【手続補正書】
【提出日】平成23年10月12日(2011.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の、実質的にジアステレオマーとして純な組成物を得るための方法であって、
前記式（Ｉ）の化合物対アステリスクで示されるキラル中心において反対の立体化学を持つ化合物の比が少なくとも８：１である組成物を得るように前記式（Ｉ）の化合物をジアステレオマーの混合物より結晶化するステップを含み、ここで前記式（Ｉ）の化合物は
【化５０】
2010540658.tif 000001
またはその塩であって、
式中、
ｚは単結合もしくは二重結合であって、そしてｚが二重結合であるときＸ２がＣでかつＹ１が水素であるという条件であり；そしてｚが単結合であるとき、Ｘ２がＣＨもしくはＯであるという条件であり；
Ｘ１はＯ、ＳもしくはＣＮであり、そしてＸ１がＣＮもしくはＳであるとき、Ｘ２がＯであるという条件であり；
Ｙ１はハライド、水素もしくはＯ−Ｌ２であるか、またはＸ２がＯであるとき存在せず；
Ｌ１およびＬ２は独立して水素もしくは保護基であるか、または、Ｌ１およびＬ２はどちらも保護基であり、ただしＸ１がＣＮであるときＬ１が存在しないという条件である、方法。
【請求項２】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つが保護基であって、独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナート、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステルであるか、またはＬ１およびＬ２がどちらも環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ７ケタールもしくは環状カルボナートである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つが保護基であって、独立して、Ｃ１−Ｃ６シリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンゾイルもしくはＣ１−Ｃ８アルキル置換カルボニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つが保護基であって、独立して、メトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、メチル、ｔ−ブチル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルもしくはトリチルであるか、またはＬ１およびＬ２のどちらもシクロへプチリジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つがＣ１アルキルカルボニルであるか、またはＬ１およびＬ２のどちらもアセトニド、ベンジリデン、ピラン、シクロヘキシリデンもしくはシクロペンチリデンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｙ１がＯ−Ｌ２であり、Ｘ１がＯもしくはＳであり；そしてＬ１およびＬ２がともに、環の一つの要素がＹ１のＯとＸ１の両方へと共有結合するＣ４−Ｃ７アルキル環である保護基を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記比率が少なくとも２０：１である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）：
【化５１】
2010540658.tif 000002
の化合物であって、式中、Ｌ１ａおよびＬ１ｂが独立して水素もしくは保護基であるかまたは、Ｌ１ａおよびＬ１ｂがどちらも二価の保護基である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｌ１ａおよびＬ１ｂがそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シリル（Ｃ１−Ｃ１０）、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステルの保護基であるか、またはＬ１ａおよびＬ１ｂがどちらも環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ７ケタールもしくは環状カルボナートである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記二価の保護基がシクロヘキシリジン保護基である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物が：
【化５２】
2010540658.tif 000003
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ヘプタンが反溶媒として存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびイソプロパノールからなる群より選択される共溶媒がさらに存在する請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
塩基が添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記塩基がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が、少なくとも３０：１である式（Ｉ）の化合物対式（Ｉｅ）の化合物の比率を含有し、ここで前記式（Ｉｅ）の化合物が：
【化５３】
2010540658.tif 000004
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉａ）の化合物から実質的にジアステレオマーとして純な式（Ｉｂ）の化合物の組成物を作製する方法であって、ここで式（Ｉａ）の化合物が、
【化５４】
2010540658.tif 000005
であり、そして式（Ｉｂ）の化合物が
【化５５】
2010540658.tif 000006
であり、式中、Ｌ１ａおよびＬ１ｂは独立して、水素もしくは保護基であるか、または、Ｌ１ａおよびＬ１ｂのどちらも二価の保護基であり、ただし、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のＬ１ａは同一でありそして、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のＬ１ｂは同一であるという条件であり、
そして前記方法が、アルキル化条件において式（Ｉａ）化合物を反応させて化合物（Ｉｂ）およびそのジアステレオマーを含有する混合物を生成するステップと、
前記式（Ｉｂ）の化合物対アステリスクで示されるキラル中心において反対の立体化学を持つ化合物の比が少なくとも８：１である組成物を得るように混合物から式（Ｉｂ）の化合物を結晶化するステップとを含む、方法。
【請求項１８】
