(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、及び、トラネキサム酸を含有する、感冒時の発熱の解熱のために用いられることを特徴とする経口用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、及び、トラネキサム酸を含有する医薬組成物に関する。より詳細には、感冒時における発熱や喉の痛みに用いることのできる安全な経口用の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
感冒時の発熱には、非ステロイド性解熱鎮痛消炎薬（以下、ＮＳＡＩＤｓと称する場合がある）が投与されることが多いが、ＮＳＡＩＤｓ共通の副作用として、（１）胃腸障害、（２）腎障害、（３）アスピリン過敏症、（４）血液障害が知られている（例えば、非特許文献１参照）。この他にも、（５）小児でのアスピリンによるライ症候群、アセトアミノフェンとアルコール併用による肝障害も周知である。
【０００３】
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（diisopropylamine dichloroacetate、以下、ＤＡＤＡと省略する場合がある）は、慢性肝疾患における肝機能の改善の効能・効果を有し、（ａ）肝再生促進作用、（ｂ）抗脂肪肝作用が報告されている（例えば、非特許文献２参照）。しかし、感冒用途としてＤＡＤＡが有効であるという報告は見当たらない。
【０００４】
抗プラスミン剤であるトラネキサム酸は、１）抗出血作用、２）抗アレルギー作用、３）抗炎症作用、等が知られている医薬である（例えば、非特許文献２参照）。さらに、トラネキサム酸は消炎剤として化粧品にも配合されており（例えば、特許文献１参照）、内服のトラネキサム酸含有医薬組成物として、解熱鎮痛剤、感冒薬、口腔咽喉薬、鼻炎用薬、肝斑（しみ）改善薬として一般用医薬品にも供されている（例えば、非特許文献３参照）。
【０００５】
なお、トラネキサム酸が感冒時の発熱に対して有効（解熱作用がある）であるという報告は見当たらない。また、ＤＡＤＡとトラネキサム酸を含有する、解熱、感冒、口腔咽喉、及び鼻炎のために用いられることを特徴とする医薬組成物は、いずれも知られておらず、当該組み合わせが感冒時の発熱に対しても有効かどうかの示唆はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平０４−３６２１５
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】小児科, Vol.32 No.1 1991 p.11-21
【非特許文献２】２００９年版  医療用医薬品集  ＪＡＰＩＣ  ２００８
【非特許文献３】日本医薬品集  一般薬２０１０−１１  じほう  ２００９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＮＳＡＩＤｓを含有しなくても、感冒時の発熱や咳嗽に有効かつ安全な経口用の医薬組成物を提供することが課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、かかる実情に鑑み鋭意研究を進めてきた。その結果、驚くべきことに、肝機能改善剤のジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンに、解熱作用を有しないトラネキサム酸を併用すると、優れた解熱作用が発現することを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は下記の（１）〜（２）に関するものである。
（１）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、及び、トラネキサム酸を含有する、経口用医薬組成物。
（２）感冒時の発熱の解熱のために用いられることを特徴とする、（１）に記載の経口用医薬組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明にかかる、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンとトラネキサム酸を含有する組成物は、優れた解熱作用を発現することから、普通感冒における喉の痛み改善目的のみならず解熱目的にも有用であり、かつ安全性が高い。また、当該組成物に解熱鎮痛消炎薬（ＮＳＡＩＤｓ）を配合する場合には、その減量が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】擬似感染モデル動物における、直腸温の時間変動を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明におけるジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンは、日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。また、トラネキサム酸は第１６改正日本薬局方に収載されている。
【００１４】
本発明の組成物におけるＤＡＤＡの含有量は、好ましくは、１〜４００ｍｇ、より好ましくは１０〜２００ｍｇを１日1〜３回に分けて服用できるように設定すればよい。
【００１５】
本発明の組成物におけるトラネキサム酸の含有量は、好ましくは、０．１〜３０００ｍｇ、より好ましくは１〜２０００ｍｇを１日1〜３回に分けて服用できるように設定すればよい。
【００１６】
例えば、本発明の組成物が１日１回１００ｍL服用する液剤であれば、その液剤におけるＤＡＤＡの含有量は、好ましくは１〜４００ｍｇ／１００ｍＬ、より好ましくは１０〜２００ｍｇ／１００ｍＬである。また、トラネキサム酸の含有量は、好ましくは０．１〜３０００ｍｇ／１００ｍＬ、より好ましくは１〜２０００ｍｇ／１００ｍＬである。
【００１７】
本発明の組成物は、さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、去痰薬、鎮咳薬、交感神経刺激薬、抗アセチルコリン薬、ビタミン剤、生薬及び生薬抽出物を本発明の効果を妨げない範囲内で添加することができる。ここで、解熱鎮痛薬としてはアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、ロキソプロフェン等；中枢神経興奮薬としては無水カフェイン；抗ヒスタミン薬としてはクロルフェニラミン、メキタジン、クレマスチン、カルビノキサミン、ケトチフェン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、エピナスチン等；抗炎症薬としてはグリチルリチン酸等；去痰薬としてはグアイフェネシン、ブロムヘキシン、アンブロキソール等；鎮咳薬としてはコデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ペントキシベリンクエン酸塩（カルベタペンタンクエン酸塩）、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩；交感神経刺激薬としてはエフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩または硫酸塩；抗アセチルコリン薬としてはベラドンナアルカロイド、ヨウ化イソプロパミド；ビタミン剤としてはビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＣ、ビタミンＰ等；生薬及び生薬抽出物としてはマオウ、ケイヒ、オウヒ、カンゾウ等；を添加する薬物の好ましいものとして挙げることができる。
