(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005869740.tif 000045
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、ＮＨ２、およびＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、かつＲ２は、Ｈであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３およびＣＮから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３およびＣＮから選択され、
Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびメチル置換（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルから選択される］または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ３がＦおよびＯＣＨ３から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ４がＨおよびＦから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ５が（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
７−エチル−４−（６−フルオロ−４’−（（１−メチルエチル）スルホニル）ビフェニル−３−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン；
４−（４’−エタンスルホニル−６−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−３−イル）−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン；
７−シクロプロピル−４−（４’−エチルスルホニル−６−フルオロビフェニル−３−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン；および
４−（４’−エタンスルホニル−２’，６−ジフルオロビフェニル−３−イル）−７−（１−メチルエチル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
から選択される、化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
４−（４’−エタンスルホニル−６−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−３−イル）−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジンである、化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項９】
疼痛を処置するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
てんかんを処置するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
全般性不安障害を処置するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、第２の薬学的活性薬剤とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾピリダジン誘導体に関する。より詳細には、本発明は、４−（ビフェニル−３−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン誘導体に関する。本発明のイミダゾピリダジン誘導体は、ＧＡＢＡＡ受容体の活性をモジュレートする。これらは、疼痛を含めた多くの状態の処置において有用である。
【背景技術】
【０００２】
ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、主要な抑制性神経伝達物質として同定されており、ＧＡＢＡ作動性神経伝達をモジュレートする薬剤は、てんかん、不安およびうつ病などの状態の処置において広く使用されている。ＧＡＢＡ受容体の２つのファミリーが記載されており、ＧＡＢＡＡおよびＧＡＢＡＢと呼ばれている。
【０００３】
ＧＡＢＡＡ受容体は、リガンド開口型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーである。機能性受容体は、一般に、いくつかのサブユニットを含む。６種のアルファサブユニット（α１〜６）、３種のベータサブユニット（β１〜３）、３種のガンマサブユニット（γ１〜３）、ならびにデルタ、イプシロン、パイおよびシータサブユニット（δ、ε、π、θ）を含めた少なくとも１６種のそのようなサブユニットが特徴づけられている。多くのＧＡＢＡＡ受容体は、２種のアルファ、２種のベータおよび１種のガンマサブユニットから構成される。いくつかの薬物結合部位が記載されている。これらには、内在性リガンド（ＧＡＢＡ）のための結合部位およびアロステリック結合部位が含まれる。アロステリック結合部位において結合する薬物は、応答性を増大させる陽性アロステリックモジュレーター、受容体応答性を低下させる陰性アロステリックモジュレーター、または中性であり得、この中性という用語は、その受容体の活性をモジュレートすることなくアロステリック結合部位に結合する化合物を指す。最近の証拠により、α２またはα３サブユニットのいずれかを含むＧＡＢＡＡ受容体（本明細書では、ＧＡＢＡＡα２／３受容体と呼ばれる）は、ある種の疼痛状態に関係し得ること、およびこれらの受容体の陽性アロステリックモジュレーターは、有用な鎮痛薬であり得ることが示唆されている（Ｍｉｒｚａ，Ｎ．Ｒ．およびＭｕｎｒｏ，Ｇ．、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、２０１０、２３（６）、３５１〜３６０）。
【０００４】
４−（ビフェニル−３−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン誘導体は、ＧＡＢＡＡα２／３受容体と相互作用を有するとは報告されていない。国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０１／０４９４８（ＷＯ２００２／０３８５６８として公開）およびＰＣＴ／ＧＢ０２／０３１１４（ＷＯ２００３／００８４１８として公開）は、α２、α３および／またはα５サブユニットについて親和性を有する７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン誘導体を開示している。国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９９／１４９３５（ＷＯ２０００／００１６９７として公開）は、特に、副腎皮質刺激ホルモン放出因子アンタゴニストである４−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン誘導体を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＧＡＢＡＡ受容体と相互作用する新たな化合物、特に、ベンゾジアゼピンなどの現在利用可能なＧＡＢＡＡモジュレーターに随伴する嗜眠などの有害事象の原因となる傾向が低い化合物の発見には、継続して関心が持たれている。これらの有害作用は、α１サブユニット含有受容体のモジュレーションの結果であり、したがって、好ましい化合物は、陽性アロステリックモジュレーターとして良好な有効性でα２／３サブユニット含有受容体について高い親和性を有する一方で、他のαサブユニットを有する受容体、特に、α１サブユニット含有受容体では低い有効性を有すると考えられる。
【０００６】
加えて、これらの薬物候補は、次の特性のうちの１つまたは複数を有するべきである：胃腸管から十分に吸収されること；代謝的に安定であること；とりわけ、形成される任意の代謝産物の毒性またはアレルゲン性に関して、良好な代謝プロファイルを有すること；またはその活性プロファイルをなお保持しつつ、好ましい薬物動態特性を有すること。これらは、非毒性であり、ほとんど副作用を示さないものであるべきである。理想的な薬物候補は、安定で、非吸湿性で、かつ容易に製剤化される物理的形態で存在すべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【０００８】
【化１】
0005869740.tif 000002
または薬学的に許容できるその塩を提供する
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、ＮＨ２、およびＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、かつＲ２はＨであるか、または
Ｒ１およびＲ２は一緒に、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３およびＣＮから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３およびＣＮから選択され、
Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびメチル置換（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルから選択される］。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩を、本明細書では、「本発明の化合物」と呼ぶ。上記の定義を、本明細書では、この態様の実施形態Ｅ１と呼ぶ。本発明のこの態様のさらなる実施形態を、以下に詳細に記載する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための、上記のとおりの、または好ましい実施形態のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。この態様による一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、疼痛の処置において使用するためのものである。
【００１１】
別の態様では、本発明は、上記のとおりの、または好ましい実施形態のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、治療有効量の上記のとおりの、または好ましい実施形態のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、そのような処置を必要とする個体に投与することを含む、疼痛を処置する方法を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、疼痛を処置するための医薬を製造するための、上記のとおりの、または好ましい実施形態のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、疼痛を処置するための、上記のとおりの、または好ましい実施形態のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、上記のとおりの、または好ましい実施形態のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、第２の薬学的活性薬剤とを含む組み合わせを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
必要な数の炭素原子を含有するアルキル基は、非分枝または分枝であってよい。（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル（１−プロピル）およびイソプロピル（２−プロピル、１−メチルエチル）、ｎ−ブチル（１−ブチル）、ｓｅｃ−ブチル（２−ブチル、１−メチルプロピル）、イソブチル（２−メチルプロピル）、およびｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）が含まれる。
【００１７】
（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが含まれる。メチル置換（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルには、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−メチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロペンチル、および３−メチルシクロペンチルが含まれる。
【００１８】
Ｒ１およびＲ２が一緒に、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物では、窒素原子が「Ｒ１」に対応し、メチレン炭素原子が「Ｒ２」に対応して、式（ＩＡ）の化合物を提供していることを理解すべきである。
【００１９】
【化２】
0005869740.tif 000003
【００２０】
本発明の化合物のさらなる具体的な実施形態は、次のとおりである。
【００２１】
実施形態Ｅ２では、Ｒ１が（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２がＨである実施形態Ｅ１による化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２２】
実施形態Ｅ３では、Ｒ３がＦおよびＯＣＨ３から選択される実施形態Ｅ１もしくはＥ２による化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２３】
実施形態Ｅ４では、Ｒ４がＨおよびＦから選択される実施形態Ｅ１、Ｅ２もしくはＥ３のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２４】
実施形態Ｅ５では、Ｒ５が（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルである実施形態Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３もしくはＥ４のいずれか１つによる化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２５】
好ましい本発明の化合物には、
７−エチル−４−（６−フルオロ−４’−（（１−メチルエチル）スルホニル）ビフェニル−３−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン；
４−（４’−エタンスルホニル−６−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−３−イル）−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン；
７−シクロプロピル−４−（４’−エチルスルホニル−６−フルオロビフェニル−３−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン；および
４−（４’−エタンスルホニル−２’，６−ジフルオロビフェニル−３−イル）−７−（１−メチルエチル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
が含まれる。
【００２６】
本発明の特に好ましい化合物は、４−（４’−エタンスルホニル−６−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−３−イル）−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジンである。
【００２７】
ある種の式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉中心を含み、したがって、鏡像異性体およびジアステレオ異性体などの光学異性体として存在し得る。すべてのそのような異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
本明細書において下記では、本発明の化合物に対する言及にはすべて、下記でより詳細に論じるとおり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは多成分複合体、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物もしくは多成分複合体が含まれる。
【００２９】
好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００３０】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
【００３１】
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩を形成することもできる。
【００３２】
上述の塩には、対イオンが光学的に活性であるもの、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシン、またはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンが含まれることを、当業者は認識している。
【００３３】
適切な塩についての総説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、独国、２００２）を参照されたい。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３種の方法のうちの１種または複数により調製することができる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法；
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基に不安定な保護基を除去することによる方法；または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基と反応させることにより、または適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物のある塩を別の塩に変換することによる方法。
【００３５】
３種の反応はすべて典型的には、溶液中で実施される。その結果生じた塩を沈殿させ、濾過により収集することができるか、または溶媒を蒸発させることにより回収することができる。その結果生じた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」を本明細書では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を記載するために使用している。用語「水和物」は、前記の溶媒が水である場合に使用している。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトンおよびｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【００３７】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｉｔｅ）水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。参照により本明細書に援用されるＫ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。孤立部位水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、互いの直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は格子チャネル内に存在し、そこで他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００３８】
溶媒または水が緊密に結合していると、複合体は、湿度とは関係なく、十分に定義される化学量論組成を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有率は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論組成が標準となる。
【００３９】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の連続した固体状態で存在し得る。用語「非晶質」は、物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折図を示さず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、典型的には二次の状態変化により特徴づけられる（「ガラス遷移」）。用語「結晶質」は、物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折図を示す固相を指す。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次の相変化により特徴づけられる（「融点」）。
【００４０】
薬物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論的量または非化学量論的量で存在している式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に含まれる。このタイプの複合体には、クラスレート（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶が含まれる。後者は典型的には、非共有結合相互作用を介して共に結合している中性分子成分同士の結晶複合体と定義されるが、中性分子と塩との複合体でもあり得る。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化、または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。参照により本明細書に組み込まれるＯ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）を参照されたい。多成分複合体の一般的総説については、参照により本明細書に組み込まれるＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００４１】
本発明の化合物は、適切な条件に置いた場合に、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融体または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または別の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性極性ヘッド基（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性極性ヘッド基（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）を持つ分子からなる。さらなる情報については、参照により本明細書に組み込まれるＮ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００４２】
本発明の化合物はプロドラッグとして投与することができる。例えば、それ自体は薬理活性をほとんど、または全く有さなくてもよい式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解による切断により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になり得る。そのような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出すことができる。
【００４３】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおりの「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分に置き代えることにより、プロドラッグを製造することができる。
【００４４】
プロドラッグの例には、二水素またはジアルキル（例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスファートプロドラッグなどのホスファートプロドラッグが含まれる。上述の例による代替基のさらなる例および他のプロドラッグ種の例は、上述の参考文献において見出すことができる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物を投与するとｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には、式（Ｉ）の化合物がフェニル（Ｐｈ）部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ＞−ＰｈＯＨ）が含まれる。
【００４６】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。本発明の化合物の立体異性体およびその１種または複数の混合物のすべてが、本発明の範囲内に含まれる。
【００４７】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００４８】
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させることができる。その結果生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することもできる。
【００４９】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを不斉樹脂上で、炭化水素、典型的には、イソプロパノール０〜５０体積％、典型的には２〜２０体積％、およびアルキルアミン０〜５体積％、典型的にはジエチルアミン０．１体積％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。
【００５０】
立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来の技法により分離することができる；例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【００５１】
そのラセミ体およびラセミ混合物（コングロメレート）を含めた本発明の化合物の結晶形すべてが、本発明の範囲に含まれる。立体異性体のコングロメレートも、本明細書において直前に記載した従来の技法により分離することができる。
【００５２】
１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然において優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている薬学的に許容できる同位体標識された本発明の化合物のすべてが、本発明の範囲に含まれる。
【００５３】
本発明の化合物中に含まれるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００５４】
ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を導入されているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどの同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大または投薬量要求の低減から生じるある種の治療的利点をもたらし得るので、場合によっては好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００５５】
当業者に知られている従来の技法により、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製例に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を一般に調製することができる。
【００５６】
本明細書において下記で定義するとおりの中間体化合物、式（Ｉ）の化合物について本明細書において上記で定義したとおりのその塩、溶媒和物、および複合体のすべて、ならびにその塩の溶媒和物および複合体のすべても、本発明の範囲内である。本発明は、上述の種類の多形およびその晶癖のすべてを包含する。
【００５７】
本発明の化合物は、類似の構造の化合物を調製するために当技術分野で知られている任意の方法により調製することができる。特に、本発明の化合物は、下記のスキームを参照して記載する手順により、または実施例に記載する具体的な方法により、またはどちらかに類似のプロセスにより調製することができる。
【００５８】
当業者であれば、以下のスキームにおいて記載する実験条件は、示している変換を行うために適した条件の実例であり、式（Ｉ）の化合物を調製するために、使用する正確な条件を変えることが必要であるか、または望ましいこともあることを認識する。さらに、所望の本発明の化合物を得るために、スキームに記載されている順序とは異なる順序で変換を実施するか、または変換の１つもしくは複数を変更することが必要であるか、または望ましいことがあることを認識する。
【００５９】
加えて、当業者であれば、本発明の化合物を合成する任意の段階で、１個または複数の不安定な基を保護して、望ましくない副反応を防ぐことが必要であるか、望ましいことがあることを認識する。特に、アミノ基またはカルボン酸基を保護することが必要であるか、望ましいことがある。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、従来の手法で使用することができる。例えば、参照により本明細書に援用されるＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）、特に第７章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）および第５章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されている方法（そのような基を脱離するための方法も記載されている）を参照されたい。
【００６０】
溶媒の比が示されている場合、その比は体積によるものである。
【００６１】
次のスキームにおいて、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｍは、ボロン酸エステルまたはボロン酸である。
【００６２】
第１のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に図示されているプロセスにより調製することができる。
【００６３】
【化３】
0005869740.tif 000004
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物から、プロセスステップ（ｉ）、式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物との鈴木クロスカップリング反応に従って調製することができる。金属触媒によるクロスカップリング反応のための典型的な条件は、ジクロロ［１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒を、トリシクロヘキシルホスフィンなどの適切なリガンドと、ナトリウム、カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基と共に、ジオキサン／水またはＤＭＦ／水中に、熱による還流への加熱下、またはマイクロ波照射下での１２０℃までの加熱下のいずれかで含む。好ましい条件は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、炭酸ナトリウムと共に、ジオキサン／水中に１１０℃において含む。このステップの間に、式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物をボロン酸またはエステルに変換する必要があるならば、追加のステップを、ＸをＭに変換するために使用することができる。典型的な条件は、ジクロロ［１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）を酢酸カリウムと共にジオキサン中に１１０℃において含む。
【００６５】
式（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書に記載の調製例を参照して当業者によく知られているか、またはスキーム４に従って調製することができる。
【００６６】
式（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書に記載の調製例を参照して当業者によく知られているか、またはスキーム２および３に従って調製することができる。
【００６７】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム４に従って調製することができる。
【００６８】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉ）、求電子性ハロゲン化反応により調製することができる。典型的な条件は、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントインまたは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを、濃硫酸中に０℃から室温において含む。式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）および（ＶＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉ）、上記のとおりの鈴木クロスカップリング反応に従って調製することができる。好ましい条件は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムをＤＭＦおよび水中に還流において含む。
【００６９】
式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書に記載の調製例を参照して当業者によく知られている。
【００７０】
第２のプロセスでは、式（ＩＶ）の化合物は、スキーム２において図示されているプロセスにより調製することができる。
【００７１】
【化４】
0005869740.tif 000005
【００７２】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）、高温での縮合反応により調製することができる。典型的な条件は、式（ＶＩＩＩ）の化合物をそのまま、オルトギ酸トリエチルと共に、１３０℃において加熱することを含む。
【００７３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｖ）、式（ＸＩＩ）の化合物との求核性芳香族置換反応により調製することができる。典型的な条件は、式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と共に、密封容器中またはマイクロ波照射下で、１００〜１５０℃において、そのまま、または水もしくは酢酸などの適切な溶媒中で加熱することを含む。
【００７４】
式（ＸＩＩ）の化合物は、市販されている。
【００７５】
