【事件の表示】
　特願２００２−２２８２１５「膵外分泌機能診断剤」拒絶査定不服審判事件〔平成１５年　５月　８日出願公開、特開２００３−１２８６９３〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯・本願発明
　本願は、特許法第４１条に基づく優先権主張を伴う平成１４年８月６日（優先日：平成１３年８月１０日、出願番号：特願２００１−２４３１４２号）を出願日とする出願であって、その請求項１−５に係る発明は、平成１９年３月１３日付手続補正書により補正された明細書又は図面の記載からみて、その特許請求の範囲の請求項１−５に記載されたとおりのものと認められるところ、そのうちの請求項４に係る発明（以下、「本願発明４」という。）は次のとおりである。
　
「【請求項４】下記の式(II)で表されるジペプチドまたは薬剤学的に許容できるその塩。
Ｘ2−Ｒ2−Ｙ2 (II)
（式中、Ｘ2は、ベンゾイル基、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基およびt-ブチルオキシカルボニル基からなる群より選択される保護基であり、
Ｒ2は、フェニルアラニン残基、グルタミン残基、バリン残基、チロシン残基、メチオニン残基、セリン残基またはスレオニン残基であり、
Ｙ2は、保護基を有してもよい13C−標識アラニンである。）」
　
　
第２　引用例
　原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前である平成１２年２月２２日に頒布された「特開２０００−５３６９７号公報」（以下、「引用例１」という。）には、次の事項が記載されている。
（ａ）「【請求項１０】
下記の式(II)で表される13C−若しくは14C−標識化合物またはその塩。
Ｘ2−Ｒ2−Ｙ2−Ｚ1          (II)
（式中、Ｘ2は、水素原子または保護基であり、Ｒ2は、アミノ酸数２〜５のペプチド、アミノ酸または単結合であり、Ｙ2はアミノ酸であり、Ｚ1は、保護基を有してもよいアミノ酸であり、Ｒ2、Ｙ2およびＺ1中のアミノ酸、ならびにＸ2およびＺ1が炭素を含有する保護基である場合の保護基の少なくとも一つが13C−または14C−標識されており、ただし、式(II)で表される化合物から下記の化合物は除かれる。・・・（式中、Acはアセチル基、Eｔはエチル基、Meはメチル基、Bocはt-ブチルオキシカルボニル基、Dansylはダンシル基、Cbzはカルボベンジルオキシ基、Bzlはベンゾイル基、Zはベンジルオキシカルボニル基、SEtはエタンチオール基であり、NMe2はジメチルアミノ基である。））」（請求項１０）
　
（ｂ）「【請求項１２】
１）・・・
２）Ｘ2がAcまたはBocであり、Ｒ2が単結合である場合、
2-i)Ｚ2がD-Alaであるとき、Ｙ2はD-Ala以外のアミノ酸であり、
2-ii)Ｚ2がPro-OMeであるとき、Ｙ2はGly以外のアミノ酸であり、
2-iii)Ｚ1 がAla-OMeであるとき、Ｙ2はLeu以外のアミノ酸であり、
３）・・・
４）・・・である請求項１０または１１に記載の13C−若しくは14C−標識化合物またはその塩。」（請求項１２）
　
（ｃ）「Ｙ2はアミノ酸であり、アミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、プロリン、オルニチンを挙げることができる。」（【００２６】）
　
（ｄ）「〔実施例１６〕Bz-Ala-(13C-Ala)呼気テスト
１５-１と同様に Bz-Ala-(13C-Ala)・Naを 50 mg/kg 経口投与し、投与後の呼気 CO2中の13CO2 濃度の経時変化を測定する Bz-Ala-(13C-Ala)呼気テストを行った。Δ13C(‰)10分値を検査値として用いて、特異度が 100％になるようにカットオフ値を設定すると、感度は 88 ％であった（図４）。一方、同一ラット群に呼気テスト直前に実施した PFD試験における感度は 63 ％で、Bz-Ala-(13C-Ala)呼気テストの方が高感度であった（図４）。さらに、PFD 試験では 6時間の蓄尿と大量の飲水という被験者の負担に加えて、その後の分析が必要なために多くの場合はその日に結果を見ることができないという欠点がある。これに対して、Bz-Ala-(13C-Ala)呼気テストではたった 10 分間の拘束時間で、さらにその場ですぐに結果を知ることができる点でも優れていると言える。」（【００８０】）
　
（ｅ）「【０００９】【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、被験者への負担が小さく、かつ結果が即時に精度よく得られる感度の高い膵外分泌機能検査を可能にする膵外分泌機能診断剤を提供することを目的とする。また、本発明は、膵外分泌機能検査に利用できる新規な化合物を提供することも目的とする。
