【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年2月14日(2011.2.14)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液状担体としての水と、
３〜１５０ｍＬの前記水が５００ｍｇの薬物を供する濃度範囲内の濃度のダントロレンナトリウムと、
ポリソルベートと、
ソルビトールおよびマンニトールからなる群から選択される１つの化合物と、を含有する、哺乳動物に投与のための、ダントロレンナトリウムの注射安全性低容量製剤であって、
前記ダントロレンナトリウムおよび前記水がダントロレンナトリウム粒子の水中コロイド分散液として共存し、
前記ダントロレンナトリウム粒子が平均粒径で２μｍ未満であり、ならびに
静脈注射しても安全である、注射安全性低容量製剤。
【請求項２】
液状担体としての水と、
３〜１５０ｍＬの前記水が５００ｍｇの薬物を供する濃度範囲内の濃度のダントロレンナトリウムと、
ポリソルベートと、
ソルビトールおよびマンニトールからなる群から選択される１つの化合物と、からなる、哺乳動物に投与のための、ダントロレンナトリウムの注射安全性低容量製剤であって、
前記ダントロレンナトリウムおよび前記水がダントロレンナトリウム粒子の水中コロイド分散液として共存し、
前記ダントロレンナトリウム粒子が平均粒径で２μｍ未満であり、ならびに
静脈注射しても安全である、注射安全性低容量製剤。
【請求項３】
前記ダントロレンナトリウムが、前記製剤中に存在する、細胞内カルシウムの一次モジュレーターである、請求項１に記載の注射安全性低容量製剤。
【請求項４】
さらに、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含有する、請求項１に記載の注射安全性低容量製剤。
【請求項５】
液状担体としての水と、
３〜１５０ｍＬの前記水が５００ｍｇの薬物を供する濃度範囲内の濃度のダントロレンナトリウムと、
ポリソルベートと、
ソルビトールおよびマンニトールからなる群から選択される１つの化合物と、
ポリビニルピロリドンと、からなる、請求項１に記載の注射安全性低容量製剤であって、
前記ダントロレンナトリウムおよび前記水がダントロレンナトリウム粒子の水中コロイド分散液として共存し、
前記ダントロレンナトリウム粒子が平均粒径で２μｍ未満であり、ならびに
静脈注射しても安全である、注射安全性低容量製剤。
【請求項６】
前記液状担体中のダントロレンナトリウム粒子の少なくとも９５％が、直径０.８μｍ以下である、請求項１に記載の注射安全性低容量製剤。
【請求項７】
前記化合物がマンニトールであり、かつ、前記製剤が前記ダントロレンナトリウムのｍｇあたり３０ｍｇ以下のマンニトールを含む、請求項１に記載の注射安全性低容量製剤。
【請求項８】
前記ポリソルベートが５ｍｇ／ｍｌ以上の溶解度を持つ、請求項１に記載の注射安全性低容量製剤。
【請求項９】
さらに、前記ダントロレンナトリウム以外の薬物を含有する、請求項１に記載の注射安全性低容量製剤。
【請求項１０】
ダントロレンナトリウムの２５０〜３００ｍｇの投薬量を含有し、かつ、１回のボーラス注射によって１分未満でヒトに安全に投与されうる、請求項１に記載の注射安全性低容量製剤。
【請求項１１】
前記ダントロレンナトリウムの濃度が３０〜８０ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜１０のいずれかに記載の注射安全性低容量製剤。
【請求項１２】
前記ダントロレンナトリウムの濃度が５０ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜１０のいずれかに記載の注射安全性低容量製剤。
【請求項１３】
哺乳動物における悪性高体温症の予防または治療のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の注射安全性低容量製剤の有効量の使用。
【請求項１４】
平均粒径で２μｍ未満のダントロレンナトリウム粒子と、
ポリソルベートと、
ソルビトールおよびマンニトールからなる群から選択される１つの化合物と、を含有し、
水の添加で、哺乳動物に投与のための、ダントロレンナトリウムの注射安全性低容量製剤となる、ダントロレンナトリウムの乾燥粉末製剤であって、
