【手続補正書】
【提出日】平成23年11月1日(2011.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
このことは、通常、肝炎の再発および漸進的悪化をもたらし、しばしば、肝硬変および肝細胞癌のようなより重度の疾患状態に至る[M.C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211−220 (1994)； I. Saito et al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma,”  Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547−6549 (1990)]。残念なことに、慢性ＨＣＶ感染症の進行を遅らせるのに広く有効な処置は存在しない。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
ＨＣＶ ＮＳ タンパク質３（ＮＳ３）には、大部分のウイルス酵素の合成を補助するセリンプロテアーゼ活性が含まれ、故に、ウイルス複製および感染力に必須であると見なされる。黄熱病ウイルスＮＳ３プロテアーゼにおける変異は、ウイルス感染力を低減することが知られている［Chambers, T.J. et al., “Evidence that the N−terminal Domain of Nonstructural Protein ＮＳ３ From yellow Fever Virus is a Serine Protease” Responsible for Site−Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898−8902 (1990)］。ＮＳ３の最初の１８１アミノ酸（ウイルスポリタンパク質の残基１０２７−１２０７）は、ＨＣＶポリタンパク質の４つ全ての下流部位を合成するＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むことが示されている［C. Lin et al., “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase： Trans−Cleavage Requirements and Processing Kinetics”, J. Virol., 68, pp. 8147−8157 (1994)］。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
これまでの前向き臨床試験は、異なる人種および民族グループ由来の未処置対象間でのＨＣＶ感染治療に対するより低い応答率を報告している。ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンで処置した遺伝子型１型ＨＣＶ感染を有する黒人は、１９％ないし２８％の率の持続性ウイルス応答（ＳＶＲ）を達成した。ｐｅｇ−ＩＦＮα−２ａおよびＲＢＶで処置したラテン系のうち、白人の４９％と比較して３４％がＳＶＲを達成した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
強力な、かつ特異的なＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤であるＶＸ−９５０は、ＨＣＶ遺伝子型１型に感染した対象のフェーズ１ｂ臨床試験において実質的な抗ウイルス活性を実証した(Study VX04−950−101)。対象が処置に応答する程度およびウイルスリバウンドが観察される割合は、一部は、プロテアーゼ阻害剤に対する感受性の遺伝子型による相違に依存し得る。ＨＣＶの高速複製は、そのポリメラーゼの不正確さと共に、そのゲノム全体に変異の蓄積をもたらす[P. Simmonds, “Genetic diversity and evolution of hepatitis C virus − 15 years on,” J. Gen. Virol., 85, pp. 3173−88 (2004)]。プロテアーゼ領域中の配列変化が酵素の触媒効率または阻害剤の結合に影響する程度は、知られていない。さらに、顕著な配列変化を有する多数のウイルスゲノムの発生は、抗ウイルス治療剤で処置した対象における薬剤耐性ウイルス出現の潜在的な問題を提起する。実際に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のような抗ウイルス剤に対する薬剤耐性は詳しく報告されている[Johnson et al., Top. HIV Med., 12, pp. 119−24 (2004)]。