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【手続補正書】
【提出日】平成23年7月29日(2011.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルフゾシン又はその塩の製造方法であって：
(a) 4-アミノ-2-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(II)と3-メチルアミノプロピオニトリル(III)とを、ジグリム、ジメチルホルムアミド、t-ブタノール、ヘキサメチルホスホルアミド、又はそれらの混合物からなる群から選択される、極性非プロトン性溶媒の存在下で縮合し、N-(4-アミノ-6,7-ジメトキシキナゾール-2-イル)-N-メチル-2-シアノエチルアミン(IV)を形成すること（ここで、前記縮合反応は、塩基の非存在下で行われる。）；
【化１】
2010535185.tif 000001
(b) 該N-(4-アミノ-6,7-ジメトキシキナゾール-2-イル)-N-メチル-2-シアノエチルアミン(IV)を、10kg/cm2未満の圧力下で、水素化剤を使用して水素化して、N-(4-アミノ-6,7-ジメトキシキナゾール-2-イル)-N-メチルプロピレンジアミン(V)を形成し、かつ該N-(4-アミノ-6,7-ジメトキシキナゾール-2-イル)-N-メチルプロピレンジアミン(V)を、その酸付加塩に、任意に変換すること；
【化２】
2010535185.tif 000002
及び(c) テトラヒドロフラン酸(VI)を中間体形態(VII)に変換し、
【化３】
2010535185.tif 000003
かつ該中間体形態(VII)と、該N-(4-アミノ-6,7-ジメトキシキナゾール-2-イル)-N-メチルプロピレンジアミン(V)又はその酸付加塩とを縮合して、アルフゾシン塩基を生成し、かつアルフゾシン塩基をアルフゾシンの塩に、任意に変換することを含み（式中、Rは：(i)ハロ基であり；(ii)OR1であり、ここで、R1は、下記式のシリル基であり
【化４】
2010535185.tif 000004
（式中、R'、R''及びR'''は、同じであるか又は異なり、かつ水素、任意に置換されたC1-C6アルキル、及び任意に置換されたC2-C6アルケニルから選択され；Yは、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及び式-SiH3の任意に置換されたシリルから選択される。）；(iii)OR2であり、ここで、R2は、C1〜C4のアルキル基であり；又は(iv)OR3であり、ここで、R3は、N-ヒドロキシスクシンイミド又はアスパラギンである。）、ここで、該方法が、式(VII)の中間体を単離することなく行われる、前記製造方法。
【請求項２】
前記アルフゾシンの塩が、塩酸塩である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記N-(4-アミノ-6,7-ジメトキシキナゾール-2-イル)-N-メチル-2-シアノエチルアミン(IV)が、該N-(4-アミノ-6,7-ジメトキシキナゾール-2-イル)-N-メチル-2-シアノエチルアミン(IV)を、その塩に変換することによって、水素化の前に精製される、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、ジグリム、t-ブタノール、又はそれらの混合物である、請求項1、2又は3記載の方法。
【請求項５】
前記N-(4-アミノ-6,7-ジメトキシキナゾール-2-イル)-N-メチル-2-シアノエチルアミン(IV)が、酸HAの存在下で、式(IVa)の酸付加塩に変換される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法：
【化５】
2010535185.tif 000005
（式中、A−は、陰イオンである。）。
【請求項６】
前記酸が、無機酸又は有機酸である、請求項5記載の方法。
【請求項７】
前記水素化剤が、ラネーニッケルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
前記圧力が、5〜6kg/cm2の範囲である、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
前記水素化が、アルコール及びアンモニア水溶液の存在下で行われる、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
前記N-(4-アミノ-6,7-ジメトキシキナゾール-2-イル)-N-メチルプロピレンジアミン(V)が、酸付加塩(Va)に変換される、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法：
【化６】
2010535185.tif 000006
（式中、A−は、陰イオンである。）。
【請求項１１】
前記酸が、無機酸又は有機酸である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
Rが、クロロ基であり、かつ前記反応が塩素化剤の存在下で行われ、かつ前記塩素化剤が、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、及び塩化オキサリルからなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
中間体(VII)の形成後、未反応の塩素化剤が、前記ジアミン(V)の添加前に、除去される、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記反応物質中に、塩基が存在する、請求項12又は13記載の方法。
【請求項１５】
Rが、OR1であり、かつ前記シリコンアミンが、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン（HMDS）、アルカリ金属ジシラザン、又はアルカリ金属モノシラザンから選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
前記アルカリ金属が、リチウム、ナトリウム、又はカリウムから選択される、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記アルフゾシン塩基が、単離される、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
前記単離されたアルフゾシン塩基が、アルフゾシン塩酸塩に変換される、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
アルフゾシン塩基が、単離されない、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
アルフゾシン塩基の残渣、又は溶液を、前記縮合反応から直接使用して、アルフゾシン塩酸塩を形成する、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記アルフゾシンの残渣を、メタノールに溶解し、かつ塩酸の気体、又は水溶液、若しくはアルコール溶液のいずれかで酸性化して、アルフゾシン塩酸塩を生成する、請求項20記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成23年7月29日(2011.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
