【手続補正書】
【提出日】平成22年12月20日(2010.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛、偏頭痛、身体系全体に影響を及ぼす炎症過程、皮膚および関連組織に影響を及ぼす障害、呼吸器系の障害、免疫系および内分泌系の障害、消化管および尿生殖器障害から選択される疾病を予防、緩和および／または治癒するための、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル調節因子として選択的に活性な医薬の製造における、単一異性体としての（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドもしくは（Ｒ）−２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミドまたはそれらの薬学的に許容できる塩の使用であって、前記医薬が前記疾病の予防、緩和および／または治癒における治療的有効な用量でＭＡＯ阻害作用を実質的に示さないか又は著しく低下したＭＡＯ阻害作用を示すことを特徴とする、前記使用。
【請求項２】
疾病が、疼痛、偏頭痛、炎症性、尿生殖器、および消化管障害から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
疾病が、疼痛症候群または偏頭痛である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
疾病が疼痛症候群である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
疼痛症候群が、神経障害性または炎症性型のどちらかである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
疼痛症候群が急性または慢性疼痛である、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
疾病が偏頭痛である、請求項３に記載の使用。
【請求項８】
疾病が、免疫系および内分泌系の疾患からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
疾病が、多発性硬化症である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
単一異性体としての（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドまたはその薬学的に許容できる塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
単一異性体としての（Ｒ）−２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミドまたはその薬学的に許容できる塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
ＭＡＯ酵素がＭＡＯ−Ｂアイソフォームである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
疼痛症候群を予防、緩和および／または治癒するための医薬の製造における、単一異性体としての（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドもしくは（Ｒ）−２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミドまたはそれらの薬学的に許容できる塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の使用であって、前記疼痛症候群がＭＡＯ−Ｂ阻害作用を実質的に示さないか又は著しく低下したＭＡＯ−Ｂ阻害作用を示す用量での、前記使用。
【請求項１４】
既往症状の治療および予防的処置の両方の治療を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
単一（Ｒ）−異性体またはその薬学的に許容できる塩が１つ以上の他の治療剤と共に使用される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
他の治療剤がガバペンチンおよび関連化合物から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
他の治療剤が免疫系調節因子である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
他の治療剤がインターフェロンである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド単一異性体、およびその薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジジルアミノ］プロパンアミド単位一異性体のメタンスルホン酸塩である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
疼痛症候群または偏頭痛の選択的治療のための医薬組成物であって、薬学的に許容できる担体または希釈剤と、活性剤として請求項１９または２０に記載の化合物とを含む、前記医薬組成物。
【請求項２２】
疼痛症候群が神経障害または炎症性型のどちらかである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
単一異性体としての（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドまたはそれらの薬学的に許容できる塩、好ましくはそのメタンスルホン酸塩を含む、疼痛症候群または偏頭痛の選択的治療のための医薬組成物であって、前記化合物の治療活性がＭＡＯ阻害による副作用を実質的に示さないか又は著しく低下したＭＡＯ阻害による副作用を示す、前記医薬組成物。
【請求項２４】
疼痛症候群が神経障害または炎症性型のどちらかである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
単一異性体としての（Ｒ）−２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミドまたはそれらの薬学的に許容できる塩、好ましくはそのメタンスルホン酸塩を含む、疼痛症候群または偏頭痛の選択的治療のための医薬組成物であって、前記化合物の治療活性がＭＡＯ阻害による副作用を実質的に示さないか又は著しく低下したＭＡＯ阻害による副作用を示す、前記医薬組成物。
【請求項２６】
疼痛症候群が神経障害または炎症性型のどちらかである、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］メチルプロパンアミドもしくは（Ｒ）−２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミドまたはそれらの薬学的に許容できる塩、好ましくはそのメタンスルホン酸塩を含む、多発性硬化症の選択的治療のための医薬組成物であって、前記化合物の治療活性がＭＡＯ阻害による副作用を実質的に示さないか又は著しく低下したＭＡＯ阻害による副作用を示す、前記医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル選択的調節因子として活性のある医薬の製造のための（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ−プロパンアミドの使用
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛、偏頭痛、炎症性疾患、尿生殖器疾患および消化管疾患を含む広範囲の疾患の予防、緩和および治癒に有用なナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル調節因子として選択的に活性な医薬の製造のための、単一異性体としての（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドもしくは（Ｒ）−２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミドまたはそれらの薬学的に許容できる塩の使用であって、前記機構（単数または複数）が病理学的役割を果たし、前記医薬が、前記疾患の予防、緩和および／または治癒における治療的有効量でＭＡＯ阻害作用を実質的に示さないかまたは著しく低下したＭＡＯ阻害作用を示すことを特徴とする前記の使用に関する。
【０００２】
