(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性障害を治療する必要のある対象において増殖性障害を治療するための、第一の薬剤を含む医薬組成物およびｍＴｏｒ阻害剤を含む医薬組成物の組み合わせ物であって、前記治療は、前記対象に前記第一の薬剤を投与し、続いて前記ｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含み、ここで、
前記第一の薬剤は、パクリタキセルであり、
前記ｍＴｏｒ阻害剤は、：
【化３０９】
0006047149.tif 000336
または医薬的に許容可能なその塩である、組み合わせ物。
【請求項２】
任意の有効量の前記ｍＴｏｒ阻害剤が投与される前に、前記対象に前記第一の薬剤が別々に投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記第一の薬剤が、前記ｍＴＯＲ阻害剤を投与する前に少なくとも１回投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記第一の薬剤が少なくとも２週間にわたり毎週投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記第一の薬剤が、１、２、３、４、５、６、７日またはそれ以上おきに１回以上投与され、その後に前記ｍＴＯＲ阻害剤が投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記第一の薬剤の投与の、約１、２、３、４、５、６、１２、１８、２４、３０、３６、４２または４８時間後に投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記第一の薬剤の投与の、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日より後に投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記増殖性障害が腫瘍性状態である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記腫瘍性状態が、ＮＳＣＬＣ、頭頸部扁平上皮細胞癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、カポジ肉腫、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、結直腸癌および子宮内膜癌からなる群から選択される、請求項８に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
前記腫瘍性状態が、子宮内膜癌である、請求項８に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
請求項１に規定される第一の薬剤およびｍＴＯＲ阻害剤を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が前記第一の薬剤を放出した後に前記ｍＴＯＲ阻害剤を放出させるように製剤化される、医薬組成物。
【請求項１２】
経口投薬または薬剤溶出ステントにおいて処方される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ｍＴＯＲ阻害剤は、前記第一の薬剤に対して遅れて放出させるように製剤化される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
増殖性障害を治療する必要のある対象において増殖性障害を治療するためのものである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記増殖性障害が、ＮＳＣＬＣ、頭頸部扁平上皮細胞癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、カポジ肉腫、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、結直腸癌および子宮内膜癌からなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は、２０１１年５月４日出願の米国特許仮出願第６１／４８２，５６８号の利益を要求し、その全体が全ての目的のために参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
真核生物の細胞分裂は、Ｇ１期と称される相で開始し、それにＳ期（ＤＮＡ合成）、Ｇ２期およびＭ期（有糸分裂）と呼ばれる相が続く連続した相を含む、高度に調節された細胞周期を通じて進行する。細胞周期または細胞周期制御の乱れは、癌などの細胞の異常または疾患状態を生じ得、これは、増殖の制限された細胞を、増殖の正常な制御に非応答性である極めて侵襲性の細胞に変える、多数の遺伝子変化から生じる。正常な細胞の癌細胞への移行は、ＤＮＡ複製およびＤＮＡ修復の機構における正確な機構の損失を通じて生じ得る。正常な細胞分裂は、異常な細胞の停止または破壊の誘導によってゲノムの完全性を維持する、細胞周期チェックポイントとして知られる多数の制御機構の支配を受ける。細胞周期の進行および制御の究明は、結果として、抗癌剤を設計するのに重要な目標である（非特許文献１；非特許文献２）。
【０００３】
細胞周期の進行は、多数の細胞周期調節因子の規定された時間的および空間的な発現、局在化および破壊によって緊密に調節され、それらの細胞周期調節因子は、細胞周期の間に極めて動的な挙動を示す（非特許文献３）。例えば、特定の細胞周期相では、いくつかのタンパク質は、核から細胞質に移行し、その逆もまた同様であり、いくつかは急速に分解される（非特許文献４）。
【０００４】
多くの癌細胞は、Ｇ１チェックポイント関連のタンパク質、例えば、ｐ５３、Ｒｂ、ＭＤＭ−２、ｐ１６  ＩＮＫ４およびｐ１９  ＡＲＦの異常を担持する（非特許文献５）。あるいは、変異は、癌遺伝子産物、例えば、Ｒａｓ、ＭＤＭ−２およびサイクリンＤ（Ｇ１チェックポイントの厳密性を低下させる）の過剰発現および／または過剰活性化をもたらすことができる。これらの変異に加えて、過剰な増殖因子シグナル伝達が、増殖因子の過剰発現によって生じ得、そしてＧ１チェックポイントの厳密性を低下させ得る。機能消失の変異および機能獲得の変異と相まって、増殖因子レセプターまたは下流のシグナル誘導性の分子による連続的な活性化は、Ｇ１チェックポイントを覆すことによって細胞の形質転換を生じ得る。乱されるか、または無効にされたＧ１チェックポイントは、癌細胞で観察される、より高い変異速度、および多くの変異に寄与する。結果として、多くの癌細胞は、過剰なＤＮＡ損傷に対する生存に関してＧ２チェックポイントに依存する（非特許文献６）。
【０００５】
Ｇ２の細胞周期のチェックポイントは、ＤＮＡの複製および修復が完了するまで有糸分裂の発現を制限する。Ｇ２チェックポイントの機能不全は、ＤＮＡ複製および修復の完了前の有糸分裂の早発性の発現を可能にし、ゲノムＤＮＡまたは保有する変異のかなりの部分を欠いている娘細胞を生成する。Ｇ２チェックポイントの機能は、ＤＮＡ損傷を検出すること、およびＤＮＡ損傷が検出されるとき細胞周期停止をもたらし得るシグナルの生成を包含する。ＤＮＡ損傷後に細胞周期Ｇ２停止を促進する機構は、酵母からヒトまでの種の中で保存されていると考えられている。
【０００６】
キナーゼは、細胞周期調節において中心的な役割を果たす。シグナル伝達経路における種々の構成要素の欠損によって、多数の形態の癌、炎症性障害、代謝性障害、血管障害、および神経疾患を含めて、膨大な数の疾患が説明されることが見出されている（非特許文献７）。近年では、発癌性のシグナル伝達経路に関連するキナーゼが、多くの種類の癌を含めて種々の疾患の治療において重要な薬物標的として浮かび上がった。
【０００７】
ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（ｍＴＯＲ）はまた、ラパマイシンの機構的な標的として公知でもあるが、細胞増殖、翻訳制御、血管形成および／または細胞生存を調節するセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。ｍＴＯＲは、ＦＫ５０６結合性タンパク質１２−ラパマイシン関連タンパク質１（ＦＲＡＰ１）遺伝子によってコードされる。ｍＴＯＲは、２つの複合体であるｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の酵素サブユニットである。ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲの調節性関連タンパク質（Ｒａｐｔｏｒ）、哺乳動物ＬＳＴ８／Ｇ−タンパク質β−サブユニット様タンパク質（ｍＬＳＴ８／ＧβＬ）、ＰＲＡＳ４０、およびＤＥＰＴＯＲから構成される。ｍＴＯＲ複合体（Ｃｏｍｐｌｅｘ）２（ｍＴＯＲＣ２）は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲのラパマイシン−非感受性コンパニオン（Ｒｉｃｔｏｒ）、ＧβＬ、および哺乳動物ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質１（ｍＳＩＮ１）から構成される。
【０００８】
それらのサブユニット以外に、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２は、ラパマイシンおよびその類似体（ラパログとしても公知）に対するそれらの異なる感受性によって識別される。ラパマイシンは、ｍＴＯＲＣ１に結合して、ｍＴＯＲＣ１をアロステリックに阻害するが、ｍＴＯＲＣ２は一般的にラパマイシン−非感受性である。このｍＴＯＲＣ２によって媒介されるラパマイシン−非感受性ｍＴＯＲシグナル伝達の結果として、ラパマイシン類似体で処理された癌細胞は通常、ｍＴＯＲシグナル伝達の部分的な阻害しか示さず、これは、ラパマイシン処理に対する生存および耐性の増強をもたらし得る。典型的には、ｍＴＯＲ阻害剤は、Ｇ１期における細胞周期進行を抑制する。
パクリタキセルは、卵巣癌、乳癌、肺癌の治療において、およびＡＩＤＳ関連カポジ肉腫の治療において抗腫瘍剤として用いられる細胞毒性の化学療法剤である。パクリタキセルは、セイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）からもともと得られ、薬物を全身に術前に投与することによって乳癌を治療するために用いられている。分子レベルでは、パクリタキセルは、チューブリン二量体から微小管のアセンブリを誘導すること、および微小管が脱重合しないよう防ぐことによって、パクリタキセルがアポトーシスを促進する能力を通じて抗腫瘍活性を発揮する。安定化された微小管は、極めて重要な間期および有糸分裂の機能に必須である微小管網目状構造の正常な動的な再組織化を阻害する。さらに、パクリタキセルは、細胞周期全体にわたり微小管の異常なアレイまたは「バンドル」、および有糸分裂の間に微小管の複数の星状体を誘導する。結果として、パクリタキセルは、Ｇ２期またはＭ期の細胞の割合を増大する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｆｌａｔｔ，Ｐ．Ｍ．およびＰｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．Ａ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．，（２０００），３２（３−４），２８３−３０５；
【非特許文献２】Ｂｕｏｌａｍｗｉｎｉ，Ｊ．Ｋ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，（２０００），６，３７９〜３９２
【非特許文献３】Ｐｉｎｅｓ，Ｊ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，（１９９９），１，Ｅ７３−Ｅ７９
【非特許文献４】Ｋｏｈｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ  （１９９９），１０，２７０３−２７３４
【非特許文献５】Ｌｅｖｉｎｅ（１９９７）Ｃｅｌｌ，８８：３２３
【非特許文献６】Ｏ’ＣｏｎｎｏｒおよびＦａｎ（１９９６）Ｐｒｏｇ．Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓ．，２：１６５
【非特許文献７】Ｇａｅｓｔｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
このアプローチを用いて印象的な成功が達成されたが、いくつかの腫瘍は、パクリタキセルでの治療に応答しないか、耐性となる。さらに、多数の症例で、腫瘍が低減されないせいで、またはパクリタキセルの投薬中止を要する副作用のせいで、そのいずれかで、臨床的に満足な結果を生じない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、キナーゼの調節不全に関連する広範な種々の疾患に対す治療の改善の必要性に対処する。一態様では、本発明は、限定するものではないが、癌を含む増殖性障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、対象に、第一の薬剤を投与し、続いて上記対象にｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含み、上記第一の薬剤は、Ｇ１期後の１つ以上の細胞周期相の進行を抑制する。いくつかの実施形態では、いかなる有効な量のｍＴｏｒ阻害剤が上記対象に投与される前に、この第一の薬剤が投与される。いくつかの実施形態では、この第一の薬剤は、Ｇ２期、Ｍ期、およびＧ２／Ｍ移行期からなる群より選択される１つ以上の細胞周期相の進行を抑制する。いくつかの実施形態では、この第一の薬剤は、ｍＴＯＲ阻害剤を投与する前に２回以上異なる時点で投与される。いくつかの実施形態では、この方法はさらに、ｍＴＯＲ阻害剤を投与した後に１回以上、少なくとも２週間にわたって毎週など、この第一の薬剤を投与することを含み、この第一の薬剤の投与の各々には、場合によってその後にｍＴＯＲ阻害剤の投与が続く。いくつかの実施形態では、この第一の薬剤は、重合化チューブリンに結合する因子のようなチューブリン調節因子であって、これには限定するものではないが、パクリタキセルまたはその類似体が挙げられる。いくつかの実施形態では、第一の薬剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、増殖性障害を治療するのにおいて相乗効果を生じる。いくつかの実施形態では、この第一の薬剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤は、個々に治療量未満の量で投与される。いくつかの実施形態では、増殖性障害は、腫瘍性状態であり、これには、限定するものではないが、ＮＳＣＬＣ、頭頸部扁平上皮細胞癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、カポジ肉腫、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、結直腸癌および子宮内膜癌が挙げられる。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、前記第一の薬剤の後、６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、または４８時間より後に投与され、または上記第一の薬剤の後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日より後に投与される。いくつかの実施形態では、前記第一の薬剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤は、非経口的に、経口的に、腹腔内に、静脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームにより、カテーテルまたはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に、または髄腔内に投与される。
【００１２】
別の態様では、本発明は、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、所定量の第一の薬剤と所定量のｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを含み、（ｉ）上記第一の薬剤は、Ｇ１期の後に１つ以上の細胞周期相の進行を抑制し、（ｉｉ）上記医薬組成物は、上記第一の薬剤を放出した後に、上記ｍＴＯＲ阻害剤を放出するように処方される。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、相乗効果の量の上記第一の薬剤と上記ｍＴＯＲ阻害剤とを含む。いくつかの実施形態では、Ｇ１期の後の１つ以上の細胞周期相は、Ｇ２期、Ｍ期、およびＧ２／Ｍ移行期からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、経口投薬中に、または薬物溶出性ステント中に処方される。いくつかの実施形態では、この第一の薬剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤は、個々に治療量未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、前記第一の薬剤は、チューブリン調節因子、例えば、重合化チューブリンに結合する因子であり、これには限定するものではないが、パクリタキセルまたはその類似体が挙げられる。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物におけるｍＴｏｒ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する。例えば、ｍＴｏｒ阻害剤は、インビトロキナーゼにおいて確認した場合に、約１０００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１を阻害する。いくつかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤はラパマイシンまたはラパマイシンの類似体である。他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ＡＰ２３５７３，ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、またはバイオリムスＡ９（ウミロリムス（ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ））である。
【００１４】
本発明の方法および組成物のいくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合して、これを直接阻害する。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロキナーゼにおいて確認した場合に、約５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、または１ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロキナーゼにおいて確認した場合に、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群より選択される１つ以上のＩ型のＰＩ３−キナーゼに対して実質的に不活性である。あるいは、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロキナーゼにおいて確認した場合に、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、ＩＣ５０値は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群より選択される全ての他のＩ型のＰＩ３−キナーゼに対してそのＩＣ５０値よりも少なくとも２、５または１０倍小さい。
【００１５】
本発明の方法および組成物のいくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、式Ｉ：
【化１】
0006047149.tif 000002
または医薬的に許容可能なその塩であって、式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣ、Ｘ３は、ＮまたはＣであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５はＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６はＣまたはＮであり、かつＸ７はＣまたはＮであり；２より多い窒素環原子が隣接することはなく；
Ｒ１がＨ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、その各々が、未置換であるか、または１以上の独立したＲ３によって置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり；
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり；
Ｍ１は５、６、７、８、９、または１０員環系であり、この環系は、単環式または二環式であり、Ｒ５で置換され、さらに１つ以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で場合によって置換されており；
各々のｋは０または１であり；
Ｅ１のｊまたはＥ２のｊは独立して、０または１であり；
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、未置換のアリール、または置換されている単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−未置換の単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル（ａｌｋｙｎｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換の単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、未置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分もしくは単環式アリール部分の各々は、１以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、未置換であるか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル（ａｌｋｙｎｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、上記アリールまたはヘテロアリール部分は未置換であるか、または１以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々が未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｃ１−１０アルキルは、未置換であるか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５の中のＲ３４およびＲ３５は、それらが結合されている窒素原子とともに、３〜１０員の飽和または不飽和の環を形成し；上記環は、独立して未置換であるか、または１つ以上の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員の飽和または不飽和の環は、独立に、窒素原子に加えて０、１、または２以上のヘテロ原子を含有し；
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素以外の各々は、未置換であるか、または１以上の独立したＲ６によって置換されており；
Ｒ６はハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【００１６】
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
対象に第一の薬剤を投与し、続いて前記対象にｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含み、
前記第一の薬剤が、Ｇ１期の後の１以上の細胞周期相の進行を抑制する、増殖性障害を治
療する方法。
（項目２）
前記対象に有効量のｍＴｏｒ阻害剤が投与される前に、前記対象に前記第一の薬剤が投
与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｇ１期の後の前記１以上の細胞周期相が、Ｇ２期、Ｍ期およびＧ２／Ｍ移行期からなる
群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記第一の薬剤が、前記ｍＴＯＲ阻害剤を投与する前に２回以上の異なる時間に投与さ
れる、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ｍＴＯＲ阻害剤を投与した後に１回以上、前記第一の薬剤を投与することをさらに
含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記第一の薬剤の各投与の後に、前記ｍＴＯＲ阻害剤の投与が続く、項目５に記載の
方法。
（項目７）
前記第一の薬剤が少なくとも２週間にわたり毎週投与される、項目５に記載の方法。
（項目８）
前記第一の薬剤がチューブリン調節因子である、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記チューブリン調節因子が重合化チューブリンと結合する、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記チューブリン調節因子がパクリタキセルまたはその類似体である、項目８に記載
の方法。
（項目１１）
前記第一の薬剤および前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記増殖性障害を治療することにおいて
相乗効果を生み出す、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記第一の薬剤及び／又は前記ｍＴＯＲ阻害剤が、個別に治療量未満の量で投与される
、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記増殖性障害が腫瘍性状態である、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記腫瘍性状態が、ＮＳＣＬＣ、頭頸部扁平上皮細胞癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、カポ
ジ肉腫、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、結直腸癌および子宮内膜癌からなる群から
選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記ｍＴＯＲ阻害剤がｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、インビトロキナーゼにおいて確認した場合、約１０００ｎＭ以
下となるＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１を阻害する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体である、項目１５
に記載の方法。
（項目１８）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ＡＰ２３５７
３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７
７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）またはバイオリムスＡ９（ウミロリムス（ｕｍ
ｉｒｏｌｉｍｕｓ））である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、直接阻害す
る、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、インビトロキナーゼアッセイで確認した場合に約１００ｎＭ以
下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、項目１に記載の
方法。
（項目２１）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、インビトロキナーゼアッセイで確認した場合に約１０ｎＭ以下
のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、項目１に記載の方
法。
（項目２２）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記第一の薬剤の後、６、１２、１８、２４、３０、３６、４
２または４８時間より後に投与される、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記第一の薬剤の後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１、１２、１３または１４日より後に投与される、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記第一の薬剤及び／又は前記ｍＴＯＲ阻害剤が、非経口的に、経口的に、腹腔内に、
静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームにより、カテーテルまたはステン
トによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内にまたは髄腔内に投与される、項目１に記
載の方法。
（項目２５）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、式Ｉの化合物：
【化９０１】
0006047149.tif 000003
または医薬的に許容可能なその塩であって、式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣで
あり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、Ｃ
またはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり；２より多い窒素環原子が隣接することはな
く；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１
−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−
Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−
１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニ
ル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニ
ル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、
−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−
ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル
または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは未置換であるかまたは１以上の
独立したＲ３により置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−または−Ｎ（
Ｒ３１）−であり；
Ｅ１およびＥ２は、独立に−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり；
Ｍ１は、５、６、７、８、９または１０員環系であり、該環系は、Ｒ５で置換されてお
り、さらに場合によっては１以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されている、単環式または
二環式であり；
各ｋは０または１であり；
Ｅ１中のｊまたはＥ２中のｊは独立に０または１であり；
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−
、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ
）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ
（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）
Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ
（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、
−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ
（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ
８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−
ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ
３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２
、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ
（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝
ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｎ
Ｒ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（
＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ
）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば二環式アリール、未置換アリールまたは置換されて
いる単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ
１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アル
キル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２
−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−
Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えばＣ２−１０アルキル−単環
式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリールまたはＣ１−１０アルキルビシク
ロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ
