【手続補正書】
【提出日】平成22年2月5日(2010.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離チオールを有するタンパク質および炭水化物を含む組成物であって、該炭水化物が、該タンパク質の安定性の維持に十分な量で存在し、該組成物のｐＨが７．０未満である、組成物。
【請求項２】
抗酸化剤をさらに含み、該抗酸化剤および前記炭水化物が前記タンパク質の安定性の維持に十分な量で存在し、前記組成物のｐＨが７．０未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物のｐＨが約４．５と約６．５との間である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記安定性が、予め選択された条件下で、前記炭水化物を欠くことが相違点である組成物の安定性よりも少なくとも５〜８０％高い、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記炭水化物が、前記タンパク質の安定性の増大に十分な量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記炭水化物は、前記タンパク質の第１の分子上の遊離チオールが該タンパク質の第２の分子上の遊離チオールと反応して凝集体を形成するのを阻害するのに十分な量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記炭水化物は、前記タンパク質の第１の分子上の遊離チオールの該タンパク質の第２の分子上の遊離チオールとの反応によって形成された凝集体の形成を、予め選択された条件下で、該炭水化物を欠く同一の組成物と比較して少なくとも５〜８０％阻害するのに十分な量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記炭水化物が、２〜８℃の温度の気密性容器中で６ヶ月間の保存の際、前記組成物の保存前の少なくとも８５％の安定性を保持するのに十分な量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記保存を暗所で行う、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記炭水化物が、スクロース、０．０１％ポリソルベート−２０、ｐＨ６．０、５０ｍＭクエン酸塩を含む凍結乾燥組成物に匹敵する安定性を有するのに十分な量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
約１〜４０％の炭水化物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記炭水化物がスクロースまたはトレハロースである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が液体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が約１０％未満のＯ２を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物を、前記組成物のＯ２の物理的除去を含む方法によって作製する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記遊離チオールを含むタンパク質が、前記タンパク質の活性単位あたり、スルフヒドリル架橋を形成する２つ、３つ、またはそれを超える遊離チオール基を有し、０、２つ、４つ、またはそれを超えるチオール基を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記遊離チオールを有するタンパク質が、グルコセレブロシダーゼ（ＧＣＢ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、酸性線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ）、ヘモグロビン、チオレドキシン、カルシウムおよびインテグリン結合タンパク質１（ＣＩＢ１）、β−ラクトグロブリンＢ、β−ラクトグロブリンＡＢ、血清アルブミン、抗体、抗体フラグメント、システイン残基が導入されるように操作された抗体および抗体フラグメント、コア２β−１，６−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ−Ｍ（Ｃ２ＧｎＴ−Ｍ）、コア２β１，６−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ−Ｉ（Ｃ２ＧｎＴ−Ｉ）、血小板由来成長因子受容体−β（ＰＤＧＦ−β）、アデニンヌクレオチドトランスロカーゼ（ＡＮＴ）、ｐ５３腫瘍抑制タンパク質、グルテンタンパク質、酸性スフィンゴミエリナーゼ、デスフロイルセフチオフル（ＤＦＣ）、アポリポタンパク質Ｂ１００（ａｐｏＢ）および他の低密度リポタンパク質ドメイン、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ変異型（ｖａｒｉａｎｔ）、低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）、フォン・ビルブラント因子（ＶＷＦ）、ＣＡＡＸモチーフを含むタンパク質およびペプチド模倣物、粘液溶解物質、カルボキシペプチダーゼＹ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、骨格筋Ｃａ２＋放出チャネル／リアノジン受容体（ＲｙＲ１）、核性因子κＢ（ＮＦ−ＫＢ）、ＡＰ−１、タンパク質−ジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）、糖タンパク質１ｂα（ＧＰ１ｂα）、カルシニューリン（ＣａＮ）、フィブリン−１、ＣＤ４、Ｓ１００Ａ３、イオンチャネル型グルタミン酸受容体、ヒトインターαインヒビター重鎖１、α２−抗プラスミン（α２ＡＰ）、トロンボスポンジン、ゲルソリン、ムチン、クレアチンキナーゼ、第ＶＩＩＩ因子、ホスホリパーゼＤ（ＰＬＤ）、インスリン受容体βサブユニット、アセチルコリンエステラーゼ、プロキモシン、修飾α２−マクログロブリン（α２Ｍ）、グルタチオンレダクターゼ（ＧＲ）、補体成分Ｃ２、補体成分Ｃ３、補体成分４、補体因子Ｂ、α−ラクトアルブミン、β−Ｄ−ガラクトシダーゼ、小胞体Ｃａ２＋−ＡＴＰアーゼ、ＲＮアーゼインヒビター、リポコルチン１、増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）、アクチン、コエンザイムＡ（ＣｏＡ）、アシル−ＣｏＡシンテターゼ、３−２トランス−エノイル−ＣｏＡ−イソメラーゼ前駆体、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）感受性グアニル酸シクラーゼ、Ｐｚ−ペプチダーゼ、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、Ｐ−４５０、ＮＡＤＰＨ−Ｐ−４５０レダクターゼ、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、６−ピルボイルテトラヒドロプテリンシンテターゼ、ルトロピン受容体、低分子量酸性ホスファターゼ、血清コリンエステラーゼ（ＢＣｈＥ）、アドレノドキシン、ヒアルロニダーゼ、カルニチンアシルトランスフェラーゼ、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、ホスホグリセリン酸キナーゼ、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）、シトクロムｃ１ヘムサブユニット、Ｓ−タンパク質、バリル−ｔＲＮＡシンテターゼ（ＶＲＳ）、α−アミラーゼＩ、筋肉ＡＭＰデアミナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、およびソマトスタチン結合タンパク質からなる群から選択される、請求項１に記��の組成物。
【請求項１９】
前記遊離チオールを有するタンパク質がＧＣＢである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記遊離チオールを有するタンパク質がｂＦＧＦである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
ＧＣＢの液体組成物であって、該組成物はＧＣＢおよび炭水化物を含み、該組成物のｐＨが７．０未満であり、該組成物を、該組成物の不活性ガスへの曝露によって生成し、該不活性ガスが、周囲雰囲気（ａｍｂｉｅｎｔ  ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ）よりも高い濃度で存在する、組成物。
【請求項２２】
抗酸化剤をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記抗酸化剤が、システイン、システインHCｌ、またはメチオニンであり、前記炭水化物がスクロースまたはトレハロースである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記抗酸化剤が、システイン、システインHCｌ、またはメチオニンであり、約０．００１％と約１０％（ｗｔ／ｖｏｌ）との間で存在し、前記炭水化物がスクロースまたはトレハロースであり、約１％と約４０％（ｗｔ／ｖｏｌ）との間で存在する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物のｐＨが、約４．５と約６．５との間である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２６】
界面活性剤をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記界面活性剤がポロクサマー１８８である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
ＧＣＢの液体組成物であって、該組成物がＧＣＢおよび炭水化物を含み、該組成物のｐＨが約０と約７との間であり、該炭水化物が、該ｐＨで該ＧＣＢの生化学的完全性および生物活性の性質を維持するのに十分な量で存在する、ＧＣＢの液体組成物。
【請求項２９】
前記ｐＨが約５．０〜約６．０の範囲である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記炭水化物がスクロースまたはトレハロースである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記炭水化物がスクロースまたはトレハロースであり、約１％と約４０％（ｗｔ／ｖｏｌ）との間で存在する、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
ＧＣＢ、抗酸化剤、炭水化物を含むＧＣＢの液体組成物であって、該組成物のｐＨが４．５〜６．５であり、該組成物が該組成物の不活性ガスへの曝露によって生成される、ＧＣＢの液体組成物。
【請求項３３】
約ｐＨ５．５〜６．０で約０．１〜４０ｍｇ／ｍｌ  ＧＣＢ、約０．００１〜１０％システイン、約１〜４０％スクロースを含み、溶存酸素レベルが約１０％未満である、請求項３２に記載の液体組成物。
