【手続補正書】
【提出日】平成22年12月16日(2010.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
発明の背景
アクリジニウム（３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イル アセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）は、例えばＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０５／１１５４６７、ＷＯ０５／１１５４６６、およびＷＯ０５／１１５４６２（その内容は、参照により本明細書中に包含される。）に記載の、強力なムスカリン受容体アンタゴニストである。アクリジニウムは、現在臨床試験中の、呼吸器疾患、とりわけ喘息およびＣＯＰＤの処置のための吸入による投与を目的とする長期作用性気管支拡張剤である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
しかしながら、抗ムスカリン化合物の呼吸器疾患の処置における使用の１つの問題は、コリン作用の全身抑制に関係する副作用の危険性である。これらには、例えば、口渇、のどの炎症、発汗抑制、瞳孔の拡大、視覚低下、眼内圧上昇、心拍数増加、胸痛、低下した胃運動性、便秘、排尿の開始および継続の困難、ならびに溢流性失禁による膀胱の制御喪失が含まれ得る。抗コリン作用はまた、集中力低下、錯乱状態、動揺、不安、せん妄、注意欠陥、記憶障害、ふらつき感（light−headedness）、眠気、および呼吸抑制のような中枢神経系に対する作用も有し得る。アセチルコリンの分解を阻止するコリンエステラーゼ阻害剤が、アルツハイマー病および認知症に有効であることが発見され、故に、医師は、可能であれば、かかる患者における抗コリン作動薬を避けたいと考え得る。アセチルコリンは、パーキンソン病患者において複雑な役割を果たす。恐らく、脳内のＭ４およびＭ５ムスカリン受容体での作用を介して、ドーパミン放出を促進する役割を有すると考えられており、このことにより、コリンエステラーゼ阻害剤は、時々、パーキンソン病患者に処方される；さらにとりわけ、レボドパの出現前に、抗コリン作動薬は、恐らく、Ｍ１ムスカリン受容体の活性を阻害するドーパミンを阻止することにより、パーキンソン病の症状の処置に用いられた。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
現在市販されている抗ムスカリン剤は、全身性の抗コリン作用により悪化され得る状態になり易い状態を有する患者における使用に不適切であり得る。若く、健康な人々には容易に許容され得る全身性抗コリン活性のレベルが、かかる患者には許容され得ない。全身性の抗コリン作用により悪化され得る状態には、統合失調症、緑内障、ドライアイ、肥大または閉塞した前立腺、小腸の狭窄または閉塞、肥大した結腸、慢性便秘、肥大した下部食道、心臓疾患（とりわけ、頻脈によって悪化され得るいずれかの状態、例えば冠血管動脈における再狭窄またはプラーク形成、不整脈の傾向、過去の心臓発作による損傷、ならびに鬱血性心不全）、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、ならびに重症筋無力症が含まれる。抗ムスカリン剤はまた、抗コリン作用を有する薬物、例えば、非定型抗精神病薬または三環式抗鬱剤と併用投与されるとき、特別な危険性を呈し得る。抗ヒスタミン剤、特に、ジフェンヒドラミンのような第一世代の鎮静性抗ヒスタミン剤は、ヒスタミン１型受容体に加えてムスカリン受容体に結合することができ、そのため、抗コリン作用を有し得る。極端な場合において、抗コリン作動薬は、熱感、皮膚の乾燥、粘膜の乾燥、拡大した瞳孔、腸音欠如、および頻脈により特徴付けられる医学的緊急事態である抗コリン性せん妄を引き起こし得る。最後に、全身的に活性な抗ムスカリン剤は、アセチルコリン作用を増大することを目的とした薬剤、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤およびコリ
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
発明の概要
今回、アクリジニウムが、患者を全身的に活性な抗ムスカリン化合物のクラス関連副作用にさらすことなく、呼吸器疾患の処置において用いられ得ることを発見した。アクリジニウムは、例えばチオトロピウム（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）と同様にエステル基を有するが、吸入により投与されるアクリジニウムは、驚くべきことに、血漿中でその不活性な酸およびアルコール代謝物により分解されやすい。結果として、該化合物への全身暴露は、ほとんど影響がない。アクリジニウムの迅速な代謝のため、望ましくない全身性の抗コリン作用をもたらすという結果の可能性は低い。アクリジニウムは、それにもかかわらず受容体での長時間作用性を有し、そして肺および気道への抗ムスカリン療法の長期的効果を与え得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
