(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺動脈性肺高血圧症及びＳＳＲＩ誘発性性機能障害の少なくともいずれかを治療するための経口スプレー製剤であって、シルデナフィル塩基又は薬学的に許容されるその塩を含み、製剤のｐＨが１．５以上２．４以下であることを特徴とする経口スプレー製剤。
【請求項２】
肺動脈性肺高血圧症及びＳＳＲＩ誘発性性機能障害の少なくともいずれかを治療するための経口スプレー製剤の製造のための、シルデナフィル塩基又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、製剤のｐＨが１．５以上２．４以下であることを特徴とする使用。
【請求項３】
シルデナフィル塩基又は薬学的に許容されるその塩が製剤の６〜１４（ｗ／ｖ）％の量で存在する請求項１に記載の経口スプレー製剤。
【請求項４】
シルデナフィル塩基が製剤の８．３１（ｗ／ｖ）％の量で存在する請求項３に記載の経口スプレー製剤。
【請求項５】
シルデナフィル塩基が製剤の１０〜１２（ｗ／ｖ）％の量で存在する請求項１に記載の経口スプレー製剤。
【請求項６】
シルデナフィル塩基が製剤の１１．６７（ｗ／ｖ）％の量で存在する請求項５に記載の経口スプレー製剤。
【請求項７】
シルデナフィル塩がシルデナフィルクエン酸塩である請求項１に記載の経口スプレー製剤。
【請求項８】
極性溶媒を含む請求項１に記載の経口スプレー製剤。
【請求項９】
極性溶媒が、プロピレングリコール及びエチルアルコールを含む請求項８に記載の経口スプレー製剤。
【請求項１０】
プロピレングリコール：エチルアルコールの比が、７０：３０（ｖ／ｖ）％、６５：３５（ｖ／ｖ）％、６２．５：３７．５（ｖ／ｖ）％、６０：４０（ｖ／ｖ）％、５５：４５（ｖ／ｖ）％、又は５０：５０（ｖ／ｖ）％、である請求項９に記載の経口スプレー製剤。
【請求項１１】
１以上のｐＨ調整剤を含む請求項１に記載の経口スプレー製剤。
【請求項１２】
ｐＨ調整剤が、酸性化剤、アルカリ化剤又はこれらの組み合わせであり得る請求項１１に記載の経口スプレー製剤。
【請求項１３】
酸性化剤がＨＣｌである請求項１２に記載の経口スプレー製剤。
【請求項１４】
ＨＣｌが、１０（ｖ／ｖ）％ＨＣｌであり、前記１０（ｖ／ｖ）％ＨＣｌが製剤の１０（ｖ／ｖ）％の量で存在する請求項１３に記載の経口スプレー製剤。
【請求項１５】
アルカリ化剤がＮａＯＨである請求項１２に記載の経口スプレー製剤。
【請求項１６】
ＮａＯＨが、５Ｎ  ＮａＯＨであり、前記５Ｎ  ＮａＯＨが製剤の２．１（ｖ／ｖ）％の量で存在する請求項１５に記載の経口スプレー製剤。
【請求項１７】
味マスキング剤及びフレーバーの少なくともいずれかを更に含む請求項１に記載の経口スプレー製剤。
【請求項１８】
１以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、又はこれらの組み合わせを含む請求項１に記載の経口スプレー製剤。
【請求項１９】
製剤のｐＨが２．２である請求項１に記載の経口スプレー製剤。
【請求項２０】
スプレー１回当たり投与されるシルデナフィルの量が１０ｍｇ〜３０ｍｇである請求項１に記載の経口スプレー製剤。
【請求項２１】
患者のシルデナフィル曝露により、自然対数変換し、２５ｍｇに用量調整した幾何平均ＡＵＣ０−ｔ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）が２９９．３６、３２３．１６、又は３０４．９８となる請求項２０に記載の経口スプレー製剤。
【請求項２２】
患者のシルデナフィル曝露により、自然対数変換し、２５ｍｇに用量調整した幾何平均ＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）が３１０．６０、３３１．２２、又は３１１．０５となる請求項２０に記載の経口スプレー製剤。
【請求項２３】
甘味料を更に含む請求項１に記載の経口スプレー製剤。
【請求項２４】
甘味料がスクラロースである請求項２３に記載の経口スプレー製剤。
【請求項２５】
味マスキング剤がミントを含むリストから選択され、フレーバーがフルーツ及びチョコレートフレーバーの少なくともいずれかを含むリストから選択される請求項１７に記載の経口スプレー製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願情報
本出願は、２０１１年１２月５日出願の米国特許出願第６１／５６６，８７９号に基づく優先権の利益を主張する。上記の出願の全容を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本開示は、肺動脈性肺高血圧症及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）誘発性性機能障害などの疾患を治療するために、シルデナフィル及びその誘導体を経口スプレー製剤による投与により循環系に投与するための方法及び製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、ＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）の商品名で肺動脈性肺高血圧症の治療用のシルデナフィルクエン酸塩錠剤（ＷＨＯ第１類）を承認している。ＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）の推奨用量は、２０ｍｇを１日３回である。
【０００４】
シルデナフィルクエン酸塩は、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）の商品名で男性の勃起不全の治療用として最初にＦＤＡに承認された。
【０００５】
シルデナフィルは、環状ＧＭＰ特異的５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）の選択的阻害剤であることが報告されている。肺動脈性肺高血圧症（及び勃起不全）の治療におけるその効果は、下流における一酸化窒素（ＮＯ）による血管拡張作用を高めることによって生じる。ＰＤＥ５は、肺血管平滑筋及び海綿体、並びに血管及び内臓の平滑筋などの組織、及び血小板において見られる。シルデナフィルは、ＰＤＥ５を阻害することによって環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）を増大させる。ＰＤＥ５はｃＧＭＰの分解にあずかっている。結果として、シルデナフィルは肺血管平滑筋細胞内のｃＧＭＰを増大させることになる。肺高血圧症の患者ではこれにより肺血管床の血管拡張につながり、更にこれよりも軽度であるが全身循環系の血管拡張につながる（例えば非特許文献１を参照）。
【０００６】
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）及び勃起不全などの疾患におけるその治療効果以外に、シルデナフィルは、ＳＳＲＩ投与に伴う性機能障害の治療にも有効であることが報告されている（例えば非特許文献２を参照）。性機能障害は、ＳＳＲＩの主要な副作用であり、性的衝動、性的興奮の障害、オルガスムの遅延又は消失（例えば女性における無オルガスム症）、並びに男性における遅漏、無射精、又は勃起不全が含まれる（同文献）。ＳＳＲＩ治療の結果としての性機能障害を有する患者では、補助療法としてのシルデナフィルの投与は、例えば血流を増大させることによって患者の性的興奮を高め、持続させることが可能であるため、シルデナフィルは同じ機序によって性的応答の他の側面にも間接的に有用な効果を示すものと考えられる（例えば非特許文献３を参照）。
【０００７】
シルデナフィルは、多くの他の状態の治療においても可能な治療薬として提案されている。これらの状態としては、性的興奮における障害などの、閉経に伴う性機能障害を含む女性の性機能障害が挙げられる（例えば非特許文献４を参照）。シルデナフィルが治療効果を与えうる他の状態としては、高山病（例えば非特許文献５を参照）、疼痛、脳卒中、多発性硬化症、及び過敏性腸症候群（例えば非特許文献６及び非特許文献７を参照）が挙げられる。
【０００８】
ＰＡＨ及び勃起不全などの疾患の治療におけるその有効性にもかかわらず、固体の経口シルデナフィル剤形は望ましくない副作用も引き起こしうる。高用量では、例えば、視覚異常障害（青又は緑のハロー効果からぼやけにいたるもの）、消化不良、鼻づまり、ひどい頭痛、顔面紅潮、発赤、下痢、めまい、発疹、及び尿路感染症などのこうした副作用の発生率が高まる。生理的体質、有害な薬物相互作用若しくは増強作用、又は薬剤乱用により場合によっては他のより重篤な副作用も生じうる。このような副作用としては、失神（意識の喪失）、持続勃起症（４時間以上持続する勃起）、及び心臓病のリスク増大（性交時心筋梗塞）が挙げられる。詳細には、シルデナフィルクエン酸塩と有機硝酸塩との組み合わせにより低血圧クリーゼ（ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ  ｃｒｉｓｉｓ）が引き起こされる場合があり、場合により死亡例につながる。したがって、あらゆる形態の有機硝酸塩（ニトログリセリンなど）を同時に使用している患者に対するその投与は禁忌である。更に、高用量のシルデナフィル含有薬の長期的作用は未知数である（非特許文献８）。
【０００９】
多くの薬物は、広範な初回通過代謝のためにバイオアベイラビリティーは低い。バイオアベイラビリティーの差は大きな臨床的重要性を有しうる。例えば、シルデナフィルクエン酸塩では、錠剤形態による経口投与後のバイオアベイラビリティーはわずかに４０％であり、その約半分は活性代謝物質によるものである。
【００１０】
消化管内で吸収される固体の経口剤形の投与と比較した場合、口腔は、その豊富な血管供給のためにより速やか且つ効率的な送達の可能性を与えるものである。口腔は、薬物輸送に対する障壁が最小であり、薬物の血清濃度の急速な上昇につながりうる。
【００１１】
しかしながら、口腔粘膜に投与するための剤形の製剤は、しばしば看過できない問題をもたらす。口腔粘膜を透過して充分な薬物吸収が起こるためには、薬物は、粘膜表面に長時間にわたって曝露されなければならず、製剤は化学的に安定であると同時に、患者にとって薬学的に許容されるものである必要がある。
【００１２】
特許文献１は、鼻腔内用途などの非経口で使用するためのシルデナフィル剤形を開示している。しかしながら、現在市販されているシルデナフィルの経口スプレー投与のための剤形は存在していない。
【００１３】
したがって、化学的に安定であると同時に薬学的に許容される、肺動脈性肺高血圧症及びＳＳＲＩ誘発性性機能障害などの疾患を治療するための安全（ｄｉｓｃｒｅｅｔ）且つ便利なシルデナフィル剤形が依然として求められ、望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０１／３５９２６号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】ＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）製品説明書
【非特許文献２】“Ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”  ＣＮＳ  Ｓｐｅｃｔｒ．  （２００６）  １１：  ８  （Ｓｕｐｐｌ  ９）：  ２４−３０  ａｎｄ  Ｗａｎｇ，  Ｗ−Ｆ  ｅｔ  ａｌ．  “Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ”  Ｃｈｉｎ  Ｍｅｄ  Ｊ  （２００７）  １２０  （１１）：  １０００−１００６．
【非特許文献３】Ｓｔｉｍｍｅｌ，  ＧＬ．  ＣＮＳ  Ｓｐｅｃｔｒ．  （２００６）  １１：８（Ｓｕｐｐｌ  ９）：  ２４−３０．
【非特許文献４】Ｍａｔｔａｒ，  ＣＮ  ｅｔ  ａｌ．  “Ｃａｒｅ  ｏｆ  ｗｏｍｅｎ  ｉｎ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ：  ｓｅｘｕａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ”  Ａｎｎ  Ａｃａｄ  Ｍｅｄ  Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ  （２００８）  ３７：  ２１５−２２３．
【非特許文献５】Ｌｕｋｓ，  ＡＭ  ｅｔ  ａｌ  ＣＨＥＳＴ  （２００８）  １３３：  ７４４−７５５）．
