(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIa：
【化１】
0005907876.tif 000126
（式中、
Xは、炭素または窒素である、
Yは、炭素または窒素である、
R1aは、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または(C1-C4)アルコキシである、
R2aは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキルまたは-SO2(C1-C6)アルキルであり、R4aによって表される1以上の基で任意に置換される、
R3aは、ハロゲンであるか、または(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルコキシであり、各々、R4aによって表される1以上の基で任意に置換される、
各R4aは独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロ(C1-C4)アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール(C1-C3)アルキル-、アリール(C1-C4)アルコキシ-、ヘテロシクリル、-N(R5a)2、-C(＝NOH)NH2、-NR5aCON(R5a)2、-CON(R5a)2、-CO2R5a、-COR6a、-OC(O)R5a、-SO2N(R5a)2、-SO2R6a、-SR6a、-S-(C1-C3)アルキル-シクロアルキル、-NR5aCOR6a、-NR5aCO2R6a、-NR5aSO2R6a、-S(＝O)R6a、-O-シクロアルキル、-O-ヘテロシクリル、アダマンチル、-OC(＝O)N(R5a)2、
【化２】
0005907876.tif 000127
、または
【化３】
0005907876.tif 000128
である、
各R5aは独立して、水素であるか、または(C1-C10)アルキル、アリール、もしくはアリール(C1-C6)アルキル-であり、各々、ハロゲン、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルコキシ、シアノ、もしくはニトロで任意に置換される、かつ
各R6aは独立して、水素もしくはハロゲンであるか、または(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ、アリール(C1-C3)アルキル-、シクロアルキル、もしくはアリール(C1-C3)アルコキシ-であり、各々、ハロゲン、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルコキシ、シアノ、もしくはニトロで任意に置換される）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項２】
R2aは、(C1-C6)アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R3aはハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R1aは塩素であり、R2aはエトキシであり、R3aはフッ素であり、かつXは炭素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1aは塩素であり、R2aおよびR3aはメトキシであり、かつXは窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式IIIa：
【化４】
0005907876.tif 000129
の構造を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項７】
式XXIIIa：
【化５】
0005907876.tif 000130
の構造を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩、および医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
以下の構造式：
【化６】
0005907876.tif 000131
によって表される化合物またはその医薬として許容し得る塩を含む、マラリアを有する被験体を治療するための医薬組成物。
【請求項１０】
以下の構造式：
【化７】
0005907876.tif 000132
によって表される化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩を含む、マラリアを有する被験体を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００９年１０月３０日に出願された米国仮出願第６１／２５６，８７９号の利益を主張する。先の出願の教示全体は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（政府の支援）
本発明は、全体においてまたは一部において、米国国立衛生研究所からの助成金Ｐ０１  ＣＡ０７８０４８−０７、Ｒ２１ＮＳ０５３６６０、および１Ｒ０２ＮＳ５０７６７‐１によって支援された。該政府は、本発明においてある権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
（本発明の背景）
マラリアは、原生動物寄生虫によって引き起こされる節足動物媒介性の感染性疾患であり、アメリカ、アジア、およびアフリカの部分を含む、熱帯および亜熱帯において広汎性である。ヒトに感染することのできる5つのマラリア原虫寄生虫種（熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、および二日熱マラリア原虫）のうち、該疾患の最も重症の形態は、熱帯熱マラリア原虫および三日熱マラリア原虫によって引き起こされる。毎年、感染したおよそ５億１５００万人の人間のうち、その大部分がサハラ砂漠の南の地域のアフリカの小児である、１００万〜３００万の人間が該疾患で病死する。クロロキン、アトバクオン、ピリメタミン、およびスルファドキシンなど、認可された抗マラリア薬の現行の搭載武器は、ヒトマラリア寄生虫内のごく数個の標的に限定されており、現行の薬剤に対する広汎な耐性を発達させることは、新たな生物学的標的を有する新たな抗マラリア薬の開発を促進している。
【発明の概要】
【０００４】
２−アミノインドール足場（本明細書で「２−アミノインドール」と呼ばれる）に基づいた新規のクラスの化合物が、マラリアの治療において効能を有することがいまや発見された。本明細書に開示された代表的な化合物は、インビトロおよびインビボで強力な抗マラリア活性を呈しており、マラリア薬剤開発において利用されていない機序を介して作用するようである。該クラスのいくつかの代表例は、齧歯類モデルにおいてマラリアを治癒させることが示された。
【０００５】
したがって、一実施態様において、本発明は、マラリアを治療することを必要とする対象において、有効量の本発明の２−アミノインドール化合物を投与することを含む、マラリアを有する対象を治療する方法に関する。
【０００６】
別の実施態様において、本発明は、本明細書に説明される２−アミノインドール化合物に関する。
【０００７】
さらなる実施態様において、本発明は、本明細書に説明される２−アミノインドール化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。
【０００８】
追加的な実施態様において、本発明は、本明細書に説明される２−アミノインドール化合物を調製する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、マラリアの動物（齧歯類）モデルにおける種々の用量での4日間の腹腔内投与後の化合物1のインビボでの効能を示すグラフである。用量応答関係が観察された。50mg／kgの用量は、該動物モデルにおけるマラリアを有効に治療した。
【図２Ａ】図２Ａは、化合物1の鏡像異性体（すなわち、化合物2および3）のインビボでの効能を示すグラフである。両化合物は、５０mg／用量で寄生虫血症を緩和するのに効果的であるのに対し、５０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物3は、動物モデルにおいてマラリアを有効に治療した。
【図２Ｂ】図２Ｂは、化合物1の鏡像異性体（すなわち、化合物2および3）のインビボでの効能を示すグラフである。両化合物は、５０mg／用量で寄生虫血症を緩和するのに効果的であるのに対し、５０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物3は、動物モデルにおいてマラリアを有効に治療した。
【図３Ａ】図３Ａは、化合物１５５（図３Ａおよび３Ｂ）についてのマウスマラリアモデルにおけるインビボでの効能データ（寄生虫血症および再発）を示すグラフである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、化合物１５５（図３Ａおよび３Ｂ）についてのマウスマラリアモデルにおけるインビボでの効能データ（寄生虫血症および再発）を示すグラフである。
【図３Ｃ】図３Ｃは、化合物１４２（図３Ｃおよび３Ｄ）についてのマウスマラリアモデルにおけるインビボでの効能データ（寄生虫血症および再発）を示すグラフである。
【図３Ｄ】図Ｄは、化合物１４２（図３Ｃおよび３Ｄ）についてのマウスマラリアモデルにおけるインビボでの効能データ（寄生虫血症および再発）を示すグラフである。図３Ｄ：５日後に、対照群の０％は、寄生虫なしであったのに対し、化合物１４２による１００／ｍｇ／ｋｇ／日の処置は結果的に、寄生虫なしが２０％であり、化合物１４２による２００／ｍｇ／ｋｇ／日の処置は結果的に、寄生虫なしが８０％であった。３０日後、２００／ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１４２で処置した群の６０％は、寄生虫なしであった。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
第一の実施態様において、本発明は、マラリアを治療する必要のある対象に、有効量の式I： 
【化１】
0005907876.tif 000002
（I）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、マラリアを有する該対象を治療する方法であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、Ｒ６によって表される１以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ8、およびＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり、
この中で、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素とともに、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ、この中で、形成された該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｒ６によって表される1以上の基と任意に置換され、
Ｒ５は、Ｒ６によって表される１〜３の基と各々任意に置換される、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アルキルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
各R6は独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ｓ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、ＳＯ２Ｒ８、ＳＲ８、ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルシクロアルキル、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アダマンチル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
【化２】
0005907876.tif 000003
、および
【化３】
0005907876.tif 000004
から選択され、
各Ｒ７は独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、かつ
各Ｒ８は独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される、該方法である。
【００１１】
第二の実施態様において、本発明は、式IIa：
【化４】
0005907876.tif 000005
（IIa）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩であって、式中、
Ｘは、炭素または窒素であり、
Ｙは、炭素または窒素であり、
Ｒ１ａは、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ５ａ）2、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ５ａＣＯＮ（Ｒ５ａ）２、ＣＯＮ（Ｒ５ａ）２、ＣＯ２Ｒ５ａ、ＣＯＲ６ａ、ＯＣ  （Ｏ）Ｒ５ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５ａ）２、ＳＯ２Ｒ６ａ、ＮＲ５ａＣＯＲ６ａ、ＮＲ５ａＣＯ２Ｒ６ａ、ＮＲ５ａＳＯ２Ｒ６ａ、およびＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２であり、各々、Ｒ４ａによって表される１以上の基と任意に置換され、
Ｒ２ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、またはＲ４ａによって表される1以上の基と任意に置換され、
Ｒ３ａは、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、各々、Ｒ４ａによって表される１以上の基と任意に置換され、
各Ｒ４ａは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ５ａ）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ５ａＣＯＮ（Ｒ５ａ）２、ＣＯＮ（Ｒ５ａ）２、ＣＯ２Ｒ５ａ、ＣＯＲ６ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ａ、ｓ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５ａ）２、ＳＯ２Ｒ６ａ、ＳＲ６ａ、ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルシクロアルキル、ＮＲ５ａＣＯＲ６ａ、ＮＲ５ａＣＯ２Ｒ６ａ、ＮＲ５ａＳＯ２Ｒ６ａ、ｓ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アダマンチル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、
【化５】
0005907876.tif 000006
、および
【化６】
0005907876.tif 000007
から選択され、
各Ｒ５ａは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、かつ
各Ｒ６ａは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル、またはアリール(C1-C3)アルコキシから選択される、該化合物である。
【００１２】
第三の実施態様において、本発明は、式ＩＩａの化合物またはその医薬として許容し得る塩と、医薬として許容し得る担体とを含む、医薬組成物である。
【００１３】
第四の実施態様において、本発明は、式ＶＩ：
【化７】
0005907876.tif 000008
（VI）
の化合物、またはその医薬として許容し得る塩であって、式中、
Ｒ１ｂは、Ｒ２ｂによって表される１以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ３ｂ）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯ２Ｒ３ｂ、ＣＯＲ４ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｂ）２、ＳＯ２Ｒ４ｂ、ＮＲ３ＣＯＲ４ｂ、ＮＲ３ｂＣＯ２Ｒ４ｂ、ＮＲ３ｂＳＯ２Ｒ４ｂ、およびＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）２であり、
各Ｒ２ｂは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ３ｂ）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ３ｂＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯ２Ｒ３ｂ、Ｎ（Ｒ３ｂ）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ３ｂＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯ２Ｒ３ｂ、ＣＯＲ４ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、ｓ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｂ）２、ＳＯ２Ｒ４ｂ、ＳＲ４ｂ、ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルシクロアルキル、ＮＲ３ｂＣＯＲ４ｂ、ＮＲ３ｂＣＯ２Ｒ４ｂ、ＮＲ３ｂＳＯ２Ｒ４ａ、ｓ（＝Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アダマンチル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）２、
【化８】
0005907876.tif 000009
、および
【化９】
0005907876.tif 000010
から選択され、
各Ｒ３ｂは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、かつ
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される、該化合物である。
【００１４】
構造式Iにおける変数についての値および代替値を、以下の節において提供する。
【００１５】
R1は、R6によって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、およびＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２である。あるいは、Ｒ１は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。あるいは、Ｒ１は塩素である。
【００１６】
Ｒ２は、Ｒ６によって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、およびＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２である。あるいは、Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。あるいは、Ｒ２はエトキシである。あるいは、Ｒ２はメトキシである。あるいは、Ｒ２はヒドロキシである。
【００１７】
Ｒ３は、Ｒ６によって表される１以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、およびＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２である。あるいは、Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。あるいは、Ｒ３は塩素である。あるいは、Ｒ３はフッ素である。あるいは、Ｒ２はメトキシである。
【００１８】
