Podtech/llm-jp-corpus-v4-ja_patent huggingface dataset:
【手続補正書】
【提出日】平成23年2月24日(2011.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
【化５】
2010520241.tif 000001
この縮合は、Ｄｅ  ｌａ  Ｃｒｕｚ、Ｐ．；Ｍａｒｔｉｎ、Ｎ．；Ｍｉｇｕｅｌ、Ｆ．；Ｓｅｏａｎｅ、Ｃ；Ａｌｂｅｒｔ、Ａ．；Ｃａｎｏ、Ｈ．；Ｇｏｎｚａｌｅｚ、Ａ．；Ｐｉｎｇａｒｒｏｎ、Ｊ．Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２年、５７巻、６１９２頁に良く記載されている。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
【化６】
2010520241.tif 000002
この手順は、チオフェンジアルデヒドについて、Ｌａｑｕｉｎｄａｎｕｒａ、Ｊ．Ｇ．；Ｋａｔｚ、Ｈ．Ｅ．；Ｌｏｖｉｎｇｅｒ、Ａ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８年、１２０巻、６６４頁に詳細に記載されている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
＜例１＞
５，１１−ビス（トリエチルシリルエチニル）アントラ［２，３−ｂ：６，７−ｂ’］ジチオフェンおよび５，１１−ビス（トリエチルシリルエチニル）アントラ［２，３−ｂ：７，６−ｂ’］ジチオフェン
オーブンで乾燥されＮ２下で冷却された撹拌棒を備える２５０ｍＬの丸底フラスコにヘキサン（２０ｍｌ）および０．３８ｍＬのトリエチルシリルアセチレン（２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、０．７３ｍｌのｎ−ＢｕＬｉ（１．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．４６Ｍ溶液）を滴下により加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、ヘキサン（８０ｍｌ）およびアントラジチオフェンキノン（Ｄｅ  ｌａ  Ｃｒｕｚ、Ｐ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２年、５７巻、６１９２頁に記載される方法によって調製）（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩加熱し、次いで、０．５ｍＬの水により反応を停止した。１０％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで、シリカの厚手パッドに装填した。シリカをヘキサン（５００ｍｌ）で濯ぎ、次いで、生成物をヘキサン：ＤＣＭ（５：１）を使用して溶離した。溶媒を除去し、０．１８ｇ（０．３１ｍｍｏｌ、９１％）の赤みがかった粉体を生じた。ヘキサンより再結晶し、粘稠な濃い赤色の板状物を生じた。ヘキサンより３回再結晶した。収率：９１％。融点：１５１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝９．１８（ｓ、２Ｈ）、９．１３（ｓ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ、対称異性体）、７．５７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ、反対称異性体）、７．４７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１８Ｈ）、０．９４（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１４０．２７、１４０．１８、１．３９．８２、１３９．６８、１３３．７０、１３０．１１（２Ｃ）、１３０．０１（２Ｃ）、１２９．９２（２Ｃ）、１２９．８１、１２９．１７、１２３．９５、１２１．５０、１２１．４４、１２０．２０、１１８．０５、１１７．６９、８．０４（２Ｃ）、７．８２、４．９３（２Ｃ）、４．５０。解析的計算値、Ｃ：７２．０２％、Ｈ：６．７５％。実測値、Ｃ：７１．６８％、Ｈ：６．７５％。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
６，１４−ビス（トリ（ｔ−ブチル）シリルエチニル）−ペンタ［２，３−ｂ：９，１０−ｂ’］ジチオフェンおよび６，１４−ビス（トリ（ｔ−ブチル）シリルエチニル）−ペンタ［２，３−ｂ：１０，９−ｂ’］ジチオフェン（６ｂ）
オーブンで乾燥されＮ２下で冷却された撹拌棒を備える２５０ｍｌの丸底フラスコに、無水のＴＨＦ（４０ｍＬ）およびトリ（ｔ−ブチル）シリルアセチレン（３．５９ｇ、１６，０ｍｍｏｌ）を加えた。ｎ−ＢｕＬｉ（５．７ｍｌ、１４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．６Ｍ）を滴下により加え、溶液を１時間撹拌し、次いで、上述のキノン（１．６ｇ、３，８ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間撹拌後、追加の無水のＴＨＦ（４０ｍｌ）を加え、撹拌を３日間続けた。水（２ｍｌ）および１０％ＨＣｌ（２ｍｌ）中のＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間撹拌した。ＤＣＭ（２００ｍｌ）を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカの厚手パッドを通して濯いだ（ＤＣＭ）。体積１０ｍｌまで溶媒を濃縮し、次いで、ヘキサン（２００ｍｌ）で希釈した。この溶液をシリカの厚手パッド上に注ぎ、ヘキサン（５００ｍｌ）で濯ぎ、生成物を溶離するためにヘキサン：ＤＣＭ（１：１）で濯いだ。溶媒を除去して、難溶性で緑色の粉体として０．４４ｇ（０．５３ｍｍｏｌ、１４％）の生成物を生じた。トルエン、次いで、ＣＳ２より再結晶し、細長く濃い緑色の針状物として６ｂを生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝９．４９（ｓ、２Ｈ）、９．４１（ｓ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、５４Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＳ２／Ｃ６Ｄ６）δ＝１４０．５２、１３８．９１、１３０．９８、１３０．８６、１３０．６７、１３０．５５、１２９．５７、１２８．９２、１２８．８８、１２８．７８、１２８．７５、１２８．２６、１２７．９６、１２７．９４、１２７．５９、１２６．１１、１２４．０８、１２２．９４、１２１．６１、１０９．１０、１０６．７０、９７．９４、３１．１２、３０．８１、２８．８９、２２．７３。ＵＶ−ＶＩＳ（ＤＣＭ）：λａｂｓ、（ε）：２７７（４２５００）、３４２（６９５００）、３７３（６３５０）、３９８（２７７０）、４１６（２７４０）、４４１（２２２０）、４７５（１７３０）、５７７（１４５）、６２３（４７４）、６９０（１１７０）、７６２（２６００）。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ（ｃｍ−１）：（ｃｍｏｌ）：３４００（ｗ）、２９７２（ｍ）、２９３５（ｍ）、２８５９（５）、２１３３（５）、１６４８（ｗ）、１３８５（ｓ）、１１１５（ｍ）、１０３２（ｗ）、８９０（ｓ）、８２０（ｓ）、７４８（ｓ）、６１９（ｓ）。Ｃ５４Ｈ６６Ｓ２Ｓｉ２・Ｈ２Ｏに対する解析的計算値、Ｃ：７５．９９％、Ｈ：８．０３％。実測値、Ｃ：７５．６１％、Ｈ：７．９３％。ＭＳ（７０ｅＶ、Ｅｌ）ｍ／ｚ  ８３４（１００％、Ｍ＋）、７７７（６３％、Ｍ＋−Ｃ４Ｈ９）。融点：２６８℃（度）。
【手続補正書】
