【手続補正書】
【提出日】平成23年9月14日(2011.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2010540608.tif 000001
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＯＲｘ２、−ＳＲｘ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ５、−Ｎ（Ｒｘ６）Ｒｘ７、−Ｎ（Ｒｘ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｎ（Ｒｘ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１１またはＲｘ１２を表し、  Ｘは、水素または、１もしくはそれ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表し、
Ｚはアリールまたはヘテロアリールを表し、そのどちらも、−ＯＲａ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ１、−ＳＲａ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ５、−Ｎ（Ｒａ６）Ｒａ７、−Ｎ（Ｒａ８）Ｃ（Ｏ）Ｒａ９、−Ｎ（Ｒａ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１１およびＲａ１２から選択される１またはそれ以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒａは、オキシ保護基、水素または、ハロ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｂ１および−Ｎ（Ｒｂ２）Ｒｂ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ６、Ｒｘ７、Ｒｘ８、Ｒｘ９、Ｒｘ１０、Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ９、Ｒａ１０、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＲｂ３は、独立して、水素または、１もしくはそれ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒｘ４、Ｒｘ５、Ｒｘ１１、Ｒｘ１２、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ１１およびＲａ１２は、独立して、１またはそれ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表す］
の化合物の製造のための工程であって、式ＩＩ：
2010540608.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記で定義したとおりである］
の化合物またはその保護された誘導体もしくは塩と、式ＩＩＩ：
2010540608.tif 000003
［式中、ＹおよびＸは前記で定義したとおりである］
の化合物との反応を含む、工程。
【請求項２】
請求項１で定義したとおりであるが、ＹがＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｚを表す、式Ｉの化合物の製造のための工程であって、
請求項１で定義した式ＩＩの化合物またはその保護された誘導体もしくは塩と、
請求項１で定義したとおりであるが、ＹがＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｚを表す、式ＩＩＩの化合物との反応を含み、反応が「ワンポット」法として実施されることを特徴とする、工程。
【請求項３】
請求項１で定義したとおりであるが、ＹがＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｚを表し、Ｒ２が−ＮＯ２を表すことを特徴とする、式Ｉの化合物の製造のための工程であって、
請求項１で定義したとおりであるが、Ｒ２が−ＮＯ２を表す、式ＩＩの化合物またはその保護された誘導体もしくは塩と、請求項１で定義したとおりであるが、ＹがＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｚを表す、式ＩＩＩの化合物との反応を含む、工程。
【請求項４】
請求項１で定義したとおりであるが、ＹがＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｚを表す、式Ｉの化合物の製造のための工程であって、
請求項１で定義した式ＩＩの化合物またはその保護された誘導体もしくは塩と、
請求項１で定義したとおりであるが、ＹがＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｚを表す、式ＩＩＩの化合物との反応を含み、アシル化試薬の不在下で実施されることを特徴とする、工程。
【請求項５】
Ｒ２が−ＮＯ２を表す、請求項１、２または４のいずれか一項に記載の工程。
【請求項６】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表す、請求項２、３または４のいずれか一項に記載の工程。
【請求項７】
反応が「ワンポット」手順として実施される、請求項１、３または４のいずれか一項に記載の工程。
【請求項８】
反応がアシル化試薬の不在下で実施される、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の工程。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素を表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１０】
Ｘがｎ−ブチルを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１１】
Ｚが、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−Ｏ−ベンジルによりパラ位で置換されたフェニルを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１２】
反応が酸の存在下で実施される、先行する請求項のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１３】
酸が弱有機酸である、請求項１２に記載の工程。
【請求項１４】
弱有機酸溶媒中の式ＩＩの化合物の濃度が約０．１Ｍ〜約５Ｍである、請求項１３に記載の工程。
【請求項１５】
濃度が約０．６Ｍから１．５Ｍの間である、請求項１４に記載の工程。
【請求項１６】
式ＩＩの化合物が式ＩＩＩの化合物に添加される、先行する請求項のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１７】
反応が高温で実施される、先行する請求項のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１８】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の存在が約３：２〜約２：３のモル比である、先行する請求項のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１９】
式ＸＸＩＶ：
2010540608.tif 000004
