【手続補正書】
【提出日】平成23年4月27日(2011.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化１０４】
2010526142.tif 000001
又はその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程と、
（１ｂ）選択的に、前記混合物から前記水素化触媒を除去する工程と、
（１ｃ）Ｌ−酒石酸を前記混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程と、
（１ｄ）前記溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を結晶化させる工程と、
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程と、
（２）前記（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させる工程であって、これにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する、前記反応させる工程と、
（３）（Ｒ）−２−メチルピロリジンと６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとを、（Ｒ）−６−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを形成するのに十分な時間にわたり、またそれを形成するのに十分な条件下で反応させる工程と
を有する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、この方法は、さらに、
工程３の生成物を塩酸塩に塩化させる工程を有するものである、方法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の方法において、前記６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、
（ａ）１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンと１，３−ジハロプロパンとを、１−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−エタノンを形成するのに十分な時間にわたり、またそれを形成するのに十分な条件下で接触させる工程と、
（ｂ）前記１−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−エタノンとグリオキサル酸とを、６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを生成するのに十分な時間にわたり、またそれを生成するのに十分な条件下で接触させる工程と
によって調製されるものである、方法。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の方法において、この方法は、さらに、
（ｆ）前記単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を再結晶化させる工程と、
（ｇ）その再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程と、
（ｈ）選択的に、工程（ｆ）および（ｇ）を繰り返す工程と
を有するものである、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法において、前記単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩は、少なくとも５０％ｅｅの光学純度を有するものである、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法において、前記水素化触媒は白金触媒である、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法において、前記白金触媒は５％Ｐｔ−Ｃである、方法。
【請求項８】
請求項６に記載の方法において、前記白金触媒は酸化白金（Ｖ）である、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
Ｋｕ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００６，６２，４５８４−４５８９
）は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリノールからの（Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩の４工
程合成を開示している。この方法は、いくつかの理由で不都合な点がある。第１に、この
方法は、３つの異なる合成中間体の調製および単離が必要である。第２に、この方法では
、環境的に有害な溶媒のジクロロメタン、ならびに腐食性の気体の塩酸およびリン酸を使
用する。第３に、この方法は、高価なヨウ化リチウム（約＄１３／グラム）を使用する。
さらに、得られる塩酸塩は、非常に吸湿性である。
Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，４３３６−４３
３８）は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンからの（Ｒ）−２−メチルピロリジンベンゼンスル
ホネートの４工程合成を開示している。この方法は、いくつかの理由で不都合な点がある
。第１に、この方法は、３つの別個の合成中間体の調製および単離が必要である。第２に
、この方法では、腐食性の試薬（例えば、リン酸、三フッ化ホウ素エーテラート、水酸化
ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびＳｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標））
を使用する。
短時間、安全で安価、そして商業的に拡張可能であり、複数の合成中間体を単離する必
要なく行うことができる、（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチルピロリジンを調製する方法
が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
【特許文献１】  フランス特許出願公開明細書第１  ３８３  ７８４号
【特許文献２】  国際公開第ＷＯ２００４／０２４７０７号
【非特許文献】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
【非特許文献１】  Ｋｕｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｏｎｉｃｋｅｌ（ＩＩ）ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｃｏｕｎｔａｉｎｉｎｇ  ａｒｙｌ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｉｒａｌ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ；ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ａｓ  ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｋｈａｒａｓｃｈ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ，１９９４，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１１３（５）：２６７−２７７．
【非特許文献２】  ＥＴＩＥＮＮＥ，ＡＮＤＲＥ  ｅｔ  ａｌ："Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ"ＢＵＬＬＥＴＩＮ  ＤＥ  ＬＡ  ＳＯＣＩＥＴＥ  ＣＨＩＭＩＱＵＥ  ＤＥ  ＦＲＡＮＣＥ，１９６９，（１０），３７０４−１２．
【非特許文献３】  ＳＡＫＵＲＡＩ，ＲＵＭＩＫＯ  ｅｔ  ａｌ："Ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＤＣＲ）ｏｆ（Ｒ）−ａｎｄ（Ｓ）−２−Ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ  ｂｙ（Ｒ，Ｒ）−Ｔａｒｔａｒｉｃ  Ａｃｉｄ"ＣＲＹＳＴＡＬ  ＧＲＯＷＴＨ  &  ＤＥＳＩＧＮ，２００６，６（７），１６０６-１６１０．
