【手続補正書】
【提出日】平成23年2月2日(2011.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】１−アミノ、３−置換フェニルシクロペンタンカルボン酸エステルの個々の立体異性体の製造および単離方法
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００６年１２月２１日出願の米国暫定特許出願第６０／８７６２５１号（これの内容は本明細書に組み込まれる）に対する優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
１−アミノ、３−置換フェニルシクロペンタンカルボン酸エステルは、有用な種類の生理活性分子を製造する上での重要な中間体である。これら化合物製造に関する当業界で開示の方法は、ジアステレオマー過剰および／またはエナンチオマー過剰度の高い立体異性体の単離を扱うものではない。従って、ジアステレオマー豊富およびエナンチオマー豊富である材料の単離を扱う方法の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
既報の公知の方法とは対照的に本発明は、高収率であって、ジアステレオマー過剰およびエナンチオマー過剰の両方を高くする（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル、（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル、（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル、（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステル、（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステルの製造および単離の有効な方法を開示するものである。
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これらの化合物は、薬理活性を有する他の化合物を合成する上での中間体である。特に、これらの他の化合物には、ＷＯ２００７０８９７１５Ａ２、ＷＯ２００６０８８９４４Ａ１および他の刊行物に記載のものなどのＳ１Ｐ１作働薬などがあるが、これらに限定されるものではない。Ｓ１Ｐ１作働薬は、例えば炎症性の疾患および状態の治療、ならびに他の疾患および状態の治療において有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、９０％ｄｅおよびｅｅより大きい（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル、（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル、（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル、（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステル、（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステルの効率的かつ有効な合成および単離に関するものである。
【０００６】
第１の実施形態において本発明は、下記の式２ａおよび２ｂの化合物：
【０００７】
【化１】
2010513531.tif 000001
の混合物の製造方法であって、下記式１の化合物：
【０００８】
【化２】
2010513531.tif 000002
をアンモニアおよびシアン化物塩と、反応が実質的に完結して下記の式２ａおよび２ｂの化合物の混合物が生成するまで反応させる段階を有する方法を提供する。
【０００９】
【化３】
2010513531.tif 000003
式中、ＲはＢｒまたはメトキシである。
【００１０】
第２の実施形態において本発明は、Ｌ−酒石酸と塩を形成する段階および溶媒中での溶解度差に基づいてジアステレオマー塩混合物を分離する段階を有する、下記式２ｂの化合物を単離する方法を提供する。
【００１１】
【化４】
2010513531.tif 000004
式中、ＲはＢｒまたはメトキシである。
【００１２】
第３の実施形態において本発明は、下記式２ｂの化合物：
【００１３】
【化５】
2010513531.tif 000005
をＨＣｌ水溶液およびジオキサンと、反応が実質的に完結して下記式３の化合物が単離されるまで反応させる段階を有する、式３の化合物の製造方法を提供する。
【００１４】
【化６】
2010513531.tif 000006
式中、ＲはＢｒまたはメトキシである。
【００１５】
第４の実施形態において本発明は、下記式４の化合物：
【００１６】
【化７】
2010513531.tif 000007
の製造方法であって、下記式３の化合物：
【００１７】
【化８】
2010513531.tif 000008
を、反応が実質的に完結して下記式４の化合物が単離されるまで、メタノールおよび塩化チオニルと反応させる段階を有する方法を提供する。
【００１８】
【化９】
2010513531.tif 000009
式中、ＲはＢｒまたはメトキシである。
【００１９】
第５の実施形態において本発明は、下記式５の化合物：
【００２０】
【化１０】
2010513531.tif 000010
の製造方法であって、有機溶媒、窒素で脱気した水中にて、置換されたアリールボロン酸およびロジウム触媒を（Ｒ）−または（Ｓ）−ＢＩＮＡＰと反応させる段階ならびに下記式のシクロアルカノン：
【００２１】
【化１１】
2010513531.tif 000011
を、反応が実質的に完了して下記式５の化合物が形成されるまで加える段階を有する方法を提供する。
【００２２】
【化１２】
2010513531.tif 000012
式中、ＲはＢｒまたはメトキシである。
【００２３】
第６の実施形態において本発明は、下記の式６ａおよび式６ｂの化合物の混合物：
【００２４】
【化１３】
2010513531.tif 000013
の製造方法であって、水中にて炭酸アンモニウムおよびシアン化物塩の混合物を、下記式５の化合物：
【００２５】
【化１４】
2010513531.tif 000014
（式中、ＲはＢｒである）と、反応が実質的に完結して下記の式６ａおよび式６ｂの化合物の混合物が得られるまで反応させる段階を有する方法を提供する。
【００２６】
【化１５】
2010513531.tif 000015
第７の実施形態において本発明は、下記の式７ａおよび式７ｂの化合物：
【００２７】
【化１６】
2010513531.tif 000016
の混合物の製造方法であって、下記の式６ａおよび式６ｂの化合物：
