【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年1月31日(2011.1.31)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】疾患治療用のヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての新規スルホンアミド
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、以下の出願の優先権を主張する：米国特許出願番号：６０／６３５、０１９、２００４年１２月９日提出；米国特許出願番号：１０／８６５、７４３、２００４年６月１０日提出、およびＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１８５０２、２００４年６月１０日提出は、参照することにより本書に完全に組み込まれる。
【０００２】
［技術分野］
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の抑制剤としてのカルボニル化合物を対象とする。これら化合物は、癌、自己免疫疾患、組織損傷、中枢神経系障害、神経変性障害、繊維症、骨障害、ポリグルタミン・リピート障害、貧血、サラセミア、炎症状態、心血管系状態、および血管形成が病因となる障害を含む病状の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
ヒストンタンパク質は、ＤＮＡをクロマチンの規則的な繰り返し構造であるヌクレオソームに構成する。ヒストンのアセチル化状態はクロマチン構造を変換し、それは、次いで遺伝子発現に関連する。二種類の酵素、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴｓ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣｓ）は、ヒストンのアセチル化に影響を与えることができる。多くのＨＤＡＣ阻害剤が位置付けられてきた。しかし、癌治療に有効な候補は今日まで発見されていない。従って、効果的な抗腫瘍活性を有すＨＤＡＣ阻害剤の発見が、この技術に必要とされている。
【発明の開示】
【０００４】
［発明の概要］
開示されているカルボニル化合物は、ここに記載された構造式（Ｉ）または関連式を有するものであり、
【化１】
2008515777.tif 000001
ここに記載された関連式は、それらの製薬的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグを含み、Ｇ１は任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５または６員環ヘテロアリールであり、Ｇ２は構造式（ＩＩ）を有すＮ‐スルホンアミド部分または構造式（ＩＩＩ）を有するＳ‐スルホンアミド部分であり、
【化２】
2008515777.tif 000002
Ｇ３は任意に置換されたフェニル、または任意に置換された５または６員環ヘテロアリール、または任意に置換されたアルキルであり、Ｒ１およびＲ２は水素、低級アルキル、ハロゲンおよびペルハロアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、Ｒ３およびＲ４は水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたアルカリルから成る群よりそれぞれ独立して選択されるか、または水溶解性をもたらす構造要素、例えば、Ｎ‐ピペラジニルエチル、Ｎ‐モルホリニルエチル、１，３‐ジヒドロキシ‐２Ｎ‐プロパノイル等であり、Ｇ４は、任意に置換されたアシル（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてチオエステルを形成する）、任意に置換されたチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）から成る群より選ばれ、各Ｒ５は水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択される。
【０００５】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の触媒活性を抑制することができる、構造式（Ｉ）または関連式を有す化合物を含む医薬組成物を提供するものである。
【０００６】
本発明はまた、癌、自己免疫疾患、組織損傷、中枢神経系障害、神経変性障害、繊維症、骨障害、ポリグルタミン・リピート障害、貧血、サラセミア、炎症状態、心血管系状態、および血管形成が病因となる障害を含むが、それに限定されない病状を持つ哺乳類を、本発明の化合物を使って治療する方法と組成物を提供するものである。
【０００７】
本発明はさらに、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の触媒活性と細胞機能を抑制する方法を提供するものである。
【０００８】
［好ましい態様の詳細な説明］
用語の定義
「製薬的に許容される塩」という表現は、これが投与される臓器に著しい刺激を与えず、生物活性および化合物の特性を無効にしない化合物の製剤を示すものである。薬剤塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸で本発明の化合物を反応させることによって得られる。薬剤塩はまた、アンモニウム塩等の塩を形成する塩基、ナトリウムまたはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ‐メチル‐Ｄ‐グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン等の有機塩基塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸塩等で本発明の化合物を反応させることによっても得ることができる。
【０００９】
「生理学的に許容される」または「生理学的に適合する」という表現は、本発明の開示された分子態様の賦形剤、生成物、または加水分解生成物を示すものである。一例として、保護チオールプロドラッグの態様は、保護チオールの加水分解時に酸を放出することもある。生理学的に許容される賦形剤および酸は、生物活性および化合物の特性を無効にしないものであり、非毒性である。「生理学的に許容される」または「生理学的に適合する」は、同一の広がりを持つ表現でもある。
【００１０】
「エステル」という用語は、式‐（Ｒ）ｎ‐ＣＯＯＲ’との化学的部分を示すものであり、ここでＲとＲ’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環の炭素によって結合される）およびヘテロ脂環式（環の炭素によって結合される）から成る群より独立して選択され、ｎは０または１である。本発明の化合物上のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖はどれもエステル化できる。このようなエスターを得るために利用する手順と特定基は当技術分野に精通する者に知られており、また、ここに参照することにより本書に完全に組み込まれる参考源、「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９」にも記載されている。
【００１１】
「アミド」とは、式‐（Ｒ）ｎ‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’または‐（Ｒ）ｎ‐ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’の化学的部分であり、ここでＲとＲ’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環の炭素によって結合される）およびヘテロ脂環式（環の炭素によって結合される）から成る群より独立して選択され、ｎは０または１である。アミドは、本発明の分子に付着しプロドラッグを形成するアミノ酸またはペプチド分子でもある。
【００１２】
本発明の化合物上のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖はどれもエステル化またはアミド化できる。このような結果を得るために利用する手順と特定基は当技術分野に精通する者に知られており、また、ここに参照することにより本書に完全に組み込まれる参考源、「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９」等に記載されている。
【００１３】
「プロドラッグ」とは、生体内で親薬物に変換される物質を示すものである。プロドラッグがよく利用される理由は、ある状況において、親薬物よりも簡単に投与できるからである。例えば、親薬物では不可能でも、これらは経口投与が可能である。また、プロドラッグは親薬物よりも優れた溶解性を持ちうる。これに限定されない一例としてのプロドラッグは、水溶解性が移動性に有害となる細胞膜を横切る伝送を促進し、水溶解性が有益となる細胞内に入ると、活性物体であるカルボン酸に代謝的に加水分解されるエステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の化合物が挙げられる。他のプロドラッグの例は、活性部分を露呈するためにペプチドが代謝される酸基に結合した短ペプチド（ポリアミノ酸）である。プロドラッグの例をさらに挙げるなら、保護チオール化合物である。加水分解性保護基を含むチオールは、使用に先立って、または同時に保護ＳＨ基を曝露することができる。以下に示すように、チオエステルの‐Ｃ（Ｏ）‐ＲＥ部分は、チオールと製薬的に許容される酸ＨＯ‐Ｃ（Ｏ）‐ＲＥを産出するために加水分解することもできる。
【化３】
2008515777.tif 000003
【００１４】
「チオール保護基」という用語は、使用に先立って、または同時に保護ＳＨ基を曝露することができる、加水分解性保護基を含むチオールを示すものである。好適なチオール保護基は、活性チオール部分と共に製薬的に許容される酸を放つチオールエステルを含むが、それに限定されない。このような製薬的に許容される酸は、一般的に非毒性であり、活性チオール部分の生物活性を無効にしないものである。製薬的に許容される酸の例として：Ｎ、Ｎ‐ジエチルグリシン；４‐エチルピペラジノ酢酸；エチル２‐メトキシ‐２‐フェニル酢酸；Ｎ、Ｎ‐ジメチルグリシン；（ニトロフェノクシスルホニル）安息香酸；酢酸；マレイン酸；フマル酸；安息香酸；酒石酸；自然アミノ酸（グルタミン塩酸、アスパラギン塩酸、プロリン等の環状アミノ酸等）；Ｄ‐アミノ酸；酪酸；パルミチン酸、ステアリン酸、オレアートなどの脂肪酸；ピペコリン酸；ホスホン酸；リン酸；ピバル酸（トリメチル酢酸）；コハク酸；桂皮酸；アントラニル酸；サリチル酸；乳酸；およびピルビン酸を含むが、それに限定されない
【００１５】
ここで使われる場合、「アルキル」という用語は、脂肪族炭化水素基を示すものである。アルキル部分は「飽和アルキル」でもよく、これはアルケンまたはアルキン部分を一切含まないという意味である。アルキル部分は、「不飽和アルキル」でもよく、これはアルケンまたはアルキン部分を一つ以上含むという意味である。「アルケン」部分は、二つ以上の炭素原子と一つ以上の炭素炭素二重結合から成る群を示すものであり、「アルキン」部分は、二つ以上の炭素原子と一つ以上の炭素炭素三重結合から成る群を示すものでありる。アルキル部分は、飽和不飽和共に、分岐、直鎖、または環状でもよい。
【００１６】
アルキル基は１から２０の炭素原子を有し得る（ここに表される場合の「１から２０」等の数値域は、一定の域の各整数を表す；例、「１から２０炭素元素」はアルキル基の構成が１炭素原子、２炭素原子、３炭素原子、などから２０炭素原子までを含むことを意味しするが、この定義は数値域の指定のない「アルキル基」の存在も含んでいる）。またアルキル基は、１から１０の炭素原子を有す中級アルキル基でもよい。またアルキル基は、１から４の炭素原子を有す低級アルキル基でも可能である。本発明の化合物のアルキル基は、「Ｃ１-Ｃ５アルキル基」の記号表示でも、同等の記号表示でもよい。ほんの一例として、「Ｃ１-Ｃ４アルキル基」は、アルキル基鎖に一から四つの炭素原子があることを示し、例えば、アルキル基鎖がのメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓ‐ブチル、およびｔ‐ブチルから成る群より選択される。
【００１７】
アルキル基は、置換または非置換でもよい。置換された場合、水素以外にどの基も置換基になりうる。置換された場合、置換基は、アルキル基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、Ｏ、Ｓ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ‐カルバミル、Ｎ‐カルバミル、Ｏ‐チオカルバミル、Ｎ‐チオカルバミル、Ｃ‐アミド、Ｎ‐アミド、Ｓ‐スルホンアミド、Ｎ‐スルホンアミド、Ｃ‐カルボキシ、Ｏ‐カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、およびモノ‐およびジ‐置換アミノ基を含むアミノ、およびその保護誘導体の群からそれぞれ独立して選ばれる一つ以上の基であるが、これらに限定されない。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、決してこれに限定されるものではない。各置換基はさらに置換されてもよい。
【００１８】
特に他の表示がない限り、基が「任意に置換された」として表現されている場合は、その基が、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、アリール、炭素環式シクロアルキル、炭素環式アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｏ、Ｓ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ‐カルバミル、Ｎ‐カルバミル、Ｏ‐チオカルバミル、Ｎ‐チオカルバミル、Ｃ‐アミド、Ｎ‐アミド、Ｓ‐スルホンアミド、Ｎ‐スルホンアミド、Ｃ‐カルボキシ、Ｏ‐カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、およびモノ‐およびジ‐置換アミノ基を含むアミノ、およびその保護誘導体の一群から選ばれる一つ以上の置換基で置換され得ることを意味するが、それらに限定されない。上述された置換基の保護誘導体を形成する保護基は、当技術分野に精通する者に知られており、また、前記参考源ＧＲｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ（グリーンとワッツ）にも記載されている。各任意の置換基は、さらに任意に置換されてもよい。任意に置換された基は非置換であってもよい。
【００１９】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好適なハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」という表現は、一つまたはそれ以上のハロ基またはその組み合わせによって置換される、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を含む。「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、ハロアルキル基およびハロアルコキシ基をそれぞれ含み、ここでのハロはフッ素である。
【００２０】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、および「ヘテロアリール」等の表現における「ヘテロ」は、一つまたはそれ以上の骨格原子が炭素以外の原子から選択されている基を表し、その例は、酸素、窒素、硫黄、リンまたはその組み合わせである。
【００２１】
環状アルキル部分は、一つまたはそれ以上の共有結合した環構造を含む。環状アルキル部分は、単一環（モノ環式）または二つ以上の環（多環式または多重環式）を持つことができる。多環式基は、環が隣接する対の骨格原子を共有する縮合多環式基と、環が連結しているが別々である連結環状基を含む。縮合多環式基では、環が隣接する炭素原子を共有するか、またはＮなどの非炭素原子を共有する。連結多環式基は化学結合またはリンカーで結合してもよい。多環式基は、飽和アルキル基リンカー、またはアルキレン（例、メチレン、エチレン、またはプロピレン）またはアルキニレンリンカーなどの不飽和アルキル基リンカーを含むが、それに限定されない任意に置換されたアルキル基部分で連結できる。
【００２２】
「炭素環式」という表現は、一つまたはそれ以上の共有結合した環状構造を含む化合物を表すものであり、ここで環の骨格を形成する原子は全て炭素原子である。
【００２３】
「複素環式」という表現は、一つまたはそれ以上の共有結合した環状構造を含む化合物を表すものであり、ここでは一つ以上の環骨格が炭素以外の原子を一つ以上含む。一般的に複素環式基は、一つから四つのヘテロ原子を含むことができ、それぞれ０、ＳおよびＮから選択され、ここで各環は環中に４から１０の原子を有す。一般的に、複素環式環は二つの隣接する０またはＳ原子を含まない。４員複素環状基の一例は、アゼチジニル（アゼチジンから派生）である。５員複素環状基の一例は、チアゾリルである。６員複素環状基の一例はピリジルであり、１０員複素環状基の一例はキノリニルである。
【００２４】
「シクロアルキル」は、脂肪族環状アルキル部分を表し、ここでの環は完全飽和、または部分的に不飽和、または完全に不飽和であり、仮に不飽和がある場合、環内のπ電子の共役は芳香性を発生しない。「シクロアルキル」は、モノ環式または多環式基を表す。シクロアルキル基は、他の環状アルキル部分に縮合または連結されてもよい。シクロアルキル基は任意に置換されてもよい。好適なシクロアルキル基は、三つから十二の環の原子を有す基を含み、５から１０の環の原子ならさらに好適である。「炭素環式シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含むモノ環状または多環式シクロアルキル基を表す。「ヘテロシクロアルキル」は、一つ以上の環骨格が一つ以上の炭素以外の原子を含む、モノ環状または多環式シクロアルキル基を表す。炭素環式シクロアルキル基の実例は次の部分を含む。
【化４】
2008515777.tif 000004
【化５】
2008515777.tif 000005
など。
【００２５】
ヘテロシクロアルキル基は、窒素、酸素および硫黄から選択された一つ以上のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を表すものである。ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基群内の一つ以上で縮合してもよい。ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基群内の一つ以上で連結してもよい。ヘテロシクロアルキル（非芳香族複素環式基）の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６‐テトラヒドロピリジニル、２‐ピロリニル、３‐ピロリニル、インドリニル、２Ｈ‐ピラニル、４Ｈ‐ピラニル、ジオキサニル、１，３‐ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３‐アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ‐インドリルおよびキノリジニルである。ヘテロシクロアルキル基の実例は以下を含む。
