(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化７８】
0005872069.tif 000081
［式中、
Ｒ１は、以下：
【化７９】
0005872069.tif 000082
からなる群より選択される１又は２員のヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、水素もしくはハロゲンであるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の環：
【化８０】
0005872069.tif 000083
を形成していてよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１−７アルキルであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ４は、ハロゲンもしくはシアノより選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているフェニルであるか、又は
ハロゲンで場合により置換されているピリジニルであるか、又は
テトラヒドロピランであるか、又は
ハロゲンで場合により置換されている−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり；
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ６〜Ｒ１３は、ハロゲンで場合により置換されているフェニルであり：
Ｒ１４は、ハロゲンで置換されている−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルであるか、又はハロゲンであり；
Ｒ１６は、水素又はＣ１−７アルコキシであり；
Ｒ１７は、Ｃ１−７アルコキシ又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルで場合により置換されているピリジニルである］の化合物、その薬学的に適切な酸付加塩、式Ｉの化合物のすべてのラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体ならびにすべての互変異性体。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉａ：
【化８１】
0005872069.tif 000084
［式中、
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；そして
Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１−７アルキルであり；
ｎは、１又は２である］の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、式Ｉａの化合物のすべてのラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体ならびにすべての互変異性体。
【請求項３】
請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉｂ：
【化８２】
0005872069.tif 000085
［式中、
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；そして
Ｒ４は、ハロゲンもしくはシアノより選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているフェニルであるか、又は
ハロゲンで場合により置換されているピリジニルであるか、又は
テトラヒドロピランであるか、又は
ハロゲンで場合により置換されている−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルである］の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、式Ｉｂの化合物のすべてのラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体ならびにすべての互変異性体。
【請求項４】
請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉｃ：
【化８３】
0005872069.tif 000086
［式中、
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；そして
Ｒ５は、水素又はハロゲンである］の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、式Ｉｃの化合物のすべてのラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体ならびにすべての互変異性体。
【請求項５】
請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉｄ：
【化８４】
0005872069.tif 000087
［式中、
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；そして
Ｒ６は、ハロゲンで場合により置換されているフェニルである］の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、式Ｉｄの化合物のすべてのラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体ならびにすべての互変異性体。
【請求項６】
請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉｅ：
【化８５】
0005872069.tif 000088
［式中、
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり； 
Ｒ７は、ハロゲンで場合により置換されているフェニルである］の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、式Ｉｅの化合物のすべてのラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体ならびにすべての互変異性体。
【請求項７】
請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉｆ：
【化８６】
0005872069.tif 000089
［式中、
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；そして
Ｒ８は、ハロゲンで場合により置換されているフェニルである］の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、式Ｉｆの化合物のすべてのラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体ならびにすべての互変異性体。
【請求項８】
請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉｇ：
【化８７】
0005872069.tif 000090
［式中、
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；そして
Ｒ９は、ハロゲンで場合により置換されているフェニルである］の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、式Ｉｇの化合物のすべてのラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体ならびにすべての互変異性体。
【請求項９】
請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉｈ：
【化８８】
0005872069.tif 000091
［式中、
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり； 
Ｒ１０は、ハロゲンで場合により置換されているフェニルである］の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、式Ｉｈの化合物のすべてのラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体ならびにすべての互変異性体。
【請求項１０】
請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉｉ：
【化８９】
0005872069.tif 000092
［式中、
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；そして
Ｒ１１は、ハロゲンで場合により置換されているフェニルである］の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、式Ｉｉの化合物のすべてのラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体ならびにすべての互変異性体。
【請求項１１】
請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉｊ：
【化９０】
0005872069.tif 000093
［式中、
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；そして
Ｒ１２は、ハロゲンで場合により置換されているフェニルである］の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、式Ｉｊの化合物のすべてのラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体ならびにすべての互変異性体。
【請求項１２】
請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉｋ：
【化９１】
0005872069.tif 000094
［式中、
Ｒ１３は、ハロゲンで場合により置換されているフェニルである］の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、式Ｉｋの化合物のすべてのラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体ならびにすべての互変異性体。
【請求項１３】
請求項１記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂに包含される式Ｉｌ：
【化９２】
0005872069.tif 000095
［式中、
Ｒ１４は、ハロゲンで置換されている−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルである］の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、式Ｉｌの化合物のすべてのラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体ならびにすべての互変異性体。
【請求項１４】
請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉｍ：
【化９３】
0005872069.tif 000096
［式中、
Ｒ１５は、水素、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル又はハロゲンである］の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、式Ｉｍの化合物のすべてのラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体ならびにすべての互変異性体。
【請求項１５】
請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉｎ：
【化９４】
0005872069.tif 000097
［式中、
Ｒ１６は、水素又はＣ１−７アルコキシである］の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、式Ｉｎの化合物のすべてのラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体ならびにすべての互変異性体。
【請求項１６】
請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉｏ：
【化９５】
0005872069.tif 000098
［式中、
Ｒ１７は、Ｃ１−７アルコキシ又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルで場合により置換されているピリジニルである］の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、式Ｉｏの化合物のすべてのラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体ならびにすべての互変異性体。
【請求項１７】
化合物が、以下：
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン、
２−（４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（４−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｒ）−２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（４−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン、
２−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
２−（４−（５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
４−（３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
３−［５−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−（４−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｒ）−２−（４−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（４−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−４−（３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｒ）−４−（３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−｛４−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−モルホリン、
（Ｒ）−２−｛４−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−モルホリン、
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（４−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（４−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｒ）−２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｒ）−２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｒ）−２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｒ）−２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−モルホリン、
（Ｓ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリン、
（Ｒ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリン、
４−フルオロ−Ｎ−（６−（モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（３−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン、
（Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（２−イソプロポキシ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン、
（Ｒ）−２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−６−（モルホリン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
（Ｒ）−６−（モルホリン−２−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
（Ｒ）−６−（モルホリン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、又は、
（Ｓ）−６−（モルホリン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に定義したとおりの、式Ｉの化合物の製造のための方法であって、
式：
【化９６】
0005872069.tif 000099
の化合物を、６０℃で２時間、ジオキサン中、ＨＣｌを用いてか、又は室温で、ジクロロメタン中、ＣＦ３ＣＯＯＨを用いて、脱保護して、式：
【化９７】
0005872069.tif 000100
の化合物を得ること、そして、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸に変換すること、を含む方法
［式中、ＰＧは、tert−ブトキシカルボニルより選択される、酸に不安定なアミノ保護基であり、そしてＲ１及びＲ２は、請求項１に記載したとおりである］。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経性疾患、パーキンソン病、神経疾患、アルツハイマー病、癲癇、偏頭痛、高血圧、薬物依存、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費および同化の障害、障害及び体温恒常性機能不全、睡眠障害及び概日リズム障害及び心血管障害の処置における使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経性疾患、パーキンソン病、神経疾患、アルツハイマー病、癲癇、偏頭痛、高血圧、薬物依存、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費および同化の障害、障害及び体温恒常性機能不全、睡眠障害及び概日リズム障害及び心血管障害の処置における、治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経性疾患、パーキンソン病、神経疾患、アルツハイマー病、癲癇、偏頭痛、高血圧、薬物依存、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費および同化の障害、障害及び体温恒常性機能不全、睡眠障害及び概日リズム障害及び心血管障害の治療及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式：
【化１】
0005872069.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、以下：
【化２】
0005872069.tif 000003
からなる群より選択される１もしくは２員のヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、水素もしくはハロゲンであるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の環：
【化３】
0005872069.tif 000004
を形成していてよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ４は、ハロゲンもしくはシアノより選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているフェニルであるか、又は
ハロゲンで場合により置換されているピリジニルであるか、又は
テトラヒドロピランであるか、又は
ハロゲンで場合により置換されている−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり；
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ６〜Ｒ１３は、ハロゲンで場合により置換されているフェニルであり：
Ｒ１４は、ハロゲンで置換されている−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又はハロゲンであり；
Ｒ１６は、水素又は低級アルコキシであり；
Ｒ１７は、低級アルコキシ又はハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されているピリジニルである］の化合物に、又はその薬学的に適切な酸付加塩に、式Ｉの化合物のすべてのラセミ体混合物に、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体に、ならびにすべての互変異性体に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に良好な親和性を有するということが現在見出されている。本化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えば、パーキンソン病、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、薬物依存、及び代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害の処置のために使用され得る。
【０００３】
アドレナリン受容体に結合し得る化合物に関して報告（WO02/076950、WO97/12874又はEP 0717 037）されている、いくつかの生理作用（すなわち、心血管系作用、低血圧、鎮静の誘導）は、上記のような中枢神経系の疾患を処置することを目的とする医薬の場合、望ましくない副作用であるとみなされることがある。したがって、アドレナリン受容体に比してＴＡＡＲ１受容体に選択性を有する医薬を得ることが望ましい。本発明の目的は、アドレナリン受容体を上回るＴＡＡＲ１受容体への選択性、特に、ヒト及びラットα１及びα２アドレナリン受容体と対比して、良好な選択性を示すことである。
