(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉｂ）を有する化合物と、
【化１】
0006047184.tif 000239
その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ２は以下の単環式構造のいずれかであり、
【化２】
0006047184.tif 000240
破線は前記トリアジン環の４位の結合部分を示し、
前記単環式ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１１）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、及びＣ１−Ｃ１２アルキルから選択される１種以上の置換基と随意的に置換し、又は
以下の単環式構造のいずれかであり、
【化３】
0006047184.tif 000241
破線は前記トリアジン環の４位の結合部分を示し、
前記単環式ヘテロアリール基は、Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−ＣＨ３から選択される１種以上の置換基と随意的に置換し、
Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ及びＲ３ｐは、水素であり、
Ｒ４ｘ、Ｒ４ｙ、Ｒ４ｚ、及びＲ４ｐは、水素であり、
式中、Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであるか、
又は、Ｒ１０、Ｒ１１は、それらが付加される窒素と共に、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択された１つ又は複数の付加的な環原子を随意的に含有しているＣ３〜Ｃ２０複素環を随意的に形成し、ここで、前記複素環は、オキソ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択された１つ又は複数の基で随意的に置換される、ことを特徴とし、
但し、前記化学式（Ｉｂ）を有する化合物からは、４，４'−（６−（ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリンが除かれることを特徴とする、
化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグナル伝達、増殖、分化、プログラムされた細胞死、移動、及びサイトカイン分泌のような細胞活性をモジュレートするためのタンパク質又は酵素活性をモジュレートするのに有用な、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び代謝産物を含んでいる、新しい治療薬及び診断プローブに関する。より詳細には、本発明は、キナーゼ活性を阻害する、調節する、検出する、及び／又はモジュレートする化合物、特に、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤化合物、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）阻害剤化合物、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤化合物、及びＡＴＭキナーゼ阻害剤化合物、それらの薬学的に許容される塩、及びそのプロドラッグ；薬学的に許容されるキャリアを伴う、単独の、又は少なくとも１つの付加的な治療薬と組み合わされた、新しい化合物の組成物；及び、多数の疾患、特に、セリン／トレオニンキナーゼ、受容体型チロシンキナーゼ、及び脂質キナーゼの異常な活性によって特徴付けられる疾患の予防法又は治療における、単独での、又は少なくとも１つの付加的な治療薬と組み合わされた、新しい化合物の使用を提供する。本発明はまた、哺乳類細胞、又は関連する病理学的状態の、インビトロ、インサイチュ、及びインビボでの診断、アッセイ開発又は治療のための化合物を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、成長因子、サイトカイン、又はケモカインを含んでいる細胞外のメディエイタ又は刺激に応答して細胞の活性化、成長、分化、生存、及び移動を制御するシグナリング事象に関与する。一般に、これらのキナーゼは、優先的にリン酸化チロシン残基をもつグループと、優先的にリン酸化セリン及び／又はトレオニン残基をもつグループとの、２つのグループに分類される。チロシンキナーゼは、膜貫通成長因子受容体、例えば上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）と、Ｓｒｃファミリーのキナーゼ、Ｓｙｋファミリーのキナーゼ、及びＴｅｃファミリーのキナーゼを含んでいるサイトゾルの非受容体型キナーゼをと含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
不適切に高いプロテインキナーゼ活性は、癌、代謝病、免疫疾患、及び炎症性の病気を含んでいる多くの疾患に関係する。これは、突然変異、過剰発現、又は酵素の不適切な活性化に起因する制御機構の機能不全によって、直接的又は間接的のいずれかで引き起こされることがある。
【０００４】
蛋白質チロシンキナーゼ、すなわち受容体型チロシンキナーゼと非受容体型キナーゼとの両方は、免疫系の細胞の活性化及び増殖のために不可欠である。肥満細胞、Ｔ細胞、及びＢ細胞における免疫受容体活性化に際して検出可能な事象のうち最も早いのは、非受容体型チロシンキナーゼの刺激である。
【０００５】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ウィルス性の癌遺伝子に関連する脂質キナーゼとして初期に識別されており［Ｗｈｉｔｍａｎ他、Ｎａｔｕｒｅ３１５、ｐｐ．２３９〜２４２（１９８５）、Ｓｕｇｉｍｏｔｏ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８１、ｐｐ．２１１７〜２１２１（１９８４）、Ｍａｃａｒａ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８１、ｐｐ．２７２８〜２７３２（１９８４）］、ここ２０年にわたって、癌とＰＩ３Ｋとの間のつながりがさらに実証されている［Ｃｕｌｌｙ他、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．、Ｃａｎｃｅｒ、６、ｐｐ．１８４〜１９２（２００６）、Ｗｙｍａｎｎ他、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１７、ｐｐ．１４１〜１４９（２００５）、Ｖｉｖａｎｃｏ他、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．、Ｃａｎｃｅｒ、２、ｐｐ．４８９〜５０１（２００２）］。ＰＩ３Ｋは、広範囲の細胞活性をモジュレートすることと、成長及び代謝制御の中心となることが、これまでに認識されている。ＰＩ３Ｋ経路を標的とする遺伝子操作されたマウスと、カウデンの症候群、結節硬化症、毛細血管拡張性運動失調、Ｘ連鎖筋細管ミオパシー、及びシャルコー・マリー・ツース・ニューロパシーのようなヒトの遺伝病の解明は、ホスホイノシチド・シグナリングの細胞性の及び全身性の役割におけるさらなる洞察を与えた。ホスホイノシチド・レベル、特にクラスＩのＰＩ３Ｋの産物である、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３のデレギュレーション（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は、癌、慢性炎症、アレルギー、代謝病、糖尿病、及び心血管問題の病因に関係する。
【０００６】
ＰＩ３Ｋは、ホスホイノシチドのイノシトール環の３’−ＯＨ位置をリン酸化する酵素のファミリーである。それらは、構造上の特色とインビトロでの脂質基質特異性に基づいて、３つのクラスに分けられている［（Ｍａｒｏｎｅ他、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１７８４、ｐｐ．１５９〜１８５（２００８）］。クラスＩのＰＩ３Ｋは、４つの近縁の〜１１０ｋＤａの触媒サブユニットと、２つの別個のファミリーに属する関連する調節サブユニットとのうちの１つからなる、ヘテロダイマーを形成する。インビトロでは、それらは、ＰｔｄＩｎｓをＰｔｄＩｎｓ−３−Ｐに、ＰｔｄＩｎｓ−４−ＰをＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２に、そしてＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に変換することができるが、インビボ基質はＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２である［Ｃａｎｔｌｅｙ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９６、ｐｐ．１６５５〜１６５７（２００２）］。クラスＩのＰＩ３Ｋは、成長因子受容体、並びに、Ｇタンパク質共役受容体を備えている、多様な細胞表面受容体によって活性化される。
【０００７】
クラスＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰｔｄＩｎｓ及びＰｔｄＩｎｓ−４−Ｐにインビトロでリン酸化することができるが、それらの該当するインビボ基質は、まだ調査中である。このクラスの大きい（１７０〜２００ｋＤａ）酵素は、すべてＣ末端Ｃ２相同ドメインによって特徴付けられる、３つのメンバーを有する。クラスＩＩのＰＩ３Ｋのためのアダプタ分子は、今のところ識別されていない。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰｔｄＩｎｓにのみリン酸化することができ、したがってＰｔｄＩｎｓ−３−Ｐだけを生じる。このクラスの単一メンバーは、Ｖｐｓ３４であり、そのうち、出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）Ｖｐｓ３４ｐ（突然変異体の３４のタンパク質を選別する小胞タンパク質）が原型であり、ゴルジ小胞からイースト小胞、哺乳類のリソソーム関連オルガネラへの新たに合成されたタンパク質の輸送において必須の役割を果たすことが示されている［Ｓｃｈｕ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０、ｐｐ．８８〜９１（１９９３）］。
【０００８】
ホスホイノシチド４−キナーゼ（ＰＩ４Ｋ）は、ＰｔｄＩｎｓのイノシトール環の４’−ＯＨ位置をリン酸化し、それによりＰｔｄＩｎｓ−４−Ｐを生じる。この脂質は、次いで、ＰｔｄＩｎｓ−４−Ｐ５−キナーゼによってさらにリン酸化されて、原形質膜でシグナリングするホスホリパーゼＣ及びＰＩ３Ｋの主要供給源であるＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２を生じることができる。４つのＰＩ４Ｋアイソフォーム、すなわち、ＰＩ４ＫＩＩα及びβ、並びにＰＩ４ＫＩＩＩα及びβが公知である。ＰＩ４ＫＩＩＩがＰＩ３Ｋと最も近縁のものである。
【０００９】
クラスＩＶのＰＩ３Ｋと呼ばれるＰＩ３Ｋに関連するタンパク質のクラスは、ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ、ＦＲＡＰとしても知られている）、ＤＮＡ依存プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）、血管拡張性失調症変異遺伝子産物（ＡＴＭ）、血管拡張性失調症関連（ＡＴＲ）、ＳＭＧ−１、及び形質転換／転写ドメイン関連タンパク質（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｄｏｍａｉｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＴＲＲＡＰ）を含む、ＰＩ３Ｋ及びＰＩ４Ｋと類似の触媒コアを有する高分子量の酵素からなる。最初の５つのメンバーは、細胞成長制御とゲノム／トランスクリプトームのサーベイランスに関係する、活性タンパク質セリン−トレオニンキナーゼである［（Ｍａｒｏｎｅ他、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１７８４、ｐｐ．１５９〜１８５（２００８）］。ＤＮＡ−ＰＫｃｓ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、及びＳＭＧ−１は、ＤＮＡ損傷応答に関係する。ＤＮＡ損傷に関係しない唯一の活性キナーゼはｍＴＯＲであり、これは、成長因子と栄養素の利用可能性によって調節され、タンパク質合成、細胞成長、及び増殖を調整する。ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）複合体１と統合成長因子は、（ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢとＲａｓ／ＭＡＰＫカスケードを介して）エネルギー状態（ＬＫＢ１及びＡＭＰＫ）と栄養素検出をシグナリングする。ＴＯＲは、結節性硬化症（ＴＳＣ）における負の調節因子ＴＳＣ２をリン酸化する、ＰＫＢ／Ａｋｔによって正に調節され、ＧＴＰａｓｅ  Ｒｈｅｂ及びｍＴＯＲの活性化をもたらす［（Ｍａｒｏｎｅ他、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１７８４、ｐｐ．１５９〜１８５（２００８）］。並行して、ｍＴＯＲは、リボソームタンパク質の翻訳、したがってｐ７０Ｓ６Ｋの活性化を介するリボソーム生合成を刺激する［Ｗｕｌｌｓｃｈｌｅｇｅｒ他、Ｃｅｌｌ、１２４：４７１（２００６）］。ラパマイシンとその誘導体ＲＡＤ００１及びＣＣＩ−７７９は、ＦＫＢＰ１２と結合し、その複合体は、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）活性を非常に選択的にブロックする。主に高いＰＩ３Ｋシグナリングと活性化型（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅ）ｍＴＯＲを呈する腫瘍のある患者にラパマイシンと誘導体を用いる、種々の臨床試験が開始された。マントル細胞リンパ腫、子宮内膜癌、及び腎細胞癌において有望な結果が得られた［Ｇｕｅｒｔｉｎ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、１２：９（２００７）］。ラパマイシンとその誘導体は、それらがＶＥＧＦ作用を打ち消すように働くので、血管新生に対する抑制作用を有する［Ｇｕｂａ他、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、８：１２８（２００２）］。これは、従来の化学療法との組合せ治療のための道を切り開くものである［Ｂｅｕｖｉｎｋ他、Ｃｅｌｌ、１２０：７４７（２００５）］。
【００１０】
ＰＩ３Ｋ経路は、細胞成長、増殖、生存、並びに細胞移動の調節を制御する重要なシグナル伝達カスケードである。ＰＩ３Ｋは、成長因子、炎症伝達物質、ホルモン、神経伝達物質、及び免疫グロブリン、並びに抗原を含んでいる多様な異なる刺激によって活性化される［Ｗｙｍａｎｎ他、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２４、ｐｐ．３６６〜３７６（２００３）］。クラスＩＡのＰＩ３ＫアイソフォームＰＩ３Ｋα、β、及びδのすべては、ｐ８５／ｐ５５／ｐ５０調節サブユニットのうちの１つに結合され、これらのすべては、リン酸化されたＴｙｒ−Ｘ−Ｘ−Ｍｅｔモチーフに高い親和性で結合する２つのＳＨ２ドメインをもつ。これらのモチーフは、活性化された成長因子受容体、それらの基質、及び多くのアダプタータンパク質に存在する。前述のように、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢシグナリング・カスケードの活性化は、細胞成長、生存、及び増殖に対してプラスの影響をもつ。ＰＩ３Ｋシグナリングの構成的アップレギュレーションは、制御されない増殖、増大された移動、及び接着非依存性成長につながる、細胞に対する悪影響をもつことがある。これらの事象は、悪性腫瘍の形成だけでなく、炎症性疾患及び自己免疫疾患の発現にも助力する。
【００１１】
ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路は、こうした薬剤が癌細胞の増殖を阻害し、アポトーシスの抑制を覆し、且つ細胞毒性薬への抵抗に打ち勝つことが期待されるため、制癌剤の開発のための魅力的な標的である。ＰＩ３キナーゼ阻害剤が報告されている［特に、Ｍａｒｏｎｅ他、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１７８４、ｐｐ．１５９〜１８５（２００８）；Ｙａｇｕｃｈｉ他、（２００６）Ｊｏｕｒ．Ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、９８（８）、ｐｐ．５４５〜５５６；米国特許第７１７３０２９号、米国特許第７０３７９１５号、米国特許第６６０８０５６号、米国特許第６６０８０５３号、米国特許第６８３８４５７号、米国特許第６７７０６４１号、米国特許第６６５３３２０号、米国特許第６４０３５８８号、米国特許第６７０３４１４号、ＷＯ第９７１５６５８号、ＷＯ第２００６０４６０３１号、ＷＯ第２００６０４６０３５号、ＷＯ第２００６０４６０４０号、ＷＯ第２００７０４２８０６号、ＷＯ第２００７０４２８１０号、ＷＯ第２００４０１７９５０号、米国特許第２００４０９２５６１号、ＷＯ第２００４００７４９１号、ＷＯ第２００４００６９１６号、ＷＯ第２００３０３７８８６号、米国特許第２００３１４９０７４号、ＷＯ第２００３０３５６１８号、ＷＯ第２００３０３４９９７号、ＷＯ第２００７０８４７８６号、ＷＯ第２００７０９５５８８号、ＷＯ第２００８０９８０５８号、米国特許第２００３１５８２１２号、ＥＰ第１４１７９７６号、米国特許第２００４０５３９４６号、ＪＰ第２００１２４７４７７号、ＪＰ第０８１７５９９０号、ＪＰ第０８１７６０７０号を参照］。
【００１２】
抗腫瘍、抗炎症、鎮痛、及び鎮痙作用に関する薬として、１，３，５−トリアジン及びピリミジン誘導体が作製されている。特に、抗腫瘍薬トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）の類似体として開発されているヘキサメチルメラミン又はアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎ）（ＨＭＭ又はＮ２，Ｎ２，Ｎ４，Ｎ４，Ｎ６，Ｎ６−ヘキサメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン）が周知であり、ＨＭＭは、ヒドロキシメチルペンタメチルメラミン（ＨＭＰＭＭ：ＨＭＭの代謝活性型）のプロドラッグとして働く［Ｊｏｈｎｓｏｎ他、Ｃａｎｃｅｒ、４２、ｐｐ．２１５７〜２１６１（１９７８）］。ＨＭＭは、卵巣癌及び肺小細胞癌の治療の指示の下で欧州で市販されている。
【００１３】
或るトリアジン化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤活性を有し、且つ癌細胞の成長を阻害することが公知である［ＷＯ第０２０８８１１２号（ＥＰ第第１３８９６１７号）、「ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＡＮＴＩＴＵＭＯＲ  ＡＧＥＮＴ  ＣＯＮＴＡＩＮＩＮＧ  ＴＨＥ  ＳＡＭＥ  ＡＳ  ＡＣＴＩＶＥ  ＩＮＧＲＥＤＩＥＮＴ」、Ｋａｗａｓｈｉｍａ他、出願日：２００２年４月２６日；ＷＯ第０５０９５３８９号（ＥＰ第第１７４１７１４号）、「ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤ  ＡＮＤ  ＡＮＴＩ−ＭＡＬＩＧＮＡＮＴ−ＴＵＭＯＲ  ＡＧＥＮＴ  ＣＯＮＴＡＩＮＩＮＧ  ＴＨＥ  ＳＡＭＥ  ＡＳ  ＡＣＴＩＶＥ  ＩＮＧＲＥＤＩＥＮＴ」、Ｋａｗａｓｈｉｍａ他、出願日：２００５年３月３０日；ＷＯ第０６０９５９０６号（ＥＰ第第１８６４６６５号）、「ＩＭＭＵＮＯＳＵＰＰＲＥＳＳＩＶＥ  ＡＧＥＮＴ  ＡＮＤ  ＡＮＴＩ−ＴＵＭＯＲ  ＡＧＥＮＴ  ＣＯＭＰＲＩＳＩＮＧ  ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤ  ＡＳ  ＡＣＴＩＶＥ  ＩＮＧＲＥＤＩＥＮＴＳ」、Ｈａｒｕｔａ他、出願日：２００５年３月１１日；ＷＯ第０９９０５１３８号（ＥＰ第第１０２０４６２号）、「ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＡＮＴＩＴＵＭＯＲ  ＡＧＥＮＴ  ＣＯＮＴＡＩＮＩＮＧ  ＴＨＥ  ＳＡＭＥ  ＡＳ  ＡＣＴＩＶＥ  ＩＮＧＲＥＤＩＥＮＴ」、Ｋａｗａｓｈｉｍａ他、出願日：１９９８年７月２４日］。全薬工業の研究所で開発されたトリアジン化合物ＺＳＴＫ４７４が、危険な毒性の兆候なしにマウスにおけるヒト癌の異種移植に対して効能のある抗腫瘍活性を呈した、ＰＩ３Ｋに対する活性の高い、経口投与される最初のトリアジン化合物である［Ｙａｇｕｃｈｉ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、９８、ｐｐ．５４５〜５５６（２００６）］。ＺＳＴＫ４７４は、クラスＩのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ・アイソフォームのＡＴＰ−競合的阻害剤である［Ｋｏｎｇ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ、９８、ｐｐ．１６３８〜１６４２（２００７）］。
【００１４】
或るピリミジン化合物は、ｐ１１０α結合する、ＰＩ３キナーゼ阻害剤活性を有し、且つ癌細胞の成長を阻害することが公知である［ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＩＰ：ＷＯ第０７０６６１０３号、ＷＯ第０７０８０３８２号、ＷＯ第０８０２３１５９号、ＷＯ第０８０２３１８０号、ＷＯ第０８０３２０２７号、ＷＯ第０８０３２０３３号、ＷＯ第０８０３２０３６号、ＷＯ第０８０３２０４１号、ＷＯ第０８０３２０７２号、ＷＯ第０８０３２０７７号、ＷＯ第０８０３２０８６号、ＷＯ第０８０３２０８９号、ＷＯ第０８０３２０９１号；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｐｉｒａｍｅｄ／ＲｏｃｈｅのＩＰ：米国特許第２００７００９８８０号、ＷＯ第０７１２７１８３号、ＷＯ第０８０７３７８５号、ＷＯ第０７０４２８１０号、ＷＯ第０７１２２４１０号、ＷＯ第０７１２７１７５号、ＷＯ第０７１２９１６１号、ＷＯ第０８０７０７４０号、ＷＯ第２００６０４６０３１号、ＷＯ第２００６０４６０４０号、ＷＯ第２００７０４２８０６号、ＷＯ第２００７１２２４１０号；ＮｏｖａｒｔｉｓのＩＰ：ＷＯ第０７０８４７８６号、ＷＯ第０８０９８０５８号］。
【００１５】
ＰＩ３Ｋ及び／又はｍＴＯＲに対して活性のある、こうした化合物の抗腫瘍スペクトルを拡大させ、且つ抗腫瘍活性を増加させるために、発明者らは、トリアジン−、ピリミジン−、及びピリジン−ベースの誘導体に対する集中的な研究を行った。発明者らは、したがって、脂質キナーゼに対する強い生物学的活性を呈する、化学式（Ｉ）及び化学式（Ｉａ）〜（Ｉｉ）によって表される新しい複素環式化合物を調製した。
【００１６】
全薬工業［ＷＯ第０２０８８１１２号（ＥＰ第１３８９６１７号）、ＷＯ第２００５０９５３８９号（ＥＰ第１７４１７１４号）、ＷＯ第２００６０９５９０６号（ＥＰ第１８６４６６５号）、ＷＯ第０９９０５１３８号（ＥＰ第１０２０４６２号）］、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ（ＷＯ第０７０６６１０３号、ＷＯ第０７０８０３８２号、ＷＯ第０８０２３１５９号、ＷＯ第０８０２３１８０号、ＷＯ第０８０３２０２７号、ＷＯ第０８０３２０３３号、ＷＯ第０８０３２０３６号、ＷＯ第０８０３２０４１号、ＷＯ第０８０３２０７２号、ＷＯ第０８０３２０７７号、ＷＯ第０８０３２０８６号、ＷＯ第０８０３２０８９号、ＷＯ第０８０３２０９１号）、Ｐｉｒａｍｅｄ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（米国特許第２００７００９８８０号、ＷＯ第０７１２７１８３号、ＷＯ第０８０７３７８５号、ＷＯ第０７０４２８１０号、ＷＯ第０７１２２４１０号、ＷＯ第０７１２７１７５号、ＷＯ第０８０７０７４０号、ＷＯ第２００６０４６０３１号、ＷＯ第２００６０４６０４０号、ＷＯ第２００７１２２４１０号）、山之内／Ｐｉｒａｍｅｄ（ＷＯ第０１０８３４５６号）、及びＮｏｖａｒｔｉｓ（ＷＯ第０７０８４７８６号、ＷＯ第０８０９８０５８号）によって開示されたＰＩ３Ｋ阻害剤と比べて、本発明の阻害剤は、標的酵素への良好な生物学的活性をもたらす複素環におけるＮ原子の挿入、及び／又は、適切な酵素に対して分子全体をより活性にする又はより選択的にする新規な分子フラグメントの挿入において異なる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、一般に、新しいトリアジン−、ピリミジン−、及びピリジン−ベースの誘導体、並びに、治療薬及び診断プローブとしてのそれらの使用に関する。
【００１８】
本発明はまた、キナーゼ阻害剤及びキナーゼ診断プローブに関する。
【００１９】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲキナーゼによってモジュレートされる、疾患、状態、及び／又は障害の治療に潜在的に有用な、抗癌作用をもつホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）及び哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）阻害剤化合物、その製薬調製物に関する。化合物は、哺乳類の腫瘍成長を阻害することができ、ヒトの癌患者の治療に有用であり得る。
【００２０】
本発明はまた、哺乳類細胞、生物、又は関連する病理学的状態のインビトロ、インサイチュ、及びインビボ診断又は治療のための化合物を用いる方法に関する。
【００２１】
詳細には、本発明の１つの態様は、化学式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２２】
より詳細には、本発明の１つの態様は、化学式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）のトリアジン化合物、化学式（Ｉｆ）〜（Ｉｉ）のピリミジン化合物、及び化学式（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）〜（Ｉｉ）のピリジン化合物、すなわち、
【化１】
0006047184.tif 000002
及び、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、並びに薬学的に許容される塩を提供する。
【００２３】
本発明の別の態様は、化学式（Ｉ）の、すなわち化学式（Ｉａ）〜（Ｉｉ）のうちの１つのトリアジン、ピリミジン、又はピリジン化合物と薬学的に許容されるキャリアとを備えている製薬組成物を提供する。製薬組成物は、抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬、神経栄養因子（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）、血液障害治療薬、糖尿病治療薬、及び免疫欠損障害治療薬から選択された１つ又は複数の付加的な治療薬をさらに備えてもよい。
【００２４】
本発明の別の態様は、ＰＩ３キナーゼに、有効な阻害剤量の、化学式（Ｉ）の、すなわち化学式（Ｉａ）〜（Ｉｉ）のうちの１つの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、或いはプロドラッグを接触させることを備えている、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【００２５】
本発明の別の態様は、こうした治療を必要としている哺乳類に、有効な量の化学式（Ｉ）の、すなわち化学式（Ｉａ）〜（Ｉｉ）のうちの１つの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、或いはプロドラッグを投与することを備えている、ＰＩ３キナーゼによってモジュレートされる疾患又は障害を予防し、又は治療する方法を提供する。こうした疾患、状態、及び障害の例は、過増殖性障害（例えば、黒色腫及び他の皮膚癌を含んでいる癌）、神経変性、心臓肥大、疼痛、偏頭痛、神経外傷性疾患、発作、糖尿病、肝腫、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー障害、炎症、神経系障害、ホルモン関連の疾患、臓器移植に関連する状態、免疫欠損障害、破壊性骨障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、過増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化に関係する病的免疫状態、及びＣＮＳ障害を含むがこれに限定されない。
【００２６】
本発明の別の態様は、こうした治療を必要としている哺乳類に、有効な量の化学式（Ｉ）の、すなわち化学式（Ｉａ）〜（Ｉｉ）のうちの１つの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、或いはプロドラッグを、単独で、又は抗過増殖特性を有する１つ又は複数の付加的な化合物と組み合わせて投与することを備えている、過増殖性障害を予防し、又は治療する方法を提供する。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は、哺乳類のＰＩ３キナーゼ及び／又はｍＴＯＲによってモジュレートされる疾患又は状態を治療するために、この発明の化合物を用いる方法を提供する。
【００２８】
本発明の付加的な態様は、哺乳類のＰＩ３キナーゼによってモジュレートされる疾患又は状態の治療又は予防のための薬品の調製におけるこの発明の化合物の使用である。
【００２９】
本発明の別の態様は、化学式（Ｉ）の、すなわち化学式（Ｉａ）〜（Ｉｉ）のうちの１つの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、或いはプロドラッグを備えているキット、容器、及び随意的に治療を指示するパッケージ挿入物又はラベルを含む。
【００３０】
本発明の別の態様は、化学式（Ｉ）の、すなわち化学式（Ｉａ）〜（Ｉｉ）のうちの１つの化合物を調製する方法、分離する方法、及び精製する方法を含む。
【００３１】
本発明の別の態様は、化学式（Ｉ）の、すなわち化学式（Ｉａ）〜（Ｉｉ）のうちの１つを調製するのに有用な新規な中間体を含む。
【００３２】
この発明の付加的な利点及び新規な特徴は、一部は以下の説明に記述されることになり、一部は以下の詳細な説明の試験によって当業者には明らかとなり、又は本発明の実施によって習得され得る。本発明の利点は、特に添付の請求項において示された手段、組合せ、組成物、及び方法によって実現され、成し遂げられ得る。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
例示的な実施形態の詳細な説明
ここで、本発明の或る実施形態への詳細な参照が行われ、その実施例は付属の構造式及び化学式で例証される。本発明は、列挙された実施形態と併せて説明されるが、それらは本発明をこれらの実施形態に限定することを意図されないことが理解されるであろう。これに対して、本発明は、請求項によって定義される場合の本発明の範囲内に含まれ得るすべての変形、修正、及び均等物をカバーすることを意図される。本発明の実施において用いることができる、本明細書に記載のものと類似の等価な多くの方法及び材料を当業者は認識するであろう。本発明は、決して本明細書で説明された方法及び材料に限定されない。
【００３４】
引用された１つ又は複数の文献、特許、及び同様の資料が本願とは異なる又は矛盾する場合には、定義された用語、用語の語法、説明された技術、又はそれに類似のものを限定ではなく含んでいることに関しては、本願の教示のみが考慮に入れられるであろう。
【００３５】
定義
本明細書で用いられる場合の「アルキル」という用語は、１〜１２の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２）の直鎖又は分岐鎖の１価の飽和炭化水素ラジカルのことを指し、アルキルラジカルは、随意的に独立して、後述の１つ又は複数の置換基で置換されてもよい。別の実施形態において、アルキルラジカルは、１〜８の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８）、又は１〜６の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）である。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル、などを含むがこれに限定されない。
【００３６】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合をもつ２〜８の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖の１価の炭化水素ラジカルのことを指し、アルケニルラジカルは、随意的に独立して、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で置換されてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又は代替的に、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例は、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などを含むがこれに限定されない。
【００３７】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合をもつ２〜８の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖の１価の炭化水素ラジカルのことを指し、アルキニルラジカルは、随意的に独立して、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で置換されてもよい。例は、
【化２】
0006047184.tif 000003
【化３】
0006047184.tif 000004
などを含むがこれに限定されない。
【００３８】
「ハロゲン」（又はハロ）という用語は、好ましくはクロロ又はフルオロを表すが、ブロモ又はヨードであってもよい。
【００３９】
「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」、及び「シクロアルキル」という用語は、単環として３〜１２の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）又は二環として７〜１２の炭素原子を有する１価の飽和又は部分的不飽和非芳香環のことを指す。７〜１２の原子を有する二環の炭素環式化合物は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］系として配置することができる、９又は１０の環原子を有する二環の炭素環式化合物は、ビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）［５，６］又は［６，６］系として、又はビシクロ［２，２，１］ヘプタン、ビシクル［２，２，２］オクタン、及びビシクル［３．２．２］ノナンのような架橋系として配置することができる。単環の炭素環式化合物の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどを含むがこれに限定されない。
【００４０】
「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導された、６〜２０の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ２０）の１価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。幾つかのアリール基は、例示的な構造で「Ａｒ」として表される。アリールは、飽和環、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環に縮合した芳香環を備えている二環ラジカルを含む。典型的なアリール基は、ベンゼン（フェニル）、置換されたベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導されたラジカルを含むがこれに限定されない。アリール基は、随意的に独立して、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で置換される。
【００４１】
「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」、及び「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」という用語は、本明細書では交換可能に用いられ、３〜２０の環原子の飽和又は部分的不飽和（すなわち、環内に１つ又は複数の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環ラジカルのことを指し、少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、１つ又は複数の環原子は、随意的に独立して、後述の１つ又は複数の置換基で置換される。複素環式化合物は、３〜７の環員（２〜６の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択された１〜４のヘテロ原子）を有する単環、又は７〜１０の環員（４〜９の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択された１〜６のヘテロ原子）を有するビシクル、例えば、ビシクル［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］系であってもよい。複素環式化合物は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  Ｌｅｏ  Ａ．著、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８）の、特に第１、３、４、６、７、及び９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０〜現在）の、特に第１３、１４、１６、１９、及び２８巻；及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、（１９６０）、８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、複素環ラジカルが飽和、部分的不飽和環、若しくは芳香族炭素環又は複素環と縮合したラジカルを含む。複素環の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシコ［３，１，０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４，１，０］ヘプタニル、アザビシクロ［２，２，２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、及びＮ−ピリジル尿素を含むがこれに限定されない。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。二環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分と置換された複素環基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、随意的に独立して、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で置換される。
【００４２】
「ヘテロアリール」という用語は、５−、６−、又は７−員環の１価の芳香族ラジカルのことを指し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択された１つ又は複数のヘテロ原子を含有している５〜２０の原子の縮合環系（そのうちの少なくとも１つは芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含んでいる）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含んでいる）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタルアジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、随意的に独立して、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で置換される。
【００４３】
複素環又はヘテロアリール基は、そうするのが可能な場所に、炭素結合（炭素で連結される）又は窒素結合（窒素で連結される）されてもよい。限定ではなく単なる例として、炭素結合される複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの位置２、３、４、５、又は６、ピリダジンの位置３、４、５、又は６、ピリミジンの位置２、４、５、又は６、ピラジンの位置２、３、５、又は６、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、又はテトラヒドロピロールの位置２、３、４、又は５、オキサゾール、イミダゾール、又はチアゾールの位置２、４、又は５、イソキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの位置３、４、又は５、アジリジンの位置２又は３、アゼチジンの位置２、３、又は４、キノリンの位置２、３、４、５、６、７、又は８、又はイソキノリンの位置１、３、４、５、６、７、又は８で結合される。
