【手続補正書】
【提出日】平成22年12月15日(2010.12.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(IB)：
【化１】
2010513438.tif 000001
(式中、
A1は、水素、-COOH又はテトラゾリルであり；
p及びqは独立して、0又は1であり；
A3は、フェニル又はシクロアルキルであり、これらのいずれもR4及び／又はR5で任意に置換されていてもよく；
R4及びR5は独立して、-R9、-CN、-F、-Cl、-Br、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、-NR7SO2R6、-COR6、-SR9、-SOR9又は-SO2R6であり；
R6は、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、-CF3又は-NR7R8であり；
R7及びR8は独立して、水素、C1〜C4アルキル又はシクロアルキルであり；
R9は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4アルキル)-、シクロアルキル、又は完全に若しくは部分的にフッ素化されたC1〜C4アルキルであり；
R1は、
(i) -(CH2)aB1(CH2)b- (式中、a及びbは独立して、0、1、2又は3であるが、但し、a+bは4以下であり、B1は、-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CHOH-又は-NR7-である)、又は
(ii) -C(R10)(R11)-*、-C(R10)(R11)-O-*、-C(R10)(R11)CH2-*、-C(R10)(R11)CH2-O-*、-CH2C(R10)(R11)-*、-CH2C(R10)(R11)-O-*、-CH2-O-C(R10)(R11)-*及び-C(R10)(R11)-O-CH2-* (式中、アスタリスクを付した結合手は、ピラゾール環に結合する)から選択される二価の基
であり；
R10は、水素であり、R11は、(C1〜C3)アルキルであるか；又はR10及びR11は、ともに(C1〜C3)アルキルであるか；又はR10及びR11は、それらが結合する炭素原子と一緒に、(C3〜C5)シクロアルキル環を形成し；
-N(R3)R2-A2基は、式(II)、(III)、(IV)又は(V)：
【化２】
2010513438.tif 000002
(式中、x及びyは独立して、0又は1であり、kは1又は2であり、jは1、2、3又は4である)
を有し；
B3は、-C(R13)(R14)-、-O-若しくは-NR7-、又はいずれかの向きでの-O-C(R13)(R14)-、-CH2-C(R13)(R14)-であり；
B4は、-C(R13)(R14)-、-CO-、-SO2-、-O-、又はいずれかの向きでの-O-C(R13)(R14)-若しくは-CH2-C(R13)(R14)-であり；
A2は、水素、-COOH、テトラゾリル、-CN、-CF3、-COR6、-SO2R6、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6又は-NR7SO2R6であるが、但し、A1及びA2の一方は、-COOH又はテトラゾリルであり；
A4は、3〜8環原子を有する単環式で炭素環式又は単環式で複素環式の環であり、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、-OR9、オキソ又は-NR7R8の1つ又は複数で任意に置換されていてもよく；
環Aは、3〜8環原子を有する縮合した単環式の炭素環式又は単環式の複素環式の環であって、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、-OR9、オキソ又は-NR7R8の1つ又は複数で任意に置換されていてもよく；
R13及びR14は独立して、水素若しくは(C1〜C3)アルキルであるか；又はR13及びR14は、ともに(C1〜C3)アルキルであるか；又はR13及びR14は、それらが結合する炭素原子と一緒に、(C3〜C5)シクロアルキル環を形成する)
の化合物、又はその塩、水和物、溶媒和物、単独の鏡像異性体若しくはN-オキサイド。
【請求項２】
R9が、水素、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、又は完全に若しくは部分的にフッ素化されたC1〜C4アルキルであり；
B4が、-C(R13)(R14)-、-CO-、-SO2-又は-O-である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式(I)：
【化３】
2010513438.tif 000003
(式中、
A1は、水素、-COOH又はテトラゾリルであり；
p及びqは独立して、0又は1であり；
A3は、フェニル又はシクロアルキルであり、これらのいずれもR4及び／又はR5で任意に置換されていてもよく；
R4及びR5は独立して、-R9、-CN、-F、-Cl、-Br、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、-NR7SO2R6、-COR6、-SR9、-SOR9又は-SO2R6であり；
R6は、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、-CF3又は-NR7R8であり；
R7及びR8は独立して、水素、C1〜C4アルキル又はシクロアルキルであり；
R9は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4アルキル)-、シクロアルキル、又は完全に若しくは部分的にフッ素化されたC1〜C4アルキルであり；
R1は、
(i) 式-(CH2)aB1(CH2)b- (式中、a及びbは独立して、0、1、2又は3であるが、但し、a+bは1、2又は3であり、B1は、-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CHCH3-、-CHOH-又は-NR7-である)の二価の基、又は
(ii) -C(R10)(R11)-*、-C(R10)(R11)-O-*、-C(R10)(R11)CH2-*、-C(R10)(R11)CH2-O-*、-CH2C(R10)(R11)-*、-CH2C(R10)(R11)-O-*、-CH2-O-C(R10)(R11)-*及び-C(R10)(R11)-O-CH2-* (式中、アスタリスクを付した結合手は、ピラゾール環に結合する)から選択される二価の基
であり；
Zは、モルホリン-1-イル及び式(II)、(III)、(IV)及び(V)：
【化４】