【非特許文献６】Ｓｈａｒｍａ，  Ｔ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  （２００７）  ６１：  ６６７−６７９．
【非特許文献７】Ｕｔｈａｙａｔｈａｓ，  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  （２００７）  ５９：  １５０−１６３．
【非特許文献８】Ｈａｎｄｙ  Ｂ．，  “Ｔｈｅ  Ｖｉａｇｒａ  Ｃｒａｚｅ（登録商標），”  Ｔｉｍｅ，  ｐｐ．  ５０−５７  （Ｍａｙ  ４，  １９９８）．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本開示は、肺動脈性肺高血圧症及びＳＳＲＩ誘発性性機能障害の少なくともいずれかのような疾患を治療するための方法及び製剤に関する。詳細には、本開示は、シルデナフィル及びシルデナフィルクエン酸塩の経口投与に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本明細書の開示は、肺動脈性肺高血圧症及びＳＳＲＩ誘発性性機能障害の少なくともいずれかのような疾患を治療するためにシルデナフィルを投与するための経口スプレー製剤に関するものである。このシルデナフィル経口スプレー製剤は、口内の舌上又は舌下に直接噴霧されるように設計された、透明な、無色〜淡黄色の溶液とすることができる。
【００１８】
１つの態様では、経口スプレー製剤は、シルデナフィル又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。別の態様では、経口スプレー製剤は、シルデナフィルクエン酸塩を含みうる。
【００１９】
更なる別の実施形態では、シルデナフィル又は薬学的に許容されるその塩を含む経口スプレー製剤は、約１．５以上３．０未満のｐＨを有しうる。特定の実施形態では、製剤のｐＨは、約２．２±０．５である。特定の１つの実施形態では、製剤のｐＨは約２．２である。
【００２０】
更なる別の態様では、経口スプレー製剤は極性溶媒を含んでもよい。極性溶媒はプロピレングリコール及びエチルアルコールを含みうる。特定の実施形態では、プロピレングリール：エチルアルコールの比は、約６２．５：３７．５（ｖ／ｖ）％である。
【００２１】
１つの態様では、前記極性溶媒は、１種類以上のｐＨ調整剤を含んでもよい。ｐＨ調整剤は、酸性化剤、アルカリ化剤、又はこれらの組み合わせであってよい。１つの態様では、酸性化剤は塩酸（ＨＣｌ）であってよい。特定の１つの実施形態では、ＨＣｌは製剤の約１０（ｖ／ｖ）％の量で存在する。別の態様では、アルカリ化剤は水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）であってよい。特定の１つの実施形態では、ＮａＯＨは製剤の約２．１（ｖ／ｖ）％の量で存在する。
【００２２】
１つの態様では、シルデナフィル及び薬学的に許容されるその塩を含む経口スプレー製剤は、味マスキング剤を更に含んでもよい。特定の実施形態では、味マスキング剤はミントを含む。特定の実施形態では、ミントはペパーミント又はスペアミントである。他の実施形態では、経口スプレー製剤は、フルーツ及びチョコレートフレーバーの少なくともいずれかを更に含む。特定の実施形態では、経口スプレー製剤は甘味料を含む。特定の１つの実施形態では、甘味料はスクラロースである。
別の態様では、経口スプレー製剤は、１種類以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、又はこれらの組み合わせを更に含んでもよい。
【００２３】
本明細書の開示は、ＰＡＨ又はＳＳＲＩ誘発性性機能障害などの疾患を治療するための方法であって、治療を要する患者にシルデナフィル経口スプレー製剤を投与することを含みうる方法にも関する。特定の実施形態では、患者のシルデナフィル曝露により、自然対数変換し、２５ｍｇに用量調整した幾何平均ＡＵＣ０−ｔ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）は、約２９９．３６となる。他の実施形態では、患者のシルデナフィル曝露により、自然対数変換し、２５ｍｇに用量調整した幾何平均ＡＵＣ０−ｔ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）は、約３２３．１６となる。更なる他の実施形態では、患者のシルデナフィル曝露により、自然対数変換し、２５ｍｇに用量調整した幾何平均ＡＵＣ０−ｔ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）は、約３０４．９８となる。特定の実施形態では、患者のシルデナフィル曝露により、自然対数変換し、２５ｍｇに用量調整した幾何平均ＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）は、約３１０．６０となる。他の実施形態では、患者のシルデナフィル曝露により、自然対数変換し、２５ｍｇに用量調整した幾何平均ＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）は、約３３１．２２となる。更に他の実施形態では、患者のシルデナフィル曝露により、自然対数変換し、２５ｍｇに用量調整した幾何平均ＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）は、約３１１．０５となる。
【００２４】
特定の実施形態では、シルデナフィルは、本発明の経口スプレー製剤中に約７〜約９（ｗ／ｖ）％の量で存在する。特定の実施形態では、シルデナフィルは、製剤の約８．３１（ｗ／ｖ）％の量で存在する。他の実施形態では、シルデナフィル塩は、製剤の約１０〜約１２（ｗ／ｖ）％の量で存在する。特定の１つの実施形態では、シルデナフィル塩は、製剤の約１１．６７（ｗ／ｖ）％の量で存在する。
【００２５】
特定の実施形態では、スプレー１回当たり投与される本発明の経口スプレー製剤中のシルデナフィルの量は、１０ｍｇである。他の実施形態では、スプレー１回当たり投与されるシルデナフィルの量は２０ｍｇである。更なる他の実施形態では、スプレー１回当たり投与されるシルデナフィルの量は３０ｍｇである。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】用量調整しない平均血漿シルデナフィル濃度（０−２４時間）を示すグラフである（Ｎ＝２４）（図７．２．６．１−１）。
【図２】用量調整した平均血漿シルデナフィル濃度（０−２４時間）を示すグラフである（Ｎ＝２４）（図７．２．６．２−１）。
【図３】用量調整しない平均血漿Ｎ−デスメチルシルデナフィル濃度（０−２４時間）を示すグラフである（Ｎ＝２４）（図７．２．６．３−１）。
【図４】用量調整した平均血漿Ｎ−デスメチルシルデナフィル濃度（０−２４時間）を示すグラフである（Ｎ＝２４）（図７．２．６．４−１）。
【図５】平均血漿Ｎ−デスメチルシルデナフィル／シルデナフィルの比（０−２４時間）を示すグラフである（Ｎ＝２４）（図７．２．６．６−１）。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
シルデナフィルは、化学的には、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとして示される。
【００２８】
本明細書に開示される経口スプレー製剤は、シルデナフィル又は薬学的に許容されるその塩を含むものである。「薬学的に許容される塩」なる用語は、有機酸及び無機酸を含む薬学的に許容される無害な酸から調製される塩のことを指す。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタン−スルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。
Ｎ−デスメチルシルデナフィルは、シルデナフィルの既知の活性代謝物質の１つである。
【００２９】
シルデナフィルは、肺動脈性肺高血圧症の治療用の市販のＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）製剤（ＷＨＯ第１類）として運動能力を高め、臨床的悪化を遅らせるために投与されるものであり、経口投与後に消化管内で吸収され、絶対バイオアベイラビリティーは約４０％である。ＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）の製造者による製品説明書によれば、絶食状態での経口投与の３０〜１２０分間（中間値６０分間）以内に観察される最大の血漿濃度に達する。ＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）製剤が、脂肪分の多い食事とともに服用される場合、吸収速度が低下し、Ｔｍａｘの平均の遅れは６０分間、Ｃｍａｘの平均の低下率は２９％である。シルデナフィルの平均の定常状態での分布容積（ＶＳＳ）は、１０５Ｌとの報告がなされており、組織中に分布することを示している。
【００３０】
本明細書に開示される経口スプレー製剤は、口腔を介して投与されるように製剤化されている。シルデナフィル経口スプレー製剤は、経粘膜的に、舌下に、口腔を介するか、粘膜を介するか、消化管を介するか、又はこれらの任意の組み合わせで投与することができる。
【００３１】
本出願の経口スプレー製剤は、シルデナフィル投与が有効と考えられる１以上の疾患の治療における使用に適している。このような疾患の例としては、ＰＡＨ、ＳＳＲＩ誘発性性機能障害、及び勃起不全が挙げられる。特定の実施形態では、本出願の経口スプレー製剤は、ＨＩＶ関連ＰＡＨ；溶血関連ＰＡＨ；門脈肺高血圧症；小児患者のＰＡＨ（例えば、突発性ＰＡＨ、先天性心疾患修復術後、及びアイゼンメンゲル症候群）；心疾患に伴う肺高血圧症、心臓手術、及び心臓移植；肺血栓塞栓症；肺線維症関連肺高血圧症；並びに高所関連肺高血圧症の少なくともいずれかの治療における使用に適している（例えば、Ｂａｒｎｅｔｔ，  ＣＦ  ｅｔ  ａｌ．  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  （２００６）  ２（４）：  ４１１−４２２．を参照）。他の実施形態では、本出願のシルデナフィル経口スプレー製剤は、性的興奮における障害などの、閉経に伴う性機能障害を含む女性の性機能障害の治療における使用に適している。更なる他の実施形態では、本出願のシルデナフィル経口スプレー製剤は、高山病、疼痛、脳卒中、多発性硬化症、及び過敏性腸症候群の少なくともいずれかの治療における使用に適している。
【００３２】
開示される経口スプレー製剤は、シルデナフィル塩基又は薬学的に許容されるその塩を、製剤の約６〜約１４（ｗ／ｖ）％、約７〜約１３（ｗ／ｖ）％、又は約８〜約１２（ｗ／ｖ）％の量で含むことができる。１つの態様では、経口スプレー製剤は、シルデナフィル又は薬学的に許容されるその塩を、製剤の約８〜約１０（ｗ／ｖ）％の量で含むことができる。
【００３３】
別の態様では、開示される経口スプレー製剤は、シルデナフィル塩基を、製剤の約６〜約１０（ｗ／ｖ）％、約７〜約９（ｗ／ｖ）％、又は約８（ｗ／ｖ）％の量で含むことができる。更なる別の態様では、経口スプレー製剤は、シルデナフィル塩基を製剤の約８．３１（ｗ／ｖ）％の量で含むことができる。
【００３４】
１つの態様では、開示される経口スプレー製剤は、シルデナフィルクエン酸塩を、製剤の約１０〜約１４（ｗ／ｖ）％、約１１〜約１３（ｗ／ｖ）％、又は約１２（ｗ／ｖ）％、の量で含むことができる。別の態様では、経口スプレー製剤は、シルデナフィルクエン酸塩を製剤の約１１．６７（ｗ／ｖ）％の量で含むことができる。
【００３５】
開示される経口スプレー製剤は、シルデナフィル塩基又は薬学的に許容されるその塩を、約３〜約２５ｍｇ、約６〜約２０ｍｇ、約８〜約１８ｍｇ、約１０〜約１６ｍｇ、又は約１２〜約１４ｍｇの量（スプレー１回当たり）で投与することができる。
【００３６】
１つの態様では、経口スプレー製剤は、シルデナフィル塩基を、約６〜１４ｍｇ、又は約８〜約１２ｍｇの量（スプレー１回当たり）で投与することができる。別の態様では、経口スプレー製剤は、スプレー１回当たり約１０ｍｇを投与することができる。
【００３７】
更なる別の態様では、経口スプレー製剤は、シルデナフィルクエン酸を、約１０〜約１８ｍｇ、又は約１２〜約１６ｍｇの量（スプレー１回当たり）で投与することができる。更なる別の態様では、経口スプレー製剤は、スプレー１回当たり約１４ｍｇを投与することができる。