【化６】
2008515777.tif 000006
【化７】
2008515777.tif 000007
など。
【００２６】
「アリール」または「芳香族」という表現は、共役π電子系を有す環を一つ以上有す基を表すものである。アリール基は、炭素環式アリール基またはヘテロアリール基でもよい。「炭素環式アリール」という表現は、全環骨格原子が炭素である基（例、フェニル）を表すものである。「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という表現は、窒素、酸素および硫黄から選択された一つ以上の環のヘテロ原子を含むアリール（芳香族）基を表すものである。アリール基は、任意に置換されてもよい。アリール基は、モノ環式または多環式でもよい。多環式アリール基は、縮合または連結してもよい。多環式アリール基は、アリール基またはシクロアルキル基に縮合または連結してもよい。
【００２７】
ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾイル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルを含む。多環式ヘテロアリール基は、その基の構造次第で、炭素環骨格原子または環骨格ヘテロ原子、特にＮによって付着することができる。例えば、ピロールから生成される基は、ピロール‐１‐イル（Ｎ‐付着）またはピロール‐３‐イル（Ｃ‐付着）でもよい。さらに、イミダゾールから生成される基は、イミダゾール‐１‐イルまたはイミダゾール‐３‐イル（共にＮ‐付着）またはイミダゾール‐２‐イル、イミダゾール‐４‐イルまたはイミダゾール‐５‐イル（全てＣ‐付着）であり得る。多環式ヘテロアリール基は、ベンゾ縮合環系、およびピロリジン‐２‐オン等の一つまたは二つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換された環系を含む。
【００２８】
ヘテロアリール基の実例は以下の部分を含む。
【化８】
2008515777.tif 000008
【化９】
2008515777.tif 000009
など。
【００２９】
数字記号表示がなく単独で表現される置換基「Ｒ」は、任意に置換されたアルケニルまたはアルキニルを含む任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール（環の炭素によって結合）および任意に置換されたヘテロシクロアルキル（環の炭素によって結合）から成る群より選択される置換基を表すものである。
【００３０】
「Ｏ‐カルボキシ」基は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ‐を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００３１】
「Ｃ‐カルボキシ」基は、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００３２】
「アシル」基は、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を示すものである。
【００３３】
「アセチル」基は、‐Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基を示すものである。
【００３４】
「トリハロメタンスルホニル」基は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２‐基を示すものであり、ここでのＸはハロゲンである。
【００３５】
「シアノ」基は、‐ＣＮ基を示すものである。
【００３６】
「イソシアナト」基は、‐ＮＣＯ基を示すものである。
【００３７】
「チオシアナト」基は、‐ＣＮＳ基を示すものである。
【００３８】
「イソチオシアナト」基は、‐ＮＣＳ基を示すものである。
【００３９】
「スルフィニル」基は、‐Ｓ（＝Ｏ）‐Ｒ基を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００４０】
「Ｓ‐スルホンアミド」基は、‐Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、基を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００４１】
「Ｎ‐スルホンアミド」基は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ‐基を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００４２】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲ‐基を示すものであり、ＸおよびＲはここに定義されているものである。
【００４３】
「Ｏ‐カルバミル」基は、‐ＯＣ（＝Ｏ）‐ＮＲ、基‐を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００４４】
「Ｎ‐カルバミル」基は、ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ‐を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００４５】
「Ｏ‐チオカルバミル」基は、‐ＯＣ（＝Ｓ）‐ＮＲ、基を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００４６】
「Ｎ‐チオカルバミル」基は、ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ‐を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００４７】
「Ｃ‐アミド」基は、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ２基を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００４８】
「Ｎ‐アミド」基は、ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ‐を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００４９】
部分的にハロゲン化したアルキルという表現は、水素およびハロゲン置換基の両方を有すアルキル基を示すものである。
【００５０】
「ペルハロアルキル」という表現は、全水素原子がハロゲン原子に代替されたアルキル基を示すものである。
【００５１】
「低級ペルフルオロアルコキシ」という表現は、ラジカル‐０‐（ＣＸ２）ｎＣＸ３を示すものであり、Ｘはどのハロゲンでもよいが好適なのはＦまたはＣｌ、およびｎは１−５である。
【００５２】
二つの置換基が、それらが結合している二つの環炭素と共に、環を形成する場合、それは以下の構造が、
【化１０】
2008515777.tif 000010
例えば、以下のような代表例の構造であることを意味する：
【化１１】
2008515777.tif 000011
。
【００５３】
上記の例において、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している２つの環炭素と共に、六員芳香族環を形成する。
溶解性は、熱力学パラメーターであり、薬剤の生体内利用性を測定する重要な役割を持つものである。薬剤が経口で有効であるためには、胃腸液に溶解しなければならず、溶解の率と範囲は、固有の水溶性（中性種溶解性）に決定的に依拠する（ＤＲｅｓｓｍａｎ、Ｊ．；Ａｍｉｎｄｏ、Ｇ．Ｌ．、；Ｒｅｐｐａｓ、Ｃ．；Ｓｈａｈ．Ｖ．Ｐ．ＰＨａＲｍ．Ｒｅｓ．、１９９８、１５、１１）。薬剤発見や開発環境において、溶解性と浸透を推定する実験的および計算的なアプローチはすでに説明されている（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ  Ｃ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ａｄｖ．ＤＲｕＧ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２３、３‐２５）Ａｄｖ．ＤＲｕＧ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２３、３‐２５）。従来の分析法では、溶解性を固形と平衡にある溶液における物質の濃度として定義する。この方法では、化合物が適切な緩衝液内で大規模に振盪され、微小孔膜によってろ過され、そして、ろ液に溶解した化合物の濃度が測定される。このアプローチによって、熱力学的溶解性が評価される。発見に対しては、化合物ＤＭＳＯ溶液を水性緩衝液に添加する動力学的溶解性を測定することが有益である。幾つもの溶解性の高処理能アプローチが記述されおり、例えば、比濁法（Ｂｅｖａｎ、Ｃ．ａｎｄ  Ｌｌｏｙｄ、Ｒ．Ｓ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２０００、７２、１７８１‐１７８７）、ネフェロ法（Ａｖｄｅｅｆ、Ａ．（２００１）溶解性プロフィールの高処理能測定(High throughput measurements of solubility propiles)。薬剤研究における薬動力学的最適化(In Pharmacokinetic Optimization in Drug Research)；生物学的、物理化学的、および計算方法(Biological Physicochemical, And Computational Strategies)（Ｔｅｓｔａ、Ｂ．ｅｔ  ａｌ．、ｅｄｓ）、ｐｐ．３０５‐３２６、ＶｅＲｌａＧ  Ｈｅｌｖｉｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａａｎｄ）。複数ｐＨレベル（ｐＨ１‐８）での溶解性の測定は、多くの薬剤候補がイオン性基を含むため、単一ｐＨよりも有益である。溶解性‐ｐＨプロフィールは、胃腸器官のｐＨ勾配を提供する。
化合物の溶解性を正確に把握することは、製剤の調合と販売に必要であるだけでなく、新しい科学系統を評価し、合成最適化を促進するためにフィードバックを提供するためにも必要である。化合物の構造系列は、様々な化学部分を加えながら溶解性を改善する目的で合成される。不溶解分子物体に水溶解度を与える構造要素は、Ｎ‐ピペラジニルエチル、Ｎ‐モルホリニルエチル、１，３‐ジヒドロキシ‐２Ｎ‐プロパノイル部分を含むが、それに限定されるものではない。分子の溶解性を改善する合成アプローチに一般的に組み込まれる可溶化基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペラジニル、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐イソプロピルアミノ、モルホリノ、ピロリジノ部分等のアミン官能基、またはエタノールアミンまたはグリセロールに見られる、脂肪族アルコール官能基を含む基を含む。
本発明の幾つかの態様において、本発明の化合物に水溶解度を与える構造要素が組み込まれている。このような構造要素は、化合物の合成的に利用できる領域に、好適に付着するものである。幾つかの態様における、このような構造要素は、化合物のアミンまたはアミドまたはスルホンアミド部分内の合成的に利用できるＮ原子に付着または組み込まれるものである。幾つかの態様における、可溶化基はＮ原子に付着または組み込まれるものであり、またジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペラジニル、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐イソプロピルアミノ、モルホリノ、ピロリジノ部分、またはエタノールアミンまたはグリセロールに見られる、脂肪族アルコール官能基を有する基等から成る群より選択される。
【００５４】
本発明の化合物
本発明が提供する化合物は、構造式（Ｉ）
【化１２】
2008515777.tif 000012
を有する化合物、またはその製薬的に許容される塩、アミド、エステル、またはプロドラッグであり、ここでＧ１は任意に置換されたフェニル、または任意に置換された５または６員ヘテロアリール、またはＧ１とＲ３は一緒になって任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成したもので、Ｇ２は構造（ＩＩ）を有すＮ‐スルホンアミド部分、構造（ＩＩＩ）を有すＳ‐スルホンアミド部分、または‐ＮＲ３Ｃ（Ｏ）‐または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３‐構造のアミドであり、
【化１３】
2008515777.tif 000013
Ｇ３は任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５または６員ヘテロアリールまたは任意に置換されたアルキルであり、Ｒ１およびＲ２は水素、低級アルキル、ハロゲンおよびペルハロアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択されるものであり、またはＲ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、Ｒ３およびＲ４は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアルカリル、またはＮ‐ピペラジニルエチル、Ｎ‐モルホリニルエチルを含むがそれに限定されない水溶解度を与える構造要素、または１，３‐ジヒドロキシ‐２Ｎ‐プロパノイルから成る群よりそれぞれ独立して選択されるものであり、またはＲ３およびＲ４は共に任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、そしてＧ４は、任意に置換されたアシル（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてチオエステルを形成する）、任意に置換されたチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および構造（ＩＶ）
【化１４】
2008515777.tif 000014
（ここでＧ４は、硫黄と組み合わされてホスホロチオアート・ジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）から成る群より選ばれる。
前述の構造（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、
【化１５】
2008515777.tif 000015
式中Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシから成る群よりそれぞれ独立して選択されるものである。
【００５５】
幾つかの態様における構造式（Ｉ）を有する化合物において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、Ｇ２は、構造（ＶＩ）または（ＶＩＩ）を有するＮ‐スルホンアミド部分である。
【化１６】
2008515777.tif 000016
【００５６】
幾つかの態様における構造式（Ｉ）を有する化合物において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、Ｇ２は構造（ＶＩ）または（ＶＩＩ）を有するＮ‐スルホンアミド部分であり、そしてＧ３は構造（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の任意に置換されたフェニルで構成され、
【化１７】
2008515777.tif 000017
式中、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択されるものである。
【００５７】
幾つかの態様における構造式（Ｉ）を有する化合物において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、Ｇ２は構造（ＶＩ）または（ＶＩＩ）を有するＮ‐スルホンアミド部分であり、そしてＧ３は構造（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の任意に置換されたフェニルで構成され、Ｇ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシル（ここでＲＥは製薬的に許容される酸である）、任意に置換されたアルキルチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ３は、水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。個々の態様として、以下を含む。
【化１８】
2008515777.tif 000018
【化１９】
2008515777.tif 000019
【化２０】
2008515777.tif 000020
【００５８】
構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、Ｇ２は構造（ＶＩ）または（ＶＩＩ）を有するＮ‐スルホンアミド部分であり、そしてＧ３はＸ３、Ｘ４、Ｘ５によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族を含み、ここでＸ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、またはアミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選ばれる。個々の態様では、Ｇ３は次の内どれを選んでもよい。
【化２１】
2008515777.tif 000021
【００５９】
さらなる態様では、Ｇ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは製薬的に許容される酸、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ３は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。個々の態様として、以下を含む。
【化２２】
2008515777.tif 000022
【化２３】
2008515777.tif 000023
【００６０】
