【手続補正書】
【提出日】平成22年11月12日(2010.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）化学式２の化合物をハロゲン化剤、スルホン化剤または光延試薬と反応させ、前記化学式２の化合物に存在するヒドロキシ基を活性化させた後、４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールとの求核置換反応に適用させて化学式７の化合物を得る工程と、ｂ）得られた化学式７の化合物を脱保護化反応させて、目的する化学式１のキラルカルベジロールを製造する工程とを含んでなる、高光学純度のキラルカルベジロールの製造方法。
【化１】
2009527547.tif 000001
化学式１
【化２】
2009527547.tif 000002
化学式２
【化３】
2009527547.tif 000003
化学式７
（式中、＊はキラル中心を示し、Ｘは酸素または硫黄を示す。）
【請求項２】
前記化学式２の化合物は、化学式４のアミン化合物を化学式５のキラルグリシドールと反応させた後、ヒドロキシ保護基を脱保護することにより得られることを特徴とする、請求項１に記載の高光学純度のキラルカルベジロールの製造方法。
【化４】
2009527547.tif 000004
化学式４
【化５】
2009527547.tif 000005
化学式５
（式中、＊はキラル中心を示し、Ｘは酸素または硫黄を示し、Ｙは脱離基を示し、Ｒ１はヒドロキシ保護基を示す。）
【請求項３】
前記ハロゲン化剤は、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキサリル、三臭化リンおよび三塩化リンよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の高光学純度のキラルカルベジロールの製造方法。
【請求項４】
前記スルホン剤は、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニルおよび塩化ニトロベンゼンスルホニルよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の高光学純度のキラルカルベジロールの製造方法。
【請求項５】
前記工程ｂ）の脱保護化反応は無機塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項１に記載の高光学純度のキラルカルベジロールの製造方法。
【請求項６】
化学式４のアミン化合物を化学式５のキラルグリシドールと反応させ、化学式４のアミン化合物による化学式５のキラルグリシドールの開環およびそれに続く分子内環化を介して、化学式６の化合物を得る工程と、
得られた化学式６の化合物のヒドロキシ保護基を脱保護化して化学式２の化合物を製造する工程と、
化学式２の化合物をハロゲン化剤、スルホン化剤または光延試薬と反応させ、化学式２の化合物に存在するヒドロキシ基を活性化させた後、４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールとの求核置換反応によって化学式７の化合物を製造する工程と、
得られた化学式７の化合物を無機塩基の存在下で脱保護化反応させ、目的する化学式１のキラルカルベジロールを製造する工程とを含んでなる、高光学純度のキラルカルベジロールの製造方法。
【化６】
2009527547.tif 000006
化学式１
【化７】
2009527547.tif 000007
化学式２
【化８】
2009527547.tif 000008
化学式４
【化９】
2009527547.tif 000009
化学式５
【化１０】
2009527547.tif 000010
化学式６
【化１１】
2009527547.tif 000011
化学式７
（式中、＊はキラル中心を示し、Ｘは酸素または硫黄を示し、Ｙは脱離基を示し、Ｒ１はヒドロキシ保護基を示す。）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
【化１】
2009527547.tif 000012
化学式１
式中、＊はキラル中心を示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
【化２】
2009527547.tif 000013
反応式１
式中、Ｒは水素またはベンジルを示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
まず、化学式４のアミン基にベンジル基とクロロプロパノニル基を導入した後、これを化学式８の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールとの開環反応を適用させ、得られた生成物を還元反応および脱ベンジル化反応に適用させてカルベジロールを製造する方法が報告されている（韓国特許出願公開第２００５−０００３７６４号）。ところが、前記製造方法は、製造経路で例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムなどの強力な還元剤を使用しなければならず、脱ベンジル化反応のためにパラジウムなどの高価の触媒を使用しなければならないという欠点がある。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
別の製造方法としては、化学式４のアミン化合物にカーボネート化合物を反応させ、２つの脱離基を持つカルバメート化合物を製造し、これを環化反応によって中間体としてのオキサゾリジノン化合物を製造し、カルベジロールの合成のために、これを出発物質として使用する方法が報告されている［欧州特許第１，２８２，６０１号、欧州特許第１，３６７，０５２号］。前記の製造方法は、中間体としてのオキサゾリジノン化合物と４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールとをアルキル化反応させた後、脱保護化反応を行って目的のカルベジロールを製造する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
