(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノールと、４−フルオロニトロベンゼンと、をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドからなる反応溶媒中で塩基存在下に反応させて４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼン生成する反応工程、該反応工程で得られた反応混合物からＮ、Ｎ’−ジメチル−４−ニトロアニリンを不純物として含む４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンの粗体を分離する分離工程、及び該粗体を非水溶性又は難水溶性の有機溶媒に溶解して得られた溶液と、酸水溶液と、を接触させることにより４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンの塩を形成し、形成された当該塩を水相に抽出する逆抽出工程を含むことを特徴とする４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼン又はその塩の製造方法。
【請求項２】
前記逆抽出工程において、酸水溶液として４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼン１モルに対して０．５〜１．８当量の酸を含む酸水溶液を前記溶液と接触させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記逆抽出工程において、酸水溶液として塩酸、硫酸又は臭化水素酸の水溶液を使用することを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼン又はその塩の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼン（以下、「ＰＩ−０３」ともいう。）又はその塩は医農薬中間体、電子材料等の重要な中間体である。
【０００３】
【化１】
0005854906.tif 000002
【０００４】
特に、糖尿病治療薬として用いられているピオグリタゾン、即ち、下記式（２）で示される（±）−５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（以下「ＰＩＯ」ともいう。）の有用な中間体である。
【０００５】
【化２】
0005854906.tif 000003
【０００６】
従来、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼン（ＰＩ−０３）は、下記式（３）で示される２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノールと下記式（４）で示される４−フルオロニトロベンゼンとを塩基存在下、反応させた後、後処理操作を行い、次いで、再結晶操作により精製し製造されている。
【０００７】
【化３】
0005854906.tif 000004
【０００８】
【化４】
0005854906.tif 000005
【０００９】
例えば、２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノールと４−フルオロニトロベンゼンとをＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶媒中、水素化ナトリウム存在下、反応させた後、後処理操作を行い、次いで、エーテルとヘキサンの混合溶媒を用いた再結晶により精製し製造される（特許文献１）。さらに、別の方法では、２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノールと４−フルオロニトロベンゼンとをアセトン溶媒中、アルカリ金属類の水酸化物存在下、反応させた後、後処理操作を行い、次いで水とメタノールの混合溶媒中から結晶化させることにより精製し製造する方法（特許文献２）及び２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノールと４−フルオロニトロベンゼンとをジメチルスルホキシドと水の混合溶媒中、相関移動触媒存在下、水素化ナトリウムにより反応させた後、後処理操作を行い、次いでジイソプロピルエーテルを用いた再結晶により精製する方法（特許文献３）により製造される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特許第１８５３５８８号明細書
【特許文献２】国際公開第２００９／１３３５７６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０３５４５９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、本発明者等がこれら特許文献に記載された方法について追試実験を行ったところ、次のような問題があることが判明した。すなわち、特許文献２及び３に記載された方法は、反応性が著しく低く、反応の終了までに長時間を要することが明らかになった。これに対し、特許文献１に記載された方法では、このような問題はなく、高収率で目的物であるＰＩ−０３を得ることができるが、得られたＰＩ−０３には、該ＰＩ−０３を用いてＰＩＯを製造したときに副生する不純物であって、精製により除去が困難な不純物の原因（原料）となる特定の不純物が数％程度含まれることが判明した。
