(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの結晶であって、６．０±０．１、１１．５±０．１、１１．９±０．１、１４．９±０．１、１５．６±０．１、１６．２±０．１、２１．０±０．１、２２．８±０．１、２３．１±０．１および２６．９±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶。
【請求項２】
請求項１に記載の前記結晶を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの新規多形体形態およびその調製法に関する。さらに本発明は、少なくとも１種の多形体形態を含有する医薬組成物ならびにこのような多形体形態および組成物の治療的または予防的使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、哺乳動物における癌などの異常な細胞増殖を治療する際に有用である６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール（「化合物１」とも称される）：
【０００３】
【化１】
0005869197.tif 000002
の新規多形体形態に関する。さらに本発明は、このような多形体形態を包含する組成物および哺乳動物、特にヒトにおける異常な細胞増殖を治療する際のこのような組成物の使用法に関する。
【０００４】
化合物１、さらに薬学的に許容できるその塩は、米国特許第６５３４５２４号明細書および米国特許第６５３１４９１号明細書に記載されている。化合物１を製造する方法は、米国特許第７２３２９１０号明細書および米国特許出願公開第２００６−００９１０６７号明細書および同第２００７−０２０３１９６号明細書ならびにＷＩＰＯ国際公開第２００６／０４８７４５号パンフレットに記載されている。さらに化合物１の多形体形態および医薬組成物は、米国特許出願公開第２００６−００９４７６３号明細書およびＷＩＰＯ国際公開第２００６／１２３２２３号明細書に記載されている。さらに化合物１の投与形態は、米国特許出願公開第２００４−０２２４９８８号明細書に記載されている。
【０００５】
化合物１は、初期から後期のステージの癌で使用するために開発された血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）／血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の強力かつ選択的阻害剤である。タンパク質チロシンキナーゼは、癌の治療処置における非常に重要なターゲットとして認識されている。増殖因子リガンドおよびその各ＲＴＫは、腫瘍の脈管形成および増殖のために必要とされる。ＶＥＧＦおよびＰＤＧＦは、脈管形成の間に新規血管を形成する内皮細胞の分枝、伸長および残存をもたらすプロセスにおいて重要な成分である。不必要な脈管形成は、網膜症、乾癬、関節リウマチ、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）および癌（充実性腫瘍を包含する）などのいくつかの疾患の顕著な証明である（Ｆｏｌｋｍａｎ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．、１、２７〜３１（１９９５年））。
【０００６】
当業者であれば理解するように、確かな製剤および製造に適した物理的特性を有する結晶または非晶質形態を得ることが望ましい。このような特性には、濾過性、吸湿性および流動性、さらに熱、水分および光に対する安定性が包含される。
【０００７】
多形体は、同一化合物の異なる結晶形である。多形体との用語は、同一化合物の水和物（例えば結晶構造中に結合水が存在）および溶媒和物（例えば水以外の結合溶媒）を包含する他の固体分子形態を包含しても包含しなくてもよい。結晶多形体は典型的には、格子中での分子の異なる充填により、異なる結晶構造を有する。これにより、異なる結晶対称性および／または単位セルパラメーターが生じ、このことは、結晶または粉末のＸ線回折特性などのその物理的特性に直接的に影響を及ぼす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
多形体形態は、製薬工業に、特に適切な投与形態の開発を必要とする製薬工業にとって関心の深いものである。多形体形態が、臨床試験または安定性試験の間に一定に保たれていないと、使用または試験した正確な投与形態を、ロット相互で比較することができない。さらに、化合物を臨床試験または市販品で使用する場合には、選択された多形体形態を有する化合物を高純度で製造するプロセスを有することが望ましい。それというのも、存在する不純物が望ましくない毒性作用をもたらすことがあるためである。ある種の多形体形態はさらに、高い熱力学的安定性を示すか、高純度で大量にさらに容易に製造することができることがあり、したがって、医薬製剤に包含させるためにより適している。ある種の多形体は、異なる格子エネルギーにより吸湿傾向の欠如、改善された溶解性および高い溶解速度などの他の有利な物理的特性を示すこともある。
【０００９】
本発明に対する背景の検討が本明細書には、本発明の内容を説明するために包含されている。これは、任意の国において、任意の請求項の優先権日現在、言及された任意の物質が公開されているか、知られているか、一般的な通常の知識の一部であることを認めるものではないことを理解されたい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
化合物１のいくつかの多形体が同定されているが、各多形体形態は、これらに限られないが、粉末Ｘ線回折パターンピークまたは２つ以上のピークの組合せ；固体ＮＭＲ１３Ｃおよび／または１５Ｎ化学シフトまたは２つ以上の化学シフトの組合せ；ラマンシフトピークまたは２つ以上のラマンシフトピークの組合せ；またはこれらの組合せなどのいくつかの異なる分析パラメーターにより単独でまたは組合せで、独自に同定することができる。
【００１１】
本発明の一態様は、化合物１：
【００１２】
【化２】
0005869197.tif 000003
として表される６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの結晶形を提供し、ここで、前記結晶形はＸＸＶ型多形体である。例えば一実施形態では、本発明は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、５．１±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施形態では、結晶形は、１５．９±０．１の回折角（２θ）にピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、結晶形は、７．９±０．１、１０．７±０．１および１８．２±０．１の回折角（２θ）にピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、結晶形は、７．９±０．１、１５．９±０．１および１８．２±０．１の回折角（２θ）にピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、結晶形は、１０．７±０．１、１５．９±０．１および２６．２±０．１の回折角（２θ）にピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、結晶形は、７．９±０．１、１０．７±０．１、１５．９±０．１および２６．２±０．１の回折角（２θ）にピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、結晶形は、７．９±０．１、１０．７±０．１、１５．９±０．１、１８．２±０．１および２６．２±０．１の回折角（２θ）にピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００１３】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、７．９±０．１、１０．７±０．１および１８．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、７．９±０．１、１５．９±０．１および１８．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、１０．７±０．１、１５．９±０．１および２６．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、７．９±０．１、１０．７±０．１、１５．９±０．１および２６．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００１４】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、図面１に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００１５】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、１６７．４±０．２、１５７．７±０．２および１１６．６±０．２ｐｐｍに１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００１６】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、１６７．４±０．２、１５７．７±０．２、１１６．６±０．２および２５．６±０．２ｐｐｍに１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００１７】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、図２に示されているのと本質的に同一の位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００１８】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、５．１±０．１および１５．９±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、１６７．４±０．２、１５７．７±０．２および１１６．６±０．２ｐｐｍに１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００１９】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、５．１±０．１および１５．９±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、１６７．４±０．２、１５７．７±０．２、１１６．６±０．２および２５．６±０．２ｐｐｍに１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００２０】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、図１に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、図２に示されているのと本質的に同一の位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００２１】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、図３に示されているのと本質的に同一の位置にラマンシフトピーク（ｃｍ−１）を含むラマンスペクトルを有する。
【００２２】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、ＸＶＩ型多形体である。例えば、一実施形態では、本発明は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、１０．２±０．１、１０．６±０．１および１６．８±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、結晶形は、１０．２±０．１、１０．６±０．１および１７．９±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、結晶形は、１０．２±０．１、１０．６±０．１および１８．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、結晶形は、１０．２±０．１、１０．６±０．１および２５．４±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２３】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、図４に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２４】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、ＸＬＩ型多形体である。例えば、一実施形態では、本発明は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、６．０±０．１および１１．５±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２５】
他の実施形態では、結晶形は、６．０±０．１および２１．０±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２６】
他の実施形態では、結晶形は、６．０±０．１および２６．９±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２７】
他の実施形態では、結晶形は、６．０±０．１、１１．９±０．１および２２．８±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２８】