本発明のさらなる態様は、上記疾患の選択的治療方法であって、それを必要とする患者に上記（Ｒ）−（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ−プロパンアミドの治療的有効量を投与することを含み、ここで前記化合物の治療活性が、ＭＡＯ阻害による副作用を実質的に示さないかまたは著しく低下したＭＡＯ阻害による副作用を示す前記の方法
に関する。
【背景技術】
【０００３】
（化学的背景）
中枢神経系に活性があり、抗てんかん薬、抗パーキンソン薬、神経保護剤、抗うつ薬および鎮痙睡眠剤として有用な置換ベンジルアミノプロピオンアミド誘導体が、国際特許出願公開番号ＷＯ９０／１４３３４、ＷＯ９４／２２８０８、ＷＯ９７／０５１０２、およびＷＯ９７／０５１１１に開示されている（Ｐｅｖａｒｅｌｌｏ  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．  ”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ２−［（ａｒｙｌａｌｋｙｌ）ａｍｉｎｏ］ａｌｋａｎａｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９８，  ４１，  ５７９−５９０もまた参照のこと）。さらに、国際特許出願公開番号ＷＯ９９／２６６１４、ＷＯ９９／３５１２３およびＷ０９９／３５１２５は、中枢神経系に活性があり鎮痛剤として有用な置換αアミノアミド誘導体を、開示している。
【０００４】
ＷＯ０３／０２０２７３は、選ばれたα−アミノアミド誘導体およびガバペンチン、プレガバリンまたはチアガビンを含む医薬組成物を開示している。
【０００５】
ＷＯ０４／０６２６５５は、頭部痛状態治療用医薬の製造のための特定のα−アミノアミド誘導体の使用を開示している。
【０００６】
ＷＯ０５／０１８６２７は、抗炎症薬としてのα−アミノアミド誘導体を開示している。
【０００７】
ＷＯ０４／０６６９８７は、ナトリウムチャンネル調節因子を用いる消化管障害の治療方法を開示している。
【０００８】
ＷＯ０４／０６６９９０は、ナトリウムチャンネル調節因子を用いる、下部尿路障害の治療方法を開示している。
【０００９】
ＰＣＴ／ＥＰ／２００５／０００５１４は、下部尿路障害の治療に有用なα−アミノアミド誘導体を開示している。
【００１０】
（生物学的背景）
ナトリウムチャンネルは、細胞および細胞ネットワークを介して電気インパルスを急速に伝達し、それによって移動から認知までにわたる高次プロセスを調整することにより、神経回路網において重要な役割を果たしていることはよく知られている。これらのチャンネルは、大きな膜貫通タンパク質であり、ナトリウムイオンに対する選択的透過性を可能にするために異なる状態間を切り替えることができる。このプロセスに関して、膜を脱分極するために活動電位を必要とし、従って、これらのチャンネルは電位依存性である。ここ数年において、ナトリウムチャンネルがよりよく理解され、このチャンネルに対して影響を及ぼす薬物が開発された。
【００１１】
局所麻酔薬、クラスＩ抗不整脈薬および抗てんかん薬を含む、未知の作用機構を有する多くの薬物が、ナトリウムチャンネルの伝導性を調節することにより実際に作用することが明らかになってきた。ニューロンのナトリウムチャンネル遮断薬については、てんかん（フェニトインおよびカルバマゼピン）、双極性障害（カルバマゼピン、ラモトリジン）の治療、神経変性の予防、および神経障害性疼痛の抑制におけるそれらの使用に関する適用が見いだされた。ニューロンの興奮性を安定化する種々の抗てんかん薬は、神経障害性疼痛に有効である（ガバペンチン、プレガバリン）。
【００１２】
加えて、ナトリウムチャンネルの発現または活性の上昇が、炎症性疼痛のいくつかのモデルにおいて観察されており、炎症性疼痛におけるナトリウムチャンネルの役割が示唆されている。
【００１３】
カルシウムチャンネルは、細胞外液から細胞へのカルシウムイオンの流入を可能にする膜貫通多サブユニットタンパク質である。一般に、カルシウムチャンネルは電位依存性であり、電位感受性カルシウムチャンネル（ＶＳＣＣ）と呼ばれる。ＶＳＣＣは、哺乳類の神経系全体において見いだされ、そこにおいて細胞の興奮性、伝達物質の放出、細胞内代謝、神経内分泌活性および遺伝子発現などの種々の活性を調節している。中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン、末梢神経細胞、および骨格筋、心筋、静脈平滑筋および動脈平滑筋を含む筋細胞などの、動物におけるすべての「興奮性」細胞は、電位依存性カルシウムチャンネルを有している。カルシウムチャンネルは、細胞生存性と機能のために重要な細胞内カルシウムイオン濃度の調節において、中心的役割を果たしている。細胞内カルシウムイオン濃度は、神経伝達物質放出、第二メッセンジャーおよびシグナル伝達系の活性化、筋肉収縮、ペースメーカー活性、およびホルモンの分泌などの、動物における多くの生命過程に関連している。カルシウムチャンネルは、特定の病気の状況に関連があると考えられている。ヒトを含む哺乳動物における種々の心血管疾患の治療に有用な多くの化合物は、心臓および／または血管平滑筋に存在する電位依存性カルシウムチャンネルの機能を調節することにより、その有益な効果を発揮すると考えられる。カルシウムチャンネルに対して活性を有する化合物は、疼痛の治療にも用いられてきた。特に、神経伝達物質の調節に関与するＮ型カルシウムチャンネル（Ｃａｖ２：２）は、いくつかの薬理学的研究で示されたように、侵害受容伝達において重要な役割を果たしていると考えられる。この仮説は、ウミカタツムリ（コヌス・マグス／Conus  Magus）の毒液から誘導されたペプチドであるジコノチドにより、臨床で実証された。このペプチドの治療上の使用における制限は、ヒトの髄腔内に投与しなければならないことである（Ｂｏｗｅｒｓｏｘ  Ｓ．  Ｓ．およびＬｕｔｈｅｒ  Ｒ．  Ｔｏｘｉｃｏｎ，  １９９８，  ３６，  １１，  １６５１−１６５８）。
【００１４】
これらの所見を合わせて考えれば、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネルの遮断を示す化合物は、上記機構が病理学的役割を果たしていると記載されている疼痛、偏頭痛、心血管疾患、尿生殖器疾患、代謝疾患および消化管疾患を含む広範囲の病状の予防、緩和および治癒における高い治療の可能性を有する。
【００１５】
多数の論文および特許が、きわめて多くの障害を治療および／または調節するためのナトリウムチャンネルおよび／またはカルシウムチャンネル調節因子もしくはアンタゴニストを記載している。単極性うつ病、心血管疾患、尿失禁、下痢、炎症、脳卒中、てんかん、神経変性状態、神経細胞死、抗けいれん薬、神経障害性疼痛、偏頭痛、急性痛覚過敏および急性炎症、腎疾患、アレルギー、喘息、気管支痙攣、月経困難症、食道けいれん、緑内障、尿路障害、消化管運動障害、早産、肥満を治療するためのいくつかの局所麻酔薬、抗不整脈薬、制吐剤、降圧剤、気分安定化剤は、これらのチャンネルを調節することができる。
【００１６】
引用文献の抜粋を以下に示す：Ｃ．  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒは、Ａｄｖ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．  ２００２，  ５１３，  １６１−１８１において、ナトリウムおよびカルシウムチャンネルが神経保護剤の標的となることを記載している。
【００１７】
Ｖａｎｅｇａｓ  ｅ  Ｓｃｈａｉｂｌｅ  （Ｐａｉｎ  ２０００，  ８５，  ９−１８）は、疼痛、痛覚過敏およびアロディニアの脊髄機構に関してカルシウムチャンネルアンタゴニストの効果を考察している。
【００１８】
米国特許第５，０５１，４０３号は、結合／阻害ω−コノトキシンペプチドの投与による、脳卒中などの虚血状態に関連する神経損傷を抑制する方法に関する。このペプチドは神経組織において選択的に、電位依存性カルシウムチャンネル流を特異的に阻害する特徴を有する。
【００１９】
米国特許第５，５８７，４５４号は、特に疼痛および神経障害性疼痛の治療において、鎮痛作用を発揮する組成物および方法に関する。
【００２０】
米国特許第５，８６３，９５２号は、虚血性脳卒中を治療するためのカルシウムチャンネルアンタゴニストに関する。
【００２１】
米国特許第６，０１１，０３５号は、脳卒中および疼痛などの状態の治療に有用なカルシウムチャンネル遮断薬に関する。
【００２２】
米国特許第６，１１７，８４１号は、カルシウムチャンネル遮断薬および脳卒中、脳虚血、疼痛、頭部外傷またはてんかんの治療におけるその使用に関する。
【００２３】
米国特許第６，３６２，１７４号は、脳卒中、脳虚血、疼痛、てんかん、および頭部外傷の治療におけるＮ型カルシウムチャンネル遮断薬に関する。
【００２４】
米国特許第６，３８０，１９８号は、緑内障の局所治療のためのカルシウムチャンネル遮断薬フルナリジンの使用に関する。
