(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006037489.tif 000233
（式中、Ｒ１は、６〜７員飽和Ｎ含有縮合ヘテロシクリル、７〜１２員Ｎ含有スピロヘテロシクリル及び７〜１２員Ｎ含有架橋ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ窒素を介してピリミジン環に結合されており、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル及びＣ１〜６アルコキシルカルボニルからなる群から選択される置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基数が１〜４であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素及び−Ｍ−Ｒ７から選択され、
Ｍは、単結合及びＣ１〜４アルキレンから選択され、
Ｒ７は、置換基Ｌ２でそれぞれ任意に置換されていてもよい、フェニル、４〜７員シクロアルキル、７〜１０員スピロシクリル、５〜７員単環ヘテロシクリル、５〜８員ヘテロアリール、８〜９員縮合ヘテロシクリル、６〜１４員縮合ヘテロアリール、及び７〜１０員スピロヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素であり、
或いは、Ｒ３及びＲ４はＲ３及びＲ４に結合した窒素と共に、置換基Ｌ３で任意に置換されていてもよい５〜６員Ｎ含有ヘテロシクリルを形成し、
前記置換基Ｌ２及びＬ３は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、及びハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記置換基の数が１〜４であり；
Ｒ５は、−Ｑ−Ｒ８であり、
Ｑは、単結合及びＣ１〜４アルキレンから選択され、
Ｒ８は、フェニル、８〜９員縮合シクリル及び８〜９員縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ置換基Ｌ５で任意に置換されていてもよく、
前記置換基Ｌ５は、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、カルボキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、ハロＣ１〜６アルコキシル及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノからなる群から選択され、前記置換基の数が１〜４であり；
Ｒ６は、水素である。）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、６〜７員飽和Ｎ含有縮合ヘテロシクリル、７〜１０員Ｎ含有スピロヘテロシクリル及び７〜８員Ｎ含有架橋ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ窒素を介してピリミジン環に結合されており、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシルからなる群から選択される置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基の数が１〜４であり；
Ｒ３が−Ｍ−Ｒ７であり、
Ｍは、単結合及びＣ１〜４アルキレンから選択され、
Ｒ７は、置換基Ｌ２でそれぞれ任意に置換されていてもよい、フェニル、５〜７員単環ヘテロシクリル、４〜７員シクロアルキル、５〜８員ヘテロアリール、７〜１０員スピロシクリル及び７〜１０員スピロヘテロシクリルからなる群から選択され、
或いは、Ｒ３及びＲ４はＲ３及びＲ４に結合した窒素と共に、置換基Ｌ３で任意に置換されていてもよい５〜６員Ｎ含有ヘテロシクリルを形成し、
前記置換基Ｌ２及びＬ３は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル及びハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記置換基の数が１〜４であり；
Ｒ５が−Ｑ−Ｒ８であり、
Ｑが、メチレン及びエチレンから選択され、
Ｒ８が、フェニル、８〜９員縮合シクリル及び８〜９員縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ置換基Ｌ５で任意に置換されていてもよく、
前記置換基Ｌ５は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル、トリフルオロメトキシル、ジメチルアミノ及びカルボキシメチルからなる群から選択され、前記置換基の数が１〜４であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ６が水素である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ７が、置換基Ｌ２でそれぞれ任意に置換されていてもよい、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソ−アザシクロヘプタニル、２−オキソ−ピペラジニルフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラゾリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インドリル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンズフラニル、キノリニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］−メタ−ジオキサ−シクロペンテニル、７〜１０員スピロシクリル及び７〜１０員スピロヘテロシクリルからなる群から選択され、
或いは、Ｒ３及びＲ４がＲ３及びＲ４に結合した窒素と共に、置換基Ｌ３で任意に置換されていてもよい５〜６員Ｎ含有ヘテロシクリルを形成し、
前記置換基Ｌ２及びＬ３が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル及びハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記置換基の数が１〜４であり；
Ｒ８が、フェニル、８〜９員縮合シクリル及び８〜９員縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ置換基Ｌ５で任意に置換されていてもよく、
前記置換基Ｌ５は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル、トリフルオロメトキシル、ジメチルアミノ及びカルボキシメチルからなる群から選択され、前記置換基の数が１〜４である、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１が、６〜７員飽和Ｎ含有縮合ヘテロシクリル、７〜１０員Ｎ含有スピロヘテロシクリル及び７〜８員Ｎ含有架橋ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ窒素を介してピリミジン環に結合されており、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル及びヒドロキシルＣ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基の数が１〜２であり；
Ｒ３が−Ｍ−Ｒ７であり、
Ｍは、単結合、メチレン及びエチレンからなる群から選択され、
Ｒ７は、置換基Ｌ２でそれぞれ任意に置換されていてもよい、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルからなる群から選択され、
前記置換基Ｌ２は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アミノ、メチル及びエチルからなる群から選択され、前記置換基の数が１〜２であり；
Ｒ５が−Ｑ−Ｒ８であり、
Ｑが、メチレン及びエチレンから選択され、
Ｒ８が、置換基Ｌ５で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
前記置換基Ｌ５は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル及びトリフルオロメトキシルからなる群から選択され、前記置換基の数が１〜４である、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ１が、６〜７員飽和Ｎ含有縮合ヘテロシクリル及び７〜１０員Ｎ含有スピロヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ窒素を介してピリミジン環に結合されており、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル及びヒドロキシルＣ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基の数が１〜２であり；
Ｒ３が−Ｍ−Ｒ７であり、
Ｍは、単結合、メチレン及びエチレンからなる群から選択され、
Ｒ７は、置換基Ｌ２でそれぞれ任意に置換されていてもよい、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソ−アザシクロヘプタニル、２−オキソ−ピペラジニルフラニル及び７〜１０員スピロシクリルからなる群から選択され、
或いは、Ｒ３及びＲ４がＲ３及びＲ４に結合した窒素と共に、置換基Ｌ３でそれぞれ任意に置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを形成し、
前記置換基Ｌ２及びＬ３は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、トリフルオロメチル、メチル及びエチルからなる群から選択され、前記置換基の数が１〜２であり；
Ｒ５が−Ｑ−Ｒ８であり、
Ｑが、メチレン及びエチレンから選択され、
Ｒ８が、置換基Ｌ５で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
前記置換基Ｌ５は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル及びトリフルオロメトキシルからなる群から選択され、前記置換基の数が１〜４である、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
Ｒ１が、６〜７員飽和Ｎ含有縮合ヘテロシクリル、７〜１０員Ｎ含有スピロヘテロシクリル及び７〜８員Ｎ含有架橋ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ窒素を介してピリミジン環に結合されており、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル及びヒドロキシルＣ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基の数が１〜２であり；
Ｒ３が−Ｍ−Ｒ７であり、
Ｍは、単結合、メチレン及びエチレンからなる群から選択され、
Ｒ７は、置換基Ｌ２でそれぞれ任意に置換されていてもよい、フェニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、インドリル及びキノリニルからなる群から選択され、
或いは、Ｒ３及びＲ４がＲ３及びＲ４に結合した窒素と共に、置換基Ｌ３でそれぞれ任意に置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを形成し、
前記置換基Ｌ２及びＬ３は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、トリフルオロメチル、メチル及びエチルからなる群から選択され、前記置換基の数が１〜２であり；
Ｒ５が−Ｑ−Ｒ８であり、
Ｑが、メチレン及びエチレンから選択され、
Ｒ８が、Ｌ５でそれぞれ任意に置換されていてもよい、フェニル及び８〜９員縮合シクリルからなる群から選択され、
前記置換基Ｌ５は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル及びトリフルオロメトキシルからなる群から選択され、前記置換基の数が１〜４である、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化２】
0006037489.tif 000234
からなる群から選択され、
Ｒ３が、
【化３】
0006037489.tif 000235
からなる群から選択され、
或いはＲ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合した窒素と共に、下記式を形成し、
【化４】
0006037489.tif 000236
Ｒ５が、
【化５】
0006037489.tif 000237
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項８】
Ｒ１が
【化６】
0006037489.tif 000238
からなる群から選択され、
Ｒ３が、
【化７】
0006037489.tif 000239
からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合した窒素と共に、下記式を形成し、
【化８】
0006037489.tif 000240
Ｒ５が、
【化９】
0006037489.tif 000241
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項９】
前記化合物が、
【化１０】
0006037489.tif 000242
【化１１】
0006037489.tif 000243
から選択される、請求項４若しくは８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１０】
前記化合物が、
【化１２】
0006037489.tif 000244
【化１３】
0006037489.tif 000245
から選択される、請求項５若しくは８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化１４】
0006037489.tif 000246
【化１５】
0006037489.tif 000247
【化１６】
0006037489.tif 000248
【化１７】
0006037489.tif 000249
から選択される、請求項６若しくは８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体と、１種以上の薬学的な担体及び／又は希釈剤とを含む医薬製剤。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を含む医薬組成物であって、血管拡張薬、プロスタグランジンＥ１、プロスタサイクリン、α−アドレナリン受容体遮断薬、混合α，β−遮断薬、α−遮断薬、５α−レダクターゼ阻害剤、α２−アドレナリン受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、中枢ドーパミン作動薬、血管作用性小腸ペプチド、カルシウムチャネル遮断薬、チアジン及びこれらの混合物からなる群から選択される１種以上の第２の治療的活性剤をさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
医薬品の製造における請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の使用であって、前記医薬品が性機能不全及び下部尿路症状の疾病を治療及び／又は予防するＰＤＥ−５阻害剤である、前記使用。
【請求項１５】
高血圧、心不全、肺高血圧、勃起不全、過活動膀胱、前立腺肥大及び女性性機能不全からなる群から選択される疾病を治療及び／又は治療する医薬品の製造における請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の使用。
【請求項１６】
前記疾病が、勃起不全、過活動膀胱及び良性前立腺肥大である、請求項１４又は１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬及び薬学の技術分野に関し、特に、二環性基置換ピリミジン化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体、当該化合物の調製方法、医薬製剤及び医薬組成物、並びにｃＧＭＰのシグナル伝達を高める医薬品を調製するための当該化合物の使用に関する。特に、本発明は、性機能不全及び下部尿路症状の疾病を治療及び／又は予防する医薬品を調製するための当該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｃＧＭＰ（グアノシン−３’，５’−環状一リン酸、環状グアノシン一リン酸）は、動物及び植物細胞中に見出される環状ヌクレオチドである。それは、細胞内二次メッセンジャーであり、様々な細胞応答に関与する。それは、ＰＤＥ−５（ホスホジエステラーゼ−５）によって加水分解され得る。ＰＤＥ−５が阻害される場合、ｃＧＭＰは増加し、様々な生理的効果、例えば、血管平滑筋の弛緩をもたらすであろう。したがって、ＰＤＥ−５阻害剤は、高血圧、心不全、肺高血圧、勃起不全、前立腺肥大及び女性性機能不全などの疾病の治療のために用いられ得る。
【０００３】
勃起不全（ＥＤ）は、満足のいく性行為の実行のための勃起陰茎を達成又は持続することが連続的にできないことを特徴とする男性の最も一般的な性機能不全である。ＥＤは、器質性ＥＤ、心因性ＥＤ及び混合型ＥＤに分類される。ＥＤは非致死性ではないが、生活の質だけでなくカップルの関係にも多大な悪影響を及ぼす。
【０００４】
３つの種類：末梢薬治療、中枢薬治療及び遺伝子治療を主に含む、多くのＥＤ治療があった。末梢薬治療は、ホスホジエステラーゼ−５阻害剤（例えば、シルデナフィル）を主に使用し、ナルセイン、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬、Ｒｈｏキナーゼアゴニスト又は局所アルプロスタジルの使用も含む。中枢薬治療は、ドーパミン受容体アゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体アゴニスト、オキシトシン、オキシトシン受容体アゴニストなどを使用する。遺伝子治療は、イオンチャネルが海綿体の平滑筋の緊張を制御する必須物質であることに基づき、海綿体の平滑筋内に発現し、より多くのカリウムイオンチャネルを生じるｈＳｌｏ遺伝子を発現プラスミドｈＭａｘｉ−Ｋ（ｐＶＡＸ−ｈＳＬＯ）を海綿体に注入することによって、海綿体を弛緩させる。
【０００５】
現在、多くのＥＤ治療がある。シルデナフィル（バイアグラ）によって代表されるホスホジエステラーゼ−５阻害剤は、ＥＤ治療の第一選択薬であり、患者の最も好きな治療でもある。今のところ、市販のＰＤＥ−５阻害剤としては、シルデナフィル(Sildenafil)、バルデナフィル(Vardenafil)、タダラフィル(Tadalafil)、ウデナフィル(Udenafil)及びアバナフィル(Avanafil)が挙げられる。これらの薬は、経口で投与され、好都合なことに、迅速且つ確実な効果を有する。それらの中でも、シルデナフィル及びタダラフィルはそれぞれ、ファイザー社及びイーライリリー社の利益の高い重要な製品である。したがって、これらの薬は、非常に大きな可能性のある市場を有する。
【０００６】
【化１】
0006037489.tif 000002
【０００７】
田辺製薬株式会社の特許出願：国際公開第２００１／１９８０２号（公開日：２００１年３月２２日）に開示されている化合物の構造は、以下の通りである。
【０００８】
【化２】
0006037489.tif 000003
【０００９】
疫学の観点から、ＥＤを患う多くの老人男性患者は、泌尿生殖器系の他の疾病、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、過活動膀胱（ＯＡＢ）などのような下部尿路症状（ＬＵＴＳ）も患っていることがある。これらの疾病は、老人患者に多大な苦痛をもたらし、その生活に深刻な影響を与える。病理分析により、ＥＤ及びＬＵＴＳの原因が同じであり、それらは共に平滑筋の収縮又は平滑筋細胞の増殖と関係があることを見出した。したがって、同じ原因を有するＬＵＴＳは、ＰＤＥ−５阻害剤を用いることによって治療され得ることが可能である。タダラフィルは、良性前立腺肥大の治療における使用に対してＦＤＡで承認されている。
【００１０】
ＰＤＥ−５阻害剤の臨床適用と共に、薬のいくつかの潜在的な安全性の問題が浮かび上がっている。薬の中でも、シルデナフィル及びバルデナフィルは、ＰＤＥ−５に対する阻害を有するだけでなく、網膜の機能に影響を与えるＰＤＥ−６に対して特定の阻害効果も有する。その結果、当該２つの薬は、使用者の視力に影響を与え、特に、シルデナフィルのほうの報告は、バルデナフィルよりも多い。したがって、当該２つの薬は、ＰＤＥ−５に対する選択性が乏しい。タダラフィルは、ＰＤＥ−６に対する選択性が良好であるが、ＰＤＥ−１１に対して特定の阻害効果を有する。ＰＤＥ−１１の臨床薬理効果は知られていないが、それでもやはり潜在的危険性がある。いくつかの文献において、タダラフィルが坐骨神経痛を引き起こし得ることが報告された。坐骨神経痛の症状がＰＤＥ−１１と関係しているかどうかは、まだ証明されていない。さらに、バルデナフィルの生物学的利用能の低さのために、その投与量を増加することは、患者の長期使用にとって不利である。タダラフィルの半減期（人間において約１６時間もの長い間）は、患者が他の薬を同時に服用する場合、薬物相互作用を容易にもたらし得る。例えば、硝酸薬とタダラフィルとの併用は、血圧を過度に低下させ、生命を脅かし得る。
【００１１】
第二世代のＰＤＥ−５阻害剤の１つであるアバナフィルは、ＰＤＥ−６に対する選択性が良好であり、ＰＤＥ−６／５比が約１２０である。さらに、それは、ＰＤＥ−１１に対する阻害効果を有さないため、臨床薬の安全性を保証できる。しかしながら、インビトロの酵素活性は低く、臨床投与量が多く（５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇ）、シルデナフィル、バルデナフィル及びタダラフィルよりも多い。これは、臨床薬の安全性にとって危険なものになりかねない。さらに、投与量の増加は、治療費の増加をもたらす。薬剤経済学の観点から、アバナフィルに対して大きな可能性のある改良が存在する。臨床研究において報告されている最も一般的な副作用としては、頭痛、潮紅、鼻閉、鼻咽頭炎及び背部痛である。アバナフィルの稀な副作用は、この薬を服用する男性の視力の急減又は喪失である。その低生物学的利用能、高臨床投与量及び短半減期（人間において約１．２時間）のために、アバナフィルは、ＥＤの単独療法で使用され得るのみであり、ＢＰＨ、ＯＡＢ及び他の疾病の治療には適していない。それ故に、高齢患者（ＥＤ、ＢＰＨ及びＬＵＴＳを治療する）の生活の質を改善するために、適切な半減期（長いが、長過ぎない）を有するだけでなく、ＰＤＥ−５に対して選択性が高く、薬理活性がより強く、生物学的利用能が高く、より安全であるＰＤＥ−５阻害剤を開発することが重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明によって解決されるべき技術的課題の１つは、安全性が高く且つ活性が強いＰＤＥ−５阻害剤として作用する二環性基置換ピリミジン化合物、並びに性機能不全及び下部尿路症状の疾病を治療及び／又は予防する医薬品の製造におけるそれらの使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この発明の技術的解決方法は、
（１）式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００１４】
【化３】
0006037489.tif 000004
【００１５】
式中、Ｒ１は、６〜７員飽和Ｎ含有縮合ヘテロシクリル、７〜１２員Ｎ含有スピロヘテロシクリル及び７〜１２員Ｎ含有架橋ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ窒素を介してピリミジン環に結合されており、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル及びＣ１〜６アルコキシルカルボニルからなる群から選択される置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基数が１〜４であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素及び−Ｍ−Ｒ７から選択され、
Ｍは、単結合及びＣ１〜４アルキレンから選択され、
Ｒ７は、置換基Ｌ２でそれぞれ任意に置換されていてもよい、フェニル、４〜７員シクロアルキル、７〜１０員スピロシクリル、５〜７員単環ヘテロシクリル、５〜８員ヘテロアリール、８〜９員縮合ヘテロシクリル、６〜１４員縮合ヘテロアリール、及び７〜１０員スピロヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素であり、
或いは、Ｒ３及びＲ４はＲ３及びＲ４に結合した窒素と共に、置換基Ｌ３で任意に置換されていてもよい５〜６員Ｎ含有ヘテロシクリルを形成し、
前記置換基Ｌ２及びＬ３は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、及びハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記置換基の数が１〜４であり；
Ｒ５は、−Ｑ−Ｒ８であり、
Ｑは、単結合及びＣ１〜４アルキレンから選択され、
Ｒ８は、フェニル、８〜９員縮合シクリル及び８〜９員縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ置換基Ｌ５で任意に置換されていてもよく、
前記置換基Ｌ５は、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、カルボキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、ハロＣ１〜６アルコキシル及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノからなる群から選択され、前記置換基の数が１〜４であり；
Ｒ６は、水素である。
【００１９】
（２）Ｒ１が、６〜７員飽和Ｎ含有縮合ヘテロシクリル、７〜１０員Ｎ含有スピロヘテロシクリル及び７〜８員Ｎ含有架橋ヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択され、これらはそれぞれ窒素を介してピリミジン環に結合されており、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシルからなる群から選択される置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基の数が１〜４であり；
Ｒ３が−Ｍ−Ｒ７であり、
Ｍは、単結合及びＣ１〜４アルキレンから好ましくは選択され、
Ｒ７は、置換基Ｌ２でそれぞれ任意に置換されていてもよい、フェニル、５〜７員単環ヘテロシクリル、４〜７員シクロアルキル、５〜８員ヘテロアリール、７〜１０員スピロシクリル及び７〜１０員スピロヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択され、
或いは、Ｒ３及びＲ４はＲ３及びＲ４に結合した窒素と共に、置換基Ｌ３で任意に置換されていてもよい５〜６員Ｎ含有ヘテロシクリルを形成し、
前記置換基Ｌ２及びＬ３は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル及びハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記置換基の数が１〜４であり；
Ｒ５が−Ｑ−Ｒ８であり、
Ｑが、メチレン及びエチレンから好ましくは選択され、
Ｒ８が、フェニル、８〜９員縮合シクリル及び８〜９員縮合ヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択され、これらはそれぞれ置換基Ｌ５で任意に置換されていてもよく、
前記置換基Ｌ５は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル、トリフルオロメトキシル、ジメチルアミノ及びカルボキシメチルからなる群から好ましくは選択され、前記置換基の数が１〜４であり；
Ｒ２がさらに好ましくは水素であり；
Ｒ４がさらに好ましくは水素であり；
Ｒ６がさらに好ましくは水素である、（１）項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００２０】
（３）Ｒ７が、置換基Ｌ２でそれぞれ任意に置換されていてもよい、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソ−アザシクロヘプタニル、２−オキソ−ピペラジニルフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラゾリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インドリル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンズフラニル、キノリニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］−メタ−ジオキサ−シクロペンテニル、７〜１０員スピロシクリル及び７〜１０員スピロヘテロシクリルからなる群からさらに好ましくは選択され、
或いは、Ｒ３及びＲ４がＲ３及びＲ４に結合した窒素と共に、置換基Ｌ３で任意に置換されていてもよい５〜６員Ｎ含有ヘテロシクリルを形成し、
前記置換基Ｌ２及びＬ３が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル及びハロＣ１〜６アルキルからなる群からさらに好ましくは選択され、前記置換基の数が１〜４であり；
Ｒ８が、フェニル、８〜９員縮合シクリル及び８〜９員縮合ヘテロシクリルからなる群からさらに好ましくは選択され、これらはそれぞれ置換基Ｌ５で任意に置換されていてもよく、
前記置換基Ｌ５は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル、トリフルオロメトキシル、ジメチルアミノ及びカルボキシメチルからなる群からさらに好ましくは選択され、前記置換基の数が１〜４である、（２）項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００２１】
（４）Ｒ１が、６〜７員飽和Ｎ含有縮合ヘテロシクリル、７〜１０員Ｎ含有スピロヘテロシクリル及び７〜８員Ｎ含有架橋ヘテロシクリルからなる群からさらに好ましくは選択され、これらはそれぞれ窒素を介してピリミジン環に結合されており、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル及びヒドロキシルＣ１〜６アルキルからなる群からより好ましくは選択される置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基の数が１〜２であり；
Ｍは、単結合、メチレン及びエチレンからなる群からさらに好ましくは選択され、
Ｒ７は、置換基Ｌ２でそれぞれ任意に置換されていてもよい、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルからなる群からより好ましくは選択され、
前記置換基Ｌ２は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アミノ、メチル及びエチルからなる群からより好ましくは選択され、前記置換基の数が１〜２であり；
Ｒ８が、より好ましくは置換基Ｌ５で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
前記置換基Ｌ５は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル及びトリフルオロメトキシルからなる群からより好ましくは選択され、前記置換基の数が１〜４である、（３）項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００２２】
（５）Ｒ１が、６〜７員飽和Ｎ含有縮合ヘテロシクリル及び７〜１０員Ｎ含有スピロヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択され、これらはそれぞれ窒素を介してピリミジン環に結合されており、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル及びヒドロキシルＣ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基の数が１〜２であり；
Ｍは、単結合、メチレン及びエチレンからなる群から好ましくは選択され、
Ｒ７は、置換基Ｌ２でそれぞれ任意に置換されていてもよい、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソ−アザシクロヘプタニル、２−オキソ−ピペラジニルフラニル及び７〜１０員スピロシクリルからなる群から選択され、
或いは、Ｒ３及びＲ４がＲ３及びＲ４に結合した窒素と共に、置換基Ｌ３でそれぞれ任意に置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを形成し、
前記置換基Ｌ２及びＬ３は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、トリフルオロメチル、メチル及びエチルからなる群から好ましくは選択され、前記置換基の数が１〜２であり；
Ｒ８が、好ましくは置換基Ｌ５で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
前記置換基Ｌ５は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル及びトリフルオロメトキシルからなる群から好ましくは選択され、前記置換基の数が１〜４である、（３）項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００２３】
（６）Ｒ１が、６〜７員飽和Ｎ含有縮合ヘテロシクリル、７〜１０員Ｎ含有スピロヘテロシクリル及び７〜８員Ｎ含有架橋ヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択され、これらはそれぞれ窒素を介してピリミジン環に結合されており、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル及びヒドロキシルＣ１〜６アルキルからなる群から好ましくは選択される置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基の数が１〜２であり；
Ｍは、単結合、メチレン及びエチレンからなる群から好ましくは選択され、
Ｒ７は、置換基Ｌ２でそれぞれ任意に置換されていてもよい、フェニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、インドリル及びキノリニルからなる群から好ましくは選択され、
或いは、Ｒ３及びＲ４がＲ３及びＲ４に結合した窒素と共に、置換基Ｌ３でそれぞれ任意に置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを形成し、
