【手続補正書】
【提出日】平成23年9月21日(2011.9.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】β２アドレナリン受容体のアゴニストとしての４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェノール誘導体
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規のβ２アドレナリン受容体アゴニストに関する。本発明はまた、かかる化合物を含む医薬組成物、かかる化合物を用いてβ２アドレナリン受容体活性と関係する疾患を処置する方法、およびかかる化合物の製造に有用な方法および中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
β２アドレナリン受容体アゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および肺気腫を含む)のような肺疾患の処置に有効な薬剤であると認識されている。β２アドレナリン受容体アゴニストはまた、早産(pre−term labor)、緑内障の処置にも有用であり、神経障害および心臓障害の処置にも有用である可能性がある。
【０００３】
特定のβ２アドレナリン受容体アゴニストによって成功が実現したにもかかわらず、現在使用されている薬剤は、望ましい有効性、選択性、効果の発現および／または作用の持続性が満たされていない。故に、改善された特性を有するさらなるβ２アドレナリン受容体アゴニストが必要とされている。好ましい薬剤は、種々の他の特性のうち、改善された有効性、選択性、効果の発現、改善された安全域、改善された治療域、および／または作用の持続性を有し得る。
【発明の概要】
【０００４】
発明の概要
本発明は、β２アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する新規な化合物を提供する。従って、式（Ｉ）：
【化１】
2011505343.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＮＨ（ＣＯ）Ｈから選択される基であり、そして
Ｒ２は、水素原子であるか；または
Ｒ１はＲ２と一体となって、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、窒素原子は、Ｒ１を有するフェニル環中の炭素原子と結合し、そして炭素原子は、Ｒ２を有するフェニル環中の炭素原子と結合する）を形成し、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
ｎは、１ないし３の整数を示し、
Ａｄは、１−アダマンチルまたは２−アダマンチル基である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体である、本発明の化合物を提供する。
【０００５】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物および１種以上の他の治療剤を含む組合せ剤、ならびにかかる組合せ剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００６】
本発明はまた、哺乳動物において、β２アドレナリン受容体活性と関連する疾患または状態(例えば、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早産、緑内障、神経疾患、心臓疾患または炎症)を処置する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。本発明はさらに、治療的有効量の本発明の化合物と１種以上の他の治療剤の組合せ剤を投与することを含む処置方法を提供する。
【０００７】
別の異なる局面において、本発明はまた、本発明の化合物を製造するのに有用な、本明細書に記載の合成方法および中間体を提供する。
【０００８】
本発明はまた、医学的治療における使用、ならびに哺乳動物におけるβ２アドレナリン受容体活性と関連する疾患または状態(例えば、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害または炎症)を処置するための製剤または医薬の製造における本発明の化合物の使用のための、本明細書に記載の本発明の化合物を提供する。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明の化合物、組成物および方法を記載するとき、他に特記しない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
【００１０】
用語“治療的有効量”は、処置を必要とする患者に投与されるとき、処置を有効にするのに十分な量を意味する。
【００１１】
本明細書で用いる用語“処置”は、ヒト患者における疾患または病状の処置を意味し、
(ａ)疾患もしくは病状の発症を阻止すること、すなわち、患者の予防的処置；
(ｂ)疾患もしくは病状を緩和すること、すなわち、患者において該疾患もしくは病状の緩解をもたらすこと；
(ｃ)疾患もしくは病状を抑制すること、すなわち、患者における疾患もしくは病状の進行を遅延すること；または
(ｄ)患者における疾患もしくは病状の症状を軽減すること：
が含まれる。
【００１２】
語句“β２アドレナリン受容体活性と関連する疾患または状態”は、β２アドレナリン受容体活性と関係すると現在認められているか、または将来見出される全ての疾患状態および／または状態を含む。かかる疾患状態には、喘息および慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および肺気腫を含む)のような肺疾患ならびに神経障害および心臓障害が含まれるが、それらに限定されない。β２アドレナリン受容体活性はまた、早産(国際特許出願公開番号第ＷＯ９８／０９６３２号を参照)、緑内障ならびにいくつかのタイプの炎症(国際特許出願公開番号第ＷＯ９９／３０７０３号および特許出願公開番号第ＥＰ １０７８６２９号を参照)に関連することも知られている。
【００１３】
本明細書で用いる用語“Ｃ１−４アルキル”は、１ないし４個の炭素原子を有する、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルが含まれる。
【００１４】
該所望により置換されていてよいアルキル基は、典型的に、非置換であるか、または同一もしくは異なっていてよい１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的に、アルキル基上の置換基は、それら自体非置換である。好ましい所望により置換されていてよいアルキル基は、非置換か、または１、２もしくは３個のフッ素原子で置換される。
【００１５】
用語“薬学的に許容される塩”は、哺乳動物のような対象への投与に許容される塩基または酸から製造される塩を意味する。かかる塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基、ならびに薬学的に許容される無機または有機酸から誘導され得る。
【００１６】
薬学的に許容される酸から誘導される塩には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸（mucic acid）、硝酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナホ酸（xinafoic acid）（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ナパジシル酸（１，５−ナフタレンスルホン酸）などの塩が含まれる。特に好ましくは、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キシナホ酸および酒石酸から誘導される塩である。
【００１７】
薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩(manganic salt)、マンガン塩(manganous salt)、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。特に好ましくは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩である。
【００１８】
薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、置換アミン、環状アミン、天然に生じるアミンなどを含む一級、二級および三級アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【００１９】
用語“溶媒和物”は、溶質の１個以上の分子、すなわち本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに溶媒の１個以上の分子により形成される複合体または集合体を意味する。かかる溶媒和物は、典型的に、実質的に一定のモル比の溶質および溶媒を有する結晶固体である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが含まれる。溶媒が水のとき、形成する溶媒和物は水和物である。
【００２０】
用語“またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体”は、塩、溶媒和物および立体異性体、例えば式（Ｉ）の化合物の溶媒和物または薬学的に許容される塩または立体異性体の全ての置換体を含むことを意図することが認められ得る。
【００２１】
用語“アミノ保護基”は、アミノ窒素での望ましくない反応を防ぐために適当な保護基を意味する。代表的アミノ保護基には、ホルミル；アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
用語“ヒドロキシ保護基”は、ヒドロキシ基での望ましくない反応を防ぐのに適当な保護基を意味する。代表的ヒドロキシ保護基には、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル基；アシル基、例えばアセチル基のようなアルカノイル基；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）のようなアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明の化合物は、少なくとも１個のキラル中心を含む。従って、本発明は、ラセミ混合物、エナンチオマーおよび１個以上の立体異性体が富化された混合物を含む。記載されかつ特許請求される本発明の範囲は、化合物のラセミ形態ならびに個々のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび立体異性体が富化された混合物を包含する。
【００２４】
本発明の一態様において、Ｒ１は−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ基であり、Ｒ２は水素原子であるか；または、Ｒ１はＲ２と一体となって、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、窒素原子は、Ｒ１を有するフェニル環中の炭素原子と結合し、そして炭素原子は、Ｒ２を有するフェニル環中の炭素原子と結合する）を形成する。より好ましくは、Ｒ１はＲ２と一体となって、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、窒素原子は、Ｒ１を有するフェニル環中の炭素原子と結合し、そして炭素原子は、Ｒ２を有するフェニル環中の炭素原子と結合する）を形成する。
【００２５】
本発明の別の態様において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素原子およびメチル基からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ３ａは水素原子であり、そしてＲ３ｂは、水素原子およびメチル基からなる群から選択される。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物のさらに別の態様において、ｎは１または２であり、より好ましくはｎは２である。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式（ＩＡ）：
【化２】
2011505343.tif 000002
の化合物を提供する。
【００２８】
さらに別の態様において、本発明は、式（ＩＡ）［式中、Ｒ１がＲ２と一体となって、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、窒素原子は、Ｒ１を有するフェニル環中の炭素原子と結合し、そして炭素原子は、Ｒ２を有するフェニル環中の炭素原子と結合する）を形成し、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素原子およびメチル基からなる群から選択され、そしてｎは２である。］で示される化合物を提供する。
【００２９】
特定の本発明の個々の化合物には、
５−｛（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ，Ｓ）−２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
（５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
４−｛２−［（２−｛４−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（１−アダマンチルメトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（１−アダマンチルメトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［３−（１−アダマンチル）プロポキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛３−［３−（１−アダマンチル）プロポキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
（５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
（５−｛（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ）−２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
５−｛（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ）−２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［２−（２−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（２−アダマンチルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
４−｛（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ）−２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物が含まれる。
【００３０】
特に関心があるのは、化合物：
５−｛（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ，Ｓ）−２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（１−アダマンチルメトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛３−［３−（１−アダマンチル）プロポキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−｛（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ）−２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（２−アダマンチルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
である。
【００３１】
本発明はまた、治療的有効量の上記の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
【００３２】
本発明の態様において、医薬組成物は、治療的有効量の１種以上の他の治療剤をさらに含む。
【００３３】
本発明の態様においてはまた、該医薬組成物は、吸入による投与のために製剤される。
【００３４】
上記の本発明の化合物はまた、１種以上の他の治療剤、特に、コルチコステロイド、抗コリン薬およびＰＤＥ４阻害剤からなる群から選択される１種以上の薬剤と組み合わされ得る。
【００３５】
本発明の好ましい態様において、該組合せ剤は、上記の式（Ｉ）の化合物と、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［−（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸 Ｓ−フルオロメチルエステル、および６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸 Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）エステル、フロン酸モメタゾン、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよび臭化（３Ｒ）−１−フェネチル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンからなる群から選択される薬剤を含む。
【００３６】
本発明はまた、哺乳動物においてβ２アドレナリン受容体活性と関連する疾患または状態の処置方法も対象とし、該方法は、本発明のβ２アドレナリン受容体アゴニストを含む治療的有効量の医薬組成物を該哺乳動物に投与することを含む。肺疾患、好ましくは、喘息または慢性閉塞性肺疾患である疾患または状態の処置に適用される方法に、特に関連する。
【００３７】
疾患を処置する方法もまた、本発明の範囲内で、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、および炎症からなる群から選択される疾患または状態の処置に適用することができる。
【００３８】
一般的合成手順
本発明の化合物は、本明細書に記載の方法および手順を用いて、または同様の方法および手順を用いて、製造することができる。典型的または好ましい方法条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比率、溶媒、圧力等)が与えられることが理解され得る。他に特記しない限り、他の方法条件も使用できる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物もしくは溶媒によって変わってよく、そのような条件を、常套的な最適化手順によって当業者により決定することができる。
【００３９】
加えて、当業者に明らかであり得る通り、常套の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に適する保護基の選択ならびに保護および脱保護に適する条件は、当分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、T.W. Greene and G.M. Wutz, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999、およびその中に引用される文献に記載されている。
【００４０】
本発明の化合物を製造するための方法は、本発明の更なる態様として提供され、以下の手順により説明される。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、式（Ｉ）の化合物の製造に最も常用される方法の１つを示す。
