(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式ＩＡおよびＩＢ
【化１】
0005998142.tif 000114
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は互いに独立に、ＣＲ１およびＮからなる群から選択され；
各Ｒ１は独立に、水素、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂ、ＣＯ−ＮＲａＲｂ、芳香族基Ａｒ（芳香族基Ａｒは、フェニルおよび環員として独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか１個もしくは２個の基Ｒ７を有し、ならびにＡｒはＣＨ２基を介して結合していても良い）、および環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む飽和もしくは部分不飽和の３員、４員、５員、６員もしくは７員の複素環基からなる群から選択され、複素環基は置換されていないか独立にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、ＯＨまたはＦであり；
Ｒ３とＲ４は一緒になって、架橋基−（ＣＨ２）ｍ−を形成しており、ｍは３、４または５であり、ＣＨ２基のうちの１、２または３個がＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃおよびＮＯから選択される基またはヘテロ原子によって置き換わっていても良く、ならびに架橋基の１、２または３個の水素原子が基Ｒ８によって置き換わっていても良く；
ただし、Ｒ３の位置で結合しているＣＨ２単位はＮＲｃ基によって置き換わっておらず；
Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシおよびＮＲａＲｂからなる群から選択され；
各Ｒ７は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、ＣＯ−ＮＲａＲｂ、フェニル基および環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和もしくは芳香族の５員もしくは６員の複素環基からなる群から選択され、フェニルおよび複素環基は、互いに独立に、置換されていないか独立にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており、あるいは複素環において、２個のジェミナルに結合した基が一緒になって基＝Ｏを形成していても良く；
各Ｒ８は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、ＣＯ−ＮＲａＲｂ、フェニル基および環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和もしくは芳香族の３員、４員、５員、６員もしくは７員の複素環基からなる群から選択され、フェニルおよび複素環基は互いに独立に、置換されていないか独立にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
ＲａおよびＲｂは互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルからなる群から選択され；または
ＲａとＲｂがそれらが結合している窒素原子とともに、環員としてＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い、３員、４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族Ｎ−複素環を形成しており、Ｎ−複素環はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の基を有していても良く；ならびに
各Ｒｃは独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルからなる群から選択される。］
の複素環化合物、該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ
（ここで、該プロドラッグは、
Ｒ３とＲ４とで形成される基−（ＣＨ２）ｍ−において、少なくとも１個のＣＨ２基が基ＮＲｃによって置き換わっているか、または、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも一つが、ＮＲａＲｂであり（ここで、前記Ｒｃ、ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも一つは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基、ベンゾイル、または、ＣＯを介して結合しているグリシン、アラニン、セリン若しくはフェニルアラニンであるか、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲｘ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｙ（ここで、ＲｘおよびＲｙは互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルである。）である。）、および／または、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基、または、ＣＯを介して結合しているグリシン、アラニン、セリン若しくはフェニルアラニンであるか、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲｘ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｙ（ここで、ＲｘおよびＲｙは互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルである。）である、式ＩＡまたはＩＢの化合物；および
Ｒ２がＦである式ＩＢの化合物；から選択される。）
、互変異体および／または生理的に耐容される酸付加塩；ならびに少なくとも１個の原子がそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっている一般式ＩＡおよびＩＢの化合物。
【請求項２】
Ｒ３とＲ４は一緒に架橋基−（ＣＨ２）ｍ−を形成しており、ｍが３、４または５であり、ＣＨ２基のうちの１個または２個がＣＯ、ＯおよびＮＲｃから選択される基またはヘテロ原子によって置き換わっていても良く、ならびに架橋基の１個または２個または３個の水素原子が基Ｒ８によって置き換わっていても良く、ＲｃおよびＲ８が請求項１で定義の通りである、請求項１に記載の複素環化合物。
【請求項３】
ｍが３または４である、請求項１または２に記載の複素環化合物。
【請求項４】
架橋基が
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＮＲｃＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃ−、−ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲｃＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、上記基の水素原子が１個もしくは２個の基Ｒ８によって置き換わっていても良く、ＲｃおよびＲ８が請求項１で定義される通りである、請求項２または３に記載の複素環化合物。
【請求項５】
架橋基が
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、上記基の水素原子が１個もしくは２個の基Ｒ８によって置き換わっていても良く、ＲｃおよびＲ８が請求項１で定義される通りである、請求項４に記載の複素環化合物。
【請求項６】
架橋基が
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、上記基の水素原子が１個もしくは２個の基Ｒ８によって置き換わっていても良く、ＲｃおよびＲ８が請求項１で定義される通りである、請求項５に記載の複素環化合物。
【請求項７】
Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項１から６のいずれかに記載の複素環化合物。
【請求項８】
各Ｒ８が独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の複素環化合物。
【請求項９】
各Ｒ８が独立にＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項８に記載の複素環化合物。
【請求項１０】
Ｒｃが、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の複素環化合物。
【請求項１１】
Ｒｃが水素またはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルである、請求項１０に記載の複素環化合物。
【請求項１２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の全てがＣＲ１であるか、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの一つがＮであり、その他のものがＣＲ１である、請求項１から１１のいずれかに記載の複素環化合物。
【請求項１３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の全てがＣＲ１である、請求項１２に記載の複素環化合物。
【請求項１４】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ４がＣＨであり、ならびにＸ３がＣＲ１である、請求項１３に記載の複素環化合物。
【請求項１５】
Ｘ３がＣＲ１であり、Ｒ１がＨ、ＣＮまたはＣＯＯＨである、請求項１４に記載の複素環化合物。
【請求項１６】
Ｘ３がＣＲ１であり、Ｒ１がＣＮである、請求項１５に記載の複素環化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が水素である、請求項１から１６のいずれかに記載の複素環化合物。
【請求項１８】
Ｒ２がＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルまたはフッ素である、請求項１から１６のいずれかに記載の複素環化合物。
【請求項１９】
下記式ＩＡ−１およびＩＢ−１
【化２】
0005998142.tif 000115
の請求項１から１８のいずれかに記載の複素環化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１から１１、１７および１８のいずれかで定義される通りである、複素環化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が請求項１７に定義されている通りであり、
Ｒ３およびＲ４が請求項１に定義されている通りであり、
Ｒ５およびＲ６が請求項７に定義されている通りであり、
Ｒ８が請求項８に定義されている通りであり、ならびに
Ｒｃが請求項１０に定義されている通りである、請求項１９に記載の複素環化合物。
【請求項２１】
Ｒ３とＲ４は一緒になって、架橋基−（ＣＨ２）ｍ−を形成しており、ｍは３または４であり、ＣＨ２基のうちの１または２個がＣＯ、ＯおよびＮＲｃから選択される基またはヘテロ原子によって置き換わっていても良く、ならびに架橋基の１個または２個の水素原子が基Ｒ８によって置き換わっていても良く；
Ｒ８が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり；
Ｒｃが、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルである、請求項１９に記載の複素環化合物。
【請求項２２】
少なくとも１個の水素原子が重水素原子によって置き換わっている、請求項１から２１のいずれかに記載の複素環化合物。
【請求項２３】
２−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）インドリン−５−カルボニトリル；
２−（５−シアノ−２−オキソインドリン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−ヒドロキシ−３−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；および
２−ヒドロキシ−３−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
から選択される複素環化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキサイド、互変異体および／または生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項２４】
３−（５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボニトリルから選択される複素環化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキサイド、互変異体および／または生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項２５】
３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボニトリル、またはその立体異性体、Ｎ−オキサイド、互変異体および／または生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項２６】
３−（５−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボニトリル、またはその立体異性体、Ｎ−オキサイド、互変異体および／または生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項２７】
３−（６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−ヒドロキシ−３−（６−（２−メトキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；および
３−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
から選択される複素環化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキサイド、互変異体および／または生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項２８】
請求項１から２７のうちのいずれかに記載の少なくとも一つの複素環化合物、該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異体および／または生理的に耐容される酸付加塩、または、少なくとも１個の原子がこの安定な非放射性同位体によって置き換わっている請求項１から２７のいずれかに記載の少なくとも一つの複素環化合物、ならびに少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質を含む医薬組成物。
【請求項２９】
医薬としての使用のための、請求項１から２７のいずれかに記載の複素環化合物または該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異体もしくは生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項３０】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節する化合物を用いる治療に対して感受性の医学的障害の治療のための、請求項１から２７のいずれかに記載の複素環化合物または該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異体もしくは生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項３１】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を阻害する化合物を用いる治療に対して感受性の医学的障害の治療のための、請求項３０に記載の複素環化合物または該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異体もしくは生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項３２】
医学的障害が、神経変性障害または炎症障害である、請求項３０または３１に記載の複素環化合物。
【請求項３３】
医学的障害が、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー、血管性認知症、急性脳梗塞および他の外傷、脳血管障害、脳および脊髄の外傷、末梢神経障害、双極性障害、網膜症、緑内障、関節リウマチおよび骨関節炎から選択される、請求項３２に記載の複素環化合物。
【請求項３４】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節する化合物を用いる治療に対して感受性の医学的障害の治療のための医薬の製造のための、請求項１から２７のいずれか１項に記載の複素環化合物または該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異体もしくは生理的に耐容される酸付加塩の使用。
【請求項３５】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を阻害する化合物を用いる治療に対して感受性の医学的障害の治療のための医薬の製造のための、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
医学的障害が、神経変性障害または炎症障害である、請求項３４または３５に記載の使用。
【請求項３７】
医学的障害が、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー、血管性認知症、急性脳梗塞および他の外傷、脳血管障害、脳および脊髄の外傷、末梢神経障害、双極性障害、網膜症、緑内障、関節リウマチおよび骨関節炎から選択される、請求項３６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ−３）を阻害する上で有用な新規な複素環化合物、その化合物の製造方法、その化合物を含む組成物、ならびにその化合物を用いる治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、分子量がそれぞれ５１および４７ｋＤａである二つのアイソフォ−ムＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βによってコードされるセリン／トレオニンキナーゼである。これらは、それらのキナーゼ触媒領域で９７％の配列類似性を共有している。ＧＳＫ−３αアイソフォ−ムは、延長グリシン豊富Ｎ末端尾部を有する。ＧＳＫ−３βのわずかなスプライス変異体が、キナーゼ領域内に１３個のアミノ酸の挿入を有すると確認されている（全体の約１５％で発現）。この変異体は、タウに対する活性が低かった。ＧＳＫ−３は進化を通じてかなり保存されており、全ての哺乳動物で認められ、これまでのところ、キナーゼ領域での相同性が高い。いずれのアイソフォームも、脳などの哺乳動物組織で遍在的に発現される。薬理学的ＧＳＫ−３阻害薬は、アイソフォームのうちの一つを選択的に阻害することはできない。
【０００３】
ＧＳＫ−３βは、代謝、分化および生存の制御において重要な役割を果たす。それは当初、グリコーゲンシンターゼをリン酸化することでそれを阻害することができる酵素として確認された。その後、ＧＳＫ−３βが、アルツハイマー病およびいくつかのタウパシーにおいて過リン酸化されていることも認められるエピトープでタウタンパク質をリン酸化する酵素であるタウタンパク質キナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であることが確認された。
【０００４】
興味深いことに、ＧＳＫ−３βのタンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ）リン酸化によって、キナーゼ活性喪失が生じ、この阻害が神経栄養素の効果の一部を媒介する可能性があることが提案されている。さらに、β−カテニン（細胞生存に関与するタンパク質）のＧＳＫ−３βによるリン酸化によって、ユビキチン化（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｉｌａｔｉｏｎ）依存性プロテアソーム経路によるその分解が生じる。
【０００５】
従って、ＧＳＫ−３β活性の阻害によって神経栄養活性が生じ得るように思われる。ＧＳＫ−３βの非競合的阻害薬であるリチウムが一部のモデルで神経突起生成を強化し、さらにはＢｃｌ−２などの生存因子の誘発およびＰ５３およびＢａｘなどのプロアポトーシス因子の発現阻害によってニューロンの生存を増加させ得ることを示す証拠がある。さらなる研究によって、β−アミロイドがＧＳＫ−３β活性を高め、タウタンパク質リン酸化を増加させることが明らかになっている。
【０００６】
さらに、この過リン酸化ならびにβ−アミロイドの神経毒性効果は、塩化リチウムおよびＲＮＡでのＧＳＫ−３βアンチセンスによって遮断される。これらの所見を総合すると、ＧＳＫ−３βがアルツハイマー病における２つの主要な病理プロセスである異常ＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）プロセシングおよびタウタンパク質過リン酸化の間を連結させるものである可能性が示唆される。
【０００７】
これらの実験的所見は、ＧＳＫ−３β活性を調節する化合物が神経病理的結果ならびにアルツハイマー病に関連する認知および注意欠陥、そして他の急性および慢性神経変性疾患の治療において利用可能であることを示している。それには、パーキンソン病、タウパシー（例：前側頭頭頂性（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒｏｐａｒｉｅｔａｌ）認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺、嗜銀顆粒性疾患）および血管性認知症などの他の認知症；急性脳梗塞および他の外傷；脳血管障害（例：加齢に伴う黄斑変性）；脳および脊髄の外傷；末梢神経障害；双極性障害、網膜症および緑内障などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０００８】
ＧＳＫ−３βはさらに、関節リウマチおよび骨関節炎などの炎症疾患の治療で有用である可能性がある。
【０００９】
ＧＳＫ−３βは、非インシュリン依存性糖尿病および肥満；骨粗鬆症；躁鬱病；統合失調症；脱毛症；乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病およびいくつかのウィルス誘発腫瘍などの癌等の他の疾患の治療においても有用である可能性がある。
【００１０】
ＧＳＫ−３、それの機能、それの治療上の可能性およびそれの可能な阻害薬に関する総説が、文献にある（″Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ３  （ＧＳＫ−３）  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ″  ｂｙ  Ａ．  Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｉｔｏｒｓ），  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ２００６）。
