【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年10月7日(2010.10.7)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】ＤＮＡメチル化を調整するためのキノリン誘導体
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２００６年１０月１２日に出願された米国仮特許出願第６０／９２１，５０２号および２００７年４月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／９１１，８５０号の利益を主張し、上記の仮出願の両方は、その全体を本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（背景）
技術分野
本発明は、キノリン誘導体の化合物、組成物、製剤、キット、使用方法および製造方法に関し、より詳しくは、ＤＮＡメチル化酵素阻害剤として、ＤＮＡメチル化の調節剤として、および癌や血液悪性腫瘍などの異常なＤＮＡメチル化に関連した疾患を予防または治療するための治療剤としての４−アニリノキノリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
５’−ｍ５ＣｐＧ−３’配列におけるシトシン残基のＣ−５位でのメチル化は、遺伝子のサイレンシングによる遺伝子発現に主要な役割を果たしている（非特許文献１）。複製の過程でこれらのメチル化パターンの維持を担う主な酵素は、ＤＮＡメチル転移酵素ＤＮＭＴ１である（非特許文献２）。ＤＮＡメチル化は、多くの遺伝性疾患症候群の原因であり、また、ヒトの癌の成長に主要な役割を果たすこともできる。それは造血器新生物（非特許文献３）における最も頻繁な分子変化であり、他の腫瘍タイプにおそらく関係している；例えば、散発性大腸癌を有する患者の一定割合は、ＭＬＨ１をコードする遺伝子のメチル化およびサイレンシングを示す（非特許文献４）。
【０００４】
ＤＮＭＴ１の最も広く探究された阻害剤は、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））およびデシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））などの自殺抑制剤であり、これはシトシンの代わりにＤＮＡに取り込まれ、非可逆的に酵素を捕捉する代謝拮抗物質である（非特許文献３および非特許文献５）。両方の化合物は、現在、骨髄異形成症候群およびリンパ増殖性疾患の治療のために臨床的に使われているが、かなりの毒性を有する（非特許文献６）。これは、おそらく、ＤＮＡに５−アザシチジンが取り込まれることによるものである。ＤＮＡ鎖ヘのデシタビンの取り込みは、低メチル化効果を有する。分化細胞の各クラスは、それ自身の異なるメチル化パターンを有する。染色体複製の後、メチル化のこのパターンを保存するために、親の鎖上の５−メチルシトシンは、相補的な娘ＤＮＡ鎖でのメチル化を管理する役目を果たす。シトシンの５位炭素の窒素による置換は、このＤＮＡメチル化の正常なプロセスを妨害する。メチル化の特定部位におけるデシタビンによる５−メチルシトシンの置換は、ＤＮＡメチル転移酵素の非可逆的不活化をもたらし、これはおそらく酵素とデシタビンとの間の共有結合の形成のためによる（非特許文献７）。特異的にＤＮＭＴ１（メチル化の維持に必要な酵素）を阻害することによって、腫瘍抑制遺伝子の異常なメチル化を防ぐことができる。
【０００５】
僅かに２、３の、ＤＮＡメチル化の他の小分子阻害剤が、記述されてきたのみであり、それはサマプリン海綿代謝物質を含み（非特許文献８）、これはＤＮＡメチル転移酵素の強力な直接的な阻害剤であるが、細胞系アッセイにおいては効果が弱い（非特許文献９）。また、（−）−エピガロカテキン−３−ガレート、ヒドララジン、およびプロカインアミドなどの他の非ヌクレオシドの脱メチル化剤は、遺伝子の再活性化において、デシタビンよりもはるかに効果的でないことが示された（非特許文献１０）。
【０００６】
したがって、癌および血液悪性腫瘍などの異常なＤＮＡメチル化と関連した疾患の予防または治療に使用することができるＤＮＡメチル化の効果的な調節剤を開発する必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｆ．Ａ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖｅｌ．，１９９９，９，６５７
【非特許文献２】Ｓｉｅｄｌｅｃｋｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２００３，３０６，５５８
【非特許文献３】Ｅｇｇｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ，２００４，４２９，４５７
【非特許文献４】Ｋａｎｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９７，５７，８０８
【非特許文献５】Ｚｈｏｕら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２００２，３２１，５９９
【非特許文献６】Ｌｅｏｎｅら、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００３，１０９，８９
【非特許文献７】Ｊｕｔｔｅｒｍａｎｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１，１１７９７
【非特許文献８】Ｐｉｎａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，３８６６
【非特許文献９】Ｇｏｄｅｒｔら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１６，３３３０
【非特許文献１０】Ｃｈｕａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，２００５，４，１５１５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）：
【化６５】
2010506856.tif 000001
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、またはＮ＋（ここで、Ｒ６−Ｒ９は、Ｎに結合している）であり；Ｇ５およびＧ６は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｇ７およびＧ８は、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ（ここで、Ｒ２は、Ｃに結合している）、Ｎ、またはＮ＋（ここで、Ｒ２は、Ｎに結合している）であり、
Ｄ１およびＤ２は、それぞれ個別に、ＣＨ、Ｃ（ここでＲ３は、Ｃに結合している）、Ｎ、またはＮ＋（ここで、Ｒ３は、Ｎに結合している）であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＮＯ２、またはＣＨ２Ｒ４であり、ここでＲ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、低級Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはアミノ、ヒドロキシルもしくはメトキシ基で場合により置換されたシクロアルキルであるか、あるいはシクロアルキル構造の一部としての１個以上の酸素もしくは窒素原子で場合により置換されたシクロアルキル（これは、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾールまたは４−メチルピペラジンを表すことができる）であるか、または−ＣＨ＝環炭素が、−Ｎ＝で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＮＯ２またはＣＨ２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、上に定義した通りであり、
Ｘは、Ｈまたはアミノ、ヒドロキシルもしくはメトキシ基で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはシクロアルキル構造の一部としての１個以上の酸素または窒素原子で場合により置換されたシクロアルキル（これは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを表すことができる）であり；
Ｙは、ＣＯＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ［ｎ＝０から２］、（ＣＨ２）ｋ［ｋ＝１から６］、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＮＲ４、または２つの芳香環間の直接結合（すなわち、２つの芳香環間のＣ−Ｃ結合）であり、そこではＲ４およびＲ５は、上に定義した通りであり；
ｏ、ｍおよびｐは、部分Ｚの結合位置を表し；
Ｚは、式（ＩＩ）；
【化６６−１】
2010506856.tif 000002
【化６６−２】
2010506856.tif 000003
【化６６−３】
2010506856.tif 000004
（式中、
Ａは、ＯまたはＮＲ４であり、ここでＲ４は、上に定義した通りであり、
Ｇ９−Ｇ１３は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、またはＮ＋（ここで、Ｒ１０−Ｒ１３は、Ｎに結合している）であるが；Ｇ９−Ｇ１３のうちの少なくとも３つは、Ｃであり；および
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ個別に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＮＯ２またはＣＨ２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、上に定義した通りである）中で表わされる基Ｑ１−Ｑ４３のうちの１つであってよい）の化合物、またはその生理学的に許容される塩もしくはホスフェートプロドラッグ、またはカルボン酸もしくはアミノ酸エステルプロドラッグ。
（項目２）
式（ＩＩＩ）：
【化６７】
2010506856.tif 000005
［式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ個別に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＮＯ２、または、ＣＨ２Ｒ４であり、ここでＲ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または１個以上のアミノ、ヒドロキシルもしくはメトキシ基で場合により置換されたシクロアルキルであり；
Ｘは、Ｈ、または１個以上のアミノ、ヒドロキシルもしくはメトキシ基で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、ＣＯＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎ＝０から２）、（ＣＨ２）ｋ（ｋ＝１から６）、−ＣＨ＝ＣＨ−、またはＮＲ４であり、ここでＲ４およびＲ５は、上に定義した通りであり；
Ｇ７およびＧ８は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｄ１およびＤ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
ｏ、ｍおよびｐは、部分Ｚの結合位置を表し；
Ｚは上記の式（ＩＩ）中で表わされる基Ｑ１−Ｑ４３のうちの１つであり、ここで、
Ａは、ＯまたはＮＲ４であり、ここで、Ｒ４は上に定義した通りであり；
Ｇ９−Ｇ１３は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、またはＮ＋（ここで、Ｒ１０−Ｒ１３は、Ｎに結合している）であるが、Ｇ９−Ｇ１３のうちの少なくとも３つは、Ｃであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ個別に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＮＯ２またはＣＨ２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、上で定義した通りである）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ホスフェートプロドラッグ、またはそのカルボン酸もしくはアミノ酸エステルプロドラッグ。
（項目３）
塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸またはホスホ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、アミノ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセリン酸、グルコース−６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸およびアスコルビン酸からなる群から選択される酸により形成される、項目１に記載の塩。
（項目４）
塩が、ナトリウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、またはトリアルキルアンモニウム塩である、項目１に記載の化合物の塩。
（項目５）
Ｚが、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ９、またはＱ１０である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ、Ｈであり；Ｘが、Ｈであり；Ｙが、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり；Ｚが、Ｑ２またはＱ９であり；Ａが、ＮＨであり、およびＺが、ｍ位またはｐ位に結合している、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ、Ｈであり；Ｘが、Ｈであり；Ｙが、ＣＯＮＨであり；Ｚが、Ｑ２であり；Ａが、ＮＨであり；およびＺが、ｐ位に結合している、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ、Ｈであり；Ｘが、Ｈであり；Ｙが、ＣＯＮＨであり；Ｚが、Ｑ９であり；Ａが、ＮＨであり；およびＺが、ｐ位に結合している、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ、Ｈであり；Ｘが、Ｈであり；Ｙが、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり；Ｚが、Ｑ２であり；Ａが、ＮＨであり、およびＺが、ｍ位に結合している、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ、Ｈであり；Ｒ７が、ＮＭｅ２であり；Ｘが、Ｈであり；Ｙが、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり；Ｚが、Ｑ２であり；Ａが、ＮＨであり、およびＺが、ｍ位に結合している、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ、Ｈであり；Ｒ７が、Ｃｌであり；Ｘが、Ｈであり；Ｙが、ＣＯＮＨであり；Ｚが、Ｑ２であり；Ａが、ＮＨであり、およびＺが、ｐ位に結合している、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、個別にＨ、Ｆ、またはＣｌである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
項目１に記載の化合物、塩、またはプロドラッグ、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目１４）
化合物、塩、またはプロドラッグが、固形形態である、項目１３に記載の医薬組成物。
（項目１５）
医薬組成物が、経口投薬形態である、項目１３に記載の医薬組成物。
（項目１６）
医薬組成物が、注射可能な投薬形態である、項目１３に記載の医薬組成物。
（項目１７）
医薬組成物が、局所投薬形態である、項目１３に記載の医薬組成物。
（項目１８）
細胞内でのＤＮＡメチル化を阻害する方法であって、細胞のＤＮＡメチル化活性が阻害されるように、細胞を項目１に記載の化合物、塩、またはプロドラッグと接触させることを含む方法。
（項目１９）
細胞内でのＤＮＡメチル化を阻害する方法であって、細胞のＤＮＡメチル転移酵素活性が阻害されるように、細胞を項目１に記載の化合物、塩、またはプロドラッグと、接触させることを含む方法。
（項目２０）
ＤＮＡメチル転移酵素活性の活性が、ＤＮＡメチル転移酵素ＤＮＭＴ１の分解により阻害される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
接触工程が、細胞中のＤＮＡメチル転移酵素ＤＮＭＴ１の活性の少なくとも５０％が阻害されるように、細胞を生物学的有効量の項目１に記載の化合物、塩、またはプロドラッグと接触させることを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
接触工程が、細胞中のＤＮＡメチル転移酵素ＤＮＭＴ１の活性の少なくとも２５％が阻害されるように、細胞を生物学的有効量の項目１に記載の化合物、塩、またはプロドラッグと接触させることを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
細胞中のＤＮＡメチル化抑制遺伝子の活性を回復する方法であって、項目１に記載の化合物、塩、またはプロドラッグの不在下と比較してＤＮＡメチル化抑制遺伝子の活性が少なくとも２５％を上昇するように、細胞を生物学的有効量の項目１に記載の化合物、塩、またはプロドラッグと接触させることを含む方法。
（項目２４）
接触工程が、ＤＮＡメチル化抑制遺伝子の転写活性または転写レベルが少なくとも２５％上昇するように、細胞を生物学的有効量の項目１に記載の化合物、塩、またはプロドラッグと接触させることを含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
ＤＮＡメチル化抑制遺伝子が、１４−３−３  Ｓｉｇｍａ、ＡＢＬ１（Ｐ１）、ＡＢＯ、ＡＰＣ、ＡＲ（アンドロゲン受容体）、ＢＬＴ１（ロイコトリエンＢ４受容体）、ＢＲＣＡ１、ＣＡＬＣＡ（カルシトニン）、ＣＡＳＰ８（カスパーゼ８）、カベオリン１、ＣＤ４４、ＣＦＴＲ、ＣＯＸ２、ＣＳＰＧ２（バーシカン）、ＣＸ２６（コネキシン２６）、サイクリンＡ１、ＤＢＣＣＲ１、ＥＣＡＤ（Ｅ−カドヘリン）、エンドセリン受容体Ｂ、ＥＰＨＡ３、ＥＰＯ（エリスロポエチン）、ＥＲ（エストロゲン受容体）、ＦＨＩＴ、ＧＰＣ３（グリピカン３）、ＧＳＴ−π、Ｈ１９、Ｈ−カドヘリン（ＣＤＨ１３）、γ−グロビン、ＨＩＣ１、ｈＭＬＨ１、ＨＯＸＡ５、ＩＧＦ２（インスリン様成長因子ＩＩ）、ＩＧＦＢＰ７、ＩＲＦ７、ＬＫＢ１、ＬＲＰ−２（メガリン）、ＭＤＧＩ（乳腺由来増殖阻害剤）、ＭＤＲ１、ＭＤＲ３（ＰＧＹ３）、ＭＧＭＴ（Ｏ６メチルグアニンメチル転移酵素）、ＭＵＣ２、ＭＹＯＤ１、Ｎ３３、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ２４．１）／ＣＡＬＬＡ、ＮＩＳ（ヨウ化ナトリウム共輸送体遺伝子）、Ｐ１４／ＡＲＦ、Ｐ１５（ＣＤＫＮ２Ｂ）、Ｐ１６（ＣＤＫＮ２Ａ）、Ｐ２７ＫＩＰ１、ｐ５７ＫＩＰ２、ＰＡＸ６、ＰｇＲ（プロゲステロン受容体）、ＲＡＲ−Ｂｅｔａ２、ＲＡＳＳＦ１、ＲＢ１（網膜芽腫）、ＴＥＲＴ、ＴＥＳＴＩＮ、ＴＧＦＢＲＩ、ＴＨＢＳ１（トロンボスポンジン−１）、ＴＩＭＰ３、ＴＬＳ３（Ｔ−プラスチン）、ウロキナーゼ（ｕＰＡ）、ＶＨＬ（Ｖｏｎ−Ｈｉｐｐｅｌｌ  Ｌｉｎｄａｕ）、ＷＴ１、およびＺＯ２（Ｚｏｎａ  Ｏｃｃｌｕｄｅｎｓ  ２）からなる群から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
異常なＤＮＡメチル化と関連した疾患に罹患した患者を治療する方法であって、治療有効量の項目１に記載の化合物、塩、またはプロドラッグと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。
（項目２７）
医薬組成物を、経口的に、非経口的に、局所的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下的に、筋肉内に、直腸内に、頬側内に、鼻腔内に、リポソームにより、吸入により、経膣的に、眼内に、局所送達により、皮下的に、脂肪組織内に、関節内に、またはクモ膜下腔内に投与する、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
医薬組成物を経口的に投与する、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
第２の治療剤を医薬組成物と併用して患者に投与することをさらに含む、項目２６に記載の方法。
（項目３０）
第２の治療剤が、デシタビンまたはアザシチジンである、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
第２の治療剤が、ヒストン脱アシル化酵素阻害剤、抗生物質薬剤、アルキル化剤、レチノイド、ホルモン剤、植物由来薬剤、生物学的薬剤、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、免疫調節剤、およびモノクローナル抗体からなる群から選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
ヒストン脱アシル化酵素阻害剤が、トリコスタチンＡ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、オキサムフラチン、スベリックビスヒドロキサム酸、ｍ−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサム酸、ピロキサミド、トラポキシンＡ、アピシジン、デプシペプチド、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド、酪酸、フェニルブチレートおよびアルギニンブチレートからなる群から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
異常なＤＮＡメチル化と関連した疾患が、血液学的疾患、良性腫瘍および癌からなる群から選択される、項目２６に記載の方法。
（項目３４）
血液学的疾患が、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血からなる群から選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
癌が、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、胆嚢癌、膵臓癌、直腸癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、副腎癌、神経組織癌、頭頸部癌、結腸癌、胃癌、気管支癌、および腎臓癌、基底細胞癌、潰瘍型および乳頭型の両方の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、ベチキュラム細胞肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、小島細胞腫瘍、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ球および顆粒球腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節神経腫、過形成角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体質性腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫、子宮頸部形成異常および子宮頸部非浸潤癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫、悪性高カルシウム血症、腎臓細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、多形膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、および類表皮癌からなる群から選択される、項目３３に記載の方法。
簡単な概要
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2010506856.tif 000006
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、またはＮ＋（ここで、Ｒ６−Ｒ９は、Ｎに結合している）であり；Ｇ５およびＧ６は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｇ７およびＧ８は、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ（ここで、Ｒ２は、Ｃに結合している）、Ｎ、またはＮ＋（ここで、Ｒ２は、Ｎに結合している）であり、
Ｄ１およびＤ２は、それぞれ個別に、ＣＨ、Ｃ（ここで、Ｒ３は、Ｃに結合している）、Ｎ、またはＮ＋（ここで、Ｒ３は、Ｎに結合している）であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ個別に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＮＯ２、またはＣＨ２Ｒ４であり、ここでＲ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、低級Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはアミノ、ヒドロキシルもしくはメトキシ基で場合により置換されたシクロアルキルであるか、あるいはシクロアルキル構造の一部として１個以上の酸素もしくは窒素原子で場合により置換されたシクロアルキル（これは、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾールまたは４−メチルピペラジンを表すことができる）であるか、または−ＣＨ＝環炭素が、−Ｎ＝で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＮＯ２またはＣＨ２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、上に定義した通りであり、
Ｘは、Ｈまたはアミノ、ヒドロキシルもしくはメトキシ基で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはシクロアルキル構造の一部として１個以上の酸素もしくは窒素原子で場合により置換されたシクロアルキル（これは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを表すことができる）であり；
Ｙは、ＣＯＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ［ｎ＝０から２］、（ＣＨ２）ｋ［ｋ＝１から６］、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＮＲ４、または２つの芳香環間の直接結合（すなわち、２つの芳香環間のＣ−Ｃ結合）であり、そこではＲ４およびＲ５は、上に定義した通りであり；
ｏ、ｍおよびｐは、部分Ｚの結合位置を表し；
Ｚは、式（ＩＩ）：
【００１０】
【化２−１】
2010506856.tif 000007
【００１１】
【化２−２】
2010506856.tif 000008
【００１２】
【化２−３】
2010506856.tif 000009
（式中、
Ａは、ＯまたはＮＲ４であり、ここでＲ４は、上に定義した通りであり；
Ｇ９−Ｇ１３は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、またはＮ＋（ここで、Ｒ１０−Ｒ１３は、Ｎに結合している）であるが；Ｇ９−Ｇ１３のうちの少なくとも３つは、Ｃであり；および
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ個別に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＮＯ２またはＣＨ２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、上に定義した通りである）で表わされる基Ｑ１−Ｑ４３の１つであってよい）の化合物、またはその生理学的に許容される塩もしくはリン酸エステルプロドラッグ、またはカルボン酸もしくはアミノ酸エステルプロドラッグを提供する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、異なる幾何異性または鏡像異性形態で存在することができ、それらの純粋な形態およびこれらの別々の異性体の混合物の形態の両方が含まれ、そして、それらの任意の生理学的に機能性の塩誘導体またはリン酸エステルまたはカルボン酸もしくはアミノ酸のエステルのプロドラッグが含まれることが理解される。
【００１４】
別の態様では、本発明は式（ＩＩＩ）：
【００１５】
【化３−１】
2010506856.tif 000010
（式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ個別に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＮＯ２またはＣＨ２Ｒ４であり、ここでＲ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または１個以上のアミノ、ヒドロキシルもしくはメトキシ基で場合により置換されたシクロアルキルであり；
Ｘは、Ｈ、または１個以上のアミノ、ヒドロキシルもしくはメトキシ基で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、ＣＯＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎ＝０から２）、（ＣＨ２）ｋ（ｋ＝１から６）、−ＣＨ＝ＣＨ−、またはＮＲ４であり、ここでＲ４およびＲ５は、上に定義した通りであり；
Ｇ７およびＧ８は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｄ１およびＤ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
ｏ、ｍおよびｐは、部分Ｚの結合位置を表し；
Ｚは上記の式（ＩＩ）で表わされる基Ｑ１−Ｑ４３のうちの１つであり、ここで、
Ａは、ＯまたはＮＲ４であり、ここで、Ｒ４は上に定義した通りであり；
Ｇ９−Ｇ１３は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、またはＮ＋（ここで、Ｒ１０−Ｒ１３は、Ｎに結合している）であるが、Ｇ９−Ｇ１３のうちの少なくとも３つは、Ｃであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ個別に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＮＯ２またはＣＨ２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、上で定義した通りである）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、リン酸エステルプロドラッグ、またはカルボン酸もしくはアミノ酸のエステルのプロドラッグを提供する。
【００１６】
さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ２−Ｒ１４、Ｇ１−Ｇ１３、ｏ、ｍ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＡは、各式に対してそれぞれ上に定義された通りである）またはその塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、癌などの異常なＤＮＡメチル化と関連した疾患を治療または予防する方法を提供する。
【００１７】
好ましくは、そのような疾患の治療または予防が必要な被験者は、維持型メチラーゼＤＮＭＴ１の機能／活性のいくらかの減少が、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７５％のそのような機能／活性の減少が必要である。ＤＮＡメチラーゼ活性の少なくとも２５％の減少が有益であり得ると想定される。
【００１８】
また、その方法は、１つ以上の治療剤および／または療法を併用投与することを含んでもよい。治療方法は、１つ以上の化学療法剤または生物学的治療剤を投与する工程を更に含むこと、または上に定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩類もしくはプロドラッグの投与の前に、間に、または後に被験者を放射線治療することが好ましい。
【００１９】
これらの化合物は、典型的にはヒト被験者の疾患予防または治療において使用され、それらは、温血動物などの他の哺乳類（例えば、他の霊長類、ウシなどの家畜、ならびにウマ、イヌやネコなどの競技用動物およびペット）における疾患を治療または予防することに使うことができる。
【００２０】
さらに別の態様では、本発明は、上に定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩類もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容される賦形剤、アジュバント、担体、緩衝剤または安定化剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
さらに別の態様では、本発明は、上に定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩類もしくはプロドラッグを合成または製造する方法を提供する。そのような方法の例は、下記のスキーム１−６で図示される。
【００２２】
さらに別の態様では、本発明は、被験者に投与するための、上に定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩類もしくはプロドラッグを含む医薬を製造する方法を提供する。
【００２３】
式（Ｉ）のいくつかの好ましい化合物の例は、下記の表１にリストされ、式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり、ＡはＮＨである。
【００２４】
表１
本発明のいくつかの好ましい化合物
【００２５】
【化３−２】
2010506856.tif 000011
（Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり、Ｄ１およびＤ２はＣＨであり、ＸはＨであり、ＡはＮＨである）
【００２６】
【表１−１】
2010506856.tif 000012
【００２７】
【表１−２】
2010506856.tif 000013
【００２８】
【表１−３】
2010506856.tif 000014
【００２９】
【表１−４】
2010506856.tif 000015
【００３０】
【表１−５】
2010506856.tif 000016
＊明示しない限り、Ｒ６−Ｒ９＝Ｈである。
【００３１】
本発明の特定の化合物は、１つ以上の異なる鏡像異性またはジアステレオマー形態で存在する場合があることを認識すべきである。鏡像異性またはジアステレオマー形態は、本発明の上記態様に含まれることを理解すべきである。
【００３２】
本明細書全体を通して使われる医薬的に許容される塩という用語は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イソエトン酸（ｉｓｏｅｔｈｏｎｉｃａｃｉｄ）など、および炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウム、アンモニア、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなどから形成される任意の酸または塩基由来の塩を意味するものと解釈すべきである。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸またはホスホ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、アミノ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、２−または３−ホスホグリセリン酸、グルコース−６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、およびアスコルビン酸からなる群から選択される酸と形成される。いくつかの実施形態では、塩はナトリウム、カルシウム、リチウム、カリウム、アンモニウム、またはトリアルキルアンモニウムの塩である。
【００３４】
いくつかの好ましい実施形態では、ＺはＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ９、またはＱ１０である。いくつかの好ましい実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の構造であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれＨであり；Ｘは、Ｈであり；Ｙは、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり；Ｚは、Ｑ２またはＱ９であり；Ａは、ＮＨであり、そしてＺは、ｍまたはｐ位で結合している。いくつかの好ましい実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の構造であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれＨであり；Ｘは、Ｈであり；Ｙは、ＣＯＮＨであり、Ｚは、Ｑ２であり；Ａは、ＮＨであり；そしてＺは、ｐ位に結合している。いくつかの好ましい実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の構造であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれＨであり；Ｘは、Ｈであり；Ｙは、ＣＯＮＨであり；Ｚは、Ｑ９であり；Ａは、ＮＨであり；そしてＺは、ｐ位に結合している。いくつかの好ましい実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の構造であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれＨであり；Ｘは、Ｈであり；Ｙは、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり；Ｚは、Ｑ２であり；Ａは、ＮＨであり、そしてＺは、ｍ位に結合している。いくつかの好ましい実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の構造であり、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれＨであり；Ｒ７は、ＮＭｅ２であり；Ｘは、Ｈであり；Ｙは、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり；Ｚは、Ｑ２であり；Ａは、ＮＨであり、そしてＺは、ｍ位に結合している。いくつかの好ましい実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の構造であり、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれＨであり；Ｒ７は、Ｃｌであり；Ｘは、Ｈであり；Ｙは、ＣＯＮＨであり；Ｚは、Ｑ２であり；Ａは、ＮＨであり、そしてＺは、ｐ位に結合している。いくつかの好ましい実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の構造であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、個別にＨ、Ｆ、またはＣｌである。
【００３５】
本発明の一態様は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、塩もしくはプロドラッグ、または上に定義したその塩もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。医薬組成物のいくつかの実施形態では、化合物、塩またはプロドラッグは、固形形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投薬形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注射可能な投薬形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所投薬形態である。
【００３６】
本発明の一態様は、細胞内でのＤＮＡメチル化を阻害する方法であって、細胞のＤＮＡメチル化活性が阻害されるように、細胞を上に定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグと接触させることを含む方法である。
【００３７】
本発明の一態様は、細胞内でのＤＮＡメチル化を阻害する方法であって、細胞のＤＮＡメチル転移酵素活性が阻害されるように、細胞を上に定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグと接触させることを含む方法である。本発明のいくつかの実施形態では、ＤＮＡメチル転移酵素活性の活性が、ＤＮＡメチル転移酵素ＤＮＭＴ１の分解により阻害される。いくつかの実施形態では、接触工程が、細胞中のＤＮＡメチル転移酵素ＤＮＭＴ１の活性の少なくとも５０％が阻害されるように、細胞を生物学的有効量の上に定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、接触工程が、細胞中のＤＮＡメチル転移酵素ＤＮＭＴ１の活性の少なくとも２５％が阻害されるように、細胞を生物学的有効量の上に定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグと接触させることを含む。
【００３８】
本発明の一態様は、細胞中のＤＮＡメチル化抑制遺伝子の活性を回復する方法であって、化合物、塩、またはプロドラッグの不在下と比較してＤＮＡメチル化抑制遺伝子の活性が少なくとも２５％上昇するように、細胞を生物学的有効量の上に定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグと接触させることを含む方法である。いくつかの実施形態では、接触工程は、ＤＮＡメチル化抑制遺伝子の転写活性または転写レベルが少なくとも２５％上昇するように、細胞を生物学的有効量の上に定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、ＤＮＡメチル化抑制遺伝子が、１４−３−３  Ｓｉｇｍａ、ＡＢＬ１（Ｐ１）、ＡＢＯ、ＡＰＣ、ＡＲ（アンドロゲン受容体）、ＢＬＴ１（ロイコトリエンＢ４受容体）、ＢＲＣＡ１、ＣＡＬＣＡ（カルシトニン）、ＣＡＳＰ８（カスパーゼ８）、カベオリン１、ＣＤ４４、ＣＦＴＲ、ＣＯＸ２、ＣＳＰＧ２（バーシカン）、ＣＸ２６（コネキシン２６）、サイクリンＡ１、ＤＢＣＣＲ１、ＥＣＡＤ（Ｅ−カドヘリン）、エンドセリン受容体Ｂ、ＥＰＨＡ３、ＥＰＯ（エリスロポエチン）、ＥＲ（エストロゲン受容体）、ＦＨＩＴ、ＧＰＣ３（グリピカン３）、ＧＳＴ−π、Ｈ１９、Ｈ−カドヘリン（ＣＤＨ１３）、γ−グロビン、ＨＩＣ１、ｈＭＬＨ１、ＨＯＸＡ５、ＩＧＦ２（インスリン様成長因子ＩＩ）、ＩＧＦＢＰ７、ＩＲＦ７、ＬＫＢ１、ＬＲＰ−２（メガリン）、ＭＤＧＩ（乳腺由来増殖阻害剤）、ＭＤＲ１、ＭＤＲ３（ＰＧＹ３）、ＭＧＭＴ（Ｏ６メチルグアニンメチル転移酵素）、ＭＵＣ２、ＭＹＯＤ１、Ｎ３３、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ２４．１）／ＣＡＬＬＡ、ＮＩＳ（ヨウ化ナトリウム共輸送体遺伝子）、Ｐ１４／ＡＲＦ、Ｐ１５（ＣＤＫＮ２Ｂ）、Ｐ１６（ＣＤＫＮ２Ａ）、Ｐ２７ＫＩＰ１、ｐ５７ＫＩＰ２、ＰＡＸ６、ＰｇＲ（プロゲステロン受容体）、ＲＡＲ−Ｂｅｔａ２、ＲＡＳＳＦ１、ＲＢ１（網膜芽腫）、ＴＥＲＴ、ＴＥＳＴＩＮ、ＴＧＦＢＲＩ、ＴＨＢＳ１（トロンボスポンジン−１）、ＴＩＭＰ３、ＴＬＳ３（Ｔ−プラスチン）、ウロキナーゼ（ｕＰＡ）、ＶＨＬ（フォンヒッペル・リンダウ（Ｖｏｎ−Ｈｉｐｐｅｌｌ  Ｌｉｎｄａｕ）病）、ＷＴ１、およびＺＯ２（閉鎖帯２）からなる群から選択される。Ｍ．Ｄ．Ａｎｄｅｒｓｏｎガンセンターのウェブサイトは、これらの腫瘍抑制遺伝子についての詳細な情報を提供する。ｗｗｗ．ｍｄａｎｄｅｒｓｏｎ．ｏｒｇ／ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｓ／ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ／ｄＩｎｄｅｘ．ｃｆｍ？ｐｎ＝Ｄ０２Ｂ３２５０−５７Ｄ７−４Ｆ６１−８８３５８６３６Ａ８０７３Ａ０８のウェブサイト（これは、引用により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００３９】
本発明の一態様は、異常なＤＮＡメチル化と関連した疾患に罹患している患者を治療する方法であって、治療有効量の上に定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、医薬組成物を、経口的に、非経口的に、局所的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下的に、筋肉内に、直腸内に、頬側内に、鼻腔内に、リポソームにより、吸入により、経膣的に、眼内に、局所送達により、皮下的に、脂肪組織内に、関節内に、またはクモ膜下腔内に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口的に投与する。いくつかの実施形態では、本方法は、第２の治療剤を医薬組成物と併用して患者に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、デシタビンまたはアザシチジンである。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ヒストン脱アシル化酵素阻害剤、抗生物質薬剤、アルキル化剤、レチノイド、ホルモン剤、植物由来薬剤、生物学的薬剤、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、免疫調節剤、およびモノクローナル抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒストン脱アシル化酵素阻害剤が、トリコスタチンＡ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、オキサムフラチン、スベリックビスヒドロキサム酸、ｍ−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサム酸、ピロキサミド、トラポキシンＡ、アピシジン、デプシペプチド、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド、酪酸、フェニルブチレートおよびアルギニンブチレートからなる群から選択される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、異常なＤＮＡメチル化と関連した疾患は、血液学的疾患、良性腫瘍および癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、血液学的疾患は、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾患が癌であり、それは、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、胆嚢癌、膵臓癌、直腸癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、副腎癌、神経組織癌、頭頸部癌、結腸癌、胃癌、気管支癌、および腎臓癌、基底細胞癌、潰瘍型および乳頭型の両方の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、ベチキュラム（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ）細胞肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、小島細胞腫瘍、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ球および顆粒球腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節神経腫、過形成角膜神経腫瘍、マルファノイド体質性腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫、子宮頸部形成異常および子宮頸部非浸潤癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫、悪性高カルシウム血症、腎臓細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、多形膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、および類表皮癌からなる群から選択される。
【００４１】
さらに別の態様では、本発明は、細胞中のＤＮＡメチル化を阻害する方法であって、細胞を上に定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグと、該化合物の投与前のＤＮＡメチル化活性に対して、細胞のＤＮＡメチル化活性が好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも５０％阻害されるように接触させることを含む方法を提供する。
【００４２】
さらに別の態様では、本発明は、細胞中のＤＮＡメチル転移酵素ＤＮＭＴ１の活性を選択的に阻害する方法であって、細胞中のＤＮＡメチル転移酵素ＤＮＭＴ１の活性が、ＤＮＡメチル転移酵素ＤＮＭＴ３ａまたはＤＮＭＴ３ｂの活性よりもより大きく阻害されるように、細胞を本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００４３】
本方法によれば、ＤＮＡメチル転移酵素ＤＮＭＴ１の活性は、ＤＮＡメチル転移酵素ＤＮＭＴ１の分解を経て阻害される。
【００４４】
本方法によれば、接触工程は、細胞内のＤＮＡメチル転移酵素ＤＮＭＴ１活性の少なくとも５０％が阻害されるように、細胞を生物学的有効量の本発明の化合物と接触させることを含む。
【００４５】
本方法によれば、接触工程は、細胞内のＤＮＡメチル転移酵素ＤＮＭＴ１活性の少なくとも２５％が阻害されるように、細胞を生物学的有効量の本発明の化合物と接触させることを含む。
【００４６】
さらに別の態様では、本発明は、細胞中のＤＮＡメチル化抑制遺伝子の活性を回復する方法であって、細胞を生物学的有効量の本発明の化合物と、該化合物の不在下のＤＮＡメチル化抑制遺伝子の活性と比較して、ＤＮＡメチル化抑制遺伝子の活性が少なくとも２５％、好ましくは５０％上昇するように接触させることを含む方法を提供する。ＤＮＡメチル化抑制遺伝子の活性は、ＤＮＡメチル化抑制遺伝子の転写活性を含むが、これに限定されない。
【００４７】
さらに別の態様では、本発明は、異常なＤＮＡメチル化と関連した疾患に罹患している患者の治療方法であって、治療有効量の上に定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４８】
本方法によれば、医薬組成物は、経口的に、非経口的に、局所的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下的に、筋肉内に、直腸内に、頬側内に、鼻腔内に、リポソームにより、吸入により、経膣的に、眼内に、局所送達により、皮下的に、脂肪組織内に、関節内に、またはクモ膜下腔内に投与される。
【００４９】
本方法によれば、該方法は、第２の治療剤を医薬組成物と併用して患者に投与することをさらに含む。
【００５０】
本方法によれば、第２の治療剤は、デシタビンまたはアザシチジンであり得る。
【００５１】
本方法によれば、第２の治療剤は、ヒストン脱アシル化酵素阻害剤、抗生物質薬剤、アルキル化剤、レチノイド、ホルモン剤、植物由来薬剤、生物学的薬剤、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、免疫調節剤、およびモノクローナル抗体からなる群から選択することが可能である。
【００５２】
本方法によれば、異常なＤＮＡメチル化と関連した疾患は、血液学的疾患、良性腫瘍および癌からなる群から選択される。
【００５３】
癌の例としては、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
血液学的疾患の例としては、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、胆嚢癌、膵臓癌、直腸癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、副腎癌、神経組織癌、頭頸部癌、結腸癌、胃癌、気管支癌、および腎臓癌、基底細胞癌、潰瘍型および乳頭型の両方の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、ベチキュラム細胞肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、小島細胞腫瘍、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ球および顆粒球腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節細胞腫、過形成角膜神経腫瘍、マルファノイド体質性腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫、子宮頸部形成異常および子宮頸部非浸潤癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫、悪性高カルシウム血症、腎臓細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、多形膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、および類表皮癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本発明の更なる態様は、例のみとして与えられる記述および添付の合成スキームを参照して明らかとなるであろう。
【００５６】
引用による組み込み
本明細書で記述される刊行物および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物または特許出願が、具体的に個別に引用により組み込まれると同程度に引用により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１は、種々の濃度での本発明の代表的化合物によるｐ１６のＲＮＡ発現レベルの増加を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
詳細な説明
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、記述しているが、そのような実施形態は単なる例示として提供されることは当業者にとって明らかであろう。ここで、当業者は、多数の変更、変形および置換を、本発明から逸脱することなく思い付くであろう。本明細書に記述された本発明の実施形態に対する種々の代替物が、本発明を実施する際に使用され得ることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定め、したがってこれらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物を包含することを意図している。
【００５９】
本発明は、化合物、組成物、製剤、キット、使用方法、およびキノリン誘導体の製造法を提供し、より詳しくは、ＤＮＡメチル化酵素阻害剤として、ＤＮＡメチル化の調節剤として、および癌および血液悪性腫瘍などの異常なＤＮＡメチル化に関連した疾患を予防または治療するための治療剤としての４−アニリノキノリン誘導体を提供する。
【００６０】
本発明者らは、一連の４−アニリノキノリン類（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）の化合物）が、ＤＮＭＴ１の選択的な分解によりＤＮＡメチル転移酵素ＤＮＭＴ１の細胞機能を特異的に阻害することを見出した。対照的に、先に、４−アニリノキノリニウムビス四級塩は、ＤＮＡ副溝で結合することが示された（Ｌｅｕｐｉｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，２５，５９０２；Ｓｑｕｉｒｅら，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，１９９７，２５，４０７２）。これらは細胞毒性であることが示されて、最初は抗癌剤（ＡｔｗｅｌｌおよびＣａｉｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７３，１６，６７３；Ｄｅｎｎｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２２，１３４）として開発されたが、臨床試験に考慮された例（ＮＳＣ１７６３１９）では、非常に毒性であることが分かった（ＰｌｏｗｍａｎおよびＡｄａｍｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７８，１７，６１）。
【００６１】
本発明の化合物の作用の正確な機構にとらわれることを望むものではないが、本発明の４−アニリノキノリン誘導体は、当該分野の４−アニリノキノリニウムビス−四級塩と比べて、それらのより少なく帯電された置換基または低いｐＫａ値を有するものによる４級キノリニウムおよび／またはピリジニウム官能基の置換によって、細胞でのＤＮＭＴ１の阻害において、および／またはＤＮＡメチル化の阻害においてより特異的であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、低下した細胞毒性を有し、より特異的に細胞内でのＤＮＡメチル化活性を調節するであろう。
【００６２】
１．本発明の化合物の製造法
本発明の化合物は、下記スキーム１−６で示される方法によって製造することができ、詳細な実施例で示される。
【００６３】
スキーム１において、式（Ｉ）中、ＹがＣＯＮＨであり、ＺがＱ１である化合物は、４−（ピリジル）ピリジニウムをニトロアニリン（２）と反応させ、これをＨ２／Ｐｄによってアミン（３）に還元し、次いで、これを４−ニトロ安息香酸と反応させてアミド（６）とし、これを４級化（例えば、ＭｅＯＴｓで）してピリジニウム化合物（７）とすることにより製造することができる。これをＦｅ粉末／ＨＣｌにより還元してアミン（８）とし、これを４−クロロキノリンとカップリングさせ、必要に応じてさらに処理して式（Ｉ）の化合物とすることができる。
【００６４】
スキーム１
【００６５】
【化４】
2010506856.tif 000017
（ｉ）ＴｓＯＨ／１８０℃；（ｉｉ）Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ／ＭｅＯＨ；（ｉｉｉ）５／ＳＯＣｌ２／還流、その後４／ピリジン／ジオキサン；（ｉｖ）ＤＭＦ／ＭｅＯＴｓ／２０℃、その後イオン交換；（ｖ）Ｆｅ粉末／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ；（ｖｉ）４−クロロキノリン／ＭｅＯＨ／触媒ＨＣｌ／還流。
【００６６】
スキーム２において、式（Ｉ）中、ＹがＮＨＣＯであり、ＺがＱ１である化合物は、ＥＤＣＩまたはＣＤＩなどのカップリング剤を使用して、Ｎ−アセチルアミノ安息香酸（９）を４−ニトロアニリンと反応させてアミド（１０）とし、これを１，４−ジオキサン中、希ＨＣｌで加水分解してアミン（１１）とすることにより製造することができる。該化合物を４−ピリジルピリジニウムクロリドと反応させてアミンに（１２）とすることができる。上記のように化合物を４級化（例えば、ＭｅＯＴｓで）してピリジニウム化合物（１３）とし、これを還元してアミン（１４）とし、次いで、上記のように４−クロロキノリンとカップリングさせ、必要に応じてさらに処理して式（Ｉ）の化合物とすることができる。
【００６７】
スキーム２
【００６８】
【化５】
2010506856.tif 000018
（ｉ）ＥＤＣＩ／ＤＭＦ／ＤＭＡＰ／４−ニトロアニリン；（ｉｉ）ＨＣｌ／ジオキサン／還流；（ｉｉｉ）ｐ−ＴｓＯＨ／４−ピリジルピリジニウムクロリド／１８０℃；（ｉｖ）ＤＭＦ／ＭｅＯＴｓ；（ｉ）Ｆｅ粉末／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｈ＋／その後イオン交換；（ｖｉ）４−クロロキノリン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｈ＋／還流。
【００６９】
スキーム３において、式（Ｉ）中、ＹがＮＨＣＯであり、ＺがＱ３である化合物は、４−クロロキノリン（１５）と４−アセチルアミノアニリン（１６）とをカップリングさせてアニリノキノリン（１７）とし、これを脱保護してアニリノキノリン（１８）とすることにより製造することができる。アセチル安息香酸（１９）をアミノグアニジンと反応させてグアニルヒドラゾン（２０）とし、これをＥＤＣＩまたはある他のカップリング剤を用いてアニリノキノリン（１８）とカップリングさせて式（Ｉ）の化合物とする。
【００７０】
スキーム３
【００７１】
【化６】
2010506856.tif 000019
（ｉ）２−アミノグアニジン／ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ／還流；（ｉｉ）ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）／濃ＨＣｌ／還流；（ｉｉｉ）２Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ／還流；（ｉｖ）ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ／ＤＭＦ／室温
