【手続補正書】
【提出日】平成22年10月15日(2010.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Iの化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩:
2010507588.tif 000001
式中、
環Aがアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pが0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pが0、1、2、3、4もしくは5であり;
qが0、1、2もしくは3であり;
Xが水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yが水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
Wがalk2-SO2N(R6)R7およびalk2-N(R6)SO2R7からなる群より選択され;
alk1およびalk2が各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C1〜6アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、
Wがalk2-SO2N(R6)R7でありかつalk2が結合である場合には、Yがalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1が結合であり;
R1が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され;
各R2がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基(heterocyclic)、置換複素環基(substituted heterocyclic)、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着されるか; または
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくはR5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
Z1、Z2およびZ3が各々独立して炭素もしくは窒素であり、ここでZ1、Z2およびZ3の0または1つがNであり、かつZ1、Z2またはZ3が窒素である場合、WがZ1、Z2に付着されずかつZ3に付着されず;
各R3がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R5が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
Wがalk2-SO2N(R6)R7である場合には、それゆえR6およびR7がそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR9)2を任意で形成してもよく、ここで各R9が独立してアルキル基であり; ならびに
R7が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
Wが-CH2SO2N(R6)R7であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2が-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
【請求項２】
以下の式II：
2010507588.tif 000002
によって表される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
以下の式IIIによって表される、請求項2記載の化合物:
2010507588.tif 000003
但し、
Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
alk2が-CH2であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2が-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
【請求項４】
Xがフルオロであり、alk2が-CH2-であり、かつR6およびR7の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
環Aがフェニルであり、Yが水素であり、かつpが1または2である、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
各R2がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着される、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
環Aが二環式ヘテロアリールである、請求項4記載の化合物。
【請求項８】
2010507588.tif 000004
式中、Rが水素またはメチルである、
請求項7記載の化合物。
【請求項９】
各R2がアルキル、置換アルキル、アミノアシル、アルキニルおよびオキソからなる群より独立して選択され; ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着される、請求項7記載の化合物。
【請求項１０】
Yが-alk1-N(R4)SO2R5である、請求項4記載の化合物。
【請求項１１】
alk1が-CH2-であり、かつR4およびR5の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
Yが-alk1-SO2N(R4)R5である、請求項4記載の化合物。
【請求項１３】
alk1が結合であり、かつR4およびR5の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
alk1が-CH2-であり、かつR4およびR5の各々が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択される、請求項12記載の化合物。
【請求項１５】
以下の式IV：
2010507588.tif 000005
によって表される、請求項2記載の化合物。
【請求項１６】
Yが水素またはalk1-N(R4)SO2R5であり、かつXがハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
Xがフルオロである、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
環Aがフェニルである、請求項16記載の化合物。
【請求項１９】
alk1およびalk2の各々が-CH2-または-CH2CH2-であり、かつR4、R5、R6およびR7の各々が水素、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される、請求項16記載の化合物。
【請求項２０】
alk2が-CH2-であり、かつR6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成する、請求項16記載の化合物。
【請求項２１】
以下の式V：
2010507588.tif 000006
によって表される、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
環Aが
2010507588.tif 000007
であり、かつYが水素である、請求項16記載の化合物。
【請求項２３】
以下の式VIIによる、請求項2記載の化合物：
2010507588.tif 000008
式中、R4およびR5の各々が独立して水素またはアルキルであり、かつXがハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【請求項２４】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
IV-5 N2-(3-アミノスルホニルメチレンフェニル)-5-フルオロ-N4-[2-(2-N-モルホリノエチルアミノカルボニル)ベンゾフラン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-2 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4メチル-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-14 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-{4-[(プロパ-2-イニルオキシ)カルボニルアミノメチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[1-(プロピン-3-イル)インドール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-10 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-12 N4-(3-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-15 N4-[4-(2-エチルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-9 N4-[4-(N-エチルスルホニル-N-プロピル)アミノメチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-8 N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-2 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-5 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-13 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-ターシャリーブチルフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-シアノメチレンオキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-4 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-シアノメチレン-1H-インドール-5-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-20 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[(1-メチルピラゾリル-5-アミノカルボニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-11 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-7 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-21 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(1-メチルピペルジン-4-イルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-16 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[4-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-18 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-17 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-6 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-シクロプロピルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-19 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
