【事件の表示】
　特願２００２−５１７０４７「コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の医薬用組成物」拒絶査定不服審判事件〔平成１４年　２月１４日国際公開、ＷＯ０２／１１７１０、平成１６年　２月２６日国内公表、特表２００４−５０５９１１〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
　
［第１］　手続の経緯
　　
　本願は，２００１年７月３１日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２０００年８月３日　米国）を国際出願日とする出願であって，拒絶理由通知に応答して平成１９年１月１９日付けで手続補正がなされるとともに意見書が提出され，同年４月１１日付けで拒絶査定がなされ，これに対し，同年７月１０日に拒絶査定不服審判が請求されるとともに，同年８月９日付けで手続補正がなされたものである。
　　
　　
［第２］　平成１９年８月９日付けの手続補正についての補正却下の決定
　　
［補正却下の決定の結論］
　平成１９年８月９日付けの手続補正を却下する。
　　
［理由］
１．補正後の請求項に係る発明
（１−１）
　本件補正により，特許請求の範囲は，補正前（平成１９年１月１９日付け手続補正書参照）の
『　【請求項１】　コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬と濃度増大用ポリマーとの固体非晶質分散系を含む医薬用組成物であって、
　前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の少なくとも６０重量％は非晶質であり、
　ここで、前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が4より大きいClogPを有し、かつ前記濃度増大用ポリマーが存在しない場合は、水溶液に対して1〜8のいかなるpHにおいても10μg/ml未満の溶解度を有し、
　前記濃度増大用ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、およびセルロースアセテートイソフタレートからなる群から選択され、
　前記固体非晶質分散系は前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬と前記濃度増大用ポリマーの両方を含む粒子を含み、
　前記固体非晶質分散系は純粋な非晶質コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬単独でのガラス転移温度とは異なるガラス転移温度を有し、かつ純粋な濃度増大用ポリマー単独でのガラス転移温度とは異なるガラス転移温度を有する、前記組成物。
　　【請求項２】　・・・
　・・・
　　【請求項９】　コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬と濃度増大用ポリマーとの固体非晶質分散系を含む医薬用組成物であって、
前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が式XIIIの構造を有し、
【化１】　
〔式中、
　ＲXIIIは、直鎖もしくは枝分かれ鎖のC1-10アルキル；直鎖もしくは枝分かれ鎖のC2-10アルケニル；ハロゲン化C1-4低級アルキル；置換されていてもよいC3-10シクロアルキル；置換されていてもよいC5-8シクロアルケニル；置換されていてもよいC3-10シクロアルキルC1-10アルキル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいアラルキル；または1〜3個の窒素原子、酸素原子、もしくはイオウ原子を有する、置換されていてもよい5員または6員の複素環基であり；
　XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XXIII-4は同一もしくは異なっていて、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；C1-4低級アルキル；ハロゲン化C1-4低級アルキル；C1-4低級アルコキシ；シアノ基；ニトロ基；アシル；またはアリールであり；
　YXIIIは-CO-または-SO2-であり；そして
　ZXIIIは水素原子またはメルカプト保護基である〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、立体異性体、水和物、または溶媒和物である、前記組成物。
　　【請求項１０】　前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が、N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[2,2-ジメチル-プロパンアミド]；
　N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-メチル-シクロヘキサンカルボキサミド]；
　N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(3-メチルブチル)-シクロペンタンカルボキサミド]；
　N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(3-メチルブチル)-シクロヘキサンカルボキサミド]；
　N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(2-エチルブチル)-シクロヘキサンカルボキサミド]；
　N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-カルボキサミド；
　プロパンチオ酸, 2-メチル-,S-[2[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル；
　プロパンチオ酸, 2,2-ジメチル-,S-[2-[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル；および
　エタンチオ酸, S-[2-[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル；
からなる群から選択される、請求項９記載の組成物。　
　　【請求項１１】　前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬がプロパンチオ酸, 2-メチル-,S-[2[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステルである、請求項９記載の組成物。　
　　【請求項１２】　コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬と濃度増大用ポリマーとの固体非晶質分散系を含む医薬用組成物であって、
前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が式Ｖの構造を有し、
【化２】
〔式中、・・・〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、または立体異性体である〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、立体異性体、水和物、または溶媒和物である、前記組成物。
　　【請求項１３】　コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬と濃度増大用ポリマーとの固体非晶質分散系を含む医薬用組成物であって、
前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、立体異性体、水和物、または溶媒和物である、前記組成物。
　　【請求項１４】　前記固体非晶質分散系が実質的に均一である、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の医薬用組成物。
　　【請求項１５】　結晶形態の前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の量が１０重量％未満である、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の医薬用組成物。
　　【請求項１６】　濃度増大用ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、およびセルロースアセテートイソフタレートからなる群から選択される、請求項９〜１３のいずれかに記載の組成物。
　　【請求項１７】　前記組成物が、等量の前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬を含んでいて前記ポリマーを含まない対照標準組成物によってもたらされる最大濃度の少なくとも10倍の、前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の最大濃度を使用環境においてもたらす、請求項1〜１６のいずれか一項記載の医薬用組成物。　』
　　
から，補正後の
『　【請求項１】　コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬と濃度増大用ポリマーとの固体非晶質分散系を含む医薬用組成物であって、
