【手続補正書】
【提出日】平成23年1月21日(2011.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つのヒトNotch受容体のグルタミン酸リガンド結合領域に特異的に結合する単離抗体。
【請求項２】
ヒトNotch1に結合する、請求項1記載の単離抗体。
【請求項３】
ヒトNotch2に結合する、請求項1記載の単離抗体。
【請求項４】
ヒトNotch3に結合する、請求項1記載の単離抗体。
【請求項５】
ヒトNotch4に結合する、請求項1記載の単離抗体。
【請求項６】
Notchシグナル伝達のアンタゴニストである、請求項1〜5のいずれか一項記載の単離抗体。
【請求項７】
リガンド結合を遮断する、請求項1〜6のいずれか一項記載の単離抗体。
【請求項８】
モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、または抗原結合抗体断片である、請求項1〜7のいずれか一項記載の単離抗体。
【請求項９】
ヒトNotch1受容体のアミノ酸422〜432（アミノ酸
2010517513.tif 000001
）内のアミノ酸を含むエピトープに特異的に結合する、請求項1、2、および6〜8のいずれか一項記載の単離抗体。
【請求項１０】
ヒトNotch1受容体のアミノ酸424〜425（アミノ酸EH）に特異的に結合する、請求項9記載の単離抗体。
【請求項１１】
CDRアミノ酸配列CDR1（SEQ ID NO:2）; CDR2（SEQ ID NO:3）; およびCDR3（SEQ ID NO:4）を含んだ重鎖可変領域ならびに/またはCDRアミノ酸配列CDR1（SEQ ID NO:6）; CDR2（SEQ ID NO:7）; およびCDR3（SEQ ID NO:8）を含んだ軽鎖可変領域を含む、請求項1、2、および6〜10のいずれか一項記載の単離抗体。
【請求項１２】
SEQ ID NO:1の重鎖可変領域およびSEQ ID NO:5の軽鎖可変領域を含む、請求項11記載の単離抗体。
【請求項１３】
ヒトNotch2受容体のアミノ酸426〜436（アミノ酸
2010517513.tif 000002
）内のアミノ酸を含むエピトープに特異的に結合する、請求項1、3、および6〜8のいずれか一項記載の単離抗体。
【請求項１４】
ヒトNotch2受容体のアミノ酸428〜429（アミノ酸EH）に特異的に結合する、請求項13記載の単離抗体。
【請求項１５】
ヒトNotch3受容体のアミノ酸401〜411（アミノ酸
2010517513.tif 000003
）内のエピトープに特異的に結合する、請求項1、4、および6〜8のいずれか一項記載の単離抗体。
【請求項１６】
ヒトNotch3受容体のアミノ酸403〜404（アミノ酸EH）に特異的に結合する、請求項15記載の単離抗体。
【請求項１７】
CDRアミノ酸配列CDR1（SEQ ID NO:10）; CDR2（SEQ ID NO:11）; およびCDR3（SEQ ID NO:12）を含んだ重鎖可変領域ならびに/またはCDRアミノ酸配列CDR1（SEQ ID NO:14）; CDR2（SEQ ID NO:15）; およびCDR3（SEQ ID NO:16）を含んだ軽鎖可変領域を含む、請求項15または16記載の単離抗体。
【請求項１８】
SEQ ID NO:9の重鎖可変領域およびSEQ ID NO:13の軽鎖可変領域を含む、請求項17記載の単離抗体。
【請求項１９】
ヒトNotch4受容体のアミノ酸445〜455（アミノ酸
2010517513.tif 000004
）内のアミノ酸を含むエピトープに特異的に結合する、請求項1および5〜8のいずれか一項記載の単離抗体。
【請求項２０】
ヒトNotch4受容体のアミノ酸447〜448（アミノ酸EH）に特異的に結合する、請求項19記載の単離抗体。
【請求項２１】
二種またはそれ以上のヒトNotch受容体のグルタミン酸リガンド結合領域に特異的に結合する単離抗体。