【００４４】
限定ではなく単なる例として、窒素結合される複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの位置１、イソインドール又はイソインドリンの位置２、モルホリンの位置４、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの位置９で結合される。
【００４５】
「単環ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、３、又は４環ヘテロ原子を含有する５又は６員の、置換されていない又は置換された、単環ヘテロアリール・ラジカルのことを指す。単環ヘテロアリールは、単環ヘテロアリールＲ３基の任意の炭素（炭素−連結される）又は窒素（窒素−連結される）原子で化学式Ｉａ〜Ｉｉに係るピリミジン環のＣ−２位置に付加されてもよい。単環ヘテロアリール・ラジカルは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、３−トリアゾリル、１−トリアゾリル、５−テトラゾリル、１−テトラゾリル、及び２−テトラゾリルを含むがこれに限定されない。単環ヘテロアリールは、随意的に独立して、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で置換される。
【００４６】
「治療する」及び「治療」という用語は、治療的処置と予防的又は防止的措置との両方のことを指し、その目的は、癌の発現又は広がりのような望ましくない病理学的変化又は障害を予防し、又は遅らせる（軽減する）ことである。この発明の目的のために、有益な又は所望の臨床的結果は、検出可能であろうと検出不可能であろうとも、症状の緩和、疾患の程度の縮減、疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延又は遅らせること、疾患状態の改善又は一時的緩和、及び寛解（部分的又は完全のいずれか）を含むがこれに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に期待される生存と比べて生存を延ばすことを意味することができる。治療を必要とする者は、既に状態又は障害のある者、並びに、状態又は障害を有する傾向がある者、又は状態又は障害が予防されるべき者を含む。
【００４７】
「治療上有効な量」というフレーズは、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、又は障害を治療し又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の１つ又は複数の症状を軽減させる、改善する、又はなくす、若しくは（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の１つ又は複数の症状の発病を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、治療上有効な量の薬剤は、癌細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを縮小させ、周囲器官への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわち、或る程度まで遅らせる、好ましくは止める）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、或る程度まで遅らせる、好ましくは止める）、腫瘍成長を或る程度まで阻害し、及び／又は癌に関連する１つ又は複数の症状を或る程度までやわらげてもよい。薬剤は、存在する癌細胞の成長を妨げ及び／又は殺し得る程度まで、細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性であってもよい。癌治療では、例えば、疾患進行時間（ＴＴＰ）を評価すること及び／又は奏効率（ＲＲ）を求めることによって、効力を測定することができる。
【００４８】
「癌」及び「癌性の」という用語は、調節されない細胞成長によって典型的に特徴付けられる哺乳類の生理的状態のことを指す又は説明する。「腫瘍」は、１つ又は複数の癌性の細胞を備える。癌の例は、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、及び白血病、又はリンパ系腫瘍を含むがこれに限定されない。こうした癌のより特定の例は、扁平上皮癌（例えば、上皮の扁平上皮癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌、及び肺の扁平癌腫（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｎｇ）を含んでいる肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含んでいる胃部の又は胃癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮の癌腫、唾液腺癌腫、腎又は腎性の癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌（ｈｅｐａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肛門癌、陰茎癌、並びに頭部及び頚部の癌を含む。
【００４９】
「化学療法薬」は、癌の治療に有用な化学化合物である。公知の化学療法薬の例は、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ｓｕｎｉｔｉｂ（ｓｕｎｉｔｉｂ）（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＮＥＸＡＶＡＲ、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、及びゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドのようなアルキル化薬；ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、インプロスルファン（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ）、及びピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）のようなスルホン酸アルキル類；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）のようなアジリジン類；アルトレートアミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含んでいるエチレンイミン類及びメチラメラミン類；アセトゲニン類；カンプトセシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）（合成類似体トポテカンを含んでいる）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、及びビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成類似体を含んでいる）；クリプトフィシン類（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎｓ）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含んでいる）；エロイテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏ���ｉｃｔｙｉｎ）；スポンギスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クロロナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド（ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イソフラミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ノブエンビキン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）のようなナイトロジェンマスタード（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄｓ）、ウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌ  ｍｕｓｔａｒｄ）；カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、及びラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）のようなニトロスレアス（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、特にカリケアミシンγ１Ｉ及びカリケアミシンωＩ１；ジネミシンＡを含んでいるジネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）；クロドロナート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）のようなビスホスホナート類（ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）；エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；並びにネオカルジノスタチン・クロモホア（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ  ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ）及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモホア類（ｃｈｒｏｍｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｎｅｄｉｙｎｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅｓ））、アクラシノマイシン類（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン（ａｚａｓｅｒｉｎｅ）、ブレオマイシン類（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎｓ）、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｌｉｎ）、クロモマイシン類（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾール−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン（６−ｄｉａｚｏｌ−５−ｏｘｏ−Ｌ−ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ））、モルホリノ−ドキソルビシン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ−ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シアノモルホリノ−ドキソルビシン（ｃｙａｎｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ−ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、２−ピロリノ−ドキソルビシン（２−ｐｙｒｒｏｌｉｎｏ−ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、及びデオキシドキソルビシン（ｄｅｏｘｙｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ））、エ��ルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）のようなマイトマイシン類（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎｓ）、マイコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン類（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）のような抗生物質；メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のような抗代謝産物；デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）のような葉酸類似体；フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）のようなプリン類似体；アンシタビン（ａｎｃｉｔａｂｉｎｅ）、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６−アザウリジン（６−ａｚａｕｒｉｄｉｎｅ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ジデオキシウリジン（ｄｉｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）のようなピリミジン類似体；カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、エピチオスタノール（ｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｏｌ）、メピチオスタン（ｍｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｅ）、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）のようなアンドロゲン類；アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、トリロスタン（ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）のような抗副腎剤；フロリン酸のような葉酸補液）；アセグラトン（ａｃｅｇｌａｔｏｎｅ）；アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）、デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）；エポチロン（ｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）及びアンサミトシン類（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｓ）のようなメイタンシノイド類（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄｓ）；ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）；ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体；ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テニュアゾン酸；トリアジコン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；トリコテセン類（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅｓ）；ウレタン；ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）；ダカーバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）；マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）；ミトブロニトール（ｍｉｔｏｂｒｏｎｉｔｏｌ）；ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）；ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）；タキソイド類、例えば、タキソール（登録商標）（パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォール−フリー（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ））、パクリタキセルのアルブミン操作された（ａｌｂｕｍｉｎ−ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）ナノ粒子調製物、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ））；  ６−チオグアニン；メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）；メトトレキサート（ｍｅｔｈｏ
ｔｒｅｘａｔｅ）；シスプラチン及びカルボプラチンのようなプラチナ類似体；ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）；エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）；イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ））；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）；エダトレキサート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）；ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）；アミノプテリン（ａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ）；カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロナート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸のようなレチノイド；及び上記のうちのいずれかの製薬的に許容可能な塩類、酸類、並びに誘導体を含む。
【００５０】
同じく「化学療法薬」の定義に含まれるのは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く、例えば、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含んでいる）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ））を含んでいる、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体変調薬（ＳＥＲＭ）のような抗ホルモン剤、（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロールアセタート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ））；ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドラゾール（ｆａｄｒａｚｏｌｅ）、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）のような、副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、（ｉｉｉ）フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）のような抗アンドロゲン、（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）アンチセンス・オリゴヌクレオチド、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆｌ、及びＨ−Ｒａｓのような、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナリング経路における遺伝子の発現を阻害するもの、（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤のようなリボザイム、（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンのようなワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮＥ（登録商標）のようなトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ、（ｉｘ）ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）のような抗血管新生薬、及び（ｘ）上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体を含む。
【００５１】
本出願で用いられる場合の「プロドラッグ」という用語は、親化合物又は薬剤に比べて細胞に対する細胞毒性が低いことがあり、より活性な親形態に酵素的に又は加水分解的に活性化又は転換され得る、本発明の化合物の前駆体又は誘導体形態のことを指す。この発明のプロドラッグは、ホスファート含有プロドラッグ、チオホスファート含有プロドラッグ、スルファート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸変性プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、βラクタム含有プロドラッグ、随意的に置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ又は随意的に置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性のある細胞毒のない薬剤に転換可能な５−フルオロシトシン及び他の５−フルオロウリジンプロドラッグを含むがこれに限定されない。この発明で用いられるプロドラッグ形態に誘導体化可能な細胞障害剤の例は、前掲の化学療法薬を含む。
【００５２】
「代謝産物」は、指定された化合物又はその塩の、身体における代謝を通じて産生された生成物である。化合物の代謝産物は、当該技術分野では公知のルーチン技術と、本明細書に記載されたような試験を用いて求められたそれらの活性とを用いて識別されてもよい。こうした産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素的切断などから得られてもよい。したがって、本発明は、この発明の化合物をその代謝産物を産生するのに十分な期間にわたって哺乳類と接触させることを備えているプロセスによってもたらされた化合物を含んでいる、本発明の化合物の代謝産物を含む。
【００５３】
「リポソーム」は、哺乳類への薬剤（例えば、本明細書で開示されたＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲキナーゼ阻害剤、随意的に化学療法薬）の送達に有用な、種々のタイプの脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤からなる小胞体である。リポソームの構成成分は、通常、生物膜の脂質配置に似た二層構造に配されている。
【００５４】
「パッケージ挿入物」という用語は、指示、用法、用量、投与方法、禁忌及び／又はかかる治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販用パッケージに通常含まれる使用説明書を指すために使用される。
【００５５】
「キラル」という用語は、鏡像相手と重なり合わない特性を有する分子のことを指し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像相手と重なり合う分子のことを指す。
【００５６】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間配置に関して異なる化合物のことを指す。
【００５７】
「ジアステレオマー」は、２つ又はそれ以上のキラリティの中心をもち、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体のことを指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィのような高分解能分析手順の下で分離させてもよい。
【００５８】
「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体のことを指す。
【００５９】
本明細書で用いられる立体化学的な定義及び規約は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．、ＭｃＲａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋと、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．著、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４に従う。本発明の化合物は、非対称の又はキラル中心を含有してもよく、したがって異なる立体異性型で存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物を限定ではなく含んでいる、本発明の化合物のすべての立体異性型が、本発明の一部をなすことが意図される。多くの有機化合物が光学活性型で存在する、すなわち、それらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の説明において、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心（単数又は複数）を中心とした分子の絶対配置を表すのに用いられる。接頭語ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために採用され、（−）又は１は、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭語を付けられた化合物は右旋性である。所与の化学構造体では、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であること以外は同一のものである。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれてもよく、こうした異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ化合物と呼ばれる。
【００６０】
「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換できる、異なるエネルギーの構造異性体のことを指す。例えば、プロトン互変異性体は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。
【００６１】
本明細書で用いられる場合の「薬学的に許容される塩」というフレーズは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機又は無機塩のことを指す。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩を含むがこれに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸塩イオン、コハク酸塩イオン、又は他の対イオンのような別の分子の包含に関係してもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機又は無機分子であってもよい。そのうえ、薬学的に許容される塩は、その構造内に１つよりも多い荷電原子を有してもよい。多数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、多数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ又は複数の荷電原子及び／又は１つ又は複数の対イオンを有することができる。
【００６２】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基を、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などで、又は、有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸のようなピラノシド酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）、クエン酸又は酒石酸のようなαヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸又は桂皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸のようなスルホン酸で、若しくはそれに類似のもので処理することによって調製されてもよい。
【００６３】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、遊離酸を、無機又は有機塩基、例えば、アミン、アルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金属水酸化物で、若しくはそれに類似のもので処理することによって調製されてもよい。適切な塩の説明に役立つ例は、グリシン及びアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、及び第三級アミン、及びピペリジン、モルホリン、及びピペラジンのような環状アミンから誘導された有機塩と、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導された無機塩とを含むがこれに限定されない。
【００６４】
「薬学的に許容される」というフレーズは、物質又は組成物が、調製物を備えている他の成分及び／又はそれで治療されている哺乳類と化学的に及び／又は毒物学的に適合しなければならないことを示す。
【００６５】
「溶媒和物」は、１つ又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体のことを指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含むがこれに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体のことを指す。
【００６６】
「保護基」という用語は、化合物上の他の官能基と反応しながら特定の官能性をブロックし又は保護するために通例採用される置換基のことを指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性をブロックし又は保護する、アミノ基に結びついた置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。保護基とそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【００６７】
「この発明の化合物」、「本発明の化合物」、及び「化学式（Ｉ）の、すなわち化学式（Ｉａ）〜（Ｉｉ）のうちの１つの化合物」という用語は、化学式（Ｉ）の、すなわち化学式（Ｉａ）〜（Ｉｉ）のうちの１つの化合物と、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、及び薬学的に許容される塩、並びにプロドラッグを含む。
【００６８】
「哺乳類」という用語は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含むがこれに限定されない。
【００６９】
トリアジン、ピリミジン、及びピリジン類似体、並びに、治療薬及び診断プローブとしてのそれらの使用
本発明は、治療薬及び新規な診断プローブとして有用な、トリアジン、ピリミジン、及びピリジン化合物、並びに、その製薬調製物を提供する。さらに、これらの化合物は、プロテインキナーゼ及び脂質キナーゼによってモジュレートされる疾患、状態、及び／又は障害の治療において潜在的に有用である。
【００７０】
より詳細には、本発明は、化学式Ｉの化合物と、
【化４】
0006047184.tif 000005
その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、及び薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｑ＝Ｎ、Ｇ＝Ｎ、Ｕ＝Ｎ（化学式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）のトリアジン−ベースの化合物）、
Ｑ＝Ｃ、Ｇ＝Ｃ、Ｕ＝Ｎ（化学式（Ｉｅ）のピリジン−ベースの化合物）、
Ｑ＝Ｃ、Ｕ＝Ｃ、Ｇ＝Ｎ（化学式（Ｉｅ）のピリジン−ベースの化合物）、
Ｕ＝Ｃ、Ｇ＝Ｃ、Ｑ＝Ｎ（化学式（Ｉｅ）のピリジン−ベースの化合物）、
Ｑ＝ＣＲｚ、Ｇ＝Ｎ、Ｕ＝Ｎ（化学式（Ｉｆ）〜（Ｉｉ）の縮合ピリミジン−ベースの化合物）、又は、
Ｑ＝ＣＲｚ、Ｇ＝Ｃ、Ｕ＝Ｎ（化学式（Ｉｆ）〜（Ｉｉ）の縮合ピリジン−ベースの化合物）であり、
【００７１】
式中、Ｒｚは、（１）水素、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）メチル、（５）トリフルオロメチル、（６）スルホンアミド、（７）スルホン、（８）リンカー部分（疎水性リンカー、親水性リンカー（ペグ化されたリンカー）、光切断性リンカー、レドックス反応−切断性リンカー）、（９）共有結合したＴＡＧ−分子を有するリンカー部分（ＴＡＧは、フルオロフォア、ビオチン、異なるポリマービーズ、及び異なる反応基とすることができる）、（１０）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＨ（ＯＲ１０）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１２ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリール；若しくはＣ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、からなる群から選択され、
【００７２】
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、随意的に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、随意的に置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニル、随意的に置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニル、随意的に置換されたＣ３〜Ｃ１２カルボシクリル、随意的に置換されたＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、随意的に置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール、及び随意的に置換されたＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択された１つ又は複数の基で随意的に置換され、
【００７３】
Ｘは、ＣＲｘ、又はＯ、Ｓ、ＮＲｙであり、式中、Ｒｘ及びＲｙは、
（１）水素、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）メチル、（５）トリフルオロメチル、（６）スルホンアミド、（７）スルホン、（８）リンカー部分（疎水性、親水性、光切断性、レドックス反応−切断性リンカー）、（９）共有結合したＴＡＧ−分子を有するリンカー部分（ＴＡＧは、フルオロフォア、ビオチン、異なるポリマービーズ、及び異なる反応基とすることができる）からなる群から独立して選択され、
【００７４】
リンカー部分は、随意的に置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル、随意的に置換されたハロ−置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル、随意的に置換されたＣ１〜Ｃ２０アルコキシ、随意的に置換されたハロ−置換されたＣ１〜Ｃ２０アルコキシ、随意的に置換されたＣ１〜Ｃ２０ペグ化アルキル、からなる群から選択され、
【００７５】
標識分子は、染料分子、フルオロフォア染料（例えば、ボディピ（ｂｏｄｉｐｙ）又はローダミン誘導体）、ビオチン、ポリマー樹脂、又は反応基（例えば、アクリルアミド、ヨードアセトアミド、フルオロアセトアミド、クロロアセトアミド、ブロモアセトアミド、光反応性化学基、オキシランカルボキサミド、レドックス反応に反応性の化学基）からなる群から選択され、
【００７６】
Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、及びＲ３ｐは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＨ（ＯＲ１０）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１２ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、；又はここで、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールは、モルホリンの隣位炭素原子で置換され、且つ縮合二環モルホリニルを形成し、
【００７７】
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、随意的に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、随意的に置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニル、随意的に置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニル、随意的に置換されたＣ３〜Ｃ１２カルボシクリル、随意的に置換されたＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、随意的に置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール、及び随意的に置換されたＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択された１つ又は複数の基で随意的に置換され、
【００７８】
Ｒ１は、（１）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換された及び置換されていないアルキル、（６）置換された及び置換されていないアルケニル、（７）置換された及び置換されていないアルキニル、（８）置換された及び置換されていないアリール、（９）置換された及び置換されていないヘテロアリール、（１０）置換された及び置換されていないヘテロシクリル、（１１）置換された及び置換されていないシクロアルキル、（１２）−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＨ（ＯＲ１０）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１２ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、からなる群から選択され、
【００７９】
Ｒ２は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換された及び置換されていないアルキル、（６）置換された及び置換されていないアルケニル、（７）置換された及び置換されていないアルキニル、（８）置換された及び置換されていないアリール、（９）置換された及び置換されていないヘテロアリール、（１０）置換された及び置換されていないヘテロシクリル、（１１）置換された及び置換されていないシクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ２ａ、（１３）−ＣＯ２Ｒ２ａ、（１４）−ＣＯＮＲ２ａＲ２ｂ、（１５）−ＮＲ２ａＲ２ｂ、（１６）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ、（１７）−ＮＲ２ａＳＯ２Ｒ２ｂ、（１８）−ＯＣＯＲ２ａ、（１９）−ＯＲ２ａ、（２０）−ＳＲ２ａ、（２１）−ＳＯＲ２ａ、（２２）−ＳＯ２Ｒ２ａ、及び（２３）−ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ｂ、（２４）リンカー部分（疎水性リンカー、親水性リンカー、光切断性リンカー、レドックス反応−切断性リンカー）、（２５）共有結合したＴＡＧ−分子を有するリンカー部分（ＴＡＧは、フルオロフォア、ビオチン、異なるポリマービーズ、及び異なる反応基とすることができる）からなる群から選択され、
【００８０】
式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、（ａ）水素、（ｂ）置換された又は置換されていないアルキル、（ｃ）置換された又は置換されていないアリール、（ｄ）置換された又は置換されていないヘテロアリール、（ｅ）置換された又は置換されていないヘテロシクリル、及び（ｆ）置換された又は置換されていないシクロアルキル、からなる群から独立して選択され、
【００８１】