【図２】図２は、式（ＶＩ）の中間体アミン誘導体の製造方法の別法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
式（ＩＩ）のアミノ出発化合物は、市販されているか、または既報の文献（例えば、Bioorg.Med.Chem. 8 (2000), 1762; J. Med. Chem., 2002, 45 (24), 5276 および US 2005／0043337 製造例８４参照）によりそれ自体公知である。
式（ＩＩ）の中間体は、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）誘導体によりＮ保護されて、式（ＩＩＩ）の中間体を得る。この反応は、典型的に、中性または塩基性条件下、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはジオキサンのような溶媒中、０℃ないし室温の温度範囲で、式（ＩＩ）の中間体を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理して、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムを添加することにより行われる。
【００４３】
式（ＩＩＩ）の保護誘導体は、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基を添加して、室温ないし溶媒の沸点の温度範囲で、式（ＩＶ）のアダマンチル誘導体（ここで、Ｘ１は、トシレート、メシレート、トリフラートまたは臭素のような適当な脱離基を示す）を用いてアルキル化される。
【００４４】
式（ＩＶ）の中間体は、典型的に、文献（ＵＳ３６７８１３７、ＷＯ２００２／０９２６０６を参照）に記載の通り、対応するアルコールから製造される。
【００４５】
式（Ｖ）の中間体を式（ＶＩ）の対応するアミンにするＮ−脱保護は、保護基Ｐ１の性質に従って起こる。Ｐ１がＢＯＣ基のとき、式（Ｖ）の誘導体を、室温ないし４０℃からなる温度範囲で、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸、またはジオキサン中、塩化水素のような酸性媒体で処理する。
【００４６】
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＶＩ）のアミン誘導体を、式（ＶＩＩ）の中間体（ここで、Ｘ２は、臭素のような適当な脱離基であり、Ｐ２は、トリアルキルシリル基のような酸素保護基であり、そしてＰ３はまた、ベンジルもしくは（Ｒ１と一体となった）アセトニルラジカルのような保護基でもある）でアルキル化することにより得られ得る。反応は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮ−メチルピロリドンのような溶媒中、８０ないし１５０℃の温度範囲で、炭酸水素ナトリウムまたは三級アミン基のような酸スカベンジャーの存在下で、要すればヨウ化ナトリウムを添加することにより行われる。
【００４７】
式（ＶＩＩ）の中間体を文献に従って製造し得る（例えば、ＵＳ２００４０５９１１６、実施例９Ｃ；ＷＯ２００４／０１１４１６、実施例２、およびＷＯ２００４／０１６５７８、実施例１ｉｉ）。
【００４８】
式（ＶＩＩＩ）の中間体の酸素脱保護による式（ＩＸ）の中間体は、シリル保護基（Ｐ２）の場合、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムまたは三フッ化水素トリエチルアミンのようなフッ化物イオンの存在下、ＴＨＦのような溶媒中、室温ないし溶媒の沸点の温度範囲で、得られる。
【００４９】
別法において、式（ＩＸ）の中間体は、還元剤の存在下、式（ＶＩ）の中間体と式（Ｘ）のグリオキサル誘導体（ここで、Ｐ３は上記の通りである）を直接反応させて得られ得る。反応を、ＤＭＳＯおよびメタノールの混合物のような溶媒中、０℃ないし室温の温度範囲で行う。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物であり得る。
【００５０】
式（Ｘ）の中間体を文献に記載の通りに製造する（例えば、ＥＰ１４７７１９、実施例２；ＵＳ４，７５３，９６２、記載例５４、およびＧＢ１２４７３７０、実施例１）。
【００５１】
Ｏ−ベンジル保護（Ｐ３）の場合、式（ＩＸ）の中間体の脱保護を、メタノール、ＴＨＦまたは両方の混合物のような溶媒中、触媒としてパラジウム炭素を用いて、式（ＩＸ）の中間体の水素化により行い、標的化合物（Ｉ）が得られる。
【００５２】
図２に記載の別法において、式（ＶＩ）の中間体アミン誘導体を、カルボン酸またはエステルのような、官能性前駆体を含む式（ＸＩ）のフェノール誘導体のアルキル化により製造し得る。
【００５３】
式（ＩＩＩ）の中間体のアルキル化において記載の条件と同じ条件を用いて、式（ＸＩ）の中間体を、式（ＩＶ）（ここで、Ｘ１は上記の通りである）のアルキル化剤で処理して、式（ＸＩＩ）の中間体を得る。エステル官能基の加水分解後、典型的にアルコール媒体中、室温ないし還流温度の温度範囲で、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを用いて、得られるカルボン酸を、クルチウス分解により式（ＶＩ）の対応するアミン誘導体に変換し得る。この反応は、とりわけ、トルエンまたはキシレンのような不活性溶媒中、加熱還流により行われ、例えば、混合無水物とアジ化ナトリウムの処理によりアシルアジドが得られる。
【実施例】
【００５４】
実施例
一般的反応材、出発物質および溶媒は、商業的供給業者から購入し、受け取った状態のままで用いた。濃縮とは、Buechi回転エバポレーターを用いて真空下での蒸発を意味する。必要ならば、反応生成物を、示される溶媒系を用いて、シリカゲル（４０−６３μｍ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。分光データを、Varian Gemini 300 分光計およびVarian Inova 400 分光計で記録した。融点を、Buechi 535 装置で記録した。ＨＰＬＣ−ＭＳを、Gilson ピストンポンプ321、Gilson 864 真空脱ガス器、Gilson liquid handler 215、Gilson 189 インジェクションモジュール、Gilson Valvemate 7000、1／1000 スプリッター、Gilson 307 メークアップポンプ、Gilson 170 ダイオードアレイ検出器およびThermoquest Finnigan aQa検出器を備えるGilson装置で行った。準分取精製を、SunFire C18逆相カラム（１００Å、５μｍ、１９×１００ｍｍ、ＷＡＴＥＲＳから購入）を用いて行った。
【００５５】
中間体１．  ３−［（１Ｅ）−２−ニトロプロプ−１−エン−１−イル］フェノール
酢酸（４０ｍＬ）中、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に、ニトロエタン（３２ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（８ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を４００ｍＬの水の溶液中に注ぎ、沈殿を濾過により集めて、表題化合物を固体として得た（２３．６８ｇ、８１％）。MS (M＋): 180。
【００５６】
中間体２．  １−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｅ）−２−ニトロプロプ−１−エン−１−イル］ベンゼン
ジメチルホルムアミド（１７５ｍＬ）中、中間体１（２３．６８ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、５．２９ｇ、０．１３ｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。その後、臭化ベンジル（１５．７２ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を混合物中に添加し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を得て（２６．４６ｇ、７４％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 270。
【００５７】
中間体３．  （１Ｒ，Ｓ）−１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］プロパン−２−アミン
テトラヒドロフラン（１Ｌ）中、中間体２（２６．４６ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を、０℃でテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中、リチウムアルミニウムハイドライド（１２ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。得られる混合物を、室温で２４時間撹拌した。その後、溶液に、０℃にて、水（１２ｍＬ）、４Ｎ水酸化ナトリウム（１２ｍＬ）および最後に再び水（３６ｍＬ）を添加した。混合物を数分間撹拌し、得られる塩をセライト（登録商標）パッドを通して酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄して濾過した。濾液の有機層を水層と分け、それを１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、エーテル、酢酸エチルおよび塩化メチレンで抽出した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得た（１４．０７ｇ、６０％）。MS (M＋): 242.
【００５８】
中間体４．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝−カルバメート
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物中、中間体３（１４．０７ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、ｂｏｃ無水物（１３．３６ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質を塩化メチレン中に溶解し、有機層を数回水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、油状物（１９．９１ｇ；９８％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 342.
【００５９】
中間体５．  ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，Ｓ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］−カルバメート
メタノール（３５０ｍＬ）中、中間体４（１９．９１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％、１ｇ）を添加した。混合物を４０ｐｓｉで一晩水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を油状物として得て（１４．６ｇ；９９．１％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 252.
【００６０】
中間体６．  ２−（１−アダマンチル）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート
塩化メチレン（３０ｍＬ）中、１−アダマンタンエタノール（３．０６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化メチレン（４０ｍＬ）中、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（３．８８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、氷および５０％アンモニア水を反応混合物に添加した。混合物をペンタンで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を油状物として得た（５．４ｇ、９０％）。MS (M＋): 335.
【００６１】
中間体７．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛３−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）カルバメート
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、中間体５（３．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、中間体６（５．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液および炭酸セシウム（５．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を、アルゴン下、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗油状物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出して精製し、表題化合物（４．１７ｇ、４５％）を無色油状物として得た。MS (M＋): 414.
【００６２】
中間体８．  （１Ｒ，Ｓ）−１−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝プロパン−２−アミン
ジオキサン（１５ｍＬ）中、中間体７（５．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を白色固体として得て（１．９ｇ、８１％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 349.
【００６３】
中間体９．  ５−（（１Ｒ）−２−［（１Ｒ，Ｓ）−２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−（ベンジルオキシ）−キノリン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ−メチルピロリジノン（６ｍＬ）中、中間体８（１．５４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．７４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．８３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で６時間加熱し、水に注いだ。有機層を酢酸エチルで抽出し、水および塩化アンモニウムで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（３：１ないし１：１）で溶出して精製した。表題化合物を固体として得て（０．８１ｇ、３４％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 722.
【００６４】
中間体１０．  ５−｛（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ，Ｓ）−２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中、中間体９（０．８１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を塩化メチレンと水との間に分配させた。有機層を水で数回洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を泡状物として得て（０．６８ｇ、９９％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 607.
【００６５】
実施例１．  ５−｛（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ，Ｓ）−２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化３】
2011505343.tif 000003
メタノール（３０ｍＬ）および数滴のテトラヒドロフランの混合物中、中間体１０（０．６８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％、０．０７ｇ）を添加した。混合物を、室温で一晩、バルーン圧下で水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をエーテルで処理して、表題化合物を黄色固体として得た（０．４８ｇ、８５％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 1.52−1.74 (bs, 17H);  1.96 (bs, 3H); 2.53−2.55 (m, 2H); 2.81−2.91 (m, 2H); 3.98−4.04 (m, 1H); 5.11 (bs, 1H); 6.56 (d, J＝9.8 Hz, 1H); 6.72−6.8 (m, 4H); 6.96 (d, J＝8.1 Hz, 1H); 7.11 (d, J＝8.1 Hz, 1H); 7.2 (q, J＝7.14 Hz, 1H); 8.2 (d, J＝9Hz, 1H).
MS (M＋): 517.
【００６６】
中間体１１．  ４−［（１Ｅ）−２−ニトロプロプ−１−エン−１−イル］フェノール
中間体１に記載の方法と同様の方法により、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５ｇ、０．１２ｍｏｌ）、ニトロエタン（２４ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（５．９ｇ、０．０８ｍｏｌ）から得た（反応時間：２０時間）。得られた沈殿を濾過により集めて、表題化合物を固体として得た（１５．４ｇ、７０％）。MS (M＋): 180.
【００６７】
中間体１２．  １−（ベンジルオキシ）−４−［（１Ｅ）−２−ニトロプロプ−１−エン−１−イル］ベンゼン
中間体２に記載の方法と同様の方法を用いて、中間体１１（１５．３７ｇ、９０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％、３．４ｇ）および臭化ベンジル（１０．２ｇ、９０ｍｍｏｌ）から得た。表題化合物を固体として得て（２１．３ｇ、９２％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 270.
【００６８】
中間体１３．  （１Ｒ，Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロパン−２−アミン
中間体３に記載の方法と同様の方法により、中間体１２（２１．３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびリチウムアルミニウムハイドライド（９ｇ、０．２４ｍｏｌ）から得た。表題化合物を固体として得て（１９．１ｇ、６１％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 242.
【００６９】
中間体１４．  ４−（（２Ｒ，Ｓ）−２−アミノプロピル）フェノール
中間体５に記載の方法と同様の方法により、中間体１３（１１．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．４ｇ）から得た。得られた残渣をエチルエーテルで結晶化して、表題化合物を固体として得た（４．９ｇ、６７％）。MS (M＋): 152.
