【手続補正書】
【提出日】平成22年3月10日(2010.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定な液体医薬組成物であって、以下：
（ａ）治療上又は予防上活性な成分としての拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体であって、該モノクローナル抗体はヒトＢ細胞の表面上に発現されるヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合することができ、該モノクローナル抗体は該Ｂ細胞の表面上に発現されるＣＤ４０抗原に結合している場合に有意なアゴニスト活性を有さない、抗体；
（ｂ）該組成物をほぼ等張性とするために十分な量の酸性形態でのアルギニン（塩酸アルギニン）；及び、
（ｃ）約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７．０の範囲内に該組成物のｐＨを維持するための緩衝剤であって、該緩衝剤はクエン酸塩／クエン酸緩衝剤である、緩衝剤；
を含む、安定な液体医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が約２４０ｍｍｏｌ／ｋｇ〜約３６０ｍｍｏｌ／ｋｇの浸透圧重量モル濃度を有する請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記緩衝剤の濃度が約５ｍＭ〜約１００ｍＭである請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記緩衝剤の濃度が約５ｍＭ〜約２０ｍＭである請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記緩衝剤の濃度が約１０ｍＭである請求項４記載の組成物。
【請求項６】
前記緩衝剤がクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝剤である請求項１〜５の何れか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が約５．５のｐＨを有する請求項６記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度において塩酸アルギニンを含む請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が約１００ｍＭ〜約１７５ｍＭの濃度において塩酸アルギニンを含む請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が約１５０ｍＭの濃度において塩酸アルギニンを含む請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記緩衝剤の濃度が約５ｍＭ〜約２０ｍＭである請求項８記載の組成物。
【請求項１２】
前記緩衝剤がクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝剤であり、該緩衝剤の濃度が約１０ｍＭであり、前記組成物が約ｐＨ５．５のｐＨを有する請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が約１５０ｍＭの濃度において塩酸アルギニンを含む請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
更に界面活性剤を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
前記界面活性剤がポリソルベート２０である請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
前記界面活性剤が約０．００１％〜約１．０％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０である請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が約０．０２５％〜約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度でポリソルベート２０を含む請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物の保存中、前記抗ＣＤ４０モノクローナル抗体における酸化され得るアミノ酸残基少なくとも１つの酸化を抑制するために十分な量のメチオニンをさらに含む請求項１又は請求項１４記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が約０．５ｍＭ〜約２０．０ｍＭの濃度においてメチオニンを含む請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が約１．０ｍＭ〜約２０．０ｍＭの濃度においてメチオニンを含む請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が約５．０ｍＭの濃度においてメチオニンを含む請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
前記拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が下記：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９又はＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９又は１２．１２により生産されるモノクローナル抗体；ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６及び配列番号７に示される配列の双方、及び配列番号６及び配列番号８に示される配列の双方よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２及び配列番号４に示される配列の双方、及び配列番号２及び配列番号５に示される配列の双方よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、及び配列番号１及び配列番号３に示される配列の双方よりなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９又は１２．１２により生産されるモノクローナル抗体を結合することができるエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０又は配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０又は配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合試験においてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９又はＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；