前記置換基Ｌ２及びＬ３は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、トリフルオロメチル、メチル及びエチルからなる群から好ましくは選択され、前記置換基の数が１〜２であり；
Ｒ８が、Ｌ５でそれぞれ任意に置換されていてもよい、フェニル及び８〜９員縮合シクリルからなる群から好ましくは選択され、
前記置換基Ｌ５は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル及びトリフルオロメトキシルからなる群から好ましくは選択され、前記置換基の数が１〜４である、（３）項に記載の式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００２４】
（７）Ｒ１が、
【００２５】
【化４】
0006037489.tif 000005
【００２６】
からなる群から好ましくは選択され、
Ｒ３が、
【００２７】
【化５】
0006037489.tif 000006
【００２８】
からなる群から好ましくは選択され、或いはＲ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合した窒素と共に、下記式を形成し、
【００２９】
【化６】
0006037489.tif 000007
【００３０】
Ｒ５が、
【００３１】
【化７】
0006037489.tif 000008
【００３２】
からなる群から好ましくは選択される、（３）項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００３３】
（８）Ｒ１が
【００３４】
【化８】
0006037489.tif 000009
【００３５】
からなる群からより好ましくは選択され、
Ｒ３が、
【００３６】
【化９】
0006037489.tif 000010
【００３７】
からなる群からより好ましくは選択され、或いはＲ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合した窒素と共に、下記式を形成し、
【００３８】
【化１０】
0006037489.tif 000011
【００３９】
Ｒ５が、
【００４０】
【化１１】
0006037489.tif 000012
【００４１】
からなる群からより好ましくは選択される、（７）項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００４２】
特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる。
【００４３】
【化１２】
0006037489.tif 000013
【００４４】
【化１３】
0006037489.tif 000014
【００４５】
【化１４】
0006037489.tif 000015
【００４６】
【化１５】
0006037489.tif 000016
【００４７】
【化１６】
0006037489.tif 000017
【００４８】
【化１７】
0006037489.tif 000018
【００４９】
【化１８】
0006037489.tif 000019
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明の「ハロ」という用語は、ハロゲン原子によって置換されていることを言う。「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などのことを言う。
【００５１】
本発明の「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチル−ブチル、ネオペンチル、１−エチル−プロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチル−ペンチル、２−メチル−ペンチル、１−メチル−ペンチル、３，３−ジメチル−ブチル、２，２−ジメチル−ブチル、１，１−ジメチル−ブチル、１，２−ジメチル−ブチル、１，３−ジメチル−ブチル、２，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、１，２−ジメチル−プロピルなど；好ましくはＣ１〜４アルキルのことを言う。本発明の「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、上記の例の範囲内の１〜４個の炭素原子を含有する具体例のことを言う。
【００５２】
本発明の「Ｃ１〜６アルキレン」という用語は、上記のアルキルから１つの水素原子を除去することによって得られる直鎖又は分岐鎖アルカンのことを言い、−（ＣＨ２）ｔ（ｔは１〜６の整数である）、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンなど；好ましくはＣ１〜４アルキレンが例示される。本発明の「Ｃ１〜４アルキレン」という用語は、上記の例の範囲内の１〜４個の炭素原子を含有する具体例のことを言う。
【００５３】
本発明の「Ｃ１〜６アルコキシ」という用語は、用語「Ｃ１〜６アルキル」が酸素原子を介して他の化学構造に接続している基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペントキシ（ペンチルオキシ）、ネオペントキシ（ネオペンチルオキシ）、ヘキソキシ（ヘキシルオキシ）などのことを言う。
【００５４】
本発明の「ハロＣ１〜６アルキル」という用語は、１個以上の水素原子が１個以上の「ハロゲン原子」によって置換されている「Ｃ１〜６アルキル」から得られる基のことを言う。前記「ハロゲン原子」及び「Ｃ１〜６アルキル」は、上記で定義した通りである。
【００５５】
本発明の「ヒドロキシルＣ１〜６アルキル」という用語は、１個以上の水素原子が１個以上のヒドロキシルで置換されている「Ｃ１〜６アルキル」から得られる基のことを言う。前記「Ｃ１〜６アルキル」は、上記で定義した意味を有する。
【００５６】
本発明の「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子と少なくとも１個の二重結合とを含有する直鎖、分枝鎖又は環式アルケニル、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１，４−ヘキサジエニルのことを言う。Ｃ４〜６環式アルケニルとしては、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
【００５７】
本発明の「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子と少なくとも１個の三重結合とを含有する直鎖又は分岐鎖アルキニル、例えば、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、５−メチル−２−ヘキシニルなどのことを言う。
【００５８】
本発明の「カルボキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）ホスフィノ」という用語は、ＨＯＯＣ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１〜６アルキル）２Ｎ−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−又は（Ｃ１〜６アルキル）２Ｐ−（ここで、「Ｃ１〜６アルキル」及び「Ｃ１〜６アルキレン」上記で定義した意味を有する）のように接続している基のことを言い；好ましくは、カルボキシルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノのことを言う。前記「カルボキシルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ」は、上記の例の範囲内の１〜４個の炭素原子を含有するものを言い、前記「Ｃ１〜４アルキル」及び「Ｃ１〜４アルキレン」は、上記で定義した意味を有する。
【００５９】
「６〜７員Ｎ含有縮合ヘテロシクリル」という用語は、６〜７個の炭素原子又は／及びヘテロ原子（ここで、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素原子である）を含有し、且つ少なくとも２個の環が２個の隣接原子を共有してなる環状構造の種類のことを言う。前記ヘテロ原子の例としては、限定されないが、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ２が挙げられる。６〜７員飽和又は部分飽和Ｎ含有縮合ヘテロシクリルは、当該用語に包含される。例としては、限定されないが、下記のものなどが挙げられる。
【００６０】
【化１９】
0006037489.tif 000020
【００６１】
「７〜１２員Ｎ含有スピロヘテロシクリル」という用語は、７〜１２個の炭素原子又は／及びヘテロ原子（ここで、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素原子である）を含有し、且つ少なくとも２個の環が１個の原子を共有してなる環状構造の種類のことを言う。前記ヘテロ原子の例としては、限定されないが、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ２が挙げられる。当該用語の例としては、限定されないが、下記のものなどが挙げられる。
【００６２】
【化２０】
0006037489.tif 000021
【００６３】
好ましくは、７〜１０員Ｎ含有スピロヘテロシクリルであり、それは、上記の例の範囲内の７〜１０個の環原子を含有する環状構造のことを言う。
【００６４】
「７〜１２員Ｎ含有架橋ヘテロシクリル」という用語は、７〜１２個の炭素原子又は／及びヘテロ原子（ここで、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素原子である）を含有し、且つ任意の２個の環が互いに隣接していない２個の原子を共有してなる環状構造の種類のことを言う。前記ヘテロ原子の例としては、限定されないが、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ２が挙げられる。当該用語の例としては、限定されないが、下記のものなどが挙げられる。
【００６５】
【化２１】
0006037489.tif 000022
【００６６】
好ましくは、７〜８員Ｎ含有架橋ヘテロシクリルであり、それは、上記の例の範囲内の７〜８個の環原子を含有する環状構造のことを言う。
【００６７】
本発明の「３〜１４員環基」という用語は、３〜１４個の環原子を含有する環状構造のことを言い、３〜８員環状アルキル、４〜１０員縮合シクリル、６〜１４員アリール、７〜１０員スピロシクリル、７〜１０員架橋シクリル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜８員ヘテロアリール、６〜１４員縮合ヘテロシクリル、６〜１４員縮合ヘテロアリール、７〜１０員スピロヘテロシクリル及び７〜１０員架橋ヘテロシクリルが挙げられる。前記ヘテロ原子としては、オキソ炭素原子、オキソ窒素原子及びオキソ硫黄原子と共に、窒素、酸素、硫黄などが挙げられる。
【００６８】
「３〜８員シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する環状アルキルのことを言う。例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、１−ペンチルシクロプロピル、１，２−ジエチルシクロブチル、１−メチルシクロブチル、１−ブチルシクロブチル、１，３−ジメチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、１−ブチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、１−エチルシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられる。前記「４〜７員シクロアルキル」は、上記の例の範囲内の４〜７個の環原子を含有する環状構造のことを言う。
【００６９】
「４〜１０員縮合シクリル」という用語は、４〜１０個の環炭素原子を含有し、且つ２個以上の環が２個の隣接原子を共有してなる縮合環のことを言う。例としては、限定されないが、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、デカリンに加えて、ベンゾ３〜８員シクロアルキル、ベンゾＣ４〜６シクロアルケニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１Ｈ−インデニル、１，２，３，４−テトラリル、１，４−ジヒドロナフチルなどが挙げられる。好ましくは、８〜９員縮合シクリルであり、それは、上記の例の範囲内の８〜９個の環原子を含有する環状構造のことを言う。
【００７０】
「７〜１０員スピロシクリル」という用語は、７〜１０個の炭素原子を含有し、且つ少なくとも２個の環が１個の原子を共有してなる環状構造の種類のことを言う。例としては、限定されないが、下記のものなどが挙げられる。
【００７１】
【化２２】
0006037489.tif 000023
【００７２】
「７〜１０員架橋シクリル」という用語は、７〜１２個の炭素原子を含有し、且つ任意の２個の環が互いに隣接していない２個の原子を共有してなる環状構造のことを言う。例としては、限定されないが、下記のものなどが挙げられる。
【００７３】
【化２３】
0006037489.tif 000024
【００７４】
「６〜１４員アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を含有する芳香族基のことを言い、６〜８員アリール及び８〜１４員縮合アリールを含む。「６〜８員アリール」は、６〜８個の炭素原子を含有する単環アリール、例えば、フェニル、シクロオクタテトラエニルなどのことを言う。「８〜１４員縮合アリール」は、８〜１４個の環炭素原子を含有し、且つ２個以上の環が２個の隣接炭素原子を共有してなる不飽和芳香族縮合環のことを言う。例としては、限定されないが、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなどが挙げられる。前記「６〜１０員アリール」は、上記の例の範囲内の６〜１０個の環原子を含有する環状構造のことを言う。
【００７５】
「３〜８員ヘテロシクリル」という用語は、３〜８個の環原子（少なくとも１個のヘテロ原子を含む）を含有する環基のことを言う。例としては、限定されないが、アジリジニル、ジアザシクロプロピル、アゼチジン、１，２−ジアザシクロブチル、ピロリジル、オキシラニル、ジオキサシクロプロピル、チラニル、オキサシクロブチル、１，２−ジオキサシクロブチル、チアシクロブチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソアザシクロヘプチル、２−オキサピペラジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、テトラヒドロチアゾリル、１，１−ジオキソイソチアゾリニル、アザシクロブタジエニル、４，５−ジヒドロイミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジン−２−オン、ピリジン−４−オン、１，２−ジアザシクロヘプタトリエニル、１，３−ジアザシクロヘプタトリエニル、１，４−ジアザシクロヘプタトリエニルなどが挙げられる。本発明の前記「５〜７員単環ヘテロシクリル」は、上記の例の範囲内の５〜７個の環原子を含有する環状構造のことを言う。
【００７６】
「５〜８員ヘテロアリール」という用語は、５〜８個の環原子（少なくとも１個のヘテロ原子を含む）を含有する芳香族環基のことを言う。例としては、限定されないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、１，４−ジオキサシクロヘキサジエニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，４−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、オキサシクロヘプタトリエニル、チアシクロヘプタトリエニル、アザシクロヘプタトリエニル、１，３−ジアザシクロヘプタトリエニル、アザシクロオクタテトラエニルなどが挙げられる。
【００７７】
「６〜１４員縮合ヘテロアリール」という用語は、６〜１４個の環原子（少なくとも１個のヘテロ原子を含む）を含有し、且つ２個以上の環が２個の隣接原子を共有してなる不飽和芳香族縮合環状構造のことを言う。例としては、限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾール、キノリル、イソキノリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンゾピリダジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェナジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニルなどが挙げられる。
【００７８】
「６〜１４員縮合ヘテロシクリル」という用語は、６〜１４個の環原子（少なくとも１個のヘテロ原子を含む）を含有し、且つ２個以上の環が２個の隣接原子を共有してなる縮合環状構造のことを言う。例としては、限定されないが、下記のものなどが挙げられる。
【００７９】
【化２４】
0006037489.tif 000025
【００８０】
好ましくは、８〜９員縮合ヘテロシクリルであり、それは、上記の例の範囲内の８〜９個の環原子を含有する環状構造を言う。
【００８１】
「７〜１０員スピロヘテロシクリル」という用語は、７〜１０個の環原子を含有し、且つ２個以上の環が１個の原子を共有してなるスピロ環状構造のことを言う。例としては、限定されないが、下記のものなどが挙げられる。
【００８２】
【化２５】
0006037489.tif 000026
【００８３】
「７〜１０員架橋ヘテロシクリル」という用語は、７〜１０個の環原子（少なくとも１個のヘテロ原子を含む）を含有し、且つ２個以上の環が互いに隣接していない２個の原子を共有してなる架橋環状構造のことを言う。例としては、限定されないが、下記のものなどが挙げられる。
【００８４】
【化２６】
0006037489.tif 000027
【００８５】
「５〜６員Ｎ含有ヘテロシクリル」という用語は、５〜６個の環原子（少なくとも１個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子の少なくとも１個が窒素原子である）を含有する環状構造のことを言う。例としては、限定されないが、ピロリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロオキサジニルなどが挙げられる。
【００８６】
本発明の「オキソ」という用語は、Ｃ＝Ｏ、Ｎ−Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＯ＝Ｓ＝Ｏのことを言う。
【００８７】
本発明の上記の化合物は、下記の方法に限定されることなく、下記のスキームに示された方法及び／又は当業者に公知の他の技術によって合成することができる。
【００８８】
本発明における略語の意味は、次のように与えられる。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランのことを言い、
ＤＣＭは、ジクロロメタンのことを言い、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランのことを言い、
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのことを言い、
ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのことを言い、
ＨＡＴＵは、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのことを言う。
【００８９】
【化２７】
0006037489.tif 000028
【００９０】
＜反応ステップ＞
ステップ１
材料１及び材料２を有機溶媒に溶解した。当該溶液を氷浴中に配置し、有機アルカリを加えた。反応は攪拌しながら行った。反応が完了した後、抽出し、有機層を乾燥して濃縮し、中間体１を得た。有機溶媒は、ＤＣＭ又はＴＨＦが好ましい。有機アルカリは、トリエチルアミンが好ましい。
【００９１】
ステップ２
対応する中間体を、有機アルコール溶媒と水との混合物に溶解し、次に、アルカリの添加を行った。反応は攪拌しながら行った。反応後、溶媒を除去した。残留物を酸性に調整して濾過し、固体を得た。当該固体は、真空内で乾燥させ、対応する生成物を得た。好ましくは、混合物は、エタノールと水との混合物であった。アルカリは、ＮａＯＨが好ましい。
【００９２】
ステップ３
対応する中間体を有機溶媒に溶解し、次に、ｍ−ＣＰＢＡの添加を行った。反応は、室温で行い、次に、水を加えてクエンチした。抽出し、乾燥して濃縮し、対応する生成物を得た。有機溶媒は、好ましくはＤＣＭである。
【００９３】
ステップ４
対応する中間体、材料３及びＨＡＴＵを有機溶媒に溶解し、ＤＩＥＡを滴下した。反応混合物を室温で攪拌して反応を完了させ、次に、水を加え、抽出、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる精製を行い、対応する生成物を得た。有機溶媒は、ＤＣＭ又はＴＨＦが好ましい。
【００９４】
ステップ５
対応する中間体を有機溶媒に溶解し、材料４を加えた。ＤＩＥＡを滴下した。反応を室温又は加熱して行った。反応後、水を加え、抽出、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる精製を行い、対応する生成物を得た。有機溶媒は、好ましくはＴＨＦである。
【００９５】
材料２はＲ５Ｒ６ＮＨであり、ステップ１で使用され；材料３はＲ３Ｒ４ＮＨであり、ステップ４で使用され；材料４はＲ１Ｈであり、ステップ５で使用され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記のように定義された。
【００９６】
＜式（Ｉ）の化合物の調製方法１＞
（１）中間体１を、有機アルコール溶媒と水との混合物に溶解し、アルカリを加えた。反応は、攪拌しながら行った。反応後、溶媒を除去した。残留物を酸性に調整し、濾過して固体を得た。当該固体は、真空内で乾燥させ、中間体２を得た。好ましくは、混合物は、エタノールと水との混合物であった。アルカリは、ＮａＯＨが好ましい。
【００９７】
（２）中間体２、材料３及びＨＡＴＵを有機溶媒に溶解した。ＤＩＥＡを滴下した。反応混合物を室温で攪拌して反応を完了させ、次に、水を加え、抽出、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる精製を行い、中間体３を得た。有機溶媒は、ＤＣＭ又はＴＨＦが好ましい。
【００９８】
（３）中間体３を有機溶媒に溶解し、次に、ｍ−ＣＰＢＡの添加を行った。反応は、室温で行い、次に、水を加えてクエンチした。抽出、乾燥及び濃縮して中間体４を得た。有機溶媒は、好ましくはＤＣＭである。
【００９９】
（４）中間体４を有機溶媒に溶解し、材料４を加えた。ＤＩＥＡを滴下した。反応は、室温又は加熱して行った。反応後、水を加え、抽出、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる精製を行い、生成物としての式（Ｉ）の化合物を得た。有機溶媒は、好ましくはＴＨＦである。
【０１００】
＜式（Ｉ）の化合物の調製方法２＞
（１）中間体１を、有機アルコール溶媒と水との混合物に溶解し、アルカリを加えた。反応は、攪拌しながら行った。反応後、溶媒を除去した。残留物を酸性に調整し、濾過して固体を得た。当該固体は、真空内で乾燥させ、中間体２を得た。好ましくは、混合物は、エタノールと水との混合物であった。アルカリは、ＮａＯＨが好ましい。
【０１０１】
（２）中間体２を有機溶媒に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡを加えた。反応は、室温で行い、次に、水を加えてクエンチした。抽出、乾燥及び濃縮して中間体５を得た。有機溶媒は、好ましくはＤＣＭである。
【０１０２】
（３）中間体５を有機溶媒に溶解し、材料４を加えた。ＤＩＥＡを滴下した。反応は、室温又は加熱して行った。反応後、水を加え、抽出、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる精製を行い、中間体６を得た。有機溶媒は、好ましくはＴＨＦである。
【０１０３】
（４）中間体６、材料３及びＨＡＴＵを有機溶媒に溶解した。ＤＩＥＡを滴下した。反応混合物を室温で攪拌して反応を完了させ、次に、水を加え、抽出、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる精製を行い、生成物としての式（Ｉ）の化合物を得た。有機溶媒は、ＤＣＭ又はＴＨＦが好ましい。
【０１０４】
＜式（１）の化合物の調製方法３＞
（１）中間体１を有機溶媒に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡを加えた。反応は、室温で行い、次に、水を加えてクエンチした。抽出、乾燥及び濃縮して中間体７を得た。有機溶媒は、好ましくはＤＣＭである。
【０１０５】
（２）中間体７を有機溶媒に溶解し、材料４を加えた。ＤＩＥＡを滴下した。反応は、室温又は加熱して行った。反応後、水を加え、抽出、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる精製を行い、中間体８を得た。有機溶媒は、好ましくはＴＨＦである。
【０１０６】
（３）中間体８を、有機アルコール溶媒と水との混合物に溶解し、アルカリを加えた。反応は、攪拌しながら行った。反応後、溶媒を除去した。残留物を酸性に調整し、濾過して固体を得た。当該固体は、真空内で乾燥させ、中間体６を得た。好ましくは、混合物は、エタノールと水との混合物であった。アルカリは、ＮａＯＨが好ましい。
【０１０７】
（４）中間体６、材料３及びＨＡＴＵを有機溶媒に溶解した。ＤＩＥＡを滴下した。反応混合物を室温で攪拌して反応を完了させ、次に、水を加え、抽出、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる精製を行い、生成物としての式（Ｉ）の化合物を得た。有機溶媒は、ＤＣＭ又はＴＨＦが好ましい。
【０１０８】
臨床的に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、遊離型又はその薬学的に許容される塩の形態で使用され得る。本発明の式（Ｉ）の化合物は、アルカリ性である。それは、無機酸又は有機酸との反応によって酸性塩を形成することができる。本願で保護請求されている式（Ｉ）の化合物の「薬学的に許容される塩」としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩など）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）；他の金属塩（例えば、アルミニウム塩、鉄塩（ferrum salt）、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩など）；無機アルカリ塩（例えば、アンモニウム塩）；有機アルカリ塩（例えば、ｔｅｒｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エタンジアミン塩、Ｎ−メチルグルコサミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエタンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアミン塩、トリ（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩）；ハロゲン酸塩（例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）；無機酸塩（例えば、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；低級アルキルスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩など）；アリールスルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン硫酸塩など）；有機酸塩（例えば、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩など）；アミノ酸塩（例えば、グリシン酸塩、トリメチルグリシン酸塩、アルギン酸塩、オルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩など）が挙げられる。
【０１０９】
本発明における化合物の「立体異性体」は、配座異性体及び配置異性体を含む。配置異性体は、シス−トランス異性体及び光学異性体をさらに含む。「立体異性体」は、本発明の化合物が、１個以上のキラル中心を持つ場合、ラセミ体及びその混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、並びに単一のジアステレオマーであり得る。本発明の化合物は、不斉中心を有し、そのそれぞれが２個の光学異性体を独立して生じさせてもよい。光学異性体及びジアステレオマーの全ての可能性のある混合物、純粋な化合物及び部分的に純粋な化合物は、本発明の範囲内である。特別の定めがない限り、本発明の化合物が二重結合を有するなら、当該化合物はシス−異性体及びトランス−異性体を含む。
【０１１０】
本発明の化合物は、１個以上の二重結合の迅速な動き（swift）によって水素の様々な接続を有する互変異性体として存在してもよい。例えば、ケトン及びそのエノール型は、ケトン−エノール互変異性体である。互変異性体及びその混合物は、本発明の範囲内である。
【０１１１】
本発明の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は立体異性体は、経口的に、非経口的に（静脈内に、筋肉内に、皮下に又は直腸経由など）、肺経由で、又は局所的に哺乳類、例えば、ヒトに投与することができる。本発明の化合物の１日の投与量は、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ〜２００ｍｇである。
【０１１２】
本発明の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は立体異性体は、１種以上の薬学的な担体とともに、医薬組成物を構成することができる。前記医薬組成物は、臨床的に従来の医薬製剤にすることができ、治療を必要としている患者に、経口的又は非経口的に投与することができる（例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粉剤、注射剤、吸入剤、舌下調剤、シロップ剤、ゲル剤、軟膏、座薬、ローション剤、点鼻液、スプレー剤、経皮調剤など）。調剤は、薬学的な担体（例えば、賦形剤、結合剤、湿潤剤（humidizer）、崩壊剤、増粘剤など）の添加によって慣例的に調製することができる。
【０１１３】
本発明の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は立体異性体は、１種以上の第２の治療的活性剤とともに、医薬組成物を構成することができる。ここで、治療的活性剤は、血管拡張薬、プロスタグランジンＥ１、プロスタサイクリン、α−アドレナリン受容体遮断薬、混合α，β−遮断薬、α−遮断薬、５α−レダクターゼ阻害剤、α２−アドレナリン受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、中枢ドーパミン作動薬、血管作用性小腸ペプチド、カルシウムチャネル遮断薬、チアジン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１１４】
本発明の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は立体異性体は、ＰＤＥ−５（ホスホジエステラーゼ−５）を阻害する良好な活性を有しており、性機能不全及び下部尿路症状の疾病を治療及び／又は予防する医薬品の製造において使用することができる。
【０１１５】
以下、本発明の化合物の有益な効果は、インビボ実験及びインビトロ実験によってさらに説明される。しかしながら、それは、本発明の化合物が下記の有益な効果を持つのみであるという認識として解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１１６】
（実験１：インビトロでの酵素活性の測定）
試験化合物：実施例１〜実施例５４における方法にしたがって調製した、化学構造が上記で示された本発明のいくつかの化合物；市販品を購入した、化学構造が上記で示されたアバナフィル。
ＰＤＥ−５Ａ酵素：ヒト化ＰＤＥ−５酵素、シグナルケム社（SignalChem）、カタログ番号９３−３１Ｇ−２０
方法：酵素アッセイ、キャリパーモビリティーシフトＰＤＥ−５Ａアッセイ（Caliper Mobility-Shift PDE-5A Assay）：
試験化合物を正確に秤量してＤＭＳＯに溶解し、十分に混合して１０ｍＭに処方した。上記の保存液を、ＤＭＳＯを用いて０．５ｍＭの濃度に希釈し、次に、３．１６２の希釈係数で勾配させて希釈し、合計で１１個の濃度を得た。
９６ウェルプレートに、基質としての１０μＭのＦＬ−ｃＧＭＰを２０μＬ加え、次に、ＤＭＳＯ中に化合物を含む溶液又は化合物なしのＤＭＳＯ溶液を１μＬ加え、次に、１．３８ｎｇ／μＬのＰＤＥ−５Ａ酵素バッファー（１００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．００２％のＢｒｉｊ−３５）を２９μＬ加えた。化合物の最大最終濃度は、１０μＭであった。プレートを３０℃で１時間インキュベートし、次に、７０μＭのＥＤＴＡを２０μＬ加えて反応を停止させた。各ウェルの溶液２６μＬを３８４ウェルプレートに移した。変換をＥＺリーダーＩＩ（EZ reader II）で読んだ。阻害率を下記の式によって計算し、プリズム５．０（Prism 5.0）によって阻害率からＩＣ５０を計算するために用いた。
阻害率＝［変換（ＺＰＥ）−変換（サンプル）］×１００／［変換（ＺＰＥ）−変換（ＨＰＥ）］
注記：ＨＰＥ：酵素なしのコントロール；ＺＰＥ：試験化合物なしのコントロール
【０１１７】
結果及び結論：
本発明の全ての実施例の化合物が、ＰＤＥ−５Ａ酵素に対して１μＭ未満のＩＣ５０を示し、ＰＤＥ−５Ａ酵素に対して阻害効果を有していることが説明された。好ましい化合物の活性は、以下の通りである。
【０１１８】
【表１】
0006037489.tif 000029
【０１１９】
結論：本発明の化合物が、ＰＤＥ−５Ａ酵素に対して良好な活性を有していることがテーブル１によって説明された。
【０１２０】
（実験２：インビトロでの酵素活性の測定）
試験化合物：実施例１〜実施例５４における方法にしたがって調製した、化学構造が上記で示された本発明のいくつかの化合物；市販品を購入した、化学構造が上記で示されたアバナフィル；その化学構造及び調製方法が実施例５５に記載されていた、国際公開第２００１１９８０２Ａ号に開示された化合物８８（ＷＯ−８８）。
ＰＤＥ−５酵素源：ヒトの血小板
方法：酵素アッセイ
