(57)【要約】  本発明は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有する、炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤を提供することを目的とし、この目的を達成するために、下記化合物に代表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤を提供する。    【化１】2019022234.tif 000118
2019022234.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。
【化１】
2019022234.tif 000117
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又は水酸基を表し、Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６を表し、ｎは、０〜５の整数を表し、Ｒ５は、水素原子、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）又はヘテロアリール基（該へテロアリール基は、任意の水素原子が炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ６は、炭素数１〜５のアルキル基を表し、Ｒ７は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ８は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜４のアシル基又は炭素数１〜３のアルキルスルホニル基を表す。］
【請求項２】
Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２は、フッ素原子又は塩素原子であり、
Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又は水酸基であり、
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、
Ｒ５は、水素原子、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ６は、炭素数１〜３のアルキル基であり、
Ｒ７は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）である、請求項１記載の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項３】
Ｒ１は、メトキシ基（該メトキシ基は、１〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２は、フッ素原子又は塩素原子であり、
Ｒ３は、水素原子、フッ素原子又は水酸基であり、
Ｒ４は、水素原子又はフッ素原子であり、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ｒ５は、水素原子、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。）又は５員環ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ６は、メチル基又はエチル基であり、
Ｒ７は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ８は、水素原子、メチル基、炭素数２〜４のアシル基又は炭素数１〜３のアルキルスルホニル基である、請求項１記載の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項４】
Ｒ１は、トリフルオロメトキシ基であり、
Ｒ２は、塩素原子であり、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５であり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｒ５は、メチル基、トリフルオロメチル基、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、イミダゾリル基、トリアゾリル基又はテトラゾリル基（該イミダゾリル基、トリアゾリル基又はテトラゾリル基は、任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ７は、水素原子、メチル基又はエチル基であり、
Ｒ８は、水素原子、メチル基、アセチル基、プロピオニル基、メチルスルホニル基又はエチルスルホニル基である、請求項１記載の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項５】
レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニストである、請求項１〜４のいずれか一項記載の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性腸疾患とは、大腸及び小腸の粘膜に慢性の炎症又は潰瘍を引き起こす疾患の総称を示し、主に潰瘍性大腸炎及びクローン病が挙げられる。潰瘍性大腸炎は、直腸よりびまん性、連続性に大腸粘膜が侵される非特異的慢性炎症を示す疾患であり、また、クローン病は、消化管の各部位での炎症や深い潰瘍や穿孔といった全層性の症状を示す疾患である。いずれも原因は不明であるが、感染、環境因子、心身医学的問題、遺伝又は免疫異常等様々な原因が想定されており、それらが複雑に絡み合って生じる多要因疾患であるとの考え方が一般的である（非特許文献１）。【０００３】
炎症性腸疾患の治療、特に潰瘍性大腸炎の治療は、薬物療法、血球成分除去療法又は外科療法が行われる。炎症性腸疾患に対する薬物療法に関しては、サラゾスルファピリジン又は５−アミノサリチル酸の内服が基本となり、これらの効果が不十分であるか、より重症の場合には副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤を用いることが報告されている（非特許文献２）。一方、クローン病の治療は、栄養療法、薬物療法又は手術療法が中心となる。クローン病に対する薬物療法に関しては、５−アミノサリチル酸製剤を基本におき、症状に応じて副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤（非特許文献３）、抗ＴＮＦ−α抗体等を用いることが報告されている（非特許文献４）。【０００４】
また、炎症性腸疾患の発症及び病態進展には様々なメカニズムが提唱されているが、近年、その一つとしてヘルパーＴ細胞のサブセットの一つであるＴｈ１７細胞及びそれが産生する炎症性サイトカインであるＩＬ−１７が、炎症性腸疾患の発症及び進展において重要な役割を果たしていることが報告されている（非特許文献５）。【０００５】
近年、Ｔｈ１７細胞の分化増殖及びＩＬ−１７の発現に必須な転写因子として、核内受容体であるレチノイド関連オーファン受容体γ（以下、ＲＯＲγ）が重要であることが明らかとなった。また、ＲＯＲγの発現又は機能を抑制することによって、Ｔｈ１７細胞の分化及び活性化並びにＩＬ−１７の産生が抑制されることが示され（非特許文献６）、ＲＯＲγのノックアウトマウス由来のリンパ球を移入したＲＡＧ欠損マウスでは、大腸炎の症状が軽減することが報告されている（非特許文献７）。さらに、ＲＯＲγが転写因子として機能するためには、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合が必要であることが示唆されている（非特許文献８）。【０００６】
一方、ＲＯＲγアンタゴニストとしては、これまでにＮ−（５−（Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド（非特許文献９）及び６−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−シクロプロピル−５−（３−ネオペンチルシクロブチル）イソオキサゾール−３−イル）−５−オキソヘキサン酸をはじめとする置換アゾール誘導体（特許文献１）や、Ｎ−（５−（２−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド等のスルホニルベンゼン誘導体（特許文献２）が報告されている。【０００７】
また、１位置換ピペリジン−２−カルボキサミド等の環状アミン構造を有する化合物としては、カンナビノイド２型受容体アゴニストとして、（Ｓ）−１−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（１−エチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド等が報告され（特許文献３）、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシル変換酵素１阻害剤として、（Ｒ）−Ｎ−（５−ベンジル−４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（２−シクロペンチルアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド等が報告されている。【０００８】
さらに、１位置換ピペリジン−２−カルボキサミド等の環状アミン構造を有する化合物としては、カンナビノイド２型受容体アゴニストとして、（Ｓ）−１−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（１−エチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドを炎症性腸疾患の治療用途に用いることが報告されている（特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２０１２−２３６８２２号
【特許文献２】国際公開第２０１２／０２７９６５号
【特許文献３】国際公開第２０１０／０９６３７１号
【特許文献４】国際公開第２０１０／００７０４６号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｓｕｌｔａｎら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０１７年、第８巻、ｐ．１０３−１１３
【非特許文献２】Ｌａｃｕｃｃｉら、Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１０年、第２４巻、ｐ．１２７−１３３
【非特許文献３】Ｋｌａｇら、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１５年、第３巻、ｐ．３７１−３８０
【非特許文献４】Ｋｉｍら、Ｉｍｍｕｎｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋ、２０１７年、第１７巻、ｐ．２５−４０
【非特許文献５】Ｕｅｎｏら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１５、第２１巻、ｐ．１２２８３−１２２９５
【非特許文献６】Ｃｈｅｎら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１１年、第１１巻、ｐ．５３６−５４２
【非特許文献７】Ｌｅｐｐｋｅｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００９年、第１３６巻，ｐ．２５７−２６７
【非特許文献８】Ｊｉｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２０１０年、第２４巻，ｐ．９２３−９２９
【非特許文献９】Ｓｏｌｔら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１１年、第４７２巻、ｐ．４９１−４９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、現在知られている炎症性腸疾患の治療剤は、症状の改善及び副作用の軽減において、十分に満足できるものではなく、これらの課題を解決又は改善した新たな炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤の開発が望まれている。【００１２】
また、特許文献１や特許文献２では、１位置換ピペリジン−２−カルボキサミド等の環状アミン構造を有する化合物は開示されていない。【００１３】
さらに、特許文献３では、開示された化合物の炎症性腸疾患に対する具体的な薬効データは一切示されていおらず、特許文献４では、開示された化合物のＲＯＲγに対する作用については開示も示唆もされていない。【００１４】
そこで本発明は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有する、炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有する新規な環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が、炎症性腸疾患の治療又は予防に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１６】
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤を提供する。
【化１】
2019022234.tif 000003
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又は水酸基を表し、Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６を表し、ｎは、０〜５の整数を表し、Ｒ５は、水素原子、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、任意の水素原子が炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ６は、炭素数１〜５のアルキル基を表し、Ｒ７は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ８は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜４のアシル基又は炭素数１〜３のアルキルスルホニル基を表す。］【００１７】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）であり、Ｒ２は、フッ素原子又は塩素原子であり、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又は水酸基であり、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、Ｒ５は、水素原子、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい。）であり、Ｒ６は、炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ７は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）であることが好ましい。【００１８】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待できる。【００１９】
また、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、メトキシ基（該メトキシ基は、１〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。）であり、Ｒ２は、フッ素原子又は塩素原子であり、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子又は水酸基であり、Ｒ４は、水素原子又はフッ素原子であり、ｎは、０〜４の整数であり、Ｒ５は、水素原子、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。）又は５員環ヘテロアリール基（該５員環ヘテロアリール基は、任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい。）であり、Ｒ６は、メチル基又はエチル基であり、Ｒ７は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。）であり、Ｒ８は、水素原子、メチル基、炭素数２〜４のアシル基又は炭素数１〜３のアルキルスルホニル基であることがより好ましい。【００２０】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待でき、さらに炎症性腸疾患における優れた治療効果又は予防効果が期待できる。【００２１】
また、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、トリフルオロメトキシ基であり、Ｒ２は、塩素原子であり、Ｒ３は、水素原子であり、Ｒ４は、水素原子であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５であり、ｎは、０〜３の整数であり、Ｒ５は、メチル基、トリフルオロメチル基、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、イミダゾリル基、トリアゾリル基又はテトラゾリル基（該イミダゾリル基、トリアゾリル基又はテトラゾリル基は、任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい。）であり、Ｒ７は、水素原子、メチル基又はエチル基であり、Ｒ８は、水素原子、メチル基、アセチル基、プロピオニル基、メチルスルホニル基又はエチルスルホニル基であることがさらに好ましい。【００２２】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待でき、さらに炎症性腸疾患における優れた治療効果又は予防効果が期待できる。【００２３】
別の一態様において、本発明は、炎症性腸疾患を治療又は予防する方法であって、炎症性腸疾患の治療又は予防が必要な対象に上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を投与する工程を含む方法を提供する。一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体に関する上記好ましい態様は、本態様にも適用される。【００２４】
さらに別の一態様において、本発明は、炎症性腸疾患を治療又は予防する方法において使用するための、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体に関する上記好ましい態様は、本態様にも適用される。【００２５】
さらに別の一態様において、本発明は、炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体に関する上記好ましい態様は、本態様にも適用される。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤は、ＲＯＲγの機能を効果的に抑制し、炎症性腸疾患の症状を顕著に改善できる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ＴＮＢＳ誘発ラット大腸炎モデルにおける肉眼的傷害スコアの上昇に対する実施例２９の化合物の抑制効果を示す図である。
【図２】ＴＮＢＳ誘発ラット大腸炎モデルにおける肉眼的傷害スコアの上昇に対する実施例５７の化合物の抑制効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤は、下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。
【化２】
2019022234.tif 000004
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又は水酸基を表し、Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６を表し、ｎは、０〜５の整数を表し、Ｒ５は、水素原子、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、任意の水素原子が炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ６は、炭素数１〜５のアルキル基を表し、Ｒ７は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ８は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜４のアシル基又は炭素数１〜３のアルキルスルホニル基を表す。］
【００２９】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
【００３０】
「炭素数１〜３のアルキル基」は、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
【００３１】
「炭素数１〜５のアルキル基」とは、炭素原子を１〜５個有する直鎖状又は炭素原子を３〜５個有する分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基又はｔｅｒｔ−ペンチル基が挙げられる。
【００３２】
「炭素数１〜３のアルキルオキシ基」は、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基を意味する。
【００３３】
「炭素数２〜４のアシル基」は、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基又は２−メチルプロパノイル基を意味する。
【００３４】
「炭素数１〜３のアルキルスルホニル基」は、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基又はイソプロピルスルホニル基を意味する。
【００３５】
「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から任意に選択されるヘテロ原子を１〜４個含む複素環式芳香族基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はトリアジニル基が挙げられる。
【００３６】
「５員環ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から任意に選択されるヘテロ原子を１〜４個含む、環構成原子数が５個である複素環式芳香族基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基又はテトラゾリル基が挙げられる。
【００３７】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００３８】
「炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）」とは、上記の炭素数１〜３のアルキル基の１〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、トリフルオロエチル基、トリクロロメチル基又はトリクロロエチル基が挙げられる。
【００３９】
「炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）」とは、上記の炭素数１〜３のアルキル基の１〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、トリフルオロエチル基、トリクロロメチル基又はトリクロロエチル基が挙げられる。
【００４０】
「炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。）」とは、上記の炭素数１〜３のアルキル基の１〜３個の任意の水素原子が、フッ素原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基又はトリフルオロエチル基が挙げられる。
【００４１】
「炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）」とは、上記の炭素数１〜３のアルキルオキシ基の１〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、トリクロロメトキシ基又はトリクロロエトキシ基が挙げられる。
【００４２】
「炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）」とは、上記の炭素数１〜３のアルキルオキシ基の１〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、トリクロロメトキシ基又はトリクロロエトキシ基が挙げられる。
【００４３】
「メトキシ基（該メトキシ基は、１〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。）」は、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基を意味する。
【００４４】
「ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、任意の水素原子が炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい。）」とは、上記のヘテロアリール基の１個以上（例えば１〜４個）の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、メチルチエニル基、ジメチルチエニル基、エチルチエニル基、メチルピロリル基、ジメチルピロリル基、エチルピロリル基、メチルフリル基、ジメチルフリル基、エチルフリル基、メチルチアゾリル基、ジメチルチアゾリル基、エチルチアゾリル基、メチルイミダゾリル基、ジメチルイミダゾリル基、エチルイミダゾリル基、メチルオキサゾリル基、ジメチルオキサゾリル基、エチルオキサゾリル基、メチルピラゾリル基、ジメチルピラゾリル基、エチルピラゾリル基、メチルイソチアゾリル基、ジメチルイソチアゾリル基、エチルイソチアゾリル基、メチルイソオキサゾリル基、ジメチルイソオキサゾリル基、エチルイソオキサゾリル基、メチルトリアゾリル基、ジメチルトリアゾリル基、エチルトリアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、ジメチルオキサジアゾリル基、エチルオキサジアゾリル基、メチルテトラゾリル基、エチルテトラゾリル基、メチルピリジル基、ジメチルピリジル基、エチルピリジル基、メチルピリダジニル基、ジメチルピリダジニル基、エチルピリダジニル基、メチルピリミジニル基、ジメチルピリミジニル基、エチルピリミジニル基、メチルピラジニル基、ジメチルピラジニル基、エチルピラジニル基、メチルトリアジニル基、ジメチルトリアジニル基又はエチルトリアジニル基が挙げられる。
【００４５】
「ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい。）」とは、上記のヘテロアリール基の１個以上（例えば１〜４個）の任意の水素原子が、それぞれ独立して、メチル基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、メチルチエニル基、ジメチルチエニル基、メチルピロリル基、ジメチルピロリル基、メチルフリル基、ジメチルフリル基、メチルチアゾリル基、ジメチルチアゾリル基、メチルイミダゾリル基、ジメチルイミダゾリル基、メチルオキサゾリル基、ジメチルオキサゾリル基、メチルピラゾリル基、ジメチルピラゾリル基、メチルイソチアゾリル基、ジメチルイソチアゾリル基、メチルイソオキサゾリル基、ジメチルイソオキサゾリル基、メチルトリアゾリル基、ジメチルトリアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、ジメチルオキサジアゾリル基、メチルテトラゾリル基、メチルピリジル基、ジメチルピリジル基、メチルピリダジニル基、ジメチルピリダジニル基、メチルピリミジニル基、ジメチルピリミジニル基、メチルピラジニル基、ジメチルピラジニル基、メチルトリアジニル基又はジメチルトリアジニル基が挙げられる。
【００４６】
「５員環ヘテロアリール基（該５員環ヘテロアリール基は、任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい。）」とは、上記の５員環ヘテロアリール基の１個以上（例えば１〜４個）の任意の水素原子が、それぞれ独立して、メチル基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、メチルチエニル基、ジメチルチエニル基、メチルピロリル基、ジメチルピロリル基、メチルフリル基、ジメチルフリル基、メチルチアゾリル基、ジメチルチアゾリル基、メチルイミダゾリル基、ジメチルイミダゾリル基、メチルオキサゾリル基、ジメチルオキサゾリル基、メチルピラゾリル基、ジメチルピラゾリル基、メチルイソチアゾリル基、ジメチルイソチアゾリル基、メチルイソオキサゾリル基、ジメチルイソオキサゾリル基、メチルトリアゾリル基、ジメチルトリアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、ジメチルオキサジアゾリル基又はメチルテトラゾリル基が挙げられる。
【００４７】
上記の環状アミン誘導体は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基の１〜３個の任意の水素原子はそれぞれ独立してフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）であることが好ましく、メトキシ基（該メトキシ基の１〜３個の任意の水素原子はそれぞれ独立してフッ素原子で置換されていてもよい。）であることがより好ましく、トリフルオロメトキシ基であることがさらに好ましい。
【００４８】
Ｒ２は、フッ素原子又は塩素原子であることが好ましく、塩素原子であることがより好ましい。
【００４９】
Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又は水酸基であることが好ましく、水素原子、フッ素原子又は水酸基であることがより好ましく、水素原子であることがさらに好ましい。
【００５０】
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であることが好ましく、水素原子又はフッ素原子であることがより好ましく、水素原子であることがさらに好ましい。
【００５１】
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５であることが好ましい。
【００５２】
ｎは、０〜４の整数であることが好ましく、０〜３の整数であることがより好ましい。
【００５３】
Ｒ５は、水素原子、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基の１〜３個の任意の水素原子はそれぞれ独立してフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基の１個以上の任意の水素原子はそれぞれ独立してメチル基で置換されていてもよい。）であることが好ましく、水素原子、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基の１〜３個の任意の水素原子はそれぞれ独立してフッ素原子で置換されていてもよい。）又は５員環ヘテロアリール基（該５員環ヘテロアリール基の１個以上の任意の水素原子はそれぞれ独立してメチル基で置換されていてもよい。）であることがより好ましく、メチル基、トリフルオロメチル基、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、イミダゾリル基、トリアゾリル基又はテトラゾリル基（該イミダゾリル基、トリアゾリル基又はテトラゾリル基の１個以上の任意の水素原子はそれぞれ独立してメチル基で置換されていてもよい。）であることがさらに好ましい。
【００５４】
Ｒ６は、炭素数１〜３のアルキル基であることが好ましく、メチル基又はエチル基であることがより好ましい。
【００５５】
Ｒ７は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基の１〜３個の任意の水素原子はそれぞれ独立してフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）であることが好ましく、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基の１〜３個の任意の水素原子はそれぞれ独立してフッ素原子で置換されていてもよい。）であることがより好ましく、水素原子、メチル基又はエチル基であることがさらに好ましい。
【００５６】
Ｒ８は、水素原子、メチル基、炭素数２〜４のアシル基又は炭素数１〜３のアルキルスルホニル基であることがより好ましく、水素原子、メチル基、アセチル基、プロピオニル基、メチルスルホニル基又はエチルスルホニル基であることがより好ましい。
【００５７】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の好ましい化合物の具体例を表１−１〜１−３に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５８】
【表１−１】
2019022234.tif 000005
【００５９】
【表１−２】
2019022234.tif 000006
【００６０】
【表１−３】
2019022234.tif 000007
【００６１】
表１−１〜１−３に記載される化合物は、その薬理学的に許容される塩も包含する。
【００６２】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体は、配座異性体、回転異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー等が存在する場合があるが、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含する。
【００６３】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体は、一つ以上の同位元素で標識されていてもよく、標識される同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１５Ｏ、１８Ｏ及び／又は１２５Ｉが挙げられる。
【００６４】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の「薬理学的に許容される塩」としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩又は亜鉛塩が挙げられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン若しくはジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩又はアルギニン若しくはリジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等が挙げられ、有機酸との塩としては、例えば、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩若しくはケイ皮酸塩等が挙げられる。
【００６５】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）又は水が挙げられる。
【００６６】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体（以下、環状アミン誘導体（Ｉ））は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は、一般に購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【００６７】
環状アミン誘導体（Ｉ）並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
【００６８】
環状アミン誘導体（Ｉ）が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００６９】
以下に記載する製造方法の各反応において、原料化合物がアミノ基又はカルボキシル基を有する場合、これらの基に保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
【００７０】
アミノ基の保護基としては、例えば、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基（例えば、アセチル基）、ベンゾイル基、炭素数２〜８のアルキルオキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基）、炭素数７〜１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又はフタロイル基が挙げられる。
【００７１】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基）又は炭素数７〜１０アラルキル基（例えば、ベンジル基）が挙げられる。
【００７２】
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
【００７３】
環状アミン誘導体（Ｉ）は、例えば、スキーム１に示すように、金属触媒及び塩基存在下、ボロン酸誘導体（ＩＩ）とハロゲン化アリール誘導体（ＩＩＩ）とのカップリング反応（第１工程）、続いて、縮合剤及び塩基存在下、第１工程で得られたビフェニルアミン誘導体（ＩＶ）とピペコリン酸誘導体（Ｖ）との縮合反応（第２工程）、続いて、酸存在下、第２工程で得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）の脱保護反応（第３工程）、続いて、塩基存在下、第３工程で得られたピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩＩ）と有機酸無水物誘導体（ＶＩＩＩ）との縮合反応、により得ることができる（第４工程）。また、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩＩ）と有機酸エステル誘導体（ＩＸ）との縮合反応により、環状アミン誘導体（Ｉ）を得ることもできる。また、塩基存在下、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩＩ）と有機酸クロリド誘導体（Ｘ）との縮合反応により、環状アミン誘導体（Ｉ）を得ることもできる。また、縮合剤及び塩基存在下、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩＩ）と有機酸誘導体（ＸＩ）との縮合反応により、環状アミン誘導体（Ｉ）を得ることもできる。また、塩基存在下、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩＩ）とイソシアン酸トリメチルシリルとの縮合反応により、環状アミン誘導体（Ｉ）を得ることもできる。
【００７４】
なお、環状アミン誘導体（Ｉ）において、例えば、アミノ基を含む場合には、当該アミノ基を縮合反応又は還元的アミノ化反応等により、アミド基若しくはスルホンアミド基等又はＮ−アルキル体に変換してもよい。また、スルフィド基を含む場合には、当該スルフィド基を酸化反応により、スルホニル基に変換してもよい。また、エステル基を含む場合には、当該エステル基を加水分解反応により、カルボキシル基に変換してもよい。
【化３】
2019022234.tif 000008
［式中、Ｑは、ハロゲン原子を表し、Ｒ１〜Ｒ４及びＸは、上記定義に同じである。］
【００７５】
（第１工程）
カップリング反応に用いるハロゲン化アリール誘導体（ＩＩＩ）の量は、ボロン酸誘導体（ＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、０．７〜３当量がより好ましい。
【００７６】
カップリング反応に用いる金属触媒としては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又はジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が挙げられるが、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物が好ましい。
【００７７】
カップリング反応に用いる金属触媒の量は、ボロン酸誘導体（ＩＩ）に対して０．０１〜５当量が好ましく、０．０５〜０．５当量がより好ましい。
【００７８】
カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等の無機塩基が好ましい。
【００７９】
カップリング反応に用いる塩基の量は、ボロン酸誘導体（ＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００８０】
カップリング反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アセトニトリル又はプロピオニトリル等のニトリル系溶媒と水との混合溶媒が好ましい。
【００８１】
カップリング反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。
【００８２】
カップリング反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【００８３】
カップリング反応に用いるボロン酸誘導体（ＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００８４】
カップリング反応に用いるボロン酸誘導体（ＩＩ）及びハロゲン化アリール誘導体（ＩＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【００８５】
（第２工程）
縮合反応に用いるピペコリン酸誘導体（Ｖ）の量は、ビフェニルアミン誘導体（ＩＶ）に対して０．１〜１０当量が好ましく、０．５〜３当量がより好ましい。
【００８６】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール、｛｛[（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ]オキシ｝−４−モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（以下、ＣＯＭＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＡＴＵ）又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＢＴＵ）が挙げられるが、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵが好ましい。
【００８７】
縮合反応に用いる縮合剤の量は、ビフェニルアミン誘導体（ＩＶ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００８８】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００８９】
縮合反応に用いる塩基の量は、ビフェニルアミン誘導体（ＩＶ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【００９０】
縮合反応に用いるビフェニルアミン誘導体（ＩＶ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【００９１】
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【００９２】
縮合反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、２０〜１００℃がより好ましい。
【００９３】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜１００時間が好ましい。
【００９４】
縮合反応に用いるビフェニルアミン誘導体（ＩＶ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００９５】
縮合反応に用いるピペコリン酸誘導体（Ｖ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【００９６】
（第３工程）
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。
【００９７】
脱保護反応に用いる酸の量は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜３０当量がより好ましい。
【００９８】
脱保護反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【００９９】
脱保護反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【０１００】
脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜５０時間が好ましい。
【０１０１】
脱保護反応に用いるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１０２】
（第４工程）
縮合反応に用いる有機酸無水物誘導体（ＶＩＩＩ）、有機酸エステル誘導体（ＩＸ）、有機酸クロリド誘導体（Ｘ）、有機酸誘導体（ＸＩ）又はイソシアン酸トリメチルシリルの量は、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩＩ）に対して１〜２００当量が好ましく、１〜８０当量がより好ましい。
【０１０３】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール、ＣＯＭＵ、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵが挙げられるが、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵが好ましい。
【０１０４】
縮合反応に用いる縮合剤の量は、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩＩ）に対して０〜１０当量が好ましく、０〜３当量がより好ましい。
【０１０５】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【０１０６】
縮合反応に用いる塩基の量は、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩＩ）に対して０〜１０当量が好ましく、０〜５当量がより好ましい。
【０１０７】
縮合反応に用いるピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【０１０８】
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【０１０９】
縮合反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【０１１０】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜１００時間が好ましい。
【０１１１】
縮合反応に用いるピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１１２】
縮合反応に用いる有機酸無水物誘導体（ＶＩＩＩ）、有機酸エステル誘導体（ＩＸ）、有機酸クロリド誘導体（Ｘ）、有機酸誘導体（ＸＩ）及びイソシアン酸トリメチルシリルは、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１１３】
「ＲＯＲγアンタゴニスト」とは、ＲＯＲγの機能を抑制して、その活性を消失又は減弱する作用を有する化合物を意味する。
【０１１４】
「炎症性腸疾患」とは、大腸及び小腸の粘膜に慢性の炎症又は潰瘍を引き起こす疾患の総称を示し、主に潰瘍性大腸炎及びクローン病が挙げられる。潰瘍性大腸炎は、血便、粘血便、下痢又は血性下痢を呈する。軽症例では、血便が少量で下痢を伴わない場合もあるが、より重症化した例では、血性下痢となる。これ以外の症状として腹痛、発熱、食欲不振、体重減少又は貧血等を呈する場合もある。クローン病は、腹痛、下痢、体重減少、発熱又は肛門病変等が認められる。腸閉塞、腸穿孔又は大出血を発症する場合もあり、外科的手術を要する場合もある。合併症としては、痔ろう、貧血、低蛋白血症、強直性脊椎炎、口内アフタ、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、虹彩炎又は成長障害等がある。
【０１１５】
