【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年11月24日(2010.11.24)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ−Ａ：
【化１】
2007501804.tif 000001
の化合物であって、ここで
各ＲＮは、独立して、水素または２個までの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族であり、該置換基は、Ｒ１、Ｒ４もしくはＲ５から選択され；
Ｘ１は、ＯまたはＮＲＸであり；
ｐは０もしくは１であり；
ＲＸはＨもしくはＲ２であり；
Ｘ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり、該置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｚは以下：
【化２】
2007501804.tif 000002
から選択され、
Ｔは、０−１個のヘテロ原子を有する、８−１４員の芳香族もしくは非芳香族の二環式環もしくは三環式環であり、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択され；
ここでＺおよびＴの各々は、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される４個までの置換基を含み；
ここで該スルホニルに結合したフェニレン環は、必要に応じて、Ｒ１およびＲ２から選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｒ１は、Ｒ６もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、もしくはＣＦ３であり；
Ｒ２は、脂肪族であり；
Ｒ３は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ５は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、Ｈもしくは脂肪族であり；
ただし：
ａ）両方のＲＮが水素であり、Ｔが、４個までのハロ原子で必要に応じて置換されたイソインドール−１，３−ジオン−２−イルである場合、Ｚは、ピリミジン−２−イルでも、５−メチル−イソオキサゾリルでも、３，４−ジメチル−イソオキサゾリルでも、ピリジルでも、チアゾール−２−イルでも、４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルでも、２−エチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルでもなく；
ｂ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、ｐが１であり、Ｘ１がＳであり、そしてＴが以下：
【化４】
2007501804.tif 000003
である場合、Ｚは、ピリミジン−２−イルでも、チアゾール−２−イルでも、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルでもなく；
ｃ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ１がＯであり、Ｔが以下：
【化７】
2007501804.tif 000004
であり、ここでＹ２が、ＯもしくはＣＨ２である場合、Ｚは、チアゾール−２−イルでも、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルでも、ピリミジン−２−イルでもなく；
ｄ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ１がＯであり、Ｔが以下：
【化８】
2007501804.tif 000005
であり、ここでＲｎｎが、水素もしくはハロである場合、Ｚは、チアゾール−２−イルでも、４−メチル−ピリミジン−２−イルでも、４，６−ジメチルピリミジン−２−イルでも、ピリミジン−２−イルでもなく；
ｅ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２は−ＣＨ２−であり、Ｘ１は存在せず、Ｔが１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン−４−イルである場合、Ｚは、チアゾール−２−イルでも、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルでも、ピリミジン−２−イルでも、２−ピリジルでもなく；
ｆ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ１が存在せず、Ｔが２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン−２−イルである場合、Ｚは、ピリジルでも、チアゾール−２−イルでも、ピリミジン−２−イルでもなく；
ｇ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ１が存在せず、Ｔがアダマンチルもしくはハロアダマンチルである場合、Ｚは、チアゾール−２−イルでも、４−メチル−ピリミジン−２−イルでもなく；
ｈ）ＲＮが水素である、表Ａおよび表Ｂの化合物
【表１Ａ−１】
2007501804.tif 000006
【表１Ａ−２】
2007501804.tif 000007
【表１Ｂ−１】
2007501804.tif 000008
【表１Ｂ−２】
2007501804.tif 000009
【表１Ｂ−３】
2007501804.tif 000010
【表１Ｂ−４】
2007501804.tif 000011
【表１Ｂ−５】
2007501804.tif 000012
は、除かれる、
化合物。
【請求項２】
Ｚは、以下：
【化１０】
2007501804.tif 000013
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚは、式ｉ−ａである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚは、以下：
【化１１】
2007501804.tif 000014
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚは、以下：
【化１２】
2007501804.tif 000015
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚは、以下：
【化１３】
2007501804.tif 000016
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚは、以下：
【化１４】
2007501804.tif 000017
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚは、以下：
【化１５】
2007501804.tif 000018
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚは以下：
【化１６】
2007501804.tif 000019
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６は、非置換型Ｃ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、もしくは−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｐは１であり、Ｘ１はＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｔは、３個までの置換基で必要に応じて置換された、ナフチル、テトラリン、もしくはデカリンであり、該置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｔは必要に応じて置換されたナフチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｔは以下：
【化１７】
2007501804.tif 000020
から選択され、ここでＴは、３個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｔは、以下：
【化１８】
2007501804.tif 000021
から選択され、ここでＴは、３個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ｐは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ｐは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の式：
【化２０】
2007501804.tif 000022
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
各ＲＮは、非置換型Ｃ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なアジュバントもしくはキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
前記化合物は、
【化２０Ａ−１】
2007501804.tif 000023
【化２０Ａ−２】
2007501804.tif 000024
【化２０Ａ−３】
2007501804.tif 000025
【化２０Ａ−４】
2007501804.tif 000026
【化２０Ａ−５】
2007501804.tif 000027
【化２０Ａ−６】
2007501804.tif 000028
【化２０Ａ−７】
2007501804.tif 000029
【化２０Ａ−８】
2007501804.tif 000030
【化２０Ａ−９】
2007501804.tif 000031
【化２０Ａ−１０】
2007501804.tif 000032
【化２０Ａ−１１】
2007501804.tif 000033
【化２０Ａ−１２】
2007501804.tif 000034
【化２０Ａ−１３】
2007501804.tif 000035
【化２０Ａ−１４】
2007501804.tif 000036
【化２０Ａ−１５】
2007501804.tif 000037
【化２０Ａ−１６】
2007501804.tif 000038
【化２０Ａ−１７】
2007501804.tif 000039
【化２０Ａ−１８】
2007501804.tif 000040
【化２０Ａ−１９】
2007501804.tif 000041
【化２０Ａ−２０】
2007501804.tif 000042
【化２０Ａ−２１】
2007501804.tif 000043
【化２０Ａ−２２】
2007501804.tif 000044
【化２０Ａ−２３】
2007501804.tif 000045
【化２０Ａ−２４】
2007501804.tif 000046
【化２０Ａ−２５】
2007501804.tif 000047
【化２０Ａ−２６】
2007501804.tif 000048
【化２０Ａ−２７】
2007501804.tif 000049
【化２０Ａ−２８】
2007501804.tif 000050
【化２０Ａ−２９】
2007501804.tif 000051
【化２０Ａ−３０】
2007501804.tif 000052
【化２０Ａ−３１】
2007501804.tif 000053
【化２０Ａ−３２】
2007501804.tif 000054
【化２０Ａ−３３】
2007501804.tif 000055
【化２０Ａ−３４】
2007501804.tif 000056
【化２０Ａ−３５】
2007501804.tif 000057
【化２０Ａ−３６】
2007501804.tif 000058
【化２０Ａ−３７】
2007501804.tif 000059
【化２０Ａ−３８】
2007501804.tif 000060
【化２０Ａ−３９】
2007501804.tif 000061
【化２０Ａ−４０】
2007501804.tif 000062
【化２０Ａ−４１】
2007501804.tif 000063
【化２０Ａ−４２】
2007501804.tif 000064
【化２０Ａ−４３】
2007501804.tif 000065
【化２０Ａ−４４】
2007501804.tif 000066
【化２０Ａ−４５】
2007501804.tif 000067
【化２０Ａ−４６】
2007501804.tif 000068
【化２０Ａ−４７】
2007501804.tif 000069
【化２０Ａ−４８】
2007501804.tif 000070
【化２０Ａ−４９】
2007501804.tif 000071
【化２０Ａ−５０】
2007501804.tif 000072
【化２０Ａ−５１】
2007501804.tif 000073
【化２０Ａ−５２】
2007501804.tif 000074
【化２０Ａ−５３】
2007501804.tif 000075
【化２０Ａ−５４】
2007501804.tif 000076
【化２０Ａ−５５】
2007501804.tif 000077
【化２０Ａ−５６】
2007501804.tif 000078
【化２０Ａ−５７】
2007501804.tif 000079
【化２０Ａ−５８】
2007501804.tif 000080
【化２０Ａ−５９】
2007501804.tif 000081
【化２０Ａ−６０】
2007501804.tif 000082
【化２０Ａ−６１】
2007501804.tif 000083
【化２０Ａ−６２】
2007501804.tif 000084
【化２０Ａ−６３】
2007501804.tif 000085
【化２０Ａ−６４】
2007501804.tif 000086
【化２０Ａ−６５】
2007501804.tif 000087
【化２０Ａ−６６】
2007501804.tif 000088
【化２０Ａ−６７】
2007501804.tif 000089
【化２０Ａ−６８】
2007501804.tif 000090
【化２０Ａ−６９】
2007501804.tif 000091
【化２０Ａ−７０】
2007501804.tif 000092
【化２０Ａ−７１】
2007501804.tif 000093
【化２０Ａ−７２】
2007501804.tif 000094
【化２０Ａ−７３】
2007501804.tif 000095
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】電位開口型のナトリウムチャネルのインヒビターとして有用な組成物
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、電位開口型のナトリウムチャネルおよびカルシウムチャネルのインヒビター
として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な
組成物、および種々の障害の処置においてこの組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｎａチャネルは、ニューロンおよび筋細胞のような全ての興奮性細胞において活動電位
を生成する中心である。ナトリウムチャネルは、興奮性組織（脳、胃腸管の平滑筋、骨格
筋、末梢神経系、脊髄および気道が挙げられる）において重要な役割を果たす。よって、
ナトリウムチャネルは、以下の種々の疾患状態において重要な役割を果たす：例えば、癲
癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．およびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ
ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ
．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１）を参照のこと）、疼痛（Ｗａｘ
ｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら，（１９９９）「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎ
ｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１
４）：７６３５−９およびＷａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓら，（２０
００）「Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈ
ｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅ
ｗ」Ｊ  Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：５１７−２８を参照のこと）、
筋緊張症（Ｍｅｏｌａ，Ｇ．およびＶ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）「Ｔｈｅｒａｐｙ  
ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎ
ｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ」Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：Ｓ９５３−６１ならびに
Ｍａｎｋｏｄｉ，Ａ．およびＣ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ（２００２）「Ｍｙｏｔｏｎｉｃ
ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：５４５−５２
を参照のこと）、運動失調（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら，（
２００２）「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  
ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅ
ｐｓｙ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１を参照のこと）
、多発性硬化症（Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら，（２０００）「Ｓｅ
ｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ
ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏ
ｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈ
ａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌ
ｅｒｏｓｉｓ」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７（２１）：１１５
９８−６０２、ならびにＲｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら，
（２００３）「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａ
ｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅ
ｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）
：２３５−４２を参照のこと）、過敏性の腸（Ｓｕ，Ｘ．，Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌら，
（１９９９）「Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ
−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  
ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ」Ａｍ  
Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７７（６  Ｐｔ  １）：Ｇ１１８０−８、およびＬａｉｒｄ，Ｊ
．Ｍ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら，（２００２）「Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅ
ｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  Ｎａ
ｖ１．８  （ＳＮＳ／ＰＮ３）−  ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（
１９）：８３５２−６を参照のこと）、尿失禁および内臓疼痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ
．，Ｓ．Ｓｅｋｉら，（２００１）「Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  
ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ
（ｖ）１．８  （ＰＮ３／ＳＮＳ）  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅ
ｒａｌ  ｐａｉｎ」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：８６９０−６を参照のこと）
、ならびに一連の精神機能障害（例えば、不安および鬱病）（Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．（
２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  
ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：８６
０−７３を参照のこと）。
【０００３】
電位開口型のＮａチャネルは、９つの異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１−ＮａＶ１．９
）からなる遺伝子ファミリーを構成する。表１に示されるように、これらのサブタイプは
、組織特異的局在および機能的差異を示す（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）「Ｒｅ
ｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」Ａｎｎｕ
Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−９４を参照のこと）。この遺伝子ファミリー
の３つのメンバー（ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、ＮａＶ１．５）は、周知のＮａチャネ
ルブロッカーであるＴＴＸによるブロックに抵抗性であり、このことは、この遺伝子ファ
ミリー内のサブタイプ特異性を実証する。変異分析により、グルタミン酸３８７がＴＴＸ
結合に重要な残基であると同定された（Ｎｏｄａ，Ｍ．，Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉら，（１９８
９）「Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏ
ｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔ
ｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ」ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２５９（１）：２１
３−６を参照のこと）。
【０００４】
表１（略語：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝末梢神経系、ＤＲＧ＝脊髄神経節、ＴＧ＝
三叉神経節）
【０００５】
【化５３】
2007501804.tif 000096
一般に、電位開口型のナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、神経系（これは、通常の疼痛
感覚および異常な疼痛感覚を構成かつ符号化する電気的シグナルを伝える）の興奮性組織
における活動電位の急上昇の開始を担う。ＮａＶチャネルのアンタゴニストは、これらの
疼痛シグナルを弱め得、種々の疼痛状態（急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、および神経
性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない）を処置するために有用である。公知のＮ
ａＶアンタゴニスト（例えば、ＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，Ｊ．およびＬ．Ｌ．Ｃｈｅ
ｎ（２０００）「Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈ
ｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ」Ｐａｉｎ  ８７（１）：７−１７を参照のこと）、ブピ
バカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌ
ｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  
ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：
６１−８を参照のこと）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）「Ａｎｔｉ
ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｕ
ｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ」Ｈ
ｅａｄａｃｈｅ  ４１  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ２５−３２およびＪｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（
２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉ
ｎ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ」Ｅｕｒ  Ｊ
Ｐａｉｎ  ６（Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８を参照のこと）、ならびにカルバマゼピン
（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）「Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａ
ｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」Ｎｅ
ｕｒｏｌｏｇｙ  ５９（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１４−７を参照のこと））は、ヒトお
よび動物モデルにおいて、疼痛を弱めるために有用であることが示されてきた。
【０００６】
組織の障害または炎症の存在下で現れる痛覚過敏（何か痛みを伴うことに対する過剰な
感受性）は、少なくとも部分的に、障害の部位を刺激する、高閾値の一次求心性ニューロ
ンの興奮の興奮性の増大を示す。電位感受性ナトリウムチャネル活動化は、ニューロン活
動電位の生成および伝達に重要である。ＮａＶ電流の調節が、ニューロン興奮性を制御す
るために使用される内因性機構であることを示す証拠が増えつつある（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ
．Ｌ．（２００１）「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：  ８７１−９４を参照のこ
と）。いくつかの反応速度的にかつ薬理学的に異なる電位開口型のナトリウムチャネルが
、脊髄神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて見出される。このＴＴＸ抵抗性電流は、マイ
クロモル濃度のテトロドトキシンに反応せず、そして他の電位開口型のナトリウムチャネ
ルと比較した場合に、遅い活動化および不活性化反応速度、ならびにより脱分極された活
動閾値を示す。ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流は、主に、侵害受容におそらく関わっている
感覚ニューロンの亜集団に制限される。具体的には、ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流は、ほ
とんど専ら小さな細胞体直径を有するニューロンにおいて発現され；小さな直径の遅く伝
わり、カプサイシンに応答性の軸索を生じる。非常に多くの実験的証拠により、ＴＴＸ抵
抗性ナトリウムチャネルは、Ｃ−線維上で発現され、脊髄に侵害受容情報を伝えることに
おいて重要であることが実証されている。
【０００７】
このＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）の特有の領域を標的とするアン
チセンスオリゴデオキシヌクレオチドの髄腔内投与により、ＰＧＥ２誘導性痛覚過敏の有
意な軽減を生じた（Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら，（１９９８）「Ａ  
ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅ
ｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ」Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：１７−２０を参照のこと）。より最近になって、Ｗ
ｏｏｄおよび共同研究者らによってノックアウトマウス系統が作出され、このマウスは、
機能的ＮａＶ１．８を欠いている。この変異は、炎症剤であるカラゲナンに対する動物の
応答を評価する試験において鎮痛効果を有する（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｖ．Ｓｏｕ
ｓｌｏｖａら，（１９９９）「Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕ
ｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ」Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６
）：５４１−８を参照のこと）。さらに、機械的受容および温度受容の両方の欠損が、こ
れらの動物に置いて観察された。Ｎａｖ１．８ノックアウト変異系統によって示された痛
覚脱失は、侵害受容におけるＴＴＸ抵抗性電流の役割についての観察と一致する。
【０００８】
免疫組織化学実験、インサイチュハイブリダイゼーション実験およびインビトロ電気生
理学実験により、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８が、脊髄神経節および三叉神経節の小
さな感覚ニューロンに選択的に局在されることが示された（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，
Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉら，（１９９６）「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓ
ｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓ
ｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｎａｔｕｒｅ  ３７９（６５６２）：
２５７−６２を参照のこと）。これらのニューロンの主な役割は、侵害受容刺激の検出お
よび伝達である。アンチセンスおよび免疫組織化学的な証拠によってもまた、神経性疼痛
におけるＮａＶ１．８の役割が支持されている（Ｌａｉ，Ｊ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら，（
２００２）「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  
ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ
−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８」Ｐａｉｎ  ９５
（１−２）：１４３−５２、およびＬａｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒら，（２０００
）「Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅ
ｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３１４：２０１−１３を参照のこと）。ＮａＶ１．８タンパク
質は、神経障害に隣接する損傷していないＣ−線維に沿ってアップレギュレートされる。
アンチセンス処置は、神経にそってＮａＶ１．８の再分布を防止し、神経性疼痛を改善す
る（ｒｅｖｅｒｓｅ）。まとめると、この遺伝子ノックアウトおよびアンチセンスのデー
タは、炎症性疼痛および神経性疼痛の検出および伝達におけるＮａＶ１．８の役割を支持
する。
【０００９】
神経性疼痛状態において、Ｎａチャネルの分布およびサブタイプの再モデリングが存在
する。傷害した神経において、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９の発現は、大いに減少さ
れるのに対して、ＴＴＸ感受性サブユニットＮａＶ１．３の発現は、神経性疼痛の動物モ
デルにおいて有意にアップレギュレートされる（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，Ｊ．Ｆｊ
ｅｌｌら，（１９９９）「Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉ
ｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈ
ｉｃ  ｐａｉｎ．」Ｐａｉｎ  ８３（３）：５９１−６００およびＫｉｍ，Ｃ．Ｈ．，Ｙ
ｏｕｎｇｓｕｋ，Ｏ．ら，（２００１）「Ｔｈｅ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｒｅｓ
ｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ＴＴＸ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  
ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｆｔｅｒ
ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ．」Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．９５
：１５３−６１を参照のこと）。ＮａＶ１．３における増大の時間的推移は、神経傷害の
後に動物モデルにおいて異痛症の出現に似ている。Ｎａｖ１．３転写のアップレギュレー
ションもまた、糖尿病性ニューロパシーのラットモデルにおいて観察されている（Ｃｒａ
ｎｅｒ，Ｍ．Ｊ．，Ｋｌｅｉｎ，Ｊ．Ｐ．ら（２００２）「Ｃｈａｎｇｅｓ  ｏｆ  ｓｏ
ｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  
ｐａｉｎｆｕｌ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．」Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．
５２（６）：７８６−９２を参照のこと）。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学は、活動
電位に続いて起こる不活性化の後に、非常に素早い再刺激（ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ）を示す
点で異なる。このことは、神経性疼痛に付随する病態生理学的活性においてしばしば認め
られるように、高速の神経インパルスの発射（ｆｉｒｉｎｇ）の持続を可能にする（Ｃｕ
ｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｆ．Ａｇｌｉｅｃｏら，（２００１）「Ｎａｖ１．３  ｓｏｄｉ
ｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｒａｐｉｄ  ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ  ｃｌ
ｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｑｕａｎｔｉｔａ
ｔｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍ
ａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ
ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（１６）：５９５２−６１を参照のこと
）。ヒトＮａＶ１．３チャネルタンパク質は、ヒトの中枢系および末梢系において発現さ
れる（Ｃｈｅｎ，Ｙ．Ｈ．，Ｄａｌｅ，Ｔ．Ｊ．ら，（２０００）「Ｃｌｏｎｉｎｇ，  
ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  
ｔｈｅ  ｔｙｐｅ  ＩＩＩ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｂ
ｒａｉｎ．」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：４２８１−８９を参照のこと）。さ
らに、末梢において、ＮａＶ１．３チャネルタンパク質は、損傷した神経において検出可
能であるが、損傷していないヒトの神経においては検出されず、このことは、ＮａＶ１．
３が、ヒトの病態生理学的状態において重要な生理的役割を果たしていることも示す。従
って、ＮａＶ１．３チャネル発現の増大と、ニューロン過剰興奮性との間に非常に強い相
関があると仮定すると、ＮａＶ１．３チャネルのインヒビター、特に、選択的インヒビタ
ーは、疼痛性のニューロパシーの処置において、非選択的Ｎａ＿＋チャネルインヒビター
よりも重篤な副作用が少ない有効な治療剤を提供し得る。同様に、ＮａＶ１．３過剰発現
はまた、癲癇性のヒトの海馬錐体ニューロンにおいて有意にアップレギュレートされてい
るように、癲癇性（ｅｐｉｐｌｅｐｔｉｃ）ニューロン活性の増大と関連し得る。（Ｗｈ
ｉｔａｋｅｒ，Ｗ．Ｒ．Ｊ．，Ｆａｕｌｌ，Ｍ．ら，（２００１）「Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉ
ｎ  ｔｈｅ  ｍＲＮＡｓ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕ
ｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｔｙｐｅｓ  ＩＩ  ａｎｄ  ＩＩＩ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｅｐｉｌ
ｅｐｔｉｃ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．」Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０６（２）：２７５−２
８５を参照のこと）；Ｎａｖ１．３に対してある選択性を有するインヒビターもまた、特
に魅力的な鎮痙剤および神経保護剤であり得る。
【００１０】
ＮａＶ１．９は、脊髄神経節および三叉神経節の小さな感覚ニューロンに選択的に局在
されるのと同様に、ＮａＶ１．８に類似である（Ｆａｎｇ，Ｘ．，Ｌ．Ｄｊｏｕｈｒｉら
，（２００２）「Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔ
ｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）
１．９  （ＮａＮ）  ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎ
ｔ  ｎｅｕｒｏｎｓ．」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１７）：７４２５−３３を参照の
こと）。ＮａＶ１．９は、低速の不活性化および左側にシフトした活動化の電位依存性を
有する（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．，Ｊ．Ａ．Ｂｌａｃｋら，（２００２）「ＮａＮ／Ｎａ
ｖ１．９：  ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｐｅ
ｒｔｉｅｓ」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（５）：２５３−９を参照のこと）
。これら２つの生物物理的特性は、ＮａＶ１．９が、侵害受容ニューロンの休止時膜電位（ｒｅｓｔｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）の確立において役割を果たすことを可能にする。ＮａＶ１．９発現細胞の休止時膜電位は、大部分の他の末梢ニューロンおよび中枢ニューロンについて−６５ｍＶであることと比較して、−５５ｍＶ〜−５０ｍＶ範囲にある。この持続性脱分極は、大部分は、ＮａＶ１．９チャネルの持続性の低レベル活動化に起因している。この脱分極は、これらのニューロンが、侵害受容刺激に応答して活動電位を発射するための閾値により容易に達することを可能にする。ＮａＶ１．９チャネルをブロックする化合物は、疼痛性の刺激の検出のための設定点を確立することにおいて重要な役割を果たし得る。
【００１１】
慢性疼痛状態において、神経および神経終末は、腫脹しかつ高感度であり得、軽度の刺
激でまたは何の刺激がなくても高周波数の活動電位発射を示す。これらの病理的神経腫脹
は、神経腫といわれ、これらにおいて発現される一次Ｎａチャネルは、ＮａＶ１．８およ
びＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，Ｔ．，Ｌ．Ｔ．Ｈａｐｐｅｌら，（２０
０２）「Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＮ１  ａｎｄ  ＰＮ３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃ
ｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍａ−ｅｖｉｄｅｎｃ
ｅ  ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉ
ｒ（Ｗｉｅｎ）１４４（８）：８０３−１０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ８１０を参照のこ
と）。ＮａＶ１．６およびＮａＶ１．７はまた、脊髄神経節ニューロンにおいて発現され
、これらの細胞において認められる小さなＴＴＸ感受性構成要素に寄与する。従って、特
にＮａＶ１．７は、神経内分泌系興奮性におけるその役割に加えて、潜在的な疼痛標的で
あり得る（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，Ｌ．Ｌａｃｉｎｏｖａら，（１９９５）「Ｓｔｒ
ｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅ
ｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  
ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  
ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｅｍｂｏ  Ｊ  １
４（６）：１０８４−９０を参照のこと）。
【００１２】
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｅ．Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉら，（
２００１）「Ｎａｖ１．１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉ
ｚｕｒｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓ
ｅｉｚｕｒｅｓ．」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（４）：７０３−５を参照のこと）および
ＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｙ．Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉら，（２００１）「
Ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ａ
ｌｐｈａ  ＩＩ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅ  Ｎａ（ｖ）１．２  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅ
ｎｔ  ｗｉｔｈ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ａｎｄ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｃａ
ｕｓｅｓ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  
Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８（１１）：６３８４−９を参照のこと）は、癲癇状態（熱性痙攣を
含む）に関連した。熱性痙攣と関連したＮａＶ１．１における９つより多い遺伝的変異が
存在する（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら，（２００２）「Ｍｕ
ｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ
ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｎｏｖａ
ｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１を参照のこと）。
【００１３】
ＮａＶ１．５のアンタゴニストが開発され、心不整脈を処置するために使用されてきた
。現在までより大きな活動化構成要素（ｎｏｎｉｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｎ
ｅｎｔ）を生成するＮａＶ１．５の遺伝指欠損は、ヒトにおける長ＱＴに関連しており、
その経口的に利用可能な局所麻酔であるメキシレチン（ｍｅｘｉｌｉｔｉｎｅ）は、この
状態を処置するために使用されてきた（Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら，（１
９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  Ｑ
Ｔ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  
９９（７）：１７１４−２０を参照のこと）。
【００１４】
いくつかのＮａチャネルブロッカーが現在使用されているか、または以下を処置するた
めに病院で治験中である：癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．およびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２
００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ
ｓ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１を参
照のこと）；急性疼痛（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら，（２０００）「Ａ
ｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉ
ｃ  ｐａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３を参照のこ
と）、慢性疼痛（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら，（２０００）「Ａｎｔｉ
ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐ
ａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３，およびＧｕａｙ
，Ｄ．Ｒ．（２００１）「Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎ
ａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  
２１（９）：１０７０−８１を参照のこと）、炎症性疼痛（Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９
９）「Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａ
ｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  
Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６４５−９を参照のこと）、ならびに神経
性疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら，（２００２）「Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔ
ｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  
ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏ
ｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１，およびＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ
，Ａ．，Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒら，（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉ
ｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉ
ａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ」Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  
Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：１２６１−４を参照のこと）；心不整脈（Ａｎ，Ｒ．Ｈ．，
Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅら，（１９９６）「Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  Ｌ
ＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  
７９（１）：１０３−８，およびＷａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら，（１９９７
）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍ
ｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７
）：１７１４−２０を参照のこと）；神経保護（Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．およびＬ．Ｓ．
Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７）「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ
ｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」
Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：４７−９８を参照のこと）、ならびに麻酔剤（Ｓｔ
ｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら，（２００２）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎ
ｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅ
ｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．」Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓ
ｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１を参照のこと）。
【００１５】
電位開口型のカルシウムチャネルは、膜の脱分極に応答して開き、細胞外環境からのＣ
ａ進入を可能にする、膜貫通型の（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｓｐａｎｎｉｎｇ）複数サブユニ
ットタンパク質である。カルシウムチャネルは、チャネル開口の時間および電圧依存性、
ならびに薬理学的遮断に対する感受性に基づいて、最初に分類された。この分類は、低電
圧活性化型（主にＴ型）および高電圧活性化型（Ｌ型、Ｎ型、Ｐ型、Ｑ型またはＲ型）で
あった。この分類法は、表Ｉに示すような分子サブユニット組成に基づく命名法に取って
代わられた（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ，Ｇ．Ｈ．ら，（１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３７：３６１−９６；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ，Ｊ．（１
９９９）  Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９：２４２−６９）。カルシウ
ムチャネルを構成する４つの主なサブユニット型が存在する−α１、α２δ、βおよびγ。例えば、Ｄｅ  Ｗａａｒｄら．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｉｎ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ，（Ｔ．Ｎａｒａｈａｓｈｉ編）４１−８７，（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６））を参照のこと。このα１サブユニットは、薬理学的特性の主な決定要因であり、チャネル孔および電圧センサを含む（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ，Ｇ．Ｈ．ら，（１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３７：３６１−９６；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ，Ｊ．（１９９９）  Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９：２４２−６９）。表Ｉに示されるように、α１サブユニットの１０個のアイソフォームが公知である。このα２δサブユニットは、２つのジスルフィド架橋されたサブユニットα２（α２は、主に細胞外に存在する）および膜貫通型δサブユニットからなる。α２δの４つのアイソフォーム（α２δ−１、α２δ−２、α２δ−３およびα２δ−４）が公知である。このβサブユニットは、非グリコシル化細胞質タンパク質であり、α１サブユニットに結合する。４つのアイソフォームが公知であり、β１〜β４といわれる。γサブユニットは、膜貫通型タンパク質であり、Ｃａｖ１チャネルおよびＣａｖ２チャネルの成分として生化学的に単離された。少なくとも８個のアイソフォームが公知である（γ１〜γ８）（Ｋａｎｇ，Ｍ．Ｇ．およびＫ．Ｐ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ（２００３）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：２１３１５−８）。電位開口型のカルシウムチャネルの命名法は、表Ｉに示されるように、α１サブユニットの内容に基づく。α１サブユニットの各タイプは、種々のβサブユニット、α２δサブユニットまたはγサブユニットと関連し得る。その結果、各Ｃａｖタイプは、サブユニットの多くの異なる組み合わせに対応する。
【００１６】
【化５４】
2007501804.tif 000097
Ｃａｖ２電流は、ほとんど専ら、中枢神経系および末梢神経系において、ならびに神経
内分泌細胞において見出されており、シナプス前部電位開口型のカルシウム電流の主な形
態を構成する。シナプス前部活動電位は、チャネル開口を引き起こし、神経伝達物質放出
は、その後のカルシウム進入に著しく依存する。よって、Ｃａｖ２チャネルは、神経伝達
物質放出を媒介するにあたって中心的な役割を果たす。
【００１７】
Ｃａｖ２．１およびＣａｖ２．２は、それぞれ、ペプチド毒素ω−コノトキシン−ＭＶ
ＩＩＣおよびω−コノトキシン−ＧＶＩＡに対する高親和性結合部位を含み、これらのペ
プチドは、各チャネルタイプの分布および機能を決定するために使用されている。Ｃａｖ
２．２は、脊髄神経節に由来するニューロンのシナプス前部神経終末、ならびに後角（ｄ
ｏｒｓａｌ  ｈｏｒｎ）の膠様質ＩおよびＩＩのニューロンにおいて高度に発現される（
Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ，Ｒ．Ｅ．ら，（１９９８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８：６３
１９−３０；Ｃｉｚｋｏｖａ，Ｄら，（２００２）  Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１４
７：４５６−６３）。Ｃａｖ２．２チャネルは、脊髄における二次介在ニューロンと三次
介在ニューロンとの間のシナプス前部終末においても見出される。神経伝達の両方の部位
が、脳に疼痛情報を伝えるにあたって、非常に重要である。
【００１８】
疼痛は、主に３つの異なるタイプに分けられ得る：急性、炎症性、および神経性。急性
疼痛は、組織損傷を生じ得る刺激をその生物に与えないように安全に維持するにあたって
、重要な保護機能を果たす。重篤な温度刺激（ｉｎｐｕｔ）、機械的刺激、または化学的
刺激は、無視された場合、生物に重篤な損傷を引き起こす可能性を有する。急性疼痛は、
損傷を引き起こす環境から個体を迅速に離すように作用する。その本質的に、急性疼痛は
、一般に、持続時間が短く、激しい。炎症性疼痛は、他方で、より長期間持続し得、その
強度は、より緩やかである。炎症は、多くの理由が原因で生じ得る。その理由としては、
組織損傷、自己免疫応答、および病原体侵入が挙げられる。炎症性疼痛は、種々の因子に
より媒介され、その因子は、炎症の間に放出され、サブスタンスＰ、ヒスタミン、酸、プ
ロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰ、および他の因子が
挙げられる（Ｊｕｌｉｕｓ，Ｄ．およびＡ．Ｉ．Ｂａｓｂａｕｍ（２００１）  Ｎａｔｕ
ｒｅ  ４１３（６８５２）：２０３−１０）。第３のクラスの疼痛は、神経性疼痛であり
、神経の傷害またはウイルス感染から生じる神経損傷に伴い、ニューロンタンパク質およ
び回路の再構成を生じ、数年にもわたって持続する慢性頭痛を引き起こし得る、病理的に
「敏感になった」状態を生じる。このタイプの疼痛は、適応する恩恵を与えず、既存の治
療で処置することは特に困難である。
【００１９】
疼痛（特に、神経性疼痛および難治性疼痛）は、長期間対処されていない医学的要求で
ある。数百万人ものひとが、重篤な疼痛に苦しんでおり、この疼痛は、現在の治療法で十
分に制御されていない。疼痛を処置するために現在使用されている薬物としては、ＮＳＡ
ＩＤＳ、ＣＯＸ−２インヒビター、オピオイド、三環系抗うつ剤、および鎮痙剤が挙げら
れる。神経性疼痛は、高用量に達しないとオピオイドに十分応答しないので、処置するの
が特に困難である。ガバペンチンは、神経性疼痛の処置のために、現在最も広く治療的に
使用されているが、患者のわずか６０％に効くだけで、穏やかな効力を有するにすぎない
。この薬物は、一般に安全であるものの、より高用量では、鎮静が問題になる。
【００２０】
神経性疼痛の処置のための標的としてのＣａｖ２．２の有効性は、このチャネルの選択
的ペプチドブロッカーであるジコノチド（ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ）（ω−コノトキシン−
ＭＶＩＩＡとしても公知）での研究により提供される（Ｂｏｗｅｒｓｏｘ，Ｓ．Ｓ．ら，
（１９９６）  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７９：１２４３−９；Ｊ
ａｉｎ，Ｋ．Ｋ．（２０００）  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ９：２
４０３−１０；Ｖａｎｅｇａｓ，Ｈ．およびＨ．Ｓｃｈａｉｂｌｅ（２０００）  Ｐａｉ
ｎ  ８５：９−１８）。ヒトにおいて、ジコノチドのクモ膜下腔内注入は、難治性疼痛、
癌の疼痛、オピオイド耐性疼痛、および神経性疼痛の処置に有効である。この毒素は、モ
ルフィンより強い有効性により、ヒトにおける疼痛の処置に関して８５％の成功率を有す
る。経口的に利用可能なＣａｖ２．２のアンタゴニストは、クモ膜下腔内注入する必要な
く、類似の有効性を有するはずである。Ｃａｖ２．１およびＣａｖ２．３もまた、侵害受
容経路のニューロンに存在し、これらのチャネルのアンタゴニストは、疼痛を処置するた
めに使用できた。
【００２１】
Ｃａｖ２．１、Ｃａｖ２．２またはＣａｖ２．３のアンタゴニストはまた、過剰なカル
シウム進入を明らかに伴う中枢神経系の他の病状を処置するために有用であるはずである
。脳虚血および脳卒中は、ニューロンの脱分極に起因する過剰なカルシウム進入に関連す
る。このＣａｖ２．２アンタゴニストであるジコノチドは、実験動物を用いた局部的虚血
モデル（ｆｏｃａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｍｏｄｅｌ）において梗塞の大きさを減少させ
るにあたって有効である。このことは、Ｃａｖ２．２アンタゴニストが、脳卒中の処置に
使用され得ることを示唆する。同様に、ニューロンへの過剰なカルシウム流入を減少させ
ることは、癲癇、外傷性脳傷害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆および他のクラス
の痴呆、筋萎縮性側索硬化症、健忘症、または毒素もしくは他の毒性物質により引き起こ
されるニューロン損傷の処置に有用であり得る。
【００２２】
Ｃａｖ２．２はまた、交感神経系のニューロンからの神経伝達物質の放出を媒介し、ア
ンタゴニストは、心血管疾患（例えば、高血圧症、心不整脈、狭心症、心筋梗塞、および
欝血性心不全を処置するために使用され得る。
【００２３】
しかし、上記のように、上記の疾患状態に現在使用されているナトリウムチャネル遮断
剤およびカルシウムチャネル遮断剤の有効性は、多くの副作用によってかなりの程度まで
制限されている。これらの副作用としては、種々のＣＮＳ障害（例えば、不鮮明な視覚、
目眩感、悪心、および鎮静）ならびにより潜在的に生命を脅かす心不整脈および心不全が
挙げられる。従って、依然として、さらなるＮａチャネルアンタゴニスト、およびＣａチ
ャネルアンタゴニスト、好ましくは、より強力でより副作用が少ないアンタゴニストを開
発する必要がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
（発明の要旨）
いまや、本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、電位開口型のナト
リウムチャネルおよび／またはカルシウムチャネルのインヒビターとして有用であること
が分かった。これらの化合物は、以下の一般式Ｉ：
【００２５】
【化５５】
2007501804.tif 000098
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体であり；
ここで：
Ｌ１は、−（Ｘ１）ｐ−（Ｘ２）ｑ−Ｒｙ−であり；
ここで：
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲｘであり；
ｐは０もしくは１であり；
ｑは０もしくは１であり；
ＲｘはＨもしくはＲ２であり；
Ｘ２はＲ２であり；
Ｒｙは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−であるか；または
Ｌ２およびＲｙは、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、
Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）
Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（
Ｏ）Ｏ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ５）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
６）、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ
Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（ＯＲ５）、もしくはＮ（ＯＲ６）から独立して選択され；
Ｚは、水素、脂環式環、複素環式環、アリール環、もしくはヘテロアリール環であり；
Ｔは、脂肪族、脂環式環、アリール環、ヘテロアリール環、または複素環式環であり；
Ａは、アリール環もしくはヘテロアリール環であり；
ここでＴ、ＡおよびＺの各々は、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ
５から独立して選択される４個までの適切な置換基を含み；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６も
しくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ
２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしく
はＯＲ６であるか；または
隣接する環原子上の２つのＲ１が一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしくは１
，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、必要に応じて、２個までの置換基で置換され
ており、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ３は、３個までの置換基で必要に応じて置換された、脂環式環、アリール環、複素環
式環、もしくはヘテロアリール環であり、この置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５
から独立して選択され；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ
（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６
Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（Ｏ
Ｒ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ
２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ
（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）
Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ
６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）
２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６
Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ
６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｎ
Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、
ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ
５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５
、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（
ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ
５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ
）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり
；
Ｒ５は、３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換された、脂環式環、アリール環、複
素環式環、もしくはヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、Ｈまたは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換されて
おり；
Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、各Ｒ
７は、２個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｈ、脂肪族、もし
くは（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択され；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−Ｏ
Ｃ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ），ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）
−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８
、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基である。
【００２６】
これらの化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害、もしくは
状態を処置するかもしくはそれらの重篤度を軽減するために有用である。これらの疾患、
障害もしくは状態としては、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、もしくは炎症性疼痛、関
節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしく
は癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安および鬱病）、筋緊張症、不整脈、
運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁が挙
げられるが、これらに限定されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
一実施形態に従って、本発明は、ナトリウムチャネルおよび／またはカルシウムチャネ
ルを阻害することにおいて有用な式（Ｉ）の化合物：
【００２８】
【化５６】
2007501804.tif 000099
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し；
ここで：
Ｌ１は、−（Ｘ１）ｐ−（Ｘ２）ｑ−Ｒｙ−であり；
ここで：
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲｘから選択され；
ｐは０もしくは１であり；
ｑは０もしくは１であり；
Ｒｘは、ＨもしくはＲ２であり；
Ｘ２はＲ２であり；
Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−であるか；または
Ｌ２およびＲｙは、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２
、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５
）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ
（Ｏ）Ｏ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ５）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ６）、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、
ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（ＯＲ５）、もしくはＮ（ＯＲ６）から独立して選択され；
Ｚは、水素、脂環式、複素環式、アリール環、もしくはヘテロアリール環であり；
Ｔは、脂肪族、脂環式環、アリール環、ヘテロアリール環、もしくは複素環式環であ
り；
Ａは、アリール環もしくはヘテロアリール環であり；
ここでＴ、Ａ、およびＺの各々は、４個までの適切な置換基で必要に応じて置換され
ており、該置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６
もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ
２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくは
ＯＲ６であるか；または
隣接する環原子の上の２つのＲ１が一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしく
は１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換され
ており、該置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ３は、３個までの置換基で必要に応じて置換された、脂環式環、アリール環、複素
環式環、もしくはヘテロアリール環であり、該置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５
から独立して選択され；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（
ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ
Ｏ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、
Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２
、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ
）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯ
Ｒ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６
）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ
６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５
、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｎ
Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５
、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ
Ｒ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ
５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）
（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（
Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（
Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であ
り；
Ｒ５は、３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換された、脂環式環、アリール環、
複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、Ｈもしくは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換さ
れており；
Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、各
Ｒ７は、２個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｈ、脂肪族、も
しくは（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’から独立して選択され；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−
ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ），ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ
）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ
８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ８はアミノ保護基である。
【００２９】
一実施形態に従って、本発明は、式Ｉ’の化合物：
【００３０】
【化５７】
2007501804.tif 000100
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで：
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲｘであり；
ｐは０もしくは１であり；
ｑは０もしくは１であり；
Ｒｘは、ＨもしくはＲ２であり；
Ｘ２は、結合もしくはＲ２であり；
Ｌ２は、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６
）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ
（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、
ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ
Ｒ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ６ＳＯ
２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（ＯＲ５）、もしくはＮ（ＯＲ６）から選択され；
Ｚは、脂環式環、複素環式環、アリール環、もしくはヘテロアリール環であり；
Ｔは、脂肪族、脂環式環、アリール環、ヘテロアリール環、もしくは複素環式環であり
；
Ａは、アリール環もしくはヘテロアリール環であり；
ここでＴ、Ａ、およびＺの各々は、４個までの適切な置換基で必要に応じて置換されて
おり、該置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６も
しくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２
Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくはＯ
Ｒ６であるか；または
隣接する環原子上の２つのＲ１が一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしくは１
，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて
おり、該置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ３は、３個までの置換基で必要に応じて置換された、脂環式環、アリール環、複素環
式環、もしくはヘテロアリール環であり、該置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５か
ら独立して選択され；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ
（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６
Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（Ｏ
Ｒ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ
２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ
（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）
Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ
６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）
２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６
Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ
６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｎ
Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、
ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ
５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５
、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（
ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ
５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ
）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり
；
Ｒ５は、３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換された、脂環式環、アリール環、複
素環式環、もしくはヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、Ｈもしくは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換され
ており；
Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、各Ｒ
７は、２個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｈ、脂肪族、もし
くは（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’から独立して選択され；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−Ｏ
Ｃ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ），ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）
−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８
、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基である。
【００３１】
本発明の目的のために、この化学元素は、元素周期表（ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａ
ｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版）に従っ
て同定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋ
ｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏ
ｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ
，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（これらの
内容全体が、本明細書に参考として援用される）に記載される。
【００３２】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、１個以上の置換基（例えば、上記で
一般的に例示されるもの、または本発明の特定のクラス、下位クラスおよび化学種によっ
て例示されるもの）で必要に応じて置換されていてもよい。語句「必要に応じて置換され
る（必要に応じて置換されている）」は、語句「置換されているかまたは置換されていな
い（置換型または非置換型の）」と交換可能に使用されることが認識される。一般に、用
語「置換される（置換されている）」とは、用語「必要に応じて」が前に置かれているか
どうかに関わらず、所定の構造における水素ラジカルを、特定された置換基のラジカルで
置換することをいう。別段示されなければ、必要に応じて置換されている（必要に応じて
置換された）基は、その基の各置換可能な（すなわち、所定の置換基が利用可能な必須の
結合価を有する）位置で、置換基を有し得る。そして任意の所定の構造における１つより
多い位置が、特定された群から選択される１つより多い置換基で選択され得る場合、この
置換基は、あらゆる位置で同じであってもよいし、異なっていてもよい。本発明によって
想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な
化合物の形成を生じる組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書で使用される場
合、化合物の生成、検出、および好ましくは、それらの回収、精製、ならびに本明細書で
開示される目的のうちの１つ以上のための使用が可能な条件に供された場合に、実質的に
変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実
現可能な化合物は、水分もしくは他の化学的に反応性の条件が存在しない場合に、少なく
とも１週間４０°Ｃ以下の温度で維持される場合に実質的に変化しない化合物である。
【００３３】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書で使用される場合、完全に飽和であ
るかまたは１つ以上の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、非分枝鎖）または分枝鎖の、
置換型もしくは非置換型の炭化水素鎖を意味する。別段特定されなければ、脂肪族基は、
１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１
０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭
素原子を含む。なお他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含
み、なお他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。適切な
脂肪族基としては、直鎖もしくは分枝鎖の、置換型もしくは非置換型の、アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。用語「脂環式」とは
、単環式炭化水素、二環式炭化水素、もしくは三環式炭化水素であって、完全に飽和であ
るかまたは１以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、かつその分子の残りへの単一
の結合点を有するものを意味する。いくつかの実施形態において、「脂環式」とは、単環
式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素もしくは二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素であって、完全に飽和である
かまたは１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、その分子の残りへの単一の結
合点を有し、ここでこの二環式環系におけるいずれの個々の環も、３〜７個の環員を有するものをいう。
【００３４】
別段特定されなければ、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、も
しくは「複素環式」とは、本明細書で使用される場合、非芳香族の、単環式環系、二環式
環系もしくは三環式環系であって、この環系において、１以上の環員中の１以上の環原子
が、独立して選択されるヘテロ原子であるものを意味する。複素環式環は、飽和であり得
るか、または１以上の不飽和結合を含み得る。いくつかの実施形態において、「複素環」
基、「ヘテロシクリル」基、もしくは「複素環式」基は、３〜４個の環員であって、ここ
で１以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、もしくはリンから独立して選択されるヘテロ原子
であり、この環系における各環は、３〜７個の環員を含むものを有する。
【００３５】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、もしくはケイ素（任意の酸化形態
の窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素を含む）；任意の塩基性窒素の四級化形態；複素環
式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、
ＮＨ（ピロリジニル中のような）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換されたピロリジニル中のような））を意味する。
【００３６】
用語「不飽和」とは、本明細書で使用される場合、ある部分が１つ以上の不飽和ユニッ
トを有することを意味する。
【００３７】
用語「アルコキシ」、もしくは「チオアルキル」とは、本明細書で使用される場合、上記で定義されるようなアルキル基であって、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を通じて主要炭素鎖へ結合されているものをいう。
【００３８】
用語「アリール」とは、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは
「アリールオキシアルキル」におけるように、より大きな部分の一部として使用され、単
環式環系、二環式環系、および三環式環系であって、計５〜１４個の環炭素原子を有し、
ここでこの系における少なくとも１つの環が芳香族であり、かつこの系における各環が、
３〜７個の環炭素原子を含むものをいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交
換可能に使用され得る。
【００３９】
用語「ヘテロアリール」とは、単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロ
アリールアルコキシ」におけるようにより大きな部分の一部として使用され、単環式環系
、二環式環系、および三環式環系であって、計５〜１４個の環員を有し、ここでこの系に
おける少なくとも１つの環が芳香族であり、かつこの系における少なくとも１つの環が、
１個以上のヘテロ原子を含み、かつこの系における各環が、３〜７個の環員を含むものを
いう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」もしくは用語「ヘテロ芳香
族」と交換可能に使用され得る。
【００４０】
用語「アルキリデン鎖」とは、直鎖もしくは分枝鎖の炭素鎖であって、完全に飽和であ
り得るか、または１個以上の不飽和単位を有し、その分子の残りへの２つの結合点を有す
るものをいう。
【００４１】
別段示されなければ、本明細書に記載される構造はまた、その構造の全てのアイソマー
（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的な（もしくは配座の））
形態を含むことが意味される；例えば、各不斉中心に対するＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）
二重結合アイソマーおよび（Ｅ）二重結合アイソマー、ならびに（Ｚ）配座異性体および
（Ｅ）配座異性体。従って、本発明の化合物の単一の立体化学的アイソマーならびにエナ
ンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、および幾何学的混合物（または配座異性体
の混合物）は、本発明の範囲内である。別段示されなければ、本発明の化合物の互変異性
形態は全て、本発明の範囲内である。さらに、別段示されなければ、本明細書に記載され
る構造はまた、１種以上の同位元素が多くなった原子の存在においてのみ異なる化合物を
含むことが意味される。例えば、水素が重水素もしくはトリチウムによって置換されてい
るかまたは１３Ｃが多くなった炭素もしくは１４Ｃが多くなった炭素によって炭素が置換
されていることを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。この
ような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有
用である。
【００４２】
好ましい実施形態によれば、ｐは０であり、ｑは０である。
【００４３】
別の好ましい局面によれば、ｐは０であり、ｑは１である。またはｐは１であり、ｑは
０である。
【００４４】
なお別の好ましい実施形態によれば、ｐは１であり、ｑは１である。
【００４５】
好ましい実施形態によれば、Ｘ１は、ＯもしくはＮＲｘである。より好ましくは、Ｘ１
はＯである。他の実施形態によれば、Ｘ１はＮＲｘであり；好ましくは、ＲｘはＨである
。またはＸ１はＳである。
【００４６】
好ましい実施形態によれば、Ｘ２は、必要に応じて、２個までの置換基で置換された、
直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ２−Ｃ
６）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、この置換基は、Ｒ１およびＲ
５から独立して選択される。より好ましくは、Ｘ２は、２個までの置換基で必要に応じて
置換された、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、この置換基は、Ｒ１
およびＲ５から独立して選択される。好ましいＸ２としては、Ｃ１−４アルキル（例えば
、−ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。
【００４７】
式（Ｉ）の好ましい実施形態によれば、Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−Ｃ（Ｏ
）−ＮＲ２−である。より好ましくは、Ｒ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換さ
れた、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ２
−Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、この置換基は、Ｒ１およ
びＲ５から独立して選択される。より好ましくは、Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００４８】
一実施形態において、Ｌ２は、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５
）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、Ｎ
Ｒ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５
）、もしくはＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）から選択される。
【００４９】
別の実施形態において、Ｌ２は、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ６）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、もしくはＮＲ６Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ６）から選択される。好ましくは、Ｒ６は、水素である。
【００５０】
別の実施形態において、Ｌ２は、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、もしくはＮ
ＨＣ（Ｏ）から選択される。
【００５１】
別の好ましい実施形態によれば、Ｚは、脂環式、複素環式環、アリール環、もしくはヘ
テロアリール環である。
【００５２】
式（Ｉ）の好ましい実施形態によれば、Ｚは、アリールもしくはヘテロアリールである
。より好ましくは、Ｚは、フェニルもしくはナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）である。より好
ましい実施形態によれば、Ｚは、ヘテロアリールである。より好ましくは、Ｚは、チアゾ
ール、イソチアゾール、チアジアゾール、チオフェン、フラン、オキサゾール、イソオキ
サゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピ
リミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、もしくはピロリルから選択される。
【００５３】
式（Ｉ）の好ましい実施形態によれば、Ａはアリールである。より好ましくは、Ａは、
フェニルもしくはナフチルである。最も好ましくは、Ａはフェニルである。
【００５４】
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態によれば、Ａはヘテロアリールである。より好ましく
は、Ａは、１〜３個のヘテロ原子を含む単環式芳香族環である。より好ましくは、Ａは、
ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル
、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル
、チアジアゾリル、もしくはピリミジニルである。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態によ
れば、Ａは、少なくとも１個の芳香族環を有する二環式環系であって、ここでこの環系は
、１〜５個のヘテロ原子を含む。より好ましくは、Ａは、キノリニル、イソキノリニル、
ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イ
ンダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラ
ジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリニル、もしくはプテリジニルである。
別の好ましい実施形態によれば、Ａは、少なくとも１つの芳香族環を有する三環式環系で
あって、ここでこの環系は、１〜５個のヘテロ原子を含む。より好ましくは、Ａは、ジベ
ンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、もしく
はフェノキサジニルである。
【００５５】
式（Ｉ）の好ましい実施形態によれば、Ｔは、脂肪族もしくは脂環式である。好ましい
実施形態によれば、Ｔは、脂肪族であり；より好ましくは、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは
分枝鎖アルキルであり；なおより好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、もしくはｔ−ブチルである。別の好ましい実施形態によれば、Ｔ
は、脂環式である；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ノルボルニル、もしくはアダマンチルである。なおより好ましくは、Ｔ
は、シクロプロピル、シクロヘキシル、ノルボルニル、もしくはアダマンチルである。
【００５６】
別の好ましい実施形態によれば、Ｔは、アリール環であり；より好ましくは、フェニル
、ナフチル、もしくはアントラセニルである。なおより好ましくは、Ｔは、フェニルもし
くはナフチルである。別の好ましい実施形態によれば、Ｔは、ヘテロアリール環であり；
より好ましくは、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、フラニル、ベンゾフラ
ニル、オキサゾリル、キノリニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、フラ
ニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル
、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリ
ジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチア
ゾリル、プリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノ
キサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチア
ジニル、フェノキサジニル、カルバゾリルである。
【００５７】
一実施形態において、Ｔは、以下から選択される：
【００５８】
【化５８】
2007501804.tif 000101
ここでＴは、３個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、以下で必要
に応じて置換されたフェニルから独立して選択される：Ｒ１、ハロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフ
ルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４ア
ルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル。
【００５９】
別の好ましい実施形態によれば、Ｔは、複素環式環であり；好ましくは、テトラヒドロ
フラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル
、ピペラジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル
、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、ジオ
キソチアニル（ｄｉｏｘｏｉａｎｙｌ）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、もしくはトリチアニルである。
【００６０】
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態によれば、、Ｒ１はオキソである。別の好ましい実施
形態によれば、Ｒ１は、Ｒ６もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；より好ましくは、Ｒ１は
、Ｙ（すなわち、ｎは０である）。
【００６１】
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態によれば、Ｒ２は、直鎖もしくは分枝鎖の、（Ｃ１−
Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルで
あり、これらは必要に応じて、２個までのＲ１置換基で置換されている。
【００６２】
一実施形態に従って、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎ−Ｙである。または、Ｒ１はＹである。好
ましいＹとしては、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−
４脂肪族）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（
Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ＮＲ（Ｃ１−４脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、
ＣＯＯ（Ｃ１−４脂肪族）もしくはＯ（Ｃ１−４脂肪族）である。または隣接する環原子
の上の２つのＲ１は一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレン
ジオキシを形成する。
【００６３】
別の実施形態によれば、Ｒ１は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４
アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）
ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）
Ｃ１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、もしくは
Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００６４】
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態によれば：
Ｚは、チアゾール−２−イルであり；
Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル
、もしくはテトラジニルであり；
Ｌ１は、−（Ｘ１）ｐ−（Ｘ２）ｑ−Ｒｙ−であり；
ここで：
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲｘであり；
ｐは０もしくは１であり；
ｑは０もしくは１であり；
Ｒｘは、ＨもしくはＲ２であり；
Ｘ２はＲ２であり；
Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；そして
Ｌ２は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ６）である。
【００６５】
一実施形態に従って、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物を提供する：
【００６６】
【化５９】
2007501804.tif 000102
ここで：
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲＸであり；
ｐは０もしくは１であり；
ＲＸは、ＨもしくはＲ２であり； 
ＲＮは、水素もしくはＣ１−４  脂肪族であり、これらは、２個までの置換基で必要
に応じて置換されており、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から選択され；
Ｘ２は、Ｃ１−３脂肪族であり、これは、２個までの置換基で必要に応じて置換され
ており、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｚは、５〜７員の不飽和環もしくは芳香族環であり、これらの環は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、Ｓ
Ｏ２、Ｎ、もしくはＮＨから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｔは、８〜１４員の芳香族もしくは非芳香族の二環式環もしくは三環式環であり、これ
らの環は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳＯ２から選択される０〜５個のヘテロ
原子を有する；
ここでＺおよびＴの各々は、４個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基
は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
ここでこのスルホニルに結合されたフェニレン環は、３個までの置換基で必要に応じて
置換されて、この置換基は、Ｒ１およびＲ２から選択され；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６も
しくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２
Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくは
ＯＲ６であるか；または
隣接する環原子の上の２個のＲ１は、一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしく
は１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて
、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ３は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、これ
らの環は、３個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
４もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ
（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６
Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（Ｏ
Ｒ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ
２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ
（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）
Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ
６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）
２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６
Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ
６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｎ
Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、
ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ
５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５
、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（
ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ
５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ
）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり
；
Ｒ５は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であって、こ
れらの環は、３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、Ｈもしくは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換され
ており；
Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、そし
て各Ｒ７は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｈ、脂肪族、
もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’から独立して選択され；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−Ｏ
Ｃ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ），ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）
−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８
、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基である。
【００６７】
特定の実施形態において、式Ｉもしくは式Ｉ−Ａの化合物は、以下を除く：
ａ）両方のＲＮが水素であり、Ｔが、４個までのハロ原子で必要に応じて置換されてい
るイソインドール−１，３−ジオン−２−イルである場合、Ｚは、ピリジルでも、チアゾ
ール−２−イルでも、４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルでも、２−エ
チル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルでも、必要に応じて置換されているピリミ
ジン−２−イルでも、５−メチル−イソオキサゾリルでも、３，４−ジメチル−イソオキ
サゾリルでも、もしくは２−メチル−イソオキサゾリルでもなく；
ｂ）両方のＲＮが水素であり、そしてＴが４個までのハロ原子で必要に応じて置換され
た
【００６８】
【化６０】
2007501804.tif 000103
であって、ここでＲｍｍは、Ｃ１−４アルキルもしくは水素で必要に応じて置換されたフ
ェニルである場合、Ｚは、必要に応じて置換されたピリミジン−２−イルでも、２−ピリ
ジルでも、チアゾール−２−イルでもなく；
ｃ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、ｐが１であり、Ｘ１がＳであ
り、そしてＴが
【００６９】
【化６１】
2007501804.tif 000104
である場合、Ｚは、３，４−ジメチルイソオキサゾリルでも、ピリミジン−２−イルでも
、チアゾール−２−イルでも、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルでもなく；
ｃ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、そしてＸ１がＳであるか、ま
たはＸ２がＣＨ＝ＣＨでありかつＸ１が存在せず、Ｔが、必要に応じて置換された
【００７０】
【化６２】
2007501804.tif 000105
であって、Ｙ’がＯ、Ｓ、もしくはＮＨである場合、Ｚは、２個までのメチルもしくはメ
トキシ基で必要に応じて置換されたピリミジニルでも、２−ピリジルでも、チアゾール−
２−イルでも、２−メトキシ−ピラジン−３−イルでも、３−クロロ−ピリダジン−６−
イルでも、３，４−ジメチル−イソオキサゾリルでも、２−エチル−１，３，４−チアジ
アゾール−５−イルでもなく；
ｄ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｘ１が存在せず、そ
してＴが
【００７１】
【化６３】
2007501804.tif 000106
である場合、Ｚは、チアゾール−２−イルでも、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イ
ルでも、３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イルでもなく；
ｅ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ１がＯもしくはＳであり、
そしてＴが
【００７２】
【化６４】
2007501804.tif 000107
であって、ここでＹ２がＯもしくはＣＨ２である場合、Ｚは、チアゾール−２−イルでも
、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルでも、ピリミジン−２−イルでもなく；
ｆ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ１がＯであり、Ｔが
【００７３】
【化６５】
2007501804.tif 000108
であって、ここでＲｎｎが水素もしくはハロである場合、Ｚは、チアゾール−２−イルで
も、４−メチル−ピリミジン−２−イルでも、４，６−ジメチルピリミジン−２−イルで
も、ピリミジン−２−イルでも、５−メチル−イソオキサゾール−３−イルでもなく；
ｇ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ１が存在せず、Ｔが１，４
−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン−４−イルである場合、Ｚは、５−メチルイ
ソオキサゾール−３−イルでも、チアゾール−２−イルでも、４，６−ジメチル−ピリミ
ジン−２−イルでも、ピリミジン−２−イルでも、２−ピリジルでもなく；
ｈ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ１が存在せず、Ｔが２，３
−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン−２−イルである場合、Ｚは、ピリジルでも、
チアゾール−２−イルでも、必要に応じて置換されたピリミジン−２−イルでもなく；
ｉ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ１が存在せず、Ｔがアダマ
ンチルもしくはハロアダマンチルである場合、Ｚは、３，４−ジメチルイソオキサゾール
−５−イルでも、チアゾール−２−イルでも、４−メチル−ピリミジン−２−イルでもな
く；
ｊ）以下の表Ａの化合物（ここでＲＮが水素である）は、除かれる：
【００７４】
【化６６】
2007501804.tif 000109
【００７５】
【化６７】
2007501804.tif 000110
；
ｋ）以下の表Ｂの化合物（ここでＲＮは水素である）は、除かれる：
【００７６】
【化６８】
2007501804.tif 000111
【００７７】
【化６９】
2007501804.tif 000112
【００７８】
【化７０】
2007501804.tif 000113
【００７９】
【化７１】
2007501804.tif 000114
【００８０】
【化７２】
2007501804.tif 000115
ここで各構造断片中のアスタリスクは、その分子の残りの部分に結合される炭素原子を示
し；例えば、断片−＊は、エチル基であって、ここでそのエチル基の２番目の原子は、そ
の分子の残りの部分に結合される。
【００８１】
一実施形態において、Ｔは、Ｔ中の炭素環原子を通じてＸ１もしくは（Ｘ１が存在しな
い場合）Ｘ２に結合される。
【００８２】
一実施形態において、Ｚは、以下： 
【００８３】
【化７３】
2007501804.tif 000116
から選択される環必要に応じて置換される環である。
【００８４】
本発明の化合物の特定の実施形態において、Ｚは、以下：
【００８５】
【化７４】
2007501804.tif 000117
から選択され、ここでＺは、Ｒ１、Ｒ２，もしくはＲ５から選択される２個までの置換基
を有する。
【００８６】
他の実施形態において、Ｚは以下：
【００８７】
【化７５】
2007501804.tif 000118
から選択される。
【００８８】
または、Ｚは、式ｉ−ａである。
【００８９】
他の実施形態において、Ｚは、以下：
【００９０】
【化７６】
2007501804.tif 000119
から選択される。
【００９１】
本発明の特定の実施形態において、Ｚは、以下：
【００９２】
【化７７】
2007501804.tif 000120
から選択される。
【００９３】
または、Ｚは、以下：
【００９４】
【化７８】
2007501804.tif 000121
から選択される。
【００９５】
または、Ｚは、以下：
【００９６】
【化７９】
2007501804.tif 000122
から選択される。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｚは、以下：
【００９８】
【化８０】
2007501804.tif 000123
から選択される。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｚは、以下：
【０１００】
【化８１】
2007501804.tif 000124
から選択される。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ｚは、以下：
【０１０２】
【化８２】
2007501804.tif 000125
から選択される。
【０１０３】
他の実施形態において、Ｚは、以下：
【０１０４】
【化８３】
2007501804.tif 000126
から選択される。
【０１０５】
他の実施形態において、Ｚは、以下：
【０１０６】
【化８４】
2007501804.tif 000127
から選択される。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｚは、以下：
【０１０８】
【化８５】
2007501804.tif 000128
から選択される。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｚは、以下：
【０１１０】
【化８６】
2007501804.tif 000129
から選択される。
【０１１１】
他の実施形態において、Ｚは、以下：
【０１１２】
【化８７】
2007501804.tif 000130
から選択される。
【０１１３】
特定の実施形態において、ＲＮは水素である。または、ＲＮは、非置換型のＣ１−４ア
ルキルである。
【０１１４】
一実施形態において、Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、
−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ
（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−、も
しくはシクロプロピレンから選択される。
【０１１５】
別の実施形態において、ｐは１であり、Ｘ１はＯである。
【０１１６】
別の実施形態において、ｐは１であり、Ｘ１はＳである。
【０１１７】
別の実施形態において、ｐは１であり、Ｘ１はＮＲＮである。好ましくは、ＲＮは水素である。
【０１１８】
本発明の特定の実施形態において、Ｔは、ナフチル、テトラリニル（ｔｅｔｒａｌｉｎ
ｙｌ）、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、もしくは６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレニル（ａｎｎｕｌｅｎｙｌ）であり、これらは、３個までの
置換基で必要に応じて置換され、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｏ
Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキ
シ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニ
ル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。
【０１１９】
または、Ｔは、必要に応じて置換されたナフチルである。
【０１２０】
別の実施形態において、Ｔは、以下：
【０１２１】
【化８８】
2007501804.tif 000131
から選択され、ここでＴは、３個までの置換基で必要に応じて置換され、この置換基は、
ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ
１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４ア
ルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ
）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。
【０１２２】
別の実施形態において、Ｔは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから選択される４個までのヘ
テロ原子を有する５員環であり、必要に応じてフェニル環に縮合され、ここでこのフェニ
ル環は、置換されていないか、またはＲ１もしくはＲ２から選択される４個までの置換基
で置換されている。Ｔのこのような実施形態における好ましい５員環としては、環Ｚにつ
いて上記で規定された式ｉ〜ｘｘｉｉｉが挙げられ、この環Ｚは、フェニル環に縮合され
得る。
【０１２３】
他の実施形態において、Ｔは、以下：
【０１２４】
【化９０】
2007501804.tif 000132
から選択され、ここでＴは、３個までの置換基で必要に応じて置換され、この置換基は、
ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ
１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４ア
ルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ
）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。
【０１２５】
一実施形態において、スルホニル基に結合されるフェニレン環は、２個までの置換基で
必要に応じて置換されて、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ
１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ
（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ
（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される。
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．Ｚがチアゾール−２−イルであり；
ｂ．ＲＮが水素であり；
ｃ．Ｘ２が存在しないかまたはフェニルで必要に応じて置換されたＣ１−４アルキレン
であり；
ｄ．Ｘ１が存在しないかまたはＯもしくはＳであり；
ｅ．Ｔが、キノリン４−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル
、フェニル、テトラリン−２−イル、テトラリン−６−イル、フェニル、インドール−２
−イル、クロマン−３−イル、キノリン３−イル、ベンゾ［１，３］オキサチオール−２
−オン−６−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−
イル、フラン−５−イル、キノリン５−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、もしくは５
，６，７，８−テトラヒドロキノリン２−イルから選択され、これらは、３個までの置換