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素とともに、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、この中で、形成された該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｒ６によって表される１以上の基と任意に置換される。
【００１９】
Ｒ４は、Ｒ６によって表される１以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキ子（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、およびＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２である。あるいは、Ｒ４は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。
【００２０】
Ｒ５は、Ｒ６によって表される1〜3の基と各々任意に置換される、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アルキルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。
【００２１】
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ｓ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、ＳＯ２Ｒ８、ＳＲ８、ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルシクロアルキル、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アダマンチル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
【化１０】
0005907876.tif 000011
、および
【化１１】
0005907876.tif 000012
から選択され、
【００２２】
各Ｒ７は独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、かつ
【００２３】
各Ｒ８は独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される。
【００２４】
別の実施態様において、本発明は、マラリアの治療を必要とする対象に、有効量の式ＩＩ：
【化１２】
0005907876.tif 000013
（II）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、マラリアを有する該対象を治療する方法であり、式中、Ｒ１、Ｒ１、およびＲ３についての値および代替値は、構造式Ｉについて先に定義された通りであり、Ｘは、炭素または窒素であり、かつＹは、炭素または窒素である。あるいは、Xは炭素でありかつＹは炭素である。あるいは、Ｘは窒素でありかつＹは炭素である。
【００２５】
別の実施態様において、本発明は、マラリアの治療を必要とする対象に、有効量の式ＩＩＩ：
【化１３】
0005907876.tif 000014
（III）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、マラリアを有する該対象を治療する方法であり、式中、R1、R1、およびR3についての値および代替値は、構造式Iについて先に定義されたとおりである。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、マラリアの治療を必要とする対象に、有効量の式（ＸＸＩＩＩ）
【化１４】
0005907876.tif 000015
（XXIII）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、マラリアを有する該対象を治療する方法であり、式中、Ｒ１、Ｒ１、およびＲ３についての値および代替値は、構造式Ｉについて先に定義されたとおりである。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、マラリアの治療を必要とする対象に、有効量の式IV：
【化１５】
0005907876.tif 000016
（IV）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、マラリアを有する該対象を治療する方法であり、式中、Ｒ１についての値および代替値は、構造式Ｉについて先に定義されたとおりである。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、マラリアの治療を必要とする対象に、有効量の式Ｖ：
【化１６】
0005907876.tif 000017
（V）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、マラリアを有する該対象を治療する方法であり、式中、R1についての値および代替値は、構造式Iについて先に定義されたとおりである。
【００２９】
構造式Iにおける変数についての値および代替値を、以下の節において提供する：
【００３０】
Ｘは、炭素または窒素である。あるいは、Ｘは炭素である。
【００３１】
Ｙは、炭素または窒素である。あるいは、Ｙは炭素である。
【００３２】
Ｒ１ａは、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ５ａ）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ５ａＣＯＮ（Ｒ５ａ）２、ＣＯＮ（Ｒ５ａ）２、ＣＯ２Ｒ５ａ、ＣＯＲ６ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５ａ）２、ＳＯ２Ｒ６ａ、ＮＲ５ａＣＯＲ６ａ、ＮＲ５ａＣＯ２Ｒ６ａ、ＮＲ５ａＳＯ２Ｒ６a、およびＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２であり、各々、Ｒ４ａによって表される１以上の基と任意に置換される。あるいは、Ｒ１ａは、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。あるいは、Ｒ１ａは塩素である。
【００３３】
Ｒ２ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、またはＲ４aによって表される１以上の基と任意に置換される。あるいは、Ｒ２ａは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。あるいは、Ｒ２ａはエトキシである。
【００３４】
Ｒ３ａは、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、各々、Ｒ４ａによって表される１以上の基と任意に置換される。あるいは、Ｒ３ａはハロゲンである。あるいは、Ｒ３ａはフッ素である。
【００３５】
各Ｒ４ａは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ５ａ）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ５ａＣＯＮ（Ｒ５ａ）２、ＣＯＮ（Ｒ５ａ）２、ＣＯ２Ｒ５ａ、ＣＯＲ６ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ａ、ｓ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５ａ）２、ＳＯ２Ｒ６ａ、ＳＲ６ａ、ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルシクロアルキル、ＮＲ５ａＣＯＲ６ａ、ＮＲ５ａＣＯ２Ｒ６ａ、ＮＲ５ａＳＯ２Ｒ６ａ、ｓ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アダマンチル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、
【化１７】
0005907876.tif 000018
、および
【化１８】
0005907876.tif 000019
から選択される。
【００３６】
各Ｒ５ａは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００３７】
各Ｒ６ａは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、式ＩＩＩａ：
【化１９】
0005907876.tif 000020
（IIIa）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａについての値および代替値は、式IIaについて先に定義されたとおりである。
【００３９】
別の実施態様において、本発明は、式ＸＸＩＩＩａ：
【化２０】
0005907876.tif 000021
（XXIIIa）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａについての値および代替値は、式ＩＩａについて先に定義されたとおりである。
【００４０】
別の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、かつ残りの変数は、式Ｉについて先に定義されたとおりである。
である。
【００４１】
別の実施態様において、Ｒ３は塩素であり、かつ残りの変数は、式Ｉについて先に定義されたとおりである。
【００４２】
別の実施態様において、Ｒ１は塩素であり、Ｒ２はエトキシであり、Ｒ３はフッ素であり、Xは炭素であり、Ｙは炭素であり、かつ残りの変数は、式ＩＩについて先に定義されたとおりである。
【００４３】
別の実施態様において、Ｒ１は塩素であり、Ｒ２およびＲ３はメトキシであり、Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であり、かつ残りの変数は、式ＩＩについて先に定義されたとおりである。
【００４４】
別の実施態様において、Ｒ１は塩素であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３はフッ素であり、かつ残りの変数は、式ＩＩについて先に定義されたとおりである。
【００４５】
別の実施態様において、Ｒ１は塩素であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３はフッ素であり、Ｘは炭素であり、Ｙは炭素であり、かつ残りの変数は、式ＩＩについて先に定義されたとおりである。
【００４６】
別の実施態様において、Ｒ１は塩素であり、Ｒ２はエトキシであり、かつＲ３はフッ素であり、かつ残りの変数は、式ＩＩＩについて先に定義されたとおりである。
【００４７】
別の実施態様において、Ｒ１は塩素であり、かつ残りの変数は、式Ｖについて先に定義されたとおりである。
【００４８】
別の実施態様において、Ｒ１ａは、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、かつ残りの変数は、式ＩＩａについて先に定義されたとおりである。
【００４９】
別の実施態様において、Ｒ１ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、かつ残りの変数は、式ＩＩａについて先に定義されたとおりである。
【００５０】
別の実施態様において、Ｒ１ａはハロゲンであり、かつ残りの変数は、式ＩＩａについて先に定義されたとおりである。
【００５１】
別の実施態様において、Ｒ１ａは塩素であり、Ｒ２ａおよびＲ３ａはメトキシであり、Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であり、かつ残りの変数は、式ＩＩａについて先に定義されたとおりである。
【００５２】
別の実施態様において、Ｒ１ｂはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、かつ残りの変数は、式VIについて先に定義されたとおりである。
【００５３】
別の実施態様において、Ｒ１ｂはハロゲンであり、かつ残りの変数は、式ＶＩについて先に定義されたとおりである。
【００５４】
別の実施態様において、Ｒ１ｂは塩素であり、かつ残りの変数は、式ＶＩについて先に定義されたとおりである。
【００５５】
別の実施態様において、Ｒ１ｂはメチルであり、かつ残りの変数は、式ＶＩについて先に定義されたとおりである。
【００５６】
別の実施態様において、Ｒ１ｂはメトキシであり、かつ残りの変数は、式ＶＩについて先に定義されたとおりである。
【００５７】
本発明の化合物の具体的な実施例、およびそれらの代表的なＩＣ５０値を表1に呈する。表１に開示された化合物は、本発明の範囲によって包含される。
表１：示されたIC50値を有する、本発明によって包含される化合物（表の凡例参照）
【表１】
0005907876.tif 000022
0005907876.tif 000023
0005907876.tif 000024
0005907876.tif 000025
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0005907876.tif 000030
0005907876.tif 000031
0005907876.tif 000032
0005907876.tif 000033
0005907876.tif 000034
0005907876.tif 000035
0005907876.tif 000036
0005907876.tif 000037
0005907876.tif 000038
0005907876.tif 000039
0005907876.tif 000040
0005907876.tif 000041
0005907876.tif 000042
0005907876.tif 000043
0005907876.tif 000044
【００５８】
本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩の形態で呈され得る。医学における使用のために、本発明の化合物の塩とは、非毒性の「医薬として許容し得る塩」を指す。医薬として許容し得る塩の形態には、医薬として許容し得る酸性／陰イオン性のまたは塩基性／陽イオン性の塩が挙げられる。
【００５９】
医薬として許容し得る酸性／陰イオン性の塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシル酸塩、フマル酸塩、グリセプタート（ｇｌｙｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアーサニラート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレソルシナート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルスルファート、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、およびトリエチオジドの塩が挙げられる。
【００６０】
医薬として許容し得る塩基性／陽イオン性の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、N-メチル-D-グルカミン、L-リシン、L-アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン、およびトリエタノールアミンの塩が挙げられる。
【００６１】
開示された化合物は、単独で（すなわち、単一療法として）またはマラリアを治療するのに有効な別の治療薬との併用で用いられることができる。
【００６２】
あるいは、本発明の医薬組成物は、該医薬組成物における唯一の医薬として活性のある薬剤として、本明細書に開示された抗マラリア化合物またはその医薬塩を含んでもよい。開示された抗マラリア化合物は、単独でまたはマラリアの治療のための1以上の追加的な薬剤との併用療法において用いられることができる。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、二者択一的にまたは本明細書に開示された抗マラリア化合物に加えて、本明細書に開示された抗マラリア化合物の医薬として許容し得る塩、またはこのような化合物もしくは塩のプロドラッグもしくは医薬として活性のある代謝産物と、1以上の医薬として許容し得る担体とを含んでもよい。あるいは、本発明の医薬組成物は、本明細書に開示された抗マラリア化合物またはその医薬塩を、該医薬組成物における唯一の医薬として活性のある薬剤として含んでもよい。
【００６４】
本発明には、マラリアの治療を必要とする対象に、有効量の本明細書に開示された抗マラリア化合物もしくは医薬として許容し得る塩、またはその組成物（例えば、抗マラリア化合物と医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物）を投与することを含む、該対象におけるマラリアを治療するための治療方法が含まれる。本明細書に開示された化合物は、マラリアの治療において用いられることができる。したがって、一実施態様において、本発明は、マラリアの治療を必要とする対象におけるマラリアの治療のための、本明細書に開示された化合物の使用に関する。他の実施態様において、本発明は、マラリアの治療における本明細書に開示された化合物の使用、およびマラリアの治療のための薬剤の製造における本明細書に開示された化合物の使用に関する。本明細書で使用する場合、「治療すること」または「治療」には、治療的処置および予防的処置の両方が含まれる。治療的処置には、疾患もしくは容態と関係した症状を緩和させること、および／または疾患もしくは容態を有する対象の寿命を延長させることが含まれる。予防的処置には、疾患もしくは容態を発達させる危険にある対象の疾患もしくは容態の発症を遅延させること、または対象がその後、疾患もしくは容態を発達させる危険にある対象における疾患もしくは容態を発達させるであろう見込みを低下させることが含まれる。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「有効量」とは、例えば、対象におけるマラリアを治療するのに十分な量など、インビトロ、インビボ、またはエクスビボでの投与の条件下で所望の効果を達成するのに十分な量である。化合物の効果は、本明細書に説明されているものを含む、当業者によって公知の好適な方法によって決定されることができる。
【００６６】
本明細書で定義される場合、「治療有効量」とは、例えば、対象におけるマラリアを治療するのに十分な量など、投与の条件下で治療を必要とする対象における所望の治療的または予防的効果を達成するのに十分な量である。療法の効果は、当業者によって公知の好適な方法によって決定されることができる。
【００６７】
本発明の一実施態様には、本明細書に開示される抗マラリア化合物またはその組成物を、マラリアの治療のための１以上の追加的な薬剤との併用療法で投与することが含まれる。マラリアの治療のための薬剤には、キニン、アトバクオン、クロロキン、シクログアニル、ヒドロキシクロロキン、アモジアキン、ピリメタミン、スルファドキシン、プログアニル、メフロキン、ハロファントリン、パマキン、プリマキン、アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテスナート、アルテニモル、ルメファントリン、ジヒドロアルテミシニン、ピペラキン、アルトエーテル（ａｒｔｅｔｈｅｒ）、ドキシサイクリン、およびクリンダマイシンが挙げられる。
【００６８】
本発明の化合物は、広範な種々の経口および非経口剤形において調製および投与されることができる。したがって、本発明の化合物は、注射によって、すなわち静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に投与されることができる。加えて、本発明の化合物は、鼻内にまたは経皮的に投与されることができる。以下の剤形が、活性成分として、本発明の化合物または化合物の相応する医薬として許容し得る塩のいずれかを含み得ることは、当業者に明らかであろう。
【００６９】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、医薬として許容し得る担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、サシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、調味料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る1以上の物質であり得る。散剤において、担体は、細かく分割された活性成分との混合物である細かく分割された固体である。
