【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年1月20日(2011.1.20)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】肺疾患及び心臓血管疾患を治療するためのビアリールＰＤＥ４阻害薬
【発明の詳細な説明】
【０００１】
《発明の分野》
本発明は、脳卒中、心筋梗塞、及び心臓血管炎症性疾患並びに障害の治療及び予防に有用なビアリールホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害薬の化学的属に関する。
【０００２】
《発明の背景》
ＰＤＥ４は、炎症性細胞及び免疫細胞に見出される主要なｃＡＭＰ代謝酵素である。ＰＤＥ４阻害薬は、特に、喘息、ＣＯＰＤ及び鼻炎などの炎症性肺疾患において、抗炎症薬として証明された可能性を有する。前記阻害薬は、サイトカイン及びその他の炎症性シグナルの放出を抑制して、活性酸素種の産生を阻害する。多数のＰＤＥ４阻害薬が、種々の臨床適応に対して開発されてきた（Ｔｏｒｐｈｙ  ａｎｄ  Ｐａｇｅ．２０００．ＴＩＰＳ  ２１，１５７−１５９；Ｂｕｒｎｏｕｆ  ａｎｄ  Ｐｒｕｎｉａｕｘ．２００２．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ８，１２５５−１２９６；Ｌｉｐｗｏｒｔｈ．２００５．Ｌａｎｃｅｔ  ３６５，１６７−１７５）。Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙの最近の論文を引用すれば、「ＰＤＥ４阻害薬は、１９８０年代以来、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を主要適応症とする新規な抗炎症療法として開発中の状態にあった。最初の楽観主義にもかかわらず、まだ市場に到達したものは無い。最も多くの場合、シロミラスト、フィラミナスト、リリミラスト、ピクラミラスト、トフィミラスト……を含む種々の構造区分のＰＤＥ４阻害薬の開発は、効能不足のために中止されている。主要な問題は、これらの化合物の治癒比が低いことであり、それが投与できる用量を厳しく制限する。実際、これらの化合物の多くについて、最大許容投与量が治療効果をあげるのに足らないか又は効能用量−反応曲線の極めて底部に存在するかいずれかであるという可能性がある。従って、課題は、この限界を克服することである」［Ｇｉｅｍｂｙｃｚ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５５，２８８−２９０（２００８）］。先行技術のＰＤＥ４阻害薬の多くは、嘔吐の副作用のために、市場に到達しなかった（Ｇｉｅｍｂｙｃｚ  ２００５．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍ．５，２３８−２４４）。周知のすべてのＰＤＥ４阻害薬の分析により、前記阻害薬はｃＡＭＰと競合的であり、活性部位内に結合することが示唆される（Ｈｏｕｓｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．２００５．ＤＤＴ  １０，１５０３−１５１９）；このことにより、前記阻害薬の治癒比が狭いことを説明することができる。本発明の化合物は、遺伝子特異的阻害薬（ＰＤＥ４Ｄ）でありながら、ｃＡＭＰについて非競合的な阻害薬である。目標原理とインビトロの効力に基づき、当業者なら、本化合物が炎症性疾患及びそれから生じる合併症の治療、改善又は予防のための抗炎症剤として有用であることを予想するであろう。
【０００３】
《発明の要約》
本発明は、一般式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄ：
【化１】
2011504505.tif 000001
を有する、ＰＤＥ４酵素阻害を示す化合物に関する。
【０００４】
これらの化合物においては、
Ｒ１は、３以下の環からなる、場合により置換されていることのある炭素環基又は場合により置換されていることのある複素環基であり；
Ｒ１ａは、
（ａ）
【化２】
2011504505.tif 000002
（式中、Ｒ４０は、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＨ３から選択される）
から選択される残基；
（ｂ）３以下の環からなる置換された複素環基又は３以下の環からなる置換された炭素環基；及び
（ｃ）更なる置換基を担持する複素環基でそれ自体が置換された複素環基；
から選択され；
ここでは、複素環基又は炭素環基上の置換基が、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ基、グアニジノ基、５−テトラゾイル基、アミノ酸残基、及びＮ−メチル化アミノ酸残基から選択され；
Ｒ２は、２以下の環からなる、場合により置換されていることのある炭素環基又は場合により置換されていることのある複素環基であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３０、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−Ｒ３１、及び、場合によりメチル基で置換されていることのある４又は５員の飽和複素環基から選択され；
Ｒ３０は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２と、場合によりメチル基で置換されていることのある４又は５員の複素環基とから選択され；
Ｒ３１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、及びｄｉ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ及びＦから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及びハロゲン原子から選択され；
Ｘは、Ｎ、Ｎ→Ｏ、又はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２及びＣ≡ＣＨから選択され；並びに
Ｍは、直接結合、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−ＮＲ２２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−ＮＲ２２−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−及び
【化３】
2011504505.tif 000003
から選択され；
【化４】
2011504505.tif 000004
は、場合によりメチル基で置換されていることのある５又は６員環であり；
ｎは、０、１又は２であり；並びに
Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、各発生で独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される。
【０００５】
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体及び治療的有効量の少なくとも１つの上記一般式Ｉ（すなわち、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄ）で表される化合物を含む医薬組成物にも関する。化合物が塩として存在するとき、前記塩は薬学的に許容可能な塩であるべきである。
【０００６】
第３の観点においては、本発明は、末梢性（peripheral；すなわち、中枢神経系の外側）ホスホジエステラーゼ４が介在する疾患又は病態の治療又は予防（prophylaxis）のための方法にも関する。前記方法は、治療的有効量の一般式Ｉを有する化合物を哺乳動物に投与することを含む。本発明の化合物は、血液脳関門まで浸透しないようであるので、そのために、主要な副作用（例えば、嘔吐）の易罹病性なしに、末梢性ＰＤＥ４介在疾患の治療で特に有効である。前記疾患又は病態は、アレルギー性、急性又は慢性の炎症に関することがある。疾患は、例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症、脳卒中、急性冠症候群、安定狭心症、末梢血管疾患、重症下肢虚血、間欠性跛行、腹部大動脈瘤又は心筋梗塞であることができる。
【０００７】
本発明の選択的ＰＤＥ４阻害薬はまた、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療にも有用である。本発明の化合物はまた、腫瘍増殖及び転移を阻害するので、食道癌、脳腫瘍（brain cancer）、膵臓癌、及び結腸癌を含む癌の治療及び予防においても有用性が見出される。本発明の化合物はまた、骨量減少、膀胱炎症、膀胱過活動又は膀胱炎症から生じる痛みの治療及び予防において有用性が見出される。
【０００８】
本発明のこれらの及びその他の実施態様は、あとに続く説明及び特許請求の範囲と併せて明らかになるであろう。
【０００９】
《発明の詳細な説明》
この明細書の全体にわたり、置換基は導入時に定義され、その定義を保持する。
【００１０】
特に指定しない限り、アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。組み合わせは、例えば、シクロプロピルメチル基であろう。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基などが挙げられる。好ましいアルキル基は、Ｃ２０又はそれ未満のアルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ８がより好ましい。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、シクロアルキル基としては炭素原子３〜８個の環状炭化水素基が挙げられる。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、及びノルボルニル基などが挙げられる。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基としては、アルキル基、シクロアルキル基、ポリシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びその組み合わせが挙げられる。例としては、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基及びナフチルエチル基が挙げられる。炭化水素基は、元素成分として水素原子と炭素原子とだけからなる任意の置換基を指す。
【００１２】
特に指定しない限り、用語「炭素環」は、環の原子が、任意の酸化状態にあることを除いて、すべて炭素原子である環系を含むことを意味する。従って、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環は、非芳香族系と芳香族系の両方を指し、例えば、シクロプロパン、ベンゼン、シクロペンテン及びシクロヘキセンのような系が挙げられる；（Ｃ８〜Ｃ１２）炭素多環は、ノルボルナン、デカリン、インダン及びナフタレンのような系を指す。炭素環は、特に限定しない限り、単環、二環及び多環を指す。
【００１３】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、酸素原子を介して親構造に結合している炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状又は環状の構造及びその組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する基を指す。本出願の目的では、アルコキシ基及び低級アルコキシ基としては、メチレンジオキシ基及びエチレンジオキシ基が挙げられる。アルコキシアルキル基は、アルキル基を介して親構造に結合している原子３〜８個の直鎖状、分岐状、環状の構造及びその組み合わせのエーテル基を指す。例としては、メトキシメチル基、メトキシエチル基、及びエトキシプロピル基などが挙げられる。アルコキシアリール基は、アリール基が親構造に結合している、アリール基に結合しているアルコキシ置換基を指す。アリールアルコキシ基は、酸素原子が親構造に結合している、酸素原子に結合しているアリール置換基を指す。置換されたアリールアルコキシ基は、酸素原子が親構造に結合している、酸素原子に結合している置換されたアリール置換基を指す。
【００１４】
オキサアルキル基は、１個以上の炭素原子（及びそれに付属する水素原子）が酸素原子により置き換えられているアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ基；３，６，９−トリオキサデシル基；及び２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンなどが挙げられる。オキサアルキル基という用語は、当該技術分野で理解されている通りの意味である［Ｎａｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６を参照のこと。但し、１２７（ａ）の制限はしない］。すなわち、それは、酸素原子が隣接原子に単結合により結合して（エーテル結合を形成して）いる化合物を指し；カルボニル基に見られるような二重結合した酸素原子を指すものではない。同様に、チアアルキル基及びアザアルキル基は、１個以上の炭素原子がそれぞれ硫黄原子又は窒素原子により置き換えられているアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチル基及びメチルチオプロピル基が挙げられる。
【００１５】
特に指定しない限り、アシル基は、ホルミル基並びにカルボニル官能基を介して親構造に結合している炭素原子１、２、３、４、５、６、７及び８個の直鎖状、分岐状、環状の構造、飽和、不飽和、芳香族及びその組み合わせの基を指す。親への結合点がカルボニル基にとどまる限り、アシル残基の１個以上の炭素原子を、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子により置き換えることができる。例としては、アセチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。低級アシル基は、１〜４個の炭素原子を含有する基を指す。二重結合した酸素原子は、置換基それ自身として言及するとき、「オキソ基」と呼ばれる。
【００１６】
アリール基及びヘテロアリール基は、（ｉ）フェニル基（すなわちベンゼン）又はＯ、Ｎ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環式５もしくは６員の芳香族複素環基；（ｉｉ）二環式９もしくは１０員の芳香族環系基又はＯ、Ｎ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜４個含有する二環式９もしくは１０員の芳香族複素環系基；あるいは（ｉｉｉ）三環式１３もしくは１４員の芳香族環系基又はＯ、Ｎ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜５個含有する三環式１３もしくは１４員の芳香族複素環系基を意味する。アリール基としては、本明細書の理解では、１つ以上の環が芳香族であるが、すべてが芳香族である必要のない残基が挙げられる。従って、芳香族６〜１４員の炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが挙げられ、５〜１０員の芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールが挙げられる。
【００１７】
アリールアルキル基は、アリール残基がアルキル基を介して親構造に結合している置換基を指す。例としては、ベンジル基、及びフェネチル基などが挙げられる。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール残基がアルキル基を介して親構造に結合している置換基を指す。或る実施態様においては、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基のアルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基である。例としては、例えば、ピリジニルメチル基、及びピリミジニルエチル基などが挙げられる。
【００１８】
複素環基は、１〜３個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられているシクロアルキル基又はアリール炭素環残基を意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化することができ、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化することができる。特に指定しない限り、複素環基は、非芳香族又は芳香族であることができる。ヘテロアリール基は、複素環基が芳香族である、複素環基の下位集合であることに注意すべきである。本発明の範囲内に入る複素環式残基の例としては、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在するときは、一般にメチレンジオキシフェニル基という）、モルホリン、チアゾール、ピリジン（２−オキソピリジンを含む）、ピリジンＮ−オキシド、ピリミジン、チオフェン（すなわち、チエン）、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾール、ジオキサン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリダジン、アゼピン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イミダゾロピリジン、ピラジン、チアゾリジン、イソチアゾール、１，２−チアジン−１，１−ジオキシド、キヌクリジン、イソチアゾリジン、ベンゾイミダゾール、チアジアゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ベンゾチエン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イサチン（ジオキソインドール）、フタルイミド（ジオキソイソインドール）、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン並びに上記のうちの完全不飽和環系のジヒドロ及びテトラヒドロ同族体（congeners）が挙げられる。
【００１９】
酸素複素環基は、環中に少なくとも１個の酸素原子を含有する複素環基であり；更に酸素原子及び他のヘテロ原子を含有することができる。本発明の例に見られる酸素複素環基としては、テトラヒドロフラン、ベンゾジオキソール、モルホリン、イソオキサゾール及び２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンが挙げられる。硫黄複素環基は、環中に少なくとも１個の硫黄原子を含有する複素環基であり；更に硫黄原子及び他のヘテロ原子を含有することができる。窒素複素環基は、環中に少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環基であり；更に窒素原子及び他のヘテロ原子を含有することができる。
【００２０】
本明細書で使用する用語「場合により置換されていることのある」は、「置換されていない又は置換された」と交換可能に使用することができる。用語「置換された」は、特定の基（group）中の１個以上の水素原子を特定の基（radical）で置き換えることを指す。例えば、置換されたアルキル基、置換されたアリール基、置換されたシクロアルキル基、及び置換されたヘテロシクリル基などは、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基において、各残基中の３個以下のＨ原子が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボニル基（すなわち、オキソ基）、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキルチオ基、アルコキシカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アルコキシカルボニルアミノ基［−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アルコキシカルボニルアミノアルキル基［−アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基［−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル−ＣＯＯＨ］、カルボキサミド基［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アミノカルボニルオキシ基［−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アルキルアミノカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル］、ジアルキルアミノカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２］、アミノカルボニルアルキル基［−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、シアノ基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル（シクロアルキルアミノアルキルを含む）、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、アルキル（ヒドロキシアルキル）アミノ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルアミノ基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、オキサアルキル基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ基、ベンジルオキシフェニル基、及びベンジルオキシ基で置き換えられている、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。「場合により置換されていることのある」において言及される置換基の一つにオキソ基が含まれているけれども、オキソ基は二価の基であるので、置換基としては適切でない状況が存在すること（例えば、フェニル基上で）は、当業者なら理解するであろう。この用語の範囲内にあると見なされる更なる置換基は、特にＲ１については、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、アミノ酸及びそのアミドの保護された残基、並びにＮ−メチル化（必要に応じて、モノメチル又はジメチル）アミノ酸及びアミノ酸アミドである。
【００２１】
Ｒ１の目的では、置換基であるアルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、低級アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキサミド基、アルキルアミノカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ヘテロシクリルアルコキシ基、アルキルチオ基、スルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、オキサアルキル基、アミノスルホニル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、ベンジルオキシフェニル基、及びベンジルオキシ基は、前記置換基のリストからの１又は２の置換基で更に置換することができる。この用語の範囲内と見なされる置換基は、特にＲ１については、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、並びに、アミノ酸及びそのアミドの保護された残基、並びに以下の特定の残基：すなわち−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ（「グリシンの残基」）、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ（「Ｎ−メチルグリシンの残基」）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化５】
2011504505.tif 000005
である。用語「アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基」などは、アミノ酸などから親構造への結合の一部と見なされる官能基を差し引いたものを指す。例えば、下記に示す分子：
【化６】
2011504505.tif 000006
においては、Ｎ−メチルアラニン基をフェニル環に結合している水素原子を差し引いたあと、残存するＡの構造は：
【化７】
2011504505.tif 000007
である。これは、アミノ末端上の水素原子を欠くので、厳密な意味で保護されたＮ−メチルアミノ酸ではない。結合点の原子（例えば、ＮＨ２のＨ）を欠くこれ及び同様の構造を、本明細書ではそのそれぞれの親の「残基」と言う。
【００２２】
用語「ハロアルキル基」及び「ハロアルコキシ基」は、それぞれ、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基又はアルコキシ基を意味する。用語「アルキルカルボニル基」及び「アルコキシカルボニル基」は、それぞれ、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）アルコキシを意味する。
【００２３】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。或る実施態様においては、ハロゲン原子は、フッ素原子又は塩素原子であることができる。
【００２４】
置換基Ｒｎは、一般に、導入時に定義され、その定義を明細書全体にわたり、またすべての独立クレームにおいて保持する。
【００２５】
置換基の一部のキャラクタリゼーションにおいては、特定の置換基（複数）が一緒になって環を形成し得ることが説明される。特に明記しない限り、前記環は、様々な程度の不飽和度（完全飽和から完全不飽和まで）を示すことができ、ヘテロ原子を含むことがあり、低級アルキル基又はアルコキシ基で置換することができることを意味する。
【００２６】
本発明の化合物が放射能標識した形態で存在することができること、すなわち本化合物が通常天然に見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を含有する原子を１個以上含有することができることは認識されるであろう。水素、炭素、リン、フッ素、及び塩素の放射性同位元素としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。これらの放射性同位元素及び／又は他の原子の他の放射性同位元素を含有する化合物は、本発明の範囲内にある。トリチウム化した、すなわち３Ｈ放射性同位元素、及び炭素１４、すなわち１４Ｃ放射性同位元素は、その調製と検出の容易性のため特に好ましいものである。同位元素１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ及び１８Ｆを含有する化合物は、陽電子放出断層撮影法によく適している。放射能標識した本発明の式Ｉで表される化合物及びそのプロドラッグは、一般に当業者によく知られている方法により製造することができる。便利には、前記放射能標識化合物は、容易に入手可能な放射能標識試薬を非放射能標識試薬の代わりに用いることにより、実施例及び反応工程式に開示した手順を実施することにより製造することができる。
【００２７】
本明細書で（特に特許請求の範囲で）使用するように、及び当業者なら理解するものであるように、「化合物」という記述は、その化合物の塩、溶媒和物、共結晶及び包接錯体並びに任意の立体異性体形態、又は、その化合物の任意の前記形態の任意の割合での混合物を含むことを意味する。従って、本発明のある実施態様によれば、本明細書で記載する化合物は、例えば医薬組成物、治療方法、及び化合物それ自体との関連で、塩形態として提供される。従って、例えば、上に描くように、Ｒ１がイミダゾリル基である、「式Ｉで表される化合物」という記述は、イミダゾリウム塩を含むものである。特定の実施態様においては、用語「式Ｉで表される化合物」は、その化合物又は薬学的に許容可能なその塩を指す。
【００２８】
本明細書に記載する化合物は、不斉中心を含有することがあり、それにより鏡像異性体、ジアステレオマー、及びその他の立体異性体形態を生じることができる。各キラル中心は、絶対立体化学の用語で、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義することができる。本発明は、ラセミ体から光学的に純粋な形態まで任意の割合で、すべての前記の可能な異性体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて製造することができ、又は従来技術を用いて分割することができる。接頭辞「ｒａｃ」は、ラセミ体を指す。本明細書に記載する化合物がオレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定のない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体を両方とも含むことを意味する。本明細書に出現する任意の炭素−炭素二重結合の立体配置の表示は、便宜上にのみ選択され、明記されない限り、特定の立体配置を示すことを意味しない。従って、Ｅとして任意に描かれた炭素−炭素二重結合は、Ｚ、Ｅ、又は二者の任意の割合の混合物であり得る。同様に、すべての互変異性体形態も含まれることを意味する。
【００２９】
用語「溶媒和物」は、適当な溶媒分子が結晶格子に組み込まれている、固体状態にある式Ｉで表される化合物を指す。治療的投与に適した溶媒は、投与用量において生理学的に許容可能なものである。治療的投与に適した溶媒の例は、エタノール及び水である。水が溶媒であるとき、溶媒和物は、水和物と言われる。一般に、溶媒和物は、化合物を適当な溶媒に溶解し、冷却して又は反溶媒（antisolvent）を用いて溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は、典型的には周囲条件下に乾燥されるか又は共沸される。包接錯体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９ｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）ｖｏｌｕｍｅ  １，ｐａｇｅ  １７６−１７７に記載されている。前記文献は参照することにより本明細書に組み込まれる。最も一般的に用いられる包接錯体は、シクロデキストリンとの包接錯体であり、天然及び合成のすべてのシクロデキストリン錯体が、特に特許請求の範囲内に包含される。
【００３０】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機の酸及び塩基並びに有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容可能な非毒性の酸又は塩基から調製される塩を指す。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸から調製することができる。本発明の化合物に適した薬学的に許容可能なアニオンとしては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アセトアミド安息香酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、シクラミン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシル酸塩、エンボン酸塩、エストレート、エシレート、フッ化物、ギ酸塩、ゲンチシン酸塩、グルセプテート、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、メシレート、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、オキソグルタル酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ペクチネートポリマー、フェニルエチルバルビツル酸塩、ピクリン酸塩、ピドレート、プロピオン酸塩、ロダン化物、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、テオクレート、及びトシレートなどが挙げられる。所望の塩は、クォート（quat）の合成において得られるどのような対イオンのイオン交換によっても得ることができる。これらの方法は、当業者によく知られている。薬学的に許容可能な対イオンが医薬製剤を製造するのに好ましいものであろうけれども、他のアニオンは合成中間体として全く許容可能である。化合物が酸性の側鎖を含有するとき、本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛からつくられる金属塩、又はリシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインからつくられる有機塩が挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用するラセミ体化合物、アンビスケールミック（ambiscalemic）化合物及びスケールミック（scalemic）化合物又は鏡像異性的に純粋な化合物の図式的表示は、Ｍａｅｈｒ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）を引用している：楔形の実線及び破線は、キラルな要素の絶対配置を示すために使用され；波線及び単一の細線は、それが表す結合が生み出す立体化学的意味合いを何も示さず；実線及び破線の太線は、ラセミ体の性格を示すほかは図示されている相対配置を示す幾何学的記述子であり；並びに楔形の輪郭線及び点線又は破線は、不定の絶対配置の鏡像異性的に純粋な化合物を示す。
【００３２】
「保護」、「脱保護」及び「保護された」官能基に関する用語は、本出願中至る所に出現する。前記用語は当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含むプロセスの文脈において使用される。その文脈では、保護基は、保護しなければ官能基が反応するであろうがその反応が望ましくないようなプロセスの工程の間、官能基をマスクするために使用される基を指す。保護基は、その工程での反応を妨害するが、そのあとで除去して元の官能基を露出することができる。その除去、すなわち「脱保護」は、官能基が妨害するであろう反応（単数）又は反応（複数）の完結後に行なわれる。従って、本発明のプロセスにおいて指定されるように、一連の試薬が指定されるとき、当業者は、「保護基」として適しているような基を容易に想定することができる。その目的に適した基は、化学分野の標準的教科書、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１］において論じられている。前記教科書は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００３３】
有機化学者により使用される略語の包括的リストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に出ている。「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ」と題する表に典型的に提示されているリストは、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００３４】
一般に、本発明の化合物は、例えば、下記の一般反応の反応工程式に説明する方法により、又はその修正形態により、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて、製造することができる。これらの反応においては、それ自身知られているが、本明細書に記載しない変形形態を利用することも可能である。出発物質は、市販のものであるか、実施例に記載するようにして合成されるか、又は当業者によく知られている方法により得ることができるかいずれかである。
【００３５】
ＰＤＥ４阻害薬は、臨床研究において効果的な治療剤であることが示されてきた。例えば、シロミラスト及びロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害薬）を喘息及びＣＯＰＤを病む患者に投与することにより、当初は優れた結果が示された。とはいえ、シロミラストの効果は長期間の試験で消失した［Ｌｉｐｗｏｒｔｈ，Ｌａｎｃｅｔ  ３６５，１６７−１７５（２００５）］。遺伝学研究では、ＰＤＥ４Ｄと虚血性脳卒中との間の関連性が明瞭に実証された（Ｇｒｅｔａｒｓｄｏｔｔｉｒ  ｅｔ  ａｌ．２００３．Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．３５，１−８）。選択的ＰＤＥ４阻害薬（例えば、ロリプラム）はまた、骨量減少を治療するのにも有用である［Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ．Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｉｎｔｅｒａｃｔ．７，１１９−１３０（２００７）］。
【００３６】
加えて、ＰＤＥ４阻害薬であるＹＭ９７６は、ラットに実験的に誘発した間質性膀胱炎の影響を改善することが示され、その結果、排尿頻度の減少と各排尿時の尿量の増加が得られた［Ｋｉｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＪＵ  Ｉｎｔ．１０２，１４７２−１４７６（２００８）］。もう一つのＰＤＥ４阻害薬であるＩＣ４８５は、閉塞性膀胱のげっ歯動物モデルにおいて、過活動膀胱を治療する市販薬であるトルテラジン酒石酸塩と等しく有効であることが示された［Ｋａｉｈｏ  ｅｔ  ａｌ．ＢＪＵ  Ｉｎｔ．１０１，６１５−２０（２００８）］。これらの研究結果は、ＰＤＥ４阻害薬が、膀胱の過活動、炎症及び痛みの諸症状を治療するのに有用であろうと言うことを示唆する。
【００３７】
更に、本発明の化合物、組成物及び方法は、癌の治療に有用であり得る。ホスホジエステラーゼ活性は、血液悪性疾患と関連することが示されている［Ｌｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３９３，２１−４１（２００６）；Ｏｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ９９，３３９０−３３９７（２００２）］。
【００３８】
更に、本発明の化合物、組成物及び方法は、特に上記のように放射能標識するとき、又は当該技術分野でよく知られた方法で蛍光及びスピンラベルを用いて標識するとき、造影剤として使用することができ、他の方法で診断及び／又は治療のために使用することができる。更に、本発明の化合物を固体支持体上に固定化することにより、アフィニティー精製のために有用であることができるであろうし、本発明の化合物を化学的に活性な基で修飾することにより、タンパク質標識のために使用することができる。
【００３９】
上に概説した多くの有用性については、一般式Ｉで表される化合物を、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン、フペルジン、ドネペジル）；ＮＭＤＡ拮抗薬（例えば、ラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン）；カルパイン阻害薬（例えば、ＣＥＰ−３１２２）；抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ、補酵素Ｑ１０）及び臨床効能を示したがそのメカニズムが不明瞭である薬剤（例えば、ジメボン）と一緒に投与することが有利であることがある。
【００４０】
用語「治療又は予防の方法」は、障害と関連する症状及び／又は効果の改善、予防又は軽減を意味する。本明細書に使用する用語「予防」は、急性のエピソードを未然に防ぐか又は緩和するために薬物を事前に投与することを指す。医術分野の当業者（本方法クレームの対象である）は、用語「予防する」が絶対的な用語ではないことを認識している。医術分野においては、病態の可能性又は重症度を実質的に減少させるための薬物の予防的投与（prophylactic administration）を指すことは理解されるし、これが出願人の特許請求の範囲で意図する意味である。本明細書に使用する、患者の「治療」への言及は、予防（prophylaxis）を含むことを意味する。
【００４１】
用語「哺乳動物」は、その辞書的意味で使用される。哺乳動物の群にはヒトが含まれ、ヒトは本方法の好ましい対象であろう。
【００４２】
式Ｉで表される化合物をそのままの化学物質（raw chemical）として投与することが可能であるものの、それらの化合物を医薬組成物の一部として与えることがしばしば好ましいであろう。本発明の実施態様によれば、式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩を、１つ以上のその薬学的担体及び場合により１つ以上の他の治療成分と一緒に含む、医薬組成物が提供される。担体（単数又は複数）は、他の製剤成分と適合性がよく、その受容者（recipient）に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。更に、独立クレームにおいて、化合物又は薬学的に許容可能なその塩に言及するとき、前記化合物に言及するその独立クレームに従属するクレームは、たとえ独立クレームの塩について明示的に言及しないとしても、その化合物の薬学的に許容可能な塩をも含むことは理解されるであろう。
【００４３】
製剤としては、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び関節内を含む）、直腸及び局所（皮膚、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適した製剤が挙げられる。もっとも適した経路は、受容者の病態と障害によって決めることができる。製剤は、便利には、単位投薬形態で提供することができ、製薬学技術でよく知られた方法のいずれかにより製造することができる。前記方法は、一般式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物（「活性成分」）を、１つ以上の補助的な成分を構成する担体とともに配合する工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体若しくは細粒状固体担体又は両者とともに、均等に十分に配合し、次いで、必要な場合には、その生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。
