【手続補正書】
【提出日】平成23年4月15日(2011.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Vの化合物の製造方法であって；
【化１】
2010524909.tif 000001
次式IIIの化合物を前記式Vの化合物に変換することを含んでなる方法：
【化２】
2010524909.tif 000002
（式中のＸは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される）。
【請求項２】
前記Xはクロロまたはブロモである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記化合物IIIは、次式IVの中間体化合物を経て前記化合物Vに変換される方法：
【化３】
2010524909.tif 000003
（式中のＸは、請求項１または２で定義した通りである）。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記化合物IIIは、酸化およびその後の還元により化合物IVに変換され、好ましくは、前記酸化は、前記化合物IIIを塩基および過酸と反応させることを含み、前記塩基は、好ましくはＮａＯＨアルコール溶液、より好ましくはＮａＯＨメタノール溶液であり、前記過酸は、好ましくはＨ２Ｏ２である方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記還元は、不活性な金属触媒、好ましくはパラジウムの存在下における水素化を含み、前記水素の源は、好ましくは水素ガスまたは水素供与化合物である方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、前記化合物IVはニーメントウスキー合成により化合物Vに変換され、前記化合物IVから化合物Vへの変換は、前記化合物IVとＨＣＯＮＨ２およびギ酸アンモニウムとの反応を含んでなる方法。
【請求項７】
次式Iのゲフィチニブの製造方法であって；
【化４】
2010524909.tif 000004
式Vの化合物をゲフィチニブに変換することを含んでなり、前記化合物Vは請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法により調製される方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記変換は、化合物Vを塩素化して次式VIの化合物を生成することを含んでなる方法：
【化５】
2010524909.tif 000005
（式中のＸは、請求項１または２で定義した通りである）。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記ゲフィチニブへの変換は、前記化合物VIをモルフォリンと反応させて次式VIIの化合物を得ることと、
【化６】
2010524909.tif 000006
得られた化合物VIIを３−クロロ−４−フルオロアニリンと縮合させることと
をさらに含んでなる方法。
【請求項１０】
次式IIIの化合物：
【化７】
2010524909.tif 000007
（式中のＸは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物IIIであって、前記Ｘがクロロまたはブロモであり、好ましくはクロロである化合物。
【請求項１２】
請求項１０または１１に記載の式IIIの化合物を製造する方法であって、次式IIの化合物を前記化合物IIIに変換することを含んでなる方法。
【化８】
2010524909.tif 000008
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記変換は、前記化合物IIを式Ｘ(ＣＨ２)３Ｘの化合物と反応させることを含んでなり、前記Ｘはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択され、好ましくは、前記Ｘ基の一方はクロロであり、他方はブロモである方法。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の方法であって、前記化合物IIはイソバニリンのニトロ化により調製される方法。
【請求項１５】
式XIの化合物の製造方法であって；
【化９】
2010524909.tif 000009
次式Xの化合物を化合物XIに変換することを含んでなる方法：
【化１０】
2010524909.tif 000010
（式中のＲはアルキル基である）。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記変換は、ギ酸またはその反応性の誘導体の存在下で行われ、前記ギ酸誘導体は、好ましくはホルムアミジンアセテートである方法。
【請求項１７】
請求項１５または１６に記載の方法であって、前記化合物Xは次式IXの化合物を還元することにより調製される方法：
【化１１】
2010524909.tif 000011
（式中のＲは、請求項１５で定義した通りである）。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記還元は、不活性な金属触媒、好ましくはパラジウムの存在下での水素化を含み、前記水素の源は、好ましくは水素ガスまたは水素供与化合物である方法。
【請求項１９】
請求項１７または１８に記載の方法であって、前記化合物IXは、次式VIIIの化合物をニトロ化することにより調製される方法：
【化１２】
2010524909.tif 000012
（式中のＲは、請求項１５で定義した通りである）。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記化合物VIIIは、イソバニリンの酸化およびそれに続くエステル化により調製される方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、前記酸化は、イソバニリンを塩基および過酸と反応させることを含み、前記塩基は、好ましくはＮａＯＨアルコール溶液、より好ましくはＮａＯＨメタノール溶液であり、前記過酸は、好ましくはＨ２Ｏ２である方法。
