性シリコンと、抗酸化剤と、式ＲＣＯ−ＯＲ’の１若しくはそれ以上のエステルとを有し、Ｒ及びＲ’は同一または異なっていてもよく、Ｒ及びＲ’のそれぞれは、１〜２５の炭素原子を有する直鎖または側鎖のアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、またはアルコキシカルボニルオキシアルキルラジカルを表し、前記製剤中における前記揮発性アルコールの前記揮発性シリコンに対する比率（ｗ／ｗ％）は少なくとも２：３であり、前記製剤は爪の表面に適用された場合に固形フィルムを形成しない、局所用薬学的製剤。
【請求項３】
請求項１または２記載の局所用薬学的製剤において、前記揮発性シリコンはシクロメチコンである、局所用薬学的製剤。
【請求項４】
請求項１または２記載の局所用薬学的製剤において、Ｒ’の鎖は４〜２０炭素原子である、局所用薬学的製剤。
【請求項５】
請求項１または２記載の局所用薬学的製剤において、前記揮発性アルコールは前記製剤のすべての成分を溶解するのに十分な濃度で前記製剤中に存在する、局所用薬学的製剤。
【請求項６】
請求項１または２記載の局所用薬学的製剤において、前記揮発性アルコールはエタノールである、局所用薬学的製剤。
【請求項７】
請求項１または２記載の局所用薬学的製剤において、前記式ＲＣＯ−ＯＲ’の１若しくはそれ以上のエステルはアジピン酸ジイソプロピルおよびＣ１２−１５乳酸アルキルを有する、局所用薬学的製剤。
【請求項８】
請求項１または２記載の局所用薬学的製剤において、前記製剤はポリマーフィルム形成性化合物を有さない、局所用薬学的製剤。
【請求項９】
請求項１または２記載の局所用薬学的製剤において、前記揮発性シリコンの濃度は１５％未満である、局所用薬学的製剤。
【請求項１０】
請求項１または２記載の局所用薬学的製剤であって、揮発性アルコールと、シクロメチコンと、アジピン酸ジイソプロピルと、Ｃ１２−１５乳酸アルキル及びミリスチン酸イソプロピルの一方または両方と、抗酸化剤とを有する、局所用薬学的製剤。
【請求項１１】
請求項１または２記載の局所用薬学的製剤であって、以下の濃度（ｗ／ｗ％）の範囲で以下の成分を有する、局所用薬学的製剤。
ａ．揮発性アルコール−１０％〜８０％
ｂ．シクロメチコン−０．０１％〜２５％未満
ｃ．アジピン酸ジイソプロピル、及びＣ１２−１５乳酸アルキルとミリスチン酸イソプロピルの一方または両方−５％〜９０％
ｄ．抗酸化剤−０．００１％〜０．５０％
【請求項１２】
請求項１１記載の局所用薬学的製剤であって、
ａ．エタノール−５０％〜７０％
ｂ．シクロメチコン−１０％〜１５％
ｃ．アジピン酸ジイソプロピル−８％〜１５％
ｄ．Ｃ１２−１５乳酸アルキル−８％〜１５％
ｅ．抗酸化剤−０．００１％〜０．５０％
を有する、局所用薬学的製剤。
【請求項１３】
請求項１または２記載の局所用薬学的製剤であって、さらに、抗真菌性の医薬品有効成分を有する、局所用薬学的製剤。
【請求項１４】
請求項１３記載の局所用薬学的製剤において、前記抗真菌性の医薬品有効成分は、イミダゾールまたはトリアゾール化合物を有する、局所用薬学的製剤。
【請求項１５】
請求項１４記載の局所用薬学的製剤において、前記抗真菌性の医薬品有効成分は、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール、及び（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールからなる群から選択される、局所用薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、爪及び爪床の疾患の治療の分野に関連するものである。特に、本発明は、爪真菌症或いは爪に関連する乾癬などの疾患の治療のための方法に関連するものである。
【背景技術】
【０００２】
酵母、皮膚糸状菌、或いは他のカビによって引き起こされる爪単位の真菌疾患である爪真菌症は、ヒトにおける全爪疾患の約５０％を占める。爪真菌症の約８０％において、足指爪が感染しており、残りの２０％は手指爪が感染している。この疾患の症状には、爪甲の割れ、肥厚、硬化及び粗面化が含まれる。
【０００３】
爪の別の一般的な疾患は、乾癬を患った患者の５０％以下に見られる爪乾癬である。特徴的な爪乾癬症状には、爪体の表面上に配置された断続的な或いは不規則な形の陥凹として現れる窪み；爪床の変色；爪床からの爪体の爪甲離床症或いは剥離；爪下角化症；或いは爪体の異常が含まれる。ヒト及び他の動物における爪に関連する他の疾患及び障害には、爪床炎、巻き爪、爪ジストロフィー、爪鉤弯症、爪甲離床症（ｏｎｙｃｈｏｌｙｓｉｓ）、爪甲脱落症（ｏｎｙｃｈｏｍａｄｅｓｉｓ）、ｏｎｙｃｈｏｐｈｏｓｉｓ、爪甲脱落症（ｏｎｙｃｈｏｐｔｏｓｉｓ）、爪周囲炎、匙状爪、爪下血腫、及び蹄葉炎が含まれる。
【０００４】
爪甲は厚く、硬く、密であり、薬剤透過に対する手強いバリアとなる。爪物質は皮膚の角質層と様々な面で同じであるけれども、爪は主に、高度なジスルフィド結合であり、角質層より約１００倍厚く硬いケラチンから構成される。
【０００５】