【００４４】
経口投与に適した製剤は、それぞれ所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として；又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤として提供することができる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤又はパスタ剤として提供することができる。
【００４５】
錠剤は、場合により１つ以上の補助的成分とともに、圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような流動性の形態にある活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤とともに混合し、適当な機械の中で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末コンパウンドの混合物を適当な機械の中で成形することにより製造することができる。錠剤は、場合によりコーティングしたり刻み目をつけたりすることがあり、錠剤中の活性成分の持続放出、遅延放出又は制御放出を提供するように製剤化することができる。医薬組成物は、「薬学的に許容可能な不活性担体」を含むことができ、この表現は、１つ以上の不活性賦形剤を含むことを意味する。前記不活性賦形剤としては、デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などが挙げられる。必要な場合には、開示する組成物の錠剤調剤は、標準的な水性又は非水性技術によりコーティングすることができ、「薬学的に許容可能な担体」はまた、制御放出手段をも包含する。
【００４６】
医薬組成物はまた、場合により他の治療成分、アンチケーキング剤、保存剤、甘味剤、着色料、香味剤、乾燥剤、可塑剤、及び染料なども含むことができる。任意の前記任意選択の成分は、製剤の安定度を保証するために、式Ｉで表される化合物と適合性がなければならない。組成物は、必要に応じ他の添加剤を、例えばラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチナイト（palatinite）、デンプン、キシリトール、マンニトール、及びミオイノシトールなど、並びにその水和物、並びにアミノ酸、例えば、アラニン、グリシン及びベタイン、並びにペプチド及びタンパク質、例えば、卵白を含めて、含有することができる。
【００４７】
薬学的に許容可能な担体及び薬学的に許容可能な不活性担体並びに上記の更なる成分として使用する賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、抗菌剤、及びコーティング剤を挙げることができるがこれに限定されるものではない。
【００４８】
成人に対する投与量範囲は、一般に、経口で０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。錠剤又は個別単位で提供される他の投薬形態は、便利には、前記投与量で、又は例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する複数の同じ単位として、有効な量の式Ｉで表される化合物を含有することができる。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であろう。しかしながら、用いる投与量は、患者の年齢及び性別、治療される正確な障害、及びその重症度を含む多数の因子に依存するものである。
【００４９】
投薬単位（例えば経口投薬単位）は、本明細書に記載する化合物を、例えば、１〜３０ｍｇ、１〜４０ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、２〜５００ｍｇ、３〜１００ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１００ｍｇ（例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ）含むことができる。
【００５０】
医薬組成物及びその製剤に関する追加情報については、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００を参照のこと。薬剤は、例えば、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、関節内（関節中）、皮内、頬側、眼（眼内を含む）、鼻腔内（カニューレ使用を含む）、又はその他の経路により投与することができる。薬剤は、経口投与することができ、例えば、所定の量の活性成分を含有する錠剤もしくはカシェ剤として、ゲル、ペレット剤、パスタ、シロップ剤、ボーラス、舐剤、スラリー、カプセル、散剤、顆粒剤として、水性液体又は非水性液体中の液剤又は懸濁剤として、水中油型液体乳剤又は油注水型液体乳剤として、ミセル製剤によって（例えば、ＷＯ９７／１１６８２を参照のこと）、リポソーム製剤によって（例えば、ＥＰ７３６２９９、ＷＯ９９／５９５５０及びＷＯ９７／１３５００を参照のこと）、ＷＯ０３／０９４８８６に記載された製剤によって、あるいは、いくつかの他の形態で経口投与することができる。薬剤はまた、経皮投与することもできる（すなわち、リザーバ型貼付剤又はマトリックス型貼付剤、顕微針、熱穿孔法、皮下注射針、イオン導入法、電気穿孔法、超音波又はその他の超音波導入形態、ジェット式注射、あるいは先行方法のいずれかの組み合わせによる（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ３：１１５））。薬剤は、局所投与することができ、例えば、損傷部位において損傷した血管へ局所投与することができる。薬剤は、ステント上にコーティングすることができる。薬剤は、米国特許出願公開第２００２００６１３３６号明細書に記載されるヒドロゲル粒子製剤を用いる経皮的高速粒子注入法を用いて投与することができる。更なる粒子製剤は、ＷＯ００／４５７９２、ＷＯ００／５３１６０、及びＷＯ０２／１９９８９に記載されている。硬膏剤及び吸収促進剤ジメチルイソソルビドを含有する経皮製剤の例は、ＷＯ８９／０４１７９に見出し得る。ＷＯ９６／１１７０５は、経皮投与に適した製剤を提供する。薬剤は、坐剤の形態で、又はその他の膣もしくは直腸手段により投与することができる。薬剤は、ＷＯ９０／０７９２３に記載される膜貫通型製剤で投与することができる。薬剤は、米国特許第６，４８５，７０６号明細書に記載される乾燥粒子（dehydrated particles）によって非侵襲性に投与することができる。薬剤は、ＷＯ０２／４９６２１に記載される腸溶性製剤で投与することができる。薬剤は、米国特許第５，１７９，０７９号明細書に記載される製剤を用いて、鼻腔内投与することができる。非経口注射に適した製剤は、ＷＯ００／６２７５９に記載されている。薬剤は、米国特許出願公開第２００３０２０６９３９号明細書及びＷＯ００／０６１０８に記載されるカゼイン製剤を用いて投与することができる。薬剤は、米国特許出願公開第２００２００３４５３６号明細書に記載される粒状製剤を用いて投与することができる。
【００５１】
薬剤は、単独で又は他の適切な成分との組み合わせで、気管内点滴注入法（注射器による肺中への溶液送達法）、気管内リポソーム送達法、ガス注入法（注射器又は任意の他の類似デバイスによる肺中への粉末製剤の投与）及びエーロゾル吸入法を含むがこれに限定されるものではないいくつかの技術を利用する肺経路により投与することができる。エーロゾル（例えば、ジェット又は超音波噴霧器、定量吸入器（ＭＤＩｓ）、及びドライパウダー式吸入器（ＤＰＩｓ））はまた、鼻腔内付与において使用することもできる。エーロゾル製剤は、ガス媒体中固体材料と液体液滴の安定な分散剤又は懸濁剤であり、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡｓ、すなわち、ＨＦＡ−１３４ａ及びＨＦＡ−２２７、又はその混合物）、ジクロロジフルオロメタン（又はプロペラント１１、１２、及び／又は１１４の混合物などの他のクロロフルオロカーボン噴射剤）、プロパン、及び窒素などのような加圧可能噴射剤中に収納することができる。肺製剤は、脂肪酸、及び糖類、キレート化剤、酵素阻害薬（例えば、プロテアーゼ阻害薬）、補助薬（例えば、グリココーレート、サーファクチン、スパン８５、及びナファモスタット）、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム又はクロロブタノール）、及びエタノール（重量で通常５％以下だがことによると２０％以下）などの浸透促進剤を含むことができる。エタノールは、絞り弁機能を改善することができるし、またある場合には分散剤の安定度を改善することもできるので、一般に、エーロゾル組成物中に含まれる。肺製剤はまた、胆汁酸塩を含むがこれに限定されるものではない界面活性剤並びに米国特許第６，５２４，５５７号明細書及びその引用文献に記載される界面活性剤をも含むことができる。米国特許第６，５２４，５５７号明細書に記載される界面活性剤、例えば、Ｃ８〜Ｃ１６脂肪酸塩、胆汁酸塩、リン脂質、又はアルキル糖類は、報告によれば、それらのあるものがまた製剤中の化合物の吸収を高めもするという点で、好都合である。更に本発明に適しているのは、適当な担体とブレンドした治療的有効量の活性化合物を含み、ドライパウダー式吸入器と共に使用するのに適合した乾燥粉末製剤である。本発明の乾燥粉末製剤に添加することができる吸収促進剤は、米国特許第６，６３２，４５６号明細書に記載される吸収促進剤を含む。ＷＯ０２／０８０８８４には、粉末の表面改質のための新規な方法が記載されている。エーロゾル製剤としては、米国特許第５，２３０，８８４号明細書、米国特許第５，２９２，４９９号明細書、ＷＯ０１７／８６９４、ＷＯ０１／７８６９６、米国特許出願公開第２００３０１９４３７号明細書、米国特許出願公開第２００３０１６５４３６号明細書、及びＷＯ９６／４００８９（これは植物油を含む）を挙げることができる。吸入法に適した持続放出製剤は、米国特許出願公開第２００１００３６４８１Ａ１号明細書、第２００３０２３２０１９Ａ１号明細書及び米国特許出願公開第２００４００１８２４３Ａ１号明細書に、並びにＷＯ０１／１３８９１、ＷＯ０２／０６７９０２、ＷＯ０３／０７２０８０、及びＷＯ０３／０７９８８５に記載されている。微粒子を含有する肺製剤は、ＷＯ０３／０１５７５０、米国特許出願公開第２００３０００８０１３号明細書、及びＷＯ００／００１７６に記載されている。安定なガラス状粉末を含有する肺製剤は、米国特許出願公開第２００２０１４１９４５号明細書及び米国特許第６，３０９，６７１号明細書に記載されている。その他のエーロゾル製剤は、ＥＰ１３３８２７２Ａ１、ＷＯ９０／０９７８１、米国特許第５，３４８，７３０号明細書、米国特許第６，４３６，３６７号明細書、ＷＯ９１／０４０１１、及び米国特許第６，２９４，１５３号明細書に記載されているし、米国特許第６，２９０，９８７号明細書には、エーロゾル又はその他の手段により投与することができるリポソームベースの製剤が記載されている。吸入法のための粉末製剤は、米国特許出願公開第２００３００５３９６０号明細書及びＷＯ０１／６０３４１に記載されている。薬剤は、米国特許出願公開第２００１００３８８２４号明細書に記載されるように鼻腔内投与をすることができる。
【００５２】
緩衝化生理食塩水及び類似賦形剤中の薬物の溶液は、一般に、噴霧器中でエーロゾルを発生させるのに用いられる。簡単な噴霧器は、ベルヌーイの法則で作動し、噴霧粒子を発生させるために空気又は酸素気流を使用する。より複雑な噴霧器は、噴霧粒子を作り出すために超音波を使用する。当該技術分野では両方の型がよく知られており、Ｓｐｒｏｗｌｓ’Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｙ及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙなどの薬剤学の標準的教科書に記載されている。エーロゾルを発生させるための他のデバイスでは、加圧型容器中で薬物及び任意の必要な賦形剤と混合する圧縮ガス、通常はヒドロフルオロカーボン及びクロロフルオロカーボンが使用される。これらのデバイスは同様にＳｐｒｏｗｌｓ及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎなどの標準的教科書に記載されている。
【００５３】
半減期を改善するために、薬剤をリポソームに組み込むことができる。薬剤はまた、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖に結合することもできる。ＰＥＧ付加の方法及びＰＥＧ結合体（すなわちＰＥＧベースのヒドロゲル、ＰＥＧ修飾したリポソーム）を含有する更なる製剤は、Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｓｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２：２１４−２２１及びその引用文献中に見出すことができる。薬剤は、ナノ渦巻型又は渦巻型送達賦形剤（nanocochleate or cochleate delivery vehicle）（ＢｉｏＤｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）により投与することができる。薬剤は、米国特許第５，２０４，１０８号明細書に記載される製剤などの諸製剤を用いて、経粘膜的に（すなわち、膣、眼又は鼻の粘膜表面を横切って）送達することができる。薬剤は、ＷＯ８８／０１１６５に記載されるマイクロカプセル中に製剤化することができる。薬剤は、米国特許出願公開第２００２００５５４９６号明細書、ＷＯ００／４７２０３、及び米国特許第６，４９５，１２０号明細書に記載される製剤を用いて、口内投与することができる。薬剤は、ＷＯ０１／９１７２８Ａ２に記載されるナノエマルジョン製剤を用いて送達することができる。
【００５４】
一般に、式Ｉで表される化合物は、例えば、下記の一般反応の反応工程式に説明する方法により、又はその修正形態により、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて製造することができる。これらの反応においては、それ自身知られているが本明細書には記載しないような変形形態を利用することも可能である。
【００５５】
本発明は、一般式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄ：
【化８】
2011504505.tif 000008
を有する、ＰＤＥ４酵素阻害を示す化合物に関する。
Ｉａ又はＩｃの或る実施態様においては、Ｘは、Ｎ又はＮ→Ｏである；その他の実施態様では、Ｘは、ＣＲ５である。別の実施態様においては、Ｍは、直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ［（ＣＨ３）（ＯＨ）］−、−Ｃ［（ＣＨ３）（ＮＨ２）］−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＣＨ２Ｏ−及び
【化９】
2011504505.tif 000009
から選択される。
【００５６】
或る実施態様においては、Ｒ１又はＲ１ａは、置換されたフェニル基である。別の実施態様においては、Ｒ１は、置換されていない複素環基である。別の実施態様においては、Ｒ１又はＲ１ａは、置換された複素環基である。両方の複素環基実施態様においては、複素環基は、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピリミジン、チエン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾール、ジオキサン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリダジン、アゼピン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、プリン、イミダゾロピリジン、ピラジン、チアゾリジン、イソチアゾール、１，２−チアジン−１，１−ジオキシド、２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン、キヌクリジン、イソチアゾリジン、ベンゾイミダゾール、チアジアゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ベンゾチエン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソインドール、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン並びに、特に指名の有無に関わらず、そのジヒドロ及びテトラヒドロ同族体から選択することができる。例えば、インドールのジヒドロ同族体は、インドリン又はジヒドロインドールということになり；ピリジンのテトラヒドロ同族体は、ピペリジンということになる。更なる実施態様においては、Ｒ１は、ピラゾール、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピリミジン、チエン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、アゼチジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾロピリジン、ピラジン、１，２−チアジン−１，１−ジオキシド、ベンゾイミダゾール、チアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソインドール、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ同族体から選択される、場合により置換されていることのある複素環基である。
【００５７】
或る実施態様においては、置換されたフェニル基又は置換された複素環基は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキルチオ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキサミド基、アミノカルボニルオキシ基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニルアルキル基、シアノ基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、アルキル（ヒドロキシアルキル）アミノ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルアミノ基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、オキサアルキル基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ基、ベンジルオキシフェニル基、ベンジルオキシ基、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、保護されたアミノ酸残基、保護されたアミノ酸アミド残基、Ｎ−メチル化アミノ酸及びＮ−メチル化アミノ酸アミド、から選択される置換基で置換されている。例示的なアミノ酸はグリシン、アラニン及びプロリンである。模範的なカルボキシアルコキシ基およびカルボキシアルキルチオ基は、それぞれ、乳酸及びチオグリコール酸である。
【００５８】
別の実施態様においては、置換されたフェニル基又は置換された複素環基は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化１０】
2011504505.tif 000010
から選択される置換基で置換されている。
【００５９】
式Ｉａの実施態様においては、Ｒ１ａは、（１）３以下の環からなる置換された複素環基；（２）置換された単環式複素環基へ結合している単環式複素環基；又は（３）３以下の環からなる置換された炭素環基；であることができる。複素環基又は炭素環基上の置換基は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ及び５−テトラゾリル基から選択されることができる。前記実施態様の第２区分の例、すなわち、カルボン酸で置換された単環式複素環基へ結合している単環式複素環基は、以下の実施例Ａ０５３
【化１１】
2011504505.tif 000011
において示されるＲ１ａ残基である。
【００６０】
或る実施態様においては、Ｒ２は場合により置換されていることのあるフェニル基、場合により置換されていることのある単環式不飽和複素環基、置換されていない二環式不飽和複素環基及びフッ素置換された二環式不飽和複素環基から選択される。更なる実施態様において、Ｒ２は、場合により置換されていることのあるフェニル基、インドール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、ピリジン、及びピリジンＮ−オキシドから選択される。更なる実施態様において、Ｒ２は、メタ置換されたフェニル基、インドール、ベンゾジオキソール、２，２−ジフルオロベンゾジオキソール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、５−（ピリジン−４−イル）［１，２，４］オキサジアゾール、５−（ピリジン−４−イル）［１，３，４］オキサジアゾール、ベンゾジオキサン、４−クロロピラゾール、４−（ピリジン−４−イル）ピラゾール、６−クロロピリジン、３−（トリフルオロメチル）ピラゾール、及びピリジンＮ−オキシドから選択される。
【００６１】
別の実施態様においては、Ｒ２は、置換されたフェニル基：
【化１２】
2011504505.tif 000012
（式中、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキル基、カルボキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（−ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、アシル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、ｄｉ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ基、メルカプト基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホンアミド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリールオキシ基から選択され；並びに
Ｒ８及びＲ１３は、Ｈ及びＦから独立して選択される）
である。更なる実施態様において、Ｒ８及びＲ１３がＨであり、且つＲ７が、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ニトロ基、シアノ基、アセチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、メチルチオ基、メタンスルフィニル基、メタンスルホニル基、メタンスルホンアミド基、アミノ基、メトキシメチル基、ヒドロキシエチル基、及びモルホリニル基から選択される。
【００６２】
式Ｉｂ及びＩｃの実施態様においては、Ｒ１は、場合により置換されていることのあるフェニル基、場合により置換されていることのある５員のヘテロアリール基、場合により置換されていることのある６員のヘテロアリール基、場合により置換されていることのある４〜７員の非アリール複素環基、及び場合により置換されていることのある縮合二環基から選択されることができる。例えば、Ｒ１は、場合により置換されていることのあるフェニル基；チアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、テトラゾール及びオキサゾールから選択される、場合により置換されていることのある５員のヘテロアリール基；ピリジン、ピリミジン、ピリダジノン、ピリミジノン、ピリジノン、ピラジン及びジアジンから選択される、場合により置換されていることのある６員のヘテロアリール基；テトラヒドロチオフェン、ピペラジン、オキサゾリジノン、イミダゾリジノン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジノン、ピロリジンジオン、ピロリジン、ピペリジノン、ピペリジンジオン及びトリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される、場合により置換されていることのある５及び６員の非アリール複素環式基；並びにベンゾオキサゾロン、インドール、イソインドリンジオン、２Ｈ−ピロロピリジンジオン、プリン、インドリンジオン、トリアゾロピリジノン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、キノリン及びキノロンから選択される、場合により置換されていることのある縮合二環基から選択することがあり；そしてそこでは、置換基が、水素原子、ハロゲン原子、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（−ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、シアノ基、カルボニル基（オキソ基）、アシル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ニトロ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、ｄｉ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノ基、メルカプト基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、スルホネート基、スルホンイミド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ホルミルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１２ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０−ＮＨＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣＯＲ９、ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０及びＮＲ１２ＣＯＯＲ１１から独立して選択されるものであり；
Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２及び−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２及び−Ｃ≡ＣＨから選択され；
Ｒ２は、
（ａ）フェニル基であり、且つＲ７がＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、メトキシカルボニル基、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択されるものであるか；又は、
（ｂ）ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、２，２−ジフルオロベンゾジオキソール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、ピリジン及びピリジンＮ−オキシドであり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は一緒になるか、又は
Ｒ９とＲ１０が一緒になって、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていることのある複素環基を形成し；
ｐは、０又は１であり、
ｑは、０、１又は２であり、
Ｒ１１は、直鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ１２は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるか；あるいは、
２つの隣接する置換基が一緒になって、場合により置換されていることのある縮合複素環式環を形成する。
【００６３】
式Ｉｂ及びＩｃの実施態様においては、Ｒ１ａが、置換されたフェニル基；チアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、テトラゾール及びオキサゾールから選択される置換された５員環のヘテロアリール基；
ピリジン、ピリミジン、ピリダジノン、ピリミジノン、ピリジノン、ピラジン及びジアジンから選択される、置換された６員のヘテロアリール基；
テトラヒドロチオフェン、ピペラジン、オキサゾリジノン、イミダゾリジノン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジノン、ピロリジンジオン、ピロリジン、ピペリジノン、ピペリジンジオン及びトリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される、置換された５及び６員の非アリール複素環式基；並びに
ベンゾオキサゾロン、インドール、イソインドリンジオン、２Ｈ−ピロロピリジンジオン、プリン、インドリンジオン、トリアゾロピリジノン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、キノリン、及びキノロンから選択される、置換された縮合二環基；
から選択されることができる。これらの場合においては、置換基が、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ及び５−テトラゾリル基から独立して選択され；
Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２及び−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２及び−Ｃ≡ＣＨから選択され；
Ｒ２は、
（ａ）フェニル基であり、且つＲ７が、Ｈ、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、メトキシカルボニル基、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択されるものであるか；又は
（ｂ）ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、２，２−ジフルオロベンゾジオキソール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、ピリジン、及びピリジンＮ−オキシドであり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は一緒になるか、あるいは、
Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていることのある複素環基を形成し；
ｐが、０又は１であり、
ｑが、０、１又は２であり、
Ｒ１１が、直鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ１２が、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であるか；あるいは
２つの隣接する置換基が一緒になって、場合により置換されていることのある縮合複素環式環を形成する。
【００６４】
Ｉａの一般区分の化合物の或る実施態様は、
式：
【化１３】
2011504505.tif 000013
（式中、
Ｒ１ｂは、フェニル基、５員のヘテロアリール基、６員のヘテロアリール基、４〜７員の非アリール複素環基又は縮合二環基であり；
Ｒ１４は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル基、及び、上記のいずれかで置換された単環式複素環基から選択され；
Ｒ２７は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキル基、カルボキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（−ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、アシル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、ｄｉ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ基、メルカプト基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホンアミド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリールオキシ基から選択され；
Ｒ２８が、Ｈ及びＦから選択されるか、あるいは、
Ｒ２７がＲ２８と一緒になって５員環を形成するものとする）
を有する。
「上記のいずれかで置換された単環式複素環基」であるＲ１４の例は、Ｒ１４が：
【化１４】
2011504505.tif 000014
である、実施例Ａ０６３である。
【００６５】
Ｉｂ及びＩｃの一般区分の実施態様は、式：
【化１５】
2011504505.tif 000015
（式中、
Ｒ１ｃが、フェニル基、５員のヘテロアリール基、６員のヘテロアリール基、４〜７員の非アリール複素環基又は縮合二環基であり；
Ｒ１４が、Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン原子、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、３′−ニトロ−６−メトキシビフェニル−３−イルメチル基、テトラヒドロイミダゾール−２−オン−１−イル基、３−メチルテトラヒドロイミダゾール−２−オン−１−イル基、ピラゾール−１−イル基、
【化１６】
2011504505.tif 000016
から選択され；
Ｒ１５が、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、及び−ＮＨＳＯ２ＮＨ２から選択され；又は
Ｒ１５がＲ１４と一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ２７が、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキル基、カルボキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（−ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、アシル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、ｄｉ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ基、メルカプト基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホンアミド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリールオキシ基から選択され；
Ｒ２８が、Ｈ及びＦから選択されるか、あるいは
Ｒ２７がＲ２８と一緒になって５員環を形成するものとする）
を有している。
【００６６】
更なる実施態様においては、Ｒ２７及びＲ２８は、３位及び４位での縮合複素環基を表し、その結果、（Ｒ２７及びＲ２８が結合している）フェニル基と一緒になってＲ２７及びＲ２８から形成される残基が：
【化１７】
2011504505.tif 000017
から選択される。
【００６７】
他の実施態様においては、Ｒ２７は、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、メチルチオ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、及び１，３，４−チアジアゾール−２−イル基から選択されるか、あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になって、メチレンジオキシ基又はジフルオロメチレンジオキシ基である。上記の実施態様においては、Ｒ１ａは、ベンゼン環、トリアゾール、ピリジン又はピリジン−Ｎ−オキシド、ピラゾール、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ピリミジン、チアジアゾール、及びイミダゾピリジンから選択されることができる。
【００６８】
本発明の或る実施態様においては、Ｒ５は、フルオロ基、Ｈ、ＣＮ又はＯＨである。他の実施態様においては、Ｒ３は、メチル基又はフルオロメチル基である。
【００６９】
本発明の化合物の別の実施態様は、式：
【化１８】
2011504505.tif 000018
を有する。これらの化合物においては、Ｒ３ａは、メチル基、フッ素化メチル基又はＨＳＯ３であり；Ｙは、ＣＨ又はＮ→Ｏであり；Ｒ２７ａは、ハロゲン原子、シアノ基、アセチル基、メチルチオ基、ニトロ基及びトリフルオロメチル基から選択され；並びにＲ１６は、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９及び
【化１９】
2011504505.tif 000019
から選択される。
【００７０】
式中、
【化２０】
2011504505.tif 000020
は、その窒素原子を介して結合される４〜７員環の複素環基であり；Ｒ１７、及びＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立して選択され；Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＣＯＯＨ、及び−［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；並びにＲ２０は、カルボン酸、カルボキサミド、カルボン酸エステル、第一級、第二級又は第三級アルコール、及び第一級、第二級又は第三級アミンから選択される。カルボン酸、カルボキサミド、カルボン酸エステル、第一級、第二級又は第三級アルコール及び第一級、第二級又は第三級アミンの例としては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２が挙げられる。
【００７１】
上記の親の属Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃの範囲に入るすべての化合物は、末梢性ＰＤＥ４阻害薬として有用である。審査の結果、現在除外されていない種及び属は、それらが公開されているために、本出願の発明者に対して特許可能ではないと見出されるかもしれない。この場合、出願人の特許請求の範囲中の種及び属の除外は、特許審査手続の人為的結果と見なされるべきであり、発明者の発明の概念又は発明の説明の反映によると見なされるべきではない。本発明は、組成物の観点においては、公共の所有にある化合物を除く式Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃで表されるすべての活性化合物である。
【００７２】
一般に、本発明の化合物は、例えば、下記の一般反応の反応工程式で説明される方法によって、又はその修正形態によって、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて、製造することができる。
【００７３】
一般に、式Ｉ（式中、Ｒ２は、置換されたアリール基／ヘテロアリール基であり、２つのビアリール基は、Ｃ−Ｃ結合によりつながれている）で表される化合物は、望ましい官能基Ｗ（式中、Ｗは、例えば、ＣＨ、Ｎ、ＣＯＨ、及びＣＦなどであることができる）を含有する、適切に官能基化したアルコキシ−アリールエーテル誘導体から製造することができる（経路Ａ、反応工程式Ａ１）。典型的には鈴木又はスティルカップリング反応によって、ビアリール部分を最初に組み立てることができる（Ｇ１−＞Ｇ２）。前記の場合には、Ｙ＝ハロゲン原子又はＯＳＯ２Ｒ（ＯＴｆ，ＯＮｆ）のいずれかであり、他方の試薬はＲ２−Ｂ（ＯＲ）２又はＲ２−ＳｎＲ３’ということになるか、あるいは、その逆であり、そこではＲ２−ハロゲン原子が、Ｙとしてボロネート／ボロン酸又はトリアルキルスズを含有するＧ１とカップリングする。Ａが炭素誘導の置換基、例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒ”、及びＣＮなどであるとき、これらの基は、変換されて、中間体Ｇ３になり、そこで、Ｄは、ハロゲン原子又はＯＴｆ、ＯＮｆ、あるいはＯＣＯＯＲ”（カーボネート）のいずれかであり、その結果、遷移金属触媒のカップリング反応（例えば、鈴木、スティル又は根岸反応）を用いて、置換基（Ｒ１）が導入される。Ｇ４型の化合物までの別の経路は、本質的には、Ｒ１フラグメントとＲ２フラグメントの取り込み順序を逆にすることを含む。反応工程式Ａ１に表示する経路Ｂは、Ｇ６の形成を可能にし、そこでは、Ｒ２フラグメントは、Ｇ１−Ｇ２に用いる化学反応（例えば鈴木、スティルカップリング反応）に類似して、系列のあとの段階で導入される。
【００７４】
反応工程式Ａ１
【化２１】
2011504505.tif 000021
【００７５】