【００７０】
錠剤において、活性成分は、好適な比で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。
【００７１】
散剤および錠剤は好ましくは、約１〜約７０％の活性成分を含む。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター、およびそれらに類するものである。錠剤、散剤、サシェ剤、ロゼンジ剤、迅速融解ストリップ、カプセル剤、丸剤は、経口投与に好適な活性成分を含む固体剤形として用いられることができる。
【００７２】
活性成分と坐剤基剤との組み合わせからなる坐剤も、腸内投与に好適である。坐剤基剤として好適なのは、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン、ポリエチレングリコール、またはより高級なアルカノールである。活性成分と基剤材料との組み合わせを含むゼラチン直腸カプセル剤を用いることも可能であり、好適な基剤材料は例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素である。坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物など、低融点ワックスが最初に融解し、活性成分はそこで、撹拌などによって均質に分散する。融解した均質な混合物を簡便な大きさの鋳型に注ぎ、冷却させておき、それにより凝固させる。
【００７３】
液体形態調製物には、溶液、懸濁液、保持浣腸、およびエマルション、例えば、水または水プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射のために、液体調製物を水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液において製剤することができる。
【００７４】
経口投与に好適な水溶液は、水において活性成分を溶解させ、好適な着色料、香料、安定化剤、および増粘剤を所望のとおり添加することによって調製されることができる。経口投与のための水性懸濁液は、細かく分割された活性成分を水において、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁剤とともに分散させることによって調製されることができる。
【００７５】
医薬組成物は好ましくは、単位剤形にある。このような形態において、前記組成物は、適切な量の活性成分を含む単位用量へと小分けされる。単位剤形は、包装された調製物であり得、該包装は、バイアルまたはアンプルにおおける離散した量の例えば錠剤、散剤、およびカプセル剤を含む。また、単位剤形は、錠剤、サシェ剤、カプセル剤、またはロゼンジ剤自体であり得、あるいは、包装された形態における適切な量の任意のこれらであり得る。
【００７６】
薬用量は、患者の必要性、治療されている容態の重症度、採用されている化合物に応じて変動し得る。特定の状況のための適切な薬用量の決定は、当該技術分野における技術内である。また、前記医薬組成物は、所望の場合、他の適合性のある治療薬を含んでもよい。
【００７７】
（合成方法）
本明細書で説明する場合、本発明の２−アミノインドール化合物は、例えば、ＳｎＣｌ４および、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、またはN-メチルモルフォリン（ＮＭＭ）から選択される薬剤の存在下で、２−オキシインドール化合物をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアミン（ＴＢＤＭＳＮＨ２）でアミノ化することによって製造されることができる。２−オキシインドール化合物をＴＢＤＭＳＮＨ２でアミノ化することが、立体特異性を保存することも発見された。したがって、さらなる実施態様において、本発明は、ＳｎＣｌ４および、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、またはＮ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）から選択される薬剤の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアミン（ＴＢＤＭＳＮＨ２）を用いて、２−オキシインドール化合物をアミノ化して、２−アミノインドール化合物を製造する方法に関する。このような方法についての代表的なスキームを、本明細書で実施例８〜１０のスキーム２０〜２２において説明する。
【００７８】
特定の実施態様において、ＴＢＤＭＳＮＨ２を、２−アミノインドールを調製するエナンチオ選択的方法において用いる。このような方法のための代表的なスキームを本明細書の実施例１０、スキーム２２において説明する。
【００７９】
一実施態様において、本発明は、式VII：
【化２１】
0005907876.tif 000045
（VII）
によって表される化合物またはその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、式中、
各R1bは独立して、R2bによって表される１以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ３ｂ）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯ２Ｒ３ｂ、ＣＯＲ４ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｂ）２、ＳＯ２Ｒ４ｂ、ＮＲ３ＣＯＲ４ｂ、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４ｂ、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ｂ、およびＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２から選択され、
各Ｒ２ｂは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクリル、N（Ｒ３ｂ）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ３ｂＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯ２Ｒ３ｂ、ＣＯＲ４ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、ｓ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｂ）２、ＳＯ２Ｒ４ｂ、ＳＲ４ｂ、ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルシクロアルキル、ＮＲ３ｂＣＯＲ４ｂ、ＮＲ３ｂＣＯ２Ｒ４ｂ、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ｓ（＝Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アダマンチル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）２、
【化２２】
0005907876.tif 000046
、および
【化２３】
0005907876.tif 000047
から選択され、
各Ｒ３ｂは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、かつ
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択され、かつ
Ｒ５ｂは、水素またはＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである該方法であって、
ＳｎＣｌ４と、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、またはＮ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）から選択される薬剤との存在下で、式X：
【化２４】
0005907876.tif 000048
（X）
の化合物をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアミン（ＴＢＤＭＳＮＨ２）でアミノ化し、それにより式VIIによって表される化合物を形成することによって表される化合物を形成することを含む、該方法に関する。
【００８０】
このような方法についての代表的なスキームを本明細書の実施例８、スキーム２０において説明する。
【００８１】
追加的な実施態様において、本発明は、式ＸＶＩＩ：
【化２５】
0005907876.tif 000049
（XVII）
によって表される化合物を調製する方法であって、ＳｎＣｌ４と、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、またはＮ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）から選択される薬剤との存在下で、式ＸＸＩ：
【化２６】
0005907876.tif 000050
（XXI）
の化合物をtert-ブチルジメチルシリルアミン（ＴＢＤＭＳＮＨ２）でアミノ化することを含む、該方法に関する。
【００８２】
特定の実施態様において、本明細書に説明される合成方法におけるアミノ化工程は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下で、（例えば、マイクロ波において）約１２０℃の温度で、約４０〜約６０分間実施される。
【００８３】
本明細書に説明されるエナンチオ選択的アミノ化工程に対する代替工程として、キラル分離技術および／または方法を採用して、２−アミノインドール化合物の鏡像異性体を調製することができる。好適なキラル分離技術および方法には、例えば、種々の周知のキラルクロマトグラフィー技術および分離方法が挙げられる。鏡像異性体を、本明細書に開示される２−アミノインドール化合物のラセミ混合物から分離する適切な技術および／方法は、当業者によって容易に決定されることができる。
【００８４】
このような方法についての代表的なスキームを、本明細書の実施例１０、スキーム２２において説明する。
【００８５】
先に説明された方法に加えて、実施例１８において説明されるとおり、超臨界流体クロマトグラフィー技術および／または方法を採用して、２−アミノインドール化合物の鏡像異性体を調製することができる。
【００８６】
別の実施態様において、本発明は、式ＶＩＩ：
【化２７】
0005907876.tif 000051
（VII）
によって表される化合物またはその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、式中、
各Ｒ１bは独立して、Ｒ２ｂによって表される１以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ３ｂ）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯ２Ｒ３ｂ、ＣＯＲ４ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｂ）２、ＳＯ２Ｒ４ｂ、ＮＲ３ＣＯＲ４ｂ、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４ｂ、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ｂ、およびＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２から選択され、
各Ｒ２ｂは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ３ｂ）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ３ｂＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯ２Ｒ３ｂ、ＣＯＲ４ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、ｓ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｂ）２、ＳＯ２Ｒ４ｂ、ＳＲ４ｂ、ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルシクロアルキル、ＮＲ３ｂＣＯＲ４ｂ、ＮＲ３ｂＣＯ２Ｒ４ｂ、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ｓ（＝Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アダマンチル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）２、
【化２８】
0005907876.tif 000052
、および
【化２９】
0005907876.tif 000053
から選択され、
各Ｒ３ｂは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロから選択と各々任意に置換される、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルされ、かつ
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される該方法であって、
ａ）式ＶＩＩＩ：
【化３０】
0005907876.tif 000054
（VIII）
によって表される化合物を、式ＩＸ：
【化３１】
0005907876.tif 000055
（IX）
によって表される薬剤と反応させ（式中、Ｍは、ＭｇＢｒ、Ｌｉ、またはＢ（ＯＨ）２である）、それにより式Ｘ：
【化３２】
0005907876.tif 000056
（X）
によって表される化合物を形成すること、および
ｂ）ＳｎＣｌ４と、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、またはＮ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）から選択される薬剤との存在下で、式Xの化合物をtert-ブチルジメチルシリルアミン（ＴＢＤＭＳＮＨ２）でアミノ化し、それにより式ＶＩＩによって表される化合物を形成すること
を含む、該方法である。
【００８７】
このような方法についての代表的なスキームを、本明細書の実施例８、スキーム２０において説明する。
【００８８】
別の実施態様において、本発明は、式ＸＩ：
【化３３】
0005907876.tif 000057
（XI）
によって表される化合物またはその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、式中、
各Ｒ１ｂは独立して、Ｒ２ｂによって表される１以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ３ｂ）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ３ｂＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯ２Ｒ３ｂ、ＣＯＲ４ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｂ）２、ＳＯ２Ｒ４ｂ、ＮＲ３ｂＣＯＲ４ｂ、ＮＲ３ＣＯＲ４ｂ、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ｂ、およびＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）２から選択され、
各Ｒ２ｂは独立して、ハロゲ（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）ン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ３ｂ）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ３ｂＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯ２Ｒ３ｂ、ＣＯＲ４ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、ｓ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｂ）２、ＳＯ２Ｒ４ｂ、ＳＲ４ｂ、ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルシクロアルキル、ＮＲ３ｂＣＯＲ４ｂ、ＮＲ３ｂＣＯ２Ｒ４ｂ、ＮＲ３ｂＳＯ２Ｒ４ｂ、ｓ（＝Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アダマンチル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）２、
【化３４】
0005907876.tif 000058
および
【化３５】
0005907876.tif 000059
から選択され、
各Ｒ３ｂは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、かつ
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される該方法であって、
ａ）式ＸＩＩ：
【化３６】
0005907876.tif 000060
（XII）
によって表される化合物を式ＸＩＩＩ：
【化３７】
0005907876.tif 000061
（XIII）
によって表される薬剤と反応させ、それにより式ＸＩＶ：
【化３８】
0005907876.tif 000062
（XIV）
によって表される化合物を形成すること、および
ｂ）Ｐｄ／Ｃおよび、任意にＰｈ２ｓの存在下で、式ＸＩＶの化合物をＨ２と反応させ、それにより式ＸＶ：
【化３９】
0005907876.tif 000063
（XV）
によって表される化合物を形成すること、および
ｃ）式ＸＶの化合物をペルオキシ一硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥ）で酸化させ、それにより式ＸＶＩ：
【化４０】
0005907876.tif 000064
（XVI）
によって表される化合物を形成すること、および
ｄ）ＳｎＣｌ４と、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、またはＮ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）から選択される薬剤との存在下で、式ＸＶＩの化合物をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアミン（ＴＢＤＭＳＮＨ２）でアミノ化し、それにより式ＸＩによって表される化合物を形成すること
を含む、該方法である。
【００８９】
このような方法についての代表的なスキームを、本明細書の実施例９、スキーム２１において説明する。
【００９０】
別の実施態様において、本発明は、式ＸＶＩＩ：
【化４１】
0005907876.tif 000065
（XVII）
によって表される化合物またはその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、式中、
各Ｒ１ｂは独立して、Ｒ２ｂによって表される１以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ３ｂ）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ３ｂＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯ２Ｒ３ｂ、ＣＯＲ４ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｂ）２、ＳＯ２Ｒ４ｂ、ＮＲ３ＣＯＲ４ｂ、ＮＲ３ｂＣＯ２Ｒ４ｂ、ＮＲ３ｂＳＯ２Ｒ４ｂ、およびＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）２から選択され、
