(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の化合物を含み、前記化合物は、トリプタン又はその薬学的に許容し得る塩であり、ブスピロン、アルネスピロン、ビノスピロン、ゲピロン、イプサピロン、ペロスピロン及びタンドスピロンからなる群から選択される５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト又はその薬学的に許容し得る塩をさらに含む、運動障害の治療、予防又は緩和のための医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物は、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン及びそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物は、ゾルミトリプタン又はその薬学的に許容し得る塩であり、前記５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストは、ブスピロン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物は、０．０５〜２００ｍｇ／日の用量で投与され、前記５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストは、０．０５〜５００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
１種以上のさらなる活性成分をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記１種以上のさらなる活性成分は、シナプス間隙におけるドーパミン濃度を増加させる薬物、パーキンソン病の治療に使用される薬物、ドーパミン、レボドパ、ドーパミン受容体アゴニスト及びそれらの薬学的に許容し得る塩、デカルボキシラーゼ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、セロトニン受容体調節薬、カッパオピオイド受容体アゴニスト、ＧＡＢＡモジュレーター、ニューロン性カリウムチャネルのモジュレーター及びグルタミン酸塩受容体調節薬からなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物は、ゾルミトリプタン又はその薬学的に許容し得る塩であり、前記５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストは、ブスピロン又はその薬学的に許容し得る塩であり、前記１種以上のさらなる活性成分は、レボドパ又はその薬学的に許容し得る塩及び／又はデカルボキシラーゼ阻害剤及び／又はＣＯＭＴ阻害剤を含む、請求項５又は６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記デカルボキシラーゼ阻害剤はカルビドーパ又はベンセラジドであり、及び／又は、前記ＣＯＭＴ阻害剤はトルカポン又はエンタカポンである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記運動障害は、シナプスドーパミンレベルの変化又は低下に関連する運動障害、パーキンソン病、パーキンソン病に関連する運動障害、動作緩慢、無動状態、ジスキネジア、レボドパ誘発ジスキネジア、晩発性運動異常及び静座不能からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記運動障害は、運動失調、失調症、本態性振戦、ハンチントン病、筋間代性痙攣、レット症候群、トゥーレット症候群、ウィルソン病、舞踏病、マシャド・ジョセフ病、不穏
下肢症候群、痙性斜頚、ｇｅｎｉｏｓｐａｓｍ、及び、特発性疾患、遺伝的機能障害、感染又は大脳基底核の機能不全により生じる運動障害からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記運動障害は、薬物治療、神経弛緩薬、抗精神病薬、抗鬱薬又は鎮吐薬の投薬によって生じ又は投薬に関連し、又は、薬物、オピオイド、バルビツール酸系薬、コカイン、ベンゾジアゼピン類、アルコール又はアンフェタミンの使用中止によって生じ又は使用中止に関連する運動障害である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記１種以上のさらなる活性成分は、前記医薬組成物と同時、順次又は個別に投与される、請求項５〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも１種の化合物を含み、前記化合物は、トリプタン又はその薬学的に許容し得る塩である医薬組成物を含み、ブスピロン、アルネスピロン、ビノスピロン、ゲピロン、イプサピロン、ペロスピロン及びタンドスピロンからなる群から選択される５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物をさらに含む、運動障害の治療、予防又は緩和のためのキット・オブ・パーツ。
【請求項１４】
少なくとも１種の化合物を含み、前記化合物は、トリプタン又はその薬学的に許容し得る塩である前記医薬組成物は、ブスピロン、アルネスピロン、ビノスピロン、ゲピロン、イプサピロン、ペロスピロン及びタンドスピロンからなる群から選択される５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト又はその薬学的に許容し得る塩を含む前記医薬組成物と同時、順次又は個別に投与される、請求項１３に記載のキット・オブ・パーツ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ１アゴニストの化合物としての使用並びに医薬組成物及び神経機能障害に関連する運動障害の治療方法における使用に関する。特に、本発明は、ニューロンのシナプスにおけるドーパミンレベルの低下に関連する運動障害（晩発性運動異常、パーキンソン病及びそれらに関連する障害）に罹患した患者の治療に関する。また、本発明は、本発明に係る化合物又は医薬組成物を含むキット・オブ・パーツ及び製造方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
運動障害は、身体運動を生成及び制御する能力に影響を与える疾患群であり、神経障害又は神経機能障害に関連する症状に関連する場合が多い。運動障害は、運動の流暢性若しくは速度の異常、過度若しくは不随意の運動又は随意運動の低下若しくは不在に現れることがある。例えば、静座不能は、「内面的」情動不安感、精神的不安感又は患者が静座若しくは静止することができなくなる神経不安によって特徴付けられる運動障害である。通常、患者は休むことのない運動（例えば、両足間で揺れる、立つ時に即座に歩く、足を引きずり、踏みつける、前後に揺れる、座っている時に片方の足を他方の足の上で揺らす）を示す。重症の場合には、朝目覚めてから夜眠るまで不安感があるために、患者は不安感を取り除くために絶えず行ったり来たりする。患者によっては、上記感覚を内面的な緊張及び苦痛又は化学的な苦痛であると説明している。
【０００３】
運動障害の別の例はジスキネジアであり、ジスキネジアは、体の一部に影響を与えるか、全身性となって重症の無能力状態となり得る様々な不随意運動によって特徴付けられる。晩発性運動異常はジスキネジアの一例であり、反復性かつ不随意の無意味な運動（例えば、しかめっ面、挺舌、唇鳴らし、唇をすぼませる、急速な瞬き）によって特徴付けられる。患者が目に見えないギター又はピアノを弾いているかのような指の不随意運動が生じる場合もある。
【０００４】
運動障害を引き起こす神経障害又は症状は、大脳基底核の機能不全に関連する場合が多い。機能不全は特発性であるか、ある種の薬物又は感染によって引き起こされるか、遺伝的欠陥によって引き起こされる場合がある。
【０００５】
パーキンソン病（ＰＤ）は、大脳基底核の機能不全に関連する神経障害の一例である。パーキンソン病によって運動障害が生じ、筋硬直性、振戦、姿勢異常、歩行異常、物理的動作の減速（動作緩慢）、極端な場合には物理的動作の喪失（無動状態）によって特徴付けられる。パーキンソン病は、黒質緻密部におけるドーパミン（ＤＡ）ニューロンの死及び退化によって生じ、ドーパミン神経伝達の調節機能不全となる。失われたドーパミンの代わりとするために、パーキンソン病はレボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミンの前駆体）、ドーパミンアゴニスト又はシナプス間隙におけるドーパミン濃度を増加させる他の薬剤によって治療されている。パーキンソン病はよく見られる病気であり、６０歳を超える人々の１％が罹患する。
【０００６】
残念ながら、レボドパによるパーキンソン病の治療では、ＤＡレべルの調節障害のある進行したパーキンソン病患者においてジスキネジア（随意運動の減少及び不随意運動の存在）が生じる場合が多い。このようなジスキネジアはレボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）と呼ばれ、シナプスにおける過度なドーパミンレべルによって引き起こされる（非特許文献１及び２）。レボドパで治療された患者の約５０％がＬＩＤを発症し、最適な治療を大きく制限され、クオリティ・オブ・ライフが低下する。
【０００７】
また、薬物療法によって引き起こされる運動障害は、他の神経又は精神疾患の治療にも関連する場合がある。そのような運動障害の例としては晩発性運動異常及び静座不能が挙げられ、例えば統合失調症に罹患した患者における神経弛緩薬による長期治療の副作用として発症する場合が多い。
【０００８】
晩発性運動異常は、薬物の使用中止後に数カ月、数年間又は永続的に続く場合がある。晩発性運動異常の主な予防は、短時間に最小有効量の神経弛緩薬を使用することによって行われる。晩発性運動異常と診断された場合には、原因薬物による治療は中止する。そのため、神経弛緩薬の治療のための使用が困難となる。
【０００９】
１９５０年代における抗精神病薬の導入後から間もなく、静座不能は最も一般的で痛ましい早発性副作用の１つとして認識された。神経弛緩薬で治療された人々の静座不能の推定有病率は２０〜７５％であり、治療の最初の３カ月に発症する場合が多い。静座不能は神経弛緩薬の急性投与に関連するだけではなく、急速な用量増加にも関連する。残念ながら、特に患者が外的な力によって管理されることに関して静座不能の主観的体験について説明する場合には、静座不能は精神病性動揺又は不安と区別するのが困難な場合がある。従って、運動障害を引き起こす薬物の用量を静座不能の症状の発症後にさらに増加させる場合もある。
【００１０】
運動障害は、ドーパミン神経伝達の調節障害によって引き起こされる場合が多い。ドーパミンは、シナプスドーパミン受容体Ｄ１、Ｄ２、Ｄ４及びＤ５に結合することによって作用し、結合は調節されたドーパミンの放出及び再取り込みによって制御される。ドーパミンの放出及び再取り込みの調節が損なわれると、シナプスにおけるドーパミンが過剰となり、運動障害を発症する。
【００１１】
上述したように、パーキンソン病は、ドーパミンニューロンの退化の進行によって引き起こされるドーパミン神経伝達の調節機能不全に関連する運動障害の一例である。晩発性運動異常は、ドーパミン神経伝達の調節機能不全に関連する運動障害の別の例である。神経弛緩薬は主としてドーパミン系に作用し、Ｄ２ドーパミン受容体を阻害してドーパミンレべルの上昇に関連する症状を予防する。晩発性運動異常は、主として黒質線条体路における神経弛緩薬誘発ドーパミン過感受性によって生じることが示唆されており、Ｄ２ドーパミン受容体が最も影響を受ける。Ｄ２結合部位に高い親和性を有する古い神経弛緩薬には、晩発性運動異常の高い発症リスクがある。
【００１２】
ドーパミンの放出及び再取り込みは、セロトニン（５−ＨＴ）を含む多くの神経伝達物質によって調節される。ドーパミン神経伝達を直接又は間接的に調節する他の神経伝達物質としては、抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）及び興奮性アミノ酸であるグルタミン酸が挙げられる。
【００１３】
セロトニンは、異なるセロトニン受容体に結合して作用する。セロトニン受容体は、５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体、５−ＨＴ１Ｅ受容体、５−ＨＴ１Ｆ受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、５−ＨＴ２Ｂ受容体、５−ＨＴ２Ｃ受容体、５−ＨＴ３受容体、５−ＨＴ４受容体、５−ＨＴ５受容体、５−ＨＴ６受容体及び５−ＨＴ７受容体を含み、これらのアゴニスト及びアンタゴニストが発見されている。セロトニン受容体である５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体、５−ＨＴ１Ｅ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体は、シナプス後、シナプス前及び細胞体に存在する。セロトニン神経伝達はこれらの受容体及び再取り込みメカニズムによって調節される（非特許文献３及び４）。
【００１４】
運動障害の治療のためにセロトニン受容体のアゴニスト及びアンタゴニストの研究が行われている。いくつかのセロトニン５−ＨＴ１Ａアゴニストは、神経弛緩薬による治療に関連する錐体外路系副作用（ＥＰＳ）を改善し、統合失調症に罹患した患者の認識力を改善することが分かっている（非特許文献５）。
【００１５】
セロトニン（５−ＨＴ）神経伝達モジュレーターは、ＬＩＤを改善又は予防することが分かっている。セロトニン（５−ＨＴ）神経伝達モジュレーターの例としては、５−ＨＴ１Ａアゴニスト及びドーパミン受容体アンタゴニストであるサリゾタンが挙げられる（非特許文献６）。フェーズ２Ａ試験及び非盲検試験において、サリゾタンはＬＩＤを減少させている。しかしながら、いくつかの大規模なフェーズ２ｂ試験では、プラセボと比較してサリゾタンの有意な作用が示されていない。作用の欠如は、薬物の効能の不足又は化合物のドーパミン受容体アンタゴニスト作用によるパーキンソン症状の悪化によるものであることが示唆されている。
【００１６】
パーキンソン病に対するブスピロンの作用が小規模の一般試験において研究されている（非特許文献７）。不安に悩む患者を治療するために通常使用される用量（１０〜６０ｍｇ／日）ではパーキンソン病又はジスキネジアに対する作用はないことが分かっている。より高い用量（１００ｍｇ／日）では、ブスピロンはジスキネジアを減少させたが、障害評価尺度は大きく悪化した。これは、高用量のブスピロンはパーキンソン病に関連する無動状態を悪化させ得ることを示している。
【００１７】
特許文献１には、他の５−ＨＴ１Ａアゴニストを使用するＬＩＤの治療方法が開示されている。また、症例研究において、５−ＨＴ１Ａアゴニストであるペロスピロンはハンチントン病に罹患した患者の不随意運動を減少させることが示されている（非特許文献８）。
【００１８】
５−ＨＴ１Ａアゴニストと５−ＨＴ１Ｂアゴニストの組み合わせは、動物モデルにおけるレボドパ誘発ジスキネジアを減少させる高い効能を有することが示されている（例えば、非特許文献９及び１０）。５−ＨＴ１Ｂアゴニストは複数の機序によってＬＩＤを減少させる可能性がある。しかしながら、５−ＨＴ１Ｂ受容体は心臓に存在し、これらの受容体のモジュレーターは、心弁膜疾患並びにセロトニン受容体のモジュレーターの使用及びセロトニンの再取り込みに関連する他の心障害の発症に関与し得るとされている（非特許文献１１）。
【００１９】
近年、５−ＨＴ１Ａ受容体と５−ＨＴ１Ｂ受容体の複合アゴニストであるエルトプラジン（１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン）をＬＩＤの治療に使用することが提案されている（特許文献２）。エルトプラジンは、５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ１Ｂ受容体を等しく活性化させ、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニスト作用を有すると推定されている。エルトプラジンを治療のために長期使用した場合の影響は確認されていない。
【００２０】
しかしながら、５−ＨＴ１Ａアゴニストを高用量で投与すると、セロトニン症候群の発症や、セロトニン毒性が生じ得る。セロトニン症候群又はセロトニン毒性は、５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ２Ａ受容体の活性化の上昇によって生じる。セロトニン症候群は、精神的変化、不随意神経系異常及び神経筋疾患を示す症状群である。患者は、精神錯乱、動揺、下痢、発汗、震え、高血圧、発熱、白血球数の増加、協調不能、反射の著しい増加、筋肉の引きつり、振戦、極端な硬直、発作及び昏睡を示す場合がある。変化の重症度は軽症から致命的まで及ぶ。セロトニン症候群は重篤であるため、５−ＨＴ１Ａアゴニストへの曝露は低く維持することが重要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】米国特許公開第２００７／０２４９６２１号
【特許文献２】ＷＯ２００９／１５６３８０
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Jenner: Nat Rev Neurosci. 2008; 9(9): 665-77
【非特許文献２】Del Sorbo and Albanese: J Neurol. 2008; 255 Suppl 4:32-41
【非特許文献３】Filip et al. Pharmacol. Reports, 2009, 61, 761-777
【非特許文献４】Ohno, Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 148-157
【非特許文献５】Newman-Tancredi: Current Opinion in Investigational Drugs, 2010, 11(7):802-812
【非特許文献６】Gregoire et al: Parkinsonism Relat Disord. 2009; 15(6): 445-52
【非特許文献７】Ludwig et al: Clin Neuropharmacol. 1986; 9(4):373-8
【非特許文献８】Roppongi et al: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31(1): 308-10
【非特許文献９】Munoz et al: Brain. 2008; 131(Pt 12): 3380-94
【非特許文献１０】Munoz et al: Experimental Neurology 219 (2009) 298-307
【非特許文献１１】Elangbam et al: J Histochem Cytochem 53:671-677, 2005
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明は、運動障害の治療のための５−ＨＴ１アゴニストの使用を提供することを目的とする。異なるセロトニン受容体の複合活性化により、シナプスにおけるドーパミンレべルに効果的に影響を与える相乗効果が得られ、本願明細書に開示する運動障害を効果的に治療することができる。また、本発明が提供する異なる５−ＨＴ１アゴニストの組み合わせにより、公知の治療と比較して５−ＨＴ１Ａアゴニストの用量を減少させることができるため、セロトニン症候群の発症及び５−ＨＴ１Ａアゴニストによる治療の副作用を予防又は減少させることができる。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明に係る医薬組成物は、化合物を含み、前記化合物は、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体からなる群から選択される２種以上のセロトニン受容体のアゴニスト又は５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニスト又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体であり、前記組成物は、必要に応じて、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はその薬学的に許容し得る誘導体をさらに含む、運動障害の治療、予防又は緩和のための組成物である。
【００２５】
本発明に係る医薬組成物は、２種以上の化合物の組み合わせを含むことができ、前記２種以上の化合物のうちの少なくとも１種の化合物は、ａ）５−ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストであり、前記２種以上の化合物のうちの他の少なくとも１種の化合物は、ｂ）５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体からなる群のうちの２種以上の受容体のアゴニスト又は５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストである。
【００２６】
従って、本発明は、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストである薬剤と、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体を含む複数のセロトニン受容体のアゴニスト又は５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストである薬剤と、を使用する運動障害の有効な治療に関する。
【００２７】
本発明によれば、前記化合物は、５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体の複合アゴニスト又は本願明細書に記載する各アゴニストの薬学的に許容し得る誘導体であってもよい。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、前記化合物は、５−ＨＴ１Ｂ受容体と比較して５−ＨＴ１Ｄ受容体に対して高い親和性及び／又は受容体活性化能を有するか、５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体と比較して５−ＨＴ１Ｄ受容体に対して高い親和性及び／又は受容体活性化能を有する、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体のうちの２種以上の受容体の複合アゴニストである。
【００２９】
本発明の好適な実施形態において、医薬組成物は、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン及びエレトリプタンからなる群から選択される化合物又はその誘導体を含む。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、ＣＯＬ−１４４（ＬＹ５７３１４４）、ＬＹ３３４３７０及びＬＹ３４４８６４からなる群から選択される化合物又はその誘導体を含む。
【００３１】
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、アルネスピロン、ビノスピロン、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、ペロスピロン、タンドスピロン、ベフィラドール、レピノタン、ピクロゾタン、オセモゾタン、フレシノキサン、フリバンセリン及びサリゾタンからなる群から選択される５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はその誘導体を含み、ブスピロン、タンドスピロン又はそれらの誘導体が特に好ましい。
【００３２】
一実施形態において、前記化合物は、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体のうちの２種以上の複合アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストであり、０．０５〜２００ｍｇ／日、好ましくは０．５〜６０ｍｇ／日、より好ましくは０．５〜１０ｍｇ／日の用量で投与する。
【００３３】