【請求項２２】
Notchグルタミン酸リガンド結合領域との特異的結合について、SEQ ID NO:1の重鎖可変領域およびSEQ ID NO:5の軽鎖可変領域を含む抗体と競合する単離抗体。
【請求項２３】
Notchグルタミン酸リガンド結合領域との特異的結合について、SEQ ID NO:9の重鎖可変領域およびSEQ ID NO:13の軽鎖可変領域を含む抗体と競合する単離抗体。
【請求項２４】
請求項1〜23のいずれか一項記載の抗体と薬学的に許容されるビヒクルとを含む薬学的組成物。
【請求項２５】
請求項1〜23のいずれか一項記載の抗体または請求項24記載の薬学的組成物の治療上有効量を患者に投与する段階を含む、癌を処置する方法。
【請求項２６】
抗体が細胞毒性成分に結合される、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
併用療法を達成するのに適した少なくとも一種のさらなる治療剤を投与する段階をさらに含む、請求項25または26記載の方法。
【請求項２８】
癌が乳癌、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、請求項25〜27のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
請求項1〜23のいずれか一項記載の抗体の重鎖可変領域をコードする、単離ポリヌクレオチド。
【請求項３０】
請求項1〜23のいずれか一項記載の抗体の軽鎖可変領域をコードする、単離ポリヌクレオチド。
【請求項３１】
（a）ヒトNotch受容体のグルタミン酸リガンド結合領域を含むポリペプチドで被験体を免疫する段階と、
（b）被験体から該ポリペプチドを結合する抗体を回収する段階と
を含む、少なくとも一つのヒトNotch受容体のグルタミン酸リガンド結合領域に特異的に結合する抗体を作製する方法。
【請求項３２】
（a）ヒトNotch受容体のグルタミン酸リガンド結合領域を含むポリペプチドに対してファージライブラリをパニングする段階と、
（b）該ポリペプチドを結合するファージを単離する段階と
を含む、少なくとも一つのヒトNotch受容体のグルタミン酸リガンド結合領域に特異的に結合する抗体を作製する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
ある態様において、本発明は、本発明の抗体をコードする単離されたポリヌクレオチドを提供する。ある態様において、ポリヌクレオチドは、少なくとも一つのヒトNotch受容体のグルタミン酸リガンド結合領域に特異的に結合する抗体の重鎖可変領域をコードする。ある態様において、ポリヌクレオチドは、少なくとも一つのヒトNotch受容体のグルタミン酸リガンド結合領域に特異的に結合する抗体の軽鎖可変領域をコードする。
[請求項1001]
少なくとも一つのヒトNotch受容体のグルタミン酸リガンド結合領域に特異的に結合する単離抗体。
[請求項1002]
Notchシグナル伝達のアンタゴニストである、請求項1001記載の抗体。
[請求項1003]
リガンド結合を遮断する、請求項1002記載の抗体。
[請求項1004]
モノクローナル抗体である、請求項1001記載の抗体。
[請求項1005]
キメラ抗体である、請求項1001記載の抗体。
[請求項1006]
ヒト化抗体である、請求項1001記載の抗体。
[請求項1007]
ヒト抗体である、請求項1001記載の抗体。
[請求項1008]
抗体断片である、請求項1001記載の抗体。
[請求項1009]
請求項1004記載の抗体を産生するハイブリドーマ。
[請求項1010]
請求項1001記載の抗体と薬学的に許容されるビヒクルとを含む薬学的組成物。
[請求項1011]
ヒトNotch1受容体のグルタミン酸リガンド結合ドメインに特異的に結合する、請求項1001記載の単離抗体。
[請求項1012]
