【手続補正書】
【提出日】平成22年5月14日(2010.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学療法および／または放射線療法を受ける哺乳動物において化学療法および／または放射線療法の副作用を処置するための組成物であって、該組成物は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合する少なくとも１つのレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）アンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を含む、組成物。
【請求項２】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、前記哺乳動物における好中球産生を増加させるのに有効である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
血小板産生の増加を必要とする哺乳動物において血小板産生を増加させるための組成物であって、該組成物は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合する少なくとも１つのＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの有効量を含む、組成物。
【請求項４】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化１８】
2009537540.tif 000001
または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＲがＨまたは１個から６個の炭素のアルキルであるＮＲか、または
Ｘは、Ｒ１が、独立してＨまたは１個から６個の炭素のアルキルである［Ｃ（Ｒ１）２］ｎであり、ｎは、０と２の間でかつ０と２を含む整数であり；
Ｒ２は、独立して水素、１個から６個の炭素の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、１個から６個の炭素のフルオロ置換アルキル、ＯＨ、ＳＨ、１個から６個の炭素のアルコキシ、または１個から６個の炭素のアルキルチオであり；
Ｒ３は、独立して水素、１個から６個の炭素の低級アルキルまたはＦであり；
ｍは、０〜３の値を有する整数であり；
ｎは、０〜４の値を有する整数であり；
ｏは、０〜３の値を有する整数であり；
Ｚは、−ＣＯＮＲ１−、−ＣＳＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−ＮＲ１ＣＳ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１−、−ＣＲ１＝Ｎ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−；−ＯＳＯ−；−ＯＣＳ−、またはｎ’が０から５の整数である−（ＣＲ１＝ＣＲ１）ｎ’−であり、；
Ｙは、フェニル基またはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、該フェニル基およびヘテロアリール基は、１つまたは２つのＲ２基で任意に置換されているか、またはＺが（ＣＲ１＝ＣＲ１）ｎ’-であり、ｎ’が３、４または５である場合、Ｙは、前記（ＣＲ２＝ＣＲ２）ｎ’基とＢとの間の直接的原子価結合を表し；
Ａは、ｑが０〜５である（ＣＨ２）ｑ、３個から６個の炭素を有する低級分枝鎖アルキル、３個から６個の炭素を有するシクロアルキル、２個から６個の炭素および１つまたは２つの二重結合を有するアルケニル、２個から６個の炭素および１つまたは２つの三重結合を有するアルキニルであり；
Ｂは、水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容できるその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ−低級アルキルシリルであり；
Ｒ７は、１個から５個の炭素を含有するアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり；
Ｒ８は、１個から１０個の炭素のアルキル基、またはアルキル基が１個から１０個の炭素を有するトリメチルシリルアルキル、３個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、１個から１０個の炭素のアルキル基、３個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１２は、低級アルキルであり；
Ｒ１３は、２個から５個の炭素の二価アルキル基であり；
Ｒ１４は、（Ｒ１５）ｒ−フェニル、（Ｒ１５）ｒ−ナフチル、または（Ｒ１５）ｒ−ヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１個から３個のヘテロ原子を有し、ｒが、０〜５の値を有する整数であり；
Ｒ１５は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＯＨ、ＯＣＯＲ８、ＯＲ８、ＣＮ、１個から１０個の炭素を有するアルキル基、１個から１０個の炭素を有するフルオロ置換アルキル基、２個から１０個の炭素および１つから３つの二重結合を有するアルケニル基、２個から１０個の炭素および１つから３つの三重結合を有するアルキニル基、またはアルキル基が独立して１個から６個の炭素を有するトリアルキルシリル基またはトリアルキルシリルオキシ基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ８は、１個から１０個の炭素のアルキル基、またはアルキル基が１個から１０個の炭素を有するトリメチルシリルアルキル、５個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；および
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、１個から１０個の炭素のアルキル基、５個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｚが、−ＣＯＮＲ１−、−ＣＳＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、または−ＮＲ１ＣＳ−である、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＩＩ：
【化１９】
2009537540.tif 000002
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ１）２またはＯであり；Ｒ１は、Ｈまたは１個から６個の炭素のアルキルであり；
Ｒ２は、１個から６個の炭素の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、１個から６個の炭素のフルオロ置換アルキル、ＯＨ、ＳＨ、１個から６個の炭素のアルコキシ、または１個から６個の炭素のアルキルチオであり；
ｎは、０〜４の値を有する整数であり；
ｍは、０〜３の値を有する整数であり；
ｏは、０〜３の値を有する整数であり；
Ｒ３は、１個から６個の炭素の低級アルキルまたはＦであり；
Ｒ８は、１個から１０個の炭素のアルキル基、アルキル基が１個から１０個の炭素を有するトリメチルシリルアルキル、または３個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１５は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＯＣＯＲ８、ＯＲ８、ＣＮ、１個から１０個の炭素を有するアルキル基、１個から１０個の炭素を有するフルオロ置換アルキル基、２個から１０個の炭素および１つから３つの二重結合を有するアルケニル基、２個から１０個の炭素および１つから３つの三重結合を有するアルキニル基、またはアルキル基が独立して１個から６個の炭素を有するトリアルキルシリル基またはトリアルキルシリルオキシ基であり；