【非特許文献４】  Ｋｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｈ３  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＡＢＴ−２３９，２００６，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ６２：４５８４−４５８９
【非特許文献５】  Ｐｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  Ｆａｃｉｌｅ  ａｎｄ  Ｓｃａｌｅａｂｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ＡＢＴ−２３９，Ａ  Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｉｄ  Ｈ３  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，２００９，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  &  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００５，９：４５−５０
【非特許文献６】  Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｆｆｉｃｉｎｔ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  （Ｒ）−２Ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ，２００６，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．：４３３６−４３３８．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
好ましくは、上記方法は、調製された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を医薬組成物、好ましくはＨ３受容体リガンド、好ましくは６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化１】
2010526142.tif 000002
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
選択的に、上記方法は、調製された（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩をＨ３受容体リガンド、好ましくは、６−｛４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化３】
2010526142.tif 000003
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
好ましくは、工程（ｃ）において形成される溶液は、均一である。その溶液が均一でない（例えば、溶解されていない粒子を含む）場合、好ましくは、その溶液を加熱して溶解を促進する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
を形成する工程；
（３）式（ＩＩ）の保護されたアミンから保護基を除去することにより、式（ＩＩＩ）のアミン
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
次いで、その１−［２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−
２−メチル−ピロリジンを２Ｈ−ピリダジン−３−オンと反応させることにより、所望の
２−｛６−［２−（（Ｒ）２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン
−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン化合物を得てもよく、それをさらに処理する
ことにより、適当な塩を調製することができる。この反応は、塩基の存在下において、２
Ｈ−ピリダジン−３−オン、８−ヒドロキシキノリン、銅触媒を用いて達成される。約１
．０〜約１．５モル当量の（２Ｈ）−ピリダジン−３−オンが、１−［２−（６−ブロモ
−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンに対して用いら
れる。銅触媒は、任意の適当な銅触媒、例えば、銅（Ｉ）触媒でありうる。この反応に適
した触媒の例としては、銅（０）粉末、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、
酸化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸
化銅（ＩＩ）または酢酸銅（ＩＩ）が挙げられるがこれらに限定されない。好ましい銅触
媒は、塩化銅（Ｉ）である。約０．０２〜約１．０モル当量の銅触媒が、１−［２−（６
−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンに対し
て用いられる。この反応に適したリガンドの例としては、ｐ−ジメチルアミノピリジン、
ピリジン、３−ピコリン、４−ピコリン、８−ヒドロキシキノリン、７−メチル−８−ヒ
ドロキシキノリン、７−ｎ−プロピル−８−ヒドロキシキノリン、１，１０−フェナント
ロリンおよび２，２’−ジピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいリ
ガンドは、８−ヒドロキシキノリンであり、これは、１−［２−（６−ブロモ−ナフタレ
ン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンに対して約０．０２〜約２
．０モル当量の量で用いられる。好ましくは、上記塩基は、金属炭酸塩または金属アルコ
キシド、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。好ましい塩基は、炭酸カリウムであり、これは、１−［２−（６
−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンに対し
て約１．０〜約２．０モル当量の量で用いられる。この反応は、高温において、極性有機
溶媒中で達成される。適当な溶媒の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−
メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、３−ピコリン、４−
ピコリンなどが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい溶媒は、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）である。典型的には、この反応は、窒素雰囲気下において達成され、反応
混合物は、約１００℃〜約１６０℃の温度に加熱される。この反応は、典型的には、約１
０〜約４８時間で達成されうる。その反応が完了し、２５℃に冷却されると、非水混和性
溶媒、例えば、酢酸エチルを加える。その有機溶液は、ブライン水溶液、例えば、２５％
ＮａＣｌ溶液または他の適当な塩溶液で数回洗浄される。その有機溶液を乾燥させ、乾燥
するまで濃縮することにより、生成物が得られる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を再結晶化させる工程
；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程；
および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
ＷＯ２００５／１１７８６５にも、以下の一般式ＩＩＩ−Ａの２−メチル−ピロリジニル部分：
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
【化１８】
2010526142.tif 000004
を含むヒスタミン−３−受容体リガンドが記載されており、ここで、Ａは：
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
式ＩＩＩ−Ａの化合物は、スキーム１に従って調製されうる。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
従って、本発明の１つの実施形態は、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物：