式中、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、
又はＲ１０、Ｒ１１は、それらが付加される窒素と共に、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択された１つ又は複数の付加的な環原子を随意的に含有しているＣ３〜Ｃ２０複素環を随意的に形成し、ここで、前記複素環は、オキソ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択された１つ又は複数の基で随意的に置換され、
【００８２】
式中、Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールから独立して選択され、
又はＲ１４及びＲ１５は、それらが付加される原子と共に、飽和又は部分的不飽和Ｃ３〜Ｃ１２炭素環を形成し、
式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｔは、２、３、４、５、又は６である。
【００８３】
好ましくは、
ＸはＯであり（Ｘを含有している環はモルホリンである）、及び／又は、
Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、Ｒ３ｐは、以下の構造式から独立して選択され、
【化５】
0006047184.tif 000006
ここで、波線は、コア環（トリアジン若しくはピリミジン又はピリジン環）の４−位置への付加を示す。
【００８４】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、置換された又は置換されていないヘテロシクリル、若しくは置換された又は置換されていない−Ｏ−ヘテロシクリルである。別の態様において、Ｒ１は、置換された又は置換されていないモルホリニルであり、より詳細には、Ｒ１は、置換されていないＮ−連結されたモルホリニルである。
【００８５】
別の態様において、Ｒ１は、置換された又は置換されていないヘテロシクリルアルキル、若しくは置換された又は置換されていないヘテロアリールアルキルを備える。
【００８６】
別の態様において、Ｒ１は、置換された又は置換されていないテトラヒドロピラン、若しくは置換された又は置換されていないテトラヒドロピラニルオキシである。より詳細には、Ｒ１は、置換されていない４−テトラヒドロピラニルオキシである。
【００８７】
別の態様において、Ｒ１は、置換された又は置換されていないテトラヒドロピランを備える。より具体的な態様において、テトラヒドロピランは、４−テトラヒドロピラニルオキシを備える。
【００８８】
別の態様において、Ｒ１は、置換された又は置換されていないテトラヒドロフラン、若しくは置換された又は置換されていないテトラヒドロフラニルオキシである。より詳細には、Ｒ１は、置換されていない３−テトラヒドロフラニルオキシである。
【００８９】
別の態様において、Ｒ１は、フェニルであり、ここで、フェニルは、Ｎ−メチルカルボキサミド、イソプロピルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、２−ヒドロキシプロパンアミド、２−メトキシアセトアミド、（プロパン−２−オール）スルホニル、２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、２−アミノアセトアミド、２−ヒドロキシアセトアミド、メチルスルホニルアミノ、２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、アミノ、アセチルアミノ、カルボキサミド、（４−メチルスルホニルピペラジノ）−１−メチル、（４−メチルピペラジノ）−１−メチル、ヒドロキシメチル、及びメトキシ、から選択された１つ又は複数の基で置換されない、又は置換される。
【００９０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ピリジル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、又はピリミジルであり、ここで、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）基は、Ｎ−メチルカルボキサミド、イソプロピルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、２−ヒドロキシプロパンアミド、２−メトキシアセトアミド、（プロパン−２−オール）スルホニル、２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、２−アミノアセトアミド、２−ヒドロキシアセトアミド、メチルスルホニルアミノ、２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、アミノ、アセチルアミノ、カルボキサミド、（４−メチルスルホニルピペラジノ）−１−メチル、（４−メチルピペラジノ）−１−メチル、ヒドロキシメチル、及びメトキシ、から選択された１つ又は複数の基で置換されない、又は置換される。
【００９１】
本発明の別の態様において、Ｒ２は、置換された又は置換されていないヘテロシクリル、若しくは置換された又は置換されていない−Ｏ−ヘテロシクリルである。
【００９２】
別の態様において、Ｒ２は、置換された又は置換されていないヘテロシクリルアルキル、若しくは置換された又は置換されていないヘテロアリールアルキルを備える。
【００９３】
別の態様において、Ｒ２は、ピリジル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、から選択された単環ヘテロアリール基であり、ここで、単環ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１１）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−ＯＲ１０、から選択された１つ又は複数の基で随意的に置換される。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、以下の構造式から選択され、
【化６】
0006047184.tif 000007
ここで、波線は、コア環（トリアジン若しくはピリミジン又はピリジン環）の４−位置への付加を示し、
ここで、単環ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１１）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、及びＣ１〜Ｃ１２アルキル、から選択された１つ又は複数の基で随意的に置換される。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、以下の構造式から選択され、
【化７】
0006047184.tif 000008
ここで、波線は、コア環（トリアジン若しくはピリミジン又はピリジン環）の４−位置への付加を示し、
ここで、単環ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１１）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、及びＣ１〜Ｃ１２アルキル、から選択された１つ又は複数の基で随意的に置換される。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、以下の構造式から選択された単環又は二環ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏｒａｒｙｌ）基であり、
【化８】
0006047184.tif 000009
【化９】
0006047184.tif 000010
【化１０】
0006047184.tif 000011
ここで、波線は、付加部位を示す。
【００９７】
特定の実施形態において、単環又は二環ヘテロアリール基は、Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−ＣＨ３、から選択された１つ又は複数の基で置換される。
【００９８】
本発明の１つの態様は、一般式（Ｉａ）を有する化合物と、
【化１１】
0006047184.tif 000012
その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、及び薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘ、Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、Ｒ３ｐ、Ｒ１及びＲ２は、化学式（Ｉ）に関して上記で定義されたものである。
【００９９】
化学式（Ｉ）のＸ、Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、Ｒ３ｐ、Ｒ１、及びＲ２に関して上記に記載された選択物、特定の態様、及び実施形態は、化学式（Ｉａ）のこれらの置換基に当てはめられる。
【０１００】
本発明の別の態様は、一般式（Ｉｂ）を有する化合物と、
【化１２】
0006047184.tif 000013
その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、及び薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、Ｒ３ｐ、及びＲ２は、化学式（Ｉ）に関して上記で定義されたものであり、
Ｒ４ｘ、Ｒ４ｙ、Ｒ４ｚ、及びＲ４ｐは、互いに独立しており、且つ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＨ（ＯＲ１０）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１２ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、；又はここで、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールは、モルホリンの隣位炭素原子で置換され、且つ縮合二環モルホリニルを形成し、
【０１０１】
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、随意的に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、随意的に置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニル、随意的に置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニル、随意的に置換されたＣ３〜Ｃ１２カルボシクリル、随意的に置換されたＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、随意的に置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール、及び随意的に置換されたＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択された１つ又は複数の基で随意的に置換され、
【０１０２】
式中、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、
又はＲ１０、Ｒ１１は、それらが付加される窒素と共に、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択された１つ又は複数の付加的な環原子を随意的に含有しているＣ３〜Ｃ２０複素環を随意的に形成し、ここで、前記複素環は、オキソ、（ＣＨ２）ｍＯＲ１０、（ＣＨ２）ｍＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択された１つ又は複数の基で随意的に置換され、
【０１０３】
式中、Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールから独立して選択され、
又はＲ１４及びＲ１５は、それらが付加される原子と共に、飽和又は部分的不飽和Ｃ３〜Ｃ１２炭素環を形成し、
式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｔは、２、３、４、５、又は６である。
【０１０４】
化学式（Ｉ）のＲ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、Ｒ３ｐ、Ｒ１、及びＲ２に関して上記に記載された、選択物、特定の態様、及び実施形態は、化学式（Ｉｂ）のこれらの置換基に当てはめられる。
【０１０５】
本発明の別の態様は、一般式（Ｉｃ）を有する化合物と、
【化１３】
0006047184.tif 000014
その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、及び薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、Ｒ３ｐ、及びＲ２は、化学式（Ｉ）に関して上記で定義されたものであり、
Ｙａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又は直接結合であり、
【０１０６】
Ｒ’１は、（１）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換された及び置換されていないアルキル、（６）置換された及び置換されていないアルケニル、（７）置換された及び置換されていないアルキニル、（８）置換された及び置換されていないアリール、（９）置換された及び置換されていないヘテロアリール、（１０）置換された及び置換されていないヘテロシクリル、（１１）置換された及び置換されていないシクロアルキル、（１２）−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＨ（ＯＲ１０）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１２ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、（１３）リンカー部分（疎水性リンカー、親水性リンカー、光切断性リンカー、レドックス反応−切断性リンカー）、（１４）共有結合したＴＡＧ−分子を有するリンカー部分（ＴＡＧは、フルオロフォア、ビオチン、異なるポリマービーズ、及び異なる反応基とすることができる）からなる群から選択され、
式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｔは、化学式（Ｉ）に関して上記で定義されたものである。
【０１０７】
化学式（Ｉ）のＲ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、Ｒ３ｐ、及びＲ２に関して上記に記載された、選択物、特定の態様、及び実施形態は、化学式（Ｉｃ）のこれらの置換基に当てはめられる。
【０１０８】
本発明の別の態様において、Ｒ’１は、置換された又は置換されていないヘテロシクリル、若しくは置換された又は置換されていない−Ｏ−ヘテロシクリルである。別の態様において、Ｒ’１は、置換された又は置換されていないモルホリニルであり、より詳細には、Ｒ’１は、置換されていないＮ−連結されたモルホリニルであり、より詳細には、Ｘは、直接結合である。別のより具体的な実施形態において、Ｒ１は、４−テトラヒドロピラニルであり、より詳細には、ＸはＯである。別の実施形態において、Ｒ１は、３−テトラヒドロフラニルであり、より詳細には、ＸはＯである。
【０１０９】
その別の態様において、Ｒ’１は、置換された又は置換されていないヘテロシクリルアルキル、若しくは置換された又は置換されていないヘテロアリールアルキルを備える。
【０１１０】
別の態様において、Ｒ’１は、置換された又は置換されていないテトラヒドロピラン、若しくは置換された又は置換されていないテトラヒドロピラニルオキシである。より詳細には、Ｒ’１は、置換されていない４−テトラヒドロピラニルオキシである。
【０１１１】
その別の態様において、Ｒ’１は、置換された又は置換されていないテトラヒドロピランを備える。より具体的な態様において、テトラヒドロピランは、４−テトラヒドロピラニルオキシを備える。
【０１１２】
別の態様において、Ｒ’１は、置換された又は置換されていないテトラヒドロフラン、若しくは置換された又は置換されていないテトラヒドロフラニルオキシである。より詳細には、Ｒ’１は、置換されていない３−テトラヒドロフラニルオキシである。
【０１１３】
別の態様において、Ｒ’１は、フェニルであり、ここで、フェニルは、Ｎ−メチルカルボキサミド、イソプロピルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、２−ヒドロキシプロパンアミド、２−メトキシアセトアミド、（プロパン−２−オール）スルホニル、２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、２−アミノアセトアミド、２−ヒドロキシアセトアミド、メチルスルホニルアミノ、２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、アミノ、アセチルアミノ、カルボキサミド、（４−メチルスルホニルピペラジノ）−１−メチル、（４−メチルピペラジノ）−１−メチル、ヒドロキシメチル、及びメトキシ、から選択された１つ又は複数の基で置換されない、又は置換される。
【０１１４】
特定の実施形態において、Ｒ’１は、ピリジル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、又はピリミジルであり、ここで、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）基は、Ｎ−メチルカルボキサミド、イソプロピルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、２−ヒドロキシプロパンアミド、２−メトキシアセトアミド、（プロパン−２−オール）スルホニル、２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、２−アミノアセトアミド、２−ヒドロキシアセトアミド、メチルスルホニルアミノ、２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、アミノ、アセチルアミノ、カルボキサミド、（４−メチルスルホニルピペラジノ）−１−メチル、（４−メチルピペラジノ）−１−メチル、ヒドロキシメチル、及びメトキシ、から選択された１つ又は複数の基で置換されない、又は置換される。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｒ’１は、（１）置換された又は置換されていないモルホリニル、（２）置換された又は置換されていないテトラヒドロピラニル、及び（３）置換された又は置換されていないテトラヒドロフラニル、からなる群から選択される。
【０１１６】
そのより具体的な実施形態において、Ｒ’１は、Ｎ−連結されたモルホリニルである。別のより具体的な実施形態において、Ｒ’１は、４−テトラヒドロピラニルである。別の実施形態において、Ｒ’１は、３−テトラヒドロフラニルである。
【０１１７】
本発明の別の態様は、一般式（Ｉｄ）を有する化合物と、
【化１４】
0006047184.tif 000015
その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、及び薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、Ｒ３ｐ、及びＲ１は、化学式（Ｉ）に関して上記で定義されたものであり、
Ｗは、ＣＲｗ又はＮであり、ここで、Ｒｗは、（１）水素、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）メチル、（５）トリフルオロメチル、（６）スルホンアミド、からなる群から選択され、
Ｒ５は、（１）水素、及び（２）ハロゲン、からなる群から選択され、
【０１１８】
Ｒ６は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換された及び置換されていないアルキル、（６）置換された及び置換されていないアルケニル、（７）置換された及び置換されていないアルキニル、（８）置換された及び置換されていないアリール、（９）置換された及び置換されていないヘテロアリール、（１０）置換された及び置換されていないヘテロシクリル、（１１）置換された及び置換されていないシクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ３ａ、（１３）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、（１４）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、（１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、（１６）−ＯＲ３ａ、（１７）−ＳＲ３ａ、（１８）−ＳＯＲ３ａ、（１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ、及び（２０）−ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ、からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、（ａ）水素、（ｂ）置換された又は置換されていないアルキル、（ｃ）置換された及び置換されていないアリール、（ｄ）置換された及び置換されていないヘテロアリール、（ｅ）置換された及び置換されていないヘテロシクリル、及び（ｆ）置換された及び置換されていないシクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙ）からなる群から独立して選択され、
【０１１９】
Ｒ７は、（１）水素、（２）置換された及び置換されていないアルキル、及び（３）置換された及び置換されていないシクロアルキル、（４）メチル、（５）エチル、（６）トリフルオロメチル、（７）スルホンアミド、（８）酢酸塩、（９）リンカー部分（疎水性リンカー、親水性リンカー、光切断性リンカー、レドックス反応−切断性リンカー）、（１０）共有結合したＴＡＧ−分子を有するリンカー部分（ＴＡＧは、フルオロフォア、ビオチン、異なるポリマービーズ、及び異なる反応基とすることができる）からなる群から選択される。
【０１２０】
化学式（Ｉ）のＲ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、Ｒ３ｐ、及びＲ１に関して上記に記載された選択物、特定の態様、及び実施形態は、化学式（Ｉｄ）のこれらの置換基に当てはめられる。
【０１２１】
より具体的な実施形態において、ＷはＣＨである。
【０１２２】
別の実施形態において、ＷはＮである。そのより具体的な実施形態において、Ｒ６は＝Ｏである。
【０１２３】
別の実施形態において、Ｒ６は、（１）シアノ、（２）ニトロ、（３）ハロゲン、（４）ヒドロキシル、（５）アミノ、及び（６）トリフルオロメチル、からなる群から選択される。
【０１２４】
別の実施形態において、Ｒ６は、トリフルオロメチルである。別の実施形態において、Ｒ６はシアノである。
【０１２５】
本発明の別の態様は、一般式（Ｉｅ）を有する化合物と、
【化１５】
0006047184.tif 000016
その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、及び薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｑ＝Ｃ、Ｇ＝Ｃ、Ｕ＝Ｎ、
Ｑ＝Ｃ、Ｕ＝Ｃ、Ｇ＝Ｎ、又は、
Ｕ＝Ｃ、Ｇ＝Ｃ、Ｑ＝Ｎであり、
Ｘ、Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、Ｒ３ｐ、及びＲ２は、化学式（Ｉ）に関して上記で定義されたものであり、
Ｙａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又は直接結合であり、
【０１２６】
Ｒ’１は、（１）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換された及び置換されていないアルキル、（６）置換された及び置換されていないアルケニル、（７）置換された及び置換されていないアルキニル、（８）置換された及び置換されていないアリール、（９）置換された及び置換されていないヘテロアリール、（１０）置換された及び置換されていないヘテロシクリル、（１１）置換された及び置換されていないシクロアルキル、（１２）−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＨ（ＯＲ１０）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１２ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、（１３）リンカー部分（疎水性リンカー、親水性リンカー、光切断性リンカー、レドックス反応−切断性リンカー）、（１４）共有結合したＴＡＧ−分子を有するリンカー部分（ＴＡＧは、フルオロフォア、ビオチン、異なるポリマービーズ、及び異なる反応基とすることができる）からなる群から選択され、
式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｔは、化学式（Ｉ）に関して上記で定義されたものである。
【０１２７】
化学式（Ｉ）のＸ、Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、Ｒ３ｐ、及びＲ２に関して上記に記載された、選択物、特定の態様、及び実施形態は、化学式（Ｉｅ）のこれらの置換基に当てはめられる。
【０１２８】
本発明の別の態様において、Ｒ’１は、置換された又は置換されていないヘテロシクリル、若しくは置換された又は置換されていない−Ｏ−ヘテロシクリルである。別の態様において、Ｒ’１は、置換された又は置換されていないモルホリニルであり、より詳細には、Ｒ’１は、置換されていないＮ−連結されたモルホリニルであり、さらにもっと詳細には、Ｘは、直接結合である。別のより具体的な実施形態において、Ｒ１は、４−テトラヒドロピラニルであり、より詳細には、ＸはＯである。別の実施形態において、Ｒ１は、３−テトラヒドロフラニルであり、より詳細には、ＸはＯである。
【０１２９】
その別の態様において、Ｒ’１は、置換された又は置換されていないヘテロシクリルアルキル、若しくは置換された又は置換されていないヘテロアリールアルキルを備える。
【０１３０】
別の態様において、Ｒ’１は、置換された又は置換されていないテトラヒドロピラン、若しくは置換された又は置換されていないテトラヒドロピラニルオキシである。より詳細には、Ｒ’１は、置換されていない４−テトラヒドロピラニルオキシである。
【０１３１】
その別の態様において、Ｒ’１は、置換された又は置換されていないテトラヒドロピランを備える。より具体的な態様において、テトラヒドロピランは、４−テトラヒドロピラニルオキシを備える。
【０１３２】
別の態様において、Ｒ’１は、置換された又は置換されていないテトラヒドロフラン、若しくは置換された又は置換されていないテトラヒドロフラニルオキシである。より詳細には、Ｒ’１は、置換されていない３−テトラヒドロフラニルオキシである。
【０１３３】
別の態様において、Ｒ’１は、フェニルであり、ここで、フェニルは、Ｎ−メチルカルボキサミド、イソプロピルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、２−ヒドロキシプロパンアミド、２−メトキシアセトアミド、（プロパン−２−オール）スルホニル、２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、２−アミノアセトアミド、２−ヒドロキシアセトアミド、メチルスルホニルアミノ、２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、アミノ、アセチルアミノ、カルボキサミド、（４−メチルスルホニルピペラジノ）−１−メチル、（４−メチルピペラジノ）−１−メチル、ヒドロキシメチル、及びメトキシから選択された１つ又は複数の基で置換されない、又は置換される。
【０１３４】
特定の実施形態において、Ｒ’１は、ピリジル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、又はピリミジルであり、ここで、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）基は、Ｎ−メチルカルボキサミド、イソプロピルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、２−ヒドロキシプロパンアミド、２−メトキシアセトアミド、（プロパン−２−オール）スルホニル、２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、２−アミノアセトアミド、２−ヒドロキシアセトアミド、メチルスルホニルアミノ、２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、アミノ、アセチルアミノ、カルボキサミド、（４−メチルスルホニルピペラジノ）−１−メチル、（４−メチルピペラジノ）−１−メチル、ヒドロキシメチル、及びメトキシ、から選択された１つ又は複数の基で置換されない、又は置換される。
【０１３５】
別の実施形態において、Ｒ’１は、（１）置換された又は置換されていないモルホリニル、（２）置換された又は置換されていないテトラヒドロピラニル、及び（３）置換された又は置換されていないテトラヒドロフラニル、からなる群から選択される。
【０１３６】
そのより具体的な実施形態において、Ｒ’１は、Ｎ−連結されたモルホリニルである。別のより具体的な実施形態において、Ｒ’１は、４−テトラヒドロピラニルである。別の実施形態において、Ｒ’１は、３−テトラヒドロフラニルである。
【０１３７】
本発明の別の態様は、一般式（Ｉｆ）〜（Ｉｇ）のうちの１つを有する化合物と、
【化１６】
0006047184.tif 000017
その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、及び薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＧはＮであり、又はＧはＣであり、
Ｘ、Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、Ｒ３ｐ、及びＲ２は、化学式（Ｉ）に関して上記で定義されたものであり、
Ｙｂは、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ２であり、
【０１３８】
Ｚは、Ｎ又はＣＲｑであり、ここで、Ｒｑは、（１）リンカー部分（疎水性リンカー、親水性リンカー、光切断性リンカー、レドックス反応−切断性リンカー）、（２）共有結合したＴＡＧ−分子を有するリンカー部分（ＴＡＧは、フルオロフォア、ビオチン、異なるポリマービーズ、及び異なる反応基とすることができる）からなる群から選択され、
【０１３９】
Ｒ８は、（１）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換された及び置換されていないアルキル、（６）置換された及び置換されていないアルケニル、（７）置換された及び置換されていないアルキニル、（８）置換された及び置換されていないアリール、（９）置換された及び置換されていないヘテロアリール、（１０）置換された及び置換されていないヘテロシクリル、（１１）置換された及び置換されていないシクロアルキル、（１２）−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＨ（ＯＲ１０）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１２ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、（１３）リンカー部分（疎水性リンカー、親水性リンカー、光切断性リンカー、レドックス反応−切断性リンカー）、（１４）共有結合したＴＡＧ−分子を有するリンカー部分（ＴＡＧは、フルオロフォア、ビオチン、異なるポリマービーズ、及び異なる反応基とすることができる）からなる群から選択され、
【０１４０】
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換された及び置換されていないアルキル、（６）置換された及び置換されていないアルケニル、（７）置換された及び置換されていないアルキニル、（８）置換された及び置換されていないアリール、（９）置換された及び置換されていないヘテロアリール、（１０）置換された及び置換されていないヘテロシクリル、（１１）置換された及び置換されていないシクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ２ａ、（１３）−ＣＯ２Ｒ２ａ、（１４）−ＣＯＮＲ２ａＲ２ｂ、（１５）−ＮＲ２ａＲ２ｂ、（１６）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ、（１７）−ＮＲ２ａＳＯ２Ｒ２ｂ、（１８）−ＯＣＯＲ２ａ、（１９）−ＯＲ２ａ、（２０）−ＳＲ２ａ、（２１）−ＳＯＲ２ａ、（２２）−ＳＯ２Ｒ２ａ、及び（２３）−ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ｂ、（２４）リンカー部分（疎水性リンカー、親水性リンカー、光切断性リンカー、レドックス反応−切断性リンカー）、（２５）共有結合したＴＡＧ−分子を有するリンカー部分（ＴＡＧは、フルオロフォア、ビオチン、異なるポリマービーズ、及び異なる反応基とすることができる）からなる群から選択され、
【０１４１】
式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、（ａ）水素、（ｂ）置換された又は置換されていないアルキル、（ｃ）置換された又は置換されていないアリール、（ｄ）置換された又は置換されていないヘテロアリール、（ｅ）置換された又は置換されていないヘテロシクリル、及び（ｆ）置換された又は置換されていないシクロアルキル、からなる群から独立して選択され、
又はＲ１０、Ｒ１１は、それらが付加される窒素と共に、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択された１つ又は複数の付加的な環原子を随意的に含有しているＣ３〜Ｃ２０複素環を随意的に形成し、ここで、前記複素環は、オキソ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択された１つ又は複数の基で随意的に置換され、
【０１４２】
式中、Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールから独立して選択され、
又はＲ１４及びＲ１５は、それらが付加される原子と共に、飽和又は部分的不飽和Ｃ３〜Ｃ１２炭素環を形成し、
式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｔは、２、３、４、５、又は６である。
【０１４３】
化学式（Ｉ）のＸ、Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、Ｒ３ｐ、及びＲ２に関して上記に記載された、選択物、特定の態様、及び実施形態は、化学式（Ｉｆ）及び（Ｉｇ）のこれらの置換基に当てはめられる。
【０１４４】
本発明の特定の態様において、Ｒ８は、置換された又は置換されていないヘテロシクリル、若しくは置換された又は置換されていない−Ｏ−ヘテロシクリルである。別の態様において、Ｒ８は、置換された又は置換されていないモルホリニルであり、より詳細には、Ｒ８は、置換されていないＮ−連結されたモルホリニルである。
【０１４５】
別の態様において、Ｒ８は、置換された又は置換されていないヘテロシクリルアルキル、若しくは置換された又は置換されていないヘテロアリールアルキルを備える。
【０１４６】
別の態様において、Ｒ８は、置換された又は置換されていないテトラヒドロピラン、若しくは置換された又は置換されていないテトラヒドロピラニルオキシである。より詳細には、Ｒ８は、置換されていない４−テトラヒドロピラニルオキシである。
【０１４７】
その別の態様において、Ｒ８は、置換された又は置換されていないテトラヒドロピランを備える。より具体的な態様において、テトラヒドロピランは、４−テトラヒドロピラニルオキシを備える。
【０１４８】
別の態様において、Ｒ８は、置換された又は置換されていないテトラヒドロフラン、若しくは置換された又は置換されていないテトラヒドロフラニルオキシである。より詳細には、Ｒ８は、置換されていない３−テトラヒドロフラニルオキシである。
【０１４９】
別の態様において、Ｒ８は、随意的に置換されたフェニルであり、ここで、フェニルは、Ｎ−メチルカルボキサミド、イソプロピルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、２−ヒドロキシプロパンアミド、２−メトキシアセトアミド、（プロパン−２−オール）スルホニル、２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、２−アミノアセトアミド、２−ヒドロキシアセトアミド、メチルスルホニルアミノ、２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、アミノ、アセチルアミノ、カルボキサミド、（４−メチルスルホニルピペラジノ）−１−メチル、（４−メチルピペラジノ）−１−メチル、ヒドロキシメチル、及びメトキシ、から選択された１つ又は複数の基で置換される。
【０１５０】
特定の実施形態において、Ｒ８は、随意的に置換されたピリジル、随意的に置換されたチアゾリル、随意的に置換されたイソキサゾリル、随意的に置換されたオキサジアゾリル、又は随意的に置換されたピリミジルである。
【０１５１】
別の実施形態において、Ｒ８は、（１）置換された又は置換されていないモルホリニル、（２）置換された又は置換されていないテトラヒドロピラニル、及び（３）置換された又は置換されていないテトラヒドロフラニルからなる群から選択される。
【０１５２】
そのより具体的な実施形態において、Ｒ８は、Ｎ−連結されたモルホリニルである。別のより具体的な実施形態において、Ｒ８は、４−テトラヒドロピラニルであり、別の実施形態において、Ｒ８は、３−テトラヒドロフラニルである。
【０１５３】
Ｒ１０の使用については、一般反応スキーム４５を参照されたい。
【０１５４】
本発明の別の態様は、一般式（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）を有する化合物と、
【化１７】
0006047184.tif 000018
その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、及び薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＧはＮであり、又はＧはＣであり、
Ｘ、Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ、Ｒ３ｚ、Ｒ３ｐ、及びＲ２は、化学式（Ｉ）に関して上記で定義されたものであり、
Ｙｃは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、又は直接結合であり、
Ｌは、Ｃ、Ｎ、又はＮ−オキシドであり、
【０１５５】
Ｒ９は、（１）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換された及び置換されていないアルキル、（６）置換された及び置換されていないアルケニル、（７）置換された及び置換されていないアルキニル、（８）置換された及び置換されていないアリール、（９）置換された及び置換されていないヘテロアリール、（１０）置換された及び置換されていないヘテロシクリル、（１１）置換された及び置換されていないシクロアルキル、（１２）−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＨ（ＯＲ１０）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１２ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、（１３）リンカー部分（疎水性リンカー、親水性リンカー、光切断性リンカー、レドックス反応−切断性リンカー）、（１４）共有結合したＴＡＧ−分子を有するリンカー部分（ＴＡＧは、フルオロフォア、ビオチン、異なるポリマービーズ、及び異なる反応基とすることができる）からなる群から選択され、
式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｔは、化学式（Ｉ）に関して上記で定義されたものである。
【０１５６】
本発明の別の態様において、Ｒ９は、置換された又は置換されていないヘテロシクリル、若しくは置換された又は置換されていない−Ｏ−ヘテロシクリルである。別の態様において、Ｒ９は、置換された又は置換されていないモルホリニルであり、より詳細には、Ｒ９は、置換されていないＮ−連結されたモルホリニルである。
【０１５７】
別の態様において、Ｒ９は、置換された又は置換されていないヘテロシクリルアルキル、若しくは置換された又は置換されていないヘテロアリールアルキルを備える。
【０１５８】
別の態様において、Ｒ９は、置換された又は置換されていないテトラヒドロピラン、若しくは置換された又は置換されていないテトラヒドロピラニルオキシである。より詳細には、Ｒ９は、置換されていない４−テトラヒドロピラニルオキシである。
【０１５９】
その別の態様において、Ｒ９は、置換された又は置換されていないテトラヒドロピランを備える。より具体的な態様において、テトラヒドロピランは、４−テトラヒドロピラニルオキシを備える。
【０１６０】
別の態様において、Ｒ９は、置換された又は置換されていないテトラヒドロフラン、若しくは置換された又は置換されていないテトラヒドロフラニルオキシである。より詳細には、Ｒ９は、置換されていない３−テトラヒドロフラニルオキシである。
