【手続補正書】
【提出日】平成23年8月31日(2011.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（IV）の化合物又はその医薬として許容し得る塩、ラセミ体若しくは立体異性体を含む、固形腫瘍癌を治療するための医薬組成物であって、その必要がある対象に1日1回、2回、又は3回経口投与される、前記医薬組成物：
【化１】
2010523682.tif 000001
(式中、
Xは、水素;1つ以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はフェニルで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又はモルホリニルで置換されたスルホニル; C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アルキルスルホニル、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルで任意に置換されたアミノ；ヒドロキシル、ハロゲン、又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;-C(O)-Rn;又は-ORaであり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)O-Rb;-C(O)-NH-Rb; ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ-C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,3-ジオキソラン-2-オン、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、フラン、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チアゾール、チオフェン、又はテトラゾールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C8アルキルであり;
ここで、アミノは、C1〜C4アルコキシカルボニル、イミダゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、又はチアゾールで任意に置換されており；
ピリジン及びチアゾールは、C1〜C4アルキルでそれぞれ任意に置換されており；
アルキルアミノ及びジアルキルアミノは、アルキル上において、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、又はテトラゾールでそれぞれ任意に置換されており；かつ
モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びオキシラニルは、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、又はC1〜C4アルキル（ここで、C1〜C4アルキルはヒドロキシルで任意に置換されている。）でそれぞれ任意に置換されており；
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキル上においてヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はC1〜C4アルコキシで任意に置換されたアルキルアミノ；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；ハロゲン及びC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；フラン；又はC1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C8アルキルであり；
Rdは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、及び-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり；
Reは、水素；ハロゲン及びアルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキル；又はフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン及びアルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている。）であり；かつ
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、又はC1〜C6アルキルである。）。
【請求項２】
Xが、1つ以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルキル;ハロゲン;又はフェニルで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
R0が、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又はモルホリニルで置換されたスルホニル; C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アルキルスルホニル、又はテトラヒドロピラニルで任意に置換されたアミノ；1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;-C(O)-Rn;又は-ORaであり;
Raが、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)O-Rb;ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ-C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,3-ジオキソラン-2-オン、オキシラニル、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、イミダゾール、又はピラゾールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C8アルキルであり;
ここで、アミノは、C1〜C4アルコキシカルボニル、ピリジン、又はチアゾールで任意に置換されており（ここで、ピリジン及びチアゾールは、C1〜C4アルキルでそれぞれ任意に置換されている。）；
アルキルアミノ及びジアルキルアミノは、アルキル上において、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、又はイミダゾールでそれぞれ任意に置換されており；かつ
モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びオキシラニルは、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、又はC1〜C4アルキル（ここで、C1〜C4アルキルはヒドロキシルで任意に置換されている。）でそれぞれ任意に置換されており；
Rbが、ヒドロキシル； C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたフェニル；フラン；又はC1〜C4アルコキシ、フェニル、アミノ、又はモルホリニルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C8アルキルであり；かつ
Rdが、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、及び-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり；かつ
すべての他の変数が先述の通りである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Xが、C1〜C6アルキル;ハロゲン;又はフェニルで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
