(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程（Ａ）〜（Ｄ）を順に行うことを特徴とする、式[１] で示されるアセタール化合物の製造方法。
【化６】
0005907418.tif 000009
（ｎ＝０または１であり、ｎ＝０のとき、Ｒ１どうしは結合していてもよく、結合していなくてもよい。Ｒ１は、炭素数１または２のアルキル基あるいは炭素数１または２のアルキレン基であり、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキレン基である。）
工程（Ａ）：  式［１］で示されるアセタール化合物を、前記アセタール化合物の０．１質量倍以上の炭素数５〜８の炭化水素からなる溶剤に溶解させて溶液を得る工程、
工程（Ｂ）：  工程（Ａ）で得られた前記溶液に、前記アセタール化合物の０．５質量倍以上のｐＨ６〜１０の緩衝液を加えることで、前記緩衝液に前記アセタール化合物を抽出する工程、
工程（Ｃ）：  前記アセタール化合物を抽出した前記緩衝液に対して、クロロホルムおよびジクロロメタンからなる群より選ばれた一種以上の抽出溶媒を前記アセタール化合物の０．５質量倍以上の量で加えることによって、前記抽出溶媒中に前記アセタール化合物を抽出して抽出溶液を得る工程、
工程（Ｄ）：  工程（Ｃ）で得た前記抽出溶液を０．３ｋＰａ以下の減圧下、６５℃以下で蒸留する工程。
【請求項２】
前記アセタール化合物において、ｎ＝０であり、Ｒ１はエチル基であり、Ｒ２はエチレン基あるいは１−メチルエチレン基であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記工程（Ｂ）における前記緩衝液のｐＨが７〜９であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記工程（Ａ）における前記炭化水素溶剤の量が前記アセタール化合物の量の０．１〜１０質量倍であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つの請求項に記載の方法。
【請求項５】
前記工程（Ｂ）における前記緩衝液の量が前記アセタール化合物の量の０．５〜２０質量倍であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つの請求項に記載の方法。
【請求項６】
前記工程（Ｃ）における前記抽出溶媒の量が前記アセタール化合物の量の０．５〜２０質量倍であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つの請求項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分子内に水酸基を有するアセタール化合物の製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、薬剤や生理活性物質の血中滞溜性の向上や標的部位へのターゲティング機能等を付加するためのドラッグデリバリー素材として、ポリアルキレングリコール誘導体が利用されている。ポリアルキレングリコールは高分子量であるほど血中滞溜性の向上が認められることから、分子量数千以上のポリアルキレングリコール誘導体が多く利用されている。また、薬物との結合に利用される官能基として、アルデヒド基は１級アミンとシッフ塩基を形成し、還元的アミノ化により安定な２級アミンを形成する、また、結合後も２級アミンを有するために等電点の変化が少ない、といった優れた特長を持つ。さらに、標的となる薬剤がタンパク質である場合、アルデヒド基は反応条件によりＮ末端アミノ基に結合させることができるので、結合箇所の選択性の観点においても優れている。そのため、アルデヒド基を有するポリアルキレングリコール誘導体は、アミノ基を持つ薬剤との結合に広く利用されている。アルデヒド基を有するポリアルキレングリコール誘導体の薬剤修飾の上市例としては、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）を分子量２万のポリアルキレングリコール誘導体で修飾した薬剤が挙げられ、これは市場で大きな売上を上げている。現在も後発品の開発や他の薬剤への応用等、盛んに研究が進められており、アルデヒド基を有するポリアルキレングリコール誘導体の需要はますます高まっている。
【０００３】
アルデヒド基を有するポリアルキレングリコール誘導体を合成する方法としては、以下の二つの製法がある。一つ目の方法では、水酸基を有するアセタール化合物の水酸基をアルコラート化する等反応性を高めて、ポリアルキレングリコール末端に結合させた後に、アセタール基を加水分解して末端アルデヒド体を合成する。二つ目の方法では、アルカリ触媒下で水酸基を有するアセタール化合物の水酸基にアルキレンオキシドを付加重合した後に、アセタール基を加水分解する。どちらの方法においても、アルデヒド基を有するポリアルキレングリコール誘導体の原料としては、分子内にアルデヒドの保護基であるアセタール基、及び水酸基を持つ化合物が用いられる。