［式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺは、請求項１、３、９、１０または１１のいずれか一項で定義したとおりである］
の中間体を経て進行する、先行する請求項のいずれか一項に記載の工程。
【請求項２０】
溶液からの式Ｉの化合物の結晶化の付加的な段階をさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の工程。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の工程を工程段階として含むことを特徴とする、ドロネダロンまたはその塩を製造するための工程。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の工程を工程段階として含むことを特徴とする、ドロネダロンまたはその塩を含有する医薬製剤を製造するための工程。
【請求項２３】
請求項２１に記載の、ドロネダロンまたはその塩を製造するための工程であって、
１）請求項１〜２０のいずれか一項に記載の、２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランまたは２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの製造のための工程と、
２）２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの場合は、４−メトキシ部分の４−ヒドロキシ部分への変換と、続いて、任意の実施可能な順序で、
３）ニトロ（−ＮＯ２）基のメチルスルホニルアミノ（−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３）基への変換と、
４）−ＯＨ基の−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２基への変換と、
５）必要な／要求される場合、そのようにして形成されたドロネダロンの何らかの遊離塩基の塩への変換とを含む、工程。
【請求項２４】
段階（１）が２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの製造を含み、その後に段階（４）、次いで段階（３）、次いで段階（５）が続く、請求項２３に記載の工程。
【請求項２５】
ドロネダロンまたはその塩を含有する医薬製剤の製造のための工程であって、請求項２１、２３または２４に記載のドロネダロンまたはその塩の製造のための工程と、それに続いて、そのようにして形成されたドロネダロン（またはその塩）を医薬的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤または担体と組み合わせることを含む、工程。
【請求項２６】
ドロネダロンまたはその塩を含有する医薬製剤の製造のための工程であって、請求項２１、２３または２４に記載のドロネダロンまたはその塩の製造のための工程と、それに続いて、ドロネダロン（またはその塩）を、ポロキサマーから選択される医薬的に許容される非イオン性親水性界面活性剤および、任意に１またはそれ以上の医薬賦形剤と組み合わせることを含む、工程。
【請求項２７】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の工程段階と、それに続いて請求項２３に記載の（１）、（２）、（３）および（４）で開示されるいずれか１つまたはそれ以上の工程段階を含む、ドロネダロンまたはその塩の中間体の製造のための工程。
【請求項２８】
請求項１で定義される式ＩＩの化合物の製造のための工程であって、式ＩＶ：
2010540608.tif 000005
［式中、Ｌａは適切な脱離基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義したとおりである］
の化合物と、式Ｖ：
2010540608.tif 000006
［式中、ＰＧ１はイミノ保護基を表す］
の化合物、または式ＶＩ：
2010540608.tif 000007
［式中、ＰＧ２はアミノ保護基を表す］
の化合物との、それぞれ式ＩＩＡまたはＩＩＢ：
2010540608.tif 000008
の化合物を形成する反応と、それに続く脱保護を含む、工程。
【請求項２９】
請求項１で定義したとおりであるが、
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表し、
Ｘがｎ−ブチルを表し、
Ｚが請求項１または１１で定義したとおりである式ＩＩＩの化合物。
【請求項３０】
請求項１で定義したとおりであるが、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表す、式ＩＩＩの化合物の製造のための工程であって、
（ｉ）式ＶＩＩ：
2010540608.tif 000009
［式中、Ｚは請求項１で定義したとおりである］
の化合物と、式ＶＩＩＩ：
2010540608.tif 000010
［式中、Ｌ１は適切な脱離基を表す］
の化合物との反応と、
（ｉｉ）式ＩＸ：
2010540608.tif 000011
［式中、Ｘは請求項１で定義したとおりである］
の化合物と、式Ｘ：
2010540608.tif 000012
［式中、Ｚは請求項１で定義したとおりであり、Ｌ１は前記で定義したとおりである］
の化合物との反応と、
（ｉｉｉ）Ｚが−ＯＨによって置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す、式ＩＩＩの化合物に関して、式ＸＩ：
2010540608.tif 000013
［式中、Ｚａは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（式中、Ｘは請求項１で定義したとおりである）で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す］
の対応する化合物と、塩基との反応と、
（ｉｖ）式ＸＩＩ：
2010540608.tif 000014
［式中、ＸおよびＺは請求項１で定義したとおりである］
の化合物またはその保護された誘導体の脱カルボキシル化と、
（ｖ）式ＸＩＩＩ：
2010540608.tif 000015
［式中、Ｒｓ１およびＲｓ２は、独立して、水素、１もしくはそれ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表すか、またはＲｓ１とＲｓ２は連結されて、それらが必ず結合している窒素原子と共に、４員〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ＸおよびＺは請求項１で定義したとおりである］
の化合物の加水分解と、
（ｖｉ）式ＸＩＶ：
2010540608.tif 000016
［式中、Ｚは請求項１で定義したとおりである］
の化合物と、
（Ａ）式ＸＶ：
2010540608.tif 000017
［式中、Ｘは請求項１で定義したとおりであり、Ｌ１は前記で定義したとおりである］
の化合物もしくはその保護された誘導体、または
（Ｂ）式ＸＶＩ：
2010540608.tif 000018
［式中、Ｘは請求項１で定義したとおりである］
の化合物またはその保護された誘導体
のいずれかとの反応と、
（ｖｉｉ）式ＸＶＩＡ：
2010540608.tif 000019
の化合物または式ＸＶＩＢ：
2010540608.tif 000020
［式中（両方の場合）、ＸおよびＺは請求項１で定義したとおりである］
の化合物の、水性酸の存在下での還元とを含む、工程。