様々な局所療法が、爪真菌症などの爪疾患の治療のために示唆されていた。爪マニキュア塗料、コーティング、光沢剤及びニスが記載されていた。Ｂｏｈｎは米国特許第４，９５７，７３０号において、水不溶性フィルム形成物質、及び抗真菌化合物を含有する爪光沢剤を記載している。Ｆｅｒｒｏは米国特許第５，１２０，５３０号において、四級アンモニウムアクリルコポリマー中にアモロルフィンを含有する抗真菌爪光沢剤を記載している。水不溶性フィルム形成剤は、低含有量の四級アンモニウム基を持つアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルの共重合である。Ｂｏｈｎは米国特許第５，２６４，２０６号において、抗真菌剤、及びポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニル及びアクリル酸のコポリマー、酢酸ビニル及びクロトン酸のコポリマーを含む水不溶性フィルム形成剤抗真菌作用を有する爪マニキュア塗料を記載している。Ｗｏｈｌｒａｂは米国特許第５，３４６，６９２号において、爪真菌症を治療するための爪マニキュア塗料を記載しており、これはフィルム形成剤、抗真菌活性物質及び尿素を有しており、抗真菌剤及び尿素は、そのマニキュア塗料を適用した場合、前記マニキュア塗料から遊離する。好ましい処方は、フィルム形成剤としてセルロース誘導体、抗真菌剤としてクロトリマゾール、可塑剤としてフタル酸ジブチル、及び溶媒としてアセトン及びエタノールの混合物を有する。Ｎｉｍｎｉは米国特許第５，４８７，７７６号において、有機溶媒システムが蒸発した時、グリセオフルビンを含有する水透過性フィルムを形成する爪マニキュア組成物を記載しており、ここにおいて、グリセオフルビンの一部は溶液中に存在し、グリセオフルビンの一部はコロイド懸濁液として存在する。Ｃｈａｕｄｈｕｒｉは米国特許第６，１４３，７９４号において、抗真菌薬、溶媒、界面活性剤、及び任意に角質溶解剤を含む、爪真菌乾癬の治療に対する局所処方を記載している。接着促進剤は、ポリオールプレポリマー−２などのヒドロキシ末端ポリウレタンであった。これらの特許の全て及び刊行物は、薬剤を含有しその薬剤が爪へ浸透するものである、実質的な爪コーティング及びフィルムを形成する爪に適用する産物を記載している。これらの方法は、爪真菌症などの爪の疾患を治療する場合に常に効果的ではない。
【０００６】
爪を通じた浸透を増強することが開示された化合物を用いた様々な局所療法が記載されていた。Ｋｎｏｗｌｅｓは米国特許第５，６５２，２５６号において、爪の真菌治療に対する局所ゲルとして、ナフチフィン或いはスルコナゾール及びハフチフィン（ｈａｆｔｉｆｉｎｅ）との組み合わせで浸透増強化合物としてメチル酢酸の使用を記載している。Ｓｏｒｅｎｓｏｎは、米国特許第５，９７２，３１７号において、酵素溶液に浸されたパッドによって運搬されたパパインなどのタンパク質分解酵素はより高い爪透過性を産生することを開示した。Ｓｕｎは米国特許第６，２３１，８７５号において、爪及び皮膚を介した輸送を増強するための抗真菌の酸性化組成物を記載している。Ｒｅｅｖｅｓは米国特許第６，３９１，８７９号において、ポリグルコール及びＤＭＳＯの無水混合物に溶解された抗真菌剤の組み合わせを開示している。これら及び他の増強された浸透処方が爪を通じた浸透を増加することが報告されたが、それらは爪真菌症などの爪の症状を治療するのに臨床的に有効であると示されていなかった。
【０００７】
患部爪に対する薬学的組成物の局所適用によって爪床に対する臨床的に有効な濃度の薬物療法を得ることが困難なため、爪真菌症などの爪疾患は、全身薬物療法で或いは爪除去後の局所薬物療法で局所的に治療される。治療が長期間、しばしば数週間や数ヶ月続き、その薬物療法は患部爪以外の組織に影響を及ぼすため、爪真菌症及び他の爪疾患に対する全身治療はしばしば満足するものではない。ミコナゾール及びケトコナゾールなどの抗真菌化合物は、爪除去後に爪真菌症を局所的に治療するのに有効であると示された。しかしながら、あまり強烈でない治療法が有効であるならば、爪の除去は爪真菌症を患ったほとんどの個人は好ましくは受けたくない処置である。
【０００８】
Ｐｉｔｒｅは米国出願番号第１１／４３２，４１０号として提出された米国特許公報第２００７／００４１９１０号において、及びＭａｌｌａｒｄは米国出願番号第１１／３１５，２５９号として提出された米国特許公報第２００６／０１４７３８３号において、溶媒、揮発性シリコン、及び非揮発性油相を含む薬学的組成物の適用は、皮膚或いは粘膜へ局所的に適用した場合、薬学的な有効成分の浸透の増加を提供することが開示されている。この増強された浸透は、薬学的化合物の皮膚浸透を増強すると知られているが皮膚を刺激することも知られている、プロピレングリコールなどのグリコールを使用しないで得られる。Ｐｉｔｒｅ及びＭａｌｌａｒｄの処方は、少なくとも２５ｗ／ｗ％の揮発性シリコンを含み、アルコール溶媒で処方された場合少なくとも１５％のアルコールを含むものである。Ｐｉｔｒｅ及びＭａｌｌａｒｄによって開示された全てのアルコール化合物は、５０％以上の揮発性シリコンを含み、揮発性シリコンの濃度は組成物におけるアルコールの濃度の少なくとも２倍である。
