(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005869701.tif 000137
[式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素、アミノカルボニル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルを形成し、
Ｒ3は、−(ＣＨ2)m−(ＳＯ2)ＯＨ 又は-Ｏ−(ＣＨ2)O−(ＳＯ2)ＯＨを表し、
ここで、ｍ及びｏは、互いに独立して、０、１、２又は３の整数であり、そして、
ここで、Ｒ3が表す残基に含まれる任意のＣＨ2−基は、１又は２個の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル残基により置換されてもよく、
Ｘは、ＣＲ4又はＮを表し、
Ｒ4は、水素又はハロゲンを表し、
Ｚは、結合、又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
ここで、前記アルキル鎖は、カルボキシ、アミノカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る群から互いに独立して選択された、１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
ここで、アルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ及びアミノカルボニルから成る群から選択された置換基により、置換されてもよく、
Ｙは、結合、Ｏ、ＮＨ又はＳを表し、
Ａは、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は５−から１０−員のヘテロアリールを表し、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、下記式の置換基により置換され、
【化２】
0005869701.tif 000138
ここで、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bは互いに独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、４−、５−、６−又は７−員のヘテロシクリル又は５−又は６−員のヘテロアリールを表し、
ここで、アミノ及びヒドロキシは、カルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る群から互いに独立して選択された１又は２個の置換基により置換されてもよく、
ここで、アルコキシ、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、−ＮＨ−ＣＨ(＝ＮＨ)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ)(ＮＨ2)、−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3及び(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルから成る群から互いに独立して選択された１、２又は３個の置換基により置換されてもよく、そして
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、−ＮＨ−ＣＨ(＝ＮＨ)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ)-(ＮＨ2)、−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、５−又は６−員のヘテロアリール及び５−又は６−員のヘテロシクリルから成る群から互いに独立して選択された１、２又は３個の置換基により置換されてもよく、
ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより置換されてもよく、そして
ここで、アミノは、５−又は６−員のヘテロアリールにより置換されてもよく、又は
Ｒ2b及びＲ3bは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一連のＮ、Ｏ及びＳから選択された１、２又は３個の追加のヘテロ原子を含む５−又は７−員のヘテロ環を形成し、そしてＲ1bは上記で定義された通りであり、
Ｒ4bは、水素、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アミノ及びヒドロキシは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る群から互いに独立して選択された１又は２個の置換基により置換されてもよく、
ここで、アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、−ＮＨ−ＣＨ(＝ＮＨ)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ)(ＮＨ2)、−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3及び(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルから成る群から互いに独立して選択された１、２又は３個の置換基により置換されてもよく、そして
ここで、アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、−ＮＨ−ＣＨ(＝ＮＨ)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ)(ＮＨ2)、−ＣＨ(＝ＮＨ)ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、及び５−又は６−員のヘテロアリールから成る群から互いに独立して選択された１、２又は３個の置換基により置換されてもよく、
Ｒ5bは、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを表し、
Ｑは、結合、ＣＨ2又はＮＨを表し、
ｋは、１又は２の整数を表し、そして
＊は、Ａにより表される残基への結合部位であり、そして
ここで、アリール及びヘテロアリールはさらに、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はカルボキシから互いに独立して選択された１又は２個の置換基により置換されてもよく、
ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル及びカルボキシは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びカルボニルから成る群から選択された置換基により置換されてもよく、そして
ｌは、０、１、２又は３の整数を表す]、
及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、互いに独立して、水素、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、又は
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合される炭素原子と一緒に、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルを形成し、
Ｒ3が、−(ＣＨ2)m−(ＳＯ2)ＯＨ 又は-Ｏ−(ＣＨ2)O−(ＳＯ2)ＯＨを表し、
ここで、ｍ及びｏは、互いに独立して、０又は1の整数であり、そして
Ｒ3が表す残基に含まれる任意のＣＨ2−基が、１又は２個の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル残基により置換されてもよく、
Ｘが、ＣＲ4又はＮを表し、
Ｒ4が、水素又はハロゲンを表し、
Ｚが、結合、又は１、２、又は３個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
ここで、前記アルキル鎖が、カルボキシ、アミノカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る群から互いに独立して選択された、１、２、又は３個の置換基により置換されてもよく、
ここで、アルキルは、ヒドロキシ、及びカルボキシから成る群から選択された置換基により、置換されてもよく、
Ｙが、結合、Ｏ、ＮＨ又はＳを表し、
Ａが、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は５−〜１０−員のヘテロアリールを表し、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、下記式の置換基により置換され、
【化３】
0005869701.tif 000139
ここで、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bが互いに独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、４−、５−、６−又は７−員のヘテロシクリル又は５−又は６−員のヘテロアリールを表し、
ここで、ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、−ＮＨ−ＣＨ(＝ＮＨ)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ)-(ＮＨ2)、−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3 及び (Ｃ1−Ｃ4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択された１、２又は３個の置換基により置換されてもよく、そして
ここで、アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、−ＮＨ−ＣＨ(＝ＮＨ)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ)(ＮＨ2)、−ＣＨ(＝ＮＨ)ＣＨ3、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、５−又は６−員のヘテロアリール及び５−又は６−員のヘテロシクリルから成る群から互いに独立して選択された１、２又は３個の置換基により置換されてもよく、
ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより置換されてもよく、そして
Ｒ2b及びＲ3bが、それらが結合される窒素原子と一緒に、一連のＮ、Ｏ及びＳから選択された１、２又は３個の追加のヘテロ原子を含む５−又は７−員のヘテロ環を形成し、そしてＲ1bが上記で定義された通りであり、
Ｒ4bが、水素、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アミノ及びヒドロキシが、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る群から互いに独立して選択された１又は２個の置換基により置換されてもよく、そして
ここで、アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、−ＮＨ−ＣＨ(＝ＮＨ)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ)(ＮＨ2)、−ＣＨ(＝ＮＨ)ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、及び５−又は６−員のヘテロアリールから成る群から互いに独立して選択された１、２又は３個の置換基により置換されてもよく、
Ｒ5bが、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを表し、
Ｑが、結合、ＣＨ2又はＮＨを表し、
ｋが、１又は２の整数を表し、そして
＊が、Ａにより表される残基への結合部位であり、そして
ここで、アリール及びヘテロアリールがさらに、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はカルボキシから互いに独立して選択された１又は２個の置換基により置換されてもよく、
ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル及びカルボキシが、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びカルボニルから成る群から選択された置換基により置換されてもよく、そして
ｌが、０、又は１の整数を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が、互いに独立して、水素、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、又は
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合される炭素原子と一緒に、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルを形成し、
Ｒ3が、−(ＳＯ2)ＯＨ 又は-Ｏ−(ＣＨ2)O−(ＳＯ2)ＯＨを表し、
ここで、ｏが、互いに独立して、０、又は１の整数であり、そして
ここで、Ｒ3が表す残基に含まれる任意のＣＨ2−基が、１又は２個の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル残基により置換されてもよく、
Ｘが、ＣＨを表し、
Ｚが、２、又は３個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
ここで、前記アルキル鎖が、カルボキシ、アミノカルボニル、メチル、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルから成る群から互いに独立して選択された、１又は２個の置換基により置換されてもよく、
Ｙが、Ｏを表し、
Ａが、５−又は６−員のヘテロアリールを表し、
これにより、フェニル及びヘテロアリールが、下記式の置換基により置換され、
【化４】
0005869701.tif 000140
ここで、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bが互いに独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は４−、５−、６−又は７−員のヘテロシクリルを表し、
ここで、ヘテロシクリルが、アミノ、カルボキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、及び (Ｃ1−Ｃ4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択された１、又は２個の置換基により置換されてもよく、そして
ここで、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、−ＮＨ−ＣＨ(＝ＮＨ)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ)(ＮＨ2)、フェニル、６−員のヘテロアリール及び５−又は６−員のヘテロシクリルから成る群から互いに独立して選択された１、又は２個の置換基により置換されてもよく、又は、
Ｒ2b及びＲ3bが、それらが結合される窒素原子と一緒に、６−員のヘテロ環を形成し、
Ｒ4bが、水素、又はアミノを表し、
ここで、アミノが、１又は２個の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基により置換されてもよく、
Ｒ5bが、水素を表し、
Ｑが、結合を表し、
ｋが、１又は２の整数を表し、そして
＊が、Ａにより表される残基への結合部位であり、そして
ここで、フェニル及びヘテロアリールがさらに、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又はヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから互いに独立して選択された１又は２個の置換基により置換されてもよく、
ここで、ヒドロキシアルキルが、カルボニル置換基により置換されてもよく、そして
ｌが、０を表すことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2が、互いに独立して、水素又はメチルであり、
Ｒ3が、−(ＳＯ2)ＯＨ又は−Ｏ−(ＳＯ2)ＯＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、
Ｚが２、又は３個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
ここで、前記アルキル鎖が、カルボキシ又はメチルから成る群から互いに独立して選択された、１、又は２個の置換基により置換されてもよく、
Ｙが、Ｏを表し、
Ａが、６−員のヘテロアリールを表し、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、下記式の置換基により置換され、
【化５】
0005869701.tif 000141
ここで、Ｒ1b及びＲ2bが水素を表し、
Ｒ3bが、水素、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は４−、５−又は６−員の窒素含有ヘテロシクリルを表し、
ここで、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルボニルオキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、−ＮＨ−ＣＨ(＝ＮＨ)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ)(ＮＨ2)、５−又は６−員の窒素含有ヘテロアリール及び５−又は６−員の窒素含有ヘテロシクリルから成る群から選択された置換基により置換されてもよく、
Ｑが、結合を表し、
＊が、Ａにより表される残基への結合部位であり、そして
ここで、アリール及びヘテロアリールがさらに、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又はヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る群から選択された１又は２個の置換基により置換されてもよく、そして
ｌが、０を表すことを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ2が、メチルを表し、
Ｒ3が、−Ｏ−(ＳＯ2)ＯＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、
Ｚが２個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
これにより、前記アルキル鎖が、カルボキシ置換基により置換されてもよく、
Ｙが、Ｏを表し、
Ａが、下記式の置換基により置換されたフェニルを表し、
【化６】
0005869701.tif 000142
ここで、Ｒ1b及びＲ2bが水素を表し、
Ｒ3bが、アミノエチル、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジンを表し、
Ｑが、結合を表し、
＊が、Ａにより表される残基への結合部位であり、そして
ｌが、０を表わすことを特徴とする、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ1及びＲ2が、メチルを表し、
Ｒ3が、−Ｏ−(ＳＯ2)ＯＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、
Ｚがカルボキシ置換基により置換された、２個の炭素のアルキル鎖を表し、
Ｙが、Ｏを表し、
Ａが、下記式の置換基により置換されたフェニルを表し、
【化７】
0005869701.tif 000143
ここで、Ｒ1b及びＲ2bが水素を表し、
Ｒ3bが、アミノエチル、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジンを表し、
Ｑが、結合を表し、
＊が、Ａにより表される残基への結合部位であり、そして
ｌが、０を表わすことを特徴とする、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物。
【請求項７】
Ａが、下記式：
【化８】
0005869701.tif 000144
【化９】
0005869701.tif 000145
から選択された基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物。
【請求項８】
(２Ｚ)−２−（２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛［２−（４−カルバミミドイル−３−ヒドロキシ-フェノキシ)-エトキシ]-イミノ｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−（２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛［２−(４−カルバミミドイル−３−ヒドロキシ-フェノキシ)-エトキシ]-イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−（２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(６−カルバミミドイルピリジン−３−イル)オキシ]-エトキシ｝-イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(６−カルバミミドイルピリジン−３−イル)オキシ]エトキシ｝イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(５−カルバミミドイルピリジン−２−イル)オキシ]-エトキシ｝-イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(４−カルバミミドイルフェニル)-スルファニル]-エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(４−カルバミミドイルフェニル)スルファニル]エトキシ｝イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(４−カルバミミドイルフェニル)-アミノ]エトキシ｝-イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]イミノ｝−Ｎ−[(２Ｒ,３Ｓ)−２−メチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]イミノ｝-アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
｛[(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン１−イル]オキシ｝メタンスルホン酸；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイル−３−メチルフェノキシ)エトキシ]イミノ｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイル−３−メチルフェノキシ)-エトキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(２−カルバミミドイルピリジン−４−イル)オキシ]エトキシ｝イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]イミノ｝−Ｎ−[２−オキソ−１−(スルホオキシ)−１−アザスピロ[３.４]オクト−３−イル]エタンアミド；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)−２−メチル-プロポキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛[１−(４−カルバミミドイルフェノキシ)−２−メチル-プロパン−２−イル]オキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ)-エトキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイル−２−クロロフェノキシ)-エトキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[４−(Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル)-フェノキシ]エトキシ｝-イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(４−カルバミミドイルピリジン−２−イル)オキシ]エトキシ｝イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]−２−[(２−｛４−[Ｎ−(ピペリジン−４−イル)カルバミミドイル]フェノキシ｝エトキシ)イミノ]エタンアミド；
(２Ｚ)−２−[(２−｛４−[Ｎ−(２−アミノエチル)カルバミミドイル]フェノキシ｝エトキシ)イミノ]−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェノキシ]エトキシ｝-イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(２Ｓ 及び ２Ｒ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(２Ｓ,３Ｓ)−２−メチル−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル]-アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−カルバミジノイル−フェノキシ)プロパン酸；
(２Ｓ 及び ２Ｒ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−カルバミミドイル-フェノキシ)-プロパン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(６−カルバミミドイルピリダジン−３−イル)オキシ]-エトキシ｝-イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(６−カルバミミドイルピリダジン−３−イル)オキシ]−エトキシ｝-イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(５−カルバミミドイルピラジン−２−イル)オキシ]-エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(４−カルバミミドイル−１,３−チアゾール−２−イル)オキシ]-エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(２−[(４−カルバミミドイルチオフェン−２−イル)メトキシ]-イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(６−カルバミミドイル−５−ヒドロキシピリジン−３−イル)オキシ]-エトキシ｝-イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(２Ｓ 及び ２Ｒ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−カルバミミドイル−３−ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−｛[２−(２−アミノ−４−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]イミノ｝−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ 及び ２Ｒ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-−アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−[(６−カルバミミドイルピリジン−３−イル)-オキシ]-プロパン酸；
(２Ｓ, ３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−[｛３−(４−カルバミミドイル-フェノキシ)-プロポキシ]-イミノ｝-アセチル]-アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−オキソアゼチジン３−イル]−２−(｛２−[４−(Ｎ−｛２−[(イミノメチル)アミノ]エチル｝カルバミミドイル)フェノキシ]-エトキシ｝-イミノ)-エタンアミド；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]−２−｛[２−(４−｛Ｎ−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル]カルバミミドイル｝フェノキシ)エトキシ]イミノ｝-エタンアミド；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−｛Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)-エチル]-カルバミミドイル｝-フェノキシ)-エトキシ]-イミノ｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]-エタンアミド；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]イミノ｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(４S)−４−｛[｛４−[２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)−アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]−アミノ｝−オキシ)−エトキシ]−フェニル｝-(イミノ)-メチル]-アミノ｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−L−プロリンアミド；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]−２−｛[２−(４−｛Ｎ−[(３Ｓ)−１−エタンイミドイルピロリジン−３−イル] カルバミミドイル｝フェノキシ)-エトキシ]-イミノ｝-エタンアミド；
(２Ｒ 及び ２Ｓ)−３−｛４−[Ｎ−(２−アミノエチル)カルバミミドイル]フェノキシ｝−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソ-エチリデン]-アミノ｝−オキシ)−プロパン酸；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛[(２Ｒ 及び ２Ｓ)−１−(４−カルバミミドイルフェノキシ)−３−ヒドロキシ-プロパン−２−イル]オキシ｝イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
３−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ) アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−４−(４−カルバミミドイルフェノキシ)ブタン酸；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]イミノ｝−Ｎ−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−メチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[３−(４−カルバミミドイルフェノキシ)-プロポキシ]-イミノ｝-アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(２−ブロモ−４−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]-イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミダミドフェノキシ)-エトキシ]-イミノ｝-アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸； 
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[３−(４−カルバミミダミドフェノキシ)-プロポキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸 ；
(２Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]-イミノ｝−Ｎ−[(２Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソアゼチジン３−イル]エタンアミド；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(３−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−(｛(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−[(２−｛４−[Ｎ−(プロパン−２−イル)カルバミミドイル]-フェノキシ｝-エトキシ)イミノ]アセチル｝アミノ)−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(４−カルバミミドイルベンジル)オキシ]-イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(４−カルバミミドイルチオフェン−２−イル)メトキシ]エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(４−カルバミミドイルベンジル)オキシ]イミノ｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[３−(４−カルバミミドイルフェノキシ)プロポキシ]イミノ｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[４−カルバミミドイル−２−(ヒドロキシ-メチル)-フェノキシ]エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−(｛(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−[(２−｛４−カルバミミドイル−２−[(ホルミルオキシ)-メチル]-フェノキシ｝エトキシ)イミノ]アセチル｝アミノ)−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸 ；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(｛２−[４−(２−アミノ−２−イミノエチル)フェノキシ]エトキシ｝イミノ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−(｛(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−[(２−｛４−[(２−ホルミルヒドラジニル)-(イミノ)-メチル]-フェノキシ｝エトキシ)イミノ]アセチル｝アミノ)−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−(｛(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−[(２−｛４−[ヒドラジニル(イミノ)メチル]-フェノキシ｝-エトキシ)イミノ]アセチル｝アミノ)−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(５−カルバミミドイル−１,３.４−チアジアゾール−２−イル)オキシ]エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸 ；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]-イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−カルバモイル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(３−カルバミミドイル−１,２−オキサゾール−５−イル)オキシ]エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸 ；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[４−(Ｎ−メチルカルバミミドイル)フェノキシ]-エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−(｛(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−[(２−｛４−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル) カルバミミドイル]-フェノキシ｝-エトキシ)イミノ]アセチル｝アミノ)−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−｛Ｎ−[２−(ホルミルオキシ)エチル]-カルバミドイル｝--フェノキシ)エトキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(３−カルバミミドイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール-−５−イル)オキシ]エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(５−カルバミミドイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール-−３−イル)オキシ]エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
Ｎ−[｛４−[２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)エトキシ]フェニル｝(イミノ)メチル]-グリシン；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(２−カルバミミドイル−５−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)オキシ]-エトキシ｝イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル] エタンアミド；
２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ) アゼチジン−３−イル]-アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−カルバミミドイルフェノキシ)プロパン-アミド；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]−２−[(２−｛４−[Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)カルバミミドイル]フェノキシ｝エトキシ)イミノ] エタンアミド；
｛[(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−[(２−｛４−[Ｎ−(２−アミノエチル)カルバミミドイル]フェノキシ｝エトキシ)イミノ]−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン１−イル]オキシ｝メタン-スルホン酸；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−[(２−｛４−[Ｎ−(２−カルバミミダミドエチル)-カルバミミドイル]-フェノキシ｝エトキシ)イミノ]−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]-エタンアミド；
１−(２−｛[｛４−[２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン-−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)エトキシ]フェニル｝(イミノ)−メチル]-アミノ｝-エチル)-−１−メチルピロリジニウム 塩化物；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]−２−[(２−｛４−[イミノ(ピペラジン−１−イル)メチル]フェノキシ｝エトキシ)イミノ]エタンアミド；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛[１−(４−カルバミミドイルフェノキシ)− (２Ｒ 及び ２Ｓ)−４−ヒドロキシ-ブタン-−２−イル]オキシ｝イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(２Ｚ)−２−｛[２−(｛６−[Ｎ−(２−アミノエチル)カルバミミドイル]ピリジン−３−イル｝オキシ)エトキシ]イミノ｝−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタン-アミド；
(２Ｚ)−２−[(２−｛４−[Ｎ−(３−アミノプロピル)カルバミミドイル]フェノキシ｝エトキシ)イミノ]−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−[(２−｛４−[Ｎ−(１,３−ジアミノプロパン２−イル) カルバミミドイル]-フェノキシ｝エトキシ)イミノ]−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]-エタン-アミド；
(２Ｚ)−２−｛[２−(４−｛Ｎ−[(２Ｒ)−１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル]カルバミミドイル｝-フェノキシ)-エトキシ]イミノ｝-−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(２Ｚ)−２−(｛２−[４−(５−アミノ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)フェノキシ]エトキシ｝イミノ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]-エタンアミド；
(２Ｒ 及び ２Ｓ) ３−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−｛Ｎ−[(３R)−ピペリジン−３−イル] カルバミミドイル｝-フェノキシ)-プロパン酸；
(２Ｒ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ) アゼチジン−３−イル]-アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−｛Ｎ−[(３R)−ピペリジン−３−イル]-カルバミミドイル｝-フェノキシ)-プロパン酸；
｛[(３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(４−カルバミミドイルベンジル)オキシ]イミノ｝-アセチル]アミノ｝−２,２−ジメチル−４−オキソアゼチジン１−イル]オキシ｝メタンスルホン酸；
(２Ｚ)−２−[(２−｛４−[５−(アミノメチル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェノキシ｝エトキシ)-イミノ]−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド；
(３Ｓ)−３−(｛(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−[(２−｛４−[Ｎ−(ピラゾリジン−４−イル) カルバミミドイル]-フェノキシ｝エトキシ)イミノ]アセチル｝アミノ)−２,２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸；
(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル]-アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−｛Ｎ−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル] カルバミミドイル｝-フェノキシ)プロパン酸；
(２Ｓ)−３−｛４−[Ｎ−(２−アミノ−２−メチルプロピル)カルバミミドイル]フェノキシ｝−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]--アミノ｝-オキシ)プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン-−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−｛Ｎ−[２−(メチルアミノ)-エチル]-カルバミミドイル｝-フェノキシ)プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−｛Ｎ−[(３R)−ピロリジン−３−イル] カルバミミドイル｝-フェノキシ)プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(ピペリジン−３−イル) カルバミミドイル]-フェノキシ｝プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(ピロリジン−２−イルメチル)-カルバミミドイル]フェノキシ｝プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(ピペリジン−２−イルメチル)-カルバミミドイル]フェノキシ｝プロパン酸；
(２Ｓ)−３−｛４−[Ｎ−(トランス−(Ｒ,Ｒ 及び Ｓ,Ｓ)−２−アミノシクロプロピル)カルバミミドイル]フェノキシ｝−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]-アミノ｝オキシ)プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル]-アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−｛Ｎ−[(３Ｓ)−１−メチルピロリジン−３−イル]-カルバミミドイル｝--フェノキシ)-プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン-−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(１,３−ジアミノプロパン２−イル)-カルバミミドイル]-フェノキシ｝プロパン酸；
(２Ｒ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(１,３−ジアミノプロパン２−イル)-カルバミミドイル]フェノキシ｝プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)-カルバミミドイル]フェノキシ｝プロパン酸；
(２Ｒ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)-カルバミミドイル]フェノキシ｝プロパン酸；
(２Ｓ)−３−｛４−[Ｎ−(４−アミノピロリジン−３−イル)カルバミミドイル]フェノキシ｝−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(アゼチジン−３−イル)-カルバミミドイル]-フェノキシ｝プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(ピペリジン−４−イル) カルバミミドイル]-フェノキシ｝プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(アゼチジン−３−イル) カルバミミドイル]-フェノキシ｝プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−｛Ｎ−[２−(ピリミジン−２−イルアミノ)-エチル]-カルバミミドイル｝-フェノキシ)プロパン酸；
(２Ｒ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−｛Ｎ−[２−(ピリミジン−２−イルアミノ)エチル]-カルバミミドイル｝-フェノキシ)プロパン酸である化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物。
【請求項９】
疾病治療及び／又は予防するための方法への使用のための請求項１〜８の何れか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
前記疾病は細菌感染である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記細菌感染は、グラム陰性細菌による細菌感染である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
下記式（II）
【化１０】
0005869701.tif 000146
[式中、Ｐｇは保護基を表し、そしてＲ1−Ｒ3、Ａ、ｌ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１に定義される通りである]で表される化合物から保護基を除去することを含む、方法。
【請求項１３】
化合物（II）が、下記式（III）：
【化１１】
0005869701.tif 000147
[式中、Ｐｇは保護基を表し、そしてＡ、ｌ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１に定義される通りである]で表される化合物と、下記式（IV）：
【化１２】
0005869701.tif 000148
[式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１に定義される通りである]で表される化合物とを反応させることにより調製されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
疾病の治療及び／又は予防のための薬剤の製造のためへの請求項１〜８の何れか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
細菌感染の治療及び／又は予防のための薬剤の製造のためへの請求項１〜８の何れか一項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
少なくとも１つの請求項１〜８の何れか一項記載の化合物及び少なくとも１つの追加の活性化合物を含む薬剤。
【請求項１７】
前記追加の活性化合物が、β−ラクタマーゼ阻害剤であることを特徴とする、請求項１６に記載の薬剤。
【請求項１８】
少なくとも１つの請求項１〜８の何れか一項記載の化合物及び少なくとも１つの不活性非毒性の医薬的に許容できる賦形剤を含む薬剤。
【請求項１９】
細菌感染の治療及び／又は予防方法への使用のための請求項１６〜１８の何れか一項記載の薬剤。
【請求項２０】
抗菌的に有効量の少なくとも１つの請求項１〜８の何れか一項記載の化合物、又は請求項１６〜１９の何れか一項記載の薬剤を含む、ヒト及び動物における細菌感染を制御するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規β−ラクタム化合物類、それらの調製及び使用に関する。特に、本発明は、抗菌剤として有用なアミジン置換モノバクタム誘導体類である新規β−ラクタム化合物類及びそれらの調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
公衆衛生の専門家や関係者は、２１世紀の主要な公衆衛生上の問題の１つとしての抗生物質耐性菌の発現、及び蔓延を考察している。新規現象自体ではないが、抗生物質耐性菌の蔓延は、前例のない次元に達している。最も耐性のある分離株が病院設備において出現し続けているが、医師及び疫学者は、これまでの医療上の接触をすることなく人と人との間のコミュニティにおける耐性菌数の増加に直面している。治療不可能な院内感染で死亡する患者の数は増え続けている。治療の選択肢は、多薬物耐性グラム陰性病原体、例えば腸内細菌及び非発酵体による感染のために特に制限され、この状況は、製薬業界のパイプラインが有望な耐性破壊プロファイルを有する化合物を殆ど含まないという事実により悪化した（H.W. Boucher et al.; Bad bugs, no drugs: No ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America; Clin Inf Dis 2009, 48, 1-12）。
【０００３】
好結果をもたらし且つ十分な耐性を有するクラスのβ−ラクタム系抗生物質が、歴史的に、グラム陰性病原体により引起こされる感染の治療のための１つの主力薬となっている。特にそれらの第三世代のセファロスポリンの中で、カルバペネム及びモノバクタムが、グラム陰性細菌による感染の治療のために広く使用される。しかしながら、１０００以上の膨大な数のβ−ラクタマーゼ（β−ラクタマーゼの常時更新されたリストはlist of β-lactamases can be found under http://www.lahey.org/Studies/で確認できる）、及びさらなる耐性を有する機構がそれらのサブクラスにおける現化合物の中期間の有用性を重度に危険にさらしている。特に拡大されたスペクトラムのβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）及びカルバペネマーゼは、耐性の重要な推進力である。耐性破壊性質を有する新規β−ラクタムがこの乖離を埋めるために緊急に必要とされる。
【０００４】
世界的に使用される単一のＦＤＡ承認のモノバクタム及び日本で独占的に販売されている第２番目の類似体（チゲモナム）としてのアズトレオナムに関しては、モノバクタムは、β−ラクタムの中で明らかに調査中のサブクラスである。アズトレオナムについての次の総説が利用できる：W.C. Hellinger, N.S. Brewer; Carbapenems and Monobactams - Imipenem, Meropenem and Aztreonam; Mayo Clin. Proc. 1999, 74, 420-434. R.B. Sykes, D.P. Bonner; Discovery and Development of the monobactams; Rev. Infect. Dis. 1985, 7 (Suppl. 4), 579-593。
【０００５】
微生物における鉄−シデロフォア摂取システムを用いてβ−ラクタムの細胞取込みを増強する試みは、Basilea (国際公開第２００７０６５２８８号)、 Naeja Pharmaceuticals (国際公開第２００２０２２６１３号)及びSquibb & Sons (ＵＳ特許第５２９０９２９号、欧州特許第５３１９７６号、欧州特許第４８４８８１号)によりモノラクタム分野において探求されて来た１つの概念である。シデロフォアを擬態するヘテロアリール単位もまた、Squibb & Sons (ＵＳ特許第５３１８９６３号、ＵＳ特許第５１１２９６８号)により示されるように、ヒドラジドとして側鎖に結合され得る。最近、ファイザーは、Ｎ１−位でスルオニルアミノカルボニル活性化基を担持する、モノカルバム、すなわち単環式β−ラクタムを再研究した（国際公開第２０１００７０５２３号）。さらに、国際公開第２００８１１６８１３号において、Basileaは、モノバクタムとカルバペネムとの組合せを用いての組合せ治療アプローチを記載している。
【０００６】
既知の抗菌剤に対する病原性細菌の増強する耐性、例えば多剤耐性の進行の観点から、新規の抗菌物質、特に異なった構造モチーフを有する化合物を見出すための継続的な必要性がある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物：
【０００８】
【化１】
0005869701.tif 000002
【０００９】
[式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素、アミノカルボニル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルを形成し、
Ｒ3は、−(ＣＨ2)m−(ＳＯ2)ＯＨ 又は −Ｏ−(ＣＨ2)O−(ＳＯ2)ＯＨを表し、
ここでｍ及びｏは、互いに独立して、０、１、２又は３の整数であり、そして
Ｒ3が表す残基に含まれる任意のＣＨ2−基は、１又は２個の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル残基により置換されてもよく、
Ｘは、ＣＲ4又はＮを表し、
Ｒ4は、水素又はハロゲンを表し、
Ｚは、結合、又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
ここで、前記アルキル鎖は、カルボキシ、アミノカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る群から互いに独立して選択された、１、２、３又は４個の置換基により置換されてもよく、
ここでアルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ及びアミノカルボニルから成る群から選択された置換基により、順に置換されてもよく、
Ｙは、結合、Ｏ、ＮＨ又はＳを表し、
Ａは、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は５−〜１０−員のヘテロアリールを表し、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、下記式の置換基により置換され、
【００１０】
【化２】
0005869701.tif 000003
【００１１】
ここで、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bは互いに独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、４−、５−、６−又は７−員のヘテロシクリル又は５−又は６−員のヘテロアリールを表し、
ここで、アミノ及びヒドロキシは、カルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る群から互いに独立して選択された１又は２個の置換基により置換されてもよく、
ここで、アルコキシ、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、−ＮＨ−ＣＨ(＝ＮＨ)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ)-(ＮＨ2)、−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3 及び (Ｃ1−Ｃ4)−アルキルから成る群から互いに独立して選択された１、２又は３個の置換基により置換されてもよく、そして
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、−ＮＨ−ＣＨ(＝ＮＨ)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ)-(ＮＨ2)、−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、５−又は６−員のヘテロアリール及び５−又は６−員のヘテロシクリルから成る群から互いに独立して選択された１、２又は３個の置換基により置換されてもよく、
ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより順に置換されてもよく、そして
ここで、アミノは、５−又は６−員のヘテロアリールにより順に置換されてもよく、
Ｒ2b及びＲ3bは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一連のＮ、Ｏ及びＳから選択された１、２又は３個の追加のヘテロ原子を含む５−又は７−員のヘテロ環を形成し、そしてＲ1bは上記で定義された通りであり、
Ｒ4bは、水素、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アミノ及びヒドロキシは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る群から互いに独立して選択された１又は２個の置換基により置換されてもよく、
アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、−ＮＨ−ＣＨ(＝ＮＨ)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ)-(ＮＨ2)、−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3 及び (Ｃ1−Ｃ4)−アルキルから成る群から互いに独立して選択された１、２又は３個の置換基により置換されてもよく、そして
ここで、アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、−ＮＨ−ＣＨ(＝ＮＨ)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ)-(ＮＨ2)、−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、及び５−又は６−員のヘテロアリールから成る群から互いに独立して選択された１、２又は３個の置換基により置換されてもよく、
Ｒ5bは、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを表し、
Ｑは、結合、ＣＨ2又はＮＨを表し、
ｋは、１又は２の整数を表し、そして
＊は、Ａにより表される残基への結合部位であり、そして
ここで、アリール及びヘテロアリールはさらに、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はカルボキシから互いに独立して選択された１又は２個の置換基により置換されてもよく、
ここでアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル及びカルボキシは順に、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びカルボニルから成る群から選択された置換基により置換されてもよく、そして
ｌは、０、１、２又は３の整数を表わす]、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物及びその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物、並びに式（Ｉ）により包含され、そして以下に言及される化合物がすでに塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物でない限り、式（Ｉ）により包含され、そして以下に典型的な実施形態として言及される化合物、及びその塩、溶媒和物、及び塩の溶媒和物である。
【００１３】
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体形（鏡像異性体、ジアステレオマー）で存在する。従って、本発明はまた、鏡像異性体又はジアステレオマー及びそれらのそれぞれの混合物も包含する。立体異性体的に同一の成分は、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーのそのような混合物から、既知方法で単離され得る。
【００１４】
本発明の化合物が互変異性体の形態で存在できる場合、本発明は全ての互変異性体の形態を包含する。
【００１５】
本発明のための好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、それ自体医薬への適用には不適であっても、本発明の化合物の単離又は精製のために使用され得る塩もまた、包含される。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩の例は、無機塩基の塩、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩、特にナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、特にマグネシウム又はカルシウム塩；有機塩基の塩、特に有機塩基としてのシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、オクチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、プロカイン、モルホリン、ピロリン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ピペラジン由来の塩；又は塩基性アミノ酸、特にリシン、アルギニン、オルニチン及びヒスチジンとの塩を包含する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩の例はまた、無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又はホスホン酸塩；有機酸の塩、特に、酢酸塩、蟻酸塩、プロピオン塩酸、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、又はベンゼンスルホン酸塩；又は酸性アミノ酸、特にアスパラギン酸又はグルタミン酸との塩も包含する。
【００１８】
本発明のための溶媒和物とは、固体又は液体状態で、溶媒分子との配位により複合体を形成する、本発明の化合物のそれらの形のことをいう。水和物は、配位が水により生じる、溶媒和物の特定の形である。
【００１９】
本発明においては、特にことわらない限り、置換基は以下の定義を有する。
【００２０】
用語、アルキルとは、枝分れ鎖又は直鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えば特に、メチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルを言及する。用語、アルキルアミノとは、アミノ基を通して結合されるアルキル置換基を言及する。用語、アルキルカルボニルとは、カルボニル基を通して結合されるアルキル置換基を言及する。用語、アルキルアミノカルボニルとは、カルボニル基を通して結合されるアルキルアミノ置換基のことをいう。
【００２１】
用語、シクロアルキルとは、脂肪族Ｃ3−Ｃ8、好ましくはＣ3−Ｃ6の環、例えば特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを言及する。
【００２２】
用語、アルコキシとは、枝分れ鎖又は直鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、例えば特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、及びｔｅｒｔ．−ブトキシを言及する。用語、アルコキシカルボニルとは、カルボニル基を通して結合されるアルコキシ置換基のことをいう。
【００２３】
用語、ヘテロアリールとは、５−１０の環原子、好ましくは５−６の環原子、及びＮ、Ｏ及びＳ（ここで、Ｎはまた、Ｎ−酸化物も形成できる）から成る群から選択された、４個までの、好ましくは２個までのヘテロ原子を有する環状へテロ芳香族基のことをいう。Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択された２個までのヘテロ原子を含む、５−６の環原子を有する単環式へテロアリール基、例えば特に、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、プリン、キノリン又はイソキノリンが好ましい。本発明のための多くの他の適切なヘテロアリール基は、当業者に知られているか、又は文献中に容易に見出される。
【００２４】
用語、ヘテロシクリルとは、４−１０の環原子、好ましくは５−６の環原子、及びＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2（ここで、Ｎはまた、Ｎ−酸化物も形成できる）から成る群から選択された、３個までの、好ましくは２個までのヘテロ原子を有する、飽和又は部分的不飽和のヘテロ環式基のことをいう。Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択された２個までのヘテロ原子を含む５−６の環原子を有する飽和単環式へテロシクリル基、例えば特に、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリダジンが好ましい。本発明のための多くの他の適切なヘテロシクリル基は、当業者に知られているか、又は文献において容易に見出される。
【００２５】
用語、ハロゲンとは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは弗素又は塩素のことをいう。
【００２６】
用語、アミノカルボニルとは、カルボニル基を通して結合されるアミノ基のことをいう。
【００２７】
用語、カルボニルアミノとは、アミノ基を通して結合されるカルボニル基のことをいう。
【００２８】
用語、カルボキシとは、カルボン酸基、すなわち−ＣＯＯＨ基のことをいう。
【００２９】
用語、カルボニルオキシとは、酸素を通して結合されるカルボニル基のことをいう。
【００３０】
本発明はまた、
Ｒ1及びＲ2が、互いに独立して、水素、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、又は
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合される炭素原子と一緒に、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルを形成し、
Ｒ3が、−(ＣＨ2)m−(ＳＯ2)ＯＨ又は−Ｏ−(ＣＨ2)O−(ＳＯ2)ＯＨを表し、
ここでｍ及びｏは、互いに独立して、０又は1の整数であり、そして
Ｒ3が表す残基に含まれる任意のＣＨ2−基が、１又は２個の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル残基により置換されてもよく、
Ｘが、ＣＲ4又はＮを表し、
Ｒ4が、水素又はハロゲンを表し、
Ｚが、結合、又は１、２、又は３個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
ここで、前記アルキル鎖が、カルボキシ、アミノカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る群から互いに独立して選択された、１、２、又は３個の置換基により置換されてもよく、
ここで、アルキルは、ヒドロキシ、及びカルボキシから成る群から選択された置換基により、順に置換されてもよく、
Ｙが、結合、Ｏ、ＮＨ又はＳを表し、
Ａが、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は５−〜１０−員のヘテロアリールを表し、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、下記式の置換基により置換され、
【００３１】
【化３】
0005869701.tif 000004
【００３２】
ここで、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bが互いに独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、４−、５−、６−又は７−員のヘテロシクリル又は５−又は６−員のヘテロアリールを表し、
