【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年3月23日(2011.3.23)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗アスピリン耐性の医薬の製造における、タンジン(丹参）、その抽出物、又はそれらのいずれかまたは両方を活性成分として含む組成物の使用。
【請求項２】
該アスピリン耐性が、アスピリン耐性心脳血管疾患である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
アスピリン耐性心脳血管疾患が、冠疾患及び狭心症を含む、請求項２記載の使用。
【請求項４】
該組成物が、タンジン又はその抽出物を含む複方調製物を含む、請求項１記載の使用。
【請求項５】
【表７】
2007504099.tif 000001
【請求項６】
該組成物が、タンジン３０〜１８０部、サンシチ５〜４０部、龍脳０．３〜２．５部及び佐剤１０〜４０部を含む、請求項４記載の使用。
【請求項７】
該組成物が、タンジン７５〜１１５部、サンシチ１４〜２０部、龍脳０．８〜１．２部及び佐剤１５〜３０部を含む、請求項６記載の使用。
【請求項８】
該組成物が、タンジン９０部、サンシチ１７．６部、龍脳１部及び佐剤２０部を含む、請求項７記載の使用。
【請求項９】
佐剤が、ポリエチレングリコールを含む、請求項６記載の使用。
【請求項１０】
該組成物が、滴丸剤、噴霧液、ペレット、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、粉末剤、散剤及び経口液剤からなる群より選択される、請求項４記載の使用。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】タンジン（丹参）、その抽出物および組成物を用いたアスピリン耐性の治療
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬に関するものである。特に本発明は、タンジン、その抽出物およびそれらのいずれかまたは両方を含む組成物、特にタンジン滴丸剤を用いたアスピリン耐性心脳血管疾患の治療に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アスピリンは、非ステロイド系抗炎症薬として公知である医薬品のクラスに属す。アスピリンは、鎮痛効果および解熱効果の両方を有する有効な抗炎症薬である。アスピリンは、プロスタグランジンの生成を遮断することによって作用する。最も一般に公知であるアスピリンの副作用には以下のものがある：
・  食欲不振、消化性潰瘍、およびときに穿孔さえ起こすような消化管反応
・  アレルギー反応
・  急性腎不全および慢性間質性腎炎など
【０００３】
研究がますます大規模になるにつれて、アスピリンの適応症は、熱症状の治療；頭痛、歯痛、神経痛、関節痛、筋肉痛および月経困難症のような軽度から中度の各種疼痛の軽減；ならびにリウマチの治療から、脳動脈硬化症、冠状動脈性心疾患および心筋梗塞の治療ならびに二次予防まで拡大した。
【０００４】
現在では、アスピリンは心血管疾患の治療に広く使用されている。そのメカニズムは、アスピリンがインビボでトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の生成を遮断できるというものである。ＴＸＡ２は血小板の膠着および凝固を促進できることから、アスピリンは、血小板の凝集を阻害することによて動脈硬化症および心筋梗塞の発生率を低減できる。しかし、一部の患者ではこの薬物の服用後にトロンボキサンＡ２の生合成が効果的に防止されないことが研究から見出された。すなわち、アスピリンが脳血管系および心血管系に及ぼすその防御作用を失っている。これは、アスピリン耐性（ＡＲ）と呼ばれている。大部分の患者では、アスピリンは心血管疾患のリスクを２５％低下させることができるが、アスピリン耐性を有する患者ではアスピリンの投与は、心血管事象を防ぐ代わりに心筋梗塞および卒中の発生率を増加させるおそれがある。これらの発見はアスピリンの適用を制限した。
【０００５】
現在のところ、アスピリン耐性の治療についてあまり多くの報告はない。Yusuf Sらは、経皮的冠動脈インターベンションを受けている者を含む急性冠動脈症候群を有するアスピリン服用患者においてアスピリンを用いた治療に追加したクロピドグレル（clopidogrel）の投与は、心血管の主要な初期および長期事象の発生率を低下させるのに有益であると報告した。［「経皮的冠動脈インターベンションを受けている患者におけるクロピドグレルおよびアスピリンを用いた前処置後の長期療法：ＰＣＩ−ＣＵＲＥ研究」。Lancet, 2001]。
【０００６】
現在アスピリン耐性に関する研究には、エンザイムイムノアッセイが薬物服用前の患者の尿試料中の尿中１１−デヒドロトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）レベルの測定のために通常使用される。１１−デヒドロトロンボキサンＢ２は、トロンボキサンＡ２の代謝物である。高レベルの尿中１１−デヒドロトロンボキサンＢ２はアスピリン耐性を有する患者およびアスピリン耐性の軽減に効果を有する薬物を同定できる。本発明が完成したことはこの基礎に基づく。
【０００７】
血液障害を治療するための、特に血液循環を活性化して血液停滞を解消するための中医薬は、全ての年代の医師によって通常使用される医薬である。この種の医薬は、月経を調節するための血流の促進、疾患を排除するための血液停滞の除去、および浮腫の減退および組織の再生の促進のような多くの効果を有する。現代の薬理研究から、血液障害を治療するために使用される薬物が冠動脈の拡張、冠血流の増加、心筋の酸素消費の低下、末梢血管抵抗の低下、血小板凝集の阻害、微小循環の改善、血栓症の阻害、線維素溶解活性の増加、抗凝固系の調節、血圧低下、および平滑筋けいれんの軽減などのような多くの作用を有することが確認された。
【表８】
2007504099.tif 000002
それらの臨床応用は絶えず発展しており、特にタンジンおよびその調製物の研究は傑出している。
【０００８】
タンジンは、サルビアファミリーの宿根草であるサルビアを起原とする。タンジンの味は苦、薬性は微寒である。タンジンは、血液循環を活性化して血液停滞の解消、養血および精神安定、涼血および吹き出物の追放、ならびに毒素の排出および組織再生の促進という有効性を有する。タンジンは、血液循環を活性化して血液停滞を解消するための中医薬に通常使用されている薬物である。タンジンの主成分は、脂溶性ジテルペンおよび水溶性フェノール酸である。さらにタンジンは、フラボノイド、トリテルペンおよびステロールなどを含有する。タンジンのジテルペン成分の中で、タンシノンＩ、IIＡ、IIＲ、ＶおよびVI、クリプトタンシノン、イソタンシノンＩ、IIおよびIIＢ、ジヒドロタンシノンＩなどはキノイドまたはケト型構造を有する。
【表９】
2007504099.tif 000003
タンシノンIIＡは、血液循環を活性化して血液停滞を解消するためのジテルペン有効成分の一つである。タンジンは今や心血管疾患の治療に重要な漢方薬である。
【０００９】
最新の研究は、タンジンが以下のものに薬理作用を有することを確認している：
・  冠動脈
・  心筋の修復および再生
・  微小循環
・  血液レオロジー
・  血液脂質。
これらは、冠動脈の拡張、抗心筋虚血、抗凝固、抗血栓症、鎮静、疼痛緩和、抗アテローム性動脈硬化症、および血液脂質の低減などに現れる。
【００１０】
血液に及ぼすタンジンの主な効果は、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）によって誘導される血小板凝集の阻害である。血液停滞を有する患者について、濃密で粘性の血液状態は血流を遅くし、血小板は損傷した血管内膜に付着する傾向を示す。血液循環を活性化し血液停滞を解消するために使用される薬物は、血液レオロジーを改善し、血小板の付着および凝集を低減できる。さらに、これらの薬物は血小板の界面活性を低減できる。
【００１１】