【０００４】
古典的な生体アミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系における神経伝達物質として重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び貯蔵、ならびにそれらの放出後の分解及び再取り込みは、厳重に制御されている。生体アミン類のレベルにおける不均衡は、多くの病態下での脳機能変化の原因であることが知られている［２〜５］。第２クラスの内因性アミン化合物、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び細胞内局在性に関して古典的な生体アミン類と著しく重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、そしてそれらは、古典的な生体アミン類よりも一般的に低いレベルで、哺乳動物神経系内に存在する［６］。
【０００５】
それらの調節異常は、統合失調症及びうつ病のような種々の精神疾患［７］ならびに注意欠陥多動性障害、偏頭痛、パーキンソン病、薬物依存及び摂食障害のような他の状態［８、９］に結び付けられている。
【０００６】
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳動物のＣＮＳ内の解剖学的に異なった高親和性ＴＡ結合部位に基づいて仮説として取り上げられてきたに過ぎない［１０、１１］。したがって、ＴＡの薬理学的効果は、古典的な生体アミン類の周知の機構を介して、それらの放出を誘発すること、それらの再取り込みを阻害すること、又はそれらの受容体系と「交差反応する」ことのいずれかによって、もたらされると考えられていた［９、１２、１３］。この見解は、ＧＰＣＲの新規なファミリーの幾つかのメンバーである微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）が最近特定されたことにより大きく変化した［７、１４］。ヒトにおいて９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）及びマウスにおいて１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）が存在する。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含有せず（１つの例外として、ＴＡＡＲ２は、１個のイントロンを含有する）、そして同じ染色体断片上に互いに隣り合って位置する。受容体遺伝子の系統的関連性は、綿密なＧＰＣＲファルマコフォア類似性比較及び薬理学的データと一致して、これらの受容体が３つの異なるサブファミリーを形成するということを示唆する［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、４種の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラスにあり、ヒトとげっ歯類の間で高度に保存されている。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節異常は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物依存、パーキンソン病、偏頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因となることが示されており、したがって、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾患の処置に対して高い潜在性を有する。
【０００７】
したがって、微量アミン関連受容体についての知識を増やすことに対して広い関心がある。
【０００８】
使用した参考文献：
1  Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press;
2  Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;
3  Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260;
4  Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352,
5  Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci.3, 617-628;
6  Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors.  Psychopharmacology Series, Vol. 1:  Trace Amines and the Brain.  [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);
7  Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;
8  Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol.3, 90-97;
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12  Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;
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14  Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
【０００９】
本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩、微量アミン関連受容体の生物学的機能に関連する疾患の処置用の医薬の製造のためのそれらの使用、それらの製造、ならびに、例えば、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、例えば、統合失調症、神経疾患、例えば、パーキンソン病、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、薬物依存、そして代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、ならびに心血管障害などの疾病の制御又は予防における本発明による化合物に基づく医薬である。
【００１０】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び糖尿病である。
【００１１】
本明細書において、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分岐鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基を表す。
【００１２】
本明細書において、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が先に定義したとおりであり、そしてそれが酸素原子を介して結合している基を表す。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を表す。
【００１４】
本明細書において、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、用語「低級アルキル」に関して定義したように、１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分岐鎖の基であって、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられているものを表す。好ましいハロゲン原子は、フルオロである。かかる基の例は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３又はＣＨ２ＣＨＦ２である。
【００１５】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００１６】
ラセミ体混合物又はラセミ体は、キラル分子の等量の左旋性および右旋性のエナンチオマーを有するものである。
【００１７】
（１つの）エナンチオマーとは、互いに鏡像である２つの立体異性体のうちの１つである。
【００１８】
互変異性体は、化学反応により容易に相互転換する有機化合物の異性体である。この反応は、通常、水素原子、又はプロトンの形式的な移動をもたらし、単結合と隣接する二重結合の入れ替えを伴う。その急速な相互変換ゆえに、互変異性体は、通常、同じ化合物と考えられている。
【００１９】
本発明の実施態様は、以下の構造Ｉａ〜Ｉｏ：
【化４】
0005872069.tif 000005
［式中、
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり、； 
Ｒ３は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ４は、ハロゲン又はシアノより選択される１又は２個の置換基で場合により置換されているフェニルであるか、又は
ハロゲンで場合により置換されているピリジニルであるか、又は
テトラヒドロピランであるか、又は
ハロゲンで場合により置換されている−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり；
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ６〜Ｒ１３は、ハロゲンで場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ１４は、ハロゲンで置換されている−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又はハロゲンであり；そして
Ｒ１６は、水素又は低級アルコキシであり；
Ｒ１７は、低級アルコキシ又はハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されているピリジニルである］又はその薬学的に適切な酸付加塩、式Ｉの化合物のすべてのラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体ならびにすべての互変異性体である。
【００２０】
式Ｉａの化合物は、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン、
２−（４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（４−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｒ）−２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン、又は
（Ｓ）−２−（４−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリンである。
【００２１】
式Ｉｂの化合物は、
２−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
２−（４−（５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
４−（３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
３−［５−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−（４−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｒ）−２−（４−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（４−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−４−（３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｒ）−４−（３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−｛４−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−モルホリン、
（Ｒ）−２−｛４−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−モルホリン、
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、又は
（Ｓ）−２−（４−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリンである。
【００２２】
式Ｉｃの化合物は、
（Ｓ）−２−（４−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンである。
【００２３】
式Ｉｄの化合物は、
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）モルホリン、又は
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）モルホリンである。
【００２４】
式Ｉｅの化合物は、
（Ｓ）−２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）モルホリン、又は
（Ｒ）−２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）モルホリンである。
【００２５】
式Ｉｆの化合物は、
（Ｓ）−２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）モルホリン、又は
（Ｒ）−２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）モルホリンである。
【００２６】
式Ｉｇの化合物は、
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン、又は
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）モルホリンである。
【００２７】
式Ｉｈの化合物は、
（Ｓ）−２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリン、又は
（Ｒ）−２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリンである。
【００２８】
式Ｉｉの化合物は、
（Ｓ）−２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリン、又は
（Ｒ）−２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリンである。
【００２９】
式Ｉｊの化合物は、
（Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−モルホリンである。
【００３０】
式Ｉｋの化合物は、
（Ｓ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリン、又は
（Ｒ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリンである。
【００３１】
式Ｉｌの化合物は、
４−フルオロ−Ｎ−（６−（モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミドである。
【００３２】
式Ｉｍの化合物は、
（Ｓ）−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（３−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン、
（Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン、
（Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン、又は
（Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリンである。
【００３３】
式Ｉｎの化合物は、
（Ｓ）−２−（２−イソプロポキシ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−６−イル）モルホリンである。
【００３４】
式Ｉｏの化合物は、
（Ｒ）−２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−６−（モルホリン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
（Ｒ）−６−（モルホリン−２−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
（Ｒ）−６−（モルホリン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、又は
（Ｓ）−６−（モルホリン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールである。
【００３５】
式（Ｉ）で示される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において公知の方法、例えば以下に記載される方法によって調製することができ、該方法は、
式：
【化５】
0005872069.tif 000006
の化合物を、６０℃で２時間、ジオキサン中、ＨＣｌを用いてか、又は室温で、ジクロロメタン中、ＣＦ３ＣＯＯＨを用いて脱保護して、式：
【化６】
0005872069.tif 000007
［式中、ＰＧは、酸に不安定なアミノ保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル基であり、そしてＲ１及びＲ２は、上記のとおりである］の化合物を得ること、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、を含む。
【００３６】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成を、以下のスキーム１〜１６及び５５の具体的な実施例の記載に示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に知られている。方法の以下の記載において用いられる置換基及び指数は、反する指示のない限り、本願明細書において示される意味を有する。
【００３７】
より詳しくは、式Ｉの化合物は、以下に記載の方法によってか、実施例に記載の方法によってか、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に知られている。しかし、反応順序は、スキーム１〜１６に示したものに限定されず、出発物質及びそれらの各々の反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に記載の方法と類似の方法、本明細書に引用される参考文献にもしくは実施例に記載の方法、又は当該技術で公知の方法により調製することができる。
【００３８】
【化７】
0005872069.tif 000008
【００３９】
工程Ａ：  Ｎ−保護モルホリン誘導体３は、−７８℃〜−１０℃の温度で１〜１８時間、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、有機金属試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム又はsec−ブチルリチウム又はtert−ブチルリチウム）とジメチルホルムアミドとを組み合わせて用いることによりホルミル化することができる。
【００４０】
好ましい条件は、−７８℃で、２時間、ＴＨＦ中、ｎ−ブチルリチウム及びジメチルホルムアミドである。好ましい保護基ＰＧは、tert−ブトキシカルボニル基である。
【００４１】
工程Ｂ：  １，２−ジアミノアリール化合物５でのアルデヒド４ａの環化は、０℃〜１００℃の温度で１〜２４時間、適切な溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド）中、酸化試薬（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）の存在下で、これらの化合物を反応させることにより達成できる。
【００４２】
好ましい条件は、９０℃で１８時間、ジメチルアセトアミド中、メタ重亜硫酸ナトリウムの使用である。
【００４３】
工程Ｃ：  アミノ保護基の開裂は、当技術で公知の様々な方法により行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、０〜６０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて、開裂することができる。
【００４４】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ジオキサン中、ＨＣｌの使用、又は、室温で一晩、ジクロロメタン中、ＣＦ３ＣＯＯＨの使用である。
【００４５】
【化８】
0005872069.tif 000009
【００４６】
工程Ａ：  Ｎ−保護モルホリン誘導体３は、−７８〜０℃の温度で１〜１８時間、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、有機金属試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム又はsec−ブチルリチウム又はtert−ブチルリチウム）を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド又はジメチルアセトアミドと組み合わせて用いることによりアセチル化することができる。
【００４７】
好ましい条件は、−７８℃で１時間、ＴＨＦ中、ｎ−ブチルリチウム及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドである。好ましい保護基ＰＧは、tert−ブトキシカルボニル基である。
【００４８】
工程Ｂ：  アセチル化合物４ａは、−７８〜０℃の温度で１〜１８時間、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、塩基（リチウム−ビス−（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミドなど）を用いて脱プロトン化し、そして次に酸クロリド又はエステルVIIIとさらに反応させることができる。
【００４９】
好ましい条件は、−７８℃で１時間、ＴＨＦ中、リチウム−ビス−（トリメチルシリル）アミド及び酸クロリドである。
【００５０】
工程Ｃ：ジカルボニル化合物６は、０〜８０℃で１〜１８時間、適切な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロパノール）中、ヒドラジン又はその水和物と反応させることができる。
【００５１】