　前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が式XIIIの構造を有し、
【化１】　
〔式中、
　ＲXIIIは、直鎖もしくは枝分かれ鎖のC1-10アルキル；直鎖もしくは枝分かれ鎖のC2-10アルケニル；ハロゲン化C1-4低級アルキル；置換されていてもよいC3-10シクロアルキル；置換されていてもよいC5-8シクロアルケニル；置換されていてもよいC3-10シクロアルキルC1-10アルキル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいアラルキル；または1〜3個の窒素原子、酸素原子、もしくはイオウ原子を有する、置換されていてもよい5員または6員の複素環基であり；
　XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XXIII-4は同一もしくは異なっていて、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；C1-4低級アルキル；ハロゲン化C1-4低級アルキル；C1-4低級アルコキシ；シアノ基；ニトロ基；アシル；またはアリールであり；
　YXIIIは-CO-または-SO2-であり；そして
　ZXIIIは水素原子またはメルカプト保護基である〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、立体異性体、水和物、または溶媒和物、または、
　前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が式Ｖの構造を有し、
【化２】　
〔式中、・・・〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、立体異性体、水和物、または溶媒和物であり、
　前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の少なくとも６０重量％は非晶質であり、
　ここで、前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が4より大きいClogPを有し、かつ前記濃度増大用ポリマーが存在しない場合は、水溶液に対して1〜8のいかなるpHにおいても10μg/ml未満の溶解度を有し、
　前記濃度増大用ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、およびセルロースアセテートイソフタレートからなる群から選択され、
　前記固体非晶質分散系は前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬と前記濃度増大用ポリマーの両方を含む粒子を含み、
　前記固体非晶質分散系は純粋な非晶質コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬単独でのガラス転移温度とは異なるガラス転移温度を有し、かつ純粋な濃度増大用ポリマー単独でのガラス転移温度とは異なるガラス転移温度を有する、前記組成物。
　　【請求項２】　・・・
　・・・
　　【請求項９】　前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が、N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[2,2-ジメチル-プロパンアミド]；
　N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-メチル-シクロヘキサンカルボキサミド]；
　N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(3-メチルブチル)-シクロペンタンカルボキサミド]；
　N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(3-メチルブチル)-シクロヘキサンカルボキサミド]；
　N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(2-エチルブチル)-シクロヘキサンカルボキサミド]；
　N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-カルボキサミド；
　プロパンチオ酸, 2-メチル-,S-[2[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル；
　プロパンチオ酸, 2,2-ジメチル-,S-[2-[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル；および
　エタンチオ酸, S-[2-[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル；
からなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
　　【請求項１０】　前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬がプロパンチオ酸, 2-メチル-,S-[2[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステルである、請求項１記載の組成物。
　　【請求項１１】　前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、立体異性体、水和物、または溶媒和物である、請求項１記載の組成物。
　　【請求項１２】　前記組成物が、等量の前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬を含んでいて前記ポリマーを含まない対照標準組成物によってもたらされる最大濃度の少なくとも10倍の、前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の最大濃度を使用環境においてもたらす、請求項1〜１１のいずれか一項記載の医薬用組成物。　』
　
に補正された。
　
（１−２）
　この補正は，主として以下の(i)及び(ii)，即ち，
　(i)　補正前の請求項１に規定される「コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬」を，補正前の独立請求項９に規定される式XIII，又は補正前の独立請求項１２に規定される式Ｖで表される化学構造を有するものとして補正後請求項１とするとともに，当該補正前の請求項９，１２を削除し，
　(ii)　補正前の独立請求項１３を補正後請求項１の従属項として請求項１１とする，
という補正事項を含むものである。
　そして，上の(i)は，補正前は化学構造が不特定であった請求項１の「コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬」を，式Ｖ又は式XIIIで表される一部の化学構造のものに限定するものであり，同(ii)は，上記従属項化により，補正前請求項１３に係る組成物に対して，補正前（ならびに補正後）の請求項１に規定される「コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の少なくとも６０重量％は非晶質であり」，「コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が4より大きいClogPを有し、かつ・・・10μg/ml未満の溶解度を有し」，「前記濃度増大用ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、・・・およびセルロースアセテートイソフタレートからなる群から選択され」，「固体非晶質分散系は前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬と前記濃度増大用ポリマーの両方を含む粒子を含み」，かつ，「固体非晶質分散系は純粋な非晶質コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬単独でのガラス転移温度とは異なるガラス転移温度を有し、かつ純粋な濃度増大用ポリマー単独でのガラス転移温度とは異なるガラス転移温度を有する」，という旨のさらなる限定を付すものであって，これら(i)，(ii)のいずれも，発明特定事項を限定するものである。
　さらに，補正前の発明と補正後の発明の産業上の利用分野及び解決しようとする課題は同一であると言える。
　よって，この補正は，平成１８年法律第５５号改正附則第３条第１項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法（以下，単に「平成１８年改正前特許法」ともいう。）第１７条の２第４項第２号に規定する「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものに該当する。
　
（１−３）
　そこで，本件補正後の前記請求項１，１１に係る発明（以下，順に「補正発明１」，「補正発明１１」ということがある。）が特許出願の際独立して特許を受けることができるものであるか（平成１８年改正前特許法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するか）について，以下に検討する。