【００７０】
中間体１５．  ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］カルバメート
ジオキサン（１０ｍＬ）中、中間体１４（４．９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．８ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得て（８．１ｇ、９５％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 252.
【００７１】
中間体１６．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）カルバメート
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、中間体１５（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、１−アダマンタンエタノール（０．７７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．９ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、塩化メチレンと水との間に分配させた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム（４％）および塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（３０：１）で溶出して精製した。表題化合物を固体として得た（０．３９ｇ、２２％）。MS (M＋): 414.
【００７２】
中間体１７．  （１Ｒ，Ｓ）−１−｛４−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝プロパン−２−アミン
メタノール中、１．２５Ｍ塩化水素中、中間体１６（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得て（０．２３ｇ、９７％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 314.
【００７３】
中間体１８．  ５−（（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−（ベンジルオキシ）−キノリン−２（１Ｈ）−オン
ジメチルスルホキシド（４．５ｍＬ）中、中間体１７（０．３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．４４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下、８５℃で６時間加熱し、水に注いだ。有機層を酢酸エチルで抽出して、水および塩化アンモニウムで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（３：１ないし１：１）で溶出して精製した。表題化合物を白色泡状物として得た（０．３ｇ、３５％）。MS (M＋): 722.
【００７４】
中間体１９．  ５−｛（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、中間体１８（０．２１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０．１５５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を塩化メチレンと水との間に分配させ、有機層を水で数回洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を黄色油状物として得て（０．１７ｇ、９５％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 607.
【００７５】
実施例２．  ５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）−アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化４】
2011505343.tif 000004
実施例１に記載の方法と同様の方法により、中間体１９（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０３ｇ）から得た（反応時間：４８時間）。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール／アンモニア（４０：４：０．２）で溶出して精製し、表題化合物を黄色固体として得た（０．０５６ｇ、４４％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 0.88 (d, J＝5.22 Hz, 3H);  1.55−1.57 (m, 8H); 1.60−1.64 (m, 5H); 1.90−1.93 (m, 3H); 2.39−2.77 (bs, 7H); 3.35 (bs, 3H); 3.90−3.96 (m, 2H); 4.96 (s, 1H); 6.5 (d, J＝9.6 Hz, 1H); 6.75−7.05 (m, 6H); 8.15 (d, J＝9.6 Hz, 1H).
MS (M＋): 517.
【００７６】
中間体２０．  ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバメート
ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物中、４−（２−アミノエチル）フェノール（２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、０℃で、ジオキサン（１５ｍＬ）中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。粗物質を、酢酸エチルと水との間に分配させて、有機層を水および炭酸水素ナトリウム（４％）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得て（３．４ｇ、９９％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 238.
【００７７】
中間体２１．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−カルバメート
中間体７に記載の方法と同様の方法により、中間体２０（０．１２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、中間体６（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１６５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から得た（反応時間：２４時間）。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出して精製し、表題化合物（０．１６７ｇ、８０％）を無色油状物として得た。MS (M＋): 400.
【００７８】
中間体２２．  （２−｛４−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミン
中間体１７に記載の方法と同様の方法により、メタノール中、１．２５Ｍ塩化水素中、中間体２１（０．１６７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）から得た。溶媒を除去して表題化合物を白色固体塩として得て（０．１２７ｇ、９８％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 300.
【００７９】
中間体２３．  ５−（（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１８に記載の方法と同様の方法により、中間体２２（０．２６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から得た。得られた沈殿を濾過により集め、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（３：１ないし５：１）で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た（０．１５７ｇ、２７％）。MS (M＋): 708.
【００８０】
中間体２４．  ５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１９に記載の方法と同様の方法により、中間体２３（０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０．０９２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から得た。表題化合物を白色固体として得て（０．１ｇ、７８％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 593.
【００８１】
実施例３．  ５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化５】
2011505343.tif 000005
実施例１に記載の方法と同様の方法により、中間体２４（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０２ｇ）から得た（反応時間：一晩）。得られた粗物質を、エーテルで粉末化して、表題化合物を白色固体として得た（０．０８１ｇ、９５％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 1.48−1.7 (m, 14H);  1.93 (bs, 3H); 2.88−3.18 (m, 7H); 3.98 (t, J＝7.1 Hz, 2H); 5.41 (s, 1H); 6.19 (bs, 1H); 6.58 (d, J＝10.1 Hz, 1H); 6.89 (d, J＝8.2 Hz, 1H); 7.0 (d, J＝7.9 Hz, 1H); 7.11−7.17 (m, 3H); 8.2 (d, J＝10.1 Hz, 1H); 10.53 (bs, 1H).
MS (M＋): 503.
【００８２】
中間体２５．  ［５−（（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−アミノ］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−ホルムアミド
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中、中間体２２（０．４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）フェニル）ホルムアミド（０．６２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．５９ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．６７ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴン下、１３０℃で１時間加熱した。混合物を水中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を黄色泡状物として得て（０．８４ｇ、７３％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 684.
【００８３】
中間体２６．  ［５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］ホルムアミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、中間体２５（１．２３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、シリカゲル上のフッ化テトラブチルアンモニウム（１−１．５ｍｍｏｌ／ｇ、２ｇ）を添加した。反応混合物を初めに室温で一晩撹拌し、次いで４５℃で３時間撹拌した。シリカを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を酢酸エチル中に溶解し、有機層を水で数回洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（７５：１）で溶出して精製して、表題化合物を固体として得た（０．３６ｇ、６１％）。MS (M＋): 569.
【００８４】
実施例４．  （５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
【化６】
2011505343.tif 000006
メタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物中、中間体２６（０．３２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％、０．０３ｇ）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉで３日間、水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、クロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（６：１）で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た（０．１０２ｇ、３７％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 1.48−1.7 (m, 16H);  1.92 (bs, 3H); 2.60−2.64 (m, 4H); 2.75 (bs, 2H); 3.97 (t, J＝7.14 Hz, 2H); 4.5 (s, 1H); 6.80−6.83 (m, 4H); 7.08 (d, J＝8.2 Hz, 2H); 8.03 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 9.56 (s,1H). MS (M＋): 479.
【００８５】
中間体２７．  ２−［（（２Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エタノール
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物中、中間体２２（０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１−（４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２，２−ジヒドロキシエタノン（０．３２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を、酢酸エチルと水との間に分配させ、有機層を水および炭酸水素ナトリウム（４％）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（７５：１ないし２５：１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（０．１５８ｇ、２５％）。MS (M＋): 556.
【００８６】
実施例５．  ４−｛２−［（２−｛４−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【化７】
2011505343.tif 000007
メタノール（１６ｍＬ）中、中間体２７（０．１５８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％、０．０３ｇ）を添加した。反応混合物をバルーン圧下で２４時間水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物をフマレートとして得た（０．０７７ｇ、６２％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 1.48−1.7 (m, 14H);  1.93 (bs, 3H); 2.80−2.99 (m, 6H); 3.98 (t, J＝6.59 Hz, 2H); 4.47 (s, 2H); 4.72 (d, J＝7.9 Hz, 1H); 6.49 (s, 1H); 6.73 (d, J＝8.24 Hz, 1H); 6.85 (d, J＝8.24 Hz, 1H); 7.03 (d, J＝7.96 Hz, 1H); 7.12 (d, J＝7.96 Hz, 1H); 7.3 (s, 1H, fumaric). MS (M＋): 466.
【００８７】
中間体２８．  ３−（２−アミノエチル）フェノール
臭化水素酸（bromhydric acid）水溶液（４８％、６７ｍＬ）中、２−（３−メトキシフェニル）エタナミン（１０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を塩化メチレンおよびヘキサン（１：１）の混合物で洗浄した。表題化合物を灰色油状物として得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 138.
【００８８】
中間体２９．  ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバメート
中間体２０に記載の方法と同様の方法により、中間体２８（１１ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３．１ｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．２ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）から得た。表題化合物を固体として得て（１０．８ｇ）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 238.
【００８９】
中間体３０．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−カルバメート
ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中、中間体２９（１０ｇ、２．３７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．１８ｇ）をゆっくり添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中、中間体４４（５．９ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、上記混合物に添加した。反応物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を酢酸エチルと水との間に分配させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 400.
【００９０】
中間体３１．  （２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミン
ジオキサン（７０ｍＬ）中、中間体３０（７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（ジオキサン中１．２５Ｍ、２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾過し、ジオキサンおよびエーテルで洗浄した。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：４：０．２）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（２．６ｇ、５０％）。(M＋): 300.
【００９１】
中間体３２．  ５−（（１Ｒ）−２−［（２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中、中間体３１（０．５１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液およびジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．５３ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．９７０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、濾過した。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレンで溶出して精製し、表題化合物を固体として得た（０．８４ｇ、６３％）。MS (M＋): 708.
【００９２】
中間体３３．  ５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中、中間体３２（０．４８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０．２８４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で３．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層を水で数回洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色固体として得た（０．３７５ｇ、８８％）。MS (M＋): 593.
【００９３】
実施例６．  ５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化８】
2011505343.tif 000008
実施例１に記載の方法と同様の方法により、中間体３３（０．３６５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０７５ｇ）から得た（反応時間：２０時間）。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：２．５：０．１）で溶出して精製して、表題化合物を固体として得た（０．１１３ｇ、６５％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 1.57−1.73 (m, 14H); 1.96 (bs, 3H); 2.84 (bs, 6H); 2.94 (t, J＝6.5 Hz, 2H); 4.00 (t, J＝7.14 Hz, 2H); 5.11 (bs, 1H); 6.50 (d, J＝9.69 Hz, 1H); 6.75 (m, 3H); 6.83 (d, J＝8.0 Hz, 1H); 7.07 (d, J＝7.96 Hz, 1H); 7.19 (d, J＝7.45 Hz, 1H); 8.06 (d, J＝ 8.69 Hz, 1H).
MS (M＋): 503.
【００９４】
中間体３４．  １−アダマンチルメチル トリフルオロメタンスルホネート
塩化メチレン（２３ｍＬ）およびエチルジイソプロピルアミン（５．７６ｍＬ、３３．０７ｍｍｏｌ）中、１−アダマンタンメタノール（５ｇ、３０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、−５０℃で、塩化メチレン（５ｍＬ）中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．５５ｍＬ、３３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（２０：５）で溶出して精製した。表題化合物を無色油状物として得た（５．５ｇ、６１％）。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 4.09 (s, 2H); 2.05 (bs, 3H); 1.59−1.78 (m, 12H).
【００９５】
中間体３５．  ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（１−アダマンチルメトキシ）フェニル］エチル｝−カルバメート
無水ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中、中間体３４（４．２ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）の溶液および無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、中間体２０（０．９８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で７２時間撹拌した。粗物質を水に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を油状物として得て（１．３ｇ、６７％）、そしてさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 386.
【００９６】
中間体３６．  ｛２−［４−（１−アダマンチルメトキシ）フェニル］エチル｝アミン
中間体１７に記載の方法と同様の方法により、メタノール中、１．２５Ｍ塩化水素中、中間体３５（１．３ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）から得た。得られた沈殿を濾過により分けて、表題化合物を黄色固体として得た（０．８４ｇ、８７％）。MS (M＋): 286.
【００９７】
中間体３７．  ５−（（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（１−アダマンチルメトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体３２に記載の方法と同様の方法により、中間体３６（０．１６２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２０５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．２１６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１８４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）から得た（反応時間：３時間）。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（３：１ないし１：１）で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た（０．１０４ｇ、３２％）。MS (M＋): 694.
【００９８】
中間体３８．  ５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（１−アダマンチルメトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体３３に記載の方法と同様の方法により、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、中間体３７（０．２４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０．１６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から得た。ヘキサンで処理して、所望の化合物を黄色固体として得た（０．１７ｇ、８０％）。MS (M＋): 579.
