【事件の表示】
　特願２００２−５４５７０２「アトルバスタチンヘミカルシウムの新規結晶形態およびその調製方法ならびに他の形態の新規調製方法」拒絶査定不服審判事件〔平成１４年　６月　６日国際公開、ＷＯ０２／４３７３２、平成１６年　５月２０日国内公表、特表２００４−５１４６９４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯  
　本願は、２００１年１１月２９日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２０００年１１月３０日、２００１年　２月　９日、２００１年　４月　５日、２００１年　８月１３日、２００１年１０月　１日、（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする出願であって、平成２０年１１月　７日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成２１年　２月　９日に拒絶査定不服の審判が請求されたものである。
　
２．本願発明  
　本願の請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は、平成２１年　３月１１日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、次のとおりのものである。
「【請求項１】　実質的に図３に示される粉末Ｘ線回折パターンを有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。」
　
（審決注：図３は、以下のものである。
）
　
３．刊行物に記載された事項  
（１）原査定の拒絶の理由に引用され、本願の出願日前に頒布された刊行物である国際公開第９７／３９５９号（以下「刊行物１」という。）には、以下の事項が記載されている。（刊行物１は英語で記載されているので、訳文で示す。）
（ａ）「クレーム
１．CuKα放射線を使用して２分の粉砕後に測定した、２θ、ｄ−面間隔、および＞20％の強度の相対強度によって表示された次のＸ−線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態Ｉのアトルバスタチンおよびその水和物。
　
・・・
　
３．水和物が三水和物である請求項１記載の結晶性形態Ｉのアトルバスチタン。
　
４．CuKα放射線を使用して２分の粉砕後に測定した、２θ、ｄ−面間隔、および＞20％の強度の相対強度によって表示された次のＸ−線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態IIのアトルバスタチンおよびその水和物。
　
・・・
　
６．CuKα放射線を使用して測定した、２θ、ｄ−面間隔、および＞15％の強度の相対強度によって表示された次のＸ−線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態IVのアトルバスタチンおよびその水和物。
」（第３１〜３５ページ）
　
（ｂ）「本発明は、医薬として有用である新規な結晶性形態の化学名〔Ｒ−(R*,R*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩によって知られているアトルバスタチン、この化合物を製造および単離する方法、この化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物、および医薬的治療方法に関するものである。本発明の新規な結晶性化合物は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ(HMG-CoAレダクターゼ)の阻害剤として有用であり、そして結果として、有用な血中脂質低下剤および血中コレステロール低下剤である。」（第３ページ）
　
（ｃ）「実施例１
　〔Ｒ−(R*,R*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（形態Ｉのアトルバスタチン）
方法Ａ
　（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（アトルバスタチンラクトン）（米国特許第5,273,995号）（75kg）、メチル第３ブチルエーテル（MTBE）（308kg）、メタノール(190ｌ)の混合物を、48〜58℃で水酸化ナトリウムの水溶液(950ｌ中5.72kg)と40〜60分反応させて開環したナトリウム塩を形成させる。25〜35℃に冷却した後、有機層を捨てそして水性層を再びMTBE(230kg)で抽出する。有機層を捨て、そしてナトリウム塩のMTBE飽和水溶液を、47〜52℃に加熱する。この溶液に、水(410ｌ)に溶解した酢酸カルシウム半水和物(11.94kg)の溶液を、少なくとも30分にわたって加える。酢酸カルシウム溶液の添加後直ぐに、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンのスラリー（水11ｌおよびメタノール５ｌ中の1.1kg）を、種子として混合物に加える。それから、混合物を少なくとも10分51〜57℃に加熱し、そしてそれから15〜40℃に冷却する。混合物を濾過し、水（300ｌ）およびメタノール（150ｌ）の溶液で洗浄し、次いで水（450ｌ）で洗浄する。固体を、真空下60〜70℃で３〜４日間乾燥して結晶性形態Ｉのアトルバスタチン（72.2kg）を得た。
