【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年2月18日(2011.2.18)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質とアルキル化剤とを無水溶媒系中で合わせて、前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質の第４級誘導体および任意の未反応の第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成するステップであって、前記溶媒系が、無水非プロトン性双極性溶媒を含み、前記非プロトン性双極性溶媒が、前記溶媒系の少なくとも２５重量％を構成しているステップと；（ｉｉ）非可溶化溶媒を前記反応生成物の混合物に添加して、前記第４級誘導体を沈殿させるステップとを含む、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を調製するための方法であって、前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質は式１の構造を有し、前記第４級誘導体は式１Ａの構造を有する方法
【化１５】
2010520288.tif 000001
（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（Ａ１）−、または−Ｃ（Ａ１）＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり；
Ｙは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｚは、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
６および７位、７および８位、８および１４位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、（ｉ）炭素間単結合、（ｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の炭素間単結合と、７および８位の間の二重結合、または（ｉｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Ｙは、８および１４位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする）。
【請求項２】
前記非可溶化溶媒が、水に対してよりも１−メチル−２−ピロリジノンに対してより混和性があり、１気圧２５℃の水中で約３０重量％未満の溶解度を有し；前記第４級誘導体が、前記非可溶化溶媒中、１気圧２５℃で、約５重量％未満の溶解度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記非可溶化溶媒には、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸プロピル、クロロベンゼン、トルエン、メチルエチルケトン、またはメチルブチルケトンが含まれ、そして前記アルキル化剤が臭化メチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が、ナルトレキソン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン）、オキシモルホン（（５α）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、オキシコドン（（５α）−４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ヒドロモルホン（（５α）−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ナロキソン（（５α）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン）、ナルメフェン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール）、ナルブフィン（（５α）−１７−（シクロブチルメチル）−４，５−エポキシモルフィナン−３，６，１４−トリオール）、テバイン（（５α）−６，７，８，１４−テトラデヒドロ−４，５−エポキシ−３，６−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン）、またはオリパビン（（５α）−６，７，８，１４−テトラヒドロ−４，５−エポキシ−６−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記方法が、１．２５気圧未満の圧力で実施され、前記非プロトン性双極性溶媒が、前記溶媒系の少なくとも７５重量％を構成し、そして前記反応が、５５〜８５℃の温度範囲で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＹおよびＺが、独立に、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｚ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓ、または−ＯＭｓであり、ここで、各Ｒは独立にヒドロカルビルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第３級モルフィナンアルカロイド基質が式３によって表され、生成物が式３Ａによって表される、請求項１に記載の方法
【化１８】
2010520288.tif 000002
（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＨ（Ａ１）−であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物であり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシである）。
【請求項８】
前記第３級モルフィナンアルカロイド基質が、モルフィン（（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−メチルモルフィナン−３，６−ジオール）、コデイン（（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オール）、コデイノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、１４−ヒドロキシ−コデイノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、１４−ヒドロキシモルフィノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、またはモルフィノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
（ｉ）第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質と、アルキル化剤とを、無水溶媒系中で合わせて、前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質の第４級誘導体および任意の未反応の第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成するステップであって、前記溶媒系が、無水非プロトン性双極性溶媒を含み、前記非プロトン性双極性溶媒が、前記溶媒系の少なくとも２５重量％を構成しているステップと、（ｉｉ）無水の酸を前記反応生成物の混合物に添加して、Ｃ（３）ヒドロキシ置換基のイオン化およびＣ（３）アルコキシ副生成物の生成を抑制するステップとを含む、Ｃ（３）ヒドロキシ置換基を有する第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を調製するための方法であって、前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が式１１の構造を有し、前記第４級誘導体が式１１Ａの構造を有する方法
【化１６】
2010520288.tif 000003
（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（Ａ１）−、または−Ｃ（Ａ１）＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり；
Ｙは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
６および７位、７および８位、８および１４位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、（ｉ）炭素間単結合、（ｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の炭素間単結合と、７および８位の間の二重結合、または（ｉｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Ｙは、８および１４位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする）。
【請求項１０】
前記無水の酸が、鉱酸、強鉱酸の酸塩、有機酸、事前に形成されたアルカロイド酸塩、またはこれらの組合せであり、そして、無水の酸と基質との当量比が、約０．０１：１から０．２５：１である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記無水の酸が、無水のＨＢｒ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＮａＨＳＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、またはＮａ２ＨＰＯ４であり、そして、前記アルキル化剤が、臭化メチル、硫酸ジメチル、フルオロスルホン酸メチル、フルオロホウ酸トリメチルオキソニウム、ヘキサクロロアンチモン酸トリメチルオキソニウム、ヘキサフルオロリン酸トリメチルオキソニウム、またはトリフルオロメタンスルホン酸メチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルキル化剤がメチル化剤であり、そして、該アルキル化剤および前記基質が、それぞれ約１：１から１．５：１のモル比で存在する、、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が、ナルトレキソン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン）、オキシモルホン（（５α）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、オキシコドン（（５α）−４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ヒドロモルホン（（５α）−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ナロキソン（（５α）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン）、ナルメフェン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール）、ナルブフィン（（５α）−１７−（シクロブチルメチル）−４，５−エポキシモルフィナン−３，６，１４−トリオール）、テバイン（（５α）−６，７，８，１４−テトラデヒドロ−４，５−エポキシ−３，６−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン）、またはオリパビン（（５α）−６，７，８，１４−テトラヒドロ−４，５−エポキシ−６−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が、１．２５気圧未満の圧力で実施され、前記非プロトン性双極性溶媒が、前記溶媒系の少なくとも７５重量％を構成し、そして前記反応が、５５〜８５℃の温度範囲で実施される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
ＹおよびＺが、独立に、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｚ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓ、または−ＯＭｓであり、ここで、各Ｒは独立にヒドロカルビルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記第３級モルフィナンアルカロイド基質が式３によって表され、生成物が式３Ａによって表される、請求項９に記載の方法
【化１８】
2010520288.tif 000004
（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＨ（Ａ１）−であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物であり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシである）。
【請求項１７】
前記第３級モルフィナンアルカロイド基質が、モルフィン（（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−メチルモルフィナン−３，６−ジオール）、コデイン（（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オール）、コデイノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、１４−ヒドロキシ−コデイノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、１４−ヒドロキシモルフィノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、またはモルフィノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
無水双極性非プロトン性溶媒に溶解した３当量未満のアルキル化剤の溶液を、無水溶媒系に溶解した第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質に添加して、前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質の第４級誘導体および任意の未反応の第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成し、但し、前記アルキル化剤を添加する速度が、前記反応混合物中の基質の濃度に対して１分当たりかつ基質１当量当たり０．０２当量未満のアルキル化剤であるステップを含む、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を調製するための方法であって、前記アルキル化剤の溶液は、約０℃よりも低い温度で維持され、約５０℃から約８５℃の間の温度で前記反応混合物に添加されて、Ｃ（３）ヒドロキシドでのＯ−アルキル化が１０％未満に制限されるように、かつアルキル化剤の蒸発損失が阻止されるようになされており、前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が式１の構造を有しており、前記第４級誘導体が式１Ａの構造を有する方法
【化１７】
2010520288.tif 000005
（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（Ａ１）−、または−Ｃ（Ａ１）＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり；
Ｙは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
６および７位、７および８位、８および１４位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、（ｉ）炭素間単結合、（ｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の炭素間単結合と、７および８位の間の二重結合、または（ｉｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Ｙは、８および１４位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする）。
【請求項１９】
前記アルキル化剤が、約４５℃の温度で前記双極性非プロトン性溶媒に溶解し、約５５℃から８５℃の間の温度で前記反応混合物に添加される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記アルキル化剤溶液が前記反応混合物に添加され、添加する平均速度が、１分当たりかつ基質１当量当たり、約０．０１から０．０２当量のアルキル化剤である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記反応生成物の混合物に非可溶化溶媒を添加して、前記第４級誘導体を沈殿させるステップであって、前記第４級誘導体は、前記非可溶化溶媒中で約５重量％未満の溶解度を有するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
無水の酸がＨＢｒガスであり、前記非可溶化溶媒がクロロホルムである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記反応生成物の混合物に非可溶化溶媒を添加して、前記第４級誘導体を沈殿させるステップであって、前記第４級誘導体は、前記双極性非プロトン性溶媒中よりも非可溶化溶媒中で低い溶解度を有するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
双極性非プロトン性溶媒に溶解した３当量未満のアルキル化剤を、無水溶媒系に溶解した第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質に添加して、前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質の第４級誘導体および任意の未反応の第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成するステップであって、前記アルキル化剤を添加する平均速度が、１分当たりかつ基質１当量当たり、０．０２当量未満のアルキル化剤であるステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記無水の酸がＨＢｒガスであり、約１．０から１．５当量のＭｅＢｒが添加され、添加平均速度が１分当たりかつ基質１当量当たり、約０．１当量のＭｅＢｒである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
（ｉ）無水の酸を前記反応混合物に添加して、生成物の形成を高めかつ前記基質がＣ（３）ヒドロキシ置換基を含有する場合には副生成物を阻害するステップと；（ｉｉ）非可溶化溶媒を前記反応生成物の混合物に添加して、前記第４級誘導体を沈殿させるステップであって、前記第４級誘導体が、前記双極性非プロトン性溶媒中よりも前記非可溶化溶媒中で低い溶解度を有するステップとをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記無水の酸がＨＢｒガスであり、前記非可溶化溶媒がクロロホルムである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が、ナルトレキソン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン）、オキシモルホン（（５α）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、オキシコドン（（５α）−４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ヒドロモルホン（（５α）−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ナロキソン（（５α）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン）、ナルメフェン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール）、ナルブフィン（（５α）−１７−（シクロブチルメチル）−４，５−エポキシモルフィナン−３，６，１４−トリオール）、テバイン（（５α）−６，７，８，１４−テトラデヒドロ−４，５−エポキシ−３，６−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン）、またはオリパビン（（５α）−６，７，８，１４−テトラヒドロ−４，５−エポキシ−６−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
前記方法が、１．２５気圧未満の圧力で実施され、前記非プロトン性双極性溶媒が、前記溶媒系の少なくとも７５重量％を構成し、そして前記反応が、５５〜８５℃の温度範囲で実施される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
ＹおよびＺが、独立に、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｚ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓ、または−ＯＭｓであり、ここで、各Ｒは独立にヒドロカルビルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
前記第３級モルフィナンアルカロイド基質が式３によって表され、生成物が式３Ａによって表される、請求項１８に記載の方法
【化１８】
2010520288.tif 000006
（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＨ（Ａ１）−であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物であり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシである）。
【請求項３２】
前記第３級モルフィナンアルカロイド基質が、モルフィン（（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−メチルモルフィナン−３，６−ジオール）、コデイン（（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オール）、コデイノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、１４−ヒドロキシ−コデイノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、１４−ヒドロキシモルフィノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、またはモルフィノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）である、請求項３１に記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】第４級Ｎ−アルキルモルフィナンアルカロイド塩の調製のための方法
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ナルトレキソンメトブロミドなどのモルフィナンアルカロイドの第４級Ｎ−アルキル塩を合成するための、改善された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナルトレキソン（時々、Ｎ−シクロプロピルメチル−ノロキシモルホンと呼ばれる、（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン）やナロキソン（時々、Ｎ−アリル−ノロキシモルホンと呼ばれる、（５α）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン）などのモルフィナンアルカロイドのＮ−メチル第４級誘導体は、μ受容体の強力な拮抗薬として有用な、薬理学的性質を有する。これらの誘導体は、主に胃腸管内に位置する末梢受容体に結合し、拮抗薬として作用し、便秘や吐き気などのオピエート療法の望ましくない副作用の一部を効果的に緩和する。しかし、そのイオン電荷が原因となって、血液脳関門を横断して中枢神経系に進入せず、したがって、痛みの軽減に関与するオピエートの中枢活性は、これらの第４級誘導体の存在下で遮断されない。
【０００３】
特許文献１、Ｇｏｌｄｂｅｒｇらは、一般に、臭化メチル、ヨウ化メチル、または硫酸ジメチルなどのメチル化剤で第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドを４級化することによる、あるモルフィナンアルカロイドの第４級誘導体の調製について述べている。Ｇｏｌｄｂｅｒｇらは、メチル化剤そのものを溶媒として使用してよいこと、あるいは、メタノール、エタノール、もしくはその他のアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ニトロメタン、またはヘキサメチルリン酸トリアミドなどの別の溶媒媒体を使用してよいことを開示する。Ｇｏｌｄｂｅｒｇらは、反応中に生成物が純粋な結晶形態で沈殿するので、また実施例５では無水アセトン５０ｍＬおよびジメチルホルムアミド０．５ｍＬからなる混合物中にＮ−シクロプロピルメチルノロキシモルホンを溶解し、次いで得られた溶液を臭化メチルと混合するので、アセトンが特に好ましいと述べている。臭化メチルは、遊離塩基に対して６倍モルを超えた量で、圧力容器内で３週間にわたり、過剰に使用した。
【０００４】
特許文献２、Ｃａｎｔｒｅｌｌらは、ナルトレキソンメトブロミドを合成するための方法を開示する。例えば、ナルトレキソン塩基１００ｇと臭化メチル（ＭｅＢｒ）とを１−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中で、６１から６５℃で反応させ、その結果、粗製ナルトレキソンメトブロミド８５ｇが、純度約９０％のナルトレキソンメトブロミドとして約６０モル％の収率で得られた（実施例１参照）。粗製生成物の精製を３段階で実施することにより、純粋なナルトレキソンメトブロミドが得られ；さらに、未反応のナルトレキソンの２０％が廃棄物流に廃棄されたが、これは著しい損失であった。この方法は、ナルトレキソンメトブロミドおよびその他の第４級モルフィナンアルカロイド合成において著しい進歩を成すが、さらになお改善することが、依然として求められている。
【０００５】
