【手続補正書】
【提出日】平成22年12月1日(2010.12.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（結晶形ＩＶ）を調製する方法であって、イソプロピルアセテート及びヘプタンの溶媒混合液から生成物を結晶化させるステップを有してなる調製方法。
【請求項２】
ｔｅｒｔ−ブタノールの存在下で、（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノンの塩を、１−アジドメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼンと反応させるステップを更に有してなる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノンの塩が、安息香酸塩又はトルイル酸塩である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノンの塩が、安息香酸塩である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノン安息香酸塩及び（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノントルイル酸塩からなる群から選択される化合物。
【請求項６】
（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノン安息香酸塩である、請求項５記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、タキキニン受容体のＮＫ１サブタイプのアンタゴニストの調製のための、新規な中間体及び新規な方法の提供に関する。具体的には本発明は、｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（結晶形ＩＶ）のための、新規な中間体及び新規な調製方法の提供に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
特許文献２：国際公開第２００５／０４２５１５号パンフレットでは、式Ｉの化合物の新規な結晶形態（結晶形ＩＶ及び結晶形Ｖとして同定）が同定されている。また、国際公開第２００５／０４２５１５号パンフレットにおいては、（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノン又はそのリン酸塩を、適切な塩基及び溶媒の存在下で、１−アジドメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼンと反応させるステップを有してなる、式Ｉの化合物の調製方法も開示されている。しかしこの手順の使用は、商業規模での合成において、幾つかの欠点が存在する。例えば、溶媒ＤＭＳＯを、（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノンホスフェートと使用する場合には、乳化を生じさせる傾向を有する、複雑な精製工程が必要となる。この工程はまた、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を必要とするが、職業性の発癌物質としても作用しうるため、その使用は望ましくなく、また、ＭｇＳＯ４及び酸で洗浄された炭素の使用も、商業規模で大量の廃棄物を生じる可能性がある。国際公開第２００５／０４２５１５号パンフレットにも記載されているように、イソプロピルアルコール中での、（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノンとの反応を実施することは、遊離塩基を添加する工程が必要となるため、望ましくない。更に、国際公開第２００５／０４２５１５号パンフレットに記載の手順を使用することにより、不定量の残留１−アジドメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼン（突然変異誘発物質であることが公知）が生じる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明は更に、結晶質の化合物である｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（結晶形ＩＶ）の調製方法に関し、当該方法は、イソプロピルアセテート及びヘプタンの溶媒混合液から生成物を結晶化させるステップを有してなる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
以下の実施例では更に、化合物｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（結晶形ＩＶ）を調製するための改良法を例示する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
実施例１：｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（結晶形ＩＶ）
【化１】
2010513546.tif 000001
（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノン安息香酸塩（２０４．７ｇ、１．０４当量、４４５ｍｍｏｌｅｓ）をｔ−ブタノール（６１４ｍＬ）中に懸濁させ、スラリーを炭酸カリウム（１２４．２ｇ、８９８．６ｍｍｏｌｅｓ）で処理した。撹拌装置で１時間撹拌しながら、７０℃に加熱した。一度に１−アジドメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼン（１１５．６ｇ、１．００当量、４２９．４ｍｍｏｌｅｓ）を添加し、混合物を還流加熱した。循環浴を用いて、濃縮器の温度を３０℃に維持した。１８時間の還流後、ＨＰＬＣで、反応が完全になされた（残留１−アジドメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼン＜２％）ことを確認した。混合物を７０℃に冷却し、イソプロパノール（８１８ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、不用な瀘過ケーキをイソプロパノール（４０９ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて反応器へ移し、撹拌装置で撹拌しながら、内容物を７０℃に加熱した。黒紫色の溶液に、３５分間にわたり、水（１．８４Ｌ）を徐々に添加した。溶液は６０℃に冷却し、次に１時間撹拌し、その間、わずかな沈殿が生じた。混合物を、ＲＴに徐々に冷却し、固体を濾取し、１：１＝イソプロパノール／水（６１４ｍＬ）で洗浄し、次にイソプロパノール（４１０ｍＬ）で洗浄し、次に４５℃で真空中で乾燥させ、白色固体として２００．３ｇの｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの粗生成物を得た。｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの粗生成物（２００．３ｇ）及びイソプロピルアセテート（６００ｍＬ）を、５Ｌの３口のジャケット付きのフラスコに添加し、内容物を７５℃に加熱した。溶解させた後、容器の内容物を５５℃に冷却し、溶液を５μｍのポリッシュフィルターで濾過し、フィルタをイソプロピルアセテート（２００ｍＬ）で洗浄した。ポリッシュフィルターの操作終了後、濾液を合わせ、容器の内容物を５０℃に調整した。５０℃で少なくとも１５分間撹拌した後、０．２１ｇの｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（結晶形ＩＶ）の種結晶（ｄ９０＝４０μｍ）を添加し、混合物を５０℃で少なくとも２時間撹拌した。次に、ヘプタン（１．９０Ｌ）を少なくとも２時間かけて添加した。ヘプタンの添加終了後、スラリーを５０℃で１時間撹拌し、２０℃／時間より遅い速度で２３℃に冷却し、単離の前に２３℃で１時間静置した。混合物を次に、反応器の下部の出口バルブを通じて、６００ｍＬフィルタに供給して濾過した。得られるウェットケーキを、ヘプタン（４２０ｍＬ）とイソプロピルアセテート（１８０ｍＬ）を含む溶液で徐々に洗浄し、５Ｌの晶析��を直接通過させた。ウェットケーキに、窒素を５分間吹きつけて乾燥させ、次に５００ｍＬのプラスチックボトルへ移した。生成物を５０℃で４時間乾燥させ、１９０．３ｇの純粋な｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（結晶形ＩＶ）を得た。ＨＰＬＣ分析により解析した結果、純度１００％で、７５．０％の収率であった。ピン式又はジェット式の研磨機により粒径を小さくした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．４６（ｓ，２Ｈ）７．１９（ｍ，５Ｈ）７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，７．８）７．４５（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．８）８．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．９）８．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
上記したとおり、本発明による改良方法の使用により、式Ｉの結晶型の化合物である結晶形ＩＶの化合物の性質が改良される。改良された性質により、結晶の表面積が減少し、濾過及び洗浄が改善され、突然変異誘発物質のアジ化物の使用を効率的に回避できる。これらの改良については、更に詳細に後述する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
国際公開第２００５／０４２５１５号においては、７容量のイソプロパノール（Ｌ／ｋｇ）中でポリッシュフィルター処理を、その沸点（６５〜８３℃）付近で実施するが、それは、過飽和によりフィルタ及び／又は容器の輸送ライン上で結晶化を生じさせる危険性が高いため、商業的な製造が困難であり、また危険である。好適な結晶化溶媒（イソプロピルアセテート）中でのポリッシュフィルター処理は、４５〜５５℃の温度で、４容量のイソプロピルアセテート中で実施される。この温度範囲は、イソプロピルアセテートの沸点より３５〜４５℃低く、それは安全性の面で極めて重要な優位性である。これらの条件下では、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンは何日も溶液のままであり、結晶化し、フィルタ及び輸送ラインが詰まる危険性がない。制御された結晶化は、４０〜４５℃で結晶形ＩＶの種結晶を添加し、続いて少なくとも２時間成熟させ、次に１２〜１５の容量の抗‐溶剤、好ましくはヘプタンを添加することにより実施され、それにより工程収率が最大となる。