(57)【要約】本発明は、レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニスト活性を有し、多発性硬化症若しくは乾癬等の自己免疫疾患又は接触性皮膚炎若しくはアトピー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚炎等のアレルギー性疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮する新規な化合物を提供することを目的としている。本発明は、下記に代表される環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を提供する。2019022223.tif 000337
2019022223.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩。
【化１】
2019022223.tif 000335
［式中、Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）又は（ＩＩ−５）
【化２】
2019022223.tif 000336
（式中、Ｒ１は、１個〜３個の任意の水素原子が、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基、を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、実線と点線との二重線は、単結合又は二重結合を表し、波線は、一般式（Ｉ）との結合点を表す。）
で示される基を表し、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ５を表し、ｎは、０〜５の整数を表し、Ｒ４は、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ６、環構成原子数４〜６の環状エーテル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子が炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基、を表し、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜４のアシル基又は炭素数１〜３のアルキルスルホニル基を表し、Ｙは、酸素原子、硫黄原子又は＝Ｎ−ＣＮを表す。］
【請求項２】
Ｒ１は、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基、であり、
Ｒ２は、フッ素原子又は塩素原子であり、
Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基であり、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ｒ４は、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ６、オキセタン−３−イル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよいヘテロアリール基、であり、
Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）である、請求項１記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、イソプロピル基、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメチル基及び１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ２は、塩素原子であり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｒ４は、メチル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、オキセタン−３−イル基、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基若しくはピリジル基、であり、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ７は、水素原子、メチル基、アセチル基又はメチルスルホニル基である、請求項１記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ２は、塩素原子であり、
ｎは、０〜２の整数であり、
Ｒ４は、メチル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基若しくはテトラゾリル基、であり、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ７は、水素原子、メチル基、アセチル基又はメチルスルホニル基であり、
Ｙは、酸素原子又は＝Ｎ−ＣＮである、請求項１記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニスト。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、多発性硬化症又は乾癬の治療剤又は予防剤。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アレルギー性疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アレルギー性皮膚炎の治療剤又は予防剤。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、接触性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状アミン誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
自己免疫疾患は、過剰な免疫反応が自己の正常な細胞や組織を攻撃することで症状を来す疾患の総称であり、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症が挙げられる。【０００３】
アレルギー性疾患は、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こることに由来する疾患であり、例えば、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息又は食物アレルギーが挙げられる。【０００４】
自己免疫疾患やアレルギー性疾患の発症及び進展には様々なメカニズムが提唱されているが、その一つとして、ヘルパーＴ細胞のサブセットの一つであるＴｈ１７細胞及びそれが産生する炎症性サイトカインであるＩＬ−１７が自己免疫疾患の発症及び進展において重要な役割を果たしていることが知られている（非特許文献１及び２）。【０００５】
ＩＬ−１７は、線維芽細胞、上皮細胞、血管内皮細胞、マクロファージ等の種々の細胞に作用し、炎症性サイトカイン、ケモカイン、メタロプロテアーゼ及びその他の炎症性メディエーターの誘導や好中球の遊走に関わっている。このため、ＩＬ−１７の産生又は機能を抑制することができれば強い抗炎症作用が発揮されると考えられており、種々の自己免疫疾患を適応症とした抗ＩＬ−１７抗体の臨床試験が実施されている。【０００６】
近年、核内受容体であるレチノイド関連オーファン受容体γ（以下、ＲＯＲγ）が、Ｔｈ１７細胞の分化増殖及びＩＬ−１７の発現に必須な転写因子として機能していることが明らかとなり（非特許文献３）、ＲＯＲγの発現又は機能を抑制することによって、Ｔｈ１７細胞の分化及び活性化並びにＩＬ−１７の産生が抑制されることが示された（非特許文献４）。【０００７】
自己免疫疾患（多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス等）患者やアレルギー性疾患（アレルギー性皮膚炎等）患者では、末梢血単核球又は皮膚組織におけるＲＯＲγ発現量が健常人と比較して高い値を示すことが報告されている（非特許文献５〜７）。ＲＯＲγのノックアウトマウスでは、多発性硬化症の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの病態が抑制されることや、大腸炎等の自己免疫疾患の症状や喘息等のアレルギー性疾患の症状が抑制されることが報告されている（非特許文献３、８及び９）。【０００８】
さらに、ＲＯＲγが転写因子として機能するためには、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合が必要であることが示唆されている（非特許文献１０）。このため、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害する化合物であるＲＯＲγアンタゴニストは、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として有用であると期待されている。【０００９】
一方、ＲＯＲγアンタゴニストとしては、これまでにＮ−（５−（Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド（非特許文献１１）や、６−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−シクロプロピル−５−（３−ネオペンチルシクロブチル）イソオキサゾール−３−イル）−５−オキソヘキサン酸をはじめとする置換アゾール誘導体（特許文献１）や、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド等のスルホニルベンゼン誘導体（特許文献２）が報告されているが、１位置換ピペリジン−２−カルボキサミド等の環状アミン構造を有するものは開示されていない。【００１０】
また、１位置換ピペリジン−２−カルボキサミド等の環状アミン構造を有する化合物としては、Ｃ型肝炎ウイルス複製阻害剤として、（Ｓ）−１−プロピオニル−Ｎ−（４’−（２−（（Ｓ）−１−プロピオニルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド等（特許文献３）、及び、２−（（４−（（４−アミノフェニル）チオ）−３−（（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸  （Ｓ）−ベンジル等が報告されているが（特許文献４）、これらの化合物のＲＯＲγに対する作用については開示も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開２０１２−２３６８２２号公報
【特許文献２】国際公開第２０１３／０２９３３８号
【特許文献３】国際公開第２０１１／０３１９３４号
【特許文献４】国際公開第２０１０／０７５３７６号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｃｈｅｎら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１１年、第１１巻、ｐ．５３６−５４２
【非特許文献２】Ｈｏｆｍａｎｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１６年、第１６巻、ｐ．４５１−４５７
【非特許文献３】Ｉｖａｎｏｖら、Ｃｅｌｌ、２００６年、第１２６巻、ｐ．１１２１−１１３３
【非特許文献４】Ｊｅｔｔｅｎ、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２００９年、第７巻，ｅ００３
【非特許文献５】Ｈａｍｚａｏｕｉら、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒ、２０１１年、第１７巻、ｐ．ＣＲ２２７−２３４
【非特許文献６】Ｍａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ、２０１４年、第２８巻、ｐ．１０７９−１０８６
【非特許文献７】Ｚｈａｏら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００９年、第１６１巻、ｐ．１３０１−１３０６
【非特許文献８】Ｌｅｐｐｋｅｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００９年、第１３６巻、ｐ．２５７−２６７
【非特許文献９】Ｊｅｔｔｅｎら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００７年、第１７８巻、ｐ．３２０８−３２１８
【非特許文献１０】Ｌｉら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２０１０年、第２４巻，ｐ．９２３−９２９
【非特許文献１１】Ｂｕｒｒｉｓら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１１年、第４７２巻、ｐ．４９１−４９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら、自己免疫疾患やアレルギー性疾患の実際の治療には、免疫系全体に対して作用するステロイド剤又は免疫抑制剤が内服薬として用いられており、感染症等の重篤な副作用の懸念から十分な薬効が認められる前に投与を中止せざるを得ないケースが臨床的に多数存在しているのが現状である。このため、自己免疫疾患やアレルギー性疾患の発症及び進展メカニズムにおいて重要な役割を果たしている分子を標的とした新たな医薬の開発が切望されている。【００１４】
そこで本発明は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有し、多発性硬化症若しくは乾癬等の自己免疫疾患又は接触性皮膚炎若しくはアトピー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚炎等のアレルギー性疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮する新規な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有する新規な環状アミン誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。【００１６】
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2019022223.tif 000003
［式中、Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）又は（ＩＩ−５）
【化２】
2019022223.tif 000004
（式中、Ｒ１は、１個〜３個の任意の水素原子が、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基、を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、実線と点線との二重線は、単結合又は二重結合を表し、波線は、一般式（Ｉ）との結合点を表す。）
で示される基を表し、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ５を表し、ｎは、０〜５の整数を表し、Ｒ４は、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ６、環構成原子数４〜６の環状エーテル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子が炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基、を表し、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜４のアシル基又は炭素数１〜３のアルキルスルホニル基を表し、Ｙは、酸素原子、硫黄原子又は＝Ｎ−ＣＮを表す。］【００１７】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基、であり、Ｒ２は、フッ素原子又は塩素原子であり、Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基であり、ｎは、０〜４の整数であり、Ｒ４は、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ６、オキセタン−３−イル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよいヘテロアリール基、であり、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）であることが好ましい。【００１８】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待できる。【００１９】
また、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、イソプロピル基、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメチル基及び１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ２は、塩素原子であり、ｎは、０〜３の整数であり、Ｒ４は、メチル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、オキセタン−３−イル基、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基若しくはピリジル基、であり、Ｒ５は、メチル基であり、Ｒ６は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ７は、水素原子、メチル基、アセチル基又はメチルスルホニル基であることがより好ましい。【００２０】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待でき、さらに多発性硬化症若しくは乾癬等の自己免疫疾患又はアレルギー性皮膚炎等のアレルギー性疾患における優れた治療効果又は予防効果が期待できる。【００２１】
また、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ２は、塩素原子であり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ４は、メチル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基若しくはテトラゾリル基、であり、Ｒ５は、メチル基であり、Ｒ６は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ７は、水素原子、メチル基、アセチル基又はメチルスルホニル基であり、Ｙは、酸素原子又は＝Ｎ−ＣＮであることがさらに好ましい。【００２２】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待でき、さらに多発性硬化症若しくは乾癬等の自己免疫疾患又はアレルギー性皮膚炎等のアレルギー性疾患における優れた治療効果又は予防効果が期待できる。【００２３】
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬及びＲＯＲγアンタゴニストを提供する。【００２４】
上記の医薬は、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤であることが好ましく、上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤としては、多発性硬化症又は乾癬の治療剤又は予防剤であることがより好ましく、上記のアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤としては、アレルギー性皮膚炎の治療剤又は予防剤であることがより好ましく、アレルギー性皮膚炎の治療剤又は予防剤としては、接触性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎の治療剤又は予防剤であることがより好ましい。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有するため、ＲＯＲγの機能を効果的に抑制でき、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例４６の化合物の抑制効果を示す図である。
【図２】イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例７４の化合物の抑制効果を示す図である。
【図３】イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例１０９の化合物の抑制効果を示す図である。
【図４】イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例１１７の化合物の抑制効果を示す図である。
【図５】マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおける神経症状スコアの上昇に対する実施例７４の化合物の抑制効果を示す図である。
【図６】ジニトロフルオロベンゼン誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルにおける耳介腫脹率の増加に対する実施例４６の化合物の抑制効果を示す図である。
【図７】ジニトロフルオロベンゼン誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルにおける耳介腫脹率の増加に対する実施例７４の化合物の抑制効果を示す図である。
【図８】ジニトロフルオロベンゼン誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルにおける耳介腫脹率の増加に対する実施例１０９の化合物の抑制効果を示す図である。
【図９】ジニトロフルオロベンゼン誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルにおける耳介腫脹率の増加に対する実施例１１７の化合物の抑制効果を示す図である。
【図１０】オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例４６の化合物の抑制効果を示す図である。
【図１１】オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例７４の化合物の抑制効果を示す図である。
【図１２】オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例１０９の化合物の抑制効果を示す図である。
【図１３】オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例１１７の化合物の抑制効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化３】
2019022223.tif 000005
［式中、Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）又は（ＩＩ−５）
【化４】
2019022223.tif 000006
（式中、Ｒ１は、１個〜３個の任意の水素原子が、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基、を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、実線と点線との二重線は、単結合又は二重結合を表し、波線は、一般式（Ｉ）との結合点を表す。）
で示される基を表し、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ５を表し、ｎは、０〜５の整数を表し、Ｒ４は、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ６、環構成原子数４〜６の環状エーテル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子が炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基、を表し、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜４のアシル基又は炭素数１〜３のアルキルスルホニル基を表し、Ｙは、酸素原子、硫黄原子又は＝Ｎ−ＣＮを表す。］
【００２８】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
【００２９】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００３０】
「炭素数１〜３のアルキル基」は、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
【００３１】
「炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）」とは、上記の炭素数１〜３のアルキル基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、トリフルオロエチル基、トリクロロメチル基又はトリクロロエチル基が挙げられる。
【００３２】
「炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）」とは、上記の炭素数１〜３のアルキル基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、トリフルオロエチル基、トリクロロメチル基又はトリクロロエチル基が挙げられる。
【００３３】
「炭素数１〜３のアルキルオキシ基」は、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基を意味する。
【００３４】
「炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）」とは、上記の炭素数１〜３のアルキルオキシ基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、トリクロロメトキシ基又はトリクロロエトキシ基が挙げられる。
【００３５】
「炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）」とは、上記の炭素数１〜３のアルキルオキシ基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、トリクロロメトキシ基又はトリクロロエトキシ基が挙げられる。
【００３６】
「炭素数１〜３のアルキルスルホニル基」は、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基又はイソプロピルスルホニル基を意味する。
【００３７】
「炭素数２〜４のアシル基」は、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基又は２−メチルプロパノイル基を意味する。
【００３８】
「環構成原子数４〜６の環状エーテル基」は、オキセタン−２−イル基、オキセタン−３−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−３−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル基又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基を意味する。
【００３９】
「アリール基」とは、芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基が挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から任意に選択されるヘテロ原子を、それぞれ独立して１個〜４個含む複素環式芳香族基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はトリアジニル基が挙げられる。
【００４１】
「１個〜３個の任意の水素原子が、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、アリール基」とは、上記のアリール基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、上記の炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、上記の炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）及び上記の炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、クロロフルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、トリル基、ジメチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、イソプロピルフェニル基、フルオロメチルフェニル基、クロロメチルフェニル基、（フルオロメチル）フェニル基、（ジフルオロメチル）フェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基、（２−フルオロエチル）フェニル基、（トリフルオロエチル）フェニル基、（トリクロロメチル）フェニル基、（トリクロロエチル）フェニル基、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニル基、クロロ（トリフルオロメチル）フェニル基、メチル（トリフルオロメチル）フェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、イソプロピルオキシフェニル基、（フルオロメトキシ）フェニル基、（ジフルオロメトキシ）フェニル基、（トリフルオロメトキシ）フェニル基、（２−フルオロエトキシ）フェニル基、（トリフルオロエトキシ）フェニル基、（トリクロロメトキシ）フェニル基、（トリクロロエトキシ）フェニル基、フルオロメトキシフェニル基、クロロメトキシフェニル基、メトキシメチルフェニル基、メトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、フルオロ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、クロロ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、メチル（トリフルオロメトキシ）フェニル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、（メチルスルホニル）フェニル基、（エチルスルホニル）フェニル基、（プロピルスルホニル）フェニル基、（イソプロピルスルホニル）フェニル基、シアノフェニル基、シアノフルオロフェニル基、クロロシアノフェニル基、シアノメチルフェニル基、シアノ（トリフルオロメチル）フェニル基、シアノ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、（ヒドロキシメチル）フェニル基、（ヒドロキシカルボニル）フェニル基、（メトキシカルボニル）フェニル基、（エトキシカルボニル）フェニル基、（プロピルオキシカルボニル）フェニル基又は（イソプロピルオキシカルボニル）フェニル基が挙げられる。
【００４２】
「１個〜３個の任意の水素原子が、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基」とは、上記のヘテロアリール基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、上記の炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、上記の炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）及び上記の炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フルオロチエニル基、クロロチエニル基、メチルチエニル基、ジメチルチエニル基、エチルチエニル基、（トリフルオロメチル）チエニル基、メトキシチエニル基、フルオロピロリル基、クロロピロリル基、メチルピロリル基、ジメチルピロリル基、エチルピロリル基、（トリフルオロメチル）ピロリル基、メトキシピロリル基、フルオロフリル基、クロロフリル基、メチルフリル基、ジメチルフリル基、エチルフリル基、（トリフルオロメチル）フリル基、メトキシフリル基、フルオロチアゾリル基、クロロチアゾリル基、メチルチアゾリル基、ジメチルチアゾリル基、エチルチアゾリル基、（トリフルオロメチル）チアゾリル基、メトキシチアゾリル基、フルオロオキサゾリル基、クロロオキサゾリル基、メチルオキサゾリル基、ジメチルオキサゾリル基、エチルオキサゾリル基、（トリフルオロメチル）オキサゾリル基、メトキシオキサゾリル基、フルオロイソチアゾリル基、クロロイソチアゾリル基、メチルイソチアゾリル基、ジメチルイソチアゾリル基、エチルイソチアゾリル基、（トリフルオロメチル）イソチアゾリル基、フルオロイソオキサゾリル基、クロロイソオキサゾリル基、メチルイソオキサゾリル基、ジメチルイソオキサゾリル基、エチルイソオキサゾリル基、（トリフルオロメチル）イソオキサゾリル基、メトキシイソオキサゾリル基、フルオロオキサジアゾリル基、クロロオキサジアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、エチルオキサジアゾリル基、（トリフルオロメチル）オキサジアゾリル基、メトキシオキサジアゾリル基、フルオロピリジル基、ジフルオロピリジル基、クロロピリジル基、ジクロロピリジル基、クロロフルオロピリジル基、メチルピリジル基、ジメチルピリジル基、エチルピリジル基、フルオロメチルピリジル基、クロロメチルピリジル基、（トリフルオロメチル）ピリジル基、フルオロ（トリフルオロメチル）ピリジル基、クロロ（トリフルオロメチル）ピリジル基、メチル（トリフルオロメチル）ピリジル基、メトキシピリジル基、フルオロメトキシピリジル基、クロロメトキシピリジル基、メトキシメチルピリジル基、（トリフルオロメトキシ）ピリジル基、フルオロ（トリフルオロメトキシ）ピリジル基、クロロ（トリフルオロメトキシ）ピリジル基、メチル（トリフルオロメトキシ）ピリジル基、フルオロピリダジニル基、クロロピリダジニル基、メチルピリダジニル基、ジメチルピリダジニル基、エチルピリダジニル基、（トリフルオロメチル）ピリダジニル基、メトキシピリダジニル基、（トリフルオロメトキシ）ピリダジニル基、フルオロピリミジニル基、ジフルオロピリミジニル基、クロロピリミジニル基、ジクロロピリミジニル基、クロロフルオロピリミジニル基、メチルピリミジニル基、ジメチルピリミジニル基、エチルピリミジニル基、フルオロメチルピリミジニル基、クロロメチルピリミジニル基、（トリフルオロメチル）ピリミジニル基、フルオロ（トリフルオロメチル）ピリミジニル基、クロロ（トリフルオロメチル）ピリミジニル基、メチル（トリフルオロメチル）ピリミジニル基、メトキシピリミジニル基、フルオロメトキシピリミジニル基、クロロメトキシピリミジニル基、メトキシメチルピリミジニル基、（トリフルオロメトキシ）ピリミジニル基、フルオロ（トリフルオロメトキシ）ピリミジニル基、クロロ（トリフルオロメトキシ）ピリミジニル基、メチル（トリフルオロメトキシ）ピリミジニル基、フルオロピラジニル基、クロロピラジニル基、メチルピラジニル基、ジメチルピラジニル基、エチルピラジニル基、（トリフルオロメチル）ピラジニル基又はメトキシピラジニル基、（トリフルオロメトキシ）ピラジニル基が挙げられる。
【００４３】
「１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基」とは、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基の１個又は２個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、上記の炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、上記の炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）及び上記の炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、クロロフルオロフェニル基、トリル基、ジメチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、イソプロピルフェニル基、フルオロメチルフェニル基、クロロメチルフェニル基、（フルオロメチル）フェニル基、（ジフルオロメチル）フェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基、（２−フルオロエチル）フェニル基、（トリフルオロエチル）フェニル基、（トリクロロメチル）フェニル基、（トリクロロエチル）フェニル基、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニル基、クロロ（トリフルオロメチル）フェニル基、メチル（トリフルオロメチル）フェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、イソプロピルオキシフェニル基、（フルオロメトキシ）フェニル基、（ジフルオロメトキシ）フェニル基、（トリフルオロメトキシ）フェニル基、（２−フルオロエトキシ）フェニル基、（トリフルオロエトキシ）フェニル基、（トリクロロメトキシ）フェニル基、（トリクロロエトキシ）フェニル基、フルオロメトキシフェニル基、クロロメトキシフェニル基、メトキシメチルフェニル基、メトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、フルオロ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、クロロ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、メチル（トリフルオロメトキシ）フェニル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、（メチルスルホニル）フェニル基、（エチルスルホニル）フェニル基、（プロピルスルホニル）フェニル基、（イソプロピルスルホニル）フェニル基、シアノフェニル基、シアノフルオロフェニル基、クロロシアノフェニル基、シアノメチルフェニル基、シアノ（トリフルオロメチル）フェニル基、シアノ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、（ヒドロキシメチル）フェニル基、（ヒドロキシカルボニル）フェニル基、（メトキシカルボニル）フェニル基、（エトキシカルボニル）フェニル基、（プロピルオキシカルボニル）フェニル基、（イソプロピルオキシカルボニル）フェニル基、フルオロピリジル基、ジフルオロピリジル基、クロロピリジル基、ジクロロピリジル基、クロロフルオロピリジル基、メチルピリジル基、ジメチルピリジル基、エチルピリジル基、フルオロメチルピリジル基、クロロメチルピリジル基、（トリフルオロメチル）ピリジル基、フルオロ（トリフルオロメチル）ピリジル基、クロロ（トリフルオロメチル）ピリジル基、メチル（トリフルオロメチル）ピリジル基、メトキシピリジル基、フルオロメトキシピリジル基、クロロメトキシピリジル基、メトキシメチルピリジル基、（トリフルオロメトキシ）ピリジル基、フルオロ（トリフルオロメトキシ）ピリジル基、クロロ（トリフルオロメトキシ）ピリジル基、メチル（トリフルオロメトキシ）ピリジル基、フルオロピリミジニル基、ジフルオロピリミジニル基、クロロピリミジニル基、ジクロロピリミジニル基、クロロフルオロピリミジニル基、メチルピリミジニル基、ジメチルピリミジニル基、エチルピリミジニル基、フルオロメチルピリミジニル基、クロロメチルピリミジニル基、（トリフルオロメチル）ピリミジニル基、フルオロ（トリフルオロメチル）ピリミジニル基、クロロ（トリフルオロメチル）ピリミジニル基、メチル（トリフルオロメチル）ピリミジニル基、メトキシピリミジニル基、フルオロメトキシピリミジニル基、クロロメトキシピリミジニル基、メトキシメチルピリミジニル基、（トリフルオロメトキシ）ピリミジニル基、フルオロ（トリフルオロメトキシ）ピリミジニル基、クロロ（トリフルオロメトキシ）ピリミジニル基又はメチル（トリフルオロメトキシ）ピリミジニル基が挙げられる。
【００４４】
「１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメチル基」とは、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基を意味する。
【００４５】
「１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基」とは、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基を意味する。
【００４６】
「１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、イソプロピル基、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメチル基及び１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基」とは、フェニル基の１個又は２個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、イソプロピル基、上記の１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメチル基及び上記の１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、クロロフルオロフェニル基、トリル基、ジメチルフェニル基、イソプロピルフェニル基、フルオロメチルフェニル基、クロロメチルフェニル基、（フルオロメチル）フェニル基、（ジフルオロメチル）フェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基、（トリクロロメチル）フェニル基、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニル基、クロロ（トリフルオロメチル）フェニル基、メチル（トリフルオロメチル）フェニル基、メトキシフェニル基、（フルオロメトキシ）フェニル基、（ジフルオロメトキシ）フェニル基、（トリフルオロメトキシ）フェニル基、（トリクロロメトキシ）フェニル基、フルオロメトキシフェニル基、クロロメトキシフェニル基、メトキシメチルフェニル基、メトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、フルオロ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、クロロ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、メチル（トリフルオロメトキシ）フェニル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、シアノフェニル基、シアノフルオロフェニル基、クロロシアノフェニル基、シアノメチルフェニル基、シアノ（トリフルオロメチル）フェニル基又はシアノ（トリフルオロメトキシ）フェニル基が挙げられる。
【００４７】
「１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基」とは、フェニル基の１個又は２個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、メチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、クロロフルオロフェニル基、トリル基、ジメチルフェニル基、イソプロピルフェニル基、フルオロメチルフェニル基、クロロメチルフェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニル基、クロロ（トリフルオロメチル）フェニル基、メチル（トリフルオロメチル）フェニル基、（ジフルオロメトキシ）フェニル基、（トリフルオロメトキシ）フェニル基、フルオロ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、クロロ（トリフルオロメトキシ）フェニル基又はメチル（トリフルオロメトキシ）フェニル基が挙げられる。
【００４８】
「１個若しくは２個の任意の水素原子が炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基」とは、上記のヘテロアリール基の１個又は２個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、メチルチエニル基、ジメチルチエニル基、エチルチエニル基、メチルピロリル基、ジメチルピロリル基、エチルピロリル基、メチルフリル基、ジメチルフリル基、エチルフリル基、メチルチアゾリル基、ジメチルチアゾリル基、エチルチアゾリル基、メチルイミダゾリル基、ジメチルイミダゾリル基、エチルイミダゾリル基、メチルオキサゾリル基、ジメチルオキサゾリル基、エチルオキサゾリル基、メチルピラゾリル基、ジメチルピラゾリル基、エチルピラゾリル基、メチルイソチアゾリル基、ジメチルイソチアゾリル基、エチルイソチアゾリル基、メチルイソオキサゾリル基、ジメチルイソオキサゾリル基、エチルイソオキサゾリル基、メチルトリアゾリル基、ジメチルトリアゾリル基、エチルトリアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、エチルオキサジアゾリル基、メチルテトラゾリル基、エチルテトラゾリル基、メチルピリジル基、ジメチルピリジル基、エチルピリジル基、メチルピリダジニル基、ジメチルピリダジニル基、エチルピリダジニル基、メチルピリミジニル基、ジメチルピリミジニル基、エチルピリミジニル基、メチルピラジニル基、ジメチルピラジニル基、エチルピラジニル基、メチルトリアジニル基、ジメチルトリアジニル基又はエチルトリアジニル基が挙げられる。
【００４９】
「１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよいヘテロアリール基」とは、上記のヘテロアリール基の１個又は２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、メチルチエニル基、ジメチルチエニル基、メチルピロリル基、ジメチルピロリル基、メチルフリル基、ジメチルフリル基、メチルチアゾリル基、ジメチルチアゾリル基、メチルイミダゾリル基、ジメチルイミダゾリル基、メチルオキサゾリル基、ジメチルオキサゾリル基、メチルピラゾリル基、ジメチルピラゾリル基、メチルイソチアゾリル基、ジメチルイソチアゾリル基、メチルイソオキサゾリル基、ジメチルイソオキサゾリル基、メチルトリアゾリル基、ジメチルトリアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、メチルテトラゾリル基、メチルピリジル基、ジメチルピリジル基、メチルピリダジニル基、ジメチルピリダジニル基、メチルピリミジニル基、ジメチルピリミジニル基、メチルピラジニル基、ジメチルピラジニル基、メチルトリアジニル基又はジメチルトリアジニル基が挙げられる。
【００５０】
「１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基若しくはピリジル基」とは、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基又はピリジル基の１個又は２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、ピリジル基、メチルイミダゾリル基、ジメチルイミダゾリル基、メチルピラゾリル基、ジメチルピラゾリル基、メチルトリアゾリル基、ジメチルトリアゾリル基、メチル−１，３，４−オキサジアゾリル基、メチルテトラゾリル基、メチルピリジル基又はジメチルピリジル基が挙げられる。
【００５１】
「１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基若しくはテトラゾリル基」とは、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基又はテトラゾリル基の１個又は２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、メチルトリアゾリル基、ジメチルトリアゾリル基、メチル−１，３，４−オキサジアゾリル基又はメチルテトラゾリル基が挙げられる。
【００５２】
「一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩」とは、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の立体異性体、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の水和物、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の立体異性体の水和物、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の薬理学的に許容される塩、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の立体異性体の薬理学的に許容される塩、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の水和物の薬理学的に許容される塩又は一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の立体異性体の水和物の薬理学的に許容される塩を意味する。
【００５３】
上記の環状アミン誘導体は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基、であることが好ましく、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、イソプロピル基、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメチル基及び１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基であることがより好ましく、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基であることがさらに好ましい。
【００５４】
Ｒ２は、フッ素原子又は塩素原子であることが好ましく、塩素原子であることがより好ましい。
【００５５】
Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基であることが好ましい。
【００５６】
ｎは、０〜４の整数であることが好ましく、０〜３の整数であることがより好ましく、０〜２の整数であることがさらに好ましい。
【００５７】
Ｒ４は、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ６、オキセタン−３−イル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよいヘテロアリール基、であることが好ましく、メチル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、オキセタン−３−イル基、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基若しくはピリジル基、であることがより好ましく、メチル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基若しくはテトラゾリル基、であることがさらに好ましい。
【００５８】
Ｒ５は、メチル基であることが好ましい。
【００５９】
Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）であることが好ましく、水素原子又はメチル基であることがより好ましい。
【００６０】
Ｒ７は、水素原子、メチル基、アセチル基又はメチルスルホニル基であることが好ましい。
【００６１】
Ｙは、酸素原子又は＝Ｎ−ＣＮであることが好ましい。
【００６２】
