(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
【化１】
0005987220.tif 000044
［式中、
Ａ1、Ａ2およびＡ3は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり、
Ｌ1は、−Ｏ−および−ＣＨ2−から選択されるリンカーであり、
Ｌ2は、存在しないか、または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−リンカーであり、ここで、前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−リンカーは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｄは、
（ａ）−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリール、
（ｂ）１個のＯまたはＳ環原子を含み、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよい−（４〜１１員）ヘテロシクロアルキル、
（ｃ）１個のＮ環原子を含み、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよい６〜１１員の縮合二環式、架橋型二環式、またはスピロ環式の複素環基、ならびに
（ｄ）２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、２−オキソ−ピロリジン−５−イル、１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−４−イル、および２−オキソ−ピペリジン−５−イルから選択される基、
から選択される環であり、ここで、
前記Ｄ環のそれぞれは、１〜３個のＲ1基で置換されていてもよく、かつ前記Ｄ環のそれぞれは、可能なら、（＝Ｏ）および（＝Ｓ）から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒ1は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ2、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、前記Ｒ1基の前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、および−ＣＮから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ2は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｒ2基の前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、および−ＣＮから選択される１〜３個の基で独立に置換されていてもよい。］
【請求項２】
Ａ1、Ａ2およびＡ3が、それぞれＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ａ1およびＡ3がそれぞれＣＨであり、かつＡ2がＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ａ1およびＡ2がそれぞれＣＨであり、かつＡ3がＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ａ2およびＡ3がそれぞれＣＨであり、かつＡ1がＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｌ1が−Ｏ−である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｌ1が−ＣＨ2−である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｌ2が存在しない、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｌ2が−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−リンカーであり、かつ前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−リンカーが、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｌ2が、メチレン、エチレン、またはプロピレンであり、かつ前記メチレン、エチレンおよびプロピレンのそれぞれが、メチルで置換されていてもよい、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
前記Ｄが、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールから選択される環であり、前記−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールのそれぞれが、１〜３個のＲ1基で置換されていてもよく、かつ前記−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールのそれぞれが、可能なら、（＝Ｏ）および（＝Ｓ）から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
前記環Ｄが、１つのＯまたはＳ環原子を含み、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよい−（４〜１１員）ヘテロシクロアルキルであり、前記−（４〜１１員）ヘテロシクロアルキルが、１〜３個のＲ1基で置換されていてもよく、かつ前記−（４〜１１員）ヘテロシクロアルキルが、可能なら、（＝Ｏ）および（＝Ｓ）から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１３】
前記環Ｄが、１つのＮ環原子を含み、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよい６〜１１員の縮合二環式、架橋型二環式またはスピロ環式の複素環基であり、前記６〜１１員の縮合二環式、架橋型二環式またはスピロ環式の複素環基が、１〜３個のＲ1基で置換されていてもよく、かつ前記６〜１１員の縮合二環式、架橋型二環式またはスピロ環式の複素環基が、可能なら、（＝Ｏ）および（＝Ｓ）から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１４】
前記環Ｄが、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、２−オキソ−ピロリジン−５−イル、１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−４−イル、および２−オキソ−ピペリジン−５−イルから選択され、前記２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、２−オキソ−ピロリジン−５−イル、１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−４−イル、および２−オキソ−ピペリジン−５−イルのそれぞれが、１〜３個のＲ1基で置換されていてもよく、かつ前記２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、２−オキソ−ピロリジン−５−イル、１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−４−イル、および２−オキソ−ピペリジン−５−イルのそれぞれが、可能なら、（＝Ｏ）および（＝Ｓ）から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１５】
前記環Ｄが、
【化２】
0005987220.tif 000045
0005987220.tif 000046
から選択され、前記Ｄ環のそれぞれが、１〜３個のＲ1基で置換されていてもよい、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１６】
Ｌ2およびＤが、一緒になって、
（１−メチル−ピロリジン−２−オン−４−イル）メチル；
ピロリジン−２−オン−３イル；
（ピロリジン−２−オン−５−イル）メチル；
２−（ピロリジン−２−オン−１−イル）エチル；
３−（ピロリジン−２−オン−１−イル）プロピル；
テトラヒドロフラン−３−イル；
（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル；
（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル；
ピペリジン−２−オン−５−イル；
（１，３−オキサゾリジン−２−オン−４−イル）メチル；
（１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イル）メチル；
（モルホリン−３−イル）メチル；
（モルホリン−４−イル）エチル；
１Ｈ−ピラゾール−５−イル；
（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル；
（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル；
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル；
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル；
（１−メチル−２−（２−フリル）−ピラゾール−５−イル）メチル；
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エチル；
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル；
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルプロピル；
（フラン−２−イル）メチル；
（フラン−３−イル）メチル；
ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン−３−イル；
（ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン−５−イル）メチル；
（ピリジン−３−イル）メチル；
（ピリジン−４−イル）メチル；
（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−５−イル）メチル；
１−（ピリジン２−イル）−エチル；
２−（ピリジン−２−イル）エチル；
２−（ピリジン−３−イル）エチル；
２−（ピリジン−４−イル）−エチル；
（ピリミジン−２−イル）メチル；
（チエン−３−イル）メチル；
２−（チエン−２−イル）エチル；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル；
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル；
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル；
（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル；
（ピラジン−２−イル）メチル；
ベンジル；
４−（メチルスルホニル）ベンジル；
（１，３−チアゾール−２−イル）メチル；
（１，３−チアゾール−５−イル）メチル；
２−（１，３−チアゾール−５−イル）エチル；
（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メチル；
（イソオキサゾール−５−イル）メチル；
２−（イソオキサゾール−４−イル）エチル；
（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル；