特許文献３、Ｄｏｓｈａｎらは、メチル化剤での３−Ｏ−保護−ナルトレキソンの４級化、およびその後の保護基の除去による、ナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体の立体選択的合成を開示している。第３級モルフィナンアルカロイドのＮ−メチル化は、先に公表されたＮＭＲ研究において、非常に高い立体選択性でＲ−異性体をもたらすことが示されている；（Ｆｕｎｋｅおよびｄｅ  Ｇｒａａｆ、非特許文献１参照）。Ｄｏｓｈａｎら（実施例２）により開示された合成では、３−Ｏ−イソブチリル−ナルトレキソンと４倍過剰なヨウ化メチルとを密封ガラス圧力容器内の窒素雰囲気中で、８８から９０℃で１７時間反応させた。次いで容器を周囲温度まで冷却し、内容物を取り除いて未反応のヨウ化メチルを除去した。生成物、３−Ｏ−イソブチリル−メチルナルトレキソンヨウ化物の白色固体を最小限の体積のジクロロメタン／メタノール（４：１）に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。３−Ｏ−保護基は、６４から６５℃で６．５時間、４８％ＨＢｒと反応させることによって除去し、混合物は、２２から２５℃で回転蒸発させることによって、油になるまで濃縮した。粗製生成物の精製を、臭化物カラムでのイオン交換によって実施し、固体を、選択されたプール画分から単離した。メタノールからの固体の連続再結晶により、白色固体が得られた（収率６４％）。生成物の分析は、Ｒ−異性体が約９７％、およびＳ−異性体が３％である異性体分布を示した。Ｓ−異性体を取り除くには、追加の再結晶および／またはクロマトグラフィ（１０回まで）を必要とした。このように、さらなる改善が、依然として求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４１７６１８６号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０４３９６３４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／１２７８９９号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓ．  ＩＩ、１９８５年、３８５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の様々な態様の中に、第４級モルフィナンアルカロイドの調製および／または回収のための改善された方法がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、簡単に言うと、本発明は、（ｉ）第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質、または第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を無水溶媒系に懸濁した懸濁液と、アルキル化剤、またはアルキル化剤を無水溶媒系に溶かした溶液とを合わせて、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質の第４級誘導体および任意の未反応の第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成するステップであって、この溶媒系が、無水非プロトン性双極性溶媒を含み、この非プロトン性双極性溶媒が、溶媒系の少なくとも２５重量％を構成しているステップと；（ｉｉ）非可溶化溶媒を反応生成物の混合物に添加して、第４級誘導体を沈殿させるステップとを含む、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を調製するための方法を対象とする。
【００１０】
本発明は、さらに、（ｉ）第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質、または第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を無水溶媒系に懸濁した懸濁液と、アルキル化剤、またはアルキル化剤を無水溶媒系に溶かした溶液とを合わせて、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質の第４級誘導体および任意の未反応の第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成するステップであって、この溶媒系が、無水非プロトン性双極性溶媒を含み、この非プロトン性双極性溶媒が、溶媒系の少なくとも２５重量％を構成しているステップと；（ｉｉ）酸を反応生成物の混合物に添加して、Ｃ（３）ヒドロキシ置換基のイオン化およびＣ（３）アルコキシ副生成物の生成を抑制するステップとを含む、Ｃ（３）ヒドロキシ置換基を有する第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を調製するための方法を対象とする。
【００１１】
本発明はさらに、無水双極性非プロトン性溶媒に溶解した３当量未満のアルキル化剤を、無水溶媒系に溶解した第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質に添加して、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質の第４級誘導体および任意の未反応の第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成するステップであって、アルキル化剤を添加する速度が、１分当たりかつ基質１当量当たりのアルキル化剤が０．０２当量未満であるステップを含む、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を調製するための方法を対象とする。さらに、溶媒系は、この溶媒系の少なくとも２５重量％を構成する非プロトン性双極性溶媒を含み、アルキル化剤の溶液は、約０℃よりも低い温度で維持され、約５０℃から約８５℃の間の温度で反応混合物に添加されて、Ｏ−アルキル化が１０％未満に制限されるように、かつアルキル化剤の蒸発損失が阻止されるようになされている。
【００１２】
さらになお、本発明は、無水双極性非プロトン性溶媒に溶解したアルキル化剤の３当量未満の溶液を、無水溶媒系に溶解した第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質に添加して、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質の第４級誘導体および任意の未反応の第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成するステップであって、アルキル化剤を添加する速度が、反応混合物中の基質の濃度に対し、１分当たりかつ基質１当量当たりのアルキル化剤が０．０２当量未満であるステップを含み；アルキル化材の溶液が、約０℃よりも低い温度で維持され、約５０℃から約８５℃の間の温度の反応混合物に添加されて、Ｃ（３）ヒドロキシドでのＯ−アルキル化が１０％未満に阻止されかつアルキル化剤の蒸発損失が阻止されるようになされている、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を調製するための方法を対象とする。
【００１３】
さらになお、本発明は、（ｉ）Ｃ（３）−Ｏ−保護第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質、またはＣ（３）−Ｏ−保護第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を無水溶媒系に懸濁した懸濁液と、アルキル化剤、またはアルキル化剤を無水溶媒系に溶解した溶液とを、約２気圧未満の圧力で合わせて、Ｃ（３）−Ｏ−保護第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質の第４級誘導体および任意の未反応の第３級（Ｃ）−Ｏ−保護Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成するステップであって、この溶媒系が無水非プロトン性双極性溶媒を含み、この非プロトン性双極性溶媒が溶媒系の少なくとも２５重量％を構成しているステップと、その後、Ｃ（３）−Ｏ−保護基を除去するステップとを含む、保護Ｃ（３）ヒドロキシ置換基を有する第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を調製するための方法を対象とする。
【００１４】
さらになお、本発明は、（ｉ）Ｃ（３）−ＯＨ−モルフィナンアルカロイドと保護基、ＰＧ−Ｌとを反応させることによって、Ｃ（３）−Ｏ−保護第３級モルフィナンアルカロイドを発生させるステップと；（ｉｉ）発生したＣ（３）−Ｏ−保護第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドを単離するステップと；（ｉｉｉ）単離したＣ（３）−Ｏ−保護第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドと、アルキル化剤とを、無水溶媒系中で合わせて、反応生成物の混合物を形成するステップであって、この反応生成物の混合物が、Ｃ（３）−Ｏ−保護第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質のＣ（３）−Ｏ−保護第４級誘導体および任意の未反応のＣ（３）−Ｏ−保護第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を無水溶媒系に溶かしたものを含有しており、この無水溶媒系が、非プロトン性双極性溶媒を含み、この非プロトン性双極性溶媒が、溶媒系の少なくとも２５重量％を構成しているステップと；（ｉｖ）Ｃ（３）−Ｏ−保護第４級誘導体を、反応生成物の混合物から単離するステップと；（ｖ）単離したＣ（３）−Ｏ−保護第４級誘導体から保護基を除去して、Ｃ（３）−ヒドロキシ置換基を有する第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を得るステップとを含む、Ｃ（３）−ヒドロキシ置換基を有する第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を調製するための方法を対象とする。
【００１５】
本発明は、
（ｉ）（Ａ）第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドを、水および水に混和しない溶媒を含む２相の第１の溶媒系中で保護基前駆体で処理することにより、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドのＣ（３）−保護ヒドロキシ誘導体および水に混和しない溶媒を有機層中に含み、また保護基前駆体、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド、および水を水層中に含む、第１の反応生成物の混合物を形成するステップと、
（Ｂ）水層から有機層を分離するステップと、
（Ｃ）有機層を乾燥するステップと、
（Ｄ）ステップ（ｉ）（Ｃ）で生成された、乾燥した有機層を、追加の保護基前駆体で処理することにより、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドからＣ（３）−保護ヒドロキシ誘導体への変換を増大させるステップと、
（Ｅ）水に混和しない溶媒を、ステップ（ｉ）（Ｄ）で生成された、処理した有機層から除去することにより、Ｃ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を含む濃縮物を形成するステップと、
（Ｆ）無水溶媒系中に、Ｃ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を含む、ステップ（ｉ）（Ｅ）で生成された濃縮物を溶解するステップと
を含む、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドのＣ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を形成するステップと；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）（Ｆ）の無水溶媒系中のＣ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を、アルキル化剤で処理することにより、Ｃ（３）保護ヒドロキシ誘導体の第４級誘導体、未反応のアルキル化剤、および任意の未反応のＣ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を含む第２の反応生成物の混合物を形成するステップと；
（ｉｉｉ）Ｃ（３）−保護ヒドロキシ誘導体の第４級誘導体の脱保護を行って、Ｃ（３）−ヒドロキシ置換基を有する第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を含む第３の反応生成物の混合物を形成するステップと
を含む、Ｃ（３）−ヒドロキシ置換基を有する第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体の調製も対象とする。
【００１６】
さらになお、本発明は、Ｒ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体、およびナルトレキソンを含む組成物であって、この組成物中のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体、およびナルトレキソンを合わせた重量に対して、Ｒ−ナルトレキソンメトブロミドを少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミドを少なくとも１％（ｗ／ｗ）、しかしナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体を０．２％（ｗ／ｗ）以下含有する組成物を対象とする。
【００１７】
さらになお、本発明は、Ｒ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体、およびオキシモルホンを含む組成物であって、この組成物中のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体、およびオキシモルホンを合わせた重量に対して、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミドを少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、Ｒ−ナルトレキソンメトブロミドを少なくとも１％（ｗ／ｗ）、しかしナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体を０．２％（ｗ／ｗ）以下含有する組成物を対象とする。
【００１８】
その他の目的および特徴は、下記において、一部が明らかにされまた一部が指摘されよう。
例えば、本発明は、以下を提供する。
（項目１）
（ｉ）第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質とアルキル化剤とを無水溶媒系中で合わせて、前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質の第４級誘導体および任意の未反応の第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成するステップであって、前記溶媒系が、無水非プロトン性双極性溶媒を含み、前記非プロトン性双極性溶媒が、前記溶媒系の少なくとも２５重量％を構成しているステップと；（ｉｉ）非可溶化溶媒を前記反応生成物の混合物に添加して、前記第４級誘導体を沈殿させるステップとを含む、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を調製するための方法であって、前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質は式１の構造を有し、前記第４級誘導体は式１Ａの構造を有する方法
【化１５】
2010520288.tif 000007
（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（Ａ１）−、または−Ｃ（Ａ１）＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり；
Ｙは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｚは、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
６および７位、７および８位、８および１４位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、（ｉ）炭素間単結合、（ｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の炭素間単結合と、７および８位の間の二重結合、または（ｉｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Ｙは、８および１４位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする）。
（項目２）
前記非可溶化溶媒が、水に対してよりも１−メチル−２−ピロリジノンに対してより混和性があり、１気圧２５℃の水中で約３０重量％未満の溶解度を有し；前記第４級誘導体が、前記非可溶化溶媒中、１気圧２５℃で、約５重量％未満の溶解度を有する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記非可溶化溶媒には、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸プロピル、クロロベンゼン、トルエン、メチルエチルケトン、またはメチルブチルケトンが含まれる、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記アルキル化剤が臭化メチルである、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記アルキル化剤および前記基質が、それぞれ約１：１から１．５：１のモル比で存在する、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
（ｉ）第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質と、アルキル化剤とを、無水溶媒系中で合わせて、前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質の第４級誘導体および任意の未反応の第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成するステップであって、前記溶媒系が、無水非プロトン性双極性溶媒を含み、前記非プロトン性双極性溶媒が、前記溶媒系の少なくとも２５重量％を構成しているステップと、（ｉｉ）無水の酸を前記反応生成物の混合物に添加して、Ｃ（３）ヒドロキシ置換基のイオン化およびＣ（３）アルコキシ副生成物の生成を抑制するステップとを含む、Ｃ（３）ヒドロキシ置換基を有する第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を調製するための方法であって、前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が式１１の構造を有し、前記第４級誘導体が式１１Ａの構造を有する方法
【化１６】
2010520288.tif 000008
（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（Ａ１）−、または−Ｃ（Ａ１）＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり；
Ｙは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
６および７位、７および８位、８および１４位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、（ｉ）炭素間単結合、（ｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の炭素間単結合と、７および８位の間の二重結合、または（ｉｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Ｙは、８および１４位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする）。
（項目７）
前記無水の酸が、鉱酸、強鉱酸の酸塩、有機酸、事前に形成されたアルカロイド酸塩、またはこれらの組合せである、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記無水の酸が、無水のＨＢｒ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＮａＨＳＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、またはＮａ２ＨＰＯ４である、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記無水の酸がＨＢｒガスである、項目６に記載の方法。
（項目１０）
無水の酸と基質との当量比が、約０．０１：１から０．２５：１である、項目６に記載の方法。
（項目１１）
前記アルキル化剤がメチル化剤である、項目６に記載の方法。
（項目１２）
前記アルキル化剤が、臭化メチル、硫酸ジメチル、フルオロスルホン酸メチル、フルオロホウ酸トリメチルオキソニウム、ヘキサクロロアンチモン酸トリメチルオキソニウム、ヘキサフルオロリン酸トリメチルオキソニウム、またはトリフルオロメタンスルホン酸メチルである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記アルキル化剤および前記基質が、それぞれ約１：１から１．５：１のモル比で存在する、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
無水双極性非プロトン性溶媒に溶解した３当量未満のアルキル化剤の溶液を、無水溶媒系に溶解した第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質に添加して、前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質の第４級誘導体および任意の未反応の第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成し、但し、前記アルキル化剤を添加する速度が、前記反応混合物中の基質の濃度に対して１分当たりかつ基質１当量当たりのアルキル化剤が０．０２当量未満であるステップを含む、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を調製するための方法であって、前記アルキル化剤の溶液は、約０℃よりも低い温度で維持され、約５０℃から約８５℃の間の温度で前記反応混合物に添加されて、Ｃ（３）ヒドロキシドでのＯ−アルキル化が１０％未満に制限されるように、かつアルキル化剤の蒸発損失が阻止されるようになされており、前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が式１の構造を有しており、前記第４級誘導体が式１Ａの構造を有する方法
【化１７】
2010520288.tif 000009
（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（Ａ１）−、または−Ｃ（Ａ１）＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり；
Ｙは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
６および７位、７および８位、８および１４位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、（ｉ）炭素間単結合、（ｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の炭素間単結合と、７および８位の間の二重結合、または（ｉｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Ｙは、８および１４位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする）。
（項目１５）
前記アルキル化剤が、約４５℃の温度で前記双極性非プロトン性溶媒に溶解し、約５５℃から８５℃の間の温度で前記反応混合物に添加される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記アルキル化剤溶液が前記反応混合物に添加され、添加する平均速度が、１分当たりの基質１当量当たり、約０．０１から０．０２当量のアルキル化剤である、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記アルキル化剤が、１−メチル−２−ピロリジノンに溶解した臭化メチルである、項目１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記アルキル化剤および前記基質が、それぞれ約１：１から１．５：１の当量比で存在する、項目１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記反応生成物の混合物に非可溶化溶媒を添加して、第４級誘導体を沈殿させるステップであって、前記第４級誘導体は、前記非可溶化溶媒中で約５重量％未満の溶解度を有するステップをさらに含む、項目６から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
無水の酸がＨＢｒガスであり、前記非可溶化溶媒がクロロホルムである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記反応生成物の混合物に非可溶化溶媒を添加して、前記第４級誘導体を沈殿させるステップであって、前記第４級誘導体は、前記双極性非プロトン性溶媒中よりも非可溶化溶媒中で低い溶解度を有するステップをさらに含む、項目１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
双極性非プロトン性溶媒に溶解した３当量未満のアルキル化剤を、無水溶媒系に溶解した第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質に添加して、前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質の第４級誘導体および任意の未反応の第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成するステップであって、前記アルキル化剤を添加する平均速度が、１分当たりの基質１当量当たり、０．０２当量未満のアルキル化剤であるステップをさらに含む、項目６から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記無水の酸がＨＢｒガスであり、約１．０から１．５当量のＭｅＢｒが添加され、添加平均速度が１分当たりの基質１当量当たり、約０．１当量のＭｅＢｒである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
