【手続補正書】
【提出日】平成22年10月25日(2010.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列ＩＤ番号１、２、３、４、５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、若しくは２６の核酸配列を有するベクターによって形質転換される宿主細胞であって、前記核酸配列は、膜排出輸送タンパク質の発現を抑制するための核酸分子をコードするものである、宿主細胞。
【請求項２】
請求項１記載の宿主細胞において、当該細胞は膜排出輸送タンパク質を発現するものである。
【請求項３】
請求項１又は２記載の宿主細胞において、当該細胞は腸上皮細胞である。
【請求項４】
上記いずれかの請求項に記載の宿主細胞において、前記核酸分子は、２若しくはそれ以上の膜排出輸送タンパク質の発現を抑制するものである。
【請求項５】
請求項４記載の方法において、前記膜排出輸送タンパク質は、Ｐ−糖タンパク質、及び乳癌耐性タンパク質である。
【請求項６】
上記いずれかの請求項に記載の宿主細胞を有する細胞培養物。
【請求項７】
動物における消化管吸収に関する化合物をスクリーニングするインビトロ方法であって、
配列ＩＤ番号１、２、３、４、５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、若しくは２６の核酸配列によってコードされる核酸分子を細胞中で発現させることによって、当該細胞における少なくとも一つの膜排出輸送タンパク質の発現を抑制する工程と、
前記細胞を試験化合物に接触させる工程と、
前記試験化合物の経細胞輸送を測定する工程と、
前記経細胞輸送の測定値と、無消化管吸収、低度消化管吸収、中等度消化管吸収、または高度消化管吸収の化合物の経細胞輸送に対する基準値とを比較する工程と
を有し、
前記基準値と比較した前記測定値は前記動物の身体における当該化合物の消化管吸収を予測させるものである、方法。
【請求項８】
請求項７記載の方法において、前記細胞における少なくとも一つの膜排出輸送タンパク質の発現を抑制する工程は、配列ＩＤ番号１、２、３、４、５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、若しくは２６の核酸配列によって当該細胞を形質転換する工程を有するものであり、前記核酸配列は、少なくとも一つの膜排出輸送タンパク質の発現を妨げる核酸分子をコードするものである。
【請求項９】
請求項７又は８記載の方法において、前記抑制は、２若しくはそれ以上の膜排出輸送タンパク質の発現を抑制する核酸分子によって前記細胞を形質転換する工程を有するものである。
【請求項１０】
動物における消化管吸収に関する化合物をスクリーニングするインビトロ方法であって、
配列ＩＤ番号１、２、３、４、５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、若しくは２６の核酸配列によってコードされる核酸分子を細胞中で発現させることによって、当該第一の細胞における第一の膜排出輸送タンパク質の発現を抑制する工程と、
配列ＩＤ番号１、２、３、４、５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、若しくは２６の核酸配列によってコードされる核酸分子を細胞中で発現させることによって、当該第二の細胞における第二の膜排出輸送タンパク質の発現を抑制する工程と、
前記第一および第二の細胞を試験化合物に接触させる工程と、
前記第一および第二の細胞における前記試験化合物の経細胞輸送を測定する工程と、
前記経細胞輸送の測定値と、無消化管吸収、低度消化管吸収、中等度消化管吸収、または高度消化管吸収の化合物の経細胞輸送に対する基準値とを比較する工程と
を有し、
前記測定値は、前記試験化合物の経細胞輸送に対する前記第一および第二の膜排出輸送タンパク質の相対的寄与率を表し、前記基準値と比較した前記測定値は前記動物の身体における当該化合物の消化管吸収を予測させるものである、方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法において、前記第一の膜排出輸送タンパク質は、Ｐ−糖タンパク質、多剤耐性関連タンパク質２、または乳癌耐性タンパク質であり、及び／若しくは、前記第二の膜排出輸送タンパク質は、Ｐ−糖タンパク質、多剤耐性関連タンパク質２、または乳癌耐性タンパク質である。
【請求項１２】
請求項１０又は１１記載の方法において、前記第一の膜排出輸送タンパク質を抑制する工程は、配列ＩＤ番号１、２、３、４、５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、若しくは２６の核酸配列によって前記第一の細胞を形質転換する工程を有するものであり、前記核酸配列は、前記第一の膜排出輸送タンパク質の発現を妨げる核酸分子をコードするものであり、及び／若しくは、前記第二の膜排出輸送タンパク質を抑制する工程は、配列ＩＤ番号１、２、３、４、５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、若しくは２６の核酸配列によって前記第二の細胞を形質転換する工程を有するものであり、前記核酸配列は、前記第二の膜排出輸送タンパク質の発現を妨げる核酸分子をコードするものである。
【請求項１３】
請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法において、この方法は、さらに、
配列ＩＤ番号１、２、３、４、５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、若しくは２６の核酸配列によってコードされる核酸分子を細胞中で発現させることによって、当該第三の細胞における第三の膜排出輸送タンパク質の発現を抑制する工程と、
前記第一、第二、および第三の細胞を試験化合物に接触させる工程と、
前記第一、第二、および第三の細胞における前記試験化合物の経細胞輸送を測定する工程と、
前記経細胞輸送の測定値と、無消化管吸収、低度消化管吸収、中等度消化管吸収、または高度消化管吸収の化合物の経細胞輸送に対する基準値とを比較する工程と
を有し、
前記測定値は、前記試験化合物の経細胞輸送に対する前記第一、第二、および第三の膜排出輸送タンパク質の相対的寄与率を表し、前記基準値と比較した前記測定値は前記動物の身体における当該化合物の消化管吸収を予測させるものである。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法において、前記第三の膜排出輸送タンパク質は、Ｐ−糖タンパク質、多剤耐性関連タンパク質２、または乳癌耐性タンパク質である。
【請求項１５】
