(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬活性成分、少なくとも１つの医薬的に許容され得るポリマー及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る可溶化剤を含む固体分散生成物を含む医薬剤形であって、前記医薬活性成分がＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、その塩またはその水和物であり、前記少なくとも１つの医薬的に許容され得るポリマーがＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーを含み、前記少なくとも１つの医薬的に許容され得る可溶化剤がポリアルキレングリコール部分を有するトコフェリル化合物を含む、前記医薬剤形。
【請求項２】
医薬的に許容され得る可溶化剤がα−トコフェリルポリエチレングリコールスクシナートを含む請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
医薬活性成分に対する溶媒を含有し、前記溶媒は周囲温度で液体である請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
前記溶媒がプロピレングリコールである請求項３に記載の剤形。
【請求項５】
前記医薬的に許容され得るポリマーが、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである請求項１に記載の剤形。
【請求項６】
前記医薬活性成分が、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドの遊離塩基、ナトリウム塩及び二塩酸塩、及びその組合せからなる群から選択される請求項１に記載の剤形。
【請求項７】
流れ調整剤、崩壊剤、増量剤及び滑沢剤から選択される少なくとも１つの添加剤を含有する請求項１に記載の剤形。
【請求項８】
固体分散生成物が、０．５〜４０重量％の前記医薬活性成分、４０〜９７．５重量％の前記少なくとも１つの医薬的に許容され得るポリマー、２〜２０重量％の前記少なくとも１つの可溶化剤及び０〜１５重量％の添加剤を含む請求項１に記載の剤形。
【請求項９】
活性成分の重量に対し、活性成分のスルホキシド分解生成物を１．５重量％未満含む請求項１に記載の剤形。
【請求項１０】
活性成分の重量に対し、活性成分のスルホキシド分解生成物を１．２重量％未満含む請求項１に記載の剤形。
【請求項１１】
活性成分の重量に対し、活性成分のスルホキシド分解生成物を０．９重量％未満含む請求項１に記載の剤形。
【請求項１２】
固体分散生成物が、溶融加工し、凝固させた混合物である請求項１に記載の剤形。
【請求項１３】
増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における請求項１に記載の医薬剤形の使用。
【請求項１４】
増殖性疾患が、腫瘍及び癌から選択される請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
増殖性疾患が、中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰癌、骨癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸及び十二指腸）癌、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、精巣癌、肝細胞癌（肝臓及び胆管）、原発性または続発性中枢神経系腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓及び尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系の腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫及びその組合せからなる群から選択される請求項３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
（ａ）医薬活性成分、その塩またはその水和物、少なくとも１つの医薬的に許容され得るポリマー及び少なくとも１つの可溶化剤の均質メルトを調製し、ここに前記医薬活性成分がＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、その塩またはその水和物であり、前記少なくとも１つの医薬的に許容され得るポリマーがＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーを含み、前記少なくとも１つの可溶化剤がポリアルキレングリコール部分を有するトコフェリル化合物を含み、
（ｂ）メルトを凝固させ、固体分散生成物を得る
ことを含む請求項１に記載の固体医薬剤形の製造方法。
【請求項１７】
前記固体分散生成物を粉砕し、前記固体分散生成物を錠剤に圧縮することを更に含む請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記固体分散生成物を粉砕し、前記固体分散生成物をカプセルシェルに充填することを更に含む請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂｃｌ−２ファミリー阻害剤の経口投与用医薬剤形、前記剤形の製造方法及び増殖性疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質、例えばＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ及びＭｃｌ−１により、細胞はアポトーシスを回避することができるようになる。これらのタンパク質は癌及び他の増殖性疾患に関与している。これらのタンパク質は癌細胞においてしばしばアップレギュレートされ、癌細胞ではアポトーシス促進性タンパク質を隔離し、中和し、よってアポトーシスをトリガーするシグナルが存在するにも関わらず癌細胞は生存することができる。従って、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の阻害剤は癌治療に対する有用な候補である。幾つかの阻害剤が例えばＷＯ  ２００７／０４０６５０に記載されている。
【０００３】
好ましいＢｃｌ−２ファミリー阻害剤は、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニル−スルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）であり、この製造はＵＳ  ２００７／００２７１３５に記載されている。ＡＢＴ−２６３の分子構造を以下に示す：
【０００４】
【化１】
0005872459.tif 000002
残念ながら、これらの化合物の結晶形は、多かれ少なかれ水性液体中での溶解度が非常に低く、その溶解速度及びバイオアベイラビリティーに悪影響を及ぼすという特徴を有する。医薬の経口剤形の可能性ある有用性の目安は剤形を経口投与後に観察されるバイオアベイラビリティーである。各種因子が経口投与したときの薬物のバイオアベイラビリティーに影響を及ぼす恐れがある。これらの因子には、水性溶解度、胃腸管全体にわたる薬物吸収、用量濃度及び初回通過効果が含まれる。水性溶解度がこれらの因子の最も重要な１つである。
【０００５】
患者コンプライアンス及び味マスキングのような各種理由のために、通常固体剤形が液体剤形よりも好ましい。しかしながら、多くの場合、薬物の経口固体剤形のバイオアベイラビリティーは薬物の経口液剤よりも低い。
【０００６】
固体剤形により与えられるバイオアベイラビリティーを薬物の固溶体を形成することにより向上させる試みもなされている。固溶体は、その中に含まれている成分が液体媒体（例えば、胃液）と接触したとき容易に溶液を形成するので好ましい物理系である。溶解の容易さは、少なくとも部分的に固溶体から成分を溶解させるのに必要なエネルギーが結晶性または微結晶性固体相から成分を溶解させるのに必要なエネルギーより少ないという事実に起因し得る。しかしながら、固溶体から放出された薬物が胃腸管の水性流体中に水溶化したままであることが重要である。さもなければ、薬物は胃腸管中で沈降し、それによりバイオアベイラビリティーは低くなる。
【０００７】
ＷＯ  ０１／００１７５は、補助剤マトリックス中の活性成分の固溶体である機械的に安定な医薬剤形を開示している。このマトリックスはＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー及び液体または半固体界面活性剤を含有している。
【０００８】
ＷＯ  ００／５７８５４は、少なくとも１つの活性化合物、少なくとも１つの熱可塑性の成形可能なマトリックス形成性補助剤、及び１０％以上〜最高４０重量％の２〜１８のＨＬＢを有し、２０℃で液体であるかまたは２０〜５０℃の滴点を有する界面活性物質を含有する非経口投与用の機械的に安定な医薬剤形を開示している。
【０００９】
ＵＳ  ２００５／０２０８０８２は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ及びリノール酸の混合物からなる可溶化組成物を開示している。可溶化組成物は水性相中に親油性物質を分散させるために使用されている。親油性物質は治療上有効な親油性物質（例えば、親油性ビタミン、コエンザイムＱ１０、カロテノイド、α−リポ酸または必須脂肪酸）であり得る。
【００１０】
ＵＳ  ２００５／０２３６２３６は、疎水性薬物、特にステロイドを投与するための医薬組成物を開示している。この医薬組成物は疎水性薬物、ビタミンＥ物質及び界面活性剤を含む。文献は疎水性薬物とビタミンＥ物質間の相乗効果を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００７／０４０６５０号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号明細書
【特許文献３】国際公開第０１／００１７５号
【特許文献４】国際公開第００／５７８５４号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／０２０８０８２号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００５／０２３６２３６号明細書
【発明の概要】
【００１２】
分子構造中にスルファニル基が存在しているために、ＡＢＴ−２６３はスルホキシドに酸化しやすく、このスルホキシドはＡＢＴ−２６３の治療効果を保持していない。このために、ＡＢＴ−２６３の経口液剤は使用直前に調製されている。
【００１３】
我々は、ＡＢＴ−２６３及び少なくとも１つの医薬的に許容され得るポリマーの固体分散物が経口投与後十分なバイオアベイラビリティーを示すだけでなく、貯蔵安定ですぐに使える剤形を与えることを知見した。非常に驚くことに、本質的に非結晶性アモルファス状態であるにも関わらず、固体分散物中でＡＢＴ−２６３分子は抗酸化剤が全くまたは殆ど存在していなくても酸化に対してかなり耐性である。「本質的に非結晶性アモルファス状態」は、Ｘ線回折分析により測定して５％以下、好ましくは２％以下の結晶化度、最も好ましくは偏光顕微鏡により調べて検出不能な結晶化度を意味する。