前記アルキル化条件が、非プロトン性溶媒、塩基ならびにＣ１アルキルハライドもしくはＣ１−Ｃ７メチルスルホナートを含有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記非プロトン性の溶媒がテトラヒドロフラン、トルエンもしくはｔ−ブチルメチルエーテルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記結晶化が塩基の添加を含有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記塩基がリチウムジイソプロピルアミド、カリウム−ヘキサメチルジシラザンもしくはカリウムｔ−ブトキシドである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記比率が少なくとも２０：１である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
Ｌ１ａおよびＬ１ｂがそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シリル（Ｃ１−Ｃ１０）、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステルの保護基であるか、またはＬ１ａおよびＬ１ｂがどちらも環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ７ケタールもしくは環状カルボナートである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記二価の保護基がシクロヘキシリジン保護基である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
式（ＩＩ）の化合物の実質的にジアステレオマーとして純な組成物を得る方法であって、
前記式（ＩＩ）の化合物対アステリスクで示されるキラル中心において反対の立体化学を持つ化合物の比が少なくとも８：１である組成物を得るように前記式（ＩＩ）の化合物をジアステレオマーの混合物より結晶化するステップを含有し、
ここで前記式（ＩＩ）の化合物は
【化５６】
2010540658.tif 000007
またはその塩であって、式中、
ｃは単結合もしくは二重結合であって、ただし、ｃが二重結合のとき、ｍが０でありＹ３がＯもしくはＣＨＣＯ２−Ｌ３という条件であり、そして、ｃが単結合のとき、ｍが０もしくは１でありＹ３がＣＨ２Ｏ−Ｌ３、ＣＨ２ＣＨ２−Ｌ３もしくはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｌ３であるという条件であり；
Ｙ２はＣ１−Ｃ７スルホナート、Ｏ−Ｌ４もしくはハライドであり；
Ｌ４は水素もしくは保護基であり；
そしてＬ３およびＬ５はそれぞれ独立して水素もしくは保護基であるか、またはＬ３およびＬ５が共に保護基である、方法。
【請求項２６】
Ｌ３およびＬ５の少なくとも一つが保護基であって、独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナート、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＬ３およびＬ５がどちらも環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ６ケタールもしくは環状カルボナートである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｌ４が、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナート、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される保護基である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
Ｌ３、Ｌ４もしくはＬ５が、メトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、メチル、ｔ−ブチル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルおよびトリチルからなる群より選択される保護基であるか、または、Ｌ３およびＬ５のどちらもアセトニド、ベンジリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリジンもしくはシクロへプチリジンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
Ｙ３がＣＨ２ＣＯ２−Ｌ３であり、そしてＬ３がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
Ｌ３がメチルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
Ｌ３およびＬ５がどちらも環状Ｃ１−Ｃ６アセタールもしくは環状Ｃ３−Ｃ７ケタールである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記結晶化が、式（ＩＩ）の化合物を極性の溶媒へと溶解することを含有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記極性の溶媒が、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
さらに反溶媒を添加することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記比率が少なくとも２０：１である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物が少なくとも３０：１である式（ＩＩ）の化合物対式（ＩＩｂ）の化合物の比率を含有し、ここで式（ＩＩｂ）の化合物が：
【化５７】
2010540658.tif 000008
である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
前記式（ＩＩ）の化合物が：
【化５８】
2010540658.tif 000009
である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３８】
式（Ｉ）：
【化５９】
2010540658.tif 000010
〔式中、
ｚは単結合もしくは二重結合であって、そしてｚが二重結合であるときＸ２がＣでかつＹ１が水素であるという条件であり；そしてｚが単結合であるとき、Ｘ２がＣＨもしくはＯであるという条件であり；
Ｘ１はＯ、ＳもしくはＣＮであり、そしてＸ１がＣＮもしくはＳであるとき、Ｘ２がＯであるという条件であり；
Ｙ１はハライド、水素もしくはＯ−Ｌ２であるか、またはＸ２がＯであるとき存在せず；
Ｌ１およびＬ２は独立して水素および保護基から選択されるかまたは、Ｌ１およびＬ２はどちらも保護基であり、ただしＸ１がＣＮであるときＬ１が存在しないという条件である〕
の化合物もしくはその塩。