【提出日】平成23年4月13日(2011.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔｏｌｌ様受容体３（ＴＬＲ３）のみにより仲介される自然免疫応答を起こさせるための医薬組成物であって、ポリ（Ｉ：Ｃ１２Ｕ）を他のＴｏｌｌ様受容体またはＲＮＡヘリカーゼを活性化することなくＴＬＲ３を活性化するのに十分な量を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
（ｉ）ウイルスに感染している対象、または（ｉｉ）腫瘍細胞もしくは他のトランスフォームした細胞を保有する対象を処置するための医薬組成物であって、Ｔｏｌｌ様受容体３（ＴＬＲ３）に結合してそれぞれ（ｉ）対象のウイルスによる感染症または（ｉｉ）対象における腫瘍細胞もしくは他のトランスフォームした細胞の増殖を軽減または排除するのに十分な量のポリ（Ｉ：Ｃ１２Ｕ）を含む、前記医薬組成物。
【請求項３】
対象がウイルスに感染している、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ウイルスがブニヤウイルスである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ウイルスがフレボウイルスである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
対象にウイルスまたは腫瘍に対するワクチンを接種するためのキットであって、（ｉ）ウイルスまたは腫瘍に対する免疫応答を誘導するワクチン、および（ｉｉ）Ｔｏｌｌ様受容体３（ＴＬＲ３）に結合して対象におけるワクチンのウイルスまたは腫瘍抗原に対する免疫応答を刺激するのに十分な量のポリ（Ｉ：Ｃ１２Ｕ）を含む医薬組成物、を含む前記キット。
【請求項７】
ワクチンがウイルスに対するワクチンである、請求項６に記載のキット。
【請求項８】
ウイルスがブニヤウイルスである、請求項７に記載のキット。
【請求項９】
ウイルスがフレボウイルスである、請求項８に記載のキット。
【請求項１０】
投与対象がヒトである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ウイルスまたは腫瘍が、専らＴＬＲ３アゴニストとして作用するポリ（Ｉ：Ｃ１２Ｕ）の唯一の作用に対して感受性である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ウイルスまたは腫瘍が、ポリ（Ｉ：Ｃ１２Ｕ）によりインサイチューターゲットとして自然選択される抗原を発現し、その抗原に対する免疫応答が誘発される、請求項２〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ポリ（Ｉ：Ｃ１２Ｕ）を静脈内注入、または皮下もしくは筋肉内注射する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ポリ（Ｉ：Ｃ１２Ｕ）を鼻内もしくは気管内吸入；頬側、舌下、もしくは経粘膜ルート；または口咽頭曝露する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
対象がヒトである、請求項６〜９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１６】
ウイルスまたは腫瘍が、専らＴＬＲ３アゴニストとして作用するポリ（Ｉ：Ｃ１２Ｕ）の唯一の作用に対して感受性である、請求項６〜９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１７】
ウイルスまたは腫瘍が、ポリ（Ｉ：Ｃ１２Ｕ）によりインサイチューターゲットとして自然選択される抗原を発現し、その抗原に対する免疫応答が開始される、請求項６〜９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１８】
ポリ（Ｉ：Ｃ１２Ｕ）を静脈内注入、または皮下もしくは筋肉内注射する、請求項６〜９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１９】
ポリ（Ｉ：Ｃ１２Ｕ）を鼻内もしくは気管内吸入；頬側、舌下、もしくは経粘膜ルート；または口咽頭曝露する、請求項６〜９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２０】
ウイルスに感染した、腫瘍を保有する、またはウイルスもしくは腫瘍に対するワクチンを接種した対象の免疫細胞上のＴｏｌｌ様受容体３（ＴＬＲ３）に結合するための、一般式ポリ（Ｉ：Ｃ１１−１４Ｕ）の不適正塩基対合した二本鎖リボ核酸を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
ウイルスに感染した、腫瘍を保有する、またはウイルスもしくは腫瘍に対するワクチンを接種した対象を処置するための、一般式ポリ（Ｉ：Ｃ１１−１４Ｕ）の不適正塩基対合した二本鎖リボ核酸を含む、医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成23年3月7日(2011.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記ペプチド
2010520274.tif 000001
及び、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制活性を有するそれらの機能的ペプチド類似体からなる群から選ばれるＡＣＥ抑制ペプチド。
【請求項２】
請求項１に記載のペプチドを含むタンパク質加水分解物を提供する方法であって、
ホエータンパク質含有基質をバクテリアの熱不安定性中性プロテアーゼにより処理して第１の加水分解物を作ること；及び
該第１の加水分解物をサーモリシンにより処理して第２の加水分解物を作ること
を含む上記方法。
【請求項３】
該中性プロテアーゼが、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ又はＢａｃｉｌｌｕｓ  ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓに由来するものである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該中性プロテアーゼが、商品名Ｎｅｕｔｒａｓｅ（Ｒ）下で販売される中性プロテアーゼ又は同様の特性を有する酵素である、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
該サーモリシンが、Ｂ．ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ（Ｂ．ｔｈｅｒｍｏｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｕｓ変異体Ｒｏｋｋｏ）に由来する、バクテリアの中性熱安定性メタロプロテイナーゼ（ＥＣ  ３．４．２４．４又はＥＣ  ３．４．２４．２７）又は同様の特性を有するサーモリシンである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
該第１の加水分解物をサーモリシンにより処理する前に、バクテリアの熱不安定性中性プロテアーゼを不活性化する工程を含む、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
該第１及び／又は第２の加水分解の反応混合物における酵素対基質比（Ｅ／Ｓ）が、１／２０〜１／２５０である、請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
該基質が、ホエータンパク質濃厚物（ＷＰＣ）である、請求項２〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
該ホエータンパク質含有基質が、該基質の合計重量に対し、少なくとも２５％のＢＬＧを含む、請求項２〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
該第１及び／又は第２の加水分解物のホエータンパク質濃度が、１００ｍｌ当たり１〜５０ｍｇである、請求項２〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