　
２．独立特許要件違反について
　
（２−１）特許法第２９条第２項違反について
　
(2-1-1)　刊行物の記載
　本願の優先日前に頒布された以下の刊行物Ａ，Ｂには，それぞれ次の事項が記載されている。（下線は当審による。）
　
(ａ)刊行物Ａ：特開平１１−１１６５０２号公報（原査定時の引用文献１）
　
(a-1)　特許請求の範囲
『【特許請求の範囲】
【請求項１】　難水溶性の薬物とＨＰＭＣＡＳとを含んでいて、等量の非分散薬物を含んだ対照標準組成物より少なくとも1.5倍高い前記薬物の最大濃度を使用環境においてもたらすような噴霧乾燥固体分散系、を含む組成物。
・・・
【請求項７】　難溶解性の薬物とＨＰＭＣＡＳとを含んでいて、等量の非分散薬物を含んだ対照標準組成物によって示される平衡濃度より少なくとも1.5倍高い最大過飽和濃度をＭＦＤにおいて示すような噴霧乾燥固体分散系、を含む組成物。
・・・
【請求項１１】　難水溶性の薬物とＨＰＭＣＡＳとを含んでいて、等量の非分散薬物を含んだ対照標準組成物より少なくとも1.25倍高い観察血中薬物最大濃度（Ｃmax）をインビボにてもたらすような噴霧乾燥固体分散系、を含む組成物。
・・・
【請求項１５】　難水溶性の薬物とＨＰＭＣＡＳとを含んでいて、等量の非分散薬物を含んだ対照標準組成物より少なくとも1.25倍高いＡＵＣをインビボにてもたらすような噴霧乾燥固体分散系、を含む組成物。
・・・
【請求項１９】　Ａ．　（ｉ）ＨＰＭＣＡＳ、（ii）難水溶性の薬物、および　（iii）（ｉ）と（ii）が溶解する溶媒、を含んだ溶液を形成させる工程；およ　び
　　Ｂ．　前記溶液を噴霧乾燥し、これによって100μm未満の平均粒径を有する噴　霧乾燥粒子を形成させる工程；
を含む、噴霧乾燥固体分散系の製造法。
 ・・・
【請求項２８】　前記化合物がグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬である・・・組成物。
・・・
【請求項３１】　前記化合物が５−リポキシゲナーゼ阻害薬である・・・組成物。
・・・
【請求項３３】　前記化合物がＣＲＨ阻害薬である・・・組成物。
・・・
【請求項３６】　前記化合物が抗精神病薬である・・・組成物。
【請求項３７】　前記化合物がジプラシドンである・・・組成物。
【請求項３８】　前記化合物がグリセオフルビン、ニフェジピン、およびフェニトインから選ばれる・・・組成物。』
　
(a-2)　３頁段落【０００２】
『【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】・・・低溶解性の薬物は、バイオアベイラビリティが低いかあるいは吸収が不規則であることが多く・・・』
　　
(a-3)　４頁段落【００１２】
『【００１２】
・・・本発明は、難水溶性の薬物と
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）
　　
(a-4)　５頁段落【００１５】
『【００１５】本発明に使用するのに 適した難溶性薬物・・・
結晶質の薬物は、いったん分散されると、実質的に非結晶質となる
　
(a-5)　５頁段落【００１７】
『【００１７】使用環境は、動物(特にヒト）の胃腸管というインビボ環境であっても、試験溶液〔例えば“ＭＦＤ”（model-fasted duodenal）溶液〕というインビトロ環境であってもよい。・・・場合に応じてインビボにて試験することもできるし，あるいはより簡便にはインビトロにて試験することもできる。』
　　
(a-6)　６頁段落【００２５】
『【００２５】・・・“難溶性薬物”とは、本質的に水不溶性であるか又はわずかに水溶性であるような薬物を意味している。さらに詳細に言えば、この用語は、100ml以上の用量（mg）対水溶解性（mg/ml）比〔a dose(mg) to aqueous solubility(mg/ml) ratio〕を有する有益な治療用薬剤を意味しており、このとき薬物の溶解性は、緩衝剤で処理されていない水中における中性（例えば、遊離塩基または遊離酸）形態の溶解性である。この定義は、
本質的に水に溶解しない（1.0μg/ml以下）薬物も含む（これらに限定されない）
薬物のほとんどが直径約0.1μ以上の結晶質形態で存在しないように、薬物をＨＰＭＣＡＳ中に分散させる
薬物が別個の非晶質ドメインとしてほとんどもしくは全く存在しないよう、一般には薬物が分子分散されているのが好ましい
　
(a-7)　６頁段落【００２７】〜７頁段落【００３２】
『【００２７】本発明に使用するための好ましい種類の化合物はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（例えば・・・WO96/39385・・・）である。特定の化合物としては、構造
【化６】　
および
【化７】　　
を有するものがある。
【００２８】・・・他の好ましい種類の化合物は５−リポキシゲナーゼ阻害薬（例えば、WO95/05360・・・）である。好ましい化合物は構造
【化８】　　
を有する。
【００２９】・・・他の好ましい種類の化合物はコルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）阻害薬〔corticotropic releasing hormone (CRH) inhibitor〕（例えば、WO95/33750・・・）である。特定の化合物としては、下記の構造　
【化９】　
および
【化１０】　
を有するものがある。
【００３０】他の好ましい種類の化合物は抗精神病薬である。特に好ましい化合物はジプラシドンである。
【００３１】他の好ましい化合物としては、グリセオフルビン、ニフェジピン、およびフェニトインがある。
【００３２】上記に開示の特定の化合物と種類は、医薬用として許容しうる塩、水和物、多形体、および立体異性体を含めた全ての形態物を含む。 』
　　
(a-8)　８頁第１３欄第３５〜４２行　
『【００４３】驚くべきことに、ＨＰＭＣＡＳと難溶性非晶質薬物との噴霧乾燥混合物を含んだ固体非晶質分散系、すなわち非晶質状態から結晶化する傾向がほとんどない固体非晶質分散系は、本発明にとって有用である。ＨＰＭＣＡＳ中にこのような薬物を組み込んだ固体分散系は、驚くべきことに、インビトロの溶解試験において、非分散の非晶質薬物を含んだ組成物に比べて高度かつ高持続性の過飽和を示す。・・・』
　　
(a-9)　８頁段落【００４２】
『【００４２】・・・ＨＰＭＣＡＳ中薬物の固体非晶質分散系を作製すると、薬物は、薬物／ＨＰＭＣＡＳ分散系の溶解前または溶解後に、薬物単独の場合の平衡溶解度よりかなり高い濃度に達する。すなわち、薬物が過飽和濃度に達し、この過飽和濃度が比較的長い時間にわたって保持される。・・・さらに、理論付けようとするつもりはないが、
噴霧乾燥は速やかな溶媒除去を可能にし、したがって他の分散系調製法（ロータリーエバポレーション等の他の溶媒除去法も含めて）に比べて  薬物とＨＰＭＣＡＳの結晶化が大きく妨げられるか又は少なくとも最小限に抑えられる、
ＨＰＭＣＡＳと噴霧乾燥により、薬物がポリマー中により効率的に分散された状態の、より良好でより均一な分散系
噴霧乾燥により分散の効率が増大する
　
(a-10)　８頁段落【００４３】
『【００４３】驚くべきことに、ＨＰＭＣＡＳと難溶性非晶質薬物との噴霧乾燥混合物を含んだ固体非晶質分散系、すなわち非晶質状態から結晶化する傾向がほとんどない固体非晶質分散系は、本発明にとって有用である。・・・』
　
(a-11)　１２頁段落【００８０】〜１５頁段落【００９５】
『【００８０】実施例１
　133.0mgの［Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−・・・カルボキサミド（下記の化合物１）、および67.0mgのＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ（Shin Etsu; ・・・）を10ｇのＨＰＬＣグレードのアセトン（Burdick  Jackson）中に溶解させることによって、化合物とポリマーとを含んだ溶液を作製した。・・・
【００８１】
【化１１】　　
・・・上記溶液を図１に示すミニ噴霧乾燥装置・・・中に噴霧することによって、溶液から溶媒を速やかに除去した。こうして得られた物質は、白色乾燥状態の
実質的に非晶質の粉末
【００８２】実施例２
本実施例では、“シリンジ／フィルター”法と呼ばれるインビトロの溶解試験を開示する。この方法では、溶液中の試験化合物の濃度を時間の関数として測定する。試験溶液をシリンジ中に保持し、所定時間にてフィルターを介してシリンジからサンプルを放出する。・・・
【００８３】7.5mgの実施例１の物質を、空で使い捨ての10mlシリンジ（Aldrich, Fortuna）中に入れた。20GAの皮下注射針をシリンジに付け、10mlの model-fasted duodenal（ＭＦＤ）溶液を37℃にてシリンジ中に吸い込んだ。ＭＦＤ溶液は、14.7mMのタウロコール酸ナトリウム（Fluka）と2.8mMの１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Avanti Polar Lipids）とを含有するリン酸塩緩衝剤処理塩水・・・で構成された。
・・・