請求項１３又は１４記載の方法において、前記第三の膜排出輸送タンパク質を抑制する工程は、配列ＩＤ番号１、２、３、４、５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、若しくは２６の核酸配列によって前記第三の細胞を形質転換する工程を有するものであり、前記核酸配列は、前記第三の膜排出輸送タンパク質の発現を妨げる核酸分子をコードするものである。
【請求項１６】
少なくとも一つの膜排出輸送タンパク質の発現を抑制するインビトロ方法であって、
配列ＩＤ番号１、２、３、４、５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、若しくは２６の核酸配列を有するレンチウイルスベクターによって、少なくとも一つの膜排出輸送タンパク質を発現する細胞を形質転換する工程であって、前記核酸配列は、少なくとも一つの膜排出輸送タンパク質の発現を妨げる核酸分子をコードするものである、前記形質転換する工程と、
前記細胞において前記核酸分子を発現する工程と
を有し、
前記核酸分子の発現は少なくとも一つの膜排出輸送タンパク質の発現を抑制するもので
ある、方法。
【請求項１７】
請求項７又は１６記載の方法において、前記少なくとも１つの膜排出輸送タンパク質は、Ｐ−糖タンパク質、多剤耐性関連タンパク質２、または乳癌耐性タンパク質である。
【請求項１８】
請求項１６記載の方法において、前記核酸分子は２若しくはそれ以上の膜排出輸送タンパク質の発現を抑制するものである。
【請求項１９】
請求項９又は１８記載の方法において、前記膜排出輸送タンパク質はＰ−糖タンパク質および乳癌耐性タンパク質である。
【請求項２０】
膜排出輸送タンパク質の排出活性を抑制する化合物を同定するインビトロ方法であって、
配列ＩＤ番号１、２、３、４、５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、若しくは２６の核酸配列によってコードされる核酸分子を第一の細胞中で発現させることによって、当該第一の細胞における膜排出輸送タンパク質の発現を抑制する工程と、
前記第一の細胞を前記膜排出輸送タンパク質の基質に接触させる工程と、
前記膜排出輸送タンパク質を発現する第二の細胞を、試験化合物および前記膜排出輸送タンパク質の基質に接触させる工程と、
前記第一の細胞と、前記試験化合物の存在下および不在下における第二の細胞とにおける前記膜排出輸送タンパク質の排出活性を測定する工程と、
前記測定された排出活性を比較する工程と
を有し、
前記試験化合物の不在下における排出活性に対する前記試験化合物の存在下における排出活性の低下、および前記第一の細胞における排出活性との、前記試験化合物の存在下における排出活性の少なくとも部分的な同一性は、当該試験化合物が当該膜排出輸送タンパク質を特異的に抑制することを示すものである、方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法において、前記第一の細胞における膜排出輸送タンパク質の発現を抑制する工程は、配列ＩＤ番号１、２、３、４、５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、若しくは２６の核酸配列によって前記第一の細胞を形質転換する工程を有するものであり、前記核酸配列は、膜排出輸送タンパク質の発現を妨げる核酸分子をコードするものである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
膜排出輸送タンパク質の発現が抑制されたノックダウン細胞は、当該輸送タンパク質を「転写遺伝子サイレンシング」によってコードするｍＲＮＡの翻訳を抑制することにより作成可能である。下方制御用に標的とされる種からの遺伝子またはその断片を用いて前記コードされたタンパク質の産生を制御することが可能である。このためにはアンチセンス分子全長を用いることができる。代わりに、翻訳に不可欠なｍＲＮＡの特定部位を標的としたアンチセンス・オリゴヌクレオチドを使用してもよい。所定の遺伝子の発現レベルを低下させるためのアンチセンス分子の使用が本分野で知られている。アンチセンス分子は、転写に基づき当該アンチセンスＲＮＡ配列を産生するＤＮＡ構築物で細胞を形質転換することにより、ｉｎ  ｓｉｔｕで提供される。そのような構築物は、アンチセンス配列全長またはその一部を産生するように設計することができる。この遺伝子サイレンシング効果は、大量のｄｓＲＮＡが産生されるように、配列をコード化するセンスおよびアンチセンスＲＮＡの両方を遺伝子組み換えにより過剰生産することによって高めることが可能である（たとえばＷａｔｅｒｈｏｕｓｅらによる（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国９５：１３９５９〜６４を参照のこと）。この点につき、少なくとも一つのイントロンの一部若しくは全部に相当する配列を含むｄｓＲＮＡが特に効果的であることが判明した。一つの実施形態において、コード配列アンチセンス鎖の一部若しくは全部がトランス遺伝子によって発現される。別の実施形態において、一つ若しくはそれ以上の膜排出輸送タンパク質に対応するコード配列の一部若しくは全部のセンスおよびアンチセンス鎖のハイブリダイゼーションは遺伝子組み換え的に発現される。干渉核酸分子（配列ＩＤ番号１、３、２１、２４、及び２５）をコードするレンチウイルスによって形質導入された本発明の細胞であるＣ２ＢＢＥ１細胞は、２００７年１１月６日にＡｍｅｒ．Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔ．Ｃｏｌｌ．（１０８０１Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｌｖｄ．、バージニア州Ｍａｎａｓｓａｓ、２０１１０−２２０９）に掲載され、アクセス番号ＰＴＡ−８７５２、ＰＴＡ−８７５３、ＰＴＡ−８７５１、ＰＴＡ−８７５４、及びＰＴＡ−８７５５をそれぞれ割当てられている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
干渉核酸配列によるＣ２ＢＢｅｌ細胞の形質導入
