【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年1月12日(2011.1.12)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】請求項１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【請求項１０】
・ヌクレオチド配列ＧＧＣＴＡＧＣＴＡＣＡＡＣＧＡを有する触媒ドメインであって、それが結合する各々のプリン−ピリミジン切断部位においてｍＲＮＡを切断する触媒ドメイン
・触媒ドメインの３’末端に結合する右側の基質結合ドメイン、および
・触媒ドメインの５’末端に結合する左側の基質結合ドメイン
を含み、２つの基質結合ドメインがＧＡＴＡ−３  ｍＲＮＡの２つの領域とそれぞれ相補的であるためにｍＲＮＡとハイブリダイズする、ＧＡＴＡ−３  ｍＲＮＡを特異的に切断するＤＮＡｚｙｍｅ。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】請求項１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【請求項１２】
・ヌクレオチド配列ＧＧＣＴＡＧＣＴＡＣＡＡＣＧＡを有する触媒ドメインであって、それが結合する各々のプリン−ピリミジン切断部位においてｍＲＮＡを切断する触媒ドメイン
・触媒ドメインの３’末端に結合する右側の基質結合ドメイン、および
・触媒ドメインの５’末端に結合する左側の基質結合ドメイン
を含み、２つの基質結合ドメインがＴ−ｂｅｔ  ｍＲＮＡの２つの領域とそれぞれ相補的であるためにｍＲＮＡとハイブリダイズする、Ｔ−ｂｅｔ  ｍＲＮＡを特異的に切断するＤＮＡｚｙｍｅ。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】請求項１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【請求項１６】
請求項１０〜１５のいずれか１つに記載のＤＮＡｚｙｍｅおよび薬学的に許容可能なキャリアーを含む薬剤。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】請求項１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【請求項１７】
薬学的に許容可能なキャリアーがリポソームおよび生分解性ポリマーの群に由来することを特徴とする、請求項１６記載の薬剤。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
本発明は、慢性炎症の治療に適した、細胞および／または組織および／または疾患フェーズ（ｋｒａｎｋｈｅｉｔｓｐｈａｓｅｎ）特異的な薬剤の製造方法に関する。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４０】
驚くべきことに、慢性炎症および／または自己免疫疾患の細胞および／または組織特異的な治療に、分化、および／または慢性炎症反応および自己免疫疾患の発症に関与しているサイトカインの発現をつかさどる、例えばＴＨ１細胞特異的な転写因子Ｔ−ｂｅｔおよびＴＨ２細胞特異的転写因子ＧＡＴＡ−３のような転写因子およびシグナル伝達経路における因子が適していることが判明した。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
ＴＨ１細胞またはＴＨ２細胞への分化に関与し、慢性炎症反応および自己免疫疾患の発症と関与を示し、そしてその標的細胞における発現がコントロール細胞での発現と比較して差異を有して、本発明に同様に適しているその他の転写因子も、慢性炎症性疾患治療用の特異的なＤＮＡｚｙｍｅおよび／またはｓｉＲＮＡの設計に使用することができる：
・ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａおよびＳＴＡＴ１  （シグナル伝達物質および転写アクチベーター）  
・ｃ−Ｒｅｌ  
・ＣＲＥＢ２  （ｃＡＭＰ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２：ｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質２）  
・ＡＴＦ−２、ＡＴＦ−２  
・Ｈｌｘ  
・ＩＲＦ−１  （インターフェロン制御因子−１）  
・ｃ−Ｍａｆ  
・ＮＦＡＴ  （Ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ：活性化Ｔ細胞核因子）