【００１２】
ここで、上記特定の不純物とは、反応溶媒のＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミドの分解物であるジメチルアミンと４−フルオロニトロベンゼンが反応して生成したと考えられる下記式（５）で示されるＮ、Ｎ’−ジメチル−４−ニトロアニリン（以下、「特定不純物」ともいう。）である。そして、該特定不純物を数％含むＰＩ−０３を原料にして用いてＰＩＯを合成したところ、生成物中には、この特定不純物に由来する不純物が０．２％程度含まれることが分かり、該不純物は再結晶等の精製を行っても十分に除去することはできなかった。
【００１３】
【化５】
0005854906.tif 000006
【００１４】
ＰＩＯのような医薬品原薬は、一般に非常に高価である。また、原薬の純度に対する要求は厳しく、このような要求を満足するためには再結晶のような精製工程を繰返す必要があり、除去困難な不純物が存在することは精製の繰返し回数の増大につながる。このような理由から、除去困難な不純物の量を僅かでも減らすことは、工業的に大きな意義をもつ。そこで、本発明は、２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノールと４−フルオロニトロベンゼンとを塩基存在下に反応させてＰＩ−０３を製造するに際し、上記特定不純物の含有量が極めて少ない高純度のＰＩ−０３を効率よく製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者等は、前記特定不純物の生成機構から、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド以外の反応溶媒であって、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを用いた場合と同程度若しくはそれ以上の反応速度（反応性）を与える反応溶媒を見出すことができれば上記課題を解決できると考え、そのような反応溶媒の探索を行った。しかしながら、反応性は、溶媒としてＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを用いたときに特異的に高く、他の反応溶媒を用いたときにＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを用いた場合と同程度以上の反応性を与える溶媒を見出すことはできなかった。この結果、高い反応性を得るためには反応溶媒としてＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを使用せざるを得ないことが分かった。そこで、本発明者等は、一旦生成した特定不純物を効率よく除去する方法について更に検討を行った。具体的には、ＰＩ−０３と特定不純物との塩基解離定数の違いに着目し、様々な検討を行った。その結果、ＰＩ−０３は特定不純物と比較して、酸と塩を形成しやすいことを突き止めた。そこで、特定不純物を含むＰＩ−０３（ＰＩ−０３の粗体ともいう。）を、非水溶性又は難水溶性の有機溶媒に溶解させて溶液とし、得られた溶液と酸水溶液とを接触させてＰＩ−０３を水溶性の塩として水層に選択的に抽出した場合には、ＰＩ−０３と特定不純物とを効率よく分離できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
すなわち、本発明は、２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノールと、４−フルオロニトロベンゼンと、をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドからなる反応溶媒中で塩基存在下に反応させて４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンを生成する反応工程、該反応工程で得られた反応混合物からＮ、Ｎ’−ジメチル−４−ニトロアニリンを不純物として含む４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンの粗体を分離する分離工程、及び該粗体を非水溶性又は難水溶性の有機溶媒に溶解して得られた溶液と酸水溶液とを接触させることにより４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンの塩を形成し、形成された当該塩を水相に抽出する逆抽出工程を含むことを特徴とする４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼン又はその塩の製造方法である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、（±）−５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（ＰＩＯ）の原料として有用な４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼン（ＰＩ−０３）を高純度で製造することができる。
