【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年9月13日(2011.9.13)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
CD16の158位のフェニルアラニンに関してホモ接合性の患者（FCGR3A-158Fホモ接合体）またはCD16の158位のバリン/フェニルアラニンに関してヘテロ接合性の患者（FCGR3A-158V/F）の処置のために意図された薬物の調製のための、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体の使用であって、該抗体のFcドメインのグリカン構造が、短鎖、低シアリル化、付着部位の非介在末端マンノースおよびGlcNAc、ならびに低フコシル化を有する二分岐型に対応する、使用。
【請求項２】
CD16の158位のフェニルアラニンに関してホモ接合性の患者（FCGR3A-158Fホモ接合体）またはCD16の158位のバリン/フェニルアラニンに関してヘテロ接合性の患者（FCGR3A-158V/F）の処置のために意図された薬物の調製のための、請求項1記載の抗体の組成物の使用であって、組成物が、G0F形状+G1F形状が50%未満、好ましくは30%未満という条件で、G0形状+G1形状+G0F形状+G1F形状について60％を上回る、好ましくは80％を上回る濃度を有する、使用。
【請求項３】
患者が、CD16の158位のフェニルアラニンに関してホモ接合性（FCGR3A-158Fホモ接合体）であることを特徴とする、請求項1または2記載の使用。
【請求項４】
現在利用可能な抗体による処置が患者において失敗しているか、または患者が望ましくない副作用を経験していることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
【請求項５】
患者に投与される抗体の用量が、同じ特異性を有するがグリコシル化は異なる抗体またはCHO系において産生される抗体の用量の1/50、好ましくは1/100であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用。
【請求項６】
抗体が、健常ドナー細胞に存在する非偏在性の抗原、特に抗ヒト赤血球Rh（anti-Rhesus of the human red blood cell）に対する、または、病的（pathological）細胞もしくはヒトに対する病原性生物体の抗原に対するものであり、特に、癌細胞またはウイルス感染細胞の抗原に対するものであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用。
【請求項７】
癌および病原体による感染の処置のために意図される薬物の調製のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用。
【請求項８】
特に、新生児の溶血性疾患、セザリー症候群、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病（CLL-B）、充実性腫瘍、乳癌、特にポリ塩化ビフェニルにさらされた人々を冒す環境に関連する状態、感染症、特に結核、慢性疲労症候群（CFS）、特に妊婦における例えば住血吸虫またはマラリアなどの寄生虫感染症、ならびに、ウイルス感染症から選択される、免疫応答を免れている疾患の処置のために意図される薬物の調製のための、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用。
【請求項９】
抗原の発現量が少ない状態の処置のために意図される薬物の調製のための、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用。
【請求項１０】
陽性HLAクラスII細胞の癌、B細胞リンパ腫、急性B細胞白血病、バーキット症候群、ホジキンリンパ腫、骨髄性白血病、慢性B細胞リンパ性白血病（CLL-B）、T細胞のリンパ腫および白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに慢性骨髄性白血病の処置のために意図される薬物の調製のための、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用。
【請求項１１】
抗体が、抗HLA-DR抗体または抗CD20抗体であることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項記載の使用。
【請求項１２】
抗体が、抗Ep-CAM、抗HER2、抗CD52、抗HER1、抗GD3、抗CA125、抗GD、抗GD2、抗CD-23、および抗プロテインC；抗KIR3DL2、抗EGFR、抗CD25、抗CD38、抗CD30、抗CD33、抗CD44、凝固因子などの阻害剤特異的抗イディオタイプ、ならびに抗ウイルス抗体から選択されることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項記載の使用。