スキーム４において、式（Ｉ）中、ＹがＮＨＣＯであり、ＺがＱ２である化合物は、４−アニリノキノリン（１８）をＮ−アセチル安息香酸（２１）とカップリングさせてアミド（２２）とし、これを加水分解してアミン（２３）とし、次いで、２−アミノ−６−クロロ−４−メチルピリミジンと反応させて式（Ｉ）の化合物とすることにより製造することができる。
【００７２】
スキーム４
【００７３】
【化７】
2010506856.tif 000020
（ｉ）ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ／ＤＭＦ／室温；（ｉｉ）１，４−ジオキサン／ＨＣｌ  還流；（ｉｉｉ）２−アミノ−６−クロロ−４−メチルピリミジン／２−エトキシエタノール／Ｈ＋／還流。
【００７４】
スキーム５において、式（Ｉ）中、ＹがＣＯＮＨであり、ＺがＱ３である化合物は、ニトロアセトフェノン（２４）をアミノグアニジンと反応させ、次いで、生成物グアニルヒドラゾンをＦｅ／ＨＣｌ（２５）で還元してアミンに（２６）とすることにより製造することができる。これを４−ニトロベンゾイルクロリドと反応させ、生成物アミド（２７）を再び還元してアミン（２８）とする。その後、これを４−クロロキノリンとカップリングさせて式（Ｉ）の化合物とする。
【００７５】
スキーム５
【００７６】
【化８】
2010506856.tif 000021
（ｉ）アミノグアニジン／ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ／還流；（ｉｉ）Ｆｅ粉末／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／触媒ＨＣｌ／還流；（ｉｉｉ）４−ニトロベンゾイルクロリド／ピリジン／ジオキサン／還流；（ｉｖ）４−クロロキノリン／ＥｔＯＨ／触媒ＨＣｌ／還流。
【００７７】
スキーム６において、式（Ｉ）中、ＹがＣＯＮＨであり、ＺがＱ２である化合物は、ニトロアニリン（２）を２−アミノ−６−クロロ−４−メチルピリミジンとカップリングさせ、得られた生成物（２７）をＦｅ／ＨＣｌで還元してアミン（２８）とすることにより製造することができる。これを４−ニトロベンゾイルクロリドとカップリングさせ、前記のように生成物（２９）を還元してアミン（３０）とする。これを上記のように４−クロロキノリンとカップリングして式（Ｉ）の化合物とする。
【００７８】
スキーム６
【００７９】
【化９】
2010506856.tif 000022
（ｉ）２−アミノ−６−クロロ−４−メチルピリミジン／２−エトキシエタノール、濃ＨＣｌ、還流；（ｉｉ）Ｆｅ／２：１  ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ、２％  ｖ／ｖ  ＡｃＯＨ／還流；（ｉｉｉ）４−ニトロベンゾイルクロリド／ピリジン、ジオキサン、／約５０℃；（ｉｖ）４−クロロキノリン／１：２  ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ／触媒の濃ＨＣｌ／還流。
【００８０】
本発明のキノリン誘導体は、任意の医薬的に許容される塩、エステルもしくはそのようなエステルの塩、またはヒトを始めとする動物に投与した際、生物学的に活性な代謝物質もしくはその残基を（直接的または間接的に）提供することができる他の任意の化合物を包含する。したがって、例えば、本発明の化合物のプロドラッグおよび医薬的に許容される塩、そのようなプロドラッグの医薬的に許容される塩、および他の生物学的同等物についてもまた開示される。
【００８１】
用語「プロドラッグ」は、不活性形態で調製され、内因性酵素または他の化学物質および／または条件の作用によって体内またはその細胞内で活性形態（すなわち、薬物）に変換される治療剤を示す。特に、本発明のキノリン誘導体のプロドラッグ異形は、ＷＯ９３／２４５１またはＷＯ９４／２６７６４および米国特許第５，７７０，７１３号に開示の方法にしたがって、カルボキシル基を含む有機化合物を使用して化合物中の任意のヒドロキシル基との１つ以上のエステルの形成によって、またはＳＡＴＥ［（Ｓ−アセチル−２−チオエチル）ホスフェート］誘導体として調製することができる。
【００８２】
用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の生理学的および医薬的に許容される塩（すなわち、親化合物の所望の生物学的活性を保持し且つ望ましくない毒物学的影響を及ぼさない塩）を指す。したがって、４−アニリノキノリニウムビス四級塩は、除外されるのが好ましい。
【００８３】
医薬的に許容される塩基付加塩は、金属またはアミン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなど）を用いて形成される。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインである（例えば、Ｂｅｒｇｅら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９を参照のこと）。前記の酸性化合物の塩基付加塩は、従来法により遊離酸形態を、塩を生成するために十分量の所望の塩基と接触させることによって調製される。遊離酸形態は、従来法で塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、その各塩形態と一定の物理的性質（例えば、極性溶媒中での溶解度など）がいくらか異なるが、該塩は他の点ではその各遊離酸と本発明の目的について均等である。
【００８４】
本明細書中で使用される「医薬的付加塩」には、本発明の組成物の成分の１つの酸形態の医薬的に許容される塩が含まれる。これらには、アミンの有機酸塩または無機酸塩が含まれる。適切な医薬的に許容される塩は、当業者に周知であり、種々の無機酸および有機酸の塩基性塩が含まれ、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸など）；有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸もしくはホスホ酸、またはＮ−置換スルファミン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸）；およびアミノ酸（天然でのタンパク質合成に関与する２０個のα−アミノ酸（例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸））、ならびにまた、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセリン酸、グルコース−６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの形成を伴う）、または他の有機酸化合物（例えば、アスコルビン酸など）などとの塩基性塩が挙げられる。化合物の医薬的に許容される塩は、また、医薬的に許容される陽イオンを使用して調製することもできる。適切な医薬的に許容される陽イオンは、当業者に周知であり、アルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオン、アンモニウム陽イオンおよび第四級アンモニウム陽イオンが含まれる。炭酸塩または炭酸水素塩も可能である。
【００８５】
本発明は、また、単離化合物も含む。単離化合物は、混合物中に存在する化合物の少なくとも１０％、好ましくは２０％、より好ましくは５０％、最も好ましくは８０％に相当し、組み合わせ亜硫酸水素制限分析またはＣＯＢＲＡ（Ｘｉｏｎｇ，Ｚ．；Ｌａｉｒｄ，Ｐ．Ｗ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１９９７，２５，２５３２−２５３４）、放射性標識メチル取り込みアッセイ（Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｋ．Ｔ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｗ．；Ｋｒｕｍｄｉｅｃｋ，Ｃ．Ｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．１９７７，３０，２０２８−２０３２））、およびＧｈｏｓｈａｌらの（２００５）１１：４７２７−４１および下記セクションの実施例に記載されたＤＮＭＴアッセイなどの生物学的アッセイで試験した場合に、ＤＮＡメチル化の検出可能な（すなわち、統計的に有意な）阻害活性を直接または間接的に示す化合物を指す。好ましくは、本発明の化合物は、ＤＮＭＴ３ａおよびＤＮＭＴ３ｂと比較してＤＮＭＴ１の活性を選択的に阻害する。
【００８６】
２．本発明の医薬製剤
本発明によれば、本発明の化合物は、種々の疾患および状態の治療のための医薬的に許容される組成物に処方することができる。
【００８７】
本発明の医薬的に許容される組成物は、本発明の１つ以上の化合物と、１つ以上の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバントおよび／または賦形剤（総称して本明細書中では「担体」物質という）、および必要に応じて、他の有効成分とを含む。
【００８８】
本発明の化合物は、任意の経路で、好ましくは以下に例示されるような経路に適合した医薬組成物の形態で投与され、治療される状態に依存する。化合物および組成物は、例えば、経口的に、非経口的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下的に、筋肉内に、直腸内に、頬側内に、鼻腔内に、リポソームにより、吸入により、経膣的に、眼内に、局所送達により（例えば、カテーテルまたはステントにより）、皮下的に、脂肪組織内に、関節内に、またはクモ膜下腔内に投与することができる。
【００８９】
医薬製剤は、場合により、組成物の安定性の増強、溶液中の生成物の維持、または本発明の製剤の投与に関連する副作用（例えば、潜在的な潰瘍形成、血管の刺激または血管外漏出）の防止に十分な量で添加される賦形剤を含んでもよい。賦形剤の例としては、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、デキストロース、シクロデキストリン（例えば、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなど）、および修飾された無定形シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピル−、ヒドロキシエチル−、グルコシル−、マルトシル−、マルトトリオシル−、カルボキシアミドメチル−、カルボキシメチル−、スルホブチルエーテル−、ならびにジエチルアミノ−置換α、β−、およびγ−シクロデキストリンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｊａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＥｎｃａｐｓｉｎ（登録商標）または均等物などのシクロデキストリンを、この目的のために使用することができる。
【００９０】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、または液剤の形態とすることができる。医薬組成物は、好ましくは、治療有効量の有効成分を含む投薬単位の形態で作製される。そのような投薬単位の例は、錠剤およびカプセルである。治療を目的として、錠剤およびカプセルは、有効成分に加えて、従来の担体、例えば、結合剤（例えば、アカシアガム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、またはトラガカント）；充填剤（例えば、リン酸カルシウム、グリシン、ラクトース、トウモロコシデンプン、ソルビトール、またはスクロース）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、またはタルク）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン）、風味剤もしくは着色剤、または許容される湿潤剤などを含むことができる。経口液体製剤は、一般に、水性または油性の溶液、懸濁液、乳液、シロップ、またはエリキシルの形態であり、従来の添加物（例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性薬剤、保存剤、着色剤、および風味剤など）を含んでもよい。液体製剤のための添加物の例には、アカシア、アーモンド油、エチルアルコール、分留ココナッツ油、ゼラチン、グルコースシロップ、グリセリン、硬化食用油、レシチン、メチルセルロース、メチルもしくはプロピルパラヒドロキシベンゾエート、プロピレングリコール、ソルビトール、またはソルビン酸が挙げられる。
【００９１】
局所使用のために、本発明の化合物は、また、皮膚または鼻および喉の粘膜に適用するのに適切な形態で調製することもでき、クリーム、軟膏、液体スプレーまたは吸入剤、ロゼンジ、または喉塗布剤の形態を取ることもできる。このような局所製剤は、さらに、有効成分の表面浸透を容易にするためのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの化合物を含むことができる。
【００９２】
眼または耳への適用のために、本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ローション、塗布剤、または粉末として疎水性または親水性の基剤中に処方された液体または半液体形態で存在し得る。
【００９３】
直腸投与のために、本発明の化合物を、従来の担体（例えば、ココアバター、ワックス、または他のグリセリドなど）と混合した座剤の形態で投与することができる。
【００９４】
あるいは、本発明の化合物は、送達時に適切な医薬的に許容される担体中で再構成するための粉末形態とすることができる。
【００９５】
本発明の組成物は、注射によって投与することができる。非経口投与のための製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射用溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液または懸濁液は、経口投与用製剤中での使用のために記載された１つ以上の担体を有する滅菌粉末または顆粒から調製することができる。化合物は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝剤中に溶解することができる。
【００９６】
３．本発明の化合物／組成物の投与方法
本発明の化合物または製剤は、任意の経路で、以下に例示した経路に適合した医薬組成物の形態で投与することができ、治療される状態に依る。化合物または製剤は、例えば、経口的に、非経口的に、局所的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下的に、筋肉内に、直腸内に、頬側内に、鼻腔内に、リポソームにより、吸入により、経膣的に、眼内に、局所送達により（例えば、カテーテルまたはステントにより）、皮下的に、脂肪組織内に、関節内に、またはクモ膜下腔内に投与することができる。本発明による化合物および／または組成物は、また、徐放性製剤の形態で投与または併用投与することもできる。
【００９７】
本発明の化合物および／または組成物は、任意の従来の投薬形態で投与または併用投与することができる。本発明の文脈における併用投与は、改善された臨床結果を達成するための調和した治療過程における複数の治療剤の投与を意味すると定義される。このような併用投与は、時間的に同一の広がりを有し得る（すなわち、重複した期間に起こり得る）。
【００９８】
本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物は、０．１〜１０００ｍｇ／ｍ２、場合により１〜２００ｍｇ／ｍ２、場合により１〜５０ｍｇ／ｍ２、場合により１〜４０ｍｇ／ｍ２、場合により１〜３０ｍｇ／ｍ２、場合により１〜２０ｍｇ／ｍ２、または場合により５〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で患者などの宿主に投与することができる。
【００９９】
医薬製剤は、注入液、治療化合物、栄養補助液、抗菌液、緩衝剤および安定剤からなる群から選択される１つ以上のメンバーと共に任意の従来の形態で併用投与することができる。
【０１００】
患者は、医薬製剤を静脈内投与により服用することができる。好ましい投与経路は、静脈注入である。場合により、本発明の医薬製剤を、事前に再構成することなく直接、注入することができる。
【０１０１】
製剤の安定性が向上した結果として、患者は、医薬製剤を１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、またはそれ以上の時間、注入されることができる。注入が長時間であることにより、治療製剤の投与計画に融通を利かすことができる。
【０１０２】
代替的にまたは加えて、患者の必要性に応じて、注入の速度および容量を調節することができる。医薬製剤の注入の調節は、既存のプロトコルにしたがってすることができる。
【０１０３】
医薬製剤は、注入液、治療化合物、栄養補助液、抗菌液、緩衝剤および安定剤からなる群から選択される１つ以上のメンバーと共に任意の従来の形態で併用投与することができる。場合により、治療成分（抗新生物薬、アルキル化剤、レチノイドスーパーファミリーのメンバーである薬剤、抗生物質薬剤、ホルモン剤、植物由来薬剤、生物学的薬剤、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、免疫調節剤、およびモノクローナル抗体が含まれるが、これらに限定されない）を、本発明の製剤と同時注入することができる。
【０１０４】
本発明の文脈における同時注入は、改善された臨床結果を達成するための調和した治療過程において１つより多くの治療剤の投与を意味すると定義される。このような同時注入は、同時に、重複して、または連続的にすることが可能である。１つの特定の例では、医薬製剤および注入液の同時注入は、Ｙ型コネクタを通して行うことができる。
【０１０５】
静脈内投与した医薬製剤の薬物動態学および代謝は、静脈内投与した本発明の化合物の薬物動態学および代謝に類似している。
【０１０６】
４．本発明の医薬組成物との併用療法
本発明の化合物または医薬組成物は、５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）、および５−アザ−シチジン（アザシチジン）などのシチジン類似体とともに使用されてもよい。
【０１０７】
デシタビンは、その関連する天然のヌクレオシド、デオキシシチジンのアンタゴニストである。これら２つの化合物間の唯一の構造的相違は、デシタビンのシトシン環の５位には、デオキシシチジンのこの位置の炭素に対して窒素が存在することである。
【０１０８】
デシタビンは多くの薬理学的特徴を有する。分子レベルでは、それはＤＮＡへの取り込みについてＳ期依存性である。細胞レベルでは、デシタビンは細胞の分化を誘発することができ、血液学的毒性を示す。
【０１０９】
デシタビンの最も主要な機能は、ＤＮＡメチル化を特異的に、そして強力に阻害するその能力である。一例としてＣｐＧアイランドのシトシンのメチル化について上述したように、シトシンの５−メチルシトシンへのメチル化は、ＤＮＡレベルで生じる。細胞内では、デシタビンは先ず初めにその活性型（リン酸化５−アザ−デオキシシチジン）にデオキシシチジンキナーゼによって転換される（該キナーゼは主として細胞周期のＳ期に合成される）。デオキシシチジンキナーゼの触媒部位に対するデシタビンの親和性は、天然の基質（デオキシシチジン）に類似する。デオキシシチジンキナーゼによってそのトリホスフェート型に転換された後、デシタビンは、複製ＤＮＡに天然の基質（ｄＣＴＰ）の速度と類似の速度で取り込まれる（Ｂｏｕｃｈａｒｄ  ａｎｄ  Ｍｏｍｐａｒｌｅｒ，（１９８３）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１０９−１１４）。
【０１１０】
デシタビンのＤＮＡ鎖への取り込みは、低メチル化効果を有する。分化細胞の各クラスは、それ自身の明確なメチル化パターンを有する。染色体の複製後に、このメチル化パターンを保存するために、親の鎖上の５−メチルシトシンは、相補的な娘ＤＮＡ鎖上でのメチル化を管理するために役立つ。シトシンの５位炭素の窒素による置換は、ＤＮＡメチル化のこの正常なプロセスを妨害する。メチル化の特定部位における５−メチルシトシンのデシタビンによる置換は、おそらく酵素とデシタビンとの間の共有結合の形成のために、ＤＮＡメチル転移酵素の非可逆的不活化をもたらす。Ｊｕｔｔｅｒｍａｎｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９４）９１：１１７９７−１１８０１。特異的にＤＮＡメチル転移酵素（メチル化に必要な酵素）を阻害することによって、腫瘍抑制遺伝子の異常なメチル化を防ぐことができる。
【０１１１】
本発明の化合物または医薬製剤は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤と組み合わせて使用して、遺伝子の転写をさらに調節する（例えば、相乗的様式でヒストンの過剰メチル化およびアセチル化によってサイレンシングされた遺伝子の転写を回復する）ことができる。
【０１１２】
本発明の化合物または医薬製剤は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤と組み合わせて使用して、遺伝子の転写をさらに調節する（例えば、相乗的様式でヒストンの過剰メチル化およびアセチル化によってサイレンシングされた遺伝子の転写を回復する）ことができる。
【０１１３】
ＨＤＡＣは、遺伝子の転写サイレンシングで重要な役割を果たす。ヒストン上のアセチル化量は、酵素の２つの型（ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ））の拮抗する活性によって調節される。これらの酵素の基質は、ヒストンＨ３、Ｈ４、Ｈ２Ａ、およびＨ２Ｂのアミノ末端テール中に存在するリジン残基のε−アミノ基を含む。これらのアミノ酸残基は、ＨＡＴによってアセチル化され、ＨＤＡＣによって脱アセチル化される。ＨＤＡＣによるヒストンリジンからのアセチル基の除去により、正電荷がリジン残基に回復され、それにより、ヌクレオソームの構造が凝縮し、ヌクレオソーム内に含まれる遺伝子がサイレンシングされる。したがって、ヒストンの脱アセチル化によってサイレンシングされたこれらの遺伝子を活性化するためには、ＨＡＤＣの活性を阻害する必要がある。ＨＤＡＣの阻害とともに、ヒストンがアセチル化され、脱アセチル化されたヒストンコア周囲に堅く包まれたＤＮＡが弛緩する。ＤＮＡの構造が開くことにより、特定の遺伝子が発現する。
【０１１４】
ヒストンの脱アセチル化に加えて、ＨＤＡＣは、また、ｐ５３（腫瘍抑制遺伝子）、ＧＡＴＡ−１、ＴＦＩＩＥ、およびＴＦＩＩＦなどの転写因子の脱アセチル化によって遺伝子発現を調節することもできる。Ｇｕ  ａｎｄ  Ｒｏｅｄｅｒ（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９０：５９５−６０６（ｐ５３）；およびＢｏｙｅｓらの（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ  ３９６：５９４−５９８（ＧＡＴＡ−１）。ＨＤＡＣは、また、例えば、ＨＤＡＣをリクルートするＲＢ腫瘍抑制タンパク質によって媒介される転写抑制により細胞周期の調節に関与する。Ｂｒｅｈｍら（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ  ３９１：５９７−６０１。したがって、ＨＤＡＣの阻害は、ｐ５３およびＲＢなどの腫瘍抑制遺伝子の発現を活性化し、その結果として、これらの遺伝子によって誘導される細胞成長の停止、分化、およびアポトーシスを促進するであろう。
【０１１５】
上記のように、腫瘍抑制遺伝子などの多数の遺伝子の異常な転写サイレンシングは、癌および他の疾患の病因に直接関連する。ＤＮＡ中のシトシン残基のメチル化およびヒストンからのアセチル基の脱離は、遺伝子サイレンシングのための２つの主な機構である。癌関連遺伝子のメチル化および／またはヒストン脱アセチル化酵素により、これらの遺伝子の発現が抑制され、または完全にサイレンシングされる。他方、これらの遺伝子の発現は、形質転換細胞の成長の停止、分化、および／またはアポトーシス細胞死の誘導に必要である。形質転換細胞中のこれらの遺伝子の不活動により、これらの細胞の増殖が抑制されず、最終的に癌になる。
【０１１６】
本発明の化合物／組成物とＨＤＡＣ阻害剤との組み合わせにより、形質転換細胞の成長の停止、分化、および細胞死に必要な遺伝子は、効率的に再活性化することができる。本発明の化合物／組成物は、特に調節領域において、遺伝子のＤＮＡのメチル化を阻害し、したがって、遺伝子の転写が活性化される。一方で、ＨＤＡＣ阻害剤は、遺伝子のヌクレオソームコア中のヒストンの脱アセチル化酵素を阻害し、したがって、ヒストンの正味のアセチル化が増加し、それにより、今度は遺伝子の転写が活性化される。これら２つの相補的機構の活用により、併用療法は、遺伝子転写をより有効に、理想的には、相乗的様式で再構築することができる。相乗効果を有する併用療法は、各阻害剤の必要量が単独使用よりも少ないはずであり、したがって、高投薬量の阻害剤の全身投与に関連する潜在的副作用が軽減され、治療指数が改善される。
【０１１７】
多数の抗癌剤は、これらの腫瘍抑制遺伝子によってコードされたタンパク質を含むシグナル伝達カスケードの誘発によってその抗癌効果を発揮する。癌細胞中のこれらの遺伝子の不十分な発現により、これらの抗新生物薬の抗癌効果が非常に減少するか、完全に消される可能性がある。ＤＮＡメチル化およびヒストン脱アセチル化酵素によってエピジェネティックにサイレンシングされるこれらの遺伝子の再活性化または再発現により、身体の内因性防御機構が動員され、投与された抗癌剤によって送られたシグナルに応答した癌細胞に対する腫瘍抑制機能の修復によって疾患に対処する。このような身体の本質的な腫瘍抑制機構の刺激により、抗癌剤のより低い用量しか必要とせず、したがって、薬剤のより高い治療指数（すなわち、より大きな有効性およびより低い毒性）をもたらす。
【０１１８】
ＨＤＡＣの阻害剤には、以下の構造クラスが含まれるが、これらに限定されない：１）ヒドロキサム酸、２）環状ペプチド、３）ベンズアミド、および４）短鎖脂肪酸。
【０１１９】
ヒドロキサム酸およびヒドロキサム酸誘導体の例には、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、オキサムフラチン、スベリックビスヒドロキサム酸（ＳＢＨＡ）、ｍ−カルボキシ−桂皮酸ビスヒドロキサム酸（ＣＢＨＡ）、およびピロキサミドが含まれるが、これらに限定されない。ＴＳＡは、抗真菌抗生物質として単離され（Ｔｓｕｊｉら、（１９７６）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ）２９：１−６）、哺乳動物ＨＤＡＣの強い阻害剤であることが見出された（Ｙｏｓｈｉｄａら、（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４−１７１７９）。ＴＳＡ耐性細胞株のＨＤＡＣが変化しているという所見は、この酵素がＴＳＡの重要な標的であることを証明している。他のヒドロキサム酸系ＨＤＡＣ阻害剤（ＳＡＨＡ、ＳＢＨＡ、およびＣＢＨＡ）は、μｍｏｌ濃度またはそれ未満の濃度にてインビトロまたはインビボでＨＤＡＣを阻害することができる合成化合物である。Ｇｌｉｃｋら、（１９９９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：４３９２−４３９９。これらのヒドロキサム酸系ＨＤＡＣ阻害剤は全て、以下の不可欠な構造の特徴を有する：疎水性メチレンスペーサ（例えば、６炭素長）を介して、末端疎水性部分（例えば、ベンゼン環）に結合した別の極性部位に結合した極性ヒドロキサム酸末端。このような不可欠な性質を有し、開発された化合物もＨＤＡＣ阻害剤として使用することができるヒドロキサム酸の範囲内に含まれる。
【０１２０】
ＨＤＡＣ阻害剤として使用される環状ペプチドは、主に環状テトラペプチドである。環状ペプチドの例には、トラポキシンＡ、アピシジンおよびＦＲ９０１２２８が含まれるが、これらに限定されない。トラポキシンＡは、２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシ−デカノイル（ＡＯＥ）部分を含む環状テトラペプチドである。参照：Ｋｉｊｉｍａら、（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２２４２９−２２４３５。アピシジンは、強い広範な抗原虫活性を示し、ナノモル濃度でＨＤＡＣ活性を阻害する真菌代謝産物である。Ｄａｒｋｉｎ−Ｒａｔｔｒａｙら、（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９３；１３１４３−１３１４７。ＦＲ９０１２２８は、クロモバクテリウム・ビオラセウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）から単離され、マイクロモル濃度でＨＤＡＣ活性を阻害することが示されているデプシペプチドである。
【０１２１】
ベンズアミドの例には、ＭＳ−２７−２７５が含まれるが、これらに限定されない。Ｓａｉｔｏら、（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９６：４５９２−４５９７。短鎖脂肪酸の例には、ブチラート（例えば、酪酸、アルギニンブチラートおよびフェニルブチラート（ＰＢ））が含まれるが、これらに限定されない。Ｎｅｗｍａｒｋら、（１９９４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．７８：１−５およびＣａｒｄｕｃｃｉら、（１９９７）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１７：３９７２−３９７３。さらに、マイクロモル濃度でＨＤＡＣを阻害することが示されたデプデシン（Ｋｗｏｎら、（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９５：３３５６−３３６１）はまた、本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の範囲内に含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物または医薬製剤は、他の治療成分（抗新生物薬、アルキル化剤、レチノイドスーパーファミリーのメンバーである薬剤、抗生物質薬剤、ホルモン剤、植物由来薬剤、生物学的薬剤、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、免疫調節剤、およびモノクローナル抗体が含まれるが、これらに限定されない）と組み合わせて使用されてもよい。
【０１２３】
一実施形態では、アルキル化剤は、本発明の化合物／製剤と併用される、および／または本発明の化合物／製剤に添加される。アルキル化剤の例には、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード））、アジリジン（例えば、チオテパ）、アルキルアルコンスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン）、非古典的アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジン、およびプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラスチン（ｃａｒｂｏｐｌａｓｔｉｎ）およびシスプラチン）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２４】
別の実施形態では、シスプラチン、カルボプラチン、またはシクロホスファミドが、本発明の化合物／製剤と併用される、および／または本発明の化合物／製剤に添加される。
【０１２５】
別の実施形態では、レチノイドスーパーファミリーのメンバーは、本発明の化合物／製剤と併用される、および／または本発明の化合物／製剤に添加される。レチノイドは、ビタミンＡ（オールトランスレチノール）に由来または関連する構造的および機能的に関連する分子のファミリーである。レチノイドの例には、オールトランスレチノール、オールトランスレチノイン酸（トレチノイン）、１３−シスレチノイン酸（イソトレチノイン）および９−シス−レチノイン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
さらに別の実施形態では、ホルモン剤が、本発明の化合物／製剤と併用される、および／または本発明の化合物／製剤に添加される。このようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン（例えば、ジエチルスチベストロール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロールおよびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾールおよびテトラゾール）、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、リュープロライド、酢酸メゲストロールおよびミフェプリストンである。
【０１２７】
さらに別の実施形態では、植物由来薬剤は、本発明の化合物／製剤と併用される、および／または本発明の化合物／製剤に添加される。植物由来薬剤の例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジンおよびビノレルビン）、カンプトテシン（２０（Ｓ）−カンプトテシン、９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、および９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、およびタキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
さらに別の実施形態では、生物学的薬剤（例えば、免疫調節タンパク質（例えば、サイトカイン）、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子、および癌ワクチンなど）は、本発明の化合物／製剤と併用される、および／または本発明の化合物／製剤に添加される。
【０１２９】
本発明の化合物／製剤と併用される、および／または本発明の化合物／製剤に添加されることができるインターロイキンの例には、インターロイキン２（ＩＬ−２）、インターロイキン４（ＩＬ−４）、およびインターロイキン１２（ＩＬ−１２）が含まれるが、これらに限定されない。デシタビン−グリセリン製剤と併用することができるインターフェロンの例には、インターフェロンα、インターフェロンβ（線維芽細胞インターフェロン）、およびインターフェロンγ（線維芽細胞インターフェロン）が含まれるが、これらに限定されない。そのようなサイトカインの例には、エリスロポエチン（エポエチン）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム）、および顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が含まれるが、これらに限定されない。サイトカイン以外の免疫調節剤には、カルメット・ゲラン桿菌（ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、レバミゾール、およびオクトレオチドが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本発明の製剤と併用することができる腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の例には、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｒｕｚｕｍａｂ））、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）（抗ＣＤ３３抗体）、およびＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（抗ＣＤ５２抗体）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
さらに別の実施形態では、キナーゼ阻害剤が、異常なキナーゼ活性と関連した疾患を治療するために、本発明の化合物／製剤と併用される、および／または本発明の化合物／製剤に添加される。
【０１３２】
１つの変形例では、チロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブメシラート（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））である。イマチニブメシラートは、ＣＭＬでのフィラデルフィア染色体異常によって生じるＢｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼを阻害するタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤である。イマチニブメシラートは、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ（基質のリン酸化および関連した悪性転換を防止する）のアデノシン三リン酸結合部位と結合することによってこの阻害効果を達成する。このキナーゼ阻害により、イマチニブメシラートが細胞増殖を阻害し、アポトーシスを誘導すると考えられている。参照：Ｔ．Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら、（２０００）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８９：１９３８−１９４２。
【０１３３】
別の変形例では、キナーゼは、Ｒａｆキナーゼなどのセリン／スレオニンキナーゼである；そして、キナーゼ阻害剤は、ＢＡＹ４３−９００６である。
【０１３４】
さらに別の変形例では、キナーゼは、Ｒａｆ−マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）およびプロテインキナーゼＢ（Ａｋｔ）キナーゼなどのプロテインキナーゼである。
【０１３５】
さらに別の変形例では、キナーゼは、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）である。ＥＲＫの阻害剤の例としては、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、およびＵ０１２６が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
さらに別の変形例では、キナーゼは、ホスファチジルイノシトール３’−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）である。ＰＩ３Ｋの阻害剤の例としては、ＬＹ２９４００２が挙げられるが、これに限定されない。
【０１３７】
特定の変形例では、キナーゼはチロシンキナーゼである。チロシンキナーゼは、受容体チロシンキナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼであってもよい。
【０１３８】
受容体チロシンキナーゼの例としては、上皮成長因子受容体ファミリー（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）ファミリー、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリー、神経成長因子受容体（ＮＧＦＲ）ファミリー、、線維芽細胞成長因子受容体ファミリー（ＦＧＦＲ）インスリン受容体ファミリー、エフリン受容体ファミリー、Ｍｅｔファミリー、およびＲｏｒファミリーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
上皮成長因子受容体ファミリーの例としては、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
上皮成長因子受容体ファミリーの阻害剤の例としては、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ＺＤ１８３９（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、ＰＤ１６８３９３、ＣＩ１０３３、ＩＭＣ−Ｃ２２５、ＥＫＢ−５６９、および受容体チロシンキナーゼのＣｙｓ残基に共有結合する阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
上皮成長因子受容体ファミリーの異常な活性と関連した疾患の例には、上皮腫、癌腫、上気道消化管癌、肺癌、および非小細胞肺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
血管内皮成長因子受容体ファミリーの例には、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、およびＶＥＧＦＲ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
血管内皮成長因子受容体ファミリーの阻害剤の一例は、ＳＵ６６６８が挙げられるが、これに限定されない。
【０１４４】
血管内皮成長因子受容体ファミリーの異常な活性と関連した疾患の例には、固形の転移を起こしやすい腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
神経成長因子受容体ファミリーの例には、ｔｒｋ、ｔｒｋＢおよびｔｒｋＣが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
神経成長因子受容体ファミリーの阻害剤の例には、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、およびインドカルバゾール化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
神経成長因子受容体ファミリーの異常な活性と関連した疾患の例には、前立腺癌、結腸癌、乳頭癌、甲状腺癌、神経腫および骨芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
Ｍｅｔファミリーの例には、Ｍｅｔ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、ｃ−Ｓｅａ、およびｖ−Ｓｅａが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
Ｍｅｔファミリーからの受容体チロシンキナーゼの活性と関連した疾患の例には、侵襲性増殖癌、癌腫、甲状腺の乳頭癌、結腸癌、腎臓癌、膵癌、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
非受容体チロシンキナーゼの例には、ｃ−ｋｉｔファミリー、Ｓｒｃファミリー、Ｆｅｓファミリー、ＪＡＫファミリー、Ｆａｋファミリー、Ｂｔｋファミリー、Ｓｙｋ／ＺＡＰ−７０ファミリー、およびＡｂＩファミリーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
Ｓｒｃファミリーからの非受容体チロシンキナーゼの例には、Ｓｒｃ、ｃ−Ｓｒｃ、ｖ−Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、ｃ−Ｙｅｓ、ｖ−Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、ｃ−Ｆｇｒ、ｖ−Ｆｇｒ、ｐ５６１ｃｋ、Ｔｋ１、Ｃｓｋ、およびＣｔｋが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
Ｓｒｃファミリーからの非受容体チロシンキナーゼの阻害剤の例には、ＳＵ１０１およびＣＧＰ５７４１８Ｂが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
Ｓｒｃファミリーからの非受容体チロシンキナーゼの活性と関連した疾患の例には、乳癌、癌腫、骨髄腫、白血病、およおび神経芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
Ｆｅｓファミリーからの非受容体チロシンキナーゼの例には、ｃ−ｆｅｓ／ｆｐｓ、ｖ−ｆｐｓ／ｆｅｓ、ｐ９４−ｃ−ｆｅｓ関連タンパク質、およびＦｅｒが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
Ｆｅｓファミリーからの非受容体チロシンキナーゼの活性と関連した疾患の例には、間葉由来腫瘍および血液細胞由来腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
ＪＡＫファミリーからの非受容体チロシンキナーゼの例には、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｔｙｋ２、およびＪａｋ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
ＪＡＫファミリーからの非受容体チロシンキナーゼの阻害剤の例には、チルホスチン、ＣＩＳ／ＳＯＣＳ／Ｊａｂファミリーのメンバー、合成成分ＡＧ４９０、ジメトキシキナゾリン化合物、４−（フェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、および４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
ＪＡＫファミリーからの非受容体チロシンキナーゼの活性と関連した疾患の例には、間葉由来腫瘍および血液細胞由来腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
Ｆａｋファミリーからの非受容体チロシンキナーゼの例には、ＦａｋおよびＣＡＫ．ベータ／Ｐｙｋ２／ＲＡＦＴＫが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
Ｆａｋファミリーからの非受容体チロシンキナーゼの阻害剤の例には、ドミナントネガティブ変異体Ｓ１０３４−ＦＲＮＫ；イサリア・シンクラリ（ツクツクボウシタケ：Ｉｓａｒｉａ  ｓｉｎｃｌａｒｉｉ）からの代謝物質ＦＴＹ７２０、およびＦＡＫアンチセンスオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ  １５４２１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
Ｆａｋファミリーからの非受容体チロシンキナーゼの異常な活性と関連した疾患の例には、ヒト癌腫、易転移性腫瘍、および血液細胞由来腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
Ｂｔｋファミリーからの非受容体チロシンキナーゼの例には、Ｂｔｋ／Ａｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ／Ｅｔｋ、およびＩｔｋ、Ｔｅｃ、Ｂｍｘ、およびＲｌｋが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
Ｂｔｋファミリーからの非受容体チロシンキナーゼの阻害剤の例には、α−シアノ−β−ヒドロキシ−β−メチル−Ｎ−（２，５−ジブロモフェニル）プロペンアミドが挙げられるが、これに限定されない。
【０１６４】
Ｂｔｋファミリーからの非受容体チロシンキナーゼの異常な活性と関連した疾患の例には、Ｂ−血統白血病およびリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
Ｓｙｋ／ＺＡＰ−７０ファミリーからの非受容体チロシンキナーゼの例には、ＳｙｋおよびＺＡＰ−７０が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
Ｓｙｋ／ＺＡＰ−７０ファミリーからの非受容体チロシンキナーゼの阻害剤の例には、ピセアタノール、３，４−ジメチル−１０−（３−アミノプロピル）−９−アクリドンシュウ酸塩、アクリドン関連化合物、Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ［配列番号：１］ペプチド、およびＬｙｓ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕモチーフを含有するペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
Ｓｙｋ／ＺＡＰ−７０ファミリーからの非受容体チロシンキナーゼの異常な活性と関連した疾患の例には、良性乳癌、乳癌、および間葉由来腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
５．本発明の化合物または医薬組成物の適応症
本発明による医薬製剤は、広範な種々の疾患、好ましくは、異常なＤＮＡメチル化に関連した疾患の治療に使用することが可能である。
【０１６９】
本発明の医薬製剤を使用して治療することができる好ましい適応症には、望ましくない、または無制御の細胞増殖を含む適応症が含まれる。このような適応症には、良性腫瘍、癌の種々のタイプ（原発性腫瘍および腫瘍転移など）、再狭窄（例えば、冠状動脈、頸動脈、および脳の病変）、血液障害、内皮細胞の異常な刺激（アテローム性動脈硬化症）、手術に起因する体内組織の損傷、異常な創傷治癒、異常な血管新生、組織の線維化を引き起こす疾患、反復運動障害、高度に脈管化していない組織障害、および臓器移植に伴う増殖応答が含まれる。
【０１７０】
一般に、良性腫瘍中の細胞は、その分化した特徴を保持し、完全に無制御の様式での分裂はしない。良性腫瘍は、通常、局在化され、転移しない。本発明を使用して治療することができる特定の良性腫瘍型には、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃｙｓｔａｎｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマおよび化膿性肉芽腫が含まれる。
【０１７１】
悪性腫瘍では、細胞は分化しないようになり、体の成長調節シグナルに応答せず、無制御様式で増殖する。悪性腫瘍は、浸潤性であり、離れた部位に拡大し得る（転移）。悪性腫瘍は、一般に、以下の２つのカテゴリーに分類される：原発性および二次性。原発性腫瘍は、この腫瘍が見出された組織から直接生じている。二次性腫瘍（すなわち、転移）は、体内の他の場所に由来するが、現時点で離れた器官に拡大している腫瘍である。一般的な転移経路は、隣接構造への直接的成長であり、血管またはリンパ系を介して拡大し、組織平面および体腔（腹水、脳脊髄液など）に沿って移動する。
【０１７２】
本発明を使用して治療することができる特定の癌または悪性腫瘍型（原発性または二次性のいずれか）には、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、胆嚢癌、膵臓癌、直腸癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、副腎癌、神経組織癌、頭頸部癌、結腸癌、胃癌、気管支癌、腎臓癌、基底細胞癌、潰瘍型および乳頭型の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉種、ユーイング肉腫、ベチキュラム細胞肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、小島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ球性腫および顆粒球性腫、毛様細胞腫、腺腫、過形成、髄様癌、黒色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節神経腫、過形成性角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍、子宮頸部形成異常および非浸潤性癌腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫、真性赤血球増加症、腺癌、多形性膠芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の腺腫および肉腫が含まれる。
【０１７３】
血管疾患には、血球が異形成変化し得る血球の異常増殖および種々の白血病などの血液悪性腫瘍が含まれる。血液疾患の例には、急性骨髄性白血病、急性前骨髄急性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７４】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、成人が発症する急性白血病の最も一般的な型である。いくつかの遺伝性障害および免疫不全状態は、ＡＭＬリスクの増加に関連する。これらには、ＤＮＡ安定性が欠損し、無作為な染色体破壊が起こる障害（ブルーム（Ｂｌｏｏｍ）症候群、ファンコニ（Ｆａｎｃｏｎｉ）貧血、リ・フラウメニ（Ｌｉ−Ｆｒａｕｍｅｎｉ）症候群、毛細管拡張性運動失調症、およびＸ連鎖無ガンマグロブリン血症など）が含まれる。
【０１７５】
急性前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ）は、ＡＭＬの異なるサブグループを表す。このサブタイプは、１５；１７染色体転座を含む前骨髄球芽細胞によって特徴づけられる。この転座により、レチノイン酸受容体および配列ＰＭＬから構成される融合転写物が生成される。
【０１７６】
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）は、種々のサブタイプによって示される異なる臨床的特徴を有する異種疾患である。ＡＬＬにおいて、再発性細胞遺伝学的異常が証明されている。最も一般的な細胞遺伝学的異常は、９；２２転座である。得られたフィラデルフィア染色体は、患者の不良な予後を示す。
【０１７７】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、多能性幹細胞のクローン性骨髄増殖性障害である。ＣＭＬは、フィラデルフィア染色体が作製される染色体９；２２転座を含む特異的染色体異常によって特徴づけられる。電離放射線がＣＭＬの発症に関与する。
【０１７８】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、１つ以上の造血系列の異形成変化（骨髄、赤血球、および巨核球系の異形成変化が含まれる）の存在によって分類された異種クローン性造血幹細胞障害である。これらの変化により、３つの系統のうちの１つ以上で血球減少が起こる。ＭＤＳ患者は、典型的には、貧血、好中球減少症（感染症）、または血小板減少症（出血）に関連する合併症を発症する。一般に、ＭＤＳ患者の約１０％から約７０％が急性白血病を発症する。
【０１７９】
手術の過程での体組織の損傷に起因する異常な細胞増殖の治療は、種々の外科的手順（関節手術、腸手術、およびケロイド瘢痕化が含まれる）について可能である。線維性組織が生成される疾患には、気腫が含まれる。本発明を使用して治療することができる反復運動障害には、手根管症候群が含まれる。本発明を使用して治療することができる細胞増殖性障害の例は、骨腫瘍である。
【０１８０】
本発明を使用して治療することができる臓器移植に関連する増殖応答には、潜在的な臓器拒絶または関連する合併症に寄与する増殖応答が含まれる。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓、および他の体器官または臓器系の移植時に起こり得る。
【０１８１】
本発明を使用して治療することができる異常な血管新生には、関節リウマチ、虚血性再潅流関連脳浮腫および脳損傷、皮質虚血、卵巣過形成および血管像過多、（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、および他の眼の血管新生疾患（例えば、未熟児の網膜症（水晶体後線維増殖）など）、筋肉変性、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ  ｇｌａｕｃｏｍａ）およびＯｓｔｅｒ  Ｗｅｂｂｅｒ症候群を伴う異常な血管新生が含まれる。
【０１８２】
異常な血管新生に関連する疾患は、血管成長が必要であるか血管成長を誘導する。例えば、角膜血管新生は、以下の３つの期を含む：血管潜伏期、活発な新血管形成、ならびに血管の成熟および後退。種々の血管新生因子（炎症応答の要素（白血球、血小板、サイトカイン、およびエイコサノイド）または未確認の血漿構成要素が含まれる）の同一性および機構は依然として明らかにされていない。
【０１８３】
別の実施形態では、本発明の医薬製剤は、望ましくないまたは異常な血管新生に関連する疾患の治療のために使用することができる。その方法は、望ましくないまたは異常な血管新生に罹患した患者に、本発明の医薬製剤を単独で投与するか、またはインビボにおける抗新生物薬としての活性が高レベルのＤＮＡメチル化による悪影響を受ける抗新生物薬と組み合わせて投与することを含む。血管新生および／または血管新生疾患の阻害に必要な、これらの薬剤の特定の用量は、状態の重症度、投与経路、および担当医によって決定することができる関連要因に依存し得る。一般に、許容される有効１日用量は、血管新生および／または血管新生疾患を有効に阻害するのに十分な量である。
【０１８４】
この実施形態によれば、本発明の医薬製剤は、望ましくない血管新生に関連する種々の疾患（網膜／脈絡膜の新血管形成および角膜新血管形成など）を治療するために使用することができる。網膜／脈絡膜の新血管形成の例には、ベスト（Ｂｅｓｔ）病、近視、視神経乳頭小窩、スターガルト（Ｓｔａｒｇａｒｔ）病、ページェット（Ｐａｇｅｔ）病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾力線維性偽性黄色腫頸動脈非閉塞性疾患（ｐｓｅｕｄｏｘａｎｔｈｏｍａ  ｅｌａｓｔｉｃｕｍ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｂｏｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎（ｖｉｔｒｉｔｉｓ）、マイコバクテリア感染、ライム（Ｌｙｍｅ）病、全身性エリテマトーデス、未熟児の網膜症、イールズ（Ｅａｌｅｓ）病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット（Ｂｅｃｈｅｔ）病、網膜炎または脈絡膜炎を発症する感染、推定眼ヒストプラズマ症、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後合併症、ルベオーシス（ｒｕｂｅｓｉｓ）に関連する疾患（隅角新生血管形成）および線維性血管組織または線維組織の異常な増殖によって生じる疾患（全ての増殖性硝子体網膜症型が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。角膜新生血管形成の例には、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠損症、コンタクトレンズ過装着、アトピー性角膜炎、上輪部角結膜炎、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ）病、紅斑性座瘡、フィレクテヌロシス（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、Ｍｏｏｒｅｎ潰瘍、テリエン（Ｔｅｒｒｉｅｎ）角膜辺縁変性、辺縁表皮剥脱、多発性動脈炎、ウェグナー（Ｗｅｇｅｎｅｒ）サルコイドーシス、強膜炎、類天疱瘡（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ）放射状角膜切除術、新生血管形成緑内障および水晶体後線維増殖、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染、およびカポジ肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８５】
さらに別の実施形態では、本発明の医薬製剤は、異常な血管新生に関連する慢性炎症性疾患の治療のために使用することができる。その方法は、異常な血管新生に関連する慢性炎症性疾患に罹患した患者に本発明の医薬製剤を単独で投与するか、インビボにおける抗新生物薬としての活性が高レベルのＤＮＡメチル化による悪影響を受ける抗新生物薬と組み合わせて投与することを含む。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細管の芽の連続的形成による。炎症細胞の流入および存在によって肉芽腫を発症し、それにより、慢性炎症状態が維持される。本発明の医薬製剤を使用した血管新生の阻害により、肉芽腫の形成が防止され、それにより、疾患を寛解することができる。慢性炎症性疾患の例には、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性結腸炎など）、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８６】
クローン病および潰瘍性結腸炎などの炎症性腸疾患は、胃腸管中の種々の部位の慢性炎症および血管新生によって特徴づけられる。例えば、クローン病は、通常、遠位回腸に発症するが、口から肛門および周辺領域に至るまでの任意の胃腸管部分にも発症し得る慢性貫壁性炎症性疾患として発症する。クローン病患者は、一般に、腹痛を伴う下痢、発熱、食欲不振、体重減少、および腹部膨満を示す。潰瘍性結腸炎はまた、結腸粘膜に発症する慢性で非特異性の炎症性潰瘍性疾患であり、出血性下痢の存在によって特徴づけられる。これらの炎症性腸疾患は、一般に、胃腸管全体にわたる慢性肉芽腫性炎症によって発症し、この炎症は、炎症細胞の円柱によって取り囲まれた新規の毛細管の芽を含む。本発明の医薬製剤による血管新生の阻害により、芽の形成が阻害され、肉芽腫の形成が防止される。炎症性腸疾患はまた、皮膚病変などの腸外徴候を示す。このような病変は、炎症および血管新生によって特徴づけられ、胃腸管以外の多くの部位で発症し得る。本発明の医薬製剤による血管新生の阻害により、炎症細胞の流入が減少し、病変形成が防止されるはずである。
【０１８７】
サルコイドーシス（別の慢性炎症性疾患）は、多系肉芽腫性障害として特徴づけられる。この疾患の肉芽腫は、体のどこにでも形成され得るので、症状は、肉芽腫部位および疾患が活性であるかどうかに依存する。肉芽腫は、炎症細胞を絶え間なく供給する血管新生性の毛細管の芽によって生成される。血管新生を阻害するための本発明の医薬製剤の使用により、そのような肉芽腫の形成を阻害することができる。乾癬（慢性および再発性の炎症性疾患でもある）は、種々のサイズの丘疹およびプラークによって特徴づけられる。本発明の医薬製剤を使用する治療は、特徴的な病変の維持に必要な新規の血管の形成を防止し、そのような症状から患者を軽減するはずである。