【０００９】
Ｐｉｔｒｅ及びＭａｌｌａｒｄは、爪真菌症などの爪の疾患の治療に対するそのような組成物の使用を開示或いは示唆していない。さらに、組成物から皮膚への有効薬剤の浸透能が前記組成物から爪への或いは爪を介した前記有効薬剤の浸透能と相関する訳でないことを示した、本発明者らの研究室において行われた研究を含む研究が行われていた。
【００１０】
無傷の爪を通じた及び介した、組成物内に含有された薬剤の増強された浸透を提供する薬学的組成物に対する重要な必要性が残っている。そのような組成物は、爪真菌症などの爪或いは爪床に発症する症状を局所的に治療するのに有用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）、本明細書において「溶媒（ｖｅｈｉｃｌｅ）」或いは「揮発性溶媒」として参照される溶剤、溶媒と同じ化合物或いは異なる化合物である湿潤剤、及び限定水混和性を有する非揮発性溶剤を含有する薬学的組成物は、無傷の爪へ及び爪を通じた、ＡＰＩの増強された浸透を提供することが意外にも発見された。好ましくは、本発明の組成物は、フィルム形成性ポリマー化合物を含まない。そのような組成物は、爪及び／若しくは基礎にある爪床に関連する病状を治療するために、ＡＰＩを運搬するために使用されることが考えられる。
【００１２】
１実施形態において、本発明は、爪或いは爪床の疾患を治療するための薬学的組成物である。本発明の薬学的組成物は、揮発性及び／若しくは浸透性溶媒、溶媒内に溶解、懸濁、分散或いは乳化された非揮発性溶剤、非揮発性溶剤及び／若しくは溶媒及び非揮発性溶剤の混合物中に可溶性で、任意に前記溶媒に可溶性なＡＰＩ、及び溶媒自体である若しくはそうではない湿潤剤を含有する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、爪或いは爪床へ、この領域の疾患を治療するためにＡＰＩを運搬するための薬学的処方である。この実施形態に従うと、前記処方は、揮発性及び／若しくは浸透性溶媒、前記溶媒内に溶解、懸濁、分散或いは乳化された非揮発性溶剤、及び溶媒自体である若しくはそうではない湿潤剤を含有する。本発明の処方に使用されたＡＰＩは、非揮発性溶剤及び／若しくは溶媒及び前記非揮発性溶剤の混合物に可溶性で、溶媒単体に任意に可溶性であるものである。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、爪或いは爪床の疾患を治療するための方法である。本発明のこの実施例に従うと、揮発性及び／若しくは浸透性溶媒、前記溶媒内に溶解、懸濁、分散或いは乳化された非揮発性溶剤、前記非揮発性溶剤及び／若しくは前記溶媒及び非揮発性溶剤の混合物に可溶性で、前記溶媒単体に任意で可溶性であるＡＰＩ、溶媒自体である若しくはそうではない湿潤剤を含有する薬学的組成物は、前記疾患の症状を回復するのに十分な量と時間で、疾患を患った爪の表面へ局所的に適用される。
【００１５】
本明細書で用いられ、溶媒を参照する場合、「揮発性」という用語は、塗布した時に前記溶媒が爪の表面から蒸発する化合物であることを意味している。揮発性溶媒は、測定可能な蒸気圧を有した化合物であり、好ましくは室温で１００Ｐａ以上の蒸気圧を有する化合物である。揮発性溶媒の例としては：アセトン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、１，２−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、２−ブタノール、シクロメチコン（ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）−４、シクロメチコン−５、シクロメチコン−６、エタノール、酢酸エチル、ｎ−ヘプタン、イソブタノール、イソプロピルアルコール、１−プロパノール、及び２−プロパノールが含まれる。
【００１６】
本明細書で用いられ、溶媒を参照する場合、「浸透性」という用語は、爪の表面へ塗布したときに、爪の表面へ前記溶媒の薄層を適用した１０分後に適用量のわずか１０％が前記爪表面に残るような、前記溶媒が爪へ素早く浸透することを意味している。従って、「浸透性」という用語は、揮発性及び非揮発性溶媒の両者を含む。
【００１７】
本発明の方法において使用される薬学的組成物の例は、Ｐｉｔｒｅによる米国出願第１１／４３２，４１０号；及びＭａｌｌａｒｄによる米国出願第１１／３１５，２５９号に開示されており、これら出願はこの参照によってその全体が本明細書に組込まれるものである。本発明に従うと、本発明に従った爪の病状を治療するために使用されるＰｉｔｒｅ及びＭａｌｌａｒｄの薬学的組成物はＡＰＩとして、Ｐｉｔｒｅに開示されたようにビタミンＤ、或いはＭａｌｌａｒｄに開示されたようにクロベタゾールを含有する、若しくは本明細書に開示されたように、これらのＡＰＩの代わりに、或いはこれらＡＰＩに加えて他のＡＰＩを含有するものである。
【００１８】