【０００４】
アセタール化合物原料中に水酸基を有する反応性不純物が存在すると、前者ではポリアルキレングリコール誘導体に結合、後者ではアルキレンオキシドが付加重合することで、いずれも目的物以外のポリアルキレングリコール誘導体となる。このような不純物が残存すると、薬剤の純度が低下し、また不均一性や性能の阻害を引き起こす要因となり、大きな問題となる。
【０００５】
この副生したポリアルキレングリコール構造を持つ不純物と、目的物であるアルデヒド基を有するポリアルキレングリコール誘導体との違いは、数千〜数万の分子量のうち末端構造がわずかに異なるだけである。そのため化学的物性が類似しており、ポリアルキレングリコール誘導体を精製することは非常に困難である。血中滞留性が向上する高分子量範囲においては、さらに目的物との物性差が少なくなるため、精製が困難になる。また、アルデヒド基という反応性置換基を有するため、精製操作によっては、かえって副反応を起こし純度を落とす可能性もある。以上の理由から、高純度のポリアルキレングリコール誘導体を製造するためには、ポリアルキレングリコール誘導体の原料であるアセタール化合物を高純度に製造することが必要である。
【０００６】
原料である水酸基を有するアセタール化合物中の反応性不純物としては、ポリアセタール、アルコール、及び酸化防止剤が挙げられる。
【０００７】
ポリアセタールについては、一般にアセタール基は熱により分解を受けやすいため、分子間でアセタール交換が起こることによって副生する。アルコールは、上記ポリアセタール化の際にアセタール基を形成するアルコールが脱離して副生する。酸化防止剤は、目的物の安定性改善のために添加する以外に、以下のような混入機構がある。例えば、非特許文献１（ＡＣＴＡ  ＣＨＥＭＩＣＡ  ＳＣＡＮＤＩＮＡＶＩＣＡ  ２７（１９７３）２３９−２５０）では、エチルエステルを有するアセタール化合物を水素化リチウムアルミニウムを用いて還元し、水酸基を有するアセタール化合物を合成している。この還元反応では、一般的にはエーテル溶媒が用いられている。通常、エーテル溶媒として用いられるジエチルエーテルやテトラヒドロフラン等の脂肪族エーテルは、酸素により酸化して過酸化物となるのを防止する目的で、一般的には２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（ＢＨＴ）等の酸化防止剤が添加されている。このように合成にエーテル溶媒を用いるとＢＨＴが混入する。
【０００８】
これら３種類の不純物は、これまでに報告されている水酸基を有するアセタール化合物の製法では混入してしまう。例えば水酸基を有するアセタール化合物をポリアルキレングリコール誘導体に結合させた例として、特許文献１（ＵＳ２００５／０１７６８９６  Ａ１）では、３，３−ジエトキシ−１−プロパノールをトルエン中で共沸脱水後、アルコラート化し、ポリアルキレングリコール誘導体に結合させている。この方法では、トルエン以上の沸点であるポリアセタールやＢＨＴといった水酸基を有する不純物が残存してしまう。
【０００９】
また、水酸基を有するアセタール化合物にアルキレンオキシドを付加重合させた例として、非特許文献２（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０００、３３、５８４１−５８４５）が挙げられる。同文献では、３，３−ジエトキシ−１−プロパノールを蒸留しており、昇華性物質であるＢＨＴが昇華して目的物と混在し、末端にＢＨＴの構造を持つポリアルキレングリコール誘導体が副生してしまう問題がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】「ＡＣＴＡ  ＣＨＥＭＩＣＡ  ＳＣＡＮＤＩＮＡＶＩＣＡ」  ２７（１９７３）２３９−２５０
【非特許文献２】「Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０００、３３、５８４１−５８４５」
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＵＳ２００５／０１７６８９６  Ａ１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
水酸基を有するアセタール化合物の製造に関して、これまでに報告されている製造法ではポリアセタール、アルコール及び酸化防止剤の混入を防ぐことはできない。そのため、高純度のアルデヒド基を有するポリアルキレングリコール誘導体を合成するために、水酸基を有するアセタール化合物を高純度に製造する方法が求められていた。
【００１３】
本発明の課題は、医薬品用途に使用されるアルデヒド基を有するポリアルキレングリコール誘導体の原料である、分子内に水酸基を有するアセタール化合物を高純度に製造するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、水酸基を有するアセタール化合物は、酸化防止剤を除去すると蒸留操作中等の熱によりポリアセタール化が起こり、アルコールの副生を伴って分解することを発見した。