III-1 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-2 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-[4-(シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-3 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
II-1 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-2 N2,N4-ビス[4-(2-シクロプロピルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-3 N2,N4-ビス[4-(ピリド-3-イル)スルホニルアミノメチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-4 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-トリフルオロメチル-2,4-ピリミジンジアミン;
V-I N2-(4-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-2 N2-(3-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-3 N2-(3-アミノスルホニル-4-メチル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-4: N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-N2-[3,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[e][1,3,4]オキサチアジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
V-5 N2-(3-ベンジル-シクロプロパンスルホンアミド-)-N4-(3,4-ジヒドロキノリン-1H-6-イル)-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-1 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-2 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-3 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-4 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-5 (1R)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-6 (1S)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン; および
III-4 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン。
【請求項２５】
請求項1記載の化合物を含む、薬学的製剤。
【請求項２６】
JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の化合物を含む、JAKキナーゼの活性を阻害するための薬学的組成物であって、
該化合物が以下の式Iの化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩である、薬学的組成物:
2010507588.tif 000009
式中、
環Aがアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pが0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pが0、1、2、3、4もしくは5であり;
qが0、1、2もしくは3であり;
Xが水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yが水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
Wがalk2-SO2N(R6)R7およびalk2-N(R6)SO2R7からなる群より選択され;
alk1およびalk2が各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C1〜6アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、Wがalk2-SO2N(R6)R7でありかつalk2が結合である場合には、Yがalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1が結合であり;
R1が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され;
各R2がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着されるか; または
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくはR5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
Z1、Z2およびZ3が各々独立して炭素もしくは窒素であり、ここでZ1、Z2およびZ3の0または1つがNであり、かつZ1、Z2またはZ3が窒素である場合、WがZ1、Z2に付着されずかつZ3に付着されず;
各R3がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R5が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
Wがalk2-SO2N(R6)R7である場合には、それゆえR6およびR7がそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR9)2を任意で形成してもよく、ここで各R9が独立してアルキル基であり; ならびに
R7が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
Wが-CH2SO2N(R6)R7であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2が-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
【請求項２７】
化合物がインビトロで投与されるように用いられることを特徴とする、請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
化合物がインビボで投与されるように用いられることを特徴とする、請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
化合物が、T細胞媒介性の自己免疫疾患を患う被験体に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項28記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
Sykキナーゼを少なくとも10 μMの範囲のIC50で阻害する化合物を更に含む、請求項29記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
被験体が、同種移植片拒絶反応を患うまたは同種移植片拒絶反応の素因を有する移植レシピエントである、請求項29記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
化合物が、移植レシピエントに組織または臓器を移植する前に、組織または臓器に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項31記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
拒絶反応が急性拒絶反応である、請求項31記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
拒絶反応が慢性拒絶反応である、請求項31記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
拒絶反応がHVGRまたはGVHRによって媒介される、請求項31記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
同種移植片が腎臓、心臓、肝臓および肺より選択される、請求項31記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
別の免疫抑制薬を更に含む、請求項31記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
免疫抑制薬が、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、IMPDH阻害剤、ミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル、抗T細胞抗体およびOKT3より選択される、請求項37記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
化合物が、IV型過敏反応を患う、またはIV型過敏反応を発症する素因を有する被験体に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項28記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
予防的に実施可能である、請求項39記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
JAK3キナーゼが役割を担うシグナル伝達カスケードを阻害する、請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
JAKキナーゼ媒介性の疾患を処置または予防するために用いられる、請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
化合物が、以下からなる群より選択される、請求項26記載の薬学的組成物:
