【手続補正書】
【提出日】平成22年12月14日(2010.12.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のペプチドミメティック大環状化合物：
【化１】
2010513314.tif 000001
（式中、
各々のＡ、Ｃ、Ｄ、及びＥは、独立して、天然又は非天然アミノ酸であり；
Ｂは、天然又は非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
【化２】
2010513314.tif 000002
、［−ＮＨ−Ｌ４−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ４−ＳＯ２−］、又は［−ＮＨ−Ｌ４−］であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、−Ｈ、非置換であるかハロ−で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、非置換であるかＲ５で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は、独立して、各々が非置換であるかＲ５で置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、又は［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり；
Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、又はＣＯＮＲ３であり；
各Ｒ４は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体、又は治療剤であり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体、又は治療剤であり；
Ｒ７は、−Ｈ、非置換であるかＲ５で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、又はヘテロシクロアリール、又はＤ残基を有する環状構造の一部であり；
Ｒ８は、−Ｈ、非置換であるかＲ５で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、又はヘテロシクロアリール、又はＥ残基を有する環状構造の一部であり；
ｖは、１〜１０００の整数であり；
ｗは、１〜１０００の整数であり；
ｘは、０〜１０の整数であり；
ｙは、０〜１０の整数であり；
ｚは、０〜１０の整数であり；
ｎは、１〜５の整数であり；
ｘ＋ｙ＋ｚは、少なくとも３である）。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、非置換であるかハロ−で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、メチルである、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項４】
前記ペプチドミメティック大環状化合物の二次構造は、対応する非大環状ポリペプチドの対応する二次構造より安定である、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項５】
前記ペプチドミメティック大環状化合物は、α−ヘリックスを含む、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項６】
前記α−ヘリックスは、対応する非大環状ポリペプチドのα−ヘリックスより安定である、請求項５に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項７】
［−Ｌ１−Ｓ−Ｌ２−Ｓ−Ｌ３−］の長さは、約７個の炭素−炭素結合〜約１０個の炭素−炭素結合の長さにほぼ等しいか、あるいは約１０個の炭素−炭素結合〜約１３個の炭素−炭素結合の長さにほぼ等しい、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項８】
式ＩＩａの化合物：
【化３】
2010513314.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ１は、独立して、非置換であるかＲ５で置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、又は［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり；
Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、又はＣＯＮＲ３であり；
Ｒ４は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり；
Ｒ５は、独立して、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体、又は治療剤であり；
Ｒ６は、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、蛍光部分、放射性同位体、又は治療剤であり；
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルアルキル、又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、−Ｈ又はペプチド合成に好適な保護基であり；
ｎは、１〜５の整数であり；
Ｑは、Ｓであり；
Ｐは、−Ｈ、−トリチル、ｐ−メトキシトリチル、−Ｓ  ｔ−ブチル、又はペプチド合成に好適な他の任意の保護基であり；あるいは、Ｑ及びＰは、一緒になって、−ＳＨ基への化学変換を行うことが可能である部分を形成する）。
【請求項９】
Ｒ１は、非置換であるかハロ−で置換されたアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９及びＲ１０の少なくとも１つは、ペプチド合成に好適な保護基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩＩのペプチドミメティック前駆体
【化４】
2010513314.tif 000004
を式Ｘ−Ｌ２−Ｙの化合物（式中、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は、請求項１で定義した通りであり；Ｘ及びＹは、各々、独立して、チオール基と反応することが可能な反応性基であり；ｘ＋ｙ＋ｚは、少なくとも３である）と接触させる工程を含み、さらに、前記接触工程によって式ＩＩＩ中の２つのチオール基の間で共有結合が形成される、ペプチドミメティック大環状化合物の合成方法。
【請求項１２】
前記ペプチドミメティック前駆体は、細胞中で発現される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法を溶液中又は固体支持上で行う、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ペプチドミメティック前駆体は前記接触工程前に精製されるか、前記ペプチドミメティック大環状化合物は前記接触工程後に精製されるか、あるいは前記ペプチドミメティック大環状化合物は前記接触工程後にリフォールディングされる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ペプチドミメティック大環状化合物は、対応する非大環状ポリペプチドと比較して水溶液中でα−ヘリックス構造の増加を示す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ペプチドミメティック大環状化合物は、対応する非大環状ポリペプチドと比較して熱安定性の増加を示すか、生物学的活性の増加を示すか、タンパク質分解に対する耐性の増加を示すか、あるいは生細胞に浸透する能力の増加を示す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