２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキ
ル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２
−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケ
ニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アル
キニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキ
ル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアル
ケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０
アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロア
ルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル
、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば単環
式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキルまたはビシ
クロアリール−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ
２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘ
タリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ
３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキルまたはヘタリール−ヘテロシクリル
であり、前記二環式アリールまたはヘテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるか、
または二環式アリール、ヘテロアリール部分または単環式アリール部分のそれぞれは、１
以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ
３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ
３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｓ
Ｏ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３
１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−
２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）
ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）Ｓ
Ｒ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ
３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ
３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘ
テロアルキル部分のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上のアルキル、ヘテロアル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ
３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５または−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、独立に水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３
、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３
１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−
Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３
３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、
−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−
ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１
Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３
２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−
１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル
、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０
アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ
２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル
アリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−
１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１
０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル
ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニ
ル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘ
タリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル
、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０
アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２
−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシク
リル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１
−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、
アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０
アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル
、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキルまたはヘタリール−ヘテロシクリルであ
り、前記アリールまたはヘテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以
上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１
Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１
Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−
ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ
３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０
−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２
）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）
ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｓ
Ｒ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ３１Ｒ３２により置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルま
たはヘテロアルキル部分のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上のハロ、−ＯＨ、
−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−
ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５また
は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−
ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ
３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２
、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ
（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝
ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｎ
Ｒ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（
＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（
＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３のそれぞれは、独立にＨまたはＣ１−１０アルキルであり
、Ｃ１−１０アルキルは、未置換であるかまたは１以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘ
テロシクリルまたはヘタリール基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘ
テロシクリルまたはヘタリール基のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上のハロ、
−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１
０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（
Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１
０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）
、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−
アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ
）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−
ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１
０アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０
−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）
、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１
０アルキル）または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけ
るＲ３４およびＲ３５は、それらが結合されている窒素原子とともに、３〜１０員の飽和
または不飽和環を形成し；前記環は、独立に、未置換であるかまたは、１以上の−ＮＲ３
１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル
またはＯ−アリールにより置換されており、前記３〜１０員の飽和または不飽和環は、独
立に、窒素原子に加えて０、１または２以上のヘテロ原子を含有し；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立に水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり
、水素を除きこれらのそれぞれは、未置換であるかまたは１以上の独立したＲ６により置
換されており；
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２
、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３
４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２
アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ
２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール
−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０ア
ルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり
、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル
またはヘタリール基のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上の独立したハロ、シア
ノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ
２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−
１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３
５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２または−ＮＲ
３４Ｒ３５により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ
３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０
−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル
、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリ
ール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１
０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルで
あり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシク
リルまたはヘタリール基のそれぞれは、未置換であるかまたは１以上の独立したハロ、シ
アノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２
−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ
３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２または−Ｎ
Ｒ３４Ｒ３５で置換されている、
化合物、または医薬的に許容可能なその塩である、
項目１に記載の方法。
（項目２６）
所定量の第一の薬剤および所定量のｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを含む医薬組成物であ
って、（ｉ）前記第一の薬剤がＧ１期の後の１以上の細胞周期相の進行を抑制し、（ｉｉ
）前記医薬組成物が前記第一の薬剤を放出した後に前記ｍＴＯＲ阻害剤を放出させるよう
に製剤化される、医薬組成物。
（項目２７）
Ｇ１期の後の前記１以上の細胞周期相が、Ｇ２、ＭおよびＧ２／Ｍ移行期からなる群か
ら選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
経口投薬または薬剤溶出ステントにおいて処方される、項目２６に記載の医薬組成物
。
（項目２９）
前記第一の薬剤及び／又は前記ｍＴＯＲ阻害剤が治療量未満の量で存在する、項目２
６に記載の医薬組成物。
（項目３０）
前記第一の薬剤がチューブリン調節因子である、項目２６に記載の医薬組成物。
（項目３１）
前記チューブリン調節因子が、重合化チューブリンと結合する、項目３０に記載の医
薬組成物。
（項目３２）
前記チューブリン調節因子がパクリタキセルまたはその類似体である、項目３０に記
載の医薬組成物。
（項目３３）
前記ｍＴＯＲ阻害剤がｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する、項目２６に記載の医薬組成
物。
（項目３４）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、インビトロキナーゼにおいて確認した場合に約１０００ｎＭ以
下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１を阻害する、項目３３に記載の医薬組成物。
（項目３５）
前記ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはラパマイシンの類似体である、項目３３に
記載の医薬組成物。
（項目３６）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ＡＰ２３５７
３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７
７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）またはバイオリムスＡ９（ウミロリムス）であ
る、項目３５に記載の医薬組成物。
（項目３７）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、直接阻害す
る、項目２６に記載の医薬組成物。
（項目３８）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、インビトロキナーゼアッセイで確認した場合に約１００ｎＭ以
下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、項目２６に記載
の医薬組成物。
（項目３９）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、インビトロキナーゼアッセイで確認した場合に約１０ｎＭ以下
のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、項目２６に記載の
医薬組成物。
（項目４０）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、式Ｉの化合物：
【化９０２】
0006047149.tif 000004
または医薬的に許容可能なその塩であって、式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣで
あり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、Ｃ
またはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり；２より多い窒素環原子が隣接することはな
く；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１
−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−
Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−
１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニ
ル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニ
ル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、
−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−
ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル
または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは未置換であるかまたは１以上の
独立したＲ３により置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−または−Ｎ（
Ｒ３１）−であり；
Ｅ１およびＥ２は、独立に−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり；
Ｍ１は、５、６、７、８、９または１０員環系であり、該環系は、Ｒ５で置換されてお
り、さらに場合によっては１以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されている、単環式または
二環式であり；
各ｋは０または１であり；
Ｅ１中のｊまたはＥ２中のｊは独立に０または１であり；
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−
、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ
）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ
（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）
Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ
（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、
−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ
（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ
８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−
ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ
３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２
、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ
（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝
ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｎ
Ｒ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（
＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ
）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば二環式アリール、未置換アリールまたは置換単環式
アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０ア
ルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３
−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アル
キニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０
アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えばＣ２−１０アルキル−単環式アリール
、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリールまたはＣ１−１０アルキルビシクロアリール
）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０ア
ルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−
１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アル
ケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロ
シクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリ
ール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−
１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ
１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル
、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘ
テロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシ
クリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば単環式アリール
−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキルまたはビシクロアリー
ル−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０ア
ルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−
Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シク
ロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキルまたはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前
記二環式アリールまたはヘテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるか、または二環
式アリール、ヘテロアリール部分または単環式アリール部分のそれぞれは、１以上の独立
したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ
Ｒ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３
１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、
−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ
３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−
ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−Ｓ
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２
で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアルキ
ル部分のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上のアルキル、ヘテロアルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３
１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、独立に水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３
、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３
１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−
Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３
３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、
−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−
ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１
Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３
２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−
１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル
、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０
アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ
２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル
アリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−
１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１
０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル
ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニ
ル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘ
タリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル
、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０
アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２
−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシク
リル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１
−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、
アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０
アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル
、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキルまたはヘタリール−ヘテロシクリルであ
り、前記アリールまたはヘテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以
上の独立のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ
３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ
３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｓ
Ｏ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３
１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−
２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）
ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）Ｓ
Ｒ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ
３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ
３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘ
テロアルキル部分のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３
１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３
４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５または−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−
ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ
３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２
、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ
（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝
ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｎ
Ｒ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（
＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（
＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３のそれぞれは、独立にＨまたはＣ１−１０アルキルであり
、Ｃ１−１０アルキルは、未置換であるかまたは、１以上のアリール、ヘテロアルキル、
ヘテロシクリルまたはヘタリール基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、