【００３８】
１つの態様では、経口スプレー製剤の１〜５回分のスプレーを患者に投与することができる。別の態様では、シルデナフィル製剤の１〜３回分のスプレーを患者に投与することができる。更なる別の態様では、スプレーは、約１００〜約１２０μＬ（約０．１〜約０．１２ｍＬ）の製剤を投与することができる。更なる別の態様では、スプレーは、約１２０μＬの製剤を投与することができる。特定の実施形態では、スプレーは、約２００〜約２５０μＬの製剤を投与する。特定の実施形態では、スプレーは約２５０μＬの製剤を投与する。
【００３９】
開示される経口スプレー製剤は、約１．５以上３．０未満のｐＨを有しうる。１つの態様では、経口スプレー製剤のｐＨは、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、又は２．９であってよい。別の態様では、経口スプレー製剤のｐＨは、約２．２±０．５、又は約２．３±０．５であってよい。
【００４０】
開示される経口スプレー製剤の極性溶媒としては、これらに限定されるものではないが、エチルアルコール、プロピレングリコール、グリセロール、及び、２００〜６００ｇ／ｍｏｌの公称分子量を有するポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、又はこれらの組み合わせを挙げることができる。１つの態様では、極性溶媒は、プロピレンブリコール及び脱水アルコール（例えばエチルアルコール）を含みうる。プロピレングリコール及び脱水アルコールは、経口スプレー製剤中に、約７０：３０（ｖ／ｖ）％、約６５：３５（ｖ／ｖ）％、約６０：４０（ｖ／ｖ）％、約５５：４５（ｖ／ｖ）％、又は約５０：５０（ｖ／ｖ）％のプロピレングリコール：アルコールの比で含まれうる。別の態様では、プロピレングリコール：アルコールの比は、約６２．５：３７．５（ｖ／ｖ）％であってよい。
【００４１】
１つの態様では、プロピレングリコールは、最終的な経口スプレー製剤の約５５（ｖ／ｖ）％の量で存在し、エチルアルコールは約３３（ｖ／ｖ）％の量で存在する。
【００４２】
開示される製剤は、１種類以上のｐＨ調整剤を含むことができる。ｐＨ調整剤は、酸性化剤又はアルカリ化剤を含みうる。本発明の酸性化剤としては、これらに限定されるものではないが、塩酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、酢酸、氷酢酸、リンゴ酸、及びプロピオン酸を挙げることができる。本発明のアルカリ化剤としては、これらに限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、エデトール、炭酸カリウム、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びグリコール酸ナトリウムを挙げることができる。１つの態様では、経口スプレー製剤は、酸性化剤、アルカリ化剤、又はこれらの組み合わせを含みうる。酸性化剤は、溶媒の約５〜約１５（ｖ／ｖ）％、又は溶媒の約１０（ｖ／ｖ）％の量で溶媒中に存在しうる。アルカリ化剤は、溶媒の約１．５（ｖ／ｖ）％〜約４（ｖ／ｖ）％、又は溶媒の約２．１（ｖ／ｖ）％の量で溶媒中に存在しうる。
【００４３】
開示される経口スプレー製剤の投与後に得られるＣｍａｘは、これらに限定されるものではないが、参照Ｃｍａｘの約５０〜約１５０％であってよい。１つの態様では、参照Ｃｍａｘは、シルデナフィルクエン酸塩錠剤の投与後に得られるＣｍａｘとすることができる。別の態様では、開示される経口スプレー製剤の投与後に得られるＣｍａｘは、試験製品と参照製品との間のＣｍａｘの幾何平均の比の９０％信頼区間が８０〜１２５％の範囲に含まれる場合を含む、ＦＤＡによって示されるバイオイクイバレンス基準を満たしうる。
【００４４】
開示される経口スプレー製剤の投与後に得られるＡＵＣは、これらに限定されるものではないが、参照ＡＵＣの約５０〜約１５０％であってよい。１つの態様では、参照ＡＵＣは、シルデナフィルクエン酸塩錠剤の投与後に得られるＡＵＣとすることができる。別の態様では、開示される経口スプレー製剤の投与後に得られるＡＵＣは、試験製品と参照製品との間のＡＵＣの幾何平均の比の９０％信頼区間が８０〜１２５％の範囲に含まれる場合を含む、ＦＤＡによって示されるバイオイクイバレンス基準を満たしうる。
【００４５】
開示される経口スプレー製剤の投与後に得られるＴｍａｘは、これらに限定されるものではないが、参照Ｔｍａｘの約５０〜約１５０％であってよい。１つの態様では、参照Ｔｍａｘは、シルデナフィルクエン酸塩錠剤の投与後に得られるＴｍａｘとすることができる。別の態様では、開示される経口スプレー製剤の投与後に得られるＴｍａｘは、試験製品と参照製品との間のＴｍａｘの幾何平均の比の９０％信頼区間が８０〜１２５％の範囲に含まれる場合を含む、ＦＤＡによって示されるバイオイクイバレンス基準を満たしうる。開示される経口スプレー製剤は、１種類以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。
【００４６】
賦形剤としては、これらに限定されるものではないが、共溶媒及び可溶化剤の少なくともいずれか、浸透促進剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤、抗菌剤、及び粘度調整剤を挙げることができる。
【００４７】
共溶媒としては、これらに限定されるものではないが、エチルアルコール、プロピレングリコール、グリセロール、及び２００〜６００ｇ／ｍｏｌの公称分子量を有するポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを挙げることができる。
【００４８】
可溶化剤としては、これらに限定されるものではないが、精製ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロデキストリン、モノステアリン酸グリセロール、レシチン、ポロキサマー、ポリエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、ステアリン酸、クエン酸、及びアスコルビン酸など；ポリソルベート、ソルビタンエステル、ポリビニルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、ドクサートナトリウム、ラウリルスルホン酸ナトリウム、及びオクトキシノールなどの界面活性剤を挙げることができる。
【００４９】
溶解度向上剤としては、これらに限定されるものではないが、ＤＬ−メチオニン、カフェイン、ニコチンアミド、バニリン、ベンジルアルコール、エタノール、及びトランスクトール（ジエチルグリコールモノエチルエーテル）を挙げることができる。特定の実施形態では、本発明の製剤は、溶解度向上剤としてカフェインを含む。更なる実施形態では、カフェインは約２５ｍｇ／ｍＬの量で製剤中に存在する。特定の実施形態では、本発明の製剤は、溶解度向上剤としてニコチンアミドを含む。更なる実施形態では、ニコチンアミドは約５（ｗ／ｗ）％の量で製剤中に存在する。
【００５０】
緩衝剤としては、これらに限定されるものではないが、塩酸、酢酸ナトリウム、氷酢酸、オルトリン酸、及びオルトリン酸二水素カリウムを挙げることができる。
【００５１】
安定剤としては、これらに限定されるものではないが、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、及びアスコルビン酸を挙げることができる。
【００５２】
抗菌剤としては、これらに限定されるものではないが、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、酢酸フェニル水銀、及びフェニルエチルアルコールを挙げることができる。
【００５３】
粘度調整剤としては、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリアクリル酸、又はカーボポール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及び異なるグレードのポリビニルピロリドン（例えばＫ−１５、Ｋ−３０、Ｋ−６０、及びＫ−９０）などの水溶性ポリマーを挙げることができる。
【００５４】
特定の実施形態では、本明細書で開示される経口スプレー製剤中で患者に投与されるシルデナフィルの粘膜（例えば口腔粘膜）滞留時間を大きくすることが望ましい場合がある。したがって特定の実施形態では、本出願の経口スプレー製剤は、１種類以上の透過促進剤及び粘膜付着剤の少なくともいずれかを含んでもよい。適当な透過促進剤の例としては、ニコチンアミド、カフェイン、ペパーミント油、グリコール酸ナトリウム、リン脂質、アルキル糖、アプロチニン、塩化ベンザルコニウム、セラミド、塩化セチルピリジニウム、キトサン、キトサン−４−チオブチルアミジン、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、ドデシルアザシクロヘプチル−２−ケトン、エーテル脂質（プラスマロゲン）、グリセロール、グリコシル化スフィンゴシン、ラウリル酸、２３−ラウリルエーテル、リソフォスファチジルコリン、メントール、メトキシサリチレート、フォスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−グルタロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、ポリカルボフィルシステイン、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ＥＤＴＡ、デオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロジヒドロフシド酸ナトリウム、スフィンゴ脂質、及びステロールが挙げられる。適当な粘膜付着剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、架橋ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリヒドロキシエチルメタクリル酸、ピドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒアルロン酸、キトサン、ポリカルボフィル、ペクチン、キサンタンガム、アルギン酸塩、デキストランのコポリマー、ポリアクリルアミド、アカシア、カプロラクトンと酸化エチレンのコポリマー、カーボポール９３４、トラガカント、及びユードラジッドが挙げられる。
【００５５】
開示される経口スプレー製剤は、味マスキング剤又は香味剤を含んでもよい。本明細書で使用される味マスキング剤又は香味剤とは、苦味又は酸味などの望ましくない風味を隠すか又は最小に抑える物質である。本発明の製剤における使用に適した味マスキング剤又は香味剤の例としては、これらに限定されるものではないが、合成又は天然のペパーミント油、スペアミント油、柑橘油、果物香料（例えばオレンジ、レモン、ライムなどの柑橘類、ストロベリー、チェリー、グレープ、メロン、及びこれらの混合物）、チョコレート、香辛料（例えばアニス、シナモン）、バニラ、バブルガム、及び甘味料（例えば砂糖、アルパルテーム、サッカリン、及びスクラロース）が挙げられる。特定の実施形態では、経口スプレー製剤は、スクラロースである甘味料を含む。特定の実施形態では、味マスキング剤又は香味剤はミントである。特定の実施形態では、ミントはペパーミントである。更なる実施形態では、ミントは、例えばペパーミント油ＮＦのような強力ミントである。更なる他の実施形態では、本発明の製剤は、チョコレートミントである味マスキング剤又は香味剤を含む。
【００５６】
味マスキング剤又は香味剤は、香味プロファイル法（Ｋｅａｎｅ，  Ｐ．  Ｔｈｅ  Ｆｌａｖｏｒ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄ．  Ｉｎ  Ｃ．  Ｈｏｏｔｍａｎ  （Ｅｄ．），  Ｍａｎｕａｌ  ｏｎ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ＡＳＴＭ  Ｍａｎｕａｌ  Ｓｅｒｉｅｓ：  ＭＮＬ  １３．  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ  （１９９２）を参照）にしたがって本発明の製剤中で評価を行うことにより、例えば、基本的な味、芳香、食感、及び口当たりといった製品の感覚的属性を識別、特性評価、及び／又は定量化することができる。