構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、Ｇ２は構造（ＶＩ）または（ＶＩＩ）を有するＮ‐スルホンアミド部分であり、そしてＧ３は任意に置換されたアルキルである。さらなる態様では、Ｇ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは製薬的に許容される酸、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ３は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。個々の態様として、以下を含む。
【化２４】
2008515777.tif 000024
【化２５】
2008515777.tif 000025
【００６１】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、Ｇ２は、以下に示す様に構造（Ｘ）または（ＸＩ）を有するＳ‐スルホンアミド部分である。
【化２６】
2008515777.tif 000026
さらなる態様では、Ｇ３は構造（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の任意に置換されたフェニルであり
【化２７】
2008515777.tif 000027
ここでＸ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオクシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される。さらなる態様では、Ｇ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは製薬的に許容される酸であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ４は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。個々の態様として、以下を含む。
【化２８】
2008515777.tif 000028
【化２９】
2008515777.tif 000029
【化３０】
2008515777.tif 000030
【００６２】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、Ｇ２は構造（Ｘ）または（ＸＩ）を有するＳ‐スルホンアミド部分であり、Ｇ３は、以下に示す様にＸ３、Ｘ４、Ｘ５によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族でもよい。
【化３１】
2008515777.tif 000031
ここでＸ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される。
【００６３】
前節に記載の構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、Ｇ２は、構造（Ｘ）または（ＸＩ）を有するＳ‐スルホンアミド部分であり、Ｇ３は、前節に記載のとおりＸ３、Ｘ４、Ｘ５によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族でもよく、Ｇ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは製薬的に許容される酸であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ４は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。個々の態様として、以下を含む。
【化３２】
2008515777.tif 000032
【化３３】
2008515777.tif 000033
【００６４】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、Ｇ２は構造（Ｘ）または（ＸＩ）を有するＳ‐スルホンアミド部分である。Ｇ３は任意に置換されたアルキルでもよい。さらなる態様では、Ｇ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシル（ここでＲＥは製薬的に許容される酸である）、任意に置換されたアルキルチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）であり得、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ４は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。個々の態様として、以下を含む。
【化３４】
2008515777.tif 000034
【化３５】
2008515777.tif 000035
【００６５】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、
【化３６】
2008515777.tif 000036
ここでＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシからそれぞれ独立的に選択される。
【００６６】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２は構造（ＸＶ）のＮ‐スルホンアミド部分を有するスルホンアミドまたは構造（ＸＶＩ）のＳ‐スルホンアミド部分であり、
【化３７】
2008515777.tif 000037
【００６７】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２は構造（ＸＶ）のＮ‐スルホンアミド部分を有するスルホンアミドまたはＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、そしてＧ３は構造（ＸＶＩＩ）の任意に置換されたフェニルであり、
【化３８】
2008515777.tif 000038
ここでＸ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオクシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリルオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、またはアミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される。
【００６８】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２は構造（ＸＶ）のＮ‐スルホンアミド部分を有するスルホンアミドまたはＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、そしてＧ３は構造（ＸＶＩＩ）の任意に置換されたフェニルであり、ここでＸ３、Ｘ４およびＸ５は、前節の記載の様に選択され、Ｇ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシル（ここでＲＥは製薬的に許容される酸である）、任意に置換されたアルキルチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）であり得、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ３は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。これらの態様では、Ｇ１は次の中のどれでもよい：
【化３９】
2008515777.tif 000039
【００６９】
個々の態様は以下を含む。
【化４０】
2008515777.tif 000040
【化４１】
2008515777.tif 000041
【００７０】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２は構造（ＸＶ）を有するＮ−スルホンアミド部分またはＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、そしてＧ３は構造（ＸＶＩＩＩ）のＸ３、Ｘ４、Ｘ５ｃよって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり得、
【化４２】
2008515777.tif 000042
ここでＸ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、またはアミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される。
【００７１】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２は構造（ＸＶ）を有するＮ‐スルホンアミド部分またはＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、そしてＧ３は構造（ＸＶＩＩＩ）のＸ３、Ｘ４、Ｘ５によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり得、ここでＸ３、Ｘ４、Ｘ５は、前節の記載の様に選択され、Ｇ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシル（ここでＲＥは製薬的に許容される酸である）、任意に置換されたアルキルチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（Ｇ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）であり得、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ３は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。これらの態様では、Ｇ３は次の中から選べる。
【化４３】
2008515777.tif 000043
【００７２】
個々の態様は以下を含む。
【化４４】
2008515777.tif 000044
【００７３】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２は構造（ＸＶ）を有するＮ‐スルホンアミド部分であり、ここでＧ３は任意に置換されたアルキルを含む。
【化４５】
2008515777.tif 000045
【００７４】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２は構造（ＸＶ）を有するＮ‐スルホンアミド部分であり、Ｇ３は任意に置換されたアルキルを含み、そしてＧ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシル（ここでＲＥは製薬的に許容される酸である）、任意に置換されたアルキルチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ３は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。これらの態様では、Ｇ１は次の中で選べる。
【化４６】
2008515777.tif 000046
【００７５】
個々の態様は以下を含む。
【化４７】
2008515777.tif 000047
【００７６】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２は構造（ＸＶ）を有するＮ‐スルホンアミド部分またはＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、そしてＧ３は構造（ＸＩＸ）の任意に置換されたフェニルであり、
【化４８】
2008515777.tif 000048
ここでＸ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオクシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリルオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される。
【００７７】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２は構造（ＸＶ）を有するＮ‐スルホンアミド部分またはＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、Ｇ３は、前節の記載の様に構造（ＸＩＸ）の任意に置換されたフェニルであり、そしてＧ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシル（ここでＲＥは製薬的に許容される酸である）、任意に置換されたアルキルチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ４は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。これらの態様では、Ｇ１は次の中から選べる。
【化４９】
2008515777.tif 000049
【化５０】
2008515777.tif 000050
【００７８】
個々の態様は以下を含む。
【化５１】
2008515777.tif 000051
【００７９】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２はＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、そしてＧ３は構造（ＸＶＩＩＩ）の任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ３は構造（ＸＸ）のＸ３、Ｘ４、Ｘ５によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族でもよい。
【化５２】
2008515777.tif 000052
ここでＸ３、Ｘ４およびX５は、水素、ペルハロアリルオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル基、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、またはアミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される。
【００８０】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２はＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、そしてＧ３は構造（ＸＶＩＩＩ）の任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ３は構造（ＸＸ）のＸ３、Ｘ４、Ｘ５によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族でもよく、そしてＧ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシル（ここでＲＥは製薬的に許容される酸である）、任意に置換されたアルキルチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ４は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。さらなる態様では、Ｇ１およびＧ３は次の中からそれぞれ独立して選択できる。
【化５３】
2008515777.tif 000053
【００８１】
個々の態様は以下を含む。
【化５４】
2008515777.tif 000054
【００８２】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２はＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、そしてＧ３は任意に置換されたアルキルである。
【化５５】
2008515777.tif 000055
【００８３】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの態様において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２はＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、Ｇ３は任意に置換されたアルキルであり、そしてＧ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシル（ここでＲＥは製薬的に許容される酸である）、任意に置換されたアルキルチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ４は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。さらなる態様では、Ｇ１は次の中から選べる。
【化５６】
2008515777.tif 000056
【００８４】
個々の態様は以下を含む。
【化５７】
2008515777.tif 000057
【００８５】
構造式（Ｉ）を有する化合物の態様の一例は、以下から成る構造を有する。
【化５８】
2008515777.tif 000058
【００８６】
もう一つの側面から、本発明は実施例で説明された化合物から選択された化合物、またはその製薬的に許容される塩、エステル、アミド、またはそのプロドラッグに関するものである。
【００８７】
本発明の例示化合物および製薬的に許容されるエステルまたはそのプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のジスルフィドダイマー、メルカプタン、およびチオエステルを含むが、それに限定されない。
【００８８】
発明の化合物の用法
一つの側面に従って、本発明は、各化合物がヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の触媒活性を抑制することができる、式（Ｉ）の化合物を提供するものである。もう一つの側面では、本発明はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の触媒活性を抑制することができる、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供するものである。
【００８９】
もう一つの側面に従って、本発明はＨＤＡＣの細胞機能を抑制することができる、式（Ｉ）の化合物を提供するものである。もう一つの側面では、本発明はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の細胞機能を抑制することができる、構造式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供するものである。
【００９０】
発明のさらに別の側面に従って、本発明は、ある種の病気または病状を処置する方法と組成物を提供するものである。方法と組成物は、癌、自己免疫疾患、組織損傷、中枢神経系障害、神経変性障害、繊維症、骨障害、および血管形成が病因となる障害を含むが、それに限定されない病気または病状を、本発明の化合物を使って処置するために提供されるものである。