ヘテロシクリルまたはヘタリール基のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上のハロ
、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−
１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ
（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−
１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール
）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２
−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−
１０アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）
０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール
）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−
１０アルキル）または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ
３４およびＲ３５は、それらが結合されている窒素原子とともに、３〜１０員の飽和また
は不飽和環を形成し；前記環は、独立に、未置換であるかまたは、１以上の−ＮＲ３１Ｒ
３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキルまた
はＯ−アリールで置換されており、前記３〜１０員の飽和または不飽和環は、窒素原子に
加えて独立に０、１または２以上のヘテロ原子を含有し；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立に水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり
、水素を除きこれらのそれぞれは、未置換であるかまたは１以上の独立したＲ６で置換さ
れており；
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２
、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３
４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２
アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ
２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール
−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０ア
ルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり
、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル
またはヘタリール基のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上の独立したハロ、シア
ノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ
２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−
１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３
５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２または−ＮＲ
３４Ｒ３５で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ
３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０
−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル
、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリ
ール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１
０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルで
あり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシク
リルまたはヘタリール基のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上の独立したハロ、
シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル
、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ
２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４
Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２または−
ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている、
化合物、または医薬的に許容可能なその塩である、
項目２６に記載の医薬組成物。
参照による援用
本明細書に言及される、全ての刊行物、特許および特許出願は、あたかも各々の個々の
刊行物、特許および特許出願が、詳細にかつ個々に、参照によって援用されるとして示さ
れるのと同じ程度まで参照によって本明細書に援用される。
【００１７】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に示される。本発明の特徴および利点のより良好な理解が、本発明の原理を利用する、例となる実施形態を示す以下の詳細な説明、および以下の添付図面を参照することにより得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ヒトの癌で活性化されたシグナル伝達経路の模式図である。
【図２】マウスにおける腫瘍増殖に対する、本発明の方法による処置の相乗効果を示しており、右側のグラフは、左のグラフの拡大図である。
【図３】マウスにおける腫瘍増殖に対する、本発明の方法による処置の相乗効果を示しており、右側のグラフは、左のグラフの拡大図である。
【図４】Ａ）ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２によって媒介される別個のシグナル伝達経路の図、ならびにＢ）化合物Ｂに対する（ただしラパマイシンに対してはない）ｍＴＯＲＣ１依存性のＮＲＤＧ１リン酸化の感度を示すウエスタンブロットを示している。
【図５】化合物Ｂによるトレオニン３０８を超えるセリン４７３でのＡｋｔリン酸化の異なる阻害を示すウエスタンブロット（上のパネル）、および汎ＰＩ３Ｋ阻害剤対化合物ＢのＡｋｔリン酸化阻害の比較を示す。
【図６】図６Ａは、化合物Ｂの追加によって阻害される、パクリタキセルによるｐＳ６の誘導を示しているウエスタンブロットを示す。図６Ｂは、パクリタキセルと組み合わせた、化合物Ｂによって切断されたＰＡＲＰの誘導を示す。
【図７】図７Ａは、ＡＮ３−ＣＡ細胞の増殖に対する化合物Ｂおよびタキソールの効果を示す。図７Ｂは、Ｈｅｃ−１ＡおよびＡＮ−３ＣＡ細胞における併用係数の研究によって示される、腫瘍増殖に対する本発明の方法による処理の相乗効果を示す。
【図８】図８は、化合物Ｂとパクリタキセルとの組み合わせが、いずれかの因子単独の使用を上回るＧ０／Ｇ１の小集団の増大を誘導することを示している細胞周期集団研究を示す。
【図９】図９Ａは、パクリタキセルによるＨＥＣ５９（パクリタキセル耐性細胞株）細胞の増殖の部分的な阻害を示すが、化合物Ｂによる阻害が大幅により高いことを示す。図９Ｂは、化合物ＢとパクリタキセルとをＨＥＣ５９細胞中で組み合わせることの効果を示す。
【図１０】化合物Ｂとパクリタキセルとの組み合わせた使用によるパクリタキセルにより誘導される倍数性の軽減を示す。
【図１１】マウスにおける腫瘍退行および腫瘍増殖に対する本発明の方法による処置の相乗効果を示す。
【図１２】図１２Ａは、処置の中断の際のマウスでの腫瘍再増殖の遅延によって証明される、本発明の方法による処置の相乗効果を示す（Ｈｅｃ−１Ａ）。図１２Ｂは、化合物Ｂとパクリタキセルとの組み合わせによる、腫瘍溶解物中のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒ経路の活性化の予防を示す。
【図１３】マウスにおけるパクリタキセル−耐性子宮内膜腫瘍モデルにおける腫瘍増殖阻害の増強によって証明される、本発明の方法による処置の相乗効果を示す（ＨＥＣ５９）。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明のいくつかの局面は、図示のための実施例の適用を参照して下に記載される。多数の具体的な詳細、関係、および方法が本発明の完全な理解を得るために示されていることが理解されるべきである。しかし、当業者は、本発明が１つ以上の詳細なしで、または他の方法で実施され得ることを容易に理解する。他に言及しない限り、本発明は行為または事象の図示された順序によって限定されない。なぜならいくつかの行為は、異なる順序で、および／または他の行為もしくは事象と同時に生じてもよいからである。さらに、本発明による方法論を実行するには、全ての例示された行為または事象が、必要なわけではない。
【００２０】
本明細書において用いられる用語は、特定の実施形態のみを記載する目的でしかなく、本発明を限定する意図はない。本明細書において用いる場合、単数形「１つの、ある（不定冠詞：ａ、ａｎ）」および「この、その（定冠詞：ｔｈｅ）」は、文脈がそうでないことを明白に記載していない限り、複数の指示対象物を含むものとする。さらに、「含んでいる、備えている（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む、包含する、備える（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有している、備えている（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する、備える（ｈａｓ）」、「有する、備える（ｗｉｔｈ）」という用語、またはその変化型は、詳細な説明および／または特許請求の範囲のいずれかで用いられる限りは、このような用語は、「含んでいる、包含している、備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と同様の方式で包含されるものとする。
【００２１】
「約」または「ほぼ」という用語は、当業者によって決定される特定の値について許容される誤差範囲であって、その値が測定されるかまたは決定される方法、すなわち、測定系の限界に部分的に依存する、誤差範囲内であることを意味する。例えば、「約」とは、当該分野での１回の実施あたり１標準偏差以内または１標準偏差より多くを意味し得る。あるいは「約」とは、所定の値の最大２０％、最大１０％、最大５％または最大１％までの範囲を意味し得る。あるいは、特に、生物学的な系またはプロセスに関して、この用語は、ある値のある倍数内、好ましくは５倍内、およびさらに好ましくは２倍内であることを意味し得る。特定の値がこの出願および特許請求の範囲内に記載される場合、別段言及しない限り、特定の値について許容される誤差範囲内を意味する「約」という用語が仮定されるべきである。
【００２２】
本明細書において使用される場合、「処置、治療」、「処置、治療（する）」、「寛解（する）」、および「改善（する）」」という用語は、交換可能に用いられる。これらの用語は、有利な結果または所望の結果（治療的利益および／または予防的利益を含むが、これらに限定されない）を得るためのアプローチを指す。治療的利益は、処置を受けている基礎障害の根絶または改善を意味する。また、治療的利益は、患者が依然として基礎障害に罹患し得るにもかかわらず、その患者に改善が認められるような、基礎疾患に関連する１つ以上の生理学的症候の根絶または改善をもって達成される。予防的利益のためには、特定の疾患が診断されていないが、その疾患の発症の危険がある患者、またはその疾患の１つ以上の生理学的症状が報告されている患者に組成物を投与し得る。
【００２３】
本明細書において用いる場合、「新生物（腫瘍性）状態」という用語は、異常な増殖特徴、例えば、制御されていない増殖、不死、転移能、急速増殖および増殖速度、攪乱された発癌性のシグナル伝達、ならびにある種の特徴的な形態学的特徴を有する細胞の存在を指す。これには、限定するものではないが、以下の増殖が挙げられる：（１）チロシンまたはセリン／トレオニンキナーゼの過剰発現と関連する良性または悪性の細胞（例えば、腫瘍細胞）；（２）異常に高いレベルのチロシンまたはセリン／トレオニンキナーゼ活性と関連する良性または悪性の細胞（例えば、腫瘍細胞）。新生物の状態に関与する例となるチロシンキナーゼとしては、限定するものではないが、レセプターチロシンキナーゼ類、例えば、上皮成長因子レセプター（ＥＧＦレセプター）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）レセプター、および細胞質のチロシンキナーゼ類、例えば、ｓｒｃおよびａｂｌキナーゼが挙げられる。新生物の条件に関与する非限定的なセリン／トレオニンキナーゼ類としては、限定するものではないが、ｒａｆおよびｍｅｋが挙げられる。
【００２４】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、下に定義されるような、疾患治療を含むが、これらに限定されない、意図した適用を達成するのに十分な、本明細書に記載の阻害剤の量を指す。治療有効量は、意図した適用（インビトロまたはインビボ）、または治療」を受けている対象および疾患、例えば被験者の体重および年齢、病状の重症度、投与方式などに応じて変化し得るが、これらは当業者によって容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞における特定の反応、例えば、増殖の軽減、または標的タンパク質の活性の下方制御を誘発する用量に適用される。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の薬剤と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、この化合物が投与される組織、およびこの化合物が運搬される物理的な送達系に応じて変化する。
【００２５】
ある薬剤または治療の「治療量未満の量（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｍｏｕｎｔ）」とは、その薬剤または治療について有効な量未満であるが、別の薬剤または治療の有効な量または治療量未満の量と組み合わされた場合、例えば、得られた有効な効果、または副作用の減少における相乗効果に起因して、医師が望む結果を生じ得る量である。
【００２６】
ある薬剤または処置の「相乗的に効果的な処置量」または「相乗的に効果的な量」とは、別の薬剤または治療の有効な量また治療量未満の量と組み合わせた場合、その２つの薬剤のいずれかを単独で用いる場合よりも大きい効果を生じる量である。いくつかの実施形態では、ある薬剤または治療の相乗作用的に有効な処置量は、単独で用いられる場合の、２つの薬剤または処置の各々の相加的な効果よりも、組み合わせて用いられる場合に大きい効果を生じる。
【００２７】
本明細書において用いる場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、薬学的または化学的な化合物または他の部分を指す。非限定的な例としては、単一または複雑な有機または無機の分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が挙げられる。種々のコア構造に基づいて、種々の化合物、例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、および合成の有機化合物が合成され得る。さらに、種々の天然の供給源により、スクリーニングのための化合物、例えば、植物抽出物または動物抽出物などが提供され得る。当業者には、本発明の薬剤の構造的性質に関して制限はないことが容易に認識できると考えられる。
【００２８】
「アゴニスト」という用語は、本明細書で用いる場合、標的タンパク質の活性の阻害によってであれ、発現の阻害によってであれ、その標的タンパク質の生物学的機能を起始または増強する能力を有する化合物を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割との関連において定義される。本明細書における好ましいアゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）ものであるが、標的ポリペプチドがメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することにより標的ポリペプチドの生物学的活性を起始または増強する化合物もまた、この定義に具体的には包含される。
【００２９】
「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は互換的に用いており、これらは、標的タンパク質の活性の阻害によってであれ、発現の阻害によってであれ、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物をいう。したがって、「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割との関連において定義される。本明細書における好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）ものであるが、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することにより標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物もまた、この定義に具体的には包含される。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発生、増殖もしくは伝播、または自己免疫疾患において顕在化する望ましくない免疫応答と関連しているものである。
【００３０】
「ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合して直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤」という句は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２複合体の両方のキナーゼ活性と相互作用して低減するｍＴＯＲ阻害剤を指す。
【００３１】
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」は、腫瘍性状態の治療に有用な任意の剤を指す。抗癌剤の１分類としては、化学療法剤を含む。「化学療法」とは、１種類以上の化学療法薬および／または他の剤を癌患者に対して、種々の方法、例として、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、口腔内もしくは吸入によって、または坐剤の形態で投与することを意味する。
【００３２】
「細胞増殖」という用語は、細胞の数が分裂の結果として変化した現象を指す。また、この用語は、増殖シグナルに整合して細胞形態が変化した（例えば、大きさが増大した）細胞成長も包含する。
【００３３】
「同時投与」、「〜と併用して（組み合わせて）投与される」という用語、およびこれらの文法的同等表現は、２種類以上の薬剤を動物に、その両方の薬剤および／またはその代謝産物がその動物内に同時に存在するように投与することを包含する。同時投与は、別々の組成物での同時投与、異なる時点での別々の組成物での投与、または両方の剤が存在する組成物での投与を包含する。同時投与される薬剤は、同じ処方物中にあってもよい。同時投与される薬剤はまた、異なる処方物中にあってもよい。
【００３４】
「治療効果」は、本明細書で用いる場合、上記の治療的有益性および／または予防的有益性を包含する。予防効果としては、疾患もしくは病状の出現の遅延もしくは排除、疾患もしくは病状の症状の発現の遅延もしくは排除、疾患もしくは病状の進行の遅滞、停止もしくは逆転（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）、またはその任意の組合せが挙げられる。
【００３５】
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、当該技術分野で周知のさまざまな有機および無機の対イオンから誘導される塩を指す。薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成され得るものである。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。この塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成され得るものである。この塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。この塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級および第三級のアミン、置換アミン（天然に存在している置換アミンが挙げられる）、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、特に、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩から選択される。
【００３６】
「薬学的に許容され得る担体」または「薬学的に許容され得る賦形剤」としては、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などが挙げられる。薬学的に活性な物質に対するこのような媒体および剤の使用は当該技術分野で周知である。慣用的な媒体または剤が活性成分と不適合性である場合を除き、本発明の治療用組成物におけるこれらの使用が想定される。補助的活性成分もまた、この組成物に組み込まれてもよい。
【００３７】
「シグナル伝達」とは、刺激シグナルまたは阻害シグナルが細胞内および細胞内部に伝達されて細胞内応答が誘起されるプロセスである。シグナル伝達経路のモジュレータは、同じ特異的シグナル伝達経路にマッピングされる１種類以上の細胞タンパク質の活性をモジュレートする化合物を指す。モジュレータは、シグナル伝達分子の活性を増進するもの（アゴニスト）であっても、または抑制するもの（アンタゴニスト）であってもよい。
【００３８】
「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、生物学的に活性な剤に対して適用される場合、標的との直接的または間接的な相互作用によって、オフターゲットのシグナル伝達活性と比べて、標的のシグナル伝達活性を選択的に低減させる薬剤（薬剤）の能力を指す。
【００３９】
「対象」とは、哺乳動物、例えば、ヒトなどの動物をいう。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療、前臨床および獣医学的用途のどちらにも有用であり得る。いくつかの実施形態では対象は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では対象はヒトである。
【００４０】
「インビボ」という用語は、事象が対象の体内で起こることを指す。
【００４１】
「インビトロ」という用語は、事象が対象の体外で起こることを指す。例えば、インビトロアッセイは、対象のアッセイの外側で実行される任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、細胞が生存状態または死滅状態で使用される細胞系アッセイを包含する。インビトロアッセイはまた、インタクトな細胞を使用しない無細胞アッセイを包含する。
【００４２】
別段言及しない限り、化合物の名称の部分の接続は、挙げた部分の最も右側である。すなわち、置換基の名称は、末端部分で始まり、任意の連結部分とつながり、その連結部分で終わる。例えば、ヘテロアリールチオＣ１−４アルキルは、チオイオウを通じてＣ１−４アルキルラジカル（置換基を保有する化学種に対して接続する）に接続されたヘテロアリール基を有する。この条件は、例えば、「−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」のような式が示される場合はあてはまらない。このような場合、末端基は、要素Ｌ（これはそれ自体が置換基を保有する化学種に接続される）に結合される、連結するＣ１−１０アルキル部分に結合されるＣ３−８シクロアルキル基である。
【００４３】
「アルキル」とは、炭素原子と水素原子とのみからなり、不飽和を含まず、１〜１０個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう。本明細書において示す場合はいつでも、「１〜１０」などの数値範囲は、所定の範囲の各整数を指す；例えば、「１〜１０個の炭素原子」とは、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大１０個（を含む）までの炭素原子からなるものであってもよいことを意味するが、本定義はまた、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の存在も包含する。いくつかの実施形態では、これはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。典型的なアルキル基としては、なんら限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル（ｓｅｐｔｙｌ）、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルキルは分子の残部に単結合によって結合され、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどである。本明細書において別段具体的に言及していない限り、アルキル基は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で場合によって置換されている。
【００４４】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００４５】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロ基で置換されているアルキル基を指し、例えば、クロロメチル、２−ブロモメチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、８−クロロノニルなどである。
【００４６】
「アシル」は、（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−基を指し、この基は親構造に対して、カルボニル官能部を通じて結合される。いくつかの実施形態では、これはＣ１〜Ｃ１０アシルラジカルであり、これは、アシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部に加えてアシルのカルボニル炭素、すなわち、他の３つの環内または鎖内の原子＋カルボニルの、鎖内または環内の原子総数を指す。Ｒラジカルが、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、このヘテロ環内または鎖内の原子は、鎖内または環内の原子の総数に寄与する。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で場合によって置換されている。
【００４７】
「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含み、飽和されていてもよいし、部分的に不飽和であってもよい、単環式または多環式ラジカルを指す。シクロアルキル基としては、３〜１０個の環原子を有する基（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０シクロアルキル）が挙げられる。本明細書において示す場合はいつでも、「３〜１０」などの数値範囲は、示した該範囲の各整数をいう；例えば、「３〜１０個の炭素原子」とは、シクロアルキル基が３個の炭素原子など、最大１０個（を含む）までの炭素原子からなってもよいことを意味する。いくつかの実施形態では、これはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルラジカルである。いくつかの実施形態では、これはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルラジカルである。シクロアルキル基の実例としては、限定されないが、以下の部分が挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなど。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、シクロアルキル基は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で場合によって置換されている。
【００４８】
「Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、例えば、２−メチルシクロプロピルなどのような、３〜８個の炭素を含む連結シクロアルキル基に結合された、アルキル基（分岐または直鎖）であって、１〜１０個の炭素原子を含んでいるアルキル基を記述するために用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００４９】
「ビシクロアルキル」という用語は、共通して２つ以上の原子を有する、未置換の、または置換されている２つのシクロアルキル部分からなる構造を指す。シクロアルキル部分が、共通して正確に２つの原子を有する場合、それらは、「縮合された」と言われる。例としては限定するものではないが、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチルなどが挙げられる。シクロアルキル部分が共通して３つ以上の原子を有する場合、それらは、「架橋されている」と言われる。例としては、限定するものではないが、ビシクロ［３．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが挙げられる。
【００５０】
本明細書において用いる場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００５１】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」とは、場合によって置換されているアルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルであって、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、イオウ、リンまたはその組合せから選択される１個以上の骨格鎖内原子を有するものを包含する。数値範囲を示している場合があり、例えば、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルは合計の鎖長を示し、この例では４原子長である。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは「Ｃ４」ヘテロアルキルと呼ばれ、これは、記載の原子鎖長内にヘテロ原子中心を含むものである。分子の残部に対する連結は、このヘテロアルキル鎖内のヘテロ原子または炭素のいずれを介するものであり得る。ヘテロアルキル基は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５２】
「ヘテロアルキルアリール」という用語は、上記のようなヘテロアルキル基であって、アリール基に結合されており、末端点で、またはヘテロアルキルの分岐部分、例えば、ベンジルオキシメチル部分を通じて結合されてもよいヘテロアルキル基を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００５３】
「ヘテロアルキルヘテロアリール」という用語は同様に、ヘテロアリール部分に結合されている、ヘテロアルキル基であって、例えば、エトキシメチルピリジル基を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００５４】
「ヘテロアルキル−ヘテロシクリル」という用語は、複素環式基に結合している、上で定義されたヘテロアルキル基、例えば４（３−アミノプロピル）−Ｎ−ピペラジニルを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００５５】
「ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含む環状アルキルに結合されている、上で定義されたヘテロアルキル基、例えば１−アミノブチル−４−シクロヘキシルを表す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００５６】
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、未置換または置換であり、少なくとも１個の炭素原子が酸素、窒素、およびイオウから、独立して選択されるヘテロ原子で置換されている、ビシクロアルキル構造を指す。
【００５７】
「ヘテロスピロアルキル」という用語は、未置換または置換であり、少なくとも１個の炭素原子が酸素、窒素、およびイオウから、独立して選択されるヘテロ原子で置換されている、スピロアルキル構造を指す。
【００５８】
「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和型であれ不飽和であれ、分枝鎖であっても直鎖であっても環状であってもよい。
【００５９】
「アルケニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）を指す。本明細書において示す場合はいつでも、「２〜１０」などの数値範囲は、示した所定の範囲の各整数をいう；例えば、「２〜１０個の炭素原子」とは、アルケニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子などの最大１０個（を含む）までの炭素原子からなるものであり得ることを意味する。ある特定の実施形態では、アルケニルは２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル）。アルケニルは分子の残部に、単結合によって結合され、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどである。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アルケニル基は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で場合によって置換されている。