【００１５】
すなわち、酸化防止剤を除去すると、水酸基を有するアセタール化合物の安定性が著しく低下し、高純度のポリアルキレングリコール誘導体を製造する際に不純物となる、ポリアセタールやアルコールが多く副生してしまう。この知見に基づき、さらに鋭意研究を重ねた結果、酸化防止剤を除去しても６５℃以下で減圧蒸留を行うことで上記不純物含量が極めて低いアセタール化合物を得、高純度のポリアルキレングリコール誘導体を製造することができた。
【００１６】
すなわち、本発明は、下記工程（Ａ）〜（Ｄ）を順に行うことを特徴とする、式[１] で示されるアセタール化合物の製造方法に係るものであり、またこの方法によって得られたアセタール化合物に係るものである。
【００１７】
【化１】
0005907418.tif 000002
（ｎ＝０または１であり、ｎ＝０のとき、Ｒ１どうしは結合していてもよく、結合していなくてもよい。Ｒ１は、炭素数１または２のアルキル基あるいは炭素数１または２のアルキレン基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキレン基である。）
【００１８】
工程（Ａ）：  式［１］で示されるアセタール化合物を、式［１］の化合物の０．１質量倍以上の炭素数５〜８の炭化水素からなる溶剤に溶解させて溶液を得る工程、
工程（Ｂ）：  工程（Ａ）で得られた溶液に、式［１］の化合物の０．５質量倍以上のｐＨ６〜１０の緩衝液を加えることで、緩衝液に式［１］の化合物を抽出する工程、
工程（Ｃ）：  前記アセタール化合物を抽出した緩衝液に対して、クロロホルムおよびジクロロメタンからなる群より選ばれた一種以上の抽出溶媒を式［１］の化合物の０．５質量倍以上の量で加えることによって、抽出溶媒中に式［１］の化合物を抽出して抽出溶液を得る工程、
工程（Ｄ）：  工程（Ｃ）で得た抽出溶液を０．３ｋＰａ以下の減圧下、６５℃以下で蒸留する工程。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の方法によれば、ポリアセタール、アルコール、及び酸化防止剤等の不純物含量の少ない水酸基含有アセタール化合物を製造することができる。本発明の方法によって得られたアセタール化合物を原料にすることで、非常に不純物含量が少ないアセタール基を末端構造にもつポリアルキレングリコール誘導体を合成することができる。さらに、アセタール基を加水分解することでアルデヒド基に変換できるので、高純度のアルデヒド基を有するポリアルキレングリコール誘導体を合成することができる。ドラッグデリバリー素材として広く用いられているアルデヒド基を有するポリアルキレングリコール誘導体を高純度化することで、薬剤の性能や均一性を高める効果が期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の詳細は、工程（Ａ）〜（Ｄ）を順に行うことを特徴とする、式[１]で示されるアセタール化合物を製造する方法である。
【００２１】
【化２】
0005907418.tif 000003
【００２２】
式［１］において、ｎ＝０または１であり、ｎ＝０のとき、Ｒ１どうしは結合してもしていなくてもよい。ｎ＝０のときには、式［１］は以下の式［１ａ］または［１ｂ］のように表される。ただし、式［１ａ］の場合には、Ｒ１は、炭素数１または２のアルキル基となる。式［１ｂ］の場合には、Ｒ１は、炭素数１または２のアルキレン基となる。
【００２３】
【化３】
0005907418.tif 000004
【００２４】
【化４】
0005907418.tif 000005
【００２５】
また、ｎ＝１のときには、式［１］は以下のように表される。この場合、Ｒ１は、炭素数１または２のアルキレン基である。
【００２６】
【化５】
0005907418.tif 000006
【００２７】
Ｒ１は、炭素数１または２のアルキル基あるいは炭素数１または２のアルキレン基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。
【００２８】
アセタール基の具体的な例としてはｎ＝０、Ｒ１がメチル基であるジメトキシ基、ｎ＝０、Ｒ１がエチル基であるジエトキシ基、ｎ＝０、Ｒ１がメチレン基である１，３−ジオキソラン基、ｎ＝１、Ｒ１がメチレン基である１，３−ジオキサン基、ｎ＝０、Ｒ１がエチレン基である１，３−ジオキセパン基、ｎ＝１、Ｒ１がエチレン基である１，３−ジオキソカン基等であり、好ましくはｎ＝０、Ｒ１がエチル基のジエトキシ基の場合である。
【００２９】
Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキレン基であり、途中で分岐していてもよい。好適な実施形態としてはエチレン基の場合であるが、アルデヒド基へ変換された場合の反応性を考慮した場合、１−メチルエチレン基も好適な実施形態である。
【００３０】