各Ｒ２ｂは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ３ｂ）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ３ｂＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯ２Ｒ３ｂ、ＣＯＲ４ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、ｓ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｂ）２、ＳＯ２Ｒ４ｂ、ＳＲ４ｂ、ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルシクロアルキル、ＮＲ３ｂＣＯＲ４ｂ、ＮＲ３ｂＣＯ２Ｒ４ｂ、ＮＲ３ｂＳＯ２Ｒ４ｂ、ｓ（＝Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アダマンチル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
【化４２】
0005907876.tif 000066
、および
【化４３】
0005907876.tif 000067
から選択され、
各Ｒ３ｂは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、かつ
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される、該方法であって、
a）式XVIII：
【化４４】
0005907876.tif 000068
（XVIII）
によって表される化合物を、トリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で還元し、それにより式ＸＩＸ：
【化４５】
0005907876.tif 000069
（XIX）
によって表される化合物を形成すること、および
ｂ）ヘキサメチルジシラザンカリウム（ＫＨＭＤＳ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下で、式ＸＩＸの化合物を、式ＸＸ：
【化４６】
0005907876.tif 000070
（XX）
によって表される薬剤で酸化し、それにより式ＸＸＩ：
【化４７】
0005907876.tif 000071
（XXI）
によって表される化合物を形成すること、および
ｃ）ＳｎＣｌ４と、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、またはＮ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）から選択される薬剤との存在下で、式ＸＸＩの化合物をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアミン（ＴＢＤＭＳＮＨ２）でアミノ化すること
を含む、該方法である。
【００９１】
このような方法についての代表的なスキームを、本明細書の実施例１０、スキーム２２において説明する。
【００９２】
構造式ＶＩ〜ＸＸＩにおける変数についての値および代替値を、以下の節において提供する。
【００９３】
Ｒ１ｂは、Ｒ２ｂによって表される１以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ３ｂ）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯ２Ｒ３ｂ、ＣＯＲ４ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｂ）２、ＳＯ２Ｒ４ｂ、ＮＲ３ＣＯＲ４ｂ、ＮＲ３ｂＣＯ２Ｒ４ｂ、ＮＲ３ｂＳＯ２Ｒ４ｂ、およびＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）２である。あるいは、Ｒ１ｂは、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、 （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。あるいは、Ｒ１ｂはハロゲンである。あるいは、Ｒ１ｂは塩素である。あるいは、Ｒ１ｂはメチルである。あるいは、Ｒ１ｂはメトキシである。
【００９４】
各Ｒ２ｂは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ３ｂ）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＮＲ３ｂＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯＮ（Ｒ３ｂ）２、ＣＯ２Ｒ３ｂ、ＣＯＲ４ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、ｓ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ｂ）２、ＳＯ２Ｒ４ｂ、ＳＲ４ｂ、ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルシクロアルキル、ＮＲ３ｂＣＯＲ４ｂ、ＮＲ３ｂＣＯ２Ｒ４ｂ、ＮＲ３ｂＳＯ２Ｒ４ａ、ｓ（＝Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アダマンチル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）２、
【化４８】
0005907876.tif 000072
、および
【化４９】
0005907876.tif 000073
から選択され、
【００９５】
各Ｒ３ｂは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、かつ
【００９６】
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される。
【００９７】
（定義）
単独でまたは、「アリールアルキル」もしくは「ハロアルキル」等のより大きな部分の一部として用いられる用語「アルキル」は、1〜10の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、およびこれらに類するものを含む。
【００９８】
「アルケニル基」は、少なくとも一対の隣接するメチレンが−ＣＨ＝ＣＨ−と置換されるアルキル基である。
【００９９】
「アルキニル基」は、少なくとも一対の隣接するメチレンが−Ｃ≡Ｃ−と置換されるアルキル基である。
【０１００】
単独でまたはより大きな部分の一部として用いられる用語「シクロアルキル」は、３〜１０の炭素原子を有する単環、二環、または三環の飽和炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．４］ノナン、アダマンチル、およびこれらに類するものを含む。別段の記載がないかぎり、置換シクロアルキル基についての例示的な置換基には、Ｒ６によって表される基が含まれる。
【０１０１】
単独で、または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として用いられる「アリール」は、６〜１４員の炭素環式芳香単環または多環の系を意味する。例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、１,２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニル、およびこれらに類するものが挙げられる。用語「アリール」には、非芳香族炭素環式環に、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基に縮合したフェニル環も含まれ、この中で、構造式（I）由来のインドール間への結合は、縮合環系のフェニル環を通じてであり、例えば、ジベンゾ［ｂ,ｄ］フリル、キノリン、またはこれらに類するものを含む。用語「アリール」は、用語「芳香基」、「アリール環」、「芳香環」、「アリール基」、および「芳香基」と互換可能に用いられ得る。別段の記載がない限り、置換アリール基についての例示的な置換基には、Ｒ６によって表される基が含まれる。
【０１０２】
「ヘテロ」は、環系における少なくとも1の炭素原子メンバーの、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される少なくとも１のヘテロ原子との置換を指す。ヘテロ環は、１のヘテロ原子によって置換される１、２、３、または４の炭素原子メンバーを有してもよい。
【０１０３】
単独で、または「ヘテロアリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」における場合、より大きな部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含む５〜１０員の一価のヘテロ芳香単環および多環のラジカルを意味する。用語「ヘテロアリール」には、非芳香炭素環に、ヘテロシクリル基に、またはアリール環に縮合した単環式ヘテロアリール環も含まれ、この中で、構造式（Ｉ）のインドール間への結合は、縮合した環系の単環式ヘテロアリール環を通じてである。ヘテロアリール基には、フリル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、シノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル-1-オキシド、１，２，５−チアジアゾリル-1,1-ジオキシド、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、テトラゾリル、およびプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリール」、「複素芳香」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、および「複素芳香基」は、本明細書で互換可能に用いられる。「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールと置換されたアルキルを意味し、「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールと置換されたアルコキシを意味する。別段の記載がない限り、置換ヘテロアリール基についての例示的な置換基には、R6によって表される包含基（ｉｎｃｌｕｄｅ  ｇｒｏｕｐ）が含まれる。
【０１０４】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、およびSから独立して選択された１〜４のヘテロ原子を含む４、５、６、および７員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環を意味する。例示的なヘテロシクリルには、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジン‐２−オン、１−メチルピロリジン-２−オン、ピぺリジン、ピペリジン‐２−オン、２−ピリドン、4-ピリドン、ピぺラジン、１−（２，２,２−トリフルオロエチル)ピぺラジン、ピぺラジン‐２−オン、５，６−ジヒドロピリミジン−４−オン、ピリミジン−４−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン‐２−オン、イミダゾリジン‐２−オン、イミダゾリジン−２,４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルフォリン、Ｎ−メチルモルフォリン、モルフォリン−３−オン、１，３−オキサジナン‐２−オン、チオモルフォリン、チオモルフォリン、１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１,２,５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１,２−チアジン１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロ−１,２,６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１,２,５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、おおよびイソチアゾリジン１，１−ジオキシドが挙げられる。別段の記載がない限り、置換ヘテロシクリル基についての例示的な置換基には、Ｒ６によって表される基が含まれる。
【０１０５】
用語「アルコキシ」は、酸素連結原子を通じて結合するアルキルラジカルを意味する。「（Ｃ１−Ｃ４）‐アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
【０１０６】
用語「シクロアルコキシ」は、酸素連結原子を通じて結合するシクロアルキルラジカルを意味する。「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ」には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが含まれる。
【０１０７】
用語「アリールオキシ」は、酸素連結原子を通じて結合するアリール部分を意味する。アリールオキシには、フェノキシが含まれるが、これに限定されない。
【０１０８】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、本明細書で互換可能に用いられ、各々フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、用語「対象」および「患者」は、互換可能に用いられ得、治療の必要のある哺乳類、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、およびこれらに類するもの）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびこれらに類するもの）、および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、およびこれらに類するもの）を意味する。
【０１１０】
マラリアは、アピコンプレクサ門マラリア原虫属の真核性原生生物によって生じる赤血球細胞の寄生虫感染である。ヒトマラリアは、５つの異なるマラリア原虫種、すなわち熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、または二日熱マラリア原虫によって生じることが公知である。マラリア寄生虫は、雌のハマダラカ蚊によって伝染される。寄生虫は赤血球細胞内で増殖し、貧血（意識朦朧、息切れ、頻脈）の症状を含む症状、ならびに脾臓肥大、疲労、発熱、悪寒、悪心、流行性感冒様疾病、ならびに重症例において 昏睡および死亡などの他の一般的な症状を生じる。本明細書に説明される方法は、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、または二日熱マラリア原虫になどのマラリア原虫種によって生じるヒトマラリアを治療するのに有用である。特定の実施態様において、本発明は、熱帯熱マラリア原虫によって生じるマラリアを治療する方法に関する。マラリア原虫の薬剤耐性株および薬剤感受性株は両方とも、本明細書に含まれるよう意図される。
【０１１１】
ある開示された化合物は、種々の立体異性体形態で存在し得る。立体異性体とは、その空間的な配置においてのみ異なる化合物である。鏡像異性体とは、最も普遍的にはキラル中心として作用する非対称的に置換された炭素原子を含むので、鏡像面を重ねることができない立体異性体の対である。「鏡像異性体」は、互いに鏡像でありかつ重ねることのできない一対の分子を意味する。ジアステレオマーは、最も普遍的には２以上の非対称的に置換された炭素原子を含むので、鏡像として関連していない立体異性体である。構造式における記号「＊」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」および「Ｓ」は、１以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表す。したがって、「Ｒ＊」および「Ｓ＊」は、1以上の炭素原子の周りの置換基の相対的な立体配置を示す。化合物の鏡像異性体は、例えば、1以上の周知の技術および方法、例えばキラルクロマトグラフィーおよびそれに基づいた分離方法などを用いて、ラセミ化合物から1つの鏡像体を分離することによって調製されることができる。ラセミ混合物から本明細書において説明される化合物の鏡像体を分離するための適切な技術および／方法は、当業者によって容易に決定されることができる。
【０１１２】
「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」とは、2つの鏡像異性体を含む1つの化合物を意味し、この中で、このような混合物は、光学活性を呈さず、すなわち、該混合物は、偏光平面を回転させない。
【０１１３】
「幾何異性体」とは、炭素間二重結合との、シクロアルキル環との、または架橋された二環系との関連性における置換基原子の向きにおいて異なる異性体を意味する。炭素間二重結合の各側における原子（H以外）は、E（置換基は炭素間二重結合の反対側にある）またはZ（置換基は同じ側に向いている）の立体配置にあってもよい。
【０１１４】
「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、および「トランス」は、中心分子に対する立体配置を示す。
【０１１５】
開示されたある化合物は、種々の互変異性体形態で存在し得る。互変異性体形態は、化合物が、迅速な平衡にある2以上の構造的に異なる化合物の混合物である場合に存在する。本発明のある化合物は、互変異性体形態として存在する。例えば、構造式（Ａ）および（Ｂ）によって表される以下の化合物には、少なくとも以下の互変異性体形態が含まれる：
【化５０】
0005907876.tif 000074
【０１１６】
化合物の1つの互変異性体形態が名称または構造によって描写される場合、該化合物のすべての互変異性体形態が含まれることは理解されるべきである。
【０１１７】
ある開示された化合物は、アトロプ異性体の形態で存在し得る。アトロプ異性体とは、回転に対する立体歪遮蔽が配座異性体の単離を可能にするのに十分高い単結合についての束縛回転から結果的に生じる立体異性体である。
【０１１８】
本発明の化合物は、いずれかの異性体特異的合成によって個々の異性体として調製され得るかまたは、異性体混合物から分離され得るかのいずれかである。従来の分離技術には、光学的に活性のある酸を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（それに続く該遊離塩基の分別晶出および再成）、光学的に活性のあるアミンを用いて異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（それに続く該遊離酸の分別晶出および再成）、光学的に純粋な酸、アミン、またはアルコールを用いて異性体対の異性体の各々のエステルまたはアミドを形成すること（それに続く該キラル補助物のクロマトグラフィー分離および除去）、または種々の周知のクロマトグラフィー法を用いて、出発材料または最終製造物のいずれかの異性体混合物を分離することが含まれる。
【０１１９】
開示された化合物の立体化学が、構造によって命名または描写される場合、命名または描写された立体異性体は、その他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％である。
【０１２０】
開示された化合物が、立体化学を示さない構造によって命名または描写され、かつ該化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、該名称または構造が、相応する光学異性体を含まない化合物の鏡像異性体、該化合物のラセミ混合物、および１つの鏡像異性体の相応する光学異性体に対する該鏡像異性体の豊富な混合物のいずれかを包含することは理解される。
【０１２１】