（ｉ）無水の酸を前記反応混合物に添加して、生成物の形成を高めかつ前記基質がＣ（３）ヒドロキシ置換基を含有する場合には副生成物を阻害するステップと；（ｉｉ）非可溶化溶媒を前記反応生成物の混合物に添加して、前記第４級誘導体を沈殿させるステップであって、前記第４級誘導体が、前記双極性非プロトン性溶媒中よりも前記非可溶化溶媒中で低い溶解度を有するステップとをさらに含む、項目１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記無水の酸がＨＢｒガスであり、前記非可溶化溶媒がクロロホルムである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が、ナルトレキソン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン）、オキシモルホン（（５α）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、オキシコドン（（５α）−４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ヒドロモルホン（（５α）−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ナロキソン（（５α）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン）、ナルメフェン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール）、ナルブフィン（（５α）−１７−（シクロブチルメチル）−４，５−エポキシモルフィナン−３，６，１４−トリオール）、テバイン（（５α）−６，７，８，１４−テトラデヒドロ−４，５−エポキシ−３，６−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン）、またはオリパビン（（５α）−６，７，８，１４−テトラヒドロ−４，５−エポキシ−６−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール）である、項目１、６、および１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
１．２５気圧未満の圧力で実施される、項目１、６、および１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記非プロトン性双極性溶媒が、前記溶媒系の少なくとも７５重量％を構成する、項目１、６、および１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記非プロトン性双極性溶媒が１−メチル−２−ピロリジノンである、項目１、６、および１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
ＹおよびＺが、独立に、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｚ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓ、または−ＯＭｓであり、但し、各Ｒは独立にヒドロカルビルである、項目１、６、および１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記無水溶媒系が、０．２％未満の水を含有し、反応容器内で水分を含まない雰囲気中に維持される、項目１、６、および１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記無水溶媒系が０．０５重量％未満の水を含有する、項目１、６、および１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記無水双極性非プロトン性溶媒および前記基質が、それぞれ１．５：１から１．７５：１の体積対重量比で存在する、項目１、６、および１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記反応が、５５〜８５℃の温度範囲で実施される、項目１、６、および１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記第３級モルフィナンアルカロイド基質が式３によって表され、生成物が式３Ａによって表される、項目１、６、および１４のいずれか一項に記載の方法
【化１８】
2010520288.tif 000010
（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＨ（Ａ１）−であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物であり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシである）。
（項目３６）
前記第３級モルフィナンアルカロイド基質が、モルフィン（（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−メチルモルフィナン−３，６−ジオール）、コデイン（（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オール）、コデイノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、１４−ヒドロキシ−コデイノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、１４−ヒドロキシモルフィノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、またはモルフィノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
（ｉ）Ｃ（３）−Ｏ−保護第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質と、アルキル化剤とを、約２気圧未満の圧力で、無水溶媒系中で合わせて、Ｃ（３）−Ｏ−保護第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質の第４級誘導体および任意の未反応の第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成するステップであって、前記溶媒系が、無水非プロトン性双極性溶媒を含み、前記非プロトン性双極性溶媒が、前記溶媒系の少なくとも２５重量％を構成しているステップと、（ｉｉ）非可溶化溶媒を反応生成物の混合物に添加して、第４級誘導体を沈殿させるステップであって、前記第４級誘導体が、双極性非プロトン性溶媒におけるよりも非可溶化溶媒中で低い溶解度を有するステップとを含み、Ｃ（３）−Ｏ−保護第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が式１１１の構造を有し、第４級誘導体が式１１１Ａの構造を有する、保護Ｃ（３）ヒドロキシ置換基を有する第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を調製するための方法
【化１９】
2010520288.tif 000011
（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（Ａ１）−、または−Ｃ（Ａ１）＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基であり；
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり；
Ｙは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、６および７位、７および８位、８および１４位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、（ｉ）炭素間単結合、（ｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の炭素間単結合と、７および８位の間の二重結合、または（ｉｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Ｙは、８および１４位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする）。
（項目３８）
式１１１のＣ（３）−Ｏ−保護第３級モルフィナンアルカロイドが、式１１のＣ（３）−ＯＨモルフィナンアルカロイドと保護剤ＰＧ−Ｌとを反応させることによって生成され、但し、ＰＧは保護基であり、Ｌは対応する対イオンまたは脱離基である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
ＰＧには、メチル、エチル、プロパルギル、ベンジル、アセチル、トリチル、シリル、メトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、トリチル、ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシカルボニル、および２，２，２−トリクロロエトキシメチルが含まれる、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
ＰＧがアセチルである、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
保護反応が、水性媒体中で、またはトルエン、クロロホルム、クロロメタン、クロロベンゼン、アセトン、ジメチルホルムアミド、またはこれらの組合せの中で、かつ重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、重炭酸カリウム、またはピリジンを含む塩基の存在下で実施される、項目３７に記載の方法。
（項目４２）
無水酢酸による保護が、水／トルエン混合物および水酸化ナトリウム中で実施される、項目３７に記載の方法。
（項目４３）
加水分解によって、式１１１Ａの前記Ｃ（３）−Ｏ−保護第４級モルフィナンアルカロイドから前記Ｃ（３）−Ｏ保護基を除去することにより、式１１１Ｂの生成物を得るステップをさらに含む、項目３７に記載の方法
【化２０】
2010520288.tif 000012
。
（項目４４）
（ｉ）式１１に該当するＣ（３）−ＯＨ−モルフィナンアルカロイドと保護剤、ＰＧ−Ｌとを反応させることによって、式１１１に該当するＣ（３）−Ｏ−保護第３級モルフィナンアルカロイドを発生させるステップと；
（ｉｉ）発生した前記Ｃ（３）−Ｏ−保護第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドを単離するステップと；
（ｉｉｉ）単離した前記Ｃ（３）−Ｏ−保護第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドと、アルキル化剤とを、無水溶媒系中で合わせて、反応生成物の混合物を形成するステップであって、前記反応生成物の混合物は、前記Ｃ（３）−Ｏ−保護第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質のＣ（３）−Ｏ−保護第４級誘導体および任意の未反応のＣ（３）−Ｏ−保護第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を無水溶媒系中に含有しており、前記無水溶媒系は、非プロトン性双極性溶媒を含み、前記非プロトン性双極性溶媒は、前記溶媒系の少なくとも２５重量％を構成しており、前記Ｃ（３）−Ｏ−保護第４級誘導体は、式１１１Ａに該当しているステップと；
（ｉｖ）前記Ｃ（３）−Ｏ−保護第４級誘導体を、前記反応生成物の混合物から単離するステップと；
（ｖ）単離した前記Ｃ（３）−Ｏ−保護第４級誘導体から保護基を除去して、式１１Ａに該当するＣ（３）−ヒドロキシ置換基を有する第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を得るステップとを含み、式１１、１１Ａ、１１１、および１１１Ａが下記の構造を有する、Ｃ（３）−ヒドロキシ置換基を有する第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を調製するための方法
【化２１】
2010520288.tif 000013
（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（Ａ１）−、または−Ｃ（Ａ１）＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基であり、
Ｌは、ヒドロキシ保護基の対イオンであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり；
Ｙは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、６および７位、７および８位、８および１４位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、（ｉ）炭素間単結合、（ｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の炭素間単結合と、７および８位の間の二重結合、または（ｉｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Ｙは、８および１４位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする）。
（項目４５）
ＰＧは、メチル、エチル、プロパルギル、ベンジル、アセチル、トリチル、シリル、メトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、トリチル、ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシカルボニル、および２，２，２−トリクロロエトキシメチルである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
ＰＧがアセチルである、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記Ｃ（３）−ヒドロキシ保護反応が、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、もしくはその類似体などの塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、もしくはジメチルホルムアミドを含む溶媒中で；または、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ピリジン、もしくはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、水性媒体もしくはジメチルホルムアミド中で実施される、項目４４に記載の方法。
（項目４８）
前記Ｃ（３）−ヒドロキシ保護剤が無水酢酸であり、前記反応が、水／トルエン混合物および水酸化ナトリウム中で実施される、項目４４に記載の方法。
（項目４９）
前記Ｃ（３）−Ｏ保護基が、酸または塩基中での加水分解によって、式１１１Ａの前記Ｃ（３）−Ｏ−保護第４級モルフィナンアルカロイドから除去されることにより、式１１Ａの生成物が得られる、項目４４に記載の方法。
（項目５０）
前記酸がＨＢｒである、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記アルキル化剤が臭化メチルである、項目４４に記載の方法。
（項目５２）
（ｉ）（Ａ）第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドを、水および水に混和しない溶媒を含む２相の第１の溶媒系中で保護基前駆体で処理することにより、前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドのＣ（３）−保護ヒドロキシ誘導体および前記水に混和しない溶媒を有機層中に含み、かつ保護基前駆体、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド、および水を水層中に含む、第１の反応生成物の混合物を形成するステップと；
（Ｂ）前記水層から前記有機層を分離するステップと；
（Ｃ）前記有機層を乾燥するステップと；
（Ｄ）ステップ（ｉ）（Ｃ）で生成された、乾燥した有機層を、追加の保護基前駆体で処理することにより、前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドから前記Ｃ（３）−保護ヒドロキシ誘導体への変換を増大させるステップと；
（Ｅ）水に混和しない溶媒を、ステップ（ｉ）（Ｄ）で生成された、処理した有機層から除去することにより、前記Ｃ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を含む濃縮物を形成するステップと；
（Ｆ）無水溶媒系中に、前記Ｃ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を含む、ステップ（ｉ）（Ｅ）で生成された濃縮物を溶解するステップと
を含む、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドのＣ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を形成するステップと；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）（Ｆ）の前記無水溶媒系中の前記Ｃ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を、アルキル化剤で処理することにより、前記Ｃ（３）−保護ヒドロキシ誘導体の第４級誘導体、未反応のアルキル化剤、および任意の未反応のＣ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を含む第２の反応生成物の混合物を形成するステップと；
（ｉｉｉ）前記Ｃ（３）−保護ヒドロキシ誘導体の第４級誘導体の脱保護を行って、Ｃ（３）−ヒドロキシ置換基を有する前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を含む第３の反応生成物の混合物を形成するステップと
を含む、Ｃ（３）−ヒドロキシ置換基を有する第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体を調製するための方法であって、
前記Ｃ（３）−ヒドロキシ第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドは式（１１）の構造を有し、前記Ｃ（３）−Ｏ−保護第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドは式（１１１）の構造を有し、前記Ｃ（３）−Ｏ−保護第３級Ｎ−置換モルフィナンの第４級誘導体は式（１１１Ａ）の構造を有し、前記Ｃ（３）−ヒドロキシ第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第４級誘導体は式（１１１Ｂ）の構造を有する方法
【化２２】
2010520288.tif 000014
（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（Ａ１）−、または−Ｃ（Ａ１）＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基であり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり；
Ｙは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
６および７位、７および８位、８および１４位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、（ｉ）炭素間単結合、（ｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の炭素間単結合と、７および８位の間の二重結合、または（ｉｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Ｙは、８および１４位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする）。
（項目５３）
ステップ（ｉ）（Ａ）を１回繰り返して、ステップ（ｉ）（Ｂ）が実施される前に、前記反応生成物の混合物中での第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドから前記Ｃ（３）−保護ヒドロキシ誘導体への変換を増大させる、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
ステップ（ｉ）（Ａ）で生成された、前記第１の反応生成物の混合物のｐＨが、ステップ（ｉ）（Ｂ）で前記水層から前記有機層を分離する前に調節される、項目５２または５３に記載の方法。
（項目５５）
前記第２の反応生成物の混合物をパージ剤で処理して、ステップ（ｉｉｉ）で脱保護を行う前に前記第２の反応生成物の混合物から未反応のアルキル化剤を除去するステップをさらに含む、項目５２に記載の方法。
（項目５６）
ステップ（ｉ）（Ｂ）の前記有機層を緩衝液で洗浄して、ステップ（ｉ）（Ｃ）の前記有機層の含水量を低下させる前に前記第１の反応生成物の混合物から未反応の保護基前駆体を除去するステップをさらに含む、項目５２に記載の方法。
（項目５７）
前記第３の反応生成物の混合物が、前記第３の生成物の混合物の全アルカロイド含量に対して、Ｃ（３）−Ｏ−アルキル第４級または第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド不純物を約０．１％以下含む、項目５２に記載の方法。
（項目５８）
前記アルキル化剤がメチル化剤である、項目５２から５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記アルキル化剤が、臭化メチル、臭化シクロプロピルメチル、硫酸ジメチル、硫酸ジ（シクロプロピルメチル）、フルオロスルホン酸メチル、フルオロホウ酸トリメチルオキソニウム、ヘキサクロロアンチモン酸トリメチルオキソニウム、ヘキサフルオロリン酸トリメチルオキソニウム、またはトリフルオロメタンスルホン酸メチルである、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記アルキル化剤が臭化メチルである、項目５７に記載の方法。
（項目６１）
前記水に混和しない溶媒がトルエンである、項目５２から６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記無水溶媒系が、１−メチル−２−ピロリジノンを含む、項目５２から６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が、ナルトレキソン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン）、オキシモルホン（（５α）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ヒドロモルホン（（５α）−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ナロキソン（（５α）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン）、ナルメフェン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール）、ナルブフィン（（５α）−１７−（シクロブチルメチル）−４，５−エポキシモルフィナン−３，６，１４−トリオール）、またはオリパビン（（５α）−６，７，８，１４−テトラヒドロ−４，５−エポキシ−６−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール）である、項目５２から６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
ステップ（ｉｉ）が、１．２５気圧未満の圧力で実施される、項目５２から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
ＹおよびＺが、独立に、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｚ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓ、または−ＯＭｓであり、但し、各Ｒは独立にヒドロカルビルである、項目５２から６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記無水溶媒系が、０．２％未満の水を含有し、反応容器内で水分を含まない雰囲気中に維持される、項目５２から６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記無水溶媒系が、０．０５重量％未満の水を含有する、項目５２から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
ステップ（ｉｉ）が、５５〜８５℃の温度範囲で実施される、項目５２から６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記保護基前駆体が無水酢酸を含む、項目５２から６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
ＰＧがアセチルである、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
ステップ（ｉ）（Ａ）の保護が、水／トルエン混合物および水酸化ナトリウム中で無水酢酸により実施される、項目５２に記載の方法。
（項目７２）
前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質がナルトレキソンである、項目５２から６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記アルキル化剤がシクロプロピルメチルアルキル化剤である、項目５２に記載の方法。
（項目７４）
前記アルキル化剤が臭化シクロプロピルメチルである、項目５７に記載の方法。
（項目７５）
前記第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質がオキシモルホンである、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