以下、各工程を詳細に説明する。
「工程（Ａ）：  式[１]で示されるアセタール化合物を、式［１］の化合物の０．１質量倍以上の炭素数５〜８の炭化水素からなる溶剤に溶解させて溶液を得る工程」
【００３１】
工程（Ａ）は、式［１］の化合物と、その中に含まれている低極性不純物、主にＢＨＴ等の酸化防止剤とを溶解するための工程である。
炭素数５〜８の炭化水素溶剤は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、トルエン等が挙げられ、好ましくはヘキサン、ヘプタンで、より好ましくはヘキサンである。ここで高極性の溶剤を用いると、式［１］の化合物との親和性が高く、後工程での水層への回収が困難となるので、上記溶剤が好ましい。
【００３２】
炭化水素溶剤の量は、式［１］の化合物量の０．１質量倍以上であり、０．１〜１０質量倍が好ましく、より好ましくは１〜１０質量倍であり、特に好ましくは１〜５質量倍である。０．１質量倍未満では精製効率が落ちるので、好ましくない。
【００３３】
式［１］の化合物に炭化水素溶剤を加えて攪拌する工程では、十分に均一化するため攪拌は５分以上行うことが好ましい。
【００３４】
「工程（Ｂ）：  工程（Ａ）で式［１］の化合物を炭化水素溶剤に溶解した溶液に０．５質量倍以上のｐＨ６〜１０の緩衝液を加え、式［１］の化合物の抽出を行う工程」
工程（Ｂ）は、工程（Ａ）で溶解させた式［１］を炭化水素溶剤中から回収し、式［１］中に含まれている低極性不純物、主にＢＨＴ等の酸化防止剤を除去する工程である。
【００３５】
緩衝液は、上記溶剤中から式［１］を回収するために用いる。緩衝液のｐＨは６〜１０、より好ましくは７〜９であり、特に好ましくは７．５〜８．５である。
【００３６】
緩衝液のｐＨについては、６より小さいと酸によるアセタールの分解が引き起こされ、ポリアセタール形成、及びアルコールが副生することから、ｐＨ６以上が好ましい。また強塩基では塩基成分が次工程で用いるクロロホルム、あるいはジクロロメタンと反応することから、ｐＨ１０以下とすることが好ましい。通常用いられる緩衝液、例えばトリス緩衝液、塩酸緩衝液、リン酸緩衝液、炭酸緩衝液、イミダゾール緩衝液、ジエタノールアミン緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、ＨＥＰＥＳやＢＩＣＩＮＥ等のグッド緩衝液等を用いることができる。
【００３７】
緩衝液の量は０．５質量倍以上が好ましく、より好ましい範囲は０．５〜２０質量倍である。０．５質量倍未満では量が少ないため、前記溶剤中からの回収率が低下する。
【００３８】
工程（Ｂ）の抽出操作では、式［１］が溶解した炭化水素溶剤と緩衝液を攪拌、静置させる。有機層から式［１］を十分に抽出するためには５分以上攪拌し、攪拌停止後は５分以上静置し、分層させてから水層を回収する。攪拌時間の上限に制限はないが、水との長時間の接触によりアセタール基が加水分解する恐れがあることから、５時間未満が好ましい。同様の理由で静置時間もできるだけ短くすることが好ましい。
【００３９】
緩衝液での抽出時の温度は５〜４０℃で行うのが望ましい。５℃未満では緩衝液の塩類の析出が生じる恐れがある。また、４０℃より高温では熱履歴により、式［１］が分解する恐れがある。この抽出操作は回収率を上げるため、複数回繰り返し行ってもよい。
【００４０】
「工程（Ｃ）：  工程（Ｂ）で式［１］の化合物を抽出した緩衝液に、クロロホルムおよびジクロロメタンからなる群より選ばれた一種以上の抽出溶媒０．５質量倍以上を加えて、式［１］を抽出する工程」
工程（Ｃ）は、式［１］と水溶性不純物、主にポリアセタール体が溶解している水層から、クロロホルムあるいはジクロロメタンまたはそれらの混合物を用いて、式［１］の化合物を抽出する工程である。
【００４１】
抽出に用いるクロロホルムあるいはジクロロメタン量は式［１］の化合物に対し、合計量で０．５質量倍以上であり、０．５〜２０質量倍が好ましく、より好ましくは１〜２０質量倍である。０．５質量倍未満では水層からの式［１］の化合物の回収が悪く、収率が悪くなる。
【００４２】
工程（Ｃ）の抽出操作では、式［１］の化合物が溶解した緩衝液と、クロロホルムおよびジクロロメタンからなる群より選ばれた一種以上の溶媒とを攪拌、静置させる。水層から式［１］を十分に抽出するためには５分以上攪拌し、攪拌停止後は５分以上静置し、分層させてからクロロホルムあるいはジクロロメタンを回収する。攪拌時間の上限に制限はないが、クロロホルムあるいはジクロロメタンとの長時間の接触によって、微量に含まれている酸による分解、及びポリアセタール化する恐れがあることから、５時間未満が好ましい。同様の理由で静置時間もできるだけ短くすることが好ましい。
【００４３】
抽出時の温度は５〜４０℃で行うのが望ましい。５℃未満では緩衝液の塩類の析出が生じる恐れがある。また、４０℃を超えるとクロロホルムあるいはジクロロメタンの気化による臭気を伴い、安全性の観点から好ましくない。また、クロロホルムあるいはジクロロメタンが分解して塩化水素が発生し、アセタール基が分解する恐れがある。