2010513438.tif 000004
(式中、
x及びyは、独立して0又は1であり；
kは、1又は2であり；
jは、1、2、3又は4であり；
A2は、水素、-COOH、テトラゾリル、-CN、-CF3、-COR6、-SO2R6、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6又は-NR7SO2R6であるが、但し、A1が水素である場合、A2は、-COOH又はテトラゾリルであり、
A4は、結合手、又は
(i) 3〜8環原子を有する単環式の炭素環式環であって、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、-OR9、オキソ、-NR7R8又はSO2R6の1つ又は複数で任意に置換されていてもよいか；又は
(ii) 4〜8環原子を有する単環式の複素環式環であって、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、-OR9、オキソ、-NR7R8又はSO2R6の1つ又は複数で任意に置換されていてもよいが、
但し、式(IV)について、A4が結合手である場合、B3は、酸素又は窒素によってはA4に結合せず、
B3は、-C(R13)(R14)-、-O-若しくは-NR7-、又はいずれかの向きでの-O-C(R13)(R14)-、若しくは-CH2-C(R13)(R14)-であるが、但し、式(II)〜(V)について、xが1でありB3が酸素又は窒素によってA2に結合する場合、A2は水素であり；
B4は、-C(R13)(R14)-、-CO-、-SO2-、-O-、又はいずれかの向きでの-O-C(R13)(R14)-、若しくは-CH2-C(R13)(R14)-であり；
環Aは：
(a) 3〜8環原子を有する縮合した単環式の炭素環式環であって、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、-OR9、オキソ又は-NR7R8の1つ又は複数で任意に置換されていてもよいが、但し、Aが芳香族でなく、xが1であり、B3が酸素又は窒素によってA2に結合する場合、A2は水素であるか；又は
(b) 4〜8環原子を有する縮合した単環式の複素環式環であって、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、-OR9、オキソ又は-NR7R8の1つ又は複数で任意に置換されていてもよいが、但し、Aが芳香族でなく、xが1であり、B3が酸素又は窒素によってA2に結合する場合、A2は水素である
のいずれかである)
の基から選択され、
R10は水素であり、R11は(C1〜C3)アルキル又は-OHであるか；R10及びR11はともに(C1〜C3)アルキルであるか；又はR10及びR11は、それらが結合する炭素原子と一緒に、(C3〜C5)シクロアルキル環を形成し；
R13及びR14は独立して、水素又は(C1〜C3)アルキルであるか；R13及びR14はともに、(C1〜C3)アルキルであるか；又はR13及びR14は、それらが結合する炭素原子と一緒に、(C3〜C5)シクロアルキル環を形成する)
の化合物、その塩、水和物、溶媒和物、単独の鏡像異性体若しくはN-オキサイド。
【請求項４】
A1が、-COOH又はテトラゾリルである請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
R1基が、-CH2-、-CH2O-*又は-CH2OCH2-である請求項3又は4に記載の化合物。
【請求項６】
Zが、式：
【化５】
2010513438.tif 000005
を有する請求項3〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
Zが、式：
【化６】
2010513438.tif 000006
(式中、縮合されたフェニル環が、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、-OR9、オキソ又は-NR7R8で任意に置換されていてもよい)
を有する請求項3〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
B4が存在し、-C(R13)(R14)- (式中、R13及びR14は独立して、水素又はメチルである)である；及び／又はA4が存在し、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール及びチアゾール環からなる群より選択される；及び／又はA2が、-SO2R6、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6又は-NR7SO2R6であり、R6が、メチル、又は-CF3から選択され、R7、R8及びR9が独立して、水素又はメチルから選択される、請求項3〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
Zにおいて、x及びyがともに0であり、A2が水素、メチル、-CN、-OH又は-COOHである請求項3〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
基-C(=O)Zが、式(C)〜(P)：
【化７】
2010513438.tif 000007
(式中、
R12は、水素、-CH3、-OH、-CN及び-COOHから選択され；
R13は、水素、-F、-CF3、-OCF3、-Br、-Cl、-OCH3、-CH3、-CN及び-COOHから選択され；
R14は、水素、-F、-CF3、-OCF3、-Br、-Cl、-OCH3、-CH3、-CN、-OH及び-COOHから選択され；
R15及びR16は独立して、水素及び(C1〜C6)アルキルから選択されるか、又はR15及びR16は、それらが結合する窒素と一緒に、4〜7環原子の環状アミノ環を形成し；
R17は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルC(=O)-、(C1〜C6)アルキルSO2-、ベンジルオキシカルボニル-及び-C(=O)OCH3から選択される)
の基からなる群より選択される請求項3〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
基-C(=O)Zが、以下の：
(i) 式D (式中、R12は水素であり、R14は、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、3-、4-若しくは5-フルオロ、3-、4-若しくは5-クロロ、3-、4-若しくは5-シアノ、又は6-ヒドロキシである)；