【００１８】
さらに、本発明によれば、不純物として含まれるＮ、Ｎ’−ジメチル−４−ニトロアニリン（特定不純物）を特に低減できる。その結果、本発明によって製造されたＰＩ−０３から、ＰＩＯを製造した場合、精製により除去することが困難な“特定不純物に由来する不純物”の含有量が少ない、高純度のＰＩＯを得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の方法は、２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノールと４−フルオロニトロベンゼンとを塩基存在下に反応させてＰＩ−０３を製造するに際し、反応溶媒として高い反応性が得られるＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを使用し（反応工程）、得られた反応混合物から前記反応溶媒を用いたときに不可避的に生成する特定不純物を含む粗体を分離し（分離工程）、該粗体から目的物であるＰＩ−０３を水溶性の塩に転化させて水相に選択的に抽出する（逆抽出工程）ことにより目的物の塩と前記特定不純物を分離し、更に必要に応じて当該塩をＰＩ−０３に戻して高純度化（精製）する点に特徴を有する。以下、本発明の方法について詳しく説明する。
【００２０】
（反応工程）
本発明における反応工程においては、２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノールと４−フルオロニトロベンゼンとを塩基存在下、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中で反応させ、ＰＩ−０３を生成させる。
【００２１】
当該反応工程は、従来のＰＩ−０３の製造方法と特に変わる点はなく、例えば特許文献１に記載されているように２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノールと４−フルオロニトロベンゼンとをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに溶解させて得られた溶液に塩基を加え、反応させればよい。
【００２２】
反応工程で使用する塩基としては、目的の反応を進行させ、且つ、２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール及び４−フルオロニトロベンゼンと反応しないものであれば、特に制限なく使用することができる。例えば、特許文献１で使用されている水素化ナトリウムや、特許文献２と３で使用されている水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属類の水酸化物が挙げられる。その他には、カリウムターシャリーブトキシド、ナトリウムメトキシド等も使用することができる。これらの中でも、反応性が高く、発火等の危険性が低い点から、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムを使用することが好ましい。
【００２３】
反応工程で使用する各反応試剤および溶媒の使用量も特に従来と変わる点はない。すなわち、通常、２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール１モルに対して０．８〜１．５モルの４−フルオロニトロベンゼンが使用される。
【００２４】
また、塩基は、通常、２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール１モルに対して、通常０．８〜５．０当量であり、好ましくは０．８５〜３．０当量、さらに好ましくは０．９〜２．５当量である。
【００２５】
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドの使用量は、２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール１グラムに対して、通常、０．５〜２０．０ミリリットルである。反応性や特定不純物及びその他の不純物の生成量、後処理操作の煩雑さ等を考慮すると、好ましくは１．０〜１０．０ミリリットル、さらに好ましくは２．０〜７．５ミリリットルである。
【００２６】
反応温度は、反応速度およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドの分解防止の観点から、３０℃以上７０℃以下とするのが好ましく、０℃以上４０℃以下とするのがより好ましい。
【００２７】
