【手続補正書】
【提出日】平成22年3月8日(2010.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）下記の式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）の化合物である、抗炎症有効量のカルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体
【化１】
2009535361.tif 000001
［式（Ｉ）および式（ＩＩ）の両方について、
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｚによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＲ３；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル；
Ｒ４＝Ｈ、Ｍｅ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−；
Ｒ５＝Ｈ、Ｍｅ−；
Ｘ＝非存在（炭素−炭素結合）、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｘ２、Ｘ２’（独立して）＝Ｈ、Ｆ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
ｎ２＝０〜２；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｚによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｚによって定義されるような置換）；および
Ｚ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２である；そして
【化２】
2009535361.tif 000002
式（ＩＩＩ）について、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜４（非）分岐アルキル、ＣＦ３、ＳＲ４；
Ｙ＝ＮＲ”Ｒ’；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜１０（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
Ｚ＝非存在、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
ｎ２＝０〜２；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３；
Ｒ”＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’；
ＸおよびＸ’（独立して）＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ４、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２；
Ｒ４＝Ｃ１〜６（非）分岐アルキル；
ｍ＝０〜３；
ｍ’＝０〜５；および
Ｗ＝Ｏ、Ｈである］、
ｂ）０．００１〜０．０９％（ｗ／ｖ）の量の亜硫酸塩、および
ｃ）眼に受容され得るビヒクル
を含む、局所投与可能な眼用組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）について、
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜４（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｚによって定義されるような置換）；
Ｒ２、Ｘ２’、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ；
Ｘ２＝Ｆ；および
Ｚ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ
であり、
式（ＩＩＩ）について、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜２アルキル；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｚ＝非存在、Ｏ、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｒ３＝Ｈ；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）；
ＸおよびＸ’（独立して）＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、ＳＲ４、Ｒ４；
Ｒ”＝Ｈ；
Ｒ４＝Ｃ１〜４（非）分岐アルキル；
ｍ＝０〜２；
ｍ’＝０〜２；
Ｗ＝Ｈ；
ｎ＝２〜４；および
ｎ’＝１〜３
である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体が、２−（３−フルオロ−４−フェニル）プロピオンアミド、５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキサミド、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−フェニルアセトアミド、２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミドおよび２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）の、前記カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
０．０１〜０．０９％（ｗ／ｖ）の亜硫酸塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記亜硫酸塩が、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウム、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸マグネシウム、重亜硫酸カルシウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウムおよびメタ重亜硫酸カルシウムからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウムである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物を含む、哺乳動物の眼における眼の炎症性障害を処置するための組成物であって、該組成物は該哺乳動物の眼に局所投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項９】
請求項７に記載の組成物を含む、哺乳動物の眼における眼の炎症性障害を処置するための組成物であって、該組成物は該哺乳動物の眼に局所投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１０】
哺乳動物の眼における眼の炎症性障害を処置するための組成物であって、該組成物は、抗炎症有効量のカルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体と、眼に受容され得るビヒクルとを含み、該カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体が、下記の式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）の化合物であり、該抗炎症有効量のカルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体を含む組成物は、０．００１〜０．０９％（ｗ／ｖ）の量の亜硫酸塩と、眼に受容され得るビヒクルとを含む組成物と連続して投与されることを特徴とする、組成物。
【化３】
2009535361.tif 000003
［式（Ｉ）および式（ＩＩ）の両方について、
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｚによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＲ３；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル；
Ｒ４＝Ｈ、Ｍｅ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−；
Ｒ５＝Ｈ、Ｍｅ−；
Ｘ＝非存在（炭素−炭素結合）、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｘ２、Ｘ２’（独立して）＝Ｈ、Ｆ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
ｎ２＝０〜２；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｚによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｚによって定義されるような置換）；および
Ｚ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２である；そして
【化４】
2009535361.tif 000004
式（ＩＩＩ）について、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜４（非）分岐アルキル、ＣＦ３、ＳＲ４；
Ｙ＝ＮＲ”Ｒ’；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜１０（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
Ｚ＝非存在、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
ｎ２＝０〜２；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３；
Ｒ”＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’；
ＸおよびＸ’（独立して）＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ４、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２；
Ｒ４＝Ｃ１〜６（非）分岐アルキル；
ｍ＝０〜３；
ｍ’＝０〜５；および
Ｗ＝Ｏ、Ｈである］。
【請求項１１】
前記亜硫酸塩を含む組成物が、前記カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体を含む組成物の前に投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記亜硫酸塩が、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウム、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸マグネシウム、重亜硫酸カルシウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウムおよびメタ重亜硫酸カルシウムからなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体が、２−（３−フルオロ−４−フェニル）プロピオンアミド、５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキサミド、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−フェニルアセトアミド、２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミドおよび２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドからなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の組成物は、カルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体を抗炎症有効量で含有する局所投与可能な眼用組成物である。さらに、この組成物は、ミトコンドリアの膨潤およびシトクロームｃの放出を弱めるか、または防げるために効果的な量の亜硫酸塩を含む。この組成物はまた、眼に受容され得るビヒクルを含む。本発明はまた、眼の炎症性障害を処置する必要性のある哺乳動物において眼の炎症性障害を処置する方法に関する。本発明の１つの実施形態において、抗炎症有効量のカルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体と、ミトコンドリアの膨潤およびシトクロームｃの放出を弱めるか、または防げるために効果的な量の亜硫酸塩と、眼に受容され得るビヒクルとを含む組成物が、哺乳動物の眼に局所投与される。別の実施形態において、亜硫酸塩およびカルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体をそれぞれ含む別々の組成物が、哺乳動物の眼に連続して投与される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ａ）下記の式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）の化合物である、抗炎症有効量のカルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体