ｔは、０〜５の値を有する整数であり；および
前記ＣＯＮＨ基は、前記ベンゾピランおよびジヒドロナフタレン環の６位または７位にある、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ２がＦであり；
Ｒ８は、１個から１０個の炭素のアルキル基、アルキル基が１個から１０個の炭素を有するトリメチルシリルアルキル、または５個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１５は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＯＣＯＲ８、ＯＲ８、ＣＮ、１個から１０個の炭素を有するアルキル基、１個から１０個の炭素を有するフルオロ置換アルキル基、１個から１０個の炭素および１つから３つの二重結合を有するアルケニル基、１個から１０個の炭素および１つから３つの三重結合を有するアルキニル基、またはアルキル基が独立して１個から６個の炭素を有するトリアルキルシリル基またはトリアルキルシリルオキシ基である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＩＩＩ：
【化２０】
2009537540.tif 000003
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｘは、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−Ｏ−であり；
Ｒ２は、−Ｈまたは−Ｂｒであり；
Ｒ２’およびＲ２’’は、独立して−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ３の各々は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；および
Ｒ８は−Ｈまたは、Ｃ１〜Ｃ６  アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＩＶ：
【化２１】
2009537540.tif 000004
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｘ１は、−Ｓ−または-Ｏ−であり；
Ｘ２は、−ＣＨ−または-Ｎ−であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２’’は−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ１４は、非置換フェニル、非置換チエニルもしくは非置換ピリジル、または１〜３つのＲ１５基で置換されているフェニル、チエニルまたはピリジルであり；および
Ｒ１５の各々は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、塩素、−ＣＦ３、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式Ｖ：
【化２２】
2009537540.tif 000005
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｘ２は、-ＣＨ−または-Ｎ−であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ２＊は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ１４は、フェニル、低級アルキルが１個から６個の炭素を有する４−（低級アルキル）フェニル、５−（低級アルキル）−２−チエニル、および６−（低級アルキル）−３−ピリジルからなる群より選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＶＩ：
【化２３】
2009537540.tif 000006
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し、
式中、Ｒ８が、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化２４】
2009537540.tif 000007
または薬学的に許容できるその塩を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＶＩＩ：
【化２５】
2009537540.tif 000008
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｒ２＊は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；および
Ｒ１４は、フェニルおよび４−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）フェニルからなる群より選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＶＩＩＩ：
【化２６】
2009537540.tif 000009
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＩＸ：
【化２７】
2009537540.tif 000010
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｘ１は、Ｒ１が独立して−ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルである−Ｃ（Ｒ１）２−、−Ｃ（Ｒ１）２−Ｃ（Ｒ１）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｒ１）２−Ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１）２−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ１）２−ＮＲ１−；であり；
Ｒ２の各々は、独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＦ３、
フルオロ置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルチオであり；
ｍは、０から４の整数であり；
ｎは、０から２の整数であり；
ｏは、０から３の整数であり；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
Ｒ４は、（Ｒ５）ｐ−フェニル、（Ｒ５）ｐ−ナフチル、または（Ｒ５）ｐ−ヘテロアリールであり；該ヘテロアリール基は、５員または６員であり、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；ｐは、０から５の整数であり；
Ｒ５の各々は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＯＨ、−ＯＣＯＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、１つから３つの二重結合を有するＣ１〜Ｃ１０アルケニル基、１つから３つの三重結合を有するＣ１〜Ｃ１０アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６（トリアルキル）シリルまたはＣ１〜Ｃ６（トリアルキル）シリルオキシであり；
Ｙは、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり；該フェニル基およびヘテロアリール基は、任意にかつ独立して１つまたは２つのＲ２基で置換されており、またはＹは、−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｒ−であり；
ｒは、１から３の整数であり；