【０１８８】
関節リウマチ（ＲＡ）はまた、末梢関節の非特異的炎症によって特徴づけられる慢性炎症性疾患である。それは、関節の滑膜表層中の血管が血管新生を受けると考えられる。新規の血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊を引き起こす因子および反応性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は、関節リウマチの慢性炎症状態に能動的に寄与し、その維持を補助し得る。本発明の医薬製剤は、単独で使用するか、他の抗ＲＡ薬剤と組み合わせて使用した治療により、慢性炎症の維持に必要な新規の血管の形成を防止し、ＲＡ患者のこの症状を軽減することができる。
【０１８９】
さらに別の実施形態では、本発明の医薬製剤は、異常なヘモグロビン合成に関連する疾患の治療のために使用することができる。その方法は、本発明の医薬製剤を異常なヘモグロビン合成に関連する疾患に罹患した患者に投与することを含む。ＤＮＡへの取り込み機構がＤＮＡ低メチル化に関連するので、デシタビン含有製剤は、胎児ヘモグロビン合成を刺激する。異常なヘモグロビン合成に関連する疾患の例には、鎌状赤血球貧血およびβ−サラセミアが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９０】
さらに別の実施形態では、本発明の医薬製剤は、細胞内遺伝子発現を調節するために使用することができる。その方法は、本発明の医薬製剤を、異常な遺伝子発現レベルに関連する疾患に罹患した患者に投与することを含む。ＤＮＡメチル化は、遺伝子発現の調節に関連する。具体的には、プロモータ中またはプロモータ付近のメチル化によって転写が阻害される一方で、脱メチル化によって発現が回復される。記述された機構の可能な適用の例には、治療的に調節された成長阻害、アポトーシスの誘導、および細胞分化が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９１】
本発明の医薬製剤によって促進される遺伝子活性化により、治療目的で細胞の分化を誘導することができる。細胞分化は、低メチル化機構によって誘導される。形態学的および機能的分化の例には、筋肉細胞、筋管、赤血球およびリンパ球系統の細胞を形成する分化が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９２】
本発明の例示的実施形態を説明および記載したが、本発明の精神から逸脱することなく、本明細書に記載された本発明に対する多数の変化、修正、または改変を得ることができることが当業者には明らかであろう。したがって、このような変化、修正、または改変の全てを、本発明の範囲内と見なすべきである。
【実施例】
【０１９３】
以下の実施例は本発明を代表して、本発明の化合物を製造するための詳細な方法を提供する。これらの実施例では、元素分析は、Ｍｉｃｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｔａｇｏ、Ｄｕｎｅｄｉｎ、ＮＺで行った。融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ２３００  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ａｐｐａｒａｔｕｓで測定した。ＮＭＲスペクトルは、１Ｈに対して４００ＭＨｚで、１３Ｃスペクトルに対して１００ＭＨｚで、そしてＭｅ４Ｓｉを基準としてＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００分光計で得た。質量スペクトルは、１０００の公称解像度で７０ｅＶのイオン化電位を用いてＶＧ−７０ＳＥ質量分析計で測定された。高解像度のスペクトルは、適宜３０００、５０００または１００００の公称解像度で得た。すべてのスペクトルは、特に明記しない限り、標準としてＰＦＫを用いる電子衝撃（ＥＩ）として得た。カラムクロマトグラフィは、特に明記しない限り、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ２３０−４００メッシュ）で実施した。
【０１９４】
実施例Ａ
１−メチル−４−（３−｛［４−（４−キノリニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝アニリノ）ピリジニウムクロリド（Ｃｐｄ．Ａ）の製造
【０１９５】
【化１０】
2010506856.tif 000023
（ｉ）ＴｓＯＨ／１８０℃；（ｉｉ）Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ／ＭｅＯＨ；（ｉｉｉ）４−ニトロベンゾイルクロリド／ピリジン／ジオキサン；（ｉｖ）ＤＭＦ／ＭｅＯＴｓ／２０℃、その後イオン交換；（ｖ）Ｆｅ粉末／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ；（ｖｉ）４−クロロキノリン／ＭｅＯＨ／触媒ＨＣｌ／還流
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−４−ピリジンアミン（Ａ３）。ベンゼン中、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１７．４ｇ、０．１２６ｍｏｌ）の懸濁液を１０時間共沸した。フェノール（５０ｇ）を加え、混合物を２時間共沸し、次いで４−ピリジルピリジニウムクロリド（２６．６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）および３−ニトロアニリン（１７．４ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間共沸した。ベンゼンを減圧下で除去し、得られた黒色残渣を１８０℃で１時間加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、そして、４ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、水（２Ｌ）で希釈した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中で攪拌し、得られた沈殿物を濾過し、さらにＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。固体をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶してＡ３（１１．９ｇ）を黄色の固体として得た：融点（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）１８２−１８４℃。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固することにより、ＣＨ２Ｃｌ２洗浄液からさらに物質を回収した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（２００ｍｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄してすべての未反応３−ニトロアニリンを除去し、固体をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化してさらにＡ３（３．２ｇ；合計収量１５．７ｇ、５８％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ９．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３１−８．２９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２，６），７．９５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），７．８２−７．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．０３−７．０２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），１３Ｃ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１５０．５（２×Ｃ），１４８．８，１４８．６，１４２．２，１３０．８，１２４．８，１１６．２，１１２．７，１１０．２（２×Ｃ）；計算値：Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｏ２：Ｃ，６１．４；Ｈ，４．２；Ｎ，１９．５；実測値：Ｃ，６４．５；Ｈ，４．３；Ｎ．１９．７％。
【０１９６】
Ｎ１−（４−ピリジニル）−１，３−ベンゼンジアミン（Ａ４）。ＭｅＯＨ中、化合物Ａ３（７．２６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃとの懸濁液を２時間水素化し、セライトパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶してＡ４を淡黄色粉末（５．４３ｇ、８３％）として得た：融点（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）１７０−１７１℃。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ８．４８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１４−８．１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’および６’），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），６．８６−６．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’および６’），６．４３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈ，１Ｈ，Ｈ−６），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）５．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３（Ｍ＋）ｍ／ｚ  １８５．０９５３，実測値：１８５．０９４５；計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３．０．１２５  Ｈ２Ｏ：Ｃ，７０．５；Ｈ，６．１；Ｎ，２２．５；実測値：Ｃ，７０．６；Ｈ，６．０；Ｎ，２２．７％。
【０１９７】
Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３−（４−ピリジニルアミノ）ベンズアミド（Ａ５）。４−ニトロ安息香酸（４．３ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）中に懸濁し、ＤＭＦを２滴加え、混合物を１時間（透明な溶液が得られるまで）還流した。反応混合物を室温に冷却し、過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で除去した。得られた残渣を１，４−ジオキサンに溶解して、ピリジン（８ｍＬ）を含む１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中のＡ４（３．０ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を希アンモニア水中で攪拌し、得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨから結晶化してＡ５（５．３ｇ、７９％）を得た：融点（ＭｅＯＨ）２１９−２２２℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１０．６３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．０４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２４−８．１８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．８１（ｂｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９９−６．９５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），１３Ｃ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１６６．９，１６４．０，１５０．３，１４９．４（２×Ｃ），１４９．１，１４０．５，１３９．６，１２９．５（２×Ｃ），１２９．２，１２３．５（２×Ｃ），１２３．４，１１５．８，１１４．６，１１１．６，１０９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ３３５．１１４４，実測値：３３５．１１５４。
【０１９８】
１−メチル−４−｛３−［（４−ニトロアニリノ）カルボニル］アニリノ｝ピリジニウムクロリド（Ａ６）。Ａ５（５０７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、メチル−ｐ−トルエンスルホネート（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨに再溶解した。この溶液を蒸発乾固し、残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化してＡ６をトシル酸塩（５３０ｍｇ、６７％）として得た。これを、イオン交換（以下の通り）によって塩化物塩に転換した。ＡＧＲ  １−Ｘ４樹脂２００−４００クロリド型（７ｇ）を水洗して、カラムに充填した。トシラートＡ６（５３０ｍｇ）を前洗浄した樹脂（２ｇ）中で攪拌し、得られたスラリーをカラムに入れた。次いで、カラムを水で溶出し、化合物を含むフラクションを合わせ、蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で共沸し、最終的にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再沈殿させてＡ６を塩化物塩（３１７ｍｇ  ５４％）として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２９５−２９８℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１０．８２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．７６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．９７（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ３４９．１３０１，実測値：３４９．１３０３。
【０１９９】
４−｛３−［（４−アンモニオベンゾイル）アミノ］アニリノ｝−１−メチルピリジニウムジクロリド（Ａ７）。Ａ６（１．５７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を５：１のＨ２Ｏ：ＥｔＯＨ（６２ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ粉末を加え（１．１ｇ）、得られた懸濁液を５時間、激しく攪拌しながら還流した。熱い反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、セライトパッドを熱ＥｔＯＨで洗浄した。合わせたＥｔＯＨフラクションを蒸発乾固し、残渣を温水で抽出した。この溶液を蒸発乾固し、残渣をメタノール（３×３０ｍＬ）と共沸して乾燥した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、メタノール性ＨＣｌ（１．２５Ｍ、５ｍＬ）を加え、そして、溶液を３０分間攪拌した。溶液を蒸発乾固し、そして、残渣をＭｅＯＨ（３×３０ｍｌ）と共沸して乾燥した。残渣を最後にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化してＡ７（９１３ｍｇ、６３％）を白色固体として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２６９−２７３℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１０．７６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ  ＡｒＨ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），３．９６（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３）、ＮＨ２のシグナルは観測されなかった；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４Ｏ（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ３１９．１５５９，実測値：３１９．１５６２．ＣＲＬ１１７２０分析：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｃｌ２ＯについてＣＨＮ計算：Ｃ，５８．３；Ｈ，５．４；Ｎ，１４．３；実測値：Ｃ，５８．７；Ｈ，５．３；Ｎ，１４．５％。
【０２００】
１−メチル−４−（３−｛［４−（４−キノリニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝アニリノ）ピリジニウムクロリド（Ｃｐｄ．Ａ）。Ａ７（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液に、４−クロロキノリン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間（透明な溶液が得られるまで）加熱還流した。次いで、濃ＨＣｌを１滴加え、還流をさらに２０時間続けた。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、ＭｅＯＨを沸騰させて除去した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化してＣｐｄ．Ａ（２１４ｍｇ、８１％）を淡黄色固体として得た：融点２５３−２５７℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１１．０７（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），１０．７９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１２−８．０４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．９８（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３；１３Ｃ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１６４．８，１５４．６，１５４．３，１４４．２，１４２．８，１４０．５，１４０．３，１３８．３，１３７．３，１３３．８，１３２．５，１２９．８，１２９．４（２×Ｃ），１２７．０，１２４．４（２×Ｃ），１２４．１，１２０．２，１１８．０，１１７．９，１１７．５，１１４．５，１０９．２，１００．３，４４．６，２つの炭素シグナルの強調は観測困難であった；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値：Ｃ２８Ｈ２４Ｎ５Ｏ：４４６．１９８１，実測値：４４６．１９７５；分析：Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ．２．２５Ｈ２ＯについてのＣＨＮの計算値：Ｃ，６０．２；Ｈ，５．３；Ｎ，１２．５；実測値：Ｃ，６０．１；Ｈ，５．３；Ｎ，１２．５％。
【０２０１】
実施例Ｂ
１−メチル−４−（４−（４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド）フェニルアミノ）ピリジニウムクロリド塩酸塩（Ｃｐｄ．Ｂ）の製造
【０２０２】
【化１１】
2010506856.tif 000024
（ｉ）ＴｓＯＨ／１８０℃；（ｉｉ）Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ／ＭｅＯＨ；（ｉｉｉ）４−ニトロベンゾイルクロリド／ピリジン／ジオキサン；（ｉｖ）ＤＭＦ／ＭｅＯＴｓ／２０℃、その後イオン交換；（ｖ）Ｆｅ粉末／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ；（ｖｉ）４−クロロキノリン／ＭｅＯＨ／触媒ＨＣｌ／還流
Ｎ−４−ニトロフェニル）−４−ピリジンアミン（Ｂ３）。４−トルエンスルホン酸（５３．８０ｇ、０．２８ｍｏｌ）をベンゼン（２００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、Ｈ２Ｏの発生が止むまで約９６時間、ディーン−スターク条件下で還流した。この溶液にフェノール（１１２．２５ｇ、１．１９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＨ２Ｏの発生が止むまで約１時間、ディーン−スターク条件下で還流した。この後、１−（４−ピリジル）−ピリジニウムクロリド（５９．９５ｇ、０．３１ｍｏｌ）（Ａ２）および４−ニトロアニリン（Ｂ１）を加え、得られた混合物を、Ｈ２Ｏの発生が止むまで約２時間、ディーン−スターク条件下で還流した。この後、ベンゼンを減圧下で除去し、そして、得られた黒色残渣を１８０℃に２時間加熱した。次いで、残渣を室温に冷却して、４ＮのＮａＯＨ水溶液で完全に塩基性にした。得られた溶液をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、室温で２時間攪拌した。得られた懸濁液をセライトパッドで濾過してニトロアニリンＢ３（０．２２ｇ）の最初のバッチを純度の高い黄色固体として得た。濾液をＭｅＯＨで希釈し、４ＮのＮａＯＨで再び塩基性とし、次いでＥｔＯＡｃ（×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（×１）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去してＢ３（５５ｇ）の第２バッチを得た；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．６０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３７，５．３２，３．２３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３７，５．３２，３．２３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．７２，１．５６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），９．７１（ｂｒ  ｓ，Ａｒ−ＮＨ−Ａｒ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：２１６（１００％）。
【０２０３】
Ｎ１−（４−ピリジニル）−１，４−ベンゼンジアミン（Ｂ４）。ニトロアニリンＢ３（約５５．００ｇ、約０．２６ｍｏｌ）を２：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）中で還流させ、次いで、Ｆｅ粉末（５６．９６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間還流し、次いで、室温に冷却した。反応混合物にＮＨ３水を加えて塩基性とし、濾過して固体を取り除いた。溶媒を減圧下で除去して、Ｂ４を綿毛様の結晶性マゼンタ色固体（２８．４９ｇ、Ｂ１から５４％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ４．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＮＨ２），６．５８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６６，４．９９，３．０４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ−Ａｒ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：１８６（１００％）。
【０２０４】
Ｎ−（４−ニトロフェニル）−４−（４−ピリジニルアミノ）ベンズアミド（Ｂ５）。Ｂ４（１０．０７ｇ、５４．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２１．９０ｍＬ、２７１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロベンゾイルクロリド（１０．０９ｇ、５４．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１００ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を５０℃で２時間、加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ３水を加えて塩基性とした。得られた沈殿物を濾過して回収してアミドＢ５（３．４７ｇ、１９％）の最初のバッチを無定形のオレンジ−黄色固体として得た。濾液をＥｔＯＡｃ（×４）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで蒸発乾固してＢ４とＢ５との混合物（１Ｈ  ＮＭＲにより約１：１）を得た。この混合物を４−ニトロベンゾイルクロリドで５０℃において１２時間、再処理してＢ５をさらに４ｇ得た；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ６．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．８２，１．６０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝９．８６，５．０２，３．００Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８４，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），８．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２３，４．３３，２．３４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．７３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１０．５２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３５（１００％）。
【０２０５】
１−メチル−４−｛４−［（４−ニトロアニリノ）カルボニル］アニリノ｝ピリジニウムクロリド（Ｂ６）。アミドＢ５（５．６２ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１１０ｍＬ）溶液に、メチルトシラート（３３．００ｍＬ、２１８．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。この後、反応混合物をセライトパッドで濾過して１１のトシル酸塩の最初のバッチを無定形の明るい黄色固体（７．５７ｇ、８６％）として得た。濾液を沈殿物が生ずるまで減圧濃縮し、沈殿物をセライトパッドで濾過して回収してＢ６（０．７２ｇ、８％）のトシル酸塩の第２バッチを得た。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ２．２９（ｓ，３Ｈ，−Ｏ（Ｏ）２ＳＰｈＣＨ３），３．９６（ｓ，３Ｈ，Ｒ２Ｎ＋ −ＣＨ３），７．１０（ｍ，４Ｈ，Ｏ（Ｏ）２ＳＡｒＨＣＨ３），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８６，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．９４，１．９４，ＡｒＨ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．３９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），１０．４２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１０．７０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ）．（ＡＰＣＩ＋）：３４９（１００％）。
【０２０６】
Ｂ６（８．３０ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）のトシル酸塩のＭｅＯＨ（約２００ｍＬ）懸濁液に、イオン交換樹脂（６７ｇ、Ｈ２Ｏで前洗浄）［１−Ｘ４、ＢｉｏＲａｄ  ＡＧ、２００−４００クロリド型］を加えた。得られた懸濁液をさらにイオン交換樹脂（７０ｇ、Ｈ２Ｏで前洗浄）のカラムに入れ、カラムをＭｅＯＨで溶出した。溶媒を減圧下で除去してＢ６（６．４７ｇ、９１％）のクロリド塩を無定形の黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ３．９５（ｓ，３Ｈ，Ｒ２Ｎ＋ −ＣＨ３），７．１０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２２（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），１０．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１０．７２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４９（１００％）。
【０２０７】
４−｛４−［（４−アンモニオベンゾイル）アミノ］アニリノ｝−１−メチルピリジニウムジクロリド（Ｂ７）。アミドＢ６（６．４７ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ）の２：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）中の還流懸濁液に、Ｆｅ粉末（３．７６ｇ、６７．２４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１２ｍＬ）を順次加えた。得られた混合物を２時間還流し、次いで、熱い反応混合物をセライトパッドで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、溶媒を再び減圧下で除去した。この後者のプロセスをさらに２回繰り返し、最終的な再溶解の際に数滴のメタノール性ＨＣｌ（約４Ｍ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから再結晶してアミンＢ８（６．３５ｇ）をカーキ色の緑−白色固体として得て、これを精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ３．９４（ｓ，３Ｈ，Ｒ２Ｎ＋−ＣＨ３），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２ｈ，ＡｒＨ），７．２９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），１０．１０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ，１０．７３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３１９（１００％）。
【０２０８】
１−メチル−４−［４−（｛４−［（６−ニトロ−４−キノリニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］ピリジニウムクロリド（Ｃｐｄ．Ｂ）。４−クロロキノリン（８９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および３滴の濃ＨＣｌを順次アミンＢ７（２１４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１９ｍｌ）溶液に加え、次いで、得られた混合物を３１時間還流した。この後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を２回のＭｅＯＨ共沸サイクルを経て乾燥した。残渣をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから２回結晶化し、次いで、分取ＨＰＬＣによってさらに精製してＣｐｄ．Ｂを無定形の黄色固体（６８ｍｇ、２４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：３．９６［ｓ，３Ｈ，ＡｒＮ＋ＣＨ３］，７．００［ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，７．１４［ｄ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，７．３５［ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，７．６９［ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，７．８５［ｔ，Ｊ＝１５．４２，７．７１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，７．９６［ｄ，Ｊ＝８．８６，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．０７［ｔ，Ｊ＝１５．４２，７．７１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，８．１３［ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，８．２０［ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．２６［ｄ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．６１［ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，８．８８［ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，１０．５８［ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ］，１０．７６［ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ］，１１．１６［ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ］，１４．８１［ｂｒ  ｓ，キノリン−Ｎ＋Ｈ］．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４４７（１００％）．ＨＰＬＣ：９９．７％。
【０２０９】
実施例Ｃ
４−［４−（｛３−［（１−メチル−４−ピリジニウムイル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］キノリニウムジクロリド（Ｃｐｄ．Ｃ）の製造
【０２１０】
【化１２】
2010506856.tif 000025
試薬（ｉ）ＣＤＩ／ＤＭＦ／５５℃１時間、その後４−ニトロアニリン／ＤＭＡＰ／１５０℃；（ｉｉ）ｐ−ＴｓＯＨ；（ｉｉｉ）ピリジルピリジニウムクロリド／１８０℃；（ｉｖ）ＤＭＦ／ＭｅＯＴｓ；（ｖ）Ｆｅ粉末／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｈ＋／その後イオン交換；（ｖｉ）４−クロロキノリン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｈ＋／還流
（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド（Ｃ２）。Ｎ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）中、３−アセトアミド安息香酸（Ｃ１）（５．３０ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（５．７５ｇ、３５．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）との混合物を５５〜６０℃で２時間加熱した。その後、４−ニトロアニリン（６．１３ｇ、４４．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を１４０℃に４時間加熱し、次いで水（４００ｍＬ）に注ぎ、１８時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で順次洗浄し、ＭｅＯＨから結晶化してＣ２（４．８４ｇ；５５％）を黄色固体として得た；融点（ＭｅＯＨ）２５９−２６１℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１０．８０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．１５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’およびＨ−５’），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），７．８４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），２．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）；計算値：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ４：Ｃ，６０．２；Ｈ，４．４，Ｎ，１４．０；実測値：Ｃ，６０．４；Ｈ，４．６；Ｎ，１４．１％。
【０２１１】
３−アミノ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド（Ｃ３）。化合物Ｃ２（４．２５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に懸濁し、希ＨＣｌ（１５ｍＬの濃ＨＣｌ＋８５ｍＬのＨ２Ｏ）を加え、混合物を６時間（６％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２のＴＬＣが出発原料の完全な消費を示すまで）還流した。次いで、反応混合物を２０℃に冷却し、溶媒を蒸発乾固した。得られた残渣を希ＮＨ３水中で攪拌し、濾過し、水洗し、オーブン乾燥し、ＭｅＯＨから結晶化してアミンＣ３（２．７５ｇ、６７％）を得た；融点（ＭｅＯＨ）２２９−２３２℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１０．６３（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．２７−８．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’およびＨ−５’），８．０６−８．０２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’およびＨ−６’），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２およびＨ−６），６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），５．３８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値：Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋１）ｍ／ｚ２５８．０８７９，実測値：２５８．０８７５；計算値：Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ３：Ｃ，６０．７；Ｈ，４．３；Ｎ，１６．３；実測値：Ｃ，６０．７；Ｈ，４．４；Ｎ，１６．６％。
【０２１２】
Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３−（４−ピリジニルアミノ）ベンズアミド（Ｃ４）。パラ−トルエンスルホン酸（２ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）をベンゼン（２５０ｍＬ）と２時間共沸した。その後、ピリジルピリジニウムクロリド（３．３ｇ）、化合物Ｃ３（２．７ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）を加え、混合物を１３０℃で２時間共沸した。溶媒を沸騰させて除き、得られた黒褐色の混合物を１８０℃に１時間加熱し、次いで、５０℃に冷却し、水で希釈した。混合物を２時間、室温で攪拌し、得られた沈殿物を濾過し、水、希ＮＨ３水およびＣＨ２Ｃｌ２で順次洗浄した。その後、固体をＭｅＯＨから結晶化し、濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄してＣ４（１．９２ｇ、５５％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１０．７９（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），９．００（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２９−８．２２（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３’，５’および  ｐｙ  Ｈ−２，６）），８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，６’），７．７６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈ，Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），６．９８−６．９７（ｍ，２Ｈ，ｐｙ  Ｈ−３および５）。
【０２１３】
１−メチル−４−｛３−［（４−ニトロアニリノ）カルボニル］アニリノ｝ピリジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（Ｃ５）。化合物Ｃ４（１．９２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、メチル−ｐ−トルエンスルホネート（１５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を温ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、その後ＥｔＯＡｃで希釈した。ＭｅＯＨのいくらかを沸騰させて除き、溶液を１８時間冷凍した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して本質的に純粋なＣ５（２．９０ｇ、９７％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１０．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），１０．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３３−８．２７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３’，５’およびｐｙ  Ｈ−２，６），８．０８−８．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，６’），７．９４−７．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２”  ４”），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．６０−７．５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６”），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，５），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ｐ−ｔｏｌ  Ｈ−２，６），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，ｐ−ｔｏｌ  Ｈ−３，５），３．９９（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３），１．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２１４】
４−｛３−［（４−アミノアニリノ）カルボニル］アニリノ｝−１−メチルピリジニウムクロリド（Ｃ６）。化合物Ｃ５（１．５９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、およそ６：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（４６ｍＬ）中に溶解し、Ｆｅ粉末（８８５ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を還流した。濃ＨＣｌを２滴加え、還流を１時間（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＯ２Ｈの５：４：１混合物の上相を用いてのＴＬＣが、出発原料の完全な消費を示すまで）続けた。反応混合物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、還流した。熱い反応混合物をセライトパッドで濾過し、セライトパッドの表層をさらにＥｔＯＨと沸騰させ、濾過した（この手順は、生成物の鉄の残渣からの完全な抽出を確実とするために３回、繰り返した）。合わせたＥｔＯＨ抽出物を蒸発乾固し、残渣を熱湯で抽出し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を少量まで濃縮し、前洗浄処理されたイオン交換樹脂（５５ｇ）中で攪拌した。得られたスラリーを前洗浄処理されたイオン交換樹脂を詰めたカラムに入れ、水で溶出した。生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＨと数回共沸した。残渣をＭｅＯＨの少量に溶解し、メタノール性ＨＣｌ（１．２５Ｍ、１ｍＬ）を加え、溶液を１０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた沈殿物を濾過し、次いで、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化してＣ６（８７３ｍｇ、８０％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１０．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｙ  Ｈ−２，６），７．８７−７．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２，４），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，６’），７．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ  ｐｙ  Ｈ−３，５），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，５’），４．９３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），３．９７（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３）。
【０２１５】
４−［４−（｛３−［（１−メチル−４−ピリジニウムイル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］キノリニウムジクロリド（Ｃｐｄ．Ｃ）。化合物Ｃ６（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に加熱しながら溶解した。４−クロロキノリン（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および３滴の濃ＨＣｌを加え、混合物を１８時間（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＯ２Ｈの５：４：１混合物の上相を用いてのＴＬＣが、原料アミンの完全な消費を示すまで）還流した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、数分間沸騰させ、次いで、室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化してＣｐｄ．Ｃ（６４ｍｇ、６３％）を得た；融点（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．４９（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．７８（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），１０．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０６−７．９２（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．９８（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３）。
【０２１６】
実施例Ｄ
４−［４−（｛４−［（１−メチル−４−ピリジニウムイル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］キノリニウムジクロリド（Ｃｐｄ．Ｄ）の製造
【０２１７】
【化１３】
2010506856.tif 000026
（ｉ）ＴｓＯＨ／１８０℃；（ｉｉ）ＳＯＣｌ２、その後４−ニトロアニリン／ピリジン；（ｉｉｉ）ＥＤＭＦ／ＭｅＯＴｓ／２０℃、その後イオン交換；（ｉｖ）Ｆｅ粉末／ＥｔＯＨ／微量のＨＣｌ；（ｖ）４−クロロキノリン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｈ＋／還流
４−（４−ピリジニルアミノ）安息香酸（Ｄ２）。パラ−トルエンスルホン酸（１７．４ｇ、０．１２６ｍｏｌ）をベンゼン（３００ｍＬ）と５時間共沸した。次いで、４−ピリジルピリジニウムクロリド（２６．６ｇ、０．１３８ｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸（Ｄ１）（１７．３ｇ、０．１２６ｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（４０ｍＬ）を加え、混合物を油浴中１１０℃で１時間共沸した。ベンゼンを１３０℃で蒸発させ、次いで、温度を１．５時間１８０℃に上げた。次いで反応混合物を室温に冷却し、塩水で希釈した。得られた混合物を加温して沈殿物を得て、これを濾過し、次いで１１０℃でオーブン乾燥した。次に、固体を沸騰エタノール（５×１５０ｍＬ）中で抽出し、合わせたＥｔＯＨ抽出物を蒸発乾固した。得られた残渣を希ＮＨ３水中で攪拌し、そして、得られた沈殿物を濾過した。濾液を氷酢酸で中和し、得られた沈殿物を濾過することにより更に生成物を得た。粗生成物のバッチを合わせ、Ｈ２Ｏから結晶化してＤ２（８．８ｇ、３２％）を得た：融点（Ｈ２Ｏ）３３３−３３６℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１２．０５（ｂｒ．，１Ｈ，ＣＯＯＨ），９．１７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２８−８．２７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０５−７．０３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），１３Ｃ  ＮＭＲ［（ＣＤ３ＳＯ）２］δ１６６．８，１５０．２（２×Ｃ），１４８．６，１４５．０，１３０．９（２×Ｃ），１２３．４，１１７．３２（（２×Ｃ），１１０．６（２×Ｃ）；ＬＣＭＳ２１５＋ｖｅ。
【０２１８】
Ｎ−（４−ニトロフェニル）−４−（４−ピリジニルアミノ）ベンズアミド（Ｄ３）。化合物Ｄ２（１７２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、触媒量のＤＭＦを含むＳＯＣｌ２（５ｍｌ）中で１時間（透明な溶液が得られるまで）還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして、過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で除去した。ジオキサン（１０ｍＬ）を残渣に加え、次いで、減圧下で除去した。残渣をドライアイス−アセトン浴中で冷却し、ｐ−ニトロアニリン（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３ｍＬ）を加え、次いでＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで、１時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、次いで、ＮＨ３水で塩基性とし、３０分間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、水、ヘキサンおよびＣＨ２Ｃｌ２で順次洗浄した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、次いで、シリカゲルに吸着させ、得られた吸着物をシリカゲルでクロマトグラフィ（０−１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）を行ってＤ３（８５ｍｇ、３２％）を得た；融点２９８−３０２℃（ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１０．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．２１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３０−８．２４（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），８．０９−８．０５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．００−７．９８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０７−７．０５（ｄ，ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ＬＣＭＳ２３５＋ｖｅ。
【０２１９】
１−メチル−４−｛４−［（４−ニトロアニリノ）カルボニル］アニリノ｝ピリジニウムクロリド（Ｄ４）。化合物Ｄ３（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解し、メチル−ｐ−トルエンスルホネート（０．５ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で１８時間、攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。冷却して形成する沈殿物を濾過し、次いで、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化してＤ５（１１９ｍｇ）をトシル酸塩として得た。これをイオン交換（以下の通り）によって、クロリド塩に転換した。ＡＧＲ  １−Ｘ４樹脂２００−４００クロリド型（３ｇ）を水洗し、カラムに充填した。トシラートＤ５（１１９ｍｇ）を前洗浄した樹脂（１ｇ）中で攪拌し、得られたスラリーをカラムに入れた。次いで、カラムを５０％ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏで溶出し、化合物を含むフラクションを合わせ、蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）と共沸し、最終的にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再沈殿させてＤ４を塩化物塩（８２ｍｇ、８８％）として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１１．００（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．８７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ  ＡｒＨ），８．３０−８．２６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１５−８．０８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），４．０１（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３）；ＬＣＭＳ３４９＋ｖｅ。
【０２２０】
４−｛４−［（４−アミノアニリノ）カルボニル］アニリノ｝−１−メチルピリジニウムクロリド（Ｄ５）。化合物Ｄ４（２９５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、およそ５：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ粉末（２０９ｍｇ）を加えた。混合物を激しく攪拌し、４時間還流し、次いでセライトパッドを通して熱いまま濾過した。セライトを沸騰ＥｔＯＨで洗浄し、ＥｔＯＨフラクションを合わせ、蒸発乾固した。残渣を熱湯に抽出し、セライトで濾過し、次いで蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）と共沸し、次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。メタノール性ＨＣｌ（１．２５Ｍ、５ｍＬ）を加え、溶液を１０分間、攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化してＤ５（２１８ｍｇ、８０％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１１．１３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．４４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．８８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），４．００（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３）；ＬＣＭＳ３１９＋ｖｅ
４−［４−（｛４−［１−メチル−４−ピリジニウムイル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］キノリニウムジクロリド（Ｃｐｄ．Ｄ）。化合物Ｄ５（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に加熱して溶解した。４−クロロキノリン（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（３滴）を加え、反応混合物を１８時間（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＯ２Ｈの５：４：１混合物の上相を用いてのＴＬＣが、原料アミンの完全な消費を示すまで）還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、数分間還流し、次いで、冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化してＣｐｄ．Ｄ（８８ｍｇ、６３％）を得た；融点（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．３８（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．８４（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０６−８．０１（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．８３−７．７９（ｍ  １Ｈ，ＡｒＨ），７．５３−７．４８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．００（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３）。
【０２２１】
実施例Ｅ
Ｎ−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド塩酸塩（Ｃｐｄ．Ｅ）の製造
【０２２２】
【化１４】
2010506856.tif 000027