本発明の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤の有効成分である環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害することにより、ＲＯＲγの機能を抑制することを特徴としている。ＲＯＲγは炎症性腸疾患の発症及び病態進展に関与していることから、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγの機能を抑制することによって炎症性腸疾患を改善、治癒又は予防できる。
【０１１６】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩がＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害するＲＯＲγアンタゴニスト活性を有することは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価できる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、ＲＯＲγとアゴニスト（例えば、コレステロール）との結合を評価する方法（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）や、ＲＯＲγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合を評価する方法が挙げられる（国際公開第２０１２／０６４７４４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。また、ＲＯＲγの転写活性阻害作用は、各種レポータージーンアッセイを用いて評価することができる（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１２／０６４７４４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。
【０１１７】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩がＲＯＲγの機能を抑制することは、脾臓又は末梢血等の各種臓器由来のリンパ球細胞を用いて、ＩＬ−１７の産生又はＴｈ１７細胞分化を指標に評価することができる。ＩＬ−１７産生を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞を用いて、ＩＬ−２３刺激によるＩＬ−１７産生を測定する方法が挙げられる（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２７８巻、第３号、ｐ．１９１０−１９１４）。Ｔｈ１７細胞分化を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞又はヒトＰＢＭＣ由来のＣＤ４陽性ｎａｉｖｅ  Ｔ細胞を用いて、各種サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−２３及び／又はＴＧＦ−β）と各種抗体（例えば、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＦＮ−γ抗体及び／又は抗ＩＬ−２抗体）で刺激してＴｈ１７に分化させ、ＩＬ−１７産生量又はＩＬ−１７陽性細胞割合等を測定する方法が挙げられる（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。
【０１１８】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が炎症性腸疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、ＴＮＢＳ誘発大腸炎モデル（Ｅｕｒｏｐｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、４３１巻、ｐ．１０３−１１０）、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデル（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、１９９３年、第６９巻、ｐ．２３８−２４９）、ＣＤ４陽性リンパ球移入大腸炎モデル（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００９年、第１３６巻、ｐ２５７−２６７）、オキサゾロン誘発大腸炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９８年、第１８８巻、ｐ．１９２９−１９３９）又はインターロイキン−１０欠損マウス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００８年、第４０巻、ｐ．１１１８−１１２５）が挙げられる。
【０１１９】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の炎症性腸疾患の治療又は予防に対する有効性は、上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて、例えば、ＲＯＲγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合量の低下又はＲＯＲγの機能の指標であるＩＬ−１７産生量の低下を指標に評価することができる。また、炎症性腸疾患の治療又は予防に対する有効性は、上記のＴＮＢＳ誘発大腸炎モデルを用いて、例えば、炎症性腸疾患の特徴的指標である肉眼的傷害スコアの低下を指標に評価することができる。
【０１２０】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ネコ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤として臨床で使用する際には、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を、そのまま又は、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤若しくは等張化剤等の添加剤等の薬理学的に許容される担体を適宜混合して、経口的又は非経口的に投与することができる。また、上記の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
【０１２１】
上記の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤は、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合は１日あたり０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合は１日あたり１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合は１日あたり１μｇ〜１０ｇ、軟膏剤の場合は１日あたり１μｇ〜１０ｇ、クリーム剤の場合１日あたり１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１２２】
上記の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤の薬理学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）又は滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）が挙げられる。
【０１２３】
上記の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
【０１２４】
以下の参考例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。
【実施例】
【０１２５】
参考例及び実施例の化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。以下の参考例及び実施例中の「室温」は通常約１０℃〜約３５℃を示す。％は、収率についてはｍｏｌ／ｍｏｌ％を、カラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積％を、その他については特に断らない限り重量％を示す。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００  ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子株式会社）又はＪＮＭ−ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置（日本電子株式会社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。水酸基やアミノ基等のプロトンが非常に緩やかなピークであった場合は記載していない。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を用いて測定した。シリカゲルはシリカゲル６０（メルク社）を用い、アミンシリカゲルはアミンシリカゲルＤＭ１０２０（富士シリシア化学株式会社）を用い、クロマトグラフィーはＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善株式会社）を用いた。【０１２６】
（参考例１）２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンの合成：
【化４】
2019022234.tif 000009
２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１．１０ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．０ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−３−クロロアニリン（１．００ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．００ｇ，７．２７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．３９６ｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）及び蒸留水（３．０ｍＬ）を室温で加え、９０℃に昇温後１８時間撹拌した。反応液をシリカゲル濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６７／３３）で精製し、２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（以下、参考例１の化合物）（１．０３ｇ，３．５７ｍｍｏｌ，７３．６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１２７】
（参考例２）２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化５】
2019022234.tif 000010
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．２６３ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、参考例１の化合物（０．３００ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（０．４３６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２７３ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０（ｖ／ｖ）の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６７／３３）で精製し、２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（以下、参考例２の化合物）（０．４８３ｇ，０．９６８ｍｍｏｌ，９２．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．８９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．８０（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１２８】
（参考例３）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化６】
2019022234.tif 000011
参考例２の化合物（０．４８３ｇ，０．９６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５２２ｍＬ，６．７８ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加え中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜２０／８０）で精製し、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、参考例３の化合物）（０．３０９ｇ，０．７７５ｍｍｏｌ，８０．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝３６．８，１７．９，８．８Ｈｚ，４Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１２９】
（実施例１）１−アセチル−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化７】
2019022234.tif 000012
参考例３の化合物（０．０７００ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０３６７ｍＬ，０．２６３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０１８２ｍＬ，０．１９３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後１時間攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、１−アセチル−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例１の化合物）（０．０７３０ｇ，０．１６６ｍｍｏｌ，９４．３％）を白色固体として得た。 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｂｒ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１３０】
（実施例２）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル)ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８】
2019022234.tif 000013
無水酢酸の代わりにトリフルオロ酢酸無水物を用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル)ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例２の化合物）（０．０５００ｇ，０．１０１ｍｍｏｌ，９９．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．７９（ｂｒ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１３１】
（実施例３）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−プロピオニルピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９】
2019022234.tif 000014
参考例３の化合物（０．０３００ｇ，０．０７５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０１５７ｍＬ，０．１１３ｍｍｏｌ）及びプロピオニルクロリド（０．００７１９ｍＬ，０．０８２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後３０分間撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−プロピオニルピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例３の化合物）（０．０３４０ｇ，０．０７４７ｍｍｏｌ，９９．４％）を白色固体として得た。 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｂｒ，２Ｈ），１．７６（ｂｒ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｑ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１３２】
（実施例４）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１０】
2019022234.tif 000015
２−メトキシ酢酸（０．００６９３ｍｌ，０．０９０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、参考例３の化合物（０．０３００ｇ，０．０７５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（０．０３４３ｇ，０．０９０２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０１９７ｍＬ，０．１１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で３時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例４の化合物）（０．０２６６ｇ，０．０５６５ｍｍｏｌ，７４．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−２．００（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，０．８Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，０．８Ｈ），３．４８（ｓ，２．４Ｈ），３．５１（ｓ，０．６Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．８Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，０．８Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，０．８Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．２Ｈ），４．５２−４．６０（ｍ，０．２Ｈ），４．６４−４．６８（ｍ，０．２Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．８Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ，０．８Ｈ），８．５７（ｂｒ，０．２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１３３】
（実施例５）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１１】
2019022234.tif 000016
２−メトキシ酢酸の代わりにグリコール酸を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例５の化合物）（０．０１１４ｇ，０．０２５０ｍｍｏｌ，３３．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．３２（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｂｒ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１３４】
（実施例６）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１２】
2019022234.tif 000017
２−メトキシ酢酸の代わりにＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例６の化合物）（０．０２７３ｇ，０．０５６４ｍｍｏｌ，９０．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５０（ｍ，３．４Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，０．４Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，０．４Ｈ），３．２４（ｓ，０．６Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０３−４．０７（ｍ，０．４Ｈ），４．５４−４．６２（ｍ，１．２Ｈ），５．２４−５．２７（ｍ，０．４Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ，０．４Ｈ），１０．６９（ｂｒ，０．６Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１３５】
（実施例７）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２，２−ジフルオロアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１３】
2019022234.tif 000018
２−メトキシ酢酸の代わりにジフルオロ酢酸を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２，２−ジフルオロアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例７の化合物）（０．０２１２ｇ，０．０４４４ｍｍｏｌ，５９．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４０−１．８０（ｍ，５．０Ｈ），２．２１−２．２４（ｍ，０．７Ｈ），２．２９−２．３４（ｍ，０．３Ｈ），２．６５−２．６８（ｍ，０．３Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，０．７Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，０．７Ｈ），４．２８−４．３４（ｍ，０．３Ｈ），４．７９−４．８１（ｍ，０．３Ｈ），５．０７−５．１０（ｍ，０．７Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝５２．６Ｈｚ，０．３Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．９３（ｍ，１Ｈ），１０．１９（ｂｒ，０．３Ｈ），１０．２５（ｂｒ，０．７Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１３６】
（実施例８）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１４】
2019022234.tif 000019
２−メトキシ酢酸の代わりに２−トリフルオロメトキシ酢酸を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例８の化合物）（０．００８９０ｇ，０．０１７０ｍｍｏｌ，１６．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．７６（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．８１（ｂｒ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ−Ｈ）−．【０１３７】
（参考例４）（２−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１５】
2019022234.tif 000020