【請求項１３】
CHOにおいて産生される同じ抗体または市販の同種製品と比べて60％を上回る、FcγRIII型（CD16）のADCCによる増大された細胞傷害性を誘導することが意図された薬物の製造のための使用であって、薬物が、CD16の158位のフェニルアラニンに関してホモ接合性の患者（FCGR3A-158Fホモ接合体）またはCD16の158位のバリン/フェニルアラニンに関してヘテロ接合性の患者（FCGR3A-158V/F）の癌および感染症の処置において特に有用である、請求項1〜12のいずれか一項記載の使用。
【請求項１４】
抗体の濃度が10ng/mlである場合に、CHOにおいて産生される同じ抗体または市販の同種抗体と比べて100％を上回る、FcγRIII型（CD16）のADCCによる増大された細胞傷害性を誘導することが意図された薬物の産生のための、請求項1〜13のいずれか一項記載の使用。
【請求項１５】
CD16を発現する免疫系のある種のエフェクター細胞により、CHO系において産生される同じ抗体と比べて50%を上回る、100%の、または好ましくは200%を上回る、IL-1、IL-4、IL-12、IL-18、IL-21、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IFNα、IFNβ、TNFα、TGFβ、IP10およびTNF、IFNγから選択される少なくとも一種類のサイトカインの分泌を誘導することが意図された薬物の産生のための、請求項1〜14のいずれか一項記載の使用。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
本発明は、既存の処置に対する応答が少なくかつそのCD16の特定の多型を有する患者の集団を処置するための、免疫系のエフェクター細胞のCD16受容体（FcγRIII）に関する強い相互作用を有しかつサイトカインおよびインターロイキンの分泌を誘導する特性を有する、特異的グリコシル化を有するキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体の使用に関する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
これらは、モノクローナル抗体の、特にキメラ、ヒト化またはヒト抗体の業界における主要な問題である。しかし、これらの問題は、処置集団の平均と比較すると抗体の治療効果が有意に低い、特定の患者集団を悪化させる。これらの患者は一般的に、「低応答患者（low-responder patient）」と呼ばれる。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
さらに、抗Rh（Rhesus）抗体を用いて実行された臨床研究からその他の結果が得られ、これにより、IgG3抗DによるRh陽性赤血球の消失がFCGR3A-158Fホモ接合性の患者においてより急速だったことが示された(Kumpel BM, De Haas M, Koene HR, Van De Winkel JG, Goodrick MJ. Clearance of red cells by monoclonal IgG3 anti-D in vivo is affected by the VF polymorphism of Fcgamma RIIIa (CD16). Clin Exp Immunol. 2003 Apr; 132 (1): 81-6)。しかしながら、研究される患者数が少ないので、この研究から技術的な結果を導くことはできない。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１０】
本発明の目的は、現在利用可能な抗体による処理が失敗するような患者または望ましくない副作用で苦しむ患者を処置するのに有効な抗体を提供することである。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
したがって、本発明は、以下を特徴とする、キメラ、ヒト化またはヒトの最適化されたモノクローナル抗体の使用に関する：
a) その、抗体のFc領域のグリコシル化の特性に関して選択される細胞系において産生される、または
b) Fc領域のグリカン構造が、エクスビボにおいて改変された、および/または
c) その一次配列が、Fc受容体とのその相互作用を増大するように改変された。
ここで該抗体は、(i) ホモ接合性FCGR3A-158V/FまたはFCGR3A-158F CD16受容体の多型を有しかつ現在利用可能な抗体による処置に対して「低応答」と考えられる患者における状態の処置が意図される薬の調製のための、CHO系において産生される同じ抗体または市販の同種抗体と比較して60%、70%、80%を上回る、または好ましくは90%を上回る、CD16（FcγRIIIA）を介したADCCレベルを有する。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
