【手続補正書】
【提出日】平成22年12月15日(2010.12.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５〜９５重量％の活性医薬成分および約９５〜５重量％の１種以上の薬学的に受容可能な水溶性固体添加剤を有する固体懸濁物を含む医薬組成物であって、前記固体添加剤のうちの少なくとも１種が前記活性医薬剤の融解温度よりも低い融解温度を有し、前記固体懸濁物において前記活性医薬成分の少なくとも一部が結晶として存在し、前記固体懸濁物において前記固体添加剤の少なくとも一部が結晶として存在する、医薬組成物。
【請求項２】
前記１種以上の固体添加剤が、ポリヒドロキシ化合物、ヒドロキシカルボン酸、ポリヒドキシカルボン酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記１種以上の固体添加剤が、還元炭水化物、糖アルコール、およびヒドロキシカルボン酸、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記固体添加剤のうちの少なくとも１種が、アラビトール、エリトリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アドニトール、およびラクチトールからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記固体添加剤のうちの少なくとも１種が、キシリトール、マンニトール、および乳酸からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記固体懸濁物の約５０％未満が非晶質である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記固体懸濁物の約２０％未満が非晶質である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記固体懸濁物の約１０％未満が非晶質である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記固体懸濁物の約５％未満が非晶質である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記固体添加剤のうちの少なくとも１種が、マンニトール、乳酸、アドニトール、キシリトール、およびソルビトールからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記固体添加剤のうちの少なくとも１種が、マンニトール、およびキシリトールからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記活性医薬成分が、Ｘ線粉末回折により決定される場合に少なくとも部分的に結晶形態にあり、回折図が１つ以上の別個のピークを示す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記活性医薬成分が、示差走査熱分析により決定される場合に少なくとも部分的に結晶形態にあり、前記示差走査熱分析が、１つ以上の別個の転移を示す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記固体添加剤が、Ｘ線粉末回折により決定される場合に少なくとも部分的に結晶形態にあり、回折図が１つ以上の別個のピークを示す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記固体添加剤が、示差走査熱分析により決定される場合に少なくとも部分的に結晶形態にあり、前記示差走査熱分析が、１つ以上の別個の転移を示す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記活性医薬成分が、少なくとも約１００℃の融点を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記活性医薬成分が、少なくとも約２００℃の融点を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な有機溶媒系において約１ｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な有機溶媒系において約１０ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な水性溶媒系において約１０ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な水性溶媒系において約０．１ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記固体懸濁物が、第２の活性医薬成分をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記活性医薬成分が、イブプロフェン、パクリタキソール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、フェニトイン、スピロノラクトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記固体懸濁物が、少なくとも２種の水溶性固体添加剤を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記固体懸濁物が、約６時間以下の蒸留水中溶出半減期を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記固体懸濁物において前記活性医薬成分の大部分が結晶として存在する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記固体懸濁物において少なくとも１種の固体添加剤の大部分が結晶として存在する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記活性医薬成分が、少なくとも約１２５℃の融点を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記活性医薬成分が、少なくとも約１５０℃の融点を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な有機溶媒系において約１００ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な水性溶媒系において約１ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記固体懸濁物が、約１０〜５０重量％の前記活性医薬成分を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記固体懸濁物が、約１０〜４０重量％の前記活性医薬成分を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記固体懸濁物が、約１５〜３０重量％の前記医薬活性成分を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の固体懸濁物を調製するための方法であって、
約５〜９５重量％の前記活性医薬成分を約９５〜５重量％の１種以上の薬学的に受容可能な水溶性固体添加剤と混合する工程と、
前記活性医薬成分および前記１種以上の固体添加剤を含む前記混合物を、前記固体添加剤のうちの少なくとも１種の固体添加剤の融点に近い温度または該融点より高い温度に加熱する工程と、
前記加熱した混合物を押出して前記固体懸濁物を形成する工程と
を含む、方法。
【請求項３６】
前記混合物が、前記添加剤の融点に近いまたは該融点よりも高い温度であり、かつ前記活性医薬剤の融解温度より低い温度に加熱される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記活性医薬成分が、少なくとも約１００℃の融点を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記活性医薬成分が、少なくとも約１２５℃の融点を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記活性医薬成分が、少なくとも約１５０℃の融点を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記活性医薬成分が、少なくとも約２００℃の融点を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記活性医薬成分が、イブプロフェン、パクリタキソール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、フェニトイン、スピロノラクトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