ここで、ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、−ＮＨ−ＣＨ(＝ＮＨ)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ)-(ＮＨ2)、−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3 及び (Ｃ1−Ｃ4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択された１、２又は３個の置換基により置換されてもよく、そして
ここで、アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、−ＮＨ−ＣＨ(＝ＮＨ)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ)(ＮＨ2)、−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、５−又は６−員のヘテロアリール及び５−又は６−員のヘテロシクリルから成る群から互いに独立して選択された１、２又は３個の置換基により置換されてもよく、
ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより順に置換されてもよく、そして
Ｒ2b及びＲ3bが、それらが結合される窒素原子と一緒に、一連のＮ、Ｏ及びＳから選択された１、２又は３個の追加のヘテロ原子を含む５−又は７−員のヘテロ環を形成し、そしてＲ1bが上記で定義された通りであり、
Ｒ4bが、水素、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アミノ及びヒドロキシが、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る群から互いに独立して選択された１又は２個の置換基により置換されてもよく、そして
アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、−ＮＨ−ＣＨ(＝ＮＨ)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ)-(ＮＨ2)、−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、及び５−又は６−員のヘテロアリールから成る群から互いに独立して選択された１、２又は３個の置換基により置換されてもよく、
Ｒ5bが、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを表し、
Ｑが、結合、ＣＨ2又はＮＨを表し、
ｋが、１又は２の整数を表し、そして
＊が、Ａにより表される残基への結合部位であり、そして
ここで、アリール及びヘテロアリールがさらに、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はカルボキシから互いに独立して選択された１又は２個の置換基により置換されてもよく、
ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル及びカルボキシが順に、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びカルボニルから成る群から選択された置換基により置換されてもよく、そして
ｌが、０、又は１の整数を表わす、式（Ｉ）の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物にも関する。
【００３３】
本発明はまた、
Ｒ1及びＲ2が、互いに独立して、水素、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、又は
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合される炭素原子と一緒に、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルを形成し、
Ｒ3が、−(ＳＯ2)ＯＨ又は−Ｏ−(ＣＨ2)O−(ＳＯ2)ＯＨを表し、
ここでｏが、互いに独立して、０、又は１の整数であり、そして
Ｒ3が表す残基に含まれる任意のＣＨ2−基が、１又は２個の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル残基により置換されてもよく、
Ｘが、ＣＨを表し、
Ｚが、２、又は３個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
ここで、前記アルキル鎖が、カルボキシ、アミノカルボニル、メチル、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルから成る群から互いに独立して選択された、１又は２個の置換基により置換されてもよく、
Ｙが、Ｏを表し、
Ａが、５−又は６−員のヘテロアリールを表し、
ここで、フェニル及びヘテロアリールが、下記式の置換基により置換され、
【００３４】
【化４】
0005869701.tif 000005
【００３５】
ここで、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bが互いに独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は４−、５−、６−又は７−員のヘテロシクリルを表し、
ここで、ヘテロシクリルが、アミノ、カルボキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、及び (Ｃ1−Ｃ4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択された１、又は２個の置換基により置換されてもよく、そして
アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、−ＮＨ−ＣＨ(＝ＮＨ)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ)-(ＮＨ2)、フェニル、６−員のヘテロアリール及び５−又は６−員のヘテロシクリルから成る群から互いに独立して選択された１、又は２個の置換基により置換されてもよく、又は
Ｒ2b及びＲ3bが、それらが結合される窒素原子と一緒に、６−員のヘテロ環を形成し、
Ｒ4bが、水素、又はアミノを表し、
ここで、アミノが、１又は２個の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基により置換されてもよく、
Ｒ5bが、水素を表し、
Ｑが、結合を表し、
ｋが、１又は２の整数を表し、そして
＊が、Ａにより表される残基への結合部位であり、そして
ここで、フェニル及びヘテロアリールがさらに、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又はヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから互いに独立して選択された１又は２個の置換基により置換されてもよく、
ここでヒドロキシアルキルが順に、カルボニル置換基により置換され得、そして
ｌが、０を表わす、式（Ｉ）の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物にも関する。
【００３６】
本発明はまた、
Ｒ1及びＲ2が、互いに独立して、水素又はメチルであり、
Ｒ3が、−(ＳＯ2)ＯＨ 又は −Ｏ− (ＳＯ2)ＯＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、
Ｚが２、又は３個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
ここで、前記アルキル鎖が、カルボキシ及びメチルから成る群から互いに独立して選択された、１、又は２個の置換基により置換されてもよく、
Ｙが、Ｏを表し、
Ａが、６−員のヘテロアリールを表し、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、下記式の置換基により置換され、
【００３７】
【化５】
0005869701.tif 000006
【００３８】
ここで、Ｒ1b及びＲ2bが水素を表し、
Ｒ3bが、水素、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は４−、５−又は６−員の窒素含有ヘテロシクリルを表し、
ここで、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルボニルオキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、−ＮＨ−ＣＨ(＝ＮＨ)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ)-(ＮＨ2)、５−又は６−員の窒素含有ヘテロアリール及び５−又は６−員の窒素含有ヘテロシクリルから成る群から選択された置換基により置換されてもよく、
Ｑが、結合を表し、
＊が、Ａにより表される残基への結合部位であり、そして
アリール及びヘテロアリールがさらに、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又はヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る群から選択された１又は２個の置換基により置換されてもよく、そして
ｌが、０を表わす、式（Ｉ）の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物にも関する。
【００３９】
本発明はまた、
Ｒ1及びＲ2が、メチルを表し、
Ｒ3が、−Ｏ−(ＳＯ2)ＯＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、
Ｚが２個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
ここで、前記アルキル鎖が、カルボキシ置換基により置換されてもよく、
Ｙが、Ｏを表し、
Ａが、下記式の置換基により置換されたフェニルを表し、
【００４０】
【化６】
0005869701.tif 000007
【００４１】
ここで、Ｒ1b及びＲ2bが水素を表し、
Ｒ3bが、アミノエチル、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジンを表し、
Ｑが、結合を表し、
＊が、Ａにより表される残基への結合部位であり、そして
ｌが、０を表わす、式（Ｉ）の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物にも関する。
【００４２】
本発明はまた、
Ｒ1及びＲ2が、メチルを表し、
Ｒ3が、−Ｏ−(ＳＯ2)ＯＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、
Ｚがカルボキシ置換基により置換された、２個の炭素のアルキル鎖を表し、
Ｙが、Ｏを表し、
Ａが、下記式の置換基により置換されたフェニルを表し、
【００４３】
【化７】
0005869701.tif 000008
【００４４】
ここで、Ｒ1b及びＲ2bが水素を表し、
Ｒ3bが、アミノエチル、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジンを表し、
Ｑが、結合を表し、
＊が、Ａにより表される残基への結合部位であり、そして
ｌが、０を表わす、式（Ｉ）の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物にも関する。
【００４５】
本発明はまた、
Ａが、下記式：
【００４６】
【化８】
0005869701.tif 000009
【００４７】
【化９】
0005869701.tif 000010
【００４８】
から選択された基を表す、式（Ｉ）の化合物、及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物にも関する。
【００４９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法にも関する。本発明の化合物は、下記式（II）：
【００５０】
【化１０】
0005869701.tif 000011
【００５１】
[式中、Ｐｇは保護基を表し、そしてＲ1−Ｒ3、Ａ、ｌ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記に定義される通りである]の化合物から保護基を、酸性条件下で除去することにより調製され得る。
酸性条件は、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は塩酸により、０℃−１００℃の温度で、１０分−１６時間、好ましくは９０％蟻酸により、３０−６０℃で３０−６０分間、処理することを包含する。
【００５２】
式（II）の化合物は、下記式（III ）：
【００５３】
【化１１】
0005869701.tif 000012
【００５４】
[式中、Ｐｇは保護基を表し、そしてＡ、ｌ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記に定義される通りである]で表される化合物と、下記式（IV）：
【００５５】
【化１２】
0005869701.tif 000013
【００５６】
[式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記に定義される通りである]で表される化合物とを反応せしめることにより合成され得る。
【００５７】
反応は一般的に、カップリング試薬の存在下、不活性溶媒下で、適用できる場合塩基を添加し、−２０℃−８０℃の温度で１−２４時間、好ましくは、２０−３０℃で終夜で行われる生じる。例えば、不活性溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トリクロロメタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）及びアセトニトリル並びに上記溶媒の混合物である。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００５８】
適切なカップリング試薬は、例えばＮ、Ｎ’−ジエチル − 、Ｎ、Ｎ' − ジプロピル − 、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピル、Ｎ、Ｎ‘−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３ − ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ-カルボジイミド）、又はカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカルボジイミド、又は例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−スルフェート又は２−ｔｅｒｔ．−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウム−過塩素酸塩のような１，２−オキサゾリウム化合物、又は例えば２ − エトキシ−１ − エトキシカルボニル−１,２ − ジヒドロキノリン、又はプロパンホスホン酸無水物、又はイソブチルクロロホルメート、又はビス − （２ − オキソ−３ − オキサゾリジニル） − ホスホリルクロリド、又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１ − イル） − Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラブチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２ − （２ − オキソ−１ − （２Ｈ） − ピリジル）−１,１,３,３ − テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）又はＯ−（７ − アザベンゾトリアゾール−１ − イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、又は１ − ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、又はベンゾトリアゾール−１ − イルオキシトリス（ジメチルアミノ） − ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、又はベンゾトリアゾール−１ − イルオキシトリス（ピロリジノ） − ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドのようなアシルアミノ化合物、同様に、塩基の添加を伴ってか又は伴わない前述のカップリング試薬の混合物である。後者の場合、無機及び有機塩基の両者が使用され得る。例えば、適切な塩基は、炭酸塩及び炭酸水素塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン又は４ − ジメチルアミノピリジンである。好ましくは、反応は、塩基としての炭酸水素ナトリウムの添加を伴って又は伴わないでのカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物を用いて実施される。
【００５９】
式（III）の化合物は、下記式（Ｖ）：
【００６０】
【化１３】
0005869701.tif 000014
【００６１】
[式中、Ｐｇは保護基を表し、そしてＸは上記で定義された通りである]で表される化合物と、下記式（VI）：
【００６２】
【化１４】
0005869701.tif 000015
【００６３】
[式中、Ａ、ｌ、Ｙ及びＺは上記で定義された通りである]で表される化合物とを反応せしめることにより、オキシムの好ましいＺ−配向により選択的に調製することができる。
【００６４】
反応は一般的に、０℃−１００℃の温度で、１−２４時間、プロトン性溶媒下で又は少なくとも１つのプロトン性溶媒を含む溶媒混合物下で行われる。適切なプロトン性溶媒は例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ．−ブタノール、水又は酢酸である。混合物を形成するのに適切な溶媒は例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。好ましくは、反応は無水エタノール及びクロロホルムの混合物下で、２０−３０℃で終夜、実施される。
【００６５】
式（IV）の化合物は、次の参考文献：J. Org. Chem. 1982, 47 (26), 5160-5167; WO 2007/65288; J. Antibiotics 1985, 38 (11), 1536-1549; 国際公開第2008/116813号; Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6 (6), 863-868; 欧州特許第336667号;ドイツ特許第3336262号;ベルギー特許第904699号、に従い、又は当業者に公知の手段で参照手順を適合せしめることにより、合成することができる。
【００６６】
式（Ｖ）の化合物は、次の参考文献に従って合成することができる：Chem. & Pharm. Bull., 1990, 38(12), 3476 - 3479; Bioorg. Med. Chem., 2007, 38 (21), 6716-6732; Chem. & Pharm. Bull., 1990, 38(12), 3476 - 3479 or Bioorg. Med. Chem., 2007, 38(21), 6716-6732。
【００６７】
式（VI）の化合物は、下記式（ＶII）：
【００６８】
【化１５】
0005869701.tif 000016
【００６９】
[式中、Ａ、ｌ、Ｙ及びＺは上記に定義される通りである]で表される化合物を脱保護することにより調製することができる。
【００７０】
脱保護反応は一般的に、プロトン性溶媒、又は少なくとも１つのプロトン性溶媒を含む溶媒混合物中、ヒドラジン、アンモニア又はメチルアミン、又はその塩又は溶媒和物により、０℃−１００℃の温度で１−２４時間、行われる。プロトン性溶媒は例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ．−ブタノール、水又は酢酸である。混合物を形成するための適切な溶媒は例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドである。好ましくは、反応は、無水エタノール中、ヒドラジン一水和物により、２０−３０℃で２−６時間、行われる。
【００７１】
式（VII ）の化合物は、下記式（VIII）：
【００７２】
【化１６】
0005869701.tif 000017
【００７３】
[式中、Ｌｇは脱離基を表し、そしてＡ、ｌ、Ｙ及びＺは上記に定義される通りである]で表される化合物と、Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミドとを反応することにより調製することができる。
【００７４】
反応は、アルキル化型（Ｌｇ＝ハロゲン化物、メシレート、トシレート、トリフレート又は類似物）又はMitsunobu型（Ｌｇ＝ＯＨ）反応として行われる。アルキル化タイプ反応は一般的に、０℃−１００℃の温度で１−２４時間、非プロトン性溶媒中、無機又は有機塩基の存在下で行われる。
【００７５】
Mitsunobu型反応は一般的に、０℃−１００℃の温度で１−２４時間、非プロトン性溶媒中、トリフェニルホスフィン及びアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で行われる。適切な非プロトン性溶媒は例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１，４ − ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチルピロリジン−２ − オンである。好ましくは、反応は、０℃−３０℃で２−６時間、無水テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下で、Mitsunobu条件（Ｌｇ＝ＯＨ）下で行われる。
【００７６】
他の好ましい方法によれば、反応は、２０℃−８０℃で２−１６時間、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム又は１,８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で、アルキル化条件下で行われる。式（VIII）の好ましい化合物の例は、下記式：
【００７７】
【化１７】
0005869701.tif 000018
【００７８】
[式中、Ｐｇはアルキル−又はアリールアルキルエステル保護基を表し、そしてＡは上記で定義される通りである]で表される化合物である。
【００７９】
式（VIIIａ）及び（VIIIｂ）の化合物は、下記式：
【００８０】
【化１８】
0005869701.tif 000019
【００８１】
[式中、Ｐｇはアルキル−又はアリールアルキルエステル保護基を表す]で表される化合物中のシアノ基を、必要とされる置換又は非置換アミジン官能基に転換することにより合成されることができる。
【００８２】
シアノ（ヘテロ）アリールのその対応するアミジンへの転換は、広範囲の異なった酸性及びアルカリ性条件下で達成される。
【００８３】
１つの可能性として、０℃−３０℃で２−２４時間、プロトン性溶媒、例えばメタノール又はエタノール中、塩酸ガスによりシアノ（ヘテロ）アリールを処理することである。次に、形成される０−アルキルアミデート中間体は、２０℃−５０℃で１−１６時間、同じ溶媒中、アンモニア溶液又はアミンにより処理される。また、塩酸ガスは、塩化アセチル又は塩化チオニルから系内（in situ)で形成することができ；塩基、例えばトリエチルアミンジイソプロピルエチルアミンの存在下での塩化アンモニウムもまた、アンモニウム溶液の代わりに使用することができる。
【００８４】
さらなる可能性は、非プロトン性溶媒、例えばトルエン又はジクロロベンゼン中、トリメチルアルミニウムの存在下で、２０℃−１２０℃で１−１６時間、アミン、塩化アンモニウム又はアミン塩と、シアノ（ヘテロ）アリールとを反応せしめることである。
【００８５】
さらなる選択肢は、極性溶媒、例えばエタノール、水又はジメチルスルホキシド、又は前記溶媒の混合物中、ヒドロキシルアミンにより、２０℃−８０℃で１−１６時間、シアノ（ヘテロ）アリールを処理することである。次に、形成されるアミドオキシム中間体が、酢酸中、炭素上パラジウム上での水素を用いて、２０℃−５０℃で４−２４時間、脱酸素化される。トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下でのヒドロキシルアミン塩酸塩が、ヒドロキシルアミンの代わりに使用することができ；脱酸素化はまた、共溶媒、例えばメタノール、エタノール又は１，４−ジオキサンを用いて、又は追加の無水酢酸を用いて行うことができる。
【００８６】
さらなる選択肢は、対応するアルコール中、ナトリウムアルコキシド、好ましくはメタノール中、ナトリウムメトキシドにより、シアノ（ヘテロ）アリールを、２０℃−５０℃で２−２０時間、処理することである。次に、形成されるＯ−アルキルアミデート中間体が、上記のように、アンモニア溶液又はアミンにより処理される。
【００８７】
さらなる選択肢は、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、リチウムヘキサメチルジシラジドによりシアノ（ヘテロ）アリールを、０℃−２０℃で２−２０時間、処理することである。形成されるシリル保護されたアミジン中間体は、極性溶媒中、酸により、好ましくはエタノール中、塩酸により、０℃−２０℃で１−１６時間、処理することにより脱保護される。それにより、リチウムヘキサメチルジシラジドが、例えばｎ−ブチルリチウム及びヘキサメチルジシラザンから系内（in situ)で形成され得る。
【００８８】
式（ＩＸａ）及び（ＩＸｂ）の化合物は、下記式（Ｘ）：
【００８９】
【化１９】
0005869701.tif 000020
【００９０】
で表される化合物から、例えばJ. Am . Chem. Soc. 2009, 131 (10), 3762-3771 及び国際公開第 2008096189号における文献に報告されるアルキル化方法を適用することにより、又は、例えばChemMedChem. 2007, 2 (5), 641-654; Heterocycles 2005, 65 (11), 2667-2674 and Tetrahedron Lett. 2001, 42 (50), 8743-8745における文献に報告されるエポキシド開環方法を適用することにより合成することができる。
【００９１】
アルキル化又はエポキシド開環を実施する前、式（Ｘ）の化合物はまた、最初に、上記詳述した方法を用いて、その対応するアミジンに転換されてもよい。
【００９２】
本発明の化合物は、予想し得なかった有効な範囲の薬理学的効果を示す。
【００９３】
従って、それらは、ヒト及び動物における疾病の治療及び／又は予防のための薬剤としての使用に適切である。
【００９４】
本発明の化合物は、特に有利な範囲の抗菌効果に優れている。
【００９５】
従って、本発明はさらに、細菌、特にグラム陰性細菌により引き起こされる疾病の治療及び／又は予防のためへの本発明の化合物の使用にも関する。
【００９６】
本発明はさらに、特に下記に言及される疾病の治療及び／又は予防のためへの本発明の化合物の使用に関する。
【００９７】
本発明はさらに、疾病、特に細菌感染及び特に下記に言及される疾病の治療及び／又は予防のための薬剤の製造のためへの本発明の化合物の使用に関する。
【００９８】
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物を用いて、疾病、特に細菌感染及び特に下記に言及される疾病の治療及び／又は予防するための方法に関する。
【００９９】
本発明の化合物は、グラム陰性細菌、及び低毒性の選択されたグラム陽性細菌に対する抗菌力を示す。本発明の化合物は、例えば下記病原体により、又は次の病原体の混合物により引起される局部及び全身性感染の予防及び治療のためのヒト及び動物薬において特に有用である。
【０１００】
好気性グラム陽性細菌：スタフィロコッカス属（Staphylococcus spp.）(S. アウレウス（S. aureus）)、ストレプトコッカス属（Streptococcus spp.）（S. プネウモニアエ（S. pneumoniae）、S. ピオゲネス（S. Pyogenes）、S. アガラクテアエ（S. agalactiae）、ストレプトコッカスグループC及びG））、及びバチルス属（Bacillus spp.）及びリステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）を含むが、それらに限定されない。
【０１０１】
好気性グラム陰性細菌：腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、例えばエシェリヒア属（Escherichia spp.）（E. コリ（E. coli））、シトロバクター属（Citrobacter spp.）（C. フロインディ（C. freundii）、C. ジベルサス（C. diversus））、クレブシェラ属（Klebsiella spp.）（K. プネラモニアエ（K. pneumoniae）、K. オキシトカ（K. oxytoca））、エンテロバクター属（Enterobacter spp.）（E. クロアカ（E. cloacae）、E. アエロゲネス（E. aerogenes））、モルガネラ・モルガニ（Morganella morganii）、ハフニア・アルベイ（Hafnia alvei）、セラチア属（Serratia spp.）（S. マルセセンス（S. marcescens））、プロテウス属（Proteus spp.）（P. ミラビリス（P. mirabilis）、P. バルガリス（P. vulgaris）、P. ペンネリ（P. penneri））、プロビデンシア属（Providencia spp.）（P. スツアルチ（P. stuartii）、P. レットゲリ（P. rettgeri））、エルシニア属（Yersinia spp.）（Y. エンテロコリチカ（Y. enterocolitica）、Y. シュードツベルキュロシス（Y. pseudotuberculosis））、サルモネラ属（Salmonella spp.）、シゲラ属（Shigella spp.）を含むが、それらに限定されず、及びまた、非発酵体、例えばシュードモナス属（Pseudomonas spp.）（P. アエルギノサ（P. aeruginosa））、バークホルデリア属（Burkholderia spp.）（B. セパシア（B. cepacia））、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）及びアシネトバクター属（Acinetobacter spp.）（A. バウマニ（A. baumannii）、アシネトバクターgen．sp. 13TU, アシネトバクターgen. sp. 3）、並びにボルデテラ属（Bordetella spp.）（B. ブロンキセプチカ（B. bronchiseptica））、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）及びレジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）；さらに、エロモナス属（Aeromonas spp.）、ヘモフィルス属（Haemophilus spp.）（Ｈ．インフルエンザ（H. influenzae））、ナイセリア属（Neisseria spp.）（Ｎ．ゴノルホエアエ（N. gonorrhoeae）、Ｎ．メニンギチジス（N. meningitidis））、及びアルカリゲネス属（Alcaligenes spp.）（例えば、Ａ．キシロースオキシダンス（A. xylosoxidans））、パスツレラ属（Pasteurella spp.）（Ｐ．ムルトシダ（P. multocida））、バイブロ属（Vibro spp.）（Ｖ．コレラ（V. cholerae））、カンピロバクター・ジェシュニ（Campylobacter jejuni）、及びヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）を含むが、それらに限定されない。
【０１０２】
さらに、抗菌スペクトラムはまた、次の偏性嫌気性細菌も包含する：例えば、バクテロイデス属（Bacteroides spp.）（Ｂ．フラジリス（B. fragilis））、ペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus spp.）（Ｐ．アナエロビウス（P. anaerobius））、プレボテラ属（Prevotella spp.）、ブルセラ属（Brucella spp.）（Ｂ．アポルタス（B. abortus））、ポルフィロモナス属（Porphyromonas spp.）及びクロストリジウム属（Clostridium spp.）（Ｃ．ペルフリンゲンス（Clostridium perfringens））を含むが、それらに限定されない。
【０１０３】
上記病原体の列挙は、単に例示的であり、そして限定的なものとして見なされるべきではない。前記病原体により引き起こされる可能性があり、そして本発明の化合物により予防、改善又は治療され得る疾病の例としては、次のものである：
【０１０４】
呼吸器感染症、例えば下気道感染、嚢胞性線維症患者における肺感染、慢性気管支炎の急性増悪、コミュニティ後天性肺炎（CAP）、院内肺炎（人工呼吸器関連肺炎（VAP）を含む）、上気道の疾患、びまん型汎細気管支炎、扁桃炎、咽頭炎、急性副鼻腔炎及び乳様突起炎を含む耳炎；尿路及び生殖器感染症、例えば膀胱炎、尿道炎、腎盂腎炎、子宮内膜炎、前立腺炎、卵管炎及び精巣上体炎；眼の感染症、例えば結膜炎、角膜潰瘍、虹彩毛様体炎、及び放射状角膜切開手術患者の術後感染症；血液感染症、例えば敗血症；皮膚及び軟組織の感染症、例えば感染性皮膚炎、感染した傷、感染熱傷、蜂巣炎、毛嚢炎及び膿痂疹；骨及び関節の感染、例えば骨髄炎及び敗血症性関節炎；胃腸の感染症、例えば赤痢、腸炎、大腸炎、壊死性腸炎及び肛門直腸の感染症；腹腔内感染症、例えば腸チフス、感染性下痢、虫垂炎と共に腹膜炎、骨盤腹膜炎、及び腹腔内膿瘍；口腔領域での感染症、例えば歯科手術後の感染症；その他の感染症、例えば類鼻疽、感染性心内膜炎、肝膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、乳腺炎、及び髄膜炎、並びに神経系の感染症。
【０１０５】
ヒトに加えて、動物、例えば霊長類、ブタ、反芻動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ)、ウマ、ネコ、イヌ、家禽類（例えば、鶏、七面鳥、ウズラ、ハト、観賞用鶏類）、並びに生産性及び観賞用魚、爬虫類及び両生類において、細菌感染が治療され得る。
【０１０６】
本発明の化合物は、全身的及び／又は局所的に作用することができる。このためには、それらは、適切な手段、例えば非経口的、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳に又はインプラント又はステントとして投与することができる。
【０１０７】
それらの投与経路のためには、本発明の化合物は、適切な投与形態で投与することができる。
【０１０８】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内又は腰椎内）又は吸収段階を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮又は腹腔内）、行うことができる。非経口投与のために適切な投与形はとりわけ、溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤又は無菌粉末剤の形での注射及び注入用製剤である。
【０１０９】
吸入用医薬形（とりわけ、粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬、溶剤、噴霧剤；錠剤、舌、舌下又は頬側投与のための錠剤、フィルム／オブラート又はカプセル、坐剤、耳又は眼のための製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布剤、インプラント又はステントが、他の投与経路のために適切である。
【０１１０】
本発明の化合物は、上述の投与形態に転換され得る。これは、不活性、非毒性、医薬的に許容できる賦形剤と共に混合することにより、それ自体既知の方法で行われ得る。それらの賦形剤は中でも、担体（例えば、微晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤及び分散剤又は湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成及び天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば酸化鉄）、及び味及び／又は臭気矯正剤を包含する。
【０１１１】
本発明はさらに、通常、１又は２以上の不活性、非毒性の医薬的に許容できる賦形剤と共に、少なくとも１つの本発明の化合物を含む薬剤、及び前述の目的のためへのそれらの使用に関する。
【０１１２】
本発明はさらに、少なくとも１つの追加の活性化合物と共に少なくとも１つの本発明の化合物を含む薬剤、及び前述の目的のためへのそれらの使用に関する。
【０１１３】
前記追加の活性化合物についての例として、β−ラクタマーゼ阻害剤を挙げることができる。
【０１１４】
本発明の化合物と組合して使用される適切なβ−ラクタマーゼ阻害剤の例としては、クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタム、アビバクタム（ＮＸＬ−１０４）及びＭＫ−７６５５を挙げることができる。
【０１１５】
投与されるべき本発明の化合物の最少量は、治療的有効量である。用語、「治療有効量」（therapeutically effective amount）とは、ヒト又は動物における細菌感染の開始を妨げるか、その症状を軽減するか、その進行を止めるか、そして／又は排除する化合物の量を意味する。
【０１１６】
典型的には、成人についての本発明の化合物の効果的投与スケジュールは、単回投与量での約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物であり；別の実施形態によれば、効果的単回用量は、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇである。別の実施形態によれば、効果的単回投与量は、約５００ｍｇ〜約１２００ｍｇである。典型的には、１日当たり１〜４回、投与される。一実施形態によれば、１日当たり３回、投与される。ある場合、それらの範囲外の投与を使用することが必要である。
【０１１７】
それにもかかわらず、特に体重、投与経路、活性成分に対する個人の応答、製剤のタイプ、及び投与が行われる時間又は間隔の関数として、上述の量から逸脱することが、適切な場合、必要とされる。従って、ある場合、上述の最少量よりも少なくて十分であるかも知れないし、上述の上限を越えなければならない場合もある。より多くの量の投与の場合、それらの単回投与を、一日かけて複数回に分配することが望ましい。
【０１１８】
次の試験及び実施例における百分率データは、特にことわらない限り、重量百分率であり；部は、重量部である。溶媒比率、希釈比率及び液体／液体溶液の濃度データは、各場合、体積に基づいてである。「ｗ／ｖ」は、「重量／体積」を意味する。
【実施例】
【０１１９】
略語
δ：ppmでの化学シフト
ｂｒ s：ＮＭＲにおけるブロードシングレット
ＣＤＣｌ3：重水素化クロロホルム
ｄ：ＮＭＲにおけるダブレット
ｄｄ：ＮＭＲにおけるダブレットのダブレット
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥＳ-：エレクトロスプレーイオン化質量分析法における負イオンモード
ＥＳ+：エレクトロスプレーイオン化質量分析法における正イオンモード
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：ヘルツ
Ｊ：ＮＭＲにおけるカップリング定数
Ｌ：リットル
ＭＭ濃度
ｍ：ＮＭＲにおけるマルチプレット
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｊｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍｏｌ：モル
ＭＳ：質量分析法
Ｎ：規定度
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｑ：ＮＭＲにおけるカルテット
ｓ：ＮＭＲにおけるシングレット
ｔ：ＮＭＲにおけるトリプレット
ｔ−ＢｕＯＨ：t-ブチルアルコール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
【０１２０】
分析法
すべての1Ｈ及び19Ｆ  ＮＭＲスペクトルは、それぞれ1Ｈについて４００ＭＨｚ及び19Ｆについて３７６ＭＨｚで作動するVarian Oxford AS 400 NMR上で記録された。ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する相対的化学シフトで記録される。ＮＭＲスペクトルは、０．０５％ＴＭＳ含有ＣＤＣｌ3、０．０５％ＴＭＳ含有ＣＤ3ＯＤ、又は０．０３％ＴＭＳ含有ＤＭＳＯ−ｄ6の何れかにおいて実行された。
【０１２１】
ＨＰＬＣ分析は、２２℃でのアセトニトリル／水性０．１％ＨｐＰＯ4勾配及び１ｍｌ／分の流速で、Atlantis T3-C18-3μm-4.6×150mmカラム上で、Waters 2695 Separation Module及びWaters 2996 Photodiode Array Detectorシステム、又はWaters 717plus Autosampler及びWaters 2996 Photodiode Array Detectorシステムを備えたWaters 600 Controllerを用いて、実施された。
【０１２２】
分取ＨＰＬＣを、２２℃でのアセトニトリル／水性０．１％トリフルオロ酢酸勾配、又はアセトニトリル／水性０．１％蟻酸勾配を用いて、Gem-C-18-10μm-50x100mm (７０ ｍｌ/分の流速)、X-Bridge-C-18-5μm-30x100mm (４２ｍｌ/分の流速)、Ace-C-18-5μm-30x250mm (４０ｍｌ/分の流速)、又はGemNX-C-18-10μm-50x250mm (８０ ｍｌ/分の流速)カラム上で、Waters Prep HPLC Controllerを利用するWater Prep LC 2767 System, 及びWaters 2987 Dual Wave Absorbance Dtector上で実施した。
【０１２３】
質量スペクトルを、ES-又はES+イオン化モードの何れかを用いて、Waters 2795 Separation Module上で記録した。
【０１２４】
カラムクロマトグラフィーは、Desican Inc. Silica Gel: CC Grade (230 - 400 Mesh)を用いて実施された。
【０１２５】
市販の溶媒及び試薬がほとんどの場合さらに精製することなく使用された。すべての生成物は、解析及び続く合成段階への使用の前、乾燥された。
【０１２６】
一般的合成法
１．β−ラクタム構築ブロックの合成
１．１  （３Ｓ、４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０１２７】
【化２０】
0005869701.tif 000021
【０１２８】
化合物1_1_1を、David M. Floyd, Alan W. Fritz, Josip Pluscec, Eugene R. Weaver, Christopher M. Cimarusti J. Org. Chem., 1982, 47 (26), 5160-5167に従って合成した。
１．２  （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−１−（スルホオキシ）アゼチジン−２−オン
【０１２９】
【化２１】
0005869701.tif 000022
【０１３０】
化合物１_2_1を、国際公開第２００７／６５２８８号に従って合成した。
１．３  （３Ｓ、４Ｒ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０１３１】
【化２２】
0005869701.tif 000023
【０１３２】
化合物1_3_1を、David M. Floyd, Alan W. Fritz, Josip Pluscec, Eugene R. Weaver, Christopher M. Cimarusti J. Org. Chem., 1982, 47 (26), 5160-5167に従って合成した。
１．４  （３Ｓ、４Ｒ）−３−アミノ−４−メチル−１−（スルホオキシ）アゼチジン−２−オン
【０１３３】
【化２３】
0005869701.tif 000024
【０１３４】
室温での水酸化カリウム（２．５３ｇ、４５．１ｍＭ、２８ｍｌの水中）の溶液に、Ｌ−アロトレオニン（３．０ｇ、２５．１ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を、氷浴を用いて２４℃に冷却した。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート溶液（Ｂｏｃ2Ｏ、６．０２ｇ、１５ｍｌのｔ−ＢｕＯＨ中）を、冷却しないで、無色の反応混合物に２０分間にわたって少しずつ添加し、白濁液を形成した。次に、その反応混合物を、ＴＬＣ（アセトニトリル／アセトン／酢酸、１５：１５：１）が何れの出発材料も存在しないことを示すまで、室温で５時間、撹拌した。次に、０−ベンジルオキシヒドロキシルアミン塩酸塩（６．０ｇ、３７．６ｍＭ）を、７分間にわたって少しずつ添加し、次に６．０ＮのＨＣｌ（４ｍｌ）を、ｐＨ４を維持しながら、分割して添加し（白煙）、次に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．８１ｇ、２５．１ｍＭ）を、冷却しながら、反応混合物に分けて添加した。反応混合物を、室温で撹拌しながら、一晩、放置し、塩化ナトリウムにより飽和し、そして酢酸エチル（２×２００ｍｌ）により抽出した。有機抽出物を組合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥し、そして真空下で乾燥し、1_4_2（６．５ｇ、７９．５％）を、粘性油状物として得た。
【０１３５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (d, J = 5.8 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 3.49 - 3.83 (m, 1 H), 3.56 - 3.70 (m, 1 H), 4.70 - 4.81 (m, 2 H), 4.86 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.29 - 7.42 (m, 5 H), 11.09 (s, 1 H)。
【０１３６】
ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ、０．５１ｍｌ、３．０８ｍＭ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中、化合物1_4_2（１．０ｇ、３．０８ｍＭ）及びトリフェニルホスフィン（０．８１ｇ、３．０８ｍＭ）の溶液に、５分間にわたって滴下した。反応混合物を５０℃で６時間、加熱し、そして濃縮し、粘性油状物を得、これを、酢酸エチル／ヘキサン（４０：６０）により溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1_4_3（０．３０ｇ、３１．７％）を得た。
【０１３７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (d, J = 5.8 Hz, 3 H), 1.38 (s, 9 H), 3.87 - 4.11 (m, 1 H), 4.62 (dd, J = 9.3 及び 5.1 Hz, 1 H), 4.78 - 5.02 (m, 2 H), 7.21 - 7.51 (m, 5 H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1 H)。
【０１３８】
１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、湿式(wet)）を、エタノール（１００ｍｌ）中、化合物1_4_3（１．０ｇ、３．２６ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を、３０psiで３時間、水素化した。ＴＬＣ（１：１、ヘキサン中、酢酸エチル ）は、反応の完結を示した。触媒を、セライト層を通しての濾過により除去し、そしてメタノール(２×５０ｍｌ)により洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、化合物1_4_4が固形物（０．７ｇ、９９％）として得られ、これをさらに精製しないで次の段階に使用した。
【０１３９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 3.69 - 4.09 (m, 1 H), 4.60 (dd, J = 8.9 及び 5.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 9.92 - 10.40 (m, 1 H)。
【０１４０】
三酸化硫黄−ピリジン複合体（1.76ｇ、１１．０９ｍＭ）を、無水ピリジン（２０ｍｌ）中、化合物1_4_4（２．０ｇ、９．２４ｍＭ）の溶液に添加し、そして混合物を室温で２時間、撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、発泡体を得、これをジクロロメタン（１０ｍｌ）及びヘキサン（３０ｍｌ）と共に粉砕(triturated)し、化合物1_4_5を、白色固形物（３．４６ｇ）として得、これを次の段階に直接、使用した。
【０１４１】
化合物1_4_5（３．４６ｇ、９．２１ｍＭ）を、リン酸二水素カリウムの０．５Ｍ溶液（１００ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出し、そして酢酸エチル抽出物を捨てた。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムスルフェート（３．１３ｇ、９．２１ｍＭ）を、水性層に一部、添加した。その混合物を室温で１時間、撹拌し、そしてジクロロメタン(２×５０ｍｌ)により抽出した。組合された有機層を飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、化合物1_4_6を、発泡体(foam)（４．０ｇ）として得、これを次の段階に直接、使用した。
【０１４２】
化合物1_4_6（４．００ｇ、７．４１ｍＭ）を、９８％蟻酸（１６ｍｌ）に溶解し、そしてその混合物を室温で３時間、撹拌した。白色沈殿物が、数分後、形成し始めた。ジクロロメタン（３０ｍｌ）を、反応混合物に添加し、そしてその混合物を、０−５℃に冷却し、そして冷蔵庫に一晩、保管した。形成される白色沈殿物を、濾過により単離し、そして真空下で乾燥し、化合物1_4_7（１．００ｇ、７５．８％）を得た。
【０１４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.31 - 9.20 (m, 3 H)。
１．５  （３Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−１−（スルホオキシ）アゼチジン−２−オン
【０１４４】
【化２４】
0005869701.tif 000025
【０１４５】
塩化アセチル（ＡｃＣｌ、９６．０ｍｌ、１．３５ｍＭ）を、０℃で、予備冷却されたメタノール（６５０ｍｌ）に、１５分間にわたって滴下した。その溶液を、さらに５分間、撹拌し、そして次に、固体Ｄ−セリン（５１．０ｇ、０．４９ｍＭ）を少しずつ添加した。得られる混合物を、２時間、加熱還流し、次に室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られる個形物を、３：１のヘキサン／エーテル（３００ｍｌ）と共に粉砕し、化合物1_5_2を、オフホワイト色の固形物として得、これを真空下でオーブンにおいて一晩、十分に乾燥し、化合物1_5_2（８７．０ｇ、９９％）を、白色固形物として得た。
【０１４６】
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 3.72 (s, 3H), 3.81 (br. s, 2H), 4.07 (s, 1H), 5.6 (br. s, 1H), 8.78 (br. s, 2H)。
【０１４７】
トリエチルアミン（ＴＥＡ、１８３ｍｌ、１．３モル）を、０℃でのＴＨＦ（３Ｌ）中、化合物1_5_2（９４．０ｇ、０．６０５モル）の溶液に滴下した。得られる濃白色懸濁液に、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１３５．０ｇ、０．６５モル）の溶液を、同じ温度で１．５時間にわたって滴下した。反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、ジエチルエーテル（３Ｌ）と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３Ｌ）との間に分けた。水性層を、ジエチルエーテル（３×２Ｌ）により抽出し、有機抽出物を組合し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、化合物1_5_3（１３４．０ｇ、７５％）を、粘性油状物として得た。
【０１４８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.42 (s, 9H), 3.80 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 4.38 (br. s, 1H), 5.44 (br. s, 1H)。
【０１４９】
ＭｅＭｇＢｒの３．０Ｍジエチルエーテル溶液（４５０ｍｌ、１．３５モル）を、−７８℃でのジエチルエーテル（２Ｌ）中、化合物1_5_3（５００ｇ、０．２３モル）の冷却溶液に滴下した。その反応混合物を、室温で１時間、撹拌し、そして次に、飽和塩化アンモニウム酢溶液（２．５Ｌ）中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチル（３×２Ｌ）により抽出した。組合された有機層を飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：２、５００ｍｌ）と共に粉砕(triturated)し、そして氷浴において冷却した。沈殿した固形物を、濾過により単離し、化合物1_5_4（３３．０ｇ、６６％）を、無色の固形物として得た。
【０１５０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.43 - 1.48 (m, 9 H), 2.49 (br. s, 1 H), 2.62 (br. s, 1 H), 3.47 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.76 - 3.86 (m, 1 H), 3.98 - 4.09 (m, 1 H), 5.37 (br. s, 1 H)。
【０１５１】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ、２．３ｇ、１５ｍＭ）を、アセトニトリル（７５０ｍｌ）及びリン酸ナトリウム緩衝液（６００ｍｌ、０．７Ｍ溶液、ｐＨ６−７）中、化合物1_5_4（３３．０ｇ、１５０ｍＭ）の混合物に添加し、そして得られる混合物を、３５℃に加熱した。次に、その混合物を、亜塩素酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌの水中、３４．２ｇ）及び６０滴の非常に希釈されたな次亜塩素酸ナトリウム溶液（１００ｍｌの水中、市販の溶液３ｍｌ）の同時添加により処理した。その混合物を３５℃で一晩、撹拌し、室温に冷却し、クエン酸（約１５ｇ、ｐＨ３）により処理し、塩化ナトリウムにより飽和し、そして酢酸エチル（３×２Ｌ）により抽出した。有機抽出物を組合し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、１．５Ｌの２Ｍ炭酸ナトリウム溶液に溶解し、そして酢酸エチル（２×２Ｌ）により洗浄した。水性層を０℃に冷却し、ｐＨを、Ｈ3ＰＯ4の２Ｍ溶液を用いて、３．０に調節し、そしてその溶液を塩化ナトリウムにより飽和した。得られる混合物を、酢酸エチル（３×２Ｌ）により抽出し、有機相を組合し、乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、化合物1_5_5（２８．４ｇ、８１％）を、無色の固形物として得た。
【０１５２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H), 3.86 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 1 H)。
【０１５３】
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１９．５ｇ、９４．３ｍＭ）を、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、化合物1_5_5（２０．０ｇ、８５．７ｍＭ）の溶液に添加し、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１２．７ｇ、９４．３ｍＭ）を添加した。得られる混合物を、室温で３０分間、撹拌し、そして０−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．１ｇ、９４．３ｍＭ）、続いて炭酸水素ナトリウム（１８．０ｇ、２１４．３ｍＭ）を添加した。反応混合物を、室温で２４時間、撹拌し、そしてセライト層を通して濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）により洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中、３０−４０％酢酸エチルにより溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1_5_6（２４．５ｇ、８４．５％）を、無色の固形物として得た。
【０１５４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.26 (s, 9 H), 3.74 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.62 (br. s, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 6.42 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.26 - 7.47 (m, 5 H), 11.03 (br. s, 1 H)。
【０１５５】
三酸化硫黄−ピリジン複合体（５８．７ｇ、０．３６８モル）を、０℃でのピリジン（１Ｌ）中、化合物1_5_6（９６．０ｇ、０．２８３モル）の溶液に、少しずつ添加し、そしてその混合物を２時間、撹拌した。ピリジンを真空下で除去し、そして残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１０、１Ｌ）と共に粉砕（triturated）し、主要部のピリジンを除去した。炭酸カリウム（２４０ｇ、１．２Ｌの水中）の溶液及び５００ｍｌの酢酸エチルを、前記中間体に添加した。得られる混合物を２時間、加熱還流し、室温に冷却し、そして酢酸エチル層を分離した。水性層を、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）により抽出し、そして組合された酢酸エチル層を飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン中、３０−４０％酢酸エチルにより溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を組合し、そして濃縮した。残渣をヘキサン中、１０％エーテル（約４００ｍｌ）と共に粉砕し、化合物1_5_7（５８．１ｇ、６４％）を、無色の固形物として得た。
【０１５６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 4.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 7.40 (m, 5H)。
【０１５７】
５％Ｐｄ／Ｃ（６．０ｇ、湿潤（wet）、水分量〜５０％）を、メタノール（６００ｍｌ）中、化合物1_5_7（３０．０ｇ、９３．６ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を、５０psiで１時間、水素化した。ＴＬＣ（１：１、ヘキサン中、酢酸エチル ）は、反応の完結を示した。触媒を、セライト層を通しての濾過により除去し、そしてメタノール(２×１００ｍｌ)により洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、そして得られる固形物をヘキサン（１００ｍｌ）中、１０％エーテルと共に粉砕し、濾過し、そして真空下で乾燥し、化合物1_5_8（２１．９ｇ、定量的）を、無色の固形物として得た。
【０１５８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 4.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.01 (br. s, 1H)。
【０１５９】
三酸化硫黄−ピリジン複合体（３９．７ｇ、０．２４９モル）を、０℃でピリジン（５００ｍｌ）中、化合物1_5_8（５０．０ｇ、０．２１７モル）の溶液に添加した。得られる混合物を、室温で１．５時間、撹拌し、そして真空下で濃縮し、化合物1_5_9（１０６．０ｇ）を、発泡体として得、これをＫＨ2ＰＯ4の０．５Ｍ溶液４Ｌに溶解し、そしてジクロロメタン（２×４００ｍｌ）により抽出した。水性層を０℃に冷却し、そしてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムスルフェート（８４．８ｇ、０．２４９モル）を添加した。得られる混合物を、０−５℃で１時間、撹拌し、そしてジクロロメタン（５×５００ｍｌ）により抽出した。組合されたジクロロメタン層を、飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、中間体1_5_10（１１５．０ｇ）を、発泡体として得、これを９６％蟻酸（５００ｍｌ）に溶解し、そして得られる混合物を室温で４時間、撹拌した。白色沈殿物が、数分後、形成し始まった。ジクロロメタン（５００ｍｌ）を、反応混合物に添加し、そしてその混合物を０−５℃に冷却し、そして冷蔵庫に週末の間、保存した。白色沈殿物を、濾過により単離し、そして真空下で乾燥し、化合物1_5_11（２４．５ｇ、３段階にわたって５３％）を、無色の固形物として得た。
【０１６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 4.15 (s, 1H), 8.80 (br. s, 2H)。
１．６  ｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジン−１−イル］オキシ｝メタンスルホン酸
【０１６１】
【化２５】
0005869701.tif 000026
【０１６２】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５６．７ｇ、５９．７ｍｌ、０．２３モル、Aldrich）を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中、Ｌ−トレオニン1_6_1（２３．８ｇ、０．２モル）及び０℃での２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）の溶液に滴下した。得られる混合物を、０℃、室温で一晩、撹拌し、そして減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣を、固体塩化アンモニウムにより飽和し、０℃に冷却し、１Ｎの塩酸により、ｐＨ３に酸性化し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）により抽出した。組合された有機層を、水（２００ｍｌ）及び飽和食塩水（brine）（２００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残渣を、ヘキサン（３００ｍｌ）により処理し、そして濾過し、1_6_2（３９．７ｇ、９１％）を、無色の固形物として得た。
【０１６３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 3.86 (dd, J = 9.1 及び 3.3 Hz, 1 H), 3.98 - 4.08 (m, 1 H), 6.29 (d, J = 9.3 Hz, 1 H)。
【０１６４】
（アミノオキシ）メタンスルホン酸化合物1_6_3（５．９ｇ、４６．４ｍＭ）を、０℃でのＴＨＦ（５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）中、化合物1_6_2（９．４ｇ、４２．９ｍＭ）の溶液に添加し、その混合物のｐＨを、１Ｎの水酸化カリウム水溶液を用いて、４．５に調節し、そして水（３０ｍｌ）中、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、９，３ｇ、４７．１ｍＭ）を、２０分間にわたってゆっくり添加した。得られる混合物を、１Ｎの硫酸によりｐＨを４．０−４．５に調節しながら、室温で３時間、撹拌した。テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１４．５ｇ、４２．９ｍＭ、Aldrich）を添加し、pＨを１Ｎの硫酸を用いて３に調節し、そしてその混合物をクロロホルム（５×１００ｍｌ）により抽出した。組合されたクロロホルム層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、粗化合物1_6_4（１７．５ｇ）を得、これを水（２０ｍｌ）に溶解し、そして水により溶出するDowex 50WX4 Na形イオン交換樹脂（２００ｍｌ）カラム上で精製した。最初の４００mlの水画分を集め、そして凍結乾燥し、1_6_5（６．９３ｇ、４６％）を、黄色の固形物として得た。
【０１６５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.38 (s, 9 H), 3.72 - 3.91 (m, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 4.85 (br. s, 1 H), 6.37 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 11.25 (br. s, 1 H)。
【０１６６】
塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ、０．７２ｇ、６．３ｍＭ）を、０℃でピリジン（６０ｍｌ）中、1_6_5（２．０ｇ、５．７１ｍＭ）の溶液に、注射器を通して滴下した。得られる混合物を、室温で一晩、撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１．８７ｇ、５．５ｍＭ）を添加し、ｐＨを、１Ｎの硫酸により３に調節し、そしてその混合物をクロロホルム（５×３０ｍｌ）により抽出した。組合されたクロロホルム層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、淡褐色の固形物を得た。ＭＳは、得られる生成物が化合物1_6_6、化合物1_6_5のＮ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アンモニウム塩、及びジ−Ｍｓ副産物の混合物であったことを示した。その混合物を、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０１６７】
アセトン（１０ｍｌ）中、1_6_6（３．１ｇ、４．８ｍＭ）の溶液を、アセトン（９０ｍｌ）中、炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．７ｍＭ）の懸濁液に、還流下で滴下した。得られる混合物を、還流下で４時間、維持した。室温への冷却の後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗中間体1_6_7を得、これを０．５ＭのＫＨ2ＰＯ4水溶液（１５ｍｌ）に溶解し、ｐＨを１Ｎの硫酸を用いて３に調節し、そしてその混合物をジクロロメタン（６×５０ｍｌ）により抽出した。組合されたジクロロメタン層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、そして水により溶出するDowex 50WX4 Na形イオン交換樹脂（２００ｍｌ）カラム上で精製した。最初の５００ｍｌの水画分を集め、そして凍結乾燥し、１．３ｇの粗生成物を、黄色の固形物として得た。ＭＳは、得られる生成物が化合物1_6_8及び化合物1_6_5の混合物であったことを示した。この混合物を、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０１６８】
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１０ｍｌ）を、０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）及びアニソール（５ｍｌ）中、混合物（１．２ｇ、３．６ｍＭ）として、前の段階からの化合物1_6_8の懸濁液に添加した。得られる混合物を、０℃で１時間、撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣をベンゼン（１０ｍｌ）と共に撹拌し、そして蒸発し、ジクロロメタンにより２度、洗浄し、そして真空下で乾燥し、粗化合物1_6_9（１．６ｇ、定量的、少量の残留するトリフルオロ酢酸を有する）を得た。この物質を、さらに精製しないで、次の段階に４７％純度として使用した。
【０１６９】
得られた生成物は化合物1_6_9及び化合物1_6_5の混合物であるので、1Ｈ  ＮＭＲは複雑であった。
【０１７０】
MS (ES-) m/z: C5H9N2O5S計算値[M-Na]-: 209.02. 実測: 209.11。
１．７  ｛［（３Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−２−オキソアゼチジン−１−イル］オキシ｝メタンスルホン酸
【０１７１】
【化２６】
0005869701.tif 000027
【０１７２】
クロロメチルメチルスルフィド（１．１５ｍｌ、１３．８ｍＭ）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中、ヨウ化カリウム（２．２９ｇ、１３．８ｍＭ）の溶液に滴下した。得られる混合物を、室温で０．５時間、撹拌し、そしてｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−４，４−ジメチル−１−ヒドロキシ−２−オキソアセチジン−３−イル｝カルバメート1_7_1（１．６０ｇ、６．９４ｍＭ）、続いて炭酸カリウム（１．９０ｇ、１３．８ｍＭ）を添加した。得られる混合物を、室温で一晩、撹拌した。その混合物を氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×３０ｍｌ）により抽出した。組合された酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水（brine）により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。残渣を、６：１〜３：１のヘキサン：酢酸エチルにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1_7_2（１．７３ｇ、８６％）を、黄色の油状物として得た。