化学式２を有するキラルオキサゾリノン化合物からのキラルカルベジロールの製造は、ａ）化学式２の化合物をハロゲン化剤、スルホン化剤または光延試薬と反応させて、前記化学式２の化合物に存在するヒドロキシ基を活性化させた後、４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールとの求核置換反応に適用させて化学式７（以下、反応式２において「（７）」と示す）の化合物を得、ｂ）得られた化学式７の化合物を無機塩基の存在下に脱保護化させ、目的のキラルカルベジロールを製造することにより成し遂げられる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
より具体的に、本発明に係るキラルカルベジロールの製造方法は、化学式４のアミン化合物と化学式５のキラルグリシドールとの開環反応、およびそれに続く分子内環化反応と脱保護化反応によって化学式２の核心中間体化合物を製造し、これから高光学純度のキラルカルベジロールを製造することを特徴とする。この際、導入された化学式４のアミン化合物は、開環反応の際にビス置換化合物の生成を効果的に防止するうえ、分子内環化反応によってオキサゾリジン−２−オンまたはオキサゾリジン−２−チオン化合物を形成する。得られた化学式２の化合物は、ハロゲン化剤、スルホン化剤または光延試薬(Mitsunobu reagent)によって、化学式２の化合物に存在するヒドロキシ基が活性化され、これが４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールと反応して化学式７の化合物（５−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシメチル）−３−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−オキサゾリジン−２−オンまたは５−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシメチル）−３−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−オキサゾリジン−２−チオン）を生成する。化学式７の化合物は、無機塩基によってオキサゾリジン−２−オンまたはオキサゾリジン−２−チオン環を開放させて、化学式１のキラルカルベジロールを提供する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明は、キラルカルベジロールの効率的製造方法に関するもので、ａ）化学式２の化合物をハロゲン化剤、スルホン化剤または光延試薬と反応させて、前記化学式２の化合物に存在するヒドロキシ基を活性化させた後、化学式８（反応式２において「（８）」と示す）の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールとの求核置換反応に適用させて化学式７の化合物を得る段階、ｂ）得られた化学式７の化合物を無機塩基の存在下に脱保護化反応に適用させ、目的のキラルカルベジロールを提供する段階とを含んでなる。前記方法は、下記反応式２にまとめられている。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
【化４】
2009527547.tif 000014
反応式２
式中、＊はキラル中心を示し、Ｘは酸素または硫黄を示す。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
出発物質である化学式２の化合物からキラルカルベジロールの製造のための前駆体化合物、すなわち化学式７（以下に示す反応式４において「（７）」と示す）の化合物の製造は、化学式２の化合物をハロゲン化剤、スルホン化剤または光延試薬と反応させて、前記化学式２の化合物に存在するヒドロキシ基を活性化させた後、４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールとの求核置換反応に適用させて達成され、これは反応式４にまとめられている。ハロゲン化剤またはスルホン化剤による活性化は経路（１）、光延試薬による活性化は経路（２）として表示された。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
【化８】
2009527547.tif 000015
反応式４
式中、＊はキラル中心を示し、Ｚはハロゲン基またはスルホン酸基を示し、Ｘ、ＹおよびＲ１は前述した定義のとおりである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
本発明において、化学式２の化合物から化学式７の化合物を製造するための方法では、前記反応式４に示すように、化学式２の化合物から、ハロゲン化またはスルホン化反応によって製造された化学式１０（以下に示す反応式４において「（１０）」と示す）の化合物を経由して４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールとの求核置換反応によって製造できる。または、化学式２の化合物と４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールとの光延反応によって製造できる。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
化学式１０の化合物は、化学式８の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールとの反応によって反応式７のカルバジロール前駆体化合物を生成する。化学式８の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールは、従来の公知の製造経路によって量産されており、或いは商業的に市販されている化合物である［ドイツ特許第２２４０５９９および米国特許第４，２７３．７１１号］。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