他の実施形態では、結晶形は、１１．９±０．１、２１．０±０．１および２２．８±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２９】
他の実施形態では、結晶形は、１１．９±０．１、２１．０±０．１および２６．９±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３０】
他の実施形態では、結晶形は、１１．９±０．１、２１．０±０．１および２３．１±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３１】
他の実施形態では、結晶形は、１１．５±０．１、１５．６±０．１および１６．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３２】
他の実施形態では、結晶形は、１１．５±０．１、１５．６±０．１および１６．５±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３３】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、図６に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３４】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、１５０．１±０．２、１３６．６±０．２、１３５．０±０．２、１１６．９±０．２および２７．５±０．２ｐｐｍに１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００３５】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、図７に示されているのと本質的に同一の位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００３６】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、−５０．２±０．２、−７９．０±０．２、−１８７．１±０．２および−２６３．２±０．２ｐｐｍに１５Ｎ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００３７】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、図８に示されているのと本質的に同一の位置に１５Ｎ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００３８】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、６．０±０．１および１１．５±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、１５０．１±０．２および２７．５±０．２ｐｐｍに１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００３９】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、６．０±０．１、１１．５±０．１および１１．９±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、１５０．１±０．２、１３６．６±０．２、１３５．０±０．２、１１６．９±０．２および２７．５±０．２ｐｐｍに１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００４０】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、図６に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、図７に示されているのと本質的に同一の位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００４１】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、図６に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、図８に示されているのと本質的に同一の位置に１５Ｎ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００４２】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、図９に示されているのと本質的に同一の位置にラマンシフトピーク（ｃｍ−１）を含むラマンスペクトルを有する。
【００４３】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、ＩＸ型多形である。例えば、一実施形態では、本発明は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、７．７±０．１、８．１±０．１、８．５±０．１および１４．３±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の態様では、前記結晶形は、７．７±０．１、８．１±０．１、８．５±０．１および１８．３±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の態様では、化合物１の前記結晶形は、図１０に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００４４】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、１７１．４±０．２および２８．０±０．２ｐｐｍに１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。他の態様では、化合物１の前記結晶形は、図１１に示されているのと本質的に同一の位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００４５】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、図１０に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記の実質的に純粋な結晶形は、図１１に示されているのと本質的に同一の位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００４６】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、ＸＩＩ型多形体である。例えば、一実施形態では、本発明は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、１１．９±０．１、１８．１±０．１および３１．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、本発明は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、１１．９±０．１、２８．１±０．１および３１．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、本発明は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、１６．８±０．１、２８．１±０．１および３１．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、本発明は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、２５．３±０．１、２８．１±０．１および３１．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００４７】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、図１２に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００４８】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、ＸＶ型多形体である。例えば、一実施形態では、本発明は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、１０．１±０．１、１１．９±０．１、１５．２±０．１、２１．５±０．１および２６．３±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、本発明は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、１０．１±０．１、２１．５±０．１、２５．０±０．１および２５．３±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００４９】
本発明の他の態様は、化合物１の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、図１３に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００５０】
本発明の他の態様は、化合物１の非晶質形態を提供し、ここで、前記非晶質形態は、図１４および１５に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００５１】
本発明の他の態様は、化合物１の非晶質形態を提供し、ここで、前記非晶質形態は、図１６に示されているのと本質的に同一の位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００５２】
他の態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物１の結晶形が、化合物１の他の結晶もしくは非晶質形態またはそれらの混合物の存在下に存在してもよいことを企図している。したがって、一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物１の任意の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、化合物１の任意の他の物理的形態を９５重量％未満、９０重量％未満、８０重量％未満、７０重量％未満、６０重量％未満、５０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満または１重量％未満包含する固体形態で存在する。例えば、一実施形態は、５．１±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１の結晶形を含む化合物１の固体形態であり、ここで、前記固体形態は、化合物１の任意の他の物理的形態を９５重量％未満、９０重量％未満、８０重量％未満、７０重量％未満、６０重量％未満、５０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満または１重量％未満包含する。
【００５３】
さらに、例えば、本発明は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、５．１±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、前記の実質的に純粋な結晶形は、５．１±０．１および１５．９±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、前記の実質的に純粋な結晶形は、５．１±０．１、７．９±０．１、１０．７±０．１および１８．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、前記の実質的に純粋な結晶形は、５．１±０．１、７．９±０．１、１５．９±０．１および１８．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、前記の実質的に純粋な結晶形は、５．１±０．１、１０．７±０．１、１５．９±０．１および２６．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、前記の実質的に純粋な結晶形は、５．１±０．１、７．９±０．１、１０．７±０．１、１５．９±０．１および２６．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、前記の実質的に純粋な結晶形は、５．１±０．１、７．９±０．１、１０．７±０．１、１５．９±０．１、１８．２±０．１および２６．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００５４】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、図１に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００５５】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、１６７．４±０．２、１５７．７±０．２および１１６．６±０．２ｐｐｍに１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００５６】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、１６７．４±０．２、１５７．７±０．２、１１６．６±０．２および２５．６±０．２ｐｐｍに１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００５７】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、図２に示されているのと本質的に同一の位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００５８】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、実質的に純粋なＸＸＶ型多形体である。