【請求項３４】
界面活性剤をさらに含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
前記界面活性剤がポロクサマー１８８である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
タンパク質成分およびヘッドスペースを含む気密性容器であって、該タンパク質成分が遊離チオールを有するタンパク質であり、該ヘッドスペースは少なくとも９０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の不活性ガスである、気密性容器。
【請求項３７】
前記容器が、予め充填されたシリンジ、バイアル、またはアンプルである、請求項３６に記載の気密性容器。
【請求項３８】
前記予め充填されたシリンジが針無しシリンジである、請求項３７に記載の気密性容器。
【請求項３９】
前記遊離チオールを有するタンパク質が、グルコセレブロシダーゼ（ＧＣＢ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、酸性線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ）、ヘモグロビン、チオレドキシン、カルシウムおよびインテグリン結合タンパク質１（ＣＩＢ１）、β−ラクトグロブリンＢ、β−ラクトグロブリンＡＢ、血清アルブミン、抗体、抗体フラグメント、システイン残基が導入されるように操作された抗体および抗体フラグメント、コア２β−１，６−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ−Ｍ（Ｃ２ＧｎＴ−Ｍ）、コア２β１，６−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ−Ｉ（Ｃ２ＧｎＴ−Ｉ）、血小板由来成長因子受容体−β（ＰＤＧＦ−β）、アデニンヌクレオチドトランスロカーゼ（ＡＮＴ）、ｐ５３腫瘍抑制タンパク質、グルテンタンパク質、酸性スフィンゴミエリナーゼ、デスフロイルセフチオフル（ＤＦＣ）、アポリポタンパク質Ｂ１００（ａｐｏＢ）および他の低密度リポタンパク質ドメイン、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ変異型、低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）、フォン・ビルブラント因子（ＶＷＦ）、ＣＡＡＸモチーフを含むタンパク質およびペプチド模倣物、粘液溶解物質、カルボキシペプチダーゼＹ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、骨格筋Ｃａ２＋放出チャネル／リアノジン受容体（ＲｙＲ１）、核性因子κＢ（ＮＦ−ＫＢ）、ＡＰ−１、タンパク質−ジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）、糖タンパク質１ｂα（ＧＰ１ｂα）、カルシニューリン（ＣａＮ）、フィブリン−１、ＣＤ４、Ｓ１００Ａ３、イオンチャネル型グルタミン酸受容体、ヒトインターαインヒビター重鎖１、α２−抗プラスミン（α２ＡＰ）、トロンボスポンジン、ゲルソリン、ムチン、クレアチンキナーゼ、第ＶＩＩＩ因子、ホスホリパーゼＤ（ＰＬＤ）、インスリン受容体βサブユニット、アセチルコリンエステラーゼ、プロキモシン、修飾α２−マクログロブリン（α２Ｍ）、グルタチオンレダクターゼ（ＧＲ）、補体成分Ｃ２、補体成分Ｃ３、補体成分４、補体因子Ｂ、α−ラクトアルブミン、β−Ｄ−ガラクトシダーゼ、小胞体Ｃａ２＋−ＡＴＰアーゼ、ＲＮアーゼインヒビター、リポコルチン１、増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）、アクチン、コエンザイムＡ（ＣｏＡ）、アシル−ＣｏＡシンテターゼ、３−２トランス−エノイル−ＣｏＡ−イソメラーゼ前駆体、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）感受性グアニル酸シクラーゼ、Ｐｚ−ペプチダーゼ、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、Ｐ−４５０、ＮＡＤＰＨ−Ｐ−４５０レダクターゼ、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、６−ピルボイルテトラヒドロプテリンシンテターゼ、ルトロピン受容体、低分子量酸性ホスファターゼ、血清コリンエステラーゼ（ＢＣｈＥ）、アドレノドキシン、ヒアルロニダーゼ、カルニチンアシルトランスフェラーゼ、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、ホスホグリセリン酸キナーゼ、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）、シトクロムｃ１ヘムサブユニット、Ｓ−タンパク質、バリル−ｔＲＮＡシンテターゼ（ＶＲＳ）、α−アミラーゼＩ、筋肉ＡＭＰデアミナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、およびソマトスタチン結合タンパク質からなる群から選択される、請求項３６に記載の気密性容器。
【請求項４０】
前記遊離チオールを有するタンパク質がＧＣＢである、請求項３９に記載の気密性容器。
【請求項４１】
前記遊離チオールを有するタンパク質がｂＦＧＦである、請求項３９に記載の気密性容器。
【請求項４２】
請求項１に記載の組成物を包装する方法であって、