広範囲のテザー基Ｍによって、中央の芳香族環（Ａｒ）にＲ１（これは、アリール基、複素環式基、非環式基、脂肪族基、又は任意のその他の望ましい様々な官能基であることができる）を結合させることができる。中央の芳香族環（Ａｒ）は、既に結合しているＲ２基を有するビアリール環系であることができるか、あるいは、Ｒ２基を、Ｒ１の結合の後に結合させることができる。リンカー基Ｍは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、又はＳからなる原子１個以上の直鎖であることができる。リンカー基Ｍはまた、アミド、スルホンアミド、スルホン、又はケトンを含むがこれに限定されるものではない官能基からなることができる。これらの例示された官能基の多くが、１つだけではない様式で、例えば、Ａｒ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１又はＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１のように結合することができることは、当業者には明らかである。Ｍ基（例えば、Ｓ又はＯ）を有するこれらの化合物を考慮すれば、ヘテロ原子は、もともとＡｒ又はＲ１基に存在することができる。２つの基が次いでどのようにして結合するかといういくつかの例は、芳香族求核置換、金属により促進されるカップリング、及び求核置換である（反応工程式Ａ２）。どちらのパートナーがリンカーのヘテロ原子を含有し、どちらが反応パートナーとしての機能を果たすのかを決定するときに、勿論、Ａｒ及びＲ１の化学反応性を考慮すべきである。例えば、芳香族環系においては、脱離基（例えば、ハロゲン原子）に対してパラ又はオルト位にある電子吸引性基が、求核置換に対する芳香族ハロゲン原子の感受性を可能にすることはよく理解されている。従って、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ、ケトン、及びＣＮなどを含有するＡｒ１基なら、アリール−Ｍ−アリール（ヘテロアリール）中間体形成を可能にするであろう。リンカー基Ｍはまた、更に綿密な仕上げを受けることもある。例えば、スルフィドは、酸化してスルホキシド及びスルホンにすることがあり、アミンは、アルキル化又は還元的アミノ化を受けることができる。エーテルアミド、及びスルホンアミドなどのテザー基Ｍを作り出すために、よく知られた合成変換を使用することができる。上記のように、前駆体Ａｒ及びＲ１基中の官能基位置は、結合の性質及び型（例えば、代替エーテル）を定めるのに使用することができる。
【００７６】
反応工程式Ａ２
【化２２】
2011504505.tif 000022
【００７７】
鍵になるフラグメントＡｒ及びＲ１はまた、非遷移金属触媒によるＣ−Ｃ結合形成カップリング反応を用いて結合することもできるであろう。Ａ＝Ｈであるとき、Ａｒ及びＲ１基を結合するのに、フリーデル・クラフツアシル化反応又はアルキル化反応を使用することができる。Ａｒ環の芳香族パラ−メトキシ基の化学反応性が与えられると、化合物Ｇ１０を形成するのに、フリーデル・クラフツアシル化反応は、典型的には、うまく仕上げたＲ１−ＣＯＣｌ（酸塩化物）基を含むであろう。この場合、Ｊ＝ＣＯであり、これを還元して第二級アルコールにすることができる（典型的には、水素化物ベースの還元剤を用いる）。Ｒ’ＭｇＸ又は他のそのような有機金属剤を使用する場合、Ｊ＝ＣＯ基は、Ｒ’基の同時付加により第三級アルコールに変換することができる。別の変形形態においては、Ｊ＝ＣＯ基は、標準的な手順を用いてイミン又はオキシムに変換することができ、Ｒ’ＭｇＸ型の試薬を付加することにより第三級アミン誘導体が得られる。必要な場合には、Ｊ＝ＣＯ基は、多数のよく確立された方法を用いて、ＣＨ２基（Ｍ）まで還元することができる。別の変形形態においては、Ａ＝Ｈであるとき、フィルスマイヤー反応を用いるか、あるいは、ジクロロメチルメチルと共にルイス酸（ＴｉＣｌ４、ＢＦ３、及びＯＥｔ２など）媒介反応を用いるかいずれかで、アルデヒド基を導入することができる。アルデヒド官能基は、そのあと、適切な遷移金属触媒によるカップリング反応のパートナーに変換することができる。代わりに、アルデヒドは、Ｒ１を組み込むためにオレフィン又はＣＨ２ＣＨ２結合を形成するウィッティヒ反応に使用することができる。更に別の変形形態においては、置換基「Ａ」は、様々な型のカルボニル（アルデヒド又はケトン）基又はイミン基であることができる。或る例においては、アルデヒドＧ９（Ａ＝ＣＨＯ）へうまく仕上げた有機金属Ｒ１基（例えば、Ｒ１−ＭｇＸ）を付加することにより、Ｊ＝Ｃ（Ｈ）ＯＨを有するＧ１０が得られる。このアルコールを還元することにより、Ｍ＝ＣＨ２を有するＧ１１を生じる。Ｇ９がＡ＝ケトン又はイミンを含有する場合は、同様の型の変換を、当業者は使用することができるであろう。
【００７８】
反応工程式Ａ３
【化２３】
2011504505.tif 000023
【００７９】
代わりに、Ａｒ及びＲ１基間のＣ−Ｃ結合形成反応は、Ｇ１２のテザー領域Ｍに存在する求核試薬によるＲ１上の脱離基の置換によって達成することができるであろう（反応工程式Ｇ４）。活性化基は、除去されてＺ＝Ｈを与えることができるか（Ｚ＝ＣＯ２Ｒ−脱カルボキシル化又はＺ＝ＣＮ，脱シアン化）、あるいは、これらが、更に変換されて、他の官能基、例えばＺ＝ＣＨ２）Ｈ又はＣＨ２ＮＨ２になることができるかいずれかであろう。Ｍ−Ｚが、ＣＨ２−ハロゲン化物又はＣＨ２−Ｏ−スルホネートであるとき、Ｒ１フラグメントは、エーテル結合形成によって導入することができる。これにより、様々の長さと構成のスペーサー（Ｍ）によって、中央の芳香族環へのＲ１の結合が可能となる。（反応工程式Ａ４）
【００８０】
反応工程式Ａ４
【化２４】
2011504505.tif 000024
【００８１】
Ｒ１基はまた、非環式中間体から組み立てられて、複素環式環又は芳香族複素環を形成することができるであろう。これらの化学反応の例としては、アシルヒドラジド（Ｇ１６）からオキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾールの５員のヘテロアリール基（Ｇ１７）の形成；２−ハロ−ケトンからチアゾール、あるいは、オレフィン又はアセチル基から５員の複素環基又は５員のヘテロアリール基（Ｇ１８）を形成する双極性環状付加反応が挙げられる［反応工程式Ａ５］。代わりに、６員のヘテロアリール基又は複素環式環は、ジエノフィル又はジエン官能基のいずれかを持つ適切に置換されたアルキルアリールエーテルを用いて、ディールス・アルダー反応又はヘテロディールス・アルダー反応を用いて形成することができるであろう。必要な非環式前駆体は、前に記載された中間体（例えば、アルデヒド、ハロゲン化アルキル）反応工程式に従い、標準的な方法により合成することができるであろう。
【００８２】
反応工程式Ａ５
【化２５】
2011504505.tif 000025
【００８３】
Ｒ２基がヘテロ原子（Ｎ）を介してＡｒ基に結合するとき、これらのビアリール系は、有機金属媒介アザ−カップリング反応又は他の芳香族求核置換ベースの手順により製造することができる（反応工程式Ｇ６）。Ａｒ−（Ｎ）Ｒ２ビアリールは、Ｒ１基が既に定位置にある中間体Ｇ６から形成することができる。代わりに、（Ｎ）Ｒ２環は、まず中央のＡｒ環に付加することができ、Ｒ１は、前の反応工程式に記載されるアプローチを用いて、様々な手段により結合することができる。（ＨＮ）Ｒ２ヘテロアリール基又は複素環式環の例としては、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、ピロリジン、又はトリアゾールが挙げられるがこれに限定されるものではない。Ｒ２官能基は、Ａｒへの（Ｎ）Ｒ２の付加に先立って完全に仕上げることができるか、あるいは、鍵になるＣ−Ｎ結合形成後にうまく仕上げることができる。
【００８４】
反応工程式Ａ６
【化２６】
2011504505.tif 000026
【００８５】
Ｒ１とＲ２とに存在する様々に選択される置換基は、当該技術分野でよく知られている標準的な官能基の変換により形成することができるであろう。これらのあるものとしては、適当なアミン、カルボン酸、アルコール、又はフェノール基を持つＲ２、Ｒ３、又はＡｒ環フラグメントからのアミド、スルホンアミド、尿素、イミダゾロン、オキサゾロン、カルバメートの形成が挙げられる。Ｒ２又はＲ１環のいずれかを用いることができる、特に有用な芳香族環の官能基化は、オルト−ハロＮ−含有芳香族環の求核置換である（Ｇ２０，反応工程式Ａ７）。この型の変換に有用な環基質の例としては、２−ハロ−ピリジン、２−ハロ−ピリミジン及び２−ハロ−イミダゾールが挙げられる。加えて、ハロゲン原子（Ｘ）以外の他の脱離基は、スルホネートエステル（ＯＴｆ，ＯＮｆ）の基を使用することができる。これらの置換反応は、アルカリ又は第三級アミン塩基を用いて実施することができるか、あるいは、パラジウム又はアルミニウム試薬の有機金属試薬の使用により媒介することができるであろう。この型の変換に有用な求核試薬の例（Ｒ’’）としては、求核置換を行なうことができるアミン（第一級、第二級、非環式、又は環式）、アルコール、フェノール、ＮＨ−含有複素環基（イミダゾール、又はピラゾール）をあげることができる。
【００８６】
反応工程式Ａ７
【化２７】
2011504505.tif 000027
【００８７】
Ｒ１基が、更に、アミン、エステル／酸／アルコールの官能基を含有するとき、その多くは、その前の化学反応の間、マスクしておくか又は保護しておくことができるが、これらは、更なる官能基操作のために使用することができるであろう。Ｒ１官能基の多種多様な修正形態は、アルキル化、還元的アミノ化、求核置換、環化、鹸化、及び酸化／還元を含むがこれに限定されるものではない、よく確立された合成手順を用いて達成することができる。加えて、これらの官能基操作のように、Ａｒ１単環式基は、更に二環式環基に変換することができる。前記環変換の例は、ピリジン誘導体のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンへの綿密な仕上げによって提供することができる。これらの官能基操作及び二環式環の綿密な仕上げは、Ｒ２の組み込みに先立って又はそのあとでの合成において、あるいは他の合成変換において、任意の化学的に適合する点において達成することができる。
【００８８】
上のこれらの変換は、中央のＡｒ環にフッ素置換基を含有するか又は欠如する、アルキル化フェノールから実施することができるであろう。これらのアプローチのいくつかは、Ａｒ環出発物質としての３−アルコキシピリジンにも適用可能である。あとの反応工程式に記載される、非限定の特定実施例は、可能な反応の広範囲の例として役立つことを意味する。同様に、Ｗ＝ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、及びＣＯＮＨ２などである類似体（又は適切に保護された前駆体）は、以下の同様の化学反応により誘導することができるであろうし（反応工程式Ａ１〜Ａ７）、これらの官能基は、エステル又はアミド由来の出発物質から誘導することができるであろう。
【００８９】
化合物の以下の実施例が製造された。
【００９０】
【表１】
2011504505.tif 000028
【００９１】
【表２】
2011504505.tif 000029
【００９２】
【表３】
2011504505.tif 000030
【００９３】
【表４】
2011504505.tif 000031
【００９４】
ＰＤＥ４酵素のためのインビトロアッセイ．ＰＤＥ４酵素のインビトロでの活性及び本発明に記載する治療薬のインビトロでの効力は、実時間の酵素共役分光学的アッセイを用いて測定した。３つの異なる共役酵素を用いることにより、ＰＤＥ４反応産物を、還元型β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）の酸化と共役させ、その散逸を３４０ｎＭで分光学的にモニターすることができる。
【００９５】
アッセイの説明．５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１６ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び８０ｍＭ  ＫＣｌを含有する緩衝液Ａを調製して室温で保存する。５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）を含有する緩衝液Ｂを調製して、室温で保存する。以下の試薬：すなわち、アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）、サイクリックアデノシン−５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）、ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）及びＮＡＤＨ、の原液を緩衝液Ｂ中に調製して−２０°Ｃで保存する。アッセイミックスは、緩衝液Ａ、トリクロロエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）、ＡＴＰ、ＰＥＰ、ＮＡＤＨ、ミオキナーゼ（ＭＫ）、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）及びＰＤＥ４を混合して最終容積２０ｍＬ（これは単回の９６−ウェルアッセイプレートには十分である）とすることにより調製する。１：１  ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ混合物中のアッセイミックス（１８０μＬ）及び被験物質（１０μＬ）を、室温で１０分間プレインキュベートする。ｃＡＭＰ（１０μＬ）添加により酵素反応を開始する。アッセイ（２００μＬ／ウェル）中の全成分の最終濃度は次のとおりである：１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＴＣＥＰ、２．５％ＤＭＳＯ、０．４ｍＭ  ＮＡＤＨ、１ｍＭ  ＰＥＰ、０．０４ｍＭ  ＡＴＰ、５ユニットＭＫ、１ユニットＰＫ、１ユニットＬＤＨ及び適当量のＰＤＥ４。反応プログレス曲線は、３４０ｎＭの吸光度を測定できるプレートリーダーでモニターする。３４０ｎｍの吸光度の減少は、ＮＡＤＨの酸化によるものである。被験物質を含有しない陽性対照、及び被験物質もｃＡＭＰも含有しない陰性対象を、すべてのアッセイプレート上に含める。反応速度は、プログレス曲線の直線部分の傾きから決定する。全データは、対照に関して正規化したパーセントであり、阻害パーセントとして示す。
【００９６】
代表的な種の試験結果を、下の表Ａ及び表Ｂに示す。活性は、Ａ＝＜５μＭ、Ｂ＝５−２０μＭ、Ｃ＝２０−４０μＭで表される。
【００９７】
【表Ａ】
2011504505.tif 000032
【００９８】
【表Ｂ】
2011504505.tif 000033
【００９９】
本発明に記載するＰＤＥ４阻害薬の活性はまた、セファデックス刺激後に、ヒト全血中のロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）を測定するエクスビボアッセイを用いても測定した。本発明の治療薬の抗炎症活性は、ヒト全血中のセファデックスビーズ刺激によるＬＴＥ４産生により測定される、好酸球活性化の阻害により実証される。各試料について、３５６μｌのヘパリン添加ヒト全血（バキュテイナー管＃６４８０）を、９６ウェルプレートのウェルに添加する。次いで、４μｌの一連の化合物希釈液（ＤＭＳＯ中）を、３連で（in triplicates）添加し、懸濁液を混合して、ゆるやかに振盪しながら、３７℃で１５分間インキュベートしておく。そのあと、４０μＬのセファデックスＧ−１５ビーズ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｗｅｄｅｎ）を添加することにより、血液試料を刺激する。ビーズは、ＰＢＳに予め溶解する（０．１６ｇ／ｍＬ  ＰＢＳ）。混合後、懸濁液を、３７℃で９０分間インキュベートする。次いで、８μＬの１５％ＥＤＴＡ／ＰＢＳを、各試料に添加し、混合して、プレートを２１℃で１１５ｘｇで５分間遠心分離して、上澄み液を取り出す。各プレートにおいては、化合物溶液の代わりにＤＭＳＯを含有する１０個の陽性対照と１０個の陰性対照を使用する。陽性対照は、試料について記載するようにセファデックスで刺激され、陰性対照（刺激しない）においては、セファデックス溶液をＰＢＳにより置き換える。得られた血漿試料中のＬＴＥ４レベルは、製造業者の使用説明書に従い、市販の酵素結合免疫測定法（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）を用いて測定する。このエクスビボアッセイにおいて、実施例Ａ−００８、Ａ−０１６、Ａ−０３５、Ａ−０３７、Ａ−０５４、Ａ−０６６及びＢ−０８０は、すべてＩＣ５０＜１μＭを示したが、一方実施例Ａ−０２８及びＡ−０５５は、ＩＣ５０＞１μＭを有した。ＰＤＥ４モデルでの肯定的結果が上に議論したように治療的有用性の予測となることを、当業者は認めている。
【０１００】
本発明の実施例の合成を下に示す：
【化２８】
2011504505.tif 000034
【０１０１】
２−メトキシ−５−メチル−３’−ニトロ−ビフェニル（ＩＮＴ−１）：
メタノール（１５０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）中の２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸（５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−ヨードベンゼン（７．５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．３６ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３３９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温にて２０時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（６００ｍｌ）で希釈し、希ＮａＨＳＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、６．７ｇの粗生成物ＩＮＴ−１を得た。収率：９１％。
【０１０２】
５−ブロモメチル−２−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル（ＩＮＴ−２）：
四塩化炭素（３５０ｍｌ）中の化合物ＩＮＴ−１（６．９５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、臭素（１．５４ｍｌ、２９．９ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。この反応混合物を太陽灯下８０℃にて２時間、Ｎ２で保護しながら攪拌した。溶媒を除去した後、酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として用いる１５０ｇシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５．６ｇの生成物ＩＮＴ−２を得た。収率：６１％。
【化２９】
2011504505.tif 000035
【０１０３】
Ａ−００３。６−クロロ−９−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミンの合成：
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＩＮＴ−２（３２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロプリン（１６９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、及び固体炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温にて１８時間攪拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注入し、１０分間攪拌し、得られる沈殿物を回収した。粗物質を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去した。粗残渣をヘキサン／酢酸エチル（１００ｍＬ：３０ｍＬ）に数回トリチュレートすることにより精製して、Ａ−００３（５８．５ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．７８（ｓ，３Ｈ）  ５．２７（ｓ，２Ｈ）  ６．９３（ｓ，２Ｈ）  ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２９−７．４３（ｍ，１Ｈ）  ７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６２−７．８３（ｍ，１Ｈ）  ７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１３−８．４１（ｍ，３Ｈ）
【０１０５】
Ａ−００４。２−アミノ−９−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１，９−ジヒドロ−プリン−６−オンの合成：
水（６ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のＡ−００３（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び無水水酸化ナトリウム（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて５分間攪拌した。黄色溶液を、水（５０ｍＬ）を添加してクエンチした。得られた沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去して、Ａ−００４（２９．９ｍｇ、収率５１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７７（ｓ，３Ｈ）  ５．１９（ｓ，２Ｈ）  ５．８２（ｓ，２Ｈ）  ６．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４５，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８３（ｓ，１Ｈ）  ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１６−８．２３（ｍ,１Ｈ）  ８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０６】
Ａ−００５  ＭＣＬＳ１３６３−０１８−１
【化３０】
2011504505.tif 000036
【０１０７】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル：
攪拌棒を備えた２０ｍＬバイアルに、Ｉｎｔ−２（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。反応物を４日間室温にて攪拌し、その後に１０ｍＬの水を添加した。生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、濃縮した。０〜５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３６ｍｇ（８％）のＡ−００５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ２．０３−２．１５（ｍ，１Ｈ）  ２．２７（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ）  ２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）  ３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ）  ３．５７−３．７３（ｍ，５Ｈ）  ３．８３（ｓ，３Ｈ）  ３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）  ４．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）  ８．３７−８．４４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９３．７％，３８７．１，（ＡＰＣＩ＋）
【０１０８】
Ａ−００６Ａ  ［ＭＣＬＳ１３５４−０３５−２］。
【化３１】
2011504505.tif 000037
【０１０９】
Ｉｎｔ−３  ＭＣＬＳ１３５４−０３４−２
３−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ペンタン−２，４−ジオンの合成：
２，４−ペンタジオン／ジメトキシエタン（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて３０分後、Ｉｎｔ−２（３２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて一晩攪拌した。この反応物に３０ｍＬの水を添加し、生成物を２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物（１０６ｍｇ、３１％）を得た。
【０１１０】
［４−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルの合成：
Ｉｎｔ−３（１０２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）／１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）の溶液に、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（９３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び４オングストロームのモレキュラーシーブス（２００ｍｇ）を添加し、反応物を還流にて３時間攪拌した。熱懸濁液を濾過し、溶媒を真空下に除去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水性の洗液をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせた。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、Ａ−００６Ａ（９７．１ｍｇ、収率７６％）を得た。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）ｄ：８．３８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：９８．７％純度．
【０１１２】
Ａ−００６。
【０１１３】
［４−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−酢酸の合成：
Ａ−００６Ａ（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）／エタノール（１ｍＬ）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃にて３時間攪拌した。反応物を１０％塩化水素水溶液で酸性化してｐＨ６とした。懸濁液をジエチルエーテル（５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）により粗物質を精製して、Ａ−００６（３３．１ｍｇ、収率３４％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）ｄ：８．３２−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ＝９７．６％純度．
【化３２】
2011504505.tif 000038
Ｉｎｔ−３  ＭＣＬＳ１３６３−２００−１
【０１１４】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボニトリル：
攪拌棒を備えた１００ｍＬのＲＢＦに、Ｉｎｔ−２（２．７６ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−イソニコチノニトリル（９３４ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３６ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（３０ｍＬ）を加えた。この懸濁液を８０℃にて１８時間、その後室温にて２日間攪拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮し、得られた固体をエーテルでトリチュレートして、２．１２ｇ（７５％）のＩｎｔ−３を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９６．１％，３６１．０（ＡＰＣＩ−）．
【化３３】
2011504505.tif 000039
【０１１５】
Ａ−００７  ＭＣＬＳ１４０４−０１０−１
【０１１６】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸：
攪拌棒を備えた２０ｍＬバイアルに、Ｉｎｔ−３（４８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、３ｍＬのエタノール、及び３ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）を加えた。この溶液を８０℃にて１時間攪拌した後、室温まで冷却した。溶媒の容積の約半量を蒸発させ、溶液をＤＣＭで２回洗浄した。残りの水性部分を６Ｎ  ＨＣｌ溶液に添加し、１時間攪拌し、その後固体を濾過し、水で洗浄した。固体を真空デシケーターで３日間乾燥させて、収量３６６ｍｇ（７２％）のＡ−００７を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９５．９％，
【０１１７】
Ａ−０１６の合成
【化３４】
2011504505.tif 000040
【０１１８】
（Ｉｎｔ−４）［ＭＣＬＳ１３７４−１１５−１］  ３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドの合成：
窒素ライン及び攪拌棒を装備した２５０ｍＬ三口丸底フラスコの中に、２−ブロモ−１−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（２．０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４８ｍＬ）を入れた。この溶液を氷水浴中で１５分間冷却し、その後四塩化チタン（５．０２ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）及びジクロロメチルメチルエーテル（１．３２ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を放置して室温まで温め、２時間反応させた。反応混合物を氷水（２５０ｍＬ）にゆっくり添加し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質をヘキサン（１５ｍＬ）でトリチュレートして、１．６７ｇのＩｎｔ−４をオフホワイト色固体として収率７４％で生成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３３．２（Ｍ＋）
【０１１９】
（Ｉｎｔ−５）［ＭＣＬＳ１３７４−１１９−１］  （３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノールの合成：
攪拌棒を装備した１００ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｉｎｔ−４（１．６７ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、メタノール（１２ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウムを入れた。反応混合物を室温にて１７時間攪拌させ、水（１０ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質をヘキサン（１５ｍＬ）でトリチュレートして、９５５ｍｇのＩｎｔ−５を白色固体として収率５７％で生成した。
【０１２０】
（Ｉｎｔ−６）  ＭＣＬＳ１３７４−１２１−２］  １−（２’−フルオロ−３’−ヒドロキシメチル−６’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−エタノンの合成：
攪拌棒を装備した４０ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−５（９５０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、３−アセチルフェニルボロン酸（７２９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）、５０％エタノール水溶液（８ｍＬ）、それに続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（９０．７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を６８℃まで７２時間加熱し、その後室温まで冷却した。パラジウム触媒をセライトでの濾過により除去した。濾液に１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加した。水性部分を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機部分を合わせて、ブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、６１４ｍｇのＩｎｔ−６をオフホワイト色固体として収率５５％で生成した。
【０１２１】
（Ｉｎｔ−７）［ＭＣＬＳ１３７４−１２３−２］  炭酸３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチルエステルメチルエステルの合成：
攪拌棒を装備した１８ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−６（４００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン（４．９ｍＬ）及びピリジン（１５４μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた透明な溶液を氷水浴中で１０分間冷却し、その後クロロギ酸メチル（１２４μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をゆっくりと室温まで温めて１７時間反応させた。更なるピリジン（１５４μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（１２４μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を更に１７時間室温にて攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌを用いて反応物をｐＨ１に酸性化し、水（３０ｍＬ）を添加し、続いてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、３４６ｍｇのＩｎｔ−７を無色粘性油状物質として収率７１％で生成した。
【０１２２】
（Ｉｎｔ−８）［ＭＣＬＳ１３７４−１３１−１］  ［４−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成：
攪拌棒を装備した８ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−７（２９５ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−フェニルボロン酸（２３２ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（３９．１ｍｇ、０．０８８８ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー（１６．２ｍｇ、０．０４４４ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を入れた。この反応混合物を８０℃まで１７時間加熱した。残りのＩｎｔ−７を消費するため、更なるアリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー（３２．５ｍｇ、０．０８８８ｍｍｏｌ）及び１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（７８．２ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃にて１７時間攪拌させた。反応混合物をセライトで濾過し、濾液に水（４０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した後、有機部分を合わせて、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、３６５ｍｇのＩｎｔ−８を淡黄色固体として収率９１％で生成した。
【０１２３】
（Ｉｎｔ−９）［ＭＣＬＳ１３７４−１３５−１］。  １−［３’−（４−アミノ−ベンジル）−２’−フルオロ−６’−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−エタノン；塩酸塩の合成：
攪拌棒を装備した８ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−８（２６５ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（４３８μＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温にて４時間攪拌し、その後飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７にクエンチした。水（３０ｍＬ）の添加及びジクロロメタン（２×３０ｍＬ）での抽出の後、有機部分を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質をジエチルエーテル（３ｍＬ）及びジエチルエーテル中の２．０Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、室温にて２時間攪拌させた。固体を回収し、ジエチルエーテル（３×２ｍＬ）で洗浄して、１３９ｍｇのＩｎｔ−９を淡橙色粉末として収率６１％で生成した。
【０１２４】
Ａ−０１６  ［ＭＣＬＳ１３７４−１７３−２］
【０１２５】
１−［３’−（４−アミノ−ベンジル）−２’−フルオロ−６’−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−エタノン；塩酸塩のスルファモイル化：
攪拌棒を装備した８ｍＬバイアルの中に、ジクロロメタン（４００μＬ）及びクロロスルホニルイソシアナート（１３．５μＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を氷水浴中で５分間冷却し、その後ｔｅｒｔ−ブタノール（１５．９μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温まで２５分間温めた。その後、Ｉｎｔ−９（４６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０６μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３００μＬ）の溶液を添加し、反応混合物を室温にて１７時間攪拌した。この反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。このＢｏｃ保護中間体に、１，４−ジオキサン（６００μＬ）と１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（４００μＬ）とを添加した。混合物を室温にて１７時間攪拌し、その後水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１２ｍｇのＡ−０１６を橙色粘性油状物質として収率２４％で生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｂｓ，２Ｈ），６．３４（ｂｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１２６】
Ａ−０１７の合成
【化３５】
2011504505.tif 000041
【０１２７】
（Ｉｎｔ−１０）［ＭＣＬＳ１３７４−１５５−１］。  １−［３’−（２−アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２’−フルオロ−６’−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−エタノン塩酸塩の合成：
攪拌棒を装備した１８ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−７（７０４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（５１５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７９ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（２８０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー（１１６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）を入れた。この反応混合物を７０℃まで６５時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液に水（４０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した後、有機部分を合わせて、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。溶出剤として２０％アセトン／ＤＣＭ（溶出勾配を３０％に増加させ、その後４０％アセトン／ＤＣＭとする）を使用するカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、３４１ｍｇのＩｎｔ−１０（遊離塩基）をオフホワイト色固体として収率４６％で生成した。その後Ｉｎｔ−１０（遊離塩基）（２０ｍｇ、０．０５６９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）で処理し、混合物を加熱して溶液を形成した。この溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温にて３時間攪拌した。溶媒を窒素流により除去し、得られた固体をジエチルエーテル（１ｍＬ）でトリチュレートし、吸引濾過により回収し、ジエチルエーテル（３×１ｍＬ）で洗浄して、１２ｍｇのＩｎｔ−１０を淡黄色固体として収率５５％で生成した。
【０１２８】