試験化合物又は溶媒を、ｐＨ７．５のＴｉｒｓ−ＨＣｌバッファー中の酵素溶液（３５μｇ／ｍＬ）を用いて２５℃で１５分インキュベートした。次に、１μＭのｃＧＭＰ及び０．０１μＭの［３Ｈ］ｃＧＭＰを加えて反応を活性化させた。混合物を２０分インキュベートした。反応を１００℃で停止させた。蛇毒ヌクレオチダーゼの添加により、生成物［３Ｈ］ＧＭＰは［３Ｈ］グアノシンに変換され、それをＡＧ１−Ｘ２樹脂を用いて分離した。次に、［３Ｈ］グアノシンの量を測定した。試験化合物の初期濃度は１μＭであり、ハーフログ勾配（half-log gradient）で連続的に希釈して８個の濃度を得た。
ＩＣ５０は、ＭａｔｈＩＱＴＭソフトウェア（ＩＤビジネスソリューションズ社（ID Business Solutions Ltd.）、英国）によって分析及び計算した。
本発明の全ての実施例の化合物は、ＰＤＥ−５酵素に対して１μＭ未満のＩＣ５０を示し、ＰＤＥ−５酵素に対して阻害効果を有している。好ましい化合物の活性は、以下の通りである。
【０１２１】
【表２】
0006037489.tif 000030
【０１２２】
結論：本発明の化合物が、ＰＤＥ−５に対して良好な阻害活性を有していることがテーブル２によって説明された。
【０１２３】
【表３】
0006037489.tif 000031
【０１２４】
本発明の化合物１１の阻害効果が、化合物ＷＯ−８８のものと類似していることが実施例２の再現によって説明された。
【０１２５】
（実験３：インビトロでのＰＤＥ−６に対する酵素活性の測定）
試験化合物：実施例１〜実施例５４における方法にしたがって調製した、化学構造が上記で示された本発明のいくつかの化合物；市販品を購入した、化学構造が上記で示されたアバナフィル。
酵素源：ＰＤＥ−６、ウシ網膜ＰＤＥ−６
方法：試験化合物又は溶媒を、ｐＨ７．５のＴｉｒｓ−ＨＣｌバッファー中の酵素溶液（０．２μｇ／ｍＬ）を用いて２５℃で１５分インキュベートした。次に、１００μＭのｃＧＭＰ及び０．０３μＭの［３Ｈ］ｃＧＭＰを加えて反応を活性化させた。混合物を２０分インキュベートした。反応を１００℃で停止させた。蛇毒ヌクレオチダーゼの添加により、生成物［３Ｈ］ＧＭＰは［３Ｈ］グアノシンに変換され、それをＡＧ１−Ｘ２樹脂を用いて分離した。次に、［３Ｈ］グアノシンの量を測定した。試験化合物の初期濃度は１０μＭであり、ハーフログ勾配（half-log gradient）で連続的に希釈して８個の濃度を得た。
【０１２６】
【表４】
0006037489.tif 000032
【０１２７】
（実験４：インビトロでのＰＤＥ−１１酵素に対する薬理活性の測定）
試験化合物：実施例１〜実施例５４における方法にしたがって調製した、化学構造が上記で示された本発明のいくつかの化合物；市販品を購入した、化学構造が上記で示されたアバナフィル。
方法：酵素アッセイ、キャリパーモビリティーシフトＰＤＥ−１１アッセイ（Caliper Mobility-Shift PDE-11 Assay）
試験化合物を正確に秤量してＤＭＳＯに溶解し、十分に混合して１０ｍＭに処方した。上記の保存液を、ＤＭＳＯを用いて０．５ｍＭの濃度に希釈し、次に、３．１６２の希釈係数で勾配させて希釈し、合計で１１個の濃度を得た。
９６ウェルプレートに、基質としての１０μＭのＦＬ−ｃＧＭＰを２０μＬ加え、次に、ＤＭＳＯ中に化合物を含む溶液又は化合物なしのＤＭＳＯ溶液を１μＬ加え、次に、０．２８ｎｇ／μＬのＰＤＥ−１１酵素バッファー（１００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．００２％のＢｒｉｊ−３５）を２９μＬ加えた。化合物の最大最終濃度は、１０μＭであった。プレートを３０℃で１時間インキュベートし、次に、７０μＭのＥＤＴＡを２０μＬ加えて反応を停止させた。各ウェルの溶液２６μＬを３８４ウェルプレートに移した。変換をＥＺリーダーＩＩ（EZ reader II）で読んだ。阻害率を下記の式によって計算し、プリズム５．０（Prism 5.0）によって阻害率からＩＣ５０を計算するために用いた。
阻害率＝［変換（ＺＰＥ）−変換（サンプル）］×１００／［変換（ＺＰＥ）−変換（ＨＰＥ）］
注記：ＨＰＥ：酵素なしのコントロール；ＺＰＥ：試験化合物なしのコントロール
【０１２８】
【表５】
0006037489.tif 000033
【０１２９】
インビトロでの酵素活性実験の結論：
実験２〜実験４におけるＰＤＥ−５酵素及びＰＤＥ−６酵素に対する酵素活性データを比較することにより、ＰＤＥ−５酵素及びＰＤＥ−６酵素に対する本発明の化合物の選択性が下記のように得られた。
【０１３０】
【表６】
0006037489.tif 000034
【０１３１】
テーブル４−１によると、ＰＤＥ−６のＩＣ５０とＰＤＥ−５のＩＣ５０との比が大きくなるほど、ＰＤＥ−５に対する選択性が良好になった。選択性が＞７０である場合、ＰＤＥ−５酵素に対する化合物の選択性が高かった。ＰＤＥ−５及びＰＤＥ−６に対する選択的な阻害を比較することにより、本発明の化合物３、１１、３８、４８及び５０が、ＰＤＥ−６よりもＰＤＥ−５に対する選択性が高いことがわかった。
【０１３２】
さらに、ＰＤＥ−１１酵素に対する本発明の化合物のＩＣ５０が全て＞１０μＭであったのに対し、ＰＤＥ−５に対する本発明の化合物のＩＣ５０が全て１０ｎＭ未満であったことがテーブル４に示された。ＰＤＥ−１１酵素に対するＩＣ５０／ＰＤＥ−５に対するＩＣ５０によって得られた選択性は１０００よりも高く、それは、ＰＤＥ−５酵素に対する本発明の化合物の選択性が、ＰＤＥ−１１酵素に対する選択性よりも高いことを示した。
【０１３３】
（実験５：インビボでの薬理活性のアッセイ（静脈内注射））
試験化合物：実施例１〜実施例５４における方法にしたがって調製した、化学構造が上記で示された本発明のいくつかの化合物；市販品を購入した、化学構造が上記で示されたアバナフィル。
方法：
環境に順応させた後、ニュージーランドウサギを毎日手掴みした。繰り返される手掴みにウサギを慣らして薬物投与を始めた。動物を体重によってグループに無作為に分けた。試験化合物を溶媒に個々に溶解した。（テーブル５：アバナフィル及び化合物１１は、それぞれ６０％のＰＥＧ−４００＋２３％の０．１Ｍ塩酸＋１７％の注射用水に溶解し；テーブル６：アバナフィルは、２．５％の１Ｍ塩酸溶液＋ＮａＣｌ注射用溶液に溶解し、化合物３８は、１．２５％の１Ｍ塩酸溶液＋ＮａＣｌ注射用溶液に溶解した。）対応する試験化合物を、各々のグループの動物の耳介静脈に注射した。テーブル５における化合物の投与量は１０ｍｇ／ｋｇ、投与体積は１ｍＬ／ｋｇであった。テーブル６における化合物の投与量は１０ｍｇ／ｋｇ、投与体積は２ｍＬ／ｋｇであった。試験化合物を投与してから５分後に、０．２ｍｇ／ｋｇ（投与体積が０．５ｍＬ／ｋｇである）のニトロフェリシアン化ナトリウムをウサギに静脈注射した。
【０１３４】
ウサギの陰茎の長さを、投与前、並びに投与してから１０分、１５分、３０分、５０分、６０分、９０分及び１２０分後に、デジタルノギスを用いて測定した。ノギスによるウサギの陰茎への接触は測定中に避けた。
【０１３５】
【表７】
0006037489.tif 000035
【０１３６】
【表８】
0006037489.tif 000036
【０１３７】
結論：本発明の化合物が、ニュージーランドウサギの陰茎の勃起を促進させ得ることがテーブル５及び６に示された。
【０１３８】
（実験６：インビボでの薬理活性のアッセイ（経口投与））
試験化合物：実施例１〜実施例５４における方法にしたがって調製した、化学構造が上記で示された本発明のいくつかの化合物；市販品を購入した、化学構造が上記で示されたアバナフィル。
方法：
環境に順応させた後、実験の前に、ニュージーランドウサギを毎日手掴みした。繰り返される手掴みにウサギを慣らして薬物投与を始めた。動物を体重によってグループ（各グループに６匹のウサギを有する）に無作為に分けた。試験化合物を溶媒に個々に溶解した（アバナフィル及び化合物３８は、０．５％のメチルセルロースに個々に懸濁させた。）。対応する試験化合物を、各々のグループの動物に経口投与した。投与量は１００ｍｇ／ｋｇ、投与体積は１ｍＬ／ｋｇであった。ウサギの陰茎の長さを、投与前、並びに投与してから５分、１０分、１５分、３０分、５０分、６０分、９０分、１２０分、１８０分及び２４０分後に、デジタルノギスを用いて測定した。ノギスによるウサギの陰茎への接触は測定中に避けた。
【０１３９】
【表９】
0006037489.tif 000037
【０１４０】
結論：本発明の化合物が、ニュージーランドウサギの陰茎の勃起を促進させ得ることがテーブル７に示された。
【０１４１】
（実験７：インビボでの薬理活性のアッセイ（経口投与））
試験化合物：実施例１〜実施例５４における方法にしたがって調製した、化学構造が上記で示された本発明のいくつかの化合物；市販品を購入した、化学構造が上記で示されたアバナフィル。
方法：
環境に順応させた後、実験の前に、ニュージーランドウサギを毎日手掴みした。繰り返される手掴みにウサギを慣らして薬物投与を始めた。動物を体重によってグループ（各グループに６匹のウサギを有する）に無作為に分けた。試験化合物を溶媒に個々に溶解した（アバナフィル及び化合物１１は、０．５％のメチルセルロースに個々に懸濁させた。）。対応する試験化合物を、各々のグループの動物に経口投与した。投与量は７０ｍｇ／ｋｇ、投与体積は１ｍＬ／ｋｇであった。試験化合物を投与してから６０分後に、ＳＮＰ（０．２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍＬ／ｋｇ）をウサギの耳介静脈に注射した。ウサギの陰茎の長さを、投与前、並びに投与してから１０分、１５分、３０分、５０分、６０分、６５分、７０分、７５分、９０分、１１０分、１２０分及び１８０分後に、デジタルノギスを用いて測定した。ノギスによるウサギの陰茎への接触は測定中に避けた。
【０１４２】
【表１０】
0006037489.tif 000038
【０１４３】
結論：本発明の化合物が、ニュージーランドウサギの陰茎の勃起を促進させ得ることがテーブル８に示された。
【０１４４】
（実験８：ｈＥＲＧカリウムチャネルに対する本発明の化合物の阻害効果のパッチクランプ法による検出）
急速活性化ヒト遅延整流外向きカリウム電流（ＩＫｒ）は、ｈＥＲＧイオンチャネルによって主にもたらされ、ヒトの心筋細胞の再分極に関与する。臨床的に、薬による電流の遮断は、ＱＴ間隔延長症候群、急性不整脈及び突然死の主な原因である。実験の主な目的は、ｈＥＲＧチャネルに対する本発明の化合物の遮断効果を検証すること、及び当該化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を測定することである。
【０１４５】
実験は、（１）ｈＥＲＧチャネルを安定に発現したＣＨＯ−Ｋ１細胞株においてパッチクランプ法によってｈＥＲＧ電流を記録すること；（２）ｈＥＲＧテール電流による各濃度の阻害率を計算すること；（３）５つの濃度で各化合物を試験してＩＣ５０を計算すること；（４）各濃度で２つの細胞を試験すること；（５）陽性対照を主に含んだ。
【０１４６】
１．試験化合物の情報
実施例１〜実施例５４にしたがって調製した、化学構造が上記で示された本発明のいくつかの化合物；市販品として購入した、化学構造が上記で示されたバルデナフィル及びアバナフィル；化学構造及び製造方法は実施例５５及び実施例５６に記載された、国際公開第２００１１９８０２Ａ号に開示されている化合物８８（ＷＯ−８８）及び化合物９３（ＷＯ−９３）。
【０１４７】
陽性対照用の薬：塩酸アミトリプチリン（シグマアルドリッチ社、ｈＧＲＧチャネル用の国際標準遮断薬）
供給源：シグマアルドリッチ社、米国、６３１０３ミズーリ州、セントルイス、３０５０スプルースストリート
ロット番号：０３９Ｋ１６００
量：９．６２ｍｇ
最少含量：９８％
【０１４８】
２．溶液及び化合物の調製
細胞外溶液：１０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、１４５ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース；１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ７．４に調整；２９０〜３００ｍＯｓｍの浸透圧に調整；濾過後に４℃で保存。
ピペット溶液：１２０ｍＭのＫＣｌ、３１．２５ｍＭのＫＯＨ、５．３７４ｍＭのＣａＣｌ２、１．７５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４ｍＭのＮａ２−ＡＴＰ；１Ｎの水酸化カリウムでｐＨ７．２に調整；２８０〜２９０ｍＯｓｍの浸透圧に調整；濾過後に−２０℃で保存。
【０１４９】
化合物の調製：本発明のいくつかの化合物及び陽性対照薬としての塩酸アミトリプチリンを１００％ＤＭＳＯ（メルク、６１８５０１２５００１７３０）に個々に溶解し、次に、３０ｍＭの保存溶液に調製した。実験の前に、上記の保存溶液を実験濃度の１０００倍の濃度にＤＭＳＯで希釈した。次に、希釈溶液を、要求される実験濃度に対して１：１０００で細胞外溶液を用いてさらに希釈した。細胞外溶液中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％として維持した。
【０１５０】
３．細胞株
安定な細胞株ＣＨＯ−ｈＥＲＧは、アビバ社（AVIVA Company）から購入した。細胞株におけるｈＥＲＧ電流を記録した。品質管理のために、最小シール抵抗は５００ＭΩ以上、ｈＥＲＧは０．４ｎＡ以上であった。
【０１５１】
４．電気生理学的試験
ｈＥＲＧ電流を、全細胞パッチクランプ法によって記録した。細胞懸濁液を３５ｍｍの培養皿に加えた。培養皿を倒立顕微鏡の対物テーブル（objective table）上に配置した。細胞付着の際、１〜２ｍＬ／分の流量にて細胞外溶液で灌流を行った。
２〜５ＭΩのピペットチップ抵抗をもつガラス管微小電極を、２段階プロセスを介して微小電極プラーによって制御した。全細胞記録を始動した後、クランプ電位を−８０ｍＶで維持した。細胞を、電圧刺激を適用することによって＋６０ｍＶに脱分極させ、次に、−５０ｍＶに再分極させてｈＥＲＧテール電流を得た。電流が安定した後、記録を行った。細胞外灌流は、最低濃度から始まり、電流が安定するまで各濃度につき５〜１０分とし、次いで、次の濃度で行った。
【０１５２】
５．データ収集及び分析
刺激量（Stimulus payment）及び信号収集は、デジタル１４４０（モレキュラーデバイス社）及びｐＣＬＡＭＰソフトウェア（バージョン１０．２、モレキュラーデバイス社）を用いるＡ／Ｄ−Ｄ／Ａコンバータによって行った。信号増幅は、１ＫＨｚのフィルターを持つパッチクランプ増幅器（マルチクランプ７００Ｂ、モレキュラーデバイス社）で行った。さらなるデータ分析及びカーブフィッティングは、Ｃｌａｍｐｆｉｔ（バージョン１０．２、モレキュラーデバイス社）及びＰｒｉｓｍによって行った。データは、平均値±標準偏差として示された。
【０１５３】
データ分析の過程において、ｈＥＲＧに対する遮断効果を測定するときに、テール電流のピーク値及びベースラインを収集した。様々な濃度での化合物の効果は、テール電流の阻害率によって表される。ＩＣ５０は、ロジスティック方程式を用いたフィッティングによって得られる。
【０１５４】
【数１】
0006037489.tif 000039
【０１５５】
ｙ：阻害百分率；最大：１００％；最少：０％；［薬］：試験化合物の濃度；ｎＨ：傾き；ＩＣ５０：試験化合物の５０％阻害濃度。
【０１５６】
６．結果
この実験では、ｈＥＲＧ電流に対する化合物の遮断効果を、ｈＥＲＧチャネルを安定に発現したＣＨＯ−Ｋ１細胞株において全細胞パッチクランプ法によって検出した。
試験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、ロジスティック方程式を用いたベストフィッティングによって得た。ｈＥＲＧに対する遮断効果をテーブル１に示した。アミトリプチリンは、ｈＥＲＧ電流を遮断するための最も広く用いられている薬の１つである。したがって、それは、この研究における陽性対照薬として用いられた。その結果をテーブル９に示した。
【０１５７】
【表１１】
0006037489.tif 000040
【０１５８】
本発明の化合物３、１１及び５０が、ｈＥＲＧチャネルに対して著しい阻害効果を有していないこと、化合物４８が、ｈＥＲＧチャネルに対して僅かな阻害効果を有していることがテーブル９に示され、本発明の化合物が、臨床適用において、ＱＴ間隔延長症候群を効果的に回避し得ることを証明できる。
【０１５９】
（実験９：ＳＤラットにおける本発明の化合物の薬物動態（ＰＫ）のアッセイ）
１．実験計画
【０１６０】
【表１２】
0006037489.tif 000041
【０１６１】
２．試験化合物
本発明の化合物１〜５４は、本発明の実施例１〜実施例５４に記載された方法によって調製した。
化学構造が上記で述べられた対照薬アバナフィルは、市販品を購入した。
国際公開第２００１１９８０２Ａ号に開示されている化合物８８（ＷＯ−８８）及び化合物９３（ＷＯ−９３）は、実施例５５及び実施例５６に記載されるようにして合成した。
【０１６２】
溶解：
対照薬アバナフィルは、１０％の０．１Ｍ希釈塩酸（１：１００で希釈した）＋９０％の生理食塩水に溶解した。
化合物２及び１１は、５％のＤＭＳＯ＋６０％のＰＥＧ４００＋３５％の注射用滅菌水に溶解した。
化合物１４は、１％のＤＭＳＯ＋９９％の（５０％のＰＥＧ４００水溶液）に溶解した。
化合物２１は、５％のＤＭＳＯ＋６０％のＰＥＧ４００＋３５％の注射用滅菌水に溶解した。
化合物３２は、５％のＤＭＳＯ＋６０％のＰＥＧ４００＋３５％の注射用滅菌水（ｉｖ）に溶解するか、又は１％のＮＭＰ＋２％のソルトール（solutol）＋９７％の注射用滅菌水（ｐｏ）に溶解した
化合物３８は、５％のＤＭＳＯ＋９５％の（６％ＨＰ−β−ＣＤ溶液）に溶解した。
化合物３９は、５％のＤＭＳＯ＋９４％の（６％ＨＰ−β−ＣＤ溶液）＋１％の（０．１ＭのＨＣｌ溶液）に溶解した。
化合物４０は、５％のＤＭＳＯ＋９３．５％の（６％ＨＰ−β−ＣＤ溶液）＋１．５％の（０．１ＭのＨＣｌ溶液）に溶解した。
化合物４１は、５％のＤＭＳＯ＋９３％の（６％ＨＰ−β−ＣＤ溶液）＋２％の（０．１ＭのＨＣｌ溶液）に溶解した。
化合物４３は、１．２％の（塩酸の０．２ｍｏｌ／Ｌ水溶液）＋５％のブドウ糖注射液に溶解した。
化合物４６は、５％のブドウ糖注射液に溶解した。
化合物４８、５０及び５１は、０．９％の塩化ナトリウム注射液に溶解した。
化合物４９及び５４は、５％のソルトール＋９５％の（０．９％塩化ナトリウム注射液）に溶解した。
化合物５２は、４．３％のソルトール＋９５．７％の（０．９％塩化ナトリウム注射液）に溶解した。
化合物５３は、５％のソルトール＋９５％の（約４のｐＨに調整した５％塩化ナトリウム注射液）に溶解した。
化合物ＷＯ−８８は、１０％のＤＭＦ＋９０％の注射用滅菌水に溶解した。
化合物ＷＯ−９３は、３０％のＤＭＦ＋２０％のＰＥＧ４００＋５０％の注射用滅菌水に溶解した。
化合物１４、４３及び４６のための内部標準はバルデナフィルであり、それは市販品を購入し、上記で述べたような化学構造を有していた。
化合物１１、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、ＷＯ−８８及びＷＯ−９３のための内部標準はアバナフィルであり、それは市販品を購入し、上記で述べたような化学構造を有していた。
化合物２、２１、３２、３８、３９、４０及び４１のための内部標準は、化学構造が下記で表され、実施例Ｑに記載された方法にしたがって調製された化合物Ｑであった。
【０１６３】
【化２８】
0006037489.tif 000042
【０１６４】
３．装置
機器：ＡＰＩ４０００ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ又はＡＰＩ３０００ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ
クロマトグラフィー用カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＣＤＢ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ，５μｍ）又はＷａｔｅｒｓ Ｃ１８（２．１０×５０ｍｍ，５μｍ）
【０１６５】
４．動物への薬物送達及び採血
【０１６６】
【表１３】
0006037489.tif 000043
【０１６７】
ラットの採血：動物を固定した。採血時間ごとの１０分前に、水浴で尾を温めた。約２００μＬの全血を尾静脈から採取した。採取した血液を、ヘパリンナトリウムを含有する抗凝固剤チューブに収集した。血液サンプルを４℃にて８０００ｒｐｍで６分間遠心分離し、血漿サンプルを得た。血漿サンプルは、採血後３０分以内に調製される必要がある。血漿サンプルを試験まで−８０℃の冷凍庫で保存した。
【０１６８】
５．方法
５．１  化合物２、１４、２１
（１）試験化合物を冷凍庫（−８０℃）から取り出し、室温で解凍し、次に、５分間ボルテックスした。
（２）２０μＬの試験化合物を正確に測って１．５ｍＬの遠心管に入れた。
（３）８００μＬの内部標準液を加えた。
（４）混合物を１０分間ボルテックスし、５分間（１２０００ｒｐｍ）遠心分離した。
（５）６００μＬの上清を正確に測って９６ウェルプレートに入れ、Ｎ２下で乾燥させた。
（６）２００μＬの混合液（メタノール：水＝７：３）を加え、ボルテックスによって混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０１６９】
５．２  化合物３２、３８、３９、４０、４１、４３、４６
（１）試験化合物を冷凍庫（−８０℃）から取り出し、室温で解凍し、次に、５分間ボルテックスした。
（２）２０μＬの試験化合物を正確に測って１．５ｍＬの遠心管に入れた。
（３）２００μＬの内部標準液を加えた。
（４）混合物を３分間ボルテックスし、５分間（１２０００ｒｐｍ）遠心分離した。
（５）１００μＬの上清を正確に測り、１００μＬの水を加え、その結果として得られる混合物をボルテックスによって混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０１７０】
５．３  対照薬アバナフィル、化合物４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４
（１）試験化合物を冷凍庫（−８０℃）から取り出し、室温で解凍し、次に、５分間ボルテックスした。
（２）２０μＬの試験化合物を正確に測って１．５ｍＬの遠心管に入れた。
（３）２００μＬの内部標準液を加えた。
（４）混合物を３分間ボルテックスし、５分間（１２０００ｒｐｍ）遠心分離した。
（５）５０μＬの上清を正確に測り、１５０μＬの水を加え、その結果として得られる混合物をボルテックスによって混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０１７１】
５．４  化合物１１
（１）試験化合物を冷凍庫（−８０℃）から取り出し、室温で解凍し、次に、３分間ボルテックスした。
（２）３０μＬの試験化合物を正確に測って１．５ｍＬの遠心管に入れた。
（３）３０μＬの内部標準液（１００ｎｇ／ｍＬ）及び２００μＬの水を加え、次に、１ｍＬのＭＴＢＥ溶液を加えた。
（４）混合物を１０分間ボルテックスし、５分間（１００００ｒｐｍ）遠心分離した。
（５）４００μＬの上清を正確に測り、Ｎ２下で乾燥させ、２００μＬの混合液（メタノール：水＝１：１）を加え、ボルテックスによって混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０１７２】
５．５  化合物ＷＯ−８８
（１）試験化合物を冷凍庫（−８０℃）から取り出し、室温で解凍し、次に、３分間ボルテックスした。
（２）２０μＬの試験化合物を正確に測って１．５ｍＬの遠心管に入れた。
（３）内部標準メタノール溶液（５０ｎｇ／ｍＬの内部標準としてアバナフィルを含有する）２００μＬを加えた。
（４）混合物を３分間ボルテックスし、５分間（１２０００ｒｐｍ）遠心分離した。
（５）１００μＬの上清を正確に測り、１００μＬの水を加え、その結果として得られる混合物をボルテックスによって混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０１７３】
５．６  化合物ＷＯ−９３
（１）試験化合物を冷凍庫（−８０℃）から取り出し、室温で解凍し、次に、３分間ボルテックスした。
（２）２０μＬの試験化合物を正確に測って１．５ｍＬの遠心管に入れた。
（３）６００μＬの内部標準ＭＴＢＥ溶液（１０ｎｇ／ｍＬの内部標準としてアバナフィルを含有する）を加えた。
（４）混合物を１０分間ボルテックスし、５分間（１２０００ｒｐｍ）遠心分離した。
（５）４００μＬの上清を正確に測り、Ｎ２下で乾燥させ、２００μＬの混合液（メタノール：水＝１：１）を加え、ボルテックスによって混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０１７４】
６．データ分析
ＡＢカンパニー（AB Company）のＡｎａｌｙｓｔ １．５．１によって出力された結果を、試験サンプル（血漿サンプル）の濃度として用いた。平均値、標準偏差、変数係数などは、マイクロソフトエクセルによって計算した（Ａｎａｌｙｓｔ １．５．１によって直接出力された結果を除く）。ＰＫのパラメータは、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｐｈｏｅｎｉｘ６．２ソフトウェアによって計算した。経口バイオアベイラビリティを計算するための式：Ｆ％＝ＡＵＣｉｎｆ＿ｐｏ＊Ｄｏｓｅｉｖ／ＡＵＣｉｎｆ＿ｉｖ＊Ｄｏｓｅｐｏ
【０１７５】
【表１４】
0006037489.tif 000044
【０１７６】
【表１５】
0006037489.tif 000045
【０１７７】
Ｔ１／２は半減期であり；ＡＵＣｉｎｆは、濃度−時間曲線０→∞下の面積であり；ＣＬはクリアランス速度であり；Ｖｓｓは、見かけの分布容積であり；Ｃｍａｘは、血漿中の化合物のピーク濃度であり；Ｔｍａｘは、化合物が血漿中でピーク濃度に到達した時間であり；Ｆ％は、絶対的バイオアベイラビリティであり；ＮＡは利用不可であり；９１７＊は、ラットに胃内投与した化合物のＡＵＣｉｎｆが、不完全なクリアランスのために計算することができなかったことを表す。
【０１７８】
７．結論
本発明の化合物は、ラット体内でｉｖ及びｐｏにて測定した場合に、アバナフィルよりも長い半減期及び良好なＡＣＵ／投与量を有すること、並びにＰＤＥ−５及びＢＰＨに起因する疾病の治療に適していることがテーブル１０及びテーブル１１に示された。さらに、本発明の化合物は、アバナフィルよりも良好な経口バイオアベイラビリティ及び広範な臨床適用を有していた。化合物ＷＯ−８８と比較すると、本発明の化合物１１は、静脈内注射によって投与される場合に、より長い半減期及びより高い暴露品質（ＡＵＣ）を有していた。本発明の化合物１１は、胃内経路によって投与される場合、化合物ＷＯ−８８よりも高い暴露品質（ＡＵＣ）及びバイオアベイラビリティを有していた。
【０１７９】
実施形態
本発明は、下記の実施例によってさらに説明される。しかしながら、本発明は、特定の実施例に限定されないと理解されるべきである。本発明の上記の教示にもとづいて達成される全ての実施形態は、本発明の範囲内である。
【０１８０】
３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩は、ケムファン（上海）ファーマシューティカルテクノロジー社（Chemfun (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co., Ltd.）から入手した。
エチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレートは、南京ファートップバイオテクノロジー社（Nanjing Far Top Biotechnology Co., Ltd.）から入手した。
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の調製：
【０１８１】
【化２９】
0006037489.tif 000046
【０１８２】
（式中、３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩は、ファーマブロック（南京）Ｒ＆Ｄ社（PharmaBlock (Nanjing) R&D Co., Ltd.）から入手した。
トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンは、上海ダルイファインケミカル社（Shanghai Darui Finechemical Co., Ltd.）から入手した。
【０１８３】
実施例Ｑ
調製：
（Ｒ）−１−（１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル）−９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（内部標準化合物Ｑ）
【０１８４】
（１）調製：６−ブロモピリジン−３−アミン
【０１８５】
【化３０】
0006037489.tif 000047
【０１８６】
エタノール（４８ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ニトロピリジン（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（２．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、濃塩酸（１．９ｍＬ）及び水（９．１ｍＬ）を順次加えた。混合物を還流下で５時間反応させ、冷却して濾過した。濾液を濃縮し、約７〜８のｐＨに調整し、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して赤褐色固体（１．５８ｇ、収率９１．３％）を得た。
【０１８７】
（２）調製：ジエチル２−（（（６−ブロモピリジン−３−イル）アミノ）メチレン）マロネート
【０１８８】
【化３１】
0006037489.tif 000048
【０１８９】
エタノール（４００ｍＬ）に、６−ブロモピリジン−３−アミン（４０．３ｇ、０．２３３ｍｏｌ）及びジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（５６．５ｇ、０．２６１ｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で５時間反応させ、冷却した。固体が形成され、該固体を減圧下で濾過した。濾滓を石油エーテルで洗い、薄黄色固体（７１ｇ、収率８９．０％）を得た。
【０１９０】
（３）調製：エチル６−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【０１９１】
【化３２】
0006037489.tif 000049
【０１９２】
ジエチル２−（（（６−ブロモピリジン−３−イル）アミノ）メチレン）マロネート（３６ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を、５分をかけてバッチにて煮沸ジフェニルエーテル（１８５ｍＬ）に加えた。混合物を還流下で４５分反応させた。材料の消失は、ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３）によって示された。混合物を冷却し、石油エーテルに注ぎ、固体を形成し、減圧下で濾過した。カーキ色固体（１７．１ｇ、収率５４．８％）を得た。
【０１９３】
（４）調製：エチル４，６−ジクロロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【０１９４】
【化３３】
0006037489.tif 000050
【０１９５】
オキシ塩化リン（５０ｍＬ）にエチル６−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（１５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（５ｍＬ）を加えた。混合物を還流下で３時間反応させ、次に冷却した。オキシ塩化リンを減圧下で除去した。残留物を氷水に注ぎ、約８のｐＨに調整し、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して薄黄色固体（５．１ｇ、収率３７．３％）を得た。
【０１９６】
（５）調製：エチル４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【０１９７】
【化３４】
0006037489.tif 000051
【０１９８】
エチル４，６−ジクロロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解した。炭酸カリウム（０．６１２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、減圧下で濾過した。固体をＤＣＭで洗った。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル中で再結晶し、薄黄色固体（０．７３ｇ、収率９０．９％）を得た。
【０１９９】
（６）調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２００】
【化３５】
0006037489.tif 000052
【０２０１】
エタノール（１０ｍＬ）にエチル４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（０．４３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（０．２２８ｇ、６ｍｍｏｌ）をバッチで混合物に加えた。室温で１８時間攪拌した後、エタノールを減圧下で除去した。１０ｍＬの水を加え、続いてＤＣＭでの抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して固体（０．３９ｇ）を得た。該固体は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０２０２】
（７）調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−３−ホルミル−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２０３】
【化３６】
0006037489.tif 000053
【０２０４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３９ｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解した。二酸化マンガン（２．１４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌して濾過した。固体をＤＣＭで洗った。濾液を濃縮して固体を得て、固体をメタノールで再結晶した。白色固体を得た（０．３１１ｇ、収率７９．６％）。
【０２０５】
（８）調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−３−（（メチルアミノ）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２０６】
【化３７】
0006037489.tif 000054
【０２０７】
エタノールに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−３−ホルミル−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を溶解し、アミノメタンのエタノール溶液（２７％、０．５９ｍＬ）を加えた。室温で２４時間攪拌した後、材料の消失がＬＣ−ＭＳによって示された。次に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１８１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて室温で１８時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウムで反応を終止させた。エタノールを減圧下で除去し、続いてＤＣＭでの抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して固体（０．２７ｇ、収率８４．２％）を得た。