【化１】
2009535361.tif 000005
［式（Ｉ）および式（ＩＩ）の両方について、
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｚによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＲ３；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル；
Ｒ４＝Ｈ、Ｍｅ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−；
Ｒ５＝Ｈ、Ｍｅ−；
Ｘ＝非存在（炭素−炭素結合）、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｘ２、Ｘ２’（独立して）＝Ｈ、Ｆ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
ｎ２＝０〜２；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｚによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｚによって定義されるような置換）；および
Ｚ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２である；そして
【化２】
2009535361.tif 000006
式（ＩＩＩ）について、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜４（非）分岐アルキル、ＣＦ３、ＳＲ４；
Ｙ＝ＮＲ”Ｒ’；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜１０（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
Ｚ＝非存在、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
ｎ２＝０〜２；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３；
Ｒ”＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’；
ＸおよびＸ’（独立して）＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ４、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２；
Ｒ４＝Ｃ１〜６（非）分岐アルキル；
ｍ＝０〜３；
ｍ’＝０〜５；および
Ｗ＝Ｏ、Ｈである］、
ｂ）０．００１〜０．０９％（ｗ／ｖ）の量の亜硫酸塩、および
ｃ）眼に受容され得るビヒクル
を含む、局所投与可能な眼用組成物。
（項目２）
式（Ｉ）および式（ＩＩ）について、
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜４（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｚによって定義されるような置換）；
Ｒ２、Ｘ２’、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ；
Ｘ２＝Ｆ；および
Ｚ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ
であり、
式（ＩＩＩ）について、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜２アルキル；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｚ＝非存在、Ｏ、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｒ３＝Ｈ；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）；
ＸおよびＸ’（独立して）＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、ＳＲ４、Ｒ４；
Ｒ”＝Ｈ；
Ｒ４＝Ｃ１〜４（非）分岐アルキル；
ｍ＝０〜２；
ｍ’＝０〜２；
Ｗ＝Ｈ；
ｎ＝２〜４；および
ｎ’＝１〜３
である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体が、２−（３−フルオロ−４−フェニル）プロピオンアミド、５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキサミド、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−フェニルアセトアミド、２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミドおよび２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドからなる群から選択される、項目１に記載の組成物。
（項目４）
０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）の、前記カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体を含む、項目１に記載の組成物。
（項目５）
０．０１〜０．０９％（ｗ／ｖ）の亜硫酸塩を含む、項目１に記載の組成物。
（項目６）
前記亜硫酸塩が、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウム、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸マグネシウム、重亜硫酸カルシウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウムおよびメタ重亜硫酸カルシウムからなる群から選択される、項目１に記載の組成物。
（項目７）
前記亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウムである、項目６に記載の組成物。
（項目８）
項目１に記載の組成物を哺乳動物の眼に局所投与することを含む、哺乳動物の眼における眼の炎症性障害を処置する方法。
（項目９）
項目７に記載の組成物を哺乳動物の眼に局所投与することを含む、哺乳動物の眼における眼の炎症性障害を処置する方法。
（項目１０）
哺乳動物の眼における眼の炎症性障害を処置する方法であって、該方法は、２種の組成物を該哺乳動物の眼に局所的に連続して投与することを含み、該組成物の一方が、０．００１〜０．０９％（ｗ／ｖ）の量の亜硫酸塩と、眼に受容され得るビヒクルとを含み、もう一方の組成物が、抗炎症有効量のカルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体と、眼に受容され得るビヒクルとを含み、該カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体が、下記の式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）の化合物である、方法
【化３】
2009535361.tif 000007
［式（Ｉ）および式（ＩＩ）の両方について、
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｚによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＲ３；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル；
Ｒ４＝Ｈ、Ｍｅ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−；
Ｒ５＝Ｈ、Ｍｅ−；
Ｘ＝非存在（炭素−炭素結合）、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｘ２、Ｘ２’（独立して）＝Ｈ、Ｆ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
ｎ２＝０〜２；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｚによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｚによって定義されるような置換）；および
Ｚ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２である；そして
【化４】
2009535361.tif 000008
式（ＩＩＩ）について、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜４（非）分岐アルキル、ＣＦ３、ＳＲ４；
Ｙ＝ＮＲ”Ｒ’；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜１０（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
Ｚ＝非存在、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
ｎ２＝０〜２；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３；
Ｒ”＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’；
ＸおよびＸ’（独立して）＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ４、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２；
Ｒ４＝Ｃ１〜６（非）分岐アルキル；
ｍ＝０〜３；
ｍ’＝０〜５；および
Ｗ＝Ｏ、Ｈである］。
（項目１１）
前記亜硫酸塩を含む組成物が、前記カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体を含む組成物の前に投与される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記亜硫酸塩が、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウム、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸マグネシウム、重亜硫酸カルシウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウムおよびメタ重亜硫酸カルシウムからなる群から選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体が、２−（３−フルオロ−４−フェニル）プロピオンアミド、５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキサミド、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−フェニルアセトアミド、２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミドおよび２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドからなる群から選択される、項目１０に記載の方法。