【００５９】
さらに、例えば、本発明は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、１０．２±０．１、１０．６±０．１および１６．８±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、前記の実質的に純粋な結晶形は、１０．２±０．１、１０．６±０．１および１７．９±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、前記の実質的に純粋な結晶形は、１０．２±０．１、１０．６±０．１および１８．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、前記の実質的に純粋な結晶形は、１０．２±０．１、１０．６±０．１および２５．４±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６０】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、図４に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６１】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、ＸＶＩ型多形体である。
【００６２】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、ＸＬＩ型多形体である。例えば、一実施形態では、本発明は化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、６．０±０．１および１１．５±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６３】
他の実施形態では、実質的に純粋な結晶形は、６．０±０．１および２１．０±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６４】
他の実施形態では、実質的に純粋な結晶形は、６．０±０．１および２６．９±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６５】
他の実施形態では、実質的に純粋な結晶形は、６．０±０．１、１１．９±０．１および２２．８±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６６】
他の実施形態では、実質的に純粋な結晶形は、１１．９±０．１、２１．０±０．１および２２．８±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６７】
他の実施形態では、実質的に純粋な結晶形は、１１．９±０．１、２１．０±０．１および２６．９±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６８】
他の実施形態では、実質的に純粋な結晶形は、１１．９±０．１、２１．０±０．１および２３．１±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６９】
他の実施形態では、実質的に純粋な結晶形は、１１．５±０．１、１５．６±０．１および１６．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００７０】
他の実施形態では、実質的に純粋な結晶形は、１１．５±０．１、１５．６±０．１および１６．５±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００７１】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、図６に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００７２】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、１５０．１±０．２、１３６．６±０．２、１３５．０±０．２、１１６．９±０．２および２７．５±０．２ｐｐｍに１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００７３】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、図７に示されているのと本質的に同一の位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００７４】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、−５０．２±０．２、−７９．０±０．２、−１８７．１±０．２および−２６３．２±０．２ｐｐｍに１５Ｎ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００７５】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、図８に示されているのと本質的に同一の位置に１５Ｎ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００７６】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、６．０±０．１、１１．５±０．１および１１．９±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記の実質的に純粋な結晶形は、１５０．１±０．２、１３６．６±０．２、１３５．０±０．２、１１６．９±０．２および２７．５±０．２ｐｐｍに１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００７７】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、図６に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記の実質的に純粋な結晶形は、図７に示されているのと本質的に同一の位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００７８】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、図６に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記の実質的に純粋な結晶形は、図８に示されているのと本質的に同一の位置に１５Ｎ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００７９】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、図９に示されているのと本質的に同一の位置にラマンシフトピーク（ｃｍ−１）を含むラマンスペクトルを有する。
【００８０】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、ＩＸ型多形体である。例えば、一実施形態では、本発明は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、７．７±０．１、８．１±０．１、８．５±０．１および１４．３±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の態様では、前記の実質的に純粋な結晶形は、７．７±０．１、８．１±０．１、８．５±０．１および１８．３±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００８１】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、１７１．４±０．２および２８．０±０．２ｐｐｍに１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００８２】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、図１０に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記の実質的に純粋な結晶形は、図１１に示されているのと本質的に同一の位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００８３】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、ＸＩＩ型多形体である。例えば、一実施形態では、本発明は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、１１．９±０．１、１８．１±０．１および３１．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、本発明は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、１１．９±０．１、２８．１±０．１および３１．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、本発明は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、１６．８±０．１、２８．１±０．１および３１．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、本発明は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、２５．３±０．１、２８．１±０．１および３１．２±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００８４】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、図１２に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００８５】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、ＸＶ型多形体である。例えば、一実施形態では、本発明は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、１０．１±０．１、１１．９±０．１、１５．２±０．１、２１．５±０．１および２６．３±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の実施形態では、本発明は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、１０．１±０．１、２１．５±０．１、２５．０±０．１および２５．３±０．１の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００８６】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な結晶形を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な結晶形は、図１３に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００８７】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な非晶質形態を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な非晶質形態は、図１４に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な非晶質形態を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な非晶質形態は、図１５に示されているのと本質的に同一の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００８８】
本発明の他の態様は、化合物１の実質的に純粋な非晶質形態を提供し、ここで、前記の実質的に純粋な非晶質形態は、図１６に示されているのと本質的に同一の位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００８９】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の化合物１の任意の結晶形または非晶質形態を含む医薬組成物を提供する。他の態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物１の任意の結晶形もしくは非晶質形態または医薬組成物を含む経口投与形態を提供する。例えば、一実施形態では、経口投与形態は、錠剤、ピル、糖衣丸核またはカプセルである。例えば、一実施形態では、経口投与形態は、錠剤またはカプセルである。さらに、例えば、一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物１の任意の結晶形もしくは非晶質形態または医薬組成物を含む錠剤を提供する。例えば、一実施形態では、錠剤は、化合物１の結晶形または非晶質形態を約１から約１０ｍｇ含む。さらに、例えば、錠剤は、化合物１の結晶形または非晶質形態を約１から約５ｍｇ含む。なおさらに、例えば、錠剤は、化合物１の結晶形または非晶質形態を約１ｍｇ含む。なおさらに、例えば、錠剤は、化合物１の結晶形または非晶質形態を約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇまたは約５ｍｇ含む。なおさらに、例えば、化合物１の結晶形は、ＸＸＶ型である。いっそうさらに、例えば、化合物１の結晶形は、ＸＬＩ型である。
