【手続補正書】
【提出日】平成23年6月30日(2011.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
（関連出願との相互参照）
本出願は２００７年７月３１日出願の米国仮出願第６０／９５３０６２号の便益を主張するものであり、同仮出願は、参照することによりその全文が本明細書に取り入れられている。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
幾つかの実施態様では、経皮による薬物送達は、好適な接着剤で皮膚に付着した重合体バリアを含み、かつ、好適な量の有効成分又はその塩を、溶液又は分散液で、そして皮膚と接触して含むデバイスを用いて実施され、又は有効成分含有組成物と皮膚との間に速度制御膜を使用することができる。他には、送達は、有効成分を含み、そして皮膚に適用されるクリーム剤又はローション剤などの半固形組成物を用いて実施される。更に他の実施態様では、有効成分は、正の電荷を有する活性剤が電気浸透によって投与されるイオントフォレシスを用いて送達される。また、有効成分が接着剤のマトリックス内で製剤化される実施態様もあり得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
本明細書に記載のいずれの実施態様においても、活性成分ブレンドの投与形態は、一般的に、有効成分が適用される目的に依存して、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される接着剤、医薬品添加剤、担体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、又は崩壊剤を含む。
一般的に、経皮組成物は、医薬品添加剤、賦形剤、担体、透過促進剤、及びそれらの混合物を含むがそれらに限定されない、他の成分を含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
好適な薬学的に許容される塩の例は、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、及び硝酸塩などの無機酸付加塩；酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、エジシル酸塩、オロト酸塩、Ｒ−マンデル酸塩及びアスコルビン酸塩などの有機酸付加塩；リジン・一塩酸塩、アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩などのアミノ酸との塩を含む。塩は、場合により、水和物又はエタノール溶媒和物であってよい。代表的な塩は、Dull et al.による米国特許第５５９７９１９号、Dull et al.による同第５６１６７１６号及びRuecroft et al.による同第５６６３３５６号に記載のように提供され、これらの特許は、それぞれ、参照することにより本明細書に組み入れられている。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
経皮デバイス
本明細書に記載の有効成分を送達するための経皮デバイスは、当業界で公知のいずれのタイプでもよく、モノリス型マトリックス、膜、及び経皮経路により有効成分を投与するのに一般的に有用な他のタイプを含む。そのようなデバイスは、とりわけ、米国特許第３９９６９３４号；同第３７９７４９４号；同第３７４２９５１号；同第３５９８１２２号；同第３５９８１２３号；同第３７３１６８３号；同第３７３４０９７号；同第４３３６２４３号；同第４３７９４５４号；同第４４６０３７２号；同第４４８６１９３号；同第４６６６４４１号；同第４６１５６９９号；同第４６８１５８４号；及び同第４５５８５８０号に開示されており、これらの特許の開示内容は、参照することにより本発明に組み入れられている。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
〔実施例１〕
薬物吸収の測定
処置を必要とする患者へ有効成分を薬学的に有用なレベルで送達する、経皮組成物の能力を評価するために、モルモット腹部皮膚を経由するインビトロ薬物透過実験を実施することができた。これらは、Franz垂直拡散セルなどの拡散チャンバーを用いて実施するこ
とができた。皮膚は、８〜１６ヶ月齢の理想的には剃毛した無病変の雌のモルモットから得ることができた。全層腹部皮膚の断片を外科的に切除し、そして表皮層を上に向けて垂直拡散セルのセクション間に載せた。経皮デバイスを表皮層の上に適用し、一方で皮層は、ｐＨ７．４で、発泡を防ぐために適量のポリオキシエチレン２０オレイルエーテル(Oleth 20) 又は他の界面活性剤の有り又は無しで、ＰＢＳレセプター溶液（又は他の適切な等張液）と接触させた状態にした。レセプター・チャンバーは適切な温度、例えば、およそ３５℃に維持でき、そして透過研究を閉塞又は非閉塞条件下に実施できた。所定の時点で、試料をレセプター溶液から抜き取り、そしてレセプター・チャンバーに新しい溶液を補充することができた。試料を、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて解析することができた。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
〔実施例２〕
ブタ耳を用いるインビトロ皮膚浸透研究
Bronaugh拡散セルをインビトロ皮膚浸透研究に使用して、フラックス（即ち、化合物が皮膚に浸透する速度）及び14Ｃ−有効成分の総累積浸透量の測定を実施した。化合物を３５及び１３５ｍｇ／ｇの２つの濃度で水に溶解した。ブタ耳全層皮膚（およそ９００μｍ厚さに皮節した）を膜として使用した。容器コンパートメントはリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）を含有し、そして温度を３２℃に維持した。化合物溶液を角質層上に適用した。容器コンパートメント試料（２、４、８、１２及び１４時間）を液体シンチレーション計測により分析した。経皮フラックス（μｇ／ｃｍ2／ｈ）を、時間に対する皮膚経由透過有効成分累積量のプロットの定常状態勾配から測定することができた。定常状態に到達した後、プロットの直線部分を使用してその勾配からフラックスを算出した。
２４時間中に試験した両濃度に対する累積浸透量及び誘導された定常状態フラックスを図１及び表１に示す。
有効成分は、定常状態フラックスが、成功した経皮薬剤に分類される他の有効成分と同じ範囲、即ち、０．２〜４０μｇ／ｃｍ2／ｈ（即ち、クロニジン、エストラジオール、
フェンタニル、ニコチン、スコポラミン、テストステロン）に入るので、経皮使用に有利な特性を有した。より高い有効成分濃度、例えば、水中の最大溶解度である２００ｍｇ／ｇ、において、より高いフラックスを期待することができた。
【手続補正８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む経皮組成物。