【請求項２２】
請求項２０または２１に記載の方法であって、前記エステル化は、酸化産物を酸アルコール溶液と反応させることを含み、前記酸は、好ましくは塩酸である方法。
【請求項２３】
次式Iのゲフィチニブの製造方法であって；
【化１３】
2010524909.tif 000013
式XIの化合物をゲフィチニブに変換することを含んでなり、前記化合物XIは請求項１５〜２２のいずれか１項に従って調製される方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記ゲフィチニブへの変換は、前記化合物XIをアセチル化して次式XIIの６−アセトキシ−７−メトキシ−キナゾリンを得ることと；
【化１４】
2010524909.tif 000014
６−アセトキシ−７−メトキシ−キナゾリン化合物XIIを塩素化して、次式XIIIの６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリンを得ることと；
【化１５】
2010524909.tif 000015
アセトキシ化合物XIIIと３−クロロ−４−フルオロアニリンとを縮合させて、次式XIVの６−アセトキシ−４−（３’−クロロ−４’−フルオロ−アニリノ）−７−メトキシキナゾリンを得ることと；
【化１６】
2010524909.tif 000016
通常の方法により前記化合物XIVを加水分解して、次式XVの４−（３’−クロロ−４’−フルオロ−アニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンを得ることと；
【化１７】
2010524909.tif 000017
前記式XVの４−（３’−クロロ−４’−フルオロ−アニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン化合物を、塩基の存在下で次式XVIの３−モルフォリノプロパン誘導体とカップリングさせて、式Iのゲフィチニブを得ることと；
【化１８】
2010524909.tif 000018
（式中のＸ１は置換可能な基である）
を含んでなる方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
本発明は、付属の特許請求の範囲に記載の範囲内で修飾されてよいと解されるであろう。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
次式Vの化合物の製造方法であって；
【化３９】
2010524909.tif 000019
次式IIIの化合物を前記式Vの化合物に変換することを含んでなる方法：
【化４０】
2010524909.tif 000020
（式中のＸは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される）。
［２］
前記Xはクロロまたはブロモである、[１]に記載の方法。
［３］
[１]または[２]に記載の方法であって、前記化合物IIIは、次式IVの中間体化合物を経て前記化合物Vに変換される方法：
【化４１】
2010524909.tif 000021
（式中のＸは、[１]または[２]で定義した通りである）。
［４］
[３]に記載の方法であって、前記化合物IIIは、酸化およびその後の還元により化合物IVに変換される方法。
［５］
[４]に記載の方法であって、前記酸化は、前記化合物IIIを塩基および過酸と反応させることを含んでなる方法。
［６］
[５]に記載の方法であって、前記塩基はＮａＯＨアルコール溶液である方法。
［７］
[６]に記載の方法であって、前記アルコールはメタノールである方法。
［８］
[５]、[６]、または[７]に記載の方法であって、前記過酸はＨ２Ｏ２である方法。
［９］
[４]〜[８]のいずれか１に記載の方法であって、反応のｐＨは１０．５〜１１．５に維持される方法。
［１０］
[１]〜[９]のいずれか１に記載の方法であって、反応終了後に、反応系のｐＨが２．０〜３．０の値の範囲に調整される方法。
［１１］
[１]〜[１０]のいずれか１に記載の方法であって、前記酸化は、４０〜５０℃の範囲の温度、好ましくは４５℃で行われる方法。
［１２］
[４]〜[１１]のいずれか１に記載の方法であって、前記還元は、不活性な金属触媒の存在下における水素化を含んでなる方法。
［１３］
[１２]に記載の方法であって、前記不活性な金属触媒はパラジウムである方法。
［１４］
[１２]または[１３]に記載の方法であって、前記水素の源は水素ガスまたは水素供与化合物である方法。
［１５］
[１２]、[１３]、または[１４]に記載の方法であって、前記水素化は酢酸エチルを含んでなる溶媒中で行われる方法。
［１６］
[１２]〜[１５]のいずれか１に記載の方法であって、前記還元は３０〜４５℃の範囲の温度で行われる方法。
［１７］
[１]〜[１６]のいずれか１に記載の方法であって、前記化合物IVはニーメントウスキー合成により化合物Vに変換される方法。
［１８］
[１]〜[１７]のいずれか１に記載の方法であって、前記化合物IVから化合物Vへの変換は、化合物IVとＨＣＯＮＨ２およびギ酸アンモニウムとの反応を含んでなる方法。
［１９］
[１８]に記載の方法であって、反応系の温度は１６０〜１９０℃の範囲である方法。
［２０］
次式Iのゲフィチニブの製造方法であって；
【化４２】
2010524909.tif 000022
式Vの化合物をゲフィチニブに変換することを含んでなり、前記化合物Vは[１]〜[１９]のいずれか１に記載の方法により調製される方法。
［２１］
[２０]に記載の方法であって、前記変換は、化合物Vを塩素化して次式VIの化合物を生成することを含んでなる方法：
【化４３】
2010524909.tif 000023
（式中のＸは、[１]または[２]で定義した通りである）。
［２２］