さらに、印刷ヘッドユニット１８．１−１８．５は、例えば加熱および／またはＵＶ光などのエネルギー印加によってそれぞれの印刷内容あるいは印刷塗料または印刷インクを乾燥させるための、それぞれ２つの投入可能かつ切り離し可能な機構１１を具備するように構成されており、その際、それぞれ１つの機構１１が印刷ヘッド１９に付設されている。それぞれ印刷ヘッド１９と機構１１とを具備する印刷ヘッドユニット１８．１−１８．５は、共通の支持部２１上に配置されており、この支持部は、機械軸線ＭＡを中心にして、１機械ピッチに相当する１ストローク分往復運動可能あるいは旋回可能である。これは、特に図１２において、矢印ＴＲ１およびＴＲ２によって示されている。従って、印刷ヘッドユニット１８．１−１８．５と支持部２１とによって形成された印刷機構１８は、振れ動くように構成されている。印刷機構は、機械軸線ＭＡから見て、容器支持部９がロータ７の周回時に移動する移動軌道の内側に位置する。さらに、各印刷ヘッド１９は、機械軸線ＭＡに対して平行あるいはほぼ平行に１列に配置された印刷ノズルがこの機械軸線から見て半径方向外側を向くように構成されており、これにより、印刷塗料または印刷インクの塗布が、この実施例の場合も、ロータ７が周回する際の遠心力によって促進される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
さらに、各印刷ヘッドユニット１８．１−１８．５における印刷ヘッド１９間の距離が、しかもまた、ロータ７の円周方向に互いに連続して並んだ印刷ヘッドユニット１８．１−１８．５における互いに隣接する印刷ヘッド１９間の距離も、互いに隣接する２つの容器支持部９間の角距離に等しくなるように構成されている。また、機構１１は、作動した状態あるいは投入された状態では、ロータ７の平面図において印刷ヘッドに対して９０°ずれた位置に、機械軸線ＭＡを囲繞する円環線上、しかも容器支持部の回転軸線に交差する円環線上に配置されている。その際、この機構は、ロータ回転方向Ｒにおいてそれぞれ隣接する容器支持部あるいはこの容器支持部に直立している容器２に先行する。各印刷ヘッドユニット１８．１−１８．４は、それぞれのカラーセットあるいはカラー、すなわち黄、マゼンタ、シアン、黒の各色に割り当てられている。印刷ヘッドユニット１８．５あるいはその印刷ヘッド１９は、密封層または被覆層の塗布または印刷のために用いられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
各容器２への多色印刷は、この場合も、時間的に連続する複数の印刷工程で実施される。これらの印刷工程では、印刷、すなわち当該のカラーセットまたは密封層または被覆層の塗布および乾燥が、容器軸線を中心に容器２が例えば３６０°回転する際に実施される。個々の印刷工程は、各容器に対して時間的に連続して印刷ヘッドユニット１８．１−１８．５によって実施され、しかもその際、各印刷ヘッドユニット１８．１−１８．５によってそれぞれ２つの容器に対して実施される。各印刷工程中、印刷機構１８は、ロータ７と共に同方向かつ同期的に移動される（矢印ＴＲ１）。機構１１は、その際、投入されて作動しており、従って、各印刷工程中、生成されたカラーセットの乾燥も行われる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
それぞれの印刷工程の終了後および新たな印刷工程の開始前に、印刷機構１８は、機構１１がロータの中心側に引き入れられている際に、ロータ回転方向Ｒとは逆方向に機械ピッチ分旋回して初期位置に戻される（矢印ＴＲ２）。次に、この初期位置で、ロータ７が更なる印刷工程のために回転移動することで、まだ印刷されていないそれぞれ１つの容器２が印刷ヘッドユニット１８．１の印刷ヘッド１９に隣接して位置し、かつ、印刷ヘッドユニット１８．２−１８．５の印刷ヘッド１９には、先行する印刷工程で印刷ヘッドユニット１８．１−１８．４の印刷ヘッド１９によって印刷されたそれぞれ１つの容器２が隣接して位置する。次に、後に続くこの印刷工程では、振れ動く印刷機構１８が、再びロータ７の回転移動と共に同方向かつ同期的に機械ピッチ分移動され（矢印ＴＲ１）、そして、この印刷工程の終了後に機械ピッチ分旋回して初期位置へ戻される（矢印ＴＲ２）。ここでは、機械ピッチとは、２つの容器支持部９間の距離の２倍である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
印刷ヘッドユニット１８．１−１８．６は、装置１ｃにおける印刷ヘッドユニット１８．１−１８．５に関して説明した構成と同じように構成されている。すなわち、各印刷ヘッドユニット１８．１−１８．６は、半機械ピッチ分だけ互いに間隔がおかれた２つの印刷ヘッド１９と、同様に半機械ピッチ分だけ互いに間隔がおかれた２つの機構１１とを有する。さらに、搬送区間１７の一方の側において互いに隣接し合った印刷ヘッドユニット１８．１−１８．３あるいは１８．４−１８．６の印刷ヘッド１９と機構１１とは、それぞれ半機械ピッチ分だけ互いに間隔がおかれている。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
容器２への印刷は、この実施例でも、時間的に互いに連続する複数の印刷工程で実施され、各工程では、印刷ヘッドユニット１８．１−１８．６の印刷ヘッド１９の個数に等しい数の容器２に対して、すなわち装置１ｄの場合、それぞれ２個の容器２に対して、印刷ヘッドユニットに割り当てられた２つの相異なるカラーで（印刷ヘッドユニット１８．１／１８．４、１８．３／１８．５において）、あるいは密封層または被覆層を形成するラッカーおよび印刷塗料で（印刷ヘッドユニット１８．３／１８．６において）、印刷が施される。各印刷工程中、印刷ヘッドユニット１８．１−１８．６の印刷ヘッド１９は、容器２に隣接している。印刷は、機構１１が作動している状態で、容器２が例えば３６０°回転している際に行われる。これにより、印刷ヘッド１９で塗布された印刷塗料は、それぞれの容器２の回転方向においてこの印刷ヘッドの後に続く機構１１によって乾燥される。その後、同じ印刷工程において、次の印刷ヘッド１９によって新たに印刷塗料または印刷インクの塗布あるいはラッカーの塗布が行われる。各印刷工程中、印刷機構１８ａは、搬送ユニットと共に同方向かつ同期的に移動される。この印刷工程の最後に、印刷機構１８ａは、初期位置へ移動して戻り、これにより、その後の印刷工程で、印刷ヘッドユニット１８．１および１８．４を用いて、それぞれまだ印刷されていない容器２に対する印刷ジョブが実行され、印刷ヘッドユニット１８．２、１８．３および１８．５、１８．６を用いて、先行する印刷工程で既に印刷ヘッドユニット１８．１、１８．４あるいは１８．２、１８．５で印刷された容器２に対する印刷ジョブが実行される。
【手続補正書】
【提出日】平成23年7月27日(2011.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
上面を有するキャリヤテープの内部に画定されたポケットであって、
底壁部と、
前記底壁部から前記キャリヤテープの前記上面まで延在する第１側壁部と、
第２側壁部であって、前記底壁部から延在するとともに、前記ポケットの寸法によって画定された長さと、前記ポケット及び隣接して形成されたポケットの間の距離によって画定された幅と、前記底壁部と第２側壁部の上面との間の距離によって画定された高さと、を有する第２側壁部にして、第２側壁部の長さより小さい長さ、第２側壁部の幅に等しい幅、第２側壁部の高さ以下の高さを有する、第２側壁部の上部に沿って形成された切欠付き開口部を包含する第２側壁部と、を含む、ポケット。
