【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年10月14日(2010.10.14)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
（本発明の説明）
本発明は、プロテアソームの１つ以上のペプチターゼ活性に対する有効な阻害剤である化合物を提供する。これらの化合物は、インビトロおよびインビボでのプロテアソーム活性の阻害に有用であり、特に、様々な細胞増殖性の病気の処置に有用である。また、本発明は以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）：
【化７】
2011500676.tif 000001
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのボロン酸無水物であって、式中、
Ｐは、水素またはアミノ基ブロッキング部分であり；
Ｒａは、０〜１個のＲＡで置換された、Ｃ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基であるか；または、ＲａおよびＲｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換の３〜６員の脂環式基を形成し；
ＲＡは、置換または非置換の芳香族環または脂環式環であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換の３〜６員の脂環式基を形成し；
Ｒｃは、０〜１個のＲＣで置換された、Ｃ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基であり；
ＲＣは、置換または非置換の芳香族環または脂環式環であり；そして、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルコキシであるか；または、Ｚ１およびＺ２は、ボロン酸錯化剤から誘導された部分を、一緒になって形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのボロン酸無水物；
（項目２）
Ｐは、Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｄ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｄ−Ｎ（Ｒ４Ｘ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｄ−Ｓ（Ｏ）２−またはＲｄ−Ｎ（Ｒ４Ｘ）−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒｄは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、−ＲＤ、−Ｔ１−ＲＤおよび−Ｔ１−Ｒ２ｄからなる群より選択され；
Ｔ１は、独立して選択される０〜２個のＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｏ−で任意に分断されており；
ＲＤは、置換または非置換の芳香族環、ヘテロシクリル環または脂環式環であり、いずれの環も、置換または非置換の芳香族環、ヘテロシクリル環または脂環式環に任意に縮合されており；
Ｒ２ｄは、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；
各Ｒ３ａは、独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より選択され；
各Ｒ３ｂは、独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で任意に置換されたＣ１〜３脂肪族であり；
各Ｒ４は、独立して、水素または任意に置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であるか；または同一の窒素原子上の２つのＲ４は、該窒素原子と一体となって、該窒素原子に加えてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ５は、独立して、水素または任意に置換された、脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ６は、独立して、任意に置換された、脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
各Ｒ７は、置換または非置換の芳香族基であり；そして、
Ｒ４Ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フロオロアルキルまたはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、そのアリール部分は置換または非置換である、項目１に記載の化合物；
（項目３）
ＰはＲｄ−Ｃ（Ｏ）−である、項目２に記載の化合物；
（項目４）
ＲＡは置換または非置換のフェニルである、項目１に記載の化合物；
（項目５）
ＲａおよびＲｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、これらの環のうち、どちらでも０〜２個の置換基−ＲＢで置換されており；
各ＲＢは、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｒ１ｂ、−Ｔ２−Ｒ１ｂであり；
Ｔ２は、Ｃ１〜４アルキレンであり；そして、
Ｒ１ｂは、置換または非置換の芳香族基または脂環式基である、項目１に記載の化合物；
（項目６）
Ｒ１ｂは置換または非置換のフェニルである、項目４に記載の化合物；
（項目７）
ＲａおよびＲｂはそれぞれ−ＣＨ３である、項目１に記載の化合物；
（項目８）
Ｒｃは式−（ＣＨ２）ｍ−ＲＣを有し、ｍは１または２であり、そして、ＲＣは置換または非置換のフェニルである、項目１に記載の化合物；
（項目９）
ＲｃはＣ１〜４脂肪族である、項目１に記載の化合物；
（項目１０）
Ｒｃはイソブチルである、項目９に記載の化合物；
（項目１１）
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
項目１に記載の化合物；および
薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物；
（項目１２）
がんを処置するための方法であって、該方法は、
そのような処置を必要とする患者に、項目１１に記載の薬学的組成物を投与する工程、
を含む、方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２２】