【００１４】
本発明は、医薬活性成分、少なくとも１つの医薬的に許容され得るポリマー及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る可溶化剤を含む固体分散生成物からなり、前記医薬活性成分がＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、その塩、水和物または溶媒和物である医薬剤形に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】可溶化剤としてＳｐａｎ  ２０を含有する製剤中の二塩酸塩として投与したＡＢＴ−２６３の血漿濃度を異なる時点で示す。製剤は断食させたまたは餌を与えたイヌに対して５０、１００または２００ｍｇの用量で経口投与した。
【図２】可溶化剤としてビタミンＥ−ＴＰＧＳを含有する製剤中の二塩酸塩として投与したＡＢＴ−２６３の血漿濃度を異なる時点で示す。製剤は断食させたまたは餌を与えたイヌに対して５０、１００または２００ｍｇの用量で経口投与した。
【図３】ビタミンＥ−ＴＰＧＳのみを含有する製剤（製剤１３）中の遊離塩基として、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ及び可塑剤としてプロピレングリコールを含有する製剤（製剤１０）中の二塩酸塩として投与したＡＢＴ−２６３の血漿濃度を異なる時点で示す。製剤は餌を与えたイヌに対して５０ｍｇの用量で経口投与した。
【図４】各種ＡＢＴ−２６３製剤のスルホキシド含量を異なる時点で測定した開放皿を用いる促進安定性研究の結果を示す。
【図５】各種ＡＢＴ−２６３製剤のスルホキシド含量を異なる時点で測定した開放皿を用いる促進安定性研究の結果を示す。
【図６】各種ＡＢＴ−２６３製剤のスルホキシド含量を異なる時点で測定した密閉皿を用いる促進安定性研究の結果を示す。
【図７】各種ＡＢＴ−２６３製剤のスルホキシド含量を異なる時点で測定した密閉皿を用いる促進安定性研究の結果を示す。
【図８】異なるＡＢＴ−２６３製剤を含有する錠剤からのＡＢＴ−２６３の放出を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
活性成分は本発明の剤形中に固体分散物または固溶体として存在している。用語「固体分散物」は、少なくとも２つの成分を含み、１つの成分が他の成分中に均一に分散している固体状態（液体または気体状態と対照的）の系を意味する。例えば、活性成分または活性成分の組合せが医薬的に許容され得るポリマー及び医薬的に許容され得る可溶化剤から構成されるマトリックス中に分散している。用語「固体分散物」は、１つの相の小粒子、典型的には直径１μｍ未満の小粒子が別の相中に分散されている系を包含する。系が１つの相中で化学的且つ物理的に均一または均質であるかまたは（熱力学で定義される）１つの相から構成されているように成分が分散されているとき、固体分散物は「固溶体」または「ガラス様溶液」と呼ばれている。ガラス様溶液は、溶質がガラス様溶媒中に溶解している均質なガラス様系である。ガラス様溶液及び固溶体が好ましい物理系である。これらの系は熱分析（ＤＳＣ）またはＸ線回折分析（ＷＡＸＳ）から明らかなように結晶または微結晶状態の活性成分を有意な量含有していない。
【００１７】
本発明に従う剤形は優れた安定性という特徴を有し、特に活性成分の再結晶化または分解に対して高い耐性を発揮する。
【００１８】
本発明の剤形は、高い達成可能なＡＵＣ（０〜４８時間または他の指定する時間間隔での血漿濃度−時間曲線下面積）、高い達成可能なＣｍ３ｘ（最高血漿濃度）及び低いＴｍａｘ（最高血漿濃度に達するまでの時間）を特徴とする放出及び吸収挙動を発揮する。
【００１９】
用語「ＡＵＣ」は「曲線下面積」を意味し、通常の意味で、すなわち血漿濃度−時間曲線下面積として使用される。「ＡＵＣ０−４８」及び「ＡＵＣ０−２４」は、それぞれ０〜４８時間または０〜２４時間の血漿濃度−時間曲線下面積を指す。
【００２０】
水性液体と接触すると形成される分散物も例えば経口液剤または非経口注射剤としてそのまま使用され得る。
【００２１】
通常、固体分散生成物は
・約０．５〜４０重量％、好ましくは約１〜２５重量％のＡＢＴ−２６３、
・約４０〜９７．５重量％、好ましくは約５０〜９４重量％の少なくとも１つの医薬的に許容され得るポリマー、
・約２〜２０重量％、好ましくは約５〜２０重量％の少なくとも１つの可溶化剤、及び
・約０〜１５重量％、好ましくは約０〜１０重量％の添加剤
を含む。
【００２２】
本発明の剤形が完全に固体分散生成物から構成されていてもよいが、通常添加剤及び補助剤が固体分散生成物を剤形に製剤化する際に使用されている。一般的に、剤形は固体剤形の全重量に基づいて少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも４０重量％、最も好ましくは少なくとも４５重量％の固体分散生成物を含む。
【００２３】
典型的には、本発明の１つの剤形は約５０〜約１０００ｍｇ、好ましくは約７５〜約６００ｍｇ、特に約１００〜約５００ｍｇのＡＢＴ−２６３を含有している。
【００２４】
本発明の剤形はＡＢＴ−２６３またはＡＢＴ−２６３と１つ以上の他のＢｃｌ−２ファミリー阻害剤の組合せを含む。剤形はＡＢＴ−２６３及び少なくとも１つの追加活性成分の組合せを含み得る。
【００２５】
ＡＢＴ−２６３は酸付加塩、塩基付加塩または両性イオンとして存在し得る。ＡＢＴ−２６３の塩は単離中または精製後に製造され得る。酸付加塩はＡＢＴ−２６３と酸の反応から誘導されるものである。従って、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、硫酸水素酸塩、ブチル酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩を含めた塩が本発明に包含されることを意味する。化合物の塩基付加塩は、ＡＢＴ−２６３とカチオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム）の炭酸水素塩、炭酸塩、水酸化物またはリン酸塩の反応から誘導されるものである。
【００２６】
適当な実施形態において、医薬活性成分はＡＢＴ−２６３の遊離塩基、ナトリウム塩及び二塩酸塩、またはその組合せからなる群から選択される。好ましい実施形態において、医薬活性成分はＡＢＴ−２６３の遊離塩基である。
【００２７】
本明細書中で使用されている用語「医薬的に許容され得る可溶化剤」は医薬的に許容され得るノニオン性界面活性剤を指す。可溶化剤は剤形から放出された活性成分の即時乳化を達成し得、及び／または胃腸管の水性流体中に活性成分が沈殿するのを防止し得る。１つの可溶化剤及び可溶化剤の組合せを使用し得る。可溶化剤はノニオン性可溶化剤、アニオン性可溶化剤及びその組合せからなる群から選択され得る。本発明の実施形態によれば、固体分散生成物は２つ以上の医薬的に許容され得る可溶化剤の組合せを含む。
【００２８】
本発明の１つの実施形態によれば、医薬的に許容され得るノニオン性可溶化剤はポリオール脂肪酸エステル、ポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステル、ポリアルコキシル化脂肪アルコールエーテル、トコフェリル化合物またはその２つ以上の混合物からなる群から選択され、医薬的に許容され得るアニオン性可溶化剤はアルキルスルフェート、アルキルカルボキシレート、アルキルベンゾールスルフェート及び第２級アルカンスルホネートからなる群から選択される。
【００２９】
好ましいノニオン性可溶化剤はソルビタン脂肪酸エステル、ポリアルコキシル化脂肪酸エステル（例えば、ポリアルコキシル化グリセリド、ポリアルコキシル化ソルビタン脂肪酸エステルまたはポリアルキレングリコールの脂肪酸エステル）、脂肪アルコールのポリアルコキシル化エーテル、トコフェリル化合物またはその２つ以上の混合物から選択される。これらの化合物中の脂肪酸鎖は通常８〜２２個の炭素原子を含む。ポリアルキレンオキシドブロックは１分子あたり平均して４〜５０個のアルキレンオキシド単位、好ましくはエチレンオキシド単位を含む。
【００３０】
適当なソルビタン脂肪酸エステルはソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６０）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレートまたはソルビタンモノオレエートである。
【００３１】
適当なポリアルコキシル化ソルビタン脂肪酸エステルの例はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５）、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレートまたはポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノオレエートである。
【００３２】
適当なポリアルコキシル化グリセリドは、例えば天然または水素化グリセリドをアルコキシル化することにより、または天然または水素化グリセリドをポリアルキレングリコールでエステル交換反応することにより得られる。市販例はポリオキシエチレングリセロールリシノレエート３５、ポリオキシエチレングリセロールトリヒドロキシステアレート４０（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０，ＢＡＳＦ  ＡＧ）、及びＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）及びＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）の商標名、例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４（水素化パーム核油をＰＥＧ  １５００でエステル交換反応することにより製造されるラウロイルマクロゴール３２グリセリド）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（水素化パーム油をＰＥＧ  １５００でエステル交換反応することにより製造されるステアロイルマクロゴール３２グリセリド）またはＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ１９４４  ＣＳ（アプリコット核油をＰＥＧ  ３００でエステル交換反応することにより製造されるオレオイルマクロゴール６グリセリド）で入手できるもののようなポリアルコキシル化グリセリドである。
【００３３】
適当なポリアルキレングリコールの脂肪酸エステルは、例えばＰＥＧ  ６６０ヒドロキシ−ステアリン酸（１２−ヒドロキシステアリン酸（７０モル％）と３０モル％  エチレングリコールのポリグリコールエステル）である。
【００３４】
