【手続補正書】
【提出日】平成22年11月24日(2010.11.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)または急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)から選択される増殖性疾患の処置のための：
(ａ)  式(Ｉ)：
【化１】
2010511702.tif 000001
〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６；−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−；および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；アシル；またはアシルアミノであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であるか、または
Ｒ２は、それが結合している窒素と一体となり、そしてＲ３は、それが結合している炭素と一体となり、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリへテロアリール；非芳香族性ポリへテロ環；またはアリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環を形成でき；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；芳香族性多環；非芳香族性多環；アリールおよび非アリール混合多環；ポリへテロアリール；非芳香族性ポリへテロ環；およびアリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は同一または異なり、独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は、所望により、独立してＲ３および／またはＲ４で置換されてよく；
ＸおよびＹは同一または異なり、独立してＨ；ハロ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；ＮＯ２；Ｃ(Ｏ)Ｒ１；ＯＲ９；ＳＲ９；ＣＮ；およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ＯＲ１２；およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５；ＳＲ１５；Ｓ(Ｏ)Ｒ１６；ＳＯ２Ｒ１７；ＮＲ１３Ｒ１４；およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ；ＯＲ１５；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；およびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ(Ｏ)−アルキル；およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なり、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；アリールおよび非アリール混合多環；ヘテロアリール；アリールアルキル；およびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なり、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アミノアシルから選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリへテロアリール；非芳香族性ポリへテロ環；またはアリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ポリへテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；芳香族性多環；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ポリへテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ；ＮＲ１３；Ｓ；およびＳ(Ｏ)から選択される。
ここで、前記アルキル置換基は、いずれも非置換であるか、または二重または三重Ｃ−Ｃ結合；アシル；シクロアルキル；ハロ；オキシアルキル；アルキルアミノ；アミノアルキル；アシルアミノ；およびＯＲ１５(ここで、Ｒ１５は上に定義した通りである)から選択される１個以上の置換基で置換されている。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩と、
(ｂ)  代謝拮抗剤
の組み合わせを有効成分として含む、医薬。
【請求項２】
式(Ｉ)の化合物がＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
代謝拮抗剤が５−アザシチジンである、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
ＭＤＳまたはＡＭＬから選択される増殖性疾患の進行遅延または処置のために、代謝拮抗剤と組み合わせて使用するための医薬の製造のための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項５】
薬学的に許容される形態の式(Ｉ)の化合物を、ＭＤＳまたはＡＭＬから選択される増殖性疾患の処置のために、代謝拮抗剤と組み合わせて使用することに関する指示書と共に含む、包装物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
ＸおよびＹは同一または異なり、独立してＨ；ハロ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；ＮＯ２；Ｃ(Ｏ)Ｒ１；ＯＲ９；ＳＲ９；ＣＮ；およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ＯＲ１２；およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５；ＳＲ１５；Ｓ(Ｏ)Ｒ１６；ＳＯ２Ｒ１７；ＮＲ１３Ｒ１４；およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ；ＯＲ１５；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３；Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えば、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３；およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なり、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；アリールおよび非アリール混合多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なり、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アミノアシルから選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリへテロアリール；非芳香族性ポリへテロ環；またはアリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ポリへテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；芳香族性多環；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ポリへテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ；ＮＲ１３；Ｓ；およびＳ(Ｏ)から選択される。〕
のＨＤＡＣまたは薬学的に許容されるその塩と代謝拮抗剤の組み合わせを投与することを含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
アリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環置換基は、各環が、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む４−９員であってよく、環の少なくとも１個が芳香族性でなければならない、二環式および三環式縮合環系を含む。アリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環の適当な例は、２,３−ジヒドロインドール、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、５,１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、１,２−ジヒドロピロロ[３,４−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン、１,５−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]ジアゼピン−４−オン、１,２,３,４,６,１１−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｂ]ピリド[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピン−５−オンを含む。特記されない限り、アリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環式置換基は、非置換であるか、または炭素原子を、−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、アルキルおよび上記で同定したアルキル置換基を含む、１個以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は、非置換であるか、または、例えば、Ｒ１３で置換されており；特に有用なＮ置換基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
特に、本発明の組み合わせの各組み合わせパートナーの治療的有効量を、同時に、または連続的に任意の順番で投与してよく、これらの成分を別々にまたは固定組み合わせ剤として投与してよい。例えば、本発明に従う増殖性疾患の進行遅延または処置方法は、併用で治療的有効量で、好ましくは相乗的有効量で、例えば、ここに記載の量に対応する毎日または毎週の量での：
(ｉ)第一組み合わせパートナーの投与；および
(ii)第二組み合わせパートナーの投与を含み、
ここで、組み合わせパートナーの投与は同時でも任意の順番で連続的でもよい。本発明の組み合わせの個々の組み合わせパートナーは、治療経過中の異なる時点で別々にまたは同時に投与できる。さらに、用語投与はまた、インビボで本組み合わせパートナー自体に変換するＨＤＡＣ阻害剤のプロドラッグの使用も包含する。本発明は、それ故に、同時または交互の処置の全てのこのようなレジメを包含すると理解すべきであり、用語“投与”はそれに従い解釈すべきである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
Ｕ９３７  ＡＭＬ細胞株および原発性ヒトＡＭＬ芽細胞におけるＬＢＨ５８９、５−ａｚａまたはＬＢＨ５８９＋５−ａｚａによるアポトーシス誘導
ＬＢＨ５８９＋５−ａｚａの組み合わせのＡＭＬにおける細胞死の誘発についてさらに試験するために、ＡＭＬ患者からのＵ９３７  ＡＭＬ細胞株および新鮮な白血病芽細胞を、組み合わせとしてまたは単剤としてこれら化合物とインキュベートする。細胞死を、Annexin V(アポトーシスを指示)での細胞染色により、またはトリパンブルー排除により生存細胞を計測することによりモニターする。図２に示す通り、ＬＢＨ５８９＋５−ａｚａ組み合わせで処置したＵ９３７細胞は、単剤で誘発されるよりも遙かに高いアポトーシス(annexin V染色で測定して)を生じる。同様に、表１に示す通り、患者から単離した原発性ヒトＡＭＬ芽細胞において、ＬＢＨ５８９＋５−ａｚａ組み合わせで、単剤よりも高い割合の細胞死が誘発される。重要なことに、２化合物を組み合わせたとき、拮抗作用は観察されない。