【００９１】
一つの側面に従って、発明の方法と組成物は癌の処置のために用いられる。幾つかの態様において、癌という用語は、結腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌および前立腺癌、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、および口腔および咽頭癌（唇、舌、口、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓および胆汁道、膵臓、喉頭、骨、結合組織、皮膚、子宮頚、子宮内膜体、精巣、膀胱、腎臓および他の尿路組織、眼、脳および中枢神経、甲状腺および内分泌線の癌などの障害を表し、またそれらから選択されたものであるが、これに限定されるものではない。癌という用語はまた、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および白血病（慢性リンパ球性白血病）を含む造血器腫瘍、およリンパ球性、顆粒球性および単球性を含むリンパ腫も包含する。発明の方法と化合物を用いて処置できる付加的種類の癌は、腺癌、血管肉腫、星状細胞種、聴神経腫、未分化星状細胞種、基底細胞癌、ブラストグリオーマ（Ｂｌａｓｔｏｇｌｉｏｍａ）、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞線癌、内皮肉腫、胎生期癌、上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、上皮癌、繊維肉腫、胃癌、尿生殖路癌、多形性膠芽腫、頭部および頚部癌、血管芽細胞腫、肝細胞癌、肝臓癌、カポジ肉腫、大細胞癌、喉頭の癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系の癌、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫神経芽腫、神経線維肉腫、乏突起膠腫、骨原性肉腫、上皮卵巣癌、乳頭癌、乳頭線癌、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、脂線癌、セミノーマ、皮膚癌，メラノーマ、小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑液腫瘍、甲状腺癌、ブドウ膜メラノーマ、およびウィルムス腫瘍を含むが、これに限定されるものではない。
【００９２】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は、脳癌、骨癌、白血病、リンパ腫、基底細胞癌、腺癌などの上皮細胞由来の新生組織形成（上皮癌）、唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、および胃癌などの消化管癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、頸部癌、肺癌、乳癌、および扁平上皮細胞および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、および、体全体の上皮細胞に影響するその他の既知癌を含むが、これに限定されない新生組織形成を阻止するために用いられる。新生組織形成は、消化管癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、頸部癌、肺癌、乳癌、および扁平上皮細胞、基底細胞癌などの皮膚癌から選択され得る。
【００９３】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は以下を含むが、それに限定されない自己免疫疾患を処置するために用いられる：神経系を標的とする自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、およびギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎などの自己免疫ニューロパシー、胃腸系を標的とする自己免疫疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肝炎、血液を標的とする自己免疫疾患、例えば、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少症、内分泌線を標的とする自己免疫疾患、例えば、１型または免疫介在性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫卵巣炎および睾丸炎、副腎の自己免疫疾患、血管を標的とする自己免疫疾患、例えば、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群，ヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病などの血管炎、筋骨格系を含む多臓器を標的とする自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、強皮症，多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎などの脊椎関節症、シェーグレン症候群、皮膚を標的とする自己免疫疾患、例えば、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、または白斑。
【００９４】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は、組織障害の性質を持つ病状の処置に用いられ、それら病状は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、１型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部病，多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏性、負傷後の腫脹、心筋虚血などを含むが、それに限定されるものではない。
【００９５】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は放射線療法に伴って発生する線維症の処置に用いられる。
【００９６】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）を含めた腺腫性ポリープを持つ対象者の治療に用いられる。追加として、本化合物および方法は、ＦＡＰになる危険性がある患者に対する、ポリープ形成予防にも用いることができる。
【００９７】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は鎌状赤血球貧血を含むが、それに限定されない、貧血症またはサラセミアの処置に用いられる。
【００９８】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は心血管系病状、例えば、心臓肥大および心不全の処置に用いられる。
【００９９】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎および乾癬を含むが、それに限定されない炎症状態に関連する病気の処置に用いられる。
【０１００】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、脳卒中、虚血および外傷がもたらす中枢神経損傷を含むが、それに限定されない一定の中枢神経疾患の処置に用いられる。
【０１０１】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳失調症１型（ＳＣＡ１）、マチャドジョセフ病（ＭＪＤ）／脊髄小脳失調３（ＳＣＡ３）、ケネディー病／球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）および歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）を含むが、それに限定されない神経的またはポリグルタミンリピート障害の治療に用いられる。
【０１０２】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は、低酸素、低血糖症、てんかんなどの障害における、そして中枢神経（ＣＮＳ）の外傷（脊髄および頭部外傷など）、高圧酸素痙攣および毒性、初老期認知症などの認知症、およびＡＩＤＳ関連認知症、悪液質、シデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、コルサコフ症、脳血管障害に関連する愚性、睡眠障害、統合失調症、うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）に関連するうつ病またはその他の症状、不安および敗血症ショックの場合における、神経変性または神経壊死を含む、ＨＤＡＣ抑制が有益となる神経変性障害の処置に用いられる。
【０１０３】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成は、破骨細胞および軟骨細胞に関連する骨障害を含む骨病の処置に用いられる。ＨＤＡＣの活性が破骨細胞形成および軟骨細胞分化のプロセスを調節するため、ＨＤＡＣの阻害剤は破骨細胞および軟骨細胞に関連する全ての骨障害の治療に有益であることが知られているが、この理論によって限定されることを希望することはない。
【０１０４】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は、眼疾患および緑内障、網膜神経節変性,眼球虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼球羞明,および眼組織の急性損傷に伴う炎症と痛みなどの血管形成が病因となるその他の病気の処置に用いられる。
【０１０５】
発明の方法と組成物は、人間および非人間対象の処置に用いられる。発明の方法と組成物は、哺乳類、げっ歯動物などを含む、コンパニオン・アニマル、珍しい動物、および家畜を処置する獣医用途にも適している。幾つかの態様においては、発明の方法と組成物は馬、犬、及び猫の処置に用いられる。
【０１０６】
ここで用いられる場合、用語、「処置」または「処置する」または「治療法」は、（１）病気の進行速度を低下させ、または、癌の場合には腫瘍サイズを縮小させる、（２）一定の範囲で病気の進行を抑制し、癌の場合には腫瘍転移または腫瘍増殖の一定範囲での減速、好適には停止を意味し得る、および／または、（３）疾患に関連する１以上の症状をある程度軽減する（または好ましくは取り除く）ことを意味する。従って、ここで用いられる場合、「治療的に効果的な量」という表現は、治療を提供する、または、処置効果をもたらすために投与される、化合物の量を意味する。
【０１０７】
発明のある側面に従って、本発明の化合物は抗腫瘍化合物としての働きをし、および／または腫瘍の増殖を抑制する、つまり、腫瘍‐増殖‐抑制化合物である。「化合物」という用語を修飾する「抗腫瘍」と「腫瘍‐増殖‐抑制」という表現、および「化合物」および／または「腫瘍」という用語を修飾する「抑制」と「減少」は、対象化合物の存在が少なくとも腫瘍の増殖速度の低下と相関性を持つことを意味する。さらに好適には、「抗腫瘍」、「腫瘍‐増殖‐抑制」、「抑制」および「減少」という表現は、対象化合物の存在と、少なくとも一時的な腫瘍増殖の停止との相関性を意味する。「抗腫瘍」、「腫瘍‐増殖‐抑制」、「抑制」および「減少」という表現はまた、発明の化合物（達）の存在と、少なくとも一時的な腫瘍質量の減少との相関性を意味する。発明の化合物の抗癌剤、または腫瘍抑制剤としての有効性は、それらの癌処置効果に貢献し得ると理解されるが、発明の化合物は他のメカニズムを通して癌に影響を及ぼすこともありえる。
【０１０８】
「細胞機能」という用語は、細胞内でのＨＤＡＣの機能を表す。「ＨＤＡＣ機能」という用語は、ＨＤＡＣの天然結合パートナーとの相互作用を表すと一般的に理解されており、特に触媒作用を表すと理解されている。ＨＤＡＣの「細胞機能」という用語は、細胞におけるＨＤＡＣの触媒活性のみでなく、細胞機能に対するＨＤＡＣ触媒活性の細胞効果も表すと一般的に理解されている。発明の文脈における「触媒活性」という用語は、ＨＤＡＣが基質からアセチルを取り除く速度を明示する。触媒活性は、例えば、時間の関数として生成物に変換した基質の量を測定することによって、測定することができる。基質の脱アセチル化は、ＨＤＡＣの活性部位で発生する。活性部位は、通常、基質がＨＤＡＣに結合し、脱アセチル化される空洞である。
【０１０９】
ここで用いられる「基質」という用語は、ＨＤＡＣによって脱アセチル化された分子を表す。基質は、ペプチドが好適であり、タンパク質ならさらに好適である。ある態様では、このタンパク質はヒストンであり、またある態様では、このタンパク質はヒストン以外のものである。
【０１１０】
「抑制」という用語は、ＨＤＡＣの細胞機能の減少を表す。本発明の化合物は、多様な直接的または間接的な作用機序、特にＨＤＡＣの触媒活性の直接的または間接的抑制によって、ＨＤＡＣの細胞機能を抑制し得ると解される。「活性化する」という用語は、ＨＤＡＣの細胞機能の増加を表すものである。
【０１１１】
「調節する」という用語は、ＨＤＡＣと天然結合パートナーの間で複合体が形成される確率の増加または減少によって、ＨＤＡＣの機能を変化させることを表す。モジュレータ（調節因子）は、このようなＨＤＡＣと天然結合パートナーの間で複合体が形成される確率を増加させることもあり、または、ＨＤＡＣが受ける化合物の濃度次第ではＨＤＡＣと天然結合パートナーの間で複合体が形成される確率を増加または減少させることもあり、または、ＨＤＡＣと天然結合パートナーの間で複合体が形成される確率を減少させることもある。モジュレータは、ＨＤＡＣの触媒活性を活性化することもあり、または、ＨＤＡＣが受ける化合物の濃度次第でＨＤＡＣの触媒活性を活性化または抑制することもあり、または、ＨＤＡＣの触媒作用を抑制することもある。
【０１１２】
「複合体」という用語は、相互結合する二つ以上の分子の集合を表す。「天然結合パートナー」という用語は、細胞内でＨＤＡＣに結合するポリペプチドを表す。ＨＤＡＣと天然結合パートナーとの間の相互作用の変化は、相互作用が形成される確率の増加または減少、または、ＨＤＡＣ／天然結合パートナー複合体濃度の増加または減少として現れ得る。
【０１１３】
ここで用いられる場合、「接触」という用語は、本方法の細胞を含む液体媒質と、発明の化合物を含む溶液を混ぜ合わせることを表す。化合物を含む溶液は、本方法の細胞内への本化合物の取込みを促進するジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの他の構成要素も含んでもよい。発明の化合物を含む溶液は、ピペットベース機器またはシリンジベース機器などの輸送装置を活用して、細胞を含む液体媒質へ添加してもよい。
【０１１４】
「モニタリング」という用語は、本方法の細胞に化合物を添加し、その効果を観察することを表す。その効果は、細胞表現型の変化、細胞増殖、ＨＤＡＣ触媒活性、基質タンパク質アセチル化度、遺伝子発現変化、またはＨＤＡＣと天然結合パートナーとの間の相互作用の変化などで現わされる。
【０１１５】
「効果」という用語は、細胞表現型または細胞増殖における変化または変化の不在を表現する。「効果」はまた、ＨＤＡＣの触媒活性における変化または変化の不在を表現する。「効果」はまた、ＨＤＡＣと天然結合パートナーとの間の相互作用における変化または変化の不在を表現する。
【０１１６】
「細胞表現型」という用語は、細胞または組織の外観、または細胞または組織の機能を表す。細胞表現型の例は、細胞の大きさ（縮小または拡大）、細胞増殖（細胞数の増加または減少），細胞分化（細胞形状における変化または変化の不在）、細胞生存、アポトーシス（細胞死）、または代謝性栄養素（例、グルコース摂取）の活用である。細胞表現型における変化または変化の不在は、当業者に知られる技術によって容易に測定できる。
【０１１７】
本化合物は、ＨＤＡＣの細胞機能を調節するカルボニル化合物の識別に有益であり、次のステップを含む：
１）開示された化合物とＨＤＡＣを表現する細胞を接触させる、および
２）化合物または組成物の効果を測定する。
場合により、効果はＨＤＡＣの触媒活性の抑制である。さらに、本方法は、ヒストンの高アセチル化を測定することを含む。追加的に、効果は細胞表現型における変化、および／または、効果は細胞増殖における変化である。
【０１１８】
さらに開示された化合物は、ＨＤＡＣ活性によって仲介される症状の処置に使用される薬物の生産にも用いられ得る。
【０１１９】
Ａ．医薬組成物
また本発明は、発明の化合物、または本明細書に記載のようなその製薬的に許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、またはプロドラッグ、そして製薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤，またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物に関するものである。
【０１２０】
「医薬組成物」という用語は、担体、希釈剤または賦形剤などの、他の化学的構成要素と発明の化合物との混合物を表すものである。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。当技術に複数存在する化合物の投与技術は、静脈注射、経口、エアロゾル、非経口、点眼、肺または局所投与を含むが、それに限定されるものではない。また医薬組成物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸または有機酸と化合物を反応させることによっても得ることができる。
【０１２１】
「担体」という用語は、比較的毒性のない化合物または媒介物を表す。このような担体は、細胞または組織への化合物の取り込みを促進し得る。例えは、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、一般に活用される担体であり、有機体の細胞や組織に多くの有機化合物の摂取を促進する。
【０１２２】
「希釈剤」という用語は、投与に先立て、関心のある化合物の希釈に用いられる化合物を表すものである。希釈剤は、より安定した環境を提供し得るので、化合物の安定化にも利用される。緩衝液に溶解した塩（ｐＨ調整の提供）は、当技術において希釈剤として活用される。一般的に用いられる緩衝溶液の一つとして、リン酸緩衝食塩水が挙げられる。これは、血液系に在る天然の緩衝物である。緩衝塩は、低濃度で溶液のｐＨを調整することができるため、緩衝希釈剤が化合物の生物活性を変更することは殆どない。
【０１２３】
ここに記載された化合物は、それ自体が、人間の患者に投与されるものであり得るが、併用療法におけるような他の活性成分、または適切な担体または賦形剤と混合された医薬組成物としても投与される。即時応用できる化合物の製剤および投与技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第２０版、２０００年Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｉｍａｒｏ  氏編集に記載されている。
