【手続補正書】
【提出日】平成22年12月8日(2010.12.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ
2010512379.tif 000001
の化合物のＳまたはＲエナンチオマの調製プロセスにおいて、
このプロセスが、式Ｂ
2010512379.tif 000002
の化合物を、キラル触媒および水素源の存在下で、非対称水素化させるステップを具え、
ここで、ＸはＣＨ２、酸素または硫黄であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味し；Ｒ４は、アルキルまたはアリールであり、ここで、用語アルキルは、選択的に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基によって置換される、１乃至６の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖を意味し、用語アリールは、選択的に、アルキルオキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換される、フェニルまたはナフチル基を意味し、用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する、プロセス。
【請求項２】
化合物Ａが、以下の式
2010512379.tif 000003
を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒ４が、メチル、エチルまたはｔＢｕであり、好ましくはメチルである請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ４がベンジルである、請求項１または２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記キラル触媒は、キラルリガンドを含む遷移金属複合体を具える、請求項１乃至４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記触媒は、式［（ビスホスフィン）Ｒｕ（アレーン）Ｘ’］Ｙ、［（ビスホスフィン）Ｒｕ（Ｌ）２］または［（ビスホスフィン）Ｒｕ（Ｌ’）２Ｘ’２］を有し、ビスホスフィンはキラルであり、Ｘ’は１価の陰性単座リガンドであり、Ｙはバランスアニオンであり、Ｌは、２価の陰性２座リガンドであり、Ｌ’は非イオン性単座リガンドである、請求項１乃至５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記ビスホスフィンが、ＢＩＮＡＰまたはＴｏｌＢＩＮＡＰのＲまたはＳエナンチオマである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記ビスホスフィンが、以下の式
2010512379.tif 000004
を有する化合物のＲまたはＳのエナンチオマであり、
ここで、Ｒ５は、水素またはアルキルであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、キラルヒドロキシアルキル、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ビニルまたはアリルであり；Ｒ７は、以下の群：
2010512379.tif 000005
から選択され、
ここで、Ｒ８は、アルキル、アルコキシまたはアミノであり、１以上のＲ８基があり、各々のＲ８は、互いに同一または異なっていてもよく；あるいは、Ｐ（Ｒ７）２基は、以下：
2010512379.tif 000006
から選択される基を形成してもよく、Ｒ９はアルキルである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
前記ビスホスフィンが、（Ｓ）−または（Ｒ）−ＰＰｈｏｓである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記ビスホスフィンが、以下の式
2010512379.tif 000007
の（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジンである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記ビスホスフィンが、（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１２】
Ｘ’およびＹが塩化物である、請求項６乃至１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
アレーンが、ｐ−シメンまたはベンゼンである、請求項６乃至１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
Ｌがａｃａｃである、請求項６乃至１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
Ｌ’がｄｍｆである、請求項６乃至１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記複合体が、式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）Ｒｕ（ａｃａｃ）２］、または、式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］を有する、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記水素化が、酸の存在下で行われる、請求項１乃至１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記酸が、ＨＢＦ４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ＣＨ３ＣＯＯＨまたはＨ３ＰＯ４であり、好ましくはＨ３ＰＯ４である、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記酸が、ジエチルエーテルまたは水から選択される溶媒中に存在する、請求項１７または１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記化合物Ｂ／酸のモル比が、３．５／１から４／１の範囲である、請求項１７乃至１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記化合物Ｂ／酸のモル比が、４／１である、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記化合物Ｂ／触媒のモル比が、１００／１から１０００／１の範囲である、請求項１乃至２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記水素化が、置換されたまたは置換されていない直鎖鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６のアルコール、アレーン、または、これらの混合物から選択される溶媒の存在下で行われる、請求項１乃至２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記溶媒が、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、１−ＰｒＯＨ、１−ＢｕＯＨ、２−ＢｕＯＨ、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、トルエン、または、ＭｅＯＨとＤＣＭとの１：１の混合液、から選択される、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記水素化が、３０℃乃至７０℃の範囲の温度で行われる、請求項１乃至２４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記水素化が１０乃至３０ｂａｒの範囲の圧力で行われる、請求項１乃至２５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２７】
続けて式Ａの化合物を再結晶化するステップを更に具える、請求項１乃至２６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記再結晶化がＤＣＭ／ヘキサンで行われる、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
式Ｃ
2010512379.tif 000008
（上記式において、ＸはＣＨ２、酸素または硫黄であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一又は異なって、水素、ハロゲン基、アルキル基、アルキルオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基を示し；前記アルキル基は、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン基、アルコキシカルボニル基またはヒドロキシカルボニル基によって選択的に置換された１〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味し；前記アリール基は、アルキルオキシ基、ハロゲン基またはニトロ基によって選択的に置換された、フェニル基またはナフチル基を意味し；前記ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。）の化合物のＲまたはＳエナンチオマを調製するプロセスにおいて、