本発明の好適な実施形態において、５−ＨＴ１Ａアゴニストは０．５〜１００ｍｇ／日の用量で投与し、前記化合物は、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体のうちの２種以上の受容体の複合アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストであり、０．１〜６０ｍｇ／日の用量で投与し、より好ましくは、５−ＨＴ１Ａアゴニストは０．５〜３０ｍｇ／日の用量で投与し、前記化合物は、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体のうちの２種以上の受容体の複合アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストであり、０．５〜１０ｍｇ／日の用量で投与する。
【００３４】
本発明に係る医薬組成物は、１種以上の第２の活性成分をさらに含むことができる。
【００３５】
本発明に係る医薬組成物は、シナプス間隙におけるドーパミン濃度を増加させる薬物、ドーパミン、レボドパ、ドーパミン受容体アゴニスト及びそれらの誘導体からなる群から選択される１種以上の薬物をさらに含むことができる。
【００３６】
本発明において、運動障害はシナプスドーパミンレベルの変化に関連するものであり、例えば、静座不能、晩発性運動異常及びパーキンソン病関連ジスキネジアからなる群から選択される障害、特にレボドパ誘発ジスキネジアである。
【００３７】
本発明に係る医薬組成物は、非経口投与又は経口投与等の経腸投与用に製剤化することができる。本発明に係る医薬組成物は、血液脳関門を通過するように製剤化することもできる。
【００３８】
また、本発明は、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ及び／又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の複合アゴニストである、運動障害の治療、予防又は緩和のための化合物を提供する。
【００３９】
本発明の別の態様は、有効量の本願明細書に定義する医薬組成物又は化合物を投与する１以上のステップを含む、運動障害を治療、予防又は緩和する方法に関する。
【００４０】
好適な実施形態において、前記方法は、有効量の１種以上の第２の活性成分（５−ＨＴ１Ａアゴニスト等）を同時、順次又は個別に投与するステップをさらに含むことができる。
【００４１】
本発明に係る方法において使用する５−ＨＴ１Ａアゴニストは、アルネスピロン、ビノスピロン、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、ペロスピロン、タンドスピロン、ベフィラドール、レピノタン、ピクロゾタン、オセモゾタン、フレシノキサン、フリバンセリン及びサリゾタンからなる群から選択される化合物又はその誘導体であってもよく、ブスピロン及びタンドスピロンが好ましい。
【００４２】
本発明に係る治療方法の一実施形態において、５−ＨＴ１Ａアゴニストは、０．０５〜５００ｍｇ／日、好ましくは０．５〜１００ｍｇ／日、より好ましくは０．５〜３０ｍｇ／日の用量で投与する。
【００４３】
本発明に係る方法は、シナプス間隙におけるドーパミン濃度を増加させる薬物、ドーパミン、レボドパ及びドーパミン受容体アゴニストからなる群から選択される１種以上の薬物又はその誘導体を投与するステップをさらに含むことができる。
【００４４】
また、本発明は、本願明細書に定義する医薬組成物又は化合物を含む、同時、順次又は個別の投与によって運動障害を治療、予防又は緩和するためのキット・オブ・パーツを提供する。キットは、例えば、アルネスピロン、ビノスピロン、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、ペロスピロン、タンドスピロン、ベフィラドール、レピノタン、ピクロゾタン、オセモゾタン、フレシノキサン、フリバンセリン及びサリゾタンからなる群から選択される５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はその誘導体（ブスピロン及びタンドスピロン又はそれらの誘導体が好ましい）、シナプス間隙におけるドーパミン濃度を増加させる薬物、ドーパミン、レボドパ、ドーパミン受容体アゴニスト又はその誘導体等の１種以上の第２の活性成分をさらに含むことができる。
【００４５】
また、本発明は、本願明細書に定義する医薬組成物の製造方法を提供する。
【００４６】
用語の定義
【００４７】
本願明細書において使用する「自己受容体」という用語は、シナプス前神経細胞に位置し、シグナル伝達におけるフィードバックループの一部として機能する受容体を意味する。自己受容体は、自己受容体が膜に存在する神経細胞によって放出される神経伝達物質又はホルモンに対して感受性を有し、シナプスにおける神経伝達物質の放出をダウンレギュレートするように機能する。
【００４８】
本願明細書において使用する「血液脳関門」という用語は、脳脊髄液（ＣＳＦ）への溶質の移動を制限するＣＮＳ毛細血管における内皮細胞間の選択的な密着結合を意味する。
【００４９】
本願明細書において使用する「アゴニスト」という用語は、受容体と結合し、受容体を活性化させることができる物質を意味する。５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト（５−ＨＴ１Ａアゴニスト）は、５−ＨＴ１Ａ受容体と結合し、５−ＨＴ１Ａ受容体を活性化させることができる。５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニスト（５−ＨＴ１Ｂアゴニスト）は、５−ＨＴ１Ｂ受容体と結合し、５−ＨＴ１Ｂ受容体を活性化させることができる。５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニスト（５−ＨＴ１Ｄアゴニスト）は、５−ＨＴ１Ｄ受容体と結合し、５−ＨＴ１Ｄ受容体を活性化させることができる。５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニスト（５−ＨＴ１Ｆアゴニスト）は、５−ＨＴ１Ｆ受容体と結合し、５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化させることができる。アゴニスト化合物は、複数の異なる受容体のアゴニスト（すなわち、複数の異なる受容体と結合し、複数の異なる受容体を活性化させることができるアゴニスト）であってもよい。また、アゴニスト化合物は、１種類の受容体のみと結合し、１種類の受容体のみを活性化させる選択的アゴニストであってもよい。
【００５０】
本願明細書において使用する「アンタゴニスト」という用語は、受容体アゴニストの作用を阻害することができる物質を意味する。
【００５１】
本願明細書において使用する「ドーパミン」、「ＤＡ」及び「４−（２−アミノエチル）ベンゼン−１，２−ジオール」という用語は、カテコールアミン神経伝達物質及びホルモンを意味する。ドーパミンは、アドレナリン（エピネフリン）及びノルアドレナリン（ノルエピネフリン）の前駆体であり、５種類のドーパミン受容体（Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４及びＤ５）及びそれらの変異体を活性化させる。
【００５２】
本願明細書において使用する「ヘテロ受容体」という用語は、それ自身のリガンド以外の媒介物質の合成及び／又は放出を調節する受容体を意味する。ヘテロ受容体は、隣接する神経細胞又は細胞から放出された神経伝達物質、神経修飾物質又は神経ホルモンに反応するシナプス前受容体である。
【００５３】
本願明細書において使用する、必要とする「個人」という用語は、本発明に係る化合物又は医薬組成物の投与から恩恵を受ける可能性のある個人を意味する。個人は、運動障害に罹患しているか、運動障害に罹患するリスクにある個人であってもよい。個人は、若年、中高年又は高齢の男性又は女性のヒトであってもよい。個人における治療又は予防対象となる運動障害は、個人の年齢、個人の健康全般、個人を治療するために使用されている薬物（薬物療法）及び運動障害を引き起こす可能性があるか、運動障害を引き起こした疾患又は障害に個人が罹患した既往歴があるか否かに関連するものであってもよい。
【００５４】
「レボドパ」及び「３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン」という用語は、神経伝達物質であるドーパミン、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）及びエピネフリン（アドレナリン）の前駆体を意味する。レボドパは血液脳関門を通過することができ、芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ；ドーパ（ＤＯＰＡ）脱炭酸酵素（ＤＣＣ）として知られている）によってドーパミンに変換される。レボドパは、パーキンソン病の治療に使用されている。
【００５５】
本願明細書において使用する「神経伝達物質」という用語は、ニューロンのシナプスを介してニューロンから標的細胞にシグナルを伝達する物質を意味する。
【００５６】
本願明細書において使用する「パーキンソン病」、「パーキンソン」及び「ＰＤ」という用語は、黒質の大脳基底核の退化性、血管性又は炎症性変化によって生じるドーパミン欠損によって特徴付けられる神経学的症候群を意味する。また、上記用語は、パーキンソン病に似ているが、抗精神病薬によって生じるパーキンソン病様副作用等のパーキンソン病によるものではない可能性のある症候群も含む。パーキンソン病は振戦麻痺とも呼ばれる。
【００５７】
本願明細書において使用する「パーシャルアゴニスト」という用語は、所与の受容体と結合し、所与の受容体を活性化させることができるが、完全アゴニストと比較して部分的な効能しか有していない化合物を意味する。パーシャルアゴニストは、受容体占有において完全アゴニストと競合し、完全アゴニストのみの場合に観察される作用又は活性化と比較して受容体の活性化が減少するアンタゴニストとして機能する。
【００５８】
本願明細書において使用する「選択的なアゴニスト」という用語は、選択的であり、１種類の受容体のみと結合し、１種類の受容体のみを活性化させる化合物を意味する。具体的には、５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的なアゴニストは５−ＨＴ１Ｄ受容体に対して選択的であり、５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的なアゴニストは５−ＨＴ１Ｆ受容体に対して選択的である。
【００５９】
本願明細書において使用する「シナプス」という用語は、電気的又は化学的シグナルをニューロンから他の細胞に通過させるニューロンの一部を意味する。シナプスでは、信号を通過させるニューロン（シナプス前ニューロン）の原形質膜が標的（シナプス後）細胞の膜に近接する。
【００６０】
本願明細書において使用する「薬学的に許容し得る誘導体」という用語は、患者に有害ではない塩を意味する薬学的に許容し得る塩を含む。そのような塩としては、薬学的に許容し得る塩基又は酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。薬学的に許容し得る誘導体は、活性化合物に生物学的に代謝されるエステル、プロドラッグ又は他の前駆体及び化合物の結晶型も含む。
【００６１】
本願明細書において使用する「セロトニン」、「５−ヒドロキシトリプタミン」及び「５−ＨＴ」という用語は、中枢神経系のセロトニン作動性ニューロン及び消化管のクロム親和性細胞のヒドロキシル化及び脱炭酸によってトリプトファンから生成するフェノールアミン神経伝達物質を意味する。セロトニンはメラトニンの前駆体である。
【００６２】
本願明細書において使用する「末端（終末）」という用語は、ニューロン末端（終末）を意味する。
【００６３】
本願明細書において使用する、化合物の「治療有効量」という用語は、所与の疾患又は障害及びその合併症の臨床症状を治療、予防又は緩和するか、リスクを減少させるか、部分的に悪化を阻止するために十分な量を意味する。それらを達成するために十分な量を「治療有効量」と定義する。
【００６４】
本願明細書において使用する「治療」という用語は、症状、疾患又は障害を治療するための患者の管理及びケアを意味する。「治療」という用語は、患者が罹患している所与の症状に関するあらゆる治療、例えば、症状又は合併症の軽減、症状、疾患又は障害の進行の遅延、症状、疾患又は障害の治癒又は除去及び／又は症状、疾患又は障害の予防のための活性化合物の投与を含み、「予防」という用語は、症状、疾患又は障害の発症を妨げるための患者の管理及びケアを意味し、症状又は合併症の発症の予防又は症状又は合併症の発症のリスクの低減のための活性化合物の投与を含む。治療対象の患者は、好ましくは哺乳動物であり、特に好ましくはヒトである。ただし、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ及びブタ等の動物の治療も本発明の範囲に含まれる。本発明の治療対象の患者の年齢は特に限定されない。
【００６５】
本願明細書において使用する「トリプタン」という用語は、片頭痛及び群発頭痛の治療において予防薬として使用されるトリプタミン系薬物群の化合物である。トリプタンは、セロトニン５−ＨＴ１Ｂ受容体、セロトニン５−ＨＴ１Ｄ受容体、セロトニン５−ＨＴ１Ｅ受容体及び／又はセロトニン５−ＨＴ１Ｆ受容体のアゴニストであり、セロトニン５−ＨＴ１Ｂ受容体、セロトニン５−ＨＴ１Ｄ受容体、セロトニン５−ＨＴ１Ｅ受容体及び／又はセロトニン５−ＨＴ１Ｆ受容体のうちの１種以上の選択的アゴニストであってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】ラットにおけるレボドパ誘発異常不随意運動（ＡＩＭ）に対するブスピロンとゾルミトリプタンの組み合わせの作用（合計ＡＩＭスコア＝運動（ＬＯ）ＡＩＭスコア又は軸（ＡＸ）、足（ＬＩ）及び口舌（ＯＬ）ＡＩＭスコアの合計）を示す。アスタリスク（＊＊）は、各時点において一元配置分散分析及びＴｕｋｅｙ事後検定を使用して算出した賦形剤と比較した場合のＰ＜０．０１の作用を示す。◆は賦形剤のみを投与したラットを示し、■は１ｍｇ／ｋｇ／日のブスピロンを投与したラットを示し、▲は１０ｍｇ／ｋｇ／日のゾルミトリプタンを投与したラットを示し、●は３ｍｇ／ｋｇ／日のゾルミトリプタンと１ｍｇ／ｋｇ／日のブスピロンを投与したラットを示し、□は１０ｍｇ／ｋｇ／日のゾルミトリプタンと１ｍｇ／ｋｇ／日のブスピロンを投与したラットを示す。結果は、ブスピロン（５−ＨＴ１Ａアゴニスト）とゾルミトリプタン（５−ＨＴ１Ｂ受容体と比較して５−ＨＴ１Ｄ受容体に対して高い親和性及び／又は受容体活性化能を有する５−ＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト）の組み合わせは、ブスピロン又はゾルミトリプタンのみを使用した場合と比較して有意にＡＩＭを減少させる効能を有することを示している。
【図２】ロータロッドテストにおけるＳｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットの協調運動に対するゾルミトリプタン（３ｍｇ／ｋｇ）とブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ）の作用を示す。アスタリスク（＊＊）は、一元配置分散分析及びＴｕｋｅｙ事後検定を使用して算出した賦形剤と比較した場合のＰ＜０．０１の作用を示す。左端は賦形剤のみを投与したラットを示し、中央はペントバルビタールを投与したラットを示し、右端はゾルミトリプタン（３ｍｇ／ｋｇ）とブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ）を投与したラットを示す。結果は、ゾルミトリプタン（３ｍｇ／ｋｇ）とブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは鎮静状態を有意に引き起こさないことを示している。
【図３】オープンフィールドテストにおける実験歴のないラットの総移動距離に対するゾルミトリプタン（３ｍｇ／ｋｇ）とブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ）の作用を示す。アスタリスク（＊＊）は、一元配置分散分析及びＴｕｋｅｙ事後検定を使用して算出した賦形剤と比較した場合のＰ＜０．０１の作用を示す。左端は賦形剤のみを投与したラットを示し、中央はペントバルビタールを投与したラットを示し、右端はゾルミトリプタン（３ｍｇ／ｋｇ）とブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ）を投与したラットを示す。結果は、ゾルミトリプタン（３ｍｇ／ｋｇ）とブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは鎮静状態を有意に引き起こさないことを示している。
【図４】ラットにおけるレボドパ誘発異常不随意運動（ＡＩＭ）に対するブスピロンとゾルミトリプタンの組み合わせの作用（合計ＡＩＭスコア＝運動（ＬＯ）ＡＩＭスコア又は軸（ＡＸ）、足（ＬＩ）及び口舌（ＯＬ）ＡＩＭスコアの合計）。アスタリスク（＊＊）は、各時点において一元配置分散分析及びＴｕｋｅｙ事後検定を使用して算出した賦形剤と比較した場合のＰ＜０．０１の作用を示す。ゾルミトリプタンはレボドパを投与する３５分前に投与し、ブスピロンはレボドパを投与する３０分前に投与した。◆は賦形剤のみを投与したラットを示し、■は０．５ｍｇ／ｋｇのブスピロンを投与したラットを示し、▲は３ｍｇ／ｋｇのゾルミトリプタンと０．５ｍｇ／ｋｇのブスピロンを投与したラットを示し、●は１０ｍｇ／ｋｇのゾルミトリプタンと０．５ｍｇ／ｋｇのブスピロンを投与したラットを示し、□は１０ｍｇ／ｋｇのゾルミトリプタンと１ｍｇ／ｋｇのブスピロンを投与したラットを示す。曲線は、ブスピロン（０．５ｍｇ／ｋｇ）、ブスピロン（０．５ｍｇ／ｋｇ）＋ゾルミトリプタン（３ｍｇ／ｋｇ）、ブスピロン（０．５ｍｇ／ｋｇ）＋ゾルミトリプタン（１０ｍｇ／ｋｇ）及びブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ）＋ゾルミトリプタン（１０ｍｇ／ｋｇ）による治療を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
本発明は、セロトニン受容体の活性化によってドーパミン神経伝達を調節することができる化合物の組み合わせの使用に関する。より具体的には、本発明は、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストとして作用する化合物と、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体を含む複数のセロトニン受容体のアゴニストである化合物との組み合わせに関する。
【００６８】
５−ＨＴ１受容体
【００６９】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ））は、ヒト及び動物の中枢神経系において重要な機能を有する神経伝達物質である。セロトニンは、心的状態、食欲、睡眠、筋肉の収縮並びに記憶及び学習を含む認知機能を調節することが判明している。セロトニンは、異なるセロトニン受容体（５−ＨＴ受容体）に結合して作用する。これらの受容体は、中枢及び末梢神経系に存在するＧタンパク質共役受容体（Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＧＰＣＲ））及びリガンド依存性イオンチャネル（ｌｉｇａｎｄ−ｇａｔｅｄ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌ（ＬＧＩＣ））である。５−ＨＴ受容体には、アゴニスト及びアンタゴニストが発見されている５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体、５−ＨＴ１Ｅ受容体、５−ＨＴ１Ｆ受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、５−ＨＴ２Ｂ受容体、５−ＨＴ２Ｃ受容体、５−ＨＴ３受容体、５−ＨＴ４受容体、５−ＨＴ５受容体、５−ＨＴ６受容体及び５−ＨＴ７受容体が含まれる。
【００７０】
５−ＨＴ１受容体は、抑制性神経伝達を媒介するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体、５−ＨＴ１Ｅ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体を含む５−ＨＴ受容体のサブファミリーである。これらは、シナプス後、シナプス前並びに大脳皮質、海馬、隔壁、扁桃体、縫線核、大脳基底核及び視床の神経細胞の細胞体に存在する。５−ＨＴ１受容体は、神経伝達における阻害的役割のためにドーパミン放出の調節において重要な役割を果たす。
【００７１】
５−ＨＴ１Ａ受容体は、ＣＮＳに広く分布している。５−ＨＴ１Ａ受容体は、海馬、後帯状嗅内皮質、外側中隔及び中脳縫線核に主に存在している。５−ＨＴ１Ａ受容体は、運動行動、交尾行動、疼痛知覚、情動行動及び認知過程に関与する。５−ＨＴ１Ａ受容体は縫線核における自己受容体であり、５−ＨＴニューロンの細胞体又はデンドライト上に位置するか、シナプス後受容体である。通常、５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化によって５−ＨＴ及び興奮性アミノ酸（グルタミン酸）等の神経伝達物質の放出が減少し、ドーパミン放出の変化が生じる。
【００７２】
５−ＨＴ１Ｂ受容体は、大脳基底核及び前頭皮質において主に発現する。５−ＨＴ１Ｂ受容体は、５−ＨＴニューロンの末端において５−ＨＴの放出を阻害する自己受容体として機能するか、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、アセチルコリン（Ａｃｈ）及びグルタミン酸ニューロンにおいて末端ヘテロ受容体として機能し、これらの神経伝達物質の放出を制御する。
【００７３】
５−ＨＴ１Ｄ受容体は、ＣＮＳ及び末梢においてシナプス前及びシナプス後に存在する。ラットの脳における５−ＨＴ１Ｄ受容体の最も高い発現は、大脳基底核（特に黒質、淡蒼球及び尾状被殻内）、海馬及び大脳皮質にみられ、ヒトの脳における５−ＨＴ１Ｄ受容体の最も高い発現は、大脳基底核（黒質、淡蒼球）、中脳（中脳水道周囲灰質部）及び脊椎にみられる。５−ＨＴ１Ｄ受容体は、５−ＨＴニューロンの末端において５−ＨＴの放出を阻害する自己受容体として機能するか、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、アセチルコリン（Ａｃｈ）及びグルタミン酸ニューロンにおいて末端ヘテロ受容体として機能し、これらの神経伝達物質の放出を制御する。５−ＨＴ１Ｄ受容体は疼痛知覚に関与するとされており、片頭痛の治療用に５−ＨＴ１Ｄアゴニストが開発されている。
【００７４】
５−ＨＴ１Ｆ受容体は、複数のＣＮＳ領域（背側縫線核、海馬、帯状及び嗅内皮質、前障、尾状核、脳幹）に存在し、局在性に基づいて自己受容体として機能することが示唆されている。トリプタンは５−ＨＴ１Ｆ受容体に対して高い親和性を示す。
【００７５】
大脳基底核は、大脳皮質、視床及び他の脳領域に接続された脳における核群である。大脳基底核は、運動制御を含む様々な機能に関連している。線条体は大脳基底核の最大の部分であり、脳の多くの部分から入力を受けるが、大脳基底核の他の部分のみに出力を送る。淡蒼球は線条体から最も重要な入力を受け、大脳皮質の多くの運動関連領域に阻害出力を送る。黒質は大脳基底核の重要な部分であり、複数の部分に分けられる。黒質網様部は脳の他の部分から入力を受け、黒質緻密部は線条体にドーパミンを与える。そのため、黒質緻密部はドーパミン神経伝達において重要な役割を果たし、黒質緻密部の最も顕著な機能は運動制御である。
【００７６】
５−ＨＴ１受容体は、ＰＤ及びＰＤ関連運動障害の制御にとって特に重要である。進行したＰＤの場合には、黒質においてＤＡニューロンの広範な退化的損失がみられる。レボドパのドーパミンへの変換は、レボドパをドーパミンに代謝し、ドーパミンを貯蔵・放出することができることが示されている残りのドーパミンニューロン及び５−ＨＴ（セロトニン）ニューロンで生じる。しかしながら、セロトニンニューロンはドーパミン輸送体及びＤ２自己受容体等のドーパミン放出のためのシナプス前フィードバック制御メカニズムを欠いており、通常の方法でドーパミン放出を調整することはできない。そのため、シナプスにおけるＤＡレべルが低下し、運動障害が生じる。
【００７７】
５−ＨＴ１アゴニスト
【００７８】
本発明は、ＤＡ調節の変化又は低下に関連する運動障害等の運動障害の治療のための５−ＨＴ１アゴニストの組み合わせに関する。
【００７９】