（１，３−オキサゾール−４−イル）メチル；
（１，３−オキサゾール−５−イル）メチル；
（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル；
（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチル；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル；
（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル）メチル；
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル；
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル；
２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−エチル；
（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル；
（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル；および
（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチル
から選択される基を表す、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１７】
請求項１から１６までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から１６までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む、心血管疾患の治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロイコトリエンＡ4ヒドロラーゼ（ＬＴＡ4Ｈ）の阻害剤として有用であり、それゆえ、喘息、アレルギー、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および脳卒中を含む）をはじめとする、ロイコトリエンの活性を介して仲介または維持される種々の疾患および障害を治療するのに有用であるアリールピラゾールエーテルに関する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法、ならびにこれらの方法において有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン（ＬＴ）は、好中球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、単球およびマクロファージを含むいくつかの細胞型によって産生される酸化型脂質である。ＬＴの細胞内合成において最初に託されるステップは、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）によるアラキドン酸のロイコトリエンＡ4（ＬＴＡ4）への酸化を含み、この過程は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）を必要とする。ロイコトリエンＡ4ヒドロラーゼ（ＬＴＡ4Ｈ）は、ＬＴＡ4の加水分解を触媒し、ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）を産生させる。ＬＴＢ4受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）の関与により、ＬＴＢ4は、炎症促進応答（白血球走化性、サイトカイン放出など）の配列を刺激する。ロイコトリエン経路は、炎症が病態の決定的に重要な要素である疾患に関与しており、これらの疾患としては、がん、喘息、アテローム性動脈硬化症、大腸炎、糸球体腎炎、および疼痛が挙げられる（概観するには、M.Peters-Golden and W.R.Henderson,Jr.,M.D.,N.Engl.J.Med.,2007,357,1841-1854を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ロイコトリエンＡ4ヒドロラーゼ（ＬＴＡ4Ｈ）を阻害し、それゆえ、アレルギー性、肺性、線維性、炎症性および心血管性疾患、およびがんをはじめとする、ロイコトリエンの活性を介して仲介または維持される種々の疾患および障害を治療するのに有用である新規な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩に関する。
【化１】
0005987220.tif 000002
式中、
Ａ1、Ａ2およびＡ3は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり、
Ｌ1は、−Ｏ−および−ＣＨ2−から選択されるリンカーであり、
Ｌ2は、存在しないか、または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−リンカーであり、ここで、前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−リンカーは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｄは、
（ａ）−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリール、
（ｂ）１個のＯまたはＳ環原子、ならびに任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなる環ヘテロ原子を含む−（４〜１１員）ヘテロシクロアルキル、
（ｃ）１個のＮ環原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなる環ヘテロ原子を含む４〜８員の単環式複素環、
（ｄ）１個のＮ環原子、ならびに任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなる環ヘテロ原子を含む６〜１１員の縮合二環式、架橋型二環式、またはスピロ環式の複素環基、ならびに
（ｅ）２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、２−オキソ−ピロリジン−５−イル、１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−４−イル、および２−オキソ−ピペリジン−５−イルから選択される基、から選択される環であり、ここで、
前記Ｄ環のそれぞれは、１〜３個のＲ1基で置換されていてもよく、かつ前記Ｄ環のそれぞれは、可能なら、（＝Ｏ）および（＝Ｓ）から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよく、
【０００５】
各Ｒ1は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ2、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、前記Ｒ1基の前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、および−ＣＮから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ2は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｒ2基の前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、および−ＣＮから選択される１〜３個の基で独立に置換されていてもよい。
【０００６】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、種々の疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法、ならびにこれらの調製方法において有用な中間体に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
用語「式（Ｉ）の化合物」および「本発明の化合物」は、特記しない限り、同じ意味を有すると解される。
その最も広範な実施形態（実施形態１）において、本発明は、本発明の要約中で前に説明したように、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩に関する。
実施形態２：別の実施形態において、本発明は、実施形態１で説明したような式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａ1、Ａ2およびＡ3は、それぞれＣＨである）またはその薬学上許容される塩に関する。
実施形態３：別の実施形態において、本発明は、実施形態１で説明したような式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａ1およびＡ3は、それぞれＣＨであり、Ａ2はＮである）またはその薬学上許容される塩に関する。
実施形態４：別の実施形態において、本発明は、実施形態１で説明したような式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａ1およびＡ2は、それぞれＣＨであり、Ａ3はＮである）またはその薬学上許容される塩に関する。
実施形態５：別の実施形態において、本発明は、実施形態１で説明したような式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａ2およびＡ3は、それぞれＣＨであり、Ａ1はＮである）またはその薬学上許容される塩に関する。
【０００８】
実施形態６：別の実施形態において、本発明は、実施形態１〜５のいずれかで説明したような式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｌ1は−Ｏ−である）またはその薬学上許容される塩に関する。
実施形態７：別の実施形態において、本発明は、実施形態１〜５のいずれかで説明したような式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｌ1は−ＣＨ2−である）またはその薬学上許容される塩に関する。
実施形態８：別の実施形態において、本発明は、実施形態１〜７のいずれかで説明したような式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｌ2は存在しない）またはその薬学上許容される塩に関する。
実施形態９：別の実施形態において、本発明は、実施形態１〜７のいずれかで説明したような式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｌ2は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−リンカーであり、かつ前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−リンカーは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）またはその薬学上許容される塩に関する。
実施形態１０：別の実施形態において、本発明は、実施形態１〜８のいずれかで説明したような式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｌ2は、メチレン、エチレン、またはプロピレンであり、かつ前記メチレン、エチレンおよびプロピレンのそれぞれはメチルで置換されていてもよい）またはその薬学上許容される塩に関する。
【０００９】