【００２８】
【化１７】
2010513531.tif 000017
の混合物を炭酸カリウムおよびアルキル化剤と、反応が実質的に完結して下記の式７ａおよび式７ｂの化合物の混合物が得られるまで反応させる段階を有する方法を提供する。
【００２９】
【化１８】
2010513531.tif 000018
第８の実施形態において本発明は、下記式８の化合物：
【００３０】
【化１９】
2010513531.tif 000019
の単離方法であって、下記の式７ａおよび式７ｂの化合物：
【００３１】
【化２０】
2010513531.tif 000020
の混合物を熱アセトニトリルに溶かす段階、次に反応が実質的に完結して下記式８の化合物が得られるまで前記溶液を冷却する段階を有する方法を提供する。
【００３２】
【化２１】
2010513531.tif 000021
第９の実施形態において本発明は、下記式９の化合物：
【００３３】
【化２２】
2010513531.tif 000022
の製造方法であって、下記式８の化合物：
【００３４】
【化２３】
2010513531.tif 000023
を水系塩基で、反応が実質的に完結して下記式９の化合物が得られるまで加水分解する段階を有する方法を提供する。
【００３５】
【化２４】
2010513531.tif 000024
第１０の実施形態において本発明は、下記の式１０ａおよび式１０ｂの化合物：
【００３６】
【化２５】
2010513531.tif 000025
の混合物の製造方法であって、下記の式６ａおよび式６ｂの化合物：
【００３７】
【化２６】
2010513531.tif 000026
の混合物を無機塩基で、反応が実質的に完結して下記の式１０ａおよび式１０ｂの化合物の混合物が形成されるまで処理する段階を有する方法を提供する。
【００３８】
【化２７】
2010513531.tif 000027
第１１の実施形態において本発明は、下記の式１１ａおよび式１１ｂの化合物：
【００３９】
【化２８】
2010513531.tif 000028
の混合物の製造方法であって、下記の式１０ａおよび式１０ｂの化合物：
【００４０】
【化２９】
2010513531.tif 000029
の混合物を塩化チオニルおよびメタノールと、反応が実質的に完結して下記の式１１ａおよび式１１ｂの化合物の混合物が形成されるまで反応させる段階を有する方法を提供する。
【００４１】
【化３０】
2010513531.tif 000030
第１２の実施形態において本発明は、下記式１１ａの化合物：
【００４２】
【化３１】
2010513531.tif 000031
の単離方法であって、下記の式１１ａおよび式１１ｂ：
【００４３】
【化３２】
2010513531.tif 000032
の混合物を濾過して下記式１１ａの化合物を単離する段階を有する方法を提供する。
【００４４】
【化３３】
2010513531.tif 000033
【発明を実施するための形態】
【００４５】
略称
ＡＣＮ：アセトニトリル
ｄｅ：ジアステレオマー過剰
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｅ：エナンチオマー過剰
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｒｈ：ロジウム
Ｒｔ：保持時間
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ：（Ｒ）−（−）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ：（Ｓ）−（−）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【００４６】
分析方法
分析方法は、一般手順または実施例の表中のいずれかで定義される。別段の断りがない限り、１Ｈまたは１３Ｃ  ΝＭＲデータはいずれも、バリアン・マーキュリー・プラス（Varian Mercury Plus）４００ＭＨｚまたはブルカー（Bruker）ＤＲＸ４００ＭＨｚ装置で収集したものであり、化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で示している。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析データは、実験の部内で詳細に記載されているか、表１中で小文字の方法文字を用いたＨＰＬＣ条件の表を参照する。
【００４７】
【表１】
2010513531.tif 000034
【００４８】
一般的合成図式
本願で開示の大半の化合物を構築するのに用いた一般的合成図式を、以下に記載している（図式１から３）。
【００４９】
図式１：α−アミノニトリルを経由する（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステルを得る経路
（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチルの合成および単離方法を図式１に示してある。当業者であれば、この方法を（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチルの合成にも適用可能であることは理解するはずである。
【００５０】
【化３４】
2010513531.tif 000035
【００５１】
図式２：相当するヒダントインを経由する（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステル、（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステル、（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステルおよび（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステルを得る経路
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチルの合成および単離方法を図式２に示してある。当業者であれば、この方法を（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチルの合成にも適用可能であることは理解するはずである。
【００５２】
【化３５】
2010513531.tif 000036
【００５３】
図式３：α−アミノニトリルを経由する（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステルを得る経路