【００４４】
「工程（Ｄ）：  工程（Ｃ）で式［１］の化合物を抽出した抽出液を、０．３ｋＰａ以下の減圧下、６５℃以下で蒸留する工程」
（Ｄ）の工程は、式［１］にわずかに含まれているアルコール及びポリアセタールと、クロロホルムあるいはジクロロメタンを除去するために、蒸留を行う工程である。アセタール基の熱劣化を抑えるため、減圧、低温で蒸留することで高純度の式［１］を得る工程である。
【００４５】
クロロホルムあるいはジクロロメタンが抽出液に残存すると、これらの溶剤が分解して生じる塩化水素等の酸により、式［１］のアセタール化合物の分解が引き起こされる。これは式［１］の化合物を保存する上で非常に不利となる。また、式［１］の化合物を原料として、アルキレンオキシドを付加重合してポリアルキレングリコール誘導体を製造する際に、アルカリ触媒を用いるため、強塩基と反応するクロロホルムあるいはジクロロメタンが残存することは問題となる。
【００４６】
蒸留前に、前工程で使用した溶剤や不純物アルコール等の低沸点不純物を濃縮により除去することが好ましい。濃縮時の温度は６５℃以下とすることが好ましい。これが６５℃より高温では式［１］のアセタール基が分解し、エタノールやポリアセタールの副生等が起こる恐れがある。この観点からは、濃縮時の温度は、６０℃以下が更に好ましい。また、濃縮時の温度を２０℃以上とすることによって、溶媒の留去に必要な時間を短縮できる。この観点からは、濃縮時の温度は、３０℃以上とすることが更に好ましい。
【００４７】
蒸留前に、水層からの抽出時に混入した水分を除去するために、脱水操作を行ってもよい。脱水方法としては、共沸脱水や乾燥剤による脱水方法がある。水と近い沸点をもつ溶剤との共沸脱水では熱履歴による劣化が問題となるため、乾燥剤を用いて行うことが好ましい。乾燥剤としては、例えばモレキュラーシーブスのようなゼオライトが挙げられる。乾燥剤として硫酸マグネシウムや塩化カルシウム等の酸性物質を使用すると、アセタールが分解し、アルコールやポリアセタールの副生等が起こる恐れがある。乾燥剤の使用量としては式［１］の１〜５０質量％が好ましい。乾燥温度としては、５〜４０℃で行うことが好ましい。
【００４８】
蒸留工程を０．３ｋＰａ以下の減圧下、６５℃以下で行うことで、式[１]で示されるアセタール化合物を純度良く、高収率で得ることができる。蒸留の際、不活性ガスを吹き込んでもよい。真空度が０．３ｋＰａより大きい場合、アセタール化合物の蒸留温度が高くなり、アセタール基分解の恐れがある。この観点からは、真空度を０．２ｋＰａ以下とすることが更に好ましい。また、６５℃よりも蒸留温度が高い場合、蒸留中にもアセタール化合物中のアセタール基が分解し、アルコールやポリアセタールの副生等が起こり、収率が悪くなる問題がある。この観点からは、蒸留温度を６０℃以下とすることが更に好ましい。また、蒸留温度を２０℃以上とすることによって，蒸留に必要な時間を短縮できる。この観点からは、蒸留温度を３０℃以上とすることが更に好ましい。
【００４９】
（Ａ）〜（Ｄ）の各工程を順に経ることで高純度の式［１］を得ることができる。この順序を変更すると不純物を除去できなくなる。
【００５０】
ＢＨＴは昇華性物質であり、（Ｄ）の蒸留工程までにＢＨＴを除去していない場合、蒸留時に目的物である式［１］の画分に含まれてしまう恐れがある。この後（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）工程を行っても、ポリアセタール化や、アルコール副生がわずかに起こる可能性があり、さらに抽出に用いる溶剤を十分に除去するためには再び蒸留を行わなければならない。以上の理由から工程の順番が重要である。
【００５１】
以上の方法で製造することで、ポリアセタール、アルコール、及び酸化防止剤等の反応性不純物を含まない高純度の式［１］の化合物を得ることができる。また、これを原料に用いることで高純度のアルデヒド基を有するポリアルキレングリコール誘導体を製造することができる。すなわち、本発明により製造された式［１］の化合物はドラッグデリバリー素材の原料として有用である。
【実施例】
【００５２】
以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明する。
水酸基を有するアセタール化合物の分析はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で行った。ＧＣシステムはＡｇｉｌｅｎｔ社製ＨＰ６８９０Ｐｌｕｓを用い、下記条件にて測定を行った。
検出器： 水素炎イオン化検出器
キャピラリカラム： ＨＰ−５ Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｅｄ  ５％  ＰＨ  ＭＥ  Ｓｉｌｏｘａｎｅ  ３０ｍ×０．３２ｍｍ×０．２５μｍ
カラム温度： ７０℃、４分  →  ５℃／ｍｉｎで２４０℃まで昇温  →        ２４０℃、１２分
注入口温度： ２８０℃