化学式１０の化合物と化学式８の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールとの具体的反応条件は、次のとおりである。化学式８の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールは、化学式１０の化合物に対し、０．５〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．１当量で添加される。まず、化学式１０の化合物と化学式８の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールを有機溶媒に溶解させた後、０．１〜１０当量（好ましくは０．５〜２．０当量）の塩基を前記反応溶液に添加し、反応温度３０〜１５０℃、好ましくは７０〜１００℃で攪拌する。この際、塩基としては、たとえば無機塩基または有機塩基が使用可能である。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、金属アルコキシ化合物などを使用することができ、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである。有機塩基としては、トリアルキルアミンが適し、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンを挙げることができる。使用可能な溶媒の例としては、特に限定されず、当該分野で通常用いられる溶媒が使用される。具体的に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、脂肪族または芳香族の炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル、およびアルコールが使用できる。アルコールの好ましい具体例は、Ｃ１〜Ｃ４アルコールであって、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールまたはｔ−ブタノールが使用できる。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
本発明では、化学式７を製造するにおいて、化学式２と化学式８の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールとの直接的なカップリング反応経路を含む。すなわち、前述したようなハロゲン化またはスルホン化によってヒドロキシ基の脱離性を増加させる経路を経ることなく、化学式２の化合物と化学式８の化合物間の直接的なカップリング反応を行うことができる。このような経路（２）は、前述した反応式４の経路（１）に比べて製造工程の短縮効果を図り、カルベジロールを生成することができるという利点がある。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
前記反応式４の経路（２）による化学式７の化合物の製造に関する具体的な説明は、下記のとおりである。化学式２のヒドロキシ基を含むヘテロ環化化合物を有機溶媒に溶解させた後、光延試薬、具体的には、下記化学式１１で表わされるホスフィン化合物と前記化学式１２で表わされるジアルキルアゾカルボキシレートを添加して活性化させる。前記溶液に化学式８の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールを添加し、求核置換反応によって、目的の化合物７の化合物を得ることができる。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
【化１１】
2009527547.tif 000016
反応式５
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
これに対し、従来の製造方法を説明した反応式１によるキラルカルベジロールの製造において、出発物質である化学式３のキラル４−（２，３−エポキシプロピル）カルバゾール化合物は、高い光学純度で製造することが非常に難しい。すなわち、前記化学式３の化合物は、塩基条件でキラルグリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホネートと化学式８の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールとの求核置換反応によって製造される。前記反応が立体選択的置換反応であるので、得られる生成物のキラル配向が維持されることが知られているが［J. Org. Chem., 1989, 54, 1295; Tetrahederon: Asymmetry 1992, 3, 539］、Ｄｕｂｏｉｓ等による結果によれば、前記反応によって目的の化学式３の製造の際に光学純度が著しく減少するという現象が発生する［J. Med. Chem., 1996, 39, 3256］。しかも、本発明者らの研究結果、前記反応の場合、生成物の光学純度が製造条件に非常に敏感に依存することを発見した。したがって、同製造方法の場合、商業的量産の適用が非常に難しい製造方法と判断される。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
実施例７：（Ｓ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イル｝メタンスルホン酸メチルの製造［化学式１０、Ｘ＝酸素、Ｚ＝メタンスルホン酸塩］；
実施例１で製造された化学式２の化合物５３．４ｇ（０．２ｍｏＬ）とトリエチルアミン３０．３６ｇ（０．３ｍｏＬ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させた後、反応温度を０℃に下げた。前記反応溶液にメタンスルホニルクロライド２５．２ｇ（０．２２ｍｏＬ）をゆっくり滴加し、攪拌する。前記反応混合物を３時間攪拌した後、水（３００ｍＬ）を添加する。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧蒸留を行って液体状の目的する化学式１０の化合物を収得した。得られた化合物はそれ以上の精製過程なしで次の工程に適用した。
収率：６８．４ｇ（９９％）。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