【００８６】・・・サンプルを５分、30分、60分、および180分後に採取して分析し、化合物の濃度を算出した。経過時間（実施例１の固体物質を水溶液と最初に混合するときが時間＝０である）の関数としての濾液中の化合物の濃度は、５分にて17μgA/ml、10分にて70μgA/ml、30分にて120μgA/ml、60分にて127μgA/ml、および180分にて135μgA/ml、ならびに1200分にて38μgA/ml（表Ｉの実施例９を参照）であることがわかった。この結果から、ＨＰＭＣＡＳ／化合物１の固体非晶質分散系が溶解媒体中に高濃度の溶解化合物を生成すること（
９μgA/ml
10μgA/ml
【００８７】実施例３
本実施例では、“遠心分離”法と呼ばれるインビトロの溶解試験を開示する。この方法は、化合物対ポリマーの比が１：１となるよう化合物１の濃度を２〜66.5mg減少させたこと（表Ｉの実施例７を参照）以外は、実施例１の場合と本質的に同じ方法によって作製された物質の溶解を試験するために使用した。
【００８８】37℃に温度制御されたボックス中にて、実施例１からの固体生成物1.8mgを空のミクロ遠心分離管（ポリプロピレン、Sorenson Bioscience Inc.）中に正確に秤量した。溶液中における化合物の理論的な最大濃度（例えば、全ての化合物が溶解した場合）は383μgA/mlであった〔1.8mg分散系(1000μg/１mg)(0.5μg化合物/μg分散系)(0.764化合物アッセイ)/1.8ml＝393μgA/ml〕。この値は理論最大過飽和濃度と呼ばれ、理論ＭＳＳＣと略記される。14.7mMのタウロコール酸ナトリウム（Fluka）と2.8mMの１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン・・・とを含有する1.8mlの37℃リン酸塩緩衝剤処理塩水・・・を遠心分離管に加えた。・・・遠心分離管を閉じ・・・混合した。管を・・・13,000Ｇで60秒間遠心分離した。・・・タイマーをスタートさせてから10分後に、遠心分離管中の固体を含まない上澄み液から・・・サンプルを取り出した。・・・サンプルを10分、30分、60分、180分、および1,200分後に後に採取して分析し、化合物の濃度を算出した。上記時間に対する上澄み液中の化合物の濃度はそれぞれ、96、121、118、125、および40μgA/mlであった。組成物と性能のデータが、実施例７として表Ｉにまとめてある。観察された最大の化合物濃度（125μgA/ml）は化合物の最大過飽和濃度と呼ばれ、ＭＳＳＣと略記される。
【００８９】
【表１】　　
実施例４
200.0mgの［Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]・・・カルボキサミド（化合物１）、および1.8ｇのＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ（Shin Etsu; ・・・）を118ｇのＨＰＬＣグレードのアセトン（Burdich  Jackson）中に溶解させることによって、化合物とポリマーとを含んだ溶液を作製した。次いで、化合物／ポリマー溶液を噴霧乾燥した。
【００９０】上記溶液を図２に示す噴霧乾燥装置（“ミクロ”噴霧乾燥器）中に噴霧することによって、溶液から溶媒を速やかに除去した。こうして得られた物質は、白色乾燥状態の
実質的に非晶質の粉末
【００９１】実施例５〜14
　本発明を例示している化合物１の噴霧乾燥分散系を、表Ｉに示されていること以外は、実施例１（ミニ噴霧乾燥器）または実施例４（ミクロ噴霧乾燥器）に記載のように作製した。・・・得られた結果を表Ｉに示す。
【００９２】比較例Ｃ１〜Ｃ４
化合物１の従来の形態に比べたときの、本発明による分散系のより優れた溶解性を明らかにするために、化合物１について以下のような試験を行った。４種の物質に関して、実施例２に記載のシリンジ/フィルター試験を使用して溶解試験を行った：１）粉砕結晶質化合物単独（比較例Ｃ１とＣ２）、２）化合物１とＰＶＡＰとの固体噴霧乾燥分散系（比較例Ｃ２）、３）化合物１とＨＰＭＣＰとの固体噴霧乾燥分散系（比較例Ｃ３）、および４）化合物１とＰＶＰとの固体噴霧乾燥分散系（比較例Ｃ４）。各物資の組成および溶解試験の結果が表IIにまとめられており、表Ｉの実施例５〜14と比較することによって以下のような知見が得られる。ＨＰＭＣＡＳ分散系はいずれも、溶解化合物の濃度（80〜520μgA/ml）が結晶質化合物単独の濃度（10μgA/ml）よりはるかに高いことを示しており、また1200分後の化合物濃度は20〜520μgA/mlであって、平衡溶解度（すなわち、８〜10μgA/ml）の少なくとも２倍であった。さらに、ＨＰＭＣＡＳ以外のマトリックスポリマー（ＰＶＡＰ、ＨＰＭＣＰ、ＰＶＰ）を含んだ分散系は過飽和状態を示すけれども、この過飽和状態は、ＨＰＭＣＡＳの場合ほどにはうまく保持されない〔Ｃ1200値は平衡溶解度にほぼ等しいが（９〜13μgA/ml）、ＨＰＭＣＡＳ分散系に対するＣ1200値は一般に40〜520μgA/mlである〕、ということがわかる。
【００９３】
【表２】　　
実施例15
本実施例においては・・・比較的大形のの噴霧乾燥器を使用して、化合物１の固体非晶質分散系を作製した。・・・
【００９４】・・・噴霧乾燥した物質をキャニスター中に捕集した。得られた物質は、白色乾燥状態で
実質的に非晶質の粉末
【００９５】この分散系を、実施例２に記載の方法を使用して試験した。・・・観察された化合物１の最大濃度は137μgA/mlであった。
試験開始後90分においては化合物１の濃度は130μgA/mlであり、1200分においては22μgA/mlであった。これらの結果を表Ｉの実施例９に対する結果と比較すると、大形の噴霧乾燥器により作製した分散系の性能が、“ミニ”噴霧乾燥器で作製したものと同等であることがわかる。』
　
(a-12)　１５頁段落【００９６】〜２０頁【表１３】
『【００９６】実施例16〜18
本発明の例示となる化合物２〔・・・構造は下記に示す〕の噴霧乾燥分散系を・・・作製した。・・・
【００９７】
【化１２】　
・・・
・・・ＨＰＭＣＡＳ分散系では、結晶質化合物の場合〔単独であろうと、ＨＰＭＣＡＳ中への混合（分散されていない）であろうと〕に比べてはるかに高い化合物濃度が達成された。・・・
実施例19〜22
本発明の例示となる化合物３〔・・・（ジプラシドン）、・・・〕の噴霧乾燥分散系を・・・作製した。・・・
・・・ＨＰＭＣＡＳ分散系では、結晶質化合物の場合〔単独であろうと、ＨＰＭＣＡＳとの手による粉砕であろうと〕よりかなり高い化合物濃度が達成された。・・・
・・・
実施例23
10ｇの化合物３と90ｇのＨＰＭＣＡＳを2400ｇのメタノール中に溶解することによって、化合物３の分散系を作製した。・・・
・・・
【０１０１】・・・観察された最大化合物濃度（Ｃmax）は107μgA/mlであった。90分後と1200分後の化合物濃度はそれぞれ、60μgA/mlおよび32μgA/mlであった。
・・・
実施例25〜27
本発明の例示となる化合物４〔グリセオフルビン、７−クロロ−４,６−ジメトキシ−クマラン−３−オン−２−スピロ−１'−(２'−メトキシ−６'−メチルシクロヘキセ−２'−エン−４'−オン）、・・・〕の噴霧乾燥分散系を・・・作製した。・・・
・・・ＨＰＭＣＡＳ分散系では、結晶質化合物単独の場合よりはるかに高い化合物濃度が達成される。
・・・
実施例28
本発明の例示となる化合物５〔ニフェジピン、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−(２−ニトロフェニル)−３,５−ピリジンカルボン酸ジメチルエーテル、・・・〕の噴霧乾燥分散系を・・・作製した。・・・
・・・ＨＰＭＣＡＳ分散系では、結晶質化合物単独の場合よりはるかに高い化合物濃度が達成され、1200分にわたって維持される。
・・・
実施例29および比較例Ｃ13とC14
本発明による化合物６〔・・・（フェニトイン）、・・・〕とＨＰＭＣＡＳとの分散系（噴霧乾燥）の性能と、ゆっくりした溶媒の蒸発によって従来法で作製した系の性能とを以下のように比較した。・・・
・・・溶解の最初の40分にわたって、本発明の分散系は、結晶質化合物（比較例Ｃ14）または従来型分散系（比較例Ｃ13）よりかなり高い化合物濃度を達成する。
・・・
実施例30および比較例Ｃ15
本発明の例示となる化合物７〔・・・構造を下記に示す〕の噴霧乾燥分散系を・・・作製した。・・・化合物７の観察された濃度は、結晶質化合物より分散系のほうがはるかに高かった。
【０１１４】
【化１７】　　
・・・　』
　
(a-13)　２０頁３７欄「実施例３１および比較例Ｃ１６」〜表XIV
『実施例31および比較例Ｃ16
本発明の例示となる化合物８〔・・・構造を下記に示す〕の噴霧乾燥分散系を・・・作製した。・・・化合物８の観察された濃度は、結晶質化合物より分散系のほうがはるかに高かった。
【０１１５】
【化１８】　
【表１４】　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　』
　
(a-14)　２０頁３７欄「実施例３２および比較例Ｃ１７」〜２１頁表XV
『実施例32および比較例Ｃ17
本発明の例示となる化合物９〔１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド，５−クロロ−Ｎ−[３−(３,４−ジヒドロキシ−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−(フェニルメチル)プロピル]−，[Ｒ−[Ｒ＊,Ｓ＊−(シス)]]−〕の噴霧乾燥分散系を、XVに記載の条件以外は実施例１（ミニ噴霧乾燥器）に記載の手順にしたがって作製した。・・・化合物９の観察された濃度は、結晶質化合物より分散系のほうがはるかに高かった。
・・・』
　　
(a-15)　２１頁３９欄「実施例３３」〜２２頁表XVII
『実施例33
本実施例では、化合物１とＨＰＭＣＡＳとの噴霧乾燥分散系をビーグル犬に経口投与すると、本分散系が、結晶質化合物１の水性懸濁液を投与した後に観察されるより高い全身性の化合物暴露（ＣmaxおよびＡＵＣ）をもたらす、ということを示す。下記のような配合物を経口投与した。
【０１１７】配合物Ａ：　0.5％メチルセルロース中結晶質化合物の水性懸濁液。２ml/kgにて５mgA/kgで投与。
【０１１８】配合物Ｂ：　化合物１をポリエチレングリコール−400（PEG−400）中に10mgA/mkにて溶解して得られる溶液。１ml/kgにて10mg/kgを投与。
【０１１９】配合物Ｃ：  ２％ポリソルベート80中化合物１/ＨＰＭＣＡＳ〔１:１（w/w）〕噴霧乾燥分散系の2.5mgA/mlでの水性懸濁液。２ml/kgにて3.7mgA/kgで投与。
【０１２０】配合物Ｄ：　53.1mgAの化合物１を１:１（w/w）の化合物１/ＨＰＭＣＡＳ噴霧乾燥分散液として含有するカプセル（サイズ＃２）。・・・
【０１２１】配合物Ｅ：　200mgAの化合物１を２:１（w/w）の化合物１/ＨＰＭＣＡＳ噴霧乾燥分散液として含有するカプセル（サイズ＃０）。・・・
【０１２２】配合物Ｆ：　200mgAの化合物１を２:１（w/w）の化合物１/ＨＰＭＣＡＳ噴霧乾燥分散液として含有するカプセル（サイズ＃０）。・・・
・・・
【０１２４】薬物動力学的データを表XVIIに示す。Ｃmaxは、血漿化合物１の観察された最大濃度（maximum observed plasma Compound１ concentration）であり・・・ＡＵＣ(0−ｉｎｆ)は、血漿化合物１の濃度vs時間の曲線における下側の平均面積である。
【０１２５】・・・本分散系が、結晶質化合物１の水性懸濁液を投与した後に観察されるより高い全身性の化合物暴露をもたらす・・・
・・・
【表１７】　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　』
　
(a-16)　２２頁　実施例３４
『実施例34
・・・一晩絶食させた後に、５匹のビーグル犬に20mgAのジプラシドンを（ａ）ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ/ジプラシドン（９:１）噴霧乾燥分散系を含有したカプセルにて、あるいは（ｂ）結晶質ジプラシドンの粉末配合物を含有したカプセル・・・にて投与した。・・・
【０１２７】投与前、ならびに投与後0.5、１、1.5、２、３、４、６、および８時間にて、血液サンプルを採取し・・・ジプラシドンの濃度を調べた。・・・
【０１２８】結晶質のジプラシドンを含有するカプセルの場合、観察された平均のＡＵＣ(0-inf)は561.6ngxhr/mlであった。ジプラシドン/ＨＰＭＣＡＳを含有するカプセルの場合、平均のＡＵＣは1056ngxhr/mlであった。』
　
(ｂ)刊行物Ｂ：特開平１１−２２２４２８号公報
　　
(b-1)　特許請求の範囲（２頁〜６頁９欄２６行）
『【特許請求の範囲】
　　【請求項１】　一般式（Ｉ）
【化１】　
［式中、Ｒは直鎖又は分枝状のＣ1-10アルキル基；直鎖又は分枝状のＣ2-10アルケニル基；ハロゲン化Ｃ1-4低級アルキル基；Ｃ3-10シクロアルキル基；Ｃ5-8シクロアルケニル基；Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-10アルキル基（ここで、これらシクロアルキル基、シクロアルケニル基又はシクロアルキルアルキル基は直鎖又は分枝状のＣ1-10アルキル基；直鎖又は分枝状のＣ2-10アルケニル基；Ｃ3-10シクロアルキル基；Ｃ5-8シクロアルケニル基；Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-10アルキル基；アリール基；アミノ基；Ｃ1-4低級アルキルアミノ基；アシルアミノ基；オキソ基；アラルキル基；及びアリールアルケニル基より選ばれる基により置換されていてもよい）；アリール基；アラルキル基；又は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１乃至３個有する５乃至６員の複素環基（ここで、これらアリール基、アラルキル基又は複素環基は直鎖又は分枝状のＣ1-10アルキル基；直鎖又は分枝状のＣ2-10アルケニル基；ハロゲン原子；ニトロ基；Ｃ1-4低級アルキル基又はアシル基で置換されていてもよいアミノ基；水酸基；Ｃ1-4低級アルコキシ基；Ｃ1-4低級アルキルチオ基；ハロゲン化Ｃ1-4低級アルキル基；アシル基；及びオキソ基より選ばれる基により置換されていてもよい）であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は同一又は異なっていてもよく、水素原子；ハロゲン原子；Ｃ1-4低級アルキル基；ハロゲン化Ｃ1-4低級アルキル基；Ｃ1-4低級アルコキシ基；シアノ基；ニトロ基；アシル基；又はアリール基であり、Ｙは−ＣＯ−；又は−ＳＯ2−であり、Ｚは水素原子；又は二量体であるジスルフィド体を形成する基、Ｃ1-4低級アルコキシメチル基、Ｃ1-4低級アルキルチオメチル基、アラルキルオキシメチル基、アラルキルチオメチル基、Ｃ3-10シクロアルキルオキシメチル基、Ｃ5-8シクロアルケニルオキシメチル基、Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-10アルコキシメチル基、アリールオキシメチル基、アリールチオメチル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノカルボニルオキシメチル基、チオカルボニル基又はチオ基から選ばれるメルカプト保護基である］
で表される化合物、そのプロドラッグ化合物、その医薬上許容し得る塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなるＣＥＴＰ活性阻害剤。
　　【請求項２】　Ｒが・・・であり、Ｚが・・・である請求項１記載の化合物・・・を有効成分としてなるＣＥＴＰ活性阻害剤。
　　【請求項３】　一般式（Ｉ−１）
【化２】　
｛式中、Ｒ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＹはそれぞれ請求項２と同じであり、Ｚ1は水素原子；一般式
【化３】　　
（式中、Ｒ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＹはそれぞれ前記のとおりである）；−Ｙ1Ｒ1・・・；又は
−Ｓ−Ｒ2・・・である｝で表される請求項２記載の化合物・・・を有効成分としてなるＣＥＴＰ活性阻害剤。
　・・・
　　【請求項６】　請求項１乃至５記載の化合物、そのプロドラッグ化合物・・・を有効成分としてなる高脂血症予防又は治療薬。
　　【請求項７】　請求項１乃至５記載の化合物・・・を有効成分としてなる動脈硬化予防又は治療薬。』
　　
(b-2)　６頁段落【０００１】
『【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ビス−（２−アミノフェニル）ジスルフィド構造又は２−アミノフェニルチオ構造を有する化合物を有効成分とする新規なＣＥＴＰ活性阻害剤、特に動脈硬化又は高脂血症の治療薬又は予防薬に関する。本発明はまた、ビス−（２−アミノフェニル）ジスルフィド構造又は２−アミノフェニルチオ構造を有する化合物、そのプロドラッグ化合物、その医薬上許容し得る塩、又はその水和物若しくは溶媒和物に関する。』
　　
(b-3)　７頁段落【０００６】
『【０００６】・・・ＣＥＴＰを選択的に阻害することにより、動脈硬化を促進するＩＤＬ、ＶＬＤＬ及びＬＤＬを低下させ、抑制的に作用するＨＤＬを増加させることができ、今までにない動脈硬化若しくは高脂血症の予防又は治療薬を提供することが期待できる。』
　　
(b-4)　８頁段落【００１８】
『【００１８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、前記のごとくＣＥＴＰの活性を選択的に阻害する化合物を提供すべく鋭意検討した結果、今までにない作用機序、即ちＨＤＬを増加させると同時にＬＤＬを低下させることのできる新規な動脈硬化若しくは高脂血症の予防又は治療薬として有用な化合物を見出し、本発明を完成するに至った。』
　　
(b-5)　２１〜２２頁段落【００９１】〜【００９２】
『【００９１】・・・一般式（Ｉ）で示される本発明化合物・・・を医薬製剤として用いる場合には・・・液剤・・・懸濁剤・・・等の形態により経口又は非経口的に投与することができる。
【００９２】投与量は・・・経口投与の場合，通常，成人１日当たり・・・投与するのが好ましい。』
　　
(b-6)　２４頁段落【０１０９】
『【０１０９】・・・
・・・実施例１
ビス−［２−（ピバロイルアミノ）フェニル］ジスルフィド（式（Ｉ）；Ｒ＝ｔ−ブチル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4＝水素原子、Ｙ＝カルボニル、Ｚ＝２−（ピバロイルアミノ）フェニルチオ）の合成