基で必要に応じて置換されて、この置換基は、トリフルオロメチル、ハロ、シアノ、Ｃ１
−４アルコキシ、ピペリジニルスルホニル、Ｃ１−４アルキル、フェニル（これは、ハロ
、シアノ、Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ１−４アルコキシから選択される３個までの置
換基で置換される）である、
化合物を提供する。
【０１２６】
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．Ｚがチアゾール−２−イルであり；
ｂ．ＲＮが水素であり；
ｃ．Ｘ２が存在しないかまたはフェニルで必要に応じて置換されたＣ１−４アルキレン
であり；
ｄ．Ｘ１が存在しないかまたはＯもしくはＳであり；
ｅ．Ｔが、８−トリフルオロメチル−キノリン４−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベ
ンゾチオフェン−３−イル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、８−メトキシ−テト
ラリン−２−イル、テトラリン−６−イル、４−ピペリジニルスルホニルフェニル、２，
４−ジクロロフェニル、５−フルオロインドール−２−イル、４，６−ジクロロインドー
ル−２−イル、クロマン−３−イル、２−メチル−６−フルオロ−キノリン４−イル、２
，７−ジメチル−キノリン３−イル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−
４−クロロ−フェニル、ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン−６−イル、５−ク
ロロ−ベンゾチオフェン−２−イル、１−フェニル−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル、２−（３’，５’−ジクロロフェニルオキシ）−フラン−５−イル、５−フルオ
ロ−ベンゾチオフェン−２−イル、キノリン５−イル、２−メチル−キノリン４−イル、
２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル、もしくは４−シアノ−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン２−イルから選択される、
化合物を提供する。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．Ｚがチアゾール−２−イルもしくは１，２，４−チアジアゾール−５−イルであり
；
ｂ．ＲＮが水素であり；
ｃ．Ｘ２が存在しないかもしくははＣ１−４アルキレンであり；
ｄ．Ｘ１が存在しないかもしくはＯであり；
ｅ．Ｔが、フェニル、ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン−５−イル、ベンゾ
チオフェン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、キノリン４−イル、インドリン−２−
イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン２−イル、インドール−２−イル、ノルボルニル、フラン−２−イル、２−ナフチル、
ベンゾチオフェン−３−イル、フェニル、キノリン７−イル、テトラリン−６−イル、ベ
ンゾチオフェン−３−イル、テトラリン−２−イル、クロマン−３−イル、ベンゾ［１，
２，５］オキサジアゾール−５−イル、キノリン５−イル、ベンゾチアゾール−５−イル
、インドール−５−イル、キノリン３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−イル、キノリン２−イル、ベンゾ−［１，３］−ジオキソラン−５−イル、もし
くはベンゾ−［１，３］ジオキソラン−４−イルから選択され、ここでＴは、３個までの
置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、アシル、Ｎ（Ｃ１−４
アルキル）２、フェニルオキシもしくはフェニル（これは、３個までのハロ、シアノ、Ｃ
１−４アルキル、もしくはＣ１−４アルコキシで必要に応じて置換される）から独立して
選択される、
化合物を提供する。
【０１２８】
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．Ｚがチアゾール−２−イルもしくは１，２，４−チアジアゾール−５−イルであり
；
ｂ．ＲＮが水素であり；
ｃ．Ｘ２が存在しないかもしくはＣ１−４アルキレンであり；
ｄ．Ｘ１が存在しないかもしくはＯであり；
ｅ．Ｔが、４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、２
−クロロ−４−シアノフェニル、２，３−ジクロロフェニル、ベンゾ［１，３］オキサチ
オール−２−オン−５−イル、５−フルオロベンゾチオフェン−２−イル、３，４−ジク
ロロフェニル、ベンゾフラン−２−イル、８−トリフルオロメチル−キノリン４−イル、
２−クロロ−４−シアノフェニル、１−アシル−インドリン−２−イル、１−フェニル−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２−メ
チル−４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３−シアノ−５，６，７，
８−テトラヒドロキノリン２−イル、２−クロロフェニル、５−フルオロ−インドール−
２−イル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル
、５−ブロモ−インドール−２−イル、４−クロロフェニル、１−ノルボルニル、２−メ
トキシ−４−クロロフェニル、５−（３’，５’−ジクロロフェニルオキシ）−フラン−
２−イル、２−ナフチル、ベンゾチオフェン−３−イル、２−フルオロ−３−トリフルオ
ロメチルフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、キノリン７−イル、２−フルオロ
−６−クロロフェニル、２−メチル−６−フルオロ−キノリン４−イル、５−メトキシ−
ベンゾフラン−２−イル、フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４，６−ジクロロインドール−２−イル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、５−クロロベンゾチオフェン−２−イル、２−メチル−キノリン４−イル、テトラリン−６−イル、２，６−ジメチルフェニル、ベンゾチオフェン−３−イル、８−メトキシ−テトラリン−２−イル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、クロマン−３−イル、３，４−ジシアノフェニル、２，６−ジメチル−４−シアノフェニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル、３−ジエチルアミノフェニル、キノリン５−イル、２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル、８−フルオロ−キノリン４−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−アミノカルボニル−フェニル、２，３−ジメチル−インドール−５−イル、３−シアノフェニル、７−ジメチル−キノリン３−イル、１−アシル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、４−メチル−キノリン２−イル、ベンゾ−［１，３］−ジオキソラン−５−イル、もしくは２，２−ジフルオロ−ベンゾ−［１，３］ジオキソラン−４−イルから選択される、
化合物を提供する。
【０１２９】
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．Ｚがチアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イルであって、ここでＺは、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ１−４アルキル（これは、０〜３個のハロ置換基を有するフェニルで置換されている）で必要に応じて置換されており、好ましくは、Ｚが、チアゾール−２−イル、５−ベンジル−チアゾール−２−イル、５−（４’−クロロベンジル）−オキサゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−（２’−クロロベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イル、もしくは５−（２’，３’−ジクロロベンジル）−チアゾール−２−イルであり；
ｂ．ＲＮが水素であり；
ｃ．Ｘ２がＣ１−３アルキレンであり；
ｄ．Ｘ１がＯであるかもしくは存在せず；そして
ｅ．Ｔが、フェニルもしくは３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリ
ン２−イルであって、ここでＴが、２個までの置換基を有し、この置換基は、ハロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アル
コキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４
アルキルから選択され、好ましくは、Ｔが、２，４−ジクロロフェニルもしくは３−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン２−イルである、
化合物を提供する。
【０１３０】
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．Ｚが、チアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、２−ピラ
ゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，５−チアジアゾー
ル−４−イル、もしくは１，２，３，４−チアトリアゾール−５−イルから選択され、こ
れらは、２個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｃ１−４アルキル
、フェニル、もしくはハロから選択される。好ましいＺとしては、３−イソプロピル−１
，２，４−チアジアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、２，５−ジメチル−１，
２−ピラゾール−３−イル、５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１
，２，５−チアジアゾール−４−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−
イル、２−メチル−１，２−ピラゾール−３−イル、１，２，３，４−チアトリアゾール
−５−イルが挙げられ；
ｂ．ＲＮが水素であり；
ｃ．Ｘ２が存在しないかもしくはＣ１−３アルキレンであり；
ｄ．Ｘ１が存在しないかもしくはＯであり；そして
ｅ．Ｔが、キノリニル、好ましくは、キノリン７−イル、ジハロ−置換型のフェニル、
好ましくは、ジクロロフェニル、もしくはナフチル、好ましくは、１−ナフチルから選択
される、
化合物を提供する。
【０１３１】
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．Ｚが、チアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ピリミジ
ン−２−イル、ピリミジン−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、または３
−ｔ−ブチル−１，２−ピラゾール−５−イル（これは、Ｃ１−４アルキル、もしくはベ
ンジルで必要に応じて置換されている）から選択され；
ｂ．ＲＮが水素であり；
ｃ．Ｘ２が存在しないかまたはＣ１−４アルキレンもしくはＣ１−４アルケニレンであり；
ｄ．Ｘ１が存在しないかもしくはＯであり；
ｅ．Ｔが、フェニル、ナフチル、２，２，−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソー
ル−５−イル、ノルボルニル、インドール−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベ
ンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン−５−イル、ベンゾ［１，２，５］オキサジア
ゾール−５−イル、キノリニル、もしくは１，２，３，４−テトラリン−５−イル（これ
は、３個までの置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は、ハロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくは１−ピペリジルから選択される）から選択される、
化合物を提供する。
【０１３２】
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．Ｚが、チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル、ピリミジン−２−イル、４−メチル−ピリミジン−２−イル、１，２，４−トリアゾ
ール−３−イル、もしくは１−ベンジル−３−ｔ−ブチル−１，２−ピラゾール−５−イ
ルから選択され；
ｂ．ＲＮが水素であり；
ｃ．Ｘ２が存在しないかまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−４アルキレンもしくはＣ１−４アルケニレン（これらは、フェニルで必要に応じて置換されている）であり；
ｄ．Ｘ１が存在しないかもしくはＯであり；そして
ｅ．Ｔが、フェニル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
、ノルボルニル、インドール−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾ［１，３
］オキサチオール−２−オン−５−イル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−
イル、キノリニル、または１，２，３，４−テトラリン−５−イル（これらは、必要に応
じて３個までの置換基で置換されており、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメト
キシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ
（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される）から選択
される、
化合物を提供する。
【０１３３】
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．Ｚが、チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル、ピリミジン−２−イル、４−メチル−ピリミジン−２−イル、もしくは１，２，４−
トリアゾール−３−イルから選択され；
ｂ．ＲＮが水素であり；
ｃ．Ｘ２が存在しないか；またはＸ２が、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−４アルキルであ
り；
ｄ．Ｘ１が存在しないか；もしくはＸ１がＯであり；
ｅ．Ｔが、２，６−ジクロロフェニル、３−ジエチルアミノフェニル、２−メチル、４
−フルオロフェニル、２−シアノフェニル、２−エトキシフェニル、２−クロロフェニル
、４−シアノフェニル、１−ナフチル、５−メトキシベンゾフラン−２−イル、６−クロ
ロベンゾフラン−２−イル、２−メチル−５，７−ジクロロ−キノリン８−イル、２−ピ
ペリジニル−フェニル、１，２，３，４−テトラリン−６−イル、２−ジメチル−４，７
−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、２，６−ジフルオロフェ
ニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２，５−ジメチルフ
ェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロ−６−クロロフ
ェニル、３，５，−ジメチル−４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，
３−ジクロロフェニル、２−フルオロ−３−メチル−６−クロロフェニル、イソキノリン
５−イル、２，６−ジメトキシフェニル、４−エトキシフェニル、５−フルオロ−インド
ール−２−イル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロ
メチルフェニル、３−フルオロフェニル、１−メチル−５−クロロ−インドール−２−イ
ル、２，３−ジフルオロフェニル、８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、２−トリフルオロメトキシ
フェニル、７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、
もしくは２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニルである、
化合物を提供する。
【０１３４】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＡ−ｉ、式ＩＩＢ−ｉ、式ＩＩＣ−ｉ、お
よび式ＩＩＤ−ｉの化合物：
【０１３５】
【化９０】
2007501804.tif 000133
【０１３６】
【化９１】
2007501804.tif 000134
を提供し、
ここでＴは、Ｘ２、Ｘ１、およびＴであり、これらは、上記で規定されるとおりである。
【０１３７】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩ：
【０１３８】
【化９２】
2007501804.tif 000135
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
ＺＮは、５〜７員の単環式環、不飽和もしくは芳香族の、複素環式環であり、これらの
環は、４個までのヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、もし
くはＳＯ２から独立して選択され；
各ＲＮは、独立して水素もしくはＣ１−４脂肪族（これは、２個までの置換基で必要に
応じて置換され、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から選択される）であり；
Ｘ２は、Ｃ１−３脂肪族であり、これは、２個までの置換基で必要に応じて置換されて
おり、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
ＴＮは、３〜１４員の単環式環系、二環式環系もしくは三環式環系、飽和環系、不飽和
環系、または芳香族環系（５個までのヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ
Ｈ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される）であり；
ここでＺＮおよびＴＮは各々、独立してかつ必要に応じて４個までの置換基で置換され
ており、この置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
ここでスルホニルに結合されるフェニレン環は、３個までの置換基で必要に応じて置換
されて、この置換基は、Ｒ１およびＲ２から選択され；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６も
しくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２
Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくはＯ
Ｒ６であるか；または
隣接する環原子の上の２つのＲ１は、一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしく
は１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて
、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ３は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、これ
らは、３個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４も
しくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ
（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６
Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（Ｏ
Ｒ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ
２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ
（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）
Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ
６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）
２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６
Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ
６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｎ
Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、
ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ
５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５
、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（
ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ
５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ
）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり
；
Ｒ５は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、これ
らは、３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、Ｈもしくは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換され
ており；
Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、そし
て各Ｒ７は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｈ、脂肪族、
もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’から独立して選択され；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−Ｏ
Ｃ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ），ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）
−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８
、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基である。
【０１３９】
式ＩＩＩの特定の実施形態において、以下の化合物が除かれる：
ａ）両方のＲＮが水素である場合、ＴＮは、以下でない：
（ｉ）１，３−ジオン−イソインドール−２−イルであるか、４個までのハロ置換基
で置換された１，３−ジオン−イソインドール−２−イルである；
（ｉｉ）
【０１４０】
【化９３】
2007501804.tif 000136
であり、ここでＲｍは、メチルもしくはフェニルである（これらは、４個までのハロで必
要に応じて置換されている）；
（ｉｉｉ）
【０１４１】
【化９４】
2007501804.tif 000137
であり、ここでＷは、ＯもしくはＳであり、Ｒｏは、フェニルまたは置換型フェニルであ
り、
（ｉｖ）４−メチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−１−イル、
（ｖ）
【０１４２】
【化９５】
2007501804.tif 000138
（ｂ）両方のＲＮが水素である場合、以下の表Ｃの化合物は除かれる：
【０１４３】
【化９６】
2007501804.tif 000139
【０１４４】
【化９７】
2007501804.tif 000140
【０１４５】
【化９８】
2007501804.tif 000141
【０１４６】
【化９９】
2007501804.tif 000142
ここでアスタリスクは、分子の残りへの炭素原子の結合点を示す。
【０１４７】
特定の実施形態において、ＺＮは、以下：
【０１４８】
【化１００】
2007501804.tif 000143
から選択される。
【０１４９】
他の実施形態において、ＺＮは、以下：
【０１５０】
【化１０１】
2007501804.tif 000144
から選択される。
【０１５１】
好ましくは、ＺＮは、式ｉ−ａである。
【０１５２】
特定の実施形態において、ＺＮは、以下：
【０１５３】
【化１０２】
2007501804.tif 000145
から選択される。
【０１５４】
特定の他の実施形態において、ＺＮは、以下
【０１５５】
【化１０３】
2007501804.tif 000146
から選択される。
【０１５６】
なお他の実施形態において、ＺＮは、以下：
【０１５７】
【化１０４】
2007501804.tif 000147
から選択される。
【０１５８】
または、ＺＮは、以下：
【０１５９】
【化１０５】
2007501804.tif 000148
から選択される。
【０１６０】
特定の実施形態において、ＺＮは、以下：
【０１６１】
【化１０６】
2007501804.tif 000149
から選択される。
【０１６２】
他の実施形態において、ＺＮは、以下：
【０１６３】
【化１０７】
2007501804.tif 000150
から選択される。
【０１６４】
一実施形態において、ＺＮは、Ｚについて上記で規定されるとおりである。
【０１６５】
特定の実施形態において、ＲＮは水素である。または、ＲＮは、非置換型のＣ１−４ア
ルキルである。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２
）３−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−
、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−、もしくはシク
ロプロピレンから選択される。
【０１６７】
好ましくは、Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、もしくは
−（ＣＨ２）３−から選択される。または、Ｘ２は、−ＣＨ２−である。
【０１６８】
特定の実施形態において、ＴＮは、必要に応じて置換されているか、飽和であるか、不
飽和であるか、もしくは芳香族の５〜６員の単環式環である。好ましくは、ＴＮは、３個
までのヘテロ原子、好ましくは２個のヘテロ原子を有する５員環である。または、ＴＮは
、２個までのヘテロ原子、好ましくは１個のヘテロ原子を有する６員環である。特定の好
ましい実施形態において、ＴＮは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから選択される第２のヘテ
ロ原子を有する。
【０１６９】
他の実施形態において、ＴＮは、必要に応じて置換されているか、飽和であるか、不飽
和であるか、もしくは芳香族の８〜１２員の二環式環である。
【０１７０】
他の実施形態において、ＴＮは、１−ピロリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−
１−イル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピロリジニル、１，２，３，４−テ
トラヒドロピリド−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル、１−ピ
ペリジニル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、１−アゼピニル、１−アゼパニル、
１−インドリル、１−インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルから選択され、ここでこれらの環
は、３個までの置換基で必要に応じて置換されている。好ましくは、ＴＮは、フェニル環
に縮合され、ここでこのフェニル環は、３個までの置換基で必要に応じて置換されている
。
【０１７１】
別の実施形態によれば、ＴＮは、以下：
【０１７２】
【化１０８】
2007501804.tif 000151
から選択される必要に応じて置換された環である。
【０１７３】
一実施形態に従って、ＴＮは、上記の式ｉもしくは式ｉｉであって、必要に応じて上記
に提供されるように置換されている。または、ＴＮは、上記の式ｖもしくは式ｖｉであり
、これらは必要に応じて、上記に提供されるように置換されている。または、ＴＮは、式
ｖｉｉであり、必要に応じて、上記に提供されるように置換されている。
【０１７４】
別の実施形態によれば、ＴＮは、以下：
【０１７５】
【化１０９】
2007501804.tif 000152
から選択される、必要に応じて置換された環である。
【０１７６】
別の実施形態によれば、ＴＮは、上記の環ｖｉｉｉ〜ｘｘｉｉｉのいずれかであり、必
要に応じて置換されたフェニル環に縮合される。
【０１７７】
別の実施形態によれば、ＴＮは、上記の環ｖｉｉｉ〜ｘｘｉｉｉのいずれかであり、必
要に応じて、３個までの窒素原子を有する必要に応じて置換された６員の芳香族複素環式
環に縮合される。好ましいこのような６員環としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
ル、もしくはピリダジニルが挙げられる。
【０１７８】
別の実施形態によれば、ＴＮは、以下：
【０１７９】
【化１１０】
2007501804.tif 000153
【０１８０】
【化１１１】
2007501804.tif 000154
から選択される、必要に応じて置換された環である。
【０１８１】
別の実施形態によれば、ＴＮは、上記の環ｘｘｉｉｉ〜ｘｘｘのいずれかであり、必要
に応じて置換されたフェニル環に必要に応じて縮合される。
【０１８２】
別の実施形態によれば、ＴＮは、上記の環ｘｘｉｉｉ〜ｘｘｘのいずれかであり、必要
に応じて、３個までの窒素原子を有する必要に応じて置換された６員の芳香族複素環式環
に縮合される。好ましいこのような６員環としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジル
、もしくはピリダジニルが挙げられる。
【０１８３】
ＴＮ上の好ましい置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アル
キル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ
２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１
−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。
【０１８４】
一実施形態において、スルホニル基に結合されるフェニレン環は、２個までの置換基で
必要に応じて置換されて、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ
１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ
（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ
（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される。
【０１８５】
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．ＺＮは、チアゾール−２−イルであり；
ｂ．ＲＮは水素であり；
ｃ．Ｘ２は、Ｃ１−４アルキレン、好ましくは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２
−であり；そして
ｄ．ＴＮは、インドール−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル
、インドリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、もし
くは５−ベンジリデン−チアゾリジン−２，４−ジオン−３−イルから選択され、これら
は、３個までの置換基で必要に応じて置換され、この置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１
−４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、もしくはシアノから独立して選択される、
化合物を提供する。
【０１８６】
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．ＺＮは、チアゾール−２−イルであり；
ｂ．ＲＮは水素であり；
ｃ．Ｘ２は、Ｃ１−４アルキレン、好ましくは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２
−であり；そして
ｄ．ＴＮは、４−フルオロ−インドール−１−イル、６−クロロ−インドール−１−イ
ル、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、５−エチル−インド
ール−１−イル、４−フルオロ−インドール−１−イル、インドール−１−イル、５−メ
チル−インドール−１−イル、５−フルオロ−インドリン−１−イル、７−クロロ−イン
ドール−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル、２−メチル−インドリン−１−イル、５−クロロ−インド
リン−１−イル、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、５，６
−ジメトキシ−インドール−１−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、
５−フルオロ−６−クロロ−インドール−１−イル、４−メチル−インドール−１−イル
、４−クロロ−６−メトキシ−インドール−１−イル、２−メチル−インドール−１−イ
ル、２，３−ジメチル−インドール−１−イル、もしくは５−（４’−フルオロ−ベンジ
リデン）−３−メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン−３−イルから選択される、
化合物を提供する。
【０１８７】
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．ＺＮは、チアゾール−２−イルであり；
ｂ．ＲＮは水素であり；
ｃ．Ｘ２は、Ｃ１−３アルキレン、好ましくは−ＣＨ２−であり；
ｄ．ＴＮは、インドール−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル、５−メチル−インドール−１−イル、６−クロロインドリン−１−イル、６−ク
ロロ−インドール−１−イル、６−フルオロ−インドール−１−イル、６−クロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、４−フルオロ−インドール−１−イル、５
−フルオロ−インドール−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジニル、５−シアノ−イ
ンドール−１−イル、５−エチル−インドール−１−イル、１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン１−イル、６−トリフルオロメチル−インドール−１−イル、５，６−ジメト
キシ−インドール−１−イル、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１
−イル、５−クロロインドリン−１−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル、３−シアノ−インドール−１−イル、３−メチル−インドール
−１−イル、２−メチル−６−フルオロ−キノリン４−イル、５−メトキシ−ベンゾフラ
ン−２−イル、４−メチル−インドール−１−イル、５，６−ジクロロ−インドール−１
−イル、６−メチルインドール−１−イル、４，６−ジクロロインドール−１−イル、４
−メトキシ−インドール−１−イル、５−メトキシ−インドール−１−イル、７−フルオ
ロ−インドール−１−イル、５−フルオロ−インドリン−１−イル、５−（４’−フルオ
ロ−ベンジリデン）−１，３−チオラン−２，４−ジオン−３−イル、２，３−ジメチル
−インドール−１−イル、７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン１−イル、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、７−エ
チル−インドール−１−イル、もしくは２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン１−イルから選択される、
化合物を提供する。
【０１８８】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶ：
【０１８９】
【化１１２】
2007501804.tif 000155
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し；
ここで：
ＺＭは、５〜７員の単環式環、不飽和もしくは芳香族の、複素環式環であり、これらの
環は、４個までのヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、もし
くはＳＯ２から独立して選択され；
各ＲＮは、独立して水素もしくはＣ１−４脂肪族（これは、２個までの置換基で必要に
応じて置換されており、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から選択される）であり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲＮであり；
Ｘ２は、Ｃ１−３脂肪族であり、これは、２個までの置換基で必要に応じて置換されて
おり、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される；
ＴＭは、８〜１４員の芳香族もしくは非芳香族の二環式環もしくは三環式環であり、こ
れらの環は、０〜５個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（
Ｏ）もしくはＳＯ２から選択され；
ここでスルホニルに結合されるフェニレン環は、３個までの置換基で必要に応じて置換
されて、この置換基は、Ｒ１およびＲ２から選択され；
ここでＺＭおよびＴＭは各々、独立してかつ必要に応じて４個までの置換基で置換され
ており、この置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６も
しくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２
Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくはＯ
Ｒ６であるか；または
隣接する環原子の上の２個のＲ１は、一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしく
は１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて、
この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ３は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、これ
らの環は、必要に応じて３個までの置換基で置換されて、この置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
４もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ
（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６
Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（Ｏ
Ｒ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ
２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ
（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）
Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ
６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）
２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６
Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ
６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｎ
Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、
ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ
５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５
、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（
ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ
５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ
）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり
；
Ｒ５は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、これ
らの環は、必要に応じて３個までのＲ１置換基で置換されており；
