【手続補正書】
【提出日】平成22年11月10日(2010.11.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離、塩またはプロドラッグ形の、１位または２位をＣ２−９アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換アリールアルキルで置換された７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オンまたは７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン。
【請求項２】
遊離、塩またはプロドラッグ形の、式Ｉ
【化１】
2008545783.tif 000001
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ii)  Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり、そしてＲ２およびＲ３は、独立してＨであるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルであるか；または
Ｒ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一体となってジ、トリまたはテトラメチレン架橋を形成し；
(iii)  Ｒ５は置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ５は式Ｉのピラゾロ部分上の窒素の一つに結合し、そして式Ａ
【化２】
2008545783.tif 000002
(ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；そしてＲ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはチアジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルである；ただしＸ、Ｙ、またはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９、またはＲ１０は各々存在しない)
の部分であり；
(iv)  Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロ(heter)アリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、またはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル(akyl))アミノであり；そして
(ｖ)  ｎ＝０または１であり；
(vi)  ｎ＝１のとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、
ここでＲ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルであり、
ここで、上記アリールは所望によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく；そして上記ヘテロアリールは所望によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。〕
の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０が：
Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリールで置換されているアリールであるか；または
Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシまたはカルボキシでチアｋＮされているヘテロアリールである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が：
アリールアミノであり、ここで、該アリールがＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールで置換されているか；または
ヘテロアリールアミノであり、ここで、該ヘテロアリールがＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０がＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されているピリジルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
遊離または塩形の、式II
【化３】
2008545783.tif 000003
〔式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６はフェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０はフェニル、ピリジル、またはチアジアゾリルである。〕
の化合物である、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
遊離または塩形の、式III
【化４】
2008545783.tif 000004
〔式中、
Ｒ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一緒になってトリまたはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、各々ＲおよびＳ立体配置を有するＲ３およびＲ４を担持する炭素と共に]；またはＲ２およびＲ３の少なくとも一方はメチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、そしてＲ４はＨであるか；またはＲ２およびＲ３はＨであり、そしてＲ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６はフェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０はハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾル−４−イル)である。〕
の化合物である、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
遊離または塩形の、式IV
【化５】
2008545783.tif 000005
〔式中、
Ｒ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一緒になってトリまたはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、各々ＲおよびＳ立体配置を有するＲ３およびＲ４を担持する炭素と共に]；またはＲ２およびＲ３の少なくとも一方はメチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、そしてＲ４はＨであるか；またはＲ２およびＲ３はＨであり、そしてＲ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６はフェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０はフェニル、ピリジル、またはチアジアゾリルである。〕
の化合物である、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
遊離、塩またはプロドラッグ形の、式Ｉａ
【化６】
2008545783.tif 000006
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ii)  Ｒ４はＨであり、そしてＲ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか；
またはＲ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一緒になってジ、トリまたはテトラメチレン架橋を形成し；
(iii)  Ｒ５は式Ｉのピラゾロ部分上の窒素の一つに結合し、そして式Ｂ
【化７】
2008545783.tif 000007
(式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；そしてＲ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニルである)
の置換ベンジルであり、そして
(iv)  Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、またはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノである。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
遊離または塩形の、式Ｖ
【化８】
2008545783.tif 000008
〔式中、
Ｒ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一緒になってトリまたはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、各々ＲおよびＳ立体配置を有するＲ３およびＲ４を担持する炭素と共に]；またはＲ２およびＲ３は各々メチルであり、そしてＲ４はＨであるか；またはＲ２およびＲ４はＨであり、そしてＲ３はイソプロピルであり[好ましくはＲ３を担持する炭素はＲ立体配置を有する]；
Ｒ６はフェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０はフェニル、ピリジル、またはチアジアゾリルである。〕