【００１１】
ＷＯ０３／０５３３３０には、二環式ヘタリール基によって３位で置換された２−オキシインドール類およびそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連の状態の治療における使用が記載されている。ＷＯ０３／０８２８５３には、単環式ヘタリール基によって３位で置換されている置換２−オキシインドール類およびそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連の状態の治療における使用が記載されている。ＷＯ２００５／１２３６７２は、縮合していても良いピリド−２−イル環を３位に有する２−ヒドロキシインドール類およびそれらのキナーゼ阻害における使用に関するものである。ＷＯ２００５／０６１５１９は、芳香族またはヘテロ芳香環に縮合したピリド−２−イル環を３位に有する２−ヒドロキシインドール類およびそれらのキナーゼ阻害における使用に関するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００３／０５３３３０号
【特許文献２】国際公開第２００３／０８２８５３号
【特許文献３】国際公開第２００５／１２３６７２号
【特許文献４】国際公開第２００５／０６１５１９号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】″Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ３  （ＧＳＫ−３）  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ″  ｂｙ  Ａ．  Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｉｔｏｒｓ），  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ２００６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、ＧＳＫ−３β活性を調節する化合物、特にはＧＳＫ−３βに対して阻害薬活性を有することから、異常ＧＳＫ−３β活性によって引き起こされる疾患、特には神経変性疾患および／または炎症疾患の予防的および／または治療的処置のための組成物の有効成分として有用である化合物を提供することにある。より具体的には、その目的は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の予防および／または治療が可能である組成物の有効成分として有用な新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
驚くべきことに、前記問題が、一般式ＩＡおよびＩＢの複素環化合物、それの立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異体および／または生理的に耐容される酸付加塩；ならびに少なくとも１個の原子がそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっている一般式ＩＡおよびＩＢの化合物を提供することで解決されることが認められた。
【００１６】
【化１】
0005998142.tif 000002
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は互いに独立に、ＣＲ１およびＮからなる群から選択され；
各Ｒ１は独立に、水素、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂ、ＣＯ−ＮＲａＲｂ、芳香族基Ａｒ（芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか１個もしくは２個の基Ｒ７を有し、ならびにＡｒはＣＨ２基を介して結合していても良い）、および環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む飽和もしくは部分不飽和の３員、４員、５員、６員もしくは７員の複素環基からなる群から選択され、複素環基は置換されていないか独立にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、ＯＨまたはＦであり；
Ｒ３とＲ４；またはＲ４とＲ５；またはＲ５とＲ６が一緒になって、架橋基−（ＣＨ２）ｍ−を形成しており、ｍは３、４または５であり、ＣＨ２基のうちの１、２または３個がＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃおよびＮＯから選択される基またはヘテロ原子によって置き換わっていても良く、架橋基の１、２または３個の水素原子が基Ｒ８によって置き換わっていても良く；
架橋基の一部ではない基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシおよびＮＲａＲｂからなる群から選択され；
各Ｒ７は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、ＣＯ−ＮＲａＲｂ、フェニル基および環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和もしくは芳香族の５員もしくは６員の複素環基からなる群から選択され、フェニルおよび複素環基は、互いに独立に、置換されていないか独立にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており、あるいは複素環において、２個のジェミナルに結合した基が一緒になって基＝Ｏを形成していても良く；
各Ｒ８は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、ＣＯ−ＮＲａＲｂ、フェニル基および環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和もしくは芳香族の３員、４員、５員、６員もしくは７員の複素環基からなる群から選択され、フェニルおよび複素環基は互いに独立に、置換されていないか独立にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
ＲａおよびＲｂは互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルからなる群から選択され；または
ＲａとＲｂがそれらが結合している窒素原子とともに、環員としてＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い、３員、４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族Ｎ−複素環を形成しており、Ｎ−複素環はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の基を有していても良く；
各Ｒｃは独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルからなる群から選択される。
【００１７】
従って、本発明は、本明細書および特許請求の範囲で定義の式ＩＡおよびＩＢの化合物、それの立体異性体、互変異体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。
【００１８】
別の態様によれば、本発明は、少なくとも一つの本明細書で定義の式ＩＡおよび／またはＩＢの化合物、それの立体異性体、互変異体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩、または少なくとも１個の原子がそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっている少なくとも１個の上記で定義の複素環化合物を、適宜に少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質とともに含む医薬組成物に関するものである。
【００１９】
別の態様によれば、本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療用の医薬製造における、少なくとも一つの本明細書で定義の式ＩＡおよび／またはＩＢの化合物、それの立体異性体、互変異体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩の使用に関するものである。
【００２０】
別の態様によれば、本発明は、処置を必要とする対象者に対して有効量の少なくとも一つの本明細書で定義の式ＩＡおよび／またはＩＢの化合物、それの立体異性体、互変異体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療方法に関するものである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
ある構成の式ＩＡおよびＩＢの化合物が異なる空間配置で存在する場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換された環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異体として存在する場合、エナンチオマー混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマー混合物および互変異体混合物を用いることも可能であるが、好ましくは式ＩＡおよびＩＢの化合物の個々の実質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体および／またはそれらの塩を用いることも可能である。
【００２２】
化合物ＩＢにおけるＲ２が水素である場合、この化合物ＩＢは、残りの可変要素が同じ意味を有するそれぞれの化合物ＩＡの互変異体である。
【００２３】
同様に、式ＩＡおよび／またはＩＢの化合物の生理的に耐容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸類（メタンスルホン酸など）、芳香族スルホン酸類（ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸など）、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。他の利用可能な酸が、文献（Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  ［Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｅａｒｃｈ］，  Ｖｏｌｕｍｅ  １０，  ｐａｇｅｓ  ２２４  ｅｔ  ｓｅｑ．，  Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  １９６６）に記載されている。
【００２４】
本発明に関して、「プロドラッグ」は、イン・ビボで代謝されて式ＩＡまたはＩＢの本発明の化合物を与える化合物である。プロドラッグの代表例は、例えばＣ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｅｔｈ  （ｅｄｉｔｏｒ）：  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  １９９６，  ｐｐ．６７１−７１５に記載されている。例としては、リン酸エステル、カーバメート、アミノ酸、エステル、アミド、ペプチド、尿素などがある。この場合では、好適なプロドラッグは、外側の窒素原子、例えばピリジル環に縮合した環（すなわち、Ｒ３とＲ４とで、またはＲ４とＲ５とで、またはＲ５とＲ６とで形成された基−（ＣＨ２）ｍ−において、少なくとも１個のＣＨ２基が基ＮＲｃによって置き換わっており、少なくとも１個のＲｃが水素である。）の２級窒素環原子または置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８である１級もしくは２級アミノ基（＝Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも一つがＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも一つがＨである）の窒素原子がアミド／ペプチド結合を形成しており、そこでその窒素原子はＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル））により、ベンゾイルにより、またはＣＯを介して結合したアミノ酸基（例えば、ＣＯを介して結合したグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニンなど）によって置換されている式ＩＡまたはＩＢの化合物であることができる。好適なプロドラッグにはさらに、アルキルカルボニルオキシアルキルカーバメート（前記窒素原子は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲｘ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｙを有し、ＲｘおよびＲｙは互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルである。）がある。これらのカーバメート化合物は、例えばＪ．  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，  Ｒ．  Ｃａｒｇｉｌｌ，  Ｓ．  Ｒ．  Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，  Ｈ．  Ｓｃｈｗａｍ，  Ｊ．  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．  １９８８，  ３１（２），  ３１８−３２２に記載されている。これらの基は代謝条件下で脱離させることができ、前記窒素原子が代わりに水素原子を有する化合物ＩＡ／ＩＢとなる。さらに、Ｒ１を選択して、代謝条件下で加水分解可能なものとし、従って上記で挙げた基（とりわけ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基、ＣＯを介して結合したアミノ酸基または基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲｘ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｙ）のいずれかとすることができる。別のプロドラッグは、例えばＲ２がＦである化合物ＩＢである。
【００２５】
式ＩＡまたはＩＢの化合物は、それぞれの互変異体の形態で存在することもできる。式ＩＢにおいてＲ２がＨである式ＩＡおよびＩＢのすでに上記で言及した互変異性は別として、Ｒ１がＯＨであり、その置換基が窒素環原子に対してα位にある炭素原子に結合している化合物ＩＡおよびＩＢにおいても、互変異性が存在する可能性がある。それによって例えば、下記の互変異性式となる（例を挙げているのは式ＩＡについてのみであるが、式ＩＢについても同様である。）。
【００２６】
【化２】
0005998142.tif 000003
【００２７】
ハロゲンという用語のように、可変要素の上記定義で言及されている有機部分は、個々の基の構成員の個々の列記についての総称である。接頭語であるＣｎ−Ｃｍは、各場合において、その基における炭素原子の可能な数を示している。
【００２８】
ハロゲンという用語は、各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にはフッ素、塩素または臭素を指す。
【００２９】
Ｃ１−Ｃ２−アルキルは、メチルまたはエチルであり；Ｃ１−Ｃ３−アルキルはさらに、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００３０】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００３１】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、Ｃ１−Ｃ４−アルキルについて上記で言及した残基などがあり、さらにはペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルもある。
【００３２】
Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキルは、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子が上記のようにハロゲン原子によって置き換わっている１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基（上記で言及したもの）であり、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルなどがある。
【００３３】
Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルは、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子が上記のようにハロゲン原子によって置き換わっている１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−クロロプロピル、１−ブロモプロピル、１−フルオロプロピル、２−クロロプロピル、２−ブロモプロピル、２−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジクロロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジクロロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、１，３−ジクロロプロピル、１，３−ジフルオロプロピル、３，３−ジクロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、１，１，２−トリクロロプロピル、１，１，２−トリフルオロプロピル、１，２，２−トリクロロプロピル、１，２，２−トリフルオロプロピル、１，２，３−トリクロロプロピル、１，２，３−トリフルオロプロピル、２，２，３−トリクロロプロピル、２，２，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１−クロロブチル、１−ブロモブチル、１−フルオロブチル、２−クロロブチル、２−ブロモブチル、２−フルオロブチル、３−クロロブチル、３−ブロモブチル、３−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、４−フルオロブチルなどがある。
【００３４】
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルは、これらの基における水素原子のうちの少なくとも一つが上記のようにハロゲン原子によって置き換わっている１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルについて上記で挙げたものは別として、クロロペンチル、ブロモペンチル、フルオロペンチル、クロロヘキシル、ブロモヘキシル、フルオロヘキシルなどがある。
【００３５】
Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル）は、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基（上記で言及したもの）であり、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロ−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルなどがある。
【００３６】
Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）は、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−フルオロプロピル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロプロピル、（Ｓ）−２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、１，１，２−トリフルオロプロピル、１，２，２−トリフルオロプロピル、１，２，３−トリフルオロプロピル、２，２，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−２，２，２−トリフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−１，２，２，２−テトラフルオロエチル、１−フルオロブチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、（Ｒ）−２−フルオロブチル、（Ｓ）−２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、（Ｒ）−３−フルオロブチル、（Ｓ）−３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどである。
【００３７】
Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）は、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−フルオロペンチル、（Ｒ）−１−フルオロペンチル、（Ｓ）−１−フルオロペンチル、２−フルオロペンチル、（Ｒ）−２−フルオロペンチル、（Ｓ）−２−フルオロペンチル、３−フルオロペンチル、（Ｒ）−３−フルオロペンチル、（Ｓ）−３−フルオロペンチル、４−フルオロペンチル、（Ｒ）−４−フルオロペンチル、（Ｓ）−４−フルオロペンチル、５−フルオロペンチル、（Ｒ）−５−フルオロペンチル、（Ｓ）−５−フルオロペンチル、１−フルオロヘキシル、（Ｒ）−１−フルオロヘキシル、（Ｓ）−１−フルオロヘキシル、２−フルオロヘキシル、（Ｒ）−２−フルオロヘキシル、（Ｓ）−２−フルオロヘキシル、３−フルオロヘキシル、（Ｒ）−３−フルオロヘキシル、（Ｓ）−３−フルオロヘキシル、４−フルオロヘキシル、（Ｒ）−４−フルオロヘキシル、（Ｓ）−４−フルオロヘキシル、５−フルオロヘキシル、（Ｒ）−５−フルオロヘキシル、（Ｓ）−５−フルオロヘキシル、６５−フルオロヘキシル、（Ｒ）−６−フルオロヘキシル、（Ｓ）−６−フルオロヘキシルなどがある。
【００３８】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。
【００３９】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシについて上記で挙げたものは別として、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。
【００４０】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシとも称される）、特にはフッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシとも称される）は、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子、特にはフッ素原子によって置き換わっている１から６個、特には１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）であり、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどがある。