IV-5 N2-(3-アミノスルホニルメチレンフェニル)-5-フルオロ-N4-[2-(2-N-モルホリノエチルアミノカルボニル)ベンゾフラン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-2 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4メチル-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-14 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-{4-[(プロパ-2-イニルオキシ)カルボニルアミノメチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[1-(プロピン-3-イル)インドール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-10 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-12 N4-(3-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-15 N4-[4-(2-エチルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-9 N4-[4-(N-エチルスルホニル-N-プロピル)アミノメチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-8 N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-2 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-5 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-13 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-ターシャリーブチルフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-シアノメチレンオキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-4 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-シアノメチレン-1H-インドール-5-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-20 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[(1-メチルピラゾリル-5-アミノカルボニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-11 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-7 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-21 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(1-メチルピペルジン-4-イルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-16 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[4-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-18 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-17 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-6 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-シクロプロピルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-19 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
III-1 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-2 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-[4-(シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-3 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
II-1 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-2 N2,N4-ビス[4-(2-シクロプロピルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-3 N2,N4-ビス[4-(ピリド-3-イル)スルホニルアミノメチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-4 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-トリフルオロメチル-2,4-ピリミジンジアミン;
V-I N2-(4-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-2 N2-(3-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-3 N2-(3-アミノスルホニル-4-メチル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-4: N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-N2-[3,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[e][1,3,4]オキサチアジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
V-5 N2-(3-ベンジル-シクロプロパンスルホンアミド-)-N4-(3,4-ジヒドロキノリン-1H-6-イル)-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-1 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-2 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-3 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-4 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-5 (1R)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-6 (1S)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン; および
III-4 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
別の態様において、本発明は上記の、本発明の化合物より選択される化合物を含む薬学的製剤を提供する。別の態様において、本発明は、本発明の化合物より選択される化合物またはそのプロドラッグ、包装および使用説明書を含むキットを提供する。
[請求項101]
以下の式Iの化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩:
2010507588.tif 000010
式中、
環Aがアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pが0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pが0、1、2、3、4もしくは5であり;
qが0、1、2もしくは3であり;
Xが水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yが水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
Wがalk2-SO2N(R6)R7およびalk2-N(R6)SO2R7からなる群より選択され;
alk1およびalk2が各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C1〜6アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、
Wがalk2-SO2N(R6)R7でありかつalk2が結合である場合には、Yがalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1が結合であり;
R1が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され;
各R2がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基(heterocyclic)、置換複素環基(substituted heterocyclic)、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着されるか; または
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくはR5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
Z1、Z2およびZ3が各々独立して炭素もしくは窒素であり、ここでZ1、Z2およびZ3の0または1つがNであり、かつZ1、Z2またはZ3が窒素である場合、WがZ1、Z2に付着されずかつZ3に付着されず;
各R3がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R5が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
Wがalk2-SO2N(R6)R7である場合には、それゆえR6およびR7がそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR9)2を任意で形成してもよく、ここで各R9が独立してアルキル基であり; ならびに
R7が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
Wが-CH2SO2N(R6)R7であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2が-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
[請求項102]
以下の式II:
2010507588.tif 000011
によって表される、請求項101記載の化合物。
[請求項103]
以下の式IIIによって表される、請求項102記載の化合物:
2010507588.tif 000012
但し、
Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
alk2が-CH2であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2が-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
[請求項104]
Xがフルオロであり、alk2が-CH2-であり、かつR6およびR7の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項103記載の化合物。
[請求項105]
環Aがフェニルであり、Yが水素であり、かつpが1または2である、請求項104記載の化合物。
[請求項106]
各R2がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着される、請求項105記載の化合物。
[請求項107]
環Aが二環式ヘテロアリールである、請求項104記載の化合物。
[請求項108]
2010507588.tif 000013
式中、Rが水素またはメチルである、
請求項107記載の化合物。
[請求項109]