第１の反応工程が、１０の加水分解度（ＤＨ）が達せられるまで実施される、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
該中性プロテアーゼによる処理が、５０℃で且つ７のｐＨで実施される、請求項２〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
該サーモリシンによる処理が、５０〜６０℃で且つ８のｐＨで実施される、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
第２の加水分解物を１以上のペプチドを含む個々の画分に分画すること及びＡＣＥ抑制活性を有する少なくとも１のペプチドのアミノ酸配列を同定することをさらに含む、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
該第１及び／又は第２の加水分解の反応混合物における酵素対基質比（Ｅ／Ｓ）が、１／５０〜１／１００である、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
該基質が、β−ラクトグロブリン（ＢＬＧ）に富んだＷＰＣである、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
該ホエータンパク質含有基質が、該基質の合計重量に対し、少なくとも３５％のＢＬＧを含む、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
該ホエータンパク質含有基質が、該基質の合計重量に対し、少なくとも６０％のＢＬＧを含む、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
第１の反応工程が、３〜７％の加水分解度（ＤＨ）が達せられるまで実施される、請求項２〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
第１の反応工程が、ＤＨが３〜５％になるまで実施される、請求項２〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
該中性プロテアーゼによる処理が、５０℃で且つ７のｐＨで、３〜４時間、実施される、請求項２〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
該サーモリシンによる処理が、５０〜６０℃で且つ８のｐＨで、少なくとも８時間、実施される、請求項２〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
該サーモリシンによる処理が、５０〜６０℃で且つ８のｐＨで、少なくとも１２時間、実施される、請求項２〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
請求項２〜２３のいずれか１項に記載の方法により得られる、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制活性を有するホエー加水分解物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の加水分解物及び／又は請求項１に記載の少なくとも１のペプチド、並びに適当なキャリアを含む組成物。
【請求項２６】
該組成物が、医薬組成物又は食品若しくは嗜好食品である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
該組成物が、液体の製品又は固体の製品である、請求項２５又は２６に記載の組成物。
【請求項２８】
哺乳類においてＡＣＥ活性を抑制する為、血圧を低下させる為、及び／又は高血圧の発生を防ぐ為の医薬であって、請求項２４に記載の加水分解物又は請求項１に記載のペプチドを含む前記医薬。
【手続補正書】
【提出日】平成23年2月24日(2011.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高ナトリウム食の患者における高血圧を予防、進行遅延、または処置するための、レニン阻害剤または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項２】
血圧に対する高ナトリウム食の影響を阻止、遅延(delay progression)または処置するための、レニン阻害剤または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項３】
レニン阻害剤が式(Ｉ)
【化１】
2010520213.tif 000001
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
高ナトリウム食が、≧２００mmol／日のナトリウム摂取を意味する、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
高ナトリウム食が、２２０〜３００mmol／日のナトリウム摂取を意味する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
レニン阻害剤または薬学的に許容されるその塩を、単位投与形態あたり７５〜６００mgの遊離塩基の範囲の量で使用する、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
該患者の血圧が、同じ処置を受けている低ナトリウム食の患者の血圧と同等に制御できる、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
ｉ)レニン阻害剤または薬学的に許容されるその塩の投与形態あたり７５〜６００mgを、それを必要とする患者に毎日投与し、
ii)該処置患者を高ナトリウム食の患者から選択する、
処置レジメン。
【請求項９】
レニン阻害剤が式(Ｉ)
【化２】
2010520213.tif 000002
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項８に記載の処置レジメン。
【請求項１０】
高ナトリウム食が、≧２００mmol／日のナトリウム摂取を意味する、請求項８または９に記載の処置レジメン。
【請求項１１】
高ナトリウム食が、２２０〜３００mmol／日のナトリウム摂取を意味する、請求項１０に記載の処置レジメン。
【請求項１２】
該患者の血圧が、同じ処置を受けている低ナトリウム食の患者の血圧と同等に制御できる、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成23年1月28日(2011.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３０】
ｃｉｓ−(＋／−)−１−ベンジル ３−メチル ５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−１,３−ジカルボキシレートの合成
【化３２２】
2010520228.tif 000001
ジクロロメタン中の濃度０.２５Ｍのｃｉｓ−(＋／−)−１−(ベンジルオキシカルボニル)−５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−３−カルボン酸(１.０当量)、メタノール(２０当量)およびＥＤＣ(１.３当量)の溶液に、０℃で、ジメチルアミノピリジン(０.１当量)を加えた。４８時間撹拌した後、該反応物を室温まで昇温し、揮発成分を真空で除去した。酢酸エチルを添加した後、Ｈ２Ｏ(３×)で、１Ｎ  ＨＣｌで、ＮａＨＣＯ３(飽和)で、そして塩水で洗浄し、該溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し(２５％  酢酸エチル／ヘキサン)、ｃｉｓ−(＋／−)−１−ベンジル ３−メチル ５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−１,３−ジカルボキシレートを得た。
LCMS (m/z): 293.1 (MH-Boc+ );