【０１２４】
１）投与経路
適した投与経路は、局所、経皮、経口、直腸、経粘膜、肺、点眼、腸内、非経口、筋肉内、皮下、静脈注射、髄内、鞘内、直接脳室内(intraventricular)、腹腔内、鼻腔内、または眼球内投与を含むが、それに限定されない、局部または全身投与経路を含む。ある態様では、発明の化合物は局所的に、例えば、軟膏、パッチ、鼻腔用スプレー、または点眼／軟膏として投与される。またある態様では、発明の化合物は、腸内、非経口、筋肉内、皮下、静脈注射、髄内、鞘内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、または眼球内注射によって投与される。
【０１２５】
あるいは、化合物を全身的でなく、例えば、臓器への直接注射を通して局部的に投与することもでき、デポーまたは徐放性製剤が多く利用されている。さらに、標的薬物投与システムで薬剤を投与することもでき、その例として、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームがある。リポソームは臓器に標的化され、また臓器により選択的に吸収される。
【０１２６】
２）組成物／製剤
本発明の医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェー形成、粉末化(levigating)、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスなどの、既に知られている手段を用いて製造することができる。
【０１２７】
本発明に従った用途の医薬組成物は、薬剤として利用できる製剤への活性化合物の加工を促進する賦形剤および助剤を含む、一つまたはそれ以上の製薬的に許容される担体を使った従来のやり方で製剤してもよい。適切な製剤は、選択された投与経路によって大きく左右される。周知である技術、担体および賦形剤のいずれもが適切に、また、例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見られるように、当技術分野で理解されているように用い得る。
【０１２８】
静脈注射用として、発明の薬剤は水溶液、好適にはハンクス液、リンガー溶液、または生理食塩水緩衝剤などの薬剤的に適合する緩衝剤で製剤され得る。経粘膜投与用には、通過する障壁に適した浸透剤が製剤に用いられる。このような浸透剤は、当技術分野では周知である。他の非経口注入用には、発明の薬剤は水溶液または非水性溶液に、好適には薬剤的に適合する緩衝剤または賦形剤とともに製剤され得る。このような賦形剤は、当技術分野では周知である。
【０１２９】
経口投与用として、化合物は、活性化合物と製薬的に許容される当技術分野で周知の担体または賦形剤を混合することによって、容易に製剤化できる。このような担体は、処置を受ける患者が経口摂取するために発明の化合物を、錠剤、粉末、丸剤、ドラジェー、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液などに製剤化されることを可能にするものである。経口用医薬調製物は、一つまたはそれ以上の固体賦形剤を一つまたはそれ以上の発明の化合物と混合することによって得ることができ、場合により、得られた混合物を粉砕し、そして、所望により適切な助剤を添加した後、この顆粒の混合物を加工し、錠剤またはドレジェー核を得ることができる。適した賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充てん剤、セルロース調製物、例えば、トウモロコシでんぷん、小麦のでんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ジェラチン、トラガカント、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、またはその他、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどである。好みによって、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニル・ピロリドン、寒天、またはアルギン酸または、アルギン酸ナトリウムなどのそれら塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【０１３０】
ドラジェー核には適したコーティングを提供する。そのため、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適した有機溶媒または溶媒混合物を所望により含有してもよい濃縮糖溶液が用いられ得る。識別または活性化合物投与量の違う組み合わせの特徴づけのために、染料または色素を錠剤またはドラジェーコーティングに添加してもよい。
【０１３１】
経口用医薬調製物は、ジェラチン製押し込み式カプセル、ジェラチン製の軟密閉カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。押し込み式カプセルは、乳糖などの充てん剤、でんぷんなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、および必要に応じて、安定剤と混合して活性成分を含めることができる。軟カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールなどの適した液体に溶解または懸濁してもよい。なお、安定剤を添加してもよい。あらゆる経口用製剤は、かかる投与に適した薬用量であるべきである。
【０１３２】
頬側または舌下投与用としては、組成物を従来の方法で製剤された錠剤、トローチ(lozenge)、またはゲルの形状にしてもよい。
【０１３３】
吸入投与用として、本発明に従った用途用の化合物は、適した推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適したガスを利用して加圧パックまたは噴霧器から、エアロゾルスプレーの形式で便利に送達される。加圧エアロゾルの場合は、単位投与量は、定量を送達するバルブを設けることよって決定し得る。吸入器(inhalerまたはinsufflator)用の、例えば、ジェラチンなどのカプセルおよびカートリッジは、乳糖またはでんぷんなどの適した粉末ベースと化合物の粉末混合物を含めた製剤にしてもよい。
【０１３４】
化合物は、注入、例えば、ボーラス注入法または持続注入法による非経口投与用にも製剤化される。注入用の製剤は、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器中に、防腐剤を添加して、単位用量の形態にて提供され得る。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳剤などの形態でもよく、また懸濁、安定および／または分散剤などの製剤用媒介物を含むこともある。
【０１３５】
非経口投与用の医薬調製物は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適した油性注入懸濁液として調合できる。適した親油性溶媒または媒体は、胡麻油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注入懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加する物質を含めてもよい。必要に応じて、懸濁液はまた、高濃度溶液の製剤を促すために、化合物の溶解度を増加する適した安定剤または薬剤を含めてもよい。
【０１３６】
あるいは、活性成分は、使用前に適した媒体、例えば、無菌ピロゲン‐フリー水と構成するために、粉末形状にしてもよい。
【０１３７】
また化合物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を含む、座薬または停留かん腸などの、直腸用組成物に製剤できる。
【０１３８】
前述の製剤に追加して、化合物はデポー製剤として製剤してもよい。このような長期間活性する製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）で投与するか、または筋肉内注入され得る。従って、例えば、化合物は、適したポリマーまたは疎水性物質と（例えば、許容される油の乳剤として）またはイオン交換樹脂と、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤してもよい。
【０１３９】
発明の疎水性化合物用の薬剤的担体は、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。共溶媒系は、１０％エタノール、１０％ポリエチレングリコール３００，１０％ポリエチレングリコール４０キャスターオイル（ＰＥＧ‐４０キャスターオイル）と７０％水溶液であり得る。この共溶媒系は、疎水性化合物を容易に溶解し、またそれ自体が全身投与直後に低毒性を生成する。当然、共溶媒系の割合は、その溶解度および毒性特性を破壊することなく大幅に変化することができる。さらに、共溶媒構成要素の同一性は変化でき、例えば、他の低毒性無極性界面活性剤を、ＰＥＧ‐４０キャスターオイルの代わりに使ってもよく、ポリエチレングリコール３００の画分の大きさを変化させてもよく、他の生態適合ポリマー（例えばポリビニルピロリドン）でポリエチレングリコールを交換してもよく、そして他の糖または多糖類を水溶液に含めてもよい。
【０１４０】
あるいは、疎水性医薬化合物用の他の送達システムを用いてもよい。リポソームと乳剤は、疎水性薬品用の送達媒体または担体の良く知られた例である。また、Ｎ‐メチルピロリドンなどの一定の有機溶媒を用いてもよいが、一般により高い毒性をもたらす。加えて、治療剤を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスなどの持続放出製剤を用いて化合物を送達してもよい。多様な持続放出性材料が確立され、当技術者の間で良く知られるようになった。持続放出カプセルは、化学的性質に応じて、数週間から最高１００日間以上化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化の付加的方法が用いられ得る。
【０１４１】
発明の化合物の多くは、薬剤的に適合する対イオンとの塩として提供されてもよい。薬剤的に適合する塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸，リンゴ酸、コハク酸、その他を含むが、それに限定されない多数の酸によって形成されてもよい。塩は、対応する遊離酸または塩基形態よりも、水性または他のプロトン性溶媒に溶けやすい。
【０１４２】
化合物を調製する一般的な合成法
本発明の分子態様は、当業者に知られている標準的合成方法を用いて合成できる。本発明の化合物は、スキームＩ〜ＩＩＩで説明される一般手法を用いて合成できる。
【０１４３】
スルホンアミド（ａ）の一般手法：スキームＩ
【化５９】
2008515777.tif 000059
試薬：（ａ）Ｒ３１ＳＯ２Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；（ｂ）ＰＴＴ、ＴＨＦ；（ｃ）ＫＳＣＯＲ３２、ＭｅＯＨ
【０１４４】
スルホンアミド（ｂ）の一般手法：スキームＩＩ
【化６０】
2008515777.tif 000060
試薬：（ａ）ピリジン、ＴＨＦ；（ｂ）ＰＴＴ、ＴＨＦ；（ｃ）Ｎ‐メチル２‐チオピリドン、ＥｔＯＨ；（ｄ）ＮａＯＨ，水；（ｅ）酸塩化物、ヒューニッヒ塩基、ＤＣＭ
【０１４５】
逆スルホンアミドの一般手法：スキームＩＩＩ
【化６１】
2008515777.tif 000061
試薬：（ａ）アミン（Ｒ３４Ｒ３３Ｎ）、ＴＨＦ、ｐｙｒ；（ｂ）ＴＨＦ、ＰＴＴ；（ｃ）ＭｅＯＨ、ＫＳＣ（Ｏ）Ｒ３２
【０１４６】
環縮合スルホンアミドの一般手法
スキームＩＶ
【化６２】
2008515777.tif 000062
（ａ）ピリジン、ＴＨＦ；（ｂ）ＰＴＴ、ＴＨＦ；（ｃ）ＫＳＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＭｅＯＨ
【０１４７】
スキームＶは、本発明のジスルフィドの態様の一般手法の実例である。
スキームＶ
【化６３】
2008515777.tif 000063
【０１４８】
スキームＶＩは、本発明のチオール（メルカプタン）およびジスルフィドの態様の合成の一般スキームの代替を表現する。
スキームＶＩ
【化６４】
2008515777.tif 000064
【実施例】
【０１４９】
下記の実施例は、限定するものではなく、単に発明の多様な側面を代表するものである。
【０１５０】
実施例１
【化６５】
2008515777.tif 000065
チオ安息酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：化合物チオ安息酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステルは、スキームＩに従って合成された。
ステップ１
【化６６】
2008515777.tif 000066
Ｎ‐（４‐アセチル‐フェニル）‐４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミド（ＳＩ‐２）：４’‐アミノアセトフェノン（０．３７５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した後、ピリジン（０．６７４ｍｌ、８．３４ｍｍｏｌ）を添加すると、黄色の溶液となる。ここで４‐トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル塩化物（０．８７１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴加した。２時間攪拌した後に、ＴＨＦおよびピリジンを取り除いた。所望のスルホンアミド（０．８４８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、８５％）が、酢酸エチルおよびヘキサン(hexanes)から再結晶した。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）７．８９（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３６０［ＭＨ］＋ｍ／ｅ．
ステップ２ 
【化６７】
2008515777.tif 000067
Ｎ‐［４‐（２‐ブロモ‐アセチル）‐フェニル］‐４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミド（ＳＩ‐３）：ステップ１からのケトン（０．３２ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍｌ）に溶解し、固体のフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（ＰＴＴ）（０．３６８ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を添加すると、オレンジ色の溶液となり、直ちに白色の固体が堆積し始めた。１．５時間攪拌すると無色の混合物になり、ここに水（５ｍｌ）を加えた。ここでＴＨＦを蒸発させ、得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥と蒸発によって、次のステップに適した白色の結晶性固体（ＬＣ‐ＭＳによる９０％の所望のモノ‐臭素化物質、５％出発物質、５％二臭素化）が残される。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ‐）：４３６，４３８ｍ／ｅ。
ステップ３
【化６８】
2008515777.tif 000068
チオ安息酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：α‐ブロモケトン（ＳＩ‐３）（０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、チオ安息酸（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と、その直後に炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ残留物をＤＣＭに取り上げ、ろ過した。ＤＣＭの蒸発後、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した（７：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）。溶媒を取り除くことによって、白色の固体５７ｍｇの生成物（０．１１ｍｍｏｌｓ、１６％）が得られた。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．００（ｔ、３Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４９６［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１５１】
実施例２
【化６９】
2008515777.tif 000069
チオニコチン酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：実施例２は、実施例１で説明された手法に従って合成された。
１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４９８ｍ／ｅ。
【０１５２】
実施例３
【化７０】
2008515777.tif 000070
ペンタンチオ酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］エチル｝エステル：チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル（ＳＩ‐４）（０．５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた。水酸化リチウム（２８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液が均一になるまで超音波で分散し、９０℃で４時間加熱した。溶液を室温まで冷まし、塩化バレリル（１５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１６時間攪拌した。溶液は、各２０ｍｌの水とＥｔＯＡｃとに分配させた。有機層を水に続いて塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液をここでろ過し、溶媒を除去し、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した（１００％ＤＣＭ）。溶媒が蒸発すると透明油１０７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、１９％）の生成物が得られた。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ）：８．０７（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、２Ｈ）１．１１（ｔ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４７６［Ｍ］＋ｍ／ｅ．
