【手続補正書】
【提出日】平成23年3月14日(2011.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病を治療するための医薬組成物であって、
ａ）ビグアニド、もしくはその医薬的条件を満足する塩と、少なくとも一つの医薬的条件を満足する賦形剤とを含む徐放性中心部と、
ｂ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、もしくはその医薬的条件を満足する塩を含む、即効性コーティングと、
を含む、
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記ビグアニドはメトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、もしくはその医薬的条件を満足する塩である、
ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、SYR522、PHX1149、GRC-8200、SSR-162369、もしくはその医薬的条件を満足する塩である、
ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記賦形剤は、アジュバント、保存料、酸化防止剤、増粘剤、キレート剤、抗真菌剤、抗菌剤、等張剤、香味剤、甘味剤、消泡剤、着色剤、希釈剤、湿潤剤、壁細胞活性剤、もしくはそれらの組み合わせである、
ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
USPタイプ1装置で、pH2.0、塩酸-0.3M塩化カリウム緩衝液で試験されたとき、前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤の少なくとも95%が120分以内に放出される、
ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
USPタイプ1装置で、pH2.0、塩酸-0.3M塩化カリウム緩衝液で試験されたとき、前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤の少なくとも95%が90分以内に放出される、
ことを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ビグアニドは、メトホルミン塩酸塩であり、前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤はシタグリプチンリン酸塩である、
ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。  
【請求項８】
前記ビグアニドは、メトホルミン塩酸塩であり、前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤はビルダグリプチンである、
ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ビグアニドは、メトホルミン塩酸塩であり、前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤はサクサグリプチンである、
ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
徐放性ビグアニド、もしくはその医薬的条件を満足する塩と、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、もしくはその医薬的条件を満足する塩とを含む糖尿病を治療するための医薬品を生成するための医薬組成物の使用。
【請求項１１】
前記ビグアニドはメトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、もしくはその医薬的条件を満足する塩である、
ことを特徴とする請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、SYR522、PHX1149、GRC-8200、SSR-162369、もしくはその医薬的条件を満足する塩である、
ことを特徴とする請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記ビグアニドは、メトホルミン塩酸塩であり、前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤はシタグリプチンリン酸塩である、
ことを特徴とする請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
前記ビグアニドは、メトホルミン塩酸塩であり、前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤はビルダグリプチンである、
ことを特徴とする請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
前記ビグアニドは、メトホルミン塩酸塩であり、前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤はサクサグリプチンである、
ことを特徴とする請求項１０に記載の使用。
【請求項１６】
医薬キットであって、前記キットは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤もしくはその医薬的条件を満足する塩と、徐放性ビグアニドもしくはその医薬的条件を満足する塩を含む、請求項１に記載の組成物を含む、
ことを特徴とする医薬キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
“糖尿病、および糖尿病関連疾患”という用語は、以下のような疾病を称する。それは、1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖症、1.5型糖尿病、（例えば成人における）潜在性自己免疫糖尿病、成人発症型糖尿病、ベータ細胞アポトーシス（細胞死）、ヘモクロマトーシス（血色素症）誘発糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群X、インスリン耐性、嚢胞性線維症関連糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、妊娠糖尿病、肥満、脂質異常症（dyslipidemia）、糖尿病性脂質異常症、脂質異常症（hyperlipidemia）、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、高コレステロール血症、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化）、循環器疾患、心筋症、心臓肥大、左心室肥大、冠動脈疾患、早期冠動脈疾患、心不全、運動耐性、慢性心不全、軽度慢性心不全、不整脈、律動不整、失神、心臓発作、心筋梗塞、Q波心筋梗塞、脳卒中、急性冠症候群、狭心症、不安定狭心症、心臓バイパス再閉塞、拡張機能障害、収縮機能障害、非Q波心臓壊死、術後の異化作用、急性膵臓炎、過敏性腸症候群、糖尿病性網膜症、単純型網膜症、前増殖網膜症、増殖性網膜症、黄斑浮腫、白内障、腎症、糖尿病性腎症、微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、神経障害、糖尿病性神経障害、遠位性対称性知覚運動性多発性神経障害、および糖尿病性自覚神経障害である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
錠剤化：コーティングされたメトホルミン塩酸塩は、ミキサー（Slant-Cone:30分）で、ラウリル硫酸ナトリウムと混合された。ステアリン酸マグネシウムはふるいにかけられ、メトホルミン塩酸塩−ラウリル硫酸ナトリウム混合物と混合された。均質化された混合物は標準的な手順を使用して錠剤へと圧縮された。メトホルミン塩酸塩の中心部錠剤は、1%より小さい剛性を備え、650mgから800mgの重量であった。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
４．臨床的パラメータ
本発明の目的は、臨床試験において以下の二つのパラメータを測定することによって確定された。
１．空腹時血漿グルコース：シタグリプチン単剤療法間、ならびに、シタグリプチンおよび徐放性メトホルミン塩酸塩を含む併用間での空腹時血漿グルコース（FPG）の変化。空腹時血漿グルコース試験は、絶食後に血漿、もしくは血液グルコースレベルを測定する炭水化物代謝試験である。絶食は、グルカゴンホルモンの放出を刺激し、それによって今度は血漿グルコースレベルが上昇する。糖尿病ではない人では、生体はグルコースレベルの上昇に対抗するため、インスリンを生成し処理する。糖尿病の人ではこのようなことは起こらず、試験されたグルコースレベルは高いままである。
２．ヘモグロビン：シタグリプチン単剤療法の3ヶ月間、ならびに、更なる併用療法（シタグリプチンリン酸塩および徐放性メトホルミン塩酸塩）3ヶ月後のヘモグロビンA1c（HbA1c）における変化。ヘモグロビンA1c試験は、その人の血糖が正常に近いか、もしくは高すぎるかを示す。
５．一般的方法：
ａ．変化測定：試験は、いかなる異常傾向をも同定するために、基準臨床検査パラメータを調査の終了時もしくは最終検査時の値と比較するための方法論を使用した。検査値が増加もしくは減少した患者の割合は、参照範囲の外部への変化の危険性のある患者数に基づいて計算された。ここでは、基準よりも低い値、もしくは高い値を有する患者が、それぞれ、減少もしくは増加のリスクがあると考慮されるわけではない。臨床的に不都合な傾向はいかなる検査パラメータにおいても認められなかった。しかしながら、全ての併用治療群での尿中グルコースの劇的な減少は、著しい改善を明確に示唆した。続いて、検査結果は、特定の患者に対して再検討され、任意の検査パラメータにおいてどの患者が実際に臨床的に重要な変化を有したかを決定した。全治療にわたって、いかなる検査パラメータにおいても、最低限の変化が生じた。シタグリプチン、もしくはメトホルミン単剤療法と比較して、シタグリプチンと徐放性メトホルミン併用治療を受けたより多くの患者が、臨床的に有意義な変化基準を満たす検査での変化を有した。
ｂ．有害事象：シタグリプチンおよびメトホルミン単剤療法を受けた患者では8%から10%に有害事象が見られたのに対し、シタグリプチンと徐放性メトホルミン併用療法を受けた患者のうちの約10%の患者が、有害事象を有した。異なる治療C、D、EおよびFとの併用療法を受けた患者は、統計的に優位な変化はなかった。
【手続補正５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４】
2010521492.tif 000001
【手続補正６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図６】
2010521492.tif 000002
【手続補正７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図８】
2010521492.tif 000003