本発明の組成物のＡＰＩは、爪或いは爪床の疾患の治療に有用なものである。ＡＰＩは前記組成物の溶剤において、及び／若しくは前記組成物の溶剤及び溶媒の組み合わせにおいて可溶性である。適切なＡＰＩの例としては、抗炎症剤、抗菌剤及び抗真菌剤などの抗細菌剤、麻酔薬、ステロイド剤、ビタミン群及びそれらの誘導体、抗乾癬薬、及び鎮痛剤が含まれる。
【００１９】
好ましい実施形態において、本発明の組成物のＡＰＩは、抗真菌化合物、特に爪真菌症の治療に有効な化合物である。適切な抗真菌剤の例としては、ナタマイシン、リモシジン（ｒｉｍｏｃｉｄｉｎ）、フィリピン、ニスタチン、及びアムホテリシンＢなどのポリエン抗真菌剤；ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スコナゾール、及びチオコナゾールなどのイミダゾール化合物；フルコナゾール、イトラコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（本明細書では「ＫＰ−１０３」として言及される）、及びテルコナゾールなどのトリアゾール化合物；テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、及びブテナフィンなどのアリルアミン化合物；アニデュラファンギン、カスポファンギン、及びミカファンギンなどのエキノキャンディン化合物；及びシクロピロクス、フルシトシン、グリセオフルビン、ゲンチアナバイオレット、ハロピロジン、トルナフタート、及びウンデシレン酸などの他の抗真菌剤が含まれる。ヒト或いは動物における薬学的使用に適切なあらゆる抗真菌化合物、及び特にカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏで活性な化合物は、本発明のＡＰＩとして適切である。特に好ましい抗真菌ＡＰＩｓは、ＫＰ−１０３のようなトリアゾール化合物などの、ケラチンに比較的低結合性のものである。
【００２０】
本発明の組成物に適切な他のＡＰＩｓは、爪真菌症以外の爪の疾病及び疾患、特に爪の内部、爪床に隣接する深部爪表面、及び爪床などの、爪の外表面の深部の組織に影響を及ぼす疾病及び疾患を治療するのに有効なものが含まれる。そのような疾病及び疾患には、爪炎、巻き爪、爪ジストロフィー、爪鉤弯症、爪甲離床症（ｏｎｙｃｈｏｌｙｓｉｓ）、爪甲脱落症（ｏｎｙｃｈｏｍａｄｅｓｉｓ）、ｏｎｙｃｈｏｐｈｏｓｉｓ、爪甲脱落症（ｏｎｙｃｈｏｐｔｏｓｉｓ）、爪周囲炎、匙状爪、爪下血腫、及び蹄葉炎が含まれる。
【００２１】
本発明の組成物の溶媒は、本発明の組成物の成分が溶解、懸濁、分散或いは乳化され得る、薬学的に許容可能な溶媒である。前記組成物の成分は、溶媒中の単相内に全て存在する。例えば、ＡＰＩ、湿潤剤、及び非揮発性相は、溶媒中に溶解される。或いは、前記成分は、前記溶媒内に分離相を占める。例えば、前記ＡＰＩは溶媒中に溶解され、他の成分は溶剤中に懸濁、分散或いは乳化される。他の例として、前記ＡＰＩは溶媒中に懸濁、分散或いは乳化される溶剤中に溶解され、残存する成分は溶媒或いは溶剤中に溶解される。好ましくは、しかし必須ではないが、前記ＡＰＩ、湿潤剤、及び非揮発性相は前記溶媒中で全て混和性である。
【００２２】
適切な溶媒の例としては、１若しくはそれ以上の水、アルコール、ポリオール、エーテル、エステル、アルデヒド、ケトン、脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪エステルが含まれる。適切な溶媒の特異的な例には、エタノール；３−プロパンジオール；１，２−ブタンジオル；１，２，３−プロパントリオール；１，３−ブタンジオール；１，４−ブタンジオール；イソプロピルアルコール；及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールが含まれる。好ましい実施形態において、前記溶媒はアルコールであり、最も好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール或いはイソプロパノールなどの、直鎖状或いは分岐脂肪族低級アルコールである。
【００２３】
本発明の組成物の湿潤剤は、液体組成物の表面張力を減少させ、粘度を高めない化合物である。前記湿潤剤は、陰イオン性、陽イオン性、或いは非イオン性の界面活性剤である。
【００２４】
好ましくは、前記湿潤剤は揮発性シリコンである。そのような揮発性シリコンには、化学式［Ｒ１ＳｉＯＲ２］の直鎖状或いは環状ポリ有機シロキサン化合物が含まれ、式中、ｎ＝６若しくはそれ以下であり、Ｒ１及びＲ２は同じ或いは異なるアルキル基であり、これは外界条件下で測定可能な蒸気圧を有している化合物である。好ましくは、ｎ＝３から６であり、最も好ましくはｎ＝４或いは５である。好ましくは、Ｒ１及びＲ２＝メチルである。
【００２５】