Ａ−０１７  ＭＣＬＳ１３７４−１７５−３］  １−［３’−（２−アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２’−フルオロ−６’−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−エタノンのスルファモイル化：
攪拌棒を装備した８ｍＬバイアルの中に、ジクロロメタン（５００μＬ）及びクロロスルホニルイソシアナート（３２．２μＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を氷水浴中で５分間冷却し、その後ｔｅｒｔ−ブタノール（３８．２μＬ、０．３９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５分間室温まで温めた。その後Ｉｎｔ−１０（遊離塩基）（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２５４μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５００μＬ）の溶液を添加し、反応混合物を室温にて３時間攪拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。このＢｏｃ保護中間体に、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）と１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）とを添加した。この混合物を５０℃にて２時間攪拌し、その後水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質を２０％アセトン／ＤＣＭでトリチュレートして、９．５ｍｇのＡ−０１７を白色固体として収率８％で生成した。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｂｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｓ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），１０．９６（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４３１．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９７％．
【０１３０】
Ａ−０１８。４−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステルの合成：
【化３６】
2011504505.tif 000042
【０１３１】
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、Ｉｎｔ−７（３００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルベンジルボロン酸（１８４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３８５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素でパージし、アリルパラジウムクロリドダイマー（５０．９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（１２３ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃まで一晩加熱した。この反応物に酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加し、層をセライトで濾過し、このセライトを酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去して粗生成物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により、その後分取シリカゲルＴＬＣプレート（２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で生成物を精製し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）にトリチュレートしてＡ−０１８（７２．４ｍｇ、収率２０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）ｄ：７．９９１−７．９３９（ｍ，４Ｈ），７．５８６−７．５８３（ｍ，１Ｈ），７．５１７（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０７（ｔ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４２−６．７２０（ｍ，１Ｈ），４．０２７（ｓ，２Ｈ），３．８９９（ｓ，３Ｈ），３．７５８（ｓ，３Ｈ），２．６１９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ＝９６．６％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３９４．１（Ｍ＋２）．
【０１３２】
Ａ−０２０（ＰＲ１６２）［ＭＣＬＳ１３７６−１８４−４］。  ５−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成：
【化３７】
2011504505.tif 000043
【０１３３】
ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中の、Ｉｎｔ−７（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２−メチルカルボキシピリジン−５−ボロン酸ピノコールエステル（４３５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６２４ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素流下で１５分間脱気した。この溶液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンテート（１９９ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）及びアリルパラジウムクロリドダイマー（８２．７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６５℃まで５０時間加熱した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液に水（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性の洗液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、３種類の有機抽出物を全て合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％アセトン／ジクロロメタン）により精製し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）にトリチュレートし、濾過し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄して、Ａ−０２０（１９０．６ｍｇ、収率３２％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）ｄ：８．６５６（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．０６２（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９７３−７．９４０（ｍ，２Ｈ），７．６６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１．６０Ｈｚ，Ｈ），７．５１８（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２５（ｔ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５３（ｓ，２Ｈ），３．９９６（ｓ，３Ｈ），３．７６５（ｓ，３Ｈ），２．６１８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ＝１００．０％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３９４．１（Ｍ＋１）．
【０１３４】
Ａ−０１９及びＡ−０２１の合成
【化３８】
2011504505.tif 000044
【０１３５】
Ａ−０１９（ＰＲ１６４）［ＭＣＬＳ１３７６−１８８−１］  ４−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−安息香酸の合成：
メタノール（７５０ｕＬ）、水（７５０ｕＬ）、及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３１ｕＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）中の、Ａ−０１８（６５．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて一晩攪拌した。得られた白色懸濁液をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、室温にて２時間攪拌した。反応は、シリカＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサンにおいてＲｆ＝０．０７）により完了を示した。テトラヒドロフラン及びメタノールを真空下に除去し、１Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ）を添加した。水性懸濁液を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、１Ｎ塩酸水溶液（３ｍＬ）で酸性化したブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去して、Ａ−０１９（４２．６ｍｇ、収率６８％）を白色粉末として得た。
１  ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：１２．８１（ｓ，１Ｈ），７．９６２−７．９３５（ｍ，１Ｈ），７．８８０−７．８６０（ｍ，３Ｈ），７．５７７（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６６−７．３２２（ｍ，３Ｈ），６．９６５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３０（ｓ，２Ｈ），３．７２９（ｓ，３Ｈ），２．６００（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ＝１００．０％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝３７７．０（Ｍ−１）．
【０１３６】
Ａ−０２１（ＰＲ１６５）［ＭＣＬＳ１３７６−１９２−２］。  ５−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸の合成：
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７６３ｍＬ）中の、Ａ−０２０（１５０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１８時間攪拌した。溶媒の約半分を真空下に除去した。残っている溶液を氷酢酸の添加によりｐＨ３に調節した。懸濁液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、水（５ｍＬ）を洗液に添加し、水性の洗液を更なるジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。３種類の有機抽出物を全て合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去し、残渣を高真空下で２４時間乾燥させた。得られたベージュ色シロップは酢酸エチル及び酢酸が混ざっていたので、残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）中で結晶化させ、３０分間攪拌し、濾過し、ヘキサン（２×２ｍＬ）で洗浄して、Ａ−０２１（９０．６ｍｇ、収率６３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：８．６２２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９８９−７．９３６（ｍ，２Ｈ），７．８６９（ｓ，１Ｈ），７．７７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７６（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８７（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８１（ｓ，２Ｈ），３．７３２（ｓ，３Ｈ），２．５８８（ｓ，３Ｈ）．
【０１３７】
ＬＣＭＳ＝１００．０％純度（ＡＰＣＩ＋）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３８０．０（Ｍ＋１）
【０１３８】
Ａ−０２２の合成
【化３９】
2011504505.tif 000045
【０１３９】
（Ｉｎｔ−１１）［ＭＣＬＳ１２７７−１９５−０１］  ３’−ブロモ−６−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニルの合成：
２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、トルエン（４８ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１２ｍｌ）、それに続いて１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（２ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６ｍｌ、２当量）を添加した。この混合物を９０℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却した後、水層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により残渣を得、その残渣を、ヘキサン、それに続いてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、１．３７ｇの目的生成物Ｉｎｔ−１１を無色油状物として収率８３％で得た。
【０１４０】
（Ｉｎｔ−１２）［ＭＣＬＳ１２７７−１９７−０１］  Ｎ−［４−（３’−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−フェニル］−アセトアミドの合成：
ＡｌＣｌ３（４００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、３当量）に、ニトロベンゼン（２ｍｌ）を室温で添加した。この混合物を室温にて１時間攪拌した。その後４−アセチルアミノ−塩化ベンゾイル（ベンゾイルクロライド）（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）を一度に添加し、それに続いてＩｎｔ−１１のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液を添加した。得られた混合物を、酸塩化物が３時間で消費されるまで室温にて攪拌した。混合物に水を添加し、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させた。溶媒の蒸発により残渣を得、その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１その後２：１）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、２２１ｍｇの目的生成物Ｉｎｔ−１２を収率５０％で得た。
【０１４１】
（Ｉｎｔ−１３）［ＭＣＬＳ１２７７−２００−０１］  Ｎ−［４−（３’−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−アセトアミドの合成：
Ｉｎｔ−１２（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）のトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中の溶液に、トリエチルシラン（０．５ｍｌ）を添加した。この混合物を室温にて４時間攪拌した、その後揮発性材料を減圧下で除去して残渣を得、その残渣をＤＣＭ／ヘキサン（１：２）でトリチュレートした。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。乾燥後、１９０ｍｇのＩｎｔ−１３を定量的収量で得た。
【０１４２】
（Ｉｎｔ−１４）［ＭＣＬＳ１２７７−２０１−０１］  ４−（３’−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニルアミンの合成：
４０ｍｌバイアルに、Ｉｎｔ−１３（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）、濃ＨＣｌ（８ｍｌ）及びＥｔＯＨ（８ｍｌ）を装入した。この混合物を８５℃にて５時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、それに続いてＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させた。溶媒の除去により、１７６ｍｇの目的生成物Ｉｎｔ−１４を更なる精製を行わずに得た（収率８５％）。
【０１４３】
（Ｉｎｔ−１５）［ＭＣＬＳ１４３５−０５５−１］  ｛３−［４−（３’−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−ウレイド｝−酢酸エチルエステルの合成：
Ｉｎｔ−１４（１０８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を含有する８ｍＬバイアルに、磁気攪拌棒及びピリジン（０．５ｍＬ）を入れた。この攪拌溶液に、エチルイソシアナト酢酸塩（６２ｕＬ、７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を１５秒にわたり滴下した。溶液を室温にて一晩攪拌させた。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、室温にて２時間迅速に攪拌した。得られた固体を濾過し、水（２×３ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて収率１２０ｍｇ（８３％）のＩｎｔ−１５を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２６，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，ａｐｐａｒｅｎｔ  ｔｒｉｐｌｅｔ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ）．
【０１４４】
Ａ−０２２  ［ＭＣＬＳ１４３５−０５９−１］  ｛３−［４−（３’−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−ウレイド｝−酢酸の合成：
【化４０】
2011504505.tif 000046
【０１４５】
Ｉｎｔ−１５（７０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及び磁気攪拌棒を含む８ｍＬバイアルに、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、それに続いて１Ｍ水酸化リチウム水溶液（４０８ｕＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）を入れた。１時間後、反応混合物を窒素気流下で濃縮して最終容積を約０．４ｍＬまでとし、その後水で希釈して全容積を３ｍＬとした。攪拌しながら、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｕＬ、０．５ｍｍｏｌ）を約１分にわたり滴下して、塊状固体を得た。混合物を３０分間室温にて攪拌して、自由流動性固体を得、前記固体を濾過し、乾燥させて５０ｍｇ（７６％）収率のＡ−０２２を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ）６．３０（ｔ，Ｈ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，ａｐｐａｒｅｎｔ  ｔｒｉｐｌｅｔ，Ｊ＝９．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，ａｐｐａｒｅｎｔ  ｔｒｉｐｌｅｔ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），１２．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４８７．０（Ｍ＋），４８９（Ｍ＋＋２）；ＬＣ−ＭＳ：９８．０％．
【０１４６】
Ａ−０２３  ［ＭＣＬＳ１４３５−０６３−１］  ３−｛３−［４−（３’−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−ウレイド｝−プロピオン酸の合成：
【化４１】
2011504505.tif 000047
【０１４７】
［ＭＣＬＳ１４３５−０５６−１］  ３−｛３−［４−（３’−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−ウレイド｝−プロピオン酸エチルエステルの合成：
化合物Ｉｎｔ−１６を、化合物Ｉｎｔ−１５の合成について記載される方法に類似する方法で、Ｉｎｔ−１４（１０１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びイソシアナトプロピオン酸エチルをイソシアナト酢酸エチルの代わりに用いて合成して、１１７ｍｇ（８５％）のＩｎｔ−１６をオフホワイト色固体として得た。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｔ，Ｈ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，ａｐｐａｒｅｎｔ  ｔｒｉｐｌｅｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，ａｐｐａｒｅｎｔ  ｔｒｉｐｌｅｔ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ）．
【０１４９】
化合物Ａ−０２３を、化合物Ａ−０２２の合成について記載される方法に類似する方法で、化合物Ｉｎｔ−１６（７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて合成して、４６ｍｇ（６７％）のＡ−０２３を固体として得た。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｔ，Ｈ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，ａｐｐａｒｅｎｔ  ｔｒｉｐｌｅｔ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１２．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：５０１．０（Ｍ＋），５０３（Ｍ＋＋２）；ＬＣ−ＭＳ：９７．８％．
【０１５１】
Ａ−０２４、Ａ−０２５、Ａ−０２６、Ａ−０２７の合成：
【化４２】
2011504505.tif 000048
【０１５２】
（Ｉｎｔ−１７）［ＭＣＬＳ１３７９−１６６−１］  塩化チタン（ＩＶ）を用いる３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドの合成：
２−ブロモ−３−フルオロアニソール（５．００ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１２０ｍＬ）の溶液を塩氷浴中で０℃まで冷却し、窒素をパージした。この反応物を窒素下で１５分攪拌させた。この反応物に塩化チタン（ＩＶ）（２３．１ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、それに続いてａ，ａ−ジクロロメチル−メチルエーテル（４．２１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素下で添加した。反応物を放置して室温まで温め、２２時間攪拌させた。赤色溶液を氷水（６００ｍＬ）に注入し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）に抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×４００ｍＬ）、水（２×４００ｍＬ）、及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去して、湿った生成物を得た。この生成物を８０℃の真空炉で一晩乾燥させて、Ｉｎｔ−１７を得た（５．７５ｇ、定量的収量）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）．
【０１５３】
（Ｉｎｔ−１８）［ＭＣＬＳ１４８９−１３０−１］  ３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルバルデヒドの合成：
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、Ｉｎｔ−１７（２．０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（１．４ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素流で４分間脱気した。この反応物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８９ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃にて２時間、そして室温にて１６時間攪拌した。更なる酢酸パラジウム（ＩＩ）（８９ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃にて２時間攪拌した。反応物を冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分液し、ブラインを添加した（２０ｍＬ）。水層を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を、５％塩化リチウム水溶液（５０ｍＬ）、０．５Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去して、粗Ｉｎｔ−１８（２．２ｇ、収率９８％）を得、それを更なる精製を行わずに次の段階で使用した。
【０１５４】
（Ｉｎｔ−１９）［ＭＣＬＳ１４８９−１３２］  （３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノールの合成：
テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中のＩｎｔ−１８（２．００ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴中で０℃まで冷却した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１０分間攪拌し、完了すると水（１０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去して、Ｉｎｔ−１９（２．１ｇ）を得、それを更なる精製を行わずに次の段階で使用した。
【０１５５】
（Ｉｎｔ−２０）［ＭＣＬＳ１４２６−１０３−１］  ３−ブロモメチル−３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニルの合成：
Ｉｎｔ−１９（５．４４ｍｍｏｌ；１．０当量）及びトリフェニルホスフィン（５．９８ｍｍｏｌ；１．１当量）の溶液を０〜５℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．９８ｍｍｏｌ；１．１当量）を添加した。この混合物を攪拌させ、ｈ時間室温まで温めた。更なるＮ−ブロモスクシンイミド（０．５４ｍｍｏｌ；０．１当量）及びトリフェニルホスフィン（０．５４ｍｍｏｌ；０．１当量）を添加し、この反応物を更に１時間攪拌した。反応物をその後水で希釈し、層を分離した。有機部分を連続的に水及びブラインの一部で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのショートパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し、１％アセトン／ヘキサンを溶出剤として用いるシリカゲルプラグ濾過により残渣を精製して、標題化合物を白色針状晶として収率７８％で得た。１ＨＮＭＲ，ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ３．７９（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３８（Ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ）．
【０１５６】
（Ｉｎｔ−２１）  炭酸３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチルエステルメチルエステルの合成：
ピリジン（２．３１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の、（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノール（Ｉｎｔ−１９）（３．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴中で０℃まで冷却した。反応容器を窒素でパージし、クロロギ酸メチル（２．３４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応物を室温にて一晩攪拌した。１Ｎ塩酸水溶液（〜約２５ｍＬ）を添加して白色懸濁液をｐＨ２に調節し、黄色二相性の溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせて、水（２×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去して、Ｉｎｔ−２１（３．８４ｇ、定量的収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）ｄ：７．４１−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ＝９８．２％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝２４９．０（Ｍ−７８），ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝２４９．０（Ｍ−７８）．
【化４３】
2011504505.tif 000049
【０１５７】
（Ｉｎｔ−２２）［ＭＣＬＳ１４２６−０７７−１］  （３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトニトリルの合成：
イソプロピルアルコール水溶液中の、Ｉｎｔ−２０（１５．２ｍｍｏｌ；１．０当量）及びシアン化ナトリウム（２２．８ｍｍｏｌ；１．５当量）の懸濁液を１時間還流した。この反応物を室温まで冷却し、濃縮してイソプロピルアルコールを除去した。得られた水層を２部の酢酸エチルで抽出し、有機物を水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。１０％アセトン／ヘキサンを溶出剤として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物（Ｉｎｔ−２２）を白色固体として収率５７％で得た。（１ＨＮＭＲ，ＣＤＣｌ３；４００  ＭＨｚ）：δ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（Ｍ，４Ｈ）．
【０１５８】
Ｉｎｔ−２３の合成：
【化４４】
2011504505.tif 000050
【０１５９】
Ｉｎｔ−２３［ＭＣＬＳ１４２６−１０８−１］。  ５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンの合成：
トリフルオロ酢酸中の、Ｉｎｔ−２２（０．９１ｍｍｏｌ；１．０当量）及びチオセミカルバジド（１．０３ｍｍｏｌ；１．１当量）の混合物を６０℃にて６時間加熱し、室温まで放冷した。この混合物を氷水に添加し、１時間攪拌し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、固体を真空下４５〜５０℃にて５時間乾燥させて、標題化合物を収率９９％で得た。
【０１６０】
Ａ−０２４［ＭＣＬＳ１４２６−１２７−１］。  ｛３−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酢酸エチルエステルの合成：
【化４５】
2011504505.tif 000051
Ｉｎｔ−２３／ピリジンの溶液に、室温にてイソシアネートを添加した。得られた混合物を室温にて３日間攪拌し、水に加えた。得られた懸濁液を１時間攪拌し、濾過し、水で洗浄した。前記固体を酢酸エチル蒸気の上方で真空乾燥させて、目的生成物を白色固体として収率６７％で得た。
（１ＨＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３，７５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｂｓ１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４８（Ｍ，４Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（９０．７％）ＡＰＣＩ＋ｆｏｕｎｄ：４７９．０；ｃａｌｃ’ｄ：４７８．９ｍ／ｚ
【０１６１】
Ａ−０２５［ＭＣＬＳ１４２６−１２８−１］。  ３−｛３−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸エチルエステルの合成：この化合物は、Ａ−０２４と同様に収率５１％で調製した。
（１ＨＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．１３（Ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４８（Ｍ，４Ｈ），１１．１１（ｓ，１Ｈ）．
【０１６２】
Ａ−０２６［ＭＣＬＳ１４２６−１３０−１］。  ｛３−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酢酸の合成：
出発エステル／ＴＨＦの溶液に過剰な１Ｍ水酸化リチウム水溶液を添加した。この二相性の混合物を、ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまで室温にて攪拌した。ＴＨＦを窒素流により除去し、得られた水溶液を３Ｎ塩酸でｐＨ１〜２に酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、酢酸エチル蒸気の上方で真空乾燥させて、目的生成物を白色固体として収率７０％で得た。
（１ＨＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４８（Ｍ，４Ｈ），１１．０６ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９１．７％）ＡＰＣＩ−ｆｏｕｎｄ：４４９．０（Ｍ−１）；ｃａｌｃ’ｄ：４５０．９ｍ／ｚ．
【０１６３】
Ａ−０２７［ＭＣＬＳ１４２６−１３１−１］。  ３−｛３−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸の合成：この化合物は、Ａ−０２６と同様に収率６８％で調製した。
（１ＨＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ２．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４６（Ｍ，４Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（９１．７％）ＡＰＣＩ−ｆｏｕｎｄ：４６３．０（Ｍ−１）；ｃａｌｃ’ｄ：４６４．９ｍ／ｚ
【０１６４】
Ａ−０３３及びＡ−０３４の合成
【化４６】
2011504505.tif 000052
【０１６５】
（Ｉｎｔ−２２）［ＭＣＬＳ１４５８−０４１−３］  ５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成：
Ｉｎｔ−２２は、Ｉｎｔ−２１（５１６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び２−メチルカルボキシピリジン−５−ボロン酸ピノコールエステル（４６０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）からＡ−０２０と同じ手順を用いて合成した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％アセトン／ジクロロメタン）により粗物質を精製して、Ｉｎｔ−２２（３８１．４ｍｇ、収率６２％）を橙色シロップとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ＝９６．８％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３８６．０（Ｍ＋１）．
【０１６６】
（Ｉｎｔ−２３）［ＭＣＬＳ１４５８−０４３−２］  ５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸の合成：
テトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）、メタノール（２．２ｍＬ）、及び水（２．２ｍＬ）中の、Ｉｎｔ−２２（３１７ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて２３時間攪拌した。氷酢酸を用いてｐＨをｐＨ４に調節した。溶媒の約３／４を真空下に除去し、残りの懸濁液を水（１０ｍＬ）で希釈した。懸濁液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去して、粗Ｉｎｔ−２３（２５０．８ｍｇ、収率８２％）をベージュ色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
【０１６７】
Ａ−０３３［ＭＣＬＳ１４５８−０５７−２］。  １−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成：
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の、Ｉｎｔ−２３（７５．０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３４．９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４２．６ｍｇ、０．２２２モル）、及びＨＯＢｔ（３０．０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１６時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁した。有機懸濁液を１：１飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水（２０ｍＬ）で洗浄し、洗液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去して、粗生成物を黄色グリースとして得た。この生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、Ａ−０３３（８８．３ｍｇ、収率８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ＝９７．４％．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５１１．０（Ｍ＋１）．
【０１６８】
Ａ−０３４［ＭＣＬＳ１４５８−０７３−１］。  １−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸の合成：
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１７６ｍＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）中の、Ａ−０３３（６０．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて３時間攪拌した。テトラヒドロフランを真空下に除去し、氷酢酸を添加した（０．５ｍＬ）。水性懸濁液をジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出し、その後水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し（１５ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去して、生成物をゴム状の物質として得た。このゴム状固体を高真空下で室温にて１時間乾燥させて、Ａ−０３４（４３．７ｍｇ、７７％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｂｒｓ  １Ｈ），１．８９（ｂｒｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ＝９８．１％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝４８１．１（Ｍ−１）．