薬剤耐性変異は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の存在下、インビトロでの発生が既に示されている[Lin et al., “In vitro studies of cross−resistance mutations against two hepatitis C virus serine protease inhibitors, VX−950 and BILN 2061” J. Biol. Chem., 280, pp. 36784−36791 (2005)（参照によりその全体を本明細書中に包含される）; Lin et al., “In vitro resistance studies of hepatitis C virus serine protease inhibitors, VX−950 and BILN 2061: Structural analysis indicates different resistance mechanisms,” J. Biol. Chem., 279, pp. 17508−17514 (2004)（参照によりその全体を本明細書中に包含される）; Lu et al., Antimicrob. Agents Chemother., 48, pp. 2260−6 (2004); Trozzi et al., “In viero selection and characterization of hepatitis C virus serine protease variants resistant to an active−site peptide inhibitor” J. Virol. 77, pp. 3669−79 (2003)]。プロテアーゼ阻害剤BILN 2061に対する耐性の変異は、ＮＳ３遺伝子中、R155Q、A156TおよびD168V／A／Y部位に見出されているが、ＮＳ４領域中またはプロテアーゼ切断部位中には変異は発見されていない。ＶＸ−９５０耐性変異はまた、インビトロでA156S部位にも見出されている。ＶＸ−９５０およびBILN 2061の両方に対する交差耐性変異もまた、インビトロで156部位(A156V／T)に起こることが示されている(Lin et al., 2005, 上記)。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明は、ウイルス再燃（viral breakthrough）を低減するのに必要なテラプレビルおよびペグ化インターフェロンα−２ａの投与量レベルを決定するのに有用な診断方法を含む。該方法は、テラプレビルおよびインターフェロンを治療の初めの１２週間で投与される患者においてインターフェロンの血中濃度をモニターすること；および、インターフェロンの測定した血中濃度に基づき、インターフェロンの投与量を増加するかどうかを決定することを含む。一局面において、インターフェロンの血中濃度は、所定の所望のインターフェロンの血中濃度と比較され、それは、５μｇ／ｍＬ以上、１０μｇ／ｍＬ以上、１５μｇ／ｍＬ以上または２０μｇ／ｍＬ以上であり得る。ある局面において、所定の所望のインターフェロンの血中濃度は、約５ないし約１５μｇ／ｍＬであり得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
ＶＸ−９５０は、ヒトにおいて単回用量で試験され、良好な耐容性があることが見出されている(実施例３)。有害事象の発生または程度は、ＶＸ−９５０用量と共に増加しなかった。重症（グレード３またはグレード４）であると見なされた有害事象はなかった。より一般的かつ重度の有害事象は、皮膚の有害事象(例えば、吹き出物および掻痒)、その後の消化器事象および貧血であった。血液学または臨床化学パラメーターについて、ベースライン測定値から臨床的に有意な変化はなかった。試験した対象は全て、身体検査、バイタルサイン、または心電図に臨床的に顕著な変化はなかった。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
ＶＸ−９５０への肝臓暴露を、統合した前臨床および臨床データを基に予測した。良好な耐容性が見込まれ、治療的有用性が生じる用量を決定するために、予測したヒト肝臓暴露をＶＸ−９５０レプリコンアッセイおよび感染性ウイルスアッセイの結果と組み合わせた。予測した平均肝臓濃度値は、試験した用量範囲で、レプリコンアッセイＩＣ９０の５７倍まで、レプリコンアッセイＩＣ５０の１１３倍までであった。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
試験中のＣ型肝炎プロテアーゼ阻害剤テラプレビルをペグ化インターフェロンおよびリバビリンを併用投与して評価する２つの大規模２ｂ臨床試験であるＰＲＯＶＥ１およびＰＲＯＶＥ２の中間分析の結果が本明細書に記載されている。２４週間のテラプレビルベースの処置レジメンにおいて、遺伝子型１型の未処置のＨＣＶ患者が、ＰＲＯＶＥ１（ＳＶＲ１２およびＳＶＲ２４）およびＰＲＯＶＥ２（ＳＶＲ１２）にてそれぞれ、６１％および６５％の持続的ウイルス応答を達成した。さらに、臨床研究者らは、迅速なウイルス応答（ＲＶＲ）を達成することと、２４週間のテラプレビルベースのレジメンにおいてＳＶＲを達成することとの相関関係を報告した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