【請求項３９】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つが保護基であって、独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナート、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステルであるか、またはＬ１およびＬ２がどちらも環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ６ケタールもしくは環状カルボナートである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つがメトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、メチル、ｔ−ブチル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルおよびトリチルからなる群より選択される保護基であるか、またはＬ１およびＬ２のどちらもシクロへプチリジンである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つがＣ１アルキルカルボニルであるか、またはＬ１およびＬ２のどちらもアセトニド、ベンジリデン、ピラン、シクロヘキシリデンもしくはシクロペンチリデンである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つが保護基であって、シリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ８アルキル置換カルボニルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｙ１がＯ−Ｌ２であり、Ｘ１がＯもしくはＳであり；そしてＬ１およびＬ２がともに、環の一つの要素が、Ｙ１のＯとＸ１の両方へと共有結合するＣ４−Ｃ７アルキル環である保護基を形成する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が：
【化６０】
2010540658.tif 000011
である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物が：
【化６１】
2010540658.tif 000012
【化６２】
2010540658.tif 000013
からなる群より選択される請求項３８に記載の化合物。
【請求項４６】
前記式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）：
【化６３】
2010540658.tif 000014
であり、
式中、Ｌ１ａおよびＬ２ｂが独立して水素もしくは保護基であるかまたは、Ｌ１ａおよびＬ２ｂがどちらも二価の保護基である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｌ１ａおよびＬ１ｂが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シリル（Ｃ１−Ｃ１０）、およびＣ１−Ｃ６アルキルエステルからなる群より選択される保護基であるか、またはＬ１ａおよびＬ１ｂがどちらも環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ７ケタールもしくは環状カルボナートである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記二価の保護基がシクロヘキシリジン保護基である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
式（ＩＩ）：
【化６４】
2010540658.tif 000015
〔式中、
ｃは単結合もしくは二重結合であって、ただし、ｃが二重結合のとき、ｍが０でありＹ３がＯもしくはＣＨＣＯ２−Ｌ３という条件であり、そして、ｃが単結合のとき、ｍが０もしくは１でありＹ３がＣＨ２Ｏ−Ｌ３、ＣＨ２ＣＨ２−Ｌ３もしくはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｌ３であるという条件であり；
Ｙ２はＣ１−Ｃ７スルホナート、Ｏ−Ｌ４もしくはハライドであり；
Ｌ４は水素もしくは保護基であり；
そしてＬ３およびＬ５はそれぞれ独立して水素もしくは保護基であるか、またはＬ３およびＬ５が共に保護基である〕
の化合物もしくはその塩。
【請求項５０】
Ｌ３およびＬ５の少なくとも一つが保護基であって、独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナート、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＬ３およびＬ５がどちらも環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ６ケタールもしくは環状カルボナートである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｌ４が、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナート、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される保護基である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｌ３、Ｌ４もしくはＬ５が、メトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、メチル、ｔ−ブチル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルおよびトリチルからなる群より選択される保護基であるか、または、Ｌ３およびＬ５のどちらもアセトニド、ベンジリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリジンもしくはシクロへプチリジンである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｙ３がＣＨ２ＣＯ２−Ｌ３であり、そしてＬ３がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｌ３がメチルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｌ３およびＬ５がどちらも環状Ｃ１−Ｃ６アセタールもしくは環状Ｃ３−Ｃ７ケタールである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｙ２がハライドである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５７】
前記ハライドがヨウ化物である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
前記化合物が：
【化６５】
2010540658.tif 000016
からなる群より選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５９】
化合物Ｂ−１９３９：
【化６６】
2010540658.tif 000017
を製造するための方法であって、
化合物ＡＦ
【化６７】
2010540658.tif 000018
を化合物ＡＨ：
【化６８】
2010540658.tif 000019
へと転換するステップと、化合物ＡＨを化合物ＡＩ：
【化６９】
2010540658.tif 000020
へと転換するステップと、化合物ＡＩを化合物Ｂ−１９３９へと転換するステップを含有する、方法。
【請求項６０】
（ａ）化合物ＡＦが化合物ＡＤ：
【化７０】
2010540658.tif 000021
より製造され、
（ｂ）化合物ＡＦが請求項２５に記載されるような方法によって製造される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物ＡＤが請求項１に記載されるような方法によって製造される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記化合物が：
【化７１】
2010540658.tif 000022
である、化合物。