５−ＨＴ１Ａアゴニストと、ａ）５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体のうちの２種以上の受容体のアゴニスト又はｂ）５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又はｃ）５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストとの複合作用により、過度のＤＡ神経伝達を効果的に抑制し、ＬＩＤ等の運動障害を改善又は治療することができる。
【００８０】
本発明は、ａ）セロトニン５−ＨＴ１Ｂ受容体、セロトニン５−ＨＴ１Ｄ受容体及びセロトニン５−ＨＴ１Ｆ受容体からなる群のうちの２種以上のセロトニン受容体のアゴニスト（複合アゴニスト）又はｂ）５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又はｃ）５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニスト又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体である化合物に関する。アゴニストは、５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体と結合し、５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体を活性化させる化合物（５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト）であってもよい。アゴニストは、５−ＨＴ１Ｆ受容体と結合し、５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化させる化合物（５−ＨＴ１Ｆ受容体のアゴニスト）又は５−ＨＴ１Ｄ受容体と結合し、５−ＨＴ１Ｄ受容体を活性化させる化合物（例えば、５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト）であってもよい。アゴニストは、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体と結合し、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化させる化合物（５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体の複合アゴニスト）であってもよい。５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト及び／又は５−ＨＴ１Ｆ受容体のアゴニストの薬学的に許容し得る誘導体も本発明の範囲に含まれる。
【００８１】
本発明の一実施形態において、本発明の５−ＨＴ１アゴニストは、５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体のうちの２種以上のセロトニン受容体の複合アゴニストである。そのようなアゴニストは、５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ１Ｂ受容体と結合し、５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ１Ｂ受容体を活性化させる化合物又は５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体と結合し、５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体を活性化させる化合物又は５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体と結合し、５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化させる化合物又は５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体と結合し、５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体を活性化させる化合物又は５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体と結合し、５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化させる化合物又は５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体と結合し、５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化させる化合物又は５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体と結合し、５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化させる化合物であることができる。
【００８２】
混合５−ＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストが開発されており、５−ＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストのサブグループは「トリプタン」と総称される。トリプタンは片頭痛を治療するための薬物として開発され、１０年間以上にわたって治療に使用されている。トリプタンには、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン及びエレトリプタンが含まれる。５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体に対する作用を示す以外に、５−ＨＴ１Ｆ受容体及びその他の５−ＨＴ受容体と結合し、それらを活性化させるトリプタンも知られている。
【００８３】
本発明に係る、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体のうちの２種以上の受容体の複合アゴニストは、スマトリプタン（１−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド）、ゾルミトリプタン（（Ｓ）−４−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン）、リザトリプタン（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン）、ナラトリプタン（Ｎ−メチル−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エタンスルホンアミド）、アルモトリプタン（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（ピロリジン−１−イルスルホニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタンアミン）、フロバトリプタン（（＋）−（Ｒ）−３−メチルアミノ−６−カルボキシアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール）、エレトリプタン（（Ｒ）−３−［（１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール）又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体からなる群から選択される化合物であってもよい。
【００８４】
好適な実施形態において、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体のうちの２種以上の受容体の複合アゴニストは、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、フロバトリプタン及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体から選択される。
【００８５】
本発明の好適な実施形態において、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体のうちの２種以上の受容体の複合アゴニストは、ゾルミトリプタン、フロバトリプタン及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体から選択される。
【００８６】
複数の５−ＨＴ受容体と結合し、それらを活性化させることができる本発明に係る化合物は、異なる５−ＨＴ１受容体に対して異なる親和性及び／又は異なる受容体活性化能を有することができ、親和性とは、リガンドとその受容体との間の分子間力の数及び大きさ並びに受容体結合部位におけるリガンドの滞留時間を意味し、受容体活性化能とは、標的受容体に結合した際に生物学的反応を生じる化合物の能力並びに当該生物学的反応の定量的な大きさを意味する。親和性及び受容体活性化能の差は、当技術分野において公知の受容体結合／活性化研究、例えば、本願明細書に記載する５−ＨＴ１受容体の１種又は２種以上を発現する細胞又は異なる種類の５−ＨＴ受容体を発現する組織における［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の刺激に関するＥＣ50及びＥｍａｘ値を生成することによって判定することができる。高い親和性とは、ある化合物が、低い親和性を有する化合物と比較して低濃度で受容体の５０％と結合することを意味し、高い受容体活性化能とは、ある化合物が、低い親和性及び／又は受容体活性効能（高いＥＣ50値）を有する化合物と比較して低濃度で５０％受容体活性化反応（低いＥＣ50値）を示すことを意味する。
【００８７】
化合物の投与量が変化すると異なる受容体の反応が変化するため、５−ＨＴ１受容体に対する異なる親和性及び／又は受容体活性化能を治療に使用することができる。本発明の一実施形態において、本発明の複合アゴニストである化合物は、５−ＨＴ１Ｂセロトニン受容体、５−ＨＴ１Ｄセロトニン受容体及び５−ＨＴ１Ｆセロトニン受容体から選択される２種以上の受容体に対して異なる親和性及び／又は受容体活性化能を有する。別の実施形態において、本発明の複合アゴニストである化合物は、５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体、５−ＨＴ１Ｂセロトニン受容体、５−ＨＴ１Ｄセロトニン受容体及び５−ＨＴ１Ｆセロトニン受容体から選択される２種以上の受容体に対して異なる親和性及び／又は受容体活性化能を有する。本発明の一実施形態において、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体の複合アゴニストである化合物は、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体と比較して５−ＨＴ１Ｂ受容体に対して高い親和性及び／又は受容体活性化能を有するか、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体の複合アゴニストである化合物は、５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体と比較して５−ＨＴ１Ｄ受容体に対して高い親和性及び／又は受容体活性化能を有するか、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体の複合アゴニストである化合物は、５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体と比較して５−ＨＴ１Ｆ受容体に対して高い親和性及び／又は受容体活性化能を有する。
本発明の一実施形態において、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体の複合アゴニストである化合物は、５−ＨＴ１Ｂ受容体に対するＥＣ50値よりも低い５−ＨＴ１Ｄ受容体に対するＥＣ50値、例えば、５−ＨＴ１Ｂ受容体に対するＥＣ50値の０〜９９％、例えば９９％未満、例えば８５％未満、例えば７０％未満、例えば６０％未満、例えば５０％未満、例えば４０％未満、例えば３０％未満、例えば２０％未満、例えば１％未満、例えば０．０１％未満の５−ＨＴ１Ｄ受容体に対するＥＣ50値を有する。
【００８８】
本発明の５−ＨＴ１受容体アゴニストである化合物の受容体活性化能は、アゴニストの受容体活性化能を測定するための従来の方法であるｐ（Ａ50）値でも測定することができる。本発明の別の実施形態において、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び／又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の複合アゴニストである化合物は、異なる受容体に対して異なるｐ（Ａ50）値を有することができる。例えば、異なる受容体に対するｐ（Ａ50）値の差は、１〜５の範囲、例えば１〜２又は２〜３又は３〜４又は４〜５以上であってもよい。
【００８９】
本発明の好適な実施形態において、５−ＨＴ１Ｄ受容体に対するｐ（Ａ50）値と５−ＨＴ１Ｂ受容体に対するｐ（Ａ50）値との差は１〜５の範囲である。
【００９０】
本発明において、５−ＨＴ１Ｂ受容体又は５−ＨＴ１Ｆ受容体と比較して５−ＨＴ１Ｄ受容体に対して高い受容体活性化能を有する化合物が好ましい。従って、本発明の好適な実施形態において、化合物は、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体である。
【００９１】
本願明細書に定義する医薬組成物は、５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又はその薬学的に許容し得る誘導体を含むことができ、必要に応じて５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストをさらに含むことができる。
【００９２】
本発明の一実施形態において、５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニストは、ＣＯＬ−１４４（ラスミジタン）、ＬＹ５７３１４４（２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル］ベンズアミド）、ＬＹ３３４３７０（４−フルオロ−Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンズアミド）、ＬＹ３４４８６４（Ｎ−（６−ジメチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−４−フルオロベンズアミド）及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体からなる群から選択される。
【００９３】
また、本発明は、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体のアゴニスト（５−ＨＴ１Ａアゴニスト）に関する。５−ＨＴ１Ａアゴニストは、５−ＨＴ１Ａ受容体のパーシャルアゴニストであってもよく、５−ＨＴ１Ａ受容体のパーシャルアゴニストでなくてもよい。５−ＨＴ１Ａアゴニストは、アルネスピロン（（＋）−４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル］プロピルアミノ］ブチル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン）、ビノスピロン（８−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミノ）エチル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン）、ブスピロン（８−［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン）、ゲピロン（４，４−ジメチル−１−［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］ピペリジン−２，６−ジオン）、イプサピロン（９，９−ジオキソ−８−［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−９λ６−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５−トリエン−７−オン）、ペロスピロン（（３ａＲ，７ａＳ）−２−｛４−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン）、タンドスピロン（（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−４−｛４−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−４−アザトリシクロ［５．２．１．０2,6］デカン−３，５−ジオン）、ベフィラドール（Ｆ−１３，６４０）（３−クロロ−４−フルオロフェニル−［４−フルオロ−４−（［（５−メチルピリジン−２−イル）メチルアミノ］メチル）ピペリジン−１−イル］メタノン）、レピノタン（（Ｒ）−（−）−２−［４−［（クロマン−２−イルメチル）アミノ］ブチル］−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾロン）、ピクロゾタン（３−クロロ−４−［４−［４−（２−ピリジニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］ブチル］−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（４Ｈ）−オン）、オセモゾタン（５−（３−［（（２Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ）−１，３−ベンゾジオキソール）、フレシノキサン（４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−８−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］ベンズアミド）、フリバンセリン（１−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン）、サリゾタン（（ＥＭＤ−１２８，１３０）（１−［（２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−（［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル）メタンアミン））及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体からなる群から選択されてもよい。
【００９４】
本発明の一実施形態において、５−ＨＴ１Ａアゴニストは５−ＨＴ１Ａ受容体のパーシャルアゴニストである。
【００９５】
本発明の好適な実施形態において、５−ＨＴ１Ａアゴニストは、ブスピロン、タンドスピロン、ゲピロン又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体である。
【００９６】
本発明のより好適な実施形態において、５−ＨＴ１Ａアゴニストは、ブスピロン、タンドスピロン又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体である。
【００９７】
本発明において、５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト又はその薬学的に許容し得る誘導体を、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト又はその薬学的に許容し得る誘導体と共に使用することができる。すなわち、本発明において、スマトリプタンを、アルネスピロン又はビノスピロン又はブスピロン又はゲピロン又はイプサピロン又はペロスピロン又はタンドスピロン又はベフィラドール又はレピノタン又はピクロゾタン又はオセモゾタン又はフレシノキサン又はフリバンセリン又はサリゾタンと共に使用するか、ゾルミトリプタンを、アルネスピロン又はビノスピロン又はブスピロン又はゲピロン又はイプサピロン又はペロスピロン又はタンドスピロン又はベフィラドール又はレピノタン又はピクロゾタン又はオセモゾタン又はフレシノキサン又はフリバンセリン又はサリゾタンと共に使用するか、リザトリプタンを、アルネスピロン又はビノスピロン又はブスピロン又はゲピロン又はイプサピロン又はペロスピロン又はタンドスピロン又はベフィラドール又はレピノタン又はピクロゾタン又はオセモゾタン又はフレシノキサン又はフリバンセリン又はサリゾタンと共に使用するか、ナラトリプタンを、アルネスピロン又はビノスピロン又はブスピロン又はゲピロン又はイプサピロン又はペロスピロン又はタンドスピロン又はベフィラドール又はレピノタン又はピクロゾタン又はオセモゾタン又はフレシノキサン又はフリバンセリン又はサリゾタンと共に使用するか、アルモトリプタンを、アルネスピロン又はビノスピロン又はブスピロン又はゲピロン又はイプサピロン又はペロスピロン又はタンドスピロン又はベフィラドール又はレピノタン又はピクロゾタン又はオセモゾタン又はフレシノキサン又はフリバンセリン又はサリゾタンと共に使用するか、フロバトリプタンを、アルネスピロン又はビノスピロン又はブスピロン又はゲピロン又はイプサピロン又はペロスピロン又はタンドスピロン又はベフィラドール又はレピノタン又はピクロゾタン又はオセモゾタン又はフレシノキサン又はフリバンセリン又はサリゾタンと共に使用するか、エレトリプタンを、アルネスピロン又はビノスピロン又はブスピロン又はゲピロン又はイプサピロン又はペロスピロン又はタンドスピロン又はベフィラドール又はレピノタン又はピクロゾタン又はオセモゾタン又はフレシノキサン又はフリバンセリン又はサリゾタンと共に使用する。
【００９８】
本発明のより好適な実施形態において、５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニストは、ゾルミトリプタン、フロバトリプタン及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体からなる群から選択され、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストは、ブスピロン、タンドスピロン、ゲピロン及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体から選択される。より好ましくは、５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト化合物は、ゾルミトリプタン又はその薬学的に許容し得る誘導体であり、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストは、ブスピロン又はその薬学的に許容し得る誘導体である。
【００９９】
本発明において、５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニスト又はその薬学的に許容し得る誘導体を５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストと共に使用することができる。５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニストは、ＣＯＬ−１４４（ＬＹ５７３１４４又はラスミジタンとも呼ばれる）、ＬＹ３３４３７０及びＬＹ３４４８６４からなる群から選択することができる。
【０１００】