【請求項２】
キャリヤテープであって、
該キャリヤテープの上面を画定するストリップ状部分と、キャリヤテープ及び上面を貫通する開口部に沿って離間した複数個の実質的に同様の形状のポケットを画定する壁面部と、を含むキャリヤテープにして、
前記実質的に同様の形状のポケットの１つ以上の前記壁面部が、
底壁部と、
前記底壁部から前記キャリヤテープの前記上面まで延在する第１壁面部と、
前記底壁部から延在するとともに前記キャリヤテープ上の隣接したポケットの間に配置された第１横桁壁面部と、
前記底壁部から延在するとともに、前記キャリヤテープ上の選択された隣接したポケットの間に位置付けられた、前記第１横桁壁面部と反対側の第２横桁壁面部であって、該第２横桁壁面部の長さに沿った選択位置に形成された切欠付き開口部を有する第２横桁壁面部と、を含む、キャリヤテープ。
【請求項３】
上面を画定するストリップ状部分を含むキャリヤテープであって、
前記キャリヤテープの前記上面にある開口部によって画定された多数の実質的に同様の形状のポケットであって、前記実質的に同様の形状のポケットの１つ以上が、
底壁部と、
前記底壁部から前記キャリヤテープの前記上面まで延在する第１壁面部と、
前記底壁部から延在するとともに、前記キャリヤテープ上の隣接したポケットの間に位置する第１横桁壁面部と、
前記底壁部から延在するとともに前記キャリヤテープ上の選択された隣接したポケットの間に配置された第２横桁壁面部であって、それぞれの第２横桁壁面部の上部が、該第２横桁壁面部の長さに沿った選択位置に形成された切欠付き開口部を有する、第２横桁壁面部と、を含む、実質的に同様の形状のポケットと、
キャリヤテープの前記上面の少なくとも一部分に付着したカバーテープと、を含む、キャリヤテープ。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年7月15日(2011.7.15)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アビジン1分子あたり少なくとも1個のマンノース残基が、以下の式:
【化１】
2010535166.tif 000001
の残基によって置換されている、酸化型アビジンであり、アルデヒド部分を約8個から15個含み、および78℃以上の熱安定性を有する、酸化型アビジン。
【請求項２】
請求項1に記載の酸化型アビジンと、ビオチン化された治療薬からなる複合体。
【請求項３】
ビオチン化された治療薬が抗がん剤である、請求項2に記載の複合体。
【請求項４】
薬物としての、請求項2または3に記載の複合体の使用。
【請求項５】
がん、変性疾患、または遺伝病から成る群から選択される疾患を治療するための医薬の調製における請求項1に記載の酸化型アビジンの使用であって、前記医薬の投与の後にビオチン化された治療薬を投与する、酸化型アビジンの使用。
【請求項６】
がん疾患に罹患している患者を治療するための、近接照射療法における請求項4または5に記載の使用。
【請求項７】
がん疾患が、乳房、膵臓、肺、胸膜、腹膜、顔及び頚部、膀胱、脳、前立腺、卵巣、または眼のがんである、請求項6に記載の使用。
【請求項８】
抗がん剤が、放射性同位元素、化学療法剤、サイトカイン、毒素、及び抗がん細胞からなる群から選択される、請求項6に記載の使用。
【請求項９】
治療薬が、がん、変性疾患、または遺伝病の治療のためのビオチン化された幹細胞または体細胞によって代表される、請求項4または5に記載の使用。
【請求項１０】
糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、アルツハイマー病、脊髄損傷、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、心筋梗塞、及び脳卒中を含む自己免疫疾患/変性疾患/遺伝病の治療に有用な、組織の再生において適用するための請求項1に記載の酸化型アビジン、または、請求項2に記載の複合体の使用。
【請求項１１】
前記放射性同位元素が、Fe-52、Mn-52m、Co-55、Cu-64、Ga-67、Ga-68、Tc-99m、In-111、I-123、I-125、I-131、P-32、Sc-47、Cu-67、Y-90、Pd-109、Ag-111、I-131、Pm-149、Re-186、Re-188、At-211、Pb-212、Bi-212、及びLu-177からなる群から選択される、請求項8に記載の使用。
【請求項１２】
薬学的に許容できる賦形剤と一緒に、請求項1〜3のいずれか一項に記載の酸化型アビジンまたは複合体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
容器中に、請求項1に記載の酸化型アビジンと、第2の容器中に、ビオチン化された治療薬とを含む、請求項12に記載の医薬組成物を含むキット。
【請求項１４】
2つの容器がシリンジの形態を有する、2ステップの補助の、手術中及び手術前後の、局所領域的療法及び/または全身療法用の、請求項13に記載のキット。
【請求項１５】
酸化が、
a)モル過剰の(HABA)と予め混合した野生型のアビジンを、pH6.0未満の50〜100mM酢酸バッファー中10〜20mM過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤と、4℃または室温で1〜5時間インキュベートするステップと、
b)酸化剤及びHABAを、クロマトグラフィー、限外ろ過、透析、または当業者に周知の他の精製方法によって除去することによって反応及び精製をブロックするステップと、
c)酸性のpHで凍結乾燥または配合するステップと
を含む、アビジンを酸化する方法。
【請求項１６】
治療すべき組織または器官を、請求項1に記載の酸化型アビジンで最初にアビジン化し、引き続きビオチン化された抗がん剤を投与し、または請求項2に記載の複合体を直接投与することを特徴とする、がん疾患に罹患している患者を治療する方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９０】
(実施例)
(実施例1)
酸化型アビジンの合成及び生化学的キャラクタリゼーション
酸化の手順方法は、連続した以下の:
a)モル過剰のHABAと予め混合した野生型のアビジンを、pH6.0未満の、50〜100mM酢酸バッファー中10〜20mM過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤と、4℃または室温で1〜5時間インキュベートするステップと、
b)酸化剤及びHABAを、クロマトグラフィー、限外ろ過、透析、または当業者であれば知っている他の精製方法によって除去することによって反応及び精製をブロックするステップと、
c)酸性のpHで凍結乾燥または配合するステップと
を含む。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年8月10日(2011.8.10)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一かもしくは異なることができ、そして炭素原子数６〜３０、好ましくは８〜２２、特に好ましくは１２〜１８の線状もしくは分枝状の飽和アルキル基、炭素原子数６〜３０、好ましくは８〜２２、特に好ましくは１２〜１８の線状もしくは分枝状のモノもしくはポリ不飽和アルケニル基、または各々互いに独立して３〜１８個、好ましくは４〜１２個の炭素原子を含む１〜３個の分枝状アルキル基で置換されていることができるアリール基、特にフェニル基を表し、
