【手続補正書】
【提出日】平成23年2月9日(2011.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】ＮＡＤＰＨオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体、その医薬組成物、並びに心血管疾患、呼吸障害、代謝に影響する障害、皮膚及び／又は骨の疾患、神経変性疾患、腎疾患、生殖障害、炎症性障害及び癌の治療及び／又は予防のための薬剤の調製におけるそれらの使用に関連する。特に、本発明は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）の活性又は機能の修飾、とりわけ阻害のための医薬製剤の調製において有用なピラゾロピリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）は、生体膜を横切って電子を移動させるタンパク質である。一般に、電子受容体は酸素であり、電子移動反応の産物はスーパーオキシドである。従って、ＮＯＸ酵素の生体機能は、酸素からの反応性酸素種（ＲＯＳ）の生成である反応性酸素種（ＲＯＳ）は酸素誘導小型分子であり、酸素ラジカル（スーパーオキシドアニオン〔・Ｏ2-〕、ヒドロキシル〔・ＨＯ〕、ペルオキシル〔ＲＯＯ・〕、アルコキシル〔ＲＯ・〕及びヒドロペルオキシル〔ＨＯＯ・〕）並びに酸化剤である及び／又は容易にラジカルに変換される特定の非ラジカルが含まれる。酸化窒素のような窒素含有酸化剤も、反応性窒素種（ＲＮＳ）と呼ばれる。ＲＯＳ生成は、一般に、スーパーオキシドの産生により始まる反応のカスケードである。スーパーオキシドは、特に低ｐＨで自発的に又はスーパーオキシドジムスターゼにより触媒されて、急速に不均化して過酸化水素になる。ＲＯＳ生成のカスケードにおける他の要素には、過酸化亜硝酸を形成するスーパーオキシドと酸化窒素の反応、過酸化水素からの次亜塩素酸のペルオキシダーゼ触媒形成、及びヒドロキシルラジカルの生成をもたらす鉄触媒フェントン反応が含まれる。
【０００３】
ＲＯＳは、他の小型無機分子を含む多数の分子、並びにＤＮＡ、タンパク質、脂質、炭水化物及び核酸と熱心に相互作用する。この初期反応は、第２ラジカルを生成する場合があり、従って潜在的な損傷を倍増する。ＲＯＳは、細胞の損傷及び病原体の死滅ばかりでなく、実質的に全ての細胞及び組織における多数の可逆的調節過程にも関与する。しかし、基本的な生理学的過程の調節におけるＲＯＳの重要性にもかかわらず、ＲＯＳ産生は、標的分子の機能を非可逆的に破壊又は変更する可能性もある。従って、ＲＯＳは、ますます、生物有機体における損傷、いわゆる「酸化ストレス」における主要な寄与者として同定されてきている。
【０００４】
炎症の際、ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、炎症性状態の血管細胞におけるＲＯＳ産生の最も重要な供給源の１つである（Thabut et al., 2002, J. Biol. Chem., 277:22814-22821、非特許文献１）。
【０００５】
肺では、組織は、代謝反応（例えば、ミトコンドリア呼吸、若しくは動員された炎症細胞の活性化）により内因的に又は空気中から（例えば、タバコの煙又は大気汚染物質により）外因的に生成されるオキシダントに常に曝されている。更に、他の組織と比べて高い酸素圧に常に曝されている肺は、相当な表面積及び血液供給を有し、ＲＯＳにより仲介される傷害に特に感受性がある（Brigham, 1986, Chest, 89(6): 859-863、非特許文献２）。ＮＡＤＰＨオキシダーゼ依存性ＲＯＳ生成は、肺の内皮細胞及び平滑筋細胞において記載されている。刺激に反応するＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性化は、肺高血圧症及び肺血管収縮の亢進のような呼吸障害の発症に関与していると考えられている（Djordjevic et al., 2005, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 519-525; Liua et al., 2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol., 287: L111-118、非特許文献３）。更に、肺線維症は、肺炎症及びＲＯＳの過剰生成により特徴付けられている。
【０００６】
骨代謝回転（例えば、骨吸収）に重要な役割を果たすマクロファージ様細胞である破骨細胞は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ依存性機構を介してＲＯＳを生成する（Yang et al., 2002, J. Cell. Chem. 84, 645-654、非特許文献４）。
【０００７】
糖尿病は、ヒト及び動物の両方において酸化ストレスを増加する（例えば、グルコースの自動酸化によりＲＯＳの生成を増加する）ことが知られており、増加した酸化ストレスは、糖尿病合併症の発症に重要な役割を果たすと言われている。糖尿病ラットの網膜中心における増加した過酸化物局在化及び内皮細胞不全は、網膜内皮細胞におけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の領域と一致する（Ellis et al., 2000, Free Rad. Biol. Med., 28:91-101、非特許文献５）。更に、ミトコンドリア及び／又は炎症における酸化ストレス（ＲＯＳ）を制御することは、糖尿病の治療にとって有益な手法でありうることが示唆されている（Pillarisetti et al., 2004, Expert Opin. Ther. Targets, 8(5):401-408、非特許文献６）。
【０００８】
ＲＯＳは、また、アテローム動脈硬化症、細胞増殖、高血圧症、及び一般的な心血管疾患の再潅流傷害の病因に強く関与している（Cai et al., 2003, Trends Pharmacol. Sci., 24:471-478、非特許文献７）。例えば動脈壁におけるスーパーオキシド産生だけがアテローム動脈硬化症の全て危険因子を増加するのではなく、ＲＯＳも「アテローム発生促進性」インビトロ細胞反応を誘発する。血管細胞におけるＲＯＳの形成の重大な帰結は、酸化窒素（ＮＯ）の消費である。ＮＯは、血管疾患の発症を阻害し、ＮＯの損失は、心血管疾患の病因において重要である。バルーン傷害後の血管壁におけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の増加が報告されている（Shi et al., 2001, Throm. Vasc. Biol., 2001, 21, 739-745、非特許文献８）。
【０００９】
酸化ストレス又はフリーラジカル損傷は神経変性疾患の主な原因でもあると考えられている。そのような損傷には、ミトコンドリア異常、ニューロン脱髄、アポトーシス、ニューロン死、及び潜在的に進行性神経変性障害の発症をもたらす認知能力の低下が含まれうる（Nunomura et al., 2001, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 60:759-767; Girouard, 2006, J. Appl. Physiol. 100:328-335、非特許文献９）。
【００１０】
更に、精子によるＲＯＳの生成が多数の種において実証されており、精子内のＮＡＤＰＨオキシダーゼに寄与していることが示唆されている（Vernet et al., Biol. Reprod., 2001, 65:1102-1113、非特許文献１０）。過剰なＲＯＳ生成は、男性不妊症を含む精子の病理、また、幾つかの陰茎障害及び前立腺癌に関与していることが示唆されている。
【００１１】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、膜結合チトクロームｂ５５８ドメイン及び３つのサイトゾルタンパク質サブユニットｐ４７ｐｈｏｘ、ｐ６７ｐｈｏｘ及び小型ＧＴＰａｓｅ，Ｒａｃから構成されるマルチサブユニット酵素である。ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、ＮＯＸ５、ＤＵＯＸ１及びＤＵＯＸ２を含むＮＯＸ酵素の７つのアイソフォームが同定されている（Leto et al., 2006, Antioxid Redox Signal, 8(9-10):1549-61; Cheng et al., 2001, Gene, 16;269(1-2):131-40、非特許文献１１）。
【００１２】
従って、ＮＡＤＰＨから誘導されるＲＯＳは、多数の疾患、特に心血管疾患又は障害、呼吸障害又は疾患、代謝に影響する疾患又は障害、骨障害、神経変性疾患、炎症性疾患、生殖障害又は疾患、疼痛、癌、及び胃腸系の疾患又は障害の病因に寄与する。そのため、ＲＯＳシグナリングカスケード、特にＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）に焦点を合わせた新規活性作用物質の開発が極めて望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Thabut et al., 2002, J. Biol. Chem., 277:22814-22821
【非特許文献２】Brigham, 1986, Chest, 89(6): 859-863
【非特許文献３】Djordjevic et al., 2005, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 519-525; Liua et al., 2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol., 287: L111-118
【非特許文献４】Yang et al., 2002, J. Cell. Chem. 84, 645-654
【非特許文献５】Ellis et al., 2000, Free Rad. Biol. Med., 28:91-101
【非特許文献６】Pillarisetti et al., 2004, Expert Opin. Ther. Targets, 8(5):401-408
【非特許文献７】Cai et al., 2003, Trends Pharmacol. Sci., 24:471-478
【非特許文献８】Shi et al., 2001, Throm. Vasc. Biol., 2001, 21, 739-745
【非特許文献９】Nunomura et al., 2001, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 60:759-767; Girouard, 2006, J. Appl. Physiol. 100:328-335
【非特許文献１０】Vernet et al., Biol. Reprod., 2001, 65:1102-1113
【非特許文献１１】Leto et al., 2006, Antioxid Redox Signal, 8(9-10):1549-61; Cheng et al., 2001, Gene, 16;269(1-2):131-40
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、心血管疾患、呼吸障害、代謝に影響する障害、皮膚及び／若しくは骨の疾患、神経変性疾患、腎疾患、生殖障害、炎症性障害、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患若しくは障害、並びに／又はニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患及び障害のようなニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）関連障害の治療及び／又は予防に有用な新規分子を対象とする。とりわけ、本発明は、細胞におけるＲＯＳ産生の阻害又は低減に有用な新規分子に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の第１態様は、、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4及びＧ5が下記に定義されているとおりである式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体を薬剤として使用するために提供する。
【００１６】
本発明の第２態様は、本発明の少なくとも１つのピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体、及びその薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤に関する。
【００１７】
本発明の第３の態様は、心血管疾患、呼吸障害、代謝障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性及び／若しくは神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び／若しくはレンズに影響する疾患、及び／又は内耳に影響する状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患若しくは障害、並びに／又はニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患及び障害から選択される疾患又は状態の治療又は予防のための医薬組成物の調製における、本発明のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体の使用である。
【００１８】
本発明の第４態様は、心血管障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性及び／若しくは神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び／若しくはレンズに影響する疾患、及び／又は内耳に影響する状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患若しくは障害、並びにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患及び／又は障害から選択される疾患又は状態に罹患している患者を治療する方法に関する。この方法は、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4及びＧ5が下記に定義されているとおりである式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体を、それが必要な患者に投与することを含む。
【００１９】
本発明の第５態様は、心血管障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性及び／若しくは神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び／若しくはレンズに影響する疾患、及び／又は内耳に影響する状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患若しくは障害、並びにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患及び／又は障害から選択される疾患又は状態の治療における使用のための、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4及びＧ5が下記に定義されているとおりである式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００２０】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な記載によって明白となる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下の段落は、本発明の化合物を構成する多様な化学的部分の定義を提供し、より広い定義を提供する定義が明確に記載されない限り、明細書及び特許請求の範囲の全体にわたって一律に適用されることが意図される。
用語「アルキル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される場合、１〜２０個の炭素原子を有する一価アルキル基を意味する、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ20アルキルを含む。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、テトラヒドロゲラニル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル及びｎ−エイコサニルなどのような基により例示される。好ましくは、これらには、Ｃ1〜Ｃ9アルキル、より好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキル、特に好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルが含まれ、同様に、それぞれ、１〜９個の炭素原子を有する一価アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する一価アルキル基及び１〜４個の炭素原子を有する一価アルキル基を意味する。
用語「アルケニル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用する場合、直鎖又は分岐鎖Ｃ2〜Ｃ20アルケニルを含む。任意の利用可能な位置で任意の利用可能な数の二重結合を有することができ、二重結合の配置は、（Ｅ）又は（Ｚ）配置であることができる。この用語は、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、ゲラニル、１−デセニル、１−テトラデセニル、１−オクタデセニル、９−オクタデセニル、１−エイコセニル及び３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデセニルなどのような基により例示される。好ましくは、これらには、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、より好ましくはＣ2〜Ｃ6アルケニルが含まれる。これらのうち、特に好ましいものは、ビニル又はエテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル及び３−メチル−２−ブテニルなどである。
用語「アルキニル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用する場合、直鎖又は分岐鎖Ｃ2〜Ｃ20アルキニルを含む。任意の利用可能な位置で任意の利用可能な数の三重結合を有することができる。この用語は、エチニル、（−Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル：−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）、２−ブチニル、２−ペンテン−４−イニルなどのような、２〜２０の炭素数を有し、場合により二重結合を有することができるアルキニル基のような基により例示される。好ましくは、これらには、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、より好ましくはＣ2〜Ｃ6アルキニルなどが含まれる。
用語「ヘテロアルキル」は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキルを意味し、ここで少なくとも１つの炭素が、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子に代えられており、２メトキシエチルなどが含まれる。
用語「アリール」は、単環（例えば、フェニル）又は多重縮合環（例えば、インデニル、ナフチル）を有する炭素原子６〜１４個の不飽和芳香族炭素環式基を意味する。アリールには、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントレニルなどが含まれる。
用語「アルキルアリール」は、アルキル置換基を有するアリール基を意味し、メチルフェニル、エチルフェニルなどが含まれる。
用語「アリールアルキル」は、アリール置換基を有するアルキル基を意味し、３−フェニルプロパニル、ベンジルなどが含まれる。  
用語「ヘテロアリール」は、単環式の芳香族複素環基、又は二環式若しくは三環式縮合環の芳香族複素環基を意味する。芳香族複素環基の特定の例には、場合により置換されているピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、〔２，３−ジヒドロ〕ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジル、ピリド〔３，２−ｂ〕ピリジル、ピリド〔４，３−ｂ〕ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリルが含まれる。
用語「アルキルヘテロアリール」は、アルキル置換基を有するヘテロアリール基を意味し、メチルフリルなどが含まれる。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール置換基を有するアルキル基を意味し、フリルメチルなどが含まれる。
用語「アルケニルアリール」は、アルケニル置換基を有するアリール基を意味し、ビニルフェニルなどが含まれる。
用語「アリールアルケニル」は、アリール置換基を有するアルケニル基を意味し、フェニルビニルなどが含まれる。
用語「アルケニルヘテロアリール」は、アルケニル置換基を有するヘテロアリール基を意味し、ビニルピリジニルなどが含まれる。
用語「ヘテロアリールアルケニル」は、ヘテロアリール置換基を有するアルケニル基を意味し、ピリジニルビニルなどが含まれる。
用語「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」は、単環（例えば、シクロヘキシル）又は多重縮合環（例えば、ノルボルニル）を有する炭素原子３〜８個の飽和炭素環式基を意味する。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが含まれる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記の定義に従ったＣ3〜Ｃ8シクロアルキル基を意味し、３個までの炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲからなる群より選択されるヘテロ原子に代えられており、ここでＲは、水素又はメチルとして定義されている。ヘテロシクロアルキルには、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。
用語「アルキルＣ3〜Ｃ8シクロアルキル」は、アルキル置換基を有するＣ3〜Ｃ8シクロアルキル基を意味し、メチルシクロペンチルなどが含まれる。
用語「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル」は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル置換基を有するアルキル基を意味し、３−シクロペンチルプロピルなどが含まれる。
用語「アルキルヘテロシクロアルキル」は、アルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、４−メチルピペリジニルなどが含まれる。