・ＮＩＰ４５  （ＮＦ−ＡＴ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ４５：ＮＦ−ＡＴ相互作用タンパク質４５）
・ＡＰ１  （Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  １：アクチベータータンパク質１）・Ｍｅｌ−１８  
・ＳＫＡＴ−２  （ＳＣＡＮ  ｂｏｘ，  ＫＲＡＢ  ｄｏｍａｉｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｔｈ２ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ：ＳＣＡＮボックス、Ｔｈ２表現型関連ＫＲＡＢドメイン）  
・ＣＴＬＡ−４  （Ｃｙｔｏｌｙｔｉｃ  Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ  ４：細胞障害性Ｔリンパ球抗原４）  。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４８】
サイトカインの分化および／または発現に関与して、慢性炎症反応および自己免疫疾患の発症と関与を示し、そしてその標的細胞における発現がコントロール細胞での発現と比較して差異を有して、本発明に同様に適しているその他のシグナル伝達経路における因子も、慢性炎症性疾患治療用の特異的なＤＮＡｚｙｍｅおよび／またはｓｉＲＮＡの設計に使用することができる：
・Ｓｒｃキナーゼ
・Ｔｅｃキナーゼ
Ｒｌｋ  （ヒトではＴｘｋ）  
Ｉｔｋ  
Ｔｅｃ  
・ＲＩＢＰ  （Ｒｌｋ／Ｉｔｋ結合タンパク質）  
・ＰＬＣγ  （ホスホリパーゼＣγ１）
・ＭＡＰキナーゼ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）  
ＥＲＫ  
ＪＮＫ  
Ｐ３８  
・ＭＫＫ  （ＭＡＰキナーゼキナーゼ）  
ＭＫＫ１  
ＭＫＫ２  
ＭＫＫ３  
ＭＫＫ４  
ＭＫＫ６  
ＭＫＫ７  
・Ｒａｃ２  
・ＧＡＤＤ４５  （増殖停止およびＤＮＡ損傷遺伝子４５（Ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｒｅｓｔ  ａｎｄ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｇｅｎｅ  ４５））  
ＧＡＤＤ４５β  
ＧＡＤＤ４５γ  
・ＳＯＣＳ  （サイトカインシグナルのサプレッサー）
ＣＩＳ  （サイトカイン誘導性ＳＨ２タンパク質）
ＳＯＣＳ１
ＳＯＣＳ２
ＳＯＣＳ３
・ＪＡＫ  （Ｊａｎｕｓキナーゼ）
ＪＡＫ１
ＪＡＫ３  
・ＮＩＰ４５  （ＮＦ−ＡＴ相互作用タンパク質）  。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５７】
ｉｖ）差次的（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉｅｌｌ）な異なるｍＲＮＡ、すなわち、その標的細胞における発現がコントロール細胞に対して増加しているｍＲＮＡの同定は、例えば市販の遺伝子チップ（例えば、ＭＷＧ、ＣＬＯＮ−  ＴＥＣＨ社）またはフィルターハイブリダイゼーション法（例えばＵｎｉｇｅｎｅ社）を用いて、製造者の指示に従って実施される。あるいは、差次的なｍＲＮＡは、事前にｍＲＮＡからＲＴ反応により生成されるｃＤＮＡのサブトラクティブ・ハイブリダイゼーションによっても調製される。当業者に公知の方法としては、例えばＳＳＨ法（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）またはＲＤＡ法が挙げられる。同様に、チップ技術およびサブトラクティブ・ハイブリダイゼーションの組み合わせもまた好ましい応用形態である。差次的に発現する遺伝子の同定は、市販のプログラム、例えばＩｎｆｏｒＭａｘ社のＶｅｃｔｏｒ  Ｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍｍを使用して、チップ技術を用いることにより行うことができる。サブトラクティブ・ハイブリダイゼーションを用いた場合、差次的に発現している遺伝子を単離した後に、クローニングおよびそれに続く配列決定（例えば「Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  ３版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  （２００１），  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ」および「Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  （１９９８），  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ」参照）のような慣用の、当業者に公知の方法に基づいて、例えばＧｅｎｅ−Ｂａｎｋ  （ｗｗｗ．  ｎｃｂｉ．ｎｉｍ．  ｎｉｈ．  ｇｏｖ）のようなデータバンクとの配列比較を行う。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６２】