【００２５】
米国特許第６，４２０，３８３号および米国特許第６，４７２，５３０号は、過敏症、アレルギー、喘息、気管支痙攣、月経困難症、食道けいれん、緑内障、早期分娩、尿路障害、消化管運動障害および心血管疾患などの多くの障害を治療および予防するために有用な新規カルシウムチャンネル遮断薬に関する。
【００２６】
米国特許第６，４５８，７８１号は、カルシウムチャンネルを遮断する化合物および脳卒中、脳虚血、疼痛、頭部外傷またはてんかんを治療するためのその使用に関する。
【００２７】
米国特許第６，５２１，６４７号は、動物における腎疾患、特に慢性腎不全の治療におけるカルシウムチャンネル遮断薬の使用に関する。
【００２８】
ＷＯ９７／１０２１０は、三環性複素環誘導体、および療法におけるその使用に関し、特に、例えば虚血（特に虚血性脳卒中）を治療するためのカルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのその使用に関する。
【００２９】
ＷＯ０３／０１８５６１は、Ｎ型カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのキノリン化合物および疼痛または侵害受容の治療または予防のためのこのような化合物の使用方法に関する。
【００３０】
ＷＯ０３／０５７２１９は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、炎症関連疼痛またはてんかんなどの中枢神経系疾患を治療または調節するための薬剤として有用なナトリウムチャンネル遮断薬に関する。
【００３１】
モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）は、神経細胞および非神経細胞のミトコンドリア外膜に存在する酵素である。ＭＡＯの２つのアイソフォームが存在する。ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂである。ＭＡＯ酵素は、内因性および生体異物アミンの酸化的脱アミノ化に関与しており、異なる基質特異性、阻害剤特異性、および組織分布を有する。ＭＡＯ−Ａに関しては、セロトニン、ノルアドレナリンおよびアドレナリンは特異的基質であり、クロルジリンは選択的ＭＡＯ−Ａ阻害剤である。それに対して、ＭＡＯ−Ｂは、基質としてはβ−フェニルエチルアミンに特異的であり、セレギリンにより選択的に阻害される。ドーパミン、チラミンおよびトリプタミンはＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂの両方により酸化され、特に、ヒト脳のドーパミンはＭＡＯ−Ｂにより８０％脱アミノ化される。
【００３２】
ＭＡＯ阻害により内因性および外来基質が蓄積され、それにより、ほぼ完全に阻害（＞９０％）された場合、通常のモノアミン系伝達物質の動力学は変化する。ＭＡＯは、情動、不安および運動に関連するノルアドレナリン、セロトニンおよびドーパミンなどの最も重要な神経伝達物質の脳内濃度を調節している。従って、ＭＡＯ活性は一般に、うつ病、不安およびパーキンソン病（ＰＤ）などの種々の精神神経疾患および加齢に密接に関与していると考えられる。
【００３３】
ＭＡＯ−Ａ阻害剤は、減少したセロトニンおよびノルアドレナリンの脳内濃度を増加させるその能力に基づき、大うつ病、難治性うつ病および非定型うつ病を治療するために精神科において主に用いられている。より最近、ＭＡＯ−Ａ阻害剤は、社会恐怖症、パニック障害、外傷後ストレス障害および強迫性障害などの不安障害を有する患者を治療するために用いられた。
【００３４】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、ＰＤを治療するために、主に神経学において用いられる。
【００３５】
アルツハイマー病（ＡＤ）など他の病的状態におけるＭＡＯ−Ｂの役割における最新の証拠および関心も示されている。現在まで、痛覚の調節に関与するコレシストキニン、サブスタンスＰ、ソマトスタチンおよびニューロテンシンなどの補助伝達物質の代謝におけるＭＡＯ−Ｂの関与についての証拠は、何も報告されていない。従って、疼痛症候群にＭＡＯ−Ｂ阻害剤を使用する科学的論拠はない。
【００３６】
ＭＡＯ阻害剤を用いた臨床中での薬物有害反応が報告されている。トラニルシプロミドおよびフェネルジンなどの第一世代の非選択的・不可逆的ＭＡＯ阻害剤は、肝毒性、起立性低血圧、および（最も重要なことであるが）チラミンを含有する食物の摂取後に生じる高血圧緊急症を含む重篤な副作用を有する（Ｃｏｏｐｅｒ  ＡＪ．−Ｔｙｒａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｔｉｃｅ．−  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈ  Ｓｕｐｐｌ  １９８９：３８−４５）。
【００３７】
これらの非選択的・不可逆的ＭＡＯ阻害剤を用いるとき、厳密なチラミン低減食を維持しなければならない。トラニルシプロミド療法の休止後４週間、およびフェネルジン療法の休止後１２週以上で、チラミンに対する昇圧感受性が正常化される。
【００３８】
選択的・不可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤であるセレギリンは、特にＰＤを有する患者においてレボドパと組み合わせて使用される場合、食欲不振／吐き気、口内乾燥、ジスキネジアおよび起立性低血圧（後者が最も解決が難しい）の原因となりうる（ＶｏＩｚ  Ｈ．  Ｐ．およびＧｌｅｉｔｅｒ  Ｃ．Ｈ．−Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ａ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ．  Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  １３  （１９９８），  ｐｐ．  ３４１−３５５）。
【００３９】
単独療法において、プラセボを投与された患者よりも、セレギリンを投与された患者においてのほうが、煩瑣に食欲不振／吐き気、筋骨格系傷害、および心不整脈が生じた。これらの副作用とは別に、高血清ＡＳＴおよびＡＬＴレベルの上昇率の亢進が見られた。
【００４０】
選択的・可逆的ＭＡＯ−Ａ阻害剤であるモクロベマイドの、最も煩瑣に報告されている副作用は、睡眠障害、不安増大、情動不安、および頭痛である。
【００４１】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）およびモクロベマイドの組み合わせは、難治性うつ病の症例において優れた効力を有するが、この組み合わせによってセロトニン症候群などの中毒性副作用がもたらされるかどうかの論争が起きた（Ｂａｕｍａｎｎ  Ｐ．−Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ−ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  ３１（１９９６），  ｐｐ  ４４４−４６９）。心臓不整脈および肝臓酵素レベルの上昇のために、心電図および臨床検査値を定期的にチェックする必要がある。
【００４２】
加齢に伴い起こる多くの種類の生理的変化は、ＭＡＯ阻害剤の薬力学および薬物動態学に影響を与える。実際、高齢者における薬物動態学変数は、低年齢の患者におけるものと比較して著しく異なっている。吸収、分布、代謝および排泄を含むこれらの変数は、特定の副作用および薬剤−薬剤相互作用を避けるまたは最小化するために考慮に入れなければならない。高齢の患者は、一般に、薬物有害反応を含む副作用をより受けやすい。高齢者の心血管系は年齢に応じて障害がおきているので、高血圧緊急症は、高齢者においてさらに頻繁に起こる可能性がある。
【００４３】
ＭＡＯ阻害剤と組み合わせた交感神経作動薬の使用は、血圧を上昇させる可能性がある。加えて、プラセボと比較して、フェネルジンは、眠気、振戦、運動障害、下痢、排尿困難、起立効果、および有害皮膚効果の顕著に高い発生率を伴う。高齢者において、モクロベマイドを用いる治療中に、高い頻度で頭痛が報告されていることは注目に値する（ＶｏＩｚ  Ｈ．  Ｐ．およびＧｌｅｉｔｅｒ  Ｃ．Ｈ．−ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ａ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ．  Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  １３（１９９８），  ｐｐ．  ３４１−３５５）。
【００４４】