【０１７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.33 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.54 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 4.39 (d, J = 6.6 Hz, 1 H, 4.96 (s, 2 H), 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 1 H)。
【０１７４】
スルフリル二塩化物（Sulfuryl dichloride、０．７１ｍｌ、８．７８ｍＭ）を、−７８℃でジクロロメタン（５０ｍｌ）中、化合物1_7_2（２．７０ｇ、５．８５ｍＭ）の溶液に滴下した。得られる混合物を、−７８℃で１５分間、及び次に、室温で１５分間、撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、そしてＮ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ、１０．１ｍｌ、５８．５ｍＭ）、続いてチオ酢酸（ＡｃＳｈ、２．１ｍｌ、２９．３ｍＭ）を滴下した。得られる混合物を、−７８℃で１５分間、続いて−７８℃、〜室温で１時間、撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）中に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×５０ｍｌ）により抽出した。組合されたジクロロメタン層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、６：１〜３：１のヘキサン：酢酸エチルにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1_7_4（１．２５ｇ、６７％）を、黄色の固形物として得た。
【０１７５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.32 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.52 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 4.36 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.36 (s, 2H)。
【０１７６】
化合物1_7_4（１．１０ｇ、３．４５ｍＭ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ、４．０ｇ、１３．８ｍＭ）の溶液に添加した。得られる混合物を、室温で一晩、撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、蟻酸（９６％、２０ｍｌ）により処理し、そして室温で４時間、撹拌した。固形物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）により処理し、室温で０．５時間、撹拌し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、租化合物1_7_5（０．９ｇ、１００％、０．７７ｇの予測）を、淡黄色の固形物として得、これを次の段階にそのまま使用した。
【０１７７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.46 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 4.14 (s, 1 H), 4.42 (AB, J = 8.0 及び 32.0 Hz, 2 H), 8.72 (br s, 1 H)。
１．８  ３−アミノ−１−（スルホオキシ）−１−アザスピロ［３、４］オクタン−２−オン
【０１７８】
【化２７】
0005869701.tif 000028
【０１７９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン1_8_1（１０ｇ、５７．１４ｍＭ）、塩化ベンジル（ＢｎＣｌ、７．３０ｍｌ、６２．８５ｍＭ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム臭化物（ＴＢＡＢ、０．１９ｇ、０．５７ｍＭ）及び炭酸水素カリウム（６．８７ｇ、６８．５７ｍＭ）の混合物を、室温で７２時間、撹拌し、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を水により処理し、そして固形物を集め、そして乾燥し、化合物1_8_2（１０ｇ、６７％）を得た。
【０１８０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H), 3.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H)。
【０１８１】
ｎ−ブチルリチウム（３５．８５ｍｌ、ヘキサン中、１．６Ｍ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（７．２３ｍｌ、５１．２３ｍＭ）の冷却された（−４０℃）溶液に添加した。その混合物を、−４０℃で３０分間、撹拌し、リチウムジイソプロピルアミノ（ＬＤＡ）を形成した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、化合物1_8_2（５．４３ｇ、２０．４９ｍＭ）の溶液を、−７８℃で添加した。その混合物を−７８℃で３０分間、撹拌し、そしてシクロペンタノン（モレキュラーシーブで乾燥された、２．０７ｍｌ、２４．５ｍＭ）を添加した。得られる混合物を、−７８℃で２０分間、撹拌し、−２０℃まで３０分間にわたって、次に０℃まで、２０分間にわたって徐々に暖め、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、酢酸（２．７０ｍｌ、４７．１３ｍＭ）の溶液により急冷し、水（５０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）により抽出し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1_8_3（５．６５ｇ、７９％）を得た。
【０１８２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H), 1.50 - 1.90 (m, 8H), 2.20 (s, 1H), 4.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.20 (m, 2H), 5.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (m, 5H)。
【０１８３】
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５２ｇ）を、メタノール（１００ｍｌ）中、化合物1_8_3（５．６５ｇ、１６．１９ｍＭ）の脱気された溶液に添加した。その混合物を、水素バルーン下で３時間、撹拌し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、化合物1_8_4（４．１ｇ）を得、これをさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０１８４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H), 1.50 - 2.00 (m, 8H), 4.20 (br. s, 1H), 5.95 (br. s, 1H)。
【０１８５】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、２．１９ｇ、１６．１９ｍＭ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３．３４ｇ、１６．１９ｍＭ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、化合物1_8_4（４．１ｇ）の冷却（０℃）溶液に添加した。その混合物を０℃で２時間、撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（その対応する塩化水素塩７．７６ｇ及び水酸化ナトリウム水溶液から製造された、４７．８９ｍＭ）の溶液を添加し、そしてその混合物を室温で５時間、撹拌し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1_8_5（４．７ｇ、８０％）を得た。
【０１８６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.40 (s, 9H), 1.50 -2.00 (m, 8H), 3.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 5.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (m, 5H), 9.02 (s, 1H)。
【０１８７】
ピリジン（５０ｍｌ）中、化合物1_8_5（４．６６ｇ、１２．８０ｍＭ）及び三酸化硫黄−ピリジン複合体（３．７１ｇ、２３．２５ｍＭ）の混合物を、５０−５５℃で２時間、加熱し、そして濃縮した。残渣を高真空下で２時間、乾燥し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）により希釈し、そして水（５４ｍｌ）中、炭酸カリウム（１９．６７ｇ、１４３ｍＭ）の溶液により処理した。得られる混合物を２時間、還流し、室温に冷却し、そして相を分離した。有機相を、５％硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1_8_6（２．５ｇ、５６％）を、無色の固形物として得た。
【０１８８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.42 (s, 9H), 1.43 - 2.00 (m, 8H), 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90 - 5.00 (m, 3H), 7.40 (m, 5H)。
【０１８９】
１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を、メタノール（２０ｍｌ）中、化合物1_8_6（１．０ｇ、２．８９ｍＭ）の脱気溶液に添加した。その混合物を、水素バルーン下で１時間、撹拌し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、化合物1_8_7（０．７０ｇ、１００％）を得、これをさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０１９０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 9H), 1.50 - 2.00 (m, 8H), 4.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
【０１９１】
ピリジン（２０ｍｌ）中、化合物1_8_7（０．７４ｇ、２．８９ｍＭ）及び三酸化硫黄−ピリジン複合体（１．４３ｇ、８．９６ｍＭ）の混合物を、室温で２時間、撹拌し、そして濃縮した。残渣を、１０％リン酸二水素カリウム水溶液（１０ｍｌ）により処理し、そしてその混合物を、０℃で３０分間、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩と共に撹拌した。その反応混合物を、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）により抽出し、そして組合された有機相を濃縮した。残渣を、９８％蟻酸（１０ｍｌ）に溶解し、そして室温で４時間、撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）により希釈し、そして冷蔵庫に１６時間、静置した。固形物を集め、そして乾燥し、化合物1_8_8（３８０ｍｇ、５６％）を得た。
【０１９２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 - 2.00 (m, 6H), 2.20 (m, 2H), 4.37 (s, 1H)。
１．９  （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１−アセチジンスルホン酸
【０１９３】
【化２８】
0005869701.tif 000029
【０１９４】
化合物1_9_1を、M. Sendai, S. Hashiguchi, M. Tomimoto, S. Kishimoto, T. Matsuo, M. Ochiai; Chemical & Pharmaceutical Bulletin  1985, 33 (9), 3798-3810及び 欧州特許第 73061号に従って合成した。
２．  アミノ−チアゾール及びアミノ−チアジアゾール構築ブロックの合成
２．１  オキソ［２−（トリチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸
【０１９５】
【化２９】
0005869701.tif 000030
【０１９６】
化合物2_1_1を、Sakagami, Kenji; Iwamatsu, Katsuyoshi; Atsumi, Kunio; Hatanaka, Minoru; Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1990, 38(12), 3476 - 3479に従って合成した。
２．２  ｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝（オキソ）酢酸
【０１９７】
【化３０】
0005869701.tif 000031
【０１９８】
化合物2_2_1を、Yamawaki, Kenji; Nomura, Takashi; Yasukata, Tatsuro; Uotani, Koichi; Miwa, Hideaki; Takeda, Kei; Nishitani, Yasuhiro; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 38 (21), 6716-6732に従って合成した。
２．３  ［５−クロロ−２−（トリチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］（オキソ）酢酸
【０１９９】
【化３１】
0005869701.tif 000032
【０２００】
化合物2_3_1を、下記に従って合成した：
a)Sakagami, Kenji; Iwamatsu, Katsuyoshi; Atsumi, Kunio; Hatanaka, Minoru; Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1990, 38(12), 3476 - 3479。
b)Yamawaki, Kenji; Nomura, Takashi; Yasukata, Tatsuro; Uotani, Koichi; Miwa, Hideaki; Takeda, Kei; Nishitani, Yasuhiro; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 38(21), 6716-6732。
３．アリール及びヘテロアリールアミジン側鎖の合成
３．１  ４−［２−（アミノオキシ）エトキシ］ベンゼンカルボキシミドアミド
【０２０１】
【化３２】
0005869701.tif 000033
【０２０２】
段階１：４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル（3_1_2）
１，２−ジブロモエタン（４７１ｇ、２．５２モル）及び炭酸カリウム（２３２ｇ、１．６８モル）を、アセトニトリル（４Ｌ）中、４−ヒドロキシベンゾニトリル3_1_1（１００ｇ、０．８４モル）の溶液に添加した。その混合物を１８時間、還流し、固形物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮し、残渣を得、これをクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／酢酸エチル）により精製し、3_1_2（７４．４ｇ、４０％の収率）を固形物として得た。
【０２０３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H)。
【０２０４】
段階２：４−｛２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］エトキシ｝ベンゾニトリル（3_1_3）
【０２０５】
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４９．４ｍｌ、０．３３ｍＭ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７０ｍｌ）中、化合物3_1_2（７４．３ｇ、０．３３モル）及びＮ−ヒドロキシフタルイミド（Ｐｈｔｈ−ＯＨ、５３．６ｇ、０．３３モル）の溶液に、２０分間にわたってゆっくり添加し、そしてその混合物を４６℃で６時間、加熱した。溶媒の除去の後、残渣を１ＮのＨＣｌ（１Ｌ）により処理し、沈殿物をもたらした。その沈殿物を濾過により集め、水により洗浄し、そして乾燥し、化合物3_1_3（９８．０ｇ、９６％の収率）を、白色固形物として得た。
【０２０６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.31 - 4.43 (m, 2H), 4.51 - 4.63 (m, 2H), 6.91 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 - 7.87 (m, 4H)。
段階３：４−［２−（アミノオキシ）エトキシ］ベンゾニトリル（3_1_4）
【０２０７】
ヒドラジン水和物（１１．５ｍｌ、０．２３６モル）を、エタノール（８００ｍｌ）中、化合物3_1_3（７２．７ｇ、０．２３６モル）の懸濁液に添加し、そしてその混合物を４５℃で１４時間、撹拌した。固形物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）により希釈し、固形物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮し、化合物3_1_4（４０．０ｇ、９６％の収率）を、白色固形物として得た。
【０２０８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H)。
段階４：メチル４−［２−（アミノオキシ）エトキシ］ベンゼンカルボキシイミドエート（3_1_5）
【０２０９】
塩化水素ガスを、０℃で１時間、無水メタノール（３３０ｍｌ）中、化合物3_1_4（１５．０ｇ、８４．７ｍＭ）の溶液に吹込み、そしてその混合物を室温で１４時間、撹拌した（ＮＭＲでは５０％の転換率を示した）。塩化水素ガスを、０℃で４０分間、前記溶液に吹込み、そしてその反応混合物を２４時間、撹拌し、懸濁液を得た。化合物3_1_5（２３．０ｇ、９６％の収率、塩酸塩）を濾過により白色固形物として集めた。
【０２１０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.95 - 4.08 (m, 2H), 4.13 - 4.25 (m, 2H), 5.55 (br s, 2H), 6.99 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.59 (m, J = 8.5 Hz, 2H)。
段階５：４−［２−（アミノオキシ）エトキシ］ベンゼンカルボキシミドアミド（3_1_6）
【０２１１】
アンモニア（メタノール中、７Ｎ、５３．３ｍｌ）を、無水メタノール（１５０ｍｌ）中、化合物3_1_5（１１．５ｇ、３７．３ｍＭ）の溶液に添加した。その混合物を５０℃で２時間、及び室温で１４時間、撹拌した。溶媒の除去の後、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_1_6（６．２ｇ、８５％の収率）を、固形物として得た。
【０２１２】
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 3.97 - 4.05 (m, 2H), 4.24 - 4.37 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H)。
【０２１３】
３．１で上述された条件を用いて、次のアミジン側鎖を調製した：
【０２１４】
【表１】
0005869701.tif 000034
【０２１５】
３．８  ｔｅｒｔ−ブチル｛（｛４−［２−（アミノオキシ）エトキシ］フェニル｝アミノ）［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチリデン｝カルバメート
【０２１６】
【化３３】
0005869701.tif 000035
【０２１７】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］カルバメート（3_8_2）
アセトニトリル（５００ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシフェニル）カルバメート3_8_1（２５ｇ、１１９．６ｍＭ）、１，２−ジブロモエタン（４１ｍｌ、４７８．５ｍＭ）及び炭酸カリウム（３３ｇ、２３９．２ｍＭ）の混合物を、２４時間、還流した（ＴＬＣは５０％の転換率を示した）。追加の１，２−ジブロモエタン（２０ｍｌ、２３９ｍＭ）及び炭酸カリウム（１６ｇ、１２０ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を、さらに２３時間、還流した。さらに、炭酸カリウム（１６ｇ、１２０ｍＭ）を添加し、そしてその混合物をさらに、５時間、還流した。固形物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮し、残渣を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_3_2（１５．６ｇ、４１％の収率）を、固形物として得た。
【０２１８】
1H NMR (CDCl3): δ = 1.51 (s, 9H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−[（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ]エトキシ｝フェニル）−カルバメート（3_8_3）
【０２１９】
１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]−ウンデカ−７−エン（９ｍｌ、５９．３ｍＭ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中、化合物3_8_2（１５．６ｇ、４９．４ｍＭ）及びＮ−ヒドロキシフタルイミド（Ｐｈｔｈ−ＯＨ、１２．１ｇ、７４ｍＭ）の溶液に、室温で添加した。その混合物を４５℃で１５時間、撹拌し、濃縮し、酢酸エチルにより抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１Ｎの塩酸及び飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をヘキサンと共に粉砕し、そして固形物を集め、化合物3_8_3（１７．１ｇ、８６％の収率）を、白色固形物として得た。
【０２２０】
1H NMR (CDCl3): δ = 1.50 (s, 9H), 4.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 H, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.52 (m, 2H)。
段階３：２−[２−（４−アミノフェノキシ）エトキシ]−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（3_8_4）
【０２２１】
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１４．３ｍｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中、化合物3_8_3（７．４ｇ、１８．６ｍＭ）の溶液に添加した。その混合物を、室温で２．５時間、撹拌し、そして濃縮した。次に、残渣を、ジエチルエーテルと共に粉砕し、そして固形物を集め、所望する化合物3_8_4（７．５ｇ、９７％の収率、トリフルオロ酢酸塩）を、ピンク色の固形物として得た。
【０２２２】
1H NMR (MeOH-d4): δ = 4.36 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (s, 4H)。
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｅ）−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ][（４−｛２−[（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ]エトキシ｝フェニル）アミノ]メチリデン｝カルバメート（3_8_5）
【０２２３】
トリフルオロ酢酸（６ｍｌ、４３．２ｍＭ）を、アセトニトリル（２００ｍｌ）中、化合物3_8_4（７．４ｇ、１４．１ｍＭ）の懸濁液に添加し、そしてその混合物を室温で３０分間、撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル[（Ｚ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルイリデン]ビスカルバメート（３．２ｇ、１０．８ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を室温で１５時間、撹拌し、濃縮し、そして残渣を酢酸エチルにより抽出し、飽和食塩水（brine）により洗浄し、濾過し、そして濃縮し、残渣を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_8_5（３．８２ｇ、５０％の収率）を、固形物として得た。
【０２２４】
1H NMR (CDCl3): δ = 1.49 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 4.32 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 10.18 (s, 1H), 11.63 (s, 1H)。
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル｛（｛４−[２−（アミノオキシ）エトキシ]フェニル｝アミノ）[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]メチリデン｝カルバメート（3_8_6）
【０２２５】
ヒドラジン水和物（０．３５ｍｌ、７．１ｍＭ）を、エタノール（２００ｍｌ）中、化合物3_8_5（３．８２ｇ、７．１ｍＭ）の懸濁液に添加し、そしてその混合物を３５℃で１８時間、撹拌した。固形物を、濾過により除去し、そして濾液を濃縮し、残渣を得た。その残渣を、クロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、粗生成物（３．１ｇ）を得、これをジクロロメタンにより洗浄し、そして濾過した。濾液を濃縮し、純粋生成物3_8_6（２．７ｇ、９７％の収率）を、白色固形物として得た。
【０２２６】
1H NMR (CDCl3): δ = 1.49 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 4.01 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 10.19 (s, 1H), 11.64 (s, 1H)。
３．９  tert−ブチル ｛(｛４−［２−(アミノオキシ)プロポキシ]フェニル｝アミノ)[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]-メチリデン｝-カルバメ−ト
【０２２７】
【化３４】
0005869701.tif 000036
【０２２８】
化合物3_9_6を、段階１における１，２−ジブロモエタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを用いて、化合物1_8_6についての上記方法を用いて調製した。
３．１０  ４−｛［２−(アミノオキシ)エチル]スルファニル｝ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２２９】
【化３５】
0005869701.tif 000037
【０２３０】
段階１：４−[（２−ヒドロキシエチル）スルファニル]ベンゾニトリル（3_10_2）
２−メルカプトエタノール（４．１０ｇ、０．０５２５ｍＭ）及び炭酸カリウム（７．２５ｇ、０．０５２５モル）を、アセトニトリル（５０ｍｌ）中、４−フルオロベンゾニトリル3_10_1（４．２２ｇ、０．０３５モル）の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で１８時間、撹拌した。固形物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_10_2（４．０ｇ、６４％の収率）を、油状物として得た。
【０２３１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.92 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.86 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 7.38 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (m, J = 8.2 Hz, 2H)。
段階２：４−｛［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル)エチル]スルファニル｝ベンゾニトリル (3_10_3)
【０２３２】
トリフェニルホスフィン（５．８５ｇ、０．０２２３モル）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、化合物3_10_2（４．００ｇ、０．０２２３モル）及びＮ−ヒドロキシフタルイミド（Ｐｈｔｈ．ＯＨ、３．６４ｇ、０．２２３モル）の溶液に添加し、続いてジエチルアゾジカルボキシレート（３．６６ｍｌ、０．０２２３モル）を、２０分間にわたってゆっくり添加した。その混合物を、室温で２４時間、撹拌し、次に濃縮し、残渣を得た。残渣を、カラムのクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_10_3（４．６ｇ、６２％の収率）を得た。
【０２３３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.42 (s, 2H), 4.38 (s, 2H,), 7.41 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.85 (br s, 2H)。
段階３：４−｛［２−（アミノオキシ）エチル］スルファニル｝ベンゾニトリル（3_10_10）
【０２３４】
ヒドラジン（０．８０４ｍｌ、０．０２５６モル）を、エタノール（１００ｍｌ）中、化合物3_10_3（４．６ｇ、０．０２５６モル）の懸濁液に添加し、そしてその混合物を４５℃で１４時間、撹拌した。固形物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）により希釈し、そして固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、化合物3_10_4（３．５ｇ、７０％の収率）を、油状物として得た。
【０２３５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.49 (br s., 2H), 7.37 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (m, J = 8.6 Hz, 2H)。
段階４：４−｛［２−（アミノオキシ）エチル］スルファニル｝ベンゼンカルボキシイミドエート（3_10_5）
【０２３６】
塩化水素を、０℃で１０分間、無水メタノール（１００ｍｌ）中、化合物3_10_4（３．５ｇ、０．０１８０モル）の溶液に泡立てた。その混合物を室温で１４時間、撹拌し、懸濁液を得た。白色固形物（３．０ｇ、７４％の収率、塩酸塩）を、濾過により集めた。
【０２３７】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ = 3.47 (s, 2H), 4.27-4.40 (m, 5H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。
段階５：４−｛［２−(アミノオキシ)エチル]スルファニル｝ベンゼンカルボキシイミドアミド (3_10_6)
【０２３８】
アンモニア（メタノール中、７Ｎ、１０ｍｌ）を、無水メタノール（２０ｍｌ）中、化合物3_10_5（３．０ｇ、７３．７モル）の溶液に添加し、そしてその混合物を５０℃で２時間、加熱した。溶媒の除去の後、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_10_6（１．５ｇ、５４％の収率）を、固形物として得た。
【０２３９】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ = 3.32 (br s, 2H), 3.86 (s, 2H), 7.53 (m, J = 8.6 Hz, 2H) 7.71 (m, J = 8.60 Hz, 2H)。
３．１１  ４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]−Ｎ−(プロパン−２−イル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２４０】
【化３６】
0005869701.tif 000038
【０２４１】
イソプロピルアミン（２ｍｌ）を、密封された管において、メタノール（１０ｍｌ）中、化合物3_1_5（１ｇ、３．５７ｍＭ）の懸濁液に０℃で滴下し、そしてその混合物を５０℃で１時間、加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）との間に分けた。水性層を凍結乾燥し、化合物3_11_6（１．０ｇ、７５％の収率）を、黄色の発泡体として得た。
３．１２  ４−［２−（アミノオキシ）エトキシ］−Ｎ−メチルベンゼンカルボキシミドアミド
【０２４２】
【化３７】
0005869701.tif 000039
【０２４３】
化合物3_12_6を、イソプロピルアミンの代わりに、メチルアミンを用いて、化合物3_11_6についての上述の方法を用いて調製した。
３．１３  ４−［２−（アミノオキシ）エトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンカルボキシミドアミド
【０２４４】
【化３８】
0005869701.tif 000040
【０２４５】
化合物3_13_6を、イソプロピルアミンの代わりに、２−アミノエタノールを用いて、化合物3_11_6についての上述の方法を用いて調製した。
３．１４  ２−｛［｛４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル｝(イミノ)メチル]アミノ｝エチル ホルメート
【０２４６】
【化３９】
0005869701.tif 000041
【０２４７】
化合物3_14_7を、蟻酸を用いての標準の文献に報告されるホルミル化法を用いて化合物3_13_6から調製した。例えばChem. Commun. 2007, (28), 2977-2979を参照のこと。
３．１５  Ｎ−（２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]-ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２４８】
【化４０】
0005869701.tif 000042
【０２４９】
化合物3_15_6を、イソプロピルアミンの代わりに、tert−ブチル２−アミノエチルカルバメートを用いて、化合物3_11_6についての上述の方法を用いて調製した。
３．１６  ４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]−Ｎ−（３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル) ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２５０】
【化４１】
0005869701.tif 000043
【０２５１】
化合物3_16_6を、イソプロピルアミンの代わりに、tert−ブチル２−アミノプロピルカルバメートを用いて、化合物3_11_6についての上述の方法を用いて調製した。
３．１７  ４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２５２】
【化４２】
0005869701.tif 000044
【０２５３】
化合物3_17_6を、イソプロピルアミンの代わりに、２−アミノメチルピリジンを用いて、化合物3_11_6についての上述の方法を用いて調製した。
３．１８  １−｛４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル｝−１−［４−(tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)]-メタンイミン
【０２５４】
【化４３】
0005869701.tif 000045
【０２５５】
化合物3_18_6を、イソプロピルアミンの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ保護されたピペリジンを用いて、化合物3_11_6についての上述の方法を用いて調製した。
３．１９  ４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]−Ｎ−［２−(ジメチルアミノ)エチル] ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２５６】
【化４４】
0005869701.tif 000046
【０２５７】
化合物3_19_6を、イソプロピルアミンの代わりに、２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミンを用いて、化合物3_11_6についての上述の方法を用いて調製した。
３．２０  Ｎ−［｛４−［２−（アミノオキシ）エトキシ］フェニル｝（イミノ）メチル］グリシン
【０２５８】
【化４５】
0005869701.tif 000047
【０２５９】
化合物3_20_6を、イソプロピルアミンの代わりに、アミノ酢酸を用いて、化合物3_11_6についての上述の方法を用いて調製した。
３．２１  ４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]−Ｎ−(１，３−ジ(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン−２−イル) ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２６０】
【化４６】
0005869701.tif 000048
【０２６１】
化合物3_21_6を、イソプロピルアミンの代わりに、ジ−tert−ブチル（２−アミノプロパン−１,３−ジイル）ビスカルバメートを用いて、化合物3_11_6についての上述の方法を用いて調製した。
３．２２  Ｎ−（１−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−３−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−［２−(アミノ-オキシ)エトキシ]-ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２６２】
【化４７】
0005869701.tif 000049
【０２６３】
化合物3_22_6を、イソプロピルアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）カルバメートを用いて、化合物3_11_6について上述の方法を用いて調製した。
３．２３  ４−（２−アミノオキシ−エトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
【０２６４】
【化４８】
0005869701.tif 000050
【０２６５】
ヒドロキシルアミン塩化水素（１．３６ｇ、１９．６ｍＭ）を、エタノール／水（３ｍｌ：２３ｍｌ）中、化合物3_1_4（１ｇ、５．６１ｍＭ）及び炭酸ナトリウム（１．０７ｇ、１０．１ｍＭ）の混合物に添加した。反応混合物を、室温で７２時間、撹拌し、そして組合された有機抽出物の水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発した。残渣を、ジクロロメタンと共に粉砕(triturated)し、濾過し、ジクロロメタンによりすすぎ、そして真空下で乾燥し、化合物3_23_5（０．３ｇ、２５％の収率）を、白色粉末として得た。
【０２６６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (br s, 2H), 4.11 (br s, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 9.42 (s, 1H)。
MS: m/z (ES+, %) 212 (M+H, 100), 179 (5), 153 (10), 124 (15), 103 (25)。
３．２４  ４−［（アミノオキシ）メチル］ベンゼンカルボキシミドアミド
【０２６７】
【化４９】
0005869701.tif 000051
【０２６８】
段階１：４−｛［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル)オキシ]メチル｝ベンゾニトリル (3_24_2)
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＰｈｔｈＯＨ，７．１２ｇ，５５ｍＭ）、トリフェニルホスフィン（１４．４１ｇ、５５ｍＭ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ、９ｍｌ、５５ｍＭ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル3_24_1（８．１５ｇ、５０ｍＭ）の溶液にゆっくり添加した。その混合物を、室温で１５時間、撹拌した。固形物を濾過により集め、テトラヒドロフランにより洗浄し、そして乾燥し、化合物3_24_2（１０ｇ、７２％の収率）を、固形物として得た。
【０２６９】
段階２：４−［（アミノオキシ）メチル］ベンゾニトリル（3_24_3）
ヒドラジン水和物（０．３３６ｇ、６．２ｍＭ）を、エタノール（２０ｍｌ）中、化合物3_24_2（１．５５ｇ、５．６ｍＭ）の懸濁液に添加し、そしてその混合物を室温で１５時間、撹拌した。固形物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）により希釈し、固形物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮し、化合物3_24_3（０．８８ｇ、１００％の収率）を、固形物として得た。
【０２７０】
段階３：メチル４−［（アミノオキシ）メチル］ベンゼンカルボキシイミドエート（3_23_4）
塩化水素ガスを、０℃で５分間、メタノール（３０ｍｌ）中、化合物3_24_3（０．８８ｇ、５．６ｍＭ）の溶液に泡立て、そしてその混合物を室温で２０分間、撹拌した。固形物を濾過により集め、メタノールにより洗浄し、そして乾燥し、化合物3_24_4（０．５４ｇ、３８％の収率）を、白色固形物として得た。
【０２７１】
段階４：４−［（アミノオキシ）メチル］ベンゼンカルボキシミドアミド（3_24_5）
メタノール（５ｍｌ）中、化合物3_24_4（０．５４ｇ、２．１３ｍＭ）を、メタノール（１０ｍｌ）中、アンモニア（メタノール中、７Ｎ、７ｍｌ、２１ｍＭ）の溶液にゆっくり添加し、そしてその混合物を室温で１８時間、撹拌した。溶媒の除去の後、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）により希釈し、固形物を濾過により集め、化合物3_24_5（０．４２ｇ、８３％の収率）を、白色固形物として得た。
３．２５  ４−｛［２−（２アミノオキシ）エチル］アミノ｝ベンゼンカルボキシミドアミド
【０２７２】
【化５０】
0005869701.tif 000052
【０２７３】
段階１：４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾニトリル（3_25_2）
２−アミノエタノール（３．０ｍｌ、４９．４８ｍＭ）及び炭酸カリウム（６．８４ｇ、４９．４８ｍＭ）を、ジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）中、４−フルオロベンゾニトリル3_25_1（５．０ｇ、４Ｌ２４ｍＭ）の溶液に添加した。その混合物を、１００℃で１８時間、撹拌し、氷−水（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）により抽出した。組合された抽出物を、飽和食塩水（brine）（５０ｍｌ）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_25_2（３．０ｇ、４５％の収率）を、油状物をして得た。
【０２７４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.80 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.34 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 4.61 (br s., 1H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。
段階２：４−（｛２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル)オキシ]エチル｝アミノ)ベンゾニトリル (3_25_3)
【０２７５】
トリフェニルホスフィン（１．６１ｇ、６．１６ｍＭ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、化合物3_25_2（１．００ｇ、６．１６ｍＭ）及びＮ−ヒドロキシフタルイミド（Ｐｈｔｈ−ＯＨ、１．０５ｇ、６．１６ｍＭ）の溶液に添加し、続いてジエチルアゾジカルボキシレート（１．０２ｍｌ、６．１６ｍＭ）を２０分間にわたって、ゆっくり添加した。この混合物を、室温で２４時間、撹拌し、そして濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_25_3（１．１ｇ、５８％の収率）を得た。
【０２７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.47 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (s, 4H)。
段階３：４−｛［２−（アミノオキシ）エチル］アミノ｝ベンゾニトリル（3_25_4）
【０２７７】
ヒドラジン水和物（０．２５５ｍｌ、１０．９０ｍＭ）を、エタノール（８０ｍｌ）中、化合物3_25_3（３．３５ｇ、１０．９０ｍＭ）の懸濁液に添加し、そしてその混合物を４５℃で１４時間、撹拌した。固形物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）により希釈した。固形物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮し、化合物3_25_4（１．９ｇ、９７％の収率）を、油状物として得た。
【０２７８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.27 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.58-3.71 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8. Hz, 3H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H)。
段階４：４−｛［２−（アミノオキシ）エチル］アミノ｝ベンゼンカルボキシミドエート（3_25_5）
【０２７９】
塩化水素ガスを、０℃で１０分間、無水メタノール（５０ｍｌ）中、化合物3_25_4（１．９ｇ、１０．７２ｍＭ）の溶液に吹込んだ。その混合物を室温で１４時間、撹拌し、化合物3_25_5を、白色固形物（１．０ｇ、４５％の収率、塩酸塩）として得、これを濾過により集めた。
【０２８０】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ = 3.60 (s, 2H), 4.18-4.30 (m, 5H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H)。
段階５：４−｛［２−（アミノオキシ）エチル］アミノ｝ベンゼンカルボキシドアミド（3_25_6）
【０２８１】
アンモニア（メタノール中、７Ｎ，５ｍｌ）を、無水メタノール（１０ｍｌ）中、化合物3_25_5（１．０ｇ、４．７８ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を５０℃で２時間、加熱した。溶媒の除去の後、得られる生成物（９３０ｍｇ、１００％の収率）を、さらに精製しないで用いた。
【０２８２】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ = δ 3.40 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。
３．２６  ５−｛［２−（アミノオキシ）エトキシ］メチル｝チオフェン−３−カルボキシミドアミド
【０２８３】
【化５１】
0005869701.tif 000053
【０２８４】
段階１：（４−ブロモチオフェン−２−イル）メタノール（3_26_2）
水素化ホウ素ナトリウム（５．２０ｇ、０．１３７モル）を、室温で、無水テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中、４−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド3_26_1（２５．０ｇ、０．１３１モル）の溶液に添加し、そして得られる混合物を室温で１．５時間、撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を室温で注意して添加することにより、急冷した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、そしてその抽出物を飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、生成物（２５．０２ｇ、９９％の収率）を得、これを、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０２８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.93 (br. s., 1H), 4.79 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H)。
段階２：５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−カルボニトリル（3_26_3）
【０２８６】
シアン化亜鉛（１５．２ｇ、０．１２９ｍＭ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中、（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メタノール3_26_2（２５．０ｇ、０．１２９モル）の溶液に添加した。１０分間の脱気の後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（７．４８ｇ、６．４７ｍＭ）を添加し、そしてその反応混合物を８０℃で４時間、撹拌した。室温への冷却の後、混合物を濾過し、そして濾液を濃縮乾燥した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（１３．６７ｇ、７６％の収率）を得た。
【０２８７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.98 (t, 1H), 4.86 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H)。
段階３：５−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボニトリル（3_25_4）
【０２８８】
トリフェニルホスフィン（９．９ｇ、３７．７ｍＭ）及び四臭化炭素（１２．５９ｇ、３７．７ｍＭ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中、５−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−カルボニトリル3_26_3（５．０ｇ、３５．９ｍＭ）の溶液に室温で添加した。４時間の撹拌の後、混合物を濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（４．８５ｇ、６７％の収率）を、無色の油状物として得た。段階４：５−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］チオフェン−３−カルボニトリル（3_26_5）
【０２８９】
ナトリウム（０．８２４ｇ、３５．８ｍＭ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、エチレングリコール（１４．８ｇ、０．２３９モル）の溶液に室温で添加した。すべてのナトリウムが消費された後、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、５−ブロモメチル−チオフェン−３−カルボニトリル3_26_4（４．８３ｇ、２３．９ｍＭ）を、−１０℃で添加し、そして反応混合物を、室温で９．５時間、撹拌した。反応混合物を、０℃で、希塩酸を用いて、ｐＨ７に中和し、そしてその混合物を酢酸エチルにより抽出し、そして抽出物を飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾燥し、生成物（４．１２ｇ、９％の収率）を、無色の油状物として得た。
【０２９０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.90 (t, 1H), 3.58 - 3.65 (m, 2H), 3.73 - 3.88 (m, 2H), 4.62 - 4.81 (m, 2H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H)。
【０２９１】
MS (ES+) m/z: C8H10NO2S計算値[M+H]+: 184.23. 実測: 184.93。
【０２９２】
3_24以下に記載の手順に従って、及び４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル（3_24_1）の代わりに５−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−チオフェン−３−カルボニトリル（3_26_5）を用いて、化合物3_26_6を調製した。
３．２７  ５−［（アミノオキシ）メチル］チオフェン−３−カルボキシミドアミド
【０２９３】
【化５２】
0005869701.tif 000054
【０２９４】
3_24以下に記載の手順に従って、及び４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル（3_24_1）の代わりに５−（ヒドロキシメチル）−チオフェン−３−カルボニトリル（3_26_3）を用いて、化合物3_27_6を調製した。
３．２８  ３−アミノ−４−（２−アミノオキシ−エトキシ）−ベンズアミジン
【０２９５】
【化５３】
0005869701.tif 000055
【０２９６】
段階１：４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−ニトロ−ベンゾニトリル（3_28_2）
ナトリウム（１．０８３ｇ、４５．２ｍＭ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、エチレングリコール（２８．０３ｇ、０．４５１モル）の混合物に、室温で添加した。全てのナトリウムが消費された後、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、３−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾニトリル3_28_1（５．０ｇ、３０．１ｍＭ）を、−１０℃で添加し、そしてその反応混合物を、室温で３時間、撹拌した。反応混合物を、氷−水の添加により急冷し、そして希塩酸を用いて０℃でｐＨ７に中和した。その混合物を、酢酸エチルにより抽出し、そして抽出物を飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾燥した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により精製し、所望する生成物（４．４５ｇ、７１％の収率）を、淡黄色の固形物として得た。
【０２９７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.60-3.79 (m, 2H), 4.17-4.37 (m, 2H), 4.94 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
【０２９８】
MS (ES-) m/z: C9H7N2O4計算値[M-H]-: 207.18. 実測: 206.90。
段階２：３−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾニトリル（3_28_3）
【０２９９】
炭素上パラジウム（１０％、０．４ｇ）を、エタノール（４０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中、４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−ニトロ−ベンゾニトリル3_28_2（２．７ｇ、１２．９７ｍＭ）の溶液に添加した。混合物を、室温で３時間、パーシェーカー装置上で水素化した。濾過の後、濾液を濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（１．５０ｇ、６５％の収率）を、白色固形物として得た。
【０３００】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.71 (m, 2H), 3.98 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.93 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.77 - 6.98 (m, 3H)。
【０３０１】
MS (ES+) m/z: C9H11N2O2計算値[M+H]+: 179.19. 実測: 178.99。
段階３：３−アミノ−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エトキシ］−ベンゾニトリル
【０３０２】
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（Ｐｈｔｈ−ＯＨ、１．４４ｇ、８．８３ｍＭ）及びトリフェニルホスフィン（２．５３ｇ、９．６３ｍＭ）を、室温で無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中、３−アミノ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンゾニトリル3_28_3（１．４３ｇ、８．０２ｍＭ）の溶液に添加した。ジエチルアゾジカルボキシレート（１．６８ｇ、９．６３ｍＭ）を、２０℃で、得られる溶液に添加し、そしてその得られる混合物を室温で一晩、撹拌した。テトラヒドロフランの蒸発の後、残渣をアセトン（２５ｍｌ）に溶解し、そしてヘキサン（３３ｍｌ）により希釈した。白色沈殿物を集め、そして最少量のアセトンにより洗浄し、所望する生成物（１．９１ｇ、７４％の収率）を、白色固形物として得た。
【０３０３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.34 (m, 2H), 4.54 (ddd, J = 3.9, 2.2, 2.0 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.83 - 7.03 (m, 3H), 7.86 (s, 4H)。
段階４：３−アミノ−４−（２−アミノオキシ−エトキシ）−ベンゾニトリル（3_28_5）
【０３０４】
ヒドラジン一水和物（０．３３８ｇ、６．７６ｍＭ）を、０℃で、無水エタノール（１５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中、３−アミノ−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エトキシ］−ベンゾニトリル3_28_4（１．９０ｇ、５．８８ｍＭ）の溶液に添加し、そして得られる混合物を室温で６．５時間、撹拌した。濃縮の後、残渣をエタノール（４０ｍｌ）と共に１時間、撹拌し、そして濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物3_28_5（１．３１ｇ、粗）を、白色固形物として得た。
【０３０５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.77-3.91 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.09 (br s., 2H), 6.82-7.00 (m, 3H)。
段階５：３−アミノ−４−（２−アミノオキシ−エトキシ）−ベンズイミド酸メチルエステル二塩酸塩（3_28_6）
【０３０６】
塩化水素ガスを、０℃で１５分間、無水メタノール（２００ｍｌ）中、３−アミノ−４−（２−アミノオキシ−エトキシ）−ベンゾニトリル3_28_5（１．３０ｇ、６．７３ｍＭ）の溶液中に導入し、そして得られる混合物を室温で一晩、撹拌した。濃縮の後、残渣をエーテル（６０ｍｌ）と共に０．５時間、撹拌し、そして沈殿物を集め、そして乾燥し、所望する生成物（１．３３ｇ、６６％の収率）を、白色固形物として得た。
【０３０７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.23 (s, 3H), 4.34-4.51 (m, 8H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (br s., 1H), 8.05 (br s., 1H)。
段階６：３−アミノ−４−（２−アミノオキシ−エトキシ）−ベンズアミジン（3_28_7）
【０３０８】
アンモニア（メタノール中、７Ｎ、９．６ｍｌ、６６．９モル）を、０℃で無水メタノール（３５ｍｌ）中、３−アミノ−４−（２−アミノオキシ−エトキシ）−ベンズイミド酸メチルエステル二塩酸塩（3_28_6）（１．３３ｇ、４．４６ｍＭ）の懸濁液に添加し、そして得られる混合物を５０℃で３時間、撹拌した。濃縮の後、残渣をエタノールと共に１時間、撹拌した。濾過の後、濾液を濃縮乾燥し、所望する生成物（１．２ｇ、１００％以上の収率）を、白色固形物として得、これを、さらに精製しないで使用した。
３．２９  ４−［２−（アミノオキシ）エトキシ］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド
【０３０９】
【化５４】
0005869701.tif 000056
【０３１０】
段階１：３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾニトリル（3_29_2）
ヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ、１１７．６ｇ、８４０ｍＭ）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３４０ｍｌ）中、４−シアノフェノール3_29_1（５０ｇ、４２０ｍＭ）の冷却（０℃）溶液に添加した。添加の後、混合物を、１００℃で１６時間、加熱し、室温に冷却し、５０％硫酸（２１０ｍｌ）及び水（１２６０ｍｌ）により急冷し、酢酸エチルにより抽出し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_29_2（１２ｇ、１９％の収率）を、オフホワイト色の固形物として得た。
【０３１１】
段階２：４−（２−ブロモエトキシ）−３−ホルミルベンゾニトリル（3_29_3）
アセトニトリル中、化合物3_29_2（０．５ｇ、３．４ｍＭ）、１，２−ジブロモエタン（０．８５ｍｌ、１０．２０ｍＭ）及びＫ2ＣＯ3（２．３５ｇ、１７ｍＭ）の混合物を、２時間、還流し、室温に冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_29_3（６５０ｍｇ、７６％の収率）を、無色の油状物として得た。
【０３１２】
段階３：４−（２−ブロモエトキシ）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（3_29_4）
水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、１．７７ｍＭ）を、メタノール（５ｍｌ）中、化合物3_29_3（２２４ｍｇ、０．８９ｍＭ）の冷却（０℃）溶液に少しずつ添加した。添加の後、混合物を０℃で４０分間、撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液により急冷し、酢酸エチル（３０ｍｌ）により希釈し、水（５ｍｌ）により冷却し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、化合物3_29_4（１７０ｍｇ、７５％の収率）を、ガム状物として得た。
【０３１３】
3_1下で記載されたような手順に従って、及び４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル（3_1_2）の代わりに４−（２−ブロモエトキシ）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（3_29_4）を用いて、化合物3_29_5を調製した。
３．３０  ｔｅｒｔ−ブチル［｛６−［２−（アミノオキシ）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝（イミノ）メチル］カルバメート
【０３１４】
【化５５】
0005869701.tif 000057
【０３１５】
段階１：６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリダジン−３−カルボキシミド酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（3_30_2）
ナトリウム（０．５９３ｇ、０．０２５８ｍＭ）を、エチレングリコール（１３．３４ｇ、０．２１５モル）を含むフラスコに０℃で添加した。すべてのナトリウムが消費された後、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、６−フルオロ−ピリダジン−３−カルボニトリル3_30_1（３．０ｇ、０．０２１５ｍＭ）を０℃で添加し、そして反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾過ケークを、冷テトラヒドロフランにより洗浄し、そして乾燥し、所望する生成物3_30_2（４．３２ｇ、８８％の収率）を、白色固形物として得た。
【０３１６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.65-3.86 (m, 4H), 4.23-4.34 (m, 2H), 4.47 - 4.57 (m, 2H), 4.82-5.03 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H)。
【０３１７】
MS (ES+) m/z: C9H14N3O4計算値: [M+H]+ 228.22.実測: 228.07。
段階２：６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミジン（3_30_3）
【０３１８】
塩化アンモニウム（０．８９９ｇ、１６．８ｍＭ）を、メタノール（１２０ｍｌ）中、６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリダジン−３−カルボキシミド酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（3_30_2）（３．１８５ｇ、１４．０ｍＭ）の混合物に添加した。その混合物を一晩、還流し、そして次に、濃縮乾燥した。残渣を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて、ｐＨ９に中和し、そして凍結乾燥し、粗生成物を得た。その材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（２．１ｇ、８２％の収率）を、白色固形物として得た。
【０３１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.78 (m, 2H), 4.41 - 4.57 (m, 2H), 4.88-4.99 (m, 1H), 6.87 (br. s., 3H), 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.4 Hz, 1H)。
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル｛[６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリダジン−３−イル]（イミノ）メチル｝カルバメート（3_30_4）
【０３２０】
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ2Ｏ、２．７５３ｇ、１２．６ｍＭ）の溶液を、室温で、水（１０ｍｌ）中、６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボキサミジン3_30_3（１．９１５ｇ、１０．５ｍＭ）の溶液に添加した。室温で一晩、撹拌した後、さらに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１．０ｇ）を添加し、そしてその混合物をさらに１６時間、撹拌した。得られる混合物を濃縮し、そして白色固形物を集め、水により洗浄し、そして乾燥し、所望する生成物（１．２９ｇ、４４％の収率）を、オフホワイト色の固形物として得た。
【０３２１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (s, 9H), 3.68 - 3.89 (m, 2H), 4.41 - 4.61 (m, 2H), 4.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.03 (br s., 2H)。
【０３２２】
MS (ES+) m/z: C12H19N4O4計算値[M+H]+: 283.30 。実測: 283.25。
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル[（６−｛２−[（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ]エトキシ｝ピリダジン−３−イル）（イミノ）メチル]カルバメート（3_30_5）
【０３２３】
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（Ｐｈｔｈ−ＯＨ、０．８１４ｇ、４．９９ｍＭ）及びトリフェニルホスフィン（１．４２７ｇ、５．４４ｍＭ）を、室温で、無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中、｛[６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリダジン−３−イル]−イミノ−メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（3_30_4）（１．２８ｇ。４．５３ｍＭ）の溶液に添加し、そしてテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．９４８ｇ、５．４４ｍＭ）の溶液を、得られる溶液に２０℃で滴下した。得られる混合物を、室温で２時間、撹拌した。半分のテトラヒドロフランの蒸発の後、白色沈殿物を集め、少量の冷テトラヒドロフランにより洗浄し、そして乾燥し、生成物3_30_5（１．４１２ｇ、７３％の収率）を、白色固形物として得た。
【０３２４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.53 (s, 9H), 4.50 - 4.66 (m, 2H), 4.73-4.89 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 4H), 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.03 (br s., 2H)。
【０３２５】
MS (ES+) m/z: C20H22N5O6計算値[M+H]+: 428.42.実測: 428.22。
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル[｛６−[２−（アミノオキシ）エトキシ]ピリダジン−３−イル｝（イミノ）メチル]カルバメート（3_30_6）
【０３２６】
ヒドラジン一水和物（０．１７８ｇ、３．５５ｍＭ）を、０℃で、無水エタノール（２０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、（｛６−[２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エトキシ]−ピリダジン−３−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（3_30_5）（１．３８１ｇ、３．２３ｍＭ）の溶液に添加し、そして得られる混合物を、室温で２．５時間、撹拌した。濃縮の後、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_30_6（０．９６０ｇ、１００＃）を、白色固形物として得た。
【０３２７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (s, 9H), 3.80-3.96 (m, 2H), 4.58-4.70 (m, 2H), 6.12 (s, 2H), 7.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H)。
【０３２８】
MS (ES+) m/z: C12H20N5O4計算値[M+H]+: 298.32. 実測: 298.27。
３．３１  ｔｅｒｔ−ブチル[｛５−[２−（アミノオキシ）エトキシ]ピラジン−２−イル｝（イミノ）メチル]カルバメート
【０３２９】
【化５６】
0005869701.tif 000058
【０３３０】
３．３０下に記載されるような手順を用いて、但し６−フルオロ−ピリダジン−３−カルボニトリル（3_30_1）の代わりに５−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリル（3_31_1）を用いて、化合物3_31_6を調製した。
３．３２  ５−[２−（アミノオキシ）エトキシ]ピリジン−２−カルボキシミドアミド
【０３３１】
【化５７】
0005869701.tif 000059
【０３３２】
段階１：５−[２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エトキシ]−ピリジン−２−カルボニトリル（3_32_2）
トリフェニルホスフィン（４．３６ｇ、１６．６５ｍＭ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）フタルイミド（３．４５ｇ、１６．６５ｍＭ）及び２−シアノ−５−ヒドロキシピリジン3_32_1（２．０ｇ、１６．６５ｍＭ）の溶液に、続いてジエチルアゾジカルボキシレート（２．７３ｍｌ、１６．６５ｍＭ）に２０分間にわたってゆっくり添加し、そしてその混合物を室温で２４時間、撹拌した。溶媒の除去の後、残渣を、テトラヒドロフランからの結晶化により精製し、化合物3_32_2（３．０ｇ、５８％の収率）を得た。
【０３３３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.51 (dd, J = 17.5, 5.7 Hz, 4H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 4H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H)。
段階２：５−（２−アミノオキシ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル（3_32_3）
【０３３４】
ヒドラジン水和物（０．３１０ｍｌ、９．６９ｍＭ）を、エタノール（１００ｍｌ）中、化合物3_32_2（３．０ｇ、９．６９ｍＭ）の懸濁液に添加し、そしてその混合物を４５℃で１４時間、撹拌した。固形物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）により希釈し、固形物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮し、化合物3_32_3（１．３ｇ、７５％の収率）を、油状物として得た。
【０３３５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80-3.90 (m, 2H), 4.24-4.34 (m, 2H), 6.13 (s, 2H), 7.61 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H)。
段階３：５−（２−アミノオキシ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸メチルエステル（3_32_4）
【０３３６】
ナトリウムメトキシド（２３ｍｇ、０．４１８ｍＭ）を、無水メタノール５ｍｌ中、化合物3_32_3（１５０ｍｇ、０．８３７ｍＭ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間、撹拌し、そして溶媒を蒸発し、化合物3_32_4を、白色固形物（０．１７６ｍｇ、１００％の収率）として得た。
【０３３７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80-3.90 (m, 2H), 4.24-4.34 (m, 2H), 6.13 (s, 2H), 7.61 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H)。
段階４：５−（２−アミノオキシ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボキサミジン（3_32_5）
【０３３８】
塩化アンモニウム（３１ｍｇ、０．５６８ｍＭ）を、メタノール（５ｍｌ）中、化合物3_32_4（１００ｍｇ、０．４３７ｍＭ）の溶液に添加し、そして混合物を室温で６時間、撹拌した。溶媒の除去の後、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）により洗浄し、そしてアンモニア（メタノール中、６Ｎ、１ｍｌ）と共に１時間、撹拌した。次に溶媒を蒸発し、化合物3_32_5（０．１０ｇ、粗）を固形物として得た。
【０３３９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.31 (b. s., 2H), 4.35-4.43 (m,  H), 6.01 (br. s., 2H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 1H), 8.30 (br s., 1H)。
３．３３  ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［｛５−[２−（アミノオキシ）エトキシ]ピリジン−２−イル｝（イミノ）メチル］−アミノ｝エチル）カルバメート
【０３４０】
【化５８】
0005869701.tif 000060
【０３４１】
３．３２下に記載される手順に従って、但し塩化アンモニウムの代わりにＮ−Ｂｏｃ−ジエチルアミンを用いて、化合物3_33_5を調製した。
３．３４  ６−[２−（アミノオキシ）エトキシ]ピリジン−３−カルボキシミドアミド
【０３４２】
【化５９】
0005869701.tif 000061
【０３４３】
３．３２下に記載される手順に従って、但し２−シアノ−５−ヒドロキシピリジン（3_32_1）の代わりに５−シアノ−２−ヒドロキシピリジンを用いて、化合物3_34_5を調製した。
３．３５  ｔｅｒｔ−ブチル２−[｛５−[２−（アミノオキシ）エトキシ]フェニル｝（イミノ）メチル]ヒドラジン−カルボキシレート
【０３４４】
【化６０】
0005869701.tif 000062
【０３４５】
段階１：４−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドエート（3_35_2）
メタノール（３００ｍｌ）中、４−シアノフェノール3_35_1（２０．０ｇ、１６７．９ｍＭ）の懸濁液を、０℃に冷却し、そして塩化水素ガス流を、溶液が飽和されるまで、十分に通した。反応混合物を室温で一晩、撹拌し、そして固形物を濾過により集め、化合物3_35_2（２８．６ｇ、９０％の収率、塩酸塩）を、白色固形物として得た。
【０３４６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.22 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J =  9.0 Hz, 2H), 11.18 (br s, 1H), 11.68 (br s, 1H)。
【０３４７】
MS (ES+) m/z: C8H10NO2計算値[M+H]+: 152.07;実測: 152.13。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル２−[（５−ヒドロキシフェニル）（イミノ）メチル]ヒドラジンカルボキシレート（3_35_3）
【０３４８】
トリエチルアミン（５．４２ｇ、５３．３ｍＭ）を、メタノール（２００ｍｌ）中、化合物3_35_2（１０．１ｇ、５３．３ｍＭ）の懸濁液に添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（Ｂｏｃ−ヒドラジン、１４．１ｇ、１０６．６ｍＭ）を添加した。得られる透明な溶液を４０℃で２時間、加熱し、次に、それを蒸発し、そしカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_35_3（９．２ｇ、６９％の収率）を、白色固形物として得た。
【０３４９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9H), 6.08 (br s, 2H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.80 (br s, 1H), 9.60 (s, 1H)。
【０３５０】
MS (ES+) m/z: C12H18N3O3計算値[M+H]+: 252.13;実測: 252.17。
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル２−[（５−｛２−[（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ]エトキシ｝フェニル）（イミノ）メチル]ヒドラジンカルボキシレート（3_35_4）
【０３５１】
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、化合物3_35_3（３．２ｇ、１２．８ｍＭ）、トリフェニルホスフィン（３．７ｇ、１４．１ｍＭ）、及びＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）フタルイミド（２．９ｇ、１４．１ｍＭ）の懸濁液に、超音波浴中での超音波処理を伴って、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．８ｇ、１４．１ｍＭ）を滴下した。混合物を、さらに１５分間、音波処理し、室温で一晩、撹拌し、蒸発し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_35_4（４．４ｇ、７９％の収率）を、白色固形物として得た。
【０３５２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.43 (s, 9H), 4.18-4.37 (m, 2H), 4.37-4.57 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 6.81 (d, J =  8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J =  9.0 Hz, 2H), 7.85 (s, 4H), 8.86 (br s, 1H)。
【０３５３】
MS (ES+) m/z: C22H25N4O6計算値[M+H]+: 441.18; 実測: 441.20。
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル２−[｛５−[２−（アミノオキシ）エトキシ]フェニル｝（イミノ）メチル]ヒドラジンカルボキシレート（3_35_5）
【０３５４】
ヒドラジン水和物（０．６８ｇ、２０．２ｍＭ）を、エタノール中、化合物3_35_4（４．５ｇ、１０．１ｍＭ）の懸濁液に添加し、そして得られる混合物を、沈殿物が形成されるまで、激しい撹拌を伴って、４５℃にゆっくり加熱した。スラリーを室温に冷却し、そして４時間、撹拌した。固形物を濾過により除去した後、濾液を蒸発し、そしてカラムのクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_35_5（２．７ｇ、８７％の収率）を得た。
【０３５５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9H), 3.82 (d, J =  4.44 Hz, 2H), 4.11 (d, J =  4.8 Hz, 2H), 6.08 (s, 2H), 6.15 (br s, 2H), 6.90 (d, J =  8.9 Hz, 2H), 7.64 ( d, J =8.9 Hz, 2H), 8.86 (br s, 1H)。
３．３６  ４−（２−アミノオキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンズアミジン
【０３５６】
【化６１】
0005869701.tif 000063
【０３５７】
段階１：２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（3_36_2）
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（８，３６ｇ、５１．２７ｍＭ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中、化合物3_36_1（１０．０ｇ、５１．２６ｍＭ）の溶液、続いて１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（７．７ｍｌ、５１．２７ｍＭ）に、２０分間にわたって滴下した。混合物を３５℃で３日間、撹拌し、真空下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に懸濁し、そして０．５Ｍの冷塩酸、水及び飽和食塩水（brine）により連続的に洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発し、標記化合物3_36_2（１４．０ｇ、９８％の収率）を得。これを、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０３５８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50 (s, 6H), 4.12 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.86 (s, 4H)。
【０３５９】
MS: m/z (ES+ %) 278 (M+H, 35) 204 (100), 186 (20), 164 (35), 115 (45)。
段階２：２−アミノオキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（3_36_3）
【０３６０】
ヒドラジン水和物（１．０１ｍｌ、１８．７ｍＭ）を、無水エタノール（５０ｍｌ）中、化合物3_36_2（４．９５ｇ、１７．８ｍＭ）の懸濁液に添加し、そしてその混合物４０℃で２時間、撹拌した。懸濁液を２０℃に冷却し、濾過し、エタノールにより洗浄し、そして濾液を蒸発した。得られる残渣を酢酸エチル(５０ｍｌ)と共に粉砕し、そして濾過した。濾液を濃縮し、化合物3_36_3（１．９ｇ、７３％の収率）を、白色固形物として得た。
【０３６１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 4.06 (q, J = 70 Hz, 2H), 5.81 (br s, 2H)。
【０３６２】
MS: m/z (ES+, %) 148 (M+H, 100)。
段階３：Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノオキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（3_36_4）
【０３６３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ2Ｏ、２．８２ｇ、１２．９２ｍＭ）を、無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中、化合物3_36_3（１．９ｇ、１２．９２ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で１６時間、撹拌し、そして真空下で蒸発した。得られる残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_35_4（２．３ｇ、７２％の収率）を、透明な濃油状物として得た。
【０３６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10-1.29 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 3.96-4.19 (m, 2H), 9.55 (s, 1H)。
【０３６５】
MS: m/z (ES-, %) 248 (M+H, 60), 192 (100), 175 (8), 115 (18)。
段階４：Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−１−オール（3_36_5）
【０３６６】
水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ、テトラヒドロフラン中、１Ｍ、１３．４５ｍｌ、１１．３３ｍＭ）を、無水ジエチルエーテル（３５ｍｌ）中、化合物3_36_4（１．９ｇ、７．６８ｍＭ）の冷（０℃）溶液に、１５分間にわたって滴下した。反応混合物を０℃で５時間、撹拌し、そして冷（０℃）飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐことにより急冷した。水性相を酢酸エチル（２×７５ｍｌ）により抽出し、そして組合された有機抽出物をセライトを通して濾過し、水、飽和食塩水（brine）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発し、化合物3_36_5（１．１ｇ、７０％の収率）を、固形物として得た。
【０３６７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 3.21 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 9.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H)。
段階５：Ｎ−Ｂｏｃ−４−（２−アミノオキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンゾニトリル（3_36_6）
【０３６８】
水素化ナトリウム（鉱油中、６０％、０．４１ｇ、１０．２４ｍＭ）を、無水テトラヒドロフラン（９ｍｌ）中、化合物3_36_5（０．７ｇ、３．４１ｍＭ ）の冷（１０°）溶液に、窒素雰囲気下で少しずつ添加した。１５分間の撹拌の後、４−フルオロベンゾニトリル（０．４９６ｇ、４．０９ｍＭ）を滴下し、そしてその混合物を、３時間、還流し、５０℃で１６時間、撹拌し、室温に冷却し、冷水中に注ぎ、酢酸（１．５ｍｌ）により酸性化し、そして酢酸エチル（３×７５ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物をセライトを通して濾過し、水及び飽和食塩水（brine）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_36_6（０．７５ｇ、７２％の収率）を、オフホワイト色の固形物として得た。
【０３６９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 3.94 (s, 2H), 7.09 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 7.76 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 9.55 (s, 1H)。
【０３７０】
MS: m/z (ES-, %) 305 (M+H, 98), 218 (100), 204 (8)。
段階６：４−（２−アミノオキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンズイミド酸メチルエステル塩酸塩（3_36_7）
【０３７１】
−１０℃で、圧力反応容器（１００ｍｌ）における無水メタノール（２０ｍｌ)中、化合物3_36_6（０．７５ｇ、２．４５ｍＭ）の溶液を、無水水素ガスにより飽和し、そしてその密封された容器を、室温で１８時間、撹拌した。反応混合物を、半分の体積まで濃縮し、ジエチルエーテル（７５ｍｌ）により希釈し、撹拌し、濾過し、ジエチルエーテルにより洗浄し、そして真空下で乾燥し、化合物3_36_7（０．７ｇ、７０％の収率）を、白色粉末として得。これを精製しないで、次の段階に使用した。
【０３７２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (s, 6H), 4.14 (br s, 3H), 4.22-4.38 (m, 2H), 7.24 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 8.16 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 11.08 (br s, 3H)。
【０３７３】
MS: m/z (ES+ %) 239 (M+H, 45), 206 (100), 174 (15), 152 (90), 104 (30)。
段階７：４−（２−アミノオキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンズアミジン（3_36_8）
【０３７４】
アンモニア（メタノール中、７Ｎ、３．０ｍｌ）を、２０℃で、無水メタノール（１０ｍｌ）中、化合物3_36_7（０．７ｇ、２．５５ｍＭ）の懸濁液に添加し、そしてその混合物を１時間、撹拌した。反応混合物を、濃縮し、そして残渣をヘキサン／エーテル（１：１、５０ｍｌ）と共に粉砕し、濾過し、ヘキサン／エーテル（１：１）により洗浄し、そして真空下で乾燥し、標記化合物3_36_8（０．５５ｇ、定量的）を白色粉末として得た。
【０３７５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (s, 6H), 3.99 (s, 2H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.96 (br s, 2H), 9.19 (br s, 1H)。
【０３７６】
MS: m/z (ES+ %) 224 (M+H, 100), 199 (74), 191 (82), 137 (7)。
３．２７  ４−（２−アミノオキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ベンズアミジン
【０３７７】
【化６２】
0005869701.tif 000064
【０３７８】
段階１：２−（４−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（3_37_2）
炭酸カリウム（１４．１６ｇ、１０２．５ｍＭ）を、室温で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中、化合物3_37_1（１０．０ｇ、５１．２７ｍＭ）の溶液に添加し、続いて４−シアノフェノール（６．７ｇ、６１．５２ｍＭ）を添加し、そして反応混合物を６０℃で１６時間、加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにより洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、０．５Ｍの冷水酸化ナトリウム水溶液（３×３０ｍｌ）、水及び飽和食塩水（brine）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_37_2（３．１８、２６％の収率）を、透明な液体として得た。
【０３７９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.58 (s, 6H), 4.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H)。
段階２：４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ベンゾニトリル（3_37_3）
【０３８０】
水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ、６０．７６ｍＭ）を、無水メタノール（５０ｍｌ）中、化合物3_37_2（４．７ｇ、２０．１７ｍＭ）の冷（５℃）溶液に、１０分間にわたって少しずつ添加した。混合物を室温で１６時間、撹拌し、そしてその懸濁液を濃縮し、ほとんどのメタノールを除去した。残渣を、冷飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチル（それぞれ５０ｍｌ）との間に分けた。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチル（５０ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、水及び飽和食塩水（brine）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。得られる粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_37_3（３．２ｇ、７９％の収率）を、無色の液体として得た。
【０３８１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (s, 6H), 3.41 (d, J = 5.86 Hz, 2H), 5.00 (t, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。
段階３：４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ)−１，１−ジメチル−エトキシ]−ベンゾニトリル (3_37_4)
【０３８２】
トリフェニルホスフィン（２．３１ｇ、８．７８ｍＭ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、化合物3_37_3（１．６ｇ、８．３７ｍＭ）及びＮ−ヒドロキシフタルイミド（１．４３ｇ、８．７９ｍＭ）の混合物に添加し、そしてその混合物を２０分間、音波処理し、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、１．７３ｍｌ、８．７９ｍＭ）により処理した。反応混合物を室温で２０時間、撹拌し、濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_37_4（１．６ｇ、５７％の収率）を、オフホワイト色の固形物として得、これを、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
段階４：４−（２−アミノオキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ベンゾニトリル（3_37_5）
【０３８３】
ヒドラジン水和物（０．２４ｍｌ、４．９９ｍＭ）を、無水エタノール（３０ｍｌ）中、化合物3_37_4（１．６ｇ、４．７５ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を３５℃で２時間、撹拌した。得られる懸濁液を２０℃に冷却し、濾過し、エタノールにより洗浄し、そして蒸発した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）下で粉砕し、濾過し、そして濾液を蒸発し、化合物3_37_5（１．０ｇ、１００％の収率）を得、これを、精製しないで、次の段階に使用した。
【０３８４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (s, 6H), 3.61 (s, 2H), 6.17 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。
段階５：４−（２−アミノオキシ−１，１−ジメチル−エトキシ)−ベンズイミド酸 メチルエステル (3_37_6)
【０３８５】
−１０℃での無水メタノール（２０ｍｌ）中、化合物3_37_5（１．６ｇ、４．８５ｍＭ）の溶液を、無水塩化水素ガスにより飽和し、そして密封された容器を室温で１８時間、撹拌した。反応混合物を、半分の体積まで濃縮し、ジエチルエーテル（７５ｍｌ）により希釈し、撹拌し、濾過し、ジエチルエーテルにより洗浄し、そして真空下で乾燥し、化合物3_37_6（１．５ｇ、１００％以上の収率）を、白色粉末として得た。これを、精製しないで、次の段階に使用した。
【０３８６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 4.13 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H)。
段階６：４−（２−アミノオキシ−１，１−ジメトキシ−エトキシ）−ベンズアミジン（3_37_7）
【０３８７】
アンモニア（メタノール中、７Ｎ、７．５ｍｌ、５２．５ｍＭ）を、２０℃で、無水メタノール（１５０ｍｌ）中、化合物3_37_6（１．６ｇ、４．８５ｍＭ）の懸濁液に添加し、そしてその混合物を３５℃で１．５時間、撹拌し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／エーテル（５０ｍｌ、１：１）の混合物下で粉砕し、濾過し、ヘキサン／エーテル（１：１）により洗浄し、そして真空下で乾燥し、化合物3_37_7（１．０ｇ、９３％の収率）を、白色粉末として得た。
３．３８  tert−ブチル [｛２−［２−(アミノオキシ)エトキシ]−１，３−チアゾール−4−イル｝(イミノ)メチル] カルバメート
【０３８８】
【化６３】
0005869701.tif 000065
【０３８９】
段階１：２−［２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル (3_38_2)
水素化ナトリウム（油中、６０％分散液、１．６９ｇ、４２．４ｍＭ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタノール（６．１９ｇ、４２．４ｍＭ）の溶液に添加した。０℃での１時間の撹拌の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中、２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル3_38_1（１０．０ｇ、４２．４ｍＭ）を０℃で添加し、そして得られる混合物を０℃で２．５時間、撹拌した。反応混合物を、０℃で酢酸を用いてｐＨ７に中和し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）により希釈し、そして飽和食塩水（brine）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（９９．４ｇ、７３％の収率）を、白色固形物として得た。
【０３９０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 - 1.53 (m, 4H), 1.56-1.78 (m, 2 H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 2H), 3.85 - 3.98 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.37 - 4.46 (m, 1H), 4.52 - 4.59 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H)。
段階２：２−［２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−４−カルボン酸 (3_38_3)
【０３９１】
水（３５ｍｌ）中、水酸化ナトリウム（１．２６ｇ、５２．６ｍＭ）の溶液を、テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中、２−［２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル (3_38_2)（３．１７ｇ、１０．５ｍＭ）の溶液に添加した。室温での２時間の撹拌の後、反応混合物を、０℃で希塩酸を用いて、ｐＨ７に中和し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）により希釈し、そして飽和食塩水（brine）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（２．９ｇ、１００％の収率）を、白色固形物として得た。
【０３９２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35-1.54 (m, 4H), 1.57-1.76 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.67-3.81 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.50-4.58 (m, 2H), 4.64 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H)。
段階３：２−［２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−４−カルボン酸 アミド (3_38_4)
【０３９３】
トリエチルアミン（ＴＥＡ、１．２２ｇ、１２．０７ｍＭ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中、２−［２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−４−カルボン酸 (3_38_3)（３．０ｇ、１１．０ｍＭ）の溶液に添加し、続いて−１０℃でエチルクロロホルムメート（１．３１ｇ、１２．０７ｍＭ）をゆっくり添加した。室温での１．５時間の撹拌の後、濃水酸化アンモニウム（０．８０ｇ、１３．１７ｍＭ）を、０℃で反応混合物に、ゆっくり添加し、そして得られる混合物を室温で１時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）により希釈し、そして飽和食塩水（brine）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（１．７６ｇ、５９％の収率）を、白色固形物として得た。
【０３９４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33-1.53 (m, 4H), 1.55-1.79 (m, 2H), 3.38-3.51 (m, 1H), 3.66-3.82 (m, 2H), 3.87-4.00 (m, 1H), 4.43-4.74 (m, 3H), 7.44-7.57 (m, 2H), 7.62 (s, 1H)。
【０３９５】
MS (ES+) m/z: C11H17N2O4S計算値[M+H]+: 273.33. 実測: 273.24。
段階４：２−［２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−４−カルボニトリル (3_38_5)
【０３９６】
トリエチルアミン（ＴＥＡ、７．６２５ｇ、７５．３ｍＭ）を、０℃でジクロロメタン（５０ｍｌ）中、２−［２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−４−カルボン酸 アミド (3_38_4)（１．７１ｇ、６．２８ｍＭ）の溶液に添加した。オキシ塩化リン（２．４０７ｇ、１５．７０ｍＭ）を、０℃で反応混合物にゆっくり添加し、そして得られる混合物を室温で１時間、撹拌した。反応を、氷−水（２０ｍｌ）により急冷し、酢酸エチルにより抽出し、そして抽出物を飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製し、所望する生成物（１．４２ｇ、８８．９％）を、白色固形物として得た。
【０３９７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38-1.55 (m, 4H), 1.57-1.79 (m, 2H), 3.38-3.51 (m, 1H), 3.67-3.79 (m, 2H), 3.87-4.00 (m, 1H), 4.49-4.71 (m, 3H), 8.25 (s, 1H)。
【０３９８】
MS (ES+) m/z: C11H15N2O3S計算値[M+H]+: 255.31. 実測: 255.20。
段階５：２−［２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−４−カルボキシミド酸 ２−ヒドロキシ−エチルエステル (3_38_6)
【０３９９】
ナトリウム（０．０３６ｇ、１．５６ｍＭ）を、室温で、エチレングリコール（１．３３ｇ、５．２３ｍＭ）を含むフラスコに添加した。すべてのナトリウムが消費された後、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、２−［２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−４−カルボニトリル (3_38_5)（１．３３ｇ、５．２３ｍＭ）を、０℃で添加し、そしてその反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を、酢酸を用いて、ｐＨ７に中和し、そして酢酸エチルにより希釈した。混合物を飽和食塩水（brine）により洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、所望する生成物（１．５２ｇ、９２％の収率）を、白色固形物として得、これを精製しないで使用した。
【０４００】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35-1.53 (m, 4H), 1.58-1.76 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.66-3.79 (m, 4H), 3.89-3.98 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.54-4.61 (m, 3H), 4.64 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H)。
【０４０１】
MS (ES+) m/z: C13H21N2O5S計算値[M+H]+: 317.38. 実測: 317.27。
段階６：２−［２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−４−カルボキサミジン (3_38_7)
【０４０２】
塩化アンモニウム（０．３０２ｇ、５．６５ｍＭ）を、メタノール（４０ｍｌ）中、２−［２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−４−カルボキシミド酸 ２−ヒドロキシ−エチルエステル (3_38_6)（１．４４ｇ、４．７１ｍＭ）の混合物に添加し、そしてその混合物を６．５時間、還流し、そして濃縮乾燥し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（１．３５ｇ、１００％）を、白色固形物として得た。
【０４０３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (m, 4H), 1.54-1.79 (m, 2H), 3.38-3.48 (m, H), 3.66-3.80 (m,  H), 3.85-4.00 (m, 1H), 4.54-4.73 (m, 3H), 8.39 (s, 1H), 9.20 (br s, 4H)。
【０４０４】
MS (ES+) m/z: C11H18N3O3Sにていて計算された[M+H]+: 272.34. 実測: 272.23。
段階７：２−（２−ヒドロキシ−エトキシ)−チアゾール−４−カルボキサミジン 塩酸 (3_38_8)
【０４０５】
濃塩酸（０．１ｍｌ）を、メタノール(１０ｍｌ)中、２−［２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−４−カルボキサミジン (3_38_7)（１．２５ｇ、４．６１ｍＭ）の混合物に添加し、そしてその混合物を室温で１時間、撹拌し、そして濃縮乾燥し、化合物3_38_8（０．９２ｇ、９１％の収率）を、白色固形物として得た。
【０４０６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.67-3.77 (m, 2H), 4.43-4.53 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 9.14 (s, H), 9.24 (s, 2H)。
【０４０７】
MS (ES+) m/z: C6H10N3O2S計算値[M+H]+: 188.22. 実測: 188.20。
段階８：｛[２−（２−ヒドロキシ−エトキシ)−チアゾール−４−イル]−イミノ−メチル｝−カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_38_9)
【０４０８】
飽和炭酸水ナトリウム溶液（１５ｍｌ）、及び１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ2Ｏ、１．３４６ｇ、６．１７ｍＭ）の溶液を、室温で、水（５ｍｌ）中、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ)−チアゾール−４−カルボキサミジン 塩酸 (3_38_8)（０．９２ｇ、４．１１ｍＭ）の溶液に添加した。室温での一晩の撹拌の後、得られる混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルにより抽出した。抽出物を飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾燥した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（０．６８ｇ、５８％の収率）を、白色固形物として得た。
【０４０９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9H), 3.65-3.78 (m, 2H), 4.47 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 9.09 (br s, 1H)。
【０４１０】
MS (ES+) m/z: C11H18N3O4S計算値[M+H]+: 288.34. 実測: 288.20。
段階９：(｛２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−2−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−４−イル｝−イミノ−メチル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_38_10)
【０４１１】
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（０．３９３ｇ、２．４１ｍＭ）及びトリフェニルホスフィン（０．６９０ｇ、２．６３ｍＭ）を、室温で、無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中、｛[２−（２−ヒドロキシ−エトキシ)−チアゾール−４−イル]−イミノ−メチル｝−カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_38_9)（０．６３ｇ、２．１９ｋｍＭ）の溶液に添加した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ、０．４５８ｇ、２．６３ｍＭ）の溶液を、得られる溶液に２０℃で滴下し、そして得られる混合物を室温で一晩、撹拌した。テトラヒドロフランの蒸発の後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（１．０２ｇ、１００％の収率）を、白色固形物として得た。
【０４１２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (s, 9 H), 4.53-4.65 (m, 2 H), 4.70 - 4.83 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 7.85 (s, 4 H)。
【０４１３】
MS (ES+) m/z: C19H21N4O6S計算値[M+H]+: 433.46. 実測: 433.34。
段階１０：3.38.tert−ブチル [｛２−［２−(アミノオキシ)エトキシ]−１，３−チアゾール−４−イル｝(イミノ)メチル]-カルバメート(3_38_11)
【０４１４】
ヒドラジン一水和物（０．１２７ｇ、２．５４ｍＭ）を、０℃で、無水エタノール（１５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、(｛２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−2−イルオキシ)−エトキシ]−チアゾール−４−イル｝−イミノ−メチル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_38_10)（１．０ｇ、２．３１ｍＭ）の溶液に添加し、そして得られる混合物を室温で２．５時間、撹拌した。濃縮の後、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２：１、２０ｍｌ）と共に撹拌し、そして濾過した。濾液を濃縮し、所望する生成物（０．６ｇ、８６％の収率）を、白色固形物として得た。
【０４１５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9H), 3.78 - 3.89 (m, 2H), 4.57-4.64 (m, 2H), 6.12 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 9.09 (br s, 1H)。
３．３９  tert−ブチル [｛5−［2−(アミノオキシ)エトキシ]−１,３，４−チアジアゾール−２−イル｝(イミノ)-メチル]-カルバメート
【０４１６】
【化６４】
0005869701.tif 000066
【０４１７】
段階１：５−ブロモ−[１，３，４]チアジアゾール−２−カルボン酸 エチルエステル (3_39_2)
ＣｕＢｒ2（１８．０６ｇ、８０．１ｍＭ）を、１５０ｍｌのアセトニトリル中、５−アミノ−[１，３，４]チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル3_39_1（７ｇ、４０．５ｍＭ）の懸濁液に添加し、その混合物を１５分間、撹拌し、ｔ−ＢuＯＮＯ（９．６ｍｌ、８０．１ｍＭ）を２０分間にわたって添加し、そしてその混合物を６０℃で０．５時間、加熱した。水及び酢酸エチルを添加し、その混合物を、ダークカラーが消えるまで、撹拌し、そしてセライトを通して濾過し、そして有機層を飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、化合物3_39_2（７．５６ｇ、７９％の収率）を、黄色の固形物として得た。
【０４１８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (t, J = 7.14 Hz, 3 H), 4.41 (q, J = 7.30 Hz, 2 H)。
段階２：５−ブロモ−[１，３，４]チアジアゾール−２−カルボン酸アミド（3_39_3）
【０４１９】
ＮＨ4ＯＨ（５０％水溶液、６．４５ｍｌ）を、７０ｍｌのテトラヒドロフラン中、化合物3_39_2（７．５６ｇ、３１．８ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で１６時間、撹拌し、そして濃縮し、固形物を得、これをエーテルと共に粉砕し、濾過し、そして乾燥し、化合物3_39_3（６５ｇ、９８％の収率）を、黄色の固形物として得た。
【０４２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.26 (br. s., 1 H), 8.64 (br. s., 1 H)。
段階３：５−［２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−[１，３，４］ チアジアゾール−２−カルボン酸 アミド (3_39_4)
【０４２１】
ＮａＨ（１．６ｇ、４０．２ｍＭ）を、２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、化合物3_39_3（４．１６ｇ、２１．１ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で２０分間、撹拌した。２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタノール（３．８１ｍｌ、２６．１ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を５０−６０℃で３時間、加熱し、濃縮し、酢酸エチルにより希釈し、飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_39_4（２．１５ｇ、４０％の収率）を、ガム状物として得た。
【０４２２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.45 - 1.70 (m, 4 H), 1.69 - 1.92 (m, 2 H), 3.54 (m, 1 H), 3.79 - 3.94 (m, 2 H), 4.05 - 4.15 (m, 1 H), 4.68 (t, J = 3.49 Hz, 1 H), 4.77 (dt, J = 6.03, 3.01 Hz, 2 H), 5.90 (br. s., 1 H), 7.08 (br. s., 1 H)。
段階４：５−［２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−[１，３，４]チアジアゾール−２−カルボニトリル (3_39_5)
【０４２３】
トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ、１．１３ｍｌ、８．４６ｍＭ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、化合物3_39_4（２．１ｇ、７．６９ｍＭ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ、１．１３ｍｌ、８．６４ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を室温に暖め、そして１時間、撹拌した。追加の０．４ｍｌのトリフルオロ酢酸無水物及び３ｍｌのトリエチルアミンを添加し、そしてその混合物を室温で１６時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_39_5（１．３ｇ、６８％の収率）を、黄色の油状物として得た。
【０４２４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.48 - 1.66 (m, 4 H), 1.68 - 1.88 (m, 2 H), 3.55 (t, J = 5.39 Hz, 1 H), 3.81 - 3.91 (m, 2H), 4.06 - 4.17 (m, 1 H), 4.67 (t, J = 2.86 Hz, 1 H), 4.78 - 4.93 (m, 2 H)。
段階５：５−［２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−[１，３，４]チアジアゾール−２−カルボキサミジン (3_39_6)
【０４２５】
ＮａＯＭｅ（０．０８ｇ、１．５ｍＭ）を、１５ｍｌの無水メタノール中、化合物3_39_5（０．７７ｇ、３．０２ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で０．５時間、撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ（７．５ｇ、３０．１ｍＭ）を添加し、そして反応混合物を２０時間、還流し、濃縮し、酢酸エチルにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、化合物3_39_6（０．４１ｇ、５０％の収率）を、褐色のガム状物として得た。
【０４２６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 、1滴のトリフルオロ酢酸): δ = 1.32 - 1.52 (m, 4 H), 1.53 - 1.72 (m, 2 H), 3.42 (m, 1 H), 3.67 - 3.87 (m, 2 H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 4.59 - 4.69 (m, 1 H), 4.75 (m, 2 H), 9.66 (br. s., 2 H), 9.87 (br. s., 2 H)。
段階６：５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−[１，３，４]チアジアゾール−２−カルボキシサミジン（3_39_7）
【０４２７】
３ｍｌの１ＮのＨＣｌを、０℃で１５ｍｌのメタノール中、化合物3_39_6（０．４１ｇ、１．５ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を２０℃で２時間、撹拌し、濃縮し、そして凍結乾燥し、粗化合物3_39_7（０．５１ｇ、１００％以上の収率）を、固形物として得、これを精製しないで、次の段階に使用した。
【０４２８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 、1滴のトリフルオロ酢酸): δ = 3.77 (d, J = 4.12 Hz, 2 H), 4.59 (t, J = 4.44 Hz, 2 H), 9.64 (br. s., 2 H), 9.88 (br. s., 2 H)。
段階７：｛[５−（２−ヒドロキシ−エトキシ)−[１，３，４]チアジアゾール−２−イル]−イミノ−メチル｝−カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_39_8)
【０４２９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ、２．２５ｍＭ）を、３ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、５ｍｌのジオキサン及び２．５ｍｌの水中、化合物3_39_7（上記で得られる粗化合物０．５ｇ）の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で１６時間、撹拌し、濃縮し、酢酸エチルにより希釈し、飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物3_39_8（０．３ｇ、２段階にわたって６９％の収率）を、褐色の油状物として得た。
【０４３０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9 H), 3.75 (d, J = 4.12 Hz, 2 H), 4.52 (d, J = 4.12 Hz, 2 H), 5.06 (s, 1 H)。
段階８：(｛５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ)−エトキシ]−[１，３，４]チアジアゾール−２−イル｝−イミノ−メチル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_39_9)
【０４３１】
トリフェニルホスフィン（０．３７ｇ、１．５ｍＭ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３ｍｌ、１．５ｍＭ）を、０℃で、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中、化合物3_39_8（０．３ｇ、１ｍＭ）及びＮ−ヒドロキシフタルイミド（０．１７ｇ、１ｍｌモル）の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で１．５時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_39_9（０．４ｇ、９２％の収率）を得た。
【０４３２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.55 (s, 9 H), 4.55 - 4.67 (m, 2 H), 4.88 - 5.00 (m, 2 H), 7.70 - 7.91 (m, 4 H)。
段階９：tert−ブチル [｛５−［２−(アミノオキシ)エトキシ]−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝(イミノ)メチル] カルバメート(3_39_10)
【０４３３】
ヒドラジン水和物（０．１ｍｌ、２ｍＭ）を、６ｍｌのエタノール中、化合物3_39_9（１．５ｇ、２ｍＭ）の懸濁液に添加し、そしてその混合物を室温で４時間、撹拌した。固形物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮し、残渣を得た。残渣をジクロロメタンに溶解し、濾過し、固形物を除去し、そして濾液を濃縮し、化合物3_39_10（０．４３ｇ、７１％の収率）を、油状物として得た。
【０４３４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.54 (s, 9 H), 4.04 (d, J = 4.44 Hz, 2 H), 4.79 (d, J = 4.12 Hz, 2 H), 6.34 (br. s., 2 H)。
３．４０  tert−ブチル [｛３−［２−(アミノオキシ)エトキシ]−１，２−オキサゾール−５−イル｝(イミノ)メチル] カルバメート
【０４３５】
【化６５】
0005869701.tif 000067
【０４３６】
３．３８下に記載されるような手順に従って、但しエチル２−ブロモ−チアゾール−４−カルボキシレート3_38_1の代わりにエチル３−ブロモ−イソキサゾール−５−カルボキシレートを用いて、化合物3_40_10を調製した。
３．４１  tert−ブチル [｛３−［２−(アミノオキシ)エトキシ]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝(イミノ) メチル]-カルバメート
【０４３７】
【化６６】
0005869701.tif 000068
【０４３８】
段階１：メチル ３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート(3_41_2)
トリエチルアミン（６６ｍｌ、４７４．４ｍＭ）を、室温で水（１５０ｍｌ）及びメタノール（３００ｍｌ）中、メチルヒドラジン硫酸塩（３０．４ｇ、２１１ｍＭ）の溶液に添加した。混合物を室温で０．５時間、撹拌し、ブト−２−インジオン酸ジメチルエステル（３０ｇ、２１１ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を７０℃で１８時間、撹拌した。反応混合物を室温で２日間、維持し、そして固形物を濾過により集め、そして乾燥し、１２ｇの所望する化合物を得た。濾液を濃縮し、氷により処理し、そして固形物を濾過により集め、そして乾燥し、追加の５ｇの所望する化合物3_41_2（１７ｇ、５２％の収率）を、黄色の固形物として得た。
【０４３９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.79 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.01 (s, 1H), 10.05 (s, 1H)。
段階２：２−メチル−５−［２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エトキシ]−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 エチルエステル (3_41_3)
【０４４０】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、４１．６ｍｌ、２０５．８ｍＭ）を、０℃で3_41_2（１０．７ｇ、６８．６ｍＭ）、２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタノール（１７ｍｌ、１０２．９ｍＭ）及びトリフェニルホスフィン（５３．９ｇ、２０５．８ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で１６時間、撹拌した。反応混合物を８０℃で１６時間、加熱し、さらに２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタノール（３．７５ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（５．３ｇ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３ｍｌ）を添加し、そしてその反応混合物を１６時間、還流し、濃縮し、そしてジエチルエーテル及びヘキサン（２：３、５００ｍｌ）により処理し、沈殿物を得、これを濾過により除去した。濾液を濃縮し、そして得られる残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_41_3（２６．６ｇ、１００％以上の収率、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートにより汚染される）を、黄色の油状物として得た。
【０４４１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.45-1.90 (m, 6H), 3.52 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.79-3.92 (m, 5H), 3.95-4.10 (m, 5H), 4.31 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.69 (t, J=3.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H)。
【０４４２】
３．３８下に記載されるような手順に従って、中間体3_41_3を、化合物3_41_10に転換した。
３．４２  tert−ブチル [｛５−［２−(アミノオキシ)エトキシ]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝(イミノ)-メチル]-カルバメート
【０４４３】
【化６７】
0005869701.tif 000069
【０４４４】
出発材料として、エチル５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート3_42_1（欧州特許第１９９０３３６号、２００８年）を用いて、及び３．４１及び３．３８下に記載される条件に従って、化合物3_42_10を調製した。
３．４３  ４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]−５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキシミドアミド
【０４４５】
【化６８】
0005869701.tif 000070
【０４４６】
段階１：５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 エチルエステル (3_43_2)
ピリジン（２ｍｌ）を、０℃で２−メルカプトプロピオン酸（１０ｇ、９４ｍＭ）及びニトリロ酢酸エチルエステル3_43_1（８．７７ｇ、９４ｍＭ）の混合物に、ゆっくり添加し、そしてその混合物を１時間、撹拌し、そして次に、１００℃で２時間、加熱した。冷却の後、エタノール（１００ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１時間、撹拌し、懸濁液を得、これを濾過により集め、ジエチルエーテルにより洗浄し、そして乾燥し、化合物3_43_2（１０４ｇ、６０％の収率）を、白色固形物として得た。
【０４４７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (td, J = 7.2, 1.9 Hz, 3H), 2.23 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 4.29 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 2H)。
【０４４８】
３．４１及び３．３８下に記載されるような条件に従って、中間体3_43_2を、化合物3_43_10に転換した。
３．４４  ４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]−２−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【０４４９】
【化６９】
0005869701.tif 000071
【０４５０】
段階１：２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾニトリル（3_44_2）
無水炭酸カリウム（１０．０ｇ、７２．４ｍＭ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル3_44_1（５．０ｇ、３６．５ｍＭ）の溶液に添加した。得られる混合物を、室温で１０分間、撹拌し、そして２−ブロモエタノール（１３．５ｇ、７．７ｍｌ、１０８．０ｍＭ）を、１５分間にわたって滴下した。得られる混合物を室温で３日間、撹拌した。ＴＬＣは、反応の不完全性を示した。さらに２−ブロモタエノール（３ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を、さらに１日間、撹拌し、水（３００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０ｍｌ）により抽出した。組合された酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_44_2（５．０ｇ、７６％の収率）を、白色固形物として得た。
【０４５１】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 3.99 - 4.01 (m, 2H), 4.02 - 4.14 (m, 2H), 6.73 - 6.81 (m, 2H), 7.51 - 7.55 (m, 12H)。
段階２及び３：２−（３−アミノ−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−６−イルオキシ）−エタノール（3_44_4）
【０４５２】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．５ｇ、５８．０ｍＭ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中、アセトンオキシム（４．２ｇ、５８．０ｍＭ）の溶液に、少しずつ添加した。得られる混合物を室温で１時間、撹拌し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中、化合物3_44_2（５．０ｇ、２７．６ｍＭ）の溶液を滴下した。得られる混合物を室温で３時間、撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（６００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）により抽出した。組合された酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、粗中間体3_44_3（５．３ｇ、黄色の油状物）を得た。粗中間体3_44_3をエタノール（１００ｍｌ）及び２Ｎの塩酸溶液（１００ｍｌ）に溶解し、そして還流下で２時間、加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3_44_4（１．９ｇ、３５％の収率）を、白色固形物として得た。