血液循環を活性化して血液停滞を解消するために使用される薬物による血小板凝集阻害の作用メカニズムは、以下のとおりである：血小板凝集はプロスタグランジンおよび環状ヌクレオチド系の代謝と活性とに密接に関係する。血小板トロンボキサン（ＴＸＡ２）は、多くの段階を介して中間体としてアラキドン酸を用いてリン脂質から生合成される。この過程はホスファチダーゼＡおよびシクロオキシゲナーゼによって本質的に触媒される。これらの酵素の活性、したがってＴＸＡ２の生合成は、これらの酵素の活性を阻害するｃＡＭＰによって調節される。ｃＡＭＰが減少すれば、ＴＸＡ２の生合成は増加する。ＴＸＡ２は血小板中のカルシウムのレザバーである筋小胞体からのＣａの放出を促進できる。Ｃａは濃密顆粒に作用してそこからアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）および５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）を放出させる。ＡＤＰおよび５−ＨＴは、血小板凝集の強力なプロモーターであることから、ｃＡＭＰの濃度は血小板凝集の重要な因子である。ｃＡＭＰの増加は、血小板の凝集を低減する。さらにＲＳＭは、プロフィブリノリジン−フィブリノリジン系を活性化することによって線維素溶解を増加させる活性を有する。またＲＳＭは、血清プロトロンビン形成時間を短縮できる。
【００１２】
サンシチ(三七）属は、止血のために使用される中医薬の一クラスに属する。サンシチは、中医学において血液停滞を解消し止血し、浮腫を消失させ疼痛を緩和する作用を有するとみなされている。それは、出血阻止および活血の作用を有する。最新の薬理研究から、サンシチが止血作用と抗凝固作用の両方を有することが確認された。止血作用には、出血の減速および血球凝集の進行、血小板量の増加ならびに仮足の伸長、凝集および脱顆粒の発生促進などがある。サンシチは毛細血管の透過性を減らすこともできる。サンシチに含まれる抗凝固作用を有する成分には、サンシチニンジンサポニン、ノトジンセノシドジオールおよびトリオールがある。それらは全てヒトおよびウサギにおいて血小板凝集を阻害する。サンシチサポニンは、血液内皮細胞からの組織型プロフィブリノリジンの分泌も促進し、血栓の形成を防止する。
【００１３】
【表１０】
2007504099.tif 000004
は、フタバガキ科の植物から得られる樹脂であるダマールの加工によって得られる結晶生成物である。キク科植物であるタカサゴギク（Blumea balsamifera Dc）の葉から水蒸気蒸留によって得られる結晶は、タカサゴギク葉調製物（Praeparatio Blumeae Folii）と呼ばれる。ショウノウ、テレベンテン（terebenthene）などから化学法によって合成および加工された生成物は、合成龍脳（Borneolum Syntheticum）と呼ばれる。龍脳は、性質が辛味および苦味である。龍脳は、芳香性であることから、感覚器に強い刺激作用を有す可能性があり、滞った熱を発散する。龍脳が意識の覚醒を誘導し促進する効果は、ピンシアン（Pingxiang）（漢方薬）と同様である。龍脳の主成分はｄ−ボルネオールである。タカサゴギク葉調製物の主成分はｌ−ボルネオールである。最新の薬理研究から、龍脳が心筋虚血に効果を有し、冠血流を有意に増加できることが確認された。さらに、龍脳が血液脳関門の透過性を増加できることから、龍脳はより多くの薬物に関門を通過させることができる。
【００１４】
近年、臨床観察および実験研究によって、タンジン調製物、特に複方タンジン滴丸剤の適用がさらに広がった。今やタンジンが狭心症に効果を有し、かつ心筋虚血の改善、血液の粘度および血小板凝集の低下などの効果を有することが確認された。冠状動脈性心疾患および狭心症の治療および予防のための調製物として、血液レオロジーに及ぼす複方タンジン滴丸の効果が確認された。Huang Weilanらは、正常マウスおよびストレス刺激を受けたマウスにおける比較研究を実施し、複方タンジン滴丸を投与された後に両群のマウスの血液レオロジー指数が有意に改善したことを見出した。例えば１分間の血小板凝集率および最大凝集率が低下し（Ｐ＜０．０５）、血漿フィブリン含量が低下した（Ｐ＜０．０１）。これらは、血栓傾向の弱まりを示した。ストレス刺激を受けたマウスでは剪断速度はη１〜１００（Ｐ＜０．０５）の条件の血液粘度から有意に低下し、このことは血液の循環抵抗が低下し循環が増強する過程であることを示した。さらに、ろ過速度の低下および赤血球の変形能の増大が観察されたが、充填赤血球量は不変であった。これらは、複方タンジン滴丸が血液粘度の低下および循環の改善を達成することが赤血球の質の改善に作用することを示している。刺激を受けなかったマウスでは全血の粘度は低下したが、その低下は有意ではなかった（Ｐ＞０．０５）。これは、異常な血液レオロジー条件における複方タンジン滴丸による血液レオロジーの改善は、正常血液レオロジー条件におけるよりも有意であることを意味している。最近の研究から、複方タンジン滴丸が抗アテローム性動脈硬化症、血液脂質の低下、慢性肝障害の抗線維症などに効果を有することが見出された。しかし現在までに、タンジン調製物、特に複方タンジン滴丸がアスピリン耐性に及ぼす作用について信頼性のある報告はない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の一局面は、アスピリン耐性心血管疾患および脳血管疾患の治療におけるタンジンおよびその抽出物の使用に関するものである。
【００１６】
または本発明の目的は、アスピリン耐性を治療するための薬剤の調製へのタンジンおよびその抽出物の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
前記のアスピリン耐性は、アスピリンを服用後にトロンボキサンＡ２の生合成を効果的に阻害できないことを指す。すなわち、アスピリンは心血管および脳血管系に対する防御効果を失っている。大多数の患者においてアスピリンは、心血管脳血管疾患のリスクを２５％低下できる。しかしアスピリン耐性を有する患者では、アスピリンを用いた心血管脳血管疾患の治療は、患者の心血管および脳血管事象を予防できず、その代わりに心筋梗塞および卒中のリスクを増加させるおそれがある。これらの発見は、アスピリンの適用を制限した。本発明においてこれらの心血管脳血管疾患は、アスピリン耐性心血管脳血管疾患、特にアスピリン治療が無効な冠状動脈性心疾患および狭心症と呼ばれる。本発明において、アスピリン耐性心血管脳血管疾患の治療に有効な薬物は、抗アスピリン耐性薬と呼ばれ、この作用は抗アスピリン耐性効果と呼ばれる。
【００１８】
本発明は、アスピリン耐性の研究のために現在通常に使用されている方法を採用する。その方法は、患者の尿試料の試験および尿中１１−デヒドロトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）レベルの変化の分析にエンザイムイムノアッセイを使用し、タンジン調製物を服用後の患者にアスピリン耐性の低下が存在するかを決定する。本発明は、タンジンおよびその抽出物がアスピリン耐性を低下させる効果を有し、抗アスピリン耐性薬として、および抗アスピリン耐性薬の調製に使用できることを、臨床研究から確認している。
【００１９】
本発明の別の局面は、アスピリン耐性心血管脳血管疾患の治療への、タンジンを有効成分として含有する組成物の使用に関するものである。本発明の組成物には、複方タンジン調製物、特に複方タンジン滴丸および複方タンジン錠がある。
【００２０】
本発明の以下のタンジン組成物が好ましい抗アスピリン耐性効果を有する：タンジン３０〜１８０部、サンシチ５〜４０部、龍脳０．３〜２．５部、および佐剤１０〜４０部。好ましい組成物は、タンジン７５〜１１５部、サンシチ１４〜２０部、龍脳０．８〜１．２部、および佐剤１５〜３０部を含む。最も好ましい組成物は、タンジン９０部、サンシチ１７．６部、龍脳１部および佐剤２０部を含む。
【００２１】
本発明の組成物に使用される佐剤は、薬学の分野で通常使用される任意の佐剤でありえ、好ましくはポリエチレングリコールであり、最も好ましくはポリエチレングリコール６０００である。
【００２２】
タンジン、その抽出物およびそれらを有効成分として含有する組成物を任意の薬学的調製物に製剤できる。好ましい調製物は、滴丸剤、噴霧液、ペレット、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、粉末剤、散剤および経口液剤などである。
【００２３】