発明の詳細な説明
抗コリン作用を有し得るか、または患者を抗コリン作用により感受性にし得る医薬には、例えば、
ａ．悪心または目眩のための薬剤、とりわけ抗コリン作動薬、例えばプロメタジン（Phenergan）、プロクロルペラジン（Compazine）、トリメトベンズアミド（Tigan）、メクリジン（Antivert）、シクリジン（Marezine）、スコポラミン
ｂ．パーキンソン病のための薬剤、とりわけ抗コリン作動薬、例えばベンズトロピン；ビペリデン；プロシクリジン；トリヘキシフェニジル；エトプロパジン（ethoproprazine）
ｃ．抗鬱剤、とりわけ三環式抗鬱剤、例えばアミトリプチリン（Elavil）、ドキセピン（Sinequan）、イミプラミン（Tofranil）、トリミプラミン（Surmontil）、ノルトリプチリン（Pamelor）、プロトリプチリン（Vivactil）、アモキサピン（Asendin）、マプロチリン（Ludiomil）、クロミプラミン（Anafranil）；デシプラミン（Norpramin）
ｄ．抗ヒスタミン剤、とりわけ第一世代鎮静性抗ヒスタミン剤、例えばジフェンヒドラミン（Benadryl）、クロルフェニラミン（Chlor−Trimeton）、ヒドロキシジン（Atarax／Vistaril）、シプロヘプタジン（Periactin）
ｅ．筋弛緩剤、例えば、メタキサロン（Skelaxin）、シクロベンザプリン（flexeril）、オルフェナドリン（Norflex）
ｆ．ある種の抗偏頭痛薬、例えばベラドンナアルカロイド類
ｇ．ある種の抗下痢剤、例えば、ジフェノキシレート／アトロピン（Lomotil）
ｈ．尿路およびＧＩの鎮痙薬、例えばオキシブチニン（Ditropan）、フラボキサート（Urispas）、ジシクロミン（Bentyl）、ヒヨスチアミン；ベラドンナアルカロイド類；トルテロジン（Detrol）、トロスピウム、クリンジニウム（clindinium）；プロパンテリン、ピレンゼピン、テレンゼピン、
ｉ．抗不整脈薬、例えばジソピラミド（Norpace）、プロカインアミド（Pronestyl）、キニジン、アトロピン
ｊ．抗精神病薬、例えばクロルプロマジン（Thorazine）、チオリダジン（Mellaril）、クロザピン（クロザリル）、フルフェナジン（Stelazine）、チオチキセン（Navane）
が含まれる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
実施例２
第Ｉ相臨床試験：臭化アクリジニウムを、アクリジニウムの活性、薬物動態および耐容性を評価するための、フェーズＩ、二重盲検、部分的クロスオーバー、プラセボ対照試験で試験する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
結果：アクリジニウムは、全ての時点でｓＧａｗを顕著に増大する（１−２４時間、ｐ＜０．００１対プラセボ）。それに対して、Ｒａｗは、１時間および２４時間以外の全ての時点でアクリジニウムにより顕著に低下する（ｐ＜０．００１対プラセボ）。アクリジニウム３００および６００マイクログラムはまた、全ての投与後の時間点でＰＣ３５ ｓＧａｗ メタコリンを顕著に低下する（ｐ＜０．００１対プラセボ）：ｓＧａｗを２３５％低下させるのに必要なメタコリン用量は、アクリジニウム３００および６００マイクログラム対プラセボについてそれぞれ、２４時で、１４２．７および１８１．７対２７．１ｍｇ／ｍＬであり；そして、それぞれ、２時間で、２０７．１および２５６．０対３５．５ｍｇ／ｍＬであった。アクリジニウムもその代謝物も血漿中で検出されず、治験薬関連副作用は報告されていない。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
結論：アクリジニウムは、健康な男性ボランティアにおいて、血漿レベルが検出不可能であるにもかかわらず、１日１回の投薬にそれが適するかどうかを明らかにする、メタコリン誘導性気管支収縮に対して顕著な、かつ長時間作用の保護をもたらす。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
結論：単一用量のアクリジニウム（１００、３００および９００マイクログラム）は、血漿レベルが検出不可能であるにもかかわらず、ＣＯＰＤを有する患者に迅速な、かつ長時間作用性の気管支拡張をもたらす。