開示された化合物が、立体化学を示さない構造によって命名または描写され、かつ少なくとも2つのきらる中心を有する場合、該名称または構造が他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない一対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、１つのジアステレオマーが、その他のジアステレオマー（複数可）に対して豊富であるジアステレオマーの混合物、および１つのジアステレオマー対が、その他のジアステレオマー対（複数可）に対して豊富であるジアステレオマー対の混合物を包含することは理解されるべきである。
【０１２２】
本明細書で使用する場合、「実質的に純粋な」とは、描写または命名された化合物が少なくとも約60重量％であることを意味する。例えば、「実質的に純粋な」とは、約６０％、７０％、７２％、７５％、７７％、８０％、８２％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または７０％〜１００％の間のパーセントを意味することができる。一実施態様において、実質的に純粋なとは、描写または命名された化合物が少なくとも約７５％であることを意味する。具体的な実施態様において、実質的に純粋なとは、描写または命名された化合物が少なくとも約９０重量％であることを意味する。
【実施例】
【０１２３】
（例示）
実施例１：２−アミノベンゾフェノン中間体、ベンズアミド経路を介した２−アミノインドールの合成
スキーム１：
【化５１】
0005907876.tif 000075
反応、抽出、およびクロマトグラフィーについてのすべての溶媒は、分析等級であった。ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、およびテトラヒドロフランを、アルミナカラム（Ａ―２）および支持された銅酸化還元触媒（Ｑ―５反応体）に通過させた。エタノール（Ｐｈａｒｍｃｏ−Ａａｐｅｒ））以外のすべての他の溶媒をＡｌｄｒｉｃｈから得た。注記されている場合を除き、溶媒をさらなる精製なしで用いた。
【０１２４】
反応容器を少なくとも１２時間オーブン乾燥させ、アルゴンまたは窒素のいずれかの雰囲気において反応が生じた。すべての反応物を磁気的に撹拌した。
【０１２５】
反応を、２５４ｎｍの蛍光色素（ＥＭＤ）で処置したシリカゲル６０プレートを用いる薄層クロマトグラフィー（TLC）によって、およびＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴを備えたＷａｔｅｒｓ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ＭｏｄｕｌｅまたはＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱを備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅ）によってモニターした。記載された質量分析データは、ＬＣ−ＭＳ分析に由来する。
【０１２６】
溶媒の蒸発を回転蒸発によって実施した。カラムクロマトグラフィー精製について、２３０〜４００メッシュのシリカゲル６０を用いた（ＥＭＤ）。付属の充填済みシリカカラムを備えたフラッシュ精製システム（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  ａｎｄ  Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）も用いた。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ３００およびＶａｒｉａｎ  Ｉ−５００  ＮＭＲ分光計においてそれぞれ３００または５００ＭＨｚで記録した。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  Ｉ−５００  ＮＭＲ分光計を用いて１２６ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３,  ＣＤ３ＯＤ、ＣＤ３ＣＮ、および（ＣＤ３）２Ｏにおける化学シフトを、ＣＨＣｌ３（１Ｈ  ＮＭＲ,  Δ＝  ７．２４  ｐｐｍ；  １３Ｃ  ＮＭＲ,  Δ＝  ７７．２３  ｐｐｍ）、ＣＨ３ＯＨ（１Ｈ  ＮＭＲ,  Δ＝  ４．８７  ｐｐｍ,  ３．３１  ｐｐｍ；  １３Ｃ  ＮＭＲ,  Δ＝  ４9.１５  ｐｐｍ）、ＣＨ３ＣＮ（１Ｈ  ＮＭＲ,  Δ＝  １．９４）、および（ＣＨ３）２Ｏ（１Ｈ  ＮＭＲ,  Δ＝  ２．０５）に対するｐｐｍにおいて報告する。カップリング定数は、ヘルツで与えられる。ＮＭＲ溶媒において一貫させる試みがなされたが、化合物の変動する溶解度は、異なる溶媒の使用を必要とした。好適な溶媒は、当業者によって確認されることができる。
【０１２８】
実施例２：アルデヒド出発材料のカップリングによる２−アミノインドールの合成
スキーム２：
【化５２】
0005907876.tif 000076
反応、抽出、およびクロマトグラフィーについてのすべての溶媒は、分析等級であった。ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、およびテトラヒドロフランを、アルミナカラム（A‐2）および支持された銅酸化還元触媒（Ｑ―５反応体）に通過させた。エタノール（Ｐｈａｒｍｃｏ−Ａａｐｅｒ）以外のすべての他の溶媒をＡｌｄｒｉｃｈから得た。注記されている場合を除き、溶媒をさらなる精製なしで用いた。
【０１２９】
反応容器を少なくとも12時間オーブン乾燥させ、アルゴンまたは窒素のいずれかの雰囲気において反応が生じた。すべての反応物を磁気的に撹拌した。
【０１３０】
反応を、２５４ｎｍ」の蛍光色素（ＥＭＤ））で処置したシリカゲル６０プレートを用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、およびＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴを備えたＷａｔｅｒｓ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ＭｏｄｕｌｅまたはＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱを備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅ）によってモニターした。記載された質量分析データは、ＬＣ−ＭＳ分析に由来する。
【０１３１】
溶媒の蒸発を回転蒸発によって実施した。カラムクロマトグラフィー精製について、２３０〜４００メッシュのシリカゲル６０を用いた（ＥＭＤ）。付属の充填済みシリカカラムを備えたフラッシュ精製システム（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  ａｎｄ  Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）も用いた。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ３００およびＶａｒｉａｎ  Ｉ−５００  ＮＭＲ分光計においてそれぞれ３００または５００ＭＨｚで記録した。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  Ｉ−５００  ＮＭＲ分光計を用いて１２６ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３，  ＣＤ３ＯＤ、ＣＤ３ＣＮ、および（ＣＤ３）２Ｏにおける化学シフトを、ＣＨＣｌ３（１Ｈ  ＮＭＲ,  Δ＝  ７．２４  ｐｐｍ；  １３Ｃ  ＮＭＲ,  Δ＝  ７７．２３  ｐｐｍ）、ＣＨ３ＯＨ（１Ｈ  ＮＭＲ,  Δ＝  ４．８７  ｐｐｍ,  ３．３１  ｐｐｍ；  １３Ｃ  ＮＭＲ,  Δ＝  ４９．１５  ｐｐｍ）、ＣＨ３ＣＮ（１Ｈ  ＮＭＲ,  Δ＝  １．９４）、および（ＣＨ３）２Ｏ（１Ｈ  ＮＭＲ,  Δ＝  ２．０５）に対するｐｐｍにおいて報告する。カップリング定数は、ヘルツで与えられる。NMR溶媒において一貫させる試みがなされたが、化合物の変動する溶解度は、異なる溶媒の使用を必要とした。
【０１３３】
実施例3：二機能化した光親和性プローブ２−アミノ−５−エチニル−３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ジアリリン−３−イル］フェニル｝インドール−３−オールの合成
【化５３】
0005907876.tif 000077
【０１３４】
反応、抽出、およびクロマトグラフィーについてのすべての溶媒は、分析等級であった。ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、およびテトラヒドロフランを、アルミナカラム（Ａ―２）および支持された銅酸化還元触媒（Ｑ―５反応体）に通過させた。エタノール（Ｐｈａｒｍｃｏ−Ａａｐｅｒ）以外のすべての他の溶媒をＡｌｄｒｉｃｈから得た。注記されている場合を除き、溶媒をさらなる精製なしで用いた。
【０１３５】
反応容器を少なくとも１２時間オーブン乾燥させ、アルゴンまたは窒素のいずれかの雰囲気において反応が生じた。すべての反応物を磁気的に撹拌した。
【０１３６】
反応を、２５４ｎｍの蛍光色素（ＥＭＤ）で処置したシリカゲル６０プレートを用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、およびＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴを備えたＷａｔｅｒｓ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ＭｏｄｕｌｅまたはＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱを備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅ）によってモニターした。記載された質量分析データは、LC-MS分析に由来する。
【０１３７】
溶媒の蒸発を回転蒸発によって実施した。カラムクロマトグラフィー精製について、２３０〜４００メッシュのシリカゲル６０を用いた（ＥＭＤ）。付属の充填済みシリカカラムを備えたフラッシュ精製システム（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  ａｎｄ  Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）も用いた。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ３００およびＶａｒｉａｎ  Ｉ−５００  ＮＭＲ分光計においてそれぞれ３００または５００ＭＨｚで記録した。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  Ｉ−５００  ＮＭＲ分光計を用いて１２６ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３，  ＣＤ３ＯＤ、ＣＤ３ＣＮ、および（ＣＤ３）２Ｏにおける化学シフトを、ＣＨＣｌ３（１Ｈ  ＮＭＲ,  Δ＝  ７．２４  ｐｐｍ；  １３Ｃ  ＮＭＲ,  Δ＝  ７７．２３  ｐｐｍ）、ＣＨ３ＯＨ（１Ｈ  ＮＭＲ,  Δ＝  ４．８７  ｐｐｍ,  ３．３１  ｐｐｍ；  １３Ｃ  ＮＭＲ,  Δ＝  ４９．１５  ｐｐｍ）、ＣＨ３ＣＮ（１Ｈ  ＮＭＲ,  Δ＝  １．９４）、および（ＣＨ３）２Ｏ（１Ｈ  ＮＭＲ,  Δ＝  ２．０５）に対するｐｐｍにおいて報告する。カップリング定数は、ヘルツで与えられる。ＮＭＲ溶媒において一貫させる試みがなされたが、化合物の変動する溶解度は、異なる溶媒の使用を必要とした。
【０１３９】
２−アミノ−５−[２−(トリメチルシリル)エチニル]安息香酸（１４）
２−アミノ−５−ヨード安息香酸（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）を窒素脱気したＴＨＦ（１０ｍＬ）において室温で溶解した。ＴＭＳ−アセチレン（０．３４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１．３当量）、窒素脱気したトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ、３当量）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）（２６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびヨウ化銅（１４５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．４当量）を順に暗所で該反応物に添加した。次に、反応物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラムにおいて精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、３９：１→１９：１）、３１５ｍｇ（７１％）の表題化合物を暗橙色の固形物として結果的に生じた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 1.7, 1H, Ar-H), 7.37 (dd, J = 1.8, 8.6, 1H, Ar-H), 6.57 (d, J = 8.6, 1H, Ar-H), 0.22 (s, 9H, SiC3H9). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.11(COOH), 151.15 (C-Ar), 138.41 (C-Ar), 136.64 (C-Ar), 116.94 (C-Ar), 111.06 (C-Ar), 109.23 (C-Ar), 104.98 (CSi(CH3)3), 92.02 (CCSi(CH3)3), 0.29 (Si(CH3)3)。実際の質量 233.09. 231.7418 [M - H]-, 233.7569 [M + H]+。
【０１４０】
２−アミノ-N-メトキシ-N-メチル-5-[２−(トリメチルシリル)エチニル]ベンズアミド（15）
２−アミノ-5-[２−(トリメチルシリル)エチニル]安息香酸（６３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＢＴＵ（１．５４ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．５当量）、および4-メチルモルフォリン（０．７４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を順にＤＭＦ（１０ｍＬ）に添加し、室温で１０分間撹拌した。次に、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を該反応物に添加し、この反応物を室温で16時間撹拌した。次に、水を添加し（２０ｍＬ）、反応物を酢酸エチル（各５０ｍＬ）で３回抽出した。残留水を除去するために、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）を有機層に添加し、該有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させtあ。溶媒を回転蒸発によって蒸発させ、残渣をシリカカラム上で精製して（ヘキサン／酢酸エチル、３：１）、３２０ｍｇ（４３％）の表題化合物を橙色の固形物として結果的に生じた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 1.5, 1H, Ar-H), 7.82 (dd, J = 1.5, 7.5, 1H, Ar-H), 7.10 (d, J = 7.3, 1H, Ar-H), 5.61 (s, 2H, NH2), 4.09 (s, 3H, OCH3), 3.66 (s, 3H, NCH3), 0.22 (s, 9H, Si(CH3)3). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.20 (CON), 147.35 (C-Ar), 135.24 (C-Ar), 133.50 (C-Ar), 116.65 (C-Ar), 116.55 (C-Ar), 111.21 (C-Ar), 105.40 (CSi(CH3)3), 91.90 (CCSi(CH3)3), 61.44 (NOCH3), 34.53 (NCH3), 0.29 (Si(CH3)3)。実際の質量, 276.13. 277.1046 [M + H]+。
【０１４１】
２−({4-[3-(トリフルオロメチル)ジアジリジン-3-イル]フェニル}カルボニル)-4-[２−(トリメチルシリル)エチニル]アニリン（１６）
２−アミノ−Ｎ−メトキシ-N-メチル-5-[２−(トリメチルシリル)エチニル]ベンズアミド（４０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）および3-(4-ブロモフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1,２−ビス(トリメチルシリル)ジアジリジン（5工程プロセスによって合成：Ｂｅｎｄｅｒら、２００７年、５９９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）を丸底フラスコにおいて互いに添加し、窒素でパージした。ＴＨＦを添加し、反応物を室温で、固形物が溶解するまで撹拌した。次に、反応物をジエチルエーテル／ドライアイス浴において−８０℃に冷却し、ヘキサンにおける２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１．０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加し、反応物を暗赤色にした。反応物を−８０℃で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。クエンチした反応物を酢酸エチル（各５０ｍＬ）で3回抽出した。次に、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。シリカカラム上での精製（ヘキサン／酢酸エチル、３：１→１：１）は、３４２ｍｇ（５８％）の表題化合物を黄色の固形物として結果的に生じた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, J = 8.2, 37.0, 4H, Ar-H), 7.50 (d, J = 1.8, 1H, Ar-H), 7.37 (dd, J = 1.9, 8.6, 1H, Ar-H), 6.65 (d, J = 8.6, 1H, Ar-H), 6.32 (s, 2H, NH2), 2.88 (d, J = 8.6, 1H, CNH), 2.32 (d, J = 8.8, 1H, CNH), 0.18 (s, 9H, Si(CH3)3). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 197.58 (CO), 151.25 (C-Ar), 141.43 (C-Ar), 138.23 (C-Ar), 138.06 (C-Ar), 134.66 (C-Ar), 129.57 (C-Ar), 128.37 (q, C-Ar, J = 0.57), 123.55 (q, J = 278.40, CF3), 117.35 (C-Ar), 117.19 (C-Ar), 110.28 (C-Ar), 104.90 (CSi(CH3)3), 92.18 (CCSi(CH3)3), 58.05 (q, J = 36.3, C(NH)2), 0.25 (Si(CH3)3)。実際の質量, 403.13. 402.1046 [M - H]-, 404.1982 [M + H]+。
【０１４２】
２−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）ジアジリン−３−イル］フェニル｝カルボニル)−４−［２−(トリメチルシリル)エチニル]アニリン（１７）
