(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005869561.tif 000033
の化合物を製造する方法であって、
工程１：式ＩＩの化合物をＦ-１８フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、Ｒ＝Ｈの場合には式Ｉの化合物を得、又はＲ＝ＰＧの場合には式ＩＩＩの化合物を得、
【化２】
0005869561.tif 000034
工程２：Ｒ＝ＰＧの場合には、保護基ＰＧを切断することにより式Ｉの化合物を得、
工程３：式Ｉの化合物を精製して製剤すること
を含み、
式中、
ｎ＝１〜６であり、
Ｘは
ａ)  ＣＨ、
ｂ)  Ｎ
から成る群から選択され、
Ｒは
ａ)  Ｈ、
ｂ)  ＰＧ
から成る群から選択され、
ＰＧはＢｏｃ、トリチル、及び４-メトキシトリチルから成る群から選択されるアミン保護基であり、
ＬＧはクロロ、ブロモ、ヨード、及びスルホニルオキシから成る群から選択される離脱基であり、
ＬＧのフッ素原子数は０〜３であり、
ここで、放射性フッ素化反応は、アセトニトリル中で行われる、方法。
【請求項２】
スルホニルオキシは、
ａ)  メタンスルホニルオキシ、
ｂ)  ｐ-トルエンスルホニルオキシ、
ｃ)  (４-ニトロフェニル)スルホニルオキシ、
ｄ)  (４-ブロモフェニル)スルホニルオキシ
から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｎ＝３、及びＸ＝ＣＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ｎ＝３、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ＝Ｂｏｃ、及びＬＧ＝メタンスルホニルオキシである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
１．５〜７５μｍｏｌの式ＩＩの化合物が工程１に使用される、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
該方法が全自動プロセスとして実施される、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程３はＨＰＬＣによる精製を含む、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
工程３で使用されるＨＰＬＣ溶媒は、エタノールと水性緩衝剤との混合物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該水性緩衝剤はアスコルビン酸又はその塩を含む、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、[Ｆ-１８]フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミン誘導体の入手を可能にする方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
アルツハイマー病(ＡＤ)は、記憶、認知、及び挙動安定性の損失によって特徴づけられる進行性神経変性障害である。ＡＤは、ベータ・アミロイドペプチド(Ａβ)の線維性沈着物から成る細胞外老人斑、及び過リン酸化タウのらせん状フィラメント対から成る神経原線維タングルによって病理学的に定義される。３９〜４０のアミノ酸を含むＡβペプチドは、より大型のアミロイド前駆体タンパク質(ＡＰＰ)から導かれる。アミロイド生成経路において、ベータ及びガンマ・セクレターゼによる逐次タンパク質分解によってＡＰＰからＡβペプチドが分解される。Ａβペプチドは可溶性タンパク質として放出され、そして正常な老齢脳内の脳脊髄液(ＣＳＦ)中では低レベルで検出される。ＡＤ進行中、Ａβペプチドは凝集して脳の実質及脈管内にアミロイド沈着物を形成する。沈着物は組織学的検査中、拡散斑及び老人斑、及び血管アミロイドとして死後に検出することができる(最近の概説に関しては、Blennow et al, Lancet. 2006 Jul 29; 368(9533):387-403を参照)。
【０００３】
アルツハイマー病(ＡＤ)は全世界にわたって、大きな健康問題及び社会経済問題となりつつある。この病気の早期発見及び効果的な治療のための技術及び方法を開発する多大な努力が為されている。現在、学術的な記憶障害臨床設定におけるＡＤの診断精度は８５〜９０％である(Petrella JR et al, Radiology. 2003 226:315-36)。これは、類似の症状を引き起こす様々な病気を排除すること、及び注意深い神経学的・精神医学的検査、並びに神経心理テストに基づいている。
【０００４】
分子イメージングは、神経学、腫瘍学、及び心臓学分野における最もコンベンショナルな方法よりも早期に病気の進行又は治療効果を検出する潜在能力を有している。いくつかの有望な分子イメージング技術、例えば光学イメージング、ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴの中では、ＰＥＴが、その高い感度、及び定量データ及び動態データを提供する能力を有することから、薬剤開発にとって特に興味深いものである。
【０００５】
例えば、陽電子放出同位体は例えば炭素、ヨウ素、窒素、及び酸素を含む。これらの同位体は、ターゲット化合物中の非放射性対応部分に取って代わることによって、類似の生物学的特性を有するＰＥＴトレーサを生成することができる。これらのうち、同位体Ｆ-１８は、半減期が１１０分であることにより好ましい標識同位体である。このような半減期は、診断トレーサの調製及び引き続き行われる生物化学プロセス研究を可能にする。加えて、そのβ＋エネルギーが低い(６３４ｋｅＶ)ことも有利である。
【０００６】
脳の死後組織学的検査が未だに、アルツハイマー病の唯一の明確な診断である。従ってこの病気の１つの病理学的特徴、すなわち脳内のアミロイド凝集体沈着の生体内検出は、ＡＤの早期検出、及び他の認知症形態からのＡＤの区別に強い影響を与えると考えられる。加えて、開発中のほとんどの疾患修飾療法(disease modifying therapies)は、脳内のアミロイド負荷を低下させることを目的としている。こうして、脳内アミロイド負荷のイメージングは、患者の層別化及び治療モニタリングのための本質的な手段を提供することができる(最近の概説に関しては、Nordberg. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008 Mar; 35 Suppl 1:S46-50参照)。
加えて、アミロイド沈着物は、アミロイドーシスにおいて役割を果たすことも知られている。アミロイドーシスにおいて、アミロイドタンパク質（例えばタウ）は、種々異なる器官及び／又は組織内に異常に沈着して、病気を引き起こす。最近の概説に関してはChiti et al. Annu Rev Biochem. 2006; 75:333-66を参照されたい。
【０００７】
フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミン、例えば４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン及び４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンが、Ｆ-１８フルオリドで標識付けされており、国際公開第２００６／０６６１０４号パンフレット、同第２００７／１２６７３３号パンフレット、及び対応パテントファミリーのメンバーの適用範囲に含まれている。
【０００８】
【化１】
0005869561.tif 000002
【０００９】
Ａβ斑を検出するためのこの放射性トレーサの有用性は、文献(W. Zhang et al., Nuclear Medicine and Biology 32 (2005) 799-809; C. Rowe et al., Lancet Neurology 7 (2008) 1-7; S. R. Choi他, The Journal of Nuclear Medicine 50 (2009) 1887-1894)において報告されている。
【００１０】
このようなＦ-１８標識診断薬の使用を制限しないために、Ｆ-１８標識トレーサの強固で安全な製造を可能にするプロセスが必要とされる。加えて、このようなプロセスは、診断薬の大量生産が放射性トレーサを、半減期が１１０分であるにもかかわらず、サイクロトロン又は放射性医薬品生産設備を有さない設備に供給するのを可能にするように、合成全体の高い収率を提供することも望まれる。
【００１１】
一般に使用されるメシレート及びトシレート前駆体から出発するＦ-１８標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミンの合成は、以前に記載されている：
【００１２】
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン
【００１３】
【化２】
0005869561.tif 000003
【００１４】
ａ）  W. Zhang他 Nuclear Medicine and Biology 32 (2005) 799-809
０．２ｍＬのＤＭＳＯ中の４ｍｇの前駆体(２ａ  ２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート)を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。２０％（減衰補正済）、１１％（減衰補正済せず）の４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを９０分以内に得た。
【００１５】
ｂ）  国際公開第２００６／０６６１０４号パンフレット
０．２ｍＬのＤＭＳＯ中の４ｍｇの前駆体２ａ  (２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート)を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。３０％（減衰補正済）、１７％（減衰補正せず）の４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを９０分以内に得た。
【００１６】
ｃ）  米国特許出願公開第２０１０/０１１３７６３号明細書
２ａ  (２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート)を、５００μＬのｔｅｒｔ-アルコールと１００μＬのアセトニトリルとの混合物中で[Ｆ-１８]フルオリド試薬と反応させた。フッ素化後、溶媒を蒸発させ、ＨＣｌとアセトニトリルとの混合物を添加した。脱保護（１００〜１２０℃で加熱）後、粗生成混合物をＨＰＬＣによって精製した（C18，６０％アセトニトリル、４０％  ０．１Ｍ蟻酸アンモニウム）。
【００１７】
４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン
【００１８】
【化３】
0005869561.tif 000004
【００１９】
ａ）  S. R. Choi他 The Journal of Nuclear Medicine 50 (2009) 1887-1894