本発明において、５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニスト又はその薬学的に許容し得る誘導体を５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト又はその薬学的に許容し得る誘導体と共に使用することができる。すなわち、本発明において、ＣＯＬ−１４４（ラスミジタン）を、アルネスピロン又はビノスピロン又はブスピロン又はゲピロン又はイプサピロン又はペロスピロン又はタンドスピロン又はベフィラドール又はレピノタン又はピクロゾタン又はオセモゾタン又はフレシノキサン又はフリバンセリン又はサリゾタンと共に使用するか、ＬＹ５７３１４４を、アルネスピロン又はビノスピロン又はブスピロン又はゲピロン又はイプサピロン又はペロスピロン又はタンドスピロン又はベフィラドール又はレピノタン又はピクロゾタン又はオセモゾタン又はフレシノキサン又はフリバンセリン又はサリゾタンと共に使用するか、ＬＹ３３４３７０を、アルネスピロン又はビノスピロン又はブスピロン又はゲピロン又はイプサピロン又はペロスピロン又はタンドスピロン又はベフィラドール又はレピノタン又はピクロゾタン又はオセモゾタン又はフレシノキサン又はフリバンセリン又はサリゾタンと共に使用するか、ＬＹ３４４８６４を、アルネスピロン又はビノスピロン又はブスピロン又はゲピロン又はイプサピロン又はペロスピロン又はタンドスピロン又はベフィラドール又はレピノタン又はピクロゾタン又はオセモゾタン又はフレシノキサン又はフリバンセリン又はサリゾタン又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体と共に使用する。
【０１０１】
本発明の好適な実施形態においては、ＣＯＬ−１４４をブスピロン又はゲピロンと共に使用する。
【０１０２】
本発明の別の好適な実施形態においては、ＣＯＬ−１４４をタンドスピロンと共に使用する。
【０１０３】
運動障害
【０１０４】
本発明は、シナプスドーパミンレベルの変化又は低下に関連する障害等の運動障害の治療に関する。本発明の対象となる運動障害は、運動失調、静座不能、失調症、本態性振戦、ハンチントン病、筋間代性痙攣、パーキンソン病、レット症候群、晩発性運動異常、トゥーレット症候群、ウィルソン病、ジスキネジア、舞踏病、マシャド・ジョセフ病、不穏下肢症候群、痙性斜頚、ｇｅｎｉｏｓｐａｓｍ及びそれらに関連する運動障害を含む障害からなる群から選択されるものであってもよい。
【０１０５】
本発明の対象となる運動障害は、神経弛緩薬の使用、特発性疾患、遺伝的機能障害、感染又は大脳基底核の機能不全及び／又はシナプスＤＡレべルの変化を生じさせる他の症状に関連するものであってもよい。
【０１０６】
本発明の好適な実施形態において、治療は、静座不能、晩発性運動異常、パーキンソン病、パーキンソン病に関連する運動障害（例えば、動作緩慢、無動状態、ジスキネジア（レボドパ誘発ジスキネジア等））からなる群から選択される１以上の運動障害の治療である。
【０１０７】
パーキンソン病は、筋硬直性、振戦、姿勢異常、歩行異常、物理的動作の減速（動作緩慢）、極端な場合には物理的動作の喪失（無動状態）を伴う。パーキンソン病は、黒質緻密部におけるドーパミン作動性ニューロンの退化及び死によって生じ、ドーパミン神経伝達の調節機能不全となる。
【０１０８】
本発明の特に好適な実施形態においては、運動障害はパーキンソン病又はパーキンソン病に関連する運動障害である無動状態、ジスキネジア又は動作緩慢である。本発明の別の特に好適な実施形態は、レボドパ誘発ジスキネジア等のパーキンソン病に関連する運動障害の治療である。本発明の別の特に好適な実施形態は、無動状態等のパーキンソン病に関連する運動障害の治療である。
【０１０９】
本発明の好適な実施形態においては、運動障害は晩発性運動異常である。
【０１１０】
本発明の別の実施形態において、運動障害は、ハロペリドール、ドロペリドール、ピモジド、トリフルオペラジン、アミスルプリド、リスペリドン、アリピプラゾール、アセナピン及びズクロペンチキソール等の抗精神病薬、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン及びトラゾドン等の抗鬱薬又はメトクロプラミド（レグラン）及びプロクロルペラジン（コンパジン）等のドーパミン阻害薬等の鎮吐薬の投薬によって生じる（又は投薬に関連する）運動障害である。
【０１１１】
本発明の別の実施形態において、運動障害は、オピオイド、バルビツール酸系薬、コカイン、ベンゾジアゼピン類、アルコール又はアンフェタミンの使用中止によって生じる（又は使用中止に関連する）運動障害である。
【０１１２】
用量
【０１１３】
本発明に係る化合物の組み合わせ及び医薬組成物は、運動障害の治療における５−ＨＴ１アゴニストの用量を低下させることを可能とする複合又は相乗効果をもたらす。用量を低下させることにより、５−ＨＴ１アゴニストによる治療の副作用のリスクを低下させる（例えば、セロトニン症候群の発症リスクを低下させる）ことができる。
【０１１４】
本発明によれば、５−ＨＴ１アゴニストを薬学的に有効な用量で治療を必要とする個人に投与する。本発明に係る化合物の治療有効量は、所与の疾患又は運動障害及びその合併症の臨床症状を治療、予防又は緩和するか、リスクを減少させるか、部分的に悪化を阻止するために十分な量である。特定の治療目的に有効な量は、運動障害の重症度及び種類並びに患者の体重及び全身状態に応じて異なる。本発明の５−ＨＴ１アゴニストは、１日あたり１回又は１日あたり数回、例えば１日あたり１〜４回、例えば１日あたり１〜３回、例えば１日あたり１〜２回投与することができ、１日あたり１〜３回投与することが好ましい。
【０１１５】
本発明の一実施形態においては、化合物は、ａ）５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト及び／又は５−ＨＴ１Ｆアゴニスト又はｂ）５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又はｃ）５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストであり、０．５〜１００ｍｇ／日、例えば０．５〜１ｍｇ／日、例えば１〜２ｍｇ／日、例えば２〜５ｍｇ／日又は例えば５〜１０ｍｇ／日又は例えば５〜１０ｍｇ／日又は例えば１０〜２０ｍｇ／日又は例えば２０〜３０ｍｇ／日又は例えば３０〜４０ｍｇ／日又は例えば４０〜５０ｍｇ／日又は例えば４０〜６０ｍｇ／日又は例えば６０〜７０ｍｇ／日又は例えば７０〜８０ｍｇ／日又は例えば８０〜９０ｍｇ／日又は例えば９０〜９５ｍｇ／日又は例えば９５〜９８ｍｇ／日又は例えば９８〜１００ｍｇ／日の用量で投与する。
【０１１６】
本発明の別の実施形態においては、化合物は、ａ）５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト及び／又は５−ＨＴ１Ｆアゴニスト又はｂ）５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又はｃ）５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストであり、０．５〜２００ｍｇ／日、例えば０．５〜６０ｍｇ／日、例えば０．０５〜０．１ｍｇ／日又は例えば０．１〜０．５ｍｇ／日又は例えば０．５〜６０ｍｇ／日、例えば０．５〜３０ｍｇ／日、例えば０．５〜５ｍｇ／日又は例えば５〜１０ｍｇ／日又は例えば１０〜１５ｍｇ／日又は例えば１５〜３０ｍｇ／日の用量で投与する。
【０１１７】
本発明の好適な実施形態においては、化合物は、ａ）５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト及び／又は５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニスト又はｂ）５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又はｃ）５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストであり、０．５〜２００ｍｇ／日、好ましくは０．５〜６０ｍｇ／日、より好ましくは０．５〜１０ｍｇ／日の用量で投与する。
【０１１８】
本発明の別の好適な実施形態においては、ゾルミトリプタンを０．５〜３０ｍｇ／日、より好ましくは０．５〜１０ｍｇ／日の用量で投与する。
【０１１９】
本発明の一実施形態においては、ａ）５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト及び／又は５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニスト又はｂ）５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又はｃ）５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストである化合物の１回の用量は、０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ  体重、例えば０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ  体重、例えば０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ  体重又は例えば０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ  体重、例えば０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ  体重、例えば０．５〜１ｍｇ／ｋｇ  体重、例えば１〜２ｍｇ／ｋｇ  体重、例えば２〜５ｍｇ／ｋｇ  体重又は例えば５〜１０ｍｇ／ｋｇ  体重である。
【０１２０】
好適な実施形態においては、ａ）５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト及び／又は５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニスト又はｂ）５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又はｃ）５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストである化合物の１回の用量は、０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ  体重である。
【０１２１】
本発明において、５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト及び／又は５−ＨＴ１Ｆアゴニストである化合物は、異なる５−ＨＴ１受容体に対して異なる親和性及び／又は受容体活性化能を有することができる。従って、そのような化合物をある用量で使用する場合には、ある５−ＨＴ１受容体を別の５−ＨＴ１受容体と比較して効率的に活性化させることができるため、５−ＨＴ１受容体を異なる程度で刺激することができる場合がある。例えば、化合物をある用量で使用する場合には１種類の５−ＨＴ１受容体のみからの反応を誘発し、化合物を別の用量で使用する場合にはある５−ＨＴ１受容体からの適度な反応を誘発し、別の５−ＨＴ１受容体からは完全又は最小の反応を誘発する場合がある。受容体の活性化の程度を測定するための方法としては、完全な反応（Ｅｍａｘ）に対するある用量での反応を測定することが挙げられる。
【０１２２】
本発明の一実施形態においては、５−ＨＴ１Ｂ受容体と比較して５−ＨＴ１Ｄ受容体を高度に活性化させる用量で化合物を使用する。従って、５−ＨＴ１Ｄ受容体と比較した場合における測定された５−ＨＴ１Ｂ受容体の反応は、５−ＨＴ１Ｄ受容体の反応の１〜９９％、例えば１〜１５％、例えば１〜１０％又は例えば１０〜１５％又は１５〜３５％、例えば１５〜２５％又は例えば２５〜３５％又は３５〜５５％、例えば３５〜４５％又は例えば４５〜５５％又は５５〜７５％、例えば５５〜６５％又は例えば６５〜７５％又は９５〜９９％、例えば９５〜９７％又は例えば９７〜９８％又は例えば９８〜９９％であってもよい。
【０１２３】
本発明は、０．５〜１００ｍｇ／日、例えば０．５〜１ｍｇ／日、例えば１〜２ｍｇ／日、例えば２〜５ｍｇ／日又は例えば５〜１０ｍｇ／日又は例えば５〜１０ｍｇ／日又は例えば１０〜２０ｍｇ／日又は例えば２０〜３０ｍｇ／日又は例えば３０〜４０ｍｇ／日又は例えば４０〜５０ｍｇ／日又は例えば４０〜６０ｍｇ／日又は例えば６０〜７０ｍｇ／日又は例えば７０〜８０ｍｇ／日又は例えば８０〜９０ｍｇ／日又は例えば９０〜９５ｍｇ／日又は例えば９５〜９８ｍｇ／日又は例えば９８〜１００ｍｇ／日の用量で投与する５−ＨＴ１Ａアゴニストの用量に関する。
【０１２４】
本発明において、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストは、０．０５〜５００ｍｇ／日、例えば０．０５〜０．１ｍｇ／日、例えば０．１〜０．５ｍｇ／日、好ましくは０．５〜１００ｍｇ／日、より好ましくは０．５〜３０ｍｇ／日、例えば０．５〜１ｍｇ／日又は例えば１〜２ｍｇ／日又は例えば２〜５ｍｇ／日又は例えば５〜１０ｍｇ／日又は例えば１０〜１５ｍｇ／日又は例えば１５〜２０ｍｇ／日又は例えば２０〜３０ｍｇ／日の用量で投与することができる。
【０１２５】
本発明の好適な実施形態においては、５−ＨＴ１Ａアゴニストの１回の用量は、０．５〜１００ｍｇ／日、より好ましくは０．５〜３０ｍｇ／日である。
【０１２６】
本発明の好適な実施形態においては、５−ＨＴ１Ａアゴニストを０．５〜１００ｍｇ／日の用量で投与し、化合物は、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体のうちの２種以上の受容体の複合アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストであり、０．１〜６０ｍｇ／日の用量で投与し、より好ましくは、５−ＨＴ１Ａアゴニストを０．５〜３０ｍｇ／日の用量で投与し、化合物は、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体のうちの２種以上の受容体の複合アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストであり、０．１〜１０ｍｇ／日の用量で投与する。
【０１２７】
本発明の別の好適な実施形態においては、ブスピロンを０．５〜１００ｍｇ／日の用量で投与し、ゾルミトリプタンを０．５〜６０ｍｇ／日の用量で投与し、より好ましくは、ブスピロンを０．５〜３０ｍｇ／日の用量で投与し、ゾルミトリプタンを０．５〜１０ｍｇ／日の用量で投与する。
【０１２８】
本発明の一実施形態においては、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストの１回の用量は、０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ  体重、例えば０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ  体重、例えば０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ  体重又は例えば０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ  体重又は０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ  体重、例えば０．５〜１ｍｇ／ｋｇ  体重、例えば１〜２ｍｇ／ｋｇ  体重、例えば２〜５ｍｇ／ｋｇ  体重又は例えば５〜１０ｍｇ／ｋｇ  体重である。
【０１２９】
好適な実施形態においては、５−ＨＴ１Ａアゴニストの１回の用量は、０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ  体重である。
【０１３０】
第２の活性成分
【０１３１】
本発明に係る化合物又は医薬組成物は、他の治療化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体である１種以上の第２の活性成分と組み合わせるか、１種以上の第２の活性成分をさらに含むことができる。本発明の特に好適な実施形態においては、本願明細書に記載する５−ＨＴ１Ａアゴニストを第２の活性成分とみなす。
【０１３２】
本発明に係る第２の活性成分は、シナプス間隙におけるドーパミン濃度を増加させる薬物、ドーパミン、レボドパ、ドーパミン受容体アゴニスト及びそれらの誘導体からなる群から選択される１種以上の薬物であってもよい。従って、本発明においては、第２の活性成分は、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルヒネ、リスリド及びそれらの誘導体等のＤＡ受容体アゴニストを含む。
【０１３３】
第２の活性成分は、パーキンソン病の症状を改善するか、パーキンソン病の治療に使用される化合物、例えば、レボドパ（又は他のドーパミンプロドラッグ）のドーパミンへの変換の末梢阻害剤、例えば、カルビドーパ及びベンセラジド等のデカルボキシラーゼ阻害剤、アマチジン（シンメトレル）等のＮＭＤＡアンタゴニスト、トルカポン及びエンタカポン等のカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、セレギリン及びラサギリン等のＭＡＯ−Ｂ阻害剤、セロトニン受容体調節薬、ＴＲＫ−８２０（（Ｅ）−Ｎ−［１７−シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６β−イル］−３−（フラン−３−イル）−Ｎ−メチルプロペン−２−アミド一塩酸塩）等のカッパオピオイド受容体アゴニスト、ＧＡＢＡモジュレーター、フルピルチン及びレチガビン等のニューロン性カリウムチャネルのモジュレーター及びグルタミン酸塩受容体調節薬からなる群から選択されてもよい。
【０１３４】
本発明の好適な実施形態においては、第２の活性成分は、レボドパ等のドーパミンプロドラッグ又はその薬学的に許容し得る誘導体である。従って、好適な実施形態においては、レボドパを、ゾルミトリプタン、フロバトリプタン及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体からなる群から選択される５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト並びにブスピロン、タンドスピロン、ゲピロン及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体から選択される５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストと共に使用する。より好ましくは、レボドパを、ゾルミトリプタン、ブスピロン又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体と共に使用する。
【０１３５】
本発明の一実施形態において、化合物又は医薬組成物は２種以上の第２の活性成分と組み合わせることができる。第２の活性成分は、レボドパとデカルボキシラーゼ阻害剤の組み合わせであってもよい。本発明の一実施形態においては、２種以上の第２の活性成分は、レボドパとカルビドパ又はレボドパとベンセラジドを含む。
【０１３６】
別の実施形態においては、第２の活性成分はレボドパとＣＯＭＴ阻害剤の組み合わせであり、ＣＯＭＴ阻害剤はトルカポン又はエンタカポンであってもよい。
【０１３７】
また、本発明に係る第２の活性成分は、レボドパ／ベンセラジド製剤であるシネメット、パルコパ若しくはマドパー又はスタレボ等のレボドパ／ＣＯＭＴ阻害剤製剤に含ませることもできる。
【０１３８】
治療方法
【０１３９】
本発明は、本願明細書に記載する運動障害を治療、予防又は緩和するための方法を提供する。本発明に係る方法は、有効量の本発明に係る医薬組成物又は化合物を投与を必要とする個人に投与する１以上のステップを含む。投与ステップは、同時、順次又は個別に行うことができる。
【０１４０】
本発明に係る好適な治療方法においては、化合物又は医薬組成物は、ゾルミトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、ＣＯＬ−１４４又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体を含み、より好ましくは、化合物又は医薬組成物は、ゾルミトリプタン又はその薬学的に許容し得る誘導体を含む。
【０１４１】
本発明に係る治療方法は、本願明細書に定義する１種以上の第２の活性成分を投与する１以上のステップをさらに含むことができる。
【０１４２】
本発明の特定の実施形態においては、本願明細書に定義する医薬組成物又は化合物と有効量の５−ＨＴ１Ａアゴニストを同時、順次又は個別に投与する。
【０１４３】
本発明の好適な実施形態においては、本願明細書に定義する医薬組成物又は化合物と、アルネスピロン、ビノスピロン、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、ペロスピロン、タンドスピロン、ベフィラドール、レピノタン、ピクロゾタン、オセモゾタン、フレシノキサン、フリバンセリン、サリゾタン及びそれらの誘導体からなる群から選択される有効量の５−ＨＴ１Ａアゴニストとを同時、順次又は個別に投与する。
【０１４４】
本発明のより好適な実施形態においては、ブスピロン、タンドスピロン、ゲピロン又はそれらの誘導体を治療方法において使用する。
【０１４５】
本発明の最も好適な実施形態においては、５−ＨＴ１Ａアゴニストはブスピロン又はその薬学的に許容し得る誘導体である。
【０１４６】
従って、本発明の最も好適な方法においては、化合物又は医薬組成物はゾルミトリプタン又はその薬学的に許容し得る誘導体を含み、５−ＨＴ１Ａアゴニストはブスピロン又はその薬学的に許容し得る誘導体である。
【０１４７】
本発明の方法において、化合物又は医薬組成物は単独で投与するか、１種以上の第２の活性成分と組み合わせて適当な比率で同時又は順次投与することができる。第２の活性成分は、例えば、パーキンソン病又はパーキンソン病に関連する症状若しくは合併症を治療又は予防するために使用される化合物から選択することができる。
【０１４８】
本発明に係る治療方法は、本願明細書に定義する医薬組成物又は化合物と本願明細書に定義する１種以上の第２の活性成分を同時、順次又は個別に投与するステップを含むことができる。
【０１４９】
本発明の好適な実施形態においては、本発明に係る方法に使用する第２の活性成分はレボドパ等のドーパミンプロドラッグである。
【０１５０】
従って、好適な実施形態においては、第２の活性成分であるレボドパを、ゾルミトリプタン、フロバトリプタン及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体からなる群から選択される５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニストと、ブスピロン、タンドスピロン、ゲピロン及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体からなる群から選択される５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストと共に使用する。より好ましくは、レボドパを、ゾルミトリプタン及びブスピロン又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体と共に使用する。
【０１５１】
本発明に係る治療方法においては、本願明細書に定義する化合物又は医薬組成物は本願明細書に記載する用量で投与する。
【０１５２】
本発明に係る治療方法においては、５−ＨＴ１Ａアゴニストは本願明細書に記載する用量で投与する。
【０１５３】
本発明に係る化合物、医薬組成物及び第２の活性成分は、治療の様々な時点において個人に投与することができる。治療は、連続的な期間にわたって行うか、本発明に係る１種以上の化合物、医薬組成物及び第２の活性成分の投与を中止するか、本発明に係る化合物、医薬組成物及び第２の活性成分の用量を低下又は変更する期間を挟んで行うことができる。治療期間又は非治療期間は変化してもよく、１〜６０日間、例えば１〜３日間、３〜６日間、６〜８日間、８〜１４日間、１４〜２１日間、２１〜３０日間、３０〜４２日間、４２〜４９日間又は４９〜６０日間であってもよい。
【０１５４】
キット・オブ・パーツ
【０１５５】
本発明は、本願明細書に記載する運動障害を治療するために有用なキット・オブ・パーツを提供する。
【０１５６】
本発明に係るキット・オブ・パーツは、１種以上の本願明細書に定義する医薬組成物又は化合物を含む、運動障害を治療、予防又は緩和するためのものである。本発明に係るキットにより、本願明細書に記載する医薬組成物、化合物又は第２の活性成分を同時、順次又は個別に投与することができる。
【０１５７】
本発明の一実施形態においては、キット・オブ・パーツは、１種以上の本願明細書に記載する第２の活性成分を含む。
【０１５８】