【００９０】
本発明の他の態様は、化合物１を結晶ＸＸＶ型で調製する方法を提供し、前記方法は、化合物１の結晶ＸＶＩ型を加熱するステップを含む。例えば、一実施形態では、前記加熱を適切な溶媒の存在下に実施する。一実施形態では、溶媒は、エタノールである。他の実施形態では、ＸＸＶ型の種結晶を結晶ＸＶＩ型と加熱前またはその間に混合する。
【００９１】
本発明の他の態様は、化合物１を結晶ＸＶＩ型で調製する方法を提供し、前記方法は、化合物１のＶＩＩＩ型を適切な溶媒に溶解するステップと加熱するステップを含む。
【００９２】
本発明の他の態様は、化合物１を結晶ＸＬＩ型で調製する方法を提供し、前記方法は、化合物１の結晶ＸＶＩ型を加熱するステップを含む。例えば、一実施形態では、前記加熱を適切な溶媒の存在下に実施する。一実施形態では、溶媒は、エタノールである。他の実施形態では、ＸＬＩ型の種結晶を結晶ＸＶＩ型と加熱前またはその間に混合する。
【００９３】
本発明の他の態様は、結晶ＸＬＩ型から化合物１を非晶質形態で調製する方法を提供し、前記方法は、化合物１の結晶ＸＬＩ型を粉砕するステップを含む。例えば、一実施形態では、前記粉砕をボールミルを介して実施する。
【００９４】
本発明の他の態様は、哺乳動物における癌を治療する方法を提供し、前記方法は、哺乳動物に、治療有効量で本明細書に記載の化合物１の任意の結晶形または任意の医薬組成物を投与するステップを含む。
【００９５】
任意の前述の方法実施形態のうちの特別な態様では、方法は、１種または複数の抗腫瘍剤、抗脈管形成剤、シグナル変換阻害剤または抗増殖剤を投与するステップをさらに含む。
【００９６】
定義
本明細書で使用する場合、「治療する」との用語は、他に示されていない限り、このような用語が当てはまる障害もしくは状態またはこのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を逆転させ、緩和し、阻害することまたは予防することを意味する。本明細書で使用する場合、「治療」との用語は、他に示されていない限り、直前で定義された「治療する」行為を指している。
【００９７】
本明細書で使用する場合、「化合物１」との用語は、構造式：
【００９８】
【化３】
0005869197.tif 000004
によっても示される化学化合物６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールを意味している。
【００９９】
本明細書で使用する場合、特定の結晶または非晶質形態に関連する「実質的に純粋な」との用語は、その結晶または非晶質形態が、その化合物の任意の他の物理的形態を、１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは３重量％未満、好ましくは１重量％未満包含することを意味する。
【０１００】
本明細書で使用する場合、Ｘ線回折のピーク位置に関連する「本質的に同一の」との用語は、典型的なピーク位置および強さの変動が考えられることを意味する。例えば、当業者であれば、ピーク位置（２θ）が、使用される溶媒、さらに回折を測定するために使用される装置に応じて、多少の変動、典型的には０．１度から０．２度程度の変動を示すことが分かるであろう。さらに、当業者であれば、相対ピーク強度が、装置間の変動、さらに結晶度、好ましい配向度、調製された試料表面および当業者に知られている他の因子による変動を示し、これを、単に定性的な尺度とすべきであることが分かるであろう。同様に、本明細書で使用する場合、固体ＮＭＲスペクトルおよびラマンスペクトルに関連する「本質的に同一の」とは、当業者に知られているこれら分析技術に関連する変動も内包することを意図している。例えば、固体ＮＭＲで測定される１３Ｃ化学シフトは典型的には、良好に規定されるピークでは０．２ｐｐｍまでの変動、幅広のラインではさらに大きな変動を有する一方で、ラマンシフトは典型的には、約２ｃｍ−１の変動を有する。
【０１０１】
「多形体」との用語は、同一の化合物のうちの異なる結晶形を指しており、これらに限られないが、同一の化合物の水和物（例えば結晶構造中に結合水が存在）および溶媒和物（例えば水以外の結合溶媒）を包含する他の固体分子形態を包含する。
【０１０２】
「２シータ値」または「２θ」との用語は、Ｘ線回折実験の実験設定に基づいて、度で示したピーク位置を指しており、回折パターンにおける共通の横座標単位である。実験設定は、入射光束が一定の格子面と角度シータ（θ）を形成するときに反射が回折される場合に、反射された光束が、角度２シータ（２θ）で記録されることを要する。特定の多形体形態に関する特定の２θ値に対する本明細書の言及は、本明細書に記載のＸ線回折実験条件を使用して測定された２θ値（度）を意味することを意図していることを理解すべきである。例えば、本明細書に記載されているように、ＣｕＫα（波長１．５４０５６Å）を、放射線の源として使用した。
【０１０３】
「非晶質」との用語は、（ｉ）三次元における秩序を欠いているか、（ｉｉ）三次元未満での秩序または短い距離（例えば１０Å未満）にわたってのみ秩序を示すか、これら両方を示す任意の固体物質を指している。したがって、非晶質物質には、例えば１次元または２次元並進秩序（液晶）、配向障害（配向障害を有する結晶）またはコンホメーション障害（コンホメーション障害を有する結晶）を伴う部分結晶物質および結晶中間相が包含される。非晶質固体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）結晶学、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）分光学、示差走査熱分析（ＤＳＣ）またはこれらの技術のいくつかの組合せを包含する、知られている技術により特性決定することができる。下記で説明するように、非晶質固体は、典型的には１つまたは２つの広幅ピーク（即ち、約５°２θ以上のベース幅を有するピーク）からなる広汎なＸＲＰＤパターンを示す。
【０１０４】
「結晶」との用語は、非晶質固体物質とは対照的に、はっきりと規定されるピークを有する特有のＸＲＰＤパターンをもたらす、三次元秩序を示す任意の固体物質を指している。
【０１０５】
「溶媒和物」との用語は、薬物物質および化学量論的量または非化学量論的量の１種または複数の溶媒分子（例えばエタノール）を含む分子複合体を述べている。溶媒が、薬物に緊密に結合している場合、生じた複合体は十分に規定された、水分と無関係な化学量論を有する。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒が弱く結合している場合、溶媒含分は、水分および乾燥状態に左右される。このような場合には、複合体は往々にして、非化学量論的である。
【０１０６】
「水和物」との用語は、薬物物質および化学量論的量または非化学量論的量の水を含む溶媒和物を述べている。
【０１０７】
「粉末Ｘ線回折パターン」または「ＰＸＲＤパターン」との用語は、実験で観察されたディフラクトグラムまたはそれに由来するパラメーターを指している。粉末Ｘ線回折パターンは、ピーク位置（横座標）およびピーク強度（縦座標）により特徴づけられる。
【０１０８】
「医薬組成物」との用語は、１種または複数の本明細書に記載の化合物１の多形体形態ならびに生理学的／薬学的に許容できる担体、希釈剤、媒体および／または賦形剤などの他の化学成分を含む組成物を指している。医薬組成物の目的は、ヒトまたは他の哺乳動物などの生体への化合物の投与を容易にすることである。
【０１０９】
「薬学的に許容できる」「担体」、「希釈剤」、「媒体」または「賦形剤」との用語は、医薬組成物を形成するために特定の薬剤と共に包含されてよく、固体または液体であってよい１種の物質（または複数の物質）を指している。固体担体の例は、ラクトース、スクロール、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当分野で知られている時間遅延または時間放出物質を単独で、またはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどと共に包含してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１０】
化合物１は、複数の結晶形（多形体）で、または非晶質形態として存在しうることが判明している。これらの形態は、癌を含む高増殖性適応症を治療するための製剤製品において使用することができる。各形態は、生物学的利用率、安定性および製造性などの特性に関して他を上回る利点を有することがある。化合物１の新規の結晶形が発見され、これは、他の多形体形態よりも大量調製および取り扱いに関してより適しているようである。高純度で化合物１の多形体形態を製造する方法は、本明細書および米国特許出願公開第２００６−００９４７６３号明細書に記載されている。本発明の他の目的は、化合物１の他の多形体形態を実質的に含まずに、化合物１の各多形体形態を調製する方法を提供することである。加えて、前記で検討された様々な多形体形態で化合物１を含む医薬組成物およびこのような医薬組成物を投与することにより高増殖性状態を治療する方法を提供することが本発明の目的である。
【０１１１】
Ｉ．化合物１の多形体形態
化合物１の各結晶形は、次の１つまたは複数により特性決定することができる：粉末Ｘ線回折パターン（即ち、様々な回折角度（２θ）でのＸ線回折ピーク）、固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルパターン、ラマンスペクトルダイアグラムパターン、水溶性、ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）高強度光条件下での光安定性ならびに物理的および化学的貯蔵安定性。例えば、化合物１の多形体ＸＸＶ型、ＸＶＩ型、ＶＩＩＩ型、ＸＬＩ型、ＩＸ型、ＸＩＩ型、ＸＶ型および非晶質形態（下記で検討）を、その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの位置および相対強度によりそれぞれ特性決定した。粉末Ｘ線回折パラメーターは、化合物１の各多形体形態で異なる。したがって、例えば、化合物１のＸＸＶ型、ＸＶＩ型、ＶＩＩＩ型、ＸＬＩ型、ＩＸ型、ＸＩＩ型、ＸＶ型および非晶質形態は、粉末Ｘ線回折を使用することにより、相互に、かつ化合物１の他の多形体形態から区別することができる。
【０１１２】
化合物１の異なる多形体形態（ＸＸＶ型、ＸＶＩ型、ＶＩＩＩ型、ＸＬＩ型、ＩＸ型、ＸＩＩ型、ＸＶ型）および非晶質形態の粉末Ｘ線回折パターンを、銅放射線（ＣｕＫα、波長：１．５４０５６Å）を使用するＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計で実施した。管電圧およびアンペア数を４０ｋＶおよび４０ｍＡにそれぞれ設定した。発散および散乱スリットを１ｍｍに設定し、受信スリットを０．６ｍｍに設定した。回折した放射線をＫｅｖｅｘ  ＰＳＩ検出計により検出した。３．０から４０度２θまで２．４度／分（１秒／０．０４度ステップ）でのシータ−２シータ連続走査を使用した。アルミナ標準を分析して、装置アライメントをチェックした。データを集め、Ｂｒｕｋｅｒ  ａｘｉｓソフトウェア  バージョン７．０を使用して分析した。試料を、これらを石英ホルダーに入れることにより調製した。Ｂｒｕｋｅｒ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓがＳｉｅｍａｎｓを買収したので、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００装置は、Ｓｉｅｍａｎｓ  Ｄ５０００と本質的に同一であることを特記すべきである。Ｅｖａ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ９．０．０．２ソフトウェアを使用して、ＰＸＲＤスペクトルを視覚化し、評価した。結晶形のＰＸＲＤデータファイル（．ｒａｗ）を、ピークの探索前に処理しなかった。０．３の多項式平滑化係数を非晶質ＰＸＲＤデータファイルに一例で当てはめて、精細化した。通常、１の閾値および０．３の幅値を使用して、予備的ピーク代入を作成した。自動代入のアウトプットを視覚的にチェックして、有効性を保証し、必要な場合には、調製を手動で行った。
【０１１３】
本明細書に報告されている測定で使用されたＢｒｕｋｅｒ系と同様のＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ装置でＸ線回折測定を行うためには、試料を典型的には、空隙を有するホルダー内に入れる。試料粉末をガラススライドまたは同等物により圧縮して、ランダムな表面および正確な試料高さを保証する。次いで、試料ホルダーを装置に入れる。入射Ｘ線光束を、当初はホルダーの平面に対して小さい角度で試料に向け、次いで、入射光束とホルダーの平面との角度を連続的に高める弧を介して動かす。このようなＸ線粉末分析に随伴する測定差は、（ａ）試料調製での誤り（例えば試料高さ）；（ｂ）装置の誤り（例えば平坦な試料の誤り）；（ｃ）校正の誤り；（ｄ）操作者の誤り（ピーク位置を決定する際に存在するエラーを包含する）；および（ｅ）物質の性質（例えば好ましい配向および透過性の誤り）を包含する様々な因子から生じている。校正の誤りおよび試料高さの誤りは往々にして、同じ方向への全てのピークのシフトをもたらす。平坦なホルダーを使用する場合の試料高さにおける僅かな差は、ＰＸＲＤピーク位置において大きな変異をもたらすであろう。系統的な研究により、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００を典型的なＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置で使用すると、１ｍｍの試料高さの差が、１度（２θ）ほどのピークシフトをもたらすことが判明した（Ｃｈｅｎら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２６：６３（２００１年））。これらのシフトは、Ｘ線ディフラクトグラムから識別することができ、シフトを補正する（系統的校正係数を全てのピーク位置値に適用する）か、装置を再較正することにより除去することができる。前記のように、系統的校正係数を当てはめてピーク位置を一致させることにより、様々な装置からの測定を調整することが可能である。一般に、この校正係数により、Ｂｒｕｋｅｒから測定されたピーク位置を、予測されたピーク位置と一致させるが、０から０．２度（２θの範囲内であればよい。