　
方法Ｂ
　無定形のアトルバスタチン（９ｇ）および結晶性形態Ｉのアトルバスタチン（１ｇ）を、水（170ml）およびメタノール（30ml）の混合物中において約40℃で全体で17時間撹拌する。混合物を濾過し、水ですすぎ、そして減圧下70℃で乾燥して結晶性形態Ｉのアトルバスタチン（9.7ｇ）を得た。
　
実施例２
　〔Ｒ−(R*,R*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（形態IIのアトルバスタチン）
　無定形および結晶性形態Ｉのアトルバスタチンの混合物（100ｇ）を、メタノール（1200ml）および水(800ml)の混合物に懸濁し、そして３日間撹拌する。この物質を濾過し、減圧下70℃で乾燥して結晶性形態IIのアトルバスタチンを得た。
　
実施例３
　〔Ｒ−(R*,R*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（形態IVのアトルバスタチン）
　（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−(テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル)エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（アトルバスタチンラクトン）（米国特許第5,273,995号）（12kg）、MTBE（50kg）、メタノール（30ｌ）の混合物を、50〜55℃で水酸化ナトリウムの水溶液(150ｌ中の1.83kg)と30〜45分反応させて開環したナトリウム塩を形成させる。20〜25℃に冷却した後、有機層を捨てそして水性層を再びMTBE（37kg）で抽出する。有機層を捨て、ナトリウム塩の水溶液を70〜80℃に加熱し、そして残留MTBEを蒸溜によって除去する。それから、溶液を60〜70℃に冷却する。この溶液に、水／メタノール（水72ｌ＋メタノール16ｌ）に溶解した酢酸カルシウム半水和物（1.91kg）の溶液を加える。酢酸カルシウム溶液の添加後直ぐに、結晶性形態Ｉのアトルバスタチン(180ｇ)を、種子として混合物に加える。混合物を、65〜75℃に少なくとも５分加熱し、そしてそれから50〜55℃に冷却する。混合物を濾過し、メタノール(約200ｌ)中で55〜65℃でスラリー化し、そしてそれから25〜30℃に冷却して濾過する。固体を、真空下66〜70℃で乾燥して、形態IVの結晶性アトルバスタチン（約３kgを単離）を得た。」（第２８〜３０ページ） 
  
（２）刊行物１の記載事項（ａ）及び（ｃ）からみて、刊行物１には、下記のＸ−線粉末回折パターン（以下、「形態IVのＸ−線粉末回折パターン」という。）を有する、結晶性形態IVのアトルバスタチンの発明（以下「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。
　
４．対比  
　本願発明と引用発明とを対比する。
　まず、引用発明にいうアトルバスタチンは、刊行物１の記載事項（ｃ）の実施例３の「〔Ｒ−(R*,R*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（形態IVのアトルバスタチン）」なる記載、及び、刊行物１の内容全体からみて、本願発明にいうアトルバスタチンヘミカルシウムと同義であると認められる。
　そうすると、本願発明と引用発明とは、アトルバスタチンヘミカルシウムの特定の形態である点で一致し、ただ、その形態が、本願発明では、実質的に上記図３に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する形態VIIIと称されるものであるのに対し、引用発明では、形態IVのＸ−線粉末回折パターンを有する形態IVと称されるものである点（以下「相違点」という。）で相違する。
　
５．当審の判断  
　上記相違点について検討する。
　本願優先日前，医薬化合物を含む化合物には結晶多形が存在することが知られていて，そのような，結晶多形においては，結晶形が異なることにより，溶解度，安定性，融点等の物性が異なってくること，結晶多形の検出及び同定手段として，Ｘ線回折法，顕微鏡法，赤外吸収スペクトル法，融点測定等が，一般的に知られていたことが認められる。
　また，本件優先日前，医薬化合物について，結晶多形を示すものが多いことが知られていたほか，結晶多形は，結晶形が異なることによって溶解速度等が異なるところ，溶解速度は医薬品としての効果に影響するものであることなどから，医薬化合物の製剤設計において，結晶多形の存在を考慮すべきことが，周知であったと認められる。（以下、「周知の知見」ともいう。例えば、仲井由宣ほか編、「新製剤学」、第１版第２刷、昭和５９年４月２５日、株式会社南山堂発行、第１０２〜１０３ページ、及び、塩路雄作著、「固形製剤の製造技術」、普及版第１刷、平成１５年１月２７日、株式会社シーエムシー出版発行、第９、１２〜１３ページ（ただし、その初版第１刷は昭和６０年３月５日発行であり、普及版に記載された説明によって、上記普及版の記載内容は初版第１刷に記載されていたものと認められる。）参照。）