【００４１】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、例えばアセチル、プロピオニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルなどがある。
【００４２】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルについて上記で挙げたものは別として、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルおよびそれの構造異性体などがある。
【００４３】
Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のハロアルキル基である。
【００４４】
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のハロアルキル基である。
【００４５】
Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のフルオロアルキル基である。
【００４６】
Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のフルオロアルキル基である。
【００４７】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル）を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基であり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルおよびイソプロピルオキシカルボニルなどがある。
【００４８】
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシカルボニル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシカルボニル）を有する直鎖もしくは分岐のハロアルコキシである。
【００４９】
Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシカルボニル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシカルボニル）を有する直鎖もしくは分岐のフルオロアルコキシ基である。
【００５０】
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、３から６個のＣ原子を有する脂環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどである。Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルは、３から４個のＣ原子を有する脂環式基であり、例えばシクロプロピルおよびシクロブチルなどである。
【００５１】
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルは、３から７個のＣ原子を有する脂環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどである。
【００５２】
Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子によって、好ましくはフッ素原子によって置き換わっている３から６個のＣ原子を有するシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの脂環式基であり、例えば１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−および（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，２−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、２，４−ジフルオロシクロブチルまたは１，２，２−トリフルオロシクロブチルなどがある。
【００５３】
Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子によって、好ましくはフッ素原子によって置き換わっている３から７個のＣ原子を有するシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの脂環式基である。例としては、Ｃ３−Ｃ６−フルオロシクロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−フルオロシクロヘプチル、２−フルオロシクロヘプチル、３−フルオロシクロヘプチル、４−フルオロシクロヘプチル、１，２−ジ−フルオロシクロヘプチル、１，３−ジフルオロシクロヘプチル、１，４−ジフルオロシクロヘプチル、２，２−ジフルオロシクロヘプチル、２，３−ジフルオロシクロヘプチル、２，４−ジフルオロシクロヘプチル、２，５−ジフルオロシクロヘプチル、２，６−ジフルオロシクロ−ヘプチル、２，７−ジフルオロシクロヘプチル、３，３−ジフルオロシクロヘプチル、３，４−ジフルオロシクロヘプチル、３，５−ジフルオロシクロヘプチル、３，６−ジフルオロシクロヘプチル、４，４−ジフルオロシクロヘプチル、４，５−ジフルオロシクロ−ヘプチルなどがある。
【００５４】
Ｃ２−Ｃ４−アルケニルは、２、３もしくは４個のＣ原子および１個のＣ−Ｃ二重結合を有する単一不飽和炭化水素基であり、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、メタリル（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）などがある。
【００５５】
Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子によって、好ましくはフッ素原子によって置き換わっている２、３もしくは４個のＣ原子を有する単一不飽和炭化水素基であり、例えば１−フルオロビニル、２−フルオロビニル、２，２−フルオロビニル、３，３，３−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロ−２−プロペニル、１−フルオロ−２−プロペニルなどがある。
【００５６】
環員として１個の窒素原子および適宜に独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む５もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基の例には、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−４−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルおよびトリアジン−２−イルがある。
【００５７】
環員として独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のＮ結合またはＣ結合ヘテロ芳香族基の例には、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−４−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルおよびトリアジン−２−イルがある。
【００５８】
環員としてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮからなる群から選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良いＮ−結合３、４、５、６もしくは７員飽和または不飽和芳香族もしくは非芳香族Ｎ−複素環（従って、ＲａおよびＲｂがそれらが結合している窒素原子とともに形成する環として）の例には、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−１−イル、［１，２，３］−トリアゾリジン−１−イル、［１，２，３］−トリアゾリジン−２−イル、［１，２，４］−トリアゾリジン−１−イル、［１，２，４］−トリアゾリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−１−イル、１−オキソチオモルホリン−１−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−１−イル、アゼパンｎ−１−イル、アジリン−１−イル、アゼチン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピラゾリン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、オキサゾリン−３−イル、イソオキサゾリン−２−イル、チアゾリン−３−イル、イソチアゾリン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリダジン、１，６−ジヒドロピリダジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリミジン、１，６−ジヒドロピリミジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピラジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イルおよび［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−４−イルがある。
【００５９】
環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、２個のジェミナルに結合した置換基が一緒に基＝Ｏを形成していても良い飽和、部部不飽和もしくは芳香族の３員、４員、５員、６員もしくは７員の複素環基の例は、５員もしくは６員のＮ結合もしくはＣ結合ヘテロ芳香族基についての上記で挙げた例、さらには２−オキシラニル、２−チイラニル、１−または２−アジリジニル、１−、２−または３−アゼチジニル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラン−２−オニル、４−テトラヒドロフラン−２−オニル、５−テトラヒドロフラン−２−オニル、２−テトラヒドロフラン−３−オニル、４−テトラヒドロフラン−３−オニル、５−テトラヒドロフラン−３−オニル、２−テトラヒドロチエニル、３−テトラヒドロチエニル、３−テトラヒドロチエン−２−オニル、４−テトラヒドロチエン−２−オニル、５−テトラヒドロチエン−２−オニル、２−テトラヒドロチエン−３−オニル、４−テトラヒドロチエン−３−オニル、５−テトラヒドロチエン−３−オニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピロリジン−２−オニル、３−ピロリジン−２−オニル、４−ピロリジン−２−オニル、５−ピロリジン−２−オニル、１−ピロリジン−３−オニル、２−ピロリジン−３−オニル、４−ピロリジン−３−オニル、５−ピロリジン−３−オニル、１−ピロリジン−２，５−ジオニル、３−ピロリジン−２，５−ジオニル、３−イソオキサゾリジニル、４−イソオキサゾリジニル、５−イソオキサゾリジニル、３−イソチアゾリジニル、４−イソチアゾリジニル、５−イソチアゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、５−ピラゾリジニル、２−オキサゾリジニル、４−オキサゾリジニル、５−オキサゾリジニル、２−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、５−チアゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イル、１，２，４−オキサジアゾリジン−５−イル、１，２，４−チアジアゾリジン−３−イル、１，２，４−チアジアゾリジン−５−イル、１，２，４−トリアゾリジン−３−イル、１，３，４−オキサジアゾリジン−２−イル、１，３，４−チアジアゾリジン−２−イル、１，３，４−トリアゾリジン−２−イル、２，３−ジヒドロフル−２−イル、２，３−ジヒドロフル−３−イル、２，４−ジヒドロフル−２−イル、２，４−ジヒドロフル−３−イル、２，３−ジヒドロチエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，４−ジヒドロチエン−２−イル、２，４−ジヒドロチエン−３−イル、２−ピロリン−２−イル、２−ピロリン−３−イル、３−ピロリン−２−イル、３−ピロリン−３−イル、２−イソオキサゾリン−３−イル、３−イソオキサゾリン−３−イル、４−イソオキサゾリン−３−イル、２−イソオキサゾリン−４−イル、３−イソオキサゾリン−４−イル、４−イソオキサゾリン−４−イル、２−イソオキサゾリン−５−イル、３−イソオキサゾリン−５−イル、４−イソオキサゾリン−５−イル、２−イソチアゾリン−３−イル、３−イソチアゾリン−３−イル、４−イソチアゾリン−３−イル、２−イソチアゾリン−４−イル、３−イソチアゾリン−４−イル、４−イソチアゾリン−４−イル、２−イソチアゾリン−５−イル、３−イソチアゾリン−５−イル、４−イソチアゾリン−５−イル、２，３−ジヒドロピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロピラゾール−２−イル、２，３−ジヒドロピラゾール−３−イル、２，３−ジヒドロピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロピラゾール−５−イル、３，４−ジヒドロピラゾール−１−イル、３，４−ジヒドロピラゾール−３−イル、３，４−ジヒドロピラゾール−４−イル、３，４−ジヒドロピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロピラゾール−３−イル、４，５−ジヒドロピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロピラゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロオキサゾール−２−イル、３，４−ジヒドロオキサゾール−３−イル、３，４−ジヒドロオキサゾール−４−イル、３，４−ジヒドロオキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロオキサゾール−２−イル、３，４−ジヒドロオキサゾール−３−イル、３，４−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１，３−ジオキサン−５−イル、２−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチエニル、３−ヘキサヒドロピリダジニル、４−ヘキサヒドロピリダジニル、２−ヘキサヒドロピリミジニル、４−ヘキサヒドロピリミジニル、５−ヘキサヒドロピリミジニル、２−ピペラジニル、１，３，５−ヘキサヒドロトリアジン−２−イルおよび１，２，４−ヘキサヒドロトリアジン−３−イルがある。さらに別の例については、下記に挙げた非芳香族環Ａも参照する。
【００６０】
本発明の好ましい態様に関して、例えば化合物ＩＡおよびＩＢの可変要素Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃに関して、そして本発明による方法または使用の好ましい実施形態に関して上記および下記で行われる言及は、それ自体についての各場合または特にはそれらの組み合わせに適用されるものである。
【００６１】
好ましくは、各Ｒ１は独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシおよびＣＯＯＨから選択される。より好ましくは、各Ｒ１は独立に、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨおよびシアノから選択される。好ましくは、Ｒ１のうちの多くとも１個が水素と異なる。特に、全ての基Ｒ１が水素であるか、１個の基Ｒ１が水素と異なり、好ましくはハロゲン、ＣＯＯＨまたはシアノであり、残りの基Ｒ１が水素である。具体的には、１個のＲ１がシアノであり、他のものは水素である。
【００６２】
好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００６３】
別途に好ましい実施形態では、Ｒ２はＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルまたはフッ素である。
【００６４】
具体的には、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、特別にはＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルまたはアリルであり、非常に具体的には水素である。
【００６５】
本発明のある好ましい実施形態では、Ｒ３とＲ４；またはＲ４とＲ５；またはＲ５とＲ６が一緒に、架橋基−（ＣＨ２）ｍ−を形成しており、ｍは３、４または５であり、ＣＨ２基のうちの１、２または３個がＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃおよびＮＯから選択される基またはヘテロ原子によって置き換わっていても良く、前記架橋基の１、２または３個の水素原子が基Ｒ８によって置き換わっていても良く；
ただし、Ｒ３およびＲ４が一緒に架橋基−（ＣＨ２）ｍ−を形成している場合、Ｒ３の位置で結合しているＣＨ２単位はＮＲｃ基によって置き換わっておらず（すなわち、前記縮合ピリジル部分は、
【００６６】
【化３】
0005998142.tif 000004
ではなく、
半円部分は−（ＣＨ２）ｍ−１−を表し、ＣＨ２基のうちの１個または２個がＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃおよびＮＯから選択される基またはヘテロ原子によって置き換わっていても良く、前記架橋基の１、２または３個の水素原子が基Ｒ８によって置き換わっていても良く；＃は分子の残りの部分への結合箇所である。）；
ならびに、Ｒ３は、前記架橋基の一部でない場合、ＮＲａＲｂではない（すなわち、架橋基の一部ではない基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、ＮＲａＲｂから選択されても良い。）ことを条件とする。
【００６７】
別途に好ましい実施形態では、Ｒ３とＲ４；またはＲ４とＲ５；またはＲ５とＲ６が一緒に架橋基−（ＣＨ２）ｍ−を形成しており、ｍは３、４または５であり、ＣＨ２基のうちの１個または２個がＣＯ、ＯおよびＮＲｃから選択される基またはヘテロ原子によって置き換わっていても良く、架橋基の１または２または３個の水素原子が基Ｒ８によって置き換わっていても良く、ＲｃおよびＲ８は上記の一般的意味の一つ、または特には下記の好ましい意味のうちの一つを有する。好ましくは、上記の二つの条件（すなわち、Ｒ３およびＲ４が一緒に架橋基−（ＣＨ２）ｍ−を形成している場合、Ｒ３の位置に結合しているＣＨ２単位がＮＲｃ基によって置き換わっておらず；Ｒ３は、架橋基の一部でない場合は、ＮＲａＲｂではない。）もこの場合に適用される。
【００６８】
好ましくは、ｍは３または４である。
【００６９】
より好ましくは、前記架橋基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＮＲｃＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃ−、−ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲｃＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、上記の基の水素原子は１または２個の基Ｒ８によって置き換わっていても良く、ＲｃおよびＲ８は上記の一般的意味の一つ、または特には下記の好ましい意味のうちの一つを有する。好ましくは、上記の二つの条件（すなわち、Ｒ３およびＲ４が一緒に架橋基−（ＣＨ２）ｍ−を形成している場合、Ｒ３の位置に結合しているＣＨ２単位がＮＲｃ基によって置き換わっておらず；Ｒ３は、架橋基の一部でない場合は、ＮＲａＲｂではない。）もこの場合に適用される。従って、さらにより好ましくは、前記架橋基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、上記基の水素原子は１または２個の基Ｒ８によって置き換わっていることができ、ＲｃおよびＲ８は上記の一般的意味の一つ、または特には下記の好ましい意味のうちの一つを有する。
【００７０】
特に、前記架橋基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２−、−ＮＲｃＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から、詳細には−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、上記基の水素原子は１または２個の基Ｒ８によって置き換わっていることができ、ＲｃおよびＲ８は上記の一般的意味の一つ、または特には下記の好ましい意味のうちの一つを有する。
【００７１】
具体的には、前記架橋基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、上記基の水素原子は１または２個の基Ｒ８によって置き換わっていることができ、ＲｃおよびＲ８は上記の一般的意味の一つ、または特には下記の好ましい意味のうちの一つを有する。
【００７２】
好ましくは、架橋基の一部ではない基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから、より好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ１−Ｃ２−ハロアルキルから選択され、特には水素である。
【００７３】
好ましくは、Ｒ３とＲ４；またはＲ４とＲ５（Ｒ５とＲ６ではない）が一緒に、上記で定義の架橋基を形成している。より好ましくは、Ｒ３とＲ４（Ｒ４とＲ５でもＲ５とＲ６でもない）が一緒に、上記で定義の架橋基を形成している。
【００７４】
好ましくは、各Ｒ７は独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシから、そしてより好ましくはＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される。
【００７５】
好ましくは、各Ｒ８は独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルからなる群から選択され、より好ましくはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシカルボニルから選択され、好ましくはＲａおよびＲｂは独立に、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルから選択され、具体的にはＯＨ、ハロゲン、特別にはフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特別にはメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、特別にはトリフルオロメトキシおよびＮＲａＲｂから選択され、好ましくはＲａおよびＲｂは独立に水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される。非常に具体的には、各Ｒ８は独立にＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される。
【００７６】