【００１０】【課題を解決するための手段】本発明者らは、13Cで標識したペプチド化合物を健常ラットと慢性膵炎ラットに経口投与し、投与後の呼気CO2中の13CO2濃度を測定することにより、高い感度で膵外分泌機能検査を行うことができることを見出し、本発明を完成するに到った。」（【０００９】、【００１０】）
　
　
　上記の特に記載事項（ａ）及び記載事項（ｂ）の2-iii)の記載からみて、引用例１には、Ｒ2が単結合である態様として、
「下記の式(II)で表されるジペプチド。
Ｘ2−Ｙ2−Ｚ1   (II)　
（Ｘ2がAcまたはBocであり、
Ｙ2はLeu以外のアミノ酸であり、
Ｚ1 がAla-OMeであって、
Ｙ2及びＺ1のアミノ酸の少なくとも一つが13C−標識されている。）」
が記載されていると認められる。
　
　
第３　対比
　本願発明１と引用例１に記載された発明を対比する。
　
　引用例１におけるＮ末端アミノ酸の保護基「Ｘ2」は、「AcまたはBoc」であり、これらは、本願発明４のＮ末端アミノ酸の保護基「Ｘ2」の「アセチル基」または「ｔ−ブチルオキシカルボニル基」に相当する。
　また、引用例１におけるＮ末端アミノ酸「Ｙ2」は本願発明４の「Ｒ2」に相当し、また、引用例１におけるＣ末端アミノ酸「Ｚ1」は本願発明４の「Ｙ2」に相当する。そして、引用例１におけるＣ末端アミノ酸である「Ala-OMe」、すなわち、アラニンメチルエステルは、「保護基を有するアラニン」といえる。
　
　そうすると、両者は、
「下記の式(II)で表されるジペプチド。
Ｘ2−Ｒ2−Ｙ2 　(II)
（式中、Ｘ2は、アセチル基、およびt-ブチルオキシカルボニル基からなる群より選択される保護基であり、
Ｒ2は、Leu以外のアミノ酸残基であり、
Ｙ2は、保護基を有するアラニンであり、
アミノ酸の少なくとも一つが13C−標識されている。）」
である点で一致し、下記の点で相違する。
　
相違点１：引用例１では、13C−標識の位置は、２つ存在するアミノ酸の少なくとも１つであるのに対し、本願発明４では、Ｃ末端アミノ酸が13C−標識されている点。
　
相違点２：引用例１におけるＮ末端アミノ酸（Ｙ2）は、「Leu以外のアミノ酸」であるのに対し、本願発明４のＮ末端アミノ酸（Ｒ2）は、「フェニルアラニン残基、グルタミン残基、バリン残基、チロシン残基、メチオニン残基、セリン残基またはスレオニン残基」と記載され、特定のアミノ酸の選択肢で記載されている点。
　
　
第４　当審の判断
　上記相違点について検討する。
　
１．相違点１について
　引用例１において、13C−標識の位置が２つ存在するアミノ酸の少なくとも１つであるということは、Ｎ末端、Ｃ末端又はその双方に標識するという明確な選択肢を有するものと理解でき、本願発明４はその１つの選択肢を選択したにすぎないから、この点に実質的な相違はない。
　また、上記記載事項（ｄ）によれば、引用例１の化合物の具体例として、「Bz-Ala-(13C-Ala)」、すなわち、Ｃ末端のアラニンが13C−標識された化合物が記載されていることを考慮すると、引用例１に記載された化合物において、13Cによる標識位置をＣ末端アラニンとすることは、引用例１に記載されているということができ、この点は実質的な相違とはいえない。
　また、仮にこの点が実質的な相違点であったとしても、引用例１の記載事項（ｄ）の実施例１６の記載から、この点は、当業者が容易に想到し得ることである。
　
２．相異点２について
　　上記記載事項（ｅ）に示されるように、引用例１には、結果が即時に精度よく得られる感度の高い膵外分泌機能検査に利用できる新規な13C−標識ペプチド化合物を提供することを目的とすることが記載されている。
　また、13C等の同位元素は高価であることは、当該技術分野における技術常識であることを考慮すれば、引用例１に記載された13C−標識ペプチド化合物を用いた呼気テストによる膵外分泌機能検査において、投与量が少なくても、結果が即時に精度よく得られ、感度の高い膵外分泌機能検査が可能な新たな化合物を取得することは、当業者が容易に想起することであるといえる。
　そのときに、引用例１に記載された式(II)のジペプチドにおいて、「Leu以外のアミノ酸」と記載され、具体的なアミノ酸に特定されておらず、また実施例１６においてAlaを選択しているＮ末端アミノ酸（Ｙ2）について、上記記載事項（ｃ）において、Ｎ末端アミノ酸の選択肢として挙げられた「グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、プロリン、オルニチン」のうちのアラニン以外のアミノ酸それぞれに変更した化合物を製造し、その中から、投与量が少なくすることができる化合物、すなわち、呼気CO2中13C濃度の増加率（Δ13C(‰)）のピーク値が高いものであって、かつ、疾病群と健常群との間で有意な差を示す化合物を選択することは、当業者が容易に想到し得ることである。