上記の一般式（Ｉ）で表される環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ−ａ）で表される立体配置を有することが好ましい。すなわち、上記の一般式（Ｉ）で表される環状アミン誘導体は、上記の一般式（Ｉ）中、ピペリジニル基の２位の炭素原子の立体配置がＲ配置であることが好ましい。
【化５】
2019022223.tif 000007
【００６３】
Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２−ａ）、（ＩＩ−３−ａ）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５−ａ）又は（ＩＩ−５−ｂ）で示される基であることが好ましい。すなわち、上記の一般式（ＩＩ−２）で示される基は、上記の一般式（ＩＩ−２）中、ピペリジニル基の３位の炭素原子の立体配置がＳ配置である基が好ましく、上記の一般式（ＩＩ−３）で示される基は、上記の一般式（ＩＩ−３）中、ピロリジニル基の３位の炭素原子の立体配置がＳ配置である基が好ましい。
【化６】
2019022223.tif 000008
【００６４】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、上記の好ましいＲ１、上記の好ましいＲ２、上記の好ましいＲ３、上記の好ましいＲ４、上記の好ましいＲ５、上記の好ましいＲ６、上記の好ましいＲ７、上記の好ましいｎ、上記の好ましいＹ、上記の好ましい一般式（Ｉ）、上記の好ましいＡについて任意の態様を選択し、それらを組み合わせることができる。例えば、以下の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、１個〜３個の任意の水素原子が、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基、であり、Ｒ２は、ハロゲン原子であり、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、実線と点線との二重線は、単結合又は二重結合であり、波線は、下記の一般式（Ｉ−ａ）との結合点であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ５であり、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ４は、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ６、環構成原子数４〜６の環状エーテル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子が炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基、であり、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり、Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜４のアシル基又は炭素数１〜３のアルキルスルホニル基であり、Ｙは、酸素原子、硫黄原子又は＝Ｎ−ＣＮであり、一般式（Ｉ）は、下記の一般式（Ｉ−ａ）であり、Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２−ａ）、（ＩＩ−３−ａ）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５−ａ）又は（ＩＩ−５−ｂ）で示される基であることが好ましい。
【化７】
2019022223.tif 000009
【化８】
2019022223.tif 000010
【００６６】
別の態様として、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ２は、塩素原子であり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ４は、メチル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基若しくはテトラゾリル基、であり、Ｒ５は、メチル基であり、Ｒ６は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ７は、水素原子、メチル基、アセチル基又はメチルスルホニル基であり、Ｙは、酸素原子又は＝Ｎ−ＣＮであり、一般式（Ｉ）は、上記の一般式（Ｉ−ａ）であり、Ａは、上記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２−ａ）、（ＩＩ−３−ａ）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５−ａ）又は（ＩＩ−５−ｂ）で示される基であることがより好ましい。
【００６７】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の好ましい化合物の具体例を表１−１〜表１−５に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６８】
【表１−１】
2019022223.tif 000011
【００６９】
【表１−２】
2019022223.tif 000012
【００７０】
【表１−３】
2019022223.tif 000013
【００７１】
【表１−４】
2019022223.tif 000014
【００７２】
【表１−５】
2019022223.tif 000015
【００７３】
表１−１〜表１−５に記載される化合物は、その立体異性体及びこれらの水和物、及び、それらの薬理学的に許容される塩並びにそれらの混合物も包含する。
【００７４】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体は、立体異性体が存在する場合があるが、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物等の混合物も包含する。
【００７５】
「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、３次元空間での配置が異なる化合物をいい、例えば、配座異性体、回転異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー等が挙げられる。
【００７６】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体は、一つ以上の同位元素で標識されていてもよく、標識される同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１５Ｏ、１８Ｏ及び／又は１２５Ｉが挙げられる。
【００７７】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の「薬理学的に許容される塩」としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩又は有機酸との塩が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩又は亜鉛塩が挙げられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン若しくはジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩又はアルギニン若しくはリジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩又はリン酸塩等が挙げられ、有機酸との塩としては、例えば、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩又はケイ皮酸塩等が挙げられる。また、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の立体異性体の「薬理学的に許容される塩」、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の水和物の「薬理学的に許容される塩」、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の立体異性体の水和物の「薬理学的に許容される塩」についても同様である。
【００７８】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体若しくはその立体異性体、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）又は水が挙げられる。
【００７９】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体（以下、環状アミン誘導体（Ｉ））は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は、一般に購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【００８０】
環状アミン誘導体（Ｉ）並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
【００８１】
環状アミン誘導体（Ｉ）が、立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの光学異性体やジアステレオマーを単一の光学活性体として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００８２】
結晶化は、公知の方法（例えば、Ｂｒｉｔｔａｉｎ，  Ｈ．Ｇ．、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
【００８３】
環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の結晶化に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル若しくはアニソール等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、ｎ−ペンタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン、クメン若しくはテトラリン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ若しくはスルホラン等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル若しくはギ酸エチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン若しくはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエテン、１，１，２−トリクロロエテン若しくはクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサン若しくはメチルシクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ニトロメタン等のニトロ系溶媒、ピリジン等のピリジン系溶媒、酢酸若しくはギ酸等のカルボン酸系溶媒、水若しくはそれらの混合溶媒、又は、それらの溶媒と環状アミン誘導体（Ｉ）と上記の薬理学的に許容される塩を形成する塩基若しくは酸を含む溶媒との混合溶媒が挙げられる。
【００８４】
以下に記載する製造方法の各反応において、原料化合物がアミノ基又はカルボキシル基を有する場合、これらの基に保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
【００８５】
アミノ基の保護基としては、例えば、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基（例えば、アセチル基）、ベンゾイル基、炭素数２〜８のアルキルオキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基）、炭素数７〜１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又はフタロイル基が挙げられる。
【００８６】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基）又は炭素数７〜１０アラルキル基（例えば、ベンジル基）が挙げられる。
【００８７】
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
【００８８】
環状アミン誘導体（Ｉ）は、例えば、スキーム１に示すように、縮合剤及び塩基存在下、アニリン誘導体（ＩＩＩ）とピペコリン酸誘導体（ＩＶ）との縮合反応（第１工程）、続いて、酸存在下、第１工程で得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（Ｖ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応（第２工程）、続いて、塩基存在下、第２工程で得られたピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）と有機酸クロリド誘導体（ＶＩＩ）との縮合反応、により得ることができる（第３工程）。また、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）と有機酸無水物誘導体（ＶＩＩＩ）との縮合反応により、環状アミン誘導体（Ｉ）を得ることもできる。また、縮合剤及び塩基存在下、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）と有機酸誘導体（ＩＸ）との縮合反応により、環状アミン誘導体（Ｉ）を得ることもできる。また、塩基存在下、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）とイソシアン酸トリメチルシリルとの縮合反応により、環状アミン誘導体（Ｉ）を得ることもできる。なお、環状アミン誘導体（Ｉ）の光学活性体については、例えば、ピペコリン酸誘導体（ＩＶ）の光学活性体を用いることで得ることができる。
【００８９】
なお、上記の環状アミン誘導体（Ｉ）において、例えば、アミノ基を含む場合には、当該アミノ基を縮合反応又は還元的アミノ化反応等により、アミド基若しくはスルホンアミド基等又はＮ−アルキル体に変換してもよい。また、エステル基を含む場合には、当該エステル基を加水分解反応により、カルボキシル基に変換してもよい。また、二重結合を含む場合には、当該二重結合を還元反応により、単結合に変換してもよい。
【００９０】
【化９】
2019022223.tif 000016
［式中、Ａ及びＸは、上記定義に同じである。］
【００９１】
（第１工程）
縮合反応に用いるピペコリン酸誘導体（ＩＶ）の量は、アニリン誘導体（ＩＩＩ）に対して０．１〜１０当量が好ましく、０．５〜３当量がより好ましい。
【００９２】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（以下、ＥＤＣ・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール、｛｛[（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ]オキシ｝−４−モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（以下、ＣＯＭＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＡＴＵ）又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＢＴＵ）が挙げられるが、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵが好ましい。
【００９３】
縮合反応に用いる縮合剤の量は、アニリン誘導体（ＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００９４】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００９５】
縮合反応に用いる塩基の量は、アニリン誘導体（ＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【００９６】
縮合反応に用いるアニリン誘導体（ＩＩＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【００９７】
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【００９８】
縮合反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、２０〜１００℃がより好ましい。
【００９９】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１００】
縮合反応に用いるアニリン誘導体（ＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１０１】
縮合反応に用いるアニリン誘導体（ＩＩＩ）及びピペコリン酸誘導体（ＩＶ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１０２】
（第２工程）
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸等の酸が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。
【０１０３】
脱保護反応に用いる酸の量は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（Ｖ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜３０当量がより好ましい。
【０１０４】
脱保護反応の反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒又はジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【０１０５】
脱保護反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【０１０６】
脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜５０時間が好ましい。
【０１０７】
脱保護反応に用いるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（Ｖ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１０８】
（第３工程）
縮合反応に用いる有機酸クロリド誘導体（ＶＩＩ）、有機酸無水物誘導体（ＶＩＩＩ）、有機酸誘導体（ＩＸ）又はイソシアン酸トリメチルシリルの量は、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１０９】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＣＯＭＵ、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵが挙げられるが、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵが好ましい。
【０１１０】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【０１１１】
縮合反応に用いる塩基の量は、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【０１１２】
縮合反応に用いるピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【０１１３】
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【０１１４】
縮合反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【０１１５】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜３０時間が好ましい。
【０１１６】
縮合反応に用いるピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１１７】
縮合反応に用いる有機酸クロリド誘導体（ＶＩＩ）、有機酸無水物誘導体（ＶＩＩＩ）、有機酸誘導体（ＩＸ）及びイソシアン酸トリメチルシリルは、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１１８】
スキーム１に示したアニリン誘導体（ＩＩＩ）のうち、Ａが、上記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）又は（ＩＩ−３）で示される基であるアニリン誘導体（ＩＩＩ−ａ）は、例えば、スキーム２に示すように、塩基存在下、アルコール誘導体（Ｘ）のフルオロフェニル誘導体（ＸＩ）に対する求核置換反応（第１工程）、続いて、酸存在下、第１工程で得られたフェニルエーテル誘導体（ＸＩＩ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応（第２工程）、続いて、金属触媒、配位子及び塩基存在下、第２工程で得られた脂肪族アミン誘導体（ＸＩＩＩ）とハロゲン化アリール誘導体（ＸＩＶ）とのカップリング反応（第３工程）、続いて、金属及び酸存在下、第３工程で得られたニトロフェニル誘導体（ＸＶ）の還元反応（第４工程）により得ることができる。なお、アニリン誘導体（ＩＩＩ−ａ）の光学活性体については、例えば、アルコール誘導体（Ｘ）の光学活性体を用いることで得ることができる。
【化１０】
2019022223.tif 000017
［式中、Ｖは、以下の一般式（ＸＶＩ−１）、（ＸＶＩ−２）又は（ＸＶＩ−３）で示される基を表し、
【化１１】
2019022223.tif 000018
Ｗは、以下の一般式（ＸＶＩＩ−１）、（ＸＶＩＩ−２）又は（ＸＶＩＩ−３）で示される基を表し、
【化１２】
2019022223.tif 000019
Ａは、上記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）又は（ＩＩ−３）で示される基を表し、Ｑはハロゲン原子を表し、Ｒ１及びＲ２は、上記定義に同じである。］
【０１１９】
（第１工程）
求核置換反応に用いるフルオロフェニル誘導体（ＸＩ）の量は、アルコール誘導体（Ｘ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１２０】
求核置換反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物が好ましい。
【０１２１】
求核置換反応に用いる塩基の量は、アルコール誘導体（Ｘ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１２２】
求核置換反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【０１２３】
求核置換反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【０１２４】
求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１２５】
求核置換反応に用いるアルコール誘導体（Ｘ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１２６】
求核置換反応に用いるアルコール誘導体（Ｘ）及びフルオロフェニル誘導体（ＸＩ）は、購入することができるか又は公知の方若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１２７】
（第２工程）
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸等の酸が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。
【０１２８】
脱保護反応に用いる酸の量は、フェニルエーテル誘導体（ＸＩＩ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜３０当量がより好ましい。
【０１２９】
脱保護反応の反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒又はジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【０１３０】
脱保護反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【０１３１】
脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１３２】
脱保護反応に用いるフェニルエーテル誘導体（ＸＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１３３】
（第３工程）
カップリング反応に用いるハロゲン化アリール誘導体（ＸＩＶ）の量は、脂肪族アミン誘導体（ＸＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１３４】
カップリング反応に用いる金属触媒としては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又はジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が挙げられるが、酢酸パラジウム（ＩＩ）が好ましい。
【０１３５】
カップリング反応に用いる金属触媒の量は、脂肪族アミン誘導体（ＸＩＩＩ）に対して０．０１〜５当量が好ましく、０．０５〜０．５当量がより好ましい。
【０１３６】
カップリング反応に用いる配位子としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルが挙げられるが、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンが好ましい。
【０１３７】
カップリング反応に用いる配位子の量は、脂肪族アミン誘導体（ＸＩＩＩ）に対して０．０１〜５当量が好ましく、０．０５〜０．５当量がより好ましい。
【０１３８】
カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシドが好ましい。
【０１３９】
カップリング反応に用いる塩基の量は、脂肪族アミン誘導体（ＸＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【０１４０】
カップリング反応に用いる脂肪族アミン誘導体（ＸＩＩＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【０１４１】
カップリング反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ベンゼン又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
【０１４２】
カップリング反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。
【０１４３】
カップリング反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜６０時間が好ましい。
【０１４４】
カップリング反応に用いる脂肪族アミン誘導体（ＸＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１４５】
カップリング反応に用いるハロゲン化アリール誘導体（ＸＩＶ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１４６】
（第４工程）
還元反応に用いる金属としては、例えば、鉄粉又は塩化スズ（ＩＩ）が挙げられるが、鉄粉が好ましい。
【０１４７】
還元反応に用いる金属の量は、ニトロフェニル誘導体（ＸＶ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【０１４８】
還元反応に用いる酸としては、例えば、酢酸、塩酸又は塩化アンモニウム水溶液が挙げられるが、塩化アンモニウム水溶液が好ましい。
【０１４９】
還元反応に用いる酸の量は、ニトロフェニル誘導体（ＸＶ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【０１５０】
還元反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒が好ましい。
【０１５１】
還元反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。
【０１５２】
還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１５３】
還元反応に用いるニトロフェニル誘導体（ＸＶ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１５４】
スキーム１に示したアニリン誘導体（ＩＩＩ）のうち、Ａが、上記の一般式（ＩＩ−４）又は（ＩＩ−５）で示される基であるアニリン誘導体（ＩＩＩ−ｂ）は、例えば、スキーム３に示すように、金属触媒、配位子及び塩基存在下、２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）とハロゲン化アリール誘導体（ＸＩＶ）とのカップリング反応（第１工程）、続いて、酸存在下、第１工程で得られた３級アミン誘導体（ＸＩＸ）の環状アセタール基の脱保護反応（第２工程）、続いて、第２工程で得られたケトン誘導体（ＸＸ）に対するエチニルマグネシウムブロミドの求核付加反応（第３工程）、続いて、塩基存在下、第３工程で得られた３級アルコール誘導体（ＸＸＩ）のフルオロフェニル誘導体（ＸＩ）に対する求核置換反応（第４工程）、続いて金属及び酸存在下、第４工程で得られたニトロフェニル誘導体（ＸＸＩＩ）の還元反応（第５工程）、続いて第５工程で得られたアニリン誘導体（ＸＸＩＩＩ）の環化反応（第６工程）により得ることができる。
【化１３】
2019022223.tif 000020
［式中、ｍは、１〜２の整数を表し、Ａは、上記の一般式（ＩＩ−４）又は（ＩＩ−５）で示される基を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＱは、上記定義に同じである。］
【０１５５】
（第１工程）
カップリング反応に用いるハロゲン化アリール誘導体（ＸＩＶ）の量は、２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１５６】
カップリング反応に用いる金属触媒としては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又はジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が挙げられるが、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が好ましい。
【０１５７】
カップリング反応に用いる金属触媒の量は、２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．０１〜５当量が好ましく、０．０５〜０．５当量がより好ましい。
【０１５８】
カップリング反応に用いる配位子としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルが挙げられるが、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルが好ましい。
【０１５９】
カップリング反応に用いる配位子の量は、２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．０１〜５当量が好ましく、０．０５〜０．５当量がより好ましい。
【０１６０】
カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシドが好ましい。
【０１６１】
カップリング反応に用いる塩基の量は、２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【０１６２】
カップリング反応に用いる２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【０１６３】
カップリング反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ベンゼン又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
【０１６４】
カップリング反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。
【０１６５】
カップリング反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜６０時間が好ましい。
【０１６６】
カップリング反応に用いる２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１６７】
カップリング反応に用いる２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）及びハロゲン化アリール誘導体（ＸＩＶ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１６８】
（第２工程）
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸等の酸が挙げられるが、酢酸が好ましい。
【０１６９】
脱保護反応に用いる酸の量は、３級アミン誘導体（ＸＩＸ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜３０当量がより好ましい。
【０１７０】
脱保護反応の反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒と水との混合溶媒が好ましい。
【０１７１】
脱保護反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。
【０１７２】
脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１７３】
脱保護反応に用いる３級アミン誘導体（ＸＩＸ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１７４】
（第３工程）
求核付加反応に用いるエチニルマグネシウムブロミドの量は、ケトン誘導体（ＸＸ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１７５】
求核付加反応の反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ヘキサン若しくはペンタン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、ＴＨＦ若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１７６】
求核付加反応の反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【０１７７】
求核付加反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１７８】
求核付加反応に用いるケトン誘導体（ＸＸ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１７９】
（第４工程）
求核置換反応に用いるフルオロフェニル誘導体（ＸＩ）の量は、３級アルコール誘導体（ＸＸＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１８０】
求核置換反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物が好ましい。
【０１８１】
求核置換反応に用いる塩基の量は、３級アルコール誘導体（ＸＸＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１８２】
求核置換反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【０１８３】
求核置換反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【０１８４】
求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１８５】
求核置換反応に用いる３級アルコール誘導体（ＸＸＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１８６】
求核置換反応に用いるフルオロフェニル誘導体（ＸＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１８７】
（第５工程）
還元反応に用いる金属としては、例えば、鉄粉又は塩化スズ（ＩＩ）が挙げられるが、鉄粉が好ましい。
【０１８８】
還元反応に用いる金属の量は、ニトロフェニル誘導体（ＸＸＩＩ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【０１８９】
還元反応に用いる酸としては、例えば、酢酸、塩酸又は塩化アンモニウム水溶液が挙げられるが、塩化アンモニウム水溶液が好ましい。
【０１９０】
還元反応に用いる酸の量は、ニトロフェニル誘導体（ＸＸＩＩ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【０１９１】
還元反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒が好ましい。
【０１９２】
還元反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。
【０１９３】
還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１９４】
還元反応に用いるニトロフェニル誘導体（ＸＸＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１９５】
（第６工程）
環化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。
【０１９６】
環化反応の反応温度は、５０〜２５０℃が好ましく、１００〜２００℃がより好ましい。
【０１９７】
環化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１９８】
環化反応に用いるアニリン誘導体（ＸＸＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１９９】
なお、Ａが、上記の一般式（ＩＩ−５）で示される基である環状アミン誘導体（Ｉ）の光学活性体については、例えば、公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー）により、化合物のラセミ体又は他の混合物を分離することによって、それぞれの光学異性体やジアステレオマーを単一の光学活性体として得ることができる。また、例えば、ホモキラル酸による誘導化次いで公知の方法（例えば、結晶化又はクロマトグラフィー）により、ジアステレオマー誘導体を分離することによって、それぞれの光学異性体やジアステレオマーを単一の光学活性体として得ることもできる。
【０２００】
本発明の医薬、ＲＯＲγアンタゴニスト、及び、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤は、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。上記の自己免疫疾患は、好ましくは、多発性硬化症又は乾癬であり、上記のアレルギー性疾患は、好ましくは、アレルギー性皮膚炎であり、より好ましくは、接触性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎である。
【０２０１】
「ＲＯＲγアンタゴニスト」とは、ＲＯＲγの機能を抑制して、その活性を消失又は減弱する作用を有する化合物を意味する。
【０２０２】
「自己免疫疾患」とは、過剰な免疫反応が自己の正常な細胞や組織を攻撃することで症状を来す疾患の総称であり、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、強皮症、血管炎、天疱瘡、類天疱瘡又は皮膚筋炎が挙げられる。また、本発明の自己免疫疾患には、ざ瘡、白斑又は円形脱毛症が含まれる。
【０２０３】
「アレルギー性疾患」とは、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こることに由来する疾患であり、例えば、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息又は食物アレルギーが挙げられる。
【０２０４】
「多発性硬化症」とは、脳、脊髄及び視神経等の神経線維を被う髄鞘が破壊される脱髄を特徴とし、再発と寛解とを繰り返しながら障害が進行していく疾患である。その症状は病変部位によって異なり、視力障害、四肢の麻痺、感覚障害及び歩行障害等の多様な神経症状を示す。多発性硬化症としては、例えば、再発寛解型多発性硬化症、一次進行型多発性硬化症又は二次進行型多発性硬化症が挙げられる。
【０２０５】
「乾癬」とは、免疫細胞の浸潤及び活性化とそれに伴う表皮肥厚を伴う皮膚の炎症性疾患である。典型的には、全身の色々な場所で赤い発疹の上に白色の鱗屑が厚く付着し、それがはがれ落ちる落屑という症状が起こる。乾癬としては、例えば、尋常性乾癬、膿庖性乾癬、関節症性乾癬、滴状乾癬、乾癬性紅皮症が挙げられる。
【０２０６】
「アレルギー性皮膚炎」とは、アレルギー反応を素因とする皮膚疾患の総称であり、慢性的な痒み及び顔、首、肘及び／又は膝の発疹が特徴である。アレルギー性皮膚炎としては、例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎等が挙げられる。
【０２０７】
「接触性皮膚炎」とは、外来性の抗原が皮膚に接触することによって発症する湿疹性の炎症性疾患であり、例えば、アレルギー性接触皮膚炎、光接触皮膚炎、全身性接触皮膚炎又は接触蕁麻疹が挙げられる。また、抗原として、例えば、金属アレルゲン（コバルト、ニッケル等）、植物アレルゲン（ウルシ、サクラソウ等）又は食物アレルゲン（マンゴー、ギンナン等）が挙げられる。
【０２０８】
「アトピー性皮膚炎」とは、患者の多くがアトピー素因を持つ皮膚疾患である。増悪、寛解を繰り返す左右対称の全身性の湿疹が特徴であり、例えば、びまん性神経皮膚炎、アトピー性湿疹、アトピー性神経皮膚炎、ベニエ痒疹、急性乳児湿疹、屈曲部湿疹、四肢小児湿疹、小児アトピー性湿疹、小児乾燥型湿疹、小児湿疹、成人アトピー性皮膚炎、内因性湿疹、乳児皮膚炎又は慢性乳児湿疹が挙げられる。
【０２０９】
環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害することにより、ＲＯＲγの機能を抑制することを特徴としている。ＲＯＲγは様々な疾患に関与し、また、その機能の抑制によって病態の改善又は症状の寛解が期待できることが知られていることから、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬、特に、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤は、好ましくは、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、強皮症、血管炎、天疱瘡、類天疱瘡、皮膚筋炎、ざ瘡、白斑又は円形脱毛症の治療剤又は予防剤として用いることができ、より好ましくは、多発性硬化症又は乾癬の治療剤又は予防剤として用いることができる。上記のアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤は、好ましくは、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息又は食物アレルギーの治療剤又は予防剤として用いることができ、より好ましくは、接触性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎の治療剤又は予防剤として用いることができる。
【０２１０】
環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩がＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害するＲＯＲγアンタゴニスト活性を有することは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価できる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、ＲＯＲγとアゴニスト（例えば、コレステロール）との結合を評価する方法（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）や、ＲＯＲγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合を評価する方法が挙げられる（国際公開第２０１２／０６４７４４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。また、ＲＯＲγの転写活性阻害作用は、各種レポータージーンアッセイを用いて評価することができる（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１２／０６４７４４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。
【０２１１】
環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩がＲＯＲγの機能を抑制することは、脾臓又は末梢血等の各種臓器由来のリンパ球細胞を用いて、ＩＬ−１７の産生又はＴｈ１７細胞分化を指標に評価することができる。ＩＬ−１７産生を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞を用いて、ＩＬ−２３刺激によるＩＬ−１７産生を測定する方法が挙げられる（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２７８巻、第３号、ｐ．１９１０−１９１４）。Ｔｈ１７細胞分化を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞又はヒトＰＢＭＣ由来のＣＤ４陽性ｎａｉｖｅ  Ｔ細胞を用いて、各種サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−２３及び／又はＴＧＦ−β）と各種抗体（例えば、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＦＮ−γ抗体及び／又は抗ＩＬ−２抗体）で刺激してＴｈ１７に分化させ、ＩＬ−１７産生量又はＩＬ−１７陽性細胞割合等を測定する方法が挙げられる（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。
【０２１２】
環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩が自己免疫疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００６年、第８４巻、ｐ．１２２５−１２３４）、イミキモド誘発乾癬モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００９年、第１８２巻、ｐ．５８３６−５８４５）、コラーゲン関節炎モデル（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９８４年、第２巻、ｐ．１９９−２１８）、全身性エリテマトーデスの自然発症モデル（Ｎａｔｕｒｅ、２０００年、第４０４巻、ｐ．９９５−９９９）、ＴＮＢＳ誘発大腸炎モデル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、第４３１巻、ｐ．１０３−１１０）、強直性脊椎炎モデル（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１２年、第１４巻、ｐ．２５３−２６５）、実験的自己免疫性ぶどう膜炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００６年、第３６巻、ｐ．３０７１−３０８１）、強皮症モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、１９９９年、第１１２巻、ｐ．４５６−４６２）、血管炎モデル（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００２年、第１１０巻、ｐ．９５５−９６３）、天疱瘡モデル（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２０００年、第１０５巻、ｐ．６２５−６３１）、類天疱瘡モデル（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１２年、第２１巻、ｐ．９０１−９０５）、皮膚筋炎モデル（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１９８５年、第１２０巻、ｐ．３２３−３２５）、ざ瘡の自然発症モデル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００５年、第１５巻、ｐ．４５９−４６４）、白斑モデル（Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  ＆  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１４年、第２７巻、ｐ．１０７５−１０８５）又は、円形脱毛症モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１５年、第１３５巻、ｐ．２５３０−２５３２）が挙げられる。実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、多発性硬化症のモデルとして一般的である。また、イミキモド誘発乾癬モデルは、乾癬のモデルとして一般的である。
【０２１３】
また、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩がアレルギー性疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、ジニトロフルオロベンゼン（以下、ＤＮＦＢ）誘発アレルギー性皮膚炎モデル（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、２０１３年、第６５巻、ｐ．１２３７−１２４６）、オキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１４年、第１３４巻、ｐ．２１２２−２１３０）、卵白アルブミン誘発アレルギー性鼻炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１０年、第８１巻、ｐ．６９９−７０５）、ＩｇＥ誘発アレルギー性結膜炎モデル（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２０１２年、第９６巻、ｐ．１３３２−１３３６）、アレルギー性胃腸炎モデル（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９７年、第１１３巻、ｐ．１５６０−１５６９）、卵白アルブミン誘発喘息モデル（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９７年、第１５６巻、ｐ．７６６−７７５）、又は、卵白アルブミン誘発食物アレルギーモデル（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒｇｙ、２００５年、第３５巻、ｐ．４６１−４６６）が挙げられる。ＤＮＦＢ誘発アレルギー性皮膚炎モデルは、アレルギー性皮膚炎のモデルとして、特に接触性皮膚炎モデルとして一般的である。また、オキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデルは、アトピー性皮膚炎のモデルとして一般的である。