【００５７】
特定の実施形態では、本発明の製剤は、一般的なブレスミントスプレーと同等の強さを実現する味マスキング剤及び香味剤の少なくともいずれかを含む。特定の実施形態では、製剤の緩衝強度を低くする（例えばＮａＯＨ濃度を低くすることにより）ことによって製剤の味の望ましいバランスが実現される（バランスの取れた基本な味）。
【００５８】
開示される経口スプレー製剤は、１００又は１２０μＬのスナップオン式ファイファーポンプを備えたアンバー１型ガラスショットボトル中に封入するか、又は任意の種類の薬学的に許容されるパッケージ、容器、ポンプ、又はボトル中に封入することができる。
【００５９】
１つの態様では、開示される経口スプレー製剤は、シルデナフィルクエン酸塩、プロピレングリコール、エチルアルコール、塩酸、及び水酸化ナトリウムで構成される。
【００６０】
別の態様では、経口スプレー製剤は、シルデナフィルクエン酸塩、プロピレングリコール、エチルアルコール、塩酸、水酸化ナトリウム、及び味マスキング剤で構成される。
【００６１】
更なる別の態様では、経口スプレー製剤は、シルデナフィルクエン酸塩、プロピレングリコール、エチルアルコール、塩酸、水酸化ナトリウム、及び味マスキング剤で基本的に構成される。
【００６２】
更なる別の態様では、経口スプレー製剤は、シルデナフィルクエン酸塩、プロピレングリコール、エチルアルコール、塩酸、水酸化ナトリウム、及び味マスキング剤で基本的に構成される。
以下の非限定的な実施例において、開示される経口スプレー製剤を更に説明する。
【００６３】
実施例１
シルデナフィルの市販のクエン酸塩の形態を、経口スプレー製剤の開発における医薬品原薬（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）として選択した。
【００６４】
最終的な溶媒システムは、０．５ｍＬの希ＨＣｌで酸性化し、５Ｎ  ＮａＯＨによってｐＨを２．０未満に調整した、６２．５（ｖ／ｖ）％のプロピレングリコールと３７．５（ｖ／ｖ）％のアルコール混合物との組み合わせを含むものとした。この組み合わせは、１２〜１４（ｗ／ｖ）％のシルデナフィルクエン酸塩を可溶化し、ＡＰＩを溶液の状態に維持することができた。
【００６５】
【表Ａ】
0006047174.tif 000002
【００６６】
このシルデナフィルクエン酸塩溶液（１１．６７（ｗ／ｖ）％（１１．６７ｍｇ／ｍＬ）の塩濃度を有する）は、１４ｍｇ（塩）／１２０μＬのスプレー（又は１０ｍｇ（塩基）／１２０μＬのスプレー）を投与するように設計された市販のポンプスプレーで患者に投与することができる。
製剤溶媒は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間保存した場合に安定であった。
【００６７】
実施例２
被験者に単回投与試験の一環として口腔スプレー剤形でシルデナフィルクエン酸塩を投与した。１つの被験者のサブセットに、スプレー１回当たり１４ｍｇのシルデナフィルクエン酸塩を含む経口スプレーシルデナフィル製剤のスプレーを１回投与した（１０ｍｇのシルデナフィル塩基に相当する全投与量を与える）。第２の被験者のサブセットに、スプレー１回当たり１４ｍｇのシルデナフィルクエン酸塩を含む経口スプレーシルデナフィル製剤のスプレーを２回投与した（２０ｍｇのシルデナフィル塩基に相当する全投与量を与える）。第３の被験者のサブセットに、スプレー１回当たり１４ｍｇのシルデナフィルクエン酸塩を含む経口スプレーシルデナフィル製剤のスプレーを３回投与した（３０ｍｇのシルデナフィル塩基に相当する全投与量を与える）。
【００６８】
実施例３
絶食条件下での２５ｍｇＶＩＡＧＲＡ（登録商標）錠剤に対する１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び３０ｍｇ用量のシルデナフィル経口スプレーの相対バイオアベイラビリティー試験
【００６９】
（目的）
この試験では、絶食条件下で投与した場合の健康な成人被験者における単回経口投与［１×１４ｍｇ／０．１２ｍＬのシルデナフィルクエン酸塩経口スプレー（１０ｍｇのシルデナフィル塩基に相当）、２×１４ｍｇ／０．１２ｍＬのシルデナフィルクエン酸塩経口スプレー（２０ｍｇのシルデナフィル塩基に相当）、３×１４ｍｇ／０．１２ｍＬのシルデナフィルクエン酸塩経口スプレー（３０ｍｇのシルデナフィル塩基に相当）、又は１×２５ｍｇ錠剤］後のファイザー・ラボラトリーズ（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｌａｂｓ）によるＶＩＡＧＲＡ（登録商標）錠剤のバイオアベイラビリティーと比較したシルデナフィル経口スプレーの相対バイオアベイラビリティーを評価した。
【００７０】
第２の目的として、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）錠剤と比較した、単回経口投与後のシルデナフィル経口スプレーの相対的な安全性を評価した。各評価では、起立性低血圧症、口腔刺激、バイタルサイン評価、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、及び臨床評価における変化の評価を行った。
【００７１】
（試験デザイン）
この試験は、絶食条件下での非盲検、単回投与、無作為化、４期、４処置のクロスオーバー試験とした。試験に組み入れられた健康な成人男性被験者の合計数は２４人であった。試験終了時までをスクリーニングする試験全体の長さは、各投与間に少なくとも３日間のウォシュアウト期間を置いた約９週間とした。試験チェックイン時に、被験者に、期間Ｉについては１日目の投与の少なくとも３６時間前、期間ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶについては１日目の投与の少なくとも１２時間前に試験施設に出向いてもらった。被験者には、各処置期間後少なくとも２４時間、留まってもらった。
【００７２】
各ウォッシュアウト期間の後、被験者を試験施設に戻して無作為化により別の処置を投与した。血液試料採取は、投与（０時間）前９０分間以内（ただし、３０分間よりも前）と、投与後０．０８３、０．１６７、０．２５、０．３３、０．５０、０．７５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、及び２４時間において行った。試料採取の実際の時間を記録した。各試験期間において、全体で１８検体の血液試料を、全体で７２検体の試料及び４３２ｍＬの全体量について採取した。試料採取の実際の時間を記録した。
【００７３】
（生物分析的試料分析）
シルデナフィル及びＮ−デスメチルシルデナフィルの血漿濃度を、有効性が実証されている生物学的分析法を用い、標準的操作手順及びＦＤＡガイドラインにしたがって測定した。有効性が実証されているシルデナフィルの検出範囲は、ヒト血漿中で１〜３００ｎｇ／ｍＬである。有効性が実証されているＮ−デスメチルシルデナフィルの検出範囲は、ヒト血漿中で０．２５〜７５ｎｇ／ｍＬである。
【００７４】
（薬物動態学的データ分析）
血漿シルデナフィル及びＮ−デスメチルシルデナフィル濃度の薬物動態学的パラメータを、以下に示す標準的なノンコンパートメントアプローチを用いて計算した。
ＡＵＣ０−ｔ：線形台形法により計算される、時間０〜最後の測定可能な濃度までの血漿濃度−時間曲線下面積。
【００７５】
ＡＵＣ０−ｉｎｆ：時間０〜無限大までの血漿濃度−時間曲線下面積。ＡＵＣ０−ｉｎｆは、ＡＵＣ０−ｔと、消失速度定数に対する最後の測定可能な血漿濃度の比との合計として計算される。
ＡＵＣ０−ｔ／ＡＵＣ０−ｉｎｆ：ＡＵＣ０−ｉｎｆに対するＡＵＣ０−ｔの比。
Ｃｍａｘ：指定された時間スパンにおいて測定される最大血漿濃度。
Ｔｍａｘ：測定される最大血漿濃度の時間。最大値が複数の時点で生じる場合には、Ｔｍａｘはその値を示す最初の時点として定義される。
【００７６】
Ｋｅｌ：血漿濃度−時間曲線の片対数グラフから計算される見かけの一次終末相の消失速度定数。このパラメータは、終末相の対数−直線相（３つ以上の０でない血漿濃度）における線形最小二乗回帰分析により計算される。
Ｔ１／２：この見かけの一次終末相消失半減期は、０．６９３／Ｋｅｌとして計算される。
代謝物質／親物質の比：代謝物質／親物質の比は、ＰＫパラメータであるＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆについて同様に各濃度で評価される。
【００７７】
濃度−時間プロファイルにおいて終末相の対数直線相を示さない場合では、Ｋｅｌ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、及びＴ１／２の値は報告されない。必要に応じて他の薬物動態学的パラメータを計算することもできる。
（統計的分析）
【００７８】
算術平均、標準偏差、及び変動係数を、上記に示したパラメータについて計算した。更に、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、及びＣｍａｘについて幾何平均を計算した。
【００７９】
分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、自然対数変換した薬物動態学的パラメータＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、及びＣｍａｘに行った。このＡＮＯＶＡモデルは、群（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、製剤、及び期間を固定効果として、また、群内の被験者をランダム効果として含む。群は、群内の被験者を誤差項として用いて検定する。群効果を検定するためには１０％信頼度を用いる。各分散分析では、最小二乗平均、調整された製剤平均間の差、及びこの差にともなう標準誤差の計算を行う。上記の統計的分析を、適当なＳＡＳ（登録商標）手順を用いて行った。
【００８０】
バイオイクイバレンスについての２つの片側検定と一致して、薬物製剤の最小二乗平均（ＬＳＭ）間の差に対する９０％信頼区間を、自然対数変換したデータを用いてパラメータＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、及びＣｍａｘについて計算した。信頼区間は、参照製剤のＬＳＭに対する比率（％）として表される。
【００８１】
自然対数変換したＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、及びＣｍａｘについてＬＳＭを用いて平均の比を計算した。幾何平均の値が報告される。平均の比は、参照製剤のＬＳＭの比率（％）として表される。
バイオイクイバレンスは、シルデナフィルの９０％信頼区間に基づいたものである。
【００８２】
（口腔の準備処置）
期間Ｉの−１日目のプラセボ投与を含む投与前１．２５時間（試験時間−１．２５）と投与前１時間（試験時間−１）の間に、試験施設により提供される歯磨き粉を用いて被験者に歯と舌をブラッシングしてもらった。ブラッシングの終了後、被験者に、全体で２４０ｍＬ（８液量オンス）となるように約８０ｍＬの室温の水で直ちに口を３回濯いでもらった。
【００８３】
（唾液ｐＨの測定）
唾液ｐＨを、−１日目には２３００時間（±３０分間）に、１日目には歯及び舌のブラッシング前３０分間以内、歯及び舌のブラッシングの終了の３０分間以内、及び投与前１５分間以内に測定した。プラセボ投与（期間Ｉの−１日目）については、唾液ｐＨを、−２日目に２３００時間（±３０分間）に、−１日目に歯及び舌のブラッシング前３０分間以内、歯及び舌のブラッシングの終了の３０分間以内、及び投与前１５分間以内に測定した。ｐＨは、５〜９の範囲を有するｐＨ検査ストリップを使用して測定した。ｐＨ＝５を示したすべての被験者は、０〜６の範囲を有するｐＨ検査ストリップにより更に試験した。
【００８４】
（口腔スプレー投与）
試験開始に先立って、投与前３０分間以内に、スポンサーにより提供される準備説明書にしたがってスプレーを５回行うことによってスプレー製品のボトルを準備した。各被験者で各投与において新しいスプレーボトルを使用した。
【００８５】
投与を行う際、被験者に口を開けてもらい、力を緩めた舌を下列の歯に押し当ててもらった。次いで試験スタッフによって、無作為化スケジュールにしたがって適当な回数のスプレーを投与した。
【００８６】
