【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年4月27日(2011.4.27)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
抗−ＣＤ３８治療の現在のアプローチは、２つの群：インビボアプローチとエクスビボアプローチに分けることができる。インビボアプローチにおいては、抗−ＣＤ３８抗体を治療の必要のある被験者に投与し、ＣＤ３８−過剰発現悪性腫瘍細胞の抗体媒介性枯渇を導く。枯渇は、抗体媒介ＡＤＣＣ及び／又はＣＤＣによりエフェクター細胞によるか、又は細胞傷害性物質、例えばサポリンの標的細胞への輸送及び続く内部移行（internalization）のための標的化モイエティとして抗ＣＤ３８−抗体を使用するかの何れかにより、達成することができる。エクスビボアプローチにおいては、細胞集団、例えば、ＣＤ３８過剰発現悪性腫瘍細胞を含む骨髄細胞を、治療の必要のある個体から取り出し、そして抗−ＣＤ３８抗体と接触させる。インビボアプローチに関して記載されたとおり、細胞傷害性物質、例えばサポリンにより破壊されるか、又は固定化された抗−ＣＤ３８抗体と細胞集団を接触させて、即ちＣＤ３８過剰発現標的細胞を上記混合物から除去することにより、標的細胞を除去する。その後、枯渇された細胞集団を患者に再挿入する。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３５】
２．６結果
臨床観察及び死亡率
特別な腫瘍又は物質に関連する臨床上の発見又は死亡率は観察されなかった。群３（ｈＩｇＧ１  ５ｍｇ／ｋｇ）においては、４匹の動物が血液サンプリングの間に死んだ（１匹が３日目、１匹が３４日目；２匹が５２日目）。群４（ｍｕＩｇＧ２ａ  １ｍｇ／ｋｇ）においては、１匹の動物が血液サンプリングの間に死んだ（３４日目）。研究の間に死んだ全ての他の動物は、腫瘍サイズのために安楽死させたものである。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３７】
腫瘍発生（図１６を参照）
群１（媒質）においては、腫瘍成長が予測された速度で遅い進行により見いだされた。この細胞系が顕著な標準偏差を有するので、最大又は最小腫瘍に関する値はさらなる統計分析から除外された。群１の動物の腫瘍の成長は、群６（未処理）の腫瘍成長に匹敵したが、この群は３１日目に低平均腫瘍容積から開始した。処理は、よって、腫瘍成長速度に対して僅かな影響を有すると考えられる。群１においては、２匹のマウスを腫瘍サイズのために８３日目に安楽死させなければならなかったし、さらにもう１匹も８７日目にそうしたため、腫瘍容積の平均値は８０日目以後は、もはや平均値を表しているとは言えない。群６においては、１匹のマウスを８０日目に、そして２匹のマウスを８３日目に、腫瘍サイズのために安楽死させなければならず、そのため、腫瘍容積の平均値は７６日目以後は、もはや平均値を表しているとは言えない。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３８】
１ｍｇ／ｋｇのｂ．ｗ．のｈＩｇＧ１で処理された群２においては、１匹の動物がさらなる分析から除外されたが、何故ならば、腫瘍が筋肉組織中で成長し、そしてこれがいつも腫瘍の生育速度を増強するからである。対照群１（媒質）に比較して、平均腫瘍サイズは４５日に始まり研究の最後まで顕著に異なり始めた。増強された腫瘍の生育は処理の終了の後に（６８日）観察されなかった。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４３】
薬剤に関連した体重発達の干渉は、観察されなかった。