実施形態１１：別の実施形態において、本発明は、実施形態１〜１０のいずれかで説明したような式（Ｉ）の化合物（ここで、前記Ｄは、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールから選択される環であり、前記−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールのそれぞれは、１〜３個のＲ1基で置換されていてもよく、かつ前記−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールのそれぞれは、可能なら、（＝Ｏ）および（＝Ｓ）から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい）またはその薬学上許容される塩に関する。
【００１０】
実施形態１２：別の実施形態において、本発明は、実施形態１〜１０のいずれかで説明したような式（Ｉ）の化合物（ここで、前記環Ｄは、１つのＯまたはＳ環原子、ならびに任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなる環ヘテロ原子を含む−（４〜１１員）ヘテロシクロアルキルであり、前記−（４〜１１員）ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＲ1基で置換されていてもよく、かつ前記−（４〜１１員）ヘテロシクロアルキルは、可能なら、（＝Ｏ）および（＝Ｓ）から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい）またはその薬学上許容される塩に関する。
実施形態１３：別の実施形態において、本発明は、実施形態１〜１０のいずれかで説明したような式（Ｉ）の化合物（ここで、前記環Ｄは、１つのＮ環原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなる環ヘテロ原子を含む４〜８員単環式複素環であり、前記４〜８員単環式複素環は、１〜３個のＲ1基で置換されていてもよく、かつ前記４〜８員単環式複素環は、可能なら、（＝Ｏ）および（＝Ｓ）から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい）またはその薬学上許容される塩に関する。
【００１１】
実施形態１４：別の実施形態において、本発明は、実施形態１〜１０のいずれかで説明したような式（Ｉ）の化合物（ここで、前記環Ｄは、１つのＮ環原子、ならびに任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなる環ヘテロ原子を含む６〜１１員の縮合二環式、架橋型二環式またはスピロ環式の複素環基であり、前記６〜１１員の縮合二環式、架橋型二環式またはスピロ環の複素環基は、１〜３個のＲ1基で置換されていてもよく、かつ前記６〜１１員の縮合二環式、架橋型二環式またはスピロ環式の複素環基は、可能なら、（＝Ｏ）および（＝Ｓ）から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい）またはその薬学上許容される塩に関する。
【００１２】
実施形態１５：別の実施形態において、本発明は、実施形態１〜１０のいずれかで説明したような式（Ｉ）の化合物（ここで、前記環Ｄは、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、２−オキソ−ピロリジン−５−イル、１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−４−イル、および２−オキソ−ピペリジン−５−イルから選択され、前記２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、２−オキソ−ピロリジン−５−イル、１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−４−イル、および２−オキソ−ピペリジン−５−イルのそれぞれは、１〜３個のＲ1基で置換されていてもよく、かつ前記２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、２−オキソ−ピロリジン−５−イル、１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−４−イル、および２−オキソ−ピペリジン−５−イルのそれぞれは、可能なら、（＝Ｏ）および（＝Ｓ）から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい）に関する。
【００１３】
実施形態１６：別の実施形態において、本発明は、実施形態１〜１０のいずれかで説明したような式（Ｉ）の化合物（ここで、前記環Ｄは、
【化２】
0005987220.tif 000003
0005987220.tif 000004
から選択され、前記Ｄ環のそれぞれは、１〜３個のＲ1基で置換されていてもよい）またはその薬学上許容される塩に関する。
【００１４】
実施形態１７：別の実施形態において、本発明は、実施形態１〜４のいずれかで説明したような式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｌ2とＤとは、一緒になって、
（１−メチル−ピロリジン−２−オン−４−イル）メチル；
（ピロリジン−２−オン−３イル）オキシ；
（ピロリジン−２−オン−５−イル）メチルオキシ；
２−（ピロリジン−２−オン−１−イル）エチルオキシ；
３−（ピロリジン−２−オン−１−イル）プロピルオキシ；
（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ；
（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルオキシ；
（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルオキシ；
（ピペリジン−２−オン−５−イル）オキシ；
（１，３−オキサゾリジン−２−オン−４−イル）メチルオキシ；
（１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イル）メチルオキシ；
（モルホリン−３−イル）メチルオキシ；
（モルホリン−４−イル）エチルオキシ；
【００１５】
１Ｈ−ピラゾール−５−イル；
（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルオキシ；
（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルオキシ；
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルオキシ；
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルオキシ；
（１−メチル−２−（２−フリル）−ピラゾール−５−イル）メチルオキシ；
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エチルオキシ；
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチルオキシ；
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルプロピルオキシ；
（フラン−２−イル）メチルオキシ；
（フラン−３−イル）メチルオキシ；
（ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン−３−イル）オキシ；
（ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン−５−イル）メチルオキシ；
（ピリジン−３−イル）メチルオキシ；
（ピリジン−４−イル）メチルオキシ；
（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−５−イル）メチルオキシ；
【００１６】
１−（ピリジン２−イル）−エチルオキシ；
２−（ピリジン−２−イル）エチルオキシ；
２−（ピリジン−３−イル）エチルオキシ；
２−（ピリジン−４−イル）−エチルオキシ；
（ピリミジン−２−イル）メチルオキシ；
（チエン−３−イル）メチルオキシ；
２−（チエン−２−イル）エチルオキシ；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルオキシ；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチルオキシ；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルオキシ；
【００１７】
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチルオキシ；
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルオキシ；
（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルオキシ；
（ピラジン−２−イル）メチルオキシ；
ベンジルオキシ；
（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ；
（１，３−チアゾール−２−イル）メチルオキシ；
（１，３−チアゾール−５−イル）メチルオキシ；
２−（１，３−チアゾール−５−イル）エチルオキシ；
（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メチルオキシ；
（イソオキサゾール−５−イル）メチルオキシ；
２−（イソオキサゾール−４−イル）エチルオキシ；
（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ；
（１，３−オキサゾール−４−イル）メチルオキシ；
（１，３−オキサゾール−５−イル）メチルオキシ；
（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチルオキシ；
（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチルオキシ；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルオキシ；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチルオキシ；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチルオキシ；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチルオキシ；
【００１８】
２−（（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミノ）エチルオキシ；
（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル）メチルオキシ；
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチルオキシ；
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ；
２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−エチルオキシ；
（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルオキシ；
（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルオキシ；および
（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチルオキシ
から選択される基を表す）またはその薬学上許容される塩に関する。
【００１９】
以下は、一般的な合成スキーム、後記の例、および当技術分野で公知の方法により調製することのできる、本発明の例示的な化合物である。
【表１】
0005987220.tif 000005
0005987220.tif 000006
0005987220.tif 000007
0005987220.tif 000008
0005987220.tif 000009
0005987220.tif 000010