Ｒ６は、Ｈもしくは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換され
ており；
Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、各Ｒ
７は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｈ、脂肪族、もしく
は（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’ から独立して選択され；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−Ｏ
Ｃ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ），ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）
−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８
、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基である。
【０１９０】
式ＩＶの一実施形態において、以下の化合物は、除かれる：
（ａ）Ｚが、必要に応じて置換されたピリミジニルもしくはチアゾリルであり、両方の
Ｒ６が水素であり、Ｘ１がＮＨである場合、Ｔは、必要に応じて置換されたアダマンチル
ではなく；
（ｂ）Ｚは、必要に応じて置換された、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、
もしくはチアゾリルであり、両方のＲ６が水素であり、Ｘ１がＮＨである場合、Ｔは、以
下：
【０１９１】
【化１１３】
2007501804.tif 000156
ではなく、これは、２個までのハロ原子で必要に応じて置換されており；
（ｃ）両方のＲ６が水素であり、Ｘ１がＮＨである場合、Ｔは、１−ナフチルでも、２
−ナフチルでも、７−ヒドロキシナフト−１−イルでもなく；
（ｄ）Ｚがピリミジニル、５−メチルイソオキサゾリル、もしくはピリジルであり、両
方のＲ６が水素であり、Ｘ１がＮＨである場合、Ｔは、置換型プリニルではなく；そして
（ｅ）Ｚがチアゾール−２−イルであり、両方のＲ６が水素であり、Ｘ１がＮＨである場合、Ｔは、置換型３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン−７−イルではない。
【０１９２】
一実施形態において、Ｘ１はＯである。または、Ｘ１はＳである。またはＸ１はＮＲＮである。
【０１９３】
一実施形態において、各ＲＮは、独立して水素である。または、各ＲＮは独立してＣ１
−４アルキルである。
【０１９４】
特定の実施形態において、ＺＭは、以下：
【０１９５】
【化１１４】
2007501804.tif 000157
から選択される。
【０１９６】
他の実施形態において、ＺＭは、以下：
【０１９７】
【化１１５】
2007501804.tif 000158
から選択される。
【０１９８】
好ましくは、ＺＭは式ｉ−ａである。
【０１９９】
他の実施形態において、ＺＭは、以下：
【０２００】
【化１１６】
2007501804.tif 000159
から選択される。
【０２０１】
なお他の実施形態において、ＺＭは、以下：
【０２０２】
【化１１７】
2007501804.tif 000160
から選択される。
【０２０３】
または、ＺＭは、以下：
【０２０４】
【化１１８】
2007501804.tif 000161
から選択される。
【０２０５】
特定の実施形態において、ＺＭは、以下：
【０２０６】
【化１１９】
2007501804.tif 000162
から選択される。
【０２０７】
特定の他の実施形態において、ＺＭは、以下：
【０２０８】
【化１２０】
2007501804.tif 000163
から選択される。
【０２０９】
または、ＺＭは、以下：
【０２１０】
【化１２１】
2007501804.tif 000164
から選択される。
【０２１１】
一実施形態において、ＺＭは、Ｚについて上記に規定されるとおりである。
【０２１２】
特定の実施形態において、ＲＮは水素である。または、ＲＮは非置換型のＣ１−４アル
キルである。
【０２１３】
別の実施形態において、ＺＭは、必要に応じて置換された５〜６員の単環式環である。
【０２１４】
一実施形態において、Ｘ１はＮＨである。または、Ｘ１はＯである。
【０２１５】
特定の実施形態において、ＴＭは、フェニルもしくはナフチルであり、これらは、３個
までの置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフ
ルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４ア
ルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１
−モルホリニル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。
【０２１６】
他の実施形態において、ＴＭは、以下：
【０２１７】
【化１２２】
2007501804.tif 000165
から選択され、
ここでＴＭは、３個までの置換基で必要に応じて置換され、この置換基は、ハロ、シアノ
、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコ
キシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ
（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４ア
ルキルから独立して選択される。
【０２１８】
または、ＴＭは、以下：
【０２１９】
【化１２３】
2007501804.tif 000166
から選択され、ここでＴＭは、３個までの置換基で必要に応じて置換され、この置換基は
、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、
Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４
アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（
Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。
【０２２０】
または、ＴＭは、以下から選択される三環式環である：
ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、も
しくはフェノキサジニル、フルオレニル、アントラセニル、もしくはフェノキサジニル。
【０２２１】
特定の実施形態において、この置換基は、オキソ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル
、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメ
トキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）
２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選
択される。
【０２２２】
式（ＩＩＡ−ｉ）の一実施形態において：
ａ．Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり
；
ｂ．Ｘ１は、ＯもしくはＳであり；そして
ｃ．Ｔは、８−トリフルオロメチルキノリン４−イル、３−クロロ−４−フルオロフェ
ニル、１−ナフチル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、６−フルオロ−２−メチル−
キノリン４−イル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジフルオ
ロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４
−クロロ−２−フルオロフェニル、ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン−６−イ
ル、１−フェニル−テトラゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−
５−イル、３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２−イル、キノリン２−
イル、イソキノリン５−イル、キノリン７−イル、もしくは３，５−ジメチル−４−シア
ノフェニルから選択される。
【０２２３】
式（ＩＩＢ−ｉ）の一実施形態において：
ａ．Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−
ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ｂ．Ｔは、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−イル、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、５−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、８−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、６，
７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル、２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、６−メトキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、もしくは３−（ｔ−ブチルアミノカルボ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２−イルから選択される。
【０２２４】
式（ＩＩＣ−ｉ）の一実施形態において、Ｔは、４，６−ジクロロインドール−２−イ
ル、ベンゾフラン−２−イル、１−ナフチル、２−メチル−６−フルオロキノリン４−イ
ル、５−フルオロ−インドール−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、ベンゾピ
ラン−３−イル、３−ブロモ−４−メチルフェニル、２−（フラン−２−イル）−キノリ
ン４−イル、Ｎ−メチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−２−イル、ベンゾチ
オフェン−３−イル、５−フルオロ−ベンゾチオフェン−２−イル、２−メチル−キノリ
ン４−イル、６−クロロ−インドール−２−イル、６−ブロモ−インドール−２−イル、
２−フェニル−５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル、Ｎ，６−ジメチル−イン
ドール−２−イル、もしくは５−３，５，ジクロロフェノキシ−フラン−２−イルから選
択される。
【０２２５】
式（ＩＩＡ−ｉ）の一実施形態において：
ａ．Ｘ２はＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２、もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；
ｂ．Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨであり；そして
ｃ．Ｔは、３個までの置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり、この置換基は
、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、
トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１
−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
ル、１−モルホリニル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される。
【０２２６】
一実施形態において、Ｘ１はＯである。または、Ｘ１はＳである。または、Ｘ１はＮＨ
である。
【０２２７】
式（ＩＩＩＡ−ｉ）の一実施形態において、：
ａ．Ｘ２はＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２、もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；
ｂ．Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨであり；そして
ｃ．Ｔは、キノリン４−イル、キノリン５−イル、キノリン６−イル、キノリン７−イ
ル、キノリン８−イル、イソキノリン１−イル、１−ナフチル、２−ナフチル、５ａ，６
，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオ
キソール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、インダン−１−オン−４−イル、ベ
ンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、インドール−４−イル、４−メチル−
クロメン−２−オン−７−イル、インドール−５−イル、ベンゾ−［１，２，３］−トリ
アジン−４−イル、もしくはベンゾイミダゾール−２−イルであり、ここでＴは、３個ま
での置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、もしくはＣ
（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される。
【０２２８】
式（ＩＩＩＡ−ｉ）の別の実施形態において：
ａ．Ｘ２はＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２、もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；
ｂ．Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨであり；そして
ｃ．Ｔは、キノリン５−イル、２−ナフチル、５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒ
ドロ−ジベンゾフラン−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−６−イル、８−フル
オロキノリン４−イル、２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル、７−トリフルオロメ
チル−キノリン４−イル、インダン−１−オン−４−イル、ベンゾ［１，２，５］オキサ
ジアゾール−４−イル、イソキノリン１−イル、インドール−４−イル、５，７−ジクロ
ロ−２−メチルキノリン８−イル、７−クロロ−キノリン４−イル、４−メチル−クロメ
ン−２−オン−７−イル、キノリン８−イル、５−クロロ−キノリン８−イル、インドー
ル−５−イル、キノリン６−イル、ベンゾ−［１，２，３］−トリアジン−４−イル、７
−フルオロ−キノリン４−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、もしくは２−メチル−
キノリン８−イルである。
【０２２９】
代替的実施形態によれば、本発明は、式（Ｖ）：
Ｔ１−−Ｌ１１-Ａ−−Ｌ２２-Ｚ；
を有する化合物を提供し、
ここで：
Ｔ１は、８〜１４員の芳香族もしくは非芳香族の二環式環もしくは三環式環であり、こ
れらの環は、０〜５個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（
Ｏ）もしくはＳＯ２から選択され；
Ｌ１１は、−（Ｘ１）ｐ−（ＣＨＲ１）ｒ−（Ｘ２）−Ｒｙであり；
ここで：
ｐは０もしくは１であり；
ｒは０もしくは１であり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲｘであって、ここでＲｘはＨもしくはＲ２であり；
Ｘ２はＲ２であり；
Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−であり；
Ｌ２２は、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６
）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ
（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、
ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ
Ｒ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ６ＳＯ
２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（ＯＲ５）、もしくはＮ（ＯＲ６）であり；
Ａは、０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式芳香族環であり；
Ｚは２−チアゾリルであり；
ここでＴ１、Ａ、およびＺの各々は、４個までの適切な置換基で必要に応じて置換され
て、この置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６も
しくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ
２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくは
ＯＲ６であるか；または
隣接する環原子の上の２個のＲ１は、一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしく
は１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて
、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される；
Ｒ３は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、これ
らの環は、３個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
４もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ
（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６
Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（Ｏ
Ｒ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ
２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ
（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）
Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ
６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）
２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６
Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ
６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｎ
Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、
ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ
５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５
、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（
ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ
５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ
）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり
；
Ｒ５は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、これ
らの環は、３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、Ｈもしくは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換され
ており；
Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、各Ｒ
７は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて、Ｈ、脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｎ
−Ｚから独立して選択され；
Ｚは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族
、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、Ｎ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ
、Ｃ（Ｏ）Ｏ−脂肪族、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基である。
【０２３０】
式Ｖの一実施形態において、以下：
（ｉ）Ｌ２２が、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、もしく
はＮＲ６Ｃ（Ｏ）である場合；
Ａが、０〜４個までのヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜６員の単環式芳香族環であり、このヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、もしくはＯから独立して選択され；
Ｘ２が、必要に応じて置換されたメチレンもしくはエチレンであり；
Ｔ１が、０〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された縮合芳香族二環式環系
であり、このヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される場合；
ｒは１である；
（ｉｉ）Ｌ２２が、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）
、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、もし
くはＮＲ６Ｃ（Ｏ）であり；
Ａが、０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜６員の単環式芳香族環であり、このヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、もしくはＯから独立して選択され；
ｐが１であり；
Ｘ２が、必要に応じて置換された、メチレン、エチレン、もしくはプロピレンであり；
Ｔ１が、０〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された縮合芳香族二環式環系
であり、このヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される場合；
Ｘ１は、ＯでもＳでもない；
（ｉｉｉ）Ｌ１１が−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ａはフェニレンであり；
Ｌ２２が−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−である場合；
Ｔ１は、以下：
【０２３１】
【化１２４】
2007501804.tif 000167
のいずれでもなく、
（ｉｖ）Ｌ１１が−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ａがフェニレンであり；
Ｌ２２が−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−である場合；
Ｔ１は、以下：
【０２３２】
【化１２５】
2007501804.tif 000168
のいずれでもなく、ここでＢは、水素、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、
ベンジル、もしくはフェニルエチルである。
【０２３３】
式（Ｖ）中のＬ１１、Ｌ２２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ
８の好ましい実施形態は、式（Ｉ）について上記で規定されるとおりである。
【０２３４】
好ましい実施形態によれば、Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−である。
【０２３５】
好ましい実施形態によれば、Ｔ１は、８〜１４員の芳香族もしくは非芳香族の二環式環
もしくは三環式環であり、これらの環は、０個のヘテロ原子を有する。より好ましくは、
Ｔ１は、ナフチルである。または、Ｔ１は、アントラセニルである。代替的より好ましい
実施形態によれば、Ｔ１は、テトラリニルもしくはデカリニルである。
【０２３６】
好ましい実施形態によれば、Ｔ１は、８〜１４員の芳香族もしくは非芳香族の二環式環
もしくは三環式環であり、これらの環は、５個までのヘテロ原子、好ましくは１個または
２個のヘテロ原子を有する。より好ましくは、Ｔ１は、８〜１４員の芳香族二環式環であ
り、この環は、５個までのヘテロ原子を有する。または、Ｔ１は、８〜１４員の非芳香族二環式環であり、この環は、５個までのヘテロ原子を有する。例示的二環式環としては、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリニル（ｎａｐｈｔｈｙｌｉｒｉｎｙｌ）、もしくはプテリジニルが挙げられる。
【０２３７】
別の好ましい実施形態によれば、Ｔ１は、８〜１４員の非芳香族三環式環であり、この
環は、５個までのヘテロ原子を有する。または、Ｔ１は、８〜１４員の芳香族三環式環で
あり、この環は、５個までのヘテロ原子を有する。例示的な三環式環としては、ジベンゾ
フラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサ
ジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサニル（ｐｈｅｎｏ
ｘａｉｎｙｌ）、もしくはカルバゾリルが挙げられる。
【０２３８】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によれば、Ａはフェニルである。
【０２３９】
式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態によれば、Ａは、１〜４個のヘテロ原子を有する５
〜６員の単環式芳香族環である。より好ましくは、Ａは、１〜３個のヘテロ原子を有する
５〜６員の単環式芳香族環である。例示的な環としては、チアゾリル、イソチアゾリル、
チアジアゾリル、チアフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジ
アゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、トリアジニル、もしくはピロリルが挙げられる。
【０２４０】
図１は、本発明の例示的な化合物を記載する。
【０２４１】
本発明の化合物は、当該分野で周知の方法によって容易に調製され得る。式（Ｉ）の特
定の化合物を合成するための例示的な方法は、以下のスキームに例示される。
【０２４２】
（スキーム１：）
【０２４３】
【化１２６】
2007501804.tif 000169
上記のスキーム１において、Ｒｙがアミド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）である式（Ｉ）の化
合物の合成が、例示される。式（ＡＡ）の化合物を、式（ＢＢ）のアミン（ここでＴ１、
Ｘ１、Ｘ２、ｐ、ｑ、Ａ、Ｌ２、およびＺが式（Ｉ）中に規定される意味を有する）とカ
ップリングする。ＬＧは、任意の適切な脱離基である。スキーム１の方法において有用な
適切な脱離基は、当該分野で周知である。例えば、「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．および
Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１
を参照のこと。
【０２４４】
スキームＡ：
【０２４５】
【化１２７】
2007501804.tif 000170
室温（ｒｔ）で、ピリジンおよびＤＣＭ中でｉおよびｉｉとを反応させると（工程ａ）、
ＩＡを得る。
【０２４６】
スキームＢ：
【０２４７】
【化１２８】
2007501804.tif 000171
還流条件下でＣＤＩとＤＭＡを使用してか、またはマイクロ波条件下で２００℃でのピリ
ジン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、または室温においてＣＨ３ＣＮ中でＢＯＰとＴ
ＥＡを使用して、ｉとｉｉとをカップリングさせると（工程ａ）、ＩＡを得る。
【０２４８】
以下のスキームにおいて、Ｒ６は、ＲＮについて規定されるとおりである。
【０２４９】
スキームＣ：スキームＣは、式ＩＡの化合物についての代替的合成を提供する。
【０２５０】
【化１２９】
2007501804.tif 000172
還流条件下でＣＤＩとＤＭＡを使用してか、またはマイクロ波条件下で２００℃でのピリ
ジン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、またはＤＣＭ中のイソブチルクロロカーボネー
トとＴＥＡを使用して、ｉとアニリンとをカップリングさせると（工程ａ）、ｉｉを得る
。還流条件下で中間体ｉｉとＣｌＳＯ３Ｈとを反応させると（工程ｂ）、ｉｖを得る。０
℃でｉｉとＣｌＳＯ３Ｈとを反応させると（工程ｃ）、中間体ｉｉｉを得る。マイクロ波
条件下で２００℃でのピリジン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、または室温でＣＨ３
ＣＮ中のＢＯＰとＴＥＡを使用して、中間体ｉとアミノスルホン酸とをカップリングさせ
ると（工程ｄ）、ｉｉｉを得る。中間体ｉｉｉとＳＯ２Ｃｌとを反応させると（工程ｅ）
、ｉｖを得る。あるいは、マイクロ波条件下で１２０℃での中間体ｉｉｉと、アセトン中
での塩化シアヌルおよびＴＥＡとを反応させると（工程ｅ）、ｉｖを得る。室温でｉｖと
ピリジン中の種々のアミンとを反応させると（工程ｆ）、ＩＡを得る。
【０２５１】
スキームＤ：スキームＤは、スキームＡおよびスキームＢに有用な中間体を提供する。
【０２５２】
【化１３０】
2007501804.tif 000173
室温で中間体ｉとピリジン中のアミンとを反応させると（工程ａ）、ｉｉを得る。還流条
件下で、中間体ｉｉと１０％  ＨＣｌ中のスズとを反応させると（工程ｂ）、ｉｉｉを得
る。ｉｖとピリジン中のアミンとを反応させ（工程ｃ）、続いて１０％  ＮａＯＨで処理
すると、ｉｉｉを得る。
【０２５３】
スキームＥ：スキームＥは、式ＩＩＡの化合物についての合成を提供する。
【０２５４】
【化１３１】
2007501804.tif 000174
室温でピリジンおよびＤＣＭ中でｉおよびｉｉを反応させると（工程ａ）、ｉｖを得る。
還流条件下でＣＤＩとＤＭＡを使用してか、またはマイクロ波条件下で、２００℃でピリ
ジン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、または室温でＣＨ３ＣＮ中のＢＯＰとＴＥＡを
使用して、ｉとｉｉｉとをカップリングさせると（工程ｂ）、ｉｖを得る。アルキル化条
件下で、ｉｖおよびｖとを反応させると（工程ｃ）、ＩＩＡを得る。これらのアルキル化
条件は、室温条件下で、マイクロ波条件下で、および還流条件下で、塩基としてのＮａＨ
およびＫ２ＣＯ３、溶媒としてのＤＭＦ、ＤＭＳＯ、およびＴＨＦを含む。
【０２５５】
スキームＦ：スキームＦは、スキームＡ〜Ｃ、Ｅに有用な中間体を提供する。
【０２５６】
【化１３２】
2007501804.tif 000175
アルキル化条件下で、ｉおよびｉｉを反応させると（工程ａ）、中間体ｉｉｉを得る。こ
れらのアルキル化条件は、塩基としてのＮａＨおよびＫ２ＣＯ３を含み、ＮａＩが添加さ
れ得る。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、およびＴＨＦが挙げられ、反応条件としては
、室温条件、マイクロ波条件、および還流条件が挙げられる。Ｈ２ＯおよびＮａＯＨ中で
ｉおよびｉｉとを反応させると（工程ｃ）、中間体ｉｖを得る。２Ｎ  ＮａＯＨを使用し
てか、またはマイクロ波条件下でＤＭＡ中のＨ２Ｏを使用して、中間体ｉｉｉを反応させ
ると（工程ｂ）、ｉｖを得る。ｉｖを塩化オキサリルまたは塩化チオニルで処理すると、
ｖを得る。
【０２５７】
スキームＧ：スキームＧは、式ＩＩＢの化合物の合成を提供する。
【０２５８】
【化１３３】
2007501804.tif 000176
還流条件下でＣＤＩとＤＭＡを使用してか、またはマイクロ波条件下で２００℃でピリジ
ン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、または室温でＣＨ３ＣＮ中のＢＯＰとＴＥＡを使
用して、ｉおよびｉｉをカップリングさせると（工程ａ）、ＩＩＢを得る。室温でピリジ
ンとＤＣＭ中のｉおよびｉｉｉとを反応させると（工程ａ）、ＩＩＢを得る。
【０２５９】
スキームＨ：スキームＨは、式ＩＩＢの化合物への代替的合成を提供する。
【０２６０】
【化１３４】
2007501804.tif 000177
還流条件下でＣＤＩとＤＭＡを使用してか、またはマイクロ波条件下で２００℃でピリジ
ン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、またはＤＣＭ中のイソブチルクロロカーボネート
とＴＥＡを使用して、ｉとアニリンとをカップリングさせると（工程ａ）、ｉｉを得る。
還流条件下で中間体ｉｉとＣｌＳＯ３Ｈとを反応させると（工程ｂ）、ｉｖを得る。ｉｉ
とＣｌＳＯ３Ｈとを０℃で反応させると（工程ｃ）、中間体ｉｉｉを得る。マイクロ波条
件下で２００℃でピリジン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、または室温でＣＨ３ＣＮ
中のＢＯＰとＴＥＡを使用して、中間体ｉとアミノスルホン酸とをカップリングさせると
（工程ｄ）、ｉｉｉを得る。中間体ｉｉｉとＳＯ２Ｃｌとを反応させると（工程ｅ）、ｉ
ｖを得る。あるいは、マイクロ波条件下で、１２０℃で中間体ｉｉｉと、アセトン中の塩
化シアヌルおよびＴＥＡとを反応させると（工程ｅ）、ｉｖを得る。室温でピリジン中の
ｉｖと種々のアミンとを反応させると（工程ｆ）、ＩＩＢを得る。
【０２６１】
スキームＩ：スキームＩは、式ＩＩＣの化合物についての合成を提供する。
【０２６２】
【化１３５】
2007501804.tif 000178
還流条件下でＣＤＩとＤＭＡを使用してか、またはマイクロ波条件下で２００℃でピリジ
ン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、または室温でＣＨ３ＣＮ中のＢＯＰとＴＥＡを使
用して、ｉおよびｉｉをカップリングさせると（工程ａ）、ＩＩＣを得る。室温でピリジ
ンとＤＣＭ中のｉおよびｉｉｉを反応させると（工程ａ）、ＩＩＣを得る。
【０２６３】
スキームＪ：スキームＪは、式ＩＩＣの化合物についての代替的合成を提供する。
【０２６４】
【化１３６】
2007501804.tif 000179
還流条件下で、ＣＤＩとＤＭＡを使用してか、またはマイクロ波条件下で２００℃でピ
リジン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、またはＤＣＭ中のイソブチルクロロカーボネ
ートとＴＥＡを使用して、ｉとアニリンとをカップリングさせると（工程ａ）、ｉｉを得
る。還流条件下で中間体ｉｉとＣｌＳＯ３Ｈとを反応させると（工程ｂ）、ｉｖを得る。
ｉｉとＣｌＳＯ３Ｈとを０℃で反応させると（工程ｃ）、中間体ｉｉｉを得る。マイクロ
波条件下で２００℃でピリジン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、または室温でＣＨ３
ＣＮ中のＢＯＰとＴＥＡを使用して、中間体ｉとアミノスルホン酸とをカップリングさせ
ると（工程ｄ）、ｉｉｉを得る。中間体ｉｉｉとＳＯ２Ｃｌとを反応させると（工程ｅ）
、ｉｖを得る。あるいは、マイクロ波条件下で１２０℃で、中間体ｉｉｉとアセトン中の
塩化シアヌルおよびＴＥＡとを反応させると（工程ｅ）、ｉｖを得る。室温でｉｖとピリ
ジン中の種々のアミンとを反応させると（工程ｆ）、ＩＩＢを得る。
【０２６５】
スキームＫ：スキームＫは、式ＩＩＤの化合物についての合成を提供する。
【０２６６】
【化１３７】
2007501804.tif 000180
加熱しながら、中間体ｉと、ＰｈＣＨ３中の２０％  ジホスゲンおよびＴＥＡとを反応させると（工程ａ）、ｉｉを得る。ｉｉとｉｉｉとを反応させると（工程ｂ）、ＩＩＤを得る。
【０２６７】
スキームＬ：スキームＬは、式ＩＩＤの化合物についての代替的合成を提供する。
【０２６８】
【化１３８】
2007501804.tif 000181
ＴＥＡ／ＣＨ３ＣＮ中で中間体ｉとｉｉとを反応させると（工程ａ）、化合物ＩＩＤを得
る。
【０２６９】
スキームＭ：スキームＭは、式ＩＩＤの化合物についての代替的合成を提供する。
【０２７０】
【化１３９】
2007501804.tif 000182
室温でＴＨＦ中で中間体ｉとｉｉとを反応させると（工程ａ）、中間体ｉｉｉを得る。室
温でピリジン（ｙｒｉｄｉｎｅｓ）中で中間体ｉｉｉを種々のアミンで処理すると（工程
ｂ）、ＩＩＤを得る。
【０２７１】
スキームＮ：スキームＮは、式ＩＩＩの化合物についての合成を提供する。
【０２７２】
【化１４０】
2007501804.tif 000183
アルキル化条件下でｉおよびｉｉを反応させると（工程ａ）、ＩＩＩを得る。これらのア
ルキル化条件としては、塩基としてのＮａＨおよびＫ２ＣＯ３が挙げられ、ＮａＩが添加
され得る。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、およびＴＨＦが挙げられ、反応条件として
は、室温条件、マイクロ波条件、および還流条件が挙げられる。当業者は、上記のスキー
ムに加えて、当該分野で公知の類似の方法が、本発明の他の化合物を合成するために容易
に使用され得ることを認識する。
【０２７３】
上記で議論されるように、本発明は、電位開口型のナトリウムイオンチャネルのインヒ
ビターである、本発明の化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、以下が挙げられる
が、これらに限定されない疾患、障害、および状態の処置のために有用である：急性疼痛
、慢性疼痛、神経性疼痛、もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経
痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害
（例えば、不安および鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調
、多発性硬化症、過敏性腸症候群、ならびに失禁。よって、本発明の別の局面において、
薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここでこれらの組成物は、本明細書に記載される
化合物のいずれかを含み、必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントも
しくはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、必要に応じて、１
種以上の他の治療剤をさらに含む。
【０２７４】
本発明の特定の化合物が、処置のために遊離形態で存在し得るか、または適切な場合、
その薬学的に受容可能な誘導体として存在することもまた認識される。本発明に従って、
薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエス
テルの塩、または任意の他の付加物もしくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されず
、これらの誘導体は、これらを必要とする患者への投与の際に、直接的もしくは間接的に
、本明細書で別に記載される化合物、またはそれらの代謝産物もしくは残留物を提供し得
る。
【０２７５】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、正常な医学的判断の
範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしに、ヒトおよび下等動物の組
織と接触させるために適切であり、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合っている塩をいう
。「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の任意の非毒性塩、もしくは本発明の
化合物のエステルの塩を意味し、これらの塩は、レシピエントへの投与の際に、直接的に
または間接的にかのいずれかで、本発明の化合物またはその阻害性の活性代謝産物もしく
は残留物を提供し得る。本明細書で使用される場合、用語「その阻害性の活性代謝産物も
しくは残留物」は、その代謝産物もしくは残留物がまた、電位開口型のナトリウムイオンチャネルにインヒビターであることを意味する。
【０２７６】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（本
明細書に参考として援用される）において薬学的に受容可能な塩を詳細に記載する。本発
明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸および有機酸および塩基から
誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な、非毒性の酸付加塩の例としては、無機
酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）で形成されるか、または
有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマ
ロン酸）で形成されるアミノ基の塩、または当該分野で使用される他の方法（例えば、イ
オン交換）を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可
能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳ス
ルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫
酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロ硫酸塩
、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒド
ロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩
、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ
酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸
塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸
塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、
吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。
水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物が、このような四級化により得られ得る。代表的なアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネート）を使用して形成される、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【０２７７】
上記で議論されるように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能な
キャリア、アジュバント、もしくはビヒクルをさらに含み、これらとしては、本明細書で
使用される場合、望まれる特定の投薬形態に適している場合、あらゆる全ての溶媒、希釈
剤、もしくは他の液体ビヒクル、分散補助物質もしくは懸濁補助物質、界面活性剤、等張
化剤、濃化剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．
Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９
８０）は、薬学的に受容可能な組成物を処方する際に使用される種々のキャリア、および
その調製のための公知の技術を開示する。例えば、あらゆる望ましくない生物学的効果を生じるか、もしくは別に薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することで、従来のキャリア媒体が本発明の化合物と不適合である範囲を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る材料のいくつかの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝化物質（例えば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；澱粉（例えば、とうもろこしデンプンおよびジャガイモ澱粉）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤用の蝋）；油（例えば、落花生油、綿実油；紅花油；ごま油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油）；グリコール；例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性の適合性の滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤。これらの材料はまた、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。
【０２７８】
なお別の局面において、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、もしくは炎症性疼痛、関節
炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安および鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、または失禁の処置またはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、その必要がある被験体に、有効量の化合物、もしくは化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。特定の好ましい実施形態において、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、もしくは炎症性疼痛の処置もしくはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、その必要がある被験体に、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。本発明の特定の実施形態において、化合物もしくは薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、もしくは炎症性疼痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安および鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、または失禁のうちの１以上を処置するかまたはこれらの重篤度を軽減するために有効な量である。
【０２７９】
本発明の方法に従って、化合物および組成物は、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、も
しくは炎症性疼痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安およ
び鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過
敏性腸症候群、または失禁のうちの１以上を処置するかまたはこれらの重篤度を軽減する
ために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正
確な量は、被験体の種、年齢、および全身的な状態、感染の重篤度、特定の因子、その投
与様式などに依存して、被験体の間で変動する。本発明の化合物は、好ましくは、投与し
やすさおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態に処方される。表現「投薬単位形態
」とは、本明細書で使用される場合、処置される被験体に適切な薬剤の物理的に別個の単
位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の合計の１日の使用は、正常な医学的判
断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者もしくは生
物にとって特定の有効な用量レベルは、医学分野で周知の種々の要因（処置される障害お
よびその障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者
の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および食餌；使用される特定の化合物の投与時間
、投与経路、および排出速度；処置期間；その使用される特定の化合物と組み合わせてま
たは同時に使用される薬物などの要因が挙げられる）に依存する。用語「患者」とは、本
明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０２８０】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重篤
度に依存して、経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（
散剤、軟膏、もしくは点滴剤によるような）、口内に、経口スプレーもしくは経鼻スプレ
ーとして、などで投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１日あた
り、１日に１回以上、望ましい治療効果を得るために、被験体体重について約０．０１ｍ
ｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬
レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。
【０２８１】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロ
エマルジョン、液剤、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに
限定されない。活性化合物に加えて、この液体投薬形態は、当該分野で一般に使用される
不活性希釈剤（例えば、水もしくは他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホル
ムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし
油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレン
グリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含み得る。不活
性希釈剤の他に、経口用組成物はまた、補助薬（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、
甘味剤、矯味矯臭剤、ならびに芳香剤）を含み得る。
【０２８２】
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁液または滅菌注射用油性懸濁液）は、適切
な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って処方され得る。滅菌注射
用調製物はまた、非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の非毒性の滅菌用注射溶液
、懸濁物またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であり
得る。使用され得る、受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液（米国
薬局方）および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油が、溶媒ま
たは懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、任意の刺激が少ない不揮発性
油が、使用され得、これらの油としては、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射物の調製において使用される。
【０２８３】
注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルタによる濾過によって、または滅菌固体組成物の形態中に滅菌剤（使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散させ得る）を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２８４】
本発明の化合物の効果を長くするために、皮下注射もしくは筋肉内注射から、この化合
物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性材料もしく
は無定形材料の液体懸濁物の使用によって達成され得る。そこで、化合物の吸収速度は、
その溶解速度に依存し、続いて、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得
る。あるいは、非経口的に投与された化合物形態の遅延型吸収は、油ビヒクル中に化合物
を溶解もしくは懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマ
ー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に化合物のマイクロカプセルマトリクス
を形成することによって形成される。化合物：ポリマーの比および使用される特定のポリ
マーの性質に依存して、化合物の放出速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例
としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用処
方物はまた、身体組織と適合性のリポソームもしくはマイクロエマルジョン中に化合物を
閉じこめることによって調製される。
【０２８５】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、適切な被刺
激性賦形剤もしくはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤
ワックス）（これらは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、よって、直腸
腔もしくは膣腔で融解し、活性化合物を放出する）とを混合することによって調製され得
る坐剤である。
【０２８６】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒
剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、この活性化合物は、少なくとも１種
の不活性な、薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウム
もしくはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤もしくは増量剤（例えば、澱粉
、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、ｂ）結合剤（
例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノ
ン、スクロースおよびアカシアガム）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊
剤（例えば、寒天−−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉もしくはとうもろこし澱粉
、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウム）、ｅ）液剤遅延剤（ｓｏｌｕｔｉ
ｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例
えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノス
テアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ）
、ならびにｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物
）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、この投薬形態はまた、緩衝化剤を
含み得る。
【０２８７】
類似の型の固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖（ｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒ）なら
びに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質充填ゼラチン
カプセル剤および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用され得る。この錠剤
、糖衣剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよび殻（例
えば、腸溶性コーティングおよび医薬品処方分野において周知の他のコーティング）によ
り調製され得る。これらは、必要に応じて不透明化剤を含み得、活性成分を、腸経路の特
定の部分において、最適には、遅延された様式で、これのみをまたは優先的に放出する組
成物でもあり得る。使用され得る埋め込み用組成物の例としては、ポリマー物質および蝋
が挙げられる。類似の型の固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖（ｍｉｌｋ  ｓｕ
ｇａｒ）ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質
充填ゼラチンカプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセル中で充填剤として使用され得る。
【０２８８】
活性化合物はまた、上記のように、１種以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態
である。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤のこの固体投薬形態は、コーティ
ングおよび殻（例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品処方分
野で周知の他のコーティング）により調製され得る。このような固体投薬形態において、
活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースもしく
は澱粉）と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の実施のように、不活性希釈
剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤形成の滑沢剤および他の錠剤形成補助物質（例えば
、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース））を含み得る。カプセル剤、錠
剤および丸剤の場合に、この投薬形態はまた、緩衝化剤を含み得る。これらは、必要に応
じて不透明化剤を含み得、活性成分を、腸経路の特定の部分において、最適には、遅延さ
れた様式で、これのみをまたは優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋め
込み用組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。
【０２８９】
本発明の化合物の局所的投与もしくは経皮的投与のための投薬形態としては、軟膏、パ
スタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、散剤、液剤、スプレー、吸入剤もしくはパッ
チが挙げられる。この活性成分は、薬学的に受容可能なキャリアと滅菌条件下で、および
必要であり得る場合、任意の必要とされる保存剤もしくは緩衝化剤と混合される。眼科用
処方物、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であると企図される。さらに、本
発明は、経皮パッチの使用を企図し、このパッチは、身体への化合物の制御された送達を
提供し得るというさらなる利点を有する。このような投薬形態は、適切な媒体中に化合物
を溶解もしくは分散させることによって調製される。吸収賦活薬（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ
ｅｎｈａｎｃｅｒ）はまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増すために使用され
得る。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって、制御され得る。
【０２９０】
上記で一般的に記載されるように、本発明の化合物は、電位開口型のナトリウムイオン
チャネルもしくはカルシウムチャネル、好ましくはＮ型カルシウムチャネルのインヒビタ
ーとして使用される。一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１．
１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ
１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａｖ２．２のうちの１以上のインヒビ
ターであり、よって、いかなる特定の理論にも束縛されることは望まないが、化合物およ
び組成物は、疾患、状態、もしくは障害（ここでＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１
．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、Ｎａ
Ｖ１．９、もしくはＣａｖ２．２のうちの１種以上の活性化もしくは過剰な活性が、これ
らの疾患、状態、もしくは障害に影響を及ぼしている）を処置もしくはこれらの重篤度を
軽減させるために特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ
１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、も
しくはＣａｖ２．２の活性化もしくは過剰な活性が、特定の疾患、状態、もしくは障害に
影響を及ぼしている場合、その疾患、状態、もしくは障害は、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１
．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、Ｎａ
Ｖ１．８もしくはＮａＶ１．９が媒介する疾患、状態もしくは障害」または「Ｃａｖ２．
２が媒介する状態もしくは障害」としても言及される。従って、別の局面において、本発
明は、疾患、状態、もしくは障害（ここでＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、
ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．
９、もしくはＣａｖ２．２のうちの１種以上の活性化もしくは過剰な活性がこの疾患状態
に影響を及ぼす）を処置もしくはその重篤度を軽減するための方法を提供する。
【０２９１】
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１
．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａｖ２．２のインヒビタ
ーとしての、本発明において利用される化合物の活性は、以下の実施例に一般的に記載さ
れる方法に従って、または当業者に利用可能な方法に従ってアッセイされ得る。
【０２９２】
特定の例示的実施形態において、本発明の方法は、ＮａＶ１．８のインヒビターとして
使用される。他の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８およびＣａｖ２．
２のインヒビターとして有用である。なお他の実施形態において、本発明の化合物は、Ｃ
ａｖ２．２のインヒビターとして有用である。
【０２９３】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物が、併用療法において使用され得る、
すなわち、この化合物および薬学的に受容可能な組成物が、１種以上の他の望ましい治療
手順もしくは医療手順と同時に、その前に、またはその後に投与され得ることもまた認識
される。併用レジメンにおいて使用する治療（治療剤もしくは手順）の特定の組み合わせ
は、望ましい治療および／または手順の適合性、ならびに達成されるべき望ましい治療効
果を考慮する。採用される治療が同じ障害について望ましい効果を達成し得る（例えば、
本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る
）か、またはそれらが異なる効果（例えば、任意の有害な効果の制御）を達成し得ること
を認識する。本明細書で使用される場合、さらなる治療剤（これは、特定の疾患、もしく
は状態を処置もしくは予防するために通常投与される）は、「処置されている疾患もしく
は状態について適切」として知られている。
【０２９４】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてその治療剤
を含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本明細書に開示される組成
物におけるさらなる治療剤の量は、唯一の治療的に活性な薬剤としてその薬剤を含む組成
物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０２９５】
さらなる薬剤の例としては、オピオイド、ＣＯＸ−２インヒビター、局所麻酔剤、三環
式抗鬱剤、ＮＭＤＡモジュレーター、カンナビノイドレセプターアゴニスト、Ｐ２Ｘファ
ミリーモジュレーター、ＶＲ１アンタゴニスト、およびサブスタンスＰアンタゴニストが
挙げられる。
【０２９６】
本発明の化合物もしくはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療用デバ
イス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物に組み込まれ得る。従って、本発明は、別の局面において、移植可能なデバイスをコーティングための、上記に一般に記載され、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおけるような本発明の化合物、ならびにこの移植可能なデバイスをコーティングするために適したキャリアを含む組成物を包含する。さらなる別の局面において、本発明は、上記に一般に記載され、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおけるような
本発明の化合物、ならびにこの移植可能なデバイスをコーティングするために適したキャリアを含む組成物でコーティングされた移植可能なデバイスを含む。適切なコーティングおよびコーティングされる移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載される。このコーティングは、代表的には生体適合性ポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリオマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物）である。このコーティングは、
必要に応じて、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂
質もしくはこれらの組み合わせの適切なトップコートによってさらに覆われて、組成物中
の制御された放出特性を分与し得る。
【０２９７】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルもしくは患者中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２
、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１
．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａｖ２．２活性を阻害することに関し、この方法は、患
者に投与する工程、もしくは生物学的サンプルと、式Ｉの化合物もしくはこの化合物を含
む組成物とを接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」とは、本明細書で使
用される場合、細胞培養物もしくはその抽出物；哺乳動物から得られた生物学的材料もし
くはその抽出物；およびその血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液また
はその抽出物を包含するが、これらに限定されない。
【０２９８】
生物学的サンプル中でのＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、
ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣ
ａｖ２．２の活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的に有用である。このような目的の
例としては、が挙げられるが、これらに限定されない：生物学的現象および病理学的現象
におけるナトリウムイオンチャネルの研究；ならびに新たなナトリウムイオンチャネルイ
ンヒビターの比較評価。
【０２９９】
本明細書に記載される発明が、より十分に理解され得るように、以下の実施例が記載さ
れる。これらの実施例は、例示目的に過ぎず本発明を限定するとは、いかなる様式でも解
釈されるべきではないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０３００】
（実施例）
４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−酪酸エチルエステル
【０３０１】
【化１４１】
2007501804.tif 000184
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の２，４−ジクロロフェノール（３２．６ｇ、０．２ｍｏｌ）、
ＮａＩ（３ｇ）およびＫ２ＣＯ３（６９ｇ、０．５ｍｏｌ）の混合物に、エチル４−ブロ
モブチレート（３９ｇ、０．２ｍｏｌ）を８０°Ｃで滴下した。その反応混合物を、この
反応混合物が無色に変化するまで、８０°Ｃで２時間攪拌した。その冷却した混合物を濾
過し、その濾液を、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（３×５００ｍＬ
）、乾燥させ、濃縮して、無色の油状物として粗製ブチレート（５７ｇ）を得た。
【０３０２】
【化１４２】
2007501804.tif 000185
４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−酪酸
【０３０３】
【化１４３】
2007501804.tif 000186
ＴＨＦ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）中のエチル４−（２，４−ジクロロフェノ
キシ）−ブチレート（５７ｇ、最後の工程からの粗製物、約０．２ｍｏｌ）の溶液に、Ｌ
ｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２．６ｇ、０．３ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で５時間攪拌した。この混合物を、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、その水層を、ＨＣｌ（２０％）をｐＨ約２になるまで添加することによって酸性にした。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体として酪酸（３７ｇ、２，４−ジクロロフェノールから７４．３％）を得た。
【０３０４】
【化１４４】
2007501804.tif 000187
４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−フェニルブチルアミド
【０３０５】
【化１４５】
2007501804.tif 000188
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−酪酸（９．
８ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、
イソブチルクロロカーボネート（６ｍＬ、４０ｍｏｌ）を−３０°Ｃで滴下した。−３０
°Ｃで３時間攪拌した後、アニリン（４ｍＬ、４０ｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物
を３時間、−３０°Ｃで撹拌し、次いで、室温まで加温した。ＨＣｌ水溶液（５％、１０
０ｍＬ）を添加し、攪拌を０．５時間続けた。その層を分離し、水層をジクロロメタン（
２×２００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を得た（１０ｇ、７７．５％）。
【０３０６】
【化１４６】
2007501804.tif 000189
４−［４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−ブチリルアミノ］−ベンゼンスルホニル
クロリド
【０３０７】
【化１４７】
2007501804.tif 000190
クロロホルム（１００ｍＬ）中の４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−フェニル−
ブチルアミド（９．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホン酸（１１．６ｇ、１
００ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物、室温で３６時間撹拌し、その後、水（２０
０ｍＬ）を添加して、その反応系をクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００
ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって
精製して、白色固体として塩化スルホニルを得た（３．５ｇ、３２％）。
【０３０８】
【化１４８】
2007501804.tif 000191
４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−［（４−［１，２，４］チアジアゾール
−５−イルスルファモイル）−フェニル］ブチルアミド
【０３０９】
【化１４９】
2007501804.tif 000192
ピリジン（１ｍＬ）中の塩化スルホニル（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−
アミノ−１，２，４−チアゾール（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合
物を室温で２４時間攪拌した。その反応混合物を、５０％  ＤＭＳＯおよびＭｅＯＨ（３
ｍＬ）でクエンチし、ＨＰＬＣによって精製した（勾配１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／水）
。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  実測値＝４８７．０；ｔＲ＝３．２３
分。
【０３１０】
５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（チアゾール−２−イル
スルファモイル）−フェニル］−アミド
【０３１１】
【化１５０】
2007501804.tif 000193
ピリジン（０．８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５．２ｍＬ）中の５，７−ジクロロ
−インドール−２−カルボニルクロリド（１８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ
’−（２−チアゾリル）スルファニルアミド（１２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、
その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた固体を濾過し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ
）で洗浄し、減圧下で一晩乾燥させて、白緑色固体として生成物を得た（０．２１ｇ；収
率＝９０％）。
【０３１２】
【化１５１】
2007501804.tif 000194
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−チアゾール−２−イルスルファモイル
）−フェニル］−アセトアミド
【０３１３】
【化１５２】
2007501804.tif 000195
４−フルオロフェノール（０．０５０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（０．１５
ｇ、２．５当量）を含有する１．０ｍＬのジメチルアセトアミド中に溶解した。ｔｅｒｔ
−ブチルクロロアセテート（０．０８１ｇ、８５μＬ、１．２当量）を希釈せずに添加し
、その混合物を、１５０℃で３０分間マイクロ波照射した。冷却した後、そのチューブの
内容物をセライトを通して濾過して、きれいなマイクロ波チューブに移し、そのベッドを
１．０ｍＬのジメチルアセトアミドですすぎ、１．０ｍＬのＨ２Ｏをそのチューブに添加
し、この混合物を３分間１９０℃で照射した。揮発性物質をエバポレートした。この粗製
残渣に、カルボニルジイミダゾール（０．６８ｍＬ（ＤＭＡ中１．０Ｍ））を添加した。
その溶液を振盪機上に室温で１時間置いた。その後、Ｎ’−（２−チアゾリル）スルファ
ニルアミド（１．８ｍＬ（ＤＭＡ中１．０Ｍ）を添加し、室温で一晩攪拌し続けた。揮発
性物質を再びエバポレートし、その生成物をＨＰＬＣ精製により単離した。
【０３１４】
２−（２−エチル−フェノキシ）−Ｎ−［４−チアゾール−２−イルスルファモイル）
−フェニル］−アセトアミド
【０３１５】
【化１５３】
2007501804.tif 000196
２−エチルフェノール（０．０６１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）
中に溶解し、粉末化Ｋ２ＣＯ３（０．０７０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、
ブロモ酢酸エチル（０．１２ｇ、８６μＬ  未希釈、１．２当量）を添加した。その混合
物を、室温で１６時間攪拌した。ＮａＯＨ（２Ｎを１．０ｍＬ）を添加し、４時間振盪し
続けた。アリールオキシブタン酸を、ＨＣｌ（２．０Ｎを２．０ｍＬ）添加することによ
って沈澱させ、遠心分離および上清を廃棄することによって収集した。揮発性物質をエバポレートする前に、水での洗浄を同様に採用した。その乾燥粗製生成物を秤量し、カルボニルジイミダゾール（ＤＭＡ中の０．５０Ｍを１．０当量）で１時間、４５℃で処理するにつれて純粋になり、次いでＮ’−（２−チアゾリル）スルファニルアミド（ＤＭＡ中１．０Ｍを１．０当量）を添加し、室温で一晩振盪し続けた。揮発性物質を再びエバポレートし、その生成物を、ＨＰＬＣ精製により単離した。
【０３１６】
２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−チアゾール−２−イルス
ルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
【０３１７】
【化１５４】
2007501804.tif 000197
４−クロロ−２−フルオロフェノール（０．０７３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、０．６２
ｍＬのＨ２Ｏ中に懸濁し、ＮａＯＨ（０．１０ｍＬ、１０Ｎ）を添加した。この混合物を
、均一になるまで振盪し、クロロ酢酸（１．０Ｍを０．５０ｍＬ）を添加し、その溶液を
、シリンジ針で穿刺したゴムキャップ付きの試験管中で１１０℃に加熱した。水を蒸留し
た。４〜５時間後、その温度を約１２０℃に上げ、その水の残りの大部分を蒸留した。体
積減少が約７５％になったら、そのチューブを冷却し、１．０ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌを添加
して生成物を沈澱させ、それを、遠心分離および上清の廃棄によって収集した。揮発性物
質をエバポレートする前に、水での洗浄（２×２ｍＬ）を同様に採用した。その乾燥粗製
生成物を秤量し、カルボニルジイミダゾール（ジメチルアミン中０．５０Ｍを１．０当量
）で１時間、４５℃で処理するにつれて純粋になり、その後Ｎ’−（２−チアゾリル）ス
ルファニルアミド（ジメチルアミン中１．０Ｍを１．０当量）を添加し、一晩室温で振盪
し続けた。揮発性物質を再びエバポレートし、その生成物を、ＨＰＬＣ精製により単離し
た。
【０３１８】
８−トリフルオロメチル−キノリン４−イルオキシ）−酢酸
【０３１９】
【化１５５】
2007501804.tif 000198
４−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチルキノリン（０．５０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を
、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を
添加し、その混合物を２時間激しく攪拌した。ブロモ酢酸エチル（０．３２ｍＬ、１．２
当量）を滴下し、５０℃で６時間適用した。５０℃で、２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加
し、４時間攪拌し続けた。その混合物を冷却し、水（４ｍＬ）でクエンチした。氷酢酸（
１．４ｍＬ）を約ｐＨ４になるまで添加し、生成物の沈澱を生じさせた。懸濁液を６時間
攪拌した後、その固体を、減圧濾過によって回収し、水ですすぎ、真空デシケーター中で
ＣａＣｌで乾燥させた。白色固体の収量は、０．５６ｇ（８７％）であった。
【０３２０】
【化１５６】
2007501804.tif 000199
Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−２−（８−トリフ
ルオロメチル−キノリン４−イルオキシ）−アセトアミド
【０３２１】
【化１５７】
2007501804.tif 000200
（８−トリフルオロメチルキノリン４−イルオキシ）−酢酸（０．５０ｇ、１．８４ｍｍ
ｏｌ）を、２０ｍＬのＤＣＭ中に、素早く攪拌しながら懸濁した。室温で、塩化オキサリ
ル（０．１９ｍＬ、１．２当量）を滴下し、４時間攪拌し続けた。溶媒および過剰な塩化
オキサリルを、減圧下で除去し、その白色残渣を、ＤＣＭ中に再懸濁し、その混合物を０
℃に冷却した。Ｎ’−（２−チアゾリル）スルファニルアミド（０．４７ｇ、１．０当量
）を添加し、続いてピリジン（０．３０ｍＬ、２．０当量）を添加した。その混合物を、
一晩で室温に加温した。その固体を回収し、新たなＤＣＭですすいだ。さらなる精製を、
２０ｍＬ  メタノール中に固体を懸濁し、４時間激しく攪拌し、濾過することによって行
った。真空下で乾燥させた後、白色固体０．６５ｇ（６９％）を得た。
【０３２２】
【化１５８】
2007501804.tif 000201
６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０３２３】
【化１５９】
2007501804.tif 000202
方法Ａ：無水ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の６−クロロキノリン（２．０ｇ、１２．２ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、窒素下で、ＰｔＯ２（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た。次いで、水
素ガスを、その反応混合物に通し、その混合物を、４５分間攪拌した。その反応混合物を
濾過し、その濾液をエバポレートした。その生成物をＤＣＭ中にとり、セライトを通して
濾過し、クロマトグラフィーにかけて（勾配０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、０．９
ｇ（４１％）の透明な無色油状物を得た。
【０３２４】
【化１６０】
2007501804.tif 000203
方法Ｂ：無水ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の６−クロロキノリン（０．８２ｇ、０．５ｍｍ
ｏｌ）、インジウム粉末（０．５３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液
（７８９μＬ）の混合物を、１６０℃で８時間、マイクロ波処理した。次いで、その混合