　工程１）ビス−（２−アミノフェニル）ジスルフィド（８．００ｇ）、ピリジン（６．５ｍｌ）及びクロロホルム（１５０ｍｌ）の混合液を０℃で撹拌し、その混合液にピバロイルクロライド（８３ｍｌ）を滴下した。滴下終了後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。この
有機層
　　
(b-7)　２４頁段落【０１１０】〜２５頁段落【０１１２】
『【０１１０】実施例２
ビス−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］フェニル］ジスルフィド（式（Ｉ）；Ｒ＝１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4＝水素原子、Ｙ＝カルボニル、Ｚ＝２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］フェニルチオ）の合成
　ｉ）６０％水素化ナトリウム（９８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（８０ｍｌ）を室温で撹拌し、シクロヘキサンカルボン酸（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を滴下した。滴下終了後、１時間撹拌し、更に０℃に冷却し、１．５Ｍリチウムイソプロピルアミドのシクロヘキサン溶液（１８．７ｍｌ）を滴下した。その後、室温で１．５時間撹拌し、再び０℃に冷却して、１−ブロモ−２−エチルブタン（４．６４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を滴下した。徐々に室温まで上げながら終夜撹拌した。この反応液に水、１０％塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、
有機層
【０１１１】ｉｉ）上記ｉ）で得られた１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸（１．５０ｇ）、塩化オキザリル（０．８５ｍｌ）、塩化メチレン（２０ｍｌ）及び少量のジメチルホルムアミドの混合溶液を室温下、１時間撹拌した後、減圧濃縮し、粗生成物として１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルクロライドを得た。
【０１１２】工程１）ビス−（２−アミノフェニル）ジスルフィド（８２５ｍｇ）のピリジン（２０ｍｌ）溶液を室温で撹拌し、その溶液に上記ｉｉ）で得られた粗生成物の１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルクロライドを滴下した。滴下終了後、１００℃で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層
　
(b-8)　２５頁段落【０１１３】〜２８頁段落【０１１７】
『【０１１３】実施例３乃至８
実施例１又は実施例２と同様にして表１乃至表２の化合物を得た。
【０１１４】
【表１】　
【０１１５】
【表２】　
【０１１６】また、実施例１又は実施例２と同様にして表３乃至表４の化合物１−１乃至１−１９を得た。
【０１１７】
【表３】　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　』
　　
(b-9)　３５〜３６頁段落【０１３７】
『【０１３７】実施例２６
２−メチルチオプロピオン酸　Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］フェニル］エステル（式（Ｉ）；Ｒ＝１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4＝水素原子、Ｙ＝カルボニル、Ｚ＝イソブチリル）の合成
工程４）上記実施例１０で得られたＮ−（２−メルカプトフェニル）−１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボキサミド（４３．７２ｇ）及びピリジン（２７．７ｍｌ）のクロロホルム（３００ｍｌ）溶液を室温中撹拌下に、イソブチリルクロライド（１５．０ｍｌ）を滴下し、１時間攪拌した。溶媒を留去した後、ヘキサンを加えて析出した固体を濾去した。濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製することにより表題化合物（５０．７２ｇ、収率９５％）を得た。』
　　
(b-10)　３６頁段落【０１４１】〜４３頁段落【０１４８】
『【０１４１】実施例２９乃至６５
実施例２５、実施例２６、実施例２７、実施例２８又は実施例２８’と同様にして表１１乃至表１７の化合物を得た。
【０１４２】
【表１１】　
・・・
【０１４７】
【表１６】　
・・・』
　　
(b-11)　６３〜６４頁段落【０１８１】
『【０１８１】試験例２：エキソビボにおけるトランスジェニックマウス血漿中のＣＥＴＰ活性阻害作用
試料を０．５％メチルセルロース溶液に
懸濁させた
　　
(b-12)　６４頁段落【０１８３】〜７４頁段落【０１９３】（表中の一部数値のみ抜粋，罫線省略）
　
『【０１８３】
【表３８】
　・・・
　実施例　　全血漿中の　　トランスジェニックマウス血漿中の
　　　　　CETP活性阻害　　　　　　　CETP活性阻害率(％)
　　　　　　IC50(μＭ) 　 ・・・　30mg/kg,p.o.　・・・　・・・
　１　　　　　 20
　・・・
　５　　　　　 3
　・・・
　７　　　　　 2
　８　　　　　 3
  ・・・
【０１８４】
【表３９】
　・・・
　実施例　　全血漿中の　　トランスジェニックマウス血漿中の
　　　　　CETP活性阻害　　　　　　　CETP活性阻害率(％)
　　　　　　IC50(μＭ) 　 ・・・　30mg/kg,p.o.　・・・　・・・
　・・・
　２６　　　　 7 　 　　　　　　　　44
　・・・
【０１８５】
【表４０】
　・・・
　実施例　　全血漿中の　　トランスジェニックマウス血漿中の
　　　　　CETP活性阻害　　　　　　　CETP活性阻害率(％)
　　　　　　IC50(μＭ) 　 ・・・　30mg/kg,p.o.　・・・　・・・
　・・・
　５９　　　   4　　　　　　　　　　44
　６０　　　  41　 　　　　　　　　 44
　・・・
【０１８７】
【表４２】
　・・・
　Ｎｏ．　　全血漿中の　　トランスジェニックマウス血漿中の
　　　　　CETP活性阻害　　　　　　　CETP活性阻害率(％)
　　　　　　IC50(μＭ) 　 ・・・　30mg/kg,p.o.　・・・　・・・
　・・・
　1-12　　　   12
　・・・　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　』
　　
(2-1-2)　対比・判断
　　
（Ｉ）　摘示事項(a-1)中の請求項１の記載からみて，刊行物Ａには「難水溶性の薬物とＨＰＭＣＡＳを含んでいる噴霧乾燥固体分散系を含む組成物」（以下「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。
　
　ここで，引用発明と補正発明１とを対比する。
　引用発明の「ＨＰＭＣＡＳ」は「ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート」のことであって（摘示事項(a-3)），補正発明１の「濃度増大用ポリマー」の選択肢として挙げられているものの一つである。
　また，引用発明の「噴霧乾燥固体分散系」とは，刊行物Ａに
　(i)「一般には，薬物のほとんどが直径約０．１μ以上の結晶質形態で存在しないように，薬物をＨＰＭＣＡＳ中に分散させる。」（摘示事項(a-6)）
　(ii)「噴霧乾燥は速やかな溶媒の除去を可能にし・・・薬物とＨＰＭＣＡＳの結晶化が大きく妨げられるか又は最小限に抑えられる」（摘示事項(a-9)）
　(iii)「ＨＰＭＣＡＳと難溶性非晶質薬物との噴霧乾燥混合物を含んだ固体非晶質分散系・・・は，本発明にとって有用である。」（摘示事項(a-10)）
と記載されていることから補正発明１でいうところの「固体非晶質分散系」に相当するといえる。
　そして，引用発明の「難水溶性の薬物」として，摘示事項(a-7)に挙げられているものはいずれも医薬として使用されるものである。
　そうすると，引用発明１と補正発明１とは，
「薬物と濃度増大用ポリマーとの固体非晶質分散系を含む医薬組成物であって，
　濃度増大用ポリマーがＨＰＭＣＡＳであり，
　固体非晶質分散系は薬物と濃度増大用ポリマーの両方を含む粒子を含む，
　組成物。」
である点で一致し，次の[1]，[2]の点において相違する。
　　
　[1]　薬物が，引用発明では「難水溶性薬物」であるのに対して，本件補正発明１は，
「コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬であって，式XIIIの構造を有し、
【化１】　
〔・・・〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、立体異性体、水和物、または溶媒和物、または、
　前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が式Ｖの構造を有し、
【化２】　