【０１６９】
Ａ−０３８の合成
【化４７】
2011504505.tif 000053
【０１７０】
（Ｉｎｔ−２４）［ＭＣＬＳ１４５８−０８１−２］  １−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成：
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の、Ｉｎｔ−２３（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）及びピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（４９．０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（４０．０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５６．７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加した。ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温にて一晩攪拌した。更なるピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２５．０ｍｇ）を添加し、反応物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空下に除去し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去して粗生成物を得た。この粗物質をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（１０％アセトン／ジクロロメタンで溶出）により精製して、Ｉｎｔ−２４（２８．４ｍｇ、収率２２％）を透明な油状物質として得た。
【０１７１】
Ａ−０３８［ＭＣＬＳ１４５８−０９１−１］。１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−カルボン酸の合成：
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の、Ｉｎｔ−２４（２５．０ｍｇ、０．０５１８ｍｍｏｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７７．７ｕＬ、０．０７７７ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて３時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣を１０滴の氷酢酸で中和した。この粗物質を水（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、２つの層を分離した。この水溶液をジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出し、合わせたジクロロメタン層を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を窒素流下で除去して、粗生成物をベージュ色粉末として得た。この生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（３展開の２５％アセトン／ジクロロメタンで溶出）により精製して、Ａ−０３８（１１．６ｍｇ、収率４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，７Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ＝９８．１％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝４６７．１（Ｍ−１）．
【化４８】
2011504505.tif 000054
【０１７２】
Ｉｎｔ−２５［ＭＣＬＳ１４７１−０６４−１］  ５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン：
２５０ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｉｎｔ−２１（８．０４ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（４．０９ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．２７ｇ、７４．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を入れた。Ｎ２で２０分間脱気した後、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー（１．３６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及び１，５−ビス（ジフェニルホスファノ）ペンタン（３．２７ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃にて１８時間、及び室温にて２日間攪拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を濃縮し、その後残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｉｎｔ−２５（４．１ｇ、４８％）を赤色油状物質として得た。この化合物はそのまま次の反応で使用した。
【０１７３】
Ａ−０３９  ＭＣＬＳ１４７１−０７２−２
【化４９】
2011504505.tif 000055
６−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
１８ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−２５（５６５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（０．５２ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）、及びジメトキシエタン（ＤＭＥ、５ｍＬ）を入れた。この反応物を室温にて１８時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％アセトン／ＤＣＭ）により精製して、褐色固体を得た。前記固体をエーテルでトリチュレートして、Ａ−０３９（１９８ｍｇ、２６％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７４】
Ａ−０４３  ＭＣＬＳ１４７１−０７８−１
【化５０】
2011504505.tif 000056
【０１７５】
６−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸。：
８ｍＬバイアルの中に、Ａ−０３９（３９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）、及び１ｍＬのＥｔＯＨを入れた。この反応物を室温にて１８時間攪拌し、その後６０℃にて１時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約５に調整し、淡色沈殿が生じた。前記固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ａ−０４３（２２．２ｍｇ、６１％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９４．６％，４１１．０（ＡＰＣＩ＋）．
【化５１】
2011504505.tif 000057
【０１７６】
Ｉｎｔ−２６  ＭＣＬＳ１４３０−１７３−１
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル：
２５０ｍＬのＲＢＦに３．０ｇの５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（３．０ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．５８ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．４７ｇ、５５．７４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を入れた。２０分間脱気した後、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ−ＣＨ２Ｃｌ２（１．３９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を８０℃にて２４時間攪拌し、その後室温にて３日間攪拌した。５０ｍＬの水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。暗色残渣を２０％アセトン／ヘキサンで溶出するＦＣＣにより精製して、赤色固体を得た。前記固体をヘキサンでトリチュレートして、１．７２ｇ（４６％）のＩｎｔ−２６を淡桃色固体として得た。
【０１７７】
Ｉｎｔ−２７  ＭＣＬＳ１４３０−１２６−１
［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
２０ｍＬバイアルの中にＩｎｔ−２６（４０１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−２０（３３６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０４ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）を入れ、この懸濁液を１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃にて１６時間攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を濃縮し、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＦＣＣにより精製して、Ｉｎｔ−２７（６４ｍｇ、１５％）を淡黄色油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９８．５％，３５３．０（ＡＰＣＩ＋）．
【０１７８】
Ａ−０４２  ＭＣＬＳ１４７１−０７５−４  （Ｅｘ−４２８）
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ピリジン：
２０ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−２７（１２９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１３７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１１９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）を入れた。反応物を８０℃にて１８時間攪拌し、その後濾過し、濃縮した。残渣を、２５〜７５％アセトン／ＤＣＭ、その後１０％メタノール／ＤＣＭで溶出するＦＣＣにより精製して、無色油状物質を得た。この油状物質をエーテルで処理してＡ−０４２（１３ｍｇ、９％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４９−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，３９６．０（ＡＰＣＩ＋）．
【０１７９】
Ａ−０４７の合成
【化５２】
2011504505.tif 000058
【０１８０】
（Ｉｎｔ−２８）［ＭＣＬＳ１４４８−１４６−１］  ２−クロロ−ピリミジン−５−ボロン酸の合成：
２００ｍＬ丸底に、窒素下で５−ブロモ−２−クロロピリミジン（３０ｍｍｏｌ、５．７９ｇ）、トルエン（４８ｍＬ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）及びトリイソプロピルボレート（３６ｍｍｏｌ、８．４ｍＬ）を装入した。この混合物を−７０℃にて攪拌し、Ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン、３６ｍｍｏｌ、１４．４ｍＬ）をゆっくりと添加した（１．５時間）。−７０℃で２時間攪拌した後、反応物を−２０℃まで暖め、その後に２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加した。ＨＣｌの添加により反応混合物は淡色均質な溶液から白色二相性の溶液となった。この混合物が室温に達すると、それを分液漏斗に移し、層を分離した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨでＰＨ＝７に中和し、それに続いてＴＨＦ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮＡ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、エーテル（１００ｍＬ）を添加した。黄色固体が析出した。前記固体を回収し、乾燥させて、Ｉｎｔ−２８（３．７９ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０１８１】
（Ｉｎｔ−２９）［ＭＣＬＳ１２２６−０９９−１］  ３’−クロロ−２−フルオロ−３−（４−ヨード−ベンジル）−６−メトキシ−ビフェニルの合成：
Ｉｎｔ−２０（２．５ｍｍｏｌ、８２４ｍｇ）及びＩｎｔ−２８（２．５ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）を、トルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（２．５ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いてＮａ２ＣＯ３／水（２Ｍ、５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃にて一晩加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）カラム（直径１／２インチ）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２９７．４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０１８２】
Ａ−０４７［ＭＣＬＳ１４５７−１４４−１］  ｛［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミノ｝−酢酸の合成：
攪拌棒を装備した８ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−２９（１２０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルグリシン（４４．１ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１．５ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（１７２μＬ、０．９９０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃まで１８時間加熱した。この物質を、２０ｍｇの規模で同一の反応を行った反応混合物と混合した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）（ｐＨ８）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出して、有機不純物を除去した。有機部分を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、すべての水性部分をその後に合わせて、３Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化した。水性部分を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機部分を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、４４ｍｇのＡ−０４７を白色粉末として収率２７％で生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８４−７．３２８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｂｓ，２Ｈ）．
【化５３】
2011504505.tif 000059
【０１８３】
Ｉｎｔ−３０  ＭＣＬＳ１４３０−１１４−３
Ｃ−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン：
１００ｍＬのＲＢＦの中に、Ｉｎｔ−２７（０．５５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（０．６５ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を入れた。この懸濁液をＨ２バルーン下で１８時間攪拌し、その後セライトで濾過した。この濾液を濃縮した。前記固体に１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭを濃縮し、５〜１０％メタノール／ＤＣＭで溶出するＦＣＣにより精製して、Ｉｎｔ−３０（８９ｍｇ、１６％）を無色油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ＝  ９５．１％，３５７．１（ＡＰＣＩ＋）．
【０１８４】
Ａ−０４８  ＭＣＬＳ１４７１−１１５−２
【化５４】
2011504505.tif 000060
Ｎ−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−オキサルアミド酸エチルエステル：
１８ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−３０（１５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（４ｍＬ）を入れた。この溶液を０℃まで冷却し、クロロオキソ酢酸エチル（７１ｕＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて２０分後、反応物をブラインで洗浄し、有機物を濃縮した。この半固体を１：１のエーテル：ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、標題化合物（６９ｍｇ、３５％）を灰青色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．２５（ｍ，８Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９７．９％，４５７．０（ＡＰＣＩ＋）．
【０１８５】
Ａ−０５０  ＭＣＬＳ１４７１−１４３−２
【化５５】
2011504505.tif 000061
Ｎ−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボニル］−メタンスルホンアミド：
８ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−２３（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、及び０．５ｍＬのＤＭＳＯを入れた。室温にて３日間攪拌した後、２ｍＬの水を添加し、層を分離した。有機層を２×２ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、その後濃縮した。残渣を５０％アセトン／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。この物質をエーテルでトリチュレートして、標題化合物（２７．２ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，４４９．０（ＡＰＣＩ＋）．
【化５６】
2011504505.tif 000062
【０１８６】
Ｉｎｔ−３１  ＭＣＬＳ１４７１−１２７−１
６−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル：
４ｍＬバイアルの中に、Ａ−０４８（４４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、ピリジン（３１ｕＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＰＯＣｌ３（１３ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を室温にて１８時間攪拌し、その後に２ｍＬの水を添加した。層を分離し、生成物を２ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機物を合わせて、濃縮し、２０％アセトン／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色半固体を得た。残渣をヘキサンでトリチュレートして、固体を得、前記固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。標題化合物を褐色固体として得た（８．２ｍｇ、１９％）。
【０１８７】
Ａ−０５１  ＭＣＬＳ１４７１−１４０−１
【化５７】
2011504505.tif 000063
６−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩：
８ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−３１（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、及び１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を入れた。反応物を６０℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却後、一部の不溶性物質をナイロンフィルターによる濾過によって除去した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残りの水相のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１に調整した。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下に乾燥させて、標題化合物（Ａ−０５１）（１４．２ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．
【０１８８】
Ａ−０５２の合成
【化５８】
2011504505.tif 000064
【０１８９】
Ａ−０５２  ＭＣＬＳ１４７１−０７５−４
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ピリジン：
２０ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−２７（１２９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１３７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１１９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）を入れた。反応物を８０℃にて１８時間攪拌し、その後濾過し、濃縮した。残渣を、２５〜７５％アセトン／ＤＣＭ、その後１０％メタノール／ＤＣＭで溶出するＦＣＣにより精製して、無色油状物質を得た。この油状物質をエーテルで処理してＡ−０５２（１３ｍｇ、９％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４９−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，３９６．０（ＡＰＣＩ＋）．
【０１９０】
Ａ−０５５の合成
【化５９】
2011504505.tif 000065
【０１９１】
Ｉｎｔ−３２［ＭＣＬＳ１４４８−１７１−１］。  ５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジンの合成：
トルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（２．５ｍＬ）中の、Ｉｎｔ−２０（８２４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（３５２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）、及びパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１４４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、高圧窒素雰囲気下で８０℃にて一晩攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、Ｉｎｔ−３２（６９４．７ｍｇ、７８％収率）を白色固体として得た。
【０１９２】
Ａ−０５５［ＭＣＬＳ１４８６−１０２−１］。  １−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸の合成：
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｉｎｔ−３２）（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びアゼチジン−２−カルボン酸（２）（０．１８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．４４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１６０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、３％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．１９ｇ（７７％）のＡ−０５５をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２７．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９７．１％；ＨＰＬＣ９５．２％
【０１９３】
Ａ−０６２の合成
【化６０】
2011504505.tif 000066
【０１９４】
Ｉｎｔ−３３  ＭＣＬＳ１４３５−０８０−１
［４−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−尿素  （Ｉｎｔ−３３）の合成：
テフロン製ねじ蓋及び磁気攪拌棒を装備した４０ｍＬバイアルに、２−ブロモ−４−ブロモメチル−１−メトキシベンゼン（６４９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−尿素（５７７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム９３３ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を入れた。その後このバイアルに、ジメトキシエタン（１５ｍＬ）、エタノール（３．７ｍＬ）及び水（３．７ｍＬ）を加えた。この攪拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２ガスをこの溶液に通すことにより、溶液を２０分間脱気した。バイアルに蓋をし、油浴中に入れ６５℃にて１２．５時間攪拌した。冷却した反応混合物をＮ２ガス流下で濃縮して全容積を〜約５ｍＬとし、その後酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。振盪により白色固体が沈殿する。前記固体を濾過し、乾燥させて２７２ｍｇ（３４％）の化合物Ｉｎｔ−３３を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３５．０（Ｍ＋） ；３３７．０（Ｍ＋＋２），ＬＣ−ＭＳ：９９．３％
【０１９５】
Ｉｎｔ−３４  ＭＣＬＳ１４３５−０８４−１
［４−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−尿素の合成：
磁気攪拌棒及びねじ蓋を装備した２０ｍＬバイアルに、化合物Ｉｎｔ−３３（２５０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。この混合物に、３−クロロフェニルボロン酸（１４０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３１６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２ガスをこの溶液に通すことにより、攪拌する反応混合物を１０分間脱気した。バイアルに蓋をし、油浴中に入れ８０℃にて１６時間攪拌した。冷却した反応混合物を濃縮乾固し、その後水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、Ｎ２ガス流下で濃縮した。９：１  ジクロロメタン／アセトンを溶出剤として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３５ｇ）により残渣を精製した。ＴＬＣにより純粋な画分を合わせて、濃縮して、１３９ｍｇ（５１％）のＩｎｔ−３４をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４８  （ｍ，１Ｈ），８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６７．０（Ｍ＋＋１）；ＬＣ−ＭＳ：９５．９％．
【０１９６】
Ｉｎｔ−３５  ＭＣＬＳ１４８９−０１２−１
−７０℃のＩｎｔ−３４（２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）／ジクロロメタンの懸濁液に、三臭化ホウ素／ジクロロメタンの１．０Ｍ溶液（６．６ｍｍｏｌ、３当量）を５分にわたり添加した。得られた混合物を攪拌させ、周囲温度まで温まらせ、２０分間攪拌した。反応物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌し、濾過し、ケーキを連続して水及びヘキサンで洗浄した。固体を酢酸エチル蒸気の上方で４時間真空乾燥して標題化合物を得、それをそのまま更なる反応に取り入れた。アセトン／ジクロロメタンを溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより標題化合物の一部を更に精製し、それに続いてジクロロメタンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た。（１ＨＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：３．７８（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（１００％）ＡＰＣＩ＋ｆｏｕｎｄ：３５３．０，ｃａｌｃ’ｄ：３５２．８ｍ／ｚ
【０１９７】
Ａ−０６２［ＭＣＬＳ１４５７−１８９−４］。  ［４−（３’−クロロ−６−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−尿素の硫酸ナトリウムの合成：
攪拌棒及び窒素雰囲気を備えた１８ｍＬバイアルに、Ｉｎｔ−３５（２５０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．５ｍＬ）及び三酸化硫黄−ピリジン錯体（２２６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を室温にて１８時間攪拌した。更なる三酸化硫黄−ピリジン錯体（１００ｍｇ）を添加し、反応混合物を７０℃まで４時間加熱した。反応混合物を窒素流で濃縮し、メタノール（２．５ｍＬ）を添加し、その後１Ｍ  ＮａＯＨを添加してｐＨ８とした。生じた白色固体を吸引濾過により除去した。濾液を濃縮し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）を添加すると、黄色がかった半固体が得られた。前記固体を回収し、３５℃の高真空炉で５時間乾燥させると、オフホワイト色粉末が得られた。この物質を、粗物質を水（４ｍＬ、数滴の濃水酸化アンモニウムの添加により塩基性としたもの）に溶解させ、酢酸エチル（３×４ｍＬ）で洗浄することにより精製した。水性部分を一晩凍結乾燥して、５６ｍｇのＡ−０６２をふわふわした白色固体として収率１７％で生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８３（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｂｓ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：９８％
【０１９８】
Ａ−０６４及びＡ−０６５の合成
【化６１】
2011504505.tif 000067
【０１９９】
Ｉｎｔ−３７  ＭＣＬＳ１４７５−０７８−２］  （４−アミノ−フェニル）−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノンの合成：
ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、１５ｍＬ）中、（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン（Ｉｎｔ−３６（Ｉｎｔ−１２と同様の方法で調製）、５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を収容する２５ｍＬバイアルに、ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びその後Ｆｅ（１５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物を室温にて７２時間攪拌させた。この混合物を５０ｍＬの水に注入し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下に除去して、４２０ｍｇ（４−アミノ−フェニル）−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノン（Ｉｎｔ−３７）を収率８５％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，７Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）
【０２００】
Ａ−０６４  ［ＭＣＬＳ１４７５−０７９−３］  １−酢酸アミド−３−［４−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−フェニル］−尿素の合成：
ピリジン（２ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）中の（４−アミノ−フェニル）−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノン（Ｉｎｔ−３７、４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を収容する２５ｍＬバイアルに、ＴＭＳ−イソシアネート（１．７ｍＬ、過剰量）を室温にて添加した。この混合物を室温にて１００時間攪拌させた。混合物を２５ｍＬの氷水溶液に注ぎ、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生じた混合物を室温にて２時間攪拌させた。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して粗物質を得、酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこれを分離して、２５０ｍｇの１−酢酸アミド−３−［４−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−フェニル］−尿素（Ａ−０６４）を収率４８．４％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４０−７．８１（ｍ．，７Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  Ｃａｌｃ．４２３．８６；ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋１）：４２４．１，９５％
【０２０１】
Ａ−０６５  ［ＭＣＬＳ１４７５−０８０−１］  １−酢酸アミド−３−｛４−［（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ヒドロキシ−ジュウテロメチル］−フェニル｝−尿素の合成：
ＴＨＦ（７ｍＬ）及びＤ２Ｏ（３ｍＬ）中の１−酢酸アミド−３−［４−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−フェニル］−尿素（Ａ−０６４、１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を収容する５０ｍＬフラスコに、０℃のＮａＢＤ４（１３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を放置して室温まで温め、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を４０ｍＬの氷水に注ぎ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液、４ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を分離して、７０ｍｇの１−酢酸アミド−３−｛４−［（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ヒドロキシ−ジュウテロメチル］−フェニル｝−尿素を収率２６％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．８９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  Ｃａｌｃ．４２６．８７；ＡＰＣＩ＋（Ｍ−ＯＨ）：３０９．１，９８％
【０２０２】
Ａ−０３５、Ａ−０５６、Ａ−０３７、及びＡ−０５７の合成：
【化６２】
2011504505.tif 000068
【０２０３】
（Ｉｎｔ−３８）  ［ＭＣＬＳ１３１６−１６１−４］  ５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミンの合成：
ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４／１／１、１２ｍｌ）中の、Ｉｎｔ−２０（０．３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコール（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、リン酸カリウム（０．３９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。それを真空濃縮した後、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより残渣を精製して所望の生成物を得、それをそのＨＣｌ塩Ｉｎｔ−３８に変換した（０．１６５ｇ、５０％）。
【０２０４】
（Ｉｎｔ−３９）  ［ＭＣＬＳ１３２５−１８８−１］  Ｎ−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミドの合成：
ピリジン（２ｍＬ）中の５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（Ｉｎｔ−３８、４２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を収容する２０ｍＬバイアルに、０℃のＡｃ２Ｏ（２ｍＬ、過剰量）を添加した。混合物を放置して室温まで温め、室温にて１６時間攪拌し、その後５０ｍＬの氷水溶液に注いだ。生じた固体を濾過して取り出し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、３６０ｍｇ（収率８５％）の標題生成物（Ｉｎｔ−３９）を得た。
【０２０５】
（Ｉｎｔ−４０）  ［ＭＣＬＳ１３２５−２０１−２］  ｛アセチル−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステルの合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（４０％／鉱油、４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を収容する２５ｍＬバイアルに、０℃のＮ−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド（Ｉｎｔ−３９、７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を放置して室温まで温め、室温にて１時間攪拌させ、０℃まで冷却し、ブロモ−酢酸メチルエステル（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を放置して室温まで温め、室温にて１６時間攪拌し、その後２５ｍＬの氷水溶液に注入し、それを酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６８ｍｇの標題化合物を収率７４％で得た。