反応時間は、高速液体クロマトグラフィーや薄層クロマトグラフィー等で２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール或いは４−フルオロニトロベンゼンの消費を確認し、適宜決定すれば良い。反応に使用する塩基の種類や量等により反応性が異なるため、一概に言うことはできないが、２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノールを２００ミリモル程度反応させるのであれば、０．１時間〜４８時間で十分に反応は進行する。
【００２８】
（分離工程）
分離工程では、上記反応工程において得られた反応混合物から、特定不純物を含むＰＩ−０３の粗体を分離する。当該分離工程では、溶媒や残存反応試剤と反応性生物であるＰＩ−０３をおおまかに分離できればよく、例えば、反応後の反応液に、有機溶媒及び水を加え、ＰＩ−０３を有機溶媒に抽出し、次いで有機層と水層とを分液し、得られた有機層を濃縮して粗体を製造する方法や、反応後の反応液に、ＰＩ−０３に対して溶解度が低い、水等の溶媒を添加し、ＰＩ−０３を結晶化させる方法が好適に採用できる。前者の方法では、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドの影響により、エマルジョンが形成され易く、有機層と水層とを分液することが困難になる場合があるため、後者の方法を採用することがより好ましい。
【００２９】
上記の方法により分離された、ＰＩ−０３の粗体には、反応溶媒であるＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミドの分解物であるジメチルアミンと４−フルオロニトロベンゼンとが反応して生成した、Ｎ、Ｎ’−ジメチル−４−ニトロアニリン（特定不純物）が、通常、０．１〜１０％程度、好ましくは０．１〜３％程度含まれる。
【００３０】
なお、特定不純物の濃度は、下記の実施例で説明する条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した時の、全ピークの面積値の合計に対する特定不純物のピーク面積値の割合で示した値である。また、ＰＩ−０３の純度も、上記と同様にしてＨＰＬＣで測定した時の、全ピークの面積値の合計に対するＰＩ−０３のピーク面積値の割合として表すことができる。
【００３１】
（逆抽出工程）
逆抽出工程では、前記分離工程で分離された粗体を非水溶性又は難水溶性の有機溶媒に溶解して得られた溶液（以下、粗体溶液とも言う。）と酸水溶液とを接触させることにより４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンの塩を形成し、形成された当該塩を水相に抽出する。
【００３２】
逆抽出工程の粗体溶液調製時において、ＰＩ−０３を溶解させる有機溶媒としては、非水溶性又は難水溶性の有機溶媒を使用する。該有機溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、エチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は単独で使用してもよく、二つ以上組み合わせて使用してもよい。
【００３３】
これらの中でも、ＰＩ−０３に対する溶解性が高い点、及び比較的沸点が低く、その後の工程において除去が容易である点から、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエンが好ましく、中でも酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルが特に好ましい。
【００３４】
本発明において、上記有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではなく、ＰＩ−０３が溶解する溶媒量であればよく、使用する有機溶媒の種類により、適宜決定すれば良い。該溶媒の使用量は、通常、ＰＩ−０３：１グラムに対して１．０〜２０．０ミリリットルであるが、水層中への抽出効率を考慮すると、好ましくは１．５〜１０．０ミリリットルさらに好ましくは２．０〜７．５ミリリットルである。
【００３５】
本発明に使用する酸水溶液は、酸と水を混合することにより調製するが、その調製方法は、特に制限されるものでなく、公知の方法で、適宜、実施することができる。塩酸や臭化水素酸等の水溶液として市販されているものは、そのまま使用しても良い。また、酸水溶液は、ＰＩ−０３の溶液と接触させる際、事前に酸水溶液を調製してもよく、あるいは、ＰＩ−０３の溶液に、水を投入した後に、次いで酸を投入し系内で調製してもよい。酸と水の投入順序も、制限はなく、適宜決定すれば良い。
【００３６】
酸としては、ＰＩ−０３と酸塩を形成するものであれば、特に制限されることなく使用できる。具体的には、塩酸、塩化水素、臭化水素酸、臭化水素、硫酸、亜硫酸、発煙硫酸、硝酸、発煙硝酸、亜硝酸、リン酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、炭酸、ケイ酸等の鉱酸を含む無機酸類、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、ラウリン酸、乳酸、シクロヘキサンカルボン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタミン酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、アコニット酸、安息香酸、フタル酸、メリト酸、ケイ皮酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類が挙げられる。これらの酸は、単独で使用することもできるし、二種類以上を組み合わせて使用することもできる。