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
【化２２】
2010526142.tif 000005
を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）以下の式のカルボン酸：
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
【化２３】
2010526142.tif 000006
を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、対応するアミドナフトールを形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程；および
（３ｂ）上記アミドナフトールを式ＨＯ−Ａ（ここで、Ａは、上に記載されたとおりである）のアルコールと、対応するアミドエーテルを得るのに十分な時間にわたり、それを得るのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物：
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
【化２４】
2010526142.tif 000007
を調製するための方法に関する他の実施形態、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）以下の式のエステルナフトール：
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
スキーム４は、式ＶＩＩの基本構造を有する化合物を調製するための方法を図示しており、ここで、Ａ、Ｒ３、Ｙ、Ｑ、ＺおよびＸは、上記のとおり定義される。以下のスキーム４を参照すると、化合物（ＩＩＩ−Ｂ）は、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＥなどの溶媒中において、−５℃〜室温の範囲の温度、好ましくは、ほぼ室温で、式（Ｉ−Ｂ）のブロモ−テトラロン化合物を、上に記載した方法に従って調製される（Ｒ）または（Ｓ）２−メチルピロリジン、およびＮａＨＢ（ＯＡｃ）３などの適当な還元剤で処理することによって調製され、それにより、所望の式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物を得ることができる。この反応に適した他の還元剤としては、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中のＮａＣＮＢＨ３またはＮａＢＨ４が挙げられる。この変換に適した他の条件としては、室温で、４ÅモレキュラーシーブおよびＴＥＡなどの塩基の存在下におけるＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＥ中で、式（Ｉ−Ｂ）の対応するテトラロンを、本発明の手順に従って調製される（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンで処理した後、ＮａＢＨ４またはＮａＨＢ（ＯＡｃ）で処理することが挙げられる。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
次いで、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライドなどの適当なパラジウム触媒および炭酸ナトリウムなどのアルカリ塩基の適当な水溶液の存在下、およびジメトキシエタンなどの溶媒中、室温〜約１００℃の範囲の温度、好ましくは、約９０℃において、化合物ＩＩＩ−Ｂを式（ＩＶ−Ａ）の適切に置換されたボロン酸で処理することにより、式（Ｖ−Ａ）の所望の化合物を得ることができる。この変換に適した他の条件としては、３０℃〜１１０℃の範囲の温度、好ましくは、およそ還流温度において、エタノール／水混合物中で、式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物および式（ＩＶ−Ａ）の適切に置換されたボロン酸をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムで処理することにより、式（Ｖ−Ａ）の対応する化合物を得ることが挙げられる。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
【化４０】
2010526142.tif 000008
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
スキーム５は、式ＶＩＩの基本構造を有する化合物を調製するための代替の方法を図示しており、ここで、Ｒ３は、ＣＯＮＲ４Ｒ５であり、Ｙ、Ｚ、ＱおよびＸは、上記のとおり定義される。スキーム５を参照すると、臭化物（ＩＩＩ−Ｃ）と式（ＶＩ−Ａ）の適当なボロン酸試薬との結合をスキーム４において上に記載したように行うことにより、式（ＶＩＩＩ）の所望の化合物を生成することができる。式（ＶＩＩ）の対応するｔ−ブチルエステル誘導体を室温において塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で処理することにより、対応するカルボン酸が得られる（示さず）。ＨＯＢＴおよびＥＤＣＩなどの適当なカップリング試薬、ならびにトリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下において、上記カルボン酸を式ＮＨＲ４Ｒ５のアミンで処理することにより、式（ＩＸ）の所望の化合物を生成することができる。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
【化４３】
2010526142.tif 000009
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
ＷＯ２００６／０６６１９７に記載されている化合物もまた、本発明の（Ｒ）−および（Ｓ）２−メチルピロリジンの合成を用いることにより、一層容易に調製されうる。ＷＯ２００６／０６６１９７は、以下の式ＶＩＩＩ−ＡおよびＩＸ−Ａの化合物：
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
【化４８】
2010526142.tif 000010
ならびにそれらの薬学的な塩、ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和化合物および薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミドを記載しており；
ここで、
Ｌは、−Ｏ−であり、ｎは、１または２であるか；またはＬは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、−Ｈであるか、またはＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキルもしくは−ＣＯＯベンジルであり、各々選択的に、Ｒａで一置換、二置換または三置換され；
ここで、Ｒａは、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−４アルキルまたはハロで選択的に置換されるフェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され；ここで、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；２つのＲ４置換基は、一緒になって、メチレンまたはエチレンを形成し得；
Ｍは、０、１または２であり；
Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ａｒ１は：
ａ）Ｒｊで選択的に一置換、二置換または三置換され、かつ、フルオロ、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−または−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−で選択的に一置換または二置換される−ＯＣ１−４アルキレンＯ−で、隣接炭素上において選択的に二置換される、フェニル；（ここで、Ｒｊは、
１）−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、ハロで選択的に一置換、二置換または三置換される−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルケニル、トリメチルシリルで選択的に置換される−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキルおよび−ＣＯＯＣ３−７シクロアルキル；