適当な脂肪アルコールのポリアルコキシル化エーテルは、例えばＰＥＧ（２）ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）７２）、マクロゴール６セチルステアリルエーテルまたはマクロゴール２５セチルステアリルエーテルである。
【００３５】
通常、トコフェリル化合物は下式に相当する：
【００３６】
【化２】
0005872459.tif 000003
式中、Ｚは連結基であり、Ｒ１及びＲ２は相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｎは５〜１００、好ましくは１０〜５０の整数である。典型的には、Ｚは脂肪族二塩基酸（例えば、グルタル酸、コハク酸またはアジピン酸）の残基である。好ましくはＲ１及びＲ２は共に水素である。
【００３７】
好ましいトコフェリル化合物は、一般的にビタミンＥ−ＴＰＧＳと略されているα−トコフェリルポリエチレングリコールスクシナートである。ビタミンＥ−ＴＰＧＳは、ｄ−α−トコフェリル酸スクシナートをポリエチレングリコール１０００を用いてエステル化することにより製造される天然ビタミンＥの水溶性形態である。ビタミンＥ−ＴＰＧＳは米国テネシー州キングスポートに所在のＥａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙまたはＣｏｇｎｉｓ（ドイツ国デュッセルドルフに所在）から入手可能であり、米国薬局方及び国民医薬品集（ＮＦ）にリストされている。
【００３８】
本発明の１つの好ましい実施形態によれば、医薬的に許容され得る可溶化剤はポリアルキレングリコール部分を有するトコフェリル化合物（例えば、α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシナート）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノラウレート）及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）、及びその２つ以上の組合せからなる群から選択される。この実施形態は、活性成分がＡＢＴ−２６３遊離塩基である場合に特に有用である。
【００３９】
別の好ましい実施形態では、剤形は少なくとも１つの医薬的に許容され得るノニオン性可溶化剤及び少なくとも１つの医薬的に許容され得るアニオン性可溶化剤を含む。有利には、医薬的に許容され得るノニオン性可溶化剤はソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びα−トコフェリルポリエチレングリコールスクシナート（本明細書中でビタミンＥ−ＴＰＧＳまたはＶｉｔ．Ｅ−ＴＰＧＳとも称される）からなる群から選択され、医薬的に許容され得るアニオン性可溶化剤はラウリル硫酸ナトリウム（本明細書中でＳＤＳとも称される）である。この実施形態は、活性成分がＡＢＴ−２６３の二塩酸塩のようなＡＢＴ−２６３の酸付加塩である場合に特に有用である。
【００４０】
ＡＢＴ−２６３固溶体の形成は、固体分散生成物中に医薬活性成分に対する非揮発性溶媒を配合することにより促進され得る。非揮発性溶媒を周囲温度及び周囲圧力下で液体であるＡＢＴ−２６３に対して高い溶解力を有する溶媒から選択することが適当である。
【００４１】
適当な溶媒の非限定例は液体ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）；Ｎ−メチルピロリドン；ｌ，３−ビス（ピロリドン−１−イル）−ブタン；及びプロピレングリコールからなる。好ましい溶媒はプロピレングリコールである。使用しようとする非揮発性溶媒の量は固体分散生成物の機械的特性を弱めるほど多くてはならず、通常固体分散生成物の重量に基づいて２〜１０重量％（例えば、３〜５重量％）である。
【００４２】
医薬的に許容され得るポリマーは水溶性ポリマー、水分散性ポリマーまたは水膨潤性ポリマー、或いはその混合物から選択され得る。ポリマーが水中で透明な均質溶液を形成するならば、該ポリマーは水溶性と見なされる。２０℃で水性溶液中に２％（ｗ／ｖ）で溶解させたとき、水溶性ポリマーは好ましくは１〜５０００ｍＰａ．ｓ、より好ましくは１〜７００ｍＰａ．ｓ、最も好ましくは５〜１００ｍＰａ．ｓの見かけ粘度を有している。水分散性ポリマーは、水と接触したとき透明な溶液ではなくコロイド状分散液を形成するものである。水膨潤性ポリマーは水または水性溶液と接触すると典型的にはゴム状ゲルを形成する。
【００４３】
好ましくは、本発明において使用される医薬的に許容され得るポリマーは少なくとも４０℃、好ましくは少なくとも＋５０℃、最も好ましくは８０〜１８０℃のＴｇを有する。「Ｔｇ」はガラス転移温度を意味する。有機ポリマーのＴｇ値の測定方法は、“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”，Ｌ．Ｈ．Ｓｐｅｒｌｉｎｇによる第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９２発行に記載されている。Ｔｇ値は、ポリマーを構成するモノマーｉの各々から誘導されるホモポリマーのＴｇ値の重量合計として計算され得る：Ｔｇ＝ΣＷｉＸｉ（ここで、Ｗは有機ポリマー中のモノマーｉの重量％であり、Ｘはモノマーｉから誘導されるホモポリマーのＴｇ値である）。ホモポリマーのＴｇ値は“Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”，第２版，Ｊ．Ｂｒａｎｄｒｕｐ  ａｎｄ  Ｅ．Ｈ．Ｉｍｍｅｒｇｕｔ編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．，１９７５発行から調べることができる。
【００４４】
固体分散生成物中に含まれている各種添加剤または活性成分そのものもポリマーに対して可塑化効果を発揮し得、よって最終固体分散生成物がその製造のために使用した出発ポリマーよりもやや低いＴｇを有するようにポリマーのＴｇを下げる。通常、最終固体分散生成物は２０℃以上、好ましくは２５℃以上、より好ましくは３０℃以上、最も好ましい４０℃以上のＴｇ、例えば約４５〜約６０℃のＴｇを有している。
【００４５】
例えば、好ましい医薬的に許容され得るポリマーはＮ−ビニルラクタムのホモポリマー及びコポリマー、特にＮ−ビニルピロリドンのホモポリマー及びコポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルのコポリマー）、セルロースエステル及びセルロースエーテル、特にメチルセルロース及びエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピル−メチルセルロース、セルロースフタレートまたはスクシナート、特に酢酸フタル酸セルロース及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；高分子量ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲとしてドイツ国ルートヴィヒスハーフェンに所在のＢＡＳＦ  ＡＧから入手可能）；ポリアクリレート及びポリメタクリレート、例えばメタクリル酸／アクリル酸エチルポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２−ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、酢酸ビニルポリマー（例えば、酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、部分加水分解されているポリ酢酸ビニル（部分ケン化「ポリビニルアルコール」とも称される））、ポリビニルアルコール、オリゴ糖及び多糖（例えば、カラギーナン、ガラクトマンナン及びキサンタンガム）、或いはその１つ以上の混合物からなる群から選択され得る。
【００４６】
これらの中で、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー、特にＮ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーが好ましい。特に好ましいポリマーは、コポリマーの６０重量％のＮ−ビニルピロリドン及びコポリマーの４０重量％の酢酸ビニルのコポリマーである。
【００４７】
適当に使用され得る更なるポリマーは、ＰＶＰ及びポリ酢酸ビニルの混合物からなるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ（ドイツ国ルートヴィヒスハーフェンに所在のＢＡＳＦ  ＡＧから入手可能）である。
【００４８】
医薬活性成分の固体分散生成物は各種方法により製造され得る。
【００４９】
好ましくは、固体分散生成物は溶融−押出しにより調製される。従って、固体分散生成物は溶融加工し、凝固させた混合物である。溶融−押出し方法は、活性成分または活性成分の組合せ、医薬的に許容され得るポリマー及び可溶化剤の均質メルトを調製するステップ及びメルトを凝固するまで冷却するステップを含む。「溶融」は、１つの成分を他の成分中に均質に埋め込まれるようになる液体またはゴム状態への転移を意味する。典型的には、１つの成分が溶融し、他の成分はメルト中に溶解し、こうして溶液を形成する。溶融は、通常医薬的に許容され得るポリマーの軟化点以上に加熱することを含む。メルトの調製は各種方法で実施し得る。メルトを形成する前、その間またはその後に成分の混合を行い得る。例えば、成分をまず混合した後に溶融しても、混合と溶融を同時に実施してもよい。通常、メルトは活性成分を効率的に分散させるために均質である。また、まず医薬的に許容され得るポリマーを溶融した後、活性成分を混合し、均質化することが便利であり得る。
【００５０】
通常、メルト温度は７０〜２５０℃、好ましくは８０〜１８０℃、最も好ましくは１００〜１４０℃の範囲である。
【００５１】
活性成分はそのまま、または適当な溶媒（例えば、アルコール、脂肪族炭化水素またはエステル）中の溶液または分散液として使用され得る。使用可能な別の溶媒は液体二酸化炭素である。メルトの調製時に溶媒を除去、例えば蒸発させる。或いは、医薬活性成分の固体分散物を先に挙げた医薬活性成分に対する非揮発性溶媒を用いて調製してもよい。
【００５２】
各種添加剤、例えば流れ調整剤（例えば、コロイド状シリカ）、滑沢剤、増量剤（フィラー）、崩壊剤、可塑剤、安定化剤（例えば、抗酸化剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャー、または微生物攻撃に対する安定化剤）をメルト中に配合してもよい。
【００５３】
溶融及び／または混合はこの目的のために一般的な装置において行う。押出機または混練機が特に適当である。適当な押出機には、一軸スクリュー押出機、かみ合いスクリュー押出機または多軸スクリュー押出機、好ましくは共回転または逆回転性であり、場合によりメルトを混合または分散するために混練ディスクまたは他のスクリュー素子を備えている二軸スクリュー押出機が含まれる。作業温度が押出機の種類または使用する押出機内の構成の種類によっても決定され得ることは認識されている。押出機において成分を溶融、混合及び溶解させるために必要なエネルギーの一部は加熱素子により与えられ得る。しかしながら、押出機中の材料の摩擦及び剪断によっても混合物に対して大量のエネルギーが与えられ、成分の均質メルトを形成するのが助けられ得る。