【００３７】
これらの中でも、ＰＩ−０３との酸塩の形成し易さを考慮すると、塩化水素、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ホウ酸等の鉱酸を含む無機酸類、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類を使用することが好ましく、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンと特定不純物との分離効率、水層中への抽出効率を考慮すると、塩酸、硫酸、臭化水素酸を使用することが特に好ましい。
【００３８】
本発明において、酸の使用量は、ＰＩ−０３：１モルに対して、１価の酸であれば、０．５〜１．８モルである。ただし、酸の使用量の範囲は、使用する酸の価数により変わり、２価及びそれ以上の多価の酸の場合、上記モル数を酸の価数で除した値（即ち当量）となる。具体的には、２価の酸であれば、０．２５〜０．９モルとなる。これらの範囲の中でも、１．２当量未満の酸を使用した場合は、全量のＰＩ−０３が酸塩となるわけではなく、部分的に酸塩を形成し水層中に抽出される。そして、この抽出されたＰＩ−０３の酸塩は、特定不純物が低減されている。本発明において、抽出効率、分離効率を考慮すると、０．６〜１．７当量が好ましく、０．７〜１．６当量の酸を使用することがより好ましい。
【００３９】
本発明において、上記酸水溶液の使用量は、通常、ＰＩ−０３：１グラムに対して、１．０〜３０．０ミリリットルを使用する。これらの中でも、水層中への抽出効率を考慮すると、好ましくは１．５〜２０．０ミリリットル、さらに好ましくは２．０〜１０．０ミリリットルである。
【００４０】
逆抽出工程における粗体溶液と酸水溶液との接触は、容器内で両者を混合攪拌することにより好適に行うことができる。通常、０．１分〜２４時間程度攪拌を続けると、粗体溶液中のＰＩ−０３と酸とが自然に塩を形成し、形成された塩は有機層から水層へ移行する（逆抽出される）。
【００４１】
使用する容器としては、ガラス製容器、ステンレス製容器、フッ素樹脂製容器、グラスライニング容器等を使用できる。また、該容器には、温度計や温度センサーを装着することが好ましい。このような容器内でメカニカルスターラー、マグネティックスターラー等で撹拌することにより抽出を行うことが好ましく、大規模な生産をする場合には、撹拌羽根等で攪拌することが好ましい。なぜなら、本発明においては、ＰＩ−０３を含む有機層と、酸を含む水層とが層間で接触することにより、ＰＩ−０３を効率的に水層に逆抽出するためには、攪拌し接触効率を向上させることが有効であるためである。
【００４２】
この際、粗体溶液及び酸水溶液を容器内に仕込む際の温度、更には両者を混合する際の温度は、粗体溶液の溶媒の沸点以下であり且つ形成された塩が析出しない温度範囲の中から、使用する酸や生成する酸塩の性質、量等に応じて適宜決定すればよい。水層中への抽出効率、特定不純物との分離効率を考慮すれば、１０℃以上８０℃以下、特に２０℃以上５０℃以下の温度範囲内で且つ上記条件を満足する温度とすることが好適である。
【００４３】
また、上記接触は、大気圧下、加圧下、減圧下の何れの条件下で行うことができるが、反応容器、装置等の負荷を考慮すると大気圧下で実施することが好ましい。また、上記接触は、大気下、または窒素、アルゴン、ヘリウム等の不活性ガス下で実施することができ、装置等の簡略化を考慮すると、大気下で実施することが好ましい。
【００４４】
上記のように、粗体溶液と酸水溶液とを接触させ、ＰＩ−０３の酸塩を水層中に逆抽出した後は、有機層と水層とを分離し、得られた水層からＰＩ−０３又はその酸塩を取り出せばよい。塩として回収する方法としては、分離された水層を冷却又は濃縮して塩の結晶を析出させる、或いは当該水層を濃縮して塩を乾固させる方法等を挙げることができる。また、ＰＩ−０３として回収する方法としては、水層中に塩基を投入して中和することのより酸根を外してフリーのＰＩ−０３とし、これを結晶として析出させ、析出したＰＩ−０３をろ過操作により取得する方法や、水層中に有機溶媒及び塩基を投入し、酸根が外れたＰＩ−０３を、有機溶媒に抽出した後、濃縮して取得する方法等が挙げられる。このようにしてＰＩ−０３を精製することにより、Ｎ、Ｎ’−ジメチル−４−ニトロアニリン（特定不純物）が低減された、高純度のＰＩ−０３を製造することができる。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。なお、実施例及び比較例における各種測定および評価方法は以下の通りである。
【００４６】
１．ＰＩ−０３の純度および特定不純物の濃度評価