物を濾過し、その濾液を濃縮して、０．１０ｇの粗製物収量を得た。その生成物をＤＣＭ中にとり、セライトを通して濾過し、クロマトグラフィーにかけて（勾配０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、透明な無色油状物として０．０１ｇ（１２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％）  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  実測値＝１６８．３；ｔＲ＝１．７４分。
【０３２５】
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【０３２６】
【化１６１】
2007501804.tif 000204
ＴＨＦ中の１−メチルイソキノリン（１３３μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で
、ＴＨＦ（１．０Ｍ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）中のＬｉＢＥｔ３Ｈの溶液を添加し
て、黄色の溶液を得た。１．５時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）を滴下して、透
明な無色の溶液を得、次いで、この溶液を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液およびエーテルで希釈し
た。この水層をエーテルで３回抽出し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を添加することに
よって塩基性（ｐＨ１４）にした。その水層をＤＣＭで５回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を７７％収率で得た。この生成物をさらに精製しな
いで使用した。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％）  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  実測値＝１４８．３
；ｔＲ＝０．６２分。
【０３２７】
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０３２８】
【化１６２】
2007501804.tif 000205
無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６−メトキシキノリン（６９μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、蟻酸
アンモニウム（０．３２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、および１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）
の混合物を、９００秒間、１００℃でマイクロ波処理した。その混合物を濾過し、Ｅｔ２
Ｏ（１．５ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌを添加した。この生成物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ中に再溶解
し、その水層を０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（ｐＨ８）で塩基性にした。ＤＣＭで３回抽出
した後、その有機層を濃縮して、８９％  収率で生成物を得た。その生成物をさらに精製
せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％）  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  実測値＝１６４．
０；ｔＲ＝０．４０分。
【０３２９】
２−クロロ−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アセ
トアミド
【０３３０】
【化１６３】
2007501804.tif 000206
一般手順１：Ｎ’−（２−チアゾリル）スルファニルアミド（１０．０ｇ、３９．２ｍｍ
ｏｌ）を、ピリジン（３．８０ｍＬ、１．２当量）を含むＤＣＭ中に懸濁し、氷浴中で冷
却した。クロロアセチルクロリド（５．３ｇ、３．７４ｍＬ、１．２当量）を激しく攪拌
しながら滴下した。その混合物を、一晩で室温まで加温した。その固体を濾過し、新たな
ＤＣＭですすぎ、風乾させて、１１．６ｇ（８９％）の白色固体を得た。
【０３３１】
【化１６４】
2007501804.tif 000207
２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１−イル）−Ｎ−［４−（チアゾール−２−
イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
【０３３２】
【化１６５】
2007501804.tif 000208
一般手順２：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−クロロアセトアミド（２．００ｇ、６．０３ｍ
ｍｏｌ）に、テトラヒドロキノリン（２．２７ｍＬ、１８．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そ
の反応混合物を２００℃で３００秒間、マイクロ波処理した。その反応混合物をＤＣＭ中
にとり、セライトを通して濾過し、クロマトグラフィーにかけて（勾配０〜１０％  Ｍｅ
ＯＨ／ＤＣＭ）、１．５３ｇ（５９％）の白色固体を得た。
【０３３３】
【化１６６】
2007501804.tif 000209
２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［４−（チ
アゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
【０３３４】
【化１６７】
2007501804.tif 000210
一般手順２に従って合成した：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、２−クロロアセトアミド（１．
０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−テトラヒドロ−キノリン（０．８５ｇ、５．０ｍ
ｍｏｌ）。カラムクロマトグラフィー（５−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、
続いてＨＰＬＣ精製（１〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。ＬＣ／ＭＳ（
１０−９９％）  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  実測値＝４６３．３；ｔＲ＝２．９３分。
【０３３５】
２−インドール−１−イル−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フ
ェニル］−アセトアミド
【０３３６】
【化１６８】
2007501804.tif 000211
一般手順３：乾燥した１０ｍＬの硼珪酸ガラス反応容器を、アルゴンの不活性環境下に置
き、水素化ナトリウム（６０重量％。鉱油中に分散、５当量）を充填して、これに乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。その得られた懸濁液を０℃に冷却した。その後、乾燥ＤＭＦ（０．１Ｍ、１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）中のインドールの溶液を、その容器に添加し、その反応混合物を３０分間、０℃で攪拌した。次に、乾燥ＤＭＦ（０．１Ｍ、１ｍＬ、１当量）中の２−クロロ−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミドの溶液を添加した。その反応混合物を室温にまで加温し、７２時間撹拌し、その後、その反応系を、水（５ｍＬ）を添加することでクエンチした。そのワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）は、その水層をヘプタン（２×５ｍＬ）で洗浄すること、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を添加すること、およびＤＣＭ（２×４ｍＬ）で抽出することからなった。最後に、ＤＣＭを減圧下で除去し、得られた固体をＣＨ３ＣＮで（５回）ストリッピングすると、最終生成物が得られた。
【０３３７】
【化１６９】
2007501804.tif 000212
２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−Ｎ−［４−（チアゾ
ール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
【０３３８】
【化１７０】
2007501804.tif 000213
一般手順２に従って合成した：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２−クロロアセトアミド（０．５
ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−メチルインドリン（１．０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）。クロマ
トグラフィー（勾配０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、６４０ｍｇ（１０
０％）の白色固体を得た。
【０３３９】
【化１７１】
2007501804.tif 000214
２−クロロ−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−プロ
ピオニルアミド
【０３４０】
【化１７２】
2007501804.tif 000215
一般手順１に従って合成した：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、Ｎ’−（２−チアゾリル）スル
ファニルアミド（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．６ｍＬ）、２−クロロ
プロピオニルクロリド（０．５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、１．２当量）。収量：１．３４ｇ
（９９％）の粗製白色固体。
【０３４１】
【化１７３】
2007501804.tif 000216
２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１−イル）−Ｎ−［４−（チアゾール−２−
イルスルファモイル）−フェニル］−プロピオンアミド
【０３４２】
【化１７４】
2007501804.tif 000217
一般手順２に従って合成した：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、２−クロロプロピオニルアミド（
１７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−キノリン（０．１９ｍＬ、１．５ｍｍｏ
ｌ）を、２００℃で４５０秒間、マイクロ波処理した。その反応混合物を、５０％  Ｍｅ
ＯＨ／ＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣ（勾配１〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／水）により精製した
。
【０３４３】
【化１７５】
2007501804.tif 000218
２−（５−クロロ−インドール−１−イル）−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスル
ファモイル）−フェニル］−プロピオンアミド
【０３４４】
【化１７６】
2007501804.tif 000219
一般手順３に従って合成した：６−クロロインドール（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ
ａＨ（油中６０％、０．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、２−クロロプロピオニルアミド（２
５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）。その生成物を、ＨＰＬＣ（勾配１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ
／水）により単離した。
【０３４５】
【化１７７】
2007501804.tif 000220
２−クロロ−２−フェニル−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フ
ェニル］−アセトアミド
【０３４６】
【化１７８】
2007501804.tif 000221
一般手順１に従って合成した：ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の、Ｎ’−（２−チアゾリル）ス
ルファニルアミド（５．６０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ
）、２−クロロ−２−フェニルアセチルクロリド（３．８ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ、１．
２当量）。収量：６．７３ｇ（７５％）の白色化合物。
【０３４７】
【化１７９】
2007501804.tif 000222
２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１−イル）−２−フェニル−Ｎ−［４−（チ
アゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
【０３４８】
【化１８０】
2007501804.tif 000223
一般手順２に従って合成した：ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の、２−クロロ−２−フェニル
アセトアミド（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキノリン（９４μＬ、０．
７５ｍｍｏｌ）を、２００℃で３００秒間、マイクロ波処理した。その反応混合物を、５
０％  ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（勾配１〜９９％  ＣＨ
３ＣＮ／水）で精製した。
【０３４９】
【化１８１】
2007501804.tif 000224
３−クロロ−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−プロ
ピオンアミド
【０３５０】
【化１８２】
2007501804.tif 000225
一般手順１に従って合成した：ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の、Ｎ’−（２−チアゾリル）ス
ルファニルアミド（８．３７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．３ｍＬ、６５．６
ｍｍｏｌ）、２−クロロ−プロピオニルクロリド（３．８ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ、１．
２当量）。収量：２．７０ｇ（２４％）の白色固体。
【０３５１】
【化１８３】
2007501804.tif 000226
２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１−イル）−Ｎ−［４−（チアゾール−２−
イルスルファモイル）−フェニル］−プロピオンアミド
【０３５２】
【化１８４】
2007501804.tif 000227
一般手順２に従って合成した：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、３−クロロ−プロピオンアミド
（１７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキノリン（１８８μＬ、１．５ｍｍｏｌ
）を、２００℃で３００秒間、マイクロ波処理した。その反応混合物を、５０％  ＭｅＯ
Ｈ／ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（勾配１〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／水）に
より精製した。
【０３５３】
【化１８５】
2007501804.tif 000228
３−（６−クロロ−インドール−１−イル）−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスル
ファモイル）−フェニル］−プロピオンアミド
【０３５４】
【化１８６】
2007501804.tif 000229
一般手順３に従って合成した：６−クロロインドール（１０９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）
、ＮａＨ（油中６０％、１４４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピオンアミド
（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）。その生成物を、ＨＰＬＣ（勾配１０〜９９％  ＣＨ
３ＣＮ／水）により単離した。
【０３５５】
【化１８７】
2007501804.tif 000230
［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−カルバミン酸  ８−トリフルオロメチル−キノリン４−イルエステル
【０３５６】
【化１８８】
2007501804.tif 000231
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の８−トリフルオロメチル−キノリン４−オール（１０７ｍｇ、０．
５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４−イソシアナトベンゼン−スルホニルクロリド（１０
９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、周囲温度で１時間攪拌した
。次いで、ピリジン（５ｍＬ）中の２−アミノチアゾール（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ
）の溶液を添加し、６５時間攪拌をし続けた。その溶媒を窒素流下でエバポレートし、そ
の残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、分取用ＬＣ／ＭＳ（勾配５〜９５％  ＣＨ３Ｃ
Ｎ／水）によって精製した。
【０３５７】
【化１８９】
2007501804.tif 000232
４−（３−キノリン８−イル−ウレイド）−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスル
ホンアミド
【０３５８】
【化１９０】
2007501804.tif 000233
方法Ａ：アセトニトリル（１０ｍＬ）中のスルファチアゾール（１０２ｍｇ、０．４０ｍ
ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ
）の溶液に、トルエン中の２０％ホスゲン溶液（トルエン中２０％  ｗ／ｗ、１ｍＬ）を
添加した。その反応混合物を、還流下で２時間攪拌した。この過剰なホスゲンおよび溶媒
を減圧下でエバポレートし、アセトニトリル（５ｍＬ）とともにエバポレートした。次い
で、その粗製生成物を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に再懸濁し、アセトニトリル（１ｍ
Ｌ）中の８−アミノキノリン（５８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られ
た混合物を、１６時間還流下で攪拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を濾過し、
アセトニトリル（５ｍＬ）、水（２×５ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）
で洗浄した。尿素が洗浄工程の間に沈澱し、濾過により集めた。その固体を、水（５ｍＬ
）およびジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、その生成物
（１８ｍｇ、１１％）を得た。
【０３５９】
【化１９１】
2007501804.tif 000234
方法Ｂ：アセトニトリル（５ｍＬ）中の８−アミノキノリン（７２ｍｇ、０．５０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ジホスゲン（６６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、
還流下で２時間攪拌した。次いで、スルファチアゾール（１２５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ
）およびトリエチルアミン（１６７μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を
、還流下でさらに２時間撹拌し、次いで、一晩で周囲温度にした。水（５ｍＬ）を添加し
、その固体を濾過し、水および冷アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。
【０３６０】
（４−ニトロフェニル）−チアゾール−２−イル−アミン
【０３６１】
【化１９２】
2007501804.tif 000235
酢酸（４０ｍＬ）中の１−（４−ニトロフェニル）−２−チオ尿素（５．００ｇ、２５．
４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（３．９４ｍＬ、
２５．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、１００°Ｃで２時間、加熱し
た。室温に冷却した後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を１Ｍ  ＮａＯＨ（１０
０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。その相を分離し、その水相を、Ｅ
ｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０〜８０％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によ
り精製すると、黄色固体として生成物を得た（２．７５ｇ、４９％）。
【０３６２】
【化１９３】
2007501804.tif 000236
Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０３６３】
【化１９４】
2007501804.tif 000237
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）中の、（４−ニトロフェニル）−
チアゾール−２−イル−アミン（９１７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）と塩化スズ（ＩＩ）（
２．３６、１２．５ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃まで６時間加熱した。室温に冷却し
た後、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、その相を分離した。
その水相を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３を添加することで中和し、ＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ
）で抽出した。その合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣を
シリカパッドを通して濾過し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）、その濾液を濃縮して、
黄−白色固体として生成物を得た（３４０ｍｇ、３９％）。
【０３６４】
【化１９５】
2007501804.tif 000238
(４−［（チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル
【０３６５】
【化１９６】
2007501804.tif 000239
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−ＴＭＳ−チアゾール（２．２５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶
液に、０°Ｃで、トルエン中のホスゲン（２０％、７．４５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の
溶液を１５分間にわたってゆっくりと添加した。２時間室温で攪拌した後、得られた溶液
を、シリンジを介して０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−１，４−フェニレン
ジアミン（４．４２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３ｍＬ、２８．２ｍｍ
ｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。２０時間室温で攪拌した後、その反応混合物を、飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加することでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０
ｍＬ）を添加し、その相を分離した。その水相を、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し
、その合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィー（１０〜５０％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製すると、橙色固体として生成物
を得た（４５２ｍｇ、１０％）。
【０３６６】
【化１９７】
2007501804.tif 000240
チアゾール−２−カルボン酸（４−アミノ−フェニル）−アミド
【０３６７】
【化１９８】
2007501804.tif 000241
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−保護アミン（４５２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。１時間室温で攪拌した後、その反応混合物を
、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その
合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、さらに精製せずに次の反応
で使用した。
【０３６８】
【化１９９】
2007501804.tif 000242
チアゾール−２−カルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルエス
テル
【０３６９】
【化２００】
2007501804.tif 000243
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−ＴＭＳ−チアゾール（２．２５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶
液に、０°Ｃで、トルエン中のホスゲン（２０％、７．４５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の
溶液を１５分間にわたってゆっくりと添加した。２時間室温で攪拌した後、得られた溶液
を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシアニリン（４．３９ｇ、２１
．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液に０°Ｃでシリ
ンジを介してゆっくりと添加した。２０時間室温で攪拌した後、その反応混合物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加することでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添
加し、その相を分離した。その水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、その合わせ
た有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（
１０〜５０％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製すると、緑色固体として生成物を得た
（５１８ｍｇ、１２％）。
【０３７０】
【化２０１】
2007501804.tif 000244
チアゾール−２−カルボン酸４−アミノ−フェニルエステル
【０３７１】
【化２０２】
2007501804.tif 000245
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−保護アミン（５１５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。１時間室温で攪拌した後で、その反応混合物
飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その合
わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、さらに精製せずに次の反応
で使用した。
【０３７２】
【化２０３】
2007501804.tif 000246
３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１−イル）−プロピオン酸
【０３７３】
【化２０４】
2007501804.tif 000247
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（０．７５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および１，２
，３，４−テトラヒドロキノリン（０．５７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２００℃
で３００秒間、マイクロ波処理した。この溶媒を減圧下で除去し、その残渣を、ＭｅＯＨ
（１２．５ｍＬ）中に再溶解した。１Ｍ  ＮａＯＨ（１２．５ｍＬ）を添加し、その反応
混合物を８０℃まで２．５時間加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）お
よび水（３０ｍＬ）を添加し、その相を分離し、６Ｍ  ＨＣｌを添加することでその水相
をｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機抽
出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、白色固体として生成物を得た（６４０ｍ
ｇ、７５％）。
【０３７４】
【化２０５】
2007501804.tif 000248
アミドカップリングのための一般方法４：
対応する酸（０．２ｍｍｏｌ）、アミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８μ
Ｌ、０．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、ピリジン（０．
５ｍＬ）中の混合物を、２００°Ｃで４２０秒間、マイクロ波処理した。その反応混合物
を５０％  ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＨＰＬＣ（勾配１０〜
９９％  ＣＨ３ＣＮ／水）で精製した。
【０３７５】
４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）
−フェニル］−ブチルアミド
【０３７６】
【化２０６】
2007501804.tif 000249
一般方法４に従って合成した。
【０３７７】
【化２０７】
2007501804.tif 000250
２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１−イル）−Ｎ−［４−チアゾール−２−イ
ルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
【０３７８】
【化２０８】
2007501804.tif 000251
一般方法４に従って合成した。
【０３７９】
【化２０９】
2007501804.tif 000252
Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−２−（８−トリフルオロメ
チル−キノリン４−イルオキシ）−アセトアミド
【０３８０】
【化２１０】
2007501804.tif 000253
一般方法４に従って合成した。
【０３８１】
【化２１１】
2007501804.tif 000254
チアゾール−２−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ブチリ
ルアミノ］フェニル｝−アミド
【０３８２】
【化２１２】
2007501804.tif 000255
一般方法４に従って合成した。
【０３８３】
【化２１３】
2007501804.tif 000256
チアゾール−２−カルボン酸［４−（２，３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１−イル
−アセチルアミノ）−フェニル］−アミド
【０３８４】
【化２１４】
2007501804.tif 000257
一般方法４に従って合成した。
【０３８５】
【化２１５】
2007501804.tif 000258
チアゾール−２−カルボン酸｛４−［２−（８−トリフルオロメチル−キノリン４−イ
ルオキシ）−アセチルアミノ］−フェニル｝−アミド
【０３８６】
【化２１６】
2007501804.tif 000259
一般方法４に従って合成した。
【０３８７】
【化２１７】
2007501804.tif 000260
チアゾール−２−カルボン酸４−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ブチリル
アミノ］−フェニルエステル
【０３８８】
【化２１８】
2007501804.tif 000261
一般方法４に従って合成した。
【０３８９】
【化２１９】
2007501804.tif 000262
チアゾール−２−カルボン酸４−（２，３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１−イル−
アセチルアミノ）−フェニルエステル
【０３９０】
【化２２０】
2007501804.tif 000263
一般方法４に従って合成した。
【０３９１】
【化２２１】
2007501804.tif 000264
チアゾール−２−カルボン酸４−［２−（８−トリフルオロメチル−キノリン４−イル
オキシ）−アセチルアミノ］−フェニルエステル
【０３９２】
【化２２２】
2007501804.tif 000265
一般方法４に従って合成した。
【０３９３】
【化２２３】
2007501804.tif 000266
図１に示される選択された化合物についての分析データを、以下の表２に示す。
【０３９４】
【化２２４】
2007501804.tif 000267
【０３９５】
【化２２５】
2007501804.tif 000268
【０３９６】
【化２２６】
2007501804.tif 000269
【０３９７】
【化２２７】
2007501804.tif 000270
（化合物のＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ）
Ａ）化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は、電位開口型のナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有
用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を、以下のように評価した。目的のＮａＶを
発現する細胞を、マイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後、そ
の細胞を、膜内外電位差に敏感な蛍光色素で染色した。その試験化合物を、マイクロタイ
タープレートに添加した。化学的手段もしくは電気的手段のいずれかでその細胞を刺激し
て、遮断されていないチャネルからのＮａＶ依存性膜電位変化を誘起した。この変化を検
出し、膜貫通型電位感受性色素で測定した。アンタゴニストを、その刺激に対する減少し
た膜電位応答として検出した。この光学的な膜電位アッセイは、電圧感受性ＦＲＥＴセン
サ（これは、Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ａｎｄ  Ｔｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．  ａ
ｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌ
ｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  
ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０、ならび
にＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ  （１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖ
ｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ
ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  
ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７を参照のこと）によっ
て記載される）を、蛍光変化を測定するための機器（例えば、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  
Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ
．Ｏａｄｅｓら，（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓ
ｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔ
ａｒｇｅｔｓ」  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９）を
参照のこと）と組み合わせて、利用した。
【０３９８】
Ｂ）化学刺激によるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ法
（細胞取り扱いおよび色素添加）
ＶＩＰＲに関するアッセイの２４時間前に、ＮａＶ１．２型の電位開口型のＮａＶを内
因的に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルポリリジンコーティングプレート中に、６０，
０００細胞／ウェルで播種する。他の亜型を、目的のＮａＶを発現する細胞株において類
似の様式で行う。
１）アッセイの当日、培地を吸引し、細胞を２２５μＬとバス溶液（Ｂａｔｈ  Ｓｏｌｕ
ｔｉｏｎ）＃２（ＢＳ＃２）で２回洗浄する。
２）１５μＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を、５ｍＭ  クマリンストック溶液と１０％  Ｐｌ
ｕｒｏｎｉｃ  １２７とを１：１で混合し、次いで、適切な容量のＢＳ＃２中に混合物を
溶解することによって、調製する。
３）バス溶液を９６ウェルプレートから除去した後、その細胞に、８０μＬのＣＣ２−Ｄ
ＭＰＥ溶液を与える。プレートを、室温で３０分間遮光してインキュベートする。
４）その細胞をクマリンで染色している間に、ＢＳ＃２中の１５μＬのオキソノール溶液
（ｏｘｏｎｏｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を調製する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）に加えて、この
溶液は、０．７５ｍＭ  ＡＢＳＣ１および３０μＬ  ベラトリジン（１０ｍＭ  ＥｔＯＨ
ストックから調製，Ｓｉｇｍａ  ＃Ｖ−５７５４）を含む。
５）３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去し、その細胞を２２５μＬのＢＳ＃２で２回洗浄
する。述べたように、その残りの容量は４０μLであるはずである。
６）バスを外す場合、細胞に８０μＬのＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を与え、その後、ＤＭ
ＳＯに試験化合物を溶解し、それを望ましい試験濃度に達するように薬物添加プレートか
ら各ウェルに添加し、激しく混合する。ウェル中の容量は、およそ１２１μＬであるはず
である。次いで、その細胞を、２０〜３０分間インキュベートする。
７）一旦インキュベートが終わると、細胞は、ナトリウムアドバックプロトコル（ｓｏｄ
ｉｕｍ  ａｄｄｂａｃｋ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）を用いて、ＶＩＰＲ（登録商標）に対して
アッセイされる準備が整う。１２０μＬのバス溶液＃１を添加して、ＮａＶ依存性脱分極
を刺激する。２００μＬのテトラカインを、ＮａＶチャネルのブロックについてのアンタ
ゴニストポジティブコントロールとして使用した。
【０３９９】
（ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析：）
データを分析し、４６０ｎｍのチャネルおよび５８０ｎｍのチャネルで測定した、バッ
クグラウンドを差し引いた発光強度の正規化した比として報告する。次いで、バックグラ
ウンド強度を、各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度を、細胞を含ま
ない同じように処理したアッセイウェルから同時に発光強度を測定することによって得る
。次いで、時間の関数としての応答を、以下の式を使用して得た比として報告する。
【０４００】
【化２２８】
2007501804.tif 000271
データを、初期比（Ｒｉ）および最終比（Ｒｆ）を計算することにより、さらに単純にする。これらは、予備刺激期間の一部または全ての間の、ならびに刺激期間の間の同じ点の間の平均比の値である。次に、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉが、計算される。Ｎａ＋アドバック分析時間ウィンドウに関して、ベースラインは２〜７秒であり、最終応答を、１５〜２４秒でサンプリングする。
【０４０１】