【請求項２】
透過促進剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１つ又はそれ以上の医薬品添加剤、接着剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、担体、界面活性剤、又はそれらの混合物を更に含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
速度制御膜を更に含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
組成物が経皮パッチ剤の形態をしている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
以下の層：
（１）不透過性裏当て基材；
（２）緩衝溶液中に（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩を含むリザーバ層；
（３）膜層；及び
（４）連続又は不連続コーティングでデバイス全表面を覆うか、又は膜層を囲む接触接着層；
を含む経皮組成物。
【請求項７】
透過促進剤を更に含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
膜層がち密重合体膜又は微小孔膜である、請求項６又は７に記載の組成物。
【請求項９】
リザーバがリン酸緩衝生理食塩溶液である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン・ヒドロキシ安息香酸塩を含む、請求項６〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩が３０〜２００ｍｇ／ｇ食塩溶液の濃度である、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物を含む、中枢神経系障害を処置する又は予防するための医薬。
【請求項１３】
中枢神経系障害が正常な神経伝達物質放出の変化を伴う、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
中枢神経系障害が、失読症、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ピック病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、進行性核上麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、躁病、不安、欝病、パニック障害、双極性障害、全般性不安障害、強迫性障害、激怒爆発、トゥーレット症候群及び自閉症から成る群から選択される、請求項１２又は１３に記載の医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物を含む、中毒を処置する又は予防するための医薬。
【請求項１６】
中毒が喫煙、アルコール中毒、ギャンブル、又は麻薬中毒である、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物を含む、疼痛を処置し、予防し、又は軽減するための医薬。
【請求項１８】
疼痛のタイプが、急性疼痛、慢性疼痛、神経系疼痛、神経障害性疼痛、女性特異的疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛及び癌性疼痛から成る群から選択される、請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
アルツハイマー病、アルツハイマー型の軽度から中等度認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、軽度認識障害、加齢による記憶障害、統合失調症、及び統合失調症における認知機能障害から成る群から選択される障害を処置する又は予防する医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経皮組成物の使用。
【請求項２０】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩を、イオントフォレシスを用いて経皮投与するための医薬。
【請求項２１】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩が中枢神経系障害を処置するために投与される、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
中枢神経系障害が正常な神経伝達物質放出の変化に付随する、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２３】
中枢神経系障害が加齢による記憶障害、軽度認識障害、初老期認知症、早期発症アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ認知症、血管性認知症、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ認知症症候群、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症、統合失調症様障害及び統合失調性感情障害から成る群から選択される、請求項２０又は２１に記載の医薬。
【請求項２４】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩が中毒を処置するために投与される、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２５】
中毒が喫煙、アルコール中毒、ギャンブル、又は麻薬中毒である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２６】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩が疼痛を軽減するために投与される、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２７】
疼痛のタイプが、急性疼痛、慢性疼痛、神経系疼痛、神経障害性疼痛、女性特異的疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛及び癌性疼痛から成る群から選択される、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】
１〜５０μｇ／ｃｍ2／ｈの範囲の定常状態フラックスで、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−
メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩を経皮送達するための医薬。