Ｒ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体、およびナルトレキソンを含む組成物であって、前記組成物中のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体、およびナルトレキソンを合わせた重量に対して、Ｒ−ナルトレキソンメトブロミドを少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミドを少なくとも１％（ｗ／ｗ）、しかし前記ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体を０．２％（ｗ／ｗ）以下含有する組成物。
（項目７７）
混合物中のＳ−ナルトレキソンメトブロミドとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比が少なくとも１０：１である混合物の形をとる、項目７６に記載の組成物。
（項目７８）
前記混合物が、スラリーまたは溶液の形をとる、項目７７に記載の組成物。
（項目７９）
前記混合物中のナルトレキソンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比が少なくとも１０：１である混合物の形をとる、項目７６に記載の組成物。
（項目８０）
前記混合物が、スラリーまたは溶液の形をとる、項目７９に記載の組成物。
（項目８１）
前記組成物中のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体、およびナルトレキソンを合わせた重量に対して、前記ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体を０．１％（ｗ／ｗ）以下含有する、項目７７に記載の組成物。
（項目８２）
結晶化固体の形をとり、前記結晶化固体中のＳ−ナルトレキソンメトブロミドとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比が少なくとも１０：１である、項目７６に記載の組成物。
（項目８３）
結晶化固体の形をとり、前記結晶化固体中のナルトレキソンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比が少なくとも１０：１である、項目７６に記載の組成物。
（項目８４）
前記組成物中のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体、およびナルトレキソンを合わせた重量に対して、前記ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体を０．１％（ｗ／ｗ）以下含有する、項目８２に記載の組成物。
（項目８５）
Ｒ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体、およびオキシモルホンを含む組成物であって、前記組成物中のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体、およびオキシモルホンを合わせた重量に対して、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミドを少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、Ｒ−ナルトレキソンメトブロミドを少なくとも１％（ｗ／ｗ）、しかし前記ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体を０．２％（ｗ／ｗ）以下含有する組成物。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の様々な態様の中には、第３級モルフィナンアルカロイド塩基のＮ−アルキル化を行って、対応する第４級モルフィナンアルカロイド誘導体を形成するための改善された方法がある。一般に、この方法は、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質とアルキル化剤とを無水溶媒系中で合わせて、対応する第４級誘導体を形成するステップを含む。ある実施形態では、第３級モルフィナンアルカロイド塩基は、Ｃ（３）ヒドロキシ基を保有し；そのような実施形態では、このＣ（３）−ヒドロキシ基の望ましくないＣ（３）−Ｏ−アルキル化を、反応混合物中に無水酸を含めることによって阻止できることが有利である。あるいは、または追加として、反応混合物へのアルキル化剤の添加速度を制御することにより、臭化メチルなどの揮発性アルキル化剤の蒸発損失を阻止できることがわかった。さらに溶媒系は、代替としてまたは追加として、第４級生成物が沈殿するように第４級誘導体の溶解度がそれほど高くない溶媒を含んでよく、また、生成物の混合物の流動性および後続の加工も改善することができる。さらになお、Ｃ（３）−ヒドロキシ基は、１つのまたは一連の保護反応で保護されて、第３級モルフィナン出発材料のＣ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を形成することができる。所望の化合物および中間物（例えば、２相混合物中の溶媒／有機層）を含有する反応生成物の混合物（またはその一部）は、不純物および副生成物を除去するために、様々な洗浄および抽出ステップにかけてよい。Ｃ（３）−保護ヒドロキシ誘導体が形成される様々な実施形態では、アルキル化剤を反応混合物からパージし、その後、Ｃ（３）−ヒドロキシ保護基を除去してよい。
【００２０】
（第３級モルフィナンアルカロイド塩基および第４級生成物）
一実施形態では、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質は式１の構造を有し、第４級誘導体は式１Ａの構造を有する：
【００２１】
【化１】
2010520288.tif 000015
（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（Ａ１）−、または−Ｃ（Ａ１）＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり、
Ｙは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｚは、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
６および７位、７および８位、８および１４位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、（ｉ）炭素間単結合であり、（ｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間が炭素間単結合であり、７および８位の間が二重結合であり、または（ｉｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間が共役炭素間二重結合であり、但し、Ｙは、８および１４位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする）。
【００２２】
一実施形態では、ＹおよびＺは独立に、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｚ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓ、または−ＯＭｓを含む保護ヒドロキシであり、各Ｒは独立にヒドロカルビルである。
【００２３】
前述のように、ある実施形態では、第３級モルフィナンアルカロイド塩基がヒドロキシ基を保有し、より具体的には、第３級モルフィナンアルカロイド塩基が式１に対応する場合、Ｃ（３）ヒドロキシ基を保有する。この実施形態では、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質は式１１の構造を有し、第４級誘導体は式１１Ａの構造を有する：
【００２４】
【化２】
2010520288.tif 000016
（式中、Ａ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびＹは、式１および１Ａに関して定義された通りである）。
【００２５】
一実施形態では、第３級モルフィナンアルカロイド塩基が式２によって表され、生成物は式２Ａによって表される：
【００２６】
【化３】
2010520288.tif 000017
（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＨ（Ａ１）−であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｚは、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシである）。
式２の範囲内に包含される、代表的な第３級モルフィナンアルカロイドには、ナルトレキソン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン）、オキシモルホン（（５α）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、オキシコドン（（５α）−４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ヒドロモルホン（（５α）−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ナロキソン（（５α）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン）、ナルメフェン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール）、およびナルブフィン（（５α）−１７−（シクロブチルメチル）−４，５−エポキシモルフィナン−３，６，１４−トリオール）が含まれる。式２および２Ａの範囲内に包含される、好ましい第３級モルフィナンアルカロイドおよびその第４級誘導体は、式２２および２２Ａに該当する
【００２７】
【化４】
2010520288.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｙ、およびＺは、式２および２Ａに関して定義された通りであり、Ａ１０は、酸素、硫黄、またはメチレンであり；一実施形態では、Ａ１０は酸素またはメチレンであることが好ましい）。式２２の範囲内に包含される第３級モルフィナンには、ナルトレキソン、オキシモルホン、オキシコドン、ヒドロモルホン、ナロキソン、およびナルメフェンが含まれる。
【００２８】
式２および２Ａの範囲内に包含される、その他の好ましい第３級モルフィナンアルカロイドおよびその第４級誘導体は、式２２２および２２２Ａに該当する
【００２９】
【化５】
2010520288.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｙ、およびＺは、式２および２Ａに関して定義された通りであり、Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシである）。式２２２の範囲内に包含される第３級モルフィナンアルカロイドには、ナルブフィンが含まれる。
【００３０】
一実施形態では、第３級モルフィナンアルカロイド塩基は式３によって表され、生成物は式３Ａによって表される
【００３１】
【化６】
2010520288.tif 000020
（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＨ（Ａ１）−であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｚは、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシである）。
式３の範囲内に包含される代表的な第３級モルフィナンアルカロイドには、モルフィン（（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−メチルモルフィナン−３，６−ジオール）、コデイン（（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オール）、コデイノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、１４−ヒドロキシ−コデイノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、１４−ヒドロキシモルフィノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、およびモルフィノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）が含まれる。
【００３２】
別の実施形態では、第３級モルフィナンアルカロイド塩基は式４によって表され、生成物は式４Ａによって表される
【００３３】
【化７】
2010520288.tif 000021
（式中、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり、
Ｚは、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシである）。
【００３４】
式４および式４Ａの範囲内に包含される、代表的な第３級モルフィナンアルカロイドおよびその第４級誘導体には、それぞれテバイン（（５α）−６，７，８，１４−テトラデヒドロ−４，５−エポキシ−３，６−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン）、およびオリパビン（（５α）−６，７，８，１４−テトラデヒドロ−４，５−エポキシ−６−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−３−オール）が含まれる。
【００３５】
第３級アルカロイド塩基がアルキル化されて、式１Ａ、２Ａ、２２Ａ、２２２Ａ、３Ａ、または４Ａによって表される対応するＮ−アルキル第４級アルカロイド塩が形成される、これらの実施形態のそれぞれでは、Ｚは、好ましくはヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、より好ましくはヒドロキシまたはメトキシである。例えば、これらの実施形態のそれぞれにおいて、Ｚは、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３（但し、各Ｒは独立に、ヒドロカルビルであり、好ましくは低級アルキルである）、−ＯＢｎ、−ＯＢｚ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓ、または−ＯＭｓから選択してよい。他の例にとして、これらの実施形態のそれぞれでは、Ｚがヒドロキシでよい。これらの実施形態のそれぞれでは、Ｙは、存在する場合、好ましくは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、より好ましくは、水素またはヒドロキシである。例えば、これらの実施形態のそれぞれでは、Ｙは、存在する場合には、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３（但し、各Ｒは独立に、ヒドロカルビルであり、好ましくは低級アルキルである）、−ＯＢｎ、−ＯＢｚ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓ、および−ＯＭｓから選択してよい。これらの実施形態のそれぞれでは、Ｒ１は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、クロロアリル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、またはプロパルギルである。これらの実施形態のそれぞれにおいて、Ｒ２は、好ましくはアルキル、アルケニル、またはアルカリールであり、より好ましくは低級アルキルであり、典型的にはメチルである。これらの実施形態のそれぞれにおいて、Ｘ１は、好ましくは臭化物である。
【００３６】
（Ｎ−アルキル化反応）
本発明の方法では、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が、無水溶媒系中でアルキル化剤と反応して、対応する第４級誘導体を形成する。
【００３７】
ある種類のアルキル化剤を、この目的で使用してよい。一般に、任意選択で置換され、かつ任意選択で不飽和の、１から８個の炭素を含むアルキル化剤が、好ましい。典型的にはアルキル化剤は、ハロゲン化物、または任意選択で置換されたスルフェート、スルホネート、ボレート、ホスフェート、またはアンチモネートなどの、陰イオンのアルキル、アリル、アルカリル、プロパルギル、またはベンジル塩になる。このように、例えばアルキル化剤は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタン−スルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートなどの陰イオンの、メチル、エチル、プロピル、アリル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、プロパルギル、またはベンジル塩でよい。代表的な例には、臭化メチル、臭化シクロプロピルメチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジ（シクロプロピルメチル）、フルオロスルホン酸メチル、フルオロホウ酸トリメチルオキソニウム、フルオロホウ酸トリエチルオキソニウム、ヘキサクロロアンチモン酸トリメチルオキソニウム、トリフルオロメタンスルホン酸ｎ−プロピルまたはｎ−オクチル、ヘキサフルオロリン酸トリメチルオキソニウム、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、およびトリフルオロメタンスルホン酸アリルが含まれる。アルキルハロゲン化物の中で、塩化物およびヨウ化物を使用してもよいが、一般に、アルキル化剤としてはアルキル臭化物が好ましい。対応するアルキル臭化物に対し、ある条件下では、アルキル塩化物によるアルキル化はゆっくりと進行する傾向があり、アルキルヨウ化物は、第３級アルカロイド基質の過剰アルキル化をもたらす傾向がある。したがって一実施形態では、アルキル化剤は、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化アリル、臭化シクロプロピル、臭化シクロプロピルメチル、または臭化ベンジルである。典型的な実施形態では、アルキル化剤は、臭化メチルまたは臭化シクロプロピルメチルである。
【００３８】
一般に、過剰なアルキル化剤を、反応に用いることになる。アルキル化剤は、使用前に、無水溶媒系（以下に記述される）に溶かした溶液として、予備配合することができる。例として、臭化メチルを約−１０℃の温度に冷却し、その一定分量を、やはり−１０℃の温度の事前に冷却した無水１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）が入っている容器に添加して、アルキル化剤の原液を、即ち−１０℃のＮＭＰに溶かした臭化メチル（ＭｅＢｒ／ＮＭＰ）を形成する。しかし、大量に過剰であると（例えば、基質１当量当たりのアルキル化剤が３当量よりも多い）、基質の過剰アルキル化をもたらす傾向がある。したがって、反応に用いられるアルキル化剤と基質とのモル比は、それぞれ約１：１から１．５：１であることが一般に好ましい。さらに、反応混合物へのアルキル化剤の添加速度は、望ましくない副生成物の量に影響を及ぼす可能性もあり、望ましくない副生成物の量は、添加速度の増大と共に増加する傾向がある。このように、ある場合には、この影響が最小限に抑えられるように、添加速度を調節することが好ましいと考えられる。例えばある実施形態では、アルキル化剤の添加速度は、反応混合物中、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質１当量当たり、１分当たりのアルキル化剤が、０．０２当量未満であることが好ましい。ある実施形態では、添加速度がさらに遅いことが好ましく；即ち、そのような実施形態では、添加速度は、初期反応混合物中、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質１当量当たり、１分当たりのアルキル化剤が、０．０１当量未満であることが好ましい。そのような実施形態では、アルキル化剤の添加速度は、典型的には、反応混合物中で第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質１当量当たり、１分当たりのアルキル化剤が、約０．００２から０．０２当量の間になる。このように例えば、反応がバッチプロセスとして実施される場合、初期反応混合物は、変換される量の第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質量を含むものが調製され、アルキル化剤は、このアルキル化剤を添加する期間全体を通して、初期反応混合物中、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質１当量当たり、１分当たりのアルキル化剤が０．０２当量の速度で、初期反応混合物に導入される。他の例として、反応が連続プロセスとして実施される場合（基質およびアルキル化剤が、連続的にまたは半連続的に反応混合物に導入される）、アルキル化剤は、このアルキル化剤の添加時に、反応混合物中、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質１当量当たり、１分当たりのアルキル化剤が０．０２当量未満の速度で、反応混合物に導入される。
【００３９】
Ｎ−アルキル化が生ずる反応混合物は、溶媒系（即ち、溶媒または溶媒の混合物）を含有し、無水である。好ましい実施形態では、溶媒系は、非プロトン性双極性溶媒を含み、無水である。より具体的には、溶媒系は、好ましくは約０．５重量％未満の水を含み、典型的には約０．２重量％未満の水を含み、さらにより典型的には０．１重量％未満の水を含み、いくつかの実施形態では０．０５重量％未満の水を含む。さらに、非プロトン性双極性溶媒（または非プロトン性双極性溶媒の混合物）は、溶媒系のかなりの割合を構成することが好ましく；例えば、一実施形態では、非プロトン性双極性溶媒は、溶媒系の少なくとも約２５重量％を構成する。例えば、いくつかの実施形態では、非プロトン性双極性溶媒は、溶媒系の少なくとも約５０重量％を構成することが好ましい。いくつかの実施形態では、非プロトン性双極性溶媒は、溶媒系の少なくとも７５重量％を構成することが好ましい。他の実施形態では、非プロトン性双極性溶媒は、溶媒系の少なくとも約９０重量％を構成する。例示的な非プロトン性双極性溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド（「ＨＭＰＡ」）、およびこれらの混合物が含まれる。一実施形態では、双極性非プロトン性溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ＨＭＰＡ、およびこれらの組合せからなる群から選択される。Ｎ−メチルピロリジノン（１−メチル−２−ピロリジノン、ＮＭＰ）が、典型的には単独でまたは別の非プロトン性素極性溶媒との組合せで好ましい。
【００４０】
反応は、広範な温度および圧力にわたって実施してよい。一実施形態では、反応は、室温（約２５℃）から約９０℃の範囲のいずれかの温度で、典型的には約５５℃から約８５℃で実施されることになる。例えば、無水１−メチル−２−ピロリジノン中のＮ−メチル化生成物へのナルトレキソン塩基の速度、変換、収率、および濃度は、２４時間にわたって１２５℃から１４０℃（＞１０気圧）で実施されたアセトン中での反応に比べ、より低い反応温度（＜７０℃）で有利にかつ劇的に増加する。
【００４１】
Ｎ−アルキル化反応は、ある圧力範囲にわたって実施してよい。例えば、アルキル化剤が臭化メチルであり、臭化メチルガス（ＭｅＢｒ）が無水１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）に溶解する場合、このガスは、高価な圧力容器を必要とすることなく、比較的中高程度の圧力（例えば、≦２気圧）で、８５℃程度の高さの温度でその大部分が維持される。したがって一実施形態では、Ｎ−アルキル化反応は、ＮＭＰなどの非プロトン性双極性溶媒中で、またはＮＭＰを含む溶媒混合物中で、１．５気圧を超えない圧力で実施される。例えば、Ｎ−アルキル化反応は、１から１．２５気圧の圧力で、または大気圧で実施してよいことが、有利である。
【００４２】
本発明の一態様によれば、反応混合物への酸の添加は、Ｃ（３）ヒドロキシ置換基を有する第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドのフェノールＣ（３）ヒドロキシ基のイオン化を抑制する傾向があると決定された。酸は、無水酸であることが好ましい。さらに、強力な鉱酸または有機酸が好ましい。例えば酸は、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、またはこれらの混合物でよい。あるいは、少量の事前に形成されたアルカロイド酸塩を、そのアルカロイド塩基に添加し、それによってアルカロイド塩基のイオン化を抑制してもよく；例えば、臭化水素酸ナルトレキソンをナルトレキソン塩基に添加してよい。他の例として、酸は、約０．５重量％未満の水、０．２重量％未満の水、０．１重量％未満の水、またはさらに０．０５重量％未満の水を含有する、ＨＢｒ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＮａＨＳＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、またはＮａＨＰＯ４でよい。一実施形態では、例えばＨＢｒガスが好ましく、またはＨＣｌガスであり、特にＨＢｒガスである。変換速度は、酸濃度の増加と共に低下する傾向がある。このように、反応混合物中に含まれる酸の量は、最初は、基質１当量当たり０．２５当量未満であることが、一般に好ましい。ある実施形態では、反応混合物中に含まれる酸の量は、基質１当量当たりの酸が約０．１当量であることが好ましい。いくつかの実施形態では、さらに少ない酸を用いることが好ましいと考えられ；例えば、いくつかの実施形態では、酸の量は、基質１当量当たりの酸が０．１０当量未満、基質１当量当たりの酸が０．０５当量未満、または基質１当量当たりの酸が０．０１当量未満であることも好ましい。典型的な反応では、強力な無水酸の原液を無水溶媒中に調製し、一定分量を添加する。例えば、ＨＢｒが強力な無水酸である反応では、約−７０℃の温度に冷却された臭化水素（ＨＢｒ）の供給源から引き出されたサンプルを、約−２０℃の温度の１−メチル−２−ピロリジノン（Ｎ−メチルピロリドン；ＮＭＰ）のサンプルに添加し、この溶液を、室温に温める。次いで溶液をＮＭＰでさらに希釈して、所望の濃度でＨＢｒをＮＭＰに加えた（ＨＢｒ／ＮＭＰ）原液を形成してもよい。
【００４３】