【０１５３】
実施例４
【化７１】
2008515777.tif 000071
フラン‐２‐カルボチオ酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：化合物フラン‐２‐カルボチオ酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステルは、スキームＩＩに従って合成された。
ステップ１
【化７２】
2008515777.tif 000072
Ｎ‐（４‐アセチル‐フェニル）‐４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミド（ＳＩＩ‐１）：４’‐アミノアセトフェノン（０．３７５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した後、ピリジン（０．６７４ｍｌ、８．３４ｍｍｏｌ）を添加すると、黄色の溶液となる。ここで４‐トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル塩化物（０．８７１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴加した。ＴＨＦおよびピリジンを取り除いた後、所望のスルホンアミド（０．８４８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、８５％）を、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させた。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８９（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３６０［ＭＨ］＋ｍ／ｅ．
ステップ２
【化７３】
2008515777.tif 000073
Ｎ‐［４‐（２‐ブロモ‐アセチル）‐フェニル］‐４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミド（ＳＩＩ‐２）：ステップ１からのケトン（０．３２ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍｌ）に溶解し、固体のフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（ＰＴＴ）（０．３６８ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を添加すると、オレンジ色の溶液となるが直ちに白色の固体を堆積し始めた。これを１．５時間攪拌すると無色の混合物になり、ここに水（５ｍｌ）を加えた。ここでＴＨＦを蒸発させ、得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥と蒸発によって、次のステップに適した白色の結晶性固体（ＬＣ‐ＭＳで９０％の所望のモノ‐臭素化物質、５％出発物質、５％二臭素化）が残る。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ‐）：４３６，４３８ｍ／ｅ。
ステップ３
【化７４】
2008515777.tif 000074
１−メチル‐２‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホニルアミノ）フェニル］エチルスルファニル｝‐ピリジニウムブロミド（ＳＩＩ‐３）：ステップ２のブロモケトン（０．１４１ｇ粗製物質、０．３２２ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解した後、Ｎ‐メチルチオピリドン（０．０４０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を固体で添加した。得られた黄色の溶液を、ここで一晩加熱還流した。揮発物の蒸発によって、次のステップに適した残留物（ＮＭＲで７５％、０．１１６ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）が得られるが、好みにより生成物はエタノールから再結晶してもよい。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）１１．２１（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｔ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、５Ｈ）、７．９０（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４８３［Ｍ］＋ｍ／ｅ。
ステップ４
【化７５】
2008515777.tif 000075
Ｎ［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミド（ＳＩＩ‐４）：ＳＩＩ‐３（４．３５ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を水中（１．７ｌ）に懸濁した後、２ＭＮａＯＨ（７．２５ｍｌ）を加えた。固体ＮａＯＨ（１ｇ）をここで添加し、そして得た混合物を一夜加熱還流すると、赤色の溶液が生成した。ここでこの溶液を１のｐＨに酸性化し、酢酸エチルで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥と蒸発によって、赤色の油が得られる。作業の間、アルファ‐メルカプトケトンは、容易に酸化されて対応ジスルフィドとなり、これは分取ＨＰＬＣによって精製された（０．５８２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１０％）。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）１１．０９（ｂｓ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、４Ｈ）、７．８５（ｄ、４Ｈ）、７．５７（ｄ、４Ｈ）、７．２２（ｄ、４Ｈ）、４．２９（ｓ、４Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：７８１［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
ステップ５
【化７６】
2008515777.tif 000076
フラン‐２‐カルボチオ酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：５ｍｌの脱気無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中のチオールＳＩＩ‐４（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）に２‐フロイル塩化物（１９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を入れ、続いてＤＩＥＡ（０．１９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を４時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。この生成物をまずフラッシュ・クロマトグラフィー（４：６ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、そしてＥｔＯＡｃから再結晶し、最後にＤＣＭで粉末にし、白色固体の生成物３１ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ、５％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、６．６０（ｔ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４８６［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１５４】
実施例５
【化７７】
2008515777.tif 000077
１‐（４‐ジエチルアミノ‐フェニル）‐２‐メルカプト‐エタノンは、実施例４の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４７６［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１５５】
実施例６
【化７８】
2008515777.tif 000078
酢酸２‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチルスルファニルカルボニル｝‐フェニルエステルは、実施例４の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：５５５［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１５６】
実施例７
【化７９】
2008515777.tif 000079
４‐ジメチルアミノ‐チオ安息酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチルエステルは、実施例４の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：５３９［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１５７】
実施例８
【化８０】
2008515777.tif 000080
チオ炭酸Ｏ‐メチルエステルＳ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステルは、実施例４の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４４８［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１５８】
実施例９
【化８１】
2008515777.tif 000081
ピリジン‐２‐カルボチオ酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］‐エチル｝エステル：ピコリン酸（０．２５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を無水脱気ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（７７５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（０．５３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０分攪拌し、Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミドＳＩＩ‐４（０．７２５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水脱気ＤＣＭに添加し、この混合物を１６時間攪拌した。反応物をろ過し、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、白色固体１２５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１４％）の生成物を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１１．１２（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４９７［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１５９】
実施例１０
【化８２】
2008515777.tif 000082
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ‐チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：化合物ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ‐チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステルは、実施例９の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、５．２４（ｂｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ‐）：４４８［ＭＨ］‐Ｂｏｃｍ／ｅ（主要画分、親イオンは観察されなかった）。
【０１６０】
実施例１１
【化８３】
2008515777.tif 000083
アミノ‐チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：実施例１２のＮ‐Ｂｏｃチオエステル（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。この混合物を１０分間攪拌し、揮発物を真空で取り除いた。ＥｔＯＡｃ‐ヘキサンから再結晶することによって、オフホワイトの固体の７０ｍｇの生成物（０．１５ｍｍｏｌ、７５％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１１．０８（ｂｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ‐Ｍ
（ＥＳ＋）：４４９［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１６１】
実施例１２
【化８４】
2008515777.tif 000084
チオ酢酸Ｓ‐（２‐｛４‐［メチル‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニル）‐アミノ］フェニル｝‐２−オキソ‐エチル）エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐（２‐｛４‐［メチル‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニル）‐アミノ］フェニル｝‐２‐オキソ‐エチル）エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．００（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４８［Ｍ］＋ｍ／ｅ。
【０１６２】
実施例１３
【化８５】
2008515777.tif 000085
チオ酢酸Ｓ‐（２‐｛４‐［イソプロピル‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニル）‐アミノ］フェニル｝‐２‐オキソ‐エチル）エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐（２‐｛４‐［イソプロピル‐（４−トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニル）‐アミノ］‐フェニル｝‐２‐オキソ‐エチル）エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｄ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４７６［Ｍ］＋ｍ／ｅ。
【０１６３】
実施例１４
【化８６】
2008515777.tif 000086
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［２‐クロロ‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［２‐クロロ‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６７［Ｍ］＋ｍ／ｅ。
【０１６４】
実施例１５
【化８７】
2008515777.tif 000087
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［３‐フルオロ‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［３‐フルオロ‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１０．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５２［Ｍ］＋ｍ／ｅ。
【０１６５】
実施例１６
【化８８】
2008515777.tif 000088
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（トルエン‐４‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（トルエン‐４‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、４．４２  （ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３６４［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１６６】
実施例１７
【化８９】
2008515777.tif 000089
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（３‐トリフルオロメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（３‐トリフルオロメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１６７】
実施例１８
【化９０】
2008515777.tif 000090
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（４‐フルオロ‐２‐メチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（４‐フルオロ‐２‐メチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３８２［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１６８】
実施例１９
【化９１】
2008515777.tif 000091