ｊ）前述の項目ａ）のモノクローナル抗体又は前述の項目ｃ）〜ｉ）の何れか１つのモノクローナル抗体であって、該抗体は組み換え産生される、抗体；及び、
ｋ）前述の項目ａ）〜ｊ）の何れか１つのモノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであるモノクローナル抗体であって、該フラグメントは前記ヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体；
よりなる群から選択される請求項１〜２１の何れか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記フラグメントがＦａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、及び単鎖Ｆｖフラグメントから選択される請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
前記拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約５０．０ｍｇ／ｍｌの濃度において前記組成物中に存在する請求項１〜２３の何れか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が約１．０ｍｇ／ｍｌ〜約３５．０ｍｇ／ｍｌの濃度において前記組成物中に存在する請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
前記拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が約１０．０ｍｇ／ｍｌ〜約３５．０ｍｇ／ｍｌの濃度において前記組成物中に存在する請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が少なくとも１８カ月の期間、約２℃〜約８℃の温度で安定である請求項１記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が少なくとも３か月の期間約２５℃で安定である請求項１記載の組成物。
【請求項２９】
治療上又は予防上活性な成分としての拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度における酸性形態でのアルギニン（塩酸アルギニン）；および約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７．０の範囲内に該組成物のｐＨを維持するための緩衝剤を含む安定な液体医薬組成物であって、該緩衝剤は約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度のクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝剤であり、該拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が下記：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９又はＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９又は１２．１２により生産されるモノクローナル抗体；ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６及び配列番号７に示される配列の双方、及び配列番号６及び配列番号８に示される配列の双方よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２及び配列番号４に示される配列の双方、及び配列番号２及び配列番号５に示される配列の双方よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、及び配列番号１及び配列番号３に示される配列の双方よりなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９又は１２．１２により生産されるモノクローナル抗体を結合することができるエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０又は配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０又は配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合試験においてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９又はＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；
ｊ）前述の項目ａ）のモノクローナル抗体又は前述の項目ｃ）〜ｉ）の何れか１つのモノクローナル抗体であって、該抗体は組み換え産生される、抗体；及び、
ｋ）前述の項目ａ）〜ｊ）の何れか１つのモノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであるモノクローナル抗体であって、該フラグメントはヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体；
よりなる群から選択される安定な液体医薬組成物。
【請求項３０】
前記フラグメントがＦａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、及び単鎖Ｆｖフラグメントから選択される請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物が約１５０ｍＭの濃度における塩酸アルギニンを含み、前記緩衝剤が約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度におけるクエン酸ナトリウム／クエン酸であり、該組成物が約５．０〜約６．０のｐＨ及び約２５０ｍｍｏｌ／ｋｇ〜約３３０ｍｍｏｌ／ｋｇの浸透圧重量モル濃度を有する請求項２９記載の組成物。
【請求項３２】
前記組成物が更にメチオニン、ポリソルベート２０、又はメチオニンとポリソルベート２０の両方を含み、該メチオニンは、存在する場合には、約０．５ｍＭ〜約２０．０ｍＭの濃度において該組成物中に存在し、該ポリソルベート２０は、存在する場合には、約０．０２５％〜約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度において該組成物中に存在する、請求項２９記載の組成物。
【請求項３３】
前記拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が約１０．０ｍｇ／ｍｌ〜約３５．０ｍｇ／ｍｌの濃度において前記組成物中に存在する請求項２９〜３２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体がモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９又はＣＨＩＲ−１２．１２である請求項３３記載の組成物。
