【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年11月18日(2010.11.18)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
ＴＲＡＩＬレセプターシステムは、複雑であり、そして少なくとも２つのデスレセプター（ＤＲ４およびＤＲ５）および少なくとも２つの非アポトーシスレセプター（ＤｃＲ１およびＤｃＲ２）を含む。これらのレセプターすべては、高いアミノ酸配列の相同性を共有するだけでなく、ＴＲＡＩＬに対する同様の結合親和性を示す（２〜１２）。アポトーシスを誘導せずにＴＲＡＩＬの結合に対して競合するようなＤｃＲ１レセプターおよびＤｃＲ２レセプターの能力は、それらが、ＴＲＡＩＬリガンドの活性をブロックまたは調節するデコイレセプターとして作用し得ることを示す。さらに、非形質転換細胞が、形質転換細胞が発現するよりも高いレベルのデコイレセプターを発現することが報告されている。このように、デスレセプターおよびデコイレセプターの発現の差次的な調節が、ＴＲＡＩＬ媒介性アポトーシスに対する細胞の感受性を決定する主要な調節メカニズムを示し得ることが提案されている（２）。ＤＲ４およびＤＲ５の発現および機能が、広範に研究されていたにも拘らず、レセプター特異的モノクローナル抗体の欠如によって、その進展が妨害されていた。ＤＲ５の細胞表面発現は、実証されていない。インビトロでの黒色腫細胞のアポトーシスを誘導することが可能である一群の抗ＴＲＡＩＬレセプター抗体が生成されたが、それは、架橋を促進するため、抗体が固定された場合においてのみであり、いくつかの場合では、その細胞がアクチノマイシンＤでの培養を必要とすることが報告されている（２４）。いくつかの抗ＤＲ５抗体が、生成されている（２４）。しかし、以前に生成されたこれらの抗ＤＲ５モノクローナル抗体は、インビトロにおいて、架橋状態下でさえ、低いアポトーシス誘導活性を有する。インビボでの活性は報告されていない。これらの抗体は、ＴＲＡＩＬレセプターの細胞表面発現を試験するために使用されていない（２４）。このように、細胞表面レセプターに結合することができるだけでなく、インビボおよびインビトロの両方において架橋または固定を必要とせずに、腫瘍細胞を含む種々の型の異常細胞のアポトーシスを強く誘導することができる、各特異的ＴＲＡＩＬレセプターに対して選択的なモノクローナル抗体が必要である。そのような抗体は、潜在的な治療薬を提供するだけでなく、ＴＲＡＩＬレセプターの機能的分析に対する診断的ツールを提供する。死誘導レセプターＤＲ４およびＤＲ５の各々に対する特異的な抗体が特に必要である。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３４】
別の実施形態においては、本発明は、所定のＴＲＡＩＬレセプターのアゴニストのエピトープおよびアンタゴニストのエピトープを解明する方法を提供する。さらに、本発明に従って、各々が異なる可変領域またはＣＤＲ領域を有するモノクローナル抗体のパネルの使用を介して、所定のＴＲＡＩＬレセプターと関連した個体間の多型現象が解明される。特徴付けされたモノクローナル抗体のパネルは、アゴニストのエピト−プおよびアンタゴニストのエピトープならびに多型現象を規定する能力を提供する。従って、本発明に従うモノクローナル抗体のパネルは、薬物発見および／または疾患傾向について被験者スクリーニングにおける有用性を有する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５４】
あるいは、ヒト細胞株の細胞膜から得た精製ＤＲ５または精製ＤＲ４は、抗原として使用される。さらに、ＤＲ４およびＤＲ５の一次構造が既知なので（ＰＴＡ−１４２８を参照のこと）、配列番号（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．）１のアミノ酸配列を含むペプチドは、公知の方法（例えばサンガー法）により化学的に合成され得、抗原として使用され得る。
（（ｂ）抗体産生細胞の調製）