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、プロセスステップ（ｖ）、アンモニアとの求核性芳香族置換反応により調製することができる。好ましい条件は、式（Ｘ）の化合物をアンモニアと共に、エタノールなどの適切な溶媒中で、マイクロ波照射下で１２０℃において加熱することを含む。
【００７６】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉ）、脱水塩素化反応により調製することができる。典型的な条件は、式（ＸＩ）の化合物をそのまま、ＰＯＣｌ３中で、１１０℃において加熱することを含む。
【００７７】
式（ＸＩ）の化合物は、市販されている。
【００７８】
第３のプロセスによれば、式（ＩＶ）の化合物は、スキーム３に図示されているプロセスにより調製することもできる。
【００７９】
【化５】
0005869740.tif 000006
【００８０】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉｉ）、芳香族環化反応により調製することができる。好ましい条件は、臭化銅（Ｉ）などの適切な触媒を、１，１０−フェナントロリンなどの適切なリガンドと共に、ＤＭＦなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下に、高温において含む。
【００８１】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉｉｉ）、式（ＸＩＩ）の化合物との求核性置換反応により、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、ＴＨＦなどの溶媒中で、０℃から室温において調製することができる。
【００８２】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｘ）、オルトギ酸トリエチルとのアルキル化反応により調製することができる。典型的な条件は、パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウムをオルトギ酸トリエチルと共に１００℃において含む。
【００８３】
式（ＩＸ）の化合物は、スキーム２に記載されているとおりに調製することができる。
【００８４】
第４のプロセスによれば、式（ＶＩ）および（Ｖ）の化合物は、スキーム４に図示されているプロセスにより調製することもできる。
【００８５】
【化６】
0005869740.tif 000007
【００８６】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉ）、スキーム１に記載されているとおりの鈴木クロスカップリング反応により調製することができる。
【００８７】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｉｉ）、スルホニルヒドラジドを介しての式（ＸＶＩＩＩ）のアルキルハロゲン化物での塩化スルホニルの置き換えにより調製することができる。典型的な条件は、ヒドラジン一水和物をＴＨＦ中に、０℃において、続いて、酢酸ナトリウムおよび式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をＩＭＳ中に８５℃において含む。
【００８８】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物から、プロセスステップ（ｘ）、適切な酸化試薬の存在下での酸化反応により調製することができる。好ましい条件は、メタ−クロロペルオキシ安息香酸をＤＣＭ中に、０℃から室温において含む。
【００８９】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）および（ＸＩＸ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｉ）、求核性芳香族置換反応により調製することができる。好ましい条件は、式（ＸＩＸ）の化合物のナトリウム塩をＤＭＳＯ中、高温において含む。
【００９０】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＸ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｉｉｉ）、および適切な塩基の存在下でのアルキル化反応により調製することもできる。典型的な条件は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムのいずれかを、ＤＭＳＯ中に７０〜９０℃において含む。
【００９１】
式（ＸＩＸ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩ）および（ＸＸ）の化合物は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書に記載の調製例を参照して当業者によく知られている。
【００９２】
医薬的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶質もしくは非晶質生成物として投与することができるか、または完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の連続する固体状態で存在してよい。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することができる。
【００９３】
これらは、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。一般に、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共に製剤として投与される。用語「添加剤」は本明細書では、本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分を記載するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与方式、溶解性および安定性に対する添加剤の作用、ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【００９４】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物を１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００９５】
本発明の化合物を送達するために適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見出すことができる。
【００９６】
適切な投与方式には、経口、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸／膣内、および眼／耳投与が含まれる。
【００９７】
上述の投与方式に適した製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、ターゲット放出、またはプログラム放出が含まれる。
【００９８】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいか、または化合物が口から直接、血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用することもできる。経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填を包含）、咀嚼剤、多粒子剤およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体剤、リポソーム剤、フィルム剤、オビュール剤（ｏｖｕｌｅ）、噴霧剤、液体製剤ならびに頬側／粘膜付着性貼付剤が含まれる。
【００９９】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切なオイル、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成により調製することもできる。
【０１００】
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解剤形で使用することができる。
【０１０１】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成している。
【０１０２】
結合剤を一般に使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。
【０１０３】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を場合によって含んでよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成し、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成してよい。
【０１０４】
錠剤はまた、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を構成する。他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が含まれる。
【０１０５】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。錠剤ブレンドを、直接か、ローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を湿式、乾式、もしくは溶融造粒するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでもよく、コーティングされていてもよいか、またはコーティングされていなくてもよく、さらにカプセル封入されていてもよい。錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）において論じられている。
【０１０６】
本発明の目的に適している調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４（２００１）において見出すことができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および注入技術が含まれる。
【０１０８】
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくは３〜９のｐＨに）などの添加剤を含有してよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをより適切に、滅菌非水溶液として、または発熱物質不含の滅菌水などの適切なビヒクルと共に使用される乾燥形態として製剤化することができる。
【０１０９】
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１１０】
非経口溶液の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより増大させることができる。非経口投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。したがって本発明の化合物を、活性化合物の調節放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピー液として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）微小球が含まれる。
【０１１１】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所で、すなわち、皮膚に、または経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、ドレッシング剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウェハー剤（ｗａｆｅｒ）、インプラント剤、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルション剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１１２】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン泳動法、音波泳動法、ソノフォレーシス、および微細針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１１３】
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾル噴霧剤として、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電磁流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器）、またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。鼻腔内での使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１１４】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、もしくはその放出の延長のために適している代替薬剤、溶媒としての噴射剤、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０１１５】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物製品を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界流体加工、高圧均一化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成することができる。
【０１１６】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチン製またはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であってよいか、または一水和物の形態であってよいが、後者が好ましい。他の適切な添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１１７】
電磁流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器で使用するために適している溶液製剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌ〜１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１８】
メントールおよびレボメントールなどの適切なフレーバー、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることができる。
【０１１９】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬単位は、計測量を送達するバルブにより決定される。本発明による単位は典型的には、式（Ｉ）の化合物１μｇ〜１００ｍｇを含有する計測用量または「パフ」を投与するように設計される。全一日用量は典型的には、１μｇ〜２００ｍｇの範囲であり、これを単回用量で、またはより通常は、一日を通して分割用量として投与することができる。
【０１２０】
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐剤、殺菌剤、膣用リング剤（ｖａｇｉｎａｌ  ｒｉｎｇ）または浣腸剤の形態で直腸または膣投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用することができる。
【０１２１】
本発明の化合物は、典型的には等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、ウェハー剤、レンズならびに粒子系またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に導入することができる。そのような製剤はまた、イオン泳動法により送達することができる。
【０１２２】
上述の投与方式のいずれかの使用について、それらの溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能および／または安定性を向上させるために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
【０１２３】
薬物−シクロデキストリン複合体は例えば、ほとんどの剤形および投与経路に一般に有用であることが分かっている。包接複合体および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８において見出すことができる。
【０１２４】
ヒト患者に投与するためには、本発明の化合物の全一日用量は典型的には、当然のことながら、投与方式および有効性に応じて１ｍｇ〜１０ｇ、１０ｍｇ〜１ｇなど、例えば２５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、５０ｍｇ〜１００ｍｇの全一日用量を必要とし得る。全一日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができ、全一日用量は、医師の裁量で、本明細書に示されている典型的な範囲を逸脱することもある。これらの投薬量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づく。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができる。
【０１２５】
本発明の化合物は、薬理活性、すなわち、ＧＡＢＡＡチャネルモジュレーションを示すので、有用である。より詳細には、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡチャネルの陽性アロステリックモジュレーターである。好ましい本発明の化合物は、α１、α４およびα６サブタイプにおいては低い有効性および／または親和性を有する、α２、α３および／またはα５サブタイプの選択的モジュレーターである。したがって、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターが適応とされる動物における障害の処置において有用である。好ましくは、動物は、哺乳動物、より好ましくは、ヒトである。
【０１２６】
本発明のさらなる態様では、医薬として使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１２７】
本発明のさらなる態様では、ＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターが適応とされる障害を処置するための本発明の化合物を提供する。
【０１２８】
本発明のさらなる態様では、ＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターが適応とされる障害を処置するための医薬を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２９】
本発明のさらなる態様では、ＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターが適応とされる動物（好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、ヒト）における障害を処置する方法であって、前記動物に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３０】
式（Ｉ）のＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターは：
・例えば、以下でさらに検討するとおり、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性（炎症性を含む）疼痛、体性疼痛、内臓疼痛、および機能障害性疼痛を含めた疼痛を処置するための、ならびに特に、根底にある機序に脳または脊髄成分が存在する疼痛状態のための鎮痛薬として；
・例えば、Ｌｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群、Ｄｒａｖｅｔ病、および熱性発作陽性（ＧＥＦＳ＋）の全身てんかんを含めたてんかんおよびてんかん関連障害を処置するための抗痙攣薬として；
・例えば、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害および物質誘発性ストレス障害などのストレス障害、広場恐怖症、社会恐怖症および動物恐怖症などの恐怖症、ならびに強迫性障害を処置するための抗不安薬として；ならびに
・例えば、筋肉痙攣、ジストニア、痙縮（全身および限局性痙縮を含む）および本態性振戦を処置するための筋弛緩薬として使用することができる。
【０１３１】
式（Ｉ）のＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターはまた、自閉症を処置するために、または例えば、統合失調症を処置するための抗精神病薬として使用することができる。
【０１３２】
式（Ｉ）のＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターについての他の治療適応には、例えば、抑うつ障害および双極性障害ならびに感情循環を処置するための抗うつ薬としての使用；例えば、化学療法または放射線誘発性嘔吐、術後悪心および嘔吐、ならびに乗物酔いを処置するための制吐薬としての使用；例えば、アルツハイマー病および脳虚血などの神経変性障害を処置するための認知改善薬としての使用；例えば、不眠症および時差ぼけなどの概日リズム障害などの睡眠障害を処置するための、または麻酔もしくは内視鏡検査の前の術前投薬として使用するための睡眠改善薬としての使用；ならびにアルコール中毒などの中毒表現型、アンジェルマン症候群、注意欠陥多動性障害、膀胱切迫感、腸異常、神経性食欲不振および神経性過食症などの摂食障害、脆弱Ｘ症候群、耳鳴りおよび加齢性聴力機能障害などの聴力障害、多発性硬化症、ノイローゼ、感覚障害を伴う過活動膀胱、月経前症候群、レストレスレッグ症候群、および尿失禁などの処置における使用が含まれる。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物の好ましい使用は、疼痛の処置である。疼痛は、急性または慢性のいずれであってもよく、加えて、中枢由来および／または抹消由来のものであってよい。疼痛は、身体系または内臓系のいずれかに影響を及ぼす疼痛、さらには、複数の系に影響を及ぼす機能障害性疼痛などの神経障害性および／または侵害受容性および／または炎症性のものであってよい。
【０１３４】
生理学的疼痛は、外部環境からの有害な可能性のある刺激による危険を警告するように設計された重要な防御機構である。このシステムは、一次感覚ニューロンの特異的なセットを介して作動し、末梢導入機構を介して、有害な刺激により活性化される（Ｍｅｙｅｒら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第１章を参照されたい）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、ゆっくりとした伝導速度を伴う特徴的に小さな直径の軸索であり、それらには、２つの主な種類、Ａ−デルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）がある。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続時間および質をコード化し、脊髄へのそれらの組織分布的に整理された投射により、刺激の位置をコード化する。侵害受容器入力により生成した活性は、後角での複雑なプロセシングの後に、直接か、または脳幹中継核を介して、基底腹側視床に、次いで、疼痛の感覚が生じる皮質に移る。
【０１３５】
疼痛は一般に、急性または慢性として分類され得る。急性疼痛は突然に始まり、短期間である（通常は１２週間以下）。急性疼痛は、常にではないが通常は、既定の損傷などの特定の原因に関連し、多くの場合に鋭く重度であり、外科手術、歯科作業、挫傷または捻挫などの多数の由来により生じ得る。急性疼痛は一般に、任意の持続性の心理学的応答をもたらさない。疾患または外傷により体組織に重大な損傷が生じたときに、侵害受容器活性化の特徴は、末梢に、損傷周囲に局所的に、および侵害受容体が終結する中枢に感作が起こるようなものに変わる可能性がある。これらの作用は、疼痛感覚の増大をもたらす。急性疼痛では、これらの機構は、修復プロセスをより良好に起こさせ得る防御的行動を促進するのに有用であり得る。一旦損傷が治癒すれば、感受性は正常に戻ると、ふつうは予測される。しかしながら、多くの慢性疼痛状態では、過敏性は、治癒プロセスよりはるかに長く続き、多くの場合、適応不良および異所性活性に関係し得る神経系損傷または変化のためである（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｓａｌｔｅｒ、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。このように、慢性疼痛は、典型的には、３カ月超にわたって持続し、重大な心理的および情動的問題につながる長期疼痛である。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（例えば、有痛性糖尿病性神経障害または帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎疼痛および慢性手術後疼痛であるが、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉａｓｐ−ｐａｉｎ．ｏｒｇから無償でダウンロードできる刊行物）により記載されているものなど、任意の系に影響を及ぼす任意の慢性有痛性状態が含まれ得る。
【０１３６】
患者の症状において不快感および異常な感受性が特色になっている場合に、疼痛の臨床症状が存在する。患者はかなり不均一である傾向があり、様々な疼痛症状を示し得る。そのような症状には：１）鈍い、焼けつくような、または刺すようなものであり得る自発痛；２）有害刺激に対する過大疼痛応答（痛覚過敏）；および３）正常無害性刺激により生成される疼痛（異痛症）が含まれ得る（Ｍｅｙｅｒら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第１章）。様々な形態の急性および慢性疼痛に罹患している患者は同様の症候を有し得るが、発生機序は異なり、したがって異なる処置ストラテジーを必要とし得る。急性または慢性とは別に、疼痛はまた、（組織損傷および免疫細胞の浸潤に関連して）本質的に炎症性であり得る、身体系または内臓系のいずれかに影響を及ぼす侵害受容性疼痛と、または神経障害性疼痛とに広く分類され得る。
【０１３７】
侵害受容性疼痛は、強い熱的、機械的、または化学的刺激が侵害受容器と呼ばれる末梢神経線維の分集団により検知されるプロセスと定義され得、また、組織損傷により、または損傷の原因となる可能性のある強い刺激により誘発され得る。疼痛求心性神経は、損傷の部位での侵害受容器による刺激の伝達により活性化され、それらの終結のレベルでの脊髄中のニューロンを活性化する。次いで、これは、脊髄路を上って脳に中継され、そこで疼痛が感知される（Ｍｅｙｅｒら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第１章）。有髄Ａ−デルタ線維は迅速に伝導し、鋭利で刺すような疼痛感覚に関与する一方で、無髄Ｃ線維はより遅い速度で伝導し、鈍いか、またはうずくような疼痛を伝達する。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞、および急性膵臓炎からの疼痛、術後痛（任意の種類の外科手術後の疼痛）、外傷後疼痛、通風、癌性疼痛、および背部痛に関連する疼痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨疼痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）または癌療法に関連した疼痛（例えば、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答した疼痛）などの慢性疼痛であり得る。背部痛は、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破裂、または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊椎筋もしくは後縦靭帯の異常のせいであり得る。背部痛は、自然に消散し得るが、それが１２週間にわたって継続する一部の患者では、特に衰弱性であり得る慢性状態になる。
【０１３８】
侵害受容性疼痛は、炎症状態にも関連し得る。炎症プロセスは、組織損傷または外来物質の存在に応じて活性化して、腫脹および疼痛をもたらす一連の複雑な生化学および細胞事象である（ＭｃＭａｈｏｎら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第３章）。疼痛に関連する一般的な炎症状態は関節炎である。ほぼ２千７百万人のアメリカ人が症候性変形性関節症（ＯＡ）または変形性関節疾患を有すると推定されており（Ｌａｗｒｅｎｃｅら、２００８、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、５８、１５〜３５）；変形性関節症の患者の多くが、随伴する疼痛により、医学的処置を求めている。関節炎は、心理社会的および物理的機能に重大な衝撃を有し、後半生における身体障害の主な原因であることが知られている。関節リウマチは、末梢滑膜関節に主に影響を及ぼす免疫媒介性で慢性の炎症性多発性関節炎疾患である。これは、先進国における最も一般的な慢性炎症状態の１つであり、疼痛の主な原因である。
【０１３９】
内臓由来の侵害受容性に関しては、内臓疼痛は、胸部、骨盤、または腹部臓器の侵害受容器の活性化から生じている（ＢｉｅｌｅｆｅｌｄｔおよびＧｅｂｈａｒｔ、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第４８章）。これには、生殖器、脾臓、肝臓、胃腸管、尿路、気道構造、心臓血管系、および腹腔内に含まれる他の臓器が含まれる。したがって、内臓疼痛は、有痛性膀胱症候群、間質性膀胱炎、前立腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、腎仙痛、過敏性腸症候群、子宮内膜症、および月経困難などの、そのような臓器の状態に関連する疼痛を指す（Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉａｓｐ−ｐａｉｎ．ｏｒｇにおいて入手可能）。現在、内臓疼痛状態に対する神経障害性の寄与の可能性（中枢変化または神経損傷／障害のいずれかを介する）は、不十分にしか理解されていないが、特定の状態において役割を果たし得る（Ａｚｉｚら、２００９、Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  ２７、Ｓｕｐｐｌ  １、３１〜４１）。
【０１４０】
神経障害性疼痛は現在、体性感覚系に影響を及ぼす病変または疾患の直接的な帰結として生じる疼痛として定義されている。神経損傷は、外傷および疾患に起因し得、したがって、用語「神経障害性疼痛」は、多様な病因を有する多くの障害を内包する。これらには、これらだけに限定されないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背部痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏に関連する疼痛が含まれる。神経障害性疼痛は、防御的役割を有さない場合は、病的である。神経障害性疼痛は多くの場合に、元々の原因が消失した後もかなり存在し、一般に数年間持続して、患者の生活の質を大いに低減する（Ｄｗｏｒｋｉｎ、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１−Ｓ２；Ｇｅｂｅｒら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ３〜Ｓ１２；Ｈａａｎｐａａら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１３〜Ｓ２１）。神経障害性疼痛の症状は、多くの場合に同一疾患を有する患者の間でさえ不均一であるため、治療が難しい（Ｄｗｏｒｋｉｎ、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１〜Ｓ２；Ｇｅｂｅｒら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ３〜Ｓ１２；Ｈａａｎｐａａら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１３〜Ｓ２１）。これらには、自発的疼痛（継続性であり得る）、ならびに痛覚過敏症（有害刺激に対する感受性増大）および異痛症（正常無害性刺激に対する感受性）などの発作性または異常惹起性疼痛が含まれる。
【０１４１】
いくつかの種類の疼痛は多数の病因を有し、したがって複数の領域に分類され、例えば、背部痛、癌性疼痛および偏頭痛でさえ、侵害受容性および神経障害性成分の両方を含み得るということに留意すべきである。
【０１４２】
同様に、他の種類の慢性疼痛は、十分には理解されていないかもしれないが、侵害受容性または神経障害性の極度に単純化された定義によっては、容易に定義されない。そのような状態には、特に、線維筋痛症および慢性局所疼痛症候群が含まれ、これらは多くの場合に、機能障害性疼痛状態、例えば、線維筋痛症または複合性局所疼痛症候群と記載されるが（Ｗｏｏｌｆ、２０１０、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、１２０、３７４２〜３７４４）、これらは、慢性疼痛状態の分類に含まれる（Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉａｓｐ−ｐａｉｎ．ｏｒｇにおいて入手可能）。
【０１４３】
ＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターは、特に、疼痛の処置において、別の薬理学的に活性な化合物と、または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。そのような組み合わせは、患者の服薬遵守、投薬の容易さ、および相乗的活性を含めた有意な利点の可能性を示す。
【０１４４】
次の組み合わせでは、本発明の化合物を、他の１種または複数の治療薬と組み合わせて同時に、逐次に、または別々に投与することができる。
【０１４５】
疼痛の処置では、上記で定義したとおりの式（Ｉ）のＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターまたは薬学的に許容できるその塩を、以下から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて投与することができる：
・ＷＯ２００８／１１８７５８に開示されている化合物などの選択的Ｎａｖ１．３チャネルモジュレーター；
・ＷＯ２０１０／０７９４４３に開示されている化合物などの選択的Ｎａｖ１．７チャネルモジュレーター、例えば、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミドもしくは４−［２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド、または薬学的に許容できるいずれかの塩；