【０１１４】
当業者であれば、ピーク位置（２θ）が典型的には０．１から０．２度（２θほどの多少の装置間変動性を示すであろうことが分かるであろう。したがって、ピーク位置（２θ）が報告されている場合、当業者であれば、そのような数が、このような装置間変動制を内包することを意図されていることを認めるであろう。さらに、本発明の結晶形が、添付の図面に示されているのと本質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有すると記載されている場合、「本質的に同一」との用語も、回折ピーク位置におけるこのような装置間変動性を内包することを意図されている。さらに、当業者であれば、相対ピーク強度は、装置間変動性、さらに、結晶化度、好ましい配向、調製試料表面および当業者に知られている他の因子による変動性を示し、単に定性的な尺度とすべきであることが分かるであろう。
【０１１５】
本発明の様々な結晶形および非晶質形態を、固体ＮＭＲ分光法を使用して特性決定することもできる。
【０１１６】
１３Ｃ固体スペクトルは次のように集めることができる。試料約８０ｍｇを４ｍｍＺｒＯ２スピナーに緊密に入れた。スペクトルを、周囲温度および圧力で、大口径Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計内に位置している４ｍｍ  Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ＣＰＭＡＳプローブで集めた。試料をマジック角に位置させ、１５．０ｋＨｚで回転させた。高速回転速度が、回転側波帯の強度を最小にした。１３Ｃ固体スペクトルを、プロトンデカップリング交差分極マジック角回転実験（ＣＰＭＡＳ）を使用して集めた。交差分極接触時間を２．０ｍｓに設定した。約９０ｋＨｚのプロトンデカップリング界を適用した。走査の数を調整して、適切なＳ／Ｎを得た。リサイクル遅延を、プロトン検出プロトン反転回復緩和実験を元に算出されたプロトン縦緩和時間の約１．５倍に調整した。結晶アダマンタンの外試料を使用し、そのアップフィールド共鳴を２９．５ｐｐｍに設定して、炭素スペクトルを参照した。
【０１１７】
１５Ｎ固体スペクトルは、次のように集めることができる。試料約２７０ｍｇを７ｍｍＺｒＯ２スピナーに緊密に入れた。スペクトルを、周囲温度および圧力で、大口径Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計内に位置している７ｍｍ  Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ＣＰＭＡＳプローブで集めた。試料をマジック角に位置させ、７．０ｋＨｚで回転させた。高速回転速度が、回転側波帯の強度を最小にした。１５Ｎ固体スペクトルを、プロトンデカップリング交差分極マジック角回転実験（ＣＰＭＡＳ）を使用して集めた。交差分極接触時間を３．０ｍｓに設定した。約７０ｋＨｚのプロトンデカップリング界を適用した。走査の数を調整して、適切なＳ／Ｎを得た。リサイクル遅延を、プロトン検出プロトン反転回復緩和実験を元に算出されたプロトン縦緩和時間の約１．５倍に調節した。結晶Ｄ，Ｌ−アラニンの外試料を使用し、その共鳴を−３３１．５ｐｐｍに設定して、窒素スペクトルを参照した。
【０１１８】
結晶形をさらに、ラマン分光法を使用して特性決定することもできる。例えば、化合物１のＸＸＶ型を、ラマン分光法を使用して次のように特性決定することができた。ラマンスペクトルを、１０６４ｎｍＮｄＹＡＧレーザーおよびＩｎＧａＡｓ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ９６０ＦＴ−Ｒａｍａｎ分光計を使用して集めた。試料をＮＭＲ管内で分析した。レーザー出力１Ｗおよび同時付与走査１００を使用して、スペクトルを集めた。収集範囲は３７００〜１００ｃｍ−１であった。感度設定７０および強度閾値０．４を使用するＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ  Ｏｍｎｉｃ  ６．０ａソフトウェアピークピッキングアルゴリズムを使用して、ピークを識別した。４ｃｍ−１解像度およびＨａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを使用して、全てのスペクトルを記録した。ポリスチレンを使用して、波長校正を行った。
【０１１９】
本発明の固体形態は、１種を上回る多形体形態を含んでもよい。当業者であれば、所定の化合物の結晶形は、単一の多形体の実質的に純粋な形態で存在しうるが、２種以上の異なる多形体または非晶質形態を含む結晶形でも存在しうることを認めるであろう。固体形態が２種以上の多形体を含む場合、Ｘ線回折パターンは、本発明の個々の多形体それぞれに特徴的なピークを有するであろう。例えば、２種の多形体を含む固体形態は、実質的に純粋な多形体形態に対応する２種のＸ線回折パターンの重畳である粉末Ｘ線回折パターンを有するであろう。例えば、化合物１の固体形態は、第１および第２多形体を含有してもよく、ここで、固体形態は、第１多形体を少なくとも１０重量％含有する。他の例では、固体形態は、第１多形体を少なくとも２０重量％含有する。さらに他の例は、第１多形体を少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％または少なくとも５０重量％含有する。当業者であれば、様々な量の複数の個々の多形体および非晶質形態からなる多くのこのような組合せが可能であることを認めるであろう。
【０１２０】
Ａ．ＸＸＶ型多形体
化合物１の結晶ＸＸＶ型は、実施例１に記載されているように製造することができる無水結晶形である。ＸＸＶ型は、化合物１の以前に発見された結晶形を越えるいくつかの予期せぬ利点を有する。例えば、本明細書に記載のＸＬＩ型は、加工および貯蔵条件下に化合物１のうちで最も熱力学的に安定な結晶形であるが、ＸＸＶ型は、化合物１の以前に発見された結晶形よりも熱力学的に安定である（密度、融解熱および溶解性に基づく）。加えて、ＩＶ型と比較すると（医薬製剤に最も適している化合物１の多形体形態と以前に同定された。米国特許出願公開第２００６−００９４７６３号明細書参照）、ＸＸＶ型は改善された光安定性を有し、より規則的な結晶形状を有し、凝集物を形成する傾向を有さず、より良好なバルク流動特性を有し、タンク内プローブに付着しない。このような改善された特性は、より良好な錠剤加工および製造に重要である。さらに、最近の製造手順の間、ＩＶ型バッチの濾過には２６時間かかるが、同一の濾過／乾燥機装置を使用して、匹敵するサイズのＸＸＶ型バッチの濾過には４時間しかかからない。最後に、ＸＸＶ型を調製するための方法は、エタノールを利用することができる一方で、ＩＶ型を調製するための方法は、ｎ−ヘプタンを使用する。当業者であれば分かるであろうが、ｎ−ヘプタンの代わりにエタノールを使用することは、いくつかの重大な利点を有することができ、これには、エタノールはｎ−ヘプタンに類似の静電荷を保持しないこと（即ち、静電荷の形成は、燃焼の可能性により安全性に関する懸念であり、したがって、ヘプタンを用いて加工する場合には、接地を改善するための特別な装置配置が必要である）；静電気消散の問題により、ヘプタンを用いる加工は、ガラスでライニングされた容器で行うことができないこと；ヘプタンは、エタノールでの１３℃に対して、−４℃の引火点を有すること；ヘプタンは、Ｒ５０／５３リスクフレーズ（水生生物に対して非常に毒性があり、水生環境で長期の有害作用をもたらしうることを示している）を伴うが、エタノールは、このリスクを含まないことが包含される。
【０１２１】
化合物１の結晶ＸＸＶ型を、図１に示されているＰＸＲＤパターンにより特性決定した。ＣｕＫα放射線を用いるＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計で測定された、度（２θ）および≧２．０％の相対強度を伴う相対強度で表されたＸＸＶ型のＰＸＲＤパターンを、表１にも示す。
【０１２２】
【表１−１】
0005869197.tif 000005
【０１２３】
【表１−２】
0005869197.tif 000006
【０１２４】
化合物１の結晶ＸＸＶ型を、大口径Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計内に位置しているＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＢＬ  ＣＰＭＡＳプローブで実施された、図２に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特性決定した。化合物１のＸＸＶ型の１３Ｃ化学シフトを表２に示す。
【０１２５】
【表２】
0005869197.tif 000007
【０１２６】
化合物１の結晶ＸＸＶ型を、１０６４ｎｍＮｄＹＡＧレーザーおよびＩｎＧａＡｓ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ９６０ＦＴ−ラマン分光計で実施された、図３に示されている次のラマンスペクトルパターンによっても特性決定した。化合物１のＸＸＶ型のラマンスペクトルピークを表３に示す。
【０１２７】
【表３】
0005869197.tif 000008
【０１２８】
Ｂ．ＸＶＩ型多形体
化合物１の結晶ＸＶＩ型は、実施例１に記載されているように製造することができる溶媒和物形態である。
【０１２９】
化合物１の結晶ＸＶＩ型を、図４に示されているＰＸＲＤパターンにより特性決定した。ＣｕＫα放射線を用いるＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計で測定された、度（２θ）および≧６．０％の相対強度を伴う相対強度で表されたＸＶＩ型のＰＸＲＤパターンを、表４にも示す。
【０１３０】
【表４】
0005869197.tif 000009
【０１３１】
Ｃ．ＶＩＩＩ型多形体
化合物１の結晶ＶＩＩＩ型は、実施例１に記載されているように製造することができる溶媒和物形態である。ＶＩＩＩ型は、米国特許出願公開第２００６−００９４７６３号明細書に記載されているように製造することもできる。
【０１３２】
化合物１の結晶ＶＩＩＩ型を、図５に示されているＰＸＲＤパターンにより特性決定した。ＣｕＫα放射線を用いるＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計で測定された、度（２θ）および≧２．０％の相対強度を伴う相対強度で表されたＶＩＩＩ型のＰＸＲＤパターンを、表５にも示す。
【０１３３】
【表５】
0005869197.tif 000010
【０１３４】
Ｄ．ＸＬＩ型多形体
化合物１の結晶ＸＬＩ型は、実施例１に記載されているように製造することができる無水結晶形である。ＸＬＩ型は、化合物１の以前に発見された結晶形を越えるいくつかの予期せぬ利点を有する。例えば、ＸＬＩ型は、化合物１のうちで知られている最も熱力学的に安定な多形体形態である（密度、融解熱および溶解性に基づく）。加えて、ＩＶ型と比較すると（医薬製剤に最も適している化合物１の多形体形態と以前に同定された。米国特許出願公開第２００６−００９４７６３号明細書参照）、ＸＬＩ型は改善された光安定性を有し、より規則的な結晶形状を有し、凝集物を形成する傾向を有さず、より良好なバルク流動特性を有し、タンク内プローブに付着しない。このような改善された特性は、より良好な錠剤加工および製造に重要である。ＸＬＩ型は、ＩＶ型よりも、規則的な結晶形状を有し、大きな結晶を形成するので、濾過速度およびケーク洗浄速度がＸＬＩ型では、ＩＶ型に比較して改善されている。最後に、ＸＬＩ型を調製するための方法は、エタノールを利用することができる一方で、ＩＶ型を調製するための方法は、ｎ−ヘプタンを使用する。当業者であれば分かるであろうが、ｎ−ヘプタンの代わりにエタノールを使用することは、いくつかの重大な利点を有することができ、これには、エタノールはｎ−ヘプタンに類似の静電荷を保持しないこと（即ち、静電荷の形成は、燃焼の可能性により安全性に関する懸念であり、したがって、ヘプタンを用いて加工する場合には、接地を改善するための特別な装置配置が必要である）；静電気消散の問題により、ヘプタンを用いる加工は、ガラスでライニングされた容器で行うことができないこと；ヘプタンは、エタノールでの１３℃に対して、−４℃の引火点を有すること；ヘプタンは、Ｒ５０／５３リスクフレーズ（水生生物に対して非常に毒性があり、水生環境で長期の有害作用をもたらしうることを示している）を伴うが、エタノールは、このリスクを含まないことが包含される。
【０１３５】
化合物１の結晶ＸＬＩ型を、図６に示されているＰＸＲＤパターンにより特性決定した。ＣｕＫα放射線を用いるＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計で測定された、度（２θ）および≧２．０％の相対強度を伴う相対強度で表されたＸＬＩ型のＰＸＲＤパターンを、表６にも示す。
【０１３６】
【表６−１】
0005869197.tif 000011
【０１３７】
【表６−２】
0005869197.tif 000012
【０１３８】
化合物１の結晶ＸＬＩ型を、大口径Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計に位置しているＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍＢＬ  ＣＰＭＡＳプローブで実施された、図７に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特性決定した。化合物１のＸＬＩ型の１３Ｃ化学シフトを表７に示す。
【０１３９】
【表７】
0005869197.tif 000013
【０１４０】
化合物１の結晶ＸＬＩ型を、大口径Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計に位置しているＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍＢＬ  ＣＰＭＡＳプローブで実施された、図８に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特性決定した。化合物１のＸＬＩ型の１５Ｎ化学シフトを表８に示す。
【０１４１】
【表８】
0005869197.tif 000014
【０１４２】
化合物１の結晶ＸＬＩ型を、１０６４ｎｍＮｄＹＡＧレーザーおよびＩｎＧａＡｓ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ９６０ＦＴ−ラマン分光計で実施された、図９に示されている次のラマンスペクトルパターンによっても特性決定した。化合物１のＸＬＩ型のラマンスペクトルピークを表９に示す。
【０１４３】
【表９−１】
0005869197.tif 000015
【０１４４】
【表９−２】
0005869197.tif 000016
【０１４５】
Ｅ．ＩＸ型多形体
化合物１の結晶ＩＸ型は、実施例２に記載されているように製造することができる水和物結晶形である。化合物１の結晶ＩＸ型は、水ベースの医薬製剤を開発するために好ましい形態である。実施例２に示されているように、ＩＶ型は、水性環境においてＩＸ型に変換しうるので、化合物１の結晶ＩＸ型は、水ベースの医薬製剤においてＩＶ型よりも安定している。水和物は典型的には、無水形態よりも水への低い溶解性を有する。このことは、制御または持続放出医薬製剤の開発において有利になりうる。
【０１４６】
化合物１の結晶ＩＸ型を、図１０に示されているＰＸＲＤパターンにより特性決定した。ＣｕＫα放射線を用いるＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計で測定された、度（２θ）および≧２．０％の相対強度を伴う相対強度で表されたＩＸ型のＰＸＲＤパターンを、表１０にも示す。
【０１４７】
【表１０−１】
0005869197.tif 000017
【０１４８】
【表１０−２】
0005869197.tif 000018
【０１４９】
化合物１の結晶ＩＸ型を、大口径Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計に位置しているＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＢＬ  ＣＰＭＡＳプローブで実施された、図１１に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特性決定した。化合物１のＩＸ型の１３Ｃ化学シフトを表１１に示す。
【０１５０】
【表１１】
0005869197.tif 000019
【０１５１】
Ｅ．ＸＩＩ型多形体
化合物１の結晶ＸＩＩ型は、実施例３に記載されているように製造することができるエタノール溶媒和物結晶形である。
【０１５２】
化合物１の結晶ＸＩＩ型を、図１２に示されているＰＸＲＤパターンにより特性決定した。ＣｕＫα放射線を用いるＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計で測定された、度（２θ）および≧２．０％の相対強度を伴う相対強度で表されたＸＩＩ型のＰＸＲＤパターンを、表１２にも示す。
【０１５３】
【表１２】
0005869197.tif 000020
【０１５４】
Ｆ．ＸＶ型多形体
化合物１の結晶ＸＶ型は、実施例４に記載されているように製造することができるエタノール溶媒和物結晶形である。
【０１５５】
化合物１の結晶ＸＶ型を、図１３に示されているＰＸＲＤパターンにより特性決定した。ＣｕＫα放射線を用いるＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計で測定された、度（２θ）および≧２．０％の相対強度を伴う相対強度で表されたＸＶ型のＰＸＲＤパターンを、表１４にも示す。
【０１５６】
【表１３】
0005869197.tif 000021
【０１５７】
Ｇ．非晶質形態
化合物１の非晶質形態は、実施例５に記載されているように製造することができる。非晶質形態は、ＷＩＰＯ国際公開第２００６／１２３２２３号パンフレットに記載されているように製造することもできる。
【０１５８】
化合物１の非晶質形態を、ＣｕＫα放射線を用いるＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計で測定された、図１４および１５に示されているＰＸＲＤパターンにより特性決定した。
【０１５９】
化合物１の非晶質形態を、大口径Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計に位置しているＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＢＬ  ＣＰＭＡＳプローブで実施された、図１６に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特性決定した。化合物１の非晶質形態の１３Ｃ化学シフトを表１５に示す。
【０１６０】
【表１４】
0005869197.tif 000022
【０１６１】
ＩＩ．本発明の医薬組成物
本発明の活性剤（即ち、本明細書または米国特許出願公開第２００６−００９４７６３号明細書に記載されている化合物１の多形体またはこのような多形体の２種以上を含む固体形態）を、哺乳動物用医学的使用に適している医薬組成物に製剤することができる。任意の適切な投与形態を使用して、患者に有効用量の任意の化合物１の多形体形態を提供することができる。例えば、経口または非経口製剤などを使用することができる。投与形態には、カプセル、錠剤、分散剤、懸濁剤など、例えば腸溶コーティングされたカプセルおよび／または錠剤、化合物１の腸溶コーティングされたペレットを含有するカプセルおよび／または錠剤が包含される。いずれの投与形態でも、化合物１の多形体形態を他の適切な成分と混合することができる。組成物を、単位投与形態で簡便には提供し、医薬分野で知られている任意の方法により調製することができる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の活性剤および１種または複数の不活性な薬学的に許容できる担体、さらに任意選択で任意の他の治療成分、安定剤などを含む。担体は、製剤の他の成分と相容性であり、その受容体に対して過度に有害でないという意味において薬学的に許容できなければならない。組成物は、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、滑剤、防腐剤（抗酸化剤を包含する）、香料、矯味剤、無機塩（例えば塩化ナトリウム）、抗菌剤（例えば塩化ベンザルコニウム）、甘味剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ  ２０」および「ＴＷＥＥＮ  ８０」などのポリソルベートならびにＢＡＳＦから入手可能なＦ６８およびＦ８８などのプルロニック）、ソルビタンエステル、脂質（例えばレシチンおよび他のホスファチジルコリンなどのリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸および脂肪族エステル、ステロイド（例えばコレステロール））およびキレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛および他のこのような適切なカチオン）をさらに包含してもよい。本発明による組成物での使用に適している他の医薬賦形剤および／または添加剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ（１９９５年）および「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５２版、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ（１９９８年）およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、３版、Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２０００年）に列挙されている。本発明の活性剤は、経口、直腸、局所、鼻、眼または非経口（腹腔内、静脈内、皮下または筋肉内注射を包含する）投与に適しているものを包含する組成物に製剤することができる。
【０１６２】
製剤中の活性剤の量は、投与形態、治療される状態、ターゲットの患者集団および他の考慮事項を包含する様々な因子に応じて変動し、通常、当業者によって容易に決定される。治療有効量は、タンパク質キナーゼを変調、調節または阻害するために必要な量である。実際にはこれは、特定の活性剤、治療される状態の重度、患者集団、製剤の安定性などに応じて幅広く変動する。組成物は通常、概して活性剤を約０．００１重量％から約９９重量％、好ましくは活性剤を約０．０１重量％から約５重量％、さらに好ましくは活性剤を約０．０１重量％から２重量％含有し、組成物中に含有される賦形剤／添加剤の相対量にも左右される。
【０１６３】
本発明の医薬組成物を、治療有効量の活性成分としての活性剤を１種または複数の適切な医薬担体とを従来の手順に従って混合することにより調製された従来の投与形態で投与する。これらの手順は、所望の製剤に適しているような成分の混合、顆粒化および圧縮または溶解を必要とする。
【０１６４】
使用される医薬担体は、固体でも液体でもよい。例示的な固体担体には、ラクトース、スクロール、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが包含される。例示的な液体担体には、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などが包含される。同様に、担体は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当分野で知られている時間遅延または時間放出物質を単独で、またはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどと共に包含してもよい。
【０１６５】
様々な医薬形態を使用することができる。したがって、固体担体が使用される場合には、製剤は、錠剤化されてもよいし、粉末またはペレット形態で硬質ゼラチンカプセルに入れられてもよいし、トローチまたはロゼンジの形態であってもよい。固体担体の量は、変動してよいが、通常、約２５ｍｇから１ｇである。液体担体を使用する場合には、製剤は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアル中の無菌注射溶液もしくは懸濁液または非水性液体懸濁剤の形態であってよい。
【０１６６】
安定な水溶性投与形態を得るために、活性剤の薬学的に許容できる塩を、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機または無機酸の水溶液に溶解させることができる。溶解性塩形態を利用することができない場合には、活性剤を適切な補助溶媒または補助溶媒の組合せに溶解させてもよい。適切な補助溶媒の例には、これらに限られないが、全体積の０〜６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが包含される。組成物は、水もしくは等張性塩類溶液などの適切な水性媒体またはデキストロース溶液中の活性剤の塩形態の溶液の形態であってもよい。
【０１６７】
本発明の組成物中で使用される化合物１の実際の用量は、使用される特定の多形体形態、製剤される特定の組成物、投与方法ならびに治療される特定の部位、受容者および疾患に従って変動することは分かるであろう。薬剤に関する実験データを考慮し、従来の用量決定試験を使用すれば、当業者は、所定の一連の状態に関して最適な用量を突きとめることができる。経口投与では、通常使用される例示的な一日用量は、適切な間隔で繰り返される治療経過に伴い約０．００１から約１０００ｍｇ／体重ｋｇ、さらに好ましくは約０．００１から約５０ｍｇ／体重ｋｇである。プロドラッグの投与は典型的には、十分に活性な形態の重量レベルと化学的に同等である重量レベルで投与される。本発明の実施では、最も適切な投与経路、さらに治療用量の規模は、治療される疾患の性質および重度に左右される。用量および投与頻度はさらに、個々の患者の年齢、体重および応答に応じて変動しうる。通常、適切な経口投与形態は、１単回用量または等分に分けられた用量で投与される活性成分全一日用量０．５ｍｇから１００ｍｇの用量範囲をカバーしうる。このような製剤における化合物１の好ましい量は、約０．５ｍｇから約２０ｍｇ、例えば約１ｍｇから約１０ｍｇまたは約１ｍｇから約５ｍｇである。
【０１６８】
本発明の組成物は、医薬組成物を調製するために通常知られている方法で、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣丸製造、湿式粉砕、乳化、カプセル封入、閉じ込めまたは凍結乾燥などの従来技術を使用して製造することができる。薬学的に使用することができる製剤への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤から選択することができる１種または複数の生理学的に許容できる担体を使用する従来の方法で、医薬組成物を製剤することができる。