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するアルキル基を意味し、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルなどが含まれる。
用語「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
用語「カルボキシアルキル」は、カルボキシ置換基を有するアルキル基を意味し、２−カルボキシエチルなどが含まれる。
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは、Ｈ、「アルキル」、好ましくは「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」を含み、アセチルなどが含まれる。
用語「アシルアルキル」は、アシル置換基を有するアルキル基を意味し、２−アセチルエチルなどが含まれる。
用語「アシルアリール」は、アシル置換基を有するアリール基を意味し、２−アセチルフェニルなどが含まれる。
用語「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは、Ｈ、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「アリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」、「アリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」を含み、アセチルオキシなどが含まれる。
用語「アシルオキシアルキル」は、アシルオキシ置換基を有するアルキル基を意味し、２−（エチルカルボニルオキシ）エチルなどが含まれる。
用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールアルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」を含む。好ましいアルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシなどが含まれる。
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ置換基を有するアルキル基を意味し、メトキシエチルなどが含まれる。
用語「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、ここでＲは、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアルキル」を含む。
用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、アルコキシカルボニル置換基を有するアルキル基を意味し、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどが含まれる。
用語「「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ′を意味し、ここでＲ及びＲ′は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、「アリールアルキル」又は「ヘテロアルキル」であり、Ｎ−フェニルカルボニルなどが含まれる。
用語「アミノカルボニルアルキル」は、アミノカルボニル置換基を有するアルキル基を意味し、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−エチルアセトアミジル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミジルなどが含まれる。
用語「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ′を意味し、ここでＲ及びＲ′は、独立して、Ｈ、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「アリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」、「アリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」、「シクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」を含み、アセチルアミノなどが含まれる。
用語「アシルアミノアルキル」は、アシルアミノ置換基を有するアルキル基を意味し、２−（プロピオニルアミノ）エチルなどが含まれる。
用語「ウレイド」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は、独立して、Ｈ、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「アリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」、「アリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」、「シクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」であり、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、３員〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
用語「ウレイドアルキル」は、ウレイド置換基を有するアルキル基を意味し、２−（Ｎ′−メチルウレイド）エチルなどが含まれる。
用語「カルバメート」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ′を意味し、ここでＲ及びＲ′は、独立して、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アルキルアリール」、「ヘテロアリールアルキル」、「アリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」、「アリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」、「シクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」であり、場合により、Ｒは水素であることもできる。
用語「アミノ」は、基−ＮＲＲ′を意味し、ここで、Ｒ及びＲ′は、独立して、Ｈ、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アルキルアリール」、「アルキルヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ及びＲ′は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、３員〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
用語「アミノアルキル」は、アミノ置換基を有するアルキル基を意味し、２−（１−ピロリジニル）エチルなどが含まれる。
用語「アンモニウム」は、正電荷基−Ｎ+ＲＲ′Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は、独立して、「アルキル」、「アルキルアリール」、「アルキルヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ及びＲ′は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、３員〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
用語「アンモニウムアルキル」は、アンモニウム置換基を有するアルキル基を意味し、１−エチルピロリジニウムなどが含まれる。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード原子を意味する。
用語「スルホニルオキシ」は、基−ＳＯ2−Ｒを意味し、ここでＲは、「アルキル」、ハロゲンで置換されている「アルキル」、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基、「アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「アリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」、「アリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」、「シクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」から選択される。
用語「スルホニルオキシアルキル」は、スルホニルオキシ置換基を有するアルキル基を意味し、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどが含まれる。
用語「スルホニル」は、基「−ＳＯ2−Ｒ」を意味し、ここでＲは、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アルキル」、ハロゲンで置換されている「アルキル」、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基、「アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「アリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」、「アリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」、「シクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」から選択される。
用語「スルホニルアルキル」は、スルホニル置換基を有するアルキル基を意味し、２−（メチルスルホニル）エチルなどが含まれる。
用語「スルフィニル」は、基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」を意味し、ここでＲは、「アルキル」、ハロゲンで置換されている「アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基、「アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「アリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」、「アリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」から選択される。
用語「スルフィニルアルキル」は、スルフィニル置換基を有するアルキル基を意味し、２−（メチルスルフィニル）エチルなどが含まれる。
用語「スルファニル」は、基−Ｓ−Ｒを意味し、ここでＲは、Ｈ、「アルキル」、ハロゲンで置換されている「アルキル」、例えば−Ｓ−ＣＦ3基、「アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「アリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」、「アリールアルキニル」、「アルキニルヘテロアリール」、「シクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」を含む。好ましいスルファニル基には、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが含まれる。
用語「スルファニルアルキル」は、スルファニル置換基を有するＣ1〜Ｃ5アルキル基を意味し、２−（エチルスルファニル）エチルなどが含まれる。
用語「スルホニルアミノ」は、基−ＮＲＳＯ2−Ｒ′を意味し、ここでＲ及びＲ′は、独立して、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「アリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」、「アリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」である。
用語「スルホニルアミノアルキル」は、スルホニルアミノ置換基を有するアルキル基を意味し、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどが含まれる。
用語「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ2−ＮＲＲ′を意味し、ここで、Ｒ及びＲ′は、独立して、Ｈ、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「アリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」、「アリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」であり、Ｒ及びＲ′は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、３員〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。アミノスルホニル基には、シクロヘキシルアミノスルホニル、ピペリジニルスルホニルなどが含まれる。
用語「アミノスルホニルアルキル」は、アミノスルホニル置換基を有するアルキル基を意味し、２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどが含まれる。
個別の置換基の定義により制約されない限り、用語「置換基」は、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アルキルアリール」、「アルキルヘテロアリール」、「アルキルシクロアルキル」、「アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アミノスルホニル」、「アンモニウム」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルバメート」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「トリハロメチル」、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどから選択される１〜５つの置換基で置換されている基を意味する。
用語「薬学的に許容される塩又は錯体」は、式（Ｉ）の下記に特定されている化合物の塩又は錯体を意味する。そのような塩の例には、式（Ｉ）の化合物と、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム若しくはリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム若しくはマグネシウム）からなる群より選択されるもののような金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩のような有機若しくは無機塩基との反応、又は有機第一級、第二級若しくは第三級アルキルアミンとの反応により形成される塩基付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ′−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、プロカミン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導されるアミン塩が考慮され、本発明の範囲内である。
【００２２】
また、含まれるものは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成される酸付加塩から形成される、並びに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸及びポリガラクツロン酸のような有機酸により形成される塩から形成される塩である。
「薬学的に活性な誘導体」は、摂取者に投与されると、本明細書に開示された活性を、直接的に又は間接的に提供することができる任意の化合物を意味する。用語「間接的」は、内在性酵素又は代謝によって薬剤の活性形態に変換されうるプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解されうる基を有する、本発明による化合物であり、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害活性を表す化合物の誘導体、及び生理学的条件下での加溶媒分解によりインビボで薬学的に活性な化合物に変換されうる化合物である。本発明は、更に、本発明の化合物の任意の互変異性体を包含する。
用語「心血管疾患又は障害」は、アテローム動脈硬化症、特に、高血圧症、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病の心血管性合併症、内膜肥厚、冠状動脈性心疾患、脳血管、心血管又は動脈痙攣、内皮性機能不全、うっ血性心不全を含む心不全、末梢動脈疾患、再狭窄、ステント、卒中、虚血発作により引き起こされる外傷、臓器移植又はウイルス若しくは細菌感染後のような血管性合併症、 心筋梗塞、高血圧症、アテローム性動脈硬化巣の形成、血小板凝集、狭心症、動脈瘤、大動脈解離、虚血性心疾患、心肥大、肺塞栓症、深部静脈血栓症を含む血栓症の症例、臓器移植、直視下心臓手術、血管形成術のときの虚血後の血流又は酸素運搬の回復により引き起こされる傷害、出血性ショック、心臓、脳、肝臓、腎臓、網膜及び腸を含む虚血臓器の血管形成術が含まれるが、これらに限定されない内皮性機能不全に関連する疾患又は障害を含む。
用語「呼吸障害又は疾患」は、気管支喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸症候群、嚢胞性線維症、肺ウイルス感染（インフルエンザ）、肺高血圧症及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む。
用語「アレルギー性疾患」には、枯草熱及び喘息が含まれる。
用語「外傷性全身障害」には、多発性外傷が含まれる。
用語「代謝に影響する疾患又は障害」には、肥満、代謝症候群及びＩＩ型糖尿病が含まれる。
用語「皮膚の疾患又は障害」には、乾癬、湿疹、皮膚炎、創傷治癒及び瘢痕形成が含まれる。
用語「骨の障害」には、骨粗鬆症、オステオポラシス（osteoporasis）、骨硬化症、歯周炎及び上皮小体機能亢進症が含まれる。
用語「神経変性疾患又は障害」は、特に、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん及び筋ジストロフィーのようなニューロンのレベルにおける中枢神経系（ＣＮＳ）の変性又は変調により特徴付けられる疾患又は状態を含む。更に、白質脳症及び白質萎縮のような神経炎症性及び脱髄性の状態又は疾患を含む。
用語「脱髄性」は、軸索の周囲のミエリンの分解を含むＣＮＳの状態又は疾患を意味する。本発明の文脈において、脱髄性疾患という用語は、多発性硬化症、進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）、脊髄症、ＣＮＳ内の自己反応性白血球を伴う任意の神経炎症性状態、先天性代謝障害、異常髄鞘形成による神経障害、薬剤誘発性脱髄、放射線誘発性脱髄、遺伝性脱髄状態、プリオン誘発性脱髄状態、脳炎誘発性脱髄又は脊髄損傷のような細胞を脱髄する過程を含む状態を含むことが意図される。好ましくは、状態は多発性硬化症である。
用語「腎疾患又は障害」には、糖尿病性腎障害、肝不全、糸球体腎炎、アミノグリコシド及び白金化合物の腎毒性、並びに過活動膀胱が含まれる。
用語「生殖障害又は疾患」には、勃起不全、妊性障害、前立腺肥大症及び良性前立腺肥大症が含まれる。
用語「眼及び／又はレンズに影響する疾患又は障害」には、糖尿病性白内障を含む白内障、白内障手術後のレンズの再不透明化、糖尿病性又は他の形態の網膜症が含まれる。
用語「内耳に影響する状態」には、老人性難聴、耳鳴、メニエール病及び他の平衡の問題、卵形嚢結石症、前庭性偏頭痛、並びに騒音誘発性難聴及び薬剤誘発性難聴（聴器毒性）が含まれる。
用語「炎症性障害又は疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人呼吸促迫症候群、膵炎、外傷により誘発されたショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リウマチ様関節炎、慢性リウマチ様関節炎、動脈硬化症、脳内出血、脳梗塞、心不全、心筋梗塞、乾癬、嚢胞性線維症、卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節症、痛風、脊髄炎、強直性脊椎炎、ロイター症候群、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、若年性関節炎又は若年性強直性脊椎炎、反応性関節炎、感染性関節炎若しくは感染後関節炎、淋菌性関節、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、細菌による関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、「脈管炎症候群」により誘発された関節炎、結節性多発性動脈炎、アナフィラキシー性脈管炎、Luegenec肉芽腫症、リウマチ性多発性筋痛、関節細胞リウマチ、カルシウム結晶沈着関節炎、偽痛風、非関節炎性リウマチ、滑液嚢炎、腱滑膜炎、上顆炎症（テニス肘）、手根管症候群、反復使用（タイピング）による障害、混合型関節炎、神経障害性関節症、出血性関節炎、血管性紫斑病、肥厚性骨関節症、多中心性網内系組織球症、特定の疾患、血液色素沈着、鎌状赤血球疾患及び他のヘモグロビン異常により誘発される関節炎、高リポタンパク血症、異常ガンマグロブリン血症、上皮小体機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病、全身性自己免疫疾患、紅斑性狼瘡、多発性硬化症及びクローン病若しくは再発性多発性軟骨炎のような疾患、慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）又は式（Ｉ）により表されている化合物の治療有効量を、ＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害するのに十分な用量で哺乳動物に投与することを必要とする関連する疾患を意味する。
肝疾患又は障害という用語には、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症及び非アルコール性脂肪性肝炎が含まれる。
用語「関節炎」は、急性リウマチ性関節炎、慢性関節リウマチ、クラミジア関節炎、慢性吸収性関節炎、乳び関節炎、腸疾患に基づく関節炎、フィラリア性関節炎、淋菌性関節炎、痛風性関節炎、血友病関節炎、肥厚性関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、新生子馬関節炎、結節性関節炎、アルカプトン尿性関節炎、乾癬性関節炎若しくは化膿性関節炎、又は式（Ｉ）により表されている化合物の治療有効量を、ＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害するのに十分な用量で哺乳動物に投与することを必要とする関連する疾患を意味する。
