【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年9月13日(2011.9.13)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病罹患性の哺乳動物において糖尿病の発生を低減させるかまたはその発症を遅延させるための剤であって、有効量のゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを含有し、哺乳動物に投与することによって糖尿病の発生を低減させ、または糖尿病の発症を遅延させる剤。
【請求項２】
前記哺乳動物に皮下注射によって投与される、請求項１に記載の剤。
【請求項３】
前記哺乳動物に少なくとも８週間にわたって周期的に反復して投与される、請求項１または２に記載の剤。
【請求項４】
前記アンタゴニストが、アセチル−β−［２−ナフチル］−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−ｐ−クロロ−Ｐｈｅ−β−［３−ピリジル］−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｎε−［ニコチノイル］−Ｌｙｓ−Ｎε−［ニコチノイル］−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎε−［イソプロピル］−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎａｌ−Ｇｌｕ、およびアセチル−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄ４ＣｌＰｈｅ−Ｄ３Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｄ−Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｉｐｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２から成る群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の剤。
【請求項５】
前記哺乳動物がマウスである、請求項１〜４のいずれかに記載の剤。
【請求項６】
前記糖尿病がＩＡ型自己免疫性糖尿病である、請求項１〜５のいずれかに記載の剤。
【請求項７】
糖尿病罹患性の哺乳動物において糖尿病の発生を低減させるかまたはその発症を遅延させるための剤であって、有効量のゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを含有し、哺乳動物に投与することによって糖尿病の発生を低減させ、または糖尿病の発症を遅延させ、前記アンタゴニストが、アセチル−β−［２−ナフチル］−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−ｐ−クロロ−Ｐｈｅ−β−［３−ピリジル］−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｎε−［ニコチノイル］−Ｌｙｓ−Ｎε−［ニコチノイル］−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎε−［イソプロピル］−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎａｌ−Ｇｌｕ、およびアセチル−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄ４ＣｌＰｈｅ−Ｄ３Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｄ−Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｉｐｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２から成る群から選択される剤。
【請求項８】
前記哺乳動物に皮下注射によって投与される、請求項７に記載の剤。
【請求項９】
前記哺乳動物に少なくとも８週間にわたって周期的に反復して投与される、請求項７または８に記載の剤。
【請求項１０】
前記哺乳動物がマウスである、請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記糖尿病がＩＡ型自己免疫性糖尿病である、請求項７〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
糖尿病罹患性の哺乳動物において糖尿病の発生を低減させるかまたはその発症を遅延させる方法であって、哺乳動物に有効量のゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを投与し、それによって糖尿病の発生を低減させ、または糖尿病の発症を遅延させることを含み、前記哺乳動物はマウスである方法。
【請求項１３】