本発明の有効成分の調製のために、以下の方法を採用できる：水抽出、水抽出とエタノール沈殿の併用、抽出、含浸、パーコレーション、還流抽出、連続還流抽出、およびマクロポーラス樹脂への吸着。例えば、これらの医薬品材料をすりつぶして粉末にし、均一に混合して経口投与できる粉末調製物を形成させることができる。これらの医薬品材料を水で煎じ、次に濃縮して経口液剤を形成させることもできる。しかし医薬品材料の各有効成分に最大の効果を発揮させるために、以下の抽出法を使用することが好ましい。
【００２４】
タンジン９０g、サンシチ１７．６g、龍脳１g、ポリエチレングリコール６０００、２０gを提供する。タンジンおよびサンシチを水で３回煎じる。煎汁をプールし、ろ過する。ろ液を濃縮する。９５％エタノール２倍量を加え、溶液を２４時間静置してからろ過する。溶液からエタノールを回収後、溶液を濃縮して比重１．３３〜１．３５（５５〜６０℃）にする。龍脳を適当な体積のエタノールに溶かす。湯浴中で融解したポリエチレングリコールに上記の抽出物溶液および龍脳溶液を加え、十分に撹拌する。結果としてもたらされた溶液を温度７０±２℃に保つ。適当な直径のドロッパーを使うことによって、氷浴中で冷却した流動パラフィン中に１分あたり６０〜８０滴の速度でこの溶液を滴下する。成形した後に丸剤を取り出し、吸収紙で表面から流動パラフィンをぬぐう。丸剤１０００個を調製する。
【００２５】
製造工場で使用する場合は上記構成要素の量を比例的に増加または減少できる。大規模製造の場合ならば、キログラムまたはトン単位の量を使用できる。小規模製造の場合ならば、グラムの量を使用できる。各構成要素の重量を増加または減少できるが、医薬品材料の比率は不変とする。
【００２６】
前記タンジン、その抽出物およびそれらを含む組成物には、単方またはタンジンもしくはその抽出物を含有する複方調製物がある。これらの複方調製物は、他の中医薬または化学薬物構成要素を含有しうる。
【００２７】
調製実施例
実施例１：
【表１１】
2007504099.tif 000005
１．タンジン７５０g、コウカ２５０gおよび注射用塩化ナトリウム７gを使用できる状態に準備した。
２．薄めた温エタノールにタンジンを１時間浸漬してからろ過した。浸漬による抽出を繰り返した。ろ液をプールして使用に供した。タンジンの残渣をコウカと合わせ、温水に１時間浸漬してからろ過した。浸漬による抽出を繰り返した。ろ液を全てプールし、濃縮して比重１．１０〜１．２０（６５℃）の透明ペーストとした。注射用塩化ナトリウムをペーストに加え等張濃度にした。ｐＨを６〜７に調整した後、ペーストをろ過してから２４時間冷蔵した。十分量の水を加えて所望の体積にした。結果としてもたらされたスラリーをろ過し、バイアルに充填し、滅菌してタンホン注射剤を製造した。
【００２８】
実施例２：
【表１２】
2007504099.tif 000006
２．タンジン７５gを粉砕して細末にし、残りのタンジンを粉砕して粗粉末にした。結果としてもたらされた粉末に水を加え、１回目および２回目は２時間、３回目は３時間の３度煎じた。煎汁を合わせ、ろ過した。減圧条件でろ液を濃縮して比重１．３０〜１．３２（７０℃）の濃厚ペーストとした。減圧条件でペーストの溶媒を蒸発させ、粉砕して細末にした。減圧条件でナラタケ抽出物を濃縮して比重１．３０〜１．３２（７０℃）の濃厚ペーストとした。減圧条件でペーストの溶媒を蒸発させて、粉砕して細末にした。この細末を上記の細末と合わせ、十分に混合した。混合物を造粒し、乾燥させた。ローヤルゼリーを凍結乾燥して細末を得た。その粉末を上記の顆粒と合わせ、十分に混合してからカプセルに充填して標記カプセルを製造した。
【００２９】
実施例３：
【表１３】
2007504099.tif 000007
２．センキュウを粉砕して細末にし、サジーフラボンおよびタンジン抽出物と混合した。滑石末を加えてから、カプセルに充填しトンシンシユーカプセルを製造した。
【００３０】
実施例４：
【表１４】
2007504099.tif 000008
２．ティノスポラの根を水に２時間浸漬した。タンジンを含む残り四つの医薬品材料を水に１時間浸漬した。このように得られた抽出液をプールし、３回それぞれ１時間煎じた。３回の煎汁をプールしてろ過してから、濃縮して減圧条件で８５℃未満の温度で乾燥させた。結果としてもたらされた乾燥抽出物を粉砕して粗粉末にしてから、デンプンおよびデキストリンを加えた。混合物を十分に混合し、造粒し、その後８５℃で乾燥させた。顆粒を整粒し、滑石末およびステアリン酸マグネシウムを加えてから十分に混合した。得られた混合物を打錠し、糖衣して所望の錠剤を製造した。
【００３１】
実施例５：タンシアン（丹香）コワンシン（冠心）注射剤の調製法
１．タンジン１０００gおよび降香１００gを使用できる状態に準備した。
２．降香を水に浸し、十分量の水を加えて蒸留した。蒸留液約７００mlを集め、２４時間冷蔵した。油層を取り出しろ過した。水層を別の容器に集めた。タンジンを水で３回、それぞれ２時間煎じた。煎汁をプールしろ過してから５００m１に濃縮した。エタノールを加えてエタノール含量７５％を得て、結果としてもたらされた溶液を４８時間冷蔵してからろ過した。エタノールを回収することによってろ液を２００mlに濃縮した。エタノールを再び加えエタノール含量８５％を得た。結果としてもたらされた溶液を４８時間冷蔵してからろ過した。エタノールを回収することによってろ液を１２０mlに濃縮した。十分量の注射用水を加えて所望の体積１０００mlにして、１６時間冷蔵してからろ過した。ろ液を体積２５０mlに濃縮し、７２時間冷蔵した。１０％水酸化ナトリウム溶液でpHを６．０〜６．８に調整した。活性炭を医薬品材料の０．１％〜０．４％の量となるように加えて、３０分間煮沸してからろ過した。希塩酸でこのろ液をｐＨ４に調整した。活性炭を医薬品材料の０．１％〜０．４％の量となるように再び加えて、３０分間煮沸した。結果としてもたらされた溶液を少なくとも２４時間冷蔵してからろ過した。１０％水酸化ナトリウム溶液でろ液のｐＨを６．５〜７．０に調整した。降香の上記の蒸留物を加えた後に十分量の注射用水を加えて所望の体積とした。この溶液をろ過し、バイアルに充填し、滅菌して標記注射剤を得た。
【００３２】
実施例６：タンジン注射剤の調製法
１．タンジン６４gおよびグルコース５０g（６７g）を使用できる状態に準備した。
２．タンジンを水で３回、それぞれ２時間煎じた。煎汁をプールしてろ過した。ろ液を濃縮して比重１．１６（７０℃）の透明ペーストとした。エタノールを加えてエタノール含量７５％を得た。得られた溶液を十分に撹拌してから２４時間冷蔵し、ろ過した。エタノールを回収することによってろ液を濃縮して比重１．０６〜１．０８（７８℃）の透明ペーストとした。４０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを９に調整した。このペーストを１時間煮沸してから塩酸でｐＨ６に調整し、その後ろ過した。ろ液を室温に冷まし、エタノールを加えてエタノール含量８５％を得た。溶液を十分に撹拌してから２４時間冷蔵し、ろ過した。エタノールを回収することによってろ液を濃縮して比重１．１１〜１．１３（７８℃）の透明ペーストとした。注射用水を加えてこのペーストを４倍に希釈した。塩酸でｐＨを３に調製した後、希釈したペーストを７２時間冷蔵し、ろ過した。ろ液を煮沸後、活性炭を０．１％（g/ml）の量となるように加えた。ろ液を１５分間煮沸してからろ過した。ろ液をその後の使用のために保存した。注射用水を沸騰させたものにグルコースを加え、５０％〜６０％の濃厚溶液を得た。塩酸適量を加え、同時に活性炭を０．１％（g/ml）となるように加えた。溶液を十分に撹拌し、１５分間煮沸した。熱いうちにこの溶液をろ過して活性炭を除いた。得られたろ液をタンジンのろ液と合わせた。１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを３．８〜４．２に調整した。煮沸後に、０．０５％（g/ml）となるように活性炭を加えて３０分間煮沸した。得られた溶液をろ過し、十分量の注射用水を加えて所望の体積５００mlにした。重亜硫酸ナトリウム０．５gを加えて十分混合した。１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを５〜６に調整した。所望の体積まで注射用水を加えてからろ過し、精密ろ過し、限外ろ過した。ろ液をバイアルに充填し、滅菌して標記注射剤を製造した。
【００３３】
実施例７：チンチー（精致）コワンシン顆粒の調製法
１．タンジン３５０．８g、セキシャク(赤芍）１７５．４g、センキュウ１７５．４g、コウカ１７５．４g、降香１１６．９g、スクロース８４１gおよびデキストリン１０５gを使用できる状態に準備した。