0005987220.tif 000011
0005987220.tif 000012
【００２０】
一実施形態において、本発明は、表１に示す化合物のいずれか、その混合物、およびその薬学上許容される塩に関する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、下記の化合物からなる群から選択される化合物、その混合物、およびその薬学上許容される塩に関する：
（４Ｒ）−４−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３−［（４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）メチル］モルホリン；
４−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝エチル）モルホリン；
【００２２】
（４Ｒ）−４−［（４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
（５Ｒ）−５−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］フェノキシ｝ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５−（４−｛４−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェノキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−メチル−４−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）ピロリジン−２−オン；
５−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝ピペリジン−２−オン；
【００２３】
（５Ｓ）−５−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］フェノキシ｝ピペリジン−２−オン；
４−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル］フェノキシ｝エチル）モルホリン；
（４Ｓ）−４−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル］フェノキシ｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
１−メチル−５−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
１−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝エチル）ピロリジン−２−オン；
１−（３−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝プロピル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル］フェノキシ｝ピペリジン−２−オン。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、下記の化合物からなる群から選択される化合物、その混合物、およびその薬学上許容される塩に関する：
３−［（４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）メチル］モルホリン；
（４Ｒ）−４−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−［（４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル］フェノキシ｝エチル）モルホリン；
４−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
【００２５】
（５Ｓ）−５−［（４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）メチル］ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）ピロリジン−２−オン；
５−（４−｛４−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェノキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
（５Ｒ）−５−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］フェノキシ｝ピペリジン−２−オン；
４−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝エチル）モルホリン；
（５Ｓ）−５−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］フェノキシ｝ピペリジン−２−オン；
５−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝ピペリジン−２−オン；
【００２６】
（４Ｓ）−４−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル］フェノキシ｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）ピロリジン−２−オン；
１−メチル−４−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−（４−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）ピペリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−（４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）ピペリジン−２−オン；
１−（３−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝プロピル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−（｛５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−２−オン；
５−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル］フェノキシ｝ピペリジン−２−オン；
【００２７】
Ｎ−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
２−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）ピラジン；
５−（４−｛４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェノキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝エチル）ピロリジン−２−オン；
５−（４−｛４−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェノキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
（５Ｓ）−５−（｛５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−２−オン；
１−メチル−５−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−｛４−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール；
５−｛４−［４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール；
６−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−｛４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール；
２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）ピリジン；
５−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ｝メチル）−１，３−オキサゾール。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、前記実施形態のいずれかで定義したような１種または複数の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、および薬学上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
特記しない限り、本明細書中のすべての用語は、本明細書中で使用される場合、当技術分野で公知であるようなそれらの通常的意味を有すると解されるものとする。その他のより具体的な定義は次の通りである。
【００２９】
用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルキル基を指す。−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンタン、ｉｓｏ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキサン、ｉｓｏ−ヘキサン（例えば、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、および２，２−ジメチルブチル）が含まれる。（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基中のいずれかの化学的に可能な炭素原子は、別の基または部分への結合箇所であり得ると解される。
用語「−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルキルリンカーを指す。−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンの例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキサレンが含まれる。
用語「（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルは、非芳香族の３〜６員単環式炭素環式基を指す。「（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、用語「（Ｃ6−Ｃ10）アリール」は、６〜１０個の炭素環を含む芳香族炭化水素環を指し、その環の少なくとも１つが芳香族である単環式環および二環式環が挙げられる。Ｃ6−10アリールの非限定的例には、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルが含まれる。
【００３１】