（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸エステルの合成および単離方法を図式３に示してある。当業者であれば、この方法を（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチルの合成にも適用可能であることは理解するはずである。
【００５４】
【化３６】
2010513531.tif 000037
【００５５】
一般手順のリスト
一般手順Ａ：α，β−不飽和ケトンへのマイケル付加
一般手順Ｂ：ケトンからのヒダントインの形成
一般手順Ｃ：Ｎ−アルキル化ヒダントインの形成
一般手順Ｄ：Ｎ−メチルヒダントインの分割
一般手順Ｅ：ヒダントインの相当するアミノ酸への加水分解
一般手順Ｆ：酸からのエステルの形成
一般手順Ｇ：アミノエステルの分割
一般手順Ｈ：α−アミノニトリルの形成
一般手順Ｉ：α−アミノニトリル類の分割
一般手順Ｊ：α−アミノニトリルの加水分解。
【００５６】
一般手順の使用例
一般手順の文字コードは、最終生成物に至る合成経路を構成している。その経路の決定方法の作業例を、例として（これに限定されるものではない）実施例＃＃を用いて以下に示す。下記の実施例の合成は、一般手順に詳細に示した一般手順Ｆを用いて行った。すなわち以下の通りである。
【００５７】
【化３７】
2010513531.tif 000038
経路（Ａ、Ｈ、Ｉ、Ｊ）を用いて原料を製造した（一般手順で詳細に説明）。これは、下記の手順に相当し、一般手順Ｆで用いられるカルボン酸原料は手順Ａ、Ｈ、ＩおよびＪにその順序で従っての生成物である。
【００５８】
【化３８】
2010513531.tif 000039
【００５９】
一般手順
以下において、前記の一般手順図式によって示した合成方法について説明し、それに続いてその一般手順によって合成した化合物の例を示す。下記において記載の具体的な条件および試薬のいずれについても、本発明の範囲に限定を加えるものと解釈すべきではなく、それらは例示のみを目的として提供されている。
【００６０】
一般手順Ａ：α，β−不飽和ケトンへのマイケル付加
置換アリールボロン酸（１から３当量、好ましくは１．５当量）およびロジウム触媒（Ｒｈ（ＮＢＤ）２ＢＦ４、ヒドロキシル［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］ロジウム（Ｉ）二量体、Ｒｈ（ａｃａｃ）（Ｃ２Ｈ４）２／（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、または（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−ＢＩＮＡＰと組み合わせたアセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）、好ましくは（Ｓ）−生成物の場合は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰと組み合わせたＲｈ（ＮＢＤ）２ＢＦ４、（Ｒ）−生成物の場合は（Ｒ）−ＢＩＮＡＰと組み合わせたＲｈ（ＮＢＤ）２／ＢＦ４など））（１から５ｍｏｌ％、好ましくは１．２５ｍｏｌ％）の有機溶媒（テトラヒドロフランまたはジオキサンなど、好ましくはジオキサン）および水中溶液を、窒素で脱気する。シクロアルカノンを混合物に加える。反応液を約２０から１００℃（好ましくは約２５℃）で１から２４時間（好ましくは約１６時間）にわたり、有機塩基（好ましくはトリエチルアミン）の存在下または非存在下、不活性雰囲気下に攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【００６１】
一般手順Ａの例示
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタノンの製造
【００６２】
【化３９】
2010513531.tif 000040
【００６３】
Ｒｈ（ＮＢＤ）２ＢＦ４（２２ｍｇ）およびＳ−ＢＩＮＡＰ（４０ｍｇ）を、脱気した１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中で一緒に混合する。混合物を室温で２時間攪拌して橙赤色スラリーを得る。別のフラスコ中、４−ブロモフェニルボロン酸（１ｇ、１．５当量）をジオキサン（５．６ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）に室温で溶かし、触媒の入ったフラスコに移す。得られた懸濁液を窒素で脱気し、２−シクロペンテン−１−オン（０．２７３ｇ、１当量）およびトリエチルアミン（０．３３６ｇ、１当量）を加える。赤色−橙赤色透明溶液を室温で終夜攪拌する。反応液を酢酸エチルと水との間で分離し、有機層を５％ＮａＣｌ（水溶液）で１回洗浄し、濃縮する。粗生成物を、２０％酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムでさらに精製する。
【００６４】
別法として、温度プローブおよび窒素吹き込み管を取り付けた３Ｌ三頸丸底フラスコに、室温でジオキサン（１６６７ｍＬ）および水（１６７ｍＬ）中にて４−ブロモフェニルボロン酸（１００ｇ、４９８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシ［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］ロジウム（Ｉ）二量体（６．２０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた懸濁液を窒素で脱気し、２−シクロペンテン−１−オン（２７．８ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物をさらに５分間脱気し、３５℃で約１６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。褐色残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で処理し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、暗色褐色固体を得た。粗反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として１：９ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタノン（７０．４ｇ、８９％、９５％ｅｅキラルＨＰＬＣによる測定で）を象牙色固体として得た。
【００６５】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．８１分；特徴的な質量は検出されなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）。
【００６６】
