【事件の表示】
　平成１０年特許願第５２０７３９号「ウイルスＲＮＡへのミスコーディングリボヌクレオシドアナログの組込みによるウイルス変異の誘導」拒絶査定不服審判事件〔平成１０年　５月　７日国際公開，ＷＯ９８／１８３２４，平成１３年１２月１１日国内公表，特表２００１−５２５７９７〕について，次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は，成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明　
　
　本願は，１９９７年１０月２７日（パリ条約による優先権主張１９９６年１０月２８日，１９９７年２月２８日　米国）を国際出願日とする出願であって，その請求項１〜３４に係る発明は，平成２０年４月２３日付け手続補正書の特許請求の範囲に記載された事項によって特定されるとおりのものであって，その請求項１に係る発明は以下のとおりのものである。　
　
　「【請求項１】治療に有効な量のRNAヌクレオシドアナログを含むウイルスの変異率を増加させるための医薬組成物であって，前記RNAヌクレオシドアナログがポリメラーゼにより前記ウイルスをコードするゲノム核酸のRNA複製物に組み込まれ，前記アナログが第１の相補的ヌクレオチドを有する第１の天然のヌクレオチドに置き換わり，ここで前記アナログは前記第１のヌクレオチドと異なる第２のヌクレオチドに相補的であり，それによりウイルスの変異を誘導することを特徴とする前記医薬組成物。」
　
２．原査定の拒絶理由　
　原査定の拒絶の理由の概要は，本願明細書の記載が特許法第３６条第４項（理由３）及び同条第６項第１号（理由４）に規定する要件を満たしていないというものであって，その根拠として次のように指摘している。
（Ｃ）「請求項に係る発明に含まれる医薬組成物に関し，発明の詳細な説明には，２つのＲＮＡヌクレオシドアナログ存在下でのＨＩＶの連続的継代を行ったことが記載されているが，ＨＩＶの変異による感染性の低下，喪失は何ら確認されていない。」
　
３．当審の判断
　
３−１．特許法第３６条第４項（実施可能要件）について
１）技術分野の特性
　遺伝子の変異に関する技術は，未だ解明されていない部分が多く，当業者であったとしても，予測し得る範囲が限られている分野である。
　例えば，遺伝子複製の際に，核酸のアナログを共存させていれば，その存在割合に応じて一定の確率で必ず組み込まれるというものでもなく，そしてどのようなアナログが組み込まれる可能性が高くまた低いのかが明らかになっているものでもない。さらに，たとえ核酸アナログが組み込まれたとしても，それに伴って必ずミスコードが誘発されて変異が生ずるというものでもないし，加えて変異が生じそれが蓄積・累積したとしても，必ずウィルスの生存性の減少という結果がもたらされるとは限らないものである。確かに，変異が蓄積・累積すれば，何らかの形質転換が生ずる可能性が高くなるものではあるが，それは必ず形質転換が起きるというものでもない上，形質転換後に獲得する新たな性質が「生存性の減少」のみに限られるというものでもない。感染性や増殖性の増大といったより悪性が高くなることも十分に可能性があることである。
　このような本技術分野における理解に基づいて，以下検討する。
　
２）客観的データの記載の有無
　最初に，本願発明に係る医薬組成物が「ウィルスの変異率を増加させること」及びひいては「ウィルス感染の治療への有効性」という所望の効果を奏することが明細書（特許法第１８４条の６第２項の規定より明細書とみなされた平成１１年４月２８日付け提出の国際出願に係る明細書の翻訳文のこと。以下同じ。）において客観的なデータを伴って記載されているか否かについて検討する。
　明細書における，RNAヌクレオシドアナログによるウィルスの変異に関する具体的な試験内容及び結果についての記載は，実施例５及び６であり，その記載は以下のとおりである。
　
（ａ）明細書第４４頁下から５行〜第４６頁１３行
「５．５−ヒドロキシウリジン，５−ブロモシチジンの存在下又は対照におけるHIV-1の連続的継代
  リボヌクレオシドアナログの存在下における感染した細胞の継代の関数としてのHIVにおける変異の蓄積を測定するためのプロトコルを図２に示す。
