【手続補正書】
【提出日】平成23年5月13日(2011.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基材及び、
活性薬剤層
を含み、前記活性薬剤層は、実質的に無水且つオイルフリーであり、且つ増粘剤とイオン化可能な活性薬剤とを含み、該イオン化可能な活性薬剤が、前記活性薬剤層中では電気的に中性であり且つ水性媒体と接触した際にイオン化された活性薬剤へと解離する、受動的経皮送達装置。
【請求項２】
前記イオン化可能な活性薬剤が、アミンを含有した活性薬剤の塩である、請求項１に記載の受動的経皮送達装置。
【請求項３】
保湿剤をさらに含む、請求項２に記載の受動的経皮送達装置。
【請求項４】
前記増粘剤がＨＰＣであり、前記イオン化可能な活性薬剤がプロカテロール塩酸塩であり、且つ前記保湿剤が尿素である、請求項３に記載の受動的経皮送達装置。
【請求項５】
前記イオン化可能な活性薬剤がβ−アドレナリン作動薬である、請求項２に記載の受動的経皮送達装置。
【請求項６】
前記β−アドレナリン作動薬がプロカテロール塩酸塩である、請求項５に記載の受動的経皮送達装置。
【請求項７】
前記イオン化可能な活性薬剤が、薬学的に許容可能な塩として、セントブクリジン、テトラカイン、ノボカイン（登録商標）（プロカイン）、アンブカイン、アモラノン、アミロカイン、ベノキシネート、ベトキシカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、シクロメチカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エクゴニジン、エクゴニン、ユープロシン、フェナルコミン、ホルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、ロイシノカイン、レボキサドロール、メタブトキシカイン、ミルテカイン、ブタンベン、ブピビカイン、メピバカイン、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、オピオイド鎮痛剤、ブタニリカイン、エチルアミノベンゾエート、フォモカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブチルｐ−アミノベンゾエート、オクタカイン、オルトカイン、オキセサゼイン、パレントキシカイン、フェナシン、ピペロカイン、プラモキシン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、パレトキシカイン、ピリドカイン、リソカイン、トリカイン、トリメカイン、抗痙攣剤、抗ヒスタミン剤、アルチカイン、コカイン、マーカイン、クロロプロカイン、エチドカイン、プリロカイン、リグノカイン、ベンゾカイン、ゾラミン、ロピバカイン、ジブカイン又はそれらの混合物である、請求項２に記載の受動的経皮送達装置。
【請求項８】
前記イオン化可能な活性薬剤がリドカイン塩酸塩である、請求項２に記載の受動的経皮送達装置。
【請求項９】
前記イオン化可能な活性薬剤が、カルボン酸を含有した活性薬剤の塩である、請求項１に記載の受動的経皮送達装置。
【請求項１０】
前記イオン化可能な活性薬剤がアルカリ性ジクロフェナクである、請求項９に記載の受動的経皮送達装置。
【請求項１１】
前記イオン化可能な活性薬剤が、Ｌ−アスコルビン酸又はその誘導体である、請求項１に記載の受動的経皮送達装置。
【請求項１２】
前記イオン化可能な活性薬剤が、アスコルビン酸２−グルコシドである、請求項１１に記載の受動的経皮送達装置。
【請求項１３】
前記増粘剤がセルロース誘導体である、請求項１に記載の受動的経皮送達装置。
【請求項１４】
前記増粘剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はそれらの組合せである、請求項１３に記載の受動的経皮送達装置。
【請求項１５】
尿素、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリルトリアセテート及びポリオールから選択される１つ又は複数の保湿剤をさらに含む、請求項１４に記載の受動的経皮送達装置。
【請求項１６】
前記イオン化可能な活性薬剤の初期量の少なくとも５０％が、皮膚を介して透過可能である、請求項１に記載の受動的経皮送達装置。
【請求項１７】
前記イオン化可能な活性薬剤がプロカテロール塩酸塩である、請求項１６に記載の受動的経皮送達装置。
【請求項１８】
イオン化可能な添加剤をさらに含む、請求項１に記載の受動的経皮送達装置。
【請求項１９】
前記イオン化可能な活性薬剤がアルカリ性ジクロフェナクであり、且つ前記イオン化可能な添加剤が塩化カリウムである、請求項１８に記載の受動的経皮送達装置。
【請求項２０】
さらなるイオン化可能な活性薬剤及びイオン交換物質を含む補充層をさらに備える、請求項１に記載の受動的経皮送達装置。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
任意に、活性薬剤層は、さらなる薬剤、例えば、鎮痛剤、麻酔薬、ワクチン、抗生物質、アジュバント、免疫学的アジュバント、免疫原、トレロゲン、アレルゲン、トール様受容体作動薬、トール様受容体アンタゴニスト、免疫アジュバント、免疫調節剤、免疫応答剤、免疫刺激剤、特異的免疫刺激剤、非特異的免疫刺激剤、及び免疫抑制剤、又はその組合せを含んでいてもよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
本明細書中に記載の理論を評価するためにＨ型フランツセル（図７）を使用した。示されるように、フランツセル２８は、ドナーチャンバー３０ａ及びレシーバチャンバー３０ｂを備える。ドナーチャンバー３０ａは、膜３２を透過してレシーバチャンバー３０ｂに至るイオン性の活性薬剤を含有する。作用側電極３４ａをドナーチャンバー３０ａに挿入し、一方でカウンター電極３４ｂ（即ち参照電極）をレシーバチャンバー３０ｂに挿入した。イオン拡散／透過によって誘起される電位差及びそれにより構築される濃度勾配を測定することができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
４０２では、基材１２を準備する。基材１２は、第１の表面１３及び反対側の第２の表面１５を有する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
４０４では、熱可塑性樹脂を有する基層１４を、基材１２の第１の表面１３上に形成する。態様によっては、基層１４がポリ（エチレンテレフタレート）材料を含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
他の態様において、イオン化可能な活性薬剤はβ−受容体アゴニストである。特定の態様では、イオン化可能な活性薬剤はプロカテロール塩酸塩である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
上記において、イオン交換物質と共に活性薬剤は、対象の皮膚に貼り付けられるパッチ上に配置されるものとして説明されている。代替的な態様では、限定するものではないがイオン交換物質を含む活性薬剤を、対象の皮膚に塗布することができる粉末又はクリームの形態としてもよい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
型式：Ｓｈｉｍａdｚｕ  ＨＰＬＣ  ＬＣ−２０１０Ａ  ＨＴ
カラム：Shinwa Chemical Industries, Ltd.
型式ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ  ＯＤＳ−ＩＩ
１５０ｍｍ長×４．６ｍｍ内径
温度：４０℃
移動相：５ｍｍｏｌ・ｄｍ−３のペンタンスルホン酸／メタノール／酢酸（７６：２３：１）混合物
流速：１ｍｌ・ｍｉｎ−１
注入量：１０μｌ
特に指定のない限り、「ＨＯＳ：ｈｒ−１」、５週齢雄マウスから採取したヘアレスマウスの皮膚：
ガラスチャンバを設置し、３２．５℃で実行する
チャンバ内におよそ３．４ｍｌのＤＰＢＳ
チャンバ１、２、３、４、５  ＴＴスピンコート
チャンバ６、７  ＰＰ−ＨＰＣ
チャンバ８、９  ＰＥＴ−ＨＰＣ
３．例示的なパッチの作製
作製１：２．５重量％のプロカテロール塩酸塩、１０重量％グリセロール溶液中の０．５重量％のＨＰＣを含む活性薬剤層１６組成物を、バッキングシート（3M）の上の１２ｍｍ径ＰＥＴ基層１６上にスピンコーティングすることによって、２３．５μｇのプロカテロールパッチ（１．１３ｃｍ２）を作製した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
（実施例１）
実施例１において、濃度勾配に沿った皮膚内への且つ皮膚を介したプロカテロールカチオンの移行を検査するために、送達装置１０を試験する前に、プロカテロール塩酸塩を用いて４つの異なる薬剤濃度で１６回の試験を行った（活性薬剤の各濃度について４回の試験（＃１、＃２、＃３及び＃４））。フランツセルは、ヘアレスマウスの皮膚を透過膜として使用し、３２℃で用いた。図２６は、４つの薬剤濃度７２０、７２２、７２４及び７２６についての、ＰＢＳ流体７７４を内部に有する中空内部７７２に送達される活性薬剤の平均量対時間を示す。７２０は５重量％プロカテロール塩酸塩濃度での平均送達量を示し、７２２は２．５重量％プロカテロール塩酸塩濃度での平均送達量を示し、７２４は１重量％プロカテロール塩酸塩濃度での平均送達量を示し、且つ７２６は０．５重量％プロカテロール塩酸塩濃度での平均送達量を示す。皮膚を介して送達されるプロカテロールの量が経時的に増大することが分かる。さらに送達されるプロカテロールの量が、プロカテロール濃度が高くなるにつれて増大することも分かる。医学的に有効な量のプロカテロールを、皮膚を介して送達させるために、プロカテロール溶液は、或る特定の閾値濃度以上でなければならない。水中に溶解される十分量のプロカテロールを本実験では用いたため、かなり速いプロカテロール送達速度が得られた。このため、溶液が皮膚の表面近傍に存在するという条件であれば、皮膚を介してプロカテロールを送達することができる。表１５は試験送達装置７２０〜７２６の詳細を示す。
【表１５】
2010527934.tif 000001
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
（実施例２）
図４Ａ及び図４Ｂに示される態様に従って１ロットの６つの送達装置を作製した。各活性薬剤層１６の表面積はおよそ１．１２ｃｍ２とした。実施例２において、受動拡散測定装置７５０（図２５Ａ）で送達装置のうち３つを試験し、凍結させた皮膚を透過膜７６４として用いた。各活性薬剤層１６はＨＰＣ（およそ１重量％）及びプロカテロール塩酸塩（およそ１重量％）を含み、各補充層１８はＨＰＣ（およそ１重量％）を含んでいた。図２７は、試験装置１０１、１０２及び１０３と個々に称される３つの送達装置についての、ＰＢＳ７７４を内部に有する中空内部７７２に送達される活性薬剤の量対時間を示す。表１６Ａは、１１．５時間に取得したデータを用いて算出した試験装置１０１、１０２及び１０３について測定したフラックスレート(flux rate)を示す。試験装置１０４、１０５及び１０６と個々に称される、同一ロットのうち３つのさらなる試験装置を分析し、各装置内に存在する活性薬剤の量を求めた。表１６Ｂは、送達装置１０４、１０５及び１０６についての活性薬剤(active agent、有効薬剤)の量及び濃度の詳細を示す。
【表１６Ａ】
2010527934.tif 000002
【表１６Ｂ】
2010527934.tif 000003
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
（実施例３）
実施例３において、図１〜図２Ｂに示される態様に従って1ロットの８つの送達装置を作製した。各活性薬剤層１６の表面積はおよそ１．１２ｃｍ２とした。実施例３では、受動拡散測定装置７５０（図２５Ａ）で送達装置を試験し、生の皮膚を透過膜７６４として用いた。各活性薬剤層１６はＨＰＣ（およそ１重量％）及びプロカテロール塩酸塩（およそ１重量％）を含んでいた。図２８は、試験送達装置２０１、２０２、２０３、２０４及び２０５と個々に称される５つの送達装置についての、ＰＢＳ７７４を内部に有する中空内部７７２に送達される活性薬剤の量対時間を示す。表１７Ａは、１２．０時間に得られたデータを用いて算出した試験装置２０１、２０２、２０３、２０４及び２０５について測定したフラックスレートを示す。試験装置２０６、２０７及び２０８と個々に称される、1ロットのうち３つのさらなる試験装置を分析し、各装置内に存在する活性薬剤の量を求めた。表１７Ｂは、送達装置２０６、２０７及び２０８についての活性薬剤の量及び濃度の詳細を示す。
【表１７Ａ】
2010527934.tif 000004
【表１７Ｂ】
2010527934.tif 000005
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
（実施例４）
実施例４において、図１〜図２Ｂに示される態様に従って1ロットの１０個の送達装置を作製した。各活性薬剤層１６の表面積はおよそ１．１２ｃｍ２とした。実施例４では、受動拡散測定装置７５０（図２５Ａ）で送達装置を試験し、生の皮膚を透過膜７６４として用いた。各活性薬剤層１６はグリセロール（およそ１０重量％）、ＨＰＣ（およそ０．５重量％）及びプロカテロール塩酸塩（およそ２．５重量％）を含んでいた。図２９は、装置３０１、３０２、３０３、３０４及び３０５と個々に称される５つの送達装置についての、ＰＢＳ７７４を内部に有する中空内部７７２に送達される活性薬剤の量対時間を示す。表１８Ａは、１２．０時間にとったデータを用いて算出した試験装置３０１〜３０５について測定したフラックスレートを示す。試験装置３０６〜３１０と個々に称される、１ロットのうち５つのさらなる試験装置を分析し、各装置内に存在する活性薬剤の量を求めた。表１８Ｂは、送達装置３０６〜３１０についての活性薬剤の量及び濃度の詳細を示す。
【表１８Ａ】
2010527934.tif 000006
【表１８Ｂ】
2010527934.tif 000007
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
（実施例５）