前記活性医薬成分が、Ｘ線粉末回折により決定される場合に少なくとも部分的に結晶形態にあり、回折図が１つ以上の別個のピークを示す、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記活性医薬成分が、示差走査熱分析により決定される場合に少なくとも部分的に結晶形態にあり、前記示差走査熱分析が、１つ以上の別個の転移を示す、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記固体添加剤が、Ｘ線粉末回折により決定される場合に少なくとも部分的に結晶形態にあり、回折図が１つ以上の別個のピークを示す、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記固体添加剤が、示差走査熱分析により決定される場合に少なくとも部分的に結晶形態にあり、前記示差走査熱分析が、１つ以上の別個の転移を示す、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記混合物が、約８０℃〜約２００℃に加熱される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４７】
前記混合物が、約９０℃〜約１６０℃に加熱される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４８】
前記混合物が、約１００℃〜約１６０℃に加熱される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４９】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な有機溶媒系において約１ｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項５０】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な有機溶媒系において約１００ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項５１】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な有機溶媒系において約１０ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項５２】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な水性溶媒系において約１０ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項５３】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な水性溶媒系において約１ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項５４】
前記活性医薬成分が、薬学的に受容可能な水性溶媒系において約０．１ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項５５】
連続様式またはバッチ様式で実施される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５６】
連続様式で実施される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５７】
前記混合物が、約１０〜５０重量％の前記活性医薬成分を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項５８】
前記混合物が、約１０〜４０重量％の前記活性医薬成分を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項５９】
前記混合物が、約１５〜３０重量％の前記活性医薬成分を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項６０】
前記混合物が、第２の活性医薬成分をさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項６１】
前記混合物が、少なくとも２種の水溶性固体添加剤を含む、請求項３５に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
【図１】製剤Ｇｒｉ１０を調製する際に用いられる押出処理条件：（ａ）トルク［Ｎｃｍ］、（ｂ）温度［℃］および（ｃ）スクリュー速度［ｒｐｍ］。
【図２ａ】溶出プロファイル：（ａ）Ｇｒｉ１０、（ｂ）Ｐｈｅ１０、（ｃ）Ｓｐｉ１０、（ｄ）グリセオフルビン、（ｅ）フェニトイン、（ｆ）スピロノラクトン
【数１】
2011500724.tif 000001
【図２ｂ】溶出プロファイル：（ａ）Ｇｒｉ５０、（ｂ）Ｇｒｉ５０  ２８ｄ、４０℃、７５％ＲＨ、（ｃ）グリセオフルビン
【数２】
2011500724.tif 000002
【図２ｃ】１０％グリセオフルビンを含む押出物の溶出プロファイル：（ａ）乳酸、（ｂ）マンニトール、（ｃ）キシリトール、（ｄ）グリセオフルビン粉末。
【図３ａ】自記温度記録図：（ａ）Ｇｒｉ１０、（ｂ）α−マンニトールおよび（ｃ）グリセオフルビン。
【図３ｂ】自記温度記録図：（ａ）Ｐｈｅ１０、および（ｂ）α−マンニトール。
【図３ｃ】自記温度記録図：（ａ）Ｓｐｉ１０、（ｂ）α−マンニトールおよび（ｃ）スピロノラクトン。
【図３ｄ】自記温度記録図：（ａ）Ｇｒｉ５０、（ｂ）α−マンニトールおよび（ｃ）グリセオフルビン。
【図４ａ】Ｘ線図：（ａ）Ｇｒｉ１０、（ｂ）α−マンニトールおよび（ｃ）グリセオフルビン。
【図４ｂ】Ｘ線図：（ａ）Ｐｈｅ１０、（ｂ）α−マンニトールおよび（ｃ）フェニトイン。
【図４ｃ】Ｘ線図：（ａ）Ｓｐｉ１０、（ｂ）α−マンニトールおよび（ｃ）スピロノラクトン。
【図４ｄ】Ｘ線図：（ａ）Ｇｒｉ５０、（ｂ）α−マンニトールおよび（ｃ）グリセオフルビン。
【図５ａ】（ａ）グルコース押出物および（ｂ）グルコースからのＸ線回折図。
【図５ｂ】（ａ）フルクトース押出物および（ｂ）フルクトースからのＸ線回折図。
【図６ａ】（ａ）ソルビトール押出物および（ｂ）ソルビトールからのＸ線回折図。
【図６ｂ】（ａ）マンニトール押出物および（ｂ）マンニトールからのＸ線回折図。
【図７ａ】（ａ）キシリトール押出物および（ｂ）キシリトールからのＸ線回折図。
【図７ｂ】（ａ）アラビトール押出物および（ｂ）アラビトールからのＸ線回折図。
【図８】（ａ）乳酸押出物および（ｂ）乳酸からのＸ線回折図。
【図９ａ】（ａ）押出物、（ｂ）キシリトールおよび（ｃ）グリセオフルビンからのＸ線回折図。
【図９ｂ】（ａ）押出物、（ｂ）乳酸および（ｃ）グリセオフルビンからのＸ線回折図。
【図９ｃ】（ａ）押出物および（ｂ）キシリトールからのＤＳＣ自記温度記録図。
【図９ｄ】（ａ）押出物および（ｂ）乳酸からのＤＳＣ自記温度記録図。
【図１０】３７℃の水中の溶出プロファイル（ｎ＝６）（ａ）Ｇｒｉ５０、低剪断力；（ｂ）Ｇｒｉ５０、高剪断力；（ｃ）Ｇｒｉ１０、低剪断力；（ｄ）Ｇｒｉ１０、高剪断力。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの活性医薬成分を含む医薬組成物であって、固体添加剤がモノマーである医薬組成物が記載される。別の実施形態において、例えば、上記実施形態のうちのいずれかの活性医薬成分を含む医薬組成物であって、固体添加剤がオリゴマーである医薬組成物が記載される。一態様において、オリゴマーは１０マー以下である。一変形例において、オリゴマーは５マー以下である。別の変形例において、オリゴマーは３マー以下である。別の変形例において、オリゴマーは、二量体である。前述のオリゴマーの各モノマーは、同じであっても異なってもよいことが理解される。例示的なモノマーとしては、本明細書に記載された、ポリヒドロキシ化合物、ヒドロキシカルボン酸、ポリヒドロキシカルボン酸、還元炭水化物、糖アルコール、およびヒドロキシカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない。別の態様において、各モノマーは、約１０００以下の分子量を有する。一変形例において、各モノマーの分子量は約５００以下である。別の変形例において、各モノマーの分子量は約２５０以下である。別の変形例において、各モノマーの分子量は約２００以下である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
【表１９】
2011500724.tif 000003
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
新しい押出物（ａ）および保管された押出物（ｂ）は、統計的に同じ活性医薬成分の放出速度を有し（ａ＝０．０５）、安定した製剤であることを示している（図２ｂ）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３ｂ】
2011500724.tif 000004