用語「アリール」および「アラ−（ａｒ−）」は、単独で用いられるかまたはより大きな部分の一部（例えば「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」）として用いられ、１〜３個の環を含み各環が任意に置換されているＣ６〜Ｃ１４の芳香族炭化水素を指す。好ましくは、アリール基は、Ｃ６〜１０アリール基である。アリール基としては、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール環上の２つの隣り合う置換基は、介在する環原子と一体となって、任意に置換され縮合された５〜６員の芳香族環または４〜８員の非芳香族環を形成し、当該環はＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する。それゆえに、用語「アリール」は、本明細書中で用いられる場合、アリール環が１つ以上のヘテロアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合されている基（これらの基には、ラジカルまたは結合点が脂肪族環上にある）を包含する。そのような縮合された環系の非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニルおよびベンゾジオキソリルが挙げられる。アリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは単環式、二環式または三環式、より好ましくは単環式または二環式であり得る。用語「アリール」は、用語「アリール基」、「アリール部分」および「アリール環」と、互換的に用いられ得る。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２５】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール上の２つの隣り合う置換基は、介在する環原子と一体となって、任意に置換され縮合された５〜６員の芳香族環または４〜８員の非芳香族環を形成し、当該環はＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する。それゆえ、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」は、本明細書中で用いられる場合、芳香族複素環が１つ以上のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合された基（当該基中、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上にある）も包含する。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは単環式、二環式または三環式、より好ましくは単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または「ヘテロアリール基」と、互換的に用いられ得て、いずれの用語も任意に置換された環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールにより置換されたアルキル基（当該基中、アルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して任意に置換されている）を指す。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５８】
可変部ＲＤは、置換または非置換の芳香族環、ヘテロシクリル環または脂環式環であり、いずれの環も置換または非置換の、芳香族環、ヘテロシクリル環または脂環式環に任意に縮合されている。いくつかの実施形態では、ＲＤは、フラニル、チエニル、ピロリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびテトラヒドロキノキサリニルからなる群より選択される置換または非置換の単環式環系または二環式環系である。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８３】
【化４】
2011500676.tif 000002
化合物ｉのＮ−保護アミノ酸（ｉｉ）とのカップリングと、その後のＮ−末端脱保護は、化合物ｉｉｉをもたらす。好適な保護基（ＰＧ）の例としては、例えばホルミル、アセチル（Ａｃ）、スクシニル（Ｓｕｃ）およびメトキシスクシニル等のアシル保護基ならびに例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のウレタン保護基が挙げられるが、これらに限定されない。ペプチドカップリング反応は、化合物ｉｉのカルボン酸部分の、活性化エステルへの、例えば、Ｏ−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｎｉｍｉｄｅ））エステルへの事前の変換と、その後の化合物ｉによる処理によって、行われ得る。代替的に、活性化エステルは、カルボン酸をペプチドカップリング試薬に接触させることによりインサイチューで生成され得る。好適なペプチドカップリング試薬の例としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）等のカルボジイミド試薬；例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）等のホスホニウム試薬；および例えばＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）等のウロニウム試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤が、抗がん剤とともに投与される。本明細書中で用いられる場合、用語「抗がん剤」は、がんの被検体に対して、当該がんを処置する目的で、投与されるあらゆる薬剤を指す。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４１４】
（実施例４１：インビボ腫瘍有効性モデル）
ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）１００μＬ中に解離直後のＨＣＴ−１１６（２〜５×１０６）または他の腫瘍細胞が、雌ＣＤ−１ヌードマウス（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社製）の右背側腹部の皮下腔内に、１ｍｌ  ２６  ３／８−ゲージ針（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製Ｒｅｆ＃３０９６２５）を用いて無菌注射される。代替的に、いくつかの異種移植モデルは、腫瘍断片の連続継代を必要とする。これらの場合、腫瘍細胞（およそ１ｍｍ３）の小断片が、麻酔下（３〜５％イソフルラン／酸素混合物）のＣ．Ｂ−１７／ＳＣＩＤマウス（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社製）の右背側腹部に、１３−ゲージトロカール（Ｐｏｐｐｅｒ  ＆  Ｓｏｎｓ社製７９２７）を介して皮下移植される。移植後、第７日目から、腫瘍が、週２回、副尺付きカリパスを用いて測定される。腫瘍体積が、標準的な手順を用いて計算される（０．５×（長さ×幅２））。腫瘍が、およそ２００ｍｍ３の体積に達したら、マウスが無作為に処置グループに分けられ、そして、薬剤による処置を受け始める。投薬およびスケジュールが、各実験に対して、薬物動態学／薬力学的な研究および最大耐量の研究から得られた以前の結果に基づいて、決定される。コントロール群は、いかなる薬剤をも含まないビヒクルが投与される。代表的に、試験化合物（１００〜２００μＬ）が、静脈内経路（２７−ゲージ針）、経口経路（２０−ゲージガバージュ針（ｇａｖａｇｅ  ｎｅｅｄｌｅ））または皮下経路（２７−ゲージ針）を介して、様々な用量およびスケジュールで投与される。腫瘍サイズおよび体重が週２回測定され、そして、コントロールの腫瘍がおよそ２０００ｍｍ３に達したとき本研究が終了される。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７】