投与後、被験者に口を閉じてもらい、舌を下列の歯に２分間押し当ててもらった。被験者には、この２分間の間、口内の製品を飲み込んだり、口の中でくちゅくちゅしないようにしてもらった。２分間後、被験者に嚥下してもらい、この時間からのばらつきを記録した。嚥下の完了後、客観的口腔刺激性評価（唇側又は頬側の粘膜及び舌内の軟組織刺激）を行った。
【００８７】
（参照製品の投与）
２５ｍｇ用量のＶＩＡＧＲＡ（登録商標）錠剤（１×２５ｍｇ）を１日目に約２４０ｍＬ（８液量オンス）の室温の水とともに服用して単回投与した。施設のスタッフにより、薬剤及び液体のすべてが飲み込まれたことを確認した。
【００８８】
（投与後アンケート）
投与終了の直後及び投与１時間後に、被験者に試験製品に関する以下の質問に答えてもらった。
−製品の味、
−製品を再び服用したいか、
−過剰な唾液分泌があったか。
口腔内の刺激が１時間以上続いた場合、１時間後のすべての刺激性評価において、「口にどんな感じがしますか」という質問に答えてもらった。
【００８９】
（試験手順）
試験チェックイン（期間Ｉの−２日目）
試験チェックイン時に、被験者に、１日目の投与の少なくとも３６時間前に試験施設に出向いてもらい、１日目の投与後２４時間、留まってもらった。被験者が引き続き試験への組み入れ／除外及び制限基準を満たしているかについて評価を行った。絶食中、水は自由に摂取してもらった。臥位及び立位血圧及び心拍数、並びに心電図を収集した。薬物乱用スクリーニングのために尿試料を採取した。
【００９０】
被験者に、−１日目の投与の少なくとも１０時間前に絶食を開始してもらった。試験の全体を通じて、標準化した食事及び飲料を供した。食事の内容と量は各拘束期間において同じとした。２３００時間（±３０分間）に、夜の歯磨きの前に唾液ｐＨを測定した。この測定の終了後、被験者に就寝してもらった。
【００９１】
期間Ｉの−１日目においてのみ、期間Ｉの１日目の投与の２４時間前に被験者にプラセボ試験製品のスプレーを３回投与した。投与製剤及び投与は、試験製品の手順と同じとした。
【００９２】
（試験チェックイン（期間ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの−１日目））
１日目の投与の少なくとも１２時間前に被験者に試験施設に出向いてもらい、１日目の投与後２４時間、留まってもらった。被験者が引き続き試験への組み入れ／除外及び制限基準を満たしているかについて簡単に評価を行った。絶食中、水は自由に摂取してもらった。臥位及び立位血圧及び心拍数、並びに心電図を収集した。薬物乱用スクリーニングのために尿試料を採取した。被験者に、１日目の投与の少なくとも１０時間前に絶食を開始してもらった。試験の全体を通じて、標準化した食事及び飲料を供した。食事の内容と量は各拘束期間において同じとした。２３００時間（±３０分間）に、夜の歯磨きの前に唾液ｐＨを測定した。この測定の終了後、被験者に就寝してもらった。
【００９３】
（試験日の手順（期間Ｉの−１日目））
プラセボ投与に先立って、以下の作業を完了した。
−被験者が歯及び舌をブラッシングする前に唾液ｐＨを測定した。
−薬剤投与の前に被験者に歯及び舌をブラッシングしてもらった。
−被験者が歯及び舌をブラッシングした後で唾液ｐＨを測定した。
−薬剤投与前１５分間以内に唾液ｐＨを測定した。
−プラセボ投与の前にベースラインの口腔刺激性について口腔の評価を行った。
−薬剤投与の１時間前から投与１時間後まで液体は摂取させなかった。
【００９４】
１日目の投与の２４時間前に、各被験者に、期間Ｉにおいて各被験者当たり全体で１回用量となるように、プラセボ経口スプレーの１回用量（３回のスプレー）を順次投与した。
プラセボ投与の後、以下の作業を完了した。
−投与直後及びプラセボ薬剤投与１時間後に客観的及び主観的口腔刺激性評価を行った。
【００９５】
−プラセボ投与の少なくとも４時間後まで絶食を維持した。試験拘束期間の間、薬剤投与１時間後に直ちに液体摂取を再開させた。液体が制限されていない場合には自由に摂取させた。
−投与後、最初の２時間は被験者に歯及び舌をブラッシングしないでもらった。
−プラセボ薬剤投与後の試験時間にして４．２５時に昼食を供した。
−プラセボ薬剤投与後の試験時間にして１０．２５時に夕食を供した。
−１日目の薬剤投与の１０．５時間前に夕方の軽食を供した。
−２３００時間（±３０分間）に、夜の歯及び舌のブラッシングの前に唾液ｐＨを測定した。この測定の終了後、被験者に就寝してもらった。
−被験者に、１日目の投与の少なくとも１０時間前に絶食を開始してもらった。
【００９６】
（１日目）
投与に先立って、以下の作業を完了した。
−臥位及び立位血圧及び心拍数、並びに心電図を収集した。
−被験者が歯及び舌をブラッシングする前に唾液ｐＨを測定した。
−薬剤投与の前に被験者に歯及び舌をブラッシングしてもらった。
−被験者が歯及び舌をブラッシングした後で唾液ｐＨを測定した。
−薬物動態学的分析用に０時間の投与前血液試料を採取した。
−薬剤投与前１５分間以内に唾液ｐＨを測定した。
−ベースラインの口腔刺激性について口腔の評価を行った。
−薬剤投与の１時間前から投与１時間後まで、参照薬剤投与とともに与えられたものを除いて液体は摂取させなかった。
【００９７】
各被験者に、４つの投与期間のそれぞれにおいて、各被験者当たり全体で４回用量となるように、１回用量を順次（１×１４ｍｇ／０．１２ｍＬの経口スプレー、２×１４ｍｇ／０．１２ｍＬの経口スプレー、３×１４ｍｇ／０．１２ｍＬの経口スプレー、又は１×２５ｍｇ錠剤）投与した。
【００９８】
投与後、以下の作業を完了した。
−投与直後及び薬剤投与１時間後に客観的及び主観的口腔刺激性評価を行った。
−投与の少なくとも４時間後まで絶食を維持した。試験拘束期間の間、薬剤投与１時間後に直ちに液体摂取を再開させた。液体が制限されていない場合には自由に摂取させた。
−投与後、最初の２時間は被験者に歯及び舌をブラッシングしないでもらった。
−被験者は、最初の薬剤の投与後、４時間にわたって厳密な監視下で、試験スタッフの目の届く状態に置いた。
−被験者に、投与後最初の４時間は、試験手順で又はトイレに立つために必要とされる場合を除いて、背筋を伸ばして座った状態を保ってもらった。
【００９９】
−被験者には、投与後最初の４時間は、横にならない（有害事象のために臨床スタッフによって指示された場合を除いて）ようにしてもらった。被験者には、臨床施設に拘束されている間は激しい活動を避けてもらい、臨床施設によって指定された活動を制限する規則に従ってもらった。
−試験時間にして４．２５時に昼食を供した。
−試験時間にして１０．２５時に夕食を供した。
−試験時間にして１４．２５時に夕方の軽食を供した。
−プロファイルにしたがって血液試料採取を行った。
−各投与の約１時間後に臥位及び立位血圧、並びに心拍数を測定した。
−各投与の約１時間後に心電図を測定した。
−すべての被験者を、あらゆる有害事象の存在について評価した。
【０１００】
（２日目）
−プロファイルにしたがって血液試料採取を行った。
−各投与の約２４時間後に臥位及び立位血圧、並びに心拍数を測定した。
−試験施設から解放する前にすべての被験者を、あらゆる有害事象の存在について評価した。
−解放に先立ち、被験者に試験施設から解放しても安全であることを確認するための評価を行った。
−薬剤投与の約２４時間後に被験者を試験施設から解放した。
【０１０１】
（口腔刺激性の評価）
プラセボ投与を含む各経口スプレー処置の最初の投与（０時間）の直前、及び下記に指定する時間間隔で、各ボランティアの口腔を局所的刺激について評価を行った。局所的刺激は、０時間の観察に対して評価した。できる限り、すべての試験期間を通じて１人の被験者についてすべての評価を同じ評価者が行った。刺激が認められた場合、刺激の位置、程度、及び範囲を定義する具体的な説明を与えた。刺激性評価の情報及び刺激消散までの時間をＣＲＦに記録した。
【０１０２】
（刺激性評価スケジュール）
刺激性評価は、以下の時点で収集した。すなわち、各経口スプレー投与の前、嚥下直後（２分間）、及び投与１時間後。
１時間の評価以降も刺激が持続した場合、投与後最大１０時間、消散まで２時間毎に評価を継続した。１０時間後に刺激が依然報告された場合、調査者により、被験者の試験を中断するべきかについて被験者を評価した。１時間後の評価には、主観的評価質問も含めた。
【０１０３】
（刺激性の評価）
この検査では、唇側及び頬側粘膜、並びに舌の刺激について軟組織の目視検査／評価を行った。これらの検査の時間及び日付を記録した。検査を容易とするため、小型の懐中電灯又は他の同様の装置を使用した。口腔粘膜表面、右側及び左側、及び唇側接合部、並びに舌を刺激について調べ、以下の分類システムにしたがって評価した。
刺激性評価スケール
紅斑の数値評価−口腔粘膜（左及び右）及び舌
０  紅斑を認めず。
１  極めて軽度の紅斑（ようやく分かる程度）。
２  軽度の紅斑（はっきりとした隆起によって領域の縁が明確に規定される）。
３  中度の紅斑（約１．０ｍｍの隆起）。
４  重度の紅斑（曝露領域を超えて延在する１．０ｍｍよりも大きい隆起）。
【０１０４】
（試験の被験者）
被験者の内訳
２８人のボランティアが期間Ｉにチェックインし、全体で２４人の被験者が組み入れられた。試験は２４人の健康な成人男性で行った（２３人が完了）。
被験者は、期間Ｉについては２０１０年７月３０日に、期間ＩＩについては２０１０年８月６日に、期間ＩＩＩについては２０１０年８月１３日に、期間ＩＶについては２０１０年８月２０日に臨床施設にチェックインした。期間Ｉについては、チェックインは薬剤投与の２日前に行われ、期間ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶについては薬剤投与の１日前に行われた。被験者は、各期間の２４時間の血液試料の採取後まで臨床施設に拘束した。
表６．１−１は、すべての中断被験者、中断の理由、及び各被験者が中断された試験の時点を示す。
【０１０５】
【表６．１−１】
0006047174.tif 000003
表６．１−２は、各処置の並びにしたがって無作為化した被験者の数、及び試験の過程において起こった無作為化後の中断を示す。
表６．１−３は、試験期間による被験者の内訳の概要を示す。
【０１０６】
【表６．１−２】
0006047174.tif 000004
【０１０７】
【表６．１−３】
0006047174.tif 000005
【０１０８】
（薬物動態学的評価）
分析したデータ群
２４人の被験者を試験に組み入れ、すべての被験者は健康な成人であった。
２４人の被験者で試験を開始し、２３人の被験者が試験の臨床的部分の全体を終了した。
【０１０９】
２４人の被験者すべてのデータを、試験製品Ａ（１回のスプレー、１０ｍｇ）と参照製品Ｄ（１錠の錠剤、２５ｍｇ）との比較、及び試験製品Ｃ（３回のスプレー、３０ｍｇ）と参照製品Ｄ（１錠の錠剤、２５ｍｇ）との比較についてシルデナフィル及びＮ−デスメチルシルデナフィルの統計的分析に用いた。被験者２４は、スケジュールが合わなかったために期間ＩＶのチェックインの前に試験を取りやめることを選択した。２４人の被験者の内の２３人のデータを、試験製品Ｂ（２回のスプレー、２０ｍｇ）と参照製品Ｄ（１錠の錠剤、２５ｍｇ）との比較についてシルデナフィル及びＮ−デスメチルシルデナフィルの統計的分析に用いた。薬物動態学的パラメータの計算には実際の時間を用いた。
【０１１０】
（生物分析法の概要）
セテロ・リサーチ社（Ｃｅｔｅｒｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（トロント）の生物分析研究所において、シルデナフィル及びＮ−デスメチルシルデナフィルの血漿濃度を決定した。分析は、Ｚスプレーを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｕｌｔｉｍａ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムで行った。陽イオンをＭＲＭで測定した。検体は、液体−液体抽出法を用いて定量化した。抽出後、２０μＬのアリコートをＬＣ／ＭＳＩＭＳシステムに注入した。データは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  「Ｍａｓｓ  ｌｙｎｘ」ソフトウェアバージョン４．１によって取得し、このソフトウェアで計算した。１／ｘ２で重み付けをした線形回帰を用いて校正曲線のデータの最良あてはめを得た。シルデナフィル／Ｎ−デスメチルシルデナフィルの定量下限（ＬＬＯＱ）は１．０００／０．２５００であり、定量上限（ＵＬＯＱ）は３００．０／７５．００であった。シルデナフィル及びＮ−デスメチルシルデナフィルの校正曲線標準及び品質管理（ＱＣ）試料は、最終データに用いられる試験の許容基準を満たしており、試験被験者試料の分析におけるこの方法の充分な性能が実証するものである。
