【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年11月26日(2010.11.26)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008502620.tif 000001
（式中、
Ｒは、少なくとも１つのＮを含み；そして
任意に、低級アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、−ＮＨ２で置換された低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキルで置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１で置換された低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＳＯ２−低級アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択された置換基で置換される飽和５〜６員環を示す、又はＳ、Ｎ及びＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜６員飽和環を示し；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ＮＨ２で置換された低級アルキル、又はＮ及びＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜６員飽和環であり；
Ｘ１及びＸ２は独立して、水素、低級アルコキシ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆからなる群から選択され；
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−Ｃ≡Ｎ、及び−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され；そして
イミダゾリン環の４及び５位における絶対立体化学は、それぞれＳ及びＲである）、又は、
【化２】
2008502620.tif 000002
で表される化合物、又はその医薬的に許容できる塩及びそのエステル。
【請求項２】
Ｒは、Ｓ、Ｎ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み且つ低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、−ＮＨ２で置換された低級アルキル、Ｎ−低級アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される基で任意に置換されている飽和又は不飽和５及び６員環、並びに−Ｓ、Ｎ及びＯから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５及び６員飽和環から選択され、
Ｘ１及びＸ２は独立して、水素、低級アルコキシ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆからなる群から選択され、
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−Ｃ≡Ｎ、及び−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、そして
イミダゾリン環の４及び５位における絶対立体化学は、それぞれＳ及びＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１及びＹ２は互いに独立して−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒは、低級アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルキルで置換された低級アルキル、−ＮＨ２で置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１で置換された低級アルキル、Ｎ（低級アルキル）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択された少なくとも１つの基で置換されたピペラジニルであり；そしてここでＲ１は、水素、低級アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ−低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ＮＨ２で置換された低級アルキルから選択される；又は
Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３で置換されたピペリジニル、ピロリジニル及びピペリジニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
オルトの位置におけるＸ１基は、低級アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＦ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択され、そしてパラの位置におけるＸ２基が低級アルコキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
オルトの位置におけるＸ１基は、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＣＨ２ＣＦ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択され、そしてパラの位置におけるＸ２基がメトキシ及びエトキシで選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒは、低級アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、−ＮＨ２で置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１で置換された低級アルキル、Ｎ−低級アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択された少なくとも１つの基で置換されたピペラジニルであり、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ−低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ＮＨ２で置換された低級アルキルから選択される；又は
Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたピペリジニル、ピロリジニル及びピペリジニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉ−Ａ
【化３】
2008502620.tif 000003
（式中、
Ｒは、ピペラジニル又はピペリジニルであり、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃｌ−Ｃ４−アルキル）；
ピロリジン−１−イル；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−モルホリノ；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃｌ−Ｃ４−アルキル）２；
−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）で置換されており；
Ｘ１は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）であり；
Ｘ２は、水素又は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）であり；
ｎは０、１又は２であり；そして
イミダゾリン環の４及び５位における絶対立体化学は、それぞれＳ及びＲである）
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
１−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