干渉核酸配列をＭＩＳＳＩＯＮ（商標）ｓｈＲＮＡヒト腫瘍抑制レンチウイルス形質導入粒子（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）にサブクローンした。メーカーのプロトコルに基づき、干渉配列（配列ＩＤ番号１、２、３、４、または５）を有するレンチウイルスを用いてＣ２ＢＢｅｌ細胞の形質導入を行った。要約すれば、Ｃ２ＢＢｅｌ細胞を９６ウェルプレートに播種し（細胞培地（９０％ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中に一ウェル当たり細胞１．６  ｘ  １０４個）、形質導入前に３７℃で２４時間にわたってインキュベートした。形質導入の日、ウェルから培地を除去し、レンチウイルス粒子を０．５、１．０、または５．０ＭＯＩ（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：感染の多重度）でウェルに加え、細胞と共に３７℃で２４時間インキュベートした。この培養後に非結合のレンチウイルス粒子を含む培地を除去し、未使用の培地を補充した。形質導入から４８時間後、ピューロマイシン１０μｇ／ｍＬを含んだ選択培地を加え、形質導入細胞を選択するためにその後３〜４日ごとに交換した。ＭＯＩ  １．０で生成された５つのピューロマイシン耐性分離株が個々の細胞クローンとして作成され、ｓｈＲＮＡ／Ｐ−ｇｐクローン＃８３、８４、８５、８６、および８７（これらのクローンはそれぞれ配列ＩＤ番号１、２、３、４、または５を含んだレンチウイルスによる形質導入に対応する）が生じた。５つの各細胞クローンを、本明細書に記載したさまざまな分析法を用いて拡張、評価した。ｓｈＲＮＡ／Ｐ−ｇｐクローン＃８３および８５は２００７年１１月６日にＡｍｅｒ．Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔ．Ｃｏｌｌ．（１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｌｖｄ．，バージニア州Ｍａｎａｓｓａｓ、２０１１０−２２０９）に登録され、それぞれアクセス番号ＰＴＡ−８７５２及びＰＴＡ−８７５３が割り当てられた。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
個別の細胞クローンとして５つのピューロマイシン耐性分離株が作成され、ｓｈＲＮＡ／ＭＲＰ２クローン＃３、４、５、６、および７（これらのクローンはそれぞれ配列ＩＤ番号１７、１８、１９、２０、または２１を含んだレンチウイルスによる形質導入に対応する）が生じた。前記５つの各細胞クローンを、本明細書に記載したさまざまな分析法を用いて拡張、評価した。ｓｈＲＮＡ／ＭＲＰ２クローン＃７は２００７年１１月６日にＡｍｅｒ．Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔ．Ｃｏｌｌ．（１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｌｖｄ．，バージニア州Ｍａｎａｓｓａｓ、２０１１０−２２０９）に登録され、アクセス番号ＰＴＡ−８７５１が割り当てられた。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
マサチューセッツ工科大学からのライセンス供与下に生産、配布されるＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（商標）ウェブサイトのＭＩＳＳＩＯＮ（登録商標）検索データベースを用いて、ヒトＢＣＲＰ遺伝子（ＧｅｎｅＢａｎｋアクセス番号ＮＭ＿００４８２７）の５つの異なった部位を標的とした５つの２１−ヌクレオチド配列（配列ＩＤ番号２２〜２６）を設計した。干渉ヌクレオチド配列をＭＩＳＳＩＯＮ（登録商標）ｓｈＲＮＡレンチウイルス形質導入粒子（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）にサブクローンし、それを用いて実施例１および２に記載した一般手順に基づきＣ２ＢＢｅｌ細胞を形質導入した。配列ＩＤ番号２２、２３、２４、２５、または２６を有するレンチウイルスによる形質導入によりＭＯＩ  １．０で産生された５つの安定的ｓｈＲＮＡ／ＢＣＲＰ形質転換細胞をクローニングし、それぞれｓｈＲＮＡ／ＢＣＲＰクローン＃７９８、７９９、８００、８０１、および８０２が生じた。ｓｈＲＮＡ／Ｐ−ｇｐクローン＃８００および８０１は２００７年１１月６日にＡｍｅｒ．Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔ．Ｃｏｌｌ．（１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｌｖｄ．，バージニア州Ｍａｎａｓｓａｓ、２０１１０−２２０９）に登録され、それぞれアクセス番号ＰＴＡ−８７５４及びＰＴＡ−８７５５が割り当てられた。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
ヒト大腸腺癌に由来するＣａｃｏ−２細胞は腸吸収試験で広く用いられているモデルである。Ｃａｃｏ−２細胞は成長し分化すると形態学的には腸細胞と同様であり、小腸刷子縁にある酵素の多くを発現し、従って小腸の環境および機能に酷似している。Ｃａｃｏ−２細胞は腸吸収研究に対しさらに利益を提供し、Ｐ−ｇｐ（Ｈｕｎｔｅｒ  Ｊら（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１４９９１〜７）、ＭＲＰタンパク質（Ｈｉｒｏｈａｓｈｉ  Ｔら（２０００）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９２：２６５〜７０；Ｇｕｔｍａｎｎ  Ｈら（１９９９）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（ＮＹ）１６：４０２〜７）、およびＢＣＲＰ（Ｘｉａ  ＣＱら（２００５）Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．３３：６３７〜４３）など少なくとも三つの排出輸送体タンパク質を発現する。
薬剤吸収研究のためには、薬剤排出輸送タンパク質が吸収障害に及ぼす作用を評価するのが望ましい。これは輸送体、とりわけＰ−ｇｐの発現または活性を抑制することによって達成可能である。一般に、シクロスポリンＡなどの化学物質がＰ−ｇｐの活性阻害に用いられる。輸送体の化学的抑制は、それらの化学物質が他の細胞タンパク質および機能をも抑制し、したがって吸収実験の結果をゆがめかねない点で不都合である。最近、Ｃａｃｏ−２細胞におけるＰ−ｇｐの発現がＲＮＡｉ技術により低下することが示され（Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｔら（２００５）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２２：１２８７〜９３）、Ｃａｃｏ−２細胞における多剤耐性遺伝子１（ＭＤＲ１）の発現がＲＮＡｉ技術により低下することが示された（Ｃｅｌｌｉｕｓ  Ｔら（２００４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３２４：３６５〜７１）。ＲＮＡｉによるＰ−ｇｐ発現抑制が、Ｐ−ｇｐによる輸送化合物の細胞内蓄積を促進し、同化合物に対する感受性を回復させた（Ｗｕ  Ｈら（２００３）ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６３：１５１５〜１９）。Ｃａｃｏ−２細胞におけるＰ−ｇｐの遺伝的下方制御は化学抑制剤の使用に比べれば進歩であるが、本モデルにおける薬剤吸収研究は、Ｐ−ｇｐ発現のノックダウンのみではＭＲＰやＢＣＲＰなどの現存輸送体の薬剤排出および吸収障害への寄与を説明できない点において不利である。さらに、生体外で合成され細胞内に直接トランスフェクションされるｓｈＲＮＡは、遺伝子発現を一時的にのみ低下させ、発現は核酸導入から数日後に回復する。さらに、生体外で合成されるｓｈＲＮＡは多くの場合容易にトランスフェクションされる細胞に限定され、数代にわたる細胞継体培養後における遺伝子発現抑制の安定性についてはほとんど知られていない。