好ましい条件は、還流温度で（at refux）３〜４時間、エタノール中、ヒドラジン水和物との反応である。
【００５２】
工程Ｄ：  アミノ保護基の開裂は、当技術で公知の様々な方法で行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、０〜６０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて開裂することができる。
【００５３】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ジオキサン中、ＨＣｌの使用、又は、室温で一晩、ジクロロメタン中、ＣＦ３ＣＯＯＨの使用である。
【００５４】
【化９】
0005872069.tif 000010
【００５５】
工程Ａ：  保護モルホリン２は、キラル分離により、それらのエナンチオマー体に分離することができる。好ましい保護基は、tert−ブトキシカルボニル基であり、好ましいキラル分離は、キラル固定相（例えば、Chiralpak AD）及び適切な溶媒（例えば、イソプロパノールとヘプタンとの混合物）を用いたキラルクロマトグラフィーである。
【００５６】
工程Ｂ：  アミノ保護基の開裂は、当技術で公知の様々な方法で行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、０〜６０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて開裂することができる。
【００５７】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ジオキサン中、ＨＣｌの使用、又は、室温で一晩、ジクロロメタン中、ＣＦ３ＣＯＯＨの使用である。
【００５８】
【化１０】
0005872069.tif 000011
【００５９】
工程Ａ：  アルデヒド４のヒドラジド７との反応は、０℃〜６０℃の温度で、脱水剤（例えば、モレキュラーシーブ又は硫酸マグネシウム）を用いて又は用いずに、適切な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、ＴＨＦ又はジクロロメタン）中、両成分を撹拌することにより達成できる。
【００６０】
好ましい条件は、室温で、脱水剤を用いず、２時間、エタノール中での撹拌である。
【００６１】
工程Ｂ：  酸化的環化は、−７８℃〜還流の温度で１〜２４時間、８を、適切な溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ又はジエチルエーテル）中、酸化試薬（例えば、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン）で処理することにより達成できる。
【００６２】
好ましい条件は、室温で２０分間、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンでの処理である。
【００６３】
工程Ｃ：  アミノ保護基の開裂は、当技術で公知の様々な方法で行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、０℃〜６０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて、開裂することができる。
【００６４】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ジオキサン中、ＨＣｌの使用、又は、室温で一晩、ジクロロメタン中、ＣＦ３ＣＯＯＨの使用である。
【００６５】
【化１１】
0005872069.tif 000012
【００６６】
工程Ａ：  アルキン形成は、−２０℃〜６０℃の温度で、１５分間〜１８時間、溶媒（例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール）中、アルデヒド４ａと適切な試薬（例えば、ジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナート）及び塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム）との反応により達成できる。あるいは、アルデヒド４ａとテトラブロモメタン及びトリフェニルホスフィン（triphenylphospine）との反応、続いて強塩基（例えば、ブチルリチウム）での処理を用いることができる。
【００６７】
好ましい条件は、室温で２時間、メタノール中のジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナート及び炭酸カリウムの使用である。
【００６８】
工程Ｂ：  トリアゾールの形成は、−２０℃〜６０℃で１５分間〜１８時間、適切な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミン）中、触媒（例えば、銅塩）を用いて又は用いずに、アルキン９のアジド１０との反応により達成できる。
【００６９】
好ましい条件は、室温で３時間、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン中のヨウ化銅（Ｉ）の使用である。
【００７０】
工程Ｃ：  アミノ保護基の開裂は、当技術で公知の様々な方法で行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、０〜６０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて開裂することができる。
【００７１】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ジオキサン中、ＨＣｌの使用、又は、室温で一晩、ジクロロメタン中、ＣＦ３ＣＯＯＨの使用である。
【００７２】
【化１２】
0005872069.tif 000013
【００７３】
工程Ａ：  ブロモ誘導体３の適切なボロン酸又はボロン酸エステル１１とのカップリングは、２０℃〜１８０℃で５分から１８時間、マイクロ波照射を用いて又は用いずに、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグリム、エタノール、メタノール又は水）中、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（II）又は塩化パラジウム（II）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を、リガンド（例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなど）及び塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）と組み合わせて用いることにより達成できる。
【００７４】
好ましい条件は、１５０℃で、マイクロ波照射下１０分間、ジメチルアセトアミド中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びリン酸カリウムの使用である。
【００７５】
工程Ｂ：  アミノ保護基の開裂は、当技術で公知の様々な方法で行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、０〜６０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて開裂することができる。
【００７６】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ジオキサン中、ＨＣｌの使用、又は、室温で一晩、ジクロロメタン中、ＣＦ３ＣＯＯＨの使用である。
【００７７】
【化１３】
0005872069.tif 000014
【００７８】
工程Ａ：  ニトリル形成は、２０℃〜１２０℃の温度で、１時間〜２４時間、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、ブロミド３と適切な試薬（例えば、シアン化亜鉛）及び触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））との反応により達成できる。
【００７９】
好ましい条件は、８５℃で一晩、ジメチルホルムアミド中、シアン化亜鉛及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の使用である。
【００８０】
工程Ｂ：  トリアゾールの形成は、２０℃〜１６０℃で１時間〜２４時間、適切な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、プロパノール又はブタン−１−オール）中、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）を用いた、ニトリル１２とヒドラジド１３との反応により達成できる。
【００８１】
好ましい条件は、１５０℃で３時間、溶媒としてのブタン−１−オール中の炭酸カリウムの使用である。
【００８２】
工程Ｃ：  アミノ保護基の開裂は、当技術で公知の様々な方法で行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、０〜６０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて開裂することができる。
【００８３】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ジオキサン中、ＨＣｌの使用、又は、室温で一晩、ジクロロメタン中、ＣＦ３ＣＯＯＨの使用である。
【００８４】
【化１４】
0005872069.tif 000015
【００８５】
工程Ａ：  ニトリル形成は、２０℃〜１２０℃の温度で１時間〜２４時間、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、ジハロゲン化合物１４と適切な試薬（例えば、シアン化亜鉛）及び触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））との反応により達成できる。
【００８６】
好ましい条件は、８５℃で一晩、ジメチルホルムアミド中、シアン化亜鉛及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の使用である。
【００８７】
工程Ｂ：  アミノインダゾール１６の形成は、２０℃〜１４０℃で１時間〜２４時間、適切な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、プロパノール又はブタン−１−オール）中、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）を用いて又は用いずに、ニトリル１５と、ヒドラジン、ヒドラジン水和物又はヒドラジニウム塩（例えば、塩化ヒドラジニウム又は硫酸ヒドラジニウム）との反応により達成できる。
【００８８】
好ましい条件は、還流で１８時間、溶媒としてのエタノール中、ヒドラジニウム水和物の使用である。
【００８９】
工程Ｃ：  アミドカップリングは、−２０℃〜１００℃の温度で１時間〜２４時間、溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ピリジンなど）中、アミノインダゾール１６と適切なアシル化試薬１７（例えば、酸クロリド）及び塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジン）との反応により達成できる。
【００９０】
あるいは、溶媒（例えば、メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン又は酢酸エチル）中、アミドカップリング試薬（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラテトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）など）及び塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン）の存在下、アシル化試薬１７（Ｘ＝ＯＨ）として、酸を用いることができる。
【００９１】
好ましい条件は、室温で１８時間、ピリジン中、酸クロリドの使用である。
【００９２】
工程Ｄ：  アミノ保護基の開裂は、当技術で公知の様々な方法で行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、０〜６０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて開裂することができる。
【００９３】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ジオキサン中、ＨＣｌの使用、又は、室温で一晩、ジクロロメタン中、ＣＦ３ＣＯＯＨの使用である。
【００９４】
【化１５】
0005872069.tif 000016
【００９５】
工程Ａ：  アミドカップリングは、−２０℃〜８０℃で、１時間〜２４時間、溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン又は酢酸エチル）中、適切なアミドカップリング試薬（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）など）及び塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はジメチルアミノピリジン）の存在下、酸１８のアミノアルコール１９との反応により達成できる。
【００９６】
好ましい条件は、室温で１８時間、ジクロロメタン中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の使用である。
【００９７】
工程Ｂ：  アミノ保護基の開裂は、当技術で公知の様々な方法で行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、０〜６０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて開裂することができる。
【００９８】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ジオキサン中、ＨＣｌの使用、又は、室温で一晩、ジクロロメタン中、ＣＦ３ＣＯＯＨの使用である。
【００９９】
工程Ｃ：  環化は、−２０℃〜４０℃で、１時間〜２４時間、ジクロロメタン中、中間体２１を活性化試薬（例えば、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ））で処理することにより達成できる。
【０１００】
好ましい条件は、室温で５時間、ジクロロメタン中、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ）の使用である
【０１０１】
【化１６】
0005872069.tif 000017
【０１０２】
工程Ａ：  ブロモ誘導体３と適切な複素環２２とのカップリングは、２０℃〜１８０℃で１５分間〜４８時間、マイクロ波照射を用いて又は用いずに、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグリム、エタノール、メタノールもしくは水又はこれらの混合物）中、銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）又は臭化銅（Ｉ））を、リガンド（例えば、８−ヒドロキシキノリンなど）及び塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）と組み合わせて用いることにより達成できる。
【０１０３】
好ましい条件は、１５０℃で４８時間、ジメチルホルムアミドと水との混合物中、ヨウ化銅（Ｉ）、８−ヒドロキシキノリン及び炭酸セシウムの使用である。
【０１０４】
工程Ｂ：  アミノ保護基の開裂は、当技術で公知の様々な方法で行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、０〜６０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて開裂することができる。
【０１０５】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ジオキサン中、ＨＣｌの使用、又は、室温で一晩、ジクロロメタン中、ＣＦ３ＣＯＯＨの使用である。
【０１０６】
【化１７】
0005872069.tif 000018
【０１０７】
工程Ａ：  アジド形成は、０℃〜室温の温度で、５分〜２時間、アニリン２３ａと、適切な試薬（例えば、亜硝酸ナトリウム）及び酸（例えば、塩酸又は硫酸）水溶液との、続いて水中のアジ化ナトリウムとの反応により達成できる。
【０１０８】
好ましい条件は、０℃で２０分間、亜硝酸ナトリウム、塩酸、アジ化ナトリウム及び水の使用である。
【０１０９】
工程Ｂ：  トリアゾールの形成は、−２０℃〜６０℃で、１５分間〜１８時間、適切な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミン）中、触媒（例えば、銅塩）を用いて又は用いずに、アジド２４とアルキン２５との反応により達成できる。
【０１１０】
好ましい条件は、室温で２時間、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン中、ヨウ化銅（Ｉ）の使用である。
【０１１１】
工程Ｃ：  アミノ保護基の開裂は、当技術で公知の様々な方法で行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、０〜６０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて開裂することができる。
【０１１２】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ジオキサン中、ＨＣｌの使用、又は、室温で一晩、ジクロロメタン中、ＣＦ３ＣＯＯＨの使用である。
【０１１３】
【化１８】
0005872069.tif 000019
【０１１４】
工程Ａ：  エステル化は、例えば、０℃〜１６０℃の温度で、２０分間〜２４時間、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はテトラヒドロフラン）中、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウム）の存在下、ハロゲン化アルキル（alkyl halide）との反応のような、様々な方法により達成できる。別の方法は、室温で数時間の、酸とアルキルジアゾ化合物（例えば、ジアゾメタン）との反応である。
【０１１５】
好ましいＲ基は、メチル、好ましい条件は、室温で一晩、ジメチルホルムアミド中、ヨウ化メチル、炭酸カリウムの使用である。
【０１１６】
工程Ｂ：  エステル２７とアセトニトリルとの反応は、−７８℃〜２０℃で、１５分間〜１８時間、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はエーテル）中、塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムなど）で処理することにより達成できる。
【０１１７】
好ましい条件は、−７８℃で、３時間、テトラヒドロフラン中、ｎ−ブチルリチウムの使用である。
【０１１８】
工程Ｃ：  シアノアセチル化合物２８は、０〜８０℃で、１〜１８時間、適切な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロパノール）中、ヒドラジン又はその水和物と反応させることができる。
【０１１９】
好ましい条件は、エタノール中、６０℃で６時間、ヒドラジン水和物との反応である。
【０１２０】
工程Ｄ：  アミドカップリングは、−２０℃〜１００℃の温度で、１時間〜２４時間、溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ピリジンなど又はこれらの混合物）中、アミノピラゾール２９と適切なアシル化試薬４−ハロ−フェニル−ＣＯ−Ｃｌ、そして塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジン）との反応により達成できる。
【０１２１】
あるいは、溶媒（例えば、メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン又は酢酸エチル）中、アミドカップリング試薬（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラテトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）など）及び塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン）の存在下、酸、４−ハロ−フェニル−ＣＯ−Ｃｌをアシル化試薬として用いることができる。
【０１２２】
好ましい条件は、室温で１８時間、テトラヒドロフランとジクロロメタンとの混合物中、酸クロリド、ピリジン及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの使用である。
【０１２３】
工程Ｅ：  アミノ保護基の開裂は、当技術で公知の様々な方法で行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、０〜６０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて開裂することができる。
【０１２４】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ジオキサン中、ＨＣｌの使用、又は、室温で一晩、ジクロロメタン中、ＣＦ３ＣＯＯＨの使用である。
【０１２５】
【化１９】
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【０１２６】
工程Ａ：  環化は、２０℃〜６０℃の温度で１〜２４時間、関連する化合物に関してYamamoto et al. (J. Org. Chem 2009, 74, 1394) に記載された手順に従って、溶媒（テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム又はアセトニトリルなど）中、アニリン２３ｂのメチルスルホニルオキシ−イミドイルクロリド３０及び適切な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、トリエチルアミン又はジメチルエチルアミン）との反応により達成できる。
【０１２７】
好ましい条件は、６０℃で１８時間、テタヒドロフラン中、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの使用である。
【０１２８】
工程Ｂ：  アミノ保護基の開裂は、当技術で公知の様々な方法で行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、０〜６０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて開裂することができる。