請求項１乃至２８のいずれかに記載のプロセスによって、式Ａの化合物のＲまたはＳエナンチオマを形成するステップと、続いて、化合物ＡのＲまたはＳエナンチオマを、それぞれ、式Ｃの化合物のＲまたはＳエナンチオマに変換するステップと、を具える、プロセス。
【請求項３０】
式Ｅ
2010512379.tif 000009
（上記式において、ｎは１、２または３であり、Ｒ１２は水素、アルキル基またはアルキルアリール基である）またはその塩のＲまたはＳエナンチオマを形成するプロセスにおいて、
請求項２９のプロセスに記載の式Ｃの化合物のＲまたはＳエナンチオマを形成するステップと、式Ｃの化合物のＲまたはＳエナンチオマを、式Ｅの化合物のＲまたはＳエナンチオマに変換するステップと、を具える、プロセス。
【請求項３１】
式Ｃの化合物のＲまたはＳエナンチオマを、式Ｄ２
2010512379.tif 000010
の化合物と反応させるステップを具え、
ここで、ｎは、１、２または３を意味し；ｎが１または２であるとき、Ｒ１２は、水素、アルキルまたはアルキルアリール基を意味し；Ｒ１１は、ヒドロキシ保護基を意味し、Ｒ１３は、アミノ保護基を意味し；ｎが３であるとき、Ｒ１１は、ヒドロキシ保護基を意味するが、Ｒ１２およびＲ１３はまとめて、フタルイミド基を表し；水溶性チオシアン酸塩を用いて、実質的に不活性な溶媒中の有機酸の存在下で、中間体生成物ＦからＩ
2010512379.tif 000011
へと連続的に脱保護する、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記化合物Ｅが、（Ｓ）−５−（２アミノエチル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−クロマン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−フルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−フルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７，８−トリフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−クロロ−８−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシ−８−クロロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−［６−（アセチルアミノ）クロマン−３−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−クロマン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシ−７−ベンジルクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−ベンジルアミノエチル）−１−（６−メトキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−ベンジルアミノエチル）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；または、（Ｒ）−１−クロマン−３−イル−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン、または、これらの塩である、請求項３０または３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記化合物Ｅがそれぞれ式Ｐ
2010512379.tif 000012
の化合物のＲまたはＳエナンチオマである、請求項３０または３１に記載のプロセス。
【請求項３４】
キラル触媒の使用において、
式Ｂ
2010512379.tif 000013
の化合物の非対称水素化で、キラルリガンドを含む遷移金属複合体を具え、
ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に規定されるものと同一の意味を有する、キラル触媒の使用。
【請求項３５】
式Ａ
2010512379.tif 000014
の化合物において、前記化合物は、実質的に純粋なＲエナンチオマ、実質的に純粋なＳエナンチオマ、または、ＲおよびＳエナンチオマの混合物の形態であり、
ＸがＣＨ２、酸素または硫黄であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味し；Ｒ４は、アルキルまたはアリールであり；ここで、用語アルキルは、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基によって選択的に置換される、１乃至６炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖状炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、アルキルオキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって選択的に置換される、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する、化合物Ａ。
【請求項３６】
化合物Ａが、以下の式：
2010512379.tif 000015
を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４が、メチル、エチルまたはｔＢｕであり、好ましくはメチルである、請求項３５または３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４はベンジルである、請求項３５または３６に記載の化合物。
【請求項３９】
式Ｂ
2010512379.tif 000016
の化合物において、
ＸがＣＨ２、酸素または硫黄であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味し；Ｒ４は、アルキルまたはアリールであり；ここで、用語アルキルは、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基によって選択的に置換される、１乃至６炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖状炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、アルキルオキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって選択的に置換される、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する、化合物Ｂ。
【請求項４０】
化合物Ｂが、式
2010512379.tif 000017
を有し、Ｒ４はアルキルまたはアリールである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４がメチル、エチルまたはｔＢｕであり、好ましくはメチルである、請求項３９または４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４がベンジルである、請求項３９または４０に記載の化合物。
【請求項４３】
式Ｃ
2010512379.tif 000018
の化合物のＲまたはＳエナンチオマのＬ−酒石酸塩において、
ＸがＣＨ２、酸素または硫黄であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味し；ここで、用語アルキルは、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基によって選択的に置換される、１乃至６炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖状炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、アルキルオキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって選択的に置換される、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する、塩。
【請求項４４】
化合物Ｃが、以下の構造
2010512379.tif 000019
を有する、請求項４３に記載の塩。
【請求項４５】
式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］を有する遷移金属複合体。