主要化合物の腸吸収を正確に評価し予想するためには、あらゆる排出輸送タンパク質の相対的寄与率を明らかにし制御するのが望ましい。同様に、そのような輸送タンパク質の発現および／または機能をより永続的に遺伝子制御するためには、安定的細胞株を産生、利用するのが望ましい。本発明はこれらの長年の課題に取り組むものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
【特許文献１】  米国特許第５８７２０１４号
【特許文献２】  国際公開第ＷＯ２００６／０２１８９４
【非特許文献】
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
【非特許文献１】  Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ，Ｐ．ｅｔ  ａ１．，"Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ  ａｎｄ  ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄｒｕｇ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａ１（Ｃａｃｏ−２）ｃｅｌｌｓ，"Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９１，１７５（３），８８０−８８５
【非特許文献２】  Ｂａｋｅｒ，Ｂ．Ｆ．ｅｔ  ａ１．，"Ｎｏｖｅｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，"Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，１９９９，１４８９，３−１８
【非特許文献３】  Ｂａｌｉｍａｎｅ，Ｐ．Ｖ．ｅｔ  ａ１．，"Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅｓ  ｏｆ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，"ＡＡＰＳ  Ｊ．，２００６，８，Ｅ１−Ｅ１３
【非特許文献４】  Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｅ．ｅｔ  ａ１．，"Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ａ  ｂｉｄｅｎｔａｔｅ  ｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｓｔｅｐ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，"Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４０９（６８１８），３６３−３６６
【非特許文献５】  Ｂｏｒｓｔ，Ｐ，ｅｔ  ａ１．，"Ａ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ：ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，"Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２０００，９２、１２９５−１３０２
【非特許文献６】  Ｂｒｕｍｍｅｌｋａｍｐ，Ｔ．Ｒ．ｅｔ  ａ１．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９６，５５０−５５３
【非特許文献７】  Ｃｅｌｉｕｓ，Ｔ．ｅｔ  ａ１．，"Ｓｔａｂｌｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＭＤＲ１  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ＲＮＡｉ  ｉｎ  Ｃａｃｏ−２  ｃｅｌｌｓ，"Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２００４，３２４，３６５−３７１
【非特許文献８】  Ｃｌｉｎｅ，Ｍ．Ｊ．，"Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ：ｉｎｓｅｒｔｉｎｇ  ｎｅｗ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  ｖｉｒａｌ  ｖｅｃｔｏｒｓ，"Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．，１９８５，２９，６９−９２
【非特許文献９】  Ｃｏｔｔｅｎ，Ｍ．ｅｔ  ａ１．，"Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，"ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９８９，８（１２），３８６１−３８６６
【非特許文献１０】  Ｄｅｎｈａｒｄｔ，Ｄ．Ｔ．，"Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ＲＮＡ．Ｓｏｍｅｔｉｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ｔｒａｎｓｐｏｒｔ，ｏｒ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ，"Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，
７０−７６
【非特許文献１１】  Ｄｏｙｌｅ，Ｌ．Ａ．ｅｔ  ａ１．，"Ａ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ＭＣＦ−７  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ，"Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ１．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９８，９５（２６），１５６６５−１５６７０