【００５４】
押出機から出てきた押出物はペースト状〜粘性の範囲である。押出物を凝固する前に、押出物を直接実質的に所望の形状に成形してもよい。押出物の成形を表面上の窪みを手動で合わせながら２つの逆回転するローラーを有するカレンダーを用いて実施するのが好都合であり得る。広範囲の錠剤の剤形が異なる形の窪みを有するローラーを用いることにより得られ得る。ローラーがその表面上に窪みを有していないならば、フィルムが得られ得る。或いは、押出物を射出成形により所望の形状に成形する。或いは、凝固前（ホットカット）または後（コールドカット）に押出物を異形押出しにかけ、ピースに切断する。
【００５５】
加えて、押出物がプロペラント、例えばガス（例：二酸化炭素）または揮発性化合物（例：低分子量炭化水素）、或いは熱的にガスに分解し得る化合物を含んでいるならば、泡状物が形成され得る。プロペラントを押出機内で比較的高圧条件下で押出物中に溶解し、押出物が押出機ダイから出てくるとき圧力は突然放出される。よって、プロペラントの可解性が低下し、及び／またはプロペラントが蒸発して、泡状物が形成される。
【００５６】
場合により、生じた固溶体生成物を顆粒に微粉砕または粉砕する。次いで、顆粒をカプセルに充填しても、圧縮してもよい。圧縮は、多孔性が低い圧縮物（例えば、錠剤）を得るべく顆粒を含む粉末状塊を高圧下で緻密化させる方法を意味する。粉末状塊の圧縮は通常錠剤プレスを用いて、より具体的には２つの移動パンチ間のスチールダイを用いて実施する。
【００５７】
有利には、固体剤形は流れ調整剤、崩壊剤、増量剤及び滑沢剤から選択される少なくとも１つの添加剤を含有している。
【００５８】
流れ調整剤、崩壊剤、増量剤（フィラー）及び滑沢剤から選択される少なくとも１つの添加剤を顆粒を圧縮する際に使用することが好ましい。崩壊剤は、圧縮物の胃での急速崩壊を促進し、遊離した顆粒を相互に別々に保持する。適当な崩壊剤は架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドン及び架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースである。適当な増量剤（「フィラー」とも称される）はマンニトール、ラクトース、リン酸水素カルシウム、結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、酸化マグネシウム、ジャガイモまたはトウモロコシ澱粉、イソマルト、ポリビニルアルコールから選択される。
【００５９】
適当な流れ調整剤は高分散性シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））（本明細書中でコロイド状二酸化ケイ素とも称される）、並びに動物または植物性脂肪またはワックスから選択される。
【００６０】
顆粒を圧縮する際に滑沢剤を使用することが好ましい。適当な滑沢剤はポリエチレングリコール（例えば、１０００〜６０００の分子量を有する）、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等から選択される。
【００６１】
各種の他の添加剤、例えば染料（例：アゾ染料）、有機または無機顔料（例：酸化アルミニウムまたは二酸化チタン）または天然起源の染料；安定化剤（例えば、抗酸化剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャー、または微生物攻撃に対する安定化剤）が使用され得る。前記添加剤は当業者に公知であり、例えば抗酸化剤の非限定例はビタミンＥまたはその誘導体（例えば、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＴＨ）、システイン、及びアスコルビン酸またはその誘導体からなる。
【００６２】
先に述べたように、ＡＢＴ−２６３分子は熱及び／または酸化分解に対して感受性であり、その正確な構造が完全に解明されていない幾つかの分解生成物を生じる。主たる分解生成物はＡＢＴ−２６３のスルファニル基の酸化により形成されるスルホキシドであると考えられる。スルホキシド分解生成物の不確かな式を以下に示す。硫黄原子が不斉中心を構成し、よって各種ジアステレオマー形態を生ずることは当業者に自明である。各種ジアステレオマー形態はすべて用語「スルホキシド分解生成物」中に含まれなければならない
【００６３】
【化３】
0005872459.tif 000004
【００６４】
１つの実施形態によれば、剤形は活性成分の重量に対して、活性成分のスルホキシド分解生成物を１．５重量％未満、より好ましくは１．２％未満、最も好ましくは０．９重量％未満含む。
【００６５】
従って、本発明の更なる態様は、ａ）医薬活性成分、その塩、水和物または溶媒和物、少なくとも１つの医薬的に許容され得るポリマー及び少なくとも１つの可溶化剤の均質メルトを調製し、ｂ）このメルトを凝固して、固体分散生成物を得ることを含む本発明の固体剤形の製造方法に関する。
【００６６】
１つの実施形態によれば、上記方法は更に固体分散生成物を粉砕し、固体分散生成物を錠剤に圧縮することを含む。
【００６７】
本発明の剤形は、幾つかの層から構成される剤形として、例えば積層または多層錠剤として提供され得る。剤形は開放または密閉の形態であり得る。「閉鎖剤形」は、１つの層が少なくとも１つの他の層により完全に包囲されている剤形である。多層剤形は、相互に適合性でない２つの活性成分を加工し得るという作用効果、または活性成分の放出特性をコントロールできるという作用効果を有する。例えば、活性成分を外層の１つに配合することにより初期用量、活性成分を内層に配合することにより維持量を与えることができる。多層錠剤タイプは顆粒の２つ以上の層を圧縮することにより製造され得る。或いは、多層剤形は「共押出し」として公知の方法により製造され得る。本質的に、この方法は、先に説明したように少なくとも２つの異なるメルト組成物を調製し、これらの溶融組成物をジョイント共押出しダイに通すことを含む。共押出しダイの形状は所要の剤形に依存する。例えば、スロットダイと呼ばれている平らなダイギャップを有するダイ及び環状スリットを有するダイが適当である。
【００６８】
剤形の哺乳動物による摂取を助長するために、剤形に適切な形状を与えることが有利である。従って、楽に飲み込むことができる大型錠剤の形状は丸いよりも細長いことが好ましい。
【００６９】
錠剤上のフィルム剤皮により錠剤は更に飲み込み易くなる。また、フィルム剤皮は味を改善し、上品な外観を与える。所望により、フィルム剤皮は腸溶性剤皮であり得る。フィルム剤皮は通常ポリマーフィルム形成性材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びアクリレートまたはメタクリレートコポリマーを含む。フィルム剤皮は、フィルム形成性材料以外に更に可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール）、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）タイプ）、及び場合により顔料（例えば、二酸化チタンまたは酸化鉄）を含み得る。フィルム剤皮は抗接着剤としてタルクを含み得る。フィルム剤皮は通常剤形の約５重量％未満を占めている。
【００７０】
固体剤形の製造方法の更なる実施形態によれば、この方法は更に固体分散生成物を粉砕し、この固体分散生成物をカプセルシェルに充填することを含む。
【００７１】
カプセルシェルのための適当な材料は当業界で公知であり、例えばゼラチン、ガム（例えば、カラギーナンまたはゲラン）、及びセルロースまたはセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）からなる。
【００７２】
本発明の１つの態様によれば、剤形は１つ以上の抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２タンパク質、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−ＸＬタンパク質及び抗アポトーシス性Ｂｃｌ−ｗタンパク質が過剰発現されている疾患を治療するために使用される。
【００７３】
本発明の別の態様によれば、剤形は、治療を要する被験者に対して剤形を投与することを含む異常細胞増殖及び／または調節不全アポトーシスの疾患、特に増殖性疾患の治療方法において使用され、及び／または治療を要する被験者に対して剤形を投与することを含む異常細胞増殖及び／または調節不全アポトーシスの疾患、特に増殖性疾患の治療用薬剤を製造するために使用される。
【００７４】
従って本発明の剤形は増殖性疾患、特に腫瘍または癌を治療するために有用である。増殖性疾患は中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰癌、骨癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸及び十二指腸）癌、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、精巣癌、肝細胞癌（肝臓及び胆管）、原発性または続発性中枢神経系腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓及び尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系の腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫及びその組合せからなる群から選択され得る。
【００７５】
正確な用量及び投与頻度は、当業者に公知のように治療対象の具体的状態、具体的患者の年齢、体重及び全身健康状態、及び患者が受けるかもしれない他の薬物治療に依存する。
【００７６】
本発明の医薬剤形を追加の医薬活性成分と一緒に投与しても、または本発明の医薬剤形が追加の医薬活性成分を含んでいてもよい。追加の医薬活性成分は、単独でまたは他の化合物と組み合わせて増殖性疾患を治療するために有用であることが公知である化合物であり得る。
【００７７】
併用治療の例には、本発明の組成物とボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、イリノテカン、パクリタキセル、ラパマイシン、リツキシマブ、ビンクリスチン等の１つ以上、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、ＲＣＶＰ（リツキシマブ＋シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ＋ＣＨＯＰ）またはＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ（用量調節したエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びリツキシマブ）のような多剤療法との同時投与が含まれる。