ＤＮＡｚｙｍｅを疾患の治療に用いるには、ＤＮＡｚｙｍｅを体内（血液中、細胞内環境など）における分解に対して安定化できることが好ましい。本発明の好ましい実施形態として、ＤＮＡｚｙｍｅの一末端あるいは複数の末端への３’−３’−インバージョン（Ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ）の導入がある。「３’−３’−インバージョン」という語句は、末端ヌクレオチドの３’−炭素と隣接するヌクレオチドとの間のリン酸共有結合を表す。このタイプの結合は、連続するヌクレオチドの３’炭素と５’炭素との間の通常のリン酸結合とは反対である。よって、触媒ドメインの３’末端に隣接する基質結合ドメインの３’末端のヌクレオチドがインバースであることが好ましい。インバースに加えて、ＤＮＡｚｙｍｅは修飾ヌクレオチドまたはヌクレオチド化合物も含むことができる。修飾ヌクレオチドは、例えば、Ｎ３’−Ｐ５’−ホスホルアミド（Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔ）化合物、２’−Ｏ−メチル置換およびペプチド−核酸化合物を含んでいる。これらの製造方法は当業者に公知である。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６３】
潜在的なＤＮＡｚｙｍｅ切断部位は広く分布して存在するにもかかわらず、これらはＲＮＡの二次構造によってブロックされていることが多く、従ってＤＮＡｚｙｍｅに接近することができない。よって、ＤＮＡｚｙｍｅのプールから、切断部位に自由に到達することができるものを選択する。この選択されたＤＮＡｚｙｍｅは活性で、標的ｍＲＮＡを切断し、これを機能的に不活化する。各々のＤＮＡｚｙｍｅによるｍＲＮＡの切断効率は、ＤＮＡｚｙｍｅごとの試験、または複数のＤＮＡｚｙｍｅの「Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ−Ａｓｓａｙｓ」（例えば「Ｃａｉｒｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９」参照）による連結された試験によって明らかにされる。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６７】
標的細胞の培養は、ｐＨ値、温度、塩濃度、抗生物質、ビタミン、微量元素および通気のような標的細胞の要求に適合する培地で行われる。「患者」という語句は、ヒトおよび脊椎動物に対して同等に用いる。すなわち該薬剤は、医学の分野でも獣医学の分野でも使用可能である。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６８】
「段階ｂ）の特異的なリボ核酸分子または段階ｃ）の標的細胞の薬剤への製剤化」という語句には、信頼できる医学的判断に基づいて、患者に対して過度の毒性、刺激またはアレルギー反応を引き起こさない限りにおいて、修飾および「プロドラッグ」を含む薬学的に許容可能な組成物が含まれる。「プロドラッグ」という用語は、吸収の改善のために、例えば血液内での加水分解において変換される化合物を表す。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６９】
特異的なリボ核酸分子は、経口、経腸、非経口、静脈内、筋肉内または皮下、嚢内、腟内、腹腔内、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｋａｌ）、血管内、局所（パウダー、軟膏、点滴）により、またはスプレー剤により、薬学的に許容可能な組成物の形態で患者に投与することができる。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７９】
ｂ）  段階ａ）のリボ核酸分子に結合し、それを機能的に不活化する特異的なリボ核酸分子の設計
