【手続補正書】
【提出日】平成23年3月31日(2011.3.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】コリンエステラーゼを阻害する化合物
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、2007年2月2日出願の米国特許出願番号60/899,111および2007年7月16日出願の米国特許出願番号60/959,901の利益および優先権を主張し、これらは、参照することにより本発明に援用される。
【背景技術】
【０００２】
ヒトにおける多くの疾病および疾患が、細胞シグナル分子の破壊を伴うか、またはその結果である。たとえば、細胞シグナル分子の不適切な合成、放出または再取り込み、あるいは疾患または他の疾病をもたらす受容体または非受容体メカニズムによる分子の細胞内シグナル伝達の媒介の破壊などであり得る。多くの場合、臨床管理方策および現行の利用可能な薬物は、副作用を伴うことが多く、綿密に患者をモニターしなければならない。細胞シグナル分子の破壊を伴うか、またはその結果である疾病および疾患を治療する薬物を開発するための現行の方策は、化合物の重大な構造−活性修飾を必要とする。さらに、現在利用可能な薬物は、一般に、特定の細胞または組織に薬物を標的化せず、長時間持続効果を有する薬物のデリバリーをもたらすことができない。多くの場合、単一のシグナル分子における破壊の修正は、疾患または疾病の症状を効果的に治療しない。したがって、細胞シグナル分子の破壊を伴うか、またはその結果である疾患または疾病のための新たな、改善された、効果的な治療方法を開発する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
（発明の要約）
スチグミンは、カルバメート系アセチルコリンエステラーゼインヒビターである。アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、脳内のコリン作動性機能を増強することによって認知機能を増強し、たとえば、アルツハイマー病の治療に承認されている。アルツハイマー病の患者は、抑うつ、不安および睡眠障害などの他の症状を示すことが多く、これらのすべては、リバスチグミンおよびフィゾスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼインヒビターによる治療で効果が得られる。
【０００４】
【化１】
2010518010.tif 000001
動物モデルにおいて、アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、鎮痛効力も示す。したがって、リバスチグミンまたはフィゾスチグミンと以下のクラスの薬物とのハイブリッドである化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、腫瘍性疾病(s)または胃内容排出遅延の患者、あるいは注意欠陥多動性障害(ADHD)、恐怖症、脳卒中、多発性硬化症、睡眠障害、精神障害、痛み、抗コリン薬過剰摂取またはタバコ依存に苦しむ患者(すなわち、禁煙を試みている患者における化合物の使用)のための相加的または相乗的治療有用性を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、コリンエステラーゼ阻害活性を有する化合物に関する。本発明はまた、化合物の使用方法および化合物の医薬組成物に関する。
【０００６】
1つの態様において、本発明は、式(I)または(II)：
2010518010.tif 000002
(I)
または
2010518010.tif 000003
(II)
［式中、
Qは第1表に記載の式から選ばれる；
R1は、水素、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアルキルおよび置換ヘテロアルキルから選ばれるか、またはR1は不在である；
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、非置換アルキルおよび水素から選ばれる］
で示される化合物または医薬的に許容しうる塩である。
【０００７】
1つの態様において、本発明は、式(I)で示される化合物である。もう1つの態様において、本発明は、式(II)で示される化合物である。
【０００８】
1つの態様において、本発明は、R3、R4およびR5の少なくとも1つが非置換アルキルである式(I)または(II)で示される化合物である。もう1つの態様において、本発明は、R3、R4およびR5の少なくとも2つが非置換アルキルである化合物である。もう1つの態様において、本発明は、R3、R4およびR5が非置換アルキルである化合物である。1つの態様において、本発明は、非置換アルキルがメチルである上記化合物である。
【０００９】
1つの態様において、本発明は、R1が不在である化合物である。1つの態様において、R1は、水素、置換および非置換アルキルから選ばれる。もう1つの態様において、R1は、水素および非置換アルキルから選ばれる。1つの態様において、R1は、メチル、水素、エチル、ブチル、イソプロピル、プロピルおよびt-ブチルから選ばれる。もう1つの態様において、R1は、水素である。もう1つの態様において、R1は、非置換アルキルである。1つの態様において、R1は、分枝アルキルである。1つの態様において、R1は、直鎖アルキルである。もう1つの態様において、R1は、イソプロピルおよびt-ブチルから選ばれる。1つの態様において、R1は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。1つの態様において、R1は、メチルである。1つの態様において、R1は、水素またはメチルである。
【００１０】
1つの態様において、本発明は、Qが、P、S、R、Z、Y、SS、JJJ、YY、EEE、UU、AA、FFF、CCC、U、T、X、V、Q’、BB、CC、DD、SSS、TTT、MMおよびXXから選ばれる化合物である。もう1つの態様において、Qは、X、V、P、Q’、U、R、S、Y、T、Z、AA、BB、CC、DD、SSS、TTT、MM、UUおよびXXから選ばれる。1つの態様において、Qは、R、NNN、QQQ、2L、2Mおよび2PPではない。もう1つの態様において、Qは、EEではない。もう1つの態様において、Qは、アンフェタミン化合物ではない。
【００１１】
1つの態様において、本発明は、化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30および31から選ばれる化合物である。もう1つの態様において、化合物は、化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19および20から選ばれる。
【００１２】
1つの態様において、本発明は、本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物である。もう1つの態様において、本発明は、本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩および賦形剤を含む医薬組成物である
【００１３】
1つの態様において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼを阻害する本発明化合物を個体に投与することによる、アセチルコリンエステラーゼ活性に関連する疾病を有する個体を治療する方法を含む。本発明は、アセチルコリンエステラーゼ活性に関連する疾病の治療のための薬剤の製造における、アセチルコリンエステラーゼを阻害する本発明化合物の使用を含む。1つの態様において、本発明化合物を個体に投与することによる、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患および自律神経系疾患から選ばれるアセチルコリンエステラーゼ活性に関連する疾病を有する個体を治療する方法を含む。本発明は、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患および自律神経系疾患から選ばれるアセチルコリンエステラーゼ活性に関連する疾病の治療のための薬剤の製造における、本発明化合物の使用を含む。1つの態様において、中枢神経系疾患は、パーキンソン病、記憶障害および認知障害から選ばれる。もう1つの態様において、記憶障害は、アルツハイマー病、加齢性記憶喪失、記憶固定における障害、短期記憶における障害、軽度認知障害および多発性硬化症から選ばれる疾病に関連するヒトにおけるものである。
【００１４】
1つの態様において、本発明は、コリンエステラーゼを阻害することによってアセチルコリンを増加させる本発明化合物を個体に投与することによる、個体のアセチルコリンを増加させる方法を含む。本発明は、化合物がコリンエステラーゼを阻害することによってアセチルコリンを増加させる、個体のアセチルコリンを増加させるための薬剤の製造を含む。
【００１５】
1つの態様において、本発明は、コリンエステラーゼを阻害することによって個体のコリン作動性欠乏を治療する本発明化合物を個体に投与することによる、個体のコリン作動性欠乏を治療する方法を含む。本発明は、個体のコリン作動性欠乏を治療するための薬剤の製造における、コリンエステラーゼを阻害することによって個体のコリン作動性欠乏を治療する本発明化合物の使用を含む。1つの態様において、コリン作動性欠乏は、アルツハイマー病である。もう1つの態様において、コリン作動性欠乏は、アルツハイマー病である。
【００１６】
1つの態様において、本発明は、コリンエステラーゼを阻害することによって個体の記憶障害を治療する本発明化合物を個体に投与することによる、個体の記憶障害を治療する方法を含む。本発明は、個体の記憶障害を治療するための薬剤の製造における、コリンエステラーゼを阻害することによって個体の記憶障害を治療する本発明化合物の使用を含む。1つの態様において、個体の記憶障害は、記憶固定における障害、長期記憶における障害および短期記憶における障害から選ばれる。もう1つの態様において、記憶障害は、アルツハイマー病、加齢性記憶喪失、軽度認知障害および多発性硬化症から選ばれる疾病に関連する。
【００１７】
1つの態様において、本発明は、本発明化合物を個体に投与することによる、個体のアセチルコリンエステラーゼ活性に関連する疾病を治療する方法であって、疾病が、胃内容排出遅延、注意欠陥多動性障害(ADHD)、恐怖症、睡眠障害、脳卒中、精神障害、痛み、抗コリン薬過剰摂取、タバコ依存、パーキンソン病、記憶障害および認知障害から選ばれる神経系疾患である方法を含む。本発明は、個体のアセチルコリンエステラーゼ活性に関連する疾病を治療するための薬剤の製造における本発明化合物の使用であって、疾病が、胃内容排出遅延、注意欠陥多動性障害(ADHD)、恐怖症、睡眠障害、脳卒中、精神障害、痛み、抗コリン薬過剰摂取、タバコ依存、パーキンソン病、記憶障害および認知障害から選ばれる神経系疾患である使用を含む。
【００１８】
1つの態様において、本発明は、本発明化合物を個体に投与することによる、個体のアセチルコリンエステラーゼ活性に関連する疾病を治療する方法であって、疾病が、緑内障、腫瘍性疾病、胃内容排出遅延、注意欠陥多動性障害(ADHD)、恐怖症、脳卒中、多発性硬化症、睡眠障害、精神障害、痛み、抗コリン薬過剰摂取、タバコ依存、たとえば、高血圧などの心血管疾患、細菌感染、メニエール病、ウイルス感染、アレルギーおよび痙攣から選ばれる方法を含む。本発明は、個体のアセチルコリンエステラーゼ活性に関連する疾病を治療するための薬剤の製造における本発明化合物の使用であって、疾病が、緑内障、腫瘍性疾病、胃内容排出遅延、注意欠陥多動性障害(ADHD)、恐怖症、脳卒中、多発性硬化症、睡眠障害、精神障害、痛み、抗コリン薬過剰摂取、タバコ依存、たとえば、高血圧などの心血管疾患、細菌感染、メニエール病、ウイルス感染、アレルギーおよび痙攣から選ばれる神経系疾患である使用を含む。
【００１９】
1つの態様において、本発明は、本発明化合物を個体に投与することによる、個体のアセチルコリンエステラーゼ活性に関連する疾病を治療する方法であって、疾病が、胃内容排出遅延、注意欠陥多動性障害(ADHD)、恐怖症、睡眠障害、脳卒中、精神障害、痛み、抗コリン薬過剰摂取およびタバコ依存から選ばれる方法を含む。本発明は、個体のアセチルコリンエステラーゼ活性に関連する疾病を治療するための薬剤の製造における本発明化合物の使用であって、疾病が、胃内容排出遅延、注意欠陥多動性障害(ADHD)、恐怖症、睡眠障害、脳卒中、精神障害、痛み、抗コリン薬過剰摂取およびタバコ依存から選ばれる使用を含む。
【００２０】
1つの態様において、本発明は、本発明化合物を個体に投与することによる、個体のアセチルコリンエステラーゼ活性に関連する疾病を治療する方法であって、疾病が、抗コリン薬過剰摂取である方法を含む。本発明は、個体のアセチルコリンエステラーゼ活性に関連する疾病を治療するための薬剤の製造における本発明化合物の使用であって、疾病が、抗コリン薬過剰摂取である使用を含む。
【００２１】
1つの態様において、本発明は、個体がヒトである、上記方法を含む。
【００２２】
本発明化合物は、コリンエステラーゼ活性を阻害し、加水分解して、薬理活性物質を放出する。1つの態様において、薬理活性物質は、Q-Hである。もう1つの態様において、薬理活性物質は、Q-Hの塩である。1つの態様において、本発明の薬理活性物質は、たとえば、パーキンソン病について承認された化合物などのMAO-Bインヒビター；アトモキセチン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンおよびアモキサピンなどの注意欠陥多動性障害(ADHD)または抑うつについて承認された化合物などのノルエピネフリン再取り込みインヒビター；フルボキサミンおよびパロキセチンなどの抑うつ、強迫神経症または不安障害について承認された化合物などの選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)；およびデュロキセチンなどの抑うつ、腹圧性尿失禁または慢性の痛みについて承認された化合物などのデュアルノルエピネフリン/セロトニン再取り込みインヒビターといったようなCNS活性化合物である。
【００２３】
さらなる態様において、本発明は、本発明化合物を個体に投与することによる、個体の疾病を治療する方法である。たとえば、疾病は、神経学的疾患である。
【００２４】
たとえば、疾病は、個体の記憶障害、抑うつ、パーキンソン病、認知症、ADHD、OCD、不安障害、腹圧性尿失禁、慢性の痛みまたはナルコレプシーである。
【００２５】
リバスチグミンまたはフィゾスチグミンおよび特定のクラスの薬物のハイブリッドである化合物は、相加的または相乗的治療有用性を提供することができる。
【００２６】
理論に拘束されることを望むことなく、本発明化合物は、コリンエステラーゼの活性を阻害すると考えられ、コリン作動性欠乏を治療し、神経間の伝達を増大させることによって、シナプス間隙におけるアミンの量を増加させることによって、シナプス間隙へアミンをデリバリーすることによって、あるいは中枢神経系への薬理活性アミンのデリバリーを増加させることによって、神経学的疾患などの様々な疾病の治療に有用である。本発明化合物によって治療されうる他の疾病として、心血管疾患または様々な細菌感染が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の利点として、たとえば、神経伝達のモジュレーターといったような薬理活性物質を、薬理活性物質への重大な構造的変更を行うことなく、シナプスへデリバリーして、欠落しているか、または損なわれるかもしれない神経伝達をもたらし、それによって、神経伝達物質の不均衡に関連する疾患または疾病を治療することなどが挙げられる。本発明方法は、神経伝達物質などの薬理活性物質の量を増加させることができ、それによって、神経伝達物質の欠乏に関連する疾患または疾病を相殺する。
【００２７】
したがって、本発明化合物は、薬理活性物質に関連する疾患または他の疾病の治療に用いることによって、疾患または他の疾病の進行を停止、逆転または軽減することができるか、あるいはシナプス伝達に関連する疾病を治療する薬理活性物質などの薬理活性物質で治療されうる生理的過程を促進することができる。
【００２８】
（発明の詳細な記載）
本発明の特徴および他の詳細は、本発明のステップまたは本発明の部分の組み合わせのいずれかとして、特許請求の範囲にさらに詳しく記載および指摘される。本発明の特定の態様が、説明の目的で示され、本発明を限定するものではないことが理解されよう。本発明の本質的特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく様々な態様において用いることができる。
【００２９】
1つの態様において、本発明は、式(I)または(II)：
2010518010.tif 000004
(I)
または
2010518010.tif 000005
(II)
［式中、
Qは、第1表に記載の式から選ばれる；
R1は、水素、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアルキルおよび置換ヘテロアルキルから選ばれるか、またはR1は不在である；
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、非置換アルキルおよび水素から選ばれる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む。
【００３０】
1つの態様において、本発明は、式(I)で示される化合物である。もう1つの態様において、本発明は、式(II)で示される化合物である。
【００３１】
1つの態様において、本発明は、少なくとも1つのR3、R4およびR5が非置換アルキルである、式(I)または(II)で示される化合物である。もう1つの態様において、本発明は、少なくとも2つのR3、R4およびR5が非置換アルキルである化合物である。もう1つの態様において、本発明は、R3、R4およびR5が非置換アルキルである化合物である。1つの態様において、本発明は、非置換アルキルがメチルである上記化合物である。
【００３２】
1つの態様において、本発明は、R1が不在である化合物である。1つの態様において、R1は、水素、置換および非置換アルキルから選ばれる。もう1つの態様において、R1は、水素および非置換アルキルから選ばれる。1つの態様において、R1は、メチル、水素、エチル、ブチル、イソプロピル、プロピルおよびt-ブチルから選ばれる。もう1つの態様において、R1は、水素である。もう1つの態様において、R1は、非置換アルキルである。1つの態様において、R1は、分枝アルキルである。1つの態様において、R1は、直鎖アルキルである。もう1つの態様において、R1は、イソプロピルおよびt-ブチルから選ばれる。1つの態様において、R1は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。1つの態様において、R1はメチルである。1つの態様において、R1は、水素またはメチルである。
【００３３】
1つの態様において、本発明は、Qが、るP、S、R、Z、Y、SS、JJJ、YY、EEE、UU、AA、FFF、CCC、U、T、X、V、P、Q’、U、BB、CC、DD、SSS、TTT、MM、UUおよびXXから選ばれる化合物である。もう1つの態様において、Qは、X、V、P、Q’、U、R、S、Y、T、Z、AA、BB、CC、DD、SSS、TTT、MM、UUおよびXXから選ばれる。
【００３４】
もう1つの態様において、本発明は、Qが、式：V、Y、AA、DD、FF、HH、II、JJ、OO、PP、VV、WW、XX、ZZ、AAA、BBB、FFF、HHH、III、JJJ、KKK、LLL、MMM、AAAA、CCCC、EEEE、FFFF、HHHH、MMMM、QQQQ、UUUU、WWWW、XXXX、ZZZZ、AAAAA、CCCCC、DDDDD、MMMMM、PPPPP、QQQQQ、RRRRR、VVVVV、WWWWW、XXXXX、YYYYY、2D、2E、2G、2H、2I、2J、2K、2M、2n、2O、2P、2Q、2R、2T、2V、2W、2X、2Y、2CC、2DD、2OO、2PP、2RR、2TT、2UU、2VV、2XX、2YY、2AAA、2CCC、2HHH、2SSS、2TTT、2ZZZ,2UUU、2AAAA、2GGGG、2HHHH、2IIII、2MMMM、2NNNN、2OOOO、2PPPP、2QQQQ、2RRRR、2TTTT、2UUUU、2VVVV、2AAAAA、2BBBBB、2DDDDD、2EEEEE、2FFFFF、2GGGGG、2HHHHH、2IIIII、2JJJJJ、2NNNNN、2OOOOO、2QQQQQ、2RRRRR、2TTTTT、2WWWWW、2XXXXX、2ZZZZZ、3A、3B、3E、3F、3H、3I、3M、3N、3O、3P、3R、3S、3T、3U、3V、3X、3AA、3BB、3DD、3EE、3FF、3GG、3HH、3II、3JJ、3LL、3MM、3OO、3PP、3SS、3TT、3UU、3VV、3WW、3XX、3YY、3ZZ、3AAAおよび3CCCで表される化合物である。
【００３５】
もう1つの態様において、本発明は、Qが、式：S、X、AA、CC、EE、II、KK、LL、MM、NN、OO、PP、QQ、RR、SS、TT、UU、YY、CCC、DDD、EEE、GGG、SSS、TTT、UUU、VVV、WWW、XXX、YYY、ZZZ、BBBB、DDDD、GGGG、JJJJ、IIII、KKKK、LLLL、NNNN、OOOO、PPPP、RRRR、SSSS、TTTT、VVVV、YYYY、BBBBB、EEEEE、FFFFF、GGGGG、HHHHH、IIIII、JJJJJ、KKKKK、LLLLL、NNNNN、OOOOO、SSSSS、TTTTT、UUUUU、ZZZZZ、2A、2B、2C、2F、2L、2R、2S、2U、2W、2X、2Z、2AA、2BB、2CC、2DD、2EE、2FF、2GG、2HH、2II、2JJ、2KK、2LL、2MM、2NN、2QQ、2SS、2WW、2YY、2ZZ、2AAA、2BBB、2DDD、2EEE、2FFF、2GGG、2HHH、2III、2JJJ、2KKK、2LLL、2MMM、2NNN、2OOO、2PPP、2QQQ、2RRR、2VVV、2WWW、2XXX、2YYY、2AAAA、2BBBB、2CCCC、2DDDD、2EEEE、2FFFF、2IIII、2JJJJ、2KKKK、2LLLL、2NNNN、2PPPP、2SSSS、2VVVV、2WWWW、2XXXX、2YYYY、2ZZZZ、2AAAAA、2CCCCC、2KKKKK、2LLLLL、2MMMMM、2PPPPP、2UUUUU、2VVVVV、2YYYYY、3A、3C、3D、3G、3J、3K、3L、3M、3Q、3W、3Y、3Z、3BB、3CC、3KK、3NN、3PP、3QQ、3RR、3SS、3YY、3BBBおよび3XXXで表される化合物である。
【００３６】
もう1つの態様において、本発明は、Qが、式：P、Q’、R、T、Z、U、BBおよびOOOで表される化合物である。
【００３７】
もう1つの態様において、本発明は、Qが、式：GGで表される化合物である。
【００３８】
1つの態様において、本発明は、化合物：2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30および31から選ばれる化合物である。もう1つの態様において、化合物は、化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19および20から選ばれる。
【００３９】
1つの態様において、本発明は、本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物である。もう1つの態様において、本発明は、本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩および賦形剤を含む医薬組成物である。賦形剤は、活性成分のための担体として用いる不活性物質である。1つの態様において、本発明化合物は、容易に投与されず、ヒトの身体によって吸収されないことにより、賦形剤と併用で投与される。
【００４０】
本発明化合物は、コリンエステラーゼ活性を阻害し、加水分解して、薬理活性物質または薬理活性物質の一部を放出する。1つの態様において、薬理活性物質または薬理活性物質の一部は、Q-Hである。Qの式を下記第1表に示す。第1表におけるQの式において、構造：
2010518010.tif 000006
は、式(I)および式(II)へのQの結合点を示す。構造：
2010518010.tif 000007
は、薬理活性物質または薬理活性物質の一部がQ-Hである、Hと置き換えられる。
【００４１】
第1表
【表１】
2010518010.tif 000008
【００４２】
【表２】
2010518010.tif 000009
【００４３】
【表３】
2010518010.tif 000010
【００４４】
【表４】
2010518010.tif 000011
【００４５】
【表５】
2010518010.tif 000012
【００４６】
【表６】
2010518010.tif 000013
【００４７】
【表７】
2010518010.tif 000014
【００４８】
【表８】
2010518010.tif 000015
【００４９】
【表９】
2010518010.tif 000016
【００５０】
【表１０】
2010518010.tif 000017
【００５１】
【表１１】
2010518010.tif 000018
【００５２】
【表１２】
2010518010.tif 000019
【００５３】
【表１３】
2010518010.tif 000020
【００５４】
【表１４】
2010518010.tif 000021
【００５５】
【表１５】
2010518010.tif 000022
【００５６】
【表１６】
2010518010.tif 000023
【００５７】
【表１７】
2010518010.tif 000024
【００５８】
【表１８】
2010518010.tif 000025
【００５９】
【表１９】
2010518010.tif 000026
【００６０】
【表２０】
2010518010.tif 000027
【００６１】
【表２１】
2010518010.tif 000028
【００６２】
【表２２】
2010518010.tif 000029
【００６３】
【表２３】
2010518010.tif 000030
【００６４】
【表２４】
2010518010.tif 000031
【００６５】
【表２５】
2010518010.tif 000032
【００６６】
【表２６】
2010518010.tif 000033
【００６７】
【表２７】
2010518010.tif 000034
【００６８】
【表２８】
2010518010.tif 000035
【００６９】
【表２９】
2010518010.tif 000036
【００７０】
【表３０】
2010518010.tif 000037
【００７１】
【表３１】
2010518010.tif 000038
【００７２】
【表３２】
2010518010.tif 000039
【００７３】
【表３３】
2010518010.tif 000040
【００７４】
【表３４】
2010518010.tif 000041
【００７５】
【表３５】
2010518010.tif 000042
【００７６】
【表３６】
2010518010.tif 000043
【００７７】
【表３７】
2010518010.tif 000044
【００７８】
【表３８】
2010518010.tif 000045
【００７９】
【表３９】
2010518010.tif 000046
【００８０】
【表４０】
2010518010.tif 000047
【００８１】
特に、本発明化合物は、コリンエステラーゼに結合する天然の化合物(たとえば、アセチルコリン(ACh)またはブチリルコリン(BuCh)など)と競合することによって、コリンエステラーゼを阻害する。
【００８２】
酵素コリンエステラーゼは、神経伝達物質AChなどの天然の化合物を不活性化するのが妨げられる場合に、コリンエステラーゼが化合物の不在下で神経伝達物質に作用する様々な程度に阻害される。図１に示すように、化合物は、コリンエステラーゼに結合してカルバモイル化された酵素を形成する。カルバモイル化された酵素の加水分解は、たとえば、その内在性基質アセチルコリンの加水分解によって形成される、アセチル化された酵素の加水分解よりも非常に遅い。本発明化合物によるコリンエステラーゼの阻害は、カルバモイル化された酵素が加水分解されるときに終わる。カルバモイル化された酵素の加水分解により、たとえば、Q-Hなどのアミンなどの放出された化合物は、薬理活性物質の少なくとも一部になる。1つの態様において、Q-Hは、塩である。
【００８３】
薬理活性物質の少なくとも一部を放出する本発明化合物の加水分解は、酵素(たとえば、コリンエステラーゼなど)によって加水分解されるか、または酸(たとえば、胃酸など)といったような酵素以外によって加水分解されうる。
【００８４】
本明細書で用いる語句「酵素との反応によって加水分解して」は、カルバモイル化された酵素を形成するための本発明化合物と酵素との反応およびH2Oとの反応によるカルバモイル化された酵素の分解の二段階過程を意味する。
【００８５】