Ａは、（ＣＨ２）ｑ、低級Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１つまたは２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、１つまたは２つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；ｑは０〜５の整数であるが、ただし、Ｙが−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｒ−の場合、Ａが（ＣＨ２）ｑであり、かつｑが０であり；
Ｂは、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲ１２）２、−ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、−ＣＲ７（ＯＲ１２）２、−ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、または−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３であり；
Ｒ７は、１個から５個の炭素を含有するアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０（トリメチルシリル）アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１２は、低級アルキルであり；
Ｒ１３は、２個から５個の炭素の二価アルキル基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式Ｘ：
Ｙ３（Ｒ４）−Ｘ−Ｙ１（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｚ−Ｙ２（Ｒ２）−Ａ−Ｂ    （Ｘ）；
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｙ１は、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、該フェニル基、ナフチル基、およびヘテロアリール基が、任意にかつ独立してＲ１基で置換されており、さらに１つまたは２つのＲ２基で任意に置換されており；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、１−アデマンチル、２−テトラヒドロピラノキシ、Ｃ１〜Ｃ６トリアルキルシラニルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、または−ＯＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ２の各々は、独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＯＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ３であり；
Ｘは、−（Ｃ（Ｒ３）２）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１）２）−または−ＮＲ３−であり；
Ｚは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ（Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ３−、−ＣＲ３＝Ｎ−、−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｎ−、−ＯＣＯ−、−ＣＳＯ−、−ＯＣＳ−、−ＣＯＣＲ３＝Ｒ３Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ３−、−ＣＳ−ＮＲ３、−ＮＲ３−ＣＯ−、または−ＮＲ３−ＣＳ−であり；
ｎは、０〜５の値を有する整数であり；
Ｒ３の各々は、独立して−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙ２は、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり；該フェニル基、ナフチル基およびヘテロアリール基は、非置換であっても１つまたは２つのＲ２基で置換されていてもよく、またはＺが、−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｎ−であり、ｎが、３、４、または５である場合、Ｙ２は、該−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｎ−基とＢとの間の直接的原子価結合を表し；
Ｙ３は、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり；前記フェニル基、ナフチル基およびヘテロアリール基は、非置換であっても１つから５つのＲ４基で置換されていてもよく；
Ｒ４の各々は、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキル、１つから３つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または-Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｑ、低級Ｃ３〜Ｃ６分枝状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１つから２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、１つから２つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；ｑが０から５であり；
Ｂは、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲ１２）２、−ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、−ＣＲ７（ＯＲ１２）２、−ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、または−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ  ６アルキル）３であり；
Ｒ７は、１個から５個の炭素を含有するアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０トリメチルシリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１２は、低級アルキルであり；
Ｒ１３は、２個から５個の炭素の二価アルキル基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｘが、−（Ｃ（Ｒ３）２）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−または−ＮＲ３−であり；および
Ｚが、−ＣＯ−ＮＲ３−，−ＣＳ−ＮＲ３−，−ＮＲ３−ＣＯ−、または−ＮＲ３−ＣＳ−である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１）２）−であり；および
Ｚが、−ＣＯ−ＮＲ３−、−ＣＳ−ＮＲ３−、−ＮＲ３−ＣＯ−、または−ＮＲ３−ＣＳ−である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｙ３により表される前記フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールが、非置換であるか、または１つから３つのＲ４基により置換されている、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化２８】
2009537540.tif 000011
または薬学的に許容できるその塩を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化２９】
2009537540.tif 000012