典型的には、本明細書に記述されるＮ−アルキル化反応用の基質（例えば、Ｃ（３）ヒドロキシドを含有する基質を含む）は、脱水した塩基である。例えば、ナルトレキソンを利用する反応では、カールフィッシャー分析によって含水量が約２％以下に削減されるまで真空中で乾燥させた、塩酸ナルトレキソンから調製してもよい。水和塩基（例えば、ナルトレキソン二水和物、ナルトレキソン．２Ｈ２Ｏ）は、フェノールＣ（３）ヒドロキシドの事前の保護を含むアルキル化に、使用してもよい。さらに、反応系内に強酸（ＨＢｒなど）が存在することにより、無水ナルトレキソンの代わりに出発材料として部分水和ナルトレキソン（ナルトレキソン．２Ｈ２Ｏ）を使用できるようになったことが観察されたことは、有利である。したがって、反応媒体の酸性化は、アルキル化前のナルトレキソン塩基の脱水に関連したコストをなくすことによって、加工コストの削減をもたらす。
【００４４】
一般に、基質の比較的濃度の高い溶液が好ましい。即ち、初期反応混合物は、Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質の各当量ごとに、約２当量以下の溶媒を含むことが好ましい。いくつかの実施形態では、初期反応混合物は、Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質の各当量ごとに、約１．７５当量以下の溶媒を含む。その他の実施形態では、初期反応混合物は、Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質の各当量ごとに、約１．５当量以下の溶媒を含む。
【００４５】
一般に、Ｎ−アルキル化から得られる第４級誘導体は、Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質よりも、イオン性が高い。その結果、第４級誘導体は、Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質よりも、無極性溶媒における溶解度が低くなる傾向がある。反応混合物からの第４級誘導体の回収を助けるために、非プロトン性双極性溶媒よりも極性が低い溶媒（または溶媒の混合物）を反応混合物に導入して、第４級誘導体を溶液から沈殿させ、それと共に未反応のＮ−置換モルフィナンアルカロイド基質を溶液中に残してもよい。時には非可溶化溶媒と呼ばれる（第４級誘導体に対して）そのような溶媒を、本発明の一実施形態で用いることが好ましい。典型的には、非可溶化溶媒は、Ｎ−アルキル化反応が終了すると反応混合物に導入され、それによって、第４級誘導体を反応混合物から沈殿させる。しかし代替例として、非可溶化溶媒の一部は、Ｎ−アルキル化反応の過程の前、開始時、または最中に反応混合物に添加してよい。しかし、この代替例では、アルキル化の動態が悪影響を受ける可能性がある。好ましくは、第４級誘導体は、１気圧２５℃で、非可溶化溶媒中に５重量％未満の溶解度を有する。さらに、非可溶化溶媒は、水に対するよりも１−メチル−２−ピロリジノンに対して混和性がより高いことが好ましく；例えば非可溶化溶媒は、１気圧２５℃で、水中で約３０重量％未満の溶解度を有することが好ましい。例示的な非可溶化溶媒には、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸プロピル、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、エーテル、炭化水素、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、およびこれらの混合物が含まれる。これらの中で、クロロホルムが時々好ましい。
【００４６】
一般に、また合成経路とは無関係に、Ｃ（３）ヒドロキシ部分を含有するモルフィナン基質のＮ−アルキル化は、望ましくないＣ（３）アルコキシモルフィナンをもたらす可能性がある。Ｃ（３）ヒドロキシおよびＣ（３）アルコキシモルフィナンを含有する粗製生成物の混合物は、強塩基、例えばナトリウムメトキシド、ＮａＯＨ、またはＫＯＨをメタノール／水に溶かしたものを添加し、この混合物を加熱して、Ｃ（３）ヒドロキシモルフィナンをその酸化物塩（例えば、ナトリウム塩）に変換し、追加のメタノールを添加し、冷却して塩を沈殿させ、濾過し、乾燥することによって、精製してもよい。Ｃ（３）アルコキシモルフィナンは、溶液中に残されたままであり、塩と一緒に沈殿せず；その結果、塩およびＣ（３）アルコキシモルフィナンは容易に分離し得ることが、有利である。
【００４７】
所望のＮ−アルキルモルフィナンは、塩を再溶解し（例えば、メタノール／水の溶液に）、この溶液を低ｐＨに調節して（例えば、４５％臭化水素酸を使用して０．５から１のｐＨ）、Ｃ（３）位のヒドロキシ基を再生し、生成物を沈殿させることにより、塩から再生してもよい。好ましい実施形態では、沈殿した生成物は、真空濾過、追加のメタノールでの洗浄、および７５℃への乾燥によって、回収される。
【００４８】
一実施形態では、前述の好ましいステップまたは特徴の、２つ以上を組み合わせる。例えば、１つの好ましい実施形態では、アルキル化剤の平均添加速度を制御して（前述のように）、基質の過剰アルキル化を最小限に抑える。他の例として、一実施形態では、アルキル化剤の平均添加速度を制御して（前述のように）、基質の過剰アルキル化を最小限に抑え、第４級誘導体用の非可溶化溶媒を反応混合物に添加することによって、第４級誘導体を反応混合物から沈殿させると共に、基質は溶媒系中に実質的に溶解させたままにする。他の例として、一実施形態では、アルキル化剤の平均添加速度を制御して（前述のように）、基質の過剰アルキル化を最小限に抑え、強力な無水酸（前述の量で）を反応混合物に含めることによって、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質のＣ（３）ヒドロキシ置換基のアルキル化を阻止する。他の例として、一実施形態では、アルキル化剤の平均添加速度を制御して（前述のように）、基質の過剰アルキル化を最小限に抑え、強力な無水酸（前述の量で）を反応混合物に含めることによって、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質のＣ（３）ヒドロキシ置換基のアルキル化を阻止し、第４級誘導体用の非可溶化溶媒を反応混合物に添加して、第４級誘導体を反応混合物から沈殿させると共に、基質は、溶媒系中に実質的に溶解したままにする。１つの好ましい実施形態において、これらの前述の組合せのそれぞれでは、臭化メチルをアルキル化剤として使用し、反応混合物の圧力は２気圧未満であり（好ましくは、１から１．５気圧）、反応混合物の温度は８０℃を超えない。
【００４９】
１つの好ましい実施形態では、Ｎ−アルキル化反応を１．２５気圧未満の圧力で実施し、非プロトン性双極性溶媒は、溶媒系の少なくとも７５重量％を構成し、非プロトン性双極性溶媒は、１−メチル−２−ピロリジノンである。さらに、この好ましい実施形態では、無水溶媒系は、０．２重量％未満の水、好ましくは０．１重量％未満の水、より好ましくは０．０５重量％の水を含有し、前記無水系は、反応容器内で、水分を含まない雰囲気中に維持される。この好ましい実施形態における基質は式１に該当し、但し、ＹおよびＺは独立に、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｚ、−ＯＴｓ、または−ＯＭｓであり、各Ｒは独立にヒドロカルビルである。１つの特に好ましい実施形態では、基質は、ナルトレキソン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン）、オキシモルホン（（５α）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、オキシコドン（（５α）−４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ヒドロモルホン（（５α）−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ナロキソン（（５α）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン）、ナルメフェン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール）、またはナルブフィン（（５α）−１７−（シクロブチルメチル）−４，５−エポキシモルフィナン−３，６，１４−トリオール）である。あるいは、この好ましい実施形態の基質は式３に該当し、基質は例えば、モルフィン（（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−メチルモルフィナン−３，６−ジオール）、コデイン（（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オール）、コデイノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、または１４−ヒドロキシ−コデイノン（（５α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィノン−６−オン）である。
【００５０】
（Ｃ（３）−ヒドロキシモルフィナンアルカロイドのＮ−アルキル化に関する代替の実施形態）
Ｃ（３）−ヒドロキシモルフィナンアルカロイド基質（式１１）のＮ−アルキル化は、保護されていないＣ（３）−ヒドロキシ基の並行アルキル化により、望ましくないＣ（３）−アルコキシモルフィナン副生成物を生成する可能性がある。この方法は下記のスキーム１に具体化され、望ましくない副生成物は、Ｃ（３）−メトキシモルフィナン（式１１Ｂ）と、フェノールＣ（３）−ＯＨのＯ−アルキル化から得られたＮ−アルキル化Ｃ（３）−メトキシモルフィナン（式１１Ｃ）とであり、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ、およびＹは、式１および１Ａに関して定義された通りである。
【００５１】
【化８】
2010520288.tif 000022
副反応（即ち、Ｃ（３）−Ｏ−アルキル化）を阻止するために、第３級モルフィナンアルカロイドのフェノール基（Ｃ（３）−ＯＨ）を最初に保護して、Ｃ（３）−ＯＨ−保護第３級モルフィナンアルカロイドを生成してもよい。単一の保護反応を実施してよく、またはＣ（３）−ヒドロキシモルフィナン出発材料からのＣ（３）−Ｏ−保護誘導体のより完全な変換を行うために、一連の保護反応を実施してよい。一実施形態では、単一の保護ステップは、Ｃ（３）−ヒドロキシモルフィナン出発材料をＣ（３）−保護ヒドロキシ誘導体に変換するように実施される。別の実施形態では、Ｃ（３）−ヒドロキシモルフィナン出発材料をＣ（３）−保護ヒドロキシ誘導体に変換するために、２つの保護ステップが実施される。別の実施形態では、Ｃ（３）−ヒドロキシモルフィナン出発材料をＣ（３）−保護ヒドロキシ誘導体に変換するために、３つの保護ステップが実施される。別の実施形態では、Ｃ（３）−ヒドロキシモルフィナン出発材料をＣ（３）−保護ヒドロキシ誘導体に変換するために、３つ以上の保護ステップが実施される。次いで用いられる保護反応の数とは無関係に、保護された基質をＮ−アルキル化して、保護第４級モルフィナンアルカロイドを得る。保護基をその後除去することにより、所望の第４級モルフィナンアルカロイド塩が得られる。
【００５２】
したがって、ある実施形態では、第３級モルフィナンアルカロイド塩基は、保護Ｃ（３）−ＯＨを保有し、但し、第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質は式１１１の構造を有し、第４級誘導体は式１１１Ａの構造を有する：
【００５３】
【化９】
2010520288.tif 000023
（式中、Ａ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびＹは、式１および１Ａに関連して定義された通りであり；ＰＧは、ヒドロキシ保護基である）。これらの実施形態では、式１１１Ｂの化合物は、ヒドロキシ保護基を除去すると生成される。
【００５４】
代表的なヒドロキシ保護基には、任意選択で置換されたヒドロカルビル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０−アルキルオキシアルコキシ；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル；飽和環状Ｃ３〜Ｃ６−アルキル；Ｃ４〜Ｃ１６−（環状飽和）アルケニル；Ｃ４〜Ｃ１６−（環状飽和）アルキニル；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルキル；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニル；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキニル；Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイル；Ｃ３〜Ｃ６−アルケノイル；Ｃ３〜Ｃ６−アルキノイル；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルカノイル；Ｃ９〜Ｃ１６−アリールアルケノイル；Ｃ９〜Ｃ１６−アリールアルキノイル；スルホニル、またはホスホニルが含まれる。
【００５５】
使用してもよいヒドロキシ保護基の種類には、エーテル（アルコキシ）およびエステル（アシルオキシ）が含まれる；（Ｔ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎ．、ＮＹ  １９９９年、第３章参照）。一般的なエーテル保護基には、メチル、メトキシメチル、プロパルギル、ベンジル、トリチル、シリル、トリス−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）シリル、またはトリス−（Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルキル）シリルが含まれる。一般的なエステル保護基には、ホルメート、アセテート、アルキルカーボネート、アリールカーボネート、アリールカルバメート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、トリフレート、ホスホネート、またはホスフィネートが含まれる。例示的なヒドロキシ保護基には、メトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシカルボニル、および２，２，２−トリクロロエトキシメチルが含まれる。
【００５６】
Ｃ（３）−ヒドロキシ基への、ベンジルやトリチル、シリルなどの保護基の導入は、ベンジルハロゲン化物、トリチルハロゲン化物、またはトリアルキルハロゲンシランを使用したモルフィナン化合物のＣ（３）−Ｏ−ベンジル化、Ｃ（３）−Ｏ−トリチル化、またはＣ（３）−Ｏ−シリル化によって実現される。そのような誘導体化は、トルエン、クロロホルム、クロロメタン、クロロベンゼン、アセトン、ジメチルホルムアミド、またはこれらの組合せなどの溶媒中で、また重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、重炭酸カリウム、またはピリジンを含めた塩基の存在下で行われる。あるいは、エステル保護基は、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ピリジン、またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、水性媒体中またはジメチルホルムアミド中の、対応するアシルハロゲン化物または無水物の形で導入してもよい。さらになお、ヒドロキシ保護反応は、上述の塩基の存在下、上述の溶媒の組合せである水性−有機溶媒混合物中で実施してもよい。１つの特定の実施形態では、保護基は、アセチル基などのアシル部分であり、アシル保護基前駆体でＣ（３）−ヒドロキシモルフィナンを処理することによって導入される。ヒドロキシ保護ステップ、および以下に論ずる任意選択の洗浄／濾過／溶媒交換ステップの後に、保護モルフィナンが４級化される（スキーム１参照）。
【００５７】
Ｃ（３）−ヒドロキシモルフィナンは、遊離塩基または塩の形でよく；しかし典型的には、Ｃ（３）−ヒドロキシモルフィナンは遊離塩基形態である。どちらの場合でも、モルフィナンは、実質的に均質な反応混合物の形成が支援されるように、水および塩基（例えば、水酸化ナトリウム）と組み合わされることが好ましい（例えば、化合物を可溶化するために）。典型的には、Ｃ（３）−ヒドロキシモルフィナン出発材料は、塩基を添加する前に、反応容器内で水と一緒にされる。しかし代替例として、水および塩基を一緒にし、その後、Ｃ（３）−ヒドロキシモルフィナン出発材料が入っている反応容器に添加してもよい。Ｃ（３）−ヒドロキシモルフィナン塩形態が用いられる場合、モルフィナンを溶解するための水および塩基の量は、様々に変えてよいことが理解されよう。例えば、Ｃ（３）−ヒドロキシモルフィナン塩が塩酸塩である場合、化合物を完全に溶解するのに２当量以上の塩基が必要である可能性がある。
【００５８】
可溶化後、可溶化した化合物を、水と混和しない溶媒と一緒にして２相溶媒系を形成し；２相混合物の有機層は、水と混和しない溶媒（およびエマルジョンの形で溶媒と一緒にされる任意の水）を含み、２相混合物の水層は、Ｃ（３）−ヒドロキシモルフィナン出発材料および水を含む。使用してもよい、例示的な水に混和しない溶媒には、限定するものではないが、クロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、およびこれらの組合せなどが含まれる。特定の実施形態では、水に混和しない溶媒は、トルエンである。
【００５９】
Ｃ（３）−ヒドロキシ基のＣ（３）−保護を行うために、２相混合物の層を、保護基前駆体で処理する。保護基前駆体は、一般に、Ｃ（３）−ヒドロキシの位置（上述の通り）に望まれる特定の保護基に応じて、変化することになる。一実施形態では、保護基は、アシル保護基であり；より好ましくは、アセチル保護基である。この好ましい実施形態によれば、例えば保護基前駆体は、典型的には無水酢酸である。本明細書の考察は、多段階保護プロトコルでの保護基前駆体としての無水酢酸の使用に焦点を当ててよいが、当業者の範囲に含まれる数々の条件のわずかな修正で、Ｃ（３）−ヒドロキシの位置に保護基を導入するのにその他の保護基前駆体を使用してもよいことが理解されよう。
【００６０】
Ｃ（３）−ヒドロキシの位置でのアセチル基の導入を含む、典型的なＣ（３）−ヒドロキシ保護反応では、例えば、無水酢酸で２相混合物を処理することにより、Ｃ（３）−ヒドロキシモルフィナン出発材料のＣ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を、２相混合物の水相から沈殿させ、有機相に溶解させる。その後、有機層は、Ｃ（３）−保護ヒドロキシ誘導体（溶媒層中、大部分であるがこれのみに止まらないモルフィナン種）、水に混和しない溶媒、および典型的には少量の未反応Ｃ（３）−ヒドロキシモルフィナン出発材料を含み、水層は、任意の未反応のまたは過剰な保護基前駆体、未反応のＣ（３）−ヒドロキシモルフィナン出発材料の大部分、および水を含む。
【００６１】
初期（即ち、第１）の保護反応では、過剰な保護基前駆体（例えば、無水酢酸）が一般に好ましい。第２、第３、および第４の保護反応では、より少ない量のＣ（３）−ヒドロキシモルフィナンが典型的には残っているので、より少ない量の保護基前駆体を用いてよい。初期保護反応での過剰な無水酢酸の結果、２相反応混合物のｐＨは、Ｃ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を加水分解しかつ／または保護誘導体を有機層から水層に抽出する可能性がある酢酸が形成されるために、低下する傾向がある。このように、保護基前駆体で処理した後、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの塩基を用いて、反応生成物の混合物のｐＨを、より塩基性の高いｐＨに任意選択で調節してもよく；例えば、約９．５から約１０．５のｐＨに、より好ましくは１０．０に調節してもよい。一般に、保護反応混合物のｐＨの調節は、所望の生成物の下流収率を改善することができる。このように、ある実施形態では、保護反応の後および次のプロセスステップの前に、保護反応混合物のｐＨを調節（即ち、より塩基性の高いｐＨに）することが好ましい。
【００６２】
ｐＨ調節ステップは、行われる場合、Ｃ（３）−ヒドロキシ保護基の望ましくない加水分解（即ち、除去）を引き起こす可能性がある。さらに、または代替として、未反応（即ち非保護）Ｃ（３）−ヒドロキシ第３級Ｎ−非置換モルフィナンアルカロイドが、反応混合物中に依然として存在する可能性がある。したがって上述のように、第２のＣ（３）−ヒドロキシ保護反応、第３のＣ（３）−ヒドロキシ保護反応、またはそれ以上を行うことが、望ましい場合もある。例えば保護反応は、初期（または後続の）保護反応および／またはｐＨ調節ステップの後に残る任意の未反応のまたは加水分解されたＣ（３）−ヒドロキシ第３級Ｎ−非置換モルフィナンアルカロイドのＣ（３）−ヒドロキシ基を保護するために、１回、２回、３回、またはそれ以上実施してもよい。一実施形態では、Ｃ（３）−ヒドロキシ保護反応を、少なくとも１回繰り返す。別の実施形態では、Ｃ（３）−ヒドロキシ保護反応を２回繰り返し；この実施形態によれば、例えばＣ（３）−Ｏ−保護第３級モルフィナンアルカロイド基質は、第１の保護反応の後に形成され、追加量のＣ（３）−Ｏ−保護第３級モルフィナンアルカロイド基質が、第２および第３の保護反応の後に形成される。
【００６３】
連続保護反応のそれぞれは、先の保護反応と実質的に同じ手法で実施してよく、上述のｐＨ調節ステップを続けても続けなくてもよい。さらに、または代替として、保護反応に少しの修正を加えてもよい。例えば一実施形態において、第１の保護反応では、一般に、Ｃ（３）−ヒドロキシ第３級Ｎ−非置換モルフィナンアルカロイドを含有する反応混合物を保護基前駆体（例えば、無水酢酸、またはアシルもしくはアセチル部分でＣ（３）−ヒドロキシ基を保護することが可能なその他の前駆体）で処理し、その後、反応混合物のｐＨを、約９．５から約１０．５に調節する。追加の保護反応は同様の手法で実施してよいが、一般により少ない量の非保護Ｃ（３）−ヒドロキシモルフィナンアルカロイドが存在するので、より少ない量の保護基前駆体が後続の（即ち、第２および第３の）保護反応で一般に用いられる。
【００６４】
少なくとも２つの保護反応が行われる場合、得られるＣ（３）−保護生成物の混合物を任意選択で濾過して、全ての沈殿物またはその他の不溶性成分または副生成物を、混合物から除去してもよい。一般に、従来の濾過技法（例えば、マクロもしくはミクロ濾過）を用いてよい。３つ以上の保護反応が用いられる実施形態では、濾過ステップは、第２の保護反応の後に実施されることが好ましい。
【００６５】
最初の１つまたは２つの保護ステップが実施され、得られる混合物が任意選択で濾過された後、２相反応生成物の混合物を、水／有機抽出にかけて、副生成物およびその他の不純物を除去してよい。一般に、従来の水／有機抽出技法を利用してよい。特定の実施形態では、追加の水に混和しない溶媒（例えば、トルエン）を、有機層中にＣ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を含有する２相混合物に添加する。追加の溶媒を２相混合物に添加するか否かに関わらず、所望のＣ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を含有する有機層を抽出し、副生成物および不純物を含有する水層から分離し、この水層を廃棄する。水／有機抽出は、望み通りに繰り返してよく、有機層を収集し、合わせてもよい。
【００６６】
未反応の過剰なまたは残留する保護基前駆体、および／またはモルフィナンアルカロイドの望ましくない塩（例えば、保護基前駆体との反応によって形成された）を、溶媒交換および４級化（本明細書で既に記述した）の前に反応混合物から除去するために、合わせた有機層画分を緩衝溶液で洗浄することが好ましい。典型的には、Ｃ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を含む分離された有機混合物を、緩衝溶液で約８．５から約９．５のｐＨに緩衝させる。特定の実施形態では、有機層のｐＨは、保護反応の後に約９．０のｐＨに緩衝される。一般に、緩衝溶液が所望のｐＨ範囲内のｐＨに反応生成物の混合物を緩衝することが可能であり、かつ／または緩衝溶液がモルフィナンアルカロイドの主鎖およびその置換基に他の方法で影響を及ぼさない限り、様々なｐＨの緩衝液を用いてよい。適切な緩衝溶液には、例えば、ホウ酸緩衝液（例えば、テトラボレート）、炭酸緩衝液、リン酸緩衝液、第３級アミン緩衝液（例えば、トリエタノールアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、およびこれらの組合せを含むものが含まれる。特定の実施形態では、緩衝溶液は、リン酸緩衝液を含む。別の特定の実施形態では、緩衝溶液はリン酸緩衝液である。保護基前駆体のかなりの部分を除去するために、緩衝液洗浄に要する反応時間は、利用される特定の試薬に応じて数分から数時間のいずれかの範囲に及んでよい。典型的には、Ｃ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を含有する有機相を、緩衝溶液で約３０分から約９０分間処理し；好ましくは約６０分である。
【００６７】
Ｃ（３）−Ｏ−保護基が水の存在下で除去（即ち、脱保護）され得ることは望ましくないので、比較的無水状態であることが、保護反応と後続の４級化との両方にとって一般に好ましい。このように有機層は、有機層の含水量が低下するように、乾燥ステップにかけることが好ましい。例えば、その他の従来の乾燥方法の中で一般に有効な、例えば蒸留、モレキュラーシーブ、無水塩、およびディーンスタークトラップを含めた様々な乾燥技法を、この段階で用いてよい。水スカベンジャーが用いられる場合、例えば、水スカベンジャーの存在が、４級化反応またはモルフィナンアルカロイド主鎖およびその置換基に悪影響を与えない限り（例えば、Ｃ（３）−ヒドロキシ基の脱保護によって）、様々な水スカベンジャーを利用してよい。適切な水スカベンジャーには、限定するものではないが式：ＲＹＣ（ＯＲＺ）３に対応する化合物が含まれ、但し、ＲＹは水素またはヒドロカルビルであり、ＲＺはヒドロカルビルである。好ましくは、ＲＹは水素またはアルキルであり、ＲＺはアルキルであり；この実施形態では、例えば水スカベンジャーは、トリメトキシメタン、トリメトキシエタン、トリメトキシプロパン、トリメトキシブタン、トリメトキシペンタン、トリエトキシエタン、トリエトキシプロパン、およびこれらの組合せなどに一致してよい。あるいは水スカベンジャーは、水和物を形成することができる無水無機塩など、例えば硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）などの乾燥剤でよい。しかし乾燥剤は、一般に、反応混合物中で懸濁液を形成するその傾向により、それほど好ましくない。
【００６８】
一実施形態では、有機層中に存在する全ての水が除去されるよう蒸留することによって（例えば、水に混和しない溶媒でエマルジョンを形成することによる）、有機層の含水量を低下させる。この技法によれば、水の除去を観察することができ、かなりの部分が系から引き出されたら、得られた脱水有機層を追加の保護基前駆体（例えば、無水酢酸）でさらに処理し、それによって、Ｃ（３）−ヒドロキシモルフィナンからＣ（３）−保護誘導体へのより完全な変換を行うことが好ましい。追加の保護反応に関して既に述べたように、典型的には有機層中に少ない非保護Ｃ（３）−ヒドロキシモルフィナンしか存在しなくなるので、このさらなる保護反応は、第１または第２の保護反応に比べて少ない無水酢酸（または、その他の保護基前駆体）しか必要としない可能性もある。