【０２０６】
Ａ−０３５、［ＭＣＬＳ１３２５−２０７−１］  ［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−酢酸の合成：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩｎｔ−４０（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を収容する２０ｍＬバイアルに、ＬｉＯＨ（１Ｎ／水、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物を室温にて４８時間攪拌させた。混合物を２５ｍＬの氷水溶液に注入し、２Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ＝１〜２に酸性化し、その後酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗物質をアセトンに溶解し、３０ｍＬの１：９の酢酸エチル−ヘキサンを添加することにより精製し、その後アセトンをゆっくり除去して半固体を得、それを水層から分離し、真空乾燥させて２０ｍｇのＡ−０３５を収率６０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．６８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．Ｃａｌｃ．４００．８；ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋１）：４０１．０
【０２０７】
Ａ−０５６  ［ＭＣＬＳ１４７５−０５６−３］  ｛１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−エチル−ウレイド｝−酢酸の合成：
ピリジン（２ｍＬ）中のＡ−０３５（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を収容する２０ｍＬバイアルに、エチルイソシアネート（０．２ｍＬ、過剰量）を室温にて添加した。この混合物を室温にて４８時間攪拌させた。混合物を２０ｍＬの氷水溶液に注入し、生じた固体を濾過して取り出し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、ジオキサン−Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）に溶解した。２５０ｍｇのＫＯＨをこの溶液に室温で添加した。混合物を室温にて１６時間攪拌させ、その後２Ｎ  ＨＣｌを添加して溶液をｐＨ＝１に調整し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより粗物質を分離して、１７ｍｇのＡ−０５６を収率５０％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），）．ＬＣ／ＭＳ  Ｃａｌｃ．４７１．９；ＡＰＣＩ＋（Ｍ−ＯＨ）：４５４．１，１００％
【０２０８】
Ａ−０５７  ［ＭＣＬＳ１４７５−６２−２］  ｛１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ウレイド｝−酢酸の合成：
ピリジン（５ｍＬ）中のＡ−０３５（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を収容する２０ｍＬバイアルに、ＴＭＳ−イソシアネート（０．５ｍＬ、過剰量）を室温にて添加した。この混合物を室温にて４８時間攪拌させた。混合物を２０ｍＬの氷水溶液に注入し、生じた固体を濾過して取り出し、水で洗浄し（２０ｍＬ）、ジオキサン−５％ＮａＨＣＯ３（１：１、１０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温にて２４時間攪拌させた。２Ｈ  ＨＣｌを添加して溶液をｐＨ＝１に調整した後、生じた固体を濾過して取り出し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、２０ｍｇの所望のＡ−０５７を収率２２％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４９（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  Ｃａｌｃ．４４３．９；ＡＰＣＩ＋（Ｍ−ＯＨ）：４２６．１，１００％
【０２０９】
Ａ−０３７  ［ＭＣＬＳ１４７５−０１３−１］  ｛アセチル−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミノ｝−酢酸の合成：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩｎｔ−４０（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を収容する２０ｍＬバイアルに、ＫＯＨ（１Ｎ／水、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物を放置して室温まで温め、室温にて２４時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、２Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ＝１〜２に酸性化し、その後２０ｍＬの水を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２０：１、５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下に除去して、１２０ｍｇの標題化合物（Ａ−０３７）を収率７７％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４６（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．
【０２１０】
Ａ−０６１の合成
【化６３】
2011504505.tif 000069
【０２１１】
Ａ−０６１  ［ＭＣＬＳ１４８６−１１１−１］。  （Ｒ）−１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸の合成：
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｉｎｔ−３２）（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＤ−アゼチジン−２−カルボン酸（２）（０．１８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．４４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１６０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。３％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．１ｇ（４０％）のＡ−０６１をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７−３．７９２（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３−２．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２７．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９０．１％．
【０２１２】
Ａ−０６３の合成
【化６４】
2011504505.tif 000070
【０２１３】
Ａ−０６３［ＭＣＬＳ１４８６−１３７−１］。  （Ｓ）−１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸の合成：
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｉｎｔ−３２）（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２）（０．１５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．３３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１６０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．０４ｇ（２１％）のＡ−０６３をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９−２．０３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４４１．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９７．８％．
【０２１４】
Ａ−０６６の合成
【化６５】
2011504505.tif 000071
【０２１５】
Ａ−０６６［ＭＣＬＳ１４８６−１３０−２］。  （Ｓ）−１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸の合成：
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｉｎｔ−３２）（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＬ−アゼチジン−２−カルボン酸（２）（０．１８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．４４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１６０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．０４２ｇ（１７％）のＡ−０６６をホフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７−３．９（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３−２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２７．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％．
【０２１６】
Ａ−０６７の合成
【化６６】
2011504505.tif 000072
【０２１７】
Ａ−０６７［ＭＣＬＳ１４８６−１４３−１］。  １−［５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸酢酸塩の合成：
５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｉｎｔ−３２と同様の方法で調製される、Ｉｎｔ−４１）（０．２７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びアゼチジン−２−カルボン酸（０．１２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．６３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１６０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．１ｇのオフホワイト色固体を得た。前記固体を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して、０．１０２ｇ（３０％）のＡ−０６７をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７−３．９（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４０９．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％．
【０２１８】
Ａ−０６８の合成
【化６７】
2011504505.tif 000073
【０２１９】
Ａ−０６８［ＭＣＬＳ１４８６−１４７−２］。  （Ｓ）−１−［５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸の合成：
５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｉｎｔ−４１）（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（０．１１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．３５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１６０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．１９ｇ（９８％）のＡ−０６８を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６５−４．７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２３．２（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９５．８％．
【０２２０】
Ａ−０６９の合成
【化６８】
2011504505.tif 000074
【０２２１】
Ａ−０６９［ＭＣＬＳ１４８６−１４４−１］。（Ｓ）−１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成：
メタノール（２．５ｍＬ）中のＡ−０６３（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、濃硫酸（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を攪拌し、６０℃で２時間加熱した。室温まで冷却し、濃縮した。水（５ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（２×６ｍＬ）で抽出し、ブライン（４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．０８８ｇ（９０％）のＡ−０６９を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７−４．８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．３５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４５５．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９４．１％．
【０２２２】
Ａ−０７２の合成
【化６９】
2011504505.tif 000075
【０２２３】
Ａ−０７２［ＭＣＬＳ１４８６−１８４−１］。（Ｒ）−１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸の合成：
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｉｎｔ−３２）（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２）（０．１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．３３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１６０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．１４ｇ（７３％）のＡ−０７２を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９−２．０６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４４１．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９８．０％．
【０２２４】
Ａ−０７４の合成
【化７０】
2011504505.tif 000076
【０２２５】
Ａ−０７４  ［ＭＣＬＳ１６２１−０３３−２］。  ｛［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミノ｝−酢酸の合成：
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｉｎｔ−３２）（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びサルコシン（２）（０．０８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．３３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１６０℃で３５分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。５〜１０％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．０９ｇ（５０％）のＡ−０７４をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４８（ｍ，６Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１６．６（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％．
【０２２６】
Ａ−０７７の合成
【化７１】
2011504505.tif 000077
【０２２７】
Ａ−０７７  ［ＭＣＬＳ１６２１−０５９−１］  ｛［５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミノ｝−酢酸の合成：
５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｉｎｔ−４１）（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びサルコシン（２）（０．０７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．２８３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１５０℃で４０分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。５〜１０％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．１１ｇ（７４％）のＡ−０７７を淡緑色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５（ｍ，５Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ  ２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９７．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％．
【０２２８】
Ａ−０７０の合成
【化７２】
2011504505.tif 000078
【０２２９】
Ａ−０７０  ［ＭＣＬＳ１５４６−０１３−２］。  ５’−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３−カルボン酸の合成：
攪拌棒を装備した８ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−３２（２００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、ピペリジン−３−カルボン酸（２２４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（４０７ｕＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を１６０℃で１時間加熱し、その後室温まで冷却した。反応混合物を水（４ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ）で処理した。水性部分をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機部分を合わせて、ブラインで洗浄し（１５ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。１０％イソプロパノール／ＤＣＭを溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、１００ｍｇのＡ−０７０を淡黄色粘性油状物質として収率３８％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３，４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１２．２７（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４５５．２（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９７％
【０２３０】
Ａ−０７５の合成
【化７３】
2011504505.tif 000079
【０２３１】
（Ｉｎｔ−４２）［ＭＣＬＳ１５４４−０３２−４］
３−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド：
機械攪拌機及び加熱マントルを装備した５Ｌ丸底フラスコの中に、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１００．５ｇ、０．５０モル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４４．４ｇ、０．７５モル）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１９０．６ｇ、１．２５モル）、及びＤＭＦ（１Ｌ）を入れた。反応物を６５℃にて１時間攪拌し、その後約３５℃まで冷却した。反応混合物を、分液漏斗により１０分にわたって１２Ｌの氷水に添加した。混合物を１時間攪拌し、その後固体をガラスフリットに通して濾過した。濾過ケーキを２×５００ｍＬの水で洗浄し、その後４０℃の真空で１８時間乾燥させ、それに続いて真空デシケーターで５日間乾燥させた。標題生成物（６５．７ｇ、５２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７２．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３２】
（Ｉｎｔ−４３）［ＭＣＬＳ１５４４−０５８−１］
３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルバルデヒド：
５Ｌ三口丸底フラスコの中に、Ｉｎｔ−４２（５８．４ｇ、２３２．６ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（４０．０ｇ、２５５．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．１７Ｌ）、及び２Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（２３３ｍＬ、４６４．２ｍｍｏｌ）を入れた。この懸濁液をＮ２により３０分間脱気し、その後Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間にわたり５０℃までゆっくり加温し、室温まで冷却し、その後セライトで濾過し、ＤＭＦで洗浄した。２Ｌの水をこの濾液に添加し、生成物を４×７５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１Ｌのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後濃縮した。残渣を、１５％アセトン／ヘキサンで溶出する２００ｇのＳｉＯ２プラグに通し、その後濃縮して、標題化合物を赤色油状物質として得、それをそのまま使用した。
【０２３３】
（Ｉｎｔ−４４）［ＭＣＬＳ１５４４−０６３−１及びＭＣＬＳ１５４４−０６３−２］
（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノール：
磁気攪拌を装備した３Ｌ丸底フラスコに、Ｉｎｔ−４３（７８．１ｇ、２７６．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を入れた。濁った溶液を０℃まで冷却し、その後ＮａＢＨ４（１５．７ｇ、４１４．８ｍｍｏｌ）を４部、１５分にわたり添加した。更に１５分間攪拌した後、層を分離した。水層を２×５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせて、ブラインで洗浄し、濃縮した。５〜２０％アセトン／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物（４３．３ｇ、６５％２段階）をほぼ無色油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．５６−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）
【０２３４】
（Ｉｎｔ−４５）  ［ＭＣＬＳ１５４６−０９７−１］  炭酸３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチルエステルメチルエステル−の合成：
Ｉｎｔ−２１について記載されるものと同じ手順に従った。１．５５ｇのＩｎｔ−４５を白色固体として収率７５％で単離した。
【０２３５】
Ａ−０７５  ［ＭＣＬＳ１５４６−０８３−１］。  ５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成：
攪拌棒を装備した４０ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−４５（７００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４６ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（２７０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を窒素気泡により１５分間脱気し、その後アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー（１１２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃まで４時間加熱した。この反応混合物に、水（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、この混合物をセライトで濾過した。濾液の層を分離し、水性部分を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。１２〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出を使用する、５０グラムのシリカゲルＳＮＡＰカートリッジ（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４フラッシュクロマトグラフィー装置）により粗物質を精製して、４５８ｍｇのＡ−０７５を粘性黄色固体として収率５６％で生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４０４．５（Ｍ＋１）ＬＣ／ＭＳ：９８％
【０２３６】
Ａ−０７６の合成
【化７４】
2011504505.tif 000080
【０２３７】
（Ｉｎｔ−４６）［ＭＣＬＳ２５４４−０６４−１］
５−ブロモメチル−３’−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ビフェニル：
磁気攪拌を装備した２Ｌ丸底フラスコに、Ｉｎｔ−４４（３９．６ｇ、１３９．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５００ｍＬ）を入れ、この溶液を０℃まで冷却した。ＰＰｈ３（７３．０ｇ、２７８．２ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（４９．５ｇ、２７８．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間攪拌した。溶液を２×５００ｍＬの水、５００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％アセトン／ヘキサン）による精製により、標題化合物（４３．５ｇ、９０％）を無色油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６２−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）
【０２３８】
（Ｉｎｔ−４７）  ［ＭＣＬＳ１５４６−０５２−２］  ５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボニトリルの合成：
攪拌棒を装備した４０ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−４６（１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（７２９ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、エタノール（４．４ｍＬ）及びトルエン（１７．６ｍＬ）を入れた。５分間攪拌した後、炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液（２．８８ｍＬ）を添加し、窒素気泡を混合物に通すことによりこの反応混合物を脱気した。８０℃にて２．５時間加熱した後、反応物をセライトで濾過し、濾液を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８５９ｍｇのＩｎｔ−４７を黄色粘性油状物質として収率８０％で生成した。
【０２３９】
Ａ−０７６［ＭＣＬＳ１５４６−０８４−２］。  ５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ピリジン塩酸塩の合成：
攪拌棒を装備した８ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−４７（１５０ｍｇ、０４０５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２９．０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２３．９ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（７００ｕＬ）を入れた。この溶液を１００℃まで５時間加熱し、その後無機塩を濾去した。反応混合物を濃縮した後、水（３ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。半固体を回収し、乾燥させて、１６７ｍｇのＡ−０７６（遊離塩基）をオフホワイト色固体として定量的収量で生成した。Ａ−０７６（遊離塩基）（１４０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル（３ｍＬ）及びジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（８００ｕＬ）を添加した。この混合物を室温にて１０分間攪拌させ、濃縮し、乾燥させて１３１ｍｇのＡ−０７６を白色固体として収率８６％で生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１５（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（Ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４０】
Ａ−０７８及びＡ−０７９の合成
【化７５】
2011504505.tif 000081
【０２４１】
（Ｉｎｔ−４８）  ［ＭＣＬＳ１５４６−０９１−１］  ５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジンの合成：
Ａ−０７５と同様の方法で調製する。３７２ｍｇのＩｎｔ−４８を、わずかに暗黄色味を帯びた粘性油状物質として収率７０％で得た。
【０２４２】
Ａ−０７８  ［ＭＣＬＳ１５４６−０９６−１］。  ｛［５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミノ｝−酢酸の合成：
攪拌棒を装備した８ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−４８（１９０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルグリシン（１４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（３６８ｕＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を１６０℃まで３５分間加熱し、その後ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した。有機部分を０．５Ｍ  ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、水性の洗液を合わせて、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。１０％イソプロパノール／ＤＣＭ（１％ＡｃＯＨを含む）を溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、１７ｍｇのＡ−０７８を薄緑色固体として収率８％で生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，５Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１２．３７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３５．０（Ｍ＋２），ＬＣ／ＭＳ：９７％
【０２４３】
Ａ−０７９［ＭＣＬＳ１５４６−１０１−１］。  （Ｒ）−２−｛［５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミノ｝−プロピオン酸の合成：
攪拌棒を装備した８ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−４８（１７３ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−α−メチル−Ｄ−アラニンＨＣｌ（１９９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（４０３ｕＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を１６０℃まで３５分間加熱し、その後ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した。有機部分を０．５Ｍ  ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、水性の洗液を合わせて、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。１０％イソプロパノール／ＤＣＭ（１％ＡｃＯＨを含む）を溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、５６ｍｇのまだ不純物を含む黄色固体を生成した。１０％イソプロパノール／ＤＣＭを溶出剤として用いる分取ＴＬＣ（２０×２０ｃｍ、１５００ミクロン）により不純物質を精製して、１８ｍｇのＡ−０７９を黄色固体として収率４％で生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，４Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１２．３７（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４４７．１（Ｍ＋１）
【０２４４】
Ａ−０７３の合成
【化７６】
2011504505.tif 000082
【０２４５】
Ａ−０７３  ＭＣＬＳ１４７５−１３３−２］  ５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成：
ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の、炭酸３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチルエステルメチルエステル（Ｉｎｔ−０２１と同様の方法で調製されるＩｎｔ−４９、２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．６ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を収容する２５０ｍＬフラスコに、Ｋ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（ｙ３Ｃ３Ｈ５Ｃｌ）］２（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＰｅｎｔ（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温にて窒素下で添加した。反応混合物を８５℃まで加熱し、８５℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（２００ｍＬ）に注入し、生じた半固体を水層から分離して粗物質を得、ジクロロメタン−アセトンを溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによりそれを精製して、標題化合物を得た（１２００ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｃａｌｃ．３６７．８４；ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋１）：３６８．１，９９％
【０２４６】
Ａ−０５８の合成
【化７７】
2011504505.tif 000083
【０２４７】
Ｉｎｔ−５０［ＭＣＬＳ１４２６−０７７−１］  （３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトニトリルの合成：
イソプロピルアルコール水溶液中の、Ｉｎｔ−２０（１５．２ｍｍｏｌ；１．０当量）及びシアン化ナトリウム（２２．８ｍｍｏｌ；１．５当量）の懸濁液を１時間還流した。反応物を室温まで冷却し、濃縮して、イソプロピルアルコールを除去した。得られた水層を２部の酢酸エチルで抽出し、有機物を水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。１０％アセトン／ヘキサンを溶出剤として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を白色固体として収率５７％で得た。
（１ＨＮＭＲ，ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（Ｍ，４Ｈ）
【０２４８】
Ａ−０５８  ＭＣＬＳ１４７１−１６６−１
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール：
１８ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−５０（１３８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１８７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）を入れた。この反応物を８０℃にて４時間攪拌し、その後１００℃にて１８時間攪拌した。懸濁液をガラスフリット及びＳｉＯ２プラグを通して濾過し、その後濃縮した。２５％〜５０％アセトン／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。固体を５０℃の真空炉で８時間、室温にて１８時間乾燥させた。標題化合物（２５ｍｇ、１６％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１６．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９８．７％，３１７．０（ＡＰＣＩ＋）．
【０２４９】
Ａ−０７１の合成
【化７８】
2011504505.tif 000084
【０２５０】
Ｉｎｔ−５２  ＭＣＬＳ１５４４−０６２−１
５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル：
２５０ｍＬ丸底フラスコの中に、５−ブロモメチル−３’−クロロ−２−メトキシ−ビフェニル（Ｉｎｔ−２０と同様の方法で調製されるＩｎｔ−５１、４．８９ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）、５−（１，５−ジメチル−２，４−ジオキサ−３−ボラ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４．５２ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）、トルエン（１２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びＫ３ＰＯ４（６．６６ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ）を入れた。この懸濁液をＮ２で１５分間脱気し、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃にて１時間攪拌した。層を分離し、水層を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせて、５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。１０％アセトン／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物（０．８９ｇ、１５％）を淡黄色油状物質として得た。