【請求項３５】
ＣＤ４０発現細胞に関連する癌又は前悪性状態を有する対象を治療するための、請求項１〜３４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記癌が新生物性Ｂ細胞生育を特徴とする請求項３５記載の組成物。
【請求項３７】
前記癌が非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、中悪性度Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、プラズマ細胞腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小型切れ込み核リンパ腫、濾胞性大細胞型リンパ腫、濾胞性混合型小型切れ込み核リンパ腫、びまん性核切れ込み小細胞型リンパ腫、びまん性小リンパ球性リンパ腫、前リンパ性白血病、リンパプラズマ細胞性リンパ腫、辺縁層リンパ腫、粘膜関連リンパ様組織リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、脾臓性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、びまん性大細胞型リンパ腫、縦隔大Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内リンパ腫症、びまん性混合型細胞リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、エイズ関連リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、及び重鎖疾患よりなる群から選択される請求項３６記載の組成物。
【請求項３８】
前記癌が非Ｂ細胞血液学的悪性疾患である請求項３５記載の組成物。
【請求項３９】
前記悪性疾患が急性白血病、骨髄芽球性白血病、急性骨髄性白血病、前骨髄性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性骨髄性白血病、及び真性赤血球増加症よりなる群から選択される請求項３８記載の組成物。
【請求項４０】
前記癌がＣＤ４０抗原を発現する新生物細胞を含む固形腫瘍である請求項３５記載の組成物。
【請求項４１】
前記固形腫瘍が肺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、結腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胃癌、前立腺癌、腎細胞癌、鼻咽頭癌、扁平上皮細胞癌、甲状腺乳頭状癌、子宮頸癌、及び肉腫よりなる群から選択される請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】
前記前悪性状態が意味未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）である請求項３５記載の組成物。
【請求項４３】
ＣＤ４０発現細胞に関連する炎症性疾患又は自己免疫疾患を有する対象を治療するための、請求項１〜３４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記炎症性疾患又は自己免疫疾患が全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、慢性関節リューマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、痛風性関節炎、臓器又は組織の移植片の拒絶、対宿主性移植片病、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン感受性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、硬皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス症、橋本甲状腺炎、免疫複合体病、慢性疲労性免疫機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎及び皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓崩壊、心筋症、尋常性天疱瘡、肺間質性腺維症、サルコイドーシス、Ｉ型及びＩＩ型の真性糖尿病、１、２、３及び４型遅延過敏症、アレルギー又はアレルギー性障害、喘息、チャーグ−ストラウス症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性及び刺激性の接触皮膚炎、蕁麻疹、ＩｇＥ媒介アレルギー、アテローム性動脈硬化症、血管炎、特発性炎症性ミオパシー、溶血性疾患、アルツハイマー病、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経障害よりなる群から選択される請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】
液体医薬組成物中の抗ＣＤ４０モノクローナル抗体の安定性を増大させるための方法であって、該方法が、該抗ＣＤ４０モノクローナル抗体、該組成物をほぼ等張性とするために十分な量の塩酸アルギニン、及び約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７．０の範囲内に該組成物のｐＨを維持するための緩衝剤を組み合わせることにより該組成物を製剤することを含み、該緩衝剤はクエン酸塩／クエン酸緩衝剤である、方法。
【請求項４６】
抗ＣＤ４０モノクローナル抗体を含む液体医薬組成物を調製するための方法であって、該方法が、該抗ＣＤ４０モノクローナル抗体、該組成物をほぼ等張性とするために十分な量の酸性形態でのアルギニン（塩酸アルギニン）、及び約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７．０の範囲内に該組成物のｐＨを維持するための緩衝剤を組み合わせることにより該組成物を製剤することを含み、該緩衝剤はクエン酸塩／クエン酸緩衝剤である、方法。
【請求項４７】
前記組成物が約２４０ｍｍｏｌ／ｋｇ〜約３６０ｍｍｏｌ／ｋｇの浸透圧重量モル濃度を有する請求項４５又は４６記載の組成物。
【請求項４８】
前記緩衝剤の濃度が約５ｍＭ〜約１００ｍＭであり、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの塩酸アルギニンを前記抗ＣＤ４０モノクローナル抗体及び該緩衝剤と組み合わせる、請求項４５又は４６記載の組成物。
【請求項４９】
前記緩衝剤の濃度が約５ｍＭ〜約２０ｍＭであり、約１００ｍＭ〜約１７５ｍＭの塩酸アルギニンを前記抗ＣＤ４０モノクローナル抗体及び該緩衝剤と組み合わせる請求項４８記載の組成物。
【請求項５０】
前記緩衝剤の濃度が約１０ｍＭであり、約１５０ｍＭの塩酸アルギニンを前記抗ＣＤ４０モノクローナル抗体及び該緩衝剤と組み合わせる請求項４９記載の組成物。
【請求項５１】
前記緩衝剤がクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝剤である請求項４５〜５０の何れか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記組成物が約５．５のｐＨを有する請求項５１記載の組成物。
【請求項５３】
前記組成物が更にメチオニン、ポリソルベート２０、又はメチオニンとポリソルベート２０の両方を含むように製剤され、該メチオニンは、存在する場合には、約０．５ｍＭ〜約２０．０ｍＭの濃度において該組成物中に存在し、該ポリソルベート２０は、存在する場合には、約０．０２５％〜約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度において該組成物中に存在する請求項４５又は４６記載の方法。
【請求項５４】
前記拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が下記：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９又はＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９又は１２．１２により生産されるモノクローナル抗体；ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６及び配列番号７に示される配列の双方、及び配列番号６及び配列番号８に示される配列の双方よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２及び配列番号４に示される配列の双方、及び配列番号２及び配列番号５に示される配列の双方よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、及び配列番号１及び配列番号３に示される配列の双方よりなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９又は１２．１２により生産されるモノクローナル抗体を結合することができるエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０又は配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０又は配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合試験においてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９又はＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；
ｊ）上記項目ａ）のモノクローナル抗体又は前述の項目ｃ）〜ｉ）の何れか１つのモノクローナル抗体であって、該抗体は組み換え産生される、抗体；及び、
ｋ）前述の項目ａ）〜ｊ）の何れか１つのモノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであるモノクローナル抗体であって、前記フラグメントは前記ヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体；
よりなる群から選択される請求項４５〜５３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記フラグメントがＦａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、及び単鎖Ｆｖフラグメントから選択される請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約５０．０ｍｇ／ｍｌの濃度において前記組成物中に存在する請求項４５〜５５の何れか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が約１０．０ｍｇ／ｍｌ〜約３５．０ｍｇ／ｍｌの濃度において前記組成物中に存在する請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
治療上又は予防上活性な成分としてのモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２又はＣＨＩＲ−５．９又はその抗原結合フラグメント、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度の酸性形態でのアルギニン（塩酸アルギニン）、及び約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７．０の範囲内に該組成物のｐＨを維持するための緩衝剤であって、該緩衝剤は約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度のクエン酸塩／クエン酸緩衝剤である、緩衝剤、を含む、安定な液体医薬組成物。
【請求項５９】
ＣＤ４０発現細胞に関連する癌又は前悪性状態を有する対象を治療するための、請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６０】
ＣＤ４０発現細胞に関連する炎症性疾患又は自己免疫疾患を有する対象を治療するための、請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６１】
液体医薬組成物におけるモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２又はＣＨＩＲ−５．９又はその抗原結合フラグメントの安定性を増大させるための方法であって、該方法が、該モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントと、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの酸性形態でのアルギニン（塩酸アルギニン）、及び約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７．０に該組成物のｐＨを維持するための緩衝剤であって、該緩衝剤は約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度のクエン酸塩／クエン酸緩衝剤である、緩衝剤、とを組み合わせることにより該組成物を製剤することを含む、方法。
【請求項６２】
モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２又はＣＨＩＲ−５．９、又はその抗原結合フラグメントを含む液体医薬組成物を調製するための方法であって、該方法が、該モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントと、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの酸性形態でのアルギニン（塩酸アルギニン）、及び約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７．０に該組成物のｐＨを維持するための緩衝剤であって、該緩衝剤は約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度のクエン酸塩／クエン酸緩衝剤である、緩衝剤、とを組み合わせることにより該組成物を製剤することを含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