【０２１４】
環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療又は予防に対する有効性は、上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて、例えば、ＲＯＲγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合量の低下、又は、ＲＯＲγの機能の指標であるＩＬ−１７産生量の低下を指標に評価することができる。また、多発性硬化症の治療又は予防に対する有効性は、上記の実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルを用いて、例えば、多発性硬化症の特徴的指標である神経症状スコアの低下を指標に評価することができる。また、乾癬の治療又は予防に対する有効性は、上記のイミキモド誘発乾癬モデルを用いて、例えば、乾癬モデルの症状進行に伴って増加する耳介等の皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。また、アレルギー性皮膚炎、特に接触性皮膚炎の治療又は予防に対する有効性は、上記のＤＮＦＢ誘発アレルギー性皮膚炎モデルを用いて、例えば、皮膚炎症状の進行に伴って増加する耳介等の皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。また、アトピー性皮膚炎の治療又は予防に対する有効性は、上記のオキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデルを用いて、例えば、皮膚炎症状の進行に伴って増加する耳介等の皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。
【０２１５】
環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ネコ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤）として用いることができる。環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を医薬として臨床で使用する際には、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を、そのまま若しくは薬理学的に許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。上記医薬は、必要に応じて、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、安定化剤、矯味剤、香料、着色剤、流動化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、界面活性剤、懸濁化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。また、上記の医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
【０２１６】
結合剤としては、例えば、シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガントが挙げられる。
【０２１７】
賦形剤としては、例えば、砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシンが挙げられる。
【０２１８】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカが挙げられる。
【０２１９】
崩壊剤としては、例えば、でんぷん又は炭酸カルシウムが挙げられる。
【０２２０】
甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。
【０２２１】
上記の医薬は、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合は１日あたり０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合は１日あたり１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合は１日あたり１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【０２２２】
上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
【０２２３】
以下の参考例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。
【実施例】
【０２２４】
参考例及び実施例の化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。以下の参考例及び実施例中の「室温」は通常約１０℃〜約３５℃を示す。％は、収率についてはｍｏｌ／ｍｏｌ％を、カラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積％を、その他については特に断らない限り重量％を示す。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００  ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）又はＪＮＭ−ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。水酸基やアミノ基等のプロトンが非常に緩やかなピークであった場合は記載していない。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を用いて測定した。シリカゲルはシリカゲル６０（メルク社）を用い、アミンシリカゲルはアミンシリカゲルＤＭ１０２０（富士シリシア化学社）を用い、クロマトグラフィーはＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。【０２２５】
（参考例１）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの合成：
【化１４】
2019022223.tif 000021
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．８０４ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．５００ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．８５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．８６ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５０℃で３時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１の化合物）（０．７５７ｇ，１．９４ｍｍｏｌ，６８％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−１．９４（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．６８（ｍ，４Ｈ），４．７４−４．７８（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０２２６】
（参考例２）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの合成：
【化１５】
2019022223.tif 000022
参考例１の化合物（０．７５０ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）をエタノール（３．８４ｍＬ）及び蒸留水（１．９２ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．５３６ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．５１３ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（以下、参考例２の化合物）（０．５２８ｇ，１．４６ｍｍｏｌ，７６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−１．８４（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．８，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２７】
（参考例３）４−（４−（１−アセチルピペリジン−２−カルボキサミド）−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの合成：
【化１６】
2019022223.tif 000023
参考例２の化合物（０．１５０ｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）及び１−アセチルピペリジン−２−カルボン酸（０．０８５４ｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０８ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．２０５ｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１０９ｍＬ，０．６２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１４時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜５／９５）で精製し、表題化合物（以下、参考例３の化合物）（０．１７５ｇ，０．３４０ｍｍｏｌ，８２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２８（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，３Ｈ），４．４５−４．５０（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０２２８】
（参考例４）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１７】
2019022223.tif 000024
参考例３の化合物（０．１７０ｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６５ｍＬ）に溶解し、ヨードトリメチルシラン（０．１３５ｍＬ，０．９９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で５時間撹拌した後、反応溶液にメタノール及び蒸留水を加え、水層をクロロホルムで洗浄した後、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例４の化合物）（０．１１２ｇ，０．２９５ｍｍｏｌ，８９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．０１（ｍ，７Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２９】
（実施例１）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１８】
2019022223.tif 000025
参考例４の化合物（０．０４００ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０５ｍＬ）に溶解し、ヨードベンゼン（０．０１７６ｍＬ，０．１５８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４７３ｇ，０．０２１１ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノテトラフルオロボレート（０．００６１１ｇ，０．０２１１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（０．０３０４ｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１２０℃で１時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例１の化合物）（０．００８５２ｇ，０．０１８９ｍｍｏｌ，１８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３０】
（参考例５）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１９】
2019022223.tif 000026
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．４３ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（５５重量％鉱油分散物，０．５５２ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１．５ｍＬ）に懸濁し、０℃で１時間撹拌した後、同温度でＤＭＦ（１１．５ｍＬ）に溶解した２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．０２ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例５の化合物）（３．６５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ，８９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．６５（ｍ，４Ｈ），４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋．【０２３１】
（参考例６）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン  塩酸塩の合成：
【化２０】
2019022223.tif 000027
参考例５の化合物（３．６５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０．２ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，３８．４ｍＬ，１５３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、ろ取した固体を酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物（以下、参考例６の化合物）（２．９４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８９−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，２Ｈ），４．９８−５．０３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３２】
（参考例７）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（２−フルオロフェニル）ピペリジンの合成：
【化２１】
2019022223.tif 000028
参考例６の化合物（０．１００ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１５４ｇ，０．０６８２ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノテトラフルオロボレート（０．０１９９ｇ，０．０６８２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（０．１１５ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をトルエン（１．７１ｍＬ）に懸濁し、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（０．０５９０ｍＬ，０．５１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１１０℃で２時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製し、表題化合物（以下、参考例７の化合物）（０．０５２４ｇ，０．１４９ｍｍｏｌ，４４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０７−２．２４（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７７（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．１０（ｍ，５Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３３】
（参考例８）３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２２】
2019022223.tif 000029
参考例７の化合物（０．０５００ｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）をエタノール（１．００ｍＬ）及び蒸留水（０．５００ｍＬ）に懸濁し、鉄粉（０．０３９８ｇ，０．７１３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０３８１ｇ，０．７１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で３時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（以下、参考例８の化合物）（０．０４７０ｇ，０．１４７ｍｍｏｌ，定量的）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０４−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０８（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３４】
（実施例２）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２３】
2019022223.tif 000030
参考例８の化合物（０．０２５０ｇ，０．０７７９ｍｍｏｌ）及び１−アセチルピペリジン−２−カルボン酸（０．０１６０ｇ，０．０９３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０３５６ｇ，０．０９３５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２０４ｍＬ，０．１１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜５／９５）で精製し、表題化合物（以下、実施例２の化合物）（０．０２０６ｇ，０．０４３５ｍｍｏｌ，５６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３５】
（参考例９）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（３−フルオロフェニル）ピペリジンの合成：
【化２４】
2019022223.tif 000031
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９の化合物）（０．０８６３ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ，７２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．１７（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７７（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３６】
（参考例１０）３−クロロ−４−（（１−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２５】
2019022223.tif 000032
参考例７の化合物の代わりに参考例９の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０の化合物）（０．０７８３ｇ，０．２４４ｍｍｏｌ，定量的）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．０７（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，４Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３７】
（実施例３）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２６】
2019022223.tif 000033
参考例８の化合物の代わりに参考例１０の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３の化合物）（０．０２１１ｇ，０．０４４５ｍｍｏｌ，５７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０８（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３８】
（参考例１１）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（４−フルオロフェニル）ピペリジンの合成：
【化２７】
2019022223.tif 000034
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−フルオロ−４−ヨードベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１の化合物）（０．１１３ｇ，０．３２２ｍｍｏｌ，９４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．２０（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．０４（ｍ，５Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３９】
（参考例１２）３−クロロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２８】
2019022223.tif 000035
参考例７の化合物の代わりに参考例１１の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２の化合物）（０．０９８７ｇ，０．３０８ｍｍｏｌ，９８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９３−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２３−４．２９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４０】
（実施例４）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２９】
2019022223.tif 000036
参考例８の化合物の代わりに参考例１２の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４の化合物）（０．０２５９ｇ，０．０５４６ｍｍｏｌ，７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１１（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４１】
（参考例１３）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（２−クロロフェニル）ピペリジンの合成：
【化３０】
2019022223.tif 000037
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−クロロ−２−ヨードベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３の化合物）（０．０４７５ｇ，０．１２９ｍｍｏｌ，３８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０７−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．７８（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４２】
（参考例１４）３−クロロ−４−（（１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化３１】
2019022223.tif 000038
参考例７の化合物の代わりに参考例１３の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１４の化合物）（０．０３８０ｇ，０．１１３ｍｍｏｌ，９２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９９−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４３】
（実施例５）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化３２】
2019022223.tif 000039
参考例８の化合物の代わりに参考例１４の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５の化合物）（０．０２３３ｇ，０．０４７５ｍｍｏｌ，８０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５０（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４４】
（参考例１５）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（３−クロロフェニル）ピペリジンの合成：
【化３３】
2019022223.tif 000040
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−クロロ−３−ヨードベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１５の化合物）（０．１１０ｇ，０．３００ｍｍｏｌ，８８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７７（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４５】
（参考例１６）３−クロロ−４−（（１−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化３４】
2019022223.tif 000041
参考例７の化合物の代わりに参考例１５の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１６の化合物）（０．０２２０ｇ，０．０６５２ｍｍｏｌ，２１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４６】
（実施例６）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化３５】
2019022223.tif 000042
参考例８の化合物の代わりに参考例１６の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６の化合物）（０．０２４５ｇ，０．０５００ｍｍｏｌ，８４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０７（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４７】
（参考例１７）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（４−クロロフェニル）ピペリジンの合成：
【化３６】
2019022223.tif 000043
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−クロロ−４−ヨードベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７の化合物）（０．１１８ｇ，０．３２１ｍｍｏｌ，９４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４８】
（参考例１８）３−クロロ−４−（（１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化３７】
2019022223.tif 000044
参考例７の化合物の代わりに参考例１７の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１８の化合物）（０．１０８ｇ，０．３２０ｍｍｏｌ，定量的）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９１−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４９】
（実施例７）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化３８】
2019022223.tif 000045
参考例８の化合物の代わりに参考例１８の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例７の化合物）（０．０２３４ｇ，０．０４７７ｍｍｏｌ，８０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５０】
（参考例１９）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジンの合成：
【化３９】
2019022223.tif 000046
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−２−メトキシベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１９の化合物）（０．１０５ｇ，０．２８９ｍｍｏｌ，５６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．７０−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５１】
（参考例２０）３−クロロ−４−（（１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化４０】
2019022223.tif 000047
参考例７の化合物の代わりに参考例１９の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２０の化合物）（０．０８３４ｇ，０．２５１ｍｍｏｌ，９１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９９−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．２９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５２】
（実施例８）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化４１】
2019022223.tif 000048
参考例８の化合物の代わりに参考例２０の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８の化合物）（０．０５１８ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８６−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５３】
（参考例２１）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（３−メトキシフェニル）ピペリジンの合成：
【化４２】
2019022223.tif 000049
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−メトキシベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２１の化合物）（０．１４４ｇ，０．３９７ｍｍｏｌ，７７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．１８（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．７０−４．７６（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５４】
（参考例２２）３−クロロ−４−（（１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化４３】
2019022223.tif 000050
参考例７の化合物の代わりに参考例２１の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２２の化合物）（０．１２６ｇ，０．３７６ｍｍｏｌ，９１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．０９（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．５９（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５５】
（実施例９）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化４４】
2019022223.tif 000051
参考例８の化合物の代わりに参考例２２の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９の化合物）（０．０４４８ｇ，０．０９２２ｍｍｏｌ，７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５６】
（参考例２３）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（４−メトキシフェニル）ピペリジンの合成：
【化４５】
2019022223.tif 000052
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−メトキシベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２３の化合物）（０．１６３ｇ，０．４４９ｍｍｏｌ，８８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．２１（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．６８−４．７３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５７】
（参考例２４）３−クロロ−４−（（１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化４６】
2019022223.tif 000053
参考例７の化合物の代わりに参考例２３の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２４の化合物）（０．１５２ｇ，０．４５７ｍｍｏｌ，定量的）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９４−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．２７（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５８】
（実施例１０）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化４７】
2019022223.tif 000054
参考例８の化合物の代わりに参考例２４の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０の化合物）（０．０３８５ｇ，０．０７９２ｍｍｏｌ，６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５９】
（参考例２５）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（ｏ−トリル）ピペリジンの合成：
【化４８】
2019022223.tif 000055
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２５の化合物）（０．１６２ｇ，０．４６７ｍｍｏｌ，９２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．７３（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６０】
（参考例２６）３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化４９】
2019022223.tif 000056
参考例７の化合物の代わりに参考例２５の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２６の化合物）（０．１３７ｇ，０．４３２ｍｍｏｌ，９１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９４−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．２７（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６１】
（実施例１１）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化５０】
2019022223.tif 000057
参考例８の化合物の代わりに参考例２６の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１１の化合物）（０．０３６０ｇ，０．０７６６ｍｍｏｌ，９７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６２】
（参考例２７）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（ｍ−トリル）ピペリジンの合成：
【化５１】
2019022223.tif 000058
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２７の化合物）（０．１２９ｇ，０．３７２ｍｍｏｌ，７３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６３】
（参考例２８）３−クロロ−４−（（１−（ｍ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化５２】
2019022223.tif 000059
参考例７の化合物の代わりに参考例２７の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２８の化合物）（０．０８５７ｇ，０．２７０ｍｍｏｌ，７６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９１−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．２９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６４】
（実施例１２）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｍ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化５３】
2019022223.tif 000060
参考例８の化合物の代わりに参考例２８の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１２の化合物）（０．０３３０ｇ，０．０７０２ｍｍｏｌ，８９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６５】
（参考例２９）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（ｐ−トリル）ピペリジンの合成：
【化５４】
2019022223.tif 000061
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２９の化合物）（０．１６７ｇ，０．４８２ｍｍｏｌ，９４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．７４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６６】
（参考例３０）３−クロロ−４−（（１−（ｐ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化５５】
2019022223.tif 000062
参考例７の化合物の代わりに参考例２９の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３０の化合物）（０．１４０ｇ，０．４４２ｍｍｏｌ，９３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６７】
（実施例１３）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｐ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化５６】
2019022223.tif 000063
参考例８の化合物の代わりに参考例３０の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１３の化合物）（０．０３２５ｇ，０．０６９１ｍｍｏｌ，８８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６８】
（参考例３１）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジンの合成：
【化５７】
2019022223.tif 000064
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３１の化合物）（０．０１９５ｇ，０．０４８７ｍｍｏｌ，１０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６９】
（参考例３２）３−クロロ−４−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化５８】
2019022223.tif 000065
参考例７の化合物の代わりに参考例３１の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３２の化合物）（０．０１９３ｇ，０．０５２１ｍｍｏｌ，定量的）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９６−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２８−４．３１（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７０】
（実施例１４）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化５９】
2019022223.tif 000066
参考例８の化合物の代わりに参考例３２の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１４の化合物）（０．０１１８ｇ，０．０２２５ｍｍｏｌ，５２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５０（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７１】
（参考例３３）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジンの合成：
【化６０】
2019022223.tif 000067
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３３の化合物）（０．１１８ｇ，０．２９４ｍｍｏｌ，５８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７２】
（参考例３４）３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化６１】
2019022223.tif 000068
参考例７の化合物の代わりに参考例３３の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３４の化合物）（０．１１３ｇ，０．３０５ｍｍｏｌ，定量的）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７３】
（実施例１５）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化６２】
2019022223.tif 000069
参考例８の化合物の代わりに参考例３４の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１５の化合物）（０．０１９５ｇ，０．０３７２ｍｍｏｌ，６９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０８（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５３（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７４】
（実施例１６）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化６３】
2019022223.tif 000070
参考例４の化合物（０．１００ｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）及び２−フルオロベンゾニトリル（０．０６３８ｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．７６ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（０．２５７ｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５０℃で３時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜５／９５）で精製し、表題化合物（以下、実施例１６の化合物）（０．０２１９ｇ，０．０４５５ｍｍｏｌ，１７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０２７５】
（参考例３５）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（３−シアノフェニル）ピペリジンの合成：
【化６４】
2019022223.tif 000071
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに３−ヨードベンゾニトリルを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３５の化合物）（０．０１９９ｇ，０．０５５６ｍｍｏｌ，１４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．１８（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７６】
（参考例３６）３−クロロ−４−（（１−（３−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化６５】
2019022223.tif 000072
参考例７の化合物の代わりに参考例３５の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３６の化合物）（０．０２０４ｇ，０．０６２２ｍｍｏｌ，定量的）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−２．０７（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７７】
（実施例１７）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（３−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化６６】
2019022223.tif 000073
参考例８の化合物の代わりに参考例３６の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１７の化合物）（０．０２０７ｇ，０．０４３０ｍｍｏｌ，８６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０８（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７８】
（実施例１８）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化６７】
2019022223.tif 000074
２−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−フルオロベンゾニトリルを用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１８の化合物）（０．０２９９ｇ，０．０６２２ｍｍｏｌ，２４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５６（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７９】
（参考例３７）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジンの合成：
【化６８】
2019022223.tif 000075
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３７の化合物）（０．１４０ｇ，０．３３６ｍｍｏｌ，９８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．１９（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２８０】
（参考例３８）３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化６９】
2019022223.tif 000076