・選択的なＮａｖ１．８チャネルモジュレーター；
・選択的なＮａｖ１．９チャネルモジュレーター；
・ブピバカイン、カルバマゼピン、ラモトリジン、リドカイン、メキシレチンまたはフェニトインなどの非選択的モジュレーターを含めた、１種を超えるＮａｖチャネルにおいて活性をモジュレートする化合物；
・ＮＧＦに結合して、ＮＧＦシグナル伝達により媒介されるＮＧＦ生物学的活性および／または下流の経路（複数可）を阻害する薬剤（例えば、タネズマブ）、ＴｒｋＡアンタゴニストもしくはｐ７５アンタゴニスト、またはＮＧＦ刺激ＴｒｋＡまたはＰ７５シグナル伝達に関する下流のシグナル伝達を阻害する薬剤などの神経成長因子（ＮＧＦ）シグナル伝達の任意の阻害薬；
・その阻害が、（ａ）神経成長因子（ＮＧＦ）（例えば、タネズマブ、ファシヌマブ（ｆａｓｉｎｕｍａｂ）またはフルラヌマブ（ｆｕｌｒａｎｕｍａｂ））、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）もしくはニューロトロフィン−４（ＮＴ−４）に結合する薬剤、または１種を超える上述のニューロトロフィンに結合する薬剤（例えば、可溶性Ｐ７５）；または（ｂ）オルソステリック部位においてか、アロステリック部位においてか、または受容体（複数可）の触媒活性の阻害により、ＴｒＫＡ、ＴｒＫＢ、ＴｒＫＣまたはＰ７５の１種または複数において受容体機能を阻害する薬剤により達成される神経栄養経路の阻害薬；
・脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害（ＦＡＡＨ）活性またはモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）活性を有する化合物などの、エンドカンナビノイドのレベルを上昇させる化合物；
・鎮痛薬、特に、パラセタモール；
・ブプレノルフィン、ブトルファノール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニール、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン  レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェンまたはペンタゾシンなどのオピオイド鎮痛薬；
・ＴＲＶ１３０など、ベータアレスチン動員とは対照的に、特異的細胞内経路、例えば、Ｇタンパク質を優先的に刺激するオピオイド鎮痛薬；ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害（ＮＲＩ）活性（例えば、タベンタドール）；セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害（ＳＮＲＩ）活性（例えば、トラマドール）；またはノシセプチン受容体（ＮＯＰ）アゴニスト活性（ＧＲＴ６００５など）などの追加の薬理を有するオピオイド鎮痛薬；
・非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンもしくはゾメピラク；またはＣＯＸ−２選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、マヴァコキシブ（ｍａｖａｃｏｘｉｂ）またはパレコキシブ；
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト；
・ミクロソームプロスタグランジンＥシンテターゼ１型（ｍＰＧＥＳ−１）阻害薬；
・グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラールフェナゾンなどの鎮静薬；
・クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、クロナゼパムまたはクロバザムなどの、ベンゾジアゼピン結合部位により媒介される幅広いサブタイプモジュレート効果を有するＧＡＢＡＡモジュレーター；
・ＴＰＡ０２３、ＴＰＡ０２３Ｂ、Ｌ−８３８，４１７、ＣＴＰ３５４またはＮＳＤ７２などの、有害作用の低減を伴う、ベンゾジアゼピン結合部位により媒介されるサブタイプ選択的モジュレート効果、例えば、鎮静を有するＧＡＢＡＡモジュレーター；
・バルビツレート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、またはチオペンタールなどの受容体上の代替的結合部位により作用するＧＡＢＡＡモジュレーター；アルファキサロン、アルファドロンまたはガナキソロン（ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ）などの神経ステロイド；エチホキシンなどのβ−サブユニットリガンド；またはガボキサドール（ｇａｂｏｘａｄｏｌ）などのδ−選択的リガンド；
・ＧｌｙＲ３アゴニストまたは陽性アロステリックモジュレーター；
・骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メタキソロン（ｍｅｔａｘｏｌｏｎｅ）、メトカルバモールまたはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストなどのグルタミン酸受容体アンタゴニストまたは陰性アロステリックモジュレーター、例えば、デキストロメトルファン、デキストロルファン、ケタミン、もしくはメマンチン；またはｍＧｌｕＲアンタゴニストもしくはモジュレーター；
・クロニジン、グアンファシンまたはデクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）などのアルファ−アドレナリン作用薬；
・プロプラノロールなどのベータ−アドレナリン作用薬；
・三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
・アプレピタントまたはマロピタント（ｍａｒｏｐｉｔａｎｔ）などのタキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト；
・ムスカリン様アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
・イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、バレニクリンまたはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン作動性）鎮痛薬；
・一過性受容体電位Ｖ１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニスト（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）またはカプサイシン）またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピンまたはマヴァトラップ（ｍａｖａｔｒａｐ））；
・一過性受容体電位Ａ１（ＴＲＰＡ１）受容体アゴニスト（例えば、シンナムアルデヒドまたはカラシ油）またはアンタゴニスト（例えば  ＧＲＣ１７５３６またはＣＢ−６２５）；
・一過性受容体電位Ｍ８（ＴＲＰＭ８）受容体アゴニスト（例えば、メントールまたはイシリン（ｉｃｉｌｉｎ））またはアンタゴニスト；
・一過性受容体電位Ｖ３（ＴＲＰＶ３）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、ＧＲＣ−１５３００）；
・デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
・エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト；
・５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
・シルデナフィル、タダラフィルまたはバルデナフィルなどのＰＤＥＶ阻害薬；
・ガバペンチン、ガバペンチンエナカルビルまたはプレガバリンなどのアルファ−２−デルタリガンド；
・セルトラリン、デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン（ｉｆｏｘｅｔｉｎｅ）、シアノドチエピン、リトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）およびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＲＩ）；
・マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジンなどのＮＲＩ、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；
・ベンラファキシン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどのＳＮＲＩ；
・誘導型酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害薬；
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
・ジロートンなどの５−リポキシゲナーゼ阻害薬；
・ＫＣＮＱ／Ｋｖ７の開口薬または陽性モジュレーターなどのカリウムチャネル開口薬または陽性モジュレーター（例えば、レチガビンまたはフルピルチン）、サブファミリーＡ（例えば、Ｋｖ１．１）、サブファミリーＢ（例えば、Ｋｖ２．２）またはサブファミリーＫ（例えば、ＴＡＳＫ、ＴＲＥＫまたはＴＲＥＳＫ）のメンバーなどのＧタンパク質共役型内向き整流性カリウムチャネル（ＧＩＲＫ）、カルシウム活性化カリウムチャネル（Ｋｃａ）またはカリウム電位開口型チャネル；
・Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト（例えば、ＡＦ２１９）、またはＰ２Ｘ２／３ヘテロマー受容体などの、そのサブユニットの１つとしてＰ２Ｘ３サブユニットを含有する受容体のアンタゴニスト；
・ジコノチドなどのＣａＶ２．２カルシウムチャネル遮断薬（Ｎ型）；ならびに
・エトスクシミドなどのＣａＶ３．２カルシウムチャネル遮断薬（Ｔ型）。
【０１４６】
本発明の化合物と、本発明の化合物の代謝速度を遅延させ、それによって、患者における暴露を増大させる１種または複数の追加の治療薬との本発明の組み合わせも、本発明の範囲内に含まれる。そのような手法での暴露の増大は、ブースティングとして知られている。これは、本発明の化合物の有効性を増大させるという利益か、またはブースティングされていない用量と同じ有効性を達成するために必要とされる用量の低減を示す。本発明の化合物の代謝には、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特に、ＣＹＰ３Ａ４により実行される酸化プロセス、およびＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼによる共役および酵素の硫酸化が含まれる。したがって、本発明の化合物に対する患者の暴露を増大させるために使用することができる薬剤には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１個のアイソフォームの阻害薬として作用し得るものがある。有益に阻害され得るＣＹＰ４５０のアイソフォームには、これらだけに限定されないが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４が含まれる。ＣＹＰ  ３Ａ４を阻害するために使用することができる適切な薬剤には、リトナビル、サクイナビル、ケトコナゾール、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−｛［（４−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド、およびＮ−（１−（２−（５−（４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミドが含まれる。
【０１４７】
そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせることができることは本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物、および前記の組成物を別々に保持するための容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装のために使用される、よく知られているブリスターパックである。本発明のキットは、異なる剤形を例えば経口および非経口で投与するために、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するために、または互いに対して別個の組成物を用量決定するために特に適している。服薬遵守を助けるために、キットは典型的には、投与のための使用説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを装備していてよい。
【０１４８】
別の態様では、本発明は、ＮａＶ１．８モジュレーターが適応とされる障害の処置において同時に、別々に、または逐次に使用するための組み合わせ製剤として、本発明の化合物を１種または複数の追加の治療的活性薬剤と一緒に含む医薬製品（キットの形態においてなど）を提供する。
【０１４９】
本明細書における処置に関する言及はすべて、治癒的、姑息的および予防的処置を含むことは認められるべきである。
【０１５０】
本明細書において下記で提示する非限定的実施例および調製例において、かつ上述のスキームにおいて、次の略語、定義および分析手順に言及することがある：
ＡｃＯＨは酢酸であり；
ＡＰＣＩは、大気圧化学イオン化質量スペクトルであり；
アーボセル（Ａｒｂｏｃｅｌ）は、濾過剤であり；
ｂｒは、ブロードであり；
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は、濾過剤であり；
ＣＤＩは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり；
Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウムであり；
Ｃｕ（ａｃａｃ）２は、アセチルアセトン酸銅（ＩＩ）であり；
ＣｕＩは、ヨウ化銅（Ｉ）であり；
Ｃｕ（ＯＡｃ）２は、酢酸銅（ＩＩ）であり；
δは、化学シフトであり；
ｄは、二重線であり；
ＤＡＢＣＯは、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンであり；
ＤＡＤは、ダイオードアレイ検出器であり；
ＤＣＭは、ジクロロメタン；塩化メチレンであり；
ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり；
ＤＤＱは、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンであり；
ＤＩＰＥＡは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ＥＤＣＩ．ＨＣｌは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドであり；
ＥＤＣＩ．ＭｅＩは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドメチルヨージドであり；
ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸であり；
ＥＬＳＤは、蒸発光散乱検出器であり；
ＥＳは、エレクトロスプレーイオン化であり；
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルであり；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；
ＥｔＯＨは、エタノールであり；
ＨＡＴＵは、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートであり；
ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートであり；
ＨＣｌは、塩酸であり；
ＨＯＢＴは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり；
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーであり；
ＩＰＡは、イソプロパノールであり；
Ｉｒ２（ＯＭｅ）２ＣＯＤ２は、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）であり；
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムであり；
ＫＨＳＯ４は、硫酸水素カリウムであり；
ＫＯＡｃは、酢酸カリウムであり；
ＫＯＨは、水酸化カリウムであり；
Ｋ３ＰＯ４は、第三リン酸カリウムであり；
Ｌは、リットルであり
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析法（Ｒｔ＝保持時間）であり；
ＬｉＯＨは、水酸化リチウムであり；
ｍは、多重線であり；
ＭｅＯＨは、メタノールであり；
２−ＭｅＴＨＦは、２−メチルテトラヒドロフランであり；
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムであり；
ｍ／ｚは、質量スペクトルピークであり；
ＮａＨは、水素化ナトリウムであり；
ＮａＨＣＯ３は、炭酸水素ナトリウムであり；
Ｎａ２ＣＯ３は、炭酸ナトリウムであり；
ＮａＨＳＯ３は、亜硫酸水素ナトリウムであり；
ＮａＨＳＯ４は、硫酸水素ナトリウムであり；
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムであり；
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムであり；
ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり
ＮＨ４Ｃｌは、塩化アンモニウムであり；
ＮＭＰは、Ｎ−メチル−２−ピロリドンであり；
ＮＭＲは、核磁気共鳴であり；
Ｐｄ−１１８は、ジクロロ［１，１’ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）であり；
ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）は、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）であり；
Ｐｄ／Ｃは、炭素上のパラジウムであり；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）であり；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＤＣＭは、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体であり；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり；
Ｐｄ（ＯＡｃ）２は、酢酸パラジウムであり；
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃは、炭素上の水酸化パラジウムであり；
Ｐｒｅｐは、調製例であり；
ＰＯＢｒ３は、オキシ臭化リンであり；
ｐｓｉは、ポンド／平方インチであり；
ＰｙＢｏｐは、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートであり；
ｑは、四重線であり；
Ｒｔは、保持時間であり；
ｓは、一重線であり；
ＳＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルであり；
ｔは、三重線であり；
ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムであり；
ＴＢＭＥは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテルであり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
ＴＨＰは、テトラヒドロピランであり；
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；
ＵＶは、紫外線であり；
ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドである。
【０１５１】
以下の調製例および実施例で、本発明を例示するが、それらは、本発明を何ら限定するものではない。すべての出発物質は、市販されているか、または文献に記載されている。すべての温度は、℃での温度である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）を使用して実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）で実施した。「Ｒｆ」は、ＴＬＣプレート上で溶媒フロントが移動した距離で割った、化合物が移動した距離を表す。融点を、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ  ＭＰＤ３５０装置を使用して決定し、修正しない。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００もしくは４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ、またはＪｅｏｌ  ＥＣＸ  ４００ＭＨｚで記録した。ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６溶液として得た（ｐｐｍで報告）。必要ならば、他のＮＭＲ溶媒を使用した。ピークの多重性を報告する場合は、次の略語を使用している：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広、ｄｄ＝二重二重線、ｄｔ＝二重三重線。
【０１５２】
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析法（Ｒｔ＝保持時間）を示す。溶媒の比が示されている場合は、その比は、体積による比である。
【０１５３】
質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。質量分析を、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒシングル四重極エレクトロスプレー質量分析計、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ａＱａ  ＡＰＣＩ質量分析計、またはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  Ｑ−Ｔｒａｐを使用して実施した。
【０１５４】
化合物を、先行する調製例または実施例について記載した手法において調製したと述べている場合に、当業者であれば、反応時間、試薬の当量数および反応温度を特定の反応ごとに変えることができること、また、それにもかかわらず、異なる後処理または精製条件を使用することが、必要であるか、または望ましいことがあることを認識する。
【０１５５】
ＬＣＭＳシステム
単体化合物をＬＣＭＳにより分析する場合、使用する方法には、以下に示す１６種がある：
システム１
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８相  ５０×３ｍｍ、粒径３ミクロン
勾配：３．５分かけて９５〜０％Ａ、保持１分、再平衡化０．４分、流速１．２ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
システム２
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５０×４．６ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：３分かけて９５〜５％Ａ、保持１分、再平衡化２分、流速１ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
システム３
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ２０×４．０ｍｍ、粒径３ミクロン
勾配：１．５分かけて９８〜２％Ａ、保持０．３分、再平衡化０．２、流速１．８ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：７５℃
システム４
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：７０％ＭｅＯＨ：３０％ＩＰＡ中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ２０×４．０ｍｍ、粒径３ミクロン
勾配：１．５分かけて９８〜１０％Ａ、保持０．３分、再平衡化０．２、流速２ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：７５℃
システム５
Ａ：水中０．０５％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ギ酸
カラム：Ｃ１８相  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ、５０×４．６０ｍｍ、粒径３ミクロン
勾配：３．５分かけて５％Ｂ〜９５％Ｂ。４．５分まで保持。流速２．０ｍＬ／分
ＵＶ：２００ｎｍ〜４００ｎｍ  ＤＡＤ
温度：４０℃。
システム６
Ａ：水
Ｂ：アセトニトリル
Ｄ：アセトニトリル中１．０％ギ酸
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：２．３分かけて５％Ｂ〜９５％Ｂ。３．５分まで保持。流速１．０ｍＬ／分
ＵＶ：２１５ｎｍ〜３５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：２５℃．
システム７
Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム（塩基性緩衝液）
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：１．５分で９０％［緩衝液］および１０％［ＭｅＣＮ］から、７０％［緩衝液］および３０％［ＭｅＣＮ］へ、さらに、３．０分で１０％［緩衝液］および９０％［ＭｅＣＮ］へ、４分は保持、５分で当初条件に戻す
流速１．２ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ
温度：２５℃
システム８
Ａ：水中０．１％ギ酸水（ｖ／ｖ）［緩衝液］
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）［ＭｅＣＮ］
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、粒径３ミクロン
勾配：０．０〜４．１分で９５％［緩衝液］および５％［ＭｅＣＮ］から、０％［緩衝液］および１００％［ＭｅＣＮ］へ、４．１〜４．５分は保持、最後に、４．５〜５．０分で初期条件に戻す、流速１．５ｍＬ／分
ＵＶ：２００ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：６０℃
システム９
Ａ：水中０．０５％ギ酸（酸性緩衝液）
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：１．５分で９０％［緩衝液］および１０％［ＭｅＣＮ］から、７０％［緩衝液］および３０％［ＭｅＣＮ］へ、さらに３．０分で１０％［緩衝液］および９０％［ＭｅＣＮ］へ、４分は保持、最後に、５分で初期条件に戻す、流速１．２ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ
温度：２５℃
システム１０
Ａ：水中２０ｍＭギ酸アンモニウム（塩基性緩衝液）
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  ５０×４．６ｍｍカラム
勾配：３．５分かけて５〜９５％Ａ、保持１分、０．１分かけて９５〜５％Ａ、流速２ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ、流速２ｍＬ／分
ＵＶ：２６０ｎｍ
温度：４０℃
システム１１
Ａ：水中の２０ｍＭギ酸アンモニウム（塩基性緩衝液）
Ｂ：アセトニトリル
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  ５０×４．６ｍｍカラム
勾配：３．５分かけて５〜９５％Ａ、１分保持、０．１分かけて９５〜５％Ａ、流速２ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ、流速２ｍＬ／分
温度：２５℃
システム１２
Ａ：水中０．０５％ギ酸（酸性緩衝液）
Ｂ：アセトニトリル０．０５％ギ酸
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  ５０×４．６ｍｍカラム
３．５分かけて５〜９５％Ａ、１分保持、０．１分かけて９５〜５％Ａ、流速２ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ、流速２ｍＬ／分
温度：４０℃
システム１３
Ａ：水中０．０５％ギ酸（酸性緩衝液）
Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ギ酸
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  ５０×４．６ｍｍカラム
３．５分かけて５〜９５％Ａ、１分保持、０．１分かけて９５〜５％Ａ、流速２ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ、流速２ｍＬ／分
温度：２５℃
システム１４
Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）
カラム：Ａｃｉｄ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ
勾配プロファイル：流速１．２５ｍｌ／分
１．５分のラン：初期条件：Ａ−９５％：Ｂ−５％；０．０〜０．１分は初期条件において保持；０．１〜１．０分にわたってＡ−５％：Ｂ−９５％へと直線的傾斜；１．０〜１．１分はＡ−５％：Ｂ−９５％において保持；１．１〜１．５分で初期条件に戻す
温度：６０℃
システム１５
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２．１×５０ｍｍ  ５μｍ
移動相：水（０．１％ＴＦＡ）中０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から、水（０．１％ＴＦＡ）中６０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ
波長：２２０ｎｍ
システム１６
Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ
Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０１８７５％ＴＦＡ
カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ５μｍ
勾配：１分で９９％［Ａ］および１％［Ｂ］から、９５％［Ａ］および５％［Ｂ］へ、さらに４．０分で１００％［Ｂ］へ、最後に、４．３０分で初期条件に戻す、流速０．８ｍＬ／分
ＵＶ：ＡＰＩ−ＥＳ
温度５０℃
【０１５６】
分取ＨＰＬＣ：
単体の化合物を分取ＨＰＬＣにより精製する場合に、使用する方法には、以下に示す２種がある。
方法１  酸性条件
カラム  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８、５ｕｍ  ２１．２×１００ｍｍ
温度  周囲温度
検出  ＥＬＳＤ−ＭＳ
移動相Ａ  水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ  アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配  初期０％Ｂ、１分−５％Ｂ；７分−９８％Ｂ；９分−９８％Ｂ；９．１分−５％Ｂ；１０分−５％Ｂ
流速  １８ｍＬ／分
注入体積  １０００ｕＬ
方法２  塩基性条件
カラム  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８、５ｕｍ  ２１．２×１００ｍｍ
温度  周囲温度
検出  ＥＬＳＤ−ＭＳ
移動相Ａ  水中０．１％ジエチルアミン
移動相Ｂ  アセトニトリル中０．１％ジエチルアミン
勾配  初期０％Ｂ、１分−５％Ｂ；７分−９８％Ｂ；９分−９８％Ｂ；９．１分−５％Ｂ；１０分−５％Ｂ
流速  １８ｍＬ／分
注入体積  １０００ｕＬ
【実施例】
【０１５７】
（実施例１）
７−エチル−４−［６−フルオロ−４’−（プロパン−２−イルスルホニル）ビフェニル−３−イル］−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０１５８】
【化７】
0005869740.tif 000008
無水ジオキサン（２．０ｍＬ）中の７−エチル−４−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１０、４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−（イソプロピルスルホニル）フェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ溶液、０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．９ｍｇ、０．００６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製して、表題化合物を収率６４％、２９．７ｍｇで得た。
LCMS (システム６) Rt =1.47分 MS m/z 425 [M+H]+
【０１５９】
（実施例２）
４−［２’，６−ジフルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０１６０】
【化８】
0005869740.tif 000009
４−（３−ヨード−４−フルオロフェニル）−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１１、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１について上記した方法に従って調製した。粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の固体として、収率８３％、５３．８ｍｇで得た。
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.69 (t, 3H), 3.14
(s, 3H), 4.59 (q, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H),
7.85-7.88 (m, 1H), 8.28-8.32 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.32-8.36 (m, 1H), 9.38 (s,
1H).
