【手続補正書】
【提出日】平成22年5月21日(2010.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009538910.tif 000001
の化合物；またはその立体異性体もしくはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはそれぞれ任意に置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、それぞれ任意に置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有し、任意にＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個もしくは３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、任意に置換されていてもよい８から１３員の２環式もしくは３環式の環系であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ９Ｒ１０またはそれぞれ任意に置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基もしくはシクロアルキル基であり；
Ｒ４は、Ｈまたは任意に置換されていてもよいアルキル基であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７または−（ＣＨ２）ｍＱであり、但し、ｎが０のとき、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｍＱでなければならず、およびｍは１、２または３でなければならず；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｑは、
【化２】
2009538910.tif 000002
であり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨまたはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり、各々は任意に置換されていてもよく、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、任意にＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、任意に置換されていてもよい３員から７員の環を形成し得；
Ｒ８は、Ｈまたはそれぞれ任意に置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ９は、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基もしくはシクロアルキル基であり；および
Ｒ１０は、Ｈまたはそれぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基またはシクロアルキル基である、
化合物；またはその立体異性体もしくはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が任意に置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１である請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１であり、Ｑがピペリジニルである請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが２であり、Ｒ６とＲ７がそれぞれ独立してＨまたはメチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５部分が、前記インダゾール環の６位に結合している請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ１−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ１−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ１−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ１−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ３−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピペリジン−１−イルプロパンアミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−ピペリジン−１−イルプロパンアミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−ピペリジン−１−イルプロパンアミド；
１−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−Ｈ−インダゾール−６−アミン；
１−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−Ｈ−インダゾール−４−アミン；
１−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−Ｈ−インダゾール−５−アミン；
１−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−Ｈ−インダゾール−７−アミン；
それらの立体異性体；
およびその医薬的に許容される塩から本質的になる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
治療を必要とする患者において、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系の障害を治療するための組成物であって、請求項１から８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の治療有効量を含む、組成物。
【請求項１０】
前記障害が、認知障害、発達障害または神経変性障害である請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記障害が、認知障害である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記障害が、学習障害、注意欠陥障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群または自閉症からなる群より選択される請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記障害が、脳卒中または頭部外傷である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
医薬的に許容される担体および請求項１から８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項１５】
式Ｉａ：
【化３】
2009538910.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはそれぞれ任意に置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、それぞれ任意に置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有し、任意にＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、任意に置換されていてもよい８から１３員の２環式または３環式環系であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたはそれぞれ任意に置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基もしくはシクロアルキル基であり；
Ｒ４は、Ｈまたは任意に置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７または−（ＣＨ２）ｍＱであり；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｑは、
【化４】
2009538910.tif 000004
であり；
Ｒ６は、Ｈまたはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり、各々は任意に置換されていてもよく、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、任意にＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、任意に置換されていてもよい３員から７員の環を形成し得；
Ｒ７は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、各々は任意に置換されていてもよく、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、任意にＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、任意に置換されていてもよい３員から７員の環を形成し得；
Ｒ８は、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ９は、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基もしくはシクロアルキル基であり；および
Ｒ１０は、Ｈまたはそれぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基またはシクロアルキル基である）の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式ＩＩ：
【化５】
2009538910.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉａに関して記載された通りである）の化合物を、式ＩＩＩ：
【化６】
2009538910.tif 000006
（式中、Ｒ５は、式Ｉａに対して記載された通りである）のアミノ酸と、カップリング試薬の存在下、任意に溶媒の存在下、反応させることを含む、プロセス。
【請求項１６】
５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系の障害の治療のための医薬の製造における請求項１から８いずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
また、本発明は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系障害の治療に有用な方法および医薬組成物を提供する。
本発明は、以下を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化１】
2009538910.tif 000007
の化合物；またはその立体異性体もしくはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはそれぞれ任意に置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、それぞれ任意に置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有し、任意にＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個もしくは３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、任意に置換されていてもよい８から１３員の２環式もしくは３環式の環系であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ９Ｒ１０またはそれぞれ任意に置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基もしくはシクロアルキル基であり；
Ｒ４は、Ｈまたは任意に置換されていてもよいアルキル基であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７または−（ＣＨ２）ｍＱであり、但し、ｎが０のとき、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｍＱでなければならず、およびｍは１、２または３でなければならず；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｑは、
【化２】
2009538910.tif 000008
であり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨまたはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり、各々は任意に置換されていてもよく、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、任意にＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、任意に置換されていてもよい３員から７員の環を形成し得；
Ｒ８は、Ｈまたはそれぞれ任意に置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ９は、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基もしくはシクロアルキル基であり；および
Ｒ１０は、Ｈまたはそれぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基またはシクロアルキル基である、
化合物；またはその立体異性体もしくはその医薬的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ１がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ２が任意に置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基である項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
ｎが１である項目１から３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
ｎが１であり、Ｑがピペリジニルである項目１から３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
ｍが２であり、Ｒ６とＲ７がそれぞれ独立してＨまたはメチルである項目５に記載の化合物。
（項目７）
前記Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５部分が、前記インダゾール環の６位に結合している項目５に記載の化合物。
（項目８）
Ｎ１−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ１−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ１−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ１−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ３−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピペリジン−１−イルプロパンアミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−ピペリジン−１−イルプロパンアミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−ピペリジン−１−イルプロパンアミド；
１−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−Ｈ−インダゾール−６−アミン；
１−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−Ｈ−インダゾール−４−アミン；
１−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−Ｈ−インダゾール−５−アミン；
１−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−Ｈ−インダゾール−７−アミン；
それらの立体異性体；
およびその医薬的に許容される塩から本質的になる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
治療を必要とする患者において、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系の障害を治療するための方法であって、該患者に項目１から８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の治療有効量を提供することを含む、方法。
（項目１０）
前記障害が、認知障害、発達障害または神経変性障害である項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記障害が、認知障害である項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記障害が、学習障害、注意欠陥障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群または自閉症からなる群より選択される項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記障害が、脳卒中または頭部外傷である項目１０に記載の方法。
（項目１４）
医薬的に許容される担体および項目１から８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の有効量を含む医薬組成物。
（項目１５）
式Ｉａ：
【化３】
2009538910.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはそれぞれ任意に置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、それぞれ任意に置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有し、任意にＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、任意に置換されていてもよい８から１３員の２環式または３環式環系であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたはそれぞれ任意に置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基もしくはシクロアルキル基であり；
Ｒ４は、Ｈまたは任意に置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７または−（ＣＨ２）ｍＱであり；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｑは、
【化４】
2009538910.tif 000010
であり；
Ｒ６は、Ｈまたはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり、各々は任意に置換されていてもよく、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、任意にＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、任意に置換されていてもよい３員から７員の環を形成し得；
Ｒ７は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、各々は任意に置換されていてもよく、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、任意にＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、任意に置換されていてもよい３員から７員の環を形成し得；
Ｒ８は、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ９は、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基もしくはシクロアルキル基であり；および
Ｒ１０は、Ｈまたはそれぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基またはシクロアルキル基である）の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式ＩＩ：
【化５】
2009538910.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉａに関して記載された通りである）の化合物を、式ＩＩＩ：
【化６】
2009538910.tif 000012
（式中、Ｒ５は、式Ｉａに対して記載された通りである）のアミノ酸と、カップリング試薬の存在下、任意に溶媒の存在下、反応させることを含む、プロセス。
（項目１６）
５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系の障害の治療のための医薬の製造における項目１から８いずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。