ＲａおよびＲｂは互いに独立に、好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルから選択され、またはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ−結合の３員、４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族Ｎ−複素環を形成しており（そのＮ−複素環は環員として１個のさらなるＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良く、そのＮ−複素環はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の基を有していても良い。）、より好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルから選択され、またはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ−結合の５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族Ｎ−複素環を形成している（そのＮ−複素環は、環員として１個のさらなるＮおよびＯから選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良く、そのＮ−複素環はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の基を有していても良い。）。
【００７７】
好ましくは、各Ｒｃは独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルから選択され、より好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルから選択され、さらにより好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシカルボニルから選択され、特には水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルから選択される。具体的には、各Ｒｃは独立に、水素およびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルから選択される。
【００７８】
好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の全てがＣＲ１であるか、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの一つがＮであり、その他のものがＣＲ１である。より好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の全てがＣＲ１である。さらにより好ましくは、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４はＣＨであり、Ｘ３はＣＲ１であり、Ｒ１は上記の一般的定義または好ましい定義の一つを有し、好ましくはＨ、ＣＯＯＨまたはＣＮである。具体的には、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４はＣＨであり、Ｘ３はＣＲ１であり、Ｒ１はＨとは異なり、好ましくはＣＯＯＨまたはＣＮである。特には、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４はＣＨであり、Ｘ３はＣＲ１であり、Ｒ１はＣＮである。
【００７９】
本発明の特に好ましい実施形態は、下記式ＩＡ−１およびＩＢ−１の化合物に関するものである。
【００８０】
【化４】
0005998142.tif 000005
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の一般的意味の一つ、または特には、好ましい意味の一つを有する。
【００８１】
Ｒ２がＨである化合物ＩＡ−１および化合物ＩＢ−１は互変異体であることから、それらの式は互換的に用いることができる。
【００８２】
好適な化合物ＩＡおよびＩＢは、式Ｉ．１からＩ．１４４の化合物、それらの立体異性体、プロドラッグ、互変異体および／または生理的に耐容される酸付加塩であり、式中においてＲ１、Ｒ２およびＲｃは上記で定義の一般的意味または好ましい意味を有し、Ｒ８１は水素であるか、Ｒ８について与えられた上記で定義の一般的意味または好ましい好ましい意味の一つを有する。具体的に式Ｉ．１からＩ．１４４の化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ８１およびＲｃの特に好ましい意味は、下記で定義の通りである。
【００８３】
【化５】
0005998142.tif 000006
0005998142.tif 000007
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0005998142.tif 000014
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【００８４】
式Ｉ．１からＩ．１４４によって表される好ましい化合物の例は、下記の表１から６１９２にまとめた個々の化合物であり、可変要素Ｒ１およびＲ２は表Ａの一つの列に示した意味を有する。さらに、表中で個々の可変要素について言及される意味はそれ自体、それらが言及されている組み合わせとは独立に、対象の置換基の特に好ましい実施形態である。表中で言及される環Ａ−１からＡ−１１１は下記で定義される。
【００８５】
表１
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１の化合物。
【００８６】
表２
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．２の化合物。
【００８７】
表３
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３の化合物。
【００８８】
表４
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．４の化合物。
【００８９】
表５
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．５の化合物。
【００９０】
表６
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．６の化合物。
【００９１】
表７
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．７の化合物。
【００９２】
表８
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．８の化合物。
【００９３】
表９
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．９の化合物。
【００９４】
表１０
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０の化合物。
【００９５】
表１１
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１１の化合物。
【００９６】
表１２
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１２の化合物。
【００９７】
表１３
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１３の化合物。
【００９８】
表１４
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１４の化合物。
【００９９】
表１５
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１５の化合物。
【０１００】
表１６
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１６の化合物。
【０１０１】
表１７
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１７の化合物。
【０１０２】
表１８
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１８の化合物。
【０１０３】
表１９
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１９の化合物。
【０１０４】
表２０
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．２０の化合物。
【０１０５】
表２１
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．２１の化合物。
【０１０６】
表２２
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．２２の化合物。
【０１０７】
表２３
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．２３の化合物。
【０１０８】
表２４
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．２４の化合物。
【０１０９】
表２５
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．２５の化合物。
【０１１０】
表２６
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．２６の化合物。
【０１１１】
表２７
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．２７の化合物。
【０１１２】
表２８
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．２８の化合物。
【０１１３】
表２９
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．２９の化合物。
【０１１４】
表３０
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３０の化合物。
【０１１５】
表３１
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３１の化合物。
【０１１６】
表３２
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３２の化合物。
【０１１７】
表３３
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３３の化合物。
【０１１８】
表３４
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３４の化合物。
【０１１９】
表３５
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３５の化合物。
【０１２０】
表３６
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３６の化合物。
【０１２１】
表３７
Ｒ８１が水素であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１２２】
表３８
Ｒ８１がメチルであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１２３】
表３９
Ｒ８１がエチルであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１２４】
表４０
Ｒ８１がプロピルであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１２５】
表４１
Ｒ８１がイソプロピルであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１２６】
表４２
Ｒ８１がＣＨ２Ｆであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１２７】
表４３
Ｒ８１がＣＨＦ２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１２８】
表４４
Ｒ８１がＣＦ３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１２９】
表４５
Ｒ８１がＣＨ２ＣＨＦ２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１３０】
表４６
Ｒ８１がＣＨ２ＣＦ３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１３１】
表４７
Ｒ８１がＦであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１３２】
表４８
Ｒ８１がＣｌであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１３３】
表４９
Ｒ８１がＢｒであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１３４】
表５０
Ｒ８１がＯＨであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１３５】
表５１
Ｒ８１がメトキシであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１３６】
表５２
Ｒ８１がエトキシであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１３７】
表５３
Ｒ８１がプロポキシであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１３８】
表５４
Ｒ８１がイソプロポキシであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１３９】
表５５
Ｒ８１がＯＣＨＦ２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１４０】
表５６
Ｒ８１がＯＣＦ３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１４１】
表５７
Ｒ８１がＯＣＨ２ＣＨＦ２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１４２】
表５８
Ｒ８１がＯＣＨ２ＣＦ３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１４３】
表５９
Ｒ８１がＮＨ２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１４４】
表６０
Ｒ８１がメチルアミノであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１４５】
表６１
Ｒ８１がジメチルアミノであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１４６】
表６２
Ｒ８１がエチルアミノであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１４７】
表６３
Ｒ８１がジエチルアミノであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１４８】
表６４
Ｒ８１がプロピルアミノであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１４９】
表６５
Ｒ８１がジプロピルアミノであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１５０】
表６６
Ｒ８１がＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１５１】
表６７
Ｒ８１がＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１５２】
表６８
Ｒ８１がＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１５３】
表６９
Ｒ８１がＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＦ３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１５４】
表７０
Ｒ８１がＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１５５】
表７１
Ｒ８１がシクロプロピルであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１５６】
表７２
Ｒ８１がシクロブチルであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１５７】
表７３
Ｒ８１がシクロペンチルであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１５８】
表７４
Ｒ８１がシクロヘキシルであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１５９】
表７５
Ｒ８１がシクロヘプチルであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１６０】
表７６
Ｒ８１がＡ−１であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１６１】
表７７
Ｒ８１がＡ−２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１６２】
表７８
Ｒ８１がＡ−３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１６３】
表７９
Ｒ８１がＡ−４であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１６４】
表８０
Ｒ８１がＡ−５であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１６５】
表８１
Ｒ８１がＡ−６であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１６６】
表８２
Ｒ８１がＡ−７であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１６７】
表８３
Ｒ８１がＡ−８であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１６８】
表８４
Ｒ８１がＡ−９であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１６９】
表８５
Ｒ８１がＡ−１０であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１７０】
表８６
Ｒ８１がＡ−１１であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１７１】
表８７
Ｒ８１がＡ−１２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１７２】
表８８
Ｒ８１がＡ−１３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１７３】
表８９
Ｒ８１がＡ−１４であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１７４】
表９０
Ｒ８１がＡ−１５であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１７５】
表９１
Ｒ８１がＡ−１６であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１７６】
表９２
Ｒ８１がＡ−１７であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１７７】
表９３
Ｒ８１がＡ−１８であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１７８】
表９４
Ｒ８１がＡ−１９であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１７９】
表９５
Ｒ８１がＡ−２０であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１８０】
表９６
Ｒ８１がＡ−２１であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１８１】
表９７
Ｒ８１がＡ−２２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１８２】
表９８
Ｒ８１がＡ−２３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１８３】
表９９
Ｒ８１がＡ−２４であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１８４】
表１００
Ｒ８１がＡ−２５であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１８５】
表１０１
Ｒ８１がＡ−２６であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１８６】
表１０２
Ｒ８１がＡ−２７であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１８７】
表１０３
Ｒ８１がＡ−２８であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１８８】
表１０４
Ｒ８１がＡ−２９であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１８９】
表１０５
Ｒ８１がＡ−３０であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１９０】
表１０６
Ｒ８１がＡ−３１であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１９１】
表１０７
Ｒ８１がＡ−３２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１９２】
表１０８
Ｒ８１がＡ−３３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１９３】
表１０９
Ｒ８１がＡ−３４であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１９４】
表１１０
Ｒ８１がＡ−３５であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１９５】
表１１１
Ｒ８１がＡ−３６であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１９６】
表１１２
Ｒ８１がＡ−３７であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１９７】
表１１３
Ｒ８１がＡ−３８であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１９８】
表１１４
Ｒ８１がＡ−３９であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０１９９】
表１１５