【００７８】
本発明の組成物は、１つ以上の治療薬との併用治療において投与され得、前記治療薬には、アルキル化剤、血管形成抑制剤、抗体、代謝拮抗物質、細胞分裂阻止剤、増殖抑制薬、抗ウイルス剤、オーロラキナーゼ阻害剤、他のアポトーシスプロモーター（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ及びＢｃｌ−１阻害剤）、細胞死受容体経路のアクチベーター、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞結びつけ）抗体、抗体−薬物コンジュゲート、生物応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、二重可変ドメイン結合タンパク質（ＤＶＤ）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＥｒｂＢ２またはＨＥＲ／２ｎｅｕ）受容体阻害剤、増殖因子阻害剤、ヒートショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン治療薬、免疫薬、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）、挿入性抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、ミクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、多価結合タンパク質、非スロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリ−ＡＤＰ（アデノシンジホスフェート）−リボースポリマーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法剤、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド、デルトイド、植物アルカノイド、阻害作用を持つ低分子リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤等が含まれる。
【００７９】
ＢｉＴＥ抗体は、２つの細胞を同時に結合することにより癌細胞を攻撃するようにＴ細胞を導く二重特異性抗体である。次いで、Ｔ細胞は標的癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）等が含まれるが、これらに限定されない。理論に限定されずに、Ｔ細胞が標的癌細胞のアポトーシスを誘発するメカニズムの１つは細胞溶解性顆粒成分のエキソサイトーシスによる。前記成分にはパーフェリン及びグランザイムＢが含まれる。これに関して、Ｂｃｌ−２はパーフェリン及びグランザイムＢの両方によるアポトーシスの誘導を減ずることが判明している。これらのデータから、Ｂｃｌ−２を阻害すると癌細胞に標的化したときＴ細胞により誘発される細胞傷害性効果が高められ得ることが示唆される（Ｓｕｔｔｏｎら，（１９９７），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５８：５７８３−５７９０）。
【００８０】
ｓｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基または化学修飾ヌクレオチドを有する分子である。修飾は細胞活性を無効にせず、むしろ高い安定性及び／または高い細胞効力を付与する。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、その組合せ等が含まれる。ｓｉＲＮＡは異なる長さ（例えば、１０〜２００ｂｐｓ）及び構造（例えば、ヘアピン、一本／二本鎖、ふくらみ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有し得、活性遺伝子サイレンシングを与えるように細胞中でプロセッシングされる。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は各鎖（平滑末端）または非対称末端（突出部）上に同数のヌクレオチドを有し得る。１〜２個のヌクレオチドの突出がセンス及び／またはアンチセンス鎖上に存在し得、所与の鎖の５’−及び／または３’−末端上に存在し得る。例えば、ｓｉＲＮＡ標的化Ｍｃｌ−１は各種腫瘍細胞株においてＡＢＴ−２６３またはＡＢＴ−７３７の活性を高めることが判明している（Ｔｓｅら，（２００８），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６８：３４２１−３４２８及びこの中の参考文献）。
【００８１】
多価結合タンパク質は２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は３つ以上の抗原結合部位を有するように工学操作されており、通常天然に存在しない抗体である。用語「多重特異性結合タンパク質」は、２つ以上の関連または非関連標的を結合し得る結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含むタンパク質を結合する四価または多価結合タンパク質である。ＤＶＤは単一特異性（すなわち、１つの抗原を結合し得る）または多重特異性（すなわち、２つ以上の抗原を結合し得る）であり得る。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチド及び２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質はＤＶＤ  Ｉｇと称される。ＤＶＤ  Ｉｇの各半分は重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチド及び２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、抗原結合に関与するＣＤＲを抗原結合部位あたり全部で６個含む。
【００８２】
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボクオン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、Ｃｌｏｒｅｔａｚｉｎｅ（商標）（ラロムスチン，ＶＮＰ  ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、トレオスルファン、トロホスファミド等が含まれる。
【００８３】
血管形成抑制剤には、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、内皮細胞特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、インスリン増殖因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジンアナログ、血管内皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤等が含まれる。
【００８４】
代謝拮抗物質には、Ａｌｉｍｔａ（商標）（ペメトレキセドジナトリウム，ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、Ｘｅｌｏｄａ（商標）（カペシタビン）、カルモフール、Ｌｅｕｓｔａｔ（商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エチニルシチジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独またはロイコボリンとの組合せ、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、Ａｌｋｅｒａｎ（商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、マイコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファト、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトリキセド、リバビリン、Ｓ−１、トリアピン、トリメトレキサート、ＴＳ−１、チアゾフリン、テガフール、ビダラビン、ＵＦＴ等が含まれる。
【００８５】
抗ウイルス剤には、リトナビル、ヒドロキシクロロキン等が含まれる。
【００８６】
オーロラキナーゼ阻害剤には、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤、パンオーロラキナーゼ阻害剤等が含まれる。
【００８７】
ＡＢＴ−２６３以外のＢｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤には、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）Ｂｃｌ−２−標的化アンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｇ３１３９またはオブリメルセン）、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）等が含まれる。
【００８８】
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤には、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（イマチニブ）等が含まれる。
【００８９】
ＣＤＫ阻害剤には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−３８７０３２、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２またはＲ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９等が含まれる。
【００９０】
ＣＯＸ−２阻害剤には、ＡＢＴ−９６３、Ａｒｃｏｘｉａ（商標）（エトリコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ−３４７０７０、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、Ｄｅｒａｍａｘｘ（商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、Ｖｉｏｘｘ（商標）（ロフェコキシブ）等が含まれる。
【００９１】
ＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲイムノリポソーム、ＥＧＦワクチン、ＥＭＤ−７２００、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、Ｉｒｅｓｓａ（商標）（ゲフィチニブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、Ｔｙｋｅｒｂ（商標）（ラパチニブ）等が含まれる。