【０４５３】
1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ = 3.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.93 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
段階４：２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミジン（3_44_5）
【０４５４】
パラジウム炭素（５％湿分(wet)、１．５ｇ、水分〜５０％の）を、メタノール（１００ｍｌ）中、化合物3_44_4（１．９ｇ、７．７ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を、３１時間、バルーンを用いて、１気圧で水素化した。ＴＬＣは、反応の完結を示した。触媒を、セライトパッドを通しての濾過により除去し、そしてメタノール（２×１０ｍｌ）により洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物3_44_5（１．４ｇ、７３％の収率）を、オフホワイト色の固形物として得、これを、さらに精製しないで使用した。
【０４５５】
1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ = 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz 2H), 6.14 - 6.19 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
【０４５６】
MS: m/z (ES+, %) 197 (M++H, 100)。
【０４５７】
前述の実施例に記載される条件に従って、中間体3_44_5を、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとのMitsunobu反応及び連続したフタルイミド脱保護を通して、化合物3_44_6に転換した。
３．４５  ジフェニルメチル ２−(アミノオキシ)−３−｛４−［Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル) カルバムイミドイル]フェノキシ｝-プロパノエート
【０４５８】
【化７０】
0005869701.tif 000072
【０４５９】
段階１：３−（４−シアノ−フェノキシ)−２−ヒドロキシ−プロピオン酸 エチルエステル (3_45_2)
炭酸カリウム（１０．７０５ｇ、７７．５ｍＭ）、過塩素酸リチウム（５．４９７ｇ、５１．７ｍＭ）及びエチル２，３−エポキシプロパノエート（３．０ｇ、２５．８ｍＭ）を、アセトニトリル（１００ｍｌ）中、４−ヒドロキシベンゾニトリル3_45_1（１２．３１ｇ、０．１０３ｍＭ）の溶液に添加した。４時間の還流の後、得られる混合物を冷却し、そして濾過した。濾液を氷−水により希釈し、そして希塩酸を用いて、pＨ７に中和し、そして酢酸エチルにより抽出した。抽出物を、飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物3_45_2（２．９２ｇ、４８％の収率）を無色の濃油状物として得た。
【０４６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, J = 1.7 Hz, 3H), 4.03-4.19 (m, 2H), 4.25 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.38-4.51 (m, 1H), 5.89 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。
【０４６１】
MS (ES+) m/z: C12H14NO4計算値[M+H]+: 236.24. 実測: 236.16。
段階２：２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボンイミドイル−フェノキシ)−プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩 (3_45_3)
【０４６２】
塩化水素ガスを、０℃で１０分間、無水メタノール（７０ｍｌ）中、３−（４−シアノ−フェノキシ)−２−ヒドロキシ−プロピオン酸 エチルエステル (3_45_2)（２．１０ｇ、８．９３ｍＭ）の溶液中に導入し、そして得られる混合物を室温で一晩、撹拌した。濃縮の後、残渣をジエチルエーテル（２０ｍｌ）と共に０．５時間、撹拌し、そして沈殿物を集め、そして乾燥し、所望する生成物（２．４３ｇ、９４％の収率）を、白色固形物として得た。
【０４６３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.66 (s, 3H), 4.24 (s, 3H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.48 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 9.1 Hz, 2H)。
段階３：３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ)−２−ヒドロキシ−プロピオン酸 メチルエステル (3_45_4)
【０４６４】
アンモニア（メタノール中、７N、３．０ｍｌ、２０．９７ｍＭ）を、０℃で無水メタノール（３０ｍｌ）中、２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボンイミドイル−フェノキシ)−プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩 (3_45_3)（２．４３ｇ、８．３９ｍＭ）の混合物に添加し、そして得られる混合物を４０℃で５時間、撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、化合物3_45_4の粗生成物（２．３９ｇ、１００％以上の収率）を、白色固形物として得、これを精製しないで使用した。
【０４６５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.65 (s, 3H), 4.22-4.31 (m, 2H), 4.47 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 9.16 (br. s., 3H)。
【０４６６】
MS (ES+) m/z: C11H15N2O4計算値[M+H]+: 239.25. 実測: 239.23。
段階４：３−［４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェノキシ]−２−ヒドロキシ−プロピオン酸 メチルエステル (3_45_5)
【０４６７】
飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ2Ｏ，２．１９７ｇ、１０．０７ｍＭ）を、室温で、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中、３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ)−２−ヒドロキシ−プロピオン酸 メチルエステル (3_45_4)（２．３５ｇ、前述の段階からの粗材料、８．３９ｍｌ）の溶液に添加した。室温での３．５時間の撹拌の後、得られる混合物を酢酸エチルにより抽出した。抽出物を飽和食塩水（brine）により洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（２．０ｇ、６６％の収率）を、白色固形物として得た。
【０４６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9H), 3.66 (s, 3H), 4.14-4.25 (m, 2H), 4.45 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。
段階５：３−［４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェノキシ]−２−ヒドロキシ−プロピオン酸 (3_45_6)
【０４６９】
水（４ｍｌ）中、水酸化ナトリウム（０．１８９ｇ、４．７３ｍＭ）の溶液を、０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、３−［４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェノキシ]−２−ヒドロキシ−プロピオン酸 メチルエステル (3_45_5)（０．８ｇ、２．３６ｍＭ）の溶液に添加した。この温度での１５分間の撹拌の後、反応混合物を、酢酸を用いてｐＨ７に中和し、そして濃縮し、所望する粗生成物（１．１２ｇ）を、白色固形物として得た。
【０４７０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.77-3.79 (m, 2H), 3.84-3.95 (m, 1H), 4.13-4.29 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H)。
【０４７１】
MS (ES+) m/z: C15H21N2O6計算値[M+H]+: 325.34. 実測: 325.22。
段階６：３−［４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェノキシ]−２−ヒドロキシ−プロピオン酸 ベンズヒドリルエステル (3_45_7)
【０４７２】
ジアゾ（ジフェニル）メタン（０．４５９ｇ、２．３６ｍＭ）の溶液を、メタノール（１０ｍｌ）中、３−［４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェノキシ]−２−ヒドロキシ−プロピオン酸 (3_45_6)（１．１２ｇ、粗、２．３６ｍＭ）の溶液にゆっくり添加した。得られる混合物を室温で一晩、撹拌し、そして濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（０．５７１ｇ、４９％の収率）を、白色固形物として得た。
【０４７３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.30-4.43 (m, 1H), 4.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.20-7.45 (m, 10H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。
【０４７４】
MS (ES+) m/z: C28H31N2O6計算値[M+H]+: 491.56. 実測: 491.23。
段階７：３−［４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェノキシ]−２−(１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ)−プロピオン酸 ベンズヒドリルエステル (3_45_8)
【０４７５】
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（０．２０５ｇ、１．２６ｍＭ）及びトリフェニルホスフィン（０．３５９ｇ、１．３７ｍＭ）を、室温で無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、３−［４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェノキシ]−２−ヒドロキシ−プロピオン酸 ベンズヒドリルエステル (3_45_7)（０．５６ｇ、１．１４ｍＭ）の溶液に添加した。テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．２３８ｇ、１．３７ｍＭ）の溶液を、２０℃で得られる溶液に滴下し、そして得られる混合物を室温で一晩、撹拌した。テトラヒドロフランの蒸発の後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（０．７８ｇ、８８％の収率）を、白色固形物として得た。
【０４７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.43 (s, 9H), 4.51-4.66 (m, 2H), 5.43 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.19-7.46 (m, 10H), 7.85 (s, 4H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.98 (br s, 2H)。
【０４７７】
MS (ES+) m/z: C36H34N3O8計算値[M+H]+: 366.68. 実測: 366.34。
段階８：ジフェニルメチル ２−(アミノオキシ)−３−｛４−[N−(tert−ブトキシカルボニル)-カルバムイミドイル]-フェノキシ｝-プロパノエート (3_45_9)
【０４７８】
ヒドラジン一水和物（０．０６７ｇ、１．３５ｍＭ）を、０℃で無水エタノール（５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、３−［４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェノキシ]−２−(１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ)−プロピオン酸 ベンズヒドリルエステル (3_45_8)（０．７８ｇ、１．２３ｍＭ）の溶液に添加し、そして得られる混合物を室温で２時間、撹拌した。濃縮の後、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）と共に撹拌し、そして濾過した。濾液を濃縮し、所望する生成物（０．７６ｇ、１００％以上の収率）を、白色固形物として得、これを精製しないで使用した。
【０４７９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9H), 4.28-4.46 (m, 2H), 4.60 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19-7.47 (m, 10H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.98 (br s, 2H)。
３．４６  ４−[２−（アミノオキシ）エトキシ]−２−メチルベンゼンカルボキシミドアミド
【０４８０】
【化７１】
0005869701.tif 000073
【０４８１】
段階１：４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンゾニトリル（3_46_2）
水素化ナトリウム（６０％、０．６２ｇ、４０．８ｍＭ）を、エチレングリコール（４０ｍｌ）にゆっくり添加し、そして得られる混合物を室温で０．５時間、撹拌した。次に、４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル3_46_1（２．０ｇ、１０．２ｍＭ）、続いて臭化銅（Ｉ）（０．４４ｇ、３．０６ｍＭ）を添加し、そして反応混合物を１２０℃で２時間、加熱し、室温に冷却し、水（３００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）により抽出した。組合された酢酸エチル層を、水（２×２００ｍｌ）及び飽和食塩水（brine）（１×２００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_46_2（１．６ｇ、８８％の収率）を、淡黄色の固形物として得た。
【０４８２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.51 (s, 3H), 3.94-4.04 (m, 2H), 4.07-4.15 (m, 2H), 6.74-6.87 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
【０４８３】
中間体3_46_2を用いて、及び前述の実施例に記載される条件に従って、化合物3_46_3を調製した。
３．４７  tert−ブチル [｛４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]ピリジン−２−イル｝(イミノ)メチル]カルバメート
【０４８４】
【化７２】
0005869701.tif 000074
【０４８５】
段階１：４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル（3_47_2）
２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタノール（３．５０ｇ、２２ｍＭ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウム（５３０ｍｇ、鉱油中、６０％、２１ｍＭ）の冷（０℃）懸濁液に滴下した。添加が終わった後、その混合物を室温で１０分間、撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして４−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル3_47_1（２．７７ｇ、２０ｍＭ）を、一度に添加した。得られる混合物を室温で２時間、撹拌し、そしてその混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液により急冷し、酢酸エチルにより抽出し、水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、そして０℃で１Ｎの塩酸溶液（１０ｍｌ）により処理した。混合物を室温で２時間、撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）により抽出し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3_42_2（２．０４ｇ、６２％の収率）を、白色固形物として得た。
【０４８６】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.60 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 2.00 (t, 1H)。
段階２：｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジン−２−イル]−イミノメチル｝カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_47_3)
【０４８７】
メタノール（１０ｍｌ）中、化合物3_47_2（１．０ｇ、６．１０ｍＭ）の溶液を、０℃で、メタノール（１０ｍｌ）中、ナトリウムメトキシド（０．２８ｇナトリウム）の新しく調製された溶液に添加し、そしてその反応混合物を室温で９０分間、撹拌した。塩化アンモニウム（１．３０ｇ、２４．４ｍＭ）を添加し、そして反応混合物を１６時間、加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ、４．１７ｇ、１８．３ｍＭ）を、前記冷却された（０℃）混合物に添加した。得られる混合物を室温で１６時間、撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）により抽出し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_47_3（１．５３ｇ、９０％の収率）を、粘状油状物として得た。
【０４８８】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 9.40 (br s, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.00 (m, 2H), 2.00 (br s, 1H), 1.60 (s, 9H)。
段階３：(｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−2−イルオキシ)−エトキシ]−ピリジン−２−イル｝−イミノ−メチル)カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_47_4)
【０４８９】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２８ｍｌ、６．５３ｍＭ）を、テトラヒドロフラン中、化合物3_47_3（１．５３ｇ、５．４４ｍＭ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（０．９８ｇ、５．９８ｍＭ）及びトリフェニルホスフィン（１．７１ｇ、６．５３ｍＭ）の冷混合物に滴下した。添加の後、混合物を室温で１６時間、撹拌し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_47_4（１．６６ｇ、７２％の収率）を、白色固形物として得た。
【０４９０】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 9.40 (br s, 1H), 8.37 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.90 (m, 2H), 4.49 (m, 2H)。
段階４：tert−ブチル [｛４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]ピリジン−２−イル｝(イミノ)メチル]カルバメート (3_47_5)
【０４９１】
アンモニア（２．５ｍｌ、メタノール中、２Ｎ）を、メタノール（１ｍｌ）中、化合物3_47_4（２１０ｍｇ、０．５ｍＭ）の溶液に添加した。その混合物を１６時間、撹拌し、濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンにより希釈し、そして濾過した。濾液を濃縮し、化合物3_47_5（１６０ｍｇ、１００％以上の収率）を得、これを、さらに精製しないで次の段階を使用した。
【０４９２】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 9.30 (br s, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.40 (m, H), 4.10 (m, 2H), 1.60 (s, 9H)。
３．４８  tert−ブチル [｛２−［２−(アミノオキシ)エトキシ]ピリジン−４−イル｝(イミノ)メチル]カルバメート
【０４９３】
【化７３】
0005869701.tif 000075
【０４９４】
３．４７下に記載される手順に従って、但し４−クロロ−２−シアノ−ピリジン3_47_1の代わりに、出発材料として２−クロロ−４−シアノ−ピリジン3_48_1を用いて、化合物3_48_5を調製した。
３．４９  tert−ブチル [｛５−［２−(アミノオキシ)エトキシ]−３−ヒドロキシピリジン−2−イル｝(イミノ)メチル]カルバメート
【０４９５】
【化７４】
0005869701.tif 000076
【０４９６】
段階１：３，５−ビス−イソプロピリデンアミノオキシ−ピリジン−２−カルボニトリル (3_49_2)
水素化ナトリウム（０．８７５ｇ、２１．８９ｍＭ、鉱油中、６０％）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中、アセトンオキシム（１．６０ｇ、９．９５ｍＭ）の溶液に添加し、そして得られる混合物を室温で１時間、撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中、５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル3_49_1（２．０ｇ、９．９５ｍＭ）の溶液を、０℃で添加し、そして反応混合物を室温で一晩、撹拌した。白色沈殿物を集め、冷水により洗浄し、そして乾燥し、所望する生成物（２．５５ｇ、１００％の収率）を、白色固形物として得た。
【０４９７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H)。
【０４９８】
MS (ES+) m/z: C12H15N4O2計算値[M+H]+: 247.27. 実測: 247.12。
段階２：プロパン−２−オン O−(３−アミノ−イソキサゾロ[４，５−b]ピリジン−６−イル)−オキシム (3_49_3)
【０４９９】
濃塩酸（１：１、３２ｍｌ）を、メタノール（８０ｍｌ）中、３，５−ビス−イソプロピリデンアミノオキシ−ピリジン−２−カルボニトリル (3_49_2)（４．８ｇ、１９．４９ｍＭ）の混合物に添加し、そして得られる混合物を６０℃で４時間、撹拌した。室温への冷却の後、白色沈殿物を集め、水により洗浄し、そして乾燥し、所望する生成物（３．５０ｇ、８７％の収率）を、白色固形物として得た。
【０５００】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.01-2.04 (m, 3H), 2.06-2.09 (m, 3H), 6.42 (s, 2H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
【０５０１】
MS (ES+) m/z: C9H11N4O2計算値[M+H]+: 207.21. 実測: 207.11。
段階３：３，５−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボキサミジン（3_49_4）
【０５０２】
炭素上パラジウム（２．０ｇ、１０重量％、湿った）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）、メタノール（３０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中、プロパン−２−オン O−(３−アミノ−イソキサゾロ[４，５−b]ピリジン−６−イル)−オキシム (3_49_3)（３．６７ｇ、１７．８０ｍＭ）の溶液に添加し、そして得られる混合物を、室温で３時間、１大気圧下で水素化した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮乾燥し、粗化合物3_49_4（４．０８ｇ、１００％以上の収率）を、白色固形物として得、これを精製しないで、次の段階に使用した。
【０５０３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = δ 6.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (br s, 2H)。
【０５０４】
MS (ES+) m/z: C6H8N3O2計算値[M+H]+: 154.14. 実測: 154.15。
段階４：[(３，５−ジヒドロキシピリジン−２−イル)−イミノ−メチル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_49_5)
【０５０５】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ、５．８２６ｇ、２６．７０ｍＭ）を、メタノール（４０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中、３，５−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボキサミジン（3_49_4）（４．０８ｇ、粗、１７．８ｍＭ）の懸濁液、続いて水（２０ｍｌ）中、炭酸ナトリウム（３．７７ｇ、３５．６１ｍＭ）に、室温で添加した。室温での一晩の撹拌の後、得られる混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、酢酸エチルにより希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水（brine）により洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、所望する生成物（２．９０ｇ、６４％の収率）を、白色固形物として得た。
【０５０６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (s, 9H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 (br s, 2H)。
【０５０７】
MS (ES+) m/z: C11H14N3O4計算値[M+H]+: 252.26. 実測: 252.19。
段階５：(｛５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ)−エトキシ]−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル｝−イミノ−メチル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_49_6)
【０５０８】
トリエチルアミン（１．４６５ｇ、１４．４７ｍＭ）を、０℃で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）フタルイミド（２．０ｇ、９．６５ｍＭ）の溶液に添加した。塩化メタンスルホニル（２．６５７ｇ、１４．４７ｍＭ）を、０℃で反応混合物にゆっくり添加した。室温での３時間の撹拌の後、反応混合物を飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾燥し、メタンスルホン酸２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エチルエステル（２．４６ｇ、８９％の収率）を、白色固形物として得た。
【０５０９】
リン酸カリウム（０．９９４ｇ、７．１９ｍＭ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、[(３，５−ジヒドロキシピリジン−２−イル)−イミノ−メチル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_49_5)（０．９１１ｇ、３．６０ｍＭ）の溶液に添加した。６０℃での１５分間の撹拌の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中、メタンスルホン酸２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エチルエステル（１．０２６ｇ、３．６０ｍＭ）の溶液を、６０℃でゆっくり添加し、そしてその混合物を６０℃で４時間、撹拌し、その後、希塩酸を用いてｐＨ７に中和し、そして冷水により希釈した。沈殿物を集め、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（０．２４３ｇ、１５％の収率）を、白色固形物として得た。
【０５１０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.49 (s, 9H), 4.39 (br s, 2H), 4.44-4.57 (m, 2H), 6.76 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.87 (s, 4H), 9.03 (br s, 2H)。
【０５１１】
MS (ES+) m/z: C21H23N4O7計算値[M+H]+: 443.43. 実測: 443.11。
段階６：tert−ブチル [｛５−［２−(アミノオキシ)エトキシ]−３−ヒドロキシピリジン−２−イル｝(イミノ)メチル]-カルバメート (3_49_7)
【０５１２】
ヒドロアジン一水和物（０．０４４５ｇ、０．８９０ｍＭ）を、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）及びエタノールに（５ｍｌ）中、(｛５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ)−エトキシ]−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル｝−イミノ−メチル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_49_6)（０．３５８ｇ、０．８０９ｍＭ）の溶液にゆっくり添加した。得られる混合物を室温で１時間、撹拌し、そして濃縮した。得られる固形物を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）と共に１５分間、撹拌し、そして濾過した。濾液を濃縮し、所望する生成物（０．３２０ｇ、１００％以上の収率）を、白色固形物として得、これを、さらに精製しないで次の段階に使用した。
【０５１３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.49 (s, 9H), 3.77-3.91 (m, 2H), 4.10-4.26 (m, 2H), 6.12 (s, 2H), 6.79 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H)。
【０５１４】
MS (ES+) m/z: C13H21N4O5計算値[M+H]+: 313.33. 実測: 313.13。
３．５０  ２−｛４−[２−（アミノオキシ）エトキシ]フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【０５１５】
【化７５】
0005869701.tif 000077
【０５１６】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル[２−（４−シアノフェノキシ）エトキシ]カルバメート（3_50_2）
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中、４−[２−（アミノオキシ）エトキシ]ベンゾニトリル3_50_1（５．０ｇ、２８．０ｍＭ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ、６．１ｇ、２８．０ｍＭ）及びトリエチルアミン（２．８ｇ、２８．０ｍＭ）の混合物を、室温で一晩、撹拌した。混合物を蒸発し、そして残渣をエーテル（２００ｍｌ）に懸濁した。得られる白色沈殿物を集め、化合物3_50_2（７．１ｇ、９１％の収率）を得た。
【０５１７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9H), 4.02 (dd, J=5.2, 3.0 Hz, 2H), 4.21 (dd, J=5.2, 3.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 2H), 10.08 (br s, 1H)。
【０５１８】
MS (ES+) m/z: C14H19N2O4計算値[M+H]+: 279.13;実測: 279.12。
段階２：tert−ブチル ｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル)フェノキシ]エトキシ｝カルバメート (3_50_3)
【０５１９】
硫化水素ナトリウム（０．１６ｇ、２．１６ｍＭ）を、ｔｅｒｔ−ブチル[２−（４−シアノフェノキシ）エトキシ]カルバメート（3_50_2）（６．０ｇ、２１．６ｍＭ）及びエチレンジアミン（２０ｍｌ）の懸濁液に添加した。得られる混合物を１２０℃で２時間、加熱し、室温に冷却し、そして粉砕氷中に注ぎ、白色固形物を形成した。固形物を集め、そして真空下で乾燥し、化合物3_50_3（３．８ｇ、５５％）を白色固形物として得た。
【０５２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14-1.67 (m, 9H), 3.55 (s, 4H), 3.91-4.10 (m, 2H), 4.08-4.29 (m, 2H), 6.79-7.09 (m, 3H), 7.54-7.87 (m, 3H)。
【０５２１】
MS (ES+) m/z: C16H24N3O4計算値[M+H]+: 322.18; 実測: 322.15。
段階３：２−｛４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル｝−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール (3_50_4)
【０５２２】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、tert−ブチル ｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル)フェノキシ]エトキシ｝カルバメート (3_50_3)（３．８ｇ、１２．０ｍＭ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３．８ｍｌ）により処理した。得られる溶液を室温で一晩、撹拌し、蒸発し、過剰のトリフルオロ酢酸を除去し、そしてジクロロメタン（２００ｍｌ）により希釈した。その溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し、そして蒸発し、化合物3_50_4（２．１７ｇ、８１％の収率）を、ガム状物として得た。
【０５２３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.69 (s, 4H), 3.77 - 3.94 (m, 2H), 4.10-4.30 (m, 2H), 6.11 (br s, 2H), 6.90-7.17 (m, 2H), 7.59-7.96 (m, 3H)。
【０５２４】
MS (ES+) m/z: C11H16N3O2計算値[M+H]+: 222.12; 実測: 222.14。
３．５１  tert−ブチル ４−｛［｛４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル｝(イミノ)メチル](tert−ブトキシカルボニル)-アミノ｝-ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５２５】
【化７６】
0005869701.tif 000078
【０５２６】
段階１：tert−ブチル ４−｛［（４−ヒドロキシフェニル)(イミノ)メチル]アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート (3_51_2)
メタノール（１０．０ｍｌ）中、化合物3_51_1（１．０ｇ、４．４６ｍＭ）の懸濁液を、０℃でトリエチルアミン（１．２０ｍｌ、０．８６ｍＭ）により処理し、透明な黄色の溶液を得た。この溶液を、メタノール（２．０ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ、４．４６ｍＭ）により処理し、そして室温で一晩、撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、黄色の発泡体を得た。その発泡体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_51_2（１．２０ｇ、８５％の収率）を、オフホワイト色の固形物として得た。
【０５２７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, J = 7.03 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 1H), 3.80-4.11 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 9.02 (br s, 1H), 10.53 (br s, 1H)。
【０５２８】
MS (ES+) m/z: C17H26N3O3計算値[M+H]+: 320.20. 実測: 320.21。
段階２：tert−ブチル ４−｛(tert−ブトキシカルボニル)[｛４−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]フェニル｝-(イミノ)メチル]-アミノ｝-ピペリジン−１−カルボキシレート (3_51_3)
【０５２９】
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中、化合物3_51_2（２．４０ｇ、７．５１ｍＭ）の溶液を、０℃で飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ2Ｏ，８．２０ｇ、３７．５７ｍＭ）により処理した。その混合物を室温で一晩、撹拌し、そして次に、酢酸エチルにより抽出した。有機抽出物をシリカゲルのシュートプラグを通して濾過し、そしてパッドを酢酸エチルによりすすいだ。濾液を濃縮し、化合物3_51_3（２．４０ｇ、６２％の収率）を得た。
【０５３０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (s, 9H), 1.24-1.40 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.84-1.89 (m, 2H), 2.67-2.90 (m, 2H), 3.81-3.90 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 6.25 Hz, 1H)。
【０５３１】
MS (ES+) m/z: C27H42N3O7計算値[M+H]+: 520.30. 実測: 520.30。
段階３tert−ブチル ４−｛(tert−ブトキシカルボニル)[(４−ヒドロキシフェニル)(イミノ)メチル]-アミノ｝-ピペリジン−１−カルボキシレート (3_51_4)
【０５３２】
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）中、化合物3_51_3（２．４０ｇ、４．６２ｍＭ）の無色溶液を、０℃で水（５０ｍｌ）中、水酸化リチウム一水和物（０．５８ｇ、１３．８６ｍＭ）により処理した。その混合物を室温で２時間、撹拌し、そして真空下で濃縮し、有機溶媒を除去した。残渣を水により希釈し、そして酢酸エチルにより抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、白色固形物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_51_4（１．７０ｇ、８８％の収率）を、白色固形物として得た。
【０５３３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (s, 9H), 1.21-1.31 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.80-3.95 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H)。
【０５３４】
MS (ES+) m/z: C22H34N3O5計算値[M+H]+: 420.25. 実測: 420.25。
【０５３５】
中間体3_51_4を用いて、化合物3_51_5を、前述の実施例に記載されるような条件を用いて調製した。
３．５２  tert−ブチル ４−｛［｛４−[(３Ｓ)−３−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル｝(イミノ)メチル](tert−ブトキシカルボニル)--アミノ｝-ピロリジン−１−カルボキシレート
【０５３６】
【化７７】
0005869701.tif 000079
【０５３７】
３．５１下に記載されるような条件を用いて、但しｔｅｒｔ−ブチル−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、化合物3_52_5を調製した。
３．５３  tert−ブチル (２Ｓ，４Ｓ)−４−｛［｛４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル｝(イミノ)メチル](tert−ブトキシカルボニル)アミノ｝−N,N−ジメチルプロリンアミド−１−カルボキシレート
【０５３８】
【化７８】
0005869701.tif 000080
【０５３９】
３．５１下に記載されるような条件を用いて、但しｔｅｒｔ−ブチル−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−４−アミノ−２−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、化合物3_53_5を調製した。
３．５４  １−（２−｛［｛４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル｝(イミノ)メチル]アミノ｝エチル)−１−メチル-ピロリジニウム トリフロオロアセテート
【０５４０】
【化７９】
0005869701.tif 000081
【０５４１】
段階１：(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル (3_54_2)
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ、１０．５１２ｇ、４８．２モル）の溶液を、０℃でテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中、２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン3_54_1（５．０ｇ、４３．８モル）の溶液に添加した。室温での一晩の撹拌の後、得られる混合物を濃縮し、所望する生成物（９．４５ｇ、１００％の収率）を、無色の油状物として得、これを精製しないで、次の段階に使用した。
【０５４２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.45 (s, 9H), 1.74 - 78 (m, 4H), 2.48-2.58 (m, 6H), 3.22-3.26 (3, 2H), 5.08 (br s, 1H)。
段階２：１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−１−メチル−ピロリジニウムヨージド (3_54_3)
【０５４３】
ヨードメタン（２０ｍｌ）を、−１０℃で、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中、化合物3_54_2（９．４５ｇ、粗、４３．８ｍＭ）の溶液に添加した。得られる溶液を密封し、６０℃で一晩、撹拌し、そして濃縮し、所望する生成物（１６．７９ｇ、１００％以上の収率）を、淡黄色の粘着性固形物として得、これを精製しないで、次の段階に使用した。
【０５４４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H), 2.06 (br s, 4H), 2.98 (s, 3H), 3.34-3.37 (m, 4H), 3.42-3.46 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 2H), 7.18 (br s, 1H)。
段階３：１−（２−アミノ−エチル)−１−メチル−ピロリジニウムクロリド塩酸塩 (3_54_4)
【０５４５】
塩化水素ガスを、０℃で１０分間、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中、化合物3_54_3（１６．７９ｇ、粗、４７．１ｍＭ）の溶液中に導入した。室温での１時間の撹拌の後、得られる固形物を濾過し、ジクロロメタンにより洗浄し、そして次に、メタノール（１０ｍｌ）に溶解した。エーテル（３０ｍｌ）を、前記溶液に添加し、そして沈殿物を集め、そして乾燥し、所望する生成物（１０．１ｇ、１００％の収率）を、オフホワイト色の固形物として得た。
【０５４６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.06-2.11 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.57-3.65 (m, 4H), 8.60 (br s, 2H)。
【０５４７】
中間体3_54_4を用いて、及び３．１１下に記載されるような手順に従って、化合物3_54_5を調製した。
３．５５  tert−ブチル ２−｛４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル｝−１−tert−ブトキシカルボニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルバメート
【０５４８】
【化８０】
0005869701.tif 000082
【０５４９】
段階１：tert−ブチル ｛２−［４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルバメート(3_55_2)
４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド3_55_1（１．００ｇ、４．７１ｍＭ）を、ジクロロメタン（４７．０ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（１，３−ジアミノプロパン−２−イル）カルバメート（０．９４ｇ、４．９７ｍＭ）により処理した。混合物を室温で７時間、撹拌し、０℃に冷却し、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（０．８８ｇ、４．９４ｍＭ）により処理した。懸濁液を、０℃〜室温で一晩、撹拌し、そして飽和メタ亜硫酸水素ナトリウム溶液及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液により急冷した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。その油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_55_2（１．０５ｇ、５９％の収率）を、淡黄色の固形物として得た。
【０５５０】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.45 (s, 9H), 3.42 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 12.9, 3.9 Hz, 2H), 4.05-4.09 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30-7.75 (m, 5H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H)。
段階２：tert−ブチル ２−［４−(ベンジルオキシ)フェニル]−５−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−５，６−ジヒドロ-ピリミジン−１（４Ｈ）−カルボキシレート (3_55_3)
【０５５１】
ジオキサン／メタノール／テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ／２．０ｍｌ／５３．０ｍｌ）及び飽和炭酸ナトリウム溶液（５０．０ｍｌ）の混合物中、化合物3_55_2（１．０５ｇ、２．７５ｍＭ）の溶液を０℃に冷却し、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ、２．８６ｇ、１３．１ｍＭ）により少しずつ処理した。その懸濁液を室温で一晩、撹拌し、真空下で濃縮し、有機溶媒を除去し、そして酢酸エチルにより希釈した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、黄色の油状物を得た。その油状物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_55_3（１．１０ｇ、８７％の収率）を、黄色の固形物として得た。
【０５５２】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.08 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 3.37 (dd, J = 16.0, 5.9 Hz, 1H), 3.68-3.81 (m, 3H), 3.84-3.37 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25-7.45 (m, 7H)。
段階３：tert−ブチル ５−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−２−（４−ヒドロキシフェニル)−５，６−ジヒドロ-ピリミジン−１（４Ｈ）−カルボキシレート (3_55_4)
【０５５３】
メタノール中、化合物3_55_3（２．５０ｇ、５．１９ｍＭ）の溶液を、炭素上パラジウム（１０％の湿分、０．２５ｇ）により処理し、そして１５ｐｓｉの水素ガスで３時間、水素化した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。その油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_55_4（１．５０ｇ、７４％の収率）を、白色固形物として得た。
【０５５４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 3.25-3.39 (m, 2H), 3.64-3.73 (m, 3H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 9.67 (br s, 1H)。
【０５５５】
上記中間体3_33_4を用いて、前述の条件に従って、化合物3_55_5を調製した。
３．５６  tert−ブチル １−（２−｛４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル｝−１−tert−ブトキシカルボニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メタンカルバメート
【０５５６】
【化８１】
0005869701.tif 000083
【０５５７】
３．５５下で記載されるような条件を用いて、但しｔｅｒｔ−ブチル（１，３−ジアミノプロパン−２−イル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジアミノプロパン−１−イル）カルバメートを用いて、化合物3_56_5を調製した。
３．５７  ジ−tert−ブチル ４−｛［｛４−［２−(アミノオキシ)エトキシ]フェニル｝(イミノ)メチル]アミノ｝-ピラゾリジン−１，２−ジカルボキシレート
【０５５８】
【化８２】
0005869701.tif 000084
【０５５９】
段階１：tert−ブチル[(１，３−ジブロモプロパン−２−イル)オキシ]ジメチルシラン (3_57_2)
イミダゾール（１９．６９ｇ、２８９ｍＭ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１６ｍｌ）中、１．３−ジブロモプロパン−２−オール3_57_1（２５．２ｇ、１１５ｍＭ）及びｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル塩化物（ＴＢＤＭＳＣｌ、２０．９２ｇ、１３８ｍＭ）の氷冷却溶液に少しずつ添加し、そして得られる溶液を室温で１時間、撹拌した。その混合物を酢酸エチルにより希釈し、そして水及び飽和食塩水（brine）により洗浄した。有機層を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。真空蒸留により、化合物3_57_2（２７．６ｇ、７２％の収率）を得た。
【０５６０】
段階２：ジ−tert−ブチル ４−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキシレート (3_57_3)
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２ｍｌ）中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（ＢｏｃＮＨ−ＮＨＢｏｃ、１．５１ｇ、６．４９２ｍＭ）の溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中、６０％、０．２５６２ｇ、６．４４６ｍＭ）により処理し、黄色のスラリーを得た。混合物を１．７５時間、撹拌し、化合物3_57_2（２．１３５ｇ、６．４２８ｍＭ）により処理し、そしてさらに１．７５時間、撹拌した。別の部分の水素化ナトリウム（鉱油中、６０％、０．２７０ｇ、８．４８４ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を９０℃で２時間、加熱した。その混合物を室温に冷却し、別の部分の水素化ナトリウム（鉱油中、６０％、０．１０３ｇ、２．５７ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を９０℃で１時間、加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして混合物をメタノールにより急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機抽出物を水及び飽和食塩水（brine）により洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗化合物3_57_3（２．１ｇ、８０％の収率）を、油状物として得た。
【０５６１】
段階３：ジ−tert−ブチル ４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキシレート (3_57_4)
テトラヒドロフラン（２２５ｍｌ）中、化合物3_57_3（９．０５ｇ、２２．４８ｍＭ）の溶液を０℃に冷却し、次に氷酢酸（３．８７ｍｌ、６７．４６ｍＭ）により処理し、続いて、テトラ−ｎ―ブチルアンモニウム弗化物（ＴＢＡＦ、テトラヒドロフラン中、１Ｎ、４７．６ｍｌ、４７．６ｍＭ）を添加した。その混合物を５０℃で４．５時間、加熱し、室温に冷却し、そして酢酸エチルにより抽出した。抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗化合物3_57_4（６．４８ｇ、１００％の収率）を得、これを精製しないで使用した。
【０５６２】
段階４：ジ−tert−ブチル ４−[(メチルスルホニル)オキシ]ピラゾリジン−１，２−ジカルボキシレート (3_57_5)
０℃でのジクロロメタン（１１２ｍｌ）中、化合物3_57_4（６．４８ｇ、２２．４８ｍＭ）の溶液を、トリエチルアミン（ＴＥＡ、６．２７ｍｌ、４４．９６ｍＭ）、続いて塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ、２．６２ｍｌ、１１．２４ｍＭ）により処理した。得られる混合物を１．５時間、撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和食塩水（brine）により洗浄した。抽出物を乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗化合物3_57_5（８．２４ｇ、１００％の収率）を得た。
【０５６３】
段階５：ジ−tert−ブチル ４−アジドピラゾリジン−１，２−ジカルボキシレート (3_57_6)
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、化合物3_57_5（８．２４ｇ、２２．４８ｍＭ）の溶液を、アジ化ナトリウム（４．３８ｇ、６７．４４ｍＭ）により処理した。得られる混合物を５０℃で２０時間、加熱し、次に酢酸エチル（２２５ｍｌ）により抽出し、そして水及び飽和食塩水（brine）により洗浄した。抽出物を乾燥し、そして真空下で乾燥し、粗化合物3_35_6（７．０２ｇ、１００％の収率）を得た。
【０５６４】
段階６：ジ−tert−ブチル ４−アミノピラゾリジン−１，２−ジカルボキシレート (3_57_7)
メタノール（６ｍｌ）中、化合物3_57_6（０．１２５ｇ、０．４０ｍＭ）及びパラジウム炭素（５％、０．１０ｇ）の溶液を、４２ｐｓｉの水素で、４．５時間、水素化した。その混合物を、セライト層を通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、粗化合物3_57_7（０．１０３ｇ、９０％の収率）を得た。
【０５６５】
３．１下に記載されるようにアンモニアの代わりに上記化合物3_57_7による中間体3_1_5の処理により、所望の化合物3_57_8を得た。
３．５８  tert−ブチル [(４−｛［２−(アミノオキシ)−４−ヒドロキシブタン−1−イル]オキシ｝フェニル)(イミノ)-メチル]-カルバメート
【０５６６】
【化８３】
0005869701.tif 000085
【０５６７】
段階１：３，４−ジヒドロキシブチルアセテート（3_58_2）
酢酸（１５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）中、化合物3_58_1（国際公開第２００５／７０８７４号、１５９．６ｍＭ）の混合物を、６０℃で２．５時間、加熱し、そして濃縮乾燥し、粗化合物3_58_2（２５ｇ、１００％以上の収率）を、油状物として得、これを、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０５６８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.78 (m, 2H), 1.97-2.18 (m, 5H), 3.45 (m, 1H), 3.67 (dd, J=11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.80 (tt, J=8.0, 3.7 Hz, 1H), 4.03-4.25 (m, 1H), 4.38 (m, 1H)。
段階２：４−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−３−ヒドロキシブチル アセテート (3_58_3)
【０５６９】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ、２４ｇ、１５２．０ｍＭ）を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中、化合物3_58_2（粗、２５ｇ）、トリエチルアミン（３２．７ｇ、２３５．２ｍＭ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．２ｇ、９．８ｍＭ）の溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌し、濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、再び濾過し、固形物を除去し、そして濾液を濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_58_3（１３ｇ、３０％の収率）を、油状物として得た。
【０５７０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.01 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.70 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.16 (m, 1H)。
段階３：４−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−３−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)オキシ]ブチル アセテート (3_58_4)
【０５７１】
トリフェニルホスフィン（１６．４ｇ、６２．８ｍＭ）を、０℃で、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１４．６ｍｌ、７２．５ｍＭ）中、化合物3_53_3（１３ｇ、４８．３ｍＭ）及びＮ−ヒドロキシフタルイミド（１１ｇ、６７．６ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を、室温で３時間、撹拌し、そして濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_58_4（２０ｇ、９９％の収率）を、黄色の固形物として得た。
【０５７２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.02 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 2.10 (m, 5H), 3.81 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.42 (m, 3H), 7.78 (m, 2H), 7.82 (m, 2H)。
段階４：3−［（１，３−ジオキソ−1，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)オキシ]−４−ヒドロキシブチル アセテート (3_58_5)
【０５７３】
弗化水素−ピリジン複合体（ＨＦ−ピリジン、５ｍｌ）を、冷却下で、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、化合物3_58_4（１０ｇ、２４．１ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で１６時間、撹拌し、そして濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_58_5（６．４ｇ、９１％の収率）を、黄色の固形物として得た。
【０５７４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.96 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.86 (m, 2H)。
段階５：４−｛４−［Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)カルバミミドイル]フェノキシ｝−３−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)オキシ]ブチル アセテート (3_58_6)
【０５７５】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．９３ｍｌ、２９．４ｍＭ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１００ｍｌ)中、化合物3_58_5（５．７４ｇ、１９．５８ｍＭ）、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[（４−ヒドロキシフェニル）イミノメチル]−カルバメート（４．６４ｇ、１９．５８ｍＭ）及びトリフェニルホスフィン（６．１ｇ、２３．４９ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で１６時間、撹拌し、そして濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_58_6（８．７６ｇ、７８％の収率）を、ガム状物として得た。
【０５７６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.54 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 6.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.81 (m, 6H)。
段階６：３−(アミノオキシ)−４−｛４−［Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)カルバミミドイル]フェノキシ｝ブチル アセテート (3_58_7)
【０５７７】
ヒドラジン一水和物（０．１３ｇ、２．６ｍＭ）を、冷却下で、無水エタノール（１５ｍｌ）中、化合物3_58_6（１．４ｇ、２．７３ｍＭ）の溶液に添加した。得られる混合物を室温で１６時間、撹拌し、濾過し、そして濾液を濃縮し、粗化合物3_58_7（１ｇ、９６％の収率）を、白色固形物として得た。
【０５７８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.54 (s, 9H), 1.98 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 5.42 (br s, 2H), 6.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H)。
段階７：tert−ブチル [｛４−［２−(アミノオキシ)−４−ヒドロキシブトキシ]フェニル｝(イミノ)メチル-] カルバメート(3_58_8)
【０５７９】
炭酸カリウム（０．１３ｇ、２．６ｍＭ）を、冷却下で無水メタノール（３０ｍｌ）中、化合物3_58_7（１ｇ、２．６２ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で１時間、撹拌した。得られる混合物を濃縮し、酢酸エチルにより抽出し、飽和食塩水（brine）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_58_8（０．１８ｇ、２０％の収率）を、ガム状物として得た。
【０５８０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9H), 1.43 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 7.22 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J=6.4 Hz, 2H)。
３．５９  ジフェニルメチル ２−(アミノオキシ)−３−｛４−［Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−｛２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル｝カルバミミドイル]フェノキシ｝プロパノエート
【０５８１】
【化８４】
0005869701.tif 000086
【０５８２】
段階１：３−｛４−［Ｎ−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−カルバミミドイル]−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸  メチルエステル (3_59_1)
トリエチルアミン（１．２９５ｇ、１２．８ｍＭ）及び（２−アミノ−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７６ｇ、１１．０ｍＭ）を、０℃で無水メタノール（５０ｍｌ）中、化合物3_45_3（３．０９ｇ、１０．７ｍＭ）の混合物に添加し、そして得られる混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（３．０９ｇ、７６％の収率）を、白色固形物として得た。
【０５８３】
