【手続補正書】
【提出日】平成23年9月30日(2011.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病性網膜症、黄斑浮腫又は術後の眼炎症の処置において使用するための治療薬であって、該治療薬は、ＬＦＡ−１及びＩＣＡＭの相互作用を阻害することを特徴とする治療薬。
【請求項２】
糖尿病性網膜症に起因する損傷が、黄斑浮腫、網膜血管新生、網膜にわたる線維血管性成長、視力喪失、基底膜肥厚化、網膜浮腫、又は網膜虚血であることを特徴とする請求項１に記載の治療薬。
【請求項３】
前記ＩＣＡＭが、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、若しくはＩＣＡＭ−３であり、又は前記治療薬が、ＬＦＡ−１アンタゴニストであり、好ましくは、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、ＩＣＡＭ−１結合部位と重複するＬＦＡ−１のαＬサブユニットにおける高親和性結合部位に結合するか、若しくは前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、ＬＦＡ−１のαＬサブユニットにおいてＩＣＡＭ−１の結合と直接的に競合し、任意に、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、ＬＦＡ−１のαＬサブユニットにおいてＩＣＭＡ−１の結合のアロステリックアンタゴニストであり、例えば、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、抗体であることを特徴とする請求項1に記載の治療薬。
【請求項４】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、化学式（Ｉ）（化１）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであって、
【化１】
2011500683.tif 000001
式中、Ｒ１及びＲ２は、夫々独立して、水素、アミノ酸側鎖、−(ＣＨ２)ｍＯＨ、−(ＣＨ２)ｍアリール、−(ＣＨ２)ｍへテロアリール（ｍは０−６）、−ＣＨ(Ｒ１Ａ)(ＯＲ１Ｂ)、−ＣＨ(Ｒ１Ａ)(ＮＨＲ１Ｂ)、Ｕ−Ｔ−Ｑ、又はＵ−Ｔ−Ｑで任意に置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、もしくはヘテロ脂環式部分であり；
Ｕは、不在、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１Ａ)、−Ｎ(Ｒ１Ａ)−、−Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ１Ｂ)−、−Ｎ(Ｒ１Ａ)−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ１Ａ)−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１Ａ)−、−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ１Ｅ)−、−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ１Ｅ)−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ１Ｅ)−Ｎ(Ｒ１Ａ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ１Ｅ)−Ｎ(Ｒ１Ａ)−、−Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｃ(＝Ｎ−Ｒ１Ｅ)−、−Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｃ(＝Ｎ−Ｒ１Ｅ)−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｃ(＝Ｎ−Ｒ１Ｅ)−Ｎ(Ｒ１Ｂ)−、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ１Ａ)−Ｏ−、又は−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ１Ａ)−Ｏ−であり；
Ｔは、不在、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアルキルへテロアリール部分であり；及び
Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ；−ＳＲ１Ｂ；−Ｎ(Ｒ１Ｂ)２、−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１Ｂ)２、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、ＮＨＳＯ２Ｎ(Ｒ１Ｂ)２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ１Ｂ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ１Ｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１Ｂ)２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｎ(Ｒ１Ｂ)２、Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ１Ｂ)２、−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１Ｂ、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１Ｂ)２、−ＳＯ２−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ１Ｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ１Ｂ)２、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ１Ｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ１Ｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＳＯ２Ｒ１Ｂ、又は脂肪族、へテロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリール部分であり、あるいは、ここで、Ｒ１及びＲ２は、一緒になると、脂環式もしくは複素環部分であり、又は一緒になると、（化２）であり、
【化２】
2011500683.tif 000002