前記アンタゴニストを皮下注射によって投与することを含む請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与を少なくとも８週間にわたって周期的に反復することを含む請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記アンタゴニストを、アセチル−β−［２−ナフチル］−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−ｐ−クロロ−Ｐｈｅ−β−［３−ピリジル］−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｎε−［ニコチノイル］−Ｌｙｓ−Ｎε−［ニコチノイル］−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎε−［イソプロピル］−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎａｌ−Ｇｌｕ、およびアセチル−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄ４ＣｌＰｈｅ−Ｄ３Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｄ−Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｉｐｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２から成る群から選択する請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記糖尿病がＩＡ型自己免疫性糖尿病である請求項１２〜１５のいずれかに記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】発明の名称
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の名称】ＧｎＲＨアンタゴニストの投与による糖尿病の予防
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
本発明は、糖尿病罹患性の哺乳動物に有効量のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニストを投与することにより該哺乳動物において糖尿病の発生を低減させ、またはその発症を遅延させる方法に係わる。上記アンタゴニストの投与は糖尿病の発生および／または発症を統計的に有意に低減させる。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
しかし、自己免疫における性差の研究のほとんどはｉｎ  ｖｉｖｏで行なわれ、その際性腺摘出や性腺ステロイドの投与といった操作は必然的に、その幾つかは免疫調節性であることが知られている視床下部ホルモンおよび下垂体ホルモンへのフィードバック作用を変化させる。免疫調節特性を有する視床下部ホルモンの一つにゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）が有る。ＧｎＲＨは、性腺ステロイドを調節することで間接的に免疫調節特性を有することが知られている。ＧｎＲＨはｉｎ  ｖｉｔｒｏでも、また性腺摘出ラットにおいてｉｎ  ｖｉｖｏでも直接免疫調節作用を及ぼすことが示された。ＧｎＲＨアゴニストは、ラットにおいて通常加齢と共に起こる胸腺の退化を予防し得る（非特許文献５参照）。ＧｎＲＨアゴニストの投与はラットにおいて、ＢおよびＴ細胞増殖応答の増大およびＩｌ−２（ＩＬ−２）受容体発現Ｔリンパ球の増加に関連した（非特許文献６および７参照）。さらに、脾臓および胸腺調製物がＧｎＲＨのｍＲＮＡを含有し、免疫活性のＧｎＲＨを産生することが示された（非特許文献８および９参照）。最近の研究では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴ細胞がＰＨＡにより活性化されるとリンパ球のＧｎＲＨ産生が増すことが証明されている（非特許文献１０参照）。このように、ＧｎＲＨは通常、免疫系に対して刺激作用を及ぼすと考えられる。
【特許文献１】米国特許第６，１５６，７７２号
【特許文献２】米国特許第６，１５６，７６７号
【特許文献３】米国特許第６，１５０，５２２号
【特許文献４】米国特許第６，１５０，５２２号
【特許文献５】米国特許第６，１５０，３５２号
【特許文献６】米国特許第６，１４７，０８８号
【特許文献７】米国特許第６，０７７，８５８号
【特許文献８】米国特許第６，０７７，８４７号
【特許文献９】米国特許第６，０２５，３６６号
【特許文献１０】米国特許第６，０１７，９４４号
【特許文献１１】米国特許第６，００４，９８４号
【特許文献１２】米国特許第５，９９８，４３２号
【非特許文献１】Ｒｏｕｂｉｎｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，「ＮＺＢ／ＮＺＷ  Ｆ１マウスにおいて去勢および性ホルモン治療が生存、抗核酸抗体および糸球体腎炎に及ぼす影響」，“Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．”，１９７８年，第１４７巻，ｐｐ．１５６８−１５８３
【非特許文献２】Ｈａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，「非肥満糖尿病マウスにおいて新生児性ホルモンが糖尿病の発生に及ぼす影響」，“Ｐｒｏｃ．  Ｓｏｃ．  Ｅｘｐｅｒ．  Ｂｉｏｌ．  Ｍｅｄ．”，１９９３年，第２０２巻，ｐｐ．２０１−２０５
【非特許文献３】Ｍａｋｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，「ＮＯＤマウスにおける糖尿病の発生への去勢の影響」，“Ｅｘｐ．  Ａｎｉｍ．”，１９８１年，第３０巻