【非特許文献１２】  ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＭ＿００４８２７
【非特許文献１３】  Ｇｅｒｍａｎｎ，Ｕ．Ａ．，"Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ−−ａ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｔｕｍｏｕｒ  ｃｅｌｌｓ，"Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９６，３２Ａ，９２７−９４４
【非特許文献１４】  Ｇｒｉｓｈｏｋ，Ａ．ｅｔ  ａ１．，"Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｍａｌｌ  ｔｅｍｐｏｒａ１  ＲＮＡｓ  ｔｈａｔ  ｃｏｎｔｒｏ１  Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａ１  ｔｉｍｉｎｇ，"Ｃｅ１１，２００１，１０６，２３−２４
【非特許文献１５】  Ｇｕｔｍａｎｎ，Ｈ．ｅｔ  ａ１．，"Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ＡＢＣ−ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｃａｃｏ−２  ｃｅｌｌｓ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｕｐｔａｋｅ，"Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（ＮＹ），１９９９，１６，４０２−４０７
【非特許文献１６】  Ｈｉｒｏｈａｓｈｉ，Ｔ．ｅｔ  ａ１．，"Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆａｍｉｌｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｎｍａ  ｃｅｌｌｓ（Ｃａｃｏ−２），"Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ１．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０００，２９２，２６５−２７０
【非特許文献１７】  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．ｅｔ  ａ１．，"Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ａｐｉｃａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｃａｃｏ−２  ｃｅｌｌｓ．Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ，"Ｊ．Ｂｉｏ１．Ｃｈｅｍ．，１９９３，２６８（２０），１４９９１−１４９９７
【非特許文献１８】  Ｈｕｔｖａｇｎｅｒ，Ｇ．ｅｔ  ａ１．，"Ａ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＲＮＡ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｅｎｚｙｍｅ  Ｄｉｃｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｅｔ−７  ｓｍａｌｌ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ＲＮＡ，"Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９３，８３４−８３８
【非特許文献１９】  Ｊ．Ｐｏｌｌｉ  ａｎｄ  Ｃ．Ｓｅｒａｂｊｉｔ−Ｓｉｎｇｈ，ｉｎ"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ１  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｆｏｒ  Ｌｅａｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，"Ｒ．Ｔ．Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａ１．，ｅｄｓ．，ｐｐ．２３５−２５５，Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＶＡ，２００４
【非特許文献２０】  Ｊａｉｎ，Ｋ．Ｋ．，"ＲＮＡｉ  ａｎｄ  ｓｉＲＮＡ，"  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ，２００４，５（３），２３９−２４２
【非特許文献２１】  Ｋｅｔｔｉｎｇ，Ｒ．Ｆ．ｅｔ  ａ１．，"Ｄｉｃｅｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｍａ１１  ＲＮＡ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｔｉｍｉｎｇ  ｉｎ  Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ，"Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，２００１，１５（２０），２６５４−２６５９
【非特許文献２２】  Ｌａｇｏｓ−Ｑｕｉｎｔａｎａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，"Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｇｅｎｅｓ  ｃｏｄｉｎ  ｆｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ＲＮＡｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９４（５５４３），８５３−８５８
【非特許文献２３】  Ｌｅｅ，Ｖ．Ｈ．，"Ｍｕｃｏｓａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，"Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．Ｍｏｎｏｇｒ．，２００１，２９，４１−４４
【非特許文献２４】  ＭｃＭａｎｕｓ，Ｍ．Ｔ．ｅｔ  ａ１．，Ｇｅｎｅ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｍｉｃｒｏ−ＲＮＡ  ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ｈａｉｒｐｉｎｓ，"ＲＮＡ，２００２，８（６），８４２−８５０