【００６９】
上記にて論じたＣ（３）−ヒドロキシ保護ステップと任意選択の洗浄および濾過ステップの後、Ｃ（３）−Ｏ−保護モルフィナンを４級化してよい。典型的には、臭化メチルは、Ｃ（３）−ＯＨ−保護第３級モルフィナンアルカロイドをメチル化するのに好ましい薬剤であり、４級化は、前述のようにＮＭＰ中で実施する。しかし、４級化生成物が高収率であるＣ（３）−ヒドロキシ保護基質のメチル化剤として、硫酸ジメチルを用いることもできることが発見された。硫酸ジメチルを使用したアルキル化は、炭酸ナトリウムの存在下でトルエン中で実施することが好ましいが、その他の塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＨＰＯ４、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、２，６−ルチジン、および１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン）も、典型的にはより低い収率ではあるが、所望の生成物を提供する。
【００７０】
一実施形態において、ヒドロキシ保護基は、アルカロイド基質がナルトレキソンである場合は酢酸基であり、典型的な反応順序を以下のスキーム２に示すが、Ｒ２およびＸは、式１および１Ａに関して定義した通りである。
【００７１】
【化１０】
2010520288.tif 000024
この実施形態では、Ｃ（３）−ＯＨ保護は、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、２，６−ルチジンを含む塩基性媒体中で、またはＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはＫ２ＨＰＯ４の水溶液中で行われる。さらにこの実施形態では、アルキル化剤（即ち、Ｒ２Ｘ）は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタン−スルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートなど、陰イオンのメチル、エチル、プロピル、アリル、シクロプロピル、プロパルギル、またはベンジル塩を含む。代表的な例には、臭化メチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、フルオロスルホン酸メチル、フルオロホウ酸トリメチルオキソニウム、フルオロホウ酸トリエチルオキソニウム、ヘキサクロロアンチモン酸トリメチルオキソニウム、トリフルオロメタンスルホン酸ｎ−プロピルまたはｎ−オクチル、ヘキサフルオロリン酸トリメチルオキソニウム、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、およびトリフルオロメタンスルホン酸アリルが含まれる。典型的には、アルキル化剤はアルキルハロゲン化物または硫酸塩である。好ましくは、アルキル化剤はＭｅＢｒである。あるいは、オキシモルホンをナルトレキソンの代わりに用いてもよく、シクロプロピルメチルアルキル化剤を、反応スキーム２のメチル化剤の代わりに用いて、Ｓ−メチルナルトレキソンを得てもよい。
【００７２】
Ｃ（３）−ＯＨ−保護アルカロイドモルフィナン基質の４級化は、典型的には、約６０から約１０５℃の温度範囲で低圧（≦２気圧）で実施される。好ましくは反応は、約６０から８５℃の温度範囲内で実施される。典型的には反応は、約６時間〜２４時間の期間にわたって持続され；好ましくは約１６時間〜２２時間の期間である。好ましい実施形態では、Ｃ（３）−ＯＨ−保護アルカロイドモルフィナン基質のＮ−アルキル化は、ＮＭＰ中のＭｅＢｒで実施され；約６０〜８５℃で；１６時間〜２２時間の間の期間にわたる。典型的には、約４ｐｓｉという中程度の圧力差が、ＭｅＢｒの添加によって実現される。４級化反応が終了すると、ナルトレキソンメトブロミドが酸加水分解によって生成され、それによって、Ｃ（３）−Ｏ−保護基が除去され、アルコールから沈殿させる。
【００７３】
４級化に望ましい溶媒（例えば、ＮＭＰ）でＣ（３）−Ｏ−保護モルフィナンを提供するために、ある実施形態は、単一または複数の保護反応から得られた反応生成物の混合物（即ち、Ｃ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を含有する有機相）に対して溶媒交換技法を用いる。一般に、溶媒交換では、保護反応に好ましい第１の溶媒（例えば、水に混和しない溶媒）を除去し、４級化反応に好ましい第２の溶媒（例えば、ＮＭＰ）に置き換える。このように溶媒交換は、保護反応混合物を濃縮し、したがってＣ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を含む濃縮物を形成し、４級化反応に好ましい第２の溶媒を濃縮物に添加することによって、実現される。好ましい実施形態では、濃縮物は、有機相を蒸留して有機溶媒の全て、実質的に全て、または一部を除去し、Ｃ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を含む濃縮物または油を残すことによって、形成される。蒸留による溶媒交換を行うには、例えば、有機相を保護反応溶媒（即ち、水に混和しない溶媒）の沸点に加熱して、そのような溶媒を反応生成物から蒸留（大気圧または減圧）することができる。同様に、保護反応用の水に混和しない溶媒が、水と共沸混合物を形成する場合、水を含む有機溶媒の一部または全てを、共沸混合物の蒸留によって除去してよい。しかし、有機層を濃縮するその他の方法を用いてもよく、これは当業者に明らかであろう。
【００７４】
Ｃ（３）−保護ヒドロキシ誘導体を濃縮し、水に混和しない溶媒と反応混合物中のその他の望ましくない物質（例えば、水、過剰なまたは未反応の保護基前駆体、副生成物など）との除去が実現された後（例えば、蒸留によって）Ｃ（３）−Ｏ−保護モルフィナンは、一般に、濃縮物の形のままである。有機溶媒の全てまたは実質的に全てが除去された場合、濃縮物は、Ｃ（３）−Ｏ−保護モルフィナンを含む油の形をとることができる。好ましいアルキル化剤が、４級化をもたらすように濃縮物に効果的に添加することができない場合、その濃縮物は、４級化反応に好ましい溶媒に溶解してよい（即ち、溶媒への濃縮物または油の溶解）。４級化反応に適した溶媒については、本明細書の他の箇所に記述されており、ＮＭＰおよび硫酸ジメチルが含まれる。好ましくは、溶解溶媒は、上述のような無水溶媒系である。特定の実施形態では、Ｃ（３）−Ｏ−保護モルフィナン基質材料をさらに提供することを目指して、追加の保護基前駆体を、第２（４級化）の溶媒の他に濃縮物に添加してよい（即ち、第２、第３などの保護反応で）。
【００７５】
実施形態において、Ｃ（３）−Ｏ−保護４級化生成物の加水分解は、水性ＨＢｒ中で行われる。約０．５から約１．５当量のＨＢｒを典型的には用い（Ｃ（３）−アセトキシナルトレキソンに対して）；好ましくは、ＨＢｒとＣ（３）−アセトキシナルトレキソンとの比が約１：１である。酸性混合物を、残留ＭｅＢｒを除去するために約６０〜６５℃で約３０〜６０分間撹拌し、次いで約７５〜８５℃に加熱し、サンプルの周期的なＨＰＬＣ分析によってモニタされるように、Ｃ（３）−アセトキシナルトレキソンメトブロミドの加水分解が終了するまで撹拌する。典型的には、加水分解は５時間以内で終了する。
【００７６】
上述のように加水分解でＣ（３）−ヒドロキシ基を除去すると、反応混合物中に存在する残留または未反応のアルキル化剤全てが、Ｃ（３）−ヒドロキシ基の望ましくないＣ（３）−Ｏ−アルキル化をもたらす可能性がある。例えば、臭化メチルアルキル化剤は、Ｃ（３）−Ｏ−メチルモルフィナン４級化生成物の望ましくない形成を引き起こす可能性がある。このように、４級化反応を停止させ、アルキル化剤を系からパージすることが、一般に好ましい。これは例えば、４級化の後および加水分解の前に、パージ剤を反応混合物／容器に導入することによって実現することができる。様々な停止／パージ剤を用いてよく、特定のパージ剤の選択は、選択された特定のアルキル化剤および／または様々なその他のプロセス条件に依存する可能性がある。例えば、臭化メチルをアルキル化剤として使用する場合、パージ剤は、系から臭化メチルを除去（パージ）するのを助けるために、臭化物含有剤を含むことが好ましい。
【００７７】
４級化反応で臭化メチルを用いる特定の実施形態では、４級化後に系に導入されるパージ剤は、臭化水素またはその塩である（例えば、臭化水素酸トリエチルアンモニウムなどの臭化水素酸トリアルキルアンモニウム）。臭化物含有パージ剤は、一般に、溶媒の存在下で導入される。パージ剤の溶媒は、一般に、臭化水素（またはその塩）に適合し、かつ第４級モルフィナンに悪影響を及ぼさないものである。適切な溶媒には、酢酸などの様々なカルボン酸；非プロトン性、非求核溶媒（例えば、ＮＭＰ）；エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ギ酸エチルなど）；およびこれらの組合せが含まれる。パージ剤中の臭化物の濃度は、辛うじて重要ではなく；一般に、反応容器からの臭化メチルの望ましい除去を行うには、触媒量の臭化物しか必要としない。このように、溶媒中の臭化水素（またはその塩）の濃度は、１％（ｗ／ｗ）未満からほぼ１００％（ｗ／ｗ）まで変わる可能性があり；好ましい実施形態では、パージ剤は、酢酸中に３３％の臭化水素またはその塩を含む。
【００７８】
４級化Ｃ（３）−ヒドロキシ−保護アルカロイドモルフィナンの酸加水分解の生成物は、窒素雰囲気中で冷却した酸性溶液にアルコールを添加することにより沈殿させる。上述の実施形態では、混合物は、約５０〜５５℃に冷却され、ナルトレキソンメトブロミドを沈殿させるために最適な量のメタノール（初期ＮＭＰに対して１．０重量当量）を添加する。最後に、混合物を室温に冷却し、次いで約０〜５℃で約１時間撹拌して、生成物の沈殿を終了させる（ＨＰＬＣ分析によってモニタする）。次いで生成物を濾過し、低温メタノール（約１〜２ｍＬ／ｇ  Ｃ（３）−アセトキシナルトレキソン）で洗浄し、ウェットケークとして単離する。生成物は、最適な条件（約１．５〜２．０ｍＬ水／ｇナルトレキソンメトブロミド、約３．０〜４．０ｍＬメタノール／ｇナルトレキソンメトブロミド、およびナルトレキソンメトブロミドに対して約１２〜２４モル％のＨＢｒ）を利用して最適に再結晶され、その結果、精製されたナルトレキソンメトブロミドが高収率および高純度で得られる。
【００７９】
保護、４級化、パージ、および加水分解ステップは、上述の順序で実施してよく、かつ／または様々な抽出／分離および洗浄ステップを、上述のこれら様々な段階の間に相互分散させてよい。
【００８０】
一実施形態では、本発明の方法は、（ａ）第１の保護ステップ、（ｂ）溶媒抽出／分離ステップ、（ｃ）乾燥ステップ、（ｄ）第２の保護ステップ、（ｅ）濃縮ステップ、（ｆ）溶解ステップ、（ｇ）４級化ステップ、および（ｈ）脱保護ステップを含み、ステップ（ａ）〜（ｈ）のそれぞれは、実質的に上述の通りである。別の実施形態では、本発明の方法は、（ａ）第１の保護ステップ、（ｂ）溶媒抽出／分離ステップ、（ｃ）第２の保護ステップ、（ｄ）濃縮ステップ、（ｅ）溶解ステップ、（ｆ）４級化ステップ、および（ｇ）脱保護ステップを含み、ステップ（ａ）〜（ｇ）のそれぞれは、実質的に上述の通りである。別の実施形態では、本発明の方法は、（ａ）第１の保護ステップ、（ｂ）ｐＨ調節ステップ、（ｃ）溶媒抽出／分離ステップ、（ｄ）乾燥ステップ、（ｅ）第２の保護ステップ、（ｆ）濃縮ステップ、（ｇ）溶解ステップ、（ｈ）４級化ステップ、および（ｉ）脱保護ステップを含み、ステップ（ａ）〜（ｉ）のそれぞれは、実質的に上述の通りである。これらの実施形態のそれぞれによれば、例えばこの方法はさらに、下記のステップ：（１）保護ステップとｐＨ調節ステップとの（存在する場合）繰返し；（２）パージステップおよびその後の脱保護ステップ；および（３）緩衝液洗浄ステップおよびその後の乾燥ステップの、１つまたは複数を含んでよい。別の実施形態では、本発明の方法は、（ａ）第１の保護ステップ、（ｂ）第２の保護ステップ、（ｃ）濾過ステップ、（ｄ）溶媒抽出／分離ステップ、（ｅ）緩衝液洗浄ステップ、（ｆ）減水ステップ；（ｇ）第３の保護ステップ、（ｈ）濃縮ステップ、（ｉ）４級化ステップ、（ｊ）パージステップ、および（ｋ）加水分解ステップを含み、ステップ（ａ）〜（ｋ）のそれぞれは、実質的に上述の通りである。
【００８１】
本発明の方法の好ましい実施形態のいくつかによる、ナルトレキソンメトブロミドを調製するためのステップの順序は、上述の通りである。有利には、これらのステップは、ナルトレキソン塩基からナルトレキソンメトブロミドへの変換を高収率でもたらし、ナルトレキソンメトブロミドはそのＲ−異性体（窒素原子に対して）の立体選択性がＳ−異性体（窒素原子に対して）よりも高く、ナルトレキソンメトブロミド（そのＲ−またはＳ−異性体の形（即ち、それぞれＲ−ＭＮＴＸおよびＳ−ＭＮＴＸ）のいずれかにおいて）のＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体は比較的低いレベルであり、Ｒ−ＭＮＴＸおよびＳ−ＭＮＴＣは、下記の構造に該当し：
【００８２】
【化１１】
2010520288.tif 000025
Ｒ−ＭＮＴＸおよびＳ−ＭＮＴＸのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体は上述の構造に該当し、フェノールＣ（３）−ヒドロキシ基の代わりにＣ（３）−Ｏ−メチル基が用いられる。例えば反応生成物の混合物は、典型的には、反応生成物の混合物中（即ち、組成物中）の、Ｒ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体、およびナルトレキソンの重量を合わせたものに対して、Ｒ−ナルトレキソンメトブロミドを少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミドを少なくとも１％（ｗ／ｗ）、ナルトレキソンを少なくとも１％（ｗ／ｗ）、しかしナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体を０．２％（ｗ／ｗ）以下含有することになる。より典型的には、反応生成物の混合物は、反応生成物の混合物中（即ち、組成物中）の、Ｒ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体、およびナルトレキソンの重量を合わせたものに対して、典型的には２％から５％（ｗ／ｗ）のナルトレキソン、より典型的には２％から４％（ｗ／ｗ）のナルトレキソンを含む。また反応生成物の混合物は、反応生成物の混合物中のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体、およびナルトレキソンの重量を合わせたものに対して、典型的にはＳ−ナルトレキソンメトブロミドを５％から１０％（ｗ／ｗ）、より典型的には６％から７％（ｗ／ｗ）含む。好ましい実施形態では、反応生成物の混合物は、反応生成物の混合物中（即ち、組成物中）のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体、およびナルトレキソンの重量を合わせたものに対して、ナルトレキロンメトブロミド（その異性体形態のそれぞれ）のＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体を０．１５％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくはナルトレキロンメトブロミド（その異性体形態のそれぞれ）のＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体を０．１％（ｗ／ｗ）未満、さらにより好ましくはナルトレキロンメトブロミド（その異性体形態のそれぞれ）のＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体を約０．０５％から０．１０％（ｗ／ｗ）含有する。反応生成物の混合物は、反応生成物の混合物中（即ち、組成物中）のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体、およびナルトレキソンの重量を合わせたものに対して、好ましくは少なくとも７５％（ｗ／ｗ）のＲ−ナルトレキソンメトブロミドを含み、より好ましくは少なくとも８０％（ｗ／ｗ）のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、さらにより好ましくは少なくとも８５％のＲ−ナルトレキソンメトブロミドを含む。言い換えれば、ある実施形態では、反応生成物の混合物中の、ナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比が、少なくとも１５０：１である。より好ましくは、これらの実施形態において、反応生成物の混合物中のナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも２５０：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。このように例えば、反応生成物の混合物中のナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも５００：１でよく、または少なくとも７５０：１、または少なくとも１０００：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）でよい。同様に、反応生成物の混合物におけるナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、典型的には少なくとも５：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。より典型的には、反応生成物の混合物におけるナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも１０：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。さらにより典型的には、反応生成物の混合物におけるナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも５０：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。最後に、反応生成物の混合物におけるナルトレキソンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、典型的には少なくとも５：１（ナルトレキソン：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。より典型的には、反応生成物の混合物におけるナルトレキソンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも１０：１（ナルトレキソン：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。さらにより典型的には、反応生成物の混合物におけるナルトレキソンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも５０：１（ナルトレキソン：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。組み合わせると、一実施形態では、反応生成物の混合物におけるナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも１５０：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）であり、反応生成物の混合物におけるナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも５：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）であり、反応生成物の混合物におけるナルトレキソンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも５：１（ナルトレキソン：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。より典型的には、反応生成物の混合物におけるナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも２５０：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）であり、反応生成物の混合物におけるナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも１０：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）であり、反応生成物の混合物におけるナルトレキソンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも５：１（ナルトレキソン：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。さらにより典型的には、反応生成物の混合物におけるナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも５００：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）であり、反応生成物の混合物におけるナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも５０：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）であり、反応生成物の混合物におけるナルトレキソンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも５：１（ナルトレキソン：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。
【００８３】
最終的な反応生成物の混合物は、一般に、上述の化学種を含有する溶液またはスラリー（沈殿材料を含んでよい）の形をとる。反応生成物の混合物（例えば、スラリーまたは溶液）は、そのような低レベルの、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体を含有するので、精製ステップが単純化される。このように、反応生成物の混合物から得られた結晶化生成物は、Ｒ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、およびナルトレキソンに対して比較的低いレベルの、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体を含有することになる。例えば、結晶化生成物は、結晶化生成物中の（即ち、組成物中の）Ｒ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体、およびナルトレキソンを合わせた重量に対して、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体を０．２５％（ｗ／ｗ）含有することになる（その異性体のそれぞれで）。より典型的には、結晶化生成物は、結晶化生成物中の（即ち、組成物中の）Ｒ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体、およびナルトレキソンを合わせた重量に対して、典型的には０．２５％から１％（ｗ／ｗ）のナルトレキソンを、より典型的には０．５％から０．７５％（ｗ／ｗ）のナルトレキソンを含む。結晶化生成物は、結晶化生成物中のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体、およびナルトレキソンを合わせた重量に対して、ナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体も典型的には１％から２％（ｗ／ｗ）、より典型的には１％から１．５％（ｗ／ｗ）も含む。好ましい実施形態では、結晶化生成物は、結晶化生成物中の（即ち、組成物中の）Ｒ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体、およびナルトレキソンを合わせた重量に対して、０．１５％（ｗ／ｗ）未満のナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体を含有し（その異性体のそれぞれで）、より好ましくは、０．１％（ｗ／ｗ）未満、さらにより好ましくは約０．５％から０．１０％（ｗ／ｗ）のナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体を含有する（その異性体のそれぞれで）。言い換えれば、ある実施形態では、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比が、少なくとも１５０：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。より好ましくは、これらの実施形態では、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも２５０：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。このように、例えば、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも５００：１でよく、または少なくとも７５０：１、または少なくとも１０００：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）でよい。同様に、結晶化生成物中の、ナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、典型的には少なくとも２：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。より典型的には、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも５：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。さらにより典型的には、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも１０：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。さらにより好ましくは、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも１５：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。最後に、結晶化生成物中のナルトレキソンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、典型的には少なくとも２：１（ナルトレキソン：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。より典型的には、結晶化生成物中のナルトレキソンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比は、少なくとも５：１（ナルトレキソン：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。さらにより典型的には、結晶化生成物中のナルトレキソンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比が、少なくとも１０：１（ナルトレキソン：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。組み合わせると、一実施形態では、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比が、少なくとも１５０：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）であり、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比が、少なくとも２：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）であり、結晶化生成物中のナルトレキソンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比が、少なくとも２：１（ナルトレキソン：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。より典型的には、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比が、少なくとも２５０：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）であり、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比が、少なくとも５：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）であり、結晶化生成物中のナルトレキソンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比が、少なくとも２：１（ナルトレキソン：Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。さらにより典型的には、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比が、少なくとも５００：１（Ｒ−異性体；Ｃ（３）−Ｏ−メチル）であり、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比が、少なくとも１０：１（Ｓ−異性体；Ｃ（３）−Ｏ−メチル）であり、結晶化生成物中のナルトレキソンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−メチル誘導体との重量比が、少なくとも２：１（ナルトレキソン；Ｃ（３）−Ｏ−メチル）である。
