(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の個々の腸溶性被覆されたコアを有するマルチ粒子組成物であって、前記コアは、微結晶性セルロース系ゲル内に分散されたペパーミントオイルを含有する疎水性相と、ヒドロゲルを含有する親水性相とを包含する、マルチ粒子組成物。
【請求項２】
前記個々のコアを被覆し、且つ前記個々のコアをこれらのそれぞれの腸溶性コーティングから分離する連続タンパク質性サブコーティング層をさらに有する、請求項１に記載のマルチ粒子組成物。
【請求項３】
前記連続タンパク質性サブコーティングは、コアに接着したゼラチンフィルムを有する、請求項２に記載のマルチ粒子組成物。
【請求項４】
前記連続タンパク質性サブコーティングは、乾燥タンパク質性ゲルを有する、請求項２に記載のマルチ粒子組成物。
【請求項５】
前記連続タンパク質性サブコーティングは、ペパーミントオイルが腸溶性コーティングと混ざらないように適合される、請求項２に記載のマルチ粒子組成物。
【請求項６】
前記腸溶性コーティングは、ペパーミントオイルの標準沸点より高いガラス転移温度を有する、請求項２に記載のマルチ粒子組成物。
【請求項７】
前記腸溶性被覆されたコアは、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液内に置かれた２時間以内にペパーミントオイルの２０％以下を、且つ次いで、実質的に中性ｐＨ環境内に置かれた８時間以内にペパーミントオイルの８５％以上を放出する、請求項１に記載のマルチ粒子組成物。
【請求項８】
前記腸溶性被覆されたコアは球状であり、直径が３ｍｍ以下である、請求項１に記載のマルチ粒子組成物。
【請求項９】
１５％ｗ／ｗ乃至４０％ｗ／ｗのペパーミントオイル，３５％ｗ／ｗ乃至７５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース，及び２％ｗ／ｗ乃至１５％ｗ／ｗのメチルセルロースを含有する複数の個々の腸溶性被覆されたコアを有するマルチ粒子組成物であって、前記％ｗ／ｗは、腸溶性被覆されたコアについての％ｗ／ｗである、マルチ粒子組成物。
【請求項１０】
前記コアを被覆し、且つ前記コアをこれらのそれぞれの腸溶性コーティングから分離する連続タンパク質性サブコーティング層をさらに有する、請求項９に記載のマルチ粒子組成物。
【請求項１１】
前記連続タンパク質性サブコーティングは、コアに接着したゼラチンフィルムを有する、請求項１０に記載のマルチ粒子組成物。
【請求項１２】
前記連続タンパク質性サブコーティングは、乾燥タンパク質性ゲルを有する、請求項１０に記載のマルチ粒子組成物。
【請求項１３】
前記連続タンパク質性サブコーティングは、ペパーミントオイルが腸溶性コーティングと混ざらないように適合される、請求項１０に記載のマルチ粒子組成物。
【請求項１４】
前記腸溶性コーティングは、ペパーミントオイルの標準沸点より高いガラス転移温度を有する、請求項１０に記載のマルチ粒子組成物。
【請求項１５】
前記腸溶性被覆されたコアは、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液内に置かれた２時間以内にペパーミントオイルの２０％以下を、且つ次いで、実質的に中性ｐＨ環境内に置かれた８時間以内にペパーミントオイルの８５％以上を放出する、請求項１０に記載のマルチ粒子組成物。
【請求項１６】
前記腸溶性被覆されたコアは球状であり、直径が３ｍｍ以下である、請求項９に記載のマルチ粒子組成物。
【請求項１７】
マルチ粒子組成物を作成する方法であって、
微結晶性セルロースゲル内に分散されたペパーミントオイルを含有する疎水性相と、ポリマーを形成するヒドロゲル及び水を含有する親水性相とを包含する湿塊を形成するため、ペパーミントオイル，微結晶性セルロース，ポリマーを形成するヒドロゲル，及び水を混合するステップ；
押出物を形成するため、前記湿塊を押し出すステップ；
前記押出物を個々の湿ったコアに分割するステップ；
乾燥コアを形成するため、前記湿ったコア内の親水性相から水を除去するステップ；及び
前記乾燥コアに腸溶性コーティングを塗布するステップ
を有する、方法。
【請求項１８】
腸溶性コーティングを塗布するステップの前に、サブ被覆されたコアを形成するため、
前記乾燥コアを液体タンパク質性材料で被覆するステップ、及び
前記液体タンパク質性材料を乾燥するステップ、
をさらに有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記液体タンパク質性材料はゼラチンを有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記液体タンパク質性材料は、少なくとも５０％のゼラチンを含有する溶液である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
乾燥コアを液体タンパク質性材料で被覆するステップは、液体タンパク質性材料を前記乾燥コア上にスプレーするステップを有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記腸溶性被覆されたコアは球状であり、且つ直径が３ｍｍ以下である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
乾燥コアを形成するため、前記湿ったコア内の親水性相から水を除去するステップは、ペパーミントオイルを実質的に除去することなく達成される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国特許仮出願第６１／４８６，５２３号（２０１１年５月１６日出願）及び米国特許仮出願第６１／４４１，７１６号（２０１１年２月１１日出願）に優先権を主張する米国特許出願第１３／３６７，７４７号（２０１２年２月７日出願）一部係属出願である。本願はまた、米国特許仮出願第６１／８１５，０７３号‘２０１３年４月２３日出願）及び米国特許仮出願第６１／８８０，２９４号（２０１３年９月２０日出願）にも優先権を主張する。これら先行出願の各々は、その全体が参照により含まれる。