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、夫々存在すると、独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１Ｃ、又は−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１ＣＲ１Ｄであり；Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、夫々存在すると、独立して、水素、ヒドロキシル、又は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり；及び、Ｒ１Ｅは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、又は−ＳＯ２Ｒ１Ｃであり； 
Ｒ３は、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ３Ａ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２ＯＣ(＝Ｏ)−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｒ３Ａ).−ＣＨ２Ｘ０であり；Ｒ３Ａは、夫々存在すると、独立して、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、へテロアルキルアリール、ヘテロアルキルへテロアリール部分、又は薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであり、あるいは、Ｒ３Ａは、Ｒ１及びＲ２と一緒になると、複素環部分を形成し；Ｘ０は、Ｆ、Ｂｒ又はＩから選択されるハロゲンであり；
Ｒ４は、夫々存在すると、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり、あるいは、ＧＲＧ１であり、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲＧ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲＧ２−、Ｃ(＝Ｏ)−、−ＮＲＧ２Ｃ(＝Ｏ)−、又は−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、及びＲＧ１及びＲＧ２は、独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり；
ｎは、０−４の整数であり；
ＡＲ１は、単環式又は多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、脂環式又は複素環式部分であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、価数が容認するように単結合又は二重結合のいずれかによって結合され；Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、夫々存在すると、独立して、Ｃ＝Ｏ、ＣＲｉＲｉｉ、ＮＲｉ、ＣＲｉ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ(＝Ｏ)、又はＳＯ２であり；Ｒｉ及びＲｉｉは、夫々存在すると、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり、あるいは、ＧＲＧ１であり、ここでＧは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲＧ２−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−ＮＲＧ２Ｃ(＝Ｏ)−、又は−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、及び、ＲＧ１及びＲＧ２は、独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分、あるいは、任意の２つの隣接物が一緒になると、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、又はヘテロアリール部分を示し；
ｐは、０−４の整数であり；及び
Ｌは、不在、又はＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、夫々存在すると、独立して、不在、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ(ＲＬ１)＝、＝Ｃ(ＲＬ１)−、−Ｃ(ＲＬ１)(ＲＬ２)、Ｃ(＝Ｎ−Ｏ ＲＬ１)、Ｃ(＝ＮＲＬ１)、−Ｎ＝、Ｓ(Ｏ)０−２であり；置換もしくは非置換Ｃ１−６アルケニリデンもしくはＣ２−６アルケニリジン鎖であり、ここで、２つまでの非隣接メチレン単位は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲＬ３ＣＯ２−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３、−ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＲＬ３−によって任意に置き換えられ；ＲＬ３及びＲＬ４は、夫々存在すると、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアシル；又は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分であり；並びに、ＲＬ１及びＲＬ２は、夫々存在すると、独立して、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分であり、あるいは、ＲＬ１及びＲＬ２は、１つ又はそれ以上で存在すると、一緒になり、又は、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、もしくはＺのうちの１つと一緒になり、脂環式もしくは複素環式部分を形成するか、又はアリールもしくはヘテロアリール部分を形成し；
任意に、前記化学式（Ｉ）の化合物が、化学式（ＩＩ）（化３）の化合物であって、
【化３】
2011500683.tif 000003
式中、Ｒ２７は（化４）のうちの１つであり、
【化４】
2011500683.tif 000004
Ｒ２８は、（化５）のうちの１つであり、
【化５】
2011500683.tif 000005
および、Ｒ２９は、水素、薬学的に許容可能な塩又はエステルであり、好ましくは、化学式（ＩＩ）の化合物は、化学式（ＩＩ’）（化６）のような立体化学構造を含む、
ことを特徴とする請求項３に記載の治療薬。
【化６】
2011500683.tif 000006
【請求項５】
前記化学式（Ｉ）の化合物が、化学式（ＩＡ）（化７）、（ＩＩＡ）（化８）、又は（ＩＩＢ）（化９）のうちの１つの化合物であって、
【化７】
2011500683.tif 000007
【化８】
2011500683.tif 000008
【化９】
2011500683.tif 000009