または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中ｎが、１から１０の整数である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化３０】
2009537540.tif 000013
または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中ｎが、１から１０の整数である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化３１】
2009537540.tif 000014
または薬学的に許容できるその塩を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化３２】
2009537540.tif 000015
または薬学的に許容できるその塩を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化３３】
2009537540.tif 000016
または薬学的に許容できるその塩を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、経口投与、局所投与、全身投与、非経口投与、皮下投与、または静脈内投与されることを特徴とする、請求項１から２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記副作用が、造血毒性、造血始原細胞の骨髄から末梢血への動員減少、貧血、骨髄抑制、汎血球減少症、血小板減少症、好中球減少症、リンパ球減少症、白血球減少症、口内炎、脱毛症、頭痛、筋肉痛およびそれらの組合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
前記副作用が、化学療法誘導性の好中球減少症および／または放射線療法誘導性の好中球減少症である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記副作用が、化学療法誘導性の好中球減少症および／または放射線療法誘導性の好中球減少症である、請求項１３、２１から２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記副作用が、化学療法誘導性の血小板減少症および／または放射線療法誘導性の血小板減少症である、請求項１３、２１から２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
化学療法および／または放射線療法の開始前かまたはそれと同時に、もしくは化学療法および／または放射線療法の開始後に、前記組成物が投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、１日、１回投与されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
血小板減少症に罹っている哺乳動物を処置するための組成物であって、該組成物は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を含む、組成物。
【請求項３５】
前記血小板減少症が、化学療法または放射線療法が原因である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物が、化学療法または放射線療法の前に前記哺乳動物に投与されることを特徴とする、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記血小板減少症が、骨髄輸血または血液疾患が原因である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３８】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、４−［［４−（４−エチルフェニル）−２，２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（ＶＴＰ  １９４３１０）または薬学的に許容できるその塩である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３９】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、４−（３−ブロモ−４−エトキシ−５−（４−メチルベンゾイル）ベンズアミド）安息香酸（ＶＴＰ  １９６９９６）、または薬学的に許容できるその塩である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４０】
造血関連状態に罹っている哺乳動物を処置するための組成物であって、該組成物は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を含む、組成物。
【請求項４１】
前記状態が、造血機能の低下、免疫機能の低下、好中球数の減少、好中球動員の低下、末梢血始原細胞の動員、敗血症、重症の慢性好中球減少症、骨髄移植、感染症、白血球減少症、血小板減少症、貧血、移植の間の骨髄生着の亢進、放射線処置における骨髄回復亢進、化学物質または化学療法誘導性の骨髄形成不全症または骨髄抑制、後天性免疫不全症候群およびそれらの組合わせからなる群より選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、４−［［４−（４−エチルフェニル）−２，２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（ＶＴＰ  １９４３１０）または薬学的に許容できるその塩である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４３】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、４−（３−ブロモ−４−エトキシ−５−（４−メチルベンゾイル）ベンズアミド）安息香酸（ＶＴＰ  １９６９９６）、または薬学的に許容できるその塩である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４４】
処置を必要とする哺乳動物において好中球および／または血小板の減少または抑制に関連する状態、疾患、障害、傷害または病態を処置するための組成物であって、該組成物は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を含む、組成物。
【請求項４５】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、４−［［４−（４−エチルフェニル）−２，２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（ＶＴＰ  １９４３１０）または薬学的に許容できるその塩である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、４−（３−ブロモ−４−エトキシ−５−（４−メチルベンゾイル）ベンズアミド）安息香酸（ＶＴＰ  １９６９９６）、または薬学的に許容できるその塩である、請求項４４に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明の第４の実施形態により、造血関連状態を患っている哺乳動物を処置する方法が提供され、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびｄ  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を含んでなる。このような状態としては、限定はしないが、造血機能低下、免疫機能低下、好中球数減少、好中球動員減少、末梢血始原細胞の動員、敗血症、重症の慢性好中球数減少症、骨髄移植、感染性疾患、白血球減少症、血小板減少症、貧血、移植時の骨髄移植増大、放射線処置における骨髄回復の増大、化学物質または化学療法に誘導された骨髄形成不全または骨髄抑制、後天性免疫不全症候群など、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