【非特許文献４】Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，「非肥満糖尿病マウスにおいて単独で、または胸腺切除と組み合わせて行なわれる去勢が糖尿病の発症に及ぼす影響」，“Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ”，１９９１年，第１２９巻，ｐｐ．１３８２−１３９０
【非特許文献５】Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，「胸腺重量、胸腺ＬＨＲＨ受容体、および胸腺リンパ球増殖能の加齢に伴う減退の黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストによる回復」，“Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ”，１９８９年，第１２５巻，ｐｐ．１０３７−１０４５
【非特許文献６】Ｍｏｒａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，「ラット新生児の中枢および末梢黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）受容体を強力なＬＨＲＨアンタゴニストで遮断すると胸腺の形態的機能的発達と、細胞性および体液性免疫応答の成熟とが阻害される」，“Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ”，１９９１年，第１２８巻，ｐｐ．１０７３−１０８５
【非特許文献７】Ｂａｔｔｉｃａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，「リンパ球における黄体形成ホルモン放出ホルモンのシグナル発生はインターロイキン２受容体発現の刺激に関与する」，“Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ”，１９９１年，第１２９巻，ｐｐ．２７７−２８６
【非特許文献８】Ｅｍａｎｕｅｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，「ラット脾臓リンパ球は免疫活性および生物活性の黄体形成ホルモン放出ホルモンを含有する」，“Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ”，１９９０年，第１２６巻，ｐｐ．２４８２−２４８６
【非特許文献９】Ｍａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，「胸腺リンパ球は視床下部黄体形成ホルモン放出ホルモンのｍＲＮＡと同等のｍＲＮＡを発現する」，“Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．”，１９９２年，第１２巻，ｐｐ．４４７−４５４
【非特許文献１０】Ａｚａｄ  ｅｔ  ａｌ．，「ヒト末梢Ｔリンパ球において免疫活性化は黄体形成ホルモン放出ホルモンペプチドの濃度を高め、該ペプチドの遺伝子発現を促進する」，“Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ”，１９９３年，第１３３巻，ｐｐ．２１５−２２３
【非特許文献１１】Ｇａｒｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，「強力な新規ＧｎＲＨアンタゴニストであるＡｂａｒｅｌｉｘ（ＰＰＩ−１４９）は密封小線源療法（ＢＴ）または放射線療法（ＸＲＴ）の前に急速かつ大幅な前立腺体積減少（ＰＧＶＲ）およびアンドロゲン抑制を惹起する」，“Ｐｏｓｔｅｒ  Ｓｅｓｓｉｏｎｓ”，  Ｅｎｄｏ  ’９８．，ｐ．２６５
【非特許文献１２】Ｍａｋｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，「マウスの非肥満糖尿病系統の繁殖」，“Ｅｘｐ．  Ａｎｉｍ．”，１９８０年，第２９巻，ｐｐ．１−１３
【非特許文献１３】Ｍｉｙａｚａｋｉ，  Ａ．Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，「前糖尿病の非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウスの膵島および脾臓におけるＴリンパ球の優勢：  長期的研究」，“Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．”，１９８５年，第６０巻，ｐｐ．６２２−６３０
【非特許文献１４】Ｎｅｉｌｌ，  Ｊ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，「ラットプロラクチンのためのラジオイムノアッセイの開発およびＮＩＡＭＤラットプロラクチンラジオイムノアッセイの評価」，“Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ”，１９７１年，第８８巻，ｐｐ．５４８−５５５
【非特許文献１５】Ｎｉｓｗｅｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，「抗ヒツジＬＨ血清およびヒツジＬＨ−１３１−Ｉを用いるラット黄体形成ホルモンのためのラジオイムノアッセイ」，“Ｐｒｏｃ．  Ｓｏｃ．  Ｅｘｐ．  Ｂｉｏｌ．  Ｍｅｄ．”，１９６８年，第１２８巻，ｐｐ．８０７−８１１