【０１６１】
別の態様において、Ｒ９は、随意的に置換されたフェニルであり、ここで、フェニルは、Ｎ−メチルカルボキサミド、イソプロピルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、２ヒドロキシプロパンアミド、２−メトキシアセトアミド、（プロパン−２−オール）スルホニル、２−アミノ−２メチルプロパンアミド、２−アミノアセトアミド、２−ヒドロキシアセトアミド、メチルスルホニルアミノ、２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、アミノ、アセチルアミノ、カルボキサミド、（４−メチルスルホニルピペラジノ）−１−メチル、（４−メチルピペラジノ）−１−メチル、ヒドロキシメチル、及びメトキシから選択された１つ又は複数の基で置換される。
【０１６２】
特定の実施形態において、Ｒ９は、随意的に置換されたピリジル、随意的に置換されたチアゾリル、随意的に置換されたイソキサゾリル、随意的に置換されたオキサジアゾリル、又は随意的に置換されたピリミジルである。
【０１６３】
別の実施形態において、Ｒ９は、（１）置換された又は置換されていないモルホリニル、（２）置換された又は置換されていないテトラヒドロピラニル、及び（３）置換された又は置換されていないテトラヒドロフラニルからなる群から選択される。
【０１６４】
そのより具体的な実施形態において、Ｒ９は、Ｎ−連結されたモルホリニルである。別のより具体的な実施形態において、Ｒ９は、４−テトラヒドロピラニルであり、別の実施形態において、Ｒ９は、３−テトラヒドロフラニルである。
【０１６５】
本発明の化合物は、非対称の又はキラル中心を含有してもよく、したがって異なる立体異性型で存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物を限定ではなく含んでいる本発明の化合物のすべての立体異性型が、本発明の一部を形成することが意図される。
【０１６６】
加えて、本発明は、すべての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が、二重結合又は縮合環を組み入れる場合、シス−型及びトランス−型、並びにその混合物が、本発明の範囲内に包含される。単一の位置異性体と位置異性体の混合物との両方も、本発明の範囲内にある。本明細書に示された構造式において、如何なる特定のキラル原子の立体化学も指定されない場合、本発明の化合物としてすべての立体異性体が考慮され、含められる。立体化学が、特定の構成を表す実線のくさび形（ｓｏｌｉｄ  ｗｅｄｇｅ）又は点線によって指定される場合、その立体異性体は、そのように指定され、定義される。
【０１６７】
本発明の化合物は、水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒により溶媒和されない形態、並びに、溶媒和される形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和される形態と溶媒和されない形態との両方を包含することが意図される。
【０１６８】
本発明の化合物はまた、異なる互変異性型（互変異性体）で存在してもよく、すべてのこうした型が、本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書で列挙されたものと同一の、同位体標識された本発明の化合物を包含する。指定されたような任意の特定の原子又は元素のすべての同位体が、本発明の化合物とそれらの使用の範囲内で考慮される。本発明の化合物に組み入れることができる例示的な同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体を含む。本発明の或る同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さと検出可能性のために有用である。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）のようなより重い同位体との置換は、より高い代謝安定性（例えば、増加したインビボ半減期又は減少した用量要件）からもたらされる或る治療的利点を与える場合があり、したがって、幾つかの状況において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆのようなポジトロンを放出する同位体は、基質受容体占有率を試験するポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）研究のために有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることによって、本明細書の後述のスキームにおいて及び／又は実施例において開示されるものに類似した以下の手順によって調製することができる。
【０１６９】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれた説明に照らして、化学分野では周知のものに類似したプロセスを含む合成経路によって合成されてもよい。開始材料は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓのような商業的供給業者から入手可能であり、又は、当業者には周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ著、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖ．１−１９、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．（１９６７〜１９９９  ｅｄ．）、又は補足（同じくＢｅｉｌｓｔｅｉｎオンライン・データベースを通じて入手可能）を含んでいるＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、４、Ａｕｆｌ．  ｅｄ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎに一般に記載された方法によって調製される。
【０１７０】
或る実施形態において、本発明の化合物は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＲｅｅｓ編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８４に記載の、トリアジン及び他の複素環を調製するのに周知の手順を用いて容易に調製することができる。
【０１７１】
本発明の化合物は、個々に、若しくは少なくとも２つ、例えば５〜１，０００の化合物、又は１０〜１００の化合物を備えている化合物ライブラリとして調製することができる。本発明の化合物のライブラリは、組合せ「分割混合」手法（ａ  ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ‘ｓｐｌｉｔ  ａｎｄ  ｍｉｘ’ａｐｐｒｏａｃｈ）によって、又は、当業者に周知の手順による、溶液相化学又は固体相化学のいずれかを用いる多くのパラレル合成によって、調製することができる。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を備えている化合物ライブラリが提供される。
【０１７２】
例証する目的のために、スキーム１〜５２は、本発明の化合物、並びに、重要中間体を調製するための一般法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明のために、本明細書の以下の実施例を参照されたい。合成経路は、本発明の化合物を合成するために用いられてもよいことが当業者には分かるであろう。特定の開始材料及び試薬がスキームに描かれ、後述されるが、種々の誘導体及び／又は反応条件を提供するために、他の開始材料及び試薬と容易に置き換えることができる。加えて、後述の方法によって調製された多くの化合物は、当業者には周知の従来の化学を用いて本開示に照らしてさらに修飾することができる。
【０１７３】
本発明の化合物を調製するにあたって、中間体の遠位官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要な場合がある。こうした保護の必要性は、遠位官能基の性質と調製方法の条件に応じて変化するであろう。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。こうした保護の必要性は、当業者によって容易に判断される。保護基とそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【０１７４】
本発明の化合物を調製するためのスキーム
【化１８】
0006047184.tif 000019
スキーム１
スキーム１は、２，４，６−トリハロ−１，３，５−トリアジン試薬（１）からのトリアジン中間体２の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１は、化学式Ｉａ〜ｄの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１７５】
【化１９】
0006047184.tif 000020
スキーム２
スキーム２は、２，４，６−トリハロ−１，３，５−トリアジン試薬（１）からのトリアジン中間体３の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１は、化学式Ｉａ〜ｄの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１７６】
【化２０】
0006047184.tif 000021
スキーム３
スキーム３は、ビス−ハロトリアジン中間体２からのハライドを有機溶媒中でモルホリンに選択的に置換してモルホリノトリアジン中間体４化合物を調製するための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１は、化学式Ｉａ〜ｄの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１７７】
【化２１】
0006047184.tif 000022
スキーム４
スキーム４は、ｔｒｉｓ−ハロトリアジン１からの２つのハライドを有機溶媒中でモルホリンに選択的に置換してビス−モルホリノトリアジン中間体５化合物を調製するための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
【０１７８】
【化２２】
0006047184.tif 000023
スキーム５
スキーム５は、１−ハロトリアジン中間体３を環状ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）又はエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６と鈴木カップリングで反応させて化学式Ｉａの環状ヘテロアリール（Ｈｙ）化合物（７）を調製するための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１及びＲ２は、化学式Ｉａの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。鈴木反応の査読論文については、Ｍｉｙａｕｒａ他、（１９９５）、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９５、ｐｐ．２４５７〜２４８３；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、（１９９９）、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．、５７６、ｐｐ．１４７〜１６８；  Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、ｉｎ  Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，  Ｆ．、Ｓｔａｎｇ，  Ｐ．Ｊ．編、ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ＤＥ（１９９８）、ｐｐ．４９〜９７を参照されたい。パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐｔ−Ｂｕ）３のような、鈴木クロスカップリングに典型的に用いられるもののいずれかであってもよい（Ｏｗｅｎｓ他、（２００３）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１３、ｐｐ．４１４３〜４１４５；Ｍｏｌａｎｄｅｒ他、（２００２）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４（１１）、ｐｐ．１８６７〜１８７０；米国特許第６４４８４３３号）。
【０１７９】
【化２３】
0006047184.tif 000024
スキーム６
スキーム６は、１−ハロモルホリノトリアジン中間体４を環状ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）又はエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６と鈴木カップリングで反応させて化学式Ｉａの環状ヘテロアリール（Ｈｙ）化合物（８）を調製するための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１及びＲ２は、化学式Ｉａの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１８０】
【化２４】
0006047184.tif 000025
スキーム７
スキーム７は、１−ハロビス−モルホリノトリアジン中間体５を環状ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）又はエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６と鈴木カップリングで反応させて化学式Ｉｂの環状ヘテロアリール（Ｈｙ）化合物（９）を調製するための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ２は、化学式Ｉｂの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１８１】
【化２５】
0006047184.tif 000026
スキーム８
スキーム８は、２，４，６−トリハロ−１，３，５−トリアジン試薬（１）からのトリアジン中間体１０の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｃの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１８２】
【化２６】
0006047184.tif 000027
スキーム９
スキーム９は、２，４，６−トリハロ−１，３，５−トリアジン試薬（１）からのトリアジン中間体１１の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｃの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１８３】
【化２７】
0006047184.tif 000028
スキーム１０
スキーム１０は、トリアジン中間体１０からのトリアジン中間体１２の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｃの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１８４】
【化２８】
0006047184.tif 000029
スキーム１１
スキーム１１は、トリアジン中間体１３からのトリアジン中間体１２の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｃの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１８５】
【化２９】
0006047184.tif 000030
スキーム１２
スキーム１２は、トリアジン中間体１１を環状ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）又はエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６と鈴木カップリングで反応させて環状ヘテロアリール（Ｈｙ）化合物（１４）を調製するための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｃの化合物について定義されたものであり、Ｒ２は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１８６】
【化３０】
0006047184.tif 000031
スキーム１３
スキーム１３は、トリアジン中間体１２を環状ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）又はエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６と鈴木カップリングで反応させて環状ヘテロアリール（Ｈｙ）化合物（１５）を調製するための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｃの化合物について定義されたものであり、Ｒ２は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１８７】
【化３１】
0006047184.tif 000032
スキーム１４
スキーム１４は、トリアジン中間体１２を環状ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）又はエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６と鈴木カップリングで反応させて環状ヘテロアリール（Ｈｙ）化合物（１６）を調製するための一般法を示し、式中、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｃの化合物について定義されたものであり、Ｒ５、Ｒ６、及びＷは、化学式Ｉｄの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１８８】
【化３２】
0006047184.tif 000033
スキーム１５
スキーム１４は、トリアジン中間体１２を環状ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）又はエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６と鈴木カップリングで反応させて環状ヘテロアリール（Ｈｙ）化合物（１７）を調製するための一般法を示し、式中、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｃの化合物について定義されたものであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＷは、化学式Ｉｄの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１８９】
【化３３】
0006047184.tif 000034
スキーム１６
スキーム１６は、トリアジン化合物１６からのトリアジン化合物１７の調製のための一般法を示し、式中、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｃの化合物について定義されたものであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＷは、化学式Ｉｄの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１９０】
【化３４】
0006047184.tif 000035
スキーム１７
スキーム１７は、２，４，６−トリハロピリジン試薬（１８）からのピリジン中間体１９の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１９１】
【化３５】
0006047184.tif 000036
スキーム１８
スキーム１８は、２，４，６−トリハロピリジン試薬（１８）からのピリジン中間体２０の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１９２】
【化３６】
0006047184.tif 000037
スキーム１９
スキーム１９は、２，４，６−トリハロピリジン試薬（１８）からのピリジン中間体２１の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１９３】
【化３７】
0006047184.tif 000038
スキーム２０
スキーム２０は、２，４，６−トリハロピリジン試薬（１８）からのピリジン中間体２２の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１９４】
【化３８】
0006047184.tif 000039
スキーム２１
スキーム２１は、ジハロピリジン試薬１９からのピリジン中間体２１の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１９５】
【化３９】
0006047184.tif 000040
スキーム２２
スキーム２２は、ジハロピリジン試薬１９からのピリジン中間体２２の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１９６】
【化４０】
0006047184.tif 000041
スキーム２３
スキーム２３は、ジハロピリジン試薬２０からのピリジン中間体２１の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０１９７】
【化４１】
0006047184.tif 000042
スキーム２１
スキーム２１は、２，４，６−トリハロピリジン（１８）及びモルホリン試薬からのピリジン中間体２３の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ、若しくはその前駆体又はプロドラッグである。
【０１９８】
【化４２】
0006047184.tif 000043
スキーム２２
スキーム２２は、２，４，６−トリハロピリジン（１８）及びモルホリン試薬からのピリジン中間体２４の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ、若しくはその前駆体又はプロドラッグである。
【０１９９】
【化４３】
0006047184.tif 000044
スキーム２３
スキーム２３は、２，４，６−トリハロピリジン（１８）及びモルホリン試薬からのピリジン中間体２５の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
【０２００】
【化４４】
0006047184.tif 000045
スキーム２４
スキーム２４は、２，４，６−トリハロピリジン（１８）及びモルホリン試薬からのピリジン中間体２６の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
【０２０１】
【化４５】
0006047184.tif 000046
スキーム２５
スキーム２５は、１−ハロピリジン中間体２１を環状ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）又はエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６と鈴木カップリングで反応させて化学式Ｉの環状ヘテロアリール（Ｈｙ）化合物（２７）を調製するための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１及びＲ２は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２０２】
【化４６】
0006047184.tif 000047
スキーム２６
スキーム２６は、１−ハロピリジン中間体２２を環状ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）又はエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６と鈴木カップリングで反応させて化学式Ｉの環状ヘテロアリール（Ｈｙ）化合物（２８）を調製するための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１及びＲ２は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２０３】
【化４７】
0006047184.tif 000048
スキーム２７
スキーム２７は、ジモルホリノピリジン中間体２５を環状ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）又はエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６と鈴木カップリングで反応させて化学式Ｉの環状ヘテロアリール（Ｈｙ）化合物（２９）を調製するための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ２は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２０４】
【化４８】
0006047184.tif 000049
スキーム２８
スキーム２８は、ジモルホリノピリジン中間体２６を環状ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）又はエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６と鈴木カップリングで反応させて化学式Ｉの環状ヘテロアリール（Ｈｙ）化合物（３０）を調製するための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ２は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２０５】
【化４９】
0006047184.tif 000050
スキーム２９
スキーム２９は、２，４，６−トリハロピリジン試薬（１８）からのピリジン中間体３２の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｅの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２０６】
【化５０】
0006047184.tif 000051
スキーム３０
スキーム３０は、２，４，６−トリハロピリジン試薬（１８）からのピリジン中間体３３の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｅの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグである。
【０２０７】
【化５１】
0006047184.tif 000052
スキーム３１
スキーム３１は、ジハロピリジン試薬からのピリジン中間体３４の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｅの化合物について定義されたものであり、Ｒ１は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２０８】
【化５２】
0006047184.tif 000053
スキーム３２
スキーム３２は、ジハロピリジン試薬（３２）からのピリジン中間体３５の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｅの化合物について定義されたものであり、Ｒ１は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２０９】
【化５３】
0006047184.tif 000054
スキーム３３
スキーム３３は、ジハロピリジン試薬からのモルホリノピリジン中間体３６の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｅの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２１０】
【化５４】
0006047184.tif 000055
スキーム３４
スキーム３４は、ジハロピリジン試薬からのモルホリノピリジン中間体３７の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｅの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２１１】
【化５５】
0006047184.tif 000056
スキーム３５
スキーム３５は、モルホリノ・ジハロピリジン試薬２３からのモルホリノピリジン中間体３６の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｅの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２１２】
【化５６】
0006047184.tif 000057
スキーム３６
スキーム３６は、モルホリノ・ジハロピリジン試薬２４からのモルホリノピリジン中間体３７の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｅの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２１３】
【化５７】
0006047184.tif 000058
スキーム３７
スキーム３７は、モルホリノ・ジハロピリジン試薬２４からのモルホリノピリジン中間体３８の調製のための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｅの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２１４】
【化５８】
0006047184.tif 000059
スキーム３８
スキーム３８は、ピリジン中間体３４を環状ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）又はエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６と鈴木カップリングで反応させて化学式Ｉの環状ヘテロアリール（Ｈｙ）化合物３９を調製するための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｅの化合物について定義されたものであり、Ｒ１及びＲ２は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２１５】
【化５９】
0006047184.tif 000060
スキーム３９
スキーム３９は、ピリジン中間体３５を環状ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）又はエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６と鈴木カップリングで反応させて化学式Ｉの環状ヘテロアリール（Ｈｙ）化合物４０を調製するための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｅの化合物について定義されたものであり、Ｒ１及びＲ２は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２１６】
【化６０】
0006047184.tif 000061
スキーム４０
スキーム４０は、ピリジン中間体３６を環状ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）又はエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６と鈴木カップリングで反応させて化学式Ｉｅの環状ヘテロアリール（Ｈｙ）化合物４１を調製するための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｅの化合物について定義されたものであり、Ｒ２は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２１７】
【化６１】
0006047184.tif 000062
スキーム４１
スキーム４１は、ピリジン中間体３７を環状ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）又はエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６と鈴木カップリングで反応させて化学式Ｉｅの環状ヘテロアリール（Ｈｙ）化合物４２を調製するための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｅの化合物について定義されたものであり、Ｒ２は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２１８】
【化６２】
0006047184.tif 000063
スキーム４２
スキーム４２は、ピリジン中間体３８を環状ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）又はエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６と鈴木カップリングで反応させて化学式Ｉｅの環状ヘテロアリール（Ｈｙ）化合物４３を調製するための一般法を示し、式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ’１及びＹａは、化学式Ｉｅの化合物について定義されたものであり、Ｒ２は、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２１９】
【化６３】
0006047184.tif 000064
スキーム４３
スキーム４３は、それぞれ、５−カルボキシエステル、４−アミノチアゾール（Ｘ＝Ｓ）、及びオキサゾール（Ｘ＝Ｏ）試薬４４、及び４−カルボキシエステル、５−アミノチアゾール（Ｘ＝Ｓ）、及びオキサゾール（Ｘ＝Ｏ）試薬４５からの、チアゾロピリミジン中間体４８及びオキサゾロピリミジン４９の調製のための一般法を示し、式中、Ｙｂは、Ｏ又はＳであり、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ８及びＲ１０は、化学式Ｉｆ〜ｇについて定義されたものである。
【０２２０】
【化６４】
0006047184.tif 000065
スキーム４４
スキーム４４は、ビス−ハロチアゾロピリミジン中間体４８及びビス−ハロオキサゾロピリミジン中間体４９からの７−ハライドを有機溶媒にて塩基性条件下でモルホリンに選択的に置換して５−ハロ、７−モルホリノチアゾロ−及びオキサゾロピリミジン化合物５０及び５１を調製するための一般法を示し、式中、Ｙｂは、Ｏ又はＳであり、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ８は、化学式Ｉｆ〜ｇについて定義されたものである。
【０２２１】
【化６５】
0006047184.tif 000066
スキーム４５
スキーム４５は、チアゾロピリミジン化合物５２及びオキサゾロピリミジン化合物５３の２−位置を誘導体化するための一般法を示し、式中、Ｒ８はＨである。５２及び５３をリチウム化（ｌｉｔｈｉａｔｉｎｇ）試薬で処理して２−位置のプロトンを除去し、その後、Ｚがハライド、ＮＨＳエステル、カルボキシレート、又はジアルキルアミノのような脱離基である、アシル化試薬Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｚを加えて、５−ハロ、７−モルホリノ、２−アシルチアゾロピリミジン化合物５４及びオキサゾロピリミジン化合物５５を与え、式中、Ｙｂは、Ｏ又はＳであり、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ１０は、化学式Ｉｆ〜ｇについて定義されたものである。
【０２２２】
【化６６】
0006047184.tif 000067
スキーム４６
スキーム４６は、５−ハロピリミジン中間体（５０及び５１）を環状ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）又はエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６と鈴木カップリングで反応させて化学式Ｉｆ〜ｇの５−環状ヘテロアリール（Ｈｙ）、７−モルホリノチアゾロピリミジン化合物及びオキサゾロピリミジン化合物（５２及び５３）を調製するための一般法を示し、式中、Ｙｂは、Ｏ又はＳであり、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ８は、化学式Ｉｆ〜ｇの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。鈴木反応の査読論文については、Ｍｉｙａｕｒａ他、（１９９５）、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９５、ｐｐ．２４５７〜２４８３；  Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、（１９９９）、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．、５７６、ｐｐ．１４７〜１６８；  Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、ｉｎ  Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，  Ｆ．、Ｓｔａｎｇ，  Ｐ．Ｊ．編、ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ＤＥ（１９９８）、ｐｐ．４９〜９７を参照されたい。パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐｔ−Ｂｕ）３のような、鈴木クロスカップリングに典型的に用いられるもののいずれかであってもよい（Ｏｗｅｎｓ他、（２００３）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１３、ｐｐ．４１４３〜４１４５；Ｍｏｌａｎｄｅｒ他、（２００２）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４（１１）、ｐｐ．１８６７〜１８７０；米国特許第６４４８４３３号）。
【０２２３】
【化６７】
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スキーム４７
スキーム４７は、シトクロムを通じたチエノ及びチアゾロピリミジン化合物５６及び５７の細胞硫黄酸化（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｕｌｆｕｒ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）のための一般法を示す。チオフェンピリミジン化合物５４（Ｐｉｒａｍｅｄ／ＲｏｃｈｅのＩＰ）の硫黄酸化後に、チオフェン環は、活性化されたマイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）システムとして働き、このとき、環の７−位置で求核攻撃、したがってチエノピリミジン化合物５４の速い細胞修飾（ａ  ｆａｓｔ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）が可能である。チエノピリミジンに比べて、チアゾロピリミジン化合物５５は、７−位置でのＮ−原子を通じて化学的により安定であり、硫黄酸化後の求核攻撃の可能性はない。
【０２２４】
【化６８】
0006047184.tif 000069
スキーム４８
スキーム４８は、モルホリノ中間体５８からのリンカー−ｔａｇ−修飾された縮合ピリミジン化合物５９の調製のための一般法を示し、式中、Ｈｙは、環状ヘテロアリール・フラグメントであり、Ｙｂ及びＺは、化学式Ｉｆ〜ｇの化合物について定義されたものであり、リンカー及びｔａｇは、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２２５】
【化６９】
0006047184.tif 000070
スキーム４９
スキーム４９は、それぞれ、例えば、２−カルボキサミド、３−アミノベンゾフラン、及び３−アミノフロピリジン（Ｘ＝Ｏ、Ｌ＝Ｃ）６０と、２−カルボキサミド、３−アミノベンゾチオフェン、及び３−アミノチエノピリジン（Ｘ＝Ｓ、Ｌ＝Ｃ）６１からの縮合ピリミジン中間体６４及び６５の調製のための一般法を示し、式中、Ｙｃは、Ｏ又はＳであり、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ９及びＬは、化学式Ｉｈ〜ｉについて定義されたものである。
【０２２６】
【化７０】
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スキーム５０
スキーム５０は、ビス−ハロ縮合ピリミジン中間体６６及び６７からの４−ハライドを有機溶媒にて塩基性条件下でモルホリンに選択的に置換して２−ハロ、４−モルホリノ縮合ピリミジン化合物６８及び６９を調製するための一般法を示し、式中、ＹｃはＯ又はＳであり、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ９及びＬは、化学式Ｉｈ〜ｉについて定義されたものである。
【０２２７】
【化７１】
0006047184.tif 000072
スキーム５１
