【手続補正書】
【提出日】平成23年4月25日(2011.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物：
【化１】
2010526834.tif 000001
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル。
［前記式中、
Bは、
【化２】
2010526834.tif 000002
からなる群より選択される環であり；
Zは、結合、O、CH2、NHまたはSであり；
Xは、NまたはCHであり；
n1は、0、1、2または3であり；
n2は、0または1であり；
R1は、H、C1〜C7アルキル、C3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたフェニル、ベンジルオキシ、または置換ベンジルであり；
R2aおよびR2bは独立に、水素または任意に置換されたC1〜C3アルキルであり;
Wは水素、OR3a、O(CO)R3a、O(CO)NR3aR3b、SR3a、NHR3a、NH(CO)R3a、CHR3aR3b、NH(CS)R3a、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたフェニル、
【化３】
2010526834.tif 000003
であり；
R3aおよびR3bは独立に、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10シクロアルキル-アルキル、任意に置換されたC6〜C10アリール、任意に置換されたC5〜C10ヘテロアリール、任意に置換されたC7〜C10アラリキル、任意に置換されたC6〜C12ヘテロアリール-アルキル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたフェニル、任意に置換された二環系、または任意に置換されたベンジルであり；
mは、1または2であり；
R4aおよびR4bは独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、S(O)R7、S(O)2R7、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキル、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルコキシ、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキルチオ基、または5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキルアミノであり; 
R7およびR8は独立に、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり; 
R5aおよびR5bは独立に、水素、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキル、C1〜C8シクロアルキル-アルキル、C2〜C8アルケニル、5個までのフルオロで任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC7〜C10アラリキル、または任意に置換されたC6〜C12ヘテロアリール-アルキルであり; あるいはR5aおよびR5bは一緒に、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、および任意に置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群より選択される1個から3個の置換基により任意に置換される三から六員の炭素環またはヘテロ環系を形成し;
R6aおよびR6bは独立に、水素、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、5個までのフルオロで任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、C4〜C7シクロアルキル-アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC7〜C10アラリキル、または任意に置換されたC6〜C12ヘテロアリール-アルキルであり; あるいはR6aおよびR6bは一緒に、三から六員の炭素環またはヘテロ環系を形成し;
Yは、-C(O)NHS(O)2R9a、-C(O)NHS(O)2NR9aR9b、-C(O)NHS(O)R9a、-C(O)NHS(O)NR9aR9b、-C(O)C(O)OH、-C(O)NHR9a、-C(O)R9a、-C(O)OR9a、-C(O)NHC(O)R9a、-C(O)OH、-C(O)C(O)NR9aR9b、および-C(O)NHOR9aからなる群より選択され; ならびに
R9aおよびR9bは独立に、水素、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC4〜C9シクロアルキル-アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、C7〜C9アラリキル、または任意に置換されたC6〜C12ヘテロアリール-アルキル、あるいはNR9aR9bは、三から六員の置換または非置換ヘテロ環を形成し;
R10は、アリール、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、C(O)R8a、C(O)OR8a、C(O)NR8aR8b、C(S)NR8aR8b、OR8a、S(O)2R8a、C3〜C8ヘテロ環、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルコキシ、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキルチオ基、および5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキルアミノ、ならびに5個までのフルオロまたはシアノで任意に置換されたC1〜C8アルキルからなる群より選択される1個から3個の置換基により任意に置換されるヘテロアリールであり;
R8aおよびR8bは独立に、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたC3〜C8ヘテロ環であり;
以下のような条件である:
もしBが
【化４】
2010526834.tif 000004
であり、XがNであり、かつWがOR3aであれば、R3aは任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたナフタレニル、またはナフタレニルメチルではなく; かつ
もしBが
【化５】
2010526834.tif 000005
であり、XがNであり、WがHであり、かつYが-C(O)OHであれば、R7は任意に置換されたアクリジニルまたは任意に置換された1,3,5-トリアジニルではない］
【請求項２】
式Iの化合物：
【化６】
2010526834.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル。
［前記式中、
Bは、
【化７】
2010526834.tif 000007
からなる群より選択される環であり；
Zは、結合、O、CH2、NHまたはSであり；
Xは、NまたはCHであり；
n1は、0、1、2または3であり；
n2は、0または1であり；
R1は、H、C1〜C7アルキル、C3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたフェニル、ベンジルオキシ、または置換ベンジルであり；