遊離チオールを有するタンパク質を不活性ガスと接触させて反応性種の量を減少させる工程、および
該タンパク質および該不活性ガスを気密性容器に導入する工程、
を含む、方法。
【請求項４３】
前記不活性ガスがＮ２またはＡｒであり、前記反応性種がＯ２である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記遊離チオールを有するタンパク質が、グルコセレブロシダーゼ（ＧＣＢ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、酸性線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ）、ヘモグロビン、チオレドキシン、カルシウムおよびインテグリン結合タンパク質１（ＣＩＢ１）、β−ラクトグロブリンＢ、β−ラクトグロブリンＡＢ、血清アルブミン、抗体、抗体フラグメント、システイン残基が導入されるように操作された抗体および抗体フラグメント、コア２β−１，６−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ−Ｍ（Ｃ２ＧｎＴ−Ｍ）、コア２β１，６−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ−Ｉ（Ｃ２ＧｎＴ−Ｉ）、血小板由来成長因子受容体−β（ＰＤＧＦ−β）、アデニンヌクレオチドトランスロカーゼ（ＡＮＴ）、ｐ５３腫瘍抑制タンパク質、グルテンタンパク質、酸性スフィンゴミエリナーゼ、デスフロイルセフチオフル（ＤＦＣ）、アポリポタンパク質Ｂ１００（ａｐｏＢ）および他の低密度リポタンパク質ドメイン、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ変異型、低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）、フォン・ビルブラント因子（ＶＷＦ）、ＣＡＡＸモチーフを含むタンパク質およびペプチド模倣物、粘液溶解物質、カルボキシペプチダーゼＹ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、骨格筋Ｃａ２＋放出チャネル／リアノジン受容体（ＲｙＲ１）、核性因子κＢ（ＮＦ−ＫＢ）、ＡＰ−１、タンパク質−ジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）、糖タンパク質１ｂα（ＧＰ１ｂα）、カルシニューリン（ＣａＮ）、フィブリン−１、ＣＤ４、Ｓ１００Ａ３、イオンチャネル型グルタミン酸受容体、ヒトインターαインヒビター重鎖１、α２−抗プラスミン（α２ＡＰ）、トロンボスポンジン、ゲルソリン、ムチン、クレアチンキナーゼ、第ＶＩＩＩ因子、ホスホリパーゼＤ（ＰＬＤ）、インスリン受容体βサブユニット、アセチルコリンエステラーゼ、プロキモシン、修飾α２−マクログロブリン（α２Ｍ）、グルタチオンレダクターゼ（ＧＲ）、補体成分Ｃ２、補体成分Ｃ３、補体成分４、補体因子Ｂ、α−ラクトアルブミン、β−Ｄ−ガラクトシダーゼ、小胞体Ｃａ２＋−ＡＴＰアーゼ、ＲＮアーゼインヒビター、リポコルチン１、増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）、アクチン、コエンザイムＡ（ＣｏＡ）、アシル−ＣｏＡシンテターゼ、３−２トランス−エノイル−ＣｏＡ−イソメラーゼ前駆体、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）感受性グアニル酸シクラーゼ、Ｐｚ−ペプチダーゼ、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、Ｐ−４５０、ＮＡＤＰＨ−Ｐ−４５０レダクターゼ、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、６−ピルボイルテトラヒドロプテリンシンテターゼ、ルトロピン受容体、低分子量酸性ホスファターゼ、血清コリンエステラーゼ（ＢＣｈＥ）、アドレノドキシン、ヒアルロニダーゼ、カルニチンアシルトランスフェラーゼ、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、ホスホグリセリン酸キナーゼ、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）、シトクロムｃ１ヘムサブユニット、Ｓ−タンパク質、バリル−ｔＲＮＡシンテターゼ（ＶＲＳ）、α−アミラーゼＩ、筋肉ＡＭＰデアミナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、およびソマトスタチン結合タンパク質からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記遊離チオールを有するタンパク質がＧＣＢである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記遊離チオールを有するタンパク質がｂＦＧＦである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
請求項１に記載の組成物を含む、患者の治療のための組成物。
【請求項４８】
前記組成物が、ＩＶ注入または皮下投与による投与のためのものであることを特徴とする、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
請求項２１に記載の組成物を含む、グルコセレブロシダーゼ欠損症を有する患者の治療のための組成物。
【請求項５０】
前記グルコセレブロシダーゼ欠損症がゴーシェ病である、請求項４９に記載の組成物。