【００９９】
実施例７．  ５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（１−アダマンチルメトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化９】
2011505343.tif 000009
実施例１に記載の方法と同様の方法により、中間体３８（０．１７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０３４ｇ）から得た（反応時間：２日間）。得られた粗物質をエーテルで粉末化し、濾過して、表題化合物を黄色固体として得た（０．１０２ｇ、６９％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 1.66−1.79 (m, 12H);  2.02 (bs, 3H); 2.99 (bs, 2H); 3.19 (bs, 2H); 3.54 (bs, 2H); 5.4 (bs, 1H); 6.61 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.93 (d, J＝8.51 Hz, 2H); 7.05 (d, J＝8.24 Hz, 1H); 7.19−7.21 (m, 3H); 8.29 (d,  J＝ 9.89 Hz, 1H); 10.57 (d, J＝10.4 Hz, 1H).
MS (M＋): 489.
【０１００】
中間体３９．  ３−（１−アダマンチルメトキシ）ベンズアルデヒド
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．１８６ｇ）を少しずつ添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中、中間体３４（１．３２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を７０℃で４８時間撹拌し、混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（０．４９３ｇ、４１％）。
【０１０１】
中間体４０．  １−アダマンチルメチル３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］フェニルエーテル
中間体１に記載の方法と同様の方法により、中間体３９（０．４９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（０．２１３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）から得た（反応時間：３６時間）。表題化合物を得て（０．５４ｇ、５８％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 314.
【０１０２】
中間体４１．  ｛２−［３−（１−アダマンチルメトキシ）フェニル］エチル｝アミン
中間体３に記載の方法と同様の方法により、中間体４０（０．１６５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびリチウムアルミニウムハイドライド（０．０６６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）から得た（反応時間：３時間）。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルムで溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た（０．１７４ｇ、５０％）。MS (M＋): 286.
【０１０３】
中間体４２．  ５−（（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（１−アダマンチルメトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）中、中間体４１（０．１１７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液およびジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）中、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．１０３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０９２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、１５０℃で１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、沈殿を濾過により集め、エーテルおよび酢酸エチルで洗浄した。表題化合物を褐色固体として得て（０．２３１ｇ、５７％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 694.
【０１０４】
中間体４３．  ５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（１−アダマンチルメトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体３３に記載の方法と同様の方法により、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、中間体４２（０．２３１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０．１７７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から得た。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：２．５：０．１）で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た（０．０７５ｇ、３９％）。MS (M＋): 579.
【０１０５】
実施例８．  ５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（１−アダマンチルメトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１０】
2011505343.tif 000010
メタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物中、中間体４３（０．０７５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中、１．２５Ｍ塩化水素を数滴およびパラジウム炭素（１０％、０．０１５ｇ）を添加した。反応混合物をバルーン圧下で一晩水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をエーテルで処理して、濾過により集め、表題化合物を黄色固体として得た（０．０５５ｇ、８２％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 1.62−1.75 (m, 12H);  1.98 (bs, 3H); 2.93−3.20 (m, 4H); 3.51 (s, 2H); 5.42 (bs, 1H); 6.57 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.80−6.82 (m, 3H); 7.00 (d, J＝8.24 Hz, 1H); 7.16 (d, J＝8.24 Hz, 1H); 7.22 (t,  J＝ 7.96 Hz, 1H); 8.23 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 10.5 (s, 1H).
MS (M＋): 489.
【０１０６】
中間体４４．  ２−（１−アダマンチル）エチルメタンスルホネート
塩化メチレン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ、１９．９５ｍｍｏｌ）中、１−アダマンチルエタノール（３ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間撹拌した。次いで、塩化メタンスルホニル（１．５５ｍＬ、２０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られる反応混合物を室温で７２時間撹拌した。粗物質を塩化メチレンと炭酸水素ナトリウム水溶液（４％）との間に分配させた。有機層を水および塩水で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色油状物として得て（４．１ｇ、９６％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０１０７】
中間体４５．  ３−（１−アダマンチル）プロパンニトリル
ジメチルスルホキシド（１８ｍＬ）中、中間体４４（４．１ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化ナトリウム（０．９８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を１００℃で１．５時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。粗物質をエーテルと水との間に分配させ、有機層を水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を無色固体として得て（２．９ｇ、９８％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０１０８】
中間体４６．  ３−（１−アダマンチル）プロパン酸
エタノール（２０ｍＬ）中、中間体４５（２．９ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で水酸化カリウム（６．２ｇ、１１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を水とエーテルとの間に分配させた。水層をエーテルで２回洗浄し、次いで２Ｎ塩酸で酸性化した。沈殿を濾過により集め、表題化合物を黄色固体として得た（２．９ｇ、８８％）。
【０１０９】
中間体４７．  メチル３−（１−アダマンチル）プロパノエート
メタノール（２２．６ｍＬ）中、中間体４６（２．９ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、硫酸（０．４ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ添加した。得られた反応混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下で除去して、粗物質を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液（４％）、水および塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を赤色油状物として得て（２．９ｇ、９５％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０１１０】
中間体４８．  ３−（１−アダマンチル）プロパン−１−オール
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、中間体４７（３．８９ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、０℃で、テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中、リチウムアルミニウムハイドライド（０．７４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）、４Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）および最後に再び水（４０ｍＬ）を、０℃で該溶液に添加した。混合物を数分間撹拌し、得られた塩をセライト（登録商標）パッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を無色固体として得て（３．３ｇ、９７％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０１１１】
中間体４９．  ３−（１−アダマンチル）プロピルメタンスルホネート
中間体４４に記載の方法と同様の方法により、塩化メチレン（４０ｍＬ）中、中間体４８（２．２８ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２．１８ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）から得た。得られた粗物質を塩化メチレンと水との間に分配させ、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（４％）、水および塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を無色油状物として得て（２．４ｇ、９９％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０１１２】
中間体５０．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［３−（１−アダマンチル）プロポキシ］フェニル｝エチル）−カルバメート
中間体７に記載の方法と同様の方法により、中間体２０（０．６２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、中間体４９（０．９２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）から得た。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（１．２１ｇ、７９％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０１１３】
中間体５１．  ２−｛４−［３−（１−アダマンチル）プロポキシ］フェニル｝エタナミン
中間体１７に記載の方法と同様の方法により、メタノール中、１．２５Ｍ塩化水素中、中間体５０（１．２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）から得た。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を塩として得て（０．６２ｇ、６７％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 314.
【０１１４】
中間体５２．  ５−（（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［３−（１−アダマンチル）プロポキシ］フェニル｝エチル）−アミノ］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体３２に記載の方法と同様の方法により、中間体５１（０．６２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．９６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．３３ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）から得た（反応時間：１．５時間）。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（９０：１ないし９０：１）で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た（０．６ｇ、３５％）。MS (M＋): 722.
【０１１５】
中間体５３．  ５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［３−（１−アダマンチル）プロポキシ］フェニル｝エチル）−アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１９に記載の方法と同様の方法により、中間体５２（０．６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０．４５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から得た。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（９０：６）で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た（０．４ｇ、７８％）。MS (M＋): 607
【０１１６】
実施例９．  ５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛３−［３−（１−アダマンチル）プロポキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１１】
2011505343.tif 000011
実施例１に記載の方法と同様の方法により、中間体５３（０．３３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０４ｇ）から得た（反応時間：２日間）。得られた粗物質を、エーテルおよび塩化メチレンで粉末化して、表題化合物を黄色固体として得た（０．２１ｇ、７４％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 1.10−1.17 (m, 2H); 1.46 (bs, 6H); 1.64 (bs, 8H);  1.92 (bs, 3H); 2.9−3.18 (m, 4H); 3.89 (t, J＝ 6.6 Hz, 3H); 5.4 (bs, 1H); 6.18 (bs, 1H); 6.57 (d, J＝9.9 Hz, 1H); 6.87 (d, J＝8.24 Hz, 2H); 7.00 (d, J＝8.24 Hz, 1H); 7.15 (dd, J＝8.24, 5.77 Hz, 3H); 8.22 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 10.5 (bs, 1H).
MS (M＋): 407.
【０１１７】
中間体５４．  ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート
ジオキサン（１１０ｍＬ）中、２−（３−（ベンジルオキシ）フェニルエタナミン（２．８７ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．５ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を５℃で添加した。次いで、ジオキサン（２０ｍＬ）中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７６ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を５℃で１時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗物質を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層を水で洗浄して、粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（１５：１）で溶出して精製して、表題化合物を固体として得た（１．４３ｇ、３４％）。MS (M＋): 328.
【０１１８】
中間体５５．  ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバメート
メタノール（５０ｍＬ）中、中間体５４（１．４ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％、０．１４３ｇ）を添加した。反応混合物を、バルーン圧下、室温で一晩、水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を固体として得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 238.
【０１１９】
中間体５６．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛３−［３−（１−アダマンチル）プロポキシ］フェニル｝エチル−カルバメート
中間体７に記載の方法と同様の方法により、中間体５５（０．９４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、中間体４９（１．４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）から得た（反応時間：一晩）。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得て（１．８ｇ、９８％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 414.
【０１２０】
中間体５７．  ２−｛３−［３−（１−アダマンチル）プロポキシ］フェニル｝エタナミン
中間体１７に記載の方法と同様の方法により、メタノール中、１．２５Ｍ塩化水素中、中間体５６（１．８ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）から得た。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を塩として得て（１ｇ、６８％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋):  314.
【０１２１】
中間体５８．  ５−（（１Ｒ）−２−［（２−｛３−［３−（１−アダマンチル）プロポキシ］フェニル｝エチル）−アミノ］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体３２に記載の方法と同様の方法により、中間体５７（０．６４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．９９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．３４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から得た（反応時間：１時間）。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（９０：１ないし９０：２）で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た（０．４８ｇ、３３％）。MS (M＋): 722.
【０１２２】
中間体５９．  ５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛３−［３−（１−アダマンチル）プロポキシ］フェニル｝エチル）−アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１９に記載の方法と同様の方法により、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、中間体５８（０．４８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０．３６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から得た。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（９０：４）で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た（０．２５ｇ、６２％）。MS (M＋): 607.
【０１２３】
実施例１０．  ５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［３−（１−アダマンチル）プロポキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１２】
2011505343.tif 000012
実施例１に記載の方法と同様の方法により、中間体５９（０．２５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０２５ｇ）から得た（反応時間：３日間）。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（３０：１ないし１０：１）で溶出して精製して、表題化合物を固体として得た（０．０３１ｇ、２０％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 1.16−1.24 (m, 2H); 1.47 (bs, 6H); 1.64 (bs, 8H);  2.51 (bs, 3H); 2.85−3.1 (m, 6H); 3.90 (t, J＝6.32 Hz, 2H); 5.31 (bs, 1H); 6.56 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.79 (bs, 3H); 6.98 (d, J＝8.24 Hz, 1H); 7.13 (d, J＝8.24, 1H); 7.21 (t, J＝8.52 Hz, 1H); 8.2 (d, J＝9.88 Hz, 1H).
MS (M＋): 407.