【非特許文献２５】  Ｍｉｙａｇａｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ  ａ１．，"Ｕ６  ｐｒｏｍｏｔｅｒ−ｄｒｉｖｅｎ  ｓｉＲＮＡｓ  ｗｉｔｈ  ｆｏｕｒ  ｕｒｉｄｉｎｅ  ３’ｏｖｅｒｈａｎｇｓ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ，"Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，
２００２，２０（  ５），４９−５００
【非特許文献２６】  Ｍｉｚｕｎｏ，Ｎ．ｅｔ  ａ１．，"Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，"Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．，２００３，５５（３），４２５−４６１
【非特許文献２７】  Ｎｅｉｌｓｅｎ，Ｐ．Ｅ．，"Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ，"Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，１９９９，１０，７１−７５
【非特許文献２８】  Ｎｅｌｌｅｎ，Ｗ．ｅｔ  ａ１．，"Ｗｈａｔ  ｍａｋｅｓ  ａｎ  ｍＲＮＡ  ａｎｔｉ−ｓｅｎｓｅ−ｉｔｉｖｅ？"Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９３，１８（１１），４１９−４２３
【非特許文献２９】  Ｐａｄｄｉｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ  ａ１．，"Ｓｈｏｒｔ  ｈａｉｒｐｉｎ  ＲＮＡｓ（ｓｈＲＮＡｓ）ｉｎｄｕｃｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ，"Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖ．，２００２，１６（８），９４８−９５８
【非特許文献３０】  Ｐａｓｑｕｉｎｅｌｌｉ，Ａ．Ｅ．，"ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ：ｄｅｖｉａｎｔｓ  ｎｏ  ｌｏｎｇｅｒ，"Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎ．，２００２，１８（４），１７１−１７３
【非特許文献３１】  Ｐａｕｌ，Ｃ．Ｐ．ｅｔ  ａ１．，"Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌｓ，"Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏ１．，２００２，２０（５），５０５−５０８
【非特許文献３２】  Ｓｔａｕｄ，Ｆ．ｅｔ  ａ１．，"Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＢＣＲＰ）／ＡＢＣＧ２，"Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅ１１  Ｂｉｏｌ．，２００５，３７（４），７２０−７２５
【非特許文献３３】  Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｒ．Ｈ．ｅｔ  ａ１．，"Ｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｌｕｘ  ｉｎ  ｒａｔ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａ，"Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ１．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００１，２９６（２），５８４−５９１
【非特許文献３４】  Ｓｕｉ，Ｇ．ｅｔ  ａ１．，"Ａ  ＤＮＡ  ｖｅｃｔｏｒ−ｂａｓｅｄ  ＲＮＡｉ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ，"Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００２，９９（８），５５１５−５５２０
【非特許文献３５】  Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｍ．Ｔ．，"Ｎｏｖｅｌ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｔｏ  ｑｕａｎｔｉｆｙ  ｔｈｅ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ，"Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，２００３，２０（８），１２１０−１２２４
【非特許文献３６】  Ｔｕｓｃｈｌ，Ｔ．，"Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  ｓｍａ１１  ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，"Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏ１．，２００２，２０（５），４４６−４４８
【非特許文献３７】  Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ），"Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，"Ｍａｙ  １，２００６，ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  ａｔ  ＵＲＬ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｄｒｕｇ／ｄｒｕｇＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍ
【非特許文献３８】  Ｕｓｍａｎ，Ｎ．ｅｔ  ａ１．，"Ｈａｍｍｅｒｈｅａｄ  ｒｉｂｏｚｙｍｅ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，"Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏ１．，１９９６，６（４），５２７−５３３