２．コウカ以外の四つの医薬品材料を水で３回、１回目は２時間、２回目は１．５時間、最後は１時間煎じてからろ過した。ろ液をプールし、後に使用するために保存した。８０℃の適量の湯で２回、１回目は２時間、２回目は１時間コウカを浸漬してからろ過した。ろ液を上記のろ液と合わせ、濃縮して濃厚ペーストとした。ペーストを８０℃で乾燥させてから粉砕して細末にした。スクロースおよびデキストリンを加え、十分に撹拌してから造粒、乾燥し、所望の顆粒を得た。
【００３４】
実施例８：チンチーコワンシン錠の調製法
１．タンジン３７５g、セキシャク１８７．５g、センキュウ１８７．５g、コウカ１８７．５g、降香１８７．５g、デンプン１２gおよびステアリン酸マグネシウム５gを使用できる状態に準備した。
２．降香を蒸留して揮発性油を得て、蒸留後の水溶液を別容器に集めた。タンジンを含む他の四つの医薬品材料を加熱しながら８５％エタノールで２回、１回目は３時間、２回目は２時間還流してからろ過した。ろ液をプールし、エタノールを回収した。ろ液を上記の水溶液と合わせ、比重１．３５〜１．４０（５０℃）の濃厚ペーストとなるまで減圧条件で濃縮した。デンプンを加えてから、結合剤として５＃デンプンスラリーを使用してそのペーストを造粒した。顆粒を乾燥後、降香の揮発性油を加え、十分に撹拌した。ステアリン酸マグネシウムを加えてから打錠し、糖衣またはフィルムコートして標記錠剤を製造した。
【００３５】
実施例９：
【表１５】
2007504099.tif 000009
２．センキュウ６０g、タンジン６０g、降香、および龍脳を粉砕してそれぞれ細末にして、後に使用するために保存した。残りのセンキュウ、タンジン、バシケン、およびセンネンケンを水で２回、１回目は１．５時間、２回目は１時間煎じた。煎汁をろ過し、ろ液をプールしてから比重１．１０〜１．２０（９０℃）の透明ペーストになるまで濃縮した。エタノールを加えてエタノール含量６０％を得て、混合物を４８時間放置してからろ過した。ろ液からエタノールを回収し、比重１．３１（８０℃）の濃厚ペーストを得た。上記の細末を加え十分に混合した。混合物を８０℃未満の温度で乾燥させ、粉砕して粉末にした。粉末を十分に混合してカプセルに封入して標記カプセルを得た。
【００３６】
実施例１０：
【表１６】
2007504099.tif 000010
残渣をイチョウ葉、黄楊木、タンジンと合わせ７５％エタノールで抽出した。抽出液を減圧条件で濃縮してエタノールを除くことによって透明ペーストとした。このペーストを後に使用するために保存した。水を残渣に加え、混合物を１時間煎じてからろ過した。ろ液を濃縮して比重１．２０（８０℃）の透明ペーストとした。このペーストを上記のペーストと合わせ、濃縮して濃厚ペーストとした。薤白の細末および揮発性油をこのペーストに加え、十分に混合してからカプセルに封入し、標記カプセルを製造した。
【００３７】
実施例１１：タンジン混合物の調製法
１．タンジン５５０gおよび単シロップ２６５mlを使用できる状態に準備した。
２．タンジンを水で２回、１回目は３時間、２回目は２時間煎じた。煎汁をプールし、ろ過した。ろ液を５００mlに濃縮した。エタノールを加えてエタノール含量８０％を得て、十分に撹拌してから４８時間静置した。上清を分離し、エタノールを回収した。溶液を濃縮して比重１．１２（６０〜６５℃）の透明ペーストとした。このペーストを水で希釈してから十分に撹拌した。結果としてもたらされた溶液を４８時間冷蔵してからろ過した。ろ液に単シロップを加えた後、水を加えて所望の体積にしてから十分に撹拌した。この溶液をバイアルに充填し、滅菌して標記混合物を製造した。
【００３８】
実施例１２：コワンシンタンシヤオ（丹芍）錠の調製法
１．タンジン６５０g、セキシャク３２５g、センキュウ３２５g、コウカ３２５g、降香２５０gおよび刺五加２５０gを使用できる状態に準備した。
２．セキシャク３０gを粉砕し細末にして使用できる状態にした。降香を蒸留して揮発性油を得て、蒸留後の水溶液を別の容器に集めた。残渣およびセキシャク２９５gおよびタンジンを水で２回、１回目は３時間、２回目は２時間煎じた。煎汁をプールしてろ過した。ろ液を後に使用するために保存した。コウカを温水（７０〜８０℃）に２回、１回目は３時間、２回目は２時間浸漬してからろ過した。ろ液をプールし、後に使用するために保存した。７０％エタノールを用いて２回、１回目は８時間、２回目は６時間還流することによってセンキュウを抽出した。抽出液をプールしろ過した。エタノールを回収することによってろ液を処理した。センキュウのろ液を上記のろ液と合わせてから、濃縮して比重１．３０（８０℃）の濃厚ペーストにした。上記の粉末を加えてから、減圧条件で乾燥させた。生成物を粉砕して細末にして篩過した。粉末を十分に混合してから造粒した。得られた顆粒を乾燥後、降香の揮発性油を上に噴霧してから十分に混合した。得られた混合物を打錠し、フィルムコートして標記錠剤を製造した。
【００３９】
実施例１３：
【表１７】
2007504099.tif 000011
２．処方量のセキシャクの３分の１を粉砕して細末にし、使用できる状態にした。残りのセキシャクをタンジンと共にエタノールで２回、それぞれ２時間還流することによって抽出した。抽出物をプールし、ろ過した。エタノールを回収することによってろ液を濃縮して比重１．３６（６０℃）の濃厚ペーストとした。このペーストを減圧乾燥させ、粉砕して細末にして使用できる状態にした。エタノール抽出の残渣およびオウギを含む残り四つの医薬を水で３回、１回目は２時間、２回目は１．５時間、３回目は１時間煎じた。煎汁をプールし、ろ過した。減圧条件でろ液を濃縮し、比重１．３６（６０℃）の濃厚ペーストとした。セキシャクの細末を加え、十分に混合した。混合物を減圧乾燥し、粉砕して細末にして使用できる状態にした。人参茎葉抽出物中の総ジンセノイドを上記の二つの細末と合わせ、十分に混合した。適当な量のエタノールを使用してこの混合物を造粒してから乾燥させ、カプセルに封入して標記カプセルを得た。
【００４０】
実施例１４：タンジン錠の調製法
１．タンジン１０００gおよびデンプン２１０gを使用できる状態に準備した。
２．９０％エタノールを用いて１．５時間還流することによってタンジンを抽出した。この抽出液をろ過し、エタノールをろ液から除去した。残渣に水を加えてから１時間煎じた。煎汁をろ過し、適当な体積まで濃縮してからエタノールによる抽出液と合わせた。この抽出液をさらに濃縮して比重１．３０（９０℃）の濃厚ペーストとした。デンプンを加えて十分に混合した。混合物を乾燥させ、造粒し、打錠し、糖衣して標記錠剤を得た。
【００４１】
実施例１５：
【表１８】
2007504099.tif 000012
２．タンジン、センキュウ、カシ、およびニクズクを粉砕して粗末にし、それぞれ超臨界ＣＯ２を使用することによって抽出した。抽出物をプールし、ポリエチレングリコール６０００を加えた。次に龍脳、安息香および上記の細末を連続的に加え、十分に混合した。この混合物を８０〜８５℃に保ち、冷却剤としてメチルシリコーン油を使用することによって滴下して丸剤とした。このように標記丸剤を製造した。
【００４２】
実施例１６：複方タンジンカプセルの調製法
１．タンジン４５０g、サンシチ１４１g、龍脳８gおよびβ−シクロデキストリン４０gを使用できる状態に準備した。
２．サンシチを粉砕して細末として、後の使用に供した。龍脳を適量のエタノールに溶かした。水をβ−シクロデキストリンに加え、この混合物を５５℃の恒温水浴中に入れ、撹拌によってβ−シクロデキストリンを溶解させた。この混合物を水浴中で３０分間絶えず撹拌し、龍脳のエタノール溶液を同時に滴下した。次に水浴を取り除き、この溶液を冷蔵し、ポンプでろ過した。ポンプろ過後の残渣を４０℃で乾燥させ、後の利用のために保存した。タンジンを以下のように３回抽出した。１回目、エタノールを用いて１．５時間還流することによってタンジンを抽出した。この抽出液をろ過し、ろ液を濃縮して比重１．３０（５５〜６０℃）の濃厚ペーストとした。２回目に５０％エタノールを用いて１．５時間還流することによってこのタンジンを抽出し、抽出液をろ過した。３回目に、水を用いて２時間還流することによってこのタンジンを抽出し、抽出液をろ過した。２回目および３回目に得たろ液をプールし、濃縮して比重１．４０（５５〜６０℃）の濃厚ペーストとした。最初に得られたペーストを加え、十分に撹拌して比重１．３５〜１．３９（５５〜６０℃）を有する濃厚ペーストを製造した。サンシチの細末を加え十分に混合した。得られた混合物を乾燥させ、粉砕して細末とした。β−シクロデキストリン混合物を加え、十分に混合してからカプセルに封入し標記カプセルを製造した。
