【手続補正書】
【提出日】平成23年8月12日(2011.8.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010540667.tif 000001
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯｎＲ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯ３Ｈ、ＳＯｎＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｄは、
【化２】
2010540667.tif 000002
を示し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯｎＲ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯ３Ｈ、ＳＯｎＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｒ９は、Ｈ、Ａ、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯｎＮＲ１０Ｒ１１、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒまたは［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔを示し、
Ｒ１０、Ｒ１１は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨ２基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＡ’、ＮＡｒ、ＮＨｅｔおよび／またはＣＨ＝ＣＨ−基により置き替えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜７個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｓ、＝ＮＲ１２および／または＝Ｏにより置き替えられていてもよい、非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるか、または＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＡ’、ＯＡｒ’、ＯＨｅｔ’、ＳＯｎＡ’、ＳＯｎＡｒ’、ＳＯｎＨｅｔ’、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＨＡｒ’および／またはＮＨＨｅｔ’により単置換、二置換もしくは三置換されているシクロアルキルを示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有し、ここで１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌにより置き替えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ａｌｋは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Ａｒは、各々が非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＨＡｒ’、ＮＨＨｅｔ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＣＯＲ１２、ＮＲ１２ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＳＯｎＲ１２、ＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯｎＮ（Ｒ１２）２、Ｏ−Ａｌｋ−Ｎ（Ｒ１２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１２ＣＯＲ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’および／またはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍシクロアルキル、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯＲ１２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＮ（Ｒ１２）２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＮＲ１２ＣＯＡ、ＮＲ１２ＣＯＮ（Ｒ１２）２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ａｒ’は、各々が非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＣＯＡ、ＮＲ１２ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２および／またはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２により単置換、二置換もしくは三置換されている、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＣＯＡ、ＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ１２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｒ１２は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｏにより単置換されているシクロアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１または２を示し、
ただし、Ｄがチアゾールを示す場合には、Ｒ１はＯＣＨ２ＡｒまたはＯＣＨ２Ｈｅｔとは等しくない、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２６】
疾患または状態がインスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、肥満、神経障害および／または腎症である、請求項２５に記載の使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２８】
（ａ）請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物、の有効量、
ならびに
（ｂ）他の医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
本発明は、グルコキナーゼ活性の不十分なレベルにより媒介された疾患、例えば糖尿病の処置および／または予防に有用な化合物ならびにかかる化合物を調製する方法に関する。また提供するのは、グルコキナーゼ活性の活性低下(underactivation)により特徴づけられるかまたはグルコキナーゼを活性化することにより処置することができる疾患および障害を処置する方法であって、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
糖尿病（ＤＭ）は、インスリン欠乏およびインスリン耐性または両方により特徴づけられる、しばしば肥満と関連する進行性疾患である。空腹時血糖および食後血糖は上昇し、患者に急性および慢性合併症（微小血管性および大血管性）をもたらし、失明、腎不全、心臓疾患、発作および切断に至らせる。血糖コントロールの改善が、これらの合併症の危険性を低下させることが示されている。当該疾患の進行性の性質のために、血糖コントロールを維持するのに処置方法を変えていく必要がある。糖尿病の２つの形態がある：１型、即ち若年型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および２型、即ち成人発症糖尿病または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
グルコース恒常性におけるグルコキナーゼ（ＧＫ）の重要性は、ヒトにおける糖尿病（ＭＯＤＹ−２）とのＧＫ変異体の関連により、ならびにトランスジェニックマウスおよび遺伝子ノックアウトマウスにおけるグルコース代謝の変化により例証されている(Froguel et al. 2003; Bali et al. 1995, Postic et al. 1999)。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
本発明の化合物を、グルコキナーゼ活性の不十分なレベルにより媒介されるかまたはグルコキナーゼを活性化することにより処置することができる疾患または障害（糖尿病、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）およびＩＦＧ（空腹時高血糖）ならびに以下に記載するような他の疾患および障害が含まれるがこれらには限定されない）を処置するための予防薬または治療薬として用いることができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
さらに、本発明の化合物をまた、境界タイプ、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）またはＩＦＧ（空腹時高血糖）の糖尿病への進行を防止するために用いることができる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３７】
本発明の化合物を、上記で定義したように、例えば追加の薬物（１種または２種以上）、例えば糖尿病のための治療薬および／または糖尿病性合併症のための治療薬と組み合わせて用いることができる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
式Ｉで表される化合物と組み合わせて用いることができる糖尿病のための既知の治療薬の例には、インスリン調製物（例えばウシまたはブタ膵臓から抽出した動物性インスリン調製物；大腸菌または酵母を用いた遺伝子工学手法により合成されたヒトインスリン調製物）、インスリンまたはその誘導体の断片（例えばＩＮＳ−ｉ）、インスリン抵抗性を改善するための剤（例えばピオグリタゾン塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０  １、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−Ｏｉｌ、ＦＫ−６１４）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えばボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド（例えばフェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン）、インスリン分泌促進物質［スルホニル尿素（例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１Ｊ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例えばＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００）、ベータ−３アゴニスト（例えばＣＬ−３  １６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−ｌ９６０８５、ＡＺ−４０１４０など）、アミリンアゴニスト（例えばプラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例えばバナジウム酸）、糖新生阻害剤（例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト）、ＳＧＬＴ（ナトリウム−グルコース共輸送体）阻害剤（例えばＴ−１０９５）などが含まれる。