【手続補正書】
【提出日】平成22年10月20日(2010.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Iの構造を有する化合物および薬学的に許容されるその塩：
2010508292.tif 000001
式中、
R1は、ハロゲン、陽電子を放出する放射性核種、非金属、ハロゲンを含有するように置換された低級アルキル、陽電子を放出する放射性核種を含有するように置換された低級アルキル、非金属を含有するように置換された低級アルキル、トシラート、メシラート、トリフラート、水素、もしくはヒドロキシルであり;かつ
R2およびR3は、独立して、低級アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ポリエーテル、もしくは末端ヘテロ原子を有するポリエーテルより選択され、かつ、ここでR2もしくはR3の少なくとも1つは、治療剤、細胞傷害剤、検出可能な標識、もしくはキレート基を含むか、または
R2およびR3は連結して、少なくとも1個の窒素原子を含む五員複素環、六員複素環、もしくは七員複素環を形成し、ここで該複素環は、治療剤、細胞傷害剤、検出可能な標識、もしくはキレート基を含む。
【請求項２】
治療剤が、抗生物質、補助増強剤(supplementary potentiating agent)、ホルモンアゴニストもしくはホルモンアンタゴニスト、アポトーシス剤、または免疫調節剤である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
細胞傷害剤が、放射線増感剤、アルキル化剤、抗新生物剤、抗増殖性薬剤、代謝拮抗性薬剤、チューブリン阻害剤、またはトポイソメラーゼI阻害剤もしくはトポイソメラーゼII阻害剤である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
放射線増感剤がホウ素クラスターである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
ホウ素クラスターが、デカボラン、ドデカボラン、closo-1,2-カルボラン、またはメチル-o-カルボランである、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
細胞傷害剤が、カンプトテシン、ホモカンプトテシン、コルヒチン、コンブレタスタチン、ドラスタチン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ポドフィロトキシン、リゾキシン、リゾキシンD、タキソール、パクリタキセル、シスプラチン、CC1065、マイタンシノイド、またはその誘導体もしくは類似体である、請求項3記載の化合物。
【請求項７】
R1がハロゲンまたは非金属である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
ハロゲンが18Fまたは19Fである、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R2およびR3が治療剤または細胞傷害剤を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
治療剤または細胞傷害剤が、同じであるかまたは異なる、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
検出可能な標識が、11C、13N、15O、18F、52Fe、55Co、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、62Zn、63Zn、70As、71As、74As、76Br、79Br、82Rb、86Y、89Zr、110In、111In、120I、123I、124I、125I、131I、122Xe、175Lu、154Gd、155Gd、156Gd、157Gd、158Gd、94mTc、94Tc、および99mTcより選択される放射標識である、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
R2またはR3が、末端にホウ素クラスターを有するポリエーテルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
治療剤、細胞傷害剤、検出可能な標識、またはキレート基が、酵素による切断が可能な結合によって化合物に取り付けられている、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
キレート剤が、イミノカルボキシル反応基、ポリアミノポリカルボキシル反応基、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、または1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA)である、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
ヘテロ原子が、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
治療剤が、ヘテロ原子を介して化合物に共有結合している、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
式II〜XIのいずれか1つの構造を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
薬学的に許容される担体または賦形剤と混合されている、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