参考例７の化合物の代わりに参考例３７の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３８の化合物）（０．１２５ｇ，０．３２３ｍｍｏｌ，９６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−２．０９（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２６−４．３１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２８１】
（実施例１９）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化７０】
2019022223.tif 000077
参考例８の化合物の代わりに参考例３８の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１９の化合物）（０．０３０２ｇ，０．０５５９ｍｍｏｌ，８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２８２】
（参考例３９）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジンの合成：
【化７１】
2019022223.tif 000078
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３９の化合物）（０．１２８ｇ，０．３２１ｍｍｏｌ，６９％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２８３】
（参考例４０）３−クロロ−４−（（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化７２】
2019022223.tif 000079
参考例７の化合物の代わりに参考例３９の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４０の化合物）（０．１１４ｇ，０．３０９ｍｍｏｌ，定量的）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２８４】
（実施例２０）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化７３】
2019022223.tif 000080
参考例８の化合物の代わりに参考例４０の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２０の化合物）（０．０２０４ｇ，０．０３９１ｍｍｏｌ，７２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２８５】
（参考例４１）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジンの合成：
【化７４】
2019022223.tif 000081
参考例６の化合物（０．１００ｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．１１９ｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．７１ｍＬ）に懸濁し、炭酸セシウム（０．３３３ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５０℃で６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（以下、参考例４１の化合物）（０．０７００ｇ，０．１７０ｍｍｏｌ，５０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．１６（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２８６】
（参考例４２）３−クロロ−４−（（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化７５】
2019022223.tif 000082
参考例７の化合物の代わりに参考例４１の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４２の化合物）（０．０６０２ｇ，０．１５８ｍｍｏｌ，９９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．０５（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋【０２８７】
（実施例２１）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化７６】
2019022223.tif 000083
参考例８の化合物の代わりに参考例４２の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２１の化合物）（０．０４０５ｇ，０．０７５８ｍｍｏｌ，９６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０２８８】
（参考例４３）４−（４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）安息香酸エチルの合成：
【化７７】
2019022223.tif 000084
１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに４−フルオロ安息香酸エチルを用いて、それ以外は参考例４１と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４３の化合物）（０．０６１９ｇ，０．１５３ｍｍｏｌ，３０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７６−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２８９】
（参考例４４）４−（４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）安息香酸エチルの合成：
【化７８】
2019022223.tif 000085
参考例７の化合物の代わりに参考例４３の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４４の化合物）（０．０６００ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ，定量的）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２９０】
（実施例２２）４−（４−（４−（１−アセチルピペリジン−２−カルボキサミド）−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）安息香酸エチルの合成：
【化７９】
2019022223.tif 000086
参考例８の化合物の代わりに参考例４４の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２２の化合物）（０．０４８３ｇ，０．０９１５ｍｍｏｌ，６２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０７（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８−４．５３（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２９１】
（参考例４５）（４−（４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）メタノールの合成：
【化８０】
2019022223.tif 000087
参考例４３の化合物（０．０５００ｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２４ｍＬ）に溶解し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド−トルエン溶液（１．０Ｍ，０．２４７ｍＬ，０．２４７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応溶液に酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（以下、参考例４５の化合物）（０．０３０５ｇ，０．０８４１ｍｍｏｌ，６８％）を淡黄色固体として得た。
得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２９２】
（参考例４６）（４−（４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）メタノールの合成：
【化８１】
2019022223.tif 000088
参考例７の化合物の代わりに参考例４５の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４６の化合物）（０．０５３３ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ，８３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０９（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２９３】
（実施例２３）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８２】
2019022223.tif 000089
参考例８の化合物の代わりに参考例４６の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２３の化合物）（０．０１５５ｇ，０．０３１９ｍｍｏｌ，４３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２９４】
（参考例４７）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）ピペリジンの合成：
【化８３】
2019022223.tif 000090
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−２，４−ジメチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４７の化合物）（０．０６９２ｇ，０．１９２ｍｍｏｌ，５６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，４Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２９５】
（参考例４８）３−クロロ−４−（（１−（２，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化８４】
2019022223.tif 000091
参考例７の化合物の代わりに参考例４７の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４８の化合物）（０．０６４７ｇ，０．１９６ｍｍｏｌ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９３−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２９６】
（実施例２４）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（２，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８５】
2019022223.tif 000092
参考例８の化合物の代わりに参考例４８の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２４の化合物）（０．０２８５ｇ，０．０５８９ｍｍｏｌ，６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２９７】
（参考例４９）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペリジンの合成：
【化８６】
2019022223.tif 000093
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４９の化合物）（０．０５１５ｇ，０．１４１ｍｍｏｌ，４１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２９８】
（参考例５０）３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化８７】
2019022223.tif 000094
参考例７の化合物の代わりに参考例４９の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５０の化合物）（０．０４５３ｇ，０．１３５ｍｍｏｌ，９９％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９７−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２９９】
（実施例２５）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８８】
2019022223.tif 000095
参考例８の化合物の代わりに参考例５０の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２５の化合物）（０．０２３５ｇ，０．０４８２ｍｍｏｌ，７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３００】
（実施例２６）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８９】
2019022223.tif 000096
参考例４の化合物（０．１００ｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．３２ｍＬ）に溶解し、２−ブロモピリジン（０．０３８５ｍＬ，０．３９５ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１７９ｇ，０．０２６３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム（０．０８８６ｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１６時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９７／３）で精製し、表題化合物（以下、実施例２６の化合物）（０．０１７８ｇ，０．０３９０ｍｍｏｌ，１５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９１（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３０１】
（実施例２７）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９０】
2019022223.tif 000097
２−フルオロベンゾニトリルの代わりに２，５−ジクロロピリジンを用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２７の化合物）（０．００３３ｇ，０．００６７ｍｍｏｌ，６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０２（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，３Ｈ），４．４９−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３０２】
（参考例５１）５−クロロ−２−（４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロピリジンの合成：
【化９１】
2019022223.tif 000098
１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジンを用いて、それ以外は参考例４１と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５１の化合物）（０．１１９ｇ，０．３０８ｍｍｏｌ，９０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３０３】
（参考例５２）３−クロロ−４−（（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化９２】
2019022223.tif 000099
参考例７の化合物の代わりに参考例５１の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５２の化合物）（０．１０５ｇ，０．２９５ｍｍｏｌ，定量的）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３０４】
（実施例２８）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９３】
2019022223.tif 000100
参考例８の化合物の代わりに参考例５２の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２８の化合物）（０．０２５１ｇ，０．０４９３ｍｍｏｌ，７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，３Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３０５】
（実施例２９）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９４】
2019022223.tif 000101
参考例４の化合物（０．０３００ｇ，０．０７９０ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリミジン（０．０２３５ｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）をエタノール（１．００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．０３２７ｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。９０℃で８時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９７／３）で精製し、表題化合物（以下、実施例２９の化合物）（０．０３２４ｇ，０．０７０７ｍｍｏｌ，９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．０１（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，３Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．５６（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３０６】
（実施例３０）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９５】
2019022223.tif 000102
２−クロロピリミジンの代わりに２，５−ジクロロピリミジンを用いて、それ以外は実施例２９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３０の化合物）（０．０３１９ｇ，０．０６４８ｍｍｏｌ，８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８４（ｍ，３Ｈ），４．００−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３０７】
（実施例３１）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９６】
2019022223.tif 000103
２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−５−メチルピリミジンを用いて、それ以外は実施例２９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３１の化合物）（０．０２０５ｇ，０．０４３４ｍｍｏｌ，５５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８１−２．００（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，３Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３０８】
（実施例３２）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９７】
2019022223.tif 000104
２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて、それ以外は実施例２９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３２の化合物）（０．０２８２ｇ，０．０５３６ｍｍｏｌ，６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，４Ｈ），４．５６−４．６１（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３０９】
（実施例３３）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９８】
2019022223.tif 000105
２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−４−メトキシピリミジンを用いて、それ以外は実施例２９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３３の化合物）（０．０１９２ｇ，０．０３９３ｍｍｏｌ，７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．００（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．５６（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１０】
（実施例３４）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９９】
2019022223.tif 000106
２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−４−メチルピリミジンを用いて、それ以外は実施例２９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３４の化合物）（０．０２１４ｇ，０．０４５３ｍｍｏｌ，８６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．５５（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１１】
（実施例３５）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１００】
2019022223.tif 000107
２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて、それ以外は実施例２９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３５の化合物）（０．０１１７ｇ，０．０２２２ｍｍｏｌ，４２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．５９（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０３１２】
（参考例５３）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−フェニルピペリジンの合成：
【化１０１】
2019022223.tif 000108
参考例６の化合物（０．２００ｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３０６ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノテトラフルオロボレート（０．０３９６ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（０．２２９ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（３．４１ｍＬ）に懸濁し、ヨードベンゼン（０．１１５ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１１０℃で２時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例５３の化合物）（０．２１０ｇ，０．６３１ｍｍｏｌ，９３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１３】
（参考例５４）３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化１０２】
2019022223.tif 000109
参考例５３の化合物（０．３７８ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（５．６８ｍＬ）及び蒸留水（２．８４ｍＬ）に懸濁し、鉄粉（０．３１７ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．３０４ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（以下、参考例５４の化合物）（０．３３７ｇ，１．１１ｍｍｏｌ，９８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１４】
（参考例５５）２−（（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１０３】
2019022223.tif 000110
参考例５４の化合物（０．０８００ｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０７２７ｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３２ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．１２１ｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６９２ｍＬ，０．３９６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（以下、参考例５５の化合物）（０．１３２ｇ，０．２５７ｍｍｏｌ，９７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１５】
（参考例５６）Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１０４】
2019022223.tif 000111
参考例５５の化合物（０．１３０ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．２６ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，１．２６ｍＬ，５．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例５６の化合物）（０．０９９０ｇ，０．２３９ｍｍｏｌ，９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１６】
（実施例３６）Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１０５】
2019022223.tif 000112
参考例５６の化合物（０．０２００ｇ，０．０４８３ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ酢酸（０．００４０４ｇ，０．０５３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０２０２ｇ，０．０５３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０１２７ｍＬ，０．０７２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９７／３）で精製し、表題化合物（以下、実施例３６の化合物）（０．０１４８ｇ，０．０３１４ｍｍｏｌ，６５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．２３（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１７】
（実施例３７）Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１０６】
2019022223.tif 000113
２−ヒドロキシ酢酸の代わりに３−ヒドロキシプロパン酸を用いて、それ以外は実施例３６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３７の化合物）（０．０１６９ｇ，０．０３４８ｍｍｏｌ，７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝１６．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｔ，Ｊ＝１６．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．３２（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１８】
（参考例５７）（２−（２−（（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１０７】
2019022223.tif 000114
２−ヒドロキシ酢酸の代わりに２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸を用いて、それ以外は実施例３６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５７の化合物）（０．０３４０ｇ，０．０５９５ｍｍｏｌ，９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１９】
（実施例３８）１−（２−アミノアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１０８】
2019022223.tif 000115
参考例５７の化合物（０．０３４０ｇ，０．０５９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２５０ｍＬ，３．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９７／３）で精製し、表題化合物（以下、実施例３８の化合物）（０．０２３５ｇ，０．０４９９ｍｍｏｌ，８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２０】
（参考例５８）（３−（２−（（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１０９】
2019022223.tif 000116
２−ヒドロキシ酢酸の代わりに３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を用いて、それ以外は実施例３６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５８の化合物）（０．０３４５ｇ，０．０５９０ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２９−５．３０（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２１】
（実施例３９）１−（３−アミノプロパノイル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１１０】
2019022223.tif 000117
参考例５７の化合物の代わりに参考例５８の化合物を用いて、それ以外は実施例３８と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３９の化合物）（０．０２０９ｇ，０．０４３１ｍｍｏｌ，７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．４２（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２２】
（参考例５９）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１１１】
2019022223.tif 000118
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンの代わりに１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを用いて、それ以外は参考例５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５９の化合物）（０．２４８ｇ，０．７２９ｍｍｏｌ，７３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．６９（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０６（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０３２３】
（参考例６０）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン  塩酸塩の合成：
【化１１２】
2019022223.tif 000119
参考例５の化合物の代わりに参考例５９の化合物を用いて、それ以外は参考例６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例６０の化合物）（０．１３６ｇ，０．４９２ｍｍｏｌ，７１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．９６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２４】
（参考例６１）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−フェニルピペリジンの合成：
【化１１３】
2019022223.tif 000120
参考例６の化合物の代わりに参考例６０の化合物を用いて、それ以外は参考例５３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例６１の化合物）（０．０７２６ｇ，０．２３０ｍｍｏｌ，８５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９９−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．０７（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２５】
（参考例６２）３−フルオロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化１１４】
2019022223.tif 000121
参考例５３の化合物の代わりに参考例６１の化合物を用いて、それ以外は参考例５４と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例６２の化合物）（０．０５２７ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ，８３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２６】
（実施例４０）１−アセチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１１５】
2019022223.tif 000122
参考例８の化合物の代わりに参考例６２の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４０の化合物）（０．０３４０ｇ，０．０７７４ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２７】
（参考例６３）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１１６】
2019022223.tif 000123
参考例５４の化合物（０．０５００ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０４１６ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０７５３ｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４３３ｍＬ，０．２４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例６３の化合物）（０．０８７８ｇ，０．１７１ｍｍｏｌ，定量的）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２８】
（参考例６４）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１１７】
2019022223.tif 000124
参考例６３の化合物（０．０８４８ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（０．８２５ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．８２５ｍＬ，３．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例６４の化合物）（０．０６５９ｇ，０．１５９ｍｍｏｌ，９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２９】
（実施例４１）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１１８】
2019022223.tif 000125
参考例６４の化合物（０．０３００ｇ，０．０７２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１５２ｍＬ，０．１０９ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（０．００６１８ｍＬ，０．８７０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例４１の化合物）（０．０３２４ｇ，０．０７１０ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３０】
（参考例６５）２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１１９】
2019022223.tif 000126
２−（メチルアミノ）酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（０．１００ｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１９２ｍＬ，１．３８５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０５１５ｍＬ，０．６６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例６５の化合物）（０．１１７ｇ，０．５２４ｍｍｏｌ，９５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ）．【０３３１】
（参考例６６）２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)酢酸の合成：
【化１２０】
2019022223.tif 000127
参考例６５の化合物（０．１１７ｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，１．３１ｍＬ，５．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例６６の化合物）（０．０８５５ｇ，０．５１１ｍｍｏｌ，９８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３２】
（実施例４２）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１２１】
2019022223.tif 000128
参考例６４の化合物（０．０３１８ｇ，０．０７６８ｍｍｏｌ）及び参考例６６の化合物（０．０１５４ｇ，０．０９２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０３５１ｇ，０．０９２２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２０１ｍＬ，０．１１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（以下、実施例４２の化合物）（０．０３３４ｇ，０．０５９３ｍｍｏｌ，７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−２．１０（ｍ，９Ｈ），２．３２−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３３】
（参考例６７）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１２２】
2019022223.tif 000129
参考例２６の化合物（０．１００ｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０８６８ｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５８ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．１４４ｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０８２７ｍＬ，０．４７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例６７の化合物）（０．１７２ｇ，０．３２６ｍｍｏｌ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３４】
（参考例６８）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１２３】
2019022223.tif 000130
参考例６７の化合物（０．２１７ｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．０６ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，２．０６ｍＬ，８．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例６８の化合物）（０．１７０ｇ，０．３９７ｍｍｏｌ，９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３５】
（実施例４３）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１２４】
2019022223.tif 000131
参考例６８の化合物（０．０３００ｇ，０．０７０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１４７ｍＬ，０．１０５ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（０．００５９８ｍＬ，０．０８４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例４３の化合物）（０．０２７３ｇ，０．０５８１ｍｍｏｌ，８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３６】
（実施例４４）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１２５】
2019022223.tif 000132
参考例６８の化合物（０．０２７６ｇ，０．０６４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０２４４ｍＬ，０．１６２ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（０．０１１９ｍＬ，０．０７７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（以下、実施例４４の化合物）（０．０１８１ｇ，０．０３４５ｍｍｏｌ，５４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５７−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．００（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３７】
（実施例４５）（Ｒ）−Ｎ２−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−１，２−ジカルボキサミドの合成：
【化１２６】
2019022223.tif 000133
アセチルクロリドの代わりにイソシアン酸トリメチルシリルを用いて、それ以外は実施例４３と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４５の化合物）（０．０２９２ｇ，０．０６２０ｍｍｏｌ，９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．９７−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３８】
（実施例４６）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１２７】
2019022223.tif 000134
参考例６８の化合物（０．０４００ｇ，０．０９３４ｍｍｏｌ）及び２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（０．０１４３ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０４２６ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２４５ｍＬ，０．１４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例４６の化合物）（０．０４２５ｇ，０．０７９１ｍｍｏｌ，８５％）を白色固体として得た。キラルカラムを用いて分析したところ、得られた実施例４６の化合物の保持時間は２０．０分であり、そのときの光学純度は９９．９％ｅｅであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；島津製作所  高速液体クロマトグラフ  ＬＣ−２０１０ＣＨＴ
カラム；ダイセル化学工業株式会社  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＺ−３Ｒ  ０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ  粒子径  ３μｍ
カラム温度；４０℃
移動相；（Ａ液）２０ｍＭ  リン酸二水素カリウム水溶液、（Ｂ液）アセトニトリル
移動相の組成；Ａ液：Ｂ液＝４５：５５で３０分間送液した。
流速；１．０ｍＬ／分
検出；ＵＶ（２１０ｎｍ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３９】
（実施例４７）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１２８】
2019022223.tif 000135
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４７の化合物）（０．０２４６ｇ，０．０４５９ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４０】
（実施例４８）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１２９】
2019022223.tif 000136
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４８の化合物）（０．０２４６ｇ，０．０４５９ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．７６（ｍ，５Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．４１（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４１】
（実施例４９）（Ｒ）−１−（２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１３０】
2019022223.tif 000137
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４９の化合物）（０．０３８９ｇ，０．０７２４ｍｍｏｌ，７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．１８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４２】
（実施例５０）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１３１】
2019022223.tif 000138
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸ナトリウムを用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５０の化合物）（０．０４３８ｇ，０．０８１６ｍｍｏｌ，８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４３】
（実施例５１）（Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１３２】
2019022223.tif 000139
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５１の化合物）（０．０３５１ｇ，０．０６５４ｍｍｏｌ，７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５６（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４４】
（実施例５２）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１３３】
2019022223.tif 000140
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５２の化合物）（０．０２７４ｇ，０．０５０９ｍｍｏｌ，７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５７−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４５】