【００８４】
同様に、本発明の方法は、所望の生成物がＳ−ナルトレキソンメトブロミドである場合に使用してよい。しかし、この実施形態では、基質としてナルトレキソンの代わりにオキシモルホンが使用され、基質の窒素原子は、シクロプロピルメチルブロミドなどのシクロプロピルメチルアルキル化剤でアルキル化される。対応するＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル−Ｓ−ナルトレキソンメトブロミドの形成を最小限に抑えるには、ナルトレキソンのＮ−メチル化および式１、２、３、４、１１、２２、２２２などに対応するその他のモルフィナンアルカロイド基質のＮ−アルキル化に関して、他に本明細書に記述されているように、オキシモルホンのＣ（３）−Ｏ−ヒドロキシ基を、シクロプロピルメチル化反応中にヒドロキシ保護基で保護してよい。例えば、オキシモルホンのＣ（３）−ヒドロキシ基は、Ｒ−ナルトレキソンメトブロミドの合成におけるＣ（３）−ヒドロキシ基の保護に関連して他に記述されるように、アセチル基で保護してよく、Ｃ（３）−ヒドロキシ保護オキシモルホン基質は、Ｒ−ナルトレキソンメトブロミドの合成におけるナルトレキソンのＮ−メチル化に関連して他に記述されるように、シクロプロピルメチルアルキル化剤を使用して、Ｎ−アルキル化される。有利には、これらのステップは、オキシモルホン塩基からナルトレキソンメトブロミドへの高収率での変換をもたらし、ナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体（窒素原子に対して）よりもＳ−異性体（窒素原子に対して）に関して高い立体選択性があり、そのＲ−またはＳ−異性体のいずれかにおいて（即ち、それぞれＲ−ＭＮＴＸおよびＳ−ＭＮＴＸ）ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体は、比較的低いレベルになる。例えば、反応生成物の混合物は、典型的には、反応生成物の混合物中（即ち、組成物中）のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体、およびオキシモルホンを合わせた重量に対して、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミドを少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、Ｒ−ナルトレキソンメトブロミドを少なくとも１％（ｗ／ｗ）、オキシモルホンを少なくとも１％（ｗ／ｗ）含有することになるが、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体は、０．２５％（ｗ／ｗ）以下になる（その異性体のそれぞれで）。より典型的には、反応生成物の混合物は、反応生成物の混合物中（即ち、組成物中）のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体、およびオキシモルホンを合わせた重量に対して、典型的には、２％から５％（ｗ／ｗ）のオキシモルホンを、より典型的には２％から４％（ｗ／ｗ）のオキシモルホンを含む。反応生成物の混合物は、やはり典型的には、反応生成物の混合物中のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体、およびオキシモルホンを合わせた重量に対して、Ｒ−ナルトレキソンメトブロミドを５％から１０％（ｗ／ｗ）、より典型的には６％から７％（ｗ／ｗ）含む。好ましい実施形態では、反応生成物の混合物は、反応生成物の混合物中（即ち、組成物中）のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体、およびオキシモルホンを合わせた重量に対して、０．１５％（ｗ／ｗ）のナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体を（その異性体のそれぞれで）、より好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）未満のナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体を（その異性体のそれぞれで）、さらにより好ましくは約０．０５％から０．１０％（ｗ／ｗ）のナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体を（その異性体のそれぞれで）含有する。反応生成物の混合物は、反応生成物の混合物中（即ち、組成物中）のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体、およびオキシモルホンを合わせた重量に対して、好ましくは少なくとも７５％（ｗ／ｗ）のＳ−ナルトレキソンメトブロミドを、より好ましくは少なくとも８０％（ｗ／ｗ）のＳ−ナルトレキソンメトブロミドを、さらにより好ましくは少なくとも８５％のＳ−ナルトレキソンメトブロミドを含む。言い換えると、ある実施形態では、反応生成物の混合物におけるナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも１５０：１である。より好ましくは、これらの実施形態において、反応生成物の混合物中のナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも２５０：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）である。このように、例えば、反応生成物の混合物中のナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも５００：１でよく、または少なくとも７５０：１でよく、または少なくとも１０００：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）でよい。同様に、反応生成物の混合物中の、ナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、典型的には少なくとも５：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）である。より典型的には、反応生成物の混合物中の、ナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも１０：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）である。さらにより典型的には、反応生成物の混合物中の、ナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも５０：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）である。最後に、反応生成物の混合物中の、オキシモルホンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体の重量比は、典型的には少なくとも５：１（オキシモルホン：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）である。より典型的には、反応生成物の混合物中の、オキシモルホンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも１０：１（オキシモルホン：Ｃ（３）−Ｏ―シクロプロピルメチル）である。さらにより典型的には、反応生成物の混合物中の、オキシモルホンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも５０：１（オキシモルホン：Ｃ（３）−Ｏ―シクロプロピルメチル）である。組み合わせると、一実施形態では、反応生成物の混合物中の、ナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも１５０：１（Ｓ−異性体；Ｃ（３）−Ｏ―シクロプロピルメチル）であり、反応生成物の混合物中の、ナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも５：１（Ｒ−異性体；Ｃ（３）−Ｏ―シクロプロピルメチル）であり、反応生成物の混合物中の、オキシモルホンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも５：１（オキシモルホン；Ｃ（３）−Ｏ―シクロプロピルメチル）である。より典型的には、反応生成物の混合物中の、ナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも２５０：１（Ｓ−異性体；Ｃ（３）−Ｏ―シクロプロピルメチル）であり、反応生成物の混合物中の、ナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも１０：１（Ｒ−異性体；Ｃ（３）−Ｏ―シクロプロピルメチル）であり、反応生成物の混合物中の、オキシモルホンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも５：１（オキシモルホン；Ｃ（３）−Ｏ―シクロプロピルメチル）である。さらにより典型的には、反応生成物の混合物中の、ナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも５００：１（Ｓ−異性体；Ｃ（３）−Ｏ―シクロプロピルメチル）であり、反応生成物の混合物中の、ナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも５０：１（Ｒ−異性体；Ｃ（３）−Ｏ―シクロプロピルメチル）であり、反応生成物の混合物中の、オキシモルホンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも５：１（オキシモルホン；Ｃ（３）−Ｏ―シクロプロピルメチル）である。
【００８５】
最終的な反応生成物の混合物は、一般に、上述の化学種を含有する溶液またはスラリー（沈殿した材料を含んでよい）の形をとる。反応生成物の混合物（例えば、スラリーまたは溶液）は、そのような低レベルのナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体を含有するので、精製ステップが単純化される。このように、反応生成物の混合物から得られる結晶化生成物は、Ｒ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、およびオキシモルホンに対して、比較的低いレベルのナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体を含有することになる。例えば結晶化生成物は、結晶化生成物中（即ち、組成物中）のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体、およびオキシモルホンを合わせた重量に対して、典型的には、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体を０．２５％（ｗ／ｗ）以下含有することになる（その異性体のそれぞれで）。より典型的には、結晶化生成物は、結晶化生成物中（即ち、組成物中）のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体、およびオキシモルホンを合わせた重量に対して、典型的には０．２５％から１％（ｗ／ｗ）のオキシモルホンを、より典型的には０．５％から０．７５％（ｗ／ｗ）のオキシモルホンを含む。結晶化生成物は、結晶化生成物中のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体、およびオキシモルホンを合わせた重量に対して、やはり典型的には、ナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体を１％から２％（ｗ／ｗ）、より典型的には１％から１．５％（ｗ／ｗ）含む。好ましい実施形態では、結晶化生成物は、結晶化生成物中（即ち、組成物中）のＲ−ナルトレキソンメトブロミド、Ｓ−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体、およびオキシモルホンを合わせた重量に対して、０．１５％（ｗ／ｗ）未満のナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体（その異性体のそれぞれで）を、より好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）未満のナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体を（その異性体のそれぞれで）、さらにより好ましくは、約０．０５％から０．１０％（ｗ／ｗ）のナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体を（その異性体のそれぞれで）含有する。言い換えると、ある実施形態では、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも１５０：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）である。より好ましくは、これらの実施形態において、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも２５０：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）である。このように、例えば、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも５００：１、または少なくとも７５０：１、または少なくとも１０００：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）でよい。同様に、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、典型的には少なくとも２：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）である。より典型的には、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも５：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）である。さらにより典型的には、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも１０：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）である。さらにより典型的には、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも１５：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）である。最後に、結晶化生成物中のオキシモルホンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、典型的には少なくとも２：１（オキシモルホン：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）である。より典型的には、結晶化生成物中のオキシモルホンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも５：１（オキシモルホン：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）である。さらにより典型的には、結晶化生成物中のオキシモルホンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも１０：１（オキシモルホン：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）である。組み合わせると、一実施形態において、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも１５０：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）であり、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも２：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）であり、結晶化生成物中のオキシモルホンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも２：１（オキシモルホン：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）である。より典型的には、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも２５０：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）であり、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも５：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）であり、結晶化生成物中のオキシモルホンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも２：１（オキシモルホン：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）である。さらにより典型的には、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＳ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも５００：１（Ｓ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）であり、結晶化生成物中のナルトレキソンメトブロミドのＲ−異性体とナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも１０：１（Ｒ−異性体：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）であり、結晶化生成物中のオキシモルホンとナルトレキソンメトブロミドのＣ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル誘導体との重量比は、少なくとも２：１（オキシモルホン：Ｃ（３）−Ｏ−シクロプロピルメチル）である。
【００８６】
より一般的に見ると、分析標準に対してＨＰＬＣにより評価した場合、上述の合成からの粗製生成物に対する反応生成物の混合物の精製は、約９８％純度のＮ−アルキル生成物をもたらす。本明細書に記述される様々な方法および実施形態による保護および４級化反応混合物の処理の結果、本発明の組成物中のＣ（３）−Ｏ−アルキルモルフィナンアルカロイド不純物の濃度が、著しく低下する。上述の４級化生成物を含んでよい組成物は、最終的な生成物の混合物（即ち、粗製最終生成物の混合物、例えば、溶液に溶解したもの）および／または最終結晶化生成物（即ち、結晶形態をとる４級化生成物を含む固体）の両方を含む。特定の実施形態では、組成物は、最終の粗製生成物の混合物を含む。別の特定の実施形態では、組成物は、最初の結晶化のあとに、最終的な生成物の混合物を含む。
【００８７】
したがって、本発明の別の態様は、式１１Ａに対応するＣ（３）−ヒドロキシ第４級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドを含む組成物であって、この組成物中の式１１Ａに対応するＣ（３）−ヒドロキシ第４級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの量に対して式１１Ｃに対応するＣ（３）−アルコキシアルカロイドが０．１％（ｗ／ｗ）以下のものである組成物であり、但し、式１１Ａおよび式１１Ｃに対応するアルカロイドは、下記の構造を有する：
【００８８】
【化１２】
2010520288.tif 000026
（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（Ａ１）−、または−Ｃ（Ａ１）＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ２は、アルキルであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり；
Ｙは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
６および７位、７および８位、８および１４位のぞれぞれの炭素原子間の破線は、（ｉ）炭素間単結合；（ｉｉ）６および７位の間と８および１４位の間の炭素間単結合、７および８位の間の二重結合；または（ｉｉｉ）６および７位と８および１４位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Ｙは、８および１４位の炭素間に二重結合がある場合には、存在しないことを条件とする）。
【００８９】
上述のように、本発明の組成物は、粗製最終生成物の混合物（即ち、任意の結晶化ステップの前）、初期結晶化後の最終的な生成物の混合物、または最終的な結晶化活性医薬品成分（例えば、最終形態をとるもの）を含んでよい。本発明の方法は、望ましくない不純物およびその他の化学種の存在が、任意の結晶化の前の粗製最終生成物の混合物段階で、著しく減少する点が、特に有利である。その後の結晶化ステップは、その既に望ましい低レベルよりも低い値にまで、そのような化学種のレベルをさらに低下させるのに役立てることができる。一実施形態では、組成物中に存在するＣ（３）−ヒドロキシ第４級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドが、ナルトレキソンメトブロミドである。
【００９０】
上述のように、組成物は、全アルカロイド含量に対して、Ｃ（３）−Ｏ−アルキル第４級または第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド不純物を、約０．１％以下含む。例えば組成物は、全アルカロイド含量に対して、Ｃ（３）−Ｏ−アルキル第４級または第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド不純物を、約０．０５％未満含んでよい。好ましくは組成物は、全アルカロイド含量に対して、Ｃ（３）−Ｏ−アルキル第４級または第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド不純物を、約０．０１％以下含む。例えば組成物は、全アルカロイド含量に対して、Ｃ（３）−Ｏ−アルキル第４級または第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド不純物を、約０．００５％未満含んでよい。より好ましくは、組成物は、全アルカロイド含量に対して、Ｃ（３）−Ｏ−アルキル第４級または第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド不純物を、約０．００１％以下含む。例えば、組成物は、全アルカロイド含量に対して、Ｃ（３）−Ｏ−アルキル第４級または第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド不純物を、約０．０００５％未満含んでよい。さらにより好ましくは、検出不可能な量のＣ（３）−Ｏ−アルキル第４級または第３級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド不純物が、組成物中に存在する。
【００９１】
（定義）
本明細書で使用される「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｂｎ」はベンジルを意味し、「Ｂｓ」はブロシルを意味し、「Ｂｚ」はベンゾイルを意味し、「Ｍｓ」はメシルを意味し、「ＴＨＰ」はテトラヒドロピラニルを意味し、「Ｔｓ」はトシルを意味する。