スキーム５１は、２−ハロピリミジン中間体（７０及び７１）を環状ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）又はエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６と鈴木カップリングで反応させて化学式Ｉｈ〜ｉの２−環状ヘテロアリール（Ｈｙ）、４−モルホリノ縮合ピリミジン化合物（７２及び７３）を調製するための一般法を示し、式中、Ｙｃは、Ｏ又はＳであり、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ９及びＬは、化学式Ｉｈ〜ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。鈴木反応の査読論文については、Ｍｉｙａｕｒａ他、（１９９５）、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９５、ｐｐ．２４５７〜２４８３；  Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、（１９９９）、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．、５７６、ｐｐ．１４７〜１６８；  Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、ｉｎ  Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，  Ｆ．、Ｓｔａｎｇ，  Ｐ．Ｊ．編、ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ＤＥ（１９９８）、ｐｐ．４９〜９７を参照されたい。パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐｔ−Ｂｕ）３のような、鈴木クロスカップリングに典型的に用いられるもののいずれかであってもよい（Ｏｗｅｎｓ他、（２００３）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１３、ｐｐ．４１４３〜４１４５；Ｍｏｌａｎｄｅｒ他、（２００２）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４（１１）、ｐｐ．１８６７〜１８７０；米国特許第６４４８４３３号）。
【０２２８】
【化７２】
0006047184.tif 000073
スキーム５２
スキーム５２は、モルホリノ中間体７４からのリンカー−ｔａｇ−修飾された縮合ピリミジン化合物７５の調製のための一般法を示し、式中、Ｈｙは、環状ヘテロアリール・フラグメントであり、Ｙｃ及びＬは、化学式Ｉｈ〜ｉの化合物について定義されたものであり、リンカー及びｔａｇは、化学式Ｉの化合物、若しくはその前駆体又はプロドラッグについて定義されたものである。
【０２２９】
一般的な調製手順
一般的な手順Ａ  トリアジン置換：
【化７３】
0006047184.tif 000074
ジオキサン（１５ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１．００ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液を、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍｌ、５．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、アミノピリジン（１．１当量）を滴下し、２時間撹拌した。ジオキサンを真空中で蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ（１５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）とに分配した。ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍｌ）で有機層を分離し、水層をさらに抽出した。組み合わされた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮させた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
【０２３０】
一般的な手順Ａ−１  トリアジン置換：
【化７４】
0006047184.tif 000075
ジオキサン（１ｍｌ）中のビス−クロロトリアジン化合物（１００ｍｇ、３９０μｍｏｌ、１．０当量）溶液を、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍｌ、５９０μｍｏｌ、１．５当量）及びモルホリン（０．０５ｍｌ、５９０μｍｏｌ、１．５当量）で処理し、室温で２時間撹拌した。ジオキサンを真空中で蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ（５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）とに分配した。ＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍｌ）で有機層を分離し、水層をさらに抽出した。組み合わされた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮させた。カラムクロマトグラフィによる精製が所望の化合物を与えた。
注：幾つかの化合物では、１２時間の反応時間の後に付加的な量のモルホリン（０．３当量）を加え、次いで、反応混合物を７０℃で８時間加熱することが必要であった。
【０２３１】
一般的な手順Ａ−２  トリアジン置換：
【化７５】
0006047184.tif 000076
２４７ｍｇのＮａＨ（鉱油中６０％、１０．３ｍｍｏｌ、０．９５当量）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−ピリジンメタノール（９４０μｌ、９．７６ｍｍｏｌ、０．９０当量）溶液に室温で加え、３０分間撹拌した。−７８℃まで冷却した後で、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（２．００ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加え、室温に温まるまで反応させ、３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィが所望の生成物を与えた。
【０２３２】
一般的な手順Ｂ  鈴木カップリング：
【化７６】
0006047184.tif 000077
鈴木カップリング反応は、環状ヘテロアリールをトリアジン又はピリジン環の６−位置（スキーム７及び２７参照）、ピリミジン環の５−又は６−位置（スキーム４６及び５１参照）に付加するのに有用である。一般に、４，４’−（６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリン（７７）、４，４’−（６−クロロピリジン−２，４−ジイル）ジモルホリン（７９）、４−（５−クロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（８１）、及び２−クロロ−４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（８３）は、１，２−ジメトキシエタン及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（３：１）中でボロン酸ピナコールエステル（４．０当量）と１５分間にわたって組み合わされてもよい。触媒量の又はそれ以上のジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０．０２５当量）のようなパラジウム試薬を加え、混合物を収容している高圧ガラス容器にアルゴンガスを泡立つように吹き込み、シールした。示されたピナコールボロン酸エステルの代わりに、種々のボロン酸又はボロン酸エステルを用いることができる。また、代替的に、ピリミジン−２−アミンの窒素を、例えばテトラヒドロピラニル基で保護してもよい。反応混合物を、次いで、９０℃で１５時間以上加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水：Ｎａ２ＣＯ３：ＮＨ４ＯＨ（水中ＮＨ４ＯＨ濃度３２％）＝５：４：１の混合物、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮させた。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ又は必要であれば逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０２３３】
一般的な手順Ｃ  アミドカップリング：
【化７７】
0006047184.tif 000078
７−モルホリノ−５−（ピリミジン−５−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（８４）又はピリジニルフラノピリミジン８６をＤＭＦ中１．５当量のＨＡＴＵ、３当量のアルキルアミン（Ｒ−ＮＨ２）及び３当量のＤＩＰＥＡでほぼ０．１Ｍの濃度に処理する。反応が完了するまで撹拌し、飽和重炭酸溶液で酢酸エチル中に１回抽出する。有機層を乾燥させ、ろ過し、粗中間体が得られるまで濃縮させる。この中間体をシリカカラムクロマトグラフィ又は分取ＴＬＣを介して精製して、生成物８５又は８７を得る。
【０２３４】
一般的な手順Ｃ−１  アミドカップリング：
【化７８】
0006047184.tif 000079
４−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（ピリミジン−５−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（８８）又はピリジニルフロピリミジン９０をＤＭＦ中１．５当量のＨＡＴＵ、３当量のカルボン酸（ＲＣＯ２Ｈ）、及び３当量のＤＩＰＥＡでほぼ０．１Ｍの濃度に処理する。反応が完了するまで撹拌し、飽和重炭酸溶液で酢酸エチル中に１回抽出する。有機層を乾燥させ、ろ過し、粗中間体が得られるまで濃縮させ、該粗中間体は、さらなる精製なしに使用するか又は必要であれば分取ＴＬＣによって精製した。
【０２３５】
一般的な手順Ｄ  還元的アミノ化：
【化７９】
0006047184.tif 000080
７−モルホリノ−５−（ピリミジン−５−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド（９２）又はピリジニルフロピリミジン９４をジクロロエタン中に０．２Ｍの濃度まで溶解させた。この溶液に、１．５〜２．０当量のアミン（Ｒ’Ｒ’’ＮＨ）、１０当量のトリメチルオルト蟻酸エステル、及び１当量の酢酸を加えた。１．５当量のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを加える前に、混合物を２〜６時間撹拌した。撹拌の１２〜１６時間後に、反応物を飽和した重炭酸ナトリウムの中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。この中間体をシリカゲル上で精製するか又は粗製物のまま次の反応で使用した。
【０２３６】
一般的な手順Ｅ  スルホンアミド形成：
【化８０】
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２当量のアミン（Ｒ’Ｒ’’ＮＨ）及び３当量のＤＩＰＥＡを加える前に、７−モルホリノ−５−（ピリミジン−５−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−スルホニル塩化物（９６）を、１ｍｌの塩化メチレン中に懸濁させた。反応が完了するまでＴＬＣによって監視した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで抽出し、酢酸エチルで１回逆抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥状態になるまで濃縮させた。粗スルホンアミド中間体９７を後の鈴木カップリングに直接使用した。
【０２３７】
一般的な手順Ｆ  アルデヒド合成：
【化８１】
0006047184.tif 000082
−７８℃でのドライＴＨＦ（４０ｍｌ）中の４−（５−（ピリミジン−５−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（６．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁物に、ヘキサン（１．２当量）中のｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）の２．５Ｍ溶液を加えた。１時間にわたる撹拌後に、ドライＤＭＦ（１．５当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ゆっくりと室温まで温めた。室温でさらに２時間後に、反応混合物を氷／水上に注いで沈殿を生じさせ、この沈殿を濾過によって収集し、空気乾燥させて、標記化合物を得た。
【０２３８】
分離方法
この発明の化合物を調製する方法において、反応生成物を互いから及び／又は開始材料から分離することが有利な場合がある。各ステップの又は一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野では一般的な技術によって所望の均質度まで分離され、及び／又は精製される（以下、分離される）。典型的には、こうした分離は、多層抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィに関係する。クロマトグラフィは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中、及び低圧液体クロマトグラフィ方法及び装置；小スケール分析；擬似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層（ｔｈｉｃｋ  ｌａｙｅｒ）クロマトグラフィ、並びに小スケール薄層及びフラッシュ・クロマトグラフィの技術を含んでいる任意の多数の方法に関係することがある。
【０２３９】
別のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応の開始材料、生成物による反応、又はそれに類似のものに結合する、又は他の方法で分離可能となるように選択された試薬での混合物の処理に関係する。こうした試薬は、活性炭、分子篩、イオン交換媒体、又はそれに類似のもののような吸着剤又は吸収剤を含む。代替的に、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、抗体のような結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルのような選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）、又はそれに類似のものとすることができる。
【０２４０】
適切な分離方法の選択は、関係する材料の性質に依存する。例えば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィにおける極性官能基の存在又は欠如、多層抽出における酸性及び塩基性媒体中での材料の安定性などである。当業者であれば、所望の分離を最も達成しそうな技術を適用するであろう。
【０２４１】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィ及び／又は分別結晶のような当業者には周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物のようなキラル補助）と反応させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに転換する（例えば加水分解する）ことによって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換することによって分離することができる。また、本発明の化合物のうちの幾つかは、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）である場合があり、この発明の一部として考えられる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することができる。
【０２４２】
単一の立体異性体、例えば、光学活性分解剤（ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を用いるジアステレオマーの形成のような方法を用いるラセミ混合物の分解によって、実質的にその立体異性体のないエナンチオマーが得られる場合がある（Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，  Ｓ．著、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，  Ｃ．Ｈ．、（１９７５）、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３（３）、ｐｐ．２８３〜３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性のジアステレオマー塩を形成し、分別結晶又は他の方法によって分離すること、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、純粋な立体異性体に変換すること、及び（３）キラル条件下で実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体を直接分離すること、を含んでいる任意の適切な方法によって分離し、単離することができる。「Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照されたい。
【０２４３】
方法（１）の下で、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などのような鏡像異性的に純粋なキラル塩基を、カルボン酸及びスルホン酸のような非対称の化合物を持つ酸性官能基と反応させることによって形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶又はイオンクロマトグラフィによって分離するように誘導されてもよい。アミノ化合物の光学異性体の分離のための、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸のようなキラルカルボン酸又はスルホン酸の添加により、ジアステレオマー塩を形成することができる。
【０２４４】
代替的に、方法（２）によって、解像されるべき基質は、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応してジアステレオマー対を形成する（Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ著、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、１９９４、ｐｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、非対称の化合物をメンチル誘導体のような鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、その後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して、純粋な又は濃縮されたエナンチオマーを得ることによって形成することができる。光学純度を求める方法は、メンチルエステル、例えば、塩基が存在する状態での（−）メンチルクロロギ酸塩のようなキラルエステル、又はラセミ混合物の、モッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（ＪａｃｏｂＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８２）、４７：４１６５）を作製し、２つのアトロプ異性のエナンチオマー又はジアステレオマーの存在について１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを解析することに関係する。アトロプ異性化合物の適切なジアステレオマーは、アトロプ異性のナフチル−イソキノリンの分離方法に従う順相及び逆相クロマトグラフィによって分離及び単離することができる（ＷＯ第９６／１５１１１号）。方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィによって分離することができる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」、（１９８９）、Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ著、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、（１９９０）、５１３、ｐｐ．３７５〜３７８）。濃縮された又は精製されたエナンチオマーは、旋光性及び円偏光二色性のような、他のキラル分子を非対称の炭素原子と区別するのに用いられる方法によって区別することができる。
【０２４５】
本発明の化合物の投与
本発明の化合物は、治療されるべき状態に対して適切な任意の経路によって投与されてもよい。適切な経路は、経口、非経口（皮下、筋内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内、及び硬膜外を含んでいる）、経皮、直腸、鼻、局所的（口腔内及び舌下を含んでいる）、膣、腹腔内、肺内、及び鼻腔内を含む。局所免疫抑制治療では、化合物は、移植術の前にグラフトに阻害剤を灌流すること又は他の方法で接触させることを含んでいる病変内局注投与によって投与されてもよい。好ましい経路は、例えば受容者の状態と共に変化してもよいことが理解されるであろう。化合物が経口投与される場合、該化合物は、薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤と共に、ピル、カプセル、錠剤などとして処方されてもよい。化合物が非経口投与される場合、該化合物は、以下に詳述するように、単位用量の注射剤型で、薬学的に許容される非経口媒介物と共に処方されてもよい。
【０２４６】
ヒトの患者を治療するための用量は、化学式Ｉａ〜ｄの化合物の約１０ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲であってもよい。典型的な用量は、化合物の約１００ｍｇ〜約３００ｍｇであり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分配、代謝、及び排出を含んでいる薬物動態学的及び薬力学的特性に応じて、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又はそれ以上の頻度で投与されてもよい。加えて、毒性因子が用量及び投与処方計画に影響する場合がある。経口投与されるとき、ピル、カプセル、又は錠剤は、指定された期間にわたって毎日又はそれより少ない頻度で摂取されてもよい。処方計画は、多数の治療サイクルにわたって繰り返されてもよい。
【０２４７】
本発明の化合物での治療方法
本発明の化合物は、脂質キナーゼ、例えばＰＩ３キナーゼの過剰発現によって特徴付けられるものを含んでいるがこれに限定されない、疾患、状態、及び／又は障害を治療するのに有用である。したがって、この発明の別の態様は、ＰＩ３を含んでいる脂質キナーゼを阻害することによって治療又は予防することができる疾患又は状態を治療又は予防する方法を含む。一実施形態において、この方法は、それを必要としている哺乳類に、治療上有効な量の化学式Ｉａ〜ｄの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、或いはプロドラッグを投与することを備える。
【０２４８】
この発明の方法に従って治療可能な疾患及び状態は、患者の癌、発作、糖尿病、肝腫、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー障害、炎症、神経系障害、ホルモン関連の疾患、臓器移植に関連する状態、免疫欠損障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化に関係する病的免疫状態、及びＣＮＳ障害を含むがこれに限定されない。一実施形態において、ヒトの患者は、化学式Ｉａ〜ｄの化合物と、薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、又は媒介物で治療され、前記化学式Ｉａ〜ｄの化合物は、ＰＢキナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する。
【０２４９】
この発明の方法に従って治療することができる癌は、胸部癌、卵巣癌、頸部癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、膠芽腫、神経芽腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫癌、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆管通路癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、毛様細胞癌、口腔及び咽頭（口頭）癌、唇癌、舌癌、口癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、ホジキン病及び白血病を含むがこれに限定されない。
【０２５０】
この発明の方法に従って治療することができる心血管疾患は、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、及び鬱血性心不全を含むがこれに限定されない。
【０２５１】
この発明の方法に従って治療することができる神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、及び脳の虚血、並びに外傷に起因する神経変性疾患、グルタミン酸神経毒性、及び低酸素症を含むがこれに限定されない。
【０２５２】
この発明の方法に従って治療することができる炎症性疾患は、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、及び遅延型過敏反応を含むがこれに限定されない。
【０２５３】
この発明の別の態様は、こうした疾患又は状態に苦しんでいる哺乳類、例えばヒトの、本明細書に記載の疾患又は状態の治療に用いられるこの発明の化合物を提供する。同じく提供されるのは、こうした障害に苦しんでいる哺乳類、例えばヒトのような温血動物の、本明細書に記載の疾患及び状態の治療のための薬品の調製における、この発明の化合物の使用である。
【０２５４】
製薬調製物
ヒトを含んでいる哺乳類の治療的処置（予防的処置を含んでいる）にこの発明の化合物を用いるために、普通は、標準製薬慣行に従って製薬組成物として処方される。本発明のこの態様によれば、この発明の化合物を備えている製薬組成物が、薬学的に許容される希釈剤又はキャリアと関連して提供される。
【０２５５】
典型的な調製物は、本発明の化合物と、キャリア、希釈剤、又は賦形剤とを混合することによって調製される。適切なキャリア、希釈剤、及び賦形剤は、当業者には周知のものであり、含水炭素、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などのような材料を含む。用いられる特定のキャリア、希釈剤、又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般に、当業者によって哺乳類に安全（ＧＲＡＳ）に投与されると認識されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水のような無毒の水性溶媒と、水に可溶又は混和性の他の無毒の溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、及びその混合物を含む。調製物はまた、薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその製薬組成物）の上品な感じを与え、又は製薬製品（すなわち、薬品）の製造を助けるために、１つ又は複数の緩衝剤、分解防止剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存薬、酸化防止剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、及び他の公知の添加剤を含んでもよい。
【０２５６】
調製物は、従来の溶解及び混合手順を用いて調製されてもよい。例えば、バルク薬剤物質（すなわち、本発明の化合物又は安定化型の化合物（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の錯化剤との錯体）が、１つ又は複数の前述の賦形剤が存在する状態で適切な溶媒中に溶解される。本発明の化合物は、典型的には、薬剤の容易に制御可能な用量を提供し、且つ規定された処方計画との患者のコンプライアンスを可能にするために、製薬投薬形態に処方される。
【０２５７】
適用のための製薬組成物（又は調製物）は、薬剤を投与するのに用いられる方法に応じて種々の方法で包装されてもよい。一般に、分配用の物品は、製薬調製物が適切な形態でその中に入れられる、容器を含む。適切な容器は、当業者には周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、個包装袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダなどのような材料を含む。容器はまた、パッケージの内容物への無分別なアクセスを防止するために不正開封防止組立体を含んでもよい。加えて、容器は、その上に蒸着された、容器の内容物を記載するラベルを有する。ラベルはまた、適切な警告を含んでもよい。
【０２５８】
本発明の化合物の製薬調製物は、種々の経路及び種々のタイプの投与のために調製されてもよい。例えば、所望の純度を有する化学式Ｉａ〜ｄの化合物は、凍結乾燥した調製物、ミルした粉末、又は水溶液の形態の、薬学的に許容される希釈剤、キャリア、賦形剤、又は安定薬と随意的に混合されてもよく（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、（１９８０）、第１６版、Ｏｓｏｌ，  Ａ．Ｅｄ．）、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の純度で、生理学的に許容されるキャリア、すなわち、採用された用量及び濃度で受容者に対して無毒のキャリアと混合することによって処方が行われてもよい。調製物のｐＨは、特定の使用と化合物の濃度に主に依存するが、約３から約８までの範囲であり得る。ｐＨ５の酢酸緩衝液中での処方が適切な実施形態である。
【０２５９】
本明細書で用いられるこの発明の化合物は、無菌状態であることが好ましい。特に、インビボ投与に用いられるべき調製物は、無菌状態でなければならない。こうした滅菌は、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。
【０２６０】
化合物は、普通は、固体組成物、凍結乾燥した調製物、又は水溶液として保存することができる。
【０２６１】
本発明の製薬組成物は、良好な医療行為と一致する様式、すなわち、投与量、濃度、スケジュール、コース、媒介物、及び経路で、処方され、用量設定され、及び投与されるであろう。この状況における考慮事項の因子は、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳類、個々の患者の臨床的状態、障害の原因、作用物質の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師には公知の他の因子を含む。投与されるべき化合物の「治療上有効な量」は、こうした考慮事項によって支配され、凝固因子媒介性障害を予防する、改善する、又は治療するのに必要な最小の量である。こうした量は、ホストに対して有毒な量、又はホストをより顕著に出血を起こしやすくする量を下回ることが好ましい。
【０２６２】
一般命題として、用量あたりの非経口で投与される阻害剤の最初の薬学的に有効な量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内、すなわち一日当たり患者の体重の約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇとなり、用いられる化合物の典型的な最初の範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２６３】
許容される希釈剤、キャリア、賦形剤、及び安定薬は、採用された用量及び濃度で受容者に対して無毒であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸のような緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含んでいる酸化防止剤；保存薬（例えば、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル又はベンジルアルコール、メチル又はプロピルパラベンのようなアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０以下の残基）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性のポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジンのようなアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、又はデキストリンを含んでいる他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、又はソルビトールのような糖類；ナトリウムのような塩を形成する対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような非イオン界面活性剤を含む。活性製薬成分はまた、例えばヒドロキシメチルセルロースの、例えばコアセルベーション技術によって又は界面重合によって調製されたマイクロカプセルの中に、又は、それぞれ、コロイド状薬剤送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、及びナノカプセル）において又はマクロエマルションにおいて、ゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタシレート（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ）マイクロカプセルの中に内包されてもよい。こうした技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｏｓｏｌ，  Ａ．Ｅｄ．、（１９８０）に開示される。
【０２６４】
化学式Ｉａ〜ｄの化合物の除放性製剤が調製されてもよい。除放性製剤の適切な例は、化学式Ｉａ〜ｄの化合物を含有している固体疎水性ポリマーの半透性のマトリックスを含み、該マトリックスは、形状設定された物品の形態、例えば、フィルム又はマイクロカプセルである。除放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリル酸メタクリレート）、又はポリビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタミン酸塩、非分解性のエチレン−酢酸ビニルのコポリマー、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドからなる注射可能ミクロスフェア）のような分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。
【０２６５】
調製物は、本明細書で詳述された投与経路に適したものを含む。調製物は、単位投薬形態で便利に与えられてもよく、薬学の分野では周知の任意の方法によって調製されてもよい。技術及び調製物は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州イーストン）において見出される。こうした方法は、活性成分を、１つ又は複数の副成分を構成するキャリアとの会合状態にもっていくステップを含む。一般に、調製物は、活性成分を、一様に及び緊密に液体キャリア又は細粒固体キャリアと若しくはこの両方との会合状態にもっていき、次いで、必要であれば、生成物を形状設定することによって調製される。
【０２６６】
経口投与に適した化学式Ｉａ〜ｄの化合物の調製物は、所定量の化学式Ｉａ〜ｄの化合物を各々含有するピル、カプセル、カシェ剤、又は錠剤のような個別の単位で調製することができる。
【０２６７】
圧縮錠は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存薬、表面活性剤、又は分散剤と随意的に混合された、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態の活性成分を、適切な機械で圧縮することによって調製することができる。湿製錠は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉状の活性成分の混合物を適切な機械で成型することによって作製されてもよい。錠剤は、随意的に、被覆され又は刻み目を付けられてもよく、随意的に、そこからの活性成分のゆっくりとした又は制御された放出を提供するように処方される。
【０２６８】
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末、又は顆粒、エマルション、硬又は軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、又はエリキシルが、経口使用のために調製されてもよい。経口使用を意図された化学式Ｉａ〜ｄの化合物の調製物は、製薬組成物の製造のための当該技術分野では公知の任意の方法に従って調製されてもよく、こうした組成物は、味の良い製剤を提供するために甘味料、香味料、着色料、及び保存料を含んでいる１つ又は複数の作用物質を含有してもよい。錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合される活性成分を含有している錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、又はアカシアのような結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクのような潤滑剤であってもよい。錠剤は、被覆されなくてもよく、又は胃腸管における分解及び吸着を遅延させて、より長期間にわたる持続した作用を提供するために、マイクロカプセル化を含んでいる公知の技術によって被覆されてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延材料が、単独で又はワックスと共に採用されてもよい。
【０２６９】
目、又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療のために、調製物は、例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量の活性成分（単数又は複数）を含有している局所的軟膏又はクリームとして塗布されることが好ましい。軟膏に処方されるとき、活性成分は、パラフィン系又は水混和性のいずれかの軟膏基剤と共に使用されてもよい。代替的に、活性成分は、水中油型のクリーム基剤と共にクリームに処方されてもよい。
【０２７０】
必要ならば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含んでいる）並びにその混合物のような、２つ又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含んでもよい。局所的調製物は、望ましくは、皮膚又は他の患部領域を通じた活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含んでもよい。こうした皮膚の浸透増強剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体を含む。
【０２７１】
この発明のエマルションの油性相は、公知の方法で公知の成分から構成されてもよい。相は、単に乳化剤のみを備えてもよいが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪又は油との、若しくは脂肪と油の両方との混合物を備えることが望ましい。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定薬として働く脂肪親和性の乳化剤と共に含まれる。油と脂肪との両方を含むことも好ましい。乳化剤（単数又は複数）は、安定薬（単数又は複数）と共に又は安定薬を伴わずに、所謂乳化ワックスを構成し、ワックスは、油及び脂肪と共に、クリーム調製物の油性分散相を形成する所謂乳化軟膏基剤を構成する。本発明の調製物に用いるのに適した乳化剤及びエマルション安定薬は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０２７２】
［００１７３］化学式Ｉａ〜ｄの化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合される活性材料を含有する。こうした賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムのような懸濁剤と、自然発生のリン脂質（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）のような分散剤又は湿潤剤とを含む。水性懸濁液はまた、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートのような１つ又は複数の保存料、１つ又は複数の着色料、１つ又は複数の香味料、及びスクロース又はサッカリンのような１つ又は複数の甘味料を含有してもよい。
【０２７３】