要旨
治療上又は予防上活性な成分としての拮抗剤抗ＣＤ４０抗体を含む安定な液体医薬組成物及びその調製において有用な方法を提供する。これらの組成物は拮抗剤抗ＣＤ４０抗体、約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７．０に組成物のｐＨを維持するための緩衝剤、及び液体組成物をほぼ等張性とするために十分な量の塩酸アルギニンを含む。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸塩／クエン酸緩衝液であり、拮抗剤抗ＣＤ４０抗体はＣＨＩＲ−１２．１２又はＣＨＩＲ−５．９拮抗剤抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合フラグメントであり、組成物は等張性付与剤として塩酸アルギニンを含み、組成物は更にノニオン性界面活性剤及び／又はＬ−メチオニンを追加的安定化剤として含む。本発明の安定な液体拮抗剤抗ＣＤ４０抗体含有医薬組成物は、増殖性疾患及び自己免疫及び／又は炎症の要素を有する疾患を治療するための方法において使用される。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下の液体医薬組成物などが提供される： 
（項目１）
安定な液体医薬組成物であって、以下：
（ａ）治療上又は予防上活性な成分としての拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体であって、該モノクローナル抗体はヒトＢ細胞の表面上に発現されるヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合することができ、該モノクローナル抗体は該Ｂ細胞の表面上に発現されるＣＤ４０抗原に結合している場合に有意なアゴニスト活性を有さない、抗体；
（ｂ）該組成物をほぼ等張性とするために十分な量の酸性形態でのアルギニン（塩酸アルギニン）；及び、
（ｃ）約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７．０の範囲内に該組成物のｐＨを維持するための緩衝剤であって、該緩衝剤はクエン酸塩／クエン酸緩衝剤である、緩衝剤；
を含む、安定な液体医薬組成物。
（項目２）
前記組成物が約２４０ｍｍｏｌ／ｋｇ〜約３６０ｍｍｏｌ／ｋｇの浸透圧重量モル濃度を有する項目１記載の組成物。
（項目３）
前記緩衝剤の濃度が約５ｍＭ〜約１００ｍＭである項目１記載の組成物。
（項目４）
前記緩衝剤の濃度が約５ｍＭ〜約２０ｍＭである項目３記載の組成物。
（項目５）
前記緩衝剤の濃度が約１０ｍＭである項目４記載の組成物。
（項目６）
前記緩衝剤がクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝剤である項目１〜５の何れか１項に記載の組成物。
（項目７）
前記組成物が約５．５のｐＨを有する項目６記載の組成物。
（項目８）
前記組成物が約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度において塩酸アルギニンを含む項目１記載の組成物。
（項目９）
前記組成物が約１００ｍＭ〜約１７５ｍＭの濃度において塩酸アルギニンを含む項目８記載の組成物。
（項目１０）
前記組成物が約１５０ｍＭの濃度において塩酸アルギニンを含む項目９記載の組成物。
（項目１１）
前記緩衝剤の濃度が約５ｍＭ〜約２０ｍＭである項目８記載の組成物。
（項目１２）
前記緩衝剤がクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝剤であり、該緩衝剤の濃度が約１０ｍＭであり、前記組成物が約ｐＨ５．５のｐＨを有する項目１１記載の組成物。
（項目１３）
前記組成物が約１５０ｍＭの濃度において塩酸アルギニンを含む項目１２記載の組成物。
（項目１４）
更に界面活性剤を含む項目１記載の組成物。
（項目１５）
前記界面活性剤がポリソルベート２０である項目１４記載の組成物。
（項目１６）
前記界面活性剤が約０．００１％〜約１．０％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０である項目１５記載の組成物。
（項目１７）
前記組成物が約０．０２５％〜約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度でポリソルベート２０を含む項目１６記載の組成物。
（項目１８）
前記組成物の保存中、前記抗ＣＤ４０モノクローナル抗体における酸化され得るアミノ酸残基少なくとも１つの酸化を抑制するために十分な量のメチオニンをさらに含む項目１又は項目１４記載の組成物。
（項目１９）
前記組成物が約０．５ｍＭ〜約２０．０ｍＭの濃度においてメチオニンを含む項目１８記載の組成物。
（項目２０）
前記組成物が約１．０ｍＭ〜約２０．０ｍＭの濃度においてメチオニンを含む項目１９記載の組成物。
（項目２１）
前記組成物が約５．０ｍＭの濃度においてメチオニンを含む項目２０記載の組成物。
（項目２２）
前記拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が下記：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９又はＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９又は１２．１２により生産されるモノクローナル抗体；ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６及び配列番号７に示される配列の双方、及び配列番号６及び配列番号８に示される配列の双方よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２及び配列番号４に示される配列の双方、及び配列番号２及び配列番号５に示される配列の双方よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、及び配列番号１及び配列番号３に示される配列の双方よりなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９又は１２．１２により生産されるモノクローナル抗体を結合することができるエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０又は配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０又は配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合試験においてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９又はＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；