１ｍＬ  ＤＭＳＯ中の１ｍｇの前駆体２ｂ  (２-｛２-[２-(｛５-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]ピリジン-２-イル｝オキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート)を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。ＤＭＳＯ及び無機成分をSepPak light C18カートリッジ(Waters)において固相抽出によって除去した。粗生成物を準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を水で希釈し、SepPak light C18カートリッジに通した。放射性トレーサをエタノールで溶離した。４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの収率は１０〜３０％（減衰補正済）であった。
【００２０】
国際公開第２０１０/０００４０９号パンフレットは、４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの非標準過フッ素化前駆体を開示している。１．３ＧＢｑ[Ｆ-１８]フルオリドで放射性標識付けした後、過剰の４．４μｍｏｌ前駆体を、過フッ素化固定相上で固相抽出することによって除去できることが実証された。しかし、放射性標識付けされた中間体の収率は２４％でしかなく、脱保護、並びに患者に注射するのに適した組成物を得るための最終精製は開示されていない。さらに、記載のプロセスが、商業的生産（例えば＞５０ＧＢｑ）に必要なより高い放射能レベルにまでアップスケールするのに適しているか否かは不明のままである。従って、本発明の焦点は、標準的な前駆体、例えばメシレート及びトシレートを使用することができ、より高い収率が得られ、そしてスケールアップが実現可能であるような方法に当てられる。
【００２１】
最近では、一般に使用されるメシレート及びトシレート前駆体から出発するＦ-１８標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミンを合成するための更なる手順が下記のように記載されている：
ａ）  H. Wang他、Nuclear Medicine and Biology 38 (2011) 121-127
０．５ｍＬのＤＭＳＯ中の５ｍｇの前駆体２ａ  (２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート)を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。粗生成物をアセトニトリル/０．１Ｍ蟻酸アンモニウム（６/４）で希釈し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を集め、水で希釈し、C18カートリッジに通し、そしてエタノールで溶離し、５０分以内に１７％（減衰補正せず）４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを産出した。
【００２２】
同論文中、保護されていないメシレート前駆体の変換は次のように説明されている：
０．５ｍＬのＤＭＳＯ中の５ｍｇの保護されていないメシレート前駆体  (２-｛２-[２-(４-｛(Ｅ)-２-[４-(メチルアミノ)フェニル]ビニル｝フェノキシ)エトキシ]-エトキシ｝エチル４-メタンスルホネート)を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。粗生成物をアセトニトリル/０．１Ｍ蟻酸アンモニウム(６/４)で希釈し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を集め、水で希釈し、C18カートリッジに通し、そしてエタノールで溶離し、３０分以内に２３％（減衰補正せず）４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを産出した。
【００２３】
ｂ）  国際公開第２０１０/０７８３７０号パンフレット
２ｍＬ  ＤＭＳＯ中の１．５ｍｇの前駆体２ｂ  (２-｛２-[２-(｛５-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]ピリジン-２-イル｝オキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート)を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そして中和のために１％ＮａＯＨ溶液で希釈した。混合物を逆相カートリッジ上にローディングした。カートリッジを水（５％  ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウムを含有）で洗浄した。粗生成物をアセトニトリルによって、水＋５％  ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウム及びＨＰＬＣ溶媒を含有するリザーバ内に溶離した。準分取ＨＰＬＣによる精製後、生成物画分を水＋０．５％  ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウムを含有するリザーバ内に集めた。溶液をC18カートリッジに通し、カートリッジを水（０．５％  ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウムを含有）で洗浄し、そして最終生成物をエタノールによって、０．５％  ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウムを含む０．９％塩化ナトリウム溶液を含有するバイアル内に溶離した。
【００２４】
ｃ）  Y. Liu他、Nuclear Medicine and Biology 37 (2011) 917-925
１ｍＬ  ＤＭＳＯ中の１ｍｇの前駆体２ｂ  (２-｛２-[２-(｛５-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]ピリジン-２-イル｝オキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート)を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた(アセトニトリル中の[Ｆ-１８]テトラブチルアンモニウムフルオリドを使用する合成は劣ることが判った）。中間体をＨＣｌで脱保護し、そして１％ＮａＯＨ溶液で希釈した。混合物をOasis HLBカートリッジ上にローディングした。カートリッジを水で洗浄し、アルゴン流のもとで乾燥させ、そして生成物をエタノールによって、生理食塩水を含有するバイアル内に溶離した。この処置によって放射化学的不純物は除去されたが、しかし過剰の前駆体の加水分解に由来する非放射性副産物が最終生成物溶液中に残った。
【００２５】
４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの収率は、放射能レベル１０〜１００ｍＣｉ(３７０〜３７００ＭＢｑ)の放射能レベルにおいて５０分以内で３４％（減衰補正せず）であった。
【００２６】
４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの「ＧＭＰ遵守」の製造方法は、国際公開第２０１０/０７８３７０号パンフレット及びC.-H. Yao他, Applied Radiation and Isotopes 68 (2010) 2293-2297に開示されている。放射性標的はＤＭＳＯ中で行われ、そして４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの分解を防止するために、アスコルビン酸ナトリウムをＨＰＬＣ溶媒（４５％のアセトニトリル、０．５％(ｗ/ｖ)のアスコルビン酸ナトリウムを含有する５５％の２０ｍＭ  酢酸アンモニウム）、及び最終製剤（０．５％(ｗ/ｖ)のアスコルビン酸ナトリウム）に添加した。プロセスは最大１８．５ＧＢｑ（２５．４±７．７％、減衰補正済）の４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを提供した。放射化学的純度は９５．３±２．２％であった。
【００２７】
これまで、フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミンの放射性標識付けは、放射性フッ素化のための溶媒としてのＤＭＳＯ中で実施されている。ＤＭＳＯは特にアセトニトリルと比較した場合の親油性Ａβリガンドの溶解性に関して利点を有していることが知られている（K. Serdons他；Journal of Medicinal Chemistry, 52 (2009) 1428-1437）。
【００２８】
他方において、ＤＭＳＯは、ＲＰ−ＨＰＬＣの分解能を低下させることがよく知られている。文献の記載例では、粗生成混合物は酢酸エチルで抽出される（W. Zhang他、国際公開第２００６／０６６１０４号パンフレット）か、又はＨＰＬＣの前にＤＭＳＯを除去するために付加的な固相抽出カートリッジに通された（例えばS. R. Choi他、国際公開第２０１０/０７８３７０号パンフレット）。
【００２９】
ＤＭＳＯの他の欠点は種々のプラスチックに対する適合性が制限されていることである。従って、ＤＭＳＯは、全ての自動合成装置に使用できるわけではない。最も一般的に使用されている「カセット型」合成装置Tracerlab MX (GE, 元Coincidence)では、標準的な成形ストップコック・マニホルドから形成された使い捨て「カセット」が使用される。一方では、この概念は、最大限の安全性及び信頼性をもたらす。それというのも放射性医薬品の製造に直接に関与する全ての部分が使える状態になっているからである。次の合成の前に装置のクリーニングは必要でない。他方において、カセット材料はＤＭＳＯのような溶媒に対して耐性でない（R. Krasikova, Synthesis Modules and Automation in F-18 Labeling, (2006), Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,(編), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 289-316)。
【００３０】
米国特許出願公開第２０１０/０１１３７６３号明細書に開示されたｔｅｒｔ-アルコールの使用は、ＨＰＬＣによる精製前に（蒸発によって）溶媒が除去されることを必要とするという欠点を有している。しかしながら、放射線分解に対して感受性であることが知られている放射性標識誘導体の濃縮/乾燥は分解のリスクを含む。このことは記載のプロセスのアップスケーリングを制限する。
【００３１】
本発明によって解決されるべき問題点は、Ｆ-１８標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニル誘導体を製造するための強固で信頼性高い方法であって：
−  放射性トレーサの高い収率をもたらし、
−  放射性及び非放射性副産物から放射性トレーサを精製するのを可能にし、