得られたＰＩ−０３粗体又はその精製品をアセトニトリルに溶解させて試料溶液を調製し、当該試料溶液について高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を行い、その結果に基づいてＰＩ−０３の純度および特定不純物濃度を決定した。具体的には、ＨＰＬＣ測定により得られたクロマトクラム（チャート）に基づき当該クロマトグラムに現れた測定試料に由来する全てのピークの総面積に対する、各物質に由来するピーク面積の百分率で表した割合（ＨＰＬＣ面積％）としてこれら値を決定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置および測定条件を以下に示す。
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２６９ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相流量：毎分１．０ｍＬ
移動相および送液方法：以下の示す移動相Ａ及びＢを用い、試料注入後の経過時間に従い両者の混合比が下記表１に示す混合比となるように変化させることにより、移動相の濃度勾配制御して送液した。
移動相Ａ：酢酸ナトリウム２．３ｇを水１５００ｍＬに添加し溶解させた後、アセトニトリル１５００ｍＬ、酢酸６０ｍＬを加えた混合液。
移動相Ｂ：酢酸ナトリウム１．８ｇを水１２００ｍＬに添加し溶解させた後、アセトニトリル１８００ｍＬ、酢酸６０ｍＬを加えた混合液。
【００４７】
【表１】
0005854906.tif 000007
【００４８】
２．ＰＩ−０３の水層中への抽出効率
ＰＩ−０３の水層中への抽出効率は、分液したときに得られた水層全体に含まれるＰＩ−０３量と有機層全体に含まれるＰＩ−０３量との比（水層／有機層）として評価した。なお、水層／有機層は、水層及び有機層から同様にして調製した各試料溶液を、同様にしてＨＰＬＣ測定し、得られたＰＩ−０３のＨＰＬＣ面積値と下記式から算出した。ここで、下記式における「ＳＯ」および「Ｓｗ」は、それぞれ有機層および水層から調製した試料溶液についてＨＰＬＣ測定を行った時に得られたクロマトグラムにおけるＰＩＯ−０３のピーク面積を意味し、「ＶＯ」および「Ｖｗ」はは、それぞれ分液したときに得られた有機層全体の体積（ｍＬ）および水層全体の体積（ｍＬ）を意味する。
水層／有機層＝（Ｓｗ×Ｖｗ）／（ＳＯ×ＶＯ）          。
【００４９】
３．ＰＩＯ純度および特定不純物に由来する不純物の濃度評価
ＰＩＯの純度及びＮ、Ｎ’−ジメチル−４−ニトロアニリン（特定不純物）に由来する不純物の量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は、下記の装置、条件を採用した。なお、該条件によるＨＰＬＣ分析では、ＰＩＯの保持時間は５．０分付近であり、特定不純物に由来する不純物の保持時間は４．５分付近である。
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２６９ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの。
移動相：酢酸ナトリウム２．３ｇを水１５００ｍＬに添加し溶解させた後、アセトニトリル１５００ｍＬ、酢酸６０ｍＬを加えた混合液。
流量：毎分１．０ｍＬ
カラム温度：２５℃付近の一定温度
【００５０】
実施例１（ＰＩ−０３の製造実施例）
（４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンの粗体の製造）
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール３０．０ｇ（１９８．４ｍｍｏｌ）、及び４−フルオロニトロベンゼン２９．４ｇ（２０８．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。次いで、反応液の温度が０〜５℃となるように、少しずつ水酸化ナトリウム１１．９ｇ（２９７．５ｍｍｏｌ）を加えた後、０〜５℃で９時間反応させた。反応終了後、冷やした水３６０ｍＬを加え、析出した結晶を濾別した。得られた黄褐色結晶を４０℃で１２時間、減圧下乾燥し、黄褐色結晶としてＰＩ−０３の粗体５０．９ｇ（１８６．９ｍｍｏｌ）を得た。（収率：９４．２％、ＨＰＬＣ純度：８９．５２％、特定不純物：２．３３％）
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、黄褐色結晶として得られた、特定不純物を２．３３％含むＰＩ−０３の粗体５．０ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエーテル２０ｍＬを加え攪拌し、４０℃に加温し溶解させた。続いて、別途、水１０ｍＬと１０％塩酸９．４ｇ（２５．７ｍｍｏｌ、１．４当量）を混合し調製した酸水溶液を加えて１時間攪拌した。攪拌終了後、有機層と水層とを分液した。得られた水層をＨＰＬＣで測定したところ、ＰＩ−０３の純度は９７．０３％で、特定不純物は０．４３％であった。また、各層に含まれるＰＩ−０３の比率は、水層／有機層＝１．０／０．０であった。
【００５１】
実施例２〜１３（ＰＩ−０３の製造実施例）