本発明の化合物の製薬組成物は、無菌注射剤の水性の又は油性の懸濁液のような無菌注射剤調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上記で述べた適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術に従って処方されてもよい。無菌注射剤調製物はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液又は凍結乾燥した粉末として調製されたもののような、無毒の非経口で許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射剤溶液又は懸濁液であってもよい。許容される媒介物及び溶媒のうちで採用されてもよいものは、水、リンガー溶液、及び等張食塩液である。加えて、溶媒又は懸濁媒体として無菌不揮発性油が慣習的に採用され得る。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含んでいる任意の無菌性の不揮発性油が採用されてもよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に同様に用いられてもよい。
【０２７４】
単一投薬形態をもたらすためにキャリア材料と組み合わされてもよい活性成分の量は、治療されるホストと特定の投与モードに応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図された徐放性調製物は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）まで変化し得る適切な及び便利な量のキャリア材料が配合された、ほぼ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有してもよい。製薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈輸液を意図された水溶液は、約３０ｎｉＬ／時の速度での適切な体積の輸液を行うことができるように、溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇまでの活性成分を含有してもよい。
【０２７５】
非経口での投与に適した調製物は、調製物を意図された受容者の血液と等張にする酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、及び溶質を含有してもよい水性及び非水性の無菌注射液と、懸濁剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性の無菌懸濁液とを含む。
【０２７６】
目への局所的な投与に適した調製物はまた、点眼剤を含み、このとき、活性成分は、適切なキャリア、特に活性成分のための水性溶媒中に溶解又は懸濁される。活性成分は、こうした調製物中に約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在することが好ましい。
【０２７７】
口内での局所的投与に適した調製物は、普通はスクロース及びアカシア又はトラガカントである風味付けベースの活性成分を備えているロゼンジと、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性ベースの活性成分を備えている香錠と、適切な液体キャリア中の活性成分を備えているうがい薬とを含む。
【０２７８】
直腸での投与のための調製物は、例えばカカオ脂又はサリチル酸塩を備えている適切な基剤を伴う坐剤として与えられてもよい。
【０２７９】
［００１８０］肺内での又は鼻での投与に適した調製物は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲内の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのような増分ミクロンの、０．１から５００ミクロンまでの間の範囲の粒径を含んでいる）を有し、鼻道を通した急速な吸入によって又は口を通した吸入によって肺胞嚢に到達するように投与される。適切な調製物は、活性成分の水性又は油性溶液を含む。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適した調製物は、従来の方法に従って調製されてもよく、後述のような障害の治療又は予防にこれまで用いられていた化合物のような他の治療薬と共に送達されてもよい。
【０２８０】
膣での投与に適した調製物は、活性成分に加えて当該技術分野では適切であることが公知のキャリアを含有している、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、又はスプレー調製物として与えられてもよい。
【０２８１】
調製物は、単位用量又はマルチ用量の容器、例えばシールされたアンプル及びバイアルに詰められてもよく、注射のために使用の直前に、無菌液体キャリア、例えば水の添加のみを必要とする、フリーズドライされた（凍結乾燥された）状態で保存されてもよい。即時注射液及び懸濁液は、既に説明された類の無菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製される。好ましい単位用量調製物は、活性成分の、本明細書で上記で挙げられたような日用量又は単位日サブ用量、又はその適切な一部を含有しているものである。
【０２８２】
本発明は、上記で定義されたような少なくとも１つの活性成分を、したがって動物薬キャリアと共に備えている、動物薬組成物をさらに提供する。動物薬キャリアは、組成物を投与する目的のために有用な材料であり、動物薬分野において他の点では不活性であり又は許容され、活性成分と適合する、固体、液体、又は気体材料であってもよい。これらの動物薬組成物は、非経口で、経口で、又はあらゆる他の所望の経路によって投与されてもよい。
【０２８３】
組合せ治療
本発明の化合物は、単独で、又は過増殖性障害（例えば、癌）のような本明細書に記載の疾患又は障害の治療のための他の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。特定の実施形態において、化学式Ｉａ〜ｄの化合物は、抗過増殖特性を有する又は過増殖性障害（例えば癌）を治療するのに有用な第２の化合物と共に、組合せ治療として製薬組合せ組成物又は投与計画に組み合わされる。製薬組合せ組成物又は投与計画の第２の化合物は、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、化学式Ｉａ〜ｄの化合物に対して補足的な活性を有することが好ましい。こうした化合物は、意図された目的のために効果的な組み合わせ量で適切に存在する。一実施形態において、この発明の組成物は、化学式Ｉａ〜ｄの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、或いはプロドラッグを、本明細書に記載のもののような化学療法薬と組み合わせて備える。
【０２８４】
組合せ治療は、同時又は連続投与計画として投与されてもよい。連続的に投与されるとき、組合せは、２回又はそれ以上の投与数で投与されてもよい。組合せ投与は、個別の調製物又は単一の製薬調製物を用いる同時投与と、両方の（又はすべての）活性作用物質がそれらの生物学的活性を同時に働かせる間の時間が存在することが好ましい、いずれかの順序の逐次投与とを含む。
【０２８５】
上記の同時投与された作用物質のいずれかの適切な用量は、現在用いられるものであり、新たに識別された作用物質及び他の化学療法薬又は治療の組み合わされた作用（相乗作用）のために引き下げられてもよい。
【０２８６】
組合せ治療は、「相乗作用」を提供し得るものであり、且つ「相乗効果」、すなわち、活性成分が一緒に用いられるときに達成される効果は、化合物を別々に用いることから得られる効果の合計よりも大きいことを証明する。相乗効果は、活性成分が、（１）組合せ単位用量調製物で同時に処方及び投与され又は同時に送達される、（２）個別の調製物として交互に又は並行して送達されるときに、又は（３）任意の他の投与計画によって、成し遂げられ得る。交互治療で送達されるとき、相乗効果は、例えば、個別のシリンジでの異なる注射、個別のピル又はカプセル、又は個別の輸液によって化合物が連続的に投与され又は送達されるときに成し遂げられ得る。一般に、交互治療の間、有効な用量の各活性成分が連続的に、すなわち、継続的に投与され、一方、組合せ治療においては、有効な用量の２つ又はそれ以上の活性成分が一緒に投与される。
【０２８７】
抗癌治療の特定の実施形態において、化学式Ｉａ〜ｄの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、或いはプロドラッグは、本明細書に記載のもののような他の化学療法薬、ホルモン薬、又は抗体作用物質と組み合わされてもよく、且つ外科的療法及び放射線療法と組み合わされてもよい。本発明に係る組合せ治療は、したがって、化学式Ｉａ〜ｄの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、或いはプロドラッグのうちの少なくとも１つの投与と、他の癌治療方法のうちの少なくとも１つの使用とを備える。化学式Ｉａ〜ｄの化合物（単数又は複数）及び他の薬学的に活性な化学療法薬（単数又は複数）の量と、相対的な投与のタイミングは、所望の組合せ治療効果を達成するように選択されるであろう。
【０２８８】
本発明の化合物の代謝産物
同じくこの発明の範囲内に入るのは、本明細書に記載の化学式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｉ）のインビボ代謝産物である。こうした産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素的切断などから得られてもよい。したがって、本発明は、この発明の化合物をその代謝産物を産生するのに十分な期間にわたって哺乳類と接触させることを備えているプロセスによってもたらされた化合物を含んでいる、化学式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｉ）の化合物の代謝産物を含む。
【０２８９】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性同位元素で標識された（例えばＣ又はＨ）同位体を調製し、それを非経口で検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ以上）でラット、マウス、モルモット、サルのような動物に、又はヒトに投与し、代謝が起こるのに十分なだけの時間をおき（典型的には約３０秒〜３０時間）、その転換産物を尿、血液、又は他の生物学的サンプルから単離することによって同定される。これらの産物は、それらが標識されるので、容易に単離される（他のものは、代謝産物中に残存しているエピトープと結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造式は、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はＮＭＲ分析によって従来の様式で判定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。代謝産物は、それらが他の方法でインビボで見つけられない限り、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイに有用である。
【０２９０】
本発明の化合物のプロドラッグ
本発明の化合物に加えて、本発明はまた、こうした化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。プロドラッグは、アミノ酸残基、すなわち２つ又はそれ以上の（例えば、２つ、３つ、又は４つの）アミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド又はエステル結合を通じて本発明の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基、又はカルボン酸基と共有結合した化合物を含む。アミノ酸残基は、限定ではなく通例３つの文字記号によって表される２０の自然発生のアミノ酸を含み、そしてまた、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、γ−カルボキシグルタミン酸塩、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びｔｅｒｔ−ブチルグリシンを含む。
【０２９１】
付加的なタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば、本発明の化合物の遊離のカルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、（１９９６）、１９：１１５に概説されるように、遊離のヒドロキシ基を備えている本発明の化合物は、ヒドロキシ基を、限定ではなくリン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセテート、又はホスホリロキシメチルオキシカルボニル基のような基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化されてもよい。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバミン酸塩プロドラッグはまた、ヒドロキシ基の炭酸塩プロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルとして含まれる。アシル基が、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含んでいるがこれに限定されない基で随意的に置換されたアルキルエステルであってもよい、又はアシル基が前述のようなアミノ酸エステルである場合の、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化もまた包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、（１９９６）、３９：１０に記載される。より詳細な例は、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（ＣｒＣ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル、及びα−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基で置き換えることを含み、ここで、各α−アミノアシル基は、自然発生のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、又はグリコシルから独立して選択される（ヘミアセタールのヒドロキシル基の除去からもたらされるラジカルは、含水炭素の形態である）。［００１９６］プロドラッグ誘導体の付加的な例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４２、ｐｐ．３０９〜３９６、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ他編、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｃｈａｐｔｅｒ５、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、ｐｐ．１１３〜１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：ｐｐ．１〜３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ他著、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５（１９８８）；及びｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ他著、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２：６９２（１９８４）を参照されたく��この各々は、引用により本明細書に明確に組み入れられる。
【０２９２】
製造品
本発明の別の実施形態において、前述の疾患及び障害の治療に有用な材料を含有している製造品、又は「キット」が提供される。一実施形態において、キットは、化学式Ｉａ〜ｄの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシド誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、或いはプロドラッグを備えている容器を備える。キットは、容器上に又は容器に関連してラベル又はパッケージ挿入物をさらに備えてもよい。「パッケージ挿入物」という用語は、治療薬の市販のパッケージに習慣的に入れられる、こうした治療薬の使用にかかわる指示、用法、用量、投与、禁忌、及び／又は警告に関する情報を有する使用説明書を指すのに用いられる。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどを含む。容器は、ガラス又はプラスチックのような種々の材料から形成されてもよい。容器は、状態を治療するのに有効な化学式Ｉａ〜ｄの化合物又はその調製物を保持することができ、無菌アクセスポートを有することができる（例えば、容器は、皮下注射針で突き刺すことができるストッパを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも１つの活性作用物質は、化学式Ｉａ〜ｄの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、癌のような状態の最上の治療のために組成物が用いられることを示す。加えて、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療されるべき患者が、過増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、偏頭痛、若しくは神経外傷性疾患又は事象のような障害を有する者であることを示してもよい。一実施形態において、ラベル又はパッケージ挿入物は、化学式Ｉａ〜ｄの化合物を備えている組成物を、異常な細胞成長に起因する障害を治療するために用いることができることを示す。ラベル又はパッケージ挿入物はまた、組成物を他の障害を治療するために用いることができることを示してもよい。代替的に又はそれに加えて、製造品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液のような薬学的に許容される緩衝剤を備えている第２の容器をさらに備えることができる。他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含んでいる、商業的な及びユーザの立場から望ましい、他の材料をさらに含むことができる。
【０２９３】
キットは、化学式Ｉａ〜ｄの化合物と、存在する場合は第２の製薬調製物の、投与のための注意書きをさらに備えることができる。例えば、キットが化学式Ｉａ〜ｄの化合物と第２の製薬調製物とを備えている第１の組成物を備える場合、キットは、それを必要としている患者への第１及び第２製薬組成物の同時、連続、又は個別投与のための注意書きをさらに備えることができる。
【０２９４】
別の実施形態において、キットは、錠剤又はカプセルのような、化学式Ｉａ〜ｄの化合物の固体経口剤型での送達に適している。こうしたキットは、多数の単位用量を含むことが好ましい。こうしたキットは、それらの意図された使用順序に方向付けられた用量を有するカードを含むことができる。こうしたキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業では周知のものであり、製薬単位投薬形態を包装するのに広く用いられる。必要ならば、例えば、数字、文字、又は他の印の形態の、又は用量を投与することができる治療スケジュールの日付を表すカレンダー挿入物を伴う、記憶補助を提供することができる。
【０２９５】
一実施形態によれば、キットは、（ａ）化学式Ｉａ〜ｄの化合物がその中に収容された第１の容器と、随意的に（ｂ）第２の製薬調製物がその中に収容された第２の容器とを備えることができ、第２の製薬調製物は、過増殖抑制作用を有する第２の化合物を備える。代替的に又はそれに加えて、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液のような薬学的に許容される緩衝剤を備えている第３の容器をさらに備えることができる。他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含んでいる、商業的な及びユーザの立場から望ましい、他の材料をさらに含むことができる。
【０２９６】
キットが化学式Ｉａ〜ｄの組成物と第２の治療薬を備える、或る他の実施形態において、キットは、分割されたボトル又は分割されたホイル個包のような個別の組成物を収容するための容器を備えることができるが、しかしながら、個別の組成物はまた、単一の分割されていない容器内に収容されてもよい。典型的には、キットは、個別の構成成分の投与のための注意書きを備える。キット形態は、個別の構成成分が異なる投薬形態（例えば、経口及び非経口）で投与され、異なる用量間隔で投与されることが好ましいときに、又は処方する医師によって組合せの個々の構成成分の滴定が望まれるときに、特に有利である。
【０２９７】
生物学的評価の例
化学式（Ｉ）の化合物のＰＩ３Ｋ／ＰＩ３Ｋ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）を標的にする可能性の判定は、多数の直接的な及び間接的な検出方法によって行うことが可能である。本明細書に記載の或る例示的な化合物を、それらのホスホＰＫＢブロッキング活性と、腫瘍細胞に対するそれらのインビトロ活性について分析試験した。ホスホＰＫＢ活性の範囲は、１ｎＭ（ナノモル）以下〜約１０μＭ（マイクロモル）であった。本発明の他の例示的な化合物は、１０ｎＭよりも低いホスホＰＫＢブロッキング活性ＩＣ５０値を有した。本発明の或る化合物は、１００ｎＭよりも低い腫瘍細胞ベースの活性ＩＣ５０値を有した。
【０２９８】
細胞培養培地に増殖性の哺乳類の腫瘍細胞系を定着させ、化学式Ｉの化合物を加え、約６時間から約３日間までの期間にわたって細胞を培養し、細胞生存度を測定することによって、化学式Ｉの例示的な化合物の細胞毒作用又は細胞増殖抑制作用を測定した。生存度、すなわち増殖（ＩＣ５０）、細胞毒性（ＥＣ５０）、及びアポトーシスの誘発（カスパーゼ活性化）を測定するために、細胞ベースのアッセイを使用した。
【０２９９】
バーゼル大学の研究室で設計されたインセル・ウェスタン・アッセイ（ｉｎ−ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  ａｓｓａｙ）によって、化学式Ｉの化合物のインビトロ効力を測定した。このアッセイ方法は、ハイスループット・スクリーニング（ＨＴＳ）に適用できるようにするマイクロタイタープレートフォーマットで行った。培地に阻害剤を加え、インキュベートした。ｐＰＫＢ  Ｓｅｒ４７３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）及びＰＫＢ（Ｅ．Ｈｉｒｓｃｈからの寄贈）又はｐＳ６  Ｓｅｒ  ２３５／２３６（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）に対するＰＢＳ／Ｔ中で希釈された抗体を、夜通しインキュベートし、次いで、二次蛍光標識された抗体（ＬＩ−ＣＯＲ）を適用し、Ｏｄｙｓｓｅｙリーダ上でプレートを走査してｐＰＫＢ／ＰＫＢ比を検出した。
【０３００】
以下の化合物は、特に興味深い生物学的活性を示した：
−  ４，４’−（６−（ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリン、
−  ３−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノール、
−  ５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−３−オール、
−  ５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン、
−  ５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、
−  ５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
−  ５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン、
−  Ｎ−（５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
−  Ｎ−（５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アセトアミド、
−  Ｎ−（５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アセトアミド、
−  Ｎ−（５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
−  ５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
−  ４，４’−（６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリン、
−  ４，４’−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリン、
−  ４，４’−（６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリン、
−  ４，４’−（６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリン、
−  ４，４’−（６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリン、
−  ４，４’−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリン、
−  ４，４’−（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリン、
−  ５−（４−モルホリノ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン、
−  ５−（４−モルホリノ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、
−  ４−（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン、
−  ４−（４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン、
−  ４−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン、
−  ４−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン、
−  ４−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン、
−  ４−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン、
−  ３−（４−モルホリノ−６−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノール、
−  ４−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−モルホリノ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン、
−  ４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン、
−  ４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−モルホリノ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン、
−  ４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−モルホリノ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン、
−  ４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−６−モルホリノ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン、
−  ４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−モルホリノ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン、
−  ４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリノ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン、
−  ４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−モルホリノ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン、
−  ３−（７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノール、
−  ３−（７−モルホリノオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノール、
−  ３−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノール、
−  ３−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノール、
−  ３−（２−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノール、
−  ５−（７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン、
−  ５−（７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
−  ５−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン、
−  ５−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン、
−  ４−（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン、
−  ４−（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン、
−  ４−（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン、
−  ４−（５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン、
−  ４−（５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン、
−  ４−（５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン、
−  ４−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン、
−  ４−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン、
−  ４−（５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン、
−  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−モルホリン−４−イル−９−オキサ−１，５，７−トリアザ−フルオレン、
−  ６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−８−モルホリン−４−イル−９−オキサ−１，５，７−トリアザ−フルオレン、
−  ６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−８−モルホリン−４−イル−９−オキサ−１，５，７−トリアザ−フルオレン、
−  ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８−モルホリン−４−イル−９−オキサ−１，５，７−トリアザ−フルオレン、
−  ６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−モルホリン−４−イル−９−オキサ−１，５，７−トリアザ−フルオレン、
−  ６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−８−モルホリン−４−イル−９−オキサ−１，５，７−トリアザ−フルオレン、
−  ６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８−モルホリン−４−イル−９−オキサ−１，５，７−トリアザ−フルオレン、
−  ５−（８−モルホリン−４−イル−９−オキサ−１，５，７−トリアザ−フルオレン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、
−  ３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−モルホリン−４−イル−９−オキサ−１，５，７−トリアザ−フルオレン−６−イル］−フェノール、
−  ５−（８−モルホリン−４−イル−９−オキサ−１，５，７−トリアザ−フルオレン−６−イル）−ピリジン−２−イルアミン、
−  ５−（４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン、
−  ５−（４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、及び、
−  ３−（４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール。
【０３０１】
上記に挙げられた化合物の中で、５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、及び５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンは、それらを治療薬として非常に有望なものにする優れた生物学的特性を有する（以下の表６参照）。
【０３０２】
本発明の詳細な説明
本発明を、ここで、例示的な、しかし制限的ではない特徴をもつ本発明の特定の実施形態及び実施例に関して、より詳細な様式で説明する。
【０３０３】
表１は、化学式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｄ）の例示的な化合物Ｎｏ．１〜２５９の構造式と、対応するＩＵＰＡＣ名を与えるものである（ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０．１並びにその上位及び下位ソフトウェア・バージョン、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、マサチューセッツ州ケンブリッジ、を用いる）。
【０３０４】
【表１】
0006047184.tif 000083
0006047184.tif 000084
0006047184.tif 000085
0006047184.tif 000086
0006047184.tif 000087
0006047184.tif 000088
0006047184.tif 000089
0006047184.tif 000090
0006047184.tif 000091
0006047184.tif 000092
0006047184.tif 000093
0006047184.tif 000094
0006047184.tif 000095
0006047184.tif 000096
0006047184.tif 000097
0006047184.tif 000098
0006047184.tif 000099
0006047184.tif 000100
0006047184.tif 000101
0006047184.tif 000102
0006047184.tif 000103
0006047184.tif 000104
0006047184.tif 000105
0006047184.tif 000106
0006047184.tif 000107
0006047184.tif 000108
0006047184.tif 000109
0006047184.tif 000110
0006047184.tif 000111
0006047184.tif 000112
0006047184.tif 000113
0006047184.tif 000114
0006047184.tif 000115
0006047184.tif 000116
0006047184.tif 000117
0006047184.tif 000118
0006047184.tif 000119
0006047184.tif 000120
0006047184.tif 000121
0006047184.tif 000122
0006047184.tif 000123
0006047184.tif 000124
0006047184.tif 000125
0006047184.tif 000126
0006047184.tif 000127
0006047184.tif 000128
【０３０５】
表２は、化学式（Ｉｃ）の例示的な化合物Ｎｏ．２６０〜３８５の構造式と、対応するＩＵＰＡＣ名を与えるものである（ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０．１並びにその上位及び下位ソフトウェア・バージョン、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、マサチューセッツ州ケンブリッジ、を用いる）。
【０３０６】
【表２】
0006047184.tif 000129
0006047184.tif 000130
0006047184.tif 000131
0006047184.tif 000132
0006047184.tif 000133
0006047184.tif 000134
0006047184.tif 000135
0006047184.tif 000136
0006047184.tif 000137
0006047184.tif 000138
0006047184.tif 000139
0006047184.tif 000140
0006047184.tif 000141
0006047184.tif 000142
0006047184.tif 000143
【０３０７】
表３は、化学式（Ｉｆ）又は（Ｉｇ）の例示的な化合物Ｎｏ．３８６〜４７３の構造式と、対応するＩＵＰＡＣ名を与えるものである（ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０．１並びにその上位及び下位ソフトウェア・バージョン、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、マサチューセッツ州ケンブリッジ、を用いる）。
【０３０８】
【表３】
0006047184.tif 000144
0006047184.tif 000145
0006047184.tif 000146
0006047184.tif 000147
0006047184.tif 000148
0006047184.tif 000149
0006047184.tif 000150
0006047184.tif 000151
0006047184.tif 000152
0006047184.tif 000153
0006047184.tif 000154
0006047184.tif 000155
0006047184.tif 000156
0006047184.tif 000157
0006047184.tif 000158
0006047184.tif 000159
0006047184.tif 000160
0006047184.tif 000161
【０３０９】
表４は、化学式（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の例示的な化合物Ｎｏ．４７４〜５３７の構造式と、対応するＩＵＰＡＣ名を与えるものである（ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０．１並びにその上位及び下位ソフトウェア・バージョン、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、マサチューセッツ州ケンブリッジ、を用いる）。
【０３１０】
【表４】
0006047184.tif 000162
0006047184.tif 000163
0006047184.tif 000164
0006047184.tif 000165
0006047184.tif 000166
0006047184.tif 000167
0006047184.tif 000168
0006047184.tif 000169
0006047184.tif 000170
0006047184.tif 000171
0006047184.tif 000172
0006047184.tif 000173
【０３１１】
表５は、化学式（Ｉｅ）の例示的な化合物Ｎｏ．５３８〜５９０の構造式と、対応するＩＵＰＡＣ名を与えるものである（ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０．１並びにその上位及び下位ソフトウェア・バージョン、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、マサチューセッツ州ケンブリッジ、を用いる）。