ＲＯＭＩ８２２６腫瘍細胞の処理後の腫瘍成長は効率の順に減少した：ｈＩｇＧ１  １ｍｇ／ｋｇ，１４−３６日は２日目ごと（群５）＞ｍｕＩｇＧ２ａ  ５ｍｇ／ｋｇ３２−６８日は２日目ごと（群４）＞ｈＩｇＧ１  ５ｍｇ／ｋｇ  ３２−６８日は２日目ごと（群３）＞ｈＩｇＧ１  １ｍｇ／ｋｇ  ３２−６８日は２日目ごと（群２）。群２から４においては、平均腫瘍容積が、処理の終了後に程度の差はあれ再び増加した。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４４】
【図１ａ】図１ａは、様々な新規抗体可変重鎖領域の核酸配列を提供する。
【図１ｂ】図１ｂは、様々な新規抗体可変重鎖領域のアミノ酸配列を提供する。ＣＤＲ領域ＨＣＤＲ１，ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を太字でＮ−からＣ−末端へ示す。
【図２ａ】図２ａは、様々な新規抗体可変軽鎖領域の核酸配列を提供する。
【図２ｂ】図２ｂは、様々な新規抗体可変軽鎖領域のアミノ酸配列を提供する。ＣＤＲ領域ＬＣＤＲ１，ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を太字でＮ−からＣ−末端へ示す。
【図３】図３は、様々な、コンセンサスに基づいたＨｕＣＡＬ抗体マスター遺伝子配列の可変重鎖領域のアミノ酸配列を提供する。ＣＤＲ領域ＨＣＤＲ１，ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を太字でＮ−からＣ−末端へ示す。
【図４】図４は、様々な、コンセンサスに基づいたＨｕＣＡＬ抗体マスター遺伝子配列の可変軽鎖領域のアミノ酸配列を提供する。ＣＤＲ領域ＬＣＤＲ１，ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を太字でＮ−からＣ−末端へ示す。
【図５】図５は、ＣＤ３８のアミノ酸配列を提供する（ＳＷＩＳＳ−ＰＬＯＴ一次アクセション番号Ｐ２８９０７）。
【図６】図６は、キメラＯＫＴ１０の重及び軽鎖のヌクレオチド配列を提供する。
【図７】図７は、本発明の代表的な抗体のエピトープの模式的外観を提供する。
【図８】図８は、ｐＭＯＲＰＨ（登録商標）＿ｈ＿ＩｇＧ１＿１（ｂｐ６０１−２１００）（配列番号：３２）のＤＮＡ配列を提供する。当該ベクターはｐｃＤＮＡ３．１＋ベクター（インビトロジェン）に基づく。ＶＨ−スタッファー配列のアミノ酸配列を太字で示すが、ＶＨ−リーダー配列と定常領域の遺伝子の最後のリーディングフレームは非太字でプリントする。制限部位を配列の上に示す。配列決定プライマーのプライミング部位に下線を付す。
【図９】図９は、Ｉｇカッパ軽鎖発現ベクターｐＭＯＲＰＨ（登録商標）＿ｈ＿Ｉｇκ＿１（ｂｐ６０１−１４００）（配列番号：３３）のＤＮＡ配列を提供する。当該ベクターはｐｃＤＮＡ３．１＋ベクター（インビトロジェン）に基づく。Ｖκ−スタッファー配列のアミノ酸配列を太字で示すが、Ｖκ−リーダー配列と定常領域の遺伝子の最後のリーディングフレームは非太字でプリントする。制限部位を配列の上に示す。配列決定プライマーのプライミング部位に下線を付す。
【図１０】図１０は、ＨｕＣＡＬ  Ｉｇラムダ軽鎖発現ベクターｐＭＯＲＰＨ（登録商標）＿ｈ＿Ｉｇλ＿１（ｂｐ６０１−１４００）（配列番号：３４）のＤＮＡ配列を提供する。Ｖλ−スタッファー配列のアミノ酸配列を太字で示すが、Ｖλ−リーダー配列と定常領域の遺伝子の最後のリーディングフレームは非太字でプリントする。制限部位を配列の上に示す。配列決定プライマーのプライミング部位に下線を付す。
【図１１】図１１は、増殖アッセイの結果を示す：６人の別々の健康なドナーからのＰＢＭＣｓ（個々の点により示されるとおり）を、３日間、ＨｕＣＡＬ（登録商標）抗体Ｍａｂ＃１（＝ＭＯＲ０３０７７），Ｍａｂ＃２（＝ＭＯＲ０３０７９）及びＭａｂ＃３（＝ＭＯＲ０３０８０）、参照抗体ｃｈＯＫＴ１０，アゴニスト（ａｇ．）対照ＩＢ４，無関係なＨｕＣＡＬ（登録商標）陰性対照ＩｇＧ１（ＮＣ）及びＩＢ４に関する適合したアイソタイプ対照のマウスＩｇＧ２ａ（Ｉｓｏ）の存在下で培養した。