別法として、下記の方法に従って、ボロン酸エステルをイン・サイツで形成し、エノンへのロジウム触媒付加で用いることができる。ラバーセプタムおよび窒素導入針を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｅｔ２Ｏ（１０．７ｍＬ）中にて室温で１−ブロモ−４−オクチルベンゼン（５．７７ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）を入れる。得られた溶液を冷却して０℃とする。５分後、ＢｕＬｉ（８．２１ｍＬ、２１．４３ｍｍｏｌ）溶液を注射器によって２０分間かけて滴下する。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。得られた溶液を冷却して−７８℃とする。１０分後、ホウ酸トリメチル（２．３９５ｍＬ、２１．４３ｍｍｏｌ）を注射器によって５分間かけて滴下する。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ  ２０ｍＬおよびトルエン５０ｍＬで処理する。水相を分離し、トルエン５０ｍＬずつで２回抽出する。有機相を合わせ、濃縮する。残留物をトルエンでさらに希釈し、濃縮して水を除去し、真空乾燥する。得られた白色ペースト状固体を、次の変換で直接用いる。粗ホウ酸エステルを、窒素導入アダプタを装備した還流冷却管を取り付けた２００ｍＬ丸底フラスコに移し、その間にアセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（０．１６６ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰエナンチオマー（０．４８０ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）をそれぞれ一気に加える。フラスコを排気し、窒素を充填する（３サイクル行って酸素を除去する）。その固体に、ジオキサン（４０ｍＬ）、シクロペント−２−エノン（１．７９６ｍＬ、２１．４３ｍｍｏｌ）および水（４ｍＬ）をそれぞれ注射器によって滴下する。得られた懸濁液を１００℃で１６時間加熱する。得られた橙赤色／褐色溶液を放冷して室温とする。橙赤色／褐色溶液を濃縮し、褐色残留物をエーテルに取り、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄する。黄褐色乳濁液が形成される。乳濁した混合物を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。水相もＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１０％ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、濃縮して褐色油状物を得る。粗サンプルをシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、無色油状物１２５８ｍｇを得る。
【００６７】
一般手順Ｂ：ケトンからのヒダントインの形成
炭酸アンモニウム（１から１０当量、好ましくは４．５当量）およびシアン化物塩（シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムなど）（１から３当量、好ましくは１．１当量）の水中混合物にケトン（１当量）を加える。反応混合物を２から４０時間（好ましくは１６時間）にわたり加熱還流する。反応混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって回収し、水で洗浄して粗生成物を得て、それをエーテルでの磨砕によって精製することができる。
【００６８】
一般手順Ｂの例示
（Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオンの製造
【００６９】
【化４０】
2010513531.tif 000041
【００７０】
炭酸アンモニウム（２６８ｇ、２．７９ｍｏｌ）およびシアン化カリウム（４４．４ｇ、０．６８１ｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、水（１５００ｍＬ、８２ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で加熱し、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタノン（１４８．０９ｇ、０．６２ｍｏｌ）のエタノール（１５００ｍＬ、２５ｍｏｌ）中溶液を加えた。反応混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とした。粗反応混合物を濾過し、水で洗浄した。固体をエーテル（１．５リットル）で磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、（Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（１８１．２９ｇ、９５％）をジアステレオマーの１：１混合物として得た。
【００７１】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．２４分；ｍ／ｚ：３０７（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、３．１４−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄ、０．５Ｈ）、１．６８−２．２７（ｍ、５．５Ｈ）。
【００７２】
一般手順Ｃ：Ｎ−アルキル化ヒダントインの形成
ヒダントイン（１当量）の入ったフラスコに塩基（炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなど）（１から３当量、好ましくは１．５当量）および有機溶媒（ＤＭＦまたはＤＭＡなど）（好ましくはＤＭＦ）を加える。混合物を室温で１０から３０分間（好ましくは約１５分間）にわたり攪拌し、ヨウ化メチル（１から２当量、好ましくは１．１当量）を加える。反応液を室温で２４から７２時間（好ましくは約４８時間）にわたり攪拌する。反応混合物を濃縮し、氷水浴で冷却し、水を加える。沈殿を濾過によって回収して粗生成物を得る。２つの立体異性体を、結晶化によって分離することができる。
【００７３】
一般手順Ｃの例示
（５Ｒ，７Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオンの製造
【００７４】
【化４１】
2010513531.tif 000042
【００７５】