【００９２】
本明細書で使用される「無水溶媒」という用語は、好ましくは反応中に窒素ガス中に維持され取り扱われる、０．５重量％未満の水を含有する溶媒を指す。
【００９３】
本明細書で使用される「炭化水素」および「ヒドロカルビル」という用語は、本質的に炭素および水素の元素のみからなる有機化合物または基を指す。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分が含まれる。これらの部分は、アルカリール、アルケナリール、およびアルキナリールなど、その他の脂肪族または環状炭化水素基で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分も含む。他に指示しない限り、これらの部分は１から２０個の炭素原子を含むことが好ましい。
【００９４】
本明細書に記述される「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換されている部分を含めた、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されたヒドロカルビル部分である。これらの置換基には、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、第３級アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル、およびエーテルが含まれる。
【００９５】
他に指示しない限り、本明細書に記述されるアルキル基は、主鎖に１から８個の炭素原子を含有する低級アルキルであることが好ましい。この基は、直鎖もしくは分岐鎖または環状でよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ベンジル、およびヘキシルなどが含まれる。
【００９６】
他に指示しない限り、本明細書に記述されるアルケニル基は、好ましくは、主鎖に２から８個の炭素原子を含有し、最大２０個の炭素原子を含有する低級アルケニルである。この基は、直鎖もしくは分岐鎖または環状でよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、およびヘキシルなどが含まれる。
【００９７】
他に指示しない限り、本明細書に記述されるアルキニル基は、好ましくは、主鎖に２から８個の炭素原子を含有し、最大２０個の炭素原子を含有する低級アルキニルである。この基は、直鎖もしくは分岐鎖でよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、およびヘキシニルなどが含まれる。
【００９８】
単独でまたは別の基の一部として、本明細書で使用される「アリール」または「ａｒ」という用語は、任意選択で置換された単素環式芳香族基、好ましくは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、または置換ナフチルなど、環部分に６から１２個の炭素を含有する単環式または二環式基を指す。フェニルおよび置換フェニルは、最も好ましいアリールである。
【００９９】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「アシル」という用語は、例えばＲＣ（Ｏ）−など、有機カルボン酸の基−ＣＯＯＨからのヒドロキシル基の除去によって形成された部分を指し、但し、ＲはＲ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１はヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。
【０１００】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される、「アシルオキシ」という用語は、酸素結合（−Ｏ−）を通して結合された上述のアシル基を指し、例えばＲＣ（Ｏ）Ｏ−であり、但し、Ｒは、「アシル」という用語に関連して定義された通りである。
【０１０１】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指す。
【０１０２】
「ハロゲン化物」という用語は、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物イオンを指す。
【０１０３】
本明細書で使用される「麻酔薬」という用語は、中枢神経系を抑制しかつ適度な用量で使用したときに痛みを緩和する薬物を指す。
【０１０４】
本明細書で使用される「オピオイド」という用語は、痛みの感覚を低下させるよう中枢神経系に作用する、非オピウム由来（合成または天然に生ずる）の麻酔薬を指す。
【０１０５】
本発明について詳細に述べてきたが、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲から逸脱することなく修正および変更が可能になることが、明らかであろう。
【０１０６】
以下の非限定的な実施例は、本発明をさらに例示するために示す。
【実施例】
【０１０７】
（試薬）
脱水ナルトレキソン塩基を、フェノール系Ｃ（３）−ヒドロキシド保護を必要としない実験で使用した。この塩基は、カールフィッシャー分析によって含水率が約２％になるまで真空乾燥した、塩酸ナルトレキソンから調製した。水和ナルトレキソン塩基（二水和物）を、フェノール系水酸化物の保護を必要とする実験で使用した。
【０１０８】
臭化水素（ＨＢｒ）の瓶を−７０℃に冷却し、１−メチル−２−ピロリジノン（Ｎ−メチルピロリドン；ＮＭＰ）を−２０℃にまで冷却した。ＨＢｒ（１３．０１ｇ；１６０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１３０ｍｌ）に添加し、溶液を室温に温めた。次いで溶液を、ＮＭＰで１６０．０ｍＬに希釈して、ＮＭＰにＨＢｒを溶かした１Ｎ溶液（ＨＢｒ／ＮＭＰ）を形成した。
【０１０９】
臭化メチル（ＭｅＢｒ；沸点４℃）が入っている瓶を、−１０℃まで冷却した。ＭｅＢｒ（５０．００ｍＬ）を注ぎ、計量した（８８．５３ｇ；ｄ＝１．７７ｇ／ｍＬ）。臭化メチルを、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）｛５０．００ｍＬ；５４．３９ｇ、−１０℃｝が入っている予備冷却した瓶に添加して、−１０℃の約１００ｍＬの溶液（ＭｅＢｒ／ＮＭＰ）を形成した。
【０１１０】
（比較例Ａ）
ナルトレキソンメトブロミドの合成
比較Ｎ−メチル化は、ＷＯ２００４／０４３９６４の実施例１に開示された一般的手順を大規模化した形態に従って、１２．５Ｋｇの無水ナルトレキソンをＮＭＰに懸濁したバルク懸濁液（１．５体積当量（ｖｏｌ．ｅｑｕｉｖ．））に１．５当量のＭｅＢｒ／ＮＭＰを添加することによって行った。粗製ナルトレキソンメトブロミド生成物の収量は、９．４３Ｋｇであった。生成物の収率は、比較実施例Ａで６０．９モル％であり、副生成物１２．６モル％が生成された。
【０１１１】
（実施例１）
ナルトレキソンメトブロミドの合成：ＭｅＢｒの低速添加
１−メチル−２−ピロリジノン（Ｎ−メチルピロリジノン、ＮＭＰ、１５０ｍＬ）を、３つ口１０００ｍｌフラスコに添加し、窒素流中で５８℃に加熱した。ナルトレキソン塩基（１００．００ｇ、固体、２％の水を含有；２８７ｍｍｏｌ）を添加した。漏斗をＮＭＰ  ２５ｍＬで洗浄した。混合物は、加熱１時間後に懸濁液のままであった。
【０１１２】
ＭｅＢｒ／ＮＭＰの溶液（４６６ｍｍｏｌ  ＭｅＢｒ）５０ｍＬを、冷却システムを備えた予備冷却済みの滴下漏斗（−１０℃）に移して、ＭｅＢｒを−１０℃から０℃の間の温度に維持した。窒素を凝縮器の最上部に通した。ＭｅＢｒ／ＮＭＰ溶液を、漏斗からナルトレキソン／ＮＭＰ懸濁液に１滴ずつ、３０分間にわたり添加し、温度をこの時間にわたり５８℃まで上昇させた。得られた混合物を、２０分間で約５５〜５８℃に加熱して、溶液を形成し、窒素中で１２時間撹拌しながら約６５℃に加熱し続けた。６５℃で２時間後に固形分が形成され始めた。反応混合物を室温に冷却することにより、濃厚な懸濁液が得られ、アセトン２５０ｍＬを添加し、この混合物を１時間撹拌し、濾過した。固体を、２５ｍＬの一定分量のアセトンで２回洗浄し、５５℃で真空乾燥して、粗製生成物９２．２６ｇが白色固体として得られた。濾液および洗浄液を合わせたものを収集し（液体４５２ｇ）、未反応のナルトレキソンを回収した。
【０１１３】
（実施例２）
ナルトレキソンメトブロミドの合成：ＭｅＢｒの低速添加
１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、５０ｍＬ）を、５４℃に温めかつ窒素中でブランケット処理した３つ口２５０ｍＬフラスコに添加した。２％の水を含有するナルトレキソン塩基４０ｇを添加し、漏斗をＮＭＰ  １０ｍＬで洗浄した。混合物は、加熱の０．５時間後に懸濁液のままであった。
【０１１４】
ＭｅＢｒ／ＮＭＰ（９３．２ｍｍｏｌ  ＭｅＢｒ）の溶液２０ｍＬを、冷却システムを備えた予備冷却済み滴下漏斗（−１０℃）に移して、ＭｅＢｒを−１０から０℃の間に維持した。窒素を、水冷凝縮器の最上部（約２０℃）に導入した。ＭｅＢｒ／ＮＭＰ溶液の１０ｍｌ分を、約５６〜５８℃で１５分にわたり、懸濁液に１滴ずつ添加した。得られた混合物を、窒素中でさらに３０分間、約５６〜５８℃で加熱した。固体基質のほとんどは、この時点で溶解した。残されたＭｅＢｒ／ＮＭＰ溶液を、約５６〜５８℃で１０分間にわたり、反応混合液に１滴ずつ添加し、撹拌をさらに１０分間、約５７℃で維持した後、約６３〜６５℃で１２時間さらに加熱した。この期間の後、懸濁液を室温に冷却し、４時間撹拌した。アセトン９０ｍＬを反応混合物に添加し、放熱した。混合物を１時間撹拌し、室温に冷却し、次いで濾過した。固体を１０ｍＬの一定分量のアセトンで４回洗浄し、５５℃で１９時間真空乾燥することにより、粗製生成物４０．２２ｇが白色固体として得られた。洗浄液を合わせたもの（母液、１７７．５ｍＬ）を収集し、未反応のナルトレキソンの回収に用いた。
【０１１５】
（実施例３）
ナルトレキソンメトブロミドの合成：ＭｅＢｒの低速添加；およびアセトンの代わりにクロロホルムを使用
１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、２５ｍＬ）を、３つ口２５０ｍＬフラスコに添加し、窒素中で５７℃に加熱した。ナルトレキソン塩基２０ｇ（２％の水を含有）を、漏斗を介して添加し、漏斗を、ＮＭＰ  ５ｍＬで洗浄した。混合物は、３０分間加熱した後に懸濁液のままであった。
【０１１６】
ＭｅＢｒ／ＮＭＰ（９３．２ｍｍｏｌ  ＭｅＢｒ）の１０ｍＬ溶液を、冷却システムを備えた予備冷却済みの滴下漏斗（−１０℃）に移して、ＭｅＢｒ溶液を０℃よりも低く維持した。窒素スイープを、取着した水冷凝縮器の最上部（約２０℃）に導入し、ＭｅＢｒ／ＮＭＰ溶液約７ｍＬを、約５６〜５８℃で１５分にわたり、１滴ずつ懸濁液に添加した。得られる混合物を、窒素中で約５６〜５８℃で３０分間加熱し、その時間内で、固体のほとんどを溶解した。残留するＭｅＢｒ／ＮＭＰ溶液を、約５６〜５８℃で１０分間にわたり、反応混合物中に１滴ずつ添加し、撹拌をさらに１０分間継続し、その後、約６３〜６５℃で、窒素中で１２時間加熱した。沈殿物が、２〜３時間後に形成された。１２時間の終わりに、懸濁液を室温に冷却し、撹拌をさらに４時間継続した。
【０１１７】
反応混合物に、ＣＨＣｌ３  ４５ｍＬを添加した。添加は発熱性であり、混合物の温度は、室温から３５℃に上昇した。次いで混合物を、１時間撹拌しながら室温に冷却し、その後、固体懸濁液を濾過によって分離し、１０ｍＬ分のＣＨＣｌ３で３回洗浄し、５５℃で１９時間真空乾燥して、粗製生成物１９．５５ｇが白色固体として得られた。合わせた濾液および洗浄液を収集し（母液、８４．５ｍｌ）、未反応のナルトレキソン塩基の回収に用いた。
【０１１８】
（実施例４）
ＨＢｒの存在下でのナルトレキソンメトブロミドの合成：ＭｅＢｒの低速添加およびアセトンの代わりのクロロホルムの使用
１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、３３．３ｍＬ）およびナルトレキソン塩基１５ｇ（２％の水を含有する）を、窒素中で３つ口２５０ｍＬフラスコに添加した。１．００Ｎ  ＨＢｒ／ＮＭＰの溶液１１．７ｍＬおよびｔ−ＢｕＯＨ  １４ｍＬを添加した。溶液を約５４℃に加熱し、余分な２５．００ｇのナルトレキソン塩基（２％の水を含有）を漏斗を介して添加し、漏斗をＮＭＰ  １０ｍＬで洗浄した。最終混合物は、３０分間加熱した後に、懸濁液のままであった。
【０１１９】
ＭｅＢｒ／ＮＭＰの一定分量２０ｍＬ（１８６．４ｍｍｏｌ  ＭｅＢｒ）を、冷却システムを備えた予備冷却滴下漏斗（−１０℃）に移して、ＭｅＢｒを０℃よりも低く維持した。窒素を、取着された水冷凝縮器の最上部（約２０℃）に導入した。ＭｅＢｒ／ＮＭＰ溶液１３ｍＬを１滴ずつ、約５５〜５７℃で１５分にわたり懸濁液に添加した。得られる混合物を、窒素中、約５５〜５７℃でさらに３０分間加熱して、透明な溶液を形成した。残りのＭｅＢｒ／ＮＭＰ溶液を、１滴ずつ、約５５〜５７℃で１０分間にわたり反応混合物に添加し、さらに１０分間撹拌し、次いで約６１〜６３℃で１９時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、４時間撹拌し、クロロホルム９０ｍＬを添加することにより、放熱が生じた。室温に冷却しかつ約１時間撹拌した後、固形分を濾過によって分離し、１０ｍＬ分のクロロホルムで４回洗浄し、約５５℃で１９時間真空乾燥した。これにより、粗製生成物３８．５８ｇが白色固体として得られた。合わせた洗浄液を収集し（母液、１６６．５ｍＬ）、未反応のナルトレキソンの回収に用いた。
【０１２０】
実施例１〜４および比較例の結果の考察
上述の例のそれぞれでは、最終反応混合物の成分をＨＰＬＣにより分析し、その結果を表にした；表１および３と、スキーム３を参照されたい。特定された成分は、下記の通り分類される：
（１）Ｎａｌ−ＭｅＢｒ＝ナルトレキソンメトブロミド、所望の生成物；
（２）Ｎａｌ＝ナルトレキソン＝再生可能な出発材料；および
（３）その他の副生成物＝Ｎａｌ−ＭｅＢｒ−異性体、ＭｅＯ−Ｎａｌ、ＭｅＯ−Ｎａｌ−ＭｅＢｒ；再生可能ではない。
【０１２１】
【化１３】
2010520288.tif 000027
表３の実施例１〜３に関して記入されたデータは、ＭｅＢｒ／ＮＭＰを１０〜３０分にわたってゆっくりと添加することによって、ナルトレキソンメトブロミドの収率が約６８から７９％に増加することを示す。
【０１２２】
表３の実施例４に関する記入は、酸（０．１当量、ＨＢｒ）の添加の作用を表す。この試薬を組み込むことにより、生成物（ナルトレキソンメトブロミド）の収率が約７７．５％に増大し、副生成物が約５．１％に低下した。ＨＢｒを添加すると、ナルトレキソンのＣ（３）ヒドロキシド（フェノール系ヒドロキシド）のイオン化によるＮａｌ−（スキーム４参照）の形成が抑制されて、それによって、ＭｅＢｒに対するＣ（３）ヒドロキシドの化学反応性が低下する。さらに、反応系への強無水の酸（ＨＢｒ）を添加することにより、無水ナルトレキソンの代わりの出発材料として、部分水和ナルトレキソン（ナルトレキソン・２Ｈ２Ｏ）の使用が可能になり、それによって、ナルトレキソンの脱水に関連した加工コストが削減される。追加の反応ステップは、水和物（ナルトレキソン・２Ｈ２Ｏ）から無水ナルトレキソンを調製するのに必要であるので、ＨＢｒの添加は加工コストを低下させることができる。
【０１２３】
【化１４】
2010520288.tif 000028
Ｃ（３）−Ｏ−メチル副生成物約１３モル％が、比較例Ａでは生じた。実施例１〜３では、Ｃ（３）−Ｏ−メチル副生成物が、約３分の１から５分の１に減少する。実施例１〜３のプロセス改善を組み込んだ実施例４では、４級化生成物、ナルトレキソンメトブロミドの収率および純度の増加が観察された（表２にまとめたものを参照されたい）。
【０１２４】
実施例１〜３の手順は、
（ｉ）ＭｅＢｒ／ＮＭＰの添加が遅いこと；
（ｉｉ）約５５〜５８℃でナルトレキソンのＮＭＰ溶液（２％の水を含有）へのＭｅＢｒ／ＮＭＰの温度（添加中は０℃から−１０℃に維持される）が低下すること；および
（ｉｉｉ）反応時間が１０から１２時間に延びること
が、比較例Ａの場合とは異なっている。
【０１２５】
実施例１〜３の方法は、比較例Ａの方法に比べ、生成物、ナルトレキソンメトブロミド（Ｎａｌ−ＭｅＢｒ）のより高いモルパーセンテージをもたらした。実施例４では、０．１当量のＨＢｒも反応混合物中に添加した。増大した水素イオン（Ｈ＋）濃度は、副生成物、例えばＯ−メチルナルトレキソンおよびＯ−メチルナルトレキソンメトブロミドの形成を抑制することが見出され、したがって、粗製生成物の純度が改善された。
【０１２６】
【表１】
2010520288.tif 000029
【０１２７】
【表２】
2010520288.tif 000030
【０１２８】
【表３】
2010520288.tif 000031
（実施例５）
Ｃ（３）−アセトキシナルトレキソンの合成
脱イオン水（６００ｍＬ）およびナルトレキソン塩基（９０ｇ、０．２６モル（ｍｏｌ））を、機械式撹拌子、添加漏斗、および熱電対を備えた２Ｌの３つ口丸底フラスコ内で混合した。トルエン（３００ｍＬ）を添加し、混合物を窒素雰囲気中で５分間撹拌し、次いでＮａＯＨ（０．２６モル）を、１０％ｗ／ｗ水溶液として、添加漏斗を介して１０分間にわたり添加した。２１．５℃から２２．６℃への温度上昇が観察された。次いで得られた溶液を１５分間撹拌し（全ての固体が溶解した）、無水酢酸（２９．６１ｇ、０．２９モル）を１５分間にわたり添加し、温度を２７．１℃に上昇させた。次いで得られた混合物を１５分間撹拌し、ｐＨを、ＮａＯＨの１０重量％溶液（２４．２ｇ、０．０６モル）で６．５５から１０．１５に調節した。混合物を１０分間撹拌し、層を分離し、水層をトルエン（１００ｍＬ）で１回抽出した。次いで合わせた有機層を、Ｗｈａｔｍａｎガラスマイクロファイバーフィルタ（ＧＦ／Ａ、９０ｍｍ）に通して濾過し、得られた濾液を、そのままの状態で静置して、水のさらなる分離に用いた。残留する水を回収し、Ｃ（３）−アセトキシナルトレキソン／トルエン溶液を得た（４５９．８ｇ）。溶液を減圧下で濃縮することにより、コハク／黄色の油が得られ、次いでこれをＮＭＰに溶解することにより、生成物の３０．０重量％が調製された。
【０１２９】
（実施例６）
ナルトレキソンメトブロミドの合成
研磨ガラス撹拌シャフト、機械式撹拌子、還流凝縮器、圧力マニホールド、サーモウェル、および１／８”ＩＤ  ＭｅＢｒ添加ラインを備えた、１Ｌの５つ口ジャケット付き圧力反応器に、Ｃ（３）−アセトキシナルトレキソンのＮＭＰ溶液（３０％ｗｔ／ｗｔ溶液７３２．２ｇ、０．５７モル）を添加した。次いで臭化メチル（１０７．９ｇ、１．１４モル）を、１時間にわたり強く撹拌しながら表面下添加を介して添加した。反応器に添加したＭｅＢｒの量は、ＭｅＢｒレクチャーボトルの初期および最終重量の差によって、確認された。添加中、反応集団の温度は２０．８℃から３２．９℃（黄色溶液）に上昇し、最大圧力３〜４ｐｓｉが観察された。適切な量のＭｅＢｒを添加した後、反応器のヘッドスペースを空にし、ＭｅＢｒで２回再加圧し（約２ｐｓｉに）、その後、６０℃に加熱した。６０℃で、圧力２〜４ｐｓｉが観察された。反応混合物を一晩（１５時間）撹拌し、圧力は観察されなかった（黄色溶液が得られた）。水性ＨＢｒ（１．０当量、０．５７モル、４８重量％が９６．５８ｇ）をゆっくりと、６０℃で３０分間にわたり添加した。ＨＢｒ添加中に発生した気状臭化メチルを捕捉するために、ＮＭＰに反応器を曝した。添加中、反応温度は６３．７℃に上昇した。次いで反応温度は１．５時間にわたって８０℃に上昇し、臭化メチルの発生が停止した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、沈殿を観察した。８０℃で５時間後、スラリーを、ＨＰＬＣによって分析し、少量のＣ（３）−アセトキシナルトレキソンメトブロミドが観察された（＜０．５面積％）。次いで混合物を、ガラス撹拌シャフト、機械式撹拌子、還流凝縮器、および熱電対を備えた２Ｌの３つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気中で移した。混合物を５６．２℃に冷却し、メタノール（５１２．５ｇ、１．０重量当量、投入したＮＭＰの量に対して）を素早く添加した。温度は４１．２℃に素早く低下し、次いでナルトレキソンメトブロミドの結晶化により４２．５℃に上昇した。次いでスラリーを、３０分にわたって２９．７℃に冷却し、次いで氷浴中で５〜１０℃に冷却した。スラリーを、５〜１０℃で１時間撹拌し、濾過し、生成物を冷メタノール（３１９ｍＬ、１．４５ｍＬ／ｇ  Ｃ（３）−アセトキシナルトレキソン、２１２．５ｇのナルトレキソンメトブロミドと仮定すれば（全収率８５％））で洗浄することにより、白色固体２３６．１ｇが得られた。粗製生成物をＨＰＬＣによって分析した。この実施例を、さらに２回繰り返し、その結果を表４にまとめる。固体生成物用のＨＰＬＣアッセイデータは、２つの個別の注入の平均である。
【０１３０】
【表４】
2010520288.tif 000032
（実施例７）
ナルトレキソンメトブロミドの再結晶化
水の（１５．８２ｍＬ、１．５８ｍＬ水／ｇナルトレキソンメトブロミド）およびメタノール（３３．４７ｍＬ、３．３５ｍＬメタノール／ｇナルトレキソンメトブロミド）の混合物を混合し、ガラス撹拌シャフト、機械式撹拌子、還流凝縮器、および熱電対を備えた１００ｍＬの３つ口丸底フラスコ内で、窒素雰囲気中で６０℃に加熱し、固体ナルトレキソンメトブロミド（１０．００ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、固体が溶解し、水性ＨＢｒ（４８％溶液が０．９３ｇ、５．５ｍｍｏｌ、２４モル％））を添加することにより、１．６３ｍＬ水／ｇナルトレキソンメトブロミドおよび３．５２ｍＬメタノール／ｇナルトレキソンメトブロミドからなる水性メタノール混合物が得られた。加熱マントルを除去し、混合物を、ゆっくりと室温に冷却した。結晶化は、４８℃で観察された。混合物を、１時間にわたり２５℃に冷却し、次いで氷浴内で５〜１０℃に冷却し、２時間撹拌し、濾過し、固体を冷メタノール（１５ｍＬ、１．５ｍＬ／ｇナルトレキソンメトブロミド）で洗浄した。次いで固体をブフナー漏斗上で１５分間乾燥することにより、ナルトレキソンメトブロミド１０．８４ｇが、メタノールで汚染された白色固体として得られた。生成物をＨＰＬＣにより分析した。固体生成物に関するＨＰＬＣアッセイデータは、２つの個別の注入の平均である。いくつかの実験の結果を、表５にまとめる。
【０１３１】
【表５】
2010520288.tif 000033
（実施例８）
メチルナルトレキソンブロミドの調製
メチルナルトレキソンブロミド（Ｒ−ＭＮＴＸ）。ナルトレキソン塩基（１１０Ｋｇ＠１００．０％、３２３モル）およびＵＳＰ精製水（３３０Ｋｇ、３．００Ｋｇ／Ｋｇナルトレキソン塩基、８７ｇａｌ、０．７９ｇａｌ／Ｋｇナルトレキソン塩基）の混合物に、５０％ＮａＯＨ（２５．７Ｋｇ、０．２３４Ｋｇ／Ｋｇナルトレキソン塩基）を添加した。トルエン（２８８Ｋｇ、２．６２Ｋｇ／Ｋｇナルトレキソン塩基）を水層に添加した。混合物を撹拌し、無水酢酸（３７．８Ｋｇ、０．３４４ｋｇ／ｋｇナルトレキソン塩基）を添加した。次いで得られた混合物を撹拌し、ｐＨを、５０％ＮａＯＨ（７．５９Ｋｇ、０．０６９Ｋｇ／Ｋｇナルトレキソン塩基）で９．５〜１０．５に調節した。無水酢酸（３６．７Ｋｇ、０．０３０Ｋｇ／Ｋｇナルトレキソン塩基）を添加し、混合物を撹拌し、ｐＨを、５０％ＮａＯＨ（５．０６Ｋｇ、０．０４６Ｋｇ／Ｋｇナルトレキソン塩基）で９．５〜１０．５に調節した。混合物を静置し、層を分離した。水層をトルエン（４５．５Ｋｇ、０．４１４Ｋｇ／Ｋｇナルトレキソン塩基）で抽出し、層を分離した。有機層を合わせ、水層を廃棄した。ｐＨ９．０、０．３７５Ｍリン酸緩衝溶液（１６５Ｋｇ、１．５Ｋｇ／Ｋｇナルトレキソン塩基）は、８５％Ｈ３ＰＯ４（０．０５２７Ｋｇ／Ｋｇナルトレキソン塩基）５．８０Ｋｇ、５０％ＮａＯＨ（０．０８５４Ｋｇ／Ｋｇナルトレキソン塩基）９．３９Ｋｇ、およびＤＩ水（１．３６Ｋｇ／Ｋｇナルトレキソン塩基）１５０Ｋｇを混合することによって調製した。次いで合わせたトルエン層を、ｐＨ９．０のリン酸緩衝液（１６５Ｋｇ、１．５Ｋｇ／Ｋｇナルトレキソン塩基）で洗浄した。層を分離し、トルエン層を濃縮した。真空を窒素で中断し、無水酢酸（３３０ｇ、０．００３Ｋｇ／Ｋｇ）を添加した。混合物を５０〜５５℃で撹拌した。再び真空にし、残りのトルエンを蒸留によって除去した。真空を窒素で中断し、１−メチル−２−ピロリジノン（２６８Ｋｇ、２．４４Ｋｇ／Ｋｇナルトレキソン塩基）を添加した。混合物を６０分間撹拌し、室温に冷却することにより、３−アセチルナルトレキソンのＮＭＰ溶液が得られた。次いで臭化メチル（６１．２Ｋｇ、０．５５６Ｋｇ／Ｋｇナルトレキソン塩基）を、強く撹拌しながら添加した。反応混合物を６０〜６５℃で撹拌して、溶液を得た。反応終了を、ＨＰＬＣ分析を介して確認した。３３％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（ｗ／ｗ）溶液（１９．８Ｋｇ、０．１８０Ｋｇ／Ｋｇナルトレキソン塩基）を添加した。混合物を約６０℃で撹拌した。水性４８％ＨＢｒ（５４．３Ｋｇ、０．４９４Ｋｇ／Ｋｇナルトレキソン塩基）を６０℃で添加した。次いで混合物を約８０℃で撹拌し、約５５℃に冷却した。メタノール（２８８Ｋｇ、２．６２Ｋｇ／Ｋｇナルトレキソン塩基）を約５５℃で添加し、スラリーを１０℃に冷却し、５〜１０℃で撹拌し、生成物をメタノール（２２０Ｋｇ、２．０Ｋｇ／Ｋｇナルトレキソン塩基）で洗浄することにより、白色の結晶性固体が得られた。粗製メチルナルトレキソンブロミド生成物の純度は、ＨＰＬＣアッセイ法により確認され、再結晶のための後続の原材料投入は、１００％を基に生成物の重量を用いることによって計算した。
【０１３２】
水（１．５８Ｋｇ／Ｋｇメチルナルトレキソンブロミド＠１００％）およびメタノール（２．７８Ｋｇ／Ｋｇメチルナルトレキソンブロミド＠１００％）の混合物に、粗製メチルナルトレキソンブロミドを添加した。混合物を、窒素雰囲気中で６０〜６５℃に加熱し、溶液が得られた。溶液を濾過し、水性４８％ＨＢｒ（０．０９４ｋｇ／ｋｇメチルナルトレキソンブロミド＠１００％）を添加した。混合物を１０℃に冷却し、濾過し、固体をメタノール（１．２Ｋｇ／Ｋｇメチルナルトレキソンブロミド＠１００％）で洗浄した。生成物を７０〜７５℃で乾燥することにより、白色の結晶性固体１００Ｋｇが得られた。
【０１３３】
本発明またはその好ましい実施形態の要素を紹介する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「ｓａｉｄ」は、その要素の１つまたは複数があることを意味するものとする。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、包括的であるものとし、列挙された要素以外の追加の要素が存在してよいことを意味する。
【０１３４】
上記事項を考慮すると、本発明のいくつかの目的が達成され、その他の有利な結果が得られることがわかる。
【０１３５】
上記方法およびプロセスには、本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を加えることができるので、上述の説明に含まれる全ての事項は、例示として解釈すべきであり、限定を意味するものではないとする。