（ｉ）２−エトキシエタノール／濃ＨＣｌ／還流／３０分、１４時間；（ｉｉ）Ｆｅ、２：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ２％  ｖ／ｖ  ＡｃＯＨ／還流／１．５時間；（ｉｉｉ）４−ニトロベンゾイルクロリド／ピリジン／ジオキサン／５０℃／５日間；（ｉｖ）Ｆｅ／２：１  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／触媒の濃ＨＣｌ；（ｖ）ＭｅＯＨ／触媒の濃ＨＣｌ／還流／３０時間
６−メチル−Ｎ４−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｅ２）。４−ニトロアニリン（Ｂ１）［９．２２ｇ、０．０７ｍｏｌ］および２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（Ｅ１）（９．３０ｇ、０．０７ｍｏｌ）を２−エトキシエタノール（３３０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に数滴の濃ＨＣｌを加え、得られた混合物を３０分間還流し、次いで、一晩中室温に冷却した。この後、反応混合物を濾過し、得られた固体をアンモニア水溶液の添加により塩基性とし、次いで、Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨから結晶化してアミンＥ２を無定形の明るい黄色固体（７．３３ｇ）として得た。濾液を濃縮し、前述のように塩基性化および再沈殿を行い、さらなる量（０．７８ｇ、全収率５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：２．１４［ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３］，６．００［ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ］，６．３７［ｓ，２Ｈ，ＡｒＮＨ２］，８．００［ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２４，５．０５，２．９６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．１２［ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２４，４．９５，２．９０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，９．７５［ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ］．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：  ２４６（１００％）。
【０２２３】
Ｎ４−（４−アミノフェニル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｅ３）。２：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中、アミンＥ２（５．４６ｇ、０．０２ｍｏｌ）の還流懸濁液に、Ｆｅ粉末（４．９７ｇ、０．０９ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ、２％ｖ／ｖ）を順次加え、得られた黒褐色の懸濁液を約１４時間還流した。この後、熱い反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を熱湯で抽出し、得られた水性懸濁液を、セライトパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして、残渣を再び熱湯で抽出した。得られた水性懸濁液をセライトパッドで濾過した。溶媒を除去してアミンＥ３を褐色がかった白の結晶性固体（４．８５ｇ、定量的）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤ３）２ＳＯ］：２．０１［ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３］，５．６８［ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ］，５．８８［ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＡｒＮＨ２］，６．５１［ｄｄｄ，Ｊ＝９．６７，４．８５，２．９４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，７．１４［ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．３５［ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ］．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：２１６（１００％）。
【０２２４】
Ｎ−［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−４−ニトロベンズアミド（Ｅ４）。４−ニトロベンゾイルクロリド（１１．００ｇ、０．０６ｍｏｌ）および乾燥ピリジン（９．０８ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（２００ｍＬ）中、アミンＥ３（４．８５ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に順次加え、得られた溶液を約５０℃で５時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却して、次いで、アンモニア水溶液の添加により塩基性とした。得られた懸濁液をセライトパッドで濾過してアミドＥ４を無定形の黄色固体（３．４０ｇ、４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：２．０９［ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３］，５．８７［ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ］，６．０８［ｂｒ  ｓ，６．０８，ＡｒＮＨ２］，７．６８［ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ］，８．１８［ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．３６［ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．９５［ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ］，１０．４５［ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ］．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：  ３６５（１００％）。
【０２２５】
４−アミノ−Ｎ−［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］ベンズアミド塩酸塩（Ｅ５）。２：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中、アミドＥ４（２．１０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の還流懸濁液に、Ｆｅ粉末（１．２９ｇ、２３．０９ｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１−２ｍｌ）を順次加え、得られた混合物を２４時間還流した。この後、熱い反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから結晶化してアミンＥ５（２つのバッチで）をクリーム色無定形固体（１．９４ｇ、９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］）：２．２７［ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３］，６．１６［ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＡｒＮＨ２］，６．７５［ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＮＨ２］，７．７４［ｍ，８Ｈ，ＡｒＨ］，９．９０［ｂｒ  ｓ，１Ｈ  ＡｒＨ］，１０．５５［ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ］，１２．５８［ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ］．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３５（１００％）。
【０２２６】
Ｎ−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド塩酸塩（Ｃｐｄ．Ｅ）。およそ１：１：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ中、アミンＥ５（２６７ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロキノリン（１．０６ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）および３滴の濃ＨＣｌを順次加え、得られた混合物を約２４時間還流した。この後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を２回のＭｅＯＨ共沸サイクルにより乾燥した。残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再沈殿し、次いで、分取ＨＰＬＣによってさらに精製してＣｐｄ．Ｅを無定形の黄色固体（１６ｍｇ、４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：１．９１［ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３］，６．１１［ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ］，７．０２［ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，７．６５［ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，７．７１［ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＡｒＮＨ２］，７．８４［ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ］，８．０４［ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．１５［ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．６３［ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，８．７０［ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，１０．３８［ｓ，２Ｈ，ＡｒＮＨＡｒおよびＡｒＨ］，１０．７７［ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ］，１３．１０［ｖ  ｖ  ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒおよびキノリン−Ｎ＋Ｈ］．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：  ４６３（１００％）．ＨＰＬＣ：９５．７％。
【０２２７】
実施例Ｆ
１−メチル−４−（３−｛［４−（６−ニトロ−４−キノリニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝アニリノ）ピリジニウムクロリド（Ｃｐｄ．Ｆ）の製造
【０２２８】
【化１５】
2010506856.tif 000028
Ａ７と４−クロロ−６−ニトロキノリン（Ｆ１）［ＳｉｍｐｓｏｎおよびＷｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４８，１７０７］との上記のようなカップリングにより、Ｃｐｄ．Ｆを９７％収率で得た：融点２７３−２７７℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１１．３３（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），１０．７０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．７２−８．６９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７，９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６８−７．６５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１２−７．０１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），４．０２（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４９１．１８３２，実測値：４９１．１８２２。
【０２２９】
実施例Ｇ
１−メチル−４−（４−（４−（６−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド）フェニルアミノ）ピリジニウムクロリド塩酸塩（Ｃｐｄ．Ｇ）の製造
【０２３０】
【化１６】
2010506856.tif 000029
アミドＢ７（２．０９ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液に４−クロロ−６−ニトロキノリン（Ｆ１）［１．１１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ］および数滴の濃ＨＣｌを順次添加し、得られた混合物を１２時間還流した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃに再懸濁した。この混合物を加熱してＭｅＯＨを取り除き、次いで冷却し、得られた沈殿物を濾過して回収した。この固体をＭｅＯＨ：ＥｔＯＨから再結晶してニトロキノリンＣｐｄ．Ｇ（２．４８ｇ、８９％）を無定形の黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤ３）２ＳＯ］：δ３．９６（ｓ，３Ｈ，Ｒ２Ｎ＋ −ＣＨ３），７．１２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ  ＡｒＨ），８．２４（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．７２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），９．８３（ｄ，Ｊ＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．５６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１０．６７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１１．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４９２（２０％）。
【０２３１】
実施例Ｈ
Ｎ−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−（６−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド塩酸塩（Ｃｐｄ．Ｈ）の製造
【０２３２】
【化１７】
2010506856.tif 000030
Ｎ−［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−４−（６−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド塩酸塩（Ｃｐｄ．Ｈ）。アミンＥ５（３０４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、４−クロロ−６−ニトロキノリン（１７１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１から２滴）を順次加え、得られた混合物を約１２時間還流した。この後のＭＳおよびＴＬＣ分析により、いくらかの６が反応混合物中に依然として存在することが示されたので、Ｅ５（１７１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１から２滴）のさらなるアリコートを１２時間および２４時間で加えた。次いで、溶媒を反応混合物から除去し、得られた残渣をＭｅＯＨに溶解し、次いで、減圧下、再濃縮した。残渣を更にＭｅＯＨ共沸サイクルに付し、次いで得られた残渣をＭｅＯＨ：Ｅｔ２Ｏから再沈殿させてＣｐｄ．Ｈを無定形の黄色固体（３８３ｍｇ、８６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．２８［ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３］，６．１８［ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ］，７．１１［ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，７．６５Ｈｚ［ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，７．８１［ｍ，５Ｈ，ＡｒＨおよびＡｒＮＨ２］，８．１７［ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．２５［ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，８．６９［ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ］，９．７７［ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ］，１０．４２［ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ］，１０．６２［ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ］，１１．２０［ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ］，１２．６３［ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ］．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：５０８（１００％）．  ＨＰＬＣ：９８．５％。
【０２３３】
実施例Ｉ
（Ｅ）−Ｎ−［４−｛１−（［ジアミノメチレン］ヒドラゾノ）エチル｝フェニル］−４−（６−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド塩酸塩（Ｃｐｄ．Ｉ）の製造
【０２３４】
【化１８】
2010506856.tif 000031
（ｉ）ＭｅＯ／濃ＨＣｌ／還流１；（ｉｉ）Ｆｅ粉末／２：１のＥｔＯ／：Ｈ２Ｏ／触媒の濃ＨＣｌ／還流／１４時間；（ｉｉｉ）４−ニトロベンゾイルクロリド／ピリジン、ジオキサン、還流、２時間；（ｉｖ）Ｆｅ粉末／２：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／還流／１．５時間；（ｖ）４−クロロ−６−ニトロキノリン／ＥｔＯＨ／触媒の濃ＨＣｌ／還流／６５時間
（Ｅ）−Ｎ−［４−（１−｛ジアミノメチレン｝ヒドラゾノ）エチル］−４−ニトロベンゼン塩酸塩（Ｉ３）。４−ニトロアセトフェノン（Ｉ１）（４９．９５ｇ、０．３０ｍｏｌ）、アミノグアニジン硫酸塩（Ｉ２）（５１．７７ｇ、０．２０ｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を１時間還流し、次いで、一晩中室温に冷却した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を濾過して回収した。得られた固体をＭｅＯＨおよびヘキサンで順次洗浄してジアミンＩ３を無定形の白色固体（８８．１９ｇ、定量的）として得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤ３）２ＳＯ）：２．３６［ｓ，３Ｈ  ＡｒＣ（ＣＨ３）＝Ｎ−］，７．７２［ｂｒ  ｓ，４Ｈ，＝Ｃ（ＮＨ２）２］，８．２３［ｍ．５Ｈ，ＡｒＨ］，１０．４２［ｖ  ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ］．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：２２２（１００％）。
【０２３５】
（Ｅ）−Ｎ−［４−（１−｛ジアミノメチレン｝ヒドラゾノ）エチル］−４−ベンズアミン２塩酸塩（Ｉ４）。Ｆｅ粉末（３５．００ｇ、０．６２ｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（４ｍＬ）をジアミンＩ３（４０．００ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の２：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）還流懸濁液に順次加え、得られた黄色の懸濁液を１４時間還流した。この後、熱い反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去してトリアミンＩ４を暗い褐色の樹脂状ガラス物質（３４．９３ｇ、８５％）として得た。この物質を、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤ３）２ＳＯ）：２．２０［ｓ，３Ｈ  ＡｒＣ（ＣＨ３）＝Ｎ−］，５．４８［ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＡｒＮＨ２］，５．５４［ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，７．５８［ｖ  ｂｒ  ｓ，４Ｈ，＝Ｃ（ＮＨ２）２］，７．６３［ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，ＡｒＨ］，１０．８３［ｂｒ  ｓ，１Ｈ，＝Ｎ＋（Ｈ）−Ｎ＝］．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：１９２（１００％）。
【０２３６】
（Ｅ）−Ｎ−［４−（１−｛［ジアミノメチレン］ヒドラゾノ｝エチル）フェニル］−４−ニトロベンズアミド塩酸塩（Ｉ５）。４−ニトロベンゾイルクロリド（１６．０１ｇ、８６．２６ｍｍｏｌ）をトリアミンＩ４（８．５９ｇ、３２．５１ｍｍｏｌ）および乾燥ピリジン（１３．０９ｍＬ、１６２．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（３００ｍＬ）溶液に加え、得られた懸濁液を２時間還流し、次いで、一晩中室温に冷却させた。この後、反応混合物を濾過して固体を得て、これをＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃから結晶化してアミドＩ５の３つのバッチを無定形のクリーム色の淡黄色固体（合計３．５０ｇ、２９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤ３）２ＳＯ）：２．３４［ｓ，３Ｈ，ＡｒＣ（ＣＨ３）＝Ｎ−］，７．７３［ｂｒ  ｓ，４Ｈ，＝Ｃ（ＮＨ２）２］，７．８７［ｄ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．０１［ｄ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．２２［ｄｄｄ，Ｊ＝２．２８，４．２７，９．１９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．３８［ｄｄｄ，Ｊ＝２．２８，４．２７，９．１９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，１０．７３［ｓ，１Ｈ，＝Ｎ＋（Ｈ）−Ｎ＝］，１１．０２［ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ］．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４１（１００％）。
【０２３７】
（Ｅ）−Ｎ−［４−（１−｛［ジアミノメチレン］ヒドラゾノ｝エチル）フェニル］−４−アミノベンズアミド二塩酸塩（Ｉ６）。Ｆｅ粉末（０．０６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をアミドＩ５（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の２：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）還流懸濁液に加え、得られた黒色懸濁液を１．５時間還流した。この後、熱い反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を２回のＭｅＯＨ共沸サイクルを経て乾燥し、次いでＭｅＯＨに再溶解した。この溶液を数滴のメタノール性ＨＣｌで酸性とし、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた懸濁液を濾過して無定形の黄褐色固体を得て、これをＭｅＯＨに再溶解した。溶媒を減圧下で除去し、そして、残渣を熱湯に再溶解した。得られた懸濁液をセライトパッド（少量の冷ＭｅＯＨを用いて）で濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃから再沈殿させてアミンＩ６を無定形の黄色固体（０．３６ｇ、定量的）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤ３）２ＳＯ）：２．２５［ｓ，３Ｈ，ＡｒＣ（ＣＨ３）＝Ｎ−］，５．７４［ｓ，２Ｈ，ＡｒＮＨ２］，６．４０｛ｖ  ｂｒ  ｓ，４Ｈ，＝Ｃ（ＮＨ２）２］，６．６０［ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，７．７７［ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ］，９．８１［ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ］。
【０２３８】
（Ｅ）−Ｎ−［４−｛１−（［ジアミノメチレン］ヒドラゾノ）エチル｝フェニル］−４−（６−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド塩酸塩（Ｃｐｄ．Ｉ）。アミンＩ６（Ｉ５に基づき約１００ｍｇ、約０．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）懸濁液に、４−クロロ−６−ニトロキノリン（２２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（３滴）を順次添加し、得られた混合物を６４時間還流した。この後、反応混合物を濾過して黄色固体を得て、これをＭｅＯＨ−ＨＣｌ：ＥｔＯＡｃから結晶化してＣｐｄ．Ｉを無定形の明るい黄色固体（１１３ｍｇ、８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤ３）２ＳＯ）：  ２．３６［ｓ，３Ｈ，ＡｒＣ（ＣＨ３）＝Ｎ−］，７．０９［ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ  ＡｒＨ］，７．６９［ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，ＡｒＨ］，７．７７［ｂｒ  ｓ，４Ｈ，＝Ｃ（ＮＨ２）２］，７．９１［ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．００［ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．２１［ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．３１［ｄ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．７０［ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，８．７４［ｄｄ，Ｊ＝９．３２，２．２９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，９．８６［ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ］，１０．５５［ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ］，１１．４１［ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ］，１１．６０［ｂｒ  ｓ，１Ｈ，１Ｈ，＝Ｎ＋（Ｈ）−Ｎ＝］．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４８４（１００％）．ＨＰＬＣ：９７．１％。
【０２３９】
実施例Ｊ
４−［４−（｛３−［（１−メチル−４−ピリジニウムイル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］−６−ニトロキノリニウムジクロリド（Ｃｐｄ．Ｊ）の製造
【０２４０】
【化１９】
2010506856.tif 000032
（ｉ）４−クロロ−６−ニトロキノリン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｈ＋／還流
化合物Ｃ６（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に加熱して溶解した。４−クロロ−６−ニトロキノリン（Ｆ１）（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（３滴）を加え、反応混合物を１８時間（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨの５：４：１混合物の上相を用いてのＴＬＣが、原料アミンの完全な消費を示すまで）還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、数分間還流し、冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化してＣｐｄ．Ｊ（１４８ｍｇ、９４％）を得た；融点（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ１４．９０（ｂｒ  １Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１１．３６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．６５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ｐｙ  Ｈ−２，６），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８１−７．９２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．９８（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３）。
【０２４１】
実施例Ｋ
４−［３−（｛４−［（６−アンモニオ−４−キノリニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］−１−メチルピリジニウムジクロリド（Ｃｐｄ．Ｋ）の製造
【０２４２】
【化２０】
2010506856.tif 000033
（ｉ）Ｆｅ粉末／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／触媒ＨＣｌ／還流
Ｃｐｄ．Ｆ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（約６：１）（６ｍＬ）懸濁液にＦｅ粉末（２００ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を３時間還流した。熱い反応混合物をセライトパッドで濾過し、セライトパッドを熱ＥｔＯＨで洗浄した。ＥｔＯＨ抽出物を合わせ、蒸発乾固し、残渣を水に抽出した。溶液をセライトで濾過し、次いで、蒸発乾固した。残渣をメタノール（３×３０ｍＬ）と共沸して、次いで、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。メタノール性ＨＣｌ（１．２５Ｍ、１ｍＬ）を加え、溶液を３０分間攪拌した。この溶液を蒸発乾固し、残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化してＣｐｄ．Ｋ（１６０ｍｇ、８０％）を得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２７０−２７４℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．５０（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０，５７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＡｒＨ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５１−７．１２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．９６（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３），ＮＨ２のシグナルは観測されなかった。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値Ｃ２８Ｈ２５Ｎ６Ｏ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４６１．２０９０，実測値：４６１．２１０８；分析：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ６Ｃｌ３Ｏ．０．２５Ｈ２ＯについてのＣＨＮの計算：Ｃ，５８，６；Ｈ，４．８；Ｎ，１４．６；実測値：Ｃ，５８．５；Ｈ，４．８，Ｎ，１４．５％。
【０２４３】
実施例Ｌ
４−［４−（｛４−［（６−アンモニオ−４−キノリニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］−１−メチルピリジニウムジクロリド（Ｃｐｄ．Ｌ）の製造
【０２４４】
【化２１】
2010506856.tif 000034
（ｉ）Ｆｅ粉末／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／触媒のＨＣｌ／還流
２：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）中、Ｃｐｄ．Ｇ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の還流懸濁液にＦｅ粉末（６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩中還流した。この後、熱い反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で再び除去した。残渣をＭｅＯＨに再溶解し、溶媒を減圧下で除去した。この後者のプロセスを、さらに２回繰り返し、次いで残渣をＨＣｌ−ＭｅＯＨ：Ｅｔ２Ｏから再結晶してＣｐｄ．Ｌ（３３ｍｇ、２２％）を無定形の黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ３．９５（ｓ，３Ｈ，Ｒ２Ｎ＋ −ＣＨ３），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，２．１７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．３２（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．３５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１０．５１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１０．６９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１４．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，キノリン−Ｎ＋−Ｈ）［ＮＨ２シグナルは観測されなかった］．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４６２（１００％）．ＨＰＬＣ：９７％。
【０２４５】
実施例Ｍ
６−アミノ−４−［４−（｛３−［（１−メチル−４−ピリジニウムイル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］キノリニウムジクロリド（Ｃｐｄ．Ｍ）の製造
【０２４６】
【化２２】
2010506856.tif 000035
（ｉ）Ｆｅ粉末／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／触媒のＨＣｌ／還流
５：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中、Ｃｐｄ．Ｊ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した懸濁液に、Ｆｅ粉末（４３ｍｇ）を加え、混合物を還流した。その後、２滴の濃ＨＣｌを加え、還流を更に２時間（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨの５：４：１混合物の上相を用いてのＴＬＣが、出発原料の完全な消費を示すまで）継続した。反応混合物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、還流し、そして熱い混合物をセライトパッドで濾過した。セライトパッド上の残渣を熱ＥｔＯＨで３回さらに抽出してアミンの完全な抽出を確実にした。ＥｔＯＨフラクションを合わせ、蒸発乾固し、残渣を熱湯で抽出した。溶液を蒸発乾固し、ＥｔＯＨと数回共沸した。得られた残渣を少量のＭｅＯＨに溶解し、メタノール性ＨＣｌ（１．２５Ｍ、１ｍＬ）を加え、溶液を１０分間攪拌した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＭｅＯＨのいくらかを蒸発した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化してＣｐｄ．Ｍ（５６ｍｇ、７０％）を得た；融点＞３１０℃。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．５（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．５５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９５−７．９１（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４０−７．３７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３３−７．２９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．７１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．７５（ｂｒ  Ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），３．９８（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３）。
【０２４７】
実施例Ｎ
４−［４−（｛４−［（６−アミノ−４−キノリニル）アミノ］アニリノ｝カルボニル）アニリノ］−１−メチルピリジニウムクロリド（Ｃｐｄ．Ｎ）の製造
【０２４８】
【化２３】
2010506856.tif 000036
（ｉ）４−クロロ−６−ニトロキノリン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｈ＋／還流；（ｉｉ）Ｆｅ粉末／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／触媒ＨＣｌ／還流
１−メチル−４−［４−（｛４−［（６−ニトロ−４−キノリニル）アミノ］アニリノ｝カルボニル）アニリノ］ピリジニウムクロリド（Ｎ１）。４−クロロ−６−ニトロキノリン（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に、化合物Ｄ５（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１時間（透明な溶液が得られるまで）攪拌した。次いで濃ＨＣｌを１滴加え、還流を更に２０時間続けた。ＴＬＣ分析（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨの５：４：１混合物の上相を用いての溶出）が、いくらかのＤ５の残存を示したので、さらに４−クロロ−６−ニトロキノリン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、還流を更に４時間続けた。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２およびジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、最後にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化してＣｐｄ．Ｎ１（１１１ｍｇ、７５％）を得た、融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．５０（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ）；１１，４２，（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．０１（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３）；ＬＣＭＳ４８９＋ｖｅ。
【０２４９】
４−［４−（｛４−［（６−アミノ−４−キノリニル）アミノ］アニリノ｝カルボニル）アニリノ］−１−メチルピリジニウムクロリド（Ｃｐｄ．Ｎ）。化合物Ｎ１（１０２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（約５：１）（３ｍＬ）溶液に、Ｆｅ粉末（５３ｍｇ）および１滴のＡｃＯＨを加え、得られた懸濁液を激しく攪拌し、３時間還流した。熱い反応混合物をセライトで濾過し、セライトパッドを熱ＥｔＯＨでさらに洗浄した。ＥｔＯＨフラクションを合わせ、蒸発乾固し、残渣を熱湯に抽出した。この溶液をセライトで濾過し、次いで、蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）と共沸して、次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。メタノール性ＨＣＩ（１．２５Ｍ、２ｍＬ）を加え、溶液を１０分間攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで結晶化してＣｐｄ．Ｎ（９２ｍｇ、９６％）を得た。融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．１７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ  ＮＨ），１１．１１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．２１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５２−７．５９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．４４−７．４０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．０１（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３）Ｎ＋Ｈ３の部分シグナルが観測された。ＬＣＭＳ４６１＋ｖｅ。
【０２５０】
実施例Ｏ
４−［４−（｛４−［（６−ジメチルアンモニオ−４−キノリニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）−アニリノ］−１−メチルピリジニウムジクロリド（Ｃｐｄ．Ｏ）の製造
【０２５１】
【化２４】
2010506856.tif 000037
（ｉ）ＨＣＨＯ／ＮａＢＨ３ＣＮ／ＥｔＯＨ／ＨＣｌ；（ｉｉ）ＰＯＣｌ３；（ｉｉｉ）ＭｅＯＨ／触媒ＨＣｌ／還流
６−アミノ−４−キノロン（Ｏ１）（１１２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（４０％  ｗ／ｖ、１．６ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３３５ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた明るい黄色の懸濁液を室温で１５分間攪拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、そして、残渣を２回のＭｅＯＨ共沸サイクルにより乾燥した。残渣をＭｅＯＨ中に再懸濁し、セライトで濾過し、そして、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから結晶化して６−ジメチルアミノ−４−キノロン（Ｏ２）（８０ｍｇ、６０％）を無定形の黄褐色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ２．９３［ｓ，６Ｈ，ＡｒＮ（ＣＨ３）２］，５．９０［ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，７．１３［ｂｒ  ｓ，ＡｒＯＨ］，７．２４［ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ］，７．４５［ｄｄ，Ｊ＝７．４１，２．２９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，７．７４［ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：１８９（１００％）．Ｒｆ＝０．４８（１０％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２５２】
キノロンＯ２（８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中で１時間還流した。この後、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃まで冷却して、アンモニア水で処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（×１）および塩水（×１）で順次洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して６−ジメチルアミノ−４−クロロキノリン（Ｏ３）（７０ｍｇ、８０％）を明るい黄色油として得た［Ｒｉｅｇｅｌら．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８，１２６４］。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ３．１０［ｓ，６Ｈ，ＡｒＮ（ＣＨ３）２］，６．９６［ｄ，Ｊ＝２．８５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，７．７４［ｄｄ，Ｊ＝９．３６，２．８５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，７．５７［ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，７．９０［ｄ，Ｊ＝９．３６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，８．４６Ｈｚ［ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：２０７（１００％），２０９（４０％）．Ｒｆ＝０．７３（１０％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２５３】
１：２のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（６ｍｌ）に溶解されたアミンＢ７（２６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．１９ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）およびＯ３（１４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を７２時間（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨの５：４：１混合物の上相により溶出するＴＬＣにより反応の進行を追跡、Ｒｆ＝０．３０−０．４０、３６５ｎｍで明るい黄色のスポット）還流した。この後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨに再溶解し、溶媒を減圧下で再び除去した。この後者のプロセスを、さらに１回繰り返し、残渣をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから２回結晶化してＣｐｄ．Ｏ（１６３ｍｇ、４５％）を無定形の黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ３．０６（ｓ，６Ｈ，Ａｒ（ＣＨ３）２），３．９３（ｓ，３Ｈ，Ｒ２Ｎ＋ −ＣＨ３），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１０．７５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．３２（ｄ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−），８．９１（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−），１０．２８（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−），１０．８０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４９０（１００％）．ＨＰＬＣ：９５％。
【０２５４】
実施例Ｐ
Ｎ−［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−４−（６−（ジメチルアミノ）キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド塩酸塩（Ｃｐｄ．Ｐ）の製造
【０２５５】
【化２５】
2010506856.tif 000038
アミドＥ５（２２８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の１：２のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．１７ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−ジメチルアミノキノリン（Ｏ３）（１４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を約１２時間還流した。この後のＭＳおよびＴＬＣ分析（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨの５：４：１混合物の上相による溶出）は、反応混合物中にいくらかの出発原料が依然として存在することを示したので、さらにＯ３（１４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに数時間の還流後、ＴＬＣは反応が完了したことを示し、したがって、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから結晶化してＣｐｄ．Ｐを（非常に微細な）無定形の黄色固体（１７０ｍｇ、５１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ２．２８［ｓ，３Ｈ］，３．１５［ｓ，６Ｈ，ＡｒＮ（ＣＨ３）２］，６．２１［ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ］，６．８９［ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，７．６５［ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ］，７．８２［ｍ，４Ｈ，ＡｒＨおよびＡｒＮＨ２］，７．９６［ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，８．１８［ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．３５［ｔ，Ｊ＝１２．３８，６．１９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，１０．４４［ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ］，１０．６５［ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ］，１０．７１［ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ］，１２．７５［ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ］，１４．５６［ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，１Ｈ，キノリニルＮ＋Ｈ］．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：５０６（１００％）．ＨＰＬＣ：９７．６％。
【０２５６】
実施例Ｑ
６−（ジメチルアミノ）−４−［４−（｛３−［（１−メチル−４−ピリジニウムイル）アミノ］アニリノ｝カルボニル）アニリノ］キノリニウムジクロリド（Ｃｐｄ．Ｑ）の製造
【０２５７】
【化２６】
2010506856.tif 000039
アミンＡ７（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に加熱して溶解した。その後、４−クロロ−６−ジメチルアミノキノリン（Ｏ３）（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（３滴）を加え、混合物を３日間（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨの５：４：１混合物の上相を用いてのＴＬＣが、原料アミンの完全な消費を示すまで）還流した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＨと共沸した。残渣を少量のＭｅＯＨに溶解し、次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化して粗生成物１６３ｍｇを得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製してＣｐｄ．Ｑ（７０ｍｇ、４５％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．３８（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６９−７．６４（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．９８（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３），３．１４［ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２］。
【０２５８】
実施例Ｒ
１−メチル−４−［３−（｛４−［（７−ニトロ−４−キノリニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］ピリジニウムクロリド（Ｃｐｄ．Ｒ）の製造
【０２５９】
【化２７】
2010506856.tif 000040
（ｉ）４−クロロ−７−ニトロキノリン／ＭｅＯＨ／触媒ＨＣｌ／還流
Ａ７と４−クロロ−７−ニトロキノリンとのカップリング（Ｒｕｃｈｅｌｍａｎら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１２，３７３１）により、Ｃｐｄ．Ｒを８９％の収率で得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ）、３０２−３０６℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１１．５０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），１０．７４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．０４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．９６（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値：Ｃ２８Ｈ２４Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４９１．１８３２，実測値：４９１．１８２５。
【０２６０】
実施例Ｓ
１−メチル−４−［４−（４−｛７−ニトロキノリン−４−イルアミノ｝ベンズアミド）−フェニルアミノ］ピリジニウムジクロリド（Ｃｐｄ．Ｓ）の製造
【０２６１】
【化２８】
2010506856.tif 000041
（ｉ）４−クロロ−７−ニトロキノリン／ＭｅＯＨ／触媒ＨＣｌ／還流
アミンＢ７（１．４６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、４−クロロ−７−ニトロキノリン（Ｓ１）（０．７８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）および２滴の濃ＨＣｌを順次添加し、得られた混合物を４時間還流した。この後、温度を約４０℃に下げて、加熱を更に６５時間続けた。この後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨに再溶解し、そして、溶媒を減圧下で再び除去した。この後者のプロセスをさらもう一度繰り返し、次いで残渣をＭｅＯＨ：Ｅｔ２Ｏから２回再沈殿した。最後に、こうして得られた固体の一部をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから再沈殿してＣｐｄ．Ｓを無定形の黄色−オレンジ色固体（０．０７０ｇ、３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：３．９６［ｓ，３Ｈ，Ｒ２Ｎ＋ＣＨ３］，７．１４［ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ］，７．３５［ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，７．６８［ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，７．９６［ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．１８［ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．２６［ｄ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．５０［ｄｄ，Ｊ＝９．２８，２．２３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，８．７７［ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，８．９４［ｄ，Ｊ＝２．２３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，９．０８［ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，１０．５５［ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ］，１０．７１［ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ］，１１．２１［ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ］，１１．２１［ｖ  ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ，キノリン−Ｎ＋Ｈ］；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４９２（１００％），４９３（３０％）．ＨＰＬＣ：９８．１％。