用語「疼痛」には、炎症性疼痛に関連する痛覚過敏症が含まれる。
用語「癌」は、癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌若しくは上皮癌）又は式（Ｉ）により表されている化合物の治療有効量を、ＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害するのに十分な用量で哺乳動物に投与することを必要とする関連する疾患を意味する。
用語「胃腸系の疾患又は障害」には、胃粘膜障害、虚血性腸疾患管理、腸炎／結腸炎、癌化学療法又は好中球減少症が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「治療」及び「治療する」などは、一般に、所望の薬理学的及び生理学的効果を得ることを意味する。効果は、疾患、症状又はその状態を予防する若しくは部分的に予防するという観点から予防的であることができる、及び／又は疾患、状態、症状又は疾患が原因の有害な作用の部分的な若しくは完全な治癒の観点から治療的であることができる。用語「治療」は、本明細書で使用されるとき、哺乳動物、特にヒトにおける疾患のあらゆる治療を網羅し、（ａ）疾患に罹患しやすくなっているが、まだ疾患を有するとは診断されていない被験者において疾患が生じるのを予防すること；（ｂ）疾患を抑制すること、即ちその発症を阻止すること；又は疾患を緩和すること、即ち疾患及び／若しくはその症状若しくは状態を退行させること、を含む。
用語「被験者」は、本明細書で使用されるとき、哺乳動物を意味する。例えば、本発明により考慮されている哺乳動物には、ヒト、霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなどのような家畜動物が含まれる。
用語「インヒビター」は、本発明の文脈で使用されるとき、ＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性を完全に若しくは部分的に阻害する分子、及び／又は反応性酸素種（ＲＯＳ）の生成を阻害若しくは低減する分子として定義される。
【００２３】
組成物
本発明は、薬学的作用物質又は治療剤を組成物として提供し、医学的障害、特に、心血管障害若しくは疾患、呼吸障害若しくは疾患、代謝に影響する疾患若しくは障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性障害、神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び／若しくはレンズに影響する疾患若しくは障害、内耳に影響する状態、炎症性障害若しくは疾患、肝疾患、疼痛、癌、並びに／又は胃腸系の疾患若しくは障害のような、ＮＡＤＰＨオキシダーゼにより仲介される障害に罹患している患者、好ましくは哺乳類患者、最も好ましくはヒト患者を治療する方法を提供する。
【００２４】
本発明の医薬組成物は、１つ以上のピラゾロピリジン誘導体を本明細書に記載されている任意の形態で含有することができる。本発明の組成物は、更に、ミョウバン、安定剤、抗微生物剤、緩衝剤、着色剤、風味剤、佐剤などのような１つ以上の薬学的に許容される追加的な成分を含むことができる。
本発明の化合物を、従来用いられる佐剤、担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に、医薬組成物の形態及びその単位投与形態に入れることができ、そのような形態を、錠剤若しくは充填カプセル剤のような固体又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤のような液体、又はこれらを充填したカプセル剤（全て経口使用）、又は非経口（皮下を含む）使用の滅菌注射用液剤の形態で用いることができる。そのような医薬組成物及びその単位投与形態は、成分を、追加の活性化合物若しくは有効成分を伴うか又は伴うことなく、従来の割合で含むことができ、そのような単位投与形態は、用いられる意図される１日投与量範囲に相応する活性成分のあらゆる適切な有効量を含有することができる。本発明の組成物は、好ましくは注射用である。
本発明の組成物は、水性又は油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない液体製剤であることもできる。経口投与に適している液体形態には、緩衝剤、懸濁及び分散剤、着色剤、風味剤などを有する適切な水性又は非水性ビヒクルが含まれうる。組成物を、使用前に水又は他の適切なビヒクルにより再構成される乾燥生成物として配合することもできる。そのような液体調合剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル及び防腐剤が含まれるが、これらに限定されない添加剤を含有することができる。懸濁剤には、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル及び水素化食用脂が含まれるが、これらに限定されない。乳化剤には、レシチン、ソルビタンモノオレエート及びアカシアが含まれるが、これらに限定されない。非水性ビヒクルには、食用油、アーモンド油、精留ココナッツ油、油状エステル、プロピレングリコール及びエチルアルコールが含まれるが、これらに限定されない。防腐剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル及びソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。更なる材料、並びに加工技術などが、Part 5 of Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Merck Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaに記載されており、参照として本明細書に組み込まれる。
本発明の固体組成物は、従来の方法で処方される錠剤又はロゼンジ剤の剤形であることができる。例えば、経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤及び湿潤剤が含まれるが、これらに限定されない従来の賦形剤を含有することができる。結合剤には、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘液及びポリビニルピロリドンが含まれるが、これらに限定されない。<充填剤には、ラクトース、糖、微晶質セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム及びソルビトールが含まれるが、これらに限定されない。潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール及びシリカが含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤には、ジャガイモデンプン及びグリコールデンプンナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。湿潤剤には、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれるが、これに限定されない。錠剤を、当該技術で周知の方法により被覆することができる。
注射用組成物は、典型的には、注射用滅菌食塩水又はリン酸緩衝食塩水又は当該技術で既知の他の注射用担体に基づいている。
本発明の組成物は、坐剤として処方することもでき、これは、カカオバター又はグリセリドが含まれるが、これらに限定されない坐剤基剤を含有することができる。 本発明の組成物は、吸入用に処方することもでき、これは、乾燥粉末として投与することができる液剤、懸濁剤若しくは乳剤が含まれるが、これらに限定されない形態、又はジクロロジフルオロメタン若しくはトリクロロフルオロメタンのような噴射剤を使用するエアゾールの形態であることができる。本発明の組成物は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ペースト剤、薬用プラスター剤、パッチ剤又は膜剤が含まれるが、これらに限定されない、水性又は非水性ビヒクルを含む経皮製剤として処方することもできる。
本発明の組成物は、注射又は連続注入が含まれるが、これらに限定されない非経口投与用に処方することもできる。注射用製剤は、懸濁剤、液剤又は油状若しくは水性ビヒクル中の乳剤の形態であることができ、懸濁剤、安定剤及び分散剤が含まれるが、これらに限定されない配合剤を含有することができる。組成物は、発熱物質無含有滅菌水が含まれるが、これに限定されない適切なビヒクルにより再構成される粉末形態で提供することもできる。
本発明の組成物は、デポー製剤として処方することもでき、これは、移植又は筋肉内注射により投与することができる。組成物は、適切なポリマー若しくは疎水性材料により（例えば、許容される油中の乳剤として）、イオン交換樹脂により、又はやや難溶性の誘導体として（例えば、やや難溶性の塩として）配合することができる。
本発明の組成物は、リポソーム調合剤として処方することもできる。リポソーム調合剤は、リポソームを含有することができ、これは、目的の細胞又は角質層に浸透し、細胞膜と融合し、その結果、リポソームの内容物を細胞の中に送達する。他の適切な製剤は、ニオソームを用いることができる。ニオソームは、リポソームに類似している脂質ビヒクルであり、膜は主に非イオン性脂質から構成され、幾つかの形態は角質層を横切って化合物を輸送するのに有効である。<本発明の組成物は、持続放出形態又は持続放出薬剤送達系で投与することもできる。代表的な持続放出材料の記載は、Remington’s Pharmaceutical Sciencesに組み込まれている材料において見出すこともできる。
【００２５】
投与様式
本発明の組成物は、経口、非経口、舌下、経皮、直腸内、経粘膜、局所、吸入、口腔内若しくは鼻腔内投与又はこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない任意の方法により投与することができる。非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鞘内及び関節内が含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物は、移植の形態で投与することもでき、これは、組成物の徐放、並びに遅い制御された静脈内注入を可能にする。好ましい実施態様において、本発明のピラゾロピリジン誘導体は、静脈内又は皮下投与される。
本発明は、以下の実施例により更に説明され、これは、本発明の範囲をいかようにも制限することを意図しない。
１回用量又は多回用量で個人に投与される投与量は、薬物動態特性、患者の状態及び性質（性別、年齢、体重、健康、背格好）、症状の程度、併用治療、治療の頻度及び望ましい効果を含む多様な要因によって変わる。
【００２６】
患者
一つの実施態様において、本発明の患者は、心血管疾患又は障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、呼吸疾患又は障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、代謝に影響する疾患又は障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、皮膚の障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、骨の障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、神経炎症性障害及び／又は神経変性障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、腎疾患を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、生殖障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、眼及び／若しくはレンズに影響する疾患若しくは障害、及び／又は内耳に影響する状態を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、炎症性障害又は疾患を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、肝疾患を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、炎症性疼痛のような疼痛を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、癌を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、アレルギー性障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、外傷性全身障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショックを罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、胃腸系の疾患又は障害を罹患している患者である。
【００２７】
本発明による使用
一つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００２８】
【化１】
2010521522.tif 000001
【００２９】
式中、Ｇ1は、Ｈ、アミノカルボニルアルキル（例えば、フェニルアセトアミド）のような場合により置換されているアルキル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されているフェニルメチル（例えば、フェニルメチル又は３−メチルフェニルメチル又は４−フルオロベンジル又は２−クロロベンジル又は４−クロロベンジル又は４−メチルベンジル又は４−ブロモベンジル）などの場合により置換されているフェニルアルキルのような場合により置換されているアリールアルキル、及びピリジン−２−イルメチルなどの場合により置換されているピリジンアルキルのような場合により置換されているヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｇ2は、Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているフェニル（例えば、フェニル又は４−フルオロフェニル又は４−メトキシフェニル又は４−ニトロフェニル又は２−クロロフェニル又は２−メチルフェニル又は４−（トリフルオロメチル）フェニル又は４−（トリフルオロメトキシ）フェニル又は２，５−ジフルオロフェニル又は２−メトキシフェニル）のような場合により置換されているアリール；場合により置換されているアルキルアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているベンゾチアゾリル（例えば、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）又は場合により置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）のような場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルキルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、場合により置換されているアルケニルアリール、場合により置換されているアリールアルケニル、場合により置換されているアルケニルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルケニル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているアルキルＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル、場合により置換されているアルキルヘテロシクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｇ3は、Ｈ、メチル又はエチルのような場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているフェニル（例えば、フェニル）のような場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルキルアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルキルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、場合により置換されているアルケニルアリール、場合により置換されているアリールアルケニル、 場合により置換されているアルケニルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルケニル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているアルキルＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル、場合により置換されているアルキルヘテロシクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｇ4は、Ｈ、場合により置換されているペンチル（例えば、イソペンチル）のような場合により置換されているアルキル又は場合により置換されているメトキシ（例えば、２−メトキシエチル）のような場合により置換されているヘテロアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルキルアリール、場合により置換されているフェニルメチル（例えば、安息香酸メチル若しくはベンジル）又は場合により置換されているフェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル、４−メトキシフェニルエチル）のような場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルキルヘテロアリール、場合により置換されているチオフェニルメチル（例えば、チオフェン−２−イルメチル）などの場合により置換されているチオフェニルアルキル又は場合により置換されているイミダゾリルエチル（例えば、イミダゾール−４−イルエチル）などの場合により置換されているイミダゾリルアルキル又は場合により置換されているインドリルエチル（例えば、インドール−３−エチル）などの場合により置換されているインドリルアルキル又は場合により置換されているフラニルメチル（例えば、フラン−２−イルメチル）などの場合により置換されているフラニルアルキル又は場合により置換されているベンゾジオキソリルメチル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）などの場合により置換されているベンゾジオキソリルアルキル又は場合により置換されているピリジニルメチル（例えば、ピリジン−３−イルメチル若しくはピリジン−２−イルメチル）などの場合により置換されているピリジニルアルキルのような場合により置換されているヘテロアリールアルキル、場合により置換されているアルケニルアリール、場合により置換されているアリールアルケニル、 場合により置換されているアルケニルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルケニル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているモルホリニル（例えば、５−モルホリン−４−イル）又は場合により置換されているピペラジニル（例えば、４−メチルピペラジニル）又は場合により置換されているピペリジニル（例えば、４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルのような場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているアルキルＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、並びに場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル、場合により置換されているモルホリニルプロピル（例えば、３−（モルホリン−４−イル）プロピル）若しくは場合により置換されているモルホリニルエチル（例えば、２−モルホリン−４−イルエチル）などの場合により置換されているモルホリニルアルキルのような場合により置換されているアルキルヘテロシクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、或いは場合により置換されているピペラジニルエチル（例えば、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル若しくは２−（４−ヘキサノイルピペラジン−１−イル）���チル）などの場合により置換されているピペラジニルアルキル又は場合により置換されているピロリジニルプロピル（例えば、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）などの場合により置換されているピロリジニルアルキル又は場合により置換されているテトラヒドロフラニルメチル（例えば、テトラヒドロフラン−２−イルメチル）などの場合により置換されているテトラヒドロフラニルアルキルから選択され；
Ｇ5は、Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルキルアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルキルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、場合により置換されているアルケニルアリール、場合により置換されているアリールアルケニル、場合により置換されているアルケニルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルケニル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているアルキルＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル、場合により置換されているアルキルヘテロシクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキルから選択される〕で示されるピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体を、薬剤として使用するために提供する。
【００３０】
更なる実施態様において、本発明は、Ｇ1がＨである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。
【００３１】
別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ1が場合により置換されているアリールアルキル及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルから選択される本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。
【００３２】