（５）−７−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（ジアステレオマーの１：１混合物、１８０．３ｇ、０．５８３ｍｏｌ）の入ったフラスコに、炭酸カリウム（１２０．９ｇ、０．８７５ｍｏｌ）と次にＤＭＦ（１リットル）を加えた。室温で１５分間撹拌後、ヨウ化メチル（３９．９ｍＬ、０．６４２ｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を室温で２日間攪拌した。反応混合物を減圧下に２５℃で部分濃縮して、ＤＭＦ約４００ｍＬおよび過剰のヨウ化メチルを除去した。粗混合物を氷水浴で冷却し、水（２リットル）を加えた。１時間撹拌後、得られた白色沈殿を濾過し、水（１リットル）で洗った。フィルターケーキを屋内真空で終夜乾燥させて、粗（５）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン２２０ｇをジアステレオマーの混合物として得た。
【００７６】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．５０分；ｍ／ｚ：３２１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ）、３．１６−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．６２、８．４０Ｈｚ）、２．０２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．９５（ｍ、３Ｈ）。
【００７７】
一般手順Ｄ：Ｎ−メチルヒダントインの分割
Ｎ−メチルヒダントインの混合物を、濃度約１ｇ／約１から約１００ｍＬ（好ましくは１ｇ／約２３ｍＬ）で有機溶媒（好ましくはアセトニトリル）に懸濁させる。得られたスラリーを、固体が溶解するまで加熱して約５０から約１００℃とする。溶液が均一でない場合は、溶液を熱濾過する。得られた均一溶液を放冷し、かなりの量の固体が存在するまで熟成させる。固体を濾過によって回収する。
【００７８】
一般手順Ｄの例示
（５Ｒ，７Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオンの製造
【００７９】
【化４２】
2010513531.tif 000043
【００８０】
（５Ｒ，７Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオンおよび（５Ｓ，７Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオンの約１：１混合物（１１０ｇ）をＡＣＮ（２．５リットル）に懸濁させ、ほぼ完全に溶解するまで７０℃で加熱した。取得物を７０℃で一気に濾過し、７０℃のＡＣＮで洗った（５００ｍＬで２回）。合わせた濾液（合計容量３．５リットル）を６５℃で撹拌しながら再度加熱した。透明溶液が得られた後、混合物をゆっくり放冷させて５０℃としたところ、その時点で溶液から材料が沈降し始めた。溶液を撹拌下に（１００ｒｐｍ）ゆっくり放冷させて３０℃とした。２時間熟成させた後、溶液を濾過し、固体を屋内真空下に６５℃で３時間乾燥させて、（５Ｒ，７Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（２２．２ｇ、１２％）を得た。
【００８１】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．５０分；ｍ／ｚ３２１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ）、３．１６−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．６２、８．４０Ｈｚ）、２．０２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．９５（ｍ、３Ｈ）。
【００８２】
一般手順Ｅ：ヒダントインの相当するアミノ酸への加水分解
Ｎ−アルキル化ヒダントイン（１当量）の水および有機溶媒の混合物（好ましくは水／ジオキサンまたは水／ＤＭＳＯ）中懸濁液に、無機塩基（水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなど）（５から１５当量、好ましくは約８から１０当量）を加える。混合物を、１６から４８時間（好ましくは２４時間）にわたり加熱還流する。冷却して室温とした後、反応混合物を希釈し、酸性とし、濾過する。フィルターケーキを好適な溶媒（好ましくは水、酢酸エチルまたはメタノール）で洗浄し、必要に応じてトルエン中でスラリーとして過剰の水を除去し、真空乾燥する。
【００８３】
一般手順Ｅの例示
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸の製造
【００８４】
【化４３】
2010513531.tif 000044
【００８５】
（５Ｒ，７Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（７９ｇ、０．２４ｍｏｌ）の水（１リットル）中スラリーに、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１リットル、２ｍｏｌ）およびジオキサン（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、水（２リットル）で希釈し、沈殿が生成し始めるまで（約ｐＨ７）濃ＨＣｌで酸性とする。酢酸（約２０ｍＬ）を加えると、粘稠沈殿が生じた。白色沈殿を回収し、水（１リットルで２回）およびＥｔＯＡｃ（１リットル）で洗浄した。フィルターケーキをトルエン（１リットル）に懸濁させ、４５℃で減圧下に濃縮した。このプロセスをもう一回繰り返した。白色沈殿を恒量となるまで真空乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（６５ｇ、９５％）を得た。
【００８６】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．５６分；ｍ／ｚ：２８４／２８６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．１−２．２（ｍ、２Ｈ）、２．０−２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｔ、１Ｈ）。
【００８７】
一般手順Ｆ；酸からのエステルの形成
大過剰のメタノールに懸濁させた酸（１当量）を氷／水浴で冷却し、塩化チオニル（５から２０当量、好ましくは８から１２当量）を滴下する。得られた混合物を２から４８時間（好ましくは２４から３６時間）にわたり加熱還流する。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濃縮乾固させる。残留物を好適な溶媒（ＥｔＯＡｃまたはエーテルなど）で磨砕し、真空乾燥して所望の生成物を得る。