【００６０】
「Ｃ２−１０アルケニル−ヘテロアルキル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、分岐または直鎖であるアルケニル部分を有する基であって、このアルケニル部分が、連結するヘテロアルキル基に結合されている基、例えばアリルオキシなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００６１】
「Ｃ２−１０アルキニル−ヘテロアルキル」という用語は、未置換または置換であり、２〜１０個の炭素原子を含んでおり、かつ分岐または直鎖であるアルキニル部分を有する基であって、このアルキニル部分が、連結するヘテロアルキル基に結合する、例えば４−ブト−１−イノキシなどの基を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００６２】
「ハロアルケニル」という用語は、１つ以上のハロ基で置換されたアルケニル基を指す。
【００６３】
特段の断りが無い限り、「シクロアルケニル」という用語は、場合によってアルキル、ヒドロキシ、およびハロで置換され、１個または２個のエチレン結合を有する、脂環式の３〜８員の環構造、例えばメチルシクロプロペニル、トリフルオロメチルシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニルなどを指す。
【００６４】
「アルキニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）。本明細書に記載されるときはいつでも、「２〜１０」などの数字の範囲は、所与の範囲内の各整数を指す。例えば、「２〜１０個の炭素原子」とは、アルキニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大１０個までの炭素原子（１０個を含む）からなることができることを意味する。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜５個の炭素原子を有する（例えばＣ２−Ｃ５アルキニル）。アルキニルは、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどの単結合によって、分子の残りに結合する。本明細書において別段言及しない限り、アルキニル基は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で場合によって置換されている。
【００６５】
Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルという用語は、２〜１０個の炭素を含み、分岐または直鎖であるアルキニル基を含む基であって、３〜８個の炭素を含んでいる、連結するシクロアルキル基に結合される、例えば３−プロプ−３−イニル−シクロペント−１−イルなどの基を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００６６】
「ハロアルキニル」という用語は、１以上の独立したハロ基で置換されたアルキニル基を指す。
【００６７】
「アミノ」または「アミン」は、−Ｎ（Ｒａ）２ラジカルを指し、本明細書で他に特段の言及がない限り、各々のＲａは独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。−Ｎ（Ｒａ）２基が水素以外に２つのＲａ基を有する場合、それらは窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員の環を形成し得る。例えば、−Ｎ（Ｒａ）２は、限定するものではないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含することが意図される。本明細書で他に特段の言及がない限り、アミノ基は場合によって１つ以上の置換基で置換されており、この置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で場合によって置換されており、これらの各部分は、本明細書において規定したとおりに場合によって置換されていてもよい。
【００６８】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学的部分を表し、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合した）ヘテロアリール、および（環炭素を介して結合した）ヘテロ脂環式からなる群から選択され、その各々の部分は、それ自体、場合によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、これはＣ１−Ｃ４アミド（ａｍｉｄｏ）またはアミド（ａｍｉｄｅ）ラジカルであり、これはこのラジカル中の炭素の総数で、アミドカルボニルを含む。アミドの−Ｎ（Ｒ）２のＲ２’は場合によって、これが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、または７員の環を形成し得る。本明細書で他に特段の言及がない限り、アミド基は場合によって独立して、本明細書で述べられた、１つ以上のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである置換基で置換される。アミドは、式（Ｉ）の化合物に結合する、アミノ酸またはペプチド分子の場合があり、これによりプロドラッグが形成される。本明細書で述べられる化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシ側鎖を、アミド化することができる。このようなアミドを作製する手順および具体的な基は、当業者に公知であり、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９などの参考文献から容易に見出すことができ、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６９】
「芳香族」または「アリール」とは、６〜１０個の環原子（例えば、Ｃ６−Ｃ１０芳香族またはＣ６−Ｃ１０アリール）を有し、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有し、炭素環式である芳香族ラジカルを表す（例えば、フェニル、フルオレニル、およびナフチル）。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子で自由原子価を有する二価のラジカルを、置換フェニレンラジカルと呼称する。自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって、名称が「−イル（−ｙｌ）」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン（−ｉｄｅｎｅ）」を付けて呼称し、例えば、２つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと呼称する。本明細書において示す場合はいつでも、「６〜１０」などの数値範囲は、示した所定の範囲の各々の整数を指す；例えば、「６〜１０個の環原子」とは、アリール基が６個の環原子、７個の環原子などの最大１０個（を含む）までの環原子からなってもよいことを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接している対の環原子を共有している環）基を包含する。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アリール部分は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で場合によって置換されている。
【００７０】
「ヘテロアリール」または、代わりに「ヘテロ芳香族」とは、５〜１８員の環の芳香族ラジカル（例えばＣ５−Ｃ１３ヘテロアリール）であって、窒素、酸素、およびイオウから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含み、単環、二環、三環、または四環系であり得る芳香族ラジカルを指す。本明細書に記載されるときはいつでも、「５〜１８」などの数字の範囲は、その所定の範囲の各々の整数を表し、例えば「５〜１８個の環原子」とは、ヘテロアリール基が５個の環原子、６個の環原子など、最大１８個までの環原子（１８個の環原子を含む）からなってもよいことを意味する。自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによって、名称が「−イル（−ｙｌ）」で終わる一価のヘテロアリールラジカルから誘導される二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン（−ｉｄｅｎｅ）」を付けて呼称し、例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンである。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格内原子の少なくとも１個が窒素原子である芳香族基をいう。多環式のヘテロアリール基は縮合型であっても非縮合型であってもよい。ヘテロアリールラジカルのヘテロ原子（単数または複数）は場合によって酸化されている。１個以上の窒素原子（存在する場合）は、場合によって四級化されている。ヘテロアリールは分子の残部に、環（単数または複数）の任意の原子を介して結合されている。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、ヘテロアリール部分は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で場合によって置換されている。
【００７１】
「アリール−アルキル」、「アリールアルキル」および「アラルキル」という用語は、アルキル鎖がアリール−アルキル部分の、上で定義された末端アリールと、連結部分を形成する分岐または直鎖となり得る基を指すのに用いられる。アリール−アルキル基の例としては、限定するものではないが、場合によって置換されたベンジル、フェネチル、フェンプロピルおよびフェンブチル、例えば、４−クロロベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、３−（３−クロロフェニル）プロピル、３−（２−メチルフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル、４−フェニルブチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、４−（２−メチルフェニル）ブチル、４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチル、４−（２−メトキシフェニル）ブチル、および１０−フェニルデシルが挙げられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００７２】
「Ｃ１−１０アルキルアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、１〜１０個の炭素原子を含み、分岐または直鎖である、上で定義されたアルキル基であって、このアルキル基の１つの水素がアリール基で置換されたアルキル基、例えば３−フェニルプロピルを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００７３】
「Ｃ２−１０アルキルモノシクロアリール」という用語は、分岐または直鎖であり、環を１つのみ有する連結するアリール基に結合した、２〜１０個の原子を有する、末端のアルキル基を含む基、例えば２−フェニルエチルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００７４】
「Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール」という用語は、分岐または直鎖であり、二環である連結するアリール基に結合した、２〜１０個の原子を含んでいる、末端のアルキル基を含む基、例えば２−（１−ナフチル）−エチルを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００７５】
「アリール−シクロアルキル」および「アリールシクロアルキル」という用語は、末端のアリール基がシクロアルキル基に結合されている基、例えばフェニルシクロペンチルなどを表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００７６】
「ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル」および「ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、末端のヘテロアリール基が、３〜８個の炭素を有するシクロアルキル基に結合する基、例えばピリド−２−イル−シクロペンチルなどを表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００７７】
「ヘテロアリール−ヘテロアルキル」という用語は、末端のヘテロアリール基が、連結するヘテロアルキル基に結合する基、例えばピリド−２−イルメチレンオキシなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００７８】
「アリール−アルケニル」、「アリールアルケニル」および「アラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上で定義された末端のアリール部と、アラルケニル部分の連結部を形成する、分岐鎖または直鎖となり得る基、例えばスチリル（２−フェニルビニル）、フェンプロペニルなどを表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００７９】
「アリール−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、例えばスチリル（２−フェニルビニル）などのような、アルケニル部分が２〜１０個の炭素原子を有する、上述したアリールアルケニルを意味する。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００８０】
「Ｃ２−１０アルケニル−アリール」という用語は、例えば３−プロペニル−ナフト−１−イルなどのような、２〜１０個の炭素原子を含み、分岐または直鎖となり得る、末端のアルケニル基が、アルケニル−アリール部分の連結部を形成するアリール部分に結合されている基を表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００８１】
「アリール−アルキニル」、「アリールアルキニル」および「アラルキニル」という用語は、例えば３−フェニル−１−プロピルなどのような、アルキニル鎖が上で定義された、末端のアリール部とアリール−アルキニル部分の連結部を形成する、分岐または直鎖となり得る基を表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００８２】
「アリール−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、例えば３−フェニル−１−プロピニルなどのような、アルキニル部分が２〜１０個の炭素を含む、上述のアリールアルキルを意味する。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００８３】
「Ｃ２−１０アルキニル−アリール」という用語は、両方ともが上述の、アリール連結基に結合されているアルキニル部分を含んでいる基であって、アルキニル部分が２〜１０個の炭素を含む基、例えば３−プロピニル−ナフト−１−イルなどを意味する。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００８４】
「アリール−オキシ」、「アリールオキシ」および「アロキシ」という用語は、連結酸素原子に結合した末端のアリール基を指すのに用いられる。典型的なアリール−オキシ基としては、フェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシなどが挙げられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００８５】
「アリール−オキシアルキル」、「アリールオキシアルキル」および「アロキシアルキル」という用語は、アルキル基が末端のアリール−オキシ基で置換された基、例えばペンタフルオロフェノキシメチルなどを表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００８６】
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、例えばメトキシプロピルなどのような、分岐または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含んでいるアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含む分岐または直鎖である、連結アルキル基に結合されている基を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００８７】
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、分岐または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含んでいるアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含む分岐または直鎖である、連結アルケニル基に結合されている基、例えば３−メトキシブト−２−エン−１−イルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００８８】
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、例えば３−メトキシブト−２−イン−１−イルなどのような、分岐または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含むアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含む分岐または直鎖である、連結アルキニル基に結合されている基を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００８９】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子が酸素、窒素、およびイオウから選択されるヘテロ原子で置換されている、未置換または置換である、シクロアルケニル構造を指す。
【００９０】
「ヘテロアリール−オキシ」、「ヘテロアリール−オキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘタロキシ（ｈｅｔａｒｏｘｙ）」および「ヘテロアロキシ（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｘｙ）」という用語は、未置換または置換であり、連結酸素原子に結合する、末端ヘテロアリール基を指すのに用いられる。典型的なヘテロアリール−オキシ基には、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イロキシなどが挙げられる。
【００９１】
「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリール−アルキル」、「ヘテロアリール−アルキル」、「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル」という用語は、例えば３−フリルメチル、テニル、フルフリルなどのような、アルキル鎖が上で定義された、末端ヘテロアリール部分とヘテロアラルキル部分の連結部を形成する、分岐または直鎖となり得る基を表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００９２】
「ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含む、上述された、ヘテロアリールアルキル基を表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００９３】
「Ｃ１−１０アルキル−ヘテロアリール」という用語は、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含む、上述された、ヘタリ（ｈｅｔａｒｙ）基に結合されるアルキルを表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００９４】
「ヘテロアリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」、「ヘテロアリール−アルケニル」、「ヘテロアリール−アルケニル」、「ヘタラルケニル」、および「ヘテロアラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上で定義された、末端のヘテロアリール部とヘテロアラルケニル部分の連結部を形成する、分岐または直鎖となり得るヘテロアリールアルケニル基、例えば３−（４−ピリジル）−１−プロペニルを表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００９５】
「ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル」基という用語は、アルケニル基が２〜１０個の炭素原子を含む、上述の基を指すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００９６】
「Ｃ２−１０アルケニル−ヘテロアリール」という用語は、例えば２−スチリル−４−ピリジルなどのような、分岐または直鎖であり、２〜１０個の炭素原子を含んでおり、アルケニル基を含み、連結ヘテロアリール基に結合されている基を表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００９７】
「ヘテロアリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」、「ヘテロアリール−アルキニル」、「ヘテロアリール−アルキニル」、「ヘタラルキニル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｎｙｌ）」、および「ヘテロアラルキニル」という用語は、例えば４−（２−チエニル）−１−ブチニルなどのような、アルキニル鎖が、上で定義された、ヘテロアリール部と、ヘテロアラルキニル部分の連結部を形成する、分岐または直鎖となり得る基を表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００９８】
「ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含む、上述されたヘテロアリールアルキニル基を指すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【００９９】
「Ｃ２−１０アルキニル−ヘテロアリール」という用語は、例えば４（ブト−１−インイル）チエン−２−イルなどのような、２〜１０個の炭素原子を含み、分岐または直鎖であるアルキニル基を含んでいる基であって、連結ヘテロアリール基に結合する基を指すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１００】
「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、およびイオウから独立して選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含んでいる、４、５、６または７員の環を指す。この４員の環は、含む二重結合がゼロ個であり、５員の環は、０〜２個の二重結合を有し、６員および７員の環は、０〜３個の二重結合を有する。「ヘテロシクリル」という用語はまた、二環式の基であって、ヘテロシクリル環が、別の単環式のヘテロシクリル基、または４員〜６員の芳香族もしくは非芳香族の炭素環に縮合されている基を包含する。ヘテロシクリル基は、その基の中の任意の炭素原子または窒素原子を通じて親分子部分に結合され得る。
【０１０１】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素およびイオウから選択される１〜６個のヘテロ原子とを含む、安定な３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書で出現する場合は常に、「３〜１８」などの数値範囲は、所定の範囲の各整数を指し、例えば「３〜１８の環原子」とは、そのヘテロシクロアルキル基が、３個の炭素原子、４個の炭素原子等、１８を含めて最大１８個の環原子からなってもよいことを意味する。いくつかの実施形態において、それはＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、それはＣ４〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、それはＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。本明細書において別段明確に言及しない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよく、これは縮合または架橋環系を含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキルラジカル中のヘテロ原子は場合によって、酸化されていてもよい。存在する場合、１個以上の窒素原子は、場合によって、四級化されている。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和されている。ヘテロシクロアルキルは、環（単数または複数）の任意の原子を通じて分子の残部に結合されていてもよい。そのようなヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホルニルが挙げられる。本明細書において別段明確に言及しない限り、ヘテロシクロアルキル部分は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（各々のＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１個以上の置換基によって、場合によって置換されている。
【０１０２】
「ヘテロシクロアルキル」は、二環式環系も含み、一方の非芳香族環は、通常３〜７個の環原子を有しており、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて、少なくとも２個の炭素原子、ならびに前述のヘテロ原子の少なくとも１個を含む組み合わせを含み、他方の環は、通常は３〜７個の環原子を有し、場合によって、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、芳香族ではない。
【０１０３】
「ヘテロシクリルアルキル」、「ヘテロシクリル−アルキル」、「ヘトシクリルアルキル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌａｌｋｙｌ）」および「ヘトシクリル−アルキル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌ−ａｌｋｙｌ）」という用語は、アルキル鎖が、上で定義された末端のヘテロシクリル部と、ヘテロシクリルアルキル部分の連結部を形成する、分岐または直鎖であり得る基、例えば３−ピペリジニルメチルなどを表すのに用いられる。「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、ヘテロシクロアルキルの二価誘導体を指す。
【０１０４】
「Ｃ１−１０アルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）」という用語は、アルキル部分が１〜１０個の炭素原子を含む、上で定義された基を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１０５】
「ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ−Ｃ１−１０ａｌｋｙｌ）」という用語は、例えば、４−モルホリニルエチルなどのような、連結するアルキル基に結合した、末端の複素環式基を含む基であり、アルキル基が１〜１０個の炭素を有し、分岐または直鎖である基を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１０６】
「ヘテロシクリルアルケニル」、「ヘテロシクリル−アルケニル」、「ヘトシクリルアルケニル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌａｌｋｅｎｙｌ）」および「ヘトシクリル−アルケニル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌ−ａｌｋｅｎｙｌ）」という用語は、アルケニル鎖が、上で定義された末端のヘテロシクリル部と、ヘテロシクリルアルケニル部分の連結部を形成する、分岐または直鎖であり得る基、例えば２−モルホリニル−１−プロペニルなどを表すのに使われる。「ヘテロシクロアルケニレン」という用語は、ヘテロシクリルアルケニルの二価誘導体を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１０７】
「ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ−Ｃ２−１０ａｌｋｅｎｙｌ）」という用語は、アルケニル基が２〜１０個の炭素原子を含み、分岐または直鎖である、上で定義された基、例えば４−（Ｎ−ピペラジニル）−ブト−２−エン−１−イルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１０８】
「ヘテロシクリルアルキニル」、「ヘテロシクリル−アルキニル」、「ヘトシクリルアルキニル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌａｌｋｙｎｙｌ）」および「ヘトシクリル−アルキニル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌ−ａｌｋｙｎｙｌ）」という用語は、アルキニル鎖が、上で定義された末端のヘテロシクリル部と、ヘテロシクリルアルキニル部分の連結部を形成する、分岐または直鎖であり得る基、例えば２−ピロリジニル−１−ブチニルなどを表すのに用いられる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１０９】
「ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ−Ｃ２−１０ａｌｋｙｎｙｌ）」という用語は、例えば４−（Ｎ−ピペラジニル）−ブト−２−イン−１−イルなどのような、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を有し、分岐または直鎖である、上で定義された基を指す。
【０１１０】
「アリール−ヘテロシクリル（ａｒｙｌ−ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）」という用語は、連結複素環式基に結合した、末端のアリール基を含んでいる基、例えばＮ４−（４−フェニル）−ピペラジニルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１１１】
「ヘテロアリール−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）」という用語は、例えばＮ４−（４−ピリジル）−ピペラジニルなどのような、連結複素環式基に結合された、末端のヘテロアリール基を含んでいる基を指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１１２】
「カルボキシルアルキル」という用語は、上で定義された、分岐または直鎖のアルキル基に結合された、末端のカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１１３】
「カルボキシルアルケニル」という用語は、上で定義された、分岐または直鎖のアルケニル基に結合した、末端のカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１１４】
「カルボキシルアルキニル」という用語は、上で定義された、分岐または直鎖のアルキニル基に結合した、末端のカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１１５】
「カルボキシルシクロアルキル」という用語は、上で定義された、脂環式環構造に結合した、末端のカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１１６】
「カルボキシルシクロアルケニル」という用語は、上で定義されたように、エチレン結合を有する脂環式環構造に結合した、末端のカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１１７】
「シクロアルキルアルキル」および「シクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合した、上で定義された末端のシクロアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１１８】
「シクロアルキルアルケニル」および「シクロアルキル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合した、上で定義された末端のシクロアルキル基、例えばシクロヘキシルビニル、シクロヘプチルアリルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１１９】
「シクロアルキルアルキニル」および「シクロアルキル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合された、上で定義された末端のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルプロパルギル、４−シクロペンチル−２−ブチニルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１２０】
「シクロアルケニルアルキル」および「シクロアルケニル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合された、上で定義された末端のシクロアルケニル基、例えば、２−（シクロペンテン−１−イル）エチルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１２１】
「シクロアルケニルアルケニル」および「シクロアルケニル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合した、上で定義された末端のシクロアルケニル基、例えば１−（シクロヘキセン−３−イル）アリルなどを指す。
【０１２２】