　…この手順を４サイクルくり返した。それはビリオンの感染性の損失がない限り30サイクル，続けられよう。最初の４サイクルの間のウイルス生産を，Abbott抗原ELISAキット(Abbot Laboratories，Chicago，Illinois)でｐ24抗原を測定することにより確認した（図３Ａ，Ｂ，Ｃ）。
　30継代の終り又はウイルス感染性の喪失の前１サイクルに，ウイルスの変異誘発は，ウイルスDNA及びRNAをクローン化し，配列決定することにより決定されよう。貫通するヌクレオチド2193−2867に対応するHIV逆転写酵素のセグメントは，30継代後に得られた細胞ペレット中のプロウイルスDNAから，又はウイルス生産における再生可能なディミュニション（dimunition）の直前に得られた凍結細胞から増幅されようし，DNAは迅速な溶解により調製され，プロウイルス荷重の粗い評価がライゼートの終点希釈，その後のPfuポリメラーゼを用いるネスティドPCRにより決定されよう(Delwart，E.L．ら，Science 262:1257〜1261(1993))。再サンプリングの可能性なく各々のPCR反応から得ることができるクローンの数が評価されよう(Liu，S.-Lら，Science 27):415〜416(1996))。PCRの30サイクルは，外部プライマーで最初に行われ，次に内部プライマーを含む新しい反応混合物に希釈され，そして更に増幅の20サイクルが行われよう。内部プライマーは，HIVに相補的でなく，M13mp2DNAにクローン化するための制限部位をコードする５’末端配列を含むであろう。制限酵素消化の後，そのフラグメントは先に同じ酵素で消化されたM13mp2DNAに連絡されよう。HIV挿入物のヌクレオチド配列は，一本鎖Ｍ13プラスミドを配列決定することにより決定されよう。同様の手順は，上清画分においてウイルスRNAで開始して行われよう。いくつかのアナログを同時に分析することが有利である。各々のアナログ及び対照のために，我々は，約20のクローンを配列決定するであろう。対照と比較したアナログに露出したウイルスの変異スペクトルの予想される変化は，アナログによる変異の導入を確立するであろう。」
（ｂ）明細書第４６頁１４行〜第４７頁末行
「６．Ｃ型肝炎ウイルス／デング熱ウイルス
　Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)は主要なヒトの病原であり，本発明のアナログのための適切な標的である。HCVはフラビビリダエ（Flaviviridae）ファミリーの（＋）鎖RNAウイルスである。HCVは試験管内で増殖させるのが困難なウイルスであるが，リンパ芽細胞及び肝細胞系においていくつかの成功例が報告されている。HCVに対するRNAアナログをテストするための代用として，このようなアナログは，デング熱の原因であるフラビビリダエの他のメンバー，デング熱ウイルス及びその出血性変異体に対してテストすることができる。デングウイルスは，種々の一次及び連続細胞培養において増殖する，ヒト(BSC-1)，サル(LLC-MK2，Vero，一次肝臓サル)，ハムスター（BKH-21），及び蚊の源の細胞が最も感受性がある７dexまでの収量及びプラーク形成が適切な条件下で得られる。
　好ましいRNAアナログの１つは，試験管内変異誘発分析のために用いることができる。適切な数の継代又はウイルス感染性の喪失の前の１サイクルの終りに，ウイルスの変異誘発を，ウイルスRNAのクローニング及び配列決定により決定することができる。RNAアナログによるウイルス変異誘発の組込みの分析は，分析のためのウイルスゲノムのセグメントの選択の後にHIVについて記載されるのと同様に決定することができる。」
（ｃ）図２
（ｄ）図３
　
　まず，実施例５の記載を検討するに，その実験操作の概要は，リボヌクレオシドアナログとともにＨＩＶの共存化，未感染細胞を一定期間培養し，その後上清を分離した後，これを次の未感染細胞の培養に使用するといった操作を繰り返すものであり，これを30サイクル繰り返すとされている。
　これに対して，図３によって示されているデータは，上記サイクルを４回繰り返した時点でのＨＩＶの量を示す測定結果である。