（参考例６９）２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)酢酸エチルの合成：
【化１３４】
2019022223.tif 000141
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）酢酸エチル（０．５００ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（６．４０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（０．３９３ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で１１時間撹拌した後、反応溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（以下、参考例６９の化合物）（０．０９０８ｇ，０．５３４ｍｍｏｌ，１７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４６】
（参考例７０）２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)酢酸ナトリウムの合成：
【化１３５】
2019022223.tif 000142
参考例６９の化合物（０．０９００ｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．００ｍＬ）及びエタノール（１．００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０６ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例７０の化合物）（０．０８３５ｇ，０．５０９ｍｍｏｌ，９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．４１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４７】
（実施例５３）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１３６】
2019022223.tif 000143
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに参考例７０の化合物を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５３の化合物）（０．０３３３ｇ，０．０６０３ｍｍｏｌ，６５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．５１（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４８】
（実施例５４）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１３７】
2019022223.tif 000144
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（ピリジン−２−イル）酢酸  塩酸塩を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５４の化合物）（０．０３９０ｇ，０．０７１３ｍｍｏｌ，７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．５３−５．５４（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．３３（ｍ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４９】
（実施例５５）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（ピリジン−３−イル）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１３８】
2019022223.tif 000145
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（ピリジン−３−イル）酢酸  塩酸塩を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５５の化合物）（０．０３１６ｇ，０．０５７８ｍｍｏｌ，６２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．５６（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５０】
（実施例５６）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１３９】
2019022223.tif 000146
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（ピリジン−４−イル）酢酸  塩酸塩を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５６の化合物）（０．０３６０ｇ，０．０６５８ｍｍｏｌ，７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．２７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５１】
（参考例７１）（Ｒ）−（２−（２−（（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１４０】
2019022223.tif 000147
参考例６４の化合物（０．０８００ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）及び２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（０．０３９３ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０８５１ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４９０ｍＬ，０．２８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（以下、参考例７１の化合物）（０．１０１ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．９７−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．４４（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５２】
（実施例５７）（Ｒ）−１−（２−アミノアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１４１】
2019022223.tif 000148
参考例７１の化合物（０．１００ｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４００ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製し、表題化合物（以下、実施例５７の化合物）（０．０７５２ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１３（ｍ，５Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５３】
（参考例７２）（Ｒ）−（３−（２−（（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１４２】
2019022223.tif 000149
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸の代わりに３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を用いて、それ以外は参考例７１と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例７２の化合物）（０．０５４８ｇ，０．０９１５ｍｍｏｌ，９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．３０（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５４】
（実施例５８）（Ｒ）−１−（３−アミノプロパノイル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１４３】
2019022223.tif 000150
参考例７１の化合物の代わりに参考例７２の化合物を用いて、それ以外は実施例５７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５８の化合物）（０．０３００ｇ，０．０６０１ｍｍｏｌ，６９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，５Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．４１（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５５】
（参考例７３）（Ｒ）−（３−（２−（（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（メチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１４４】
2019022223.tif 000151
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸の代わりに３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸を用いて、それ以外は参考例７１と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例７３の化合物）（０．０５５９ｇ，０．０９１２ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．３６（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５６】
（実施例５９）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（３−（メチルアミノ）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１４５】
2019022223.tif 000152
参考例７１の化合物の代わりに参考例７３の化合物を用いて、それ以外は実施例５７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５９の化合物）（０．０３１８ｇ，０．０６２０ｍｍｏｌ，７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．４０（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５７】
（実施例６０）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（２−シアノグアニジノ）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１４６】
2019022223.tif 000153
実施例５７の化合物（０．０３５０ｇ，０．０７２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−シアノカルボンイミド酸ジフェニル（０．０２０６ｇ，０．０８６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で３時間撹拌した後、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をアセトニトリル（１．００ｍＬ）に溶解し、アンモニア水溶液（２５％，０．１２５ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で２２時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製し、表題化合物（以下、実施例６０の化合物）（０．０３６０ｇ，０．０６５２ｍｍｏｌ，９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３４−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５８（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．０９（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５８】
（実施例６１）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１４７】
2019022223.tif 000154
アンモニア水溶液の代わりにメチルアミン−メタノール溶液を用いて、それ以外は実施例６０と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６１の化合物）（０．０２６６ｇ，０．０４７０ｍｍｏｌ，５７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．０７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５９】
（実施例６２）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−ウレイドアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１４８】
2019022223.tif 000155
実施例５７の化合物（０．０４００ｇ，０．０８２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０２８７ｍＬ，０．２０６ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸トリメチルシリル（０．０１３４ｍＬ，０．０９９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９４／６）で精製し、表題化合物（以下、実施例６２の化合物）（０．０３８４ｇ，０．０７２７ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５８（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．０９（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３６０】
（参考例７４）（Ｒ）−１−（２−（３−ベンゾイルチオウレイド）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１４９】
2019022223.tif 000156
実施例５７の化合物（０．０５００ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、イソチオシアン酸ベンゾイル（０．０１５２ｍＬ，０．１１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で０．５時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（以下、参考例７４の化合物）（０．０５０１ｇ，０．０７７３ｍｍｏｌ，７５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．３３（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３６１】
（実施例６３）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−チオウレイドアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１５０】
2019022223.tif 000157
参考例７４の化合物（０．０５００ｇ，０．０７７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５００ｍＬ）及びメタノール（０．５００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５４ｍＬ，０．１５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で０．５時間撹拌した後、反応溶液に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製し、表題化合物（以下、実施例６３の化合物）（０．０２６４ｇ，０．０４８５ｍｍｏｌ，６３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．５９（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１１（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３６２】
（参考例７５）（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）スルファモイルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１５１】
2019022223.tif 000158
イソシアン酸クロロスルホニル（０．００７９０ｍＬ，０．０９０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．００９４７ｍＬ，０．０９９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で０．５時間撹拌した後、実施例５７の化合物（０．０４００ｇ，０．０８２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２８７ｍＬ，０．２０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（以下、参考例７５の化合物）（０．０２７８ｇ，０．０４１９ｍｍｏｌ，５１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３６３】
（実施例６４）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（スルファモイルアミノ）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１５２】
2019022223.tif 000159
参考例７５の化合物（０．０２５０ｇ，０．０３７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．８００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２００ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で５時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例６４の化合物）（０．００８２１ｇ，０．０１４５ｍｍｏｌ，３９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４７−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．２３−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３６４】
（実施例６５）（Ｒ）−４−（２−（（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸  メチルの合成：
【化１５３】
2019022223.tif 000160
アセチルクロリドの代わりに４−クロロ−４−オキソブタン酸メチルを用いて、それ以外は実施例４３と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６５の化合物）（０．０５８７ｇ，０．１０８ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．４４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３６５】
（実施例６６）（Ｒ）−１−（４−アミノ−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１５４】
2019022223.tif 000161
実施例６５の化合物（０．０５１９ｇ，０．０９５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．００ｍＬ）及びメタノール（１．００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０１ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物及び塩化アンモニウム（０．０３０８ｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に懸濁し、ＨＡＴＵ（０．０５４７ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０５０２ｍＬ，０．２８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、表題化合物（以下、実施例６６の化合物）（０．０４１３ｇ，０．０７８４ｍｍｏｌ，８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４４−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３６６】
（実施例６７）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（オキセタン−３−イル）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１５５】
2019022223.tif 000162
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（オキセタン−３−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６７の化合物）（０．０３４９ｇ，０．０６６３ｍｍｏｌ，７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．９０−４．９６（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３６７】
（実施例６８）（Ｒ）−１−（２−アセトアミドアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１５６】
2019022223.tif 000163
実施例５７の化合物（０．０４００ｇ，０．０８２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、アセチルクロリド（０．００７０４ｍＬ，０．０９９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１７２ｍＬ，０．１２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製し、表題化合物（以下、実施例６８の化合物）（０．０３６３ｇ，０．０６８９ｍｍｏｌ，８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．２７（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３６８】
（実施例６９）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（メチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１５７】
2019022223.tif 000164
アセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例６８と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６９の化合物）（０．０２６７ｇ，０．０４７４ｍｍｏｌ，５８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３６９】
（実施例７０）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）−オキシ）フェニル）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１５８】
2019022223.tif 000165
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−シアノ酢酸を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例７０の化合物）（０．２３８ｇ，０．４８１ｍｍｏｌ，７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７０】
（参考例７６）４−（４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルの合成：
【化１５９】
2019022223.tif 000166
１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに４−フルオロベンゾニトリルを用いて、それ以外は参考例４１と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例７６の化合物）（０．１２８ｇ，０．３５８ｍｍｏｌ，７０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．１５（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７１】
（参考例７７）４−（４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルの合成：
【化１６０】
2019022223.tif 000167
参考例７の化合物の代わりに参考例７６の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例７７の化合物）（０．１０１ｇ，０．３０８ｍｍｏｌ，８８８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８９−２．０４（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．３９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７２】
（参考例７８）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１６１】
2019022223.tif 000168
参考例７７の化合物（０．０６００ｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０５０４ｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０８４０ｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４８０ｍＬ，０．２７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（以下、参考例７８の化合物）（０．１００ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７３】
（参考例７９）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１６２】
2019022223.tif 000169
参考例７８の化合物（０．０９９０ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（０．９１８ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．９１８ｍＬ，３．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例７９の化合物）（０．０６５３ｇ，０．１４９ｍｍｏｌ，８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，５Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．５６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７４】
（実施例７１）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１６３】
2019022223.tif 000170
参考例７９の化合物（０．０２００ｇ，０．０４５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．００９５３ｍＬ，０．０６８３ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（０．００３８９ｍＬ，０．０５４７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製し、表題化合物（以下、実施例７１の化合物）（０．０２１２ｇ，０．０４４１ｍｍｏｌ，９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５６（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７５】
（実施例７２）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１６４】
2019022223.tif 000171
アセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例７１と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例７２の化合物）（０．０２０８ｇ，０．０４０２ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７６】
（実施例７３）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１６５】
2019022223.tif 000172
参考例７９の化合物（０．０２００ｇ，０．０４５６ｍｍｏｌ）及び２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．００６９０ｇ，０．０５４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０２０８ｇ，０．０５４７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０１１９ｍＬ，０．０６８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製し、表題化合物（以下、実施例７３の化合物）（０．０２０３ｇ，０．０３７１ｍｍｏｌ，８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９１−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．２２−２．２６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７７】
（参考例８０）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１６６】
2019022223.tif 000173
参考例３８の化合物（０．１００ｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０７１１ｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．１１８ｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６７７ｍＬ，０．３８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例８０の化合物）（０．１２４ｇ，０．２０７ｍｍｏｌ，８０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０８（ｂｒｍ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７８】
（参考例８１）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１６７】
2019022223.tif 000174
参考例８０の化合物（０．１２０ｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．００ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，１．００ｍＬ，４．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例８１の化合物）（０．０９８９ｇ，０．１９９ｍｍｏｌ，９９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１１（ｍ，５Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７９】
（実施例７４）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１６８】
2019022223.tif 000175
参考例８１の化合物（１１．０ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．６９ｍＬ，２６．５ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（１．７３ｍＬ，２４．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶することで、表題化合物（以下、実施例７４の化合物）（１１．２ｇ，２０．８ｍｍｏｌ，９４％）を白色結晶として得た。キラルカラムを用いて分析したところ、得られた実施例７４の化合物の保持時間は１９．１分であり、そのときの光学純度は９９．８％ｅｅであった。キラルカラムを用いた分析条件は、実施例４６と同一である。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８０】
（実施例７５）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１６９】
2019022223.tif 000176
アセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例７４と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例７５の化合物）（０．０６１５ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．９６−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．４７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８１】
（参考例８２）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１７０】
2019022223.tif 000177
参考例４０の化合物（０．０９００ｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０６７１ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．１１１ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６３９ｍＬ，０．３６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６５／３５）で精製し、表題化合物（以下、参考例８２の化合物）（０．１３６ｇ，０．２３４ｍｍｏｌ，９６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８２】
（参考例８３）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１７１】
2019022223.tif 000178
参考例８２の化合物（０．１２０ｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．０３ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，１．０３ｍＬ，４．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例８３の化合物）（０．０９３３ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，９４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８３】
（実施例７６）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１７２】
2019022223.tif 000179
参考例８３の化合物（０．０４００ｇ，０．０８３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１７４ｍＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（０．００７１１ｍＬ，０．１００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例７６の化合物）（０．０３８５ｇ，０．０７３８ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８４】
（実施例７７）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成： 
【化１７３】
2019022223.tif 000180
参考例８３の化合物（０．０４００ｇ，０．０８３３ｍｍｏｌ）及び２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸（０．０１２８ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０３８０ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２１８ｍＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９７／３）で精製し、表題化合物（以下、実施例７７の化合物）（０．０３５０ｇ，０．０５９３ｍｍｏｌ，７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５７−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８５】
（参考例８４）３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１７４】
2019022223.tif 000181
３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．３７８ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（５５重量％鉱油分散物，０．０８８９ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７１ｍＬ）に懸濁し、０℃で３０分間撹拌した後、同温度でＤＭＦ（１．７１ｍＬ）に溶解した２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．３００ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で２．５時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例８４の化合物）（０．５６６ｇ，１．５９ｍｍｏｌ，９１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，配座異性体混合物）δ：１．３５−１．４３（ｂｒｍ，９Ｈ），１．５６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．７９（ｂｒｍ，４Ｈ），４．４６−４．４８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０３８６】
（参考例８５）３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−フェニルピペリジンの合成：
【化１７５】
2019022223.tif 000182
参考例８４の化合物（０．２００ｇ，０．５６１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．４０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，２．８０ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をトルエン（１．００ｍＬ）に溶解し、ヨードベンゼン（０．０６５０ｍＬ，０．５８４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１７５ｇ，０．０７８０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノテトラフルオロボレート（０．０２２６ｇ，０．０７８０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（０．１１２ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１２０℃で１時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例８５の化合物）（０．０９１２ｇ，０．２７４ｍｍｏｌ，４９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６６（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８７】
（参考例８６）３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化１７６】
2019022223.tif 000183
参考例８５の化合物（０．０９００ｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）をエタノール（１．３５ｍＬ）及び蒸留水（０．６７５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．０７５５ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０７２３ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で４時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例８６の化合物）（０．０５９２ｇ，０．１９６ｍｍｏｌ，７２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８８】
（実施例７８）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１７７】
2019022223.tif 000184
参考例８６の化合物（０．０３００ｇ，０．０９９１ｍｍｏｌ）及び１−アセチルピペリジン−２−カルボン酸（０．０２０４ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０４９０ｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２６０ｍＬ，０．１４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１９時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例７８の化合物）（０．０３６５ｇ，０．０８００ｍｍｏｌ，８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８９】
（参考例８７）（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１７８】
2019022223.tif 000185
３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、それ以外は参考例８４と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例８７の化合物）（０．４０３ｇ，１．１３ｍｍｏｌ，７６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，配座異性体混合物）δ：１．３５−１．４３（ｂｒｍ，９Ｈ），１．５５−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｂｒｍ，３Ｈ），３．４１−３．８８（ｂｒｍ，４Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０３９０】
（参考例８８）（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１７９】
2019022223.tif 000186
３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、それ以外は参考例８４と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例８８の化合物）（０．３０７ｇ，０．８６０ｍｍｏｌ，５８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，配座異性体混合物）δ：１．３５−１．４３（ｂｒｍ，９Ｈ），１．５５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｂｒｍ，３Ｈ），３．４１−３．８８（ｂｒｍ，４Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０３９１】
（参考例８９）（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−フェニルピペリジンの合成：
【化１８０】
2019022223.tif 000187
参考例８４の化合物の代わりに参考例８７の化合物を用いて、それ以外は参考例８５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例８９の化合物）（０．２８４ｇ，０．８５３ｍｍｏｌ，７８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６６（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９２】
（参考例９０）（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−フェニルピペリジンの合成：
【化１８１】
2019022223.tif 000188
参考例８４の化合物の代わりに参考例８８の化合物を用いて、それ以外は参考例８５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９０の化合物）（０．２３４ｇ，０．７０３ｍｍｏｌ，８６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６６（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９３】
（参考例９１）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化１８２】
2019022223.tif 000189
参考例８５の化合物の代わりに参考例８９の化合物を用いて、それ以外は参考例８６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９１の化合物）（０．２６０ｇ，０．８５９ｍｍｏｌ，定量的）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９４】
（参考例９２）（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化１８３】
2019022223.tif 000190
参考例８５の化合物の代わりに参考例９０の化合物を用いて、それ以外は参考例８６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９２の化合物）（０．２１５ｇ，０．７１０ｍｍｏｌ，定量的）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９５】
（参考例９３）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１８４】
2019022223.tif 000191
参考例９１の化合物（０．０５００ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０４５４ｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０８１７ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４３３ｍＬ，０．２４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１５時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例９３の化合物）（０．０７５０ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９６】
（参考例９４）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１８５】
2019022223.tif 000192
参考例９１の化合物の代わりに参考例９２の化合物を用いて、それ以外は参考例９３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９４の化合物）（０．０７５０ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５９−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９７】
（参考例９５）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１８６】
2019022223.tif 000193