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.23 - 4.28 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 1H), 5.95 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.96 (br. s., 1H), 9.36 (br s, 1H), 9.55 (br s, 1H)。
段階２：３−（４−｛[tert−ブトキシカルボニル−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−アミノ]−イミノメチル｝−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸  メチルエステル (3_59_2)
【０５８４】
１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中、炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ、３．５１９ｇ、１６．１ｍＭ）の飽和溶液を、０℃で水（３０ｍｌ）中、化合物3_59_1（２．０５ｇ、５．３７ｍＭ）の溶液に添加した。室温での４．５時間の撹拌の後、得られる混合物を、酢酸エチルにより抽出し、そして抽出物を飽和食塩水（brine）により洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（０．６６ｇ、２６％の収率）を、白色固形物として得た。
【０５８５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.13-4.19 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。
【０５８６】
化合物3_59_1を用いて、及び３．４５下に記載されるような手順に従って、化合物3_59_3を調製した。
３．６０  ジフェニルメチル ２−(アミノオキシ)−３−［（６−｛tert−ブトキシカルボニル−カルバミミドイル｝-ピリジン−３−イル)オキシ]プロパノエート
【０５８７】
【化８５】
0005869701.tif 000087
【０５８８】
段階１：５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（3_60_2）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍｌ）中、５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニトリル3_60_1（１４ｇ、１１６ｍＭ）及び炭酸カリウム（３２．２ｇ、２３３ｍＭ）の混合物を、６０℃で０．５時間、加熱した。臭化ベンジル（２３．９ｇ、１１６ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を６６℃で１時間、撹拌し、そして濾過し、そして濾液を濃縮し、酢酸エチルにより抽出し、飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をジエチルエーテル及びヘキサンと共に粉砕し、沈殿物を得、これを集め、化合物3_60_2（２１ｇ、８５％の収率）を、固形物として得た。
【０５８９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.27 (s, 2H), 7.33-7.50 (m, 5H), 7.65 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H)。
段階２：５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボキサミジン（3_60_2）
【０５９０】
ブチルリチウム（ヘキサン中、１．６Ｎ、１６８ｍｌ、２６９ｍＭ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中、ヘキサメチルジシラザン（５６．５ｍｌ、２６９ｍＭ）の溶液に添加し、そして０℃で１時間、撹拌し、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）を形成した。テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中、化合物3_60_2（２２．６ｇ、１０７．６ｍＭ）の溶液を、０℃でゆっくり添加し、そしてその混合物を室温にゆっくり暖め、そして室温で１６時間、撹拌した。１Ｎの塩酸溶液（３００ｍｌ）を、反応混合物に添加し、沈殿物を得、これを集め、純粋化合物3_60_3（１７ｇ、７０％の収率）を得た。母液から、追加の量の粗化合物3_60_3（１０ｇ）を、ガム状物として得た。
【０５９１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.32 (s, 2H), 7.32-7.52 (m, 5H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.18 (s, 2H), 9.32 (s, 2H)。
段階３：アミノ−(５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル)−メチレン]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル (3_60_4)
【０５９２】
炭酸水素ナトリウム（７．７８ｇ、９２．５ｍＭ）を、室温で、ジオキサン（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）の混合物中、化合物3_60_3（１４ｇ、６１．６７ｍＭ）の懸濁液に添加し、そしてその混合物を室温で２０分間、撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ、１３．４ｇ、６１．４４ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を室温で１６時間、撹拌し、沈殿物を得た。沈殿物を集め、酢酸エチルに溶解し、そして飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、純粋化合物3_60_5（５ｇ、２５％の収率）を得た。濾液を濃縮し、ジオキサンを除去し、酢酸エチルにより抽出し、飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、固形物を得、これをジエエチルエーテルと共に粉砕し、追加の化合物3_60_4（６．２ｇ、３１％の収率）を、黄色の固形物として得た。
【０５９３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.56 (d, J = 5.1 Hz, 9H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 5H), 8.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.33 (br s, 1H)。
段階４：アミノ−(５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル)−メチレン]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル (3_60_5)
【０５９４】
メタノール（８０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）の混合物中、化合物3_60_4（５ｇ、１５．３ｍＭ）及びパラジウム炭素（１０％湿式(wet)、１ｇ）の混合物を、室温で３５ｐｓｉ下で３時間、水素化した。反応混合物を濾過し、そして濃縮し、化合物3_60_5（３．４ｇ、９７％の収率）を、褐色の固形物として得た。
【０５９５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.57 (s, 9H), 5.15 (s, 2H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H)。
段階５：３−［６−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノメチル)−ピリジン−3−イルオキシ]−２−ヒドロキシ−プロピオン酸 エチルエステル (3_60_6)
【０５９６】
炭酸カリウム（５．４６ｇ、３９．６ｍＭ）を、アセトニトリル（５０ｍｌ）中、化合物3_60_5（３ｇ、１３．２ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を９３℃で０．５時間、加熱した。エチル２，３−エポキシプロパノエート（４．６ｇ、３９．６ｍＭ）を、反応混合物に添加した。４８時間の還流の後、得られる混合物を冷却し、そして濾過し、そして濾液を濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_60_6（２ｇ、２１％の収率）を、褐色の固形物として得た。
【０５９７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (m, 9H), 4.15 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 2H), 4.29-4.37 (m, 2H), 4.48 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.75 (br. s., 1H), 9.02 (br. s, 1H)。
【０５９８】
上記アルコール3_60_6を用いて、及び３．４５下に記載されるような手順に従って、化合物3_50_7を調製した。
３．６１  tert−ブチル (１−｛４−［２−(アミノオキシ)−３−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−イミノメチル)−カルバメート
【０５９９】
【化８６】
0005869701.tif 000088
【０６００】
段階１：４−（２，２−ジメチル[１，３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−ベンゾニトリル (3_61_2)
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（３，６６ｇ、２７．７ｍＭ）及びトリフェニルホスフィン（７．８３ｇ、３０．２ｍＭ）を、室温で、無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中、４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル3_61_1（３．０ｇ、２５．２ｍＭ）の溶液に添加した。ジエチルアゾジカルボキシレート（５．２６ｇ、３０．２ｍＭ）を、２０℃で、得られる溶液に滴下し、そして得られる混合物を室温で一晩、撹拌した。テトラヒドロフランの蒸発の後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（５．６５ｇ、９６％の収率）を、白色固形物として得た。
【０６０１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 3.69-3.79 (m, 1H), 3.99-4.18 (m, 3H), 4.33-4.47 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。
段階２：４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ)−ベンズイミド酸  メチルエステル 塩酸塩 (3_61_3)
【０６０２】
塩化水素ガスを、０℃で１０分間、無水メタノール（８０ｍｌ）中、化合物3_61_2（３．０２ｇ、１２．９ｍＭ）の溶液中に導入し、そして得られる混合物を室温で一晩、撹拌した。濃縮の後、残渣をジエチルエーテル（６０ｍｌ）と共に０．５時間、撹拌し、そして沈殿物を集め、そして乾燥し、所望する生成物（３．２６ｇ、９７％の収率）を、白色固形物として得た。
【０６０３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.37-3.48 (m, 2H), 3.75-3.84 (m, H), 4.00 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.3, 3.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 7.14-7.19 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。
段階３：４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミジン（3_61_4）
【０６０４】
アンモニア（２７ｍｌ、メタノール中、７Ｎ、０．１８７モル）を、０℃で無水メタノール（２０ｍｌ）中、化合物3_61_3（３．２６ｇ、１２．５ｍＭ）の溶液に添加し、そして得られる混合物を４０℃で３時間、撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、所望する粗生成物（２．９２ｇ、１００％以上の収率）を、白色固形物として得、これを精製しないで使用した。
【０６０５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.45 (br s, 2H), 3.81 (br. s, 1H), 3.99 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.1, 4.0 Hz, 1H), 4.74 (br. s, 1H), 5.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.79-7.86 (m, 2H), 8.90 (s, 2H), 9.19 (s, 2H)。
段階４：｛[４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ)−フェニル]−イミノメチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル (3_61_5)
【０６０６】
飽和炭酸ナトリウム溶液（８ｍｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ，６．５２ｇ、３０ｍＭ）を、０℃でメタノール（３０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、化合物3_61_4（３．７０ｇ、粗、１２．５ｍＭ）の溶液に添加した。室温での一晩の撹拌の後、得られる混合物を酢酸エチルにより抽出し、そして抽出物を飽和食塩水（brine）により洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を少量の冷酢酸エチルにより洗浄し、所望する生成物（３．１０ｇ、８０％の収率）を、白色固形物として得た。
【０６０７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (s, 9H), 3.41-3.48 (m, 2H), 3.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H), 3.99-4.11 (m, 1H), 4.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H)。
段階５：(｛４−［３−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−２−ヒドロキシ−プロポキシ]−フェニル｝−イミノメチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル (3_61_6)
【０６０８】
イミダゾール（１．４４ｇ、２１．１ｍＭ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ、１．５９２ｇ、１０．６ｍＭ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中、化合物3_61_5（２．９８ｇ、９．６ｍＭ）の溶液に添加した。室温での一晩の撹拌の後、反応混合物を、氷−水（３０ｍｌ）を添加することにより急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。抽出物を飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾燥し、所望の粗生成物（４．８１ｇ、１００％以上の収率）を、オフホワイト色の粘着性固形物として得、これを、精製しないで使用した。
【０６０９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.05-0.14 (m, 6H), 0.87-0.92 (m, 9H), 1.48 (s, 9H), 3.68 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.82-3.91 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 1H), 5.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.94-8.01 (m, 2H)。
【０６１０】
上記アルコール3_61_6を用いて、及び３．４５下に記載されるような手順に従って、化合物3_61_7を調製した。
３．６２  tert−ブチル ４−｛［（４−｛［（２Ｓ）−２−(アミノオキシ)−３−(ジフェニルメトキシ)−３−オキソプロピル]-オキシ｝-フェニル)-(イミノ)-メチル]アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０６１１】
【化８７】
0005869701.tif 000089
【０６１２】
段階１：(Ｒ)−３−（４−シアノ−フェノキシ)−２−ヒドロキシ−プロピオン酸 エチルエステル (3_62_2)
Ｃｏ（III ）−触媒（０．２６ｇ、０．３１ｍＭ、J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6086-6087）及び４Åの分子篩（２ｇ）の混合物を、４−ヒドロキシベンゾニトリル3_62_1（１．０ｇ、８．４ｍＭ）及びエチルオキシラン−２−カルボキシレート（２．０ｇ、１７ｍＭ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３．０ｍｌ）により、窒素流下で処理した。その懸濁液を室温で一晩、撹拌し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、暗褐色の液体を得た。その液体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_62_2（１．９ｇ、９６％の収率）を、褐色の油状物として得た。
【０６１３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, J = 1.7 Hz, 3H), 4.03 - 4.19 (m, 2H), 4.25 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.38-4.51 (m, 1H), 5.89 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。
段階２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボニミドイル−フェノキシ)−プロピオン酸  メチルエステル 塩酸塩 (3_62_3)
【０６１４】
メタノール（５０ｍｌ）中、化合物3_62_2（１．１ｇ、４．７ｍＭ）の混合物を、密封された容器において、０℃に冷却した。無水塩化水素ガスを、その混合物が飽和されるまで、溶液に泡立てた。フラスコを密封し、そして０℃〜室温で一晩、撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルにより希釈し、懸濁液を得た。その懸濁液を１５分間、撹拌し、そして高い真空下での乾燥の後、化合物3_62_3（１．１ｇ、８１％の収率）を、白色固形物として集めた。
【０６１５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.66 (s, 3H), 4.24 (s, 3H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.48 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 9.1 Hz, 2H)。
段階３：(Ｒ)−tert−ブチル ４−（４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソプロポキシ)ベンズイミドアミド) ピペリジン−１−カルボキシレート (3_62_4)
【０６１６】
トリエチルアミン（１．５３７ｇ、１５．２ｍＭ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．７６５ｇ、１３．８ｍＭ）を、０℃で、無水メタノール（５０ｍｌ）中、化合物3_62_3（４．０ｇ、１３．８ｍＭ）の混合物に添加し、そして得られる混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、所望する粗生成物（７．３１ｇ、１００％以上の収率）を、白色発泡体として得、これを精製しないで使用した。
【０６１７】
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H), 1.54-1.43 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.60-2.90 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 3H), 4.12-4.28 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。
段階４：(Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（１−(tert−ブトキシカルボニル) ピペリジン−４−イル)カルバミミドイル)フェノキシ)−２−ヒドロキシ-プロパン酸 (3_62_5)
【０６１８】
水（２０ｍｌ）中、水酸化ナトリウム（０．５５２ｇ、１３．８ｍＭ）の溶液を、０℃でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中、化合物3_62_4（３．９０５ｇ、粗、６．９０ｍＭ）の溶液に添加した。この温度で９０分間、撹拌した後、反応混合物を、ジオキサン中、４Ｎの塩化水素を用いて、ｐＨ７に中和した。その混合物を濃縮し、そして乾燥し、所望する粗生成物（５．２０ｇ、１００％以上の収率）を、白色固形物として得、これを精製しないで、次の段階に使用した。
【０６１９】
段階５：（Ｒ）−tert−ブチル ４−（４−（３−(ベンズヒドリルオキシ)−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ) ベンズイミドアミド)-ピペリジン−１−カルボキシレート (3_62_6)
メタノール（１５ｍｌ）中、ジアゾ（ジフェニル）メタン（Ｐｈ2ＣＮ2、２．００ｇ、１０．３５ｍＭ）の溶液を、メタノール（１００ｍｌ）中、化合物3_62_5（５．２０ｇ、粗、６．９０ｍＭ）の溶液にゆっくり添加した。得られる混合物を、室温で一晩、撹拌し、そして濃縮乾燥した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（１．８ｇ、４６％の収率）を、白色固形物として得た。
【０６２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 9H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.87-1.92 (m, 2H), 2.82 (br. s, 2H), 3.90-4.00 (m, 3H), 4.30-4.42 (m, 2H), 4.62-4.65 (m, 1H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz ,1H), 6.84 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22-7.41 (m, 10H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.10 (br. s, 1H), 9.38 (br. s, 1H)。
【０６２１】
MS: 574.14 (M+1)。
段階６：(Ｓ)−tert−ブチル ４−（４−（３−(ベンズヒドリルオキシ)−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル)オキシ)−３−オキソプロポキシ)-ベンズイミドアミド)-ピペリジン−１−カルボキシレート (3_62_7)
【０６２２】
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（０．５７３ｇ、３．５１ｍＭ）及びトリフェニルホスフィン（１．００ｇ、３．８３ｍＭ）を、室温で、無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中、化合物3_62_6（１．８３１ｇ、３．１９ｍＭ）の溶液に添加した。テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．６６７ｇ、３．８３ｍＭ）の溶液を、得られる溶液に２０℃で滴下した。得られる混合物を、室温で２．５時間、撹拌した。テトラヒドロフランの蒸発の後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（１．５ｇ、６５％の収率）を、白色固形物として得た。
【０６２３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.82 (br. s, 2H), 3.92-4.16 (m, 3H), 4.68 (br. s, 2H), 5.48 (br m., 1H), 6.98 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26-7.48 (m, 10H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (s, 4H), 9.24 (br. s, 1H), 9.40 (b. s, 1H)。
【０６２４】
MS: 719.18 (M+1)。
段階７：２−アミノオキシ−３−（４−｛[tert−ブトキシカルボニル−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−アミノ]−イミノ−メチル｝−フェノキシ)−プロピオン酸 ベンズヒドリルエステル (3_62_8)
【０６２５】
ヒドラジン一水和物（０．１１４ｇ、２．２８ｍＭ）を、０℃で、無水エタノール（３５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、化合物3_62_7（１．４９ｇ、２．０７ｍＭ）の溶液に添加し、そして得られる混合物を室温で２時間、撹拌した。その混合物を濃縮乾燥し、そして残渣を、室温で１５分間、ジクロロメタン（１０ｍｌ）と共に撹拌し、そして濾過した。濾液を濃縮し、所望する粗生成物（１．４ｇ、１００％以上の収率）を、オフホワイト色の発泡体として得、これを、精製しないで、次の段階に使用した。
【０６２６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 2.85 (br. s, 2H), 3.92-4.02 (m, 3H), 4.36-4.47 (m, 2H), 4.62-4.66 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26-7.45 (m, 10H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.25 (br. s, 2H)。
【０６２７】
３．６２下に詳細される手順に従って、但し合成の段階３におけるｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、下記表に示されるアミンＲ−ＮＨ2を用いて、化合物3_63_8〜3_79_8を調製した。
【０６２８】
【化８８】
0005869701.tif 000090
【０６２９】
【表２−１】
0005869701.tif 000091
【表２−２】
0005869701.tif 000092
【表２−３】
0005869701.tif 000093
【０６３０】
３．６２下に詳細される手順に従って、但し合成の段階３におけるｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、3_62_3の鏡像異性体及び下記表に示されるアミンＲ−ＮＨ2を用いて、化合物3_80_8〜3_82_8を調製した。
【０６３１】
【化８９】
0005869701.tif 000094
【０６３２】
【表３】
0005869701.tif 000095
【０６３３】
３．８３  tert−ブチル [｛４−［３−アミノ−２−(アミノオキシ)−３−オキソプロポキシ]フェニル｝(イミノ)-メチル]カルバメート
【０６３４】
【化９０】
0005869701.tif 000096
【０６３５】
段階１：メチル ３−｛４−［Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]フェノキシ｝−２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)オキシ]プロパノエート (3_83_1)
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３９ｇ、２．４１ｍＭ）を、テトラヒドロフラン中、メチル３−｛４−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル]フェノキシ｝−２−ヒドロキシプロパノエート3_45_5（０．６８ｇ、２．０１ｍＭ）、Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミド（ＰｈｔｈＮ−ＯＨ、０．６８ｇ、２．０１ｍＭ）及びトリフェニルホスフィン（０．６３ｇ、２．４１ｍＭ）の混合物に滴下した。添加の完結の後、その混合物を室温で１６時間、撹拌し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_83_1（１．０ｇ、１００％の収率）を、黄色の発泡体として得た。
【０６３６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9H), 3.77 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 9s, 4H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H)。
【０６３７】
MS (m/z, ES+): 484.17。
段階２：tert−ブチル [｛４−［３−アミノ−２−(アミノオキシ)−３−オキソプロポキシ]フェニル｝(イミノ)メチル]--カルバメート (3_83_2)
【０６３８】
化合物3_83_1（１．０ｇ、４．２９ｍＭ）を、７Ｎのアンモニアのメタノール溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温で２４時間、撹拌し、そして濾過した。濾液を濃縮し、化合物3_83_2（０．７ｇ、１００％の収率）を得、これを、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０６３９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9H), 4.20-4.50(m, 3H), 6.40 (br. s, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (s, 4H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H)。
【０６４０】
MS (m/z, ES+): 339.11。
３．８４  tert−ブチル [(４−｛［１−(アミノオキシ)−３−ヒドロキシプロパン−２−イル]オキシ｝フェニル)(イミノ)-メチル]-カルバメート
【０６４１】
【化９１】
0005869701.tif 000097
【０６４２】
段階１：３−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−２−ヒドロキシプロピルアセテート (3_84_2)
ｔｅｒｔ−ブチルメチルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ、２８．２ｇ、１８０．１ｍＭ）を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中、化合物3_84_1（２７ｇ、１８９．６ｍＭ；J. Med. Chem. 1989, 2104-2110）、トリエチルアミン（３６．９ｍｌ、２６５．４ｍＭ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．３８ｇ、１１．４ｍＭ）の混合物に少しずつ添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌し、濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、再び濾過し、何れの固形物も除去し、そして濾液を濃縮し、残渣を得、これを、ヘキサン中、３０％ＥｔＯＡｃにより溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_84_2（２２ｇ、４６％の収率）を、油状物として得た。
【０６４３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.07 (s, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 2.08 (s, 3 H), 2.49 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 3.57 - 3.65 (m, 1 H), 3.65 - 3.73 (m, 1 H), 3.82 - 3.93 (m, 1 H), 4.04 - 4.21 (m, 2 H)。
段階２：２−｛４−［Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]フェノキシ｝−３−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]-オキシ｝-プロピルアセテート (3_84_3)
【０６４４】
トリフェニルホスフィン（４．３３ｇ、１６．５３ｍＭ）を、０℃で、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４．１７ｍｌ、２０．６７ｍＭ）中、化合物3_84_2（３．５ｇ、１４．１１ｍＭ）及びｔｅｒｔ−ブチル[（４−ヒドロキシフェニル）（イミノ）−メチル]カルバメート（３．２６ｇ、１３．７８ｍＭ）の混合物に添加し、そしてその混合物を室温で１６時間、撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を得、これを、ヘキサン中、３０％ＥｔＯＡｃにより溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_84_3（６．５ｇ、９９％の収率）を、黄色の固形物として得た。
【０６４５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.09 (m, 6 H), 0.87 (s, 9 H), 1.55 (s, 9 H), 2.04 (s, 3 H), 3.75 - 3.86 (m, 2 H), 4.25 - 4.41 (m, 2 H), 4.51 - 4.64 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2 H)。
段階３：２−｛４−［Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]フェノキシ｝−３−ヒドロキシプロピルアセテート (3_84_4)
【０６４６】
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム弗化物（ＴＢＡＦ、テトラヒドロフラン中、１Ｎ，３９．９ｍｌ、３９．９ｍＭ）を、冷却下で、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、化合物3_84_3（９．３ｇ、１９．９ｍＭ）の溶液に添加し、そして前記混合物を室温で２時間、撹拌し、そして濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_84_4（３．６ｇ、５１％の収率）を、ガム状物として得た。
【０６４７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.55 (s, 9 H), 2.06 (s, 3 H), 3.85 (dd, J = 5.1, 2.3 Hz, 2 H), 4.24 - 4.32 (m, 1 H), 4.35 - 4.45 (m, 1 H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2 H)。
段階４：２−｛４−［Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]フェノキシ｝−３−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)オキシ]プロピルアセテート (3_84_5)
【０６４８】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．１１ｍｌ、１５．４２ｍＭ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、化合物3_84_4（３．６２ｇ、１０．２８ｍＭ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＰｈｔｈＮ−ＯＨ，２．３４ｇ、１４．３９ｍＭ）及びトリフェニルホスフィン（３．５０ｇ、１３．３６ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で４時間、撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水（brine）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_84_5（３．４ｇ、６６％の収率）を、白色固形物として得た。
【０６４９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.54 (s, 9 H), 2.08 (s, 3 H), 4.41 - 4.50 (m, 4 H), 4.91 - 5.00 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.70 - 7.86 (m, 6 H)。
段階５：３−(アミノオキシ)−２−｛４−［Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]フェノキシ｝プロピルアセテート (3_84_6)
【０６５０】
ヒドラジン一水和物（０．３４ｇ、６．８４ｍＭ）を、冷却下で無水エタノール（４０ｍｌ）中、化合物3_84_5（３．４ｇ、６．８４ｍＭ）の溶液に添加し、そして得られる混合物を室温で５時間、撹拌し、そして濾過し、そして濾液を濃縮し、粗化合物3_84_6（２．４ｇ、９６％の収率）を、固形物として得、これを、精製しないで使用した。
【０６５１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.55 (s, 9 H), 2.05 (s, 3 H), 3.81 - 3.94 (m, 2 H), 4.26 - 4.37 (m, 2 H), 4.82 - 4.87 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2 H)。
段階６：tert−ブチル [(４−｛［１−(アミノオキシ)−３−ヒドロキシプロパン−２−イル]オキシ｝フェニル)(イミノ)メチル]カルバメート(3_84_7)
【０６５２】
炭酸カリウム（０．９ｇ、６．５３ｍＭ）を、冷却下で、無水メタノール（４０ｍｌ）中、化合物3_84_6（２．４、６．５３ｍＭ）の溶液に添加し、そして得られる混合物を、１時間、撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、飽和食塩水（brine）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過し、そして濾液を濃縮し、化合物3_84_7（１．５７ｇ、７４％の収率）を、ガム状物として得、これを、さらに精製しないで使用した。
【０６５３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9 H), 3.56 (m, 2 H), 3.72 (m, 2 H), 4.62 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 6.10 (s, 2 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)。
３．８５  ジフェニルメチル ２−(アミノオキシ)−３−｛３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)-カルバムイミドイル]−フェノキシ｝−プロパノエート
【０６５４】
【化９２】
0005869701.tif 000098
【０６５５】
段階１：２−フルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)ベンゾニトリル (3_85_2)
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ、７．２０ｍｌ、７９．１２ｍＭ）を、無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（５．４２ｇ、３９．５６ｍＭ）及びピリジウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ、１７０ｍｇ、０．６８ｍＭ）の混合物に添加し、そしてその混合物を室温で１６時間、撹拌し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_85_2（８．９ｇ、１００％の収率）を、透明な油状物として得た。
【０６５６】
段階２：６−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−ベンゾ[d]イソキサゾール−３−イルアミン (3_85_3)
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．９６ｇ、８０ｍＭ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（６．００ｇ、８０ｍＭ）の溶液に少しずつ添加した。添加の完結の後、得られる混合物を、室温で１時間、撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、２−フルオロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)ベンゾニトリル (3_85_2)（８．９０ｇ、４０ｍＭ）の溶液を添加し、そして得られる混合物を室温で２４時間、撹拌し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）により希釈し、水（２０ｍｌ）及び飽和食塩水（brine）（２０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_85_3（６．５ｇ、６９％の収率）を得た。
【０６５７】
段階３：３−アミノ−１，２−ベンゾオキサゾール−６−オール（3_85_4）
１Ｎの塩酸溶液（１０ｍｌ）を、メタノール（３０ｍｌ）中、６−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−ベンゾ[d]イソキサゾール−３−イルアミン (3_85_3)（６．５ｇ、２７．７７ｍＭ）の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で１時間、撹拌し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_85_4（４．１０ｇ、１００％の収率）を、白色固形物として得た。
【０６５８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.20 (br. s, 2H), 6.70 (m, 2H), 7.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 10.05 (br. s, 1H)。
段階４：３−［（３−アミノ−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル)オキシ]−２−ヒドロキシプロパノエート (3_85_5)
【０６５９】
無水アセトにトリル（４０ｍｌ）中、化合物3_85_4（７．３１ｇ、６３ｍＭ）及び炭酸カリウム（１１．６０ｇ、８４ｍＭ）の混合物を、５時間、還流し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3_85_5（１．４３ｇ、２６％の収率）を、粘着性ガム状物として得た。
【０６６０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.27 (t, J = 9.5 Hz, 3H), 3.20 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.20-4.40 (m, 4H, 4.59 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
段階５：３−（４−カルバムイミドイル−３−ヒドロキシフェノキシ)−２−ヒドロキシプロパノエート (3_85_6)
【０６６１】
木炭上５％パラジウム（１４０ｍｇ）を、メタノール（３０ｍｌ）中、3_85_5（３３０ｍｇ、１．２４ｍＭ）の脱気溶液に添加した。その混合物を、バルーンを用いて、水素化で２時間、撹拌し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、化合物3_85_6（３１０ｍｇ、９３％の収率９を得た。
【０６６２】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.23 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 4.20-4.30 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 6.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H)。
【０６６３】
MS (ES+): 269.10 (Calcd: 268.11)。
【０６６４】
３．４５下に記載されるのと同じ手順に従って、但し3_45_4の代わりに中間体3_85_6を用いて、化合物3_95_7を得た。
４．オキシム形成、カップリング反応及び脱保護
【０６６５】
【化９３】
0005869701.tif 000099
【０６６６】
ケト酸2_ｘ（１．７ｍＭ）を、無水エタノール（３０ｍｌ）及びクロロホルム（１０ｍｌ）中、化合物3_x（１．７ｍＭ）の溶液に添加し、そして得られる混合物を室温で一晩、撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、エタノールから再結晶化するか、又はカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物４−３（２４％−９１％の収率）を、黄色の固形物として得た。
【０６６７】
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．２９ｇ、１．４１ｍＭ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、０．１４ｇ、１．４１ｍＭ）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中、化合物4_3（０．７０６ｍＭ）の溶液に添加した。室温での３０分間の撹拌の後、３−アミノ−アセチジン−２−オン1_x（１．０６ｍＭ）、続いて炭酸水素ナトリウム（０．２３ｇ、２．８ｍＭ）を添加した。得られる混合物を室温で一晩、撹拌し、そして４０℃で、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中、５−１０％メタノールにより溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物4_5（８％−９０％の収率）を、黄色の固形物として得た。
【０６６８】
９０％蟻酸（１５ｍｌ）、又はトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１１０ｍｌ）中、化合物4_5（０．４２ｍＭ）の溶液を、４０℃で４０分間、撹拌した。減圧下で濃縮乾燥した後、残渣を、水（２０ｍｌ）と共に２０分間、撹拌した。濾過の後、濾液を凍結乾燥し、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物4_6（５％−７８％の収率）を、蟻酸塩として、又は無色の固形物としてのＴＦＡ塩として得た。
【０６６９】
実施例１−１１１の化合物4_6を、上記詳細の手順に従って調製した。実施例４８の化合物を、炭酸カリウムの存在下でイソプロピルホルムイミデート塩酸塩により実施例２４の化合物を処理することにより調製した（条件については、米国特許２００９／００１２０５４号を参照のこと）。実施例４３の化合物を、炭酸カリウムの存在下でエタンイミドエート塩酸塩により実施例３９の化合物を処理することにより調製した（条件については、米国特許２００９／００１２０５４号を参照のこと）。実施例４６の化合物を、Jones 試薬(条件については、Kenneth Bowden, I. M. Heilbron, E. R. H. Jones and B. C. L. Weedon, J. Chem. Soc., 1946, 39-45)により実施例８１の化合物を酸化することにより調製した。実施例８７の化合物を、Jones 試薬(条件については、Kenneth Bowden, I. M. Heilbron, E. R. H. Jones and B. C. L. Weedon, J. Chem. Soc., 1946, 39-45)により、実施例１１２の化合物を酸化し、続いて、標準の脱保護及びＨＰＬC分離により調製した。
【０６７０】
実施例７８の化合物を、室温で１５時間、実施例２４の化合物を、ジイソプロピルエチルアミン、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチル[（Ｚ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−メチルイリデン]ビスカルバメートにより処理することにより調製した（条件については、国際公開第２００９／４９０２８Ａ１号を参照のこと）。実施例６０の化合物を、ホルミル化剤としての蟻酸により、実施例５９の化合物を処理することにより調製した。実施例６３の化合物を、ホルミル化剤としての蟻酸により実施例６４の化合物を処理することにより調製した。
【０６７１】
読者の便利さのために、最終化合物の構造及び使用される構築ブロック（building blocks），（1_x, 2_x及び3_x）が表３に示され、；続いて全ての実施例についての分析データが提供される。
【０６７２】
【表４−１】
0005869701.tif 000100
【表４−２】
0005869701.tif 000101
【表４−３】
0005869701.tif 000102
【表４−４】
0005869701.tif 000103
【表４−５】
0005869701.tif 000104
【表４−６】
0005869701.tif 000105
【表４−７】
0005869701.tif 000106
【表４−８】
0005869701.tif 000107
【表４−９】
0005869701.tif 000108
【表４−１０】
0005869701.tif 000109
【表４−１１】
0005869701.tif 000110
【表４−１２】
0005869701.tif 000111
【表４−１３】
0005869701.tif 000112
【表４−１４】
0005869701.tif 000113
【表４−１５】
0005869701.tif 000114
【表４−１６】
0005869701.tif 000115
【表４−１７】
0005869701.tif 000116
【表４−１８】
0005869701.tif 000117
【表４−１９】
0005869701.tif 000118
【表４−２０】
0005869701.tif 000119
【０６７３】
実施例１−１１２（上記に示される構造）についての分析データ：
実施例１：(２Ｚ)−２−（２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛［２−（４−カルバミミドイル−３−ヒドロキシ-フェノキシ)-エトキシ]-イミノ｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
【０６７４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝1.23 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 4.19 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1 H),  6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H,), 6.76 (s, 1 H), 7.21 (br s, 2 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
【０６７５】
MS (ES+) m/z: C19H24N7O9S2計算値[M+H]+: 558.11. 実測: 558.14。
HPLC: 98.63 %。
【０６７６】
実施例２：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−（２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛［２−(４−カルバミミドイル−３−ヒドロキシ-フェノキシ)-エトキシ]-イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０６７７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ＝1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 3.67 (m., 1 H), 4.22 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 6.45 (br. s, 1H,), 6.52 (m, 1H), 6.79 (s, 1 H), 7.22 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.32 (m, 1H)。
【０６７８】
MS (ES-) m/z: C18H20N7O8S2計算値[M-H]-: 526.08.実測: 526.13。
HPLC: 91.43 %。
【０６７９】
実施例３：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−（２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(６−カルバミミドイルピリジン−３−イル)オキシ]-エトキシ｝-イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０６８０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 3.66 (dd, J = 6.0 及び 2.5 Hz, 1 H), 4.26 - 4.57 (m, 5 H), 6.78 (s, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.9 及び 2.7 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.95 (s, 2 H), 9.21 - 9.49 (m, 3 H)。
【０６８１】
MS (ES-) m/z: C17H20N8O7S2計算値[M-H]-: 512.09. 実測: 512.53。
HPLC: 96.60 %。
【０６８２】
実施例４：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(６−カルバミミドイルピリジン−３−イル)オキシ]エトキシ｝イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
【０６８３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.23 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 3.77 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 4.59 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 2 H), 7.74 (dd, J = 8.7 及び 2.9 Hz, 1 H), 8.12 - 8.40 (m, 2 H), 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 9.44 (d, J = 8.2 Hz, 3 H)。
【０６８４】
MS (ES-) m/z: C18H21N8O7S2計算値[M-H]-: 541.09. 実測: 541.23。
HPLC: 88.45 %。
【０６８５】
実施例５：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(５−カルバミミドイルピリジン−２−イル)オキシ]-エトキシ｝-イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０６８６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 3.61 (dd, J = 6.0 及び  2.5 Hz, 1 H), 4.35 - 4.49 (m, 3 H), 4.49 - 4.71 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 8.7 及び  2.5 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.86 (s, 4 H), 9.12 - 9.43 (m, 2 H)。
【０６８７】
MS (ES-) m/z: C17H19N8O7S2計算値[M-H]-: 511.08.実測: 511.13。
HPLC: 96.6 %。
【０６８８】
実施例６：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(４−カルバミミドイルフェニル)-スルファニル]-エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０６８９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.40 (d, J = 5.8 Hz, 3 H), 3.28 - 3.40 (m, 2 H), 3.73 (dd, J = 6.0 及び 2.5 Hz, 1 H), 4.25 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.44 (dd, J = 7.8 及び 2.3 Hz, 1 H), 6.78 及び 8.16 (2s, 1 H), 7.22 (br. s, 2 H), 7.57 (m, 2 H), 7.76 (m, 2 H), 8.85 (br. s, 2 H), 9.26 (s, 2 H), 9.21 (s, 1 H)。
【０６９０】
MS (ES+) m/z: C18H22N7O6S3計算値[M+H]+: 528.08.実測: 527.97。
HPLC: 98.3 %。
【０６９１】
実施例７：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(４−カルバミミドイルフェニル)スルファニル]エトキシ｝イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
【０６９２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.29 (s, 3 H), 1.43 (s, 3 H), 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.61 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.5 (br. s, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.82 (s, 2 H), 9.23 (s, 2 H), 9.46 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)。
【０６９３】
MS (ES+) m/z: C19H24N7O7S3計算値[M+H]+: 558.09. 実測: 558.09。
HPLC: 92.85 %。
【０６９４】
実施例８：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(４−カルバミミドイルフェニル)-アミノ]エトキシ｝-イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０６９５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 3.45 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.66 (dd, J = 6.2 及び 2.3 Hz, 1 H), 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 4.45 (dd, J = 8.0 及び 2.5 Hz, 1 H), 6.66 - 6.86 (m, 3 H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 8.28 (br. s, 2 H), 8.77 (s, 2 H), 9.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)。
【０６９６】
MS (ES+) m/z: C18H23N8O6S2計算値[M+H]+: 511.12.実測: 510.96。
HPLC: 95.40 %。
【０６９７】
実施例９：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０６９８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 3.64 (dd, J = 6.1 及び 2.7 Hz, 2 H), 4.34 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.36 - 4.49 (m, 3 H), 6.78 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.67 (s, 2 H), 9.13 (s, 2 H), 9.31 (d, J = 9.2 Hz, 1 H)。
【０６９９】
MS (ES+) m/z: C18H21N7O7S2計算値[M+H]+: 512.09. 実測: 512.13。
HPLC: 99.00 %。
【０７００】
実施例１０：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]イミノ｝−Ｎ−[(２Ｒ,３Ｓ)−２−メチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
【０７０１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 4.20 - 4.44 (m, 5 H), 4.85 - 5.04 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 3 H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 8.67 (s, 2 H), 9.15 (s, 2 H), 9.34 (d, J = 8.6 Hz, 1 H)。
【０７０２】
MS (ES+) m/z: C18H22N7O8S2計算値[M+H]+: 528.10. 実測: 527.90。
HPLC: 92.10 %。
【０７０３】
実施例１１：(２Ｒ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]イミノ｝-アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０７０４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 3.64 (dd, J = 6.0 及び 2.1 Hz, 1 H), 4.33 (br. s, 2 H), 4.35 - 4.47 (m, 3 H), 6.76 (s, 1 H), 7.15 - 7.27 (m, 4 H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.65 (br. s, 2 H), 9.12 (br. s, 2 H), 9.29 (d, J = 8.2 Hz, 1 H)。
【０７０５】
MS (ES-) m/z: C18H20N7O7S2計算値[M-H]-: 510.09. 実測: 510.02。
【０７０６】
HPLC: 95.60 %。
実施例１２：｛[(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン１−イル]オキシ｝メタンスルホン酸
【０７０７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.30 (d, J = 7.8, 1 H), 3.96 (dd, J = 6.2 及び 1.9 Hz, 1 H), 4.25 - 4.35 (m, 2 H), 4.35 - 4.47 (m, 4 H), 6.76 (s, 1 H), 7.11 - 7.29 (m, 4 H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 9.03 (br. s, 4 H), 9.25 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)。
【０７０８】
MS (ES-) m/z: C19H22N7O8S2計算値[M-H]-: 540.10. 実測: 540.10。
【０７０９】
HPLC: 98.51 %。
実施例１３：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイル−３−メチルフェノキシ)エトキシ]イミノ｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
【０７１０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.23 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 4.20 - 4.31 (m, 2 H), 4.40 (t, J = 4.3 Hz, 2 H), 4.59 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.89 - 7.06 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.85 (s, 2 H), 9.11 (s, 2 H), 9.48 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)。
【０７１１】
MS (ES-) m/z: C20H24N7O8S2計算値[M-H]-: 554.11. 実測: 554.14。
HPLC: 97.18 %。
【０７１２】
実施例１４：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイル−３−メチルフェノキシ)-エトキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０７１３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 2.36 (s, 3 H,) 3.60 (dd, J = 6.0 及び 2.5 Hz, 1 H), 4.24 - 4.31 (m, 2 H), 4.35 - 4.40 (m, 2 H), 4.43 (dd, J = 8.2 及び 2.7 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.92 - 7.05 (m, 2 H), 7.21 (s, 2 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.90 (br. s, 2 H), 9.09 (br. s, 2 H), 9.27 (d, J = 8.2 Hz, 1 H)。
【０７１４】
MS (ES-) m/z: C19H22N7O7S2計算値[M-H]-: 524.10. 実測: 524.06。
HPLC: 96.56 %。
【０７１５】
実施例１５：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(２−カルバミミドイルピリジン−４−イル)オキシ]エトキシ｝イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
【０７１６】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ＝1.22 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 4.36 - 4.44 (m, 4H), 4.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 9.20 - 9.40 (br. s, 2H), 9.45 (m, J = 8.2 Hz, 1H)。
【０７１７】
MS (ES+) m/z: C18H23N8O8S2計算値[M+H]+: 543.11. 実測: 543.08。
HPLC: 98.52 %。
【０７１８】
実施例１６：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]イミノ｝−Ｎ−[２−オキソ−１−(スルホオキシ)−１−アザスピロ[３.４]オクト−３−イル]エタンアミド