ｊ）前述の項目ａ）のモノクローナル抗体又は前述の項目ｃ）〜ｉ）の何れか１つのモノクローナル抗体であって、該抗体は組み換え産生される、抗体；及び、
ｋ）前述の項目ａ）〜ｊ）の何れか１つのモノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであるモノクローナル抗体であって、該フラグメントは前記ヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体；
よりなる群から選択される項目１〜２１の何れか１項に記載の組成物。
（項目２３）
前記フラグメントがＦａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、及び単鎖Ｆｖフラグメントから選択される項目２２記載の組成物。
（項目２４）
前記拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約５０．０ｍｇ／ｍｌの濃度において前記組成物中に存在する項目１〜２３の何れか１項に記載の組成物。
（項目２５）
前記拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が約１．０ｍｇ／ｍｌ〜約３５．０ｍｇ／ｍｌの濃度において前記組成物中に存在する項目２４記載の組成物。
（項目２６）
前記拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が約１０．０ｍｇ／ｍｌ〜約３５．０ｍｇ／ｍｌの濃度において前記組成物中に存在する項目２５記載の組成物。
（項目２７）
前記組成物が少なくとも１８カ月の期間、約２℃〜約８℃の温度で安定である項目１記載の組成物。
（項目２８）
前記組成物が少なくとも３か月の期間約２５℃で安定である項目１記載の組成物。
（項目２９）
治療上又は予防上活性な成分としての拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度における酸性形態でのアルギニン（塩酸アルギニン）；および約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７．０の範囲内に該組成物のｐＨを維持するための緩衝剤を含む安定な液体医薬組成物であって、該緩衝剤は約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度のクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝剤であり、該拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が下記：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９又はＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９又は１２．１２により生産されるモノクローナル抗体；ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６及び配列番号７に示される配列の双方、及び配列番号６及び配列番号８に示される配列の双方よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２及び配列番号４に示される配列の双方、及び配列番号２及び配列番号５に示される配列の双方よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、及び配列番号１及び配列番号３に示される配列の双方よりなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９又は１２．１２により生産されるモノクローナル抗体を結合することができるエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０又は配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０又は配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合試験においてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９又はＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；
ｊ）前述の項目ａ）のモノクローナル抗体又は前述の項目ｃ）〜ｉ）の何れか１つのモノクローナル抗体であって、該抗体は組み換え産生される、抗体；及び、
ｋ）前述の項目ａ）〜ｊ）の何れか１つのモノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであるモノクローナル抗体であって、該フラグメントはヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体；
よりなる群から選択される安定な液体医薬組成物。
（項目３０）
前記フラグメントがＦａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、及び単鎖Ｆｖフラグメントから選択される項目２９記載の組成物。
（項目３１）
前記組成物が約１５０ｍＭの濃度における塩酸アルギニンを含み、前記緩衝剤が約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度におけるクエン酸ナトリウム／クエン酸であり、該組成物が約５．０〜約６．０のｐＨ及び約２５０ｍｍｏｌ／ｋｇ〜約３３０ｍｍｏｌ／ｋｇの浸透圧重量モル濃度を有する項目２９記載の組成物。
（項目３２）
前記組成物が更にメチオニン、ポリソルベート２０、又はメチオニンとポリソルベート２０の両方を含み、該メチオニンは、存在する場合には、約０．５ｍＭ〜約２０．０ｍＭの濃度において該組成物中に存在し、該ポリソルベート２０は、存在する場合には、約０．０２５％〜約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度において該組成物中に存在する、項目２９記載の組成物。
（項目３３）
前記拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が約１０．０ｍｇ／ｍｌ〜約３５．０ｍｇ／ｍｌの濃度において前記組成物中に存在する項目２９〜３２の何れか１項に記載の組成物。
（項目３４）
前記拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体がモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９又はＣＨＩＲ−１２．１２である項目３３記載の組成物。
（項目３５）
ＣＤ４０発現細胞に関連する癌又は前悪性状態を有する対象を治療するための方法であって、該方法が項目１〜３４の何れか１項に記載の医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む、方法。