　
３．本願発明の効果
（１）Δ13C(‰)ピーク値について
　本願明細書の表１には、本願発明４に含まれる化合物である７個の化合物の呼気CO2中13C濃度の増加率（Δ13C(‰)）のピーク値は47.36‰〜55.62‰の範囲にあることが記載されており（表１の第１〜７段参照）、「Bz-Ala-(13C-Ala)（引用例１の実施例１６に記載された化合物）のNa塩」のそれは、45.88‰である（表１の第８段参照）。
　そうすると、本願発明４に含まれる表１の化合物は、「Bz-Ala-(13C-Ala)のNa塩」よりも1.48‰〜9.74‰の範囲で高いΔ13C(‰)を示すものであるが、この差は、割合でいうと、千分の1.48〜千分の9.74であって、この程度の差は、進歩性を認めるに足る格別顕著なものであるとは認められない。
　本願明細書の表２には、本願発明４に含まれる化合物である４個の化合物のΔ13C(‰)ピーク値が46.06‰〜63.15‰であることが示されているが、この結果についても、上記と同様に引用例１に記載された化合物と比して格別顕著なものとは認められない。
　
　また、例えば、「Bz-Thr-(13C-Ala)のNa塩」についてみると、Δ13C(‰)のピーク値は、表１には、47.36‰と記載されているところ、本願公報第１４頁右欄第２９行〜第３２行の「【図１８】・・・健常ラット（■、n=5）にBz-Thr-(13C-Ala)-ONaを11.0mg/kg 経口投与した。バーはSDを表す。」という記載及び図１８からみて、この数値は、健常ラット５匹の平均値であると考えられ、SD、すなわち標準偏差を含む形式では、「47.36±10.99」‰と記載されている（同第１３頁左欄第第２７行〜第３４行）。
　このように、平均値「47.36」に対し、「±10.99」もの標準偏差があることから、Δ13C(‰)ピーク値は、５匹のラットによって、大きなばらつきがあると認められる。
　さらに、表１の「Bz-Ala-(13C-Ala)」のΔ13C(‰)のピーク値45.88‰を求めるにあたり使用したサンプル数は記載されていないため、信頼できる値が得られているかどうか不明である。
　そうすると、表１に示された数値をもって、「Bz-Thr-(13C-Ala)」が「Bz-Ala-(13C-Ala)」に比して格別顕著な効果を奏するとはいえない。
　また、表１及び表２に示された、「Bz-Ala-(13C-Ala)」以外の本願発明４に含まれる化合物についても、標準偏差が「±6.62」〜「±17.45」の範囲にあり、ラット個体によって大きなばらつきがあるといえる（【００５０】及び【００５１】）。さらにこの中には、健常ラットのサンプル数がｎ＝２やｎ＝３と少ないものもあり（【００５１】１５−２、「Ac-Met-(13C-Ala)-ONa」、「Z-Met-(13C-Ala)-ONa」、「Boc-Met-(13C-Ala)-ONa」）、ラット個体によって、Δ13C(‰)のピーク値にばらつきがあることを考慮すると、このような少ないサンプル数では、信頼できる数値が得られているものとは認められず、本願発明４に含まれる化合物の奏する効果を確認できない。
　
　また、本願発明４は、保護基は、「ベンゾイル基、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブチルオキシカルボニル基」の４個の選択肢で記載され、Ｎ末端アミノ酸は「フェニルアラニン残基、グルタミン残基、バリン残基、チロシン残基、メチオニン残基、セリン残基、スレオニン残基」の７個の選択肢で記載されていることから、この２つの選択肢の組み合わせには、実施例をもって具体的に示された化合物の他にも種々のものが存在することになる。
　ところで、本願明細書の表２には、ジペプチド骨格が同一である「Met-(13C-Ala)」において、保護基のみが「Ac」、「Boc」又は「Z」と異なる３つの化合物が第１段〜第３段に記載されているが、これらのΔ13C(‰)ピーク値は、順に「63.15」、「55.50」、「48.71」と異なる値を示している。このように、同じペプチド骨格であっても、保護基の種類によって、Δ13C(‰)のピーク値に15/1000程度の違いが生じることは明らかであるから、本願発明４に含まれる化合物のうち、実施例をもって具体的に記載された化合物以外のあらゆるものも、引用例１に記載された化合物である「Bz-Ala-(13C-Ala)」よりも高いΔ13C(‰)ピーク値を示すものであると推認することはできない。
　してみると、本願発明４の化合物には、奏する効果の程度が不明なものが多数包含されているといえる。
　したがって、本願発明４に含まれる範囲全体にわたって、引用例１に記載された化合物よりも高いΔ13C(‰)ピーク値を示すという効果を奏するものとはいえない。
　
（２）膵外分泌機能診断について