本明細書中で使用する場合、用語「４〜１１員複素環」は、安定な非芳香族４〜８員単環式複素環基、または安定な非芳香族の６〜１１員の縮合二環式、架橋型二環式またはスピロ環式の複素環基を包含する。４〜１１員複素環は、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたは複数の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子からなる。該複素環は、飽和または部分不飽和のどちらでもよい。非芳香族の４〜８員単環式複素環基の非限定的例には、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ペピリジニル、ピペラジニル、およびアゼピニルが含まれる。非芳香族６〜１１員縮合二環式基の非限定的例には、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、およびオクタヒドロベンゾチオフェニルが含まれる。非芳香族６〜１１員架橋型二環式基の非限定的例には、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、および３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルが含まれる。非芳香族６〜１１員スピロ環式複素環基の非限定的例には、７−アザ−スピロ［３，３］ヘプタニル、７−スピロ［３，４］オクタニル、および７−アザ−スピロ［３，４］オクタニルが含まれる。本明細書中で使用する場合、用語「５〜１１員ヘテロアリール」は、芳香族５〜６員単環式ヘテロアリール、および芳香族７〜１１員ヘテロアリール二環式環（その環の少なくとも１つは芳香族であり、該ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳなどの１〜４個のヘテロ原子を含む）を包含する。５〜６員単環式ヘテロアリール環の非限定的例には、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアジニル、およびプリニルが含まれる。７〜１１員ヘテロアリール二環式環の非限定的例には、ベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、およびイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルが含まれる。
【００３２】
ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、Ｓ環原子を含む場合、このようなＳ環原子は、環中にその２価、４価、または６価の形態、すなわち、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−の状態で存在できると解される。
それぞれのアリールまたはヘテロアリールは、特記しない限り、それが部分的または完全に水素化された誘導体であることを包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルを包含し、ナフチルは、テトラヒドロナフチルなどの水素化誘導体を包含できる。本明細書に記載のアリールおよびヘテロアリール化合物のその他の部分的または完全に水素化された誘導体は、当業者にとって明らかであろう。
【００３３】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で使用する場合、炭素以外のＯ、ＮおよびＳなどの原子を意味すると解されるものとする。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
記号
【化３】
0005987220.tif 000013
は、基Ｒのある部分への結合点を意味する。
【００３４】
すべてのアルキル基または炭素鎖において、１つまたは複数の炭素原子は、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮで置き換えられていてもよい。Ｎが置換されていないなら、それはＮＨであると解されるものとし、また、該ヘテロ原子は、分枝または非分枝の炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子のいずれかに取って代わり得ると解されるものとする。このような基は、本明細書中で前に記載のようにオキソなどの基で置換されて、限定はされないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソなどの定義をもたらすことができる。
【００３５】
本出願中で開示されるすべての化合物に関して、命名が構造と矛盾するなら、該化合物は、構造によって規定されると解されるものとする。
【００３６】
本発明は、また、活性物質として、本発明の１種または複数の化合物またはその薬学上許容される誘導体を、任意選択で通常的な賦形剤および／または担体と組み合わせて含む、医薬調製物に関する。
本発明の化合物は、同位体で標識された形態も包含する。本発明の組合せ中の同位体で標識された形態の活性薬剤は、前記活性薬剤の１種または複数の原子が、前記原子の天然中で通常的に見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子または原子群で置き換えられていること以外は、前記活性薬剤と同等である。容易に購入可能であり、かつ十分に確立された手順により本発明の組合せ中の活性薬剤中に組み込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌが含まれる。１種または複数の上記同位体および／またはその他の原子のその他の同位体を含む本発明の組合せ中の活性薬剤、そのプロドラッグ、またはいずれかの薬学上許容される塩は、本発明の範囲に包含されると考えられる。
【００３７】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含み、それゆえ、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして存在することができる。異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーであると定義されるものとする。これらの化合物のすべてのこのような異性形態は、本発明に明確に包含される。立体異性をもたらす各炭素は、ＲまたはＳ配置、またはそれらの組合せで存在することができる。
本発明の一部の化合物は、１種を超える互変異性形態で存在できる。本発明は、すべてのこのような互変異性体を使用する方法を包含する。
本発明の化合物は、もっぱら、「化学的に安定」であると考えられ、当業者により認識されるような化合物である。例えば、「ダングリング（dangling）原子価」または「カルバニオン」を有する化合物は、本明細書に開示の本発明の方法によって想定される化合物ではない。
【００３８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される誘導体を包含する。「薬学上許容される誘導体」は、患者に投与されると本発明に有用な化合物を（直接的または間接的に）提供する能力のある任意の薬学上許容される塩もしくはエステル、または任意のその他の化合物、あるいは薬理学的活性のある代謝産物またはその薬理学的活性のある残留物を指す。薬理学的活性のある代謝産物とは、酵素的または化学的に代謝される能力のある本発明の任意の化合物を意味すると解されるものとする。これには、例えば、本発明の化合物のヒドロキシル化または酸化誘導体が含まれる。
薬学上許容される塩としては、薬学上許容される無機および有機の酸および塩基から誘導される塩が挙げられる。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が含まれる。シュウ酸などのその他の酸は、それ自体は薬学上許容されないが、化合物およびそれらの薬学上許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で採用されることもある。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）の塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）の塩、アンモニウム塩、およびＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+の塩が挙げられる。
【００３９】
さらに、本発明の化合物のプロドラッグの使用も本発明の範囲に包含される。プロドラッグとしては、単純な化学的変換により本発明の化合物を生成するように修飾されている化合物が挙げられる。単純な化学的変換としては、加水分解、酸化、および還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグを患者に投与すると、プロドラッグは、前に開示の化合物に変換され、それによって、所望の薬理学的効果を付与することができる。
【００４０】
一般的合成方法
本発明の化合物は、下記のスキーム１および２に記載の方法により調製することができ、ここで、基Ａ1〜Ａ3、Ｌ1、Ｌ2およびＤは、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである。最適な反応条件および反応時間は、使用される個々の反応物に応じて変化する可能性がある。特記しない限り、当業者は、溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件を容易に選択できる。具体的な手順は、合成例の部で提供される。
【００４１】
スキーム１に、式（Ｉ）（ここで、Ａ3はＣＨである）の化合物を調製するための一般的合成手順を示す。
【化４】
0005987220.tif 000014
スキーム１に示したように、化合物Ｉｎｔ−１を化合物Ｉｎｔ−２と、エーテル系溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたは樹脂に担持されたトリフェニルホスフィン）の存在下に反応させて、Ｉｎｔ−３を得る。次いで、Ｉｎｔ−３を加水分解して式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４２】
化合物Ｉｎｔ−１は、スキーム２に示す方法により調製することができる。
スキーム２
【化５】
0005987220.tif 000015
【００４３】
スキーム２に示したように、化合物Ｉｎｔ−４を５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（ＳＭ−１）と、適切な溶媒（例えば、ＤＭＥ／水などの水性／エーテル系溶媒）中、遷移金属触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下に反応させて、化合物Ｉｎｔ−１を得る。別法として、化合物Ｉｎｔ−１は、化合物ＳＭ−１の代わりに１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（ＳＭ−２、示さない）を使用する、スキーム１に示す方法により調製することもできる。化合物ＳＭ−１およびＳＭ−２は、公知の方法により調製することができる。式Ｉｎｔ−４の化合物は、購入可能であるか、あるいは後記の例の部に記載の公知方法により調製することができる。
【００４４】
式（Ｉ）（Ａ3はＮである）の化合物の調製方法を下記のスキーム３に示す。
スキーム３
【化６】
0005987220.tif 000016
スキーム３に示すように、化合物Ｉｎｔ−５を化合物Ｉｎｔ−６と、遷移金属触媒（例えば、ヨウ化銅）の存在下で反応させて、化合物Ｉｎｔ−７を得て、これを加水分解して式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４５】
式Ｉｎｔ−５の化合物は、スキーム４に記載の方法で調製することができる。
スキーム４
【化７】
0005987220.tif 000017
【００４６】
スキーム４に示したように、ＳＭ−１をＩｎｔ−８の化合物と、適切な溶媒（例えば、ＤＭＥ／水などの水性／エーテル系溶媒）中、遷移金属触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下に反応させて、式Ｉｎｔ−５の化合物を得る。式Ｉｎｔ−８の化合物は、購入可能であるか、あるいは公知の方法で調製することができる。
【００４７】
式Ｉｎｔ−６の化合物は、下記のスキーム５に示す方法により調製することができる。
スキーム５
【化８】
0005987220.tif 000018
スキーム５に示したように、５−ブロモ−２−クロロピリジンと化合物Ｉｎｔ−２とを、塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で反応させて、式Ｉｎｔ−６の化合物を得る。