（項目３６）
前記癌が新生物性Ｂ細胞生育を特徴とする項目３５記載の方法。
（項目３７）
前記癌が非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、中悪性度Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、プラズマ細胞腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小型切れ込み核リンパ腫、濾胞性大細胞型リンパ腫、濾胞性混合型小型切れ込み核リンパ腫、びまん性核切れ込み小細胞型リンパ腫、びまん性小リンパ球性リンパ腫、前リンパ性白血病、リンパプラズマ細胞性リンパ腫、辺縁層リンパ腫、粘膜関連リンパ様組織リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、脾臓性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、びまん性大細胞型リンパ腫、縦隔大Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内リンパ腫症、びまん性混合型細胞リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、エイズ関連リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、及び重鎖疾患よりなる群から選択される項目３６記載の方法。
（項目３８）
前記癌が非Ｂ細胞血液学的悪性疾患である項目３５記載の方法。
（項目３９）
前記悪性疾患が急性白血病、骨髄芽球性白血病、急性骨髄性白血病、前骨髄性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性骨髄性白血病、及び真性赤血球増加症よりなる群から選択される項目３８記載の方法。
（項目４０）
前記癌がＣＤ４０抗原を発現する新生物細胞を含む固形腫瘍である項目３５記載の方法。
（項目４１）
前記固形腫瘍が肺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、結腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胃癌、前立腺癌、腎細胞癌、鼻咽頭癌、扁平上皮細胞癌、甲状腺乳頭状癌、子宮頸癌、及び肉腫よりなる群から選択される項目４０記載の方法。
（項目４２）
前記前悪性状態が意味未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）である項目３５記載の方法。
（項目４３）
ＣＤ４０発現細胞に関連する炎症性疾患又は自己免疫疾患を有する対象を治療するための方法であって、該方法が項目１〜３４の何れか１項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
（項目４４）
前記炎症性疾患又は自己免疫疾患が全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、慢性関節リューマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、痛風性関節炎、臓器又は組織の移植片の拒絶、対宿主性移植片病、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン感受性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、硬皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス症、橋本甲状腺炎、免疫複合体病、慢性疲労性免疫機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎及び皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓崩壊、心筋症、尋常性天疱瘡、肺間質性腺維症、サルコイドーシス、Ｉ型及びＩＩ型の真性糖尿病、１、２、３及び４型遅延過敏症、アレルギー又はアレルギー性障害、喘息、チャーグ−ストラウス症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性及び刺激性の接触皮膚炎、蕁麻疹、ＩｇＥ媒介アレルギー、アテローム性動脈硬化症、血管炎、特発性炎症性ミオパシー、溶血性疾患、アルツハイマー病、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経障害よりなる群から選択される項目４３記載の方法。
（項目４５）
液体医薬組成物中の抗ＣＤ４０モノクローナル抗体の安定性を増大させるための方法であって、該方法が、該抗ＣＤ４０モノクローナル抗体、該組成物をほぼ等張性とするために十分な量の塩酸アルギニン、及び約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７．０の範囲内に該組成物のｐＨを維持するための緩衝剤を組み合わせることにより該組成物を製剤することを含み、該緩衝剤はクエン酸塩／クエン酸緩衝剤である、方法。
（項目４６）
抗ＣＤ４０モノクローナル抗体を含む液体医薬組成物を調製するための方法であって、該方法が、該抗ＣＤ４０モノクローナル抗体、該組成物をほぼ等張性とするために十分な量の酸性形態でのアルギニン（塩酸アルギニン）、及び約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７．０の範囲内に該組成物のｐＨを維持するための緩衝剤を組み合わせることにより該組成物を製剤することを含み、該緩衝剤はクエン酸塩／クエン酸緩衝剤である、方法。
（項目４７）
前記組成物が約２４０ｍｍｏｌ／ｋｇ〜約３６０ｍｍｏｌ／ｋｇの浸透圧重量モル濃度を有する項目４５又は４６記載の組成物。
（項目４８）
前記緩衝剤の濃度が約５ｍＭ〜約１００ｍＭであり、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの塩酸アルギニンを前記抗ＣＤ４０モノクローナル抗体及び該緩衝剤と組み合わせる、項目４５又は４６記載の組成物。
（項目４９）
前記緩衝剤の濃度が約５ｍＭ〜約２０ｍＭであり、約１００ｍＭ〜約１７５ｍＭの塩酸アルギニンを前記抗ＣＤ４０モノクローナル抗体及び該緩衝剤と組み合わせる項目４８記載の組成物。
（項目５０）
前記緩衝剤の濃度が約１０ｍＭであり、約１５０ｍＭの塩酸アルギニンを前記抗ＣＤ４０モノクローナル抗体及び該緩衝剤と組み合わせる項目４９記載の組成物。
（項目５１）
前記緩衝剤がクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝剤である項目４５〜５０の何れか１項に記載の組成物。
（項目５２）
前記組成物が約５．５のｐＨを有する項目５１記載の組成物。
（項目５３）
