【手続補正書】
【提出日】平成23年5月11日(2011.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．０４乃至０．４ｍＭの濃度で亜鉛イオンを含み、組成物中に存在するアニオン種の濃度は１５ｍＭ未満である、複数回用量の自己保存型眼科用組成物。
【請求項２】
前記組成物は抗菌有効量のホウ酸塩をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物はホウ酸塩／ポリオール複合体をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ホウ酸塩／ポリオール複合体中に使用される該ポリオールはプロピレングリコールである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ホウ酸塩／ポリオール複合体中に使用される該ポリオールはプロピレングリコール及びソルビトールである、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物中の緩衝アニオンの濃度は５ｍＭ未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物中の亜鉛以外の多価金属カチオンの濃度は５ｍＭ未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物中のイオン化塩の濃度は５０ｍＭ未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
（ｉ）前記組成物中の亜鉛イオンの濃度は０．１乃至０．４ｍＭであり；（ｉｉ）該組成物中の多価緩衝アニオンの濃度は５ｍＭ未満であり；（ｉｉｉ）該組成物中の多価金属カチオンの濃度は５ｍＭ未満であり；（ｉｖ）該組成物中のイオン化塩の濃度は５０ｍＭ未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
治療活性剤としてトラボプロストをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
０．１乃至２．０％ｗ／ｖの量で１つ以上のホウ酸塩をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
０．２５乃至２．５％ｗ／ｖの総濃度で１つ以上のポリオールをさらに含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
水性眼科用組成物中に亜鉛イオンを含有することによって該組成物の抗菌活性を向上させる方法であって、該組成物中に０．０４乃至０．４ｍＭの濃度で該亜鉛イオンを使用することと、該組成物中の緩衝アニオンの濃度を１５ｍＭ未満に制限することとを含む改良を有する、方法。
【請求項１４】
前記改良は前記組成物中にホウ酸塩／ポリオール複合体を含有することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ホウ酸塩／ポリオール複合体中に使用されるポリオールはプロピレングリコールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
緩衝アニオンの濃度は５ｍＭ未満である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記改良は前記組成物中の亜鉛以外の多価カチオンの濃度を５ｍＭ未満に制限することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記改良は前記組成物中のイオン化塩の濃度を５０ｍＭ未満に制限することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
亜鉛イオンは０．１乃至０．４ｍＭの濃度で使用され、前記組成物中の多価緩衝アニオンの濃度は５ｍＭ未満の濃度に制限され、該組成物中の亜鉛以外の多価金属カチオンの濃度は５ｍＭ未満の濃度に制限され、該組成物中のイオン化塩の濃度は５０ｍＭ未満に制限される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が治療活性剤としてトラボプロストをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
複数回用量の自己保存型眼科用組成物であって、
０．０４乃至０．４ｍＭの濃度の亜鉛イオン
ホウ酸塩およびポリオールから形成されるホウ酸塩／ポリオール複合体であって、該ホウ酸塩が０．１乃至２．０％ｗ／ｖの濃度で該組成物中に存在し、該ポリオールが０．２５乃至２．５％ｗ／ｖの濃度で該組成物中に存在する、ホウ酸塩／ポリオール複合体、
を含み、
ここで、（ｉ）該組成物が、１５ｍＭ未満のアニオン種の濃度を有し、そして（ｉｉ）該組成物が、ＵＳＰ２７保存効力要件を満たすのに十分な抗菌活性を示す、
組成物。
【請求項２２】
前記ホウ酸塩／ポリオール複合体において使用されるポリオールがプロピレングリコールおよび／またはソルビトールである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が５ｍＭ未満の多価緩衝アニオンの濃度を有する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
（ｉ）前記組成物が５ｍＭ未満の多価緩衝アニオンの濃度を有し、そして（ｉｉ）該組成物が５ｍＭ未満の亜鉛以外の多価金属カチオンの濃度を有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２５】
有効量の治療剤をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２６】
ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、及びウノプロストンからなる群より選択される治療剤をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記治療剤がトラボプロストを含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が５．５乃至５．９のｐＨを有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２９】
非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３０】
請求項２１に記載の組成物であって、有効量の治療剤をさらに含み、
ここで、
ｉ．該組成物が５．５乃至５．９のｐＨを有する；
ｉｉ．該組成物が５ｍＭ未満の多価緩衝アニオンの濃度を有する；
ｉｉｉ．該組成物が５ｍＭ未満の亜鉛以外の多価金属カチオンの濃度を有する；
ｉｖ．前記ホウ酸塩が０．５乃至１．２％ｗ／ｖの濃度で該組成物中に存在する；および
ｖ．前記ポリオールがプロピレングリコールを含み、該プロピレングリコールが０．２５乃至１．２５％ｗ／ｖの濃度で該組成物中に存在する、
組成物。
【請求項３１】
前記治療剤が、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、及びウノプロストンからなる群より選択される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記治療剤が、トラボプロストである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記亜鉛イオンが０．００１乃至０．００５ｗ／ｖ％の濃度で塩化亜鉛によって提供される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３５】
前記プロピレングリコールが０．７５ｗ／ｖ％の濃度で組成物中に存在し、前記ホウ酸塩がホウ酸であり、１．０ｗ／ｖ％の濃度で該組成物中に存在し、そして前記亜鉛イオンが０．００２５ｗ／ｖ％の濃度で塩化亜鉛によって提供される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物が多価緩衝アニオンを含まず、亜鉛以外の多価カチオンを含まない、請求項２１または３０に記載の組成物。
【請求項３７】
前記組成物中のアニオン種の濃度が１０ｍＭ未満である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物中のアニオン種の濃度が５ｍＭ未満である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３９】
前記組成物中のアニオン種の濃度が１０ｍＭ未満である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物中のアニオン種の濃度が５ｍＭ未満である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物が０．１乃至０．４ｍＭの濃度で亜鉛イオンを含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項４２】
前記組成物が０．１乃至０．４ｍＭの濃度で亜鉛イオンを含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項４３】
複数回用量の自己保存型眼科用組成物であって、
有効量のトラボプロスト；
０．１乃至０．４ｍＭの濃度の亜鉛イオンであって、該亜鉛イオンが塩化亜鉛によって提供される、亜鉛イオン；
ホウ酸塩およびポリオールから形成されるホウ酸塩／ポリオール複合体であって、該ホウ酸塩が０．５乃至１．２％ｗ／ｖの濃度で該組成物中に存在し、該ポリオールがプロピレングリコールおよびソルビトールを含み、該プロピレングリコールが、０．２５乃至１．２５％ｗ／ｖの濃度で該組成物中に存在し、該ソルビトールが０．０５乃至０．５％ｗ／ｖの濃度で該組成物中に存在する、ホウ酸塩／ポリオール複合体；および
水
を含み、
ここで、（ｉ）該組成物が、１０ｍＭ未満のアニオン種の濃度を有し；（ｉｉ）該組成物が、ＵＳＰ２７保存効力要件を満たすのに十分な抗菌活性を示し、（ｉｉｉ）該組成物が、多価緩衝アニオンを含まず、亜鉛以外の多価カチオンを含まず、そして（ｉｖ）該組成物が、５．５乃至５．９のｐＨを有する、
組成物。
【請求項４４】
非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記組成物中のトラボプロストの濃度が０．００４％ｗ／ｖであり、該組成物中の塩化亜鉛の濃度が０．００２５％ｗ／ｖであり、ホウ酸の濃度が１．０％ｗ／ｖであり、該組成物中のプロピレングリコールの濃度が０．７５％ｗ／ｖであり、該組成物中のソルビトールの濃度が０．２５ｗ／ｖ％であり、そして該組成物中の非イオン性界面活性剤の濃度が０．５ｗ／ｖ％である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記組成物が多価緩衝アニオンを含まず、亜鉛以外の多価カチオンを含まない、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４７】
複数回用量の自己保存型眼科用組成物であって、
有効量のトラボプロスト；
０．１乃至０．４ｍＭの濃度の亜鉛イオンであって、該亜鉛イオンが塩化亜鉛によって提供される、亜鉛イオン；
非イオン性界面活性剤；