Ｒ８１がＡ−４０であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２００】
表１１６
Ｒ８１がＡ−４１であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２０１】
表１１７
Ｒ８１がＡ−４２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２０２】
表１１８
Ｒ８１がＡ−４３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２０３】
表１１９
Ｒ８１がＡ−４４であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２０４】
表１２０
Ｒ８１がＡ−４５であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２０５】
表１２１
Ｒ８１がＡ−４６であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２０６】
表１２２
Ｒ８１がＡ−４７であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２０７】
表１２３
Ｒ８１がＡ−４８であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２０８】
表１２４
Ｒ８１がＡ−４９であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２０９】
表１２５
Ｒ８１がＡ−５０であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２１０】
表１２６
Ｒ８１がＡ−５１であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２１１】
表１２７
Ｒ８１がＡ−５２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２１２】
表１２８
Ｒ８１がＡ−５３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２１３】
表１２９
Ｒ８１がＡ−５４であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２１４】
表１３０
Ｒ８１がＡ−５５であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２１５】
表１３１
Ｒ８１がＡ−５６であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２１６】
表１３２
Ｒ８１がＡ−５７であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２１７】
表１３３
Ｒ８１がＡ−５８であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２１８】
表１３４
Ｒ８１がＡ−５９であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２１９】
表１３５
Ｒ８１がＡ−６０であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２２０】
表１３６
Ｒ８１がＡ−６１であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２２１】
表１３７
Ｒ８１がＡ−６２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２２２】
表１３８
Ｒ８１がＡ−６３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２２３】
表１３９
Ｒ８１がＡ−６４であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２２４】
表１４０
Ｒ８１がＡ−６５であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２２５】
表１４１
Ｒ８１がＡ−６６であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２２６】
表１４２
Ｒ８１がＡ−６７であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２２７】
表１４３
Ｒ８１がＡ−６８であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２２８】
表１４４
Ｒ８１がＡ−６９であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２２９】
表１４５
Ｒ８１がＡ−７０であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２３０】
表１４６
Ｒ８１がＡ−７１であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２３１】
表１４７
Ｒ８１がＡ−７２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２３２】
表１４８
Ｒ８１がＡ−７３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２３３】
表１４９
Ｒ８１がＡ−７４であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２３４】
表１５０
Ｒ８１がＡ−７５であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２３５】
表１５１
Ｒ８１がＡ−７６であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２３６】
表１５２
Ｒ８１がＡ−７７であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２３７】
表１５３
Ｒ８１がＡ−７８であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２３８】
表１５４
Ｒ８１がＡ−７９であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２３９】
表１５５
Ｒ８１がＡ−８０であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２４０】
表１５６
Ｒ８１がＡ−８１であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２４１】
表１５７
Ｒ８１がＡ−８２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２４２】
表１５８
Ｒ８１がＡ−８３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２４３】
表１５９
Ｒ８１がＡ−８４であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２４４】
表１６０
Ｒ８１がＡ−８５であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２４５】
表１６１
Ｒ８１がＡ−８６であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２４６】
表１６２
Ｒ８１がＡ−８７であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２４７】
表１６３
Ｒ８１がＡ−８８であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２４８】
表１６４
Ｒ８１がＡ−８９であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２４９】
表１６５
Ｒ８１がＡ−９０であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２５０】
表１６６
Ｒ８１がＡ−９１であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２５１】
表１６７
Ｒ８１がＡ−９２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２５２】
表１６８
Ｒ８１がＡ−９３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２５３】
表１６９
Ｒ８１がＡ−９４であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２５４】
表１７０
Ｒ８１がＡ−９５であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２５５】
表１７１
Ｒ８１がＡ−９６であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２５６】
表１７２
Ｒ８１がＡ−９７であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２５７】
表１７３
Ｒ８１がＡ−９８であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２５８】
表１７４
Ｒ８１がＡ−９９であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２５９】
表１７５
Ｒ８１がＡ−１００であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２６０】
表１７６
Ｒ８１がＡ−１０１であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２６１】
表１７７
Ｒ８１がＡ−１０２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２６２】
表１７８
Ｒ８１がＡ−１０３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２６３】
表１７９
Ｒ８１がＡ−１０４であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２６４】
表１８０
Ｒ８１がＡ−１０５であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２６５】
表１８１
Ｒ８１がＡ−１０６であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２６６】
表１８２
Ｒ８１がＡ−１０７であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２６７】
表１８３
Ｒ８１がＡ−１０８であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２６８】
表１８４
Ｒ８１がＡ−１０９であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２６９】
表１８５
Ｒ８１がＡ−１１０であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２７０】
表１８６
Ｒ８１がＡ−１１１であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３７の化合物。
【０２７１】
表３７から３３６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３８の化合物。
【０２７２】
表３３７から４８６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．３９の化合物。
【０２７３】
表４８７から６３６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．４０の化合物。
【０２７４】
表６３７から７８６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．４１の化合物。
【０２７５】
表７８７から９３６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．４２の化合物。
【０２７６】
表９３７から１０８６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．４３の化合物。
【０２７７】
表１０８７から１２３６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．４４の化合物。
【０２７８】
表１２３７から１３８６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．４５の化合物。
【０２７９】
表１３８７から１５３６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．４６の化合物。
【０２８０】
表１５３７から１６８６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．４７の化合物。
【０２８１】
表１６８７から１８３６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．４８の化合物。
【０２８２】
表１８３７から１９８６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．４９の化合物。
【０２８３】
表１９８７から２１３６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．５０の化合物。
【０２８４】
表２１３７から２２８６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．５１の化合物。
【０２８５】
表２２８７から２４３６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．５２の化合物。
【０２８６】
表２４３７から２５８６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．５３の化合物。
【０２８７】
表２５８７から２７３６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．５４の化合物。
【０２８８】
表２７３７から２８８６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．５５の化合物。
【０２８９】
表２８８７から３０３６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．５６の化合物。
【０２９０】
表３０３７から３１８６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．５７の化合物。
【０２９１】
表３１８７から３３３６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．５８の化合物。
【０２９２】
表３３３７から３４８６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．５９の化合物。
【０２９３】
表３４８７から３６３６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．６０の化合物。
【０２９４】
表３６３７から３７８６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．６１の化合物。
【０２９５】
表３７８７から３９３６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．６２の化合物。
【０２９６】
表３９３７から４０８６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．６３の化合物。
【０２９７】
表４０８７から４２３６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．６４の化合物。
【０２９８】
表４２３７から４３８６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．６５の化合物。
【０２９９】
表４３８７から４５３６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．６６の化合物。
【０３００】
表４５３７から４６８６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．６７の化合物。
【０３０１】
表４６８７から４８３６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．６８の化合物。
【０３０２】
表４８３７から４９８６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．６９の化合物。
【０３０３】
表４９８７から５１３６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．７０の化合物。
【０３０４】
表５１３７から５２８６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．７１の化合物。
【０３０５】
表５２８７から５４３６
Ｒ８１が表３７から１８６で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．７２の化合物。
【０３０６】
表５４３７
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．７３の化合物。
【０３０７】
表５４３８
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．７４の化合物。
【０３０８】
表５４３９
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．７５の化合物。
【０３０９】
表５４４０
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．７６の化合物。
【０３１０】
表５４４１
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．７７の化合物。
【０３１１】
表５４４２
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．７８の化合物。
【０３１２】
表５４４３
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．７９の化合物。
【０３１３】
表５４４４
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．８０の化合物。
【０３１４】
表５４４５
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．８１の化合物。
【０３１５】
表５４４６
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．８２の化合物。
【０３１６】
表５４４７
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．８３の化合物。
【０３１７】
表５４４８
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．８４の化合物。
【０３１８】
表５４４９
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．８５の化合物。
【０３１９】
表５４５０
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．８６の化合物。
【０３２０】
表５４５１
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．８７の化合物。
【０３２１】
表５４５２
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．８８の化合物。
【０３２２】
表５４５３
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．８９の化合物。
【０３２３】
表５４５４
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．９０の化合物。
【０３２４】
表５４５５
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．９１の化合物。
【０３２５】
表５４５６
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．９２の化合物。
【０３２６】
表５４５７
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．９３の化合物。
【０３２７】
表５４５８
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．９４の化合物。
【０３２８】
表５４５９
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．９５の化合物。
【０３２９】
表５４６０
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．９６の化合物。
【０３３０】
表５４６１
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．９７の化合物。
【０３３１】
表５４６２
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．９８の化合物。
【０３３２】
表５４６３
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．９９の化合物。
【０３３３】
表５４６４
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１００の化合物。
【０３３４】
表５４６５
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０１の化合物。
【０３３５】
表５４６６
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０２の化合物。
【０３３６】
表５４６７
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０３の化合物。
【０３３７】
表５４６８
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０４の化合物。
【０３３８】
表５４６９
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０５の化合物。
【０３３９】
表５４７０
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０６の化合物。
【０３４０】
表５４７１
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０７の化合物。
【０３４１】
表５４７２
化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０８の化合物。
