【手続補正書】
【提出日】平成23年10月3日(2011.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
アンチセンス化合物は、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を有するものであり得る。また、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり得る。各シトシンは５−メチルシトシンであり得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号：１５〜１６６に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
（項目２）
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号：１〜８に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸配列に１００％相補的である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目２に記載の化合物。
（項目５）
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、項目２に記載の化合物。
（項目７）
少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルを含む、項目６に記載の化合物。
（項目９）
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目１に記載の化合物。
（項目１２）
前記修飾オリゴヌクレオチドが
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、項目２に記載の化合物。
（項目１４）
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号：１５〜１６６に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも１２個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む組成物。
（項目１５）
前記修飾オリゴヌクレオチドが単鎖オリゴヌクレオチドである、項目１４に記載の組成物。
（項目１６）
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、項目１４に記載の組成物。
（項目１７）
動物に、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号：１５〜１６６に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む方法。
（項目１８）
前記動物がヒトである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記化合物の投与により糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび／またはその進行が遅滞される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
糖尿病が２型糖尿病である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とが同時に投与される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
投与が非経口投与である、項目１８に記載の方法。
（項目２４）
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号：１５〜１６６に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
（項目２６）
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも８個の連続する核酸塩基からなり、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化５】
2010539950.tif 000001
の同じ長さの一部分に相補的である一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
（項目３１）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：５に少なくとも９５％相補的である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：５に１００％相補的である、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化６】
2010539950.tif 000002
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、項目３０に記載の化合物。
（項目３４）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化７】
2010539950.tif 000003
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、項目３１に記載の化合物。
（項目３５）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化８】
2010539950.tif 000004
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、項目３２に記載の化合物。
（項目３６）
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、核酸塩基（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化９】
2010539950.tif 000005
の同じ長さの一部分に完全に相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
（項目３７）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：５に少なくとも９５％相補的である、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：５に１００％相補的である、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化１０】
2010539950.tif 000006
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、項目３６に記載の化合物。
（項目４０）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化１１】
2010539950.tif 000007
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、項目３７に記載の化合物。
（項目４１）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化１２】
2010539950.tif 000008
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、項目３８に記載の化合物。
（項目４２）
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目３０に記載の化合物。
（項目４３）
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目３０に記載の化合物。
（項目４５）
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルを含む、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目４４に記載の化合物。
（項目４９）
前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目３０に記載の化合物。
（項目５１）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目３６に記載の化合物。
（項目５２）
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、項目３１に記載の化合物。
（項目５３）
動物に、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも８個の連続する核酸塩基からなり、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化１３】
2010539950.tif 000009
の同じ長さの一部分に相補的な一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、方法。
（項目５４）
前記動物がヒトである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび／またはその進行が遅滞される、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目５３に記載の方法。
（項目５９）
前記抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤が治療的な生活様式の変化である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記投与が非経口投与である、項目５３に記載の方法。
（項目６１）
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも８個の連続する核酸塩基を含み、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化１４】
2010539950.tif 000010
の同じ長さの一部分に相補的である核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、方法。
（項目６３）
化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび／またはその進行が遅滞される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目６２に記載の方法。
（項目６７）
抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目６３に記載の方法。
（項目６８）
前記投与が非経口投与である、項目６２に記載の方法。
（項目６９）
非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目６３に記載の方法。
（項目７０）
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも８個の連続する核酸塩基からなり、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化１５】
2010539950.tif 000011
の同じ長さの一部分に相補的である一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、化合物。
（項目７１）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：８に少なくとも９５％相補的である、項目７０に記載の化合物。
（項目７２）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：８に１００％相補的である、項目７１に記載の化合物。
（項目７３）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化１６】
2010539950.tif 000012
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、項目７０に記載の化合物。
（項目７４）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化１７】
2010539950.tif 000013
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、項目７１に記載の化合物。
（項目７５）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化１８】
2010539950.tif 000014
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、項目７２に記載の化合物。
（項目７６）
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、核酸塩基（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化１９】
2010539950.tif 000015
の同じ長さの一部分に完全に相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、化合物。
（項目７７）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：８に少なくとも９５％相補的である、項目７６に記載の化合物。
（項目７８）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：８に１００％相補的である、項目７７に記載の化合物。
（項目７９）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化２０】
2010539950.tif 000016
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、項目７６に記載の化合物。
（項目８０）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化２１】
2010539950.tif 000017
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、項目７６に記載の化合物。
（項目８１）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化２２】
2010539950.tif 000018
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、項目７７に記載の化合物。