　この図３によれば，ＨＩＶ単独（すなわち，ＲＮＡヌクレオチドアナログの不存在下）での培養と比較して，ほぼ同程度の量であって，感染性の喪失或いは生存性の減少といった現象は確認し得ているとは言えないものである。そして，このように感染性の喪失或いは生存性の減少といった現象が確認されないことは，ＲＮＡヌクレオシドアナログが医薬用途に使用できることを示すものではなく，しかも，ここにおける試験は，感染性の喪失や生存性の減少の確認をとおして変異率の増加を確認しようとするものであるから，変異率の増加といったことも示し得ていないといわざるを得ないものである。図３で示されるデータは４サイクル目でのものであって，明細書の説明における30サイクルからみると非常に少ない時点でのデータであるから，仮にこれを30サイクル繰り返した場合には，感染性の喪失や生存性の減少が測定される可能性があるとするのかも知れないが，そのようなことは明細書には何ら記載されていないし，少なくとも明細書に具体的に示されている４サイクル目のデータからそのようなことは窺い知れないものである。
　また，実施例６の記載では，最初の段落においては使用するウィルスに関する説明がなされているだけであり，また，第２段落でも，「RNAアナログの１つは，…分析のために用いることができる。」「…ウィルスの変異誘発を…決定することができる。」「RNAアナログによるウイルス変異誘発の組込みの分析は…同様に決定することができる。」と記載されているだけであって，変異率の増加或いは感染性の喪失の確認がなされたことを直接示すデータが示されているものではない。
　そうすると，本願明細書の記載では，請求項１に係る発明に関して，「ウィルスの変異率の増加させること」も，また，「ウィルス感染の治療に対する有効性」についても，このようなことを確認したことを直接示すデータが記載されているものではない。
　
３）客観的データに代わる記載の有無
　次に，本願出願時の技術常識に照らし，本願明細書の記載からみて，客観的なデータの裏付けが示されていなくとも，当業者にとって，請求項１に係る発明に関して，「ウィルスの変異率の増加させること」又は「ウィルス感染の治療に対する有効性があること」が認識できるように記載されているか否かについて検討する。
　明細書における関連する記載としては，以下のものがある。
　
（ｅ）明細書第５頁８〜１５行
「好ましい実施形態において，RNAヌクレオシドアナログは，１又は複数の天然リボヌクレオシドを置換する。鋳型依存性ポリメラーゼはその鋳型中の相補性又は非相補性ヌクレオシドの反対方向にリボヌクレオシドを組み込むであろう。次の組み込まれたアナログの複製はウイルスゲノムを変異させるであろう。これは，核酸の鋳型依存の複製において多様性を生じる。時間経過に伴い，これらの誘導されたバリエーション（即ち突然変異）の蓄積が子孫ウイルスの生存性を損失させる。」
（ｆ）明細書第１９頁５〜１６行
「本発明は，細胞培養において及び治療において役立つウイルスの変異誘発を誘導する新規方法に関する。この方法は，それが一般的なRNAウイルス及びRNA中間体を有するDNAウイルスに対して役立つ方法である点で大きな利点がある。それは特に，レトロウイルスに対して用いられる。なぜなら，他の治療アプローチと異なり，その効能はウイルス自体の変異誘発性により妨害されない。我々の方法は，部分的に，ウイルスRNAの及び宿主細胞メッセンジャーRNAの運命の固有の差を利用する(Coffin，J.，Science 267:483(1995))。本発明の方法は，RNAポリメラーゼによりウイルスによりコードされた及び細胞によりコードされたmRNAの両方に組み込まれたミスコーディングリボヌクレオシドを利用し，それによりゲノムウイルスの子孫コピーにミスコーディングを引きおこす。」
（ｇ）明細書第２２頁１８行〜第２３頁６行