【０００２】
発明の分野：
本発明は、腸溶性被覆されたマルチ粒子組成物に、より詳しくはペパーミントオイルを含有する腸溶性被覆されたマルチ粒子組成物に係る。
【背景技術】
【０００３】
ペパーミントオイルは、消化管内の平滑筋が収縮するのを抑制するので、胃腸の問題に取り組むのに使用される。しかし残念ながら、ペパーミントオイルが胃内で放出されると、それは速やかに吸収され、且つ腹を壊し得る。この問題を克服するため、他者は、ペパーミントオイルが放出される前に、腸内に移される腸溶性被覆されたペパーミントオイル製剤を開発した。
【０００４】
従来の腸溶性被覆されたペパーミントオイル製剤において、ペパーミントオイルは、腸溶性被覆された中空のカプセル内に詰められる。腸溶性コーティングは、カプセルが胃内で溶解するのを防ぐが、カプセルが腸内で溶解させ、且つペパーミントオイルを放出する。
【０００５】
これらのような、単一ユニット腸溶性被覆されたペパーミントオイルカプセルは、複数の欠点を有する。第１に、カプセルを服用する人の腸によって実際に吸収されるペパーミントオイルの服用量は、予想不可能である。この理由の１つは、カプセルが溶解するとき、全てのペパーミントオイルを、腸の同一エリア内に急速にダンプする。ペパーミントオイルはそれほど水溶性ではないので、これは問題である。これに関する理由のもう一つは、消化管内の食物が吸収されるペパーミントオイル量に影響することである。
【０００６】
単一ユニット腸溶性被覆されたペパーミントオイルカプセルに伴う第２の欠点は、ペパーミントオイルの作用の開始が不確実なことである。作用の開始を遅らせる主要因は、カプセルが胃内で費やす時間量（これは数時間にわたり、且つ胃内の食物の量に依存する）である。作用の確実な開始を得るために、ヒトは空腹状態でカプセルを服用すべきである。但し、食後にある胃腸疾患が再発する（フレアアップ、ｆｌａｒｅ  ｕｐ）ので、ヒトはしばしばそのフレアアップを直ちに治療することを望む。従って、単一ユニット腸溶性被覆されたカプセルは、食物が引き金となった急性の消化管フレアアップを治療するのに理想的ではない。
【０００７】
単一ユニット腸溶性被覆されたペパーミントオイルカプセル伴う第３の欠点は、ペパーミントオイルが揮発性であるという事実である。もしカプセルが、長期間室温よりかなり上で搬送乃至貯蔵されると、ペパーミントオイルは蒸発し、且つカプセルを透過し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
我々は、これらの問題は、ペパーミントオイルを含有する腸溶性被覆されたマルチ粒子組成物を開発することにより対処し得たと推測したが、ペパーミントオイルは非常に揮発性なので、そうすることは難しいことが分かった。もしペパーミントオイルを含有するマルチ粒子コアが、室温よりもかなり上で長期間加熱され、もしくは貯蔵されるならば、ペパーミントオイルの揮発性成分は、コアから脱離し、腸溶性コーティングを透過する。このことが、特に高温度でコア上の腸溶性コーティングを硬化する時間になったとき、コアを処理することを難しくする。
【０００９】
米国特許出願公開第  ２０１２／０２０７８４２号において、我々は、腸溶性被覆されたマルチ粒子Ｌ−メントール組成物を製造することについて記載した。コアが処理されているときにＬ−メントールを昇華させないように、我々は低温処理技術に頼った。該出願に記載されたＬ−メントールマルチ粒子組成物は、我々が望んだ放出プロファイルを提供し、且ついくつかの用途のために上手く機能したが、全ての用途のためには最適化されなかった。
【００１０】
我々は、単一ユニット腸溶性被覆されたカプセルに関連した欠点を回避し、且つ慣用の室温処理技術を使用して製造可能であるペパーミントオイル組成物の必要性を認識した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
要約
これらの原則を具体化するマルチ粒子組成物は、複数の個々の腸溶性被覆されたコアを有する。前記コアは、微結晶性セルロース系ゲル内に分散されたペパーミントオイルを含有する疎水性相と、ヒドロゲルを含有する親水性相とを包含する。微結晶性セルロースは、ペパーミントオイル用放出制御ポリマーとして機能し、服用量がダンプしないようし、且つコアが処理されている際、ペパーミントオイルを安定化する。
【００１２】
本発明の別の組成物態様において、マルチ粒子組成物は、約１５％ｗ／ｗ乃至約４０％ｗ／ｗのペパーミントオイル，約３５％ｗ／ｗ乃至約７５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース，及び約２％ｗ／ｗ乃至約１５％ｗ／ｗのメチルセルロースを含有する複数の個々の腸溶性被覆されたコアを有する。前記％ｗ／ｗは、腸溶性被覆されたコアについての％ｗ／ｗである、
【００１３】
場合によっては、個々のコアを被覆し、且つ個々のコアをこれらのそれぞれの腸溶性コーティングから分離する連続タンパク質性サブコーティング層を含むことは、有利かもしれない。なぜならば、タンパク質性サブコーティング層は、ペパーミントオイルの安定性をさらに強化するからである。連続タンパク質性サブコーティングは、ペパーミントオイルが腸溶性コーティングと混ざらないように適合される。
【００１４】
いくつかの好ましいタンパク質性サブコーティングは、以下の特性を有する。即ち、サブコーティングは、コアに接着したゼラチンフィルムを有するかもしれず、及び／又はサブコーティングは、乾燥タンパク質性ゲルを有するかもしれない。
【００１５】
腸溶性コーティングは、ペパーミントオイルの標準沸点より高いガラス転移温度を有するかもしれない。