【００８８】
一般手順Ｆの例示
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造
【００８９】
【化４４】
2010513531.tif 000045
【００９０】
ＭｅＯＨ（１．８リットル）に懸濁させた（１Ｒ、３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（７９ｇ、０．２８ｍｏｌ）を氷／水浴で冷却し、塩化チオニル（１７８ｍＬ、２．４４ｍｏｌ）を滴下した。２日後、反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、ＭｅＯＨで洗った（２００ｍＬで２回）。濾液を減圧下に濃縮して、白色固体を得た。白色固体をＥｔＯＡｃ（１リットル）で磨砕し、濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗い（５００ｍＬで２回）、真空乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として得た（７９ｇ、９６％）。
【００９１】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．８０分（ＥＬＳＤ）；ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．１−２．２（ｍ、３Ｈ）、１．９５−２．０５（ｔ、１Ｈ）。キラルＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）。
【００９２】
一般手順Ｇ：アミノ−エステルの分割
大過剰のメタノールに懸濁させたアミノ酸の混合物（約１当量）を氷／水浴で冷却し、それに塩化チオニル（５から２０当量、好ましくは８から１２当量）を滴下する。得られた混合物を２から４８時間（好ましくは２４から３６時間）にわたり加熱還流する。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮し、約１から１５％（好ましくは５％）水の有機溶媒（好ましくはＤＭＥ）中溶液約５から２５容量（好ましくは１５容量）に懸濁させる。混合物を加熱して約３０から１００℃（好ましくは５０℃）として約３時間経過させる。冷却してほぼ室温とした後、混合物を濾過する。その手順を約１から５回（好ましくは１回）繰り返して、所望のメチルエステルを約＞９５％ｅｅおよび約＞９５％ｄｅで得る。
【００９３】
一般手順Ｇの例示：（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩の単離
【００９４】
【化４５】
2010513531.tif 000046
【００９５】
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；塩酸塩および（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；塩酸塩（一般手順Ｆから）の粗混合物（約２．６ｍｏｌ）を、１，２−ＤＭＥの水溶液（含水量４．８％）１５リットルと合わせた。得られたスラリーを５０℃で３時間混合し、放冷して室温とし、室温で１５時間混合した。得られた混合物を濾過し、６０℃で真空乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩水和物を白色固体として得た（３３２ｇ、収率３６％）。キラルＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１９．９分、ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．８０分（ＥＬＳＤ）；ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
一般手順Ｈ：α−アミノニトリルの形成
ケトン（１当量）のメタノール性アンモニア中溶液をシアン化ナトリウム（１から４当量、好ましくは約２当量）および塩化アンモニウム（１から４当量、好ましくは約２当量）で処理し、混合物を室温で１２から７２時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの水系塩基で処理し、アミノニトリルを酢酸エチルまたはメチレンクロライドなどの有機溶媒で抽出し、濃縮する。
【００９７】
一般手順Ｈの例示
例Ｈ１：（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルおよび（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルの製造
【００９８】
【化４６】
2010513531.tif 000047
【００９９】
（Ｒ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタノン（１１．０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の７Ｍメタノール性アンモニア溶液（１２０ｍＬ）中の溶液を塩化アンモニウム（６．２１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（５．６８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液にストッパーを施し、室温で２日間攪拌した。反応液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬで２回）。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を水（４０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルおよび（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルの混合物を油状物として得て（１２．４ｇ）、それをそれ以上精製せずに分割で用いた。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．１７分；ｍ／ｚ２１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
例Ｈ２：（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルおよび（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルの製造
【０１０１】
【化４７】
2010513531.tif 000048
【０１０２】