各R2がアルキル、置換アルキル、アミノアシル、アルキニルおよびオキソからなる群より独立して選択され; ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着される、請求項107記載の化合物。
[請求項110]
Yが-alk1-N(R4)SO2R5である、請求項104記載の化合物。
[請求項111]
alk1が-CH2-であり、かつR4およびR5の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項110記載の化合物。
[請求項112]
Yが-alk1-SO2N(R4)R5である、請求項104記載の化合物。
[請求項113]
alk1が結合であり、かつR4およびR5の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項112記載の化合物。
[請求項114]
alk1が-CH2-であり、かつR4およびR5の各々が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択される、請求項112記載の化合物。
[請求項115]
以下の式IV:
2010507588.tif 000014
によって表される、請求項102記載の化合物。
[請求項116]
Yが水素またはalk1-N(R4)SO2R5であり、かつXがハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項115記載の化合物。
[請求項117]
Xがフルオロである、請求項116記載の化合物。
[請求項118]
環Aがフェニルである、請求項116記載の化合物。
[請求項119]
alk1およびalk2の各々が-CH2-または-CH2CH2-であり、かつR4、R5、R6およびR7の各々が水素、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される、請求項116記載の化合物。
[請求項120]
alk2が-CH2-であり、かつR6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成する、請求項116記載の化合物。
[請求項121]
以下の式V:
2010507588.tif 000015
によって表される、請求項120記載の化合物。
[請求項122]
環Aが
2010507588.tif 000016
であり、かつYが水素である、請求項116記載の化合物。
[請求項123]
以下の式VIIによる、請求項102記載の化合物:
2010507588.tif 000017
式中、R4およびR5の各々が独立して水素またはアルキルであり、かつXがハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである。
[請求項124]
以下からなる群より選択される、請求項101記載の化合物:
IV-5 N2-(3-アミノスルホニルメチレンフェニル)-5-フルオロ-N4-[2-(2-N-モルホリノエチルアミノカルボニル)ベンゾフラン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-2 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4メチル-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-14 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-{4-[(プロパ-2-イニルオキシ)カルボニルアミノメチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[1-(プロピン-3-イル)インドール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-10 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-12 N4-(3-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-15 N4-[4-(2-エチルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-9 N4-[4-(N-エチルスルホニル-N-プロピル)アミノメチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-8 N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-2 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-5 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-13 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-ターシャリーブチルフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-シアノメチレンオキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-4 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-シアノメチレン-1H-インドール-5-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-20 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[(1-メチルピラゾリル-5-アミノカルボニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-11 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-7 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-21 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(1-メチルピペルジン-4-イルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-16 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[4-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-18 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-17 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-6 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-シクロプロピルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-19 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
III-1 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-2 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-[4-(シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-3 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
II-1 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-2 N2,N4-ビス[4-(2-シクロプロピルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-3 N2,N4-ビス[4-(ピリド-3-イル)スルホニルアミノメチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-4 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-トリフルオロメチル-2,4-ピリミジンジアミン;
V-I N2-(4-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-2 N2-(3-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-3 N2-(3-アミノスルホニル-4-メチル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-4: N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-N2-[3,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[e][1,3,4]オキサチアジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
V-5 N2-(3-ベンジル-シクロプロパンスルホンアミド-)-N4-(3,4-ジヒドロキノリン-1H-6-イル)-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-1 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-2 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-3 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-4 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-5 (1R)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-6 (1S)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン; および
III-4 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン。
[請求項125]
請求項101記載の化合物を含む、薬学的製剤。
[請求項126]
JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の化合物とJAKキナーゼを接触させる段階を含む、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、
該化合物が以下の式Iの化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩である、方法:
2010507588.tif 000018
式中、
環Aがアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pが0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pが0、1、2、3、4もしくは5であり;
qが0、1、2もしくは3であり;
Xが水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yが水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
Wがalk2-SO2N(R6)R7およびalk2-N(R6)SO2R7からなる群より選択され;