以下の例は、例示であり、特定の試薬または条件は、当業者に認識されるように、過度の実験を伴うことなしに、個々の化合物に対して必要とされるように変更することができる。出発原料および試薬は、市販されているか、あるいは化学文献および下記の合成例の部に記載の方法を利用して当業者により調製され得る。
【００４８】
合成例
一般的方法：特記しない限り、すべての反応は、不活性雰囲気（例えば、アルゴン、Ｎ2）下に、無水条件下で、室温（約２５℃）で実行される。すべての化合物は、次の方法：1Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ−ＭＳ、および／または融点の中の少なくとも１つで特徴付けられる。
【００４９】
典型的には、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはＨＰＬＣ−ＭＳで監視される。中間体および生成物は、次の方法の中の少なくとも１つを利用して精製される：
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、
再結晶、
２０×５００ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、または２０×５００ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラムを使用し、０．１％のジエチルアミン（ＤＥＡ）を含むイソプロパノール／ヘプタンのアイソクラティック混合物を用い、７．５ｍＬ／分で溶離するキラルＨＰＬＣ、
２０×２５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラムを使用し、イソプロパノール／ヘプタンのアイソクラティック混合物を用い、７．５ｍＬ／分で溶離するキラルＨＰＬＣ、
３．０×２５．０ｃｍ  ＲｅｇｉｓＰａｃｋカラムを使用し、ＭｅＯＨ、イソプロピルアミン（ＩＰＡ）、および１２５バールの超臨界二酸化炭素のアイソクラティック混合物を用い、８０ｍＬ／分で溶離する超臨界流体（ＳＣＦ）キラルＨＰＬＣ、および／または
Ｃ１８セミ分取カラムを使用し、ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、またはＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ2Ｏ＋０．１％ギ酸のグラジエントで溶離する逆相ＨＰＬＣ。
報告するＭＳデータは、観測された［Ｍ＋Ｈ］+に関するものである。臭素含有化合物の場合、［Ｍ＋Ｈ］+は、いずれも、臭素同位体（すなわち79Ｂｒおよび81Ｂｒ）の一方または双方について報告する。
【００５０】
本発明の化合物を特徴付けるのに使用されるＬＣ／ＭＳ法を、下記表２ａおよび２ｂに記載する。
【表２】
0005987220.tif 000019
0005987220.tif 000020
【００５１】
略語リスト
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００５２】
中間体の合成
４−｛４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシ｝−フェノール（Ａ）の調製
【化９】
0005987220.tif 000021
【００５３】
４−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェノール（７．０ｇ、２６ミリモル）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２」ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（９．４ｇ、３９ミリモル）とのＤＭＥ（１２０ｍＬ）と２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３３ｍＬ）との混合物中の懸濁液に、アルゴンを３０分間吹き込む。この混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｇ、１．３ミリモル）を添加し、混合物を１００℃に加熱する。１６時間後、混合物を、室温まで冷却し、水／ＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れる。有機層を捕集し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、中間体Ａを得る。
【００５４】
４−｛４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンジル｝−フェノール（Ｂ）の調製
【化１０】
0005987220.tif 000022
４−（４−ブロモ−ベンジル）−フェノール（２．０ｇ、７．６ミリモル）と化合物ＳＭ−１（２．９ｇ、９．１ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８８０ｍｇ、０．７６ミリモル）とのＤＭＥ（２０ｍＬ）と２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（９．５ｍＬ）との混合物中の懸濁液を１３０℃に１時間加熱する。混合物を、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。生じる残留物をＳｉＯ2（メタノール／ジクロロメタン）で精製して、中間体Ｂを得る。
【００５５】
（３Ｅ，５Ｅ）−６−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ヘプタ−１，３，５−トリエン−３−オール（Ｃ）の調製
【化１１】
0005987220.tif 000023
４−ブロモフェノール（２．５ｇ、１４ミリモル）とＳＭ−１（５．６ｇ、１７ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６ｇ、１．４ミリモル）とのＤＭＥ（７５ｍＬ）と２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２２ｍＬ）との混合物中の懸濁液を、脱気し、アルゴンで３回パージし、１００℃に１６時間加熱する。反応物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いてブラインで洗浄する。有機画分を捕集し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。生じる残留物をＳｉＯ2（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、中間体Ｃを得る。
【００５６】
２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−５−ブロモ−ピリジン（Ｄ）の調製
【化１２】
0005987220.tif 000024
５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（１０ｇ、５２ミリモル）と４−ベンジルオキシ−フェノール（１０．４ｇ、５２ミリモル）とのＤＭＦ（１０４ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７ｇ、６２ミリモル）を添加する。この混合物を１１０℃に３．５時間加熱し、次いで冷却する。次いで、溶液を水／酢酸エチル中に注ぎ入れ、有機層を捕集する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄する。次いで、有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。生じる残留物をＳｉＯ2（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、中間体Ｄを得る。
【００５７】
４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−フェノール（Ｅ）の調製
【化１３】
0005987220.tif 000025
中間体Ｄ（９．５ｇ、２７ミリモル）、ペンタメチルベンゼン（８ｇ、５４ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（５７ｍＬ、７５０ミリモル）からなる混合物を室温で２．５時間撹拌する。混合物を濃縮し、生じる残留物をＥｔＯＡｃに溶解する。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。生じる残留物をＳｉＯ2（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、中間体Ｄを得る。
【００５８】
４−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−フェノール（Ｆ）の調製
【化１４】
0005987220.tif 000026
中間体Ｅ（６．０ｇ、２３ミリモル）と１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（ＳＭ−２）（６．６ｇ、２７ミリモル）とのＤＭＦ（６０ｍＬ）と２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３３ｍＬ）との混合物中の懸濁液に、アルゴンを３０分間吹き込んだ。この混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．６ｇ、２ミリモル）と処理し、１００℃に１６時間加熱した。溶液を、冷却し、水／ＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、有機層を捕集する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＳｉＯ2（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、Ｆを得る。
【００５９】
式Ｉの化合物の合成
一般法Ａ〜Ｅ（光延カップリングのためのプロトコール）
一般法Ａの例：
３−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−フェノキシメチル｝−ピリジン（例３４）の調製
【化１５】
0005987220.tif 000027
【００６０】
ピリジン−３−イル−メタノール（２１ｍｇ、０．２ミリモル）と中間体Ａ（４０ｍｇ、０．１ミリモル）とのＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＰＳ−ＰＰｈ3樹脂（９７ｍｇ、０．３ミリモル）を添加する。次いで、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｍｇ、０．１５ミリモル）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で振盪する。１６時間後、さらなるアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｍｇ、０．１５ミリモル）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を１６時間撹拌する。混合物を濾過し、樹脂をＴＨＦ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＤＣＥ、およびＴＨＦ（それぞれ０．５ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、生じる残留物をＤＣＥ（１ｍＬ）と１０％クエン酸（０．５ｍＬ）に溶解する。相分離用カートリッジを使用して層を分離し、生成物を０．５ｍＬのＤＣＥで３回抽出し、真空中で蒸発させて、粗生成物を得る。この物質をＤＣＥ（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ（１２５μＬ）で処理し、振盪する。１６時間後、混合物を濃縮し、粗品を逆相ＨＰＬＣで精製して、３４を得る。
【００６１】
一般法Ｂの例：
５−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール（例２６）