実施例８：（Ｒ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イル｝メタンスルホン酸メチルの製造［化学式１０、Ｘ＝酸素、Ｚ＝メタンスルホン酸塩］；
実施例７に記述された製造方法に従い、実施例２で製造された化学式２の化合物８０．１ｇ（０．３ｍｏＬ）、トリエチルアミン４５．５ｇ（０．４５ｍｏＬ）、およびメタンスルホニルクロライド３７．８ｇ（０．３３ｍｏＬ）をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率：１０２．５ｇ（９９％）。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
実施例９：（Ｓ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソチオオキサゾリジン−５−イル｝メタンスルホン酸メチルの製造［化学式１０、Ｘ＝硫黄、Ｚ＝メタンスルホン酸塩］；
実施例７に記述された製造方法に従い、実施例５で製造された化学式２の化合物２８．３３ｇ（０．１ｍｏＬ）、トリエチルアミン１５．１８ｇ（０．１５ｍｏＬ）、およびメタンスルホニルクロライド１２．６ｇ（０．１１ｍｏＬ）をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率：３５．７ｇ（９９％）。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
実施例１０：（Ｒ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソチオオキサゾリジン−５−イル｝メタンスルホン酸メチルの製造［化学式１０、Ｘ＝硫黄、Ｚ＝メタンスルホン酸塩］；
実施例７に記述された製造方法に従い、実施例６で製造された化学式２の化合物４２．４５ｇ（０．１５ｍｏＬ）、トリエチルアミン２２．８ｇ（０．２２５ｍｏＬ）、およびメタンスルホニルクロライド１８．９ｇ（０．１６５ｍｏＬ）をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率：５３．６７ｇ（９９％）。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
実施例１１：（Ｓ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イル｝トルエンスルホン酸メチルの製造［化学式１０、Ｘ＝酸素、Ｚ＝トルエンスルホン酸塩］；
実施例７に記述された製造方法に従い、実施例１で製造された化学式２の化合物２６．７ｇ（０．１ｍｏＬ）、トリエチルアミン１５．１８ｇ（０．１５ｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホニルクロライド２１．０ｇ（０．１１ｍｏＬ）をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率：３８．７ｇ（９２％）。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
実施例１２：（Ｒ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イル｝トルエンスルホン酸メチルの製造［化学式１０、Ｘ＝酸素、Ｚ＝トルエンスルホン酸塩］；
実施例７に記述された製造方法に従い、実施例２で製造された化学式２の化合物４２．７ｇ（０．１６ｍｏＬ）、トリエチルアミン２４．３ｇ（０．２４ｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホニルクロライド３３．６ｇ（０．１７６ｍｏＬ）をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率：６２．６ｇ（９３％）。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
実施例１３：（Ｓ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソチオオキサゾリジン−５−イル｝トルエンスルホン酸メチルの製造［化学式１０、Ｘ＝硫黄、Ｚ＝トルエンスルホン酸塩］；
実施例７に記述された製造方法に従い、実施例５で製造された化学式２の化合物２８．３ｇ（０．１ｍｏＬ）、トリエチルアミン１５．１８ｇ（０．１５ｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホニルクロライド２１．０ｇ（０．１１ｍｏＬ）をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率：４０．６４ｇ（９３％）。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
実施例１４：（Ｒ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソチオオキサゾリジン−５−イル｝トルエンスルホン酸メチルの製造［化学式１０、Ｘ＝硫黄、Ｚ＝トルエンスルホン酸塩］；
実施例７に記述された製造方法に従い、実施例６で製造された化学式２の化合物２５．５ｇ（０．０９ｍｏＬ）、トリエチルアミン１３．６６ｇ（０．１３５ｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホニルクロライド１９．０ｇ（０．１ｍｏＬ）をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率：３５．４ｇ（９０％）。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
実施例１５：（Ｓ）−５−クロロメチル−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］オキサゾリジン−２−オンの製造［化学式１０、Ｘ＝酸素、Ｚ＝クロライド］；