図３に、ＧＡＴＡ−３  ｍＲＮＡに特異的なＤＮＡｚｙｍｅである本発明のプールｈｇｄ  １〜ｈｇｄ  ７０を示す。該ＤＮＡｚｙｍｅの全長は３３ヌクレオチドであるが、中心の触媒ドメインは１５ヌクレオチド（小文字）であり、公知の１０−２３  ＤＮＡｚｙｍｅ（図２）の触媒ドメインと一致する。この触媒ドメインは、それぞれ９ヌクレオチドからなる２つの基質結合ドメイン（大文字）に左右から挟まれている。左右の基質結合ドメインのヌクレオチド配列は、ＤＮＡｚｙｍｅ  ｈｇｄ  １〜ｈｇｄ  ７０において異なっており且つ可変であるため、ＧＡＴＡ−３  ｍＲＮＡへのワトソン・クリック対合による様々な特異的結合が生じる。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８４】
安定化および保護のための修飾として、以下：
１）  ３’末端に安定化インバース・チミジン（ｉｎｖｅｒｓｅｓ  Ｔｈｙｍｉｄｉｎ）
２）  細胞のトランスフェクション効率をＦＡＣＳ分析で評価するための、５’末端のＦＡＭによる標識、
を使用した。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９１】
ＧＡＴＡ−３  ｍＲＮＡ配列は、３’−非翻訳末端または５’−非翻訳末端の長さによりお互いに区別される。ｍＲＮＡの正確な全配列を得るため、プライマーの選択に、登録番号ＸＭ＿０４３１２４およびＸ５８０７２のｍＲＮＡ配列を使用した。ＧＡＴＡ−３クローニング用プライマーの位置は、図４において下線で強調されている。図４には更に、プラスミドｐＣＲ２．１から配列決定されたヌクレオチド配列（配列３）と、データバンクの（配列１および２）ＧＡＴＡ−３の核酸配列とのアライメントも示されている。図から、配列は完全に同一ではなく、それぞれいくつかの塩基が異なっていることが分かる。図４のＧＡＴＡ−３の核酸配列３が、本発明のＧＡＴＡ−３  ｍＲＮＡに対するＤＮＡｚｙｍｅコンストラクトの基礎をなしている。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０４】
ｄ）薬剤中への、段階ｂ）の特異的なリボ核酸および／または段階ｃ）の標的細胞の製剤化
ＧＡＴＡ−３特異的な基質結合ドメインを有する種々のＤＮＡｚｙｍｅの解析により、ＤＮＡｚｙｍｅ  ｈｇｄ  ４０がＧＡＴＡ−３の発現をｉｎ  ｖｉｖｏにおいて特異的に阻害し、細胞および／または組織および／または疾患フェーズ特異的な薬剤を製造するための特異的なリボ核酸として適していることが示される。ここでは、ｈｇｄ  ４０  （５’−ＧＴＧＧＡＴＧＧＡｇｇｃｔａｇｃｔａｃａａｃｇａＧＴＣＴＴＧＧＡＧ）またはｈｇｄ  ４０で形質転換された細胞を、薬学的に許容可能なキャリアー、例えばリポソームまたは生分解性ポリマーを含む医薬組成物に組み入れる。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１０】
図７は、Ｔ−ｂｅｔ  ｍＲＮＡに対して特異的なＤＮＡｚｙｍｅである本発明のプール  ｔｄ  １〜ｔｄ  ７８を示す。該ＤＮＡｚｙｍｅの全長は３３ヌクレオチドであるが、中心の触媒ドメインは１５ヌクレオチド（小文字）であり、公知の１０−２３  ＤＮＡｚｙｍｅ（図２）の触媒ドメインと一致する。この触媒ドメインは、それぞれ９ヌクレオチドからなる２つの基質結合ドメイン（大文字）に左右から挟まれている。左右の基質結合ドメインのヌクレオチド配列は、ＤＮＡｚｙｍｅ  ｔｄ１〜ｔｄ７８において異なっており且つ可変であるため、Ｔ−ｂｅｔ  ｍＲＮＡへのワトソン・クリック対合による様々な特異的結合が生じる。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１１】
ＤＮＡｚｙｍｅは、プリン−シトシン結合よりもプリン−ウラシル結合において標的ｍＲＮＡを効果的に切断することが、文献により知られており、プリン−ウラシル結合を切断するＤＮＡｚｙｍｅを設計することが好ましい。図２に示したモデルは、その作用様式においてＤＮＡｚｙｍｅ  ｔｄ１〜ｔｄ７８とＴ−ｂｅｔ  ｍＲＮＡとの結合にも当てはめることができる。ＤＮＡｚｙｍｅ  ｔｄ  １〜ｔｄ  ７８は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験には修飾されていないものを使用し、培養細胞における実験にはＧＡＴＡ−３の時と同様に修飾されたものを用いた。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２９】
ここでは、ｔｄ６９  （ＧＧＣＡＡＴＧＡＡｇｇｃｔａｇｃｔａｃａａｃｇａＴＧＧＧＴＴＴＣＴ）またはｔｄ７０  （ＴＣＡＣＧＧＣＡＡｇｇｃｔａｇｃｔａｃａａｃｇａＧＡＡＣＴＧＧＧＴ）、またはｔｄ６９ｍまたはｔｄ７０ｍで形質転換された細胞を、薬学的に許容可能なキャリアー、例えばリポソームまたは生分解性ポリマーを含む医薬組成物に組み入れる。