〔・・・〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、または立体異性体である〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、立体異性体、水和物、または溶媒和物であり、
　ここで、前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が4より大きいClogPを有し、かつ前記濃度増大用ポリマーが存在しない場合は、水溶液に対して1〜8のいかなるpHにおいても10μg/ml未満の溶解度を有し」ているものである旨特定されている点。
（以下，相違点１という。）
　
　[2]　固体非晶質分散系について，補正発明１が
　「純粋な非晶質コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬単独でのガラス転移温度とは異なるガラス転移温度を有し、かつ純粋な濃度増大用ポリマー単独でのガラス転移温度とは異なるガラス転移温度を有する」
ものであるのに対し，引用発明では特段そのような明記がなされていない点。　
（以下，相違点２という。）
　
(II)　以下，これらの相違点について検討する。
　　
(II-1)　相違点１について
　(i)　補正後請求項１の従属項である補正後請求項９では，補正後請求項１に規定される「コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬」（以下，「ＣＥＴＰ阻害薬」ということがある。）の選択肢として９種類の化合物が特定して記載されているが，当該９種類の化合物はいずれも，上記相違点１に係る化学構造上，物性上及び生理活性上の全ての規定を満たすＣＥＴＰ阻害薬に該当するものと解される。
　そして，これら９種類の特定のＣＥＴＰ阻害薬（請求項９の記載順に，それぞれ「阻害薬１」，・・・，「阻害薬９」とする。）は，以下に記載するように，刊行物Ｂの実施例に記載された各化合物（以下，「刊行物Ｂの実施例化合物群」ともいう。）に対応するものである（摘示事項(b-6)〜(b-10)，(b-12)）。
　阻害薬１−刊行物Ｂの実施例１，　阻害薬２−刊行物Ｂの実施例６，
　阻害薬３−刊行物Ｂの実施例７，　阻害薬４−刊行物Ｂの実施例８，
　阻害薬５−刊行物Ｂの実施例２，　阻害薬６−刊行物ＢのNo.1-12，
　阻害薬７−刊行物Ｂの実施例２６，阻害薬８−刊行物Ｂの実施例６０，
　阻害薬９−刊行物Ｂの実施例５９
　そうすると，引用発明１の「難水溶性薬物」として，刊行物Ｂの実施例化合物群を使用することが当業者にとって容易に想到することといえるならば，上記相違点１に関しては，当業者にとって容易になし得るといえることになる。そこで，以下，このような観点から相違点１について検討する。
　　
　(ii)　引用発明は，「低溶解性の薬物は、バイオアベイラビリティが低いかあるいは吸収が不規則である」（摘示事項(a-2)）という課題を解決するためになされたものであって，胃腸管やＭＦＤといった使用環境における薬物の最大濃度を改善するものである（摘示事項(a-1)中の【請求項１】，【請求項５】及び【請求項６】，同(a-5)等）ことから，経口投与される薬物を対象にしたものと理解される。さらに，摘示事項(a-1)中の請求項２８〜３８や摘示事項(a-7)，(a-11)〜(a-16)の記載からみて，上記「難溶性薬物」としては，特定の化学構造や特定の生理活性のものに限定されない様々な薬剤化合物がこれに包含されるものと認められる。
　　
　(iii)　これに対し，刊行物Ｂの実施例化合物群は，いずれの化合物も，その分子構造からみて，分子量が大きく，しかも，分子全体からみて，Ｏ，Ｓ，Ｎといった原子を含む親水性官能基の割合が小さく，Ｃ，Ｈからなる疎水性の炭化水素部分が占める割合が非常に大きいことから，難水溶性の薬物であることは明らかである。
（なお，刊行物Ｂにおいて，これらの各化合物は，抽出精製の際に有機相側に抽出されているし（摘示事項(b-6)，(b-7)，(b-9)），試験例２においては懸濁液の形態でマウスに投与されている（摘示事項(b-11)。）
　また，刊行物Ｂの実施例化合物群が薬剤として使用される際の投与経路については，動脈硬化もしくは高脂血症の治療薬といった薬効に加えて，刊行物Ｂにおいても経口投与について言及されている（摘示事項(b-5)）し，試験例２のマウスへの投与も経口により行われている（摘示事項(b-11)）ことから，ヒトへの投与経路についても経口による投与が当然に考慮されるものといえる。
　　
　(iv)　そうすると，一般に難水溶性の薬物を経口投与する場合には，バイオアベイラビリティーを高めるといった課題があることは当業者にとって周知の課題であったといえるから，刊行物Ｂの実施例化合物群に対して，引用発明における難水溶性の薬物に対する手法を適用することにより，それら化合物群のバイオアベイラビリティーを高めようとすることは当業者が容易になし得ることである。
　　
(II-2)　相違点２について
(i)　まず，上記相違点２に係るガラス転移温度に関する特定がいかなる意義を持つかについて検討する。
　本願明細書には，
『　本発明の分散系は・・・単一のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する（分散系が実質的に均一であることを示している）のが好ましい。この点は、純然たる非晶質ＣＥＴＰ阻害薬粒子と純然たる非晶質ポリマー粒子との単純な物理的混合物〔一般には、２つの異なったＴｇｓ（１つはＣＥＴＰ阻害薬のＴｇｓ、１つはポリマーのＴｇｓ）を示す〕の場合と対照的である。・・・非晶質分散系が単一のＴｇを示す場合、このことは該分散系が実質的に均一であるということを示している。』（段落【００２８】）
といった記載がなされている。
　さらに，例えば SCHNEIDER, H.A. Polymer, (1989) 30(5) p.771-779 で引用されている，一般にポリマー混合物のガラス転移温度の近似値を示す本願優先日前周知のゴードン−テイラーの式：
　　　　Ｔg＝（ｗ1Ｔg1＋Ｋｗ2Ｔg2）／（ｗ1＋Ｋｗ2）
〔式中，ｗ1およびｗ2は構成成分１および２の重量分率，Ｔg1およびＴg2は構成成分１および２のガラス転移温度（［Ｋ］）〕であり；Ｔgは、構成成分１および２の混合物のガラス転移温度であり；Ｋは、２つの化合物の自由体積に関する定数である。〕
からも理解されるように，各構成成分の割合等にもよるものの，ある単一のガラス転移温度Ｔg1を有する構成成分１の純粋物と，当該Ｔg1とは異なるガラス転移温度Ｔg2を有する構成成分２の純粋物とを溶解・混合し，単一のガラス転移温度Ｔgを有する均一な混合物を得た場合，通常Ｔg値はＴg1値，Ｔg2値とは異なるものである。
　そうすると，相違点２に係るガラス転移点に関する特定は，補正発明１に係る薬物と「濃度増大用ポリマー」を含む固体分散系が，単純な物理的混合物ではなく，分散系が実質的に均一である，ということを意味しているに過ぎないものと解せられる。そして，そのような分散系は，本願明細書の各実施例の記載等を参酌すると，薬物と「濃度増大用ポリマー」の溶液を噴霧乾燥することによって得られるものである。
　　
　(ii)　これに対して，引用発明に係る固体分散系は，「『噴霧乾燥』固体分散系」とするものであって，さらに，刊行物Ａに「ＨＰＭＣＡＳと噴霧乾燥により，薬物がポリマー中により効率的に分散された状態の，より良好でより均一な分散系が得られる。」（摘示事項(a-9)）とも記載されていることから，引用発明に係る固体分散系も，本願明細書でいう「単純な物理的混合物ではなく，実質的に均一」となっているものと解せられる。
　　
　(iii)　したがって，相違点２は実質的な相違点とはいえない。
　
(III)　作用効果について
　(i)　引用発明においても，溶液中の薬物の最大濃度を１０倍程度にまで高めている例が示されている（例えば，刊行物Ａの摘示事項(a-11)中の表１各実施例（５〜１４）と表２の比較例Ｃ１のＭＳＳＣの対比から）ことに加え，本願明細書において，補正発明１に規定される薬物のうち具体的に効果が示されているものは，式Ｖに含まれる「薬物７」１例についてのみであって，特に，刊行物Ｂの実施例化合物群に対応する式XIIIに含まれる薬物に関しては何ら具体的には示されていないものであり，しかも，式Ｖと式XIIIとはその化学構造を大きく異にするものであるから，このような本願明細書の記載によっては，補正発明１に含まれる全範囲の化合物についてまで，当業者が予期し得ない効果を奏するものとすることができない。
　　　
　(ii)　なお，請求人は平成１９年８月９日付けの「手続補正書(方式）」（審判請求の理由補充書）の「理由４について」の最終段落において，
『　尚、出願人は・・・例えば「・・・等量の前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬を含んでいて前記ポリマーを含まない対照標準組成物によってもたらされる最大濃度の
少なくとも10倍の
とも述べている。
　しかしながら，特許法では審判請求に際し補正できる期間を定めているところ、当該期間内においては既に補正がなされているのであるから、特段の事情もなく上記期間後にそれ以上の補正の機会を与えることは同法の想定するところではないし，仮にそのような追加限定を行ったところで，上述の当審の判断を左右し得ないものである。
　　
(2-1-3)　小括