−  非カセット型モジュール(例えばEckert&Ziegler Modular-Lab, GE Tracerlab FX, Raytest SynChrom)において使用することができ、
−  カセット型モジュール(例えばGE Tracerlab MX, GE Fastlab, IBA Synthera, Eckert&Ziegler Modular-Lab PharmTracer)において使用することができ、
−  GE Tracerlab MX, IBA Syntheraのようなモジュールのために使用される使い捨てカセットのプラスチック部分、弁、及び管に対して適合性を有し、
−  広い放射能範囲内で放射性トレーサの高い収率をもたらし、
−  ＨＰＬＣ精製前に付加的な製造工程、例えば抽出、又は固相抽出を必要としない
方法を提供することであった。
【００３２】
Ｆ-１８標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニル誘導体の合成がＤＭＳＯ中で行われるべきことを示す文献の報告にもかかわらず、本発明において記載されているようなアセトニトリルを用いたプロセスが、上記問題点を解決することが判った。文献からの結果を上回る優れた放射化学的収率が得られ、そして副産物からのＦ-１８トレーサの分離の改善が実証される。加えて、本明細書中に記載されたプロセスを標準的な非カセット型モジュール、並びに標準的な成形ストップコック・マニホルドを使用するカセット型モジュール（例えばTracerlab MX)において用いることもできる。
【００３３】
本明細書中に開示されたプロセスは、以前に記載されたプロセスよりもシンプルであり、液−液抽出（W. Zhang他、国際公開第２００６／０６６１０４号パンフレット）も、固相抽出（例えばS. R. Choi他、国際公開第２０１０/０７８３７０号パンフレット）も、蒸発も、精製（例えばＨＰＬＣ）前に必要とされない。シンプルになったこのプロセスは、損失のリスク（抽出又は固相抽出中）、又は濃縮中（固相抽出中又は蒸発中）の放射線分解による分解のリスクを低減する。さらに、プロセス工程数が少なくなることは、製造時間全体の短縮にも貢献する。
【００３４】
加えて、本発明の方法は、以前に記載された方法（例えばZhang他、国際公開第２００６／０６６１０４号パンフレット、Choi他、国際公開第２０１０/０７８３７０号パンフレット）、すなわちアップスケーリングが制限され、特に放射能レベルが高いほど収率が低くなる（例８、図９）方法とは対照的に広い放射能範囲内で働く、確実に高い収率のＦ-１８トレーサを提供する。本発明の方法はまた、最近記載された米国特許出願公開第２０１０/０１１３７６３号明細書の方法（例９、図１０）と比較して高い収率及び低い結果偏差を伴う結果をもたらす。
【発明の概要】
【００３５】
発明の概要
・本発明は、式Ｉの放射性標識化合物、及びその無機又は有機酸の好適な塩、水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びそのプロドラッグ、及び任意には医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤の製造方法を提供する。
この方法は：
−  式ＩＩの化合物を放射性フッ素化し、
−  任意には保護基を切断し、
−  式Ｉの化合物を精製して製剤する
工程を含む。
【００３６】
【化４】
0005869561.tif 000005
【００３７】
・本発明は、式Ｉの放射性標識化合物、及びその無機又は有機酸の好適な塩、水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びそのプロドラッグ、及び任意には医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤を含む組成物を提供する。
【００３８】
・本発明はまた、本明細書中に記載された方法によって放射性医薬品製剤を調製するためのキットであって、前記キットは所定量の式ＩＩの化合物を含む密封バイアルを含む、キットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、Tracerlab FXNの設定（tracerlab ソフトウェアから採用）を示す図である。
【図２】図２は、ＤＭＳＯ中の合成の分取ＨＰＬＣクロマトグラム（上：放射能、下：ＵＶ２５４ｎｍ）である。
【図３】図３は、アセトニトリル中の合成の分取ＨＰＬＣクロマトグラム（上：放射能、下：ＵＶ２５４ｎｍ）である。
【図４】図４は、ＤＭＳＯ中の合成の分取ＨＰＬＣクロマトグラム（上：放射能、下：ＵＶ２５４ｎｍ）である。
【図５】図５は、アセトニトリル中の合成の分取ＨＰＬＣクロマトグラム（上：放射能、下：ＵＶ２５４ｎｍ）である。
【図６】図６は、４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成のためのTracerlab FXNの設定（コインシデンスＦＤＧソフトウェアから採用）を示す図である。
【図７ａ】図７ａは、「精製カートリッジ」に通す前のＭＸ合成粗生成物の分析ＨＰＬＣである（試料は反応器から取り出された）；ａ：放射能；ｂ：ＵＶシグナル３２０ｎｍ。
【図７ｂ】図７ｂは、「精製カートリッジ」に通す前のＭＸ合成粗生成物の分析ＨＰＬＣである（試料は反応器から取り出された）；ａ：放射能；ｂ：ＵＶシグナル３２０ｎｍ。
【図８】図８は、ＭＸ合成及びカートリッジに基づく精製の後の４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの分析ＨＰＬＣである；ａ：放射能；ｂ：ＵＶシグナル３２０ｎｍ。
【図９】図９は、新しい方法（ＭｅＣＮ）の結果と以前に記載された方法１（ＤＭＳＯ）の結果との比較である。
【図１０】図１０は、新しい方法（ＭｅＣＮ）の結果と以前に記載された方法２（ｔｅｒｔ-アミルアルコール）の結果との比較である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
発明の説明
第１態様において、本発明は、式Ｉの化合物
【００４１】
【化５】
0005869561.tif 000006
【００４２】
を製造する方法であって、
工程１：式ＩＩの化合物をＦ-１８フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、Ｒ＝Ｈの場合には式Ｉの化合物を得、又はＲ＝ＰＧの場合には式ＩＩＩの化合物を得、
【００４３】
【化６】
0005869561.tif 000007
【００４４】
工程２：Ｒ＝ＰＧの場合には、保護基ＰＧを切断することにより式Ｉの化合物を得、
工程３：式Ｉの化合物を精製して製剤する
工程を含む、方法に関し、
式中：
ｎ＝１〜６、好ましくは２〜４、より好ましくは３である。
【００４５】
Ｘは
ａ)  ＣＨ、
ｂ)  Ｎ
を含む群から選択される。
１つの好ましい実施態様ではＸ＝ＣＨである。
別の好ましい実施態様ではＸ＝Ｎである。
【００４６】
Ｒは
ａ)  Ｈ、
ｂ)  ＰＧ
を含む群から選択される。
【００４７】
ＰＧは「アミン保護基」である。
【００４８】
好ましい実施態様ではＰＧは、
ａ)  Ｂｏｃ、
ｂ)  トリチル、及び
ｃ)  ４-メトキシトリチル
を含む群から選択される。
【００４９】
より好ましい実施態様の場合、ＲはＨである。
別のより好ましい実施態様の場合、ＲはＢｏｃである。
【００５０】
ＬＧは離脱基である。
好ましい実施態様の場合、ＬＧは、
ａ)  ハロゲン、及び
ｂ)  スルホニルオキシ
を含む群から選択される。
【００５１】
ハロゲンはクロロ、ブロモ、又はヨードである。好ましくは、ハロゲンはブロモ又はクロロである。
【００５２】
好ましい実施態様の場合、ＬＧのフッ素原子数は０〜３である。
【００５３】
好ましい実施態様の場合、スルホニルオキシは、メタンスルホニルオキシ、ｐ-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオルメチルスルホニルオキシ、４-シアノフェニルスルホニルオキシ、４-ブロモフェニルスルホニルオキシ、４-ニトロフェニルスルホニルオキシ、２-ニトロフェニルスルホニルオキシ、４-イソプロピルフェニルスルホニルオキシ、２，４，６-トリイソプロピルフェニルスルホニルオキシ、２，４，６-トリメチルフェニルスルホニルオキシ、４-ｔｅｒｔ-ブチルフェニルスルホニルオキシ、４-アダマンチルフェニルスルホニルオキシ、及び４-メトキシフェニルスルホニルオキシから成る群から選択される。
【００５４】
より好ましい実施態様の場合、スルホニルオキシは、
ａ)  メタンスルホニルオキシ、
ｂ)  ｐ-トルエンスルホニルオキシ、
ｃ)  (４-ニトロフェニル)スルホニルオキシ、
ｄ)  (４-ブロモフェニル)スルホニルオキシ
を含む群から選択される。
【００５５】
さらにより好ましい実施態様の場合、ＬＧはメタンスルホニルオキシである。
別のさらにより好ましい実施態様の場合、ＬＧはｐ-トルエンスルホニルオキシである。
【００５６】
好ましい式Ｉの化合物は：
【００５７】
【化７】
0005869561.tif 000008
【００５８】
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン
である。
【００５９】
別の好ましい式Ｉの化合物は：
【００６０】
【化８】
0005869561.tif 000009
【００６１】
４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン
である。
【００６２】
好ましい式ＩＩの化合物は：
【００６３】
【化９】
0005869561.tif 000010
【００６４】
２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート
である。
【００６５】
別の好ましい式ＩＩの化合物は：
【００６６】
【化１０】
0005869561.tif 000011
【００６７】
２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチル４-メチルベンゼンスルホネート
である。
【００６８】
別の好ましい式ＩＩの化合物は：
【００６９】
【化１１】
0005869561.tif 000012
【００７０】
２-｛２-[２-(４-｛(Ｅ)-２-[４-(メチルアミノ)フェニル]ビニル｝フェノキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート
である。
【００７１】
別の好ましい式ＩＩの化合物は：
【００７２】
【化１２】
0005869561.tif 000013
【００７３】
２-｛２-[２-(４-｛(Ｅ)-２-[４-(メチルアミノ)フェニル]ビニル｝フェノキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート
である。
【００７４】
別の好ましい式ＩＩの化合物は：
【００７５】
【化１３】
0005869561.tif 000014
【００７６】
２-｛２-[２-(｛５-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝ビニル]ピリジン-２-イル｝オキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート
である。
【００７７】