【非特許文献３９】  Ｖａｎ  Ａｓｐｅｒｅｎ，Ｊ．ｅｔ  ａ１．，"Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ，"Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．，１９９８，３７（６），４２９−４３５
【非特許文献４０】  Ｖａｎ  Ｂｒｅｅｍｅｎ，Ｒ．Ｂ．ｅｔ  ａ１．，"Ｃａｃｏ−２  ｃｅｌｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓａｙｓ  ｔｏ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，"Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｔｏｘｉｃｏ１．，２００５，１（１２），１７５−１８５
【非特許文献４１】  Ｖａｒｇａ，Ｌ．Ｖ．ｅｔ  ａ１．，"Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ：ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，"Ｉｍｍｕｎ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，６９（２），２１７−２２４
【非特許文献４２】  Ｗａｇｎｅｒ，Ｒ．Ｗ．，"Ｔｈｅ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｒｔ  ｉｎ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，"Ｎａｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９５，１，１１１６−１１１８
【非特許文献４３】  Ｗａｋａｓｕｇｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｏｎ  ｒｅｎａｌ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｇｏｘｉｎ：ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，"Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏ１．Ｔｈｅｒ．，１９９８，６４，１２３−１２８
【非特許文献４４】  Ｗａｎｇ，Ｑ．ｅｔ  ａ１．，"Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＭＤＲ−ＭＤＣＫ  ｃｅ１ｌ  ｌｉｎｅ  ａｓ  ａ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｓｃｒｅｅｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ，"Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００５，２８８（２），３４９−３５９
【非特許文献４５】  Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．ｅｔ  ａ１．，"Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｕｓｉｎｇ  ＭＤＲ１  ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ  Ｃａｃｏ−２  ｃｅｌｌｓ，"Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，２００５，２２（８），１２８７−１２９３
【非特許文献４６】  Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ，Ｐ．Ｍ．ｅｔ  ａ１．，"Ｖｉｒｕｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｇｅｎｅ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ｉｎ  ｐｌａｎｔｓ  ｃａｎ  ｂｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｎｓｅ  ａｎｄ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ＲＮＡ，"Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９８，９５（２３），１３９５９−１３９６４
【非特許文献４７】  Ｗａｔｓｏｎ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ  ａ１．，"Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ｔｉｇｈｔ  ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃｅ１１  ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ  ｕｓｉｎｇ  ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ，"Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００１，２８１，Ｃ３８８−Ｃ３９７
【非特許文献４８】  Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｋ．ｅｔ  ａ１．ｉｎ"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ１  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｆｏｒ  Ｌｅａｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，"Ｒ．Ｔ．Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａ１．，ｅｄｓ．，ｐｐ．２１７−２３４，Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＶＡ，２００４
【非特許文献４９】  Ｗｅｓｔｐｈａ１，Ｋ．ｅｔ  ａ１．，"Ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｄｉｇｏｘｉｎ  ｉｓ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｂｙ  ｔａｌｉｎｏｌｏ１：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａ１  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，"Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２０００，６８，６−１２