（ここで、ＲｋおよびＲｌは、各々独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
ＲｍおよびＲｎは、各々独立して、−Ｈもしくは−Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲｍおよびＲｎは、それらが結合している窒素と一緒になって、>Ｏ、>Ｓ（Ｏ）０−２、>ＮＨおよび>ＮＣ１−６アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子メンバーを有し、０または１個の二重結合を有し、０または１個のカルボニルメンバーを有する、４〜８員の複素環式環を形成する）；
２）−Ｇ−Ａｒ２（ここで、Ｇは、結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａｒ２は、フェニルであるか、または５もしくは６個の環原子を有し、>Ｏ、>Ｓ、>ＮＨまたは>Ｎ（Ｃ１．４アルキル）で置換される１つの炭素原子を有し、−Ｎ＝で選択的に置換される最大１個のさらなる炭素原子を有する、単環式の芳香族炭化水素基である（各々、選択的に、Ｒｐで一置換、二置換または三置換され；ここで、Ｒｐは：−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される置換基であり；
ＲｑおよびＲｒは、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ２−６アルケニルから選択される））；および
３）>Ｏ、>Ｓ（Ｏ）０−２、>ＮＨおよび>ＮＣ１−６アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子メンバーを有し、０または１個のカルボニルメンバーを有する、４〜８員の飽和または部分飽和の複素環式環（前記環は、選択的に、Ｒｐで一置換、二置換または三置換される）；
からなる群から選択される）、
ｂ）２つの隣接炭素環メンバーにおいて３員の炭化水素部分（この部分は、>Ｏ、>Ｓ、>ＮＨまたは>Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換される１つの炭素原子を有し、−Ｎ＝で選択的に置換される最大１個のさらなる炭素原子を有する）と縮合されることにより、縮合５員芳香族環を形成する、フェニルまたはピリジル（その縮合環は、選択的に、Ｒｔで一置換、二置換または三置換され；ここで、Ｒｔは：−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル．−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される置換基であり；
ＲｕおよびＲｖは、各々独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである）；
ｃ）２つの隣接環メンバーにおいて、４員の炭化水素部分（この部分は、−Ｎ＝で置換される１または２個の炭素原子を有する）と縮合されることにより、縮合６員芳香族環を形成する、フェニル（その縮合環は、選択的に、Ｒｔで一置換、二置換または三置換される）；
ｄ）選択的にＲｔで一置換、二置換または三置換される、ナフチル；
ｅ）５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、>Ｏ、>Ｓ、>ＮＨまたは>Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換される１つの炭素原子を有し、−Ｎ＝で選択的に置換され、Ｒｊで選択的に一置換または二置換され、そして２つの隣接炭素原子において選択的にベンゾ縮合される（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）かまたはピリド縮合される（ｐｙｒｉｄｏｆｕｓｅｄ）、最大１個のさらなる炭素原子を有する、単環式芳香族炭化水素基（ここで、ベンゾ縮合またはピリド縮合される部分は、選択的に、Ｒｔで一置換、二置換または三置換される）；および
ｆ）６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、−Ｎ＝で置換され、Ｒｊで選択的に一置換または二置換され、そして２つの隣接炭素原子において選択的にベンゾ縮合されるかまたはピリド縮合される、１または２個の炭素原子を有する、単環式芳香族炭化水素基（ここで、ベンゾ縮合またはピリド縮合される部分は、選択的に、Ｒｊで一置換または二置換される）；
からなる群から選択される、アリール環またはヘテロアリール環である。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７９】
従って、本発明の１つの実施形態は、式（ＶＩＩＩ−Ａ）および（ＩＸ−Ａ）の化合物：
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
【化５０】
2010526142.tif 000011
を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）以下の式の化合物
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
【化５１】
2010526142.tif 000012
（ここで、変数は、上に記載したとおりである）を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、式ＶＩＩＩ−ＡまたはＩＸ−Ａの化合物を形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
あるいは、２−メチルピロリジン含有化合物をスキーム７に従って調製してもよい。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
本発明の他の実施形態は、式（ＶＩＩＩ−Ａ）および（ＩＸ−Ａ）の化合物を調製するための方
法に関し、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）以下の式の化合物
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
【化５３】
2010526142.tif 000013
（ここで、変数は、上に記載したとおりである）を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、対応するアミンを形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程；
（３ｂ）そのアミンを式ＶＩＩＩ−ＡまたはＩＸ−Ａの化合物に変換する工程
を包含する。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
本発明の方法を用いて作製されうる例示的な化合物は、４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンである。
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
【化６１】
2010526142.tif 000014
を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）その（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンを式ＸまたはＸＩの化合物に変換する工程
を包含する。
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０７】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１７】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
本発明の方法を用いて調製されうる例示的な化合物は、１−｛３−［１−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−インダン−５−イルオキシ］−プロピル｝アゼパンである。
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４３】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５８】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６６】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８４】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。