LC Rt = 4.09分。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３１】
ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化３２３】
2010520228.tif 000002
ＴＨＦ中の濃度０.０８Ｍのｃｉｓ−(＋／−)−１−ベンジル ３−メチル ５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート(１.０当量)の溶液を０℃で冷却し、次いでＬｉＣｌ(２.３当量)および水素化ホウ素ナトリウム(２.３当量)を加えた。該反応物を室温まで温めながら、２０時間撹拌した後、ｐＨを、１Ｍ  クエン酸で、ｐＨ  ４〜５に調節した。真空で揮発成分を除去した後、該生成物をジクロロメタン中に抽出し、Ｈ２Ｏで、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空で揮発成分を除去した後、ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレートを、白色の泡状固体として得た。
LCMS (m/z): 265.0 (MH-Boc+ );
LC Rt = 3.37分。
【手続補正書】
【提出日】平成23年2月28日(2011.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５５】
2010520264.tif 000001
（式中、Ｒ1はＣ4-6アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は水素またはハロであり；
Ａは１個または２個の置換基で置換されたピリジニルであり、前記置換基はそれぞれ独立してハロまたはＣ1-4アルキルから選ばれ；
ｎは値が１または２の整数であるが；
但しＲ2が２−フルオロである場合、Ａは１個または２個の置換基で置換された３−ピリジニルではなく、前記置換基はそれぞれ独立してハロまたはＣ1-4アルキルから選ばれる）の化合物（その立体化学的異性体形態も含む）
［ただし、下記の化合物を除く
【化５６】
2010520264.tif 000002
【表８】
2010520264.tif 000003
］
あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が１−ブチルもしくは３−メチル−１−ブチルまたは、シクロプロピルメチルもしくは２−（シクロプロピル）−１−エチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が水素またはフルオロである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１または２であり、Ｒ2がハロである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ａで表されるピリジニル環が、クロロまたはメチルから選ばれる１個の置換基で置換されているか、または、
前記Ａで表されるピリジニル環が、クロロまたはメチルからそれぞれ独立して選ばれる２個の置換基で置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、シクロプロピルメチルまたは２−（シクロプロピル）−１−エチルであり；Ｒ2が水素またはフルオロであり；ｎが１または２であり；Ａが１個または２個の置換基（前記置換基はそれぞれ独立してメチルまたはクロロから選ばれる）で置換されたピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
下記から選ばれる請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【化５８】
2010520264.tif 000004
【表１０】
2010520264.tif 000005
2010520264.tif 000006
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
薬学的に許容される担体または希釈剤を更に含み、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物が、治療上有効な量で含有される請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防のための請求項８または９に記載の医薬組成物であって、前記症状の治療または予防がｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの神経修飾効果により作用されるかまたは促進されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
不安障害、精神障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんもしくは痙攣性障害、幼児期障害、認知障害、神経変性、神経毒症状および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防のための請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記中枢神経系障害が、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫観念障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、対人恐怖および他の恐怖症からなる群から選ばれる不安障害であるか、または、
前記中枢神経系障害が、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神障害からなる群から選ばれる精神障害であるか、または、
前記中枢神経系障害が、強迫性人格障害および統合失調症、統合失調型障害からなる群から選ばれる人格障害であるか、または、
前記中枢神経系障害が、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール禁断症状、アルコール禁断せん妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状、コカイン依存症、コカイン禁断症状、ニコチン依存症、ニコチン禁断症状、オピオイド依存症およびオピオイド禁断症状からなる群から選ばれる物質関連障害であるか、または、
前記中枢神経系障害が、神経性食欲不振症および神経性過食症からなる群から選ばれる摂食障害であるか、または、
前記中枢神経系障害が、両相性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害および物質誘発性気分障害からなる群から選ばれる気分障害であるか、または、
前記中枢神経系障害が片頭痛であるか、または、
前記中枢神経系障害が、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作性てんかん重積、大発作性てんかん重積、意識障害を伴うかまたは伴わない部分てんかん、幼児痙攣症、持続性部分てんかんおよび他の形態のてんかんからなる群から選ばれるてんかんまたは痙攣性の障害であるか、または、
前記中枢神経系障害が幼児期障害であるか、または、
前記中枢神経系障害が、せん妄、物質誘発持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘発持続性認知症および軽度認知障害からなる群から選ばれる認知障害であるか、または、
前記中枢神経系障害が、不安症、統合失調症、片頭痛、うつ病およびてんかんからなる群から選ばれる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記幼児期障害が注意欠陥／多動性障害である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストを更に含む請求項１１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）の中間体（式中Ｙは、ボロン酸またはボロン酸エステルとのＰｄが介在するカップリングに適切な基を表わす）を、適切な反応不活性溶媒中で、適切な塩基および適切な触媒の存在下、加熱条件下で、式（ＩＩＩ）の中間体（式中Ｒ3およびＲ4は、水素またはＣ1-4アルキルを表わすか、あるいはＲ3およびＲ4は一緒になって式−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2−の二価のラジカルを形成してもよい）と反応させること