(ii) 式E (式中、R12は水素であり、R14は、メチル、-CF3、4-若しくは5-フルオロ、4-若しくは5-クロロ、4-若しくは5-シアノ、又は2-、6-ヒドロキシである)；
(iii) 式H；
(iv) 式(C)又は(K)〜(P)のいずれか(式中、R12は水素であり、R13又はR14は、F、Cl、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチルスルホニルである)
からなる群より選択される請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
基-C(=O)Zが式Cのものであり、R12がヒドロキシル、-CN又は-COOHであり、R13が-F、メチル、-CF3、-CN又はメトキシである請求項10に記載の化合物。
【請求項１３】
R4及びR5が独立して、水素、-F、-CN及び-Clから選択される請求項3〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
式(IA)：
【化８】
2010513438.tif 000008
(式中、
A1は、-COOH又はテトラゾリルであり；
-R1-は、-CH2-、-CH(OH)-、-CHCH3-、-CH2O-* (式中、アスタリスクを付した結合手は、A1に結合する)であり；
R4、R5、R4'及びR5'は独立して、水素、-F、-CN及び-Clから選択され；
jは、1、2又は3であり；
yは0又は1であり；
B4は、-C(R13)(R14)-、-CO-、-SO2-、-O-、又はいずれかの向きでの-O-C(R13)(R14)-、若しくは-CH2-C(R13)(R14)-であり；
A4は、
(i) 3〜8環原子の単環式の炭素環式環であって、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、-OR9、オキソ、-NR7R8又はSO2R6の1つ又は複数で任意に置換されていてもよいか；又は
(ii) 4〜8環原子を有する単環式の複素環式環であって、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、-OR9、オキソ、-NR7R8又はSO2R6の1つ又は複数で任意に置換されていてもよい
である)
を有する請求項3に記載の化合物、又はその塩、水和物、溶媒和物、単独の鏡像異性体若しくはN-オキサイド。
【請求項１５】
[5-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-クロロ-フェニル)-3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-1H-ピラゾール-4-イル]-酢酸、
[1-(2-クロロ-フェニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-3-[4-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-1H-ピラゾール-4-イル]-酢酸、
[1-(2-クロロ-フェニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-3-[4-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-1H-ピラゾール-4-イル]-酢酸、
2-[1-(2-クロロ-フェニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-3-[4-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボニル]-1H-ピラゾール-4-イル]-プロピオン酸、
[1-(2-クロロ-フェニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-3-[4-(3-シアノ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-1H-ピラゾール-4-イル]-酢酸、
[1-(2-クロロ-フェニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-3-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-1-カルボニル]-1H-ピラゾール-4-イル]-酢酸、
[1-(2-クロロ-フェニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-3-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-1H-ピラゾール-4-イル]-酢酸、
[1-(2-クロロ-フェニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-3-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-1H-ピラゾール-4-イル]-酢酸、
2-[1-(2-クロロ-フェニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-3-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-1H-ピラゾール-4-イル]-プロピオン酸、
[5-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-クロロ-フェニル)-3-(4'-ヒドロキシ-5-メチル-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-酢酸、
[1-(2-クロロ-フェニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-1-カルボニル]-1H-ピラゾール-4-イル]-酢酸、
並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物からなる群より選択される請求項3に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を、1種又は複数種の医薬的に許容される担体又は賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項１７】
メタボリックシンドローム、2型糖尿病、心血管疾患、代謝性機能不全、代謝性疾患若しくは障害、又は肝疾患から選択される肥満及び過体重に直接又は間接的に関連する疾患及び状態の治療のため、又は摂食障害、嗜癖障害、精神障害、神経障害、性的機能不全、生殖不全、肝疾患又は繊維症関連疾患の治療のための請求項16に記載の医薬組成物。