検出器温度： ２５０℃
キャリアーガス： ヘリウム
流速： ２３ｃｍ／ｓｅｃ
注入量： ０．２μｌ
スプリット比： １：１００
【００５３】
ポリエチレングリコール誘導体の評価は液体クロマトグラフィーにより行った。液体クロマトグラフィーのシステムはＷＡＴＥＲＳ社製ＡＬＬＩＡＮＣＥを用い、ＧＰＣ及びＨＰＬＣ分析を行った。それぞれの分析条件を以下に示す。
【００５４】
ＧＰＣ分析
検出器： ＲＩ
展開溶媒： １００ｍＭ酢酸ナトリウム、０．０２％ＮａＮ３緩衝液            （ｐＨ５．２）
流速： ０．５ｍｌ／ｍｉｎ
カラム： Ｕｌｔｒａｈｙｄｒｏｇｅｌ５００＋Ｕｌｔｒａｈｙｄｒｏｇｅｌ  ２５０
（ＷＡＴＥＲＳ）
カラム温度： ３０℃
サンプル量： ５ｍｇ／ｍｌ  ２０μｌ
【００５５】
ＨＰＬＣ分析
ＨＰＬＣサンプルの調整
ポリエチレングリコール誘導体２０ｍｇに、０．１Ｍ酢酸緩衝液ｐＨ４．０を２ｍl加えて攪拌後、４０ｍｇ／ｍｌ ｐ−アミノ安息香酸メタノール溶液を６８μl加えて撹拌した。次に１０ｍｇ／ｍｌシアノ水素化ホウ素ナトリウム水溶液を１２８μｌ加えて、撹拌しながら７５℃で２時間反応させた。
検出器： ＲＩ
展開溶媒： １．５ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ８．０）
流速： １．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム： ＥＳ−５０２Ｎ（旭化成）
カラム温度： ３０℃
サンプル量： ５ｍｇ／ｍｌ  ２０μｌ
【００５６】
ＢＨＴにエチレンオキシドが付加重合した構造を持つポリエチレングリコール誘導体の検出は１Ｈ−ＮＭＲを用いて行った。ＮＭＲ装置はＪＮＭ−ＥＣＰ４００（ＪＥＯＬ  ＮＭＲ）、制御解析システムはＤＥＬＴＡ、及びデータ解析システムはＡＬＩＣＥを用いた。以下に分析条件を示す。
【００５７】
溶媒： 重クロロホルム（０．０５％ＴＭＳ）
サンプル濃度： ２５ｍｇ／ｍｌ
測定温度： ２５℃
積算回数： １２８
【００５８】
[実施例１−１]
以下、用いるテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は４オングストロームのモレキュラーシーブスで一晩脱水した。５Ｌ４つ口フラスコ内を窒素ガスで置換し、ＴＨＦ２．２ｋｇ仕込んで、１０℃以下に冷却した。次に水素化リチウムアルミニウム５０ｇを仕込み、３，３−ジエトキシプロピオン酸エチル２５０ｇを内温が１０℃を超えないように滴下した。滴下終了後、２０℃に昇温して１時間反応を行った。反応後、蒸留水４２０ｇを加えて２時間攪拌した後、ＮＯ．２ろ紙でろ過後、ＴＨＦ１．１ｋｇでケーキ洗浄を行った。ろ液を４０℃で濃縮して粗３，３−ジエトキシ−１−プロパノール（以下３３ＤＥＰ）２１３ｇを得た。
【００５９】
５Ｌ４つ口フラスコに粗３３ＤＥＰ２００ｇを仕込み、ヘキサン１ｋｇを添加し１時間攪拌した（工程（Ａ））。次に０．１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．５）１ｋｇを添加して２０分間攪拌後、５Ｌ分液ロートに移送し分層するまで静置した。水層を抜き取り後、ヘキサン層を５Ｌ４つ口フラスコに戻し、再び０．１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．５）１ｋｇを添加した。２０分間攪拌後、再び５Ｌ分液ロートに移送して分層するまで静置し、水層を回収した。水層は５Ｌ４つ口フラスコに回収した（工程（Ｂ））。ここへクロロホルム２ｋｇ添加し、３０分間攪拌した後に５Ｌ分液ロートに移送して１５分静置して分層させた。クロロホルム層を回収し、水層を５Ｌ４つ口フラスコに戻し、再びクロロホルム２ｋｇで同様の操作を行ってクロロホルム層を回収した（工程（Ｃ））。次に回収したクロロホルム層をエバポレーターを用いて４０℃で濃縮し、留去が止まった後に微量の窒素によりバブリングさせながら溶剤を留去した。その後４オングストロームのモレキュラーシーブス２０ｇで５時間攪拌後、ろ過を行って３３ＤＥＰ１８８ｇを得た。
【００６０】
上記操作で得られた３３ＤＥＰ１５０ｇを３００ｍＬ４つ口フラスコに仕込み、減圧下で蒸留を開始した。真空度０．４ｋＰａで、バス温３８℃、内温３６℃、及び塔頂温度３３℃において初留が出始めた。留出が止まってから徐々にバス温を上げていき、真空度０．２ｋＰａで、バス温５８℃、内温５５℃、及び塔頂温度５４℃にて主留の留出が始まった。その後塔頂温度が６０℃を超えないように蒸留を行い、主留１３８ｇを得た（工程（Ｄ））。得られた主留についてＧＣ分析を行った。結果を表１に示す。
【００６１】
[実施例１−２]