【０２０８】
（９）調製：ｔｅｒｔ−ブチル４（９−クロロ−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２０９】
【化３８】
0006037489.tif 000055
【０２１０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−３−（（メチルアミノ）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３１２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、トリホスゲン（０．２７４ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３２４ｍＬ）を加えた。次に、反応混合物を室温で２時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウムで反応を終止させ、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して固体（０．３３２ｇ）を得た。該固体は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０２１１】
（１０）調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２１２】
【化３９】
0006037489.tif 000056
【０２１３】
トルエン（６ｍＬ）とエタノール（２ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（９−クロロ−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１０４ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）及び６−メトキシピリジン−３−ボロン酸（４０．７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５ｍｇ）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、０．３６ｍＬ）を加えた。混合物を窒素保護下、還流で１６時間反応させ、次に、室温に冷却して濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに溶解し、水及び飽和食塩水で順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝２／１）によって精製して生成物（７５ｍｇ、収率６１．７％）を得た。
【０２１４】
（１１）調製：９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【０２１５】
【化４０】
0006037489.tif 000057
【０２１６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を塩化水素ガスで０．５時間パージして沈殿物を形成させた。沈殿物を減圧下で濾過し、ＤＣＭ及びジエチルエーテルで順に洗い、乾燥させて固体（５０ｍｇ、収率７６．１％）を得た。
【０２１７】
（１２）調製：（Ｒ）−１−［１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル］−９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物２）
【０２１８】
【化４１】
0006037489.tif 000058
【０２１９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に、９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１）（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した。次に、混合物に、（Ｒ）−乳酸（２６．７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７．８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（７０．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、反応の完了がＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール＝１０／１）で示された。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和食塩水で順に洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝１０／１）によって精製して白色固体（８８ｍｇ、収率８１．４％）を得た。
【０２２０】
分子式：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ４、分子量：４７６．５３、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７７．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７６（１Ｈ、ｄ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｄ）、８．１７−８．１３（１Ｈ、ｍ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、６．９１（１Ｈ、ｄ）、５．１１−５．０１（１Ｈ、ｍ）、４．７２（１Ｈ、ｔ）、４．５４−４．３７（３Ｈ、ｍ）、４．０３（３Ｈ、ｄ）、４．００−３．８６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．８２（１Ｈ、ｄ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、２．９９−２．６８（３Ｈ、ｍ）、２．５９−２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．２８−２．１０（１Ｈ、ｍ）、１．４０（１．５Ｈ、ｄ）、１．２７（１．５Ｈ、ｄ）
【０２２１】
＜実施例１  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物１）＞
【０２２２】
【化４２】
0006037489.tif 000059
【０２２３】
（１）調製：エチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０２２４】
【化４３】
0006037489.tif 000060
【０２２５】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）に、エチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（５．０ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（４．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．３５ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を室温で１０時間攪拌し、水で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、エチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（６．０ｇ、収率７６％）を固体として得た。
【０２２６】
（２）調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
【０２２７】
【化４４】
0006037489.tif 000061
【０２２８】
水（１０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物に、エチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（６．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１．１４ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ）を溶解した。反応は、６０℃で１０時間行った。反応混合物を室温に冷却し、希塩酸を滴下してｐＨ４に調整した。固体を析出させ、濾過し、メタノールで洗い、乾燥させ、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（４．２ｇ、収率７６％）を得た。
【０２２９】
（３）調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０２３０】
【化４５】
0006037489.tif 000062
【０２３１】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（１．０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、ピリミジン２−イルメチルアミン（５７０ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２．６４ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を溶解し、次に、ＤＩＥＡ（１５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を一晩６０℃で攪拌し、水を添加した後にＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発によって除去し、次に、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝５０／１）によって精製し、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（３５０ｍｇ、収率１３％）を得た。
【０２３２】
（４）調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０２３３】
【化４６】
0006037489.tif 000063
【０２３４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解した。ｍ−ＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸、１１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を室温で３０分行った。次に、反応混合物を水で洗い、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を回転蒸発によって除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝５０／１）によって精製を行い、固体の４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１００ｍｇ、収率６４％）を得た。
【０２３５】
（５）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０２３６】
【化４７】
0006037489.tif 000064
【０２３７】
無水ＴＨＦ（absolute anhydrous THF）（１０ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を溶解した。トリエチルアミンを数滴加え、次に、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩加熱して還流した。溶媒を回転蒸発によって除去し、水を加え、続いてＤＣＭでの抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１〜１０／１）によって精製した。白色固体としての２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（４０ｍｇ、収率３９％）を得た。
【０２３８】
分子式：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ２、分子量４６５．９、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６６．０（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、塩酸塩）：δ １３．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｔ、１Ｈ）、９．６６（ｔ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、２Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｄ、２Ｈ）、０．８０（ｍ、１Ｈ）、０．２５（ｓ、１Ｈ）
【０２３９】
＜実施例１−１  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物１）＞
【０２４０】
【化４８】
0006037489.tif 000065
【０２４１】
手順（１）〜（４）は、実施例１の手順（１）〜（４）に類似していた。
【０２４２】
（５）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０２４３】
【化４９】
0006037489.tif 000066
【０２４４】
無水ＴＨＦ（absolute anhydrous THF）（１０ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を溶解した。トリエチルアミン（０．２２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩加熱して還流した。溶媒を回転蒸発によって除去し、水を加え、続いてＤＣＭでの抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１〜１０／１）によって精製して固体を得た。固体をメタノール（０．０５ｍＬ）に溶解し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。溶媒を除去し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド塩酸塩（４０ｍｇ、収率３９％）を得た。
【０２４５】
分子式：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ２、分子量：４６５．９、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６６．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、塩酸塩）：δ １３．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｔ、１Ｈ）、９．６６（ｔ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、２Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、４．６０−４．５８（ｍ、４Ｈ）、３．９２−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｄ、２Ｈ）、０．８０（ｍ、１Ｈ）、０．２５（ｓ、１Ｈ）
【０２４６】
＜実施例２  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物２）＞
【０２４７】
【化５０】
0006037489.tif 000067
【０２４８】
（１）調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボン酸
【０２４９】
【化５１】
0006037489.tif 000068
【０２５０】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（１０１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を次に加えた。室温に上昇して５時間反応した。次に、水を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して固体を得た。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０２５１】
（２）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【０２５２】
【化５２】
0006037489.tif 000069
【０２５３】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボン酸（１９６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（７９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（１６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温に上昇して５時間反応した。次に、水を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して固体を得た。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０２５４】
（３）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０２５５】
【化５３】
0006037489.tif 000070
【０２５６】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）に、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（２０２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルメチルアミン（６９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を次に加えた。反応は、室温で１８時間行った。反応混合物を濃縮し、続いて水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝５０／１）によって精製し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（６０ｍｇ、収率２４％）を得た。
【０２５７】
分子式：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２、分子量：４６４．９、ＭＳ(ｍ／ｅ）：４６４．９（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．００（ｔ、１Ｈ）、８．５３（ｔ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、２Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．７４（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｍ、１Ｈ）
【０２５８】
＜実施例２−１  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物２）＞
【０２５９】
【化５４】
0006037489.tif 000071
【０２６０】
手順（１）〜（２）は、実施例２の手順（１）〜（２）に類似していた。
【０２６１】
（３）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０２６２】
【化５５】
0006037489.tif 000072
【０２６３】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）に、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（２０２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルメチルアミン（６９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を次に加えた。反応は、室温で１８時間行った。反応混合物を濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝５０／１）によって精製し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（６０ｍｇ、収率２４％）を得た。
【０２６４】
分子式：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２、分子量：４６４．９、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．００（ｔ、１Ｈ）、８．５３（ｔ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、２Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．７４（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｍ、１Ｈ）
【０２６５】
＜実施例３  調製：Ｎ−ベンジル−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物３）＞
【０２６６】
【化５６】
0006037489.tif 000073
【０２６７】
（１）調製：Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０２６８】
【化５７】
0006037489.tif 000074
【０２６９】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（１．０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（３７９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を溶解した。ＤＩＥＡ（１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応は、室温で８時間行い、続いて水の添加及びＤＣＭでの抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次に、溶媒を回転蒸発によって除去した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝５０／１）によって精製した。生成物は、薄黄色固体としてのＮ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−ホルムアミド（８００ｍｇ、収率６３％）であった。
【０２７０】
（２）調製：Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０２７１】
【化５８】
0006037489.tif 000075
【０２７２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に、Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−ホルムアミド（２０１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を溶解した。次に、ｍ−ＣＰＢＡ（８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、室温で５時間行った。反応を完了した後、反応混合物を水で洗い、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を回転蒸発によって除去した。得られた固体は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０２７３】
（３）調製：Ｎ−ベンジル−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−ピリミジン−５−ホルムアミド
【０２７４】
【化５９】
0006037489.tif 000076
【０２７５】
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に、Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−ホルムアミド（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（８１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を溶解した。トリエチルアミン（１３７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応は、室温で５時間行った。溶媒を回転蒸発によって除去し、続いて水の添加及びＤＣＭでの抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝５０／１）によって精製し、黄色固体（５０ｍｇ、収率２４％）を得た。
【０２７６】
分子式：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２、分子量：４６３．９、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．０（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、塩酸塩）：δ １２．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｍ、１Ｈ）、９．４０（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｄ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｄ、２Ｈ）、０．７８（ｍ、１Ｈ）、０．２１（ｍ、１Ｈ）
【０２７７】
＜実施例３−１  調製：Ｎ−ベンジル−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物３）＞
【０２７８】
【化６０】
0006037489.tif 000077
【０２７９】
手順（１）〜（２）は、実施例３の手順（１）〜（２）に類似していた。
【０２８０】
（３）調製：Ｎ−ベンジル−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０２８１】
【化６１】
0006037489.tif 000078
【０２８２】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）に、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（１６ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（５．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７．９ｇ、４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１１ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌して濃縮し、続いてＤＣＭ（５００ｍＬ）の添加を行った。反応の完了後、抽出のために、水（５００ｍＬ×４）を反応混合物に加えた。有機層を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−ベンジル−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（５０ｍｇ、収率２４％）を生成物として得た。
【０２８３】
分子式：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２、分子量：４６３．９、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．５９−４．５３（ｍ、４Ｈ）、３．８８−３．７９（ｍ、５Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５７（ｍ、２Ｈ）、０．７６−０．７１（ｍ、１Ｈ）、０．２０−０．１９（ｍ、１Ｈ）
【０２８４】
＜実施例４  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物４）＞
【０２８５】
【化６２】
0006037489.tif 000079
【０２８６】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）に、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（２０２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（５−メチルピラジン−２−イル）メチルアミン（７９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を次に加えた。反応は、室温で１８時間行った。反応混合物を濃縮し、続いて水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝５０／１）によって精製し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１０５ｍｇ、収率４０％）を得た。
【０２８７】
分子式：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２、分子量：４８０．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．９８（ｔ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）．３．７４（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、１Ｈ）、０．２６（ｍ、１Ｈ）
【０２８８】
＜実施例４−１  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物４）＞
【０２８９】
【化６３】
0006037489.tif 000080
【０２９０】
手順は、実施例４に類似していた。
【０２９１】
分子式：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２、分子量：４８０．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．９８（ｔ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、４．６４−４．５７（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７５−３．７２（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、１Ｈ）、０．２６（ｍ、１Ｈ）
【０２９２】
＜実施例５  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物５）＞
【０２９３】
【化６４】
0006037489.tif 000081
【０２９４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン（５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、室温で１８時間行った。反応混合物を濃縮し、続いて水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）によって精製し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−ホルムアミド（３０ｍｇ、収率１６％）を得た。
【０２９５】
分子式：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ２、分子量：４８１．９、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２．０（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、塩酸塩）：δ １３．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｔ、１Ｈ）、９．６９（ｔ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．０８−７．１５（ｍ、３Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｄ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、２Ｈ）、０．７９（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｍ、１Ｈ）
【０２９６】
＜実施例５−１  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物５）＞
【０２９７】
【化６５】
0006037489.tif 000082
【０２９８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン（５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、室温で４時間行った。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）によって精製し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−ホルムアミド（３０ｍｇ、収率１６％）を得た。
【０２９９】