【化５９】
2010520264.tif 000007
（Ｒ1、Ｒ2、Ａおよびｎは、請求項１で定義されたとおりである）を特徴とする、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で公知の転換法に従って互いに変換すること；あるいは
式（Ｉ）の化合物を酸で処理することによって治療効果のある非毒性の酸付加塩に変換すること、または逆に酸付加塩形態をアルカリで処理することによって遊離塩基に変換すること；あるいは、
その立体化学的異性体形態を調製すること
をさらに含む請求項１５に記載の調製方法。
【手続補正書】
【提出日】平成23年2月28日(2011.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４０】
2010520265.tif 000001
（Ｉ）
（式中、Ｒ1はＣ4-6アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は水素、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ3は水素、またはヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキルであり；
ＸはＯまたはＮＨであり；
ｎは値が１または２の整数である）の化合物（その立体化学的異性体形態も含む）
［ただし、下記の化合物を除く
【化４１】
2010520265.tif 000002
【表８】
2010520265.tif 000003
］
あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が、１−ブチルもしくは３−メチル−１−ブチル、またはシクロプロピルメチルもしくは２−（シクロプロピル）−１−エチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3がＣＨ2ＯＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１であり、Ｒ2が水素以外であり、前記Ｒ2がピリジノン部分に対してメタ位にある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、シクロプロピルメチルまたは２−（シクロプロピル）−１−エチルであり；Ｒ2が水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ3が水素であり；ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下記から選ばれる請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【化４３】
2010520265.tif 000004
【表１０】
2010520265.tif 000005
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
薬学的に許容される担体または希釈剤を更に含み、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物が、治療上有効な量で含有される請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防のための請求項７または８に記載の医薬組成物であって、前記症状の治療または予防がｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの神経修飾効果により作用されるかまたは促進されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
不安障害、精神障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんもしくは痙攣性障害、幼児期障害、認知障害、神経変性、神経毒症状および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防のための請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記中枢神経系障害が、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫観念障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、対人恐怖および他の恐怖症からなる群から選ばれる不安障害であるか；または
前記中枢神経系障害が、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神障害からなる群から選ばれる精神障害であるか；
前記中枢神経系障害が、強迫性人格障害および統合失調症、統合失調型障害からなる群から選ばれる人格障害であるか；または
前記中枢神経系障害が、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール禁断症状、アルコール禁断せん妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状、コカイン依存症、コカイン禁断症状、ニコチン依存症、ニコチン禁断症状、オピオイド依存症およびオピオイド禁断症状からなる群から選ばれる物質関連障害であるか；または
前記中枢神経系障害が、神経性食欲不振症および神経性過食症からなる群から選ばれる摂食障害であるか；または
前記中枢神経系障害が、両相性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害および物質誘発性気分障害からなる群から選ばれる気分障害であるか；または
前記中枢神経系障害が、片頭痛であるか；または
前記中枢神経系障害が、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作性てんかん重積、大発作性てんかん重積、意識障害を伴うかまたは伴わない部分てんかん、幼児痙攣症、持続性部分てんかんおよび他の形態のてんかんからなる群から選ばれるてんかんまたは痙攣性の障害であるか；または
前記中枢神経系障害が、幼児期障害であるか；または
前記中枢神経系障害が、せん妄、物質誘発持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘発持続性認知症および軽度認知障害からなる群から選ばれる認知障害であるか；または
前記中枢神経系障害が、不安症、統合失調症、片頭痛、うつ病およびてんかんからなる群から選ばれる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記幼児期障害が注意欠陥／多動性障害である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストを更に含む請求項１０〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式（ＩＩ）の中間体（式中Ｙは、ボロン酸またはボロン酸エステルとのＰｄが介在するカップリングに適切な基を表わす）を、適切な反応不活性溶媒中で、適切な塩基および適切な触媒の存在下、加熱条件下で、式（ＩＩＩ）の中間体（式中Ｒ4およびＲ5は、水素またはＣ1-4アルキルを表わすか、あるいはＲ4およびＲ5は一緒になって式−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2−の二価のラジカルを形成してもよい）と反応させること
【化４４】
2010520265.tif 000006