【０３４２】
表５４７３
Ｒｃが水素であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３４３】
表５４７４
Ｒｃがメチルであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３４４】
表５４７５
Ｒｃがエチルであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３４５】
表５４７６
Ｒｃがプロピルであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３４６】
表５４７７
Ｒｃがイソプロピルであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３４７】
表５４７８
ＲｃがＣＨ２ＯＣＨ３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３４８】
表５４７９
ＲｃがＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３４９】
表５４８０
ＲｃがＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３５０】
表５４８１
ＲｃがＣＨＦ２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３５１】
表５４８２
ＲｃがＣＦ３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３５２】
表５４８３
ＲｃがＣＨ２ＣＨＦ２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３５３】
表５４８４
ＲｃがＣＨ２ＣＦ３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３５４】
表５４８５
ＲｃがＣＦ２ＣＦ３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３５５】
表５４８６
ＲｃがＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３５６】
表５４８７
ＲｃがＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３５７】
表５４８８
ＲｃがＣ（Ｏ）ＯＣＦ３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３５８】
表５４８９
ＲｃがＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３５９】
表５４９０
ＲｃがＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３６０】
表５４９１
ＲｃがＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３６１】
表５４９２
ＲｃがＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１０９の化合物。
【０３６２】
表５４９３から５５１２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１１０の化合物。
【０３６３】
表５５１３から５５３２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１１１の化合物。
【０３６４】
表５５３３から５５５２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１１２の化合物。
【０３６５】
表５５５３から５５７２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１１３の化合物。
【０３６６】
表５５７３から５５９２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１１４の化合物。
【０３６７】
表５５９３から５６１２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１１５の化合物。
【０３６８】
表５６１３から５６３２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１１６の化合物。
【０３６９】
表５６３３から５６５２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１１７の化合物。
【０３７０】
表５６５３から５６７２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１１８の化合物。
【０３７１】
表５６７３から５６９２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１１９の化合物。
【０３７２】
表５６９３から５７１２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１２０の化合物。
【０３７３】
表５７１３から５７３２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１２１の化合物。
【０３７４】
表５７３３から５７５２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１２２の化合物。
【０３７５】
表５７５３から５７７２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１２３の化合物。
【０３７６】
表５７７３から５７９２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１２４の化合物。
【０３７７】
表５７９３から５８１２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１２５の化合物。
【０３７８】
表５８１３から５８３２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１２６の化合物。
【０３７９】
表５８３３から５８５２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１２７の化合物。
【０３８０】
表５８５３から５８７２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１２８の化合物。
【０３８１】
表５８７３から５８９２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１２９の化合物。
【０３８２】
表５８９３から５９１２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１３０の化合物。
【０３８３】
表５９１３から５９３２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１３１の化合物。
【０３８４】
表５９３３から５９５２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１３２の化合物。
【０３８５】
表５９５３から５９７２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１３３の化合物。
【０３８６】
表５９７３から５９９２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１３４の化合物。
【０３８７】
表５９９３から６０１２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１３５の化合物。
【０３８８】
表６０１３から６０３２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１３６の化合物。
【０３８９】
表６０３３から６０５２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１３７の化合物。
【０３９０】
表６０５３から６０７２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１３８の化合物。
【０３９１】
表６０７３から６０９２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１３９の化合物。
【０３９２】
表６０９３から６１１２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１４０の化合物。
【０３９３】
表６１１３から６１３２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１４１の化合物。
【０３９４】
表６１３３から６１５２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１４２の化合物。
【０３９５】
表６１５３から６１７２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１４３の化合物。
【０３９６】
表６１７３から６１９２
Ｒｃが表５４７２から５４９２で定義の通りであり、化合物についてのＲ１およびＲ２の組み合わせが各場合で表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．１４４の化合物。
【０３９７】
環Ａ
「＃」は、分子の残り部分への結合箇所を示す。
【０３９８】
【化６】
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【０３９９】
表Ａにおいて、Ｒ１の位置は下記のように特徴付けられる。
【０４００】
【化７】
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【０４０１】
【表１】
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【０４０２】
上記化合物の中で、好ましいものは式Ｉ．１からＩ．２１、Ｉ．３７からＩ．５７、Ｉ．７３からＩ．９３およびＩ．１０９からＩ．１２９の化合物である。より好ましいものは、化合物Ｉ．１から１．６、１．１０からＩ．１７、Ｉ．３７からＩ．４２、Ｉ．４６からＩ．５３、Ｉ．７３からＩ．７８、Ｉ．８２からＩ．８９、Ｉ．１０９からＩ．１１４およびＩ．１１８からＩ．１２５．である。さらにより好ましいものは、式Ｉ．１、Ｉ．２、Ｉ．３、Ｉ．１０、Ｉ．１１、Ｉ．１２、Ｉ．１３、Ｉ．１４、Ｉ．１５、Ｉ．１６、Ｉ．１７、Ｉ．３７、Ｉ．３８、Ｉ．３９、Ｉ．４６、Ｉ．４７、Ｉ．４８、Ｉ．４９、Ｉ．５０、Ｉ．５１、Ｉ．５２、Ｉ．５３、Ｉ．７４、Ｉ．７７、Ｉ．８３、Ｉ．８４、Ｉ．８７、Ｉ．８８、Ｉ．１０９、Ｉ．１１０、Ｉ．１１１、Ｉ．１１３、Ｉ．１１８、Ｉ．１１９、Ｉ．１２０およびＩ．１２４の化合物である。特に好ましいものは、式Ｉ．１０、Ｉ．１１、Ｉ．１２、Ｉ．１３、Ｉ．４６、Ｉ．４７、Ｉ．４８、Ｉ．４９、Ｉ．１１０およびＩ．１２０の化合物である。具体的な好ましいものは、式Ｉ．１３、Ｉ．４６、Ｉ．４９、Ｉ．１１０およびＩ．１２０の化合物である。
【０４０３】
本発明の化合物は、当業者が熟知している通常の技術と同様にして製造することができる。特に、式ＩＡおよびＩＢの化合物は、下記図式に従って製造することができ、これら図式において別段の断りがない限り、可変要素は上記で定義の通りである。下記の図式において、式ＩＡの化合物が標的分子として表されている。しかしながら、同じ反応が化合物ＩＢの合成に当てはまる。
【０４０４】
式ＩＡの化合物は、インドロール化合物１を、ＸがＣｌまたはＢｒであるピリジル誘導体２と反応させることで製造することができる。その反応は、一般に塩基存在下でのＰｄ触媒交差カップリングを介してヘック反応条件下に行うことができる。あるいは、１および２をＮａＨ、ＬＤＡまたは好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）などの非求核性強塩基存在下に、求核性芳香族置換反応で反応させることができる。好適であれば、その求核性芳香族置換反応は、ピリジル化合物２のＮ−オキサイドを用いて行うこともできる。
【０４０５】
【化８】
0005998142.tif 000096
【０４０６】
化合物１は、市販されているか、当業界で一般に公知の手順によって合成することができる。例えば、異なる置換基Ｒ１（水素とは異なる）を導入するための一般に公知の置換反応を適用することができる。例えば、少なくとも１個の置換基Ｒ１が水素である化合物１を、例えばＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミドとの反応によってハロゲン化して、このＲ１がＣｌ、ＢｒまたはＩである化合物１を得ることができる。これを次に、ＣｕＣＮと反応させて、このＲ１がＣＮである化合物１を得ることができる。化合物１の足場としてインドロンを用いる例示的な反応パターンを図式２に示してある。
【０４０７】
【化９】
0005998142.tif 000097
【０４０８】
Ｒ１がＡｒである場合、化合物１の足場としてのインドロンについて例示的に図式３および４に示したように、この置換基は、スズキカップリング反応を介して導入することができる。ＢＲＲ′は、ボロン酸残基［Ｂ（ＯＨ）２］またはＢ（Ｏ−ｔ−ブチル）２、Ｂ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−）などのボロン酸エステル基である。その反応は、パラジウム触媒、特別にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウムホスファン触媒およびＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレートなどの塩基の存在下に行う。
【０４０９】
【化１０】
0005998142.tif 000098
【０４１０】
【化１１】
0005998142.tif 000099
【０４１１】
化合物２は市販されているか、当業界で一般に公知の手順によって合成することができる。
【０４１２】
Ｒ３およびＲ４が一緒になって基−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−を形成している化合物２（化合物２．１）は、図式５に示した方法に従って、例えば３−アミノシクロヘキサ−２−エノン９をアルキルプロピオレート、例えばメチルプロピオレート１０と反応させ、次に１１のケト／エノール基をＰＯＣｌ３などのハロゲン化剤でハロゲン化することで製造することができる。同じ反応手順を、９に代えて３−アミノシクロペント−２−エノンを用いることによるＲ３およびＲ４が一緒に基−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−を形成している化合物の製造、９に代えて２−アミノシクロヘキサ−２−エノンを用いることによるＲ３およびＲ４が一緒に基−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−を形成している化合物の製造、９に代えて２−アミノシクロペント−２−エノンを用いることによるＲ３およびＲ４が一緒に基−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−を形成している化合物の製造などに適用することができる。
【０４１３】
【化１２】
0005998142.tif 000100
【０４１４】
Ｒ４およびＲ５が一緒に基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＲｃ−ＣＨ２−を形成している化合物２を製造するには、図式６に示した反応手順を用いることができる。１２のカルボキシル基は好適には、例えば塩化チオニルまたはオキサリルクロライドとの反応を介してそれの酸塩化物に変換し、次にその酸塩化物をジイソプロピルアミンと反応させて、アミド１３とする。活性化された４位でのＬＤＡによる脱プロトン化によってカルバニオンが生じ、それがジメチルホルムアミドを求核的に攻撃して、アミド−アルデヒド１４を与える。例えばＮａＢＨ４によるアルデヒド基の還元と、それに続くエステル化によって、フラノン１５が得られる。所望に応じて、これについて還元的開環反応を行ってジメチロール１６を得ることができ、それを個々のジメチルクロライド１７に変換する。有利にはＲがベンジルまたはＰＭＢ（ＰＭＢ＝パラ−メトキシベンジル）などの容易に除去することができる基である１級アミンＲ−ＮＨ２と１７を反応させることで、ピロリジニルピリジン１８が得られ、それを脱保護して１９とする。脱保護は、基Ｒに応じて、例えばＲがベンジルまたはＰＭＢなどの置換されたベンジルである場合はＨＣｌまたは１−クロロエチルクロロホルムを用いて行う。
【０４１５】
【化１３】
0005998142.tif 000101
【０４１６】
しかしながら、Ｒ５およびＲ６が一緒に基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＲｃ−ＣＨ２−を形成している化合物２は、２−クロロ−ニコチン酸を原料として類似の反応手順で製造することができる。
【０４１７】
Ｒ４およびＲ５が一緒に基−（ＣＨ２）４−を形成している化合物２は、図式７に示した反応手順によって製造することができる。Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  １９４８，  ８１，  ２７９−２８５に記載の方法に従って、２０について加熱下に（２３０℃）、炭酸アンモニウムとの閉環反応を行う。あるいは、２１をＪ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９３２，  ２４２６−２４３０に記載の手順に従って反応させて２２を得る。次に、ジオール２２を、例えば塩化ホスホリルを用いて個々のジクロライド２３に変換する。Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  １９４８，  ８１，  ２７９−２８５に記載の方法に従って、亜鉛粉末およびＨＣｌ水溶液と反応させることで、最終的に２４を得る。
【０４１８】
【化１４】
0005998142.tif 000102
【０４１９】
Ｒ４およびＲ５が一緒に基−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成している化合物２は、図式８に示した方法に従って製造することができる。２５または２８を、Ｔｅｔｒａｈｅｔｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２００８，  ４９（４７），  ６７０１−６７０３に記載の方法に従ってトリエチルシラン、酸化Ｍｎ（ＩＶ）およびトリフルオロ酢酸と反応させる。Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  １９４８，  ８１，  ２７９−２８５に記載の方法に従って、亜鉛粉末およびＨＣｌ水溶液を用いて、塩素原子１個の脱離を行う。
【０４２０】
【化１５】
0005998142.tif 000103
【０４２１】
Ｒ４およびＲ５が一緒に基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−を形成している化合物２は公知であり、例えばＥＰ−Ａ−１１８０５１４に記載されている。Ｒ４およびＲ５が一緒に基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｃ−ＣＨ２−を形成している化合物２は、図式９に示した方法に従って、化合物３１を還元することで製造することができる。還元は、例えば９−ＢＢＮなどのボラン還元剤を用いることで行うことができる。化合物３１はＥＰ−Ａ−１１８０５１４から公知である。
【０４２２】
【化１６】
0005998142.tif 000104
【０４２３】
テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの好適な溶媒中、−４０℃から８０℃で、ｎ−ブチルリチウムまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの好適な塩基の存在下に１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフレートなどの好適なフッ素化剤とＩＡを反応させることで、化合物ＩＡを、Ｒ２がフッ素である化合物ＩＢに変換することができる。
【０４２４】
別段の断りがない限り、上記の反応は、室温から使用される溶媒の沸点の間の温度で、溶媒中で実施される。あるいは、特には遷移金属が触媒する反応の場合に、マイクロ波、有効であることがわかっている何かを用いて、反応混合物に、その反応に必要な活性化エネルギーを導入することができる（マイクロ波を用いる反応に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１，  ５７，  ｐ．９１９９ｆｆ．  ｐ．９２２５ｆｆ．を参照し、一般的な方法においては″Ｍｉｃｒｏｗａｖｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，  Ａｎｄｒｅ  Ｌｏｕｐｙ（Ｅｄ．），  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２も参照する。）。
【０４２５】
化合物ＩＡおよびＩＢの酸付加塩は一般的な方法で、適切な場合には例えばメタノール、エタノールまたはプロパノールなどの低級アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステルのような有機溶媒中の溶液で、遊離塩基を相当する酸と混合することで製造される。
【０４２６】
本発明はさらに、原子の少なくとも１個がこの安定な非放射性同位体により置き換えられ（例えば、水素が重水素により、１３Ｃが１３Ｃにより、１４Ｎが１５Ｎにより、１６Ｏが１８Ｏにより置き換えられ）、好ましくは、水素原子の少なくとも１個が重水素原子により置き換えられた上記で定義の式Ｉの化合物に関する。
【０４２７】
むろん、本発明によるそれら化合物は、この天然に生じ、従って化合物Ｉ中にいずれにしても存在するそれぞれの同位体よりも多くのそれぞれの同位体を含有する。
【０４２８】
安定な同位体（例えば、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ）は、それぞれの原子の通常豊富に存在する同位体よりも１個以上多い追加の中性子を含有する非放射性同位体である。重水素化化合物は、作用機序の評価により化合物のイン・ビボ代謝運命および重水素化されていない親化合物の代謝経路を調査するための医薬研究において使用されている（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４，３，３６７−３９１（１９７５））。このような代謝研究は、安全で有効な治療薬の設計において重要である。それというのも、患者に投与されるイン・ビボ活性化合物または親化合物から産生される代謝産物は、毒性または発癌性を示すことが証明されているからである（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２−３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７，７９−８８（１９９９）。
【０４２９】
重原子の導入、特に水素を重水素に置換することにより、薬物の薬物動態を変え得る同位体効果が生じ得る。この効果は、通常、標識が分子の代謝的に不活性な位置に配置されている場合、重要でない。
【０４３０】