本発明により、さらに、以下が提供される：
（項目１）
化学療法および／または放射線療法を受ける哺乳動物において化学療法および／または放射線療法の副作用を処置するための方法であって、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合する少なくとも１つのレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）アンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目２）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、上記哺乳動物における好中球産生を増加させるのに有効である、項目１に記載の方法。
（項目３）
血小板産生を必要とする哺乳動物において血小板産生を増加させるための方法であって、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合する少なくとも１つのＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの有効量を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目４）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化１８】
2009537540.tif 000017
または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＲがＨまたは１個から６個の炭素のアルキルであるＮＲか、または
Ｘは、Ｒ１が、独立してＨまたは１個から６個の炭素のアルキルである［Ｃ（Ｒ１）２］ｎであり、ｎは、０と２の間でかつ０と２を含む整数であり；
Ｒ２は、独立して水素、１個から６個の炭素の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、１個から６個の炭素のフルオロ置換アルキル、ＯＨ、ＳＨ、１個から６個の炭素のアルコキシ、または１個から６個の炭素のアルキルチオであり；
Ｒ３は、独立して水素、１個から６個の炭素の低級アルキルまたはＦであり；
ｍは、０〜３の値を有する整数であり；
ｎは、０〜４の値を有する整数であり；
ｏは、０〜３の値を有する整数であり；
Ｚは、−ＣＯＮＲ１−、−ＣＳＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−ＮＲ１ＣＳ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１−、−ＣＲ１＝Ｎ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−；−ＯＳＯ−；−ＯＣＳ−、またはｎ’が０から５の整数である−（ＣＲ１＝ＣＲ１）ｎ’−であり、；
Ｙは、フェニル基またはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、該フェニル基およびヘテロアリール基は、１つまたは２つのＲ２基で任意に置換されているか、またはＺが（ＣＲ１＝ＣＲ１）ｎ’-であり、ｎ’が３、４または５である場合、Ｙは、上記（ＣＲ２＝ＣＲ２）ｎ’基とＢとの間の直接的原子価結合を表し；
Ａは、ｑが０〜５である（ＣＨ２）ｑ、３個から６個の炭素を有する低級分枝鎖アルキル、３個から６個の炭素を有するシクロアルキル、２個から６個の炭素および１つまたは２つの二重結合を有するアルケニル、２個から６個の炭素および１つまたは２つの三重結合を有するアルキニルであり；
Ｂは、水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容できるその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ−低級アルキルシリルであり；
Ｒ７は、１個から５個の炭素を含有するアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり；
Ｒ８は、１個から１０個の炭素のアルキル基、またはアルキル基が１個から１０個の炭素を有するトリメチルシリルアルキル、３個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、１個から１０個の炭素のアルキル基、３個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１２は、低級アルキルであり；
Ｒ１３は、２個から５個の炭素の二価アルキル基であり；
Ｒ１４は、（Ｒ１５）ｒ−フェニル、（Ｒ１５）ｒ−ナフチル、または（Ｒ１５）ｒ−ヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１個から３個のヘテロ原子を有し、ｒが、０〜５の値を有する整数であり；
Ｒ１５は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＯＨ、ＯＣＯＲ８、ＯＲ８、ＣＮ、１個から１０個の炭素を有するアルキル基、１個から１０個の炭素を有するフルオロ置換アルキル基、２個から１０個の炭素および１つから３つの二重結合を有するアルケニル基、２個から１０個の炭素および１つから３つの三重結合を有するアルキニル基、またはアルキル基が独立して１個から６個の炭素を有するトリアルキルシリル基またはトリアルキルシリルオキシ基である、項目１から３に記載の方法。
（項目５）
Ｒ８は、１個から１０個の炭素のアルキル基、またはアルキル基が１個から１０個の炭素を有するトリメチルシリルアルキル、５個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；および
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、１個から１０個の炭素のアルキル基、５個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルである、項目４に記載の方法。
（項目６）
Ｚが、−ＣＯＮＲ１−、−ＣＳＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、または−ＮＲ１ＣＳ−である、項目４または５に記載の方法。
（項目７）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＩＩ：
【化１９】
2009537540.tif 000018
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ１）２またはＯであり；Ｒ１は、Ｈまたは１個から６個の炭素のアルキルであり；
Ｒ２は、１個から６個の炭素の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、１個から６個の炭素のフルオロ置換アルキル、ＯＨ、ＳＨ、１個から６個の炭素のアルコキシ、または１個から６個の炭素のアルキルチオであり；
ｎは、０〜４の値を有する整数であり；
ｍは、０〜３の値を有する整数であり；
ｏは、０〜３の値を有する整数であり；
Ｒ３は、１個から６個の炭素の低級アルキルまたはＦであり；
Ｒ８は、１個から１０個の炭素のアルキル基、アルキル基が１個から１０個の炭素を有するトリメチルシリルアルキル、または３個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１５は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＯＣＯＲ８、ＯＲ８、ＣＮ、１個から１０個の炭素を有するアルキル基、１個から１０個の炭素を有するフルオロ置換アルキル基、２個から１０個の炭素および１つから３つの二重結合を有するアルケニル基、２個から１０個の炭素および１つから３つの三重結合を有するアルキニル基、またはアルキル基が独立して１個から６個の炭素を有するトリアルキルシリル基またはトリアルキルシリルオキシ基であり；