【０１２９】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ジオキサン中、ＨＣｌの使用、又は、室温で一晩、ジクロロメタン中、ＣＦ３ＣＯＯＨの使用である。
【０１３０】
【化２０】
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【０１３１】
工程Ａ：  アニリン２３ｂのハロゲン化は、０℃〜７５℃の温度で、テトラクロロメタン、クロロホルム又はジメチルホルムアミド中、１５分間〜６時間、適切なハロゲン化試薬（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミド）と反応により達成できる。
【０１３２】
好ましい条件は、６０℃で１時間、ジメチルホルムアミド中、Ｎ−クロロスクシンイミドの使用である。
【０１３３】
工程Ｂ：  アニリン２３ｂ又はアニリン３０のピリジン化合物３２又は３１とのカップリングは、５０℃〜１４０℃で１時間〜１８時間、マイクロ波照射を用いて又は用いずに、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジグリム）中、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を用いて、リガンド適切なリガンド（例えば、キサントホス、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなど）及び塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）と組み合わせて達成できる。
【０１３４】
好ましい条件は、１００℃で２時間、ジオキサン中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）及び炭酸セシウムの使用である。
【０１３５】
工程Ｃ：  環化は、１４０℃〜１７０℃で１時間〜１８時間、マイクロ波照射を用いて又は用いずに、適切な溶媒（例えばｏ−キシレン又はｏ−キシレンとジメチルアセトアミド）との混合物中、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）又は塩化パラジウム（ＩＩ））と適切なリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなど）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンとを用いて達成できる。
【０１３６】
好ましい条件は、１５５℃で１６時間、ｏ−キシレンとジメチルアセトアミドとの混合物中、酢酸パラジウム（II）、トリシクロヘキシルホスフィン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの使用である。
【０１３７】
工程Ｄ：  アミノ保護基の開裂は、当技術で公知の様々な方法で行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、０〜６０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて開裂することができる。
【０１３８】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ジオキサン中、ＨＣｌの使用、又は、室温で一晩、ジクロロメタン中、ＣＦ３ＣＯＯＨの使用である。
【０１３９】
【化２１】
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【０１４０】
工程Ａ：  アニリン２３ｂのピリミジン化合物３５とのカップリングは、５０℃〜１４０℃で１時間〜１８時間、マイクロ波照射を用いて又は用いずに、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジグリム）中、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を、適切なリガンド（例えば、キサントホス、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなど）及び塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）と組み合わせて用いることにより達成できる。
【０１４１】
好ましい条件は、１００℃で２時間、ジオキサン中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）及び炭酸セシウムの使用である。
【０１４２】
工程Ｂ：  ハロゲンＺのアルコキシ基Ｒ１６での置換は、２０℃〜１４０℃で１時間〜１８時間、化合物３６を、対応するアルコールＲ１６Ｈ及び塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド又は水素化ナトリウムなど）とともに加熱することにより達成できる。
【０１４３】
好ましい条件は、９０℃で一晩、アルコールのカリウムtert−ブトキシドと一緒の使用である。
【０１４４】
工程Ｃ：  環化は、１４０℃〜１７０℃で１時間〜１８時間、マイクロ波照射を用いて又は用いずに、適切な溶媒（例えば、ｏ−キシレン又はｏ−キシレンとジメチルアセトアミドとの混合物）中、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）又は塩化パラジウム（II））を、適切なリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなど）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンとともに用いることにより達成できる。
【０１４５】
好ましい条件は、ｏ−キシレン及びジメチルアセトアミドの混合物中、１５５℃で１６時間、酢酸パラジウム（II）、トリシクロヘキシルホスフィン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの使用である。
【０１４６】
工程Ｄ：  アミノ保護基の開裂は、当技術で公知の様々な方法で行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、０〜６０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて開裂することができる。
【０１４７】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ジオキサン中、ＨＣｌの使用、又は、室温で一晩、ジクロロメタン中、ＣＦ３ＣＯＯＨの使用である。
【０１４８】
【化２２】
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【０１４９】
工程Ａ：  アニリン３０の臭素化は、０℃〜７５℃の温度で、１５分間〜６時間、テトラクロロメタン、クロロホルム又はジメチルホルムアミド中、適切な臭素化試薬（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）との反応により達成できる。
【０１５０】
好ましい条件は、室温で１時間、ジメチルホルムアミド中、Ｎ−ブロモスクシンイミドの使用である。
【０１５１】
工程Ｂ：  アミドカップリングは、−２０℃〜１００℃の温度で、１時間〜２４時間、溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ピリジンなど）中、ブロモアニリン３０の、適切なアシル化試薬３８（例えば、酸クロリド）及び塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジン）との反応により達成できる。酸クロリドは、当技術分野において公知の幾つかの方法（例えば、有機溶媒を用いて又は用いずに、酸を、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン）又は１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンで処置すること）により、酸から形成することができる。
【０１５２】
あるいは、溶媒（例えば、メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン又は酢酸エチル）中、アミドカップリング試薬（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラテトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）など）の存在下及び塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン）の存在下、酸を、アシル化試薬として用いることができる。
【０１５３】
好ましい条件は、酸クロリド（酸とＮ，Ｎ２−トリメチルプロペニルアミンから新たに調製された）の使用、及びそれのジクロロメタン中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ブロモアニリン３０との反応である。
【０１５４】
工程Ｃ：  環化は、８０℃〜１５０℃で１時間〜１８時間、適切な溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン又はジメチルアセトアミド）中、銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）又は銅（Ｉ）トリフラート）を、適切なリガンド（例えば、１，１０−フェナントロリン）及び塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）と用いることにより達成できる。
【０１５５】
好ましい条件は、１２５℃で１８時間、１，２−ジメトキシエタン中、ヨウ化銅（Ｉ）、１，１０−フェナトロリン及び炭酸セシウムの使用である。
【０１５６】
工程Ｄ：  アミノ保護基の開裂は、当技術で公知の様々な方法で行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、０〜６０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて開裂することができる。
【０１５７】
好ましい条件は、６０℃で２時間、ジオキサン中、ＨＣｌの使用、又は、室温で一晩、ジクロロメタン中、ＣＦ３ＣＯＯＨの使用である。
【０１５８】
本化合物の単離及び精製
本明細書に記載された化合物及び中間体の単離及び精製は、所望により、任意の適切な分離又は精製方法（例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、低圧もしくは高圧分取液体クロマトグラフィー又はこれらの方法の組み合わせ等）によって行うことができる。適切な分離及び単離方法の具体的な説明は、本明細書において以下に記載する調製及び実施例を参照して得ることができる。しかし、その他の同等の分離又は単離方法も、当然使用できる。式Ｉのキラル化合物のラセミ体混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラル合成中間体のラセミ体混合物も、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
【０１５９】
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換し得る。変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等）で処理することにより成すことができる。典型的には、遊離塩基は、不活性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等）及び同様の溶媒に加えた酸に溶解する。温度は、０℃〜５０℃に維持する。得られた塩は、自然に沈殿するか、又は相対的に極性の低い溶媒を用いて溶液から取り出し得る。
【０１６０】
実施例１
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化２３】
0005872069.tif 000024
ａ）  tert−ブチル ２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（６ml）中のtert−ブチル２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（６８４mg、２mmol、ＣＡＳ １１３１２２０−８２−０）を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．８８ml、３mmol、ヘキサン中、１．６Ｍ溶液）を滴下処理し、そして−７８℃で３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１ml、２mmol）を滴下し、そして混合物を−７８℃で２時間撹拌し、そして次に−１０℃まで温まるにまかせた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（４ml）及び水（４ml）の添加によりクエンチし、そして得られた混合物を、水と酢酸エチルとに分配した。
【０１６１】
有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル ４：１）により精製して、オフホワイトの固体３２０mgを得た。MS (ISP): 292.3([M+H]+)。
【０１６２】
ｂ）  tert−ブチル ２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
tert−ブチル２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３００mg、１．０３mmol）を、ジメチルアセトアミド（４．５ml）に溶解した。１，２−ジアミノベンゼン（１３４mg、１．２４mmol）及びメタ重亜硫酸ナトリウム（２９４mg、１．５４mmol）を加え、そして反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして留去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ヘプタン中、酢酸エチル４０〜７０％）により精製して、白色の固体（３３３mg、８５％）を得た。MS (ISP)：280.3 (100%、[M-BOC+H]+)、380.2 (20%、[M+H]+)。
【０１６３】
ｃ）  ２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
tert−ブチル２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３３０mg、０．８７mmol）を、ジオキサン（１２ml）に溶解し、そしてＨＣｌのジオキサン溶液（４M、３．２５ml、１３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾取し、エーテルで洗浄し、そして真空下６０℃で乾燥させて、２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩（２３２mg、８５％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP)：280.1 ([M+H]+)。
【０１６４】
実施例２
２−（４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化２４】
0005872069.tif 000025
工程ｂ）で、１，２−ジアミノベンゼンの代わりに４−クロロ−１，２−ジアミノベンゼンを用いて、標記化合物を、実施例１と同様に得た。オフホワイトの固体。MS(ISP)：313.9 ([{35Cl}M+H]+)、315.2 ([{37Cl}M+H]+)。
【０１６５】
実施例３
２−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化２５】
0005872069.tif 000026
ａ）  tert−ブチル ２−（４−アセチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（６ml）中のtert−ブチル２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（７５０mg、２．１９mmol、ＣＡＳ １１３１２２０−８２−０）を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．０５ml、３．２９mmol、ヘキサン中、１．６M溶液）を滴下処理し、そして−７８℃で１時間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２２６mg、２．１９mmol）を加え、そして混合物を−７８℃で１時間撹拌し、そして次に−５℃に温まるにまかせた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（４ml）及び水（４ml）の添加によりクエンチし、そして得られた混合物を、水と酢酸エチルとに分配した。
【０１６６】
有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２０g、ヘプタン／酢酸エチル ４：１）により精製して、白色の固体４３０mgを得た。MS (ISP)：323.3 ([M+NH4]+)。
【０１６７】
ｂ）  tert−ブチル ２−（４−（３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパノイル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
tert−ブチル２−（４−アセチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２１０mg、０．６９mmol）を、ＴＨＦ（３．５ml）に溶解した。リチウム−ビス−（トリメチルシリル）−アミド溶液（２．０５ml、２．０５mmol、ＴＨＦ中の１．０M溶液）を滴下し、そして黄色の反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。４−クロロベンゾイルクロリド（１２０mg、０．６９mmol）を加え、そして反応混合物を９０分間撹拌し、そして１M塩酸水溶液の添加によりクエンチした。酢酸エチルを加え、そして有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして留去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０g、ヘプタン中、酢酸エチル１０〜５０％）により精製して、オフホワイトの固体（２１５mg、７０％）を得た。MS(ISP)：388.2 ([{35Cl}M-tBu+H]+)、390.3 ([{37Cl}M-tBu+H]+)。
【０１６８】
ｃ）  tert−ブチル ２−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
エタノール（３．５ml）中のtert−ブチル２−（４−（３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパノイル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２１０mg、０．４７３mmol）及びヒドラジン水和物（３５．５mg、０．７０mmol）の溶液を、撹拌しながら一晩還流加熱した。清澄な黄色の溶液を、減圧下で留去し、水、そして酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水層を再び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして留去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０g、ヘプタン中、酢酸エチル１０〜５０％）により精製して、白色の固体（２０８mg、８９％）を得た。MS (ISP neg)：438.3 ([{35Cl}M-H]+)、440.4 ([{37Cl}M−H]+)。
【０１６９】
ｄ）  ２−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
tert−ブチル２−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１８０mg、０．４１mmol）を、ジオキサン（５．５ml）に溶解し、そしてＨＣｌのジオキサン溶液（４M、１．５３ml、６．１５mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間、そして室温で一晩撹拌した。固体を濾取し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、２−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩（１３１mg、８５％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 340.1 ([{35Cl}M+H]+)、342.1 ([{37Cl}M+H]+)。
【０１７０】
実施例４
２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化２６】
0005872069.tif 000027
工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。白色の固体。MS (ISP)：324.3 ([M+H]+)。
【０１７１】
実施例５
２−（４−（５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化２７】
0005872069.tif 000028
工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに６−クロロニコチノイルクロリドを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。白色固体。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)。
【０１７２】
実施例６
４−（３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
【化２８】
0005872069.tif 000029
工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに４−シアノベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。白色の固体。MS (ISP): 331.1([M+H]+)。
【０１７３】
実施例７
（Ｓ）−２−（４−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化２９】
0005872069.tif 000030