【００１６】
特定の実施形態において、腸溶性被覆されたコアは、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液内に置かれた約２時間以内にペパーミントオイルの約２０％以下を、且つ次いで、実質的に中性ｐＨ環境内に置かれた約８時間以内にペパーミントオイルの約８５％以上を放出する。
【００１７】
好ましくは、腸溶性被覆されたコアは球状であり、直径が３ｍｍ以下である。
【００１８】
本発明の第１の方法態様におけるマルチ粒子組成物を作成する方法は、
微結晶性セルロースにより形成されたゲル内に分散されたペパーミントオイルを含有する疎水性相と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び水を含有する親水性相とを包含する湿塊を形成するため、ペパーミントオイル，微結晶性セルロース，ポリマーを形成するヒドロゲル，及び水を混合するステップ；
押出物を形成するため、前記湿塊を押し出すステップ；
前記押出物を個々の湿ったコアに分割するステップ；
乾燥コアを形成するため、前記湿ったコア内の親水性相から水を除去するステップ；及び
前記乾燥コアに腸溶性コーティングを塗布するステップ
を有する。
【００１９】
方法は、腸溶性コーティングを塗布するステップの前に、サブ被覆されたコアを形成するため、
前記乾燥コアを液体タンパク質性材料で被覆するステップ、及び
前記液体タンパク質性材料を乾燥するステップ、
をさらに有する。液体タンパク質性材料は、ゼラチンを有するかもしれない。液体タンパク質性材料の特定の例は、少なくとも約５０％のゼラチンを含有する溶液である。
【００２０】
液体タンパク質性材料を前記乾燥コア上にスプレーするステップにより、乾燥コアは、液体タンパク質性材料で被覆され得る。
【００２１】
一度製造されたら、腸溶性被覆されたコアは、好ましくは球状であり、且つ直径が３ｍｍ以下である。
【００２２】
乾燥コアを形成するため、前記湿ったコア内の親水性相から水を除去するステップは、好ましくはペパーミントオイルを実質的に除去することなく達成される。
【００２３】
本発明の第２の方法態様において、対象者の胃腸疾患を治療する方法は、対象者に、複数の個々の腸溶性被覆されたコアを有するマルチ粒子組成物を投与するステップを有する。前記コアは、微結晶性セルロース系ゲル内に分散されたペパーミントオイルを含有する疎水性相と、メチルセルロース系ゲルを含有する親水性相とを包含する。投与は、好ましくは経腸的に行われる。所望により、投与される前に、マルチ粒子組成物は、酸性賦形剤と混合されてよい。
【００２４】
本発明のこれら及びその他の態様、実施形態及び利点は、添付の図面及び好ましい実施形態の詳細な説明を見ることにより、より良く理解される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、４０℃及び７５％相対湿度で４週間貯蔵された本発明の実施形態によるマルチ粒子組成物についての促進された安定性アッセイの結果を表すグラフである。
【図２】図２は、組成物が４０℃及び７５％相対湿度で貯蔵された後、本発明の実施形態によるマルチ粒子組成物についての２段階分解テストの結果を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
好ましい実施態様の詳細な説明
好ましい実施態様の要約及び詳細な説明において、本発明の特有の特徴（方法ステップを包含する）が参照される。例えこれら特徴の組合せが、明白に一緒に開示されていなくとも、本書における発明の開示は、このような特定の特徴の全ての可能な組み合わせを包含すると理解すべきである。例えば、特有の特徴が、本発明の特注の態様もしくは実施形態の文脈で開示される場合、当該特徴は、可能な限り、組み合わせで及び／又は本発明の他の特有の態様及び実施形態の文脈において、及び一般に本発明においても使用できる。
【００２７】
用語「を有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、他の成分、ステップ等が任意に存在することを意味するのに本書では使用される。本書で２以上の定義されたステップを有する方法を参照する場合、当該ステップは、いずれの順番でもしくは同時に実施でき（文脈がそのような可能性を除外する場合を除く）、及び方法は、いずれの定義されたステップの前に、２つの定義されたステップの間に、もしくは全ての定義されたステップの後で実施できる１以上のステップを包含できる（文脈がそのような可能性を除外する場合を除く）。
【００２８】
このセクションでは、本発明の好ましい実施形態に関して、より十分に説明される。但し、本発明は多くの異なる形態で具体化されてよく、本書で以下に記載された実施形態に限定されるものとして解釈すべきではない。むしろ、本開示が当業者に本発明の好ましい実施形態を伝えるように、これらの実施形態は提供される。
【００２９】
ペパーミントオイルが非常に揮発性なので、ペパーミントオイル含有投与形態にするのが難しい。医薬投与形態を製造するための慣用の処理方法は、揮発性成分を使用する場合、従来の常識は避けるべきであると示唆している加熱するステップを伴う。この理由及びその他の理由のため、我々は、安定なマルチ粒子ペパーミントオイル含有組成物を製造するのは非常に難しいと分かった。
【００３０】
微結晶性セルロース、即ち「ＭＣＣ」は、固形経口投与形態における崩壊剤として広く使用される医薬賦形剤である。ＭＣＣは、薬剤放出を促進するよう水性環境内でタブレットの崩壊を促進する。ＭＣＣは、タブレットのポアを通じて水分を吸い上げること（ｗｉｃｋｉｎｇ  ｍｏｉｓｔｕｒｅ）、タブレットを脆弱化すること、及びタブレットの崩壊を引き起こすことにより、これを行う。ＭＣＣは崩壊剤として使用されるので、固形経口投与形態内の有効成分を、別な方法で放出させる場合よりも迅速に放出させる。