【０１１１】
（薬物動態学の結果及び個々の被験者データの統計分析に関する事項の表）
薬物動態学的パラメータは、薬物動態学的データの分析用に特別に設計されたＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン５．０．１ソフトウェアを使用して計算した。
【０１１２】
ＳＡＳ（登録商標）ソフトウェアを使用して薬物動態学的パラメータのそれぞれに分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。製品の並び、並び内の被験者、期間及び製品についての因子を含むＡＮＯＶＡモデルを、試験製品と参照製品との間の効果の比較に用いた。
（脱落又は欠失データの扱い）
【０１１３】
試験を終了した被験者からの血漿濃度データを最終データ分析に含めた。何らかの理由で試験を取りやめるか又は中断した被験者からの血漿濃度データは最終分析には用いなかった。濃度の値が欠失した被験者からのデータ（例えば採血の忘れ、試料の紛失、定量化不能な試料など）は、残りのデータポイントを用いて薬物動態学的パラメータを推定できた場合に限って用い、そうでない場合にはこれらの被験者からのデータは最終分析から除外した。
【０１１４】
（薬物動態学的の結果）
シルデナフィル（用量調整しない場合）
表７．２．６．１−１に、ノンコンパートメント分析を用いた各製品の用量調整しないシルデナフィルの薬物動態学的パラメータを要約する。
【０１１５】
【表７．２．６．１−１】
0006047174.tif 000006
【０１１６】
全体として、１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び３０ｍｇの経口スプレー投与、並びに２５ｍｇの錠剤投与において血漿シルデナフィル濃度は明確に特徴付けられ、健康な成人男性ボランティアにおける経口スプレー及び経口錠剤投与後に単一指数関数的に低下した。
【０１１７】
一般的に、経口スプレーシルデナフィルの１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び３０ｍｇの試験製品が健康な成人男性に投与された場合、平均のＡＵＣ及びＣｍａｘによってそれぞれ評価されるシルデナフィル曝露の全体的な程度及びピーク血漿濃度は、用量が１０ｍｇ〜３０ｍｇに増大するのに比例して増大した。すべての処置で、投与約１時間後までに最大のシルデナフィル濃度に速やかに達する傾向が見られた。平均の終末相半減期の値は、４つの処置のすべてで概ね同等であり、推定された平均の半減期は２．２５〜３．１４時間であった。
【０１１８】
表７．２．６．１−２、７．２．６．１−３、及び７．２．６．１−４に、用量調整しないシルデナフィルの薬物動態学的パラメータに行った分析の結果を要約する。
【０１１９】
【表７．２．６．１−２】
0006047174.tif 000007
【０１２０】
【表７．２．６．１−３】
0006047174.tif 000008
【０１２１】
【表７．２．６．１−４】
0006047174.tif 000009
【０１２２】
経口スプレー製品の試験Ａ（１０ｍｇ）、試験Ｂ（２０ｍｇ）、及び試験Ｃ（３０ｍｇ）のＰＫパラメータであるＡＵＣ及びＣｍａｘが、参照錠剤Ｄ（２５ｍｇ）に対して用量調整されない場合、参照錠剤製品と比較した試験経口スプレー製品中のシルデナフィルの相対バイオアベイラビリティーにより以下のことが示された。
【０１２３】
−２回スプレー（２０ｍｇ用量）の試験製品Ｂのシルデナフィルの用量調整したＡＵＣは、２５ｍｇ錠剤参照製品Ｄと同等であった。Ｃｍａｘのポイント推定値は、２５ｍｇの参照錠剤Ｄよりも約１５％低く、Ｃｍａｘの９０％ＣＩの下限値は７５．４０％の下側許容範囲よりもわずかに低かった。
【０１２４】
−予想されたように、１回スプレー（１０ｍｇ用量）の試験製品ＡのＡＵＣ及びＣｍａｘの値は、参照製品Ｄ（２５ｍｇ錠剤）よりも大幅に低く、３回スプレー（３０ｍｇ用量）の試験製品Ｃでは大幅に高かった。
シルデナフィル（用量調整した場合）
表７．２．６．２−１は、ノンコンパートメント分析を用いた各製品の用量調整したシルデナフィルの薬物動態学的パラメータを要約したものである。
【０１２５】
【表７．２．６．２−１】
0006047174.tif 000010
【０１２６】
シルデナフィル経口スプレー製品の試験Ａ（１０ｍｇ）、試験Ｂ（２０ｍｇ）、及び試験Ｃ（３０ｍｇ）の用量調整したＣｍａｘが、参照錠剤Ｄ（２５ｍｇ）と同等であったのに対して、用量調整したＡＵＣにより評価したシルデナフィル曝露の全体的な程度は参照錠剤Ｄ（２５ｍｇ）よりも一貫して高く、ＡＵＣ０−ｔの範囲は、参照２５ｍｇ錠剤の２９４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬと比較して経口スプレーでは３２８〜３４４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−ｉｎｆは、参照２５ｍｇ錠剤の３０１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬと比較して経口スプレーでは３３４〜３５６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。
【０１２７】
Ｃｍａｘにより評価したピーク血漿濃度は、すべての試験用量（１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び３０ｍｇの経口スプレー）を通じて参照用量（２５ｍｇの経口錠剤）と同等であった。すべての処置で、ピーク血漿濃度は、１０３．２６ｎｇ／ｍＬ〜１１１．１９ｎｇ／ｍＬの範囲であった。
【０１２８】
表７．２．６．２−２、７．２．６．２−３、及び７．２．６．２−４に、用量調整したシルデナフィルの薬物動態学的パラメータに行った分析の結果を要約する。
【０１２９】
【表７．２．６．２−２】
0006047174.tif 000011
【０１３０】
【表７．２．６．２−３】
0006047174.tif 000012
【０１３１】
【表７．２．６．２−４】
0006047174.tif 000013
【０１３２】
経口スプレー製品の試験Ａ（１０ｍｇ）、試験Ｂ（２０ｍｇ）、及び試験Ｃ（３０ｍｇ）のＰＫパラメータであるＡＵＣ及びＣｍａｘが、参照錠剤Ｄ（２５ｍｇ）に対して用量調整された場合、参照錠剤製品と比較した試験経口スプレー製品中のシルデナフィルの相対バイオアベイラビリティーにより以下のことが示された。
【０１３３】
−１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び３０ｍｇの経口スプレー製品のシルデナフィルの用量調整したＡＵＣは、参照製品Ｄ（２５ｍｇ錠剤）と同等であり、いずれも９０％ＣＩの範囲内であった。
【０１３４】
−すべてのシルデナフィル経口スプレー用量の用量調整したＡＵＣ０−ｉｎｆの試験／参照比の点推定値は、約１１４％〜１２１％であった。９０％ＣＩの上限値は、試験Ａ（１０ｍｇ）及び試験Ｃ（３０ｍｇ）の用量で１２４％であり、１２５％の上限値よりもわずかに低い値であった。すべてのシルデナフィル経口スプレー用量の用量調整したＡＵＣ０−ｔの試験／参照比の点推定値は、約１１２％〜１２１％であった。９０％ＣＩの上限値は、試験Ａ（１０ｍｇ）の用量で１２３％であり、試験Ｃ（３０ｍｇ）の用量で１２５％であった。試験Ｂ（２０ｍｇ）の経口スプレーではＡＵＣの点推定値は約２１％高く、ＡＵＣの９０％ＣＩは１３２％の上側許容範囲よりも高かった。
【０１３５】
これらのデータは、経口スプレー試験製品の全体的な全身のシルデナフィル曝露は、２５ｍｇの経口錠剤参照製品と比較してより全身的なバイオアベイラビリティーが高いことを示しており、これは経粘膜吸収によって初回通過代謝が回避されたことによるものと考えられる。
【０１３６】
Ｎ−デスメチルシルデナフィル（用量調整しない場合）
表７．２．６．３−１は、ノンコンパートメント分析を用いた各製品の用量調整しないＮ−デスメチルシルデナフィルの薬物動態学的パラメータを要約したものである。
【０１３７】
【表７．２．６．３−１】
0006047174.tif 000014
【０１３８】
一般的に、平均のＡＵＣ及びＣｍａｘによって評価される経口スプレー製品試験Ａ（１０ｍｇ）、試験Ｂ（２０ｍｇ）、及び試験Ｃ（３０ｍｇ）のＮ−デスメチルシルデナフィル曝露の全体的な程度及びピーク血漿濃度は、用量が１０ｍｇ〜３０ｍｇに増大するのに比例して増大した。シルデナフィル経口スプレー処置のすべての用量で、最大のＮ−デスメチルシルデナフィル濃度に達するまでの時間は、経口錠剤参照製品Ｔｍａｘの０．７５時間よりも若干遅かったが、すべての試験シルデナフィル経口スプレー及び参照経口錠剤でＴｍａｘの範囲は同等であった。平均の終末相半減期の値は、４つの処置のすべてで概ね同等であった。
【０１３９】
表７．２．６．３−２、７．２．６．３−３、及び７．２．６．３−４に、用量調整しないＮ−デスメチルシルデナフィルの薬物動態学的パラメータに行った分析の結果を要約する。
【０１４０】
【表７．２．６．３−２】
0006047174.tif 000015
【０１４１】
【表７．２．６．３−３】
0006047174.tif 000016
【０１４２】
【表７．２．６．３−４】
0006047174.tif 000017
【０１４３】
経口スプレー製品の試験Ａ（１０ｍｇ）、試験Ｂ（２０ｍｇ）、及び試験Ｃ（３０ｍｇ）のＮ−デスメチルシルデナフィルのＰＫパラメータであるＡＵＣ及びＣｍａｘが、参照錠剤Ｄ（２５ｍｇ）に対して用量調整されない場合、参照錠剤製品と比較した試験経口スプレー製品中のＮ−デスメチルシルデナフィルの相対バイオアベイラビリティーにより以下のことが示された。
【０１４４】
−１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び３０ｍｇの試験経口スプレー用量間のＮ−デスメチルシルデナフィルの用量調整しないＡＵＣの点推定値は、２５ｍｇ参照錠剤との差と概ね同等であった。
−１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び３０ｍｇの試験経口スプレー用量間のＣｍａｘの点推定値は、２５ｍｇ参照経口錠剤との差よりも一般的に小さかった。
Ｎ−デスメチルシルデナフィル（用量調整した場合）
【０１４５】
表７．２．６．４−１は、ノンコンパートメント分析を用いた各製品の用量調整したＮ−デスメチルシルデナフィルの薬物動態学的パラメータを要約したものである。
【０１４６】
【表７．２．６．４−１】
0006047174.tif 000018
【０１４７】
Ｎ−デスメチルシルデナフィル経口スプレー製品の試験Ａ（１０ｍｇ）、試験Ｂ（２０ｍｇ）、及び試験Ｃ（３０ｍｇ）のＰＫパラメータであるＡＵＣ及びＣｍａｘを参照錠剤Ｄ（２５ｍｇ）に対して用量調整した後、ＡＵＣにより評価したＮ−デスメチルシルデナフィルの全体的な曝露の程度は、用量が１０ｍｇ〜３０ｍｇに増大するにしたがってわずかに増大する傾向を示した。しかしながら、Ｃｍａｘにより評価したＮ−デスメチルシルデナフィルの用量調整したピーク血漿濃度は、２０ｍｇ及び３０ｍｇの試験経口スプレー用量では同等であったが、１０ｍｇの試験経口スプレー用量では若干低かった。すべての処置で、ピーク血漿濃度は、２１．９４ｎｇ／ｍＬ〜２９．０４ｎｇ／ｍＬの範囲であった。
【０１４８】
【表７．２．６．４−２】
0006047174.tif 000019
【０１４９】
【表７．２．６．４−３】
0006047174.tif 000020
【０１５０】
【表７．２．６．４−４】
0006047174.tif 000021
【０１５１】
経口スプレー製品の試験Ａ（１０ｍｇ）、試験Ｂ（２０ｍｇ）、及び試験Ｃ（３０ｍｇ）についてＮ−デスメチルシルデナフィルのＰＫパラメータであるＡＵＣ及びＣｍａｘを参照錠剤Ｄ（２５ｍｇ）に対して用量調整した後、ＰＫ及び統計的結果は、試験経口スプレーの１０ｍｇ及び２０ｍｇ用量を除いて、ＡＵＣ及びＣｍａｘの値はいずれも８０％〜１２５％の９０％ＣＩ基準の範囲内であることを示した。
【０１５２】
（用量比例性）