（項目８２）
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目７０に記載の化合物。
（項目８３）
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目８２に記載の化合物。
（項目８４）
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目７０に記載の化合物。
（項目８５）
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、項目８４に記載の化合物。
（項目８６）
少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、項目８５に記載の化合物。
（項目８７）
少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルを含む、項目８５に記載の化合物。
（項目８８）
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目８４に記載の化合物。
（項目８９）
前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、項目８８に記載の化合物。
（項目９０）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目７０に記載の化合物。
（項目９１）
該修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目９０に記載の化合物。
（項目９２）
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、項目８１に記載の化合物。
（項目９３）
動物に、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも８個の連続する核酸塩基からなり、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化２３】
2010539950.tif 000019
の同じ長さの一部分に相補的である一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、方法。
（項目９４）
前記動物がヒトである、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび／またはその進行が遅滞される、項目９３に記載の方法。
（項目９６）
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目９３に記載の方法。
（項目９９）
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
前記投与が非経口投与である、項目９３に記載の方法。
（項目１０１）
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも８個の連続する核酸塩基を含み、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１ｌ）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化２４】
2010539950.tif 000020
の同じ長さの一部分に相補的である核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、方法。
（項目１０３）
前記化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび／またはその進行が遅滞される、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
投与により、肥満、体重、体脂肪、血漿グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目１０３に記載の方法。
（項目１０５）
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目１０２に記載の方法。
（項目１０７）
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目１０６に記載の方法。
（項目１０８）
前記投与が非経口投与である、項目１０２に記載の方法。
（項目１０９）
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
細胞または組織を、ヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸分子に標的化される１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物と接触させることを含む、前記ヒト細胞または組織において線維芽細胞増殖因子受容体４の発現を阻害する方法。
（項目１１１）
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームを有するヒトに、ヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸分子に標的化される１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することにより糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームを処置する方法。
（項目１１２）
糖尿病が２型糖尿病である、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
処置により、糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームの改善および／またはその進行の遅滞がもたらされる、項目１１１に記載の方法。
（項目１１４）
ヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸分子に標的化される１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、体重または体脂肪含有量またはその組合せの低減方法。
（項目１１５）
体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記化合物と抗肥満剤を共投与することを含む、項目１１４に記載の方法。
（項目１１７）
前記化合物と抗肥満剤が同時に投与される、項目１１６に記載の方法。
（項目１１８）
前記肥満剤が治療的な生活様式の変化である、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
ヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸分子に標的化される１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、代謝率を上げる方法。
（項目１２０）
ヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸分子に標的化される１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、血糖低減またはインスリン感受性増大またはその組合せをもたらす方法。
（項目１２１）
前記化合物と血糖降下剤を共投与することを含む、項目１２０に記載の方法。
（項目１２２）
前記化合物と血糖降下剤が同時に投与される、項目１１６に記載の方法。
（項目１２３）
前記血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目１２２に記載の方法。
（項目１２４）
前記化合物が、配列番号：１〜８に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸配列に９０％相補的である、項目１１０に記載の方法。
（項目１２５）
前記化合物が、配列番号：１〜８に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸配列に９５％相補的である、項目１１０に記載の方法。
（項目１２６）
前記化合物が、配列番号：１〜８に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸配列に１００％相補的である、項目１１０に記載の方法。
（項目１２７）
前記化合物が単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目１１０に記載の方法。
（項目１２８）
前記化合物が少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１２９）
前記化合物内の各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目１２８に記載の方法。
（項目１３０）
前記化合物が修飾糖を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１３１）
修飾糖が二環式糖である、項目１２８に記載の方法。
（項目１３２）
修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルである、項目１２８に記載の方法。
（項目１３３）
前記化合物の少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１３４）
前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、項目１３３に記載の方法。
（項目１３５）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目１１０に記載の方法。
（項目１３６）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目１１０に記載の方法。
（項目１３７）
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、項目１１０に記載の方法。
（項目１３８）
投与が非経口投与である、項目１１０に記載の方法。
（項目１３９）
非経口（ｐａｔｅｒｎｔｅｒａｌ）投与が皮下または静脈内投与を含む、項目１１０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号９８、１５〜９７、および９９〜１６６に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項２】
配列番号９８、３９、９７、９９、１０１、１０２、１０４、１０６、１０７、１０９、１１４、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２８、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３６、１３７、１４１、１４４、１４６、１４７、１５０、１５１、１５２、および１５９に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
配列番号９８、３９、９７、９９、１０４、１０７、１０９、１１４、１１６、１１９、１２１、１２８、１３０、１３１、１３３、１３６、１３７、１４４、１４６、１４７、１５０、１５１、および１５９に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
配列番号９８および９９から選択される核酸塩基配列の少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
配列番号９８の核酸塩基配列の少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
配列番号１〜８に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸配列に９０％、９５％、または１００％相補的である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、該化合物中の各ヌクレオチド間結合は、必要に応じてホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物の少なくとも一つのヌクレオシドが修飾糖を含み、必要に応じて、該修飾糖は、二環式糖であるか、または２’−Ｏ−メトキシエチルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物の少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含み、該飾核酸塩基は、必要に応じて５−メチルシトシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記修飾オリゴヌクレオチドが
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
有効量の請求項１に記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む、組成物。
【請求項１５】
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号９８、１５〜９７、および９９〜１６６に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を含む組成物であって、該組成物は動物に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１６】
前記動物がヒトである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物の投与により糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームが改善され、かつ／またはその進行が遅滞される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤と同時に投与されることを特徴とする、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記投与が非経口投与である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号９８、１５〜９７、および９９〜１６６に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドの治療有効量を含む組成物であって、該組成物は、糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２４】
前記投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、請求項２６に記載の組成物。