【手続補正書】
【提出日】平成22年10月12日(2010.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物の乳酸で形成された酸付加塩であり、例えばＬ−乳酸で形成された酸付加塩：
【化１】
2010505930.tif 000001
【請求項２】
結晶形態が本明細書に定義される形態ＦＢ３、ＦＢ４、ＦＢ６、ＦＨ３、ＦＬ１、ＦＬ２、ＦＳ３、ＦＳ４およびＦＳ７から選ばれる、請求項１に記載の実質的に結晶形態である酸付加塩。
【請求項３】
結晶形態が形態ＦＬ１またはＦＬ２から選ばれる、請求項２に記載の実質的に結晶形態である酸付加塩。
【請求項４】
式（２）の化合物の調製方法であって、
【化２】
2010505930.tif 000002
（式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルである）
式（３）の化合物を接触水素化に供すること、
【化３】
2010505930.tif 000003
（式中、ＰＧは水素化条件下で除去可能な保護基であり、Ａ−ＢはＣＨ−ＣＨ３またはＣ＝ＣＨ２である）およびその後、式（２）の化合物が遊離塩基の形態で調製された場合、任意に前記遊離塩基を酸付加塩に変換することを含む方法、または
（ａ−ｉ）アミド形成条件下で式（４）の化合物またはその活性型もしくは誘導体と、式（５）の化合物とを反応させて、
【化４】
2010505930.tif 000004
（式中、Ｒ１、ＰＧ、ＡおよびＢは、上記と同義である）式（３）の化合物
【化５】
2010505930.tif 000005
を得ること、および
（ｂ）保護基ＰＧを除去するため、およびＡ−ＢがＣ＝ＣＨ２である場合、基Ａ−Ｂをイソプロピル基に還元するために、式（３）の化合物を接触水素化に供すること、およびその後式（２）の化合物が遊離塩基の形態で調製された場合、任意に遊離塩基を酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項５】
式（３）の化合物の調製方法であって、
【化６】
2010505930.tif 000006
（式中、Ｒ１、ＰＧ、Ａ−Ｂは、請求項４と同義である）
（ａ−ｉ）アミド形成条件下で式（４）の化合物またはその活性型もしくは誘導体と式（５）の化合物とを反応させることを含む方法、または
【化７】
2010505930.tif 000007
式（３ａ）の化合物
【化８】
2010505930.tif 000008
と、基−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を基−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３に変換するのに適したウィッティヒ試薬または他の試薬とを反応させることを含む方法。
【請求項６】
式（６）の化合物の調製方法であって、
【化９】
2010505930.tif 000009
（式中、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、それぞれＣ１−４アルキルであるか、ＮＲ２Ｒ３は、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれるさらなるヘテロ原子を場合により含み１個または２個のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている４〜７員の飽和複素環を形成し；Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−４シクロアルキル基から選ばれる）
（ａ−ｉｉ）式（７）の化合物
【化１０】
2010505930.tif 000010
（式中、ＰＧは水素化条件下で除去可能な保護基であり、Ｒ４’は水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基から選ばれる）と
式（８）の化合物
【化１１】
2010505930.tif 000011
とを遷移金属触媒の存在下で反応させて、式（９）の化合物を得ること
【化１２】
2010505930.tif 000012
および
（ｂ）保護基ＰＧを除去するため、およびＲ４’がＣ２−５アルケニルである場合は基Ｒ４’をＣ２−５アルキルに還元させるために、式（９）の化合物を接触水素化に供すること；およびその後、式（６）の化合物が遊離塩基の形態で調製された場合、任意に遊離塩基を酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項７】
式（９）の化合物の調製方法であって、
【化１３】
2010505930.tif 000013
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４’およびＰＧは、請求項６と同義である）
（ａ−ｉｉ）式（７）の化合物
【化１４】
2010505930.tif 000014
（式中、ＰＧは水素化条件下で除去可能な保護基であり、Ｒ４’は水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基から選ばれる）と
式（８）の化合物
【化１５】
2010505930.tif 000015
とを遷移金属触媒存在下で反応させることを含む方法。
【請求項８】
請求項４および５に定義される式（３）、請求項５に定義される式（３ａ）、請求項５に定義される式（５）、請求項６および７に定義される式（７）、請求項６および７に定義される式（９）、請求項１２に定義される式（１４）、および請求項１２に定義される式（１５）の化学中間体。
【請求項９】
下記のための請求項１〜３のいずれか一項に記載の塩を含む医薬組成物：
i．薬剤への（例えば、Ｈｓｐ９０の阻害剤として用いるための）使用、
ii．哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療、
iii．Ｈｓｐ９０の阻害方法であって、Ｈｓｐ９０と、Ｈｓｐ９０阻害性化合物、結晶形態、または酸付加塩とを接触させることを含む方法、