alk1およびalk2が各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C1〜6アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、Wがalk2-SO2N(R6)R7でありかつalk2が結合である場合には、Yがalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1が結合であり;
R1が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され;
各R2がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着されるか; または
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくはR5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
Z1、Z2およびZ3が各々独立して炭素もしくは窒素であり、ここでZ1、Z2およびZ3の0または1つがNであり、かつZ1、Z2またはZ3が窒素である場合、WがZ1、Z2に付着されずかつZ3に付着されず;
各R3がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R5が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
Wがalk2-SO2N(R6)R7である場合には、それゆえR6およびR7がそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR9)2を任意で形成してもよく、ここで各R9が独立してアルキル基であり; ならびに
R7が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
Wが-CH2SO2N(R6)R7であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2が-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
[請求項127]
インビトロにおいて行われる、請求項126記載の方法。
[請求項128]
インビボにおいて行われる、請求項126記載の方法。
[請求項129]
化合物が、T細胞媒介性の自己免疫疾患を患う被験体に投与される、請求項128記載の方法。
[請求項130]
化合物が、Sykキナーゼを少なくとも10 μMの範囲のIC50で阻害する化合物と組み合わせてまたは併せて投与される、請求項129記載の方法。
[請求項131]
被験体が、同種移植片拒絶反応を患うまたは同種移植片拒絶反応の素因を有する移植レシピエントである、請求項129記載の方法。
[請求項132]
化合物が、移植レシピエントに組織または臓器を移植する前に、組織または臓器に投与される、請求項131記載の方法。
[請求項133]
拒絶反応が急性拒絶反応である、請求項131記載の方法。
[請求項134]
拒絶反応が慢性拒絶反応である、請求項131記載の方法。
[請求項135]
拒絶反応がHVGRまたはGVHRによって媒介される、請求項131記載の方法。
[請求項136]
同種移植片が腎臓、心臓、肝臓および肺より選択される、請求項131記載の方法。
[請求項137]
化合物が別の免疫抑制薬と組み合わせてまたは併せて投与される、請求項131記載の方法。
[請求項138]
免疫抑制薬が、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、IMPDH阻害剤、ミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル、抗T細胞抗体およびOKT3より選択される、請求項137記載の方法。
[請求項139]
化合物が、IV型過敏反応を患う、またはIV型過敏反応を発症する素因を有する被験体に投与される、請求項128記載の方法。
[請求項140]
予防的に実施可能である、請求項139記載の方法。
[請求項141]
JAK3キナーゼが役割を担うシグナル伝達カスケードを阻害する、請求項126記載の方法。
[請求項142]
JAKキナーゼ媒介性の疾患を処置または予防するために用いられる、請求項126記載の方法。
[請求項143]
化合物が、以下からなる群より選択される、請求項126記載の方法:
IV-5 N2-(3-アミノスルホニルメチレンフェニル)-5-フルオロ-N4-[2-(2-N-モルホリノエチルアミノカルボニル)ベンゾフラン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-2 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4メチル-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-14 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-{4-[(プロパ-2-イニルオキシ)カルボニルアミノメチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[1-(プロピン-3-イル)インドール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-10 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-12 N4-(3-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-15 N4-[4-(2-エチルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-9 N4-[4-(N-エチルスルホニル-N-プロピル)アミノメチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-8 N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-2 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-5 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-13 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-ターシャリーブチルフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-シアノメチレンオキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-4 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-シアノメチレン-1H-インドール-5-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-20 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[(1-メチルピラゾリル-5-アミノカルボニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-11 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-7 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-21 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(1-メチルピペルジン-4-イルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-16 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[4-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-18 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-17 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-6 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-シクロプロピルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-19 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
III-1 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-2 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-[4-(シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-3 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
II-1 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-2 N2,N4-ビス[4-(2-シクロプロピルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-3 N2,N4-ビス[4-(ピリド-3-イル)スルホニルアミノメチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-4 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-トリフルオロメチル-2,4-ピリミジンジアミン;
V-I N2-(4-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-2 N2-(3-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-3 N2-(3-アミノスルホニル-4-メチル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-4: N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-N2-[3,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[e][1,3,4]オキサチアジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
V-5 N2-(3-ベンジル-シクロプロパンスルホンアミド-)-N4-(3,4-ジヒドロキノリン-1H-6-イル)-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-1 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-2 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-3 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-4 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-5 (1R)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-6 (1S)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン; および
III-4 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン。