【手続補正書】
【提出日】平成23年11月2日(2011.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神疾患の治療を受けている患者における体重増加、２型糖尿病、およびメタボリック症候群のうちの１つ以上を予防または低減するための治療薬であって、
前記治療薬は、有効な量のドーパミン作動薬と有効な量の非定型抗精神病薬とを含んでなり、前記ドーパミン作動薬は前記非定型抗精神病薬と併せて患者に投与される、治療薬。
【請求項２】
ドーパミン作動薬は、プラミペキソール、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ペルゴリド、ロピニロールおよびキナゴリドからなる群から選択される、請求項１に記載の治療薬。
【請求項３】
ドーパミン作動薬はプラミペキソールである、請求項２に記載の治療薬。
【請求項４】
ドーパミン作動薬はキナゴリドである、請求項２に記載の治療薬。
【請求項５】
非定型抗精神病薬は、クロザピン、オランザピン、クエチアピンおよびリスペリドンからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項６】
２以上の非定型抗精神病薬が投与される、請求項５に記載の治療薬。
【請求項７】
非定型抗精神病薬は、ＤＡ２受容体拮抗作用よりも強い５ＨＴ２受容体拮抗作用を有する、請求項１に記載の治療薬。
【請求項８】
プラミペキソールの用量は１日あたり１ミリグラム未満である、請求項３に記載の治療薬。
【請求項９】
プラミペキソールの用量は１日あたり０．１２５〜０．５ｍｇの範囲内にある、請求項８に記載の治療薬。
【請求項１０】
キナゴリドの用量は１日あたり２５〜５０マイクログラムの範囲内にある、請求項４に記載の治療薬。
【請求項１１】
ドーパミン作動薬はロピニロールである、請求項１に記載の治療薬。
【請求項１２】
ロピニロールの用量は１日あたり０．２５〜１．０ミリグラムの範囲内にある、請求項１１に記載の治療薬。
【請求項１３】
精神疾患は、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、強迫性障害、パニック発作、社会不安、外傷後ストレス障害、および抑うつからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１４】
精神疾患の治療のために非定型抗精神病薬を投薬されている患者における体重増加を予防または低減するための治療薬であって、
前記治療薬は有効な量のドーパミン作動薬を含み、かつ同ドーパミン作動薬は前記非定型抗精神病薬と併せて患者に投与される、治療薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】非定型抗精神病薬の使用に関連した体重増加を遅延させるための治療薬
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
ほとんどの抗精神病薬は神経伝達物質またはその受容体の活性を調節することにより機能する。定型すなわち従来の抗精神病薬（例えばハロペリドール、クロルプロマジン）はドーパミン（ＤＡ）アンタゴニストである。中脳辺縁系の領域におけるＤＡ２受容体（Ｄ２Ｒ）の遮断は、統合失調症に関連した陽性症状の減少に関与していると思われる。しかしながら、中脳皮質の領域では、ドーパミンの遮断により陰性症状および認識機能障害を悪化させる可能性がもたらされる。隆起漏斗系のエリアでは、ドーパミンの遮断によりプロラクチンが増加し、黒質線条体では錐体外路系副作用（ＥＰＳＥ）がもたらされる。ほとんどの非定型抗精神病薬は、Ｄ２Ｒに対するよりも強く５ＨＴ２受容体に拮抗作用する。この５ＨＴ２受容体抑制の結果、ドーパミン放出が増大して、前頭前皮質では陰性症状および認知が改善され、黒質線条体路ではＥＰＳＥのリスクが低減または除去される可能性がある［非特許文献６］。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
