【手続補正書】
【提出日】平成22年8月31日(2010.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、肝臓への輸送を向上させたＲＡＰ結合体化活性薬剤を投与することによって被験体の肝障害を処置するためのＲＡＰ、ＲＡＰフラグメント、およびＲＡＰ変異体の使用に関する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
被験体の肝障害を処置する方法であって、
肝障害の処置のための活性薬剤（ｂ）に結合した、配列番号１の受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）、ＲＡＰフラグメント、および約１〜５ｎＭのＬＲＰ１へのＲＡＰ結合親和性を保持するＲＡＰ変異体からなる群から選択される受容体結合部分（ａ）を含む、有効量の結合体を該被験体に投与することを含む、方法。
（項目２）
前記結合体の受容体結合部分が、配列番号１のＮ末端から少なくとも２００、および最高２４３までのアミノ酸を欠損しているＲＡＰフラグメントまたは変異体である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記結合体の受容体結合部分が、配列番号１のＮ末端から少なくとも２００、および最高２４３までのアミノ酸を欠損しているＲＡＰフラグメントである、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ＲＡＰフラグメントまたは変異体が、配列番号１のＮ末端から２４３のアミノ酸を欠損している、項目２または３に記載の方法。
（項目５）
前記ＲＡＰフラグメントまたは変異体が、配列番号１のＣ末端から少なくとも４、
および最高１１のアミノ酸をさらに欠損している、項目２〜４のいずれかに記載の方法。
（項目６）
前記ＲＡＰフラグメントまたは変異体が、配列番号１のＣ末端から１１のアミノ酸をさらに欠損している、項目２〜４のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記ＲＡＰフラグメントまたは変異体が、配列番号１の成熟ＲＡＰから１〜１４３および３２０〜３２３のアミノ酸を欠失している、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記ＲＡＰフラグメントまたは変異体が、（ａ）少なくとも長さが７１のアミノ酸であるＲＡＰｄ３（配列番号２）の連続部分を含み、かつ（ｂ）２５６〜２７０のアミノ酸を含む、項目２〜７のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記受容体結合部分が、長さ約８５未満のアミノ酸であり、配列番号４と少なくとも７０％同一である５０の連続するアミノ酸を含み、かつ約１×１０−８Ｍ以下のＫｄを有するＬＲＰ１に結合する環状ＲＡＰペプチドである、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記受容体結合部分がＲＡＰ変異体であり、該ＲＡＰ変異体が配列番号１の天然のＲＡＰと比較して１つ以上の保存的置換を含む、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記受容体結合部分がＲＡＰ変異体であり、該ＲＡＰ変異体が成熟ＲＡＰの２１７、２４９、または２５１の位置のいずれか１つに変異を含む、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記ＲＡＰ変異体が１つの変異を含み、該変異が酸性アミノ酸の塩基性アミノ酸との置換である、項目２〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記酸性アミノ酸がＤおよびＥからなる群から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記塩基性アミノ酸がＫおよびＲからなる群から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記ＲＡＰ変異体が１つの変異を含み、該変異が塩基性アミノ酸の酸性アミノ酸との置換である、項目２〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記塩基性アミノ酸がＫおよびＲからなる群から選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記酸性アミノ酸がＤおよびＥからなる群から選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記ＲＡＰ変異体が１つの変異を含み、該変異がＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶからなる群から選択されるアミノ酸の、Ｆ、Ｙ、Ｗ、およびＨからなる群から選択されるアミノ酸との置換である、項目２〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記結合体の前記受容体結合部分が配列番号９に示されるＲＡＰフラグメントまたは変異体である、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記ＲＡＰ、ＲＡＰフラグメント、またはＲＡＰ変異体、および診断薬剤または治療薬剤がリンカーを介して連結される、項目１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記リンカーがペプチドリンカーである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記受容体結合部分がＲＡＰフラグメントまたはＲＡＰ変異体のオリゴマー組み合わせである、項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記結合体が、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物中に存在する、項目１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記肝障害が、肝癌、肝炎、肝硬変、真菌感染、リケッチア感染または寄生虫感染、アルコール毒素、化学的毒素、薬物毒性に起因する損傷、代謝性肝疾患、突発性自己免疫性肝疾患、胆管閉塞、脂肪肝、胆汁うっ滞、および肝切除後の状態からなる群から選択される、項目１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記肝癌が肝細胞癌からなる群から選択され、前記活性薬剤部分が細胞傷害性化学療法薬剤である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記肝障害が肝臓腫瘍または肝臓内での腫瘍転移であり、そして前記治療薬剤が化学療法薬剤である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記活性薬剤が細胞傷害性薬剤である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記細胞傷害性薬剤が、塩酸メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン、およびストレプトゾシンからなる群から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記活性薬剤が放射性同位体である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記放射性同位体が、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、１２７Ｌｕ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２５５Ｆｍ、１４９Ｔｂ、２２３Ｒｄ、２１３Ｐｂ、２１２Ｐｂ、２１１Ａｔ、８９Ｓｒ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、２２５Ａｃ、１８６Ｒｅ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、および９９ｍＴｃからなる群から選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記肝障害がウイルスに起因する肝炎であり、そして前記治療薬が抗ウイルス剤である、項目２４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝障害の処置に使用するための組成物であって、