LCMS (システム5) Rt
=1.19分 MS m/z 415 [M+H]+
【０１６１】
（実施例３）
５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロビフェニル−４−スルホンアミド
【０１６２】
【化９】
0005869740.tif 000010
７−エチル−４−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１０）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（調製例８０）を使用して、実施例１について上記した方法に従って調製して、表題化合物を収率５７％、２４．８ｍｇで得た。
LCMS (システム６) Rt =1.27分 MS m/z 398 [M+H]+
【０１６３】
（実施例４）
７−エチル−４−［４’−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−３−イル］−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０１６４】
【化１０】
0005869740.tif 000011
ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の７−エチル−４−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１０、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−（４−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（調製例２１、８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１０分間にわたってアルゴンで脱気し、続いて、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４．４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を１６時間にわたって１００℃において加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率１３％、１５ｍｇで得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm1.36 (t, 3H), 1.68 (t,
3H), 3.18 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.58 (q, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.50 (s, 1H),
7.54-7.60 (m, 2H), 8.21 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 9.35 (s,
1H).
LCMS (システム7) Rt =
2.94分 MS m/z = 441 [M+H]+
【０１６５】
（実施例５）
５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−４−（イソプロピルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル
【０１６６】
【化１１】
0005869740.tif 000012
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１１、５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を室温において、３０分間にわたって窒素ガスでパージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを、さらに１０分間にわたって窒素ガスでパージした。反応混合物を、３時間にわたって、１１０℃における還流下で加熱した。反応物を４０℃に冷却し、２−ブロモ−５−（イソプロピルスルホニル）ベンゾニトリル（調製例２５、６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（７４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間にわたって窒素ガスでパージした。反応混合物を１６時間にわたって１１０℃において加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶離してセライトのパッドで濾過した。濾液を水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、暗茶色のオイルを得た。このオイルを、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色のオイルとして得た。物質を、１：１：０．１のＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、およびＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してＳＣＸ−２カートリッジで溶離した。表題化合物を、オフホワイト色の固体として、収率２６％、２１ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.39 (d, 6H), 1.70
(t, 3H) 3.30 (q, 2H) 4.61 (m, 1H) 7.50 (m, 1H) 7.85 (m, 1H) 8.19 (m, 1H)
8.33-8.43 (m, 4H) 9.45 (s, 1H).
LCMS (システム12) Rt =
2.46分 MS m/z 450 [M+H]+
【０１６７】
（実施例６）
４−（４’−（シクロブチルスルホニル）−６−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０１６８】
【化１２】
0005869740.tif 000013
ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１１、５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、２−（４−（シクロブチルスルホニル）−２−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例３０、８２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間にわたって窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間にわたって９８℃において加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮した。その結果生じたゴム状物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として、収率４４％、３２ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.70 (t, 3H),
2.05(m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.82-2.95, (m, 4H), 4.61 (q, 2H), 6.38
(m, 1H), 6.42-6.58 (m, 3H), 8.25 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.42 (s,
1H).
LCMS (システム11) Rt =
2.88分 MS m/z 467 [M+H]+
【０１６９】
（実施例７）
４−（４’−（シクロプロピルスルホニル）−６−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０１７０】
【化１３】
0005869740.tif 000014
ステップ１
ジオキサン（２ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（シクロプロピルスルホニル）−２−メトキシベンゼン（調製例３３、８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を３時間にわたって１００℃において撹拌した。
【０１７１】
ステップ２
室温に冷却した後に、６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１１、８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加え、その結果生じた混合物を脱気し、窒素ガスでフラッシュし、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間にわたって９０℃において撹拌した後に、混合物を室温に冷却し、１６時間にわたって放置した。水（３ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、その結果生じた混合物を、アーボセルの短いパッドに通し、次いで、分配した。水性相を酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、次いで、真空中で濃縮した。１：３９：６０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体を得、これをメタノールと共に摩砕して、表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率３７％、４９ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.15 (m, 2H), 1.41
(m, 2H), 1.71 (t, 3H), 2.54 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.59 (q, 2H), 7.40 (t, 1H),
7.53 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.46 (s,
1H).
LCMS (システム12): Rt =
2.51分 MS m/z 453 [M+H]+
【０１７２】
実施例８〜１５を、６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１１）または４−クロロ−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例８）および記載されているとおりの適切なアリール臭化物またはボロン酸エステルを使用して、実施例７について記載した方法に従って、記載されているとおりにステップ１およびステップ２を組み合わせて、またはステップ２を単独で使用して調製した。
【０１７３】
【表１−１】
0005869740.tif 000015
【０１７４】
【表１−２】
0005869740.tif 000016
【０１７５】
実施例１６および１７を、３−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）ベンゼンボロン酸（調製例６３）、塩基としての炭酸セシウム、および記載したとおりの適切なアリール臭化物を使用して、ステップ２、実施例７について上記した方法に従って調製した。粗製の残渣を、１０分の勾配時間にわたって３３〜６７％の間の有機物で溶離する分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。
使用したＬＣＭＳ条件：システム１６
【０１７６】
【表２】
0005869740.tif 000017
【０１７７】
（実施例１８）
５’−（７−シクロプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−４−（イソプロピルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル
【０１７８】
【化１４】
0005869740.tif 000018
ステップ１
ジオキサン（３．５ｍＬ）中の６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例８４、５０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５７．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温において、３０分間にわたって窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これをさらに、２０分間にわたって窒素でパージした。反応混合物を６２時間にわたって加熱還流した。
【０１７９】
ステップ２
反応物を室温に冷却し、水（０．２ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（イソプロピルスルホニル）ベンゾニトリル（調製例２５、４８．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５６．０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間にわたって窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．０ｍｇ、０．０１５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間にわたって窒素でパージし、１１０℃に加熱した。反応混合物を１．５時間後に室温に冷却し、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１：１〜１：０のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、オレンジ色の溶液を得、これは、濃縮すると結晶化した。固体をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄し、その後、３回、アセトニトリル中で希釈し、および真空中で濃縮した。表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率１３％、１０ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.25 (br s, 2H),
1.30-1.39 (m, 8H), 3.29 (m, 1H), 3.70 (br s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.84 (d, 1H),
8.18 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.32-8.45 (m, 3H), 9.49 (s, 1H).
19F NMR
(376 MHz, CD3OD滴を含むCDCl3): δ -111.27 ppm.
LCMS (システム13): Rt =
2.59分 MS m/z 462 [M+H]+
【０１８０】
（実施例１９）
７−シクロプロピル−４−［４’−（エチルスルホニル）−６−フルオロビフェニル−３−イル］−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０１８１】
【化１５】
0005869740.tif 000019
４−エチルスルホニルフェニルボロン酸（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例８４、２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、実施例１８において記載したとおりに反応させて、表題化合物を淡黄色の固体として、収率３８％、１２ｍｇで得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.24-1.35 (m, 7H),
3.17 (q, 2H), 3.69-3.72 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.01 (d, 2H),
8.18-8.20 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 9.39 (s, 1H).
LCMS (システム7): Rt =
2.99分 MS m/z 423 [M+H]+
【０１８２】
実施例２０〜２５を、６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例８４）または６−（３−ヨード−４−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例９４）もしくは上記のとおりの代替物および上記のとおりの適切なボロン酸またはエステルを使用して、実施例１８について上記した方法に従って調製した。
【０１８３】
【表３−１】
0005869740.tif 000020
【０１８４】
【表３−２】
0005869740.tif 000021
【０１８５】
（実施例２６）
７−シクロブチル−４−（４’−（エチルスルホニル）−２’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０１８６】
【化１６】
0005869740.tif 000022
ジオキサン（２．５ｍＬ）中の２−（４’−（エチルスルホニル）−２’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例８３、６４ｍｇ、０．１６）の溶液を、６−クロロ−９−シクロブチル−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例９９、３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）に加えた。この溶液に、１０分間にわたって窒素ガスを気泡導入し、次いで、反応物を８０℃に加温し、１８時間にわたって撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄してセライトのパッドで濾過した。有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製の物質を、初めはＭｅＯＨで、次いでＭｅＯＨ中２５％７Ｍ  ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）（５０ｍＬ）で洗浄してＳＣＸ−２カートリッジに通した。残渣を分取ＨＰＬＣ（システムＸ）によりさらに精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率１５％、１１ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.18 (t, 3H),
1.92-2.00 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.46 (q, 2H), 5.33 (m, 1H), 7.66
(m, 1H), 7.92 (m, 3H), 8.62 (m, 2H), 9.02 (s, 1H), 9.61 (s, 1H).
19F NMR
(376 MHz, DMSO-d6): δ -111.4 (m, 1F), -112.6
(m, 1F) ppm.
LCMS (システム13): Rt =
2.77分; m/z = 455 [M+H]+
【０１８７】
（実施例２７）
４−［４’−（エチルスルホニル）−６−フルオロビフェニル−３−イル］−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０１８８】
【化１７】
0005869740.tif 000023
４−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例９７）および２−（４’−エチルスルホニル−６−フルオロビフェニル−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（調製例４８）を使用して実施例２６について記載した方法に従って調製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率３２％、２０ｍｇで得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.02 (t, 3H), 1.33
(t, 3H), 2.06-2.12 (m, 2H), 3.16 (q, 2H), 4.48 (q, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.84 (d,
2H), 8.01 (d, 2H), 8.21-8.23 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 9.37 (s,
1H). 
LCMS (システム7): Rt =
3.10分 MS m/z 437 [M+H]+
【０１８９】
（実施例２８）
７−シクロブチル−４−［４’−（エチルスルホニル）−６−フルオロビフェニル−３−イル］−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０１９０】
【化１８】
0005869740.tif 000024
４−クロロ−７−シクロブチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例９９）および２−（４’−エチルスルホニル−６−フルオロビフェニル−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（調製例４８）を使用して実施例２６について記載した方法に従って調製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率１０％、１０ｍｇで得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.33 (t, 3H),
2.01-2.11 (m, 2H), 2.71-2.83 (m, 4H), 3.16 (q, 2H), 5.28-5.34 (m, 1H), 7.40 (t,
1H), 7.83 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.21-8.23 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.39 (d, 1H),
9.36 (s, 1H).
LCMS (システム7): Rt =
3.35分 MS m/z 437 [M+H]+
【０１９１】
（実施例２９）
７−シクロブチル−４−（６−フルオロ−２’−メトキシ−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０１９２】
【化１９】
0005869740.tif 000025
２−（６−フルオロ−２’−メトキシ−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例１８）および６−クロロ−９−シクロブチル−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例９９）を使用して実施例２６について記載した方法に従って調製して、表題化合物を無色の固体として、収率５０％、２００ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.01-2.14 (m, 2H),
2.69-2.85 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.31 (m, 1H), 7.36 (t, 1H),
7.55-7.57 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.27-8.31 (m, 1H), 8.38 (s,
1H), 9.37 (s, 1H).
19F NMR
(376 MHz, CDCl3): δ -111 ppm. 
LCMS (システム13): Rt =
2.61分 MS m/z 453 [M+H]+
【０１９３】
（実施例３０）
４−［４’−（エチルスルホニル）−６−フルオロビフェニル−３−イル］−７−プロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０１９４】
【化２０】
0005869740.tif 000026
４−クロロ−７−プロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１０１）および２−（４’−エチルスルホニル−６−フルオロビフェニル−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（調製例４８）を使用して実施例２６について記載した方法に従って調製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率１０％、１０ｍｇで得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.02 (t, 3H), 1.33
(t, 3H), 2.06-2.12 (m, 2H), 3.16 (q, 2H), 4.48 (q, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.84 (d,
2H), 8.01 (d, 2H), 8.21-8.23 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 9.37 (s, 1H)
ppm.
LCMS (システム7): Rt =
3.27分 MS m/z 425 [M+H]+
【０１９５】
（実施例３１）
４−［４’−（エチルスルホニル）−６−フルオロビフェニル−３−イル］−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０１９６】
【化２１】
0005869740.tif 000027
ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中の４’−エチルスルホニル−６−フルオロビフェニル−３−イル−ボロン酸（調製例６５、３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例６、１５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および亜リン酸カリウム（３３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１０分間にわたってアルゴンで脱気し、続いて、トリシクロヘキシルホスフィン（１．７２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２．８２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を、１６時間にわたって１００℃において加熱した。反応混合物を濾過して、無機物を除去し、濾液を真空中で濃縮して、揮発性物質を除去した。ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣにより粗製の残渣を精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率２７％、９ｍｇで得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.33 (t, 3H), 1.76
(d, 6H), 3.18 (q, 2H), 5.20-5.24 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.00 (d,
2H), 8.20-8.23 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.36 (s, 1H).
LCMS (システム9): Rt =
3.27分 MS m/z 425 [M+H]+
【０１９７】
（実施例３２）
２’−フルオロ−５’−（７−イソプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）ビフェニル−４−スルホンアミド
【０１９８】
【化２２】
0005869740.tif 000028
ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例６、５０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）および２’−フルオロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−スルホンアミド（調製例２、１３１ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）に、水（０．５ｍＬ）にあらかじめ溶かしておいたＮａ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素で脱気し、１５分間にわたってマイクロ波照射下で９０℃において加熱した。冷却後に、酢酸エチルおよびＮａ２ＳＯ４を加え、混合物をデカンテーションし、酢酸エチルで洗浄した。１：０〜９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を収率５０％、５７ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 1.68 (d, 6H), 5.13
(s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.94-8.01 (m, 2H),
8.54 (s, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).
LCMS Rt = 0.68分; MS
m/z 412 [M+H]+
【０１９９】
（実施例３３）
２’−フルオロ−Ｎ−メチル−５’−［７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル］ビフェニル−４−スルホンアミド
【０２００】
【化２３】
0005869740.tif 000029
無水ジオキサン（１．６ｍＬ）中の２’−フルオロ−Ｎ−メチル−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−スルホンアミド（調製例４４、１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例６、５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．４１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液に、５分間にわたって窒素ガス流を気泡導入した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２分間にわたって、マイクロ波照射下で１２０℃において加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させると、淡褐色の固体が残り、これをＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）に懸濁させ、１８時間にわたって室温において撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）ですすぎ、さらに乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率８２％、１２０ｍｇで得た。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ ppm 1.79 (d, 6H), 2.75
(d, 3H), 4.52 (q, 1H), 5.24 (spt, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.99 (d,
2H), 8.26 (ddd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 9.42 (s, 1H).
MS m/z 426 [M+H]+
【０２０１】
（実施例３４）
４−［４’−（エチルスルホニル）−２’，６−ジフルオロビフェニル−３−イル］−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０２０２】
【化２４】
0005869740.tif 000030
無水ジオキサン（０．５６ｍＬ）中の２−［４’−（エチルスルホニル）−２’，６−ジフルオロビフェニル−３−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例４７、４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例６、２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液に、５分間にわたって窒素ガス流を気泡導入した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、合計１５分間にわたって、マイクロ波照射下で１２０℃において加熱した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させると、粘着性の固体が残り、これを、ヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色の固体として、収率８０％、４０ｍｇで得た。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ ppm 1.37 (t, 3H), 1.78
(d, 6H), 3.21 (q, 2H), 5.23 (spt, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.71 - 7.75 (m, 1H), 7.78
(dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.30 - 8.39 (m, 3H), 9.40 (s, 1H).
LCMS (システム8): Rt =
3.12分; MS m/z 443 [M+H]+
【０２０３】
（実施例３５）
２’−フルオロ−５’−（７−イソプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル
【０２０４】
【化２５】
0005869740.tif 000031
ジオキサン（３．５ｍＬ）中の６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−９−イソプロピル−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例８７、５０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５７．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液を室温において、３０分間にわたって窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．０ｍｇ、０．０１５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを１０分間にわたって窒素でさらにパージした。反応混合物を６２時間にわたって還流において加熱した。反応物を室温に冷却し、水（０．２ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（イソプロピルスルホニル）ベンゾニトリル（調製例２５、４８．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５６．０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、０．２５時間にわたって窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．０ｍｇ、０．０１５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間にわたって窒素でパージし、１１０℃に加熱した。反応物を、１．５時間後に室温に冷却し、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１：１〜０：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色の溶液を得、これは、濃縮すると結晶化した。固体をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄し、その後、アセトニトリル中で希釈し、真空中で濃縮した。表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率１２％、９．１ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.39 (d, 6H), 1.78
(d, 6H), 3.30 (br m, 1H), 5.22 (br m, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.84 (br s, 1H),
8.20 (br s, 1H), 8.30-8.49 (m, 4H), 9.44 (s, 1H).
19F NMR
(376 MHz, CDCl3): δ-111.53 ppm.
LCMS (システム13): Rt =
2.61分; MS m/z 464 [M+H]+
【０２０５】
実施例３６〜４１を、別段に記載しない限り６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例８７）および記載のとおりの適切な臭化物またはボロン酸から出発して、実施例３５について上記した方法に従って調製した。
【０２０６】
【表４−１】
0005869740.tif 000032
【０２０７】
【表４−２】
0005869740.tif 000033
【０２０８】
（実施例４２）
７−シクロペンチル−４−（６−フルオロ−２’−メトキシ−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０２０９】
【化２６】
0005869740.tif 000034
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−（６−フルオロ−２’−メトキシ−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランｅ（調製例１８、３７６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および６−クロロ−９−シクロペンチル−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１３、２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（２８６ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた溶液を窒素で脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再び脱気し、１８時間にわたって１１０℃において加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得た。この物質を、３０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、およびＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアを使用してＳＣＸカートリッジで溶離して、表題化合物を黄色の固体として、収率２６％、１０８ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.81-1.93 (m, 2H),
1.96-2.05 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.91 (s,
3H), 5.25 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 8.22 (dd,
1H), 8.27-8.31 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.37 (s, 1H).
19F NMR
(376 MHz, CDCl3): δ -111 ppm.
LCMS (システム13): Rt =
2.73分 MS m/z 467 [M+H]+
【０２１０】
（実施例４３）
７−シクロペンチル−４−（４’−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０２１１】
【化２７】
0005869740.tif 000035
ジオキサン（６ｍＬ）中の６−クロロ−９−シクロペンチル−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１３、５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−（４’−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例４２、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液、０．３６ｍＬ）の懸濁液を、３０分間にわたって窒素で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１０℃に加温し、１８時間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトで濾過し、セライトパッドをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、８：２のＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、続いて、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３を使用してＳＣＸカートリッジで溶離して、表題化合物を淡黄色のオイルとして、収率１４％、１５．２ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.38 (t, 3H), 1.88
(m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 3.19 (q, 2H), 3.89 (s, 3H),
5.22 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 8.21 (dd, 1H), 8.38
(m, 2H), 9.38 (s, 1H).