環状揮発性シリコンの例としては、一般的にはシクロメチコンとして知られているポリジメチルシクロシロキサンが含まれる。環状揮発性シリコンの特定の実施例には、シクロペンタシロキサン、シクロテトラシロキサン、デシルメチルシクロペンタシロキサン、及びオクチルメチルシクロテトラシロキサンが含まれる。直鎖状揮発性シリコンの例としては、直鎖状ポリシロキサンが含まれる。直鎖状揮発性シリコンの特定の実施例には、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、及びジメチコンが含まれる。
【００２６】
本発明の１つの特定の実施形態において、単一化合物は、前記組成物の溶媒及び湿潤剤を形成する。例えば、前記溶媒は揮発性シリコンである。この状況において、前記揮発性シリコンはさらに、前記組成物の湿潤剤でもある。前記湿潤剤が溶媒としても働く場合において、前記組成物における前記湿潤剤の濃度は、前記組成物の他の全化合物が溶解、懸濁、分散或いは乳化されている溶媒として機能するのに十分高いものである。
【００２７】
前記組成物の非揮発性溶剤は、前記組成物の溶媒において可溶性或いは混和性である若しくはそうではない、非水性溶剤である。前記組成物のＡＰＩは、好ましくは、必須ではないが、非揮発性溶剤に可溶性である。ＡＰＩが親水性である好ましい実施形態において、前記非揮発性溶剤は、極性或いは半極性である。ＡＰＩが疎水性である別の好ましい実施形態において、前記非揮発性溶剤は非極性である。
【００２８】
疎水性薬剤に対して適切な非揮発性溶剤は、Ｐｉｔｒｅによる米国出願第１１／４３２，４１０号のパラグラフ００６９から００８２に開示されており、このパラグラフはこの参照によって本明細書に組込まれるものである。例えば、非揮発性溶剤は、化学式ＲＣＯ−ＯＲ'のエステルであり、ここにおいてＲ及びＲ'は同一或いは異なるものであり、Ｒ及びＲ'のそれぞれは、１から２５の炭素原子、好ましくは４から２０の炭素原子を有する、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、或いはアルコシキカルボニルオイシアルキルラジカルの直鎖或いは分岐鎖を示す。前記非揮発性溶剤は、天然脂肪酸の脂肪酸エステル、若しくは動物或いは植物由来のトリグリセリドなどの脂肪酸のグリセリルエステルである。前記非揮発性溶剤は、油或いは脂質である脂肪酸モノ−、ジ−、或いはトリグリセリドなどの合成或いは準合成グリセリルエステルを含む、脂肪酸グリセリドである。前記非揮発性溶剤は、パラフィン、イソパラフィン及び鉱油などの、非揮発性炭水化物である。前記非揮発性溶剤は、ゲルベ（ｇｕｅｒｂｅｔ）エステルである。前記非揮発性溶剤は、前記組成物における前記非揮発性シリコンの存在によって爪の上への前記組成物の適用で硬いポリマーフィルムを形成しないという条件で、非揮発性シリコンである。化学式［Ｒ１ＳｉＯＲ２］を有するポリ有機シロキサン化合物は、そのような非フィルム形成性シリコン内に含まれ、ここにおいてｎ>６であり、Ｒ１及びＲ２は同じ或いは異なるアルキル基であり、前記化合物は外界条件下で測定可能な蒸気圧を有する或いは有さないものである。
【００２９】
Ｐｉｔｒｅによって開示されたものに加えて、疎水性薬剤に対して適切な非揮発性溶剤の他の例には、スクアラン、ジブチルセバシン酸、ラウリル酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、オレイン酸、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、混合Ｃ１２−１５乳酸アルキル、アジピン酸ジイソプロピル、オクチルドエカノール、カプロン酸、カプリン酸、安息香酸ラウリル、安息香酸ミリスチル、混合Ｃ１２−１５安息香酸アルキル、安息香酸ベンジル、ネオペンタン酸トリデシル、鯨ロウ、ペトロラタム、及びアルファテルピネオールが含まれる。疎水性薬剤に対して適切な非揮発性溶剤の例としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、ヘキシレングリコール、グリセロール、ベンジルアルコール、及びグリセロールトリアセテートが含まれる。
【００３０】
本発明の組成物は、湿潤剤、保存剤、安定剤、潤滑剤、保湿剤、湿気調節剤、発泡剤、結合剤、ｐＨ調節剤、浸透圧調整剤、乳化剤、抗酸化剤、着色料、香料、或いは消臭剤などの付加的な任意の成分を含有する。必要に応じて、前記組成物はさらに、尿素、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びグリコール酸などの付加的な爪調整剤或いは浸透増強剤も含有する。
【００３１】
前記組成物は、爪への適用後液体で或いは半固形状態で残っていることを目的としており、マニキュア、殻或いはフィルムを形成する固形残留物を残す揮発性溶剤の蒸発後の溶剤が固まる工程で生じる、適用後爪の上に硬いマニキュア、殻或いはフィルムを形成しない。従って、前記組成物の成分は前記組成物において混和性であり、さらに前記揮発性溶剤が蒸発或いは爪に浸透した後に残る「二次性」組成物においても混和性であることが好ましい。さらに、非揮発性溶剤などの二次性組成物において懸濁可能、分散可能或いは乳化可能であることも、溶剤以外の前記組成物の成分に対して適している。
【００３２】