同様に、本明細書で用いる語句「コリンエステラーゼとの反応によって加水分解して」は、カルバモイル化された酵素を形成するための本発明化合物と酵素コリンエステラーゼとの反応およびH2Oとの反応によるカルバモイル化された酵素の分解の二段階過程を意味する。
【００８６】
本発明化合物によって阻害されたコリンエステラーゼは、たとえば、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)またはブチリルコリンエステラーゼ(BuChE)から選ばれる少なくとも1つのメンバーでありうる。本発明化合物は、AChE単独、BuChE単独を阻害することができるか、またはAChEおよびBuChEの両方を同程度または相違する程度で阻害することができる。
【００８７】
AChEは、興奮性膜上に位置し、AChを不活性化する。興奮性膜は、シナプス前ニューロンまたはシナプス後ニューロンでありうる。AChEは、特異的コリンエステラーゼと呼ばれることもある。BuChEは、興奮性膜および血液細胞などの非ニューロン組織上に位置する。BuChEは、偽コリンエステラーゼまたは非特異的コリンエステラーゼと呼ばれることもある。AChEおよびBuChEは、中枢神経系(脳および脊髄)、末梢神経系および自律神経系(副交感神経系および交感神経系)におけるコリン作動性神経伝達の調節因子である。
【００８８】
本発明化合物のカルバメート結合の加水分解により、アミンQ-Hを含む化合物などの放出された化合物は、薬理活性物質の少なくとも一部になる。本明細書で用いる用語「薬理活性物質の少なくとも一部になる」は、カルバモイル化された酵素の加水分解の結果としてのアミン含有化合物Q-Hの放出を意味する。カルバモイル化された酵素の加水分解によって放出された化合物Q-Hは、薬理活性物質の少なくとも一部である。1つの態様において、カルバモイル化された酵素の加水分解によって放出された化合物は、プロドラッグである。本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、投与されるが、治療処方に望まれる実際の薬物ではなく、代謝過程により治療に望まれる実際の薬物に変換される化合物を意味する。その結果、プロドラッグは、変更されて薬理活性物質を放出する。もう1つの態様において、カルバモイル化された酵素の加水分解によって放出された化合物Q-Hは、それ自体薬理活性物質でありうる。したがって、本発明化合物は、コリンエステラーゼのインヒビターとして、および薬理活性物質：Q-Hのためのデリバリービヒクルとしての2つの役割をもつ。
【００８９】
薬理活性物質の放出をもたらす本発明化合物の加水分解を以下に詳述する反応工程式によって示す：
2010518010.tif 000048
または
2010518010.tif 000049
。
【００９０】
本明細書で用いる用語「薬理活性物質」は、生物過程に直接または間接的に関与する分子(たとえば、神経伝達物質、ペプチド、タンパク質など)の活性、局在性および／または発現を変更することによって生物過程に影響を及ぼす化合物QHを意味する。たとえば、薬理活性物質：QHは、CNS活性化合物であるか、または心血管療法のための化合物または抗菌薬である。
【００９１】
たとえば、CNS活性化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害(ADHD)、抑うつ、強迫神経症(OCD)、不安障害、腹圧性尿失禁、慢性の痛みまたはナルコレプシーを治療するために有用であると知られているか、または考えられている化合物である。
【００９２】
たとえば、本発明のCNS活性化合物は、たとえば、トラニルシプロミンなどのMAO-Bインヒビター；たとえば、アトモキセチン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンおよびアモキサピンなどのノルエピネフリン再取り込みインヒビター；たとえば、フルボキサミンおよびパロキセチンなどの選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)；および、たとえば、デュロキセチンなどの二重ノルエピネフリン/セロトニン再取り込みインヒビターである。
【００９３】
さらに、ベタヒスチン、アムロジピン、リマンタジン、デスロラチジン、メマンチン、プレガバリン、バクロフェン、アマンタジンまたはシプロフロキサシンなどの薬理活性物質(これらに限定されるものではない)を、本発明に用いることができる。このような物質は、メニエール病、高血圧、ウイルス感染、アレルギー、アルツハイマー病、神経障害性の痛み、痙攣、パーキンソン病または細菌感染の治療または予防に用いることができる。
【００９４】
薬理活性物質：Q-Hは、化合物に代謝されるプロドラッグまたは薬理活性物質の第二級または第三級アミンを含む化合物に代謝される前駆体でありうる。
【００９５】
薬理活性物質が、たとえば、生物過程の改善、障害もしくは疾患の症状の軽減または疾患の進行の遅延化および／または逆行などの望ましい効果をもたらす様式で、生物過程を変更するのが好ましい。たとえば、本発明化合物の加水分解により、放出されるアミンは、神経伝達物質の分解を減少させるか、または停止することによって、さらなる神経伝達物質の放出をもたらす細胞事象に関与することによって、神経伝達物質の再取り込みを阻害することによって、および／または、神経伝達物質の合成を増加させることによって、シナプスの神経伝達物質の量を増加させる薬理活性物質の少なくとも一部になる。
【００９６】
薬理活性物質は、たとえば、アルツハイマー病の患者などのリン作動性欠乏を相殺し、それによって、最終的にアルツハイマー病の症状を軽減または改善するためのニューロン伝達を促進することができる中枢神経系ニューロンのシナプスにおけるAChの増加をもたらすことができる。アルツハイマー病は、認知障害、混乱行動、人格変化、会話および理解困難ならびに歩行および運動障害などの症状を伴う。コリン作動性機能の低下が、アルツハイマー病の症状の原因であることが示唆されている(Benzi、G.ら、European J. Pharmacol. 346：1-13(1998)；Korczyn、A.D.、Exp. Opin. Invest. Drugs 9：2259-2267(2000))。
【００９７】
コリン作動性機能の低下は、合成されるか、または放出されるAChの量の減少、ニューロンがAChに応答することができないこと、またはAChEの不活性化でありうる。アルツハイマー病において、現行の治療として、コリン作動性シグナル伝達を増加させる化合物の投与が挙げられる(Jann、M.W.、Pharmacorapy 20：1-12(2000)；Bachurin、S.O.、Med. Res. Rev. 23：48-88(2003))。しかし、これらの化合物の有効性は控えめであり、反応率は低く(典型的に、約30%-50%)、吐き気、胃腸問題および倦怠感などの多くの副作用がある。1つの態様において、本発明化合物は、AChEを阻害し、加水分解して、中枢神経系ニューロンのシナプス中のAChなどの神経伝達物質を増加させる薬理活性物質の少なくとも一部になる。したがって、たとえば、本発明化合物は、アルツハイマー病の患者のニューロンのシナプス中のAChを分解するAChEを阻害し、集合的または個別的にシナプス中の神経伝達物質を増加させる薬理活性物質を放出する。
【００９８】
コリン作動性欠乏は、パーキンソン病、進行性核上麻痺、血管性認知症およびダウン症候群などの他の障害も特徴とする(Korczyn、A.D.、Exp. Opin. Invest. Drugs 9：2259-2267(2000))。したがって、本発明化合物は、これらの障害においてAChを増加させるのにも用いることができる。
【００９９】
同様に、薬理活性物質は、パーキンソン病の患者の中枢神経系における神経伝達物質ドーパミンの増加をもたらし、それによって、ニューロン伝達を促進して、パーキンソン病の症状を軽減することができる。ドーパミンの増加は、たとえば、ドーパミンの再取り込みを阻害すること、ドーパミンの崩壊を予防すること、ドーパミンの放出を増加させること、またはドーパミンの合成における前駆体(たとえば、L-DOPAなど)であることによってシナプス中のドーパミンの増加をもたらす薬理活性物質をデリバリーするためのカルバモイル化された酵素の加水分
【０１００】
したがって、薬理活性物質は、中枢神経系型(脳、脊髄)薬理活性物質でありうる。本明細書で用いる用語「中枢神経系型」は、中枢神経系において効果を有する薬理活性物質を意味する。
【０１０１】
薬理活性物質は、末梢神経系型薬理活性物質または自律神経系型(副交感神経系および交感神経系)薬理活性物質でもありうる。本明細書で用いる用語「末梢神経系型」および「自律神経系型」は、それぞれ末梢神経系および自律神経系において効果を有する薬理活性物質：Q-Hを意味する。
【０１０２】
薬理活性物質として、プロドラッグおよびそれの他の構造的および機能的誘導体(たとえば、d、l、dl、R、SおよびRS立体異性体といったような異性体または立体異性体など)が挙げられ、第一級または第二級アミンが、置換に利用できるのが好ましい。さらに詳しくは、薬理活性物質として、その塩、水和物、溶媒和物、双性イオンおよびその他の形態も挙げられる。
【０１０３】
1つの態様において、本発明化合物は、
2010518010.tif 000050
［式中、Rは、水素、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルである］
である。1つの態様において、Rは水素である。
【０１０４】
もう1つの態様において、本発明化合物は、
2010518010.tif 000051
［式中、Rは、水素、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルである］
である。1つの態様において、Rは水素である。
【０１０５】
もう1つの態様において、本発明化合物は、
2010518010.tif 000052
［式中、Rは、水素、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルである］
である。1つの態様において、Rは水素である。
【０１０６】
もう1つの態様において、本発明化合物は、
2010518010.tif 000053
［式中、Rは、水素、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルである］
である。1つの態様において、Rはアルキルである。
【０１０７】
もう1つの態様において、本発明化合物は、
2010518010.tif 000054
［式中、Rは、水素、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルである］
である。もう1つの態様において、Rはメチルである。
【０１０８】
もう1つの態様において、本発明化合物は、
2010518010.tif 000055
である。
【０１０９】
もう1つの態様において、本発明化合物は、たとえば、
2010518010.tif 000056
2010518010.tif 000057
2010518010.tif 000058
2010518010.tif 000059
2010518010.tif 000060
2010518010.tif 000061
2010518010.tif 000062
2010518010.tif 000063
2010518010.tif 000064
または
2010518010.tif 000065
などのリバスチグミン誘導体である。
【０１１０】
もう1つの態様において、本発明化合物は、フィゾスチグミン誘導体である。
【０１１１】
単独またはより大きい部分の一部として用いる用語「アルキル」は、1〜12個の炭素原子を含む直鎖、分枝または環式飽和炭化水素を包含する。
【０１１２】
本明細書で用いる用語「ヘテロアルキル」は、1つ以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されるアルキル基である。
【０１１３】
単独または「アラルキル」または「アラルコキシ」などのより大きい部分の一部として用いる用語「アリール」は、5〜約14個の炭素原子を有する炭素環式芳香環系(たとえば、フェニルなど)、縮合多環式芳香環系(たとえば、ナフチルおよびアントラセニルなど)および炭素環式非芳香環系に縮合した芳香環系(たとえば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルおよびインダニルなど)である。
【０１１４】
単独または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」などのより大きい部分の一部として用いる用語「ヘテロアリール」は、5〜14員であり、少なくとも1つのヘテロ原子を有する芳香環系を意味する。ヘテロアリールが、1〜約4個のヘテロ原子を有するのが好ましい。好ましいヘテロアルキルは、ヘテロ原子が、酸素、イオウ、窒素およびリンから選ばれるヘテロアルキルである。ヘテロアリール環の例として、ピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、プリニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チエニル、4,6-ジヒドロ-チエノ[3,4-c]ピラゾリル、5,5-ジオキシド-4,6-ジヒドロチエノ[3,4-c]ピラゾリル、チアナフテニル、1,4,5,6,-テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニルおよびベンゾイサゾリルが挙げられる。好ましいヘテロアリール基は、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、キノリニル、インドリルおよびイミダゾリルである。
【０１１５】
本明細書で用いるアラルキル基は、1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基によって化合物に連結するアリール置換基である。
【０１１６】
本明細書で用いるヘテロシクロアルキル基は、1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基によって化合物に連結する複素環置換基である。
【０１１７】
本明細書で用いるヘテロアラルキル基は、1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基によって化合物に連結するヘテロアリール置換基である。
【０１１８】
アリール(アラルキル、アラルコキシなど)またはヘテロアリール(ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシなど)は、1つ以上の置換基を含んでもよい。適当な置換基の例として、脂肪族基、アリール基、ハロアルコキシ基、ヘテロアリール基、ハロおよびヒドロキシが挙げられる。
【０１１９】
1つの態様において、本発明化合物は、異性体または立体異性体(たとえば、d、l、dl、R、SまたはRSなど)を含む。本明細書に示されるすべての構造において、化合物が(+、-)、dl(DL)または(R)(S)として表されるかどうにかかわらず、本発明は、ラセミ混合物を包含することを意図し、あるいは他に特記しない限り、「d」または「l」、「R」または「S」などの1つの形体の純粋な組成物を包含することを意図することが理解されるべきである。
【０１２０】
本発明化合物を製造する方法は、当業者の知識の範囲内である(たとえば、米国特許番号 5,665,880；5,677,457；およびWO 97/14694を参照、この教示は、全体として参照することにより本発明に援用される)。
【０１２１】
1つの態様において、本発明化合物の合成は、化合物のアミン基を活性化して活性アミンを形成することによって達成される。活性アミンを単離し、もう1つの化合物のフェノール基と反応させて、本発明化合物を形成することができる。たとえば、第一級アミンをイソシアネートに変換することができる。別法として、アミンを塩化カルバモイルに変換することができる。塩化カルボニルを含む活性化剤(ホスゲン、トリホスゲンなど)とアミンを反応させること、ニトロフェニルオキシカルボニル基を含む活性化剤(たとえば、炭酸ビス-4-ニトロフェニル、クロロギ酸4-ニトロフェニルなど)とアミンを反応させること、またはカルボニルジイミダゾールとアミンを反応させることなどによって、アミンを活性化して、本発明化合物の形成のためにインシトゥで用いることもできる。アミン活性化および本発明化合物の形成の個別のステップは、別々に、あるいは組み合わせて用いる酸、塩基および求核試薬などの様々な作用剤によって触媒されうる。
【０１２２】
もう1つの態様において、本発明化合物の合成は、化合物のフェノール基を活性化して、活性フェノールを形成することによって達成される。活性フェノールをもう1つの化合物のアミン基と反応させる。塩化カルボニルを含む活性化剤(ホスゲン、トリホスゲンなど)とフェノールを反応させること、ニトロフェニルオキシカルボニル基を含む活性化剤(たとえば、炭酸ビス-4-ニトロフェニル、クロロギ酸4-ニトロフェニルなど)とフェノールを反応させること、またはカルボニルジイミダゾールとフェノールを反応させることなどによって、様々な方法でフェノールの活性化を行うことができる。フェノール活性化および本発明化合物の形成の個別のステップは、別々に、あるいは組み合わせて用いる酸、塩基および求核試薬などの様々な作用剤によって触媒されうる。
【０１２３】
本発明化合物は、NMRなどの公知の分析方法によって分析することができる。
【０１２４】
本発明化合物は、公知の方法によって合成することができる。たとえば、本発明化合物は、酢酸エチル中、フェノール性ヒドロキシル基とカルボニルジイミダゾール(CDI)を反応させ、次いで、酢酸およびアミンを添加して芳香族カルバモイルエステルを形成することなどによって合成することができる(Gaoら、J. Heterocyclic Chem 37：331-333(2000)、この教示は、全体として参照することにより本発明に援用される)。
【０１２５】
エセロリンからの芳香族カルバモイルエステルの形成は、塩化カルバモイルを用いて記載されている(Martaら、Bichimica et Biophysica Acta 1120：262-266(1992)；Martaら、Biomed Biochem Acta 47：285-288(1998)；Martaら、Life Sci. 43：1921-1928(1988)、これらの教示は、全体として参照することにより本発明に援用される)。
【０１２６】
フェノール性ヒドロキシル基と塩化カルバモイルとの反応は、芳香族カルバモイルエステル用にも記載されている(Todaら、Bioorg Med Chem 11：1935-1955(2003)、Kogenら、Org Lett 4：3359-3362(2002)、Mustazzaら、Eur J. Med Chem 37：91-109(2002)およびSterlingら、J Med Chem 45：5260-5279(2002)、これらの教示は、全体として参照することにより本発明に援用される)。
【０１２７】
フェンセリンおよびその類縁体は、エセロリンとイソシアネートとの反応(米国特許番号 6,495,700、この教示は、全体として参照することにより本発明に援用される)によって、ヘキサン中の触媒量のn-ブチルリチウムの存在下およびアルゴン雰囲気下、ジメトキシエタン中の反応によって、製造されている。
【０１２８】
イソシアネートは、Mustazzaら、Eur J Med Chem 37：91-109(2002)およびYuvら、J Med Chem 44：4062-4071(2001)によっても用いられた。これらの教示は、全体として参照することにより本発明に援用される。
【０１２９】
さらなる態様において、本発明化合物は、式(III)：
2010518010.tif 000066
(III)
［式中、Qは式(I)と同意義である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１３０】
もう1つの態様において、本発明化合物は、式(IV)：
2010518010.tif 000067
(IV)
［式中、Qは式(I)と同意義である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１３１】
【０１３２】
もう1つの態様において、本発明化合物は式(VI)：
2010518010.tif 000068
(VI)
［式中、Qは式(II)と同意義である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１３３】
1つの態様において、薬理活性物質：QHは、記憶促進剤である。もう1つの態様において、薬理活性物質：QHは、認知促進剤である。
【０１３４】
本明細書で用いる用語「記憶促進剤」は、個体の記憶を促進するか、個体の記憶の減退を予防または最小化するか、あるいは、記憶機能に関与する生物過程に関与する化合物を意味する。
【０１３５】
記憶促進剤によって促進されうる記憶過程は、記憶固定：長期記憶において新しい情報を保管する過程(「Neuroscience：Exploring The Brain」 Bear、M.F.ら、Williams & Wilkins、Baltimore、Maryland、Ch. 19、pp. 517-545(1996)；McGaugh、J.L. Science 287：248-251(2000)、これらの教示は、全体として参照することにより本発明に援用される)；短期記憶(「ワーキングメモリ」とも言う)：新たに獲得された情報が、短期間維持され、新たに獲得された情報が、さらなる情報処理に利用される過程(「Neuroscience：Exploring The Brain」 Bear、M.F.ら、Williams & Wilkins、Baltimore、Maryland、Ch. 19、pp. 517-545(1996)；McGaugh、J.L. Science 287：248-251(2000)；Becker、J.T.ら、Brain and Cognition 41：1-8(1999)、これらの教示は、全体として参照することにより本発明に援用される)；陳述記憶：事実および出来事の記憶(「Neuroscience：Exploring The Brain」 Bear、M.F.ら、Williams & Wilkins、Baltimore、Maryland、Ch. 19、pp. 517-545(1996)；McGaugh、J.L. Science 287：248-251(2000)；Tulving、E.ら、Science 247：301-306(1990)；Squire、L.R.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. 93：13515-13522(1996)、これらの教示は、全体として参照することにより本発明に援用される)；手続き記憶(「無意識的な知識」または「暗黙の知識」とも言う)：技能および行動の記憶(「Neuroscience：Exploring The Brain」 Bear、M.F.ら、Williams & Wilkins、Baltimore、Maryland、Ch. 19、pp. 517-545(1996)；McGaugh、J.L. Science 287：248-251(2000)、これらの教示は、全体として参照することにより本発明に援用される)；または注意、獲得、検索または保持でありうる。
【０１３６】
もう1つの態様において、薬理活性物質：QHは、認知促進剤である。本明細書で用いる用語「認知促進剤」は、個体の思考、学習および知識の獲得に関連する活性を促進し、個体の思考、学習および知識の獲得における減退を予防または最小化し、思考、学習および知識の獲得に関与する生物過程に関与する化合物を意味する。思考、学習および知識の獲得における減退(認知障害)は、もう1つの疾患(たとえば、アルツハイマー病など)または中枢もしくは末梢もしくは自律神経系の疾病の結果であるか、またはそれに伴いうる。認知促進剤によって促進されうる認知過程は、学習、思考および知識の獲得過程において、どこで認知促進剤が作用するかをさらに限定することができる行動判断基準および行動検定によって評価することができる。当業者は、認知促進剤として適する作用剤を同定および評価する能力がある。
【０１３７】
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)および(VI)で示される化合物において、サブ構造Qは、たとえば、アトモキセチン、デシプラミン、ノルトリプチリン、フルボキサミン、デュロキセチン、プロトリプチリン、アモキサピン、トラニルシプロミン、パロキセチン、ベタヒスチン、アムロジピン、プロピルヘキセドリン、リマンタジン、デスロラタジン、クロザピン、ドルゾラミド、ヒドロクロロチアジド、リシノプリル、ロメフロキサシン、メルファラン、ネパフェナク、プレガバリン、リルゾール、バルシクロビル、アンブロキソール、アミノグルテチミド、アモキシシリン、アンピシリン、アムリノン、バクロフェン、ベナゼプリル、ブプロピオン、シプロフロキサシン、ダプソン、ジクロフェナク、エノキサシン、エタンブトール、ガバペンチン、メトキサミン、ミドドリン、メチルフェニデート、ノルエピネフリン、偽エフェドリン、ラミプリル、セルタリン、フロバトリプタン、シナカルセト、ベンゾクタミン、イソメテプテン、メトキシフェナミン、アマンタジン、メマンチン、メトクロプラミド、アミノカプロン酸、アフロクアロン、アミノ馬尿酸、アミノサリチル酸、アモジアキン、アムサクリン、アニレリジン、アタブリン、ベンゾカイン、ブメタニド、ブチアジド、カルブタミド、カルベジロール、セファクロル、セファドロキシル、セフロキサジン、セフラジン、クロルジアゼポキシド、クロロプロカイン、クロルテルミン、シクラシリン、シクロペンチアジド、シクロセリン、システアミン、デゾシン、ドブタミン、エフロルニチン、エフェドリン、エピネフリン、エピルビシン、エチレフリン、フェンフルラミン、フルシトシン、フルフェナム酸、フロセミド、グルタミン酸、グルタミン、グルタチオン、グリシン、ヒスタミン、ヒドララジン、ヒドロフルメチアジド、イダルビシン、イミペネム、イオパノ酸、イソカイン、イソプロテレノール、イソクスプリン、ケタミン、ラミブジン、ラモトリギン、レボドパ、ロフェキシジン、メカミラミン、メフェナム酸、メフェンテルミン、メタラミノール、メチルドパ、メチロシン、ネオマイシンA、ニフルミン酸、ニモジピン、ノミフェンシン、ニリドリン、オキサムニキン、オキシフェドリン、ペルヘキシリン、フェンメトラジン、フェニルプロパノールアミン、ピペミド酸、ピペラジン、ピプラドロール、プラミペキソール、プリマキン、プロカインアミド、プロカルバジン、ピリメタミン、キネタゾン、シソマイシン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スルファシチン、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファメトキシピリダジン、スルファメータ、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファモキソール、スルフィソキサゾール、スルフィソキサゾールアセタール、スルホンアミドCS61、タムスロシン、グリシン酸チアムフェニコール、チモナシク、チノリジン、チザニジン、トラゾリン、トレトキノール、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、トリエンチン、トリメトプリム、トリメトレキセート、トロメタミン、トロキシピド、トリプトファン、ザルシチビン、アレンドロン酸、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸���システイン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、バリン、デフェロキサミン、メサラミン、フェントラミン、チアミン、アデホビルピボキシル、アデノシン、アラトロフロキサシン、アレンドロネート、
アルフゾシン、アルモトリプタン、アロセトロン、アミホスチン、レブラン、アンレキサノクス、アンプレナビル、アナグレリド、アプラクロニジン、アプレピタント、アルガトロバン、アトバクオン、ブリモニジン、ブロムフェナク、カベルゴリン、カンデサルタン、カルビドパ、セフジトレンピボキシル、シドホビル、シサプリド、クロファラビン、コレスチポール、コニバプタン、シタラビン、デフェラシロクス、デラビルジン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、ジダノシン、ミグラナル、ドラセトロン、ドキサゾシン、ドキソルビシン、エムトリシタビン、エナラプリル、フェロジピン、エピスタチン、エルロチニブ、エルタペネム、オメプラゾール、エトドラク、ファムシクロビル、ファモチジン、フェノルドパム、フォメピゾール、ホスアンプレナビル、ガチフロキサシン、ガンシクロビル、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、イマチニブ、イミキモド、イルベサルタン、イスラジピン、レボチロキシン、メノトロピン、アミノレブリン酸メチル、メトホルミン、ミトキサントロン、モエキシプリル、ナラトリプタン、ネララビン、モキシフロキサシン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニザチジン、オランザピン、オセルタミビル、オルメサルタンメドキソミル、オキサリプラチン、パミドロン酸、パントプラゾール、ペメトレキセド、ペンシクロビル、ペルゴリド、ペリンドプリル、プロパフェノン、キナプリル、ラベプラゾール、ラニチジン、リザトリプタン、セベラマー、シルデナフィル、スマトリプタン、タクリン、タダラフィル、テガセロド、テノホビル、テトラゾシン、チゲサイクリン、チロフィバン、トルセミド、トランドラプリル、トロバフロキサシン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、バルサルタン、バルデナフィル、ザルシタビンおよびゾルミトリプタンなどのいずれかのアミン含有薬理活性物を表しうる