【００４３】
実施例１７：複方タンジン滴丸剤の調製法
１．タンジン９０．０g、サンシチ１７．６gおよび龍脳１．０gを使用できる状態に準備した。
２．タンジンおよびサンシチ薬材を粉砕して粉末にし、これら医薬品材料の６倍量の水を加え、８０〜９０℃の間の温度でこの医薬品材料を３回、１回目は３時間、２回目は２時間、３回目は１時間抽出した。この抽出液をろ過し、ろ液をプールしてから減圧条件で濃縮した。濃縮したろ液にエタノールを加え、エタノール含量５５〜７１％を得て、その結果として沈殿がもたらされるようにした。上清を回収し、エタノールを上清から除いてから濃縮して比重１．２０〜１．２５（５０〜６５℃）の濃厚ペーストを得た。ペーストの７倍にあたる龍脳およびポリエチレングリコール６０００を加えた。混合物を８５〜９５℃で２〜８℃の流動パラフィンに滴下し、１０００個の滴丸剤を製造した。
【００４４】
実施例１８：複方タンジン錠の調製法
１．タンジン４５０g、サンシチ１４１gおよび龍脳８gを使用できる状態に準備した。
２．タンジンを以下のように３回抽出した。１回目はエタノールを用いて１．５時間還流することによってタンジンを抽出した。抽出物をろ過し、ろ液からエタノールを回収してからろ液を濃縮して比重１．３０（５５〜６０℃）の濃厚ペーストとした。２回目は５０％エタノールを用いて１．５時間還流することによってこのタンジンを抽出し、抽出液をろ過した。３回目に、水を用いて２時間還流することによってこのタンジンを抽出し、抽出液をろ過した。２回目および３回目に得たろ液をプールし、ろ液からエタノールを回収した。ろ液を濃縮して比重１．４０（５５〜６０℃）の濃厚ペーストとした。１回目に得られたペーストを加え、十分に撹拌して比重１．３５〜１．３９（５５℃）の透明ペーストを製造した。サンシチを粉砕して細末にした。この粉末をペーストに加え十分に混合した。得られた混合物を乾燥させ造粒した。龍脳を粉砕して細末にし、この粉末を先の顆粒と合わせ、十分に混合した。この混合物を打錠して１０００錠を製造し、それらを糖衣またはフィルムコートして標記錠剤を得た。
【００４５】
実施例１９：コワンシンタンジン錠の調製法
１．タンジン２００g、サンシチ２００gおよび降香油１.７５m１を使用できる状態に準備した。
２．サンシチを粉砕して細末にした。タンジンを粉砕して中末とし、溶媒として９０％エタノールを用いてこの粉末のパーコレーションを行った。浸出液を濃縮して濃厚ペーストとした。パーコレーション後の材料の残渣を水で２回、それぞれ１時間煎じた。煎汁をプールし、ろ過してから所望の体積まで濃縮した。この濃縮したろ液に上記の細末および濃厚ペーストを加えて、十分に撹拌した。混合物を造粒し乾燥させた。降香油をこの顆粒に噴霧し、十分に混合した。混合物を打錠して１０００錠を製造してから、糖衣して標記錠剤を得た。
【００４６】
実施例２０：コワンシンタンジン滴丸剤の調製法
１．タンジン２００g、サンシチ２００gおよび降香油１．７５m１を使用できる状態に準備した。
２．サンシチを粉砕して細末にした。タンジンを粉砕して中末にし、溶媒として９０％エタノールを用いてこの粉末のパーコレーションを行った。浸出液を濃縮して濃厚ペーストとした。パーコレーション後の材料の残渣を水で２回、それぞれ１時間煎じた。煎汁をプールし、ろ過してから所望の体積まで濃縮した。この濃縮したろ液に上記の細末および濃厚ペーストを加えて、十分に撹拌した。ポリエチレングリコール適量を加え、降香油をそれに噴霧してから十分に混合した。混合物を融解させ、０〜１０℃の流動パラフィンに滴下して標記滴丸剤１０００個を製造した。
【００４７】
実施例２１：
（ａ）タンジン４５g、サンシチ８g、龍脳０．５g、キシリトール１２g、およびキサンタンガム３gを使用できる状態に準備した。
（ｂ）タンジンおよびサンシチを水で５回煎じた。煎汁をプールしてろ過した。ろ液を濃縮してから、濃縮したろ液の２倍量にあたる９０％エタノールを加えた。この溶液を２０時間静置し、その後ろ過した。ろ液からエタノールを回収した。ろ液を濃縮して比重１．１５〜１．２５（５０℃）の濃厚ペースト（１）とした。
（ｃ）適量のエタノールに龍脳を溶かして溶液（２）を得た。水浴中で融解したキシリトールおよびデンプンの混合物にペースト（１）および溶液（２）を加えた。この混合物を十分に撹拌して温置した。口径１．３０〜４．０mmを有するドロッパーでこの混合物を５５〜７５℃の温度で３０〜６０滴/minの速度でメチルシリコーン油に滴下し、丸剤を作製した。丸剤１０００個を製造した。丸剤が成形した後でこれらの丸剤を取り出して、吸収紙で表面をぬぐった。このように、所望の丸剤を得た。
【００４８】
実施例２２：
（ａ）タンジン１５０g、サンシチ２０g、龍脳１．５g、ラクチトール８３gおよびデンプン１７gを使用できる状態に準備した。
（ｂ）タンジンおよびサンシチを水で２回煎じた。煎汁をプールしてろ過した。ろ液を濃縮し、濃縮したろ液の４倍量にあたる８５〜９５％エタノールを加えた。溶液を３６時間静置してからろ過した。ろ液からエタノールを回収した。ろ液を濃縮して比重１．１０〜１．２５（７０〜８０℃）の透明ペースト（１）とした。
（ｃ）適量のエタノールに龍脳を溶かし溶液（２）を得た。水浴中で融解したラクチトールおよびデンプンの混合物にペースト（１）および溶液（２）を加えた。混合物を十分に撹拌し温置した。口径１．１０〜３．０mmを有するドロッパーでこの混合物を温度６５〜９５℃の間で２０〜５０滴/minの速度で植物油に滴下して丸剤を作製した。滴丸剤１０００個を製造した。丸剤が成形した後でこれらの丸剤を取り出して、吸収紙で表面をぬぐった。このように、所望の滴丸剤を得た。
【００４９】
実施例２３：
（ａ）タンジン１００g、サンシチ１５g、龍脳０．８g、キシリトール３７．５g、およびアラビアゴム１２．５gを使用できる状態に準備した。
（ｂ）タンジンおよびサンシチを水で３回煎じた。煎汁をプールしてろ過した。ろ液を濃縮し、濃縮したろ液の４倍量にあたる８５〜９０％エタノールを加えた。溶液を１８時間静置してからろ過した。ろ液からエタノールを回収した。ろ液を濃縮して比重１．０５〜１．１５（４０〜５０℃）の濃厚ペースト（１）とした。
（ｃ）適量のエタノールに龍脳を溶かし溶液（２）を得た。キシリトールおよびアラビアゴムの混合物にペースト（１）および溶液（２）を加えた。混合物を１０〜３０分間十分に撹拌し、５０〜９５℃の間で融解状態で温置した。口径１．１〜３．５mmを有するドロッパーでこの混合物を温度６０〜８５℃の間で５０〜６０滴/minの速度でメチルシリコーン油に滴下して丸剤を作製した。滴丸剤１０００個を製造した。丸剤が成形した後でこれらの丸剤を取り出して、吸収紙で表面をぬぐった。このように、所望の丸剤を得た。
【００５０】
実施例２４：
（ａ）タンジン７５g、サンシチ１４g、龍脳１．２g、キシリトール３０．７gおよびアラビアゴム８．３gを使用できる状態に準備した。
（ｂ）タンジンおよびサンシチを水で３回煎じた。煎汁をプールしてろ過した。ろ液を濃縮し、濃縮したろ液の３倍量にあたる９５％エタノールを加えた。溶液を２４時間静置してからろ過した。ろ液からエタノールを回収した。ろ液を濃縮して比重１．２０〜１．３０（５０〜７５℃）の濃厚ペースト（１）とした。
（ｃ）適量のエタノールに龍脳を溶かし溶液（２）を得た。キシリトールおよびアラビアゴムの混合物にペースト（１）および溶液（２）を加え、十分に撹拌した。この混合物を５０〜１１５℃の温度で融解させ、１０〜３０分間十分に撹拌した。この混合物を温置し、口径１．１〜３．５mmを有するドロッパーで温度６０〜８５℃の間で２０〜６０滴/minの速度で温度０〜１８℃の間の流動パラフィンに滴下して丸剤を作製した。滴丸剤１０００個を製造した。丸剤が成形した後でこれらの丸剤を取り出して、吸収紙で表面をぬぐった。このように、所望の丸剤を得た。
【００５１】
実施例２５：
（ａ）タンジン１１５g、サンシチ２０g、龍脳１．０g、キシリトール３６gおよびアルファデンプン４gを使用できる状態に準備した。
（ｂ）タンジンおよびサンシチを水で２〜４回煎じた。煎汁をプールしてろ過した。ろ液を濃縮し、濃縮したろ液の１〜３倍量にあたる９０〜９７％エタノールを加えた。この溶液を１８〜３０時間静置してからろ過した。ろ液からエタノールを回収した。このろ液を濃縮して比重１．２０〜１．４０（５０〜７５℃）の濃厚ペースト（１）とした。