参考例９３の化合物（０．０７５０ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．００ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．７２９ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例９５の化合物）（０．０５４７ｇ，０．１３２ｍｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９８】
（参考例９６）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１８７】
2019022223.tif 000194
参考例９３の化合物の代わりに参考例９４の化合物を用いて、それ以外は参考例９５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９６の化合物）（０．０５５１ｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９９】
（実施例７９）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１８８】
2019022223.tif 000195
参考例９５の化合物（０．０２５０ｇ，０．０６０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１２６ｍＬ，０．０９０６ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（０．００５１５ｍＬ，０．７２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例７９の化合物）（０．０２０５ｇ，０．０４４９ｍｍｏｌ，７５％）を白色固体として得た。キラルカラムを用いて分析したところ、得られた実施例７９の化合物の保持時間は３９．５分であり、そのときの光学純度は９９．５％ｅｅであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；島津製作所  高速液体クロマトグラフ  ＬＣ−２０１０ＣＨＴ
カラム；ダイセル化学工業株式会社  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−ＲＨ  ０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ  粒子径５μｍ
カラム温度；４０℃
移動相；（Ａ液）蒸留水、（Ｂ液）アセトニトリル
移動相の組成；Ａ液：Ｂ液＝５０：５０で６０分間送液した。
流速；０．５ｍＬ／分
検出；ＵＶ（２１０ｎｍ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４００】
（実施例８０）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１８９】
2019022223.tif 000196
参考例９５の化合物の代わりに参考例９６の化合物を用いて、それ以外は実施例７９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８０の化合物）（０．０２５８ｇ，０．０５６６ｍｍｏｌ，９４％）を白色固体として得た。キラルカラムを用いて分析したところ、得られた実施例８０の化合物の保持時間は３９．４分であり、そのときの光学純度は９９．５％ｅｅであった。キラルカラムを用いた分析条件は、実施例７９と同一である。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４０１】
（実施例８１）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１９０】
2019022223.tif 000197
アセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例７９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８１の化合物）（０．０３４１ｇ，０．０６９３ｍｍｏｌ，９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．９４−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６１（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４０２】
（実施例８２）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１９１】
2019022223.tif 000198
参考例９５の化合物の代わりに参考例９６の化合物を、アセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例７９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８２の化合物）（０．０３３４ｇ，０．０６７９ｍｍｏｌ，９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４０３】
（実施例８３）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１９２】
2019022223.tif 000199
参考例６４の化合物の代わりに参考例９５の化合物を用いて、それ以外は実施例４２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８３の化合物）（０．０４１６ｇ，０．０７３９ｍｍｏｌ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．９７（ｍ，８Ｈ），２．１６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４０４】
（実施例８４）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１９３】
2019022223.tif 000200
参考例６４の化合物の代わりに参考例９５の化合物を、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８４の化合物）（０．０４６６ｇ，０．０８８９ｍｍｏｌ，９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７９（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４０５】
（参考例９７）（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１９４】
2019022223.tif 000201
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３６ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（５５重量％鉱油分散物，０．０８２１ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７１ｍＬ）に懸濁し、０℃で１時間撹拌した後、同温度でＤＭＦ（１．７１ｍＬ）に溶解した２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．３００ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１．５時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例９７の化合物）（０．５３４ｇ，１．５６ｍｍｏｌ，９１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４０（ｓ，９Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０４０６】
（参考例９８）（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−フェニルピロリジンの合成：
【化１９５】
2019022223.tif 000202
参考例９７の化合物（０．２００ｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．５５ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，３．１０ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をトルエン（１．５５ｍＬ）に溶解し、ヨードベンゼン（０．１０３ｍＬ，０．９２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２７８ｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノテトラフルオロボレート（０．０３６０ｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（０．１７８ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１１０℃で１時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例９８の化合物）（０．１５１ｇ，０．４７４ｍｍｏｌ，７７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．２２−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．４８（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．６５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４０７】
（参考例９９）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−フェニルピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化１９６】
2019022223.tif 000203
参考例９８の化合物（０．１５０ｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）をエタノール（２．３５ｍＬ）及び蒸留水（１．１８ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．１３１ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１２６ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１．５時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例９９の化合物）（０．１２６ｇ，０．４３６ｍｍｏｌ，９３％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６３（ｍ，５Ｈ），４．９０−４．９４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４０８】
（参考例１００）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１９７】
2019022223.tif 000204
参考例９９の化合物（０．０６００ｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０５７２ｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０４ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．１０３ｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０５４４ｍＬ，０．３１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１５時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１００の化合物）（０．０８６５ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４０９】
（参考例１０１）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１９８】
2019022223.tif 000205
参考例１００の化合物（０．０８００ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（０．８００ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．８００ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例１０１の化合物）（０．０６３７ｇ，０．１５９ｍｍｏｌ，９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４１０】
（実施例８５）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１９９】
2019022223.tif 000206
参考例１０１の化合物（０．０２５０ｇ，０．０６２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１３１ｍＬ，０．０９３８ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（０．００５３３ｍＬ，０．０７５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例８５の化合物）（０．０２７１ｇ，０．０６１３ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３８（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４１１】
（実施例８６）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２００】
2019022223.tif 000207
参考例６４の化合物の代わりに参考例１０１の化合物を用いて、それ以外は実施例４２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８６の化合物）（０．０３５２ｇ，０．０６４１ｍｍｏｌ，６３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−１．７５（ｍ，５Ｈ），２．２４−２．３４（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．２４（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４１２】
（参考例１０２）（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピロリジン  塩酸塩の合成：
【化２０１】
2019022223.tif 000208
参考例９７の化合物（１．６８ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４．９０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，１８．４ｍＬ，７３．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で３時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例１０２の化合物）（１．３６ｇ，４．８７ｍｍｏｌ，９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．４３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４１３】
（参考例１０３）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２０２】
2019022223.tif 000209
参考例１０２の化合物（０．２００ｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３２２ｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノテトラフルオロボレート（０．０４１６ｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（０．２０７ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（１．７９ｍＬ）に懸濁し、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（０．１２４ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１１０℃で８時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をＴＨＦ（３．１２ｍＬ）、エタノール（６．１８ｍＬ）及び蒸留水（３．１２ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．１６０ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．３８４ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。７０℃で２時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１０３の化合物）（０．０３７０ｇ，０．１２１ｍｍｏｌ，１７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４１４】
（参考例１０４）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２０３】
2019022223.tif 000210
参考例９９の化合物の代わりに参考例１０３の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０４の化合物）（０．０５１２ｇ，０．０９８８ｍｍｏｌ，８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．５４（ｍ，１１Ｈ），１．５９−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．００（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４１５】
（実施例８７）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２０４】
2019022223.tif 000211
参考例１０４の化合物（０．０５１０ｇ，０．０９８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２４６ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１６０ｍＬ，０．１１８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０１０２ｍＬ，０．１０８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１．５時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（以下、実施例８７の化合物）（０．０３７７ｇ，０．０８２０ｍｍｏｌ，８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．３１（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ．Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４１６】
（参考例１０５）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２０５】
2019022223.tif 000212
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０５の化合物）（０．１７６ｇ，０．５７４ｍｍｏｌ，８０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，５Ｈ），４．８９−４．９３（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４１７】
（参考例１０６）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２０６】
2019022223.tif 000213
参考例９９の化合物の代わりに参考例１０５の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０６の化合物）（０．２５４ｇ，０．４９０ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．６９（ｍ，１４Ｈ），２．２１−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４１８】
（実施例８８）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２０７】
2019022223.tif 000214
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１０６の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８８の化合物）（０．２０２ｇ，０．４３９ｍｍｏｌ，９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４１９】
（参考例１０７）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２０８】
2019022223.tif 000215
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−フルオロ−４−ヨードベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０７の化合物）（０．０９００ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ，７１％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４２０】
（参考例１０８）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２０９】
2019022223.tif 000216
参考例９９の化合物の代わりに参考例１０７の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０８の化合物）（０．１５０ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ，９９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４２１】
（実施例８９）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２１０】
2019022223.tif 000217
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１０８の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８９の化合物）（０．１１３ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ，８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１３．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０２（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４２２】
（参考例１０９）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２１１】
2019022223.tif 000218
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−クロロ−２−ヨードベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０９の化合物）（０．０２００ｇ，０．０６１９ｍｍｏｌ，１５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１６−２．３６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．８８（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４２３】
（参考例１１０）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２１２】
2019022223.tif 000219
参考例９９の化合物の代わりに参考例１０９の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１０の化合物）（０．０２５０ｇ，０．０４６８ｍｍｏｌ，７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８３−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．００（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４２４】
（実施例９０）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２１３】
2019022223.tif 000220
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１１０の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９０の化合物）（０．０１７８ｇ，０．０３７３ｍｍｏｌ，８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．２９（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９９（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４２５】
（参考例１１１）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２１４】
2019022223.tif 000221
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−クロロ−３−ヨードベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１１の化合物）（０．０４００ｇ，０．１２４ｍｍｏｌ，３０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５９（ｍ，４Ｈ），４．８９−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４２６】
（参考例１１２）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２１５】
2019022223.tif 000222
参考例９９の化合物の代わりに参考例１１１の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１２の化合物）（０．０５５０ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，８３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．２０−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０３（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４２７】
（実施例９１）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２１６】
2019022223.tif 000223
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１１２の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９１の化合物）（０．０４００ｇ，０．０８４０ｍｍｏｌ，８１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０３（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４２８】
（参考例１１３）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２１７】
2019022223.tif 000224
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−クロロ−４−ヨードベンゼンを用い、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１３の化合物）（２．００ｇ，６．１９ｍｍｏｌ，４３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．５８（ｍ，６Ｈ），４．８９−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４２９】
（参考例１１４）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２１８】
2019022223.tif 000225
参考例９９の化合物の代わりに参考例１１３の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１４の化合物）（３．２５ｇ，６．０８ｍｍｏｌ，９８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．２１−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０３（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４３０】
（実施例９２）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２１９】
2019022223.tif 000226
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１１４の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９２の化合物）（２．４０ｇ，５．０４ｍｍｏｌ，８３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．３７（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４３１】
（参考例１１５）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２２０】
2019022223.tif 000227
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−３−メトキシベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１５の化合物）（０．０５７０ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，４３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，５Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．８９−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．１２−６．１３（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．２２（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．２９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４３２】
（参考例１１６）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２２１】
2019022223.tif 000228
参考例９９の化合物の代わりに参考例１１５の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１６の化合物）（０．０５００ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０３（ｍ，１Ｈ），６．１２−６．１３（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４３３】
（実施例９３）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２２２】
2019022223.tif 000229
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１１６の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９３の化合物）（０．０４６０ｇ，０．０９７５ｍｍｏｌ，６５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３６（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．９９−５．０２（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．１１−６．１３（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４３４】
（参考例１１７）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２２３】
2019022223.tif 000230
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−４−メトキシベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１７の化合物）（０．０５７０ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，４３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１９−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．８９−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５６（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４３５】
（参考例１１８）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２２４】
2019022223.tif 000231
参考例９９の化合物の代わりに参考例１１７の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１８の化合物）（０．０８００ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４３６】
（実施例９４）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２２５】
2019022223.tif 000232
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１１８の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９４の化合物）（０．０５３０ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ，７４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，３Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．９９−５．０１（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４３７】
（参考例１１９）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２２６】
2019022223.tif 000233
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１９の化合物）（０．１５０ｇ，０．４９５ｍｍｏｌ，６９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４３８】
（参考例１２０）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２２７】
2019022223.tif 000234
参考例９９の化合物の代わりに参考例１１９の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２０の化合物）（０．２１２ｇ，０．４１２ｍｍｏｌ，８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．７３（ｍ，１４Ｈ），２．２０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，５Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．９９（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４３９】
（実施例９５）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２２８】
2019022223.tif 000235
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１２０の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９５の化合物）（０．１８５ｇ，０．４０６ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３３（ｍ，９Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．９８（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４４０】
（参考例１２１）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（ｍ−トリル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２２９】
2019022223.tif 000236
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２１の化合物）（０．１００ｇ，０．３３０ｍｍｏｌ，４６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．９３（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．４１（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４４１】
（参考例１２２）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（ｍ−トリル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２３０】
2019022223.tif 000237
参考例９９の化合物の代わりに参考例１２１の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２２の化合物）（０．１５１ｇ，０．２９４ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．６９（ｍ，１４Ｈ），２．２３−２．３８（ｍ，６Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．４１（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４４２】
（実施例９６）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（ｍ−トリル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２３１】
2019022223.tif 000238
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１２２の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９６の化合物）（０．１１９ｇ，０．２６１ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，６Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．４１（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４４３】
（参考例１２３）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（ｐ−トリル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２３２】
2019022223.tif 000239
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２３の化合物）（０．１６０ｇ，０．５２８ｍｍｏｌ，７４％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．９３（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．５４（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４４４】
（参考例１２４）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２３３】
2019022223.tif 000240
参考例９９の化合物の代わりに参考例１２３の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２４の化合物）（０．１２９ｇ，０．２５１ｍｍｏｌ，４８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．７１（ｍ，１４Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，６Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４４５】
（実施例９７）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２３４】
2019022223.tif 000241
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１２４の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９７の化合物）（０．１０７ｇ，０．２３５ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，６Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−５．０３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４４６】
（参考例１２５）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２３５】
2019022223.tif 000242
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２５の化合物）（０．０７９６ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ，３１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４４７】
（参考例１２６）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２３６】
2019022223.tif 000243
参考例９９の化合物の代わりに参考例１２５の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２６の化合物）（０．１２４ｇ，０．２１８ｍｍｏｌ，９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．６９（ｍ，１４Ｈ），２．２２−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．００（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４４８】
（実施例９８）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２３７】
2019022223.tif 000244
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１２６の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９８の化合物）（０．０９９０ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２９（ｍ，６Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．９６−４．９９（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４４９】
（参考例１２７）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２３８】
2019022223.tif 000245
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２７の化合物）（０．１５４ｇ，０．４３２ｍｍｏｌ，６０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４５０】
（参考例１２８）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２３９】
2019022223.tif 000246
参考例９９の化合物の代わりに参考例１２７の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２８の化合物）（０．２３０ｇ，０．４０５ｍｍｏｌ，９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．７１（ｍ，１４Ｈ），２．２３−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．０７（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４５１】
（実施例９９）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２４０】
2019022223.tif 000247
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１２８の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９９の化合物）（０．０９２０ｇ，０．１８０ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．０７（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８９−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０４５２】
（参考例１２９）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２４１】
2019022223.tif 000248
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２９の化合物）（０．０３００ｇ，０．０８４１ｍｍｏｌ，２０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６６（ｍ，６Ｈ），４．９１−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４５３】
（参考例１３０）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２４２】
2019022223.tif 000249
参考例９９の化合物の代わりに参考例１２９の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３０の化合物）（０．０３００ｇ，０．０５２８ｍｍｏｌ，６３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），２．２１−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６９（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．０６（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４５４】
（実施例１００）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２４３】
2019022223.tif 000250
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１３０の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１００の化合物）（０．０２５０ｇ，０．０４９０ｍｍｏｌ，９２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４５５】
（参考例１３１）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２４４】
2019022223.tif 000251
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３１の化合物）（０．０８１４ｇ，０．２１８ｍｍｏｌ，４．６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．８８（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４５６】