【００９２】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤には、ＣＰ−７２４７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）（トラスツズマブ）、Ｔｙｋｅｒｂ（商標）（ラパチニブ）、Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）（２Ｃ４，パーツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（ロナファルニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１等が含まれる。
【００９３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸等が含まれる。
【００９４】
ＨＳＰ−９０阻害剤には、１７ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、Ｍｙｃｏｇｒａｂ（商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ｎａｂ−１７ＡＡＧ、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣ１、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ−４９００９等が含まれる。
【００９５】
アポトーシスタンパク質の阻害剤には、ＨＧＳ−１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２等が含まれる。
【００９６】
抗体−薬物コンジュゲートには、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗−ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭｌ、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａ、ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５等が含まれる。
【００９７】
細胞死受容体経路のアクチベータには、ＴＲＡＩＬ及び抗体、またはＴＲＡＩＬまたは細胞死受容体（例えば、ＤＲ４及びＤＲ５）を標的とする他の物質、例えばアポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２、トラスツズマブ等が含まれる。
【００９８】
キネシン阻害剤には、Ｅｇ５阻害剤（例：ＡＺＤ−４８７７及びＡＲＲＹ−５２０）、ＣＥＮＰＥ阻害剤（例：ＧＳＫ−９２３２９５Ａ）等が含まれる。
【００９９】
ＪＡＫ２阻害剤には、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬ０１９、ＩＮＣＢ−０１８４２４等が含まれる。
【０１００】
ＭＥＫ阻害剤には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９等が含まれる。
【０１０１】
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０及びＴｏｒｉｎ  １を含めたＡＴＰ競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤等が含まれる。
【０１０２】
非ステロイド性抗炎症薬には、Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標）（サルサラート）、Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標）（ジフルニサル）、Ｍｏｔｒｉｎ（商標）（イブプロフェン）、Ｏｒｕｄｉｓ（商標）（ケトプロフェン）、Ｒｅｌａｆｅｎ（商標）（ナブメトン）、Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、Ａｌｅｖｅ（商標）及びＮａｐｒｏｓｙｎ（商標）（ナプロキセン）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標）（ジクロフェナク）、Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標）（インドメタシン）、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標）（スリンダク）、Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標）（トルメチン）、Ｌｏｄｉｎｅ（商標）（エトドラク）、Ｔｏｒａｄｏｌ（商標）（ケトロラック）、Ｄａｙｐｒｏ（商標）（オキサプロジン）等が含まれる。
【０１０３】
ＰＤＧＦＲ阻害剤には、ＣＰ−６７３４５１、ＣＰ−８６８５９６等が含まれる。
【０１０４】
白金化学療法剤には、シスプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（商標）（カルボプラチン）、ピコプラチン、サトラプラチン等が含まれる。
【０１０５】
ポロ様キナーゼ阻害剤には、ＢＩ−２５３６等が含まれる。
【０１０６】
ホスホイノシチド−３キナーゼ阻害剤には、ウォルトマンニン、ＬＹ−２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５等が含まれる。
【０１０７】
トロンボスポンジンアナログには、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１等が含まれる。
【０１０８】
ＶＥＧＦＲ阻害剤には、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（商標）（血管形成を抑制するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（コロラド州ボルダーに所在）及びＣｈｉｒｏｎ（カリフォルニア州エメリビルに所在））、アクシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７６３２、ＩＭ−８６２、Ｍａｃｕｇｅｎ（商標）（ペガプタニブ）、Ｎｅｘａｖａｒ（商標）（ソラフェニブ，ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７またはＺＫ−２２２５８４）、Ｓｕｔｅｎｔ（商標）（スニチニブまたはＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、Ｚａｃｔｉｍａ（商標）（バンデタニブまたはＺＤ−６４７４）等が含まれる。
【０１０９】
抗生物質には、挿入性抗生物質、例えばアクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）（ドキソルビシン）、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、Ｃａｅｌｙｘ（商標）及びＭｙｏｃｅｔ（商標）（リポソーマルドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、Ｖａｌｓｔａｒ（商標）（バルルビシン）、ジノスタチン等が含まれる。
【０１１０】
トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）（塩酸イリノテカン）、カンプトテシン、Ｃａｒｄｉｏｘａｎｅ（商標）（デキストラゾキサン）、ジフロモテカン、エドテカリン、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）及びＰｈａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、オラテチン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカン等が含まれる。
【０１１１】
抗体には、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）（セツキシマブ）、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ４（商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、Ｐａｎｏｒｅｘ（商標）（エドレコロマブ）、Ｒｅｎｃａｒｅｘ（商標）（ＷＸ  Ｇ２５０）、Ｒｉｔｕｘａｎ（商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブ、ＣＤ２０抗体タイプＩ及びＩＩ等が含まれる。
【０１１２】
ホルモン治療薬には、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）（アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（ビカルタミド）、Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ（商標）（セトロレリックス）、デガレリックス、デスロレリン、Ｄｅｓｏｐａｎ（商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、Ｄｒｏｇｅｎｉｌ（商標）（フルタミド）、Ｅｖｉｓｔａ（商標）（ラロキシフェン）、Ａｆｅｍａ（商標）（ファドロゾール）、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（商標）（トレミフェン）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）（フルベストラント）、Ｆｅｍａｒａ（商標）（レトロゾール）、ホルメスタン、グルココルチコイド、Ｈｅｃｔｏｒｏｌ（商標）（ドキセルカルシフェロール）、Ｒｅｎａｇｅｌ（商標）（セベラマー炭酸塩）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、Ｍｅｇａｃｅ（商標）（メゲストロール）、Ｍｉｆｅｐｒｅｘ（商標）（ミフェプリストン）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（商標）（ニルタミド）、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）（クエン酸タモキシフェン）を含めたタモキシフェン、Ｐｌｅｎａｘｉｓ（商標）（アバレリックス）、プレドニゾン、Ｐｒｏｐｅｃｉａ（商標）（フィナステリド）、トリロスタン、Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ（商標）（ブセレリン）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ（商標）（トリプトレリン）を含めた黄体形成放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、Ｖａｎｔａｓ（商標）（ヒストレリンインプラント）を含めたヒストレリン、Ｍｏｄｒａｓｔａｎｅ（商標）（トリロスタン）、Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）（ゴセレリン）等が含まれる。