2011500676.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのボロン酸無水物であって、式中、
Ｐは、水素またはアミノ基ブロッキング部分であり；
Ｒａは、０〜１個のＲＡで置換された、Ｃ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基であるか；または、ＲａおよびＲｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換の３〜６員の脂環式基を形成し；
ＲＡは、置換または非置換の芳香族環または脂環式環であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基であるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換の３〜６員の脂環式基を形成し；
Ｒｃは、０〜１個のＲＣで置換された、Ｃ１〜４脂肪族基またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基であり；
ＲＣは、置換または非置換の芳香族環または脂環式環であり；そして、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルコキシであるか；または、Ｚ１およびＺ２は、ボロン酸錯化剤から誘導された部分を、一緒になって形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのボロン酸無水物。
【請求項２】
Ｐは、Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｄ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｄ−Ｎ（Ｒ４Ｘ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｄ−Ｓ（Ｏ）２−またはＲｄ−Ｎ（Ｒ４Ｘ）−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒｄは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、−ＲＤ、−Ｔ１−ＲＤおよび−Ｔ１−Ｒ２ｄからなる群より選択され；
Ｔ１は、独立して選択される０〜２個のＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｏ−で任意に分断されており；
ＲＤは、置換または非置換の芳香族環、ヘテロシクリル環または脂環式環であり、いずれの環も、置換または非置換の芳香族環、ヘテロシクリル環または脂環式環に任意に縮合されており；
Ｒ２ｄは、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；
各Ｒ３ａは、独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より選択され；
各Ｒ３ｂは、独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で任意に置換されたＣ１〜３脂肪族であり；
各Ｒ４は、独立して、水素または任意に置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であるか；または同一の窒素原子上の２つのＲ４は、該窒素原子と一体となって、該窒素原子に加えてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ５は、独立して、水素または任意に置換された、脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ６は、独立して、任意に置換された、脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
各Ｒ７は、置換または非置換の芳香族基であり；そして、
Ｒ４Ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フロオロアルキルまたはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、そのアリール部分は置換または非置換である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＰはＲｄ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＡは置換または非置換のフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＲａおよびＲｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、これらの環のうち、どちらでも０〜２個の置換基−ＲＢで置換されており；
各ＲＢは、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｒ１ｂ、−Ｔ２−Ｒ１ｂであり；
Ｔ２は、Ｃ１〜４アルキレンであり；そして、
Ｒ１ｂは、置換または非置換の芳香族基または脂環式基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ｂは置換または非置換のフェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
ＲａおよびＲｂはそれぞれ−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｃは式−（ＣＨ２）ｍ−ＲＣを有し、ｍは１または２であり、そして、ＲＣは置換または非置換のフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＲｃはＣ１〜４脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｃはイソブチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
請求項１に記載の化合物；および
薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
がんを処置するための組成物であって、該組成物は、請求項１１に記載の薬学的組成物を含む、組成物。