ヒトNotch1受容体のアミノ酸422〜432（アミノ酸
2010517513.tif 000005
）内のエピトープに特異的に結合する、請求項1011記載の単離抗体。
[請求項1013]
ヒトNotch1受容体のアミノ酸424〜425（アミノ酸EH）に特異的に結合する、請求項1011記載の単離作用物質。
[請求項1014]
ヒトNotch1受容体のアミノ酸424（アミノ酸E）に特異的に結合する、請求項1011記載の単離抗体。
[請求項1015]
CDRアミノ酸配列CDR1（SEQ ID NO:2）; CDR2（SEQ ID NO:3）; およびCDR3（SEQ ID NO:4）を含んだ重鎖可変領域を含む、請求項1011記載の単離抗体。
[請求項1016]
CDRアミノ酸配列CDR1（SEQ ID NO:6）; CDR2（SEQ ID NO:7）; およびCDR3（SEQ ID NO:8）を含んだ軽鎖可変領域をさらに含む、請求項1015記載の単離抗体。
[請求項1017]
90R21（ATCC寄託番号＿）である、請求項1016記載の単離抗体。
[請求項1018]
ヒトNotch2受容体のグルタミン酸リガンド結合ドメインに特異的に結合する、請求項1001記載の単離抗体。
[請求項1019]
ヒトNotch2受容体のアミノ酸426〜436（アミノ酸
2010517513.tif 000006
）内のエピトープに特異的に結合する、請求項1018記載の単離抗体。
[請求項1020]
ヒトNotch2受容体のアミノ酸428〜429（アミノ酸EH）に特異的に結合する、請求項1018記載の単離抗体。
[請求項1021]
ヒトNotch2受容体のアミノ酸428（アミノ酸E）に特異的に結合する、請求項1018記載の単離抗体。
[請求項1022]
ヒトNotch3受容体のグルタミン酸リガンド結合ドメインに特異的に結合する、請求項1001記載の単離抗体。
[請求項1023]
ヒトNotch3受容体のアミノ酸401〜411（アミノ酸
2010517513.tif 000007
）内のエピトープに特異的に結合する、請求項1022記載の単離抗体。
[請求項1024]
ヒトNotch3受容体のアミノ酸403〜404（アミノ酸EH）に特異的に結合する、請求項1022記載の単離抗体。
[請求項1025]
ヒトNotch3受容体のアミノ酸403（アミノ酸E）に特異的に結合する、請求項1022記載の単離抗体。
[請求項1026]
CDRアミノ酸配列CDR1（SEQ ID NO:10）; CDR2（SEQ ID NO:11）; およびCDR3（SEQ ID NO:12）を含んだ重鎖可変領域を含む、請求項1022記載の単離抗体。
[請求項1027]
CDRアミノ酸配列CDR1（SEQ ID NO:14）; CDR2（SEQ ID NO:15）; およびCDR3（SEQ ID NO:16）を含んだ軽鎖可変領域をさらに含む、請求項1015記載の単離抗体。
[請求項1028]
SEQ ID NO:9の重鎖可変領域およびSEQ ID NO:13の軽鎖可変領域を含んだ122R5である、請求項1016記載の単離抗体。
[請求項1029]
ヒトNotch4受容体のグルタミン酸リガンド結合ドメインに特異的に結合する、請求項1001記載の単離抗体。
[請求項1030]
ヒトNotch4受容体のアミノ酸445〜455（アミノ酸
2010517513.tif 000008
）内のエピトープに特異的に結合する、請求項1029記載の単離抗体。
[請求項1031]
ヒトNotch4受容体のアミノ酸447〜448（アミノ酸EH）に特異的に結合する、請求項1029記載の単離抗体。
[請求項1032]
ヒトNotch4受容体のアミノ酸447（アミノ酸E）に特異的に結合する、請求項1029記載の単離抗体。
[請求項1033]
二種またはそれ以上のヒトNotch受容体のグルタミン酸リガンド結合領域に特異的に結合する単離抗体。
[請求項1034]