【０１１３】
デルトイド及びレチノイドには、セオカルシトール（ＥＢ  １０８９またはＣＢ  １０９３）、レキサカルシトール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標）（アリトレチノイン）、Ａｔｒａｇｅｎ（商標）（リポソーマルトレチノイン）を含めたトレチノイン、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０等が含まれる。
【０１１４】
ＰＡＲＰ阻害剤には、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１等が含まれる。
【０１１５】
植物アルカノイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン等が含まれる。
【０１１６】
プロテアソーム阻害剤には、Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１等が含まれる。
【０１１７】
免疫薬の例にはインターフェロン及び他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−Ｉａ、Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（商標）（インターフェロンガンマ−Ｉｂ）、インターフェロンガンマ−ｎｌ、その組合せ等が含まれる。他の物質には、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、Ｂｅｒｏｍｕｎ（商標）（タソネルミン）、Ｂｅｘｘａｒ（商標）（トシツモマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、Ｇｒａｎｏｃｙｔｅ（商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、黒色腫ワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標）（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、Ｏｖａｒｅｘ（商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）（シプリューセル−Ｔ）、サルグラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、Ｔｈｅｒａｃｙｓ（商標）（ＢＣＧ、すなわちカルメット・ゲラン桿菌）、ウベニメクス、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標）（免疫療法薬，Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン、すなわちＳＳＭ）、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド、すなわちＴＣＤＯ）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（商標）（アルデスロイキン）、Ｚａｄａｘｉｎ（商標）（チマルファシン）、Ｚｅｎａｐａｘ（商標）（ダクリズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）（９０Ｙ−イブリツモマブ・チウキセタン）等が含まれる。
【０１１８】
生物応答調節剤は、抗腫瘍活性を持つように導くべく生存生物の防御メカニズムまたは組織細胞の生物応答（例えば、生存、増殖または分化）を調節する物質であり、これらの中にはクレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクス等が含まれる。
【０１１９】
ピリミジンアナログには、シタラビン（シトシンアラビノシド，ａｒａ  ＣまたはアラビノシドＣ）、ドキシフルリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロキシウリジン、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン）、Ｔｏｍｕｄｅｘ（商標）（ラルチトレキセド）、トリアセチルウリジン、Ｔｒｏｘａｔｙｌ（商標）（トロキサシタビン）等が含まれる。
【０１２０】
プリンアナログには、Ｌａｎｖｉｓ（商標）（チオグアニン）、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標）（メルカプトプリン）等が含まれる。
【０１２１】
細胞分裂阻止剤には、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシ−フェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ−２４７５５０）、パクリタキセル、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）（ドセタキセル）、ラロタキセル（ＰＮＵ−１００９４０，ＲＰＲ−１０９８８１またはＸＲＰ−９８８１）、パツピロン、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）等が含まれる。
【０１２２】
ユビキチンリガーゼ阻害剤には、ＭＤＭ２阻害剤（例：ヌトリン）、ＮＥＤＤ８阻害剤（例：ＭＬＮ４９２４）等が含まれる。
【０１２３】
本発明の組成物は放射線療法の有効性を高める放射線増感剤としても使用され得る。放射線療法の例には、体外放射線療法（ＸＢＲＴ）、遠隔治療法、短距離放射線療法、密封線源放射線療法、非密封線源放射線療法等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２４】
加えてまたは代わりに、本発明の組成物はＡｂｒａｘａｎｅ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、Ａｄｖｅｘｉｎ（商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチンまたはコンツスゲン・ラデノベック（ｃｏｎｔｕｓｕｇｅｎｅ  ｌａｄｅｎｏｖｅｃ））、Ａｌｔｏｃｏｒ（商標）またはＭｅｖａｃｏｒ（商標）（ロバスタチン）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ（商標）（ポリ（Ｉ）−ポリ（Ｃ１２Ｕ），合成ＲＮＡ）、Ａｐｔｏｓｙｎ（商標）（エクシスリンド）、Ａｒｅｄｉａ（商標）（パミドロン酸）、アラグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、Ａｖａｇｅ（商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（腫瘍壊死因子）、Ｃａｎｖａｘｉｎ（商標）（黒色腫ワクチン）、ＣｅａＶａｃ（商標）（癌ワクチン）、Ｃｅｌｅｕｋ（商標）（セルモロイキン）、Ｃｅｐｌｅｎｅ（商標）（ヒスタミン二塩酸塩）を含めたヒスタミン、Ｃｅｒｖａｒｉｘ（商標）（ＡＳ０４補助剤吸着ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン）、ＣＨＯＰ（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標）（シクロホスファミド）＋Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）（ドキソルビシン）＋Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標）（ビンクリスチン）＋プレドニゾン）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ、Ｃｙｐａｔ（商標）（シプロテロン）、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮増殖因子に融合したジフテリア毒素の触媒及び転位ドメイン）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、Ｄｉｍｅｒｉｃｉｎｅ（商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エニルウラシル（エチニルウラシル）、Ｅｖｉｚｏｎ（商標）（乳酸スクアラミン）を含めたスクアラミン、エンザスタウリン、ＥＰＯ−９０６（エポチロンＢ）、Ｇａｒｄａｓｉｌ（商標）（四価のヒトパピローマウイルス（タイプ６、１１、１６、１８）組換えワクチン）、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（商標）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）（オブリメルセン）、ＧＭＫ（ガングリオシドコンジュゲートワクチン）、ＧＶ  