「シクロアルケニルアルキニル」および「シクロアルケニル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合された、上で定義された末端のシクロアルケニル基、例えば１−（シクロヘキセン−３−イル）プロパルギルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１２３】
「アルコキシ」という用語は、酸素を通じて親構造に結合されている直鎖、分枝鎖、環状の形状およびその組合せの１〜８個の炭素原子を含む基−Ｏ−アルキルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」とは、１〜６個の炭素を含むアルコキシ基を指す。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の両方のアルキルとも包含するアルキル基である。
【０１２４】
「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロ基で置換されたアルコキシ基、例えばクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロイソブトキシなどを指す。
【０１２５】
「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ部分で置換され、次にそのアルコキシ部分が第二のアルコキシ部分で置換されたアルキル基、例えば、メトキシメトキシメチル、イソプロポキシメトキシエチルなどを指す。この部分はさらなる置換基で置換されるか、またはほかの置換基では置換されない。
【０１２６】
「アルキルチオ」という用語は、連結イオウ原子に結合された、分岐および直鎖の両方の、アルキル基、例えばメチルチオなどを包含する。
【０１２７】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基、例えばイソプロポキシメチルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１２８】
「アルコキシアルケニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルケニル基、例えば３−メトキシアリルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１２９】
「アルコキシアルキニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキニル基、例えば３−メトキシプロパルギルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１３０】
「Ｃ２−１０アルケニルＣ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８員のシクロアルキル基で置換された、上で定義された、アルケニル基、例えば４−（シクロプロピル）−２−ブテニルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１３１】
「Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８員のシクロアルキル基で置換された、上で定義された、アルキニル基、例えば４−（シクロプロピル）−２−ブチニルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１３２】
「ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素を有する、上で定義されたアルキル基で置換された、上で定義された複素環式基、例えば、４−（Ｎ−メチル）−ピペラジニルなどを指す。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１３３】
「ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有する、上で定義されたアルケニル基で置換された、上で定義された複素環式基、例えば４−（Ｎ−アリル）ピペラジニルなどを指す。複素環式基の炭素原子がアルケニル基で置換された部分も含まれる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１３４】
「ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有する、上で定義されたような、アルキニル基で置換された、上で定義されたような、複素環式基、例えば４−（Ｎ−プロパルギル）ピペラジニルなどを指す。複素環式基の炭素原子がアルケニル基で置換された部分も含まれる。この部分のいずれの部位も、未置換であるか、または置換されている。
【０１３５】
「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合で結合した酸素を指す。「オキソ」は、オキソと結合する原子から、２つめの結合が必要であることを、当業者は理解している。したがって、互変異性体として芳香系の一部を形成しない限り、オキソをアリールまたはヘテロアリール環上に置換することができないということが理解される。
【０１３６】
「オリゴマー」という用語は、低分子量ポリマーを表し、その数平均分子量は、一般に約５０００ｇ／ｍｏｌより小さく、重合の程度（１鎖あたりのモノマー単位の平均数）は１より大きく、一般に約５０以下である。
【０１３７】
「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’ラジカルを表し、各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合した）、ヘテロ脂環式（環炭素を介して結合した）からなる群から選択される。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’ラジカルの−ＮＲ’Ｒ’のＲ’基は、それが結合する窒素と一緒になって、４、５、６、または７員の環を形成し得る。スルホンアミド基は、場合によってそれぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールに関して記述された１つ以上の置換基で置換される。
【０１３８】
記述された化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明には、全てのこのような可能性のあるジアステレオマー、ならびにそのラセミ混合物、実質上純粋に分割されたその鏡像体、全ての可能性のある幾何異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が包含される。化合物は、特定の位置で決定的な立体化学なしで示され得る。本発明には、開示された化合物の全ての立体異性体、および医薬的に許容可能なその塩が包含される。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特異的立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するのに用いられる合成手順の経過の間、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化手順を用いる際には、このような手順からの生成物は、光学異性体の混合物であってもよい。
【０１３９】
本発明は、本発明の阻害剤の回転異性体の全ての形態、および立体配座を制限された状態を包含する。
【０１４０】
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの一価および二価誘導体ラジカルの置換基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる場合が多い基を含む）は、限定されないが：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’“、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される種々の基のうちの１つ以上であってもよい（ｍ’がこのようなラジカル中の炭素原子の総数である、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数で）。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ”“は各々、好ましくは、独立して、水素、置換または未置換のヘテロアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロシクロアルキル、置換または未置換のアリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換または未置換のアルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、あるいはアリールアルキル基を指す。本発明の阻害剤が２個以上のＲ基を含むとき、例えば、２個以上のこれらの基が存在する場合、各々のＲ基は独立して、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基として選択される。
【０１４１】
Ｒ’およびＲ’’、またはＲ’’およびＲ’’’が同じ窒素原子に結合されるとき、これらは窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、限定するものではないが、１−ピロリジニル、４−ピペラジニル、および４−モルホリニルを含むことが意図される。上記置換基の考察から、「アルキル」という語には、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）など、水素基以外の基に結合された、炭素原子を含めた基を包含することを意図することを、当業者は理解すると考えられる。
【０１４２】
上記のアルキルラジカルに関して記述された置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基（およびこれらの二価誘導体）の例となる置換基は、多様であり、０から芳香環系の開殻の原子価の総数までの範囲の数で、例えば、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’  、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキソ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ”“は、好ましくは、独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のヘテロアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロシクロアルキル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロアリールから選択される。本発明の阻害剤が、例えば２個以上のＲ基を含むとき、各々のＲ基は独立して選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基も、２個以上のこれらの基が存在する場合、同様に独立して選択される。
【０１４３】
本明細書で使用される、−Ｓ（Ｏ）（０−２）−中の０−２は、０、１、および２の整数である。
【０１４４】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちのは２つが、場合によって式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、式中、ＴおよびＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０〜３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つが、場合によって式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置換されていてもよく、式中、ＡおよびＢは独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは１〜４の整数である。このように形成された新しい環の単結合の１つを、場合によって二重結合で置き換えてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つのが、場合によって式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基で置換されてもよく、ｓおよびｄは独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’は、好ましくは独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールから選択される。
【０１４５】
別途言及しない限り、本明細書に示す構造は、１つ以上の同位体が富化された原子の存在だけが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、水素の二重水素もしくは三重水素による置換、または炭素の１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素による置換を除いて、この構造を有する化合物は本発明の範囲である。
【０１４６】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１つ以上の原子において、自然ではない割合の同位元素を含む場合もある。例えば、この化合物は、放射活性な同位体、例えば、二重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などによって放射標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体の変異は、放射活性か否かに関わらず本発明の範囲に包含される。
【０１４７】
方法
一態様では、本発明は、対象における増殖性障害を治療するための方法であって、対象に、第一の薬剤を投与し、続いて、上記対象にｍＴＯＲ阻害剤を投与することによる方法を提供し、上記第一の薬剤は、Ｇ１期後の１つ以上の細胞周期相の進行を抑制する。いくつかの実施形態では、Ｇ１期の後の１つ以上の細胞周期相は、Ｇ２期、Ｍ期、およびＧ２／Ｍ移行期期からなる群より選択される。一般には、この第一の薬剤の投与は、治療レジメンの一部としてｍＴＯＲ阻害剤の最初の投与より先に行われる。いくつかの実施形態では、この第一の薬剤を投与すること、続いてｍＴＯＲ阻害剤を投与することによって相乗効果が得られる。この相乗効果は、同等の条件下で同等量で単独で用いられるいずれかの薬剤よりも大きい治療効果であり得る。相乗効果は、各々の因子単独の効果を加えることによって期待される結果よりも大きい治療効果であり得る。いくつかの実施形態では、この相乗効果とは、その薬剤を同時に、または逆の順番で投与する効果よりも大きい治療効果である。この方法は、ｍＴＯＲ阻害剤と第一の薬剤との両方を含んでいる組成物の送達であって、このｍＴＯＲ阻害剤がその組成物から活性型で、第一の薬剤の活性型での放出よりも遅い時点で、実質的に放出される送達を包含し得る。
【０１４８】
本明細書において用いる場合、本明細書で開示される順番で投与される第一の薬剤とｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療上有効な量は、この組み合わせが、限定するものではないが、本明細書に規定されるような、疾患治療を含む意図される適用を発揮するのに十分である、第一の薬剤とｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせを指す。本発明の方法に包含されるのは、このような治療を達成するための組み合わされた治療上有効な量の第一の薬剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤の使用である。また本発明の方法では、意図される疾患状態を治療するために組み合わせられた、治療量未満の量の第一の薬剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤の使用も考慮される。この組み合わせの個々の構成要素は、治療量未満の量で存在するが、意図される適用において、相乗効果的に、有効な効果および／または副作用の減少を生じる。
【０１４９】
本明細書で開示される順序で投与される第一の薬剤およびｍＴＯＲ阻害剤の量は、意図される適用（インビトロまたはインビボ）、または処置されている対象および病状、例えば、対象の体重および年齢、病状の重篤度、投与方法などに依存して変化し得、これは当業者によって容易に決定され得る。
【０１５０】
例となる第一の薬剤
本発明の方法における使用のために適切な第一の薬剤は、様々な種類の分子から選択され得る。例えば、この第一の薬剤は、生物学的または化学的な化合物、例えば、単純なまたは複雑な有機または無機の分子、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質（例えば、抗体）、リポソーム、またはポリヌクレオチド（例えば、低分子干渉ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンス、アプタマー、リボザイム、または三重らせん）であってもよい。本発明の方法における使用に適切な化合物のいくつかの例となる分類は、以下のセクションに詳述される。本発明における使用のための第一の薬剤は、Ｇ１期の後の１つ以上の細胞周期相の進行を抑制することが当該分野で公知の任意の第一の薬剤であり得る。好ましくは、この第一の薬剤は、Ｇ１期の進行を抑制しない。いくつかの実施形態では、この第一の薬剤は、単一の細胞周期相の進行またはＧ１後の相移行を優先的にまたは特異的に抑制する。Ｇ１に続く細胞周期相は、Ｓ（すなわち、合成）、Ｇ２、およびＭ（すなわち、有糸分裂）期、および各々の相の間の移行（すなわち、Ｇ１／Ｓの移行，Ｓ／Ｇ２の移行、およびＧ２／Ｍ移行期）が挙げられる。Ｍ期はさらに、分裂前期、分裂中期、分裂後期、分裂終期を通じた進行を含み、細胞質分裂で終わる。本発明の第一の薬剤は、任意の組み合わせで、Ｇ１後の１つ以上の細胞周期相を抑制し得る。第一の薬剤による抑制は、増殖性障害（例えば、良性または悪性にかかわらず、癌）に関連する細胞に特異的であってもよく、または疾患に関連する細胞および疾患に関連しない（例えば、正常）細胞の両方に影響し得る。いくつかの実施形態では、第一の薬剤は、分裂中の細胞に特異的である。一般には、細胞周期のある相での進行の抑制は、処置されてない細胞のコントロール集団に対して、細胞の処理された集団における抑制相の細胞の蓄積によって証明される。一般には、細胞周期の相移行の抑制は、未処理細胞の対照集団と比較した、移行の直前の相の細胞の蓄積（例えば、Ｇ２／Ｍ移行の抑制因子については後期Ｇ２期での蓄積）によって証明される。いくつかの実施形態では、細胞周期相の抑制因子は、細胞周期の進行を、未処理細胞の対照集団と比して、処理された細胞のうち少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％以上において抑制する。
【０１５１】
１つ以上の細胞周期相の抑制は、公知のかつ新規な因子について、当該分野で公知の任意の方法によって日常的に決定され得る。例えば、細胞集団の細胞周期の状況は、細胞核のＤＮＡ内容物を染色する蛍光色素を用いてフローサイトメトリーによって決定され得る（Ｂａｒｌｏｇｉｅ，Ｂ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，（１９８３），４３（９），３９８２−９７）。フローサイトメトリーによって、細胞のＤＮＡ含量に対する定量的な情報が得られ、これによって細胞周期のＧ１期、Ｓ期およびＧ２／Ｍ期の相対細胞数を決定することが可能になる。細胞核のＤＮＡ内容物は、細胞周期を通じて、合理的に予測できる方式で変化する、すなわち、Ｇ２またはＭ中の細胞は、Ｇ１中の細胞の２倍のＤＮＡ内容物を有し、Ｓ期にＤＮＡ合成を受けている細胞は、中間量のＤＮＡを有するので、細胞周期の異なる相の間で細胞の相対分布をモニターすることが可能になる。さらなる例としては、欧州特許第７９８３８６号は、異種細胞試料に存在する細胞小集団の細胞周期の分析のための方法を記載する。この方法は、試料と、蛍光的に標識されたモノクローナル抗体との順次インキュベーションを用いて、核酸に特異的に結合する特定の細胞種類および蛍光色素を特定する。ＨａｕｓｅｒおよびＢａｕｅｒ（ＰｌａｎｔおよびＳｏｉｌ，（２０００），２２６，１〜１０）は、β−ガラクトシダーゼ（ＧＵＳ）を用いて、植物の分裂組織において細胞分裂を研究し、ＢｒａｎｄｅｉｓおよびＨｕｎｔ（ＥＭＢＯ  Ｊ．，（１９９６），１５，５２８０〜５２８９）は、クロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃａｌ）アセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）融合タンパク質を用いて、サイクリンレベルにおける変動を研究しており、米国特許第６，０４８，６９３号は、細胞周期調節性タンパク質に影響する化合物についてスクリーニングする方法を記載しており、レポーター遺伝子の発現が、サイクリンまたは他の細胞周期制御タンパク質による作用を受ける制御エレメントに関連付けられている。この方法では、レポーター遺伝子産物の一時的な発現は、細胞周期に特異的な方式で駆動されて、１つ以上の細胞周期制御成分に作用する化合物は、発現レベルを増大または減少し得る。Ｊｏｎｅｓら（Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，（２００４），２３，３０６−３１２）は、原形質膜標的化シグナルおよびＥＹＦＰに融合したＳＶ４０大型Ｔ抗原ＮＬＳに基づく有糸分裂の蛍光的なバイオセンサーを記述している。細胞周期全体を通じてレポーターは核に存在するが、有糸分裂の間に、核エンベロープ破壊と再形成の間に原形質膜に転位する。国際公開第０３／０３１６１２は、細胞周期相に特異的な発現制御エレメントおよび破壊制御エレメントによって、生きている哺乳動物細胞の細胞周期の位置を決定するためのＤＮＡレポーター構築物および方法を記載している。レポーターおよびマーカーの使用を含めて、因子の細胞周期の影響を決定するための当該分野で公知の方法のさらなる例は、米国特許第７，６１２，１８９号に記載されている。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、第一の薬剤は、１つ以上のチューブリン調節因子（例えば、抗−微小管または抗−有糸分裂剤）を含む。チューブリン調節因子は、重合化阻害、脱重合化阻害、およびそうでなければ微小管の機能の活性を破壊することのような細胞内でチューブリンの機能を調節できる任意の因子を含む。チューブリン調節因子は、細胞周期のＭ期または有糸分裂相の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性な相特異的な因子を包含する。抗−微小管因子の例としては、限定するものではないが、ジテルペノイド類およびビンカアルカロイド類が挙げられる。天然の供給源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のＧ２期／Ｍ期で作動する、相特異的な抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットを、このタンパク質との結合によって安定化すると考えられている。次いで、タンパク質の分解は、有糸分裂の停止と、その後の細胞死によって阻害される様である。ジテルペノイドの例としては限定するものではないが、パクリタキセルおよびその類似体のドセタキセルが挙げられる。パクリタキセル、すなわち（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルは、タイヘイヨウイチイの木Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａから単離される天然のジテルペン生成物であり、注射溶液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。これは、テルペンのテキサンファミリーのメンバーである。その活性に関する１つの機構は、パクリタキセルがチューブリンに結合して、それによって癌細胞増殖を阻害する能力に関する。パクリタキセルは、米国の難治性の卵巣癌の治療における臨床使用に、および乳癌の治療にのために承認されている。これは、皮膚および頭頸部癌腫での新生物の治療のための可能性のある候補である。この化合物はまた、多膿疱性腎疾患、肺癌およびマラリアの治療の能力を示す。パクリタキセルでの対象の治療によって、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投薬の期間に関連して（Ｋｅａｒｎｓ，Ｃ．Ｍ．ら，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３（６）ｐ．１６−２３，１９９５）、骨髄抑制（複数の細胞系列，Ｉｇｎｏｆｆ、Ｒ．Ｊ．ら、ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ，１９９８）が生じた。ドセタキセル、すなわち５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１−１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート、トリヒドレートとの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−エステルとは、注射溶液として、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療について適用される。ドセタキセルは、セイヨウイチイ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｙｅｗ）の木の針葉から抽出された、天然の前駆体である１０−デスアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製されたパクリタキセルの半合成誘導体（ｑ．ｖ．）である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少症である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、第一の薬剤は、１つ以上のビンカアルカロイド類を含み、これにはニチニチソウ（ｐｅｒｉｗｉｎｋｌｅ）植物由来の相特異的な抗悪性腫瘍薬が挙げられる。ビンカアルカロイド類は、細胞周期のＭ期（有糸分裂）で、チューブリンに対して特異的に結合することによって作用する。結果として、結合したチューブリン分子は、微小管へ重合することができない。有糸分裂は、中期で停止され、細胞死が続くと考えられている。ビンカアルカロイド類の例としては、限定するものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられる。ビンブラスチン、すなわち硫酸リンカロイコブラスチンは、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として、注射溶液として市販されている。これは、種々の固形腫瘍の第二選択の治療剤として可能性のある適応を有するが、主に精巣癌および種々のリンパ腫、例としては、ホジキン病、リンパ球性および組織球性のリンパ腫の処置において適用される。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限的な副作用である。ビンクリスチン、すなわちビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−、硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として、注射溶液として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の処置について適応され、ホジキンおよび非ホジキンの悪性リンパ腫の処置レジメンにおいても用途を見出す。脱毛症および神経学的影響がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それより少ない程度で骨髄抑制および胃腸の粘膜炎の影響が生じる。ビノレルビン、すなわち３’，４’−ジヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］（酒石酸ビノレルビンの注射溶液（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）として市販される）は、半合成のビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単一の薬剤として、または他の化学療法剤、例えば、シスプラチンと組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の処置に適応される。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量制限の副作用である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、第一の薬剤は、１つ以上のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤類を含み、これには限定するものではないが、エピポドフィロトキシン類が挙げられる。エピポドフィロトキシン類は、マンドレーク植物由来の相特異的な抗悪性腫瘍剤である。エピポドフィロトキシン類は典型的には、細胞周期のＳ期およびＧ２期の細胞に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三重複合体を形成してＤＮＡ鎖の破壊を生じることによって影響する。鎖の切断が蓄積し、細胞死が続く。エピポドフィロトキシン類の例としては、限定するものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射溶液またはカプセルとしてＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として市販されており、一般にはＶＰ−１６として公知である。エトポシドは、精巣癌および非小細胞肺癌の治療において、単一剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて適応される。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生は、血小板減少よりも重篤である傾向にある。テニポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射溶液として、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として市販されており、一般には、ＶＭ−２６として公知である。テニポシドは、小児の急性白血病の治療において、単一の薬剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて適用される。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限性の副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発し得る。他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ミトキサントロンおよびロソキサントロンが挙げられる。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、第一の薬剤は、１つ以上の代謝拮抗の腫瘍剤を含み、これには、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用して、それによってＤＮＡ合成を制限する、相特異的な抗悪性腫瘍剤が挙げられる。結果として、Ｓ期は進行せず、細胞死が続く。代謝拮抗性の抗悪性腫瘍剤の例としては、限定するものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニンおよびゲムシタビンが挙げられる。５−フルオロウラシル、すなわち５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与により、チミジレート合成の阻害がもたらされ、また、ＲＮＡとＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は、典型的には細胞死である。５−フルオロウラシルは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、乳房、結腸、直腸、胃および膵臓の癌の治療に適応される。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量制限性の副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。シタラビン、すなわち４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、一般にはＡｒａ−Ｃとして公知である。シタラビンは、成長中のＤＮＡ鎖内へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、Ｓ期に細胞分裂期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、急性白血病の処置に適応される。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少および粘膜炎を誘発する。メルカプトプリン、すなわち１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、今のところまだ特定されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することによりＳ期に細胞分裂期特異性を示す。メルカプトプリンは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、急性白血病の治療に適応される。抑制および胃腸粘膜炎が高用量のメルカプトプリンで予測される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。チオグアニン、すなわち２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、今のところまだ特定されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期に細胞分裂期特異性を示す。チオグアニンは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、急性白血病の治療に適応される。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少および貧血を含む）がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限性の副作用である。しかしながら、胃腸の副作用も生じ、用量制限となり得る。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、���リスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。ゲムシタビン、すなわち２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンはＳ期に、Ｇ１／Ｓ境界を通じた細胞の進行をブロックすることにより細胞分裂期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと併用して局所進行非小細胞肺癌の治療に、および単独で局所進行膵臓がんの治療に適応される。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少および貧血を含む）がゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限性の副作用である。メトトレキサート、すなわちＮ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害によってＤＮＡの合成、修復および／または複製を阻害することにより、Ｓ期に特異的な細胞分裂期の効果を示す。メトトレキサートは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳房、頭部、頚部、卵巣および膀胱の癌の治療に適応される。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、および貧血）ならびに粘膜炎がメトトレキサート投与の予測される副作用である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、第一の薬剤は、１つ以上のトポイソメラーゼＩ阻害剤を含み、これには、カンプトテシン類、例えば、カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体が挙げられ、典型的には、Ｓ期および／またはＧ２期の間の細胞周期の抑制によって機能する。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連していると考えられている。カンプトテシン類の例としては、限定されないが、イリノテカンおよびトポテカンが挙げられる。イリノテカンＨＣｌ、すなわち（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射用液剤ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。イリノテカンは、その活性な代謝産物ＳＮ−３８とともにトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞毒性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三重複合体と複製酵素との相互作用によって引き起こされる修復不能な二本鎖の破断の結果として、生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性の癌の治療に適応される。イリノテカンＨＣｌの用量制限性の副作用は、骨髄抑制（好中球減少を含む）、および消化管への影響（下痢を含む）である。トポテカンＨＣｌ（（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩）は、注射用液剤ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合し、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩによって引き起こされる一本鎖の破断の再ライゲーションを妨げる、カンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣および小細胞肺癌の転移性の癌の第二選択の治療のために適応される。トポテカンＨＣｌの用量制限性の副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。