【非特許文献１６】Ｍａｎｔｅｌ，  Ｎ．，「生存データの評価と、その考察から出来する二つの新たな順位統計量」，“Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｒｅｐ．”，１９６６年，第５０巻，ｐｐ．１６３−１７０
【非特許文献１７】ＭｃＭｕｒｒａｙ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，「プロラクチンはＢ／Ｗマウス雌の自己免疫疾患活性に影響する」，“Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．”，１９９１年，第１４７巻，ｐｐ．３７８０−３７８７
【非特許文献１８】Ｌｅａｄｅｍ，  Ｃ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，「ラット雌成体の灌流視床下部からの黄体形成ホルモン（ＬＨ）放出ホルモン放出の、エストロゲンおよびプロゲステロンによる刺激：  ＬＨ急増との相関関係」，“Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ”，１９８４年，第１１４巻，ｐｐ．５１−５６
【非特許文献１９】Ｒｏｓｅｌｌｉ，  Ｃ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，「アカゲザルの雄における視床下部黄体形成ホルモン放出ホルモンレベルのテストステロンおよびエストラジオールによる調節」，“Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．”，１９９０年，第５０９巻，ｐｐ．３４３−３４６
【非特許文献２０】Ｒａｄｏｖｉｃｋ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，「ヒトゴナドトロピン放出ホルモン遺伝子がエストロゲンを直接調節する証拠」，“Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．”，１９９１年，第８８巻，ｐｐ．１６４９−１６５５
【非特許文献２１】Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ，  Ｊ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，「男性におけるゴナドトロピン分泌の性ステロイド制御―Ｉ．正常男性およびゴナドトロピン放出ホルモン欠乏男性におけるテストステロン投与の影響」，“Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．”，１９９１年，第７３巻，ｐｐ．６０９−６２０
【非特許文献２２】Ｖｅｌｄｈｕｉｓ，  Ｊ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，「男性においてアンドロゲンの負のフィードバックが視床下部ゴナドトロピン放出ホルモンインパルス強度および生物活性黄体形成ホルモンの爆発的分泌を調節することの証拠」，“Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．”，１９９２年，第７４巻，ｐｐ．１２２７−１２３５
【非特許文献２３】Ｋａｌｒａ，  Ｐ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，「ラットの去勢雄においてテストステロンが視床下部黄体形成ホルモン放出ホルモンレベルおよび黄体形成ホルモン分泌に及ぼす差別的影響：  投与量および持続時間特性の分析」，“Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ”，１９８２年，第１１１巻，ｐｐ．２４−２９
【非特許文献２４】Ｂｉｚｚａｒｒｏ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，「クラインフェルター症候群に関連する自己免疫疾患の臨床的および免疫学的諸特徴に対するテストステロン療法の影響」，“Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．”，１９８７年，第６４巻，ｐｐ．３２−３６
【非特許文献２５】Ｗｅｉｎｂｌａｔｔ，  Ｍ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，「免疫性血小板減少性紫斑病に罹患した小児に用いられるダナゾール」，“Ａｍ．  Ｊ．  Ｄｉｓ．  Ｃｈｉｌｄ．”，１９８８年，第１４２巻，ｐｐ．１３１７−１３１９
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
本発明は、糖尿病に対して罹患性を有し、この疾病に罹患する危険性の高い哺乳動物において糖尿病の発生を低減させ、および／またはその発症を遅延させる方法を提供することによって哺乳動物の糖尿病の問題に対処する。本発明の方法は概して、糖尿病罹患性の哺乳動物に有効量のＧｎＲＨアンタゴニストを投与することを含む。前記投与によって糖尿病の発生低減または発症遅延が統計的に有意に実現されることが判明した。ＧｎＲＨアンタゴニストとは、内分泌系の当該機能、すなわちＧｎＲＨの生合成、またはＧｎＲＨのｉｎ  ｖｉｖｏ作用を阻害する物質のことである。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
