【手続補正書】
【提出日】平成23年5月31日(2011.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010529079.tif 000001
〔式中、
Ｒ１は水素または（Ｃ１−８）アルキルであり、
Ｒ２はＯ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非芳香族性５員非置換または１回もしくは複数回置換ヘテロ環式環系であるか；または
Ｒ１とＲ２はそれらが結合している−ＣＨ基と一体となって、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非芳香族性５員非置換または１回もしくは複数回置換ヘテロ環式環系を形成し、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルスルホニルであり、ここでヘテロシクリルはＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員非置換または１回もしくは複数回置換環系であり、
Ｒ４は水素、ハロゲンまたはシアノである〕
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２がＯ、Ｓから選択される１個のヘテロ原子を有する非芳香族性５員非置換または１回もしくは複数回置換ヘテロ環式環系であるか；または
Ｒ１とＲ２はそれらが結合している−ＣＨ基と一体となって、Ｏ、Ｓから選択される１個のヘテロ原子を有する非芳香族性５員非置換または１回置換ヘテロ環式環系を形成し、ここで置換基はメチルまたはオキソであり、
Ｒ３は水素、ジ（Ｃ１−２）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルスルホニルであり、ここでヘテロシクリルはＮ、Ｏから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５または６員非置換または１回もしくは複数回置換環系であり、
Ｒ４は水素またはクロロである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
−  ３−｛３，４−ジオキソ−２−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
−  ６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
−  ６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
−  ３−［３，４−ジオキソ−２−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
−  ６−クロロ−３−［３，４−ジオキソ−２−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
−  ４−｛６−クロロ−３−［３，４−ジオキソ−２−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
−  ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−（テトラヒドロ−チオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
−  ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
−  ３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−４−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
−  ３−｛３，４−ジオキソ−２−［（（Ｒ）−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
−  ３−｛３，４−ジオキソ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
−  ３−｛３，４−ジオキソ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
−  ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド、
−  ４−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
−３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
−  ６−クロロ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
−  ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
−  ６−クロロ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
−  ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
−  ６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
−  ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
−  ６−クロロ−３−｛３，４−ジオキソ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
−  Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド、
−  ３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−４−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
−  ３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
−  ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
−  ３−クロロ−２−（ピペラジン−１−スルホニル）−６−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−フェノール、
−  ６−クロロ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
−  ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド、
−  ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
−  ３−［４−クロロ−３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−スルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
−  ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピル−３−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
−  ３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−スルホニル）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
−  ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−プロピル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
−  ３−［４−クロロ−３−（４−エチル−３−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
−  ３−［３−（５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−スルホニル）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル−アミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
−  ６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピル−アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミドおよび
−  ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド
から成る群から選択される請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式
【化２】
2010529079.tif 000002
または式
【化３】
2010529079.tif 000003
の化合物である、請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
ＣＸＣＲ２受容体介在性状態または疾患の処置用医薬の製造に使用するための、請求項１〜４の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
炎症性またはアレルギー性状態または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜４の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
請求項１〜４の何れかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
ＣＸＣＲ２受容体介在性状態または疾患の予防または処置のための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
状態または疾患が炎症性またはアレルギー性状態である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種の第２薬剤物質との組み合わせである、請求項７〜９の何れかに記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
他の局面において、本発明は、Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２がＯ、Ｓから選択される１個のヘテロ原子を有する非芳香族性５員非置換または１回もしくは複数回置換ヘテロ環式環系であるか；または
Ｒ１とＲ２はそれらが結合している−ＣＨ基と一体となって、Ｏ、Ｓから選択される１個のヘテロ原子を有する非芳香族性５員非置換または１回置換ヘテロ環式環系を形成し、ここで置換基はメチルまたはオキソであり、
Ｒ３は水素、ジ（Ｃ１−２）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルスルホニルであり、ここでヘテロシクリルはＮ、Ｏから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５または６員非置換または１回もしくは複数回置換環系であり、
Ｒ４は水素またはクロロである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
それらのＣＸＣＲ２の結合の阻害に鑑みて、本発明の化合物はＣＸＣＲ２によって介在される状態または疾患、例えば炎症性またはアレルギー性状態または疾患、特に慢性気管支炎またはそれに関連する呼吸困難、肺気腫、閉塞性細気管支炎症候群および重度の喘息を含む慢性閉塞性肺気道または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）の処置に有用である。
本発明の化合物は、さらに、多様な疾患、例えばがん、例えば卵巣がん、前立腺がん、転移性黒色腫を含む黒色腫、肺がん、例えば非小細胞肺がん、腎細胞癌腫；腫瘍血管形成、虚血／再灌流障害、移植片機能の遅延、骨関節炎、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、腺筋症、接触過敏症（皮膚）の処置および創傷治癒に有用である。
本発明による処置は、対処的または予防的であってよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
慢性気管支炎またはＣＯＰＤの処置における予防的効果は、頻度または重症度の減少によって示され、症状軽減および疾患進行の低減、肺機能の改善を提供する。これはさらに、他の対症療法、すなわち症状発作が起こったとき、その限定または停止のためのまたはそれを意図する治療、例えば抗炎症剤（例えばコルチコステロイド）または気管支拡張剤の必要性を減少することによって示され得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
ｆ．）（Ｒ）−１−（５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミンパラ−トルエンスルホン酸塩
１．５ｇの（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミンパラ−トルエンスルホン酸塩と１０％の炭素パラジウム３００ｍｇの１００ｍｌのＭｅＯＨ混合物を、撹拌下、大気圧より０．３５ｂａｒ高く、ｒｔで一夜水素化する。得られた反応混合物をセライト（登録商標）（フィルター材）で濾過して触媒を除去し、溶媒を蒸発させる。
表題化合物を得る。