分子式：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ２、分子量：４８１．９、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、塩酸塩）：δ １３．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｔ、１Ｈ）、９．６９（ｔ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．０８（ｍ、３Ｈ）、４．６０−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．５７（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、２Ｈ）、０．７９（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｍ、１Ｈ）
【０３００】
＜実施例６  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物６）＞
【０３０１】
【化６６】
0006037489.tif 000083
【０３０２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−モルホリニルエチルアミン（５９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、室温で１８時間行った。反応混合物を濃縮し、続いて水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）によって精製し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（７１ｍｇ、収率３６．５％）を得た。
【０３０３】
分子式：Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ３、分子量：４８７．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７．０（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．０４（ｔ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｔ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｄ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、４Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、０．７６（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｍ、１Ｈ）
【０３０４】
＜実施例６−１  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物６）＞
【０３０５】
【化６７】
0006037489.tif 000084
【０３０６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２−モルホリニルエチルアミン（５９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を溶解した。ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を次に加えた。反応は、室温で４時間行った。次に、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）によって精製し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（７１ｍｇ、収率３６．５％）を白色固体として得た。
【０３０７】
分子式：Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ３、分子量：４８７．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．０４（ｔ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｔ、１Ｈ）、４．５９−４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｄ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、４Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．６０（ｍ、２Ｈ）、０．７９−０．７４（ｍ、１Ｈ）、０．２３−０．２０（ｍ、１Ｈ）
【０３０８】
＜実施例７  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物７）＞
【０３０９】
【化６８】
0006037489.tif 000085
【０３１０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を溶解した。ＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応は、室温で８時間行った。反応混合物を濃縮し、続いて水の添加及びＤＣＭでの抽出を行った。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝５０／１）によって精製し、白色固体を得た。生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応は、室温で４時間行った。次に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ９に調整した。有機層を乾燥させ、溶媒を回転蒸発によって除去し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（３４ｍｇ、収率１８％）を得た。
【０３１１】
分子式：Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ２、分子量：４７１．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９２（ｔ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、５．９３（ｔ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．１６（ｍ、２Ｈ）、０．７４（ｍ、１Ｈ）、０．２０（ｍ、１Ｈ）
【０３１２】
＜実施例８  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（（ｓ）−カプロラクタム−３−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物８）＞
【０３１３】
【化６９】
0006037489.tif 000086
【０３１４】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）に、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（２０２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び（ｓ）−３−アミノアザヘプタン−２−オン（７６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、室温で一晩行った。反応混合物を濃縮し、続いて水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝５０／１）によって精製し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（（ｓ）−カプロラクタム−３−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（６０ｍｇ、収率２３％）を得た。
【０３１５】
分子式：Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３、分子量：４８５．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９２（ｔ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、５．９８（ｔ、１Ｈ）、４．５６−４．６０（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｄ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｄ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｔ、２Ｈ）、１．２５−１．５７（ｍ、４Ｈ）、０．７４（ｍ、１Ｈ）、０．２１（ｍ、１Ｈ）
【０３１６】
＜実施例９  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−シクロヘプタニルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物９）＞
【０３１７】
【化７０】
0006037489.tif 000087
【０３１８】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）に、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸（２０２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を氷浴中で冷却し、次に、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びシクロヘプタニルアミン（６７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、室温で一晩行った。反応混合物を濃縮し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝３／１）によって精製し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−シクロヘプタニルピリミジン−５−ホルムアミド（９８ｍｇ、収率３８．６％）を得た。
【０３１９】
分子式：Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ２、分子量：４７０．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７０．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、塩酸塩）：δ １２．８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．８２（ｍ、１３Ｈ）、０．７４（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｍ、１Ｈ）
【０３２０】
＜実施例１０  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物１０）＞
【０３２１】
【化７１】
0006037489.tif 000088
【０３２２】
（１）調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３２３】
【化７２】
0006037489.tif 000089
【０３２４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（１８７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解し、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を次に加えた。反応は、室温で４時間行った。反応混合物を濃縮し、続いて水（５０ｍＬ）の添加及びＤＣＭでの抽出を行った。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３５ｍｇ、収率８４．４％）を得た。
【０３２５】
（２）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０３２６】
【化７３】
0006037489.tif 000090
【０３２７】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を溶解し、次に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮して固体を得た。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０３２８】
（３）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０３２９】
【化７４】
0006037489.tif 000091
【０３３０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に、上記の２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−５−ホルムアミドを溶解し、ホルマリン（１ｍＬ）を加えた。反応は、室温で１時間行い、ナトリウムトリアセトキシボロヒロリド（１３４ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４時間続け、次に、水でクエンチし、濾過し、乾燥させ、濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）によって精製し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（５５ｍｇ、収率２８％）を得た。
【０３３１】
分子式：Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ２、分子量：４７１．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１．０（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｄ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、２Ｈ）、０．７６（ｍ、１Ｈ）、０．２０（ｍ、１Ｈ）
【０３３２】
＜実施例１０−１  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物１０）＞
【０３３３】
【化７５】
0006037489.tif 000092
【０３３４】
手順（１）〜（２）は、実施例１０の手順（１）〜（２）に類似していた。
【０３３５】
（３）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０３３６】
【化７６】
0006037489.tif 000093
【０３３７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に、上記の２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−５−ホルムアミドを溶解し、ホルマリン（１ｍＬ）を０℃で加えた。反応は、室温で１時間行い、ナトリウムトリアセトキシボロヒロリド（１３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を４時間続け、次に、水でクエンチし、濾過し、乾燥させ、濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）によって精製し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（５５ｍｇ、収率７．７％）を得た。
【０３３８】
分子式：Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ２、分子量：４７１．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｄ、２Ｈ）、３．５１−３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７４（ｍ、５Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．１９（ｍ、２Ｈ）、０．７８−０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．２１−０．１８（ｍ、１Ｈ）
【０３３９】
＜実施例１１  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物１１）＞
（１）調製：エチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０３４０】
【化７７】
0006037489.tif 000094
【０３４１】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）に、エチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（５．０ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩（４．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．３５ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を室温で１０時間攪拌し、水で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してエチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（６．０ｇ、収率７６％）を固体として得た。
【０３４２】
（２）調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
【０３４３】
【化７８】
0006037489.tif 000095
【０３４４】
水（１０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物に、エチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（６．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１．１４ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ）を溶解した。反応は、６０℃で１０時間行った。反応混合物を室温に冷却し、希塩酸を滴下してｐＨを４に調整した。固体を析出させ、濾過し、メタノールで洗い、乾燥させ、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（４．２ｇ、収率７６％）を得た。
【０３４５】
（３）調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボン酸
【０３４６】
【化７９】
0006037489.tif 000096
【０３４７】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（１０１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。室温に上昇して５時間反応し、続いて水の添加及びＤＣＭでの抽出を行った。有機層を乾燥させ、濃縮して固体を得た。該固体は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０３４８】
（４）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【０３４９】
【化８０】
0006037489.tif 000097
【０３５０】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボン酸（１９６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（７９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（１６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温に上昇して５時間反応し、続いて水の添加及びＤＣＭでの抽出を行った。有機層を乾燥させ、濃縮して固体を得た。該固体は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０３５１】
（５）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０３５２】
【化８１】
0006037489.tif 000098
【０３５３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン（６６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、ＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を次に加えた。反応は、室温で８時間行い、続いて、濃縮、水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）によって精製し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１４１ｍｇ、収率６２％）を得た。
【０３５４】
分子式：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３、分子量：４７２．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７２．０（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９９（ｔ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、２Ｈ）、１．２９−１．８５（ｍ、１１Ｈ）、０．７４（ｍ、１Ｈ）、０．２０（ｍ、１Ｈ）
【０３５５】
＜実施例１１−１  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物１１）＞
【０３５６】
【化８２】
0006037489.tif 000099
【０３５７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン（６６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を溶解した。ＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応は、室温で８時間行い、続いて濃縮、水の添加及びＤＣＭでの抽出を行った。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）によって精製し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１４１ｍｇ、収率６２％）を得た。
【０３５８】
分子式：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３、分子量：４７２．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９２（ｔ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、１Ｈ）、４．５７−４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．６７−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．２２（ｍ、２Ｈ）、０．７７−０．７１（ｍ、１Ｈ）、０．２２−０．１８（ｍ、１Ｈ）
【０３５９】
＜実施例１２  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−ピリミジン−５−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）ケトン（化合物１２）＞
【０３６０】
【化８３】
0006037489.tif 000100
【０３６１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（１５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、ＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応は、室温で８時間行い、続いて水（２０ｍＬ）の添加及び酢酸エチル又はＤＣＭでの抽出を行った。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２５／１）によって精製し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）ケトン（３５ｍｇ、収率１９％）を得た。
【０３６２】
分子式：Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２、分子量：４５７．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｄ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．２３（ｍ、１Ｈ）
【０３６３】
＜実施例１３  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物１３）＞
【０３６４】
【化８４】
0006037489.tif 000101
【０３６５】
（１）調製：エチル４−（（３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０３６６】
【化８５】
0006037489.tif 000102
【０３６７】
手順は、実施例１（１）に類似していた。収率７７％。
【０３６８】
（２）調製：４−（（３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
【０３６９】
【化８６】
0006037489.tif 000103
【０３７０】
手順は、実施例１（２）に類似していた。収率９５％。
【０３７１】
（３）調製：４−（（３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０３７２】
【化８７】
0006037489.tif 000104
【０３７３】
手順は、実施例１（３）に類似していた。収率７９％。
【０３７４】
（４）調製：４−（（３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０３７５】
【化８８】
0006037489.tif 000105
【０３７６】
手順は、実施例１（４）に類似していた。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０３７７】
（５）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０３７８】
【化８９】
0006037489.tif 000106
【０３７９】
手順は、実施例１（５）に類似していた。収率４％。
【０３８０】
分子式：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ８Ｏ、分子量：４７９．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、塩酸塩）：δ １３．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｔ、１Ｈ）、９．７３（ｔ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｄ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）、１．７５（ｄ、２Ｈ）、０．７４（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｍ、１Ｈ）
【０３８１】
＜実施例１４  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−２−（７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物１４）＞
【０３８２】
【化９０】
0006037489.tif 000107
【０３８３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（２０１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び７−アザスピロ［３．５］ノナン（６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を溶解した。トリエチルアミン（１３７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応は、室温で８時間行い、続いて水の添加及びＤＣＭでの抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝５０／１）によって精製し、白色固体（８３ｍｇ、収率３６％）を得た。
【０３８４】
分子式：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ２、分子量：５０８．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．００（ｔ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、２Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｍ、４Ｈ）
【０３８５】
＜実施例１５  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物１５）＞
【０３８６】
【化９１】
0006037489.tif 000108
【０３８７】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び６−アザスピロ［２．５］オクタン（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を溶解した。トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応は、室温で８時間行い、続いて水の添加及びＤＣＭでの抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝８０／１）によって精製し、白色固体（４１ｍｇ、収率２８％）を得た。
【０３８８】
分子式：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ２、分子量：４９４．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．０２（ｔ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、２Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｔ、４Ｈ）、１．３９（ｔ、４Ｈ）、０．３８（ｓ、４Ｈ）
【０３８９】
＜実施例１６  調製：Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物１６）＞
【０３９０】
【化９２】
0006037489.tif 000109
【０３９１】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解した。トリエチルアミン（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応は、室温で４時間行い、続いて水の添加及びＤＣＭでの抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝８０／１）によって精製し、白色固体（１００ｍｇ）を得た。生成物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（３８ｍｇ、全収率２０％）を得た。
【０３９２】
分子式：Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２、分子量：４９３．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、トリフルオロ酢酸塩）：δ ９．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１８（ｍ、３Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．４８（ｍ、７Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）
【０３９３】
＜実施例１７  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物１７）＞
【０３９４】
【化９３】
0006037489.tif 000110
【０３９５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン（４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を溶解した。トリエチルアミン（６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応は、室温で４時間行い、続いて水の添加及びＤＣＭでの抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）によって精製し、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（２０ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。
【０３９６】
分子式：Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＮ８Ｏ２、分子量：５３７．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．０２（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．８９（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、０．５２（ｍ、２Ｈ）
【０３９７】
＜実施例１８  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物１８）＞
【０３９８】
【化９４】
0006037489.tif 000111
【０３９９】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（４２９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を溶解した。２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（１５４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を次に加えた。反応は、室温で一晩行った。溶媒を回転蒸発によって除去し、続いて水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１〜１０／１）によって精製し、白色固体（２０ｍｇ、収率４％）を得た。