２−メトキシ酢酸の代わりに２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、（２−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（以下、参考例４の化合物）（０．１１６ｇ，０．２０８ｍｍｏｌ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１３８】
（参考例５）１−（２−アミノアセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１６】
2019022234.tif 000021
参考例４の化合物（０．１１５ｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１１２ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加え中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９６／４）で精製し、１−（２−アミノアセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、参考例５の化合物）（０．０６１３ｇ，０．１３４ｍｍｏｌ，６５．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｂｒ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１３９】
（参考例６）（２−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１７】
2019022234.tif 000022
２−メトキシ酢酸の代わりにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシンを用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、（２−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（以下、参考例６の化合物）（０．１３２ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，９２．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．８０（ｍ，５Ｈ），２．４６−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｂｒ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１４０】
（実施例９）１−（２−アセトアミドアセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１８】
2019022234.tif 000023
参考例３の化合物の代わりに参考例５の化合物を、プロピオニルクロリドの代わりにアセチルクロリドを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、１−（２−アセトアミドアセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例９の化合物）（０．０２７４ｇ，０．０５５０ｍｍｏｌ，８０．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｂｒ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１４１】
（実施例１０）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（メチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１９】
2019022234.tif 000024
参考例３の化合物の代わりに参考例５の化合物を、プロピオニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（メチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例１０の化合物）（０．０２０２ｇ，０．０３７８ｍｍｏｌ，７９．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．９５（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｂｒ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１４２】
（実施例１１）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（メチルアミノ）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２０】
2019022234.tif 000025
参考例４の化合物の代わりに参考例６の化合物を用いて、それ以外は参考例５と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（メチルアミノ）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例１１の化合物）（０．０７９９ｇ，０．１７０ｍｍｏｌ，７３．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２６−１．７６（ｍ，５Ｈ），１．９０−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，２．４Ｈ），２．６０−２．６３（ｍ，０．８Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．８Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．２Ｈ），３．５２（ｓ，１．６Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６３（ｍ，０．４Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．８Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７５−７．７７（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，０．８Ｈ），１０．４９（ｓ，０．２Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１４３】
（実施例１２）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（Ｎ−メチルアセトアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２１】
2019022234.tif 000026
参考例３の化合物の代わりに実施例１１の化合物を、プロピオニルクロリドの代わりにアセチルクロリドを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（Ｎ−メチルアセトアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例１２の化合物）（０．０２６１ｇ，０．０５１０ｍｍｏｌ，９５．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．７６（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，２．１Ｈ），３．３０（ｓ，０．９Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，０．３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，０．７Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，０．７Ｈ），４．６４−４．７０（ｍ，０．６Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，０．３Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７５（ｍ，０．７Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９８−８．０７（ｍ，０．７Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．３Ｈ），８．６４（ｂｒ，０．７Ｈ），９．６３（ｂｒ，０．３Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１４４】
（実施例１３）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２２】
2019022234.tif 000027
参考例３の化合物の代わりに実施例１１の化合物を、プロピオニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例１３の化合物）（０．０２６４ｇ，０．０４８２ｍｍｏｌ，９０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．８９（ｍ，５Ｈ），２．３５−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，６Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２７（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１４５】
（実施例１４）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（エチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２３】
2019022234.tif 000028
プロピオニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（エチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例１４の化合物）（０．０６６０ｇ，０．１３４ｍｍｏｌ，９９．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．８４（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１４６】
（実施例１５）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２４】
2019022234.tif 000029
プロピオニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例１５の化合物）（０．０８００ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，６６．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８１（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１４７】
（実施例１６）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−ホルミルピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２５】
2019022234.tif 000030
参考例３の化合物（０．０４００ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、ぎ酸エチル（０．５６７ｍＬ，７．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、９０℃に昇温後１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−ホルミルピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例１６の化合物）（０．０３００ｇ，０．０７０３ｍｍｏｌ，７０．１％）を白色固体として得た。 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｂｒ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１４８】
（実施例１７）Ｎ２−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−１，２−ジカルボキサミドの合成：
【化２６】
2019022234.tif 000031
参考例３の化合物（０．１００ｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（０．０３３３ｍＬ，０．２５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３４９ｍＬ，０．２５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後７２時間攪拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）で精製し、Ｎ２−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−１，２−ジカルボキサミド（以下、実施例１７の化合物）（０．０３００ｇ，０．０６７９ｍｍｏｌ，２７．１％）を白色固体として得た。 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｂｒ，２Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｂｒ，１Ｈ），８．９５（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１４９】
（実施例１８）Ｎ２−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルピペリジン−１，２−ジカルボキサミドの合成：
【化２７】
2019022234.tif 000032
プロピオニルクロリドの代わりにジメチルカルバモイルクロリドを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、Ｎ２−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルピペリジン−１，２−ジカルボキサミド（以下、実施例１８の化合物）（０．０２３１ｇ，０．０４９２ｍｍｏｌ，６５．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−８．００（ｍ，６Ｈ），１０．６０（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１５０】
（実施例１９）２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルの合成：
【化２８】
2019022234.tif 000033
プロピオニルクロリドの代わりにクロロぎ酸メチルを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（以下、実施例１９の化合物）（０．０３１６ｇ，０．０６９２ｍｍｏｌ，９２．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．７８（ｍ，５Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．２０（ｂｒ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７４−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１５１】
（参考例７）（Ｒ）−２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２９】
2019022234.tif 000034
（Ｒ）−（＋）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．８４０ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に、参考例１の化合物（１．０５ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５３ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７６８ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１８時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、（Ｒ）−２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（以下、参考例７の化合物）（１．６０ｇ，３．２０ｍｍｏｌ，８７．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．８９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．８０（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１５２】
（参考例８）（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化３０】
2019022234.tif 000035
参考例７の化合物（１．６０ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（８．０２ｍＬ，１０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で２時間攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。水層に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、参考例８の化合物）（１．１３ｇ，２．８４ｍｍｏｌ，８８．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝３６．８，１７．９，８．８Ｈｚ，４Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１５３】
（実施例２０）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成： 
【化３１】
2019022234.tif 000036
参考例８の化合物（１．４３ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７５０ｍＬ，５．３８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．３３８ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後３０分間攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例２０の化合物）（１．０２ｇ，２．３２ｍｍｏｌ，６４．６％）を白色固体として得た。キラルカラムを用いて分析したところ、得られた実施例２０の化合物の保持時間は３２．８分であり、そのときの光学純度は９９．０％ｅｅであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；株式会社島津製作所  高速液体クロマトグラフ  ＬＣ−２０１０ＣＨＴ
カラム；ダイセル化学工業株式会社  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−ＲＨ  ０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ  粒子径  ５μｍ
カラム温度；４０℃
移動相；（Ａ液）２０ｍＭ  リン酸二水素カリウム水溶液、（Ｂ液）アセトニトリル
移動相の組成；Ａ液：Ｂ液＝６０：４０〜５０：５０（０〜４０分、リニアグラジエント）
Ａ液：Ｂ液＝５０：５０〜６０：４０（４０〜４１分、リニアグラジエント）
Ａ液：Ｂ液＝６０：４０（４１分〜５０分）
流速；０．５ｍＬ／分
検出；ＵＶ（２１０ｎｍ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｂｒ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１５４】
（実施例２１）（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化３２】
2019022234.tif 000037
参考例３の化合物の代わりに参考例８の化合物を、プロピオニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例２１の化合物）（０．０６００ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ，９９．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８１（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１５５】
（実施例２２）（Ｒ）−Ｎ２−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−１，２−ジカルボキサミドの合成：
【化３３】
2019022234.tif 000038
参考例８の化合物（３．００ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（２．００ｍＬ，１５．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０５ｍＬ，７．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後１８時間攪拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）で精製し、（Ｒ）−Ｎ２−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−１，２−ジカルボキサミド（以下、実施例２２の化合物）（２．５０ｇ，５．６６ｍｍｏｌ，７５．２％）を白色固体として得た。 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｂｒ，２Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｂｒ，１Ｈ），８．９５（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１５６】
（実施例２３）（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル)ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化３４】
2019022234.tif 000039
参考例８の化合物（３．００ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．５７ｍＬ，１１．２８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（１．１７ｍＬ，８．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後３０分間攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル)ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例２３の化合物）（２．５０ｇ，５．０５ｍｍｏｌ，６７．２％）を白色固体として得た。キラルカラムを用いて分析したところ、得られた実施例２３の化合物の保持時間は３３．６分であり、そのときの光学純度は９５．０％ｅｅであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；株式会社島津製作所  高速液体クロマトグラフ  ＬＣ−２０１０ＣＨＴ
