【手続補正書】
【提出日】平成23年3月9日(2011.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2010521529.tif 000001
［式中：
Rは式-Ar-X-Ar'(II)の基であり、式中、Arはアリーレン、ヘテロアリーレン、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ar'はArと同一または異なり、Arから独立し、アリールもしくはヘテロアリール基またはHである；前述のArおよびAr'は、下記から選択される１またはそれ以上の基によって任意に置換されている：
（i）直鎖状または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアシル、アシルアミノもしくは過フッ化アルキルであり、そのそれぞれがアルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有する；
（ii）直鎖状または分枝鎖状C2-C6アルケニルもしくはアルキニル基；
（iii）ハロゲンまたはシアノ(-CN)基；
Xは単結合または直鎖状もしくは分枝鎖状C1-C4アルキレン鎖、-O-、-S-、-S(O)2-、-CO-、-NR'-、-NR'CO-もしくは-CONR'-から選択される２価のリンカーであり、R'はHまたは直鎖状もしくは分枝鎖状C1-C4アルキル基である；
R1は-OHまたは-ORa基であり、Raは直鎖状または分枝鎖状C1-C4アルキル基もしくはC2-C4アルケニル基から選択され；またはRaは式(III)
-(CH2)p-Z-(CH2)r-W        (III)
の基であり、式中、pは0または1〜4の整数であり；Zは単結合または-O-、-NR'-、-NR'CO-もしくは-CONR'-から選択される２価のリンカーであり、R'は上記で定義した通りであり；rは0または1〜4の整数であり；Wはフェニルまたは5員もしくは6員ヘテロ環であり、そのそれぞれが-NH2、-COR'、-CONHR'、-COOR'または-SO2NHR'から選択される１またはそれ以上の基（R'は上記で定義した通りである）によって、アリールもしくはヘテロアリールによって、または１もしくはそれ以上の上記(i)〜(ii)の基によって任意に置換される；
R2およびR3は同一または異なっており、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル基もしくはC1-C4アルコキシ基によって任意に置換された直鎖状もしくは分枝鎖状C1-C4アルキル基、または-COOH、-COORb、-CONHOH、-CONHORb、-CONRbOH、-CONHS(O)2Rb、-CONH2、-CONHRbもしくは-P(O)(OH)2から選択される亜鉛結合基であり、Rbはアルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基であり；または上記R2基もしくはR3基のいずれかは、R1と結合して5〜7員ヘテロ環を形成し、少なくとも２の隣接するN-Oヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は１またはそれ以上のオキソ基(=O)によって任意に置換される；
R4はHまたは-CORc、-COORc、-S(O)2Rc、-CONHRcもしくは-S(O)2NHRcから選択される基であり、RcはC3-C6シクロアルキル、直鎖状または分枝鎖状アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、5員もしくは6員ヘテロシクリル、アルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有するアルキルヘテロシクリルもしくはヘテロシクロアルキルから選択される基である；
R5はHまたは、それらが結合したN原子と共に、R4およびR5は任意にベンゾ縮合した4〜6員ヘテロ環を形成し、上記で定義したRa基によっておよび/または１もしくはそれ以上のオキソ(=O)基によって任意に置換される；
nは1または2である；
mは1〜6の整数である；
ただしRがビフェニル-4-イルであり、R1がイソプロポキシであり、mおよびnが共に2であり、R5がHであり、R2またはR3の１つが-COOH、-COOC(CH3)3、-CONHOHまたは-CONHOCH2C6H5であり、R2またはR3の残りの１つがHである場合、R4はHまたはベンジルオキシカルボニルではない］
の化合物、およびその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
Rが式(II)の基であり、Arが任意に置換されたフェニレン基を示し、Xが単結合または-O-、-S-もしくは-NH-から選択される２価のリンカーを示し、Ar'がHまたは任意に置換されたフェニル基を示す、請求項１記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
Rが式(II)の基であり、Arがフェニレン基を示し、Xが単結合または-O-を示し、Ar'がHまたはフェニル基を示し、フェニレン基およびフェニル基が直鎖状または分枝鎖状C1-C4アルキル基もしくはアルコキシ基によって、またはハロゲン原子によって任意に置換された、請求項２記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