R2aおよびR2bは独立に、水素または任意に置換されたC1〜C3アルキルであり;
Wは水素、OR3a、O(CO)R3a、O(CO)NR3aR3b、SR3a、NHR3a、NH(CO)R3a、CHR3aR3b、NH(CS)R3a、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたフェニル、
【化８】
2010526834.tif 000008
であり；
R3aおよびR3bは独立に水素、C1〜C8アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10シクロアルキル-アルキル、任意に置換されたC6〜C10アリール、任意に置換されたC5〜C10ヘテロアリール、任意に置換されたC7〜C10アラリキル、任意に置換されたC6〜C12ヘテロアリール-アルキル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたフェニル、任意に置換された二環系、または任意に置換されたベンジルであり；
mは1または2であり；
R4aおよびR4bは独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、S(O)R7、S(O)2R7、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキル、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルコキシ、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキルチオ基、または5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキルアミノであり; 
R7およびR8は独立に、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり; 
R5aおよびR5bは独立に、水素、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキル、C1〜C8シクロアルキル-アルキル、C2〜C8アルケニル、5個までのフルオロで任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC7〜C10アラリキル、または任意に置換されたC6〜C12ヘテロアリール-アルキルであり; あるいはR5aおよびR5bは一緒に、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、および任意に置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群より選択される1個から3個の置換基により任意に置換される三から六員の炭素環またはヘテロ環系を形成し;
R6aおよびR6bは独立に、水素、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、5個までのフルオロで任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、C4〜C7シクロアルキル-アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC7〜C10アラリキル、または任意に置換されたC6〜C12ヘテロアリール-アルキルであり; あるいはR6aおよびR6bは一緒に、三から六員の炭素環またはヘテロ環系を形成し;
R8aおよびR8bは独立に、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたC3〜C8ヘテロ環であり;
Yは、-C(O)NHS(O)2R9a、-C(O)NHS(O)2NR9aR9b、-C(O)NHS(O)R9a、-C(O)NHS(O)NR9aR9b、-C(O)C(O)OH、-C(O)NHR9a、-C(O)R9a、-C(O)OR9a、-C(O)NHC(O)R9a、-C(O)C(O)NR9aR9b、および-C(O)NHOR9aからなる群より選択され; ならびに
R9aおよびR9bは独立に、水素、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC4〜C9シクロアルキル-アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、C7〜C9アラリキル、または任意に置換されたC6〜C12ヘテロアリール-アルキル、あるいはNR9aR9bは、三から六員の置換または非置換ヘテロ環を形成し;
R10は、アリール、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、C(O)R8a、C(O)OR8a、C(O)NR8aR8b、C(S)NR8aR8b、OR8a、S(O)2R8a、C3〜C8ヘテロ環、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルコキシ、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキルチオ基、および5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキルアミノ、および5個までのフルオロまたはシアノで任意に置換されたC1〜C8アルキルからなる群より選択される1個から3個の置換基により任意に置換されるヘテロアリールであり;
以下のような条件である:
もしBが
【化９】
2010526834.tif 000009
であり、XがNであり、かつWがOR3aであれば、R3aは任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたナフタレニル、またはナフタレニルメチルではない］
【請求項３】
Bが
【化１０】
2010526834.tif 000010
である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
XがNである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項５】
Wが、OR3a、O(CO)R3a、O(CO)NR3aR3b、またはSR3aである、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Wが、
【化１１】
2010526834.tif 000011
である、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
mが1である、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R4aおよびR4bは独立に、水素またはハロゲンである、請求項6または7に記載の化合物。
【請求項９】
Wが、O(CO)R3a、O(CO)NR3aR3b、NH(CO)R3aまたはNH(CS)R3aである、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Bが
【化１２】
2010526834.tif 000012
である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項１１】
Zが、O、NHまたはSである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたフェニル、ベンジルオキシ、および置換ベンジルからなる群より選択される、請求項10または11に記載の化合物。