iv．膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、消化管系の癌、または皮膚癌、リンパ球系列の造血系腫瘍、骨髄細胞系列の造血系腫瘍、甲状腺瀘胞癌、間葉由来の腫瘍、中枢または末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、またはカポジ肉腫の癌腫から選択される増殖性疾患の治療、
v．真菌性、原虫性もしくは寄生虫性の病態または症状（熱帯熱マラリア原虫による病態または症状以外）、例えば、Ｈｓｐ９０に対する抗体反応により特徴づけられる病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造、
vi．抗真菌剤、抗原虫剤もしくは抗寄生虫剤（好ましくは抗真菌剤）に対する耐性の発達を防止、低減または後退させるために、前記抗真菌剤、抗原虫剤または抗寄生虫剤と併用投与するための薬剤の製造、
vii．患者（例えば、ヒト患者）における抗真菌剤に対する耐性の発達の防止または低減方法であって、抗真菌剤、抗原虫剤または抗寄生虫剤（好ましくは抗真菌剤）と、化合物、結晶形態、または酸付加塩との組合せを前記患者に投与することを含む方法、
viii．疼痛を患う患者（例えば、ヒトなどの哺乳類）における疼痛の低減または除去に用いる薬剤の製造、
ix．痛覚、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、異痛症、術後疼痛、知覚過敏による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ痛、歯痛、月経痛または感染痛）、神経学的疼痛、筋骨格系疼痛、癌性疼痛または血管痛のいずれか１種以上の治療用薬剤の製造、
x．卒中を患う患者における神経損傷の防止または低減方法であって、化合物、結晶形態、または酸付加塩を神経保護に有効な量で前記患者に投与することを含む方法、
xi．卒中の危険性がある患者、例えば、血管炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈高血圧、糖尿病、高脂血症および心房細動から選ばれる１種以上の危険因子を有する患者における卒中の危険性の防止または低減用薬剤の製造、
xii．ウイルス感染（またはウイルス性疾患）の予防または治療、
xiii．宿主生物（例えば、哺乳類（例えば、ヒト）などの動物）におけるウイルス複製の遮断または阻害、
xiv．宿主生物（例えば、哺乳類（例えば、ヒト）などの動物）におけるウイルス複製の遮断または阻害方法であって、化合物、結晶形態、または酸付加塩を前記宿主生物に投与することを含む方法、
xv．（ｉ）抗癌薬剤に対して悪性細胞を感作させる、（ｉｉ）抗癌薬剤に対する耐性の発生率を緩和または低減させる、（ｉｉｉ）抗癌薬剤に対する耐性を後退させる、（ｉｖ）抗癌薬剤の活性を増強させる、（ｖ）抗癌薬剤に対する耐性の発現を遅延または防止させる方法であって、化合物、結晶形態、または酸付加塩をその必要のある被験体に投与することを含む方法、
xvi．癌の治療方法であって、化合物、結晶形態、または酸付加塩をその必要のある被験体に投与することを含み、薬剤耐性が現れないことを特徴とする方法、
xvii．治療薬（例えば、抗癌剤）で治療を受けている被験体におけるＨｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の予防または治療（またはその罹患率の緩和または低減）方法であって、化合物、結晶形態、または酸付加塩を前記被験体に投与することを含み、前記Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状が該治療薬に対する耐性の発達である方法、
xviii．（ｉ）抗癌剤に対して悪性細胞を感作させる、（ｉｉ）抗癌剤に対する耐性の発生率を緩和または低減させる、（ｉｉｉ）抗癌剤に対する耐性を後退させる、（ｉｖ）抗癌剤の活性を増強させる、（ｖ）抗癌剤に対する耐性の発現を遅延または防止させる方法であって、化合物、結晶形態、または酸付加塩を該抗癌剤で治療を受けている被験体に投与することを含む方法、または
xix．抗癌剤で治療を受けている被験体における癌の治療方法であって、化合物、結晶形態、または酸付加塩をその必要のある被験体に投与することを含み、前記抗癌剤に対する薬剤耐性が現れないことを特徴とする方法。
【請求項１０】
式（１３）の化合物の調製方法であって、
【化１６】
2010505930.tif 000016
（ｉ）式（１１）の化合物
【化１７】
2010505930.tif 000017
と、（ａ）無水酢酸とを４−ジメチルアミノピリジンの存在下で（典型的には加熱しながら（例えば、最大約６０°の温度まで））反応させ、（ｂ）次にトリフルオロメタンスルホン酸および場合により塩化アセチルとを反応させること（典型的には室温で）、または
（ｉｉ）式（１１）の化合物と塩化アセチルとをアンバーリスト１５（Amberlyst15、商標）樹脂などのカチオン性イオン交換樹脂の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項１１】
式（１４）の化合物とウィッティヒ試薬ＭｅＰＰｈ３ＢｒとをＴＨＦ中でカリウムｔ−ブトキシドの存在下で反応させることによる、式（１５）の化合物の調製方法。
【化１８】
2010505930.tif 000018
【請求項１２】
請求項４で定義される式（５）の化合物の調製方法であって、
（ｉ）式（２４）の化合物
【化１９】
2010505930.tif 000019
（式中、ＰＧは保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）であり、ＬＧ１は脱離基（例えば、メシルオキシ）である）と、式（２２）の化合物とを反応させること、または
（ｉｉ）式（２５）の化合物
【化２０】
2010505930.tif 000020
（式中、ＰＧは保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）と、本明細書で定義される式（２２）の化合物とを還元的アミノ化条件下（例えば、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムの存在下）で反応させること；および
その後、保護基ＰＧを除去（例えば、ＰＧがベンジルオキシカルボニルである場合は水素化により）することを含む方法。