【０１２４】
中間体６０．  ［５−（（１Ｒ）−２−［（２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル−）アミノ］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−（ベンジルオキシ）フェニル］ホルムアミド
中間体２５に記載の方法と同様の方法により、中間体３１（０．９ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）フェニル）ホルムアミド（１．４ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．８ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）から得た（反応時間：４０分）。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／塩化メチレン：メタノール（１：３）で溶出して精製し、表題化合物を泡状物として得た（１．０３ｇ、５０％）。
【０１２５】
中間体６１．  ［５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］ホルムアミド
中間体３３に記載の方法と同様の方法により、中間体６０（１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０．６９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）から得た。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／塩化メチレン：メタノール（９９：１）で溶出して精製して、表題化合物を油状物として得た（０．８ｇ、９６％）。
【０１２６】
実施例１１．  （５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
【化１３】
2011505343.tif 000013
実施例１に記載の方法と同様の方法により、中間体６１（０．８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．１５ｇ）から得た（反応時間：３時間）。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（９８：２ないし９：１）で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た（０．３２ｇ、４７％）。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 1.51−1.64 (m, 14H); 1.92 (bs, 3H); 2.64−2.80 (m, 6H); 3.97 (bs, 2H); 4.5 (bs, 1H); 6.74−6.85 (m, 5H); 7.15 (bs, 1H); 8.02 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 9.54 (s, 1H).
MS (M＋): 479.
【０１２７】
中間体６２．  ３−（２Ｒ，Ｓ）−２−アミノプロピル）フェノール
中間体５に記載の方法と同様の方法により、中間体３（１５．２ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、１．４ｇ）から得た。得られた粗物質を結晶化して、表題化合物を固体として得た（９．５ｇ、９９％）。MS (M＋): 152.
【０１２８】
中間体６３．  ３−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］フェノール
Journal of Medicinal Chemistry (5276) 2002, Vol. 45, No. 24.に記載の方法と同様の方法により、中間体６２（９．５ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）およびＤ−酒石酸（９．４ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）から得た。表題化合物を固体として得た（２．１ｇ、４４％）。［α］Ｄ＝−１３．７°［ｃ＝１．１７、ＭｅＯＨ］．
【０１２９】
中間体６４．  ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］−カルバメート
中間体２０に記載の方法と同様の方法により、中間体６３（２．１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）から得た。表題化合物を固体として得て（３．５ｇ、９９．９％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 252.
【０１３０】
中間体６５．  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）カルバメート
中間体３０に記載の方法と同様の方法により、中間体６４（３．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、中間体４４（３．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％、０．５ｇ）から得た。表題化合物を固体として得て（５．８ｇ、９９．９％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 414.
【０１３１】
中間体６６．  （（１Ｒ）−２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）−アミン
中間体８に記載の方法と同様の方法により、中間体６５（５．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）および塩化水素（ジオキサン中、４Ｍ、２０ｍＬ）から得た。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：４：０．２）で溶出して精製し、表題化合物を得た（２．５ｇ、５８％）。MS (M＋): 314.
【０１３２】
中間体６７．  ［５−（（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ）−２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−（ベンジルオキシ）−フェニル］ホルムアミド
中間体２５に記載の方法と同様の方法により、中間体６６（０．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）フェニル）ホルムアミド（０．４５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）から得た（反応時間：５０分）。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（１：９９ないし２：９９）で溶出して精製して、表題化合物を油状物として得た（０．３ｇ、４５％）。MS (M＋): 698.
【０１３３】
中間体６８．  ［５−｛（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ）−２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］ホルムアミド
中間体３３に記載の方法と同様の方法により、中間体６７（０．３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０．２４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から得た。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（９８：２ないし９５：５）で溶出して精製して、表題化合物を油状物として得た（０．２４ｇ、９５％）。MS (M＋): 583.
【０１３４】
実施例１２．  （５−｛（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ）−２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
【化１４】
2011505343.tif 000014
実施例１に記載の方法と同様の方法により、中間体６８（０．２４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０４ｇ）から得た（反応時間：２時間）。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（９８：２ないし９０：１０）で溶出して精製して、表題化合物を固体として得た（０．０７ｇ、３８％）。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 0.93 (d, J＝6.05 Hz; 3H); 1.49−1.7 (m, 14H); 1.92 (bs, 3H); 2.39−2.75 (m, 4H); 2.89 (bs, 1H); 3.9 (t, J＝7.14 Hz; 2H); 4.47 (bs, 1H); 6.68−6.88 (m, 6H); 7.14−7.16 (m, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 9.55 (s, 1H).
MS (M＋): 493.
【０１３５】
中間体６９．  ５−（（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ）−２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−（ベンジルオキシ）−キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体３２に記載の方法と同様の方法により、中間体６６（２．２５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３．５ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．８ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３．２ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）から得た（反応時間：１時間）。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／塩化メチレン：メタノール（１％ないし３％）で溶出して精製した。表題化合物を油状物として得た（２ｇ、３９％）。
MS (M＋): 722.
【０１３６】
中間体７０．  ５−｛（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ）−２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体３３に記載の方法と同様の方法により、中間体６９（２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（１．１６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）から得た（反応時間：２時間）。表題化合物を泡状物として得て（１．５８ｇ、９４％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M＋): 607.
【０１３７】
実施例１３．  ５−｛（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ）−２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１５】
2011505343.tif 000015
実施例１に記載の方法と同様の方法により、中間体７０（１．５８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．２８ｇ）から得た（反応時間：２時間）。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（９８：２ないし９：１）で溶出して精製して、表題化合物を固体として得た（０．８３ｇ、６２％）。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 0.92 (d, J＝5.77 Hz, 3H); 1.47−1.69 (m, 14H); 1.92 (bs, 3H); 2.37−2.47 (m, 1H); 2.63−2.88 (m, 4H); 3.96 (t, J＝7.14 Hz, 2H); 4.96 (bs, 1H); 6.49 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.65 (d, J＝7.42 Hz, 1H); 6.71 (d, J＝7.14 Hz, 1H); 6.89 (d, J＝8.24 Hz, 1H); 7.03 (d, J＝8.15 Hz, 1H); 7.11 (t, J＝7.25 Hz, 1H); 8.15 (d, J＝9.9 Hz, 1H).
MS (M＋): 517.
【０１３８】
中間体７１．  メチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イリデンアセテート
３２ｍＬのメタノール中、２−アダマンタノン（５ｇ、３３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２−（ジエトキシホスホアセテート）（９ｍＬ、４９．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で冷却し、それにナトリウムメトキシド（３０重量％の溶液）をゆっくり添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗物質を酢酸エチルおよび水で処理した。有機層を乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（９０：１）で溶出して精製して、表題化合物を固体として得た（６．４１ｇ、９０％）。
【０１３９】
中間体７２．  メチル２−アダマンチルアセテート
メタノール（１００ｍＬ）中、中間体７１（６．４ｇ、３１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（７．８ｇ、１２４．３３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、アルゴン下でパラジウム炭素（０．６ｇ、１０％）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を水および酢酸エチルで処理し、有機層を抽出して、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を無色油状物として得た（６．２ｇ、９５％）。
【０１４０】
中間体７３．  ２−（２−アダマンチル）エタノール
無水テトラヒドロフラン中、リチウムアルミニウムハイドライド（１．５８ｇ、４１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）中、中間体７２（６．２ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水（１２ｍＬ）、４Ｎ水酸化ナトリウム（１２ｍＬ）および最後に再び水（３６ｍＬ）を、該溶液に０℃で添加した。混合物を数分間撹拌し、得られた塩をセライト（登録商標）パッドを通して濾過して酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。粗物質を、水および塩化メチレンで処理し、有機層の溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得て（４．８３ｇ、９０％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０１４１】
中間体７４．  ２−（２−アダマンチル）エチルメタンスルホネート
中間体４４に記載の方法と同様の方法により、中間体７３（２．４ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．８６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．２４ｍＬ、１６．０２ｍｍｏｌ）から得た（反応時間：一晩）。表題化合物を油状物として得て（３．３ｇ、９５％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０１４２】
中間体７５．  ｔｅｒｔ−ブチル  （２−｛４−［２−（２−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−カルバメート
中間体７に記載の方法と同様の方法により、中間体２０（０．４５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、中間体７４（０．６４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）から得た。表題化合物を得て（０．７７ｇ、９９％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS(M＋): 400.
【０１４３】
中間体７６．  （２−｛４−［２−（２−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミン
中間体１７に記載の方法と同様の方法により、中間体７５（０．７８８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２６ｍＬ）中、１．２５Ｍ塩化水素から得た。表題化合物を黄色固体（０．５ｇ、８４％）として得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS(M＋): 300.
【０１４４】
中間体７７．  ５−（（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［２−（２−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体３２に記載の方法と同様の方法により、中間体７６（０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．８１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．２７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から得た。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（９０：１）で溶出して精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．６ｇ、５１％）。MS(M＋): 708.
【０１４５】
中間体７８．  ５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［２−（２−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１９に記載の方法と同様の方法により、中間体７７（０．６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０．４６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）から得た。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（９０：４）で溶出して精製して、表題化合物を白色泡状物として得た（０．３３ｇ、６６％）。MS(M＋): 593.
【０１４６】
実施例１４．  ５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［２−（２−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１６】
2011505343.tif 000016
実施例１に記載の方法と同様の方法により、中間体７８（０．３３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から得た。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（２０：１ないし１０：１）で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．１５ｇ、５２％）。
1H−NMR (300 MHz, DMSO): 1.49 (d, J＝12.09 Hz, 2H); 1.69−1.72 (m, 6H); 1.79−1.9 (m, 10H); 2.67−2.72 (m, 2H); 2.79−2.86 (m, 4H); 3.92−3.96 (m, 2H); 5.12 (bs, 1H); 6.52 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.83 (d, J＝8.24 Hz, 2H); 6.93 (d, J＝7.96 Hz, 1H); 7.08−7.1 (m, 3H); 8.18 (d, J＝9.89 Hz, 1H).
MS(M＋): 503.
【０１４７】
中間体７９．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛３−［２−（２−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−カルバメート
中間体７に記載の方法と同様の方法により、中間体２９（０．７０６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、中間体７４（０．９９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）から得た。表題化合物を固体として得て（１．１ｇ、９９％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS(M＋): 400.
【０１４８】
中間体８０．  （２−｛３−［２−（２−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミン
中間体１７に記載の方法と同様の方法により、中間体７９（１．２５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびメタノール（４０ｍＬ）中、１．２５Ｍ塩化水素から得た（反応時間：一晩）。表題化合物を黄色油状物として得て（０．７１ｇ、７６％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS(M＋): 300.
【０１４９】
中間体８１．  ５−（（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（２−アダマンチルメトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体３２に記載の方法と同様の方法により、中間体８０（０．７１１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から得た。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（９０：１ないし９０：２）で溶出して精製して、表題化合物を固体として得た（０．７１２ｇ、４２％）。MS(M＋): 708.
【０１５０】
中間体８２．  ５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（２−アダマンチルメトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１９に記載の方法と同様の方法により、中間体８１（０．７１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０．５４ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）から得た。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（９０：４）で溶出して精製して、表題化合物を固体として得た（０．４８ｇ、８１％）。
【０１５１】
実施例１５．  ５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（２−アダマンチルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１７】
2011505343.tif 000017
実施例１に記載の方法と同様の方法により、中間体８２（０．４８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（５０ｍｇ、１０％）から得た（反応時間：７２時間）。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（２０：１ないし１０：１）で溶出して精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．１９ｇ、４６％）。
1H−NMR (300 MHz, DMSO): 1.49 (d, J＝11.54 Hz, 2H); 1.69−1.90 (m, 16H); 2.63−2.79 (m, 6H); 3.93−3.97 (m, 2H); 5.01 (bs, 1H); 6.49 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.71−6.76 (m, 3H);  6.90 (d, J＝8.24 Hz, 1H); 7.05 (d, J＝8.24 Hz, 1H); 7.14 (t, J＝7.97 Hz, 1H); 8.16 (d, J＝9.89 Hz, 1H).