本発明の好適な実施形態においては、キット・オブ・パーツは、アルネスピロン、ビノスピロン、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、ペロスピロン、タンドスピロン、ベフィラドール、レピノタン、ピクロゾタン、オセモゾタン、フレシノキサン、フリバンセリン、サリゾタン又はそれらの誘導体等の５−ＨＴ１Ａアゴニストを含む。
【０１５９】
本発明の特に好適な実施形態においては、キット・オブ・パーツは、ブスピロン、タンドスピロン、ゲピロン又はそれらの誘導体を含む。
【０１６０】
本発明の最も好適な実施形態においては、化合物又は医薬組成物はゾルミトリプタン又はその薬学的に許容し得る誘導体を含み、５−ＨＴ１Ａアゴニストはブスピロン又はその薬学的に許容し得る誘導体である。
【０１６１】
本発明の好適な実施形態においては、本発明に係るキットに含まれる第２の活性成分はレボドパ等のドーパミンプロドラッグである。
【０１６２】
従って、好適な実施形態においては、キット・オブ・パーツは、ゾルミトリプタン、フロバトリプタン及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体からなる群から選択される５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニストを含み、ブスピロン、タンドスピロン、ゲピロン及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体から選択される５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストと、レボドパ及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体から選択される第２の活性成分と、をさらに含むことができる。
【０１６３】
製造方法
【０１６４】
本発明は、本願明細書に定義する医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１６５】
本発明に係る製造方法は、少なくとも、ａ）５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト及び／又は５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストをｂ）５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストと混合してｃ）５−ＨＴ１Ａ受容体の選択的アゴニストの１種以上並びにｄ）５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト及び／又は５−ＨＴ１Ｆアゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストを含む組成物を得るステップを含むことができる。
【０１６６】
製造方法は、本願明細書に記載する製剤用化合物を、ａ）５−ＨＴ１Ａ受容体の選択的アゴニストの１種以上並びにｂ）５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト及び／又は５−ＨＴ１Ｆアゴニスト又は５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストである化合物の１種以上の混合物に添加するステップをさらに含むことができる。
【０１６７】
本発明に係る製造方法は、少なくとも、ａ）５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト及び／又は５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストをｂ）５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストと混合してｃ）５−ＨＴ１Ａ受容体のパーシャル又は選択的アゴニストの１種以上並びにｄ）５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト及び／又は５−ＨＴ１Ｆアゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストを含む組成物を得るステップを含むことができる。
【０１６８】
製造方法は、本願明細書に記載する製剤用化合物を、ａ）５−ＨＴ１Ａ受容体のパーシャル又は選択的アゴニストの１種以上並びにｂ）５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト及び／又は５−ＨＴ１Ｆアゴニスト又は５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニストである化合物の１種以上の混合物に添加するステップをさらに含むことができる。
【０１６９】
本発明の好適な実施形態において、本発明に係る製造方法は、少なくとも、ａ）ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン及びフロバトリプタンからなる群から選択される５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト及び／又は５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニストを、ｂ）ブスピロン、タンドスピロン及びゲピロンからなる群から選択される１種以上の５−ＨＴ１Ａアゴニストと混合して１種以上の５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の複合アゴニスト及び／又は５−ＨＴ１Ｆ受容体アゴニスト及び１種以上の５−ＨＴ１Ａアゴニストを含む組成物を得るステップを含むことができる。
【０１７０】
本発明のより好適な実施形態において、本発明に係る製造方法は、少なくとも、ａ）ゾルミトリプタンをｂ）ブスピロンを含む組成物と混合してゾルミトリプタン及びブスピロンを含む組成物を得るステップを含むことができる。
【０１７１】
投与経路
【０１７２】
好適な投与経路は、治療対象の患者の全身状態及び年齢、治療対象の症状の性質、治療対象の組織の体内における位置並びに選択する活性成分に応じて異なる。
【０１７３】
本発明の一実施形態においては、薬物が血液脳関門を通過することができる投与経路を使用する。
【０１７４】
全身治療
【０１７５】
本発明に係る全身治療においては、薬物を血流に導入して所望の作用部位を標的とすることができる投与経路を使用する。
【０１７６】
そのような投与経路は、経腸経路、経口経路、直腸経路、経鼻経路、経肺経路、口腔経路、舌下経路、経皮経路、大槽内経路、腹腔内経路及び非経口経路（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内、皮内を含む）等の適当な経路であり、経口経路が好ましい。
【０１７７】
そのような投与のための適当な剤形は通常の方法で調製することができる。
【０１７８】
経口投与
【０１７９】
経口投与は通常は経腸薬物送達のためのものであり、薬物は経腸粘膜を通って送達される。
【０１８０】
本発明に係る好適な実施形態においては、本願明細書に定義する化合物及び医薬組成物は経口投与する。
【０１８１】
非経口投与
【０１８２】
非経口投与は、肝臓において薬物が初回通過効果を受けることを回避する、経口／経腸経路以外の投与経路で行う。従って、非経口投与は、ボーラス注入又は連続点滴、例えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等の注入及び点滴を含む。また、非経口投与は吸入及び局所投与を含む。
【０１８３】
従って、薬物は、生物学的に活性な物質を投与する動物の粘膜を通過するように局所投与することができ、例えば、鼻、膣、眼、口、生殖管、肺、消化管又は直腸、好ましくは鼻又は口の粘膜に局所投与することができる。そして、非経口投与は、口腔投与、舌下投与、経鼻投与、直腸投与、経膣投与、腹腔内投与並びに吸入等による肺動脈投与及び気管支投与を含むことができる。また、薬物は皮膚を通過するように投与することができる。
【０１８４】
通常、皮下投与及び筋肉内投与が非経口投与として好ましい。
【０１８５】
局所治療
【０１８６】
本発明に係る薬物は、局所治療（すなわち、以下に記載するように作用部位に直接導入する）に使用することができる。
【０１８７】
従って、薬物は皮膚又は粘膜に直接塗布するか、作用部位（例えば、疾患組織又は疾患組織に直接つながる終動脈）に注入することができる。
【０１８８】
医薬製剤
【０１８９】
本発明の５−ＨＴ１アゴニスト又はその薬学的に許容し得る誘導体は、単独又は薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と共に１回又は複数回で投与することができる。本発明に係る医薬組成物又は化合物は、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤並びに他の公知の助剤及び賦形剤と共に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２０００に記載された方法等の通常の方法に従って製剤化することができる。
【０１９０】
医薬組成物は、経腸経路、経口経路、直腸経路、経鼻経路、経肺経路、口腔経路、舌下経路、経皮経路、大槽内経路、腹腔内経路、非経口経路（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内、皮内を含む）等の適当な経路による投与用に製剤化することができ、経口経路が好ましい。
【０１９１】
本発明の好適な実施形態においては、本発明の医薬組成物又は化合物は血液脳関門を通過するように製剤化する。
【０１９２】
経口投与用の医薬組成物としては、ハード又はソフトカプセル、錠剤、トローチ、糖衣錠、丸薬、薬用ドロップ、粉末及び顆粒等の固体剤形が挙げられる。経口投与用の医薬組成物は腸溶コーティング等のコーティングが施されていてもよく、公知の方法によって活性成分の制御放出（持続又は遅延放出等）を行うように製剤化されていてもよい。
【０１９３】
経口投与用の液体剤形は、溶液、乳液、水性又は油性懸濁液と、シロップと、エリキシル剤を含む。
【０１９４】
非経口投与用の医薬組成物は、無菌水性又は油性注射剤、分散液、懸濁液又は乳液と、使用前に無菌注射剤又は分散液内で戻す無菌粉末と、を含む。また、デポー注射製剤も本発明の範囲に含まれる。
【０１９５】
その他の適当な投与剤形としては、坐剤、噴霧液、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラント等が挙げられる。
【０１９６】
本発明において使用する化合物又は５−ＨＴ１アゴニストは、通常は遊離物質又は薬学的に許容し得る誘導体（例えば、薬学的に許容し得るエステル又は塩）として使用される。薬学的に許容し得る誘導体の例としては、遊離塩基官能基を有する化合物の酸付加塩及び遊離酸官能基を有する化合物の塩基付加塩が挙げられる。「薬学的に許容し得る塩」という用語は、本発明において使用する化合物の非毒性塩を意味し、塩は、通常、遊離塩基を適当な有機又は無機酸と反応させるか、酸を適当な有機又は無機塩基と反応させることによって調製する。本発明において使用する化合物が遊離塩基官能基を含む場合には、塩は、通常の方法によって化合物の溶液又は懸濁液を化学等量の薬学的に許容し得る酸で処理することによって調製する。本発明において使用する化合物が遊離酸官能基を含む場合には、塩は、通常の方法によって化合物の溶液又は懸濁液を化学等量の薬学的に許容し得る塩基で処理することによって調製する。水酸基を有する化合物の生理学的に許容し得る塩は、アニオン性の化合物と、ナトリウム又はアンモニウムイオン等の適当なカチオンと、を含む。薬学的に許容されないその他の塩も本発明の化合物の製造に有用な場合があり、本発明のさらなる態様を構成する。薬学的に許容し得る酸付加塩の例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（１，１’−メチレンビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））が挙げられる。
【０１９７】
特定の実施形態においては、本発明の化合物は、塩酸又は臭化水素酸、特に塩酸等の鉱酸を使用して形成された酸付加塩として使用する。そのような塩の例としては、塩酸ブスピロンが挙げられる。
【０１９８】
本発明の一実施形態において、本発明の５−ＨＴ１Ａアゴニストは、結晶型、例えば共結晶型又は結晶型の水和物である。
【０１９９】
「プロドラッグ」という用語は、例えば、血液中における加水分解又は大脳基底核細胞等の細胞内における代謝により、生体内において速やかに変換されて親化合物を生じる化合物を意味する。プロドラッグについては、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ  Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に詳細に記載されており、これらの文献の内容はこの参照によって本願明細書に援用するものとする。プロドラッグの例としては、本発明の化合物の薬学的に許容し得る非毒性エステルが挙げられる。本発明の化合物のエステルは、“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”．Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００１に記載された方法に従って調製することができる。
【０２００】
非経口投与の場合には、本発明に使用する化合物を無菌水溶液、含水プロピレングリコール又は胡麻若しくは落花生油に溶解した溶液を使用することができる。水溶液には必要に応じて緩衝液を添加し、例えば十分な生理的食塩水又はグルコースで希釈液を等張化する。水溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与及び腹腔内投与に特に適している。使用する無菌水性媒体は、当業者に公知の通常の方法によって容易に得ることができる。
【０２０１】
適当な医薬担体としては、不活性な固体希釈剤又は充填剤、無菌水溶液及び各種有機溶媒が挙げられる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン及び水が挙げられる。担体又は希釈剤は、公知の徐放材料、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを単独又はロウと組み合わせて含むことができる。本発明に使用する化合物と薬学的に許容し得る担体を混合して得られた医薬組成物は、本願明細書に開示する投与経路に適した様々な剤形で投与する。製剤は、薬学分野で公知の方法によって簡便に単位剤形とすることができる。
【０２０２】
経口投与に適した本発明の製剤は、所定量の活性成分を含み、適当な添加剤を含んでもよい個別単位、例えばカプセル又は錠剤とすることができる。
【０２０３】
また、経口製剤は、粉末又は顆粒、溶液又は水性又は非水性懸濁液、油中水又は水中油エマルションであってもよい。
【０２０４】
経口投与用の組成物は公知の方法で調製することができ、薬学的に洗練され、口当たりの良い製剤とするために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の添加剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した薬学的に許容し得る非毒性添加剤との混合物として活性成分を含むことができる。添加剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸等の顆粒化及び崩壊剤、スターチ、ゼラチン又はアラビアゴム等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の平滑剤が挙げられる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、消化管での遅延崩壊及び吸収を可能とし、長期間にわたる持続作用をもたらすために公知の方法によってコーティングされていてもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレート等の遅延材料を使用することができる。錠剤は、制御放出用浸透性治療錠剤とするように、米国特許第４，３５６，１０８号、米国特許第４，１６６，４５２号又は米国特許第４，２６５，８７４号に開示された方法によってコーティングされていてもよい。なお、これらの文献の開示内容は、この参照によって本願明細書の開示内容に援用する。
【０２０５】
経口投与用の製剤は、活性成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の不活性固体希釈剤と混合したハードゼラチンカプセルであってもよく、活性成分を水又は落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油等の油媒体と混合したソフトゼラチンカプセルであってもよい。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した添加剤との混合物として本発明に使用する化合物を含むことができる。添加剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム等の懸濁化剤、レシチン等の天然ホスファチド、ステアリン酸ポリオキシエチレン等のアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、ヘプタデカエチレンオキシセタノール等のエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等のエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールの部分エステルの縮合物、ポリエチレンソルビタンモノオレエート等のエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物の部分エステルの縮合物等の分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液は、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤及び蔗糖又はサッカリン等の１種以上の甘味剤を含むことができる。
【０２０６】
油性懸濁液は、落花生油、オリーブ油、胡麻油若しくはココナツ油等の植物油又は流動パラフィン等の鉱油に活性成分を懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含むことができる。上述したような甘味剤及び香味剤を添加して口当たりの良い経口製剤とすることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を添加した状態で保存することができる。
【０２０７】
水を添加することによって水性懸濁液を調製するために適した分散性粉末又は顆粒により、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤の混合物として活性化合物を提供することができる。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は上述したとおりである。甘味剤、香味剤及び着色剤等の他の添加剤も添加することができる。
【０２０８】
本発明に使用する化合物を含む医薬組成物は、水中油型エマルションであってもよい。油相は、オリーブ油若しくは落花生油等の植物油又は流動パラフィン等の鉱油又はそれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤としては、アラビアゴム又はトラガカントゴム等の天然ゴム、大豆又はレシチン等の天然ホスファチド、ソルビタンモノオレエート等の脂肪酸とヘキシトール無水物のエステル又は部分エステル及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等の前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物が挙げられる。エマルションは甘味剤及び香味剤を含むことができる。
【０２０９】
シロップ及びエリキシル剤をグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖等の甘味剤と共に製剤化することができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤及び着色剤を含むことができる。医薬組成物は、無菌注射水性又は油性懸濁液であってもよい。懸濁液は、上述した適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知の方法によって製剤化することができる。無菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒を含む無菌注射溶液又は懸濁液（１，３−ブタンジオール溶液等）であってもよい。使用することができる賦形剤及び溶媒としては、水、リンガー溶液及び等張食塩液が挙げられる。また、無菌不揮発性油も溶媒又は懸濁化剤として簡便に使用することができる。この場合、合成モノ又はジグリセリドを使用して任意の不揮発性油を使用することができる。オレイン酸等の脂肪酸も注射製剤に使用することができる。
【０２１０】
また、組成物は、本発明の化合物を直腸投与するための坐剤であってもよい。そのような組成物は、常温では固体だが、直腸温で液体となり、直腸で溶けて薬物を放出する適当な非刺激性添加剤と薬物を混合することによって調製することができる。そのような材料としては、例えば、ココアバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２１１】
口腔及び舌下使用する場合には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液等を使用することができる。本発明との関連では、口腔及び舌下投与用の製剤としては口内洗剤及び含嗽剤が挙げられる。
【０２１２】
また、本発明の化合物は、小単層ベシクル、大単層ベシクル及びマルチラメラベシクル等のリポソーム送達系として投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン等のリン脂質から形成されてもよい。
【０２１３】
本発明の化合物は、水又は一般的な有機溶媒と溶媒和化合物を形成していてもよい。そのような溶媒和化合物も本発明の範囲に含まれる。
【０２１４】
従って、さらなる実施形態は、本発明に使用する化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物又はプロドラッグと、１種以上の薬学的に許容し得る担体、添加剤又は希釈剤と、を含む医薬組成物を提供する。
【０２１５】
経口投与のために固体担体を使用する場合には、製剤は錠剤化するか、粉末又はペレット状でハードゼラチンカプセルに収容するか、トローチとすることができる。固体担体の量は大きく異なる場合があるが、通常は約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を使用する場合には、製剤は、シロップ、エマルション、ソフトゼラチンカプセル又は無菌注射剤（水性又は非水性懸濁液又は溶液）であってもよい。
【０２１６】
通常の錠剤化方法によって調製することができる錠剤は、以下の成分を含むことができる。
【０２１７】
コア：
活性化合物（遊離化合物又はその塩）  ５．０ｍｇ
Ｌａｃｔｏｓｕｍ  Ｐｈ．Ｅｕｒ．  ６７．８ｍｇ
セルロース（微結晶）（Ａｖｉｃｅｌ）  ３１．４ｍｇ
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ８８*  １．０ｍｇ
Ｍａｇｎｅｓｉｉ  ｓｔｅａｒａｓ  Ｐｈ．  Ｅｕｒ．  適量
コーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  約９ｍｇ
Ｍｙｗａｃｅｔｔ  ９−４０  Ｔ＊＊  約０．９ｍｇ
*ポラクリリンカリウムＮＦ、錠剤崩壊剤、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ
**膜コーティングに可塑剤として使用されるアシル化モノグリセリド
【０２１８】
本発明に係る化合物を含む医薬組成物は、必要に応じて、本発明に係る化合物を上述したような他の活性物質と共に含むことができる。
【０２１９】
また、本発明は、本発明に使用する化合物の製造方法を提供する。
【実施例】
【０２２０】