ｘ＋ｙ＋ｚは３であり、Ａ、Ｂ、及びＣは、独立して、天然又は非天然アミノ酸である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）のペプチドミメティック大環状化合物
【化５】
2010513314.tif 000005
（式中、
各々のＡ、Ｃ、Ｄ、及びＥは、独立して、天然又は非天然アミノ酸であり；
Ｂは、天然又は非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
【化６】
2010513314.tif 000006
、［−ＮＨ−Ｌ４−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ４−ＳＯ２−］、又は［−ＮＨ−Ｌ４−］であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、−Ｈ、非置換であるかハロ−で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、非置換であるかＲ５で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、又はヘテロシクロアリールであり；
Ｌ１、Ｌ３及びＬ４は、独立して、各々が非置換であるかＲ５で置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、又は［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり；
Ｌ２は、非置換であるかＲ５で置換されたヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、又はヘテロシクロアリーレンであり；
Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、又はＣＯＮＲ３であり；
各Ｒ４は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体、又は治療剤であり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体、又は治療剤であり；
Ｒ７は、−Ｈ、非置換であるかＲ５で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、又はヘテロシクロアリール、又はＤ残基を有する環状構造の一部であり；
Ｒ８は、−Ｈ、非置換であるかＲ５で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、又はヘテロシクロアリール、又はＥ残基を有する環状構造の一部であり；
ｖは、１〜１０００の整数であり；
ｗは、１〜１０００の整数であり；
ｘは、０〜１０の整数であり；
ｙは、０〜１０の整数であり；
ｚは、０〜１０の整数であり；
ｎは、１〜５の整数であり；
ｘ＋ｙ＋ｚは、少なくとも３である）であって、対応する非大環状ポリペプチドに対してタンパク質分解に対する耐性の増加を示す、ペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項１９】
Ｌ２は、非置換であるかＲ５で置換されたヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、又はヘテロシクロアリーレンである、請求項１８に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項２０】
Ｌ１及びＬ３は、非置換アルキレンである、請求項１８に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項２１】
Ｄ及びＥの少なくとも１つは、式［−Ｌ１−Ｓ−Ｌ２−Ｓ−Ｌ３−］の追加の大環状化合物形成リンカーに結合している、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項２２】
［−Ｌ１−Ｓ−Ｌ２−Ｓ−Ｌ３−］の長さは、約５個の炭素−炭素結合〜約１３個の炭素−炭素結合の長さにほぼ等しい、請求項２０に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項２３】
約１７個の原子〜２５個の原子の環を含む、請求項２０に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項２４】
［−Ｌ１−Ｓ−Ｌ２−Ｓ−Ｌ３−］の長さは、約８個の炭素−炭素結合〜約１６個の炭素−炭素結合の長さにほぼ等しい、請求項２０に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項２５】
対応する非大環状ポリペプチドよりも高い細胞浸透性を示す、請求項２０に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項２６】
対応する非大環状ポリペプチドよりも高い細胞効力を示す、請求項２０に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項２７】
ｘ＋ｙ＋ｚは６である、請求項２０に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項２８】
式ＩＩＩのペプチドミメティック前駆体
【化７】
2010513314.tif 000007
を式Ｘ−Ｌ２−Ｙの化合物（式中、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は、請求項１８で定義した通りであり；Ｘ及びＹは、各々、独立して、チオール基と反応することが可能な反応性基であり；ｘ＋ｙ＋ｚは、少なくとも３である）と接触させる工程を含み、前記接触工程によって式ＩＩＩ中の２つのチオール基の間で共有結合が形成され、前記ペプチドミメティック前駆体は前記接触工程前に細胞中で発現される、ペプチドミメティック大環状化合物の合成方法。
【請求項２９】
前記ペプチドミメティック大環状化合物は、前記接触工程後にリフォールディングされる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記方法を溶液中で行う、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記方法を固体支持上で行う、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
ペプチドミメティック大環状化合物のライブラリーを合成するために適用される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
疾患の治療に使用するための請求項１〜７及び１８〜２７のいずれかい１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３４】
前記疾患は癌である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記疾患は造血腫瘍性障害である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記疾患は過剰な細胞死によって特徴づけられる、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３７】
前記疾患は糖尿病である、請求項３６に記載の組成物。