【０４００】
分子式：Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ８Ｏ２、分子量：５２３．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．０７（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．４１（ｍ、４Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｍ、４Ｈ）
【０４０１】
＜実施例１９  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物１９）＞
【０４０２】
【化９５】
0006037489.tif 000112
【０４０３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を溶解した。次に、トリエチルアミン（６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応は、室温で４時間行った。溶媒を回転蒸発によって除去し、続いて水の添加及びＤＣＭでの抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）によって精製し、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１６ｍｇ、収率９％）を白色固体として得た。
【０４０４】
＜実施例１９−１  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物１９）＞
【０４０５】
【化９６】
0006037489.tif 000113
【０４０６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解した。トリエチルアミン（６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応は、室温で４時間行い、続いて水（５０ｍＬ）の添加及びＤＣＭでの抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）によって精製し、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１６ｍｇ、収率９％）を白色固体として得た。
【０４０７】
分子式：Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ８Ｏ２、分子量：５２３．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２４．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、塩酸塩）：δ １３．８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｔ、１Ｈ）９．６８（ｔ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｄ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、４Ｈ）
【０４０８】
＜実施例２０  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物２０）＞
【０４０９】
【化９７】
0006037489.tif 000114
【０４１０】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応は、室温で８時間行った。溶媒を回転蒸発によって除去し、続いて水の添加及びＤＣＭでの抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール／トリエチルアミン＝１０／１／０．００８）によって精製し、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（３５ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。
【０４１１】
分子式：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ８Ｏ２、分子量：４９５．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．０７（ｔ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）
【０４１２】
＜実施例２１  調製：Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物２１）＞
【０４１３】
【化９８】
0006037489.tif 000115
【０４１４】
手順は、実施例３（３）に類似していた。収率１８％。
【０４１５】
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に、Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（５９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（８２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応は、室温で８時間行い、次に、水でクエンチした。ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝５０／１）によって精製し、生成物（３５ｍｇ、収率１８％）を固体として得た。
【０４１６】
分子式：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２、分子量：４７８．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、塩酸塩）：δ １０．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、４Ｈ）
【０４１７】
＜実施例２２  調製：Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物２２）＞
（１）調製：Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０４１８】
【化９９】
0006037489.tif 000116
【０４１９】
手順は、実施例１６に類似していた。ｔｅｒｔ−ブチル２，７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートの代わりに用いた。収率：４２％。
【０４２０】
（２）調製：Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０４２１】
【化１００】
0006037489.tif 000117
【０４２２】
手順は、実施例１０（３）に類似していた。ＮａＢＨ４（５７ｍｇ、１．５ｍｏｌ）を、ステップ３において、ナトリウムトリアセトキシボロヒロリドの代わりに用いた。収率：７６％。
【０４２３】
分子式：Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ２、分子量：５２１．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．０５（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ、６Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．１８（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、４Ｈ）
【０４２４】
＜実施例２３  調製：Ｎ−ベンジル−２−（３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物２３）＞
【０４２５】
【化１０１】
0006037489.tif 000118
【０４２６】
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（２２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を溶解した。３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を次に加えた。反応は、室温で一晩行った。溶媒を回転蒸発によって除去し、続いて水の添加及びＤＣＭでの抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、白色固体（６０ｍｇ、収率２４％）を得た。
【０４２７】
＜実施例２３−１  調製：Ｎ−ベンジル−２−（３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物２３）＞
【０４２８】
【化１０２】
0006037489.tif 000119
【０４２９】
ＤＣＭに、Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−ホルムアミド（２２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を溶解した。３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、０℃で反応混合物に加えた。反応は、室温で行い、続いて水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発によって除去した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって行い、白色固体（５０ｍｇ、収率１９％）を得た。
【０４３０】
分子式：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３、分子量：４９４．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、塩酸塩）：δ １０．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．３４（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｍ、４Ｈ）
【０４３１】
＜実施例２４  調製：Ｎ−ベンジル−２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物２４）＞
【０４３２】
【化１０３】
0006037489.tif 000120
【０４３３】
手順は、実施例１６に類似していた。ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１２９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートの代わりに用いた。２つのステップの全収率は、３５％であった。
【０４３４】
分子式：Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２、分子量：４９３．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．０１（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、６Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．１０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、４Ｈ）、４．３６（ｄ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｄ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、４Ｈ）
【０４３５】
＜実施例２５  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物２５）＞
【０４３６】
【化１０４】
0006037489.tif 000121
【０４３７】
（１）調製：エチル４−（（（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０４３８】
【化１０５】
0006037489.tif 000122
【０４３９】
手順は、実施例１（１）に類似していた。（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチルアミンを、ステップ１において３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンの代わりに用いた。収率：２３．３％。
【０４４０】
（２）調製：４−（（（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
【０４４１】
【化１０６】
0006037489.tif 000123
【０４４２】
手順は、実施例１（２）に類似していた。収率：６３．２％。
【０４４３】
（３）調製：４−（（（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−（メチルチオ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０４４４】
【化１０７】
0006037489.tif 000124
【０４４５】
手順は、実施例１（３）に類似していた。収率：６１．２％。
【０４４６】
（４）調製：４−（（（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０４４７】
【化１０８】
0006037489.tif 000125
【０４４８】
手順は、実施例１（４）に類似していた。粗生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０４４９】
（５）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０４５０】
【化１０９】
0006037489.tif 000126
【０４５１】
手順は、実施例１（５）に類似していた。収率：２５．７％。
【０４５２】
分子式：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ８Ｏ２、分子量：４６６．９、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６６．９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．０７（ｔ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．２３（ｍ、１Ｈ）
【０４５３】
＜実施例２６  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物２６）＞
【０４５４】
【化１１０】
0006037489.tif 000127
【０４５５】
（１）調製：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
【０４５６】
【化１１１】
0006037489.tif 000128
【０４５７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（１８７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を次に加えた。反応は、室温で４時間行った。反応混合物を濃縮し、続いて水の添加及び酢酸エチルでの抽出を行った。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（２２０ｍｇ、収率７２％）を得た。
【０４５８】
（２）調製：Ｎ−（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０４５９】
【化１１２】
0006037489.tif 000129
【０４６０】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に、濃縮して固体を得た。収率は、１００％であった。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０４６１】
（３）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０４６２】
【化１１３】
0006037489.tif 000130
【０４６３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に、上記のＮ−（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミドを溶解した。ホルマリン（１ｍＬ）を加えた。反応は、室温で１時間行い、ナトリウムトリアセトキシボロヒロリド（１３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応を４時間続けた。反応を水でクエンチした。反応混合物を濾過し、乾燥させ、濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）によって精製し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（３９ｍｇ、収率２１％）を得た。
【０４６４】
＜実施例２６−１  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物２６）＞
【０４６５】
【化１１４】
0006037489.tif 000131
【０４６６】
（１）調製：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
【０４６７】
【化１１５】
0006037489.tif 000132
【０４６８】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）に、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（３７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（２７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、ＨＡＴＵ（４３９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を次に加えた。反応は、室温で１２時間行った。反応を水でクエンチし、続いてＤＣＭでの抽出を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（４２０ｍｇ、収率６９％）を得た。
【０４６９】
（２）調製：Ｎ−（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０４７０】
【化１１６】
0006037489.tif 000133
【０４７１】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ、７．２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次に、濃縮して固体を得た。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０４７２】
（３）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０４７３】
【化１１７】
0006037489.tif 000134
【０４７４】
メタノール（５０ｍＬ）に、上記のＮ−（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（３５７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を溶解した。ホルマリン（２８４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応を１０時間続け、次に、水でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）によって精製し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１００ｍｇ、収率２７．４％）を得た。
【０４７５】
分子式：Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏ２、分子量：５２５．１、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｄ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．７８（ｍ、８Ｈ）、０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．２１（ｍ、１Ｈ）
【０４７６】
＜実施例２７  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（２−（ヒドロキシルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物２７）＞
【０４７７】
【化１１８】
0006037489.tif 000135
【０４７８】
手順は、実施例１（５）に類似していた。（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メタノール塩酸塩（６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ステップ５において３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の代わりに用い、化合物２７を得た。
【０４７９】
分子式：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３、分子量：４９６．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、２Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．７６（ｍ、１Ｈ）、０．１７（ｓ、１Ｈ）
【０４８０】
＜実施例２８  調製：Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物２８）＞
【０４８１】
【化１１９】
0006037489.tif 000136
【０４８２】
手順は、実施例１（５）に類似していた。収率：８０％。
【０４８３】
分子式：Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２、分子量：４９２．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．１９（ｍ、１Ｈ）、８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ、８Ｈ）
【０４８４】
＜実施例２８−１  調製：Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物２８）＞
【０４８５】
【化１２０】
0006037489.tif 000137
【０４８６】
手順は、実施例２１に類似していた。６−アザスピロ［３．４］オクタン（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの代わりに用い、化合物２８を得た。収率：８０％。
【０４８７】
分子式：Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２、分子量：４９２．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．１９（ｍ、１Ｈ）、８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ、８Ｈ）
【０４８８】
＜実施例２９  調製：Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物２９）＞
【０４８９】
【化１２１】
0006037489.tif 000138
【０４９０】
手順は、実施例１（５）に類似していた。収率：１５％。
【０４９１】
分子式：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２、分子量：４７８．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、塩酸塩）：δ ９．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、４Ｈ）、１．８５（ｓ、２Ｈ）、０．５２（ｓ、２Ｈ）
【０４９２】
＜実施例２９−１  調製：Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物２９）＞
【０４９３】
【化１２２】
0006037489.tif 000139
【０４９４】
手順は、実施例２１に類似していた。４−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの代わりに用い、化合物２９を得た。収率：１５％。
【０４９５】
分子式：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２、分子量：４７８．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、塩酸塩）：δ ９．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、４Ｈ）、１．８５（ｓ、２Ｈ）、０．５２（ｓ、２Ｈ）
【０４９６】
＜実施例３０  調製：Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物３０）＞
【０４９７】
【化１２３】
0006037489.tif 000140
【０４９８】
手順は、実施例１（５）に類似していた。収率：４２％。
【０４９９】
分子式：Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２、分子量：４９２．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９９（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．２７−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、３Ｈ）
【０５００】
＜実施例３０−１  調製：Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物３０）＞
【０５０１】
【化１２４】
0006037489.tif 000141
【０５０２】
手順は、実施例２１に類似していた。６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの代わりに用い、化合物３０を得た。収率：４２％。
【０５０３】
分子式：Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２、分子量：４９２．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９９（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．２７−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、３Ｈ）
【０５０４】
＜実施例３１  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（５−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物３１）＞
【０５０５】
【化１２５】
0006037489.tif 000142
【０５０６】
（１）調製：エチル４−（（５−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０５０７】
【化１２６】
0006037489.tif 000143
【０５０８】
手順は、実施例１（１）に類似していた。５−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、ステップ１において３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンの代わりに用い、生成物を得た。該生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０５０９】
（２）調製：４−（（５−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
【０５１０】
【化１２７】
0006037489.tif 000144
【０５１１】
手順は、実施例１（２）に類似していた。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０５１２】
（３）調製：４−（（５−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−２−（メチルチオ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０５１３】
【化１２８】
0006037489.tif 000145
【０５１４】
手順は、実施例１（３）に類似していた。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０５１５】
（４）調製：４−（（５−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０５１６】
【化１２９】
0006037489.tif 000146
【０５１７】
手順は、実施例１（４）に類似していた。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０５１８】
（５）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（５−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０５１９】
【化１３０】
0006037489.tif 000147
【０５２０】
手順は、実施例１（５）に類似していた。収率：２４％。
【０５２１】
分子式：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２、分子量：４９２．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．８４（ｄ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｍ、１Ｈ）、０．２６（ｓ、１Ｈ）
【０５２２】
＜実施例３２  調製：Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物３２）＞
【０５２３】
【化１３１】
0006037489.tif 000148
【０５２４】
手順は、実施例１（５）に類似していた。収率：２８％。
【０５２５】
分子式：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３、分子量：４９４．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．１（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、６Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．１５（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、４Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、３Ｈ）、０．８７（ｍ、１Ｈ）、０．２０（ｍ、１Ｈ）
【０５２６】
＜実施例３２−１  調製：Ｎ−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物３２）＞
【０５２７】
【化１３２】
0006037489.tif 000149
【０５２８】
手順は、実施例２１に類似していた。（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メタノール（６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの代わりに用い、化合物３２を得た。収率：２８％。
【０５２９】
分子式：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３、分子量：４９４．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．１（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、６Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．１５（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、４Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、３Ｈ）、０．８７（ｍ、１Ｈ）、０．２０（ｍ、１Ｈ）
【０５３０】
＜実施例３３  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物３３）＞
【０５３１】
【化１３３】
0006037489.tif 000150
【０５３２】
手順は、実施例２（３）に類似していた。（４−フルオロフェニル）メチルアミン（４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ステップ３においてピリジン−２−イルメチルアミンの代わりに用い、化合物３３を得た。収率：３２％。
【０５３３】
分子式：Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ３、分子量：５１２．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．０８（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、４Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．１５（ｍ、１Ｈ）
【０５３４】
＜実施例３４  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物３４）＞
【０５３５】
【化１３４】
0006037489.tif 000151
【０５３６】