実施例７に記述された製造方法に従い、実施例１で製造された化学式２の化合物２６．７ｇ（０．１ｍｏＬ）、トリエチルアミン１０．１ｇ（０．１ｍｏＬ）、および塩化チオニル３５．７ｇ（０．３ｍｏＬ）をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率：２６．３ｇ（９２％）。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
実施例１６：（Ｓ）−５−クロロメチル−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］オキサゾリジン−２−チオンの製造［化学式１０、Ｘ＝硫黄、Ｚ＝クロライド］；
実施例７に記述された製造方法に従い、実施例５で製造された化学式２の化合物２８．３ｇ（０．１ｍｏＬ）、トリエチルアミン１０．１ｇ（０．１ｍｏＬ）、および塩化チオニル３５．７ｇ（０．３ｍｏＬ）をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率：２８．０ｇ（９３％）。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
実施例１７：（Ｓ）−カルベジロールの製造；
実施例７で製造された５１．７５ｇ（０．１５ｍｏＬ）の（Ｓ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イル｝メタンスルホン酸メチルと２７．４５ｇ（０．１５ｍｏＬ）の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールを無水エチルアルコール４５０ｍＬに溶解させる。前記反応混合物に３１．１０ｇ（０．２２５ｍｏＬ）の炭酸カリウムを添加し、１６時間還流しながら攪拌する。化学式１０の化合物が全て消費されると、反応温度を常温に下げた後、４ＮＫＯＨ水溶液１５０ｍＬを前記混合物に添加し、６時間還流しながら攪拌する。同反応混合物の温度を常温に下げた後、減圧蒸留してエチルアルコールを除去し、残った残留物に水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（５００ｍＬ）を添加し、３０分間攪拌する。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムを処理した後、濾過および減圧蒸留して固体状の残留物を得た。得られた残留物に酢酸エチル１５０ｍＬを添加して攪拌し、濾過および洗浄過程を行って目的の化学式１の（Ｓ）−カルベジロールを得た。
収率：４４．５ｇ（７３％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ1.85 (br s, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.10 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.15 (t, J= 7.7Hz, 2H), 4.18-4.29 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.85-6.97 (m, 4H), 7.04 (d, J= 8.1Hz, 1H), 7.25-7.38 (m, 3H), 8.19 (br s, 1H), 8.26 (d, J= 7.8Hz, 1H)。
光学純度：＞９９％ｅｅ［ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒｏｌｓｉｌ ＳＣＡ（−）、アセトニトリル：メチルアルコール＝２：１の０．１％トリエチルアミン混合溶液、流出速度＝１ｍＬ／分、ＵＶ検出器：２５４ｎｍ、（Ｓ）−異性体の保持時間、ｔS＝２３．２ｍｉｎ、（Ｒ）−異性体の保持時間、ｔＲ＝２０．６ｍｉｎ］。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
実施例１８：（Ｒ）−カルベジロールの製造；
実施例１７に記述された製造方法に従い、実施例８で製造された３４．５ｇ（０．１ｍｏＬ）の（Ｒ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イル｝メタンスルホン酸メチル、１８．３ｇ（０．１ｍｏＬ）の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール、および２０．７ｇ（０．１５ｍｏＬ）の炭酸カリウムを用いて目的の（Ｒ）−カルベジロールを得た。
収率：２８．８ｇ（７１％）。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
実施例１９：（Ｓ）−カルベジロールの製造；
実施例１７に記述された製造方法に従い、実施例９で製造された３６．１ｇ（０．１ｍｏＬ）の（Ｓ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソチオオキサゾリジン−５−イル｝メタンスルホン酸メチル、１８．３ｇ（０．１ｍｏＬ）の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール、および２０．７ｇ（０．１５ｍｏＬ）の炭酸カリウムを用いて目的の（Ｓ）−カルベジロールを収得した。
収率：２８ｇ（６９％）。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
実施例２０：（Ｒ）−カルベジロールの製造；
実施例１７に記述された製造方法に従い、実施例１０で製造された４３．３ｇ（０．１２ｍｏＬ）の（Ｒ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソチオオキサゾリジン−５−イル｝メタンスルホン酸メチル、２２．０ｇ（０．１２ｍｏＬ）の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール、および２４．８ｇ（０．１８ｍｏＬ）の炭酸カリウムを用いて目的の（Ｒ）−カルベジロールを収得した。
収率：３２．６ｇ（６７％）。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
実施例２１：（Ｓ）−カルベジロールの製造；