Notchシグナル伝達のアンタゴニストである、請求項1033記載の抗体。
[請求項1035]
リガンド結合を遮断する、請求項1033記載の抗体。 
[請求項1036]
モノクローナル抗体である、請求項1033記載の抗体。
[請求項1037]
キメラ抗体である、請求項1033記載の抗体。
[請求項1038]
ヒト化抗体である、請求項1033記載の抗体。
[請求項1039]
ヒト抗体である、請求項1033記載の抗体。
[請求項1040]
抗体断片である、請求項1033記載の抗体。
[請求項1041]
請求項1036記載の抗体を産生するハイブリドーマ。
[請求項1042]
請求項1033記載の抗体と薬学的に許容されるビヒクルとを含む薬学的組成物。
[請求項1043]
Notchグルタミン酸リガンド結合領域との特異的結合について、抗体90R21（ATCC寄託番号＿）と競合する単離抗体。
[請求項1044]
Notchグルタミン酸リガンド結合領域との特異的結合について、抗体122R5（ATCC寄託番号＿）と競合する単離抗体。
[請求項1045]
請求項1001記載の抗体の治療上有効量を患者に投与する段階を含む、癌を処置する方法。
[請求項1046]
抗体がNotchシグナル伝達のアンタゴニストである、請求項1045記載の方法。
[請求項1047]
抗体がモノクローナル抗体である、請求項1045記載の方法。
[請求項1048]
抗体がキメラ抗体である、請求項1045記載の方法。
[請求項1049]
抗体がヒト化抗体である、請求項1045記載の方法。
[請求項1050]
抗体がヒト抗体である、請求項1045記載の方法。
[請求項1051]
抗体が抗体断片である、請求項1045記載の方法。
[請求項1052]
抗体が細胞毒性成分に結合される、請求項1045記載の方法。
[請求項1053]
併用療法を達成するのに適した少なくとも一種のさらなる治療剤を投与する段階をさらに含む、請求項1045記載の方法。
[請求項1054]
さらなる治療剤がパクリタキセルである、請求項1053記載の方法。
[請求項1055]
癌が乳癌、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、請求項1045記載の方法。
[請求項1056]
（a）ヒトNotch受容体のグルタミン酸リガンド結合領域を含むポリペプチドで被験体を免疫する段階と、
（b）被験体から該ポリペプチドを結合する抗体を回収する段階と
を含む、少なくとも一つのヒトNotch受容体のグルタミン酸リガンド結合領域に特異的に結合する抗体を作製する方法。
[請求項1057]
ポリペプチドのグルタミン酸リガンド結合領域が、
2010517513.tif 000009
を含み、この配列中でXが非極性脂肪族アミノ酸残基であり、Yが正荷電アミノ酸残基である、請求項1056記載の方法。
[請求項1058]
ポリペプチドのグルタミン酸リガンド結合領域が、
2010517513.tif 000010
を含む、請求項1056記載の方法。
[請求項1059]
ポリペプチドのグルタミン酸リガンド結合領域が、ヒトNotch1のアミノ酸422〜432（アミノ酸
2010517513.tif 000011
）を含む、請求項1056記載の方法。
[請求項1060]
ポリペプチドのグルタミン酸リガンド結合領域が、ヒトNotch2のアミノ酸426〜436（アミノ酸
2010517513.tif 000012
）を含む、請求項1056記載の方法。
[請求項1061]
ポリペプチドのグルタミン酸リガンド結合領域が、ヒトNotch3のアミノ酸401〜411（アミノ酸
2010517513.tif 000013
）を含む、請求項1056記載の方法。
[請求項1062]
ポリペプチドのグルタミン酸リガンド結合領域が、ヒトNotch4のアミノ酸445〜455（アミノ酸
2010517513.tif 000014
）を含む、請求項1056記載の方法。