新規な２つの抗精神病薬アリピプラゾールおよびジプラシドンは、一般に体重増加、糖尿病またはメタボリック症候群には関係していない［非特許文献５］。この違いの理由は、体重減少がドーパミン作動性に関係していることから、上記薬物のドーパミンへの影響の及ぼしかたにあるのかもしれない。視交叉上核におけるドーパミン神経伝達の減少は、肥満およびインスリン抵抗性の発症に先行する。Ｄ２ＲおよびＤ４Ｒを遮断する薬物は、動物モデルにおいて食欲を増大させ体重増加を引き起こす［非特許文献７、８及び９］。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
アリピプラゾールはＤ２Ｒに対して高い親和性を有するドーパミン部分作動薬である。この受容体にとって利用可能なドーパミンが豊富にある脳領域では、アリピプラゾールはドーパミン拮抗薬として作用する。その結果、統合失調症の陽性症状に関連する過度のドーパミン活性が存在する中脳辺縁系では、アリピプラゾールはドーパミンを阻害する。対して、統合失調症ではドーパミンが相対的に欠乏している中脳皮質エリアでは、アリピプラゾールはドーパミン作動薬として作用する。その結果、陰性症状および認知的症状の改善がもたらされる。アリピプラゾールはさらに、５ＨＴ１Ａ受容体（抗不安作用および抗うつ作用を担う）においては高親和性の部分作動薬として、５ＨＴ２受容体においては拮抗薬としても作用するが、Ｄ２Ｒ親和性と同程度には作用しない。５ＨＴ２拮抗作用は前頭前皮質および黒質におけるドーパミン放出を増加させ、さらに陰性症状および認知ならびに錐体外路系副作用を改善する。５ＨＴ２拮抗作用はまた、前頭前皮質におけるノルアドレナリンの増加をもたらす。アリピプラゾールは抗コリン作用を持たず、極めて低い抗ヒスタミン作働性およびα１親和性を示すが、このことは、この薬剤に関連した認知機能障害および起立性低血圧の発生率が低いことを説明するとも考えられる［非特許文献６］。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
ジプラシドンが体重増加を引き起こさない理由は未だ完全には明らかにされていないが、ドーパミン作用と関係がある可能性もありうる。
ドーパミン調節が体重増加に関係していることは文献において広く知られている。ドーパミンは、主として中脳辺縁系（報酬）脳回路および中間視床下部（満腹）脳回路を介して食物摂取量を調整することにより、エネルギー収支を調節する。視床下部背内側および弓状核におけるドーパミンニューロンの発火は、摂食を抑制する。摂食は、視床下部腹内側部（ＶＭ）における細胞外ドーパミン濃度を上昇させる。慢性的な高脂肪食は視床下部におけるドーパミン代謝回転の減少をもたらす。ドーパミン受容体２、３および４はいずれも「Ｄ２様」受容体であり、食物摂取量の調整において重要である。ドーパミンがＤ２Ｒに結合する能力およびドーパミン受容体の密度はいずれも体容量指数（ＢＭＩ）に反比例する［非特許文献１０］。この所見と一致して、Ｄ２ＲのｍＲＮＡ発現は肥満と正の相関を有する。肥満している人（ＢＭＩ高値）では、結合すべきドーパミン受容体が少なく、かつドーパミンが十分には結合せず、このことが摂食を停止させるメッセージが届くのを妨げる。Ｄ２Ｒ  ｍＲＮＡの活性を増大させることは、慢性的な運動不足に対する補正としてＤ２Ｒの利用度を増大させる試みである（長期的な毎日の運動はラットにおいてＤ２Ｒ密度を増大させることが示されている）［非特許文献７及び８］。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