Rがビフェニル-4-イル、4-ブロモフェニル、4-(4'-メトキシフェニル)-フェニル、4-(4'-エトキシフェニル)-フェニル、4-フェノキシ-フェニル、4-(4'メトキシフェノキシ)-フェニルおよび4-(4'エトキシフェノキシ)-フェニルから選択される基である、請求項３記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
R1が-OH基または-ORa基であり、Raがアルキルもしくはアルケニル基、または式(III)の基であり、pが1または2であり、Zが単結合または-O-もしくは-NH-から選択される２価の基であり、rが0、1または2であり、Wが任意に置換されるフェニルまたはヘテロ環基である、請求項１記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
R1がイソプロポキシ、ベンジルオキシ、4-フェニル-ベンジルオキシ、アリルオキシ、2-[2(ピペラジニル-1-イル)エトキシ]エトキシまたは2-[2(4(エチルカルボニル)ピペラジニル-1-イル)エトキシ]エトキシから選択される、請求項５記載の式(I)の化合物。
【請求項７】
R2およびR3が、それぞれ独立してH、直鎖状または分枝鎖状C1-C4アルキル、-COOH、-COORb、-CONHOHもしくは-CONHORb（Rbはアルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基である）から選択される、請求項１記載の式(I)の化合物。
【請求項８】
R2およびR3が共にH原子であるか、またはその１つがHでありR2またはR3の残りの１つが-COOHまたは-CONHOHである、請求項７記載の式(I)の化合物。
【請求項９】
R4およびR5が、それらが結合したN原子と共に任意にベンゾ縮合した4〜6員ヘテロ環を形成し、ヘテロ環がオキソ基によっておよび/または請求項１にて定義したRa基によって任意に置換される、請求項１記載の式(I)の化合物。
【請求項１０】
R4およびR5が、それらが結合したN原子と共に
【化２】
2010521529.tif 000002
［式中、Raは請求項1にて定義した通りである］から選択される任意にベンゾ縮合した4〜6員ヘテロ環を形成する、請求項９記載の式(I)の化合物。
【請求項１１】
R4およびR5が共にH、またはR4が-CORc、-COORcもしくは-S(O)2Rc（Rcはアリール、アルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルもしくはアリールアルキル）から選択され、R5がHである、請求項１記載の式(I)の化合物。
【請求項１２】
R4がアセチル、ベンゾイル、フェナセチル、4-フェニルブタノイル、ベンジルオキシカルボニル、メタンスルホニル、フェニルスルホニルまたはベンジルスルホニルから選択され、R5がHである、請求項１１記載の式(I)の化合物。
【請求項１３】
nおよびmが共に2である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１４】
【化３】
2010521529.tif 000003
【化４】
2010521529.tif 000004
【化５】
2010521529.tif 000005
からなる群から選択され、それ自体の形態または医薬的に許容しうる塩の形態にある、請求項１記載の式(I)の化合物。
【請求項１５】
請求項１記載の式(I)の化合物の製造方法であり、
a)  式(IV)の化合物を式(V)の化合物
【化６】
2010521529.tif 000006
［式中、R、R1、R2、R3、R4、R5、nおよびmは、請求項１にて報告された意味を有する］と反応させ、式(I)の化合物を得ること；および、任意に
b)  ステップ(a)にて得られた式(I)の化合物を別の式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容しうる塩に変化させること、
を含む製造方法。
【請求項１６】
薬剤としての使用のための式(I)
【化７】
2010521529.tif 000007
［式中：
Rは式-Ar-X-Ar'(II)の基であり、式中、Arはアリーレン、ヘテロアリーレン、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ar'はArと同一または異なり、Arから独立し、アリールもしくはヘテロアリール基またはHである；前述のArおよびAr'は、下記から選択される１またはそれ以上の基によって任意に置換されている：
（i）直鎖状または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアシル、アシルアミノもしくは過フッ化アルキルであり、そのそれぞれがアルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有する；
（ii）直鎖状または分枝鎖状C2-C6アルケニルもしくはアルキニル基；
（iii）ハロゲンまたはシアノ(-CN)基；
Xは単結合または直鎖状もしくは分枝鎖状C1-C4アルキレン鎖、-O-、-S-、-S(O)2-、-CO-、-NR'-、-NR'CO-もしくは-CONR'-から選択される２価のリンカーであり、R'はHまたは直鎖状もしくは分枝鎖状C1-C4アルキル基である；
R1は-OHまたは-ORa基であり、Raは直鎖状または分枝鎖状C1-C4アルキル基もしくはC2-C4アルケニル基から選択され；またはRaは式(III)
-(CH2)p-Z-(CH2)r-W        (III)