個々の（ＯＡ１）ｘ、（Ａ２Ｏ）ｙ及び（Ａ３Ｏ）ｚ基は、それぞれ互いに独立して、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、Ｃ３Ｈ６Ｏ及びＣ４Ｈ８Ｏから選択される単位からなり、この際、これらの単位ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、Ｃ３Ｈ６Ｏ及びＣ４Ｈ８Ｏは、個々の（ＯＡ１）ｘ、（Ａ２Ｏ）ｙ及び（Ａ３Ｏ）ｚ基内でブロック状にもしくはランダム状に分布して配置されていることができ、そして
ｘ、ｙ及びｚは、それぞれ互いに独立して、３０〜１５０の数、好ましくは４０〜１２０の数、特に好ましくは５１〜１００の数を意味する］  及び
Ｂ）  完成した組成物を基準にして＞５０．０重量％、好ましくは＞７０．０重量％、特に好ましくは７５．０〜９５．０重量％の量の水、
を含む組成物である。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５４】
本発明の組成物は、効果顔料を、それぞれ組成物の総重量を基準にして好ましくは０．１〜２０．０重量％、特に好ましくは０．５〜１０．０重量％、特に好ましくは１．０〜５．０重量％の量で含む。
脱臭用物質としては、好ましいものはアラントイン及びビスアボロールである。これらは、好ましくは０．０００１〜１０．０重量％の量で使用される。
【手続補正書】
【提出日】平成23年7月28日(2011.7.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】  例１  リン酸１７．３ｇとセテアレス（Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ）−２５（Ｃ１６／１８の脂肪アルコール＋エチレンオキシド２５モル）６６６．０ｇ（モル比１：３）からエステルを生成した。残留酸価：１．７ｍｇ  ＫＯＨ／ｇ（転換率９５％）、３１Ｐ−ＮＭＲ：ジエステル／トリエステル＝１１／８９モル％。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】  例２  リン酸１２．７ｇとセテアレス−５０（Ｃ１６／１８の脂肪アルコール＋エチレンオキシド５０モル）７０１．３ｇ（モル比１：３）からエステルを生成した。残留酸価：０．８ｍｇ  ＫＯＨ／ｇ（転換率９７％）、３１Ｐ−ＮＭＲ：ジエステル／トリエステル＝１３／８７モル％。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】  例３  リン酸１１．４ｇとセテアレス−８０（Ｃ１６／１８の脂肪アルコール＋エチレンオキシド８０モル）９３５．１ｇ（モル比１：３）からエステルを生成した。残留酸価：０．８ｍｇ  ＫＯＨ／ｇ（転換率９６％）、３１Ｐ−ＮＭＲ：ジエステル／トリエステル＝１５／８５モル％。
【手続補正書】
【提出日】平成23年4月14日(2011.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項９】
工程（ｂ）において、高圧ホモジナイザーの粉砕圧が50〜200 barであり、工程（ｃ）において、粉砕が複数回行われ、その際に、粉砕圧を200〜1000 barの範囲内で段階的に上昇させる、請求項８に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成23年8月1日(2011.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表わされる化合物、薬学的に許容される塩、プロドラックおよび／または溶媒和物、および少なくとも一種の薬学的に許容される担体、アジュバンド、および／またはビヒクルを少なくとも含んでなる、アディポネクチンレベルの変化を示す疾患、またはアディポネクチンタンパク質レベルを変更することが必要となる疾患の治療用医薬組成物：
【化１】
2010535706.tif 000001
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、置換または非置換のアリール基、好ましくは置換または非置換のフェニル基、直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、および基（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８，（ここで、ｎは１、２および３から選択される整数であり、Ｒ８は水素原子または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基である）から選択され、
基Ｘは、下記：
−３位で結合している、式（Ａ）のインダゾール：
【化２】
2010535706.tif 000002
および
−２位で結合している、式（Ｂ）のピリジン：
【化３】
2010535706.tif 000003
（式中、
Ｒ３は、水素原子および直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基およびハロゲンから選択される）から選択されるものである）。
【請求項２】
前記アディポネクチンレベルの変化を示す疾患、またはアディポネクチンタンパク質レベルを変更することが必要となる疾患が、糖尿病、肥満、メタボリック症候群、動脈硬化性心血管病、脂質異常症、および脂肪異栄養症から選択されるものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記疾患が、脂質異常症、および脂肪異栄養症から選択されるものである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、および基（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８（ここで、ｎは１、２、または３であり、Ｒ８が水素原子または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるものでる、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つが水素原子である、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が水素原子である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ｎが１である、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ１がＣＨ２ＣＯ２Ｒ８（ここでＲ８は水素原子またはメチルである）である、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ２がアルキル基であり、好ましくはメチルである、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素原子である、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物は下記の化合物から選択されるものである、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の医薬組成物：
【化４】
2010535706.tif 000004
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラックおよび／または溶媒和物：
【化５】
2010535706.tif 000005
【請求項１３】