工程ｂ）で、tert−ブチル ２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用い、１，２−ジアミノベンゼンの代わりに３−ブロモピリジン−１，２−ジアミンを用いて、標記化合物を、実施例１と同様に得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：359.1 ([{79Br}M+H]+)、361.1 ([{81Br}M+H]+)。
【０１７４】
実施例８
（Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化３０】
0005872069.tif 000031
ａ）  tert−ブチル ２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに３−クロロベンゾイルクロリドを用いて、tert−ブチル２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを、実施例３と同様に得た。白色の固体。MS (ISP neg)：438.3 ([{35Cl}M-H]+)、440.4 ([{37Cl}M-H]+)。
【０１７５】
ｂ）  （Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを、エナンチオマーのクロマトグラフ分離により得た。Chiralpak ADカラム（溶離剤ヘプタン／エタノール）での１５９mgのtert−ブチル２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの分離により、５２mgの（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートと５２mgの（Ｓ）−エナンチオマーとを得た。白色の固体。MS (ISP)：440.2 ([{35Cl}M+H]+)、442.2 ([{37Cl}M+H]+)。
【０１７６】
ｃ）  （Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
工程ｄ）でtert−ブチル２−（４−（３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパノイル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。白色の固体。MS (ISP)：340.1 ([{35Cl}M+H]+)、342.1 ([{37Cl}M+H]+)。
【０１７７】
実施例９
（Ｓ）−２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化３１】
0005872069.tif 000032
ａ）  tert−ブチル ２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに３−クロロベンゾイルクロリドを用いて、tert−ブチル ２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを実施例３と同様に得た。白色の固体。MS (ISP neg)：438.3 ([{35Cl}M-H]+)、440.4 ([{37Cl}M-H]+)。
【０１７８】
ｂ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを、エナンチオマーのクロマトグラフ分離により得た。Chiralpak ADカラム（溶離剤ヘプタン／エタノール）での、１５９mgのtert−ブチル２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの分離により、５２mgの（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートと５２mgの（Ｒ）−エナンチオマーとを得た。白色の固体。MS (ISP)：440.2 ([{35Cl}M+H]+)、442.2 ([{37Cl}M+H]+)。
【０１７９】
ｃ）  （Ｓ）−２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
工程ｄ）でtert−ブチル ２−（４−（３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパノイル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。白色の固体。MS (ISP)：340.1 ([{35Cl}M+H]+)、342.1 ([{37Cl}M+H]+)。
【０１８０】
実施例１０
（Ｓ）−２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化３２】
0005872069.tif 000033
工程ｂ）で、tert−ブチル２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用い、そして１，２−ジアミノベンゼンの代わりに１，２−ジアミノ−４−フルオロ−ジアミノベンゼンを用いて、標記化合物を、実施例１と同様に得た。淡褐色の固体。MS (ISP)：298.2 ([M+H]+)。
【０１８１】
実施例１１
（Ｓ）−２−（４−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化３３】
0005872069.tif 000034
工程ｂ）で、tert−ブチル ２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用い、そして１，２−ジアミノベンゼンの代わりに１，２−ジアミノ−３，５−ジフルオロ−ジアミノベンゼンを用いて、標記化合物を、実施例１と同様に得た。淡黄色の固体。MS (ISP)：316.1 ([M+H]+)。
【０１８２】
実施例１２
３−［５−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾニトリル塩酸塩
【化３４】
0005872069.tif 000035
工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに３−シアノベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 331.1 ([M+H]+)。
【０１８３】
実施例１３
（Ｓ）−２−（４−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化３５】
0005872069.tif 000036
工程ａ）で、tert−ブチル２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用い、そして工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２，４−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。淡黄色の固体。MS (ISP)：342.1 ([M+H]+)。
【０１８４】
実施例１４
（Ｒ）−２−（４−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化３６】
0005872069.tif 000037
工程ａ）で、tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用い、そして工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２，４−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。淡黄色の固体。MS(ISP)：342.1 ([M+H]+)。
【０１８５】
実施例１５
（Ｒ）−２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化３７】
0005872069.tif 000038
工程ｂ）で、tert−ブチル ２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用い、そして１，２−ジアミノベンゼンの代わりに、１，２−ジアミノ−４−フルオロ−ジアミノベンゼンを用いて、標記化合物を、実施例１と同様に得た。淡赤色の固体。MS (ISP)：298.2 ([M+H]+)。
【０１８６】
実施例１６
（Ｓ）−２−（４−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化３８】
0005872069.tif 000039
工程ｂ）で、tert−ブチル ２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用い、そして１，２−ジアミノベンゼンの代わりに１，２−ジアミノ−４，５−ジメチル−ジアミノベンゼンを用いて、標記化合物を、実施例１と同様に得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：308.3 ([M+H]+)。
【０１８７】
実施例１７
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化３９】
0005872069.tif 000040
ａ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（（２−（４−フルオロベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１２０mg、０．４１mmol）及び４−フルオロベンゾヒドラジド（６４mg、０．４１mmol）を、エタノール（２ml）に溶解し、そして室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、そしてエーテル／エタノール（３：１）を加えて、生成物を沈殿させた。結晶を濾取して、白色の固体（１０１mg、５８％）を得た。MS (ISP): 327.1 ([M-tBu+H]+)。
【０１８８】
ｂ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（９０．５mg、０．２１１mmol）を、クロロホルム（５ml）に溶解し、次に（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（（２−（４−フルオロベンゾイル）ヒドラゾノ）メチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（７５mg、０．１７５mmol）を加え、そして混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を留去し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０g、ヘプタン中、酢酸エチル１０〜２０％）により精製して、白色の固体（４９mg、６６％）を得た。MS (ISP)：370.1 ([M-tBu+H]+)、426.1 ([M+H]+)。
【０１８９】
ｃ）  （Ｓ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４５mg、０．１０５mmol）を、ジオキサン（１ml）に溶解し、そしてＨＣｌのジオキサン溶液（４M、０．３１７ml、１．２７mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。冷却後、エーテル（２ml）を加え、そして固体を濾取した。それをエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、（Ｓ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩（３２mg、８４％）を白色の固体として得た。MS (ISP)：326.1 ([M+H]+)。
【０１９０】
実施例１８
（Ｓ）−２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化４０】
0005872069.tif 000041
ａ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−エチニルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１２０mg、０．４１mmol）を、メタノール（５ml）に溶解し、次に炭酸カリウム（１１４mg、０．８２４mmol）、続いてジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナート（９９mg、０．５１５mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチル（５０ml）及びナトリウム重炭酸塩溶液（５０ml）を加え、水相を、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして留去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、ヘプタン中、酢酸エチル１０〜２０％）により精製して、無色の油状物（１０３mg、８７％）を得た。
【０１９１】
ｂ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
１−アジド−４−フルオロベンゼン（２４mg、０．１７４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ml）に溶解し、次に（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−エチニルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（５０mg、０．１７５mmol）、続いてヨウ化銅（Ｉ）（３３mg、０．１７４mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。緑色の混合物を、ロータバップで濃縮し、シリカゲル（０．５ｇ）を加え、そして短時間紛体化した後、混合物を、シリカゲルカラムにのせて精製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ、ヘプタン中、酢酸エチル３０％）により、白色の固体（２１mg、２８％）を得た。MS (ISP)：369.1 ([M-tBu+H]+)、425.2 ([M+H]+)。
【０１９２】
ｃ）  （Ｓ）−２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２０mg、０．０４７mmol）を、ジオキサン（１ml）に溶解し、そしてＨＣｌのジオキサン溶液（４M、０．１４ml、０．５６mmol）を加えた。反応混合物を２時間６０℃で撹拌した。冷却後、エーテル（２ml）を加え、そして固体を濾取した。それをエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、（Ｓ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩（１３mg、７６％）を白色の固体として得た。MS (ISP)：325.2 ([M+H]+)。
【０１９３】
実施例１９
（Ｓ）−２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化４１】
0005872069.tif 000042
ａ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ジメチルアセトアミド（２ml）中の（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１００mg、０．２９mmol）、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（６０mg、０．２９mmol）、リン酸３カリウム（１２４mg、０．５８５mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．５mg、０．０１１７mmol）の混合物を、マイクロ波管に入れ、閉管し、マイクロ波シンセサイザー（Personal Chemistry Emrys Optimizer）を用いて１５０℃で１０分間加熱した。冷却後、水（１０ml）を加え、そして反応混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を、酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘプタン中、酢酸エチル１０〜５０％）により精製して、淡褐色の固体（４５mg、３６％）を得た。MS (ISP)：424.1 ([M+H]+)。
【０１９４】
ｂ）  （Ｓ）−２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４５mg、０．１０６mmol）を、ジオキサン（０．２ml）に溶解し、そしてＨＣｌのジオキサン溶液（４M、０．４ml、１．５９mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。冷却後、エーテル（２ml）を加え、そして固体を濾取した。それをエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、（Ｓ）−２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩（３８mg、９９％）を白色の固体として得た。MS (ISP)：324.2 ([M+H]+)。
【０１９５】
実施例２０
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化４２】
0005872069.tif 000043
ａ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−シアノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ジメチルホルムアミド（６ml）中の（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４００mg、１．１７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０５mg、０．３５mmol）及びシアン化亜鉛（２０６mg、１．７５mmol）の混合物を、アルゴンで脱ガスし、そして閉管中８５℃でBuechi shaker上で一晩加熱した。冷却後、水（３０ml）を加え、そして反応混合物を酢酸エチル（５０ml）で抽出した。水相を酢酸エチル（５０ml）で再抽出した。合わせた有機層を濃塩化ナトリウム溶液で再抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして留去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ヘプタン中、酢酸エチル１０％）により精製して、白色の固体（２３３mg、６９％）を得た。MS (ISP): 289.1 ([M+H]+)、306.2 ([M+NH4]+)。
【０１９６】
ｂ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
４−フルオロベンズヒドラジド（５０mg、０．３２４）、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−シアノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１１２mg、０．３８９mmol）及び炭酸カリウム（２２．５mg、０．１６２mmol）を、ブタン−１−オール（１ml）に溶解し、そして閉じたバイアル中、１５０℃で３時間撹拌した。バイアルを開き、さらに１５分間加熱を続けて、溶媒のほとんどを留去した。黄色の残渣を水と酢酸エチルとに分配した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして留去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、ヘプタン中、酢酸エチル１０％〜３０％）により、白色の固体（３０mg、２２％）を得た。MS (ISP)：369.2 ([M-tBu+H]+)、425.2 ([M+H]+)。
【０１９７】
ｃ）  （Ｓ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２８mg、０．０６６mmol）を、ジオキサン（０．５ml）に溶解し、そしてＨＣｌのジオキサン溶液（４M、０．２ml、０．７９mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。冷却後、エーテル（２ml）を加え、そして固体を濾取した。それをエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、（Ｓ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩（２６mg、９９％）を白色の固体として得た。MS (ISP)：325.2 ([M+H]+)。
【０１９８】
実施例２１
４−フルオロ−Ｎ−（６−（モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド塩酸塩
【化４３】
0005872069.tif 000044
ａ）  ２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−オキシラン
２−ブロモ−１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−エタノン［ＣＡＳ １００３８７９−０２−４]（３２．３ｇ、１０９mmol）を、エタノール（２５０ml）に溶解した。反応混合物を５℃に冷却して、黄色の懸濁液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（４．１３ｇ、１０９mmol）を５分間かけて加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムメトキシド（２．９５ｇ、５４．６mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を、tert.ブチルメチルエーテルに注いでブラインで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、黄色の油状物（２５．１ｇ、９４％）を得た。GC-EI-MS：216([M+])。
【０１９９】
ｂ）  １−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノール
２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−オキシラン（２５．１ｇ、１０９mmol）を、テトラヒドロフラン（７０ml）と合わせて、黄色の溶液を得た。エタノールアミン（６６．４ｇ、６５．１ml、１．０９mol）を加えた。得られた橙色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をブラインに注いで、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、黄色の油状物（２７．９ｇ、９２％）を得た。MS (ISP)：277.9 ([{79Br}M+H]+)、279.9 ([{81Br}M+H]+)。
【０２００】