【０２６２】
実施例Ｔ
４−［４−（｛３−［（１−メチル−４−ピリジニウムイル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］−７−ニトロキノリニウムジクロリド（Ｃｐｄ．Ｔ）の製造
【０２６３】
【化２９】
2010506856.tif 000042
（ｉ）４−クロロ−７−ニトロキノリン／ＭｅＯＨ／触媒ＨＣｌ／還流
化合物Ｃ６（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に加熱して溶解した。次いで、４−クロロ−７−ニトロキノリン（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（３滴）を加え、混合物を１８時間（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨの５：４：１混合物の上相を用いてのＴＬＣが、原料アミンの完全な消費を示すまで）還流した。反応混合物を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、数分間還流し、冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから２回結晶化してＣｐｄ．Ｔ（１０４ｍｇ、７１％）を得た；融点（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．８０（ｂｒ  １Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．８９（ｂｒ，２Ｈ，２×ＮＨ），１０．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．８４（ｂｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０−７．９１（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．９９（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４９１．１８３２，実測値：４９１．１８３０。
【０２６４】
実施例Ｕ
４−［４−（｛４−［（１−メチル−４−ピリジニウムイル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］−７−ニトロキノリニウムジクロリド（Ｃｐｄ．Ｕ）の製造
【０２６５】
【化３０】
2010506856.tif 000043
（ｉ）４−クロロ−７−ニトロキノリン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｈ＋／還流
化合物Ｄ５（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に加熱して溶解した。次いで、４−クロロ−７−ニトロキノリン（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（３滴）を加え、反応混合物を１８時間（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨの５：４：１混合物の上相を用いてのＴＬＣが、原料アミンの完全な消費を示すまで）還流した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、数分間還流し、冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから２回結晶化してＣｐｄ．Ｕ（９９ｍｇ、６３％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２６８℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１０．９３（ｂｒｓ，２Ｈ，２×ＮＨ），１０．５３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．８５（ｂｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．０２（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３）．ＡＰＣＩ＋ｖｅ４６１。
【０２６６】
実施例Ｖ
４−［３−（｛４−［（７−アンモニオ−４−キノリニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］−１−メチルピリジニウムジクロリド（Ｃｐｄ．Ｖ）の製造
【０２６７】
【化３１】
2010506856.tif 000044
（ｉ）Ｆｅ粉末／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／還流
上記のようなＣｐｄ．ＲのＦｅ粉末による還元は、Ｃｐｄ．Ｖを８３％の収率で与えた：融点２８１−２８５℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１３．７３（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），１０，７９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，  ＡｒＨ），３．９８（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値：Ｃ２８Ｈ２５Ｎ６Ｏ（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４６１．２０９０，実測値：４６１．２１０８；計算値：Ｃ２８Ｈ２６Ｎ６ＣｌＯ３．１．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．５；Ｈ，５．２；Ｎ，１５．１；Ｃｌ，１２．８；実測値：Ｃ，６０．６；Ｈ，５．２；Ｎ，１５．０；Ｃｌ，１３．０％。
【０２６８】
実施例Ｗ
１−メチル―４−［４−（４−｛７−アミノキノリン−４−イルアミノ｝ベンズアミド）−フェニルアミノ］ピリジニウムジクロリド（Ｃｐｄ．Ｗ）の製造
【０２６９】
【化３２】
2010506856.tif 000045
（ｉ）Ｆｅ粉末、２：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ、還流
Ｃｐｄ．Ｓ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）（５０ｍＬ）還流懸濁液に、Ｆｅ粉末（１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を反応が完了するまで数時間還流した。この後、熱い反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を３回のＭｅＯＨ共沸サイクルにより乾燥し、最後にＨＣｌ−ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから再結晶してＣｐｄ．Ｗ（３４ｍｇ、９０％）を無定形の黄色固体として得た；融点（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ）＞２８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ３．９５（ｓ，３Ｈ，Ｒ２Ｎ＋ＣＨ３），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．３８，２．１３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＮＨ２），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ  ＡｒＨ），８．２２（ｔ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．５１（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．５８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１０．７１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１１．００（ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ），１４．０８（ｄ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ，１Ｈ，キノリン−Ｎ＋−Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４６２（１００％）；ＨＰＬＣ：９６．１％。
【０２７０】
実施例Ｘ
７−アミノ−４−［４−（｛３−［（１−メチル−４−ピリジニウムイル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］キノリニウムジクロリド（Ｃｐｄ．Ｘ）の製造
【０２７１】
【化３３】
2010506856.tif 000046
（ｉ）Ｆｅ粉末／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／還流
５：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中、Ｃｐｄ．Ｔ（１０７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した懸濁液に、Ｆｅ粉末（４３ｍｇ）を加え、混合物を還流した。濃ＨＣｌを２滴加え、還流を２時間（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨの５：４：１混合物の上相を用いてのＴＬＣが、出発原料の完全な消費を示すまで）続けた。次いで、反応混合物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、還流した。熱い混合物をセライトパッドで濾過し、そして、セライトパッドの表層を熱いＥｔＯＨで３回抽出してアミンの完全な抽出を確実にした。合わせたエタノール抽出物を蒸発乾固し、残渣を熱Ｈ２Ｏで抽出した。溶液を蒸発乾固し、ＥｔＯＨで数回共沸した。得られた残渣をＭｅＯＨの少量に溶解し、メタノール性ＨＣｌを加え（１．２５Ｍ、１ｍＬ）、溶液を１０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｅＯＨのいくらかを蒸発した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化してＣｐｄ．Ｘ（９９ｍｇ、９８％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１３．４８（ｓ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３６−８．３１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．００−７．９１（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８２（ｂｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６６（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．９９（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値：Ｃ２８Ｈ２５Ｎ６Ｏ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４６１．２０９０，実測値：４６１．２０８５。
【０２７２】
実施例Ｙ
４−［４−（｛４−［（７−アミノ−４−キノリニル）アミノ］アニリノ｝カルボニル）アニリノ］−１−メチルピリジニウムクロリド（Ｃｐｄ．Ｙ）の製造
【０２７３】
【化３４】
2010506856.tif 000047
（ｉ）Ｆｅ粉末／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／還流
Ｃｐｄ．Ｕ（１０１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（約５：１）（３ｍＬ）懸濁液にＦｅ粉末（５３ｍｇ）を加え、次いでＡｃＯＨを１滴加えた。得られた懸濁液を激しく攪拌し、３時間還流した。熱い反応混合物をセライトで濾過し、セライトパッドを熱ＥｔＯＨで洗浄した。合わせたＥｔＯＨ抽出物を蒸発乾固し、残渣を熱湯に抽出した。溶液をセライトで濾過して、次いで蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）と共沸し、次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。メタノール性ＨＣｌ（１．２５Ｍ、２ｍＬ）を加え、溶液を１０分間攪拌した。次いで、溶液を蒸発乾固し、残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化してＣｐｄ．Ｙ（５５ｍｇ、５８％）を得た。融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２９０−２９５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１３．４４（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３８−８．３３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），８．１５−８．１１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６７（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．０１（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３）；ＬＣＭＳ４６１＋ｖｅ。
【０２７４】
実施例Ｚ
７−（ジメチルアミノ）−４−［４−（｛３−［（１−メチル−４−ピリジニウムイル）アミノ］アニリノ｝カルボニル）アニリノ］キノリニウムジクロリド（Ｃｐｄ．Ｚ）の製造
【０２７５】
【化３５】
2010506856.tif 000048
（ｉ）ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／触媒ＨＣｌ／還流
４−クロロ−７−ジメチルアミノキノリン（Ｚ１）［Ｋｏｎｉｓｈｉら、ＷＯ９６１１１８７Ａ１］（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＡ７（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に加え、次いで、濃ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、９当量）を加え、２日間還流した。反応混合物のサンプルの質量スペクトルは、Ａ７が依然として存在することを示したので、さらに４−クロロ−７−ジメチルアミノキノリン（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、更に５日間還流を続けた。次いで反応混合物を蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨの少量に溶解し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化して粗生成物（１６０ｍｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して（４８９＋ｖｅの質量を有するフラクションを蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）（５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで希釈し、得られた沈殿物を濾過した）Ｃｐｄ．Ｚ（２０ｍｇ  １３％）を得た。これは、ＨＰＬＣで９０％純粋であった；融点（ＭｅＯＨ  ＥｔＯＡｃ）２８５−２８９℃（分解）；１  ＨＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１３．４７（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ）１０，５４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．４９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３５−８．３０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６３−７．５８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．９８（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３），３．１６（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）；質量分析  ＡＰＣＩ＋ｖｅ  ４８９。
【０２７６】
実施例ＡＡ
４−［４−（｛４−［（７−ジメチルアミノ）キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド）−フェニルアミノ）−１−メチルピリジニウムジクロリド（Ｃｐｄ．ＡＡ）の製造
【０２７７】
【化３６】
2010506856.tif 000049
（ｉ）ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／触媒ＨＣｌ／還流
アミンＢ７（３１１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を１：２のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解した溶液に、濃ＨＣｌ（０．２２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−７−ジメチルアミノキノリン（Ｚ１）（１７５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を３０時間（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨの５：４：１混合物の上相により溶出するＴＬＣにより反応の進行を追跡、Ｒｆ＝０．３０−０．４０、３６５ｎｍで明るい黄色のスポット）還流した。この後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨに再溶解し、溶媒を減圧下で再び除去した。この後者のプロセスをさらに１回繰り返し、残渣をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから３回、結晶化してＣｐｄ．ＡＡを無定形の黄色固体（９３ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤ３）２ＳＯ］：３．１５［ｓ，６Ｈ，ＡｒＮ（ＣＨ３）２］，３．９６［ｓ，３Ｈ，ＡｒＮ＋−ＣＨ３］，６．７２［ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，６．９１［ｄ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ，１Ｈ  ＡｒＨ］，７．１４［ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，７．３６［ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ］，７．６２［ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，７．９５［ｄ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．１６［ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．２６［ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．３２［ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，８．５７［ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，１０．５３［ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−］，１０．７０［ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−］，１０．７５［ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−］，１３．８５［ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｎ＋Ｈ］．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４９０（１００％），４９１（２０％）．ＨＰＬＣ：９６．７％。
【０２７８】
実施例ＢＢ
Ｎ−［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−４−（７−（ジメチルアミノ）キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド塩酸塩（Ｃｐｄ．ＢＢ）の製造
【０２７９】
【化３７】
2010506856.tif 000050
（ｉ）ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／触媒ＨＣｌ／還流
アミドＥ５（３０６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：２）（１０ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．２３ｍＬ）および４−クロロ−７−ジメチルアミノキノリン（Ｚ１）（１８８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を２０時間還流した。この後［反応混合物のＭＳおよびＴＬＣ分析（５：４：１のｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）により、残存する少量のＥ５が分解していることを示唆したとき］、反応混合物を濾過し、得られた固体をＥｔＯＡｃおよびヘキサンで順次洗浄してＣｐｄ．ＢＢを無定形のレモン色−黄色固体（１９９ｍｇ、４５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤ３）２ＳＯ］：２．２８［ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３］，３．１５［ｓ，６Ｈ，ＡｒＮ（ＣＨ３）２］，６．１８［ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ］，６．７０［ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，６．８８［ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，７．３８［ｄｄ，Ｊ＝９．６２，２．４６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，７．６１［ｄ，Ｊ＝８．６０，２Ｈ，ＡｒＨ］，７．８１［ｍ，５Ｈ，ＡｒＨおよびＡｒＮＨ２］，８．１４［ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．３１［ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，８．５５［ｄ，Ｊ＝９．７１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ］，１０．４１［ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ］，１０．６５［ｍ，２Ｈ，ＡｒＮＨＡｒおよびＡｒＮＨＡｒ］，１２．６８［ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ］，１３．７７［ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ，キノリニルＮ＋Ｈ］．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：５０６（１００％）．ＨＰＬＣ：９６．６％。
【０２８０】
実施例ＣＣ
７−（ジメチルアミノ）−４−［４−（｛３−［（１−メチル−４−ピリジニウムイル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリン］キノリニウムジクロリド（Ｃｐｄ．ＣＣ）の製造
【０２８１】
【化３８】
2010506856.tif 000051
（ｉ）４−クロロ−７−（ジメチルアミノ）キノリン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｈ＋／還流
４−クロロ−７−ジメチルアミノキノリン（Ｚ１）（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ、９当量）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＣ６（１０４ｍｇ、０．０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に順次加え、混合物を４日間還流した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、還流し、次いで、室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、次いで、少量のＭｅＯＨに溶解した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた沈殿物を濾過し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製してＣｐｄ．ＣＣ（１３ｍｇ、８％）を得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）１８８℃（分解）；１  ＨＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１３．２２（ｂｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．３８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９６−７．９２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．８８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．９９（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３），３．１５［ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２］．質量分析  ＡＰＣＩ＋ｖｅ４８９。
【０２８２】
実施例ＤＤ
７−（ジメチルアミノ）−４−［４−（｛４−［（１−メチル−４−ピリジニウムイル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリン］キノリニウムジクロリド（Ｃｐｄ．ＤＤ）の製造
【０２８３】
【化３９】
2010506856.tif 000052
（ｉ）ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／触媒ＨＣｌ／還流
４−クロロ−７−ジメチルアミノキノリン（Ｚ１）（１４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ、９当量）を、Ｄ５（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に順次加え、混合物を４日間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、還流し、次いで、室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、次いで、少量のＭｅＯＨに溶解し、その溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた沈殿物を濾過して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製してＣｐｄ．ＤＤ（４７ｍｇ、２７％）を得た。ＨＰＬＣ９９．９％；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）１９８−２００℃；１  ＨＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１３．２６（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．４６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．３７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．０１（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３），３．１４［ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２］．質量分析  ＡＰＣＩ＋ｖｅ４８９。
【０２８４】
表２
本発明の例示的な化合物
【０２８５】
【化３９−２】
2010506856.tif 000053
表２のエントリに対して、Ｒ４はＨであり、ＡはＮＨであり、ＸはＨである。明示しない限り、Ｒ６−Ｒ９はＨである。明示しない限り、Ｇ７、Ｇ８、Ｄ１、およびＤ２はＣＨである。
【０２８６】
【表２−１】
2010506856.tif 000054
【０２８７】
【表２−２】
2010506856.tif 000055
【０２８８】
【表２−３】
2010506856.tif 000056
。
【０２８９】
実施例ＥＥ
４−［４−（｛３−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］−６−（ジメチルアミノ）キノリニウムクロリド（Ｃｐｄ．ＥＥ）の合成
【０２９０】
【化４０】
2010506856.tif 000057
（ｉ）ＥｔＯＨ／無水ＨＣｌ／還流；（ｉｉ）Ｈ２／１０％Ｐｄ／Ｃ／ＭｅＯＨ；（ｉｉｉ）ＮａＢＨ３ＣＮ／ＨＣＨＯ／ＮａＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＨＣｌ／室温；（ｉｖ）２Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ  還流；（ｖ）２−エトキシエタノール／ＨＣｌ／還流；（ｖｉ）化合物Ａ６／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ／ＤＭＦ／室温
４−［４−（アセチルアミノ）アニリノ］−６−ニトロキノリニウムクロリド（Ａ３）。Ｎ−（４−アミノフェニル）アセトアミド（Ａ１）（９３３ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、エタノール（１０ｍＬ）中、６−ニトロ−４−クロロキノリン（Ａ２）（１．０８ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を３０分間還流し、この時までにＴＬＣ（ＳｉＯ２／８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が反応の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、沸騰させ、２０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＭｅＯＨから再結晶してＡ３（１．７９ｇ、９６％）を得た；融点（ＭｅＯＨ）＞２８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．５９（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１１．３６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），１０．２４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），ＡＰＣＩ＋ｖｅ３２３。
【０２９１】
４−［４−（アセチルアミノ）アニリノ］−６−アミノキノリニウムクロリド（Ａ４）。
【０２９２】
（Ａ３（１．７５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加え、水素化（４０ｐｓｉ下）を２時間行った。反応混合物を濾過し、さらにＭｅＯＨで洗浄した。濾液を半分の容量に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、残りのＭｅＯＨを蒸発させた。得られた沈殿物を濾過し、さらにＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して本質的に純粋な（９）（１．２５５ｇ  ７８％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞２８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１３．９５（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．０１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３８−７．３２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．６１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．９４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），２．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）；ＡＰＣＩ＋ｖｅ２９３。
【０２９３】
Ｎ−（４−｛［６−（ジメチルアミノ）−４−キノリニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド（Ａ５）。Ａ４（１．２３７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、３８％ホルムアルデヒド水溶液（８．４ｍＬ、１１２．８ｍｍｏｌ、３０当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．１３４ｇ、３０．０８ｍｍｏｌ、８当量）、ＮａＯＡｃ（５２６ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）および２滴の濃ＨＣｌを添加した。反応混合物を２０℃で２時間攪拌し、この時点までに、ＴＬＣ（ＳｉＯ２／８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ３水）および質量スペクトルは、反応の完了を示した。次いで、反応混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、２０℃で１時間攪拌した。この後、反応混合物をＮＨ３水で慎重に中和した。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、水性残渣をＮＨ３水とともに攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、水洗して本質的に純粋なＡ５（１．２２ｇ、９１％）を得た；これをさらに精製することなく使用した；融点（ＭｅＯＨ）＞２８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ９．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５，５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２９−７．２６（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．０６［ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２］，２．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），；ＡＰＣＩ＋ｖｅ３２１。
【０２９４】
４−（４−アミノアニリノ）−６−（ジメチルアミノ）キノリニウムクロリド（Ａ６）
Ａ５の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）懸濁液に、１．５ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間還流した。次いで反応混合物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、沸騰させ、２０℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して本質的に純粋なＡ６を淡黄色固体（１．２０ｇ、１００％）として得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）１５２−１５５℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］１４．３５（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．５０（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．１２（ｓ，６Ｈ，［Ｎ（ＣＨ３）２］；ＡＰＣＩ＋ｖｅ２７９。
【０２９５】
３−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］安息香酸塩酸塩（Ａ９）
３−アミノ安息香酸（Ａ７）（１．０２ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロ−４−メチルピリミジン（Ａ８）（１．０８ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を加熱して２−エトキシエタノールに溶解し、１滴の濃ＨＣｌを加え、１時間還流し、２０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、さらに２−エトキシエタノール、続いてＥｔＯＡｃで洗浄した。固体をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶してＡ９（１．９８ｇ、９５％）をオフホワイト色固体として得た；融点＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１２．９７（ｂｓ  ２Ｈ，ＮＨ，およびＣＯＯＨ），１０．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２２（ｂｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８２（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），７．７２（ｂｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ＡＰＣＩ＋ｖｅ２４５。
【０２９６】
４−［４−（｛３−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］−６−（ジメチルアミノ）キノリニウムクロリド（１５）（Ｃｐｄ．ＥＥ）。ＤＭＦ（５ｍＬ）中、４−（４−アミノアニリノ）−６−（ジメチルアミノ）キノリニウムクロリド（Ａ６）（１０２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ａ９（１１１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１５１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で５分間攪拌した。次いで、ＤＭＡＰ（９６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で７２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＮＨ３水で塩基性にした。得られた沈殿物を濾過し、水洗し、ＳｉＯ２でのクロマトグラフィ（０−５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨと１％のＮＨ３水との勾配で溶出）により精製して１０２ｍｇ（６２％）を得た。これのサンプル（９８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、３０分間攪拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し、得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶してＣｐｄ．ＥＥ（１０７ｍｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ（１３．９  ｂｒ  １Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１２．９（ｂｒ（１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．５８（ｓ，２Ｈ，２×ＮＨ），１０．４０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３８（ｂｒ  １Ｈ，ＡｒＨ），８．０６（ｂｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７５（ｂｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．１２［ｓ，６Ｈ，（ＮＣＨ３）２］，２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），ＮＨ２のシグナルは観測されなかった，ＡＰＣＩ＋ｖｅ５０５。
【０２９７】
実施例ＦＦ
３−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−［４−（４−キノリニルアミノ）フェニル］ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＦＦ１）および関連化合物（Ｃｐｄ．ＦＦ２）の製造
【０２９８】
【化４１】
2010506856.tif 000058
試薬：（ｉ）２−エトキシエタノール／Ｈ＋／還流；（ｉｉ）Ｈ２／１０％Ｐｄ／Ｃ／ＭｅＯＨ）；（ｉｉｉ）４−クロロキノリン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／還流
３−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド塩酸塩（Ｂ２）。３−アミノ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド（Ｂ１）（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニルアミン（Ａ８）（５６９ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を温かい２−エトキシエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。次いで２滴の濃ＨＣｌを反応混合物に加え、１時間還流し、この時間までにＴＬＣおよび質量スペクトルは反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２０℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、さらにＥｔＯＡｃで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／木炭／セライトから再結晶してＢ２（１．５３１ｇ、９８％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１２．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３０−８．２６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１１−８．０８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．８０−７．７８（ｂｒ  ｍ，３Ｈ，ＡｒＨおよびＮＨ２），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；質量分析  ＡＰＣＩ＋３６５。
【０２９９】
３−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミド塩酸塩（Ｂ３）。化合物Ｂ２（１．４１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の（ＭｅＯＨ）３０（ｍＬ）懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、４５Ｈｇｍｍ下で５時間水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を少量のＭｅＯＨに溶解し、次いで、ＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌの１ｍｌを添加し、１０分間攪拌し、蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶してＢ３（７５８ｍｇ、５８％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１２．７０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），１０．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．７０（ｖ  ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），８．０５−７．８４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８５−７．７５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨおよびＮＨ２），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．２４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；質量分析  ＡＰＣＩ＋３３５。
【０３００】
３−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−［４−（４−キノリニルアミノ）フェニル］ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＦＦ１）。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）中の化合物Ｂ３（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）溶液に、４−クロロキノリン（７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで攪拌し、２滴の濃ＨＣｌを添加した。反応混合物を２０時間還流し、ＥｔＯＡｃで希釈し、沸騰させ、２０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／木炭／セライトから再結晶してＳＮ３０９６２（１９５ｍｇ、９６％）を黄色固体として得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１３．７２（ｖ  ｂｒ，２Ｈ，２×Ｎ＋Ｈ），１０．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５６（ｓ，１Ｈ，ＨＮ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１４−７．９９（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨおよびＮＨ２），７．８３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．２４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＡｒＨ），質量分析  ＡＰＣＩ＋４７６。
【０３０１】
３−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド塩酸塩（Ｂ５）。３−アミノ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド（Ｂ１）（１．０７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２，６−ジアミノピリミジン（Ｂ４）（５６９ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を温かい２−エトキシエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、２滴の濃ＨＣｌを反応混合物に添加し、２０時間還流し、この時点までに、ＴＬＣおよび質量スペクトルは、反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、さらにＥｔＯＡｃで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／木炭／セライトから再結晶して化合物Ｂ５（８２４ｍｇ、５０％）を得た、融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１１．５７（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．９８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３０−８．２６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），８．１０−８．０７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５３−７．４９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），質量分析  ＡＰＣＩ＋３６６。
【０３０２】
Ｎ−（４−アミノフェニル）−３−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミド塩酸塩（Ｂ６）。化合物Ｂ５（５６７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の（ＭｅＯＨ）（３０ｍＬ）懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、４０Ｈｇｍｍ下で６時間水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を少量のＭｅＯＨに溶解し、次いで、ＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌの１ｍｌを添加し、１０分間攪拌し、蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶してＢ６（３９８ｍｇ、７６％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９２−７．８０（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨおよびＮＨ２），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．４９−７．４５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），５．４５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），質量分析  ＡＰＣＩ＋３３６。
【０３０３】
３−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−［４−（４−キノリニルアミノ）フェニル］ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＦＦ２）。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）中、化合物Ｂ６（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロキノリン（７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで攪拌し、次いで２滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を２０時間還流し、ＥｔＯＡｃで希釈し、沸騰させ、そして、２０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＮＨ３水（２０ｍｌ）で攪拌して遊離塩基に転換した。この新しい沈殿物を濾過し、クロマトグラフィ（中性Ａｌ２Ｏ３、０−７％  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を行い生成物の純粋な遊離塩基を得た。次に、これをＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌを用いてＨＣｌ塩に転換してＣｐｄ．ＦＦ２（１３９ｍｇ、７０％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．２５（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１２．００（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０６−８．００（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．９５−７．９１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ，ＮＨ２），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．５７−７．４７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．４６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値：Ｃ２６Ｈ２３Ｎ８Ｏ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４６３．１９９５，実測値：４６３．１９９２。
【０３０４】
実施例ＧＧ
４−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−［４−（４−キノリニルアミノ）フェニル］ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＧＧ１）および関連化合物（Ｃｐｄ．ＧＧ２、Ｃｐｄ．ＧＧ３、Ｃｐｄ．ＧＧ４、Ｃｐｄ．ＧＧ５）の製造
【０３０５】
【化４２】
2010506856.tif 000059
（ｉ）２−エトキシエタノール／Ｈ＋／還流；（ｉｉ）Ｈ２／１０％Ｐｄ／Ｃ／ＭｅＯＨ；（ｉｉｉ）置換４−クロロキノリン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／還流
４−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド（５）。４−アミノ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド（Ｃ１）（７３０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニルアミン（Ａ８）（４１６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を温かい２−エトキシエタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、次いで２滴の濃ＨＣｌを反応混合物に添加し、４０分間還流し、その時点までにＴＬＣおよびＭＳが反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、さらにＥｔＯＡｃで洗浄して固体の生成物を得た。これをＭｅＯＨに懸濁し、ＮＨ３水で塩基性とし、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥してＣ２（６７１ｍｇ）を得た。濾液を濃縮してさらに２７６ｍｇ（全収率９２％）のＣ２を得た：融点（ＭｅＯＨ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１０．５９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２７−８．２４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０９−８．０６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０５−７．９０（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），６．２５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．９６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；質量分析  ＡＰＣＩ＋３６５。
【０３０６】
４−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミド（Ｃ３）。Ｃ２（６７１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液を４０Ｈｇｍｍで３時間水素化（１０％Ｐｄ／Ｃ  ５０ｍｇ）した。生成物が白色固体として沈殿した。反応混合物を（ＭｅＯＨ／ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ）（１００ｍＬ／２ｍＬ／５０ｍＬ）中で攪拌し、濾過してＰｄ／Ｃ残渣を除去した。濾液を蒸発乾固し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化してＣ３（７４０ｍｇ、９９％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１０．９６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．３８（ｓ，１Ｈ  ＮＨ），８．０２−７．９７（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．３０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．２×ＮＨ２基のシグナルは観測されなかった；質量スペクトルＡＰＣＩ＋３３５。
【０３０７】
４−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−［４−（４−キノリニルアミノ）フェニル］ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＧＧ１）。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中、Ｃ３（２１８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロキノリン（９６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで攪拌し、次いで２滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を３時間還流し、ＥｔＯＡｃで希釈し、沸騰させ、そして、２０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／木炭／セライトから再結晶してＣｐｄ．ＧＧ１（２５９ｍｇ  ９８％）を黄色固体として得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１３．７５（ｂｒ．２Ｈ，２×Ｎ＋Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１１−７．９９（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨおよびＮＨ２），７．８０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６，７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．３５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１６４．８，１６１．６，１５５．９，１５５．０，１５３．３，１４２．５，１４１．４，１３８．４，１３８．１，１３３．７，１３２．１，１２９．６，１２８．５（２×Ｃ），１２６．８，１２５．８（２×Ｃ），１２３．５，１２１．４（２×Ｃ），１２０．２，１２０．１，１１６．９，９９．６，９４．３，１８．４，１つの四級炭素は観測が困難であった；ＨＲＭＳ  ＦＡＢ＋  計算値：Ｃ２７Ｈ２５Ｎ７Ｏ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ，４６２，２０４２；実測値：４６２．２０４７。
【０３０８】
４−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（６−ニトロ−４−キノリニル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＧＧ４）。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中、化合物Ｃ３（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−６−ニトロキノリン（１１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで攪拌し、次いで２滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を３時間還流し、ＥｔＯＡｃで希釈し、沸騰させ、そして、２０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／木炭／セライトから再結晶してＣｐｄ．ＧＧ４（２４７ｍｇ  ８７％）を黄色固体として得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２９５−３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１３．５０（ｂｒ，２Ｈ，２×Ｎ＋Ｈ），１１．３２（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），１１．００（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０６−７．９８（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨおよびＮＨ２），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．３２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．３２（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値：Ｃ２７Ｈ２３Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ５０７．１８９３，実測値：５０７．１８９６。
【０３０９】
４−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（６−アミノ−４−キノリニル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＧＧ３）。ＳＮ  ３１００１（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の（ＭｅＯＨ）３０（ｍＬ）懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、４５Ｈｇｍｍ下で１時間水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を少量のＭｅＯＨに溶解し、次いで、ＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌの１ｍｌを添加し、１０分間攪拌し、蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶してＣｐｄ．ＧＧ３（１０７ｍｇ、８１％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１２．９５（ｓ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．４４，（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０５−７．９６（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．３０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．２４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値：Ｃ２７Ｈ２５Ｎ８Ｏ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４７７．２１５１，実測値：４７７．２１５３。
【０３１０】
４−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（７−ニトロ−４−キノリニル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＧＧ５）。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中、Ｃ３（２３５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−７−ニトロキノリン（１３２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで攪拌し、次いで２滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を５時間還流し、ＥｔＯＡｃで希釈し、沸騰させ、そして、２０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／木炭／セライトから再結晶してＣｐｄ．ＧＧ５（３１７ｍｇ  ９４％）を黄色の固体として得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１２．９（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．８１（ｂｒｓ，２Ｈ，２×ＮＨ），１０．４４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０５−７．９８（ｍ，８Ｈ，ＡｒＨおよびＮＨ２），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．２６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値：Ｃ２７Ｈ２３Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ５０７．１８９３，実測値：５０７．１８８５。
【０３１１】
４−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（７−アミノ−４−キノリニル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＧＧ２）。ＳＮ  ３１００２（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の（ＭｅＯＨ）３０（ｍＬ）懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、４５Ｈｇｍｍ下で１時間水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を少量のＭｅＯＨに溶解し、次いで、ＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌの１ｍｌを添加し、１０分間攪拌し、蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶してＣｐｄ．ＧＧ２（１４１ｍｇ、１００％）、を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２５７−２６２℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１３．４５（ｂｒ，２Ｈ，２×Ｎ＋Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．００（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．１９−７．９２（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０４−７．０１（ｂｒ  ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨおよびＮＨ２）），６．１３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値：Ｃ２７Ｈ２５Ｎ８Ｏ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４７７．２１５１，実測値：４７７．２１５３。
【０３１２】
実施例ＨＨ
４−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（４−｛［６−（ジメチルアミノ）−４−キノリニル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＨＨ）の製造
【０３１３】
【化４３】
2010506856.tif 000060
（ｉ）２−エトキシエタノール／Ｈ＋／還流；（ｉｉ）Ａ３／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ／Ｎ−メチルピロリジノン
４−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］安息香酸塩酸塩（Ｄ２）。ｐ−アミノ安息香酸（Ｄ１）（１．４８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジンアミン（Ａ８）（１．６０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を温かい２−エトキシエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、次いで２滴の濃ＨＣｌを添加し、１時間還流した。反応混合物を２０℃まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、さらに２−エトキシエタノールおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。固体をＭｅＯＨ中で沸騰させ、冷却して、濾過し、さらにＭｅＯＨで洗浄し、乾燥してＤ２（２．８９ｇ、９５％）を得た；融点（ＭｅＯＨ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１２．９３（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋ＨまたはＣＯＯＨ），１２．８０（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋ＨまたはＣＯＯＨ），１０．８７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９２（ｓ，６Ｈ，ＡｒＨ  およびＮＨ２）），６．２７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；質量分析  ＡＰＣＩ＋２４５。
【０３１４】
４−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（４−｛［６−（ジメチルアミノ）−４−キノリニル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＨＨ）。Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中、化合物Ｄ２（１１１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を２０℃で５分間攪拌した。次いで、Ｎ４−（４−アミノフェニル）−Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−４，６−キノリンジアミン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、水洗し、風乾した。この固体を熱ＭｅＯＨに溶解し、木炭と一緒に沸騰させ、セライトパッドで濾過した。濾液を蒸発乾固し、得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中１．２５ＭのＨＣｌを加え、１０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶してＣｐｄ．ＨＨ（１３５ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．１０（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１２．７５（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．８５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），１０．４５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．４０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０８−７．９９（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．２７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．１２［ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２］，２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；質量分析  ＡＰＣＩ＋５０５。
【０３１５】
実施例ＩＩ
Ｎ−［３−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド塩酸塩（Ｃｐｄ．ＩＩ）の製造
【０３１６】
【化４４】
2010506856.tif 000061
（ｉ）３−ニトロアニリン／２−エトキシエタノール／濃Ｈｃｌ／還流；（ｉｉ）Ｆｅ粉末／（２：１）ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、２％  ｖ／ｖ  ＨＣｌ／還流；（ｉｉｉ）４−ニトロベンゾイルクロリド／ピリジン／ＥｔＯＨ／還流；（ｉｖ）２：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／濃ＨＣｌ／還流
６−メチル−Ｎ４−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｅ１）。２−エトキシエタノール（３００ｍＬ）中、２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−ピリミジン（Ａ８）［１０．０４ｇ、６９．９３ｍｍｏｌ］および３−ニトロアニリン９９．９５ｇ、７２．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、得られた溶液を約１６時間還流した。この後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、塩水およびＨ２Ｏで希釈した。得られた懸濁液をセライトパッドで濾過し、こうして集めた固体物質をＭｅＯＨに再溶解し、セライトパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、ジアミンＥ１を無定形のベージュ色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ピリミジニル−Ｎ＋−Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），８．５２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２０，２．１９，０．７２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８３（ｖ  ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＡｒＮＨ２），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．２５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：２４６（１００％）。
【０３１７】
Ｎ４−（３−アミノフェニル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｅ２）。ジアミンＥ１の２：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）還流懸濁液に、Ｆｅ粉末（１５．６ｇ、１に関して４モル当量）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を一晩中還流した。この後、熱い反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を熱Ｈ２Ｏに再溶解し、得られた懸濁液をセライトパッドで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を３回のＭｅＯＨ共沸サイクルを経て乾燥した。得られた残渣を、酸性化されたＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから再沈殿してジアミンＥ２（５．３６ｇ、Ａ８から３０％）を無定形の黄褐色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．９０（ｖ  ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ピリミジニル−Ｎ＋−Ｈ），１１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．７５（ｖ  ｖ  ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＡｒＮＨ２），８．２０−７．５０（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨおよびＡｒＮＨ２），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，ＡｒＨ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：２１６（１００％），２１７（４０％）。
【０３１８】
Ｎ−［３−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−４−ニトロベンズアミド（Ｅ３）。乾燥ジオキサン（２００ｍＬ）中、ジアミンＥ２（５．２５ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）および乾燥ピリジン（８．４０ｍＬ、１０４．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−ニトロベンゾイルクロリド（１０．７９ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を約１４時間還流した。この後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、アンモニア水溶液を添加して塩基性にした。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈し、得られた沈殿物を濾過して回収してアミドＥ３を無定形の黄褐色固体（７．８９ｇ、９４％）［この粗製物質の少量サンプルを同定のために酸性化されたＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから再沈殿し、一方、そのバルクはさらに精製することなく使用した］を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ピリミジニル−Ｎ＋−Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１０．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．９２，１．９９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．９２，１．９９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９０（ｖ  ｖ  ｖ  ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＡｒＮＨ２），８．２０−７．５０（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨおよびＡｒＮＨ２），７．４５−７．１０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．２５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６５（１００％）。
【０３１９】
４−アミノ−Ｎ−［３−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］ベンズアミド（Ｅ４）。２：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中、アミドＥ３（７．８９ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）の還流懸濁液に、Ｆｅ粉末（４．４０ｇ、７９ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２％  ｖ／ｖ、１０ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を約１４時間還流した。この後、熱い反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を熱Ｈ２Ｏに再溶解し、得られた懸濁液をセライトパッドで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を３回のＭｅＯＨ共沸サイクルを経て乾燥した。得られた残渣を酸性化されたＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから再沈殿してアミンＥ４を無定形の黄褐色固体（０．９５ｇ、１２％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ピリミジニル−Ｎ＋−Ｈ），１０．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ），９．９５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），８．１０−７．４０（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨおよびＡｒＮＨ２），７．３２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．１８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３５（１００％）。
【０３２０】
Ｎ−［３−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド塩酸塩（Ｃｐｄ．ＩＩ）。アミンＥ４（０．２６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の１：２のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、４−クロロキノリン（０．６２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．１７ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を３時間（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：酢酸の５：４：１混合物の上相により溶出するＴＬＣにより反応の進行を追跡、生成物のＲｆ＝０．４３、ＫＭｎＯ４による染色後の黄色のスポット）還流した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を３回のＭｅＯＨ共沸サイクルを経て乾燥した。残渣をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから再沈殿してＣｐｄ．ＩＩを無定形のレモン色−黄色の固体（０．２７ｇ、７９％）として得た；融点２５１−２５５℃（粉末−膠質）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１４．７８（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ，キノリニル−Ｎ＋−Ｈ），１２．７９（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ピリミジニル−Ｎ＋−Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１０．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ），１０．５２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６１（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３０−７．４５（ｍ，１２Ｈ，ＡｒＨおよびＡｒＮＨ２），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．２２（ｓ，１Ｈ  ＡｒＨ），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４６３（１００％）；ＨＰＬＣ：９５．４％。
【０３２１】
実施例ＪＪ
（Ｅ）−Ｎ−［３−（１−｛（ジアミノメチレン）ヒドラゾノ｝エチル）フェニル］−４−［６−（ジメチルアミノ）キノリン−４−イルアミノ］ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＪＪ１）および関連化合物（Ｃｐｄ．ＪＪ２）の合成
【０３２２】
【化４５】
2010506856.tif 000062
（ｉ）グアニジン硫酸塩／ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ／還流／１４時間；（ｉｉ）Ｆｅ粉末、触媒の濃ＨＣｌ、２：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ、還流、１４時間；（ｉｉｉ）ピリジン、ジオキサン、還流、１７時間；（ｉｖ）４−クロロキノリン／１：２  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／濃ＨＣｌ／還流／２０時間；（ｖｉ）４−クロロ−６−（ジメチルアミノ）キノリン／１：２  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／濃ＨＣｌ／還流、４０時間
（Ｅ）−Ｎ−［４−（１−｛ジアミノメチレン｝ヒドラゾノ）エチル］−３−ニトロベンゼン塩酸塩（Ｆ２）。アミノグアニジン硫酸塩（２１．２５ｇ、８０．４１ｍｍｏｌ）および３−ニトロアセトフェノン（Ｆ１）（１３．５３ｇ、８１．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（２．４４ｍＬ、８０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を約１４時間還流した。溶媒を得られた白色懸濁液から除去してジアミンＦ２を無定形の白色固体として得て、これは更に精製することなく使用された；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．００（ｖ  ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ヒドラゾニル−Ｎ＋−Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１４，２．１８，０．８２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，＝Ｃ（ＮＨ２）２），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．４０（ｓ，３Ｈ，Ａｒ（ＣＨ３）＝Ｎ−）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：２２２（１００％）。
【０３２３】
（Ｅ）−Ｎ−［４−（１−｛ジアミノメチレン｝ヒドラゾノ）エチル］−３−ベンズアミン二塩酸塩（Ｆ３）。２：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中、ジアミンＦ２の還流懸濁液にＦｅ粉末（１７．８７ｇ、３２０．００ｍｍｏｌ、４モル当量）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を１４時間還流した。この後、熱い反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を熱Ｈ２Ｏに再溶解し、得られた懸濁液をセライトパッドで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を３回のＭｅＯＨ共沸サイクルを経由して乾燥した。得られた残渣を、酸性化されたＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再沈殿してトリアミンＦ３（１０．７８ｇ、２工程に対して５１％）を無定形の白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．３５（ｓ，１Ｈ，ヒドラゾニル−Ｎ＋−Ｈ），９．４０（ｖ  ｖ  ｂｒ  ｓ，３Ｈ，ＡｒＮＨ３＋），７．８４（ｂｒ  ｍ，５Ｈ，ＡｒＨおよび＝Ｃ（ＮＨ２）２），７．７５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．３４（ｓ，３Ｈ，Ａｒ（ＣＨ３）＝Ｎ−）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：１９２（１００％）。
【０３２４】
（Ｅ）−Ｎ−［３−（１−｛（ジアミノメチレン）ヒドラゾノ｝エチル）フェニル］−４−ニトロベンズアミド二塩酸塩（Ｆ４）。トリアミンＦ３（５．１５ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ）および乾燥ピリジン（７．８５ｍＬ、９７．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（３００ｍＬ）懸濁液に、４−ニトロベンゾイルクロリド（１０．５２ｇ、５６．６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１７時間還流した。この後、反応混合物を室温に冷却し、次いでアンモニア水溶液を加えて塩基性にした。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈し、得られた沈殿物を濾過して集めてアミドＦ４（４．２１ｇ、５１％）を無定形のクリーム状の黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．０９（ｓ，１Ｈ，ヒドラゾニル−Ｎ＋−Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ），８．３９（ｄ，Ｊ＝９．２２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，＝Ｃ（ＮＨ２）２），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．３４（ｓ，３Ｈ，Ａｒ（ＣＨ３）＝Ｎ−）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４１（１００％）。
【０３２５】
（Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−［３−（１−｛（ジアミノメチレン）ヒドラゾノ｝エチル）フェニル］ベンズアミド二塩酸塩（Ｆ５）。アミドＦ４（２．０２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）（１００ｍＬ）還流懸濁液に、Ｆｅ粉末（１．２０ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を順次添加し、得られた懸濁液を１４時間還流した。この後、熱い反応混合物をセライトパッドで濾過し溶媒を減圧下で除去した。残渣を熱Ｈ２Ｏに再溶解し、得られた懸濁液をセライトパッドで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を３回のＭｅＯＨ共沸サイクルを経由して乾燥した。得られた残渣を、酸性化されたＭｅＯＨから再沈殿してトリアミンＦ５（２．１８ｇ、定量的）を無定形のクリーム色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．３０（ｓ，１Ｈ，ヒドラゾニル−Ｎ＋−Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ），８．２１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２０−７．５５（ｍ，８Ｈ，ＡｒＨおよび＝Ｃ（ＮＨ２）２），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．３０（ｖ  ｂｒ  ｓ，３Ｈ，ＡｒＮＨ３＋），２．３５（ｓ，３Ｈ，Ａｒ（ＣＨ３）＝Ｎ−）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３１１（１００％）。
【０３２６】
（Ｅ）−Ｎ−［３−（１−｛（ジアミノメチレン）ヒドラゾノ｝エチル）フェニル］−４−［６−（ジメチルアミノ）キノリン−４−イルアミノ］ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＪＪ１）。トリアミンＦ５（０．２２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）（６０ｍＬ）溶液に、６−ジメチルアミノ−４−クロロキノリン（０．１３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．１６ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた溶液を２０時間（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：酢酸の５：４：１混合物の上相により溶出するＴＬＣにより反応の進行を追跡）還流した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を２回のＭｅＯＨ共沸サイクルを経て乾燥した。残渣をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから再沈殿してＣｐｄ．ＪＪ１（６１ｍｇ、１９％）を無定形の暗い褐色固体として得た；融点２３９−２４３℃（粉末→膠質）、２７８−２８２℃（膠質→液体）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１４．４４（ｓ，１Ｈ，キノリニル−Ｎ＋−Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ，ヒドラゾニル−Ｎ＋−Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ），１０．４６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２６（ｔ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．９５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７９（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨおよび＝Ｃ（ＮＨ２）２），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．１５（ｓ，６Ｈ，ＡｒＮ（ＣＨ３）２），２．３７（ｓ，３Ｈ，Ａｒ（ＣＨ３）＝Ｎ−）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４８２（１００％）；ＨＰＬＣ：９５．８％。
【０３２７】
（Ｅ）−Ｎ−［３−（１−｛（ジアミノメチレン）ヒドラゾノ｝エチル）フェニル］−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＪＪ２）。トリアミンＦ５（０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：２）（３０ｍＬ）溶液に、４−クロロキノリン（０．６４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を２０時間（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：酢酸の５：４：１混合物の上相により溶出するＴＬＣにより反応の進行を追跡、生成物のＲｆ＝０．５１、ＫＭｎＯ４による染色後の黄色のスポット）還流した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を２回のＭｅＯＨ共沸サイクルを経て乾燥した。残渣をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから再沈殿してＣｐｄ．ＪＪ２（９１ｍｇ、２０％）を淡黄色の無定形の固体として得た；融点２４０−２４４℃（粉末−膠質）、２６４−２６８℃（膠質→液体）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１４．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，キノリニル−Ｎ＋−Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ，ヒドラゾニル−Ｎ＋−Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ），１０．４８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），８．０８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８２（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨおよび＝Ｃ（ＮＨ２）２），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．３７（ｓ，３Ｈ，Ａｒ（ＣＨ３）２＝Ｎ−）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４３８（１００％）；ＨＰＬＣ：９６．４％。
【０３２８】
実施例ＫＫ
Ｎ−［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−４−（６，７，８−トリフルオロキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＫＫ）の合成
【０３２９】
【化４６】
2010506856.tif 000063
（ｉ）１Ｍ  ＮａＯＨ／還流；（ｉｉ）Ｐｈ２Ｏ／還流；（ｉｉｉ）ＰＯＣｌ３／還流；Ｅ４／触媒の濃ＨＣｌ／還流
６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ｇ２）。トリフルオロキノロンエステルＧ１（３．８２ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＨ中で１４時間還流し、次いで室温にまで冷却した。溶液を１ＭのＮａＯＨで酸性にし、得られた懸濁物を濾過してトリフルオロキノロン酸Ｇ２（３．３１ｇ、９７％）を無定形の白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した；融点２６４−２６８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１４．２０（ｖ  ｂｒ  ｓ，２Ｈ，キノリニル−Ｎ＋−ＨおよびＡｒＣＯ２Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０８（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１０．１７，７．７７，２．２３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：２４４（１００％）。
【０３３０】
６，７，８−トリフルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン（Ｇ３）。トリフルオロキノロン酸Ｇ２（１．３２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液をビフェニルエーテル（１００ｍＬ）中で３０分間還流した、この後、熱い反応混合物を慎重にヘキサン中へ注ぎ、得られた懸濁液を室温にまで冷却した。懸濁液を濾過してトリフルオロキノロンＧ３（２つのバッチ、合計１．３２ｇ、定量的）を非常に微細な無定形の灰白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．７３，６．３６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８０（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１０．４６，８．１１，２．１４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：２００（１００％）。
【０３３１】
４−クロロ−６，７，８−トリフルオロキノリン（Ｇ４）。キノロンＧ３（１．３０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液をＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）中で１．３時間還流し、次いで、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、得られた溶液をアンモニア水溶液の添加により塩基性とした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（１００％ＣＨ２Ｃｌ２→１％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２→１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製してトリフルオロキノリンＧ４（０．７６ｇ、５４％）を白色の結晶性固体として得た；融点１１９−１２１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．９３（ｄ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０８（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１０．２３，７．９２，２．３０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：２１８（１００％），２２０（１００％）。
【０３３２】
Ｎ−［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−４−（６，７，８−トリフルオロキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＫＫ）。アミンＧ５（０．１９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロキノリンＧ４（０．２２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（約３滴）を順次加え、得られた溶液を２４時間還流した（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：酢酸の５：４：１混合物の上相により溶出するＴＬＣにより反応の進行を追跡、生成物のＲｆ＝０．５６、ＫＭｎＯ４による染色後の黄色スポット。これはＧ５のＲｆと同じであるが、Ｇ５の消費がＬＣＭＳ分析により確認された）。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を３回のＭｅＯＨ共沸サイクルを経て乾燥した。残渣をＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで順次粉末化し、次いで、高減圧下で乾燥してＣｐｄ．ＫＫ（２つのバッチ、合計２１４ｍｇ、７９％）を無定形の淡い／レモン色−黄色固体として得た；融点＞２８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ピリミジニル−Ｎ−Ｈ＋），１０．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ），１０．６６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１０．３９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），８．８４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０６−７．６４（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨおよびＡｒＮＨ２），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．１９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）［キノリニル−Ｎ＋−Ｈは見られなかった］；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：５１７（１００％），５１８（４０％）；ＨＰＬＣ：９８．９％。
【０３３３】
実施例ＬＬ
Ｎ−［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−４−（６−クロロキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド（Ｃｐｄ．ＬＬ）の合成
【０３３４】
【化４７】
2010506856.tif 000064
４，６−ジクロロキノリン（Ｈ２）。６−クロロ−４−キノロン（Ｈ１）（１．４８ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）溶液を３．５時間還流し、次いで、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、得られた溶液をアンモニア水溶液の添加により塩基性にした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去してジクロロキノリンＨ２（１．５４ｇ、９５％）を無定形のクリーム状の白色固体として得た；融点１０１−１０３℃；Ｒｆ＝０．８３（５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．８８（ｄ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．３３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．９９，２．３３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：１９８（１００％），２００（８０％）。
【０３３５】
Ｎ−［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−４−（６−クロロキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド（Ｃｐｄ．ＬＬ）。アミンＧ５（０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ジクロロキノリンＨ２（０．１７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（数滴）を順次加え、得られた混合物を２時間還流した。この後のＴＬＣ分析（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：酢酸の５：４：１混合物の上相による溶出）は、Ｈ２が消費されたが、いくらかのＥ４は残存していることを示したので、さらにＨ２（０．１７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を３時間で加えた。得られた混合物を１４時間還流し、ＴＬＣ分析では変化がなかったので、溶媒を減圧下で除去し、残渣を３回のＭｅＯＨ共沸サイクルを経由して乾燥した。残渣をＭｅＯＨで粉末にして、次いで、高減圧下で乾燥させてＣｐｄ．ＬＬ（２つのバッチ、合計０．２１ｇ、８３％）を無定形の黄色固体として得た；融点２５０−２５４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１４．８０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ピリミジニル−Ｎ−Ｈ＋），１２．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，キノリニル−Ｎ＋−Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ），１０．６２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１０．４４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），９．０１（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１３（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），８．０５−７．４５（ｍ，８Ｈ，ＡｒＨおよびＡｒＮＨ２），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．１８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４９７（１００％），４９９（６０％）；ＨＰＬＣ：９９．７％。
【０３３６】
実施例ＭＭ
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＭＭ）の合成
【０３３７】
【化４８】
2010506856.tif 000065
（ｉ）４−クロロキノリン／濃ＨＣｌ、１：１０のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ、還流
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＭＭ）。１：１０のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ中、アミンＩ１（０．４５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−クロロキノリン（０．９７ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を順次加え、得られた混合物を約１４時間（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：酢酸の５：４：１混合物の上相により溶出するＴＬＣにより反応の進行を追跡、生成物のＲｆ＝０．３０、ＫＭｎＯ４による染色後の黄色スポット）還流した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を３回のＭｅＯＨ共沸サイクルを経て乾燥した。残渣をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから再沈殿し、分取ＨＰＬＣにより精製してＣｐｄ．ＭＭ（０．１４ｇ、３２％  ｂｒｓｍ）を無定形のレモン色−黄色固体として得た；融点１４８−１５１℃（粉末−膠質）、１７１−１７４℃（膠質→液体）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１３．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ピリジニル−Ｎ＋−Ｈおよびキノリニル−Ｎ＋−Ｈ），１０．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ），１０．４９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１０．４４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６３（ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３２，５．６４，２．５１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４３１（５０％），４３３（１００％）；ＨＰＬＣ：１００％。
【０３３８】
実施例ＮＮ
（Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（（ジアミノメチレン）ヒドラゾノ）エチル）フェニル）−４−（６−（ジメチルアミノ）キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＮＮ）の合成
【０３３９】
【化４９】
2010506856.tif 000066
（ｉ）６−（ジメチルアミノ）−４−クロロキノリン／１：２のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ、濃ＨＣｌ、還流、３２時間
（Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（（ジアミノメチレン）ヒドラゾノ）エチル）フェニル）−４−（６−（ジメチルアミノ）キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＮＮ）。１：２のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中、アミンＪ１（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（ジメチルアミノ）−４−クロロキノリン（０．１３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の１：２のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液および濃ＨＣｌ（０．１７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を数時間の間還流し、次いで、一晩中室温に加温した。この時間（１６時間）の後、ＴＬＣ分析（ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＯ２Ｈの５：４：１混合物の上相による溶出）が、いくらかの６の反応混合物中での残存を示したので、さらに１当量のＪ１（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に１６時間還流した。この後、ＴＬＣ分析は、キノリンのほとんどが完全に消費されたことを示したので、溶媒を減圧下で除去し、残渣を３回のＭｅＯＨ共沸サイクルを経由して乾燥した。残渣をＭｅＯＨ（１．２５のメタノール性ＨＣｌで酸性化された）：ＥｔＯＡｃから再沈殿し、分取ＨＰＬＣによってさらに精製してＣｐｄ．ＮＮを無定形の黄褐色固体（１８ｍｇ、６％）として得た：融点（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）＞２８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ２．３３［ｓ，３Ｈ，ＡｒＣ（ＣＨ３）＝Ｎ−］，３．１１［ｓ，６Ｈ，ＡｒＮ（ＣＨ３）２］，７．００（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ］，７．４１［ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ］，７．５７−７．９０［ｍ，８Ｈ，ＡｒＨおよび＝Ｃ（ＮＨ２）２］，７．９９［ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．１２［ｄ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ］，８．３５［ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ］，９．８６［ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ］，１０．４０［ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ］，１０．８６［ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ］｛３つの残存する互換可能なＨシグナルは見られなかった｝；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４８２（１００％）；ＨＰＬＣ：９８．７％。
【０３４０】
実施例ＯＯ
６−（ジメチルアミノ）−４−［４−（｛３−［（１−メチル−４−ピリジニウムイル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］−キノリニウムジクロリド（Ｃｐｄ．ＯＯ１）および関連化合物（Ｃｐｄ．ＯＯ２）の合成
【０３４１】
【化５０】
2010506856.tif 000067
（ｉ）６−（ジメチルアミノ）−４−クロロキノリン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）／濃ＨＣｌ／還流
６−（ジメチルアミノ）−４−［４−（｛３−［（１−メチル−４−ピリジニウムイル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］−キノリニウムジクロリドＳｇ  ＥＰＧ  １３３（Ｃｐｄ．ＯＯ１）。アミンＫ１（１５１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（２８ｍＬ）および水（１４ｍＬ）の溶液に、エタノール（５ｍＬ）中の６−（ジメチルアミノ）−４−クロロキノリン（１０７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と２滴の濃ＨＣｌを添加した。反応混合物を３日間、還流し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、沸騰させ、２０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、さらにＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して黄色固体１９４ｍｇを得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）により精製し、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣから再結晶して（３）（８０ｍｇ、３３％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）１７−１７３℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）３ＳＯ］δ１３．８８（ｂｓ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３２（ｄ，Ｊ＝ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９０（ｂｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４８−７．４５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．９９（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３），３．１２［ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２］；ＡＰＣＩｖｅ＋４８９。
【０３４２】