請求項１２において定義された式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラックおよび／または溶媒和物と、および少なくとも一種の薬学的に許容される担体、アジュバンド、および／またはビヒクルとを少なくとも含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１２において定義された式（Ｉ）の化合物、その化粧料において許容できる塩、プロドラックまたは溶媒和物と、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、アジュバンド、および／またはビヒクルとを含んでなる化粧料組成物。
【請求項１５】
医薬品としての、請求項１２において定義された式（Ｉ）の化合物。
【手続補正書】
【提出日】平成23年8月1日(2011.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
虚血再灌流障害の処置および／または予防における使用のためのＴｏｌｌ様受容体２の機能の拮抗薬である抗体または前記抗体由来の結合断片。
【請求項２】
前記虚血再灌流障害は、心筋虚血、虚血性心疾患、高血圧心筋虚血、鬱血性心不全、組織虚血、臓器虚血、急性冠症候群、肥大、脳梗塞、心筋梗塞、不整脈、および虚血再灌流障害（Ｉ／Ｒ）からなる群より選択される少なくとも１つの状態を生じる、請求項１に記載の抗体または結合断片。
【請求項３】
前記虚血再灌流障害は、被験体における低酸素症、脳卒中、心臓発作、慢性腎不全および臓器移植からなる群より選択される少なくとも１つの状態に起因する、請求項１に記載の抗体または結合断片。
【請求項４】
前記抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体および合成抗体またはそれらの結合断片からなる群より選択される、請求項１に記載の抗体または結合断片。
【請求項５】
前記抗体は、ヒト、ヒト化、キメラ、合成、ラクダ、およびサメの抗体、あるいはそれらのいずれか由来の結合断片からなる群より選択される、請求項１に記載の抗体または結合断片。
【請求項６】
前記抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、およびｄＡｂからなる群より選択される抗体結合断片である、請求項１に記載の抗体または結合断片。
【請求項７】
前記抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、およびＩｇＥまたはそれらの結合断片からなる群より選択されるアイソタイプである、請求項１に記載の抗体または結合断片。
【請求項８】
前記抗体または結合断片は、約１０−７Ｍ〜約１０−１１Ｍの解離定数（Ｋｄ）でＴｏｌｌ様受容体２に存在する阻害エピトープに結合する、請求項１に記載の抗体または結合断片。
【請求項９】
前記抗体または結合断片は、ヒトＴｏｌｌ様受容体２の細胞外ドメインによって規定されるエピトープに結合する、請求項１に記載の抗体または結合断片。
【請求項１０】
前記抗体または結合断片は、ヒトＴｏｌｌ様受容体２のアミノ酸配列のアミノ末端およびカルボキシル末端由来のアミノ酸残基を含む不連続エピトープに結合する、請求項１に記載の抗体または結合断片。
【請求項１１】
前記抗体または結合断片は、配列番号１のアミノ酸残基１９〜３９または５３８〜５４９を含むＴｏｌｌ様受容体２上のエピトープに結合する、請求項１に記載の抗体または結合断片。
【請求項１２】
前記抗体は、ハイブリドーマクローンＴ２．５またはそのヒト化型由来の抗ＴＬＲ２抗体である、請求項１に記載の抗体または結合断片。
【請求項１３】
少なくとも１つの免疫抑制剤化合物と一緒に含まれる請求項１〜１２のいずれかに記載の抗体または結合断片であって、前記抗体または結合断片および二次免疫抑制化合物は、同時、別々または連続投与のために調製される、請求項１〜１２のいずれかに記載の抗体または結合断片。
【請求項１４】
前記免疫抑制剤化合物は、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤、代謝拮抗物質、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ＦＴＹ７２０、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、血管拡張剤、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウムチャンネル遮断薬、抗凝固剤、アデノシン二リン酸受容体拮抗薬、チクロピジン、硫酸クロピドグレル、ビバリルジン、アルガトロバンまたはヘパリンなどの糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬、βアドレナリン受容体作動薬、抗血栓溶解剤、抗酸化剤、およびα遮断薬からなる群より選択される、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
再灌流の間または後に生じるＴｏｌｌ様受容体２によって媒介される炎症および関連する細胞、組織または臓器の損傷を抑制する化合物を同定するためのスクリーニング方法であって、前記方法は、
膜結合Ｔｏｌｌ様受容体２を提供する工程、
候補化合物を前記Ｔｏｌｌ様受容体２と接触させる工程、
前記Ｔｏｌｌ様受容体２を、前記Ｔｏｌｌ様受容体２に特異的に結合するＴｏｌｌ様受容体２リガンドに曝露する工程、
前記Ｔｏｌｌ様受容体２に対する前記Ｔｏｌｌ様受容体２リガンドの結合を決定する工程、
を含み、前記Ｔｏｌｌ様受容体２リガンドによる前記Ｔｏｌｌ様受容体２の結合の阻害は、前記候補化合物がＴｏｌｌ様受容体２活性化およびシグナル伝達の拮抗薬であることを示す、方法。
【手続補正書】
【提出日】平成23年8月5日(2011.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010535704.tif 000001
〔式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ３は電子吸引性基；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基；
Ｒ８は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基；
Ｒ９は酸素原子を介する基；および
環Ａはさらに置換基を有していてもよい５または６員環を示す（この場合において環Ａは、Ｃ３−６シクロアルカンとスピロ結合した５または６員環でもよい）。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ａは更に置換基を有していてもよいピロリジン環または更に置換基を有していてもよいピペリジン環（該ピロリジン環およびピペリジン環は、Ｃ３−６シクロアルカンとスピロ結合してもよい）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基；
Ｒ２はハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルコキシ基；
Ｒ３はシアノ基；
Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ５は水素原子；
Ｒ６は水素原子；
Ｒ７は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基；
Ｒ８は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基；