工程１は式Ｉの化合物（Ｒ＝Ｈの場合）又は式ＩＩＩの化合物（Ｒ＝ＰＧの場合）を得るための、式ＩＩの化合物からの直接的な[Ｆ-１８]フルオロ標識反応を含む。
この放射性標識付け法は、式ＩＩＩの化合物を得るための式ＩＩの化合物とＦ-１８フッ素化剤との反応工程を含む。好ましい実施態様の場合、[Ｆ-１８]フルオリド誘導体は４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ[８．８．８］−ヘキサコサンＫ[Ｆ-１８]Ｆ（Ｋ[Ｆ-１８]Ｆのクラウンエーテル塩）、Ｋ[Ｆ-１８]Ｆ、Ｈ[Ｆ-１８]Ｆ、ＫＨ[Ｆ-１８]Ｆ2、Ｃｓ[Ｆ-１８]Ｆ、Ｎａ[Ｆ-１８]Ｆ、又は[Ｆ-１８]Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩（例えば[Ｆ-１８]テトラブチルアンモニウムフルオリド）である。より好ましくは、フッ素化剤はＫ[Ｆ-１８]Ｆ、Ｈ[Ｆ-１８]Ｆ、[Ｆ-１８]テトラアルキルアンモニウムフルオリド、Ｃｓ[Ｆ-１８]Ｆ、又はＫＨ[Ｆ-１８]Ｆ2、最も好ましくは、Ｋ[Ｆ-１８]、Ｃｓ[Ｆ-１８]Ｆ、又は[Ｆ-１８]テトラブチルアンモニウムフルオリドである。さらにより好ましいＦ-１８フッ素化剤は、好ましくは、[Ｆ-１８]フルオリドと、クリプトフィクスと、炭酸カリウムとから生成されたクリプトフィクス(kryptofix)/カリウム[Ｆ-１８]フルオリドである。
【００７８】
放射性フッ素化反応は、アセトニトリル中、又は当業者によく知られているアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われる。加えて、このような反応には、水及び／又はアルコールが補助溶媒として関与することができる。放射性フッ素化反応は６０分未満にわたって行われる。好ましい反応時間は３０分未満である。更なる好ましい反応時間は１５分未満である。このような放射性フッ素化のこのような条件及びその他の条件は当業者に知られている（Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,(編), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 15-50)。
【００７９】
好ましい実施態様の場合、式ＩＩの化合物の放射性フッ素化は、アセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われ、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも５０％、より好ましくは７０％、さらにより好ましくは９０％である。
【００８０】
好ましい実施態様の場合、式ＩＩの化合物の放射性フッ素化は、アセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われ、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％である。
【００８１】
好ましくは、放射性フッ素化は、アセトニトリル中、又はアセトニトリル/補助溶媒混合物中の式ＩＩの化合物の溶液によって行われ、その溶液の体積は１００μＬ〜５０００μＬ、好ましくは２５０μＬ〜３０００μＬ、より好ましくは５００μＬ〜２０００μＬである。
【００８２】
１つの実施態様では、７．５〜７５μｍｏｌ、好ましくは１０〜５０μｍｏｌ、より好ましくは１０〜３０μｍｏｌ、さらにより好ましくは１２〜２５μｍｏｌ、そしてさらにより好ましくは１３〜２５μｍｏｌの式ＩＩの化合物を工程１において使用する。
【００８３】
別の実施態様では、７．５μｍｏｌ超、好ましくは１０μｍｏｌ超、より好ましくは１２μｍｏｌ超、そしてさらにより好ましくは１３μｍｏｌ超の式ＩＩの化合物を工程１において使用する。
【００８４】
別の実施態様の場合、５ｍｇ超、好ましくは６ｍｇ超、そしてより好ましくは７ｍｇ超の式ＩＩの化合物を工程１において使用する。別の実施態様の場合、７ｍｇの式ＩＩの化合物を工程１において使用する。別の実施態様の場合、８ｍｇの式ＩＩの化合物を工程１において使用する。
【００８５】
他の実施態様の場合、１．５〜５０μｍｏｌ/ｍＬ、好ましくは５〜２５μｍｏｌ/ｍＬ、より好ましくは７〜２０μｍｏｌ/ｍＬの、アセトニトリル中又はアセトニトリル/補助溶媒混合物中の式ＩＩの化合物の溶液を工程１において使用する。
【００８６】
任意には、Ｒ＝ＰＧの場合、工程２は、式ＩＩＩの化合物を脱保護することにより式Ｉの化合物を得る。反応条件は当業者に知られているか又は明らかである。これらは、例えばテキストGreene及びWuts, Protecting groups in Organic Synthesis, 第3版、第494-653頁（参照することによりここに含まれる）に記載されているものから選択される。好ましい反応条件は、酸の添加及び０℃〜１８０℃での攪拌；塩基の添加及び０℃〜１８０℃での加熱；又はこれらの組み合わせである。
【００８７】
好ましくは、工程１及び工程２は同じ反応容器内で実施される。
【００８８】
工程３は式Ｉの化合物の精製及び製剤を含む。放射性トレーサの精製法は当業者にはよく知られており、ＨＰＬＣ法並びに固相抽出法を含む。
【００８９】
１つの実施態様では、粗生成混合物はＨＰＬＣによって精製され、そして収集された製品画分をさらに固相カートリッジに通すことにより、ＨＰＬＣ溶媒（例えばアセトニトリル）を除去し、そして注射用製剤の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００９０】
他の実施態様の場合、粗生成混合物をＨＰＬＣによって精製し、この場合ＨＰＬＣ溶媒混合物（例えばエタノールと水性緩衝剤との混合物）は、式Ｉの化合物の注射用製剤の一部であってよい。収集された生成物画分は製剤の他の部分で希釈するか又は製剤の他の部分と混合することができる。
【００９１】
他の実施態様の場合、粗生成混合物は固相カートリッジによって調製される。
【００９２】
好ましい実施態様の場合、式Ｉの化合物の製造方法は、自動合成を可能にするモジュール（概説：Krasikova, Synthesis Modules and Automation in F-18 Labeling, (2006), Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,(編), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 289-316)を使用することによって、式Ｉの化合物の製造方法が実施される。より好ましくは、方法はワンポット・モジュールを使用することによって実施される。さらにより好ましくは、方法は一般に知られている非カセット型モジュール（例えばEckert&Ziegler Modular-Lab, GE Tracerlab FX, Raytest SynChrom）及びカセット型モジュール（例えばGE Tracerlab MX, GE Fastlab, IBA Synthera, Eckert&Ziegler Modular-Lab PharmTracer）において実施され、任意には更なる設備、例えばＨＰＬＣ又はディスペンシング装置のような更なる設備が前記モジュールに取り付けられる。
【００９３】
第２態様において、本発明は、式Ｉの化合物を製造するための全自動式及び遠隔制御式の方法に関し、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、及び工程１，２及び３は上記の通りである。
【００９４】
好ましい実施態様の場合、この方法は、ヒトへの投与（注射）用の式Ｉ製剤を提供する、ＧＭＰガイドラインを遵守する全自動プロセスである。
【００９５】
第３態様において、本発明は、式Ｉの化合物の医薬組成物を製造するためのキットに関する。
【００９６】
１実施態様の場合、所定量の式ＩＩの化合物を含有する密封バイアルと、式ＩＩの化合物を溶解するためのアセトニトリル、又はアセトニトリル及び補助溶媒を含む密封バイアルとを含む。
【００９７】
好ましい実施態様の場合、式ＩＩの化合物はアセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中に溶解され、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも５０％、より好ましくは７０％、さらにより好ましくは９０％である。
【００９８】
好ましくは、キットは１．５〜７５μｍｏｌ、好ましくは７．５〜５０μｍｏｌ、より好ましくは１０〜３０μｍｏｌ、さらにより好ましくは１２〜２５μｍｏｌ、そしてさらにより好ましくは１３〜２５μｍｏｌの式ＩＩの化合物を含有する。
【００９９】
別の実施態様の場合、キットは７．５μｍｏｌ超、好ましくは１０μｍｏｌ超、より好ましくは１２μｍｏｌ超、そしてさらにより好ましくは１３μｍｏｌ超の式ＩＩの化合物を含有する。
【０１００】
別の実施態様の場合、キットは５ｍｇ超、好ましくは６ｍｇ超、そしてより好ましくは７ｍｇ超の式ＩＩの化合物を含有する。
【０１０１】
別の実施態様の場合、キットは７ｍｇの式ＩＩの化合物を含有する。
別の実施態様の場合、キットは８ｍｇの式ＩＩの化合物を含有する。
【０１０２】
任意には、キットは式ＩＩの化合物をアセトニトリル、又はアセトニトリル及び補助溶媒の溶液中で提供する。好ましい実施態様では、式ＩＩの化合物はアセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中に溶解され、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも５０％、より好ましくは７０％、さらにより好ましくは９０％である。
【０１０３】
任意には、キットは式ＩＩの化合物をアセトニトリル、又はアセトニトリル及び補助溶媒の溶液中で提供する。好ましい実施態様では、式ＩＩの化合物はアセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中に溶解され、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％である。
【０１０４】
任意には、キットは式Ｉの化合物を製造するための更なる成分、例えば固相抽出カートリッジ、フッ素化のための試薬（上記）、脱保護基を切断するための試薬、精製のための溶媒又は溶媒混合物、製剤のための溶媒及び賦形剤を含有している。
【０１０５】
１つの実施態様において、キットは、「カセット型モジュール」（例えばGE Tracerlab MX, 又はIBA Synthera）のためのプラットフォーム（例えばカセット）を含有する。
【０１０６】
定義
本発明との関連において、好ましい塩は、本発明による化合物の医薬的に好適な塩である。本発明はまた、それ自体は医薬用途に適していないがしかし例えば本発明による化合物を分離又は精製するために使用することができる塩を含む。
【０１０７】
本発明による化合物の医薬的に好適な塩は、鉱物酸、カルボン酸、及びスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、及び安息香酸の塩を含む。
【０１０８】