の基であり、式中、pは0または1〜4の整数であり；Zは単結合または-O-、-NR'-、-NR'CO-もしくは-CONR'-から選択される２価のリンカーであり、R'は上記で定義した通りであり；rは0または1〜4の整数であり；Wはフェニルまたは5員もしくは6員ヘテロ環であり、そのそれぞれが-NH2、-COR'、-CONHR'、-COOR'または-SO2NHR'から選択される１またはそれ以上の基（R'は上記で定義した通りである）によって、アリールもしくはヘテロアリールによって、または１もしくはそれ以上の上記(i)〜(ii)の基によって任意に置換される；
R2およびR3は同一または異なっており、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル基もしくはC1-C4アルコキシ基によって任意に置換された直鎖状もしくは分枝鎖状C1-C4アルキル基、または-COOH、-COORb、-CONHOH、-CONHORb、-CONRbOH、-CONHS(O)2Rb、-CONH2、-CONHRbもしくは-P(O)(OH)2から選択される亜鉛結合基であり、Rbはアルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基であり；または上記R2基もしくはR3基のいずれかは、R1と結合して5〜7員ヘテロ環を形成し、少なくとも２の隣接するN-Oヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は１またはそれ以上のオキソ基(=O)によって任意に置換される；
R4はHまたは-CORc、-COORc、-S(O)2Rc、-CONHRcもしくは-S(O)2NHRcから選択される基であり、RcはC3-C6シクロアルキル、直鎖状または分枝鎖状アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、5員もしくは6員ヘテロシクリル、アルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有するアルキルヘテロシクリルもしくはヘテロシクロアルキルから選択される基である；
R5はHまたは、それらが結合したN原子と共に、R4およびR5は任意にベンゾ縮合した4〜6員ヘテロ環を形成し、上記で定義したRa基によっておよび/または１もしくはそれ以上のオキソ(=O)基によって任意に置換される；
nは1または2である；
mは1〜6の整数である；
ただしRがビフェニル-4-イルであり、R1がイソプロポキシであり、mおよびnが共に2であり、R5がHであり、R2またはR3の１つが-CONHOHであり、R2またはR3の残りの１つがHである場合、R4はHまたはベンジルオキシカルボニルではない］
の化合物、およびその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１７】
薬剤としての使用のための、請求項１にて定義した式(I)の化合物。
【請求項１８】
変性疾患の治療用薬剤の製造における、請求項１６にて定義した式(I)の化合物の使用。
【請求項１９】
変性疾患の治療用薬剤の製造における、請求項１にて定義した式(I)の化合物の使用。
【請求項２０】
変性疾患が、関節炎および結合組織疾患；多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中およびALS（筋萎縮性側索硬化症）などの神経変性疾患；アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、心不全、拡張型心筋症などの循環器疾患；肺気腫または嚢胞性線維症などの肺疾患；胃潰瘍；敗血症および自己免疫疾患を含む、無制御細胞増殖を伴う組織形態変化に至る腫瘍または病理から選択される、請求項１８または請求項１９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
１またはそれ以上の医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせた、有効成分として医薬的に有効な量の請求項１６にて定義した式(I)の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
１またはそれ以上の医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせた、有効成分として医薬的に有効な量の請求項１にて定義した式(I)の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１６にて定義した式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、哺乳類の変性疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１にて定義した式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、哺乳類の変性疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項２５】
変性疾患が、関節炎および結合組織疾患；多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中およびALS（筋萎縮性側索硬化症）などの神経変性疾患；アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、心不全、拡張型心筋症などの循環器疾患；肺気腫または嚢胞性線維症などの肺疾患；胃潰瘍；敗血症および自己免疫疾患を含む、無制御細胞増殖を伴う組織形態変化に至る腫瘍または病理から選択される、請求項２３または請求項２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。