実施例１の酸の種類及びその量、有機溶媒の種類及びその量、並びに温度を表２に示すように変えた以外は実施例１と同様の方法で行った。その結果を表２に示した。
【００５２】
【表２】
0005854906.tif 000008
【００５３】
実施例１４（ＰＩＯの製造実施例）
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１において得られた、ＰＩ−０３の塩酸塩を含む水層、ジイソプロピルエーテル２０ｍＬを加え攪拌し、４０℃に加温した。続いて、１０％水酸化ナトリウム１１．０ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で３０分間攪拌した。攪拌終了後、有機層と水層を分液した。得られた有機層を減圧濃縮し、ＰＩ−０３４．８ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）を得た。
【００５４】
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、このＰＩ−０３４．８ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）、メタノール４０ｍＬ、１０％Ｐｄ−Ｃ０．５ｇを加え、２５℃で１時間攪拌した。攪拌終了後、不溶固体を濾別し、得られた溶液を濃縮した。残留した油状物に、メタノール２０ｍＬ及びアセトン２０ｍＬを加え、攪拌した後、−８℃に冷却した。４７％臭化水素酸９．５ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）を加えた後、亜硝酸ナトリウム１．４ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）及び水２．５ｍＬから調製した水溶液を少しずつ滴下した。全量滴下後、−５℃付近で３０分間攪拌し、続いて、アクリル酸メチル１８．３ｇ（２１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃に加温した後、酸化第一銅０．３２ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃付近で３時間攪拌した。攪拌終了後、２０℃まで冷却し、濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル２０ｍＬ及び水１０ｍＬを加えた後、５℃以下に冷却した。２０％アンモニア水５ｍＬを、５℃以下で加えた。１５分間攪拌後、有機層と水層とを分液し、得られた有機層に、２０％塩化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、１５分間攪拌後、有機層と水層とを分液した。得られた有機層に、硫酸マグネシウム１ｇを加え、攪拌後、不溶固体を濾別し、得られた溶液を濃縮し、黒色油状物５．２ｇを得た。
【００５５】
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、上記の黒色油状物５．２ｇ、メタノール２５ｍＬを加え、攪拌し黒色溶液を得た。続いて、チオ尿素１．２ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム１．２ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加温した。７０℃付近で４時間攪拌した後、２５℃付近まで冷却した。析出した固体を濾別し、茶褐色固体１．８ｇを得た。得られた茶褐色固体に、ジメチルアセトアミド５ｍＬ、エタノール１ｍＬを加え、１１５℃に加温した。続いて、２５℃付近まで冷却し、析出した固体を濾別し、茶褐色固体１．３ｇを得た。
【００５６】
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、上記の茶褐色固体１．３ｇ、水１５ｍＬ、濃塩酸１．５ｇを加え、攪拌した。得られた混合物を１１０℃に加温し、１１０℃付近で４時間攪拌した。攪拌終了後、２５℃付近まで冷却した。析出した固体を濾別し、薄い茶褐色固体として、ＰＩＯの粗体１．９ｇを得た。
【００５７】
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、上記の（±）−５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の粗体１．９ｇ、メタノール５ｍＬ、濃塩酸０．２５ｇを加え、攪拌した。得られた混合物を７０℃に加温した後、２５℃まで冷却した。続いて、２５℃付近で３時間攪拌し、析出した固体を濾別した後、４０℃で乾燥し、白色固体として、ＰＩＯ１．２ｇを得た。
【００５８】
得られたＰＩＯをＨＰＬＣで測定したところ、ＰＩＯの純度は９９．６４％で、特定不純物に由来する不純物は０．０２％であった。
【００５９】
比較例１（ＰＩ−０３の製造比較例：特許文献１に記載された方法に相当する）