【０３１２】
【表５】
0006047184.tif 000174
0006047184.tif 000175
0006047184.tif 000176
0006047184.tif 000177
0006047184.tif 000178
0006047184.tif 000179
0006047184.tif 000180
0006047184.tif 000181
0006047184.tif 000182
【０３１３】
本発明の化合物の調製の実施例
実施例に記載された化学反応は、本発明の多数の他の脂質キナーゼ阻害剤を調製するために容易に適合され得るものであり、本発明の化合物を調製するための代替的な方法はこの発明の範囲内にあると思われる。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、当業者には明らかな修正によって、例えば、妨害基（ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）を適切に保護することによって、説明されたもの以外の当該技術分野では公知の他の適切な試薬を使用することによって、及び／又は反応条件のルーチン修正を行うことによって、上手く行われ得るものである。代替的に、本明細書で開示された又は当該技術分野では公知の他の反応が、本発明の他の化合物を調製するための適用可能性を有するものとして認識されるであろう。
【０３１４】
後述の実施例においては、他に指定のない限り、すべての温度は、セルシウス度で記述される。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、又はＭａｙｂｒｉｄｇｅのような商業的供給業者から購入し、他に指定のない限り、さらなる精製なしに使用した。後述する反応は、一般に、窒素又はアルゴンの正圧の下で、又は無水溶媒中の乾燥管（他に明記されない限り）で行い、基質と試薬をシリンジを介して導入するために、典型的には反応フラスコにゴムのセプタムを取り付けた。ガラス製品をオーブンで乾燥させ、及び／又は熱で乾燥させた。Ｍｅｒｃｋのシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィを行った。４００ＭＨｚ、５００ＭＨｚ、及び６００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ機器上で１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。参照標準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）又はＴＭＳ（０ｐｐｍ）を用いて、重水素化ＣＤＣｌ３、Ｃｌ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、又はｄ６−アセトン溶液（ｐｐｍで報告される）中で、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを得た。ピークの多重度が報告されるとき、以下の略語が用いられる：ｓ（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔ（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｍ（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒ（ｂｒｏａｄｅｎｅｄ）、ｄｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅｔｓ）、ｄｔ（ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｔｒｉｐｌｅｔｓ）。カップリング定数は、与えられるときには、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０３１５】
実施例Ｐ１
【化８２】
0006047184.tif 000183
４，４’−（６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリン：
塩化シアヌル（１．００ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解させ、モルホリン（２．１１ｍｌ、２４．４ｍｍｏｌ、４．５当量）を０℃の反応混合物の中にゆっくりと加え、同温度で２０分間撹拌し、水に注ぎ、無色の沈殿をろ過し、ヘキサンとジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体（８６０ｍｇ、５６％）として提供した。
分析データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ３．７８−３．６９（１６Ｈ，  ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ１７０．１０，  １６４．８８，  ６７．２８，  ６６．９８，  ４４．２３．
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６，  ｆｏｕｎｄ  ３６０．
Ｘ線解析：Ｘ線解析によって４，４’−（６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリンの構造式が確認された。
【０３１６】
実施例Ｐ２
【化８３】
0006047184.tif 000184
５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン：
一般的手順Ａの後で、４，４’−（６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリンを、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルと１５時間の反応時間で結合させた。クロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール９７：３）は、淡黄色の固体として６９％の標記化合物を与えた。
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ９．０６（ｓ，  １Ｈ），  ８．３６（ｄｄ，  Ｊ＝２．２８，  ８．５９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０（ｄ，  Ｊ＝８．５９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７−  ３．７３（ｍ，  １６Ｈ），  ２．２２（ｓ，  １Ｈ），  １．２３（ｓ，  １Ｈ）．  
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ１６９．４２，  １６５．３７，  １６０．５６，  １５０．０２，  １３８．３１，  １２３．９１，  １０７．８９，  ６７．２７，  ４４．０１，  ２５．２７．  
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４．３８，  ｆｏｕｎｄ  ３４４．３０．
【０３１７】
実施例Ｐ３
【化８４】
0006047184.tif 000185
３−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノール：
一般的手順Ａの後で、４，４’−（６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリンを、３−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステルと１５時間の反応時間で結合させた。クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）は、無色の固体として標記化合物を与えた。
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：δ９．５１（ｓ，  １Ｈ），  ７．７７−７．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３（ｔ，  Ｊ＝８．０８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０−６．８８（ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．５５（ｍ，  １６Ｈ），  １．２５（ｓ，  １Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：δ１７０．２７，  １６５．６０，  １６５．４７，  １５８．１２，  １３８．９９，  １３０．０１，  １１９．７３，  １１９．３６，  １１５．５６，  ６６．８６，  ４４．１０．
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ５Ｏ３［２Ｍ］＋：６８５．３２，  ｆｏｕｎｄ  ６８５．８．
【０３１８】
実施例Ｐ４
【化８５】
0006047184.tif 000186
４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アニリン：
一般的手順Ａの後で、４，４’−（６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリンを、４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルと２４時間の反応時間で結合させた。クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル６：４）は、黄色の固体として標記化合物を与えた。
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ，  Ｊ＝８．５９，  ２Ｈ），  ６．６８（ｄ，  Ｊ＝８．８４，  ２Ｈ），  ３．９３−３．７３（ｍ，  １９  Ｈ），  ３．７１−３．６８（ｍ，  ２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ１７０．５９，  １６５．６２，  １４９．９７，  １３０．４５，  １２７．８２，  １１４．５４，  ６７．３２，  ６７．２９，  ４４．０４，  ４４．０１．
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．１８，  ｆｏｕｎｄ  ３４３．４０．
【０３１９】
実施例Ｐ５
【化８６】
0006047184.tif 000187
３−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アニリン：
一般的手順Ａの後で、４，４’−（６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリンを、３−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルと１５時間の反応時間で結合させた。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）は、無色の固体として標記化合物を与えた。
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ７．８０−７．７７（ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７１（ｍ，  １Ｈ），  ７．２２（ｔ，  Ｊ＝７．８３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２−６．７９（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．７４（ｍ，  １８Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ１７０．９１，  １６５．６４，  １４６．６８，  １３８．８６，  １２９．４７，  １１９．２６，  １１８．５３，  １１５．２１，  ６７．２９，  ４４．０３．
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．１８，  ｆｏｕｎｄ  ３４３．３０．
【０３２０】
実施例Ｐ６
【化８７】
0006047184.tif 000188
３−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル：
一般的手順Ａの後で、４，４’−（６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリンを、３−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルと１５時間の反応時間で結合させた。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）は、無色の固体として５７％の標記化合物を与えた。
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ８．６８−８．６７（ｍ，  １Ｈ），  ８．６１−８．５９（ｍ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７４（ｍ，  １Ｈ），  ７．５７（ｔ，  Ｊ＝７．８３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５−３．７６（ｍ，  １７Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ１６８．７９，  １６５．４７，  １３９．０９，  １３４．６４，  １３２．８３，  １３２．６４，  １２９．３６，  １１９．３０，  １１２．７３，  ６７．２３，  ４４．０６．
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．１６，  ｆｏｕｎｄ  ３５３．５０．
【０３２１】
実施例Ｐ７
【化８８】
0006047184.tif 000189
４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル：
一般的手順Ａの後で、４，４’−（６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリンを、４−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルと１５時間の反応時間で結合させた。クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）は、無色の固体として４０％の標記化合物を与えた。
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（ｄ，  Ｊ＝８．３４，  ２Ｈ），  ７．７１（ｄ，  Ｊ＝８．０８，  ２Ｈ），  ３．９３−３．７５（ｍ，  １６Ｈ），  １．３５（ｓ，  １Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ１６９．１４，  １６５．５０，  １４２．０９，  １３２．３３，  １２９．２０，  １２３．６７，  １１９．２３，  １１４．７９，  ６７．２２，  ４４．１３，  ４４．０８，  ２５．２７．
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．１６，  ｄｅｓｉｒｅｄ  ｍａｓｓ  ｗａｓ  ｎｏｔ  ｆｏｕｎｄ．
【０３２２】
実施例Ｐ８
【化８９】
0006047184.tif 000190
４，４’−（６−（ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリン：
一般的手順Ａの後で、４，４’−（６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリンを、３−ピリジンボロン酸ピナコールエステルと１５時間の反応時間で結合させた。クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）は、無色の固体として標記化合物を与えた。
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ９．５３（ｓ，  １Ｈ），  ８．７０−８．６８（ｍ，  １Ｈ），  ８．６１−８．５７（ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．７５（ｍ，  １Ｈ），  １．９２（ｓ，  １Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ１６９．２４，  １６５．４０，  １５２．２５，  １５０．５４，  １３６．０４，  １３３．２４，  １２３．４０，  ６７．２３，  ４４．０６．
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．１６，  ｆｏｕｎｄ  ３２９．２０．
【０３２３】
実施例Ｐ９
【化９０】
0006047184.tif 000191
４，４’−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリン：
一般的手順Ａの後で、４，４’−（６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリンを、６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル酸ピナコールエステルと１５時間の反応時間で結合させた。クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）は、無色の固体として標記化合物を与えた。
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ９．１９−９．１８（ｍ，  １Ｈ），  ８．３９（ｄｄ，  Ｊ＝２．４０，  ８．９７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１（ｄ，  Ｊ＝８．７１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７−３．８１（ｍ，  １２Ｈ），  ３．７４（ｔ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  ８Ｈ），  ３．６２（ｔ，  Ｊ＝４．９２，  ４Ｈ），  １．６６（ｓ，  １Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ１６９．４９，  １６５．４０，  １６１．０８，  １４９．９９，  １３７．７８，  １２３．０５，  １０５．６７，  ６７．２７，  ６７．０８，  ４５．６８，  ４４．０２．
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２ＯＨ２７Ｎ７Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．２２，  ｆｏｕｎｄ  ４１４．４０．
【０３２４】
実施例Ｐ１０
【化９１】
0006047184.tif 000192
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン：
乾いた２５ｍｌフラスコに、５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸カリウム（３６６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（３４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びジオキサン（８ｍｌ）を加えた。アルゴンを溶液に１５分間泡立つように通し、この時点で１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５０．８ｍｇ、６０μｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応は、１１５℃の油浴中で８時間アルゴン下で還流させた。室温まで冷却した後で、ジオキサンを真空中で除去した。酢酸エチルを加え、生じたスラリーを超音波にかけ、ろ過した。付加的な酢酸エチルを用いて固体を洗浄した。組み合わされた有機抽出物を濃縮させ、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル６：４）によって部分的に精製した。溶媒を除去した後で、ヘキサンを加え、デカンテーションを行い、生じた無色の固体を高真空で３日間乾燥させた。
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ８．４９（ｓ，  １Ｈ），  ６．７１（ｓ，  １Ｈ），  ４．８６（ｓ，  ２Ｈ），  １．３３（ｓ，  １２Ｈ），  １．２７（ｓ，  ２Ｈ），  １．２４（ｓ，  ２Ｈ）．
１９Ｆ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ−６４．２４．
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１６ＢＦ３Ｎ２Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９．１３，  ｆｏｕｎｄ  ２８９．１０．
【０３２５】
実施例Ｐ１１
【化９２】
0006047184.tif 000193
５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン：
一般的手順Ａの後で、４，４’−（６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリンを、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンと１５時間の反応時間で結合させた。クロマトグラフィ（ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）／メタノール９７：３）は、無色の油として標記化合物を与えた。
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｓ，  １Ｈ），  ６．７８（ｓ，  １Ｈ），  ４．９３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５−３．７３（ｍ，  １６Ｈ），  １．７３（ｓ，  １Ｈ），  １．２４（ｓ，  １Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ１６９．９０，  １６４．７１，  １５９．４９，  １５２．６５，  １３８．３０，  １２２．３４，  １０５．４０，  １０５．３５，  ６６．８１，  ４３．５９，  ２４．８７．
１９Ｆ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ−６０．９５．
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２．１６，  ｆｏｕｎｄ  ４１２．２０．
【０３２６】
実施例Ｐ１２
【化９３】
0006047184.tif 000194
４，４’−（６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリン：
一般的手順Ａの後で、４，４’−（６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリンを、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルと１５時間の反応時間で結合させた。クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）は、３１％の標記化合物を与えた。
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ９．３６−９．３５（ｍ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  Ｊ＝３．０３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１−８．２８（ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−３．７５（ｍ，  １６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ１６５．３０，  １４６．３０，  １４２．６５，  １４０．６８，  １４０．４５，  １２２．６９，  １２２．５０，  ６７．２９，  ６７．２０，  ４４．０４．
１９Ｆ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ−１２８．８６、−１２８．８８．
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋：３４７．１６，  ｆｏｕｎｄ  ３４７．５０．
【０３２７】
実施例Ｐ１３
【化９４】
0006047184.tif 000195
５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
一般的手順Ａの後で、４，４’−（６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリンを、２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルと１７時間の反応時間で結合させた。クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）は、無色の固体として標記化合物を与えた。
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ９．１７（ｓ，  ２Ｈ），  ５．３７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７−３．７４（ｍ，  １７Ｈ），  １．６３（ｓ，  ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０Ｎ８Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３４５．１７，  ｆｏｕｎｄ  ３４５．８０．
【０３２８】
実施例Ｐ１４
【化９５】
0006047184.tif 000196
４，６−ジクロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン：
一般的手順Ａの後で、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンを、２−アミノメチルピリジンと２時間の反応時間で結合させた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ８Ｃｌ２Ｎ５
［Ｍ＋Ｈ］＋：２５６．０１，  ｆｏｕｎｄ  ２５６．
【０３２９】
実施例Ｐ１５
【化９６】
0006047184.tif 000197
４，６−ジクロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン：
一般的手順Ａの後で、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンを、３−アミノメチルピリジンと２時間の反応時間で結合させた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ８Ｃｌ２Ｎ５
［Ｍ＋Ｈ］＋：２５６．０１，  ｆｏｕｎｄ  ２５６．
【０３３０】
実施例Ｐ１６
【化９７】
0006047184.tif 000198
４，６−ジクロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン：
一般的手順Ａの後で、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンを、４−アミノメチルピリジンと２時間の反応時間で結合させた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ８Ｃｌ２Ｎ５
［Ｍ＋Ｈ］＋：２５６．０１，  ｆｏｕｎｄ  ２５６．
【０３３１】
実施例Ｐ１７
【化９８】
0006047184.tif 000199
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン：
一般的手順Ａの後で、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンを、２−（２−アミノエチル）ピリジンと２時間の反応時間で結合させた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ５
［Ｍ＋Ｈ］＋：２７０．０２，  ｆｏｕｎｄ  ２７０．
【０３３２】
実施例Ｐ１８
【化９９】
0006047184.tif 000200
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン：
一般的手順Ａの後で、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンを、３−（２−アミノエチル）ピリジンと２時間の反応時間で結合させた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ５
［Ｍ＋Ｈ］＋：２７０．０２，  ｆｏｕｎｄ  ２７０．
【０３３３】
実施例Ｐ１９
【化１００】
0006047184.tif 000201
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン：
一般的手順Ａの後で、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンを、４−（２−アミノエチル）ピリジンと２時間の反応時間で結合させた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ５
［Ｍ＋Ｈ］＋：２７０．０２，  ｆｏｕｎｄ  ２７０．
【０３３４】
実施例Ｐ２０
【化１０１】
0006047184.tif 000202
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン：
一般的手順Ａの後で、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンを、１−（２−アミノエチル）ピペリジンと２時間の反応時間で結合させた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ５
［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６．０７，  ｆｏｕｎｄ  ２７６．
【０３３５】
実施例Ｐ２１
【化１０２】
0006047184.tif 000203
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン：
一般的手順Ａの後で、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンを、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリンと２時間の反応時間で結合させた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ５Ｏ
［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８．０５，  ｆｏｕｎｄ  ２７８．
【０３３６】
実施例Ｐ２２
【化１０３】
0006047184.tif 000204
４−クロロ−６−モルホリノ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン：
一般的手順の後で、所望の化合物が得られた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ５Ｏ
［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８．０５，  ｆｏｕｎｄ  ２７８．
【０３３７】
実施例Ｐ２３
【化１０４】
0006047184.tif 000205
４−クロロ−６−モルホリノ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン：
一般的手順Ａ−１の後で、所望の化合物が得られた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ６Ｏ
［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．１０，  ｆｏｕｎｄ  ３０７．
【０３３８】
実施例Ｐ２４
【化１０５】
0006047184.tif 000206
４−クロロ−６−モルホリノ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン：
一般的手順Ａ−１の後で、所望の化合物が得られた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ６Ｏ
［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．１０，  ｆｏｕｎｄ  ３０７．
【０３３９】
実施例Ｐ２５
【化１０６】
0006047184.tif 000207
４−クロロ−６−モルホリノ−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン：
一般的手順Ａ−１の後で、所望の化合物が得られた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ６Ｏ
［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１．１２，  ｆｏｕｎｄ  ３２１．
【０３４０】
実施例Ｐ２６
【化１０７】
0006047184.tif 000208
４−クロロ−６−モルホリノ−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン：
一般的手順Ａ−１の後で、所望の化合物が得られた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ６Ｏ
［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１．１２，  ｆｏｕｎｄ  ３２１．
【０３４１】
実施例Ｐ２７
【化１０８】
0006047184.tif 000209
４−クロロ−６−モルホリノ−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン：
一般的手順Ａ−１の後で、所望の化合物が得られた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ６Ｏ
［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１．１２，  ｆｏｕｎｄ  ３２１．
【０３４２】
実施例Ｐ２８
【化１０９】
0006047184.tif 000210
４−クロロ−６−モルホリノ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン：
一般的手順Ａ−１の後で、所望の化合物が得られた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ
［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．１７，  ｆｏｕｎｄ  ３２７．
【０３４３】
実施例Ｐ２９
【化１１０】
0006047184.tif 000211
４−クロロ−６−モルホリノ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン：
一般的手順Ａ−１の後で、所望の化合物が得られた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．１４，  ｆｏｕｎｄ  ３２９．
【０３４４】
実施例Ｐ３０
【化１１１】
0006047184.tif 000212
２，４−ジクロロ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，３，５−トリアジン：
一般的手順Ａ−２の後で、４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを、２−ピリジンメタノールと３時間の反応時間で結合させた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ
［Ｍ＋Ｈ］＋：２５６．９９，  ｆｏｕｎｄ  ２５７．
【０３４５】
実施例Ｐ３１
【化１１２】
0006047184.tif 000213
４−（４−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン：
一般的手順Ａ−１の後で、所望の化合物が得られた。カラムクロマトグラフィによる精製が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ５Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋：２５６．９９，  ｆｏｕｎｄ  ２５７．
【０３４６】
実施例Ｐ３２
【化１１３】
0006047184.tif 000214
４−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン：
塩化シアヌル（１０．０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を塩化メチレン（６０ｍｌ）中に溶解させ、モルホリン（４．７０ｍｌ、５４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を−５０℃の反応混合物にゆっくりと加え（一滴ずつ）、同温度で２０分間撹拌し、水の中に注いだ。塩化メチレンと酢酸エチル（２ｘ）で抽出後に、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮させた。フラッシュ・クロマトグラフィ（１：１ヘキサン／酢酸エチル）によってさらなる精製を行って、無色の固体として標記化合物を得た（３．５６ｇ、２８％）。
分析データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ３．７６−３．７４（８Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ
［Ｍ＋Ｎａ］＋（２５８）；  ｆｏｕｎｄ  ２５８．
Ｘ線解析：Ｘ線解析によって標記化合物の構造式が確認された。
【０３４７】
ＥＰ第１０２０４６２号Ｂ１に係る４−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリンの合成に対する代替的方法１：
アセトン（１００ｍｌ）中に溶解された塩化シアヌル（１０．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を、−５℃まで冷却させ、トリエチルアミン（４．７０ｍｌ、４９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加え、さらに、モルホリン（７．５０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した。反応溶液を水（５００ｍｌ）の中に注いだ。沈殿した結晶を濾過によって収集し、微量のアセトンで洗浄し、乾燥させて、１５５℃〜１５７℃の融点をもつ無色の結晶として９．７０ｇ（収率：６９％）の２，４−ジクロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジンを得た。
ＥＰ第１０２０４６２号Ｂ１に係る４−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリンの合成に対する代替的方法２：
モルホリン（１２０ｍｍｏｌ、２．０当量）の水溶液を、−１５℃〜−５℃のエチレングリコールジメチルエーテル（１３０ｍｌ）中の塩化シアヌル（６０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液にゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を−１５℃で２時間、次いで室温で２０時間撹拌した。溶媒を除去した後で、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮させて、無色の結晶として標記化合物を与えた（収率：６３％）。
分析データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ３．６０−３．８０（８Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ
［Ｍ＋］（２３４）；  ｆｏｕｎｄ  ２３４．
Ｘ線解析：Ｘ線解析によって標記化合物の構造式が確認された。
【０３４８】
実施例Ｐ３３
【化１１４】
0006047184.tif 000215
４−（４−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン：
４−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（１．４０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２１ｍｌ）中に溶解させた。Ｎ−メチルピペラジン（７２７μｌ、６．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃の反応混合物に加え、同温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧の下で蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィによる精製が、白色固体として標記化合物をもたらした（６９０ｍｇ、３９％）。