MS(M＋): 503.
【０１５２】
中間体８３．  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−６−イル）エチル）−１−（３−（１−アダマンチル）−エトキシフェニル）プロパン−２−アミン
８ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリドン中、６９５ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）の中間体６６、７１０ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−６−イル）エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ＵＳ２００４８５４８２９、実施例６９ｅ）および１８６ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの混合物を、１２０℃で１０時間撹拌する。過剰量の水を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。残渣（１．４ｇ）を、シリカのクロマトグラフィーによりジクロロメタンで溶出して、次いでジクロロメタン／メタノール（１００：１）で溶出して精製し、９２２ｍｇ（６８％）の黄色油状物を得る。
【０１５３】
中間体８４．  Ｎ−（２−（ヒドロキシ）−２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−６−イル）エチル）−１−（３−（１−アダマンチル）−エトキシフェニル）プロパン−２−アミン
３０ｍｌの無水ＴＨＦ中、９２８ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の中間体８３および７９４ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）のフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物を室温で一晩撹拌する。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水に分配させる。有機層を水で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９０：３）を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、５９０ｍｇ（９９．０％収率）の所望の化合物を黄色がかった油状物として得る。
【０１５４】
実施例１６．  ４−｛（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ）−２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【化１８】
2011505343.tif 000018
５ｍｌの酢酸中、５１０ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の中間体８４および２．５ｍｌの水を、８０℃で１時間撹拌する。溶液を濃縮し、次いで、微量の酢酸を除去するためにシクロヘキサンを添加する。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 ９０：５：０．５で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行い、３４１ｍｇ（６９％収率）の表題化合物を無色泡状物として得る。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 1.07−1.10 (m, 3H)1.56−1.70 (m, 15H); 1.97 (bs, 4H); 2.61−2.94 (m, 6H); 4.00 (t, J＝6.59 Hz, 2H); 4.43−4.55 (m, 1H); 4.80 (s, 2H); 6.66− 6.82 (m, 5H); 6.95 (bs, 1H); 7.11 (d, J＝6.0 Hz, 1H); 7.15−7.21 (m, 2H); 7.26 (s, 2H).
MS (M＋): 480.
【０１５５】
中間体８５．  メチル２，２−ジメチル−３−（３−（１−アダマンチル）エトキシフェニル）プロパノエート
４．０５ｇ（１９．４５ｍｍｏｌ）のメチル３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート（製造については、ＷＯ０３／０８２２０５の１４８頁を参照）を、４０ｍｌのＤＭＦ中に溶解する。０．８２ｇの水素化ナトリウム（６０％懸濁液）を少しずつ添加する。室温で３０分間撹拌後、１０ｍｌのＤＭＦ中、５．０２ｇ（１９．４３ｍｍｏｌ）の中間体４４の溶液をゆっくり添加する。溶液を６０℃で１６時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチルと水との間に分配させる。有機層を水で洗浄し、乾燥させて、濃縮し、７．３ｇの油状物を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。
【０１５６】
中間体８６．  ２，２−ジメチル−３−（３−（１−アダマンチル）エトキシフェニル）プロピオン酸
６．６８ｇ（１８．０２ｍｍｏｌ）の中間体８５を、３００ｍｌのメタノール中に溶解する。３０ｍｌの水および５０ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加し、該系を１００℃（浴温度）で４時間撹拌する。メタノールを蒸発させ、過剰な水および２Ｎ ＨＣｌを中性になるまで添加し、化合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残渣（５．０ｇ）を次工程にそれ自体用いる。
【０１５７】
中間体８７．  １，１−ジメチル−２−（３−（１−アダマンチル）エトキシフェニル）エチルアミン
２．１７ｇ（６．０９ｍｍｏｌ）の中間体８６を２００ｍｌのアセトン中に溶解する。１．９５ｍｌ（１３．９９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、溶液を０℃まで冷却する。１５ｍｌのアセトン中、０．８９ｍｌ（６．８４ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルの溶液を該系に滴下する。０℃で３０分後、１０ｍｌの水中、０．９９ｇ（１５．２３ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムの溶液をゆっくり添加し、さらに３０分間、０℃で撹拌する。過剰量の水を添加し、該系をエチルエーテルで抽出して、それを水で洗浄し、乾燥させ、室温で濃縮する。残渣を１５ｍｌのトルエン中に溶解し、この溶液を１５０ｍｌの還流トルエン(refluxing toluene)にゆっくり添加する。還流をさらに１時間行い、溶液を濃縮する。残渣を１５ｍｌのジオキサン中に溶解し、３５ｍｌの５Ｎ ＨＣｌを添加し、該系を１００℃で３０分間撹拌する。溶液を２Ｎ ＮａＯＨで中性にして、エチルエーテルで抽出する。エーテル層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残渣を、酢酸エチル／メタノール １０：１、次いで６：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行い、１．４６ｇ（７２％）の黄色がかった油状物を得る。
【０１５８】
中間体８８．  ８−（ベンジルオキシ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２−メチル−１−（３−（２−（１−アダマンチル）エトキシ）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中、中間体８７（０．９８１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．４６３ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．４７１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．３５２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で４時間加熱し、過剰の水に注いだ。有機層をジエチルエーテルで抽出して、水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール（９０：１ないし９０：２）で溶出して精製して、０．７４８ｇ（３４％収率）の表題化合物を得た。
【０１５９】
中間体８９．  ８−（ベンジルオキシ）−５−（１−（ヒドロキシ）−２−（２−メチル−１−（３−（２−（１−アダマンチル）エトキシ）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、中間体８８（０．７４８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５４６ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）のフッ化テトラブチルアンモニウムを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層を水で数回洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール ９０：４で溶出して精製して、０．５０５ｇ（８０％収率）の表題化合物を得た。
【０１６０】
実施例１７．  ５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］フェニル｝−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１９】
2011505343.tif 000019
１５ｍｌのメタノール中、中間体８９（０．５０５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％、０．０５ｇ）を添加した。混合物を、バルーン圧下、室温で一晩水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をエーテルで処理して、表題化合物を黄色固体として得た（０．４３ｇ、９９％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 1.16 (s, 6H); 1.48−1.69 (m, 15H);  1.92 (bs, 2H); 2.50 (s, 1H); 2.87−2.99 (m, 4H); 3.98−4.02 (m, 2H); 5.40 (bs, 1H); 6.56 (d, J＝9.8 Hz, 1H); 6.73−6.84 (m, 3H); 7.00 (d, J＝8.1 Hz, 1H); 7.18−7.23 (m, 2H); 8.24 (d, J＝9Hz, 1H).
MS (M＋): 531.
【０１６１】
試験Ａ
ヒトアドレナリンβ１およびβ２受容体結合アッセイ
ヒトアドレナリンβ１およびβ２受容体との結合の試験を、それらが過剰発現されているＳｆ９細胞から調製された市販の膜(Perkin Elmer)を用いて実施した。
【０１６２】
アッセイ用緩衝液、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２および２ｍＭ ＥＤＴＡを含む７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ＝７．４中の膜懸濁液（β１については１６μｇ／ウェル、β２については５μｇ／ウェル）を、０．１４ｎＭ ３Ｈ−ＣＧＰ１２１７７(Amersham)および異なる濃度の試験化合物と２５０μｌの最終容量で、＋０．３％ＰＥＩで前処理したＧＦＣマルチスクリーン９６ウェルプレート(Millipore)中でインキュベートした。１μＭプロパノロール存在下で非特異的結合を測定した。インキュベーションは、穏やかに振とうさせながら、室温で６０分間行った。濾過および２．５容量のＴｒｉｓ／ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ＝７．４での洗浄により結合反応を停止した。受容体に対するそれぞれの試験化合物の親和性を、少なくとも６種の異なる濃度を用いてデュプリケートで行うことにより測定した。ＩＣ５０値を、ＳＡＳを用いる非線形回帰により得た。
【０１６３】
本発明の化合物は、β２受容体に対して５ｎＭ未満のＩＣ５０値およびβ１受容体に対しては６０ｎＭ以上のＩＣ５０値を有ことが見出され、β１／β２比は、１２ないし１５００であった。
【０１６４】
試験Ｂ
単離モルモット気管リングに対するアゴニスト活性および活性中和（offset of action）の測定（静止状態）
試験化合物および生成物
試験化合物を蒸留水に溶解した。これらのうちいくつかは、１０％ポリエチレングリコール３００および数滴の０．１Ｎ ＨＣｌを用いて溶解する必要があった。イソプレナリンヘミ硫酸塩(Sigma I 5752)を蒸留水に溶解した。次いでストック溶液をクレーブスヘンゼライト溶液（ＮａＣｌ １１８ｍＭ、ＫＣｌ ４．７ｍＭ、ＣａＣｌ２ ２．５２ｍＭ、ＭｇＳＯ４ １．６６ｍＭ、ＮａＨＣＯ３ ２４．９ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４ １．１８ｍＭ、グルコース ５．５５ｍＭ、ピルビン酸ナトリウム ２ｍＭ）中に希釈し、それぞれの化合物毎に異なる濃度範囲を調製した。
【０１６５】
実験手順
気管リング中の化合物の活性を、上記の手順(Cortijo et al., Eur J  Pharmacol. 1991, 198, 171−176)に従って評価した。簡単には、雄モルモット成体(400−500g)を、頭部を一撃し直ちに放血させて（腹部大動脈）屠殺した。気管を摘出し、ペトリ皿中のクレブス溶液中に入れた。付着した結合組織を取り除き、管腔(lumen)を静かにクレブス溶液で洗浄した。それぞれの気管を切断し、一つのリングとした。最初に、木綿糸を平滑筋の両側で軟骨に取り付けた。リングを、平滑筋バンドの反対側で、軟骨を切ることによって開いた。次いで、このリングの一端をストレインゲージに取り付け、そして他方の一端を静止張力１ｇのもとでオーガンバス(organ−bath)に取り付け、そしてこのリングの張力の変化を、アイソメトリックトランスデューサーを用いて測定した。このバスは、３７℃で、酸素中５％ＣＯ２でガス化されたクレブス溶液を含んでいた。次いで、この組織を１時間そのままにして安定化させた。
【０１６６】
本実験のはじめに、試験リング弛緩のためにイソプレナリンを０．１μＭの濃度で投与した。次いで、このリングをクレブス溶液で２回洗浄し、そして１５−３０分間回復させた。各化合物に関して、各投与間の最大間隔を３０分にして、増大および累積濃度の範囲を（０．０１ｎＭ〜０．１μＭ）投与した。最大濃度（完全な弛緩の達成）後、リング調製物を、１時間、１５分毎に洗浄した。この実験の最後に、０．１μＭのイソプレナリンを各調製物に投与し、最大の弛緩バック(relaxation back)を生じた。
【０１６７】
アゴニスト活性および活性中和の測定
アゴニスト活性を、クレブス溶液中で調製された試験化合物の累積的増大濃度をアッセイすることによって決定した。各応答のマグニチュードが測定され、そしてイソプレナリンによって誘発された最大弛緩に対する割合として現された。試験化合物の有効性値を、絶対項で表した（５０％弛緩をもたらすのに必要な濃度、ＥＣ５０）。
【０１６８】
５０％活性中和までの時間を、試験化合物の投与終了から、５０％回復を達成するまでの時間として定義する。回復時間は、試験化合物の投与後１時間で達成される回復（弛緩の喪失）の割合として表した。本発明の化合物は、６０分で３％未満の回復を有する、５ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