攪拌翼、温度計を取り付けた５０ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１において得られた、特定不純物を２．３３％含むＰＩ−０３の粗体５．０ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）とジエチルエーテル１０ｍＬ、ヘキサン２５ｍＬを加え攪拌し、５０℃に加温し溶解させた。４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンが全て溶解したのを確認した後、徐々に５℃以下まで冷却し、２時間保持した。析出した固体を濾別し、ケークをヘキサン５ｍＬで２回洗浄した。得られた黄色結晶を４０℃で１２時間、減圧下乾燥し、黄色結晶としてＰＩ−０３２．５ｇ（９．２ｍｍｏｌ）を得た。（回収率：５０．０％、ＨＰＬＣ純度：９６．５７％、特定不純物：２．５８％）
【００６０】
比較例２（ＰＩ−０３の製造比較例：特許文献２に記載された方法に相当する）
攪拌翼、温度計を取り付けた５０ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１において得られた、特定不純物を２．３３％含むＰＩ−０３の粗体５．０ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）とメタノール１０ｍＬ、水１０ｍＬを加え攪拌し、５０℃に加温し溶解させた。ＰＩ−０３が全て溶解したのを確認した後、徐々に５℃以下まで冷却し、２時間保持した。析出した固体を濾別し、ケークを水５ｍＬで２回洗浄した。得られた黄色結晶を４０℃で１２時間、減圧下乾燥し、黄色結晶としてＰＩ−０３２．８ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）を得た。（回収率：５６．０％、ＨＰＬＣ純度：９６．７７％、特定不純物：２．６７％）
【００６１】
比較例３（ＰＩ−０３の製造比較例：特許文献３に記載された方法に相当する）
攪拌翼、温度計を取り付けた５０ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１において得られた、特定不純物を２．３３％含むＰＩ−０３の粗体１０．０ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエーテル２０ｍＬを加え攪拌し、５０℃に加温し溶解させた。ＰＩ−０３が全て溶解したのを確認した後、徐々に５℃以下まで冷却し、２時間保持した。析出した固体を濾別し、ケークをジイソプロピルエーテル１０ｍLで２回洗浄した。得られた黄色結晶を４０℃で１２時間、減圧下乾燥し、黄色結晶としてＰＩ−０３７．４ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）を得た。（回収率：７３．９％、ＨＰＬＣ純度：９７．００％、特定不純物：２．６４％）
【００６２】
比較例４（ＰＩ−０３の製造比較例）
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１において得られた、特定不純物を２．３３％含むＰＩ−０３の粗体５．０ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエーテル２０ｍＬを加え攪拌し、４０℃に加温し溶解させた。続いて、別途、水１０ｍＬと１０％塩酸１３．２ｇ（３６．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合し調製した酸水溶液を加えて１時間攪拌した。攪拌終了後、有機層と水層を分液した。得られた水層をＨＰＬＣで測定したところ、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンの純度は７７．７２％で、特定不純物は２．９０％であった。また、水層と同様にして、有機層もＨＰＬＣで測定を行った。各層の測定において得られた、ＰＩ−０３の面積値より、各層に含まれるＰＩ−０３の比率は、水層／有機層＝１．０／０．０であった。
【００６３】
比較例５（ＰＩ−０３の製造比較例）
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１において得られた、特定不純物を２．３３％含むＰＩ−０３の粗体５．０ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエーテル２０ｍＬを加え攪拌し、４０℃に加温し溶解させた。続いて、別途、水１０ｍＬと１０％塩酸２．０ｇ（５．５ｍｍｏｌ、０．３当量）を混合し調製した酸水溶液を加えて１時間攪拌した。攪拌終了後、有機層と水層を分液した。得られた水層をＨＰＬＣで測定したところ、ＰＩ−０３の純度は９４．１１％で、特定不純物は２．４８％であった。また、水層と同様にして、有機層もＨＰＬＣで測定を行った。各層の測定において得られた、ＰＩ−０３の面積値より、各層に含まれるＰＩ−０３の比率は、水層／有機層＝１．０／７．７であった。
【００６４】
比較例６（ＰＩＯの製造比較例）
ＰＩ−０３の粗体４．８ｇを使用して、ＰＩ−０３の塩酸塩をＰＩ−０３に戻す工程を除く、実施例１４と同様の方法を行い、ＰＩＯ１．１ｇを得た。得られたＰＩＯをＨＰＬＣで測定したところ、ＰＩＯの純度は９９．０２％で、特定不純物に由来する不純物は０．２１％であった。