19F NMR
(376 MHz, CDCl3): -111.3 ppm.
LCMS (システム12): Rt =
2.81分 MS m/z 481 [M+H]+
【０２１２】
（実施例４４）
７−エチル−４−（４’−（エチルスルホニル）−２’−フルオロ−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０２１３】
【化２８】
0005869740.tif 000036
ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２−（４’−（エチルスルホニル）−２’−フルオロ−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例６９、９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、４−クロロ−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例８、４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに脱気し、次いで、２時間にわたって１１０℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、セライトに通し、溶媒を真空中で除去した。粗製の物質を、ＭｅＣＮ／水中０．１％ギ酸の勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。その結果生じた残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を無色の固体として、収率２６％、２４ｍｇで得た。
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.37 (t, 3H), 1.68
(t, 3H), 3.19 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.57 (q, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.64-7.72 (m,
2H), 7.76-7.78 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.33-8.36 (m, 1H) 9.37 (s,
1H).
LCMS (システム13): Rt =
2.22分 MS m/z 441 [M+H]+
【０２１４】
（実施例４５）
４−（６−クロロ−４’−（エチルスルホニル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０２１５】
【化２９】
0005869740.tif 000037
２−（６−クロロ−４’−（エチルスルホニル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例５６）および４−クロロ−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例８）を使用して実施例４５について記載した方法に従って調製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率１９％、９．９ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.37 (t, 3H), 1.68
(t, 3H), 3.21 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.57 (q, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H),
7.68 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.36 (s, 1H).
LCMS (システム11): Rt =
2.44分 MS m/z 456 [M35Cl+H]+
【０２１６】
（実施例４６）
７−エチル−４−（４’−（エチルスルホニル）−２’，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０２１７】
【化３０】
0005869740.tif 000038
２−（４’−（エチルスルホニル）−２’，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例５９）および４−クロロ−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例８）を使用して実施例４５について記載した方法に従って調製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率１３％、１４．７ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.38 (t, 3H), 1.68
(t, 3H), 3.19 (q, 2H), 3.87 (s, 6H), 4.56 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.53 (m, 3H),
8.12 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 9.36 (s, 1H).
LCMS (システム11): Rt =
2.33分 MS m/z 453 [M+H]+
【０２１８】
（実施例４７）
５−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−４’−（エチルスルホニル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル
【０２１９】
【化３１】
0005869740.tif 000039
（６−シアノ−４’−（エチルスルホニル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ボロン酸（調製例６７）および４−クロロ−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例８）を使用して実施例４５について記載した方法に従って調製して、表題化合物を白色の固体として、収率１０％、１０．１ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.38 (t, 3H), 1.71
(t, 3H), 3.21 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.61 (q, 2H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.60-7.66
(m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.35-8.38 (m, 1H), 9.40 (s, 1H).
LCMS (システム11): Rt =
2.30分 MS m/z 448 [M+H]+
【０２２０】
（実施例４８）
５−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−４’−（エチルスルホニル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−オール
【０２２１】
【化３２】
0005869740.tif 000040
ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４−クロロ−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例８、８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および４’−（エチルスルホニル）−２’−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−オール（調製例８９、１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間にわたって１００℃に加熱した。この時間の後に、反応物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗製物を、９５：５〜９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物を無色の固体として、１１％、１９ｍｇで得た。
1H NMR
(400MHz CDCl3): δ ppm 1.38 (t, 3H), 1.69 (t,
3H), 3.21 (q, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.57 (q, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.59 (s, 1H),
7.64-7.69 (m, 2H), 8.22-8.25 (m., 3H), 9.37 (s, 1H).
LCMS: (システム13) Rt =
2.02分 MS m/z 439 [M+H]+
【０２２２】
（実施例４９）
７−エチル−４−［４’−（エチルスルホニル）−６−フルオロビフェニル−３−イル］−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０２２３】
【化３３】
0005869740.tif 000041
４−クロロ−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例８）および２−（４’エチルスルホニル−６−フルオロビフェニル−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（調製例４８）を使用して実施例４４について記載した方法に従って調製した。粗製の残渣をＥｔＯＡｃと共に摩砕し、続いて、ＭｅＣＮから再結晶化させて、表題化合物を得た。
1H NMR
(400MHz CDCl3): δ ppm 1.34 (t, 3H), 1.70 (t,
3H), 3.17 (q, 2H), 4.61 (q, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.03 (d, 2H),
8.24 (ddd, 1H), 8.42 (dd, 1H), 9.39 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.15分 MS
m/z 411 [M+H]+
【０２２４】
（実施例５０）
７−エチル−４−［４−フルオロ−３−（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）フェニル］−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
【０２２５】
【化３４】
0005869740.tif 000042
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７−エチル−４−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例９５、７０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール１，１−ジオキシド（調製例３９、５０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２４ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって窒素で脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間にわたって９５℃に加熱した。反応物を冷却し、ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（２６ｍｇ、３２％）を得た。
1H NMR
(400MHz CDCl3): δ ppm 1.68 (t, 3H), 3.00 (s,
3H), 4.42 (s, 2H), 4.59 (q, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.93
(d, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.38 (s, 1H).
LCMS Rt = 2.19分 MS
m/z 424 [M+H]+
【０２２６】
調製セクション
調製例１
５’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−スルホンアミド
４：１のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（３６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および４−スルファモイルフェニルボロン酸（２４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）に、Ｎａ２ＣＯ３（３８２ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３４．３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１５分間にわたってマイクロ波照射下で１２０℃において加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を真空中で除去し、その結果生じた残渣を、０：１〜１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物５５％を、２１８ｍｇ、５５％で得た。
LCMS Rt=0.79分 MS
m/z 331[M+H]+
【０２２７】
調製例２
２’−フルオロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−スルホンアミド
５’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−スルホンアミド（調製例１、１１８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１９９ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌｅ）、ＫＯＡｃ（１２３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌｅｓ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌｅ）を、ジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中に懸濁させた。反応物を２０分間にわたってマイクロ波照射下で、９０℃において加熱し、溶媒を減圧下で除去した。０：１〜１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を収率８１％、１１０ｍｇで得た。
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.25 (s, 12H),
6.20-6.29 (m, 2H), 7.04-7.11 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 1H),
7.77-7.81 (m, 1H), 7.89 (d, 2H).
LCMS Rt = 0.89分 MS
m/z 378 [M+H]+
【０２２８】
調製例３
３，４，５−トリクロロピリダジン
ＰＯＣｌ３（６０ｍＬ、６４２ｍｍｏｌ）中の４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０．０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を、１８時間にわたって１１０℃において撹拌した。トルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した。その結果生じた残渣に、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水を加え、有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で脱水した。減圧下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイト色の固体として、収率９０％、１０ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.10 (d, 1H).
HPLC (方法2): Rt =
3.35分
【０２２９】
調製例４
３，５−ジクロロピリダジン−４−アミン
ＥｔＯＨ（５．５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（５．５ｍＬ）中の３，４，５−トリクロロピリダジン（調製例３、５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５分間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃において加熱した。減圧下で濃縮し、アセトン：ジクロロメタン（０〜１５％アセトン）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を収率３６％、１６３ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 5.11 (br s, 2H),
8.74 (s, 1H).
LCMS Rt= 0.27分 MS
m/z 164 [M+H]+
【０２３０】
調製例５
５−クロロ−Ｎ３−イソプロピルピリダジン−３，４−ジアミン
ＨＯＡｃ（２．４７ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した３，５−ジクロロピリダジン−４−アミン（調製例４、１０００ｍｇ、６．０９８ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（７．２７ｍＬ、８５．４ｍｍｏｌ）の混合物に滴下添加した。その結果生じた固体／懸濁液を、５時間にわたってマイクロ波照射下で１０５℃において加熱した。反応混合物を、最小量のＭｅＯＨに溶かし、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン：１０％〜９０％で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をやや茶色がかった固体として、収率７４％、２．５２ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.22-1.25 (m, 6H),
4.37 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 8.29 (s, 1H).
LCMS Rt= 0.4分 MS
m/z 187 [M35Cl+H]+
【０２３１】
調製例６
４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
オルトギ酸トリエチル（９ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ３−イソプロピルピリダジン−３，４−ジアミン（調製例５、１０２０ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０分間にわたって、１３０℃において加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン０〜６３％で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物生成物を白色の固体として、収率７６％、８１６ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.76 (d, 6H),
5.10-5.23 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.14 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.1分 MS m/z
197 [M35Cl+H]+
【０２３２】
調製例７
５−クロロ−Ｎ３−エチルピリダジン−３，４−ジアミン
３，５−（ジクロロピリダジン−４−イル）アミン（調製例４、１５ｇ、９２ｍｍｏｌ）および無水エチルアミン（５０ｍＬ）の混合物を、４８時間にわたって密封管内で１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物に加えた。その結果生じた沈澱物を濾過により分離し、濾過ケークをｔＢＭＥで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率５１％、８．１ｇで得た。
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.18 (t, 3H), 3.41
(q, 2H), 6.08-6.11 (m, 3H), 8.09 (s, 1H).
【０２３３】
調製例８
４−クロロ−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
５−クロロ−Ｎ３−エチル−ピリダジン−３，４−ジアミン（調製例７、１０．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（６０ｍＬ）の混合物を、４時間にわたって加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として、収率４５％、４．８ｇで得た。
【０２３４】
調製例９
７−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
ジオキサン（３００ｍＬ）中の４−クロロ−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例８、９．６ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）の室温溶液に、４−フルオロベンゼンボロン酸（８．８ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３の水溶液（１Ｍ、２６０ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３回、脱気し、窒素ガスでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間にわたって加熱還流した。有機溶媒を真空中で除去し、その結果生じた水性混合物を濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として、収率５５％、７ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.62 (t, 3H), 4.50
(q, 2H), 7.19 (t, 2H), 8.14-8.18 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
【０２３５】
調製例１０
７−エチル−４−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
濃縮硫酸（１０ｍＬ）を、氷浴に囲まれた７−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例９、８２５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）に慎重に加え、その結果生じた反応混合物を、均一な溶液が観察されるまで、室温において穏やかに撹拌した。これに、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン（１．３６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、撹拌を５分間にわたって継続した。次いで、粘稠性の混合物を、撹拌しながら０℃において水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。黒色の懸濁液がゆっくりと溶けて、青色の溶液が得られた。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、１：１〜０：１００のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色の固体として、収率９５％、１．１９ｇで得た。
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.70 (t, 3H), 4.58
(q, 2H), 8.19-8.23 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.65 (dd, 1H), 9.32 (s, 1H).
LCMS Rt= 1.44分 MS
m/z 369 [M+H]+
【０２３６】
調製例１１
４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
濃硫酸（６６ｇ、０．６７ｍｏｌ）を、氷浴に囲まれた７−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例９、２．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）に慎重に加え、その結果生じた反応混合物を、均一な溶液が観察されるまで、室温において穏やかに撹拌した。この溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２．７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、撹拌を２時間にわたって０℃において継続した。反応混合物を、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に慎重に注ぎ、次いで、温度を２０℃未満に維持しながら、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で、ｐＨ＝８まで塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、１：１の石油エーテル：ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて、ＥｔＯＡｃと共に摩砕して、表題化合物を白色の固体として、収率４１％、１．２５ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.70 (t, 3H), 4.58
(q, 2H), 7.26-7.34 (m, 1H), 8.16-8.25 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.44-8.50 (m, 1H),
9.32 (s, 1H).
HPLC (システム15): Rt =
2.98分 LRMS MS m/z 323 [M81Br+H]+
【０２３７】
調製例１２
５−クロロ−Ｎ３−シクロペンチルピリダジン−３，４−ジアミン
３，５−ジクロロピリダジン−４−アミン（調製例４、１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を、ステンレス鋼製の密封容器内のシクロペンチルアミン（３．０ｍＬ、３０．４１ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）に加えた。混合物を１６時間にわたって１５０℃において加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体として、収率９０％、１．１７ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.43 (m, 2H), 1.76
(m, 4H), 2.21 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.39 (br s, 2H), 4.48 (m, 1H), 8.39 (s,
1H).
LCMS (システム12): Rt =
1.15分 MS m/z 213 [M+H]+
【０２３８】
調製例１３
４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
５−クロロ−Ｎ−３−シクロペンチルピリダジン−３，４−ジアミン（調製例１２、１．２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ）の混合物を、１．５時間にわたって加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で摩砕した。固体を濾過し、濾液を乾燥するまで低減した。粗製の物質をＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体として、収率５１％、９０２ｍｇを得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.85 (m, 2H), 2.07
(m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 5.22 (dt, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.19 (s, 1H).
LCMS (システム13): Rt =
1.97分 MS m/z 223 [M+H]+
【０２３９】
調製例１４
１−ブロモ−２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１０ｇ、３６．５６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ヒドラジン一水和物（６．２ｍＬ、１２７．９６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加の後に、反応物を１時間にわたって室温において撹拌し、その後、ヘプタン（５００ｍＬ）を加えた。形成した沈澱物を濾別し、工業用メタノール変性アルコール（２００ｍＬ）に再び溶かした。酢酸ナトリウム（１８ｇ、２１９．３６ｍｍｏｌ）を、続いて、ヨードメタン（１１．３８ｍＬ、１８２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間にわたって還流において撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を当初体積の半分まで濃縮した。水（３００ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、１５％〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の固体として、収率４８％、４．４０ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.04 (s, 3H), 7.62
(dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H).
19F NMR
(376 MHz, CDCl3): δ -102 ppm.
LCMS (システム13): Rt =
2.50分 MS m/z イオン化なし。
【０２４０】
調製例１５
１−ブロモ−２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（調製例１４、１．５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（４８０ｍｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間にわたって、マイクロ波中で１００℃において照射した。この時間の後に、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の固体として、収率５３％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.06 (s, 3H), 3.98
(s, 3H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.75 (d, 1H).
LCMS (システム13): Rt =
2.49分 MS m/z イオン化なし。
【０２４１】
調製例１６
２−（２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ジオキサン（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（調製例１５、４．３９ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．６２ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．８８ｇ、４９．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を脱気し、次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、再び脱気した。反応混合物を３時間にわたって還流において加熱し、１８時間にわたって室温に冷却した。水（３００ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで、これをセライトで濾過し、セライトをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液相を分離し、有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を黄色の固体として、収率５９％、３．０４ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.36 (s, 12H), 3.04
(s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H).
LCMS (システム13): Rt =
2.71分 MS m/z 330 [M+NH4]+
【０２４２】
調製例１７
５’−ブロモ−２’−フルオロ−２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル
ジオキサン（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の２−（２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例１６、３．０４ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロ−ヨードベンゼン（２．６６ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．８０、２６．５５ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、反応混合物を再び脱気した。反応混合物を３時間にわたって１１０℃において加熱し、その後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を収率７１％、２．２５ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.11 (s, 3H), 3.89
(s, 3H), 7.04 (t, 1H), 7.43-7.51 (m, 4H), 7.60 (dd, 1H).
19F NMR
(CDCl3, 376 MHz): δ -116 ppm.
LCMS (システム13): Rt =
3.10分 MS m/z イオン化なし。
【０２４３】
調製例１８
２−（６−フルオロ−２’−メトキシ−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ジオキサン（７５ｍＬ）中の５’−ブロモ−２’−フルオロ−２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル（調製例１７、２．２５ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．８４ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を脱気し、次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１１ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱気した。反応混合物を１８時間にわたって還流において加熱した。反応物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、セライトをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の物質を得、これを、ヘプタン中１５％〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色のオイルとして、定量的収率、２．８０ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.33 (s, 12H), 3.10
(s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.13 (dd, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.75
(dd, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H).
19F NMR
(376 MHz, CDCl3): δ -109 ppm.
LCMS (システム13): Rt =
3.38分 MS m/z イオン化なし。
【０２４４】
調製例１９
１−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンゼン
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５０ｇ、０．１８４ｍｏｌ）の溶液に０℃において、４５分かけてヒドラジン一水和物（４０〜５０％、４１．２６ｇ、０．６４４ｍｏｌ）を滴下で加えた。反応物を４時間にわたって室温において撹拌し、次いで、溶媒を減圧下でわずかな体積まで除去した。ヘプタン（１００ｍＬ）を加え、固体を濾過し、複数回ヘプタンで洗浄した。その結果生じた固体をエタノール（８００ｍＬ）に溶かした。酢酸ナトリウム（９０．５６ｇ、１．１０４ｍｏｌ）およびヨウ化エチル（１４３．４９ｇ、０．９２ｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間にわたって加熱還流した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で、当初の３０％まで除去した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで低減して、黄色のオイルを得た。粗製物をシリカ上に吸収させ、精製して（８／２のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用、表題化合物を黄色の固体として、収率６４％、３１．７０ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.29 (t, 3H), 3.14
(q, 2H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H).
LCMS (システム13): Rt =
2.26分 MS m/z イオン化なし。
【０２４５】
調製例２０
１−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンゼン
密封容器内で、１−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンゼン（調製例１９、３４．８９ｇ、０．１３１ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶かし、ナトリウムメトキシド（３５．３ｇ、０．６５３ｍｏｌ）を加えた。反応物を１２時間にわたって１００℃において加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水（７５０ｍＬ）で希釈し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥するまで低減して、固体を得た。粗製物を、９５／５から８／２へのシクロ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の固体として、収率７５％、２７．３２ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.29 (t, 3H), 3.12
(q, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.74 (d, 1H).
LCMS (システム13): Rt =
2.26分 MS m/z イオン化なし。
【０２４６】
１−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンゼンは、次の調製例に従って調製することもできる：
ステップ１
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロフェノール（５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．８４ｇ、７８．５４ｍｍｏｌ）の予備冷却懸濁液に０〜５℃において、ヨウ化メチル（４．７５ｍＬ、３９．２７ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた反応混合物を１６時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼンを無色の液体として、収率９３％、５．００ｇで得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.86 (s, 3H),
6.74-6.79 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H).
【０２４７】
ステップ２
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン（５．００ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）の室温溶液に、ナトリウムエタンチオラート（２．６６ｇ、３１．７１ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた反応混合物を７２時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の物質を、９８：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−ブロモ−４−エチルチオ−２−メトキシベンゼンを無色の液体として、収率１７％、１．００ｇで得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24 (t, 3H), 3.01
(q, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.82 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.48 (d, 1H) ppm.
【０２４８】
ステップ３
酢酸（６０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−エチルチオ−２−メトキシベンゼン（１．００ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の室温溶液に、過ホウ酸ナトリウム一水和物（８８９ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた反応混合物を１６時間にわたって撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、その結果生じた粗製物を水（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮して、表題生成物を無色の液体として、収率８８％、９００ｍｇで得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.11 (t, 3H), 3.34
(q, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.88 (d, 1H).
【０２４９】
調製例２１
２−（４−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ジオキサン（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンゼン（調製例２０、２．００ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．１６ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９３ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．７６ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２０分間にわたって窒素で脱気し、１００℃において予備加熱されたホットプレートの上に置いた。反応物を１８時間にわたって１００℃において撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。水（７５ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中１５〜６５％ｔＢＭＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を無色の固体として、収率４２％、９８５ｍｇを得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.22 (t, 3H), 1.33
(s, 12H), 3.08 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
【０２５０】
調製例２２
２−ブロモ−５−（クロロスルホニル）安息香酸
２−ブロモ安息香酸（１０．２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を複数回で、０℃においてクロロスルホン酸（５０ｍＬ）に加え、その結果生じた溶液を１５分間にわたってこの温度において保持した。次いで、混合物を１６時間にわたって１１５℃において加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷上に慎重に滴下で加えた。その結果生じた懸濁液を室温にし、濾過した。固体を１６時間にわたって４０℃において真空下で乾燥させた。表題化合物をベージュ色の固体として、収率８５％、１２．８ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.01 (m, 1H) 8.60
(s, 1H).