本発明の有効性及び効果は、異なる薬理学的手法を使用して測定することができる。以下、実施例を参照して本発明についてさらに説明するが、特許請求の範囲に記載する本発明の範囲は以下の実施例によって限定されるものではない。
【０２２１】
実施例Ｉ
【０２２２】
セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ１Ｂ受容体、セロトニン５−ＨＴ１Ｄ受容体及びセロトニン５−ＨＴ１Ｆ受容体の活性化の測定
【０２２３】
［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ試験を使用してセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ１Ｂ受容体、セロトニン５−ＨＴ１Ｄ受容体及びセロトニン５−ＨＴ１Ｆ受容体に対する本発明の化合物の作用を調べた。
【０２２４】
膜標品
【０２２５】
クローン化ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体、５−ＨＴ１Ｅ受容体又は５−ＨＴ１Ｆ受容体を発現する細胞を使用して試験を行った。試験当日、一定量の細胞（−７０℃で保管）を解凍し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ：７．４）に再懸濁させ、４℃で１０分間遠心分離（３９，８００ｇ）を行った。得られたペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ：７．４）に再懸濁させ、３７℃で１０分間培養し、４℃で１０分間遠心分離（３９，８００ｇ）を行った。ペレットの再懸濁及び遠心分離をもう一度行い、得られたペレットを４ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１６０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．２６７ｍＭ  ＥＧＴＡ、６７ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ：７．４）に懸濁させて［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合試験に供した。
【０２２６】
結合試験
【０２２７】
５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体、５−ＨＴ１Ｅ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体の［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合試験はシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）によって行った。培養は、９６ウェルアッセイ用プレート内において全量を２００ｍＬとして行った。［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ及びグアノシン−５’−二リン酸（ＧＤＰ）を含むアッセイ用バッファ（ＭｇＣｌ2、ＮａＣｌ及びＥＧＴＡをＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ：７．４）に添加、５０ｍＬ）を、水で希釈した試験化合物（５０ｍＬ）に添加した。次に、ＳＰＡ用のコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．、ニュージャージー州ピスキャタウェイ（米国））を含むアッセイ用バッファ（５０ｍＬ）を添加した。クローン化ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体、５−ＨＴ１Ｅ受容体又は５−ＨＴ１Ｆ受容体を発現する細胞から採取した膜ホモジネート（５０ｍＬ）を含むアッセイ用バッファを添加した後、プレートをシールテープ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．、メリーランド州ゲイザースバーグ（米国））で覆い、室温で２時間培養を行った。
【０２２８】
ＭｇＣｌ2、ＮａＣｌ、ＥＧＴＡ、ＧＤＰ、［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ及びＴｒｉｓの最終濃度は、それぞれ３ｍＭ、１２０ｍＭ、０．２ｍＭ、１０ｍＭ、約０．３ｎＭ及び５０ｍＭだった。次に、プレートに対して室温で１０分間遠心分離（約２００ｇ）を行った。その後、膜に結合した（ＷＧＡ  ＳＰＡビーズに近接する）［35Ｓ］−ＧＴＰγＳの量を、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ＠Ｔｒｉｌｕｘ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．）を使用して測定した。
【０２２９】
データ分析
【０２３０】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用し、４パラメータロジスティック式を使用して濃度反応曲線（［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の刺激のＥＣ50及びＥｍａｘ値を生成）に対して非線形回帰分析を行った。選択した化合物について非線形回帰分析によって決定した効能（Ｅｍａｘ）値を、各濃度反応曲線の基準である、５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｅ受容体又は５−ＨＴ１Ｆ受容体のアゴニスト（１０ｍＭ）又は５−ＨＴ１Ｄ受容体の５−ＨＴアゴニスト（１ｍＭ）によって得られた反応に対する［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の割合として表した。
【０２３１】
実施例ＩＩ
【０２３２】
パーキンソン病及びＬＩＤに関連する運動障害の治療のための５−ＨＴ１アゴニストの評価
【０２３３】
６−ＯＨＤＡラットモデル
【０２３４】
６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）は、ドーパミン作動性及びノルアドレナリン作動性ニューロンを選択的に死滅させる神経毒であり、脳におけるドーパミンレベルの低下を引き起こす。レボドパを片側性６−ＯＨＤＡ病変ラットに投与すると、異常不随意運動（ＡＩＭ）が生じる。ＡＩＭは、病変と同側の側のみにおいて生じる軸、足及び口の運動である。ＡＩＭラットモデルはヒトにおけるジスキネジア（パーキンソン病を含む）を抑制することが判明している多くの薬剤に反応を示すため、ＡＩＭラットモデルは有用である。
【０２３５】
また、６−ＯＨＤＡラットモデルは、無動状態及び運動能力・協調の低下等のパーキンソン病に関連する他の運動障害の研究にも有用である。
【０２３６】
試験手順
【０２３７】
動物
【０２３８】
９０匹の実験歴のないＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（雄、体重：２００〜２５０ｇ）（Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＬＡＣ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．から入手）を行動試験の少なくとも１週間前に実験室に入れた。ラットは２匹／ケージ（ｎ＝２）のグループで収容した。ラットには標準齧歯動物用フード及び水を自由に摂取させた。ラット収容室／試験室は制御された環境条件下に維持し、互いに近接させた。ラット収容室は、１２時間の明暗サイクル（午前６時に点灯し、７０°Ｆ（２１℃）（範囲：６８〜７２°Ｆ（２０〜２２℃））の温度及び２０〜４０％の湿度に維持）とした。試験室は６８〜７２°Ｆの温度及び２０〜４０％の湿度に維持した。
【０２３９】
６−ＯＨＤＡ病変手術
【０２４０】
上行黒質線条体路に６−ＯＨＤＡを片側注入してＤＡ除神経病変を形成した。４０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）のペントバルビタールナトリウムによってラットに麻酔をかけ、定位固定フレームに配置した。ブレグマ及び硬膜表面に対して以下の座標（ｍｍ）において右側上行ＤＡ束に６−ＯＨＤＡを注入した（（１）ツースバー位置−２．３，Ａ＝−４．４，Ｌ＝１．２，Ｖ＝７．８（７．５μｇ  ６−ＯＨＤＡ）、（２）ツースバー位置＋３．４，Ａ＝−４．０，Ｌ＝０．８，Ｖ＝８．０ｍｍ（６μｇ  ６−ＯＨＤＡ））。神経毒は１μＬ／分で注入し、注入カニューレは注入後２〜３分間留置した。手術から２週間後、ほぼ完全（＞９０％）な病変のあるラットをアンフェタミン誘発回転試験によって選択した。ラットをプラスチック製パースペックスボウル（直径：３０ｃｍ）に入れ、２．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン硫酸塩の腹腔内注入後、回転行動（３６０°の回転）を９０分間にわたって自動化ロトメータによって記録した。ＤＡ欠損側に向かって５６回／分の全身回転を示したラットを実験対象とした。次に、ラットを（アンフェタミン回転に応じて）２つの似通ったサブグループに割り当て、以下に記載するように毎日の治療を行った。
【０２４１】
薬物及び治療計画
【０２４２】
薬物治療
【０２４３】
１５ｍｇ／ｋｇ／日のベンセラジドＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（ドイツ））と共にレボドパメチルエステル（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（ドイツ））を６ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与した。運動障害様の運動のゆるやかな発症を誘発するために、病変のある各ラットに対して上記用量のレボドパ及びベンセラジドによる長期治療を３週間にわたって行った。その後、ジスキネジアを発症していないラットを実験対象から除外し、５回の試験セッション（軸、足及び口舌スコアにおけるジスキネジア重症度がグレード２以上）における累積ＡＩＭスコアが２８点以上のラットに対して、ＡＩＭスコアを維持するためにレボドパ／ベンセラジドの１週間あたり少なくとも２回の注入による薬物治療計画を継続した。選択されたラットを９〜１２匹のグループに割り当て、各グループはＡＩＭ重症度に関してバランスをとった。その後、以下に記載するようにラットに対して薬物及び薬物の組み合わせによる治療を行った。
【０２４４】
予防
【０２４５】
予防実験では、ブスピロン（０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日）及びゾルミトリプタン（０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）と共（同時）にレボドパメチルエステル（６ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与＋ベンセラジド（１５ｍｇ／ｋｇ））による治療を３週間にわたってラットに対して行った。この治療（治療期間１）の最後に、低用量のアポモルヒネ（０．０２ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）をラットに投与し、ドーパミン受容体の増感状態を調べるためにアポモルヒネ誘発ＡＩＭについて調べた。次に、ラットを２週間にわたってレボドパのみで治療した（治療期間２）。ラットにはレボドパを毎日投与し、実験期間１及び２にわたって２日毎にレボドパ誘発ジスキネジアの発症について調べ、ＤＡ、セロトニン及び代謝産物のＨＰＬＣ分析を行うためにラットを安楽死させた。
【０２４６】
レボドパ誘発ＡＩＭ及び薬物スクリーニングテスト
【０２４７】
各ラットに施された薬理学的治療を知らない（実験的にブラインドの）研究員によってＡＩＭ評価を行った。ＡＩＭの重症度を定量化するために、レボドパの注入後２０〜１８０分間において２０分毎に標準ケージ内のラットを個別に観察した。ＡＩＭは以下の４つのサブタイプに分類される。
（Ａ）軸ＡＩＭ（病変の反対側に向かって生じる体幹及び首の筋緊張異常又は舞踏病様ねじれ）。軽症：病変の反対側に向かって生じる首の側方湾曲又は体幹上部のねじれ運動。レボドパの繰り返し注入により、上記運動は著しい連続した失調症様の軸ねじれに発展する場合がある。
（Ｂ）足ＡＩＭ（病変の反対側に向かって生じる前足の痙攣及び／又は筋緊張異常運動）。軽症：病変の反対側に向かって生じる前足の多動痙攣足踏み運動又は鼻を往復する前足の小さな円運動。ジスキネジアの重症度が上昇する（通常はレボドパの繰り返し投与で生じる）と、異常運動の大きさが増加し、筋緊張異常及び多動の特徴の組み合わせを示す。筋緊張異常運動は、主動筋／拮抗筋の持続的な共収縮によって引き起こされる。筋緊張異常運動は緩慢であり、体の一部を不自然な姿勢に強いる。多動運動は急速であり、速度と方向が不規則である。場合によっては、前足は痙攣運動を示さないが、連続する筋緊張異常姿勢となり、発生時間に応じて得点をつける。
（ｃ）口舌ＡＩＭ（口腔顔面筋肉の攣縮及び病変の反対側に向かって生じる舌突出を伴う無意味な咀嚼運動の連続）。この種のジスキネジアは顔面、舌及び咀嚼筋に影響を与える。無意味な咀嚼運動の連続は、開口、顎の側方への移動、顔面筋の攣縮及び病変の反対側に向かって生じる舌突出を伴う。極度に重症の場合には、この種のジスキネジアは顕著な強度で上記筋肉群に影響を与え、病変の反対側の前足の皮膚を自傷的に噛むことによって（皮膚の丸いはん点から毛がなくなることによって容易に認識可能）合併症になる場合がある。
（Ｄ）運動ＡＩＭ（反対側における運動の増加）。運動ＡＩＭは、ラットＡＩＭスケールのオリジナルの記載に従って記録した。ただし、運動ＡＩＭはジスキネジアの特定の尺度とはならないが、片側６−ＯＨＤＡ病変のある齧歯動物の対側性回転行動との相関を有することが判明している。各サブタイプの重症度は０〜４で表される（０＝観察されない、１＝観察時間の２分の１未満において観察される、２＝観察時間の２分の１以上において観察される、３＝常に観察されるが、外部刺激によって抑制できる、４＝常に観察され、外部刺激によって抑制できない）。軸、足及び口舌ＡＩＭは、各供試物質によって同様に調節されることが判明した。従って、これらの３つのＡＩＭサブタイプのスコアを合計した。各テストセッションにおける運動、軸、足及び口舌ＡＩＭスコアの合計又は軸、足及び口舌ＡＩＭスコアの合計を統計分析に使用した。
【０２４８】
薬物スクリーニングテストの結果は、ブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）とゾルミトリプタン（１ｍｇ／ｋｇ／日又は５ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）の組み合わせはレボドパ誘発ジスキネジアを有意に減少させることを示している。
【０２４９】
以下は、運動能力の低下等の副作用について化合物を調べるための試験である。
【０２５０】
上述したように、６−ＯＨＤＡ病変ラットは、動作緩慢、無動状態及び運動能力・協調の低下等のパーキンソン病に関連する他の運動障害のモデルとしても使用することができる。レボドパによる治療は、例えば無動状態を予防又は減少させることによって６−ＯＨＤＡ病変ラットにおいて誘発されたこれらの運動障害に対して有益な作用を有する。本発明の化合物の組み合わせが無動状態及び運動能力・協調の低下を改善するレボドパの能力に対して悪影響を与えたり、能力を損なうか否かを調べることは興味深いことである。
【０２５１】
ロータロッドテスト
【０２５２】
レボドパ及び上記用量のブスピロン及びゾルミトリプタン又はレボドパ及び賦形剤を投与した後に、ＡＩＭ評価セッションにおいて適用したクロスオーバー計画を使用してロータロッドテストを行った。ロータロッドテストは、ラットの運動能力及び協調に対する化合物の潜在的悪影響を検出することを目的とするものである。ロータロッドテストは公知のプロトコル（例えば、Ｄｅｋｕｎｄｙ  ｅｔ  ａｌ：Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １７９（２００７）、７６〜８９）を使用して行った。簡単に説明すると、ラットを４ｒｐｍの初期速度で加速ロッド装置に載せ、３００秒間にわたって自動的に速度を徐々に４０ｒｐｍまで上昇させた。ラットは、薬物スクリーニングテストを開始する前にロータロッドテストにおいて安定した能力を示すように予備訓練した。訓練として３日間続けて３回のセッションを行い、各セッションでは２回の個別のテストトライアルを行った。テストセッション間には、ロッドの速度を２５秒間にわたって４ｒｐｍから１４ｒｐｍに上昇させる短い「動機付けセッション」を行った。これらの低速セッションではラットは２５秒間にわたってロッド上にとどまることができ、ロータロッドテストにおけるラットの意欲にプラスの効果を示した。各テストセッション時にラットの注意力を維持するために、実験者はラットの尾を数回軽くたたいた。薬物スクリーニング実験では、レボドパの投与から４５〜６０分後（すなわち、レボドパの中央レべルがピークに達した時）にラットをロッドに載せた。ロータロッド成績は加速ロッド上における総滞在時間（秒）とした。ブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）とゾルミトリプタン（１ｍｇ／ｋｇ／日又は５ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）の組み合わせは、レボドパのみで治療したラットと比較してロータロッドモデルの成績に限定的な作用のみを示し（すなわち、成績は同様だった）、上記化合物の投与後にラットの運動能力及び協調は有意に低下せず、ブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）とゾルミトリプタン（１ｍｇ／ｋｇ／日又は５ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）の組み合わせはロータロッドテストにおいて運動機能を改善するレボドパの効能を損なわないことが分かった。
【０２５３】
活動テスト
【０２５４】
Ｆｌｅｘ−Ｆｉｅｌｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅシステム（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用し、１６×１６個の赤外光ビームシステム（寸法：４０．６×４０．６×３８．１ｃｍ）を備えたオープンフィールド内において運動活動を評価した（治療期間１の３日目）。ブスピロン及びゾルミトリプタンの投与前にラットを１時間にわたってオープンフィールドに慣れさせた後、薬物を注入し、測定を開始した。
【０２５５】
パーキンソン病に対する作用
【０２５６】
ステッピングテスト
【０２５７】
Ｋｉｒｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００１に記載されている方法に多少変更を加えてステッピングテスト（Ｓｃｈａｌｌｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．、１９９２）を行った。簡単に説明すると、実験者がラットを保持（一方の手で後肢を固定し、他方の手で監視対象ではない前足を固定）し、拘束していない前足をテーブルに触れさせた。ラットを前後方向にテーブルの表面に沿って横向きに移動（５秒間で９０ｃｍ）させながら前足の調節ステップ（ａｄｊｕｓｔｉｎｇ  ｓｔｅｐ）の数をカウントし、２つの方向におけるステップの平均を算出した。レボドパ、ブスピロン及びゾルミトリプタン又はレボドパのみを投与した後に、レボドパ、ブスピロン及びゾルミトリプタンで治療したグループ及び未治療のラットのグループにおけるステッピングテストでのラットの成績を治療期間１（訓練セッション後に安定した能力に達した後）において評価した。テスト当日（治療期間１の５日目）には、レボドパ、ブスピロン及びゾルミトリプタンで治療したラット及び未治療のラットに対してベースライン条件でテストを２回行い、薬物の投与から６０分後にテストを２回行った。数値は、薬物を投与した状態及び投与していない状態における２回のセッションの平均値として報告した。テストの結果は、（レボドパ誘発ジスキネジアを有意に減少させる）ブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）とゾルミトリプタン（１ｍｇ／ｋｇ／日又は５ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）の組み合わせは、レボドパのみで治療したラットとレボドパ及びブスピロンとゾルミトリプタンの組み合わせで治療したラットを比較した場合に、前記モデルにおけるレボドパによる治療に対して有意な悪影響を示さないことを示している。従って、ブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）とゾルミトリプタン（１ｍｇ／ｋｇ／日又は５ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）の組み合わせは運動機能を改善するレボドパの効能を損なうことはない。
【０２５８】
ラットのタクリン誘発振戦性顎運動はパーキンソン振戦の実験モデルとして使用することができる。
【０２５９】
金網床を有する２７×１７．５×１７ｃｍの透明なプラキシガラス室内におけるラットの振戦性顎運動を観察した。振戦性顎運動は、咀嚼に似ているが、特定の刺激に向けられたものではない下顎の急速な垂直方向の偏位と定義される。顎の各偏位をメカニカルハンドカウンタを使用して記録した。顎運動は実験治療条件を知らない観察者が記録し、観察者は複数のパイロットテストセッションにわたって第２の観察者に評定者間信頼性を示すように訓練した（ｒ＝０．９２；Ｐ＜０．０５）。振戦性顎運動を誘発するために、テストを行う１０分前に抗コリンエステラーゼ剤であるタクリンを５．０ｍｇ／ｋｇの用量で各ラットに腹腔内注入した。タクリン注入直後、ラットを観察室に入れ、１０分間の馴化期間を与えた。その後、５分間のセッションにおいてラットの振戦性顎運動を観察した。ゾルミトリプタンとブスピロンの組み合わせ（タクリンを注入する２０分前に投与）（ｎ＝１１）のタクリン誘発振戦性顎運動に対する作用を評価した。明暗サイクルの明期において５週間にわたって１週間に一度テストを行った。実験時には、各ラットに対してランダムに全ての治療を行った。賦形剤レべルの振戦性顎運動は実験時に一貫していた。テストの結果は、（レボドパ誘発ジスキネジアを有意に減少させる）ブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）とゾルミトリプタン（１ｍｇ／ｋｇ／日又は５ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）の組み合わせは、レボドパのみで治療したラットとレボドパ及びブスピロンとゾルミトリプタンの組み合わせで治療したラットを比較した場合に、前記モデルにおけるレボドパによる治療に対して有意な悪影響を示さないことを示している。
【０２６０】
結論として、ブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）とゾルミトリプタン（１ｍｇ／ｋｇ／日又は５ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）の組み合わせは、ロータロッドテスト、ステッピングテスト又は振戦性顎運動テストにおいてラットの運動能力及び協調の有意な低下をもたらすことはなかった。また、ブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）とゾルミトリプタン（１ｍｇ／ｋｇ／日又は５ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）の組み合わせは、パーキンソン病モデルの運動機能に対するレボドパの有益な作用を損なうことはなかった。これは、被験者のレボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を減少させる用量におけるブスピロンとゾルミトリプタンの組み合わせは、無動状態等のパーキンソン病の症状を低減させるレボドパの効能を損なうことはないことを示している。
【０２６１】
インビボ微小透析及び行動
【０２６２】