【００３１】
我々は、ＭＣＣがペパーミントオイル用放出制御ポリマーとしても機能することを見出し、そしてコア内に放出制御ポリマーとしてＭＣＣを使用するマルチ粒子腸溶性被覆されたペパーミントオイル組成物を開発した。ＭＣＣは、腸の小さな領域内で投与物全体を急速にダンプするのではなく、腸内にペパーミントオイルを漸次放出する。従って、我々のマルチ粒子ペパーミントオイル組成物におけるＭＣＣは、崩壊剤とは逆の機能を果たし、且つ従来の単一ユニット腸溶性被覆されたカプセルの投与物を多ンプするという欠点を克服する。
【００３２】
本発明のマルチ粒子組成物態様を第一に説明する。マルチ粒子組成物は、腸にペパーミントオイルを運ぶように適合され、且つ好ましくは形状が球体であり、緩和状態にあるときの幽門括約筋を貫通してフィットする大きさである複数の粒子を包含する。各粒子の直径は、好ましくは約０．１ｍｍ乃至約３ｍｍ範囲内もしくは約１ｍｍ乃至約２．５ｍｍもしくは約１．４ｍｍ未満にある。この直径の粒子は、幽門括約筋を貫通してフィット可能であるのと、単一ユニットカプセルである限りは胃内に残らず、その結果、より確実な作用の開始を提供するので有利である。
【００３３】
マルチ粒子組成物は、各々腸溶性被覆された複数の個々のペパーミントオイル含有コアを包含する。腸溶性コーティングは、個々のコアに、実質量のペパーミントオイルを放出することなく胃を通過させる。腸のｐＨにおいて、腸溶性コーティングは溶解し、コアを露出させ且つペパーミントオイルを放出させる。
【００３４】
コアは、主要な有効成分ペパーミントオイルを含有するが、他の２次有効成分、例えば１以上の他のテルペン系物質、例えばテルペン、テルペノイド及び／もしくは精油をも含有してよい。２次有効成分として使用してよいテルペン系物質は、Ｌ−メントール，キャラウェイオイル，オレンジオイル，生姜オイル，ターメリックオイル，クルクミンオイル，及びフェンネルオイル等を包含する（ただしこれらに限定されない）。
【００３５】
あるいは２次有効成分は、様々な作用から胃腸疾患症状を取り除くのを助ける非テルペン系物質でよい。非テルペン系２次有効成分の例は、ポリフェノール、例えば緑茶抽出物及びアロエベラパウダー、プロトンポンプ阻害薬、抗炎症剤、及び免疫抑制剤等を包含する（ただしこれらに限定されない）。
【００３６】
精油、例えばペパーミントオイル，キャラウェイオイル，オレンジオイル，フェンネルオイル等は、室温で液体である。これら精油は、通常、カプセルの上に腸溶性コーティングを備えたカプセル内に液体として調合される。我々は精油が、生地（ｄｏｕｇｈ）もしくは湿塊を製造するのにセルロース系フィラー及びバインダと混合可能であるが、これらの材料を一緒に混合するだけで形成された生地は、サブコーティング及びさらなる処理のための所要強度を有するコアを生成しないことを発見した。湿塊に水を添加することにより、我々は、ペパーミントオイルを含有するコアを生成した。コアは、引き続く処理に十分に耐えられた。
【００３７】
コアは、１以上の酸化防止剤及び使用されるならば他の有効成分をも含有してよい。ペパーミントオイルは酸化して望ましくない誘導体を形成し得るので、そのようなコアは有用である。使用してよい酸化防止剤の例は、トコフェロール（ビタミンＥ）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、及びアスコルビン酸を包含する（ただしこれらに限定されない）。
【００３８】
コア内で、ペパーミントオイルはＭＣＣ及びヒドロゲル形成ポリマーバインダ（例えばセルロース系、デンプン系、及び／もしくはポビドン系バインダ）と組み合わされる。「セルロース系」、「デンプン系」バインダ、及び「ポビドン系」バインダは、セルロース，デンプン，及びポビドン誘導体を包含すると理解すべきである。水と混合されたとき、バインダは膨潤してヒドロゲルマトリックスを形成する。対照的に、ＭＣＣ及びペパーミントオイル疎水性である。セルロース系バインダの例は、メチルセルロース系ポリマー（例えばメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する）を包含する。メチルセルロースは、組成物中での使用に特に好ましい。
【００３９】
処理中のコアに水を添加するとき、これらの材料は、疎水性相と親水性相とに分かれる。疎水性相は、微結晶性セルロース系ゲル内に分散されたペパーミントオイルを含有し、親水性相はヒドロゲルを含有する。従ってペパーミントオイルは、疎水性相内全体に分散される。疎水性相は、親水性相と接触している。
【００４０】
ＭＣＣ内にペパーミントオイルを分散する利点の一つは、実質的な量のペパーミントオイルをも除去することなしに、コアから過剰な水を除去させることである。従来の乾燥技術は、コア内のペパーミントオイルを水と共に揮発させてしまう。依って、微結晶性セルロース系ゲル内に分散されたペパーミントオイルを含有する疎水性相と、メチルセルロース系ポリマーを含有する疎水性相とを包含するようコアを製造することにより、ペパーミントオイルの実質的な損失の危険を冒すことなくコアは処理され得る。
【００４１】
コアは、医薬的に許容可能なフィラー、安定剤、バインダ、界面活性剤、加工助剤、及び／又は崩壊剤をも包含してよい。例だけとして、これらの機能を果たすのに好適な材料が提供される。
【００４２】
好ましいフィラーは、セルロース系フィラ−材料、例えば微結晶性セルロース，二塩基性リン酸カルシウム、及び／もしくは別の医薬的に許容可能なフィラー包含する。
【００４３】
好ましいバインダは、セルロース系水溶性ポリマー、例えばメチルセルロース，デンプン，ヒドロキシプロピルセルロース，ゼラチン，ポリビニルピロリドン，ポリエチレングリコール，及び／もしくは別の医薬的に許容可能なバインダを包含する。
【００４４】