【００１８】
本発明の組成物には、本発明の効果が阻害されない限り、ミネラル類、アミノ酸類、グルコン酸等の有機酸類またはそれらの塩、賦形剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、防腐剤、着色剤、安定剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、清涼剤、香料、色素・着色剤などを配合することができる。
【００１９】
本発明の組成物は、当該分野で公知の方法で製造することができる。例えば、本発明の組成物が錠剤である場合には、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて製造することができる。また、液剤である場合には、日局製剤総則「液剤」の項に準じて製造することができる。なお、本発明における、ＤＡＤＡ、トラネキサム酸、及び上記添加成分を含有する組成物が錠剤などの固形製剤の場合、該固形製剤は常法に従って製造できるが、上記添加成分が、ＤＡＤＡ及び／又はトラネキサム酸との配合禁忌等の課題で、保存安定性等に課題が発生する場合には、適宜、顆粒分け、多層化等により互いに接触しないように製剤化すればよい。ここで、顆粒分け、多層化等の製剤化は公知の方法を用いればよい。
また、上記製剤が吸水等により保存安定性や品質に課題が発生する場合には、乾燥剤入り包装、及び／又は、製剤や顆粒の防湿コーティング等により、適宜、対応すればよい。
【実施例】
【００２０】
本発明の実施例を以下に記載するが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
（実施例１）錠剤
表１に記載の成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
【００２２】
（表１）
３錠中（ｍｇ）                          錠剤１    錠剤２    錠剤３
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン          ６０      ６０      ９０
トラネキサム酸                            ２０    １２０    ７５０
乳糖                                      ９０      ９０      ９０
ステアリン酸マグネシウム                    ２        ２        ２
ヒドロキシプロピルセルロース              適量      適量      適量
【００２３】
（実施例２）液剤
表２に記載の成分及び分量をとり、日局製剤総則「液剤」の項に準じて液剤を製造する。
【００２４】
（表２）
５０ｍＬ中（ｍｇ）                      液剤１    液剤２    液剤３
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン          ６０      ６０      ９０
トラネキサム酸                            ２０    １２０    ７５０
白糖                                  ４０００  ４０００  ４０００
安息香酸ナトリウム                          ５        ５        ５
ｐＨ調整剤                                適量      適量      適量
精製水                                    残部      残部      残部
【００２５】
（試験例）擬似感染モデル試験
（１）被検物質
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（ＤＡＤＡ）及びトラネキサム酸（以下、ＴＲＡと略す場合がある）は、いずれも第一三共（株）製のものを使用した。
ＤＡＤＡ６０ｍｇを０．５％ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム溶液）１０ｍＬに溶解して、ＤＡＤＡ単剤の被験物質として使用した。ＤＡＤＡとＴＲＡとの合剤については、ＤＡＤＡ６０ｍｇとＴＲＡ６０ｍｇを０．５％ＣＭＣ１０ｍＬに溶解して、合剤の被験物質として使用した。
【００２６】
（２）動物
７週齢のＳｌｃ：ＳＤ雄性ラットを日本チャールズリバー（株）から購入し、１週間予備飼育した後、一般状態に異常の認めない良好なものを実験に使用した。
馴化終了後、至近の体重をもとに１群３匹の３群に分けた。第１群は陽性対照群（擬似ウイルス接種かつ媒体投与；図１における「対照」）、第２群はＤＡＤＡ投与群（擬似ウイルス接種かつＤＡＤＡ投与；図１における「ＤＡＤＡ単剤」）、第３群はＤＡＤＡとＴＲＡの併用群（擬似ウイルス接種かつＤＡＤＡ＋ＴＲＡ投与；図１における「ＤＡＤＡ＋ＴＲＡ」）とした。
【００２７】
（３）試験方法
擬似ウイルスとしてｐｏｌｙ  Ｉ：Ｃ（シグマ社製）を用いて、これを生理食塩水で５ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈してウイルス接種投与溶液を調製した。これを、各投与ラットの最新の体重を用い、１ｍＬ／ｋｇとなるように腹腔内投与し、擬似ウイルス感染状態を誘発した。
【００２８】
（４）被検物質の投与
擬似ウイルス接種４日前から１１日間、ラット体重１０ｇ当り、上記の被験物質０．０５ｍＬ（対照群は溶媒である０．５％ＣＭＣのみを投与）を１日１回（合計１１回）、胃ゾンデ（フチガミ器械社製）と注射器（テルモ社製）を用いて強制経口投与した。
【００２９】
（５）深部体温（直腸温）の測定
群分け終了翌日、すなわち擬似ウイルス接種３日前より、１日１回直腸温の測定を行った。擬似ウイルス摂取日は、直腸温を測定した後、ｐｏｌｙ  Ｉ：Ｃを投与し、投与後２時間おきに直腸温を測定した。投与後の直腸温変化［Δ（デルタ，℃）］は次式により求めて評価した。
【００３０】
【数１】
0006047004.tif 000002
【００３１】
（６）試験結果
得られた結果を図１に示した。図１の横軸は擬似感染からの経過時間で、縦軸は直腸温の変化Δ（デルタ，℃）である。
媒体のみの投与群（対照）では、ｐｏｌｙ  Ｉ：Ｃの投与により、時間とともに深部体温（直腸温度として）が上昇することが確認できた。ＤＡＤＡ単剤（３０ｍｇ／Ｋｇ）の投与でも解熱作用の傾向が認められたが、解熱作用を有しないトラネキサム酸（ＴＲＡ、１０ｍｇ／Ｋｇ）を併用した場合、顕著な解熱効果が発現することが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明の組成物は、優れた解熱作用を発現することから、喉の痛みの症状改善のみならず解熱にも有用であることから、安全性の高い普通感冒薬に利用できる。
【図１】
0006047004.tif 000003