（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘおよびｎは、請求項１で規定されたとおりである）を特徴とする請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で公知の転換法に従って互いに変換すること；あるいは、
式（Ｉ）の化合物を酸で処理することによって治療効果のある非毒性の酸付加塩に変換すること、または逆に酸付加塩形態をアルカリで処理することによって遊離塩基に変換すること；あるいは、
その立体化学的異性体形態を調製することを
さらに含む請求項１４に記載の調製方法。
【手続補正書】
【提出日】平成23年1月26日(2011.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010520296.tif 000001
の化合物であって、
式中、
Ｒｆはフッ素含有基であり、
Ｒ１は、共有結合、多価アルキレン若しくはアリーレン基、又はこれらの組み合わせであり、前記アルキレン基は、１つ以上のカテナリー酸素又は窒素原子を含有しているか、又は含有しておらず、
Ｒ２は式：
【化２】
2010520296.tif 000002
であって、式中、
Ｘ２は、−Ｏ、−Ｓ−、又は−ＮＲ４−であり、式中、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は−Ｒ６−Ｓｉ（Ｙｐ）（Ｒ７）３−ｐ又は（Ｒｆ）ｘ−Ｒ１−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ６は、二価のアルキレン基であり、前記アルキレン基は、１つ以上のカテナリー酸素原子を含有しているか、又は含有しておらず、
Ｙは、加水分解性基であり、
Ｒ７は、一価のアルキル若しくはアリール基であり、
ｐは、１、２、又は３であり、並びに
ｘ及びｙは、それぞれ独立して、少なくとも１であり、ｚは、１又は２である、化合物。
【請求項２】
Ｒｆが式：
【化３】
2010520296.tif 000003
であって、式中、
Ｒｆ１は、一価のペルフルオロアルキル基、あるいは二価のペルフルオロアルキレン基であり、
Ｑは、共有結合、又は二価のアルキレン若しくはアリーレン基であり、前記アルキレンは、１つ以上のカテナリーへテロ原子を含有しているか、又は含有しておらず、
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＲ４−、又は−Ｓ−、であり、式中、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
ｚは１又は２であり、
ｖは０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒｆ１が、式
Ｗ−Ｒｆ３−Ｏ−Ｒｆ４−（Ｒｆ５）ｑ−
の基を含み、式中、
Ｗは、一価のペルフルオロオキシアルキルについてはＦであり、二価のペルフルオロオキシアルキレンについては開殻価電子（「−」）であり、
Ｒｆ３は、ペルフルオロアルキレン基を表し、
Ｒｆ４は、１、２、３、又は４個の炭素原子を有するペルフルオロオキシアルキレン基、又はこうしたペルフルオロオキシアルキレン基の混合物からなるペルフルオロアルキレンオキシ基を表し、
Ｒｆ５は、ペルフルオロアルキレン基を表し、
ｑは、０又は１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
シラン基のＲｆ基に対するモル比が１：１を超える、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載のシラン化合物の硬化コーティングを有する基材を含むコーティング物品。
【手続補正書】
【提出日】平成23年10月24日(2011.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定な固形製薬組成物であって、クラブラン酸塩を１種以上の製薬上許容し得る賦形剤の存在下に含み、前記クラブラン酸塩が、クラブラン酸、クラブラン酸誘導体およびこれらの製薬上許容し得る塩からなる群から選ばれ、前記組成物が３０〜９０日間２５℃及び６０％の湿度で、又は３０℃及び６５％の湿度で安定であることを特徴とする前記組成物。
【請求項２】
約0.01質量％〜約10質量％の前記クラブラン酸塩を含む、請求項１記載の製薬組成物。
【請求項３】
前記製薬組成物の総質量の約4％未満の水分含有量を有する、請求項１記載の製薬組成物。
【請求項４】
前記クラブラン酸塩が、クラブラン酸カリウムである、請求項１記載の製薬組成物。
【請求項５】
前記クラブラン酸カリウムが、粉末としてまたは二酸化ケイ素もしくは微結晶性セルロースとの1：1混合物として調製されている、請求項４記載の製薬組成物。
【請求項６】
前記製剤が、錠剤から投与後ほぼ30分以内で80％よりも多いクラブラン酸塩を放出する即時放出組成物である、請求項１記載の製薬組成物。
【請求項７】
約10質量％〜約20質量％の結合剤または希釈剤、約45質量％〜約55質量％の充填剤、約20質量％〜約40質量％の崩壊剤および約3質量％〜約6質量％の潤滑剤をさらに含み；
前記クラブラン酸カリウムが粉末として調製されている、請求項６記載の製薬組成物。
【請求項８】
約50％〜約60％の充填剤、約20％〜約30％の崩壊剤、約0.5％〜約5％の流動増強剤/湿気防止剤および/または約3％〜約6％の潤滑剤をさらに含み；前記クラブラン酸カリウムが、二酸化ケイ素または微結晶性セルロースとの1：1混合物として調製されている、請求項６記載の製薬組成物。
【請求項９】
前記製剤が、前記クラブラン酸塩を少なくとも約4時間で放出する持続放出組成物である、請求項１記載の製薬組成物。
【請求項１０】
前記クラブラン酸塩が、クラブラン酸カリウム粉末としてまたは微結晶性セルロースとの1：1混合物中のクラブラン酸カリウムとして調製されている、請求項９記載の製薬組成物。
【請求項１１】
約20質量％〜約40質量％のマトリックス、約50質量％〜約75質量％の充填剤、約0.1質量％〜約1質量％の流動促進剤および約1質量％〜約２質量％の潤滑剤をさらに含む、請求項１０記載の製薬組成物。
【請求項１２】
前記製剤が、錠剤、カプセル、ピル、トローチまたは粉末の剤形である、請求項１記載の製薬組成物。
【請求項１３】
下記の工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載する固形製薬投与剤形の製造方法：
クラブラン酸、クラブラン酸誘導体またはクラブラン酸の製薬上許容し得る塩からなる群から選ばれるクラブラン酸塩を調製する工程；
前記クラブラン酸塩を少なくとも１種の賦形剤と混合する工程；
クラブラン酸塩と前記少なくとも１種の賦形剤との混合物を造粒する工程；および、
クラブラン酸塩と前記少なくとも１種の賦形剤との造粒混合物を凍結乾燥する工程。
【請求項１４】
前記造粒工程が、湿式造粒を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記クラブラン酸塩が、クラブラン酸カリウムである、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記クラブラン酸カリウムが、クラブラン酸カリウム粉末または二酸化ケイ素もしくは微結晶性セルロースとの1：1混合物としてのクラブラン酸カリウムである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記賦形剤を、結合剤、希釈剤、充填剤、崩壊剤、マトリックス、充填剤、流動促進剤、流動増強剤、湿気防止剤および潤滑剤からなる群から選択する、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
前記投与剤形を錠剤またはビーズに成形する工程をさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
前記錠剤またはビーズを遅延放出性ポリマーでコーティーングする工程をさらに含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