ｔは、０〜５の値を有する整数であり；および
上記ＣＯＮＨ基は、上記ベンゾピランおよびジヒドロナフタレン環の６位または７位にある、項目１から３に記載の方法。
（項目８）
Ｒ２がＦであり；
Ｒ８は、１個から１０個の炭素のアルキル基、アルキル基が１個から１０個の炭素を有するトリメチルシリルアルキル、または５個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１５は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＯＣＯＲ８、ＯＲ８、ＣＮ、１個から１０個の炭素を有するアルキル基、１個から１０個の炭素を有するフルオロ置換アルキル基、１個から１０個の炭素および１つから３つの二重結合を有するアルケニル基、１個から１０個の炭素および１つから３つの三重結合を有するアルキニル基、またはアルキル基が独立して１個から６個の炭素を有するトリアルキルシリル基またはトリアルキルシリルオキシ基である、項目７に記載の方法。
（項目９）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＩＩＩ：
【化２０】
2009537540.tif 000019
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｘは、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−Ｏ−であり；
Ｒ２は、−Ｈまたは−Ｂｒであり；
Ｒ２’およびＲ２’’は、独立して−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ３の各々は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；および
Ｒ８は−Ｈまたは、Ｃ１〜Ｃ６  アルキルである、項目１から３に記載の方法。
（項目１０）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＩＶ：
【化２１】
2009537540.tif 000020
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｘ１は、−Ｓ−または-Ｏ−であり；
Ｘ２は、−ＣＨ−または-Ｎ−であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２’’は−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ１４は、非置換フェニル、非置換チエニルもしくは非置換ピリジル、または１〜３つのＲ１５基で置換されているフェニル、チエニルまたはピリジルであり；および
Ｒ１５の各々は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、塩素、−ＣＦ３、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、項目１から３に記載の方法。
（項目１１）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式Ｖ：
【化２２】
2009537540.tif 000021
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｘ２は、-ＣＨ−または-Ｎ−であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ２＊は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ１４は、フェニル、低級アルキルが１個から６個の炭素を有する４−（低級アルキル）フェニル、５−（低級アルキル）−２−チエニル、および６−（低級アルキル）−３−ピリジルからなる群より選択される、項目１から３に記載の方法。
（項目１２）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＶＩ：
【化２３】
2009537540.tif 000022
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し、
式中、Ｒ８が、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである、項目１から３に記載の方法。
（項目１３）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化２４】
2009537540.tif 000023
または薬学的に許容できるその塩を有する、項目１から３に記載の方法。
（項目１４）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＶＩＩ：
【化２５】
2009537540.tif 000024
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｒ２＊は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；および
Ｒ１４は、フェニルおよび４−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）フェニルからなる群より選択される、項目１から３に記載の方法。
（項目１５）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＶＩＩＩ：
【化２６】
2009537540.tif 000025
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである、項目１から３に記載の方法。
（項目１６）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＩＸ：
【化２７】
2009537540.tif 000026
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｘ１は、Ｒ１が独立して−ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルである−Ｃ（Ｒ１）２−、−Ｃ（Ｒ１）２−Ｃ（Ｒ１）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｒ１）２−Ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１）２−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ１）２−ＮＲ１−；であり；
Ｒ２の各々は、独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＦ３、
フルオロ置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルチオであり；
ｍは、０から４の整数であり；
ｎは、０から２の整数であり；
ｏは、０から３の整数であり；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
Ｒ４は、（Ｒ５）ｐ−フェニル、（Ｒ５）ｐ−ナフチル、または（Ｒ５）ｐ−ヘテロアリールであり；該ヘテロアリール基は、５員または６員であり、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；ｐは、０から５の整数であり；
Ｒ５の各々は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＯＨ、−ＯＣＯＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、１つから３つの二重結合を有するＣ１〜Ｃ１０アルケニル基、１つから３つの三重結合を有するＣ１〜Ｃ１０アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６（トリアルキル）シリルまたはＣ１〜Ｃ６（トリアルキル）シリルオキシであり；