【請求項１３】
Bが
【化１３】
2010526834.tif 000013
である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項１４】
R2aおよびR2bが、C1〜C3アルキルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
R2aおよびR2bがメチルである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
n1が0であり、かつn2が0である、請求項13から15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Yが-C(O)C(O)OHまたは-C(O)C(O)NR9aR9bである、請求項13から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R5aおよびR5bのうち少なくとも1つは、C1〜C8シクロアルキル-アルキルである、請求項13から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
R5aおよびR5bのうち少なくとも1つが、シクロブチル-メチルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
R7が、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、C(O)R8a、C(O)OR8a、C(O)NR8aR8b、C(S)NR8aR8bおよびS(O)2R8aからなる群より選択される1個から3個の置換基により任意に置換されるアリール、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキル、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルコキシ、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキルチオ基、および5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキルアミノである、請求項13から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Yが、-C(O)NHS(O)2R9a、-C(O)NHS(O)2NR9aR9b、-C(O)NHS(O)R9a、-C(O)NHS(O)NR9aR9b、-C(O)C(O)OH、-C(O)NHR9a、-C(O)R9a、-C(O)NHC(O)R9a、-C(O)C(O)NR9aR9bおよび-C(O)NHOR9aからなる群より選択される、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Yが-C(O)NHS(O)2R9aである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
R9aが、任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたC4〜C9シクロアルキル-アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC7〜C9アラリキル、または任意に置換されたC6〜C12ヘテロアリール-アルキルからなる群より選択される、請求項21または22に記載の化合物。
【請求項２４】
R9aがシクロプロピルである、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
R5aおよびR5bは一緒に、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、および任意に置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群より選択される1個から3個の置換基により任意に置換される三から六員の炭素環またはヘテロ環系を形成する、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
R5aおよびR5bは一緒に、C1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニルにより置換されるシクロプロピル環系を形成する、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
n1は、0、1または2であり;
n2は、0であり;
Wは、水素、OR3a、O(CO)R3a、O(CO)NR3aR3b、SR3a、NHR3a、NH(CO)R3a、CHR3aR3b、NH(CS)R3a、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたフェニル、
【化１４】
2010526834.tif 000014
であり；
R8aおよびR8bは独立に、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールであり;ならびに
R10は、アリール、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、C(O)R8a、C(O)OR8a、C(O)NR8aR8b、C(S)NR8aR8b、OR8a、S(O)2R8a、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキル、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルコキシ、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキルチオ基、および5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキルアミノからなる群より選択される1個から3個の置換基により任意に置換されるヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項２８】
【化１５】
2010526834.tif 000015
【化１６】
2010526834.tif 000016
【化１７】
2010526834.tif 000017
【化１８】
2010526834.tif 000018
【化１９】
2010526834.tif 000019
からなる群より選択される式を有する化合物。
【請求項２９】
NS3／NS4プロテアーゼを、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程を含む、NS3／NS4プロテアーゼ活性をin vitroで阻害する方法。
【請求項３０】
被験者におけるNS3／NS4プロテアーゼ活性を阻害するための、薬剤として許容しうる賦形剤、および請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項３１】
前記被験者がC型肝炎ウイルス感染症に罹患している、請求項30に記載の薬剤組成物。
【請求項３２】
持続ウイルス応答が達成される、請求項31に記載の薬剤組成物。
【請求項３３】
個人における肝線維症を治療するための、1から28のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項３４】
C型肝炎感染を有する個人における肝機能を増大させるための、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項３５】