【０７１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.20 - 1.60 (m, 4H), 1.70 - 1.90 (m, 3H), 2.10 - 2.20 (m, 1H), 4.30 (br. s, 2H), 4.40 (br. s, 2H), 4.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.80 (br. s, 2H), 9.10 (br. s, 2H), 9.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
【０７２０】
MS (ES+) m/z: C21H26N7O8S2計算値[M+H]+: 568.13. 実測: 568.17。
HPLC: 97.04 %。
【０７２１】
実施例１７：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)−２−メチル-プロポキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０７２２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.24 - 1.47 (d, 3H), 3.71 (br. s, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.44 (br. s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (br. s, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H,) 8.96 (br. s, 1H), 9.36 (br. s, 1H)。
【０７２３】
MS (ES+) m/z: C20H26N7O7S2計算値[M+H]+: 540.13.実測: 540.17。
HPLC: 92.38 %。
【０７２４】
実施例１８：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛[１−(４−カルバミミドイルフェノキシ)−２−メチル-プロパン−２−イル]オキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０７２５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.28 - 1.46 (m, 9H), 3.66 (dd, J = 6.1 及び 2.3 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 7.9 及び 2.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.09 - 7.31 (m, 4H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.65 (br. s, 2H), 8.98 - 9.20 (m, 3H)。
【０７２６】
MS (ES+) m/z: C20H26N7O7S2計算値[M+H]+: 540.13. 実測: 540.08。
HPLC: 97.8 %。
【０７２７】
実施例１９：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ)-エトキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０７２８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 4.27 - 4.52 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 7.40 - 7.54 (m, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1 H), 8.80 (br. s, 2H), 9.19 (br. s, 2H), 9.31 (s, 1H)。
【０７２９】
MS (ES-) m/z: C18H19N7O7S2計算値[M-H]-: 528.08.実測: 528.06。
HPLC: 97.7 %。
【０７３０】
実施例２０：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイル−２−クロロフェノキシ)-エトキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０７３１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.35 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 3.66 (dd, J = 6.0 及び 2.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 4H), 6.76 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.89 (m, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 7.4 Hz, 4H)。
【０７３２】
MS (ES+) m/z: C18H21ClN7O7S2計算値[M+H]+: 546.06. 実測: 546.15。
HPLC: 99.0 %。
【０７３３】
実施例２１：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[４−(Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル)-フェノキシ]エトキシ｝-イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０７３４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.64 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.40-4.42 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (br. s, 2H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.85 (br. s, 1H), 9.20 (br. s, 1H) 9.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 10.97 (s, 1H)。
【０７３５】
MS (ES+) m/z: C18H22N7O8S2計算値[M+H]+: 528.10. 実測: 528.15。
【０７３６】
HPLC: 95.6 %。
実施例２２：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(４−カルバミミドイルピリジン−２−イル)オキシ]エトキシ｝イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
【０７３７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.23 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 4.38 - 4.41 (m, 2H), 4.50 - 4.54 (m, 2H), 4.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.30 (br. s, 1H), 9.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
【０７３８】
MS (ES+) m/z: C18H23N8O8S2計算値[M+H]+: 543.11. 実測: 542.98。
HPLC: 91.72 %。
【０７３９】
実施例２３：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]−２−[(２−｛４−[Ｎ−(ピペリジン−４−イル)カルバミミドイル]フェノキシ｝エトキシ)イミノ]エタンアミド
【０７４０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.21 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.51 - 1.57 (m, 2H), 1.82 - 1.90 (m, 2H), 2.52 - 2.68 (m, 2H), 3.04 - 3.13 (m, 2H), 3.66 - 3.79 (m, 1H), 4.26 - 4.32 (m, 2H), 4.40 - 4.43 (m, 2H), 4.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
【０７４１】
MS (ES-) m/z: C24H31N8O8S2計算値[M-H]-: 623.17. 実測: 622.94。
HPLC: 96.71 %。
【０７４２】
実施例２４：(２Ｚ)−２−[(２−｛４−[Ｎ−(２−アミノエチル)カルバミミドイル]フェノキシ｝エトキシ)イミノ]−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
【０７４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+TFA): δ＝ 1.18 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.48 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 4H), 4.29 - 4.45 (m, 2H), 4.44 - 4.58 (m, 2H), 4.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.14 - 7.27 (m, 4H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 9.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H)。
【０７４４】
MS (ES-) m/z: C21H27N8O8S2計算値[M-H]-: 583.14. 実測: 583.14。
HPLC: 98.64 %。
【０７４５】
実施例２５：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェノキシ]エトキシ｝-イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
【０７４６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +TFA): δ＝ 1.19 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 3.94 (s, 4H), 4.33 - 4.43 (m, 2H), 4.47 - 4.56 (m, 2H), 4.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), 12.05 - 12.49 (m, 3H)。
【０７４７】
MS (ES-) m/z: C21H24N7O8S2計算値[M-H]-: 566.11:実測: 566.16。
HPLC: 98.64 %。
【０７４８】
実施例２６：(２Ｓ 及び ２Ｒ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(２Ｓ,３Ｓ)−２−メチル−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル]-アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−カルバミジノイル−フェノキシ)プロパン酸
エピマーＡ
【０７４９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.61 (dd, J = 5.7 及び 2.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.55 (m, 3H), 4.82 (br. s., 1H), 6.53 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.11 - 7.30 (m, 4H), 7.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.85 (br. s., 2H), 9.08 (br. s., 2H)。
【０７５０】
MS (ES-) m/z: C19H20N7O9S2計算値[M-H]-: 554.08. 実測: 554.20。
HPLC: 99.59 % (RT: 11.050 min)。
【０７５１】
エピマーＢ
【０７５２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.75 (br. s., 1H), 4.33 - 4.58 (m, 3H), 4.85 (br. s., 1H), 6.51 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.15 - 7.29 (m, 4H), 7.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.75 - 8.91 (m, 2H), 9.09 (s, 2H)。
【０７５３】
MS (ES-) m/z: C19H20N7O9S2計算値[M-H]-: 554.08. 実測: 554.20。
HPLC: 98.82 % (RT: 11.168 min)。
【０７５４】
実施例２７：(２Ｓ 及び ２Ｒ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−カルバミミドイル-フェノキシ)-プロパン酸
エピマーＡ
【０７５５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝1.10 (s, 3H) 1.40 (s, 3H), 4.40 (m, 2H), 4.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (br. s, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.60 (s, 2H), 9.27 (s, 2H), 9.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 19 F NMR: - 74。
MS (ES-) m/z: C20H22N7O10S2計算値[M-H]-: 584.09. 実測: 584.08。
HPLC: 97.15 %。
【０７５６】
エピマーＢ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.24 (s, 3H) 1.420 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (br. s, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.64 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 9.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 19 F NMR: - 74。
【０７５７】
MS (ES-) m/z: C20H22N7O10S2計算値[M-H]-: 584.09. 実測: 584.08。
HPLC: 97.08 %。
【０７５８】
実施例２８：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(６−カルバミミドイルピリダジン−３−イル)オキシ]-エトキシ｝-イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０７５９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.62 (dd, J = 6.3 及び 2.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 7.9 及び 2.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.69 - 4.85 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
【０７６０】
MS (ES-) m/z: C16H18N9O7S2計算値[M-H]-: 512.51. 実測: 512.08。
HPLC: 92.31 %。
【０７６１】
実施例２９：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(６−カルバミミドイルピリダジン−３−イル)オキシ]−エトキシ｝-イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
【０７６２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.24 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 4.45 - 4.52 (m, 2H), 4.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.68 - 4.84 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 9.23 (br. s., 2H), 9.46 (br. s, 1H), 9.69 (br. s, 2H)。
【０７６３】
MS (ES-) m/z: C17H20N9O8S2計算値[M-H]-: 542.54. 実測: 542.13。
HPLC: 91.40 %。
【０７６４】
実施例３０：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(５−カルバミミドイルピラジン−２−イル)オキシ]-エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０７６５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.64 (dd, J = 6.3 及び 2.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.54 (m, 3H), 4.60 - 4.77 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.11 (s, 2H), 9.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.47 (s, 2H)。
【０７６６】
MS (ES-) m/z: C16H18N9O7S2計算値[M-H]-: 512.51. 実測: 512.20。
HPLC: 95.45 %。
【０７６７】
実施例３１：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(４−カルバミミドイル−１,３−チアゾール−２−イル)オキシ]-エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０７６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.58 - 3.72 (m, 1H), 4.36 - 4.55 (m, 3H), 4.64 - 4.76 (m, 2H), 6.79 (s, 1 H), 8.26 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 9.14 (s, 2H), 9.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
【０７６９】
MS (ES-) m/z: C15H17N8O7S3計算値[M-H]-: 517.55. 実測: 517.23。
HPLC: 98.78 %。
【０７７０】
実施例３２：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(２−[(４−カルバミミドイルチオフェン−２−イル)メトキシ]-イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０７７１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝1.38 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 3.68 (dd, J = 6.2 及び 2.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 7.9 及び 2.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 9.17 (s, 2H), 9.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
【０７７２】
MS (ES+) m/z: C15H18N7O6S3計算値[M+H]+: 488.54. 実測: 488.00。
HPLC: 95.07 %。
【０７７３】
実施例３３：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(６−カルバミミドイル−５−ヒドロキシピリジン−３−イル)オキシ]-エトキシ｝-イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
【０７７４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.23 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 4.34 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1 H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.84 (s, 2H), 9.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
【０７７５】
MS (ES-) m/z: C18H21N8O9S2計算値[M-H]-: 557.55.実測: 557.08。
HPLC: 94.21 %。
【０７７６】
実施例３４：(２Ｓ 及び ２Ｒ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−カルバミミドイル−３−ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸
エピマーＡ
【０７７７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.19 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 4.30 - 4.40 (m, 2H), 4.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.25 (br s, 2H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.82 (s, 2H), 9.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.29 (s, 1H). 19 F NMR: - 74 ppm。
【０７７８】
MS (ES-) m/z: C20H22N7O11S2計算値[M-H]-: 600.08.実測: 600.06。
HPLC: 91.6 %。
【０７７９】
エピマーＢ
【０７８０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.24 (s, 3H) 1.420 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (br s, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.64 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 9.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 19F NMR: - 74 ppm。
【０７８１】
MS (ES-) m/z: C20H22N7O11S2計算値[M-H]-: 600.08. 実測: 600.06。
HPLC: 95.4 %。
【０７８２】
実施例３５：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−｛[２−(２−アミノ−４−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]イミノ｝−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０７８３】
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.52 - 3.69 (m, 1H), 4.25 - 4.35 (m, 2H), 4.37 - 4.50 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.92 - 7.12 (m, 3H), 8.56 (s, 2H), 8.99 (s, 2H), 9.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H)。
【０７８４】
MS (ES-) m/z: C18H21N8O7S2計算値[M-H]-: 525.55. 実測: 525.16。
【０７８５】
HPLC: 98.17 %。
実施例３６：(２Ｓ 及び ２Ｒ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-−アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−[(６−カルバミミドイルピリジン−３−イル)-オキシ]-プロパン酸
エピマーＡ
【０７８６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝1.21 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 4.56 (m, 2H), 4.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.76 - 4.98 (br, 1H), 6.54 (s, 1H)s, 6.81 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8 及び 2.9 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.53 (s, J = 2.3 Hz, 1H), 9.09 (br. s, 2H), 9.34 (br. s, 2H)。
【０７８７】
MS (ES-) m/z: C19H22N8O10S2計算値[M-H]-: 585.10. 実測: 585.15。
【０７８８】
HPLC: 92.9 %。
エピマーＢ
【０７８９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝1.28 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 4.35 - 4.49 (m, 1H), 4.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.72 - 4.91 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.13 (br. s, 2H), 9.33 (br. s, 2H)。
【０７９０】
MS (ES-) m/z: C19H22N8O10S2計算値[M-H]-: 585.10, 実測: 585.15。
HPLC: 91.5 %。
【０７９１】
実施例３７：(２Ｓ, ３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−[｛３−(４−カルバミミドイル-フェノキシ)-プロポキシ]-イミノ｝-アセチル]-アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０７９２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.27 (d, J = 8.20 Hz, 3H), 2.01 - 2.11 (m, 2H), 3.58 - 3.68 (m, 1H), 4.10 - 4.17 (m, 2H), 4.22 (t, J = 5.66 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 8.20, 2.73 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.98 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 8.66 (br. s., 2H), 9.07 (br. s., 2H), 9.33 (d, J = 8.20 Hz, 1H)。
【０７９３】
MS (ES+) m/z: C19H23N7O7S2計算値[M+H]+: 525.57.実測: 526.27。
HPLC: 98.74 %。
【０７９４】
実施例３８：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−オキソアゼチジン３−イル]−２−(｛２−[４−(Ｎ−｛２−[(イミノメチル)アミノ]エチル｝カルバミミドイル)フェノキシ]-エトキシ｝-イミノ)-エタンアミド
【０７９５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ＝ 1.18 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 3.56 (br s, 4H), 4.340 - 4.37 (m, 2H), 4.50 - 4.52 (m, 2H), 4.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.15 - 7.18 (m, 2H), 7.71 - 7.73 (m, 2H), 7.96 - 7.98 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 9.00 - 9.10 (m, 2H), 9.32 - 9.53 (m, 2H), 9.61 - 9.69 (m, 2H)。
【０７９６】
MS (ES+) m/z: C22H30N9O8S2計算値[M+H]+: 612.17. 実測: 612.01。
【０７９７】
HPLC: 90.08 %。
実施例３９：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]−２−｛[２−(４−｛Ｎ−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル]カルバミミドイル｝フェノキシ)エトキシ]イミノ｝-エタンアミド
【０７９８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.21 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.79 - 1.97 (m, 1H), 2.12 - 2.20 (m, 1H), 2.80 - 2.97 (m, 1H), 3.00 - 3.15 (m, 3H), 4.14 - 4.20 (m, 1H), 4.26 - 4.30 (m, 2H), 4.38 - 4.42 (m, 2H), 4.58 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 9.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。
【０７９９】
MS (ES+) m/z: C23H29N8O8S2計算値[M-H]-: 609.16. 実測: 609.00。
HPLC: 91.82 %。
【０８００】
実施例４０：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−｛Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)-エチル]-カルバミミドイル｝-フェノキシ)-エトキシ]-イミノ｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]-エタンアミド
【０８０１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.19 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.50 (s, 6H), 3.34 - 3.53 (m, 2H), 3.68 - 3.84 (m, 2H), 4.21 - 4.37 (m, 2H), 4.37 - 4.50 (m, 2H), 4.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.53 (br. s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 9.10 (s, 1H), 9.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.57 (br. s, 2H), 9.84 (br. s, 1H)。
【０８０２】
MS (ES-) m/z: C23H31N8O8S2計算値[M-H]-: 611.17. 実測: 611.01。
HPLC: 97.87 %。
【０８０３】
実施例４１：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]イミノ｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
【０８０４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝1.21 (s, 3H) 1.39 (s, 3H) 4.19 - 4.50 (m, 4H) 4.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 6.79 (s, 1H) 7.06 - 7.31 (m, 2H) 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H) 8.67 (s, 2H) 9.14 (s, 2H) 9.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。
【０８０５】
MS (ES+) m/z: C19H23N7O8S2計算値[M+H]+: 542.10. 実測: 542.01。
HPLC: 92.4 %。
【０８０６】
実施例４２：(４S)−４−｛[｛４−[２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)−アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]−アミノ｝−オキシ)−エトキシ]−フェニル｝-(イミノ)-メチル]-アミノ｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−L−プロリンアミド
【０８０７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.19 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.03-2.10 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.80-3.10 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.27-4.32 (m, 2H), 4.40-4.43 (m, 2H), 4.44-4.53 (m,1H), 4.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20-7.39 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.71-8.85 (m, 1H), 9.18 (br. s, 1H), 9.35-9.47 (m, 2H), 9.59 (br. s, 1H), 9.89-10.01 (m, 1H)。
【０８０８】
MS (ES-) m/z: C26H34N9O9S2計算値[M-H]-: 680.19. 実測: 680.05。
HPLC: 91.92 %。
【０８０９】
実施例４３：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]−２−｛[２−(４−｛Ｎ−[(３Ｓ)−１−エタンイミドイルピロリジン−３−イル] カルバミミドイル｝フェノキシ)-エトキシ]-イミノ｝-エタンアミド
【０８１０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.19 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.25 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 3.49-3.65 (m, 2H), 3.69-3.83 (m, 3H), 3.85-3.98 (m, 1H), 4.28-1.30 (m, 2H), 4.40-4.42 (m, 2H), 4.47-4.49 (m, 1H), 4.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24-7.40 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 9.15-9.35 (m, 2H), 9.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.45-9.55 (m, 1H), 9.61-9.70 (m, 1H)。
【０８１１】
MS (ES+) m/z: C25H34N9O8S2計算値[M+H]+: 652.20. 実測: 651.92。
HPLC: 86.7 %。
【０８１２】
実施例４４：(２Ｒ 及び ２Ｓ)−３−｛４−[Ｎ−(２−アミノエチル)カルバミミドイル]フェノキシ｝−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソ-エチリデン]-アミノ｝-オキシ)-プロパン酸
エピマーＡ
【０８１３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.26 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 3.14 - 3.21 (m, 2H), 3.57 - 3.62 (m, 2H), 4.37 - 4.46 (m, 2H), 4.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 - 4.96 (m, 1H), 6.51 (br. s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (br. s, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (br. s, 3H), 8.98 (br. s, 1H), 9.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.48 (br. s, 2H)。
【０８１４】
MS (ES-) m/z: C22H27N8O10S2計算値[M-H]-: 627.13. 実測: 626.99。
HPLC: 97.08 % (RT: 8.435 min)。
【０８１５】
エピマーＢ
【０８１６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.22 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 3.15 - 3.22 (m, 2H), 3.57 - 3.62 (m, 2H), 4.42 - 4.44 (m, 2H), 4.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.99 (m, 1H), 6.50 (br. s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 4H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (br. s, 3H), 8.98 (br. s, 1H), 9.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.43-9.47 (br. s, 2H)。
【０８１７】
MS (ES-) m/z: C22H27N8O10S2計算値[M-H]-: 627.13. 実測: 626.99。
HPLC: 97.02 % (RT: 8.793 min)。
【０８１８】
実施例４５：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛[(２Ｒ 及び ２Ｓ)−１−(４−カルバミミドイルフェノキシ)−３−ヒドロキシ-プロパン−２−イル]オキシ｝イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
エピマーＡ
【０８１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.20 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.59 - 3.77 (m, 2H), 4.21 - 4.29 (m, 2H), 4.38 - 4.44 (m, 1H), 4.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.66 (s, 2H), 9.14 (s, 2H), 9.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
【０８２０】
MS (ES-) m/z: C20H24N7O9S2計算値[M-H]-: 570.11. Found: 570.08。
HPLC: 87.39 % (RT: 2.210 min)。
【０８２１】
エピマーＢ
【０８２２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.21 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 3.65 - 3.72 (m, 2H), 4.15 - 4.22 (m, 1H), 4.24 - 4.30 (m, 1H), 4.38 - 4.44 (m, 1H), 4.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.64 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 9.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
【０８２３】
MS (ES-) m/z: C20H24N7O9S2計算値[M-H]-: 570.11. 実測: 570.08。
HPLC: 92.48 % (RT: 2.317 min)。
【０８２４】
実施例４６：３−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ) アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−４−(４−カルバミミドイルフェノキシ)ブタン酸
【０８２５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.24 (d, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.65 - 2.76 (m, 2H), 4.26 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.57 (dd, J = 7.6 及び 3.7 Hz, 1H,) 4.77 (br. s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0 及び 3.1 Hz, 2H), 7.23 - 7.32 (br. s, 2H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.70 (br. s, 2H), 9.13 (s, 2H), 9.36 (m, 1H)。
【０８２６】
MS (ES+) m/z: C21H25N7O10S2計算値[M+H]+: 600.11.実測: 599.98。
HPLC: 95.2 %。
【０８２７】
実施例４７：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]イミノ｝−Ｎ−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−メチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
【０８２８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.28 - 4.48 (m, 2H), 4.40 - 4.48 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.67 (s, 2H), 9.15 (s, 2H), 9.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
【０８２９】
MS (ES+) m/z: C18H22N7O8S2計算値[M+H]+: 528.10. 実測: 528.10。
HPLC: 92.75 %。
【０８３０】
実施例４８：(２Ｒ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[３−(４−カルバミミドイルフェノキシ)-プロポキシ]-イミノ｝-アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８３１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.08 (m, 2H), 3.17 - 4.25 (m, 5H), 4.44 (dd, J = 2.4 及び 7.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.68 (s, 2H), 9.09 (s, 2H), 9.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
【０８３２】
MS (ES+) m/z: C19H24N7O7S2計算値[M+H]+: 526.12. 実測: 526.08。
HPLC: 94.79 %。
【０８３３】
実施例４９：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(２−ブロモ−４−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]-イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８３４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.67 (dd, J = 2.7 及び 5.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.52 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.80 (br. s., 2H), 9.20 (br. s, 2H), 9.30 (br. s, 1H)。
【０８３５】
MS (ES-) m/z: C18H20BrN7O7S2計算値[M-H]-: 590.00; 実測: 589.88。
HPLC: 93.93 %。
【０８３６】
実施例５０：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミダミドフェノキシ)-エトキシ]-イミノ｝-アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８３７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝1.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.64 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (s, 6H), 9.34 (s, 1H),  9.36 (s, 1H)。
【０８３８】
MS (ES+) m/z: C18H22N8O7S2計算値[M+H]+: 527.10. 実測: 527.02。
HPLC: 93.93 %。
【０８３９】
実施例５１：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[３−(４−カルバミミダミドフェノキシ)-プロポキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８４０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H,), 2.07 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (br. s, 6H), 9.33 (s, 1H), 9.36 (d, J =8.8 Hz, 1H)。
【０８４１】
MS (ES+) m/z: C19H24N8O7S2計算値[M+H]+: 541.12. 実測: 541.01。
HPLC: 95.00 %。
【０８４２】
実施例５２：(２Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]-イミノ｝−Ｎ−[(２Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソアゼチジン３−イル]エタンアミド
【０８４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.57 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 2.4 及び 7.6 Hz, 2H), 4.49 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.16 (s, 2H), 8.67 (s, 2H), 9.13 (s, 2H), 9.33 (s, 2H)。
【０８４４】
MS (ES+) m/z: C17H20N8O7S2計算値[M+H]+: 512.09. 実測: 512.85。
HPLC: 91.20 %。
【０８４５】
実施例５３：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(３−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８４６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.66 (qd, J = 2.5 及び 6.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.36 (m, 2H), 4.36 - 4.51 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 7.30 - 7.41 (m, 3H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.94 (br. s, 2H), 9.25 (br. s, 2H), 9.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
【０８４７】
MS (ES-) m/z: C18H21N7O7S2計算値[M-H]-: 512.09. 実測: 511.97。
HPLC: 90.81 %。
【０８４８】
実施例５４：(２Ｓ,３Ｓ)−３−(｛(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−[(２−｛４−[Ｎ−(プロパン−２−イル)カルバミミドイル]-フェノキシ｝-エトキシ)イミノ]アセチル｝アミノ)−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８４９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.29 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.39 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.68 (s, 2H), 9.06 (br. s, 1H), 9.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
【０８５０】
MS (ES-) m/z: C21H26N7O7S2計算値[M-H]-: 552.13. 実測: 551.90。
HPLC: 94.27 %。
【０８５１】
実施例５５：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(４−カルバミミドイルベンジル)オキシ]-イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８５２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.65 (dd, J = 2.5 及び 6.0 Hz,1H), 4.45 (dd, J = 2.9 及び 7.9 Hz,1H), 5.26 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.28 (br. s, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.86 (s, 2H), 9.24 (s, 1H), 9.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
【０８５３】
MS (ES+) m/z: C17H20N7O6S2計算値[M+H]+: 482.09. 実測 481.93。
HPLC: 96.47 %。
【０８５４】
実施例５６：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(４−カルバミミドイルチオフェン−２−イル)メトキシ]エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８５５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝1.36 (d, 3H), 3.61 - 3.80 (m, 3H), 4.16 - 4.28 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.72 (s, 1 H), 7.20 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.70 (br. s, 2H), 9.10 (br. s, 2H), 9.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
【０８５６】
MS (ES-) m/z: C17H20N7O7S3計算値[M-H]-: 530.59. 実測: 530.07。
HPLC: 97.62 %。
【０８５７】
実施例５７：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(４−カルバミミドイルベンジル)オキシ]イミノ｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
【０８５８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.22 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 4.60 - 4.66 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 9.07 - 9.17 (m, 2H), 9.19 - 9.27 (m, 1H), 9.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
【０８５９】
MS (ES-) m/z: C18H20N7O7S2計算値[M-H]-: 510.08. 実測: 510.16。
HPLC: 99.75 %。
【０８６０】
実施例５８：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[３−(４−カルバミミドイルフェノキシ)プロポキシ]イミノ｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
【０８６１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.23 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.03 - 2.13 (m, 2H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.67 (s, 2 H), 9.12 (s, 2H), 9.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
【０８６２】
MS (ES+) m/z: C20H25N7O8S2計算値[M+H]+: 556.12. 実測: 556.14。
【０８６３】
HPLC: 98.10 %。
実施例５９：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[４−カルバミミドイル−２−(ヒドロキシ-メチル)-フェノキシ]エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８６４】
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ＝ 1.45 (d, J = 8.0 Hz , 2H), 3.82 (dd, J = 2.7 及び 6.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.49 (m, 1H), 4.50 - 4.62 (m, 2H), 4.66 - 4.81 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.3 及び 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H)。
【０８６５】
MS (ES-) m/z: C19H23N7O8S2計算値[M-H]-: 540.1. 実測: 540.1。
HPLC: 86.90 %。
【０８６６】
実施例６０：(２Ｓ,３Ｓ)−３−(｛(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−[(２−｛４−カルバミミドイル−２−[(ホルミルオキシ)-メチル]-フェノキシ｝エトキシ)イミノ]アセチル｝アミノ)−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８６７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.62 (dd, J = 2.5 及び 6.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.50 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.75 (s, 2H), 7.21 (s, 0H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.93 (m, 3H), 8.27 - 8.43 (m, 2H), 9.11 (br. s, 1H), 9.28 (d, 2H)。
【０８６８】
MS (ES-) m/z: C20H22N7O9S2計算値[M-H]-: 568.09. 実測: 568.09。
HPLC: 86.60 %。
【０８６９】
実施例６１：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−５−クロロ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)-エトキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８７０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.60 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.66 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 9.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
【０８７１】
MS (ES-) m/z: C18H20ClN7O7S2計算値[M-H]-: 544.05.実測: 544.14。
HPLC: 97.10 %。
【０８７２】
実施例６２：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(｛２−[４−(２−アミノ−２−イミノエチル)フェノキシ]エトキシ｝イミノ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８７３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.23 - 1.46 (m, 3H), 2.49 (br. s., 1H), , 3.56 - 3.75 (m, 2H), 4.09 - 4.27 (m, 2H), 4.27 - 4.52 (m, 2H), 6.56 - 6.83 (m, 1H), 6.86 - 7.04 (m, 2H), 7.17 - 7.43 (m, 3H), 8.32 - 8.53 (m, 2H), 8.82 - 9.10 (m, 2H), 9.26 (s, 1 H)。
【０８７４】
MS (ES+) m/z: C19H24N7O7S2計算値[M+H]+: 526.12. 実測: 526.13。
HPLC: 95.50 %。
【０８７５】
実施例６３：(２Ｓ,３Ｓ)−３−(｛(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−[(２−｛４−[(２−ホルミルヒドラジニル)-(イミノ)-メチル]-フェノキシ｝エトキシ)イミノ]アセチル｝アミノ)−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.44 (br. s., 2H), 3.61 - 3.73 (m, 1H), 4.30 - 4.38 (m, 2H), 4.38 - 4.48 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 9.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.41 (br. s, 1H), 9.80 (br. s, 1H), 10.73 (s, 1H)。
【０８７７】
MS (ES+) m/z: C19H23N8O8S2計算値[M+H]+: 555.56.実測: 555.23。
HPLC: 92.05 %。
【０８７８】
実施例６４：(２Ｓ,３Ｓ)−３−(｛(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−[(２−｛４−[ヒドラジニル(イミノ)メチル]-フェノキシ｝-エトキシ)イミノ]アセチル｝アミノ)−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８７９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.58 - 3.71 (m, 1H), 4.26 - 4.36 (m, 2H), 4.35 - 4.51 (m, 3H), 5.13 - 5.31 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.28 (br. s, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.72 (br. s, 1H), 9.26 (br. s, 2H), 10.75 (br. s, 1H)。
【０８８０】
MS (ES-) m/z: C18H21N8O7S2計算値[M-H]-: 525.54.実測: 525.31。
HPLC: 96.80 %。
【０８８１】
実施例６５：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(５−カルバミミドイル−１,３.４−チアジアゾール−２−イル)オキシ]エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８８２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝1.39 (d, J=6.25 Hz, 3H), 3.64 (dd, J = 6.1 及び 2.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.52 (m, 3H), 4.81 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 9.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.42 (s, 2H), 9.78 (s, 2H)。
【０８８３】
MS (ES-) m/z: C14H17N9O7S3計算値[M+H]-: 518.04. 実測: 518.17。
HPLC: 94.0 %。
【０８８４】
実施例６６：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)エトキシ]-イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−カルバモイル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８８５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 4.35 (m, 4H), 5.26 - 5.43 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 8.55 - 8.82 (m, 2H), 9.05 - 9.33 (m, 2H)。
【０８８６】
MS (ES+) m/z: C18H21N8O8S2計算値[M+H]+: 541.09. 実測: 541.23。
HPLC: 91.2 %。
【０８８７】
実施例６７：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(３−カルバミミドイル−１,２−オキサゾール−５−イル)オキシ]エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８８８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.51 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.23 (s, 3H), 8.32 (s, 2H), 9.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
【０８８９】
MS (ES+) m/z: C15H18N8O8S2計算値[M+H]+: 503.06. 実測: 503.20。
HPLC: 91.9 %。
【０８９０】
実施例６８：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[４−(Ｎ−メチルカルバミミドイル)フェノキシ]-エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８９１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.61 - 3.67 (m, 1H), 4.29 - 4.35 (m, 2H), 4.38 - 4.42 (m, 2H), 4.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.41 - 8.47 (m, 1H), 9.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
【０８９２】
MS (ES-) m/z: C19H22N7O7S2計算値[M-H]-: 524.55. 実測: 524.25。
HPLC: 97.51 %。
【０８９３】
実施例６９：(２Ｓ,３Ｓ)−３−(｛(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−[(２−｛４−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル) カルバミミドイル]-フェノキシ｝-エトキシ)イミノ]アセチル｝アミノ)−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８９４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.42 - 3.48 (m, 2H), 3.56 - 3.71 (m, 2H), 4.22 - 4.36 (m, 3H), 4.36 - 4.51 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 7.11 - 7.26 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。
【０８９５】
MS (ES-) m/z: C20H24N7O8S2計算値[M-H]-: 554.58. 実測: 554.26。
HPLC: 97.00 %。
【０８９６】
実施例７０：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[２−(４−｛Ｎ−[２−(ホルミルオキシ)エチル]-カルバミドイル｝--フェノキシ)エトキシ]イミノ｝アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０８９７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.40 - 3.42 (m, 2H), 3.58 - 3.71 (m, 2H), 4.26 - 4.36 (m, 4H), 4.36 - 4.44 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。
【０８９８】
MS (ES-) m/z: C21H24N7O9S2計算値[M-H]-: 582.59. 実測: 582.27。
HPLC: 91.79 %。
【０８９９】