Ｙは、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり；該フェニル基およびヘテロアリール基は、任意にかつ独立して１つまたは２つのＲ２基で置換されており、またはＹは、−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｒ−であり；
ｒは、１から３の整数であり；
Ａは、（ＣＨ２）ｑ、低級Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１つまたは２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、１つまたは２つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；ｑは０〜５の整数であるが、ただし、Ｙが−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｒ−の場合、Ａが（ＣＨ２）ｑであり、かつｑが０であり；
Ｂは、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲ１２）２、−ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、−ＣＲ７（ＯＲ１２）２、−ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、または−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３であり；
Ｒ７は、１個から５個の炭素を含有するアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０（トリメチルシリル）アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１２は、低級アルキルであり；
Ｒ１３は、２個から５個の炭素の二価アルキル基である、項目１から３に記載の方法。
（項目１７）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式Ｘ：
Ｙ３（Ｒ４）−Ｘ−Ｙ１（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｚ−Ｙ２（Ｒ２）−Ａ−Ｂ    （Ｘ）；
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｙ１は、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、該フェニル基、ナフチル基、およびヘテロアリール基が、任意にかつ独立してＲ１基で置換されており、さらに１つまたは２つのＲ２基で任意に置換されており；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、１−アデマンチル、２−テトラヒドロピラノキシ、Ｃ１〜Ｃ６トリアルキルシラニルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、または−ＯＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ２の各々は、独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＯＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ３であり；
Ｘは、−（Ｃ（Ｒ３）２）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１）２）−または−ＮＲ３−であり；
Ｚは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ（Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ３−、−ＣＲ３＝Ｎ−、−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｎ−、−ＯＣＯ−、−ＣＳＯ−、−ＯＣＳ−、−ＣＯＣＲ３＝Ｒ３Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ３−、−ＣＳ−ＮＲ３、−ＮＲ３−ＣＯ−、または−ＮＲ３−ＣＳ−であり；
ｎは、０〜５の値を有する整数であり；
Ｒ３の各々は、独立して−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙ２は、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり；該フェニル基、ナフチル基およびヘテロアリール基は、非置換であっても１つまたは２つのＲ２基で置換されていてもよく、またはＺが、−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｎ−であり、ｎが、３、４、または５である場合、Ｙ２は、該−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｎ−基とＢとの間の直接的原子価結合を表し；
Ｙ３は、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり；上記フェニル基、ナフチル基およびヘテロアリール基は、非置換であっても１つから５つのＲ４基で置換されていてもよく；
Ｒ４の各々は、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキル、１つから３つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または-Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｑ、低級Ｃ３〜Ｃ６分枝状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１つから２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、１つから２つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；ｑが０から５であり；
Ｂは、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲ１２）２、−ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、−ＣＲ７（ＯＲ１２）２、−ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、または−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ  ６アルキル）３であり；
Ｒ７は、１個から５個の炭素を含有するアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０トリメチルシリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１２は、低級アルキルであり；
Ｒ１３は、２個から５個の炭素の二価アルキル基である、項目１から３に記載の方法。
（項目１８）
Ｘが、−（Ｃ（Ｒ３）２）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−または−ＮＲ３−であり；および
Ｚが、−ＣＯ−ＮＲ３−，−ＣＳ−ＮＲ３−，−ＮＲ３−ＣＯ−、または−ＮＲ３−ＣＳ−である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１）２）−であり；および