式中、Ｒ１７は、水素、薬学的に許容可能な塩又はエステルであり、Ｒ２７は、（化１０）のうちの１つである、
ことを特徴とする請求項４に記載の治療薬。
【化１０】
2011500683.tif 000010
【請求項６】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、化学式（ＩＩＩ）（化１１）の化合物を含み、
【化１１】
2011500683.tif 000011
式中、Ｃｙは、ヒドロキシル、メルカプト、チオアルキル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキル、アルコキシ、もしくはアシルで任意に置換された芳香族炭素環、芳香族複素環、又は非芳香族複素環であり；
Ｘ２は、−ＣＨ２−ＮＲ１０−[二価炭化水素鎖]−であり、ここで、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソ、又はチオで任意に置換され；
Ｋは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、チオアルキル、アミノ、アミノアルキル、炭素環もしくは複素環、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、もしくはアシルで任意に置換された複素環であり；
Ｌ２は、［二価炭化水素鎖］−ＮＲ１０−ＣＨ２−であり、ここで、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、もしくはチオで任意に置換され、Ｒ１０は、Ｈもしくはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アミノ、Ｏ−炭素環、又はアミノ、炭素環、複素環で任意に置換されたアルコキシであり、あるいは、薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであり；
Ｒ６−９は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロ、もしくはアルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｈ又は、炭素環もしくは複素環で任意に置換された炭化水素鎖であり；及び、その塩、溶媒和物、及び水和物を含み；
又は、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、化学式（ＩＶ）（化１２）の化合物であり、
【化１２】
2011500683.tif 000012
式中、Ｒ１１は、化学式（化１３）のうちの１つの基であり、
【化１３】
2011500683.tif 000013
Ａは、水素、ヒドロキシ、アミノ、又はハロゲンであり、Ｂはアミノ、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｒ１２は、化学式（化１４）のうちの１つの基であり、
【化１４】
2011500683.tif 000014
Ｒ１３は、水素、カルボキシ、又は低級アルキルであり；
ｎは０又は１であり；
Ｕ２、Ｖ２、及びＷ２は、Ｕ２とＶ２との両方が水素ではない条件下で、独立して、水素、ハロゲン、又は低級アルキルであり；
Ｘ３は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、又はスルホニルであり；
Ｙ２は、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、もしくはシクロ低級アルキルのうちの１つ又はそれ以上で置換されることが可能な低級アルキレンであり、あるいは、Ｙ２は低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオであり；
ｋは、０又は１であり；
ｋが１である場合、Ｚ２は、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、アミノであり；
ｋが０又は１である場合、Ｚ２は、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−［［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル］ピラジン−２−イル、ヒドロキシ、フェニルメトキシ、２−クロロ−４−［［［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］フェニル、［２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニルであり；
ｋが０又は１である場合、Ｚ２は、同一もしくは相違することができる０乃至３のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、又はその環が独立して同一もしくは相違することができる０乃至３のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールである２もしくは３の環を含む縮合環系であり、それらの環のいずれかは、非置換、又は、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、非置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシのうちの少なくとも１つ、又はさらにアミノ低級アルキルで置換されることができ；及び、
Ｒ２０は、水素、薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであり、
任意に、化学式（ＩＩＩ）の化合物が、化学式（ＩＩＩ’）（化１５）に示される立体化学構造をさらに含む、
ことを特徴とする請求項３に記載の治療薬。
【化１５】
2011500683.tif 000015
【請求項７】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、化学式（Ｖ）（化１６）の化合物であって、
【化１６】
2011500683.tif 000016
式中、Ｒ１４は、化学式（化１７）のうちの１つの基であり、
【化１７】
2011500683.tif 000017
Ｒ１５は、水素、カルボキシ、又は低級アルキルであり；
Ｕ３、Ｖ３、及びＷ３は、独立して、水素、ハロゲンであり；
Ｕ３、Ｖ３、及びＷ３は、Ｕ３及びＶ３の両方が水素ではない条件下で、低級アルキルであり；
Ｘ４は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、又はスルホニルであり；
Ｙ３は、低級アルケニレン、低級アルキレンチオであり、あるいは、アミノ、アセチルアミノ、もしくはシクロ低級アルキルで置換可能な低級アルキレンであり；
ｋ２は０又は１であり；
ｋ２が１である場合は、Ｚは、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２−、又はアミノであり；