本発明の組成物は、軟膏、クリーム、乳液、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、液体、スプレー、泡、懸濁液、ローション、或いはパッチなどの様々な形態で調合される。前記組成物は、前記組成物からの即効型或いは徐放型のＡＰＩ放出を提供するように処方される。
【００３３】
本発明の組成物の様々な必須及び任意成分の濃度は、前記組成物に含有された特定の成分、前記組成物の形態、前記組成物で治療される特定の疾病或いは状態、及び前記処方が即効型或いは徐放型かに依存して変わる。
【００３４】
前記組成物のＡＰＩは、爪或いは爪床の障害或いは疾患を治療するのに有効な濃度である。一般的に、ＡＰＩの濃度は組成物の重量に対して０．０００１から３０％の間或いはそれ以上である。
【００３５】
前記組成物における湿潤剤の濃度は、湿潤剤の同一性、及び湿潤剤が前記組成物の溶剤でもあるかどうかを含む、いくつかの因子に依存して変わるであろう。一般的に、揮発性シリコンなどの前記湿潤剤の濃度は、前記組成物の重量に対して０．００１％から９５％の間であってもよい。好ましくは、前記湿潤剤の濃度は、前記組成物の５％から８０％の間であり、より好ましくは７％から６０％の間であり、最も好ましくは１０％から４０ｗ／ｗ％である。特に好ましい実施形態において、前記組成物における前記湿潤剤の濃度は、１０％から１５ｗ／ｗ％の間である。前記湿潤剤が前記組成物の溶剤として機能しない場合において、前記組成物における湿潤剤の濃度は一般的に、０．００１％から１０％の間など、上記濃度の範囲の低い方の値と同じである。
【００３６】
前記非揮発性溶剤の濃度は、前記組成物の５から９０ｗ／ｗ％の間であっても良い。一般的に、前記組成物の低粘度形態では、非揮発性相はより低い濃度で存在し、より高い粘度形態では、より高い濃度の前記非揮発性相が使用される。さらに、軟膏及び他の油ベース組成物は、スプレー、ゲル及びローションなどの組成物と比較してより高い濃度の非揮発性相或いは成分を持つ傾向があり、より高い濃度の非揮発性溶剤を有する。非揮発性溶剤の一般的な濃度は１０から８０％の間であり、好ましい濃度は１２から６０％の間であり、最も好ましい濃度は１５から５０ｗ／ｗ％の間である。
【００３７】
前記溶媒の濃度は、前記組成物の他の成分を溶解、懸濁、分散或いは乳化するのに十分なものである。全ての場合ではなく多くの場合において、前記溶媒の濃度は前記組成物のあらゆる他の成分と比べてより高い。いくつかの場合において、前記溶媒の濃度は、前記溶媒の濃度は、前記組成物の他の成分の組み合わせた濃度よりも高い。前記溶媒がアルコールである好ましい実施形態において、前記組成物は、少なくとも１０％アルコールを含有し、より一般的には少なくとも１５％アルコール、最も一般的には少なくとも２５％アルコールを含有するであろう。前記組成物におけるアルコールの濃度は、８０％或いはそれ以上である。１つの好ましい実施形態において、アルコールの濃度は前記組成物の少なくとも５０ｗ／ｗ％である。
【００３８】
本発明の特定の好ましい実施形態において、本発明の組成物は揮発性シリコンを含有するアルコール性組成物である。第一の好ましい実施形態において、前記組成物ｗ／ｗ％における揮発性シリコンに対するアルコールの割合は、少なくとも２：３、好ましくは少なくとも１：１、より好ましくは少なくとも２：１、最も好ましくは少なくとも３：１である。第二の好ましい実施形態において、前記組成物における前記揮発性シリコンの濃度は２５ｗ／ｗ％未満である。第三の好ましい実施形態において、前記組成物における前記アルコールの濃度は、少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも４５％、最も好ましくは少なくとも５０ｗ／ｗ％である。本発明のこの実施形態に従った本発明の組成物は、上記の実施形態の１、２或いは３つ全てを含むように製造される。爪の表面へ適用した場合、揮発性シリコンを含有する本発明のアルコール性組成物は、そこに含有されたＡＰＩの爪への高い浸透度を提供することが決定された。
【００３９】
本発明の組成物は皮膚或いは粘膜の様々な疾患及び障害を治療するために使用されるが、それらは手或いは足の爪に関わる症状を治療するために最も有利に使用される。本発明の組成物及び方法によって、爪へ及び爪を通じた、及び爪床への、前記組成物におけるＡＰＩの増加した浸透性が提供される。本発明の組成物は、ヒト、或いはネコ、イヌ、馬、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ及びトリなどの他の動物における疾患及び障害を治療するために有効的に使用される。ヒト及び動物患者において、本発明の組成物は、治療される特定の動物に依存して、爪、蹄、角或いはくちばしに関連した症状を使用するために使用される。
【００４０】