【非特許文献５０】  Ｗｏｏｌｆ，Ｔ．Ｍ．，"Ｔｈｅ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｏｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｅｍｂｒｙｏｓ，"Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，１９９０，１８（７），１７６３−１７６９
【非特許文献５１】  Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓ．ｅｔ  ａ１．，"Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｉｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ，"Ｐｈｓｙｉｏ１．Ｒｅｖ．，２００４，８４（３），９８７−１０４９
【非特許文献５２】  Ｗｕ，Ｈ．ｅｔ  ａ１．，"Ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＭＤＲ１（Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ，"Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００３，６３（７），１５１５−１５１９
【非特許文献５３】  Ｘｉａ，Ｃ．Ｑ．ｅｔ  ａ１．，"Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ｃａｃｏ−２  ｃｅｌｌｓ，"Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，２００５，３３（５），６３７−６４３
【非特許文献５４】  Ｙｕ，Ｊ−Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，"ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｂｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｈｏｒｔ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡｓ  ａｎｄ  ｈａｉｒｐｉｎ  ＲＮＡｓ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ，"Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ１．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，２００２，９９（９），６０４７−６０５２
【非特許文献５５】  Ｚｅｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａ１．，"Ｂｏｔｈ  ｎａｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ｍｉｃｒｏ  ＲＮＡｓ  ｃａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｇｎａｔｅ  ｍＲＮＡｓ  ｗｈｅｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌｓ，"Ｍｏ１．Ｃｅ１１，２００２，９（６），１３２７−１３３３
【非特許文献５６】  Ｚｈａｎｇ，Ｌ．ｅｔ  ａ１．，"Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｏｎ  ｄｒｕｇ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，"Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００６，３，６２−６９
【非特許文献５７】  Ｓｔａｇｅ  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｓｔａｂｌｅ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ  ｏｆ  ＭＤＲ１／Ｐ−ｇ１ｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ．"Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｎｏｖ．２００４，ｖｏｌ．１１，ｎｏ．１１，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ（２００４−１１），６９９−７０６
【非特許文献５８】  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，"ｓｉＲＮＡ−Ｇｅｔｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｅｓｓａｇｅｏｕｔ"Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ
，ＮＬ，ｖｏｌ．２７，ｎｏ．５，１  Ａｐｒｉ１，２００６（２００６−０４−０１），４０１−４１０
【非特許文献５９】  Ｍｏｒｒｉｓ  Ｋｅｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．"Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｍａｙ  ２００６，ｖｏｌ．１７，ｎｏ５，Ｍａｙ  ２００６（２００６−０５），４７９−４８６
【非特許文献６０】  Ｗｉｚｎｅｒｏｗｉｃｚ  Ｍａｃｉｅｊ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｕｎｉｎｇ  ｓｉｌｅｎｃｅ：ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ．"Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｓｅｐ．２００６，ｖｏｌ．３，ｎｏ．９，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ．２００６（２００６−０９），６８２−６８８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】