４−［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン；
１−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル−１−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
及び
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−メタノン；又は
［（４ｓ，５ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を含んで成る、腫瘍増殖を阻害するための医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式Ｉの化合物及び医薬的に許容できる担体又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１２】
式：
（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド又は
（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニルクロリド
の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を生産する方法であって、
ラセミ体カルバモイルクロリドのエナンチオマー
【化４】
2008502620.tif 000004
を分離し、その後所望のエナンチオマーと適切なＲ−アミン基をカップリングすることを含んで成り、ここで、Ｒ、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１及びＸ２は請求項１に記載の意味を有する方法。
【請求項１４】
がんの治療をするための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３ペプチドとの相互作用に基づく疾患の治療をするための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
がんを治療するための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
固形腫瘍を治療するための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
がんを治療するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項１９】
ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３ペプチドとの相互作用に基づく疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項２０】
がんの治療のための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項２１】
固形腫瘍の治療のための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項２２】
がんの治療のための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３ペプチドとの相互作用に基づく疾患の治療のための医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
がんを治療するための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
固形腫瘍を治療するための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
本発明は、MDM2-p53相互作用の小分子阻害物質であるキラルシスイミダゾリンに関連する。p53は、がんの進行に対して中心的な役割を果す腫瘍抑制タンパク質である。それは、細胞の完全性を保護し且つ増殖抑制又はアポトーシスの導入により細胞の先天的なダメージを受けたクローンの増殖を抑制する。分子レベルにおいて、p53は、細胞周期及びアポトーシスの制御に関連する遺伝子団を活性化することができる転写因子である。p53は、細胞レベルにいてMDM2によって非常によく制御される有力な細胞周期阻害物質である。MDM2及びp53は、フィードバックコントローループを形成する。MDM2は、p53を結合することができ且つそのp53制御を受ける遺伝子を転写活性化する能力を阻害する。加えて、MDM2は、p53のユビキチン依存性分解に介在する。p53のMDM2遺伝子の発現を活性化し、従って、MDM2タンパク質の細胞レベルを上昇することができる。フィードバックコントロールループは、MDM2及びp53の両方が通常の増殖する細胞において低レベルであることを維持する。MDM2は、細胞周期制御における中心的な役割を果たすE2Fのための補因子でもある。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００２】
p53(E2F)に対するMDM2の比は、多くのがんにおいて調節異常になっている。往々にして、p16INK4/pl9ARF座において生ずる分子欠損は、例えば、MDM2タンパク質分解に影響を及ぼすことが示されている。腫瘍細胞におけるMDM2-p53の、野生型p53との相互作用における阻害は、p53、細胞周期阻止及び又はアポトーシスの蓄積につながるべきである。従って、MDM2アンアゴニストは、単一の剤として又は広範な他の抗腫瘍療法との組み合わせにおいてがん治療への新規方法を提案する。この戦略の弱さは、MDM2-p53相互作用の阻害するための異なるマクロ分子ツール(例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド)によって示される。MDM2はまた、p53としての保存された結合領域を介してE2Fを結合し且つサイクリンAのE2F依存性転写を活性化し、MDM2アンアゴニストがp53突然変異細胞において効果を有しうることを示唆する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
本発明は、MDM2-p53相互作用の小分子阻害物質であるキラルシスイミダゾリンを提供する。細胞フリー及び細胞ベースのアッセイにおいて、本発明の化合物は、p53誘導ペプチドよりも約100倍大きい潜在性を有しうるp53様ペプチドとMDM2タンパク質との相互作用を阻害することを示す。細胞ベースのアッセイにおいて、これらの化合物は機械的な活性を示す。野生型p53を伴うがん細胞のインキュベーションにより、p53タンパク質の蓄積、p53-制御p21遺伝子の誘導、及びG1及びG2段階における細胞周期阻止につながり、invitroでの野生型p53細胞に対する潜在的な抗増殖活性がもたらされる。対照的に、これらの活性は、比較可能な化合物濃度において、突然変異p53を伴うがん細胞においては確認されなかった。従って、MDM2アンアゴニストの活性は、その作用のメカニズムと関連するようだ。これらの化合物は、有力且つ選択的な抗がん剤でありうる。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６３】
実施例17
invitro活性アッセイ
p53とMDM2タンパク質の相互作用を阻害する化合物の能力を、ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay)によって測定した。この方法では、組換えGST-標識MDM2がp53(Bottgerら., J. MoI. Bio. 1997, Vol.269, pgs.744-756)のMDM2-p53相互反応領域に類似するペプチドへ結合する。このペプチドは、ストレプトアビヂンコーティングウェルへ結合するN-末端ビオチンを介して96ウェルプレートの表層に固定化されている。MDM2を抗MDM2マウスモノクローナル抗体(SMP-14, Santa Cruz Biotech)の存在下で各ウェルへ加えた。結合しなかったMDM2タンパク質の除去後、ペルオキシダーゼ結合した第二抗体(抗マウスIgG, Roche Molecular Biochemicals)及び所定のペプチド結合MDM2の量を、ペルオキシダーゼ基質(MTB Microwell Peroxydase Substrate System, Kirkegaard & Perry Labs)の添加によって比色分析で決定した。