本発明の組成物は、爪真菌症、及び爪及び爪床の他の障害の治療に特によく適している。前記組成物は、前記組成物が適用されるあらゆる手段によって、爪及び周囲の組織の表面へ局所的に塗布される。塗布方法は、組成物の物理的条件、液体、半固形或いは固形形態かどうか、及び液体の場合前記組成物の粘度に依存して変わるであろう。従って、例えば、前記組成物は、患部爪及び周囲の組織へ刷り込まれる、塗る、軽く塗る、落とす、スプレーする、軽くこする、広げる或いは注ぐ、若しくは浸水液として利用される。治療の頻度及び治療の期間は、治療される症状、前記組成物におけるＡＰＩの同一性及び濃度、及びＡＰＩ以外の組成物の成分を含む、いくつかの因子に依存して変わるであろう。一般的に、治療の頻度は、１日２回から１週間に１回であり、好ましくは１日１回である。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、本発明の処方から及び３つの先行技術処方からの、皮膚を通じたＫＰ−１０３のｉｎ  ｖｉｔｒｏ浸透を示したグラフである。
【図２】図２は、本発明の処方から及び３つの先行技術処方からの、爪組織を通じたＫＰ−１０３のｉｎ  ｖｉｔｒｏ浸透を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明をさらに説明するために、以下の実施例が提供される。これらの実施例は説明目的のために提供されるものであって、本発明の範囲を制限するものとして解釈されないことが理解される。
【実施例１】
【００４３】
皮膚浸透研究
皮膚の中へのＡＰＩの浸透性を決定するために、４つの異なる処方をテストした。各処方は、５．００ｗ／ｗ％のトリアゾール抗真菌性ＡＰＩ化合物であるＫＰ−１０３を含有していた。４つの処方の組成物は、表１に示した。前記処方の成分の全濃度はｗ／ｗ％である。
【００４４】
【表１】
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【００４５】
表１の各処方に、約０．９０μＣｉ／用量で、トレーサー量の放射線標識ＫＰ−１０３を混ぜた。待機手術後の１ドナーから得た皮節（ｄｅｒｍａｔｏｍｅｄ）ヒト皮膚へ単一臨床的相対用量（５ｍｇ／ｃｍ２）を適用した。
【００４６】
経皮吸収は、３２℃でＢｒｏｎａｕｇｈ流水式拡散細胞における皮節組織を乗せることによって評価した。各処方を６つ組で行った。新鮮な受容体液体である、０．１％  ｗ／ｖアジ化ナトリウム及び１．５％  Ｏｌｅｔｈ−２０を含有するＰＢＳを１ｍｌ／時間の正常流速で皮膚の下へ連続的に送り込み、６時間間隔で回収した。曝露２４時間後、皮膚表面に残存する残留処方を反復テープ除去（５ストリップ／細胞）によって除去した。その後、穏やかな剥離によって表皮を真皮から物理的に分離した。テープ−ストリップ、表皮、真皮及び受容体液体サンプルにおける放射活性の量を、液体シンチレーション測定を用いて決定した。表１の各処方に対する受容体において回収されたＡＰＩの計算量の結果は、図１に示した。
【００４７】
図１に示したように、処方０８０及び１０７は、処方０７８及び０８２と比べてかなり高い皮膚浸透性を示した。処方０８０は、皮膚浸透増強剤として知られているプロピレングリコールを含有しており、他の処方よりも高い皮膚浸透性を示した。処方１０７は、皮膚浸透増強剤として知られている尿素を含有しており、テストした４つの処方において２番目に高い皮膚浸透性を示した。処方０８２は、本発明に従った処方であり、テストした処方の中で最も低い皮膚浸透性を示した。処方０７８は本発明の範囲内ではない組成物であり、処方０８２と比べてわずかに高い皮膚への浸透性を示した。４つの処方において、最低レベルの皮膚浸透性を有する処方は処方０８２であり、４つの中で唯一の本発明の組成物であった。
【実施例２】
【００４８】
爪浸透研究
実施例１の処方０７８、０８０、０８２及び１０７を、前記処方から爪甲の中への及び通じたＡＰＩの浸透性を決定するためにテストした。表１の各処方に、約０．９０μＣｉ／用量で、トレーサー量の放射線標識ＫＰ−１０３を混ぜた。臨床的に関連するプロトコールは、１日当たり１０μＬ／ｃｍ２の投薬を１４日間、複数のドナーから得られた健康なヒト指爪甲に行うというものに従った。
【００４９】
爪浸透性は、カスタム拡散細胞の中に指爪甲を乗せることによって評価した。各処方は５つ組で行った。０．１ｍＬ正常生理食塩水で湿らせた小さい綿ボールを、受容体として使用した。研究の間毎日爪の表面を洗浄し、１０ｍＬの処方をその表面へ適用した。１日おきに、前記綿ボール受容体を置換した。曝露１４日後、爪甲を３つの切片、つまり中央背側（上部）切片、中央腹側（下部）切片及び残りの周囲物質に切った。毎日の表面洗浄液、綿ボール受容体、背側爪、腹側爪及び周囲爪における放射活性の量は、液体シンチレーション測定を用いて決定した。
【００５０】
結果は図２に示した。図２に示したように、本発明の処方である処方０８２は、他の処方と比べて６倍の、爪への及び飽和綿ボール受容体の中への浸透性を示し、これは適用用量のパーセンテージとして計算されたものである。処方０８０及び１０７の浸透性は、それらが皮膚への僅かに高い浸透性を示したので、爪への浸透性が最も高いと予想された。しかしながら、これら処方０８０及び１０７はよく知られている皮膚浸透増強剤を含有するにも関わらず、処方０８０及び１０７からのＡＰＩの浸透性は、実は他の処方より低かった。この研究によって、皮膚を通じた処方からのＡＰＩの浸透性は、爪組織を通じた前記処方からのＡＰＩの浸透性を予測するものではないことが示された。さらにこの研究によって、本発明の好ましい処方である処方０８２の、爪組織を通じた前記処方内のＡＰＩの浸透性を増加するという予想していなかった能力が示された。