ｋ２が０又は１である場合は、Ｚ３は、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−［［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル］ピラジン−２−イルであり；
ｋ２が０もしくは１である場合は、Ｚは、同一もしくは相違することができる０乃至３のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、又はその環が独立して同一もしくは相違することができる０乃至３のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールである２もしくは３の環を含む縮合環系であることができ、それらの環のいずれも非置換、又はハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、非置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアセトキシのうちの少なくとも１つで置換されることができ；及び
Ｒ２１は、水素、薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであり、
又は、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、化学式（ＶＩ）（化１８）の化合物であって、
【化１８】
2011500683.tif 000018
式中、Ｄ４は、単環式、二環式、もしくは三環式の飽和、不飽和、もしくは芳香族環であり、各環は環内に５、６もしくは７の原子を有し、ここで環内の原子は炭素であるか、又は、窒素、酸素、及び硫黄の群から選択される１乃至４のヘテロ原子であり、ここで、任意の炭素もしくは硫黄環原子は、任意に酸化されることができ、各環は０−３のＲ３１で置換され；
Ｌ３は、
−Ｌ３−Ｌ２−Ｌ１−、
−Ｌ４−Ｌ３−Ｌ２−Ｌ１−、及び
−Ｌ５−Ｌ４−Ｌ３−Ｌ２−Ｌ１−の群から選択される二価連結基であり、
ここで、Ｌ１は、オキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ３２、Ｒ３２、ＣＲ３２ｈｅｔ、ＮＲ３０、及びＮから選択され、
Ｌ２は、オキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ３３）、ＣＲ３４Ｒ３４’、ＣＲ３４、ｈｅｔＮＲ３０、及びＮから選択され、
Ｌ３は、オキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ３３）、ＣＲ３５Ｒ３５’、ＣＲ３５、ｈｅｔＮＲ３０、及びＮから選択され、
Ｌ４は、不在であるか、あるいは、オキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ３３）、ＣＲ３６Ｒ３６’、ＣＲ３６、ＮＲ３０、及びＮから選択され、
Ｌ５は、不在であるか、又は、Ｌ１−Ｌ３のうちの１つだけがｈｅｔであることができる、及びＬ１−Ｌ３のうちの１つがｈｅｔである場合に他のＬ１−Ｌ５が不在であることができる条件下で、オキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ３７Ｒ３７’、ＣＲ３７、ＮＲ３０、及びＮであり、
ここで、Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５、Ｒ３５’、Ｒ３６、Ｒ３６’、Ｒ３７、及びＲ３７’は、夫々独立して、Ｒ３８、Ｒ３９、及びＵ−Ｑ−Ｖ−Ｗから選択され、
任意で、Ｒ２４及びＲ３４’は、個別もしくは一緒になって、Ｂ上の置換基ＲＰを介してＢ３と飽和、不飽和、もしくは芳香族縮合環を形成することができ、縮合環は環内に５、６もしくは７の原子を含み、任意でＯ、Ｓ、及びＮの群から選択される１乃至３のヘテロ原子を含み、ここで、Ｓ又はＮのいずれかは任意に酸化されることができ；
任意で、Ｒ３５及びＲ３５’は、個別もしくは一緒になって、並びにＲ３６及びＲ３６’は、個別もしくは一緒になって、Ｄ３上の置換基Ｒ３１を介してＤ３と飽和、不飽和、もしくは芳香族縮合環を形成することができ、縮合環は、環内に５、６もしくは７の原子を含み、任意でＯ、Ｓ、及びＮの群から選択される１−３のヘテロ原子を含み、ここでＳ又はＮのいずれかは任意に酸化されることができ；
さらに任意で、Ｌ１−Ｌ５中の各Ｒ３２−Ｒ３７、ＮＲ３０、もしくはＮは、Ｌ１−Ｌ５中の任意の他のＲ３２−Ｒ３７、ＮＲ３０、もしくはＮと一緒に、飽和、不飽和、もしくは芳香族いずれかの、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１−３の追加のヘテロ原子を任意に含む５、６もしくは７員の単素環もしくは複素環を形成することができ、ここで任意の炭素もしくは硫黄環原子は、任意に酸化されることができ、各環は０−３のＲ３１で置換され；及び、ここでｓは０−２であり；Ｂは（化１９）の群から選択され、
【化１９】
2011500683.tif 000019
ここで、（化２０）は、５、６又は７の原子を含む縮合複素環又は単素環であり、環は、不飽和、部分飽和、もしくは芳香族であり、ヘテロ原子は、１−３のＯ、Ｓ、及びＮから選択され、
【化２０】
2011500683.tif 000020
Ｙ３は、ＣＨ及びＮＲ３０から選択され；ｎは０−３であり：
Ｇ３は、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、任意でＧはＴと一緒になって、−Ｖ−Ｗで任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成することができ；
Ｔ３は、
天然型α−アミノ酸側鎖、
及びＵ４−Ｑ４−Ｖ４−Ｗ４の群から選択され；
Ｕ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｑ、及びＣ２−Ｃ６アルキニル−Ｑの群から選択される任意に置換された二価ラジカルであり：ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、１−３のＲ３８であり；
Ｑ４は、不在であるか、又はＯ−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ｈｅｔ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−ＰＯ（ＯＲ３０）Ｏ−、及びＰ（Ｏ）Ｏ−の群から選択され；
ここで、
ｓは、０−２であり、及び
ｈｅｔは、単環式又は二環式の５、６、７、９、又は１０員の複素環であり、各環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１−４のヘテロ原子を含み、ここで複素環は、飽和、部分飽和、もしくは芳香族であることができ、任意のＮもしくはＳは任意に酸化され、複素環は０−３のＲ４１で置換され；
Ｖ４は、不在であるか、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール、及びＣ０−Ｃ６アルキル−ｈｅｔから選択される任意に置換された二価基であり；