【化１６】
0005987220.tif 000028
中間体Ａ（１２４ｍｇ、０．３２ミリモル）と（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール（５５ｍｇ、０．４８ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、０．５２ミリモル）とのＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を窒素でパージし、ジアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７５μＬ、０．５２ミリモル）で処理する。該混合物を１６時間撹拌する。さらなるトリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、０．５２ミリモル）およびジアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７５μＬ、０．５２ミリモル）を添加し、撹拌を継続する。４８時間後、４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、溶液を一夜撹拌する。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、２６を得る。
【００６２】
一般法Ｃの例：
（±）３−｛４−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェノキシメチル｝−モルホリン（例１６）の調製
【化１７】
0005987220.tif 000029
【００６３】
中間体Ｆ（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）と３−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０２ｍｇ、０．４７ミリモル）とのＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にＰＳ−ＰＰｈ3樹脂（１７５ｍｇ、０．５２ミリモル）を添加する。この混合物を１０分間撹拌し、ジアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．５２ミリモル）で処理し、６０℃に加熱する。１６時間後、混合物を水で処理し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を濃縮し、生じる残留物をＳｉＯ2（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１６−Ａを得る。中間体１６−Ａを４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、４５℃に加熱する。１５分後、混合物をジイソプロピルアミン（１ｍＬ）で処理し、濃縮する。生じる残留物をＳｉＯ2（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で精製して、１６を得る。
【００６４】
一般法Ｄの例：
（Ｒ）−５−｛４−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−フェノキシ｝−ピペリジン−２−オン（例１８）の調製
【化１８】
0005987220.tif 000030
【００６５】
中間体Ｂ（３０７ｍｇ、０．８１ミリモル）と（Ｓ）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン（１９０ｍｇ、１．６ミリモル）とのＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にＰＳ−ＰＰｈ3樹脂（８１０ｍｇ、０．５２ミリモル）およびジアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３７２ｍｇ、１．６ミリモル）を添加する。この混合物を、１６時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。有機層を捕集し、濃縮する。生じる残留物をＳｉＯ2（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１８−Ａを得る。中間体１８−Ａを４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、４５℃に加熱する。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3の間に分配させる。有機層を、捕集し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。生じる残留物をＳｉＯ2（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、１８を得る。
【００６６】
表３に、一般法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦにより例１〜９５を調製するのに使用される重要な試薬の要約を示す。
【化１９】
0005987220.tif 000031
【００６７】
【表３】
0005987220.tif 000032
0005987220.tif 000033
0005987220.tif 000034
0005987220.tif 000035
0005987220.tif 000036
0005987220.tif 000037
0005987220.tif 000038
【００６８】
（例６）：
（Ｒ）−５−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ピペリジン−２−オン（６）の調製
【化２０】
0005987220.tif 000039
【００６９】
（Ｒ）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン（２８７ｍｇ、２．５ミリモル）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３９ｍｇ、４．６ミリモル）を０℃で添加し、この混合物を室温まで温める。３０分後、５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（４００ｍｇ、２．１ミリモル）を添加し、混合物を１００℃に３０分間加熱する。冷却したら、溶液を水／ＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、相を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、中間体６−Ａを得る。中間体Ｃ（２７８ｍｇ、０．９６ミリモル）と中間体６−Ａ（３１５ｍｇ、１．２０ミリモル）とリン酸カリウム（７６３ｍｇ、３．６０ミリモル）と２−ピコリン酸（３０ｍｇ、０．２４ミリモル）とのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の懸濁液にアルゴンを１０分間吹き込む。ヨウ化銅（２３ｍｇ、０．１２ミリモル）を添加し、混合物をマイクロ波反応器中で１２０℃に２時間加熱する。冷えたら、溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、珪藻土の詰め物を通して濾過する。濾液を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。生じる残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、中間体６−Ｂを得る。中間体６−Ｂ（１２０ｍｇ、０．２５ミリモル）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、生じる溶液を４５℃で３０分間撹拌すると、その間に沈殿が形成される。固体を濾過により単離し、逆相ＨＰＬＣで精製してオイルを得る。次いで、このオイルをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ3  ＭＰ−樹脂を通過させる。樹脂をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、合わせた抽出物を濃縮して６を得る。ＬＣ／ＭＳ  方法３：Ｒｔ＝２．７９分；ＥＳ＋  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+＝３５１．３。
【００７０】
（例７）：
（Ｓ）−５−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ピペリジン−２−オン（７）の調製
【化２１】
0005987220.tif 000040
化合物７は、化合物６の合成について前に説明した手順により調製される。ＬＣ／ＭＳ  方法３：Ｒｔ＝２．７９分；ＥＳ＋  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+＝３５１．３。
【００７１】
（例９５）：
（Ｒ）−５−｛４−［６−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−２−オン（９５）の調製
【化２２】
0005987220.tif 000041
【００７２】
４−ブロモ−フェノール（５００ｍｇ、２．９ミリモル）と（Ｓ）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン（６５５ｍｇ、５．８ミリモル）とのＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＰＳ−ＰＰｈ3樹脂（３ミリモル／ｇ；１．９３ｇ、５．８ミリモル）を添加する。この懸濁液を、６５℃に加熱し、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３３ｇ、５．８ミリモル）で処理する。生じる混合物を６５℃で１６時間撹拌し、次いで室温まで冷却する。混合物を、珪藻土を通して濾過し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄する。濾液を濃縮し、生じる残留物をＳｉＯ2（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、中間体９５−Ａを得る。
【００７３】
６−ブロモ−ピリジン−２−オール（２００ｍｇ、１．１５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６ｍｇ、０．０６ミリモル）をＤＭＥ（５ｍＬ）中に懸濁する。１０分後、ＳＭ−１（４１０ｍｇ、１．２６ミリモル）および２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１．７ｍＬ）を添加する。次いで、反応物をアルゴンで２回パージし、マイクロ波反応器中で１００℃に２０分間加熱する。冷えたら、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。生じる残留物をＳｉＯ2（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、中間体９５−Ｂを得る。
【００７４】
中間体９５−Ｂ（２００ｍｇ、０．６８ミリモル）と中間体９５−Ａ（３７０ｍｇ、１．３７ミリモル）と炭酸セシウム（４４７ｍｇ、１．３７ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（４８ｍｇ、０．３４ミリモル）とのＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の懸濁液にアルゴンを１０分間吹き込む。ヨウ化銅（２６ｍｇ、０．１４ミリモル）を添加し、この混合物をマイクロ波反応器中で１４０℃に２時間加熱する。冷えたら、溶液を水／ＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、相を分離する。次いで、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をＳｉＯ2（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、中間体９５−Ｃを得る。