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタノン（２１．５ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の７Ｍメタノール性アンモニア溶液（２２０ｍＬ）中の溶液を塩化アンモニウム（９．６３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（８．８２ｇ、１８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液にストッパーを施し、室温で３日間攪拌した。反応液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、それ以上精製せずに分割段階で用いた。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．６１分；ｍ／ｚ：２６５．１／２６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
一般手順Ｉ：α−アミノニトリルの分割
一般手順Ｈからの粗生成物をメタノールまたは酢酸エチルなどの好適な有機溶媒に再度溶かし、Ｄ−酒石酸またはＬ−酒石酸のいずれかのメタノール性溶液で処理する。沈殿を溶媒（水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトンまたは混和性有機溶媒の水系混合物）で洗浄して、相対的に溶解度の高いジアステレオマーを除去する。
【０１０４】
一般手順Ｉの例示
例Ｉ１：（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との複合体の製造
【０１０５】
【化４８】
2010513531.tif 000049
【０１０６】
例Ｈ１からの（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルおよび（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルの混合物（１２．４ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、Ｌ−酒石酸（８．６９ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に加えた。得られた固体を濾去し、ＨＰＬＣ（サーモクエスト（ThermoQuest）５０×４．６ｍｍ、５μ、ハイパーカーブ（Hypercarb）カラム、部品番号３５００５−０２５）によって相対的に溶解度の高い異性体がほぼ消失したことが示されるまで、メタノール８０ｍＬずつで繰り返し磨砕した。残った白色固体を乾燥させて、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との複合体６．０ｇ（２８％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．３０（ｍ、３Ｈ）、１．８−２．０（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．７５（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＬＳＤ）親イオンなし、Ｒｔ＝２．２６分。
【０１０７】
例Ｉ２：（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との２：１複合体の製造
【０１０８】
【化４９】
2010513531.tif 000050
【０１０９】
例Ｈ２からの（１Ｒ，３Ｒ）−Ｉ−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルおよび（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリルのＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中混合物をＬ−酒石酸（１３．５ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）で処理し、ロータリーエバポレータでＥｔＯＡｃを除去した。得られた白色固体を濾去し、ＨＰＬＣ（サーモクエスト５０×４．６ｍｍ、５μ、ハイパーカーブカラム、部品番号３５００５−０２５）によって相対的に溶解度の高い異性体がほぼ消失したことが示されるまで、水で磨砕した（２５０ｍＬで９回）。残った白色固体を乾燥させて、粗（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との２：１複合体１４．５ｇ（４７％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、１Ｈ）、３．３０−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．３５（ｍ、３Ｈ）、１．８−２．０（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０１１０】
一般手順Ｊ：α−アミノニトリルの加水分解
α−アミノニトリルの酒石酸塩（または二酒石酸塩）を、約０．１から０．２ｇ／ｍＬの濃度で６Ｎ  ＨＣｌおよびジオキサンの混合物とともに加熱する。混合物を４から４８時間（好ましくは約１８時間）還流下に加熱し、放冷して室温とする。得られた沈殿を濾去し、水で洗浄し、乾燥させる。
【０１１１】
一般手順Ｉの例示
例Ｉ１：（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩の製造
【０１１２】
【化５０】
2010513531.tif 000051
【０１１３】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との複合体（５．０ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸（５０ｍＬ）およびｐ−ジオキサン（５ｍＬ）中懸濁液を窒素下に１００℃で終夜加熱した。反応液を氷上で冷却し、生成物を濾去し、水で洗浄し（５ｍＬで３回）、乾燥させて、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩２．７２ｇ（７４％）を白色固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．９（ｓ（広い）、１Ｈ）、８．５５（ｓ（広い）、３Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＬＳＤ）、２３６ＭＨ＋、Ｒｔ＝１．４３分。
【０１１４】
例Ｉ２：（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩の製造