別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ1が場合により置換されているアルキルである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。
【００３３】
別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ2が場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択される本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。
【００３４】
別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ3がＨである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。
【００３５】
別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ3が場合により置換されているメチルのような場合により置換されているアルキルである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。
【００３６】
別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ3が場合により置換されているアリールである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。
【００３７】
別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ4が場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル及び場合により置換されているアルキニルから選択される本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。
【００３８】
別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ4が場合により置換されているアリールアルキル及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルから選択される本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。
【００３９】
別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ4が場合により置換されているＧ3〜Ｇ8シクロアルキルアルキル及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキルである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。
【００４０】
別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ4が場合により置換されているヘテロシクロアルキルである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。
【００４１】
別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ5がＨである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。
【００４２】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００４３】
【化２】
2010521522.tif 000002
【００４４】
〔式中、Ｇ1は、Ｈ、アミノカルボニルアルキル（例えば、フェニルアセトアミド）のような場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されているフェニルメチル（例えば、フェニルメチル又は３−メチルフェニルメチル又は４−フルオロベンジル又は２−クロロベンジル又は４−クロロベンジル又は４−メチルベンジル又は４−ブロモベンジル）などの場合により置換されているフェニルアルキルのような場合により置換されているアリールアルキル、及びピリジン−２−イルメチルなどの場合により置換されているピリジンアルキルのような場合により置換されているヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｇ2は、Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているフェニル（例えば、フェニル又は４−フルオロフェニル又は４−メトキシフェニル又は４−ニトロフェニル又は２−クロロフェニル又は２−メチルフェニル又は４−（トリフルオロメチル）フェニル又は４−（トリフルオロメトキシ）フェニル又は２，５−ジフルオロフェニル又は２−メトキシフェニル）のような場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルキルアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているベンゾチアゾリル（例えば、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）又は場合により置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）のような場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルキルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、場合により置換されているアルケニルアリール、場合により置換されているアリールアルケニル、場合により置換されているアルケニルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルケニル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているアルキルＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル、場合により置換されているアルキルヘテロシクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｇ3は、Ｈ、メチル又はエチルのような場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているフェニル（例えば、フェニル）のような場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルキルアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルキルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、場合により置換されているアルケニルアリール、場合により置換されているアリールアルケニル、 場合により置換されているアルケニルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルケニル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているアルキルＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル、場合により置換されているアルキルヘテロシクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｇ4は、Ｈ、ペンチル（例えば、イソペンチル）のような場合により置換されているアルキル又は場合により置換されているメトキシ（例えば、２−メトキシエチル）のような場合により置換されているヘテロアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルキルアリール、場合により置換されているフェニルメチル（例えば安息香酸メチル若しくはベンジル）又は場合により置換されているフェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル）のような場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルキルヘテロアリール、場合により置換されているチオフェニルメチル（例えば、チオフェン−２−イルメチル）などの場合により置換されているチオフェニルアルキル又は場合により置換されているイミダゾリルエチル（例えば、イミダゾール−４−イルエチル）などの場合により置換されているイミダゾリルアルキル又は場合により置換されているインドリルエチル（例えば、インドール−３−エチル）などの場合により置換されているインドリルアルキル又は場合により置換されているフラニルメチル（例えば、フラン−２−イルメチル）などの場合により置換されているフラニルアルキル又は場合により置換されているベンゾジオキソリルメチル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）などの場合により置換されているベンゾジオキソリルアルキル又は場合により置換されているピリジニルメチル（例えば、ピリジン−３−イルメチル若しくはピリジン−２−イルメチル）などの場合により置換されているピリジニルアルキルのような場合により置換されているヘテロアリールアルキル、場合により置換されているアルケニルアリール、場合により置換されているアリールアルケニル、 場合により置換されているアルケニルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルケニル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているモルホリニル（例えば、５−モルホリン−４−イル）又は場合により置換されているピペラジニル（例えば、４−メチルピペラジニル）又は場合により置換されているピペリジニル（例えば、４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルのような場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているアルキルＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、並びに場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル、場合により置換されているモルホリニルプロピル（例えば、３−（モルホリン−４−イル）プロピル）若しくは場合により置換されているモルホリニルエチル（例えば、２−モルホリン−４−イルエチル）などの場合により置換されているモルホリニルアルキルのような場合により置換されているアルキルヘテロシクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、或いは場合により置換されているピペラジニルエチル（例えば、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル若しくは２−（４−ヘキサノイルピペラジン−１−イル）エチル）などの場合���より置換されているピペラジニルアルキル又は場合により置換されているピロリジニルプロピル（例えば、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）などの場合により置換されているピロリジニルアルキル又は場合により置換されているテトラヒドロフラニルメチル（例えば、テトラヒドロフラン−２−イルメチル）などの場合により置換されているテトラヒドロフラニルアルキルから選択され；
Ｇ5は、Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルキルアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルキルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、場合により置換されているアルケニルアリール、場合により置換されているアリールアルケニル、場合により置換されているアルケニルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルケニル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているアルキルＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル、場合により置換されているアルキルヘテロシクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキルから選択される〕で示されるピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体の、心血管障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性及び／若しくは神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び／若しくはレンズに影響する疾患、及び／又は内耳に影響する状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の障害、並びにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患及び障害から選択される疾患又は状態の治療又は予防のための医薬組成物の調製における使用を提供する。
【００４５】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００４６】
【化３】
2010521522.tif 000003
【００４７】
〔式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4及びＧ5は、本明細書において定義されたとおりである〕で示されるピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体を、心血管障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性及び／若しくは神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び／若しくはレンズに影響する疾患、及び／又は内耳に影響する状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の障害、並びにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患及び／又は障害から選択される疾患又は状態の治療又は予防における使用のために提供する。
【００４８】
本発明の化合物には、特に、以下の群：
４−メチル−２−フェニル−５−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−（フラン−２−イルメチル）−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−｛〔２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−５−イル〕メチル｝安息香酸；
４−メチル−２−フェニル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−メチル−２−フェニル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−〔２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル〕−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−５−（２−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−〔２−（４−ヘキサノイルピペラジン−１−イル）エチル〕−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−ベンジル−５−（フラン−２−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４−メチル−１−（３−メチルベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
１−（２−クロロベンジル）−４−メチル−５−〔３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル〕−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−ベンジル−４−メチル−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−５−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−ベンジル−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−ベンジル−２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−ベンジル−４−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−１−（３−メチルベンジル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−１−（４−メチルベンジル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（２−クロロベンジル）−４−メチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−ブロモベンジル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−〔２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３，６−ジオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−１−イル〕−Ｎ−フェニルアセトアミド；
４−メチル−２−フェニル−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−メチル−５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（２−クロロベンジル）−４−メチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−ベンジル−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−メチル−２−（２−メチルフェニル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−〔１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２，４−ジフェニル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−エチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−メチル−２−（２−メチルフェニル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−エチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；及び
４−エチル−２−（２−メトキシフェニル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン
からなる群より選択されるものが含まれる。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、心血管障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性及び／若しくは神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び／若しくはレンズに影響する疾患、及び／又は内耳に影響する状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の障害、並びにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患及び障害から選択される疾患又は状態に罹患している患者を治療する方法を提供する。この方法は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、心血管障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性及び／若しくは神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び／若しくはレンズに影響する疾患、及び／又は内耳に影響する状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の障害、並びにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患及び障害から選択される疾患又は状態の治療のために、本発明のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体を提供する。
【００５１】
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体と、その薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。
【００５２】
本発明の化合物は、プログラムACD/Name（製品バージョン１０．０１）に使用されるＩＵＰＡＣ標準に従って命名されている。
【００５３】
本発明の化合物は、また、その互変異性体、その幾何異性体、その光学的に活性な形態を鏡像異性体、ジアステレオマーとして、及びそのラセミ化合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩を含む。本発明により例示される誘導体は、以下の一般的方法及び手順を使用して、容易に入手可能な材料から調製することができる。典型的又は好ましい実験条件（即ち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など）が提示される場合、特に記述のない限り、他の実験条件を使用することもできることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応体又は溶媒により変わることができるが、そのような条件は、日常的な最適化手順を使用して当業者によって決定することができる。
本明細書に引用されている参考文献は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。本発明は、本明細書に記載されている特定の実施態様により範囲が制限されず、それは本発明の個別の態様の単なる説明として意図され、機能的に同等な方法及び成分は本発明の範囲内である。事実、本明細書に示され記載されているものに加えて、本発明の多様な変更が、前述記の記載及び添付図面から当業者には明白である。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