レボドパを片側性６−ＯＨＤＡ病変ラットに投与すると、異常不随意運動（ＡＩＭ）並びに脳における神経伝達物質の濃度の変化が生じる。特別な方法を使用することにより、６−ＯＨＤＡで治療された非拘束ラットの異なる脳領域における神経伝達物質（例えば、ドーパミン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、ノルアドレナリン及びセロトニン）のレべルを測定することができる。これにより、中枢神経伝達物質と行動との直接的な比較を行うことができ、本発明の化合物の作用機序及び効能を判定するために使用することができる。上記方法により、ブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）とゾルミトリプタン（１ｍｇ／ｋｇ／日又は５ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）の組み合わせは中枢ドーパミンレべルを有意に低下させることが示された。
【０２６３】
ＰＥＴスキャン
【０２６４】
動物及びヒトの脳の異なる領域における神経伝達物質及び神経伝達物質の受容体のレべルはＰＥＴスキャンを使用して調べることができる。これは、健康及び疾患に罹患した動物及びヒトにおけるドーパミン及びドーパミン受容体のレべルを調べ、パーキンソン病の薬物治療の効果を調べるために有用である。また、動物実験からヒトにおける効果を予測するために使用することができ、本発明の薬剤の組み合わせの効能を予測するために有用である。健康なヒト、パーキンソン病に罹患した患者及びパーキンソン病の動物モデルにおけるドーパミンレべルを調べるために通常使用されているＰＥＴトレーサーは［11Ｃ］ラクロプリドである。ラクロプリドは、ドーパミンＤ２及びＤ３受容体のリガンドである。ラクロプリドを使用することにより、薬物又は薬剤の組み合わせによる治療によって生じる細胞外ドーパミンレべルの変化をＰＥＴスキャンによって調べることができる。
【０２６５】
ブスピロン（０．５〜２０ｍｇ／日、腹腔内投与）とゾルミトリプタン（０．５〜２０ｍｇ／日、腹腔内投与）の組み合わせを使用して用量を変化させて実験を行った結果、ブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）とゾルミトリプタン（１ｍｇ／ｋｇ／日又は５ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）の組み合わせは中枢ドーパミンレべルを有意に低下させることが示された。
【０２６６】
実施例ＩＩＩ
【０２６７】
運動障害に罹患した個人の治療
【０２６８】
ＬＩＤに罹患した患者の治療に本発明の化合物を使用した実施例を以下に記載する。
【０２６９】
６９歳の女性は６年前にＰＤと診断された後、レボドパ／カルビドーパ（３００／７５ｍｇ、３回に分けて投与）による治療を受けていた。患者には不随意運動が現れ始め、レボドパ誘発ジスキネジアと診断された。患者は、ブスピロン（２０ｍｇ）及びゾルミトリプタン（２．５ｍｇ）の経口投与（１日２回）による治療を受けた。８日間の治療後、Ｌａｎｇ−Ｆａｈｎ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ  Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  ｓｃａｌｅ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ、Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｆｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅｓ及びＡｂｎｏｒｍａｌ  Ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ（ＡＩＭＳ）によってジスキネジアの症状を評価した。患者には、ブスピロン及びゾルミトリプタン上記用量で継続的に投与した。
【０２７０】
鎮静剤誘発静座不能に罹患した患者の治療に本発明の化合物を使用した実施例を以下に記載する。
【０２７１】
統合失調症様障害のある２８歳の男性は、ハロペリドール（１０ｍｇ／日）による４日間の治療後に静座不能を発症した。静座不能は、Ｂａｒｎｅｓ  Ａｋａｔｈｉｓｉａ  Ｓｃａｌｅ（ＢＡＳ）の４（著しい）と評価された。ＢＡＳは、薬物誘発静座不能の重症度を評価するために使用される有効性が確認された臨床診断面接尺度である。患者は、ブスピロン（２０ｍｇ）及びゾルミトリプタン（２．５ｍｇ）の経口投与（１日２回）による治療を受けた。１４日間の治療後、静座不能に関連する症状の変化を検出するためにＢＡＳスコアを調べた。
【０２７２】
鎮静剤誘発晩発性運動異常に罹患した患者の治療に本発明の化合物を使用した実施例を以下に記載する。
【０２７３】
１２カ月の統合失調症歴を有する１９歳の女性は、リスペリドン（６ｍｇ）の投与後に頬舌咀嚼晩発性運動異常（Ａｂｎｏｒｍａｌ  Ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ（ＡＩＭＳ）で評価）を発症した。患者は、ブスピロン（２０ｍｇ）及びフロバトリプタン（１ｍｇ）の経口投与（１日２回）による治療を受けた。３週間の治療後、晩発性運動異常の改善を評価した。
【０２７４】
実施例ＩＶ
【０２７５】
パーキンソン病及びＬＩＤに関連する運動障害の治療における５−ＨＴ１アゴニスト（ブスピロン及びゾルミトリプタン）の評価
【０２７６】
実施例ＩＩに記載する６−ＯＨＤＡラットモデルを使用してゾルミトリプタン及びブスピロンを評価した。
【０２７７】
試験手順
【０２７８】
動物
【０２７９】
９８匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．が飼育、９週齢、雄、体重：２００〜２５０ｇ）（Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＬＡＣ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．から入手）を行動試験の少なくとも１週間前に実験室に入れた。
【０２８０】
ラットは２匹／ケージ（ｎ＝２）のグループで収容した。ラットには標準齧歯動物用フード及び水を自由に摂取させた。ラット収容室／試験室は制御された環境条件下に維持し、互いに近接させた。ラット収容室は、１２時間の明暗サイクル（午前６時に点灯し、７０°Ｆ（２１℃）（範囲：６８〜７２°Ｆ（２０〜２２℃））の温度及び２０〜４０％の湿度に維持）とした。試験室は６８〜７２°Ｆの温度及び２０〜４０％の湿度に維持した。
【０２８１】
６−ＯＨＤＡ病変手術
【０２８２】
上行黒質線条体路に６−ＯＨＤＡを片側注入してドーパミン（ＤＡ）除神経病変を形成した。４０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）のペントバルビタールナトリウムによってラットに麻酔をかけ、定位固定フレームに配置した。ブレグマ及び硬膜表面に対して以下の座標（ｍｍ）において右側上行ＤＡ束に６−ＯＨＤＡを注入した（（１）ツースバー位置−２．３，Ａ＝−４．４，Ｌ＝１．２，Ｖ＝７．８（７．５μｇ  ６−ＯＨＤＡ）、（２）ツースバー位置＋３．４，Ａ＝−４．０，Ｌ＝０．８，Ｖ＝８．０ｍｍ（６μｇ  ６−ＯＨＤＡ））。あるいは、以下の座標において６−ＯＨＤＡを１回注入した（ツースバー：−３．３ｍｍ，ＡＰ：−１．８ｍｍ，ＭＬ：−２．０ｍｍ，ＤＶ：−８．６ｍｍ（１８μｇ／６μＬ  ６−ＯＨＤＡ））。神経毒は１μＬ／分で注入し、注入カニューレは注入後２〜３分間留置した。手術から回復した後、ほぼ完全（＞９０％）な病変のあるラットをアポモルヒネ誘発回転試験によって選択した。０．５ｍｇ／ｋｇのアポモルヒネ−ＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ）を含む生理的食塩水の腹腔内への注入により、病変側のドーパミン受容体の徐神経過感受性の結果であると考えられる対側性回転が生じた。ＤＡアゴニストに対する回転行動は病変の重症度に非常に関連する。ラットの回転反応は、３０分間における回転をカウントすることによって定量化した。６回／分以上の回転スコアのラットを次のテストのために選択した。次に、ラットを（アンフェタミン回転に応じて）２つの似通ったサブグループに割り当て、以下に記載するように毎日の治療を行った。
【０２８３】
薬物及び治療計画
【０２８４】
１５ｍｇ／ｋｇ／日のベンセラジドＨＣｌと共にレボドパメチルエステル（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ９６２８、Ｌｏｔ．Ｎｏ．０３０Ｍ１６０４Ｖ）を６ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与した。運動障害様の運動のゆるやかな発症を誘発するために、病変のある各ラットに対して上記用量のレボドパ及びベンセラジドによる長期治療を３週間以上にわたって行った。その後、ジスキネジアを発症していないラットを実験対象から除外し、５回の試験セッション（軸、足及び口舌スコアにおけるジスキネジア重症度がグレード２以上）における累積ＡＩＭスコアが２８点以上のラットに対して、ＡＩＭスコアを維持するためにレボドパ／ベンセラジドの１週間あたり少なくとも２回の注入による薬物治療計画を継続した。選択されたラットを９〜１２匹のグループに割り当て、各グループはＡＩＭ重症度に関してバランスをとった。その後、以下に記載するようにラットに対して薬物及び薬物の組み合わせによる治療を行った。
【０２８５】
レボドパ誘発ＡＩＭ及び薬物スクリーニングテスト
【０２８６】
各テストセッションの運動（ＬＯ）ＡＩＭスコア又は軸（ＡＸ）、足（ＬＩ）及び口舌（ＯＬ）ＡＩＭスコアの合計を統計分析に使用した以外は、実施例ＩＩと同様にしてラットのＡＩＭについてテストを行った。
【０２８７】
所定用量のブスピロンとゾルミトリプタンの組み合わせの作用を判定するために以下のグループ設定を使用した。
賦形剤（生理的食塩水、レボドパを投与する３０分前に腹腔内投与、ｎ＝６）
ブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、ｎ＝６）
ゾルミトリプタン（Ｄａｍａｓ−ｂｅｔａから入手、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＴＳＰ７６１０６、Ｌｏｔ．Ｎｏ．Ｔ４９０３ＴＳＰ７６１０６、１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、ｎ＝６）
ゾルミトリプタン（３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）＋ブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、ｎ＝６）
ゾルミトリプタン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）＋ブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、ｎ＝６）
【０２８８】
ゾルミトリプタンはレボドパを投与する３５分前に投与し、ブスピロンはレボドパを投与する３０分前に投与した。
【０２８９】
薬物スクリーニングテストの結果を図１に示す。図１に示すように、ブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）とゾルミトリプタン（３ｍｇ／ｋｇ／日又は１０ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）の組み合わせにより、レボドパ誘発ジスキネジアは有意に減少した。ゾルミトリプタン（１０ｍｇ／ｋｇ／日）のみを投与した場合にはＡＩＭは減少せず、ブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）のみを投与した場合にはＡＩＭは部分的にのみ減少した。
【０２９０】
実施例Ｖ
【０２９１】
ロータロッドテストを使用した実験における６−ＯＨＤＡラットモデルを使用してゾルミトリプタン及びブスピロンを評価した。本実験では、鎮静状態のラット及び生理的食塩水のみを注入したラットと比較した場合の、本発明に係る化合物の組み合わせによる治療の鎮静作用及び／又は運動能力に対する作用を評価することができる。
【０２９２】
ロータロッドテスト
【０２９３】
ロータロッドテストは、ラットの運動能力及び協調に対する化合物の潜在的悪影響を検出することを目的とするものである。３０匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（雄、体重：１８０〜２２０ｇ、ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．が飼育、９週齢）を３日間にわたって１日２回訓練した。ラットを４ｒｐｍの初期速度で加速ロッド装置（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｉｌｉａｎｇ（中国））に載せ、３００秒間にわたって自動的に速度を徐々に４０ｒｐｍまで上昇させた。各訓練トライアルは、ラットが落下するか、装置をつかんで連続して２回回転した場合に終了した。ロータロッド上におけるラットの滞在時間を記録した。最後の訓練トライアルで記録された滞在時間をベースラインとして使用した。ベースラインのランダムな分布に従ってラットをグループ分けした。４日目のテストセッションでは、上述した設定を使用して投薬の３０分後にロータロッド上におけるラットの行動を評価した。ラットには以下に記載するように薬物を投与した。投薬及びロータロッド測定は、２人の研究者が個別に行った。ペントバルビタール（１５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）を陽性対照として使用した。
【０２９４】
化合物のテストのためのグループ設定
賦形剤：生理的食塩水、テストの３０分前に腹腔内投与、ｎ＝１０
陽性対照：ペントバルビタール、１５ｍｇ／ｋｇ、テストの３０分前に腹腔内投与、ｎ＝１０
組み合わせ：
ゾルミトリプタン：３ｍｇ／ｋｇ、ブスピロンを投与する５分前に腹腔内投与
ブスピロン：１ｍｇ／ｋｇ、テストの３０分前に腹腔内投与、ｎ＝１０
【０２９５】
統計分析  ロータロッド成績は加速ロッド上における総滞在時間（秒）とした。データは、一元配置分散分析（Ｏｎｅ−Ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）及びＴｕｋｅｙ事後検定（Ｔｕｋｅｙ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  ｔｅｓｔ）を使用して分析した。
【０２９６】
結果
【０２９７】
図２に結果を示す。
【０２９８】
ブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）とゾルミトリプタン（３ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）の組み合わせは、賦形剤のみを注入したラットと比較してロータロッドモデルの成績に対して統計的に有意な作用を示さず、上記化合物の投与後にラットの運動能力及び協調の有意な低下が生じないことが示された。一方、ペントバルビタールを投与した場合にはロータロッド上の滞在時間が有意に減少した。
【０２９９】
実施例ＶＩ
【０３００】
６−ＯＨＤＡラットモデルを使用してゾルミトリプタン及びブスピロンを評価した。本実験では、鎮静状態のラット及び生理的食塩水のみを注入したラットと比較した場合の、本発明に係る化合物の組み合わせによる治療の鎮静作用及び／又は運動能力に対する作用を評価することができる。
【０３０１】
オープンフィールドテスト
【０３０２】
オープンフィールドテストを使用して運動活動に対する薬物の作用を判定した。投薬の３０分後にラットをオープンフィールド（寸法：４０×４０×４０ｃｍ）に入れた。１５分間の馴化期間後、６０分間にわたって運動を記録し、Ｅｎｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  Ｖｉｄｅｏ  Ｔｒａｃｋｉｎｇ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｎｏｌｄｕｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（オランダ））によって分析した。全ての運動活動は暗期に行われ、臭覚性合図を排除するために各試験間にオープンフィールドを７０％ｖ／ｖエタノールで十分にクリーニングした。化合物のテストのためのグループ設定
賦形剤：生理的食塩水、テストの３０分前に腹腔内投与、ｎ＝１０）
陽性対照：ペントバルビタール、１５ｍｇ／ｋｇ、テストの３０分前に腹腔内投与、ｎ＝１０
組み合わせ：
ゾルミトリプタン、３ｍｇ／ｋｇ、ブスピロンを投与する５分前に腹腔内投与
ブスピロン：１ｍｇ／ｋｇ、テストの３０分前に腹腔内投与、ｎ＝１０
【０３０３】
統計分析
【０３０４】
総運動活動は、６０分間における総移動距離（ｃｍ）及び平均速度（ｃｍ／秒）で表される。データは、一元配置分散分析及びＴｕｋｅｙ事後検定を使用して分析した。６つの時点における運動活動は、１０分間毎の移動距離（ｃｍ）及び平均速度（ｃｍ／秒）で表される。データは、各時点において一元配置分散分析及びＴｕｋｅｙ事後検定を使用して分析した。
【０３０５】
結果
【０３０６】
図３に結果を示す。
【０３０７】
ブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）とゾルミトリプタン（３ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内投与）の組み合わせは、賦形剤のみを注入したラットと比較して、３０分間の観察期間においてオープンフィールドテストの成績に対して統計的に有意な作用を示さなかった。ペントバルビタールを投与した場合には、全観察期間において運動能力の有意な低下がみられた。
【０３０８】
実施例ＶＩＩ
【０３０９】
レボドパ誘発ＡＩＭ及び薬物スクリーニングテスト
【０３１０】
各テストセッションの運動（ＬＯ）ＡＩＭスコア又は軸（ＡＸ）、足（ＬＩ）及び口舌（ＯＬ）ＡＩＭスコアの合計を統計分析に使用した以外は、実施例ＩＩと同様にしてラットのＡＩＭについてテストを行った。所定用量のブスピロンとゾルミトリプタンの組み合わせの作用を判定するために以下のグループ設定を使用した。
賦形剤（生理的食塩水、レボドパを投与する３０分前に腹腔内投与、ｎ＝６）
ブスピロン（０．５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、ｎ＝６）
ブスピロン（０．５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）＋ゾルミトリプタン（Ｄａｍａｓ−ｂｅｔａから入手、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＴＳＰ７６１０６、Ｌｏｔ．Ｎｏ．Ｔ４９０３ＴＳＰ７６１０６、３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）
ブスピロン（０．５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）＋ゾルミトリプタン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）
ブスピロン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）＋ゾルミトリプタン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）
【０３１１】
ゾルミトリプタンはレボドパを投与する３５分前に投与し、ブスピロンはレボドパを投与する３０分前に投与した。
【０３１２】
薬物スクリーニングテストの結果を図４に示す。図４に示すように、ブスピロン（０．５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）とゾルミトリプタン（３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）の組み合わせ又はブスピロン（１．０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）とゾルミトリプタン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）の組み合わせにより、レボドパ誘発ジスキネジアは有意に減少した。ブスピロン（０．５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）のみを投与した場合には、ＡＩＭは部分的にのみ減少した。
【０３１３】
実施例ＶＩＩＩ
【０３１４】
前足調節ステップ（ＦＡＳ（ｆｏｒｅｐａｗ  ａｄｊｕｓｔｉｎｇ  ｓｔｅｐｓ））
【０３１５】
ＦＡＳテスト（Ｓｃｈａｌｌｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２、Ｏｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ；１５：３８６３−７５，１９９５）は前足の無動状態の尺度として広く利用されており、ＤＡ損失に対する感受性並びにＤＡ補充療法による欠乏の反転を実証するものである。
【０３１６】
試験手順
【０３１７】
動物
【０３１８】
６０匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（雄、体重：２９０〜３４０ｇ、ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．から購入、８〜１０週齢）を使用した。ラットは２匹／ケージ（ｎ＝２）のグループで収容した。ラットには標準齧歯動物用フード及び水を自由に摂取させた。ラット収容室／試験室は制御された環境条件下に維持し、互いに近接させた。ラット収容室は、１２時間の明暗サイクル（午前６時に点灯し、７０°Ｆ（２１℃）（範囲：６８〜７２°Ｆ（２０〜２２℃））の温度及び２０〜４０％の湿度に維持）とした。試験室は６８〜７２°Ｆの温度及び２０〜４０％の湿度に維持した。
【０３１９】
６−ＯＨＤＡ病変手術
【０３２０】
上行黒質線条体路を含む内側前脳束に６−ＯＨＤＡを片側注入してドーパミン（ＤＡ）除神経病変を形成した。４０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）のペントバルビタールナトリウムによってラットに麻酔をかけ、定位固定フレームに配置した。ブレグマ及び硬膜表面に対して以下の座標（ｍｍ）において６−ＯＨＤＡを注入した（ツースバー−３．３ｍｍ，ＡＰ：−１．８ｍｍ，ＭＬ：−２．０ｍｍ，ＤＶ：−８．６ｍｍ（１８μｇ／６μＬ  ６−ＯＨＤＡ））。神経毒は０．５μＬ／分で注入し、注入カニューレは注入後２〜３分間留置した。手術から回復した後、ほぼ完全（＞９０％）な病変のあるラットをアポモルヒネ誘発回転試験によって選択した。０．５ｍｇ／ｋｇのアポモルヒネ−ＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ）を含む生理的食塩水の腹腔内への注入により、病変側のドーパミン受容体の過感受性の結果であると考えられる対側性回転が生じた。ＤＡアゴニストに対する回転行動は病変の重症度に非常に関連する。ラットの回転反応は、３０分間における回転をカウントすることによって定量化した。３０分間に１８０回以上の回転スコアを記録したラットを次のテストのために選択した。次に、ラットを（アポモルヒネ回転に応じて）２つの似通ったサブグループに割り当て、レボドパによる治療を毎日行った。
【０３２１】
薬物及び治療計画
【０３２２】
本実験では、６−ＯＨＤＡ片側性病変モデルラット（体重：６００〜６３０ｇ、２５週齢、インハウスで飼育）を使用した。最初に、以下の手順によってベースラインを設定した。各ラットを実験者がつかむことに慣れさせた。つかまれていない足で自発的にケージまで傾斜を上るようにラットを訓練した。各ラットの調節ステップは、２つの方向（前方及び後方）への移動からなるものだった。各ベースライン調節ステップテストは１日２回のサブテストからなり、２回のサブテストの平均をベースラインとして算出した。ベースラインテストを行った４０匹のラットに対してゾルミトリプタン（Ｄａｍａｓ−ｂｅｔａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＴＳＰ７６１０６，Ｌｏｔ．Ｎｏ．Ｔ４９０３ＴＳＰ７６１０６）、ブスピロン（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｂ７１４８，Ｌｏｔ．Ｎｏ．０４２Ｋ１７６３Ｚ）及びレボドパ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ９６２８，Ｌｏｔ．Ｎｏ．０３０Ｍ１６０４Ｖ）の組み合わせ実験を行った。レボドパ及びベンセラジドは生理的食塩水（賦形剤１）に溶解し、ブスピロン及びゾルミトリプタンは１０％Ｔｗｅｅｎ−８０（賦形剤２）に溶解した。