実施例７１：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(３−カルバミミドイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール-−５−イル)オキシ]エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０９００】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝1.37 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 3.65 - 3.68 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.30 - 4.37 (m, 2H), 4.41 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 8.36 (br. s., 1H), 9.34 (d, J = 8.0 Hz , 1H)。
【０９０１】
MS (ES+) m/z: C16H21N9O76S2計算値[M+H]+: 516.10.実測: 516.10。
HPLC: 96.30 %。
【０９０２】
実施例７２：(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(５−カルバミミドイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール-−３−イル)オキシ]エトキシ｝イミノ)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０９０３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝1.35 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.53 - 3.72 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.34 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 4.38 - 4.51 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.21 (br. s., 2H), 8.17 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.0 Hz , 1H)。
【０９０４】
MS (ES-) m/z: C16H21N9O7S2計算値[M-H]-: 514.10, 実測: 514.16。
HPLC: 97.70 %。
【０９０５】
実施例７３：Ｎ−[｛４−[２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)エトキシ]フェニル｝(イミノ)メチル]-グリシン
【０９０６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.22 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.31 (dt, J = 1.9 及び 3.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.68 (m, 2H), 4.24 - 4.31 (m, 2H), 4.35 - 4.41 (m, 2H), 6.58 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.42 (br. s., 1H), 9.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
【０９０７】
MS (ES-) m/z: C21H24N7O10S2計算値[M-H]-: 598.59,実測: 598.12。
HPLC: 84.19 %。
【０９０８】
実施例７４：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛２−[(２−カルバミミドイル−５−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)オキシ]-エトキシ｝イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル] エタンアミド
【０９０９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.22 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.38 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.54 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 9.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。
【０９１０】
MS (ES+) m/z: C17H22N8O8S3計算値[M+H]+: 563.07. 実測: 563.09。
HPLC: 98.60 %。
【０９１１】
実施例７５：２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ) アゼチジン−３−イル]-アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−カルバミミドイルフェノキシ)プロパン-アミド
【０９１２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.15 (s, 3H), 1.34(s, 3H), 4.33 - 4.47 (m, 1H), 4.56 - 4.66 (m, 2H), 4.80 - 4.91 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.12 - 7.23 (m, 2H), 7.74 - 7.90 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.70 (s, 1H)。
【０９１３】
MS (ES-) m/z: C20H23N8O9S2計算値[M-H]-: 583.10. 実測: 582.90。
HPLC: 75.70 %。
【０９１４】
実施例７６：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]−２−[(２−｛４−[Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)カルバミミドイル]フェノキシ｝エトキシ)イミノ] エタンアミド
【０９１５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.22 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 4.29 (br. s., 2H), 4.41 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.11 - 7.25 (m, 4H), 7.36 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.92 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 8.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 9.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。
【０９１６】
MS (ES-) m/z: C25H27N8O8S2計算値[M-H]-: 631.66. 実測: 631.06。
HPLC: 95.66 %。
【０９１７】
実施例７７：｛[(２Ｓ,３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−[(２−｛４−[Ｎ−(２−アミノエチル)カルバミミドイル]フェノキシ｝エトキシ)イミノ]−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)アセチル]アミノ｝−２−メチル−４−オキソアゼチジン１−イル]オキシ｝メタン-スルホン酸
【０９１８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝1.37 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 3.17 - 3.31 (m, 2H), 3.64 - 3.76 (m, 2H), 3.96 - 4.06 (m, 1H), 4.33 - 4.53 (m, 6 H), 4.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 - 7.92 (m, 2H), 8.00 (br. s, 2H), 9.08 (br. s, 1H), 9.46 - 9.64 (m, 3H)。
【０９１９】
MS (ES-) m/z: C21H27N8O8S2計算値[M-H]-: 583.14.実測: 582.75。
HPLC: 87.53 %。
【０９２０】
実施例７８：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−[(２−｛４−[Ｎ−(２−カルバミミダミドエチル)-カルバミミドイル]-フェノキシ｝エトキシ)イミノ]−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]-エタンアミド
【０９２１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.19 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 3.35 - 3.41 (m, 2H), 3.47 - 3.53 (m, 4H), 4.25 - 4.35 (m, 2H), 4.36 - 4.46 (m, 2H), 4.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25 (br. s, 2H), 7.71 - 7.77 (m, 3H), 8.96 (s, 1H), 9.41 (br. s, 1H), 9.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.57 (t, J = 5.0 Hz, 1H)。
【０９２２】
MS (ES+) m/z: C22H31N10O8S2計算値[M+H]+: 627.18. 実測: 626.92。
HPLC: 91.16 %。
【０９２３】
実施例７９：１−(２−｛[｛４−[２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン-−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)エトキシ]フェニル｝(イミノ)−メチル]-アミノ｝-エチル)-−１−メチルピロリジニウム 塩化物
【０９２４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.17 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.13 (br. s, 4H), 3.49 - 3.56 (m, 2H), 3.59 - 3.63 (m, 2H), 3.67 - 3.71 (m, 2H), 3.87 - 3.89 (m, 2H), 4.31 - 4.33 (m, 2H), 4.41 - 4.43 (m, 2H), 4.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (br.s, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.14 (br. s, 1H), 9.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.60 - 9.63 (m, 2H)。
【０９２５】
MS (ES+) m/z: C26H37N8O8S2計算値M+: 653.22. 実測: 653.05。
HPLC: 96.65 %。
【０９２６】
実施例８０：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]−２−[(２−｛４−[イミノ(ピペラジン−１−イル)メチル]フェノキシ｝エトキシ)イミノ]エタンアミド
【０９２７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.16 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 3.26 (br. s., 2H), 3.59 (br. s., 2H), 3.88 (br. s., 2H), 4.30 (br. s., 2H), 4.42 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.09 (br. s., 2H), 9.32 (br. s., 1H), 9.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H)。
【０９２８】
MS (ES-) m/z: C23H29N8O8S2計算値[M-H]-: 609.15. 実測: 609.13。
HPLC: 89.11 %。
【０９２９】
実施例８１：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−(｛[１−(４−カルバミミドイルフェノキシ)− (２Ｒ 及び ２Ｓ)−４−ヒドロキシ-ブタン-−２−イル]オキシ｝イミノ)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
エピマーＡ
【０９３０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.27 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.14 (, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.46 (br. s, 4H), 9.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
【０９３１】
MS (ES-) m/z: C21H27N7O9S2計算値[M-H]-: 584.13. 実測: 584.01。
HPLC: 95.20 %。
【０９３２】
エピマーＢ
【０９３３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.23 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.14 (, J = 8.8 Hz, 2H), 7.221 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.49 (br. s, 4H), 9.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
【０９３４】
MS (ES-) m/z: C21H27N7O9S2計算値[M-H]-: 584.13. 実測: 584.01。
HPLC: 92.70 %。
【０９３５】
実施例８２：(２Ｚ)−２−｛[２−(｛６−[Ｎ−(２−アミノエチル)カルバミミドイル]ピリジン−３−イル｝オキシ)エトキシ]イミノ｝−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタン-アミド
【０９３６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 3.15 (dd, J = 4.1 及び 10.4 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 5.9 及び 12.1 Hz, 2H), 4.41 - 4.45 (m, 4H), 4.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.76 - 7.86 (m, 4H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.25 (br. s, 1H), 9.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.72 (br. s, 1 H), 9.80 (s, 1H)。
【０９３７】
MS (ES+) m/z: C20H28N9O8S2計算値[M+H]+:  586.15. 実測: 586.14。
HPLC: 94.78 %。
【０９３８】
実施例８３：(２Ｚ)−２−[(２−｛４−[Ｎ−(３−アミノプロピル)カルバミミドイル]フェノキシ｝エトキシ)イミノ]−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
【０９３９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.20 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.81 - 1.98 (m, 2H), 2.80 - 3.00 (m, 2H), 3.41 - 3.48 (m, 2H), 4.24 - 4.36 (m, 2H), 4.37 - 4.47 (m, 2H), 4.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.76 - 7.89 (m, 2H), 8.92 (br. s., 1H), 9.37 (br. s., 1H), 9.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.59 (br. s., 1H)。
【０９４０】
MS (ES+) m/z: C22H31N8O8S2計算値[M+H]+: 599.17. 実測: 599.23。
HPLC: 90.78 %。
【０９４１】
実施例８４：(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−[(２−｛４−[Ｎ−(１,３−ジアミノプロパン２−イル) カルバミミドイル]-フェノキシ｝エトキシ)イミノ]−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]-エタン-アミド
【０９４２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.17 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 3.10 - 3.32 (m, 4H), 3.57 - 3.64 (m, 4H), 4.25 - 4.37 (m, 2H), 4.37 - 4.47 (m, 2H), 4.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.33 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.09 (br. s, 2H), 9.03 (br. s, 1H), 9.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.76 (br. s, 1H)。
【０９４３】
MS (ES-) m/z: C22H30N9O8S2計算値[M-H]-: 612.17. 実測: 612.20。
HPLC: 90.51 %。
【０９４４】
実施例８５：(２Ｚ)−２−｛[２−(４−｛Ｎ−[(２Ｒ)−１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル]カルバミミドイル｝-フェノキシ)-エトキシ]イミノ｝-−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]エタンアミド
【０９４５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.22 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.00 (br. s., 3H), 9.00 (s, 1H), 9.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.50 (m, 2H)。
【０９４６】
MS (ES-) m/z: C22H29N8O9S2計算値[M-H]-: 613.15. 実測: 613.10。
HPLC: 92.70 %。
【０９４７】
実施例８６：(２Ｚ)−２−(｛２−[４−(５−アミノ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)フェノキシ]エトキシ｝イミノ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]-エタンアミド
【０９４８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.16 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.72-3.79 (m, 2H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.28-4.32 (m, 2H), 4.41-4.45 (m, 2H), 4.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22-7.44 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.22-8.42 (br. m, 3H), 9.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.00 (br. s, 2H)。
【０９４９】
MS (ES-) m/z: C22H27N8O8S2計算値[M-H]-: 595.14. 実測: 595.09。
HPLC: 93.67 %。
【０９５０】
実施例８７：(２Ｒ 及び ２Ｓ) ３−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−２−(４−カルバミミドイルフェノキシ)プロパン酸
エピマーＡ
【０９５１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.20 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 4.4 - 4.5 (m, 2H), 4.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.2 (s, 2H), 7.8 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.9 (s, 2H), 9.1 (s, 2H), 9.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
【０９５２】
MS (ES+) m/z: C20H23N7O10S2計算値[M+H]+: 584.09.実測: 584.13。
【０９５３】
HPLC: 87.90 %。
エピマーＢ
【０９５４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.20 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 4.37 - 4.52 (m, 2H), 4.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.90 - 5.09 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.87 (s, 2H), 9.08 (s, 2H), 9.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
【０９５５】
MS (ES-) m/z: C20H23N7O10S2計算値[M-H]-: 584.09. 実測: 584.13。
HPLC: 91.10 %。
【０９５６】
実施例８８：(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−｛Ｎ−[(３R)−ピペリジン−３−イル] カルバミミドイル｝-フェノキシ)-プロパン酸
【０９５７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ＝1.24 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.64 - 1.76 (m, 2H), 1.90 - 2.04 (m, 2H), 2.84 - 2.98 (m, 2H), 3.06 - 3.16 (m, 1H), 3.86 (br. s, 1H), 4.19 (d, J=10.55 Hz, 1H), 4.35 - 4.46 (m, 1H), 4.69 - 4.77 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.99 Hz, 2H), 7.19 (br. s, 2H), 7.61 (d, J=8.60 Hz, 2H), 8.17 (s, 2H), 8.97 (br. s, 1H), 9.24 - 9.82 (m, 3H), 10.59 (br. s, 1H)。
【０９５８】
MS (ES-) m/z: C25H32N8O10S2計算値[M-H]-: 668.17. 実測: 667.05。
HPLC: 98.6 %。
【０９５９】
実施例８９：(２Ｒ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ) アゼチジン−３−イル]-アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−｛Ｎ−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イル]-カルバミミドイル｝-フェノキシ)-プロパン酸
【０９６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.22 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.69 (br. s, 2H), 1.71 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 2.00 (m, 2H), 2.74 - 2.88 (m, 2H), 2.87 - 3.03 (m, 2H), 3.81 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 4.08 (m, 1H) 4.18 - 4.36 (m, 1H), 4.67 (d, J=8.59 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.98 Hz, 2H), 7.16 (br. s, 1H), 7.71 (d, J=8.98 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H)。
【０９６１】
MS (ES-) m/z: C25H32N8O10S2計算値[M-H]-: 668.17. 実測: 667.05。
HPLC: 98.0 %。
【０９６２】
実施例９０：｛[(３Ｓ)−３−｛[(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(４−カルバミミドイルベンジル)オキシ]イミノ｝-アセチル]アミノ｝−２,２−ジメチル−４−オキソアゼチジン１−イル]オキシ｝メタンスルホン酸
【０９６３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.16 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 4.22 - 4.32 (m, 3H), 4.37 - 4.43 (m, 3H), 4.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.66 (br. s, 2H), 9.13 (br. s, 2H), 9.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
【０９６４】
MS (ES+) m/z: C20H26N7O8S2計算値[M+H]+: 556.13. 実測: 556.06。
HPLC: 98.76 %。
【０９６５】
実施例９１：(２Ｚ)−２−[(２−｛４−[５−(アミノメチル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェノキシ｝エトキシ)-イミノ]−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]エタンアミド
【０９６６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.16 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 3.16 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.44 (br. s, 2H), 3.87 (dd, J = 7.2 及び 11.5 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.36 (m, 2H), 4.39 - 4.45 (m, 2H), 4.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.03 (br. s, 2H), 9.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 10.37 (br. s, 1H), 10.55 (br. s, 1H)。
【０９６７】
MS (ES-) m/z: C22H27N8O8S2計算値[M-H]-: 595.14. 実測: 595.22。
HPLC: 93.28 %。
【０９６８】
実施例９２：(３Ｓ)−３−(｛(２Ｚ)−２−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−[(２−｛４−[Ｎ−(ピラゾリジン−４−イル) カルバミミドイル]-フェノキシ｝エトキシ)イミノ]アセチル｝アミノ)−２,２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０９６９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.17 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 3.00-3.80 (4H, masked by H2O), 4.26-4.48 (m, 5H),  4.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.34 - 9.45 (m, 3H)。
【０９７０】
MS (ES-) m/z: C22H29N9O8S2計算値[M-H]-: 610.16. 実測: 610.19。
HPLC: 90.14 %。
【０９７１】
実施例９３：(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル]-アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−｛Ｎ−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル] カルバミミドイル｝-フェノキシ)プロパン酸
【０９７２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.08 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.08 - 2.36 (m, 2H), 3.17 - 3.62 (m, 4H), 4.35 - 4.48 (m, 3H), 4.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.88 - 5.04 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (br. s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.82 - 9.10 (m, 1H), 9.15 (br. s, 1H), 9.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.57 (br. s, 2H)。
【０９７３】
MS (ES-) m/z: C24H30N8O10S2計算値[M-H]-: 653.15.実測: 652.99。
HPLC: 94.26 %。
【０９７４】
実施例９４：(２Ｓ)−３−｛４−[Ｎ−(２−アミノ−２−メチルプロピル)カルバミミドイル]フェノキシ｝−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]−アミノ｝-オキシ)プロパン酸
【０９７５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.09 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 1.37 (s, 3H), 3.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.37-4.42 (m, 1H), 4.44-4.50 (m, 1H), 4.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.95-5.01 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 (br. s, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.00 (br. s, 2H), 9.09 (br. s, 1H), 9.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.55 (br. s, 1H), 9.61 (br. s, 1H)。
【０９７６】
MS (ES-) m/z: C24H31N8O10S2計算値[M-H]-: 655.16. 実測: 654.93。
HPLC: 94.85 %。
【０９７７】
実施例９５：(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン-−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−｛Ｎ−[２−(メチルアミノ)-エチル]-カルバミミドイル｝-フェノキシ)プロパン酸
【０９７８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.20 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 3.65-3.75 (m, 3H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.30 - 4.50 (m, 2H), 4.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.27 (br. s, 2H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.45 (br. s, 2H), 9.05 (br. s, 1H), 9.40-9.60 (m, 3H)。
【０９７９】
MS (ES+) m/z: C23H31N8O10S2計算値[M+H]+: 643.16. 実測: 643.02。
HPLC: 95.18 %。
【０９８０】
実施例９６：(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−スルホ-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−｛Ｎ−[(３R)−ピロリジン−３−イル] カルバミミドイル｝-フェノキシ)プロパン酸
【０９８１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.24 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.23 - 2.34 (m, 1H), 3.19 - 3.27 (m, 2H), 3.54 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 11.6 Hz , 1H), 4.20 - 4.29 (m, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 4.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 2.0 及び 8.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (br. s, 2H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 10.51 (br. s, 1H)。
【０９８２】
MS (ES-) m/z: C24H30N8O10S2計算値[M-H]-: 653.15. 実測: 653.02。
HPLC: 97.20 %。
【０９８３】
実施例９７：(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(ピペリジン−３−イル) カルバミミドイル]-フェノキシ｝プロパン酸
【０９８４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.08 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.53 - 2.11 (m, 4H), 2.77 - 3.54 (m, 4H), 3.94 (br. s, 1H), 4.41 - 4.57 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 1.5 及び 7.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.93 - 7.26 (m, 3H), 7.71 (br. s, 2H), 8.02 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 8.56 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 9.13 (br. s, 1 H), 9.33 - 9.57 (m, 2H), 9.57 - 9.76 (m, 1H)。
【０９８５】
MS (ES-) m/z: C25H31N8O10S2計算値[M-H]-: 667.16. Found: 667.02。
HPLC: 96.60 %。
【０９８６】
実施例９８：(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(ピロリジン−２−イルメチル)-カルバミミドイル]フェノキシ｝プロパン酸
【０９８７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.24 (d, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.52 - 1.67 (m, 1H), 1.77 - 1.98 (m, 2H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 3.08 - 3.25 (m, 2H), 3.46 - 3.76 (m, 2H), 3.77 - 3.90 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.26 - 4.39 (m, 1H), 4.64 - 4.75 (m, 2H), 6.82 - 6.87 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (br. s, 2H), 7.26 - 7.26 (m, 1H), 7.72 - 7.80 (m, 2H)。
【０９８８】
MS (ES-) m/z: C25H31N8O10S2計算値[M-H]-: 667.16.実測: 667.02。
HPLC: 89.04 %。
【０９８９】
実施例９９：(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(ピペリジン−２−イルメチル)-カルバミミドイル]フェノキシ｝プロパン酸
【０９９０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.08 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.36-1.62 (m, 3H), 1.62-1.81 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.42-3.61 (m, 2H), 4.38-4.49 (m, 2H), 4.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21-7.40 (br. s, 2H),  7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.40-8.60 (br. s, 2H), 9.05 (br. s, 1H), 9.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.56 (br. s, 2H)。
【０９９１】
MS (ES+) m/z: C26H33N8O10S2計算値[M+H]+: 681.18. 実測: 681.05。
HPLC: 96.45 %。
【０９９２】
実施例１００：(２Ｓ)−３−｛４−[Ｎ−(トランス−(Ｒ,Ｒ 及び Ｓ,Ｓ)−２−アミノシクロプロピル)カルバミミドイル]フェノキシ｝−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]-アミノ｝オキシ)プロパン酸
反対のエピマーＡ（Anti Epimer A）
【０９９３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.07 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.37-1.42 (m, 2H), 2.90-3.07 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.29 (br. s, 3H), 9.04 (br. s, 1H), 9.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.67 (br. s, 1H), 9.78 (br. s, 1H)。
【０９９４】
MS (ES+) m/z: C23H27N8O10S2計算値[M+H]+: 639.13. 実測: 639.08。
HPLC: 96.02 %。
【０９９５】
反対のエピマーB（Anti Epimer B）
【０９９６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.23 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.37-1.43 (m, 2H), 2.90-3.07 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 4.43-4.48 (m, 2H), 4.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.97-5.02 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.31 (br. s, 3H), 9.05 (br. s, 1H), 9.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.68 (br. s, 1H), 9.79 (br. s, 1H)。
【０９９７】
MS (ES+) m/z: C23H27N8O10S2計算値[M+H]+: 639.13.実測: 639.01。
HPLC: 93.77 %。
【０９９８】
実施例１０１：(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル]-アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−｛Ｎ−[(３Ｓ)−１−メチルピロリジン−３−イル]-カルバミミドイル｝--フェノキシ)-プロパン酸
【０９９９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.07 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.16 - 2.33 (m, 1H), 2.65 (br. s, 1H), 2.90 (br. s, 3H), 3.39 (br. s, 6H), 3.75 (br. s, 1H), 4.30 - 4.54 (m, 3H), 4.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (br. s, 2H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 9.12 (br. s, 1H), 9.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.55 (br. s, 1H)。
【１０００】
MS (ES-) m/z: C25H32N8O10S2計算値[M-H]-: 667.17. 実測: 666.99。
HPLC: 97.10 %。
【１００１】
実施例１０２：(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン-−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(１,３−ジアミノプロパン２−イル)-カルバミミドイル]-フェノキシ｝プロパン酸
【１００２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.04 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.29 - 2.36 (m, 1H), 2.64 - 2.71 (m, 1H), 3.08 - 3.29 (m, 4H), 4.22 - 4.35 (m, 1H), 4.35 - 4.54 (m, 2H), 4.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.93 - 5.02 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (br. s, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.01 (br. s, 2H), 8.86 - 9.10 (m, 1H), 9.32 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 9.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.71 - 9.82 (m, 1H)。
【１００３】
MS (ES+) m/z: C23H32N9O10S2計算値[M+H]+: 658.17. 実測: 657.94。
HPLC: 81.08 %。
【１００４】
実施例１０３：(２Ｒ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(１,３−ジアミノプロパン２−イル)-カルバミミドイル]フェノキシ｝プロパン酸
【１００５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.23 (s, 3H), 1.39 (s, 3 H), 2.25 - 2.39 (m, 3H), 2.64 - 2.73 (m, 2H), 3.56 - 3.79 (m, 2H), 4.47 (br. s, 3H), 4.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.98 (br. s, 1H), 6.58 (br. s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (br. s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (br. s, 2H), 8.20 (br. s, 1H), 8.93 - 9.18 (m, 1H), 9.42 (br. s, 1H), 9.69 (br. s, 1H)。
【１００６】
MS (ES-) m/z: C23H30N9O10S2計算値[M-H]-: 656.16.実測: 656.06。
HPLC: 83.70 %。
【１００７】
実施例１０４：(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)-カルバミミドイル]フェノキシ｝プロパン酸
【１００８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.28 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 4.39 - 4.42 (m, 2H), 4.49 - 4.55 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.18 (br. s, 1H)。
【１００９】
MS (ES-) m/z: C24H26N9O10S2計算値[M-H]-: 664.12. 実測: 663.95。
HPLC: 92.00 %。
【１０１０】
実施例１０５：(２Ｒ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)-カルバミミドイル]フェノキシ｝プロパン酸
【１０１１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.25 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.45 - 4.65 (m, 5H), 6.62 (br. s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (br. s, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.18 (br. s, 1H)。
【１０１２】
MS (ES-) m/z: C24H26N9O10S2計算値[M-H]-: 664.12.実測: 664.01。
HPLC: 80.60 %。
【１０１３】
実施例１０６：(２Ｓ)−３−｛４−[Ｎ−(４−アミノピロリジン−３−イル)カルバミミドイル]フェノキシ｝−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)プロパン酸
【１０１４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.03 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.65 - 3.83 (m, 1H), 4.08 - 4.22 (m, 1H), 4.38 - 4.68 (m, 4H), 5.01 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.19 - 7.38 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 9.38 - 9.48 (m, 1H), 9.60 (m, 1H), 9.70 (m, 1H)。
【１０１５】
MS (ES_) m/z: C24H30N9O10S2計算値[M-H]-: 668.16. 実測: 668.05。
HPLC: 92.04 %。
【１０１６】
実施例１０７：(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(アゼチジン−３−イル)-カルバミミドイル]-フェノキシ｝プロパン酸
【１０１７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.06 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 4.14 - 4.33 (m, 4H), 4.35 - 4.51 (m, 2H), 4.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.80 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25 (br. s, 2H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.85 - 9.03 (br. s, 2H), 9.02 (s, 1H), 9.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.61 (br. s, 1H), 10.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。
【１０１８】
MS (ES-) m/z: C23H27N8O10S2計算値[M-H]-: 639.13.実測: 638.92。
HPLC: 95.07 %。
【１０１９】
実施例１０８：(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(ピペリジン−４−イル) カルバミミドイル]-フェノキシ｝プロパン酸
【１０２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.71 (br. s, 2H), 1.98 (br. s, 2H), 2.78 (br. s, 2H), 3.23 (br. s, 2H), 3.83 (br. s, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.65 - 4.75 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.15 (br. s, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H)。
【１０２１】
MS (ES-) m/z: C25H31N8O10S2計算値[M-H]-: 667.16.実測: 666.93。
HPLC: 95.80 %。
【１０２２】
実施例１０９：(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−｛４−[Ｎ−(アゼチジン−３−イル) カルバミミドイル]-フェノキシ｝プロパン酸
【１０２３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.04 (s, 3H), 1.36 (s, 4H), 2.68 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.27 (d, J = 11.7 Hz, 4H), 3.77 - 4.00 (m, 3H), 4.15 (t, J = 11.7 Hz, 3H), 4.31 - 4.81 (m, 8H), 4.99 (br. s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 5H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 8.63 (br. s, 2H), 9.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.37 (br. s, 1H), 10.62 (br. s, 1H)。
【１０２４】
MS (ES-) m/z: C24H30N8O10S2計算値[M-H]-: 653.15. 実測: 652.96。
HPLC: 91.44 %。
【１０２５】
実施例１１０：(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)-アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−｛Ｎ−[２−(ピリミジン−２−イルアミノ)-エチル]-カルバミミドイル｝-フェノキシ)プロパン酸
【１０２６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.09 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 3.30 - 3.60 (m, 4H), 4.59 - 4.35 (m, 2H), 4.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.96 (br.s, 1H), 6.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 2H), ), 7.36 (br. s, 2H),  7.68 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.91 (br. s, 2H), 9.32 (br. s, 1H), 9.42 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 9.60 (br. s, 1H)。
【１０２７】
MS (ES-) m/z: C26H30N10O10S2計算値[M-H]-: 706.72.実測: 705.14。
HPLC: 96.03 %。
【１０２８】
実施例１１１：２Ｒ)−２−(｛[(１Ｚ)−１−(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)−２−｛[(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソエチリデン]アミノ｝オキシ)−３−(４−｛Ｎ−[２−(ピリミジン−２−イルアミノ)エチル]-カルバミミドイル｝-フェノキシ)プロパン酸
【１０２９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.39 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.57 - 3.51 (m, 4H), 4.45 - 4.43 (m, 2H), 4.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 6.64 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (br. s, 2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.95 (br. s, 2H), 9.35 (br. s, 1H), 9.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.62 (br. s, 1H)。
【１０３０】
MS (ES-) m/z: C26H30N10O10S2計算値[M-H]-: 706.72.実測: 705.14。
HPLC: 79.11 %。
【１０３１】
実施例１１２：tert−ブチル ｛[４−（｛１−[(｛(１Ｚ)−２−｛[(３Ｓ)−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)アゼチジン−３−イル]アミノ｝−２−オキソ−１−［２−(トリチルアミノ)−１，３−チアゾール−４−イル]エチリデン｝アミノ)オキソ]−３−ヒドロキシプロパン−２−イル｝オキシ)フェニル]-(イミノ)-メチル｝-カルバメート
【１０３２】
1H (400 MHz, DMSO-d6): δ＝ 1.16 (s, 1.5H), 1.17 (s, 1.5H), 1.27 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 3.6 - 3.7 (m, 2H), 4.2 - 4.3 (m, 2H), 4.5 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.7 (br. s., 1H), 5.0 (br. s., 1H), 6.7 (s, 1H), 7.1 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.2 - 7.4 (m, 16H), 7.8 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 9.35(d, J = 7.6, 0.5H), 9.38(d, J = 7.6, 0.5H)。
【１０３３】
MS (ES-) m/z: C38H43N7O11S2計算値 [M-H]-: 837.93. 実測: 836.44。
HPLC: 90.05 %。
【１０３４】
薬物学的方法
略語：
ＭＩＣ：最小阻害濃度
ＣＦＵ：コロニー形成単位
ＥＤ１００：１００％保護用量
【１０３５】
異なる細菌の選択性に対する本発明の化合物の抗菌活性を、多くのアッセイ、例えば最小阻害濃度（ＭＩＣ）のインビトロ決定、又はマウス感染モデルにおけるインビボ効果の決定により評価することができる。
最小阻害濃度（ＭＩＣ）決定
【１０３６】
本発明の化合物を、臨床検査及び規格協会（Clinical Laboratories and Standards Institute(“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”, Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A8, Wayne, Pa., USA, 2009.)）のガイドラインに従って、微量液体希釈法（broth microcilution method）を用いて、最小阻害濃度（ＭＩＣｓ，μｇ／ｍｌ単位での）を決定することにより、抗菌活性について試験した。試験化合物を、ＤＭＳＯに溶解した。次に、化合物を、微生物増殖培地（Mueller Hinton broth II, 陽イオン調整された）に、連続２倍希釈法で希釈し、０．０６３−３２μｇ／ｍｌの最終濃度範囲とした。すべての場合、最終的なＤＭＳＯ濃度は、０．５％以下であった。細菌を、化合物の連続２倍希釈液を含む９６−ウェルマイクロタイタープレートに添加し；最終細胞密度は、約５×１０5個のコロニー形成単位／ｍｌ（ＣＦＵ／ｍｌ）であった。プレートを、３７℃で１８−２４時間インキュベートし、そして視覚的に読取を行った。ＭＩＣ、すなわち細菌の可視的増殖を阻害した試験化合物の最小濃度を記録した。本発明の化合物がβ−ラクタマーゼ阻害剤と組合して試験される場合、同じアッセイ条件が使用された。本発明の化合物は上記のように連続的に希釈したが、４μｇ／ｍｌの一定濃度のβ−ラクタマーゼを使用した。
【１０３７】
ＭＩＣ決定を用いて抗菌活性を評価するのに使用された細菌株は、次のものを包含したが、但しそれらだけには制限されない：大腸菌（ E. coli ）ATCC25922、K.プネウモニアエ（K. pneumoniae） 60、E.クロアカ（E. cloacae） 34654、C. フロインディ（C. freundii ）K21/3034、ＭＭガニ（M. morganii） I26/3048、P. アエルギノサ（P. aeruginosa） PAO1、P. アエルギノサ2297 (AmpC wt)、P. アエルギノサ2297-con (AmpC 脱抑制された)、 A. バウマニ（A. baumannii） ATCC15308、 S.マルトフィリア（S. maltophilia ）ICB7569、 S.アウレウス（S. aureus ）133、M.カタラーリス（M. catarrhalis ）ICB489、H.インフルエンザ（H. influenzae ）ATCC 49247、S. プネウモニアエ（S. pneumoniae） 113、B.フラジリスB. fragilis 6688、C.ペルフリンゲンスC. perfringens DSM756、大腸菌（ E. coli ）J62及び大腸菌（ E. coli ）J62-TEM-3。
【１０３８】
【表５】
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【１０３９】
【表６】
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【１０４０】
【表７】
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【１０４１】
【表８】
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【１０４２】
【表９】
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【１０４３】
【表１０】
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【１０４４】
【表１１】
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【１０４５】
【表１２】
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【１０４６】
【表１３】
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【１０４７】
【表１４】
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【１０４８】
【表１５】
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【１０４９】
【表１６】
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【１０５０】
【表１７】
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【１０５１】
【表１８】
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【１０５２】
【表１９】
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【１０５３】
【表２０】
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【１０５４】
【表２１】
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マウス感染モデルにおけるインビボ活性の決定
製剤：
【１０５５】
市販の１０％水性マンニトール溶液を、Aquadestにより希釈し、３％マンニトール水溶液を形成した。本発明の化合物を、２０−４５℃で溶解し、０．０２ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度の透明な適用溶液を形成した。
【１０５６】
市販の１０％水性マンニトール溶液を、Aquadestにより希釈し、３％マンニトール水溶液を形成した。固体酢酸ナトリウムを添加し、３％水性マンニトール中、２−２０ｍＭの酢酸ナトリウム溶液を得た。本発明の化合物を、２０−４５℃で溶解し、０．０２ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度の透明な適用溶液を形成した。
【１０５７】
本発明の化合物を、２０−２５℃でＤＭＳＯに溶液し、６０ｍｇ／ｍｌの濃度の透明な原液を形成した。原液を、２０−２５℃で３％マンニトール水溶液により希釈し、２．１ｍｇ／ｍｌの濃度の透明な適用溶液を形成した。
【１０５８】
本発明の化合物を、市販の乳酸リンゲル液に２０−４５℃で溶解し、０．０２ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度の透明な適用溶液を形成した。
【１０５９】
本発明の化合物を、カルシウム及びマグネシウムを含まない、市販のダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）に２０−４５℃で溶解し、０．０２ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度の透明な適用溶液を形成した。
【１０６０】
Ｄ（＋）−グルコース一水和物を、Aquadestに溶解し、５％のグルコース水溶液を形成した。本発明の化合物を２０−４５℃で溶解し、０．０２ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度の透明な適用溶液を形成した。
【１０６１】
本発明の化合物を、市販の０．９％生理食塩水に２０−４５℃で溶解し、０．０２ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度の透明な適用溶液を形成した。
腹膜炎モデル：
【１０６２】
雌のＣＤ−１マウスを、実験の最初の２４時間以内に、未処理のグループ（ｎ＝５）の死を導く、３％ムチン中、細菌接種（使用される菌株の毒性に依存して、マウス当たり約１×１０4ＣＦＵ〜約５×１０7ＣＦＵ）により腹腔内感染せしめた。使用される菌株は、次のものを包含したが、但しそれらだけには限定されない：野生型E. コリNeumann  （E. coli） Neumann, 野生型P. アエルギノサ（P. aeruginosa）Walther, 野生型 A. バウマニ（A. baumannii）ATCC15308 及び耐性K. プネウモニアエ （K. pneumoniae）CL5761 (KPC-3プロデューサー)。マウスを、本発明の化合物（単独で又はβ−ラクタマーゼ阻害剤と組合せて）、及び対照の抗生物質、メロペネム（meropenem）（但し、それだけには限定されない）により、感染の後、３０、６０及び１２０分で、静脈内注射を介して処理した。致死性を５日間にわたって追跡し、そして１００％保護用量（protective dose、ＥＤ１００）を決定した。
肺感染モデル：
【１０６３】
雌のＢＡＬＢ／ｃマウスを、イソフルランにより麻酔をかけ、そして３２μｌの細菌接種（例えば、Ｐ．アエルギノサＰＡＯ１（P. aeruginosa PAO1）に関しては、マウス当たり約３．５×１０7ＣＦＵ）により鼻腔内感染せしめた。マウスを、本発明の化合物、及び対照の抗生物質、メロペネム（但し、それだけには限定されない）により、感染の後、３０、６０及び１２０分で、静脈内注射を介して処理した。未処理の対照グループと共に動物を、２４時間後、殺した。肺を無菌的に取り出し、ホモジナイズし、連続的に希釈し、羊血液寒天プレート上にプレートし、ＣＦＵ計数を決定した。
尿路感染モデル：
【１０６４】
雌のＣＤ−１マウスが、実験前１６時間から最後まで、飲料水の単一源として５％グルコース溶液を与えられた。麻酔されたマウスは、２５μｌの容量（マウス当たり、約５×１０6ＣＦＵ）で、０．２５％寒天と共に、０．９％ＮａＣｌ中、尿路病原性Ｅ．コリ株（例えば、Ｅ．コリ７０４３０００１）により、尿道を介して感染せしめられた。マウスを、本発明の化合物、及び対照の抗生物質、メロペネム（但し、それだけには限定されない）により、感染の後、１、５、２３及び３０時間で、静脈内注射を介して処理した。未処理の対照グループと共にマウスを、感染後４８時間で殺した。膀胱を無菌的に取り出し、ホモジナイズし、連続的に希釈し、そしてMueller Hinton寒天プレート上にプレートし、ＣＦＵ計数を決定した。