本発明は、従って、CD16多型（ホモ接合性FCGR3A-158FまたはFCGR3A-158V/F）を有する患者、特に、現在利用可能な抗体による処置が失敗した患者および／または本発明の最適化抗体の投与を妥当なものにするような望ましくない副作用に苦しむ患者の、特定の集団を対象にする。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３４】
したがって、一部の治療実験においては、起源の異なるモノクローナル抗体の有効性に関する試験における対照としてポリクローナル抗体を使うことができる。これにより、低応答患者の亜集団の処置のために意図されるモノクローナル抗体を選択することが可能になる。別の選択肢は、市販の抗体、特に開発中の抗体）、販売認可（marketing authorisation）が得られた抗体、または、臨床実験が中止され、かつ、無効であることもしくは投与用量で望ましくない副作用を生じることが示された抗体との比較を実行することからなる。実際、本発明の改変抗体は、免疫系のエフェクター細胞によって支持されるADCCを活性化させるために少なくとも100%さらに効果的であり、これは、前述の抗体に関して使用されるよりも低い投与用量を意味し、かつ、この場合、現在利用可能な抗体の有効性がないと証明された患者を処置する可能性を意味する。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３９】
したがって、本発明の別の態様は、CD16の158位のフェニルアラニンに関してホモ接合性の患者（FCGR3A-158Fホモ接合体）またはCD16の158位のバリン/フェニルアラニンに関してヘテロ接合性の患者（FCGR3A-158V/F）の状態の処置のために意図された薬物の調製のための、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体の使用に関し、この抗体のFcドメインのグリカン構造は、短鎖、低シアリル化、付着部位の非介在末端マンノースおよびGlcNAc、ならびに低フコシル化を有する二分岐型に対応する。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４３】
本発明の別の目的とは、CD16の158位のフェニルアラニンに関してホモ接合性の患者（FCGR3A-158Fホモ接合体）またはCD16の158位のバリン/フェニルアラニンに関してヘテロ接合性の患者（FCGR3A-158V/F）へのキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体の投与を含む、治療的処置方法を提供することに関し、この抗体のFcドメインのグリカン構造は、短鎖、低シアリル化、付着部位の非介在末端マンノースおよびGlcNAc、ならびに低フコシル化を有する二分岐型に対応する。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４５】
好ましくは、処置される患者において、現在利用可能な抗体は治療の失敗をもたらした、または、患者は望ましくない副作用を経験した。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４８】
本発明の別の態様において、本発明の抗体を、ラットミエローマ細胞系、例えばYB2/0（ATCC番号CRL 1662）において産生することができる。実際、このような細胞は、上述のグリコシル化抗体を得ることを可能にする。したがって、本発明の相補的な態様は、CD16のホモ接合型のFCGR3A-158V/FもしくはFCGR3A-158Fを有する患者、特に現在利用可能な抗体による処置が失敗した患者、または、本発明の最適化抗体の投与を妥当なものにするような望ましくない副作用で苦しんでいる患者の処置のために意図される薬物の調製のための、ラットミエローマ系、例えばYB2/0またはその誘導体のうちの1つにおいて産生されるキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体の使用に関する。好ましくは、本発明は、ラットミエローマ細胞系、特にYB2/0およびその誘導体において産生される抗体の使用に関する。CD16のホモ接合型のFCGR3A-158V/FまたはFCGR3A-158Fを介したADCCの誘導、ならびに、CD16受容体を発現すると記載されているエフェクター細胞（NK、単核細胞、マクロファージ、多核性好中球など）の細胞障害活性を増大させるおよび／または誘導することができる、免疫系の細胞によるIFNγまたは他のサイトカインおよび／もしくはケモカインの産生の誘導という二重特性を有する該抗体を、低応答患者または現在利用可能な抗体による処置が失敗したもしくは望ましくない副作用に苦しむ患者の特定の集団の処置のために意図される薬物の調製のために、使用することができる。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