の化合物である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
以下から選択される、遊離または塩形、または純粋なエナンチオマー形の化合物：
２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
Ｃｉｓ−(６ａＲ＊,１０ａＳ＊)−１−(４−ベンゾイルベンジル)−５,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)シクロヘキシ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(１Ｈ)−オン；
３−ベンジル−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
１−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−３−(フェニルアミノ)−[１Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
１−(４−(１,２,３−チアジアゾル−４−イル)ベンジル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−３−(フェニルアミノ)−[１Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
１−(ビフェニル−４−イルメチル)−３−((ビフェニル−４−イルメチル)(フェニル)アミノ)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[１Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
Ｃｉｓ−(６ａＲ＊,１０ａＳ＊)−５,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−１−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)ベンジル)−シクロヘキシ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４−(１Ｈ)−オン；
Ｃｉｓ−(６ａＲ＊,１０ａＳ＊)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−５,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)シクロヘキシ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；
Ｃｉｓ−(６ａＲ＊,１０ａＳ＊)−３−(ベンジル)−５,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−２−(４−(１,２,３−チアジアゾル−４−イル)ベンジル)−シクロヘキシ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；
Ｃｉｓ−(６ａＲ＊,１０ａＳ＊)−３−(ベンジル)−２−(４−ビフェニル−４−イルメチル)−５,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−シクロヘキシ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−(ベンジル)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−７−イソプロピル−５−メチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−１−(４−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(１Ｈ)−オン；
(６ａＲ,９ａＳ)−３−(ベンジルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(４−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；
(６ａＲ,９ａＳ)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；
２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８,９−トリヒドロ−５,８,８−トリメチル−３−(フェニルアミノ)−[２Ｈ]−ピリミド−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
(７Ｒ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−５,７−ジメチル−３−(フェニルアミノ)−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
(８Ｒ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−５,８−ジメチル−３−(フェニルアミノ)−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
(７Ｒ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−３−(フェニルアミノ)−５−メチル−７−(１−メチルエチル)−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
(６ａＲ,９ａＳ)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；
(６ａＲ,９ａＳ)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−((６−トリフルオロメチル)−ピリジン−３−イル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；
(６ａＲ,９ａＳ)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；および
(６ａＲ,９ａＳ)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(４−メチルスルホニル−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発運動障害；鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性病、不安、睡眠障害、認知障害(cognitive impairment)、認知症(dementia)、覚醒剤退薬、および／または薬物嗜癖；脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧、肺高血圧、および／または性機能不全；喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／またはＰＤＥ１を発現する細胞における低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害)により特徴付けられる何らかの疾患または状態；から選択される何らかの状態の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に有効量の請求項１から１１のいずれかに記載の化合物または請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
該状態がパーキンソン病である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
該状態が認知障害である、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、７,８−ジヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オンまたは７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オンと、式Ｘ−Ｒ５(式中、Ｘは脱離基であり、そしてＲ５はＣ２−９アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換アリールアルキルである)の化合物を反応させ、このようにして得た請求項１から１１のいずれかに記載の化合物を単離することを含む、方法。
【請求項１７】
７,８−ジヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オンが式IIIＪ：
【化９】
2008545783.tif 000009
〔式中、Ｒ１−４およびＲ６は、請求項２から８のいずれかにおいて式Ｉに対して、または請求項９および１０において式Ｉａに対して定義の通りである。〕
の化合物である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、式VI
【化１０】
2008545783.tif 000010
〔式中、Ｒ１−６および[Ａ]ｎは請求項２から８のいずれかにおいて式Ｉに対して、または請求項９および１０において式Ｉａに対して定義の通りである。
の化合物を脱水し、そして請求項１から１１のいずれかに記載の化合物を回収することを含む、方法。
【請求項１９】
請求項９または１０に記載の化合物の製造方法であって、請求項１５に記載の式Ｖ(式中、ｎは０であり、そしてＲ１−６は請求項９または１０の式Ｉａに対して定義の通りである)の化合物を脱水し、そして請求項９または１０に記載の化合物を回収することを含む、方法。