カラム；ダイセル化学工業株式会社  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−ＲＨ  ０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ  粒子径  ５μｍ
カラム温度；４０℃
移動相；（Ａ液）２０ｍＭ  リン酸二水素カリウム水溶液、（Ｂ液）アセトニトリル
移動相の組成；Ａ液：Ｂ液＝６０：４０〜５０：５０（０〜４０分、リニアグラジエント）
Ａ液：Ｂ液＝５０：５０〜６０：４０（４０〜４１分、リニアグラジエント）
Ａ液：Ｂ液＝６０：４０（４１〜５０分）
流速；０．５ｍＬ／分
検出；ＵＶ（２１０ｎｍ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．７９（ｂｒ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１５７】
（参考例９）（１Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−オキサ−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの合成：
【化３５】
2019022234.tif 000040
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（３．７７ｍＬ，２９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．０９ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−１−ブテン（３．０１ｍＬ，２９．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で２４時間攪拌した。反応液に蒸留水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、グリオキシル酸（４．０９ｍＬ，３６．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、６０℃に昇温後９時間攪拌した。反応液に蒸留水及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９１／９〜８５／１５）で精製し、（１Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−オキサ−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（以下、参考例９の化合物）（１．７３ｇ，７．４８ｍｍｏｌ，２５．３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１５８】
（参考例１０）（１Ｒ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−オキサ−２−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−７−オンの合成：
【化３６】
2019022234.tif 000041
参考例９の化合物（１．７３ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液に、２０重量％水酸化パラジウム−炭素（５０重量％含水，０．２１０ｇ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８０ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、同温度で３６時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／９（ｖ／ｖ）に懸濁し、生じた固体を濾取した後に乾燥し、（１Ｒ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−オキサ−２−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−７−オン（以下、参考例１０の化合物）（１．６３ｇ，７．１７ｍｍｏｌ，９５．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１５９】
（参考例１１）（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化３７】
2019022234.tif 000042
参考例１０の化合物（０．３２０ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．３ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウム−トルエン溶液（１．４Ｍ，１．３１ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後３０分攪拌した。参考例１の化合物（０．４８６ｇ，１．６９０ｍｍｏｌ）のトルエン（２．３ｍＬ）溶液を加え、５０℃に昇温後４時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（以下、参考例１１の化合物）（０．６５４ｇ，１．２７ｍｍｏｌ，９０．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．００（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），９．０８（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６０】
（参考例１２）（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩の合成：
【化３８】
2019022234.tif 000043
参考例１１の化合物（０．０５００ｇ，０．０９７３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液に、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．４８６ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾取した固体を酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩（以下、参考例１２の化合物）（０．０４０９ｇ，０．０９０８ｍｍｏｌ，９３．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｂｒ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６１】
（参考例１３）（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化３９】
2019022234.tif 000044
参考例１１の化合物（０．１００ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．９ｍＬ）溶液に、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（０．０３８０ｍＬ，０．２９１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温に昇温後２４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜８０／２０）で精製し、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（以下、参考例１３の化合物）（０．０２７２ｇ，０．０５２７ｍｍｏｌ，２７．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．５９−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．１３（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．０６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６２】
（参考例１４）（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロピペリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩の合成：
【化４０】
2019022234.tif 000045
参考例１１の化合物の代わりに参考例１３の化合物を用いて、それ以外は参考例１２と同様の手順により、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロピペリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩（以下、参考例１４の化合物）（０．０１８６ｇ，０．０４１０ｍｍｏｌ，８４．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２７（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｂｒ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６３】
（参考例１５）（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−４−（ホルミルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化４１】
2019022234.tif 000046
トリフェニルホスフィン（０．１５３ｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１１３ｍＬ，０．５８３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で１時間撹拌後、ギ酸（０．０２２０ｍＬ，０．５８３ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。参考例１１の化合物（０．２００ｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）溶液を滴下し、室温に昇温後１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜７０／３０）で精製し、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−４−（ホルミルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（以下、参考例１５の化合物）（０．０９３９ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，４４．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１４（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｂｒ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６４】
（参考例１６）（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化４２】
2019022234.tif 000047
参考例１５の化合物（０．０９００ｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．１ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（４．０Ｍ，０．０２０７ｍＬ，０．０８２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で１５分撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（以下、参考例１６の化合物）（０．０８４４ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ，９９．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９３（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２２（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７８（ｂｒ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６５】
（参考例１７）（Ｒ）−２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化４３】
2019022234.tif 000048
参考例１１の化合物（０．２１０ｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．１９０ｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後３時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、（Ｒ）−２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（以下、参考例１７の化合物）（０．１９０ｇ，０．３７０ｍｍｏｌ，９０．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（ｓ，９Ｈ），２．４６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｂｒ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６６】
（参考例１８）（Ｒ）−２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化４４】
2019022234.tif 000049
参考例１７の化合物（０．１９０ｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．９ｍＬ）溶液に、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（０．１０８ｍＬ，０．８１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後２４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜７０／３０）で精製し、（Ｒ）−２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（以下、参考例１８の化合物）（０．０３９３ｇ，０．０７３５ｍｍｏｌ，１９．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（ｓ，９Ｈ），１．８６−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．２５（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６７】
（実施例２４）（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化４５】
2019022234.tif 000050
参考例３の化合物の代わりに参考例１２の化合物を、プロピオニルクロリドの代わりにアセチルクロリドを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例２４の化合物）（０．０１６６ｇ，０．０３６３ｍｍｏｌ，９１．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６６（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１７（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｂｒ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６８】
（実施例２５）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化４６】
2019022234.tif 000051
参考例３の化合物の代わりに参考例１４の化合物を、プロピオニルクロリドの代わりにアセチルクロリドを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−フルオロピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例２５の化合物）（０．０１０８ｇ，０．０２３５ｍｍｏｌ，６２．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６９−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．４３（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６９】
（実施例２６）（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化４７】
2019022234.tif 000052
参考例３の化合物の代わりに参考例１２の化合物を、プロピオニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例２６の化合物）（０．００８４１ｇ，０．０１７１ｍｍｏｌ，４２．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７０】
（実施例２７）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化４８】
2019022234.tif 000053
参考例１６の化合物（０．０２００ｇ，０．０３８８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．４ｍＬ）溶液に、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．１９４ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン（０．８ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．００１３５ｍＬ，０．０９７０ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（０．００３５９ｍＬ，０．０５０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で１時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９７／３）で精製し、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例２７の化合物）（０．０１０６ｇ，０．０２３２ｍｍｏｌ，５９．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．１，５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７１】
（実施例２８）（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化４９】
2019022234.tif 000054
参考例１６の化合物の代わりに参考例１８の化合物を、アセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例２７と同様の手順により、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例２８の化合物）（０．０１２７ｇ，０．０２４８ｍｍｏｌ，７７．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７２】
（参考例１９）２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化５０】
2019022234.tif 000055
２−（メチルアミノ）酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（０．１００ｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１９２ｍＬ，１．３８５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０５１５ｍＬ，０．６６１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル（以下、参考例１９の化合物）（０．１１７ｇ，０．５２４ｍｍｏｌ，９５．２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ）．【０１７３】
（参考例２０）２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)酢酸の合成：
【化５１】
2019022234.tif 000056
参考例１９の化合物（０．１１７ｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液に、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，１．３１ｍＬ，５．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)酢酸（以下、参考例２０の化合物）（０．０８５５ｇ）を無色油状物として得た。参考例２０の化合物は、そのまま次の反応に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７４】
（実施例２９）（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化５２】
2019022234.tif 000057
参考例２０の化合物（０．０８５０ｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、参考例８の化合物（０．１８４ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（０．１９３ｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１２１ｍＬ，０．６９３ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１８時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０（ｖ／ｖ）の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜３０／７０）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例２９の化合物）（０．２０９ｇ，０．３８０ｍｍｏｌ，８２．０％）を白色固体として得た。キラルカラムを用いて分析したところ、得られた実施例２９の化合物の保持時間は３４．５分であり、そのときの光学純度は９８．２％ｅｅであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；株式会社島津製作所  高速液体クロマトグラフ  ＬＣ−２０１０ＣＨＴ
カラム；ダイセル化学工業株式会社  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−ＲＨ  ０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ  粒子径  ５μｍ
カラム温度；４０℃
移動相；（Ａ液）２０ｍＭ  リン酸二水素カリウム水溶液、（Ｂ液）アセトニトリル
移動相の組成；Ａ液：Ｂ液＝６０：４０〜５０：５０（０〜４０分、リニアグラジエント）
Ａ液：Ｂ液＝５０：５０〜６０：４０（４０〜４１分、リニアグラジエント）
Ａ液：Ｂ液＝６０：４０（４１〜５０分）
流速；０．５ｍＬ／分