（参考例１３２）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２４５】
2019022223.tif 000252
参考例９９の化合物の代わりに参考例１３１の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３２の化合物）（０．１２５ｇ，０．２１４ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．７２（ｍ，１４Ｈ），２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．００（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４５７】
（実施例１０１）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２４６】
2019022223.tif 000253
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１３２の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０１の化合物）（０．１０１ｇ，０．１９２ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ），２，１５−２，３１（ｍ，６Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．９９（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４５８】
（参考例１３３）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２４７】
2019022223.tif 000254
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３３の化合物）（０．１０８ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ，４０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，５Ｈ），４．９０−４．９４（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４５９】
（参考例１３４）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２４８】
2019022223.tif 000255
参考例９９の化合物の代わりに参考例１３３の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３４の化合物）（０．１６６ｇ，０．２８４ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．７２（ｍ，１４Ｈ），２．２１−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０４６０】
（実施例１０２）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２４９】
2019022223.tif 000256
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１３４の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０２の化合物）（０．１３９ｇ，０．２６４ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４６１】
（参考例１３５）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２５０】
2019022223.tif 000257
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３５の化合物）（０．０９５０ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ，６２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，５Ｈ），４．９１−４．９３（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５３−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４６２】
（参考例１３６）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２５１】
2019022223.tif 000258
参考例９９の化合物の代わりに参考例１３５の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３６の化合物）（０．１３０ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ，９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４６３】
（実施例１０３）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２５２】
2019022223.tif 000259
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１３６の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０３の化合物）（０．０６５０ｇ，０．１２４ｍｍｏｌ，５６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０３（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４６４】
（参考例１３７）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２５３】
2019022223.tif 000260
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−クロロ−４−ヨード−２−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３７の化合物）（０．００８０ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，４Ｈ），４．８９−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４６５】
（参考例１３８）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２５４】
2019022223.tif 000261
参考例９９の化合物の代わりに参考例１３７の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３８の化合物）（０．０１１０ｇ，０．０２０１ｍｍｏｌ，８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），２．２１−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０３（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４６６】
（実施例１０４）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２５５】
2019022223.tif 000262
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１３８の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０４の化合物）（０．００７０ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，７１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０２（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４６７】
（参考例１３９）(Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２５６】
2019022223.tif 000263
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに２−ヨードピリジンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３９の化合物）（０．０１９０ｇ，０．０６５６ｍｍｏｌ，１６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４６８】
（参考例１４０）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２５７】
2019022223.tif 000264
参考例９９の化合物の代わりに参考例１３９の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１４０の化合物）（０．０３５０ｇ，０．０６９９ｍｍｏｌ，定量的）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），２．２１−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４６９】
（実施例１０５）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２５８】
2019022223.tif 000265
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１４０の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０５の化合物）（０．０２５０ｇ，０．０５６４ｍｍｏｌ，８６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，３Ｈ），５．００−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４７０】
（参考例１４１）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２５９】
2019022223.tif 000266
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに５−クロロ−２−ヨードピリジンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１４１の化合物）（０．０２５０ｇ，０．０７７１ｍｍｏｌ，１９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４７１】
（参考例１４２）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２６０】
2019022223.tif 000267
参考例９９の化合物の代わりに参考例１４１の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１４２の化合物）（０．０３９０ｇ，０．０７２８ｍｍｏｌ，９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．２０−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７８（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０３（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４７２】
（実施例１０６）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２６１】
2019022223.tif 000268
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１４２の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０６の化合物）（０．０１７０ｇ，０．０３５６ｍｍｏｌ，４９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７８（ｍ，５Ｈ），４．９９−５．０２（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４７３】
（参考例１４３）（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジンの合成：
【化２６２】
2019022223.tif 000269
参考例１０２の化合物（０．２５０ｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４０２ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノテトラフルオロボレート（０．０５２０ｇ，０．１７９ｍｍｏ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（０．２５８ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（２．２４ｍＬ）に懸濁し、１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（０．４９７ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１１０℃で２２時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１４３の化合物）（０．２０２ｇ，０．５８２ｍｍｏｌ，６５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（ｓ，６Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４７４】
（参考例１４４）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２６３】
2019022223.tif 000270
参考例１４３の化合物（０．２０２ｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５３ｍＬ）、エタノール（５．０２ｍＬ）及び蒸留水（２．５３ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．１３０ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．３３３ｍＬ，５．８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。７０℃で１時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１４４の化合物）（０．１３８ｇ，０．４３６ｍｍｏｌ，７５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４７５】
（参考例１４５）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２６４】
2019022223.tif 000271
参考例１４４の化合物（０．１３８ｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．１１０ｇ，０．４７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．３６ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．１９９ｇ，０．５２３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０９９０ｍＬ，０．５６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１９時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１４５の化合物）（０．２１０ｇ，０．３９８ｍｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．７２（ｍ，１４Ｈ），２．２０−２．３７（ｍ，９Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１１．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４７６】
（参考例１４６）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２６５】
2019022223.tif 000272
参考例１４５の化合物（０．２１０ｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．９８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．９９４ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例１４６の化合物）（０．１６５ｇ，０．３８６ｍｍｏｌ，９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ、１Ｈ），２．２０−２．３７（ｍ，８Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４７７】
（実施例１０７）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２６６】
2019022223.tif 000273
参考例１４６の化合物（０．１６５ｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．９８ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０７２０ｍＬ，０．５１７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０４５０ｍＬ，０．４７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（以下、実施例１０７の化合物）（０．１３２ｇ，０．２８１ｍｍｏｌ，７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，９Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４７８】
（実施例１０８）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２６７】
2019022223.tif 000274
無水酢酸のに代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例１０７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０８の化合物）（０．１２５ｇ，０．２４７ｍｍｏｌ，７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，８Ｈ），２．４４−２．４７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６０（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４７９】
（実施例１０９）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２６８】
2019022223.tif 000275
参考例１４６の化合物（０．１５０ｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）及び２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（０．０５３５ｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５１ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．１６０ｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０９１８ｍＬ，０．５２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１８時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜４０／６０）で精製し、表題化合物（以下、実施例１０９の化合物）（０．１４６ｇ，０．２７２ｍｍｏｌ，７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．４３（ｍ，９Ｈ），３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，９．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０３（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４８０】
（実施例１１０）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２６９】
2019022223.tif 000276
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例１０９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１１０の化合物）（０．１６８ｇ，０．３１２ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．９２（ｍ，５Ｈ），２．１８−２．３２（ｍ，９Ｈ），３．３９−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．９６−４．９９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４８１】
（実施例１１１）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２７０】
2019022223.tif 000277
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−シアノ酢酸を用いて、それ以外は実施例１０９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１１１の化合物）（０．１０１ｇ，０．２０４ｍｍｏｌ，５８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３６（ｍ，９Ｈ），３．３７−３．５７ （ｍ，４Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，４Ｈ），４．９９−５．０３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４８２】
（参考例１４７）（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピロリジンの合成：
【化２７１】
2019022223.tif 000278
１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−イソプロピルベンゼンを用いて、それ以外は参考例１４３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１４７の化合物）（０．２２２ｇ，０．６１５ｍｍｏｌ，６９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．３８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．２２（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．４７（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４８３】
（参考例１４８）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−イソプロピルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２７２】
2019022223.tif 000279
参考例１４３の化合物の代わりに参考例１４７の化合物を用いて、それ以外は参考例１４４と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１４８の化合物）（０．１４８ｇ，０．４４７ｍｍｏｌ，７３％）を淡茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．１８−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．９３（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４８４】
（参考例１４９）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２７３】
2019022223.tif 000280
参考例１４４の化合物の代わりに参考例１４８の化合物を用いて、それ以外は参考例１４５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１４９の化合物）（０．２３０ｇ，０．４２４ｍｍｏｌ，９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．７２（ｍ，１４Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４４（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４８５】
（実施例１１２）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２７４】
2019022223.tif 000281
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１４９の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１１２の化合物）（０．１５４ｇ，０．３１８ｍｍｏｌ，７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．４５（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４８６】
（参考例１５０）（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンの合成：
【化２７５】
2019022223.tif 000282
１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼンの代わりに１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを用いて、それ以外は参考例１４３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１５０の化合物）（０．２２０ｇ，０．６２０ｍｍｏｌ，５５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．２３（ｍ，１Ｈ），６．０２−６．１０（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｔｔ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４８７】
（参考例１５１）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２７６】
2019022223.tif 000283
参考例１４３の化合物の代わりに参考例１５０の化合物を用いて、それ以外は参考例１４４と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１５１の化合物）（０．１４１ｇ，０．４３４ｍｍｏｌ，７０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．５８（ｍ，３Ｈ），４．８９−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．００−６．０７（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｔｔ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４８８】
（参考例１５２）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２７７】
2019022223.tif 000284
参考例１４４の化合物の代わりに参考例１５１の化合物を用いて、それ以外は参考例１４５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１５２の化合物）（０．２０６ｇ，０．３８４ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８７（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．００−６．０７（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｔｔ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０４８９】
（実施例１１３）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２７８】
2019022223.tif 000285
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１５２の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１１３の化合物）（０．０７８３ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ，８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００−６．０７（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｔｔ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０４９０】
（参考例１５３）（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジンの合成：
【化２７９】
2019022223.tif 000286
１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−メチル−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例１４３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１５３の化合物）（０．４８７ｇ，１．１７ｍｍｏｌ，６５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．２２（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．４１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４９１】
（参考例１５４）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２８０】
2019022223.tif 000287
参考例１４３の化合物の代わりに参考例１５３の化合物を用いて、それ以外は参考例１４４と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１５４の化合物）（０．３７３ｇ，０．９６４ｍｍｏｌ，８３％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１７−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．６０（ｍ，５Ｈ），４．８９−４．９３（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．３７（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４９２】
（参考例１５５）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２８１】
2019022223.tif 000288
参考例１４４の化合物の代わりに参考例１５４の化合物を用いて、それ以外は参考例１４５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１５５の化合物）（０．５２５ｇ，０．８７８ｍｍｏｌ，９１％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．３９（ｍ，６Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．３８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４９３】
（実施例１１４）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２８２】
2019022223.tif 000289
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１５５の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１１４の化合物）（０．０５８０ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，５４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，５Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，９．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．３８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４９４】
（参考例１５６）１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−オールの合成：
【化２８３】
2019022223.tif 000290
ピロリジン−３−オール  塩酸塩（２．００ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（４．３６ｇ，３８．８ｍｍｏｌ）をトルエン（４０．５ｍＬ）に懸濁し、１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（３．２９ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．５１ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７４１ｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１２０℃で１４時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１５６の化合物）（２．１０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，６８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），３．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．５２（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．５９（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４９５】
（参考例１５７）１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−オンの合成：
【化２８４】
2019022223.tif 000291
参考例１５６の化合物（１．５０ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２６．１ｍＬ）に溶解し、乾燥したモレキュラーシーブス４Ａ（１．５０ｇ）を室温で加えた。続いて、Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（１．３８ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．２７６ｇ，０．７８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１５７の化合物）（０．７７８ｇ，４．１１ｍｍｏｌ，５２％）を橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（６Ｈ，ｓ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．６９（ｍ，４Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４９６】
（参考例１５８）１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−エチニルピロリジン−３−オールの合成：
【化２８５】
2019022223.tif 000292
参考例１５７の化合物（０．１００ｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．２８ｍＬ）に溶解し、エチニルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（０．５Ｍ，１．５８ｍＬ，０．７９３ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１５８の化合物）（０．０８７０ｇ，０．４０４ｍｍｏｌ，７６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１７（ｓ，１Ｈ），２．２７−２．３６（ｍ，８Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），３．４１−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４９７】
（参考例１５９）３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−エチニルピロリジンの合成：
【化２８６】
2019022223.tif 000293
参考例１５８の化合物（０．１０９ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０１ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０重量％鉱油分散物，０．０２２３ｇ，０．５５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２０分間撹拌した後、同温度で２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．０８８８ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１５９の化合物）（０．１５７ｇ，０．４２３ｍｍｏｌ，８４％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４９８】
（参考例１６０）３−クロロ−４−（（１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−エチニルピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２８７】
2019022223.tif 000294
参考例１５９の化合物（０．１５７ｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．８４ｍＬ）に溶解し、エタノール（３．６５ｍＬ）、水（１．８４ｍＬ）、鉄粉（０．０９４６ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２４２ｍＬ，４．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９３／７〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１６０の化合物）（０．１２０ｇ，０．３５２ｍｍｏｌ，８３％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４９９】
（参考例１６１）８−クロロ−１’−（３，５−ジメチルフェニル）スピロ［クロメン−２，３’−ピロリジン］−６−アミンの合成：
【化２８８】
2019022223.tif 000295
参考例１６０の化合物（０．１００ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（５．８６ｍＬ）に溶解し、１４５℃で３．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１６１の化合物）（０．０５９６ｇ，０．１７５ｍｍｏｌ，６０％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．４５−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５００】
（参考例１６２）（２Ｒ）−２−（（８−クロロ−１’−（３，５−ジメチルフェニル）スピロ［クロメン−２，３’−ピロリジン］−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２８９】
2019022223.tif 000296
参考例１６１の化合物（０．１００ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．９３ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６６ｍＬ，０．３８１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（０．０７４０ｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１３４ｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１７時間撹拌した後、反応溶液に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１６２の化合物）（０．０９９１ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，６１％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．７０（ｍ，１３Ｈ），２．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，８Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．８７（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５０１】
（実施例１１５）（２Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（８−クロロ−１’−（３，５−ジメチルフェニル）スピロ［クロメン−２，３’−ピロリジン］−６−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２９０】
2019022223.tif 000297
参考例１６２の化合物（０．０９９１ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．８０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４４９ｍＬ，５．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（１．７９ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０３２５ｍＬ，０．２３３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０２０３ｍＬ，０．２１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝９４／６〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、実施例１１５の化合物）（０．０７４５ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，７Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５０２】
（実施例１１６）（２Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（８−クロロ−１’−（３，５−ジメチルフェニル）スピロ［クロマン−２，３’−ピロリジン］−６−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２９１】
2019022223.tif 000298
実施例１１５の化合物（０．０４８７ｇ，０．０９８６ｍｍｏｌ）をエタノール（１．９７ｍＬ）に溶解し、パラジウム−炭素（５重量％，０．００９７４ｇ）を室温で加えた。水素雰囲気下、同温度で９時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜１０／９０）で精製して、表題化合物（以下、実施例１１６の化合物）（０．０４２９ｇ，０．０８６５ｍｍｏｌ，８８％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，８Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５０３】
（参考例１６３）１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−オンの合成：
【化２９２】
2019022223.tif 000299
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．００ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム（２．１９ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）をトルエン（３４．９ｍＬ）に懸濁し、１−ブロモ−２−メチルベンゼン（２．６３ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２６１ｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２８ｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で２０時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をＴＨＦ（１４．０ｍＬ）に溶解し、水（１４．０ｍＬ）及び酢酸（４２．３ｍＬ）を室温で加えた。５０℃で１２０時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、表題化合物（以下、参考例１６３の化合物）（１．１６ｇ，６．１３ｍｍｏｌ，４４％）を橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５０４】
（参考例１６４）４−エチニル−１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−オールの合成：
【化２９３】
2019022223.tif 000300
参考例１６３の化合物（０．５００ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６．０ｍＬ）に溶解し、エチニルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（０．５Ｍ，７．９２ｍＬ，３．９６ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１６４の化合物）（０．４４１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ，７８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５０５】
（参考例１６５）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−４−エチニル−１−（ｏ−トリル）ピペリジンの合成：
【化２９４】
2019022223.tif 000301
参考例１６４の化合物（０．４４１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０重量％鉱油分散物，０．０９００ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２０分間撹拌した後、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．３６０ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を同温度で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜９０／１０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１６５の化合物）（０．４７１ｇ，１．２７ｍｍｏｌ，６２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．９５−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５０６】
（参考例１６６）３−クロロ−４−（（４−エチニル−１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化２９５】
2019022223.tif 000302
参考例１６５の化合物（０．４５０ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０３ｍＬ）に溶解し、エタノール（６．０７ｍＬ）、水（３．０３ｍＬ）、鉄粉（０．２７１ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６９５ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で３時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９４／６〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１６６の化合物）（０．４０８ｇ，１．２０ｍｍｏｌ，９９％）を淡橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５０７】