【０３２３】
化合物のテストのためのグループ設定
１）１５ｍｇ／ｋｇのベンセラジドＨＣｌを含む賦形剤１（生理的食塩水）（テストの６０分前に皮下注射）＋賦形剤２（１０％Ｔｗｅｅｎ−８０、テストの３０分前に腹腔内投与）＋賦形剤２（１０％Ｔｗｅｅｎ−８０、テストの３０分前に腹腔内投与、ｎ＝１４）
２）３ｍｇ／ｋｇのレボドパ及び１５ｍｇ／ｋｇのベンセラジドＨＣｌ（テストの６０分前に皮下注射）＋賦形剤２（１０％Ｔｗｅｅｎ−８０、テストの３０分前に腹腔内投与）＋賦形剤２（１０％Ｔｗｅｅｎ−８０、テストの３０分前に腹腔内投与、ｎ＝１４）
３）３ｍｇ／ｋｇのレボドパ及び１５ｍｇ／ｋｇのベンセラジド（テストの６０分前に皮下注射）＋０．５ｍｇ／ｋｇのブスピロン（テストの３０分前に腹腔内投与）＋１０ｍｇ／ｋｇのゾルミトリプタン（テストの３０分前に腹腔内投与、ｎ＝１４）
【０３２４】
ラットを３つのグループにランダムに割り当て、各グループはベースラインテストに関してバランスをとった。
【０３２５】
各ラットを実験者がつかむことに慣れさせた。つかまれていない足で自発的にケージまで傾斜を上るようにラットを訓練した。各ラットの調節ステップは、２つの方向（前方及び後方）への移動からなるものだった。各ベースライン調節ステップテストは１日２回のサブテストからなり、２回のサブテストの平均をベースラインとして算出した。
【０３２６】
データは、正常に機能しない足から正常な足への調節ステップ対の割合として示した。これは、前足の障害度を示す。３ｍｇ／ｋｇのレボドパ（１５ｍｇ／ｋｇのベンセラジドと共に投与）の急性治療により、前足の使用を増加させることによって６−ＯＨＤＡ誘発無動状態が軽減された。ブスピロン（０．５ｍｇ／ｋｇ）とゾルミトリプタン（１０ｍｇ／ｋｇ）の急性併用投与は、６−ＯＨＤＡ誘発無動状態に対するレボドパ（３ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇのベンセラジドと共に投与）の作用を変化させることはなかった。
【０３２７】
各グループにおける調節ステップの平均割合は以下のとおりである。
賦形剤：６４．４％
レボドパ（３ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇのベンセラジドと共に投与）：７７．８％
レボドパ（３ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇのベンセラジドと共に投与）＋ブスピロン（０．５ｍｇ／ｋｇ）＋ゾルミトリプタン（１０ｍｇ／ｋｇ）：７７．９％
【０３２８】
レボドパを共投与しない場合のブスピロン（０．５ｍｇ／ｋｇ）とゾルミトリプタン（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせの作用を調べるために、以下のグループについて実験を行った。
１）１５ｍｇ／ｋｇのベンセラジドＨＣｌを含む賦形剤１（テストの６０分前に皮下注射）＋賦形剤２（テストの３０分前に腹腔内投与）＋賦形剤２（テストの３０分前に腹腔内投与、ｎ＝１０）
２）３ｍｇ／ｋｇのレボドパ及び１５ｍｇ／ｋｇのベンセラジドＨＣｌ（テストの６０分前に皮下注射）＋賦形剤２（テストの３０分前に腹腔内投与）＋賦形剤２（テストの３０分前に投与、ｎ＝１０）
３）１５ｍｇ／ｋｇのベンセラジドを含む賦形剤１（テストの６０分前に皮下注射）＋０．５ｍｇ／ｋｇのブスピロン（テストの３０分前に腹腔内投与）＋１０ｍｇ／ｋｇのゾルミトリプタン（テストの３０分前に腹腔内投与、ｎ＝１０）
【０３２９】
３ｍｇ／ｋｇのレボドパと１５ｍｇ／ｋｇのベンセラジドＨＣｌを投与した場合には、前足の使用が有意に増加することが分かった。ブスピロン（０．５ｍｇ／ｋｇ）とゾルミトリプタン（１０ｍｇ／ｋｇ）の前足の使用に対する作用はレボドパと有意な差はなかった。各グループにおける調節ステップの平均割合は以下のとおりである。
賦形剤：６９．５％
レボドパ（３ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇのベンセラジドと共に投与）：７７．７％
ブスピロン（０．５ｍｇ／ｋｇ）＋ゾルミトリプタン（１０ｍｇ／ｋｇ）：８２．０％
【０３３０】
これらの結果は、レボドパ誘発ジスキネジアのラットモデルの異常不随意運動を減少させる用量におけるブスピロンとゾルミトリプタンの組み合わせは、無動状態に対するレボドパの作用を損なうことはないことを示している。また、ブスピロンとゾルミトリプタンの組み合わせは、レボドパの有益な作用に影響を与えることなく、パーキンソン病に罹患した患者におけるレボドパ誘発ジスキネジアを軽減させることができることを示している。さらに、データは、ブスピロンとゾルミトリプタンの組み合わせは、パーキンソン病の症状に対して有益な作用を有することを示している。
【０３３１】
実施例ＩＸ
【０３３２】
晩発性運動異常のラットモデルにおける化合物の作用
【０３３３】
ゾルミトリプタンとブスピロンの組み合わせのマウスにおけるレセルピン誘発晩発性運動異常に対する活性について評価した。１ｍｇ／ｋｇのレセルピンを１日目及び３日目に皮下注射して晩発性運動異常を誘発した。ゾルミトリプタンとブスピロンの組み合わせを２回目のレセルピン注射から２４時間後に腹腔内投与した。４日目の試験化合物の２回目の投与から１時間後に、ＶＣＭ（無意味な咀嚼運動）を１０分間にわたって測定した。２０％Ｔｗｅｅｎ２０／０．９％ＮａＣｌに溶解／懸濁させたブスピロン及びゾルミトリプタンを１０ｍＬ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。各マウスは、使用前に新しいものを用意した。ＩＣＲマウス（雄、体重：３６±２ｇ）をＢｉｏＬａｓｃｏ  Ｔａｉｗａｎ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｉｃｅｎｓｅｅ）から入手した。マウスは、２９×１８×１３ｃｍの５匹のマウス用の動物ケージに収容した。各マウスは、Ｒｉｃｅｒｃａ  Ｔａｉｗａｎ，Ｌｔｄ．ｌａｂｏｒａｔｏｒｙにおいて、制御された温度（２０〜２４℃）及び湿度（５０〜８０％）の衛生環境下で少なくとも３日間にわたって１２時間の明暗サイクルで維持した。各マウスには、標準研究用フード（ＭＦ−１８（オリエンタル酵母工業株式会社）及び水道水を自由に摂取させた。本実験におけるマウスの収容、実験及び処分は、Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，１９９６）に従って行った。
【０３３４】
３６±２ｇ（到着時）の体重を有する１０匹の雄のＩＣＲマウスのグループを使用した。１日目にレセルピン（１ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）の１回目の投与を行い、３日目（４８時間後）にレセルピンの２回目の投与を行って晩発性運動異常を誘発した。４日目（レセルピンの２回目の投与から２４時間後）に賦形剤及び試験品を腹腔内投与した。試験品の投与から１時間後に、無意味な咀嚼運動を観察した。
【０３３５】
行動評価では、マウスを個別にプレキシガラスケージ（１３×２３×１３ｃｍ）に収容した。ケージの床の下に鏡を配置し、マウスが観察者の方を向いていない時に口の運動を観察できるようにした。５分間の馴化期間後、無意味な咀嚼運動（ＶＣＭ）の発生を１０分間にわたってカウントした。ＶＣＭは、物理的な材料に対するものではない垂直面における開口を意味する。ＶＣＭが毛繕い行動時に生じた場合にはカウントしなかった。
【０３３６】
各グループのＶＣＭの総数を記録し、各グループの平均±ＳＥＭを算出した。賦形剤対照と投与グループの比較には一元配置分散分析及びダネット検定を使用した。Ｐ＜０．０５（＊）の場合に有意差があるとみなした。
【０３３７】
各グループのＶＣＭ数は以下のとおりである（平均±ＳＥＭ）。
賦形剤：（３６．７±６．７）
ブスピロン（３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）＋ゾルミトリプタン（３０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）：（７．３±４．６）＊
【０３３８】
結論として、ブスピロンとゾルミトリプタンの組み合わせによって、マウスにおけるレセルピン誘発晩発性運動異常が有意に減少することが分かった。
【０３３９】
下記項目は、追加的に本発明を説明するものである。
１．少なくとも１種の化合物を含み、前記化合物は、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体からなる群から選択される２種以上のセロトニン受容体のアゴニスト又は５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニスト又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体であり、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はその薬学的に許容し得る誘導体をさらに含む、運動障害の治療、予防又は緩和のための医薬組成物。
２．前記化合物は、５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｄ受容体のアゴニスト又はその薬学的に許容し得る誘導体である、１に記載の医薬組成物。
３．前記化合物は、５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｆ受容体の選択的アゴニスト又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体である、１又は２に記載の医薬組成物。
４．前記化合物は、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体のアゴニスト又はその薬学的に許容し得る誘導体である、１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５．前記化合物は、５−ＨＴ１Ｂ受容体と比較して５−ＨＴ１Ｄ受容体に対して高い親和性及び／又は受容体活性化能を有する、１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６．前記化合物は、５−ＨＴ１Ｂ受容体及び５−ＨＴ１Ｆ受容体と比較して５−ＨＴ１Ｄ受容体に対して高い親和性及び／又は受容体活性化能を有する、１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７．前記化合物は、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体からなる群から選択される、１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８．前記化合物は、ＣＯＬ−１４４、ＬＹ３３４３７０、ＬＹ３４４８６４又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体である、１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
９．前記化合物は、０．０５〜２００ｍｇ／日の用量で投与される、１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１０．前記化合物は、０．５〜６０ｍｇ／日、例えば０．５〜１０ｍｇ／日の用量で投与される、１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１１．前記化合物は、０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ  体重の用量で単回投与される、１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１２．前記５−ＨＴ１Ａアゴニストは、アルネスピロン、ビノスピロン、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、ペロスピロン、タンドスピロン、ベフィラドール、レピノタン、ピクロゾタン、オセモゾタン、フレシノキサン、フリバンセリン、サリゾタン及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体からなる群から選択される、１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１３．前記５−ＨＴ１Ａアゴニストは、タンドスピロン、ゲピロン、ブスピロン又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体である、１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１４．前記化合物は、ゾルミトリプタン、フロバトリプタン及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体からなる群から選択され、前記５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストは、ブスピロン、タンドスピロン、ゲピロン及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体から選択される、１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１５．前記化合物は、ゾルミトリプタン又はその薬学的に許容し得る誘導体であり、前記５−ＨＴ１Ａアゴニストは、ブスピロン又はその薬学的に許容し得る誘導体である、１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１６．前記５−ＨＴ１Ａアゴニストは、０．０５〜５００ｍｇ／日の用量で投与される、１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１７．前記５−ＨＴ１Ａアゴニストは、０．５〜１００ｍｇ／日、例えば０．５〜３０ｍｇ／日の用量で投与される、１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１８．前記５−ＨＴ１Ａアゴニストは０．５〜１００ｍｇ／日の用量で投与され、前記化合物は０．５〜６０ｍｇ／日の用量で投与され、例えば、前記５−ＨＴ１Ａアゴニストは０．５〜３０ｍｇ／日の用量で投与され、前記化合物は０．５〜１０ｍｇ／日の用量で投与される、１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１９．前記５−ＨＴ１Ａアゴニストは、０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ  体重の用量で単回投与される、１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２０．１種以上の第２の活性成分をさらに含む、１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２１．シナプス間隙におけるドーパミン濃度を増加させる薬物、ドーパミン、レボドパ、ドーパミン受容体アゴニスト及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体からなる群から選択される１種以上の第２の活性成分をさらに含む、１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２２．パーキンソン病の症状を改善する薬物及びパーキンソン病の治療に使用される薬物からなる群から選択される１種以上の第２の活性成分をさらに含む、１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２３．前記化合物は、ゾルミトリプタン又はその薬学的に許容し得る誘導体であり、前記５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストは、ブスピロン又はその薬学的に許容し得る誘導体であり、レボドパ又はその薬学的に許容し得る誘導体をさらに含む、１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２４．２種以上の第２の活性成分をさらに含み、前記２種以上の第２の活性成分の１種はレボドパであり、前記２種以上の第２の活性成分の他の１種はカルビドーパ又はベンセラジド等のデカルボキシラーゼ阻害剤である、１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２５．前記デカルボキシラーゼ阻害剤はカルビドーパ又はベンセラジドである、２４に記載の医薬組成物。
２６．２種以上の第２の活性成分をさらに含み、前記２種以上の第２の活性成分の１種はレボドパであり、前記２種以上の第２の活性成分の他の１種はＣＯＭＴ阻害剤である、１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２７．前記ＣＯＭＴ阻害剤はトルカポン又はエンタカポンである、２６に記載の医薬組成物。
２８．前記運動障害は、シナプスドーパミンレベルの変化に関連する運動障害である、１〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２９．前記運動障害は、晩発性運動異常、静座不能、パーキンソン病、動作緩慢、無動状態及びレボドパ誘発ジスキネジア等のジスキネジア等のパーキンソン病に関連する運動障害からなる群から選択される１以上の障害である、１〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３０．前記運動障害は、パーキンソン病並びに無動状態、動作緩慢及びレボドパ誘発ジスキネジア等のジスキネジア等のパーキンソン病に関連する運動障害からなる群から選択される１以上の障害である、１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３１．前記運動障害は、レボドパ誘発ジスキネジア等のパーキンソン病に関連する運動障害である、１〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３２．前記運動障害は晩発性運動異常である、１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３３．非経口投与用に製剤化されている、１〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３４．経口投与等の経腸投与用に製剤化されている、１〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３５．血液脳関門を通過するように製剤化されている、１〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３６．１〜３５のいずれか一項に記載の、運動障害を治療、予防又は緩和するための化合物。
３７．有効量の１〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物又は化合物を投与を必要とする個人に投与する１以上のステップを含む、運動障害を治療、予防又は緩和する方法。
３８．１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を０．０５〜２００ｍｇ／日の用量で投与する、３７に記載の方法。
３９．１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を０．５〜６０ｍｇ／日、例えば０．５〜１０ｍｇ／日の用量で投与する、３７又は３８に記載の方法。
４０．有効量の１種以上の第２の活性成分を同時、順次又は個別に投与するステップをさらに含む、３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
４１．１〜３５のいずれか一項に記載の化合物と有効量の５−ＨＴ１Ａアゴニストを同時、順次又は個別に投与する、３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
４２．１〜３５のいずれか一項に記載の化合物と、有効量の、アルネスピロン、ビノスピロン、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、ペロスピロン、タンドスピロン、ベフィラドール、レピノタン、ピクロゾタン、オセモゾタン、フレシノキサン、フリバンセリン、サリゾタン及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体からなる群から選択される５−ＨＴ１Ａアゴニストを同時、順次又は個別に投与する、３７〜４１のいずれか一項に記載の方法。
４３．前記５−ＨＴ１Ａアゴニストは、ブスピロン、ゲピロン、タンドスピロン及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体から選択される、４０〜４２のいずれか一項に記載の方法。
４４．前記５−ＨＴ１Ａアゴニストを０．０５〜５００ｍｇ／日の用量で投与する、４０〜４３のいずれか一項に記載の方法。
４５．前記５−ＨＴ１Ａアゴニストを０．５〜１００ｍｇ／日、例えば０．５〜３０ｍｇ／日の用量で投与する、４０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
４６．１〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物又は化合物と、シナプス間隙におけるドーパミン濃度を増加させる薬物、ドーパミン、レボドパ、ドーパミン受容体アゴニスト及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体からなる群から選択される１種以上の第２の活性成分を同時、順次又は個別に投与する、３５〜４５のいずれか一項に記載の方法。
４７．１〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物又は化合物を含む、運動障害を治療、予防又は緩和するためキット・オブ・パーツ。
４８．同時、順次又は個別に投与するための１種以上の第２の活性成分をさらに含む、４７に記載のキット・オブ・パーツ。
４９．５−ＨＴ１Ａアゴニストをさらに含む、４７又は４８に記載のキット・オブ・パーツ。
５０．アルネスピロン、ビノスピロン、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、ペロスピロン、タンドスピロン、ベフィラドール、レピノタン、ピクロゾタン、オセモゾタン、フレシノキサン、フリバンセリン、サリゾタン及びそれらの薬学的に許容し得る誘導体からなる群から選択される５−ＨＴ１Ａアゴニストをさらに含む、４９に記載のキット・オブ・パーツ。
５１．前記５−ＨＴ１Ａアゴニストは、ゲピロン、タンドスピロン、ブスピロン又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体である、４９又は５０に記載のキット・オブ・パーツ。
５２．シナプス間隙におけるドーパミン濃度を増加させる薬物、ドーパミン、レボドパ、ドーパミン受容体アゴニスト又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体をさらに含む、４８〜５１のいずれか一項に記載のキット・オブ・パーツ。
５３．１〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
【０３４０】
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【図２】
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【図３】
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【図１】
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【図４】
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