【０２５１】
Ａ−０７１  ＭＣＬＳ１５４４−０６８−１
５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸：
１８ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−５２（１８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）、及び１Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）を入れた。室温にて１時間攪拌した後、ＥｔＯＨを蒸発させた。ｐＨを濃ＨＣｌで約４に調整し、得られた固体を濾過し、５０℃の真空炉で４時間乾燥させた。標題化合物（９９ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）
【０２５２】
Ａ−０５９及びＡ−０６０の合成
【化７９】
2011504505.tif 000085
【０２５３】
Ｉｎｔ−５３及びＩｎｔ−５４
（Ｉｎｔ−５３）  １−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：
（Ｉｎｔ−５４）  １−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル：
１８ｍＬバイアルの中に、４−イミダゾールカルボン酸メチル（１１３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、及びＮａＨ（４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を入れた。２０分後室温にてＩｎｔ−２０（２９５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて２時間攪拌し、その後水を添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を濃縮した。６％〜１０％アセトン／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、位置異性体を分離した。４−置換エステル（Ｉｎｔ−５３、６７ｍｇ、２０％）及び２−置換エステル（Ｉｎｔ−５４、７９ｍｇ、２３％）を無色油状物として得た。
【化８０】
2011504505.tif 000086
【０２５４】
Ａ−０５９
１−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸：
８ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−５３（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、及び２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を入れた。室温にて２時間攪拌した後、ＥｔＯＨを蒸発させた。濃ＨＣｌでｐＨを約５に調整すると白色沈殿物が生じた。前記固体を濾過し、５０℃の真空炉で２時間乾燥させて、標題化合物（６ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８０（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ＝３６１．１（ＡＰＣＩ＋）．
【化８１】
2011504505.tif 000087
【０２５５】
Ａ−０６０  ＭＣＬＳ１４７１−１８０−１
３−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸：
８ｍＬバイアルの中に、Ｉｎｔ−５４（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、及び２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を入れた。室温にて２時間攪拌した後、ＥｔＯＨを蒸発させた。濃ＨＣｌでｐＨを約５に調整すると白色沈殿物が生じた。前記固体を濾過し、５０℃の真空炉で２時間乾燥させて、標題化合物（１７ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝３６１．１（ＡＰＣＩ＋）．
【０２５６】
Ａ−０３０及びＡ−０３１の合成
【化８２】
2011504505.tif 000088
【０２５７】
Ｉｎｔ−５５  ［ＭＣＬＳ１４２６−１０８−１］  ５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンの合成：
過剰なオキシ塩化リン中の、Ｉｎｔ−５０（０．９９８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びチオセミカルバジド（２．９９ｍｍｏｌ；３当量）の混合物を、１２０℃にて４５分間加熱し、室温まで放冷した。得られた混合物を水に添加し、２部の酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ジクロロメタン中の５％（ＭｅＯＨ中１Ｎ  ＮＨ３）を溶出剤として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を収率３９％で得た。
（１ＨＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４１（Ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４９（Ｍ，２Ｈ），７．５８−７．７６（ｂｓ，２Ｈ）
【０２５８】
Ａ−０３０  ＭＣＬＳ１４３０−１４３−１
４−｛３−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酪酸エチルエステル：
Ｉｎｔ−５５（１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）／ピリジン（０．５ｍＬ）の溶液に、室温にて４−イソシアナト−酪酸エチルエステル（１３６ｕＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて１８時間攪拌し、その後５０℃にて２４時間攪拌した。この溶液に、１０ｍＬの水を添加し、生成物を３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。５ｍＬのエーテルを黄色油状物質に添加し、溶液を室温にて１８時間放置した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて標題化合物（６６ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９１．１％，５０７．０（ＡＰＣＩ＋）．
【０２５９】
Ａ−０３１  ＭＣＬＳ１４３０−１５０−１
４−｛３−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酪酸：
Ａ−０３０（３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（３４５ｕＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて１時間攪拌した。ＴＨＦを窒素流によって除去し、得られる水溶液を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化した。室温にて３０分間攪拌した後、得られる固体を濾過し、水で洗浄し、５０℃の真空炉で４時間乾燥させた。標題化合物（１９．８ｍｇ、６０％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１０．７８（ｂｓ,１Ｈ）,７．４８−７．３８（ｍ,３Ｈ）,７．３０−７．２８（ｍ,１Ｈ）,６．９９（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,６．９４（ｂｓ,１Ｈ）,４．２６（ｓ,２Ｈ）,３．７５（ｓ,３Ｈ）,３．１２（ｑ,Ｊ＝６．７Ｈｚ,２Ｈ）,２．２１（ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ）,１．６５（ｔ,ｑｕｉｎ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ）．
【０２６０】
Ａ−００２の合成
【化８３】
2011504505.tif 000089
Ａ−００２［ＭＣＬＳ１２２６−１７８−１］。  ２−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オンの合成：
ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の、Ｉｎｔ−０２（１６１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及びサッカリン（１８３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃の水素化ナトリウム（重量分散６０％、４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。水素ガスの発生が停止した後、反応物を１２０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去した。生成物を、ヘキサン（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）でのトリチュレーションにより精製して、Ａ−００２（１９０ｍｇ、９０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ,クロロホルム−ｄ）δ３．８３（ｓ,３Ｈ）  ４．９２（ｓ,２Ｈ）  ６．９９（ｄ,Ｊ＝８．４５Ｈｚ,１Ｈ）  ７．４６−７．６１（ｍ,３Ｈ）  ７．７８−７．９８（ｍ,４Ｈ）  ８．０６（ｄ,Ｊ＝７．１１Ｈｚ,１Ｈ）  ８．１７（ｄｄ,Ｊ＝８．２５,１．４１Ｈｚ,１Ｈ）  ８．４２（ｔ,Ｊ＝１．７４Ｈｚ,１Ｈ）
ＬＣＭＳ＝９４％純度．
【０２６１】
Ａ−０４０の合成
【化８４】
2011504505.tif 000090
【０２６２】
Ａ−０４０［ＭＣＬＳ１４４８−１５２−１］。  １−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸の合成：
２−メチル−１−プロパノール（１ｍＬ）中の、Ｉｎｔ−２９（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて４日間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、真空濃縮した。粗物質にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃まで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化した。この反応物に、トリフルオロ酢酸（０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃まで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン／酢酸エチル）により残渣を精製して、Ａ−０４０（４９．１ｍｇ、３５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．３２（ｂｒ．ｓ．,２Ｈ）,７．４０−７．３０（ｍ,３Ｈ）,７．１４（ｔ,Ｊ＝８．６Ｈｚ,１Ｈ）,６．７４（ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ）,４．５９−４．５１（ｍ,１Ｈ）,３．８３（ｓ,２Ｈ）,３．７７（ｓ,３Ｈ）,３．７５−３．６６（ｍ,１Ｈ）,３．６５−３．５５（ｍ,１Ｈ）,２．１３−２．０２（ｍ,４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９５％,４４２．０（ＡＰＣＩ＋）．
【０２６３】
Ａ−０４４の合成
【化８５】
2011504505.tif 000091
Ａ−０４１  ［ＭＣＬＳ１４４８．１５５−３］。  １−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−２−カルボン酸の合成：
２−メチル−１−プロパノール（１ｍＬ）中の、Ｉｎｔ−２９（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ニペコチン酸（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃にて一晩攪拌した。反応物を室温まで冷却し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１  ジクロロメタン／メタノール）により精製し、ジクロロメタン／ヘキサンにトリチュレートして、Ａ−０４１（３６．５ｍｇ、収率２９％）をクリーム色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ,クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．５６（ｂｒ．ｓ．,１Ｈ）  １．７１−１．８７（ｍ,２Ｈ）  ２．１７（ｓ,２Ｈ）  ２．５０−２．６８（ｍ,１Ｈ）  ３．０５−３．１５（ｍ,１Ｈ）  ３．２６（ｄｄ,Ｊ＝１３．２８,１０．０６Ｈｚ,１Ｈ）  ３．７１−３．８０（ｍ,５Ｈ）  ４．４５（ｄ,Ｊ＝１３．１５Ｈｚ,１Ｈ）  ４．６９（ｄｄ,Ｊ＝１３．３５,３．５６Ｈｚ,１Ｈ）  ６．７０（ｄ,Ｊ＝８．４５Ｈｚ,１Ｈ）  ７．１０（ｔ,Ｊ＝８．５２Ｈｚ,１Ｈ）  ７．２９−７．４１（ｍ,３Ｈ）  ８．２２（ｓ,２Ｈ）．ＬＣＭＳ＝９７％．
【０２６４】
Ａ−０４４の合成
【化８６】
2011504505.tif 000092
【０２６５】
Ａ−０４５  ［ＭＣＬＳ１４４８−１５４−４］。  １−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成：
２−メチル−１−プロパノール（１ｍＬ）中の、Ｉｎｔ−２９（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて一晩攪拌した。この反応物を冷却し、溶媒を真空下に除去した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン／酢酸エチル、２：１  ヘキサン／酢酸エチル）により２回精製して、Ａ−０４５（４４．７ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．２１（ｓ,２Ｈ）,７．４０−７．２９（ｍ,３Ｈ）,７．０８（ｔ,Ｊ＝８．６Ｈｚ,１Ｈ）,６．６９（ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ）,３．８８−３．７４（ｍ,３Ｈ）,３．７６（ｓ,２Ｈ）,３．７５（ｓ,３Ｈ）,３．７２（ｓ,３Ｈ）,３．６３−３．５３（ｍ,１Ｈ）,３．１９（ｑｕｉｎ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,１Ｈ）,２．３３−２．２２（ｍ,２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９４．７％,４５６．１（ＡＰＣＩ＋）．
【０２６６】
Ａ−０４４［ＭＣＬＳ１４４８−１６２−１］。  １−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸の合成：
水（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）中の、Ｉｎｔ−２９（３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を８０℃まで３日間加熱した。反応物をジクロロメタン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈し、分離し、水性部分をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０：１  ジクロロメタン／メタノール）により残渣を精製して、Ａ−０４４（３０．７ｍｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２６（ｓ，２Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．０４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９３．６％，４４２．０（ＡＰＣＩ＋）．
【０２６７】
Ａ−０５３の合成
【化８７】
2011504505.tif 000093
Ａ−０５３［ＭＣＬＳ１４４８−１５９−４］。  １−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸の合成：
２−メチル−１−プロパノール（１ｍＬ）中の、Ｉｎｔ−２９（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて一晩攪拌した。反応物を冷却し、溶媒を真空下に除去した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１８：ヘキサン／酢酸エチル）により２回精製し、ジエチルエーテル／ジクロロメタンでトリチュレートし、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（９：１  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、Ａ−０５３（１１．５ｍｇ、収率９．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０３−２．２４（ｍ,２Ｈ）  ３．１５（ｔ,Ｊ＝６．９８Ｈｚ,１Ｈ）  ３．２５（ｓ,１Ｈ）  ３．４４−３．５５（ｍ,１Ｈ）  ３．６４（ｔ,Ｊ＝６．９１Ｈｚ,１Ｈ）  ３．７２（ｓ,２Ｈ）  ３．７７（ｓ,２Ｈ）  ６．９３（ｄ,Ｊ＝８．５９Ｈｚ,１Ｈ）  ７．２５−７．３４（ｍ,２Ｈ）  ７．３７（ｓ,１Ｈ）  ７．４０−７．４７（ｍ,２Ｈ）  ８．１９−８．２８（ｍ,２Ｈ）
【０２６８】
Ａ−０４９の合成
【化８８】
2011504505.tif 000094
Ａ−０４９［ＭＣＬＳ１４４８−１８０−１］。  １−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸の合成：
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、アゼチジン−２−カルボン酸（５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（重量分散６０％、３３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物をガスの発生が止むまで攪拌した。２分攪拌した後にＩｎｔ−２９（１０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃にて一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１  ジクロロメタン／メタノール）により残渣を精製して、Ａ−０４９（６５．３ｍｇ、収率５８％）をクリーム色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１７−２．２８（ｍ，１Ｈ）  ２．５５−２．６７（ｍ，１Ｈ）  ３．７２（ｓ，３Ｈ）  ３．７８（ｓ，２Ｈ）  ３．８７−４．０５（ｍ，２Ｈ）  ４．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１２，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２５−７．３６（ｍ，２Ｈ）  ７．３８（ｓ，１Ｈ）  ７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ）  ８．２５（ｓ，２Ｈ）  １２．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣＭＳ＝９５．０％
【０２６９】
Ｂ−０８０の調製
【化８９】
2011504505.tif 000095
【０２７０】
２−ヨード−３−メトキシ−６−メチル−ピリジン（Ｉ−９５）の合成：
アセトン（２０ｍＬ）中の２−ヨード−６−メチル−ピリジン−３−オール（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）に、ＭｅＩ（０．９１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４５℃にてＮ２下で２０時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１．０４ｇ（９８％）のＩ−９５を淡黄色固体として得た。
【０２７１】
３−メトキシ−６−メチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン（Ｉ−１１３）の合成：
Ｉ−９５（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（１６ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）を添加した。アルゴンガスを、攪拌した反応物に５分間通して気泡化した。反応物を６０℃にてアルゴン下で１８時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ及びジクロロメタン（各４０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。１：１  ジクロロメタン−ヘキサン、その後ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．２２ｇ（４４％）のＩ−１１３を淡黄色固体として得た。
【０２７２】
６−ブロモメチル−３−メトキシ−２−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン（Ｉ−１１４）の合成：
Ｉ−１１３（０．２１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（０．１７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）／ＣＣｌ４（１０ｍＬ）に、ベンゾイルペルオキシド（０．０２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃にてＮ２下で１８時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン及びヘキサン（１：１、８ｍＬ）の混合物に溶解し、１：１  ジクロロメタン：ヘキサン、その後ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．１５ｇ（５５％）のＩ−１１４を淡褐色固体として得た。
【０２７３】
６−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メトキシ−２−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン（Ｐ−０２３）の合成：
Ｉ−１１４（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１）（０．０３２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．０６６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００２ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（１．８ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、０．６ｍＬ）を添加した。Ｂｉｏｔａｇｅ−６０  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｓｉｚｅｒを用いて反応物を１６０℃にて５分間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。１：１のジクロロメタン−ヘキサン、その後ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．０２４ｇ（４６％）のＰ−０２３を淡褐色粘性液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,４００  ＭＨｚ）：８．８９（ｄｄ,Ｊ＝２．０,１．６Ｈｚ,１Ｈ）,８．３２−８．３６（ｍ,１Ｈ）,８．２−８．２４（ｍ,１Ｈ）,７．５９（ｔ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．２２−７．３（ｍ,３Ｈ）,７．０７（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,６．９６−７．０４（ｍ,２Ｈ）,４．１４（ｓ,２Ｈ）,３．８８（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３９．１（Ｍ＋１）,ＬＣ−ＭＳ：１００％．
【０２７４】
６−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メトキシ−２−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン  １−酸化物（Ｂ−０８０）：
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の、化合物Ｐ−０２３（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び３−クロロペルオキシ安息香酸（１０１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３×６ｍｌ）、水（２×８ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をエーテル（５ｍｌ）／ヘキサン（５ｍｌ）で洗浄して、６６ｍｇの生成物Ｂ−０８０を得た。収率：６２％；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３５５．１（Ｍ＋１）；ＬＣ−ＭＳ：９７％．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ＝３．７９（３Ｈ,ｓ）,４．１９（２Ｈ,ｓ）,６．９０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９．２Ｈｚ）,６．９８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ）,７．０４（２Ｈ,ｍ）,７．２７（２Ｈ,ｍ）,７．６４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８及び８Ｈｚ）,７．８９（１Ｈ,ｍ）,８．２８（１Ｈ,ｍ）,８．３９（１Ｈ,ｍ）．
【０２７５】
Ｂ−０８１の合成
【化９０】
2011504505.tif 000096
【０２７６】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキシ−ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素（Ｐ−３９７）の合成：
Ｐ−３５６（８２．７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）／ジエチルエーテル（５ｍＬ）の溶液を室温にて過酢酸（３２重量％、０．０６ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）とともに３時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１９：１  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、Ｐ−３９７（２７．６ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１２（ｔ,３Ｈ）３．１７−３．３５（ｍ,２Ｈ）,３．７２−３．８０（ｍ,３Ｈ）,３．８７（ｓ,２Ｈ）,６．６４−６．７８（ｍ,１Ｈ）,６．８６（ｂｒ  ｓ,１Ｈ）,７．０２−７．１７（ｍ,１Ｈ）,７．２２（ｓ,１Ｈ）,７．２９−７．４３（ｍ,３Ｈ）,７．９３（ｓ,１Ｈ）,８．３６（ｄ,Ｊ＝８．９Ｈｚ,１Ｈ）,９．７３（ｓ,１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝１００％純度．ＡＰＣＩ（−）＝４２８．１（Ｍ−２）．
【０２７７】
Ｂ−０８２の合成
【化９１】
2011504505.tif 000097
【０２７８】
３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（Ｉ−３０）の合成：
窒素ライン及び攪拌棒を装備した２５０ｍＬ三口丸底フラスコの中に、２−ブロモ−１−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（Ｉ−２９、２．０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４８ｍＬ）を入れた。この溶液を氷水浴中で１５分間冷却し、その後四塩化チタン（５．０２ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）及びジクロロメチルメチルエーテル（１．３２ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を放置して室温まで温め、２時間反応させた。反応混合物を氷水（２５０ｍＬ）にゆっくり添加し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質をヘキサン（１５ｍＬ）でトリチュレートして、１．６７ｇの３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（Ｉ−３０）をオフホワイト色固体として収率７４％で生成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３３．２（Ｍ＋）．
【０２７９】
（３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（Ｉ−３１）の合成：
攪拌棒を装備した１００ｍＬ丸底フラスコの中に、３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（Ｉ−３０、１．６７ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、メタノール（１２ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウムを入れた。反応混合物を室温にて１７時間攪拌させ、水（１０ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質をヘキサン（１５ｍＬ）でトリチュレートして、９５５ｍｇ（５７％）の（３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（Ｉ−３１）を白色固体として得た。
【０２８０】
（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノール（Ｉ−３２）の合成：
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、（３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（Ｉ−３１、１．０４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（０．７６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６ｍＬ、２Ｍ水溶液）、トルエン、（３２ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（１１ｍＬ）を入れた。反応物をＮ２で脱気し、その後８０℃にて２４時間攪拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２プラグに通して濾過した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過した。濾液を濃縮し、エーテルでトリチュレートし、濾過した。濾過ケーキを合わせて、２０％アセトン／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノール（Ｉ−３２、０．７９ｇ、６７％）を白色固体として得た。
【０２８１】
３−ブロモメチル−３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル（Ｉ−３３）の合成：
２５０ｍＬ丸底フラスコの中に、上記で合成した（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノール（１．２１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＰＰｈ３（１．１９ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を入れ、この溶液を０℃まで冷却した。ＮＢＳ（０．８１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃にて２時間攪拌した。有機物をＨ２Ｏで洗浄し、濃縮した。８％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３−ブロモメチル−３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル（Ｉ−３３、９５６ｍｇ、６４％）をオフホワイト色固体として得た。
【０２８２】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｉ−２３８）の合成：
２５０ｍＬ丸底フラスコの中に、３．０ｇの５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（３．０ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．５８ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．４７ｇ、５５．７４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を入れた。２０分間脱気した後、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ−ＣＨ２Ｃｌ２（１．３９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃にて２４時間攪拌し、その後室温にて３日間攪拌した。５０ｍＬの水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。暗色残渣を２０％アセトン／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色固体を得た。前記固体をヘキサンでトリチュレートして、１．７２ｇ（４６％）のＩ−２３８を淡桃色固体として得た。
【０２８３】
［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ−３５５）の合成：
２０ｍＬバイアルの中に、Ｉ−３３（４０１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｉ−２３８（３３６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０４ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）を入れ、懸濁液を１５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃にて１６時間攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を濃縮し、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−３５５（６４ｍｇ、１５％）を淡黄色油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｂｒｓ,１Ｈ）,７．６８−７．５６（ｍ,２Ｈ）,７．４０−７．３０（ｍ,３Ｈ）,７．２６−７．２１（ｍ,１Ｈ）,７．１３（ｔ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,６．７５（ｄ,Ｊ＝８．３Ｈｚ,１Ｈ）,４．０３（ｂｒｓ,２Ｈ）,３．７８（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９８．５％,３５３．０（ＡＰＣＩ＋）．
【０２８４】
Ｃ−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン（Ｐ−３４４）の合成：
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｐ−３５５（０．５５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（０．６５ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を入れた。この懸濁液をＨ２バルーン下で１８時間攪拌し、その後セライトで濾過した。この濾液を濃縮した。前記固体に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを濃縮し、５〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−３４４（８９ｍｇ、１６％）を無色油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５５（ｄ,Ｊ＝１．２Ｈｚ,１Ｈ）,８．３２（ｂｒｓ,３Ｈ）,７．７１（ｄｄ,Ｊ＝１．９,７．９Ｈｚ,１Ｈ）,７．５０−７．３７（ｍ,３Ｈ）,７．３６（ｄ,Ｊ＝５．４Ｈｚ,２Ｈ）,７．２７（ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,１Ｈ）,６．９６（ｄ,Ｊ＝８．６Ｈｚ,１Ｈ）,４．７５（ｂｒｓ,２Ｈ）,４．１４（ｑ,Ｊ＝５．８Ｈｚ,２Ｈ）,４．０１（ｓ,２Ｈ）,３．７３（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９５．１％,３５７．１（ＡＰＣＩ＋）．
【０２８５】
Ｃ−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン（Ｐ−３４４）の合成：
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｐ−３５５（０．５５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（０．６５ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）、及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を入れた。この懸濁液をＨ２バルーン下で１８時間攪拌し、その後セライトで濾過した。この濾液を濃縮した。前記固体に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを濃縮し、５〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−３４４（８９ｍｇ、１６％）を無色油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５５（ｄ,Ｊ＝１．２Ｈｚ,１Ｈ）,８．３２（ｂｒｓ,３Ｈ）,７．７１（ｄｄ,Ｊ＝１．９,７．９Ｈｚ,１Ｈ）,７．５０−７．３７（ｍ,３Ｈ）,７．３６（ｄ,Ｊ＝５．４Ｈｚ,２Ｈ）,７．２７（ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,１Ｈ）,６．９６（ｄ,Ｊ＝８．６Ｈｚ,１Ｈ）,４．７５（ｂｒｓ,２Ｈ）,４．１４（ｑ,Ｊ＝５．８Ｈｚ,２Ｈ）,４．０１（ｓ,２Ｈ）,３．７３（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９５．１％,３５７．１（ＡＰＣＩ＋）．
【０２８６】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−３−エチル−尿素（Ｐ−３７２）の合成：
８ｍＬバイアルに、Ｐ−３４４（２３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）を入れ、この溶液を室温まで冷却した。エチルイソシアネート（８ｕＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて１８時間攪拌し、その後濃縮した。得られた固体に、４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加し、溶液を室温にて１８時間攪拌し、その後濃縮した。得られた油状物質をエーテルで処理して固体を形成し、それを濾過してＰ−３７２（１５．１ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６３（ｓ,１Ｈ）,８．１４（ｄ,Ｊ＝８．３Ｈｚ,１Ｈ）,７．６３（ｄ,Ｊ＝８．２Ｈｚ,１Ｈ）,７．５１−７．３３（ｍ,４Ｈ）,７．２８（ｄ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,１Ｈ）,６．９８（ｄ,Ｊ＝８．６Ｈｚ,１Ｈ）,６．６２（ｂｒｓ,１Ｈ）,６．３１（ｂｒｓ,１Ｈ）,４．４２（ｓ,２Ｈ）,４．１０（ｓ,２Ｈ）,３．７４（ｓ,３Ｈ）,３．０１（ｑ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,２Ｈ）,０．９９（ｔ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：４２８．１（ＡＰＣＩ＋）．