ここで、任意のアルキル上の置換基は１−３のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１−３のＲ３１であり；
Ｗ４は、水素、ＯＲ３３、ＳＲ４２、ＮＲ３０Ｒ３０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｎＲｎ、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ３０Ｒ３０、ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、ＳＯ２−Ｒ３７、ＳＯ２−Ｏ−Ｒ３７、ＳＯ２−ＮＲ３７Ｒ３７’、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ４６、及びＯ−ＳＯ２−Ｒ３７の群から選択され；
Ｒ４４は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５、Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、ＣＨ２（ＯＨ）、及びＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３８は、Ｒ３８’、又は１−３のＲ３８’で置換されたＲ３８’’であり；
ここで、Ｒ３８’は、水素、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ１１アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノカルボニル、カルボキサミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、ｈｅｔ、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、及びインドリルの群から選択され；
Ｒ３８’’は、Ｃ０−Ｃ１０アルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ１０アルケニル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ１０アルキニル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１２アリール−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ−ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ−Ｃ６−Ｃ１２アリール、及びＱ−Ｃ１−Ｃ６アルキルの群から選択され；
Ｒ４３は、水素、及び置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ、ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、及びｈｅｔから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は１−３のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は、１−３のＲ３１であり；
Ｒ３１は、Ｒ４０及びＲ４１から選択され；
Ｒ４１は、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＲ４３、ＳＲ４２、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、イソシアネート、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３８、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ、ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−ｈｅｔ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１２アリール、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１２アリール、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びｈｅｔの群から選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルは、ＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、アミノ、及びアミノカルボニルから選択される１−３の基で任意に置換されることができ、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は、１−２のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、及びアミノであり；
Ｒ４２は、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、及びフェニルから選択され；
Ｒ３０は、Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ４３、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ４６、ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ４６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＲ３７、ＳＯ２−Ｒ３７、ＳＯ２−Ｏ−Ｒ３７、ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４３）２、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、及びＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３の群から選択され；
Ｒ３０’は、水素、ヒドロキシ、及び置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１１アルキル、Ｃ１−Ｃ１１アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ、ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、ｈｅｔ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１１アリールオキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１１アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、及びＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、１−３のＲ３８であり、任意のアリール、ｈｅｔ、もしくはヘテロアリール上の置換基は、１−３のＲ３１であり；