本発明による化合物の医薬的に好適な塩はまた、習慣的な塩基の塩、例えば一例及び好ましいものを挙げるならばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩）、アンモニア又は炭素原子数１〜１６の有機アミン、例えば一例及び好ましいものを挙げるならばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、及びＮ-メチルピペリジンから誘導されたアンモニウム塩を含む。
【０１０９】
ハロゲン又はハロという用語はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩを意味する。
【０１１０】
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「アミン保護基」という用語は当業者に知られているか又は明らかであり、これは例えば保護基のクラス、つまりカルバメート、アミド、イミド、Ｎ-アルキルアミン、Ｎ-アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、Ｎ-Ｐ保護基、Ｎ-スルフェニル、Ｎ-スルホニル、及びＮ-シリルから選択され、そして例えばテキストGreene及びWuts, Protecting groups in Organic Synthesis, 第3版、第494-653頁（参照することによりここに含まれる）に記載されているものから選択される。アミン保護基は好ましくはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ-メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９-フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ-メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４-ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ-メトキシフェニル（ＰＭＰ）であり、保護されるアミノ基は１，３-ジオキソ-１，３-ジヒドロ-２Ｈ-イソインドル-２-イル（フタルイミド）又はアジド基である。
【０１１１】
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「離脱基」という用語は当業者に知られているか又は明らかであり、原子又は原子団を求核剤によって化学物質から取り外し得ることを意味する。例えばSynthesis (1982), p.85-125, table 2 (p.86; (このtable 2の最後の記入内容は「ｎ-Ｃ4Ｈ9Ｓ(Ｏ)2-Ｏ-ノナフレート」を「ｎ-Ｃ4Ｆ9Ｓ(Ｏ)2-Ｏ-ノナフレート」と補正する必要がある)、Carey 及びSundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, table 5.8；又はNetscher, Recent Res. Dev. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1,2,10及び15その他、 (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,(編), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 15-50, scheme 4 pp 25, scheme 5pp 28, table 4 pp 30, Fig. 7 pp33に明示）に例が記載されている。
【０１１２】
スルホニルオキシという用語は、-Ｏ-Ｓ(Ｏ)2-Ｑを意味し、Ｑは任意に置換型のアリール又は任意に置換型のアルキルである。
【０１１３】
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「アルキル」という用語は、Ｃ1-Ｃ10直鎖又は分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシル又はアダマンチルを意味する。好ましくは、アルキルはＣ1-Ｃ6直鎖又は分枝アルキル、或いはＣ7-Ｃ10直鎖又は分枝アルキルである。低級アルキルはＣ1-Ｃ6直鎖又は分枝アルキルである。
【０１１４】
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「アリール」という用語は、環部分内炭素数が６〜１０の単環式又は二環式芳香族基、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルを意味する。
【０１１５】
「置換された（置換型）」という用語が使用されるときにはいつでも、「置換型」を用いた表現で示される原子上の１つ又は２つ以上の水素が、それぞれの原子の正規の価数を超えないことを条件として、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、及びＯ-アルキルを含む群からの１つ又は複数の部分によって置き換えられていること、そしてその置換の結果、化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有効純度までの単離を乗り切るのに十分に強固である化合物をもたらすことを意味する。
【０１１６】
特記しない限り、本発明の式の化合物自体、並びにその任意の医薬組成物に言及する場合、本発明は水和物、塩、及び錯体の全てを含む。
【０１１７】
「Ｆ-１８」はフッ素同位体18Ｆを意味する。「Ｆ-１９」はフッ素同位体19Ｆを意味する。
【実施例】
【０１１８】
放射化学的純度及び化学的純度の割り出し
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン及び４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの放射化学的純度及び化学的純度を、分析ＨＰＬＣ（カラム：Atlantis T3; １５０×４．６ｍｍ、３μｍ、Waters; 溶媒Ａ：５ｍＭ  Ｋ2ＨＰＯ4  ｐＨ２．２；溶媒Ｂ：アセトニトリル；流量：２ｍＬ/分、勾配：０．００分  ４０％  Ｂ、０：００−０５：５０分  ４０−９０％  Ｂ、０．５：５０−０５：６０分  ９０−４０％  Ｂ、０５：６０−０９：００分  ４０％  Ｂ）によって割り出した。
【０１１９】
−  ４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの保持時間は、品質管理のために使用されるＨＰＬＣシステムに応じて３．５０〜３．９５分である。異なる設備（例えば管）に起因して、異なるＨＰＬＣシステム間で保持時間の差異が観察される。４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの同一性は、非放射性基準４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１９]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンと共注入することによって証明された。
【０１２０】
−  ４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの保持時間は、３．４７分である。４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの同一性は、非放射性基準４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１９]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンとの共溶離によって証明された。
【０１２１】
実施例１  放射性フッ素化のための溶媒としてアセトニトリル対ＤＭＳＯを使用した、GE Tracerlab FXNにおける４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの放射性合成の比較
【０１２２】
【化１４】
0005869561.tif 000015
【０１２３】
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成を、フッ素化のための溶媒としてアセトニトリル又はＤＭＳＯを使用して、Tracerlab FXN合成装置(図１)において実施した。合成装置の設定及び結果を表１に要約する。
【０１２４】
ＱＭＡカートリッジ（Ｃ１、図１）上にフッ化物を捕捉した。活量を（「Ｖ１」の）炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。（「Ｖ２」の）アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。（「Ｖ３」の）前駆体２ａの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で８分間にわたって加熱した。６０℃まで冷却した後、（「Ｖ４」の）ＨＣｌ/アセトニトリル混合物を添加し、そして１１０℃で４分間にわたって溶液を加熱した。
【０１２５】
準分取ＨＰＬＣ前のＤＭＳＯを除去するために、ＤＭＳＯ標識付けの粗生成物を「ミックス-バイアル」の水で希釈し、続いてC18 lightカートリッジ（Ｃ２、図１）に通した。カートリッジを「Ｖ５」の水で「ミックス-バイアル」内へ洗い流し、続いて注入弁を通して廃棄物用瓶内へ取り除いた。粗生成物を「Ｖ６」のアセトニトリルで「ミックス-バイアル」内に溶離し、「Ｖ７」の蟻酸アンモニウム溶液で希釈した。混合物を準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を、３０ｍＬ水を含有する「フラスコ」内に収集し、溶液をtC18 plus カートリッジ（Ｃ３）に通した。カートリッジを「Ｖ９」の水中２０％のエタノールで洗浄し、そして（リン酸緩衝剤、ＰＥＧ４００及びアスコルビン酸から成る）８．５ｍＬ製剤ベースを含有する生成物バイアル内に、４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを１．５ｍＬエタノールで溶離した。
【０１２６】
対照的に、フッ素化のための溶媒としてアセトニトリルを使用する場合には、C18カートリッジ（Ｃ２、図１）は必要とならないことが判った。溶媒/試薬は「Ｖ５」及び「Ｖ７」内に充填されなかった。粗生成混合物を「Ｖ６」の１ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ及び２ｍＬの蟻酸アンモニウム（０．１Ｍ）で希釈し、次いでＨＰＬＣバイアル「ミックス-バイアル」に直接に移した。
【０１２７】
１ｍＬのＤＭＳＯ中に７ｍｇの２ａを使用したプロセスが３８％（減衰補正せず）の４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンをもたらすのと比較して、１ｍＬのアセトニトリル中に７ｍｇの２ａを使用すると、より高い放射化学的収率５０％（減衰補正せず）を得た。
【０１２８】
【表１】
0005869561.tif 000016
【０１２９】
ＤＭＳＯの代わりにアセトニトリルを使用するプロセスの付加的な利点は、準分取ＨＰＬＣのパターンである。付加的なC18カートリッジにもかかわらず、残留ＤＭＳＯは広幅の生成物ピーク(図２）をもたらすのに対して、アセトニトリルを使用したプロセスはシャープなピークをもたらすとともに、同じ準分取ＨＰＬＣカラムにおける非放射性副生成物からの分離を改善する(図３）。