前記組成物が更にメチオニン、ポリソルベート２０、又はメチオニンとポリソルベート２０の両方を含むように製剤され、該メチオニンは、存在する場合には、約０．５ｍＭ〜約２０．０ｍＭの濃度において該組成物中に存在し、該ポリソルベート２０は、存在する場合には、約０．０２５％〜約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度において該組成物中に存在する項目４５又は４６記載の方法。
（項目５４）
前記拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が下記：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９又はＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９又は１２．１２により生産されるモノクローナル抗体；ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６及び配列番号７に示される配列の双方、及び配列番号６及び配列番号８に示される配列の双方よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２及び配列番号４に示される配列の双方、及び配列番号２及び配列番号５に示される配列の双方よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、及び配列番号１及び配列番号３に示される配列の双方よりなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９又は１２．１２により生産されるモノクローナル抗体を結合することができるエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０又は配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０又は配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合試験においてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９又はＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；
ｊ）上記項目ａ）のモノクローナル抗体又は前述の項目ｃ）〜ｉ）の何れか１つのモノクローナル抗体であって、該抗体は組み換え産生される、抗体；及び、
ｋ）前述の項目ａ）〜ｊ）の何れか１つのモノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであるモノクローナル抗体であって、前記フラグメントは前記ヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体；
よりなる群から選択される項目４５〜５３の何れか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記フラグメントがＦａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、及び単鎖Ｆｖフラグメントから選択される項目５４記載の方法。
（項目５６）
前記拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約５０．０ｍｇ／ｍｌの濃度において前記組成物中に存在する項目４５〜５５の何れか１項に記載の方法。
（項目５７）
前記拮抗剤抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が約１０．０ｍｇ／ｍｌ〜約３５．０ｍｇ／ｍｌの濃度において前記組成物中に存在する項目５６記載の方法。
（項目５８）
治療上又は予防上活性な成分としてのモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２又はＣＨＩＲ−５．９又はその抗原結合フラグメント、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度の酸性形態でのアルギニン（塩酸アルギニン）、及び約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７．０の範囲内に該組成物のｐＨを維持するための緩衝剤であって、該緩衝剤は約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度のクエン酸塩／クエン酸緩衝剤である、緩衝剤、を含む、安定な液体医薬組成物。
（項目５９）
ＣＤ４０発現細胞に関連する癌又は前悪性状態を有する対象を治療するための方法であって、前記方法が項目５８記載の医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む、方法。
（項目６０）
ＣＤ４０発現細胞に関連する炎症性疾患又は自己免疫疾患を有する対象を治療するための方法であって、該方法が項目５８記載の医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む、方法。
（項目６１）
液体医薬組成物におけるモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２又はＣＨＩＲ−５．９又はその抗原結合フラグメントの安定性を増大させるための方法であって、該方法が、該モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントと、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの酸性形態でのアルギニン（塩酸アルギニン）、及び約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７．０に該組成物のｐＨを維持するための緩衝剤であって、該緩衝剤は約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度のクエン酸塩／クエン酸緩衝剤である、緩衝剤、とを組み合わせることにより該組成物を製剤することを含む、方法。
（項目６２）
モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２又はＣＨＩＲ−５．９、又はその抗原結合フラグメントを含む液体医薬組成物を調製するための方法であって、該方法が、該モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントと、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの酸性形態でのアルギニン（塩酸アルギニン）、及び約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７．０に該組成物のｐＨを維持するための緩衝剤であって、該緩衝剤は約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度のクエン酸塩／クエン酸緩衝剤である、緩衝剤、とを組み合わせることにより該組成物を製剤することを含む、方法。