本発明により実際に処置し得るのは、糖尿病罹患性のマウス、ラットおよびヒトなどの哺乳動物である。一般的には、有効なＧｎＲＨアンタゴニストを所与の期間にわたって（通常皮下注射により）反復投与し、それによって最高の成果を得る。ＧｎＲＨアンタゴニストとしてはアセチル−β−［２−ナフチル］−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−ｐ−クロロ−Ｐｈｅ−β−［３−ピリジル］−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｎε−［ニコチノイル］−Ｌｙｓ−Ｎε−［ニコチノイル］−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎε−［イソプロピル］−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｇｌｕ−Ｎａｌ、Ａｂａｒｅｌｉｘ（ＰＰＩ−１４９）およびａｃｙｌｉｎｅなど、様々な公知ＧｎＲＨアンタゴニストが使用可能である（非特許文献１１参照）。ＧｎＲＨアンタゴニストは幾つかの米国特許にも開示されている（特許文献１〜１２参照）。現時点では、Ａｂａｒｅｌｉｘ−Ｄｅｐｏｔ（徐放形態のＡｌｂａｒｅｌｉｘ）が特に好ましいＧｎＲＨアンタゴニストであると考えられる。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１０】
以下の実施例に、糖尿病罹患性のマウスを用いて行なった一連の試験を示す。試験では前記マウスを公知のＧｎＲＨアンタゴニストで処置した。この実施例は例証のためのものであると理解されるべきであり、ここに記載された何物も、本発明の総体的な範囲を制限すると見なされるべきではない。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
本実施例では、糖尿病の非肥満マウスモデル（ＮＯＤマウス）を用い、未去勢の、および性腺摘出を施した該マウスをＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニストで処置して、これらの物質が血清ＩｇＧレベルならびに糖尿病の発生および発症に及ぼす影響を判定した。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
方法
マウス：  研究全体を通して、特徴解明が十分に行なわれたＮＯＤマウスを用いた。雄および雌のマウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，  ＭＥ）から購入した。これらのマウスは、当技術分野で認められた糖尿病研究用動物モデルである（非特許文献１２および１３参照）。
実験計画：  未去勢マウスと性腺摘出マウス（ＧＤＸ）との両方を用いた。性腺摘出は糖尿病の発生増加を証明するために、また性ホルモン産生という不確定要素を排除するために行なった。ＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニストの影響を比較するべく、性腺摘出動物を１４〜１８日齢で無作為化し、ＧｎＲＨアゴニスト、Ａｎｔｉｄｅおよび賦形剤による主要処置群の一つに割り振って直ちに処置を開始した。性腺摘出を施した一群の雄をＮａｌ−Ｇｌｕで処置し、これを付加的な対照とした。
数週間の間に生まれたマウスを無作為化して幾つかの異なるバッチの処置群または対照群に割り振り、それらのマウスから得られたデータを組み合わせた。血清の採集は時期をずらして実施し、総てのマウスから同じ４週間隔で採血した。抗体測定用血清は−２０℃で保存し、また各時点に得られた試料の総てに対して同じアッセイを行ない、その際アッセイ間での変動を回避するべく努めた。
性腺摘出：  雄に、ペントバルビタール麻酔下での１回の陰嚢切開により性腺摘出を施した。
擬似施術雄にはペントバルビタール麻酔および陰嚢切開を施した。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
注射：  ＧｎＲＨ（天然デカペプチド）はＢａｃｈｅｍ（Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ，スイス国）から購入した。ＧｎＲＨアンタゴニストのＡｎｔｉｄｅ（アセチル−β−［２−ナフチル］−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−ｐ−クロロ−Ｐｈｅ−β−［３−ピリジル］−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｎε−［ニコチノイル］−Ｌｙｓ−Ｎε−［ニコチノイル］−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎε−［イソプロピル］−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２）は、米国国立衛生研究所の避妊薬開発部門（ＮＩＣＨＨＤ）およびＡｒｅｓ−Ｓｅｒｏｎｏ（Ｒａｎｄｏｌｐｈ，  ＭＡ）から供給を受けた。第二のＧｎＲＨアンタゴニストであるＮａｌ−Ｇｌｕ（アセチル−Ｄ２Ｎａｌ１，Ｄ４ＣｌＰｈｅ２，Ｄ３Ｐａｌ３，Ａｒｇ５，ＤＧｌｕ６（ＡＡ），ＤＡｌａ１０）はＮＩＣＨＨＤから供給を受け、亜群のマウスに対して用いた。ＧｎＲＨアゴニストとして言及されているものは総て天然デカペプチドである。５０％のプロピレングリコールと５０％の二重蒸留水とから成る賦形剤１００μｌに加えた１００μｇのＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアンタゴニストを動物の首筋に週６回、午前中に皮下注射した。