【０１６９】
試験Ｃ
モルモットにおけるアセチルコリン誘発性気管支収縮
試験化合物および生成物
試験化合物を蒸留水中に溶解した。それらのいくつかは、最大１０％のポリエチレングリコール３００を用いて溶解する必要があった。アセチルコリンＨＣｌは、Sigma(code A 6625)により供給され、生理食塩水の中に溶解した。
【０１７０】
実験手順
雄モルモット(450−600ｇ)を、Harlan(Netherlands)により供給され、２２±２℃の一定温度、湿度４０〜７０％、１時間当り１０サイクルの室内換気で維持した。それらを、１２時間サイクル(午前７時から午後７時まで)の人工照明で照らした。最低５日間の馴化期間後、動物に試験化合物を投与した。動物は実験の前に１８時間絶食させ、水は自由摂取とした。
【０１７１】
モルモットを、試験化合物もしくはビークルのエアロゾルに曝露した。これらのエアロゾルを、Devilbiss噴霧器(Model Ultraneb 2000, Somerset, PA, SA)を用いて水溶液から発生させた。混合ガス(ＣＯ２＝５％、Ｏ２＝２１％、Ｎ２＝７４％)を３Ｌ／分で噴霧器から流した。この噴霧器は、それぞれの実験当り一匹の動物を入れた、メタクリレート製の箱(１７×１７×２５cm)に連結されていた。それぞれのモルモットは、箱の中に合計１０分間維持された。エアロゾルを、０分および５分の時にそれぞれ６０秒間発生させた(およそ５ｍＬの溶液を噴霧した)。
【０１７２】
０.１ないし３００μg／mlのエアロゾル濃度の化合物を投与した。試験化合物の気管支保護作用を、投与後１時間もしくは２４時間にMumed PR 800システムで評価した。
【０１７３】
気管支保護作用の測定および計算
モルモットを、容量１ｍｌ／ｋｇでケタミン(４３.７５ｍｇ／ｋｇ)、キシラジン(８３.５ｍｇ／ｋｇ)、およびアセプロマジン(１.０５ｍｇ／ｋｇ)の筋肉内注射で麻酔した。手術部位を剃毛後、頚部の２〜３ｃｍの正中切開を行った。頚静脈を単離して、ポリエチレンカテーテル(Portex Ld.)を挿入し、４分間隔でアセチルコリン(１０および３０μｇ／ｋｇ ｉｖ)のボーラス静注を許容した。頚動脈にカニューレを挿入して、Bentley Tracerトランスデューサーにより血圧を測定した。気管を切開して、テフロンチューブを挿入し、気流測定のためにFleisch呼吸気流計で連結した。動物を、Ugo Basileポンプを用いて容積１０ml／kgで、呼吸回数６０回／分の速度で人工呼吸した。経肺圧を、Celescoトランスデューサーに連結した食道カニューレ(Venocath−14, Venisystems)で測定した。一旦カニューレ挿入を完了すると、Mumed肺測定コンピュータープログラムによる肺の測定値の収集が可能になった。ベースライン値は、コンプライアンスについては０.３−０.９ｍＬ／ｃｍ Ｈ２Ｏの範囲内であり、肺抵抗(ＲＬ)については１秒当り０.１−０.１９９ｃｍ Ｈ２Ｏ／ｍＬの範囲内であった。
【０１７４】
吸入された化合物の気管支保護作用を、３０μｇ／ｋｇ ｉｖでのアセチルコリンにより誘発される気管支収縮の５０％阻害をもたらしている試験化合物濃度(ＥＣ５０)を用いて測定した。
【０１７５】
作用持続時間の決定
本発明の選択化合物は、長期作用を示す。本発明の化合物は、２４時間でのＥＤ５０／４時間でのＥＤ５０の比が６未満を示す。
【０１７６】
医薬組成物
製剤は、都合よくは、単位投与量形態で存在していてよく、薬学分野で公知の何れかの方法により製造され得る。全ての方法は、活性成分（複数可）を担体と合わせる工程を含む。一般的に、製剤は均一に製造され、活性成分と液体担体または微粉化固体担体または両方とは密接に結合され、次いで、要すれば、所望の剤形に製品を成形される。
【０１７７】
経口投与に適する本発明の製剤は、一定量の活性成分をそれぞれ含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤；粉剤もしくは顆粒剤；水性液体もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液；または、油中水液体エマルジョンもしくは水中油液体エマルジョンのような、別個の単位として存在していてよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在していてもよい。
【０１７８】
シロップ製剤は、一般的に、液体担体中、例えば風味剤もしくは着色剤と共に、例えばエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の、化合物または塩の懸濁液または溶液からなり得る。
【０１７９】
組成物が錠剤形態であるとき、固体製剤を製造するために常用される何らかの薬学的担体を用いることができる。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが含まれる。
【０１８０】
錠剤は、圧縮または成形により、所望により１種以上の副成分と共に製造され得る。圧縮錠剤は、所望により、結合剤、滑剤（lubricant）、不活性希釈剤、滑性物質（lubricating）、界面活性剤もしくは分散剤と混合して、粉剤または顆粒剤のような易流動性の活性成分を適当な機械で圧縮することにより製造され得る。
【０１８１】
成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより製造され得る。所望により、錠剤は、コーティングされるか、または割線を入れられてよく、該錠剤中の活性成分の徐放もしくは制御放出を提供するように製剤化され得る。
【０１８２】
組成物がカプセル形態であるとき、例えば、硬ゼラチンカプセルにおいて上記の担体を用いるような、何らかの常套的な封入法が適当である。組成物が軟ゼラチンカプセル形態であるとき、分散剤もしくは懸濁剤を調製するために常用される何らかの薬学的担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩もしくは油が考慮されてよく、軟ゼラチンカプセル中に組み込まれる。
【０１８３】
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器もしくは吹き入れ器（insufflator）での使用のために、例えばゼラチンカプセルおよびカートリッジ、または例えば、はり合わせアルミニウム箔のブリスターの中に提供され得る。製剤は、一般的に、本発明の化合物およびラクトースもしくはデンプンのような適当な粉末ベース(担体物質)の吸入用の粉末ミックスを含む。ラクトースの使用が好ましい。
【０１８４】
それぞれのカプセルもしくはカートリッジは、一般的に、２μｇないし１５０μｇの各治療的活性成分を含み得る。あるいは、活性成分(複数を含む)は、賦形剤を使用せずに提供され得る。
【０１８５】
製剤の包装は、単位用量または複数回用量の送達のために適当であり得る。複数回用量の送達のときには、製剤を予め計量するか、または使用時に計量することができる。故に、乾燥粉末吸入器は、３つの群：(a)単回用量デバイス、(b)複数の単位用量デバイス、および(c)複数回用量デバイスに分類される。
【０１８６】
第一のタイプの吸入器については、単回用量は、大抵は硬ゼラチンカプセルである小さい容器中に製造業者により量り入れられている。カプセルは、分離している箱もしくは容器から取り出され、吸入器の受容部位（receptacle area）に挿入されなければならない。次に、カプセルを開封するか、ピンまたは切刃で孔を開けて、吸入の際の遠心力を用いてこれらの孔を通してカプセルから粉剤を飛散させるか、または排出させるために、吸気流がカプセルを通ることを可能にしなければならない。吸入後、空のカプセルを吸入器から再び取り外さなければならない。大抵は、カプセルを挿入し、かつ取り外すために吸入器の分解が必要であり、このことは、ある患者にとって困難であり、かつ負担となり得る操作である。
【０１８７】
吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、(a)周囲空気からの湿気の取り込みに対する予防が不十分であること、(b)カプセルが以前に極度の相対湿度に暴露されていた後での開封もしくは穿孔に関する問題（破裂もしくは切込み(indenture)を引き起こす）、および(c)カプセル破片の吸入の可能性、である。さらに、多くのカプセル吸入器について、不十分な放出が報告されている(例えば、Nielsen et al, 1997)。
【０１８８】
カプセル吸入器の中には、ＷＯ９２／０３１７５に記載の通り、それから個々のカプセルを受入チャンバー(receiving chamber)（その中で穿孔および排出が起こる）へ移動することができる貯蔵庫を有しているものもある。他のカプセル吸入器は、用量放出のための空気路と直線上に並び得るカプセルチャンバーを有する回転式貯蔵庫を有する（例えば、ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４)。それらには、ディスクまたはストリップ上に供される限定された数の単位用量を有するブリスター吸入器と共に複数回単位用量型の吸入器が含まれる。
【０１８９】
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器と比較して、優れた薬剤の湿気防止を提供する。粉剤の利用は、カバーならびにブリスター箔を穿孔すること、またはカバー箔を剥離することにより可能である。ブリスター細片（blister strip）をディスクの代わりに用いるとき、用量の数を増すことができるが、空の細片（strip）を除去することは患者にとって不便である。故に、そのような装置はしばしば、細片の輸送およびブリスターポケットの開口に用いる技術を含む組み込み用量システムと共に廃棄可能である。
【０１９０】
複数回用量吸入器は、予め測定された量の粉末製剤を含有していない。それらは、比較的大きい容器および患者によって用いられるべき用量測定方式（dose measuring principle）で構成される。該容器は、容量置換（volumetric displacement）により大量の粉末から個別に単離される複数回用量を含有する。回転膜(例えば、ＥＰ００６９７１５)もしくはディスク(例えば、ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３)、回転可能シリンダー(例えば、ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２)および回転可能錐台(例えば、ＷＯ９２／００７７１)を含む様々な用量測定方式が存在し、それらは全て、容器からの粉末で充填されるべき空洞を有している。他の複数回用量デバイスは、測定用スライド（例えば、ＵＳ５２０１３０８およびＷＯ９７／００７０３）、または一定量の粉末を容器から送達チャンバーもしくは空気路(air conduit)に移動させるための局所または周辺のくぼみを持つ測定用プランジャー（例えば、ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８）を有している。
【０１９１】
再現性のある用量測定は、複数回用量吸入デバイスにとって主要な関心の一つである。  
【０１９２】
粉末製剤は、投与量を測定するカップもしくは空洞の充填が大抵は重力の影響下にあるため、良好でかつ安定な流動特性を示さなければならない。
【０１９３】
再充填された単回用量および複数の単位用量吸入器については、用量測定精度および再現性は、製造業者により保証され得る。他方、複数回用量吸入器は、遥かに多数の用量を含有することができ、投与量を充填するための操作数は、一般的により少ない。
【０１９４】
複数回用量デバイス中の吸気性気流は、用量を測定する空洞をしばしば真っすぐに横切り、そして複数回用量吸入器の大量かつ厳格な用量測定システムは、この吸気性気流によりかき混ぜられ得ないため、粉末塊は空洞から単に飛沫同伴されて、放出中に解凝集がほとんど得られない。
【０１９５】
その結果として、個別の崩壊手段が必要である。しかしながら、実際には、それらは必ずしも吸入器のデザインの一部でなくてよい。複数回用量デバイス中の多数の用量のために、空気路の内壁上の粉剤付着および解凝集手段は最小でなければならず、そして／または、これらの部分の定期的な洗浄が、デバイス内の残存用量に影響することなく可能でなければならない。ある複数回用量吸入器は、規定数の用量が利用された後、取り替えられ得る使い捨ての薬物容器を有する(例えば、ＷＯ９７／０００７０３)。使い捨ての薬物容器を有するそのような半永久的な複数回用量吸入器のために、薬物の蓄積を防止する要求がなお更に厳格である。
【０１９６】
乾燥粉剤吸入器による利用とは別に、本発明の組成物を、噴射ガスにより、もしくはいわゆる噴霧器により操作するエアロゾルで投与することができ、それを介して薬理学的に活性な物質の溶液を、吸入可能な粒子の霧が生じるように、高圧下で噴霧することができる。これらの噴霧器の利点は、噴射ガスを全く使用しなくてよいことである。
【０１９７】
かかる噴霧器は、例えば、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９１／１４４６８および国際特許出願番号ＷＯ９７／１２６８７（参照により、その内容は本明細書中に包含される）に記載されている。
【０１９８】
吸入による肺への局所送達用の噴霧組成物は、例えば、水性の液剤もしくは懸濁剤として、または適当な液化噴射剤を使用して、定量用量吸入器のような、加圧パックから送達されるエアロゾルとして製剤され得る。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁剤もしくは液剤のいずれかであり、一般に、活性成分(複数を含む)およびフルオロカーボンまたは水素含有のクロロフルオロカーボンまたはそれらの混合液、特にヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、とりわけ１,１,１,２−テトラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合液のような、適当な噴射剤を含有する。二酸化炭素または他の適当なガスもまた、噴射剤として使用可能である。
【０１９９】
エアロゾル組成物は、賦形剤不含有か、または所望により界面活性剤、例えばオレイン酸もしくはレシチン、および共溶媒、例えばエタノールのような、当分野で周知のさらなる製剤賦形剤を含有していてよい。加圧式製剤は、一般的に、バルブ(例えば、定量バルブ)で閉じられて、マウスピースを備えたアクチュエーター中に取り付けたキャニスター(例えば、アルミニウムキャニスター)中に保持され得る。
【０２００】
吸入による投与用医薬品は、制御された粒子サイズを有することが望ましい。気管支系内に吸入するための最適な粒子サイズは、通常１〜１０μ、好ましくは２〜５μである。２０μ以上のサイズを有する粒子は、吸入されるときに末梢気道に到達するときには一般的には大き過ぎる。これらの粒子サイズを達成するために、製造される活性成分の粒子を、通常の手段により、例えば微粉化法により、サイズを縮小することができる。望ましい画分を、空気分類（air classification）もしくは篩過により分離し得る。好ましくは、粒子は結晶であり得る。
【０２０１】
微分化粉剤で高用量の再現性を達成することは、それらの貧弱な流動性および極度に高い凝集化傾向のために困難である。乾燥粉剤組成物の効率を改善するために、粒子は、吸入器中では大きいが、気道中に排出されるときには小さくなければならない。故に、ラクトースもしくはグルコースのような賦形剤が一般的に用いられる。賦形剤の粒子サイズは、通常、本発明内では吸入される薬剤より遥かに大きいであろう。賦形剤がラクトースであるとき、それは、典型的に粉末ラクトース、好ましくは結晶性アルファラクトース一水和物として存在し得る。
【０２０２】