R0が、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又はモルホリニルで置換されたスルホニル; -C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アルキルスルホニル、又はテトラヒドロピラニルで任意に置換されたアミノ；1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;-C(O)-Rn;又は-ORaであり;
Raが、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)O-Rb;ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ-C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)O-Rb、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,3-ジオキソラン-2-オン、オキシラニル、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、イミダゾール、又はピラゾールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C8アルキルであり;
ここで、アミノは、C1〜C4アルコキシカルボニル、ピリジン、又はチアゾールで任意に置換されており（ここで、ピリジン及びチアゾールは、C1〜C4アルキルでそれぞれ任意に置換されている。）；
アルキルアミノ及びジアルキルアミノは、アルキル上において、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、又はイミダゾールでそれぞれ任意に置換されており；かつ
モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びオキシラニルは、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、又はC1〜C4アルキル（ここで、C1〜C4アルキルはヒドロキシルで任意に置換されている。）でそれぞれ任意に置換されており；かつ
Rbが、ヒドロキシル； C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたフェニル；フラン；又はC1〜C4アルコキシ、又はモルホリニルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C8アルキルであり；かつ
すべての他の変数が先述の通りである、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
以下からなる群から選択される化合物又はその医薬として許容し得る塩、ラセミ体若しくは立体異性体を含む、固形腫瘍癌を治療するための医薬組成物であって、その必要がある対象に1日1回、2回、又は3回経口投与される、前記医薬組成物：
【化２】
2010523682.tif 000002
2010523682.tif 000003
2010523682.tif 000004
2010523682.tif 000005
2010523682.tif 000006
2010523682.tif 000007
2010523682.tif 000008
2010523682.tif 000009
2010523682.tif 000010
2010523682.tif 000011
2010523682.tif 000012
2010523682.tif 000013
2010523682.tif 000014
2010523682.tif 000015
2010523682.tif 000016
2010523682.tif 000017
2010523682.tif 000018
2010523682.tif 000019
2010523682.tif 000020
2010523682.tif 000021
。
【請求項５】
前記化合物が、前記R0置換フェニルの結合位置にキラル炭素を有し、かつ該化合物が該キラル炭素において(S)異性体である、請求項１、２又は３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物が、該化合物に直接結合しているフェニル環の結合位置にキラル炭素を有し、かつ該化合物が該キラル炭素において(S)異性体である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記固形腫瘍癌が、小児固形腫瘍、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、神経線維腫、上皮の癌、悪性黒色腫、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、腎癌、乳癌又は胸肉腫から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
0.01mg/kg/日から20mg/kg/日、又は0.015mg/kg/日から10mg/kg/日、又は0.02mg/kg/日から10mg/kg/日、又は0.025mg/kg/日から10mg/kg/日、又は0.03mg/kg/日から10mg/kg/日の範囲の治療有効量の式（IV）の化合物を投与するように製剤されている、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記治療有効量が、1日1回の投与後の3から24時間の期間にわたる0.01μg/mLを超える濃度、0.05μg/mLを超える濃度、0.10μg/mLを超える濃度、0.15μg/mLを超える濃度、0.20μg/mLを超える濃度、0.25μg/mLを超える濃度、又は0.30μg/mLを超える濃度から選択される血漿濃度を与える、請求項8記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記期間が、1日2回の投与の後の3から12時間であるか、又は、前記期間が、1日3回の投与の後の3から8時間である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記血漿濃度が、1日1回、2回又は3回の投与の後の0.05μg/mLから50μg/mL、又は0.05μg/mLから10μg/mLの範囲である、請求項9又は10記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、癌の治療に有用な1つ以上のさらなる薬剤をさらに含む、請求項1〜11のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記薬剤が、パクリタキセル、フルオロウラシル、タモキシフェン、ドキソルビシン、アロマシン、エクセミスタン、タキソール、5-フルオロウラシル、レトロゾール、CPT-11、チロシンキナーゼ阻害薬、COX-2阻害薬、サリドマイド、ゲムシタビン、スクアラミン、エンドスタチン、アンギオスタチン、AE-941、レナリドミド、メジ-522、2-メトキシエストラジオール、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA4リン酸塩、SU6668、SU11248、BMS-275291、COL-3、シレンギチド、IMC-1121B、バタラニブ、LY317615、VEGFトラップ、ZD6474、ハロフギノン、臭化水素酸塩、セレコキシブ、インターフェロンアルファ、インターロイキン-12及びベバシズマブからなる群から選択され、任意に、正常なレベルを20mmHg超上回る(拡張期)又は150mmHg/100mmHgを超える(収縮期/拡張期)再発性、持続性又は症候性血圧上昇をもたらす前記薬剤が、血圧を低下させる少なくとも1つの薬剤と共投与され、任意に、前記対象の尿中タンパク質を上昇させる、又はタンパク尿症のグレードをグレード1タンパク尿症からグレード2タンパク尿症に上昇させる前記薬剤が、尿中タンパク質を減少させる少なくとも1つの薬剤と共投与される、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか1項記載の組成物、及び、治療有効量の前記組成物をその必要がある対象に1日1回、2回又は3回経口投与するための指示書を含む、キット。