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（４‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（４‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソエチル｝エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３８０［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１６９】
実施例２０
【化９２】
2008515777.tif 000092
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４５２［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１７０】
実施例２１
【化９３】
2008515777.tif 000093
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（３‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（３‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソエチル｝エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３８０［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１７１】
実施例２２
【化９４】
2008515777.tif 000094
チオ酢酸Ｓ‐［２‐（４‐エタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐２‐オキソ‐エチル］エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐［２‐（４‐エタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐２‐オキソ‐エチル］エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、２Ｈ）、３．２３（ｑ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３０２［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１７２】
実施例２３
【化９５】
2008515777.tif 000095
チオ酢酸２‐［４‐（３，５‐ジメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチルエステル：化合物チオ酢酸２‐［４‐（３，５‐ジメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチルエステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、３Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３７８［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１７３】
実施例２４
【化９６】
2008515777.tif 000096
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（１，２‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソエチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（１，２‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．９２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２６、（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３６８［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１７４】
実施例２５
【化９７】
2008515777.tif 000097
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（プロパン‐２‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（プロパン‐２‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．３８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、７Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３１６［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１７５】
実施例２６
【化９８】
2008515777.tif 000098
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３，４‐ジクロロベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３，４‐ジクロロベンゼン‐スルホンアミドは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（４１８．６）
【０１７６】
実施例２７
【化９９】
2008515777.tif 000099
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３，４‐ビス‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３，４‐ビス‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミドは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（４０９．８）
【０１７７】
実施例２８
【化１００】
2008515777.tif 000100
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐２，４‐ジクロロベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐２，４‐ジクロロベンゼン‐スルホンアミドは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）８．０８（ｄ、１Ｈ）７．９１（ｄ、２Ｈ）７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（４１８．６）
【０１７８】
実施例２９
【化１０１】
2008515777.tif 000101
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐２‐（３，５‐ジメチルイソオキサゾール）‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐２‐（３，５‐ジメチルイソキサゾール）‐スルホンアミドは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）２．２４（ｓ、３Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（３６８．４）
【０１７９】
実施例３０
【化１０２】
2008515777.tif 000102
Ｎ［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐５‐（２，４‐ジメチル‐１，３‐チアゾール）‐スルホンアミド  化合物Ｎ−［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐５‐（２，４‐ジメチル‐１，３‐チアゾール）‐スルホンアミドは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣＩ３）７．９８（ｄ、２Ｈ）７．２４（ｄ、２Ｈ）４．３９（ｓ、２Ｈ）２．６８（ｓ、３Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）２．４２（ｓ、３Ｈ）ＭＳ：（３８４．４）
【０１８０】
実施例３１
【化１０３】
2008515777.tif 000103
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３‐（２，５‐ジメチルフラン）‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３‐（２，５‐ジメチルフラン）‐スルホンアミドは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（３６８．６）
【０１８１】
実施例３２
【化１０４】
2008515777.tif 000104
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐トリフルオロメチルベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐トリフルオロメチルベンゼン‐スルホンアミドは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）８．２１（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（４１８．５）
【０１８２】
実施例３３
【化１０５】
2008515777.tif 000105
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐ベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐ベンゼン‐スルホンアミドは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）７．８８（ｄ、３Ｈ）７．５９（ｄ、２Ｈ）７．４７（ｄ、２Ｈ）７．３４（ｄ、２Ｈ）４．２９（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（３４８．６）
【０１８３】
実施例３４
【化１０６】
2008515777.tif 000106
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐フルオロベンゼン‐スルホンアミド 化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐フルオロベンゼン‐スルホンアミドは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ：（３６７．６）
【０１８４】
実施例３５
【化１０７】
2008515777.tif 000107
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐２‐フルオロベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐２‐フルオロベンゼン‐スルホンアミドは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ：（３６７．６）
【０１８５】
実施例３６
【化１０８】
2008515777.tif 000108
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐クロロベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐クロロベンゼン‐スルホンアミド  は、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ：（３８４．１）
【０１８６】
実施例３７
【化１０９】
2008515777.tif 000109
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３‐クロロベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３‐クロロベンゼン‐スルホンアミドは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（３８４．１）
【０１８７】
実施例３８
【化１１０】
2008515777.tif 000110
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐２‐クロロベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐２‐クロロベンゼン‐スルホンアミドは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（３８４．１）
【０１８８】
実施例３９
【化１１１】
2008515777.tif 000111
Ｎ‐［３‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［３‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホンアミドは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（４３３．２）
【０１８９】
実施例４０
【化１１２】
2008515777.tif 000112
Ｎ‐［２‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニルｌ‐４‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［２‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホンアミドは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（４３３．２）
【０１９０】
実施例４１
【化１１３】
2008515777.tif 000113
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホンアミド 化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホンアミドは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（４３３．２）
【０１９１】
実施例４２
【化１１４】
2008515777.tif 000114
チオ酢酸‐Ｓ‐｛２‐［２‐（３，４‐ジ‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐４‐メチル‐チアゾール‐５イル］‐２‐オキソ‐エチル｝‐エステル  化合物チオ酢酸‐Ｓ‐｛２‐［２‐（３，４‐ジ‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐４‐メチル‐チアゾール‐５ｙｌ］‐２‐オキソ‐エチル｝‐エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（４５４．８）
【０１９２】
実施例４３
【化１１５】
2008515777.tif 000115
チオ酢酸‐Ｓ‐｛２‐［２‐（３，４‐ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）‐４‐メチル‐チアゾール‐５−イル］‐２‐オキソ‐エチル｝‐エステル  化合物チオ酢酸‐Ｓ‐｛２‐［２‐（３，４‐ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）‐４‐メチル‐チアゾール‐５−イル］‐２‐オキソ‐エチル｝‐エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（４３９．６）
【０１９３】
実施例４５
【化１１６】
2008515777.tif 000116
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニルスルファモイル）‐フェニル］‐エチル｝‐エステル
ステップ１
【化１１７】
2008515777.tif 000117
４‐アセチル‐Ｎ‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐ベンゼンスルホンアミド：４‐トリフルオロメトキシアニリン（３．４ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した後、ピリジン（４．４４ｍｌ、５４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。次に４‐アセチル‐ベンゼンスルホニル塩化物（４．０ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ）を固体として添加し、得られた暗色の溶液を１０分攪拌した。ここで揮発物を取り除き、得られた残留物をＴＨＦ内で懸濁する。過剰のＥｔ３Ｎをここで添加し、そしてこの混合物を数分攪拌した後、固体をろ過した。次に母液を蒸発さして固体にし、フラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し所望の化合物である白色固体を得た。（５．５ｇ（１５．３１ｍｍｏｌ、８４％）。
ステップ２
【化１１８】
2008515777.tif 000118
４‐（２‐ブロモ‐アセチル）‐Ｎ‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐ベンゼンスルホンアミド：ブロモケトン中間体は、実施例４４ステップ２の調製で説明された手法に従って合成された。
【化１１９】
2008515777.tif 000119
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニルスルファモイル）‐フェニル］‐エチル｝エステル：所望の化合物は、実施例４４ステップ３の調製で説明された手法に従って合成された。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３６０［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１９４】
実施例４６
【化１２０】
2008515777.tif 000120
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３‐フルオロベンゼン‐スルホンアミド：
化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３‐フルオロベンゼン‐スルホンアミドは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３６７．６［ＭＨ］＋ｍ／ｅ
