【手続補正書】
【提出日】平成23年3月25日(2011.3.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
核酸試料またはデータセットの分析方法であって、ヒト個体から得られた核酸試料または前記個体に由来する遺伝子型のデータセットにおける少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在を判定する工程を含み、前記少なくとも１つの多型マーカーは、多型マーカーｒｓ４８４８５４３、およびこれと連鎖不平衡のマーカーから選択され、連鎖不平衡は少なくとも０．２のｒ２値によって特徴付けられ、前記少なくとも１つの対立遺伝子の存在は前記個体の乳癌に対する感受性を示す方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの多型マーカーが、配列番号４に示された配列を有するゲノム分節内に位置する請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの多型マーカーが、ｒｓ１１６８０２０７、ｒｓ７５８３８２４、ｒｓ４８４８５４１、ｒｓ１４４６１２８、ｒｓ４８４９７６６、ｒｓ６７１５２４３、ｒｓ４１４２７５３、ｒｓ１０１８８７４５、ｒｓ８９５３９８、ｒｓ４８４８５４３、ｒｓ１１６８４７３１、ｒｓ１２４６４１３９、ｒｓ６７５４６６４、ｒｓ６７５４７９９、ｒｓ６７５９５８９、ｒｓ１５６２２５６、ｒｓ１４４６１２５、ｒｓ１４４６１２４、ｒｓ１１６７７２６２、ｒｓ７５６５７７１、ｒｓ７５９５９５４、ｒｓ８３８０６６、ｒｓ８９５３９７、ｒｓ８３８０５９、ｒｓ８３８１０２、ｒｓ３７６９６５９、ｒｓ８６５１０８、ｒｓ７０８６７０、ｒｓ７０８６７２、ｒｓ７０８６７３、ｒｓ８３８１００、ｒｓ８３８０９８、ｒｓ８３８０９６、ｒｓ８３８０９２、ｒｓ８３８０９０、ｒｓ１２４６７９４４、ｒｓ１０１９６１４４、ｒｓ６７２８６６０、ｒｓ１０１８８９４６、ｒｓ８９５４０６、ｒｓ７０８６７５、ｒｓ１８６７８５６、ｒｓ３７５４８４７、ｒｓ１２７１１９２４、ｒｓ１８６７７４９、ｒｓ８３８０７３、およびｒｓ３７３１６０３から選択される請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの対立遺伝子またはハプロタイプの存在によって与えられる感受性が増加した感受性である請求項１〜３いずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
マーカーｒｓ４８４８５４３における対立遺伝子Ａの存在が乳癌に対する増加した感受性を示す請求項４記載の方法。
【請求項６】
さらに、前記個体から得られた核酸試料または前記個体に由来する遺伝子型のデータセットにおける少なくとも１つの浸透度の高い乳癌の遺伝的因子の存在または不存在を判定する工程を含む請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
核酸試料またはデータセットの分析方法であって、前記方法は、ヒト個体から得られた核酸試料または前記個体に由来する遺伝子型のデータセットの少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在を判定する工程を含み、前記少なくとも１つの多型マーカーが、多型マーカーｒｓ４８４８５４３およびこれと連鎖不平衡のマーカーから選択され、連鎖不平衡は少なくとも０．２のｒ２値によって特徴付けられ、
前記少なくとも１つの対立遺伝子の存在が、少なくとも続発性原発腫瘍の発生のリスクを示す方法。
【請求項８】
ヒト個体の乳癌の遺伝的指標を判定する装置であって、
コンピューター可読媒体、および
前記コンピューター可読媒体に保存されたルーチンを含み、
前記ルーチンが、マーカーセットｒｓ４８４８５４３、およびこれと連鎖不平衡のマーカーから選択された少なくとも１つの多型マーカー（連鎖不平衡は少なくとも０．２のｒ２値によって特徴付けられる）について少なくとも１人のヒト個体のマーカーおよび／またはハプロタイプの情報を分析し、かつ、前記マーカーまたはハプロタイプの情報に基づいて結果をもたらすためにプロセッサ上で実行されるように適合し、前記結果は前記ヒト個体の乳癌の遺伝的指標として前記少なくとも１つのマーカーまたはハプロタイプの個体のリスクの測定を含む装置。
【請求項９】
乳癌に対する感受性の評価において使用するマーカーの同定方法であって、前記方法は、
（ａ）ｒｓ４８４８５４３と連鎖不平衡の少なくとも１つの多型マーカー（連鎖不平衡は少なくとも０．２のｒ２値によって特徴付けられる）を同定する工程；
（ｂ）乳癌と診断された個体または乳癌に感受性のある個体の試料における遺伝子型の状態を判定する工程；および
（ｃ）対照個体の試料の遺伝子型の状態を判定する工程、を含み
前記対照試料の前記少なくとも１つの対立遺伝子の頻度と比較した、乳癌と診断された個体または乳癌に感受性のある個体における少なくとも１つの多型性の少なくとも１つの対立遺伝子の頻度の有意差は、前記少なくとも１つの多型性が乳癌に対する感受性を評価するのに有用であることを示す方法。
【請求項１０】
前記対照試料中の前記少なくとも１つの対立遺伝子の頻度と比較した、乳癌と診断された個体または乳癌に感受性のある個体における少なくとも１つの多型性の前記少なくとも１つの対立遺伝子の頻度の増加が、前記少なくとも１つの多型性が乳癌に対する増加した感受性を評価するのに有用であることを示し、