分析データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ３．７８−３．６８（１７Ｈ，  ｍ），  ２．４２（４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．３，  Ｊ＝５．０５），  ２．３２（３Ｈ，  ｓ），  ０．８７−０．７２（１Ｈ，  ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ１７０．０５，  １６４．９２，  １６４．６９，  ４６．５１，  ４４．２４，  ４３．７５，  ４３．６８．  
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ
［Ｍ＋Ｈ］＋（２９９）；  ｆｏｕｎｄ  ２９９．
【０３４９】
実施例Ｐ３４
【化１１５】
0006047184.tif 000216
メチル４−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（１．０当量）と尿素（５当量）の混合物を１９０℃で２時間加熱した。高温の反応混合物を水酸化ナトリウム溶液上に注ぎ、あらゆる不溶物質を濾過によって除去した。混合物を、次いで、酸性化し（ＨＣｌ２Ｎ）、白色沈殿としてチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得て、これを濾過によって収集し、空気乾燥させた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ５Ｈ４Ｎ３Ｏ２Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋（１７０）；  ｆｏｕｎｄ  １７０．
【０３５０】
チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン２（９．４９ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１５０ｍｌ）の混合物を、還流で６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、ＰＯＣｌ３を減圧の下で蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルとＮａＨＣＯ３で洗浄した。次いで、混合物をろ過して、白色固体として５，７−ジクロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを得た。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ５Ｈ２Ｃｌ２Ｎ３Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋（２０６）；  ｆｏｕｎｄ  ２０６．
【０３５１】
【化１１６】
0006047184.tif 000217
５，７−ジクロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１．０当量）とモルホリン（２．２当量）とＭｅＯＨの混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、水とＭｅＯＨで洗浄し、白色固体として４−（５−クロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（１００％）を得た。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ４ＯＳ
［Ｍ＋Ｈ］＋（２５７）；  ｆｏｕｎｄ  ２５７．
【０３５２】
以下の合成のための代替的な正式なスキーム（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｆｏｒｍｅｌ  ｓｃｈｅｍａ）
【化１１７】
0006047184.tif 000218
【０３５３】
実施例Ｐ３５
【化１１８】
0006047184.tif 000219
４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン：
３−（４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール［Ｈａｙａｋａｗａ他、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１４：ｐｐ．６８４７〜６８５８（２００６）に従って合成した］（５４０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解させた。これに、イミダゾール（９３６ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ、８．０当量）とＴＢＤＭＳＣｌ（９０９ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、３．５当量）を加え、混合物を７０℃で３時間加熱した。ＤＭＦを減圧の下で蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル、ＥｔＯＡｃ中１００％〜５０％ヘキサンの勾配）による精製が、白色固体として標記化合物をもたらした。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏ２ＳＳｉ
［Ｍ＋Ｈ］＋（４２８）；  ｆｏｕｎｄ  ４２８．
【０３５４】
実施例Ｐ３６
【化１１９】
0006047184.tif 000220
４−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン：
３−（７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノール（１．０当量）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解させた。これに、イミダゾール（８．０当量）とＴＢＤＭＳＣｌ（３．５当量）を加え、混合物を７０℃で５時間加熱した。ＤＭＦを減圧の下で蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル、ＥｔＯＡｃ中１００％〜５０％ヘキサンの勾配）による精製が、白色固体として標記化合物をもたらした。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２９Ｎ４Ｏ２ＳＳｉ
［Ｍ＋Ｈ］＋（４２８）；  ｆｏｕｎｄ  ４２８．
【０３５５】
実施例Ｐ３７
【化１２０】
0006047184.tif 000221
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチルカルバメート：
４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（１６６ｍｇ、３８８μｍｏｌ、１．０当量）を室温の下でドライＴＨＦ（３ｍｌ）で溶かし、丸底二首フラスコに入れ、真空の下で加熱し、窒素を一気に流した。次いで、溶液を−７８℃まで冷却させ、ｎ−ＢｕＬｉ（３１５μｌ、ヘキサン中１．６Ｍの溶液、１．３当量）を滴下して加えた。２０分間の撹拌後に、反応混合物に２−（ｂｏｃ−アミノ）臭化エチル（１３０ｍｇ、５８２μｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。反応混合物をさらに室温で夜通し撹拌した。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ４３Ｎ４Ｏ４ＳＳｉ
［Ｍ＋Ｈ］＋（５７１．２７）；  ｆｏｕｎｄ  ５７１．
【０３５６】
実施例Ｐ３８
【化１２１】
0006047184.tif 000222
２−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタンアミン：
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチルカルバメート（１０．０ｍｇ、１．０当量）を３ｍｌのＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）中に溶かした。反応混合物を室温で２時間撹拌した。シリカカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／９５：５）が標記化合物を与えた。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３５Ｎ４Ｏ２ＳＳｉ
［Ｍ＋Ｈ］＋（４７１．２２）；  ｆｏｕｎｄ  ４７１．
【０３５７】
実施例Ｐ３９
【化１２２】
0006047184.tif 000223
１０−（３−（２−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−５，５−ジフルオロ−１，３，７，９−テトラメチル−５Ｈ−ジピロロ［１，２−ｃ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン−４−イウム−５−イド（ｕｉｄｅ）：
ＤＭＦ（２００μｌ）中の２−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタンアミン（０．０１０８９５ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に室温でＢｏｄｉｐｙ−ＮＨＳ（０．０１１９８４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、その後、ＤＩＰＥＡ（０．０２１７９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。室温の暗所で２４時間撹拌した後で、溶媒を高真空で除去し、混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／３５：１）によって精製した。分取ＴＬＣによるさらなる精製が標記化合物をもたらした。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４０Ｈ５２ＢＦ２Ｎ６Ｏ３ＳＳｉ  ［Ｍ＋Ｈ］＋（７７３）；  ｆｏｕｎｄ  ７７３．
【０３５８】
実施例Ｐ４０
【化１２３】
0006047184.tif 000224
５，５−ジフルオロ−１０−（３−（２−（２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−１，３，７，９−テトラメチル−５Ｈ−ジピロロ［１，２−ｃ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン−４−イウム−５−イド（ｕｉｄｅ）：
０℃まで冷却させた３ｍｌのａｂｓ．ＴＨＦ中のＴＢＤＭＳで保護されたフェノール誘導体（０．０６０２６９ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の１Ｍの溶液（０．１２０５３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。０℃で４０分間撹拌した後で、溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（勾配、ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、次いで、残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物と共に湿製して、無色の固体として標記化合物を得た。
分析データ：
ＥＳＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，  ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ３８ＢＦ２Ｎ６Ｏ３Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋（６５９）；  ｆｏｕｎｄ  ６５９．
【０３５９】
実施例Ｐ４１
【化１２４】
0006047184.tif 000225
ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：
不活性雰囲気下の無水トルエン（８ｍｌ）中の３−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド（８２．２ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌された溶液に、塩化オキサリル（７０．２ｍｇ、５５３μｍｏｌ、１．２当量）を滴下形式で加えた。生じた混合物を還流（１１５℃）させて４時間加熱し、その後すぐに冷却させ、さらに１６時間撹拌した。粗反応混合物をその体積の半分まで濃縮させ、ろ過して、無色の固体を与えた（４１．５ｍｇ、４５％）。
分析データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：δ１１．８０（ｓ，  １Ｈ），  ８．５０−７．２０（ｍ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：δ１６２．２，  １５７．０，  １５２．７，  １３４．６，  １２８．４，  １２５．９，  １２５．１，  １２３．５，  １２１．１，  １１２．２．
【０３６０】
実施例Ｐ４２
【化１２５】
0006047184.tif 000226
エチル２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバメート：
不活性雰囲気下の無水トルエン（１０ｍｌ）中の３−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びクロロギ酸エチル（１０９ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、還流（１１５℃）させて６時間加熱し、次いで、室温で夜通し撹拌した。溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中１００％〜５０％ヘキサンの勾配）によって精製して白色固体を得た（１３０ｍｇ、４６％）。
分析データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ９．１９（ｓ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄ，  ３ＪＨＨ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．２６（ｍ，  １Ｈ），  ６．３４（ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ５．８（ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ４．２８（ｑ，  ３ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３５（ｔ，  ３ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，  ３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ１６３．４，  １５４．０，  １５３．９，  １２９．６，  １２８．７，  １２６．７，  １２３．６，  １２２．０，  １１２．１．
ＥＳＩ−ＭＳ（ＭｅＯＨ，  ７０ｅＶ）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋（２７１）；  ｆｏｕｎｄ  ２７１．
【０３６１】
実施例Ｐ４３
【化１２６】
0006047184.tif 000227
ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：
５％ＮａＯＨ溶液（３．７ｍｌ、４．６０ｍｍｏｌ、１０．０等量）及びＥｔＯＨ（２．２ｍｌ）中のエチル２−カルバモイルベンゾフラン−３−イルカルバメート（１１４ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．０等量）を、還流させて１時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた後で、ＨＣｌ（濃、３７％）を加えることによって生成物を沈殿させ、固体を濾過によって収集し、水とＥｔ２Ｏで洗浄した。この化合物（４０ｍｇ、４３％）を、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
分析データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：δ１２．０３（ｓ，  １Ｈ），  １１．４３（ｓ，  １Ｈ），  ８．００（ｄ，  ３ＪＨＨ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５（ｄ，  ３ＪＨＨ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４（ｔ，  ３ＪＨＨ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５（ｔ，  ３ＪＨＨ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：δ１５５．５，  １５４．９，  １５１．３，  １３３．３，  １３０．６，  １２９．８，  １２３．９，  １２１．６，  １１７．６，  １１２．９．
【０３６２】
実施例Ｐ４４
【化１２７】
0006047184.tif 000228
２，４−ジクロロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン：
トルエン（８１０μＬ）中のベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、４９５μｍｏｌ、１．０等量）を、不活性雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２７ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ、５．０等量）に加えた。次いで、オキシ塩化リン（２２７ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ、５．０等量）を、反応が１００℃まで２２時間加熱される前に、混合物に滴下して加えた。次いで、混合物を、真空中で濃縮させ、水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒をＨＶによって除去し、化合物をクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中１００％ヘキサンから５０％ヘキサンまでの勾配）によって精製し、無色の固体を得た（６８．３ｍｇ、５８％）。
分析データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：δ８．２８（ｄ，  ３ＪＨＨ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１（ｄ，  ３ＪＨＨ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３（ｔ，  ３ＪＨＨ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５（ｔ，  ３ＪＨＨ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：δ１５８．４，  １５３．３，  １５１．８，  １４３．６，  １４２．４，  １３３．９，  １２５．５，  １２２．８，  １２０．１，  １１３．５．
ＴＬＣ（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１），  Ｒｆ＝０．８８
【０３６３】
実施例Ｐ４５
【化１２８】
0006047184.tif 000229
２−クロロ−４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン：
２，４−ジクロロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（６１ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、１．０等量）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解させ、モルホリン（４９．１ｍｌ、５６２μｍｏｌ、２．２等量）を加えた。反応混合物を還流させて３０分間加熱し、次いで、室温まで冷却させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中１００％ヘキサンから５０％ヘキサンまでの勾配）によって精製し、無色の固体が得られた（５９．４ｍｇ、８０％）。
分析データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：ｄ    ８．０６（ｄ，  ３ＪＨＨ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄ，  ３ＪＨＨ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１（ｔ，  ３ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０（ｔ，  ３ＪＨＨ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００−３．９９（ｍ，  ４Ｈ），  ３．７７（ｔ，  ３ＪＨＨ＝５．１Ｈｚ，  ４Ｈ）．  
ＭＳ−ＥＳＩ（ＭｅＯＨ，  ７０ｅＶ）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋（２９０）；  ｆｏｕｎｄ  ２９０．
【０３６４】
実施例Ｐ４６
【化１２９】
0006047184.tif 000230
３−（４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール：
１，２−ジメトキシエタン及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（３：１）（４ｍｌ）中の２−クロロ−４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＡＳＡ６６）（４８．７ｍｇ、１６８μｍｏｌ、１．０等量）と３−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（ＭＷ２２０）（１４８ｍｇ、６７２μｍｏｌ、４．０等量）の混合物に、アルゴンガスを泡立つように５分間通した。ジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（ＭＷ７３２）（３．０７ｍｇ、４．２０μｍｏｌ、０．０２５等量）を加え、反応混合物を還流（９０℃）させて１５．５時間加熱した。赤色の溶液を冷却させ、ＥｔＯＡｃ（６．５ｍｌ）で希釈した。有機溶液を、Ｈ２Ｏ：Ｎａ２ＣＯ３：ＮＨ４ＯＨ（水中濃度３２％）＝５：４：１（６．５ｍｌ）の混合物、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和）、及び塩水（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させて、ろ過し、濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィによる精製が無色の固体を与えた（４９ｍｇ、８５％）。
分析データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：δ９．５２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１４−８．１２（ｄ，  ３ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８−７．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０−７．７８（ｄ，  ３ＪＨＨ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８（ｔ，  ３ＪＨＨ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９（ｔ，  ３ＪＨＨ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７（ｔ，  ３ＪＨＨ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７−６．８４（ｍ，  １Ｈ），  ４．０８（ｔ，  ３ＪＨＨ＝４．６Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８１（３ＪＨＨ＝４．８Ｈｚ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：δ１５８．９，  １５８．３，  １５６．７，  １４９．２，  １４８．９，  １４０．１，  １３４．８，  １３１．３，  １３０．２，  １２４．９，  １２２．８，  １２２．２，  １１９．６，  １１７．８，  １１５．４，  １１３．６，  ６６．９，  ４６．１．
ＭＳ−ＥＳＩ（ＭｅＯＨ，  ７０ｅＶ）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋（３４８）；  ｆｏｕｎｄ  ３４９．
【０３６５】
実施例Ｐ４７
【化１３０】
0006047184.tif 000231
５−（４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン：
１，２−ジメトキシエタン及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（３：１）（６ｍｌ）中の２−クロロ−４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＡＳＡ７５）（８０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１．０等量）と２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（ＭＷ２２０）（２４３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、４．０等量）の混合物に、アルゴンガスを泡立つように５分間通した。ジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（ＭＷ７３２）（５．０５ｍｇ、０．００６９０ｍｍｏｌ、０．０２５等量）を加え、反応混合物を還流（９０℃）させて１４時間４５分加熱し、冷却させ、ＥｔＯＡｃ（９ｍｌ）で希釈した。有機溶液を、Ｈ２Ｏ：Ｎａ２ＣＯ３：ＮＨ４ＯＨ（水中濃度３２％）＝５：４：１（９ｍｌ）の混合物、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和）、及び塩水（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させて、ろ過し、濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィ（勾配＝ＤＣＭ中％ＭｅＯＨ〜ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）による精製が無色の固体を与えた（４．４０ｍｇ、５％）。
分析データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：δ８．９６（ｄ，  ＪＨＨ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７（ｄｄ，  ３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，  ４ＪＨＨ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２（ｄ，  ３ＪＨＨ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  ３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄｔ，  ３ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，  ４ＪＨＨ＝１．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｔ，  ３ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８（ｓ，  １Ｈ），  ６．５６（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６−４．０５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．８１−３．８０（ｍ，  ４Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ（ＭｅＯＨ，  ７０ｅＶ）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋（３４８）；  ｆｏｕｎｄ  ３４８．
【０３６６】
実施例Ｐ４８
【化１３１】
0006047184.tif 000232
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン：
１，２−ジメトキシエタン及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（３：１）（６ｍｌ）中の２−クロロ−４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＡＳＡ７５）（８０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１．０等量）及びインドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（ＭＷ２４３）（２６７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、４．０等量）の混合物に、アルゴンガスを泡立つように５分間通した。ジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（ＭＷ７３２）（５．０５ｍｇ、０．００６９０ｍｍｏｌ、０．０２５等量）を加え、反応混合物を還流（９０℃）させて１５時間３０分加熱し、冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を、Ｈ２Ｏ：Ｎａ２ＣＯ３：ＮＨ４ＯＨ（水中濃度３２％）＝５：４：１（９ｍｌ）の混合物、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和）、及び塩水（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させて、ろ過し、濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中１００％ヘキサン〜５０％ヘキサンの勾配）による精製が、黄色みのある固体を与えた（８９．０ｍｇ、８７％）。
分析データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：δ１１．２６（ｓ，  １Ｈ），  ８．２０−８．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６（ｄ，  ３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄｔ，  ３ＪＨＨ＝６．０Ｈｚ，  ４ＪＨＨ＝１．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２（ｔ，  ３ＪＨＨ  ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８（ｔ，  ３ＪＨＨ＝５．１Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８１（ｔ，  ３ＪＨＨ＝５．０Ｈｚ，  ４Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：δ１６１．２，  １５６．６，  １４９．３，  １４８．９，  １３８．０，  １３４．３，  １３１．１，  １３０．５，  １２７．２，  １２６．９，  １２４．８，  １２３．０，  １２２．２，  １２１．５，  １２１．３，  １１４．２，  １１３．５，  １０４．４，  ６６．９，  ４６．３．
ＭＳ−ＥＳＩ（ＭｅＯＨ，  ７０ｅＶ）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋（３７１）；  ｆｏｕｎｄ  ３７２．
【０３６７】
実施例Ｐ４９
【化１３２】
0006047184.tif 000233
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン：
１，２−ジメトキシエタン及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（３：１）（６ｍｌ）中の２−クロロ−４−モルホリノベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＡＳＡ７５）（８０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１．０等量）及びインドール−５−ボロン酸ピナコールエステル（ＭＷ２４３）（２６７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、４．０等量）の混合物に、アルゴンガスを泡立つように５分間通した。ジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（ＭＷ７３２）（５．０５ｍｇ、０．００６９０ｍｍｏｌ、０．０２５等量）を加え、反応混合物を還流（９０℃）させて１５時間加熱し、冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を、Ｈ２Ｏ：Ｎａ２ＣＯ３：ＮＨ４ＯＨ（水中濃度３２％）＝５：４：１（９ｍｌ）の混合物、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和）、及び塩水（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させて、ろ過し、濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中１００％ヘキサン〜７０％ヘキサンの勾配）による精製が無色の固体を与えた（３５ｍｇ、３４％）。
分析データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：δ１１．２３（ｓ，  １Ｈ），  ８．７１（ｓ，  １Ｈ），  ８．２９（ｄｄ，  ３ＪＨＨ＝８．６Ｈｚ，  ４ＪＨＨ＝１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７（ｄ，  ３ＪＨＨ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５（ｄ，  ８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄｔ，  ３ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ，  ４ＪＨＨ＝１．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９（ｔ，  ＪＨＨ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７（ｓ，  １Ｈ），  ４．０９−４．０６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．８２．３．８０（ｍ，  ４Ｈ）．
【０３６８】
実施例Ｐ５０
インセル・ウェスタン阻害アッセイ（ｉｎ−ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）（Ａ２０５８黒色腫に対するホスホ−ＰＫＢ／ＰＫＢ検出のためのプロトコル）：
以下のプロトコルを採用する細胞アッセイによって、化学式Ｉの化合物の阻害剤効力を測定した：
実験の２４時間前に黒の９６ウェルビュープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に細胞を入れた。培地に阻害剤又は対照としてのＤＭＳＯを加え（各サンプルは重複させる）、３時間インキュベートした。４％パラ−ホルムアルデヒドを室温で２０分間適用して細胞を固定した。ＰＢＳ／０．１％のＴｒｉｔｏｎ／Ｘ−１００で洗浄後、ＰＢＳ中１０％のｇｏａｔ  ｓｅｒｕｍでのブロッキングを１時間行った。振とう機上で、ｐＰＫＢ  Ｓｅｒ４７３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）及びＰＫＢ（Ｅ．Ｈｉｒｓｃｈからの寄贈）又はｐＳ６  Ｓｅｒ  ２３５／２３６（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）に対するＰＢＳ中に希釈した抗体を、４℃で夜通しインキュベートした。ＰＢＳで洗浄後、ＰＢＳ中に希釈した二次抗体（ＬＩ−ＣＯＲ）を室温暗所で適用した。プレートは、Ｏｄｙｓｓｅｙリーダで走査する前にＰＢＳで洗浄した。
０日目
１．黒のＰａｃｋａｒｄ９６ウェルビュープレートに１ウェル当たり８０’０００細胞を入れる。
２．マルチチャネルピペットで１ウェル当たり２００μｌの細胞懸濁液を分取して入れる。
３．平板培養の均質性を顕微鏡で確認する。
４．細胞を２４時間インキュベートする。
１日目
１．慎重に培地を捨て、ウェルに１００μｌの培地を補充する。細胞消失を顕微鏡で確認する。
２．１μｌの１００倍濃縮ＤＭＳＯ又は阻害剤を加える。
３．３７℃で３時間インキュベートする。
４．６０μｌのパラ−ホルムアルデヒド１０％（最終的に４％）を加え、室温で２０分間インキュベートする。
５．ＰＢＳ／０．１％Ｔｒｉｔｏｎ／Ｘ−１００（２００μｌ）で３×５分間洗浄する。
６．ＰＢＳ中１０％ＦＣＳ（１００μｌ）で室温で６０分間ブロッキングする。
７．振とう機上で４℃の５０μｌのＰＢＳ中のｐＰＫＢ  Ｓｅｒ４７３（１：５００）及びＰＫＢ（１：５００）又はｐＳ６  Ｓｅｒ  ２３５／２３６（１：５００）で夜通しインキュベートする。
２日目
１．ＰＢＳで３ｘ５分間洗浄する。
２．室温暗所の振とう機上で５０μｌのＰＢＳ中の二次抗体抗ウサギＩＲＤｙｅ８００（１：８００）及び抗マウスＩＲＤｙｅ６８０（１：５００）で６０分間インキュベートする。
３．ＰＢＳで３ｘ５分間洗浄する。
４．Ｏｄｙｓｓｅｙリーダでプレートを読み取る。
試薬：
Ｐａｃｋａｒｄ  ＶｉｅｗＰｌａｔｅ（ｂｌａｃｋ）  ＃６００５２２５
Ａｎｔｉ−Ｐｈｏｓｐｈｏ  ＰＫＢ  Ｓｅｒ  ４７３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｃａｔ．４０５８）
Ａｎｔｉ−ＰＫＢ（Ｅ．  Ｈｉｒｓｃｈ、Ｔｏｒｉｎｏからの寄贈）
Ａｎｔｉ−ｐＳ６  Ｓｅｒ２３５／２３６（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｃａｔ．４８５６）
Ｇｏａｔ  ａｎｔｉ−Ｒａｂｂｉｔ−ＩＲＤｙｅ  ８００  ＣＷ（ＬＩ−ＣＯＲ  ｃａｔ．９２６−３２２１１）
Ｇｏａｔ  ａｎｔｉ−Ｍｏｕｓｅ−ＩＲＤｙｅ  ６８０（ＬＩ−ＣＯＲ  ｃａｔ．９２６−３２２２０）
【０３６９】
インセル・ウェスタン阻害アッセイの実施例：
さらにリン酸化されたＰＫＢをＯｄｙｓｓｅｙスキャンで測定し、より高かったのはｐＰＫＢ／ＰＫＢ値であった、すなわち、あまり強くなかったのはシグナリングの阻害であった。幾つかの例示的な化合物について得られた結果のまとめを表７に示す。
【０３７０】
このアッセイを用いることによって、化合物の浸透性の評価を間接的に解釈した。化合物は、細胞単層の頂上表面に適用され、細胞区画への化合物の浸透は、ＰＩ３Ｋの阻害を測定することによって解釈され得るものであった。
【０３７１】
【表６】
0006047184.tif 000234
0006047184.tif 000235
【０３７２】
【表７】
0006047184.tif 000236
【０３７３】
【表８】
0006047184.tif 000237
【０３７４】
【表９】
0006047184.tif 000238
【０３７５】
上記の説明は、本発明の原理の単なる例示として考えられるものである。さらに、多くの修正及び変化が当業者にはすぐに明らかとなるであろうことから、本発明を上記の説明のように示された正確な構成及びプロセスに限定することは望ましくない。したがって、すべての適切な修正及び均等物が、以下の請求項によって定義される場合の本発明の範囲内に入るように考えられてもよい。
【０３７６】
本明細書で及び以下の請求項で用いられるときの「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「を含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、明記された特徴、完全体、構成成分、又はステップの存在を特定することを意図されるが、それらは、１つ又は複数の他の特徴、完全体、構成成分、ステップ、又はそのグループの存在又は付加を排除するものではない。