（ｃ）適量のエタノールに龍脳を溶かし溶液（２）を得た。水浴中で融解したキシリトールおよびアルファデンプンの混合物にペースト（１）および溶液（２）を加え、十分に撹拌した。この混合物を８０〜９５℃の温度で融解させ、１０〜３０分間十分に撹拌した。この混合物を温置し、口径１．２〜２．５mmを有するドロッパーで温度６０〜６５℃の間で４０〜６０滴/minの速度で温度０〜１８℃のメチルシリコーンに滴下して丸剤を作製した。滴丸剤１０００個を製造した。丸剤を乾燥させた後にパッケージした。このように所望の丸剤を得た。
【００５２】
実施例２６：
（ａ）タンジン４０g、サンシチ１７．６g、龍脳１g、ソルビトール１５．５gおよびデンプン４．５gを使用できる状態に準備した。
（ｂ）タンジンおよびサンシチを水で３回煎じた。煎汁をプールしてろ過した。ろ液を濃縮し、濃縮したろ液の２倍量にあたる９５％エタノールを加えた。溶液を２４時間静置してからろ過した。ろ液からエタノールを回収した。ろ液を濃縮して比重１．２０〜１．４０（６０℃）の濃厚ペースト（１）とした。
（ｃ）適量のエタノールに龍脳を溶かし溶液（２）を得た。ソルビトールおよびデンプンの混合物にペースト（１）および溶液（２）を加え、十分に撹拌した。この混合物を５０〜７５℃の温度で融解させ、１０〜３０分間十分に撹拌した。この混合物を温置し、口径１．１〜３．５mmを有するドロッパーで温度６０〜６５℃の間で６０〜８０滴/minの速度で温度０〜１８℃の間の流動パラフィンに滴下して丸剤を作製した。滴丸剤１０００個を製造した。丸剤が成形した後でこれらの丸剤を取り出して、吸収紙で表面をぬぐった。このように、所望の丸剤を得た。
【００５３】
実施例２７：
（ａ）タンジン９０g、サンシチ１７．６g、龍脳１g、キシリトール１４．６gおよびカラゲナン５．４gを使用できる状態に準備した。
（ｂ）タンジンおよびサンシチを水で３回煎じた。煎汁をプールしてろ過した。ろ液を濃縮し、濃縮したろ液の２倍量にあたる９５％エタノールを加えた。溶液を２４時間静置してからろ過した。ろ液からエタノールを回収した。ろ液を濃縮して比重１．３３〜１．３５（６０℃）の濃厚ペースト（１）とした。
（ｃ）適量のエタノールに龍脳を溶かし溶液（２）を得た。キシリトールおよびカラゲナンの混合物にペースト（１）および溶液（２）を加え、十分に撹拌した。この混合物を８０〜１１５℃の間の温度で融解させ、１０〜３０分間十分に撹拌した。この混合物を温置し、口径１．１〜３．５mmを有するドロッパーで温度７０±２℃で６０〜８０滴/minの速度で温度０〜１８℃の間の流動植物油に滴下して丸剤を作製した。滴丸剤１０００個を製造した。丸剤が成形した後でこれらの丸剤を取り出して、吸収紙で表面をぬぐった。このように、所望の丸剤を得た。      
【００５４】
実施例２８：
（ａ）タンジン９０g、サンシチ１７．６g、龍脳１g、ラクチトール１６gおよびデンプン４gを使用できる状態に準備した。
（ｂ）タンジンおよびサンシチを水で３回煎じた。煎汁をプールしてろ過した。ろ液を濃縮し、濃縮したろ液の２倍量にあたる９５％エタノールを加えた。溶液を２４時間静置してからろ過した。ろ液からエタノールを回収した。ろ液を濃縮して比重１．３３〜１．３５（５５〜６０℃）の濃厚ペースト（１）とした。
（ｃ）適量のエタノールに龍脳を溶かし溶液（２）を得た。ラクチトールおよびデンプンの混合物にペースト（１）および溶液（２）を加え、十分に撹拌した。この混合物を温度６４℃で融解させ、１０〜３０分間十分に撹拌した。この混合物を温置し、口径１．２〜２．５mmを有するドロッパーで温度６４℃で２０〜６０滴/minの速度で温度０℃のメチルシリコーン油に滴下して丸剤を作製した。滴丸剤１０００個を製造した。丸剤が成形した後でこれらの丸剤を取り出して、吸収紙で表面をぬぐった。丸剤が乾燥してから、パッケージして、所望の丸剤を得た。
【００５５】
実施例２９：
（ａ）タンジン９０g、サンシチ１７．６g、龍脳１g、キシリトール１４gおよびアラビアゴム６gを使用できる状態に準備した。
（ｂ）タンジンおよびサンシチを水で３回煎じた。煎汁をプールしてろ過した。ろ液を濃縮し、濃縮したろ液の２倍量にあたる９５％エタノールを加えた。溶液を２４時間静置してからろ過した。ろ液からエタノールを回収した。ろ液を濃縮して比重１．３３〜１．３５（５５〜６０℃）の濃厚ペースト（１）とした。
（ｃ）適量のエタノールに龍脳を溶かし溶液（２）を得た。キシリトールおよびアラビアゴムの混合物にペースト（１）および溶液（２）を加え、十分に撹拌した。この混合物を温度６４℃で融解させ、１０〜３０分間十分に撹拌した。この混合物を温置し、口径１．２〜２．５mmを有するドロッパーで温度６４℃で２０〜４０滴/minの速度で温度１０℃のメチルシリコーン油に滴下して丸剤を作製した。滴丸剤１０００個を製造した。丸剤が成形した後でこれらの丸剤を取り出して、吸収紙で表面をぬぐった。丸剤を乾燥させた後で、これらをパッケージして所望の丸剤を得た。
【００５６】
実施例３０：
（ａ）タンジン４１．０６g、サンシチ８．０３g、龍脳０．４６g、キシリトール１２gおよびアラビアゴム８gを使用できる状態に準備した。
（ｂ）タンジンおよびサンシチを粉砕し、５倍量の水と共に抽出器で２時間煎じた。煎汁をろ過した。残渣を４倍量の水と共に１時間煎じて再度抽出した。煎汁をろ過した。ろ液をプールし減圧条件で濃縮して、濃縮溶液の体積（L）と医薬品材料の重量（Kg）の間の比１：０．９〜１．１を得た。９５％エタノールをゆっくりと加え、エタノール含量６９〜７１％を得た。溶液を１２時間静置してエタノール沈殿を行った。上清を集め、ろ過した。ろ液からエタノールを回収した。ろ液を濃縮して比重１．３２〜１．４０の濃厚ペースト（１）とした。
（ｃ）キシリトールおよびアラビアゴムの混合物にこのペーストおよび龍脳を加え、十分に撹拌した。この混合物を温度６４℃で融解させ、１０〜３０分間十分に撹拌した。この混合物を温置し、口径１．２〜２．５mmを有するドロッパーで温度６４℃で温度０℃のメチルシリコーン油に滴下して丸剤を作製した。丸剤を取り出して、吸収紙で表面をぬぐった。丸剤を乾燥させた後で、これらをパッケージして、所望の滴丸剤を得た。
【００５７】
実施例３１：
（ａ）タンジン５９．３６g、サンシチ６．３８g、龍脳０．３４g、ラクチトール１１gおよびアラビアゴム９gを使用できる状態に準備した。
（ｂ）タンジンおよびサンシチを水で３回煎じた。煎汁をプールしてろ過した。ろ液を濃縮し、濃縮したろ液の２倍量にあたる９５％エタノールを加えた。溶液を２４時間静置してからろ過した。ろ液からエタノールを回収した。ろ液を濃縮して比重１．３３〜１．３５（５５〜６０℃）の濃厚ペースト（１）とした。
（ｃ）適量のエタノールに龍脳を溶かし溶液（２）を得た。ラクチトールおよびアラビアゴムの混合物にペースト（１）および溶液（２）を加えた。混合物を温度７５℃で融解し、１０〜３０分間十分に撹拌した。この混合物を温置し、口径１．２〜２．５mmを有するドロッパーで温度７０℃で３０〜８０滴/minの速度で温度０℃のメチルシリコーン油に滴下して丸剤を作製した。滴丸剤１０００個を製造した。丸剤を取り出して、吸収紙で表面をぬぐった。丸剤を乾燥させた後で、これらをパッケージして所望の滴丸剤を得た。
【００５８】
実施例３２：
（ａ）タンジン４１．０６g、サンシチ８．０３g、龍脳０．４６g、ラクチトール１５g、カルボキシメチルデンプン３gおよびアラビアゴム２gを使用できる状態に準備した。
（ｂ）タンジンおよびサンシチを粉砕し、５倍量の水と共に抽出器で２時間煎じた。煎汁をろ過した。残渣を４倍量の水と共に１時間煎じて再度抽出した。煎汁をろ過した。ろ液をプールし減圧条件で濃縮して、濃縮溶液の体積（L）と医薬品材料の重量（Kg）の間の比１：０．９〜１．１を得た。９５％エタノールをゆっくりと加え、エタノール含量６９〜７１％を得た。溶液を１２時間静置してエタノール沈殿を行った。上清を集め、ろ過した。ろ液からエタノールを回収した。ろ液を濃縮して比重１．３２〜１．４０の濃厚ペースト（１）とした。
（ｃ）このペーストおよび龍脳をラクチトール、カルボキシメチルデンプンおよびアラビアゴムの混合物に１：０．２〜１：０．４の重量比で加え、十分に撹拌した。この混合物を温度８０〜９５℃で融解させ、１０〜３０分間十分に撹拌した。この混合物を温置し、口径１．２１〜２．５mmを有するドロッパーで温度６０〜８５℃で温度０〜１８℃の植物油に滴下して丸剤を作製した。丸剤を取り出して、乾燥させ、パッケージして所望の滴丸剤を得た。