LCMS (システム13): Rt =
2.26分 MS m/z イオン化なし。
【０２５１】
調製例２３
２−ブロモ−５−（イソプロピルスルホニル）安息香酸
ヒドラジン水和物（３．２９ｍｌ、６６．９ｍｍｏｌ）を、０℃においてＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（クロロスルホニル）安息香酸（調製例２２、１０．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。添加が完了したら、混合物を室温に加温し、固体を濾過により収集した。固体をヘプタン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、１８時間にわたって５０℃において真空下で乾燥させた。固体をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＡｃ（１６．４ｇ、１９８ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（１６．７ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間にわたって加熱還流し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させると、オフホワイト色の固体が残った。固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させると、オレンジ色のオイルが残った。オイルを５：９５．５：０．５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、４：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離するさらなるクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の固体として、収率８％、０．７８ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.34 (d, 6H) 3.24
(m, 1H) 7.86 (d, 1H) 7.92 (d, 1H) 8.45 (s, 1H).
LCMS (システム12): Rt =
1.88分 MS m/z = 307 [M+H]+
【０２５２】
調製例２４
２−ブロモ−５−（イソプロピルスルホニル）ベンズアミド
２−ブロモ−５−（イソプロピルスルホニル）安息香酸（調製例２３、６２３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、混合物に滴下添加した。混合物を１時間にわたって撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去すると、淡黄色の固体が残った。この物質を、３：９７のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の固体として、収率５９％、３６２ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.15 (d, 6H) 3.50
(m, 1H) 7.76 (m, 3H) 7.94 (dd, 1H) 8.08 (s, 1H).
LCMS (システム12): Rt =
1.64分 MS m/z 306, 308 [M79Br+H]+
【０２５３】
調製例２５
２−ブロモ−５−（イソプロピルスルホニル）ベンゾニトリル
トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（イソプロピルスルホニル）ベンズアミド（調製例２４、３３８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続いて、トリフルオロ無水酢酸（０．１８ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間にわたって室温において撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて、無色の固体を収率８６％、２７３ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.32 (d, 6H) 3.22
(m, 1H) 7.92 (m, 2H) 8.15 (t, 1H).
LCMS (システム12): Rt =
2.45分 MS m/z イオン化なし。
【０２５４】
調製例２６
４−ブロモ−３−フルオロベンゼンチオール
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．６ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２３．０ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（８．００ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、１６時間にわたって室温において撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。その結果生じた固体を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１６０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過し、濾液を２−メトキシ−２−メチルプロパン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性化した。水層を２−メトキシ−２−メチルプロパン（３×１００ｍＬ）で抽出し、続いて、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして、収率６６％、３．９７ｇで得た。
1NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.53 (s, 1H), 6.92
(m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.39 (m, 1H).
LCMS (システム13): Rt =
3.17分 MS m/z イオン化なし。
【０２５５】
調製例２７
（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）スルファン
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゼンチオール（調製例２６、４００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６９１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびブロモシクロブタン（２８７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、１９時間にわたって７０℃において加熱した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、２−メトキシ−２−メチルプロパン（３０ｍＬ）で抽出し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。これにより、表題化合物を無色のオイルとして、収率９５％、４８０ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.75-1.90 (m, 6H),
3.63 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.17 (m, 1H) ppm.
【０２５６】
調製例２８
１−ブロモ−４−（シクロブチルスルホニル）−２−フルオロベンゼン
３−クロロベンゾペルオキシ酸（１．１２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）スルファン（調製例２７、４７５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に少量ずつ加え、混合物を１６時間にわたって室温において撹拌した。その結果生じた沈澱物を濾別し、濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮して、固体を得た。この物質を、１：１〜３：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、その結果生じた固体を、ヘプタン（５×２ｍＬ）と共に摩砕し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色の固体として、収率５５％、４１０ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.02 (m, 2H), 2.22
(m, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.78 (m, 1H).
【０２５７】
調製例２９
１−ブロモ−４−（シクロブチルスルホニル）−２−メトキシベンゼン
ナトリウム（２３５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、窒素下でＭｅＯＨ（６ｍＬ）に加え、混合物を、ナトリウムが反応するまで撹拌した。１−ブロモ−４−（シクロブチルスルホニル）−２−フルオロベンゼン（調製例２８、３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０時間にわたって６０℃において撹拌した。２％炭酸水素ナトリウム水溶液（３６ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３６ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで、真空中で濃縮した。その結果生じた残渣を、３：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の固体として、収率８７％、２７０ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.03 (m, 2H), 2.20 (m,
2H), 2.57(m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.96, (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.71 (m, 1H).
LCMS (システム11): Rt =
3.07分 MS m/z イオン化なし。
【０２５８】
調製例３０
２−（４−（シクロブチルスルホニル）−２−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ジオキサン（６ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（シクロブチルスルホニル）−２−メトキシベンゼン（調製例２９、３４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３１６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３３２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間にわたって窒素でパージし、次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０分間にわたって８０℃において撹拌した。さらなる［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３００ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間にわたって１１５℃において撹拌した。混合物をアーボセルで濾過し、蒸発させて、ゴム状物を得た。この物質を、ヘプタン（１５ｍＬ）と共に摩砕して、黒色の固体を得、これを、濾過により単離し、次いで、摩砕を繰り返した。次いで、その結果生じた固体を、３０分間にわたって７０℃においてヘプタン（２０ｍＬ）中で撹拌し、その後、濾過し、真空中で乾燥させて、表題化合物を黒色の固体として、収率９４％、３７５ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.37 (s, 12H), 1.98
(m, 2H), 2.15(m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.78, (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 7.30 (d, 1H),
7.42 (m, 1H), 7.78 (m, 1H).
LCMS (システム11): Rt =
3.25分 MS m/z イオン化なし。
【０２５９】
調製例３１
（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロプロピル）スルファン
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゼンチオール（調製例２６、４００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびブロモシクロプロパン（７０１ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、１６時間にわたって９０℃において加熱した。追加のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）およびブロモシクロプロパン（４６７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、加熱を、３０時間にわたって９０℃において継続した。混合物を室温に冷却し、２−メトキシ−２−メチルプロパン（３０ｍＬ）に注いだ。混合物を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮し、ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色のオイルとして、収率２７％、１３０ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.71-1.90 (m, 2H),
1.12 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.42 (m, 1H).
【０２６０】
調製例３２
１−ブロモ−４−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンゼン
３−クロロベンゾペルオキシ酸（３０７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロプロピル）スルファン（調製例３１、１２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に少量ずつ加え、５時間にわたって室温において撹拌した。その結果生じた沈澱物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮して、白色の粉末を得た。この物質をヘプタン（１０ｍＬ）と共に摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体として、収率８３％、１１５ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.09 (m, 2H), 1.38
(m, 2H), 2.47 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.78 (m, 1H).
【０２６１】
調製例３３
１−ブロモ−４−（シクロプロピルスルホニル）−２−メトキシベンゼン
ナトリウム（９５ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に少量ずつ加えた。１時間にわたって室温において撹拌した後に、この溶液を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンゼン（調製例３２、１１５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下添加し、その結果生じた混合物を１６時間にわたって６０℃において撹拌した。室温に冷却した後に、水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、その結果生じた混合物を分配した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮した。１：２のヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の固体として、収率７３％、８８ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.05 (m, 2H), 1.35
(m, 2H), 2.46 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.73 (d, 1H).
LCMS (システム13): Rt =
2.76分 MS m/z イオン化なし。
【０２６２】
調製例３４
１−ブロモ−２−フルオロ−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼン
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．４０ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃において、窒素雰囲気下でヒドラジン一水和物（６．２０ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を１．５時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ヘプタン（１５０ｍＬ）に交換し、その結果生じた沈澱物を濾過により収集した。固体を工業用メタノール変性アルコール（１５０ｍＬ）に溶かし、この溶液に、酢酸ナトリウム（１７．９ｇ、２１８ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（１７．２ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた反応混合物を１６時間にわたって窒素雰囲気下で８５℃において撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）でクエンチし、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、２０／８０のＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の固体として、収率１２％、１．１９ｇで得た。
1H NMR
(400MHz CDCl3): δ ppm 1.30 (s, 3H), 1.32 (s,
3H), 3.20 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H).
LCMS (システム12): Rt =
2.71分 MS m/z イオン化なし。
【０２６３】
調製例３５
１−ブロモ−４−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシベンゼン
ジオキサン（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２１６ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５．１６ｍＬ）を加え、混合物を１５分間にわたって撹拌した。混合物に、１−ブロモ−２−フルオロ−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼン（調製例３４、５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間にわたって６０℃において撹拌した。冷却した反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、３３／６７〜１００／０のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の固体として、収率７５％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.31 (d, 6H), 3.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.32-7.35 (m, 2H),
7.74 (d, 1H).
【０２６４】
調製例３６
２−（４−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−４−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシベンゼン（調製例３５、８５８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（８６２ｍｇ、８．７８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（８１７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間にわたって窒素で脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間にわたって窒素雰囲気下で１１０℃において撹拌した。冷却反応混合物をセライトで濾過し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、（０：１００〜５０：５０〜１００：０）のＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（１．３０ｇ）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.28 (d, 6H), 1.37
(s, 12H), 3.18 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.81 (d,
1H).
【０２６５】
調製例３７
５’−ブロモ−２’−フルオロ−４−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル
ジオキサン（６ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の２−（４−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例３６、３７４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フルオロヨードベンゼン（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（３１７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間にわたって窒素で脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間にわたって窒素雰囲気下で１００℃において撹拌した。冷却した反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、２５／７５のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色のオイルとして、収率６９％、０．２７ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.35 (d, 6H), 3.25
(m, 1H), 3.87 (s, 3H), 7.03 (t, 1H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.54 (d, 1H).
LCMS: (システム11): Rt
= 2.79分 MS m/z 406 [M81Br+NH4]+
【０２６６】
調製例３８
２−（６−フルオロ−４’−（イソプロピルスルホニル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５’−ブロモ−２’−フルオロ−４−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル（調製例３７、２６７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（２０２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間にわたって窒素で脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２８．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１４時間にわたって窒素雰囲気下で１１０℃において撹拌した。冷却した反応混合物をセライトで濾過し、次いで、真空中で濃縮した。さらなる精製は行わず、物質をそのまま、その後のステップで使用した。表題化合物を暗色のオイルとして、定量的収率、２９９ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.26 (s, 12H), 1.35
(d, 6H), 3.24 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 7.14 (dd, 1H), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.76
(dd, 1H), 7.84 (m, 1H).
LCMS (システム11): Rt =
2.98分 MS m/z 452 [M+NH4]+
【０２６７】
調製例３９
５−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール１，１−ジオキシド
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール１，１−ジオキシド（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（０．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間にわたって室温において撹拌し、続いて、２時間にわたって５０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として（１．７５ｇ、８３％）得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.98 (s, 3H), 4.34
(s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.70 (s, 2H).
LCMS Rt = 2.54分 MS
m/z 262 [M79Br+H]+
【０２６８】
調製例４０
エチル（３，５−ジクロロピリダジン−４−イル）イミドホルマート
オルトギ酸トリエチル（２０５ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−アミノピリダジン（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた溶液を１６時間にわたって１００℃において加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で蒸発させ、粗製の残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄茶色のオイルとして、収率６０％、４ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.34 (t, 3H), 4.36
(q, 2H), 8.17 (s, 1H), 9.28 (s, 1H).
LCMS (システム7): Rt =
2.92分 MS m/z 220 [M+H]+
【０２６９】
調製例４１
５’−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−２’−フルオロ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（４２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、２−（４−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例２１、５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）、およびジオキサン（１０ｍＬ）の懸濁液を、３０分間にわたって窒素で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１０℃に加温し、１時間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、７／３のヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を淡黄色の固体として、収率７３％、４１８ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.37 (t, 3H), 3.18
(q, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.03 (1H, dd), 7.46 (m, 4H), 7.59 (d, 1H).
LCMS (システム12): Rt =
3.21分 MS m/z イオン化なし。
【０２７０】
調製例４２
２−（４’−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ジオキサン（２０ｍＬ）中の５’−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−２’−フルオロ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル（調製例４１、４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８７．４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３１５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０分間にわたって窒素で脱気し、１００℃において予備加熱したホットプレートに乗せた。反応物を１８時間にわたって１００℃において撹拌し、室温に冷却し、セライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。水（２０ｍＬ）を加え、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、８：２のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を淡黄色の固体として、収率９３％、３９１ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.36 (t, 3H), 1.37
(12H, s), 3.19 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.14 (dd, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.49 (d,
1H), 7.73 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H).
LC (システム12): Rt =
3.49分
【０２７１】
調製例４３
５’−ブロモ−２’−フルオロ−Ｎ−メチルビフェニル−４−スルホンアミド
無水ジオキサン（３．４ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（２０７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）溶液に、［４−（メチルスルファモイル）フェニル］ボロン酸（１４８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１．０３ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、６分間にわたって窒素ガス流を気泡導入した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２分間にわたってマイクロ波照射下で１２０℃において加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で処理し、化合物が完全に溶離するまで固体をＥｔＯＡｃで洗浄して濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、１００：０〜６０：４０のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を透明無色の残渣として、収率６７％、１５９ｍｇで得た。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ ppm 2.74 (d, 3H), 4.38
(q, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.66 - 7.71 (m, 2H),
7.93 - 7.98 (m, 2H).
LCMS (システム8) Rt =
3.40分 MS m/z 344 [M+H]+
【０２７２】
調製例４４
２’−フルオロ−Ｎ−メチル−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−スルホンアミド
５’−ブロモ−２’−フルオロ−Ｎ−メチルビフェニル−４−スルホンアミド（調製例４３、１５７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１３４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内の１％ジメチルスルホキシド（ｖ／ｖ）（２．３０ｍＬ）を含有する無水ジオキサン中に懸濁させ、この懸濁液に、５分間にわたって窒素ガス流を気泡導入した。次いで、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、赤色の混合物を１８時間にわたって１００℃において加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、セライトプラグで濾過した。有機相を抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、１００：０〜６０：４０のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を明るい淡褐色の固体として、収率８６％、１５３ｍｇで得た。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ ppm 1.36 (s, 12H), 2.72
(d, 3H), 4.25 - 4.43 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.74 (dd, 2H), 7.82 - 7.87 (m,
1H), 7.89 - 7.96 (m, 3H) .
LCMS (システム8) Rt =
3.77分 MS m/z 392 [M+H]+
【０２７３】
調製例４５
２−［４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンゼン（調製例１９、２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２２０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、５分間にわたって窒素ガス流を気泡導入した。次いで、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６．５時間にわたって９０℃において加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および半飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。その結果生じた物質を、１００：０〜１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色の固体として、収率７０％、１７０ｍｇで得た。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ ppm 1.27 - 1.30 (m, 3H),
1.39 (s, 12H), 3.13 (q, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H).
【０２７４】
調製例４６
５’−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−２，２’−ジフルオロビフェニル
トルエン（０．５６ｍＬ）およびエタノール（０．１４ｍＬ）中の２−［４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例４５、１０２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（１０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３溶液（１Ｍ、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、５分間にわたって窒素ガス流を気泡導入した。次いで、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間にわたって８０℃において加熱した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、１００：０〜７０：３０のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色の固体として、収率５７％、６７ｍｇで得た。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ ppm 1.36 (t, 3H), 3.19
(q, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.80
(dd, 1H).
GCMS Rt = 5.39分 MS
m/z 361 [M79Br+H]+
【０２７５】
調製例４７
２−［４’−（エチルスルホニル）−２’，６−ジフルオロビフェニル−３−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
５’−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−２，２’−ジフルオロビフェニル（調製例４６）およびビス（ピナコラト）ジボロンを使用して調製例４２について記載した方法に従って調製して、表題化合物を薄黄色の固体として、収率６２％、５３ｍｇで得た。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ ppm 1.34 (t, 3H), 1.36
(s, 12H), 3.18 (q, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.77 (dd,
1H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 7.88 - 7.93 (m, 1H).
【０２７６】
調製例４８
２−（４’−エチルスルホニル−６−フルオロビフェニル−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン
次いで、無水ジオキサン（８０ｍＬ）中の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．２６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．１５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）および５’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イルエチルスルホン（調製例４９、２．６４ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間にわたって１２０℃において加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、粗製の生成物を暗茶色のオイルとして得た。残渣を、１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率７２％、２．１５ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.31 (t, 3H), 1.35
(s, 12H), 3.15 (q, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.75-7.79 (m, 2H), 7.84 (ddd, 1H), 7.90
(dd, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H).
LCMS (システム1): Rt =
2.95分 MS m/z 391[M+H]+
【０２７７】
調製例４９
５’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イルエチルスルホン
無水１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（２．８０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）および４−（エチルスルホニル）ベンゼンボロン酸（２．２７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の脱気室温溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、４６．５ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を、続いて、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５３７ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を加えた。やや黄色の溶液を真空／窒素充填により３回脱気し、次いで、２時間にわたって撹拌しながら１００℃に加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中で懸濁させ、セライトのパッドで濾過した。パッドをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で十分にすすぎ、濾液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させて、粗製の生成物を黄色のオイルとして得た。１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色のオイルとして、収率８４％、２．６９６ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.32 (t, 3H), 3.19
(q, 2H), 7.09 (dd, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.98 (d,
2H).
LCMS (システム4): Rt =
1.37分 MS m/z 345 [M81Br+H]+
【０２７８】
調製例５０
１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンゼン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．９８ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温に加温し、１８時間にわたって撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、有機層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物をオレンジ色のオイル（９２８ｍｇ、８４％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.81 (t, 1H), 7.04
(m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.58 (m, 1H).
19F NMR
(376 MHz, CDCl3): δ -115.7 (d, 2F), -112.1
(s, 1F) ppm.
LCMS (システム12): Rt =
2.87分 MS m/z イオン化なし。
【０２７９】
調製例５１
（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）（エチル）スルファン
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンゼン（調製例５０、７７２ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびナトリウムエタンチオラート（３５２．７ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を１８時間にわたって５０℃において加熱した。冷却したら、反応混合物に水（７０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製の生成物を得、これを、ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色のオイル（２６０ｍｇ、２８％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.33 (3H, t), 2.98
(2H, q), 6.88 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.56 (1H, s).
LCMS (システム12): Rt =
3.40分 MS m/z イオン化なし。
【０２８０】
調製例５２
１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−４−（エチルスルホニル）ベンゼン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）（エチル）スルファン（調製例５１、２６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（７２２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液を６６時間にわたって撹拌した。炭酸カリウム（２Ｍ、２０ｍＬ）を加え、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、生成物を、３：９７〜６０：４０のアセトニトリル＋０．１％ギ酸および水＋０．１％ギ酸で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色のオイルとして、３５％、１２０ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.30 (3H, t), 3.16
(2H, q), 6.94 (1H, t), 7.04-7.89 (2H, m), 8.19 (1H, s).