Ｒ９はヒドロキシ基；および
環Ａはハロゲン原子、ヒドロキシ基を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基およびアラルキル基から選択される置換基を１または２個有していてもよいピロリジン環、またはＣ３−６シクロアルカンとスピロ結合したピロリジン環である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）が、式（Ｉ’）
【化２】
2010535704.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基；
Ｒ２はハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を有していてもよい低級アルコキシ基；
Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ５及びＲ６は水素原子；
Ｒ７は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基；
Ｒ８は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基；および
Ｒ１０及びＲ１１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基またはアラルキル基；
この場合において、Ｒ１０とＲ１１とは隣接する炭素原子と一体となってＣ３−６シクロアルカンを形成してもよい。〕である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基；
Ｒ２はハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を有していてもよい低級アルコキシ基；
Ｒ７はヒドロキシ基、低級アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基、またはハロゲン原子およびシアノ基から選択される置換基を有していてもよいアラルキル基；
Ｒ８は水素原子、低級アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基；および
Ｒ１０及びＲ１１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、またはヒドロキシ基で置換された低級アルキル基（この場合において、Ｒ１０とＲ１１とは隣接する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成していてもよい。）である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、またはその塩。
【請求項７】
２−クロロ−４−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、またはその塩。
【請求項８】
４−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル、またはその塩。
【請求項９】
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、またはその塩。
【請求項１０】
２−クロロ−４−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、またはその塩。
【請求項１１】
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。
【請求項１２】
２−クロロ−４−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル。
【請求項１３】
４−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル。
【請求項１４】
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル。
【請求項１５】
２−クロロ−４−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物を含有してなる医薬。
【請求項１７】
アンドロゲン受容体調節剤である請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
アンドロゲン受容体アゴニストである請求項１６記載の医薬。
【請求項１９】
臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤である請求項１６記載の医薬。
【請求項２０】
ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤である請求項１６記載の医薬。
【請求項２１】
体力低下抑制剤、筋力増強剤、筋肉増加剤、悪液質抑制剤、体重減少抑制剤、前立腺肥大症、筋萎縮障害または疾患に起因する筋肉減少の予防・治療剤または前立腺の重量低下剤である請求項１６記載の医薬。
【手続補正書】
【提出日】平成23年8月3日(2011.8.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オルメサルタンメドキソミルを調製または精製する方法であって、
ａ）保護されたオルメサルタンメドキソミルを用意し、保護されたオルメサルタンメドキソミルとハロゲン化水素酸を含む溶液を形成し、これにより保護基を除くステップ：または
ｂ）オルメサルタンメドキソミルとハロゲン化水素酸を含む溶液を形成するステップ；および
ｃ）オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を固体形態に形成し、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を単離するステップ；および任意選択で、
ｄ）オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩をオルメサルタンメドキソミルへ変換するステップ
を含む、方法。
【請求項２】
ハロゲン化水素酸が、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸であり、好ましくは、塩酸または臭化水素酸、最も好ましくは、臭化水素酸であり、ステップｃ）におけるハロゲン化水素酸塩が、ステップａ）またはｂ）において前記ハロゲン化水素酸から形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップａ）またはｂ）におけるハロゲン化水素酸を含む溶液が、１種以上の水混和性有機溶媒および水の混合物を含み、ステップｃ）において、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩の形成を引き起こすために、前記水混和性有機溶媒が部分的にまたは完全に溶液から除かれる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