【０１３０】
実施例２  放射性フッ素化のための溶媒としてアセトニトリル対ＤＭＳＯを使用した、GE Tracerlab FXNにおける４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成の比較
【０１３１】
【化１５】
0005869561.tif 000017
【０１３２】
４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成を、フッ素化のための溶媒としてアセトニトリル又はＤＭＳＯを使用して、Tracerlab FXN合成装置(図１）において実施した。合成装置の設定及び結果を表２に要約する。
【０１３３】
ＱＭＡカートリッジ（Ｃ１、図１）上にフッ化物を捕捉した。活量を（「Ｖ１」の）炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。（「Ｖ２」の）アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。（「Ｖ３」の）２ｂ溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で８分間にわたって加熱した。６０℃まで冷却した後、（「Ｖ４」の）ＨＣｌ/アセトニトリル混合物を添加し、そして１１０℃で４分間にわたって溶液を加熱した。
【０１３４】
準分取ＨＰＬＣ前のＤＭＳＯを除去するために、ＤＭＳＯ標識付けの粗生成物を「ミックス-バイアル」の水で希釈し、続いてC18 lightカートリッジ（Ｃ２、図１）に通した。カートリッジを「Ｖ５」の水で「ミックス-バイアル」内へ洗い流し、続いて注入弁を通して廃棄物用瓶内へ取り除いた。粗生成物を「Ｖ６」のアセトニトリルで「ミックス-バイアル」内に溶離し、「Ｖ７」の蟻酸アンモニウム溶液で希釈した。混合物を準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を、３０ｍＬ水を含有する「フラスコ」内に収集し、溶液をtC18 plus カートリッジ（Ｃ３）に通した。カートリッジを「Ｖ９」の水中２０％のエタノールで洗浄し、そして（リン酸緩衝剤、ＰＥＧ４００及びアスコルビン酸から成る）８．５ｍＬ製剤ベースを含有する生成物バイアル内に、４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを１．５ｍＬエタノールで溶離した。
【０１３５】
対照的に、フッ素化のための溶媒としてアセトニトリルを使用する場合には、C18カートリッジ（Ｃ２、図１）は必要とならないことが判った。溶媒/試薬は「Ｖ５」及び「Ｖ７」内に充填されなかった。粗生成混合物を「Ｖ６」の１ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ及び２ｍＬの蟻酸アンモニウム（０．１Ｍ）で希釈し、次いでＨＰＬＣバイアル「ミックス-バイアル」に直接に移した。
【０１３６】
１ｍＬのＤＭＳＯ中に７ｍｇの２ｂを使用したプロセスが３４％（減衰補正せず）の４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンをもたらすのと比較して、１ｍＬのアセトニトリル中に７ｍｇの２ｂを使用すると、より高い放射化学的収率４４％（減衰補正せず）を得た。
【０１３７】
【表２】
0005869561.tif 000018
【０１３８】
加えて、ＤＭＳＯの代わりにアセトニトリルを使用するプロセスの付加的な利点は、準分取ＨＰＬＣのパターンである。付加的なC18カートリッジにもかかわらず、残留ＤＭＳＯは広幅の生成物ピーク(図４）をもたらすのに対して、アセトニトリルを使用したプロセスはシャープなピークをもたらすとともに、同じ準分取ＨＰＬＣカラムにおける非放射性副生成物からの分離を改善する(図５）。
【０１３９】
実施例３  GE Tracerlab MXにおける４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成及び精製
【０１４０】
【化１６】
0005869561.tif 000019
【０１４１】
Tracerlab MXにおける４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成及び精製のために、キットを組み立てた（表３）。
【０１４２】
【表３】
0005869561.tif 000020
【０１４３】
ＭＸモジュール上のカセットの設定は図６に示されている。「青キャップ・バイアル」の約１．８ｍＬのアセトニトリルを使用した合成シーケンス中、前駆体２ｃを「赤キャップ・バイアル」内で溶解した。フッ化物（２．４ＧＢｑ）をＭＸモジュールに移し、ＱＭＡカートリッジ上で捕捉した。活量を「溶離剤バイアル」の炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)混合物で反応容器内に溶離した。共沸乾燥（加熱、真空、窒素流、及び「青キャップ・バイアル」のアセトニトリルの添加）後、アセトニトリル中の２ｃの溶液を「赤キャップ・バイアル」から反応器内に移した。結果として生じた混合物を１２０℃で１０分間にわたって加熱した。ＨＣｌを、シリンジを介して「緑キャップ・バイアル」から反応器内へ移した。混合物を１１０℃で５分間にわたって加熱した。脱保護中、左シリンジによって、「溶媒バッグ１」の溶媒混合物１を「精製カートリッジ」に通してフラッシングした。粗生成混合物を「２ｍＬシリング」の水酸化ナトリウム/緩衝剤混合物と混合し、そして「溶媒バッグ１」の溶媒１で希釈した。希釈した粗生成混合物を「精製カートリッジ」に通した。非放射性副産物を除去するために、「溶媒バッグ１」の溶媒１を左シリンジ内に満たし、「精製カートリッジ」に通して廃棄物瓶内へフラッシングした。この手順を６回繰り返した。「溶媒バッグ２」の溶媒２を右シリンジ内に満たし、そして左シリンジへ移した。溶媒２を左シリンジによって「精製カートリッジ」に通してフラッシングした。第１画分を廃棄物瓶に進ませておくが、しかし７．５ｍＬの画分を右シリンジ内に自動的に収集した。最後に、生成物画分を（製剤ベース１及び製材ベース２で予め満たされた）生成物バイアルへ移した。７７０  ＭＢｑ（３２％、減衰補正せず）の４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを全製造時間５８分で得た。カートリッジに基づく調製は、準調製ＨＰＬＣによって得られた純度と同様の、放射化学的及び化学的な純粋生成物を提供した（図７、図８）。
【０１４４】
実施例４  ２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-(メチル)アミノ]フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネートの放射性標識付け
【０１４５】
【化１７】
0005869561.tif 000021
【０１４６】
２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチル４-メチルベンゼンスルホネート（２ｃ）の合成
０℃のジクロロメタン（１２ｍＬ）中１．０ｇのｔｅｒｔ-ブチル｛４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]フェニル｝メチルカルバメート（４）の溶液に、４-ジメチルアミノピリジン（２６．７ｍｇ）及びトリエチルアミン（２２５μＬ）を添加した。ジクロロメタン（１３．５ｍＬ）中ｐ-トルエンスルホニルクロリド（４１７ｍｇ）の溶液を０℃で添加した。結果として生じた混合物を一晩にわたって室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン中０〜８０％の酢酸エチル）によって精製した。８５０ｍｇの２ｃを無色固形物として得た。
【０１４７】
【化１８】
0005869561.tif 000022
【０１４８】
２-｛２-[２-(４-｛(Ｅ)-２-[４-(メチルアミノ)フェニル]ビニル｝フェノキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネートの合成
ａ）  ２-｛２-[２-(４-｛(Ｅ)-２-[４-(メチルアミノ)フェニル]ビニル｝フェノキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート（２ｄ）
２００ｍｇの２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチル４-メチルベンゼンスルホネート（２ｃ）を２．５ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。２５０μＬのトリフルオロ酢酸を添加し、そして混合物を室温で４時間にわたって攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、炭酸ナトリウム溶液（１０％、２×２ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン中１２〜１００％の酢酸エチル）によって精製した。８４ｍｇの２ｄを明赤色固形物として得た。
【０１４９】
【化１９】
0005869561.tif 000023
【０１５０】
ｂ）  ２-｛２-[２-(４-｛(Ｅ)-２-[４-(メチルアミノ)フェニル]ビニル｝フェノキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネートヒドロクロリド（２ｅ）
２００ｍｇの２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチル４-メチルベンゼンスルホネート（２ｃ）をジエチルエーテル中のＨＣｌの２Ｍ溶液中に溶解した。混合物を７２時間にわたって室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテルを添加し、析出物を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。１６０ｍｇの２ｅを淡黄色固形物として得た。
【０１５１】
【化２０】
0005869561.tif 000024
【０１５２】
ｃ）  ２-｛２-[２-(４-｛(Ｅ)-２-[４-(メチルアミノ)フェニル]ビニル｝フェノキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネートトリフルオロアセテート（２ｆ）
２００ｍｇの２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチル４-メチルベンゼンスルホネート（２ｃ）を２．５ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。２５２μＬのトリフルオロ酢酸を添加し、そして混合物を室温で５時間にわたって攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をヘキサン及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。８４ｍｇの２ｆを淡褐色固形物として得た。
【０１５３】
【化２１】
0005869561.tif 000025