実施例１−１に示す方法で粗３３ＤＥＰを得た。粗３３ＤＥＰ３００ｇを５Ｌ４つ口フラスコに仕込み、ヘキサン１．５ｋｇを添加し１時間攪拌した（工程（Ａ））。次に０．１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．５）１．５ｋｇを添加し、２０分間攪拌後、５Ｌ分液ロートに移送し分層するまで静置した。水層を回収後、ヘキサン層を５Ｌ４つ口フラスコに戻し、再び０．１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．５）１．５ｋｇを加えて同様の操作を行い、水層を回収した（工程（Ｂ））。ここへジクロロメタン３ｋｇを添加し、３０分間攪拌後、５Ｌ分液ロートに移送して１５分静置して分層させた。ジクロロメタン層を回収後、水層を５Ｌ４つ口フラスコに戻し、再びジクロロメタン３ｋｇで同様の操作を行ってジクロロメタン層を回収した（工程（Ｃ））。回収したジクロロメタン層を４０℃で濃縮後、さらに微量の窒素でバブリングさせながら溶剤を留去した。その後４オングストロームのモレキュラーシーブス３０ｇで５時間攪拌し、ろ過を行って３３ＤＥＰ２７７ｇを得た。
【００６２】
上記操作で得られた３３ＤＥＰ２６７ｇを５００ｍＬ４つ口フラスコに仕込み、蒸留を開始した。真空度０．４ｋＰａで、バス温３５℃、内温３３℃、及び塔頂温度３０℃において初留が出始めた。留出が止まってから徐々にバス温を上げていき、真空度０．２ｋＰａで、バス温５８℃、内温５６℃、及び塔頂温度５５℃にて主留の留出が始まった。その後塔頂温度が６０℃を超えないように蒸留を行い、主留２４４ｇを得た（工程（Ｄ））。得られた３３ＤＥＰについてＧＣ分析を行った。結果を表１に示す。
【００６３】
[比較例１−１] 
実施例１−１に示す方法で粗３３ＤＥＰを得、４０℃で濃縮後、３３ＤＥＰ１０３ｇを３００ｍＬ４つ口フラスコに仕込み蒸留を行った。真空度０．４ｋＰａで、バス温３８℃、内温３５℃、及び塔頂温度２９℃において初留を回収し始め、留出が止まってから徐々にバス温を上げていった。次に、真空度０．２ｋＰａで、バス温５９℃、内温５６℃、及び塔頂温度５４℃にて主留の留出が始まった。その後留出時の塔頂温度が６０℃を超えないように蒸留を行い、主留９１ｇを得た。すなわち、実施例１−１の方法のうち、抽出工程を行わずに３３ＤＥＰを製造した。得られた３３ＤＥＰについてＧＣ分析を行った。結果を表１に示す。
【００６４】
[比較例１−２] 
実施例１−１に示す方法で粗３３ＤＥＰを得、実施例１−１と同じ抽出工程を行った。得られた３３ＤＥＰ１１０ｇを３００ｍＬ４つ口フラスコに仕込み蒸留を行った。真空度０．４ｋＰａで、バス温３５℃、内温３３℃、及び塔頂温度２９℃において初留を回収し始めた。その後バス温を上げていき、真空度０．５ｋＰａで、バス温７２℃、内温７０℃、及び塔頂温度７０℃にて主留の回収を始めた。塔頂温度７０℃で留出が止まるまで蒸留操作を行い、主留５９ｇを得た。すなわち、実施例１−１の方法のうち、蒸留工程の塔頂温度を７０℃で行って３３ＤＥＰを製造した。蒸留後得られた主留についてＧＣ分析を行った。結果を表１に示す。
【００６５】
[比較例１−３] 
実施例１−１の蒸留前サンプルを用いてＧＣ分析を行った。
【００６６】
【表１】
0005907418.tif 000007
【００６７】
実施例１−１の方法によりＢＨＴを除去しても、蒸留を６５℃以下で行うことで、アセタール化合物を高純度かつ高収率で得ることができた。また、実施例１−２のように、工程（ｃ）で用いる抽出溶媒をジクロロメタンとしても、高純度かつ高収率でアセタール化合物を得ることができた。
【００６８】
比較例１−１のように抽出工程を行わず、ＢＨＴを除去せずに蒸留した場合、ＢＨＴは昇華性物質であるため主留にＢＨＴが検出された。このように比較例１−１の製法では３３ＤＥＰにＢＨＴが混入することが分かった。
【００６９】
比較例１−２のように抽出工程を経た３３ＤＥＰは安定性が悪く、７０℃で蒸留すると、主留中のポリアセタールとエタノールが増加した。これはポリアセタール、及びエタノールを末端構造にもつポリアルキレングリコール誘導体の副生原因となる。また、７０℃で主留の留出が止まるまで蒸留操作を続けたが、収率は５３．６％と悪かった。この原因としては７０℃で蒸留を続けることで３３ＤＥＰが分解していることが挙げられ、蒸留残渣をＧＣ分析したところ、ポリアセタール体は約８０％と多く含まれており、アセタール基の分解が確認された。比較例１−２の条件では主留に水酸基を有するポリアセタールが混入し、また、主留の収率を大きく落とす要因にもなり、コスト面でも不利であることが分かった。
【００７０】
比較例１−３のように抽出工程のみ行い、蒸留を行わない場合、クロロホルムの残存が認められた。クロロホルムが残存すると、クロロホルムが分解して塩化水素等の酸が生じ、アセタール基分解の恐れがある。また、アルキレンオキシドを付加重合してポリアルキレングリコール誘導体を製造する際に、アルカリ触媒を用いるため、強塩基と反応するクロロホルムの残存は問題となる。
【００７１】
[実施例２]
５Ｌオートクレーブに１Ｌのメタノールを添加して還流洗浄後、メタノールを廃棄し、０．８ｋＰａ以下、１２０℃で５時間乾燥させた。
【００７２】