ＭＡＯ阻害剤は時としてうつ病に処方される。自殺の潜在リスクのため、過量投与による薬物有害反応および毒性は、抗うつ薬を選択する際に考慮すべき重要な要素である。加えて、ＭＡＯ阻害剤が高用量で使用される場合、有害な心血管作用がかなり増大するようであり、最も入手しやすい薬剤ではあるが、このような高用量ではＭＡＯ選択性が失われるため、チラミンは高血圧反応を誘発する恐れがある。急性のＭＡＯ阻害剤過量投与は、興奮、幻覚、異常高熱症、反射亢進およびけいれんの原因となる。異常血圧はまた毒性の徴候であり、胃洗浄および心肺機能の維持が必要とされる場合がある。従来の非選択的・不可逆的ＭＡＯ阻害剤の過量投与はかなり危険であり、時により致死的である（ＹａｍａｄａおよびＲｉｃｈｅｌｓｏｎ，  １９９６．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ．  Ｉｎ：  Ｄａｖｉｄ  ＪＲ，  Ｓｎｙｄｅｒ  Ｌ．，  ｅｄｉｔｏｒｓ．  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｇｉｎｇ．  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ：  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６）。
【００４５】
ナトリウムおよびカルシウムチャンネル機構（単数または複数）が病理学的役割を果たしている疾患、特に疼痛症候群（神経障害性または炎症性のどちらか）の疾患の治療においては、ＭＡＯ酵素の阻害は何の利点もない。最も臨床的に有効な抗侵害受容薬は、ＭＡＯ阻害作用を示さない。反対に、ＭＡＯ阻害による副作用は、少なくとも２種類の消極的制限を課す可能性がある。
１）食事制限：高チラミン含量の食事を取ることにより、重度で、生命を危うくすることもある体血圧の増加（いわゆる「チーズ効果」）をもたらす可能性がある。
２）薬理学的制限：疼痛は、オピオイド誘導体および三環性抗うつ薬などの薬剤の組み合わせによりしばしば治療される。ＭＡＯ阻害剤に関しては、セロトニン症候群（興奮、振戦、幻覚、高体温および整脈）を引き起こす可能性があるのでこのような組み合わせは危険である。
【００４６】
前記機構（単数または複数）が病理学的役割を果たしている広範囲の病状（疼痛、偏頭痛、心血管疾患、炎症性疾患、尿生殖器疾患、代謝疾患および消化管疾患など）の予防、緩和および治癒に有用な、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル調節因子として活性のある医薬におけるＭＡＯ阻害活性を除去または有意に減少させることは、同様な効力を有するが上記の副作用を有する化合物に対して、予期せぬ、かつ実質的な治療的改善をもたらす。前記の改善は、特に疼痛症候群の治療のために有用な、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル調節因子として活性のある医薬のためにとりわけ望ましい。
【００４７】
ＭＡＯ阻害剤に関するこれらの所見を考慮し、特に、疼痛、偏頭痛、心血管疾患、炎症性疾患、尿生殖器疾患、代謝疾患および消化管疾患などの疾病におけるＭＡＯ−Ｂの役割に関する証拠がないことから、上記の状態を適応症とする化合物は、存在する場合望ましくない有害事象を増加させる可能性のあるＭＡＯ−Ｂ阻害活性を有するべきではない。
【００４８】
「ナトリウムおよび／またはカルシウム調節因子として選択的活性のある」医薬、またはナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル機構（単数または複数）が病理学的役割を果たしている疾病、障害または疾患の「選択的治療」に有用な医薬が好ましい。この表現は、上記機構（単数または複数）が病理学的役割を果たしている上記疾患の治療に有用な量で、それを必要とする患者に投与するとき、ＭＡＯ阻害活性を示さないか、または著しく低下したＭＡＯ阻害活性を示し、それにより内因性および外因性モノアミン系伝達物質の蓄積による副作用の回避をもたらす医薬を意味する。
【発明の開示】
【００４９】
上記機構（単数または複数）が病理学的役割を果たしている病状の治療のための医薬であってＭＡＯ−Ｂ阻害活性を実質的に示さないか、または著しく低下したＭＡＯ阻害活性を示し、従って望ましくない副作用の可能性が少ない、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル調節因子として活性がある医薬の製造のための、選ばれた（ハロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ−プロパンアミドの使用が本発明の主要な目的である。前記使用は、上記疾病の予防、軽減および／または治癒のための改善された選択的資源を提供する。
【００５０】
（発明の詳細な説明）
本発明の目的は、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル調節因子として選択的に活性で、前記機構（単数または複数）が病理学的役割を果たしている疾患の予防、緩和および／または治癒に有用な医薬の製造のための、単一異性体としての（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドもしくは（Ｒ）−２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミドまたはそれらの薬学的に許容できる塩の使用であって、前記医薬が前記疾患の予防、緩和および／または治癒における治療的有効量でＭＡＯ阻害作用を実質的に示さないかまたは著しく低下したＭＡＯ阻害作用を示すことを特徴とする使用に関する。
【００５１】
前記疾患は、限定するものではないが、疼痛、偏頭痛、炎症性疾患、尿生殖器疾患および消化管疾患を含む。本発明のさらなる態様によれば、上記の化合物およびその薬学的に許容できる塩により予防、緩和または治癒されうる疾患は、好ましくは、疼痛症候群（神経障害性および／または炎症性のどちらか）および／または偏頭痛、および／または尿生殖器疾患および／または消化管疾患にある。
【００５２】
ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル調節因子として活性のある同じ化学物質分類の他の誘導体と比較するとき、特に対応するＳ−異性体と比較するとき、これらの化合物は予期せぬ選択性プロフィールを伴う、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル調節活性を有する。実際、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル調節因子として活性のある本発明化合物の投与量とＭＡＯ−Ｂ酵素阻害剤として活性のある同じ化合物の投与量との比率は、予期せぬ、顕著な様子で低下することが、薬理予測試験を通じて示されている。
【００５３】
本明細書および請求項において、「ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル調節因子（単数または複数）」という表現は、ナトリウムおよび／またはカルシウム電流を電位依存的に遮断できる化合物を意味する。
【００５４】
化合物（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドは、ＥＰ１０４５８３０Ｂ１（およびＷＯ９９／３５１２５）において、その製造方法および特性の情報無しに、単一異性体またはラセミ体混合物として言及されている。
【００５５】
化合物（Ｒ）−２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミドは、ＥＰ０４００４９５Ｂ１（およびＷＯ９０／１４３３４）においてメタンスルホン酸とのそれぞれの塩の形で開示されている。
【００５６】
ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル機構（単数または複数）が病理学的役割を果たしている疾病を選択的に予防、緩和および／または治癒するための方法であって、それを必要とする患者に、単一異性体としての（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドもしくは（Ｒ）−２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミドまたはそれらの薬学的に許容できる塩の治療的有効量を投与することを含み、ここで前記化合物の治療活性が、ＭＡＯ阻害による副作用を実質的に示さないかまたは著しく低下したＭＡＯ阻害による副作用を示す前記方法を提供することもまた本発明の目的である。
【００５７】
本発明の上記方法のさらなる態様によれば、ナトリウムまたはカルシウムチャンネル機構（単数または複数）が病理学的役割を果たしている疾病は、疼痛、偏頭痛、炎症性疾患、尿生殖器疾患および消化管疾患を含む。好ましくは、前記疾病は神経障害性または炎症性のどちらかの疼痛症候群を含む。