水混和性有機溶媒が、Ｃ１からＣ６のアルコール、Ｃ１からＣ６のケトン、Ｃ１からＣ６のニトリル、Ｃ１からＣ６のアミド、Ｃ１からＣ６のエーテル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合物からなる群から選択され、前記水混和性有機溶媒が、好ましくは、アセトン、アセトニトリル、エタノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサンを含み、最も好ましくは、アセトンを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップａ）またはｂ）におけるハロゲン化水素酸を含む溶液が、テトラヒドロフランを含み、ステップｃ）において、オルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩の形成を引き起こすために、前記溶液が冷却されおよび／または反溶媒が加えられる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
テトラヒドロフランにオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を溶解すること、並びに冷却および／または溶液への反溶媒の添加によりオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を形成することにより、ステップｃ）で得られたオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩を精製するステップをさらに含む、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
医薬組成物を製造するステップをさらに含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の方法により得られ得るオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩。
【請求項９】
２Θ値を約：８．１、１２．６、１３．３、１４．３、１８．９、２５．３に含むＸ線回折パターン、代表的なピークを約１１３８、９３０、８２０、７６３、７０８ｃｍ−１に含むＩＲスペクトル、および約８１℃の開始と約８７℃にピーク値を有する融点を有する、オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ａ型。
【請求項１０】
２Θ値を約１０．３、１０．８、１４．９、１６．３、２４．０、２５．４に含むＸ線回折パターン、代表的なピークを約１８１９、１４９３、１３９５、１３８０、１３７５、１３６０、１３３３、１３１６、１１３７、１０１０、９４０、９１８、８７８、５２６ｃｍ−１に含むＩＲスペクトル、約１２５℃の融点および約１３９℃に分解点を有する、オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ａ型。
【請求項１１】
２Θ値を約：７．５、１０．５、２０．３、２１．６、２２．７、２４．３に含むＸ線回折パターン、代表的なピークを約１１４５、９２２、８３１、７６８、７０４、６９０ｃｍ−１に含むＩＲスペクトル、および約５６℃に脱溶媒和の吸熱ピークおよび約８３℃に分解を伴う融解の吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを有する、オルメサルタンメドキソミル臭化水素酸塩Ｂ型。
【請求項１２】
２Θ値を約７．５、９．７、１２．８、１７．２、２１．７、２２．６に含むＸ線回折パターン、代表的なピークを約１８２６、１５０２、１３８６、１３６５、１３３１、１１４５、１００６、９５０、９２３、５１７ｃｍ−１に含むＩＲスペクトル、および約４９℃に脱溶媒和の吸熱ピークおよび約８０℃に分解を伴う融解の吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを有する、オルメサルタンメドキソミル塩酸塩Ｂ型。
【請求項１３】
請求項８〜１２のいずれかに記載のオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１４】
オルメサルタンメドキソミルを調製することにおける、請求項８〜１２のいずれかに記載のオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩の使用。
【請求項１５】
好ましくは高血圧を治療するための医薬としての、請求項８〜１２のいずれかに記載のオルメサルタンメドキソミルハロゲン化水素酸塩の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成23年7月6日(2011.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
ａ１−Ｒ１−Ｘ１−ＦＧＲＫＭＤＲ−Ｘ２−Ｒ２−ａ２  （Ｉ）
を有するヒトＢＮＰ（１−３２）エピトープを担持するポリペプチドであって、
式中
−ａ１は、Ｈであってもよいし、チオール官能基、アルコール官能基、アミノキシ官能基、第一級アミンまたは第二級アミン官能基、アミノカルボキシル基、ビオチニル基およびアセチル基から選択される官能基または化学基を表していてもよく；
−ａ２は、ＯＨ官能基、ＮＨ２官能基またはアルコキシル基を表していてもよく；
−Ｘ１は、存在しないかまたは存在し、存在する場合はＣとＧＣの中から選択され；
−Ｘ２は、存在しないかまたは存在し、存在する場合はＩとＩＳの中から選択され；
−Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、存在しても存在しなくてもよく、式（Ｉ）の前記ポリペプチドが、配列ＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳを含むヒトＢＮＰ（１−３２）の１１個を超えるアミノ酸の部分を含まないという条件で、任意のアミノ酸、または２個から１５個のアミノ酸のペプチド鎖を表す、ポリペプチド。
【請求項２】
ヒトＢＮＰ（１−３２）またはヒトプロＢＮＰ（１−１０８）ならびに配列ＦＧＲＫＭＤＲを含んでなるそれらの個々の断片に対するリガンドの調製のための請求項１に記載のポリペプチドの使用。
【請求項３】
ヒトＢＮＰ（１−３２）またはヒトプロＢＮＰ（１−１０８）ならびに配列ＦＧＲＫＭＤＲを含んでなるそれらの個々の断片に対するモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマの調製のための請求項１に記載のポリペプチドの使用。
【請求項４】
ヒトＢＮＰ（１−３２）またはヒトプロＢＮＰ（１−１０８）ならびに配列ＦＧＲＫＭＤＲを含んでなるそれらの個々の断片に対するモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを調製する方法であって、ハイブリドーマを得るために、
−免疫グロブリンを分泌するリンパ球のサンプルを、請求項１に記載のポリペプチドにより免疫化された動物から採取し、
−前記リンパ球を骨髄腫細胞と融合させる、
方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法から得ることができるハイブリドーマ。
【請求項６】
登録番号ＣＮＣＭ  Ｉ−３７４６でＣＮＣＭ（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｄｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｄｅ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｓ、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｐａｓｔｅｕｒ、２５、ｒｕｅ  ｄｕ  Ｄｏｃｔｅｕｒ  Ｒｏｕｘ、７５  ７２４  Ｐａｒｉｓ  Ｃｅｄｅｘ  １５、仏国）に２００７年４月１３日に寄託されたハイブリドーマ。