「対照的に，変化したヌクレオシドを含むウイルスRNAは，子孫ビリオン内に被包される。感染した細胞において，ウイルスRNAは，レトロウイルスの場合，逆転写され，そのDNA産物は細胞のゲノムに組み込まれるか，又はウイルス核酸は直接，複製されて新しいウイルスRNAを作り出す。これらのアナログは高頻度でミスコードするので，逆転写反応のDNA産物又はウイルスRNAポリメラーゼのRNA産物は非相補的ヌクレオチドを含む。結果として，ウイルスゲノムの変異は永久保存され，各々のウイルス複製サイクルに蓄積される。対照的に，細胞のRNAはDNAに逆転写も変異RNAに複製もされず，これにより宿主ゲノムに変異を引きおこさない。ウイルスの複製の各々のサイクルで，ウイルスゲノム内の変異の数が鎖式に増加することを確実にする。最後に，各々のウイルスゲノムの変異の数は大きいので，活性のあるウイルスによりコードされたタンパク質は生産されない。この方法は，宿主細胞へ大きな毒性を引きおこすことなく，HIVのそれのような，大きなウイルス生存能についての誤りのしきい値を超えるための特有の方法を供する。」
　
　上記（ｅ）〜（ｇ）の記載を検討するに，例えば，「次の組み込まれたアナログの複製はウイルスゲノムを変異させるであろう。」（ｅ），「時間経過に伴い，これらの誘導されたバリエーション（即ち突然変異）の蓄積が子孫ウイルスの生存性を損失させる。」（ｅ），「本発明の方法は，RNAポリメラーゼによりウイルスによりコードされた及び細胞によりコードされたmRNAの両方に組み込まれたミスコーディングリボヌクレオシドを利用し，それによりゲノムウイルスの子孫コピーにミスコーディングを引きおこす。」（ｆ），「結果として，ウイルスゲノムの変異は永久保存され，各々のウイルス複製サイクルに蓄積される。」（ｇ）といった記載のように，推測又は期待する効果について単に記載されたものと解さざるを得ないものに終始するものであって，それらの推測に基づいた現象が観測されたこと，或いは，観測された実験結果の裏付けに基づく記載であるとすることができないものである。
　そして，そもそも，請求人自ら「本発明は，ウィルス複製を阻害するための新しいストラテジーを供する。」（明細書４頁１１〜１２行）とするものであって，しかも上記１）で記載したような，技術分野の特性を考慮すると，実証データが何ら伴わない単なる推測や期待する効果のみに基づく記載では，当業者が，本願発明の所望の効果の達成について十分な納得性をもって理解するものといえないことは明らかである。
　したがって，明細書の上記（ｅ）〜（ｇ）の記載をみても，当業者が本願発明についてその実施ができると認識しうるとはいえないものである。
　さらに，明細書の他の記載や技術常識を考慮したとしても，本願発明について当業者が実施できるように明確かつ十分に記載されているものとすることができない。
　
４）請求人の主張
（ア）請求人は，平成１９年８月１６日付け意見書において参考資料１〜３を提出して，本願明細書の記載には上記理由（Ｃ）に該当する不備はない旨主張する。
　しかしながら，参考文献１及び２については，本願明細書実施例５において具体的に使用されたRNAヌクレオシドアナログとは異なる物質に関するものである上，本件優先権主張の日より５年程度後の発行に係るものであるし，また，参考資料３については，使用しているRNAヌクレオシドアナログがどのような構造のものであるかが明らかでなく，本願明細書実施例５において具体的に使用されたものであるとはいえないとともに，その内容が何時の時点で確認されたものであるのかが不明であるから，本願明細書の記載を補足する資料として採用すべきものとすることができない。
　
（イ）また，請求人は，上記意見書，審判請求の理由（平成２０年４月２３日付け手続補正書（方式））及び回答書（平成２２年１月１４日付け）において，上記２）及び３）において摘記した明細書の記載のほか，以下に示す記載を引用して本願明細書の記載には上記理由（Ｃ）に該当する不備はないと主張している。
　
（ｈ）明細書第４頁下から４行〜第５頁７行
「本発明の方法の多くにおいて，リボヌクレアーゼアナログは，RNAポリメラーゼによりウイルスゲノム核酸をコードするDNAに組み込まれる。好ましい実施形態において，多重RNAヌクレオチドアナログはウイルスに感染した細胞に投与される。
  これにより，一つのクラスの実施形態において，本発明は，RNAヌクレオシドアナログをウイルスに感染した細胞に投与することによりウイルスの変異率を増加させる方法を供する。その細胞は，培養におけるものでも動物，例えばヒト患者に存在するものでもよい。アナログは，RNAポリメラーゼによりウイルスをコードするゲノム核酸のRNAコピーに組み込まれ，それによりウイルスの変異を誘導する。」