ＰＲＯＶＥ１およびＰＲＯＶＥ２によるテラプレビル安全性の中間分析は、処置の割り当てにかかわらず、疲労、発疹、頭痛および悪心などの最も一般的な有害事象を含み、事前の分析と一致する。消化器障害、皮膚有害事象（発疹、掻痒）および貧血は、投与期間中の対照群と比較して、テラプレビル群において、より高かった。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
当業者に認められる通り、ＶＸ−９５０は好ましくは経口投与される。インターフェロンは、通常、経口投与されないが、経口投与形態が開発されている。それにもかかわらず、本明細書中、本発明の方法または組み合わせを、何らかの特定の投与形態またはレジメンに限定すべきではない。従って、本発明の組み合わせの各成分は、個別に、共に、またはその何れかの組み合わせで投与され得る。当業者に認められる通り、インターフェロンの投与量は、一般的に、ＩＵで特定される（例えば、約４００万ＩＵないし約１２００万ＩＵ）。インターフェロンはまた、マイクログラム単位で投与され得る。例えば、Ｐｅｇ−イントロンの標準的用量は、１．０−１．５μｇ／ｋｇ／週であり、ペガシスのそれは、１８０μｇ／週である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
本発明の医薬組成物はまた、とりわけ処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用により到達しやすい領域または臓器を含むとき、局所投与され得る。適当な局所用製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれ用に容易に製造される。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
医薬組成物はまた、単一パッケージ、通常ブリスターパッケージに一連の処置全体を含む“患者パック（patient pack）”で患者に処方され得る。患者パックには、従来の処方薬には通常添付されていない添付文書が含まれていて患者がいつでも利用できる点で、薬剤師が、大量供給物（bulk supply）から患者への薬剤分配を行なう従来の処方よりも有利である。添付文書の包含は、患者に医者の指示の順守を改善させることが証明されている。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３９】
実施例
実施例１：ＰＲＯＶＥ１およびＰＲＯＶＥ２臨床試験
ＰＲＯＶＥ１は、投与完了後２４週間でＨＣＶ ＲＮＡが検出不可能（１０ＩＵ／ｍＬ未満、Roche TaqMan(R)アッセイにより測定）であるとして定義されるＳＶＲを達成する患者の割合を評価することを主目的とする、２５０名の未処置の遺伝子型１型ＨＣＶ患者の継続的４群比較フェーズ２ｂ臨床試験である。該試験は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンの４８週対照群と比較して、１２週、２４週および４８週間のテラプレビルベースの処置レジメンを受ける患者を評価する。ＰＲＯＶＥ１は、米国の３０を超える臨床施設で行われる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
Ｐｅｇ−ＩＦＮおよびＲＢＶで通常観察される有害事象タイプは、ＰＲＯＶＥ１およびＰＲＯＶＥ２の全ての処置群で観察された。指定の処置にかかわらず、最もよく見られる有害事象は、疲労、発疹、頭痛および悪心であった。消化器障害、皮膚の有害事象（発疹、掻痒）および貧血は、投与期間にわたり、対照群と比較してテラプレビル投与群でより高かった。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
実験集団全体において、プラセボよりも高頻度で報告された最も一般的な有害事象（ＡＥ）は、消化器事象、皮膚事象（発疹、掻痒）および貧血であった。皮膚／発疹ＡＥによる１２週中の処置の中止は、Ｔ／ＰＲ群で７％、ＰＲ群で１％であった。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
表７に示す通り、４８週中の最も一般的なＡＥは、全ての処置群で、重症度にかかわらず、≧２５％の患者で報告された。ＡＥは、掻痒、発疹、貧血、疲労、衰弱および頭痛を含む。ほとんどのＡＥはグレード１または２であった。グレード３のＡＥがＰＲ４８の３％の患者について報告された：貧血（４％）；Ｔ１２／Ｐ１２：発疹（３％）および鬱病（３％）；Ｔ１２／Ｐ１２：発疹（６％）および無力／疲労（５％）；Ｔ１２／ＰＲ２４：発疹（７％））。表８は、全ての処置群における処置の中止理由を示す。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
【表８】
2011503060.tif 000001
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１９】
実施例１２
種々のＶＸ−９５０組成物を、イヌの薬物動態学的（ＰＫ）アッセイにおいて試験した。この試験において、試験したＶＸ−９５０化合物は、Ｌ：Ｄ異性体の６０：４０（＋／−５％）混合物であった。
【表２２】
2011503060.tif 000002