【０１５４】
２-｛２-[２-(４-｛(Ｅ)-２-[４-(メチルアミノ)フェニル]ビニル｝フェノキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート（２ｄ，２ｅ，２ｆ）の放射性標識付け
【０１５５】
【化２２】
0005869561.tif 000026
炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)、水酸化テトラブチルアンモニウム又は重炭酸テトラブチルアンモニウムを試薬として使用して、放射性標識付けを実施した。
ａ）  炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)による放射性標識付け
ＱＭＡカートリッジ上に[Ｆ-１８]フルオリドを捕捉した。７．５ｍｇのクリプトフィクスの溶液、１４２５μＬのアセトニトリル及び７５μＬの水中の１ｍｇの炭酸カリウムを使用して、活量を溶離した。静かな窒素流下で１２０℃で混合物を乾燥させた。
１ｍＬのアセトニトリルの添加後に、乾燥を繰り返した。１ｍｇのアセトニトリル中の前駆体（５．０ｍｇの２ｄ又は５．３６ｍｇの２ｅ、又は６．１１ｍｇの２ｆ）を添加し、そして混合物を１５分間にわたって１２０℃で加熱した。フッ化物取り込み率をラジオＴＬＣ（シリカ、エチル、アセテート）によって測定した。結果を表４に要約した。
【０１５６】
ｂ）  水酸化テトラブチルアンモニウムによる放射性標識付け
ＱＭＡカートリッジ上に[Ｆ-１８]フルオリドを捕捉した。３００μＬのほぼ４％のｎ-Ｂｕ4ＯＨと６００μＬのアセトニトリルとの混合物を使用して、活量を溶離した。静かな窒素流下で１２０℃で混合物を乾燥させた。１ｍＬのアセトニトリルの添加後に、乾燥を繰り返した。
【０１５７】
１ｍｇのアセトニトリル中の前駆体（５．０ｍｇの２ｄ又は５．３６ｍｇの２ｅ、又は６．１１ｍｇの２ｆ）を添加し、そして混合物を１５分間にわたって１２０℃で加熱した。フッ化物取り込み率をラジオＴＬＣ（シリカ、エチル、アセテート）によって測定した。結果を表４に要約した。
【０１５８】
ｃ）  重炭酸テトラブチルアンモニウムによる放射性標識付け
ＱＭＡカートリッジ上に[Ｆ-１８]フルオリドを捕捉した。３００μＬのほぼ４％のｎ-Ｂｕ4ＮＨＣＯ3（４％  ｎ-Ｂｕ4ＯＨの水溶液を二酸化炭素で飽和させた）と６００μＬのアセトニトリルとの混合物を使用して、活量を溶離した。静かな窒素流下で１２０℃で混合物を乾燥させた。１ｍＬのアセトニトリルの添加後に、乾燥を繰り返した。
【０１５９】
１ｍｇのアセトニトリル中の前駆体（５．０ｍｇの２ｄ又は５．３６ｍｇの２ｅ、又は６．１１ｍｇの２ｆ）を添加し、そして混合物を１５分間にわたって１２０℃で加熱した。フッ化物取り込み率をラジオＴＬＣ（シリカ、エチル、アセテート）によって測定した。結果を表４に要約した。
【０１６０】
【表４】
0005869561.tif 000027
【０１６１】
実施例５  ３．５ｍｇ対７ｍｇのミシレート前駆体２ａを使用した、GE Tracerlab FXNにおける４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの放射性合成の比較
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成を、Tracerlab FXN合成装置(図１)において実施した。
【０１６２】
合成装置の設定及び結果を表５に要約する。ＱＭＡカートリッジ（Ｃ１、図１）上に[Ｆ-１８]フッ化物を捕捉した。活量を（「Ｖ１」の）炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。（「Ｖ２」の）アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。（「Ｖ３」の）前駆体２ａの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で８分間にわたって加熱した。６０℃まで冷却した後、（「Ｖ４」の）ＨＣｌ/アセトニトリル混合物を添加し、そして１１０℃で４分間にわたって溶液を加熱した。
【０１６３】
粗生成物を「ミックス-バイアル」に移し、「Ｖ６」の水酸化ナトリウム/蟻酸アンモニウム混合物で希釈した。粗生成物を準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を、３０ｍＬ水を含有する「フラスコ」内に収集し、溶液をtC18 plus カートリッジ（Ｃ３）に通した。カートリッジを「Ｖ９」の水中２０％のエタノールで洗浄し、そして（リン酸緩衝剤、ＰＥＧ４００及びアスコルビン酸から成る）８．５ｍＬ製剤ベースを含有する生成物バイアル内に、４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを１．５ｍＬエタノールで溶離した。
【０１６４】
【表５】
0005869561.tif 000028
【０１６５】
前駆体量を３．５ｍｇから７．０ｍｇに増大させた後、４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの放射化学的収率が著しく増大することが判った。
【０１６６】
実施例６  放射性フッ素化のための溶媒としてアセトニトリル対ｔｅｒｔ-アミルアルコールを使用した、Eckert&Ziegler ModularLabにおける４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの放射性合成の比較
放射性フッ素化のための溶媒としてアセトニトリル又はｔｅｒｔ-アミルアルコールを使用して、４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成を、Eckert&Ziegler ModularLab合成装置において実施した。合成装置の設定及び結果を下記表に要約する。
【０１６７】
ＱＭＡカートリッジ（Ｃ１）上にフッ化物を捕捉した。活量を（「Ｖ１」の）クリプトフィクス(kryptofix)混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。（「Ｖ２」の）アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。（「Ｖ３」の）前駆体２ａの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で１２分間にわたって加熱した。フッ素化の溶媒を１２０℃で６分間にわたって真空下で除去した。４０℃まで冷却した後、（「Ｖ４」の）ＨＣｌ/アセトニトリル混合物を添加し、そして１２０℃で１０分間にわたって溶液を加熱した。
【０１６８】
粗生成混合物を「Ｖ５」の１．５ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨ及び０．３ｍＬの蟻酸アンモニウム（１Ｍ）で希釈し、次いでＨＰＬＣバイアル「ミックス・バイアル」に直接に移した。ｔｅｒｔ-アミルアルコールに起因する混合物の沈殿及び相分離を回避するために、「ミックス・バイアル」は予め１ｍＬのアセトニトリルと１ｍＬのエタノールとを含有した。対照的に、フッ素化のための溶媒としてアセトニトリルを使用する場合、「ミックス・バイアル」内に付加的な有機溶媒は必要でないことが判った。
【０１６９】
混合物を準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を、１６ｍＬ水を含有する「フラスコ」内に収集した。溶液をtC18 environmentalカートリッジ（Ｃ２）に通した。カートリッジを「Ｖ６」の水中２０％のエタノールで洗浄し、そして（リン酸緩衝剤、ＰＥＧ４００及びアスコルビン酸から成る）８．５ｍＬ製剤ベースを含有する生成物バイアル内に、４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを「Ｖ７」の１．５ｍＬエタノールで溶離した。
【０１７０】
１ｍＬのｔｅｒｔ-アミルアルコール中に７．４ｍｇの前駆体を使用したプロセスが３８％（減衰補正せず）の４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンをもたらすのと比較して、１．８ｍＬのアセトニトリル中に８ｍｇの前駆体を使用すると、より高い放射化学的収率４８％（減衰補正せず）を得た。
【０１７１】
【表６】
0005869561.tif 000029
【０１７２】
【表７】
0005869561.tif 000030
【０１７３】
実施例７  放射性フッ素化のための溶媒としてアセトニトリル対ｔｅｒｔ-アミルアルコールを使用した、GE Tracerlab MXにおける４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの放射性合成の比較
放射性フッ素化のための溶媒としてアセトニトリル又はｔｅｒｔ-アミルアルコールを使用して、４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成を、GE Tracerlab MX合成装置において実施した。合成装置の設定及び結果を下記表に要約する。
【０１７４】
ＱＭＡカートリッジ（Ｃ１）上にフッ化物を捕捉した。活量を（「Ｖ１」の）クリプトフィクス(kryptofix)混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。（「Ｖ２」の）アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。（「Ｖ３」の）前駆体２ａの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で１０分間にわたって加熱した。フッ素化のための溶媒としてｔｅｒｔ-アミルアルコールを使用する場合、フッ素化の溶媒を１２０℃で６分間にわたって真空下で除去した。フッ素化のための溶媒としてアセトニトリルを使用する場合、蒸発工程は必要でなかった。４０℃まで冷却した後、（「Ｖ４」の）ＨＣｌ/アセトニトリル混合物を添加し、そしてフッ素化のための溶媒としてｔｅｒｔ-アミルアルコールを使用する場合、１００℃で７分間にわたって溶液を加熱し、そしてフッ素化のための溶媒としてアセトニトリルを使用する場合、１１０℃で５分間にわたって溶液を加熱した。
【０１７５】
粗生成混合物を「Ｖ５」の１．８ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨ及び０．３ｍＬの蟻酸アンモニウム（１Ｍ）で希釈し、次いで、０．５ｍＬのエタノールを含有する生成物バイアルに直接に移した。
【０１７６】
１．７ｍＬのｔｅｒｔ-アミルアルコール及び０．４ｍＬのアセトニトリル中に８ｍｇの前駆体を使用したプロセスが６６％（減衰補正せず）の未精製４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンをもたらすのと比較して、１．８ｍＬのアセトニトリル中に８ｍｇの前駆体を使用すると、より高い放射化学的収率７３％（減衰補正せず）を得た。
【０１７７】
【表８】
0005869561.tif 000031
【０１７８】