シルデナフィルの単回の１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び３０ｍｇの経口スプレー投与の各用量における用量比例性についての結果は、ＡＵＣｉｎｆは用量とともに直線的に増大するものの、厳密に用量比例的に増大するわけではなく、具体的には、用量比例的な増大よりも若干大きくなることを示している。表７．２．６．５−１の結果に示されるように、１回〜２回のスプレー及び１回〜３回のスプレーでそれぞれ、平均で２．２４及び３．１３倍のＡＵＣｉｎｆの増大が認められる。健康な男性ボランティアにおけるシルデナフィル錠剤の単回経口薬剤投与後に同様の非比例用量よりも大きい結果がニコルス（Ｎｉｃｈｏｌｓ）らにより報告されており、その試験において、また、今回の試験において示されるように、この非比例性の程度が臨床的に重要である可能性は低い。
【０１５３】
【表７．２．６．５−１】
0006047174.tif 000022
代謝物質／親物質の比（Ｎ−デスメチルシルデナフィル／シルデナフィルの比）
表７．２．６．６−１に、各処置試験製品の代謝物質／親物質の比（Ｎ−デスメチルシルデナフィル／シルデナフィル）の薬物動態学的パラメータを要約する。
【０１５４】
【表７．２．６．６−１】
0006047174.tif 000023
【０１５５】
表７．２．６．６−２、７．２．６．６−３、及び７．２．６．６−４に、Ｎ−デスメチルシルデナフィル／シルデナフィルの比の薬物動態学的パラメータに対して行った分析の結果を要約する。
【０１５６】
【表７．２．６．６−２】
0006047174.tif 000024
【０１５７】
【表７．２．６．６−３】
0006047174.tif 000025
【０１５８】
【表７．２．６．６−４】
0006047174.tif 000026
【０１５９】
全体として、親物質に対する代謝物質の比（Ｍ／Ｐ）の結果の分析は、試験Ａ（１０ｍｇ）及び試験Ｂ（２０ｍｇ）の経口スプレー用量におけるＭ／Ｐ比によって評価した代謝物質の生成が、参照錠剤Ｄ（２５ｍｇ）のＭ／Ｐ比よりも小さかったのに対して、試験Ｃ（３０ｍｇ）の経口スプレー用量におけるＭ／Ｐ比は、参照錠剤Ｄ（２５ｍｇ）で認められたＭ／Ｐ比と同等であったことを示している。
【０１６０】
各濃度時点におけるＭ／Ｐ比を各処置について計算し、時間に対してプロットすることにより、代謝物質の生成の速度を視覚的に評価した。これを投与後最大４時間まで行った。このグラフを図７．２．６．６−１に示す。参照経口錠剤ではＭ／Ｐ比に直ちにピークが見られたのに対して、試験経口スプレー用量のすべての用量では、時間に対するＭ／Ｐ比は参照錠剤よりも大幅に遅かったことが分かる。この観察結果は、参照経口錠剤製品と比較して試験経口スプレー製品における代謝物生成の速度が顕著に低いことを示しており、試験経口スプレーはその大部分が経粘膜吸収のために初回通過代謝を回避していることを示している。
【０１６１】
（唾液ｐＨの評価）
薬物の経粘膜吸収は、患者に投与された場合には口腔のｐＨに依存しうる。したがって、この試験では、健康な男性成人ボランティアの唾液ｐＨを、−１日目の２３００時間（±３０分間）、及び１日目の歯及び舌のブラッシング前３０分間以内に測定した。歯及び舌のブラッシングの前後で唾液ｐＨの変化はほとんど見られなかった。次に、唾液ｐＨを、歯及び舌のブラッシングの終了の３０分間以内（投与の約４５分間前）、及び投与前１５分間以内に測定した。ｐＨは５〜９の範囲を有するｐＨ検査ストリップを使用して測定した。ｐＨ５を示した被験者はいなかったため、０〜６の範囲を有するｐＨ検査ストリップによる更なる試験は行わなかった。表７．２．７−１に示されるように、薬剤投与の４５分間及び１５分前の処置又は期間の間で唾液ｐＨに顕著な差は認められなかった。
【０１６２】
【表７．２．７−１】
0006047174.tif 000027
【０１６３】
（投与後のアンケート）
投与終了の直後（２分間）及び投与１時間後に、被験者に試験製品（経口スプレー）に関する以下の質問に答えてもらった。
−製品の味、
−製品を再び服用したいか、
−過剰な唾液分泌があったか。
【０１６４】
【表７．２．８−１】
0006047174.tif 000028
【０１６５】
（口腔刺激性の評価）
この検査では、唇側及び頬側粘膜、並びに舌の刺激について軟組織の目視検査／評価を行った。口腔粘膜表面、右側及び左側、及び唇側接合部、並びに舌の刺激について調べ、以下に述べる分類システムにしたがって評価した。
紅斑の数値評価−口腔粘膜（左及び右）及び舌
０  紅斑を認めず。
１  極めて軽度の紅斑（ようやく分かる程度）。
２  軽度の紅斑（はっきりとした隆起によって領域の縁が明確に規定される）。
３  中度の紅斑（約１．０ｍｍの隆起）。
４  重度の紅斑（曝露領域を超えて延在する１．０ｍｍよりも大きい隆起）。
【０１６６】
唇側及び頬側粘膜内の軟組織及び舌の軟組織の刺激の評価を、有効成分及びプラセボの投与後に行った。刺激性評価は、以下の時点、すなわち、各経口スプレー投与の前、嚥下直後（２分間）、及び投与１時間後に収集した。１時間の評価以降も刺激が持続した場合、投与後最大１０時間、消散まで２時間毎に評価を継続した。１０時間後に刺激が依然報告された場合、調査者により、被験者の試験を中断するべきかについて被験者を評価した。１時間後の評価には、主観的評価質問も含めた。
【０１６７】
口腔刺激性評価の結果によれば、プラセボの投与（３回のスプレー）後に口腔の刺激は認められなかった。更に、投与直後に観察した場合（２分間保持してから飲み込んだ）、及び投与１時間後に観察した場合に、試験Ａ（１回のスプレー）、試験Ｂ（２回のスプレー）、又は試験Ｃ（３回のスプレー）の投与後に口腔の刺激は認められなかった。
【０１６８】
（考察）
経口スプレー製品の試験Ａ（１０ｍｇ）、試験Ｂ（２０ｍｇ）、及び試験Ｃ（３０ｍｇ）のシルデナフィルの用量調整したＣｍａｘ値は、参照経口錠剤Ｄ（２５ｍｇ）と概ね同等であった。すべてのシルデナフィル経口スプレー用量について用量調整したＡＵＣの試験／参照比の点推定値は約１１２％〜１２１％であり、ＡＵＣの９０％ＣＩは１２４％〜１３２％であり、上側許容範囲は１２５％であった。更に、試験Ｂ２のスプレー用量（２０ｍｇ）の経口スプレーのＡＵＣの用量調整しない点推定値は約９７％であり、参照経口錠剤Ｄ（２５ｍｇ）と同等のバイオアベイラビリティーを示した。これらのデータは、試験経口スプレー試験製品の全体的なシルデナフィル曝露では、参照経口錠剤と比較してより全身的なバイオアベイラビリティーが高いことを示しており、これは経粘膜吸収によって初回通過代謝が回避されたことによるものと考えられる。
【０１６９】
シルデナフィルは、その５０％以上が、初回通過代謝によりその主要な代謝物質であるＮ−デスメチルシルデナフィルに代謝されることが知られている［絶対バイオアベイラビリティー＝４１％（２５〜６３％の範囲）］。健康な成人男性被験者におけるシルデナフィル経口スプレーの投与後の薬物動態学的及び統計的結果は、口腔経粘膜吸収プロセスに起因すると考えることが妥当な高い全身曝露を示した。
【０１７０】
参照経口錠剤Ｄ（２５ｍｇ）と比較した経口スプレー製品の試験Ａ（１０ｍｇ）、試験Ｂ（２０ｍｇ）、及び試験Ｃ（３０ｍｇ）における、親物質（シルデナフィル）に対する代謝物質（Ｎ−デスメチルシルデナフィル）のＭ／Ｐ比の評価は、経粘膜吸収を示す代謝物質の生成速度の差を示した。
【０１７１】
この試験では、各処置及び各期間の間の平均唾液ｐＨに見られた変化は最小であったことから、被験者の唾液ｐＨが、経口スプレー投与後に認められる見かけ上の経粘膜吸収の要因であるとは考えにくい。
【０１７２】
シルデナフィル経口スプレーのプラセボ又は有効成分の用量（最大で３回のスプレー、３０ｍｇ用量）の投与後にいずれの被験者においても口腔刺激性は認められなかった。
【０１７３】
全体として、シルデナフィルクエン酸塩は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇの用量で許容性が高く、食事をした状態で健康な成人被験者に投与された２５ｍｇの単回経口用量（１×２５ｍｇの錠剤）として許容性が高かった。
【０１７４】
実施例４
目的
以下の目的は、シルデナフィルの２５ｍｇ錠剤参照製品に対する１０、２０、及び３０ｍｇの試験経口スプレー製品について１、４、１２及び２４時間（ＡＵＣ０−１、ＡＵＣ０−４、ＡＵＣ０−１２、及びＡＵＣ０−２４）のシルデナフィルの部分的ＡＵＣ曝露を評価することである。
【０１７５】
試験デザイン
この試験では、無作為化、４方向クロスオーバーのデザインを用いて、絶食条件下で３つの異なる用量レベル（１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び３０ｍｇ）の１つの試験製品の相対バイオアベイラビリティー（吸収の速度及び程度）を、１つの参照製品と比較した。この試験では、３つの異なる用量レベル（１４ｍｇ／０．１２ｍＬのシルデナフィルクエン酸塩経口スプレーの１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び３０ｍｇの経口用量）の１つの試験製剤をＶＩＡＧＲＡ（登録商標）２５ｍｇ錠剤と比較した。
２４人の健康な男性成人被験者（代替被験者なし）を以下の製品の４つの並び（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）の１つにランダムに割り当てた。
試験製品（Ａ）：シルデナフィルクエン酸塩経口スプレー  １１．５５（ｗ／ｗ）％；（１回スプレー；１０ｍｇ）
試験製品（Ｂ）：シルデナフィルクエン酸塩経口スプレー  １１．５５（ｗ／ｗ）％；（２回スプレー；２０ｍｇ）
試験製品（Ｃ）：シルデナフィルクエン酸塩経口スプレー  １１．５５（ｗ／ｗ）％；（３回スプレー；３０ｍｇ）
参照製品（Ｄ）：Ｖｉａｇｒａ（登録商標）錠剤２５ｍｇ；
４つの並びは以下の通りである。
並び１＝ＡＢＣＤ
並び２＝ＢＤＡＣ
並び３＝ＣＡＤＢ
並び４＝ＤＣＢＡ
【０１７６】
試験製品又は参照製品の単回経口用量を、絶食条件下で４つの別の機会に、少なくとも３日間のウォッシュアウト期間を各投与間に置いてボランティアに投与した。食物及び液体摂取量を各拘束期間において調節した。
【０１７７】
シルデナフィル及びその代謝物質であるＮ−デスメチルシルデナフィルの用量調整しない、及び用量調整したＡＵＣ０−１、ＡＵＣ０−４、ＡＵＣ０−１２、及びＡＵＣ０−２４についての薬物動態学的パラメータを、薬物動態学的データを分析するために特別に設計されたＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ５．０．１を使用して計算した。血管外入力にはＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）モデル２００を用いた。
【０１７８】
ＳＡＳ（登録商標）ソフトウェアを使用して部分的ＡＵＣ０−１、ＡＵＣ０−４、ＡＵＣ０−１２、及びＡＵＣ０−２４のそれぞれについて分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。製品の並び、並び内の被験者、期間及び製品についての因子を含むＡＮＯＶＡモデルを、試験製品と参照製品との間の効果の比較に用いた。大部分の患者のＡＵＣ０−２４の計算は、２４時間目におけるＢＬＱ濃度の値のために計算することができなかった。
【０１７９】
（薬物動態学の結果及び考察）
表１は、ノンコンパートメント分析を用いた各製品のシルデナフィルの薬物動態学的パラメータを要約したものである。
【０１８０】
【表１】
0006047174.tif 000029
一般的には、経口スプレーシルデナフィルの１０、２０、及び３０ｍｇの試験製品が健康な成人男性に投与された場合、用量調整しないＡＵＣ０−１、ＡＵＣ０−４、及びＡＵＣ０−１２によって評価される部分的シルデナフィル暴露の程度は、用量の増加に比例して増大した。
【０１８１】
表１に示されるような、シルデナフィル経口スプレー及び参照錠剤の用量調整しない部分的ＡＵＣは、部分的ＡＵＣ０−１、ＡＵＣ０−４、ＡＵＣ０−１２、及びＡＵＣ０−２４が、経口スプレーと参照錠剤との間に認められるＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−ｉｎｆ（表７．２．６．１−１）の差と一致し、２回スプレーの２０ｍｇ用量が２５ｍｇ参照錠剤とほぼ同じＡＵＣを有することを示している。
表２、３及び４に、用量調整しないシルデナフィルの部分的ＡＵＣ時間間隔に行った分析の統計的結果を要約する。
【０１８２】
【表２】
0006047174.tif 000030
【０１８３】
【表３】
0006047174.tif 000031
【０１８４】
【表４】