LCMS (システム12): Rt =
2.56分 MS m/z イオン化なし。
【０２８１】
調製例５３
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−ヨードフェノキシ）ジメチルシラン
無水２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ヨードフェノール（２ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．２５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を、続いて、イミダゾール（６４２ｍｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を３時間にわたって室温において撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、９０：１０のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色のオイルとして、収率３０％、８７０ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.78
(s, 9H), 6.57 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.17 (d, 1H).
LCMS (システム11) Rt =
3.55分 イオン化なし。
【０２８２】
調製例５４
６−クロロ−４’−（エチルスルホニル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−オール
ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−ヨードフェノキシ）ジメチルシラン（調製例５３、１０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−（４−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例２１）（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム水溶液（１Ｍ、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって窒素で脱気し、続いて、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を３時間にわたって１００℃において加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で分配し、次いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、次いで、真空中で濃縮した。残渣に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を加え、混合物を４０時間にわたって室温において撹拌した。真空中で濃縮した後に、残渣に、ＮＨ３溶液（ＭｅＯＨ中７Ｍ、２ｍＬ）を加え、混合物を真空中で再濃縮した。残渣を、７０：３０のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色のゴム状物として、収率７２％、６５ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.35 (t, 3H), 3.19
(q, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.23 (br s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.31 (d,
1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H).
LCMS (システム13): Rt =
2.30分 MS m/z 325 [M-H]-
【０２８３】
調製例５５
６−クロロ−４’−（エチルスルホニル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルトリフルオロメタンスルホナート
ＣＨ２Ｃｌ２中の６−クロロ−４’−（エチルスルホニル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−オール（調製例５４、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（４２．０  μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６２．０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。追加の２，６−ルチジン（２１．０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３１．０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間にわたって撹拌した。真空中で濃縮した後に、残渣を、７０：３０のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色のオイルとして、収率９６％、１３５ｍｇで得た。
1H NMR (400
MHz, CDCl3): δ ppm 1.36 (t, 3H), 3.19 (q,
2H), 3.87 (s, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (d, 1H),
7.57 (m, 2H).
19F NMR
(376 MHz, CDCl3): δ -72.7 (s) ppm.
LCMS (システム12): Rt =
3.28分 MS m/z イオン化なし。
【０２８４】
調製例５６
２−（６−クロロ−４’−（エチルスルホニル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
無水ジオキサン（５ｍＬ）中の６−クロロ−４’−（エチルスルホニル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（調製例５５、１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（９７．０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたって窒素で脱気し、続いて、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を、１時間にわたって８０℃において加熱した。追加の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間にわたって加熱した。室温に冷却し、真空中で濃縮した後に、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色のオイルとして、収率４０％、５０ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.33 (m, 15H), 3.17
(q, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H),
7.67 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H).
【０２８５】
調製例５７
４−ブロモ−２−ヨード−１−メトキシベンゼン
ヨードメタン（１０３μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ヨードフェノール（４５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その結果生じた混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。真空中で濃縮した後に、混合物を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮し、表題化合物をオレンジ色のオイルとして、収率９３％、４３９ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.86 (s, 3H), 6.68
(d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H).
LCMS (システム13): Rt =
2.73分 MS m/z イオン化なし。
【０２８６】
調製例５８
５’−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル
ジオキサン（１８ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ヨード−１−メトキシベンゼン（調製例５７、３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、２−（４−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例２１、３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム水溶液（１Ｍ、２．２３ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたって窒素で脱気し、続いて、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４６．０ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を１６時間にわたって８０℃において加熱した。室温に冷却し、真空中で濃縮した後に、粗製の残渣を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率４５％、１５０ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.35 (t, 3H), 3.16
(q, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.86 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (d, 1H),
7.45 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H).
LCMS (システム13): Rt =
2.58分 MS m/z イオン化なし。
【０２８７】
調製例５９
２−（４’−（エチルスルホニル）−２’，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
無水ジオキサン（８ｍＬ）中の５’−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（調製例５８、１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１３４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたって窒素で脱気し、続いて、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を、９時間にわたって９０℃において加熱した。室温に冷却した後に、混合物を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、５５：４０：５のＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の固体として、収率６２％、１０５ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.32 (m, 15H), 3.16
(q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H),
7.63 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H).
LCMS (システム11): Rt =
2.82分 MS m/z 433 [M+H]+
【０２８８】
調製例６０
２−（３−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアザ−２−ボラフェナレン
無水トルエン（６００ｍＬ）中の３−ブロモベンゼンボロン酸（２０ｇ、０．１ｍｏｌ）およびナフタレン−１，８−ジアミン（１７．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液を、１６時間にわたって加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、５：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰色の固体として、収率５４％、２３ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 5.91 (s, 2H), 6.35
(d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H),
7.69 (s, 1H).
【０２８９】
調製例６１
２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアザ−２−ボラフェナレン
無水ジオキサン（４００ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアザ−２−ボラフェナレン（調製例６０、２３ｇ、０．０７１ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２ｇ、０．０８６ｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の室温溶液に、酢酸カリウム（２８ｇ、０．２８４ｍｏｌ）を加えた。その結果生じた溶液を脱気した。次いで、ビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２ｇ、３６ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応混合物を３回、窒素でパージし、その後、１６時間にわたって還流において撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、５：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体として、収率６１％、１６ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.37 (s, 12H), 6.12
(d, 1H), 6.43 (d, 2H), 7.04-7.16 (m, 4H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H),
7.89-7.90 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).
【０２９０】
調製例６２
２−［３−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアザ−２−ボラフェナレン
ジオキサン（１６０ｍＬ）および水（１３ｍＬ）中の２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアザ−２−ボラフェナレン（調製例６１、７．８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例８、２．６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１３．８ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の室温溶液を脱気した。次いで、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．９１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応混合物を再び３回、窒素ガスでパージした。次いで、その結果生じた溶液を１６時間にわたって還流において撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、５０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体として、収率８３．６％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.69 (t, 3H), 4.58
(q, 2H), 6.23 (s, 2H), 6.44 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.61-7.65
(m, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.21 (d, 1H) 8.28 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.39 (s, 1H).
【０２９１】
調製例６３
３−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）ベンゼンボロン酸
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２−［３−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアザ−２−ボラフェナレン（調製例６２、１０．５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の室温溶液に、５Ｎ塩化水素水溶液（１１０ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）を加え、その結果生じた反応混合物を１６時間にわたって還流において撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過し、濾液を、ｐＨ＝６まで炭酸カリウムで中和した。その結果生じた沈澱物を濾過し、濾過ケークを、少量のＥｔＯＡｃで洗浄した。収集した固体を真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率６２．４％、４．５ｇで得た。そのまま次のステップに持ち越した。
【０２９２】
調製例６４
２−（４’−エチルスルホニル−６−フルオロビフェニル−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアザ−２−ボラフェナレン
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（エチルスルホニル）ベンゼンボロン酸（０．９０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の室温溶液に、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアザ−２−ボラフェナレン（調製例８１、１．００ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および亜リン酸カリウム（２．８７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間にわたってアルゴンで脱気した。これに、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２７６．７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、続いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１５４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた溶液を、１２時間にわたって撹拌しながら１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、セライトのパッドで濾過した。このパッドを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で十分にすすぎ、濾液を水（２×５０ｍＬ）で、次いで、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させて、粗製の生成物を黄色のオイルとして得た。残渣を、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色のオイルとして、収率４２％、６００ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.31 (t, 3H), 3.18
(q, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.42 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.14 (t, 2H), 7.68-7.70 (m,
2H), 7.78 (d, 2H), 8.00 (d, 2H).
【０２９３】
調製例６５
（４’−エチルスルホニル−６−フルオロビフェニル−３−イル）ボロン酸
この生成物を、２−（４’−エチルスルホニル−６−フルオロビフェニル−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアザ−２−ボラフェナレン（調製例６４）を使用して調製例６３について上記したとおりの方法と類似の方法により調製して、表題化合物を無色のオイルとして、収率８８％、３７８ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.39 (t, 3H), 3.35
(q, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.83-7.88 (m, 3H), 7.98-8.03 (m, 3H), 8.23 (s, 2H).
LCMS (システム9): Rt =
3.04分 MS m/z 309 [M+H]+
【０２９４】
調製例６６
５−クロロ−４’−（エチルスルホニル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２−（４−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例２１、５４２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４４１ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに脱気した。反応物を１６時間にわたって、予備加熱されたホットプレート（１１０℃）上に置いた。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製の物質を、１：１のＥｔＯＡｃ：シクロヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を暗色の固体として、収率６２％、０．３４５ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.35 (t, 3H), 3.16
(q, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.40 - 7.53 (m, 4H), 7.59 - 7.62 (dd, 1H) 7.70 (d, 1H).
LCMS (システム11): Rt =
2.62分 MS m/z イオン化なし。
【０２９５】
調製例６７
（６−シアノ−４’−（エチルスルホニル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ボロン酸
ジオキサン（５ｍＬ）中の５−クロロ−４’−（エチルスルホニル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（調製例６６、３３０ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（３．７５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気し、次いで、１６時間にわたって、予備加熱されたホットプレート（１００℃）上に置いた。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製の物質を、ボロン酸エステルを加水分解するためにＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を収率２５％、８５ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.36 (t, 3H), 1.38
(q, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.39-7.59 (m, 4H), 7.81-8.06 (m, 2H).
LCMS (システム11): Rt =
2.20分 MS m/z イオン化なし。
【０２９６】
調製例６８
５’−クロロ−４−（エチルスルホニル）−２−フルオロ−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル
ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（７１４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンゼン（調製例１９、４５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５３４ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに脱気した。反応物を１６時間にわたって、予備加熱されたホットプレート（１１０℃）上に置いた。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製の物質を４０：６０のＥｔＯＡｃ：シクロヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色のオイルとして、収率９０％、５００ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.35 (t, 3H), 3.18
(q, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.94 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.53 - 7.56
(m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.74 (d, 1H).
19F NMR
(376 MHz, CDCl3): δ -109.69 ppm
LCMS (システム13): Rt =
2.60分 MS m/z イオン化なし。
【０２９７】
調製例６９
２−（４’−（エチルスルホニル）−２’−フルオロ−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１，２−ジメトキシエタン（７ｍＬ）中の５’−クロロ−４−（エチルスルホニル）−２−フルオロ−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル（調製例６８、５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（４４８ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４２５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４６．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６９．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、次いで、１６時間にわたって８５℃において還流させた。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製の物質を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／水、０．１％ギ酸、勾配）およびフラッシュクロマトグラフィー（４０：６０のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して、表題生成物を白色の泡として、収率１５％、８５ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 1.31 - 1.35 (m, 15H),
3.17 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.64 (d, 1H),
7.69 - 7.72 (m, 2H), 7.88 (d, 1H) ppm.
19F NMR
(376 MHz, CDCl3): δ -109.53 ppm.
【０２９８】
調製例７０
２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゼン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロフェノール（２．１８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温において炭酸カリウム（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を、１０分間にわたって室温において撹拌し、次いで、４−メトキシベンジルクロリド（１．５５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。添加が完了したら、反応物を、１５時間にわたって窒素下で６０℃において加熱した。冷却した反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の表題化合物をオフホワイト色の固体として、定量的収率、３．６２ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.82 (s, 3H), 4.93
(s, 2H), 6.83 - 6.87 (m, 1H), 6.91 (dt, 2H), 7.02 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.34
(m, 2H).
LC (システム11): Rt =
2.99分
【０２９９】
調製例７１
２−（２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ジメトキシエタン（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゼン（調製例７０、３．５５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温においてビス（ピナコラト）ジボロン（３．１９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．６８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、３回、窒素ガスでパージし、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（３８４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素ガスでパージし、次いで、１５時間にわたって還流において加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、新鮮なＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄してアーボセルで濾過し、触媒痕跡量を除去した。濾液を、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。（９５：５〜９０：１０のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色のふわふわした固体として、収率６５％、２．６５ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.36 (s, 12H) 3.82
(s, 3H), 4.96 (s, 2H), 6.89-6.93 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.31
(dd, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H).
LC (システム13): Rt =
2.90分
【０３００】
調製例７２
２−ブロモ−５−（クロロスルホニル）安息香酸
０℃に冷却したクロロスルホン酸（１００ｍＬ）に、１０分かけて２−ブロモ安息香酸（２０．０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで、１０℃刻みで３０分かけて慎重に還流まで加温し、続いて、１６時間にわたって還流させた。室温に冷却した後に、溶液を１ｍＬずつ、氷水（２Ｌ）中にクエンチした。さらに、必要ならば、氷を加えて、温度を５℃未満に維持した。その結果生じた沈澱物を真空下で濾過し、４時間にわたって真空炉中で乾燥させて、表題化合物を淡褐色の固体として、収率９５％、２８．６ｇで得た。
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00 (s, 2H), 8.60
(s, 1H).
LCMS (システム13): Rt =
2.07分
【０３０１】
調製例７３
２−ブロモ−５−（エチルスルホニル）安息香酸
ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした２−ブロモ−５−（クロロスルホニル）安息香酸（調製例７２、１０．１ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）に、０℃において窒素下でヒドラジン一水和物（３．３２ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。微細な沈澱物が形成し、反応物を、１２６時間かけて室温に加温し、その後、濾過した。固体をヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、工業用メタノール変性アルコール（１００ｍＬ）に溶かした。この溶液に、酢酸ナトリウム（１６．６ｇ、２０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（１３．５ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０時間にわたって加熱還流した。室温に冷却した後に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、有機層を廃棄した。水層を、ＨＣｌ（１Ｍ、５００ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡褐色の固体として、収率４８％、４．８２ｇで得た。
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.20 (t, 3H), 3.10
(q, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.40 (s, 1H).
LCMS (システム12): Rt =
1.90分 MS m/z 293 [M81Br-H]-
【０３０２】
調製例７４
２−ブロモ−５−（エチルスルホニル）ベンズアミド
ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かした２−ブロモ−５−（エチルスルホニル）安息香酸（調製例７３、８．１０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）に、カルボニルジイミダゾール（８．７２ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間にわたって窒素下で撹拌し、その後、溶液に、アンモニアを気泡導入した。２２℃から４１℃への温度上昇が１０分間にわたり観察された。次いで、温度が下がり始め、５分後には３５℃になり、その後、アンモニア流を止めた。反応混合物を、３０分間にわたって飽和アンモニア溶液として放置し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）の間で分配し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、溶媒を減圧下で除去して、粗製の生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２と共に摩砕して、表題化合物を固体として、収率２８％、２．２３ｇで得た。さらなるポーションの表題化合物を、濾液を乾燥させ、さらに摩砕することにより単離して、さらに８％、６５０ｍｇを得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.10 (t, 3H), 3.40
(q, 2H), 7.75 - 7.85 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 8.10 (s, 1H).
LCMS (システム11): Rt =
1.80分 MS m/z 292 [M79Br+H]+
【０３０３】
調製例７５
２−ブロモ−５−（エチルスルホニル）ベンゾニトリル
トリエチルアミン（１．５７ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（エチルスルホニル）ベンズアミド（調製例７４、２．２０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）に、窒素下でトリフルオロ無水酢酸（１．２６ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応物を１６時間にわたって撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（飽和１００ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で脱水し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を無色の固体として、収率８０％、１．６４ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (t, 3H), 3.15 (q,
2H), 7.90-8.00 (m, 2H), 8.20 (s, 1H) ppm.
LCMS (システム11): Rt =
2.29分 MS m/z イオン化なし。
【０３０４】
調製例７６
４−（エチルスルホニル）−２’−フルオロ−５’−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル
ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、６６ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（エチルスルホニル）ベンゾニトリル（調製例７５、１．０９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）に、２−（２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例７１、１．５６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．２６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１２時間にわたって窒素下で１１０℃に加熱した。室温に冷却した後に、シリカゲルを加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、１：３のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ３を含む水０〜１００％で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を固体として、収率５１％、８５１ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.40 (t, 3H), 3.20
(q, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.50 (d, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.10 (m, 1H),
7.20 (t, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).
LC (システム12): Rt =
3.08分
【０３０５】
調製例７７
４−（エチルスルホニル）−２’−フルオロ−５’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶かした４−（エチルスルホニル）−２’−フルオロ−５’−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（調製例７６、８５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）に０℃において窒素下で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下で加えた。添加すると、反応物は紫色に変化した。２０分間にわたって０℃において撹拌した後に、溶媒を減圧下で除去して、茶色の固体を得た。ＣＨ２Ｃｌ２と共に摩砕して、表題化合物を無色の固体として、収率５３％、３２５ｍｇで得た。減圧下で濾液を乾燥させ、続いて、さらに摩砕して、物質の第２のバッチを収率４６％、２７９ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.30 (t, 3H), 3.30
(q, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.20 (d, 1H),
8.40 (s, 1H).
LCMS (システム12): Rt =
2.39分 MS m/z 304 [M-H]-
【０３０６】
調製例７８
２’−シアノ−４’−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルトリフルオロメタンスルホナート
窒素下で０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の４−（エチルスルホニル）−２’−フルオロ−５’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（調製例７７、６００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４９６μＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応物を、１時間かけて室温に加温し、次いで、１６時間にわたって室温において撹拌して、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（飽和、５０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ溶液（飽和、５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、１：４〜２：３のＥｔＯＡｃ：シクロヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を収率８２％、７０７ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.40 (t, 3H), 3.20
(q, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (s,
1H).
LCMS (システム12): Rt =
3.06分 Ms m/z イオン化なし。
【０３０７】
調製例７９
４−（エチルスルホニル）−２’−フルオロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル
ジオキサン（７ｍＬ）中の２’−シアノ−４’−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（調製例７８、３５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）に、酢酸カリウム（２３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２２４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）アセトン付加物（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、その後、１６時間にわたって窒素下で１１０℃に加熱した。室温に冷却した後に、反応物をセライトで濾過し、１：４〜１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、出発物質と生成物との３：１混合物を得た。粗製の物質をジオキサン（７ｍＬ）に溶かし、酢酸カリウム（２３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、続いて、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）アセトン付加物（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、その後、３時間にわたって窒素下で１１０℃に加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物をセライトで濾過し、７：９３〜６０：４０のＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を収率７７％、２５７ｍｇで得た。
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.20 (s, 12H), 1.30
(t, 3H), 3.20 (q, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.95 (d, 1H),
8.15 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).
LCMS (システム12): Rt =
3.29分 MS m/z イオン化なし。
【０３０８】
調製例８０
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４−ブロモベンゼンスルホンアミド（２．００ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２．４０ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（２．５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間にわたって脱気した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１６時間にわたって９０℃に加熱した。冷却したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍＬ）から摩砕し、形成した固体をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ２Ｏで洗浄してシリカパッドで濾過し、次いで、濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率１３％、５５０ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.36 (s, 12H), 4.87
(s, 2H), 7.89-7.95 (m, 4H).
LCMS (システム11): Rt =
2.30分 MS m/z 282 [M-H]-
【０３０９】
調製例８１
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアザ−２−ボラフェナレン
無水トルエン（８０ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロベンゼンボロン酸（４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびナフタレン−１，８−ジアミン（３．６２ｇ、２２．９ｍｏｌ）の溶液を、４時間にわたって加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサンと共に摩砕して、表題化合物を灰色の固体として、収率８８％、６ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 5.93 (s, 2H), 6.41
(d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H),
7.64-7.66 (m, 1H).
【０３１０】
調製例８２
５’−クロロ−４−（エチルスルホニル）−２，２’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル
ジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の２−（４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例４５、１．７７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（１．２８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１．５９ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２回、脱気し、反応物を２時間にわたって８０℃に加温した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、溶媒を真空中で除去した。粗製物を、１：１９〜１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色のオイルとして、収率２８％、４４３ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.34 (t, 3H), 3.18
(q, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.78 (m, 1H).