コントロール応答を、望ましい特性を有する化合物（ポジティブコントロール）（例え
ば、テトラカイン）の存在下で、および薬理学的因子（ネガティブコントロール）の非存
在下でアッセイを行うことにより得る。そのネガティブコントロール（Ｎ）およびポジテ
ィブコントロール（Ｐ）に対する応答を、上記のように計算する。その化合物のアンタゴ
ニスト活性Ａを以下のように規定する：
【０４０２】
【化２２９】
2007501804.tif 000272
ここでＲは、試験化合物溶液［ｍＭ］に対する比応答である。
バス溶液＃１：ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、
ＨＥＰＥＳ  １０（ｐＨ７．４、ＮａＯＨ含有）
バス溶液＃２：ＴＭＡ−Ｃｌ  １６０、ＣａＣｌ２  ０．１、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥ
Ｓ  １０(ｐＨ７．４、ＫＯＨ含有）（最終Ｋ濃度  約５ｍＭ）。
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中の５ｍＭストック溶液として調製、−２０°Ｃで保存。
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中の１２ｍＭ  ストックとして調製、−２０°Ｃで保存
。
ＡＢＳＣ１：蒸留Ｈ２Ｏ中の２００ｍＭストックとして調製、室温で保存。
【０４０３】
（細胞培養）
ＣＨＯ細胞を、１０％  ＦＢＳ（ウシ胎仔血清、試験済み；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１６
１４０−０７１）および１％  Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；
ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１５１４０−１２２）を補充した、ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イー
グル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１０５６９−０１０）中で増殖させる。細胞を、９０％
湿度および１０％  ＣＯ２において通気口付きキャップフラスコ中で１００％コンフル
エントになるまで増殖させる。それらを、通常、スケジュールの要求に依存してトリプシ
ン処理１：１０または１：２０によりバラバラにし、次の継代まで２〜３日間増殖させる
。
【０４０４】
Ｃ）電気刺激でのＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ法
以下は、どのようにＮａＶ１．３阻害活性が光学的膜電位法＃２を用いて測定されるか
の例である。他の亜型を、目的のＮａＶを発現する細胞株において類似の様式で行う。
【０４０５】
ＮａＶ１．３を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレ
ートにプレートする。適切なインキュベーション期間の後、その細胞を、電圧感受性色素
ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で以下のように染色する。
【０４０６】
（試薬：）
１００ｍｇ／ｍＬ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ２４４３）（乾燥
ＤＭＳＯ中）
１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）  （Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−０１０）（乾燥Ｄ
ＭＳＯ中）
１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ  （Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−００８）（乾燥ＤＭＳ
Ｏ中）
２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１（Ｈ２Ｏ中）
ハンクス平衡塩類溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＃ＳＨ３０２６８．０２）（１０ｍＭ  ＨＥＰ
ＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５６３０−０８０）を補充）
（ローディングプロトコル：）
２×ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ：  １０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ
を、適切な容量の１０％  ｐｌｕｒｏｎｉｃと一緒にボルテックスして、続いて、必要量
のＨＢＳＳ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ含有）中でボルテックスする。各細胞プレートは、５
ｍＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを要する。５０μＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを、洗浄した細
胞を含むウェルに入れると、１０μＭの最終染色濃度が得られる。その細胞を、遮光して
３０分間、室温で染色する。
【０４０７】
ＡＢＳＣ１を含有する２×ＤＩＳＢＡＣ２（３）＝６μＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）およ
び１ｍＭ  ＡＢＳＣ１：  必要量の１０ｍＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）を５０ｍｌのコニカ
ルチューブに添加し、作製されるべき溶液の各ｍＬにつき１μＬの１０％  ｐｌｕｒｏｎ
ｉｃと混合し、一緒にボルテックスする。次いで、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを添加して、２
×溶液にする。最後に、ＡＢＳＣ１を添加する。
【０４０８】
２×ＤＩＳＢＡＣ２（３）溶液は、化合物プレートを溶媒和化するために使用され得る
。化合物プレートが２×薬物濃度で作製され得ることに注意すること。染色されたプレー
トを再び洗浄し、残り５０μＬ容量にした。５０μＬ／ウェルの２×ＤＩＳＢＡＣ２（３
）（ＡＢＳＣ１含有）を添加した。遮光して３０分間室温で染色する。
【０４０９】
電気刺激機器および使用方法は、ＩＯＮ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ  ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２（本明細書に参考として援用される）に記載される。
この機器は、マイクロタイタープレート取り扱い機、クマリン色素を励起すると同時に、
クマリン発光とオキソノール発光とを記録するための光学システム、波形発生器、電流制
御増幅器もしくは電圧制御増幅器、ならびに電極をウェルに挿入するためのデバイスを備
える。集中コンピューター制御下で、この機器は、ユーザーがプログラムした電気刺激プ
ロトコルを、マイクロタイタープレートのウェル内で、細胞に通す。
【０４１０】
（試薬）
アッセイ緩衝液＃１
１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２
、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  グルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ。
Ｐｌｕｒｏｎｉｃストック（１０００×）：１００ｍｇ／ｍＬ  ｐｌｕｒｏｎｉｃ  １２
７（乾燥ＤＭＳＯ中）
オキソノールストック（３３３３×）：１０ｍＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）（乾燥ＤＭＳＯ
中）
クマリンストック（１０００×）：１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ（乾燥ＤＭＳＯ中）
ＡＢＳＣ１ストック（４００×）：２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１（水中）
（アッセイプロトコル）
１．アッセイされるべき各ウェルへ電極を挿入するかまたは使用する。
２．電流制御増幅器を使用して、刺激波パルスを３秒間送達する。２秒の刺激前記録を行
って、非刺激強度を得る。５秒間の刺激後記録を行って、休止状態への緩和を検査する。
【０４１１】
（データ分析）
データを分析し、４６０ｎｍのチャネルおよび５８０ｎｍのチャネルで測定した、バッ
クグラウンドを差し引いた発光強度の正規化した比として報告する。次いで、バックグラ
ウンド強度を、各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度を、細胞を含ま
ない同じように処理したアッセイウェルから同時に発光強度を測定することによって得る
。次いで、時間の関数としての応答を、以下の式を使用して得た比として報告する。
【０４１２】
【化２３０】
2007501804.tif 000273
データを、初期比（Ｒｉ）および最終比（Ｒｆ）を計算することにより、さらに単純にす
る。これらは、予備刺激期間の一部または全ての間の、ならびに刺激期間の間の同じ点の間の平均比の値である。次に、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉが、計算される。
【０４１３】
コントロール応答を、望ましい特性を有する化合物（ポジティブコントロール）（例え
ば、テトラカイン）の存在下で、および薬理学的因子（ネガティブコントロール）の非存
在下でアッセイを行うことにより得る。そのネガティブコントロール（Ｎ）およびポジテ
ィブコントロール（Ｐ）に対する応答を、上記のように計算する。その化合物のアンタゴ
ニスト活性Ａを以下のように規定する：
【０４１４】
【化２３１】
2007501804.tif 000274
ここでＲは、試験化合物に対する比の応答である。
【０４１５】
（試験化合物のＮａＶ活性および阻害についての電気生理学アッセイ）
パッチクランプ電気生理学を用いて、脊髄神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネ
ルブロッカーの効力および選択性を評価する。ラットニューロンを、脊髄神経節から単離
し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で２〜１０日間培養して維持する。（培養培地は
、ＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡ（Ｂ２７、グルタミンおよび抗生物質を補充した）からなった
）。小さな直径のニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）を視覚的に同定し、増幅
器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続した微細な先端ガラス電極でプローブし
た。この「電圧固定」モードは、−６０ｍＶで細胞を保持するその化合物のＩＣ５０を評
価するために使用した。さらに、「電流固定」モードは、電流注入に応じて活動電位発生
をブロックすることにおけるその化合物の有効性を試験するために使用した。これらの実
験の結果は、その化合物の有効性プロフィールの規定に役に立った。
【０４１６】
（ＤＲＧニューロンにおける電圧固定アッセイ）
ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流を、パッチクランプ技術の全細胞変形例（バリエーション
）を用いてＤＲＧ体から記録した。Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎ
ｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、記録を、厚い壁の硼珪酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜
４ＭΩ）で室温（約２２℃）で行った。全細胞構成を確立した後、約１５分間、ピペット溶液（ｐｉｐｅｔｔｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を与えて、記録を始める前に、細胞内で平衡化した。電流を、２〜５ｋＨｚの間で低域フィルタに通し、１０ｋＨｚにおいてデジタルでサンプリングした。直列抵抗を、６０〜７０％補償し、実験全体を通じて連続的にモニターした。細胞内ピペット溶液と外部の記録溶液との間のその液体接合電位（−７ｍＶ）を、データ分析において考慮しなかった。試験溶液を、重力駆動式迅速灌流システム（ｇｒａｖｉｔｙ  ｄｒｉｖｅｎ  ｆａｓｔ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で細胞に適用した。
【０４１７】
用量−応答関係性を、６０秒ごとに１回、実験特異的な保持電位（ｈｏｌｄｉｎｇ  ｐ
ｏｔｅｎｔｉａｌ）から＋１０ｍＶの試験電位へと細胞を反復して脱分極することによっ
て、電圧固定モードで決定した。ブロッキング効果をプラトーにして、次の試験濃度に移
った。
【０４１８】
（溶液）
細胞内溶液（ｍＭ単位）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、
ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、
ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
細胞外溶液（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．
３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、
ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（
１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５×１０−３）
。
【０４１９】
（化合物のＮａＶチャネル阻害活性についての電流固定アッセイ）
細胞を、Ｍｕｌｔｉｐｌａｍｐ  ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ）で全細胞構成
において電流固定した。硼珪酸ピペット（４〜５Ｍオーム）に、（ｉｎ  ｍＭ）：１５０
グルコン酸Ｋ、１０  ＮａＣｌ、０．１  ＥＧＴＡ、１０  Ｈｅｐｅｓ、２  ＭｇＣｌ
２、（ＫＯＨでｐＨ７．３４に緩衝化）を満たした。細胞を以下の浴に入れた（ｍＭ単位
）：１４０  ＮａＣｌ、３  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ、１  ＣａＣｌ、および１０  Ｈｅｐ
ｅｓ）。ピペット電位をシール形成前にゼロにした；液体接合電位を、取得する間に補正しなかった。室温で記録をとった。
【０４２０】
本明細書に一般に記載され、表２に示される本発明の化合物は、電位開口型のナトリウ
ムチャネルを２５．０μＭ以下で阻害することが分かった。
【０４２１】
（化合物のＣａｖ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ）
Ａ）化合物のＣａｖ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は、電位開口型のカルシウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有
用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を、以下のように評価した。目的のＣａｖを
発現する細胞を、マイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後、そ
の細胞を、膜内外電位差に感受性の蛍光色素で染色した。その試験化合物を、マイクロタ
イタープレートに添加した。その細胞を、電気的手段で刺激して、ブロックされていない
チャネルからＣａｖ依存性膜電位変化を誘発した。このことを、膜内外電位差感受性色素
で検出および測定した。アンタゴニストを、刺激に対する減少した膜電位応答として検出
した。その光学的膜電位アッセイは、電圧感受性ＦＲＥＴセンサ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ａ
ｎｄ  Ｔｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９
５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎ
ａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０、ならびにＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．  ａ
ｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏ
ｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒ
ｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ  Ｂ
ｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７を参照のこと）に記載される）を、蛍光変化を測定する
ための機器（例えば、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ（
登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓら，（１９９９）「Ｃｅｌ
ｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓ
ｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ
Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照のこと）と組み合わせて利用した。
【０４２２】
（電気刺激によるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ法）
以下は、どのようにＣａｖ２．２阻害活性が光学的膜電位法を用いて測定されるかの例
である。他の亜型を、目的のＣａｖを発現する細胞株で、類似の様式で行う。
【０４２３】
Ｃａｖ２．２を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレ
ートにプレートする。適切なインキュベーション期間の後、その細胞を、電圧感受性色素
であるＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤＩＳＢＡＣ２（３）を用いて以下のように染色する。
【０４２４】
試薬：
１００ｍｇ／ｍＬ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ２４４３）（乾燥
ＤＭＳＯ中）
１０  ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ６（３）（Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−０１０）（乾燥Ｄ
ＭＳＯ中）
１０  ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−００８）（乾燥ＤＭＳ
Ｏ中）
２００ｍＭ  Ａｃｉｄ  Ｙｅｌｌｏｗ  １７（Ａｕｒｏｒａ  ＃ＶＡＢＳＣ）（水中）
３７０ｍＭ  塩化バリウム（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃  Ｂ６３９４）（水中）。
【０４２５】
バスＸ
１６０ｍＭ  ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃  Ｓ−９８８８）
４．５ｍＭ  ＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃  Ｐ−５４０５）
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２（Ｆｌｕｋａ  Ｃａｔ＃  ６３０６４）
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃  Ｈ−４０３４）
ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４にする。
【０４２６】
ローディングプロトコル：
２×ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥを等
容量の１０％  ｐｌｕｒｏｎｉｃと一緒にボルテックスし、続いて必要量のＨＢＳＳ（１
０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ含有）中でボルテックスする。各細胞プレートを、５ｍＬの２×ＣＣ
２−ＤＭＰＥを要する。５０μＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを、洗浄細胞を含むウェルに添
加し、結果的に１０μＭ  最終染色濃度にする。細胞を室温で３０分間遮光して染色する
。
【０４２７】
２×ＣＣ２ＤＭＰＥおよびＤＩＳＢＡＣ６（３）＝８μＭ  ＣＣ２ＤＭＰＥおよび２．
５μＭ  ＤＩＳＢＡＣ６（３）：両方の色素を、等容量の１０％  ｐｌｕｒｏｎｉｃ（Ｄ
ＭＳＯ中）とともに一緒にボルテックスする。必要量のバスＸ中で、β−シクロデキスト
リンと一緒にボルテックスする。各９６ウェル細胞プレートは、５ｍｌの２×ＣＣ２ＤＭ
ＰＥを要する。プレートをＥＬｘ４０５（バスＸ含有）で洗浄し、残りの容量を５０μＬ
／ウェルにする。５０μＬの２×ＣＣ２ＤＭＰＥおよびＤＩＳＢＡＣ６（３）を各ウェル
に添加する。室温で３０分間遮光して染色する。
【０４２８】
１．５×ＡＹ１７＝７５０μＭ  ＡＹ１７（１５ｍＭ  ＢａＣｌ２含有）：Ａｃｉｄ  
Ｙｅｌｌｏｗ  １７を、バスＸを含む容器に添加する。十分に混合する。溶液を１０分間
静置する。３７０ｍＭ  ＢａＣｌ２中でゆっくりと混合する。この溶液を用いて、化合物
プレートを溶媒和化する。化合物プレートは、１．５×薬物濃度で作製しており、通常の
２×ではないことに注意する。ＣＣ２染色プレートを洗浄し、再び残りの容量を５０μＬ
／ウェルにする。１００μＬ／ウェルのＡＹ１７溶液を添加する。室温で１５分間遮光し
て染色する。プレートを光学的リーダーで読み取る。
【０４２９】
電気的刺激機器および使用方法は、ＩＯＮ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ  ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２（本明細書に参考として援用される）に記載される
。この機器は、マイクロタイタープレートハンドラー、クマリン色素を励起すると同時に
クマリンおよびオキソノール発光を記録するための光学システム、波形発生器、電流制御
増幅器もしくは電圧制御増幅器、およびウェル中に電極を挿入するためのデバイスを備え
る。集中コンピューター制御の下で、この機器は、ユーザーがプログラムした電気刺激プ
ロトコルを、マイクロタイタープレートのウェル内で、細胞に通す。
【０４３０】
（アッセイプロトコル）
アッセイされるべき各ウェルに電極を挿入するかまたは使用する。
【０４３１】
電流制御増幅器を使用して、刺激波パルスを３〜５秒間送達する。２秒の刺激前記録を
行って、非刺激強度を得る。５秒間の刺激後記録を行って、休止状態への緩和を検査する
。
【０４３２】
（データ分析）
データを分析し、そして４６０ｎｍのチャネルおよび５８０ｎｍのチャネル中で測定し
た、バックグラウンドを減算した発光強度の正規化された比として報告する。次いで、バ
ックグラウンド強度を、各アッセイチャネルから減算する。バックグラウンド強度は、同
じ時間の間に、細胞が中に存在しない、同じように処理したアッセイウェルから、発光強
度を測定することによって、得られる。次いで、時間の関数としてのこの応答を、以下の
式を使用して得られる比として報告する：
【０４３３】
【化２３２】
2007501804.tif 000275
このデータを、初期の比（Ｒｉ）および最終の比（Ｒｆ）を計算することによって、さ
らに換算する。これらは、予備刺激期間の一部または全部の間の平均の比の値、および刺
激期間の間のサンプル点の間の平均の比の値である。次いで、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ
／Ｒｉが、計算される。
【０４３４】
コントロール応答は、所望の特性を有する化合物（例えば、ミベフラジル）の存在下（
ポジティブコントロール）、および薬理学的薬剤の非存在下（ネガティブコントロール）
でアッセイを実施することによって、得られる。ネガティブ（Ｎ）コントロールおよびポ
ジティブ（Ｐ）コントロールに対する応答を、上記のように計算する。化合物のアンタゴ
ニスト活性Ａは、以下のように定義される：
【０４３５】
【化２３３】
2007501804.tif 000276
ここで、Ｒは、試験化合物の比応答である。
【０４３６】
（ＣａＶ活性および試験化合物の阻害についての電気生理学的アッセイ）
パッチクランプ電気生理学を使用して、ＨＥＫ２９３細胞において発現されるカルシウ
ムチャネルブロッカーの効力を評価した。Ｃａｖ２．２を発現するＨＥＫ２９３細胞を、
目視により同定し、そして増幅器に接続した微細チップガラス電極（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ
ｒｕｍｅｎｔｓ）でプローブした。「電圧固定法」モードを使用して、これらの細胞を−
１００ｍＶに保持しながら、その化合物のＩＣ５０を評価した。これらの実験の結果は、
これらの化合物の効力プロフィールの規定に寄与した。
【０４３７】
（Ｃａｖ２．２を発現するＨＥＫ２９３細胞における、電圧固定法アッセイ）
Ｃａｖ２．２カルシウム電流を、パッチクランプ技術の全細胞変形例を使用して、ＨＥ
Ｋ２９３細胞から記録した。記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉ
ｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて厚い壁の硼珪酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ）
で室温（約２２℃）で行った。全細胞構成を確立した後に、約１５分間、ピペット溶液（
ｐｉｐｅｔｔｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を与えて、記録を始める前に、細胞内で平衡化した
。電流を、２〜５ｋＨｚの間で低域フィルタに通し、１０ｋＨｚにおいてデジタルでサン
プリングした。直列抵抗を、６０〜７０％補償し、実験全体を通じて連続的にモニターし
た。細胞内ピペット溶液と外部の記録溶液との間のその液体接合電位（−７ｍＶ）を、デ
ータ分析において考慮しなかった。試験溶液を、重力駆動式迅速灌流システム（ＳＦ−７
７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で細胞に適用した。
【０４３８】
用量−応答関係性を、０．１Ｈｚ、１Ｈｚ、５Ｈｚ、１０Ｈｚ、１５Ｈｚ、および２０Ｈｚの周波数で５０ミリ秒間、実験特異的な保持電位から＋２０ｍＶの試験電位へと細胞を反復して脱分極することによって、電圧固定モードで決定した。ブロッキング効果をプラトーにして、次の試験濃度に移った。
【０４３９】
（溶液）
細胞内溶液（ｍＭ単位）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
細胞外溶液（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ（１３８）、ＢａＣｌ２（１０）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）。
これらの手順に従って、本発明の代表的な化合物が、望ましいＮ型カルシウムチャネル調節活性および選択性を有することが分かった。
【図面の簡単な説明】
【０４４０】
【図１−１】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−２】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−３】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−４】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−５】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−６】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−７】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−８】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−９】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１０】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１１】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１２】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１３】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１４】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１５】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１６】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１７】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１８】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１９】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−２０】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−２１】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−２２】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−２３】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−２４】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−２５】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−２６】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−２７】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−２８】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−２９】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−３０】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−３１】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−３２】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−３３】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−３４】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−３５】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−３６】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−３７】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−３８】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−３９】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−４０】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−４１】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−４２】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−４３】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−４４】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−４５】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−４６】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−４７】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−４８】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−４９】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−５０】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−５１】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−５２】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−５３】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−５４】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−５５】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−５６】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−５７】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−５８】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−５９】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−６０】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−６１】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−６２】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−６３】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−６４】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−６５】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−６６】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−６７】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−６８】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−６９】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−７０】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−７１】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−７２】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−７３】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−７４】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−７５】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−７６】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−７７】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−７８】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−７９】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−８０】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−８１】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−８２】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−８３】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−８４】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−８５】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−８６】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−８７】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−８８】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−８９】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−９０】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−９１】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−９２】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−９３】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−９４】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−９５】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−９６】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−９７】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−９８】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−９９】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１００】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１０１】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１０２】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１０３】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１０４】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１０５】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１０６】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１０７】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１０８】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１０９】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１１０】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１１１】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１１２】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１１３】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１１４】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１１５】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１１６】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１１７】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１１８】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１１９】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１２０】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１２１】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。
【図１−１２２】図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。