水によって、３〜１５０ｍＬの前記水が５００ｍｇのダントロレンナトリウムの投薬量を供する濃度範囲内のダントロレンナトリウム濃度に再構成されて、静脈注射しても安全であり、ただちに注射できる、平均粒径で２μｍ未満のダントロレンナトリウム粒子の水中コロイド分散液を提供することができる、乾燥製剤。
【請求項１５】
前記ダントロレンナトリウム粒子の少なくとも９５％が直径０．８μｍ以下である、請求項１４に記載の乾燥製剤。
【請求項１６】
前記化合物がマンニトールであり、かつ、前記製剤が前記ダントロレンナトリウムのｍｇあたり３０ｍｇ以下のマンニトールを含む、請求項１４に記載の乾燥製剤。
【請求項１７】
さらに、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含有する、請求項１４に記載の乾燥製剤。
【請求項１８】
水によって、５０ｍｇ／ｍｌのダントロレンナトリウム濃度に再構成されて、静脈注射しても安全であり、ただちに注射できる、平均粒径で２μｍ未満のダントロレンナトリウム粒子の水中コロイド分散液を提供することができる、請求項１４に記載の乾燥製剤。
【請求項１９】
乾燥状態の、平均粒径で２μｍ未満のダントロレンナトリウム粒子と、
乾燥状態の、ポリソルベートと、
乾燥状態の、ソルビトールおよびマンニトールからなる群から選択される１つの化合物と、を含有する乾燥製剤であって、水によって再構成されて、静脈注射しても安全であり、ただちに注射できる、平均粒径で２μｍ未満のダントロレンナトリウム粒子の水中コロイド分散液を提供することができる乾燥製剤を、
水と混合して、静脈注射しても安全であり、ただちに注射できる、平均粒径で２μｍ未満のダントロレンナトリウム粒子の水中コロイド分散液であり、かつ、３〜１５０ｍＬの前記水が５００ｍｇのダントロレンナトリウムの投薬量を供する濃度範囲内の濃度でダントロレンナトリウムが存在する液状製剤を製造する工程であって、
（ａ）一人の人によって、（ｂ）手で振盪することによって、（ｃ）単一のバイアルまたはシリンジ内で、および（ｄ）１分以内に、のうちの１または２以上によって行われ、混合後に、前記液状製剤がただちに注射可能である工程を含む、ダントロレンナトリウムの注射安全性低容量製剤の調製方法。
【請求項２０】
乾燥状態の、平均粒径で２μｍ未満のダントロレンナトリウム粒子と、
乾燥状態の、ポリソルベートと、
乾燥状態の、ソルビトールおよびマンニトールからなる群から選択される１つの化合物と、を含有する乾燥製剤であって、
水によって再構成されて、静脈注射しても安全であり、ただちに注射できる、平均粒径で２μｍ未満のダントロレンナトリウム粒子の水中コロイド分散液を提供することができる乾燥製剤を、
水と混合して、
静脈注射しても安全であり、ただちに注射できる、平均粒径で２μｍ未満のダントロレンナトリウム粒子の水中コロイド分散液であり、かつ、ダントロレンナトリウムが３〜１５０ｍＬの前記水が５００ｍｇのダントロレンナトリウムの投薬量を供する濃度範囲内の濃度で存在する液状製剤を製造する工程であって、
混合後に、前記液状製剤がただちに注射可能である工程を含む、ダントロレンナトリウムの注射安全性低容量製剤の調製方法。
【請求項２１】
前記工程が、（ａ）手で振盪することによって、（ｂ）ボルテックスすることによって、および（ｃ）１分以内に、のうちの１または２以上によって行われる、請求項２０に記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６１】
再構成可能な乾燥粉末を生成させるために水系分散液から水を除去する方法は、非経口剤の技術分野において当業者に公知である。標準的製薬手順に従う水系分散液の凍結乾燥（Lyophilization）またはフリーズドドライは、注射用滅菌水の添加および振盪またはボルテックスすることにより再構成可能な乾燥粉末とするために、ダントロレンまたはその１つの塩、好ましくはダントロレンナトリウムのコロイド分散液に適用することができる。たとえば、米国特許第５，８５８，４１０号参照。室温で固体の安定剤の使用は、液体のものに対し、一般により良好なフリーズドライ製品をもたらすが、強烈な吸湿性の安定剤も好ましいといえない。