Ｒ３０及びＲ３０’は、それらが結合している共通の窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、チアゾリジニル、及びアザビシクロノニルから選択される任意に置換された複素環を形成することができ、ここで、置換基は１−３のＲ３８であり；
Ｒ３３は、水素、及び置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びベンゾイルから選択され、ここで、任意のアルキル上の置換基は、１−３のＲ３８であり、任意のアリール上の置換基は、１−３のＲ４０であり；
Ｒ４０は、ＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、イソシアネート、ＯＲ４３、ＳＲ４２、ＳＯＲ４３、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｒ４３、ＮＲ３０Ｒ３０’、ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＮＲＣ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２−Ｒ４３、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’の群から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、１−３のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１−３のＲ３１であり；
Ｒ４６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−フェニル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ、及びｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキルから選択される置換もしくは非置換基であり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、１−３のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は、１−３のＲ３１であり；
Ｒ４５は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１１アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ８−Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ８−Ｃ１２アルシクロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１０アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０アルコキシカルボニルアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、Ｃ８−Ｃ１２アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、Ｃ８−Ｃ１２アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ８−Ｃ１２アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、（Ｒ３０）（Ｒ３０）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）−、（化２１）からなる群から選択される置換もしくは非置換基であり、
【化２１】
2011500683.tif 000021
ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、１−３のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は、１−３のＲ３１であり、及び
その薬学的に許容可能な塩である、
ことを特徴とする請求項３に記載の治療薬。
【請求項８】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、以下の化合物（化２２）（化２３）（化２４）（化２５）（化２６）（化２７）（化２８）のうちの１つ、又はそれらの薬学的に許容可能な塩及びエステルであることを特徴とする請求項３に記載の治療薬。
【化２２】
2011500683.tif 000022
【化２３】
2011500683.tif 000023
【化２４】
2011500683.tif 000024
【化２５】
2011500683.tif 000025
【化２６】
2011500683.tif 000026
【化２７】
2011500683.tif 000027
【化２８】
2011500683.tif 000028
【請求項９】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、化学式（ＶＩＩ）（化２９）の化合物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグであって、
【化２９】
2011500683.tif 000029
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、夫々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルケノキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホン酸塩、チオ、又はその他のカルボニル含有基であり、Ｒ６は、非置換アルキル、非置換飽和シクロアルキル、非置換カルボキシアルキル、又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、ここで、非置換飽和シクロアルキル、非置換カルボキシアルキル、及び非置換ヘテロシクリルアルキルは、アルキル基を介して化学式（ＶＩＩ）のＮＨに結合され、ここで、非置換カルボキシアルキルは、分枝アルキル鎖を含むが、ただし、Ｒ１及びＲ３の少なくとも１つが、以下Ａ.Ｂ.Ｃ.Ｄ.Ｅ.から選択され：
Ａ.  （化３０）として定義されるシス−シンナミド又はトランス−シンナミドから選択されるシンナミドであり、
【化３０】
2011500683.tif 000030
Ｒ８及びＲ９は、夫々独立して、水素、アルデヒド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホン酸塩、スルホニル、チオ、又はその他のカルボニル含有基であり；