有効量のヌクレオシドアナログと組み合わせて使用するための、請求項30から34のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３６】
前記ヌクレオシドアナログが、リバビリン、レボビリン、ビルアミジン、L-ヌクレオシドおよびイサトリビンである、請求項35に記載の薬剤組成物。
【請求項３７】
有効量のヒト免疫不全ウイルス1のプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用するための、請求項30から34のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３８】
前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項37に記載の薬剤組成物。
【請求項３９】
有効量のNS5B RNA-依存RNAポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて使用するための、請求項30から34のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項４０】
有効量のインターフェロン-γ (IFN-γ)と組み合わせて使用するための、請求項30から34のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項４１】
前記IFN-γを、約10μgから約300μgの量で皮下投与する、請求項40に記載の薬剤組成物。
【請求項４２】
有効量のインターフェロン-α (IFN-α)と組み合わせて使用するための、請求項30から34のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項４３】
前記IFN-αが、8日に1回から14日に1回の投与間隔で投与されるmonoPEG化コンセンサスIFN-αである、請求項42に記載の薬剤組成物。
【請求項４４】
前記IFN-αが、7日に1回の投与間隔で投与されるmonoPEG化コンセンサスIFN-αである、請求項42に記載の薬剤組成物。
【請求項４５】
前記IFN-αが、INFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項42に記載の薬剤組成物。
【請求項４６】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビルジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤と組み合わせて使用するための、請求項30から34のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項４７】
一般式IIの化合物：
【化２０】
2010526834.tif 000020
あるいはその医薬として許容される塩、プロドラッグ、またはエステル。
［前記式中、R5aおよびR5bは独立に、水素、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキル、C1〜C8シクロアルキル-アルキル、C2〜C8アルケニル、5個までのフルオロで任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC7〜C10アラリキル、または任意に置換されたC6〜C12ヘテロアリール-アルキルであり; あるいはR5aおよびR5bは一緒に、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、および任意に置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群より選択される1個から3個の置換基により任意に置換される三から六員の炭素環またはヘテロ環系を形成し; 
R6aおよびR6bは独立に、水素、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、5個までのフルオロで任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、C4〜C7シクロアルキル-アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC7〜C10アラリキル、または任意に置換されたC6〜C12 ヘテロアリール-アルキルであり; あるいはR6aおよびR6bは一緒に、任意に置換された三から六員の炭素環またはヘテロ環系を形成し;
R10は、アリール、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、5個までのフルオロまたはシアノで任意に置換されたC1〜C8アルキル、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルコキシ、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキルチオ基、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキルアミノ、C3〜C8ヘテロ環、C(O)R8a、C(O)OR8a、C(O)NR8aR8b、C(S)NR8aR8b、OR8aおよびS(O)2R8aからなる群より選択される1個から3個の置換基により任意に置換されるヘテロアリールであり;
R8aおよびR8bは独立に水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたC3〜C8ヘテロ環であり;
Bは
【化２１】
2010526834.tif 000021
からなる群から選択される環系であり;
n1は、0、1、2または3であり;
n2は、0または1であり;
Xは、NまたはCHであり;
Yは、NS3プロテアーゼのHis57のイミダゾール部分に水素結合を、NS3プロテアーゼのGly137の窒素原子に水素結合を形成する基であり;
R11は、Lys136、Gly137、Ser138、His57、Gly58、Gln41、Gly42およびPhe43からなる群より選択される、少なくとも一つのNS3プロテアーゼのS1’ポケット部分と非極性相互作用を形成する基であり; ならびに
Wは、His57、Arg155、Val78、Asp79およびGln80からなる群より選択される、少なくとも一つのNS3プロテアーゼのS2ポケット部分と非極性相互作用を形成する基である］
【請求項４８】
BとWが、一緒に構造
【化２２】
2010526834.tif 000022
を有する環を形成し、前記式中、Wが、
【化２３】
2010526834.tif 000023
である、請求項47に記載の化合物。
［前記式中、
mは1または2であり；
R4aおよびR4bは独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、S(O)R7、S(O)2R7、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキル、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルコキシ、5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキルチオ基、または5個までのフルオロで任意に置換されたC1〜C8アルキルアミノであり; 
R7およびR8は独立に、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである］