【手続補正書】
【提出日】平成23年8月12日(2011.8.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの免疫調節剤化合物、またはその薬学上許容される塩：
【化１】
2010536854.tif 000001
［式中、ｎは１または２であり、Ｒは水素、アシル、アルキル、またはペプチド断片であり、Ｘは芳香族もしくは複素環アミノ酸またはその誘導体である。］
を含有する、被験者における、肺ガン、その転移もしくは肺における肺外部のガンからの転移を治療し、少なくとも部分的に予防し、抑制し、もしくは減少させるための、または、肺ガン細胞の成長、その転移もしくは肺における肺外部のガン細胞からのガン細胞の転移を治療し、少なくとも部分的に予防し、抑制し、もしくは減少させるための薬剤。
【請求項２】
ＸはＬ−トリプトファンまたはＤ−トリプトファンである、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
前記化合物はＳＣＶ−０７である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項４】
前記化合物は、約０．００１〜１０００ｍｇの範囲内の投与量で投与される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項５】
前記化合物は、約０．０１〜１００ｍｇの範囲内の投与量で投与される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項６】
前記化合物は、被験者の体重１ｋｇにつき約０．００００１〜１０００ｍｇの範囲内の投与量で投与される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項７】
前記化合物は、被験者の体重１ｋｇにつき約０．０１〜１００ｍｇの範囲内の投与量で投与される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項８】
前記化合物はＳＣＶ−０７であり、約０．００１〜１０００ｍｇの範囲内の投与量で投与される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項９】
前記化合物はＳＣＶ−０７であり、被験者の体重１ｋｇにつき約０．００００１〜１０００ｍｇの範囲内の投与量で投与される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１０】
前記治療は原発性肺ガン用である、請求項３に記載の薬剤。
【請求項１１】
前記化合物は、約０．００１〜１０００ｍｇの範囲内の投与量で投与される、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
前記化合物は、約０．１〜１００ｍｇの範囲内の投与量で投与される、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１３】
前記化合物は、被験者の体重１ｋｇにつき約０．００００１〜１０００ｍｇの範囲内の投与量で投与される、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１４】
前記化合物は、被験者の体重１ｋｇにつき約０．０１〜１００ｍｇの範囲内の投与量で投与される、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１５】
前記治療は肺ガン転移用である、請求項３に記載の薬剤。
【請求項１６】
前記化合物は、約０．００１〜１０００ｍｇの範囲内の投与量で投与される、請求項１５に記載の薬剤。
【請求項１７】
前記化合物は、約０．１〜１００ｍｇの範囲内の投与量で投与される、請求項１５に記載の薬剤。
【請求項１８】
前記化合物は、被験者の体重１ｋｇにつき約０．００００１〜１０００ｍｇの範囲内の投与量で投与される、請求項１５に記載の薬剤。
【請求項１９】
前記化合物は、被験者の体重１ｋｇにつき約０．０１〜１００ｍｇの範囲内の投与量で投与される、請求項１５に記載の薬剤。
【請求項２０】
前記投与量は約１０ｍｇである、請求項１２に記載の薬剤。
【請求項２１】
前記投与量は約１０ｍｇである、請求項１７に記載の薬剤。
【請求項２２】
式Ａの前記化合物は、放射線および化学療法製剤のうち、少なくとも１つの投与を追加的に含む治療計画において投与される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項２３】
前記化学療法製剤は、シスプラチン、５−ＦｕおよびＤＴＩＣのうち、少なくとも１つを含む、請求項２２に記載の薬剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
腫瘍の成長については、第３日目に、群４を除くすべての群が、群１（媒体対照）と比べ、腫瘍体積の統計学的に有意な抑制を示した。第６日目に、群２および群３のみが抑制を示した。第９日目に、群２、群３、および群７が抑制を示した。第１２日目に、群４を除くすべての群が抑制を示した。第１５日目に、すべての群の平均腫瘍サイズが、群１よりも統計学的に有意に小さくなった。第１６日目に、すべての治療群の平均腫瘍重量が、媒体対照群よりも低くなった。群２、群３、群４、群５、群６、および群７の腫瘍重量抑制率は、それぞれ、５５．５４％（ｐ＜０．０１）、９０．２５％（ｐ＜０．０１）、１８．０５％（ｐ＝０．０７）、３０．６０％（ｐ＜０．０１）、４８．５７％（ｐ＜０．０１）、および６２．６３％（ｐ＜０．０１）であった。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
腫瘍重量
腫瘍重量の生データを付録１１に示した。一方、各治療群と媒体対照群との統計比較結果を表７に示す。表７に示すように、第１６日目に測定されたすべての治療群の平均腫瘍重量は、媒体対照群よりも低かった。群２、群３、群４、群５，群６、および群７における腫瘍抑制率は、それぞれ、５５．５４％（ｐ＜０．０１）、９０．２５％（ｐ＜０．０１）、１８．０５％（ｐ＝０．０７）、３０．６０％（ｐ＜０．０１）、４８．５７％（ｐ＜０．０１）、および６２．６３％（ｐ＜０．０１）であった。群２（ＣＴＸ  ２０ｍｇ／ｋｇ）と群６（ＣＴＸ  ２０ｍｇ／ｋｇ＋ＳＣＶ−０７  ５ｍｇ／ｋｇ）とでは、腫瘍抑制において統計学的に有意な差はなかった。これに対し、群７（ＣＴＸ  ２０ｍｇ／ｋｇ＋ＳＣＶ−０７  １０ｍｇ／ｋｇ）の抑制率は、群２（ＣＴＸ  ２０ｍｇ／ｋｇ）よりも統計学的に有意に大きく、ＣＴＸをＳＣＶ−０７と併用した場合の相加効果を表わしている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
結論および論議
結論として、陽性対照薬物ＣＴＸによって腫瘍成長が抑制可能なので、この研究で使用された腫瘍モデルは有効である。試験物質であるＳＣＶ−０７を毎日１０ｍｇ／ｋｇ、１４日間投与することも、腫瘍成長に対して効果的である。第１２日目以降、ＳＣＶ−０７で治療されたすべての群の動物の腫瘍サイズは、媒体対照群のものと比べて著しく減少した。第１６日目に測定された腫瘍重量も、１０ｍｇ／ｋｇのＳＣＶ−０７のみを受けた群、および併用治療を受けた群では著しく減少したが、５ｍｇ／ｋｇのＳＣＶ−０７のみを受けた群ではそうでもなかった。さらに、１０ｍｇ／ｋｇのＳＣＶ−０７と２０ｍｇ／ｋｇのＣＴＸとの併用は、１０ｍｇ／ｋｇのＳＣＶ−０７または２０ｍｇ／ｋｇのＣＴＸを単独で使用した場合に得られる３０．６％および５５．５４％の抑制に比べ、合わせて６２．６３％の腫瘍成長の抑制を生み出した。これらの結果は、ＳＣＶ−０７とＣＴＸとの併用が腫瘍成長抑制に向けて相加効果を生み出すことを示唆している。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
研究設計
９６匹の雌のヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ）を、８つの治療群に無作為に割当てた。各マウスの左脇腹下方に、体積が０．１ｍＬの１×１０5個のＮＣＩ−Ｈ１４６（Ｈ１４６）
肺ガン細胞をマトリゲルとともに接種した。腫瘍の体積が一旦７５〜１２５ｍｍ3に達す
ると、治療を開始した。表２．１に詳述するように、媒体、放射線、ＳＣＶ−０７、または放射線およびＳＣＶ−０７を用いて群を治療した。薬物治療の開始を第１日目と指定した。群１および群５のマウスは、媒体を皮下（ｓｃ）注射により２０日間受けた。群２〜４および６〜８のマウスは、媒体中のＳＣＶ−０７を１日１回、ｓｃ注射により、第１〜２０日目に受け、群６〜８のマウスは放射線を受けた（２回、第０日目および第２日目に４Ｇｙ／１回分）。放射は、これらの群のマウスをケタミン（１２０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、腫瘍を有する脇腹の領域が放射線にさらされるようにマウスを鉛遮蔽体の下に配置することによって行なわれた。放射線は、フィリップス（Philips）１６０ｋＶ源を用いて、約４０ｃｍの焦点距離、および約１．０Ｇｙ／分の
線量率で送出された。研究期間全体を通して、腫瘍を１日おきに測定した。群１〜８のマウスは第２１日目に犠牲となり、残った腫瘍が摘出され、測定され、重量を量られ、写真を撮られて、後の分析用にホルマリンで固定された。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
腫瘍サイズ
腫瘍サイズの生測定データを付録３．１〜３．１４に示す。計算された平均腫瘍体積、および媒体群に対する各治療群の統計試験結果を表３．３〜３．９に示す。第２日目では、どの群でも腫瘍は測定できなかった。第４日目に、群４を除くすべての群の平均腫瘍体積が、群１（媒体対照）のものよりも統計学的に有意に小さくなった。第６日目に、群２および群３のみが、より小さい平均腫瘍体積を示した。第８日目、第１０日目、第１２日目、および第１４日目に、すべての群の平均腫瘍体積が、群１よりも統計学的に有意に小さくなった。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
【表３１】
2010536854.tif 000002
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
【表３２】
2010536854.tif 000003
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４９】
【表３３】
2010536854.tif 000004
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
【表３９】
2010536854.tif 000005
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９１】
【表４９】
2010536854.tif 000006
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
【表５０】
2010536854.tif 000007
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９３】
【表５１】
2010536854.tif 000008
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９４】
【表５２】
2010536854.tif 000009
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９５】
【表５３】
2010536854.tif 000010
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９６】
【表５４】
2010536854.tif 000011
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９７】
【表５５】
2010536854.tif 000012
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９８】
【表５６】
2010536854.tif 000013
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
【表５７】
2010536854.tif 000014
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
【表５８】
2010536854.tif 000015