　そして、引用発明にいうアトルバスタチンは、刊行物１の記載事項（ｂ）の記載からみて、医薬化合物であり、また刊行物１の記載事項（ａ）及び（ｃ）からみて、引用発明にいう結晶性形態IVのアトルバスタチンのみならず、結晶性形態Iや同IIのアトルバスタチンも、刊行物１に記載されていることが認められる。
　そうすると、上記周知の知見を備えた当業者が刊行物１の記載を読めば、既に、３種類の結晶形態が知られているアトルバスタチンについて、さらに別の結晶形態も存在するであろうことを予測し、再度の結晶化によって新たな結晶を製造してそのＸ線回折データを取得することにより、結晶多形の一つである形態VIIIと称される結晶に到達することに、格別の創意を要したものとはいえない。
　そして、本願発明の効果について、本願明細書には、本願発明のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物が優れた性質を示すなどの本願発明の効果について特に明記するところを見いだせないから、かかる本願明細書の記載によっては、本願発明が引用発明に比較して有利な効果を奏し得たものとはいえない。
　なお、審判請求人は、補正された審判請求書において、以下の主張をしている。
「［本願発明が特許されるべき理由］
　補正後の請求項１〜３５に係る発明は、何れもアトルバスタチンヘミカルシウムの新規結晶形態であるVIII型に関する。
　アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型は、非晶質形態及び既存の結晶型と比較して、特に胃液等の水溶液への溶解性に優れている。
　本出願人は、形態VIIIの溶解性を、既知の形態Ｉ〜IVと比較すべく、過剰量の各結晶粉末を水に加えてスラリー化し、濾過した後、水中の濃度をＵＶ（２４７ｎｍ）で測定した
。その結果を以下の表１に示す。
【表１】
　以上のとおり、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型は、既知の結晶型でも最も高い溶解性を示す形態IVと比較しても、約１５％も高い溶解性を示している。従って、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型は、既知の結晶型に比べて、溶解性に優れていることが明らかである。
　医薬活性成分として用いられるアトルバスタチンヘミカルシウム結晶にとって、その溶解性の向上は極めて重要な課題である（本願明細書［０００７］等参照）。アトルバスタチン等のスタチン系薬剤は、胃腸（ＧＩ）系で迅速に吸収されることが好ましい。結晶の溶解性を向上させることで、胃腸（ＧＩ）系での吸収を促し、その生物学的利用能を向上させることが可能となる。
　一方、引用例（Ｂ）１及び２には、本願請求項１、１１、１４及び１８のアトルバスタチンヘミカルシウムVIII型の特性や、これを具体的に製造する方法について、何ら開示も示唆もされていない。
　従って、請求項１、１１、１４及び１８に係る本願発明、及び、それらを引用する他の請求項に係る本願発明は、引用例（Ｂ）１及び２に記載された発明に基づいて当業者が容易に想到し得たものではなく、進歩性を有している。
［結論］
　上に詳述した理由から、本願に対する上述の拒絶理由は全て解消され、且つ、本願は十分に特許要件を具備するものと確信致しますので、本願は特許すべきものとの審決を賜りたく希求致します。」
　そこで、この主張について検討する。
　先に説示したように、結晶形が異なることにより，溶解度が異なってくることは、本願優先日前周知の知見である。実際に、審判請求人が提示した上記表１のデータによれば、刊行物１に記載のアトルバスタチンの結晶性形態I、II、及び、IVの溶解度は、該結晶性形態Iを基準にすると、同結晶性形態IIが、０．４５÷０．１４＝約３．２倍、同結晶性形態IVが、０．４８÷０．１４＝約３．４倍、異なるものである。
  そうすると、本願発明のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物が、引用発明のアトルバスタチンの結晶性形態IVに比較して、約１５％高い溶解度を示したとしても、このことが当業者にとって、刊行物１の記載及び上記周知の知見から予測し得ないほど優れたものであるとすることはできない。（なお、本願優先日後に刊行された刊行物ではあるが、Journal of Pharmaceutical Sciences,(2005),94(5),p929-939によれば、そのTable1.には、化合物の結晶形態の違いによる溶解度の差が15％以上ある事例が多数記載されており、そのTable1.で引用されている各刊行物の発行年からみて、それらの事例の大半は、本願優先日前から知られているものである。）
　したがって、上記審判請求人の主張によっても、本願発明に進歩性を見いだすことはできない。
　
６．むすび  
　以上のとおり、本願発明は、刊行物１の記載、及び、本願優先日前の周知の知見に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないから、本願は拒絶すべきものである。  
　
　よって、結論のとおり審決する。