【００５８】
本発明の化合物およびその塩は、一般式Ｉの化合物
【００５９】
【化１】
2008512405.tif 000001
（式中、Ｒは２−フルオロまたは２−クロロ置換基を表す）と式ＩＩの化合物
【００６０】
【化２】
2008512405.tif 000002
（式中、Ｒ１は、式ＩＩの化合物におけるＲが２−フルオロ置換基を表す場合、水素を表し、式ＩＩの化合物におけるＲが２−クロロ置換基を表す場合、メチル基を表す）との反応を含む方法により得ることができる。
【００６１】
化合物ＩおよびＩＩは市販化合物である。
【００６２】
対応する（Ｒ）−２−［（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−プロパンアミドを得るための式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物との反応は、還元的アミノ化反応であり、公知の方法に従って実施できる。本発明の好ましい実施形態によれば、反応は、窒素雰囲気下、アルコール（例えば、低級アルカノール、特にメタノール）などの適した有機溶媒、またはアセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中、約０℃から約８０℃の温度で、還元剤（最も適切なものは、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で行うことができる。反応を容易にするために、反応混合物にイソプロポキシチタン（ＩＶ）を加える場合もある。
【００６３】
薬理学
本発明の化合物は、蛍光カルシウム流入アッセイおよび電気生理学的検査により立証されるように、カルシウムおよび／またはナトリウムチャンネルの電位依存性遮断剤である。
【００６４】
選択的（Ｒ）−２−［（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−プロパンアミドのナトリウムチャンネル調節活性は、ＮａチャンネルＮａｖ１．３を発現している単離アフリカツメガエル（ゼノパス／Xenopus）卵母細胞において、２本電極電圧固定（ＴＥＶＣ）法を用いる電気生理学的アッセイにより測定した。
【００６５】
（Ｒ）−２−［（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−プロパンアミドのＮ型カルシウムチャンネル調節活性は、蛍光ベースカルシウム流入アッセイで測定した。
【００６６】
上記化合物のＭＡＯ−Ｂ遮断活性は、インビトロ酵素活性アッセイを用いて測定した。
【００６７】
鎮痛剤としての上記化合物のインビボ活性は、マウスホルマリン試験で評価した。
【００６８】
本発明の化合物の選択性は、鎮痛剤として活性のあることが知られている他の２−［（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−プロパンアミド誘導体（ＥＰ１０４５８３０Ｂ１）と比較して、特に、それぞれの（Ｓ）−異性体ならびに２−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドの（Ｒ）および（Ｓ）異性体の両方と比較して評価した。
【００６９】
これらの比較試験は、本発明の（Ｒ）−異性体は比較化合物と実質的に同じ程度の鎮痛活性を有するが、ＭＡＯ−Ｂ遮断剤としてのそれらの活性は比較化合物よりも少なくとも４０から９０分の１低いことを、示している。
【００７０】
加えて、Ｎａ＋および／またはＣａ＋＋調節因子として活性のある本発明のＲ−異性体の投与量と、ＭＡＯ−Ｂ酵素阻害剤として活性のある同じ物質の投与量との比率は、比較化合物の場合の比率よりもはるかに低く、従って本発明のＲ−異性体の選択的プロフィールをさらに確認するものである。
【００７１】
ナトリウムチャンネルが遮断されている場合、そのような化合物はまた「使用依存性」（すなわち、ナトリウムチャンネルの最大遮断はそのナトリウムチャンネルの繰り返し刺激のあとにのみ達成されること）を示す。従って、本物質は好ましくは複数回活性化されたナトリウムチャンネルに結合する。その結果、本物質は、本発明による化合物が電気的に刺激されたナトリウムチャンネルを「使用依存的」に遮断するということを示しているパッチ−クランプ試験で示されるように、病理学的に繰り返し刺激された身体領域に選択的に活性を有することができる。
【００７２】
これらの機構の結果として、本発明の化合物は、持続痛のホルマリン動物モデルにおいて０．１から１００mg／kgの範囲で経口投与するとき、インビボで活性である。
【００７３】
上記の作用機構を考慮すれば、本発明の化合物は、神経障害性疼痛の選択的治療または予防に特に有用である。神経障害性疼痛症候群は、限定するものではないが、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症疼痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、神経痛（帯状疱疹後神経痛および三叉神経痛など）、身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症性疾患からくる疼痛、脊髄、神経根、末梢神経および中枢痛経路圧迫を含む。
【００７４】
本発明の化合物は、慢性疼痛の選択的治療にも有用である。慢性疼痛は、限定するものではないが、炎症または炎症関連状態、変形性関節炎、関節リウマチにより引き起こされる慢性疼痛または疾患、急性損傷または外傷に対する後遺症としての慢性疼痛、および上背部痛または腰痛（全身性、局所性、または一次性脊椎疾患（神経根障害など）による）、骨痛（変形性関節症、骨粗鬆症、骨転移または未知の原因による）、骨盤痛、脊髄損傷関連疼痛、心臓痛、心臓性胸痛、脳卒中後中枢性疼痛、筋・筋膜痛、癌性疼痛、エイズ疼痛、鎌形赤血球の疼痛、高齢者の疼痛または頭痛から来る疼痛、顎関節症候群、痛風、線維症または胸郭出口症候群、外科手術および外科手術の後遺症からくる疼痛を含む。
【００７５】
本発明の化合物はまた、急性疼痛（急性損傷、疾患、スポーツ外傷、手根管症候群、熱傷、筋骨格捻挫および挫傷、筋腱ねんざ、頚腕痛症候群、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、月経困難症、子宮内膜症または外科手術（開心術またはバイパス術）による）、術後疼痛、腎臓結石痛、胆嚢痛、胆石痛、分娩痛または歯痛の選択的治療に有用である。
【００７６】
本発明の化合物はまた、偏頭痛および他の頭痛（変容型片頭痛または発展的頭痛、群発頭痛、緊張疼痛）ならびに感染、代謝障害または他の全身性疾患などからくる二次性頭痛障害および、上記の一次性および二次性頭痛の悪化からくる他の急性頭痛（発作性片側頭痛など）の選択的治療に有用である。
【００７７】
本発明の化合物は、身体系全体に影響を及ぼす炎症過程を抑制する。従って、筋肉・骨格系の炎症過程の選択的治療に有用であり、以下に実例のリストを示すが、このリストは全ての標的障害を網羅しているわけではない：強直性脊椎炎、頸部関節炎、線維筋痛症、痛風、若年性関節リウマチ、腰仙関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬性関節炎、リウマチ性疾患などの関節疾患；皮膚および関連組織に影響を与える障害（湿疹、乾癬、皮膚炎および炎症性疾患（日焼けなど））；呼吸器系の障害（喘息、アレルギー性鼻炎および呼吸窮迫症候群、気管支炎などの炎症が関与している肺障害）；慢性閉塞性肺疾患；免疫系および内分泌系の障害（結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、多発性硬化症、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎）。
【００７８】
本発明の化合物はまた、限定するものではないが、潰瘍性大腸炎、クローン病、回腸炎、直腸炎、セリアック病、胃腸炎、顕微鏡的大腸炎もしくはコラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、または直腸結腸切除および回腸肛門吻合後に引き起こされる嚢炎、および幽門けいれん、神経性の消化不良、けいれん性結腸、けいれん性大腸炎、けいれん性腸症、腸神経症、機能性大腸炎、粘液性大腸炎、および下剤による大腸炎などの、腹痛および／または腹部不快感を伴う任意の障害を含む過敏性腸症候群；また、萎縮性胃炎、疣状胃炎、消化性潰瘍、胸焼け、および消化管への他の損傷（例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter  pylori）、胃食道逆流症、糖尿病性胃不全麻痺などの胃不全麻痺による）；および非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）などの他の機能性腸障害；嘔吐、下痢、内臓の炎症を含む炎症性腸障害などの消化管（ＧＩ）障害の選択的治療に有用である。