本発明が記載されてきたが、以下の例は、説明のために提示されており、制限のためではない。
【００５４】
本発明の化合物の合成：
式（Ｉ）の新規誘導体は、以下の一般的方法及び手順を使用して、容易に入手可能な材料から調製することができる。典型的又は好ましい実験条件（即ち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など）が提示される場合、特に記述のない限り、他の実験条件を使用することもできることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応体又は溶媒により変わることができるが、そのような条件は、日常的な最適化手順を使用して当業者によって決定することができる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物を得る一般的合成手順が下記のスキーム１に示されている。
【００５６】
【化４】
2010521522.tif 000004
【００５７】
置換基Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4及びＧ5が上記で定義されたとおりである式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体は、下記のスキーム１の概説により強調されている合成プロトコールに従って、式（ＶＩ）の特別仕様又は市販の置換ヒドラジン誘導体、式（Ｖ）のアセトンジカルボキシレート誘導体、式（ＩＩ）の第一級アミン誘導体及び式（ＩＩＩ）の第三級オルトエステル誘導体から、３つの化学工程により調製することができる。より詳細な方法では、Ｇ2が上記で定義されたとおりである式（ＶＩ）のヒドラジン誘導体を、Ｇ5及びＲ1が上記で定義されたとおりである式（Ｖ）のアセトンジカルボキシレート誘導体と、中性及び還流条件下、ベンゼン、トルエン又は他の非反応性溶媒のような適切な溶媒の中で、式（ＶＩ）の化合物の固有の反応性の応じた時間反応させて、対応する式（ＩＶ）の４−置換２−ヒドロキシルピラゾール誘導体を得る。式（ＩＶ）の中間体化合物を、更に、Ｇ3及びＲ2が上記で定義されたとおりである式（ＩＩＩ）のトリアルキルオルトエステル誘導体と反応させ、酢酸の存在下及び還流条件下において、式（ＶＩＩ）の中間体の形成を可能にする。式（ＶＩＩ）の中間体化合物を、更に、Ｇ4が上記で定義されたとおりである式（ＩＩ）の第一級アミン誘導体により、トルエン又はベンゼンのような溶媒中、還流条件下で処理して、式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物を得る。式（Ｉａ）、即ちＧ1がＨである式（Ｉ）のピラゾロ誘導体は、好ましくはプロトン性溶媒中、ナトリウムメタノレート、ナトリウムイソプロパノエートなどのような塩基存在下で、スキーム１に示されている当業者に周知の標準還流条件を使用して式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物を環化した後で単離する。
この反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は他の非反応性溶媒のような溶媒中、室温で、式（ＶＩＩＩ）の化合物の固有の反応性に応じた時間実施することができるが、通常、上記のスキーム１に示されている当業者に周知の標準的条件を使用する、伝統的な熱による加熱又はマイクロ波法の必要性が求められる。続く工程において、Ｇ1が上記で定義されたとおりである式（Ｉａ）のピラゾロピリジン誘導体を、アルキル塩化物、臭化物、ヨウ化物又はメシレートのようなアルキル化剤により、適切な塩基、例えば塩基としてトリエチルアミン、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの中で、伝統的な熱による方法により又はマイクロ波技術を使用して処理した。このプロセスに従って、式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体は、スキーム１に示されている当業者に周知の標準的条件を使用して単離した。
【００５８】
以下の略語は、下記のそれぞれの定義を意味する：
Å（オングストローム）、Ａｃ2Ｏ（無水酢酸）、ｅｑ．（当量）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｎｇ（ナノグラム）、ｎｍ（ナノメートル）、ｒｔ（室温）、ＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド二リン酸還元型）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ＤＣＦ（２，７−ジクロロジヒドロフルオレセイン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＡＰＩ（４，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）、ＤＰＩ（ジフェニルヨードニウム），ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＧＦ（上皮増殖因子）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＦＣ（シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー）、ＨＢＳＳ（ハンクス緩衝塩類溶液）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、Ｈ2ＤＣＦ−ＤＡ（２′，７′−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート）、ＭＥＭ（２−メトキシエトキシメチル）、ＭＳ（質量分析）、ＮＢＴ（ニトロブルーテトラゾリウム）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）、ＰｅｔＥｔｈｅｒ（石油エーテル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＧＦ−β（腫瘍成長因子ベータ）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｔＢｕＯＫ（カリウムtert−ブトキシド）、ＲＯＳ（反応性酸素種）、ＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【００５９】
上記の一連の一般的合成方法が式（Ｉ）の化合物を得るため及び／又は式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体を得るために適用可能ではない場合、当業者に既知の適切な調製方法を使用するべきである。一般に、式（Ｉ）の個別の任意の化合物の合成経路は、それぞれの分子の特定の置換基及び必要な中間体の入手しやすさによって決まるが、この場合でも、そのような要因は当業者により理解される。保護及び脱保護方法は、全て、Philip J. Kocienskiによる“Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994、並びにTheodora W. Greene及びPeter G. M. Wutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照すること。
【００６０】
本発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発による結晶化によって溶媒分子との会合から単離することができる。塩基性中心を含有する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、従来の方法により調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、未希釈の又は適切な溶液中の適切な酸により処理し、得られた塩を、反応溶媒の濾過又は真空下での蒸発により、単離することができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を適切な塩基で処理することにより、同様の方法で得ることができる。両方の種類の塩は、イオン交換技術を使用して形成又は相互変換することができる。
【実施例】
【００６１】
以下において、本発明を幾つかの実施例により説明するが、これは本発明の範囲を制限するもとして考慮されるべきではない。
【００６２】
下記に記載される実施例において提供されるＨＰＬＣ、ＮＭＲ及びＭＳデータは次のようにして得られる：ＨＰＬＣ：カラムWaters Symmetry C8 ５０×４．６mm、条件：ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、５〜１００％（８min）、最大プロット２３０〜４００nm；質量スペクトル：PE-SCIEX API 150 EX（APCI及びESI）、ＬＣ／ＭＳスペクトル：Waters ZMD （ES）;1H-NMR：Bruker DPX-300MHz。
【００６３】
分取ＨＰＬＣ精製は、Prep Nova-Pak（登録商標）HR C18、６μm、６０Å、４０×３０mm（最大１００mg）又はXTerra（登録商標）Prep MS C8、１０μm、５０×３００mm（最大１ｇ）のカラムを備えたＨＰＬＣ Waters Prep LC 4000 Systemで実施する。全ての精製は、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．０９％ＴＦＡの勾配；ＵＶ検出２５４nm及び２２０nm；流速２０mL/min（最大５０mg）で実施する。ＴＬＣ分析は、Merck Precoated 60 F254プレートで実施する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、溶離剤としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を使用して、ＳｉＯ2支持体で実施する。
【００６４】
実施例１：４−メチル−２−フェニル−５−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【００６５】
【化５】
2010521522.tif 000005
【００６６】
下記の実施例７に概説されている一般的方法に従い、フェニルヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び１−チオフェン−２−イルメタンアミンから出発し、標記化合物（１）を、収率７０％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３３８．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３３６．４。
【００６７】
実施例２：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【００６８】
【化６】
2010521522.tif 000006
【００６９】
実施例７に概説されている一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタンアミンから出発し、標記化合物（２）を、収率７５％で黄色−ベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３９３．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３９１．６。
【００７０】
実施例３：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【００７１】
【化７】
2010521522.tif 000007
【００７２】
実施例７に概説されている一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミンから出発し、標記化合物（３）を、収率７６％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４４２．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４４０．７。
【００７３】
実施例４：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【００７４】
【化８】
2010521522.tif 000008
【００７５】
実施例７に概説されている一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（４）を、収率７２％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４２６．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４２４．７。
【００７６】
実施例５：５−（フラン−２−イルメチル）−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【００７７】
【化９】
2010521522.tif 000009
【００７８】
実施例７に概説されている一般的方法に従い、フェニルヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び１−フラン−２−イルメタンアミンから出発し、標記化合物（５）を、収率７９％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３２２．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３２０．４。
【００７９】
実施例６：４−｛〔２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−５−イル〕メチル｝安息香酸（６）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【００８０】
【化１０】
2010521522.tif 000010
【００８１】
実施例７に概説されている一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び４−（アミノメチル）安息香酸から出発し、標記化合物（６）を、収率７８％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４３３．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４３１．４。
【００８２】
実施例７：４−メチル−２−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（７）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【００８３】
【化１１】
2010521522.tif 000011
【００８４】
ａ）（５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸メチル（式（ＩＶ）の化合物、スキーム１）。無水ベンゼン（５０ml）中の３−オキソペンタン二酸ジメチル（１０mmol、１．７４ｇ）及びフェニルヒドラジン（１０mmol、１．０８ｇ）の混合物を８ｈ還流し、次に溶媒を真空下で除去し、標記化合物を、ｉ−ＰｒＯＨ（２０ml）からの再結晶により単離した。収率：８０％。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：３．４９（２Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｔ，７．４Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，７．９Ｈｚ），１１．１（１Ｈ，ｂｓ）。
【００８５】
ｂ）〔（４Ｚ）−４−（１−エトキシエチリデン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕酢酸メチル（式（ＶＩＩ）の化合物、スキーム１）。上記で得られた（５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチル（式（ＩＶ）の化合物、１．８５ｇ）、無水酢酸（１．００ml）及びＭｅＣ（ＯＥｔ）3（２．５０ml）の混合物を１ｈ還流し、周囲温度で一晩放置した。得られた沈殿物を濾過により収集し、エチルエーテル（１０ml）で洗浄して、収率５０％で粗生成物〔（４Ｚ）−４−（１−エトキシエチリデン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕酢酸メチル（１．２０ｇ、純度８０％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ，ｔ，７．１Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，６．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，７．２Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３０３．３；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３０１．２。
【００８６】
ｃ）〔（４Ｚ）−２−オキソ−１−フェニル−４−｛１−〔（ピリジン−３−イルメチル）アミノ〕エチリデン｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕酢酸メチル（式（ＶＩＩＩ）の化合物、スキーム１）。上記で得られた〔（４Ｚ）−４−（１−エトキシエチリデン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕酢酸メチル（式（ＶＩＩ）の化合物、１．２０ｇ）及び３−アミノメチルピリジン（０．４５ｇ）の混合物をトルエン（２０ml）中で０．５ｈ還流し、周囲温度で一晩放置した。得られた予想生成物〔（４Ｚ）−５−オキソ−１−フェニル−４−｛１−〔（ピリジン−３−イルメチル）アミノ〕エチリデン｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕酢酸メチル（０．８７ｇ）を濾過により収集し、エチルエーテル（２０ml）で洗浄した。収率６０％。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２．３８（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｄ，５．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，７．２Ｈｚ），７．３８（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，７．７Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ），８．６３（２Ｈ，ｂｓ），１２．１７（１Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３６５．３；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３６３．５。
【００８７】
ｄ）４−メチル−２−フェニル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（７）（化合物Ｉａ、スキーム１）
ナトリウム（０．０５５ｇ）をｉ−ＰｒＯＨ（５０ml）に溶解して得られたＮａＯｉ−Ｐｒのイソプロパン酸溶液を、上記で得られた〔（４Ｚ）−５−オキソ−１−フェニル−４−｛１−〔（ピリジン−３−イルメチル）アミノ〕エチリデン｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕酢酸メチル（式（ＶＩＩＩ）の化合物、０．８７ｇ）で処理した。反応混合物を９ｈ還流し、次に冷却し、ＨＣｌ水溶液（２０％）でｐＨ７に中和した。形成された沈殿物を濾取し、水（２０ml）で洗浄し、風乾した。クロマトグラフィー的に純粋な生成物０．４６ｇを収率５８％で得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２．７７（３Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，７．７Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ），８．４９（２Ｈ，ｂｓ），１０．８（１Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３３３．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３３１．５。
【００８８】
実施例８：４−メチル−２−フェニル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（８）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【００８９】
【化１２】
2010521522.tif 000012
【００９０】
実施例７に概説された一般的方法に従い、フェニルヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び２−フェニルエタンアミンから出発し、標記化合物（８）を、収率８０％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３４６．７；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３４４．５。
【００９１】
実施例９：５−〔２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル〕−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（９）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成。
【００９２】
【化１３】
2010521522.tif 000013
【００９３】
実施例７に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エタンアミンから出発し、標記化合物（９）を、収率７３％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４５３．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４５１．７。
【００９４】
実施例１０：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−５−（２−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１０）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【００９５】
【化１４】
2010521522.tif 000014
【００９６】
実施例７に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び２−メチルブタン−１−アミンから出発し、標記化合物（１０）を、収率７７％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３６９．７；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３６７．８。