検出；ＵＶ（２１０ｎｍ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．８９（ｍ，５Ｈ），２．３５−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，６Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２７（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７５】
（参考例２１）（３−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化５３】
2019022234.tif 000058
２−メトキシ酢酸の代わりに３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、（３−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（以下、参考例２１の化合物）（０．２８８ｇ，０．５０５ｍｍｏｌ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．９０（５Ｈ，ｍ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）５．１７（ｂｒ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．７０−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７６】
（実施例３０）１−（３−アミノプロパノイル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化５４】
2019022234.tif 000059
参考例４の化合物の代わりに参考例２１の化合物を用いて、それ以外は参考例５と同様の手順により、１−（３−アミノプロパノイル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例３０の化合物）（０．１５５ｇ，０．３２９ｍｍｏｌ，６５．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．８２（ｍ，５Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）２．５６（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．８５（ｍ，３Ｈ），８．９６（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７７】
（実施例３１）１−（３−アセトアミドプロパノイル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化５５】
2019022234.tif 000060
参考例３の化合物の代わりに実施例３０の化合物を、プロピオニルクロリドの代わりにアセチルクロリドを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、１−（３−アセトアミドプロパノイル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例３１の化合物）（０．０２１８ｇ，０．０４２０ｍｍｏｌ，９９．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．９４（ｍ，５Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．９０（ｍ，６Ｈ），８．５１（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７８】
（実施例３２）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−（メチルスルホンアミド）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化５６】
2019022234.tif 000061
参考例３の化合物の代わりに実施例３０の化合物を、プロピオニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−（メチルスルホンアミド）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例３２の化合物）（０．０２２４ｇ，０．０４０９ｍｍｏｌ，９６．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，２Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｂｒ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７９】
（実施例３３）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化５７】
2019022234.tif 000062
２−メトキシ酢酸の代わりに３−（ジメチルアミノ）プロパン酸塩酸塩を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例３３の化合物）（０．０２７４ｇ，０．０５５０ｍｍｏｌ，７３．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．８３（ｍ，５Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４５（ｍ，６Ｈ），８．７３（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８０】
（参考例２２）（３−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（メチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化５８】
2019022234.tif 000063
２−メトキシ酢酸の代わりに３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、（３−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（メチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（以下、参考例２２の化合物）（０．１３０ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ，８９．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．７７（ｍ５Ｈ，），２．３７−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．３０（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．０３（ｍ，１Ｈ），５．３８−５．４２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９２（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８１】
（実施例３４）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−（メチルアミノ）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化５９】
2019022234.tif 000064
参考例４の化合物の代わりに参考例２２の化合物を用いて、それ以外は参考例５と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−（メチルアミノ）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例３４の化合物）（０．８０４ｇ，０．１６６ｍｍｏｌ，７４．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．８３（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．８１（ｍ，６Ｈ），８．８０（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８２】
（実施例３５）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化６０】
2019022234.tif 000065
参考例３の化合物の代わりに実施例３４の化合物を、プロピオニルクロリドの代わりにアセチルクロリドを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例３５の化合物）（０．０３１６ｇ，０．０６０１ｍｍｏｌ，７４．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ： １．４８−１．７７（ｍ，５Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．２８（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０６（ｍ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８３】
（実施例３６）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化６１】
2019022234.tif 000066
参考例３の化合物の代わりに実施例３４の化合物を、プロピオニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例３６の化合物）（０．０３８０ｇ，０．０６７６ｍｍｏｌ，８６．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８４】
（参考例２３）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（エチルアミノ）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化６２】
2019022234.tif 000067
参考例５の化合物（０．０４００ｇ，０．０８７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（０．００４６４ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．０６００ｍＬ）溶液、酢酸（０．０００５０２ｍＬ，０．００８７７ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０２７９ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後２．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜０／１００）で精製し、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（エチルアミノ）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、参考例２３の化合物）（０．０１９３ｇ，０．００３９９ｍｍｏｌ，４５．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．７０−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８５】
（実施例３７）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（Ｎ−エチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化６３】
2019022234.tif 000068
参考例３の化合物の代わりに参考例２３の化合物を、プロピオニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（Ｎ−エチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例３７の化合物）（０．０１７５ｇ，０．０３１１ｍｍｏｌ，７８．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０１８６】
（参考例２４）（Ｒ）−（３−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化６４】
2019022234.tif 000069
２−メトキシ酢酸の代わりに３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を、参考例３の化合物の代わりに参考例８の化合物を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、（Ｒ）−（３−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（以下、参考例２４の化合物）（０．１０４ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ，９６．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．９０（５Ｈ，ｍ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）５．１７（ｂｒ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．７０−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８７】
（実施例３８）（Ｒ）−１−（３−アミノプロパノイル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化６５】
2019022234.tif 000070
参考例４の化合物の代わりに参考例２４の化合物を用いて、それ以外は参考例５と同様の手順により、（Ｒ）−１−（３−アミノプロパノイル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例３８の化合物）（０．４９７ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ，５８．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．８２（ｍ，５Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）２．５６（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．８５（ｍ，３Ｈ），８．９６（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８８】
（実施例３９）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−（メチルチオ）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化６６】
2019022234.tif 000071
２−メトキシ酢酸の代わりに３−（メチルチオ）プロパン酸を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−（メチルチオ）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例３９の化合物）（０．０４８９ｇ，０．０９７６ｍｍｏｌ，９７．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９９（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．６６−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８９】
（実施例４０）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化６７】
2019022234.tif 000072
実施例３９の化合物（０．０４８０ｇ，０．０９５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（０．０４９６ｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後１７時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜２５／７５）で精製し、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例４０の化合物）（０．０４１２ｇ，０．０７７３ｍｍｏｌ，８０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．８２（ｍ，５Ｈ），２．４５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９６（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９０】
（参考例２５）（Ｒ）−（３−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（メチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化６８】
2019022234.tif 000073
２−メトキシ酢酸の代わりに３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸を、参考例３の化合物の代わりに参考例８の化合物を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、（Ｒ）−（３−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（メチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（以下、参考例２５の化合物）（０．１１７ｇ，０．２０１ｍｍｏｌ，９１．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．７７（ｍ５Ｈ，），２．３７−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．３０（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．０３（ｍ，１Ｈ），５．３８−５．４２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９２（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９１】
（実施例４１）（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−（メチルアミノ）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化６９】
2019022234.tif 000074
参考例４の化合物の代わりに参考例２５の化合物を用いて、それ以外は参考例５と同様の手順により、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−（メチルアミノ）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例４１の化合物）（０．７４８ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ，７７．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．８３（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．８１（ｍ，６Ｈ），８．８０（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９２】
（実施例４２）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化７０】
2019022234.tif 000075
２−メトキシ酢酸の代わりに３−ヒドロキシプロパン酸を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例４２の化合物）（０．２１２ｇ，０．４５０ｍｍｏｌ，５９．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．７０−７．９０（ｂｒｍ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９３】
（実施例４３）３−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパン酸メチルの合成：
【化７１】
2019022234.tif 000076
プロピオニルクロリドの代わりに３−クロロ−３−オキソプロパン酸メチルを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、３−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパン酸メチル（以下、実施例４３の化合物）（０．０５００ｇ，０．１００ｍｍｏｌ，８０．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．８０（ｍ，５Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９４】
（実施例４４）４−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸メチルの合成：
【化７２】
2019022234.tif 000077
プロピオニルクロリドの代わりに４−クロロ−４−オキソブタン酸メチルを用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、４−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸メチル（以下、実施例４４の化合物）（０．０３９０ｇ，０．０７６０ｍｍｏｌ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．６０（ｍ，５Ｈ），２．４２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，６Ｈ），８．４９（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９５】
（実施例４５）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化７３】
2019022234.tif 000078
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸の代わりに１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−２−カルボン酸を用いて、それ以外は参考例２と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例４５の化合物）（０．０４６７ｇ，０．０９６３ｍｍｏｌ，５０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．８７（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．８０（ｍ，６Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ−Ｈ）−．【０１９６】
（実施例４６）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化７４】
2019022234.tif 000079
２−メトキシ酢酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例４６の化合物）（０．０３１４ｇ，０．０６１９ｍｍｏｌ，８２．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．２０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．９０（ｍ，６Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９７】