ｃ）  ［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノール（２７．９ｇ、１００mmol）を、テトラヒドロフラン（２００ml）に溶解し、そして０℃に冷却した。二炭酸ジ−tert−ブチル（２４．１ｇ、１１０mmol）を加え、そして氷浴を除去した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そして希釈ＮａＯＨ及びブラインで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中、メタノール０％〜１０％）により精製して、［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル２５．３ｇ（６６．５％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP)：322.0 ([{79Br}M-tBu+H]+)、324.3 ([{81Br}M-tBu+H]+)、378.1 ([{79Br}M+H]+)、380.1 ([{81Br}M+H]+)。
【０２０１】
ｄ）  ２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２５．３ｇ、６６．９mmol）及びトリエチルアミン（１０．２ｇ、１４．０ml、１００mmol）を、テトラヒドロフラン（２７０ml）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を、０〜５℃に冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（８．４３ｇ、５．７３ml、７３．６mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。反応混合物を濾過し、そしてテトラヒドロフラン（２０ml）で洗浄した。カリウム２−メチル−２−ブトキシド（トルエン中１．７M、５９ml、１００mmol）を濾液に０〜５℃で滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルに注ぎ、そして希釈塩酸水溶液（ｐＨ５）、水及びブラインで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをさらにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル ４：１）により精製して、黄色の固体（１９．５ｇ、８１％）を得た。MS (ISP)：259.9 ([{79Br}M-BOC+H]+)、261.9 ([{81Br}M-BOC+H]+)。
【０２０２】
ｅ）  tert−ブチル ２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
２０mLマイクロ波バイアルに、２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５ｇ、４．１６mmol）、Ｎ−メチル−ピロリドン（１０ml）及びシアン化銅（Ｉ）（５５９mg、６．２５mmol）を加えた。バイアルに蓋をし、そしてマイクロ波シンセサイザー（Personal ChemistryEmrys Optimizer）内で１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル（１５０ml）に注ぎ、そしてブライン（３×５０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中、酢酸エチル０％〜７０％）により精製して、黄色の固体（１０１mg、８％）を得た。MS (ISP)：307.2 ([M+H]+)。
【０２０３】
ｆ）  tert−ブチル ２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
ヒドラジン一水和物（４７．６mg、０．０４６ml、０．９５mmol）及びtert−ブチル ２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（９７mg、０．３２mmol）を、エタノール（１ml）に溶解し、そして反応混合物を一晩還流した。冷却後、溶媒を留去し、そして生成物を水（３ml）及び酢酸エチル（５ml）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをさらにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製した。生成物を黄色の油状物（４９mg、４９％）として単離した。MS (ISP): 219.2 (100%、[M-BOC+H]+)、263.2 (80%、[M-tBu+H]+)、319.2 (30%、[M+H]+)。
【０２０４】
ｇ）  tert−ブチル ２−（３−（４−フルオロベンズアミド）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
tert−ブチル ２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（４３mg、０．１３５mmol）を、ピリジン（０．２ml）に溶解し、そして溶液を−５℃に冷却した。４−フルオロベンゾイルクロリド（２１．４mg、０．１３５mmol）を徐々に加えた。５分後、冷却浴を除去し、そして撹拌を一晩続けた。反応混合物を酢酸エチル（２ml）で希釈し、そして１Mクエン酸溶液（２ml）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、褐色の油状物を得て、これをさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中、酢酸エチル５０％〜１００％）により精製した。生成物を黄色の固体（４０mg、６７％）として単離した。MS (ISP)：441.3 (100%、([M-tBu+H]+)、385.2 (38%、[M+H]+)。
【０２０５】
ｈ）  ４−フルオロ−Ｎ−（６−（モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド塩酸塩
tert−ブチル ２−（３−（４−フルオロベンズアミド）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（４０mg、０．０９mmol）を、ジオキサン（０．２ml）に溶解し、そしてＨＣｌのジオキサン溶液（４M、０．３４ml、１．３６mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。冷却後、エーテル（２ml）を加え、混合物を３０分間撹拌し、そして固体を濾取した。それをエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、４−フルオロ−Ｎ−（６−（モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド塩酸塩（２２mg、６６％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP)：341.2 ([M+H]+)。
【０２０６】
実施例２２
（Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−モルホリン
【化４４】
0005872069.tif 000045
ａ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ジクロロメタン（９ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（６８．６mg、０．４４mmol）、（Ｓ）−４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イル）安息香酸［ＣＡＳ １１３１２２０−４０−０］（１３６mg、０．４４mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１７０mg、０．８８mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（５４．０mg、０．４４mmol）及びトリエチルアミン（１７９mg、０．２５ml、１．７７mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、１Mクエン酸溶液（５ml）の添加によりクエンチした。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして留去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、白色の泡状物（１００mg、５１％）を得た。MS (ISP): 445.4 (100%、[M-tBu+H]+)、389.3 (29%、[M+H]+)。
【０２０７】
ｂ）  Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（（Ｓ）−モルホリン−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４４mg、０．０９９mmol）を、ジクロロメタン（０．３ml）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（４４７mg、０．３ml、３．９２mmol）を加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。溶媒及び過剰量のトリフルオロ酢酸を留去した。残渣を、ジクロロメタン（３ml）に溶解し、そして重炭酸ナトリウム飽和溶液（２ml）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして留去した。粗生成物を、次の工程で直接用いた。MS (ISP)：345.1 ([M+H]+)。
【０２０８】
ｃ）  （Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−モルホリン
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（（Ｓ）−モルホリン−２−イル）ベンズアミド（１４．４mg、０．０４２mmol）を、ジクロロメタン（０．４ml）に溶解し、そしてジエチルアミノ硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ）（６．７４mg、０．０４２mmol）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を、２５％アンモニウムヒドロキシド溶液（１０ml）を混合した砕氷に注ぎ、そして溶液をジクロロメタン（２×１０ml）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして留去して、粘着性の固体を得た。ヘプタン／酢酸エチル ４：１及び数滴のジクロロメタンの添加により、白色の固体を得て、これを濾過により単離し、そして真空下で乾燥させて、生成物を白色の固体（５．１mg、３７％）として得た。MS (ISP)：327.2 ([M+H]+)。
【０２０９】
実施例２３
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化４５】
0005872069.tif 000046
工程ａ）で、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用いて、標記化合物を、実施例２０と同様に得た。白色の固体。MS (ISP)：325.2 ([M+H]+)。
【０２１０】
実施例２４
（Ｓ）−２−（４−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化４６】
0005872069.tif 000047
工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリドを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。白色の固体。MS (ISP)：314.2 ([M+H]+)。
【０２１１】
実施例２５
（Ｓ）−２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化４７】
0005872069.tif 000048
ａ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＣＡＳ［９５７２８−１０−２］、２００mg、０．９mmol）をジメチルホルムアミド及び水（５．５ml；ｖ／ｖ＝１０：１）の混合物に溶解し、そして（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３６８mg、１．０８mmol）、炭酸セシウム（１．４６ｇ、４．４８mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．１mg、０．０２７mmol）及び８−ヒドロキシキノリン（４mg、０．０２７mmol）を順次加えた。ガラスを封管して、そして反応混合物を、１５０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完了した。冷却後、水及び酢酸エチルを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして留去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、オフホワイトの固体（２０５mg、５４％）を得た。MS (ISP)：425.2 ([M+H]+)。
【０２１２】
ｂ）  （Ｓ）−２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２０１mg、０．４７mmol）を、ジオキサン（０．５ml）に溶解し、そしてＨＣｌのジオキサン溶液（４M、１．７５ml、７．１mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷却後、エーテル（２ml）を加え、そして固体を濾取した。それをエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、（Ｓ）−２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩を白色の固体（１７０mg、９９％）として得た。MS (ISP)：325.2 ([M+H]+)。
【０２１３】
実施例２６
（Ｒ）−２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化４８】
0005872069.tif 000049
工程ａ）で、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用いて、標記化合物を、実施例１９と同様に得た。白色の固体。MS (ISP)：324.3 ([M+H]+)。
【０２１４】
実施例２７
（Ｓ）−２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化４９】
0005872069.tif 000050
ａ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１５０mg、０．５４mol）を、３M酢酸に溶解し、次に０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（９３mg、１．３５mmol）を加え、そして黄色の溶液を０℃で５分間撹拌した。次にアジ化ナトリウム（７０mg、１．０８mmol）を混合物に加え、そして撹拌を１５分間続けた。酢酸エチルを加えて、沈殿を溶解し、そして撹拌を１５分間続けた。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を０．１Mクエン酸溶液で、そして１Mナトリウム重炭酸塩溶液で順次抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、有機層を留去して、粗（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アジドフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを黄色の油状物（１６１mg）として得て、これを次の付加環化反応に用いた。
【０２１５】
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アジドフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（７６mg、０．２５mol）を、ジイソプロピルエチルアミン（８００mg、６．２４mmol）に溶解した。１−エチニル−４−フルオロベンゼン（３０mg、０．２５mmol）、続いてヨウ化銅（Ｉ）（４８mg、０．２５mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。緑色の混合物をロータバップで濃縮し、シリカゲル（０．５ｇ）を加え、そして短時間紛体化した後、混合物をシリカゲルカラムにのせて精製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ、ヘプタン中、酢酸エチル１０〜３０％）により、白色の固体（１７mg、１６％）を得た。MS (ISP)：425.2 ([M+H]+)。
【０２１６】
ｂ）  （Ｓ）−２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１４mg、０．０３３mmol）を、ジオキサン（０．５ml）に溶解し、そしてＨＣｌのジオキサン溶液（４M、０．２ml、０．８mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。冷却後、エーテル（２ml）を加え、そして固体を濾取した。それをエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、（Ｓ）−２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩（１０mg、８４％）を白色の固体として得た。MS (ISP)：325.2 ([M+H]+)。
【０２１７】
実施例２８
（Ｓ）−４−（３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
【化５０】
0005872069.tif 000051
工程ａ）で、tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用い、そして工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに４−シアノベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：331.2 ([M+H]+)。
【０２１８】
実施例２９
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化５１】
0005872069.tif 000052
工程ａ）で、tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用い、そして工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：324.3 ([M+H]+)。
【０２１９】
実施例３０
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド塩酸塩
【化５２】
0005872069.tif 000053
ａ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｓ）−４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イル）安息香酸［ＣＡＳ １１３１２２０−４０−０］（５００mg、１．６３mmol）を、ジメチルホルムアミド（８．６ml）に溶解した。炭酸カリウム（６７５mg、４．８８mmol）及びヨードメタン（３４６mg、０．１５２ml、２．４４mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩振とうした。溶液を、水（２５ml）で希釈し、そして酢酸エチル（２ｘ４０ml）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして留去して、淡黄色の油状物を得た。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中、酢酸エチル２５％）により精製した。白色の固体（４２７mg、８２％）の単離。MS (ISP)：266.1 (100%、[M-tBu+H]+)、222.1 (40%、[M-BOC+H]+)、322.2 (7% [M+H]+)。
【０２２０】
ｂ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（２−シアノアセチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ヘキサン（１．６３ml、２．６１mmol）中のｎ−ブチルリチウム１．６Mを、テトラヒドロフラン（２ml）で希釈し、そして−７８℃に冷却した。アセトニトリル（１０７mg、０．１３７ml、２．６１mmol）を滴下し、そして撹拌を１時間続けた。テトラヒドロフランに溶解した（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４２０mg、１．３１mmol）を、白色スラリーに１０分間かけて徐々に加えた。３時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５ml）の添加によりクエンチし、そしてジエチルエーテル（１０ml）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして留去した。
粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、生成物を淡黄色の固体（３６０mg、８３％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.49 (s, 9 H), 2.69-2.83 (m, 1H), 2.98-3.13 (m,1H), 3.69 (td, J=9 Hz, J=0.5 Hz, 1H), 3.88-4.20 (m, 3 H), 4.07 (s, 2H), 4.5 (dd, J=9 Hz, J=0.5 Hz), 7.54 (d, J=6.4 Hz), 7.92 (d, J=6.4 Hz)。
【０２２１】
ｃ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（２−シアノアセチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３４０mg、１．０３mmol）を、エタノール（０．９ml）に溶解し、そしてヒドラジン一水和物（１２４mg、０．１２０ml、２．４７mmol）を加えた。反応混合物を、６０℃で６時間加熱し、そして室温で一晩撹拌した。溶媒の蒸発により泡状物を得て、これをヘプタン／酢酸エチルを加えて結晶化させた。黄色の固体（３２０mg、９０％）。MS(ISP)：289.1 (100%、[M-tBu+H]+)、345.1 (26% [M+H]+)、245.2 (9%、[M-BOC+H]+)。