本発明の抗体は、健常ドナー細胞に存在する非偏在性の抗原に対するもの（例えば抗体は、抗Rhヒト赤血球特異的である）、または、病的（pathological）細胞もしくはヒトに対する病原性生物体の抗原に対するものであることができ、特に、癌細胞またはウイルス感染細胞の抗原に対するものであることができる。癌およびこれらの患者に対する病原物質による感染症の処置のための上記で定義された抗体の使用が有利である。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５２】
治療される状態は、抗原の発現量が少ない（poorly expressed）状態（例えば赤血球性白血病（erythrocytes leukaemia）、慢性リンパ球白血病B（CLL-B）におけるRhD抗原）を含む。「発現量が少ない抗原」とは、標的細胞あたり250,000未満、好ましくは100,000または50,000未満、非常に有利には10,000または5,000未満の抗原部位の数を指す。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５４】
最も具体的には、癌は、HLAクラスII陽性細胞の癌、B細胞リンパ腫、B細胞急性白血病、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病（CLL-B）、T細胞のリンパ腫および白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに慢性骨髄性白血病に関わる。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
また本発明は、免疫系の天然のエフェクター細胞によるIL-1、IL-4、IL-12、IL-18、IL-21、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IFNα、IFNβ、TNFα、TGFβ、IP10、およびIFNγの発現誘導が意図される薬物を産生するための、上述の抗体の使用にも関し、この薬物は特に、現在利用可能な抗体が失敗している患者または本発明の最適化抗体の投与を妥当なものにする望ましくない副作用に苦しむ患者、特にCD16のV/F158型またはF/F158型を有する患者における癌および感染症の処置において有用である。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６６】
実施例
実施例1：107人の供血者群におけるポリクローナル抗D抗体と比較される抗RhDモノクローナル抗体R297のADCC活性
抗RhD R 297モノクローナル抗体およびポリクローナル抗D抗体が、異なる個々のドナーのエフェクター細胞存在下で赤血球を溶解させる能力を、それぞれ比較する（図1）。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６７】
エフェクター細胞は、107人の供血者群に由来する。単核細胞（PBMC）は、フィコール勾配（Pack Plus Pharmacia）の遠心分離によって、血液バッグから単離される。血小板を遠心分離（190g、15分）によって除去し、残存赤血球はNH4Clで溶解させる。細胞を洗浄し、8×107細胞/mlでIMDMに再懸濁する。治療用濃縮物（グループO、Rh+）から得られる赤血球を、パパイン（1mg/ml）で10分間処置し、その後生理食塩水緩衝液で3回洗浄して、IMDM中で濃度4×107/mlまたは2×107/ml（NK試験）に調整する。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７２】
この結果は、被験抗体に関係なく、様々な被験者のエフェクター細胞が陽性Rh赤血球の溶解を誘導する能力における広い多様性を示している。研究されるドナーに関係なく、および従って、ドナーのエフェクター細胞のCD16多型に関係なく、YB2/0細胞系において発現される抗体は、ポリクローナル抗体のそれと同等の細胞溶解活性を有する（図1を参照のこと）。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７３】
実施例2：CD16多型によってCHOおよびYB2/0において産生される抗体のADCC有効性
RhD抗原の特定のIgG1をコードする同じ配列を、CHOおよびYB2/0細胞系にトランスフェクションした。陽性Rh赤血球（標的細胞）、および、その158位でのCD16表現型について以前遺伝子型同定された6人の異なるドナー（FCGR3A-158Vホモ接合体3人およびFCGR3A-158Fホモ接合体3人）由来のNK細胞と共に、抗体をインキューベートした。NK細胞は、Myltenyiの磁気ビーズ分離技術（MACS）を用いて単離される。NK細胞を洗浄し、2×107/mlおよび/または6×107/mlでIMDMに再懸濁する。赤血球を、IMDM中で濃度2×107/mlに調整する。TegelineをIMDMで置換する。これらの修正を除いて、本試験は、PBMCを用いたADCC試験と同一である。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８０】