【００５９】
実施例３３：
（ａ）実施例２８で調製したペースト７g、龍脳０．１g、キシリトール１８．５gおよびデンプン１．５gを使用できる状態に準備した。
（ｂ）キシリトールおよびデンプンを十分に混合し、ペーストと龍脳との混合物に加えた。この混合物を温度７５℃で融解させ、１０〜３０分間十分に撹拌した。この混合物を温置し、口径１．２〜２．５mmを有するドロッパーで温度６０〜７０℃で５０〜６０滴/minの速度で温度０℃のメチルシリコーン油に滴下して丸剤を作製した。丸剤１０００個を製造した。丸剤が成形後、丸剤を取り出して表面を吸収紙でぬぐった。丸剤を乾燥させ、パッケージして所望の滴丸剤を得た。
【００６０】
実施例３４：
（ａ）実施例２１で調製したタンジンとサンシチとのペースト１２．５g、龍脳３．２g、ラクチトール２０gおよびアラビアゴム３．５gを使用できる状態に準備した。
（ｂ）ラクチトールおよびアラビアゴムを十分に混合し、温度５５〜８５℃で融解させた。上記のペーストおよび龍脳を加え１０〜３０分間十分に撹拌した。この混合物を温置し、口径１．２〜２．５mmを有するドロッパーで温度６０〜７５℃で３０〜５０滴/minの速度で温度５〜１０℃の植物油に滴下して丸剤を作製した。滴丸剤１０００個を製造した。丸剤を取り出して表面を吸収紙でぬぐった。丸剤を乾燥させ、パッケージして所望の丸剤を得た。
【００６１】
実施例３５：
（ａ）実施例２７で調製したタンジンとサンシチとのペースト５．５g、龍脳０．５g、キシリトール１６．５gおよびデンプン３．５gを使用できる状態に準備した。
（ｂ）キシリトールおよびデンプンを十分に混合し、温度６０〜８５℃で融解させた。上記のペーストおよび龍脳を加え１０〜３０分間十分に撹拌した。この混合物を温置し、口径１．２〜２．５mmを有するドロッパーで温度６０〜８５℃で２０〜６０滴/minの速度で温度５〜１５℃の流動パラフィンに滴下して丸剤を作製した。滴丸剤１０００個を製造した。丸剤を取り出して表面を吸収紙でぬぐった。丸剤を乾燥させ、パッケージして所望の滴丸剤を得た。
【００６２】
実施例３６：
（ａ）実施例２４で調製したタンジンとサンシチとのペースト４．６５g、龍脳０．８５g、キシリトール１５．５gおよびアラビアゴム４．５gを使用できる状態に準備した。
（ｂ）キシリトールおよびアラビアゴムを十分に混合し、温度６５〜８５℃で融解させた。上記のペーストおよび龍脳を加え１０〜２０分間十分に撹拌した。この混合物を温置し、口径１．２１〜２．５mmを有するドロッパーで温度６０〜６５℃で２０〜４０滴/minの速度で温度−１０〜１５℃の植物油に滴下して丸剤を作製した。滴丸剤１０００個を製造した。丸剤を取り出して表面を吸収紙でぬぐった。丸剤を乾燥させ、パッケージして所望の丸剤を得た。
【００６３】
実施例３７：複方タンジン滴丸剤の調製法
タンジン９０g、サンシチ１７．６g、龍脳１gおよびポリエチレングリコール６０００、２０gを使用できる状態に準備した。
【００６４】
タンジンおよびサンシチを水で３回煎じた。煎汁をプールしてろ過した。ろ液を濃縮し、濃縮したろ液の２倍量にあたる９５％エタノールを加えた。溶液を２４時間静置してからろ過した。ろ液からエタノールを回収した。ろ液を濃縮して比重１．３３〜１．３５（５５〜６０℃）のペースト（１）とした。
【００６５】
適量のエタノールに龍脳を溶かし溶液（２）を得た。水浴中で融解したポリエチレングリコールにペースト（１）および溶液（２）を加え、十分に撹拌した。この混合物を温度７０±２℃に保ち、適当な口径を有するドロッパーで６０〜８０滴/minの速度で氷浴で冷却した流動パラフィンに滴下して丸剤を作製した。丸剤１０００個を製造した。丸剤が成形した後に丸剤を取り出し、表面を吸収紙でぬぐい、所望の丸剤を得た。
【００６６】
実施例３８：複方タンジン滴丸剤の調製法
タンジン１８０g、サンシチ２５g、龍脳２gおよびポリエチレングリコール６０００、３０gを使用できる状態に準備した。
【００６７】
タンジンおよびサンシチを水で３回煎じた。煎汁をプールしてろ過した。ろ液を濃縮し、濃縮したろ液の２倍量にあたる９５％エタノールを加えた。この溶液を２４時間静置してからろ過した。ろ液からエタノールを回収した。ろ液を濃縮して比重１．３３〜１．３５（５５〜６０℃）のペースト（１）とした。
【００６８】
適量のエタノールに龍脳を溶かし、溶液（２）を得た。水浴中で融解したポリエチレングリコールにペースト（１）および溶液（２）を加え、十分に撹拌した。この混合物を温度７０±２℃に保ち、適当な口径を有するドロッパーで６０〜８０滴/minの速度で氷浴中に冷却した流動パラフィンに滴下して丸剤を作製した。丸剤１０００個を製造した。丸剤が成形した後に丸剤を取り出し、表面を吸収紙でぬぐい、所望の丸剤を得た。
【００６９】
実施例３９：複方タンジン滴丸剤の調製法
タンジン１１５g、サンシチ１４g、龍脳１．２gおよびポリエチレングリコール６０００、４０gを使用できる状態に準備した。
【００７０】
タンジンおよびサンシチを水で３回煎じた。煎汁をプールしてろ過した。ろ液を濃縮し、濃縮したろ液の２倍量にあたる９５％エタノールを加えた。溶液を２４時間静置してからろ過した。ろ液からエタノールを回収した。ろ液を濃縮して比重１．３３〜１．３５（５５〜６０℃）のペースト（１）とした。
【００７１】
適量のエタノールに龍脳を溶かし、溶液（２）を得た。水浴中で融解したポリエチレングリコールにペースト（１）および溶液（２）を加え、十分に撹拌した。この混合物を温度７０±２℃に保ち、適当な口径を有するドロッパーで６０〜８０滴/minの速度で氷浴中に冷却した流動パラフィンに滴下して丸剤を作製した。丸剤１０００個を製造した。丸剤が成形した後に丸剤を取り出し、表面を吸収紙でぬぐい、所望の丸剤を得た。
【００７２】
実施例４０：複方タンジン滴丸剤の調製法
タンジン３０g、サンシチ４０g、龍脳０．３gおよびポリエチレングリコール６０００、４０gを使用できる状態に準備した。
【００７３】
タンジンおよびサンシチを水で３回煎じた。煎汁をプールしてろ過した。ろ液を濃縮し、濃縮したろ液の２倍量にあたる９５％エタノールを加えた。溶液を２４時間静置してからろ過した。ろ液からエタノールを回収した。ろ液を濃縮して比重１．３３〜１．３５（５５〜６０℃）のペースト（１）とした。
【００７４】
適量のエタノールに龍脳を溶かし溶液（２）を得た。水浴中で融解したポリエチレングリコールにペースト（１）および溶液（２）を加え、十分に撹拌した。この混合物を温度７０±２℃に保ち、適当な口径を有するドロッパーで６０〜８０滴/minの速度で氷浴中に冷却した流動パラフィンに滴下して丸剤を作製した。丸剤１０００個を製造した。丸剤が成形した後に丸剤を取り出し、表面を吸収紙でぬぐい、所望の丸剤を得た。
【００７５】
試験実施例１：
複方タンジン滴丸剤によるアスピリン耐性の低減
２００３年１０月から２００４年１月の間に北京軍区に所属する２０か所のサナトリウムにおいて退役者および退役者カップルについてアスピリン耐性のスクリーニング調査を行い、アスピリン耐性の８６症例（男性５６人、女性３０人、患者平均年齢７０．９±１０．９歳）を同定した。アスピリン耐性の発生率は約１５．６％であった。我々は、アスピリン耐性の患者を２群、すなわち併用療法群（患者５５人、アスピリンおよび複方タンジン滴丸剤を投与）、複方タンジン滴丸剤単剤群（患者３１人、複方タンジン滴丸剤のみを投与）に分けた。
【００７６】
方法：
１．加入基準：
・  低用量アスピリンを２週間にわたり継続的に投与された者
・  アメリカCHRON-LOG血小板凝集計540VSで測定したときにアラキドン酸によって誘導される血小板最大凝集率が３０％を超える者。
上記条件の両方に適合する被験者を研究に加える。
２．排除基準：
以下の疾患のいずれか一つを有する者：
ａ）血液系疾患、特に出血性疾患
ｂ）癌
ｃ）慢性閉塞性肺疾患
上記基準のいずれか一つに適合する被験者を排除するものとする。
３．群分け
併用療法群：アスピリン耐性を有する患者５５人をランダムに選択し、アスピリンを連続的に投与し、複方タンジン滴丸剤を２週間同時投与する（滴丸剤３０個/日）。
複方タンジン滴丸剤の単剤療法群：アスピリン耐性を有する患者３１人をランダムに選択し、アスピリンを使用せず、複方タンジン滴丸剤を２週間投与する（滴丸剤３０個/日）。
４．効果の評価基準
・  著効：血小板最大凝集率が３０％未満（アスピリンの正常効果に等しい）