【０２８７】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル］−３−エチル−尿素（Ｂ−０８２）：
１８ｍＬバイアルに、Ｐ−３７２（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）を入れ、この溶液を０℃まで冷却した。ｍＣＰＢＡ（６９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間室温にて攪拌した。その後、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。層を分離し、有機層を、各々５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、及びブラインで順次洗浄した。その後残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。生成物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｂ−０８２（１４．８ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１９（ｓ,１Ｈ）,７．５３−７．３４（ｍ,４Ｈ）,７．２９（ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,１Ｈ）,７．２５−７．１６（ｍ,２Ｈ）,６．９６（ｄ,Ｊ＝８．６Ｈｚ,１Ｈ）,６．３８（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ）,６．１７（ｔ,Ｊ＝５．４Ｈｚ,１Ｈ）,４．２２（ｄ,Ｊ＝６．２Ｈｚ,２Ｈ）,３．９１（ｓ,２Ｈ）,３．７３（ｓ,３Ｈ）,３．０９−２．９１（ｍ,２Ｈ）,０．９７（ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％,４４４．１（ＡＰＣＩ＋）．
【０２８８】
Ｂ−０８３の合成
【化９２】
2011504505.tif 000098
【０２８９】
１−（２−クロロ−エチル）−３−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−尿素（Ｉ−２３９）の合成：
８ｍＬバイアルの中に、Ｐ−３４４（６３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）を入れ、この反応物を０℃まで冷却した。クロロエチルイソシアネート（１９ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて１時間攪拌し、その後濃縮してＩ−２３９を得、それをそのまま使用した。
【０２９０】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｐ−３７４）の合成：
８ｍＬバイアルの中に、Ｉ−２３９（８２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れ、この懸濁液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて３日間攪拌した。更なる４ｍｇの水素化ナトリウムを添加し、反応物を５０℃にて１時間攪拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機物を濃縮し、２５〜５０％アセトン／ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−３７４（３５ｍｇ、４７％、２段階）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４２（ｄ,Ｊ＝１．５Ｈｚ,１Ｈ）,７．６０（ｄｄ,Ｊ＝１．９,７．９Ｈｚ,１Ｈ）,７．４９−７．３９（ｍ,２Ｈ）,７．３７（ｓ,１Ｈ）,７．３４（ｔ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,１Ｈ）,７．２８（ｄ,Ｊ＝６．７Ｈｚ,１Ｈ）,７．１９（ｄ,Ｊ＝７．９Ｈｚ,１Ｈ）,６．９４（ｄ,Ｊ＝８．６Ｈｚ,１Ｈ）,６．４１（ｓ,１Ｈ）,４．２８（ｓ,２Ｈ）,３．９５（ｓ,２Ｈ）,３．７２（ｓ,３Ｈ）,３．３１−３．１９（ｍ,４Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％,４２６．１（ＡＰＣＩ＋）．
【０２９１】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｂ−０８３）：
１８ｍＬバイアルの中に、Ｐ−３７４（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）を入れ、この溶液を０℃まで冷却した。ｍＣＰＢＡ（８２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間室温にて攪拌した。その後、５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、その後濃縮した。残渣を５ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、それを５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して固体とした。残渣をエーテルでトリチュレートして、Ｂ−０８３（２３．５ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２３（ｓ,１Ｈ）,７．４９−７．３４（ｍ,４Ｈ）,７．３２−７．１６（ｍ,３Ｈ）,６．９６（ｄ,Ｊ＝８．６Ｈｚ,１Ｈ）,６．５６（ｓ,１Ｈ）,４．３１（ｓ,２Ｈ）,３．９３（ｓ,２Ｈ）,３．７３（ｓ,３Ｈ）,３．４５−３．３６（ｍ,２Ｈ）,３．３２−３．２５（ｍ,２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９３．４％,４４２．０（ＡＰＣＩ＋）．
【０２９２】
Ｂ−０８４の合成
【化９３】
2011504505.tif 000099
【０２９３】
３−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン（Ｐ−４７４）の合成：
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）中の、Ｉ−１６８（１５８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（６１．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（１４．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１３．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩攪拌しながら８５℃まで加熱した。溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に懸濁した。有機懸濁液を水（３×１５ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下に除去して粗物質を得た。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、６９．１ｍｇ（４７％）のＰ−４７４を得た。
【０２９４】
３−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン  １−酸化物（Ｂ−０８４）の合成：
バイアルにＰ−４７４（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、メチルルテニウムオキシド（２．５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水溶液（０．５ｍＬ）、及びジクロロメタン（１．０ｍＬ）を装入した。反応物を室温にて３日間攪拌させた。この二相性の混合物を触媒量の二酸化マンガン（１．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理し、酸素の発生が止むまで（１時間）注意深く攪拌した。相を分離し、水層をジクロロメタン（２×１ｍＬ）に抽出し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下に除去して２０．９ｍｇのＢ−０８４を収率３４％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）３．８２（ｓ,３Ｈ）３．９４（ｓ,２Ｈ）６．８９−７．２４（ｍ,８Ｈ）７．４１（ｄ,Ｊ＝８．１Ｈｚ,１Ｈ）８．１６（ｄ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,１Ｈ）８．４４（ｓ,１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９２．０％純度．
【０２９５】
以下の化合物は、上記に記載される化合物に類似する方法により調製した。
１ＨＮＭＲデータの表：
【表５】
2011504505.tif 000100
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄ：
【化１】
2011504505.tif 000101
（式中、
Ｒ１は、３以下の環からなる、場合により置換されていることのある炭素環基又は場合により置換されていることのある複素環基であり；
Ｒ１ａは、
（ａ）
【化２】
2011504505.tif 000102
（式中、Ｒ４０は、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＨ３から選択される）
から選択される残基；
（ｂ）３以下の環からなる置換された複素環基又は３以下の環からなる置換された炭素環基；及び
（ｃ）更なる置換基を担持する複素環基でそれ自体が置換された複素環基；
から選択され；
ここでは、複素環基又は炭素環基上の置換基が、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキルチオ基、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ基、グアニジノ基、アミノ酸残基、及びＮ−メチル化アミノ酸残基から選択され；
Ｒ２は、２以下の環からなる、場合により置換されていることのある炭素環基又は場合により置換されていることのある複素環基であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３０、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−Ｒ３１、及び、場合によりメチル基で置換されていることのある４又は５員の飽和複素環基から選択され；
Ｒ３０は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２と、場合によりメチル基で置換されていることのある４又は５員の複素環基とから選択され；
Ｒ３１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、及びｄｉ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ及びＦから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及びハロゲン原子から選択され；
Ｘは、Ｎ、Ｎ→Ｏ、又はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２及びＣ≡ＣＨから選択され；並びに
Ｍは、直接結合、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−ＮＲ２２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−ＮＲ２２−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−及び
【化３】
2011504505.tif 000103
から選択され；
【化４】
2011504505.tif 000104
は、場合によりメチル基で置換されていることのある５又は６員環であり；
ｎは、０、１又は２であり；並びに
Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、各発生で独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択されるものとする）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｘが、Ｎ又はＮ→Ｏである、式Ｉａ又はＩｃで表される請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
ＸがＣＲ５である、式Ｉａ又はＩｃで表される請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｍが、直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ［（ＣＨ３）（ＯＨ）］−、−Ｃ［（ＣＨ３）（ＮＨ２）］−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＣＨ２Ｏ−及び
【化５】
2011504505.tif 000105
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒ１又はＲ１ａが、置換されたフェニル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ１又はＲ１ａが、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピリミジン、チエン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾール、ジオキサン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリダジン、アゼピン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、プリン、イミダゾロピリジン、ピラジン、チアゾリジン、イソチアゾール、１，２−チアジン−１，１−ジオキシド、２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン、キヌクリジン、イソチアゾリジン、ベンゾイミダゾール、チアジアゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ベンゾチエン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソインドール、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ同族体、
から選択される場合により置換されていることのある複素環基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ１又はＲ１ａが、ピラゾール、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピリミジン、チエン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、アゼチジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾロピリジン、ピラジン、１，２−チアジン−１，１−ジオキシド、ベンゾイミダゾール、チアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソインドール、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ同族体、
から選択される場合により置換されていることのある複素環基である、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキルチオ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキサミド基、アミノカルボニルオキシ基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニルアルキル基、シアノ基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、アルキル（ヒドロキシアルキル）アミノ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルアミノ基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、オキサアルキル基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ基、ベンジルオキシフェニル基、ベンジルオキシ基、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、保護されたアミノ酸残基、保護されたアミノ酸アミド残基、Ｎ−メチル化アミノ酸及びＮ−メチル化アミノ酸アミド、
から選択される置換基で置換されたフェニル基である、請求項５に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化６】
2011504505.tif 000106
から選択される置換基で置換されたフェニル基である、請求項５に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキルチオ基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキサミド基、アミノカルボニルオキシ基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニルアルキル基、シアノ基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、アルキル（ヒドロキシアルキル）アミノ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルアミノ基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、オキサアルキル基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ基、ベンジルオキシフェニル基、ベンジルオキシ基、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、保護されたアミノ酸残基、保護されたアミノ酸アミド残基、Ｎ−メチル化アミノ酸及びＮ−メチル化アミノ酸アミド、
から選択される置換基で置換された複素環基である、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化７】
2011504505.tif 000107
から選択される置換基で置換された複素環基である、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｒ１ａが、
３以下の環からなる、置換された複素環基；
置換された単環式複素環基へ結合している単環式複素環基；並びに
３以下の環からなる、置換された炭素環基
（ここで、複素環基又は炭素環基上の置換基が、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、及び５−テトラゾリル基から選択されるものとする）；
から選択される、請求項１に記載の式Ｉａで表される化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、場合により置換されていることのあるフェニル基、場合により置換されていることのある単環式不飽和複素環基、置換されていない二環式不飽和複素環基、及びフッ素置換された二環式不飽和複素環基から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、場合により置換されていることのあるフェニル基、インドール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、ピリジン、及びピリジンＮ−オキシドから選択される、請求項１３に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、メタ置換されたフェニル基、インドール、ベンゾジオキソール、２，２−ジフルオロベンゾジオキソール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、５−（ピリジン−４−イル）［１，２，４］オキサジアゾール、５−（ピリジン−４−イル）［１，３，４］オキサジアゾール、ベンゾジオキサン、４−クロロピラゾール、４−（ピリジン−４−イル）ピラゾール、６−クロロピリジン、３−（トリフルオロメチル）ピラゾール、及びピリジンＮ−オキシドから選択される、請求項１４に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、置換されたフェニル基：
【化８】
2011504505.tif 000108
（式中、Ｒ７が、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキル基、カルボキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（−ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、アシル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、ｄｉ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ基、メルカプト基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホンアミド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリールオキシ基から選択され；並びに
Ｒ８及びＲ１３が、Ｈ及びＦから独立して選択される）
である、請求項１４に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
Ｒ８及びＲ１３がＨであり、且つＲ７が、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ニトロ基、シアノ基、アセチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、メチルチオ基、メタンスルフィニル基、メタンスルホニル基、メタンスルホンアミド基、アミノ基、メトキシメチル基、ヒドロキシエチル基、及びモルホリニル基から選択される、請求項１６に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、場合により置換されていることのあるフェニル基；
チアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、テトラゾール及びオキサゾールから選択される、場合により置換されていることのある５員のヘテロアリール基；
ピリジン、ピリミジン、ピリダジノン、ピリミジノン、ピリジノン、ピラジン及びジアジンから選択される、場合により置換されていることのある６員のヘテロアリール基；
テトラヒドロチオフェン、ピペラジン、オキサゾリジノン、イミダゾリジノン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジノン、ピロリジンジオン、ピロリジン、ピペリジノン、ピペリジンジオン及びトリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される、場合により置換されていることのある５及び６員の非アリール複素環式基；並びに
ベンゾオキサゾロン、インドール、イソインドリンジオン、２Ｈ−ピロロピリジンジオン、プリン、インドリンジオン、トリアゾロピリジノン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、キノリン、及びキノロンから選択される、場合により置換されていることのある縮合二環基；から選択され、
ここでは、置換基が、水素原子、ハロゲン原子、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（−ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、シアノ基、カルボニル基（オキソ基）、アシル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ニトロ基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、ｄｉ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ基、メルカプト基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、スルホネート基、スルホンイミド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ホルミルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１２ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０−ＮＨＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣＯＲ９、ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０、及びＮＲ１２ＣＯＯＲ１１から独立して選択されるものであり；
Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２及び−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２及び−Ｃ≡ＣＨから選択され；
Ｒ２は、
（ａ）フェニル基であり、且つＲ７が、Ｈ、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、メトキシカルボニル基、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択されるものであるか；又は
（ｂ）ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、２，２−ジフルオロベンゾジオキソール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、ピリジン、及びピリジンＮ−オキシドであり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は一緒になるか、あるいは、
Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていることのある複素環基を形成し；
ｐが、０又は１であり、
ｑが、０、１又は２であり、
Ｒ１１が、直鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ１２が、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であるか；あるいは
２つの隣接する置換基が一緒になって、場合により置換されていることのある縮合複素環式環を形成するものとする、
請求項１に記載の式Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄで表される化合物又は塩。
【請求項１９】
Ｒ１ａが、置換されたフェニル基；
チアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、テトラゾール及びオキサゾールから選択される、置換された５員のヘテロアリール基；
ピリジン、ピリミジン、ピリダジノン、ピリミジノン、ピリジノン、ピラジン及びジアジンから選択される、置換された６員のヘテロアリール基；
テトラヒドロチオフェン、ピペラジン、オキサゾリジノン、イミダゾリジノン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジノン、ピロリジンジオン、ピロリジン、ピペリジノン、ピペリジンジオン、及びトリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される、置換された５及び６員の非アリール複素環式基；
ベンゾオキサゾロン、インドール、イソインドリンジオン、２Ｈ−ピロロピリジンジオン、プリン、インドリンジオン、トリアゾロピリジノン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、キノリン、及びキノロンから選択される置換された縮合二環基、並びに、アゼチジニルピリミジン、ピロリジニルピリミジン、ピペリジニルピリミジン、アゼチジニルピリジン、ピロリジニルピリジン、及びピペリジニルピリジンから選択される置換された複素環式複素環基；
から選択され、
ここでは、置換基が、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、及び５−テトラゾリル基から独立して選択されるものであり；
Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２及び−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２及び−Ｃ≡ＣＨから選択され；
Ｒ２は、
（ａ）フェニル基であり、且つＲ７が、Ｈ、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、メトキシカルボニル基、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択されるものであるか；又は
（ｂ）ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、２，２−ジフルオロベンゾジオキソール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、ピリジン、及びピリジンＮ−オキシドであり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は一緒になるか、あるいは、
Ｒ９とＲ１０とが一緒になって、場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていることのある複素環基を形成し、；
ｐが、０又は１であり、
ｑが、０、１又は２であり、
Ｒ１１が、直鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ１２が、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であるか；あるいは、２つの隣接する置換基が一緒になって、場合により置換されていることのある縮合複素環式環を形成する、
請求項１に記載の式Ｉａで表される化合物又は塩。
【請求項２０】
式：
【化９】
2011504505.tif 000109
（式中、Ｒ１ｂは、フェニル基、５員のヘテロアリール基、６員のヘテロアリール基、４〜７員の非アリール複素環基又は縮合二環基であり；
Ｒ１４は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル基、及び、上記のいずれかで置換された単環式複素環基から選択され；
Ｒ２７は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキル基、カルボキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（−ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、アシル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、ｄｉ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ基、メルカプト基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホンアミド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリールオキシ基から選択され；
Ｒ２８が、Ｈ及びＦから選択されるか、あるいは、
Ｒ２７がＲ２８と一緒になって５員環を形成するものとする）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
式：
【化１０】
2011504505.tif 000110
（式中、Ｒ１ｃが、フェニル基、５員のヘテロアリール基、６員のヘテロアリール基、４〜７員の非アリール複素環基又は縮合二環基であり；
Ｒ１４が、Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン原子、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、３′−ニトロ−６−メトキシビフェニル−３−イルメチル基、テトラヒドロイミダゾール−２−オン−１−イル基、３−メチルテトラヒドロイミダゾール−２−オン−１−イル基、ピラゾール−１−イル基、
【化１１】
2011504505.tif 000111
から選択され；
Ｒ１５が、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、及び−ＮＨＳＯ２ＮＨ２から選択され；又は
Ｒ１５がＲ１４と一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ２７が、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキル基、カルボキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（−ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、アシル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、ｄｉ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ基、メルカプト基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホンアミド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリールオキシ基から選択され；
Ｒ２８が、Ｈ及びＦから選択されるか、あるいは
Ｒ２７がＲ２８と一緒になって５員環を形成するものとする）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
Ｒ２７及びＲ２８が、３位及び４位での縮合複素環基を表し、その結果、（Ｒ２７及びＲ２８が結合している）フェニル基と一緒なってＲ２７及びＲ２８から形成される残基が：
【化１２】
2011504505.tif 000112
から選択される、請求項２０又は２１に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
Ｒ２７が、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、メチルチオ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、及び１，３，４−チアジアゾール−２−イル基から選択されるか、あるいは、Ｒ７及びＲ８が一緒になって、メチレンジオキシ基又はジフルオロメチレンジオキシ基である、請求項２０又は２１に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
Ｒ１ｂ又はＲ１ｃが、ベンゼン環、トリアゾール、ピリジン又はピリジン−Ｎ−オキシド、ピラゾール、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ピリミジン、チアジアゾール、及びイミダゾピリジンから選択される、請求項２３に記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
Ｒ５が、フルオロ基、Ｈ、ＣＮ又はＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２６】
Ｒ３が、メチル基又はフルオロメチル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２７】
式：
【化１３】
2011504505.tif 000113
（式中、Ｒ３ａが、メチル基、フッ素化メチル基又はＨＳＯ３であり；
Ｙが、ＣＨ、ＣＦ又はＮ→Ｏであり；
Ｒ２７ａが、ハロゲン原子、シアノ基、アセチル基、メチルチオ基、ニトロ基、及びトリフルオロメチル基から選択され；並びに
Ｒ１６が、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９及び
【化１４】
2011504505.tif 000114
から選択されるものとし、ここでは、
【化１５】
2011504505.tif 000115
が、その窒素原子を介して結合される４〜７員環の複素環基であり；
Ｒ１７、及びＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から独立して選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］ＣＯＯＨ、及び−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；及び
Ｒ２０はカルボン酸、カルボキサミド、カルボン酸エステル、第一級、第二級、又は第三級アルコール、及び第一級、第二級、又は第三級アミンから選択されるものとする）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２８】
塩が、薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の塩。
【請求項２９】
薬学的に許容可能な担体及び請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項３０】
（ａ）薬学的に許容可能な担体；
（ｂ）請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩；及び
（ｃ）コリンエステラーゼ阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、カルパイン阻害薬及び抗酸化剤から選択される第２の薬剤；
を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
前記第２の薬剤が、タクリン、フペルジン、ドネペジル、ラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン、ビタミンＥ及び補酵素Ｑ１０から選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
治療的有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、末梢性ホスホジエステラーゼ４が介在する疾患又は病態の治療又は予防のための方法。
【請求項３３】
前記疾患又は病態が、脳卒中、心筋梗塞、及び心臓血管炎症性病態から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患又は病態が、癌である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患又は病態が、喘息及びＣＯＰＤから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
治療的有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、骨量減少の治療又は予防のための方法。
【請求項３７】
治療的有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、膀胱炎症、膀胱過活動、及び膀胱炎症から生じる痛みを治療する方法。
【請求項３８】
末梢性ホスホジエステラーゼ４の阻害に反応性の障害の治療、予防又は改善のための、それを必要とする対象者における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項３９】
前記障害が、脳卒中、心筋梗塞、及び心臓血管炎症性病態から選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記障害が癌である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４１】
前記障害が、喘息及びＣＯＰＤである、請求項３８に記載の使用。
【請求項４２】
骨量減少の治療又は予防のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項４３】
膀胱炎症、膀胱過活動、及び膀胱炎症から生じる痛みの治療、予防又は改善のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項４４】
脳卒中、心筋梗塞、心臓血管炎症性病態、癌、喘息、ＣＯＰＤ、骨量減少、膀胱炎症、膀胱過活動又は膀胱炎症から生じる痛みから選択される障害の治療、予防又は改善のための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。