ＡＸ（商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキン・ベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナスエキソトキシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、Ｊｕｎｏｖａｎ（商標）及びＭｅｐａｃｔ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（商標）（ＡＥ−９４１）、Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ（商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、Ｎｉｐｅｎｔ（商標）（ペントスタチン）、Ｏｎｃｏｎａｓｅ（商標）（ランピルナーゼ，リボヌクレアーゼ酵素）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（商標）（ビテスペン，黒色腫ワクチン治療）、ＯｎｃｏＶＡＸ（商標）（ＩＬ−２ワクチン）、Ｏｒ���ｔｈｅｃｉｎ（商標）（ルビテカン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）（抗体をベースとする細胞薬物）、Ｏｖａｒｅｘ（商標）ＭＡｂ（ネズミモノクローナル抗体）、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子、パクリタキセル、Ｐａｎｄｉｍｅｘ（商標）（２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）及び２０（Ｓ）−プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含むヤクヨウニンジン由来アグリコンサポニン）、パニツムマブ、Ｐａｎｖａｃ（商標）−ＶＦ（研究用癌ワクチン）、ペグアスパラガーゼ、ペグインターフェロンアルファ（ＰＥＧインターフェロンＡ）、フェノクソディオール、プロカルバジン、レビマスタト、Ｒｅｍｏｖａｂ（商標）（カツマキソマブ）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ（商標）ＬＡ（ランレオチド）、Ｓｏｒｉａｔａｎｅ（商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス・スタウロスポレウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ＰＴ１００）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ（商標）（ドコサヘキサン酸（ＤＨＡ）＋パクリタキセル）、Ｔｅｌｃｙｔａ（商標）（カンフォスファミド，ＴＬＫ−２８６）、Ｔｅｍｏｄａｒ（商標）（テモゾロマイド）、テスミリフェン、テトランドリン、サリドマイド、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨワクチン）、Ｔｈｙｍｉｔａｑ（商標）（ノラトレキシド二塩酸塩）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αに対する遺伝子を含有するＤＮＡキャリヤー）、Ｔｒａｃｌｅｅｒ（商標）またはＺａｖｅｓｃａ（商標）（ボセンタン）、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ＫＳＢ−３１１，ジフテリア毒素）、トレチノイン（レチン−Ａ）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（商標）（三酸化ヒ素）、Ｕｋｒａｉｎ（商標）（クサノオウ植物由来のアルカノイドの誘導体）、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（抗−αｖβ３抗体）、Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標）（モテキサフィンガドリニウム）、Ｘｉｎｌａｙ（商標）（アトラセンタン）、Ｘｙｏｔａｘ（商標）（パクリタキセル・ポリグルメックス）、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６（Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−ホスフェート）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（商標）（デクスラゾキサン）、ゾレドロン酸、ゾルビシン等から選択される１つ以上の抗体腫瘍剤または化学療法剤との併用治療で投与され得る。
【０１２５】
以下の実施例は本発明を限定することなく本発明を更に説明するために役立つであろう。
【実施例１】
【０１２６】
固体分散生成物の調製及びキャラクタリゼーション
各種組成の製剤を下表１に示すように調製した。ＡＢＴ−２６３をブレンダーにおいてコポピドン（Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー）及び可溶化剤の予め顆粒化した混合物と混合した。指示されている場合、流動性を向上させるために１％のコロイド状二酸化ケイ素を添加した。粉末状混合物を表１に示す押出温度でＬｅｉｓｔｒｉｔｚミクロ１８  ＧＭＰ−押出機を用いて押出した。
【０１２７】
絶対バイオアベイラビリティーは、経口投与後の体循環中の活性薬物のバイオアベイラビリティー（曲線下面積、すなわちＡＵＣとして推定）を静脈投与後同一薬物のバイオアベイラビリティーと比較する。表１中、バイオアベイラビリティーＦは餌を与えたイヌに対して５０ｍｇのＡＢＴ−２６３用量を投与した後に測定した。
【０１２８】
【表１】
0005872459.tif 000005
0005872459.tif 000006
【実施例２】
【０１２９】
バイオアベイラビリティー評価
ａ）経口バイオアベイラビリティー研究のためのプロトコル
バイオアベイラビリティー評価のために、実施例１に記載されている押出物を微粉砕し、カプセルに充填した。各カプセルは５０ｍｇのＡＢＴ−２６３を含有していた。
【０１３０】
２つの製剤についての用量応答及び食物効果をビーグル犬（両方の性別，１０ｋｇの概算体重）で評価した。各群５匹のイヌの群に断食及び餌を与えた状態で５０ｍｇ（１カプセル／イヌ）、１００ｍｇ（２カプセル／イヌ）または２００ｍｇ（４カプセル／イヌ）のＡＢＴ−２６３を経口投与した。投与した後約１０ｍｌの水を与えた。すべての研究で、ビーグル犬を一晩断食させた後、投与したが、水は自由に摂取させた。餌は投与前〜３０分（餌を与えた状態）、または投与から４時間後（断食状態）イヌに戻した。２つの投与期間の間に１週間のウォッシュアウト／回復期間を設けた。投与前及び薬物投与から０．２５、０．５、１．０、１．５、２、３、４、６、９、１２、１５、２４、３６及び４８時間後から選択した好都合の時点で各動物から血液サンプルを採取した。血漿を遠心により赤血球から分離し、分析まで凍結した（−３０℃）。ＡＢＴ−２６３の濃度を血漿サンプルを液体−液体抽出後逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。曲線下面積（ＡＵＣ）は研究中経時的にトラペゾイダル法により計算した。各剤形を５匹のイヌを含む群で評価した。報告されている値はイヌの各群の平均である。
【０１３１】
ｂ）断食させたまたは餌を与えたイヌに対する用量及び適用の影響
表１に規定されているＡＢＴ−２６３の製剤６または８を図１及び図２に示すＡＢＴ−２６３の量に相当する用量で断食させたまたは餌を与えたイヌに投与した。その後、指定した時点で採取した血液サンプルからＡＢＴ−２６３の血漿濃度を測定した。図１及び図２中、白抜き記号及び黒塗り記号はそれぞれ餌を与えたイヌまたは断食させたイヌを表す。□、△及び○はそれぞれ５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇのＡＢＴ−２６３の用量を表す。
【０１３２】
両製剤とも、ＡＢＴ−２６３の血漿濃度は餌を与えたイヌに対して投与したとき高かった。この効果は１００ｍｇ及び２００ｍｇの高用量でより顕著であった。餌を与えたイヌでは、用量直線性が観察され得る。断食させたイヌの場合の製剤６のＡＵＣ値は餌を与えたイヌの場合よりも４０〜６０％低かった。製剤８を投与したとき、ＡＵＣ値は断食させたイヌで約３０％低かった。
【０１３３】
ｃ）遊離塩基製剤対ＨＣｌ塩製剤の比較
餌を与えたイヌに５０ｍｇのＡＢＴ−２６３の量に等しい表１に示す製剤１３または製剤１０を含有する１つのカプセルとして２つの製剤の１つを経口投与した。
【０１３４】
図３に示した時点で採取した血液サンブルからＡＢＴ−２６３の血漿濃度を測定した。図３はそれぞれ製剤１３または製剤１０で治療した５匹の動物の平均血漿濃度を示す。
【０１３５】
この実験で得たバイオアベイラビリティーデータを下表２（６匹の動物の平均値として示す；括弧内は標準偏差）に要約する。
【０１３６】
【表２】
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【実施例３】
【０１３７】
貯蔵安定性
選択した製剤（表１の６及び８）について貯蔵安定性を調べた。製剤を周囲条件（約１９〜２５℃、６０％以下のＲＨ）下で密閉容器中に保持した。ＡＢＴ−２６３含量及びスルホキシドを含めた活性成分の分解生成物の含量を貯蔵期間の開始時（初期値）および４ヶ月後にＨＰＬＣ（または、ＵＰＬＣ）を用いて分離し、ＵＶ／ＶＩＳ検出器を用いて検出することにより測定した。結果を下表３に示す。
【０１３８】
【表３】
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含量及び不純物レベルが貯蔵時変化しないままであったので、製剤は化学的に安定であった。
【実施例４】
【０１３９】
スルホキシド形成の測定
表１に規定されている製剤２、３、１２、４、９、１１、１０、１３及び１４を開放皿において４０℃／７５％の相対湿度に曝す促進安定性研究においてスルホキシド形成について評価した。スルホキシド含量を実験の開始時（いずれも０．８％未満）、図４に指示されている製剤については１週、３週及び６週後に、図５に指示されている製剤については４週、５週及び７週後に測定した。
【０１４０】
図４に示すデータは、押出温度が低いとスルホキシドの含量も少ないことを示している。いずれも１３５℃以下の温度で押出された図５に示す製剤でも比較的低レベルのスルホキシドが観察された。いずれもポリソルベート２０を含有している製剤２及び４ではスルホキシド含量が最も有意に増加した。従って、ポリソルベート２０の配合はスルホキシドの形成を促進するようである。
【０１４１】
第２の実験で、密閉されている１．５オンスのＨＤＰＥボトル中に４０℃／７５％の相対湿度で保持したサンプル中のスルホキシド形成を調べた。結果を図６及び図７に示す。
【実施例５】
【０１４２】
ＡＢＴ−２６３押出物の結晶化度
表１に規定されている製剤９、２、１３及び１４を下表４に示す方法パラメーターを用いて調製した。押出物の結晶性活性成分の存在について偏光顕微鏡により調べた。
【０１４３】
【表４】
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【実施例６】
【０１４４】
長期間貯蔵時のＡＢＴ−２６３押出物の結晶化度
表５に示す各種押出物を開放皿または密閉皿中に促進老化条件下に保持した。指定した時点で、結晶性活性成分の存在を偏光顕微鏡により評価した。
【０１４５】
【表５】
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【実施例７】
【０１４６】
錠剤の製造
実施例１の手順に従って押出物を下表６にリストされている固体分散生成物成分から得た。実施例１からの押出物を微粉砕し、表６にリストされている錠剤化賦形剤と混合した。５０ｍｇのＡＢＴ−２６３を含有する錠剤を製造するために１つのパンチ錠剤プレスを使用した。
【０１４７】
【表６】
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錠剤を（胃条件に似せるために）３７℃の温度の０．１Ｎ  ＨＣｌ中に浸し、７５回転数／分（ｒｐｍ）の速度で櫂形回転することにより攪拌した。放出されたＡＢＴ−２６３の量を異なる時点でＨＰＬＣ−ＵＶ／ＶＩＳにより測定した。結果を図８に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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