【００７９】
本発明の化合物はまた、過活動膀胱、前立腺炎（慢性細菌性および慢性非細菌性前立腺炎）、プロスタディニア、間質性膀胱炎、尿失禁および子宮付属器炎、骨盤内炎症、バルトリン腺炎および膣炎などの尿路性器の障害の選択的治療に有用である。
【００８０】
本発明の化合物はまた、電位依存性ナトリウムチャンネルおよび／または電位依存性カルシウムチャンネルの阻害により介在される他の全ての障害の選択的治療に有用である。
【００８１】
本発明の化合物は好都合に１つまたはそれ以上の他の治療剤と共に使用できることが認識されよう。補助的療法のための適した薬剤の例は、トリプタン（例えばスマトリプタンまたはナラトリプタン）などの５ＨＴＩＢ／ＩＤアゴニスト；アデノシンＡ１アゴニスト；ＥＰリガンド；グリシンアンタゴニストなどのＮＭＤＡ調節因子；サブスタンスＰアンタゴニスト（例えばＮＫ１アンタゴニスト）；カンナビノイド；アセトアミノフェンまたはフェナセチン；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ（例えばメトトレキサート）；ガバペンチンおよび関連化合物；三環性抗うつ薬（例えばアミトリプチリン）；神経安定抗てんかん薬；基質メタロプロテイナーゼ阻害剤；ｉＮＯＳまたはｎＮＯＳ阻害剤などの一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤；腫瘍壊死因子α放出または作用の阻害剤；モノクローナル抗体療法などの抗体療法；ヌクレオシド阻害剤などの抗ウイルス剤（例えばラミブジン）または免疫系調節因子（例えばインターフェロン）；シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などの鎮痛剤；局所麻酔薬；カフェインを含む刺激薬；Ｈ２−アンタゴニスト（例えばラニチジン）；プロトンポンプ阻害剤（例えばオメプラゾール）；制酸剤（例えばアルミニウムまたは水酸化マグネシウム；抗膨満薬（例えばシメチコン）；充血除去剤（例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、または（−）−デスオキシエフェドリン）；鎮咳剤（例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストラメトルファン）；利尿薬；または鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン剤を含む。本発明は、本発明記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と１つまたはそれ以上の治療剤との組み合わせを含むことが理解されなければならない。
【００８２】
本発明の化合物は、ヒト医学および獣医学において有用である。本明細書において、「治療」または「治療すること」という用語は、特記しない限り、疾病の予防、軽減および治癒を含み、特に既往症状の治療および予防的処置の両方の治療を含むことが理解されなければならない。
【００８３】
従って、本発明の（Ｒ）−２−［（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−プロパンアミドの「量」、「投与量」または「用量」をいうときの「治療的に有効な」という表現は、上記疾病の既往症状および予防的処置の両方の治療における使用に十分な任意の前記化合物の「量」、「投与量」または「用量」を意味する。
【００８４】
本発明の使用によれば、上記の選択的に活性なＲ−２−［（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−プロパンアミド誘導体およびその薬学的に許容できる塩は、例えば活性成分と薬学的に許容できる治療的に不活性な有機および／または無機担体材料とを混合することによる慣用法により調製可能な、薬学的に許容できる組成物の「活性成分」として投与できる。
【００８５】
上記の２−［（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−プロパンアミド誘導体を含む組成物は、種々の形態、例えば、錠剤、トローチ、カプセル、糖またはフィルムコーティング錠、液体溶液、乳濁液または懸濁液の形態での経口投与、座剤の形態での直腸内または膣内投与、例えば筋肉内、皮下または静脈内注射または注入による非経口投与、パッチおよびゲルおよびクリームの形態での局所および経皮投与で、投与することができる。
【００８６】
このような組成物の製造に有用な適した薬学的に許容できる、治療的に不活性な有機および／または無機担体材料は、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、シクロデキストリン、ポリアルキレングリコールなどを含む。上記の（Ｒ）−２−［（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−プロパンアミドを含む組成物は、滅菌することができ、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤（例えばパラフィン油、モノオレイン酸マンニト、浸透圧を調節するための塩、緩衝液など）などの公知の成分をさらに含んでよい。
【００８７】
例えば、固体の経口剤は、活性成分と一緒に、希釈剤（例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはポテトスターチ）、潤滑剤（例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール）、結合剤（例えばデンプン類、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン）、分散剤（例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム）、発泡性混合物、染料、甘味料、湿潤剤（レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩など）、および医薬製剤に用いられる、一般に、無毒で薬理学的に不活性な物質を含むことができる。前記製剤は、例えば、混合、顆粒化、打錠、糖衣またはフィルム−コーティング工程による公知の方法で製造できる。
【００８８】
経口製剤は、従来の方法、例えば錠剤および顆粒に腸溶性コーティングを施すことにより調製できる持続放出製剤を含む。
【００８９】
経口投与のための液体分散剤は、例えばシロップ、乳濁液および懸濁液であることができる。
【００９０】
シロップは、担体として、例えばサッカロースまたはサッカロースとグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含むことができる。
【００９１】
懸濁液および乳濁液は、担体として、例えば、天然の粘性物質、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含むことができる。筋肉内注射のための懸濁液または溶液は、活性化合物と一緒に、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えばプロピレングリコール）、および、必要に応じて、適した量のリドカイン塩酸塩などの薬学的に許容できる担体を含むことができる。静脈内注射または注入のための溶液は、担体として、例えば、滅菌水を含むことができ、または、好ましくは、滅菌等張生理食塩水溶液の形であることができる。
【００９２】
座剤は、活性成分と一緒に、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンなどの薬学的に許容できる担体を含むことができる。
【００９３】
適した治療薬は、クリアランス速度に応じて、１日に１、２または３回投与する。従って、所望の投与量は、単回投与または、適切な間隔で投与する分割量（例えば、１日あたり２から４以上の分割投与量）で提供することができる。
【００９４】
上記の選択的に活性な（Ｒ）−２−［（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−プロパンアミドを含む医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、粉末注射剤、茶さじ１杯、座剤などの投与単位あたり、約１から約２５００mg、好ましくは５から１０００mg、最も好ましくは１０から２００mgの活性成分を含む。
【００９５】