レプチンおよびインスリンは、エネルギー貯蔵における中枢神経系へ向けた重要なシグナルである。レプチンは脳の報酬回路に関与する。視床下部では、レプチンは重要な食欲促進因子である神経ペプチドＹを阻害し、いくつかの重要な食欲抑制因子を刺激する。ノルアドレナリンニューロンは、前視床下部の室傍核（ｐｅｒｉｖｅｎｔｒｉｃａｌ  ｎｕｃｌｅｕｓ）において神経ペプチドＹとともに共局在化している。レプチン欠乏下では、室傍核および恐らくは他の視床下部エリアにおけるノルアドレナリンは増加する（レプチンは通常は視床下部においてノルアドレナリン活性を遮断する）が、このことがレプチン欠乏と関連した摂食亢進症を担うメカニズムと考えられるかもしれない。ノルアドレナリンまたは神経ペプチドＹが室傍核に直接注入されると、摂食の増加がもたらされる。神経ペプチドＹの増加もインスリン抵抗性の増大および基礎代謝率（ＢＭＲ）の低減に関係している［非特許文献１］。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明に従って、精神疾患の治療を受けている患者における体重増加、２型糖尿病、およびメタボリック症候群のうちの１つ以上を防止または低減する方法が説明される。該方法は、有効な量のドーパミン作動薬を有効な量の非定型抗精神病薬と併せて患者に投与することを含んでなる。ドーパミン作動薬と併せて投与可能な非定型抗精神病薬の例には、クロザピン、オランザピン、クエチアピンおよびリスペリドンが含まれる。本発明の１つの実施形態では、ドーパミン作動薬はプラミペキソールである。ドーパミン作動薬は、１日当たり１ｍｇ未満のプラミペキソールのような低用量で投与可能である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
プラミペキソールの投与が患者の体重に影響を及ぼす可能性があるという提唱については文献に裏付けがある。結合組織炎にプラミペキソールを使用するランダム化比較試験（ＲＣＴ）において、被験者の４０％が１４週間の試験の間に２．２７ｋｇ（５ポンド）超の体重減少を示したのに対し、プラセボ群では１０％であった。プラミペキソール群では２１％が２．２７ｋｇ（５ポンド）超の体重増加を示したのに対し、プラセボ群では５７％であった［１３］。この試験では、最大４．５ｍｇまでの一定した段階的用量増加が使用された。精神疾患症状も、プラセボに対して有意な睡眠障害も報告されず、またプラミペキソールは概して忍容性が高いと述べられたが、両方の群において共通して悪心が報告された（プラミペキソール群７９％に対しプラセボ群では７１％）。体重減少は、結合組織炎の症状の改善には無関係であった。文献の著者らは、４．５ｍｇの用量が、下肢静止不能症候群またはパーキンソン病の治療のために一般に使用される用量より高いことを指摘している［１３］。より高濃度のプラミペキソールは後シナプスのドーパミン神経伝達を促進する一方、より低濃度では海馬におけるドーパミン伝達を抑制する前シナプス作用を促進する。プラミペキソール治療を受けた３８人の被験者のうち１８人、およびプラセボ群の被験者のうち０人に見られた不安の増大は、段階的用量増加の初期に生じ、著者らは、低用量のプラミペキソールがノルアドレナリンレベルを増大させることにより不安を引き起こすと仮定した（「アドレナリン作動性の覚醒」）。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
ブロモクリプチンはインスリン感受性を増大させることが示されているドーパミン作動薬である。ブロモクリプチンの８日間投与の後には、日中のグルコース濃度およびインスリン濃度が低下し、Ｄ２Ｒ活性化の交感神経遮断作用により血圧が低下し、基礎代謝率（ＢＭＲ）が増大する。ブロモクリプチンの長期投与は耐糖能を上昇させ体脂肪を低下させた。ブロモクリプチンは、視床下部神経ペプチドＹの低減により、またはその交感神経遮断特性を介して（視床下部ＮＡの増大は肥満のマーカーであり、摂食の増加をもたらす）、グルコース恒常性を改善すると考えられるかもしれない。ブロモクリプチンはまた、視床下部腹内側部のノルアドレナリンの低減によりグルコース代謝に影響を与えるとも考えられるかもしれない。その結果、ブロモクリプチンは２型糖尿病を治療する際の有用性について研究されてきた［７］。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
リスペリドンが中止された同日、オランザピン（１日当たり５ｍｇ）およびプラミペキソール（１日当たり０．１２５ｍｇ）が併用投与された。その次の週の内に乳汁漏出が止まり、体重は７２．６ｋｇ（１６０ポンド）まで減少した。プラミペキソールの最終用量は、０．２５ｍｇを１日２回であった。