薬物の安定な同位体標識は、この物理化学的特性、例えば、ｐＫａおよび脂質溶解度を変え得る。これらの変化は、体内の通路に沿って異なる段階において薬物の運命に影響を与え得る。吸収、分布、代謝または排泄が変化し得る。吸収および分布は、主として物質の分子サイズおよび親油性に依存する過程である。これらの効果および変化は、同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を及ぼす場合、薬物分子の薬力学的応答に影響を及ぼし得る。
【０４３１】
重水素原子への化学結合の破壊がこの過程における律速段階である場合、薬物代謝により大きい同位体効果が生じ得る。安定な同位体標識分子の物理学的特性の一部は、未標識の分子の特性と異なる一方、化学および生物学的特性は同一であり、一つの重要な例外があり：重同位体の質量増加のため、重同位体および別の原子を含む任意の結合は、軽同位体とこの原子との同一結合よりも強い。この結合の破壊が律速段階である任意の反応において、反応は、「速度論的同位体効果」に起因して重同位体を有する分子についてより緩慢に進行する。Ｃ−Ｄ結合の破壊を伴う反応は、Ｃ−Ｈ結合の破壊を伴う同様の反応よりも最大７００パーセント緩慢であり得る。Ｃ−Ｄ結合が代謝をもたらす段階のいずれにも関与しない場合、薬物挙動を変えるいかなる効果も存在し得ない。重水素が薬物代謝に関与する部位において配置されている場合、同位体効果は、Ｃ−Ｄ結合の破壊が律速段階である場合にのみ観察される。通常、混合機能オキシダーゼにより触媒される酸化による脂肪族Ｃ−Ｈ結合の開裂がいつ生じても、重水素による水素の置き換えが観察可能な同位体効果をもたらすことを示唆する証拠が存在する。代謝部位における重水素の取り込みがこの速度を、重水素により置換されていない炭素原子における攻撃により産生される別の代謝物が主要な経路である代謝スイッチングと呼ばれる過程になる時点に遅延させることを理解することも重要である。
【０４３２】
重水素トレーサー、例えば、数千ミリグラムの重水素水の重水素標識薬物および用量は、一部の場合においては繰り返して、全ての年齢の健常なヒト、例えば、新生児および妊婦においても使用され、事故は報告されていない（例えば、Ｐｏｎｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｒｅｙ  Ｅ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １９９９  １０４：６３３；Ｃｏｗａｒｄ  Ｗ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  １９７９  ７：１３；Ｓｃｈｗａｒｃｚ  Ｈ  Ｐ，Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ  １９８４  ５（４  Ｓｕｐｐｌ）：５７３；Ｒｏｄｅｗａｌｄ  Ｌ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９８９  １１４：８８５；Ｂｕｔｔｅ  Ｎ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９１  ６５：３；ＭａｃＬｅｎｎａｎ  Ａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９８１  １３９：９４８）。従って、例えば、本発明の化合物の代謝の間に放出される任意の重水素は、健康上のリスクを引き起こさないことは明白である。
【０４３３】
哺乳動物における水素の重量パーセント（約９％）および重水素の天然存在度（約０．０１５％）は、７０ｋｇのヒトが通常、約１グラムの重水素を含有することを示す。さらに、通常の水素の最大約１５％を重水素により置き換えることは、哺乳動物、例えば、齧歯類およびイヌ科において行われ、数日から数週間の期間、維持されており、非常に軽微な有害作用が観察されている（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  Ｍ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ，Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１  ２０１：３５７）。通常、２０％超のより高い重水素濃度が、動物において毒性を示し得る。しかしながら、１５％から２３％ほどの高いヒト体液中水素の重水素による急性置き換えは、毒性を惹起しないことが見出された（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ，Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｉｎｇ  Ｏ  Ｅｄｓ．１９９４．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．ｐｐ．１２５−１３４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７））。
【０４３４】
化合物中に存在する重水素の量をこの天然存在度を超えて増加させることは、濃縮または重水素濃縮と呼ばれる。濃縮の量の例は、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％まで含む。
【０４３５】
特定の有機化合物上に存在する水素は、重水素による交換のための異なる容量を有する。ある水素原子は、生理学的条件下で容易に交換可能であり、重水素原子により置き換えられる場合、これらの原子は患者への投与後にプロトンを容易に交換することが予期される。ある水素原子は、重水素酸、例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏの作用により重水素原子と交換され得る。または、重水素原子は、本発明の化合物の合成の間に種々の組合せで取り込まれ得る。ある水素原子は、重水素原子と容易に交換可能ではない。しかしながら、残留位置における重水素原子は、本発明の化合物の構築の間に重水素化出発材料または中間体の使用により取り込まれ得る。
【０４３６】
本発明の重水素化および重水素濃縮化合物は、文献に記載の公知の方法を使用することにより調製することができる。このような方法は、本明細書に明示の化合物を合成するために対応する重水素化および任意に他の同位体含有試薬ならびに／もしくは中間体を利用し、または同位体原子を化学構造に導入するための当分野において公知の標準的合成プロトコルを用いて実施することができる。関連手順および中間体は、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ，２１（１１）、１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，３９（３）、６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，５（７）、９６３（２００３）；ＰＣＴ国際公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許番号７５３８１８９；同７５３４８１４；同７５３１６８５；同７５２８１３１；同７５２１４２１；同７５１４０６８；同７５１１０１３；および米国特許出願公開番号２００９０１３７４５７；同２００９０１３１４８５；同２００９０１３１３６３；同２００９０１１８２３８；同２００９０１１１８４０；同２００９０１０５３３８；同２００９０１０５３０７；同２００９０１０５１４７；同２００９００９３４２２；同２００９００８８４１６；同２００９００８２４７１に開示されており、これらの方法は参照により本明細書に組み込まれる。
【０４３７】
本発明はさらに、少なくとも一つの式ＩＡもしくはＩＢの化合物、それらの立体異性体、プロドラッグ、互変異体および／または生理的に耐容される酸付加塩および適宜に少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質を含む医薬組成物に関するものでもある。
【０４３８】
本発明はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節、好ましくは阻害する化合物による治療に対して感受性の障害の治療用の医薬品製造における、式ＩＡもしくはＩＢの化合物またはそれの立体異性体、プロドラッグ、互変異体もしくは生理的に耐容される酸付加塩の使用に関するものでもある。
【０４３９】
さらに本発明は、処置を必要とする対象者に対して、有効量の少なくとも一つの式ＩＡもしくはＩＢの化合物またはそれの立体異性体、プロドラッグ、互変異体もしくは生理的に耐容される酸付加塩または上記で定義の医薬組成物を投与する段階を有する、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療方法に関するものでもある。
【０４４０】
本発明による式ＩＡもしくはＩＢの化合物ならびにそれの立体異性体、互変異体、プロドラッグおよび生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βに対する活性を調節する能力を有する。特には、式ＩＡもしくはＩＢの化合物ならびにそれの立体異性体、互変異体、プロドラッグおよび生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βに対する阻害薬活性を有する。式ＩＡもしくはＩＢの化合物の中では、低濃度で効果的阻害を行うものが好ましい。特には、ＩＣ５０＜１μｍｏｌのレベル、より好ましくはＩＣ５０＜０．５μｍｏｌのレベル、特に好ましくはＩＣ５０＜０．２μｍｏｌのレベル、最も好ましくはＩＣ５０＜０．１μｍｏｌのレベルでグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βを阻害する式ＩＡおよびＩＢの化合物が好ましい。
【０４４１】
従って、本発明による式ＩＡもしくはＩＢの化合物、それの立体異性体、互変異体、それのプロドラッグおよびそれの生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性である医学的障害の治療において有用である。上記のように、異常ＧＳＫ−３β活性によって引き起こされることから、式ＩＡおよびＩＢの化合物、立体異性体、互変異体、プロドラッグおよび／またはそれの生理的に耐容される酸付加塩を供給することで治療可能な疾患には、特にはアルツハイマー病などの神経変性疾患などがある。さらに本発明の化合物は、パーキンソン病、タウパシー（例：前側頭頭頂性認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺、嗜銀顆粒性疾患）および血管性認知症などの他の認知症；急性脳梗塞および他の外傷；脳血管障害（例：加齢に伴う黄斑変性）；脳および脊髄の外傷；末梢神経障害；双極性障害、網膜症および緑内障などの他の神経変性疾患の治療においても有用である。さらに、本発明の化合物は、統合失調症の治療においても有用である。
【０４４２】
式ＩＡもしくはＩＢの化合物、それの立体異性体、互変異体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩を供給することで治療可能な疾患にはさらに、関節リウマチおよび骨関節炎などの炎症疾患などもある。
【０４４３】
本発明の意味の範囲内で、治療には、特には再発予防または相予防としての防止的処置（予防）、ならびに急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不良の治療も含まれる。治療は、例えば症状の抑制として、対症的なものであることができる。それは短期間で行うことができたり、中期的に行うことができたり、あるいは例えば維持療法の文脈でのように長期的治療であることができる。
【０４４４】
治療の文脈において、式ＩＡもしくはＩＢの化合物の本発明による使用には方法が関与する。この方法では、一般に医療上の実務および獣医的実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物ＩＡもしくはＩＢ、それの立体異性体、互変異体、プロドラッグもしくは生理的に耐容される酸付加塩を、処置を受ける個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような処置が適応であるか、そしてどの形態でそれを行うべきかは、個別の症例によって決まるものであって、存在する徴候、症状および／または機能不良、特定の徴候、症状および／または機能不良を生じる危険性ならびに他の要素を考慮した医学的評価（診断）に従うものである。
【０４４５】
一般的に治療は、単回投与または反復での連日投与によって行い、適切な場合には、他の活性化合物または活性化合物含有製剤と一緒にまたは交互に投与することで、経口投与の場合には好ましくは約０．１から１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合には約０．１から１００ｍｇ／ｋｇの１日用量を処置を受ける個体に与えるようにする。
【０４４６】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜を治療するための医薬組成物に関するものである。そこで本発明による化合物を、通常は少なくとも一つの本発明による化合物および適切な場合には他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与する。これらの組成物は、例えば経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈投与、筋肉投与または経鼻投与することができる。
【０４４７】
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤（特にはフィルム錠）、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、カプセル（例：硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル）、坐剤もしくは膣医薬製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは硬膏剤などの半固体医薬製剤；ならびに液剤、乳濁液（特には水中油乳濁液）、懸濁液（例えばローション）、注射製剤および注入製剤および点眼液および点耳液などの液体医薬製剤がある。埋込放出機器も、本発明による阻害薬を投与する上で使用可能である。さらに、リポソームまたはミクロスフィアを用いることも可能である。
【０４４８】
医薬組成物を製造する場合、本発明による化合物を、適宜に１以上の賦形剤と混合するか、それで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【０４４９】
好適な賦形剤は、専門家による医薬モノグラフに挙げられている。さらに製剤は、流動促進剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング補助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪化（ｒｅｆａｔｔｉｎｇ）剤および過脂肪化（ｏｖｅｒｆａｔｔｉｎｇ）剤；軟膏、クリームまたはオイル用の原料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤またはコーティング剤などの錠剤補助剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ剤；可塑剤；および白色鉱油などの製薬上許容される担体または一般的な補助物質を含むことができる。この点において製剤は、文献（例えば、Ｆｉｅｄｌｅｒ，  ＨＰ．，  Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，  Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ  ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，  ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］,  ４ｔｈ  エディション，  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：  ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  １９９６）に記載の専門家の知識に基づいたものである。
【０４５０】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０４５１】
化合物の特性決定は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ  ＮＭＲ装置（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中のプロトンＮＭＲによって、または通常はＣ１８材料に関する急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）によって、または融点のいずれかによって行った。
【０４５２】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表した化学シフト（δ）を指す。１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムでのシフトの相対面積は、分子中の特定の官能型における水素原子数に相当する。多重度についてのシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓｂｒ）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ）および多重線（ｍ）として示される。
【０４５３】
略称
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＦＡ：ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＲＴ：室温
ｄ：日。
【０４５４】
Ｉ．製造例
実施例１：３−（５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボニトリル
【０４５５】
【化１７】
0005998142.tif 000105
【０４５６】
１．１：５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液をイミダゾール（２６０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）で処理した。溶解が完了した後、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌを加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（５回）。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を油状物として得た。量７６０ｍｇ。収率：９４％。
【０４５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ０．１６（ｄ、６Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）。
【０４５８】
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ２９８．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０４５９】
１．２：３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボニトリル
マイクロ波バイアルに入れた２−オキソインドリン−５−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中懸濁液に、５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（６７．８ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５２．４ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（７．２３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３．４７ｍｇ、３．７９μｍｏｌ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、アルゴンでフラッシュした。混合物をマイクロ波オーブン中８０℃で９５分間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、残った水層をジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。量３２ｍｇ。収率：４０％。
【０４６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ０．１９（ｄ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０４６１】
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０４６２】
１．３：３−（５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボニトリル
３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボニトリル（２６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中懸濁液を冷却して０℃とした。この混合物に、透明黄色溶液で得られた１．０Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ中溶液（０．１２４ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とした。３時間互、追加量のＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、０．１２４ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固体を得た。量：１１ｍｇ。収率：５９％。
【０４６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｂｓ、１Ｈ）、５．３８（ｂｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、１４．９０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０４６４】
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ３０６．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０４６５】
実施例２：２−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）インドリン−５−カルボニトリル
【０４６６】
【化１８】
0005998142.tif 000106
【０４６７】
２．１：２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（７．４ｍＬ）および水（７．４ｍＬ）中溶液に、固体として１回で重炭酸ナトリウム（４９８ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌後、Ｂｏｃ２Ｏ（７７７ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。量：６９３ｍｇ。収率：８７％。