（実施例４７）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化７５】
2019022234.tif 000080
２−メトキシ酢酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例４７の化合物）（０．０３６９ｇ，０．０７２８ｍｍｏｌ，９６．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．８３（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．３７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．６３（ｍ，７Ｈ），７．７５−７．９０（ｍ，１Ｈ），１１．４７（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９８】
（実施例４８）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化７６】
2019022234.tif 000081
２−メトキシ酢酸の代わりに１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例４８の化合物）（０．０１６３ｇ，０．０３３１ｍｍｏｌ，４４．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２６（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．２１（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．７０−８．００（ｍ，３Ｈ），９．１６（ｂｒ，１Ｈ），１０．７９（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９９】
（参考例２６）１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルの合成：
【化７７】
2019022234.tif 000082
２−メトキシ酢酸の代わりに参考例２０の化合物を、参考例３の化合物の代わりにピペリジン−２−カルボン酸メチル  塩酸塩を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチル（以下、参考例２６の化合物）（０．９３４ｇ，３．１９ｍｍｏｌ，８２．０）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．７６（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２００】
（参考例２７）１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボン酸の合成：
【化７８】
2019022234.tif 000083
参考例２６の化合物（０．９３３ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．８３ｍＬ，３．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後１７時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボン酸（以下、参考例２７の化合物）（０．８１２ｇ）を白色固体として得た。参考例２７の化合物は、そのまま次の反応に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．７５（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０１】
（参考例２８）Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化７９】
2019022234.tif 000084
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸の代わりに参考例２７の化合物を、参考例１の化合物の代わりに４−ブロモ−３−クロロアニリンを用いて、それ以外は参考例２と同様の手順により、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、参考例２８の化合物）（０．２９６ｇ，０．６３４ｍｍｏｌ，５８．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．８５（ｍ，５Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０２】
（実施例４９）Ｎ−（２−クロロ−２’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８０】
2019022234.tif 000085
２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸の代わりに２−イソプロポキシフェニルボロン酸を、４−ブロモ−３−クロロアニリンの代わりに参考例２８の化合物を用いて、それ以外は参考例１と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例４９の化合物）（０．０２５３ｇ，０．０４８５ｍｍｏｌ，７５．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．５０−１．８８（ｍ，５Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０３】
（実施例５０）Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８１】
2019022234.tif 000086
２−メトキシ酢酸の代わりに２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例５０の化合物）（０．０３４１ｇ，０．０６５４ｍｍｏｌ，８７．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．８０（ｍ，５Ｈ），２．６７−２．７４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−５．６３（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．９９（ｍ，２Ｈ），１０．６４（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０４】
（参考例２９）Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８２】
2019022234.tif 000087
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸の代わりに参考例２７の化合物を、参考例１の化合物の代わりに４−ブロモ−３−フルオロアニリンを用いて、それ以外は参考例２と同様の手順により、Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、参考例２９の化合物）（０．０２５３ｇ，０．０５６２ｍｍｏｌ，５２．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．８３（ｍ，５Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．２４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０５】
（実施例５１）Ｎ−（２−フルオロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８３】
2019022234.tif 000088
４−ブロモ−３−クロロアニリンの代わりに参考例２９の化合物を用いて、それ以外は参考例１と同様の手順により、Ｎ−（２−フルオロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例５１の化合物）（０．０１３２ｇ，０．０２４８ｍｍｏｌ，４４．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．３３−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ，１Ｈ）．【０２０６】
（実施例５２）１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８４】
2019022234.tif 000089
２−メトキシ酢酸の代わりに１−イミダゾール酢酸を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例５２の化合物）（０．０１８９ｇ，０．０３７３ｍｍｏｌ，４９．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．２２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．８７（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０７】
（実施例５３）１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８５】
2019022234.tif 000090
２−メトキシ酢酸の代わりに１Ｈ−テトラゾール−１−酢酸を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例５３の化合物）（０．０２４４ｇ，０．０４７９ｍｍｏｌ，３８．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−２．０２（ｍ，５Ｈ），２．２９−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．８１（ｂｒ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０８】
（実施例５４）１−（２−（フラン−２−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８６】
2019022234.tif 000091
２−メトキシ酢酸の代わりに２−フラン酢酸を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、１−（２−（フラン−２−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例５４の化合物）（０．０６０５ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ，９５．２％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．９５（ｍ，５Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９７（ｍ，３Ｈ），５．３４−５．３６（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．２３（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．３７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．４４（ｍ，８Ｈ），８．３３（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ−Ｈ）−．【０２０９】
（実施例５５）１−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８７】
2019022234.tif 000092
２−メトキシ酢酸の代わりに３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、１−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例５５の化合物）（０．０５７９ｇ，０．１０８ｍｍｏｌ，８６．３％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．４５（ｍ，７Ｈ），８．８６（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２１０】
（実施例５６）１−（２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８８】
2019022234.tif 000093
２−メトキシ酢酸の代わりに３−メチル−５−イソオキサゾール酢酸を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、１−（２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例５６の化合物）（０．０６５２ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ，９９．６％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．９６（ｍ，５Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．３３（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．４５（ｍ，７Ｈ），８．２７（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ−Ｈ）−．【０２１１】
（実施例５７）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８９】
2019022234.tif 000094
１Ｈ−テトラゾール−１−酢酸（１．６７ｇ，１３．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、参考例８の化合物（４．００ｇ，１０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（４．９６ｇ，１３．０４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．６３ｍＬ，１５．０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１７時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、トルエンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜０／１００）で精製し、（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例５７の化合物）（３．８７ｇ，７．６０ｍｍｏｌ，７５．９％）を白色アモルファスとして得た。キラルカラムを用いて分析したところ、得られた実施例５７の化合物の保持時間は５５．３分であり、そのときの光学純度は９９．４％ｅｅであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；株式会社島津製作所  高速液体クロマトグラフ  ＬＣ−２０１０ＣＨＴ
カラム；ダイセル化学工業株式会社  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−ＲＨ  ０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ  粒子径  ５μｍ
カラム温度；４０℃
移動相；（Ａ液）蒸留水、（Ｂ液）アセトニトリル
移動相の組成；Ａ液：Ｂ液＝６０：４０（０〜７５分）。
流速；０．５ｍＬ／分
検出；ＵＶ（２１０ｎｍ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−２．００（ｍ，５Ｈ），２．２７−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７６（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．８１（ｂｒ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２１２】
（実施例５８）（Ｒ）−１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９０】
2019022234.tif 000095
２−メトキシ酢酸の代わりに３−（テトラゾール−１−イル）プロピオン酸を、参考例３の化合物の代わりに参考例８の化合物を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、（Ｒ）−１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例５８の化合物）（０．１１７ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ，８９．１％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．９７（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）３．７０−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．９２（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．１９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．７９（ｂｒ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ−Ｈ）−．【０２１３】
（実施例５９）（Ｒ）−１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９１】
2019022234.tif 000096
２−メトキシ酢酸の代わりに３−（イミダゾール−１−イル）プロピオン酸を、参考例３の化合物の代わりに参考例８の化合物を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、（Ｒ）−１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例５９の化合物）（０．０７９６ｇ，０．１５３ｍｍｏｌ，６０．９％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．９９（ｍ，５Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ）３．６７−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４７（ｍ，２Ｈ），５．２４−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｂｒ，１Ｈ），７．７１−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２１４】
（実施例６０）（Ｒ）−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９２】
2019022234.tif 000097
２−メトキシ酢酸の代わりに３−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）プロピオン酸を、参考例３の化合物の代わりに参考例８の化合物を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、（Ｒ）−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例６０の化合物）（０．１３５ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ，定量的）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．８９（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５８（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．９６−５．９７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．４５（ｍ，８Ｈ），８．５９（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２１５】
（実施例６１）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９３】
2019022234.tif 000098
２−メトキシ酢酸の代わりに２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を、参考例３の化合物の代わりに参考例８の化合物を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例６１の化合物）（０．０６２３ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，９８．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．７４（ｍ，５Ｈ），２．５２−２．５５（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６９（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．４４（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８７（ｂｒｍ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２１６】
（実施例６２）（Ｒ）−１−（２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９４】
2019022234.tif 000099
２−メトキシ酢酸の代わりに２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）酢酸を、参考例３の化合物の代わりに参考例８の化合物を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、（Ｒ）−１−（２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例６２の化合物）（０．０５７５ｇ，０．１１３ｍｍｏｌ，９０．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．２９−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２１７】
（実施例６３）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９５】
2019022234.tif 000100
２−メトキシ酢酸の代わりに２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸ナトリウムを、参考例３の化合物の代わりに参考例８の化合物を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例６３の化合物）（０．０５８７ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ，９２．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２１８】
（実施例６４）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９６】
2019022234.tif 000101
２−メトキシ酢酸の代わりに２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸を、参考例３の化合物の代わりに参考例８の化合物を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例６４の化合物）（０．０６１９ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ，９７．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．３１（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２１９】