【００９７】
実施例１１：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１１）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【００９８】
【化１５】
2010521522.tif 000015
【００９９】
実施例７に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び２−（４−メトキシフェニル）エタンアミンから出発し、標記化合物（１１）を、収率７９％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４３３．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４３１．７。
【０１００】
実施例１２：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−〔２−（４−ヘキサノイルピペラジン−１−イル）エチル〕−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１２）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１０１】
【化１６】
2010521522.tif 000016
【０１０２】
実施例７に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び２−（４−ヘキサノイルピペラジン−１−イル）エタンアミンから出発し、標記化合物（１２）を、収率７１％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：５０８．８；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５０６．６。
【０１０３】
実施例１３：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−ベンジル−５−（フラン−２−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１３）（化合物Ｉｂ、スキーム１）の形成
【０１０４】
【化１７】
2010521522.tif 000017
【０１０５】
実施例７に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン、１−フラン−２−イルメタンアミンから出発し、還流ＴＨＦ中のトリエチルアミン（１．５eq）の存在下での（クロロメチル）ベンゼン（１eq）及び式（Ｉａ）の対応する中間体化合物（１eq）によるアルキル化によって、標記化合物（１３）を、収率６１％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４６９．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４６７．３。
【０１０６】
実施例１４：５−〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４−メチル−１−（３−メチルベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１４）（化合物Ｉｂ、スキーム１）の形成
【０１０７】
【化１８】
2010521522.tif 000018
【０１０８】
実施例７及び１３に概説された一般的方法に従い、フェニルヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン及び１−（クロロメチル）−３−メチルベンゼンから出発し、標記化合物（１４）を、収率５８％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４８９．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４８７．５。
【０１０９】
実施例１５：１−（４−フルオロベンジル）−５−〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１５）（化合物Ｉｂ、スキーム１）の形成
【０１１０】
【化１９】
2010521522.tif 000019
【０１１１】
実施例７及び１３に概説された一般的方法に従い、フェニルヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン及び１−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼンから出発し、標記化合物（１５）を、収率５５％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４９３．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４９１．６。
【０１１２】
実施例１６：１−（２−クロロベンジル）−４−メチル−５−〔３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル〕−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１６）（化合物Ｉｂ、スキーム１）の形成
【０１１３】
【化２０】
2010521522.tif 000020
【０１１４】
実施例７及び１３に概説された一般的方法に従い、フェニルヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン、１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オン及び１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼンから出発し、標記化合物（１６）を、収率５１％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４９２．１；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４９０．０。
【０１１５】
実施例１７：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−ベンジル−４−メチル−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１７）（化合物Ｉｂ、スキーム１）の形成
【０１１６】
【化２１】
2010521522.tif 000021
【０１１７】
実施例７及び１３に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン及び（クロロメチル）ベンゼンから出発し、標記化合物（１７）を、収率６１％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４７３．７；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４７１．６。
【０１１８】
実施例１８：１−（４−クロロベンジル）−５−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１８）（化合物Ｉｂ、スキーム１）の形成
【０１１９】
【化２２】
2010521522.tif 000022
【０１２０】
実施例７及び１３に概説された一般的方法に従い、フェニルヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン、２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタンアミン及び１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼンから出発し、標記化合物（１８）を、収率６３％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４６１．０；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４５９．０。
【０１２１】
実施例１９：５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１９）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１２２】
【化２３】
2010521522.tif 000023
【０１２３】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、フェニルヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタンアミンから出発し、標記化合物（１９）を、収率７８％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３７６．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３７４．５。
【０１２４】
実施例２０：５−ベンジル−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２０）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１２５】
【化２４】
2010521522.tif 000024
【０１２６】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、フェニルヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及びベンジルアミンから出発し、標記化合物（２０）を、収率７９％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３３２．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３３０．４。
【０１２７】
実施例２１：５−ベンジル−２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２１）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１２８】
【化２５】
2010521522.tif 000025
【０１２９】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、（４−フルオロフェニル）ヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及びベンジルアミンから出発し、標記化合物（２１）を、収率８６％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３５０．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３４８．６。
【０１３０】
実施例２２：５−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２２）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１３１】
【化２６】
2010521522.tif 000026
【０１３２】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、（４−メトキシフェニル）ヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及びベンジルアミンから出発し、標記化合物（２２）を、収率７８％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３６２．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３６０．５。
【０１３３】
実施例２３：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２３）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１３４】
【化２７】
2010521522.tif 000027
【０１３５】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及びモルホリン−４−アミンから出発し、標記化合物（２３）を、収率８１％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３８４．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３８２．５。
【０１３６】
実施例２４：５−ベンジル−４−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２４）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１３７】
【化２８】
2010521522.tif 000028
【０１３８】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、（４−ニトロフェニル）ヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及びベンジルアミンから出発し、標記化合物（２４）を、収率７２％で黄色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３７７．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３７５．５。
【０１３９】
実施例２５：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−１−（３−メチルベンジル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２５）（化合物Ｉｂ、スキーム１）の形成
【０１４０】
【化２９】
2010521522.tif 000029
【０１４１】
実施例７及び１３に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン、３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミン及び１−（クロロメチル）−３−メチルベンゼンから出発し、標記化合物（２５）を、収率６８％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：５３０．９；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５２８．６。
【０１４２】
実施例２６：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２６）（化合物Ｉｂ、スキーム１）の形成
【０１４３】
【化３０】
2010521522.tif 000030
【０１４４】
実施例７及び１３に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン、３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミン及び１−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼンから出発し、標記化合物（２６）を、収率５４％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：５３４．９；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５３２．６。
【０１４５】
実施例２７：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−１−（４−メチルベンジル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２７）（化合物Ｉｂ、スキーム１）の形成
【０１４６】
【化３１】
2010521522.tif 000031
【０１４７】
実施例７及び１３に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン、３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミン及び１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼンから出発し、標記化合物（２７）を、収率６２％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：５３０．８；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５２８．６。
【０１４８】
実施例２８：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（２−クロロベンジル）−４−メチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２８）（化合物Ｉｂ、スキーム１）の形成
【０１４９】
【化３２】
2010521522.tif 000032
【０１５０】
実施例７及び１３に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン、モルホリン−４−アミン及び１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼンから出発し、標記化合物（２８）を、収率５６％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：５０９．１；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５０７．０。
【０１５１】
実施例２９：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−ブロモベンジル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２９）（化合物Ｉｂ、スキーム１）の形成
【０１５２】
【化３３】
2010521522.tif 000033
【０１５３】
実施例７及び１３に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン、２−モルホリン−４−イルエタンアミン及び１−ブロモ−４−（クロロメチル）ベンゼンから出発し、標記化合物（２９）を、収率５０％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）ＭＳ（ＥＳＩ+）：５８１．７；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５７９．４。
【０１５４】
実施例３０：２−〔２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３，６−ジオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−１−イル〕−Ｎ−フェニルアセトアミド（３０）（化合物Ｉｂ、スキーム１）の形成
【０１５５】
【化３４】
2010521522.tif 000034
【０１５６】
実施例７及び１３に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン、３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミン及び２−ブロモ−Ｎ−フェニルアセトアミドから出発し、標記化合物（３０）を、収率６７％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：５５９．８；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５５７．４。
【０１５７】
実施例３１：４−メチル−２−フェニル−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３１）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１５８】
【化３５】
2010521522.tif 000035
【０１５９】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、フェニルヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンから出発し、標記化合物（３１）を、収率７８％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３２６．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３２４．４。
【０１６０】
実施例３２：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３２）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１６１】
【化３６】
2010521522.tif 000036
【０１６２】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び２−フェニルエタンアミンから出発し、標記化合物（３２）を、収率６４％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４０３．７；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４０１．５。
【０１６３】
実施例３３：５−〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３３）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１６４】
【化３７】
2010521522.tif 000037
【０１６５】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、フェニルヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミンから出発し、標記化合物（３３）を、収率８２％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３３５．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３３３．３。
【０１６６】
実施例３４：４−メチル−５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３４）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１６７】
【化３８】
2010521522.tif 000038