【０１５７】
Ｇ１期の後の細胞周期相の進行を抑制する細胞周期特異的な剤の他の例は当該分野で公知であり、これとしては、限定するものではないが、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、およびビンデシンが挙げられる。また第一の薬剤として有用なのは、Ｇ１期の後の細胞周期相を抑制することが公知であるか、または当該分野で公知の任意の方法（本明細書に記載され引用される細胞周期決定方法を含む）を用いてＧ１後に細胞周期相を抑制することが決定され得る、本明細書に記載の任意の化学療法化合物である。
【０１５８】
例となるｍＴｏｒ阻害剤化合物
本発明における使用のためのｍＴＯＲ阻害剤は、当該分野で公知の任意のｍＴＯＲ阻害剤であってもよく、これには、患者に対する投与の際に、患者のｍＴＯＲの阻害を生じる任意の化合物を挙げることができる。ｍＴＯＲ阻害剤は、ＡＴＰ結合部位での競合、ｍＴＯＲキナーゼの触媒部位で他のいずれかでの競合、非競合阻害、非可逆性阻害（例えば、共有結合的なタンパク質修飾）、または、ｍＴＯＲキナーゼ活性の阻害を生じる方式での、他のタンパク質サブユニットもしくは結合タンパク質とｍＴＯＲキナーゼとの相互作用の調節（ｍＴＯＲとＦＫＢＰ１２、ＧβＬ、（ｍＬＳＴ８）、ＲＡＰＴＯＲ（ｍＫＯＧ１）、またはＲＩＣＴＯＲ（ｍＡＶＯ３）との相互作用の修飾）を含めて、任意の生化学的機構によってｍＴＯＲを阻害し得る。ｍＴＯＲ阻害剤の特定の例としては以下が挙げられる：ラパマイシン；他のラパマイシンマクロライド類、またはラパマイシン類似体類、誘導体類またはプロドラッグ類；ＲＡＤ００１（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓとして公知、ＲＡＤ００１は、米国特許第５，６６５，７７２号に記載される、アルキル化ラパマイシン（４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン）である；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＣＣＩ−７７９（また、テムシロリムスとしても公知、ＣＣＩ−７７９は、米国特許第５，３６２，７１８号に開示のラパマイシンのエステルである（４２−エステルと３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピオン酸）；Ｗｙｅｔｈ）；ＡＰ２３５７３またはＡＰ２３８４１（Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＢＴ−５７８（４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン；Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ＫＵ−００５９４７５（Ｋｕｄｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＴＡＦＡ−９３（ラパマイシンプロドラッグ；Ｉｓｏｔｅｃｈｎｉｋａ）。当該分野で公知のラパマイシン類似体および誘導体の例としては、米国特許第６，３２９，３８６号；同第６，２００，９８５号；同第６，１１７，８６３号；同第６，０１５，８１５号；同第６，０１５，８０９号；同第６，００４，９７３号；同第５，９８５，８９０号；同第５，９５５，４５７号；同第５，９２２，７３０号；同第５，９１２，２５３号；同第５，７８０，４６２号；同第５，６６５，７７２号；同第５，６３７，５９０号；同第５，５６７，７０９号；同第５，５６３，１４５号；同第５，５５９，１２２号；同第５，５５９，１２０号；同第５，５５９，１１９号；同第５，５５９，１１２号；同第５，５５０，１３３号；同第５，５４１，１９２号；同第５，５４１，１９１号；同第５，５３２，３５５号；同第５，５３０，１２１号；同第５，５３０，００７号；同第５，５２５，６１０号；同第５，５２１，１９４号；同第５，５１９，０３１号；同第５，５１６，７８０号；同第５，５０８，３９９号；同第５，５０８，２９０号；同第５，５０８，２８６号；同第５，５０８，２８５号；同第５，５０４，２９１号；同第５，５０４，２０４号；同第５，４９１，２３１号；同第５，４８９，６８０号；同第５，４８９，５９５号；同第５，４８８，０５４号；同第５，４８６，５２４号；同第５，４８６，５２３号；同第５，４８６，���２２号；同第５，４８４，７９１号；同第５，４８４，７９０号；同第５，４８０，９８９号；同第５，４８０，９８８号；同第５，４６３，０４８号；同第５，４４６，０４８号；同第５，４３４，２６０号；同第５，４１１，９６７号；同第５，３９１，７３０号；同第５，３８９，６３９号；同第５，３８５，９１０号；同第５，３８５，９０９号；同第５，３８５，９０８号；同第５，３７８，８３６号；同第５，３７８，６９６号；同第５，３７３，０１４号；同第５，３６２，７１８号；同第５，３５８，９４４号；同第５，３４６，８９３号；同第５，３４４，８３３号；同第５，３０２，５８４号；同第５，２６２，４２４号；同第５，２６２，４２３号；同第５，２６０，３００号；同第５，２６０，２９９号；同第５，２３３，０３６号；同第５，２２１，７４０号；同第５，２２１，６７０号；同第５，２０２，３３２号；同第５，１９４，４４７号；同第５，１７７，２０３号；同第５，１６９，８５１号；同第５，１６４，３９９号；同第５，１６２，３３３号；同第５，１５１，４１３号；同第５，１３８，０５１号；同第５，１３０，３０７号；同第５，１２０，８４２号；同第５，１２０，７２７号；同第５，１２０，７２６号；同第５，１２０，７２５号；同第５，１１８，６７８号；同第５，１１８，６７７号；同第５，１００，８８３号；同第５，０２３，２６４号；同第５，０２３，２６３号；および同第５，０２３，２６２号（その全てが参照によって本明細書に援用される）に開示される化合物が挙げられる。ラパマイシン誘導体は、例えば、参照によって本明細書に援用される、国際公開第９４／０９０１０、国際公開第９５／１６６９１、国際公開第９６／４１８０７、または国際公開第９９／１５５３０に開示される。このような類似体および誘導体としては、３２−デオオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、４０−０−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、３２−デオキソラパマイシンおよび１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−ラパマイシンが挙げられる。ラパマイシン誘導体としてはまた、例えば、国際公開第９８／０２４４１号および国際公開第０１／１４３８７号に開示されるような、いわゆるラパログ類（ｒａｐａｌｏｇｓ）が挙げられる（例えば、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１）。ラパマイシン誘導体のさらなる例は、バイオリムス−７またはバイオリムス−９の名称で開示されるものである（ＢＩＯＬＩＭＵＳ  Ａ９（商標））（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）。上記のラパマイシン類似体または誘導体導体のいずれかは、上記の参考文献に記載されるような手順によって容易に調製され得る。
【０１５９】
本明細書に記載の本発明において有用なｍＴＯＲ阻害剤の追加の例としては、米国特許第７７００５９４号および米国特許第７６５１６８７号に開示され特許請求される阻害剤、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合して、直接阻害することによってｍＴＯＲを阻害する一連の化合物が挙げられる。同様の結果を、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼ（その構造が本明細書に開示されるもの）の両方に結合して直接阻害することによってｍＴＯＲを阻害する任意の化合物を用いて得ることができる。追加のこのような化合物は、それらがｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方の活性を阻害する能力を、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２複合体のラプター（ｒａｐｔｏｒ）またはリクター（ｒｉｃｔｏｒ）タンパク質のいずれかに対して特異的な抗体による免疫沈降−キナーゼアッセイを用いて、決定することによって容易に特定され得る（このようなアッセイの例に関しては、Ｊａｃｉｎｔｏ，Ｅ．ら、（２００４）ＮａｔｕｒｅＣｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．６（１１）：１１２２−１１２８を参照のこと）。また、本明細書に記載される本発明に有用なのは、Ｆａｎ，Ｑ−Ｗら、（２００６）ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ  ９：３４１−３４９、およびＫｎｉｇｈｔ，Ｚ．Ａ．ら、（２００６）Ｃｅｌｌ  １２５：７３３−７４７に記載されるような、例えば、化合物ＰＩ−１０３などの、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤であるｍＴＯＲ阻害剤である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤がｍＴＯＲを阻害する能力は、ＩＣ５０値によって表現される。本明細書において用いる場合、「ＩＣ５０」という用語は、生物学的機能または生化学的機能を阻害するのにおける阻害剤の最大半分の阻害濃度を指す。この定量的な測定値は、所定の生物学的プロセス（またはプロセスの構成要素、すなわち、酵素、細胞、細胞レセプターまたは微生物）を半分まで阻害するのに特定の阻害剤がどれくらい多く必要かを示す。言い換えれば、これは、ある物質の最大半分（５０％）の阻害濃度（ＩＣ）（５０％のＩＣ、またはＩＣ５０）である。ＥＣ５０とは、インビボで最大効果の５０％を得るために必要な血漿濃度を指す。
【０１６１】
ＩＣ５０の決定は、用量応答曲線を決定すること、および作製すること、ならびにアゴニスト活性を逆転することに対する阻害剤の異なる濃度の効果を試験することによって、行われ得る。これらの決定を行うのにおいて有用なインビトロアッセイは、「インビトロキナーゼアッセイ」と呼ばれる。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、インビトロキナーゼアッセイは、標識されたＡＴＰのホスホドナーとしての使用を含み、キナーゼ反応に続いて、基質ペプチドが適切なフィルターに捕獲される。未反応の標識ＡＴＰおよび代謝物は、トリクロロ酢酸沈殿および大々的な洗浄などを含む、種々の技術によって放射性ペプチド基質から分離される。いくつかの正に荷電された残基の付加によって、ホスホセルロース紙上の捕獲、続いて洗浄が可能になる。基質ペプチドに組み込まれた放射性活性は、シンチレーションカウントによって検出される。このアッセイは比較的単純で、適度に鋭敏であり、ペプチド基質は、アッセイの要件を満たすために、順序および濃度の両方に関して調節され得る。他の例となるキナーゼアッセイは、米国特許第５，７５９，７８７号および米国特許出願第１２／７２８，９２６号（その両方が参照によって本明細書に援用される）に詳細に記載される。
【０１６３】
本発明の方法で利用されるｍＴＯＲ阻害剤は典型的には、標的分子に高度に選択性である。一態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合して、直接阻害する。このような能力は、当該分野で公知であるか、または本明細書に記載される任意の方法を用いて確認され得る。例えば、ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性の阻害は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒ経路のシグナル伝達の減少によって決定され得る。広範な種々の読み出しを利用して、このようなシグナル伝達経路の出力の低下を確立することができる。いくつかの非限定的な例となる読み出しとしては、（１）Ｓ４７３およびＴ３０８を含むがこれに限定されない残基でのＡｋｔのリン酸化の減少；（２）ＦｏｘＯ１／Ｏ３ａ  Ｔ２４／３２、ＧＳＫ３α／β  Ｓ２１／９、およびＴＳＣ２  Ｔ１４６２を含むがこれに限定されない、Ａｋｔ基質のリン酸化の減少によって証明されるようなＡｋｔの活性の低下；（３）リボソームＳ６  Ｓ２４０／２４４、７０Ｓ６Ｋ  Ｔ３８９、および４ＥＢＰ１  Ｔ３７／４６を含むがこれに限定されないｍＴｏｒの下流のシグナル伝達分子のリン酸化の低下；（４）正常細胞または新生物細胞、マウス胚線維芽細胞、白血球性芽細胞、癌幹細胞および自己免疫反応を媒介する細胞を含むがこれに限定されない細胞の増殖の阻害；（５）細胞のアポトーシスまたは細胞周期停止の誘導（例えば、Ｇ１期の細胞の蓄積）；（６）細胞走化性の減少；ならびに（７）ｅＩＦ４Ｅに対する４ＥＢＰ１の結合の増大が挙げられる。
【０１６４】
ｍＴＯＲは、２種類の複合体、すなわちレセプターサブユニットを含んでいるｍＴｏｒＣ１と、リクター（ｒｉｃｔｏｒ）を含んでいるｍＴｏｒＣ２とで存在する。当該分野で公知のとおり、「リクター（ｒｉｃｔｏｒ）」は、ヒト遺伝子座５ｐ１３．１を有する細胞増殖調節性タンパク質を指す。これらの複合体は、示差的に調節されており、異なるスペクトルの基質を有する。例えば、ｍＴｏｒＣ１は、Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および４ＥＢＰ１をリン酸化し、転位の増大およびリボソーム生合成を促進して、細胞増殖および細胞周期進行を促進する。Ｓ６Ｋはまた、フィードバック経路で作用してＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ活性化を軽減する。これによって、ｍＴｏｒＣ１の阻害（例えば、本明細書に考察されるような生物学的に活性な因子による）は、４ＥＢＰ１の活性化を生じ、これがＲＮＡ翻訳の阻害（例えば、その減少）を生じる。
【０１６５】
ｍＴｏｒＣ２は一般的には、ラパマイシンおよび選択性の阻害剤に対して非感受性であり、ＡｋｔのようないくつかのＡＧＣキナーゼのＣ末端疎水性モチーフをリン酸化することによって増殖因子シグナル伝達を調節すると考えられている。多くの細胞状況では、ｍＴｏｒＣ２は、ＡｋｔのＳ４７３部位のリン酸化に必要である。従って、ｍＴｏｒＣ１活性は、Ａｋｔによって部分的に制御されるが、Ａｋｔ自体は、ｍＴｏｒＣ２によって部分的に制御される。
【０１６６】
ＰＩ３Ｋの増殖因子刺激は、２つの重要な部位Ｓ４７３およびＴ３０８でのリン酸化によってＡｋｔの活性化を生じる。Ａｋｔの完全な活性化は、Ｓ４７３およびＴ３０８活性の両方のリン酸化を必要とすることが報告されている。Ａｋｔは、細胞の生存および増殖を多くの方法、例としては、アポトーシスの抑制、グルコース取り込みの促進、および細胞代謝の改変で促進する。Ａｋｔでの２つのリン酸化部位のうち、ＰＤＫ１によって媒介される、Ｔ３０８での活性化ループリン酸化は、キナーゼ活性に必要不可欠であると考えられているが、Ｓ４７３での疎水性モチーフリン酸化は、Ａｋｔキナーゼ活性を増強する。
【０１６７】
Ａｋｔリン酸化の阻害は、当該分野で公知、または本明細書に記載の任意の方法を用いて決定され得る。代表的なアッセイとしては、限定はしないが、特定のリン酸化タンパク質を認識する抗ホスホチロシン抗体のような抗体を用いるイムノブロットおよび免疫沈降が挙げられる。細胞ベースのＥＬＩＳＡキットは、総Ａｋｔタンパク質（これも利用可能）に対する活性化された（Ｓ４７３でリン酸化された）Ａｋｔの量を定量する（ＳｕｐｅｒＡｒｒａｙ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。
【０１６８】
選択的なｍＴｏｒ阻害はまた、ｍＴｏｒ遺伝子、その下流のシグナル伝達遺伝子の発現レベル（例えば、ＲＴ−ＰＣＲによる）、またはタンパク質の発現レベル（例えば、免疫細胞化学、免疫組織化学、ウエスタンブロットによる）によって、他のＰＩ３−キナーゼまたはタンパク質キナーゼと比較して、決定され得る。
【０１６９】
ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２の選択阻害を確立するための細胞ベースのアッセイは、種々の形態をとってもよい。これは一般には、検討中の生物学的活性および／またはシグナル伝達読み出しに依存する。例えば、この因子が、ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２を阻害して、下流の基質（単数または複数）をリン酸化する能力は、当該分野で公知の種々のキナーゼアッセイによって決定され得る。代表的なアッセイとしては、限定はしないが、リン酸化タンパク質を認識する抗ホスホチロシン、抗ホスホセリンまたは抗ホスホトレオニン抗体のような抗体を用いるイムノブロットおよび免疫沈降が挙げられる。あるいは、キナーゼ基質の特定のリン酸化型を特異的に認識する（例えば、抗−ホスホＡＫＴ  Ｓ４７３または抗−ホスホＡＫＴ  Ｔ３０８）を用いることができる。さらに、キナーゼ活性は、ハイスループット化学発光アッセイ、例えば、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから入手できる）およびｅＴａｇ（商標）アッセイによって検出できる（Ｃｈａｎ−Ｈｕｉ，ら、（２００３）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １１１：１６２−１７４）。別の態様では、単一の細胞アッセイ、例えば、ｐｈｏｓｆｌｏｗ実験に記載のフローサイトメトリーを用いて、混合された細胞集団中の複数の下流のｍＴＯＲ基質のリン酸化を測定することができる。
【０１７０】
イムノブロットおよびｐｈｏｓｆｌｏｗ法の１つの利点は、多数のキナーゼ基質のリン酸化が、同時に測定できるということである。これによって、有効性および選択性が、同時に測定できるという利点が得られる。例えば、細胞は、種々の濃度でｍＴＯＲ阻害剤と接触され得、ｍＴＯＲおよび他のキナーゼの両方の基質のリン酸化レベルが測定され得る。一態様では、「包括的キナーゼサーベイ」と呼ばれる方法において多数のキナーゼ基質をアッセイする。選択的なｍＴＯＲ阻害剤は、他のキナーゼの基質のリン酸化を阻害することなく、ｍＴＯＲ基質のリン酸化を阻害することが予想される。あるいは、選択的なｍＴＯＲ阻害剤は、フィードバックループまたは冗長性のような予期される、または予期されない機構を通じて他のキナーゼの基質のリン酸化を阻害し得る。
【０１７１】
ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２の阻害の効果は、細胞コロニー形成アッセイまたは他の形態の細胞増殖アッセイによって達成され得る。広範な細胞増殖アッセイが当該分野で可能であり、その多くがキットとして利用可能である。細胞増殖アッセイの非限定的な例としては、トリチウム化チミジン取り込みアッセイ、ＢｒｄＵ（５’−ブロモ−２’−デオキシウリジン）取り込みについて試験すること（Ｃａｌｉｂｏｃｈｅｍによって市販されるキット）、ＭＴＳ取り込み（Ｐｒｏｍｅｇａが市販するキット）、ＭＴＴ取り込み（ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌが市販するキット）、ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）色素取り込み（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎが市販する）が挙げられる。
【０１７２】
アポトーシスおよび細胞周期停止分析は、本明細書で例示される任意の方法、ならびに当該分野で公知の他の方法で行ってもよい。多くの異なる方法がアポトーシスを検出するために考案された。例となるアッセイとしては、限定するものではないが、ＴＵＮＥＬ（ＴｄＴ−媒介性のｄＵＴＰ  Ｎｉｃｋ−Ｅｎｄ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ）分析、ＩＳＥＬ（インサイチュおよび標識）、および細胞の集団中、または個々の細胞中のＤＮＡの断片化の検出のためのＤＮＡラダー分析、原形質膜中の変化を測定するＡｎｎｅｘｉｎ−Ｖ分析、ｐ５３およびＦａｓのようなアポトーシス関連タンパク質の検出が挙げられる。
【０１７３】
細胞ベースのアッセイは典型的には、標的細胞（例えば、培養培地中）を、可能性のあるｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２選択的阻害剤である試験化合物に曝すこと、次いで検討中の読み出しについてアッセイすることで進行する。候補のｍＴｏｒ阻害剤の性質次第で、それらは、直接細胞に添加しても、または担体と組み合わすこともできる。例えば、前記因子が核酸である場合、これは、当該分野で周知の方法（限定するものではないが、リン酸塩沈殿、マイクロ注射またはエレクトロポレーションを含む）によって細胞培養物に添加することができる。あるいは、核酸は、細胞中への組み込みのための発現ベクターまたは挿入ベクター中に組み込むことができる。プロモーターおよびクローニング部位（そこにポリヌクレオチドが作動可能に連結される）の両方を含むベクターは、当該分野で周知である。このようなベクターは、インビトロまたはインビボでＲＮＡを転写可能であり、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）およびＰｒｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）のような供給源から市販されている。発現および／またはインビトロ転写を最適化するために、クローンの５’および／または  ３’非翻訳部分を除去、付加または変更して、余計な、可能性のある不適切な別の翻訳開始コドンまたは他の配列（転写または翻訳のいずれかのレベルで発現を妨害または低減し得る）を取り除く必要がある場合がある。あるいは、コンセンサスリボゾーム結合部位を、開始コドンのすぐ５’側に挿入して、発現を増強することができる。ベクターの例は、ウイルス、例えば、バキュロウイルスおよびレトロウイルス、バクテリオファージ、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、コスミド、プラスミド、真菌ベクターおよび当該分野で通常用いられる他の組み換えビヒクル（種々の真核生物宿主および原核生物宿主における発現について記載されており、遺伝子処置におよび単純なタンパク質発現に用いられ得る）である。その中には、いくつかの非ウイルスのベクターであって、これは、ＤＮＡ／リポソーム複合体、および標的されたウイルスタンパク質ＤＮＡ複合体を含むものがある。細胞への送達を増強するため、本発明の核酸またはタンパク質は、抗体またはその結合フラグメント（細胞表面抗原に結合する）に対して複合体体化されてもよい。リポソーム（これはまた、標的抗体またはそのフラグメントも含む）を、本発明の方法で用いることができる。他の生物学的に受容可能な担体が利用されてもよく、これには、例えば、本発明の化合物と組み合わせて、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，第１９版．（２０００）に記載の担体が挙げられる。細胞周期進行に対する因子の効果を決定するための細胞ベースのアッセイについてのさらなる方法は、参照によって本明細書に援用される、米国特許第７６１２１８９号に記載される。
【０１７４】
本発明の方法を行うのに、ＰＩ３−キナーゼα、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２および／または  Ａｋｔを発現する任意の細胞が標的細胞であり得る。増殖が阻害され得る特定の細胞種類の非限定的な例としては、繊維芽細胞、骨格組織（骨および軟骨）の細胞、上皮組織（例えば、肝臓、肺、乳房、皮膚、膀胱および腎臓）の細胞、心筋および平滑筋の細胞、神経細胞（グリアおよびニューロン）、内分泌細胞（副腎、下垂体、膵臓の島細胞）、メラニン形成細胞、および多くの異なる種類の造血細胞（例えば、Ｂ細胞またはＴ細胞系列の細胞、およびそれらの対応する幹細胞、リンパ芽球）が挙げられる。また対象とするのは、新生物の傾向または表現型を示す細胞である。特に対象とするのは、疾患の原因遺伝子を示差的に発現する（過剰発現または過小発現）する種類の細胞である。遺伝子の異常な機能に関与する種類の疾患としては限定はしないが、自己免疫疾患、癌、肥満、高血圧、糖尿病、神経および／または筋肉の変性性疾患、心疾患、内分泌障害およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロキナーゼにおいて確認した場合に、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、または５００μＭ以下のＩＣ５０で阻害し、このようなＩＣ５０値は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群より選択されるすべての他の種類のＩＰＩ３−キナーゼに対してそのＩＣ５０値よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍小さい。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロキナーゼアッセイで確認して約２００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１または０．５ｎＭのＩＣ５０値で阻害する。１つの場合には、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロキナーゼにおいて確認した場合に、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。別の例として、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロキナーゼにおいて確認した場合に、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤の使用を提供し、ｍＴＯＲ阻害剤は、直接ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合して、インビトロキナーゼアッセイで確認した場合、所定の値程度またはそれ未満のＩＣ５０値で阻害する。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、または５００μＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、または５００μＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、このｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群より選択される１種類以上のＩ  ＰＩ３−キナーゼに対して実質的に不活性である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロのキナーゼアッセイで確認した場合、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、このｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群より選択される１種類以上のＩ  ＰＩ３−キナーゼに対して実質的に不活性である。
【０１７８】
本明細書において用いる場合、「実質的に不活性」という用語は、インビトロの酵素アッセイ（例えば、インビトロのキナーゼアッセイ）によって決定した場合、阻害剤の非存在下でその最大活性の約１％、５％、１０％、１５％または２０％未満までその標的の活性を阻害する阻害剤を指す。
【０１７９】
他の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロのキナーゼアッセイで確認した場合、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、このＩＣ５０値は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群より選択される全ての他の種類のＩ  ＰＩ３−キナーゼに対してそのＩＣ５０値よりも少なくとも２、５、１０、１５、２０、５０、１００または１００倍小さい。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロのキナーゼアッセイで確認した場合、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、このＩＣ５０値は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群より選択される全ての他の種類のＩ  ＰＩ３−キナーゼに対してそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍小さい。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロのキナーゼアッセイで確認した場合、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、このＩＣ５０値は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群より選択される全ての他の種類のＩ  ＰＩ３−キナーゼに対してそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍小さい。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、本発明で利用されるｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの一方を、インビトロのキナーゼで確認した場合、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値で選択的に阻害する。例えば、本発明で利用されるｍＴＯＲ阻害剤は、インビトロのキナーゼアッセイで確認した場合、ｍＴＯＲＣ１を、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値で選択的に阻害する。例えば、ラパマイシンおよびラパマイシン誘導体または類似体は、主にｍＴＯＲＣ１を阻害するがｍＴＯＲＣ２は阻害しないことが示されている。適切なｍＴＯＲＣ１阻害剤化合物としては、例えば、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、およびバイオリムスＡ９（ウミロリムス）が挙げられる。
【０１８２】
本発明の方法における使用に適切なｍＴＯＲ阻害剤は、種々の種類の分子から選択され得る。例えば、阻害剤は、生物学的化合物または化学的化合物、例えば、単純または複雑な有機または無機の分子、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質（例えば、抗体）、リポソーム、またはポリヌクレオチド（例えば、低分子干渉性ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンス、アプタマー、リボザイム、または三重らせん）であってもよい。本発明の方法における使用に適切な化合物のいくつかの例となる分類は、以下のセクションに詳細に記載される。
【０１８３】
このような標的によって媒介される疾患状態を治療する方法として細胞標的の選択的な阻害の利点は、多岐にわたる。健常な細胞は、生存のために癌で活性化されるシグナル伝達経路に依存するので、癌治療の間のこれらの経路の阻害は、有害な副作用を生じ得る。健常な細胞に対して過剰な障害を生じずに癌を治療する方法が成功するためには、異常なシグナル伝達成分（単数または複数）を標的とすることにおいて、極めて高い程度の特異性が望ましい。さらに癌細胞は、その生存のために過活動のシグナル伝達に依存し得る（癌遺伝子中毒仮説として公知）。このようにして、癌細胞は、薬物の効果を克服する同じ経路での変異を選択することによって異常なシグナル伝達の構成要素の薬物阻害に順応することが観察される場合が多い。従って、癌治療は、それらが、シグナル伝達経路を全体として標的する場合、またはシグナル伝達経路内の２つ以上の成分を標的する場合、薬物耐性の問題を克服するのにさらに成功を収め得る。