活性薬剤（ｂ）に結合した、配列番号１の受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）、ＲＡＰフラグメント、および約１〜５ｎＭの低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１（ＬＲＰ１）へのＲＡＰ結合親和性を保持するＲＡＰ変異体からなる群から選択される受容体結合部分（ａ）を含む、組成物。
【請求項２】
前記結合体の受容体結合部分が、配列番号１のＮ末端から少なくとも２００、および最高２４３までのアミノ酸を欠損しているＲＡＰフラグメントまたは変異体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＲＡＰフラグメントまたは変異体が、配列番号１のＮ末端から２４３のアミノ酸を欠損している、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＲＡＰフラグメントまたは変異体が、配列番号１のＣ末端から少なくとも４、および最高１１のアミノ酸をさらに欠損している、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＲＡＰフラグメントまたは変異体が、配列番号１のＣ末端から１１のアミノ酸をさらに欠損している、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＲＡＰフラグメントまたは変異体が、配列番号１の成熟ＲＡＰから１〜１４３および３２０〜３２３のアミノ酸を欠失している、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＲＡＰフラグメントまたは変異体が、（ａ）少なくとも長さが７１のアミノ酸であるＲＡＰｄ３（配列番号２）の連続部分を含み、かつ（ｂ）２５６〜２７０のアミノ酸を含む、請求項２〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記受容体結合部分が、長さ約８５未満のアミノ酸であり、配列番号４と少なくとも７０％同一である５０の連続するアミノ酸を含み、かつ約１×１０−８Ｍ以下のＫｄを有するＬＲＰ１に結合する環状ＲＡＰペプチドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記受容体結合部分がＲＡＰ変異体であり、該ＲＡＰ変異体が配列番号１の天然のＲＡＰと比較して１つ以上の保存的置換を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記受容体結合部分がＲＡＰ変異体であり、該ＲＡＰ変異体が成熟ＲＡＰの２１７、２４９、または２５１の位置のいずれか１つに変異を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＲＡＰ変異体が１つの変異を含み、該変異が酸性アミノ酸の塩基性アミノ酸との置換である、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＲＡＰ変異体が１つの変異を含み、該変異が塩基性アミノ酸の酸性アミノ酸との置換である、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＲＡＰ変異体が１つの変異を含み、該変異がＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶからなる群から選択されるアミノ酸の、Ｆ、Ｙ、Ｗ、およびＨからなる群から選択されるアミノ酸との置換である、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記結合体の前記受容体結合部分が配列番号９に示されるＲＡＰフラグメントまたは変異体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＲＡＰ、ＲＡＰフラグメント、またはＲＡＰ変異体、および活性薬剤がリンカーを介して連結される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記リンカーがペプチドリンカーである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記受容体結合部分がＲＡＰフラグメントまたはＲＡＰ変異体のオリゴマー組み合わせである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記結合体が、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物中に存在する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記肝障害が、肝癌、肝炎、肝硬変、真菌感染、リケッチア感染または寄生虫感染、アルコール毒素、化学的毒素、薬物毒性に起因する損傷、代謝性肝疾患、突発性自己免疫性肝疾患、胆管閉塞、脂肪肝、胆汁うっ滞、および肝切除後の状態からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記肝癌が肝細胞癌からなる群から選択され、前記活性薬剤部分が細胞傷害性化学療法薬剤である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記肝障害が肝臓腫瘍または肝臓内での腫瘍転移であり、そして前記治療薬剤が化学療法薬剤である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記活性薬剤が細胞傷害性薬剤である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記細胞傷害性薬剤が、塩酸メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン、およびストレプトゾシンからなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記活性薬剤が放射性同位体である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記放射性同位体が、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、１２７Ｌｕ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２５５Ｆｍ、１４９Ｔｂ、２２３Ｒｄ、２１３Ｐｂ、２１２Ｐｂ、２１１Ａｔ、８９Ｓｒ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、２２５Ａｃ、１８６Ｒｅ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、および９９ｍＴｃからなる群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記肝障害がウイルスに起因する肝炎であり、そして前記治療薬が抗ウイルス剤である、請求項１９に記載の組成物。