【０１３８】
本発明にしたがって、リバスチグミンまたはフィゾスチグミンなどのスチグミンに、第一級または第二級アミンを共有的に結合させることができる。
【０１３９】
用語「デシプラミン」は、Qが式：Pで表され、R1がメチルであり、構造：
2010518010.tif 000069
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１４０】
用語「ノルトリプチリン」は、Qが式：Q’で表され、R1がメチルであり、構造：
2010518010.tif 000070
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１４１】
用語「フルオキセチン」は、Qが式：Rで表され、R1がメチルであり、構造：
2010518010.tif 000071
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１４２】
用語「フルボキサミン」は、Qが式：Sで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000072
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１４３】
用語「デュロキセチン」は、Qが式：Tで表され、R1がメチルであり、構造：
2010518010.tif 000073
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１４４】
用語「プロトリプチリン」は、Qが式：Uで表され、R1がメチルであり、構造：
2010518010.tif 000074
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１４５】
用語「アモキサピン」は、Qが式：Vで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000075
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１４６】
用語「トラニルシプロミン」は、Qが式：Xで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000076
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１４７】
用語「パロキセチン」は、Qが式：Yで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000077
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１４８】
用語「ベタヒスチン」は、Qが式：Zで表され、R1がメチルであり、構造：
2010518010.tif 000078
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１４９】
用語「アムロジピン」は、Qが式：AAで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000079
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１５０】
用語「プロピルヘキセドリン」は、Qが式：BBで表され、R1がメチルであり、構造：
2010518010.tif 000080
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１５１】
用語「リマンタジン」は、Qが式：CCで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000081
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１５２】
用語「デスロラタジン」は、Qが式：DDで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000082
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１５３】
用語「アニリン」は、Qが式：EEで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000083
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１５４】
用語「クロザピン」は、Qが式：FFで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000084
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１５５】
用語「ドルゾラミド」は、Qが式：GGで表され、R1がエチルであり、構造：
2010518010.tif 000085
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１５６】
用語「ヒドロクロロチアジド」は、Qが式：HHで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000086
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１５７】
用語「リシノプリル」は、Qが式：II-1(R1がHである)またはII-2(R1が不在である)で表され、構造：
2010518010.tif 000087
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１５８】
用語「ロメフロキサシン」は、Qが式：JJで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000088
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１５９】
用語「メルファラン」は、Qが式：KKで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000089
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１６０】
用語「ネパフェナク」は、Qが式：LLで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000090
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１６１】
用語「プレガバリン」は、Qが式：MMで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000091
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１６２】
用語「リルゾール」は、Qが式：NNで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000092
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１６３】
用語「バルシクロビル」は、Qが式：OO-1およびOO-2で表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000093
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１６４】
用語「アンブロキソール」は、Qが式：PP-1(R1はH)またはPP-2(R1が不在である) 構造：
2010518010.tif 000094
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１６５】
用語「アミノグルテチミド」は、Qが式：QQで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000095
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１６６】
用語「アモキシシリン」は、Qが式：RRで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000096
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１６７】
用語「アンピシリン」は、Qが式：SSで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000097
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１６８】
用語「アムリノン」は、Qが式：TTで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000098
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
用語「バクロフェン」は、Qが式：UUで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000099
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１６９】
用語「ベナゼプリル」は、Qが式：VVで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000100
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１７０】
用語「ブプロピオン」は、Qが式：WWで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000101
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１７１】
用語「シプロフロキサシン」は、Qが式：XXで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000102
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１７２】
用語「ダプソン」は、Qが式：YYで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000103
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１７３】
用語「ジクロフェナク」は、Qが式：ZZで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000104
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１７４】
用語「エノキサシン」は、Qが式：AAAで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000105
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１７５】
用語「エタンブトール」は、Qが式：BBBで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000106
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１７６】
用語「ガバペンチン」は、Qが式：CCCで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000107
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１７７】
用語「メトキサミン」は、Qが式：DDDで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000108
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１７８】
用語「ミドドリン」は、Qが式：EEEで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000109
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１７９】
用語「メチルフェニデート」は、Qが式：FFFで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000110
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１８０】
用語「ノルエピネフリン」は、Qが式：GGGで表され、構造：
2010518010.tif 000111
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１８１】
用語「偽エフェドリン」は、Qが式：HHHで表され、構造：
2010518010.tif 000112
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１８２】
用語「ラミプリル」は、Qが式：IIIで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000113
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１８３】
用語「セルタリン」は、Qが式：JJJで表され、R1がメチルであり、構造：
2010518010.tif 000114
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１８４】
用語「フロバトリプタン」は、Qが式：KKK-1またはKKK-2で表され、構造：
2010518010.tif 000115
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
用語「シナカルセト」は、Qが式：LLLで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000116
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１８５】
用語「ベンゾクタミン」は、Qが式：MMMで表され、構造：
2010518010.tif 000117
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１８６】
用語「ヒドロキシアムフェタミド」は、Qが式：NNNで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000118
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１８７】
用語「イソメテプテン」は、Qが式：OOOで表され、R1がメチルであり、構造：
2010518010.tif 000119
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１８８】
用語「メトキシフェナミン」は、Qが式：PPPで表され、R1がメチルであり、構造：
2010518010.tif 000120
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１８９】
用語「ドーパミン」は、Qが式：QQQで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000121
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１９０】
用語「アマンタジン」は、Qが式：SSSで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000122
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１９１】
用語「メマンチン」は、Qが式：TTTで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000123
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１９２】
用語「メトクロプラミド」は、Qが式：UUUで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000124
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１９３】
用語「アミノカプロン酸」は、Qが式：VVVで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000125
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１９４】
用語「アフロクアロン」は、Qが式：WWWで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000126
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１９５】
用語「アミノ馬尿酸」は、Qが式：XXXで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000127
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１９６】
用語「アミノサリチル酸」は、Qが式：YYYで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000128
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１９７】
用語「アモジアキン」は、Qが式：ZZZで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000129
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１９８】
用語「アムサクリン」は、Qが式：AAAAで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000130
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０１９９】
用語「アニレリジン」は、Qが式：BBBBで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000131
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２００】
用語「アタブリン」は、Qが式：CCCCで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000132
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２０１】
用語「ベンゾカイン」は、Qが式：DDDDで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000133
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２０２】
用語「ブメタニド」は、Qが式：EEEEで表され、R1がブチルであり、構造：
2010518010.tif 000134
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２０３】
用語「ブチアジド」は、Qが式：FFFFで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000135
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２０４】
用語「カルブタミド」は、Qが式：GGGGで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000136
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２０５】
用語「カルベジロール」は、Qが式：HHHH-1またはHHHH-2で表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000137
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２０６】
用語「セファクロル」は、Qが式：IIIIで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000138
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２０７】
用語「セファドロキシル」は、Qが式：JJJJで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000139
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２０８】
用語「セフロキサジン」は、Qが式：KKKKで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000140
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２０９】
用語「セフラジン」は、Qが式：LLLLで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000141
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２１０】
用語「クロルジアゼポキシド」は、Qが式：MMMMで表され、R1がメチルであり、構造：
2010518010.tif 000142
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２１１】
用語「クロロプロカイン」は、Qが式：NNNNで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000143
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２１２】
用語「クロルテルミン」は、Qが式：OOOOで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000144
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２１３】
用語「シクラシリン」は、Qが式：PPPPで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000145
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２１４】
用語「シクロペンチアジド」は、Qが式：QQQQで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000146
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２１５】
用語「シクロセリン」は、Qが式：RRRRで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000147
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２１６】
用語「システアミン」は、Qが式：SSSSで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000148
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２１７】
用語「デゾシン」は、Qが式：TTTTで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000149
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２１８】
用語「ドブタミン」は、Qが式：UUUUで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000150
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２１９】
用語「エフロルニチン」は、Qが式：VVVV-1またはVVVV-2で表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000151
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２２０】
用語「エフェドリン」は、Qが式：WWWWで表され、R1がメチルであり、構造：
2010518010.tif 000152
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２２１】
用語「エピネフリン」は、Qが式：XXXXで表され、R1がメチルであり、構造：
2010518010.tif 000153
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２２２】
用語「エピルビシン」は、Qが式：YYYYで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000154
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２２３】
用語「エチレフリン」は、Qが式：ZZZZで表され、R1がエチルであり、構造：
2010518010.tif 000155
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２２４】
用語「フェンフルラミン」は、Qが式：AAAAAで表され、R1がエチルであり、構造：
2010518010.tif 000156
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２２５】
用語「フルシトシン」は、Qが式：BBBBBで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000157
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２２６】
用語「フルフェナム酸」は、Qが式：CCCCCで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000158
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２２７】
用語「フロセミド」は、Qが式：DDDDDで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000159
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２２８】
用語「グルタミン酸」は、Qが式：EEEEEで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000160
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２２９】
用語「グルタミン」は、Qが式：FFFFFで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000161
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２３０】
用語「グルタチオン」は、Qが式：GGGGGで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000162
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２３１】