手順は、実施例２（３）に類似していた。２−モルホリノエタン−１−アミン（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ステップ３においてピリジン−２−イルメチルアミンの代わりに用い、化合物３４を得た。収率：２４％。
【０５３７】
分子式：Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ４、分子量：５１７．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．７２（ｍ、５Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．５７（ｍ、６Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．１５（ｍ、１Ｈ）
【０５３８】
＜実施例３５  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物３５）＞
【０５３９】
【化１３５】
0006037489.tif 000152
【０５４０】
手順は、実施例２（３）に類似していた。トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン（６４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ステップ３においてピリジン−２−イルメチルアミンの代わりに用い、化合物３５を得た。収率：２８％。
【０５４１】
分子式：Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ４、分子量：５０２．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．０８（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、５．６４（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、６Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｍ、３Ｈ）、０．７６（ｍ、１Ｈ）、０．１５（ｍ、１Ｈ）
【０５４２】
＜実施例３６  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物３６）＞
【０５４３】
【化１３６】
0006037489.tif 000153
【０５４４】
手順は、実施例２（３）に類似していた。トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン（１０４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ステップ３においてピリジン−２−イルメチルアミンの代わりに用い、化合物３６を得た。
【０５４５】
分子式：Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ３、分子量：５００．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５００．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９２（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、３．８５−３．８７（ｍ、８Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．２２−１．６１（ｍ、９Ｈ）、０．３６（ｓ、４Ｈ）
【０５４６】
＜実施例３７  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物３７）＞
【０５４７】
【化１３７】
0006037489.tif 000154
【０５４８】
手順は、実施例２（３）に類似していた。ピリジン−２−イルメチルアミン（５９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ステップ３においてピリジン−２−イルメチルアミンの代わりに用い、化合物３７を得た。収率：４４％。
【０５４９】
分子式：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ３、分子量：４９５、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．１０（ｍ、１Ｈ）、８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．１６（ｍ、１Ｈ）
【０５５０】
＜実施例３８  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物３８）＞
【０５５１】
【化１３８】
0006037489.tif 000155
【０５５２】
（１）調製：エチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０５５３】
【化１３９】
0006037489.tif 000156
【０５５４】
手順は、実施例２（１）に類似していた。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０５５５】
（２）調製：エチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０５５６】
【化１４０】
0006037489.tif 000157
【０５５７】
材料は、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（１４．６ｍｇ、１０９ｍｍｏｌ）であった。手順は、実施例２（２）に類似していた。収率：８１％。
【０５５８】
（３）調製：４−（（３−クロロ−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
【０５５９】
【化１４１】
0006037489.tif 000158
【０５６０】
手順は、実施例１（２）に類似していた。エチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（３．４ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を、ステップ２においてエチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレートの代わりに用いた。収率：５４％。
【０５６１】
（４）調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０５６２】
【化１４２】
0006037489.tif 000159
【０５６３】
手順は、実施例２（３）に類似していた。収率：４４％。
【０５６４】
分子式：Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３、分子量：４８６．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８６．３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９６（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．６４（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、０．５９（ｍ、４Ｈ）
【０５６５】
＜実施例３８−１  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物３８）＞
【０５６６】
【化１４３】
0006037489.tif 000160
【０５６７】
手順は、実施例３８（１）−（３）に類似していた。
【０５６８】
（４）調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０５６９】
【化１４４】
0006037489.tif 000161
【０５７０】
手順は、実施例２（３）に類似していた。トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（１．１２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を、ステップ３においてピリジン−２−イルメチルアミンの代わりに用い、化合物３８を得た。収率：６９％。
【０５７１】
分子式：Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３、分子量：４８６．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．３９−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、１Ｈ）、４．５７−４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．２３（ｍ、２Ｈ）、０．６３−０．５９（ｍ、４Ｈ）
【０５７２】
＜実施例３９  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物３９）＞
【０５７３】
【化１４５】
0006037489.tif 000162
【０５７４】
手順は、実施例２（３）に類似していた。２−モルホリノエタン−１−アミン（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ステップ３においてピリジン−２−イルメチルアミンの代わりに用い、化合物３９を得た。収率：５９％。
【０５７５】
分子式：Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ３、分子量：５０１．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｍ、６Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｔ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、０．６１（ｍ、４Ｈ）
【０５７６】
＜実施例４０  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物４０）＞
【０５７７】
【化１４６】
0006037489.tif 000163
【０５７８】
手順は、実施例２（３）に類似していた。ピリジン−２−イルメチルアミン（１１７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、ステップ３においてピリジン−２−イルメチルアミンの代わりに用い、化合物４０を得た。収率：６０％。
【０５７９】
分子式：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ２、分子量：４７９．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、０．６１（ｍ、４Ｈ）
【０５８０】
＜実施例４１  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物４１）＞
【０５８１】
【化１４７】
0006037489.tif 000164
【０５８２】
手順は、実施例２（３）に類似していた。ピリミジン−２−イルメチルアミン（１１８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ステップ３においてピリジン−２−イルメチルアミンの代わりに用い、化合物４１を得た。収率：６５％。
【０５８３】
分子式：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２、分子量：４８０．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、２Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、０．６１（ｍ、４Ｈ）
【０５８４】
＜実施例４２  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物４２）＞
【０５８５】
【化１４８】
0006037489.tif 000165
【０５８６】
（１）調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０５８７】
【化１４９】
0006037489.tif 000166
【０５８８】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７０８ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１７ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を溶解した。ＤＩＥＡ（１ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、室温で８時間行い、続いて水の添加及びＤＣＭでの抽出を行った。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝１５０／１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８７１ｍｇ、収率５６％）を得た。
【０５８９】
（２）調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０５９０】
【化１５０】
0006037489.tif 000167
【０５９１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８７１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌し、次に、濃縮し、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（６６０ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
【０５９２】
分子式：Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ２、分子量：５００．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５００．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．０６（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｔ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、０．６２（ｍ、４Ｈ）
【０５９３】
＜実施例４２  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物４２）＞
【０５９４】
【化１５１】
0006037489.tif 000168
【０５９５】
（１）調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０５９６】
【化１５２】
0006037489.tif 000169
【０５９７】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７０９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を溶解した。ＤＩＥＡ（１ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、室温で８時間行った。溶媒を除去し、溶解のためにＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ層を水で洗った（５０ｍＬ×３）。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝１５０／１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９１０ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。
【０５９８】
（２）調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０５９９】
【化１５３】
0006037489.tif 000170
【０６００】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応が完了した後、ＤＣＭ層がアルカリ性となるまで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で反応混合物を洗った。ＤＣＭ層を濃縮し、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（４５４ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
【０６０１】
分子式：Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ２、分子量：５００．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５００．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．０６（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｔ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、０．６２（ｍ、４Ｈ）
【０６０２】
＜実施例４３  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物４３）＞
【０６０３】
【化１５４】
0006037489.tif 000171
【０６０４】
手順は、実施例４２（１）に類似していた。シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（２３４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、ステップ１においてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに用い、化合物４３を得た。収率：３２％。
【０６０５】
分子式：Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３、分子量：４８６．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｄ、２Ｈ）、１．８７（ｔ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、９Ｈ）、０．６２（ｍ、４Ｈ）
【０６０６】
＜実施例４４  調製：Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物４４）＞
【０６０７】
【化１５５】
0006037489.tif 000172
【０６０８】
手順は、実施例４２（１）に類似していた。トランス−４−アミノシクロヘキシルアミン塩酸塩（１４７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ステップ１においてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに用い、化合物４４を得た。収率：３２％。
【０６０９】
分子式：Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ２、分子量：４８５．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．０３（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．６０（ｍ、４Ｈ）
【０６１０】
＜実施例４５  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ））−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物４５）＞
【０６１１】
【化１５６】
0006037489.tif 000173
【０６１２】
（１）調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０６１３】
【化１５７】
0006037489.tif 000174
【０６１４】
手順は、実施例４２（１）に類似していた。ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３０８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、ステップ１においてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに用い、化合物４５を得た。収率：３７％。
【０６１５】
（２）調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ））−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０６１６】
【化１５８】
0006037489.tif 000175
【０６１７】
手順は、実施例４２（２）に類似していた。収率：８０％。
【０６１８】
分子式：Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ２、分子量：４７１．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、塩酸塩）：δ １２．８３（ｍ、１Ｈ）、９．９６（ｍ、１Ｈ）、９．６１（ｍ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｍ、１Ｈ）、８．８８（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｍ、４Ｈ）
【０６１９】
＜実施例４６  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物４６）＞
【０６２０】
【化１５９】
0006037489.tif 000176
【０６２１】
メタノール（２０ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を溶解した。ホルマリン（３７％、６１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、０℃で１時間行った。水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を２時間続け、次に、水でクエンチした。反応混合物を濾過し、乾燥させ、濃縮し、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１６８ｍｇ、収率６５％）を得た。生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、塩酸（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、該化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
【０６２２】
分子式：Ｃ２６Ｈ３６ＣｌＮ７Ｏ２、分子量：５１４．１、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １２．７９（ｍ、１Ｈ）、１２．２７（ｍ、１Ｈ）、９．９４（ｍ、１Ｈ）、９．４９（ｍ、１Ｈ）、８．９０（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１０Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、１．９１（ｄ、２Ｈ）、０．８６（ｍ、４Ｈ）
【０６２３】
＜実施例４６−１  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物４６）＞
【０６２４】
【化１６０】
0006037489.tif 000177
【０６２５】
メタノール（１０ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を溶解した。ホルマリン（３７％、６１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、室温で１時間行った。水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８時間続け、続いてＤＣＭ（５０ｍＬ）の添加を行った。反応混合物を水で３回洗った（１回につき５０ｍＬ）。有機層を乾燥させ、濃縮し、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（１６８ｍｇ、収率６５％）を得た。生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。塩酸（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、該化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
【０６２６】
分子式：Ｃ２６Ｈ３６ＣｌＮ７Ｏ２、分子量：５１４．１、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １２．７９（ｍ、１Ｈ）、１２．２７（ｍ、１Ｈ）、９．９４（ｍ、１Ｈ）、９．４９（ｍ、１Ｈ）、８．９０（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１０Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、１．９１（ｄ、２Ｈ）、０．８６（ｍ、４Ｈ）
【０６２７】
＜実施例４７  調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物４７）＞
【０６２８】
【化１６１】
0006037489.tif 000178
【０６２９】
手順は、実施例４２（１）に類似していた。４−アミノメチルシクロヘキサノール（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ステップ１においてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに用い、化合物４７を得た。
【０６３０】
分子式：Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ３、分子量：５００．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５００．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９６（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．６１（ｍ、４Ｈ）
【０６３１】
＜実施例４８  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物４８）＞
【０６３２】
【化１６２】
0006037489.tif 000179
【０６３３】
（１）調製：エチル４−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０６３４】
【化１６３】
0006037489.tif 000180
【０６３５】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）に、エチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシベンジルアミン（１．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を室温で３０分攪拌し、水で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、エチル４−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（２．２ｇ、収率９７％）を黄色油として得た。
【０６３６】
（２）調製：エチル４−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０６３７】
【化１６４】
0006037489.tif 000181
【０６３８】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）に、エチル４−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（２．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を溶解した。ｍ−ＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸、１．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で３０分行った。反応混合物を水で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、エチル４−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得た。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０６３９】
（３）調製：エチル２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０６４０】
【化１６５】
0006037489.tif 000182
【０６４１】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）に、上記の生成物であるエチル４−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを溶解した。該溶液に、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（０．８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、室温で１８時間行い、続いて水の添加及びＤＣＭでの抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発によって除去し、エチル２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（３．１ｇ）を薄黄色油として得た。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０６４２】
（４）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【０６４３】
【化１６６】
0006037489.tif 000183
【０６４４】
水（５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に、エチル２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を溶解した。反応は、室温で５時間行った。溶媒を蒸発によって除去し、続いて水の添加及びＤＣＭでの洗浄を行った。希塩酸を用いて水相をｐＨ２に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（５８０ｍｇ、収率４１．５％）を薄黄色固体として得た。
【０６４５】
（５）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０６４６】
【化１６７】
0006037489.tif 000184
【０６４７】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（５８０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン（１８７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４８５ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７４３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を溶解した。反応は、室温で１７時間行った。溶媒を蒸発によって除去し、続いて水の添加及びＤＣＭでの抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、固体を得た。該固体は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝５０／１）によって精製し、２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミジン−５−ホルムアミド（２００ｍｇ、収率２７．１％）を薄黄色固体として得た。
【０６４８】
分子式：Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３、分子量：４５５．５、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９２（ｔ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、６Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｔ、２Ｈ）、２．０５（ｔ、４Ｈ）、１．６０（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、３Ｈ）、０．８３（ｍ、１Ｈ）、０．２０（ｍ、１Ｈ）
【０６４９】
＜実施例４９  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−エトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物４９）＞
【０６５０】
【化１６８】
0006037489.tif 000185
【０６５１】
（１）調製：エチル４−（（３−フルオロ−４−エトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０６５２】
【化１６９】
0006037489.tif 000186
【０６５３】
手順は、実施例４８（１）に類似していた。３−フルオロ−４−エトキシベンジルアミンを、ステップ１において３−フルオロ−４−メトキシベンジルアミンの代わりに用いた。収率：１００％。
【０６５４】
（２）調製：エチル４−（（３−フルオロ−４−エトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０６５５】
【化１７０】
0006037489.tif 000187
【０６５６】
手順は、実施例４８（２）に類似していた。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０６５７】