【０１９５】
実施例４７
【化１２１】
2008515777.tif 000121
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［２‐フルオロ‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２−オキソ‐エチル｝エステル 化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［２‐フルオロ‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．３７（ｂｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、２Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４５２［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１９６】
実施例４８
【化１２２】
2008515777.tif 000122
チオ酢酸Ｓ‐［２‐（１‐ベンゼンスルホニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］エステル  化合物チオ酢酸Ｓ‐［２‐（１‐ベンゼンスルホニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐オキソエチル］エステルは、スキームＩＶに従って合成された。
ステップ１
【化１２３】
2008515777.tif 000123
１‐（１‐ベンゼンスルホニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐エタノン
１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐エタノン（０．２００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した後、ピリジン（０．３０３ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加すると、黄色い溶液となった。次にベンゼンスルホニル塩化物（０．２２０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら固体で添加した。反応混合物を４０℃で５時間攪拌した。この混合物を冷やし、ＴＨＦとピリジンを真空で除去した。所望のスルホンアミド（０．３１０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、８２％）を酢酸エチルとヘキサンから再結晶させた。これはＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３０２［ＭＨ］＋ｍ／ｅを有した。
ステップ２
【化１２４】
2008515777.tif 000124
１‐（１‐ベンゼンスルホニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐ブロモ‐エタノン：ステップ１のケトン（０．３１０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、固体のフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（ＰＴＴ）（０．３８６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加すると、オレンジ色の溶液となるが、直ちに白色の固体が堆積し始めた。１．５時間攪拌すると無色の混合物になり、ここに水（５ｍｌ）を加えた。ここでＴＨＦを蒸発させ、得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥と蒸発によって、次のステップに適した白色の結晶性固体（ＬＣ‐ＭＳによる８５％の所望のモノ‐臭素化物質、５％出発物質、１０％二臭素化）が残される。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３８１，３７９ｍ／ｅ。
ステップ３
【化１２５】
2008515777.tif 000125
チオ酢酸Ｓ‐［２‐（１‐ベンゼンスルホニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］エステル  ステップ２のモノ‐臭素化スルホンアミド（０．１９４ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解した後、チオ酢酸カリウム（０．０６３９ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を固体で添加した。得られた黄色い溶液のＬＣ‐ＭＳは、数分で反応が完了することを示す。揮発物の蒸発によって、黄褐色の残留物が残るが、これはジクロロメタン（４ｍｌ）中に取り込ませ、その間チオ酢酸のジスルフィドが堆積し、これをろ過した。ここで所望のチオエステルをジクロロメタン／ヘキサンから再結晶できた（０．０８０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、４２％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３７６［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．８７（ｄ、３Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、３Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）
【０１９７】
実施例４９
【化１２６】
2008515777.tif 000126
チオ酢酸Ｓ‐［２‐（１‐ベンゼンスルホニル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］エステル  化合物チオ酢酸Ｓ‐［２‐（１‐ベンゼンスルホニル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］エステルは、実施例４８の調製で説明された手法に従って合成された。
１Ｈ‐ＮＭＲ  （ＣＤＣ１３）：８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３７４［ＭＨ］＋ｍ／ｅ
【０１９８】
実施例５０
【化１２７】
2008515777.tif 000127
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［６‐（３‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐ピリジン‐３‐イル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステル  化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［６‐（３‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐ピリジン‐３‐ｙｌ］‐２‐オキソ‐エチル｝エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（３８０．０５）
【０１９９】
実施例５１
【化１２８】
2008515777.tif 000128
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（ピリジン‐２‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル  化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（ピリジン‐２‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．１９（ｂｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ  （ＥＳ＋）：３５１［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０２００】
実施例５２
【化１２９】
2008515777.tif 000129
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（ピリジン‐３‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル  化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（ピリジン‐３‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステルは、実施例１の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．１６（ｂｓ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、１Ｈ）、８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３５１［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０２０１】
実施例５３
【化１３０】
2008515777.tif 000130
チオ酢酸  Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［１‐（ピリジン‐２‐スルホニル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル］‐エチル｝エステル  化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［１‐（ピリジン‐２‐スルホニル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル］‐エチル｝は、実施例４８の調製で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）；３７７［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０２０２】
実施例５４
【化１３１】
2008515777.tif 000131
チオリン酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］エチル｝エステル
実施例１ステップ２の化合物（０．２００ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（３ｍｌ）に溶解した。Ｎａ３ＳＰＯ３（０．０９１ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を固体で添加し、不均一な懸濁液を生成した。この懸濁液を室温で攪拌した。１．５時間後、白い沈殿物が発生した。この沈殿物をろ過したところ、出発スルホンアミドの望ましくないジスルフィドであることが判明した。そこでメチルアルコールを除去し、ジクロロメタンを粗製反応混合物に添加した。ジクロロメタン溶液から白色の固体が沈殿し、これをろ過して収集した。この固体を、マストリガーＨＰＬＣでさらに精製し、所望の化合物（０．０５０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、２３％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、２Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４７１［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
以下の化合物は前述の方法を用いて作成することができ、このように作成された物は前述の作成物のような活性を持つはずである。
【化１３２】
2008515777.tif 000132
ここでＧ１は、以下から選択され、
【化１３３】
2008515777.tif 000133
Ｇ２は以下から選択され、
【化１３４】
2008515777.tif 000134
Ｇ３は以下から選択され、
【化１３５】
2008515777.tif 000135
そしてＧ４は以下から選択される：
【化１３６】
2008515777.tif 000136
【化１３７】
2008515777.tif 000137
【０２０３】
追加として、以下の化合物は前述の方法で作成できる。
【化１３８】
2008515777.tif 000138
ここでＧ１は以下から選択され、
【化１３９】
2008515777.tif 000139
Ｇ２は以下から選択され、
【化１４０】
2008515777.tif 000140
Ｇ３は以下から選択され、
【化１４１】
2008515777.tif 000141
そしてＧ４は以下から選択される：
【化１４２】
2008515777.tif 000142
【０２０４】
ここに示した紙上の実施例は、上記のように任意に置換され得る。
【０２０５】
前述の化合物のＨＤＡＣ阻害剤としての活性は、以下の分析によって一般的に表されている。製作されていないか、試験されていないその他の上記化合物は、一般にこれら分析の活性を同様に持つと想定される。
【０２０６】
抑制分析
インビトロＨＤＡＣ‐抑制分析
この分析は、インビトロにおける化合物のアセチル‐リジン脱アセチル化抑制力を測定し、また一次スクリーニング法および立証済み阻害剤のＩＣ５０判定としても用いられた。この分析は、ＨＤＡＣ酵素源（例、部分的に精製された核抽出物または免疫精製されたＨＤＡＣ複合体）および専売の蛍光基質／現像剤システム（ＨＤＡＣＱｕａｎｔｉｚｙｍｅ  Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ蛍光活性分析、ＢＩＯＭＯＬ）を用いて、インビトロで行う。この分析は、次の量と添加順序を使い、１，５３６‐ウェルのグライナー・ホワイト‐ボトム・プレートで行う。
ステップ１：酵素（２．５ｕｌ）源液をプレートに添加（冷蔵保存容器から）
ステップ２：化合物（５０ｎｌ）をピン転送装置(pin transfer device)で添加
ステップ３：Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ（２．５ｕｌ）基質を添加し、室温で３０分インキュベート
ステップ４：現像剤（５ｕｌ）溶液を添加（ＴＳＡ含有）し、反応を停止
ステップ５：プレートリーダー‐データ収集
３６０ｎｍのライトで脱アセチル化したフルオロフォアを励起し、放射光（４６０ｎｍ）を自動蛍光分析プレートリーダー（Aquest, Molecular Devices）で検出する。
【０２０７】
細胞ヒストン過剰アセチル化分析
これら二つの二次的分析は、細胞ヒストンのアセチル化レベルを測定することによって、細胞内における化合物のＨＤＡＣ抑制力を評価する。サイトブロット(cytoblot)法は細胞ＨＤＡＣ抑制の定量的ＥＣ５０情報を促進する。形質転換細胞系（例、ＨｅＬａ，Ａ５４９、ＭＣＦ‐７）を、プレーティングに先立って、標準的な培地と培養条件で培養する。
【０２０８】
サイトブロット法に関して
細胞（約２，５００／ウェル）を、１‐５％の血清を含有する媒体を入れた３８４‐ウェル‐グライナーＰＳアッセイプレートのウェルに１０‐２４時間付着させる。細胞を０から２４時間、適切な化合物と特定の濃度で処理する。細胞をＰＢＳ（６０ｕｌ）で一度洗い、そして室温で一分間固定する（９５％エタノール、５％酢酸または２％ＰＦＡ）（３０ｕｌ）。細胞を１％ＢＳＡで１時間ブロックし、洗浄し抗体で染色し（例、抗アセチル化ヒストンＨ３、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、続いて洗浄し、ＨＲＰまたはフルオロフォアにコンジュゲートした適切な二次抗体でインキュベートする。ルミネセンス分析に関しては、ルミノール基質（Santa Cruz Biotechnology）を用いて信号を発生し、Aquestプレートリーダー（Molecular Devices）で検知する。
【０２０９】
免疫ブロット法に関して
細胞（４ｘ１０５／ウェル）を、コーニング６‐ウェル皿にプレートし、一晩付着させる。細胞を適切な濃度の化合物で、１２‐１８時間、３７℃で処理する。氷上で細胞をＰＢＳで洗浄する。細胞をラバーポリスマンで取り外し、２５ｍＭトリス、ｐＨ７．６；１５０ｍＭＮａＣｌ、２５ｍＭＭＧＣｌ２、１％Ｔｗｅｅｎ‐２０を含むバッファに溶解させ、遠心分離（７５００ｇ）で核を収集する。核は、２５ｍＭのトリス、ｐＨ７．６；１０ｍＭのＥＤＴＡで一度洗浄し、遠心分離（７５００ｇ）で収集する。上澄みを除去し、０．４ＭのＨＣＩを用いてヒストンを抽出する。サンプルは、１４０００ｇで遠心分離され、上澄みは１ｍｌの冷アセトンにて沈殿させる。ヒストンのペレットを水に溶解してヒストンを分離し、標準技術を用いてＳＤＳ−ＰＡＧＥクーマシーおよび免疫ブロット（抗アセチル化ヒストン抗体、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で分析する。
【０２１０】
差示的細胞毒性分析
ＨＤＡＣ阻害剤は、一定の形質転換細胞系に対して差示的細胞毒性を表す。細胞は、各細胞種に適したＡＴＣＣ推薦標準条件に従って培養される。化合物の異なる細胞種類（正常および形質転換細胞）を破壊する能力は、ＡＴＰｌｉｔｅ発光ＡＴＰ検知分析システム（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて試験された。分析は、３８４‐ウェルまたは１５３６‐ウェルのグライナーＰＳプレートで行われる。細胞（それぞれ３０ｕｌまたは５ｕｌ）は、３８４‐ウェルプレート用のマルチチャンネルピペット、または１５３６‐ウェルプレート用の専売のＫａｌｙｐｓｙｓバルク液体ディスペンサーで分配される。化合物は、専売のピン転送装置（５００ｎＬまたは５ｎＬ）を用いて添加され、分析に先立って５〜３０時間インキュベートされる。発光は、Aquestプレートリーダー（Molecular Devices）で測定される。
【０２１１】
幾つかの本発明の化合物の活性を以下の表１に記す。各化合物の合成は、左欄に記載の例において説明されている。
表１
【表１−１】
2008515777.tif 000143
【表１−２】
2008515777.tif 000144
【表１−３】
2008515777.tif 000145
【表１−４】
2008515777.tif 000146
【表１−５】
2008515777.tif 000147
空欄は、値が確定されなかったことを示す。
【０２１２】
上記で引用された全文献は、ここで参照することにより本書に完全に組み込まれる。
前述の説明から、当技術分野に精通する者は、本発明の本質的特質を容易に解明することができ、また本発明の精神および範囲から逸脱することなく、数々の用途や条件に適応させて、発明を変更または改良することができる。