【０１８４】
ｍＴＯＲを含むいくつかのシグナル伝達経路が図１に図示される。ｍＴＯＲシグナル伝達の１つの主要な下流のエフェクターは、Ａｋｔセリン／トレオニンキナーゼである。Ａｋｔは、ＰＨドメインとして知られるタンパク質ドメイン、またはＰｌｅｃｋｓｔｒｉｎ  Ｈｏｍｏｌｏｇｙドメイン（高い親和性でホスホイノシチドに結合する）を保有する。ＡｋｔのＰＨドメインの場合、これは、ＰＩＰ３（ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリホスフェート、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）またはＰＩＰ２（ホスファチジルイノシトール（３，４）−ビスホスフェート、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２）のいずれかに結合する。ＰＩ３Ｋは、Ｇタンパク質結合レセプターまたはレセプターチロシンキナーゼに対して結合するリガンドのように、化学的メッセンジャーからのシグナルに応答してＰＩＰ２をリン酸化する。ＰＩ３Ｋによるリン酸化は、ＰＩＰ２をＰＩＰ３に変換し、Ａｋｔを細胞膜に動員し、これはｍＴＯＲＣ２によってセリン４７３（Ｓ４７３）でリン酸化される。別の部位（トレオニン３０８（Ｔ３０８））でのＡｋｔのリン酸化は、ｍＴＯＲＣ２に直接依存するのではないが、ＰＩ３Ｋ活性を必要とする。従って、Ａｋｔに向かうＰＩ３Ｋ活性は、ｍＴＯＲＣ２活性を欠いている細胞中のＡｋｔトレオニン３０８リン酸化状態を試験することによってｍＴＯＲ活性から分けることができる。
【０１８５】
１つの態様では、本発明は、式Ｉ：
【化２】
0006047149.tif 000005
式ＩのｍＴｏｒの阻害剤である化合物、または医薬的に許容可能なその塩を提供し、式中：
Ｘ１はＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣ、Ｘ３であり、Ｘ３は、ＮまたはＣであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５はＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６はＣまたはＮであり、かつＸ７はＣまたはＮであり；２より多い窒素環原子が隣接することはなく；
Ｒ１はＨ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、その各々が、未置換であるか、または１以上の独立したＲ３によって置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり；
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり；
Ｍ１は５、６、７、８、９、または１０員環系であり、この環系は、単環式または二環式であり、Ｒ５で置換され、さらに１つ以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で場合によって置換されており；
各々のｋは０または１であり；
Ｅ１のｊまたはＥ２のｊは独立して、０または１であり；
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、未置換のアリール、または置換されている単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−未置換の単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル（ａｌｋｙｎｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換の単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、未置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分もしくは単環式アリール部分の各々は、１以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、未置換であるか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル（ａｌｋｙｎｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、上記アリールまたはヘテロアリール部分は未置換であるか、または１以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々が未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｃ１−１０アルキルは、未置換であるか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４およびＲ３５は、それらが結合されている窒素原子とともに、３〜１０員の飽和または不飽和の環を形成し；上記環は、独立して未置換であるか、または１つ以上の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員の飽和または不飽和の環は、独立に、窒素原子に加えて０、１、または２以上のヘテロ原子を含有し；
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素以外の各々は、未置換であるか、または１以上の独立したＲ６によって置換されており；
Ｒ６はハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２  ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【０１８６】
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、この環系は、単環式または二環式である。単環式のＭ１環は、未置換であるか、または１つ以上のＲ５置換基（０、１、２、３、４、または５個のＲ５置換基を含む）で置換されている。いくつかの実施形態では、単環式のＭ１環は、芳香族（フェニルを含む）または複素環式芳香族（限定するものではないが、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルを含む）である。単環式のＭ１環は、５員または６員の環であってもよい（限定するものではないが、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルを含む）。いくつかの実施形態では、Ｍ２は、１つのヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香族基であり、このヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、またはＯである。別の実施形態では、Ｍ２は、２つのヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香族基であり、ヘテロ原子は、窒素および酸素または窒素およびイオウである。
【０１８７】
二環式Ｍ１環は、未置換であるか、または１つ以上のＲ５置換基（０、１、２、３、４、５、６または７個のＲ５置換基を含む）で置換されている。二環式のＭ１環は、７、８、９、または１０員の芳香族またはヘテロ芳香族である。芳香族二環式Ｍ１環の例としては、ナフチルが挙げられる。他の実施形態では、二環式Ｍ１環は、ヘテロ芳香族であり、限定するものではないが、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾイミダゾリルを含む。
【０１８８】
本発明はまた、Ｍ１が式Ｍ１−Ａまたは式Ｍ１−Ｂの構造を有する部分である化合物を提供する：
【化３】
0006047149.tif 000006
式中Ｗ１、Ｗ２、およびＷ７は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり；Ｗ４およびＷ１０は独立して、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり；Ｗ６およびＷ８は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり；Ｗ５およびＷ９は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ２であり；および、Ｗ３は、ＣまたはＮであり、ただし２つより多くのＮおよび／またはＮ−Ｒ５が隣接することはなく、２つのＯまたはＳが隣接することはないことを条件とする。
【０１８９】
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｍ１−ＡのＭ１部分は、式Ｍ１−Ａ１、式Ｍ１−Ａ２、式Ｍ１−Ａ３、または式Ｍ１−Ａ４の一部である：
【化４】
0006047149.tif 000007
式中Ｗ４は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり；Ｗ６は、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、およびＷ５はＮまたはＣ−Ｒ２である。
【０１９０】
式Ｍ１−ＡのＭ１部分のいくつかの非限定的な例としては以下が挙げられ：
【化５】
0006047149.tif 000008
式中Ｒ５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり；各々のｋは独立して、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、ならびに−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は、上記のとおりである。
【０１９１】
本発明の他の実施形態では、式Ｍ１−ＢのＭ１部分は、式Ｍ１−Ｂ１、式Ｍ１−Ｂ２、式Ｍ１−Ｂ３、または式Ｍ１−Ｂ４の一部であり：
【化６】
0006047149.tif 000009
式中Ｗ１０は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳ、Ｗ８は、ＮまたはＣ−Ｒ５、およびＷ５は、ＮまたはＣ−Ｒ２である。
【０１９２】
式Ｍ１−ＢのＭ１部分のいくつかの非限定的な例としては以下が挙げられれ：
【化７】
0006047149.tif 000010
Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり；ｋは０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、かつ−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は、上記のとおりである。
【０１９３】
本発明はまた、Ｍ１が、式Ｍ１−Ｃまたは式Ｍ１−Ｄの構造を有する部分である化合物を提供し：
【化８】
0006047149.tif 000011
式中Ｗ１２，Ｗ１３，Ｗ１４、およびＷ１５は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり；Ｗ１１およびＷ１８は独立して、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり；Ｗ１６およびＷ１７は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり；ただし、２つより多くののＮが隣接することはない。
【０１９４】
本発明の他の実施形態では、式Ｍ１−Ｃまたは式Ｍ１−ＤのＭ１部分は、式Ｍ１−Ｃ１または式Ｍ１−Ｄ１の一部分であり：
【化９】
0006047149.tif 000012
式中Ｗ１１およびＷ１８は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり；Ｗ１６およびＷ１７は、ＮまたはＣ−Ｒ５である。
【０１９５】
式Ｍ１−Ｃおよび式Ｍ１−ＤのＭ１部分のいくつかの非限定的な例としては以下が挙げられ：
【化１０】
0006047149.tif 000013
Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり；ｋは０または１であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は上記のとおりである。
【０１９６】
本発明はまた、Ｍ１が式Ｍ１−Ｅの構造：
【化１１】
0006047149.tif 000014
を有する部分である化合物であって、式中Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、およびＸ１７が独立して、Ｎ、またはＣ−Ｒ５であり；ただし２つより多くのＮが隣接することはない化合物を提供する。
【０１９７】
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｍ１−Ｅの構造を有するＭ１部分は、式Ｍ１−Ｅ１、Ｍ１−Ｅ２、Ｍ１−Ｅ３、Ｍ１−Ｅ４、Ｍ１−Ｅ５、Ｍ１−Ｅ６、Ｍ１−Ｅ７、またはＭ１−Ｅ８の構造を有する部分である：
【化１２】
0006047149.tif 000015
【０１９８】
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｍ１−Ｅの構造を有するＭ１部分は、以下の構造を有する部分である：
【化１３】
0006047149.tif 000016
【０１９９】
式Ｍ１−ＥのＭ１部分のいくつかの非限定的な例としては以下が挙げられ：
【化１４】
0006047149.tif 000017
Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり；ｋは０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５は、上記のとおりである。いくつかの実施形態では、ｋは、０であり、およびＲ５はＲ５３である。
【０２００】
いくつかの実施形態では、Ｒ５３は、水素、未置換または置換されているＣ１−Ｃ１０アルキル（これには、限定するものではないが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含む）、または未置換であるか、または置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル（これには、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む）。他の実施形態では、Ｒ５３は単環式または二環式アリールであり、Ｒ５３アリールは未置換であるか、または置換されている。アリールのいくつかの例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチルまたはフルオレニルが挙げられる。一部の他の実施形態では、Ｒ５３は、未置換であるか、または置換されているヘテロアリールであり、これには、限定するものではないが、単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられる。単環式ヘテロアリールＲ５３としては、限定するものではないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが挙げられる。二環式のヘテロアリールＲ５３としては、限定するものではないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、およびプリニルが挙げられる。さらに、Ｒ５３は、アルキルシクロアルキル（例としては、限定するものではないが、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、およびシクロブチルプロピルを含む）、−アルキルアリール（例としては、限定するものではないが、ベンジル、フェニルエチル、およびフェニルナフチルを含む）、−アルキルヘタリール（例としては、限定するものではないが、ピリジニルメチル、ピロリルエチル、および  イミダゾリルプロピルを含む）、または−アルキルヘテロシクリル（非限定的な例は、モルホリニルメチル、１−ピペラジニルメチル、およびアゼチジニルプロピルである）であってもよい。各々のアルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘタリール、または−アルキルヘテロシクリルについて、この部分は、この部分のアルキル部分を通じてＭ１に接続される。他の実施形態では、Ｒ５３は未置換であるか、または置換されているＣ２−Ｃ１０アルケニル（例としては、限定するものではないが、アルケニル、例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニルなどを含む）または未置換であるか、または置換されているアルキニル（例としては、限定するものではないが、未置換であるか、または置換されているＣ２−Ｃ１０アルキニル、例えば、アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニルを含む）である。
【０２０１】
さらなる実施形態では、Ｒ５３が提供され、Ｒ５３は、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルケニルヘテロアルキル、またはアルケニルヘテロシクリルであり、各々のアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、およびヘテロシクリルは、本明細書に記載されたとおりであり、アルケニルアリール、アルケニルヘタリール、アルケニルヘテロアルキル、またはアルケニルヘテロシクリル部分は、アルケニルを通じてＭ１に結合される。一部の非限定的な例には、スチリル、３−ピリジニルアリル、２−メトキシエトキシビニル、および３−モルホリニルアリル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｌｙｌａｌｌｙｌ）が挙げられる。他の実施形態では、Ｒ５３は、−アルキニルアリール、−アルキニルヘタリール、−アルキニルヘテロアルキル、−アルキニルヘテロシクリル（ａｌｋｙｎｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−アルキニルシクロアルキル、または−アルキニルＣ３−８シクロアルケニルであり、各々のアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、およびヘテロシクリルは、本明細書に記載されたとおりであり、アルキニルアリール、アルキニルヘタリール、アルキニルヘテロアルキル、またはアルキニルヘテロシクリル部分は、アルキニルを通じてＭ１に結合される。あるいは、Ｒ５３は、−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニル、または−アルコキシアルキニルであり、各々のアルコキシ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは本明細書に記載されたとおりであり、この−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニル、または−アルコキシアルキニル部分は、アルコキシを通じてＭ１に結合されている。さらに他の実施形態では、Ｒ５３は、−ヘテロシクリルアルキル、−ヘテロシクリルアルケニル、または−ヘテロシクリルアルキニルであり、このヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは本明細書に記載されたとおりであり、この−ヘテロシクリルアルキル、−ヘテロシクリルアルケニル、または−ヘテロシクリルアルキニルは、この部分のヘテロシクリル部分を通じてＭ１に結合されている。さらに、Ｒ５３は、アリール−アルケニル、アリール−アルキニル、またはアリール−ヘテロシクリルであってもよく、このアリール、アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、本明細書に記載されたとおりであり、このアリール−アルケニル、アリール−アルキニル、またはアリール−ヘテロシクリル部分は、この部分のアリール部分を通じてＭ１に結合されている。一部の他の実施形態では、Ｒ５３は、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、各々のヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、およびヘテロシクリルは、本明細書に記載されたとおりであり、このヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリル部分は、この部分のヘテロアリール部分を通じてＭ１に結合されている。
【０２０２】
Ｒ５３の一部または全てを形成するアリールまたはヘテロアリール部分の各々について、アリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されている。さらに、Ｒ５３の一部または全てを形成する各々のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されている。
【０２０３】
他の実施形態では、Ｒ５は、−Ｗ１−Ｒ５３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−ＯＲ５３であり、これには、限定するものではないが、Ｏアルキル（例としては、限定するものではないが、メトキシまたはエトキシを含む）、−Ｏアリール（例としては、限定するものではないが、フェノキシを含む）、−Ｏ−ヘテロアリール（例としては、限定するものではないが、ピリジノキシを含む）および−Ｏ−ヘテロシクロキシ（例としては、限定するものではないが、４−Ｎ−ピペリジノキシを含む）が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ６Ｒ５３であり、これには限定するものではないが、アニリニル、ジエチルアミノ、および４−Ｎ−ピペリジニルアミノが挙げられる。さらに他の実施形態では、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５３であり、これには限定するものではないが、フェニルスルホニルおよびピリジニルスルホニルを含む。本発明はまた、Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）（限定するものではないが、アセチル、ベンゾイル、およびピリジノイルを含む）または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３（限定するものではないが、カルボキシエチル、およびカルボキシベンジルを含む）である化合物を提供する。他の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ５３（限定するものではないが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（フェニル）を含む）または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３（限定するものではないが、−ＣＨ２−ＮＨ−ピロリジニル、ＣＨ２−ＮＨシクロプロピル、およびＣＨ２−アニリニルを含む）である。あるいは、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３（限定するものではないが、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロペンチル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ピペリジニルを含む）または−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５３（限定するものではないが、−ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ピペラジニル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２メチルを含む）である。さらに、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｒ５３、または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５３である。
【０２０４】
あるいは、Ｒ５はＲ５５である。Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＮである。一部の他の実施形態では、Ｒ５５は、−Ｒ３１、−ＯＲ３１（限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、およびブトキシを含む）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１（限定するものではないが、アセチル、プロピオニル、およびペンタノイルを含む）、または−ＣＯ２Ｒ３１（限定するものではないが、カルボキシメチル、カルボキシエチル、およびカルボキシプロピルを含む）が挙げられる。さらなる実施形態では、Ｒ５５は、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、または−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１である。他の実施形態では、Ｒ５５は、−ＮＲ３４Ｒ３５または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５であり、Ｒ３４Ｒ３５は、Ｒ３４Ｒ３５が結合されている窒素と一緒になって、環状部分を形成する。そのように形成されたこの環状部分は、未置換であってもよいし、または置換されていてもよく、この置換基は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群より選択される。例としては、限定するものではないが、モルホリニル、ピペラジニル、または−ＳＯ２−（４−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルが挙げられる。さらに、Ｒ５５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２；である。さらに別の実施形態では、Ｒ５５は、−Ｏ−アリールであり、限定するものではないが、フェノキシ、およびナフチルオキシを含む。
【０２０５】
本発明はさらに、ｍＴｏｒ阻害剤である化合物であって、この化合物は、式Ｉ−Ａ：
【化１５】
0006047149.tif 000018
または医薬的に許容可能なその塩を提供し、式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１、Ｘ２は、Ｎ、Ｘ３は、Ｃであり、およびＸ４は、Ｃ−Ｒ９もしくはＮであるか；またはＸ１は、ＮもしくはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、およびＸ４は、Ｃ−Ｒ９もしくはＮであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、各々は未置換であるか、または１以上の独立したＲ３で置換されており；
Ｌは存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり；
Ｍ１は、式Ｍ１−Ｆ１またはＭ１−Ｆ２の構造を有する部分であり：
【化１６】
0006047149.tif 000019
ｋは０または１であり；
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり；
ｊは、各々の場合に（すなわち、Ｅ１中で、またはＥ２の中のｊ）、独立して０または１であり
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、未置換のアリール、または置換されている単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換の単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換の単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、各々の上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分は、未置換であるか、または各々の二環式アリール、ヘテロアリール部分または単環式アリール部分は、１以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、各々の上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分は未置換であるか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、各々の上記アリールまたはヘテロアリール部分は、未置換であるか、または、１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、そして、各々の上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各々の場合に、独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｃ１−１０アルキルは、未置換であるか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、各々の上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２  Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２  ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４およびＲ３５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和の環を形成し；上記環は、独立して未置換であるか、または１つ以上の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員の飽和または不飽和の環は、独立して０、１、または２個以上のヘテロ原子を、窒素原子に加えて含み；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり、それらの各々は水素を除いて未置換であるか、または１以上の独立したＲ６で置換されており；
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、各々の上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、各々の上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２  ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９である。
【０２０７】
本発明はまた、上記のような阻害剤を提供し、この化合物は、式Ｉの化合物：
【化１７】
0006047149.tif 000020
または医薬的に許容可能なその塩であり、この置換基は、上記のとおりである。
【０２０８】
種々の実施形態では、式Ｉ−Ｂの化合物または医薬的に許容可能なその塩は、式Ｉ−Ｂ１または式Ｉ−Ｂ２の構造を有する化合物：
【化１８】
0006047149.tif 000021
または医薬的に許容可能なその塩である。
【０２０９】
式Ｉ−Ｂ１の種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。さらに他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、およびＸ２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、およびＸ２は、Ｃである。
【０２１０】
式Ｉ−Ｂ２の種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、およびＸ２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、およびＸ２は、Ｃである。
【０２１１】
種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ｊは、０である。  
【０２１２】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２１３】
Ｘ１の種々の実施形態では、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、およびＷ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態ではｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２１４】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−ハロゲンであり、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２１５】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
【０２１６】
種々の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃである。
【０２１７】
種々の実施形態では、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ｊは、０である。  
【０２１８】
別の実施形態では、Ｅ２は、ＣＨである。さらに別の実施形態では、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２１９】
Ｅ２の種々の実施形態では、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２２０】
種々の実施形態では、Ｍ１が、式Ｍ１−Ｆ１の部分である場合、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｍ１は、２位置で−（Ｗ２）ｊ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｊ−Ｒ２で、場合によって２位で置換されている５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分のいずれかである。例となる式Ｍ１−Ｆ１のＭ１部分としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：
【化１９】
0006047149.tif 000022
【０２２１】
種々の実施形態では、Ｍ１が、式Ｍ１−Ｆ２の部分である場合、式Ｍ１−Ｆ２は、以下の構造のうちの１つの構造を有しているアザ−置換のベンゾオキサゾリル部分である：
【化２０】
0006047149.tif 000023
【０２２２】
例となる式Ｍ１−Ｆ２のＭ１部分としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：
【化２１】
0006047149.tif 000024
【０２２３】