（参考例１６７）８−クロロ−１’−（ｏ−トリル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−アミンの合成：
【化２９６】
2019022223.tif 000303
参考例１６６の化合物（０．４０８ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（２３．９ｍＬ）に溶解し、１４５℃で８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１６７の化合物）（０．３０７ｇ，０．９０１ｍｍｏｌ，７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５０８】
（参考例１６８）（Ｒ）−２−（（８−クロロ−１’−（ｏ−トリル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２９７】
2019022223.tif 000304
参考例１６７の化合物（０．２０７ｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０７ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３８ｍＬ，０．７９０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（０．１５３ｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２７７ｇ，０．７２９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２２時間撹拌した後、反応溶液に水を加え、水層をｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル＝９４／６〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１６８の化合物）（０．３２９ｇ，０．５９６ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０．３．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．８８（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５０９】
（実施例１１７）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（８−クロロ−１’−（ｏ−トリル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２９８】
2019022223.tif 000305
参考例１６８の化合物（４２．１ｇ，７６．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２００ｍＬ，２．６０ｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で０．５時間撹拌した後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（２４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１３．８ｍＬ，９９．１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（８．６３ｍＬ，９１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜８０／２０）で精製し、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶することで、表題化合物（以下、実施例１１７の化合物）（２４．２ｇ，４９．０ｍｍｏｌ，６４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１０】
（実施例１１８）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（８−クロロ−１’−（ｏ−トリル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２９９】
2019022223.tif 000306
実施例１１７の化合物（０．１１０ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）をエタノール（４．４５ｍＬ）に溶解し、パラジウム−炭素（５重量％，０．０２２０ｇ）を室温で加えた。水素雰囲気下で９時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（以下、実施例１１８の化合物）（０．０８３６ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ，７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９４（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１１】
（参考例１６９）１−（ｍ−トリル）ピペリジン−４−オンの合成：
【化３００】
2019022223.tif 000307
１−ブロモ−２−メチルベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例１６３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１６９の化合物）（１．１５ｇ，６．０８ｍｍｏｌ，４４％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７，７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１２】
（参考例１７０）４−エチニル−１−（ｍ−トリル）ピペリジン−４−オールの合成：
【化３０１】
2019022223.tif 000308
参考例１６３の化合物の代わりに参考例１６９の化合物を用いて、それ以外は参考例１６４と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７０の化合物）（０．８４０ｇ，３．９０ｍｍｏｌ，６４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），２．０３−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１３】
（参考例１７１）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−４−エチニル−１−（ｍ−トリル）ピペリジンの合成：
【化３０２】
2019022223.tif 000309
参考例１６４の化合物の代わりに参考例１７０の化合物を用いて、それ以外は参考例１６５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７１の化合物）（０．７６３ｇ，２．０６ｍｍｏｌ，５３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２８−２．３９（ｍ，７Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１４】
（参考例１７２）３−クロロ−４−（（４−エチニル−１−（ｍ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化３０３】
2019022223.tif 000310
参考例１６５の化合物の代わりに参考例１７１の化合物を用いて、それ以外は参考例１６６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７２の化合物）（０．６６０ｇ，１．９４ｍｍｏｌ，９４％）を淡赤色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５６（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１５】
（参考例１７３）８−クロロ−１’−（ｍ−トリル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−アミンの合成：
【化３０４】
2019022223.tif 000311
参考例１６６の化合物の代わりに参考例１７２の化合物を用いて、それ以外は参考例１６７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７３の化合物）（０．４３６ｇ，１．２８ｍｍｏｌ，６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９−６．３１（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１６】
（参考例１７４）（Ｒ）−２−（（８−クロロ−１’−（ｍ−トリル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化３０５】
2019022223.tif 000312
参考例１６７の化合物の代わりに参考例１７３の化合物を用いて、それ以外は参考例１６８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７４の化合物）（０．５４１ｇ，０．９８０ｍｍｏｌ，９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．７１（ｍ，１２Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．１４（ｍ，３Ｈ），４．８３−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１７】
（実施例１１９）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（８−クロロ−１’−（ｍ−トリル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化３０６】
2019022223.tif 000313
参考例１６８の化合物の代わりに参考例１７４の化合物を用いて、それ以外は実施例１１７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１１９の化合物）（０．４３８ｇ，０．８８７ｍｍｏｌ，９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８８−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１８】
（参考例１７５）１−（ｐ−トリル）ピペリジン−４−オンの合成：
【化３０７】
2019022223.tif 000314
１−ブロモ−２−メチルベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例１６３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７５の化合物）（２．２５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，８５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１９】
（参考例１７６）４−エチニル−１−（ｐ−トリル）ピペリジン−４−オールの合成：
【化３０８】
2019022223.tif 000315
参考例１６３の化合物の代わりに参考例１７５の化合物を用いて、それ以外は参考例１６４と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７６の化合物）（１．５１ｇ，７．０１ｍｍｏｌ，５９％）を淡赤色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９１−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５２０】
（参考例１７７）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−４−エチニル−１−（ｐ−トリル）ピペリジンの合成：
【化３０９】
2019022223.tif 000316
参考例１６４の化合物の代わりに参考例１７６の化合物を用いて、それ以外は参考例１６５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７７の化合物）（１．９７ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，７６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５２１】
（参考例１７８）３−クロロ−４−（（４−エチニル−１−（ｐ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
【化３１０】
2019022223.tif 000317
参考例１６５の化合物の代わりに参考例１７７の化合物を用いて、それ以外は参考例１６６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７８の化合物）（１．４３ｇ，４．２０ｍｍｏｌ，９８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，５Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），３．０７−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５２２】
（参考例１７９）８−クロロ−１’−（ｐ−トリル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−アミンの合成：
【化３１１】
2019022223.tif 000318
参考例１６６の化合物の代わりに参考例１７８の化合物を用いて、それ以外は参考例１６７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７９の化合物）（１．０５ｇ，３．０８ｍｍｏｌ，７３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７８−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，４Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．３１（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５２３】
（参考例１８０）（Ｒ）−２−（（８−クロロ−１’−（ｐ−トリル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化３１２】
2019022223.tif 000319
参考例１６７の化合物の代わりに参考例１７９の化合物を用いて、それ以外は参考例１６８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１８０の化合物）（０．７５９ｇ，１．３７ｍｍｏｌ，９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５２４】
（実施例１２０）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（８−クロロ−１’−（ｐ−トリル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化３１３】
2019022223.tif 000320
参考例１６８の化合物の代わりに参考例１８０の化合物を用いて、それ以外は実施例１１７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１２０の化合物）（０．６３１ｇ，１．２８ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２８（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５２５】
（参考例１８１）４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化３１４】
2019022223.tif 000321
エチニルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（０．５Ｍ，６５．２ｍＬ，３２．６ｍｍｏｌ）を−２０℃に冷却した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した４−オキソピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）を同温度で滴下した。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１８１の化合物）（２．８９ｇ，１２．８ｍｍｏｌ，５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．８４（ｍ，２Ｈ）．【０５２６】
（参考例１８２）４−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−４−エチニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化３１５】
2019022223.tif 000322
参考例１８１の化合物（２．８９ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５．７ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０重量％鉱油分散物，０．５６４ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（２．００ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を同温度で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製して、表題化合物（以下、参考例１８２の化合物）（３．４２ｇ，９．４８ｍｍｏｌ，７４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｓ，９Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ−Ｈ）−．【０５２７】
（参考例１８３）８−クロロ−６−シアノスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化３１６】
2019022223.tif 000323
参考例１８２の化合物（３．４２ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（９４．８ｍＬ）に溶解し、１４５℃で１６時間撹拌した。反応溶液にｎ−ヘキサンを加え、アセトニトリルで抽出した。アセトニトリル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４〜７５／２５）で精製し、ジクロロメタンで再結晶して、表題化合物（以下、参考例１８３の化合物）（２．１６ｇ，５．９９ｍｍｏｌ，６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．８６−４．０５（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ−Ｈ）−．【０５２８】
（参考例１８４）８−クロロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリルの合成：
【化３１７】
2019022223.tif 000324
参考例１８３の化合物（１．８０ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４９．９ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１２．５ｍＬ，１６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例１８４の化合物）（１．２３ｇ，４．７２ｍｍｏｌ，９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２１（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５２９】
（参考例１８５）８−クロロ−１’−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリルの合成：
【化３１８】
2019022223.tif 000325
参考例１８４の化合物（０．２００ｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（０．１０３ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）をトルエン（１．９２ｍＬ）に懸濁し、ブロモベンゼン（０．１３２ｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０１４３ｇ，０．０２３０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００７０２ｇ，０．００７６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で１７時間撹拌した後、蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製して、表題化合物（以下、参考例１８５の化合物）（０．１７５ｇ，０．５２０ｍｍｏｌ，６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８７−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５３０】
（参考例１８６）（８−クロロ−１’−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化３１９】
2019022223.tif 000326
参考例１８５の化合物（０．１７５ｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）をトルエン（５．２０ｍＬ）に懸濁し、メタノール（５．２０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（０．４１６ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６５℃で１９時間撹拌した後、１Ｍ塩酸を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をｔｅｒｔ−ブタノール（２６．０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．１０９ｍＬ，０．７８０ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．１５７ｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１７時間撹拌した後、反応溶液をＴＨＦで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製して、表題化合物（以下、参考例１８６の化合物）（０．０２９８ｇ，０．０７００ｍｍｏｌ，１３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５３１】
（参考例１８７）（Ｒ）−２−（（８−クロロ−１’−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化３２０】
2019022223.tif 000327
参考例１８６の化合物（０．０２９８ｇ，０．０７００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７００ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．１７４ｍＬ，２．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をＤＭＦ（０．７００ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５９ｍＬ，０．０９１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（０．０１７７ｇ，０．０７７０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０３１９ｇ，０．０８４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１９時間撹拌した後、反応溶液に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１８７の化合物）（０．０３４０ｇ，０．０６３２ｍｍｏｌ，９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５３２】
（実施例１２１）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（８−クロロ−１’−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化３２１】
2019022223.tif 000328
参考例１８７の化合物（０．０３２８ｇ，０．０６１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．６１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１５２ｍＬ，１．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（０．６１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１１１ｍＬ，０．０７９３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．００６９１ｍＬ，０．０７３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜２０／８０）で精製して、表題化合物（以下、実施例１２１の化合物）（０．０２７２ｇ，０．０５６７ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５３３】
（実施例１２２）ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害作用：
ＲＯＲγのリガンド結合ドメイン（以下、ＲＯＲγ−ＬＢＤ）とコアクチベーターとの結合に対する、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の阻害作用を、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を利用したｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ  ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （ＲＯＲ）  ｇａｍｍａ  Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ  Ａｓｓａｙキットを用いて評価した。【０５３４】
被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ含有ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｄ（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）でＤＭＳＯ最終濃度が１％となるように希釈して使用した。３８４ウェル黒色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）の各ウェルに、上記バッファーで希釈した４ｎｍｏｌ／ＬのＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）及び被験化合物を添加した。なお、被験化合物非添加かつＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ非添加（バックグラウンド）、及び、被験化合物非添加かつＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ添加（コントロール）のウェルを設けた。次に、上記バッファーで希釈した１５０ｎｍｏｌ／ＬのＦｌｕｒｅｓｃｅｉｎ標識ＴＲＡＰ２２０／ＤＲＩＰ−２（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）と、３２ｎｍｏｌ／Ｌのテルビウム標識抗ＧＳＴ抗体（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）を各ウェルに添加した。プレートを室温で１６〜２４時間インキュベートした後、各ウェルについて３２０ｎｍで励起したときの４９５ｎｍ及び５２０ｎｍの蛍光を測定し、Ｒａｔｉｏ（５２０ｎｍの蛍光値／４９５ｎｍの蛍光値）を算出した。【０５３５】
被験化合物添加時のＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ（被験化合物添加時のＲａｔｉｏ／バックグラウンドのＲａｔｉｏ）、コントロールのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ（コントロールのＲａｔｉｏ／バックグラウンドのＲａｔｉｏ）、及び、バックグラウンドのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ（バックグラウンドのＲａｔｉｏ／バックグラウンドのＲａｔｉｏ）を算出した後、ＲＯＲγ−ＬＢＤとコアクチベーターとの結合阻害率（以下、ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害率）（％）を下式１から算出した。
ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害率（％）＝（１−（（被験化合物添加時のＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）−（バックグラウンドのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ））／（（コントロールのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）−（バックグラウンドのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）））×１００・・・式１
【０５３６】
被験化合物３３μｍｏｌ／ＬでのＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害率（％）を表２−１〜表２−３に示す。【０５３７】
【表２−１】
2019022223.tif 000329
【０５３８】
【表２−２】
2019022223.tif 000330
【０５３９】
【表２−３】
2019022223.tif 000331
【０５４０】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγ−ＬＢＤとコアクチベーターとの結合を著しく阻害することが明らかとなった。【０５４１】
（実施例１２３）マウス脾細胞におけるＩＬ−１７産生抑制作用：
マウス脾細胞を用いて、ＩＬ−２３刺激によるＩＬ−１７産生に対する環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の抑制作用を、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２７８巻、３号、ｐ．１９１０−１９１４に記載の方法を一部改変して評価した。【０５４２】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、６〜２６週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）の脾臓から単一細胞浮遊液を調製し、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０８３（Ｓｉｇｍａ社）を用いて脾細胞を調製した。培養培地はＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ社）に１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ社）、５０Ｕ／ｍＬペニシリン・５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ社）、５０μｍｏｌ／Ｌ  ２−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ社）及び１００Ｕ／ｍＬ  ヒトＩＬ−２（株式会社細胞科学研究所）を添加して使用した。被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、培養培地でＤＭＳＯの最終濃度が０．１％となるように希釈して使用した。９６ウェル平底プレート（コーニング社）のウェルに、培養培地で調製した脾細胞（３×１０５個／ウェル）を播種し、被験化合物及び１０ｎｇ／ｍＬのヒトＩＬ−２３（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社）を加えて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３日間培養した。なお、ヒトＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加、及び、ヒトＩＬ−２３添加かつ被験化合物非添加のウェルを設けた。培養終了後、培養上清を採取して上清中のＩＬ−１７産生量をＥＬＩＳＡ法（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社）により定量した。【０５４３】
ＩＬ−１７産生抑制率（％）は下式２から算出した。
ＩＬ−１７産生抑制率（％）＝（１−（（ＩＬ−２３添加かつ被験化合物添加時のＩＬ−１７産生量）−（ＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量））／（（ＩＬ−２３添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量）−（ＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量）））×１００・・・式２
【０５４４】
被験化合物５μｍｏｌ／ＬでのＩＬ−１７産生抑制率（％）を表３−１〜表３−３に示す。【０５４５】
【表３−１】
2019022223.tif 000332
【０５４６】
【表３−２】
2019022223.tif 000333
【０５４７】
【表３−３】
2019022223.tif 000334
【０５４８】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、ＩＬ−１７産生を抑制することが明らかとなった。【０５４９】
（実施例１２４）イミキモド誘発マウス乾癬モデルに対する症状抑制効果：
耳介の厚みの増加を症状悪化の指標として、イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおける環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の作用を評価した。イミキモド誘発マウス乾癬モデルは、Ｓｃｈａｐｅｒらの方法（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３年、第７１巻、第１号、ｐ．２９−３６）を一部改変して作製した。【０５５０】
ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雄、７週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）を、予備飼育の後、８週齢で使用した。乾癬様症状を誘発する為、イミキモド初回投与日（以下、誘発日）から誘発後７日目までの８日間、ベセルナクリーム５％を１日１回、マウス左右耳介の外側に各５ｍｇ塗布した（イミキモド投与量０．５ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ）。【０５５１】
誘発後３日目から誘発後７日目までの５日間、マウスに被験化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回投与した。被験化合物として、実施例４６の化合物、実施例７４の化合物、実施例１０９の化合物及び実施例１１７の化合物を用いた。なお、実施例４６の化合物、実施例７４の化合物、実施例１０９の化合物及び実施例１１７の化合物は、それぞれ、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液に懸濁して経口投与した。マウスに実施例４６の化合物を投与した群を、実施例４６の化合物投与群、実施例７４の化合物を投与した群を、実施例７４の化合物投与群、実施例１０９の化合物を投与した群を、実施例１０９の化合物投与群、実施例１１７の化合物を投与した群を、実施例１１７の化合物投与群とした。溶媒投与群には、各被験化合物の溶媒（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液）を同様に投与した。【０５５２】
誘発日のイミキモド投与前（誘発前）の左右の耳介の厚みと、誘発後８日目の左右の耳介の厚みを、デジタルマイクロメーター（ミツトヨ社）を用いて測定した。左右の耳介の厚みの平均値を耳介厚とし、その変化（誘発後８日目の耳介厚−誘発前の耳介厚）を薬効評価の指標とした。【０５５３】
結果を図１、図２、図３及び図４に示す。縦軸は耳介厚の変化（ｍｍ）（平均値±標準誤差、ｎ＝６）を示す。横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示し、「実施例４６の化合物」は、実施例４６の化合物投与群を示し、「実施例７４の化合物」は、実施例７４の化合物投与群を示し、「実施例１０９の化合物」は、実施例１０９の化合物投与群を示し、「実施例１１７の化合物」は、実施例１１７の化合物投与群を示す。＊印は溶媒投与群との比較（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊：Ｐ＜０．０５）。【０５５４】
イミキモド誘発により、溶媒投与群の誘発後８日目の耳介厚は、誘発前の耳介厚に対して０．２５ｍｍ〜０．２７ｍｍ増加した。この耳介厚の増加は、実施例４６の化合物、実施例７４の化合物、実施例１０９の化合物又は実施例１１７の化合物の投与により、統計学的に有意に抑制された。【０５５５】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、乾癬に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。【０５５６】
（実施例１２５）マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルに対する症状抑制効果：
神経症状スコアの上昇を症状悪化の指標として、マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおける環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の作用を評価した。マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、Ｈｉｎｄｉｎｇｅｒらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００６年、８４巻、ｐ．１２２５−１２３４）を一部改変して作製した。【０５５７】
４ｍｇ／ｍＬの濃度に調製したミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白質の部分合成ペプチド（ＭＯＧ３５−５５；ＣＳ  Ｂｉｏ社）を含むＰＢＳ溶液とＦｒｅｕｎｄの完全アジュバントとを等量混合したＭＯＧ３５−５５投与液を、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、１０週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）の側腹部両側の皮内に計０．１ｍＬ（片側０．０５ｍＬ）接種した。さらに、ＭＯＧ３５−５５投与液の接種当日及び２日後に、１μｇ／ｍＬの濃度に調製した百日咳毒素（Ｓｉｇｍａ社）をマウス腹腔内に２００μＬ投与した。【０５５８】
ＭＯＧ３５−５５投与液の接種後、マウスに被験化合物を投与した。被験化合物として、実施例７４の化合物を用いた。なお、実施例７４の化合物は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液に懸濁して、ＭＯＧ３５−５５投与液の接種１３日後から連日、１ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回経口投与した。マウスに実施例７４の化合物を投与した群を、実施例７４の化合物投与群とした。溶媒投与群には、各被験化合物の溶媒（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液）を同様に投与した。【０５５９】
ＭＯＧ３５−５５投与液の接種後に、被験化合物を投与した群とそれに対応する溶媒投与群の神経症状スコアをスコアリング（０：正常、１：尻尾弛緩又は後肢衰弱、２：尻尾弛緩及び後肢衰弱、３：後肢部分麻痺、４：後肢完全麻痺、５：瀕死状態）した。スコアリング方法は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ、２０００年、ｐ．１５．１．１−１５．１．２０）に記載された方法を用いた。【０５６０】
結果を図５に示す。縦軸は神経症状スコア（平均値±標準誤差、ｎ＝１０）を示す。横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示し、「実施例７４の化合物」は、実施例７４の化合物投与群を示す。図５はＭＯＧ３５−５５投与液の接種２９日後の神経症状スコアを示す。＊印は溶媒投与群との比較（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊：Ｐ＜０．０５）。【０５６１】
ＭＯＧ３５−５５投与液の接種により、溶媒投与群の神経症状スコアは２．１まで上昇した。この神経症状スコアの上昇は、実施例７４の化合物の投与により、統計学的に有意に抑制された。【０５６２】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、多発性硬化症に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。【０５６３】
（実施例１２６）ＤＮＦＢ誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルに対する症状抑制効果：
耳介腫脹率の増加を症状悪化の指標として、ＤＮＦＢ誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルにおける環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の作用を評価した。ＤＮＦＢ誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルは、Ｃｕｒｚｙｔｅｋらの方法（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、２０１３年、第６５巻、ｐ．１２３７−１２４６）を一部改変して作製した。【０５６４】
ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雌、６週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）を、予備飼育の後、７又は８週齢で使用した。マウスの背部にアセトン：オリーブ油（４：１）に溶解した０．５ｖ／ｖ％ＤＮＦＢ溶液を２５μＬ塗布した。翌日同様の操作を繰り返してマウスを感作した。感作４日後に、アセトン：オリーブ油（４：１）に溶解した０．２ｖ／ｖ％ＤＮＦＢ溶液を感作マウスの右耳介の両面に各１０μＬ塗布し、炎症を惹起した。【０５６５】
惹起１時間前に、マウスに被験化合物をを１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。被験化合物として、実施例４６の化合物、実施例７４の化合物、実施例１０９の化合物及び実施例１１７の化合物を用いた。なお、実施例４６の化合物、実施例７４の化合物、実施例１０９の化合物及び実施例１１７の化合物は、それぞれ、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液に懸濁して経口投与した。マウスに実施例４６の化合物を投与した群を、実施例４６の化合物投与群、実施例７４の化合物を投与した群を、実施例７４の化合物投与群、実施例１０９の化合物を投与した群を、実施例１０９の化合物投与群、実施例１１７の化合物を投与した群を、実施例１１７の化合物投与群とした。溶媒投与群には、被験化合物の溶媒（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液）を同様に投与した。【０５６６】
惹起日のＤＮＦＢ溶液塗布前（惹起前）の右耳介の厚みと、惹起２４時間後の右耳介の厚みを、デジタルマイクロメーター（ミツトヨ社）を用いて測定した。耳介の腫脹率を下式３により算出し、薬効評価の指標とした。
耳介腫脹率（％）＝（（惹起２４時間後の右耳介の厚み）−（惹起前の右耳介の厚み））／惹起前の右耳介の厚み×１００・・・式３ 
【０５６７】
結果を図６、図７、図８及び図９に示す。縦軸は耳介腫脹率（％）（平均値±標準誤差、ｎ＝６〜７）を示す。横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示し、「実施例４６の化合物」は、実施例４６の化合物投与群を示し、「実施例７４の化合物」は、実施例７４の化合物投与群を示し、「実施例１０９の化合物」は、実施例１０９の化合物投与群を示し、「実施例１１７の化合物」は、実施例１１７の化合物投与群を示す。＊印は溶媒投与群との比較（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊：Ｐ＜０．０５）。【０５６８】
ＤＮＦＢ溶液の耳介塗布により、溶媒投与群の耳介腫脹率は３０．９％〜４１．６％増加した。この耳介腫脹率の増加は、実施例４６の化合物、実施例７４の化合物、実施例１０９の化合物又は実施例１１７の化合物の投与により、統計学的に有意に抑制された。【０５６９】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、アレルギー性皮膚炎、特に接触性皮膚炎に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。【０５７０】
（実施例１２７）オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルに対する症状抑制効果：
耳介の厚みの増加を症状悪化の指標として、オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルにおける環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の作用を評価した。オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルは、Ｎａｋａｊｉｍａらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１４年、第１３４巻、ｐ．２１２２−２１３０）を一部改変して作製した。【０５７１】
ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雌、７週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）を、予備飼育の後、８週齢で使用した。マウスの背部にエタノールに溶解した３ｗ／ｖ％オキサゾロン溶液を２５μＬ塗布し、マウスを感作した。感作５日後から１３日後まで１日おきに、エタノールに溶解した０．６ｗ／ｖ％オキサゾロン溶液を感作マウスの右耳介の両面に各１０μＬ塗布し、炎症を惹起した。【０５７２】
感作日から感作後１４日目までの１５日間、マウスに被験化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回投与した。被験化合物として、実施例４６の化合物、実施例７４の化合物、実施例１０９の化合物及び実施例１１７の化合物を用いた。なお、実施例４６の化合物、実施例７４の化合物、実施例１０９の化合物及び実施例１１７の化合物は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液に懸濁して経口投与した。マウスに実施例４６の化合物を投与した群を、実施例４６の化合物投与群、実施例７４の化合物を投与した群を、実施例７４の化合物投与群、実施例１０９の化合物を投与した群を、実施例１０９の化合物投与群、実施例１１７の化合物を投与した群を、実施例１１７の化合物投与群とした。溶媒投与群には、各被験化合物の溶媒（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液）を同様に投与した。【０５７３】
感作日のオキサゾロン溶液塗布前（感作前）の右耳介の厚みと、最終惹起翌日の右耳介の厚みを、デジタルマイクロメーター（ミツトヨ社）を用いて測定した。耳介厚の変化（最終惹起翌日の右耳介の厚み−感作前の右耳介の厚み）を薬効評価の指標とした。【０５７４】
結果を図１０、図１１、図１２及び図１３に示す。縦軸は耳介厚の変化（ｍｍ）（平均値±標準誤差、ｎ＝６〜７）を示す。横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示し、「実施例４６の化合物」は、実施例４６の化合物投与群を示し、「実施例７４の化合物」は、実施例７４の化合物投与群を示し、「実施例１０９の化合物」は、実施例１０９の化合物投与群を示し、「実施例１１７の化合物」は、実施例１１７の化合物投与群を示す。＊印は溶媒投与群との比較（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊：Ｐ＜０．０５）。【０５７５】
オキサゾロン溶液の耳介塗布により、溶媒投与群の最終惹起翌日の耳介厚は、感作前の耳介厚に対して０．６８ｍｍ〜０．７０ｍｍ増加した。この耳介厚の増加は、実施例４６の化合物、実施例７４の化合物、実施例１０９の化合物又は実施例１１７の化合物の投与により、統計学的に有意に抑制された。【０５７６】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、アレルギー性皮膚炎、特にアトピー性皮膚炎に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０５７７】
本発明の環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、優れたＲＯＲγアンタゴニスト活性を有するため、ＲＯＲγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬として利用することができる。特に、多発性硬化症若しくは乾癬等の自己免疫疾患又は接触性皮膚炎若しくはアトピー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚炎等のアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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