実施例3：CHOおよびYB2/0においてそれぞれ産生される抗Rh抗体によって誘導される、ホモ接合性FCGR3A-158F CD16 Jurkat細胞およびホモ接合性FCGR3A-158F CD16 Jurkat細胞の活性化の比較：IL2産生の評価
本試験は、抗体の、CD16 Jurkat細胞で発現されるCD16受容体（FcγRIII）に結合する能力およびIL2の分泌を誘導する能力を推定するものである。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８１】
RhD抗原特異的なIgG1（T125）をコードする同じ配列を、CHOおよびYB2/0細胞系にトランスフェクションした。抗体を、陽性Rh赤血球（標的細胞）およびCD16 Jurkat細胞（エフェクター細胞）と共にインキュベートする。二種類のJurkat細胞を使用した：1、158位にアミノ酸フェニルアラニン（F）を有するRFcをコードする遺伝子をトランスフェクションした細胞（F型）；2、158位にアミノ酸バリン（V）を有するRFcをコードする遺伝子をトランスフェクションした細胞（V型）。CD16 Jurkat細胞によって分泌されるサイトカイン（IL2）の量は、ELISAによって測定した。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８５】
Rh系の特徴の1つは膜表面での抗原の低発現であるので、これらの条件下では、YB2/0系において発現された抗体が、CD16のホモ接合型FCGR3A-158Fを有するエフェクター細胞を活性化するための非常に良好な産物であるようであり、これは、CHOにおいて産生された抗体によっては活性化できないようである。ホモ接合型FCGR3A-158Vに関しては、YB2/0によって産生されるきわめて少量の抗体（<1.56）により、CHOにおいて産生される、より高濃度の抗体（12.5ng/ml）によって得られる活性化と同等の活性化を誘導することが可能になる。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９１】
赤血球上のRh系とは異なり、Raji細胞の膜表面におけるHLA-DR抗原の発現は低くはない（200,000コピー〜400,000コピー）。これらの条件下では、YB2/0において発現された抗体は、CD16のF158型およびV158型を有する、かつより具体的には低い抗体濃度を有する、エフェクター細胞を活性化に対して非常に有効な産物であるようである。したがって、1.56ng/mlの濃度において、CHOにおいて産生された抗体は、YB2/0において産生された抗体によって誘導されるIL2分泌（16952pg/ml）の15％を下回るIL2分泌（2410pg/ml）を誘導する。CHOにおいて産生された抗体と比べると、YB2/0において産生された抗体を使用する場合、これは600%を上回る増加に相当する。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９４】
【図１】異なる供血者のエフェクター細胞（PBMC：Peripheral Blood Mononuclear Cells）および多価免疫グロブリン（Tegeline 500μg/ml）存在下での、抗RhDモノクローナル抗体R297（YB2/0で産生されるIgG1 T125）およびポリクローナル抗体WinRhoのADCC活性。
【図２】ホモ接合表現型CD16 FCGR3A-158FのドナーのNK細胞において、抗RhD抗体（ポリクローナル抗体WinRho、YB2/0内で産生されるT125、およびCHOにおいて産生されるT125）によって誘導されるADCC。
【図３】ホモ接合表現型CD16 FCGR3A-158FのドナーのNK細胞において、抗RhD抗体（ポリクローナル抗体WinRho、YB2/0内で産生されるT125、およびCHOにおいて産生されるT125）によって誘導されるADCC。
【図４】YB2/0およびCHOにおいて発現される抗RhD抗体T125によるホモ接合性FCGR3A-158F CD16 Jurkatの活性化。
【図５】YB2/0およびCHOにおいて発現される抗RhD抗体T125によるホモ接合性FCGR3A-158V CD16 Jurkatの活性化。
【図６】YB2/0およびCHOにおいて発現される抗HLA-DR抗体によって誘導されるホモ接合性FCGR3A-158F CD16 Jurkatの活性化。
【図７】YB2/0およびCHOにおいて発現される抗HLA-DR抗体によって誘導されるホモ接合性FCGR3A-158V CD16 Jurkatの活性化。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図２】
2007523046.tif 000001
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図３】
2007523046.tif 000002