　したがって，本願の補正発明１は，刊行物Ａ及び刊行物Ｂに記載された発明に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものであるから，特許法第２９条第２項の規定により特許出願の際独立して特許を受けることができないものである。
　
（２−２）特許法第３６条第６項第２号違反について
　
(2-2-1)　補正後の請求項１１は，その記載からみて，補正後請求項１の従属項として規定されているものと認められる。
　
(2-2-2)　しかしながら，補正後請求項１１中で具体的に規定されている「コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬」である
　「[2R,4S]
4-
-メトキシカルボニル-アミノ
なる化合物は，分子中にＳを含まないことが明らかであること等からみて，補正後請求項１において「コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬」として規定される化合物の化学構造のうち，式XIIIで表されるものとは明らかに異なるものである。
　また，請求項１１の上記化合物が，請求項１の式Ｖで表される化学構造の化合物に該当するものとも認められない（式Ｖ中の，ＲＶ−３，ＱＶ，ＶＶ，ＲＶ−４，ＱＶ−１，ＶＶ−１に係る各規定，ならびに，「・・・；　ＲＶ−４が、C4窒素に直接結合したオキシカルボニルを含まず；　ＲＶ−３がＶＶを含んでいるか、あるいはＲＶ−４がＶＶ−１を含んでいなければならず；　・・・」の規定ぶりからみて，同式Ｖが上の下線箇所の構造を含む補正後請求項１１規定の化合物と同一の化学構造をとり得るものとも認められない。）。
　　
(2-2-3)　そうすると，請求項１１に規定される「コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬」は，請求項１に規定される式Ｖ，式XIIIのいずれかの化学構造の「コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬」の下位概念であるとは認められないから，請求項１１は事実上請求項１に対し従属関係にある発明であるとは認められない。
　　
(2-2-4)　したがって，請求項１１では，「コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬」に該当する化合物が，引用する請求項１との関係において十分整合するように記載されているとは言えないから，当該不整合な規定を含む請求項１１に係る発明自体明確でなく，よって特許法第３６条第６項第２号の規定により特許出願の際独立して特許受けることができないものである。
　　
（２−３）むすび
　以上，（２−１）〜（２−２）で述べた理由から，本件補正は，平成１８年改正前特許法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第５項の規定に違反するので，同法第１５９条第１項において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。
　　
　　
［第３］　本願発明について
　　
１．本願発明
　平成１９年８月９日付けの手続補正は上述のとおり却下されたので，本願の請求項に係る発明は，当該補正前の平成１９年１月１９日付けの手続補正書により補正された請求項１〜１７に記載された事項により特定されるとおりのものであって，その請求項９には，次のとおり記載されている。
　　
『　【請求項９】　コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬と濃度増大用ポリマーとの固体非晶質分散系を含む医薬用組成物であって、
前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が式XIIIの構造を有し、
【化１】　
〔式中、
　ＲXIIIは、直鎖もしくは枝分かれ鎖のC1-10アルキル；直鎖もしくは枝分かれ鎖のC2-10アルケニル；ハロゲン化C1-4低級アルキル；置換されていてもよいC3-10シクロアルキル；置換されていてもよいC5-8シクロアルケニル；置換されていてもよいC3-10シクロアルキルC1-10アルキル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいアラルキル；または1〜3個の窒素原子、酸素原子、もしくはイオウ原子を有する、置換されていてもよい5員または6員の複素環基であり；
　XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XXIII-4は同一もしくは異なっていて、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；C1-4低級アルキル；ハロゲン化C1-4低級アルキル；C1-4低級アルコキシ；シアノ基；ニトロ基；アシル；またはアリールであり；
　YXIIIは-CO-または-SO2-であり；そして
　ZXIIIは水素原子またはメルカプト保護基である〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、立体異性体、水和物、または溶媒和物である、前記組成物。　』
　　
　　
２．原査定の拒絶の理由について
　　
（２−１）　原査定の理由の概要
　原査定の理由３の概要は，請求項９に記載の「濃度増大用ポリマー」とは「いかなる化合物が包含されるのか不明確である。」として，特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていないというものである。
　　
（２−２）　当審の判断
　(i)　請求項９に規定される各「濃度増大用ポリマー」については，「濃度の増大のために用いるポリマー」，といった意味に解されるところ，かかる「濃度の増大」の対象が「コレステリルエステル転移蛋白質阻害剤」（「ＣＥＴＰ阻害剤」）であることは自明としても，同請求項中でＣＥＴＰ阻害剤として規定される式XIIIで表される化合物の「濃度の増大」，なる所望の技術課題を達成せしめ得るポリマーとして，いかなる化学構造のポリマー化合物がこれに該当し，またいかなる化学構造のポリマー化合物がこれに該当しないのか，明確に把握できる程度の規定は同請求項中でなされていない。
　　
　(ii)　ところで，この点に関し，「濃度増大用ポリマー」については，本願明細書中の段落【０１８２】には，以下のような説明がなされている。（下線は当審による。）
「　【０１８２】
“濃度増大用ポリマー”とは、下記条件のうちの少なくとも１つ
に適合するということを意味している
第１の条件
等量のＣＥＴＰ阻害薬を含んでいてポリマーを含まない対照標準組成物と比べて、使用環境におけるＣＥＴＰ阻害薬のＭＤＣを増大させる
組成物がいったん使用環境中に導入されると、対照標準組成物と比較して、ポリマーがＣＥＴＰ阻害薬の水溶液濃度を増大させる
・・・
第２の条件
ＣＥＴＰ阻害薬を含んでいて濃度増大用ポリマーを含まない対照標準組成物と比較して、
使用環境におけるＣＥＴＰ阻害薬のＡＵＣを増大させる
使用環境への導入時点と使用環境への導入から約２７０分後との間のいずれかの少なくとも９０分の期間にわたって、等量のＣＥＴＰ阻害薬を含んでいてポリマーを含まない対照標準組成物の場合の、少なくとも約５倍の濃度対時間曲線下面積を使用環境においてもたらす
　　　
　しかしながら，かかる説明事項を勘案したとしても，上の下線部でいう「第１の条件」「第２の条件」のいずれも，「濃度増大用ポリマー」が，ＣＥＴＰ阻害薬のＭＤＣ（最大薬物濃度）又はＡＵＣ（濃度対時間曲線下面積）を増大させる，といった所望の技術課題を達成し得るものを指す旨述べているに過ぎず，そのような「第１の条件」又は「第２の条件」を満たす「濃度増大用ポリマー」としていかなる化学構造のポリマーがこれに該当し，またいかなるポリマーが該当しないのか，については，結局，明確に定義づけて説明されているとは認められない。
　　
　そして，当該段落【０１８２】以降の【０１８３】〜【０２０３】は，そのような「濃度増大用ポリマー」として好ましく使用できるとする複数種のポリマーを例示しているに過ぎず，例えばそれら複数種のポリマー以外のポリマーについては，いかなるものが「濃度増大用ポリマー」に該当し，またいかなるものがこれに該当しないのか，について，やはり十分に定義づけて説明された箇所を見出すことはできない。
　また，そもそも請求項９において，「濃度増大用ポリマー」が上述のような複数種の種々のポリマーのいずれかである旨，明確に特定して記載されているわけでもない。
　　
　さらに，その他の本願明細書の記載をみても，「濃度増大用ポリマー」の範囲について十分明確に把握できるような定義付けがなされた箇所を見出すことはできない。
　　
　(iii)　加えて，上記「濃度増大用ポリマー」に該当するポリマーの化学構造の範囲が，本願出願時当時当業者にとり技術常識として知られていたものとも認められない。
　　
　(iv)　以上，(i)〜(iii)で述べたことから，請求項９に規定される「濃度増大用ポリマー」の包含するポリマーの範囲は明確ではなく，よって，当該不明確な「濃度増大用ポリマー」に係る事項を以て規定されている当該請求項９に係る発明は明確とは言えない。
　　
　　
３．むすび
　以上のとおり，本願請求項９の記載は不備であって特許法第３６条第６項第２号の規定を満たしているものとすることができないから，他の請求項について論及するまでもなく，この特許出願は拒絶すべきものである。
　よって，結論のとおり審決する。