【実施例３】
【００５１】
爪真菌症の動物モデルにおける臨床アセスメント
３．００ｗ／ｗ％のトリアゾール抗真菌剤ＡＰＩであるＫＰ−１０３を含有する本発明の処方である処方０８７の有効性は、爪真菌症の動物モデルにおいて評価し、２つの別の研究において爪真菌症の治療を目的としたいくつかの商品の有効性と比較した。処方０８７の組成物は表２に示した。
【００５２】
【表２】
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【００５３】
処方０８７及び比較商品の有効性をテストするために、６週齢ハートレイ系モルモットに爪真菌症を誘導させた。処方０８７及び比較商品のそれぞれを５匹の動物でテストした。２００μＬの毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）ＳＭ−１１０（１ｘ１０８アルスロ胞子／ｍＬ）の懸濁液を足底及び後足の趾間部皮膚に接種し、次に足全体を包帯でカバーした。包帯は真菌接種後２８日で除去した。３０日の期間でテスト治療を行い、接種後６０日目に開始した。
【００５４】
感染爪は最終治療後７日で足から除去し、ハサミで刻んだ。爪をガラスホモジナイザーに置き、０．２５％ブタ膵臓トリプシンを含有するＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）を、５０ｍｇの湿潤爪重量当たり１ｍＬの割合で添加し、次に爪をホモジナイズした。ホモジネート液は３７℃で１時間放置した。１００μＬの爪ホモジネート液或いはその希釈液は、抗真菌剤を含有するＧＰＬＰアガロース培地に広げ、３７℃で７日間培養した。培養後、培地上に現れた真菌コロニーを計数し、爪における真菌のコロニー形成単位（ＣＦＵ）の数を計算した。爪サンプルは、真菌コロニーがプレート上に現れない場合、培養ネガティブと考えられた。
【００５５】
研究１において、３０日間一回に３０μＬ／足で爪に適用した処方０８７の有効性は、未処理コントロール動物、及び３０日間１週間に１回３０μＬ／足で爪へ適用した５％アモロルフィンマニキュア塗料（Ｌｏｃｅｒｙｌ（登録商標））と比較した。研究２において、１％ナフチフィンゲル（Ｎａｆｔｉｎ（登録商標））及び８％シクロピロックスマニキュア塗料（Ｐｅｎｌａｃ（登録商標））それぞれは、３０日間１日１回３０μＬ／足で爪に適用し、未処理コントロール動物と比較した。研究１及び研究２の結果は表３に示した。
【００５６】
【表３】
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【００５７】
表３のデータより、本発明の処方は、爪真菌症に対するいくつかの現在利用可能な治療と比較して、ヒト疾患の動物モデルにおいて爪真菌症を治療する場合より有効であることが示された。本発明の処方０８７では、感染爪の６０％が治療後培養ネガティブであった。先行技術の組成物では、感染爪の１０％以下が治療後培養ネガティブであった。
【実施例４】
【００５８】
ヒト治療における臨床アセスメント
左足親指爪の爪真菌症を患った成人男性は、ＫＰ−１０３を含有する本発明の１０％局所処方を毎日局所適用することによって治療した。１０％局所処方の付加的成分は、アルコール、ビタミンＥ、ブチル化ヒドロキシトルエン、シクロメチコン、ジイソプロピルアルコール及びＣ１２−１５乳酸アルキルであった。治療開始時の爪症状は、８０％の爪真菌症（爪床からの爪甲の分離）及び爪下領域の肥厚であった。６ヶ月の治療後、爪の患部近位部分は爪甲の遠位端（爪下（ｈｙｐｏｎｙｃｈｉｕｍ））を越えて伸び、その後削り取られた。爪甲の活性真菌症状、爪真菌症或いは爪下領域の肥厚の徴候、或いは治療６ヶ月後の爪症状は見られなかった。
【実施例５】
【００５９】
ＫＰ−１０３を含有する本発明の付加的処方
本発明のいくつかの付加的処方は、特定の成分を含有するように製造されるが、表４に示されたように濃度を変えた。
【００６０】
【表４】
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【００６１】
本発明の好ましい実施形態が詳細に記載されたが、開示された実施形態は修飾されることが本分野の当業者には明らかであろう。そのような修飾は以下の請求項に含まれることが意図される。従って、先行する記載は、制限というよりも例示として考えられるものであり、本発明の範囲は以下の請求項によって定義されるものである。
【図１】
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【図２】
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