Ｚが、−ＣＯ−ＮＲ３−、−ＣＳ−ＮＲ３−、−ＮＲ３−ＣＯ−、または−ＮＲ３−ＣＳ−である、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
Ｙ３により表される上記フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールが、非置換であるか、または１つから３つのＲ４基により置換されている、項目１７から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化２８】
2009537540.tif 000027
または薬学的に許容できるその塩を有する、項目１から３に記載の方法。
（項目２２）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化２９】
2009537540.tif 000028
または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中ｎが、１から１０の整数である、項目１から３に記載の方法。
（項目２３）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化３０】
2009537540.tif 000029
または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中ｎが、１から１０の整数である、項目１から３に記載の方法。
（項目２４）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化３１】
2009537540.tif 000030
または薬学的に許容できるその塩を有する、項目１から３に記載の方法。
（項目２５）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化３２】
2009537540.tif 000031
または薬学的に許容できるその塩を有する、項目１から３に記載の方法。
（項目２６）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化３３】
2009537540.tif 000032
または薬学的に許容できるその塩を有する、項目１から３に記載の方法。
（項目２７）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、経口投与、局所投与、全身投与、非経口投与、皮下投与、または静脈内投与される、項目１から２６に記載の方法。
（項目２８）
上記副作用が、造血毒性、造血始原細胞の骨髄から末梢血への動員減少、貧血、骨髄抑制、汎血球減少症、血小板減少症、好中球減少症、リンパ球減少症、白血球減少症、口内炎、脱毛症、頭痛、筋肉痛およびそれらの組合わせからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目２９）
上記副作用が、化学療法誘導性の好中球減少症および／または放射線療法誘導性の好中球減少症である、項目１に記載の方法。
（項目３０）
上記副作用が、化学療法誘導性の好中球減少症および／または放射線療法誘導性の好中球減少症である、項目１３、２１から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
上記副作用が、化学療法誘導性の血小板減少症および／または放射線療法誘導性の血小板減少症である、項目１３、２１から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
化学療法および／または放射線療法の開始前かまたはそれと同時に、もしくは化学療法および／または放射線療法の開始後に、上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの投与が開始される、項目１に記載の方法。
（項目３３）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、１日、１回投与される、項目１から３に記載の方法。
（項目３４）
血小板減少症に罹っている哺乳動物を処置するための方法であって、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を、処置を必要とする該哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目３５）
上記血小板減少症が、化学療法または放射線療法が原因である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学療法または放射線療法の前に上記哺乳動物に投与される、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
上記血小板減少症が、骨髄輸血または血液疾患が原因である、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、４−［［４−（４−エチルフェニル）−２，２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（ＶＴＰ  １９４３１０）または薬学的に許容できるその塩である、項目３４に記載の方法。
（項目３９）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、４−（３−ブロモ−４−エトキシ−５−（４−メチルベンゾイル）ベンズアミド）安息香酸（ＶＴＰ  １９６９９６）、または薬学的に許容できるその塩である、項目３４に記載の方法。
（項目４０）
造血関連状態に罹っている哺乳動物を処置する方法であって、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を、該哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目４１）
上記状態が、造血機能の低下、免疫機能の低下、好中球数の減少、好中球動員の低下、末梢血始原細胞の動員、敗血症、重症の慢性好中球減少症、骨髄移植、感染症、白血球減少症、血小板減少症、貧血、移植の間の骨髄生着の亢進、放射線処置における骨髄回復亢進、化学物質または化学療法誘導性の骨髄形成不全症または骨髄抑制、後天性免疫不全症候群およびそれらの組合わせからなる群より選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、４−［［４−（４−エチルフェニル）−２，２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（ＶＴＰ  １９４３１０）または薬学的に許容できるその塩である、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、４−（３−ブロモ−４−エトキシ−５−（４−メチルベンゾイル）ベンズアミド）安息香酸（ＶＴＰ  １９６９９６）、または薬学的に許容できるその塩である、項目４０に記載の方法。
（項目４４）
処置を必要とする哺乳動物において好中球および／または血小板の減少または抑制に関連する状態、疾患、障害、傷害または病態を処置するための方法であって、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目４５）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、４−［［４−（４−エチルフェニル）−２，２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（ＶＴＰ  １９４３１０）または薬学的に許容できるその塩である、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
上記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、４−（３−ブロモ−４−エトキシ−５−（４−メチルベンゾイル）ベンズアミド）安息香酸（ＶＴＰ  １９６９９６）、または薬学的に許容できるその塩である、項目４４に記載の方法。