用語「グリシン」は、Qが式：HHHHHで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000163
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２３２】
用語「ヒスタミン」は、Qが式：IIIII-1(R1はH)またはIIIII-2(R1が不在である)で表され、構造：
2010518010.tif 000164
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２３３】
用語「ヒドララジン」は、Qが式：JJJJJ-1(R1はH)またはJJJJJ-2(R1が不在である)で表され、構造：
2010518010.tif 000165
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２３４】
用語「ヒドロフルメチアジド」は、Qが式：KKKKKで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000166
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２３５】
用語「イダルビシン」は、Qが式：LLLLLで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000167
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２３６】
用語「イミペネム」は、Qが式：MMMMM-1またはMMMMM-2で表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000168
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２３７】
用語「イオパノ酸」は、Qが式：NNNNNで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000169
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２３８】
用語「イソカイン」は、Qが式：OOOOOで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000170
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２３９】
用語「イソプロテレノール」は、Qが式：PPPPPで表され、R1がイソプロピルであり、構造：
2010518010.tif 000171
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２４０】
用語「イソクスプリン」は、Qが式：QQQQQで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000172
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２４１】
用語「ケタミン」は、Qが式：RRRRRで表され、R1がメチルであり、構造：
2010518010.tif 000173
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２４２】
用語「ラミブジン」は、Qが式：SSSSSで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000174
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２４３】
用語「ラモトリギン」は、Qが式：TTTTT-1またはTTTTT-2で表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000175
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２４４】
用語「レボドパ」は、Qが式：UUUUUで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000176
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２４５】
用語「ロフェキシジン」は、Qが式：VVVVVで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000177
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２４６】
用語「メカミラミン」は、Qが式：WWWWWで表され、R1がメチルであり、構造：
2010518010.tif 000178
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２４７】
用語「メフェナム酸」は、Qが式：XXXXXで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000179
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２４８】
用語「メフェンテルミン」は、Qが式：YYYYYで表され、R1がメチルであり、構造：
2010518010.tif 000180
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２４９】
用語「メタラミノール」は、Qが式：ZZZZZで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000181
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２５０】
用語「メチルドパ」は、Qが式：2Aで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000182
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２５１】
用語「メチロシン」は、Qが式：2Bで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000183
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２５２】
用語「ネオマイシンA」は、Qが式：2C-1、2C-2、2C-3または2C-4で表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000184
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２５３】
用語「ニフルミン酸」は、Qが式：2Dで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000185
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２５４】
用語「ニモジピン」は、Qが式：2Eで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000186
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２５５】
用語「ノミフェンシン」は、Qが式：2Fで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000187
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２５６】
用語「ニリドリン」は、Qが式：2Gで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000188
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２５７】
用語「オキサムニキン」は、Qが式：2H-1または2H-2で表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000189
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２５８】
用語「オキシフェドリン」は、Qが式：2Iで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000190
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２５９】
用語「ペルヘキシリン」は、Qが式：2Jで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000191
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２６０】
用語「フェンメトラジン」は、Qが式：2Kで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000192
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２６１】
用語「フェニルプロパノールアミン」は、Qが式：2Lで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000193
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２６２】
用語「フェニレフリン」は、Qが式：2Mで表され、R1がメチルであり、構造：
2010518010.tif 000194
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２６３】
用語「ピペミド酸」は、Qが式：2Nで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000195
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２６４】
用語「ピペラジン」は、Qが式：2Oで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000196
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２６５】
用語「ピプラドロール」は、Qが式：2Pで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000197
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２６６】
用語「プラミペキソール」は、Qが式：2Q-1(R1が不在である)または2Q-2(R1がHである)で表され、構造：
2010518010.tif 000198
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２６７】
用語「プリマキン」は、Qが式：2R-1(R1がHである)または2R-2(R1が不在である)で表され、構造：
2010518010.tif 000199
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２６８】
用語「プロカインアミド」は、Qが式：2Sで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000200
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２６９】
用語「プロカルバジン」は、Qが式：2T-1(R1が不在である)または2T-2(R1がメチルである)で表され、構造：
2010518010.tif 000201
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２７０】
用語「ピリメタミン」は、Qが式：2U-1または2U-2で表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000202
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２７１】
用語「キネタゾン」は、Qが式：2Vで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000203
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２７２】
用語「シソマイシン」は、Qが式：2W-1(R1がメチルである)、2W-2(R1がHである)、2W-3(R1がHである)、2W-4(R1がHである)および2W-5(R1がHである)で表され、構造：
2010518010.tif 000204
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２７３】
用語「スパルフロキサシン」は、Qが式：2X-1(R1が不在である)または2X-2(R1がHである)で表され、構造：
2010518010.tif 000205
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２７４】
用語「スペクチノマイシン」は、Qが式：2Y-1または2Y-2で表され、R1がメチルであり、構造：
2010518010.tif 000206
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２７５】
用語「スルファシチン」は、Qが式：2Zで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000207
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２７６】
用語「スルファジメトキシン」は、Qが式：2AAで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000208
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２７７】
用語「スルファドキシン」は、Qが式：2BBで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000209
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２７８】
用語「スルファグアニジン」は、Qが式：2CC-1または2CC-2で表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000210
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２７９】
用語「スルファグアノール」は、Qが式：2DDで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000211
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２８０】
用語「スルファメトキシピリダジン」は、Qが式：2EEで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000212
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２８１】
用語「スルファメータ」は、Qが式：2FFで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000213
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２８２】
用語「スルファメラジン」は、Qが式：2GGで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000214
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２８３】
用語「スルファメタジン」は、Qが式：2HHで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000215
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２８４】
用語「スルファメチゾール」は、Qが式：2IIで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000216
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２８５】
用語「スルファメトミジン」は、Qが式：2IIで表され、R1がJJであり、構造：
2010518010.tif 000217
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２８６】
用語「スルファモキソール」は、Qが式：2KKで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000218
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２８７】
用語「スルフィソキサゾール」は、Qが式：2LLで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000219
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２８８】
用語「スルフィソキサゾールアセタール」は、Qが式：2MMで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000220
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２８９】
用語「スルホンアミドCS61」は、Qが式：2NNで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000221
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２９０】
用語「タムスロシン」は、Qが式：2OOで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000222
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２９１】
用語「テルブタリン」は、Qが式：2PPで表され、R1がtert-ブチルであり、構造：
2010518010.tif 000223
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２９２】
用語「グリシン酸チアムフェニコール」は、Qが式：2QQで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000224
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２９３】
用語「チモナシク」は、Qが式：2RRで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000225
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２９４】
用語「チノリジン」は、Qが式：2SSで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000226
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２９５】
用語「チザニジン」は、Qが式：2TT-1または2TT-2で表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000227
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２９６】
用語「トラゾリン」は、Qが式：2UUで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000228
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２９７】
用語「トレトキノール」は、Qが式：2VVで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000229
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２９８】
用語「トリアムテレン」は、Qが式：2WW-1、2WW-2または2WW-3で表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000230
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０２９９】
用語「トリクロルメチアジド」は、Qが式：2XXで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000231
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３００】
用語「トリエンチン」は、Qが式：2YY-1(R1がHである)または2YY-2(R1が不在である)で表され、構造：
2010518010.tif 000232
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３０１】
用語「トリメトプリム」は、Qが式：2ZZ-1または2ZZ-2で表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000233
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３０２】
用語「トリメトレキセート」は、Qが式：2AAA-1または2AAA-2(R1がHである)で表され、構造：
2010518010.tif 000234
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３０３】
用語「トロメタミン」は、Qが式：2BBBで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000235
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３０４】
用語「トロキシピド」は、Qが式：2CCCで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000236
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３０５】
用語「トリプトファン」は、Qが式：2DDDで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000237
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３０６】
用語「ザルシチビン」は、Qが式：2EEEで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000238
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３０７】
用語「アレンドロン酸」は、Qが式：2FFFで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000239
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３０８】
用語「アラニン」は、Qが式：2GGGで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000240
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３０９】
用語「アルギニン」は、Qが式：2HHH-1または2HHH-2で表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000241
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３１０】
用語「アスパラギン」は、Qが式：2IIIで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000242
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３１１】
用語「アスパラギン酸」は、Qが式：2JJJで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000243
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３１２】
用語「システイン」は、Qが式：2KKKで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000244
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３１３】
用語「グルタミン酸」は、Qが式：2LLLで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000245
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３１４】
用語「ヒスチジン」は、Qが式：2MMM-1(R1がHである)、2MMM-2(R1が不在である)、2MMM-3(R1が不在である)で表され、構造：
2010518010.tif 000246
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３１５】
用語「イソロイシン」は、Qが式：2NNNで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000247
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３１６】
用語「ロイシン」は、Qが式：2OOOで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000248
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３１７】
用語「リジン」は、Qが式：2PPP-1または2PPP-2で表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000249
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３１８】
用語「メチオニン」は、Qが式：2QQQで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000250
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３１９】
用語「フェニルアラニン」は、Qが式：2RRRで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000251
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３２０】
用語「プロリン」は、Qが式：2SSSで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000252
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３２１】
用語「セリン」は、Qが式：2TTTで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000253
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３２２】
用語「トレオニン」は、Qが式：2UUUで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000254
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３２３】
用語「チロシン」は、Qが式：2VVVで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000255
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３２４】
用語「バリン」は、Qが式：2WWWで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000256