【０１６９】
経口投与では、化合物１の多形体形態を、活性剤を当分野で知られている薬学的に許容できる担体と混合することにより容易に製剤することができる。このような担体により、本発明の化合物を、治療される患者が経口消化するための錠剤、丸薬、糖衣丸、カプセル、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして製剤することができる。活性剤と混合して固体賦形剤を使用し、任意選択で生じた混合物を粉砕し、所望の場合には適切な補助剤を加えた後に顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣丸核を得ることで、経口投与使用するための医薬製剤を得ることができる。適切な賦形剤には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを包含する糖などの充填剤；およびセルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が包含される。所望の場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることもできる。
【０１７０】
糖衣丸核に適切なコーティングを備えさせる。この目的のために、濃糖溶液を使用することができ、これらは、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。活性剤の様々な組合せを識別または特徴づけるために、色素または顔料を錠剤または糖衣丸コーティングに加えることもできる。
【０１７１】
経口で使用することができる医薬製剤は、ゼラチン製の押し込みカプセル、さらにゼラチンおよびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤から製造された軟質密閉カプセルを包含する。押し込みカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤および任意選択で安定剤と混合されている活性成分を含有してもよい。軟質カプセルでは、活性剤を脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させることができる。加えて、安定剤を加えることができる。経口投与のための製剤はいずれも、このような投与に適している用量でなければならない。頬投与では、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤またはロゼンジの形態をとってよい。
【０１７２】
眼への投与では、化合物が、例えば前房、後房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜およびセレラを包含する眼の角膜および内部領域に浸透しうる十分な期間、化合物が眼表面と接触し続けられるような薬学的に許容できる眼用媒体中に、活性剤を加える。薬学的に許容できる眼用媒体は例えば、軟膏、植物油または封入材料であってよい。本発明の活性剤は、硝子体液、房水またはサブテノンに直接注入することもできる。
【０１７３】
別法では、活性成分は、適切な媒体、例えば無菌発熱物質不含水を用いて使用前に構成するための粉末形態であってもよい。化合物をさらに、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤を含む坐剤または滞留浣腸剤などの直腸または膣組成物に製剤することもできる。
【０１７４】
前記の製剤に加えて、多形相形態をデポー製剤として製剤することもできる。このような長期作用性製剤を、移植（例えば皮下または筋肉内）によりまたは筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、多形体形態を適切なポリマーもしくは疎水性物質（例えば許容できるオイル中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または僅かに溶解性な誘導体、例えば僅かに溶解性な塩として製剤することもできる。
【０１７５】
加えて、化合物１の多形体形態を、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を使用して輸送することもできる。様々な持続放出物質が確立されており、当業者に知られている。持続放出系カプセルは、その化学的性質に応じて、化合物を数週間から１００日にわたって放出する。
【０１７６】
医薬組成物はさらに、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含んでもよい。このような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが包含される。
【０１７７】
ＩＩＩ．本発明の多形体の使用法
化合物１の多形体形態は、タンパク質キナーゼの活性を仲介するために有用である。特には、多形体形態は、抗脈管形成剤として、ならびにＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＣＤＫ複合体、ＴＥＫ、ＣＨＫ１、ＬＣＫ、ＦＡＫおよび特に、ホスホリラーゼキナーゼに随伴する活性などのタンパク質キナーゼの活性を調整および／または阻害するための薬剤として有用であるので、ヒトを含む哺乳動物でのタンパク質キナーゼにより仲介される細胞増殖を伴う癌または他の疾患のための治療法をもたらす。
【０１７８】
化合物１の治療有効量を、典型的には医薬組成物の形態で投与して、タンパク質キナーゼの調整または調節により仲介される疾患を治療することができる。「有効量」とは、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与された場合に、チロシンキナーゼなどの１種または複数のタンパク質キナーゼの活性により仲介される疾患の治療をもたらすのに十分である量の薬剤を意味することとする。したがって、化合物１の治療有効量は、１種または複数のタンパク質キナーゼの活性を調整、調節または阻害して、それらの活性により仲介される疾患状態を低減または緩和するために十分な量である。「治療する」とは、少なくとも部分的に、チロシンキナーゼなどの１種または複数のタンパク質キナーゼの活性により影響を受けているヒトなどの哺乳動物における疾患状態の緩和を少なくとも意味することとし、その哺乳動物が疾患状態を有しやすいことが判明しているが、未だ疾患状態を有するとは診断されていない場合に、その哺乳動物において疾患状態が生じることを予防すること；疾患状態を調整および／または阻害すること；および／または疾患状態を緩和することを含む。疾患状態の例には、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、関節リウマチ、乾癬、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）および癌などの異常な細胞増殖が包含される。
【０１７９】
この方法の一実施形態では、異常な細胞成長は、これらに限られないが、中皮腫、肝胆道（肝管および胆管）、原発もしくは続発ＣＮＳ腫瘍、原発もしくは続発脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭もしくは首の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頚部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎臓骨盤の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞種、網膜芽細胞種または前記の癌の１種もしくは複数の組合せを包含する癌である。
【０１８０】
本発明の一実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭もしくは首の癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、乳癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎臓細胞癌、腎臓骨盤の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または脊髄軸腫瘍または前記の癌の１種もしくは複数の組合せである。
【０１８１】
特別な実施形態では、癌は、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、膵臓癌、結腸癌または腎細胞癌である。
【０１８２】
前記の方法の他の実施形態では、前記の異常な細胞増殖は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄を含む良性増殖性疾患である。
【０１８３】
さらに本発明は、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖を治療する際に有効な量の化合物１の多形体形態を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞毒、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組合せて投与することを含む。
【０１８４】
（実施例）
次の実施例で、本発明の独特な多形体形態、即ち化合物１の多形体ＸＸＶ型およびＸＶＩ型の調製をさらに説明するが、これは、本明細書に定義されているか、下記で請求されている本発明の範囲を限定するものではない。
【０１８５】
本明細書では、次の略語を使用することがある：ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）；Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）キサンテン）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））；およびＭｅＯＨ（メタノール）。
【実施例１】
【０１８６】
化合物１の多形体ＶＩＩＩ型、ＸＶＩ型、ＸＸＶ型およびＸＬＩ型の調製および特性決定
化合物１のＸＸＶ型およびＸＬＩ型は、次の実施例で示されているように、ＶＩＩＩ型から調製することができるＸＶＩ型から調製することができる。
【０１８７】
ａ）ＶＩＩＩ型の調製
ＶＩＩＩ型は、化合物１のＴＨＦ溶媒和物多形体形態であり、これは、次のように、化合物１を調製する最終ステップの間に調製することができる。化合物１を調製する方法は、Ｈｅｃｋ反応方法を使用して、以前に開示されている（例えば国際公開第２００６／０４８７４５号パンフレットおよび米国特許出願公開第２００６−００９４８８１号パンフレット）。化合物１を多形体ＶＩＩＩ型で調製するために、化合物１を次のように調製した。Ｈｅｃｋ反応からの粗製化合物１物質（約５５ｋｇ）を、温かいＴＨＦ（２１０Ｌ）中で１，２−ジアミノプロパン（１３ｋｇ）と共に再スラリー化し、次いで冷却して濾過した。濾過された固体をＴＨＦ（２１０Ｌ）で洗浄し、４０から７０℃に加熱しながら真空乾燥させ、単離すると、粗製化合物１（ＶＩＩＩ型、ＴＨＦ溶媒和物）、（５２．５ｋｇ、７３％）が得られた。ＶＩＩＩ型は、前記したように、かつ図５に示されているようにＰＸＲＤにより特性決定された。
【０１８８】
ｂ）ＸＶＩ型の調製
ＸＶＩ型は、化合物１のイソプロパノール溶媒和物多形体形態であり、これは、次のようにＶＩＩＩ型から調製することができる。ＶＩＩＩ型（前記で調製）（５０ｋｇ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（１５０Ｌ）およびＴＨＦ（任意選択で、５０Ｌ）に、１，２−ジアミノプロパン（２８．８ｋｇ）と共に溶解させた。溶液を加熱し、溶液をミクロンフィルターに通して、全ての不溶性物質を除去した。次いで、メタノール（３００Ｌ）を、この温かい溶液に加えた。生成物が溶液から結晶化し、加熱を続けた。期間の後に、追加のメタノール（４００Ｌ）を加えた。懸濁剤を冷却し、少なくとも１２時間攪拌した。懸濁液を濾過し、イソプロパノール（１５０Ｌ）で洗浄し、送風乾燥させた。加熱しながら、固体をイソプロパノール（２００Ｌ）中で再スラリー化した。次いで、懸濁液を冷却し、濾過し、イソプロパノール（１５０Ｌ）で洗浄した。生じた固体（ＸＶＩ型、イソプロパノール溶媒和物）を真空下に４０から７０℃で少なくとも２４時間乾燥させて、残留イソプロパノールのレベルが５重量％未満になるようにし、単離した。ＸＶＩ型は、前記したように、かつ図４に示されているように特性決定された。
【０１８９】
ｃ）ＸＸＶ型の調製
ＸＸＶ型は、化合物１の無水多形体形態であり、これは、次のようにＸＶＩ型から調製することができる。ＸＶＩ型（前記で調製）（１１．９ｋｇ、１当量）を、無塵容器に入れた。円錐形容器よりも深皿状容器を使用し、このステップで良好な混合が確実に達成されるために高速攪拌を使用することが重要であり得ることを特記する。転位は不均一であろう。
【０１９０】
次いで、ＸＸＶ型種結晶（１２０ｇ、０．０１当量）を容器に入れた。このプロセスは、何ら種結晶がなくても、有効に達成されていることを特記する。次いで、エタノール（１２０Ｌ）を容器中の固体に充填し、続いて、還流に加熱した（目標７９℃、ジャケットを約８５℃に設定）。次いで、生じたスラリーを還流に少なくとも８時間保持した。より迅速な多形体変換をもたらす比較的高い反応温度の間に、強い相関関係が存在することを特記する。このことは、プロセスが、溶解性で制限されるらしいという事実による。９０℃および溶媒３０ｍＬ／ｇ（ＸＶＩ型投入量に対して）中では、活性医薬成分は、エタノールに溶解して、再結晶プロセスをもたらすことを特記する。
【０１９１】