５Ｌオートクレーブに、実施例１−１に示す方法で製造した３３ＤＥＰ５９．２ｇ（０．４０ｍｏｌ）にソジウムメチラート２８％メタノール溶液１０．０ｇ、脱水トルエン２１０ｇを加え、５０℃、３０ｋＰａ以下でメタノールをトルエンと共沸させ全量除去した。１２０℃まで昇温後エチレンオキシド１．８９ｋｇを加えて重合させ、得られたポリアルキレングリコール誘導体１．６５ｋｇを抜き取り後、１２０℃でエチレンオキシド０．９５ｋｇを重合させた。その後８５％リン酸０．４９ｇを加えて、反応を中断し、アセタール基を有するポリアルキレングリコール誘導体（ＨＯ−ＰＥＧ−Ａｃｅｔａｌ）を１．０６ｋｇ得た。
【００７３】
１Ｌ４つ口フラスコにＨＯ−ＰＥＧ−Ａｃｅｔａｌ１００ｇ、トルエン４００ｇ、ＢＨＴ０．１ｇを加えて攪拌しながら還流脱水した。４０℃まで冷却後トリエチルアミン１．１ｇ、塩化メタンスルホン酸０．９ｇ添加し、４０℃で３時間反応させた。次にソジウムメチラート２８％メタノール溶液を３．７ｇ加えて７０℃、３時間反応させた。５Ａのろ紙を敷いたヌッチェを用いて反応液を吸引ろ過後、トルエン１００ｇでろ過ケーキの洗浄を行い、得られたろ液にヘキサン３８０ｇを加えて晶析した。再び吸引ろ過し、得られた結晶に酢酸エチル４３０ｇを添加して４０℃で加温溶解後、３０℃まで冷却してヘキサン３３０ｇを加えて晶析した。吸引ろ過後、結晶を乾燥させたところ、アセタール基を有するポリアルキレングリコール誘導体の末端水酸基をメトキシ化した化合物（ＭｅＯ−ＰＥＧ−Ａｃｅｔａｌ）９１ｇを得た。
【００７４】
１ＬビーカーにＭｅＯ−ＰＥＧ−Ａｃｅｔａｌ ９０ｇ、蒸留水１７００ｇを添加して室温にて攪拌、溶解させた。この水溶液に８５％リン酸を加えてｐＨ１．５に調整し、２時間加水分解を行った。４００ｇ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６．５に調整後、食塩２７０ｇを添加、溶解させた後に、さらに４００ｇ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ７．０に調整した。クロロホルム９００ｇで抽出後、５０℃にて濃縮を行った後、酢酸エチル２７０ｇを添加した。硫酸マグネシウム４．５ｇを加えて２５℃で３０分間攪拌した後に、５Ａのろ紙を敷いたヌッチェを用いて吸引ろ過を行い、得られたろ液にヘキサンを加えて晶析した。吸引ろ過して結晶を回収、乾燥させてアルデヒド基を有するポリアルキレングリコール誘導体（ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＨＯ）７９ｇを得た。得られたＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＨＯについてＧＰＣ、ＬＣ、及びＮＭＲ分析を行った。
【００７５】
[比較例２−１]
比較例１−１で得られた３３ＤＥＰを用いて実施例２と同様の操作を行い、ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＨＯを得た。すなわち、ＢＨＴを含む３３ＤＥＰを原料に用いて実施例２と同様にＧＰＣ、ＬＣ、及びＮＭＲ分析を行った。分析結果を表２に示す。
【００７６】
[比較例２−２]
比較例１−２で得られた３３ＤＥＰを用いて実施例２と同様の操作を行い、ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＨＯを得た。実施例２と同様にＧＰＣ、ＬＣ、及びＮＭＲ分析を行った。分析結果を表２に示す。
【００７７】
[比較例２−３]
比較例１−３で用いた３３ＤＥＰを用いて実施例２と同様の操作を行った。
【００７８】
【表２】
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【００７９】
実施例２のように、本発明により製造した３３ＤＥＰを原料にすることで、ＢＨＴ−ＰＥＧを副生することなく、分子量２万の高純度のアルデヒド基を有するポリアルキレングリコール誘導体を製造することができた。
【００８０】
比較例２−１の結果、あらかじめＢＨＴを除去せずに３３ＤＥＰにエチレンオキシドを重合させると、ＢＨＴの水酸基にエチレンオキシドが付加した不純物（ＢＨＴ−ＰＥＧ）が検出された。これは薬剤の不均一性を招く恐れがある。
【００８１】
比較例２−２の結果、熱劣化により純度が低下した３３ＤＥＰを用いてＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＨＯを製造すると、アルデヒド化率が低下した。これは熱劣化した３３ＤＥＰがエチレンオキシド付加時の熱によって、アセタール基の分解が進み、アルデヒド化率が低下したと考えられる。
【００８２】
比較例２−３について、ソジウムメチラートを加えたところで副生した食塩によって白濁し、ＮＭＲで分析したところアセタールの分解が認められた。クロロホルムが混在するとアルカリ触媒と反応するため、アルカリ触媒が消費されてしまい、ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＨＯを合成できなかった。