（ｉ）明細書第１１頁９〜１９行
「変異誘発性リボヌクレオシドアナログを同定する方法が供される。本方法において，複数のリボヌクレオシドアナログが，最初に，細胞又はウイルスのRNAポリメラーゼを含む反応混合物に供される。RNAポリメラーゼはヌクレオチドアナログの組込みを許容する。リボヌクレオシドポリマーは，典型的に単離され，リボヌクレアーゼポリマーに組み込まれたリボヌクレオシドアナログの化学組成が決定される。単離の方法は，電気泳動，カラムクロマトグラフィー，アフィニティービーズ等を含む。単離されたポリマーの組成は，例えばリボヌクレオシドポリマーを加水分解し，例えば質量分析又はNMRにより，そのポリマーの置換基を評価することにより，決定される。」
（ｊ）明細書第１６頁下から７〜６行
「“生存能（力）の進行的喪失”とは，時間経過に伴うウイルスの集団の複製又は感染能力の測定可能な減少をいう。」
（ｋ）明細書第１９頁１７行〜第２０頁６行
「本発明の方法は，レトロウイルス又はRNA中間体により複製される他のウイルスを標的化するのに用いる場合に特に有利である。ヒト細胞において，遺伝子材料はDNAであり，それは，デオキシリボヌクレオチドトリホスフェートの重合を触媒するDNAポリメラーゼにより各々の細胞分割の間に複製される。DNAが含む情報は，リボヌクレオシドトリホスフェートを重合するRNAポリメラーゼによりメッセンジャーRNAに翻訳される。新しく合成されたメッセンジャーRNAは細胞の機能を行うタンパク質の合成を誘導する。レトロウイルスが細胞に感染した場合，その同じ細胞のポリメラーゼが細胞のメッセンジャーRNA及びウイルスRNAを合成する。RNAウイルスが媒介する病気の治療のために本明細書に記載される方法に関して，主な差は，細胞のメッセンジャーRNAがタンパク質合成のために用いられ，短い半減期を有することである。対照的に，ウイルスRNAはビリオンにパッケージングされ，新しい細胞に感染するのに用いられる。結果として細胞のRNAでなくウイルスのRNAの変化が次の世代に引き継がれる。」
（ｌ）明細書第２２頁７〜１７行
「本発明の方法は，高頻度でミスコードし，細胞中に存在するRNAポリメラーゼにより又はウイルスRNAポリメラーゼによりウイルスの核酸のゲノムコピーに組み込まれるヌクレオシドアナログを利用する。宿主細胞メッセンジャーRNAもヌクレオシドアナログを含むであろうし，tRNAと不適正対を形成してアミノ酸配列の変化した細胞タンパク質を形成するであろうが，それは一時的な現象である。メッセンジャーRNAによるミスコーディングは宿主細胞融合にそれほど有害でなく；これらの変化したmRNAは細胞内で短い寿命を有し，子孫細胞のゲノムに組み込まれない。結果として，細胞mRNAによるコーディングの誤りは一時的であり，次の細胞世代に引き継がれない。これらの毒性効果は各々の細胞分割に限られ，蓄積しない。」
（ｍ）明細書第４２頁１３行〜第４３頁６行
「２．組合せ化学を用いる変異誘発性リボヌクレオシドトリホスフェートライブラリー
　上述のヌクレオシドの変異誘発性リボヌクレオシドトリホスフェート誘導体並びにウリジン及びシチジントリホスフェートは化学的に異なるライブラリーの合成のためのコア化合物として用いられよう。組合せ型アッセイの例は，米国特許第5,384,261，第5,143,854及びCheeら（Science 274:610〜614(1996)）に記載される。個々のアナログは，この分野において広範囲に実施されるヌクレオチド化合物の標準的方法によりミスコーディング置換を化学的に保護する反応にかけられよう。その保護されるアナログは，これらに限られないが，脱水，照射，酸化，還元，アルキル化及びこれらの組合せに関する一連の化学反応にかけられよう。その後，生じた５超の100万未満の化学種のライブラリーを含む別個の産物の混合物は，脱保護反応にかけられよう。そのアナログの混合物は，鎖伸長反応を用いてRNAポリメラーゼII又はウイルスによりコードされたRNAレプリカーゼの１つにより合成の間，相補的ヌクレオシドトリホスフェートを置換するその混合物の能力を測定することにより分析されよう。その伸長した産物は，ポリアクリルアミドゲル電気泳動にかけられよう。その組み込まれたヌクレオチドを含むバンドは単離されるであろうし，その遊離塩基に加水分解され，伸長されたアナログは質量分析により同定されるであろう。」
　しかしながら，請求人が引用するこれら（ｈ）〜（ｍ）の箇所の明細書の記載をみても，これらの記載を支持する現象が観測されたこと，或いは，実際に観測された実験結果の裏付けに基づく記載であるとすることができないものであることは，上記３）で記載したと同様であって，本願発明に係る組成物に関する所望の効果の達成が，これらの記載をもって当業者にとって十分な説得性を伴って認識されるものであるとすることができない。
　よって，請求人の主張は採用し得ないものである。
　
５）まとめ
　したがって，本願発明の詳細な説明は，請求項１に係る発明について，当業者が実施できるように明確かつ十分に記載されているものとすることができないから，本願明細書の記載は，特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしているものとすることができない。
　
３−２．特許法第３６条第６項第１号（サポート要件）について
　
１）明細書の記載要件
　特許法第３６条第６項第１号の規定によれば，特許請求の範囲の記載は，特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものであることとの要件に適合するものでなければならない。すなわち，特許請求の範囲に発明として記載して特許を受けるためには，明細書の発明の詳細な説明に，当該発明の課題が解決できることを当業者において認識できるように記載しなければならないというべきである。
　そして，特許請求の範囲の記載が，特許法第３６条第６項第１号に規定する要件に適合するか否かは，特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し，特許請求の範囲に記載された発明が，発明の詳細な説明に記載された発明で，発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か，また，その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものである。
　そのような観点に立って，以下本願について検討する。
　
２）本願明細書の記載
　本願発明の課題は，明細書（第４頁１１〜１５行）における「本発明は，ウイルス複製を阻害するための新しいストラテジーを供する。本発明の方法において，ウイルスの変異比率を劇的に増加させるためにリボヌクレオシドアナログを用いる。このウィルスの変異率の増加はウイルスの子孫形成の生存性を減少させ，それによりウイルス複製を阻害する。」との記載に照らすと，「ウイルスの変異比率を劇的に増加させるためにリボヌクレオシドアナログを用いることによって，ウイルスの子孫形成の生存性を減少させて，ウイルス複製を阻害すること」にあると解せられ，そのような課題解決のために請求項１に規定されたＲＮＡアナログを用いるものと解せられる。
　しかしながら，本願明細書には，裏付けとなる客観的データが示されているものではなく，また，そのような客観的データに代わる記載がなされているものとすることもできないし，明細書の全記載を斟酌しても，本願請求項１に係る組成物を使用することにより上記課題が解決できることを，当業者が認識できるものとはいえないことは上記３−１に記載したとおりである。
　したがって，本願明細書の記載は，特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしているものとすることができない。
　
４．むすび　
　以上のとおり，本出願は，その明細書の記載が不備であるから特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしているものとすることができないし，また，同条第６項第１号に規定する要件を満たしているものとすることもできないので，特許を受けることができない。　
　よって，結論のとおり審決する。
　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　以上