加圧エアロゾル組成物は、バルブ、とりわけ定量バルブを備えたキャニスター中に一般的に充填され得る。キャニスターは、ＷＯ９６／３２１５０に記載の通り、所望により，例えばフルオロカーボン高分子であるプラスチック材で被膜され得る。キャニスターは、口腔送達用に適した作動装置の中に組み込まれるであろう。
【０２０３】
経鼻送達用の典型的な組成物には、吸入用に上記のものが含まれ、そして更に、経鼻ポンプにより投与され得る緩衝剤、抗菌剤、等張性修飾剤および粘膜接着剤のような常用の賦形剤を所望により併用する、水のような不活性ビークル中の溶液もしくは懸濁剤の形態の非加圧性組成物を含む。
【０２０４】
典型的な皮膚および経皮製剤は、従来の水性または非水性のビークル、例えばクリーム、軟膏、ローションもしくはペーストを含むか、または薬剤添加絆創膏、パッチもしくは膜の形態である。
【０２０５】
好ましくは、組成物は、単位投与量形態、例えば錠剤、カプセル剤もしくは一定量のエアロゾル用量であって、それにより患者は単一用量を投与し得る。
【０２０６】
それぞれの投与量単位は、適当には、１μｇないし１００μｇ、そして好ましくは５μｇないし５０μｇの本発明のβ２−アゴニストを含む。
【０２０７】
治療効果を達成するために必要であるそれぞれの活性剤の量は、もちろん、特定の活性剤、投与経路、処置対象、および処置されている特定の障害もしくは疾患によって変わり得る。
【０２０８】
活性成分を、望ましい活性を呈示するのに十分な、１日１〜６回投与することができる。好ましくは、活性成分を１日１回もしくは２回投与する。
【０２０９】
本発明の組成物は、所望により、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドおよび／または抗コリン薬のような呼吸器障害の処置に有用であることが知られている１種以上のさらなる活性物質を含んでいてよい。
【０２１０】
β２アゴニストと組合せ得る適当なＰＤＥ４阻害剤の例は、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン（cipamfylline）、アロフィリン、フィラミナスト（filaminast）、ピクラミラスト、メソプラム（mesopram）、塩酸ドロタベリン、リリミラスト（Lirimilast）、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト（apremilast）、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]ピリジン−２−カルボン酸(テトミラスト)、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−２−フェニルエチル]ピリジン、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミド(GSK−842470)、９−(２−フルオロベンジル)−N６−メチル−２−(トリフルオロメチル)アデニン、Ｎ−(３，５−ジクロロ−4−ピリジニル)−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド、Ｎ−[９−メチル−４−オキソ−1−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ[３，２，１−ｊｋ][１，４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−４−カルボキサミド、３−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシベンジル]−６−(エチルアミノ)−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン塩酸塩、４−[６，７−ジエトキシ−２,３−ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン−１−イル]−１−(２−メトキシエチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オン、シス[４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オール、ＯＮＯ−６１２６(Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557)、ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２において特許請求される化合物である。
【０２１１】
β２アゴニストと組合され得る適当なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、デキサメサゾンシペシル酸エステル、ナフロコート(naflocort)、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメサゾン（dexamethasone palmitoate)、チプレダン(tipredane)、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート(prednicarbate)、ジプロピオン酸アルクロメタゾン(alclometasone)、プロピオン酸ブチキソコート、ＲＰＲ−１０６５４１、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、ならびにヒドロコルチゾンプロブテート(probutate)である。
【０２１２】
β２アゴニストと組合せ得る適当なＭ３アンタゴニスト（抗コリン薬）の例は、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、レバトロパート、エスパトロパート、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸 エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル エステル塩（ＤＡＵ−５８８４）、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン（ＮＰＣ−１４６９５）、Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロ−１（Ｒ）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１３５）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［４（Ｓ）−メチルヘキシル］ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０６３６６）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）−４−ピペリジニル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１２９）、１−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロシクロペント−１（Ｒ）−イル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン（万有−２８０６３４）、Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３（Ｒ）−イルメチル］カルバモイル］エチル］カルバモイルメチル］−３，３，３−トリフェニルプロピオンアミド（万有 ＣＰＴＰ）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 ４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−２−ブチニルエステル（Ｒａｎｂａｘｙ ３６４０５７）、ＵＣＢ−１０１３３３、メルクのＯｒＭ３、７−エンド−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０（２，４）］ノナン塩、７−（２，２−ジフェニルプロピオニルオキシ）−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナン塩、７−ヒドロキシ−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナン ９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩であり、それらの全ては、所望によりそれらのラセミ体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマーおよびそれらの混合物、ならびに所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩形態である。該塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が好ましい。
【０２１３】
特に好ましい本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、ならびにフロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、チオトロピウム塩、グリコピロニウム塩、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、ロリプラム、ロフルミラスト、シロミラスト、およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２において特許請求される化合物からなる群から選択される１種以上の付加的治療剤の治療的有効量を含む。
【０２１４】
故に、本発明の一局面において、該組成物は、式（Ｉ）の化合物およびコルチコステロイドを含む。特に好ましいコルチコステロイドは、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フロ酸フルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択されるものである。
【０２１５】
本発明の別の局面において、該組成物は、式（Ｉ）の化合物および抗コリン薬を含む。特に好ましい抗コリン薬は、チオトロピウム塩、グリコピロニウム塩、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩および１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩からなる群から選択されるものである。該組成物は、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フロ酸フルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択されるコルチコステロイドをさらに含み得る。
【０２１６】
本発明のさらに他の局面において、該組成物は、式（Ｉ）の化合物およびＰＤＥ４阻害剤を含む。特に好ましいＰＤＥ４阻害剤は、ロリプラム、ロフルミラスト、シロミラスト、ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２に特許請求される化合物からなる群から選択されるものである。該組成物は、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フロ酸フルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択されるコルチコステロイドをさらに含み得る。本発明の化合物およびＰＤＥ４阻害剤に加えて、該組成物は、チオトロピウム塩、グリコピロニウム塩、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩および１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩からなる群から選択される抗コリン薬をさらに含み得る。
【０２１７】
本発明の好ましい態様において、該組成物は、式（Ｉ）の化合物ならびに治療的有効量の３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩を含む。要すれば、該組成物は、コルチコステロイドおよび／またはＰＤＥ４阻害剤をさらに含む。
【０２１８】
本発明の別の好ましい態様において、該組成物は、式（Ｉ）の化合物および治療的有効量のフロ酸モメタゾンを含む。要すれば、該組成物は、抗コリン薬および／またはＰＤＥ４阻害剤をさらに含む。
【０２１９】
本発明の別の態様において、該組成物は、式（Ｉ）の化合物、コルチコステロイド、抗コリン薬およびＰＤＥ４阻害剤を含む。
【０２２０】
本発明の組合せ剤は、呼吸器疾患の処置に使用することができ、その際、気管支拡張剤の使用は、例えば喘息、急性もしくは慢性気管支炎、気腫、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に対して有益な効果を有すると期待されている。
【０２２１】
組合せ剤中の活性化合物、すなわち、本発明のβ２アゴニストならびにＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドおよび／または抗コリン薬は、同一のもしくは異なる経路により、同一の医薬組成物で、または個別、同時、併用もしくは逐次投与を意図した異なる組成物で、共に投与され得る。
【０２２２】
全ての活性物質は同時にもしくは非常に近い時間内に投与されることが意図されている。あるいは、１種もしくは２種の活性物質を朝に、そして他のもの(複数を含む)を同日のその後に投与することができる。または、別の計画では、１種もしくは２種の活性物質を１日２回、そして他のもの(複数を含む)を１日２回行われる投与のうちの投与の１回と同時に、または別個に、１日１回投与することができる。好ましくは、少なくとも２種の、より好ましくは全ての活性物質が、同時に共に投与され得る。好ましくは、少なくとも２種の、より好ましくは全ての活性物質を、混合剤として投与し得る。
【０２２３】
本発明の活性物質組成物は、好ましくは、吸入器、とりわけ乾燥粉剤吸入器を用いて送達される吸入用組成物の形態で投与されるが、しかしながら、非経口または経口適用の何れか他の形態が可能である。ここで、吸入組成物の適用は、とりわけ閉塞性肺疾患の治療もしくは喘息の処置のために、好ましい適用形態を具体化している。
【０２２４】
本発明の活性化合物の製剤用のさらなる適当な担体は、「レミントン：薬局の科学および実践、第２０版」(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition)、Lippincott Williams ＆ Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000中に見出すことができる。以下の非限定的実施例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示する。
【０２２５】
製剤例１(経口懸濁剤)
【表１】
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【０２２６】
製剤例２（経口投与用の硬ゼラチンカプセル）
【表２】
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【０２２７】
製剤例３（吸入用のゼラチンカートリッジ）
【表３】
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【０２２８】
製剤例４（ＤＰＩで吸入用の製剤）
【表４】
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【０２２９】
製剤例５（ＭＤＩ用の製剤）
【表５】
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