実施例５において、図１〜図２Ｂに示される態様に従って１８の送達装置を作製した。各活性薬剤層１６の表面積はおよそ１．１２ｃｍ２とした。実施例５では、受動拡散測定装置７５０（図２５Ａ）で送達装置を試験し、凍結させた皮膚を透過膜７６４として用いた。各活性薬剤層１６はグリセロール（およそ１０重量％）、ＨＰＣ（およそ０．５重量％）、プロカテロール塩酸塩（およそ２．５重量％）及び緩衝溶液を含んでいた。３つの異なるｐＨ値の緩衝溶液を用いた。図３０は、装置４０１〜４０９と個々に称される９つの送達装置についての、ＰＢＳ流体７７４を内部に有する中空内部７７２に送達される活性薬剤の量対時間を示す。表１９Ａは、ｐＨ４．０緩衝溶液を用いた試験装置４０１、４０２及び４０３について測定したフラックスレートを示す。フラックスレートは８．０時間で得られたデータを用いて算出した。表１９Ｂは、ｐＨ５．０緩衝溶液を用いた試験装置４０４、４０５及び４０６について測定したフラックスレートを示す。フラックスレートは８．０時間で得られたデータを用いて算出した。表１９Ｃは、ｐＨ６．０緩衝溶液を用いた試験装置４０７、４０８及び４０９について測定したフラックスレートを示す。フラックスレートは８．０時間で得られたデータを用いて算出した。試験装置４１０〜４１８と個々に称される、１ロットのうち９つのさらなる試験装置を分析し、各装置内に存在する活性薬剤の量を求めた。表１９Ｄは、ｐＨ４．０緩衝溶液を用いた送達装置４１０、４１１及び４１２についての活性薬剤の量及び濃度の詳細を示す。表１９Ｅは、ｐＨ５．０緩衝溶液を用いた送達装置４１３、４１４及び４１５についての活性薬剤の量及び濃度の詳細を示す。表１９Ｆは、ｐＨ６．０緩衝溶液を用いた送達装置４１６、４１７及び４１８についての活性薬剤の量及び濃度の詳細を示す。
【表１９Ａ】
2010527934.tif 000008
【表１９Ｂ】
2010527934.tif 000009
【表１９Ｃ】
2010527934.tif 000010
【表１９Ｄ】
2010527934.tif 000011
【表１９Ｅ】
2010527934.tif 000012
【表１９Ｆ】
2010527934.tif 000013
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
（実施例６）
実施例６において、図１〜図２Ｂに示される態様に従って１４個の送達装置を作製した。各活性薬剤層１６の表面積はおよそ１．１２ｃｍ２とした。実施例６では、受動拡散測定装置７５０（図２５Ａ）で送達装置を試験し、生の皮膚を透過膜７６４として用いた。各活性薬剤層１６はグリセロール（およそ１０重量％）、ＨＰＣ（およそ０．５重量％）、プロカテロール塩酸塩（およそ２．５重量％）及び緩衝溶液を含み、２つの異なるｐＨ値の緩衝溶液を用いた。図３１は、装置５０１〜５０６と個々に称される６つの送達装置についての、ＰＢＳ７７４を内部に有する中空内部７７２に送達される活性薬剤の量対時間を示す。表２０Ａは、ｐＨ４．０緩衝溶液を用いた試験装置５０１、５０２及び５０３について測定したフラックスレートを示す。フラックスレートは８．０時間で得られたデータを用いて算出した。表２０Ｂは、ｐＨ５．０緩衝溶液を用いた試験装置５０４、５０５及び５０６について測定したフラックスレートを示す。フラックスレートは８．０時間で得られたデータを用いて算出した。試験装置５０７〜５１４と個々に称される、1ロットのうち８つのさらなる試験装置を分析し、各装置内に存在する活性薬剤の量を求めた。表２０Ｃは、ｐＨ４．０緩衝溶液を用いた送達装置５０７〜５１０についての活性薬剤の量及び濃度の詳細を示す。表２０Ｄは、ｐＨ５．０緩衝溶液を用いた送達装置５１１〜５１４についての活性薬剤の量及び濃度の詳細を示す。
【表２０Ａ】
2010527934.tif 000014
【表２０Ｂ】
2010527934.tif 000015
【表２０Ｃ】
2010527934.tif 000016
【表２０Ｄ】
2010527934.tif 000017
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
（実施例７）
実施例７において、図１〜図２Ｂに示される態様に従って８つの送達装置を作製した。各活性薬剤層１６の表面積はおよそ１．１２ｃｍ２とした。実施例７では、フランツセルで送達装置を試験し、生の皮膚を透過膜として用いた。各活性薬剤層１６はグリセロール（およそ１０重量％）、ＨＰＣ（およそ０．５重量％）及びプロカテロール塩酸塩（およそ２．５重量％）を含んでいた。図３２は、装置６０１〜６０４と個々に称される４つの送達装置についての、ＰＢＳ流体７７４を内部に有する中空内部７７２に送達される活性薬剤の量対時間を示す。表２１Ａは、１２．０時間で得られたデータを用いて算出した試験装置６０１〜６０４について測定したフラックスレートを示す。試験装置６０５〜６０８と個々に称される、1ロットのうち４つのさらなる試験装置を分析し、各装置内に存在する活性薬剤の量を求めた。表２１Ｂは、送達装置６０５〜６０８についての活性薬剤の量及び濃度の詳細を示す。
【表２１Ａ】
2010527934.tif 000018
【表２１Ｂ】
2010527934.tif 000019