【００７５】
中間体９５−Ｃ（８２ｍｇ、０．１７ミリモル）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を添加する。生じる溶液を４５℃で３０分間撹拌すると、その間に沈殿が形成される。生じる固体を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製してオイルを得る。次いで、このオイルをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ3  ＭＰ−樹脂を通して濾過する。残った樹脂をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、合わせた溶媒を濃縮して９５を得る。ＬＣ／ＭＳ  方法３：Ｒｔ＝２．６６分；ＥＳ＋  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+＝３５１．３。
【００７６】
生物学的特性の評価
酵素がアルギニル−アミノメチルクマリン（Ａｒｇ−ＡＭＣ）のペプチド結合を開裂する能力を測定する酵素アッセイにおいて、化合物がヒトＬＴＡ4ヒドロラーゼと相互作用する能力を評価する。ＬＴＡ４Ｈ酵素（最終濃度１ｎＭ）、Ａｒｇ−ＡＭＣ基質（最終濃度５０μＭ）および化合物を、反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＫＣｌ、０．５％ウシ血清アルブミン）中、室温で１時間混合する。生成物の形成を、アミノメチルクマリン生成物の蛍光（励起波長３８０ｎｍ／発光波長４６０ｎｍ）を測定することによって評価する。
【００７７】
一般に、上記アッセイでの化合物の好ましい効力範囲（ＩＣ50）は、０．１ｎＭ〜１０，０００ｎＭであり、より好ましい効力範囲は０．１ｎＭ〜１００ｎＭ、最も好ましい効力範囲は０．１ｎＭ〜１０ｎＭである。酵素アッセイでの本発明の代表的化合物の効力を下記表４に示す。
【表４】
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【００７８】
化合物が細胞系中でＬＴＢ4の合成を阻害する能力を測定するために、本発明の化合物を、さらにヒト全血アッセイで試験する。化合物をヘパリン処理ヒト全血と混合し、３７℃で１５分間インキュベートする。次いで、カルシマイシン（最終濃度２０μＭ、リン酸緩衝化生理食塩水中で調製、ｐＨ７．４）を添加し、混合物を３７℃でさらに３０分間インキュベートする。サンプルを低速（１５００×ｇ）で５分間遠心し、血漿層を取り出す。次いで、血漿中ＬＴＢ4濃度を、抗体をベースにした均一時間分解蛍光法（ＣｉｓＢｉｏ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、マサチューセッツ州）を利用して測定する。
【００７９】
一般に、上記アッセイでの化合物の好ましい効力範囲（ＩＣ50）は、１０ｎＭ〜１０，０００ｎＭであり、より好ましい効力範囲は１０ｎＭ〜１０００ｎＭ、最も好ましい効力範囲は１０ｎＭ〜１００ｎＭである。ヒト全血（ＷＨＢ）アッセイでの代表的な本発明の化合物の効力を表５に示す。
【００８０】
【表５】
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【００８１】
使用方法
本発明の化合物は、ロイコトリエンＡ4ヒドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ）の効果的な阻害剤であり、それゆえロイコトリエンの産生を阻害する。したがって、本発明の一実施形態において、本発明の化合物を使用して、ロイコトリエン介在性の障害を治療する方法が提供される。別の実施形態において、本発明の化合物を使用して、心血管性、炎症性、アレルギー性、肺性、および線維性の疾患、腎疾患、ならびにがんを治療する方法が提供される。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、ロイコトリエン介在性の障害を治療するための薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。別の実施形態において、本発明は、心血管性、炎症性、アレルギー性、肺性、および線維性の疾患、腎疾患、ならびにがんを治療するための薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、ロイコトリエン介在性障害を治療するための薬剤として使用するための本発明の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、心血管性、炎症性、アレルギー性、肺性、および線維性の疾患、腎疾患、ならびにがんを治療する方法において使用するための本発明の化合物に関する。
【００８４】
理論によって拘束されることを望むものではないが、ＬＴＡ４Ｈの活性を阻害することによって、本発明の化合物は、５−ＬＯによるアラキドン酸の酸化およびそれに続く代謝に由来するＬＴＢ4の産生を遮断する。したがって、ＬＴＡ４Ｈ活性の阻害は、ＬＴＢ4によって仲介される種々の疾患を予防および治療するための魅力的な手段である。これらの疾患としては：
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クライシス、虚血再潅流障害、肺高血圧、および敗血症をはじめとする心血管疾患、
喘息、アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎、および蕁麻疹をはじめとするアレルギー性疾患、
喘息、特発性肺線維症、皮膚硬化症、アスベスト症における気道再形成をはじめとする線維性疾患、
成人呼吸窮迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、および気管支肺異形成をはじめとする肺症候群、
リウマチ様関節炎、骨関節症、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、炎症性およびアレルギー性眼疾患をはじめとする炎症性疾患、
固形腫瘍、白血病およびリンパ腫をはじめとするがん、ならびに
糸球体腎炎などの腎疾患、が挙げられる。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に１種または複数の本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、ロイコトリエン介在性障害の治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に１種または複数の本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、心血管疾患の治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に１種または複数の本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、心血管疾患の治療方法であって、該心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、動脈瘤、鎌状赤血球クライシス、虚血再潅流障害、肺高血圧、および敗血症から選択される、治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に１種または複数の本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の治療方法に関する。
【００８６】
上記の疾患および状態の治療に関して、治療有効用量は、一般に、本発明の化合物の投与につき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。例えば、７０ｋｇの人へ投与する場合、用量範囲は、本発明の化合物の投与につき約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇである。最適な投与レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の定型的な用量最適化が必要とされることもある。活性成分は、１日に１〜６回投与できる。
【００８７】
一般的な投与および医薬組成物
医薬として使用する場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、製薬技術の分野で周知の手順を使用して調製することができ、少なくとも１つの本発明の化合物を含む。また、本発明の化合物は、単独で、または本発明の化合物の安定性を高める補助薬、特定の実施形態ではそれらの化合物を含む医薬組成物の投与を容易にする補助薬、高められた溶出または分散、高められた拮抗活性を提供する補助薬、補助的療法を提供する補助薬などと組み合わせて投与することができる。本発明による化合物は、それらだけで、または本発明による他の活性物質と共に、また任意選択で他の薬理学上活性な物質と共に使用することができる。一般に、本発明の化合物は、治療的または薬学的有効量で投与されるが、診断またはその他の目的のために、より低い量で投与することもできる。
【００８８】
純粋な形態または適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与は、医薬組成物のいずれかの許容された投与方式を使用して実施することができる。したがって、投与は、例えば、経口、頬側（例えば、舌下）、経鼻、非経口、局所、経皮、経膣、または経直腸で、固形、半固形、凍結乾燥粉末または液状の投与形態、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質弾性および硬質ゼラチンカプセル剤、粉剤、溶液剤、懸濁剤、またはエアロゾル剤など、好ましくは簡単に正確な投与量を投与するのに適した単位剤形でよい。医薬組成物は、一般に、通常的な医薬担体または賦形剤、および活性剤としての本発明の化合物を含み、加えて、その他の医療用薬剤、薬学上の薬剤、担体、補助剤、希釈剤、ビヒクル、またはこれらの組合せを含むことができる。このような薬学上許容される賦形剤、担体、または添加物、および種々の方式のための医薬組成物の製造方法、あるいは投与は、当業者にとって周知である。最先端の技術水準は、該技術水準をより完全に記述するためにそのそれぞれが参照によりそれらの全体で本明細書に組み込まれる、例えば、Remington:「The Science and Practice of Pharmacy」20th Edition,A.Gennaro(ed.),Lippincott Williams & Wilkins,2000；「Handbook of Pharmaceutical Additives」Michael & Irene Ash(eds.),Gower,1995；「Handbook of Pharmaceutical Excipients」A.H.Kibbe(ed.),American Pharmaceutical Ass’n,2000；H.C Ansel and N.G.Popovish「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems」5th ed.,Lea and Febiger,1990によって明示されている。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、薬学上有効な量の１種または複数の本発明の化合物の化合物またはその薬学上許容される塩、および賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００９０】
当業者が期待するように、特定の医薬製剤中で利用される本発明の化合物の形態は、効果的であるために製剤に要求される適切な物理的特徴（例えば水溶性）を所持する形態（例えば、塩）が選択される。