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３２５】
用語「デフェロキサミン」は、Qが式：2XXXで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000257
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３２６】
用語「メサラミン」は、Qが式：2YYYで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000258
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３２７】
用語「フェントラミン」は、Qが式：2ZZZで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000259
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３２８】
用語「チアミン」は、Qが式：2AAAAで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000260
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３２９】
用語「アデホビルピボキシル」は、Qが式：2BBBBで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000261
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３３０】
用語「アデノシン」は、Qが式：2CCCCで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000262
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３３１】
用語「アラトロフロキサシン」は、Qが式：2DDDDで表され、R1はH、a構造：
2010518010.tif 000263
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３３２】
用語「アレンドロネート」は、Qが式：2EEEEで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000264
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３３３】
用語「アルフゾシン」は、Qが式：2FFFFで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000265
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３３４】
用語「アルモトリプタン」は、Qが式：2GGGGで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000266
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３３５】
用語「アロセトロン」は、Qが式：2HHHHで表され、構造：
2010518010.tif 000267
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３３６】
用語「アミホスチン」は、Qが式：2IIII-1(R1がHである)または2IIII-2(R1が不在である)で表され、構造：
2010518010.tif 000268
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３３７】
用語「レブラン」は、Qが式：2JJJJで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000269
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３３８】
用語「アンレキサノクス」は、Qが式：2KKKKで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000270
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３３９】
用語「アンプレナビル」は、Qが式：2LLLLで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000271
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３４０】
用語「アナグレリド」は、Qが式：2MMMMで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000272
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３４１】
用語「アプラクロニジン」は、Qが式：2NNNN-1(R1がHである)、2NNNN-2(R1が不在である)または2NNNN-3(R1が不在である)で表され、構造：
2010518010.tif 000273
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３４２】
用語「アプレピタント」は、Qが式：2OOOO-1または2OOOO-2で表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000274
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３４３】
用語「アルガトロバン」は、Qが式：2PPPP-1(R1がHである)または2PPPP-2(R1が不在である)で表され、構造：
2010518010.tif 000275
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３４４】
用語「アトバクオン」は、Qが式：2QQQQで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000276
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３４５】
用語「ブリモニジン」は、Qが式：2RRRR-1または2RRRR-2で表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000277
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３４６】
用語「ブロムフェナク」は、Qが式：2SSSSで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000278
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３４７】
用語「カベルゴリン」は、Qが式：2TTTTで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000279
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３４８】
用語「カンデサルタン」は、Qが式：2UUUU-1または2UUUU-2で表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000280
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３４９】
用語「カルビドパ」は、Qが式：2VVVV-1(R1がHである)または2VVVV-2(R1が不在である)で表され、構造：
2010518010.tif 000281
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３５０】
用語「セフジトレンピボキシル」は、Qが式：2WWWWで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000282
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３５１】
用語「シドホビル」は、Qが式：2XXXXで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000283
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３５２】
用語「シサプリド」は、Qが式：2YYYYで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000284
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３５３】
用語「クロファラビン」は、Qが式：2ZZZZで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000285
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３５４】
用語「コレスチポール」は、Qが式：2AAAAA-1(R1がHである)または2AAAAA-2(R1が不在である)または2AAAAA-3(R1が不在である)で表され、構造：
2010518010.tif 000286
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３５５】
用語「コニバプタン」は、Qが式：2BBBBBで表され、構造：
2010518010.tif 000287
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３５６】
用語「シタラビン」は、Qが式：2CCCCCで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000288
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３５７】
用語「デフェラシロクス」は、Qが式：2DDDDD-1または2DDDDD-2で表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000289
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３５８】
用語「デラビルジン」は、Qが式：2EEEEE-1または2EEEEE-2で表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000290
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３５９】
用語「デクスメデトミジン」は、Qが式：2FFFFF-1または2FFFFF-2で表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000291
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３６０】
用語「デクスメチルフェニデート」は、Qが式：2GGGGGで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000292
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３６１】
用語「ジダノシン」は、Qが式：2HHHHHで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000293
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３６２】
用語「ミグラナル」は、Qが式：2IIIIIで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000294
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３６３】
用語「ドラセトロン」は、Qが式：2JJJJJで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000295
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３６４】
用語「ドキサゾシン」は、Qが式：2KKKKKで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000296
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３６５】
用語「ドキソルビシン」は、Qが式：2LLLLLで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000297
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３６６】
用語「エムトリシタビン」は、Qが式：2MMMMMで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000298
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３６７】
用語「エナラプリル」は、Qが式：2NNNNNで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000299
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３６８】
用語「フェロジピン」は、Qが式：2OOOOOで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000300
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３６９】
用語「エピスタチン」は、Qが式：2PPPPPで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000301
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３７０】
用語「エルロチニブ」は、Qが式：2QQQQQで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000302
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３７１】
用語「エルタペネム」は、Qが式：2RRRRRで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000303
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３７２】
用語「オメプラゾール」は、Qが式：2SSSSSで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000304
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３７３】
用語「エトドラク」は、Qが式：2TTTTTで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000305
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３７４】
用語「ファムシクロビル」は、Qが式：2UUUUUで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000306
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３７５】
用語「ファモチジン」は、Qが式：2VVVVV-1または2VVVVV-2で表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000307
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３７６】
用語「フェノルドパム」は、Qが式：2WWWWWで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000308
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３７７】
用語「フォメピゾール」は、Qが式：2XXXXXで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000309
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３７８】
用語「ホスアンプレナビル」は、Qが式：2YYYYYで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000310
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３７９】
用語「ガチフロキサシン」は、Qが式：2ZZZZZで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000311
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３８０】
用語「ガンシクロビル」は、Qが式：3A-1(R1がHである)または3A-2(R1が不在である)で表され、構造：
2010518010.tif 000312
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３８１】
用語「ゲフィチニブ」は、Qが式：3Bで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000313
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３８２】
用語「ゲムシタビン」は、Qが式：3Cで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000314
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３８３】
用語「ゲミフロキサシン」は、Qが式：3Dで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000315
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３８４】
用語「グレパフロキサシン」は、Qが式：3Eで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000316
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３８５】
用語「イマチニブ」は、Qが式：3Fで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000317
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３８６】
用語「イミキモド」は、Qが式：3Gで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000318
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３８７】
用語「イルベサルタン」は、Qが式：3H-1または3H-2で表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000319
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３８８】
用語「イスラジピン」は、Qが式：3Iで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000320
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３８９】
用語「レボチロキシン」は、Qが式：3Jで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000321
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３９０】
用語「メノトロピン」は、Qが式：3Kで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000322
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３９１】
用語「アミノレブリン酸メチル」は、Qが式：3Lで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000323
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３９２】
用語「メトホルミン」は、Qが式：3M-1(R1がHである)または3M-2(R1が不在である)で表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000324
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３９３】
用語「ミトキサントロン」は、Qが式：3N-1または3N-2で表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000325
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３９４】
用語「モエキシプリル」は、Qが式：3Oで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000326
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３９５】
用語「ナラトリプタン」は、Qが式：3Pで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000327
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３９６】
用語「ネララビン」は、Qが式：3Qで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000328
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３９７】
用語「モキシフロキサシン」は、Qが式：3Rで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000329
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３９８】
用語「ニカルジピン」は、Qが式：3Sで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000330
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０３９９】
用語「ニソルジピン」は、Qが式：3Tで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000331
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４００】
用語「ニザチジン」は、Qが式：3U-1または3U-2で表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000332
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４０１】
用語「オランザピン」は、Qが式：3Vで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000333
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４０２】
用語「オセルタミビル」は、Qが式：3Wで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000334
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４０３】
用語「オルメサルタンメドキソミル」は、Qが式：3X-1または3X-2で表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000335
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４０４】
用語「オキサリプラチン」は、Qが式：3Yで表され、構造：
2010518010.tif 000336
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４０５】
用語「パミドロン酸」は、Qが式：3Zで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000337
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４０６】
用語「パントプラゾール」は、Qが式：3AAで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000338
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４０７】
用語「ペメトレキセド」は、Qが式：3BB-1(R1がHである)、3BB-2(R1が不在である)または3BB-3(R1が不在である)で表され、構造：
2010518010.tif 000339
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４０８】
用語「ペンシクロビル」は、Qが式：3CC-1(R1がHである)または3CC-2(R1が不在である)で表され、構造：
2010518010.tif 000340
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４０９】
用語「ペルゴリド」は、Qが式：3DDで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000341
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４１０】
用語「ペリンドプリル」は、Qが式：2EEで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000342
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４１１】
用語「プロパフェノン」は、Qが式：3FFで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000343
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４１２】
用語「キナプリル」は、Qが式：3GGで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000344
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４１３】
用語「ラベプラゾール」は、Qが式：3HHで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000345
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４１４】
用語「ラニチジン」は、Qが式：3II-1または3II-2で表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000346
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４１５】
用語「リザトリプタン」は、Qが式：3JJで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000347
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４１６】
用語「セベラマー」は、Qが式：3KKで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000348