【図１２】図１２は、ＩＬ−６放出アッセイの結果を提供する：４−８人の健康なドナーからのＰＢＭＣｓ（個々の点により示されるとおり）を、２４時間、ＨｕＣＡＬ（登録商標）抗体Ｍａｂ＃１（＝ＭＯＲ０３０７７），Ｍａｂ＃２（＝ＭＯＲ０３０７９）及びＭａｂ＃３（＝ＭＯＲ０３０８０）、参照抗体ｃｈＯＫＴ１０，アゴニスト（ａｇ．）対照ＩＢ４，無関係なＨｕＣＡＬ（登録商標）陰性対照（ＮＣ）及び培地のみ（培地）の存在下で培養した。相対光ユニット（ＲＬＵ）におけるＩＬ−６含有量を、培養上清から、化学発光に基づくＥＬＩＳＡにより分析した。
【図１３】図１３は、ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−前駆細胞に対する細胞障害性についてのデータを提供する：自己ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−前駆細胞を有する健康なドナーからのＰＢＭＣｓを、ＨｕＣＡＬ（登録商標）Ｍａｂ＃１（＝ＭＯＲ０３０７７），Ｍａｂ＃２（＝ＭＯＲ０３０７９）及びＭａｂ＃３（＝ＭＯＲ０３０８０）、陽性対照（ＰＣ＝ｃｈＯＫＴ１０）及び無関係なＨｕＣＡＬ（登録商標）陰性対照と、４時間、それぞれインキュベートした後に、細胞懸濁液を馴化されたメチル−セルロース培地と混合して、２週間インキュベートした。赤血球バースト形成ユニット（ＢＦＵ−Ｅ；パネルＢ）及び顆粒球／赤血球／マクロファージ／巨核球幹細胞（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ；パネルＢ）及び顆粒球／マクロファージ幹細胞（ＣＦＵ−ＧＭ；パネルＣ）由来のコロニー形成ユニット（ＣＦＵ）を計数し、そして培地対照（「なし」は培地）に対して標準化した。パネルＡは、全ての前駆細胞に関してのＣＦＵの全数（全ＣＦＵｓ）を表す。少なくとも１０人の異なるＰＢＭＣドナーからの平均値を与える。エラーバーは平均値の標準誤差を表す。
【図１４】図１４は、異なる細胞系によるＡＤＣＣについてのデータを提供する：  ａ：単一測定（ＲＰＭＩ８２２６を除く；４つの個別のアッセイからの平均）；Ｅ．Ｔ−比：３０：１  ｂ：Ｎａｍｂａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９  ｃ：５μｇ／ｍｌが抗体濃度に関して使用された（０．１μｇ／ｍｌのラジを除く）  ｄ：ＣＤ３８−発現特異的殺傷［％］の刺激に関するレチノインアッセイの追加＝［（実験殺傷（exp．killing）−中度の殺傷（medium killing））／（１−中度の殺傷（medium killing））］＊１００  ＰＣ：陽性対照（＝ｃｈＯＫＴ１０）  ＭＭ：多発性骨髄腫  ＣＬＬ：慢性Ｂ細胞白血病  ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病  ＡＭＬ：急性骨髄性白血病  ＤＳＭＺ：Ｄｅｕｔｓｃｈ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｆｕｒ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ  ＡＴＣＣ：アメリカンタイプカルチャーコレクション  ＥＣＡＣＣ：ヨーロピアンコレクションオブセルカルチャー  ＭＦＩ：平均蛍光強度。
【図１５】図１５は、ＭＭ−サンプルによるＡＤＣＣについてのデータを提供する：ａ：２−４の個別の分析。
【図１６】図１６は、ヒト骨髄腫異種移植片（xenograft）のＭＯＲ０３０８０による処置後の平均腫瘍容量の実験結果を提供する：群１：媒質；群２：２日目ごとにｈＩｇＧ１  １ｍｇ／ｋｇ３２−６８日としてＭＯＲ０３０８０；群３：２日目ごとにｈＩｇＧ１  ５ｍｇ／ｋｇ３２−６８日としてＭＯＲ０３０８０；群４：２日目ごとにｃｈＩｇＧ２ａ  ５ｍｇ／ｋｇ３２−６８日としてＭＯＲ０３０８０；群５：２日目ごとにｈＩｇＧ１  １ｍｇ／ｋｇ１４−３６日としてＭＯＲ０３０８０；群６：非処置。