固形製薬組成物であって：
クラブラン酸、クラブラン酸誘導体またはクラブラン酸の製薬上許容し得る塩からなる群から選ばれるクラブラン酸塩を調製する工程；
前記クラブラン酸塩を少なくとも１種の賦形剤と混合する工程；
クラブラン酸塩と前記少なくとも１種の賦形剤との混合物を造粒する工程；および、
クラブラン酸塩と前記少なくとも１種の賦形剤との造粒混合物を凍結乾燥する工程、
によって製造した前記組成物であって、前記組成物が３０〜９０日間２５℃及び６０％の湿度で、又は３０℃及び６５％の湿度で安定であることを特徴とする前記組成物。
【請求項２１】
25℃および60％相対湿度でのまたは65％相対湿度にて30℃での保存後、10％未満の水分含有量を有する、請求項１記載の製薬組成物。
【請求項２２】
性機能障害および神経障害から選ばれる障害の治療のための請求項１に記載の製薬組成物の製造方法。
【請求項２３】
前記組成物が持続放出組成物であり、前記障害が不安及び鬱病から選択される神経疾患である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物が即時放出組成物であり、前記障害が性的不全である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
約１０μｇ〜約１０ｍｇの前記クラブラン酸塩を含む、請求項１に記載の製薬組成物。
【請求項２６】
前記組成物が３０℃で且つ６５％の相対湿度で少なくとも３０日間安定である、請求項１に記載の製薬組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、２５℃でかつ６０％の相対湿度で少なくとも９０日間安定である、請求項１に記載の製薬組成物。
【請求項２８】
前記組成物が３０℃でかつ６５％の相対湿度で９０日間安定である、請求項１に記載の製薬組成物。
【請求項２９】
前記組成物が約８３〜１００％の安定性を有する、請求項１に記載の製薬組成物。
【請求項３０】
前記組成物が約９０〜１００％の安定性を有する、請求項１に記載の製薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、約９２．５〜１００％の安定性を有する、請求項１に記載の製薬組成物。
【請求項３２】
前記組成物が、約９７〜１００％の安定性を有する、請求項１に記載の製薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成23年10月17日(2011.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式を有する化合物：
【化１】
2011500818.tif 000001
(式中、Yは、0〜14個の炭素原子を有し；有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステル；ヒドロキシメチルまたはそのエーテル；或いは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、１個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得；
GおよびG'は、個々に、‐H、‐OH、1〜6個の炭素原子を有する‐O‐アルキル、ハロ、C1‐6アルキル、‐CF3、‐CNまたは=Oであり；そして、
Bは、アリールである)。
【請求項２】
Yが、‐CO2R4、‐CONR5R6、‐CON(CH2CH2OH)2、‐CONH(CH2CH2OH)、‐CH2OH、‐P(O)(OH)2、‐CONHSO2R4、‐SO2NR5R6、下記：
【化２】
2011500818.tif 000002
(式中、R4、R5およびR6は、個々に、H、C1〜C6アルキル、C1‐6 ヒドロキシアルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Yが、CO2R4である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Gが水素である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
下記の式を有する、請求項４記載の化合物：
【化３】
2011500818.tif 000003
。
【請求項６】
下記の式を有する、請求項４記載の化合物：
【化４】
2011500818.tif 000004
。
【請求項７】
下記の式を有する、請求項１記載の化合物：
【化５】
2011500818.tif 000005
(式中、各X1は、個々に、‐CH2‐、‐O‐または‐S‐であり；そして、
X4は、‐CH‐または‐N‐である)。
【請求項８】
下記の式を有する、請求項７記載の化合物：
【化６】
2011500818.tif 000006
。
【請求項９】
下記の式を有する、請求項７記載の化合物：
【化７】
2011500818.tif 000007
。
【請求項１０】
Gが、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
G'が、‐H、‐OH、‐OCH3、F、Cl、‐CH3、‐CF3、‐CNまたは=Oである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
G'が、‐Hである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Gが、‐H、‐OH、‐OCH3、F、Cl、‐CH3、‐CF3、‐CNまたは=Oである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
Bが、フェニルまたはピリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Bが、フェニルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Bが、個々に、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐OH、‐NH2、‐NO2、‐OCH3、‐C1‐4アルキル、‐CF3、‐CN、‐CHO、‐CO2Hおよび‐CH2OHから選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Bが、ジクロロフェニルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を含むことを特徴とする緑内障または高眼圧症の治療用医薬品。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物および製薬上許容し得る賦形剤を含む液体組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成23年3月31日(2011.3.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのハプテンを備える免疫原性の分子実体であって、
前記ハプテンは任意でリンカー部分を介して高分子担体と結合し、
前記ハプテンは環状ペプチド又はその類似体を備え、
前記環状ペプチド又はその類似体は大環状環を備え、
前記環状ペプチド又はその類似体は、約４乃至１９のアミノ酸残基を備え、
前記環状ペプチド又はその類似体は、以下の化学式（Ｉ）で表される構造を有し、
前記環状ペプチドは、アミノ酸配列ＹＳＴ（Ｘａ＋２）ＤＦＩＭ（ＳＥＱ  ＩＤ：９２）、ＹＳＴ（Ｘａ＋２）ＹＦＩＭ（ＳＥＱ  ＩＤ：９３）、ＩＮ（Ｘａ＋２）ＤＦＬＬ（ＳＥＱ  ＩＤ：９４）、ＧＶＮＡ（Ｘａ＋２）ＳＳＬＦ（ＳＥＱ  ＩＤ：９５）を含み、
前記環状ペプチド中の各々の他のＸは、任意のアミノ酸残基であり、
Ｘ１はそれぞれのカルボニル基によってＲに共役結合したアミノ酸残基であり、
Ｘａ＋２は内部アミノ酸であり、前記内部アミノ酸のそれぞれの炭素原子はＲと共役結合し、
ＲはＸ１及びＸａ＋２を共役的に結合する大環状部分であり、これによって前記大環状環を形成し、