【０４６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．５２（ｓ、９Ｈ）、２．９９（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）。
【０４６９】
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ３６９．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０４７０】
２．２：２−（５−シアノ−２−オキソインドリン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７１】
【化１９】
0005998142.tif 000107
【０４７２】
２−オキソインドリン−５−カルボニトリル（５９ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（１４．２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６．８３ｍｇ、７．４６μｍｏｌ）を用いて、実施例１．２に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。混合物をマイクロ波オーブン中１００℃で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、得られた沈殿を濾過によって除去した。残った残留物をジクロロメタンおよび２−プロパノールの混合液に溶かし、溶液を水で洗浄した。水層をジクロロメタン／２−プロパノール（３／１、体積比）で再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。量：８６ｍｇ。収率：５９％。
【０４７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．９１（ｔ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｂｓ、１Ｈ）、１５．０５（ｂｓ、１Ｈ）。
【０４７４】
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ３９１．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０４７５】
２．３：２−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）インドリン−５−カルボニトリル
２−（５−シアノ−２−オキソインドリン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を室温で３時間撹拌した。この期間後、全ての揮発分を減圧下に除去した。残留物を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。後者の抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。定量的収率。
【０４７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ２．７６（ｔ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５９（ｂｓ、１Ｈ）。
【０４７７】
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ２９１．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０４７８】
実施例３：２−ヒドロキシ−３−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４７９】
【化２０】
0005998142.tif 000108
【０４８０】
３．１：７，８−ジヒドロキノリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン
メチルプロピオレート（５．０３ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）を微粉砕３−アミノシクロヘキサ−２−エノン（５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を加熱して１０５℃として暗褐色溶液を得て、それを還流下で６０分間撹拌した。還流冷却管を外し、温度を１７０℃まで上昇させることで、過剰のメチルプロピオレートを留去した。反応混合物を冷却して室温とし、得られた固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）で磨砕し、加熱して４０℃として２５分間経過させた。得られた熱混合物を濾過し、黄色残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥した。量：２．０７ｇ。収率：２８％。
【０４８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、２Ｈ）、６．２５（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、１２．０５（ｂｓ、１Ｈ）。
【０４８２】
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ１６４．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０４８３】
３．２：２−クロロ−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン
７，８−ジヒドロキノリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１．５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２ｍＬ）中懸濁液に、オキシ塩化リン（１．７１４ｍＬ、１８．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を加熱して１００℃とし、２時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、氷冷水に投入した。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性とした後、それを酢酸エチルで抽出した（３回）。各抽出後、水相のｐＨを調べ、必要に応じて１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えることでｐＨを調節した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、無色固体を得た。量：１．２３ｇ。収率：７４％。
【０４８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ１８２．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０４８５】
３．３：２−ヒドロキシ−３−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
２−クロロ−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）および２−オキソインドリン−５−カルボニトリル（４５．７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）中懸濁液に、１．０Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（６４１μＬ、０．６４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３分間撹拌し、マイクロ波オーブン中で加熱して１１０℃として１０分間経過させた。冷却して室温とした後、メタノール（１ｍＬ）を加えることで反応停止した。得られた溶液を溶媒留去して乾固させた。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、橙赤色固体を得た。量：１７ｍｇ。収率：２０％。
【０４８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、１１．１１（ｓ、１Ｈ）、１４．７８（ｂｓ、１Ｈ）。
【０４８７】
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０４８８】
実施例４：２−ヒドロキシ−３−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４８９】
【化２１】
0005998142.tif 000109
【０４９０】
４．１：２−クロロ−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１−オキサイド
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール（３００ｍｇ、１．６３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を氷冷し、それに３−クロロ過安息香酸（６０４ｍｇ、２．４５１ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、２０時間撹拌した。水を加えることで反応を停止した。水相を除去し、有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２回）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、ベージュ固体を得た。量：３２０ｍｇ。収率：９８％。
【０４９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｔ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ２００．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０４９２】
４．２：２−（５−シアノ−２−オキソインドリン−３−イル）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１−オキサイド
２−クロロ−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１−オキサイド（１００ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、２−オキソインドリン−５−カルボニトリル（８３ｍｇ、０，５２６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）および１．０Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．６６８μＬ、１．６６８ｍｍｏｌ）を用い、実施例３．３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。メタノール（２．５ｍＬ）を加えることで反応停止した。得られた溶液を溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、それ以上精製せずに次の反応段階で用いた。
【０４９３】
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ３２２．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０４９４】
４．３：２−ヒドロキシ−３−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
粗２−（５−シアノ−２−オキソインドリン−３−イル）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１−オキサイド（２６３ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）およびアセトニトリル（１２ｍＬ）中懸濁液に、三塩化リン（０．６４４ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた懸濁液を室温で撹拌した。２４時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した（２回）。水相を酢酸エチルで再抽出し（１回）、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた（５２ｍｇ）。粗取得物を水（２ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合液に溶かし、溶液をマイクロ波オーブン中にて１２０℃で５分間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した（５回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、黄色固体を得た。量：８．６ｍｇ。収率：１８％。
【０４９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．８１（ｓ、１Ｈ）、１５．０５（ｂｓ、１Ｈ）。
【０４９６】
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ３０６．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０４９７】
実施例５：３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボニトリル塩酸塩
【０４９８】
【化２２】
0005998142.tif 000110
【０４９９】
５．１：２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサン（７．４ｍＬ）および水（７．４ｍＬ）の混合液中の２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、３，２３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５４３ｍｇ、６，４７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（８７０ｍｇ、３．９８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２．１に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。実施例４に記載の方法に従って後処理した後、標題化合物をベージュ固体として得た。量：８１４ｍｇ。収率：９９％。
【０５００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．５５（ｓ、９Ｈ）、４．６９（ｍ、４Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ２５５．１（Ｍ＋Ｈ＋、１０％）。
【０５０１】
５．２：２−（５−シアノ−２−オキソインドリン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５０２】
【化２３】
0005998142.tif 000111
【０５０３】
２−オキソインドリン−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８７ｍｇ、１．５１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（４８．２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３．１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を用い、実施例１．２に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。反応混合物をマイクロ波オーブン中にて１００℃で９０分間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を濾過し、黄色残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥した。量：１９３ｍｇ。収率：４０％。
【０５０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、１１．０５（ｓ、１Ｈ）。
【０５０５】
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ３７７．１（Ｍ＋Ｈ＋、１０％）。
【０５０６】
５．３：３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボニトリル塩酸塩
２−（５−シアノ−２−オキソインドリン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中懸濁液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で３日間撹拌後、全ての揮発分を減圧下に除去した。残留物をジエチルエーテルに懸濁させ、室温で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、残った固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。量：５５ｍｇ。収率：９５％。
【０５０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｍ、２Ｈ）、１１．１８（ｍ、１Ｈ）。
【０５０８】
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ２７７．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５０９】
実施例６：３−（５−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボニトリル
【０５１０】
【化２４】
0005998142.tif 000112
【０５１１】
６．１：２−クロロ−５−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール（３１９ｍｇ、１，７３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（８３ｍｇ、２，０８５ｍｍｏｌ；鉱油中６０％品）を少量ずつ加えた。得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌後、ヨウ化メチル（０，１１９ｍＬ、１，９１１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応液を、飽和塩化アンモニウム溶液を加えることで反応停止した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、若干黄色の油状物を得た。量：２１０ｍｇ。収率：６１％。
【０５１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）。
【０５１３】
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ１９８．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５１４】
６．２：−（５−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボニトリル
２−オキソインドリン−５−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（９０ｍｇ、０，４５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（１４．４７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．９５ｍｇ、７．５９μｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）を用い、実施例１．２に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。反応混合物をマイクロ波オーブンにて１００℃で１２０分間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して乾固させ、得られた固体をジエチルエーテルで磨砕した。量：２７ｍｇ。収率：２２％。
【０５１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．８７（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．９６（ｓ、１Ｈ）、１４．９３（ｂｓ、１Ｈ）。
【０５１６】
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５１７】
ＩＩ．生物学的試験
本発明による化合物は、ＧＳＫ−３に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜１μＭ、非常に多くの場合＜１００ｎＭ）、複数のキナーゼ標的に対して良好な選択性を示した。
【０５１８】
方法−生化学的ｈＧＳＫ−３βアッセイ
化合物について、ヒトグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β（ｈＧＳＫ−３β）を阻害してビオチン−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ｐＳ）ＥＤＥＥＥをリン酸化する能力を調べた。化合物を、０．５μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ、１０μＭ  ＡＴＰ、０．０１２５Ｕ  ｈＧＳＫ−３β（Ｕｐｓｔａｔｅ  ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）および１μＭ基質（ビオチン−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ｐＳ）ＥＤＥＥＥ）とともに、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．００７５％Ｔｒｉｔｏｎ、２％ＤＭＳＯ中にて（総容量５０μＬ）、室温で３０分間インキュベートした。等容量の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、４Ｍ  ＮａＣｌを加えることでインキュベーションを停止した。この混合物８０μＬを、ストレプトアビジンをコーティングしたフラッシュプレート（Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に加えた。洗浄段階後、３３Ｐの取り込みを、マイクロベータ（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ）マイクロプレート液体シンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で定量した。グラフパッド・プリズム（ＧｒａｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）で異なる濃度で得られたカウントにＳ字形用量−応答曲線を適合させることでＩＣ５０値を求めた。
【０５１９】
結合試験の結果を、下記の表に示してある。
【０５２０】
【表２】
0005998142.tif 000113