19F NMR
(376 MHz, CDCl3): δ -110.2 (m, 1F), -116.9
(m, 1F).
LCMS (システム13): Rt =
3.17分 MS m/z イオン化なし。
【０３１１】
調製例８３
２−（４’−（エチルスルホニル）−２’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ジオキサン（４ｍＬ）中の５’−クロロ−４−（エチルスルホニル）−２，２’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル（調製例８２、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４１ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（９３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管内で１１０℃に加温した。２時間後に、反応物にさらなる酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を装入し、反応物を１８時間にわたって１１０℃において撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄してセライトプラグで濾過した。揮発性物質を真空中で除去した。粗製の物質を、変換率１００％（１２８ｍｇ）と仮定して、さらに精製することなく使用した。
LCMS (システム13): Rt =3.54分 MS m/z イオン化なし。
【０３１２】
調製例８４
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
これを、７−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例９３、４５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２５３．３ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を使用して調製例８７について上記したとおりの方法と類似の方法により調製して、表題化合物を白色の固体として、収率２５％、５００ｍｇで得た。
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 1.18-1.24 (m, 4H),
3.77-3.78 (m, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.45-8.51 (m, 1H), 8.82-8.85 (m, 2H), 9.58 (s,
1H).
LCMS (システム7): Rt =
3.10分 MS m/z 333 [M+H]+
【０３１３】
調製例８５
１−ブロモ−４−（エチルチオ）−２−クロロベンゼン
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−クロロベンゼン（１．９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の室温溶液に、ナトリウムエタンチオラート（０．８４ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた反応混合物を、１８時間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の物質を、ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の液体として、収率７０％、１．６ｇで得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.31 (s, 3H), 2.95
(q, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (d, 1H).
LC (システム1): Rt =
3.65分
【０３１４】
調製例８６
４−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
水（２ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例６、５７５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（５３４ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６６ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０分間にわたって窒素で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９３ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に加熱し、５時間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ）で分配し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。７／３のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色のオイルとして、収率１００％、７５１ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.79 (d, 6H), 5.21
(m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 9.39 (s, 1H).
LCMS (システム12): Rt =
2.27分 MS m/z 257 [M+H]+
【０３１５】
調製例８７
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
濃硫酸（７．００ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例８６、７７０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に０℃において、１．５時間かけて１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（６８７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応物を１時間にわたって０℃において撹拌した。反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の溶液（２０ｍＬ）に０℃において滴下添加した。添加が完了した後に、反応混合物を、固体炭酸カリウムでｐＨ＝９まで塩基性にした。反応混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の固体を得た。１：１のＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の固体（５５８ｍｇ、５５％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.79 (d, 6H), 5.22
(m, 1H), 7.38 (t, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.39 (s, 1H).
LCMS (システム12): Rt =
2.65分 MS m/z 337 [M81Br+H]+
【０３１６】
調製例８８
５−ブロモ−４’−（エチルスルホニル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−オール
ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の２−（４−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例２１、６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ブロモ−２−ヨードフェノール（６０４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４８８ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１８時間にわたって還流で撹拌した。反応物を冷温にし、次いで、セライトで濾過した。濾液を乾燥するまで低減させ、次いで、１：１のシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離する第２のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の固体として、収率４４％、３０１ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz CDCl3): δ ppm 1.33 (t, 3H), 3.18
(q, 2H), 3.99 (s, 3H), 5.82 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H),
7.51 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H).
LCMS: (システム11): Rt
= 2.55分 MS m/z 371 [M79Br+H]+
【０３１７】
調製例８９
４’−（エチルスルホニル）−２’−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−オール
ジオキサン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−４’−（エチルスルホニル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−オール（調製例８８、１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１５９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１５３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、（この懸濁液を窒素下で脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間にわたって９０℃において撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、セライトで濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を乾燥するまで低減して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく、使用した（２３５ｍｇ）。
1H NMR
(400MHz CDCl3): δ ppm 1.32-1.34 (m, 15H),
3.17 (q, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.68 (d,
1H), 7.80 (dd, 1H).
LC (システム10): Rt =
2.64分
【０３１８】
調製例９０
５−クロロ−Ｎ３−シクロプロピルピリダジン−３，４−ジアミン
３，５−ジクロロ−４−アミノピリダジン（５．１２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を、ステンレス鋼製の密封容器（容量１００ｍＬ）内のシクロプロピルアミン（３７．０ｇ、６５０ｍｍｏｌ）に加えて、均一な溶液を得た。混合物を１２時間にわたって１２０℃において加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を、音波処理および撹拌でＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かした。このＥｔＯＡｃ溶液を１０％炭酸カリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で脱水し、次いで、濾過し、真空中で蒸発させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２に再び溶かし、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を薄いオレンジ色の固体として、収率７３％、４．２ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.2-0.5 (m, 2H),
0.38-0.40 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H), 5.75 (b s, 2H), 6.0-6.05 (b s, 1H), 7.80
(s, 1H).
【０３１９】
調製例９１
４−クロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
５−クロロ−Ｎ３−シクロプロピルピリダジン−３，４−ジアミン（調製例９０、１０．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１２０ｍＬ）の混合物を３時間にわたって加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色の固体として、収率４８％、５ｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05-1.30 (m, 4H),
3.75-3.85 (m, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.26 (s, 1H.
LCMS (システム7): Rt =
1.69分 MS m/z 195 [M+H]+
【０３２０】
調製例９２
４−（３−ヨード−４−フルオロフェニル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
４−クロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリダジン（調製例９１）および３−クロロ−４−フルオロベンゼンボロン酸を使用して調製例９３について記載した方法に従って、調製した。
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.25-1.36 (m, 4H),
3.69-3.73 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.31-8.34 (m,
1H), 9.33 (s, 1H).
【０３２１】
調製例９３
７−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例９１、１．００ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の室温溶液に、４−フルオロベンゼンボロン酸（１．０８ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３の溶液（２．７２ｇ、水１２．８ｍＬ中２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間にわたって加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、水層を濾過した。残渣を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を赤色の固体として、収率７３％、９４９ｍｇで得た。
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.25-1.37 (m, 4H),
3.69-3.73 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 8.19-8.23 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 9.36 (s,
1H).
LCMS (システム4): Rt =
1.03分 MS m/z 255 [M+H]+
【０３２２】
調製例９４
４−（３−ヨード−４−フルオロフェニル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
７−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例９３）および１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントインを使用して調製例８７について上記したとおりの方法と類似の方法により調製して、表題化合物を収率７９％で得た。
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.24-1.37 (m, 4H),
3.68-3.74 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 8.17-8.21 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.62
(dd, 1H), 9.32 (s, 1H).
LCMS (システム3): Rt=
1.45分 MS m/z 381 [M+H]+
【０３２３】
調製例９５
７−エチル−４−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
無水ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１１、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（４６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で、３時間にわたって１００℃において加熱した。室温に冷却した後に、混合物をセライトで濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に分配した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製の生成物を、１０：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をゴム状物として、収率７４％、４２．５ｍｇで得た。
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.38 (s, 12H), 1.68
(t, 3H), 4.57 (q, 2H), 7.20-7.29 (m, 1H), 8.19-8.24 (m, 1H), 8.28 (s, 1H),
8.41-8.47 (m, 1H), 9.39 (s, 1H). 
LCMS (システム6): Rt =
1.50分 MS m/z = 369 [M+H]+
【０３２４】
調製例９６
Ｎ−（３，５−ジクロロピリダジン−４−イル）−Ｎ’−（１−メチルシクロプロピル）イミドホルムアミド
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−メチルシクロプロピルアミン塩酸塩（２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、０℃において水素化ナトリウム（オイル中６０重量％分散液、１．４８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、この反応物を１時間にわたって室温において撹拌した。その結果生じた懸濁液を、０℃において別のフラスコ内の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル（３，５−ジクロロピリダジン−４−イル）イミドホルマート（調製例４０、２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加え、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を砕氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の固体として、収率１５％、３４０ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.73-0.75 (m, 2H),
0.90-0.93 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 5.96 (br s, 1H), 7.43, 7.79 (d, 1H), 8.88 (s,
1H). 
LCMS (システム7): Rt =
2.74分 MS m/z 245 [M+H]+
【０３２５】
調製例９７
４−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジクロロピリダジン−４−イル）−Ｎ’−（１−メチルシクロプロピル）イミドホルムアミド（調製例９６、３４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９０８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１０分間にわたってアルゴンで脱気し、続いて、１，１０−フェナントロリン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を、１６時間にわたって９０℃において加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水（５ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６０：４０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率２１％、６０ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.08-1.11 (m, 2H),
1.32-1.35 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 8.94 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
LCMS (システム7): Rt =
1.65分 MS m/z 209 [M+H]+
【０３２６】
調製例９８
５−クロロ−Ｎ３−シクロブチルピリダジン−３，４−ジアミン
３，５−ジクロロ−４−アミノピリダジン（調製例４、２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（０．５６ｍＬ）および水（１．１２ｍＬ）の混合物を、４時間にわたって１２５℃においてマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製の残渣を、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色の固体として、収率５８％、１４０ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.68-1.75 (m, 2H),
1.84-1.92 (m, 2H), 2.30-2.37 (m, 2H), 4.40-4.46 (m, 1H), 6.15 (br s, 2H), 6.33
(br s, 1H), 8.10 (s, 1H).
LCMS (システム7): Rt =
2.17分 MS m/z 199 [M+H]+
【０３２７】
調製例９９
４−クロロ−７−シクロブチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
５−クロロ−Ｎ３−シクロブチルピリダジン−３，４−ジアミン（調製例９８、１４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（４ｍＬ）の混合物を、４時間にわたって１４０℃において加熱した。真空中で蒸発させた後に、粗製の残渣を、９９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として、収率５４％、８０ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.90-1.98 (m, 2H),
2.52-2.58 (m, 2H), 2.73-2.83 (m, 2H), 5.23-5.31 (m, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.25 (s,
1H).
LCMS (システム7): Rt =
2.29分 MS m/z 209 [M+H]+
【０３２８】
調製例１００
５−クロロ−Ｎ３−プロピルピリダジン−３，４−ジアミン
３，５−ジクロロ−４−アミノピリダジン（調製例４、２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および７０％プロピルアミン水溶液（８ｍＬ）の混合物を、５時間にわたってオートクレーブ容器内で１２５℃において加熱した。反応混合物を室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させた。粗製の残渣を９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色の固体として、収率３５％、８００ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.94 (t, 3H),
1.53-1.64 (m, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 6.45 (br s, 1H), 6.58 (br s, 2H), 8.23
(s, 1H).
LCMS (システム7): Rt =
2.05分 MS m/z 187 [M+H]+
【０３２９】
調製例１０１
４−クロロ−７−プロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
５−クロロ−Ｎ３−プロピルピリダジン−３，４−ジアミン（調製例１００、８００ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ）の混合物を、４時間にわたって１４０℃において加熱した。真空中で蒸発させた後に、粗製の残渣を９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色の固体として、収率４７％、４００ｍｇで得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.88 (t, 3H),
1.91-2.00 (m, 2H), 4.41 (t, 2H), 8.92 (s, 1H), 9.25 (s, 1H).
LCMS (システム7): Rt =
2.12分 MS m/z 197 [M+H]+
【０３３０】
調製例１０２
１−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−２−クロロベンゼン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−エチルチオ−２−クロロベンゼン（調製例８５、１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の室温溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（３．１３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた反応混合物を１８時間にわたって撹拌した。反応物を濾過し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中５〜１５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１．５１ｇ、８３％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.30 (t, 3 H), 3.13
(q, 2H), 7.63 (dd, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H).
LCMS Rt = 2.85分 MS
m/z イオン化なし
【０３３１】
アッセイ方法
細胞系の構築および維持
ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞に、標準的な技法を使用してＧＡＢＲＡ２−ＧＡＢＲＢ２−ＧＡＢＲＧ２構築物をトランスフェクトした。ＧＡＢＲＡ２−ＧＡＢＲＢ２−ＧＡＢＲＧ２構築物を安定発現する細胞を、ジェネテシンＧ−４１８（３２０μｇ／ｍｌ）、ハイグロマイシン（１６０μｇ／ｍｌ）およびゼオシン（４０μｇ／ｍｌ）に対するそれらの耐性により同定した。クローンを、ＢＤ  Ｐａｔｈｗａｙ  ８５５イメージングシステム（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＵＳＡ）およびＱ  Ｐａｔｃｈ自動電気生理プラットフォーム（Ｓｏｐｈｉｏｎ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）を使用して、発現についてスクリーニングした。
【０３３２】
細胞培養
ＧＡＢＲＡ２−ＧＡＢＲＢ２−ＧＡＢＲＧ２を安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、ジェネテシンＧ−４１８（３２０μｇ／ｍｌ）、ハイグロマイシン（１６０μｇ／ｍｌ）およびゼオシン（４０μｇ／ｍｌ）と共にＥａｒｌｅ塩、１０％ＦＢＳ、１×Ｌ−Ｇｌｕｔａｍａｘ、１％  ｍＭ非必須アミノ酸（ＭＥＭ）、および１ｍＭピルビン酸ナトリウムを含むＭＥＭ培地中、インキュベーター内、３７℃において、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で維持した。Ｑ  Ｐａｔｃｈ電気生理試験のために、細胞を、酵素的解離によりフラスコから採取し、血清非含有培地に再懸濁させた。細胞を典型的には、分割後２４〜７２時間以内に、電気生理学的実験のために使用した。
【０３３３】
結合アッセイ
被験化合物の親和性を、既知の化合物［３Ｈ］Ｒｏ−１５−１７８８（フルマゼニル）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、８５．４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、ならびにアルファ２、ベータ２、およびガンマ３サブユニットを含有するヒト組換えＧＡＢＡ  Ａ受容体を使用して放射性リガンド競合結合アッセイにより決定した。
【０３３４】
膜を、ｈＧＡＢＡ  Ａ  アルファ２ベータ２ガンマ３受容体を発現するＨＥＫ細胞から調製し、新たな化合物を試験するために使用する前に、タンパク質濃度、受容体発現を確認し、フルマゼニルのＫｄ、さらには化合物の標準セットのＫｉを決定するために検証した。
【０３３５】
アッセイを、９６ウェルプレート内で実施した；１９ｕＭ最高濃度からの１０ポイント半ログ希釈範囲を使用して、化合物を試験した。被験化合物１ｕｌを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌおよび０．０５％Ｆ１２７中の放射性リガンド１００ｕｌおよび膜１００ｕｌを２時間にわたってインキュベートして、反応物が平衡を達成することを可能にし、次いで、フィルタープレート上で採取し、乾燥させ、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ上でカウントした。データを解析し、Ｋｉ値を、少なくとも２回の反復試験の相乗平均として表示した。
【０３３６】
電気生理学的記録
ＧＡＢＲＡ２−ＧＡＢＲＢ２−ＧＡＢＲＧ２を発現するＨＥＫ細胞を含有する細胞懸濁液を、血清非含有培地中で、Ｑ  Ｐａｔｃｈ機器の細胞攪拌機内に設置した。この機器は、細胞外緩衝液を使用して細胞を一度洗浄し、次いで、それらを、３〜４００００００／ｍｌの濃度で、Ｑ  Ｐｌａｔｅ  ＨＴ測定プレートに分配した。細胞外溶液は、次の組成からなった：１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、４ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭグルコース、および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、ＮａＯＨ含有、３００〜３１０ｍＯｓｍ／ｋｇ。Ｑ  Ｐｌａｔｅ測定プレートの内側に、次の組成の細胞内溶液を充填した：９０ｍＭ  ＫＣｌ、５０ｍＭ  ＫＦ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１１ｍＭ  ＥＧＴＡ、および２ｍＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ、ｐＨ７．３５、ＫＯＨ含有、２９５〜３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ。記録はすべて、室温（２２〜２４℃）において取った。
【０３３７】
ＨＥＫ細胞におけるＧＡＢＲＡ２−ＧＡＢＲＢ２−ＧＡＢＲＧ２クロリド電流を、パッチクランプ技法の全細胞構成（Ｈａｍｉｌｌら、１９８１）を使用して測定した。電流の記録を１ＫＨｚにおいて得、Ｂｅｓｓｅｌフィルターを使用して０．３ＫＨｚにおいてフィルタリングした。直列抵抗補償は、Ｑ  Ｐａｔｃｈソフトウェアにおいて８０％に設定した。
【０３３８】
すべての化合物をジメチルスルホキシドに溶かして、３０ｍＭまたは１０ｍＭ原液を作製し、次いで、これを、ジメチルスルホキシド中で１０００倍の所望の最終濃度まで希釈した。これらを、細胞外溶液で希釈して、所望の最終濃度を達成した。ジメチルスルホキシドの最終濃度（＜０．１％ジメチルスルホキシド）は、ＧＡＢＲＡ２−ＧＡＢＲＢ２−ＧＡＢＲＧ２クロリド電流に対して有意な効果を有さないことが見出された。このジメチルスルホキシド濃度が、すべての試料において存在した。電流を、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のほぼＥＣ１０濃度を使用して−６０ｍＶにおいて記録した。このガンマ−アミノ酪酸の用量を、６秒間にわたって適用し、記録されない適用として細胞外緩衝液を使用し、Ｑ  Ｐａｔｃｈ機器のピペット操作系を使用して洗い流した。次いで、同じ用量のガンマ−アミノ酪酸を９秒間にわたって適用し、次いで、被験化合物をこの用量のガンマ−アミノ酪酸と共に、１５秒間にわたって同時適用し、細胞外溶液を使用し、Ｑ  Ｐａｔｃｈ機器のピペット操作系を使用して洗い流した。
【０３３９】
化合物の効果（ガンマ−アミノ酪酸電流の増強％）を、次の式を使用して算出した：
［（（モジュレーター電流振幅のピーク−漏れ）−（ＧＡＢＡ電流振幅−漏れ））／（ＧＡＢＡ電流振幅−漏れ）］×１００
［式中、「漏れ」は、−６０ｍＶにおける漏れ電流であり、「モジュレーター電流振幅のピーク」は、ガンマ−アミノ酪酸および被験化合物の同時適用により誘発された電流であり、「ＧＡＢＡ電流振幅」は、ガンマ−アミノ酪酸の単独適用により誘発された電流である］。
【０３４０】
α１サブユニットを発現するＧＡＢＡチャネル（またはＧＡＢＲＡ１）をモジュレートする式（Ｉ）の化合物の能力も、上記のアッセイと類似のアッセイを使用して、ただし、ＧＡＢＲＡ２−ＧＡＢＲＢ２−ＧＡＢＲＧ２遺伝子構築物をＧＡＢＲＡ１−ＧＡＢＲＢ３−ＧＡＢＲＧ２遺伝子構築物に代えて測定することができる。他の条件はすべて、同じ細胞系および細胞成長についての条件を含めて、同じままである。ＧＡＢＲＡ１−ＧＡＢＲＢ３−ＧＡＢＲＧ２構築物を使用するアッセイにおいて生成した増強％値を、ＧＡＢＲＡ２−ＧＡＢＲＢ２−ＧＡＢＲＧ２構築物を使用して生成した結果と比較して、所与の化合物の選択性を決定することができる。
【０３４１】
結果
【０３４２】
【表５−１】
0005869740.tif 000043
【０３４３】
【表５−２】
0005869740.tif 000044