Ｍ１の種々の実施形態では、ｋは、０である。Ｍ１の他の実施形態では、ｋは１であり、およびＷ２は、以下のうちの１つから選択される：−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−。Ｍ１のさらに別の実施形態では、ｋは１であり、およびＷ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｍ１のさらなる実施形態では、ｋは１であり、およびＷ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１のさらに別の実施形態では、ｋは１であり、およびＷ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２２４】
本発明は、式Ｉ−Ｃもしくは式Ｉ−Ｄの化合物である、ｍＴｏｒの阻害剤：
【化２２】
0006047149.tif 000025
または医薬的に許容可能なその塩を提供し、Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、およびＸ３は、Ｃであるか；またはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、およびＸ３は、Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらの各々は未置換であるか、または１以上の独立したＲ３で置換されており；
Ｌは存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり；
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり；
Ｅ１の中のｊまたはＥ２の中のｊは独立して０または１であり；
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
ｋは０または１であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、未置換のアリール、または置換されている単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換の単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換の単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、各々の上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分は、未置換であるか、または各々の二環式アリール、ヘテロアリール部分または単環式アリール部分は、１以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、各々の上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分は、未置換であるか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、各々の上記アリールまたはヘテロアリール部分は、未置換であるか、または１以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、各々の上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分は、未置換であるか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各々の場合に、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｃ１−１０アルキルは、未置換であるか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、各々の上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４およびＲ３５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和の環を形成し；上記環は、独立して未置換であるか、または１つ以上の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ，アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員の飽和または不飽和の環は独立して０、１、または２個以上のヘテロ原子を窒素原子に加えて含み； 
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり、これらの各々は、水素を除いて、未置換であるか、または１以上の独立したＲ６で置換されており；およびＲ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ，ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであるか；あるいはＲ６は、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、各々は未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【０２２５】
式Ｉ−Ｃの化合物の種々の実施形態では、この化合物は、式Ｉ−Ｃ１もしくは式Ｉ−Ｃ２の構造：
【化２３】
0006047149.tif 000026
または医薬的に許容可能なその塩を有する。
【０２２６】
式Ｉ−Ｃ１のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。さらに他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２２７】
式Ｉ−Ｃ２のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。さらに他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２２８】
式Ｉ−Ｄの化合物の種々の実施形態では、この化合物は、式Ｉ−Ｄ１もしくは式Ｉ−Ｄ２の構造：  
【化２４】
0006047149.tif 000027
または医薬的に許容可能なその塩を有する。
【０２２９】
式Ｉ−Ｄ１のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。さらに他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２３０】
式Ｉ−Ｄ２のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２３１】
種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であって、ｊは、０である。
【０２３２】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２３３】
Ｘ１の種々の実施形態では、これは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２３４】
種々の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ｊは、０である。
【０２３５】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−ハロゲンであり、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２３６】
Ｘ１の種々の実施形態では、これは、ＣＨ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２３７】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
【０２３８】
種々の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃである。
【０２３９】
種々の実施形態では、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ｊは、０である。  
【０２４０】
別の実施形態では、Ｅ２は、ＣＨである。さらに別の実施形態では、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２４１】
Ｅ２の種々の実施形態では、これは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２４２】
種々の実施形態では、ｋは、０である。他の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｏ−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＮＲ７−である。さらに別の実施形態では、ｋは１であり、Ｗ２は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。さらなる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。別の実施形態では、ｋは１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。さらに別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。さらになお別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。さらなる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。さらなる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。さらに別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。さらに別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２４３】
本発明はまた、式Ｉ−ＥのｍＴｏｒ阻害剤である化合物：
【化２５】
0006047149.tif 000028
または医薬的に許容可能なその塩を提供し、式中：Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１、Ｘ２は、Ｎであり、およびＸ３は、Ｃであるか；またはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、およびＸ３は、Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、その各々は未置換であるか、または１以上の独立したＲ３で置換されており；
Ｌは存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり；
Ｍ１は、式Ｍ１−Ｆ１または式Ｍ１−Ｆ２の構造を有する部分であり：
【化２６】
0006047149.tif 000029
ｋは０または１であり；
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり；
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは、独立して０または１であり；
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、未置換のアリール、または置換されている単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換の単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換の単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、各々の上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分は、未置換であるか、または各々の二環式アリール、ヘテロアリール部分または単環式アリール部分は、１以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、各々の上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分は、未置換であるか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、各々の上記アリールまたはヘテロアリール部分は、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、各々の上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各々の場合に、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、このＣ１−１０アルキルは、未置換であるか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、各々の上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は、未置換であるか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４およびＲ３５は、それらが結合されている窒素原子とともに、３〜１０員の飽和または不飽和の環を形成し；上記環は、独立して未置換であるか、または１つ以上の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールで置換されており、上記３〜１０員の飽和または不飽和の環は、独立して０、１、または２個以上のヘテロ原子を窒素原子に加えて含み；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり、この各々は、水素を除いては、未置換であるか、または１以上の独立したＲ６で置換されており；
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、各々の上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、各々の上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は、未置換であるか、または１以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【０２４４】
式Ｉ−Ｅの化合物の種々の実施形態では、この化合物は、式Ｉ−Ｅ１もしくは式Ｉ−Ｅ２の構造を有する化合物：
【化２７】
0006047149.tif 000030
または医薬的に許容可能なその塩を有する。
【０２４５】
式Ｉ−Ｅ１のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。さらに他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２４６】
式Ｉ−Ｅ２のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２４７】
種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ｊは、０である。
【０２４８】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２４９】
Ｘ１の種々の実施形態では、これは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２５０】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
【０２５１】
種々の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃである。
【０２５２】
種々の実施形態では、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ｊは、０である。
【０２５３】
別の実施形態では、Ｅ２は、ＣＨである。さらに別の実施形態では、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２５４】
Ｅ２の種々の実施形態では、これは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２５５】
種々の実施形態では、Ｍ１が、式Ｉ−Ｅ１の一部である場合、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｍ１は、２位置で、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されている、ベンゾオキサゾリル部分である。いくつかの実施形態では、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で場合によって置換されている、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分のいずれかである。例となる式Ｉ−Ｅ１のＭ１部分としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：
【化２８】
0006047149.tif 000031
【０２５６】
種々の実施形態では、Ｍ１が、式Ｉ−Ｅ２の一部である場合、式Ｉ−Ｅ２は、以下の式のうちの１つの構造を有するアザ−置換のベンゾオキサゾリル部分である：
【化２９】
0006047149.tif 000032
【０２５７】
例となる式Ｉ−Ｅ２のＭ１部分としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：
【化３０】
0006047149.tif 000033
【０２５８】
Ｍ１の種々の実施形態では、ｋは、０である。Ｍ１の他の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｏ−である。Ｍ１の別の実施形態ではｋは、１であり、Ｗ２は、−ＮＲ７−である。Ｍ１のさらに別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｍ１のさらなる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１のさらに別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１のなおさらに別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｍ１のさらなる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｍ１の別の実施形態ではｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｍ１のさらなる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１のさらに別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１のさらに別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２５９】
式Ｉの化合物の追加の実施形態（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅおよびその他を含む）が下に記載される。
【０２６０】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｌは、存在しない。別の実施形態では、Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。さらなる実施形態では、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１−である。さらに別の実施形態では、Ｌは、−Ｓ−である。一実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−である。さらに別の実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−である。別の実施形態では、Ｌは、−ＮＲ３１−である。
【０２６１】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−未置換のＣ１−１０アルキルであり、Ｌは、存在しない。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されており、およびＬは、存在しない。
【０２６２】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されており、およびＬは、存在しない。
【０２６３】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【０２６４】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−アリールであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−アリールであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−アリールであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−アリールであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されており、およびＬは、存在しない。
【０２６５】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアリールであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアリールであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアリールであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアリールであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されており、およびＬは、存在しない。
【０２６６】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されており、およびＬは、存在しない。
【０２６７】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、存在しない。
【０２６８】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、存在しない。
【０２６９】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、存在しない。
【０２７０】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、存在しない。
【０２７１】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、存在しない。
【０２７２】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、未置換であって、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、存在しない。
【０２７３】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、存在しない。
【０２７４】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、存在しない。
【０２７５】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、存在しない。
【０２７６】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、存在しない。
【０２７７】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、存在しない。
【０２７８】
式の化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、存在しない。
【０２７９】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、未置換であり、およびＬは、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これは、１以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、存在しない。
【０２８０】
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−アラルキルであり、これは、未置換である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−アラルキルであ苣膀臣貂臣膀볯ꖻ룤꺁诧讫臣龁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꮁ苣ꎁ臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂胣閁苣ꪁ苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵꾁胣銈볯銈苣ꦃ菣궂菣ꞁ臣誂胣鎁苣꾁胣ꪜ뷧鮏臣芁苣芀臣覂臣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵꾁胣銈볯銈苣ꦃ菣궂菣ꞁ臣誂胣鎁苣꾁胣醼믤誸臣겋ꯧ鞁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣袂臣ꚁ뷧鮏臣貂臣誁苣膀볯꾁胣颭鳥鞁臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볥ꦼ臣隌郥ꦉ臣꺨胣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢臣膀裢겼裢颃菣궃苣ꦃ菣궂菣ꞁ臣誂胣鎁苣꾁胣ꪜ뷧鮏臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢臣膀裢겼裢颃菣궃苣ꦃ菣궂菣ꞁ臣誂胣鎁苣꾁胣醼믤誸臣겋ꯧ鞁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣袂臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣芀臣覂臣讂껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢臣膀裢겼裢颃菣궃苣ꦃ菣궂菣ꞁ臣誂胣鎁苣꾁胣ꪜ뷧鮏臣芁苣膀臣袂臣겼臣膀귥ꢜ臣ꪁ臣芀臣覂臣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵꾁胣銈볯銈菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀臣貂臣膀볯ꖻ룤꺁诧讫臣龁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꮁ苣ꎁ臣꺽迦閁苣ꚁ臣誂胣겼臣膀귥ꢜ臣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 込볯꺁賥袐觧꺁꣧薀臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵꾁胣銈볯銈菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣誂胣鎁苣꾁胣ꪜ뷧鮏臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢臣膀裢겼裢颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣膀臣貂臣膀볯ꖻ룤꺁诧讫臣龁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꮁ苣ꎁ臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂胣閁苣ꪁ苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵꾁胣銈볯銈菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣誂胣鎁苣꾁胣ꪜ뷧鮏臣芁苣膀臣袂臣겼臣膀귥ꢜ臣ꪁ臣芀臣覂臣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵꾁胣銈볯銈菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣誂胣鎁苣꾁胣醼믤誸臣겋ꯧ鞁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣袂臣ꚁ뷧鮏臣貂臣誁苣膀볯꾁胣颭鳥鞁臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볥ꦼ臣隌郥ꦉ臣꺨胣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢臣膀룤ꮁꓧ閁苣讂苣蚁臣꺽迦몟臣芁苣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐰ㄷ㤴琮晩㸢〰㘰㐰ㄷ㤴琮晩ꃂ〰〰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볥ꦼ臣隌郥ꦉ臣꺨胣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀냦ꂴ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀菣궃苣뎃臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀裢꾼볯ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀裢ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣銈볯ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯灵ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲒猯灵ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲔猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲕猯灵ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣銈볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀裢ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯灵ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣銈볯袼볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀裢ꎼ볯鶼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲔猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲕猯灵ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀裢ꎼ볯ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣銈볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邼裢銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲒猯灵ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲔猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲕猯灵ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯灵ꎼ볯鶼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰볯袼볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰볯袼볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹰臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邼裢銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀裢ꎼ볯鶼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯灵ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣銈볯袼볯꾼볯뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹰臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹰臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀裢꾼볯袼볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹰臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀裢꾼볯袼볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀裢꾼볯袼볯꾼볯뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀裢뎼볯袼볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀裢낼볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲒猯灵ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣銈볯ꎼ볯鶼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲒猯灵ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣颍鋧込苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀뫤낒볥ꊂ菣벃菣ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣꺽迦閁苣ꚁ臣讂跥낒볥ꊂ菣벃菣ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀볯㲣畳⁢浸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