実施例１７に記述された製造方法に従い、実施例１１で製造された４２．１ｇ（０．１ｍｏＬ）の（Ｓ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イル｝メタンスルホン酸メチル、１８．３ｇ（０．１ｍｏＬ）の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール、および２０．７ｇ（０．１５ｍｏＬ）の炭酸カリウムを用いて目的の（Ｓ）−カルベジロールを収得した。
収率：２６．４ｇ（６５％）。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
実施例２２：（Ｓ）−カルベジロールの製造；
実施例１７に記述された製造方法に従い、実施例１３で製造された５６．８ｇ（０．１３ｍｏＬ）の（Ｓ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソチオオキサゾリジン−５−イル｝トルエンスルホン酸メチル、２３．８ｇ（０．１３ｍｏＬ）の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール、および２６．９ｇ（０．１９５ｍｏＬ）の炭酸カリウムを用いて目的の（Ｓ）−カルベジロールを収得した。
収率：３２．７ｇ（６２％）。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
実施例２３：（Ｓ）−カルベジロールの製造；
実施例１７に記述された製造方法に従い、実施例１５で製造された２８．６ｇ（０．１ｍｏＬ）の（Ｓ）−５−クロロメチル−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］オキサゾリジン−２−オン、１８．３ｇ（０．１ｍｏＬ）の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール、０．１７ｇ（０．００１ｍｏＬ）のヨウ化カリウム、および２０．７ｇ（０．１５ｍｏＬ）の炭酸カリウムを用いて目的の（Ｓ）−カルベジロールを収得した。
収率：２６．８ｇ（６６％）。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
実施例２４：（Ｓ）−カルベジロールの製造；
実施例１７に記述された製造方法に従い、実施例１６で製造された４２．８ｇ（０．１５ｍｏＬ）の（Ｓ）−５−クロロメチル−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］オキサゾリジン−２−チオン、２７．４５ｇ（０．１５ｍｏＬ）の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール、０．２４９ｇ（０．００１５ｍｏＬ）のヨウ化カリウム、および３１．１ｇ（０．２２５ｍｏＬ）の炭酸カリウムを用いて目的の（Ｓ）−カルベジロールを収得した。
収率：３７．８ｇ（６２％）。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
実施例２５：（Ｓ）−カルベジロールの製造；
実施例１で製造された２６．７ｇ（０．１ｍｏＬ）の（Ｓ）−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オンをテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させた後、トリフェニルホスフィン（３１．４４ｇ、０．１２ｍｏＬ）とジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２４．２ｇ、０．１２ｍｏＬ）を順次添加した後、常温で１時間攪拌させた。前記混合溶液に１８．３ｇ（０．１ｍｏＬ）の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を滴加した後、常温で１２時間攪拌した。出発物質である化学式２の化合物が全て消費されると、前記反応溶液を減圧蒸留した。残った残余物にエチルアルコール３００ｍＬ、４ＮＫＯＨ水溶液１００ｍＬを添加し、６時間還流しながら攪拌した。同反応混合物の温度を常温に下げた後、減圧蒸留してエチルアルコールを除去し、残った残留物に水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（３００ｍＬ）を添加し、３０分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムを処理した後、濾過および減圧蒸留して固体状の残留物を得た。得られた残留物に酢酸エチル１５０ｍＬを添加して攪拌し、濾過および洗浄過程を行って目的の化学式１の（Ｓ）−カルベジロールを収得した。
収率：２１．１ｇ（５２％）。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
実施例２６：（Ｒ）−カルベジロールの製造；
実施例２５で記述した方法に従い、実施例５で製造された３２ｇ（０．１２ｍｏＬ）の（Ｓ）−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−チオン、トリフェニルホスフィン（３７．７ｇ、０．１４４ｍｏＬ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２９．０ｇ、０．１４４ｍｏＬ）、および２２．０ｇ（０．１２ｍｏＬ）の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールを用いて目的の（Ｒ）−カルベジロールを収得した。
収率：２３．４ｇ（４８％）。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
本発明は、高光学純度の核心中間体である化学式２の化合物から目的の化学式１のキラルカルベジロールを製造する技術において、脱離基化段階、アルキル化段階、およびそれに続く脱保護化段階を行うか、或いは同核心中間体から直接４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾールとカップリング反応を行い、それに続く脱保護化段階を行うことにより、目的のキラルカルベジロールを効果的に製造する技術を提供する。