投与される至適治療的有効量は、当業者により容易に決定されることができ、基本的に、製剤の含量、投与方法および状態の進行度または治療される障害の種類によって異なる。加えて、対象の年齢、体重、食事および投与時間を含む、特定の治療対象者に関連する因子により、適切な治療的に有効なレベルに投与量を調節する必要性がもたらされる。一般に、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル機構（単数または複数）が病理学的役割を果たしている上記疾患の選択的治療を必要とする患者における、本発明化合物の治療的に有効な１日量は、０．０５から１００mg／kg体重であり、好ましくは０．１から５０mg／kg体重、最も好ましくは０．５から１０mg／kg体重である。
【００９６】
以下の実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例１】
【００９７】
（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド
５０mlの乾燥メタノールに、バブリングしながら、（Ｒ）アラニンアミド塩酸塩（１．３７ｇ、１１mmol）、４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２．３ｇ  １０mmol）、トリエチルアミン（１．１２ｇ、１１mmol）および１ｇの３−Åモレキュラーシーブ（分子篩）を加え、混合物を４０℃で４時間撹拌した。ついで温度を１０℃に冷却し、１５分間かけて水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ、５mmol）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、ついでこれを濾過し、減圧下、蒸発乾固した。残渣を水およびトルエンに６０℃で溶解し、有機相を温水で２回洗浄し、同じ温度で無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶液を濾過し、徐々に１０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、少量の冷却トルエンで洗浄し、減圧下、乾燥して２．６９ｇ（収率８９．０％）の白色結晶を得た。
【実施例２】
【００９８】
（Ｒ）−２−[４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホン酸塩
４０mlの酢酸エチル中の（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−プロパンアミド（２．５ｇ、８．３mmol）の溶液に、室温で撹拌しながら、１０mlの酢酸エチルに希釈した化学量論量のメタンスルホン酸（０．８０ｇ）を加えた。１時間後、白色結晶を濾過し、５mlの酢酸エチルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥して３．２６ｇ（収率９８．８％）の表題化合物：ｍ．ｐ．２４０から２４１℃を得た。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ３−），３．７１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ３ＣＨ），４．０１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２−ＮＨ），５．１５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２Ｏ），７．０８（ｍ，２Ｈ，Ｈ３，Ｈ５），７．１−７．６（ｍ，６Ｈ，Ｈ３’，Ｈ４’，Ｈ５’，Ｈ６’，Ｈ２，Ｈ６），７．６３，７．８９（２ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２），９．０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２＋）；ＭＳ  ｍ／ｚ３０２（Ｍ・＋），２５８，２３０，２１５，１０９。
【０１００】
元素分析値（Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２・ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｆ，Ｎ，Ｓ。
【０１０１】
以下を同様に製造した：
（Ｒ）−２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミドメタンスルホン酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ３−），２，６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ３），３．７０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ３ＣＨ），４．０１（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２−ＮＨ），５．１７（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２Ｏ），７．０８（ｍ，２Ｈ，Ｈ３，Ｈ５），７．３−７．７（ｍ，６Ｈ，Ｈ３’，Ｈ４’，Ｈ５’，Ｈ６’，Ｈ２，Ｈ６），７．６３，７．８９（２ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２），９．０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２＋）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ・＋），２７４，２４６，２３１，１２５。
【０１０２】
元素分析値（Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２・ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ，Ｓ。
【０１０３】
（Ｒ）−２−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ３−），３．７０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ３ＣＨ），４．０１（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２−ＮＨ），５．１５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２Ｏ），７．０６（ｍ，２Ｈ，Ｈ３，Ｈ５），７．３−７．６（ｍ，６Ｈ，Ｈ２’，Ｈ４’，Ｈ５’，Ｈ６’，Ｈ２，Ｈ６），７．６４−７．９１（２ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２），８．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２＋）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ・＋），２７４，２４６，２３１，１２５。
【０１０４】
元素分析値（Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２・ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ，Ｓ。
【実施例３】
【０１０５】
インビトロ  ＭＡＯ−Ｂ酵素活性アッセイ
膜の調製（粗ミトコンドリア分画）：軽麻酔下、雄のＷｉｓｔａｒラット（Ｈａｒｌａｎ、  イタリア  −１７５から２００ｇ）を屠殺し、脳を迅速に摘出し、８倍量の氷冷した０．１Ｍ  ＥＤＴＡを含有する０．３２Ｍショ糖緩衝液（pH７．４）で破砕（ホモジナイズ）した。粗破砕物を２２２０rpmで１０分間遠心分離し、上澄みを回収した。ペレットを破砕し、再度遠心分離して２つの上澄みをあわせ、９２５０rpm、＋４℃で１０分間遠心分離した。ペレットを新しい緩衝液に再懸濁し、＋４℃、１１２５０rpmで１０分間遠心分離した。得られたペレットを使用するまで−８０℃で保存した。
【０１０６】
インビトロ  酵素活性アッセイ：ＭＡＯ−Ｂに対する選択的基質１４Ｃ−フェニルエチルアミン（ＰＥＡ）を用いる放射酵素測定法で酵素活性を評価した。
【０１０７】
ミトコンドリアペレット（５００μg  タンパク質）を０．１Ｍリン酸緩衝液（pH７．４）に懸濁し、５００μlを試験化合物または緩衝液の５０μlに３７℃で３０分間にわたって加え、（プレインキュベーション）ついで基質（５０μl）を加えた。インキュベーションは３７℃で１０分間行った（１４Ｃ−ＰＥＡ、０．５μM）。
【０１０８】