Ｂ.  化学式（ＶＩＩ−ａ）（化３１）の置換基であり、
【化３１】
2011500683.tif 000031
Ｄ、Ｂ、Ｙ、及びＺは、夫々独立して、−ＣＲ３１＝、−ＣＲ３２Ｒ３３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｎ＝、又は−ＮＲ３４−であり；
ｎは、０乃至３の整数であり；及びＲ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、及びＲ３４は、夫々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、又はカルボキシアルキルであり；
Ｃ.  （化３２）として定義されるシス−シクロプロパン酸、トランス−シクロプロパン酸、シス−シクロプロパンアミド、及びトランス−シクロプロパンアミドから選択されるシクロプロピル誘導体であり；
【化３２】
2011500683.tif 000032
Ｒ３５及びＲ３６は、夫々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、又はカルボキシアルキルであり、及び
Ｒ３７及びＲ３８は、夫々独立して、水素、アルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、又はジアルキルアミノカルボニルアルキルであり；
Ｄ.  化学式（ＶＩＩ−ｂ）（化３３）の置換基であり、
【化３３】
2011500683.tif 000033
Ｒ８及びＲ９は、上記に定義された如くであり；
Ｅ.  化学式（ＶＩＩ−ｃ）（化３４）の桂皮酸であり、
【化３４】
2011500683.tif 000034
Ｒ８及びＲ９は、上記に定義された如くであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、夫々独立して、水素、アルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホニルチオ、又はその他のカルボニル含有基であり、あるいは、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｎと一緒になって、少なくとも１つの置換基を含むヘテロシクリル基を形成し、該置換基は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルケノキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホン酸塩、チオ、又はその他のカルボニル含有基であり、あるいは、
Ｒ１及びＲ２、及び／又は、Ｒ４及びＲ５は、Ｒ３がシンナミド、化学式（ＶＩＩ−ａ）の置換基、化学式（ＶＩＩ−ｂ）の置換基、又は上記に定義されるシクロプロピル誘導体であるとき、一緒に結合して、５乃至７員のシクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリル環を形成し；あるいは、Ｒ２及びＲ３、及び／又は、Ｒ３及びＲ４、及び／又は、Ｒ４及びＲ５は、Ｒ１がシンナミド、化学式（ＶＩＩ−ａ）の置換基、化学式（ＶＩＩ−ｂ）の置換基、及び上記に定義されるシクロプロピル誘導体から選択されるとき、結合して、５乃至７員のシクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリル環を形成し；及び
Ａｒは、少なくとも１つの置換基を有する置換アリール又は置換へテロアリールであり、該置換基が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルケノキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホン酸塩、チオ、又はその他のカルボニル含有基であり；
又は、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、化学式（ＶＩＩＩ）（化３５）の化合物であって、
【化３５】
2011500683.tif 000035
式中、ｍは、０、１、又は２であり；Ｘは、非置換又は１もしくはそれ以上の置換基で置換された、Ｈ、シクロアルキル又はフェニルであり、該置換基は、低級アルキル、ヒドロキシ、又はハロゲンであり；ｎは、０又は１であり；Ｙは、フェニル、フラニル、インドール、又はピロールであり、これらは全て、１又はそれ以上の置換基で置換されることができ、該置換基は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、（３，５−ジメチルフェノキシ）プロポキシ、又はフェニルであり、ここでフェニルは、１又はそれ以上のハロゲン原子、ニトロ、アミノ、又はカルボキシル基で、さらに置換されることができ；
又は、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、化学式（ＩＸ）（化３６）の化合物であり、
【化３６】
2011500683.tif 000036
式中、点線は、結合又は非結合であり、Ｒ１は、水素、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ＳＨ，ＳＲ５、シアノ、ハロゲン、又はアミノであり；あるいは、
点線は、非結合であり、Ｒ１は、二重結合を介して環系に結合され、オキソであり；
Ｒ２は、水素であり、あるいは、Ｒ２は、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、水素、ＣＯＯＲ６、又はアミノカルボニルであり、あるいは、Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、又はヘテロシクロオキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、又はアルキルチオであり、あるいは、Ｒ４は、トリアルキルシリルもしくはトリアルキルシリルオキシ、Ｎ３、又はアミノであり、あるいは、
Ｒ４は、ヘテロ原子として窒素原子を少なくとも１つ含むヘテロシクリルであり、窒素原子を介して、化学式（ＩＸ）の化合物へと結合され、あるいは、Ｒ４は、オキソであり；及び
Ｒ５及びＲ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、化学式（Ｘ）（化３７）の化合物であって、
【化３７】
2011500683.tif 000037
式中、a - - - b 及び α - - - βの夫々は、独立して、単結合又は二重結合のいずれかであり；Ｒ１は、（化３８）であり、
【化３８】
2011500683.tif 000038
Ｒαは、Ｈ、任意にＯＨで置換されるＣ１−６アルキル、又はＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、又はアリール−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、ＯＨであり；−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＯＲ１９であり、ここで、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−４アルキルであり； 