アニオン性対イオンと一緒になって塩の形態をとっている、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
対イオンがハライドである、請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
哺乳動物において低酸素状態を治療または予防するための、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
哺乳動物において低酸素細胞の検出に使用するための、請求項１〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
R1に、非侵襲的な陽電子放射断層撮影法(PET)によって化合物の検出を可能にする放射性核種を含有する、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
放射性核種が18Fである、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
R1に、磁気共鳴分光法(MRS)または磁気共鳴画像法(MRI)によって化合物の検出を可能にするハロゲンまたは非金属を含有する、請求項22記載の化合物。
【請求項２６】
非金属が31Pまたは13Cである、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
ハロゲンが19Fである、請求項25記載の化合物。
【請求項２８】
低酸素状態が、固形腫瘍、炎症、または虚血と関連する、請求項21記載の化合物。
【請求項２９】
固形腫瘍が神経膠芽腫、神経膠肉腫、もしくは黒色腫である、請求項28記載の化合物。
【請求項３０】
哺乳動物がヒトである、請求項21記載の化合物。
【請求項３１】
哺乳動物がヒトである、請求項22記載の化合物。
【請求項３２】
治療剤が金の粒子である、請求項1記載の化合物。
【請求項３３】
R2およびR3が連結して、少なくとも1個の窒素原子を含む五員複素環、六員複素環、もしくは七員複素環を形成し、かつ、ここで該複素環が治療剤、細胞傷害剤、検出可能な標識、もしくはキレート基を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項３４】
検出可能な標識が放射標識である、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
放射標識が18Fまたは123Iである、請求項34記載の化合物。
【請求項３６】
複素環が金の粒子を含む、請求項33記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
本発明の他の特徴および利点は、本発明の好ましい態様の以下の説明および特許請求の範囲から明らかであると考えられる。
[請求項1001]
下記式Iの構造を有する化合物:
2010508292.tif 000002
式中、
R1は、ハロゲン、陽電子を放出する放射性核種、非金属、ハロゲンを含有するように置換された低級アルキル、陽電子を放出する放射性核種を含有するように置換された低級アルキル、非金属を含有するように置換された低級アルキル、トシラート、メシラート、トリフラート、水素、もしくはヒドロキシルであり;かつ
R2およびR3は、独立して、水素、低級アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ポリエーテル、もしくは末端ヘテロ原子を有するポリエーテルより選択され、ここでR2もしくはR3の少なくとも1つは、治療剤、細胞傷害剤、検出可能な標識、もしくはキレート基をさらに含有するか、または
R2およびR3は連結して、少なくとも1個の窒素原子を含有する五員複素環、六員複素環、もしくは七員複素環を形成し、ここで該複素環は、治療剤、細胞傷害剤、検出可能な標識、もしくはキレート基を含有する。
[請求項1002]
治療剤が、抗生物質、補助増強剤(supplementary potentiating agent)、ホルモンアゴニストもしくはホルモンアンタゴニスト、アポトーシス剤、または免疫調節剤である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1003]
細胞傷害剤が、放射線増感剤、アルキル化剤、抗新生物剤、抗増殖性薬剤、代謝拮抗性薬剤、チューブリン阻害剤、またはトポイソメラーゼI阻害剤もしくはトポイソメラーゼII阻害剤である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1004]
放射線増感剤がホウ素クラスターである、請求項1003記載の化合物。
[請求項1005]
ホウ素クラスターが、デカボラン、ドデカボラン、closo-1,2-カルボラン、またはメチル-o-カルボランである、請求項1004記載の化合物。
[請求項1006]
細胞傷害剤が、カンプトテシン、ホモカンプトテシン、コルヒチン、コンブレタスタチン、ドリスタチン(dolistatin)、ドキソルビシン、メトトレキサート、ポドフィロトキシン、リゾキシン、リゾキシンD、タキソール、パクリタキソール(paclitaxol)、シスプラチン、CC1065、マイタンシノイド、またはその誘導体もしくは類似体である、請求項1003記載の化合物。
[請求項1007]
R1がハロゲンまたは非金属である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1008]
ハロゲンが[F18]または[F19]である、請求項1007記載の化合物。
[請求項1009]