０．２mlのＨＣｌまたは過塩素酸を加えることにより反応を停止した。遠心分離後、脱アミノ化した代謝物を３mlのトルエンで抽出し、放射活性有機相を９０％の効率で液体シンチレーション分光分析により測定した。溶出液中の放射能は、ＭＡＯ−Ｂ活性の結果として形成された中性および酸性の代謝物の生成を示している。
【０１０９】
酵素活性は、変換された基質（nmol）／タンパク質（mg）／minで表した。サンプル中のＭＡＯ−Ｂの活性は、適切な空試験値を差し引いた後、阻害剤が存在しない場合の対照活性の百分率として表現した。
【０１１０】
少なくとも８つの異なる濃度（１０−１０から１０−５Ｍ）においてそれぞれ２連で薬剤阻害曲線を得、線形回帰分析（コンピュータプログラムの支援による）を用いて信頼区間とともにＩＣ９０値（酵素活性を９０％阻害する薬剤濃度）を決定した。
【０１１１】
神経伝達物質レベルを有意に上昇させるためには、ＭＡＯ−Ｂ酵素活性が少なくとも９０％遮断されなければならない。本発明の（Ｒ）−異性体および比較化合物の両方のＩＣ９０値を表Ｉに示す。
【実施例４】
【０１１２】
カルシウム流入アッセイ
ＩＭＲ３２ヒト神経芽細胞腫細胞は、Ｌ型およびＮ型チャンネルの両方を構成的に有する。分化条件下、ＩＭＲ３２は、膜表面にＮ型カルシウムチャンネルを優先的に発現する。残りのＬ型カルシウムチャンネルは、選択的Ｌ型遮断剤であるニフェジピンを用いて遮断された。これらの実験条件においては、Ｎ型チャンネルのみが検出される。
【０１１３】
ＩＭＲ３２細胞を、２２５cm２フラスコ中、１mMジブチリル−ｃＡＭＰおよび２．５μMブロモデオキシウリジンを用いて８日間（４回）分化させ、ついで分離し、９６ポリリジン被覆平板に２００，０００細胞／ウェルで播種し、使用前に、分化緩衝液の存在下、さらに１８から２４時間インキュベートした。
【０１１４】
蛍光性カルシウム指示薬（波長４８５から５３５nm）に基づくＣａ２＋キットアッセイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いた。
【０１１５】
色素添加し、分化細胞を３７℃で３０分間インキュベートし、ついでニフェジピン単独（１μM）（もしくはω−コノトキシンの存在下）または試験化合物を加えて１５分間さらにインキュベートした。
【０１１６】
ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用い、１００mM  ＫＣｌ脱分極液の自動注入の前後（３０から４０秒）に蛍光（４８５から５３５nm）を測定した。
【０１１７】
５つの濃度（それぞれ３連で）阻害曲線を算出し、線形回帰分析を用いてＩＣ５０を決定した。
【０１１８】
本発明の（Ｒ）−異性体および比較化合物のＩＣ５０として表したＮ型カルシウムチャンネルに対する活性を表Ｉに示す。
【実施例５】
【０１１９】
電気生理学的アッセイ
ＮａチャンネルＮａｖ１．３を発現している単離アフリカツメガエル（ゼノパス・レービス／Xenopus  Laevis）卵母細胞について持続性遮断の測定のための実験を実施する。２本電極電圧固定（ＴＥＶＣ）法を用いて電流を測定する。
【０１２０】
卵母細胞の調製
３−アミノ安息香酸エチルエステル（１ｇ／ｌ）の溶液でアフリカツメガエルを麻酔し、２５分後、これをあおむけにして「氷床」上におく。皮膚および他の組織を切断し、卵巣葉を摘出し、ＮＤ９６／Ｃａ２＋（ＮａＣｌ  ９６mM、ＫＣｌ  ２mM、ＭｇＣｌ２  １mM、Ｈｅｐｅｓ  １０mM、ＮａＯＨでpH７．８５にする）中で保存する。
【０１２１】
卵母細胞の摘出後、筋肉および皮膚を別々に縫合する。
【０１２２】
卵巣葉を１０／２０卵母細胞のクラスターにし、コラゲナーゼ溶液（１mg／ml）の入った管にいれ、定温器中で約１時間動かし続ける。
【０１２３】
卵母細胞がお互いによく分離したものになった、このステップの最後に、それらをＮＤ９６／Ｃａ２＋で３回洗浄し、ＮＤＥ（ＮＤ９６／Ｃａ２＋＋ＣａＣｌ２  ０．９mM、ＭｇＣｌ２  ０．９mM、ピルビン酸塩  ２．５mM、５０mg／ｌゲンタマイシン）で３回洗浄する。
【０１２４】
得られる卵母細胞は、異なった成長段階で存在する。段階ＶまたはＶＩの細胞のみをＲＮＡ注入の次の実験のために選択する。
【０１２５】
調製の翌日、卵母細胞に２０ngのＮａｖ１．３ｃＲＮＡを注入（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ  Ｎａｎｏｊｅｃｔ）し、ＮＤＥ中に保存する。
【０１２６】
ｍＲＮＡの注入後４８時間から開始して、２本微小電極電圧固定自動ワークステーションを用いて全細胞電流を記録する。
【０１２７】
典型的な微小電極は、０．５から１メガオームの抵抗を有し、ＫＣｌ（３Ｍ）で充填されている。
【０１２８】
制御浴溶液は、以下を含有する（mM）：ＮａＣｌ  ９８、ＭｇＣｌ２  １、ＣａＣｌ２  １．８、ＨＥＰＥＳ  ５（pH７．６）。
【０１２９】
化合物の原液（２０mM）を調製し、外部浴溶液に溶解して最終濃度にする。
【０１３０】
電流の記録：
最大活性化を引き起こす膜電位を決定するために、卵母細胞で発現されるＮａｖ１．３電流に関する電流／電圧（Ｉ／Ｖ）関係を最初に検査した。持続性遮断研究のための試験電圧（Ｖｔｅｓｔ）として用いた０mVで、Ｎａｖ１．３は、最大活性化を示した。
【０１３１】
ついで、チャンネルの利用可能性が最大（Ｉｍａｘ）である静止状態の膜電位（Ｖｒｅｓｔ）、および最大電流利用可能性の半分（Ｉ１／２）を引き起こす最大半量不活性化膜電位（Ｖ１／２）をそれぞれ決定するために、Ｎａｖ１．３電流の定常状態不活性化特性を調べた。この２つの電圧条件を、持続性遮断の電位依存性の評価のために用いた。
【０１３２】
最後に、Ｎａｖ１．３の遮断の電位依存性を決定するために２段階プロトコルを用いた：卵母細胞を−８０mVで固定し、１００ms階段状パルス電位により、それぞれ８０mV（静止状態、Ｉｍａｘ条件）および−４０mV（脱分極、Ｉ１／２条件）での３０００msの条件付け電位から−０mV（Ｖｔｅｓｔ）まで電流を活性化した。
【０１３３】
脱分極（最大電流利用可能性の半分）条件において持続性遮断に関する濃度−阻害曲線およびＩＣ５０値を決定するために、異なる濃度の化合物の非存在下および存在下（中間で洗浄を行った）、２つの条件で電流振幅を測定した。
【０１３４】
本発明の（Ｒ）−異性体および比較化合物のＩＣ５０として表したＮａｖ１．３ナトリウムチャンネルに対する活性を表１に示す。
【実施例６】
【０１３５】
マウスホルマリン試験
Ｒｏｓｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９０）を修正したプロトコルに従って、マウスの左後肢の足裏表面にホルマリン２．７％溶液を２０μｌ皮下注（ｓ．ｃ．）し、透明なＰＶＣ観察チャンバー（２３ｘ１２ｘ１３cm）に直ちに入れた。
【０１３６】
１０ml／体重（kg）のホルマリン注射の１５分前に、投与量あたりマウス１０匹の群に試験化合物（２０mg／kg）を経口投与した。対照グループには賦形剤を投与した。
【０１３７】
ホルマリンを注射した累積足なめ時間（秒）を計測することにより疼痛行動を定量化した。ホルマリン注射後３０から４０分の後期中に測定を行った（Ｔｊｏｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ  １９９２）。
【０１３８】
対照グループと比較し、化合物の鎮痛効果を累積足なめ時間の抑制％として算出した。
【０１３９】
表２に示すように、本発明の両方の（Ｒ）−異性体は、比較化合物と比較して同等（統計的に異ならない）または優れた鎮痛活性を示した。
【０１４０】
結果
【０１４１】
【表１】
2008512405.tif 000003
【０１４２】
【表２】
2008512405.tif 000004
【０１４３】
本出願および請求項に使用されている用語および基準によれば、ナトリウムおよび／またはチャンネル調節因子として活性のある医薬は、Ｎａｖ１．３のＩＣ５０とＭＡＯ−ＢのＩＣ９０との値の比およびＣａ２＋Ｎ型のＩＣ５０とＭＡＯ−ＢのＩＣ９０との値の比が両方とも０．１より低いとき、前記機構（単数または複数）が病理学的役割を果たしている疾患の予防、緩和および／または治癒における治療的有効量でＭＡＯ−Ｂ阻害作用を実質的に示さないと考えられる。同様に、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル調節因子として活性のある医薬は、Ｎａｖ１．３のＩＣ５０とＭＡＯ−ＢのＩＣ９０との値の比およびＣａ２＋Ｎ型のＩＣ５０とＭＡＯ−ＢのＩＣ９０との値の比が両方とも０．５より低いが、そのうち少なくとも１つが０．１より低くないとき、前記機構（単数または複数）が病理学的役割を果たしている疾患の予防、緩和、および／または治癒における治療的有効量で著しく低下したＭＡＯ−Ｂ阻害作用を示すと考えられる。