0006047174.tif 000032
【０１８５】
経口スプレー製品の試験Ａ（１０ｍｇ）、試験Ｂ（２０ｍｇ）、及び試験Ｃ（３０ｍｇ）のＰＫパラメータＡＵＣ０−１、ＡＵＣ０−４、ＡＵＣ０−１２が、参照錠剤Ｄ（２５ｍｇ）に対して用量調整されない場合、参照錠剤製品と比較した試験経口スプレー製品における０〜１、４、１２及び２４時間からの部分的なシルデナフィル曝露の程度についての統計的結果により以下のことが示された。
【０１８６】
−２５ｍｇ錠剤参照製品Ｄと比較して、シルデナフィルの用量調整しない試験製品Ａ（１回の経口スプレー、１０ｍｇ用量）の部分的ＡＵＣ０−１、ＡＵＣ０−４、ＡＵＣ０−１２には有意差が認められた。１時間までで計算されたシルデナフィル曝露の程度（ＡＵＣ０−１）は、錠剤参照製品よりも約６３％低く、４〜１２時間までで計算されたＡＵＣは、約５５％それぞれ低く、用量の差と一致した（表２を参照）。
【０１８７】
−試験製品Ｂ（２回の経口スプレー、２０ｍｇ用量）について４〜１２時間までで計算された曝露の程度（用量調整したＡＵＣ０−４、ＡＵＣ０−１２について）は、これらの値が９０％ＣＩ内であることから、２５ｍｇ錠剤参照製品Ｄと同等であった。しかしながら、１時間までで計算された部分的ＡＵＣは、点推定値が約１０％においてわずかに低かったのみであったものの（表３に示される）、９０％ＣＩ内に含まれなかった。
【０１８８】
−３０ｍｇの経口スプレー製品である試験製品Ｃでは、シルデナフィルの用量調整しない部分的ＡＵＣ０−１、ＡＵＣ０−４、ＡＵＣ０−１２は、２５ｍｇ錠剤参照製品からの用量の差を概ね反映しており（それぞれ約１６．３４％及び３７％高かった）、０〜１、４及び１２時間までで部分的ＡＵＣについて計算された値は９０％ＣＩ内になかった（表４を参照）。
シルデナフィル（用量調整した場合）
表５は、ノンコンパートメント分析を用いた各製品の用量調整したシルデナフィルの薬物動態学的パラメータを要約したものである。
【０１８９】
【表５】
0006047174.tif 000033
【０１９０】
用量調整した部分的ＰＫパラメータＡＵＣ０−１、ＡＵＣ０−４、ＡＵＣ０−１２、及びＡＵＣ０−２４について表５に示される統計的結果により以下のことが示される。
−シルデナフィル経口スプレー１０、２０、及び３０ｍｇの用量調整したＡＵＣ０−４は、２５ｍｇ参照錠剤シルデナフィルと概ね同等であった。
【０１９１】
−一般的に、シルデナフィルの３つの経口スプレー試験製品のすべてについて０〜１２時間で計算された部分的ＡＵＣは、２５ｍｇ参照錠剤製品よりも若干高かった（それぞれ１１〜１９％）。
【０１９２】
−これらの結果は、すべての経口スプレー試験製品において、経口錠剤参照製品と比較して、最初の時間に計算されたシルデナフィル曝露の部分的な程度（ＡＵＣ０−１）はより低く、次の４時間（ＡＵＣ０−４）では同等であったが、１２時間までで計算した場合（ＡＵＣ０−１２）にはより高くなったことを示している。
表６、７及び８に、用量調整したシルデナフィルの薬物動態学的パラメータに対して行った分析の結果を要約する。
【０１９３】
【表６】
0006047174.tif 000034
【０１９４】
【表７】
0006047174.tif 000035
【０１９５】
【表８】
0006047174.tif 000036
【０１９６】
シルデナフィルのＰＫパラメータである部分的ＡＵＣ０−１、ＡＵＣ０−４、ＡＵＣ０−１２が２５ｍｇ参照錠剤製剤に対して用量調整される場合、２５ｍｇ参照錠剤製剤と比較した経口スプレー製品中のシルデナフィルの部分的全身性曝露により以下のことが示された（表６〜８を参照）。
【０１９７】
−１０ｍｇ及び３０ｍｇの経口スプレー製品についてシルデナフィル０〜４及び１２までで計算された用量調整したＡＵＣの値は、２５ｍｇ錠剤参照製品と同等であり、９０％ＣＩの範囲内であった。２０ｍｇの試験製品Ｂは、２５ｍｇ錠剤参照製品と比較して若干高く、９０％ＣＩの範囲内ではなかった。
【０１９８】
−０〜１時間までで計算された部分的ＡＵＣについて得られた値は、一般的に９０％ＣＩの範囲内ではなく、すべての経口スプレー試験製品について１時間までで計算されたシルデナフィル曝露の部分的程度は２５ｍｇ錠剤参照製品と同等ではなかったことを示している。
【０１９９】
−試験／参照点推定値（％）が示すように、２０ｍｇ経口スプレー（試験製品Ｂ）のＡＵＣ０−１、ＡＵＣ０−４、及びＡＵＣ０−１２における部分的な全身性シルデナフィル曝露では、経口２５ｍｇ参照錠剤よりもわずかに全身性バイオアベイラビリティーが高かった（それぞれ、１１２％対１１９．５％対１２１．３％）。
Ｎ−デスメチルシルデナフィルの部分的ＡＵＣ（用量調整しない場合）
表９は、ノンコンパートメント分析を用いた各製品のＮ−デスメチルシルデナフィルの部分的ＡＵＣを要約したものである。
【０２００】
【表９】
0006047174.tif 000037
代謝物質であるＮ−デスメチルシルデナフィルの用量調整しない部分的ＡＵＣ０−１、ＡＵＣ０−４、ＡＵＣ０−１２、及びＡＵＣ０−２４について表９に示されるような統計的結果により以下のことが示される。
【０２０１】
−一般的に、シルデナフィル経口スプレー製品のすべてについて、０〜４及び１２時間までで計算された部分的ＡＵＣにより評価されるＮ−デスメチルシルデナフィル曝露の程度は、１０〜３０ｍｇに用量が増大するのに比例して増大した。
−一般的に、Ｎ−デスメチルシルデナフィルの部分ＡＣＵ間に見られる差は、経口スプレーと２５ｍｇ参照錠剤との用量差と一致していた。
表１０、１１及び１２に、用量調整しないＮ−デスメチルシルデナフィルの部分的ＡＵＣパラメータに対して行った分析の結果を要約する。
【０２０２】
【表１０】
0006047174.tif 000038
【０２０３】
【表１１】
0006047174.tif 000039
【０２０４】
【表１２】
0006047174.tif 000040
【０２０５】
参照２５ｍｇ錠剤製剤と比較した経口スプレー用量の、２５ｍｇ参照錠剤に対して用量調整しないＮ−デスメチルシルデナフィルの部分的ＡＵＣ０−１、ＡＵＣ０−４、ＡＵＣ０−１２、及びＡＵＣ０−２４により以下のことが示された。
【０２０６】
−１０、２０及び３０ｍｇの経口スプレー用量についてＮ−デスメチルシルデナフィルの０〜１時間までで計算された用量調整しない部分的ＡＵＣ（ＡＵＣ０−１）の点推定値は、２５ｍｇ錠剤参照錠剤に対する用量の差よりも概ね低かった。
【０２０７】
−１０ｍｇ及び２０ｍｇの経口スプレー用量について４、１２、及び２４時間までで計算された部分的ＡＵＣの点推定値は、２５ｍｇ経口錠剤に対するｍｇ用量の差と概ね一致していた。
Ｎ−デスメチルシルデナフィルの部分ＡＵＣ（用量調整した場合）
表１３は、ノンコンパートメント分析を用いた各製品の用量調整したＮ−デスメチルシルデナフィルの薬物動態学的パラメータを要約したものである。
【０２０８】
【表１３】
0006047174.tif 000041
用量調整した後、１０、２０、及び３０ｍｇの経口スプレー用量の部分的ＡＵＣ０−１は、２５ｍｇ経口錠剤用量よりも小さいことが分かった。
【０２０９】
試験製品Ａ、Ｂ及びＣの代謝物質について０〜４及び１２時間までで計算された用量調整したＡＵＣが概ね同等であったのに対して、すべての経口スプレー試験製品において参照錠剤製品に対して特定の傾向は認められなかった。
表１４、１５及び１６に、用量調整したＮ−デスメチルシルデナフィルの部分的ＡＵＣに対して行った分析の結果を要約する。
【０２１０】
【表１４】
0006047174.tif 000042
【０２１１】
【表１５】
0006047174.tif 000043
【０２１２】
【表１６】
0006047174.tif 000044
【０２１３】
経口スプレー用量について、用量調整した部分的ＡＵＣ０−１、ＡＵＣ０−４、ＡＵＣ０−１２、及びＡＵＣ０−２４Ｎ−デスメチルシルデナフィルを比較した場合、Ｎ−デスメチルシルデナフィルについての薬物動態学的及び統計的結果により以下のことが示された。
【０２１４】
−１回のスプレー（１０ｍｇ用量）、２回のスプレー（２０ｍｇ用量）及び３回のスプレー（３０ｍｇ用量）では、４及び１２時間までで計算された代謝物質のＡＵＣ値は一般的にいずれも９０％ＣＩ基準の８０〜１２５％の範囲内であり、したがって、２５ｍｇ錠剤参照製品と同等とみなされた。
【０２１５】
−最初の時間までに計算された部分ＡＵＣについて得られた値は、一般的にすべての経口スプレー試験製品において、ＡＵＣ０−１の値が錠剤参照製品よりも大幅に低いことを示した。
代謝物質／親物質の比の部分的ＡＵＣ（Ｎ−デスメチルシルデナフィル／シルデナフィルの比）
表１７は、各製品の代謝物質／親物質の比（Ｎ−デスメチルシルデナフィル／シルデナフィル）の薬物動態学的パラメータを要約したものである。
【０２１６】
【表１７】
0006047174.tif 000045
表１８、１９及び２０に、Ｎ−デスメチルシルデナフィル／シルデナフィルの比の薬物動態学的パラメータに対して行った分析の結果を要約する。
【０２１７】
【表１８】
0006047174.tif 000046
【０２１８】
【表１９】
0006047174.tif 000047
【０２１９】
【表２０】
0006047174.tif 000048
【０２２０】
全体的に、１０、２０及び３０ｍｇの経口スプレー用量のＭ／Ｐ比により評価される代謝物質の生成は、ＡＵＣ（０−１）時間間隔において最も大きな差が見られたことを示している。スプレーの回数間には最小の差しか見られなかったため、これらの差はまた、用量（１回のスプレー、２回のスプレー、及び３回のスプレー）としての試験とは基本的に独立していた。ＡＵＣ０−４及びＡＵＣ０−１２時間間隔では、部分的ＡＵＣ  Ｍ／Ｐ比に基本的に差は見られなかった。
【０２２１】
（考察）
部分的ＡＵＣの評価により、シルデナフィル経口スプレーと参照Ｖｉａｇｒａ（登録商標）錠剤との間の最も顕著な差は、ＡＵＣ（０−１）時間間隔において生じることが示された。更に、部分的ＡＵＣ時間間隔０−４、０−１２、及び０−２４では、試験経口スプレーと参照錠剤との間に実質的な差は認められない。このことは、最も顕著な差がＡＵＣ（０−１）時間間隔で見られる代謝物質／親物質の比によっても実証される。これらの差もまた、シルデナフィル経口スプレーの用量（１回のスプレー、２回のスプレー及び３回のスプレー）と基本的に独立していた。
【０２２２】
（参考文献）
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【０２２５】
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【０２２６】
Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｓｉｎｇｌｅ−ｄｏｓｅ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ  ａｕｔｈｏｒｓ：  Ｇａｒｙ  Ｊ．  Ｍｕｉｒｈｅａｄ，  Ｄａｖｉｄ  Ｊ．  Ｒａｎｃｅ，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏ，  Ｖｏｌ  ５３  ｓｕｐｐ．  Ｐａｇｅｓ，  １３Ｓ−２０Ｓ，  Ｍａｒ  ２００２．
【０２２７】
以上、本発明の好ましい実施形態を詳細に説明したが、上記の文章に定義された発明は、本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなくその多くの明らかな変形例が可能であり、上記の説明文に記載される特定の細部に限定されるものではない点は理解されるべきである。
【０２２８】
「含む」（“ｉｎｃｌｕｄｅ”“ｉｎｃｌｕｄｅｓ”又は“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”）なる語には、特に断らない限り、「限定することなく」という語句が続くものとみなすことができる。
【０２２９】
本出願に引用又は記載される各特許、特許出願、及び刊行物は、恰も各個別の特許、特許出願、及び刊行物が参照により具体的且つ個別に援用されているものと同様にして参照によりその全容を本明細書に援用するものとする。
【図１】
0006047174.tif 000049
【図２】
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【図３】
0006047174.tif 000051
【図４】
0006047174.tif 000052
【図５】
0006047174.tif 000053