６−（ジメチルアミノ）−４−［４−（｛４−［（１−メチル−４−ピリジニウムイル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）−アニリノ］キノリニウムジクロリドＳＧ  ＥＰＧ  １３４（Ｃｐｄ．ＯＯ２）。アミンＫ２（１６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（２８ｍＬ）および水（１４ｍＬ）の溶液に、エタノール（５ｍＬ）中の６−（ジメチルアミノ）−４−クロロキノリン（１１４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２滴の濃ＨＣｌを添加した。反応混合物を２日間、還流し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、沸騰させ、２０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、さらにＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して黄色固体１６１ｍｇを得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）により精製し、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣから再結晶して（５）（８０ｍｇ、３１％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）１５６℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１３．９０（ｂｓ，１  Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．７３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．４８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．２９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２  Ｈ，ＡｒＨ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５２−７．４５（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．０１（ｓ，３Ｈ，Ｎ＋ＣＨ３），３．１２［ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２］ＡＰＣＩｖｅ＋４８９。
【０３４３】
実施例ＰＰ
４−［（１Ｅ）−Ｎ−（ジアミノメチレン）エタンヒドラゾノイル］−Ｎ−（４−｛［６−（ジメチルアミノ）−４−キノリニル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＰＰ）の製造
【０３４４】
【化５１】
2010506856.tif 000068
（ｉ）濃ＨＣｌ／ＭｅＯＨ／還流／Ｈ２ＮＮ＝Ｃ（ＮＨ２）２；（ｉｉ）ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ／ＤＭＦ／室温
４−［（１Ｅ）−Ｎ−（ジアミノメチレン）エタンヒドラゾノイル］安息香酸塩酸塩（Ｌ２）。４−アセチル安息香酸（Ｌ１）（１．０４１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、アミノグアニジン重炭酸塩（１．１２ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．３当量）、および濃ＨＣｌ（０．７ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で１時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２０℃まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶してＬ２（８８７ｍｇ、５５％）を得た、融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ（［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ７．９７−７．８９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），６．７５（ｂｒ，４Ｈ，２×ＮＨ２），２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），質量分析  ＡＰＣＩ＋２２１。
【０３４５】
４−［（１Ｅ）−Ｎ−（ジアミノメチレン）エタンヒドラゾノイル］−Ｎ−（４−｛［６−（ジメチルアミノ）−４−キノリニル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＰＰ）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、Ｎ４−（４−アミノフェニル）−Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−４，６−キノリンジアミン（Ａ６）（１０８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｌ２（１０７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を２０℃で７２時間攪拌した。溶媒を５５℃で減圧下、蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＮＨ３水で塩基性にした。得られた沈殿物を濾過し、水洗し、風乾し、クロマトグラフィ（ＳｉＯ２／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水  ０−７％  ２％ＮＨ３）で分離した。正確な質量を含むフラクションを合わせ、蒸発乾固して黄色固体１２０ｍｇを得た。これを、数滴の１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌをＭｅＯＨの懸濁液に加えることによってＨＣｌ塩に転換し、溶媒を蒸発乾固した。得られた残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶して、ＨＰＬＣによれば２つの主な化合物を含む粗生成物（１０７ｍｇ）を得た。これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯ−Ｎ＋Ｈ４）により精製してＣｐｄ．ＰＰ（５２ｍｇ、２７％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．４０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０６−８．０１（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８３（ｂｒ，４Ｈ，２×ＮＨ２），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．１３［ｓ，６Ｈ，［Ｎ（ＣＨ３）２］，２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；質量分析  ＡＰＣＩ＋４８１。
【０３４６】
実施例ＱＱ
４−［４−（｛３−［（１Ｅ）−Ｎ−（ジアミノメチレン）エタンヒドラゾノイル］−ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］−６−（ジメチルアミノ）キノリニウムクロリド（Ｃｐｄ．ＱＱ）の製造
【０３４７】
【化５２】
2010506856.tif 000069
４−｛４−［（３−アセチルベンゾイル）アミノ］アニリノ｝−６−（ジメチルアミノ）キノリニウムクロリド（Ｍ２）。Ａ３（１８１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３−アセチル安息香酸（Ｍ１）（９７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２２０ｍｇ、０．１．１６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中で２０℃において５分間攪拌した。次いで、ＤＭＡＰ（１４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液中で１時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＳｉＯ２のクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０−７．５％）で溶出）により精製してＭ２（１１３ｍｇ、４２％）を得た；融点（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）＞２８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．０２（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２４（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．０９［ｓ，６Ｈ，（ＮＣＨ３）２］，２．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）；ＡＰＣＩ＋ｖｅ４２５。
【０３４８】
４−［４−（｛３−［（１Ｅ）−Ｎ−（ジアミノメチレン）エタンヒドラゾノイル］ベンゾイル｝アミノ）アニリノ］−６−（ジメチルアミノ）キノリニウムクロリド（Ｃｐｄ．ＱＱ）。Ｍ２（９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、アミノグアニジン重炭酸塩（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．０２ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＭＥＯＨ１０ｍＬ）中の混合物を２時間還流し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｅＯＨのいくらかを沸騰させて除き、２０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、さらにＥｔＯＡｃで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶してＣｐｄ．ＱＱ（１０９ｍｇ  １００％）を黄色固体として得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ）＞２８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．１３（ｂｒ  １Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１１．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．６７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．４２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２２（ｔ，ｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０５−８．０１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８５（ｂｒ，４Ｈ，２×ＮＨ２），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．１３［ｓ，３，６Ｈ，（ＮＣＨ３）２］，２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＡＰＣＩ＋ｖｅ４８１。
【０３４９】
実施例ＲＲ
３−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（６−ニトロ−４−キノリニル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＲＲ１）および関連化合物（Ｃｐｄ．ＲＲ２およびＣｐｄ．ＲＲ３）の製造
【０３５０】
【化５３】
2010506856.tif 000070
（ｉ）４−クロロキノリン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｈ＋／還流；（ｉｉ）Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ／ＭｅＯＨ
３−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（６−ニトロ−４−キノリニル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＲＲ１）。アミンＢ６（２０４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、４−クロロ−６−ニトロキノリン（１２６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、それが溶けるまで攪拌し、次いで、２滴の濃ＨＣｌを添加した。反応混合物を４時間還流し、ＥｔＯＡｃで希釈し、沸騰させ、２０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶してＣｐｄ．ＲＲ１（２２４ｍｇ  ７０％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．７５（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１１．５０（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１１．１０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．８８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．７７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．７６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９４（ｂｒ  ｓ  ２Ｈ，ＮＨ２），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５６−７．４２（ｍ，６Ｈ，ＮＨ２および４×ＡｒＨ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．４４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値Ｃ２６Ｈ２２Ｎ９Ｏ３（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ５０８．１８４６，実測値：５０８．１８４１。
【０３５１】
３−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（６−ニトロ−４−キノリニル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＲＲ２）。アミンＢ３（２０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、４−クロロ−６−ニトロキノリン（１３５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、それが溶けるまで攪拌し、次いで、２滴の濃ＨＣｌを添加した。反応混合物を５時間還流し、ＥｔＯＡｃで希釈し、沸騰させ、２０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶してＣｐｄ．ＲＲ２（２１７ｍｇ  ６８％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１３．００（ｂｒ，２Ｈ，２×Ｎ＋Ｈ），１０．９９（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），１０．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．７５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．２２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．３０（ｓ，３Ｈ．ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値Ｃ２７Ｈ２３Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ５０７．１８９３，実測値：５０７．１８８８。
【０３５２】
３−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（６−アミノ−４−キノリニル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＲＲ３）。Ｃｐｄ．ＲＲ２（１４６ｍｇ、１４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、３０Ｈｇｍｍにおいて１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）で３時間水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中、１．２５ＭのＨＣｌと一緒に攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃを加えて沈殿させ、濾過し、乾燥して化合物７の１２０ｍｇを得た。これはＨＰＬＣで９０％純粋であった。これを、ＮＨ３水溶液中で攪拌することにより遊離塩基に転換し、濾過し、風乾し、中性アルミナでのクロマトグラフィ（１％ＮＨ３水溶液を含むＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０−１０％）で溶出）を行い８３ｍｇの純粋な遊離塩基を得た。次に、これを、ＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌを加えることによってＨＣｌ塩に転換した。蒸発乾固し、残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶してＣｐｄ．ＲＲ３（８８ｍｇ、６４％）を得た、融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２８０−２８４℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．１９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１６−８．０７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．２３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．９（ｖ．ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３５３】
実施例ＳＳ
４−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（４−｛［６−（ジメチルアミノ）−４−キノリニル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＳＳ）の製造
【０３５４】
【化５４】
2010506856.tif 000071
（ｉ）エタノール／Ｈ＋／還流；（ｉｉ）Ａ３／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ／Ｎ−メチルピロリジノン
４−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）アミノ］安息香酸（Ｏ１）。４−アミノ安息香酸（Ｄ１）（２．０ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）、および２，６−ジアミノ−４−クロロピリミジン（Ｂ４）（２．０１３ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）を２−エトキシエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。２滴の濃ＨＣｌをこの混合物に加え、２０時間還流した。反応混合物を２０℃まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶して化合物Ｏ１（３．１２ｇ、５６％）を得た、融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１２．６５（ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨまたはＮ＋Ｈ），１１．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｎ＋ＨまたはＣＯＯＨ），１０．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７５（ｖ．ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），７．５１（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），５．５０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。
【０３５５】
４−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（４−｛［６−（ジメチルアミノ）−４−キノリニル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＳＳ）。化合物Ｏ１（１０１．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中、２０℃で５分間攪拌した。次に、化合物１１（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えて、２０時間攪拌した。ＴＬＣの少量サンプル（Ａｌ２Ｏ３／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５％および／ＮＨ３水）は、化合物１１の存在を依然として示したので、さらにＥＤＣＩ（１３８ｍｇ  ０．７２ｍｍｏｌ）を加え、７２時間攪拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、１時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、水洗し、風乾し、中性のアルミナでクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの０−５％の勾配で溶出）を行って未反応の１１の不純物を除き、次いで、１％ＮＨ３水溶液を加えて生成物１２を溶出した。生成物を含むフラクションを蒸発させ、化合物１２（７５ｍｇ）を得た。これを少量のＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中、１．２５ＭのＨＣｌと共に攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶してＣｐｄ．ＳＳ（８４ｍｇ、４０％）を得た、融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２８３−２８７℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．１４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１１．８１（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．３９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．０９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ  １Ｈ，ＡｒＨ），８．０２−７．９８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８０（ｂｒ  ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．５１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．１２［ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）３］。
【０３５６】
実施例ＴＴ
４−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−［４−（４−キノリニルアミノ）フェニル］ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＴＴ）の製造
【０３５７】
【化５５】
2010506856.tif 000072
（ｉ）ＭｅＯＨ／ＨＣｌ／還流；（ｉｉ）Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ／ＭｅＯＨ；（ｉｉｉ）４−クロロキノリン／２：１  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｈ＋還流
４−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド塩酸塩（Ｐ２）。アミンＰ１（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびクロロピリミジンＢ４（１．１２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を加熱によりＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、次いで、濃ＨＣｌ（３滴）を加え、５日間還流した。反応混合物を２０℃まで冷却し、沈殿物を濾過し、さらにＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して本質的に純粋な化合物Ｐ２（８１４ｍｇ  ５２％）を得た、１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１１．８４（ｓ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．１２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２８−８．２４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１１−８．０７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８３（ｂｒ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），７．５４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），５．５１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値Ｃ１５Ｈ１６Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ３６６．１３１５，実測値：３６６．１３０６。
【０３５８】
Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミド二塩酸塩（Ｐ３）。化合物Ｐ２（８１１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ  １００（ｍＬ）懸濁液を４０ＨｇｍｍのＨ２圧で１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を用いて２０時間水素化した。得られた新しい懸濁液をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中１．２５ＭのＨＣｌと共に攪拌して生成物を溶解し、次いで、これをセライトパッドで濾過してＰｄ残渣を除去した。濾液を蒸発乾固し、残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶して化合物Ｐ３（７８５ｍｇ、１００％）を得た、１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１０．０２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．８８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６２（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），７．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），５．４５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。
【０３５９】
４−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−［４−（４−キノリニルアミノ）フェニル］ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＴＴ）。化合物Ｐ３（１２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、４−クロロキノリン（１２７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで攪拌し、次いで、２滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を４時間還流し、ＥｔＯＡｃで希釈し、沸騰させ、そして、２０℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶してＣｐｄ．ＴＴ（１５１ｍｇ、８３％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２６３−２６７℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．１０（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１１．９０（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．４０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．０４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０６−７．９８（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ），７．８３−７．７９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨおよびＮＨ２），７．６１（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．４５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。
【０３６０】
実施例ＵＵ
Ｎ−｛４−［（６−アミノ−４−キノリニル）アミノ］フェニル｝−３−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＵＵ）
【０３６１】
【化５６】
2010506856.tif 000073
Ｎ−｛４−［（６−アミノ−４−キノリニル）アミノ］フェニル｝−３−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＵＵ）。３−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（６−ニトロ−４−キノリニル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＲＲ１）（１４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、３０Ｈｇｍｍで１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を用いて２０時間水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を蒸発乾固した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中１．２５ＭのＨＣｌと共に攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃを加えて沈殿させ、濾過し、乾燥して化合物１の９０ｍｇを得た。これは、ＨＰＬＣにより７８％純粋であった。次いで、これをＮＨ３水溶液中で攪拌することにより遊離塩基に転換し、濾過し、風乾し、中性アルミナでのクロマトグラフィ（１．５％ＮＨ３水溶液を含むＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０−７％）で溶出）を行いＳＮ３１０４３（５１ｍｇ、４３％）の純粋な遊離塩基５１ｍｇを得た。次に、これを、ＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌを加えることによってＨＣｌ塩に転換した。蒸発乾固し、残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶してＣｐｄ．ＵＵを得た、融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２５０−２５５℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１１．７０（ｂｒ  １Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．４６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ，１０．２１（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０５−７．８９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），７．５３−７．３８（ｍ，８Ｈ，ＡｒＨおよびＮＨ２），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．４５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）．ＨＰＬＣ純度％．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋），計算値Ｃ２６Ｈ２３Ｎ９Ｏ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４７８．２１０４，実測値：４７８．２１０３。
【０３６２】
実施例ＶＶ
Ｄ［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（６−ニトロ−４−キノリニル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＶＶ１）および関連化合物（Ｃｐｄ．ＶＶ２）の製造
【０３６３】
【化５７】
2010506856.tif 000074
４−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（６−ニトロ−４−キノリニル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＶＶ１）。化合物Ｐ３（２８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、４−クロロ−６−ニトロキノリン（１９６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、溶けるまで攪拌し、次いで、２滴の濃ＨＣｌを添加した。反応混合物を４時間還流し、ＥｔＯＡｃで希釈し、沸騰させ、そして、２０℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶してＣｐｄ．ＶＶ１（４４５ｍｇ  ９９％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２６０−２６５℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１１．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），８．０４−７．９８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．５２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）．ＨＰＬＣ純度１００％；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値Ｃ２６Ｈ２１Ｎ９Ｏ３（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ５０８．１８４６，実測値：５０８．１８４４；計算値：Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ９Ｏ３．４Ｈ２Ｏ：Ｃ，４７．９；Ｈ，４．２；Ｎ，１９．３；Ｃｌ，１０．９；実測値：Ｃ，４８．０；Ｈ，４．４；Ｎ，１９．２；Ｃｌ，１１．１％。
【０３６４】
Ｎ−｛４−［（６−アミノ−４−キノリニル）アミノ］フェニル｝−４−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＶＶ２）。Ｃｐｄ．ＶＶ１（２１１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、３０Ｈｇｍｍで１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を用いて５時間水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を蒸発乾固した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の１．２５ＭのＨＣｌと共に攪拌し、次いで、ＭｅＯＨを蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨに再溶解し、蒸発乾固し、次にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶して生成物の１７８ｍｇを得た；これは、ＨＰＬＣによりわずか９３％の純粋であった。次いで、これを、ＮＨ３水溶液中で攪拌することにより遊離塩基に転換し、濾過し、風乾し、中性アルミナでのクロマトグラフィ（１．５％ＮＨ３水溶液を含むＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０−７．５％）で溶出）を行い、Ｃｐｄ．ＶＶ２の純粋な遊離塩基を得た。次に、これを、ＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ中の１．２５ＭのＨＣｌを加えることによってＨＣｌ塩に転換した。蒸発乾固し、残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶してＣｐｄ．ＶＶ２（１３８ｍｇ、７０％）を得た、融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２６２−２６６℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１１．８１（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．１９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．００−７．９６（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４２−７．３８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．００（ｖ．ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），５．５１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）．ＨＰＬＣ純度９９．７％；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値Ｃ２６Ｈ２４Ｎ９Ｏ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４７８．２１０４  実測値：４７８．２１０７。
【０３６５】
実施例ＷＷ
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド塩酸塩（Ｃｐｄ．ＷＷ）の製造
【０３６６】
【化５８】
2010506856.tif 000075
試薬および条件：（ｉ）ピリジン、ジオキサン、還流、６０時間；（ｉｉ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ、室温、２４時間；（ｉｉｉ）２０％ＥｔＯＨ水溶液、濃ＨＣｌ、還流、１６時間
Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］ベンズアミド塩酸塩（３）。アミン１（０．８２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（７０ｍＬ）溶液に、乾燥ピリジン（１．６５ｍＬ、２０．５０ｍｍｏｌ）および酸クロリド２（２．０８ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を〜６０時間還流した。この後、反応混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過して回収した。濾液をＮＨ３水の添加によって塩基性にし、得られた固体の第２バッチを濾過して集めた。固体のバッチを合わせてアミド３を無定形の黄色固体（３．４６ｇ）として得て、これを１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳによって分析し、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ：８．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．３２，１．３２Ｈｚ，４Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＡｒおよびＡｒＮＨＡｒ），８．３２（ｄｄｄ，Ｊ，＝９．１７，４．３１，２．２７Ｈｚ，４Ｈ，ＡｒＨ），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１７，４．３１，２．２８），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．５９，６．５０Ｈｚ，４Ｈ，ＡｒＨ）［ピリジル−Ｎ＋−Ｈは見られなかった］；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４９（１００％）。
【０３６７】
４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］ベンズアミド塩酸塩（４）。ＭｅＯＨ（約４０ｍＬ）中のアミド３（３．４６ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃのスパチュラチップ１杯（ｓｐａｔｕｌａ  ｔｉｐｆｕｌ）を加え、得られた懸濁液を４０ｐｓｉで１６時間水素化した。この後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃから再沈殿してアミン４を無定形のクリーム色固体（０．２５ｇ、１から、１５％）として得た；融点２３５−２３８℃（粉−タール）、２４５−２４９℃（ガスが発生）；１Ｈ  ＮＭＲ：１３．８５（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ピリジン−Ｎ＋−Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２５（ｓ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），３．３６（ｓ，ＡｒＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ａｒ）［ＡｒＮ＋Ｈ３は見られなかった］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ  ｍ／ｚ  ３１８．１４８１，実測値：３１８．１４８１。
【０３６８】
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド塩酸塩  Ｃｐｄ．ＷＷ。アミン４（０．２３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の２０％ＥｔＯＨ水溶液（４０ｍＬ）中の溶液に、キノリン５（０．２２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．１７ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を約１６時間還流した。この後、溶媒を減圧下で除去し、そして、残渣をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから再沈殿してＣｐｄ．ＷＷを淡黄色の無定形固体（０．２７ｇ、９１％）として得た、融点２８７−２９２℃（タール−液体）；１Ｈ  ＮＭＲ：１４．６（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ，キノリニル−Ｎ＋−Ｈ），１３．８４（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ピリジニル−Ｎ＋−Ｈ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１０．９５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３１，６．８０，１．３０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．４４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ａｒ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：計算値Ｃ２８Ｈ２４Ｎ５Ｏ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ  ４４６．１９８１，実測値：４４６．１９８５；ＨＰＬＣ：９６．３％。
【０３６９】
実施例ＸＸ
Ｎ−｛４−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝−５−（４−キノリニルアミノ）−２−ピリジンカルボキサミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＸＸ）の製造
【０３７０】
【化５９】
2010506856.tif 000076
Ｎ−｛４−｛［２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド塩酸塩（１６）：４−アミノアセトアニリド１４（３．５５ｇ、２３．６４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン１５（３．７３ｇ、２６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中での混合物に、濃ＨＣｌ（２滴）を加えた。反応混合物を還流条件下で２時間攪拌し、２０℃に冷却し、生成物を濾過し、さらにエタノールで洗浄し、乾燥して本質的に純粋な１６（６．３８ｇ、９２％）を得た；融点（ＥｔＯＨ）２０３−２０７℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１２．６０（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．５０（ｂｒ  １Ｈ，ＮＨ），１０．０２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６０−７．５８（ｂｒ  ｍ，６Ｈ，ＮＨ２およびＡｒＨ），６．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５”），２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋），計算値Ｃ１３Ｈ１６Ｎ５Ｏ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ２５８．１３５５，実測値：２５８．１３４６。
【０３７１】
Ｎ４−（４−アミノフェニル）−６−メチル−２，４−ピリミジンジアミン塩酸塩（１７）：１６（６．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）を加え、混合物を２０時間還流した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をＭｅＯＨ中で沸騰させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して本質的に純粋な１７（５．０ｇ、９７％）を得た；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２７５−２８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１２．５０（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１０．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．８５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，ＮＨ２およびＡｒＨ）），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値Ｃ１１Ｈ１４Ｎ５（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ２１６．１２４９，実測値：２１６．１２４７。
【０３７２】
Ｎ−｛４−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝−５−ニトロ−２−ピリジンカルボキサミド２０。５−ニトロピリジン−２−カルボン酸１８（１．０６ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中で１時間（透明な溶液が得られた）還流し、２０℃まで冷却し、過剰なＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。得られた残渣を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、１７（１．４４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（２．０ｍＬ、１２．６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）懸濁液にゆっくりと加えた。反応混合物を２０℃で３日間攪拌した。得られた白い沈殿物を濾過し、さらに１，４−ジオキサンで洗浄した。固体をＮＨ３水溶液（２０ｍＬ）中で攪拌し、得られた赤い沈殿物を濾過し、水洗し、ＭｅＯＨから再結晶して２０（７０８ｍｇ、３１％）を得た；融点（ＭｅＯＨ）＞２９０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１０．７４（１Ｈ，ＮＨ），９．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），８．９６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’  Ｈ−６’），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，５’），６．０９（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．８７（ｓ，１  Ｈ，Ｈ−５”），２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値Ｃ１７Ｈ１６Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ３６６．１３１５，実測値：３６６．１３１４；計算値：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ７Ｏ３．０．２５  ＭｅＯＨ：Ｃ，５５．５；Ｈ，４．４：Ｎ，２６．３；実測値：Ｃ，５５．７；Ｈ，４．５；Ｎ，２６．２％。
【０３７３】
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝−２−ピリジンカルボキサミド（２１）：２０（５２３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、５５Ｈｇｍｍで５時間水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、ＤＣＭ／石油エーテルから再結晶して２１（６４９ｍｇ、９６％）を得た；融点（ＤＣＭ／石油エーテル）＞２９０℃；１  Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１０．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，６’），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，５’），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．０４（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．０３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５”），２．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；計算値：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ７）．０．２５Ｈ２Ｏ  Ｃ，６０．１；Ｈ，５．２；Ｎ，２８．９；実測値：Ｃ，６０．０；Ｈ，５．２；Ｎ，２８．７％。
【０３７４】
Ｎ−｛４−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝−５−（４−キノリニルアミノ）−２−ピリジンカルボキサミド二塩酸塩（２２）（Ｃｐｄ．ＸＸ）。２１（２７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の溶液に、数滴の濃ＨＣｌ、次いで、４−クロロキノリン（２６４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、それらが溶けるまで２０℃で攪拌した。反応混合物を２時間還流し、さらに４−クロロキノリン（２６４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、２０時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、沸騰させ、２０℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過して淡黄色固体（ＨＰＬＣにより９５％純粋）を得た。この固体をＮＨ３水溶液中で攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、水洗し、乾燥し、ＭｅＯＨから再結晶して生成物（３００ｍｇ）の遊離塩基を得た。（これは、ＨＰＬＣにより９８％純粋であった。）次いで、遊離塩基を、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中、１．２５ＭのＨＣｌを加え、３０分間攪拌するることによりＨＣｌ塩に転換し、蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶して２２（ＳＮ３１３１９）（２９７ｍｇ  ６９％）を得た；ＨＰＬＣ  ９９．２％；融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞２９０℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１５．００（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１２．５０（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１１．２３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．７４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．６５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７７（ｂｒ，３Ｈ，ＡｒＨおよびＮＨ２），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．１８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）芳香族ＣＨシグナルの１つは観測されなかった；計算値：Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ８Ｏ．０．５  Ｈ２Ｏ：Ｃ，５７．４；Ｈ，４．６；Ｎ，２０．６；Ｃｌ，１３．０；実測値：Ｃ，５７．３；Ｈ，４．８；Ｎ，２０．７；Ｃｌ，１２．７％。
【０３７５】
実施例ＹＹ
Ｎ−｛６−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−４−（４−キノリニルアミノ）ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＹＹ）の製造
【０３７６】
【化６０】
2010506856.tif 000077
６−メチル−Ｎ４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン（９）。２−アミノ−５−ニトロピリジン１（１．２３ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（１．４０、ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、数滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を２日間還流し、２０℃まで冷却し、エタノールを蒸発乾固した。得られた茶色の膠質物質をＭｅＯＨ中で攪拌して濾過可能な沈殿物を得た。これを濾過し、さらにＭｅＯＨで洗浄して生成物を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲは、これが完全には純粋でないことを示した。この物質をＮＨ３水溶液中で攪拌して遊離塩基に転換し、濾過し、再結晶して９（６８２ｍｇ、３１％）を得た；融点（ＭｅＯ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１０．４７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），６．６３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），６．３９（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）計算値Ｃ１０Ｈ１０Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ２４６．０８６５，実測値：２４６．０８６６；計算値：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ６Ｏ２：Ｃ，４８．８；Ｈ，４．１；Ｎ，３４．１；実測値：Ｃ，４８．７；Ｈ，４．２；Ｎ，３４．１％。
【０３７７】
Ｎ４−（５−アミノ−２−ピリジニル）−６−メチル−２，４−ピリミジンジアミン（１０）。化合物９（６３４ｍｇ、２４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を用いて４５Ｈｇｍｍで２０時間水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固して１０（５５０ｍｇ、９９％）を得た；融点（ＭｅＯＨ）２３０−２３３℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ８．９６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，Ｈ−４’），６．３０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），５．９４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．８４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），２．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値Ｃ１０Ｈ１３Ｎ６（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ２１７．１２０２，実測値：２１７．１２０２；計算値：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ６；Ｃ，５５．５；Ｈ，５．６；Ｎ，３８．９；実測値：Ｃ，５５．３；Ｈ，５．７；Ｎ，３８．６％。
【０３７８】