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４１７】
用語「シルデナフィル」は、Qが式：3LLで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000349
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
用語「スマトリプタン」は、Qが式：3MMで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000350
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４１８】
用語「タクリン」は、Qが式：3NNで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000351
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４１９】
用語「タダラフィル」は、Qが式：3OOで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000352
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４２０】
用語「テガセロド」は、Qが式：3PP-1(R1がHである)、3PP-2(R1が不在である)、3PP-3(R1が不在である)で表され、構造：
2010518010.tif 000353
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４２１】
用語「テノホビル」は、Qが式：3QQで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000354
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４２２】
用語「テトラゾシン」は、Qが式：3RRで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000355
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４２３】
用語「チゲサイクリン」は、Qが式：3SS-1または3SS-2で表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000356
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４２４】
用語「チロフィバン」は、Qが式：3TTで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000357
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４２５】
用語「トルセミド」は、Qが式：3UUで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000358
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４２６】
用語「トランドラプリル」は、Qが式：3VVで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000359
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４２７】
用語「トロバフロキサシン」は、Qが式：3WWで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000360
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４２８】
用語「バラシクロビル」は、Qが式：3XX-1または3XX-2で表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000361
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４２９】
用語「バルガンシクロビル」は、Qが式：3YY-1または3YY-2で表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000362
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４３０】
用語「バルサルタン」は、Qが式：3ZZ-1または3ZZ-2で表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000363
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４３１】
用語「バルデナフィル」は、Qが式：3AAAで表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000364
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４３２】
用語「ザルシタビン」は、Qが式：3BBBで表され、R1がHであり、構造：
2010518010.tif 000365
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４３３】
用語「ゾルミトリプタン」は、Qが式：3CCC-1または3CCC-2で表され、R1が不在であり、構造：
2010518010.tif 000366
が、Hで置換される薬理活性物質を意味する。
【０４３４】
もう1つの態様において、薬理活性物質：QHは、コリン(AChとも言う)作動薬、アドレナリン(エピネフリンとも言う)作動薬、ノルアドレナリン(ノルエピネフリンとも言う)作動薬、ドーパミン作動薬、セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミンとも言う)作動薬、グルタミン酸作動薬、GABA(γアミノ酪酸)作動薬、ヒスタミン作動薬(たとえば、HTMT、アンサミン、イメピップおよびαメチルヒスタミン(Tocris、Ellisville、MO)など)、モノアミンオキシダーゼインヒビター、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)インヒビター、βセクレターゼインヒビター、γセクレターゼインヒビター、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬(たとえば、ニモジピンなど)、アデノシン受容体モジュレーター、カンナビノイド受容体モジュレーター(たとえば、ビロダミン(virodhamine)など)、向知性薬(すなわち、認知増強薬)(たとえば、アフィンアミド(afinamide)、ミナプリン、インデロキサジン)、神経ペプチドモジュレーター、向神経薬(すなわち、ニューロン細胞成長を誘発する作用剤)、ホスホジエステラーゼ(PDE)IVインヒビター、ホスファターゼ/カルシニューリンインヒビター、炭酸脱水酵素インヒビター(たとえば、ブリンゾラミド、ドルゾラミドなど)、受容体輸送レギュレーター、微量アミン受容体モジュレーター、σ受容体モジュレーター、イミダゾリン受容体モジュレーター、ナトリウム/カルシウム交換遮断薬(Na+Ca+2エクスチェンジャーまたはNCXとも言う)、ACE(アンギオテンシン変換酵素)インヒビター、抗酸化剤およびNSAIDs(非ステロイド性抗炎症薬)から選ばれる少なくとも1つのメンバーである。
【０４３５】
薬理活性物質：QHは、オクトパミン、チラミンまたはトリプタミンなどの微量アミン神経伝達物質でもありうる。
【０４３６】
本明細書で用いる「作用剤」は、刺激性(たとえば、活性化剤など)または阻害性(たとえば、遮断剤など)でありうる物理的、化学的または生物学的効果を生み出しうる化合物を意味する。刺激性である作用剤は、アゴニストでありうる。阻害性である作用剤は、アンタゴニストまたは逆作動薬でありうる。インバースアゴニストは、受容体活性化活性をダウンレギュレートして、受容体に対するアゴニストの反対物となる様式で作用する化合物である。したがって、インバースアゴニストの曝露または投与は、アゴニストの曝露または投与と比べて、応答を減少させることができる。
【０４３７】
コリン作動薬は、たとえば、AChの作用を刺激して、2つの細胞の間のACh媒介性細胞シグナル伝達を媒介する化合物などでありうる(コリン作動性アゴニスト)。刺激は、たとえば、細胞表面受容体へのAChの結合、AChの分解の妨害、AChの放出の刺激、AChの合成の刺激、AChシグナル伝達を媒介する第二メッセンジャー(たとえば、ホスホリパーゼC、イノシトール 1,4,5-トリホスフェート、プロテインキナーゼC、プロテインキナーゼAなど)の活性化、標的細胞におけるイオン(たとえば、ナトリウム、カリウムなど)チャネルの変更を促進した結果でありうる。作用剤はまた、これらの効果のいずれか1つ以上を阻害または防止することができる(たとえば、コリン作動性アンタゴニストなど)。
【０４３８】
本発明化合物の加水分解により、放出されたアミンは、2つのACh受容体サブタイプであるムスカリン性コリン受容体およびニコチン性コリン受容体の一方または両方に、特に影響を及ぼし、それによって、特定の生物学的過程を媒介する特定の受容体サブタイプを標的化しうる薬理活性物質になる。1つの態様において、コリン作動薬は、ムスカリン性コリン受容体アゴニスト(Cutler、N.R.ら、CNS Drugs 3：467-481(1995)；Korczyn、A.D.、Drugs 9：2259-2267(2000)、これらは、全体として参照することにより本発明に援用される)、ムスカリン性コリン受容体アンタゴニスト、ニコチン性コリン受容体アゴニスト、ニコチン性コリン受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、コリン作動性アンタゴニスト、コリン作動性受容体のアロステリックモジュレーターおよび開口チャネル阻害薬から選ばれる。
【０４３９】
ムスカリン性コリン受容体アゴニストまたはアンタゴニストは、個体の平滑筋、心筋、外分泌腺および神経系などの様々な組織における効果を媒介することができる。ニコチン性コリン受容体アゴニストまたはアンタゴニストは、自律神経系において、末梢または自律神経系の神経筋接合部において、あるいは中枢神経系において、ガングリオンの生物学的、物理的または化学的成分を変更することによって効果を媒介することもできる。
【０４４０】
もう1つの態様において、コリンエステラーゼとの反応による本発明化合物の加水分解は、RJR2403(メチル-(4-ピリジン-3-イル-ブト-3-エニル)-アミン)(TC2403とも言う)、A85380(3-(アゼチジン-2-イルメトキシ)-ピリジン)、アナトキシンA、エピバチジンおよびアナバシン(Tocris、Ellisville、MO)；およびTC1734([4-(5-イソプロポキシ-ピリジン-3-イル)-1-メチル-ブト-3-エニル]-メチル-アミン)から選ばれるコリン作動性アゴニストの形成を引き起こす(Obinu、M.C.ら、Progress in Neuropsychopharmacol. & Biol. Psychiatry 26：913-918(2002)；Obinu、M.C.ら、Internatl. J. Neuropyschopharamology 3：Suppl 1(S361)(2003)；Lipiello、P.M.ら、Soc. Neurosci. Abstr 24：88(Part 1)(1998)；Gatto、G.ら、CNS Drug Reviews、10：147-166(2004))。
【０４４１】
さらなる態様において、コリンエステラーゼとの反応による本発明化合物の加水分解は、α(たとえば、α1、α2など)受容体アゴニスト、β(たとえば、β1、β2、β3など)受容体アゴニスト、α受容体アンタゴニストおよびβ受容体アンタゴニストから選ばれるアドレナリン作動薬の形成を引き起こす。アドレナリン作動薬は、アドレナリンおよびアドレナリンによって媒介されるか、または影響を及ぼされるいずれかのニューロン機能またはホルモン機能の作用に関与するニューロンおよび受容体を調節することができる。ノルアドレナリンは、αおよびβ受容体を介して作用することもできるので、ノルアドレナリンに関連する薬理活性物質は、生物学的、化学的または物理的過程に影響を及ぼすことができる。もう1つの態様において、アドレナリン作動薬は、第一級または第二級アミンである。アドレナリン作動薬は、オキシメタゾリン、シラゾリン、クロニジン、A61603、アグマチン、BRL 37344、BRL44408、cimaterol、ドブタミン、エファロキサン、HEAT、ICI 118551、ICI89406、ICL215001、イダゾキサン、プロカテロール、RX821002、SB206606、SR59230A、WB4101、キサモテロール、ZD7114、エファロキサンおよびクレンブテロール(Tocris、Ellisville、MO)；およびアドレナリン、ブリモニジンおよびジピフェブリンから選ばれる少なくとも1つのメンバーが挙げられる。
【０４４２】
さらにもう1つの態様において、たとえば、コリンエステラーゼとの反応による本発明化合物の加水分解は、ノルエピネフリン再取り込みインヒビターおよびノルエピネフリン放出作用剤から選ばれるノルアドレナリン作動薬の形成を引き起こす。ノルエピネフリン再取り込みインヒビターは、シナプスからのノルエピネフリンの除去を防止または最小化することができ、それによってシナプス中のノルエピネフリンの量を増加させることができる。ノルエピネフリン除去の防止は、能動的(たとえば、再取り込みに関与する細胞過程を遮断することによる)または受動的(たとえば、ノルエピネフリンを安定化することによる)でありうる。ノルエピネフリン作用剤は、細胞(たとえば、神経細胞、分泌細胞、上皮細胞など)からのノルエピネフリンの放出をもたらすことができる。本明細書において「再取り込みインヒビター」および「放出作用剤」と称する他の化合物は、同様の様式で作用するが、神経伝達物質などの特定の薬理活性物質に対して特異的である。ノルエピネフリン再取り込みインヒビターは、たとえば、ビロキサジン、および／またはニソキセチン(Tocris、Ellisville、MO)；マプロチリン、アトモキセチン、MCI225(4-(2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-2-ピペラジン-1-イル-チエノ[2,3-d]ピリミジン塩酸塩)、オキサプロチリン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラムおよびチオニソキセチン；およびアモキサピン、デシプラミン、メチルフェニデート、ノミフェンシン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン(Sigma Chemical Co.、St.、Louis、MO)でありうる。
【０４４３】
さらなる態様において、たとえば、コリンエステラーゼとの反応による本発明化合物の加水分解は、セロトニン作動性アンタゴニスト、セロトニン作動性アゴニスト、セロトニン作動性再取り込みインヒビターおよびセロトニン放出作用剤から選ばれるセロトニン作動薬の形成を引き起こす。セロトニン作動薬は、たとえば、神経伝達または内分泌腺からのホルモン放出に影響を及ぼすことができる。セロトニン作動薬として、キパジン、アンピルトリン、N-(4-ブロモベンジル)-5-メトキシトリプタミン、BW 723C86、5-カルボキサミドトリプタミン、m-CPP、N-デスメチルクロザピン、デスメチルシタロパム、イサモルタン、L-694247、MDL 72832、MDL 73005EF、α-メチル-5-ヒドロキシトリプタミン、2-メチル-5-ヒドロキシトリプタミン、ミアンセリン、MK212、5-ノニルオキシトリプタミン、6-ニトロキパジン、ノルフルオキセチン、パロキセチン、RS 67333、RS 67506、RS 23597-190、RS 39604、RU 24969、セルタリン、デスメチルセルタリン、SR 57227、TFMPPおよびフルボキサミン(Tocris、Ellisville、MO)；およびMMAI、RS17017(1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-5-ピペリジン-1-イル-ペンタン-1-オン塩酸塩)、RS 66331、SB271046(5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸(4-メトキシ-3-ピペラジン-1-イル-フェニル)-アミド)、SB 399885およびSL65.0155(5-(8-アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-3H-[1,3,4]オキサジアゾール-2-オン塩酸塩)から選ばれる少なくとも1つのメンバーを挙げることができる。
【０４４４】
さらにもう1つの態様において、たとえば、コリンエステラーゼとの反応による本発明化合物の加水分解は、NMDA(N-メチル-D-アスパルテート)受容体アゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、NMDAグリシン部位アゴニスト、NMDAグリシン部位アンタゴニスト、AMPA(α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオネート)受容体アゴニストおよびAMPA受容体アンタゴニスト、カイニン酸受容体アゴニストおよびカイニン酸受容体アンタゴニストから選ばれるグルタミン酸作動薬形成を引き起こす。さらに、あるいは代わりとして、グルタミン酸作動薬として、NMDAイオンチャネルモジュレーター、NMDAポリアミン部位アゴニスト、NMDAポリアミン部位アンタゴニスト、AMPA/カイニン酸アゴニスト、AMPA/カイニン酸アンタゴニスト、グループI代謝型グルタミン酸受容体アゴニスト、グループI代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニスト、グループII代謝型グルタミン酸受容体アゴニスト、グループII代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニスト、グループIII代謝型グルタミン酸受容体アゴニスト、グループIII代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニスト、キスカル酸感受性AP6部位アゴニスト、キスカル酸感受性AP6部位アンタゴニストおよび興奮性アミノ酸取り込みインヒビターを挙げることができる。代謝型グルタミン酸受容体化合物の例として、2-メチル-6-(フェニルエチニル)-ピリジン(MPEP)、トランス-ACPD、ACPT-I、ACPT-II、ACPT-III、tADA、AIDA、AP3、AP4、AP5、AP6、(2R、4R)-APDC、APICA、3-カルボキシ-4-ヒドロキシフェニルグリシン、4-カルボキシ-3-ヒドロキシフェニルグリシン、4-カルボキシフェニルグリシン、L-CCG-I、CHPG、CPPG、l-システインスルフィン酸、DCG IV、3,4-DCPG、3,5-DHPG、E4CPG、EGLU、L-3'F2CCG-I、l-グルタミン酸、homoAMPA、3-ヒドロキシフェニルグリシン、イボテン酸、LY307452、LY341495、LY367385、MAP4、MCCG、MCPG、MPPG、MSOP、MSPG、MTPG、α-メチル-3-カルボキシメチルフェニルグリシン、o-ホスホ-l-セリン、PPG、キスカル酸、s-スルホ-l-システイン、UBP1112およびスパグルム酸(Tocris、Ellisville、MO)が挙げられる。他のグルタミン酸受容体化合物として、ラモトリギン、リルゾールおよびサルソリノール-1-カルボン酸(Tocris、Ellisville、MO)が挙げられる。
【０４４５】
NMDA作用剤として、アスパラギン酸、D-シクロセリン、ACBC、トランス-ACBD、cis-ACPD、AP4、AP5、AP7、アスパラギン酸、4-カルボキシフェニルグリシン、CGP37849、CGP39551、CGS19755、CGP78608、クロルフェグ、CPP、L-システインスルフィン酸、グルタミン酸、グリシン、HA-996、N-(4-ヒドロキシフェニルアセチル)スペルミン、N-(4-ヒドロキシフェニルプロパノール)スペルミン、イボテン酸、L689560、LY 235959、MK 801、NMDA、SDZ 220-040、SDZ 220-581、d-セリン、(テトラゾル-5-イル)グリシン、メマンチン、スペルミンおよびスペルミジン(Tocris、Ellisville、MO)；およびアマンタジン(Sigma Chemical Co.、St.、Louis、MO)を挙げることができる。AMPA/カイニン酸として、L-キスカル酸、ドーモイ酸、カイニン酸、AMPA、ATPA、CFM-2、(S)-CPW 399、5-フルオロウィラルジイン、5-インドウィラルジイン、ウィラルジイン、GAMS、GYKI、52466、IDRA 21、SYM 2081およびSYM 2206(Tocris、Ellisville、MO)を挙げることができる。
【０４４６】
興奮性アミノ酸取り込みインヒビターは、ジヒドロカイニン酸、シス-ACBD、L-CCG-II、クロルフェグ、ジヒドロカイニン酸、トレオ-3-ヒドロキシアスパラギン酸、トレオ-3-メチルグルタミン酸、MPDC、トランス-2,4-PDC、SYM2081およびTBOA(Tocris、Ellisville、MO)でありうる。
【０４４７】
NMDA受容体アンタゴニストは、メマンチン(Tocris、Ellisville、MO) (Parsons、C.G.ら、Neuropharmacol.、38：735-767(1999)、これらの教示は、全体として参照することにより本発明に援用される)でありうる。NMDAグリシン受容体アゴニストは、D-シクロセリン(Sigma Chemical Company、St. Louis、MO)(Land、C.ら、Neurobiol. Learning Mem.、72：158-168(1999)、これらの教示は、全体として参照することにより本発明に援用される)でありうる。
【０４４８】
さらなる態様において、たとえば、コリンエステラーゼとの反応による本発明化合物の加水分解は、GABA作動性受容体アンタゴニスト、GABA作動性受容体アゴニスト、ベンゾジアゼピン部位アゴニスト、ベンゾジアゼピン部位アンタゴニスト、ベンゾジアゼピン部位インバースアゴニストおよびGABA取り込みインヒビターから選ばれるGABA作動薬の形成を引き起こす。GABA作動薬として、たとえば、ムシモール、バクロフェン、サクロフェン、1-アミノ-5-ブロモウラシル、CACA、CGP35348((3-アミノ-プロピル)-ジエトキシメチル-ホスフィン酸)、CGP46381((3-アミノ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸)、CGP 52432、CGP 54626、CGP 55845、GABA、GBLD 345、2-ヒドロキシサクロフェン、イソグバシン、ファクロフェン、SB 205384、SCH 50911、SKF 97541、TACA THIP、TPMPAおよびトラカゾレート(Tocris、Ellisville、MO)；SR 95531およびSGS742((3-アミノ-プロピル)-ブチル-ホスフィン酸)(Kerr、D.I.B.ら、J. Ong. Pharmac. Ther. 67：187-246(1995)；Froestl、W.ら、Biochem. Pharmacol.、68：1479-1487(2004))を挙げることができる。
【０４４９】
もう1つの態様において、たとえば、コリンエステラーゼとの反応による本発明化合物の加水分解は、ドーパミン作動性アンタゴニスト、ドーパミン作動性アゴニスト、ドーパミン作動性再取り込みインヒビター、ドーパミン作動性放出作用剤およびL-DOPA(レボドパ)(3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン、3-ヒドロキシチロシン)から選ばれるドーパミン作動薬の形成を引き起こす。ドーパミンは、ノルアドレナリン、アドレナリンおよびメラニンの合成の中間体なので、any ドーパミンに影響を及ぼすいずれかの作用剤は、ノルアドレナリン、アドレナリンおよびメラニンに関連するか、またはそれらによって媒介される生物過程において物理的、化学的または生物学的効果を生み出すことができる。ドーパミン作動薬は、ホルモンとしてドーパミンに、または神経伝達物質としてドーパミンに、影響を及ぼすことができる。ドーパミン作動薬として、たとえば、ジヒドレキシジン、A68930(1-アミノメチル-3-フェニル-イソクロマン-5,6-ジオール)、SKF 38393、AJ 76、4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンおよびリムカゾール(Tocris、Ellisville、MO)；およびA77636(3-アダマンタン-1-イル-1-アミノメチル-イソクロマン-5,6-ジオール)、アドロゴリドおよびSKF81297(6-クロロ-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]aゼピン-7,8-ジオール)；ペルゴリド(Sigma Chemical Company、St.、Louis、MO)およびプラミペキソール(とも言うMIRAPEXTM)などを挙げることができる。
【０４５０】
本明細書で用いる「モジュレーター」は、生物学的経路または受容体媒介性シグナル伝達経路を調節するか、調整するか、または適合させる化合物を意味する。モジュレーターは、生物学的経路または受容体媒介性シグナル伝達経路を刺激または阻害することができる。たとえば、アデノシン受容体モジュレーターは、アデノシンの受容体を結合する能力を増加させることができ、アデノシンの受容体を結合する能力を減少させることができ、受容体に直接結合することができ(たとえば、アゴニストまたはインバースアゴニストなど)、効果をもつことができ、またはその他、受容体と相互作用して、アデノシン受容体媒介性シグナル伝達経路に関連する生物学的経路を調節するか、調整するか、または適合させることができる。
【０４５１】
もう1つの態様において、たとえば、コリンエステラーゼとの反応による本発明化合物の加水分解は、モノアミンオキシダーゼインヒビター、COMT(カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ)インヒビター、βセクレターゼインヒビターまたはγセクレターゼインヒビターから選ばれる少なくとも1つのメンバーの形成を引き起こす。
【０４５２】
インヒビターは、酵素が生物学的過程に関与するのを妨げるか、または生物学的過程における酵素の活性を減少させる。たとえば、βセクレターゼインヒビターまたはγセクレターゼインヒビターは、ヒトの脳において、アミロイド前駆体タンパク質からのβアミロイドタンパク質の形成を妨げることができる。アミロイドタンパク質の蓄積は、ヒトのアルツハイマー病に関連する。したがって、の減少は、アルツハイマー病の発症または進行を軽減、予防または減少することができる。
【０４５３】
特定の態様において、モノアミンオキシダーゼインヒビターは、ラサギリン(Kupsch、A.、Curr. Opin. Investig. Drugs 3：794-979(2002)；この教示は、全体として参照することにより本発明に援用される)、1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタン、5-ベンジルオキシ-2-インドリルメチルアミン、ラザベミド、CHF3381(2-(インダン-2-イルアミノ)-アセトアミド)、ミラセミド、モフェゲリン、ブロファロミン、Ro-41-1049、RS-1636；およびビフェメランおよびテトリンドル(Tocris、Ellisville、MO)から選ばれる少なくとも1つのメンバーである。
【０４５４】
もう1つの態様において、たとえば、コリンエステラーゼとの反応による本発明化合物の加水分解は、4-アミノピリジンなどのカリウムイオンチャネル遮断薬の形成を引き起こす。カリウムチャネルの選択的透過性は、細胞の静止膜電位にとって重要なので、カリウムイオンチャネルの遮断は、膜の脱分極を増強または延長することができ、それによって、たとえば、ニューロンなどの細胞シグナル伝達を増強することができる。
【０４５５】
薬理活性物質は、中枢神経系、末梢神経系、自律神経系および他の組織(たとえば、平滑筋、心筋、骨格筋など)および臓器(たとえば、内分泌腺、外分泌腺など)の細胞に影響を及ぼすことができる。
【０４５６】
1つの態様において、薬理活性物質は、外因性作用剤(個体外に由来するかまたは個体外で生成されたもの)でありうる。もう1つの態様において、薬理活性物質は、個体から得られた生物源から精製された内因性作用剤(個体内に由来するかまたは個体内で生成されたもの)でありうる。
【０４５７】
物理的、化学的または生物学的効果を、本発明化合物によって刺激または阻害することができ、続いて、本発明化合物の薬理活性物質が、2つ以上の細胞の間にありうる。1つの態様において、2つ以上の細胞は、2つ以上の神経細胞(シナプス前ニューロン、シナプス後ニューロン)である。神経細胞は、中枢神経系、末梢神経系または自律神経系にありうる。もう1つの態様において、2つ以上の細胞は、少なくとも1つの筋細胞(平滑筋、骨格筋、心筋)および少なくとも1つの神経細胞(シナプス前ニューロン、シナプス後ニューロン)でありうる。さらにもう1つの態様において、2つ以上の細胞は、少なくとも1つの神経細胞および少なくとも1つの非神経細胞(たとえば、副腎髄質の分泌細胞、外分泌腺または内分泌腺の細胞、臓器または組織の上皮細胞など)でありうる。2つ以上の細胞は、インビトロ細胞(たとえば、細胞培養など)またはインビボ細胞(たとえば、個体内の細胞など)でありうる。
【０４５８】
薬理活性物質は、向知性薬(すなわち、認知増強薬)、向神経薬(すなわち、神経細胞成長を誘発する作用剤)および／または神経保護薬でありうる。
【０４５９】
さらにもう1つの態様において、本発明は、個体を治療する方法である。方法は、個体への本発明化合物の投与を包含する。本発明化合物は、コリンエステラーゼを阻害し、たとえば、コリンエステラーゼとの反応によって、加水分解して、個体の疾病について個体を治療する薬理活性物質の少なくとも一部になる。
【０４６０】
本発明化合物によって放出される薬理活性物質：QHは、コリン作動薬、アドレナリン作動薬、ノルアドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬、セロトニン作動薬、グルタミン酸作動薬、GABA作動薬、ヒスタミン作動薬、モノアミンオキシダーゼインヒビター、COMTインヒビター、βセクレターゼインヒビター、γセクレターゼインヒビター、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アデノシン受容体モジュレーター、カンナビノイド受容体モジュレーター、向知性薬、神経ペプチドモジュレーター、向神経薬、PDE IVインヒビター、ホスファターゼ/カルシニューリンインヒビター、受容体輸送レギュレーターおよび微量アミン受容体モジュレーターから選ばれる少なくとも1つのメンバーである。
【０４６１】
本発明化合物は、コリンエステラーゼ活性を阻害することができ、それはIC5として表すことができる。本明細書で用いる用語「IC50」は、たとえば、記憶または認知の欠損などの疾病の頻度を50%減少させることによって；タンパク質(たとえば、受容体など)に対する競合分子の結合を50%減少させることによって；あるいは、活性(たとえば、コリンエステラーゼ活性など)のレベルを50%減少させることによって、活性または効果を50%阻害する化合物の濃度を意味する。
【０４６２】
本明細書で用いる「個体」は、哺乳類である。哺乳類は、齧歯類(ラット、マウスまたはモルモットなど)、家畜(イヌまたはネコなど)、反芻動物(ウマまたはウシなど)または霊長類(サルまたはヒトなど)でありうる。好ましい態様において、個体はヒトである。
【０４６３】
疾患に苦しんでいる個体は、薬理活性物質によって治療することができる。外疾患として、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患および自律神経系疾患から選ばれる少なくとも1つの疾患が挙げられる。
【０４６４】
特定の態様において、本発明化合物で治療される個体は、中枢神経系疾患を有する。本明細書で用いる「中枢神経系疾患」は、個体の脳または脊髄に影響を及ぼす病気または不調を意味する。本発明化合物で治療される中枢神経系疾患は、たとえば、遺伝性疾患の結果、化合物への環境的曝露の結果、または原疾病もしくは原疾患に続発する結果でありうる。中枢神経系疾患は、不適切な神経伝達物質の放出、合成、加工、再取り込みまたは細胞シグナル伝達の結果を特徴としうる。中枢神経系疾患は、さらに、あるいは代わりとして、イオンチャネルにおける破壊による、失敗した、あるいは不適切なニューロン伝達の結果を特徴としうる。
【０４６５】
特定の態様において、中枢神経系疾患は、置換スチグミンまたは置換フィゾスチグミンを包含する化合物で治療される。本発明化合物を用いて、抑うつ、不安および精神などの疾病を治療することができる。本発明化合物は、パーキンソン病、記憶障害および認知障害を治療することができる。
【０４６６】
記憶障害は、ヒト個体のものでありうる。本発明化合物によって治療しうる記憶障害として、アルツハイマー病、加齢性記憶喪失、記憶固定における障害、短期記憶における障害、軽度認知障害、陳述記憶における障害および多発性硬化症および／またはパーキンソン病に関連するか、またはその結果である記憶における障害が挙げられる。
【０４６７】
本発明化合物によって治療される記憶障害は、ムスカリン性コリン受容体アンタゴニストへの曝露の結果でありうる。1つの態様において、ムスカリン性コリン受容体アンタゴニストは、アトロピンである。もう1つの態様において、ムスカリン性コリン受容体アンタゴニストは、スコポラミンである。さらにもう1つの態様において、ムスカリン性コリン受容体アンタゴニストは、ホマトロピンである。
【０４６８】
ムスカリン性コリン受容体アンタゴニストは、AChの作用を遮断し、減弱させ、軽減し、阻害し、妨害し、制限し、減少させ、低下し、限定するか、または干渉することによって、シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンとの間のACh媒介性細胞シグナル伝達を中断するいずれかの物質を包含する。アンタゴニストは、たとえば、AChが、シナプス後ニューロン上でムスカリン性コリン受容体に結合するのを妨げる様式、ムスカリン性コリン受容体へのAChの結合に続いてシナプス後イベントを媒介するのを妨げる様式で作用することによって、AChの作用に拮抗することができ、シナプス間隙におけるアセチルコリンエステラーゼによるACh分解を干渉するか、またはシナプス前ニューロンからのAChの放出を干渉することができる。
【０４６９】
さらにもう1つの態様において、本発明化合物を用いて、個体の末梢神経系疾患を治療することができる。たとえば、末梢神経系疾患は、骨格筋に神経支配を供給するニューロンの結果であるか、またはニューロンに関連する疾患または病気(たとえば、重症筋無力症など)でありうる。末梢神経系の疾病は、たとえば、骨格筋、平滑筋または心筋の神経筋接合部におけるニューロンからのアセチルコリンの放出障害でありうる。
【０４７０】
本発明化合物を用いて、個体の自律神経系疾患(交感神経系、副交感神経系)を治療することができる。自律神経系疾患は、内臓、腺(内分泌腺、外分泌腺)、血管または心筋の平滑筋に影響を及ぼす疾病でありうる。本発明化合物を用いて治療される自律神経系疾患は、術後拡張および尿閉でありうる。自律神経系の疾病は、たとえば、臓器、血管または腺における細胞(たとえば、上皮、神経、筋肉、結合組織など)とのシナプスにおける交感神経ニューロンからのノルエピネフリンの放出または副交感神経ニューロンからのAChの放出における障害などの自律神経系に関連する機能障害でありうる。当業者は、個体を中枢神経系疾患、末梢神経系疾患および自律神経系疾患であると診断する能力がある。
【０４７１】
本明細書で用いる「記憶または認知における障害」は、ヒトの記憶および／または認知過程における知的能力の低下を意味する。認知および／または記憶過程ならびに認知および／または記憶過程における障害は、確立された技術によって評価または測定することができる。たとえば、本発明化合物による個体の処置の前、同時または後に、1つ以上の当業者に周知の確立された試験で、記憶を評価することができる。このような試験として、受動回避試験(神経精神薬理学の原理)、Feldman R.S.ら、Sinauer Assoc.、Inc.、Sunderland、MA(1997)、これは、全体として参照することにより本発明に援用される)；レイ聴覚性言語学習検査(RAVLT)(L’examen clinique en psychologie)、Rey A.、Paris：Presses Universitaires de France(1964)；ウェクスラー記憶検査；ウェクスラー記憶検査−改訂版(Wechsler、D.、Wechsler Memory Scale-Revised Manual、NY、NY、Psychological Corp.(1987))；カリフォルニア言語学習検査-第二版(Delis、D.C.ら、Californian Verbal Learning Test、Second Edition、Adult Version、Manual、San Antonio、TX：Psychological Corporation(2000))；認知薬物研究(CDR)のコンピューター化された機能検査-Wesnes；ブシュケ選択的想起試験(Buschke、H.ら、Neurology 24：1019-1025(1974))；簡易視空間記憶テスト−改訂版；および日常注意力検査(Perry、R.J.ら、Neuropsychologia 38：252-271(2000))が挙げられる。
【０４７２】
特定の態様において、本発明化合物の投与前、中または後のヒトの記憶は、RAVLTなどの単語想起試験によって評価または測定される。
【０４７３】
もう1つの態様において、本明細書に記載する本発明は、個体の神経系疾患の治療方法を提供する。該方法は、個体に本発明化合物を投与することを包含する。該化合物は、コリンエステラーゼを阻害し、それによって、個体の神経系疾患を治療する。該化合物は、たとえば、コリンエステラーゼとの反応によって、加水分解して、個体の神経系疾患をさらに治療する薬理活性物質の少なくとも一部になる。薬理活性物質：QHは、たとえば、本発明化合物によって阻害されたコリンエステラーゼの阻害を持続させることができる。薬理活性物質は、たとえば、化合物をニューロンまたはシナプスにデリバリーすること、ニューロンの分極を持続させること、神経伝達物質の再取り込みを妨げること、神経伝達物質の合成または放出を刺激または維持することによって、神経系疾患をさらに治療することができる。
【０４７４】
特定の態様において、本発明化合物の投与は、個体の中枢神経系疾患を治療する。該化合物は、アセチルコリンエステラーゼを阻害し、それによって、個体の中枢神経系疾患を治療する。該化合物は、たとえば、アセチルコリンエステラーゼとの反応によって、加水分解して、個体の中枢神経系疾患をさらに治療する薬理活性物質の少なくとも一部になる。
【０４７５】
本発明のさらなる態様は、インビトロサンプルのアセチルコリンを増加させる方法である。該方法は、インビトロサンプルに化合物を投与することを包含する。該化合物は、コリンエステラーゼを阻害し、それによって、インビトロサンプルのアセチルコリンを増加させる。該化合物は、たとえば、コリンエステラーゼとの反応によって、加水分解して、インビトロサンプルのアセチルコリンをさらに増加させる薬理活性物質の少なくとも一部になる。
【０４７６】
該インビトロサンプルは、無細胞サンプルまたは細胞含有サンプルでありうる。用いる細胞は、哺乳類細胞(たとえば、CHO細胞など)、昆虫細胞または細菌細胞でありうる。該方法を用いて、個体の使用する前に、化合物のコリンエステラーゼを阻害する能力および薬理活性物質の生物学的、化学的または物理的過程に影響を及ぼす能力を評価することができる。該方法は、コリンエステラーゼ活性および本発明化合物が加水分解してなる物質の薬理学的活性について、該化合物をスクリーニングするためのアッセイとして、キットにまとめることができる。
【０４７７】
本発明のもう1つの態様は、組織のアセチルコリンを増加させる方法である。該方法は、組織に化合物を投与することを包含する。該化合物は、コリンエステラーゼを阻害し、それによって、組織のアセチルコリンを増加させ、たとえば、コリンエステラーゼとの反応によって、加水分解して、組織のアセチルコリンをさらに増加させる薬理活性物質の少なくとも一部になる。
【０４７８】
組織は、神経組織、筋肉組織、上皮組織および結合組織から選ばれる組織のタイプのいずれか1つ以上の神経組織、筋肉組織(心筋、骨格筋、平滑筋)またはコラーゲンでありうる。組織は、単離されうる(個体から取り出されうる)。
【０４７９】
本発明のさらなる態様は、個体のアセチルコリンを増加させる方法である。該方法は、個体の本発明化合物を個体に投与することを包含する。該化合物は、コリンエステラーゼ(たとえば、AchE、BuChEなど)を阻害し、それによってアセチルコリンを増加させる。該化合物は、たとえば、コリンエステラーゼとの反応によって、加水分解して、個体のアセチルコリンをさらに増加させる薬理活性物質の少なくとも一部になる。
【０４８０】
1つの態様において、薬理活性物質は、個体の中枢神経系のアセチルコリンを増加させる。もう1つの態様において、薬理活性物質は、個体の末梢神経系のアセチルコリンを増加させる。さらにもう1つの態様において、本発明化合物の投与は、個体の自律神経系のアセチルコリンを増加させる。インビトロサンプル、組織および個体のAChの増加を評価する技術は、当業者に周知である(たとえば、Day、J.C.ら Methods 23：21-39(2001)を参照、これは、全体として参照することにより本発明に援用される)。
【０４８１】
アセチルコリンのさらなる増加は、本発明化合物によって媒介される増加と同様の方法(AChEの阻害)で媒介される増加、または、たとえば、AChの放出を増加させることによるAChの増加でありうる。
【０４８２】
さらなる態様において、本発明は、2つ以上のニューロンの間の伝達を増強する方法である。該方法は、本発明化合物にニューロンを曝露することを包含する。該化合物は、コリンエステラーゼを阻害し、それによって、2つ以上のニューロンの間の伝達を増強する。本発明化合物は、たとえば、コリンエステラーゼとの反応によって、加水分解して、2つ以上のニューロンの間の伝達をさらに増強する薬理活性物質の少なくとも一部になる。
【０４８３】
伝達におけるさらなる増強は、たとえば、本発明化合物と同様の方法(コリンエステラーゼの阻害による)、または、神経伝達物質の放出または合成を刺激すること、神経伝達物質の再取り込みを阻害すること、ニューロンのイオンチャネルを変更することなどの薬理活性物質によって媒介されるいずれかの他の方法でありうる。伝達は、インビトロまたはインビボにおける2つ以上のニューロンの間で増強されうる。インビトロまたはインビボにおける伝達の増強を測定する技術は、当業者に周知である。たとえば、電気生理学的方法によって、シナプス後ニューロンの脱分極における変化を記録することができる。
【０４８４】
本発明化合物は、たとえば、神経伝達物質(たとえば、コリン作動性、アドレナリン作動性、ノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、セロトニン作動性、グルタミン酸作動性、GABA作動性、ヒスタミン作動性など)の量を増加させることによって、またはシナプスにおける神経伝達物質の分解を減少させるか、または妨げることによって(たとえば、モノアミンオキシダーゼ、COMTを阻害することによって)、2つ以上のニューロンの間の伝達を増強することができる。さらに、あるいは代わりとして、本発明化合物は、神経伝達物質受容体(たとえば、などアデノシン受容体、カンナビノイド受容体、微量アミン受容体)を調節することによって、またはニューロンにおけるイオンチャネル(たとえば、カリウムチャネル、ナトリウムチャネルなど)を遮断することによって、2つ以上のニューロンの間の伝達を増強することができる。さらに、本発明化合物は、PDE IV、ホスファターゼ/カルシニューリンインヒビターを阻害することによって、受容体輸送分子を制御することによって、ホスホジエステラーゼまたはホスファターゼを阻害することによって、または受容体輸送分子(たとえば、BARK、アレスチン、ユビキチンE3リガーゼなど)を調節することによって、2つ以上のニューロンの間の伝達を増強することができる。
【０４８５】
個体の伝達の増強は、記憶および認知障害などの中枢または末梢神経系疾患を最小化または軽減することができる。たとえば、ヒト個体のコリン作動性伝達(たとえば、シナプス後など)の増加は、アルツハイマー病に関連する症状を最小化または軽減することができる。ドーパミン作動性伝達(たとえば、シナプス後など)の増加は、パーキンソン病に関連する症状を最小化または軽減することができる。本発明化合物は、コリンエステラーゼで加水分解して、たとえば、パーキンソン病のヒト個体の中枢神経系の伝達(シナプス前または後)を増加することができるドーパミン作動薬になり、それによって L-DOPA(レボドパ)の代替物を提供する。たとえば、本発明化合物の親油性フェニルカルバメートは、化合物の血液脳関門の透過を促進することができ、それによって、特に、中枢神経系への薬理活性物質のデリバリーを可能にすることができる。当業者は、確立された技術を用いて、中枢または末梢神経系疾患を有するヒト個体における薬理活性物質の効果を測定することができる。
【０４８６】
本発明のもう1つの態様は、個体のコリン作動性欠乏の治療方法である。該方法は、個体に本発明化合物を投与することを包含する。本発明化合物は、コリンエステラーゼを阻害し、それによって、個体のコリン作動性欠乏を治療する。本発明化合物は、たとえば、コリンエステラーゼとの反応によって、加水分解して、個体のコリン作動性欠乏をさらに治療する薬理活性物質の少なくとも一部になる。さらなる治療は、たとえば、AChEおよび／またはBuChEの阻害によるもの、あるいはAChの放出または合成の増加によるものでありうる。
【０４８７】
コリン作動性欠乏は、神経系欠乏(nervous system deficiency)でありうる。たとえば、本発明化合物を用いて、アルツハイマー病を有するヒト個体を治療することができる。シナプス前ニューロンは、疾患進行としてChE阻害の効力を制限するアルツハイマー病において、急速に退化する。ChEは、アルツハイマー病を有する個体のニューロンのシナプスに存在し続け、シナプスに存在するかもしれないわずかのAChを加水分解する。したがって、本発明化合物は、コリン作動性アゴニストになり、それによって、アルツハイマー病、軽度認知障害、加齢性記憶障害、加齢性記憶喪失、自然廊下、血管性認知症、ルイス体による認知症および／またはパーキンソン病に苦しむ個体の中枢神経系におけるACh媒介性シナプス伝達を増加させることにより、コリン作動性欠乏を改善する。
【０４８８】
さらなる態様において、本発明は、個体の記憶障害の治療方法である。該方法は、個体に本発明化合物を投与することを包含する。該化合物は、コリンエステラーゼを阻害し、それによって、個体の記憶障害を治療する。該化合物は、たとえば、コリンエステラーゼとの反応によって、加水分解して、個体の記憶障害をさらに治療する薬理活性物質の少なくとも一部になる。記憶のさらなる治療は、本発明化合物と同様であるか、または薬理活性物質の特徴を示す本発明化合物とは相違する治療でありうる。
【０４８９】
記憶障害は、記憶固定における障害、長期記憶における障害および短期記憶における障害から選ばれる記憶障害でありうる。当業者は、個体を記憶障害について分類し、障害を評価する能力がある。
【０４９０】
特定の態様において、ヒト個体は、アルツハイマー病、パーキンソン病、加齢性記憶喪失、軽度認知障害および多発性硬化症から選ばれる疾病に伴う記憶障害を有する。
【０４９１】
もう1つの態様において、本発明化合物で治療されるヒト個体は、加齢関連認知低下を有する。
【０４９２】
本発明のさらなる態様は、組織へ薬理活性物質をデリバリーする方法である。該方法は、組織へ本発明化合物を投与することを含む。本発明化合物は、コリンエステラーゼを阻害し、たとえば、コリンエステラーゼとの反応によって、加水分解して、薬理活性物質の少なくとも一部になり、それによって、薬理活性物質を組織へデリバリーする。
【０４９３】
組織は、インビトロ組織サンプルでありうるか、または(個体の)インビボ組織でありうる。組織は、筋肉組織、神経組織でありうるか、または筋肉、神経、結合または上皮組織のいずれかの組み合わせでありうる。本発明化合物を用いて、本発明化合物によって阻害されるコリンエステラーゼを有する組織の近位または遠位にある組織へ薬理活性物質をデリバリーすることができる。たとえば、本発明化合物を用いて、筋肉組織へコリン作動薬などの薬理活性物質をデリバリーすることができる。本発明化合物は、コリンエステラーゼ(アセチルコリンエステラーゼ、ブチリルコリンエステラーゼ)を結合することができ、それによって、コリンエステラーゼの活性を阻害し、加水分解して(たとえば、コリンエステラーゼによって)、コリン作動薬になる。コリンエステラーゼへの本発明化合物の結合部位の近位にある筋細胞または遠位にある筋細胞へ薬理活性物質をデリバリーすることができる。同様に、該化合物は、神経系のニューロンにおけるコリンエステラーゼに結合することができ、結合部位の近位または遠位にコリン作動薬をデリバリーすることができる。
【０４９４】
本発明化合物は、コリンエステラーゼに結合することができ、たとえば、コリンエステラーゼとの反応によって、加水分解して、本発明化合物の結合部位の近位または遠位にあるニューロンへ、たとえば、ドーパミン作動薬、セロトニン作動薬、アドレナリン作動薬、ノルアドレナリン作動薬、グルタミン酸作動薬、GABA作動薬、ヒスタミン作動薬、モノアミンオキシダーゼインヒビター、COMTインヒビター、βセクレターゼインヒビター、γセクレターゼインヒビター、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アデノシン受容体モジュレーター、カンナビノイド受容体モジュレーター、向知性薬、神経ペプチドモジュレーター、向神経薬、PDE IVインヒビター、ホスファターゼ/カルシニューリンインヒビター、受容体輸送レギュレーターまたは微量アミン受容体モジュレーターなどをデリバリーすることができる。したがって、本発明化合物は、中枢神経系へ薬理活性物質をデリバリーする方を提供する。薬理活性物質は、拡散して、脳の部位を変化させ、その効果を媒介することができる。
【０４９５】
本発明は、本発明化合物を投与することによる、個体の疾病を治療する方法を包含し、ここで、疾病は、胃内容排出遅延、注意欠陥多動性障害(ADHD)、恐怖症、睡眠障害、脳卒中、精神障害、痛み、抗コリン薬過剰摂取、タバコ依存、パーキンソン病、記憶障害および認知障害から選ばれる神経系疾患である。本発明は、個体の疾病を治療するための薬剤の製造における本発明化合物の使用を包含し、ここで、疾病は、胃内容排出遅延、注意欠陥多動性障害(ADHD)、恐怖症、睡眠障害、脳卒中、精神障害、痛み、抗コリン薬過剰摂取、タバコ依存、パーキンソン病、記憶障害および認知障害から選ばれる神経系疾患である。
【０４９６】
本発明は、本発明化合物を投与することによる、個体の疾病を治療する方法を包含し、ここで、疾病は、緑内障、腫瘍性疾病、胃内容排出遅延、注意欠陥多動性障害(ADHD)、恐怖症、脳卒中、多発性硬化症、睡眠障害、精神障害、痛み、抗コリン薬過剰摂取、タバコ依存、たとえば、高血圧などの心血管疾患、細菌感染、メニエール病、ウイルス感染、アレルギーおよび痙攣から選ばれる。本発明は、個体の疾病を治療するための薬剤の製造における本発明化合物の使用を包含し、ここで、疾病は、緑内障、腫瘍性疾病、胃内容排出遅延、注意欠陥多動性障害(ADHD)、恐怖症、脳卒中、多発性硬化症、睡眠障害、精神障害、痛み、抗コリン薬過剰摂取、タバコ依存、たとえば、高血圧などの心血管疾患、細菌感染、メニエール病、ウイルス感染、アレルギーおよび痙攣から選ばれる。
【０４９７】
1つの態様において、本発明は、本発明化合物を投与することによる、個体の疾病を治療する方法を包含し、ここで、疾病は、胃内容排出遅延、注意欠陥多動性障害(ADHD)、恐怖症、睡眠障害、脳卒中、精神障害、痛み、抗コリン薬過剰摂取およびタバコ依存から選ばれる。本発明は、個体の疾病を治療するための薬剤の製造における本発明化合物の使用を包含し、ここで、疾病は、胃内容排出遅延、注意欠陥多動性障害(ADHD)、恐怖症、睡眠障害、脳卒中、精神障害、痛み、抗コリン薬過剰摂取およびタバコ依存から選ばれる。
【０４９８】
1つの態様において、本発明は、本発明化合物を投与することによる、個体の疾病を治療する方法を包含し、ここで、疾病は、抗コリン薬過剰摂取である。本発明は、個体の疾病を治療するための薬剤の製造における本発明化合物の使用を包含し、ここで、疾病は、抗コリン薬過剰摂取である。
【０４９９】
1つの態様において、本発明は、個体がヒトである上記方法を含む。
【０５００】
本発明化合物は、本発明の方法、医薬組成物、キットおよびアッセイにおいて、単回投与または複数回投与で用いることができる。複数回投与は、1日複数回投与として、1日以上かけて投与される単回1日投与として、1日以上かけて投与される1日複数回投与として、または、中断を含む日数における複数回投与に、続いてもしくは先立ってのいずれかの日における単回投与として、投与されうる。複数回投与は、1日間、数日間、１週間、数週間、1か月、数か月、1年または数年の間投与されうる。
【０５０１】
本発明化合物は、急性(一時的または短期間)または慢性的(持続的または長期間)に、本発明方法において、個体に投与することができる。たとえば、本発明化合物は、1日1回、1日複数回(たとえば、2、3、4回など)、1日間、数日間、一週間、数週間、1か月、数か月または数年間、個体に本発明化合物を投与することによる、個体を治療する方法に用いることができる。
【０５０２】
1つの態様において、本発明化合物の用量は、約0.1 mg、約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約40 mg、約50 mg、約75 mg、約90 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約500 mg、約750 mgまたは約1000 mgでありうる。
【０５０３】
もう1つの態様において、本発明化合物の用量は、約1 mg〜約100 mg；約2 mg〜約50 mg；または約5 mg〜約25 mgでありうる。
【０５０４】
さらにもう1つの態様において、複数回投与の各用量は、約0.1 mg、約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約10 mg、約20 mg、約25 mg、約40 mg、約50 mg、約75 mg、約90 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約500 mg、約750 mgまたは約1000 mgでありうる。
【０５０５】
さらなる態様において、複数回投与の各用量は、約1 mg〜約100 mg；約2 mg〜約50 mg；または約5 mg〜約25 mgでありうる。
【０５０６】
本発明化合物および薬理活性物質は、有効量で、本発明の方法で投与されるか、または本発明のアッセイおよびキットで用いられる。本発明化合物または薬理活性物質の量に言及する場合の用語「有効量」、「有効な量」または「治療的有効量」は、治療効力にとって十分な化合物または薬理活性物質の量もしくは用量(たとえば、個体の神経系疾患を治療するため；インビトロサンプル、組織、または個体においてAChを増加させるため；2つ以上のニューロンの間の伝達を増加させるため；コリン作動性欠乏を治療するため；記憶障害を治療するため；認知における障害を治療するため；組織または個体に薬理活性物質をデリバリーするために十分な量)として定義される。
【０５０７】
本発明化合物は、許容しうる担体とともに、本発明の方法、キットおよびアッセイにおいて任意に用いることができる。許容しうる担体の選択は、方法、キットまたはアッセイに応じて代わる。たとえば、インビトロの方法、アッセイまたはキットにおける許容しうる担体は、生理食塩水、適当な緩衝液または細胞培養媒体でありうる。
【０５０８】
本発明化合物は、単独で、または、本発明方法で用いる化合物と有害に反応しない、経腸もしくは非経口適用に適した、医薬的もしくは生理的に許容しうる有機もしくは無機担体物質などの慣例の賦形剤との混合物として投与されうる。適当な医薬的に許容しうる担として、水、塩溶液(リンゲル液など)、アルコール、オイル、ゼラチンおよびラクトース、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。このような製剤は、滅菌し、要すれば、本発明方法で用いる化合物と有害に反応しない、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝液、着色剤および／または芳香物質などの補助剤と混合することができる。製剤は、望ましい場合、代謝低下を減少させる他の活性物質と組み合わせることもできる。
【０５０９】
本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与(錠剤またはカプセル剤など)である。単独あるいは混合物と組み合わせた場合の該化合物は、所望の効果(たとえば、神経系疾患の改善、アセチルコリンの増加、2つ以上のニューロンの間の伝達の増強、コリン作動性欠乏の治療、記憶障害の治療、認知障害の治療、薬理活性物質のデリバリーなど)をもたらす期間にわたって、単回または1回以上投与で投与することができる。
【０５１０】
本発明化合物は、個体の用的部位に投与することができる。選ばれる標的部位は、治療される疾病に応じて変わる。たとえば、骨格筋(標的部位)における局所注射を用いて、末梢神経系疾患を治療することができ、あるいは、脳脊髄液、脳の洞または室(標的部位)における局所注射を用いて、中枢神経系疾患を治療することができる。もう1つの例において、本発明化合物を含む点眼剤、軟膏剤、ゲル剤または眼注射を用いて、個体の緑内障を治療することができる。
【０５１１】
非経口適用が必要または望ましい場合、化合物にとって特に適した混合物は、注射用滅菌液であり、油性または水性液ならびに懸濁液、乳液が好ましく、もしくはインプラントおよび座剤も含まれる。特に、非経口投与のための担体として、デキストロース、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ピーナッツ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン-ブロックポリマーなどの水性溶液が挙げられる。アンプルは、便利な単位用量である。本発明の方法、アッセイまたはキットにおいて任意に用いられる化合物は、リポソームに組み込むこともでき、あるいは、経皮ポンプまたはパッチによって投与することもできる。本発明で用いるのに適した医薬混合物は、当業者に周知であり、たとえば、Pharmaceutical Sciences (17th Ed.、Mack Pub. Co.、Easton、PA)およびWO 96/05309に記載されており、これらは、参照することにより本発明に援用される。
【０５１２】
個体に投与する用量および頻度(単回または複数回投与)は、たとえば、治療される神経系疾患、個体におけるコリン作動性欠乏のタイプ、神経系疾患の持続期間、記憶障害の程度(たとえば、記憶固定における障害、短期記憶における障害など)、認知障害の程度(たとえば、注意力、集中力、実行機能、覚醒状態(wakefulness)、覚醒(arousal)、覚醒状態(vigilance)、実行機能、反応時間など)、デリバリーされる薬理活性物質または認知；大きさ、年齢、性別、健康、体重、肥満度指数および個体の食事；記憶または認知における疾病または障害の症状の性質および程度、併用療法の種類、疾病または障害による合併症、、あるいは治療されるヒトのその他の健康に関連する問題などの様々な因子に応じて変わりうる。
【０５１３】
他の治療処方または作用剤を、本発明方法で用いる方法および化合物と併用して用いることができる。確立された投与量の調節および操作(たとえば、頻度および期間など)は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０５１４】
代表的な本発明化合物として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
2010518010.tif 000367
2010518010.tif 000368
2010518010.tif 000369
2010518010.tif 000370
2010518010.tif 000371
2010518010.tif 000372
2010518010.tif 000373
2010518010.tif 000374
2010518010.tif 000375
2010518010.tif 000376
2010518010.tif 000377
2010518010.tif 000378
2010518010.tif 000379
2010518010.tif 000380
2010518010.tif 000381
2010518010.tif 000382
2010518010.tif 000383
2010518010.tif 000384
。
本発明化合物を、以下のとおり評価した：
【０５１５】
Ellmannら(Biochem. Pharmacol.、7：88-95(1961))の比色法の変法によって、25℃にて、本発明化合物のアセチルコリンエステラーゼ活性を測定した。酵素、化合物および緩衝液を30分間プレインキュベートした。プレインキュベーション期間の終わりに、基質アセチルチオコリンを加えた。最終アッセイ混合物は、10mM Tris-緩衝液(pH 8)、0.3mMアセチルチオコリンおよび0.33mM DTNBおよび0.08U/mlの酵素を含んだ。少なくとも5つの異なる濃度の化合物をIC50実験にてアッセイした。
【０５１６】
チオコリンとDTNBとの間の複合体の形成の測定によって、アセチルチオコリンの加水分解をモニターした。
【０５１７】
スコポラミン誘発性健忘症における本発明化合物の効果を評価するために、禁止回避課題(Inhibitory Avoidance task)での訓練の30分前に、ラットに生理食塩水またはスコポラミン塩酸塩(0.75 mg/kg)を注射する。訓練試行の直後に、ラットに生理食塩水または本発明化合物を注射する。スコポラミンまたは生理食塩水処置ラットにおける課題についての保持を24時間後に評価する。
【０５１８】
Ellman GLら、Biochem Pharmacol.、7：88-95(1961)およびNadarajah B、J. Anal. Toxicol.、16：192-193(1992)(これらは、全体として参照することにより本発明に援用される)に記載の方法にしたがって、本発明化合物を用いるインビトロスクリーニングアッセイを完了した。
【０５１９】
Freedmanら、European Journal of Pharmacology、187(1990)、193-199(これらは、参照することにより本発明に援用される)に記載の方法にしたがい、本発明化合物について、低体温の誘発を測定した。本発明化合物のコリン作動性効果について、用量範囲および時間経過も測定した。
【図面の簡単な説明】
【０５２０】
【図１】本発明化合物によるアセチルコリンエステラーゼ阻害のメカニズムを表す。
【発明を実施するための形態】
【０５２１】
本発明を以下の実施例によってさらに説明する。これらの実施例は、決して限定を意図するものではない。
【実施例１】
【０５２２】
化合物の合成
当業者に公知の方法を用い、Ra-フェノールとQ-Hとのカップリングによって、本発明化合物を製造する。たとえば、
【化２】
2010518010.tif 000385
［ここで、Raは、リバスチグミンまたはフィゾスチグミンなどのスチグミンのための適当なフェニル置換基を表し、Qは、アミン-含有薬理活性物質を表す］。
たとえば、
【化３】
2010518010.tif 000386
である。
【０５２３】
例示化合物を表Aに示す。
表A
2010518010.tif 000387
【０５２４】
2010518010.tif 000388
【０５２５】
2010518010.tif 000389
【０５２６】
2010518010.tif 000390
【０５２７】
2010518010.tif 000391
【０５２８】
2010518010.tif 000392
【０５２９】
2010518010.tif 000393
【０５３０】
2010518010.tif 000394
【０５３１】
2010518010.tif 000395
【実施例２】
【０５３２】
塩酸塩の調製
実施例２Ａ
本発明化合物をクロロホルム(化合物1mmol当たり3 ml)に溶解する。エーテル中の1M HCl(1.5-2モル当量)の溶液を0℃にて滴下する。塩酸の添加完了後、混合物を放置して室温に温める。溶媒を蒸発除去し、残渣を減圧乾燥して化合物の塩酸塩を得る。
【０５３３】
実施例２Ｂ
化合物を水に溶解し、Na2CO3の2.0 M 水溶液を用いてpHを〜10に調節する。次いで、化合物をジクロロメタン(2X30 mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。溶媒としてヘプタン(74%)、酢酸エチル(25%)およびトリエチルアミン(1%)を用いて、残渣をシリカカラムに通す。ロータリーエバポレーターを用いて画分を蒸発し、高真空下で一夜乾燥する。残渣に水(6 mL)を加え、次いで、2.0 M HCl(3 mL)を加える。次いで、溶液を凍結乾燥して、化合物をHCl塩で得る。
【実施例３】
【０５３４】
インビトロにおけるアセチルコリンエステラーゼの阻害
これらの実験に用いたすべての試薬は、分析グレードであった。ヨウ化アセチルチオコリンおよび5,5'-ジチオビス-(2-ニトロ)安息香酸(DTNB)およびヒト組換えアセチルコリンエステラーゼ(C1682)は、たとえば、Sigma Chemical Co(St. Louis、MO)などから購入した。
【０５３５】
Ellmannら(Biochem. Pharmacol.、7：88-95(1961))の比色法の変法によって、25℃にて、本発明化合物のアセチルコリンエステラーゼ活性を測定した。酵素、化合物および緩衝液を30分間プレインキュベートした。プレインキュベーション期間の最後に、基質アセチルチオコリンを加えた。最終アッセイ混合物は、10mM Tris-緩衝液(pH 8)、0.3mMのアセチルチオコリンおよび0.33mMのDTNBおよび0.08U/mlの酵素を含んだ。少なくとも5つの異なる濃度の化合物をIC50実験でアッセイした。
【０５３６】
チオコリンとDTNBとの間の複合体の形成を測定することによって、アセチルチオコリンの加水分解を間接的にモニターした。マイクロプレート分光光度計を用い、405 nmにおける光学密度を5分間記録し、時間に対してプロットした。インヒビター濃度の範囲についての初速度の逆数を、濃度に対してプロットして(ディクソンプロット)、ｘ切片の逆の値としてIC50値(酵素活性が50%阻害される濃度)を得た(Burlinghamら、J.Chem.Ed.、80：214-218(2003))。
結果を以下にまとめる：
【０５３７】
【表４１】
2010518010.tif 000396
【０５３８】
【表４２】
2010518010.tif 000397
【０５３９】
【表４３】
2010518010.tif 000398
【０５４０】
【表４４】
2010518010.tif 000399
【０５４１】
これらのデータは、本発明化合物がアセチルコリンエステラーゼをインビトロで阻害することを示す。本発明化合物によるアセチルコリンエステラーゼの阻害は、リバスチグミンなどのスチグミンによるアセチルコリンエステラーゼの阻害よりも大きくなりうる。スチグミンから合成される化合物は、スチグミンと同様あるいはより大きい活性をもたらした。したがって、既知の酵素活性をもつ化合物であるスチグミンの構造変化が、スチグミンの酵素活性を減少させるか、あるいは阻害することはなかった。
【実施例４】
【０５４２】
脳におけるコリンエステラーゼの阻害
雄性ウィスターラットにリバスチグミンまたは本発明化合物を腹腔内(i.p.)注射する。動物において、コリン作動性行動的影響が観察される。注射の3時間後に動物を断頭し、脳を直ちに除去する。脳組織を小片の角切りし、氷上に置き、0.1% トリトン-Xおよびプロテアーゼインヒビターを加えた10mlの氷冷トリス中、ポリトロンPT1200(Kinematic AG)で素早くホモジナイズする。抽出緩衝液中のプロテアーゼインヒビターは、アンチパイン(10 M)、アプロチニン(5 TIU/mg タンパク質)、ベスタチン(60 nm)、ロイペプチン(10 M)およびペプスタチン(1 M)である。最終アッセイ混合物におけるホモジネートの最終希釈は、120倍である。
【０５４３】
前述のEllmannら(Biochem. Pharmacol., 7：88-95(1961))の比色法の変法によって、コリンエステラーゼ全活性を測定する。チオコリンとDTNBとの間の複合体の形成を測定することによって、アセチルチオコリンの加水分解を間接的にモニターする。マイクロプレート分光光度計を用い、405 nmにおける光学密度を5分間記録し、時間に対してプロットする。グラフの直線部分の勾配から、初速度を計算する。
【０５４４】
ホモジネートのタンパク質含量についてコリンエステラーゼ活性を標準化する。生理食塩水処置ラットにおける標準化コリンエステラーゼ活性を上回るコントロール化合物または本発明化合物で処置したラットにおける標準化コリンエステラーゼ活性の比として、相対的コリンエステラーゼ活性を計算する。
【実施例５】
【０５４５】
複数試行受動回避アッセイにおけるスコポラミン誘発性健忘症の緩和
課題の離散的性質が、正確な薬理学的操作および獲得、固定または想起、あるいは学んだ知識を選択的に学習する能力を可能にするので、認知能力スクリーンとして、阻止回避を用いる。この課題は、正常、非処置動物および顕著な健忘症を生み出すムスカリン性コリン受容体アンタゴニストであるスコポラミンの使用によって健忘症にされた動物における中枢作用薬の促進効果を評価するために広範に用いられる。
【０５４６】
これらの実験に用いた阻止回避装置は、スライド式ギロチンドアによって結合する明室および暗室からなる。訓練は、頭をドアと反対に向けて明室の中にラットを置くことを含む。10秒後、スライド式ドアを開け、暗室に入る待ち時間を記録する(最大100秒)。ラットは、暗室に入ると、明室にもどるまで金属格子床を介して持続的フットショック(0.4 mA)を受ける。イベントのこのシーケンスは、ラットが100秒間継続して明室にとどまるか、または最大5回のフットショックを受けるまで継続する。
【０５４７】
阻止回避装置における保持試験または以前の出来事を記憶にとどめるラットの能力検査を、最初の試験の24時間後に行う。頭をドアと反対に向けて明室の中にラットを入れる。10秒後、ドアを開け、ラットを暗室に出入りできるようにする。保持試験中、フットショックは与えない。暗室に入る待ち時間を記録し(最大900秒)、記憶の尺度として用いる。
【０５４８】
スコポラミン誘発性健忘症における本発明化合物の効果を評価するために、阻止回避課題での訓練の30分前に、ラットに生理食塩水またはスコポラミン塩酸塩(0.75 mg/kg)を注射する。訓練試行後、直ちに、ラットに生理食塩水または本発明化合物を注射する。
【０５４９】
スコポラミンまたは生理食塩水処置ラットにおける課題の保持を、24時間後に上述のとおり評価する。保持試験の前に、ラットに化合物(薬物)を投与せず、保持試験中に、ショックを与えなかった。保持試験のために、ラットを明室に入れる。15秒後、ドアを自動的に開け、暗室に入る待ち時間を測定する。暗室に入る待ち時間は、この課題における記憶の一次的尺度である。このプロトコルにおいて本発明化合物を評価する。ラットに化合物およびリバスチグミン(コントロール)を腹腔内注射する。最も待ち時間を長くする用量、すなわち、各化合物の有効な用量、最も有効な用量における非障害(生理食塩水)コントロールグループに比較しての能力ならびに障害(スコポラミン)グループに比較しての能力を測定する。
【実施例６】
【０５５０】
インビトロスクリーニング
Ellman GLら、Biochem Pharmacol.、7：88-95(1961)およびNadarajah B、J. Anal. Toxicol.、16：192-193(1992)(これらは、全体として参照することにより本発明に援用される)に記載の方法にしたがって、本発明化合物を用いるインビトロスクリーニングアッセイを行った。アッセイ法は、以下のとおりであった。
2010518010.tif 000400
アッセイ結果を以下にまとめる：
【０５５１】
【表４５】
2010518010.tif 000401
【０５５２】
【表４６】
2010518010.tif 000402
【実施例７】
【０５５３】
低体温の測定および用量範囲の決定およびコリン作動性効果の時間経過
Freedmanら、European Journal of Pharmacology、187(1990)、193-199(これは、参照することにより本発明に援用される)に記載の方法にしたがって、本発明化合物について、低体温の誘発を測定した。実験の少なくとも60分前に、周囲温度でパースペクスケージにて、雄性BKTOマウス(20-30g)を個別に飼育した。マウスをパースペクス拘束ケージにて、20分毎に1分間以下の時間拘束し、たとえば、Jenway 200またはSensotek BAT-12などの温度計で直腸温度を測定した。直腸に2.4 cm挿入した直径2.5 mmの円いプローブまたは直腸に1.6 cm挿入した直径1.5 mmの円いプローブのいずれかを用いて、温度の測定を評価した。両方のケースにおいて、液体パラフィルムによってプローブの挿入を円滑にした。低用量の本発明化合物でマウスを処置した。腹腔内経路によって、典型的には0.0001-1.0 mg/kgの範囲にわたる試験物質を投与した。
用量範囲およびコリン作動性効果の時間経過を下記のとおり決定した。
【０５５４】
被験者：208匹の雄性CD IGS(スプラーグドーリー由来)ラットを126-150 gにて入手し、実験開始前の約1週間食餌および水を自由摂取させ、通常の明暗周期(点灯6：00-18：00)にて、ケージ当たり4匹で飼育した。
【０５５５】
装置：1mLのツベルクリン注射器および25-ゲージ5/8インチ針にて注射を行った。5 1/2- x 10インチ ポリカーボネートラットハウジングケージにて観察を行った。Model BAT-12電子体温計に接続したラット直腸プローブにて、温度を測定した。
【０５５６】
化合物調製：たとえば、0.9% 生理食塩水に試験化合物を溶解した。高濃度の溶液からアリコートを取り、希釈して、低濃度の用量を調整した。試験化合物が十分に溶けやすいならば、注射量は、1 mL/kgであった。溶けにくいならば、最大注射量は、5 mL/kgであった。投与経路は、皮下であった。
【０５５７】
サンプルプロトコルは以下のとおりである。
処置グループは、以下の物質で処置される(N=3、生理食塩水が6)：
生理食塩水
[(S)-リバスチグミン]、1、3、10、30および100 mg/kg
(R)-リバスチグミン、1、3、10、30および100 mg/kg
試験化合物は、1、3、10、30および100 mg/kgにて投与された。
【０５５８】
手順：ラットをホームケージ中の試験室に入れた。注射前にベースライン温度を測定した。皮下注射後、ラットを観察ケージに入れた。注射から0.5、1、2および4時間後に、一時的に肉眼的徴候が観察された；唾液分泌を、無し、明らかに存在または多量で点数化した；直腸温度を測定した。肉眼的徴候の観察において、線維束性収縮(筋肉収縮)、振戦／運動失調および異常歩行に特別の注意を払った。注：毎分毎時点で1匹のラットの評価を可能にするように実験は設計されている。この制約内で唾液分泌スコアおよび温度を測定したが、肉眼的徴候の最も突出したものに留意した。4時間の観察時点の後、または、損傷の徴候が観察されたならば、ラットをCO2吸入で安楽死させた。
【０５５９】
データ分析：各時点における肉眼的徴候、唾液分布スコアおよび温度を検討するために表にした。これは、コントロールのための被験者内計画および用量効果のための被験者間計画の組み合わせである。すなわち、注射の直前に測定した読み値に対する化合物の効果を測定し、化合物の用量の間の差異をラットの3つのグループの間で測定した。直腸温度を繰り返し測定することによって引き起こされる大きな影響の可能性に対する予防措置として、ビヒクルグループ(N=6)を(s)-リバスチグミンでの予備に含めた。
低体温および用量測定の結果を下記に示す。
【０５６０】
【表４７】
2010518010.tif 000403
【０５６１】
【表４８】
2010518010.tif 000404
【０５６２】
等価物
本発明を好ましい実施態様に関して特に示し、記載しているが、本発明の範囲から逸脱することなく形態及び詳細において様々な変化を作りうることが、当業者には、理解されよう。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
2010518010.tif 000405
(I)
［式中、
Qは、
【表１】
2010518010.tif 000406
【表２】
2010518010.tif 000407
【表３】
2010518010.tif 000408
【表４】
2010518010.tif 000409
【表５】
2010518010.tif 000410
【表６】
2010518010.tif 000411
【表７】
2010518010.tif 000412
【表８】
2010518010.tif 000413
【表９】
2010518010.tif 000414
【表１０】
2010518010.tif 000415
【表１１】
2010518010.tif 000416
【表１２】
2010518010.tif 000417
【表１３】
2010518010.tif 000418
【表１４】
2010518010.tif 000419
【表１５】
2010518010.tif 000420
【表１６】
2010518010.tif 000421
【表１７】
2010518010.tif 000422
【表１８】
2010518010.tif 000423
【表１９】
2010518010.tif 000424
【表２０】
2010518010.tif 000425
【表２１】
2010518010.tif 000426
【表２２】
2010518010.tif 000427
【表２３】
2010518010.tif 000428
【表２４】
2010518010.tif 000429
【表２５】
2010518010.tif 000430
【表２６】
2010518010.tif 000431
【表２７】
2010518010.tif 000432
【表２８】
2010518010.tif 000433
【表２９】
2010518010.tif 000434
【表３０】
2010518010.tif 000435
【表３１】
2010518010.tif 000436
【表３２】
2010518010.tif 000437
【表３３】
2010518010.tif 000438
【表３４】
2010518010.tif 000439
【表３５】
2010518010.tif 000440
【表３６】
2010518010.tif 000441
【表３７】
2010518010.tif 000442
【表３８】
2010518010.tif 000443
【表３９】
2010518010.tif 000444
【表４０】
2010518010.tif 000445
から選ばれる；
R1は、水素、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアルキルおよび置換ヘテロアルキルから選ばれるか、またはR1は不在である；および
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、非置換アルキルおよび水素から選ばれる］
で示される化合物または医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
式(II)：
2010518010.tif 000446
(II)
［式中、
Qは、
【表４１】
2010518010.tif 000447
【表４２】
2010518010.tif 000448
【表４３】
2010518010.tif 000449
【表４４】
2010518010.tif 000450
【表４５】
2010518010.tif 000451
【表４６】
2010518010.tif 000452
【表４７】
2010518010.tif 000453
【表４８】
2010518010.tif 000454
【表４９】
2010518010.tif 000455
【表５０】
2010518010.tif 000456
【表５１】
2010518010.tif 000457
【表５２】
2010518010.tif 000458
【表５３】
2010518010.tif 000459
【表５４】
2010518010.tif 000460
【表５５】
2010518010.tif 000461
【表５６】
2010518010.tif 000462
【表５７】
2010518010.tif 000463
【表５８】
2010518010.tif 000464
【表５９】
2010518010.tif 000465
【表６０】
2010518010.tif 000466
【表６１】
2010518010.tif 000467
【表６２】
2010518010.tif 000468
【表６３】
2010518010.tif 000469
【表６４】
2010518010.tif 000470
【表６５】
2010518010.tif 000471
【表６６】
2010518010.tif 000472
【表６７】
2010518010.tif 000473
【表６８】
2010518010.tif 000474
【表６９】
2010518010.tif 000475
【表７０】
2010518010.tif 000476
【表７１】
2010518010.tif 000477
【表７２】
2010518010.tif 000478
【表７３】
2010518010.tif 000479
【表７４】
2010518010.tif 000480
【表７５】
2010518010.tif 000481
【表７６】
2010518010.tif 000482
【表７７】
2010518010.tif 000483
【表７８】
2010518010.tif 000484
【表７９】
2010518010.tif 000485
【表８０】
2010518010.tif 000486
から選ばれる；
R1は、水素、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアルキルおよび置換ヘテロアルキルから選ばれるか、またはR1は不在である；および
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、非置換アルキルおよび水素から選ばれる］
で示される化合物または医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
R3、R4およびR5が非置換アルキルである請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
R1が不在である請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
R1が、水素および非置換アルキルから選ばれる請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Qが、
2010518010.tif 000487
2010518010.tif 000488
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および
2010518010.tif 000495
から選ばれる請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
化合物：
2010518010.tif 000496
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および
2010518010.tif 000508
から選ばれる化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩および賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
中枢神経系疾患、末梢神経系疾患および自律神経系疾患から選ばれるアセチルコリンエステラーゼ活性に関連する個体の疾病の治療のための請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
中枢神経系疾患が、パーキンソン病、記憶障害および認知障害から選ばれる請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
記憶障害がアセチルコリンエステラーゼ活性に関連する疾病を有する個体における記憶障害であり、該疾病がアルツハイマー病、加齢性記憶喪失、記憶固定における障害、短期記憶における障害、軽度認知障害および多発性硬化症から選ばれる請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物がコリンエステラーゼを阻害することによって個体のコリン作動性欠乏を治療する、個体のコリン作動性欠乏を治療するための請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
コリン作動性欠乏が、アルツハイマー病である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
胃内容排出遅延、注意欠陥多動性障害(ADHD)、恐怖症、睡眠障害、脳卒中、精神障害、痛み、抗コリン薬過剰摂取、タバコ依存、パーキンソン病、記憶障害、認知障害、緑内障、腫瘍性疾病、多発性硬化症、心血管疾患、細菌感染、メニエール病、ウイルス感染、アレルギーおよび痙攣から選ばれる、個体のアセチルコリンエステラーゼ活性に関連する疾病を治療するための請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
疾病が、抗コリン薬過剰摂取である、個体のアセチルコリンエステラーゼ活性に関連する疾病を治療するための請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
個体が、ヒトである請求項９〜１５のいずれか１つに記載の化合物。