【手続補正書】
【提出日】平成22年12月10日(2010.12.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本明細書において使用するとき、「アシル」なる用語は、親構造とカルボニル官能基を介して結合した、直鎖、分枝鎖または環状立体配置またはそれらの組合せの、１〜１０個の炭素原子のＲ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。当該基は飽和または不飽和であってよく、そして脂肪族または芳香族性であってよい。好ましくは、アシル残基中のＲはアルキルまたはアルコキシ、またはアリール、またはヘテロアリールである。好ましくは、アシル残基中の１個以上の炭素は、親と結合する点がカルボニルである限り、窒素、酸素または硫黄で置換されていてもよい。アシルの例は、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を含むが、これらに限定されない。低級アシルは、１〜４個の炭素を含むアシルを意味する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
例えば、二環式ヘテロ環式基はインドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニル等を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本明細書において使用するとき、「ヘテロアリール」なる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する５−１４員単環式−または二環式−または多環式−芳香環系を意味する。好ましくは、該ヘテロアリールは５−１０員または５−７員環系である。典型的なヘテロアリール基は、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、３−もしくは５−１，２，４−トリアゾリル、４−もしくは５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、３−もしくは４−ピリダジニル、３−、４−もしくは５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−もしくは５−ピリミジニルを含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
「ヘテロアリール」なる用語はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環と縮合しており、結合の基または点がヘテロ芳香環上に存在する基を意味する。例えば、１−、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、１−、４−、５−、６−、７−もしくは８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−もしくは６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、６−もしくは７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−もしくは１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−もしくはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−もしくは７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−もしくは８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−もしくは５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−もしくは８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−もしくは６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−もしくは９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０−もしくは１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−もしくは７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ベンゾキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンズアザピニルを含むが、これらに限定されない。典型的な縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
したがって、好ましいものは、化学的に２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドと定義され、アリスキレンとしても知られる、式（Ｄ）
【化９】
2010513558.tif 000001
〔式中、Ｒ１が３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２がメトキシであり；そしてＲ３およびＲ４がイソプロピルである〕
を有する式（Ｃ）のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体；またはその薬学的に許容される塩である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９０】
実施例６
４−イミダゾル−１−イル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３７】
2010513558.tif 000002
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（２．６０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の３５ｍＬ  アセトニトリル溶液を加熱して還流させる。３時間後、溶媒を真空下で除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶かし、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をフラッシュカラム（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物１．３８ｇを無色固体として得る（収率、５５％）。
1H NMR (400.3 MHz, MeOD): δ 7.70 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8Hz 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 1.26(s, 3H), 1.02(s, 3H), 13C NMR (100.6 MHz, MeOD): δ 175.95, 138.30, 138.00, 131.27, 130.53, 129.90, 124.83, 122.57, 118.66, 116.95,  64.62, 44.05, 25.23, 20.17. HRMS (ESI): C14H15N3Oの計算値: 242.1293. 実測値: 242.1288.
エナンチオマーの分離をChiralPak AS-Hカラムを用いて、移動相として１０％ＥｔＯＨ／ヘプタンを用いるキラルＨＰＬＣで行って、保持時間ｔｒ＝１８．４５分およびｔｒ＝２２．５０分を有するエナンチオマーを得る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９８】
工程Ｄ  （４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−フェニル−メタノン
【化４５】
2010513558.tif 000003
ＮａＢＨ４（８５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（工程Ｃから）のメタノール（５ｍＬ）溶液に０℃で加える。得られた混合物を室温で撹拌する。１時間後、反応を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチする。溶媒を真空下で除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶かし、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る（３８０ｍｇ、８４．８％２工程の収率）。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０５】
工程Ｂ．  （４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−フェニル−メタノン
【化５１】
2010513558.tif 000004
ＮａＢＨ４（３０６ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を１−ベンゾイル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（粗生成物、工程Ａから）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に０℃で加える。得られた混合物を室温まで温める。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌで反応をクエンチし、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶かし、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る（１．６ｇ、２工程の収率７０．５％）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１１】
実施例９
［３−（３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
【化５６】
2010513558.tif 000005
ＬｉＡｌＨ４（２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を３−（１−ベンゾイル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１０１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で注意深く加える。得られた混合物を室温まで温める。一晩後、ＮａＦと水を０℃で加える。次に反応混合物を室温まで温め、灰色懸濁液がオフホワイト色になるまで撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、酢酸エチル中に溶かし、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、樹脂をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る（２３ｍｇ、３４．５％収率）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 2.68 (br. s., 1 H), 2.97 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 3.19 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 4.22 (br. s., 1 H), 4.73 (s, 2 H), 5.11 (s, 1 H), 6.54 - 6.61 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 6.92 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H).  HRMS: C15H20N3Oの計算値: 258.1606. 実測値: 258.1615.
エナンチオマーの分離をChiralPak ODカラムを用いて、移動相として１０％ＥｔＯＨ／ヘキサンを用いるキラルＨＰＬＣで行って、保持時間ｔｒ＝２１．５０分およびｔｒ＝２６．５３分を有するエナンチオマーを得る。