次いで、スラリーをサンプリングして、ＸＸＶ型への変換が完了したことを保証した。変換が不完全である場合には、エタノール溶媒和物がＸＸＶ型と共に存在しうる。変換が完了していない場合、加熱を少なくともさらに８時間継続する。約２４時間後に変換が完了したら、反応混合物を１５〜２５℃に冷却した。
【０１９２】
次いで、スラリーを周囲条件で少なくとも１時間攪拌した。次いで、物質を濾過し、フィルターケークをエタノール（３６Ｌ）で洗浄した。次いで、固体を真空下に７０℃未満で最低１２時間乾燥させた（エタノールおよび他のアルコールを除去するため）。次いで、ＸＸＶ型結晶を単離した（１１．４ｋｇ、収率９６％）。ＸＸＶ型は、前記のように、かつ図１、２および３に示されているように、ＰＸＲＤ、固体ＮＭＲおよびラマン分光法により特性決定された。
【０１９３】
別法では、次のように、ＸＸＶ型を、種結晶を用いずに調製した。容器に、化合物１（ＸＶＩ型）２．０ｇおよびエタノール４０ｍＬ（１％メタノールで変性）を加えた。スラリーを、窒素下に７７〜７８℃に２４時間加熱した。スラリーを室温に冷却し、１時間顆粒化し、濾過し、無水エタノール（４ｍＬ）ですすいだ。白色の固体を真空炉中、５０〜５５℃で１６時間乾燥させた。これにより、化合物１（ＸＸＶ型）１．６ｇが白色の固体として得られた。
【０１９４】
ｄ）ＸＬＩ型の調製
ＸＬＩ型は、化合物１の無水多形体形態であり、これは、次のようにＸＶＩ型から調製することができる。ＸＶＩ型（前記で調製）（１１．９ｋｇ、１当量）を、無塵容器に入れた。円錐形容器よりも深皿状容器を使用し、このステップで良好な混合が確実に達成されるために高速攪拌を使用することが重要であり得ることを特記する。転位は不均一であろう。
【０１９５】
次いで、ＸＬＩ型種結晶（１２０ｇ、０．０１当量）を容器に入れた。このプロセスは、何ら種結晶がなくても、有効に達成されていることを特記する。次いで、エタノール（１２０Ｌ）を容器中の固体に充填し、続いて、還流に加熱した（目標７９℃、ジャケットを約８５℃に設定）。次いで、生じたスラリーを還流に少なくとも２時間保持した。より迅速な多形体変換をもたらす比較的高い反応温度の間に、強い相関関係が存在することを特記する。このことは、プロセスが、溶解性で制限されるらしいという事実による。９０℃および溶媒３０ｍＬ／ｇ（ＸＶＩ型投入量に対して）中では、活性医薬成分は、エタノールに溶解して、再結晶プロセスをもたらす。
【０１９６】
次いで、スラリーをサンプリングして、ＸＬＩ型への変換が完了したことを保証した。変換が不完全である場合には、エタノール溶媒和物がＸＬＩ型と共に存在しうる。変換が完了していない場合、加熱を少なくともさらに２時間継続する。約２４時間後に変換が完了したら、反応混合物を１５〜２５℃に冷却した。
【０１９７】
次いで、スラリーを周囲条件で少なくとも１時間攪拌した。次いで、物質を濾過し、フィルターケークをエタノール（３６Ｌ）で洗浄した。次いで、固体を真空下に７０℃未満で最低１２時間乾燥させる（エタノールおよび他のアルコールを除去するため）。次いで、ＸＬＩ型結晶を単離した（１１．４ｋｇ、収率９６％）。ＸＬＩ型は、前記のように、かつ図６、７および８に示されているように、ＰＸＲＤおよび固体ＮＭＲにより特性決定された。
【０１９８】
別法では、次のように、ＸＬＩ型を、種結晶を用いずに調製した。容器に、粗製化合物１  ４．０ｋｇおよびイソプロパノール４０Ｌを加えた。懸濁液を、５０から７０℃の温度に加熱し、３時間保持した。この時間の後に、懸濁液を周囲条件に冷却し、濾過して固体を単離した。湿ったケークをイソプロパノール１２Ｌで洗浄し、フィルター上で、窒素抽気を用いて約２時間乾燥させ、次いで箱形乾燥機に移して、真空下に５５から６５℃に加熱しながらさらに乾燥させた。次いで、約１８時間後に、固体を容器に、無水エタノール４０Ｌと共に再充填し、還流（約７９℃）に加熱した。反応混合物を蒸留して、溶媒約１２Ｌを除去した。次いで、生じた反応混合物を還流にさらに２時間加熱した。次いで、混合物を周囲条件に冷却し、約１時間攪拌した。固体を濾過し、湿ったケークを無水エタノール１２Ｌで洗浄した。固体を箱形乾燥機に移し、真空下に５０から６０℃で約２４時間乾燥させた。固体を排出すると、化合物１、ＸＬＩ型が白色の結晶固体、３．８ｋｇとして得られた。
【実施例２】
【０１９９】
化合物１の多形体ＩＸ型の調製および特性決定
化合物１のＩＸ型は、次の実施例に示されているようにＩＶ型から調製することができる。ＩＶ型は、化合物１の無水多形体形態であり、これは、米国特許出願公開第２００６−００９４７６３号明細書参照に開示されているように調製することができる。
【０２００】
ＩＸ型の調製
ＩＸ型は、化合物１の水和物形態であり、これは、次のようにＩＶ型から調製することができる：ＩＶ型（１ｇ）を１：１のイソプロパノール：水混合物（５０ｍｌ）に加えた。懸濁液を加熱し、４５℃で２日間攪拌し、次いで、２５℃に冷却した。懸濁液を濾過し、１：１のイソプロパノール：水で洗浄し、真空下に４０℃で１日間乾燥させた。
【実施例３】
【０２０１】
化合物１の多形体ＸＩＩ型の調製および特性決定
ＸＩＩ型は、化合物１のエタノール溶媒和物多形体形態であり、これは、ＸＩＶ型から次のように調製することができる。ＸＶＩ型（実施例１で調製）（１ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に加えた。溶液を加熱し、４０℃で２時間攪拌し、次いで２５℃に冷却した。懸濁液を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下に４５℃で３日間乾燥させた。
【実施例４】
【０２０２】
化合物１の多形体ＸＶ型の調製および特性決定
ＸＶ型は、化合物１のエタノール溶媒和物多形体形態であり、これは、次のように、ＸＶＩ型から調製することができる。ＸＶＩ型（実施例１で調製）（１ｇ）をエタノール（４５０ｍｌ）に加え、周囲温度で１時間攪拌した。懸濁液を、蒸発皿に重力濾過し、窒素流下に、乾燥するまで数日間蒸発させた。
【実施例５】
【０２０３】
非晶質化合物１の調製および特性決定
化合物１の非晶質形態は、次のように、ＸＬＩ型から調製することができる：ＸＬＩ型（実施例１で調製）（１３５ｍｇ）を、ステンレス鋼ボールを備えたＷｉｇ−Ｌ−Ｂｕｇ（登録商標）ミキサー／グラインダー（Ｍｏｄｅｌ  ３０）に加えた。固体を１５０分間粉砕して、非晶質固体を得た。
【実施例６】
【０２０４】
ＩＶ型を上回るＸＬＩ型およびＸＸＶ型の光化学的安定性
ＸＬＩ型、ＸＸＶ型およびＩＶ型の光化学的比較試験を行った。生じたデータは、ＩＶ型に比較してＸＬＩ型およびＸＸＶ型両方の安定性における著しい改善を示している。一方の多形体における他方の多形体を上回る改善された安定性は暗に、医薬品における利点である。光化学的安定性の場合、製造および貯蔵の経費を増大させうる、光に対して化合物を保護するための特別な取り扱い予防措置および包装を、ＸＸＶ型およびＸＬＩ型では回避することができる。ＸＸＶ型およびＸＬＩ型の高い安定性はさらに、期間にわたって貯蔵する際に医薬製剤（例えば錠剤）で生じる光化学的劣化製品の可能性を著しく低減するであろう。ＸＸＶ型およびＸＬＩ型の光劣化の相対的な欠如はさらに、薬物を投与された患者において、日光への曝露から光過敏性反応を引き起こす可能性を低減する。
【０２０５】
実験条件：
各形態約５０ｍｇを、２０ｍｌガラスバイアルに入れた。試料深さは＜３ｍｍであった。バイアルを石英ガラス皿で覆い、３２０ｍｍ遮断フィルターを備えたＡｔｌａｓ  Ｓｕｎｔｅｓｔ  ＸＬＳ＋ライトボックスに入れた。スペクトルアウトプットは、ＩＤ６５  発光基準、３２０〜８００ｎｍに類似している（ＩＤ６５は室内間接昼光ＩＳＯ基準である）。試料を、新規薬物物質の光安定性試験に関するハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）ガイドライン、オプション１曝露に相当する人口光に曝露した。生じたデータを下記に作表する：
１×ＩＣＨ  オプション１  光曝露下での光化学的安定性：
光曝露後の効力（ｗｔ／ｗｔ％）
ＸＸＶ型      １００％
ＸＬＩ型      ８９％
ＩＶ型        ３４％
【実施例７】
【０２０６】
ＩＶ型を上回るＸＬＩ型およびＸＸＶ型の製造時濾過時間
ＸＬＩ型、ＸＸＶ型およびＩＶ型の製造時濾過時間の比較を行った。
【０２０７】
生じたデータは、ＩＶ型に比較して、ＸＬＩ型およびＸＸＶ型の濾過時間における著しい改善を示している。このことは、ＸＸＶ型およびＸＬＩ型の粒子凝集傾向の低減に寄与しうる。この改善により、最終生成物を濾過するための時間に著しい低減が生じ、このことは、製造プロセスに著しい経費節約をもたらす。
【０２０８】
実験条件：
下記に示されている約２０ｋｇ規模の３つのバッチ全てを、式１の化合物を製造している間に濾過した。フィルターは、０．２５ｍ２のフィルター面積および４０リットルの最大有効ケーク容量を有した。全てのバッチを、同じ装置を使用して濾過した。
濾過時間（時）
ＸＬＩ型      ０．１
ＸＸＶ型      ４．０
ＩＶ型        ２５．９
【０２０９】
本発明を、特定かつ好ましい実施形態を参照することにより説明したが、当業者であれば、本発明の日常的な実験および実施を介して、変化および変更を行うことができることを認めるであろう。したがって、本発明は、前記の記載により限定されず、添付の請求項およびその同等物により定義されることを意図している。
【図面の簡単な説明】
【０２１０】
【図１】Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折形で実施されたＸＸＶ型化合物１のＰＸＲＤパターン。
【図２】大口径Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計に位置しているＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＢＬ三重共鳴ＣＰＭＡＳプローブで実施されたＸＸＶ型化合物１の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル。
【図３】１０６４ｎｍＮｄＹＡＧレーザーおよびＩｎＧａＡｓ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ９６０ＦＴ−ラマン分光計で実施されたＸＸＶ型化合物１のラマンスペクトル。
【図４】Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計で実施されたＸＶＩ型化合物１のＰＸＲＤパターン。
【図５】Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計で実施されたＶＩＩＩ型化合物１のＰＸＲＤパターン。
【図６】Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計で実施されたＸＬＩ型化合物１のＰＸＲＤパターン。
【図７】大口径Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計に位置しているＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＢＬ三重共鳴ＣＰＭＡＳプローブで実施されたＸＬＩ型化合物１の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル。
【図８】大口径Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計に位置しているＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＢＬ三重共鳴ＣＰＭＡＳプローブで実施されたＸＬＩ型化合物１の１５Ｎ固体ＮＭＲスペクトル。
【図９】１０６４ｎｍＮｄＹＡＧレーザーおよびＩｎＧａＡｓ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ９６０ＦＴ−ラマン分光計で実施されたＸＬＩ型化合物１のラマンスペクトル。
【図１０】Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計で実施されたＩＸ型化合物１のＰＸＲＤパターン。
【図１１】大口径Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計に位置しているＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＢＬ三重共鳴ＣＰＭＡＳプローブで実施されたＩＸ型化合物１の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル。
【図１２】Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計で実施されたＸＩＩ型化合物１のＰＸＲＤパターン。
【図１３】Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計で実施されたＸＶ型化合物１のＰＸＲＤパターン。
【図１４】Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計で実施された化合物１の非晶質形態のＰＸＲＤパターン。
【図１５】Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計で実施された化合物１の非晶質形態のＰＸＲＤパターン。このパターンは、精細化するために多項式平滑化機能で処理した他は、図１４と同一である。
【図１６】大口径Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計に位置しているＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＢＬ三重共鳴ＣＰＭＡＳプローブで実施された化合物１の非晶質形態の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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