【請求項７】
配列ＦＧＲＫＭＤＲのエピトープに特異的なリガンド。
【請求項８】
配列ＦＧＲＫＭＤＲのエピトープを特異的に認識する抗体、または前記エピトープを特異的に認識する前記抗体の断片によって構成される請求項７に記載のリガンド。
【請求項９】
生体サンプルにおいて、ヒトＢＮＰ（１−３２）またはヒトプロＢＮＰ（１−１０８）ならびに配列ＦＧＲＫＭＤＲを含んでなるそれらの個々の断片を検出するための、請求項７または８に記載のリガンドの使用。
【請求項１０】
生体サンプルにおいて、ヒトＢＮＰ（１−３２）、または配列ＦＧＲＫＭＤＲを含有するヒトプロＢＮＰ（１−１０８）の誘導体を検出する方法であって：
１）抗原−リガンド複合体の形成を可能にする条件下、請求項７または８に記載の少なくとも１つのリガンドと前記生体サンプルとを接触させること、および
２）形成した可能性のある複合体をいずれも検出すること、
を含んでなる方法。
【請求項１１】
個体における少なくとも１つの心臓病態および／または血管病態の診断、予後、危険性の層別化または治療的追跡のイン・ビトロでの方法であって、
１）抗原−リガンド複合体の形成を可能にする条件下、請求項７または８に記載の少なくとも１つのリガンドと前記個体からの生体サンプルとを接触させるステップと、
２）形成した可能性のある複合体をいずれも検出するステップと、
を含んでなる方法。
【請求項１２】
前記病態が、
−鬱血性心不全、
−急性冠動脈症候群、
−脳血管性発作、
−腎不全、
−呼吸困難、
−高血圧、
−じゅく状斑破裂、
−未熟新生児における動脈管開存症、および／または
−糖尿病、
を含んでなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
以下の一般式（ＩＩＩ）：
ｔ１−Ｅ１−Ｌ１−Ｅ２［−Ｌｋ−１−Ｅｋ］ｎ−ｔ２  （ＩＩＩ）
を有するマルチエピトープ標準物質であって、
式中：
−ｎは、０〜８の間の整数であり；
−ｋは、ｎ＞０の場合、３〜ｎ＋２の間の整数であり；
−Ｅ１、Ｅ２、およびＥｋは、互いに異なり、１つは、Ｒ１−Ｘ１−ＦＧＲＫＭＤＲ−Ｘ２−Ｒ２ペプチド配列を表し、式中Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義されたとおりであり、他は、ヒトプロＢＮＰ（１−１０８）の配列から選択される３個から１５個のアミノ酸の配列を表し；
−ｔ１は、水素原子、アセチル基、１個から１０個のアミノ酸のペプチド配列、１個〜１０個のＮ−αアセチル化アミノ酸のペプチド配列、ビオチニル基またはビオシチニル基、ビオチニル基またはビオシチニル基を担持する１個から１０個のアミノ酸のペプチド配列、または線状アミノアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）カルボニル鎖を表し；
−ｔ２は、ヒドロキシル基、アミノ基、１個から１０個のアミノ酸のペプチド配列、末端アミノ基を担持する１個から１０個のアミノ酸のペプチド配列、または線状または分枝状アミノアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）カルボニル鎖を表し；
−Ｌ１およびＬｋは、同一であっても異なっていてもよく、ペプチド鎖の結合基を表す、
マルチエピトープ標準物質。
【請求項１４】
ヒトＢＮＰ（１−３２）またはヒトプロＢＮＰ（１−１０８）ならびに配列ＦＧＲＫＭＤＲを含んでなるそれらの個々の断片を検出するためのキットであって、少なくとも
−請求項７または８に記載のリガンド；および
−請求項１３に記載のマルチエピトープ標準物質、
を含んでなるキット。
【請求項１５】
個体における脳卒中の診断のイン・ビトロでの方法であって、
１）抗原−リガンド複合体の形成を可能にする条件下、請求項７または８に記載の少なくとも１つのリガンドと前記個体からの生体サンプルとを接触させるステップと、
２）形成した可能性のある複合体をいずれも検出するステップと、
を含み、ここに、標識形態で存在するプロＢＮＰ（１−１０８）のＲＡＰＲ７６Ｓ７７Ｐ配列に対するモノクローナル抗体と組み合わせて、前記ステップ１の少なくとも１つのリガンドが固相上に固定された形態で使用されるか、または固相上に固定された形態で存在するプロＢＮＰ（１−１０８）のＲＡＰＲ７６Ｓ７７Ｐ配列に対するモノクローナル抗体と組み合わせて、前記ステップ１の少なくとも１つのリガンドが標識形態で使用される、方法。
【手続補正書】
【提出日】平成23年6月8日(2011.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、
Ｒf−ＯＣＦＨＣＦ2Ｏ−［ＣＨ2ＣＨ2Ｏ］x−［Ｃ3Ｈ7Ｏ］y−Ａ    式Ｉ
（式中、  ＲfはＣnＦ2n+1であり、
ｎは１〜約６であり、
ｘは、正の整数の混合で、４以上であり、
ｙは０〜約４であり、但し、ｘに対するｙの比は０．２５以下であり、
Ａは、ＲfＯＣＨＦＣＦ2又はＣmＨ2m+1であり、
ｍは０〜約２４である）
又はこれらの混合物を含む化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又はこれらの混合物を液体に添加する工程を含む、液体の表面挙動を変える方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
表１０のデータは、実施例１１〜１４が、２０℃で通常７２．８ｍＮ／Ｍである水の表
面張力を低下させるのにそれぞれ有効であったことを示す。
以下、本明細書に記載の発明につき列記する。
１．
式Ｉ、
Ｒf−ＯＣＦＨＣＦ2Ｏ−［ＣＨ2ＣＨ2Ｏ］x−［Ｃ3Ｈ7Ｏ］y−Ａ    式Ｉ
（式中、  ＲfはＣnＦ2n+1であり、
ｎは１〜約６であり、
ｘは、正の整数の混合で、４以上であり、
ｙは０〜約４であり、但し、ｘに対するｙの比は０．２５以下であり、
Ａは、ＲfＯＣＨＦＣＦ2又はＣmＨ2m+1であり、
ｍは０〜約２４である）
又はこれらの混合物を含む化合物。
２．
ｘが約９〜約２５の正の整数の混合である、前記１．に記載の化合物。
３．
ＲfがＣ3Ｆ7であり、ｘが約１２〜約１８であり、ｙが０であり、
ＡがＲfＯＣＨＦＣＦ2又はＣmＨ2m+1（式中、ｍは０である）である、前記１．に記載の化合物。
４．
水中０．１重量％の濃度で約２５ｍＮ／Ｍ未満の表面張力を有する、前記１．に記載の化合物、又はこれらの混合物。
５．
非フッ素化界面活性剤又はフッ素化界面活性剤を更に含む、前記１．に記載の化合物、又はこれらの混合物。
６．
前記１．に記載の化合物又はこれらの混合物を液体に添加する工程を含む、液体の表面挙動を変える方法。
７．
表面挙動の前記変更が表面張力を低下させることである、前記６．に記載の方法。
８．
前記表面挙動が、湿潤、浸透、展開性、レベリング、流動、乳化、分散、撥水撥油性、放出、潤滑化、エッチング、結合、および安定化からなる群より選択される、前記６．に記載の方法。
９．
前記液体がコーティング組成物、ラテックス、ポリマー、床仕上げ剤、インク、乳化剤、発泡剤、離型剤、撥水撥油剤、流れ調整剤、皮膜蒸発抑制剤、湿潤剤、浸透剤、クリーナー、研削剤、電気めっき剤、腐食防止剤、エッチング液、半田剤、分散助剤、微生物剤、パルプ剤、すすぎ助剤、艶出剤、パーソナルケア組成物、乾燥剤、帯電防止剤、床仕上げ剤、又は結合剤である、前記６．に記載の方法。
１０．
前記液体がコーティング組成物であり、前記表面挙動が乾燥後のコーティング組成物における耐ブロッキング性であるか、又は前記表面挙動が表面へのコーティング組成物の塗布中の湿潤およびレベリングである、前記６．に記載の方法。