マウスを、（ａ）の工程において生成され、アジュバント（例えば、フロイント完全アジュバントまたは不完全アジュバントあるいはミョウバン）と混合された免疫原で免疫する。他の適した実験動物としては、例示的に、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ニワトリ、ウマ、ブタ、ウシおよびヒツジが挙げられる。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５９】
（（ｃ）ミエローマ細胞の調製）
確立されたマウス細胞株由来の細胞は、ミエローマ細胞の供給源として働く。これらの細胞としては、例えば、ＢＡＬＢ／ｃ由来８−アザグアニン耐性マウスミエローマ株Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８Ｕ．１（Ｐ３−Ｕ１）（３５）、Ｐ３／ＮＳＩ／１−Ａｇ４−１（ＮＳ−１）（３６）、Ｓｐ２／０−Ａｇ１４（ＳＰ−２）（３７）、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３（６５３）（３８）およびＰ３Ｘ６３Ａｇ８（Ｘ６３）（３９）が挙げられる。選択された細胞株は、例えば８−アザグアニン培地のような適切な培地で連続的に継代される。８−アザグアニン培地は、Ｉｓｃｏｖｅ改変Ｄｕｌｂｅｃｃｏ培地（本明細書で以下に、「ＩＭＤＭ」として言及される）またはＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地（本明細書で以下に、「ＤＭＥＭ」として言及される）を含む。ＲＰＭＩ−１６４０培地は、グルタミン、２−メルカプトエタノール、ゲンタマイシン、ウシ胎仔血清（本明細書で以下に、「ＦＣＳ」として言及される）、および８−アザグアニンで補充される。次に、細胞は、少なくとも２×１０７細胞が融合の日に利用可能となることを確実にするため、融合３〜４日前に、例えば１０％ＦＣＳを含むＡＳＦ１０４培地（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，Ｋ．Ｋ．）のような通常培地に移される。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７８】
（ｄ）ＴＲＡ−８によるＲＡ滑膜細胞の同定）
８人のＲＡ患者および４人のＯＡ患者から単離された初代滑膜細胞は、ＤＲ５の細胞表面発現について試験される。ＴＲＡ−８は、全てのＲＡ細胞をポジティブに染色し得るが、全てのＯＡ細胞はネガティブに染色し得る。従って、ＲＡは、ＴＲＡ−８によって検出されるようなＤＲ５の表面発現によってＯＡから識別される。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８４】
本発明の抗体（特にヒト抗体のものとほとんど同じヒトへの免疫原性を有するＤＲ５およびＤＲ４抗体）は、不適切な細胞の生存または増殖に関連する疾患の予防剤または処置剤として用いられ、この疾患としては、炎症および自己免疫の疾患におけるアポトーシス系の調節不全に起因し得るものが挙げられ、この炎症および自己免疫の疾患としては、例として、全身性エリテマトーデス、橋本病、慢性関節リウマチ、宿主移植片病、シェーグレン症候群、悪性貧血、アジソン病、硬皮症、グッドパスチャー症候群、クローン病、自己免疫溶血性貧血、生殖不能症、重症筋無力症、多発性硬化症、バセドー病、血小板減少性紫斑病、インスリン依存糖尿病、アレルギー；喘息、アトピー疾患；動脈硬化症；心筋炎；心筋症；糸球腎炎；再生不良性貧血；臓器移植後の拒絶反応ならびに肺、前立腺、肝臓、卵巣、結腸、頸、リンパ組織および胸組織の多数の悪性腫瘍が挙げられる。本発明の抗体を用いて、活性化されたリンパ球、リンパ性細胞、脊髄細胞、およびリウマチ様滑膜細胞（炎症性滑膜細胞、マクロファージ様滑膜細胞、繊維芽細胞様滑膜細胞を含む）、およびウイルス性感染細胞（例えば、ＨＩＶに感染したものを含む）を含む活性化された免疫細胞を標的化し、これらの標的化された細胞が、特異的なＴＲＡＩＬレセプター（すなわち、ＤＲ４またはＤＲ５）を発現し、または発現させられる限り、それらにアポトーシスを選択的に誘導し得る。