場合によっては，可溶化剤として界面活性剤を含むのが有利かもしれない。使用されるならば、好ましい可溶化剤は、ポリソルベート８０及び／もしくはラウリル硫酸ナトリウムを包含する（ただしこれらに限定されない）。有利には、ポリソルベート８０が使用されるとき、ポリソルベート８０は、血漿内へのテルペン系有効成分の吸収をも促進するかもしれない。
【００４５】
好適な加工助剤は、処理中のコア材料の流動性を改善するための医薬的に許容可能な加工助剤を包含する。好ましい加工助剤は、コロイド状二酸化ケイ素，タルク，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン，及び／もしくは別の医薬的に許容可能な加工助剤を包含する（ただしこれらに限定されない）。
【００４６】
好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム，ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）デンプングリコール酸ナトリウム，及び／もしくは別の医薬的に許容可能な加工助剤を包含する（ただしこれらに限定されない）。
【００４７】
マルチ粒子組成物の特に好ましい実施形態において、コアは、約１５％ｗ／ｗ乃至約４０％ｗ／ｗのペパーミントオイル，約３５％ｗ／ｗ乃至約７５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース，及び約２％ｗ／ｗ乃至約１５％ｗ／ｗのメチルセルロースを含有する。前記％ｗ／ｗは、腸溶性被覆されたコアについての％ｗ／ｗである。
【００４８】
非冷蔵車両でプロダクトを発送でき、且つ長期間プロダクトを貯蔵できることがしばしば望ましいので、４０℃及び７５％相対湿度で、１日乃至３０日間及びそれより長く貯蔵されたときに安定である我々のペパーミントオイル含有マルチ粒子組成物の方が我々にとって好ましかった。マルチ粒子組成物が気候帯ＩＶの領域内に配布されるならば、この組成物も有用である。
【００４９】
但し、テルペン系有効成分を含有するマルチ粒子組成物を開発しながら、我々は、揮発性成分が、コアの腸溶性コーティングからコアを分離するのに使用した従来のサブコーティング材料を時折透過することを見出した。このため、温度が上昇したら（２５℃乃至５０℃）、もしくは組成物が長期間貯蔵されたならば、有効成分は、腸溶性コーティングと接触するようになる。これが、腸溶性コーティングの効果と、コア内の有効成分の量とをいくらか減らした。
【００５０】
我々は、処理済みコアに塗布され得る、及びコア内の揮発性有効成分が、コアから離脱するのを防ぎ、且つ高温度で腸溶性コーティングを透過するのを防ぐ新規のサブコーティング材料を開発することにより、この問題を解決した。サブコーティングは、コアと、サブコーティング被覆後に塗布される腸溶性コーティングとの間にバリアを形成する実質的に連続的薄膜を形成するため、各コアの外側表面に沿って塗布されるタンパク質性材料を包含する。
【００５１】
サブコーティング内で使用してよいタンパク質性材料の例は、タンパク質、例えばカゼイン，ホエイタンパク質，大豆たんぱく質，及び様々なタイプのゼラチン（タイプＡ，タイプＢ、もしくはゼラチンの誘導体）、又はタンパク質様構造を有するタンパク質性材料を包含する（ただしこれらに限定されない）。サブコーティングを形成するのに使用される特に好ましい材料は、溶媒内分散した少なくとも約５０％のタンパク質性材料を含有する溶液である。溶媒は、好ましくは水であるが、必ずしも水でなくてよい。特に好ましいタンパク質性材料は、タイプＡゼラチンである。
【００５２】
タンパク質性サブコーティングは、好ましくは液体形態でコアに塗布され、且つ引き続きコア上で乾燥される。乾燥の際、サブコーティングは、コアに接着する。タンパク質性サブコーティング材料の液体形態の例は、溶融物とゲルとを包含する。乾燥の際、サブコーティングはコアの上に連続被膜を形成し、且つコアと腸溶性コーティングとの間にバリアを与える。
【００５３】
ゼラチンは、典型的には約３５℃で溶融する。これは正常なヒト体温約３７℃よりも低い。そうだとすると、ゼラチンサブコーティングを包含するマルチ粒子組成物が３５℃以上に加熱されるならば、サブコーティングは溶融し且つコアから有効成分を放出することが期待される。しかしながら、我々が観察したところ、３５℃以上に加熱されても、ゼラチンサブ被覆されたマルチ粒子組成物は、コアからテルペン系活性成分を放出しなかった。これは、多数の利点をもたらす特に意外な結果である。
【００５４】
タンパク質性材料の融点以上に加熱する場合でも、タンパク質性サブコーティングは、揮発性ペパーミントオイルがコアから放出されるのを防ぐので、タンパク質性サブコーティングを塗布することにより、処理の際、サブ被覆されたコアの加熱を避ける必要はない。これが有利である一シナリオは、腸溶性コーティングが塗布される場合である。腸溶性コーティングポリマーは、しばしば３５℃より高いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。コアに塗布された後、腸溶性被覆された粒子は、好ましくはＴｇよりも高く加熱される。その結果、腸溶性コーティングポリマーは硬化可能であり、それによりコアの最適な腸溶性保護を達成する。依って、コアと腸溶性コーティングとの間でタンパク質性サブコーティングの使用は、コアからペパーミントオイルを放出することなく最適な腸溶性保護を達成させる。
【００５５】
ゼラチン含有サブコーティング溶液として、サブコーティングをコアに塗布してよい。溶媒は、ゼラチンが可溶性であるいずれの溶媒、例えば水でよい。好ましい実施形態において、サブコーティング溶液は、約５％乃至約３０％ｗ／ｗのゼラチン及び約７０％乃至約９５％の溶媒を有する。コア周囲のサブコーティング溶液を乾燥させる際、コアに接着し、且つコアと腸溶性コーティングとの間にバリアを形成する薄いゼラチン膜を残しながら、溶媒は蒸発する。ゼラチン膜サブコーティングは、好ましくは腸溶性被覆された粒子の約３．５％ｗ／ｗ乃至約３５％ｗ／ｗである。驚くべきことに、我々の実験では、約１５℃乃至約２５℃においてペパーミントオイルと水とを含有するコアを乾燥するステップは、水が流動層乾燥により除去される際、ペパーミントオイルの顕著な損失をもたらさなかった。