２−({4-[3-(トリフルオロメチル)ジアジリジン-3-イル]フェニル}カルボニル)-4-[２−(トリメチルシリル)エチニル]アニリン（６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、酸化マンガン（ＩＶ）（３００ミリグラム、３．４ｍｍｏｌ、２１当量）を該溶液に添加した。反応物を室温で30分間撹拌した後、ＤＣＭを用いてセライトで濾過し、酸化マンガン（ＩＶ）を除去した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラム（ヘキサン／酢酸エチル、９：１→２：１）で精製し、６４ミリグラム（９７％）の表題化合物を黄〜橙色の固形物として結果的に生じた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.4, 2H, Ar-H), 7.46 (d, J = 1.7, 1H, Ar-H), 7.37 (dd, J = 1.8, 8.6, 1H, Ar-H), 7.28 (d, J = 8.2, 2H, Ar-H), 6.64 (d, J = 8.6, 1H, Ar-H), 6.30 (s, 2H, NH2), 0.18 (s, 9H, Si(CH3)3). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 197.20 (CO), 151.24 (C-Ar), 140.72 (C-Ar), 138.19 (C-Ar), 137.94 (C-Ar), 132.27 (C-Ar), 129.59 (C-Ar), 126.48 (q, C-Ar, J = 1.19), 122.13 (q, J = 274.80, CF3), 117.35 (C-Ar), 117.10 (C-Ar), 110.28 (C-Ar), 104.86 (CSi(CH3)3), 92.21 (CCSi(CH3)3), 28.62 (q, J = 40.69, CN2), 0.22 (Si(CH3)3)。実際の質量, 401.12. 399.7011 [M - H]-, 401.7108 [M + H]+。
【０１４３】
2,２−ジクロロ-N-[２−({4-[3-(トリフルオロメチル)ジアジリン-3-イル]フェニル}カルボニル)-4-[２−(トリメチルシリル)エチニル]フェニル]アセトアミド（１８）
２−({4-[3-(トリフルオロメチル)ジアジリン-3-イル]フェニル}カルボニル)-4-[２−(トリメチルシリル)エチニル]アニリン（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、0℃に冷却した。次に、ジクロロアセチルクロリド（０．０１３ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加し、反応物を0℃で10分間撹拌した。次に、反応物を室温に加温し、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラムによって精製し（ヘキサン／酢酸エチル、3：1）、57mg（94％）の表題化合物を黄色の油として結果的に生じた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ11.83 (s, 1H, CHCl2), 8.56 (d, J = 8.7, 1H, Ar-H), 7.76 (d, J = 9.1, 2H, Ar-H), 7.69 (dd, J = 1.5, 8.8, 1H, Ar-H), 7.61 (d, J = 1.8, 1H, Ar-H), 7.32 (d, J = 8.2, 2H, Ar-H), 6.03 (s, 1H, NH), 0.19 (s, 9H, Si(CH3)3). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 197.81 (Ar2-CO), 163.13 (NCOC), 139.23 (C-Ar), 138.79 (C-Ar), 138.33 (C-Ar), 136.61 (C-Ar), 134.08 (C-Ar), 130.47 (C-Ar), 126.71 (q, J = 1.23, C-Ar), 123.41 (C-Ar), 122.03 (q, J = 274.68, CF3), 121.60 (C-Ar), 120.94 (C-Ar), 103.04 (CSi(CH3)3), 96.22 (CCSi(CH3)3), 67.16 (CCl2), 28.64 (q, J = 40.83, CN2), 0.03 (Si(CH3)3)。実際の質量, 511.05. 509.4841 [M - H]-, 511.5478 [M + H]+。
【０１４４】
２−アミノ-3-{4-[3-(トリフルオロメチル)ジアジリン-3-イル]フェニル}-5-[２−(トリメチルシリル)エチニル]インドール-3-オール（19）
2,２−ジクロロ-N-[２−({4-[3-(トリフルオロメチル)ジアジリン-3-イル]フェニル}カルボニル)-4-[２−(トリメチルシリル)エチニル]フェニル]アセトアミド（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）において溶解した。水（１ｍＬ）におけるシアン化カリウム（9.4mg、0.14mmol、1.3当量）を該反応物に添加し、この反応物を室温で16時間撹拌した。EtOHを蒸発させ、追加的な水（8mL）を添加した。次に、反応物をDCMにおける5％イソプロパノール（各20mL）で3回抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラムにおいて精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、３９：１→１９：１→９：１→４：１）、３９．２ミリグラム（８２％）の表題化合物を黄色の固形物として結果的に生じた。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.44 (d, J = 8.5, 2H, Ar-H), 7.29 (dd, J = 1.8, 8.8, 1H, Ar-H), 7.22 (d, J = 8.3, 2H, Ar-H), 7.02 - 6.94 (m, 2H, Ar-H), 0.18 (s, 9H, SiC3H9). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 180.56 (C-NH2), 156.85 (C-Ar), 144.59 (C-Ar), 140.89 (C-Ar), 135.13 (C-Ar), 129.58 (C-Ar), 127.89 (d, J = 0.88, C-Ar), 127.66 (C-Ar), 126.99 (C-Ar), 123.70 (q, J = 273.80, CF3), 117.82 (C-Ar), 116.69 (C-Ar), 107.08 (CSi(CH3)3), 92.94 (CCSi(CH3)3), 84.20 (Ar-COH), 29.55 (q, J = 40.25, CN2), 0.23 (Si(CH3)3)。実際の質量, 428.13。
426.6786 [M - H]-, 428.6918 [M + H]+。
【０１４５】
２−アミノ-5-エチニル-3-{4-[3-(トリフルオロメチル)ジアジリン-3-イル]フェニル}インドール-3-オール（20）
２−アミノ-3-{4-[3-(トリフルオロメチル)ジアジリン-3-イル]フェニル}-5-[２−(トリメチルシリル)エチニル]インドール-3-オール（３０．５ミリグラム、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦにおける１Ｍ  ＴＢＡＦ（０．０７８ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラムによって精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、３９：１→１９：１→９：１→４：１）、２１．８ミリグラム（８６％）の表題化合物を黄色の固形物として結果的に生じた。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 8.5, 2H, Ar-H), 7.33 (dd, J = 1.5, 8.0, 1H, Ar-H), 7.23 (d, J = 8.2, 2H, Ar-H), 7.10 - 6.94 (m, 2H, Ar-H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 180.61 (CNH2), 156.96 (C-Ar), 144.65 (C-Ar), 140.97 (C-Ar), 135.30 (C-Ar), 129.59 (C-Ar), 127.92 (d, J = 0.90, C-Ar), 127.76 (C-Ar), 127.02 (C-Ar), 123.73 (q, J = 273.90, CF3), 117.13 (C-Ar), 116.69 (C-Ar), 84.96 (CCH), 84.23 (Ar-COH), 77.31 (CCH), 29.56 (q, J = 40.35, CN2)。実際の質量, 356.09。
354.7202 [M - H]-, 356.7268 [M + H]+。
【０１４６】
実施例４：化合物1の合成
スキーム４：
【化５４】
0005907876.tif 000078
【０１４７】
代表的な手順：
スキーム５：
【化５５】
0005907876.tif 000079
5-クロロ-２−アミノベンゾフェノン（１、１５．７８ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）およびギ酸（２００ｍＬ）をアルゴン下で２４時間還流した（１１７℃）。過剰量のギ酸を蒸発させた後、得られた残渣をシリカゲルカラムへと直接負荷し（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、このことは、化合物２（１６．０ｇ、９０％）を黄色の粘性のある油として生じた。
【０１４８】
スキーム６：
【化５６】
0005907876.tif 000080
２（１０．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫＨＣＯ３（３．８６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を９０℃（油浴）で１５〜２０分間加熱することによって、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、１００ｍＬ）に溶解した。フラスコを油浴から取り出した後、ＫＣＮ（３．２６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、１時間以内に沈殿形成を結果的に生じた。ＬＣ／ＭＳが2の完全な消失を示すまで（２〜３時間）、撹拌を続行した。水を反応混合物に添加し、固形物を濾過により回収し、水で完全に洗浄した。アセトニトリル（好ましい）またはエタノールによる再晶出は、化合物を白色の固形物（８．１ｇ、８１％）として生じた。
【０１４９】
実施例５：２−アミノインドールのための代表的な合成
スキーム７：
【化５７】
0005907876.tif 000081
【０１５０】
代表的な手順：
スキーム８：
【化５８】
0005907876.tif 000082
マイクロ波バイアルに5-クロロイサチン（５−ｃｈｌｏｒｏｉｓａｔｉｎ）1（1g、1.0当量）、1-ナフチルボロン酸2（1.895g、2.0当量）、[（Ｃ２Ｈ４）２Ｒｈ（ａｃａｃ）]（４３ｍｇ、０．０３当量、Ｓｔｒｅｍから購入）、Ｐ（ＯＰｈ）３（０．１１ｍＬ、０．０７当量）、水（０．２ｍＬ、２．０当量）、および１０ｍＬアセトンを負荷した。次に、反応混合物を120℃で1時間マイクロ波処理した後、ＬＣ−ＭＳ分析は反応の完了を示した。１Ｍ ＨＣｌを反応物に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で2回抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、残渣を与え、それをアセトン／ヘキサンから再晶出して、3（１．４９０ｇ、８７％）を灰色の固形物として与えた。水性作業を実施する代わりに、反応混合物は、アセトンで溶出するシリカゲルの短いパッドに直接通過させた後、濃縮、次いで、再晶出を先のとおり実施することもできる。
【０１５１】
スキーム９：
【化５９】
0005907876.tif 000083
マイクロ波バイアルに３（３００mg、１．０当量）、ＴＢＤＭＳ−ＮＨ２ ４（510mg、下記に調製されたストック溶液からの３．２ｍＬ、４．０当量）、ＮＭＭ（０．４３ｍＬ、４．０当量）、および１０ｍＬ無水ＴＨＦをアルゴン雰囲気下で負荷した。この混合物に、ＳｎＣｌ４（ＣＨ２Ｃｌ２における1Ｍ、２ｍＬ、２．０当量）を注意深く添加した。混合物を110℃で40分間、マイクロ波処理した。１Ｍの水性HClを添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１×４０ｍＬ）で、およびＣＨ２Ｃｌ２−ｉ−ＰｒＯＨ混合物で2回抽出した（その間、NaClで水性相を飽和）。次に、有機抽出物を組み合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、得られた残渣を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＩＳＣＯ（シリカゲル）カラムへと直接負荷した（２％Ｅｔ３Ｎを含む０〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）後、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンによる再晶出は、５（150mg、収率：50％）をオフホワイト色の固形物として与えた。
【０１５２】
TBDMS-NH2 4試薬の調製
アンモニアガスを、０℃の２０ｍＬ ＴＨＦにおけるＴＢＤＭＳＣｌ（５ｇ）の溶液に発泡させ、ＮＨ４Ｃｌの沈殿形成を結果的に即時生じた。冷却浴を除去した後、反応混合物をアルゴンガスで１５〜３０分間パージして、未反応のアンモニアを完全に除去した。反応混合物をシリンジレスフィルターで濾過し、ＴＢＤＭＳ−ＮＨ２を含む溶液の最終容積が24mLであるような方法で、THFで完全に洗浄した。反応物の収率が90％（3.9g）であると想定され、この溶液を室温においてアルゴン雰囲気下で保存し、さらなる精製なしで先の反応において用いた。
【０１５３】
実施例6：２−アミノインドールの代表的な合成
スキーム１０：
【化６０】
0005907876.tif 000084
【０１５４】
代表的な手順：
スキーム11：
【化６１】
0005907876.tif 000085
20mLの容量のマイクロ波バイアルに、PdCl2（0.05当量、24 mg）、P(1-ナフチル)3（0.05当量、56 mg）、ボロン酸2（2.0当量、1.153 g）、アルデヒド1（1.0当量、500 mg）、K2CO3（3.0当量、1.117 g）、および無水THF（12 mL）を負荷した。バイアルを密封し、N2で5〜10分間パージした。反応混合物を65℃で15時間加熱し、室温に冷却した。水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した（3×40mL）。組み合わせたEtOAc抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、得られた残渣を最少量のCH2Cl2に溶解し、ISCO（シリカゲル）カラムに直接負荷し（0〜20％EtOAc／ヘキサン）、ジアリールメタノール3（500mg、収率：52％）を明黄色の油として与えた。
【０１５５】
スキーム12：
【化６２】
0005907876.tif 000086
ジアリールメタノール3（1.0当量、460mg）を20mLのCH2Cl2に溶解し、この溶液に、活性化型MnO2（16.0当量、1.80g）を添加した。反応混合物を窒素の雰囲気下で室温において4時間撹拌した後、LC-MS分析は、反応の完了を示した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールおよびCH2Cl2で完全に洗浄した。溶媒を真空蒸発させて、ジアリールケトン4（392mg、収率：86％）を明黄色の油として生じ、これを、さらなる精製なしで次の工程において用いた。
【０１５６】
スキーム13：
【化６３】
0005907876.tif 000087
4（390mg、1.0当量）、SnCl2・2H2O（5.0当量、1.244g）、数滴の濃HCl、および15mLのEtOHの混合物を130℃で30分間マイクロ波処理した。LC-MS分析は、反応の完了を示した。HClの存在が、それなしよりも迅速に反応を完了に至らすことが発見された（該反応は、従来の加熱の下でも、すなわち、EtOHの還流温度でも実施されることができる）。溶媒を真空蒸発させ、得られた残渣を最少量のCH2Cl2に溶解し、ISCO（シリカゲル）カラムへと直接負荷し（0〜1％MeOH／CH2Cl2）、２−アミノベンゾフェノン5（321mg、収率：90％）を明黄色の油として与えた。
【０１５７】
ニトロ基は、水素負荷条件下で還元されることもでき、但し、該分子に存在する官能基が、上記の条件に対して安定であるという条件付きである。例えば、
スキーム14：
【化６４】
0005907876.tif 000088
20mLのEtOHにおけるジアリールケトン8（600mg）の溶液に、100mgの10％Pd／Cを添加した。反応混合物を、家庭用真空機を用いて脱気した後、H2バルーンをフラスコに導入した。混合物を室温で2時間（またはLC-MSが、反応の完了を示すまで）撹拌した。アkん量後、反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、真空濃縮して、9（441mg、81％）を黄色の粘性のある油として生じ、これをさらなる精製なしで次の工程において用いた。
【０１５８】
スキーム15：
【化６５】
0005907876.tif 000089
２−アミノベンゾフェノン5（321mg、1.0当量）およびギ酸（20mL）をアルゴン下で24時間還流した（117℃）。過剰量のギ酸を蒸発させた後、得られた残渣を最少量のCH2Cl2に溶解し、ISCO（シリカゲル）カラムに直接負荷し（0〜30％EtOAc／ヘキサン）、6（310mg、収率：89％）を明黄色の油として与えた。
【０１５９】
スキーム16：
【化６６】
0005907876.tif 000090
6（310mg、1.0当量）およびKHCO3（89mg、1.0当量）の混合物を70℃（油浴）で10〜15分間加熱することによって、MeOH-H2O（1：1、6mL）に溶解した。フラスコを油浴から取り外した後、KCN（75mg、1.3当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LC／MSが6の完全な消失を示すまで、撹拌を続行した。水を反応混合物に添加して、結果的に固形物の形成を生じ、これを濾過により回収し、水およびヘキサンで洗浄して、アミノインドール7（220mg、収率：71％）を白色の固形物として与えた。
【０１６０】
（重要：水の添加が沈殿物形成を結果的に生じない場合、混合物はCH2Cl2でおよび1回i-PrOH-CH2Cl2混合物（NaClで水性相を飽和）で抽出されることができる。次に、有機抽出物を組み合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空濃縮した後、CH2Cl2／ヘキサンによる再晶出は、純粋なアミノインドールを生じるであろう。）
【０１６１】
実施例7：２−アミノインドールの代表的な合成
スキーム17：
【化６７】
0005907876.tif 000091
【０１６２】
代表的な手順：
スキーム18：
【化６８】
0005907876.tif 000092
90％水性EtOH（45mLのEtOHおよび5mLのH2O）におけるN,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（1.5当量、2.962g）の溶液に、Et3N（1.5当量、4.23mL）を添加し、室温で10分間の撹拌の後、無水5-クロロイサト酸1（1.0当量、4g）を少量ずつ添加した。次に、反応物を90分間還流加熱し、等容積の氷および飽和水性NaHCO3へと注ぎ、EtOAc（3×100mL）で抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、得られた残渣を最少量のCH2Cl2に溶解し、ISCO（シリカゲル）カラムに直接負荷し（0〜2.5％MeOH／DCM）、2（2.6g、収率：60％）を明褐色の固形物として与えた。
【０１６３】
スキーム19：
【化６９】