【０２２２】
ｄ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（５−（４−フルオロベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１００mg、０．２９mmol）を、テトラヒドロフラン／ジクロロメタン２：３（１．５ml）の混合物に溶解し、次にピリジン（４６mg、０．０４７ml、０．５８mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．７mg、０．０１４mmol）を０℃で加えた。５分後、４−フルオロベンゾイルクロリド（５５．２mg、０．３４８mmol）を加え、そして反応混合物を０℃で１時間撹拌した。冷却浴を除去し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を、１Mクエン酸（３ml）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（５ml）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして留去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製した。オフホワイトの固体（１００mg、７４％）の単離。MS (ISP)：411.2 (100%、[M-tBu+H]+)、467.2 (66%、[M+H]+)。
【０２２３】
ｅ）  （Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド塩酸塩
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（９５mg、０．２mmol）を、ジオキサン（０．８ml）に溶解し、そしてＨＣｌのジオキサン溶液（４M、０．７６ml、３．０mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。冷却後、エーテル（２ml）を加え、混合物を３０分間撹拌し、そして固体を濾取した。それをエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド塩酸塩（５９mg、７２％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP)：367.2 ([M+H]+)。
【０２２４】
実施例３１
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化５３】
0005872069.tif 000054
工程ａ）で、tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用い、そして工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：324.2 ([M+H]+)。
【０２２５】
実施例３２
（Ｒ）−４−（３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
【化５４】
0005872069.tif 000055
工程ａ）で、tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用い、そして工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに４−シアノベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：331.2 ([M+H]+)。
【０２２６】
実施例３３
（Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
【化５５】
0005872069.tif 000056
工程ａ）で、tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用い、そして工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに４−シアノ−２−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。淡黄色の固体。MS (ISP)：349.1 ([M+H]+)。
【０２２７】
実施例３４
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化５６】
0005872069.tif 000057
工程ａ）で、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用いて、標記化合物を、実施例１７と同様に得た。白色の固体。MS (ISP)：326.2 ([M+H]+)。
【０２２８】
実施例３５
（Ｒ）−２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化５７】
0005872069.tif 000058
工程ａ）で、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用いて、標記化合物を、実施例１８と同様に得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：325.2 ([M+H]+)。
【０２２９】
実施例３６
（Ｒ）−２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化５８】
0005872069.tif 000059
工程ａ）で、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用いて、標記化合物を、実施例２５と同様に得た。白色の固体。MS (ISP)：325.2 ([M+H]+)。
【０２３０】
実施例３７
（Ｓ）−２−｛４−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−モルホリン塩酸塩
【化５９】
0005872069.tif 000060
工程ａ）で、tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用い、そして工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに６−クロロニコチノイルクロリドを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。淡黄色の固体。341.2 ([{35Cl}M+H]+)、343.3 ([{37Cl}M+H]+)。
【０２３１】
実施例３８
（Ｒ）−２−｛４−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−モルホリン塩酸塩
【化６０】
0005872069.tif 000061
工程ａ）で、tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用い、そして工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに６−クロロニコチノイルクロリドを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。淡黄色の固体。341.2 ([{35Cl}M+H]+)、343.2 ([{37Cl}M+H]+)。
【０２３２】
実施例３９
（Ｒ）−２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化６１】
0005872069.tif 000062
工程ａ）で、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用いて、標記化合物を、実施例２７と同様に得た。白色の固体。MS (ISP)：325.2 ([M+H]+)。
【０２３３】
実施例４０
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化６２】
0005872069.tif 000063
工程ａ）で、tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２１に記載のラセミ体合成、続いて４％イソプロパノール／ヘプタンを用いたChiralpak ADでの分取キラル分離）を用い、そして工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：342.1 ([M+H]+)。
【０２３４】
実施例４１
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化６３】
0005872069.tif 000064
工程ａ）で、tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２１に記載のラセミ体合成、続いて４％イソプロパノール／ヘプタンを用いたChiralpak ADでの分取キラル分離）を用い、そして工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：342.1 ([M+H]+)。
【０２３５】
実施例４２
（Ｓ）−２−（４−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩
【化６４】
0005872069.tif 000065
工程ａ）で、tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用い、そして工程ｂ）で、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロイソニコチノイルクロリドを用いて、標記化合物を、実施例３と同様に得た。淡褐色の固体。MS (ISP)：341.2 ([{35Cl}M+H]+)、343.1 ([{37Cl}M+H]+)。
【０２３６】
実施例４３
（Ｓ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリン塩酸塩
【化６５】
0005872069.tif 000066
ａ）  ４−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）ベンズイミドイルクロリド
４−フルオロベンズアルデヒドオキシム（１．５ｇ、１０．８mmol）をジメチルホルムアミド（１ml）、テトラヒドロフラン（１０ml）及びクロロホルム（１０ml）の混合物に溶解した。Ｎ−クロロ−スクシンイミド（１．５１ｇ、１１．３mmol）を、温度を４０℃に維持しながら徐々に加えた。混合物を１時間撹拌し、次に水（１０ml）でクエンチした。水層を廃棄し、そして有機層を水（１０ml）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして留去した。残渣を酢酸エチル（５０ml）に溶解し、そして溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２．４ｇ、２３．７mmol）を加え、そして混合物を０℃で１０分間撹拌して、白色スラリーを得た。メタンスルホニルクロリド（１．３６ｇ、１１．９mmol）を０℃で徐々に加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。結晶を濾取し、濾液を水（１０ml）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ヘプタン中、酢酸エチル１０〜３０％）により、白色の固体（１．２８ｇ、４７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm：3.27 (s, 3 H), 7.16 (t、J=9 Hz, 2H), 7.96 (dd, J=6 Hz, J=9 Hz, 2H)。
【０２３７】
ｂ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（０．８ml）中の（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１４０mg、０．５mol）、４−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）ベンズイミドイルクロリド（１５２mg、０．６mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１２３mg、１．０６mmol）の溶液を、閉じたバイアル中で、６０℃で一晩振とうした。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして留去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、ヘプタン中、酢酸エチル１０〜３０％）により、白色の固体（９２mg、４６％）を得た。MS (ISP)：398.2 ([M+H]+)。
【０２３８】
ｃ）  （Ｓ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリン塩酸塩
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（８８mg、０．２２mmol）を、ジオキサン（１ml）に溶解し、そしてＨＣｌのジオキサン溶液（４M、０．６６ml、２．６６mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷却後、エーテル（２ml）を加え、そして固体を濾取した。それをエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、（Ｓ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリン塩酸塩（５６mg、７６％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP)：298.2 ([M+H]+)。
【０２３９】
実施例４４
（Ｒ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリン塩酸塩
【化６６】
0005872069.tif 000067
工程ｂ）で、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用いて、標記化合物を、実施例４３と同様に得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：298.2 ([M+H]+)。
【０２４０】
実施例４５
（Ｓ）−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン塩酸塩
【化６７】
0005872069.tif 000068
ａ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（３−クロロピリジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１２０mg、０．４３mol）、２，３−ジクロロピリジン（６４mg、０．４３mmol）及び炭酸セシウム（２１１mg、０．６４７mmol）を、ジオキサン（２ml）と合わせて、懸濁液を得た。混合物をアルゴンで５分間脱ガスした。キサントホス（１５mg、０．０２６mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（１３mg、０．０１３mmol）を加えた。反応混合物に蓋をし、そして１００℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を、シリンジフィルターで濾過して、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ヘプタン中、酢酸エチル５〜２０％）により精製して、淡黄色の泡状物（８８mg、５３％）を得た。MS (ISP)：390.2 ([{35Cl}M+H]+)、392.2 ([{37Cl}M+H]+)。
【０２４１】
ｂ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（３−クロロピリジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４７mg、０．１２mmol）、酢酸パラジウム（II）（２．７mg、０．０１２mmol）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（９mg、０．０２４mmol）及びＤＢＵ（３７mg、０．２４mmol）を、ｏ−キシレン（０．７ml）とジメチルアセトアミド（０．７ml）との混合物に溶解した。混合物をアルゴンで５分間脱ガスし、そして閉じたバイアル中、１５５℃で１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして留去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２ｇ、ヘプタン中、酢酸エチル１０〜３０％）により、白色の固体（２２mg、５２％）を得た。MS (ISP)：354.3 ([M+H]+)。
【０２４２】
ｃ）  （Ｓ）−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン塩酸塩
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（２２mg、０．０６２mmol）を、ジオキサン（０．５ml）に溶解し、そしてＨＣｌのジオキサン溶液（４M、０．１９ml、０．７５mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。冷却後、エーテル（２ml）を加え、そして固体を濾取した。それをエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、（Ｓ）−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン塩酸塩（１７mg、９４％）を淡黄色の固体として得た。MS (ISP)：254.2 ([M+H]+)。
【０２４３】
実施例４６
（Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン塩酸塩
【化６８】
0005872069.tif 000069
工程ａ）で、２，３−ジクロロピリジンの代わりに２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、標記化合物を、実施例４５と同様に得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：322.2 ([M+H]+)。
【０２４４】
実施例４７
（Ｓ）−２−（３−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン塩酸塩
【化６９】
0005872069.tif 000070
工程ａ）で、２，３−ジクロロピリジンの代わりに２，３，５−トリクロロ−ピリジンを用いて、標記化合物を、実施例４５と同様に得た。淡黄色の固体。MS (ISP)：288.0 ([M+H]+)。
【０２４５】
実施例４８
（Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン塩酸塩
【化７０】
0005872069.tif 000071
工程ａ）で、２，３−ジクロロピリジンの代わりに２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、そして（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用いて、標記化合物を、実施例４５と同様に得た。淡黄色の固体。MS (ISP)：322.2 ([M+H]+)。
【０２４６】
実施例４９
（Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン塩酸塩
【化７１】
0005872069.tif 000072
ａ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
１５０mL丸底フラスコ中で、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（５ｇ、１８mmol）を、ジメチルホルムアミド（３０ml）に溶解した。Ｎ−クロロスクシンイミド（２．４ｇ、１８mmol）を加え、そして混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルに注ぎ、そして飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中、酢酸エチル３０％）により精製して、淡黄色の固体（４．０ｇ、７１％）を得た。MS(ISP)：313.1 ([{35Cl}M+H]+)、315.1 ([{37Cl}M+H]+)。
【０２４７】
ｂ）  （Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン塩酸塩
工程ａ）で、２，３−ジクロロピリジンの代わりに２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、そして（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用いて、標記化合物を、実施例４５と同様に得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：322.2 ([M+H]+)。
【０２４８】
実施例５０
（Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン塩酸塩
【化７２】
0005872069.tif 000073
工程ａ）で、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用いて、標記化合物を、実施例４９と同様に得た。淡黄色の固体。MS (ISP): 322.2 ([M+H]+)。
【０２４９】
実施例５１
（Ｓ）−２−（２−イソプロポキシ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン塩酸塩
【化７３】
0005872069.tif 000074
ａ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１００mg、０．３６mmol）、２，４，５−トリクロロピリミジン（６６mg、０．３６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（７０mg、０．５４mmol）の混合物を、２−プロパノール（１．５ml）に溶解し、そして８０℃で一晩振とうした。溶媒のほとんどを留去した。塩化アンモニウム溶液を加え、そして混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして留去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中、酢酸エチル１０〜３０％、２０ｇＩＳＣＯカラム）により精製して、白色の固体（３４２mg、７５％）を得た。MS (ISP)：425.1 ([{35Cl}M+H]+)、427.2 ([{37Cl}M+H]+)。