前記対照試料の前記少なくとも１つの対立遺伝子の頻度と比較した、乳癌と診断された個体または乳癌に感受性のある個体における前記少なくとも１つの多型性の前記少なくとも１つの対立遺伝子の頻度の減少が、前記少なくとも１つの多型性が乳癌に対する減少した感受性、または乳癌に対する保護を評価するのに有用であることを示す請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ヒト個体から得られた核酸試料中の遺伝子型を同定する方法であって、前記試料中の少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在を判定する工程を含み、前記少なくとも１つのマーカーが、マーカーｒｓ４８４８５４３、およびこれと連鎖不平衡のマーカーからなる群から選択され、連鎖不平衡は少なくとも０．２のｒ２値によって特徴付けられ、前記少なくとも１つの多型マーカーの前記少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在が乳癌の感受性を示す方法。
【請求項１２】
乳癌の治療薬に対する反応可能性についての個体の評価方法であって、前記個体から得られた核酸試料中の少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在を判定する工程を含み、前記少なくとも１つの多型マーカーは、多型マーカーｒｓ４８４８５４３、およびこれと連鎖不平衡のマーカーからなる群から選択され、連鎖不平衡は少なくとも０．２のｒ２値によって特徴付けられ、前記少なくとも１つのマーカーの前記少なくとも１つの対立遺伝子の存在は、前記治療薬への陽性反応の可能性を示す方法。
【請求項１３】
核酸試料の試料分析方法であって、前記方法はヒト個体から得られた核酸試料中の少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在を判定する工程を含み、前記少なくとも１つの多型マーカーは多型マーカーｒｓ４８４８５４３、およびこれと連鎖不平衡のマーカーからなる群から選択され、連鎖不平衡は少なくとも０．２のｒ２値によって特徴付けられ、前記少なくとも１つの対立遺伝子の存在が前記個体の前記乳癌の悪化した予後診断を示す方法。
【請求項１４】
核酸試料の試料分析方法であって、前記方法はヒト個体から得られた核酸試料中の少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在を判定する工程を含み、前記少なくとも１つの多型マーカーは、マーカーｒｓ４８４８５４３、およびこれと連鎖不平衡のマーカーから選択され、連鎖不平衡は少なくとも０．２のｒ２値によって特徴付けられ、前記少なくとも１つの対立遺伝子の存在は前記個体における治療成果を示す方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８８】
ｒｓ４８４８５４３対立遺伝子Ａが相対的にまれな、高い浸透率の変異をタグするか、または他の高い浸透率決定要因の一般的な修飾因子として挙動するかを区別しようとするために、本発明者らはｒｓ４８４８５４３対立遺伝子Ａが現れるハプロタイプの背景の多様性を検討した。ｒｓ４８４８５４３ＬＤブロックは、相対的に高い組み換え領域を含み、その遠位末端は、ヌクレオチド１２００３４１７４周辺に存在する。
名目上有意な乳癌のリスクを与えるＳＮＰは、当該組み換え領域の遠位（右方）に位置する。本発明者らは、従って、本発明者らのハプロタイプ多様性の分析を、当該右側のサブブロック領域に限定した。本発明者らは、ＮＥＭＯソフトウェアを、イルミナチップ上で分類したＳＮＰおよび試料を使用して、定められた領域（ｎｔ  １２００３４１７４〜ｎｔ  １２０１２９００１）内のハプロタイプを同定するために使用した。ハプロタイプを区別するのに必要ではない重複性のＳＮＰは除外され、次いで、相対的なリスクおよび頻度を、各得られたハプロタイプについて評価した。結果を表９に示す。ｒｓ４８４８５４３Ａ対立遺伝子を有する全ての同定されたハプロタイプが、１より大きい相対的なリスク推定値を有し、大部分の症例でＲＲ推定値が１よりも有意に大きいことは明らかである。逆に、ｒｓ４８４８５４３Ｃ対立遺伝子を有するハプロタイプは、１より大きいＲＲ推定値を有するものはなく、全ての有意な推定値は、１未満である（すなわち、これらは保護的である）。従って、本発明者らは、ｒｓ４８４８５４３対立遺伝子Ａを保有するハプロタイプからリスクを分離することはできなかった。これは、病原性変異（すなわち、機構的にリスクを与える変異）は、ｒｓ４８４８５４３対立遺伝子Ａまたはｒｓ４８４８５４３対立遺伝子Ａと強い連鎖不平衡の変異であることを示唆している。複数のハプロタイプの背景の病原性変異の存在は、その頻度が、ｒｓ４８４８５４３対立遺伝子Ａのものと密接に近似しているかも知れないことを示唆している（すなわち、ｒｓ４８４８５４３対立遺伝子Ａと病原性変異との間のｒ２値は高い）。当該知見は、ｒｓ４８４８５４３対立遺伝子Ａは、ｒｓ４８４８５４３ＬＤブロック内のまれな高い浸透率の変異の存在を示さないが、むしろ、高い浸透率の決定要因（ＢＲＣＡ２および以前に定義されたＢＲＣＡｘなど）のある程度一般的な修飾因子を特徴付けるという概念を支持する。