【０１６８】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、フェニルヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及びモルホリン−４−アミンから出発し、標記化合物（３４）を、収率８７％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３２７．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３２５．４。
【０１６９】
実施例３５：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（２−クロロベンジル）−４−メチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３５）（化合物Ｉｂ、スキーム１）の形成
【０１７０】
【化３９】
2010521522.tif 000039
【０１７１】
実施例７及び１３に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン、３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミン及び１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼンから出発し、標記化合物（３５）を、収率６１％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：５５１．２；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５４９．４。
【０１７２】
実施例３６：５−ベンジル−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３６）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１７３】
【化４０】
2010521522.tif 000040
【０１７４】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、（４−フルオロフェニル）ヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及びベンジルアミンから出発し、標記化合物（３６）を、収率８０％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３６４．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３６２．２。
【０１７５】
実施例３７：４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３７）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１７６】
【化４１】
2010521522.tif 000041
【０１７７】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、（４−フルオロフェニル）ヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシプロパン及び２−フェニルエタンアミンから出発し、標記化合物（３７）を、収率８３％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３７８．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３７６．４。
【０１７８】
実施例３８：４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３８）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１７９】
【化４２】
2010521522.tif 000042
【０１８０】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、（４−フルオロフェニル）ヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシプロパン及びモルホリン−４−アミンから出発し、標記化合物（３８）を、収率７７％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３５８．７；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３５６．２。
【０１８１】
実施例３９：４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３９）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１８２】
【化４３】
2010521522.tif 000043
【０１８３】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、フェニルヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び２−モルホリン−４−イルエタンアミンから出発し、標記化合物（３９）を、収率６３％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３５５．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３５３．５。
【０１８４】
実施例４０：４−エチル−５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４０）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１８５】
【化４４】
2010521522.tif 000044
【０１８６】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、フェニルヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシプロパン及びモルホリン−４−アミンから出発し、標記化合物（４０）を、収率８９％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３４１．８；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３３９．４。
【０１８７】
実施例４１：２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４１）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１８８】
【化４５】
2010521522.tif 000045
【０１８９】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、（２−クロロフェニル）ヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び１−ピリジン−２−イルメタンアミンから出発し、標記化合物（４１）を、収率８１％で黄色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３６７．９；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３６５．７。
【０１９０】
実施例４２：４−メチル−２−（２−メチルフェニル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４２）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１９１】
【化４６】
2010521522.tif 000046
【０１９２】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、（２−メチルフェニル）ヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（４２）を、収率７２％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３８３．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３８１．５。
【０１９３】
実施例４３：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４３）（化合物Ｉｂ、スキーム１）の形成
【０１９４】
【化４７】
2010521522.tif 000047
【０１９５】
実施例７及び１３に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン及び２−（クロロメチル）ピリジンから出発し、標記化合物（４３）を、収率６０％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４７４．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４７２．５。
【０１９６】
実施例４４：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４４）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０１９７】
【化４８】
2010521522.tif 000048
【０１９８】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシプロパン及び１−ピリジン−２−イルメタンアミンから出発し、標記化合物（４４）を、収率８３％で黄色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４０４．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４０２．５。
【０１９９】
実施例４５：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４５）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０２００】
【化４９】
2010521522.tif 000049
【０２０１】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシプロパン及び３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（４５）を、収率８２％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４４０．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４３８．４。
【０２０２】
実施例４６：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４６）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０２０３】
【化５０】
2010521522.tif 000050
【０２０４】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシプロパン及び２−メトキシエタンアミンから出発し、標記化合物（４６）を、収率６９％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３７１．４；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３６９．４。
【０２０５】
実施例４７：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４７）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０２０６】
【化５１】
2010521522.tif 000051
【０２０７】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシプロパン及び４−メチルピペラジン−１−アミンから出発し、標記化合物（４７）を、収率７８％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４１１．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４０９．４。
【０２０８】
実施例４８：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−〔１−（４−メチルベンジル）ピペラジン−４−イル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４８）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０２０９】
【化５２】
2010521522.tif 000052
【０２１０】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシプロパン及び１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−アミンから出発し、標記化合物（４８）を、収率５５％で黄色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：５００．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４９８．６。
【０２１１】
実施例４９：４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４９）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０２１２】
【化５３】
2010521522.tif 000053
【０２１３】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、（４−フルオロフェニル）ヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシプロパン及び１−ピリジン−２−イルメタンアミンから出発し、標記化合物（４９）を、収率７７％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３６５．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３６３．７。
【０２１４】
実施例５０：４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５０）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０２１５】
【化５４】
2010521522.tif 000054
【０２１６】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、（４−フルオロフェニル）ヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシプロパン及び３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（５０）を、収率７８％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４０１．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３９９．３。
【０２１７】
実施例５１：４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５１）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０２１８】
【化５５】
2010521522.tif 000055
【０２１９】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、（４−フルオロフェニル）ヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシプロパン及び２−メトキシエタンアミンから出発し、標記化合物（５１）を、収率７６％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３３２．４；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３３０．４。
【０２２０】
実施例５２：５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５２）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０２２１】
【化５６】
2010521522.tif 000056
【０２２２】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノピリジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシメタン及び２−モルホリン−４−イルエタンアミンから出発し、標記化合物（５２）を、収率６８％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３４２．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３４０．３。
【０２２３】
実施例５３：２，４−ジフェニル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５３）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０２２４】
【化５７】
2010521522.tif 000057
【０２２５】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、フェニルヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、（トリエトキシメチル）ベンゼン及び１−ピリジン−３−イルエタンアミンから出発し、標記化合物（５３）を、収率７９％でベージュ色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３９５．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３９３．２。
【０２２６】
実施例５４：２−（２−クロロフェニル）−４−エチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５４）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０２２７】
【化５８】
2010521522.tif 000058
【０２２８】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、（２−クロロフェニル）ヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシプロパン及び１−ピリジン−３−イルメタンアミンから出発し、標記化合物（５４）を、収率７４％で黄色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３８１．８；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３７９．６。
【０２２９】
実施例５５：４−メチル−２−（２−メチルフェニル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５５）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０２３０】
【化５９】
2010521522.tif 000059
【０２３１】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、（２−メチルフェニル）ヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシエタン及び１−ピリジン−２−イルメタンアミンから出発し、標記化合物（５５）を、収率６３％で黄色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：３４７．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３４５．６。
【０２３２】
実施例５６：４−エチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５６）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０２３３】
【化６０】
2010521522.tif 000060
【０２３４】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕ヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシプロパン及び３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（５６）を、収率５９％で黄色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４５１．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４４９．４。
【０２３５】
実施例５７：４−エチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５７）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０２３６】
【化６１】
2010521522.tif 000061
【０２３７】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、〔４−（トリフルオロメトキシ）フェニル〕ヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシプロパン及び３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（５７）を、収率６７％で黄色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４６７．４；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４６５．６。
【０２３８】
実施例５８：２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−エチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５８）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０２３９】
【化６２】
2010521522.tif 000062