【００５６】
腸溶性コーティングは、各コアの上に、もしくはサブコーティングが使用されるならば、サブコーティングの上に塗布される。好ましい実施形態において、腸溶性コーティングは、腸溶性被覆された粒子の約２％ｗ／ｗ乃至約３５％ｗ／ｗである。好ましい腸溶性コーティング材料は、メタクリル酸系材料、例えばメタクリル酸系コポリマーである。これらの材料は、他の材料、例えば腸溶性コーティング溶液用の可塑剤と組み合わせてよい。典型的な実施形態において、腸溶性コーティング溶液は、約５％ｗ／ｗ乃至約３５％ｗ／ｗの水を有し、腸溶性被覆された乾燥マルチ粒子は、０．５％ｗ／ｗ乃至約５％ｗ／ｗの可塑剤、約０．０５％ｗ／ｗ乃至約５％ｗ／ｗの粘着防止剤、及び約２％ｗ／ｗ乃至約３５％ｗ／ｗのメタクリル酸コポリマーを含有する。もっぱら例として、好適な可塑剤はクエン酸トリエチルであり、好適な粘着防止剤はＰｌａｓＡＣＲＹＬ（登録商標）Ｔ２０（ＥｍｅｒｓｏｎＲｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｒｉｓｔｏｗｎ，ＰＡ）である。腸溶性コーティングは、好ましくは腸溶性被覆された粒子の約３．５％ｗ／ｗ乃至約３５％ｗ／ｗである。
【００５７】
腸溶性被覆された粒子は、仕上げコートで被覆されてよい。仕上げコートは、例えば、処理、貯蔵、もしくは経腸栄養のためのチューブを介しての投与の際、マルチ粒子を互いにくっつき合わせるいくつかの腸溶性コーティング材料の粘膜付着性特性を克服するために使用される。仕上げコートは、好ましくはセルロース系誘導体、例えばＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース），ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース），ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース），もしくは別の医薬的に許容可能な仕上げコーティング材料である。使用される場合、仕上げコートは、好ましくは仕上げマルチ粒子の約１％乃至１０％ｗ／ｗである。
【００５８】
特に好ましい仕上げコート材料は、粘膜付着性ではないのでＨＰＭＣである。それ自体が、マルチ粒子が胃壁並びに胃の中の食物にくっ付くのを防止する。これが、作用の開始を単一ユニットカプセルよりもより確実にしながら、開始マルチ粒子を迅速に腸に到達させる。
【００５９】
体内でのペパーミントオイルの放出プロファイルは、異なる疾患を治療するために変化し得る。ペパーミントオイルは、胃腸疾患の多血症、例えば過敏性腸症候群，炎症性腸疾患，胃不全麻痺，及び機能性消化不良を治療するのに使用できるが、各疾患を最適に治療するには、腸管内の特定のポイントで有効成分を放出するのがベストである。
【００６０】
過敏性腸症候群に伴う胃腸疾患を治療するには、胃及び結腸内に放出されたペパーミントオイルの量を最小化するように、マルチ粒子組成物が調合される。その結果、ペパーミントオイルの大部分が小腸内で放出される。好ましくは２０％以下のペパーミントオイルが胃内に放出され、且つ２０％以下のペパーミントオイルが結腸内に放出される。多くの場合、例えばＩＢＳ（過敏性腸症候群）においても、小腸内に有効成分を局所送達するため、マルチ粒子が、幽門括約筋を通過し小腸内に入った後、ペパーミントオイルは、好ましくは約４乃至約８時間かけて徐々に放出される。この放出プロファイルは、消化器系を安定化すること、及び疾患、例えば過敏性腸症候群に伴う症状を緩和することにより、胃腸疾患を治療する。
【００６１】
胃腸疾患、例えば（胃十二指腸疾患として分類された）機能性消化不良を治療するには、マルチ粒子組成物が調合される。その結果、消化器系を安定化させ、且つ機能性消化不良に伴う症状を緩和するのを助けるように、小腸の十二指腸セクションにペパーミントオイルを局所送達するため、マルチ粒子が約０乃至かけて約２時間胃と幽門とを通過した後、ペパーミントオイルが迅速に放出される。好ましくは、ペパーミントオイルの２０％以下が胃内で放出され、且つペパーミントオイルの２０％以下が小腸の空腸及び回腸セクション（これらは十二指腸に続く）及び結腸内で放出される。
【００６２】
胃腸疾患、例えば（潰瘍性大腸炎もしくはクローン病を包含する）炎症性腸疾患を治療するには、マルチ粒子組成物が調合される。その結果、炎症反応を減らすよう及び／もしくは炎症性腸疾患に伴う症状を緩和するよう、ペパーミントオイルを結腸に局所送達するため、マルチ粒子が胃及び小腸を約４乃至約６時間かけて通過した後、ペパーミントオイルは迅速に放出される。好ましくは、ペパーミントオイルの３０％以下が胃及び小腸内で放出され、且つマルチ粒子が結腸のｐＨに達した後、パーミントオイルの７０％超が最初の２時間で放出される。
【００６３】
特に好ましい実施形態において、マルチ粒子組成物の腸溶性被覆されたコアは、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液内に置かれた約２時間以内にペパーミントオイルの約２０％以下を、且つ次いで、実質的に中性ｐＨ環境内に置かれた約８時間以内にペパーミントオイルの約８５％以上を放出する。
【００６４】
本開示が、胃腸疾患を治療することについて述べる場合、用語「ｔｒｅａｔ」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ」もしくは用語「ｔｒｅａｔ」のいずれの他のバリエーションは、胃腸疾患の予防を包含すると理解すべきである。
【００６５】