（実施例６５）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９７】
2019022234.tif 000102
２−メトキシ酢酸の代わりに１−イミダゾール酢酸を、参考例３の化合物の代わりに参考例８の化合物を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例６５の化合物）（０．６３５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ，６３．５％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．２２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．８７（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２０】
（実施例６６）（Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９８】
2019022234.tif 000103
２−メトキシ酢酸の代わりに２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸を、参考例３の化合物の代わりに参考例８の化合物を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、（Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例６６の化合物）（０．０３２１ｇ，０．０６３２ｍｍｏｌ，５０．４％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７７（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５８（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．８８（ｂｒｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０２２１】
（参考例３０）２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)酢酸エチルの合成：
【化９９】
2019022234.tif 000104
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）酢酸エチル（０．５００ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６．４ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．３９３ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃に昇温後１１時間撹拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）酢酸エチル（以下、参考例３０の化合物）（０．０９０８ｇ，０．５３４ｍｍｏｌ，１６．７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２２】
（参考例３１）２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)酢酸ナトリウムの合成：
【化１００】
2019022234.tif 000105
参考例３０の化合物（０．０９００ｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０６ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）及びエタノール（１．０ｍＬ）を室温で加え、同温度で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）酢酸ナトリウム（以下、参考例３１の化合物）（０．０８３５ｇ）を白色固体として得た。参考例３１の化合物は、そのまま次の反応に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．４１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２３】
（実施例６７）（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１０１】
2019022234.tif 000106
２−メトキシ酢酸の代わりに参考例３１の化合物を、参考例３の化合物の代わりに参考例８の化合物を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例６７の化合物）（０．０５２４ｇ，０．０９１０ｍｍｏｌ，９０．８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．５５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０２２４】
（実施例６８）（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１０２】
2019022234.tif 000107
２−メトキシ酢酸の代わりに３−（ジメチルアミノ）プロパン酸塩酸塩を、参考例３の化合物の代わりに参考例８の化合物を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミド（以下、実施例６８の化合物）（０．０８２６ｇ，０．１６６ｍｍｏｌ，６６．２％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．８３（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｓ，０．６Ｈ），２．２８（ｓ，５．４Ｈ），２．４０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．９９−３．０５（ｍ，０．１Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，０．９Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，０．９Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．１Ｈ），４．７３−４．７６（ｍ，０．１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．８６（ｍ，６Ｈ），８．７６（ｂｒ，０．９Ｈ），９．３３（ｂｒ，０．１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２５】
（実施例６９）（Ｒ）−５−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸メチルの合成： 
【化１０３】
2019022234.tif 000108
プロピオニルクロリドの代わりに４−（クロロホルミル）酪酸メチルを、参考例３の化合物の代わりに参考例８の化合物を用いて、それ以外は実施例３と同様の手順により、（Ｒ）−５−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸メチル（以下、実施例６９の化合物）（０．１３０ｇ，０．２４７ｍｍｏｌ，９８．４％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ)，２．４０−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．７０（ｍ，０．１Ｈ），３．１４−３．２１（ｍ，０．９Ｈ），３．６８（ｓ，２．７Ｈ），３．６９（ｓ，０．３Ｈ），３．８４−３．８８（ｍ，０．９Ｈ），４．６６−４．６９（ｍ，０．２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．９４（ｍ，６Ｈ），８．６８（ｓ，０．９Ｈ），８．９０（ｓ，０．１Ｈ）．【０２２６】
（実施例７０）（Ｒ）−５−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸の合成：
【化１０４】
2019022234.tif 000109
実施例６９の化合物（０．１３０ｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．４７ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）を０℃で加え、室温に昇温後５時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９８／２〜９０／１０）で精製し、（Ｒ）−５−（２−（（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸（以下、実施例７０の化合物）（０．０５９２ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ，４６．７％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ)，２．４４−２．６３（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．８７（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０２２７】
（実施例７１）ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害作用：
ＲＯＲγのリガンド結合ドメイン（以下、ＲＯＲγ−ＬＢＤ）とコアクチベーターとの結合に対する、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の阻害作用を、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を利用したＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ  ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （ＲＯＲ）  ｇａｍｍａ  Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ  Ａｓｓａｙキット（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて評価した。【０２２８】
被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ含有ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｄ（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）でＤＭＳＯ最終濃度が１％となるように希釈して使用した。３８４ウェル黒色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）の各ウェルに、上記バッファーで希釈した４ｎｍｏｌ／ＬのＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）及び被験化合物を添加した。なお、被験化合物非添加かつＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ非添加（バックグラウンド）、及び、被験化合物非添加かつＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ添加（コントロール）のウェルを設けた。次に、上記バッファーで希釈した１５０ｎｍｏｌ／ＬのＦｌｕｒｅｓｃｅｉｎ標識ＴＲＡＰ２２０／ＤＲＩＰ−２（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）と、３２ｎｍｏｌ／Ｌのテルビウム標識抗ＧＳＴ抗体（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）を各ウェルに添加した。プレートを室温で１６〜２４時間インキュベートした後、各ウェルについて３２０ｎｍで励起したときの４９５ｎｍ及び５２０ｎｍの蛍光を測定し、Ｒａｔｉｏ（５２０ｎｍの蛍光値／４９５ｎｍの蛍光値）を算出した。【０２２９】
被験化合物添加時のＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ（被験化合物添加時のＲａｔｉｏ／バックグラウンドのＲａｔｉｏ）、コントロールのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ（コントロールのＲａｔｉｏ／バックグラウンドのＲａｔｉｏ）、及び、バックグラウンドのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ（バックグラウンドのＲａｔｉｏ／バックグラウンドのＲａｔｉｏ）を算出した後、ＲＯＲγ−ＬＢＤとコアクチベーターとの結合阻害率（以下、ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害率）（％）を以下の式１から算出した。
ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害率（％）＝（１−（（被験化合物添加時のＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）−（バックグラウンドのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ））／（（コントロールのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）−（バックグラウンドのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）））×１００  ・・・式１
【０２３０】
被験化合物３３μｍｏｌ／ＬでのＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害率（％）を表２−１及び表２−２に示す。【０２３１】
【表２−１】
2019022234.tif 000110
【０２３２】
【表２−２】
2019022234.tif 000111
【０２３３】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγ−ＬＢＤとコアクチベーターとの結合を著しく阻害することが明らかとなった。【０２３４】
（実施例７２）マウス脾細胞におけるＩＬ−１７産生抑制作用：
マウス脾細胞を用いて、ＩＬ−２３刺激によるＩＬ−１７産生に対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の抑制作用を、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２７８巻、３号、ｐ．１９１０−１９１４に記載の方法を一部改変して評価した。【０２３５】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、７〜２３週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）の脾臓から単一細胞浮遊液を調製し、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０８３（Ｓｉｇｍａ社）を用いて脾細胞を調製した。培養培地はＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ社）に１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ社）、５０Ｕ／ｍＬペニシリン・５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ社）、５０μｍｏｌ／Ｌ  ２−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ社）及び１００Ｕ／ｍＬ  ヒトＩＬ−２（株式会社細胞科学研究所）を添加して使用した。被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、培養培地でＤＭＳＯの最終濃度が０．１％となるように希釈して使用した。９６ウェル平底プレート（コーニング社）のウェルに、培養培地で調製した脾細胞（３×１０５個／ウェル）を播種し、被験化合物及び１０ｎｇ／ｍＬのヒトＩＬ−２３（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社）を加えて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３日間培養した。なお、ヒトＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加、及び、ヒトＩＬ−２３添加かつ被験化合物非添加のウェルを設けた。培養終了後、培養上清を採取して上清中のＩＬ−１７産生量をＥＬＩＳＡ法（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社）により定量した。【０２３６】
ＩＬ−１７産生抑制率（％）は以下の式２から算出した。
ＩＬ−１７産生抑制率（％）＝（１−（（ＩＬ−２３添加かつ被験化合物添加時のＩＬ−１７産生量）−（ＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量））／（（ＩＬ−２３添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量）−（ＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量）））×１００  ・・・式２
【０２３７】
被験化合物５μｍｏｌ／ＬでのＩＬ−１７産生抑制率（％）を表３−１及び表３−２に示す。【０２３８】
【表３−１】
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【０２３９】
【表３−２】
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【０２４０】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＩＬ−１７産生を抑制することが明らかとなった。【０２４１】
（実施例７３）ＴＮＢＳ誘発ラット大腸炎モデルによる炎症性腸疾患の抑制効果：
Ｗｉｓｔａｒ系ラットにＴｒｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ  ｓｌｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（ＴＮＢＳ）溶液を直腸内に投与することで誘発される大腸傷害を大腸炎の指標として、炎症性腸疾患における環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の作用を評価した。ＴＮＢＳによるラットの炎症性腸疾患モデルは、Ｂｏｂｉｎ−Ｄｕｂｉｇｅｏｎらの方法（Ｅｕｒｏｐｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、４３１巻、ｐ．１０３−１１０）を一部改変して作製した。【０２４２】
１０週齢のＳｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本エスエルシー株式会社）を２週間の馴化を経て１２週齢にて実験に供した。ＴＮＢＳ直腸内投与日（Ｄａｙ０）の前々日（Ｄａｙ−２）の午前中に絶食を開始し、ＴＮＢＳ直腸内投与日の前日（Ｄａｙ−１）の体重を指標に群分けを実施した。【０２４３】
被験化合物（実施例２９の化合物及び実施例５７の化合物）は、瑪瑙乳鉢を用いて０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース（関東化学株式会社；０．５％ＭＣ）にて６ ｍｇ／ｍＬの懸濁溶液として用時調製した。Ｄａｙ−１では夕方に、Ｄａｙ０ではＴＮＢＳの直腸内投与１時間前に、被験化合物を３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した（５ｍＬ／ｋｇ）。実施例２９の化合物を投与した群を、実施例２９の化合物投与群、実施例５７の化合物を投与した群を、実施例５７の化合物投与群とした。溶媒投与群には、０．５％ＭＣ溶液（各被験化合物の溶媒）を５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。【０２４４】
ＴＮＢＳは、Ｄａｙ０にペントバルビタールナトリウム溶液（ネンブタール注射液、大日本製薬株式会社）による麻酔下にて、フィーディングチューブを用いてＴＮＢＳ溶液（和光純薬工業株式会社；３０ｖ／ｖ％エタノール溶液で調製）を２０ｍｇ／ｈｅａｄの用量で直腸内投与した。ＴＮＢＳ溶液投与後、１時間静置した後、飼育ケージに戻し給餌を再開した。【０２４５】
Ｄａｙ１からＤａｙ４まで被験化合物を３０ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回経口投与した。溶媒投与群には０．５％ＭＣ溶液を５ｍＬ／ｋｇの容量で１日２回経口投与した。Ｄａｙ５にイソフルラン麻酔下にて開腹し、腹部大動脈を切断して放血死させた後、肛門側から大腸を持ち上げ、大腸と周辺組織との癒着状態を観察し、その癒着状態を表４に記載の基準に従ってスコア化した。【０２４６】
【表４】
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【０２４７】
大腸を摘出し、肛門側から１０ｃｍの長さで大腸を切断した。切断した大腸を縦に切開した後、便の状態を観察し、表５に記載の基準に従ってスコア化した。【０２４８】
【表５】
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【０２４９】
切開した大腸の内腔を生理食塩液で洗浄後、インジゴカルミン溶液（和光純薬工業株式会社）を塗布し、大腸の潰瘍状態を、表６に記載の基準にしたがってスコア化した。大腸の癒着、便及び潰瘍の個別スコアを合計した値を「肉眼的傷害スコア」とし、この値を薬効評価の指標とした。【０２５０】
【表６】
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【０２５１】
結果を図１及び図２に示す。図１及び図２の縦軸は、大腸の肉眼的傷害スコア（平均値±標準誤差、ｎ＝２１）を示し、横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示す。図１の「実施例２９の化合物」は、実施例２９の化合物投与群を示し、図２の「実施例５７の化合物」は、実施例５７の化合物投与群を示す。＊印は溶媒投与群との比較（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）で危険率５％未満の場合に、統計学的に有意であることを示す。【０２５２】
ＴＮＢＳの直腸内投与によって溶媒投与群の肉眼的傷害スコアは６．０±０．６６を示した。この肉眼的傷害スコアは、実施例２９の化合物又は実施例５７の化合物の投与により、統計学的に有意に抑制された（実施例２９の化合物投与群の肉眼的傷害スコア：４．０±０．５０、実施例５７の化合物投与群の肉眼的傷害スコア：３．６±０．６３）。【０２５３】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、炎症性腸疾患に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０２５４】
本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、優れたＲＯＲγアンタゴニスト活性を有するため、ＲＯＲγの機能を抑制することによって炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤として利用することができる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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