【０２５０】
ｂ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（５−クロロ−２−イソプロポキシピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
プロパン−２−オール（２mL）中のカリウムtert−ブトキシド（１１６mg、１．０３mmol）の撹拌した溶液に、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１１０mg、０．２６mmol）を加え、そして混合物を９０℃で一晩振とうした。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして留去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中、酢酸エチル５〜１５％、10g ISCOカラム）により精製した。白色泡状物（５８mg、５０％）。MS (ISP)：449.3 ([{35Cl}M+H]+)、451.1 ([{37Cl}M+H]+)。
【０２５１】
ｃ）  （Ｓ）−tert−ブチル２−（２−イソプロポキシ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（５−クロロ−２−イソプロポキシピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（５５mg、０．１２mmol）、パラジウム−（II）アセタート（２．８mg、０．０１２mmol）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（９mg、０．０２４mmol）及びＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；３７mg、０．２４５mmol）を、ｏ−キシレン（０．５ml）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ml）との混合物に溶解した。混合物をアルゴンで５分間脱ガスし、容器を閉じ、そして１５５℃で１６時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして留去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中、ＥｔＯＡｃ５〜２０％、２ｇ ＩＳＣＯカラム）により精製した。白色の固体（１１mg、２２％）。MS (ISP)：413.3 ([M+H]+)。
【０２５２】
ｄ）  （Ｓ）−２−（２−イソプロポキシ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン塩酸塩
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（２−イソプロポキシ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（１１mg、０．０２７mmol）を、ジオキサン（０．５ml）に溶解し、そして、ＨＣｌのジオキサン溶液（４M、０．０８ml、０．３２mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。冷却後、エーテル（１ml）を加え、そして固体を濾取した。それをエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、（Ｓ）−２−（２−イソプロポキシ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−６−イル）モルホリン塩酸塩（６mg、６４％）を、オフホワイトの固体として得た。MS (ISP)：313.3 ([M+H]+)。
【０２５３】
実施例５２
（Ｒ）−２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−６−（モルホリン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩
【化７４】
0005872069.tif 000075
ａ）  （Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
１００mL丸底フラスコ中で、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４．３ｇ、１５．４mmol）を、ジメチルホルムアミド（３０ml）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７５ｇ、１５．４mmol）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、勾配：ヘプタン中、酢酸エチル０〜５０％）により精製して、白色の固体（５．２ｇ、９４％）を得た。MS (ISP)：301.3 ([{79Br}M-tBu+H]+)、303.4 ([{81Br}M-tBu+H]+)。
【０２５４】
ｂ）  （Ｒ）−tert−ブチル ２−（３−ブロモ−４−（６−エトキシニコチンアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
アルゴン下で、６−エトキシニコチン酸（９４mg、０．５６mmol）を、ジクロロメタン（６．５ml）に懸濁し、そして１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（９３．５mg、０．７mmol）を滴下し、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。２つ目のフラスコ中で、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２００mg、０．５６mmol）をジクロロメタン（５ml）に溶解し、そしてエチルジイソプロピルアミン（１８１mg、１．４mmol）を加えた。この溶液に、最初のフラスコ中で形成された酸クロリド溶液を滴下し、そして混合物を室温で３０分間かけて撹拌した。水を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中、ＥｔＯＡｃ １０％〜５０％）により精製して、オフホワイトの固体（２６０mg、９２％）を得た。MS (ISP)：506.5 ([{79Br}M+H]+)、508.5 ([{81Br}M+H]+)。
【０２５５】
ｃ）  （Ｒ）−tert−ブチル ２−（２−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｒ）−tert−ブチル ２−（３−ブロモ−４−（６−エトキシニコチンアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１００mg、０．２mmol）、炭酸セシウム（１３０mg、０．４mmol）、１，１０−フェナントロリン（３．６mg、０．０２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９mg、０．０１mmol）を、１，２−ジメトキシエタン（２ml）中で混ぜ合わせた。懸濁液をアルゴンで脱ガスし、そしてアルゴン下、１２５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、そして酢酸エチルに注ぎ、濾過した。濾液をシリカゲルで吸収させ、そしてクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中、ＥｔＯＡｃ １０％〜５０％）により分離して、オフホワイトの固体（３４mg、４０％）を得た。MS (ISP)：426.6 ([M+H]+)。
【０２５６】
ｄ）  （Ｒ）−２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−６−（モルホリン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩
（Ｒ）−tert−ブチル ２−（２−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（３１mg、０．０７３mmol）を、ジオキサン（０．３ml）に溶解した。次にＨＣｌのジオキサン溶液（４M、０．２７ml、１．０９mmol）を加え、そして反応混合物を６０℃で２時間を撹拌した。冷却後、固体を濾取し、そしてジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、（Ｒ）−２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−６−（モルホリン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩（１５mg、５８％）を淡黄色の固体として得た。MS (ISP): 326.6 ([M+H]+)。
【０２５７】
実施例５３
（Ｒ）−６−（モルホリン−２−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩
【化７５】
0005872069.tif 000076
工程ｂ）で、６−エトキシニコチン酸の代わりに６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を用いて、標記化合物を、実施例５２と同様に得た。白色の固体。MS(ISP)：350.6 ([M+H]+)。
【０２５８】
実施例５４
（Ｒ）−６−（モルホリン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩
【化７６】
0005872069.tif 000077
工程ｂ）で、６−エトキシニコチン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）−イソニコチン酸を用いて、標記化合物を、実施例５２と同様に得た。淡褐色泡状物。MS (ISP): 350.6 ([M+H]+)。
【０２５９】
実施例５５
（Ｓ）−６−（モルホリン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩
【化７７】
0005872069.tif 000078
工程ａ）で、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを用い、そして工程ｂ）で、６−エトキシニコチン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）−イソニコチン酸を用いて、標記化合物を、実施例５２と同様に得た。淡褐色泡状物。MS (ISP)：350.6 ([M+H]+)。
【０２６０】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、価値ある薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。
【０２６１】
本明細書の以下に示される試験により、これらの化合物を検討した。
【０２６２】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列を、基本的にはLindemannら［１４］により記載されているようにして、ゲノムＤＮＡから増幅した。Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics)を、１．５mM Mｇ２＋と共に使用し、精製されたＰＣＲ産物は製造者の使用説明書に従ってpCR2.1-TOPOクローニングベクター(Invitrogen)にクローン化した。ＰＣＲ産物は、pIRESneo2ベクター(BD Clontech, Palo Alto, California)にサブクローン化し、発現ベクターの配列を、細胞株に導入する前に検証した。
【０２６３】
ＨＥＫ２９３細胞(ATCC#CRL-1573)を、基本的にはLindemannら(2005)が記載したようにして培養した。安定的にトランスフェクトされた細胞株を生成するために、ＨＥＫ２９３細胞を、ＴＡＡＲコード配列（上記に記載）を含むpIRESneo2発現プラスミドで、Lipofectamine2000(Invitrogen)を用いて、製造者の使用説明書に従ってトランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後、培地に１mg/mlの G418(Sigma, Buchs, Switzerland)を補充した。約１０日間の培養期間の後、クローンを単離し、増殖させ、cAMP Biotrak Enzyme イムノアッセイ(EIA) System (Amersham)を用いて製造者により提供された非アセチル化ＥＩＡ手順に従って、微量アミン（全てSigmaから購入した化合物）に対する応答性を試験した。１５継代に亘る培養期間において安定なＥＣ５０を示した単クローンの細胞株を、全てのその後の研究において使用した。
【０２６４】
ラットＴＡＡＲ１に関する放射性リガンド結合アッセイ
膜の調製及び放射性リガンド結合
ラットＴＡＡＲ１を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞を、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間熱失活した）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）及びジェネテシン（Gibco）３７５μg/mLを含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中で、３７℃及び５％ ＣＯ２で保持した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから剥離させ、回収し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回洗浄し、４℃で５分間、１０００rpmでペレット化し、凍結させ、そして−８０℃で保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mL中に懸濁させ、そしてPolytron（PT 6000、Kinematica）を用いて、１４０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００ｘｇで、４℃にて３０分間遠心分離した。次いで、上清を除去廃棄し、そしてペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mLに、Polytron（１４０００rpmで２０秒間）を用いて再懸濁させた。この手順を繰り返し、そして最終ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ中に再懸濁させ、そしてPolytronを用いてホモジナイズした。典型的には、膜分画の２mLアリコートを−８０℃で保存した。各々新しい膜バッチで、解離定数（Ｋｄ）を飽和曲線によって算出した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（WO 2008/098857に記載）を、計算値Ｋｄ値に等しい濃度（通常およそ２．３nM ）で用い、その結果、放射性リガンドの約０．２％が結合し、そして特異的な結合は、全結合の約８５％であった。非特異的結合は、１０μM 非標識リガンドの存在下で結合した３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義づけられた。すべての化合物を二連で、広範な濃度（１０pM〜１０μM)で試験した。試験化合物（２０μL/穴）を９６深穴プレート（TreffLab）に移し、そしてＭｇＣｌ２（１０mM )及びＣａＣｌ２（２mM ）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）（結合緩衝液）１８０μL、放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン３００μL（３．３×Ｋｄ／nM 濃度）及び膜（１mL当たりタンパク質５０μgで再懸濁）５００μLを加えた。９６深穴プレートを、４℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを、ポリエチレンイミン（０．３％）に１時間予浸したUnifilter‐96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃ（Perkin Elmer）での高速濾過により終了させ、冷結合緩衝液１mLで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer）４５μLを加えた後、Unifilter−96プレートを密閉し、１時間後、放射活性を、TopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を用いて計数した。
【０２６５】
マウスＴＡＡＲ１に関する放射性リガンド結合アッセイ
膜の調製及び放射性リガンド結合
マウスＴＡＡＲ１を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞を、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間熱失活した）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）及びジェネテシン（Gibco）３７５μg/mLを含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中で、３７℃及び５％ ＣＯ２で保持した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから剥離させ、回収し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回洗浄し、４℃で５分間、１０００rpmでペレット化し、凍結させ、そして−８０℃で保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mLに懸濁させ、そしてPolytron（PT 6000、Kinematica）を用いて、１４０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００xgで、４℃で３０分間遠心分離した。次いで、上清を除去廃棄し、そしてペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mLに、Polytron（１４０００rpmで２０秒間）を用いて再懸濁させた。この手順を繰り返し、そして最終ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ中に再懸濁させ、そしてPolytronを用いてホモジナイズした。典型的には、膜分画の２mLアリコートを−８０℃で保存した。各々新しい膜バッチで、解離定数（Ｋｄ）を飽和曲線によって算出した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（WO 2008/098857に記載)を、計算値Ｋｄ値に等しい濃度（通常およそ０．７nM）で用い、その結果、放射性リガンドの約０．５％が結合し、そして特異的な結合は、全結合の約７０％であった。非特異的結合は、１０μM 非標識リガンドの存在下で結合した３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義づけられた。すべての化合物を二連で、広範な濃度（１０pM〜１０μM ）で試験した。試験化合物（２０μL/穴）を９６深穴プレート（TreffLab）に移し、そしてＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）（結合緩衝液）１８０μL、放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン３００μL（３．３×Ｋｄ／nM 濃度）及び膜（１mL当たりタンパク質６０μgで再懸濁）５００μLを加えた。９６深穴プレートを、４℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを、ポリエチレンイミン（０．３％）に１時間予浸したUnifilter−96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃ（Perkin Elmer）での高速濾過により終了させ、冷結合緩衝液１mLで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer）４５μLを加えた後、Unifilter−96プレートを密閉し、１時間後、放射活性を、TopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を用いて計数した。
【０２６６】
本化合物は、マウス又はラットにおいてＴＡＡＲ１に関して下表に示されるようなＫｉ値（μM）を示す。
【表１】
0005872069.tif 000079
0005872069.tif 000080
【０２６７】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０２６８】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用できる。ソフトゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、ソフトゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０２６９】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【０２７０】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に生薬投与形態にすることを含む製造プロセスと同様に、本発明の目的である。
【０２７１】
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えばうつ病、精神病、パーキンソン病、不安症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び糖尿病の治療又は予防である。
【０２７２】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０２７３】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分                mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【０２７４】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０２７５】
カプセルの処方
品目 成分                mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【０２７６】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。