コア製剤は、好適な放出プロファイルを達成させる。なぜならばＭＣＣは、ペパーミントオイル用放出制御ポリマーとして振る舞うからである。当業者ならば、コアからのペパーミントオイルの放出速度は、崩壊剤（実際に崩壊剤として機能するもの）もしくは別の従来の放出制御ポリマーを含めることにより調節できると認識する。
【００６６】
ペパーミントオイルを含有するマルチ粒子組成物の一日量は、１日当たり２もしくは３回投与に分けられた約２０ｍｇ乃至約１２００ｍｇのペパーミントオイルである。各剤形は、１０ｍｇ乃至１４０ｍｇのペパーミントオイル、より好ましくは約９０乃至１１０ｍｇのペパーミントオイルを含有してよい。
【００６７】
胃腸管の急性炎症を治療する必要があるとき、マルチ粒子組成物の投与量は、散発的に投与されてよいか、又はＧＩ（胃腸）疾患、例えば過敏性腸症候群，機能性消化不良，胃不全麻痺，もしくは炎症性腸疾患を治療するための長期レジ面の一部として投与されてよい。治療対象は、ヒト若しくは動物でよい。
【００６８】
腸溶性被覆されたマルチ粒子は、好適な医薬剤形もしくは医療食剤形、例えばカプセル，タブレットもしくはサッシェに調製されてよいか、又は酸性食品媒体（ｆｏｏｄ  ｖｅｈｉｃｌｅ）と混合され、且つ栄養チューブを通して直接供給される。典型的な剤形は、約４００ｍｇの粒子を含有する（但し所望の投与量に依存する）。この量は、調節されてよい。酸性食品媒体は、柑橘ジュース及び食品、例えばリンゴソース及びリンゴジュースを包含する。
【００６９】
マルチ粒子組成物は、好ましくは被験対象が、摂取後、数時間にわたり有効量のペパーミントオイルを受容すること確実にするため、ヒトもしくは動物被験対象に対して、経腸的に、例えば経口的もしくは栄養チューブを通して投与されるように調合される。栄養チューブは、アカラシア，嚥下障害，もしくは被験対象たちに水と共に経口的にカプセルを投与するのを妨げるような別の疾患を有する被験対象を助けるかもしれない。あるいは、マルチ粒子は、大きいサイズのカプセルを飲み込めない患者のために、リンゴソースの上にまき散らされてよい。
【００７０】
ここではマルチ粒子組成物を作成する好ましい方法を説明する。コアは、典型的にはコア材料を湿塊へと湿式造粒するステップ、押出物を形成するため湿塊を押し出すステップ、押出物を複数のコア片にカットするステップ、及びコア片を球状化するステップにより製造される。次いで水を除去するため、球状化コア片を、乾燥器、例えば流動層乾燥器で乾燥する。所望により、次いで異なるサイズのコアを分離するため、乾燥球状化コアを篩分けする。
【００７１】
次いで所望により、乾燥球状化コアをタンパク質性サブコーティング材料で被覆する。コアにサブコーティング材料を塗布するための一つのやり方は、サブコーティング溶液を調製し、且つコア上にサブコーティング溶液をスプレーすることである。これをするための様々な従来方法があるが、好ましい方法は、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングもしくは動層コーティング（トップスプレーもしくはボトムスプレー）である。薄い連続的なタンパク質性膜で被覆された各コアを残しながら、サブコーティング溶液は引き続きコア上で乾燥させられる。所望により、サブ被覆されたコアを、それらを異なるサイズに分離するため篩分けする。
【００７２】
腸溶性コーティングは、次いでサブ被覆されたコアに塗布されるか、又はサブコーティングが使用されないならばコアに直接塗布される。腸溶性コーティングを塗布する一手段は、サブ被覆されたコア上にスプレーすることである。塗布するための様々な慣用の方法が存在するが、好ましい方法は、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングもしくは流動層コーティングである。腸溶性被覆された粒子は、引き続き乾燥される。腸溶性コーティングの際、コアは、好ましくはそれらのＴｇより上で腸溶性コーティング材料を硬化するため、約２０℃乃至約５０℃である環境内で加熱される。
【００７３】
所望により、仕上げコーティングを腸溶性被覆された粒子の上に塗布してよい。仕上げコーティングを塗布する一つのやり方は、腸溶性被覆されたコアの上にスプレーすることである。塗布するための様々な慣用の方法が存在するが、好ましい方法は、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングもしくは流動層コーティングである
【００７４】
マルチ粒子組成物を製造するより特定の方法は、ペパーミントオイル，微結晶性セルロース，ヒドロゲルを形成するポリマー，及び水を混合して、湿塊を形成するステップを有する。湿塊は、微結晶性セルロースにより形成されたゲル内に分散されたペパーミントオイルを含有する疎水性相と、ヒドロゲル及び水を含有する親水性相とを包含する。乾燥コアを形成するため、湿ったコア内の親水性相から水が除去される。次いで腸溶性コーティングが乾燥コアに塗布される。
【００７５】
本発明の別の方法態様は、胃腸疾患を治療する方法である。この方法は、対象者に、複数の個々の腸溶性被覆されたコアを有するマルチ粒子組成物を投与するステップを有する。前記コアは、微結晶性セルロース系ゲル内に分散されたペパーミントオイルを含有する疎水性相と、メチルセルロース含有する親水性相とを包含し、及び個々のコアの上に腸溶性コーティングを包含する。
【００７６】
マルチ粒子組成物は、慣用の経口投与形態（例えばタブレット，カプレット，カプセル，もしくはサッシェ，等）の使用によって経腸的に投与され得る。
【００７７】
マルチ粒子組成物を投与するための別の経腸的手段、即ち経口もしくは経管のいずれかは、食品にマルチ粒子組成物を添加することによる。この場合、マルチ粒子組成物は、酸性食品賦形剤、例えばリンゴジュース、もしくは有効成分の早すぎる放出を防ぎ且つ次いで対象者に摂取される別の酸性賦形剤と混合される。
【実施例】
【００７８】