R2およびR3が治療剤または細胞傷害剤を含有する、請求項1001記載の化合物。
[請求項1010]
治療剤または細胞傷害剤が、同じであるかまたは異なる、請求項1009記載の化合物。
[請求項1011]
検出可能な標識が、[11C]、[13N]、[15O]、[18F]、[52Fe]、[55Co]、[61Cu]、[62Cu]、[64Cu]、[67Cu]、[67Ga]、[68Ga]、[62Zn]、[63Zn]、[70As]、[71As]、[74As]、[76Br]、[79Br]、[82Rb]、[86Y]、[89Zr]、[110In]、[111In]、[120I]、[123I]、[124I]、[125I]、[131I]、[122Xe]、[175Lu]、[154Gd]、[155Gd]、[156Gd]、[157Gd]、[158Gd]、[94mTc]、[94Tc]、および[99mTc]より選択される放射標識である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1012]
R2またはR3が、末端にホウ素クラスターを有するポリエーテルである、請求項1001記載の化合物。
[請求項1013]
治療剤、細胞傷害剤、検出可能な標識、またはキレート基が、酵素による切断が可能な結合によって化合物に取り付けられている、請求項1001記載の化合物。
[請求項1014]
キレート剤が、イミノカルボキシル反応基、ポリアミノポリカルボキシル反応基、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、または1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA)である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1015]
ヘテロ原子が、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子より選択される、請求項1001記載の化合物。
[請求項1016]
治療剤が、ヘテロ原子を介して化合物に共有結合している、請求項1015記載の化合物。
[請求項1017]
式II〜XIのいずれか1つの構造を有する、請求項1001記載の化合物。
[請求項1018]
薬学的に許容される担体または賦形剤と混合されている、請求項1001記載の化合物。
[請求項1019]
アニオン性対イオンと一緒になって塩の形態をとっている、請求項1001記載の化合物。
[請求項1020]
対イオンがハライドである、請求項1019記載の化合物。
[請求項1021]
請求項1001記載の化合物を患者に投与する工程を含む、必要のある患者において低酸素状態を治療または予防する方法。
[請求項1022]
化合物のR2またはR3がホウ素クラスターを含有する、請求項1021記載の方法。
[請求項1023]
ホウ素クラスターが、デカボラン、ドデカボラン、closo-1,2-カルボラン、またはメチル-o-カルボランである、請求項1022記載の方法。
[請求項1024]
化合物が細胞傷害剤をさらに含有する、請求項1021記載の方法。
[請求項1025]
ホウ素中性子捕獲療法(BNCT)を含む、請求項1022記載の方法。
[請求項1026]
低酸素組織に存在する細胞に熱中性子が照射された時の、選択的な取り込み、保持、および該細胞への損傷に十分な量の化合物を患者に投与する工程を含む、請求項1025記載の方法。
[請求項1027]
化合物が、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に投与される、請求項1021記載の方法。
[請求項1028]
低酸素状態が、がん、炎症、または虚血である、請求項1021記載の方法。
[請求項1029]
がんが、神経膠芽腫、神経膠肉腫、または黒色腫の腫瘍細胞を含む、請求項1028記載の方法。
[請求項1030]
化合物が式II〜XIのいずれか1つの構造を有する、請求項1021記載の方法。
[請求項1031]
哺乳動物の、正常組織、罹患している正常組織、または悪性組織における低酸素細胞を検出するための方法であって、
R1に放射性核種を含有する請求項1001記載の化合物を該哺乳動物に投与する工程、および
正常組織、罹患している正常組織、または悪性組織に保持された任意の該化合物を、非侵襲的な陽電子放射断層撮影法(PET)によって検出する工程を含むか、あるいは
R1にハロゲンまたは非金属を含有する請求項1001記載の化合物を該哺乳動物に投与する工程、および
正常組織、罹患している正常組織、または悪性組織に保持された任意の該化合物を、磁気共鳴分光法(MRI)または磁気共鳴画像法(MRI)によって検出する工程を含む、方法。
[請求項1032]
放射性核種が[18F]である、請求項1031記載の方法。
[請求項1033]
化合物のR2またはR3が、治療剤、細胞傷害剤、検出可能な標識、またはキレート基を含有する、請求項1031記載の方法。
[請求項1034]
化合物が式II〜XIのいずれか1つの構造を有する、請求項1031記載の方法。
[請求項1035]
ハロゲンが[19F]である、請求項1031記載の方法。
[請求項1036]
選択的な取り込み、保持、および低酸素細胞の検出に十分な量の化合物を患者に投与する工程を含む、請求項1031記載の方法。
[請求項1037]
化合物が、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に投与される、請求項1036記載の方法。
[請求項1038]
低酸素細胞ががん細胞である、請求項1036記載の方法。
[請求項1039]
がん細胞が、神経膠芽腫、神経膠肉腫、または黒色腫の細胞である、請求項1038記載の方法。