・  有効：血小板最大凝集率は３０％を超えるが８０％未満（率は血小板活性化率の正常範囲に入るが、アスピリンの正常な阻害効果より劣る）
・  無効：治療前後の最大凝集速度の変動が±１０％の間
・  上昇：治療後の最大凝集率が１０％を超えて上昇
有効率＝（著効の患者数＋有効の患者数）／総患者数
【００７７】
結果
１．併用療法群
（１）治療の有効率
【００７８】
【表１】
2007504099.tif 000013
【００７９】
アスピリンと複方タンジン滴丸剤の併用療法群の有効率は８５％であった（４７／５５）。
【００８０】
（２）治療前後の血小板最大凝集率の比較：
ｔ検定：対応のある標本の平均を解析
【００８１】
【表２】
2007504099.tif 000014
【００８２】
上記表から治療前の血小板凝集率は６９．５±２２．８であり、２週間の治療後に２７．８±２６．７になったことがわかる（ｐ＜０．０１、対応のあるｔ検定）。血小板凝集率の平均減少率は５１．５７％であった。
【００８３】
注：減少率＝（治療前の値−治療後の値）／治療前の値
【００８４】
２．複方タンジン滴丸剤の単剤療法群
（１）治療の有効率
【００８５】
【表３】
2007504099.tif 000015
【００８６】
複方タンジン滴丸剤の単剤療法群の有効率は４９％（１５／３１）であった。
【００８７】
（２）治療前後の血小板最大凝集率の比較
ｔ検定：対応のある標本の平均を解析
【００８８】
【表４】
2007504099.tif 000016
【００８９】
上記表から治療前の血小板凝集率が８０．４±１２．１であり、２週間の治療後に６２．８±３８．２になったことが分かる（Ｐ＜０．０５、対応のあるｔ検定）。血小板凝集率の平均低下は１８．７５％であった。
注：（治療前の値−治療後の値）／治療前の値
【００９０】
結論：アスピリンおよび複方タンジン滴丸剤を同時に投与することによるアスピリン耐性の併用療法は、血小板凝集率を有意に低減できた。併用療法群において、有効率は８５％であり、平均低下は５１．５７％であった。複方タンジン滴丸剤の単剤療法群において有効率は４９％であり、平均低下は１８．７５％であった。結果は、アスピリンおよび複方タンジン滴丸剤を同時投与することによる併用療法は、アスピリン単独を投与することによって治療できなかったアスピリン耐性患者を治療できたことを示した。複方タンジン滴丸剤の投与も、アスピリン耐性患者を治療できたが、その効果は併用療法ほど良好ではなかった。複方タンジン滴丸剤が他の作用機作でアスピリン耐性を低下させるかどうかを知るにはさらなる研究が必要であった。
【００９１】
試験実施例２
複方タンジン滴丸剤によるアスピリン耐性の低減
本研究は、再検討法を採用し、正常値はオーストラリアにおけるアスピリン耐性についての研究結果を参照した。
【００９２】
一般情報
男性１４０人、女性３８人を含む患者総数１７８人は、第一サナトリウムであるバフエンブー（Bafenbu）サナトリウムの退役者からの患者である。患者は年齢７０〜８７歳で平均年齢は７７．１歳であった。標本検定のために患者１７０人をランダムに選択し、データを受け入れられる患者の数は１５０人であった（ＩＣ２０〜ＩＣ８０）。研究に加えた患者のうち、アスピリン耐性に追加して９１人が高血圧に悩み、２５人が高脂血症に悩み、３２人が糖尿病に悩み、１３９人が冠状動脈性心疾患に悩み、５７人が脳血管疾患に悩んでいた。アスピリン耐性を治療するために患者５０人にアスピリンを投与し、患者５０人に複方タンジン滴丸剤を投与し、患者５０人にアスピリンおよび複方タンジン滴丸剤の両方を投与した。全ての患者に少なくとも半年間薬物を投与してから試料を採取した。
【００９３】
材料と方法
尿試料はその日の早朝尿の中間尿とした。尿試料を採取後すぐに液体窒素に入れ、低温冷凍器で−８６℃で保存した。Cayman化学会社の試薬キットを用いたエンザイムイムノアッセイで尿中１１−デヒドロトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）を決定した。Tasly研究協会生物研究所で全ての実験を完了した。患者の群分けに関する情報は研究者および統計専門家に二重盲検とした。
【００９４】
結果
群間の平均値についてｔ検定を行った。
【００９５】
【表５】
2007504099.tif 000017
2007504099.tif 000018
2007504099.tif 000019
【００９６】
結論：排泄されたＴＸＢ２は、アスピリンと複方タンジン滴丸剤の併用療法群とアスピリン群との間で統計的に有意に異なった（ｔ＝２．５０  ｐ＜０．０５）。排泄されたＴＸＢ２は複方タンジン滴丸剤のみの群とアスピリン群との間で統計的に有意に異なった（ｔ＝１．９９  ｐ＜０．０５）。排泄されたＴＸＢ２はアスピリンと複方タンジン滴丸剤の併用療法群と複方タンジン滴丸剤の群との間で統計的に有意差を示さなかった（ｔ＝０．６２  ｐ＞０．０５）。
【００９７】
実験データは、複方タンジン滴丸剤がＴＸＢ２の尿中排泄を低下できることを実証した。いわば複方タンジン滴丸剤は、インビボでトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の生合成を遮断し血小板の膠着および凝固を低減できると思われる。したがって複方タンジン滴丸剤は、血小板の凝集を阻害し、動脈硬化症および心筋梗塞の発生率を低減できると思われる。本実験の結果は、複方タンジン滴丸剤が抗アスピリン耐性効果を有することを示した。複方タンジン滴丸剤は、心血管疾患を有するアスピリン耐性患者における生命指標を改善できると思われる。
【００９８】
試験実施例３
複方タンジン錠によるアスピリン耐性の低減
本研究は試験実施例２と同じ方法を使用した。
【００９９】
本研究の患者１５０人はアスピリン耐性の傾向を有する心血管外来患者から全て選ばれた。患者全ては男性８０人および女性７０人を含み、年齢７０〜８５歳、平均年齢７７歳であった。アスピリン耐性を治療するために患者５０人にアスピリンを投与し、患者５０人に複方タンジン錠を投与し、患者５０人に両方を同時投与した。全ての患者に少なくとも半年間薬物を投与してから試料を採取した。
【０１００】
材料と方法
尿試料はその日の早朝尿の中間尿とした。尿試料を採取後すぐに液体窒素に入れ、低温冷凍器で−８６℃で保存した。Cayman化学会社の試薬キットを用いたエンザイムイムノアッセイで尿中１１−デヒドロトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）を決定した。Tasly研究協会生物研究所で全ての実験を完了した。患者の群分けに関する情報は研究者および統計専門家に二重盲検とした。
【０１０１】
結果
結果を表２に示す。
【０１０２】
【表６】
2007504099.tif 000020
【０１０３】
結論：排泄されたＴＸＢ２は、アスピリンと複方タンジン錠の併用療法群とアスピリンのみの群との間で統計的に有意に異なった（ｐ＜０．０５）。排泄されたＴＸＢ２は、複方タンジン錠の群とアスピリン群との間でも統計的に有意に異なった（ｐ＜０．０５）。排泄されたＴＸＢ２はアスピリンと複方タンジン錠の併用療法群と複方タンジン錠の群との間で統計的に有意差を示さなかった（ｐ＞０．０５）。
【０１０４】
実験データは、複方タンジン錠がＴＸＢ２の尿中排泄を低下できたことを実証した。いわば複方タンジン錠は、インビボでトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の生合成を遮断し血小板の膠着および凝固を低減できると思われる。したがって複方タンジン錠は、血小板の凝集を阻害し、動脈硬化症および心筋梗塞の発生率を低減できると思われる。本実験結果は、複方タンジン錠が抗アスピリン耐性効果を有することを示した。複方タンジン錠は、心血管疾患を有するアスピリン耐性患者における生命指標を改善できると思われる。
【０１０５】
上記の方法により、タンホン注射剤、チアンリナオシンカン、トンシンシユーカプセル、複方タンジン錠、タンシアンコワンシン注射剤、タンジン注射剤、チンチーコワンシン顆粒、チンチーコワンシン錠、シユーシントンカプセル、シンナオニンカプセル、コワンシンタンシヤオ錠、シンシンシユーカプセル、シユンシアントンマイ丸剤、コワンシンタンジン錠、コワンシンタンジン滴丸剤などのようなタンジンを含む種々の調製物に試験が実施された。タンジンを含む調製物全てが抗アスピリン耐性効果を有することが実証された。