ホウ酸塩およびポリオールから形成されるホウ酸塩／ポリオール複合体であって、該ホウ酸塩が０．５乃至１．２％ｗ／ｖの濃度で該組成物中にホウ酸として存在し、該ポリオールがプロピレングリコールおよびソルビトールを含み、該プロピレングリコールが、０．２５乃至１．２５％ｗ／ｖの濃度で該組成物中に存在し、該ソルビトールが０．０５乃至０．５％ｗ／ｖの濃度で該組成物中に存在する、ホウ酸塩／ポリオール複合体；
ｐＨを調節するための水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および
水
からなり、
ここで、（ｉ）該組成物が、１０ｍＭ未満のアニオン種の濃度を有し；（ｉｉ）該組成物が、ＵＳＰ２７保存効力要件を満たすのに十分な抗菌活性を示し、（ｉｉｉ）該組成物が、多価緩衝アニオンを含まず、亜鉛以外の多価カチオンを含まず、そして（ｉｖ）該組成物が、５．５乃至５．９のｐＨを有する、
組成物。
【請求項４８】
複数回用量の自己保存型眼科用組成物であって、
０．００４％ｗ／ｖの濃度のトラボプロスト；
０．００２５％ｗ／ｖの濃度の塩化亜鉛；
０．５％ｗ／ｖの濃度のポリオキシル４０硬化ヒマシ油；
ホウ酸塩およびポリオールから形成されるホウ酸塩／ポリオール複合体であって、該ホウ酸塩が１．０％ｗ／ｖの濃度で該組成物中にホウ酸として存在し、該ポリオールがプロピレングリコールおよびソルビトールを含み、該プロピレングリコールが、０．７５％ｗ／ｖの濃度で該組成物中に存在し、該ソルビトールが０．２５％ｗ／ｖの濃度で該組成物中に存在する、ホウ酸塩／ポリオール複合体；
ｐＨを調節するための水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および
水
からなり、
ここで、（ｉ）該組成物が、５ｍＭ未満のアニオン種の濃度を有し；（ｉｉ）該組成物が、ＵＳＰ２７保存効力要件を満たすのに十分な抗菌活性を示し、（ｉｉｉ）該組成物が、多価緩衝アニオンを含まず、亜鉛以外の多価カチオンを含まず、そして（ｉｖ）該組成物が、５．５乃至５．９のｐＨを有する、
組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第５，８１７，２７７号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５０３，４９７号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７４１，８１７号明細書
【特許文献４】米国特許第６，３１９，４６４号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００２／０１２２８３１号明細書
【特許文献６】米国特許第６，３４８，１９０号明細書
【特許文献７】特開第２００３−１０４８７０号公報
【特許文献８】米国特許第６，４８２，７９９号明細書
【特許文献９】米国特許第５，３２０，８４３号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，２２１，６６４号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，０３４，０４３号明細書
【特許文献１２】米国特許第４，５２２，８０６号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，０１７，８６１号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，１２１，３１５号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，５９７，５５９号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，４９２，３６１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
多価緩衝アニオン、特にクエン酸塩及びリン酸塩は、本明細書に記載される亜鉛ベースの保存系の抗菌活性に顕著な悪影響を及ぼすことが確認されている。従って本発明の組成物は、好ましくは、ある条件下（例えば、ｐＨ及び／又はホウ酸塩：ポリオール比）で多価でありえるホウ酸塩／ポリオール複合体以外の任意の多価緩衝アニオンも含有しないか、又はかかる緩衝アニオンを実質的に含まない。本明細書において「多価緩衝アニオンを実質的に含まない」という語句は、組成物が任意の多価緩衝アニオンも含有しないか、又は特定の保存効力標準（例えば、ＵＳＰ、ＥＰ、又はＪＰ）を満たす組成物の能力を阻害しない量の多価緩衝アニオンを含有することを意味する。本発明の組成物中の多価緩衝アニオンの量は、好ましくは５ｍＭ未満であり、前記濃度は前節で特定したものと同じ方法で判定される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
【化８】
2010504358.tif 000001
（実施例Ｑ、Ｔ、及びＵ）
実施例Ｑ、Ｔ、及びＵの製剤を用いて得られた結果を比較すると、塩化亜鉛濃度を０．１８ｍＭの亜鉛（０．００２５％の塩化亜鉛）から１．８ｍＭの亜鉛（０．０２５％の塩化亜鉛）に増加すると、保存効力が向上することが明らかとなる。３つ全ての製剤は、ＵＳＰの保存効力要件を満たした。しかしながら、実施例Ｑの製剤（０．１８ｍＭの亜鉛）は、ヨーロッパ薬局方Ｂの要件を明確には満たさなかった。実施例Ｔ及びＵの製剤（それぞれ、０．８８及び１．８ｍＭの亜鉛）は、ヨーロッパ薬局方Ｂの要件を明確に満たしたが、高濃度の亜鉛（すなわち実施例Ｕでは１．８ｍＭ）の使用は、そのような濃度は目に適用した場合に収斂作用を生じる恐れがあるため望ましくない。実施例Ｕの製剤に使用されている亜鉛濃度は、本明細書において特定されている範囲（すなわち０．０４乃至０．９ｍＭ）に当てはまらない。従って、実施例Ｑ及びＴの製剤は本発明の組成物を代表するが、実施例Ｕの製剤は比較用である。