Ｒは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−ＣＨ２−フェニル−Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、または、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−を備え、
ｎが１乃至約４であり、
ａは１乃至約９であり、
ｂは１乃至約８であり、および、
波線で切断される結合が、任意で前記リンカー部分を介する前記環状ペプチド又はその類似体のＮ−末端アミノ酸残基と前記高分子担体との結合点を示すことを特徴とする免疫原性の分子実体。
【化１】
2011500814.tif 000001
【請求項２】
前記高分子担体がタンパク質、ポリマー、又はナノ粒子を備えることを特徴とする請求項１に記載の分子実体。
【請求項３】
前記高分子担体がタンパク質を備えることを特徴とする請求項１または２に記載の分子実体。
【請求項４】
前記環状ペプチド又はその類似体が、前記高分子担体に共役結合することを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の分子実体。
【請求項５】
以下の構造（化２、化３、化４、又は、化５）を有する免疫原性の分子実体であって、
式中、ＣＰＬはシステインチオル基と共役結合した任意のリンカーを有する高分子担体であることを特徴とする免疫原性の分子実体。
【化２】
2011500814.tif 000002
【化３】
2011500814.tif 000003
【化４】
2011500814.tif 000004
【化５】
2011500814.tif 000005
【請求項６】
請求項１乃至４のいずれかの前記環状ペプチド又はその類似体と、あるいは、請求項５のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ１−４のいずれかと、特異的に結合する抗体。
【請求項７】
前記抗体が中和抗体であることを特徴とする請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
請求項６または７の少なくとも１つの抗体と、薬学的に許容可能な担体とを備える組成物。
【請求項９】
請求項１乃至５の少なくとも１つの免疫原性の分子実体と、薬学的に許容可能な担体とを備える組成物。
【請求項１０】
哺乳類の免疫反応を誘発する方法であって、
前記方法は、
請求項１乃至５のいずれか１つに記載の前記免疫原性の分子実体を含む組成物を、前記哺乳類において免疫反応を誘発するのに効果的な量で、前記哺乳類に投与する段階を備え、
前記哺乳類が、黄色ブドウ球菌による感染症にかかりやすく、または、
前記哺乳類が、黄色ブドウ球菌に関連する疾患にかかりやすいことを特徴とする方法。
【請求項１１】
前記組成物が、静脈内、腹腔内、皮下、皮内、又は、筋肉内注射によって前記哺乳類に投与されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
哺乳類においてクオラムセンシングを阻害するための方法であって、
前記方法は、
請求項６又は７の少なくとも１つの抗体を備える組成物を、前記哺乳類においてクオラムセンシングを阻害するために効果的な量で、前記哺乳類に投与する段階を備えることを特徴とする方法。
【請求項１３】
哺乳類においてクオラムセンシングを阻害するための方法であって、
前記方法は、
請求項１乃至５のいずれか１つに記載の前記免疫原性の分子実体を、前記哺乳類において免疫反応を誘発するとともにクオラムセンシングを阻害するために効果的な量で、前記哺乳類に投与する段階を備えることを特徴とする方法。
【請求項１４】
黄色ブドウ球菌による哺乳類の感染症を予防又は治療するための方法であって、
前記方法は、
請求項１乃至５のいずれか１つに記載の前記免疫原性の分子実体、あるいは、請求項６又は７に記載の少なくとも１つの抗体を、黄色ブドウ球菌による前記哺乳類の感染症を予防又は治療するために効果的な量で、前記哺乳類に投与する段階を備えることを特徴とする方法。
【請求項１５】
前記免疫原性の分子実体、又は、抗体が、静脈内、腹腔内、皮下、皮内、又は、筋肉内注射によって前記哺乳類に投与されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成23年10月24日(2011.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１のアミノ酸配列を含み、ここで配列番号１中のXのそれぞれはフェニルアラニンアミノ酸である、ポリペプチド。
【請求項２】
精製されたポリペプチドである、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
組み換えポリペプチドである、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項４】
細菌、酵母、植物、昆虫、または哺乳類の細胞中で生産された組み換えポリペプチドである、請求項３に記載のポリペプチド。
【請求項５】
MPO、MPO-生成オキシダントによる酸化作用、MPO-生成反応性塩素化分子による酸化作用、MPO/H2O2/Cl-系に関連する酸化作用、HOCl/OCl-による酸化作用、MPO生成反応性窒素分子による酸化作用、MPO/H2O2/NO2-系に関連する酸化作用、二酸化窒素による酸化作用、ペルオキシナイトライト(ONOO-）による酸化作用、ペルオキシカルボキシナイトライト（ONOOCO2-）による酸化作用、および、ONOO-がバッファー中でCO2またはHCO3-の存在下に活動するときに形成される産物による酸化作用、の内の少なくとも一つに対して耐性を示すことを特徴とする、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項６】
ミエロペルオキシダーゼ（MPO)による酸化的不活性化に対して耐性を示すことを特徴とする、請求項５に記載のポリペプチド。
【請求項７】
ポリヒスチジンタグをさらに含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項８】
事実上配列番号１のアミノ酸配列から成り、ここで配列番号１中のXのそれぞれはフェニルアラニンアミノ酸であることを特徴とする、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項９】
配列番号１のアミノ酸配列から成り、ここで配列番号１中のXのそれぞれはフェニルアラニンアミノ酸であることを特徴とする、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
ポリペプチド、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む製薬組成物であって、該ポリペプチドは配列番号１のアミノ酸配列を含み、ここで配列番号１中のXのそれぞれはフェニルアラニンアミノ酸である、製薬組成物。
【請求項１１】
前記ポリペプチドが精製されたポリペプチドである、請求項１０に記載の製薬組成物。
【請求項１２】
経口投与、鼻腔投与、直腸投与、腹腔内注入、血管内注入、皮下注入、経皮投与、吸引投与、および筋肉内注入から成る群から選ばれるルートによって対象に投与されるように処方されることを特徴とする、請求項１０に記載の製薬組成物。
【請求項１３】
単位用量処方として処方されることを特徴とする、請求項１２に記載の製薬組成物。
【請求項１４】
ポリペプチド、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む製薬組成物であって、該ポリペプチドは事実上配列番号１のアミノ酸配列から成り、ここで配列番号１中のXのそれぞれはフェニルアラニンアミノ酸である、製薬組成物。
【請求項１５】
ポリペプチド、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む製薬組成物であって、該ポリペプチドは配列番号１のアミノ酸配列から成り、ここで配列番号１中のXのそれぞれはフェニルアラニンアミノ酸である、製薬組成物。