[２１]に記載の方法であって、前記ゲフィチニブへの変換は、化合物VIをモルフォリンと反応させて次式VIIの化合物とすることをさらに含んでなる方法。
【化４４】
2010524909.tif 000024
［２３］
[２２]に記載の方法であって、前記ゲフィチニブへの変換は、化合物VIIと３−クロロ−４−フルオロアニリンとを縮合させることをさらに含んでなる方法。
［２４］
次式IIIの化合物：
【化４５】
2010524909.tif 000025
（式中のＸは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）。
［２５］
[２４]に記載の化合物IIIであって、Ｘがクロロまたはブロモである化合物。
［２６］
[２４]または[２５]に記載の化合物IIIであって、Ｘがクロロである化合物。
［２７］
[２４]〜[２６]のいずれか１により式IIIの化合物を製造する方法であって、次式IIの化合物を化合物IIIに変換することを含んでなる方法。
【化４６】
2010524909.tif 000026
［２８］
[２７]に記載の方法であって、前記変換は、化合物IIを式Ｘ(ＣＨ２)３Ｘの化合物と反応させることを含んでなり、前記Ｘはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される方法。
［２９］
[２８]に記載の方法であって、前記Ｘ基の一方はクロロであり、他方はブロモである方法。
［３０］
[２７]、[２８]または[２９]に記載の方法であって、前記変換は、アセトニトリルおよびＫ２ＣＯ３の存在下で行われる方法。
［３１］
[２７]〜[３０]のいずれか１に記載の方法であって、前記化合物IIはイソバニリンのニトロ化により調製される方法。
［３２］
式XIの化合物の製造方法であって；
【化４７】
2010524909.tif 000027
次式Xの化合物を化合物XIに変換することを含んでなる方法：
【化４８】
2010524909.tif 000028
（式中のＲはアルキル基である）。
［３３］
[３２]に記載の方法であって、前記変換は、ギ酸またはその反応性の誘導体の存在下で行われる方法。
［３４］
[３３]に記載の方法であって、前記ギ酸誘導体はホルムアミジンアセテートである方法。
［３５］
[３２]、[３３]または[３４]に記載の方法であって、前記化合物Xは次式IXの化合物を還元することにより調製される方法：
【化４９】
2010524909.tif 000029
（式中のＲは、[３２]で定義した通りである）。
［３６］
[３５]に記載の方法であって、前記還元は、不活性な金属触媒の存在下での水素化を含んでなる方法。
［３７］
[３６]に記載の方法であって、前記不活性な金属触媒はパラジウムである方法。
［３８］
[３６]または[３７]に記載の方法であって、前記水素の源は水素ガスまたは水素供与化合物である方法。
［３９］
[３６]、[３７]または[３８]に記載の方法であって、前記水素化は酢酸エチルの溶媒中で行われる方法。
［４０］
[３５]〜[３９]のいずれか１に記載の方法であって、前記化合物IXは、次式VIIIの化合物をニトロ化することにより調製される方法：
【化５０】
2010524909.tif 000030
（式中のＲは、[３２]で定義した通りである）。
［４１］
[４０]に記載の方法であって、前記化合物VIIIは、イソバニリンの酸化およびそれに続くエステル化により調製される方法。
［４２］
[４１]に記載の方法であって、前記酸化は、イソバニリンを塩基および過酸と反応させることを含んでなる方法。
［４３］
[４２]に記載の方法であって、前記塩基はＮａＯＨアルコール溶液である方法。
［４４］
[４３]に記載の方法であって、前記アルコールはメタノールである方法。
［４５］
[４２]、[４３]または[４４]に記載の方法であって、前記過酸はＨ２Ｏ２である方法。
［４６］
[４１]〜[４５]のいずれか１に記載の方法であって、前記エステル化は、酸化産物を酸アルコール溶液と反応させることを含んでなる方法。
［４７］
[４６]に記載の方法であって、前記酸は塩酸である方法。
［４８］
次式Iのゲフィチニブの製造方法であって；
【化５１】
2010524909.tif 000031
式XIの化合物をゲフィチニブに変換することを含んでなり、前記化合物XIは[３２]〜[４７]のいずれか１に従って調製される方法。
［４９］
[４８]に記載の方法であって、前記ゲフィチニブへの変換は、化合物XIをアセチル化して次式XIIの６−アセトキシ−７−メトキシ−キナゾリンを得ることと；
【化５２】
2010524909.tif 000032
６−アセトキシ−７−メトキシ−キナゾリン化合物XIIを塩素化して、次式XIIIの６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリンを得ることと；
【化５３】
2010524909.tif 000033
アセトキシ化合物XIIIと３−クロロ−４−フルオロアニリンとを縮合させて、次式XIVの６−アセトキシ−４−（３’−クロロ−４’−フルオロ−アニリノ）−７−メトキシキナゾリンを得ることと；
【化５４】
2010524909.tif 000034
通常の方法により前記化合物XIVを加水分解して、次式XVの４−（３’−クロロ−４’−フルオロ−アニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンを得ることと；
【化５５】
2010524909.tif 000035
前記式XVの４−（３’−クロロ−４’−フルオロ−アニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン化合物を、塩基の存在下で次式XVIの３−モルフォリノプロパン誘導体とカップリングさせて、式Iのゲフィチニブを得ることと；
【化５６】
2010524909.tif 000036
（式中のＸ１は置換可能な基である）
を含んでなる方法。
［５０］
実施例に実質的に記載されている方法。