血清：  イソフルオラン浅麻酔後の眼窩後穿刺により５週間置きに得た血液から血清を採集した。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１５】
結果
血清免疫グロブリンＧ濃度：  性腺摘出を施した場合、８週間処置した後のＩｇＧレベルは擬似性腺摘出を施した場合に比較して有意に上昇した。性腺摘出マウスをＧｎＲＨアゴニストで処置すると、賦形剤で処置した時よりもＩｇＧレベルは上昇した。性腺摘出を施した雄において、Ａｎｔｉｄｅでの処置は８週間目の血清ＩｇＧ濃度を擬似施術マウスにみられるレベルにまで低下させた。データを図１に示す。
糖尿病の発生：  性腺摘出を施した雄において、糖尿病の発生はＧｎＲＨアンタゴニストであるＡｎｔｉｄｅの投与によって有意に低減した。６０週齢の時点でＡｎｔｉｄｅ処置マウスを賦形剤処置マウスと比べると、糖尿病への罹患は０％であった（ｐ＝０．００２５；  図２）。
ＧｎＲＨアゴニストでの処置は糖尿病の発生を有意に高め、かつその発症時期を有意に早めた。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
考察
この研究の目的は、性腺摘出を施した雄の糖尿病罹患性マウスにおいてＧｎＲＨ活性の低下が糖尿病の改善に関連するかどうかを判定することであった。視床下部ホルモンの影響と下垂体ホルモンの影響とを区別する試みは行なわなかった。同様に、視床下部／下垂体ホルモンに対して性腺ホルモンの相対的重要性を確定する試みも行なわなかった。それにも拘わらず、本実施例によって、ＧｎＲＨおよび／またはその下垂体産物はマウス糖尿病の発現を変更すると考えられることが確認され、かつ自己免疫の発現における周知の性差には性腺ステロイド以外のホルモンが寄与しているかもしれないとの仮説が提示される。
本実施例では、ＧｎＲＨの性腺ステロイド産生への作用を排除し、かつＧｎＲＨ放出に対する性腺フィードバック作用を排除するべく、性腺摘出を施したマウスで研究を行なった。その結果、ＧｎＲＨがマウス糖尿病の調節において果たす役割をより直接に評価することが可能となった。ＧｎＲＨアンタゴニストで処置した性腺摘出ＮＯＤマウスは統計的に有意な総ＩｇＧの減少と、糖尿病発症の遅延とを示すことが判明した。ＧｎＲＨアゴニスト投与の結果はこれとは正反対であった。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
ＧｎＲＨアンタゴニストは免疫系に対して、ＢまたはＴリンパ球への直接的な作用により直接影響することも、またゴナドトロピンを減少させるか、または免疫細胞によるサイトカイン産生を低減させることにより間接的に影響することもあり得る。ＧｎＲＨアゴニストはｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏでＢ細胞とＴ細胞との両方の増殖に関与し得ることが先行技術によって示唆されている（非特許文献５〜７参照）。例えば、性腺摘出を施した狼瘡傾向マウスをＧｎＲＨアンタゴニストで処置した場合にＢリンパ球のパーセンテージが低下することを証明した以前の研究は、ＧｎＲＨアンタゴニストがＢリンパ球の増殖を何らかの形で妨げることを示唆している。Ｂリンパ球増殖の低減は、観察された血清ＩｇＧおよび自己抗体の濃度の低下、および免疫複合体媒介性腎疾患の低減の説明となり得よう。
プロラクチン放出の阻害はマウス糖尿病において疾病の重篤度を低下させ、より長期の生存を実現することが示されているのに対して、プロラクチン療法は疾病を悪化させる（非特許文献１７参照）。しかし、アゴニストでの処置もアンタゴニストでの処置も血清プロラクチンレベルを変化させないことが判明した。従って、観察された諸影響はプロラクチンとは無関係であったと考えられる。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
上述の実施例は、ＧｎＲＨアンタゴニストが糖尿病に対して免疫調節作用を及ぼすことを証明する。図２に示すように、ＧｎＲＨアンタゴニストは試験期間全体にわたって、糖尿病に罹患していないマウスの数を有意に増大させる。総合すれば、上述の研究によって、ＧｎＲＨアンタゴニストがその性腺への影響とは無関係にマウス糖尿病の発現を調節することが確認される。すなわち、ＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニストはアンドロゲンおよびエストロゲンのものとは別個の免疫作用を有することが立証される。
ここに引用した特許及び非特許文献は総て、引用されて明白に本明細書の内容とする。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
【図１】去勢ＮＯＤマウスにおいてＧｎＲＨ、ＧｎＲＨアンタゴニスト及びＧｎＲＨアゴニストがＩｇＧレベルに及ぼす影響を示すグラフである。
【図２】性腺摘出を施した雄のＮＯＤマウスにおいてＧｎＲＨアンタゴニスト、賦形剤及びＧｎＲＨアゴニストが糖尿病の発症時期および発生率に及ぼす影響を示すグラフである（糖尿病未罹患マウスのパーセンテージ対日数）。