0005907876.tif 000093
アルゴン雰囲気下で30mLの無水THFにおける2（0.577g、1.0当量）および臭化物3（0.650g、1.0当量）の冷却した（−80℃、ドライアイス／Et2O）混合物に、n-BuLi（ヘキサンにおける2.5M、2.2mL、2.05当量）を滴下して添加した。混合物を同じ温度で30分間撹拌し、1Mの水性HClでクエンチし、EtOAc（3×50mL）で抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、得られた残渣を最少量のCH2Cl2に溶解し、ISCO（シリカゲル）カラムに直接負荷し（0〜30％EtOAc／ヘキサン）、4（0.542g、収率：64％）を黄色の固形物として与えた。
【０１６４】
ホルミル化および環化の手順については実施例（スキーム）を参照されたい。
【０１６５】
実施例8：イサチンからの２−アミノインドールの合成
スキーム20：
【化７０】
0005907876.tif 000094
【０１６６】
実施例9：オキシインドールからの２−アミノインドールの合成
スキーム21：
【化７１】
0005907876.tif 000095
0005907876.tif 000096
【０１６７】
実施例10：２−アミノインドールのエナンチオ選択的合成
スキーム22：
【化７２】
0005907876.tif 000097
【０１６８】
実施例11：化合物1の代替合成
スキーム23：
【化７３】
0005907876.tif 000098
【０１６９】
実施例12：２−アミノインドールの代替的エナンチオ選択的合成
スキーム24：
【化７４】
0005907876.tif 000099
【０１７０】
実施例13：２−アミノインドールの加工合成
スキーム25：
【化７５】
0005907876.tif 000100
スキーム25b：
【化７６】
0005907876.tif 000101
【０１７１】
実施例14：化合物225の代表的な合成
化合物225を4つの工程の後に合成した：
スキーム26：
【化７７】
0005907876.tif 000102
【０１７２】
（実験）
工程1
スキーム27：
【化７８】
0005907876.tif 000103
SM（1.6g、8mmol）、ヨードエタン（1.37g、8.8mmol）、およびK2CO3（1.21g、8.8mmol）の混合物をDMF（10mL）に溶解し、混合物を70℃においてN2下で一晩撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE）によって精製して、（1.5g、87％）を液体として与えた。
【０１７３】
工程2
スキーム28：
【化７９】
0005907876.tif 000104
−78□においてN2下で無水THF（40mL）におけるa（1.5g、6.88mmol）および２−アミノ-5-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド（1.34g、6.26mmol）の溶液に、n-BuLi（ヘキサンにおける2.5M、7.0mL、17.5mmol）を滴下して添加した。結果として生じる溶液を同じ温度で1時間撹拌した後、飽和水性NH4Clによってクエンチし、酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して、残渣を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（PE：EA＝20：1）によって精製して、b（1.1g、54％）を生じた。
【０１７４】
工程3
スキーム29：
【化８０】
0005907876.tif 000105
無水酢酸（6mL）およびギ酸（3mL）の混合物を50□で撹拌しながら2時間加熱した後、室温に冷却した。結果として生じる溶液を、THF（4mL）におけるb（1.1g、3.75mmol）の混合物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、溶液をH2Oで希釈した。形成された固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、c（1.05g、87％）を与え、それをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
【０１７５】
工程4
スキーム30：
【化８１】
0005907876.tif 000106
メタノール／水（15mL／5mL）におけるc（1.05g、3.27mmol）、KHCO3（327mg、3.27mmol）、およびKCN（638mg、9.81mmol）の混合物を室温で3時間撹拌した。古典的な作業の後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM／メタノール）によって精製した後、ヘキサン／メタノールにおいて再晶出して、化合物225（600mg、57％）を与えた。
【０１７６】
実施例15：化合物142の代表的な合成
概要
化合物142の合成を合成スキームにおいて示した。aを、２−ブロモ-4-フルオロフェノールとヨウ化エチルとの反応によって合成した。次に、aは、２−アミノ-5-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミドと反応して、bを与え、これをギ酸と反応させて、cを生じた。最後に、cは、シアン化カリウムと反応して、化合物142を生じた。
スキーム31：
【化８２】
0005907876.tif 000107
【０１７７】
実験
工程1
スキーム32：
【化８３】
0005907876.tif 000108
DMF（10mL）における２−ブロモ-4-フルオロフェノール（1.9g、10mmol）の溶液に、K2CO3（1.52g、11mmol）およびヨウ化エチル（1.72g、11mmol）を添加した。結果として生じる混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をH2O（40mL）で希釈し、ヘキサンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲルのプラグで濾過し、濃縮して、a（1.85g、85％）を無色の油として与えた。
【０１７８】
工程2
スキーム33：
【化８４】
0005907876.tif 000109
30mLの無水THFにおけるa（1.85g、8.5mmol）および２−アミノ-5-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド（1.82g、8.5mmol）の混合物に、N2雰囲気下でn-BuLi（ヘキサンにおける2.5M、10.0mL、25mmol）を−78℃で滴下して添加した。結果として生じる混合物を同じ温度で1時間撹拌し、水性塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAc（3×100mL）で抽出した。組み合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、残渣を与え、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc＝10：1）によって精製して、b（1.0g、40％）を黄色の固形物として与えた。
【０１７９】
工程3
スキーム34：
【化８５】
0005907876.tif 000110
2mLのギ酸および4mLの無水酢酸の溶液を50℃で2時間加熱して、酢酸ギ酸無水物を与えた後、室温に冷却した。10mLのTHFにおけるb（600mg）の溶液に、インサイツで調製された酢酸ギ酸無水物（6mL）を添加した。結果として生じる混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後（TLCモニター）、溶液を水（50mL）で希釈し、真空下で濾過し、c（900mg、90％）を黄色の固形物として与え、これをさらなる精製なしで次の工程において用いた。
【０１８０】
工程4
スキーム35：
【化８６】
0005907876.tif 000111
マイクロ波バイアルにc（500mg、1.6mmol）、KCN（202mg、3.2mmol）、およびMeOH／H2O（v／v＝1／1、10mL）を負荷した。結果として生じる混合物をマイクロ波の下で75℃において30分間加熱し、室温に冷却した。反応溶液を真空下で濾過し、得られた固形物をメタノールにおいて再晶出して、化合物142（199mg、40％）を与えた。
【０１８１】
実施例16：化合物201の代表的な合成
概要
化合物201を下記に描写される7工程経路を介して合成した。
スキーム36：
【化８７】
0005907876.tif 000112
【０１８２】
実験
工程1
スキーム37：
【化８８】
0005907876.tif 000113
200mLのCH3OHにおける3-ブロモ-２−クロロ-5-ニトロピリジン（23.5g、100mmol）の溶液に、CH3ONa（54g、1.0mmol）を、氷浴において撹拌しながら添加した。結果として生じる溶液を80℃で12時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を200mLのH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した（3×250mL）。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を与え、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（50：1、石油エーテル／EtOAc）によって精製して、a（6.8g、34％）を黄色の油として生じた。
【０１８３】
工程2
スキーム38：
【化８９】
0005907876.tif 000114
78mLのEtOHおよび10mLのH2Oにおけるa（6.8g、29mmol）の溶液に、0.8mLの濃HClおよび鉄粉（49g、174mmol）を撹拌しながら添加した。結果として生じる溶液を80℃において窒素の雰囲気下で3時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、b（5.1g、86％）を褐色〜黄色の残さとして生じ、これを次の工程に直接用いた。
【０１８４】
工程3
スキーム39：
【化９０】
0005907876.tif 000115
22mLの濃H2SO4および28mLのH2Oにおけるb（5.1g、25mmol）の溶液に、0℃の5mLのH2OにおけるNaNO2（1.75g、25mmol）の溶液を撹拌しながら滴下して添加した。結果として生じる混合物を0℃で1時間撹拌した後、34mLの50％H2SO4水溶液に還流下で滴下して添加した。反応混合物を還流下で2時間撹拌し、室温に冷却し、氷浴下で3NのNaOH水溶液によってpH＝6に中和し、EtOACによって抽出した（3×150mL）。有機相を乾燥させ、濾過し、残渣に濃縮し、該残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（50：1、CH2Cl2／MeOH）によって精製して、c（1.16g、23％）を白色の固形物として与えた。
【０１８５】
工程4
スキーム40：
【化９１】
0005907876.tif 000116
35mLのDMFにおけるc（1.16g、5.68mmol）およびK2CO3（2.3g、17mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で0℃においてCH3I（2.0g、14mmol）を一度に撹拌しながら添加した。結果として生じる溶液を50℃において1時間加熱し、室温に冷却し、100mLの水で希釈し、DCMで抽出した（3×70mL）。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮して残渣を与え、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（50：1、石油エーテル／EtOAc）によって精製して、d（1.1g、89％）を黄色の液体として生じた。
【０１８６】
工程5
スキーム41：
【化９２】
0005907876.tif 000117
無水THF（30mL）におけるd（1.1g、5mmol）および２−アミノ-5-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド（1.0g、5mmol）の溶液に、n-BuLi（ヘキサンにおける1.6M、9.5mL、15mmol）を−78℃において窒素雰囲気下で撹拌しながら滴下して添加した。結果として生じる溶液を−78℃で3時間撹拌し、50mLの飽和NH4Cl水溶液によってクエンチし、DCMで抽出した（3×70mL）。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮して、残渣を与え、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（20：1、石油エーテル／EtOAc）によって精製して、eを黄色の固形物として与えた（530mg、36％）。
【０１８７】
工程6
スキーム42：
【化９３】
0005907876.tif 000118
室温の5mLのTHFにおけるe（530mg、1.8mmol）の溶液に、無水酢酸（4mL）およびギ酸（2mL）の混合物（無水酢酸容積とギ酸容積との比が2：1であることに注意）を50℃で2時間撹拌することによって調製され、室温に冷却された、6mLの酢酸ギ酸無水物溶液を添加した。結果として生じる溶液を室温で2時間撹拌し、50mLのH2Oで希釈し、濾過して、黄色の固形物を生じ、これをヘキサンで洗浄して、真空乾燥させて、f（530mg、95％）を生じ、これを次の工程に直接用いた。
【０１８８】
工程7
スキーム43：
【化９４】
0005907876.tif 000119
MeOH-H2O（v／v＝1／1、15mL）におけるf（530mg、1.65mmol）およびKHCO3（404mg、4mmol）の混合物に、KCN（263mg、4mmol）を一度に撹拌しながら添加した。結果として生じる溶液を80℃で30分間加熱し、室温に冷却し、100mLの水によって希釈し、DCMで抽出した（3×70mL）。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮して、残渣を与え、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（30：1、DCM／メタノール）によって精製して、化合物201（130mg、25％）を白色の固形物として生じた。
【０１８９】
実施例17：ラセミ化合物142の代表的な合成
スキーム43：
【化９５】
0005907876.tif 000120
【０１９０】
実験
出発材料、試薬、および溶媒を商業的供給元から得、さらなる精製なしで用いた。NMRスペクトルをBruker 400機を用いて得た。1Hスペクトルを0ppmにおけるテトラメチルシランの内部標準に関して測定した。HPLC分析を、Zorbax 3.5μExtend-C18カラム（4.6×50mm）を備えたAgilent 1100を用いて実施した。移動相は、溶媒A：水における0.1％トリフルオロ酢酸、溶媒B：MeCNにおける0.1％トリフルオロ酢酸からなった。勾配は、4分間における10〜90％の移動相Bであった。∧＝210、254nm。
２−アミノ-5-クロロ安息香酸［635-21-2］をAK Scientific, Incから注文し、注文番号：765381であった。
２−ブロモ-4-フルオロフェノール［496-69-5］をOakwood Products, Incから注文し、注文番号：004231であった。
【０１９１】
工程1．6-クロロ-２−メチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンの製造
２−アミノ-5-クロロ安息香酸（90g、524mmol）および無水酢酸（160mL）の混合物を窒素下で3時間還流加熱した。反応物は、加熱の間に溶液となった。反応物を室温に冷却した。いくらかの固形物はこの時間に現れた。反応混合物を1LのIPAでスラリーにし、濾過した。固形物をより多くのIPA（50mL）で洗浄し、室温で18時間真空乾燥した。生成物を固形物として回収した（91g、収率：89％）。1H NMR (CDCl3): 8.14 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 21 Hz, 6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 21 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3H)。
【０１９２】
工程2a．臭化２−エトキシ-4-フルオロフェニルの製造
２−ブロモ-4-フルオロフェノール（105g、550mmol）、ヨウ化エチル（110mL、1.37mol）、および炭酸カリウム（190g）を55℃において窒素下で4時間激しく撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。固形物をより多くのアセトン（50mL）で洗浄した。濾液を回転式蒸発機において濃縮して、ほとんどのアセトンを除去した（いくらかの固形物が現れた）。MTBE（600mL）を添加した。混合物を3分間撹拌し、濾過した。濾液を透明な油に濃縮した（117g、収率：97％）。1H NMR (CDCl3): 7.28 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.05 (qt, J = 18 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 18 Hz, 3H)。
【０１９３】
工程2．N-(4-クロロ-２−(２−エトキシ-5-フルオロベンゾイ)フェニル)アセトアミドの合成
Grignard試薬の製造：THF（140mL）における臭化２−エトキシ-4-フルオロフェニル（30g、138mmol）の溶液をマグネシウムフレークと触媒量のヨーダインの撹拌した混合物に窒素下で滴下して添加した。その結果の混合物を15分間還流加熱し、室温に冷却した（Grignard試薬）。別のフラスコにおいて、6-クロロ-２−メチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン（25g、128mmol）をTHF（200mL）に溶解し、窒素下で撹拌した。Grignard試薬を該フラスコにゆっくりと30分間転移させた。反応温度を添加の間、55℃未満に維持した。その結果の混合物を窒素下でさらに2時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（30g／300mL）のゆっくりとした添加によって、反応をクエンチした。反応物をMTBE（500mL）へと抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、回転蒸発機において固形物に濃縮した。固形物を酢酸エチル（250mL）において5分間超音波処理し、濾過した。濾液を回転蒸発機において約70mLに濃縮し、−20℃において4時間冷却した。この時間に、晶出した生成物が現れ、濾過により回収した（25g、収率：58％）。1H NMR (CDCl3): 11.2 (br, 1H), 8.73 (d, J = 22 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 24 Hz, 7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 20 Hz, 8 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.97 (q, J = 17 Hz, 2H), 2.27 (s, 1H), 1.13 (tr, J = 17 Hz, 3H)。
【０１９４】
工程3．(２−アミノ-5-クロロフェニル)(２−エトキシ-5-フルオロフェニル)メタノンの製造