【０１１５】
【化５１】
2010513531.tif 000052
【０１１６】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との２：１複合体（１４．４ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸（７２ｍＬ）およびｐ−ジオキサン（７２ｍＬ）中懸濁液を窒素下に１００℃で２４時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、生成物を濾去し、水で洗浄し（２５ｍＬで２回）、乾燥させて、粗（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩７．９１ｇ（５８％）を得た。粗生成物（６．８９ｇ）をＥｔＯＡｃ２５ｍＬでの磨砕を３回行うことでさらに精製し、再度乾燥させて、白色固体６．２９ｇ（５３％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１３．９（ｓ（広い）、１Ｈ）、８．５ｇ（ｓ（広い）、３Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ、１Ｈ）。
【０１１７】
雑誌の論文、特許および公開特許出願などの全ての参考文献の内容は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式２ａおよび２ｂの化合物：
【化１】
2010513531.tif 000053
の混合物の製造方法であって、下記式１の化合物：
【化２】
2010513531.tif 000054
をアンモニアおよびシアン化物塩と、反応が実質的に完結して下記の式２ａおよび２ｂの化合物：
【化３】
2010513531.tif 000055
［式中、ＲはＢｒまたはメトキシである］の混合物が生成するまで反応させる段階を含む方法。
【請求項２】
Ｌ−酒石酸と塩を形成する段階、および溶媒中での溶解度差に基づいてジアステレオマー塩混合物を分離する段階を含む、下記式２ｂ：
【化４】
2010513531.tif 000056
［式中、ＲはＢｒまたはメトキシである］の化合物を単離する方法。
【請求項３】
下記式２ｂの化合物：
【化５】
2010513531.tif 000057
をＨＣｌ水溶液およびジオキサンと、反応が実質的に完結して下記式３の化合物：
【化６】
2010513531.tif 000058
［式中、ＲはＢｒまたはメトキシである］が単離されるまで反応させる段階を含む、式３の化合物の製造方法。
【請求項４】
下記式４の化合物： 
【化７】
2010513531.tif 000059
の製造方法であって、下記式３の化合物：
【化８】
2010513531.tif 000060
を、反応が実質的に完結して下記式４の化合物：
【化９】
2010513531.tif 000061
［式中、ＲはＢｒまたはメトキシである］が形成されるまで、メタノールおよび塩化チオニルと反応させる段階を含む方法。
【請求項５】
下記式５の化合物：
【化１０】
2010513531.tif 000062
の製造方法であって、有機溶媒、窒素で脱気した水中にて、置換されたアリールボロン酸およびロジウム触媒を（Ｒ）−または（Ｓ）−ＢＩＮＡＰと反応させる段階ならびに下記式のシクロアルケノン：
【化１１】
2010513531.tif 000063
を、反応が実質的に完了して下記式５：
【化１２】
2010513531.tif 000064
［式中、ＲはＢｒまたはメトキシである］の化合物が形成されるまで加える段階を含む方法。
【請求項６】
下記の式６ａおよび式６ｂの化合物の混合物：
【化１３】
2010513531.tif 000065
の製造方法であって、水中にて炭酸アンモニウムおよびシアン化物塩の混合物を、下記式５の化合物：
【化１４】
2010513531.tif 000066
（式中、ＲはＢｒである）と、反応が実質的に完結して下記の式６ａおよび式６ｂの化合物：
【化１５】
2010513531.tif 000067
の混合物が得られるまで反応させる段階を含む方法。
【請求項７】
下記の式７ａおよび式７ｂの化合物：
【化１６】
2010513531.tif 000068
の混合物の製造方法であって、下記の式６ａおよび式６ｂの化合物：
【化１７】
2010513531.tif 000069
の混合物を炭酸カリウムおよびアルキル化剤と、反応が実質的に完結して下記の式７ａおよび式７ｂの化合物の混合物が得られるまで反応させる段階を含む方法。
【化１８】
2010513531.tif 000070
【請求項８】
下記式８の化合物：
【化１９】
2010513531.tif 000071
の単離方法であって、下記の式７ａおよび式７ｂの化合物：
【化２０】
2010513531.tif 000072
の混合物を熱アセトニトリルに溶かす段階、次に反応が実質的に完結して下記式８の化合物：
【化２１】
2010513531.tif 000073
が得られるまで前記溶液を冷却する段階を含む方法。
【請求項９】
下記式９の化合物：
【化２２】
2010513531.tif 000074
の製造方法であって、下記式８の化合物：
【化２３】
2010513531.tif 000075
を水系塩基で、反応が実質的に完結して下記式９の化合物： 
【化２４】
2010513531.tif 000076
が得られるまで加水分解する段階を含む方法。
【請求項１０】
下記の式１０ａおよび式１０ｂの化合物：
【化２５】
2010513531.tif 000077
の混合物の製造方法であって、下記の式６ａおよび式６ｂの化合物：
【化２６】
2010513531.tif 000078
の混合物を無機塩基で、反応が実質的に完結して下記の式１０ａおよび式１０ｂの化合物：
【化２７】
2010513531.tif 000079
の混合物が形成されるまで処理する段階を含む方法。
【請求項１１】
下記の式１１ａおよび式１１ｂの化合物：
【化２８】
2010513531.tif 000080
の混合物の製造方法であって、下記の式１０ａおよび式１０ｂの化合物：
【化２９】
2010513531.tif 000081
の混合物を塩化チオニルおよびメタノールと、反応が実質的に完結して下記の式１１ａおよび式１１ｂの化合物：
【化３０】
2010513531.tif 000082
の混合物が形成されるまで反応させる段階を含む方法。
【請求項１２】
下記式１１ａの化合物：
【化３１】
2010513531.tif 000083
の単離方法であって、下記の式１１ａおよび式１１ｂ：
【化３２】
2010513531.tif 000084
の混合物を濾過して下記式１１ａの化合物： 
【化３３】
2010513531.tif 000085
を単離する段階を含む方法。