本項は、本発明のマルチ粒子組成物及び方法態様の具体例を提供する。これらの実施例は、本発明の特定の好ましい態様及び実施形態を明らかにするために提供されるのであるが、本発明の範囲はこれらの実施例が教示するものに限定されない。
【００７９】
実施例１：  マルチ粒子組成物の製造
ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ  １０２（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ）の名称で市販されている微結晶性セルロース（ＭＣＣ），ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ａ１５ＬＶ（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｍｉｄｌａｎｄ，  ＭＩ）の名称で市販されているメチルセルロース，蒸留されたペパーミントオイル，及び米国薬局方精製水を使用して、コアが調製された。
【００８０】
３３．２５ｋｇ  ＭＣＣ，１．７５ｋｇ  メチルセルロース，及び１５ｋｇ  ペパーミントオイルを、水と共に混合して、湿塊を形成した。高せん断造粒機内で湿塊を造粒した。造粒した湿塊を次いで押し出し、球状化した。球状化粒子を流動層乾燥器内で引き続き乾燥させた。乾燥温度は、約１６℃であった。
【００８１】
未被覆コアを、約１５％酸骨ゼラチン及び８５％米国薬局方水を含有する３７ｋｇのサブコーティング組成物でＷｕｒｓｔｅｒ被覆し，且つ乾燥した。
【００８２】
サブ被覆されたコアを、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）  ＭＡＥ  ３０  ＤＰ，ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（登録商標）Ｔ２０，クエン酸トリエチル  米国薬局方，及び精製水  米国薬局方を含有する３１ｋｇの２０％ｗ／ｗ  腸溶性コーティング懸濁液でＷｕｒｓｔｅｒ被覆した。ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）  ＭＡＥ  ３０  ＤＰの乾燥固形物重量は約５．４ｋｇであった。クエン酸トリエチルの乾燥固形物重量は約０．２８ｋｇであった。ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（登録商標）  Ｔ２０の乾燥固形物重量は約０．５ｋｇであった。腸溶性被覆されたコアを次いで約４０℃で乾燥した。
【００８３】
腸溶性被覆されたコアを、約１０％ｗ／ｗ  ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び９０％水  米国薬局方を含有する２６ｋｇの仕上げコート溶液でＷｕｒｓｔｅｒ被覆し、約４０℃で乾燥した。
【００８４】
実施例２：  実施例１のマルチ粒子組成物の安定性試験
ゼラチンサブコーティングは、高温で長期間にわたり貯蔵された場合にペパーミントオイルがコアから蒸発及び脱離するのを防いだことを確実にするため、実施例１に記載されたマルチ粒子組成物を引き続き試験した。
【００８５】
実験の第１セットにおいて、我々はマルチ粒子組成物を含有するカプセルを調製し、そしてそれらを４０℃及び７５％相対湿度で４週間貯蔵した。週ごとに、我々はカプセルの選択内でペパーミントオイルの量を測定した。図１は、時間の関数としてカプセルごとのＬ−メントールのミリグラム数のグラフとしてこの研究結果を表す。結果は、カプセル内のＬ−メントールの総量が、４週間という期間中約３４ｍｇにおいて多かれ少なかれ一定に維持されたことを表す。これは、ゼラチンサブコーティングがコアの無償な状態を維持することを証明する。
【００８６】
実験の第２セットにおいて、腸溶性コーティングが働くこと及びペパーミントオイルの殆どすべてがコアから約８．５時間以内に放出されることを確実にするため、我々は、消化管環境をシミュレートし、且つマルチ粒子組成物の溶解プロファイルを測定した。これは、サンプルが酸性媒体（０．１Ｎ  ＨＣｌ）内に約２時間置かれ、そして引き続き中性媒体（ｐＨ＝６．８）内に残りの時間置かれるという慣用の２段階溶解研究であった。
【００８７】
この実験の結果は、経時的なＬ−メントールのｍｇ数として報告されたペパーミントオイルの％放出として図２に示される。酸性媒体内で２時間後、各々のサンプルはもっぱら約１０％以下のペパーミントオイルを放出した。これは、腸溶性コーティングは無傷であり、正常に働いていたことを示す。引き続く中性媒体内での６．５時間にわたり、ペパーミントオイルはコアから漸次放出された。
【００８８】
別異の定義をしないならば、本書で使用された全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術において、且つその出願時において普通に理解されていたのと同じ意味を有することが意図される。本書に記載された方法及び材料と類似のもしくは同等の様々な方法及び材料が、本発明の実行もしくはテストにおいて使用できるのであるが、好適な方法及び材料が記載される。当業者ならば、使用され且つ記載された方法及び材料は例であり、本発明のおける使用の好適な唯一のものではないことを理解すべきである。
【００８９】
明細書は、本発明の典型的な好ましい実施形態を開示する。そして特定の用語が使用されるが、その用語はもっぱら記述的な意味で且つ限定目的ではなく使用される。本発明は詳細に記載された。ただし前述の明細書内及び請求項内に記載されたように本発明の精神及び範囲内において様々な変形及び変更がなされ得ることは明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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