したがって本発明のコロイド分散液のための好ましい安定剤としては、デオキシコール酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＰＶＰ、ベンズアルコニウムクロライド、ドキュセートナトリウム、加水分解ゼラチン、およびＦ−６８、Ｆ−１２７などの“Ｆ”プルロニックなどが挙げられる。アルブミンはダントロレンに結合し、このことは薬物の正常な活性と薬物動力学を阻害することがあるので、アルブミン、特にダントロレンに比べ大量では避けるべきである。なお、本明細書中に別記するように、高度に不溶性の安定剤は、ダントロレンの薬物動力学を阻害することがあるため、あまり好ましくない。ただし、実施例４に説明するように、それらが実際に吸着を促進しうるナノ多孔質、立方晶系相などの反転したリオトロピック液晶相の形態（最後には、再構成製剤が可能）で存在する場合を除く。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１００
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１００】
最近、神経細胞損傷および認知欠損に寄与するカスケード状態のどの過程も標的にする薬が開発下にある。たとえば、グルタマート放出阻害剤、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ナトリウムおよびカルシウムチャネル遮断薬、遊離ラジカル捕捉剤、アポトーシス阻害剤などが挙げられる。Ｃａ２＋媒介メカニズムの傘下ではあっても、神経細胞損傷および認知欠損が血流変化および体内または神経温度の変化を伴って生じることによる多重的メカニズムを認め焦点を当てたものは見当たらず、したがって、多くのこれらメカニズムは一斉に遮断されるべきであるという結論も認められず、この結論を受けて解明される薬理学的診療の要求もない。具体的に、ダントロレンの重要な治療能力および多くのこれらメカニズムに対する同様な薬理学的活性が、これまで認められてきたとはいえない。本発明は、“ポンプヘッド”および付随傷害の薬理学的な予防および治療は、細胞内カルシウムの一次モジュレーターとしてダントロレンを使用すべきであることに重点を置く；しかしながらダントロレン（またはその塩、類縁物および同族体、これらはリアノジン受容体拮抗薬である）以外で治療指数の低下および／または次善の予防または治療となるものを広くなんでも用いる、ダントロレンと他の薬剤との組あわせは、本発明の範囲内である。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１５】
Ａ量としては、７８０ｍｇ／ｋｇとすることが示されており（Fournier, P, １９８２，ダントロレンIVの毒物学，薬理学，薬理化学的調査書類，リヨン，Laboratorie Obercal）、Ｂ値は、上記したPopescu論文にしたがえば１０ｍｇ／ｋｇであり、本発明で定義されるダントロレンの治療指数は、７８として算出される。１０を超える、特に約５０を超える治療指数は、本発明の説明中、特に薬物相互作用がすでに複雑であって、投与した薬物量と致死量との間に大きな安全領域（少なくとも１ケタ）が当然として強く望まれる外科処置の説明において、重要であるとして記載されている。たとえば、ダントロレンは、７.５ｍｇ／ｋｇ程度の高投与時でさえも心肺機能低下を起こさない。このような機能低下は、組合わせによる薬物のどれかによって引き起こされるとすれば、心肺バイパス手術の説明中では、当然、潜在的に有害とされる。カイン類（リドカイン、バピバカインなど）の心臓毒性、および低い治療指数はよく知られているため、これは確実に、局所麻酔（ナトリウムチャネルモジュレーターとして）などを示唆した組合わせに該当する場合である。投与ダントロレンは、カルシウムチャネルブロッカーとの組合わせた時、極めてまれに、重度の心肺副作用を起こす。対比して、Jensen（米国特許出願公開第２００３／００９２７３０号）に記載される組合わせで使用される薬物、たとえば、“．．．ＣＮＳ機能低下、さらには他の認知および／または神経精神病学的副作用を生じさせる．．．可能性がある”トピラマート（topiramate）（Topamax）などが挙げられる。（２００１米医薬品便覧，２３９４ページ）。