[請求項1063]
被験体が齧歯類である、請求項1056記載の方法。
[請求項1064]
齧歯類がマウスである、請求項1063記載の方法。
[請求項1065]
抗体がモノクローナル抗体である、請求項1056記載の方法。
[請求項1066]
抗体がヒト抗体である、請求項1056記載の方法。
[請求項1067]
（a）ヒトNotch受容体のグルタミン酸リガンド結合領域を含むポリペプチドに対してファージライブラリをパニングする段階と、
（b）該ポリペプチドを結合するファージを単離する段階と
を含む、少なくとも一つのヒトNotch受容体のグルタミン酸リガンド結合領域に特異的に結合する抗体を作製する方法。
[請求項1068]
ポリペプチドのグルタミン酸リガンド結合領域が、
2010517513.tif 000015
を含み、この配列中でXが非極性脂肪族アミノ酸残基であり、Yが正荷電アミノ酸残基である、請求項1067記載の方法。
[請求項1069]
ポリペプチドのグルタミン酸リガンド結合領域が、
2010517513.tif 000016
を含む、請求項1067記載の方法。
[請求項1070]
ポリペプチドのグルタミン酸リガンド結合領域が、ヒトNotch1のアミノ酸422〜432（アミノ酸
2010517513.tif 000017
）を含む、請求項1067記載の方法。
[請求項1071]
ポリペプチドのグルタミン酸リガンド結合領域が、ヒトNotch2のアミノ酸426〜436（アミノ酸
2010517513.tif 000018
）を含む、請求項1067記載の方法。
[請求項1072]
ポリペプチドのグルタミン酸リガンド結合領域が、ヒトNotch3のアミノ酸401〜411（アミノ酸
2010517513.tif 000019
）を含む、請求項1067記載の方法。
[請求項1073]
ポリペプチドのグルタミン酸リガンド結合領域が、ヒトNotch4のアミノ酸445〜455（アミノ酸
2010517513.tif 000020
）を含む、請求項1067記載の方法。
[請求項1074]
抗体がモノクローナル抗体である、請求項1067記載の方法。
[請求項1075]
抗体がキメラ抗体である、請求項1067記載の方法。
[請求項1076]
抗体がヒト化抗体である、請求項1067記載の方法。
[請求項1077]
抗体がヒト抗体である、請求項1067記載の方法。
[請求項1078]
抗体が抗体断片である、請求項1067記載の方法。
[請求項1079]
少なくとも一つのヒトNotch受容体のグルタミン酸リガンド結合領域に特異的に結合する抗体の重鎖可変領域をコードする、単離ポリヌクレオチド。
[請求項1080]
抗体がCDRアミノ酸配列CDR1（SEQ ID NO:2）; CDR2（SEQ ID NO:3）; およびCDR3（SEQ ED NO:4）を含んだ重鎖可変領域を含む、請求項1079記載の単離ポリヌクレオチド。
[請求項1081]
抗体がCDRアミノ酸配列CDR1（SEQ ID NO:10）; CDR2（SEQ ID NO:11）; およびCDR3（SEQ ID NO:12）を含んだ重鎖可変領域を含む、請求項1079記載の単離ポリヌクレオチド。
[請求項1082]
少なくとも一つのヒトNotch受容体のグルタミン酸リガンド結合領域に特異的に結合する抗体の軽鎖可変領域をコードする、単離ポリヌクレオチドベクター。
[請求項1083]
抗体が、CDRアミノ酸配列CDR1（SEQ ID NO:6）; CDR2（SEQ ID NO:7）; およびCDR3（SEQ ID NO:8）を含んだ軽鎖可変領域を含む、請求項1082記載の単離ポリヌクレオチドベクター。
[請求項1084]
抗体が、CDRアミノ酸配列CDR1（SEQ ID NO:14）; CDR2（SEQ ID NO:15）; およびCDR3（SEQ ID NO:16）を含んだ軽鎖可変領域を含む、請求項1082記載の単離ポリヌクレオチドベクター。