N-(4-クロロ-２−(２−エトキシ-5-フルオロベンゾイ)フェニル)アセトアミド（25g）を濃HCl（6.5mL）およびエタノール（200mL）の溶液において3時間還流した。その結果の混合物を、水性炭酸ナトリウムを添加することによって塩基性化し、MTBE（500mL）へと抽出した。MTBE層を鹹水によって洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、油に濃縮した（20 5g、収率：94％）。1H NMR (CDCl3): 7.20 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 20 Hz, 8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 23 Hz, 10 Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.34 (br, 1H), 3.39 (q, J = 18 Hz, 2H), 1.19 (tr, J = 18 Hz, 3H)。
【０１９５】
工程4．N-(4-クロロ-２−(２−エトキシ-5-フルオロベンゾイル)フェニル)ホルムアミドの製造
(２−アミノ-5-クロロフェニル)(２−エトキシ-5-フルオロフェニル)メタノン（20.5g、70mmol）、酸化亜鉛（3g、37mmol）、およびギ酸（28.5mL、740mmol）の混合物を、窒素下で55℃において4時間、激しく撹拌しながら加熱した。その結果の混合物を室温に冷却した。DCM（250mL）を添加した。反応物を濾過した。濾液を水（200mL×2）、飽和NaHCO3（200mL）、鹹水（100mL）によって洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、黄色の固形物に濃縮した（20g、収率：89％）。1H NMR (CDCl3): 11.10 (br, 1H), 8.73 (b, J = 22 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 22 Hz, 6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 19 Hz, 7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 22 Hz, 10 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 18 Hz, 2H), 1.13 (tr, J = 18 Hz, 3H)。N-(4-クロロ-２−(２−エトキシ-5-フルオロベンゾイル)フェニル)ホルムアミドの 1H NMRおよびHPLC。
【０１９６】
工程5．化合物142、すなわち２−アミノ-5-クロロ-3-(２−エトキシ-5-フルオロフェニル)-3H-インドール-3-オールの製造
N-(4-クロロ-２−(２−エトキシ-5-フルオロベンゾイル)フェニル)ホルムアミド（20g、62.5mmol）を熱メタノール（300mL）に溶解した。水（200mL）を添加した（沈殿させた）。混合物を2分間撹拌した。炭酸カリウム（6.8g、69mmol）を、撹拌した混合物に添加し、2分間撹拌した。シアン化カリウム（4.6g、81mmol）を、撹拌した反応物に添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、70℃（浴槽）において4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水に注ぎ（400mL）、撹拌し、濾過した。固形物を真空オーブンにおいて室温で乾燥させた。固形物を熱クロロホルム（200mL、浴槽温度：55℃）において10分間スラリーにし、濾過した。固形物を回収し、乾燥させた（16g、収率：80％）。1H NMR (CDCl3): 7.72 (dd, J = 24 Hz, 8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 20 Hz, 6 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.91 (d, J = 20 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 22 Hz, 10 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.85 (br, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.31 (q, J = 17 Hz, 2H), 0.97 (tr, J = 17 Hz, 3H)。
化合物142、すなわち２−アミノ-5-クロロ-3-(２−エトキシ-5-フルオロフェニル)-3H-インドール-3-オールの1H NMRおよびHPLC。
【０１９７】
実施例18：超臨界流体クロマトグラフィー（SFC）を用いたラセミ化合物14２のキラル分離
この実施例は、ラセミ化合物142をその鏡像異性体である化合物266および267に対して、超臨界流体クロマトグラフィー（SFC）によって分離するための手順を説明する。ラセミ化合物の合成を、実施例17に説明されるとおり、WuXi PharmaTechによって実施した。SFCから単離された無定形材料を晶出して、結晶材料を与え、これを完全に特徴付けた。
【０１９８】
1．分離方法：
SFCおよびHPLCを分析に用い、SFCを調製用キラル分離に用いた。
【０１９９】
1．1  分析的分離方法：
SFC-MS
機器：DAD検出器を備えたBerger Analix分析用SFC
カラム：ChiralPak AD-3, 150×内径4.6mm
移動相：AはSFC CO2、およびBは２−プロパノール（0.05％DEA）
勾配：Bの25％
流速：2.4mL／分
波長：220nm
【０２００】
HPLC
機器：DAD検出器を備えたShimadzu LC-20A
カラム：Shim-pack XR-ODS 30mm×内径3mm
移動相：AはH2O（0.1％TFA）およびBはアセトニトリル
勾配：Bの10〜80％
流速：1.2mL／分
波長：210nmおよび254nm
【０２０１】
1．2  調製用分離方法
機器：Berger MGIII 調製用SFC
カラム：ChiralPak AD-H, 250×内径30mm
移動相：AはSFC CO2およびBは２−プロパノール
勾配：A：B  70：30
流速：80mL／分
試料調製：エタノールに溶解、50mg／mL
注入：1回当たり4mL
分離後、画分を、浴槽温度40℃において回転式蒸発機を介して乾燥させた。
【０２０２】
2．晶出
分離した鏡像異性体AおよびBに、エチルエーテルを50mL／gの量でそれぞれ添加した。30℃の浴槽において撹拌して、固形物が溶解したのを確認。溶液を広角瓶に転移させた。瓶を換気フードの中に置き、制御された速度でエチルエーテルを蒸発させた。溶媒をゆっくりと蒸発させながら、結晶を母液から分離するのを観察することができる。濾過し、固形物をエチルエーテルで3回洗浄して、鏡像異性体AおよびB（結晶）をそれぞれ与えた。母液を、回転式蒸発機を介して濃縮して、鏡像異性体AおよびB（母液）をそれぞれ得た。
鏡像異性体AおよびB（結晶）を粉砕して、それぞれ30℃の真空オーブンにおいて24時間乾燥させて、残留エチルエーテルを除去した。
【０２０３】
3．品質管理：
3．1  SFC-MSを介したe.e試験
1．1において示されたのと同じ条件下で試験を実施した。
【０２０４】
3．2  HPLCおよびNMRを介した純度試験
1．1において示されたのと同じ条件下で試験を実施した。
【０２０５】
3．3  X-RPDおよびDSCの分析
4．注記：
全過程の間、エタノール、２−プロパノール、およびエチルエーテルのみを用いた。
【表２】
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【０２０６】
実施例19：本発明の選択されたアミノインドール化合物は、異なるマラリア原虫種に対するインビトロでの効力を示す
（熱帯熱マラリア原虫に対するインビトロでの効力）
熱帯熱マラリア原虫に対するインビトロでの効力を、Plouffeおよび共同研究者らの方法（Plouffe, D., A. Brinker, C. McNamara, K. Henson, N. Kato, K. Kuhen, A. Nagle, F. Adrian, J. T. Matzen, P. Anderson, T. G. Nam, N. S. Gray, A. Chatterjee, J. Janes, S. F. Yan, R. Trager, J. S. Caldwell, P. G. Schultz, Y. Zhou, and E. A. Winzeler. 2008. In silico activity profiling reveals the mechanism of action of antimalarials discovered in a high-throughput screen. Proc Natl Acad Sci U S A 105:9059-64）の変法版を用いて評価した。黒色のGreiner GNF透明ボトルプレートにおいて、2.5％ヘマトクリットおよび0.3％の初期寄生虫血症における50μLの総容積の4.16mg／mLのAlbumaxを含むRPMI（Sigma）において薬剤の存在下で寄生虫を培養した。培養物を95％N2、4％CO2、および3％O2の下で37℃で72時間インキュベートした。インキュベーションの終了時にSYBRグリーンを1：10,000の希釈物に添加し、プレートを−80℃で一晩（または読み取られる用意ができるまで）保存した。読み取り直前に、プレートを700rpmで遠心分離し、蛍光を480nm励起周波数および530nm発光周波数を用いて読み取った。寄生虫の複製を阻害する化合物の濃度は、寄生虫DNAに結合したSYBRグリーンの蛍光強度を低下させる。
【０２０７】
結果は、多くのアミノインドールが、熱帯熱マラリア原虫3D7株、Dd2株、およびHB3株（非表示）に関して、低い2桁のナノモル濃度範囲における強力なIC50値（寄生虫血症を50％低下させる阻害濃度を有することを示す。）寄生虫を核酸染色剤DAPIおよび／またはSYBRグリーンで染色することによって、IC50値を決定した。本発明のいくつかの化合物について熱帯熱マラリア原虫3D7株に関するIC50値の範囲を、表1に星印を用いて示す（表1の凡例参照）。
【０２０８】
（二日熱マラリア原虫に対するインビトロでの効力）
選択された化合物を、Kockenおよび共同研究者らの方法（Kocken, C. H., H. Ozwara, A. van der Wel, A. L. Beetsma, J. M. Mwenda, and A. W. Thomas.2002. Plasmodium knowlesi provides a rapid in vitro and in vivo transfection system that enables double-crossover gene knockout studies. Infect Immun 70:655-660）を用いて、三日熱マラリア原虫感染についての代用として、アカゲザル血液細胞において培養した二日熱マラリア原虫H1株寄生虫に対して試験した。簡潔には、二日熱マラリア原虫を、10％ヒトO＋血清（Interstate Blood Bank）を含むRPMI培地における2％アカゲザルマカク赤血球細胞（New England Primate Research Center）において、二日熱マラリア原虫を培養した。分裂期の寄生虫を、60％Percoll（GE life sciences）における浮上分離によって精製し、環期寄生虫の同期した集団を発生させるために再浸潤させておいた。薬剤アッセイを、2.5μg／mLのヒポキサンチンを含むRPMIにおいて、0.5％寄生虫血症で環期寄生虫を三つ組で播種することによって実施した。寄生虫を、連続希釈した試験化合物とともに24時間インキュベートした。24時間後、再浸潤が生じたことを確認するために、薄層スメアを作製し、0.5μCiの3H標識したヒポキサンチン（Perkin Elmer）を各ウェルに添加し、寄生虫を、S期を通じて初期分裂体へと進行させておいた。次に、細胞をガラスフィルタープレートを介して収穫し、3Hの組み込みをシンチレーション計数によって測定した。値を、薬剤を含まない対照のパーセントに対して標準化し、IC50値を生じた（GraphPad Prism（登録商標））。結果を表3に示す。
【表３】
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表3凡例：Pf Dd2：熱帯熱マラリア原虫Dd2株；PF 3D7：熱帯熱マラリア原虫3D7株；Pk H1: 二日熱マラリア原虫H1株; Pb ANKA: プラスモディウム・ベルゲイ ANKA株; 皮膚線維芽細胞: 正常ヒト皮膚線維芽細胞(Clonetics #CC-2509); 腎上皮: 正常ヒト腎近位尿細管細胞(Clonetics #CC-2553); 赤血球溶解: 赤血球の溶解; CHO: チャイニーズハムスター卵巣細胞。
【０２０９】
実施例20：本発明の選択されたアミノインドール化合物は、マウスにおけるプラスモディウム・ベルゲイおよび熱帯熱マラリア原虫に対するインビボでの効能を示す
（マウスにおけるプラスモディウム・ベルゲイに対するインビボでの効能）
ヒトに感染するプラスモディウムの種（熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、二日熱マラリア原虫）は、齧歯類において感染しないかまたは疾患を生じず、感染の霊長類モデルにおいて直接的に評価されることができるのみである。倫理的な問題および経費のため、齧歯類における急性プラスモディウム・ベルゲイモデルは、動物モデルにおける抗マラリア効能を評価するための「優れた標準」と考えられている。このモデルは、Petersの「4日間抑制試験」から応用されている（Peters, W.1987. Chemotherapy and Drug Resistance in Malaria, p. 10２−115, 2 ed, vol. 1. Academic Press, Orlando, FL.; Peters, W. 1975. The chemotherapy of rodent malaria, XXII. The value of drug-resistant strains of P. berghei in screening for blood schizontocidal activity. Ann Trop Med Parasitol 69:155-171）。すべての研究を、実験動物の取り扱いおよび使用についてのガイド（National-Research-Council. 1996. Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. National Academy Press, Washington, DC）ならびにPHSガイドラインに従って実施した。動物をNIHガイドラインに従って維持し、研究の開始前に1週間順化させておいた。0日後、4〜6週齢の雌スイスアルビノマウス（n＝5）の群を、1×107Nクローンの寄生虫を含むよう希釈された0.2mLのヘパリン処理済み血液を用いた尾静脈注射によって感染させた。アミノインドールアナログを、1.6％乳酸混合ナトリウム塩、1％トゥイーン80、9％エタノール、および20％セレスター（ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン；Wacker Chimie）において製剤し、経口強制栄養によって投与した。0日後、単回用量を初期感染の6時間後に与え、その後3日間にわたって、用量を分けて、用量間を6時間で1日2回投与した。対照群における動物は、ビヒクルを単独で受容した。用量濃度および投薬頻度は、予備的な耐性／曝露研究に基づいた。感染4日後（アッセイの5日目）、血液を尾部切り込みによって回収し、薄層スメアの顕微鏡スライドを調製し、Diff Quick（登録商標）を用いて染色した。寄生虫感染した赤血球を計数し、顕微鏡視野あたりの総赤血球数と比較して、％寄生虫血症を決定した。最少350個の赤血球を計数した。4日後に検出可能な寄生虫を示さない動物を2〜3日間ごとに検討して、治癒が無菌であるかどうかを決定した。投薬の中止28日後（研究第33日目）に検出可能な寄生虫を有さない動物を、治癒したとみなした。
【０２１０】
結果（表4）は、選択されたアミノインドールが、プラスモディウム・ベルゲイに対して非常に活性があり、研究5日後に寄生虫血症を81〜100％抑制することを示す。化合物3、化合物37、化合物142、および化合物267はすべて、100〜200mg／kg／日の用量で治癒に影響を及ぼすことができた。
【表４】
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表4凡例: 用量 (mg/kg/day) 1日2回経口：2回の分岐した用量／日で経口的に投与されたミリグラム／キログラムにおける全日用量; ％抑制5日後：試験5日後、最終投薬のおよそ17時間後の未処置の対照の平均と比較した寄生虫血症のパーセント低下。100％抑制の値は、寄生虫が顕微鏡での検討の際に検出されなかったことを示し、動物は、検出限界を下回る寄生虫をなおも含んでいるかもしれない。再発の平均日数：5日後に検出可能な寄生虫を有しない動物は、寄生虫が再度観察されるまでその後2〜3日ごとに血液スメアを検討され、寄生虫が再度検出されなかった研究日の平均を記録し、先頭に文字「D」を付す。5日後に検出可能な寄生虫を有さないが、その後後戻りした動物の総数を、投薬群（括弧の中）における動物の総数の比として与える。NA：適用不可能。すべての動物は5日後に寄生虫血症であったかまたは、さもなければすべての動物は治癒した。治癒した数: 投薬の中止後少なくとも30日間を通じていずれの時点でも検出可能な寄生虫を有さない動物として定義される、投薬群におけるすべての動物の比としての、治癒した動物数。
【０２１１】
（マウスにおける熱帯熱マラリア原虫に対するインビボでの効能）
齧歯類マラリア種（プラスモディウム・ベルゲイなど）は、抗マラリア化合物に対する感受性に関して、ヒトの種（熱帯熱マラリア原虫など）と必ずしも同一ではないので、熱帯熱マラリア原虫の赤血球周期を支持する「ヒト化したマウス」モデルを開発した。ヒト赤血球を植えたNOD-scid IL-2Rγnullマウスにおいて増殖する熱帯熱マラリア原虫Pf3D70087／N9に対する効能について、化合物267を試験した（Angulo-Barturen, I., et al. 2008. PLoS ONE 3:e2252）。簡潔には、3個体の動物の群に0日後に2×107の熱帯熱マラリア原虫寄生虫を感染させ、感染3日後に開始する、先に説明したとおり製剤されたものを5、25、および100mg／kg／日を1日1回経口処理した。並行して、3個体の動物の群は、0日後に1×107の寄生虫を0日後に感染させられ、感染1時間後に開始する同じ用量を受容した。寄生虫血症を、すでに説明されたとおりFACSによって評価した（Jimenez-Diaz, M.-B., et al. 2009. Cytometry Part A 75:225-235）。同じヒト化マウスの系において、0日後に感染した動物を用いて、プラスモディウム・ベルゲイに対する効能も試験した（Jimenez-Diaz, M. B., et al. 2005. Cytometry A 67:27-36）。結果を表5に示す。
【表５】
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表5凡例: 寄生虫の種および株を上部に列挙する。ED50: 寄生虫血症の50％が抑制される有効量。値を、GraphPad Prismを用いた非線形回帰分析によって算出し、単位は、mg／kg／日である。1日2回: 動物に1日2回投薬した; 1日3回: 動物に3回／日投薬した。化合物267は、熱帯熱マラリア原虫に対するよりもプラスモディウム・ベルゲイに対してわずかにより高い活性があったが、効能は、両寄生虫種に対して非常に類似していた。
【０２１２】
本明細書で引用されたすべての特許、公表された出願および引用文献は、そのすべての内容が全体として引用により組み込まれる。
【０２１３】
本発明は、その例となる実施態様に関して特に示されおよび説明されているが、形態および詳細における種々の変更が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱せずに、本明細書においてなされ得ることは、当業者によって理解されるであろう。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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