ｔｅｒｔ-アミルアルコールの代わりにアセトニトリルを使用するプロセスの付加的な利点は、生バッチ（raw batch)の放射化学的純度のパターンである。放射性標識付け時間は、フッ素化のための溶媒としてアセトニトリルを使用したときの方が短い。それというのも、ｔｅｒｔ-アミルアルコール溶媒を用いた場合のような放射性標識付け後の溶媒の蒸発が必要でないからである。加えて、フッ素化のための溶媒としてアセトニトリルを用いると、放射能損失が著しく低減される。これは、ｔｅｒｔ-アミルアルコールを用いたプロセスの蒸発工程中に発生する真空ライン内の残留放射能が存在しないことに起因する。
【０１７９】
実施例８  ＤＭＳＯにおけるプロセスとアセトニトリルにおける新しいプロセスとの比較
一連の４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン合成を、国際公開第２００６／０６６１０４号パンフレット、Zhang他、例１、例６、及び例７によって概ね記載されているような３つの異なる合成装置（Eckert&Ziegler Modular lab, GE Tracerlab FX, GE tracerlab MS）において実施した。粗精製混合物をＨＰＬＣ法Ａ又はＢによって調製した。
【０１８０】
方法Ａ）：脱保護後に得られた粗生成混合物を２Ｍ  ＮａＯＨと０．１Ｍ  蟻酸アンモニウムとの混合物で中和し（ＤＭＳＯ中の標識付けの場合、ＨＰＬＣへのローディング前にC18 lightカートリッジにおいて固相抽出することによって、粗混合物を付加的に前精製した）、そして準分取ＨＰＬＣ上に注入した（例えばカラム：Gemini C18, 10x250mm, 5 μm, Phenomenex; 溶媒：７０％アセトニトリル、５ｍｇ/ｍＬアスコルビン酸ナトリウムを含む３０％蟻酸アンモニウム緩衝剤０．１Ｍ、流量３ｍＬ/分）。生成物画分を、１０ｍｇ/ｍＬのアスコルビン酸ナトリウムを含むほぼ１６０ｍＬの水を含有するフラスコ内に収集する。混合物をC18カートリッジ（tC18 SepPak environmental, Waters)に通す。カートリッジを水（１０ｍｇ/ｍＬアスコルビン酸ナトリウムを含有する）中２０％のＥｔＯＨ約８〜１０ｍＬで洗浄する。最後に生成物を、８．５又は１７ｍＬ「製剤ベース」（ＰＥＧ４００、リン酸緩衝剤、及びアスコルビン酸を含む）を含有するバイアル内に、１．５又は３ｍＬのエタノールで溶離する。
【０１８１】
方法Ｂ）（ＤＭＳＯ中の放射性標識付けには用いられない）：脱保護後に得られた粗生成混合物を２Ｍ  ＮａＯＨと０．１Ｍ  蟻酸アンモニウムとの混合物で中和し、そして準分取ＨＰＬＣ上に注入した（カラム：例えばGemini C18, 10x250mm, 5μm, Phenomenex又はSynergy Hydro-RP, 250x10mm, 10 μm 80Å，Phenomenex又はSynergy Hydro-RP, 250x10mm, 4 μm 80Å，Phenomenex;溶媒：６０〜７０％エタノール、４０〜３０％アスコルビン酸緩衝剤、ほぼ５ｍｇ/ｍＬアスコルビン酸塩；流量３ｍＬ/分、又は４ｍＬ/分、又は６ｍＬ/分）。生成物画分を、「製剤ベース」（ＰＥＧ４００、リン酸緩衝剤、及びアスコルビン酸を含む）を含有するバイアル内に直接に収集することによって、１０〜２４ｍＬの最終製剤を提供した。ピークカット時間をソフトウェアにおいて調節することにより、１５％のＥｔＯＨを含む製剤を得た。
【０１８２】
図９のいずれの白抜きの四角（それぞれは、ＤＭＳＯを使用した１つの合成の結果である、８試験）も、いずれの黒点（それぞれは、アセトニトリルを使用した１つの合成の結果である、１０８試験）も、４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを製造するための個々の試験を表す。[Ｆ-１８]フルオリドの出発活性と相関する生成物活性の傾向がトレンドラインによって示されている。
【０１８３】
アセトニトリルを使用した本発明の新しいプロセスに対して、生成物活性と出発活性とのほとんど線形の相関関係が実証されている。対照的に、反応溶媒としてＤＭＳＯを使用することにより得られる収率は、特に高い放射能レベルにおいてより低い。
【０１８４】
実施例９  ｔｅｒｔ-アルコールにおけるプロセスとアセトニトリルにおける新しいプロセスとの比較
一連の４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン合成を、国際公開第２０１０／０１１３７６３号パンフレット、例６及び例７によって概ね記載されているような２つの異なる合成装置（Eckert&Ziegler Modular lab, GE Tracerlab MX）において実施した。粗精製混合物をＨＰＬＣ法Ａ又はＢによって調製した。
【０１８５】
方法Ａ）：脱保護後に得られた粗生成混合物を２Ｍ  ＮａＯＨと０．１Ｍ  蟻酸アンモニウムとの混合物で中和し、そして準分取ＨＰＬＣ上に注入した（例えばカラム：Gemini C18, 10x250mm, 5 μm, Phenomenex; 溶媒：７０％アセトニトリル、５ｍｇ/ｍＬアスコルビン酸ナトリウムを含む３０％蟻酸アンモニウム緩衝剤０．１Ｍ、流量３ｍＬ/分）。生成物画分を、１０ｍｇ/ｍＬのアスコルビン酸ナトリウムを含むほぼ１６０ｍＬの水を含有するフラスコ内に収集する。混合物をC18カートリッジ（tC18 SepPak environmental, Waters)に通す。カートリッジを水（１０ｍｇ/ｍＬアスコルビン酸ナトリウムを含有する）中２０％のＥｔＯＨ約８〜１０ｍＬで洗浄する。最後に生成物を、８．５又は１７ｍＬ「製剤ベース」（ＰＥＧ４００、リン酸緩衝剤、及びアスコルビン酸を含む）を含有するバイアル内に、１．５又は３ｍＬのエタノールで溶離する。
【０１８６】
方法Ｂ）：脱保護後に得られた粗生成混合物を２Ｍ  ＮａＯＨと０．１Ｍ  蟻酸アンモニウムとの混合物で中和し、そして準分取ＨＰＬＣ上に注入した（カラム：例えばGemini C18, 10x250mm, 5 μm, Phenomenex又はSynergy Hydro-RP, 250x10mm, 10 μm 80Å，Phenomenex又はSynergy Hydro-RP, 250x10mm, 4 μm 80Å，Phenomenex;溶媒：６０〜７０％エタノール、４０〜３０％アスコルビン酸緩衝剤、ほぼ５ｍｇ/ｍＬアスコルビン酸塩；流量３ｍＬ/分、又は４ｍＬ/分、又は６ｍＬ/分）。生成物画分を、「製剤ベース」（ＰＥＧ４００、リン酸緩衝剤、及びアスコルビン酸を含む）を含有するバイアル内に直接に収集することによって、１０〜２４ｍＬの最終製剤を提供した。ピークカット時間をソフトウェアにおいて調節することにより、１５％のＥｔＯＨを含む製剤を得た。
【０１８７】
図１０のいずれの十字（それぞれは、ｔｅｒｔ-アミルアルコールを使用した１つの合成の結果である、１０３試験）も、いずれの黒点（それぞれは、アセトニトリルを使用した１つの合成の結果である、１０８試験）も、４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを製造するための個々の試験を表す。[Ｆ-１８]フルオリドの出発活性と相関する生成物活性の傾向がトレンドラインによって示されている。
【０１８８】
アセトニトリルを使用した本発明の新しいプロセスの結果に対して、ほとんど線形の相関関係が実証されている。対照的に、反応溶媒としてｔｅｒｔ-アミルアルコールを使用することにより得られる結果の変動はより大きく、そして収率は特に高い放射能レベルにおいてより低い。
【０１８９】
実施例１０  Tracerlab FXNにおける４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成
合成をTracerlab FXN合成装置において実施した。ＱＭＡカートリッジ上に[Ｆ-１８]フルオリド（１０ＧＢｑ）を捕捉した。活量を炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)/アセトニトリル/水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。１．５ｍＬのアセトニトリル中８ｍｇの２ｂの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で１０分間にわたって加熱した。６０℃まで冷却した後、１ｍＬの１．５Ｍ  ＨＣｌを添加し、そして１１０℃で５分間にわたって反応器を加熱した。粗生成物を中和し（１ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ/蟻酸アンモニウム）、希釈し（０．５ｍＬのＥｔＯＨ及び１．５ｍＬのＭｅＣＮ）、そして準分取ＨＰＬＣカラム（Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex）に移した。６０％のエタノールと４０％のアスコルビン酸緩衝剤（５ｇ/Ｌのアスコルビン酸ナトリウム及び５０ｍｇ/Ｌのアスコルビン酸、ｐＨ７．０）との混合物を、３ｍＬ/分でカラムに通してフラッシングした。約１０分目の生成物画分を１００秒にわたって直接に収集し、１５ｍＬの製剤ベース（リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、ＰＥＧ４００）と混合した。６１分の全合成時間で４．２ＧＢｑ（４２％、減衰補正せず）を得た。放射化学的純度（ＨＰＬＣで割り出す、ｔR＝３．４２分）は＞９９％であることが判った。
【０１９０】
実施例１１  Tracerlab FXNにおける４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成
【０１９１】
【化２３】
0005869561.tif 000032
【０１９２】
合成をTracerlab FXN合成装置において実施した。ＱＭＡカートリッジ上に[Ｆ-１８]フルオリド（６．８５ＧＢｑ）を捕捉した。活量を炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)/アセトニトリル/水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。１．５ｍＬのアセトニトリル中８ｍｇの２ｂの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で１０分間にわたって加熱した。６０℃まで冷却した後、粗生成物を４ｍＬのＨＰＬＣ溶離剤で希釈し、準分取ＨＰＬＣカラム（Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex）に移した。６０％のエタノールと４０％のアスコルビン酸緩衝剤（５ｇ/Ｌのアスコルビン酸ナトリウム及び５０ｍｇ/Ｌのアスコルビン酸、ｐＨ７．０）との混合物を、３ｍＬ/分でカラムに通してフラッシングした。約１２分目の生成物画分を１００秒にわたって直接に収集し、１５ｍＬの製剤ベース（リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、ＰＥＧ４００）と混合した。
【０１９３】
５３分の全合成時間で２．５４ＧＢｑ（３７％、減衰補正せず）を得た。放射化学的純度（ＨＰＬＣで割り出す、ｔR＝３．７８分）は＞９９％であることが判った。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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