　本願明細書には、本願発明４の効果として、本願発明４に含まれる化合物を用いた呼気テストにおいて、慢性膵炎ラットは健常ラットに比べ、Δ13C(‰)が有意に小さい値を示すものであるから、膵外分泌機能の低下を検出できることが記載されている（実施例１４及び図１２〜図１９）。
　ところで、引用例１の実施例１６及び図４には、「Bz-Ala-(13C-Ala)」を用いた呼気テストにより、慢性膵炎ラットと健常ラットの診断の感度が８８％であることが記載されている。これ以外にも、ジペプチドである「Bz-DL-Phe-(13C-Leu)」、「Bz-Gly-(13C-Leu)」の診断の感度がそれぞれ１００％（実施例１５）、８０％（実施例１７）であることが記載されており、また、ジペプチドである「Bz-L-Phe-(13C-Leu)」、「Bz-Tyr-(13C-Leu)」、「Arg-(13C-Leu)」又は「Bz-Arg- (13C-Leu)」を用いた呼気テストにおいて、いずれも慢性膵炎ラットは健常ラットに比べ、Δ13C(‰)が有意に小さい値を示すことが記載されている（実施例２９〜３１、３３参照）。
　このように、引用例１には、種々の13C−標識ジペプチドを用いた呼気テストにより、慢性膵炎ラットと健常ラットの診断をできることが記載されている。
　そうすると、本願発明４の化合物が膵外分泌機能の低下を検出することができるという効果は、引用例１の上記実施例の結果からみて、当業者が予測し得る範囲のものであるといえる。
　
　
４．請求人の主張
　請求人は、審判請求書において、下記の点を主張している。
（イ）引用例１には、Bz-Ala-(13C-Ala)-ONa以外にも多くのペプチドが記載されており、これらの化合物の中からどの化合物を出発物質としてどのような化合物を選択すればよいかについて指針がどこにも開示されていない。本願発明者らは、引用例１に開示されている化合物の中では、Bz-Ala-(13C)Alaが最も高いΔ13C(‰)値（投与後１０分での値）を示すことを見出したが、そのような事実も引用例１は開示していない。従って、Bz-Ala-(13C-Ala)というジペプチドを出発物質としてアミノ酸を変化させることでより効果の高いジペプチドを調製することは、当業者といえども適宜なし得たものではない。
　
（ロ）本願発明の化合物は、Δ13C(‰)が高いばかりでなく、疾病群と健常群との間でΔ13C(‰)値の有意差を示すので、膵外分泌機能診断に用いることができる。Δ13C(‰)が高値を示す化合物が、疾病群と健常群との間でΔ13C(‰)値の有意差を示すという保証はないので、このような効果は当業者といえども予想できるものではなかった。
　
（ハ）本願発明の化合物が、引用例１の化合物よりもΔ13C(‰)が高いという効果を示すこと自体が予想できるものではなかった。
　
　
主張（イ）について
　引用例１の請求項１２には、式(II)で表されるジペプチドであって、Ｃ末端アミノ酸は、メチルエステル保護基を有するアラニンと特定されていて、Ｎ末端アミノ酸は「Leu以外のアミノ酸」と包括的に記載された化合物が発明として記載され、実施例として、Ｎ末端アミノ酸がアラニンの具体例が記載されているから、当該発明を基にして、包括的に記載されたN末端アミノ酸をアラニン以外の約２０種類のうちの適宜のものに変更して、新たな化合物を構築することは、当業者にとって極めて自然なことである。
　そして、上記２．で述べたように、同位元素が高価であることを考慮すれば、13C−標識ペプチド化合物を用いた呼気テストにおいて、投与量が少なくても検査を行うことができる新たな化合物を取得することは、当業者が容易に想起することである。そして、呼気CO2中13C濃度の増加率（Δ13C(‰)）のピーク値が高い化合物であれば、検査のために必要な投与量を減らすことができることは、当然のことであるから、化合物の評価の指標として、Δ13C(‰)ピーク値を用いることは、当業者が容易に考えることである。
　
主張（ロ）及び（ハ）について
　本願発明４の化合物の、Δ13C(‰)ピーク値に関する効果、及び膵外分泌機能診断に関する効果については、上記３．（１）及び（２）で述べたとおりであって、従来技術に比して、格別顕著なものとは認められない。
　
　以上のとおりであるから、請求人の主張は採用することができない。
　
５．小括
　したがって、本願発明４は、引用例１に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
　
第５　むすび
　以上のとおり、本願の請求項４に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。
　
　したがって、その余の請求項について言及するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　
　よって、結論のとおり審決する。