Ｎ−｛６−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−４−ニトロベンズアミド（１１）。１０（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１ｍｌ、１．５当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の懸濁液に、０℃において、ｐ−ニトロベンゾイルクロリド（４２９ｍｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣおよび質量スペクトルは、１０の存在を依然として示した。したがって、さらにｐ−ニトロベンゾイルクロリド（４３ｍｇ、０．１当量）を加え、２０時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、さらに１，４−ジオキサンで洗浄した。集めた固体をＮＨ３水溶液中で攪拌し、濾過し、水洗し、乾燥して本質的に純粋な１１（８２１ｍｇ、９７％）を得た；融点（ＭｅＯＨ）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１０．５８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，５），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，６），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），６．４５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５”），６．１５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），２．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  計算値Ｃ１７Ｈ１６Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋１）ｍ／ｚ，３６６．１３１５，実測値：３６６．１３１４；計算値：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ７Ｏ３：Ｃ，５５．９；Ｈ，４．１，Ｎ，２６．８，実測値：Ｃ，５５．６；Ｈ，４．２；Ｎ，２６．８％。
【０３７９】
４−アミノ−Ｎ−｛６−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−３−ピリジニル｝ベンズアミド１２。１１（７９０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）（１００ｍＬ）懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、４５Ｈｇｍｍで２０時間水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、ＤＣＭ／石油エーテルから再結晶して１２（６９５ｍｇ、９６％）を得た；融点（ＤＣＭ／石油エーテル）＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ９．７８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．４５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，６），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，５），６．４３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５”），６．１３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．７３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），２．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値Ｃ１７Ｈ１８Ｎ７Ｏ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ３３６．１５７３，実測値：３３６．１５７８；計算値：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ７Ｏ．０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．１；Ｈ，５．２；Ｎ，２８．９；Ｃ，６０．２；Ｎ，５．３；Ｎ，２９．０％。
【０３８０】
Ｎ−｛６−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−４−（４−キノリニルアミノ）ベンズアミド二塩酸塩（１３）（Ｃｐｄ．ＹＹ）。１２（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、数滴の濃ＨＣｌ、次いで４−クロロキノリン（１５９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、溶解するまで２０℃で攪拌した。反応混合物を４時間還流し、さらに４−クロロキノリン（１００ｍｇ）を加え、２０時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、沸騰させ、２０℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過して淡黄色固体（ＨＰＬＣにより７５％純粋）を得た。この固体をＮＨ３水溶液中で攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、水洗し、乾燥して生成物の遊離塩基を得た。これは、ＨＰＬＣで９６％純粋であった。次いで、遊離塩基を、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中１．２５ＭのＨＣｌを加え、３０分間攪拌することによりＨＣｌ塩に転換し、蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で攪拌し、濾過し、乾燥して１３（Ｃｐｄ．ＹＹ）（３６５ｍｇ  ９１％）を得た；ＨＰＬＣ  ９８．９％；融点（ＭｅＯＨ）＞２９０℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．７０（ｂｒ  １Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１２．９８（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１１．１２（ｓ，１  Ｈ，ＮＨ），１１．０１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．６８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１５−８．０５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，６．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０２（ｖ．ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），ＮＨ２のシグナルおよび芳香族の１つのシグナルは観測されなかった；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値Ｃ２６Ｈ２３Ｎ８Ｏ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４６３．１９９５，実測値：４６３．１９９６；計算値Ｃ２６Ｈ２４Ｎ８Ｃｌ２Ｏ．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏ：，Ｃ，５４．２；Ｈ，４．５；Ｎ，１９．４；Ｃｌ，１８．５；実測値：Ｃ，５４．２；Ｈ，４．５；Ｎ，１９．３；Ｃｌ，１７．７％。
【０３８１】
実施例ＺＺ
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−２−ピリジニル｝−４−（４−キノリニルアミノ）ベンズアミド二塩酸塩（Ｃｐｄ．ＺＺ）の製造
【０３８２】
【化６１】
2010506856.tif 000078
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−２−ピリジニル｝アセトアミド４。Ｎ−（５−アミノ−２−ピリジニル）アセトアミド２（１．０４ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（１．０９ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、２滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を２時間還流し、２０℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、さらにエタノールで洗浄し、乾燥して（１．８５ｇ、）を得て、更に（１６５ｍｇ）の物質を母液の濃縮から単離した。４の全収率９９．３％。融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）＞３００℃。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１２．７７（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），１０．７２（ｂｒ，１  Ｈ，ＮＨ），１０．４４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１３−８．０６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７９（ｖ．ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），６．１８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値Ｃ１２Ｈ１５Ｎ６Ｏ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ２５９．１３０７，実測値：２５９．１３０４；計算値：Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ６Ｏ．Ｈ２Ｏ：Ｃ，４６．１；Ｈ，５．５；Ｎ，２６．９；Ｃｌ，１１．３；実測値：Ｃ，４５．９；Ｈ，５．５；Ｎ，２６．４；Ｃｌ，１１．４５％。
【０３８３】
Ｎ４−（６−アミノ−３−ピリジニル）−６−メチル−２，４−ピリミジンジアミン５。４（１．５３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／ＭｅＯＨ（１：１、１００ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ［１０ｍＬ、Ｈ２Ｏ  ｍＬ＋濃ＨＣｌ  ２ｍＬ］］の懸濁液を２４時間還流した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をＮＨ３水溶液で塩基性にした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１０×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を蒸発して５（１．１１ｇ、９９％）を得た。少量のサンプルをＤＣＭ／石油エーテルから再結晶した；融点（ＤＣＭ／石油エーテル）１８３−１８６℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ８．４１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，’），６．４２（ｄ，’２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），５．９０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．６７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），５．５９（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２  Ｈ，ＣＨ），２．０３（ｓ，３３）ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）計算値Ｃ１０Ｈ１２Ｎ６（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ２１６．１１２３，実測値：２１６．１１２４；計算値：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ６．０．２５  Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．４；Ｈ，５．７；Ｎ，３８．１；実測値：Ｃ，５４．４；Ｈ，５．７；Ｎ，３７．９％。
【０３８４】
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−２−ピリジニル｝−４−ニトロベンズアミド）６。５（８３０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１．０ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）懸濁液に、０℃で４−ニトロベンゾイルクロリド（７２０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を滴加した。添加が終了した後、反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、次いで、ジオキサンを減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中で攪拌し、得られた沈殿物を濾過し、ＮＨ３水、Ｈ２Ｏ、および石油エーテルで洗浄した。残渣をＭｅＯＨ中で沸騰させ、不溶性の赤色固体を回収した。このプロセスをさらに３回繰り返して本質的に純粋な６（９０３ｍｇ、６５％）［繰り返す場合、生成物はジオキサンから濾去して余分の工程を回避する必要がある］を得た；融点（ＭｅＯＨ）２９４−２９７℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］１０．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．１４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３および５），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２およびＨ−６），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），６．１８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．８８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５”），２．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋），計算値Ｃ１７Ｈ１６Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ３６６．１３１５，実測値：３６６．１３１２；計算値：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ７Ｏ３．ＣＨ３ＯＨ：Ｃ，５４．４；Ｈ，４．８；Ｎ，２４．７；実測値：Ｃ，５４．５；Ｈ，４．８；Ｎ，２４．７％。
【０３８５】
４−アミノ−Ｎ−｛５−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−２−ピリジニル｝ベンズアミド７。６（８０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）（１００ｍＬ）懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、４５Ｈｇｍｍで２０時間水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、ＤＣＭ／石油エーテルから再結晶して７（６９７ｍｇ、９５％）を得た；融点（ＤＣＭ／石油エーテル）１５７−１６１℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ９．９８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．０３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，６），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，５），６．１３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５”），５．７４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値Ｃ１７Ｈ１８Ｎ７Ｏ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ３３６．１５７３，実測値：３６６．１５７４；計算値：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ７Ｏ．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５５．０；Ｈ，５，７；Ｎ，２６．４；実測値：Ｃ，５５．２；Ｈ，５．７；Ｎ，２６．３％。
【０３８６】
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−２−ピリジニル｝−４−（４−キノリニルアミノ）ベンズアミド二塩酸塩８（Ｃｐｄ．ＺＺ）。７（２４１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、４−クロロキノリン（１５３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、溶解するまで２０℃で攪拌した。次いで、数滴の濃ＨＣｌを加え、２４時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、沸騰させ、２０℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過して淡黄色固体を得て、これをＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶して３５０ｍｇの生成物を得たが、これはＨＰＬＣで８４％の純度であった。この固体をＮＨ３水溶液中で攪拌して生成物の遊離塩基に転換し、得られた沈殿物を濾過し、水洗し、乾燥して、２０４ｍｇを得た。これはＨＰＬＣで９８％の純度であった。遊離塩基を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中１．２５ＭのＨＣｌを加え、３０分間攪拌してＨＣｌ塩に転換し、濾過し、乾燥して８（Ｃｐｄ．ＺＺ）（２２４ｍｇ  ５８％）を得た；ＨＰＬＣ１００％；融点（ＭｅＯＨ）＞２９５℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１４．７５（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１２．８９（ｂｓ，１Ｈ，Ｎ＋Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．９４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．７７（ｂｒ  １Ｈ，ＡｒＨ），８．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３１（ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．２６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋），計算値Ｃ２６Ｈ２３Ｎ８Ｏ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４６３１９９５，実測値：４６３．１９９４；計算値：Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ８Ｏ．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ：Ｃ，％２．９；Ｈ，４．６；Ｎ，１９．０；Ｃｌ，１８．０；実測値：Ｃ．５３．１；Ｈ，４．６；Ｎ，１９．２；Ｃｌ，１７．９％
実施例ＡＡＡ
スキーム１
【０３８７】
【化６２】
2010506856.tif 000079
４−（ピリジン−４−イルチオ）アニリン（３）。４−アミノベンゼンチオール［１］（５．１０ｇ、４０．７４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に、４−クロロピリジン塩酸塩［２］（６．４１ｇ、４２．６８ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（１４．７０ｇ、１０６．３４ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた懸濁液を室温で約３時間、激しく攪拌した。この後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）でさらに抽出し、次いで、有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、最後に無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を１：１のＥｔ２Ｏ：ヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄してアミン３を微細な灰白色結晶性固体（４．６４ｇ、５６％）として得た；融点（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）１７１−１７３℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ５．６４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４０，４．７８，２．８１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．６１，１．５９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４０，４．７８，２．８１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．６１，１．５９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ＨＲＭＳ：計算値Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２Ｓ（Ｍ＋）２０３．０６４３，実測値：２０３．０６４１。
【０３８８】
４−ニトロ−Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルチオ）フェニル］ベンズアミド（５）。アミン３（２．０３ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（７０ｍＬ）溶液に、乾燥ピリジン（４．０５ｍＬ、５０．２８ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンゾイルクロリド（４）（３．１９ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ、乾燥ジオキサン３０ｍＬの溶液として）を順次添加し、得られた混合物を約５０℃で１４時間攪拌した。この後、得られた黄色固体を濾過により分離し、ジオキサン、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで順次洗浄した。得られた固体をＭｅＯＨ（約５Ｌ）に再溶解し、この溶液をセライトで濾過して不溶性不純物を除き、減圧下で少量に濃縮した。得られた固体を濾過して回収し、再懸濁し、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで順次洗浄し、最終的に濾過して再び集めた。得られた物質をヘキサンで洗浄し、高減圧下で乾燥してアミド５を無定形の黄色粉末状固体として得た、融点２９５−２９８℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ７．３８（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４２，４．４５，２．５９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２１，４．３２，２．３１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．９２，１．９７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），１０．９７（ｓ，１Ｈ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）；ＨＲＭＳ：計算値Ｃ１８Ｈ１４Ｎ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋）３５２．０７５６，実測値：３５２．０７５５。
【０３８９】
４−アミノ−Ｎ−［（４−（ピリジン−４−イルチオ）フェニル］ベンズアミド（６）。ニトロ化合物５（０．５４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）（１００ｍＬ）還流溶液に、Ｆｅ粉末（０．５４ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を順次添加し、得られた懸濁液を１時間還流した。この後、熱い反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨに再溶解し、得られた溶液をセライトと共に一晩中攪拌した。得られた懸濁液をセライトパッドで濾過し、濾液を１．２５Ｍのメタノール性ＨＣｌで酸性にした。溶液を少量に減圧濃縮し、得られた固体をセライトパッドを通す濾過によって除去した。濾液を再び酸性とし、上記のように処理（２回）し、最終的に無定形の黄土色固体（０．３８ｇ、７７％）を得て、これを更に精製することなく使用した；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ５．７９（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ２），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．３５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），１０．０２（ｓ，１Ｈ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３２２（１００％）。
【０３９０】
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルチオ）フェニル］−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド塩酸塩（Ｃｐｄ．ＡＡＡ）。アミン５（０．３１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の２０％ＥｔＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中の溶液に、４−クロロキノリン［７］（０．３３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．２０ｍＬ、８．７１ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた懸濁液を１５時間還流した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を２回のＭｅＯＨ共沸サイクルを経由して乾燥した。得られた固体をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（２回）（５％→１０％→２０％でＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により精製して固体残渣を得て、これをＭｅＯＨ：メタノール性ＨＣｌ：ＥｔＯＡｃから再沈殿してＣｐｄ．ＡＡＡを無定形の黄色固体（０．１５ｇ、２９％）として得た、融点（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）３０６−３１０℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ７．０１（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７０（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，４Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，１．７９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），１０．７８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１１．１９（ｓ，１Ｈ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−），１４．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ピリジニウム−Ｎ＋−Ｈ）［キニリニウムのＮ＋−Ｈは見られなかった］；ＨＲＭＳ：計算値Ｃ２７Ｈ２１Ｎ４ＯＳ（Ｍ＋）４４９．１４３６，実測値：４４９．１４４１；ＨＰＬＣ：９９．３％。
【０３９１】
実施例ＢＢＢ
スキーム２
【０３９２】
【化６３】
2010506856.tif 000080
４−（４−アミノフェニルチオ）ピリジン−２−アミン（９）。４−アミノベンゼンチオール（１）（９．４９ｇ、７５．７７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５４ｍＬ）溶液に、４−クロロ−２−アミノピリジン（８）（３．７０ｇ、２８．８０ｍｍｏｌ）および乾燥Ｋ２ＣＯ３（１０．７０ｇ、１０７．９７ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた黄色の懸濁液を約１２０℃（浴温）で約４５分間攪拌した。この後、得られた褐色−黒色懸濁液を室温に冷却し、次いで、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、有機のフラクションを合わせ、塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残渣を少量のＭｅＯＨに再溶解し、シリカゲルパッドで濾過した。溶媒を減圧下で除去してアミン９（５．６６ｇ、９０％）を無定形のクリーム状の紫色固体として得た、融点１４１−１４３℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ５．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．９４（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．４６，１．６８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３７，４．７８，２．７９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３８，４．７４，２．７９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ＨＲＭＳ：計算値Ｃ１１Ｈ１２Ｎ３Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ  ２１８．０７５３，実測値：２１８．０７５０。
【０３９３】
Ｎ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルチオ）フェニル］−４−ニトロベンズアミド（１０）。アミン９（１．０９ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、乾燥ピリジン（２．０８ｍＬ、２５．０４ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンゾイルクロリド（４）（１．６０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ；乾燥ＤＭＦ２０ｍＬ中の溶液として添加した）を順次添加し、得られた混合物を５５〜６０℃（浴温）で約４時間攪拌した。この後、得られた固体を濾過して集め、ジオキサン、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで順次洗浄した。粗生成物をＭｅＯＨ：メタノール性ＨＣｌ：ＥｔＯＡｃから再沈殿してニトロ化合物１０を無定形の黄色固体（１．１９ｇ、６４％）として得た、融点＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ１３．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，キノリン−Ｎ＋−Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ），８．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２５，４．４０，２．３７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２０，４．３４，２．３１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４３，４．５３，２．６２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨおよびＡｒＮＨ２），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４１，４．５２，２．６１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．８７，１．９１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ＨＲＭＳ：計算値Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ３Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ  ３６７．０８６５，実測値：３６７．０８６５。
【０３９４】
４−アミノ−Ｎ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルチオ）フェニル］ベンズアミド塩酸塩（１１）。ニトロ化合物１０（０．８３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）（１００ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液を還流した。この混合物にＦｅ粉末（０．５４ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を順次添加し、得られた暗いオレンジ色懸濁液を１時間還流した。この後、得られた黄色懸濁液を熱いままセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏに再懸濁し、それに多量のセライトを加え、得られた懸濁液を一晩中攪拌した。この後、懸濁液をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗製アミン１１を無定形のオフホワイト色固体（０．６５ｇ、９３％）として得て、これを精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ９．９８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４０，４．４８，２．５８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３７，４．３９，２．５５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．４６，１．６８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＡｒＮＨ２），５．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＡｒＮＨ２）；ＨＲＭＳ：計算値Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４ＯＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ  ３３７．１１２３，実測値：３３７．１１２６。
【０３９５】
Ｎ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルチオ）フェニル］−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド塩酸塩（Ｃｐｄ．ＢＢＢ）。４−クロロキノリン（７）（０．６６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．５２ｍＬ、１７．１３ｍｍｏｌ）を、アミン１１（０．６３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の２０％ＥｔＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中の溶液に順次加え、得られた混合物を３時間還流した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を２回のＭｅＯＨ共沸サイクルを経て乾燥した。次いで、残渣をＭｅＯＨ：メタノール性ＨＣｌ：ＥｔＯＡｃから２回、再沈殿してＣｐｄ．ＢＢＢ（０．５５ｇ、５４％）を無定形の黄色固体として得た、融点２２５−２３９℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ１４．１０（ｖ  ｖ  ｂｒ  ｓ，２Ｈ，キノリニル−Ｎ＋−Ｈおよびピリジニル−Ｎ＋Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１０．７５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．８２（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨおよびＡｒＮＨ２），７．６８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．８８，１．８７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ＨＲＭＳ：計算値Ｃ２７Ｈ２２Ｎ５ＯＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ  ４６４．１５４１，実測値：４６４．１５４１；ＨＰＬＣ：９７．４％。
【０３９６】
実施例ＣＣＣ
スキーム３
【０３９７】
【化６４】
2010506856.tif 000081
４−（４−アミノフェニルチオ）ピリジン−２−オール（１３）。４−アミノベンゼンチオール［１］（３．６８ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５４ｍＬ）溶液に、４−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（１２）（０．４９ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）および乾燥Ｋ２ＣＯ３（１０．７０ｇ、１０７．９７ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた黄色懸濁液を約１２０℃（浴温）で約１時間攪拌した。この後の反応混合物のＬＣＭＳ分析が、多くの１２が依然として存在していたことを示したので、更なる量の１（１．２８ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）（乾燥ＤＭＦ１０ｍＬ中の溶液として）を加えた。１時間後、ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析が、反応が完了したことを示したので、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（１％→１０％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）で精製してアミン１３を無定形のオフホワイト色固体（０．４７ｇ、５６％）として得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ１１．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ），７．１８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３８，４．７６，２．８０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．９５，１．９２Ｈｚ），５．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＡｒＮＨ２），５．５５（ｄ，Ｊ＝１．７９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ＨＲＭＳ：計算値Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ  ２１９．０５９２，実測値：２１９．０５９１。
【０３９８】
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イルチオ）フェニル］−４−ニトロベンズアミド（１４）。アミン１３（０．４７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液に、乾燥ピリジン（０．８６ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンゾイルクロリド（４）（０．７０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、乾燥ＤＭＦ２０ｍＬ中の溶液として添加）を順次加え、得られた混合物を約５０℃（浴温）で一晩中攪拌した。この後、反応混合物を室温に冷却し、次いで多量のシリカと混合した。溶媒を減圧下で除去し、得られたシリカ吸着質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（１％→２０％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％ＮＨ３水溶液を含む）で溶出）で精製してより純度の高い１４を得た。この物質をＭｅＯＨで洗浄し、不溶性固体を濾去し、乾燥してニトロ化合物１４（０．２７ｇ）の最初のバッチを得た。濾液を減圧濃縮し、残渣を少量のＭｅＯＨで洗浄し、次いで、乾燥して更なる量の１４（０．３０ｇ、全収率６８％）を得た。融点２５５−２６０℃（黒い粉末→タール）；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ１０．８６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ），８．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２２，４．３４，２．３３Ｈｚ，２Ｈ  ＡｒＨ），８．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２４，４．３２，２．３１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４０，４．４８，２．５７Ｈｚ，２Ｈ  ＡｒＨ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３３，４．４６，２．５６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．９４，１．９３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）［−ＯＨシグナルは５．６ｐｐｍ付近で非常に幅広い］；ＨＲＭＳ：計算値Ｃ１８Ｈ１４Ｎ３Ｏ４Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ  ３６８．０７０５，実測値：３６８．０７１１。
【０３９９】
４−アミノ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イルチオ）フェニル）ベンズアミド（１５）。ニトロ化合物１４（０．４８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を２：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液を還流した。この混合物にＦｅ粉末（０．３０ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を順次加え、得られた懸濁液を１５分間、還流した。この時点でのＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析は、反応が不完全であることを示したので、更なる量のＦｅ粉末（０．８０ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を更に５０分間、還流した。この後で反応は完了したので、反応混合物を熱いままセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を２回のＭｅＯＨ共沸サイクルを経て乾燥し、次いで、ＭｅＯＨに再溶解し、セライトおよび活性炭と共に一晩中攪拌した。得られたスラリーをセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨに再溶解して、多量のシリカゲルに吸着させ、得られたシリカ吸着質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（１％→２０％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％ＮＨ３水溶液を含む）で溶出）で精製して粗製１５を得た。この物質をＭｅＯＨ：メタノール性ＨＣｌ：ＥｔＯＡｃからの再沈殿により更に精製してアミン１５を無定形のクリーム状固体として得た（１５ｍｇ、３％−おそらく活性炭への吸着により多くの物質が失われた；この活性炭を数回抽出したが、少ししか入手できなかった）；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ１１．４０（ｖ  ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ，キノリニル−Ｎ＋−Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４０，４．５１，２．５９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４０，４．４９，２．６１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．９６，１．９３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）［ＡｒＯＨおよびＡｒＮＨ２は見られなかった］；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３８（１００％），４２３（６０％），１６９（４０％）。
【０４００】
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イルチオ）フェニル］−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド塩酸塩（Ｃｐｄ．ＣＣＣ）。４−クロロキノリン（７）（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（３０μＬ、１７．１３ｍｍｏｌ）をアミン１５（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の２０％ＥｔＯＨ水溶液（６ｍＬ）中の溶液に順次加え、得られた混合物を１８時間還流した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を２回のＭｅＯＨ共沸サイクルを経て乾燥した。得られた物質をＭｅＯＨに再溶解して、多量のシリカゲルに吸着させ、得られたシリカ吸着質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（１％→１０％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％ＮＨ３水溶液を含む）で溶出）で精製してより純度の高い物質を得た。この物質をＭｅＯＨ：メタノール性ＨＣｌ：ＥｔＯＡｃからの再沈殿により更に精製してＣｐｄ．ＣＣＣを無定形の黄色固体として得た（７ｍｇ、４１％）、融点２０９−２１４℃；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ１４．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，１Ｈ，キノリニル−Ｎ＋−Ｈ），１１．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ピリジニル−Ｎ＋−Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＡｒ），１０．６１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨＡｒ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０７（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８８，１．８３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８７（７重線，Ｊ＝１１．２９，８．３６，５．４０，２．７６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．９７（ｄ，Ｊ＝６．９６，１．８８Ｈｚ），１Ｈ，ＡｒＨ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）［ＡｒＯＨは見られなかった］；ＨＲＭＳ：計算値Ｃ２７Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ  ４６５．１３８５，実測値：４６５．１３８９；ＨＰＬＣ：９３．５％。
【０４０１】
実施例ＤＤＤ
本発明の化合物の生物学的活性
４−アニリノキノリン類によるＤＮＭＴ１の選択的欠損に関する試験を、Ｇｈｏｓｈａｌら［Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ  ２００５，４７２７−４１］に記載されたように、３つの酵素すべてに対する非常に特異的な抗体を用いて実施した。ＤＮＭＴ１に関して、Ｓａｎｔａ  ＣｒｕｚまたはＮｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓからの商業的に入手可能な抗体を使用した。ＤＮＭＴ３ａおよび３ｂに対して高い力価を有する抗体（ウェスタンブロット分析法または免疫沈降分析法において互いに交差反応しなかった）を新たに調製した。タンパク質抽出物（１００μｇに相当）は、５、１０および１００μＭの濃度で４−アニリノキノリン類で処理されたＨＣＴ１１６細胞（比較的高いレベルで３つのＤＮＭＴの全てを発現する結腸癌細胞）から分離した。表３に示されるように、スクリーニングされた化合物のうち、１００μＭで９個の化合物、１０μＭで１３個の化合物、および５μＭで１１個の化合物は、６０％超のＤＮＭＴ１の分解（４０％未満のＤＮＭＴ１レベル）を誘発することができた。４個の化合物（Ｃｐｄ．ＤＤＤ１、Ｃｐｄ．ＤＤＤ２、Ｃｐｄ．ＤＤＤ３、およびＣｐｄ．ＤＤＤ４）は、１０μＭで９４％超のＤＮＭＴ１の分解（６％未満のＤＮＭＴ１レベル）を誘発することができ、デシタビンによって達成された効力と似通った効力のレベルを示した。
【０４０２】
非ビス−四級化４−アニリノキノリン類の脱メチル化活性を、細胞系ＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）アッセイで試験した。このアッセイは、ＣＭＶプロモータにより制御されたＧＦＰ遺伝子を有し、プロモータ内のＣｐＧ部位のメチル化に対して感受性である。メチル化阻害剤への曝露から生じるメチル化の減少は、ＧＦＰ発現をもたらし、容易にスコアリングされる。具体的には、エピジェネティックにサイレンシングされたＧＦＰ導入遺伝子を持つＣＭＶ−ＥＥ２１０細胞株は、フローサイトメトリによるＧＦＰ発現の再活性化をアッセイするために使用した。ＣＭＶ−ＥＥ２１０は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞をｐＴＲ−ＵＦ／ＵＦ１／ＵＦ２プラスミド（Ｚｏｌｏｔｕｈｉｎら、１９９６）によりトランスフェクトすることにより調製し、該プラスミドは、哺乳類細胞での発現に適合させたヒト化ＧＦＰ遺伝子をドライブするサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）プロモータを含むｐＢＳ（＋）（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  Ｉｎｃ．）から成る。トランスフェクション後、高レベルのＧＦＰ発現細胞を、初めに、ＦＡＣＳ分析およびＭｏＦｌｏサイトメータ（Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ  Ｉｎｃ．）を使用する選別により選択した。デシタビン（哺乳類ＤＮＭＴ１の強力な阻害剤）を陽性対照として使用した。ＣＭＶ−ＥＥ２１０の再活性化に関してスクリーニングするために、デシタビン（１μＭ）または試験化合物（３０〜５０μＭの濃度における）を、完全培地（１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）が補充された、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））に添加した。次いで、細胞を、試験化合物を含む９６ウェルプレートに３０％コンフルエント（約５０００細胞／ウェル）となるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２で３日間、増殖させた。プレートを、４５０〜４９０励起フィルタ（Ｉ３フィルタキューブ、Ｌｅｉｃａ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  ＩＬ）を使用する蛍光顕微鏡下で検討した。ウェルは、生細胞の１０％がＧＦＰを発現する場合、Ｇ１陽性とスコアリングし、生細胞の３０％がＧＦＰを発現する場合、Ｇ２陽性とスコアリングし、生細胞の７５％超がＧＦＰを発現する場合、Ｇ３陽性とスコアリングした。ＧＦＰ  ＩＣ５０は、（ＩＣ５０のように）ＧＦＰ発現レベルがｇ３からｇ１／２となる用量である阻害剤の濃度である。表３に示されるように、試験された化合物のうち、６個の化合物（Ｃｐｄ．ＤＤＤ５、Ｃｐｄ．ＤＤＤ６、Ｃｐｄ．ＤＤＤ７、Ｃｐｄ．ＤＤＤ８、Ｃｐｄ．ＤＤＤ９、およびＣｐｄ．ＤＤＤ１０）は、７５％超のレベルでＧＦＰ遺伝子の転写を再活性化した。さらに、それらは、デシタビンの毒性の半分より少ない。
【０４０３】
表３
本発明の選択化合物の脱メチル化活性およびＤＮＭＴ１分解の誘導の概要
【０４０４】
【表３−１】
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【０４０５】
【表３−２】
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【０４０６】
【表３−３】
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ＮＤ−活性未検出；ＴＤ５０−細胞が＞５０％生存している用量；ＴＢＴ−試験予定。
【０４０７】
遺伝子発現に対するＲＴ−ＰＣＲアッセイ
ＲＫＯおよびＨＣＴ−１１６細胞を、異なる濃度において、ＳＮ３１４３９．ＣＩ、ＳＮ３１４８６．ＣＩ、およびＳＮ３１５７５．ＣＬで処理した。４８時間のインキュベーションの後に、細胞を、ＲＮＡ単離のためにＱｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉキットを使用して採取した。ＲＮＡを、分光光度計を使用して定量化し、１μｇのＲＮＡは、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ｉＳｃｒｉｐｔ  ｃＤＮＡ合成キットを使用してｃＤＮＡ合成に使用した。ＲＴＰＣＲは、製造業者のプロトコルに従って、ｉＣｙｃｌｅｒ用のＳＹＢＥＲ  ＧｒｅｅｎＥＲ  ｑＰＣＲ  ＳｕｐｅｒＭｉｘを使用して行った。使用したプライマー配列は、以下の通りである：ｐ１６の５’−ａｔｇｔｃｃｔｇｃｃｔｔｔｔａａｃｇｔａ−３’および５’−ｇｔｇｃｔｃａｃｔｃｃａｇａａａａｃｔｃ−３’、ＭＬＨ−１の５’−ｔｇａｇｇａａｇｇｇａａｃｃｔｇａｔｔｇ−３’および５’−ｔｃｔｔｃｇｔｃｃｃａａｔｔｃａｃｃｔｃ−３’、ｐ１５の５’−ｃａｃｃａｔｇａａｇｃｇａａａｃａｃａｇ−３’および５’−ｔｃｃａｔｃｇｇａａｇａｔｔｃｇｔａｇｃ−３’、ＧＡＰＤＨの５’−ａｔｔｇｃｃｃｔｃａａｃｇａｃｃａｃｔｔ−３’および５’−ｇｇｔｃｃａｃｃａｃｃｃｔｇｔｔｇｃ−３’、ならびにＢ−アクチンの５’−ｃｔｇｇａａｃｇｇｔｇａａｇｇｔｇａｃａ−３’および５’−ａａｇｇｇａｃｔｔｃｃｔｇｔａａｃａａｃｇｃａ−３’。サンプルを、Ｂｉｏ−ＲａｄからのｉＱ５  Ｍｕｌｔｉｃｏｌｏｒ  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍで分析した。データ分析は、ｉＱ５  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン２．０を使用することにより実行して、閾値サイクル（ＣＴ）およびＣＴ平均値は、このソフトウェアから決定した。各サンプルに対して、少なくとも４つの反応：ｐ１６のための２つおよびＧＡＰＤＨ（ハウスキーピングコントロール）のための２つ；がある。ＧＡＰＤＨ反応からの平均ＣＴ値は、デルタＣＴと呼ばれる値を与えるそれぞれの対応するｐ１６サンプルＣＴから引き算した。次に、未処理ｐ１６サンプルに対するデルタＣＴは、処理されたすべてのデルタＣＴ値から引き算されてデルタデルタＣＴと呼ばれる別の値を与える。相対発現値は、−デルタデルタＣＴ値の２の累乗に相当する（＝２∧−デルタデルタＣＴ）。重複サンプルは、各処理に対する平均相対的発現を得るために一緒に平均化し、標準誤差を算出する。ｐ１５およびＭＬＨ−１に対する相対的な発現値は、同じ方法を用いて計算した。
【０４０８】
図１で見られるように、Ｃｐｄ．ＡＡＡ、Ｃｐｄ．ＢＢＢ、およびＣｐｄ．ＣＣＣは、ｐ１６のＲＮＡ発現レベルを増加させることができる。濃度０．１μＭにおけるＳＮ３１４３９は、未処理に対してｐ１６の最大の再発現をもたらした。ｐ１６のより高レベルがｐ１６の再発現を引き起こす際に、より少ない効果を有しているように見えたので、試験された高濃度での薬物溶解性または毒性にいくつかの問題がある場合がある。
【０４０９】
細胞系増殖アッセイ
細胞培養系アッセイは、本発明の化合物が１つ以上の細胞活性（例えば、癌細胞増殖および／または生存など）を抑制する能力を評価するのに使用することができる。多数の癌細胞株は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）および他の供給源から入手できる。簡潔に述べると、細胞を、９６ウェルの、組織培養処理された、不透明な白いプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ、Ｖａｎｔａａ、Ｆｉｎｌａｎｄ）中に、１ウェルあたり５０００〜１００００個の細胞（適切な増殖培地（ＡＴＣＣにより決定）の１００μｌ中）の割合で細胞増殖の速度に依存して播種する。次に、細胞を、適切な濃度の薬物または等量のＤＭＳＯ（薬物の希釈剤）に曝露して、その存在下で９６時間増殖させた。これに続いて、１００μｌのＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を各ウェルに添加する。プレートを、次に、室温で２分間振盪させて細胞溶解を可能にし、室温で１０分間インキュベーションして発光シグナルを安定化させた。ＰｒｏｍｅｇａからのＫｉｎａｓｅ−Ｇｌｏアッセイ試薬と同様に、本試薬はルシフェラーゼ酵素およびその基質ルシフェリンの両方を含んでいる。細胞溶解物のＡＴＰによって活性化されたルシフェラーゼは、ルシフェリンのオキシルシフェリンへの変換（光を生みだす反応）を触媒する。生じた光の量は、細胞溶解物中のＡＴＰの量に比例し、それはそれ自体で細胞数に比例し、細胞増殖指数を与える。代表的な化合物のＩＣ５０値を下記の表４に記載する。
【０４１０】
表４
【０４１１】
【表４】
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本発明を、いくつかの実施形態および実施例を参照して説明したが、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、更なる修正および変更を実施形態および実施例になし得ることが理解されるべきである。