【０２４０】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、（２，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシプロパン及び３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（５８）を、収率７１％で黄色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４１９．７；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４１７．３。
【０２４１】
実施例５９：４−エチル−２−（２−メトキシフェニル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５９）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成
【０２４２】
【化６３】
2010521522.tif 000063
【０２４３】
実施例７ａ）に概説された一般的方法に従い、（２−メトキシフェニル）ヒドラジン、３−オキソペンタン二酸ジメチル、１，１，１−トリエトキシプロパン及び３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（５９）を、収率６７％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：４１３．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４１１．７。
【０２４４】
実施例６０：異なる細胞培養における反応性酸素種のレベルの測定
本発明の化合物の活性では、細胞内の酸素からの反応性酸素種（ＲＯＳ）の形成を阻害する又は低減する活性について試験することができる。化合物の活性は、下記に詳述されているプロトコールに従って、ニトロブルーテトラゾリウム、アンプレックスレッド、化学発光（ルミノール）及び２′，７′−ジクロロヒドロフルオレセインジアセテート（Ｈ2ＤＣＦ−ＤＡ）のような異なる技術により以下の細胞培養で試験する。
【０２４５】
ヒトミクログリア細胞株
ヒトミクログリア細胞株（ＨＭＣ３、ヒトミクログリアクローン３）（Janabi et al, 1995, Neurosci Lett 195:105）を、５０U/mlのペニシリンＧナトリウム、５０μg/mlの硫酸ストレプトマイシンを有する１０％ＦＢＳを含有するＭＥＭ（イーグル最小必須培地）において培養し、３７℃で２４時間インキュベートした。Ｏ2-形成の検出の前に、ＩＦＮ−γ（ヒトＩＦＮ−γ、Roche. 11 040 596 001）を最終濃度１０ng/mlで２４ｈ培地に加えた。
【０２４６】
ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）
ＨＵＶＥＣは、ヒドロコルチゾン（１μg/mL、CalbioChem）、ウシ脳抽出物（１２μg/mL）、ゲンタマイシン（５０g/mL、CalbioChem）、アムホテリシンＢ（５０ng/mL、CalBioChem）、ＥＧＦ（１０ng/mL）及び１０％ＦＳＣを補充した内皮基礎培地において第４継代まで培養する。第５継代が始まるとき、特に指示のない限り、細胞は、ＥＧＦが不在の低濃度のＦＣＳ（２％）で培養した。全ての実験は、第５継代の細胞で実施した。細胞は、Ｏ2-形成の検出の前に、ＯｘＬＤＬ（酸化低比重リポタンパク質）又は対照としてその緩衝液とともに２４ｈインキュベートした。
【０２４７】
ＨＬ−６０細胞
ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＨＬ−６０を、１０％熱不活性化子ウシ血清、２mMのグルタミン、１００U/mlのペニシリン（Sigma）及び１００μgのストレプトマイシン（Sigma）を補充したRPMI 1640（Invitrogen）において、５％ＣＯ2の加湿雰囲気下、３７℃で培養した。好中球表現型へのＨＬ６０の分化は、培地へＭｅ2ＳＯを（最終濃度１．２５％v/vで６日間）加えることによって引き起こした。
【０２４８】
１．ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）
細胞内及び細胞外のスーパーオキシドは、定量的ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）試験を使用し、比色技術により測定した。スーパーオキシドアニオンの存在下での微細青色沈殿物であるホルマザンへのＮＢＴのＳＯＤ阻害的変換は、Fluostar Optimaスペクトロメーター（BMG labtech）を使用して測定した。適切な刺激を伴うインキュベーションに続いて、細胞をトリプシン処理し（１×トリプシン−ＥＤＴＡ）、遠心分離により収集し、ＰＢＳで洗浄して、培地を除去した。５×１０5個の細胞を４８ウエルプレートで平板培養し、本発明の化合物の存在下又は不在下で８００U/ｍLのＳＯＤを有するか又は有さない０．５mg/ｍLのＮＢＴを含有するハンクス平衡塩類溶液において、インキュベートした。対照として、ＤＰＩを最終濃度１０μMで含めた。２．５ｈ後、細胞を固定し、メタノールで洗浄して、非還元ＮＢＴを除去した。次に還元ホルマザンを２３０μlの２M水酸化カリウム及び２８０μlのジメチルスルホキシドに溶解した。吸収は６３０nmで測定した。計算のために、６３０nmでの吸光度をそれぞれ個別のウエルで規準化した。４つの空試験値の平均を、それぞれの時点でそれぞれの修正値から差し引いた。ＮＯＸ活性は、対照細胞における活性の％として表した。ＤＰＩ処理細胞の残余活性は通常＜１０％であった。
【０２４９】
２．アンプレックスレッド
細胞外過酸化水素は、Amplex UltraRed（Molecular Probes）を使用して測定した。細胞をトリプシン処理し（１×トリプシン−ＥＤＴＡ）、遠心分離により収集し、１％グルコースを補充したＨＢＳＳに再懸濁した。細胞を、黒色９６ウエルプレートに、２００μlの試験緩衝液（本発明の化合物の存在下又は不在下で０．００５U/ｍLホースラディッシュペルオキシダーゼ（Roche）及び５０μMのアンプレックスレッドを含有する１％グルコースのＨＢＳＳ）中の５０，０００細胞の密度で接種した。対照として、ＤＰＩを最終濃度１０μMで含めた。プレートを、蛍光Optima Fluorescentプレート読取機に設置し、３７℃で２０min保持した。蛍光は、それぞれ５４４nm及び５９０nmの励起波長及び発光波長で１５min時間測定した。ＮＯＸ活性は、対照細胞における活性の％として表した。ＤＰＩ処理細胞の残余活性は通常＜１０％であった。
【０２５０】
下記の表１は、上記に記載したＤＭＳＯ分化ＨＬ６０細胞を使用してアンプレックスレッドにより測定したＮＯＸ活性の阻害率をまとめる。
【０２５１】
【表１】
2010521522.tif 000064
【０２５２】
下記の表２は、上記に記載したＤＭＳＯ分化ＨＬ６０細胞を使用してアンプレックスレッドにより測定したＮＯＸ活性のＩＣ50をまとめる。
【０２５３】
【表２】
2010521522.tif 000065
【０２５４】
３．化学発光（ルミノール）
ＲＯＳは、化学発光プローブルミノールを使用して測定した。細胞を培養し、アンプレックスレッド剤を１０μg/ｍLのルミノール（Sigma 09235）に代えた以外は、アンプレックスレッドと同様に平板培養した。発光は、FluoStar Optima蛍光プレート読取機の発光機能を使用して、３７℃で６０分間連続して記録した。４つの空試験値の平均を、それぞれの時点でそれぞれの修正値から差し引いた。ＮＯＸ活性は、対照細胞における活性の％として表した。ＤＰＩ処理細胞の残余活性は通常＜１０％であった。
【０２５５】
４．２′，７′−ジクロロヒドロフルオレセインジアセテート（Ｈ2ＤＣＦ−ＤＡ）
ＨＵＶＥＣをカバーガラスで平板培養し、ＴＧＦ−βで刺激する前に、０．５％ＢＳＡにより一晩静止状態にした。細胞を、５μMのＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡにより、暗黒中のフェノールレッド無含有培地に１０分間装填し、次に、本発明の化合物の存在下又は不在下でＴＧＦ−β（R&D Systems）により処理した。次に細胞を、ＤＡＰＩで核を固定及び染色した後、免疫蛍光顕微鏡検査法により可視化するか、又は共焦点顕微鏡検査法を使用して生きたまま検査した。ＤＣＦ蛍光は、励起波長４８８nm及び発光波長５１５〜５４０nmで可視化した。指示染料の光酸化を避けるために、画像は、全ての試料で同一のパラメーターを使用した１回の高速走査で収集した。計算のために、５４０nmでの吸光度を、それぞれ個別のウエルにおける５４０nmの吸光度に規準化した。４つの空試験値の平均を、それぞれの時点でそれぞれの修正値から差し引いた。ＮＯＸ活性は、対照細胞における活性の％として表した。ＤＰＩ処理細胞の残余活性は通常＜１０％であった。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６４】
2010521522.tif 000066
〔式中、Ｇ1は、Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリールアルキル及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｇ2は、Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルキルアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルキルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、場合により置換されているアルケニルアリール、場合により置換されているアリールアルケニル、場合により置換されているアルケニルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルケニル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているアルキルＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル、場合により置換されているアルキルヘテロシクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｇ3は、Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルキルアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルキルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、場合により置換されているアルケニルアリール、場合により置換されているアリールアルケニル、場合により置換されているアルケニルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルケニル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているアルキルＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル、場合により置換されているアルキルヘテロシクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｇ4は、Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルキルアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルキルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、場合により置換されているアルケニルアリール、場合により置換されているアリールアルケニル、場合により置換されているアルケニルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルケニル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているアルキルＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル、場合により置換されているアルキルヘテロシクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｇ5は、Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルキルアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルキルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、場合により置換されているアルケニルアリール、場合により置換されているアリールアルケニル、場合により置換されているアルケニルヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルケニル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているアルキルＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキル、場合により置換されているアルキルヘテロシクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキルから選択される〕で示される、薬剤としての使用のための、ピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体。
【請求項２】
Ｇ1がＨである、請求項１記載の誘導体。
【請求項３】
Ｇ1が、場合により置換されているアリールアルキル及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルから選択される、請求項１記載の誘導体。
【請求項４】
Ｇ1が場合により置換されているアルキルである、請求項１記載の誘導体。
【請求項５】
Ｇ2が、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の誘導体。
【請求項６】
Ｇ3がＨである、請求項１〜５のいずれか１項記載の誘導体。
【請求項７】
Ｇ3が場合により置換されているアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の誘導体。
【請求項８】
Ｇ3が場合により置換されているアリールである、請求項１〜５のいずれか１項記載の誘導体。
【請求項９】
Ｇ4が、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル及び場合により置換されているアルキニルから選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の誘導体。
【請求項１０】
Ｇ4が、場合により置換されているアリールアルキル及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルから選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の誘導体。
【請求項１１】
Ｇ4が、場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル及び場合により置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキルアルキルから選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の誘導体。
【請求項１２】
Ｇ4が場合により置換されているヘテロシクロアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の誘導体。
【請求項１３】
Ｇ5がＨである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の誘導体。
【請求項１４】
以下の群：
４−メチル−２−フェニル−５−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−（フラン−２−イルメチル）−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−｛〔２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−５−イル〕メチル｝安息香酸；
４−メチル−２−フェニル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−メチル−２−フェニル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−〔２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル〕−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−５−（２−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−〔２−（４−ヘキサノイルピペラジン−１−イル）エチル〕−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−ベンジル−５−（フラン−２−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４−メチル−１−（３−メチルベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
１−（２−クロロベンジル）−４−メチル−５−〔３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル〕−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−ベンジル−４−メチル−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−５−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−ベンジル−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−ベンジル−２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−ベンジル−４−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−１−（３−メチルベンジル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−１−（４−メチルベンジル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（２−クロロベンジル）−４−メチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−ブロモベンジル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−〔２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３，６−ジオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−１−イル〕−Ｎ−フェニルアセトアミド；
４−メチル−２−フェニル−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−メチル−５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（２−クロロベンジル）−４−メチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−ベンジル−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−メチル−２−（２−メチルフェニル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−〔１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２，４−ジフェニル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−エチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−メチル−２−（２−メチルフェニル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−エチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；及び
４−エチル−２−（２−メトキシフェニル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン
から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の誘導体。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの誘導体と、その薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項１６】
心血管障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性及び／若しくは神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び／若しくはレンズに影響する疾患、及び／又は内耳に影響する状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患若しくは障害、並びにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患及び障害から選択される疾患又は状態の治療又は予防のための医薬組成物の調製における、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4及びＧ5が請求項１〜１５のいずれか１項に定義されているとおりである式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体の使用。
【請求項１７】
式（Ｉ）：
【化６５】
2010521522.tif 000067
式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4及びＧ5が以下の群：
５−ベンジル−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−メチル−２−（２−メチルフェニル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−エチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−エチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；及び
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−エチル−５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン
から選択される〕で示される、請求項１〜１６のいずれか１項に定義されているとおりであるピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体。