（３）調製：エチル２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−エトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０６５８】
【化１７１】
0006037489.tif 000188
【０６５９】
手順は、実施例４８（３）に類似していた。収率：４８％。
【０６６０】
（４）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−エトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【０６６１】
【化１７２】
0006037489.tif 000189
【０６６２】
手順は、実施例４８（４）に類似していた。収率：４８％。
【０６６３】
（５）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−フルオロ−４−エトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０６６４】
【化１７３】
0006037489.tif 000190
【０６６５】
手順は、実施例４８（５）に類似していた。収率：６１％。
【０６６６】
分子式：Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ５Ｏ３、分子量：４６９．６、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９．９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９０（ｔ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｔ、２Ｈ）、１．９９−２．０７（ｔ、４Ｈ）、１．３９−１．５９（ｍ、５Ｈ）、１．２２−１．３８（ｍ、５Ｈ）、０．７８（ｍ、１Ｈ）、０．２１（ｍ、１Ｈ）
【０６６７】
＜実施例５０  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（４−メトキシ−３−メチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物５０）＞
【０６６８】
【化１７４】
0006037489.tif 000191
【０６６９】
（１）調製：エチル４−（（４−メトキシ−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０６７０】
【化１７５】
0006037489.tif 000192
【０６７１】
手順は、実施例４８（１）に類似していた。３−メチル−４−メトキシベンジルアミン（０．７２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、ステップ１において３−フルオロ−４−メトキシベンジルアミンの代わりに用いた。収率：９２％。
【０６７２】
（２）調製：エチル４−（（４−メトキシ−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０６７３】
【化１７６】
0006037489.tif 000193
【０６７４】
手順は、実施例４８（２）に類似していた。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０６７５】
（３）調製：エチル２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（４−メトキシ−３−メチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０６７６】
【化１７７】
0006037489.tif 000194
【０６７７】
手順は、実施例４８（３）に類似していた。収率：９２％。
【０６７８】
（４）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（４−メトキシ−３−メチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【０６７９】
【化１７８】
0006037489.tif 000195
【０６８０】
手順は、実施例４８（４）に類似していた。収率：８６％。
【０６８１】
（５）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（４−メトキシ−３−メチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０６８２】
【化１７９】
0006037489.tif 000196
【０６８３】
手順は、実施例４８（５）に類似していた。収率：５２％。
【０６８４】
分子式：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ３、分子量：４５１．６、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｔ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、２Ｈ）、３．７７−３．９２（ｍ、６Ｈ）、３．６０−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｄ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｍ、１Ｈ）
【０６８５】
＜実施例５１  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（４−エトキシ−３−メチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物５１）＞
【０６８６】
【化１８０】
0006037489.tif 000197
【０６８７】
（１）調製：エチル４−（（４−エトキシ−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０６８８】
【化１８１】
0006037489.tif 000198
【０６８９】
手順は、実施例４８（１）に類似していた。３−メチル−４−エトキシベンジルアミンを、ステップ１において３−フルオロ−４−メトキシベンジルアミンの代わりに用いた。収率：９９％。
【０６９０】
（２）調製：エチル４−（（４−エトキシ−３−メチルベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０６９１】
【化１８２】
0006037489.tif 000199
【０６９２】
手順は、実施例４８（２）に類似していた。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０６９３】
（３）調製：エチル２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（４−エトキシ−３−メチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０６９４】
【化１８３】
0006037489.tif 000200
【０６９５】
手順は、実施例４８（３）に類似していた。収率：７１％。
【０６９６】
（４）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（４−エトキシ−３−メチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【０６９７】
【化１８４】
0006037489.tif 000201
【０６９８】
手順は、実施例４８（４）に類似していた。収率：１００％。
【０６９９】
（５）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（４−エトキシ−３−メチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０７００】
【化１８５】
0006037489.tif 000202
【０７０１】
手順は、実施例４８（５）に類似していた。収率：６５％。
【０７０２】
分子式：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５Ｏ３、分子量：４６５．６、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５．８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９７（ｔ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｔ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｔ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｍ、１Ｈ）、０．２０（ｍ、１Ｈ）
【０７０３】
＜実施例５１−１  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（４−エトキシ−３−メチルベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物５１）＞
【０７０４】
【化１８６】
0006037489.tif 000203
【０７０５】
手順は、実施例５１（１）〜（５）に類似していた。
【０７０６】
分子式：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５Ｏ３、分子量：４６５．６、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５．８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．８１（ｔ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｄ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｔ、４Ｈ）、１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｍ、５Ｈ）、０．７４（ｍ、１Ｈ）、０．２０（ｍ、１Ｈ）
【０７０７】
＜実施例５２  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−エトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物５２）＞
【０７０８】
【化１８７】
0006037489.tif 000204
【０７０９】
（１）調製：エチル４−（（３−クロロ−４−エトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０７１０】
【化１８８】
0006037489.tif 000205
【０７１１】
手順は、実施例４８（１）に類似していた。３−クロロ−４−エトキシベンジルアミンを、ステップ１において３−フルオロ−４−メトキシベンジルアミンの代わりに用いた。
【０７１２】
（２）調製：エチル４−（（３−クロロ−４−エトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０７１３】
【化１８９】
0006037489.tif 000206
【０７１４】
手順は、実施例４８（２）に類似していた。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０７１５】
（３）調製：エチル２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−エトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０７１６】
【化１９０】
0006037489.tif 000207
【０７１７】
手順は、実施例４８（３）に類似していた。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０７１８】
（４）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−エトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【０７１９】
【化１９１】
0006037489.tif 000208
【０７２０】
手順は、実施例４８（４）に類似していた。収率：９６％。
【０７２１】
（５）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（３−クロロ−４−エトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０７２２】
【化１９２】
0006037489.tif 000209
【０７２３】
手順は、実施例４８（５）に類似していた。収率：１０％。
【０７２４】
分子式：Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３、分子量：４８６．０、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５．９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９０（ｔ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｍ、８Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．７３（ｍ、１Ｈ）、０．２０（ｍ、１Ｈ）
【０７２５】
＜実施例５２  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物５３）＞
【０７２６】
【化１９３】
0006037489.tif 000210
【０７２７】
（１）調製：エチル４−（（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０７２８】
【化１９４】
0006037489.tif 000211
【０７２９】
手順は、実施例４８（１）に類似していた。４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを、ステップ１において３−フルオロ−４−メトキシベンジルアミンの代わりに用いた。収率：４１％。
【０７３０】
（２）調製：エチル４−（（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０７３１】
【化１９５】
0006037489.tif 000212
【０７３２】
手順は、実施例４８（２）に類似していた。収率：９９％。
【０７３３】
（３）調製：エチル２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０７３４】
【化１９６】
0006037489.tif 000213
【０７３５】
手順は、実施例４８（３）に類似していた。収率：８９％。
【０７３６】
（４）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【０７３７】
【化１９７】
0006037489.tif 000214
【０７３８】
手順は、実施例４８（４）に類似していた。収率：４３％。
【０７３９】
（５）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０７４０】
【化１９８】
0006037489.tif 000215
【０７４１】
手順は、実施例４８（５）に類似していた。収率：５６％。
【０７４２】
分子式：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３、分子量：５０５．５、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０５．８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９６（ｔ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．８８（ｍ、６Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．５８−１．６４（ｍ、５Ｈ）、１．４５（ｑ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．２１（ｍ、１Ｈ）
【０７４３】
＜実施例５４  調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物５４）＞
【０７４４】
【化１９９】
0006037489.tif 000216
【０７４５】
（１）調製：エチル４−（（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０７４６】
【化２００】
0006037489.tif 000217
【０７４７】
手順は、実施例４８（１）に類似していた。４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを、ステップ１において３−フルオロ−４−メトキシベンジルアミンの代わりに用いた。収率：４５．５％。
【０７４８】
（２）調製：エチル４−（（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０７４９】
【化２０１】
0006037489.tif 000218
【０７５０】
手順は、実施例４８（２）に類似していた。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０７５１】
（３）調製：エチル２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０７５２】
【化２０２】
0006037489.tif 000219
【０７５３】
手順は、実施例４８（３）に類似していた。収率：９０％。
【０７５４】
（４）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【０７５５】
【化２０３】
0006037489.tif 000220
【０７５６】
手順は、実施例４８（４）に類似していた。収率：７７．７％。
【０７５７】
（５）調製：２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド
【０７５８】
【化２０４】
0006037489.tif 000221
【０７５９】
手順は、実施例４８（５）に類似していた。収率：２８％。
【０７６０】
分子式：Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ３、分子量：５１９．６、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１９．８（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９７（ｔ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｔ、２Ｈ）、２．０５（ｔ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｍ、１Ｈ）、０．２０（ｍ、１Ｈ）
【０７６１】
＜実施例５５  調製：Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピロール−１−イル）−５−ピリミジンホルムアミド（化合物ＷＯ−８８）＞
（１）調製：エチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−チオメチル−５−ピリミジンカルボキシレート
【０７６２】
【化２０５】
0006037489.tif 000222
【０７６３】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩（１６．０ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）を懸濁させた。懸濁液を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（１９．４ｇ、１９２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１５分攪拌し、次に、エチル４−クロロ−２−チオメチル−５−ピリミジンカルボキシレート（１４．９ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣを用いて反応をモニターした。反応の完了後、溶媒を回転蒸発によって除去した。酢酸エチル（５００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、塩酸（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶媒を回転蒸発によって除去し、油を得た。メタノール（１００ｍＬ）を加え、大量の白色固体を析出させた。混合物を濾過し、固体を真空中で乾燥させ、エチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−チオメチル−５−ピリミジンカルボキシレート（２１ｇ、収率７４．２％）を得た。
【０７６４】
（２）調製：エチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メタンスルフィニル−５−ピリミジンカルボキシレート
【０７６５】
【化２０６】
0006037489.tif 000223
【０７６６】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）に、エチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−チオメチル−５−ピリミジンカルボキシレート（８．０ｇ、２１．７５ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、３−クロロ過安息香酸（４．８８ｇ、２８．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応は、ＴＬＣによってモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８００ｍＬ）で洗った。有機相を分離した。水層をＥＡで２回抽出した。有機相を混合し、飽和炭酸水素ナトリウムで３回洗い、乾燥させた。得られたＤＣＭ中のエチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メタンスルフィニル−５−ピリミジンカルボキシレートの溶液を次の反応で用いた。
【０７６７】
（３）調製：エチル（ｓ）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピロール−１−イル）−５−ピリミジンカルボキシレート
【０７６８】
【化２０７】
0006037489.tif 000224
【０７６９】
エチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メタンスルフィニル−５−ピリミジンカルボキシレートのＤＣＭ溶液に、トリエチルアミン（４．２４ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、次に、Ｌ−プロリノール（２．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応は、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。反応の完了後、反応混合物を水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水でそれぞれ１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒が除去されるまで濃縮した。生成物は、更なる精製なしに次の手順で用いられた。
【０７７０】
（４）調製：（ｓ）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピロール−１−イル）−５−ピリミジンカルボン酸
【０７７１】
【化２０８】
0006037489.tif 000225
【０７７２】
エチル（ｓ）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピロール−１−イル）−５−ピリミジンカルボキシレート（８．７５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）にメタノール（５０ｍＬ）を加えた。水酸化ナトリウム（１．６６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に溶解し、次に、該水溶液を反応溶液に加えた。反応は、５０〜６０℃の油浴中で一晩行った。反応は、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。有機溶媒を回転蒸発によって除去した。残った水相を３〜４のｐＨに調整した。次に、固体を析出させ、濾過し、乾燥させ、固体（３．９ｇ、収率４８．１％）を得た。
【０７７３】
（５）調製：Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピロール−１−イル）−５−ピリミジンホルムアミド
【０７７４】
【化２０９】
0006037489.tif 000226
【０７７５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に、（ｓ）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピロール−１−イル）−５−ピリミジンカルボン酸（３．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（５．６７ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１．３９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応は一晩行った。ＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。分離した水相を酢酸エチルで２回洗った。有機相を混合し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＶＤＣＭ：ＶＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製し、生成物（１．５ｇ、収率３１％）を得た。
【０７７６】
分子式：Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ４、分子量：４８９．２１、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４９０．１１（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．６３（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｓ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．１（１Ｈ、ｄ）、６．２６（１Ｈ、ｓ）、４．５８（２Ｈ、ｄ）、４．０５−４．１３（１Ｈ、ｍ）、３．７９−３．９０（６Ｈ、ｍ）、３．５６−３．６９（３Ｈ、ｍ）、２．２２−２．２７（２Ｈ、ｍ）、１．７２−２．１７（８Ｈ、ｍ）、１．２６−１．４５（４Ｈ、ｍ）
【０７７７】
＜実施例５６  調製：Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５Ｈ−ピローロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）イル）−５−ピリミジンホルムアミド（化合物ＷＯ−９３）＞
（１）調製：エチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メタンスルフィニル−５−ピリミジンカルボキシレート
【０７７８】
【化２１０】
0006037489.tif 000227
【０７７９】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）に、エチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−チオメチル−５−ピリミジンカルボキシレート（４．０ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。３−クロロ過安息香酸（２．４４ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣを用いて反応をモニターした。反応が完了した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８００ｍＬ）で洗った。有機相を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を混合し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗い、乾燥させた。得られたＤＣＭ中のエチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メタンスルフィニル−５−ピリミジンカルボキシレートの溶液を次の手順で用いた。
【０７８０】
（２）調製：エチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５Ｈ−ピローロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）イル）−５−ピリミジンカルボキシレート
【０７８１】
【化２１１】
0006037489.tif 000228
【０７８２】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピローロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（１．８６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中のエチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メタンスルフィニル−５−ピリミジンカルボキシレートの溶液に加えた。混合物を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。反応の完了後、析出のために水（３０ｍＬ）を加えた。固体を濾過して乾燥させ、エチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５Ｈ−ピローロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）イル）−５−ピリミジンカルボキシレート（３．０ｇ、収率６５．６％）を得た。
【０７８３】
（３）調製：４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５Ｈ−ピローロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）イル）−５−ピリミジンカルボン酸
【０７８４】
【化２１２】
0006037489.tif 000229
【０７８５】
エチル４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５Ｈ−ピローロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）イル）−５−ピリミジンカルボキシレート（３．０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）にメタノール（３０ｍＬ）を加えた。水酸化ナトリウム（０．５５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解し、溶液に加えた。反応は、５０〜６０℃の油浴中で一晩行った。ＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。有機溶剤を回転蒸発によって除去した。残った水相を３〜４のｐＨに調整した。固体を析出させ、濾過し、乾燥させた（１．０ｇ、収率３６．０％）。
【０７８６】
（４）調製：Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５Ｈ−ピローロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）イル）−５−ピリミジンホルムアミド
【０７８７】
【化２１３】
0006037489.tif 000230
【０７８８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に、４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５Ｈ−ピローロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）イル）−５−ピリミジンカルボン酸（０．８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．２７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応は一晩行った。ＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、濾過した。固体をアセトン（２０ｍＬ）で再結晶し、Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）−４−（（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（５Ｈ−ピローロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）イル）−５−ピリミジンホルムアミド（３００ｍｇ、収率３０．３％）を得た。
【０７８９】
分子式：Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３、分子量：５０８．２０、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ／ｅ）：５０９．２０（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．２４（１Ｈ、ｓ）、８．４７（２Ｈ、ｓ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｔ）、７．４６（１Ｈ、ｓ）、７．３０−７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、４．８３（２Ｈ、ｓ）、４．７６（２Ｈ、ｓ）、４．５２−４．５７（２Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．６２−３．６５（１Ｈ、ｍ）、１．７６−１．８４（４Ｈ、ｍ）、１．１８−１．３５（６Ｈ、ｍ）
【０７９０】
下記の化合物は、上記の合成法にしたがって調製することができる。
【０７９１】
【表１６】
0006037489.tif 000231
【０７９２】
【表１７】
0006037489.tif 000232