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、又はアリール−Ｃ１−４アルキルであり；あるいは、Ｒ５は、−Ｏ−Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は、そのカルボニル残基を介してＯに結合したα−アミノ酸の残基であり；あるいは、Ｒ５は、−ＣＨＲ７−−ＣＯＲ８であり、ここで、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ヘテロＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、又はアリール−Ｃ１−４アルキルであり、及びＲ８は、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、又はＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９及びＲ１０の夫々は、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルであり、あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素と一緒にヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３は、化学式（Ｘ−ａ）（化３９）のラクタムであり、
【化３９】
2011500683.tif 000039
Ｒ３０は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール−Ｃ１−４であり；及び
Ｒ３１は、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルコキシ、ＨＯＯＣ−−Ｃ１−４アルコキシ、ＨＯＯＣ−−Ｃ１−４アルキル、Ｒ９ａＲ１０ａＮ−−Ｃ１−５アルコキシであり、ここでＲ９ａ及びＲ１０ａは、独立してＲ９又はＲ１０であり；
又は、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、化学式（ＸＩ）（化４０）の化合物、及びその光学異性体、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
【化４０】
2011500683.tif 000040
式中、Ｒ１６は、（化４１）であり；
【化４１】
2011500683.tif 000041
各Ｒ１７は、独立して、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１９、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ１９、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、又は−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、又は置換シクロアルキルであり；
ｑは、１、２、又は３であり；及び
ｐは、１又は２である、
ことを特徴とする請求項３に記載の治療薬。
【請求項１０】
前記治療薬が、局所的、経口的、眼周辺、眼内、注射を介して、経鼻的、エアロゾルを介して、挿入を介して、埋め込み型装置を介して、又は滴下を介して投与され；好ましくは、前記治療薬が、液滴、洗浄液、ネブライザー液、ジェル、軟膏、エアロゾル、スプレー、ポリマーミクロもしくはナノ粒子、溶液、懸濁液、固体、生分解性マトリックス、粉末、結晶、泡状物質、又はリポソームである担体媒体物中において投与され、任意に、前記治療薬が局所的に投与され、該局所投与が、ポンプ−カテーテルシステム、注入、連続的又は選択的放出装置、生体吸収性移植物、連続的又は持続的放出製剤、及びコンタクトレンズからなる群から選択される装置を介して、前記化合物を前記眼に注入することを含み；又は、代替的に、前記治療薬が注入によって投与され、該注入が、眼内、硝子体内、眼周囲、皮下、結膜下、眼球後、又は前房内に、実施されることを特徴とする請求項１に記載の治療薬。
【請求項１１】
治療的に有効量の前記治療薬が、眼に、局所性又は全身性送達によって送達され、又は前記投与が、前記化合物のジェル、クリーム、粉末、泡状物質、結晶、リポソーム、スプレー、ポリマーミクロもしくはナノ粒子、又は液状懸濁液形態における眼内滴下投与によって達成され、好ましくは、前記化合物が、被験体に、約１×１０−８乃至約１×１０−１モル／リットルの眼内又は網膜の濃度を達成するために十分な量で投与されることを特徴とする請求項１に記載の治療薬。
【請求項１２】
前記化合物が、少なくとも１年に１回、少なくとも１日に１回、少なくとも１週間に１回、又は少なくとも１ケ月に１回投与され、および任意に、被験体が糖尿病性網膜症の治療が必要であることを決定する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の治療薬。
【請求項１３】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストの投与の前に、併用して、同時に、又は後に、第２の治療薬を投与する工程をさらに含み、好ましくは、前記第２の治療薬が、抗酸化剤、抗炎症剤、抗菌剤、ステロイド剤、プロテインキナーゼＣインヒビター、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、血管新生抑制剤、補体インヒビター、及び抗アポトーシス剤からなる群から選択され、前記第２の治療薬が、ＬＦＡ−１上にアロステリック競合結合部位を備える抗接着治療薬であり、例えば、前記第２の治療薬が、抗接着治療抗体又は抗体フラグメントであることを特徴とする請求項１に記載の治療薬。
【請求項１４】
被験体に、糖尿病性網膜症診断検査を実施する工程と、
前記診断検査の結果に基づき、前記被験体が糖尿病性網膜症を患っているか否かを決定する工程と、
前記糖尿病性網膜症の診断時に、前記被験体に、有効量のリンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）アンタゴニストを薬学的に許容可能な製剤において投与する工程とを備えることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の治療薬および薬学的に許容可能な担体を含む眼送達用に製剤された医薬組成物であって、好ましくは、請求項１の化合物が、化学式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、又は（ＸＩ）の化合物であり、任意に、該医薬組成物が、局所的投与、注入を介した投与、又は移植物としての投与に好適であることを特徴とする医薬組成物。