【手続補正書】
【提出日】平成21年11月16日(2009.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩又はプロドラッグ：
【化３】
2009518296.tif 000001
式中、ＬＡは次式
【化７】
2009518296.tif 000002
から選ばれ；
ＲＡは次式から選ばれ
【化２】
2009518296.tif 000003
式中、ＲＡ２及びＲＡ６のそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋＋）２、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ＋＋）２、−ＯＲ＋＋、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−４脂肪族））、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋＋）２、−ＳＲ＋＋、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＋＋）２、−Ｎ（Ｒ＋＋）Ｃ（Ｏ）（Ｒ＋＋）、−Ｎ（Ｒ＋＋）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋＋）２、−Ｎ（Ｒ＋＋）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋＋、−Ｎ（Ｒ＋＋）Ｎ（Ｒ＋＋）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋＋、−Ｎ（Ｒ＋＋）Ｎ（Ｒ＋＋）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋＋）２、−Ｎ（Ｒ＋＋）Ｎ（Ｒ＋＋）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋＋、−Ｎ（Ｒ＋＋）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋＋）２、−Ｎ（Ｒ＋＋）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋＋から選ばれ、Ｃ１−４脂肪族は適宜、ハロゲン、−ＯＲ＋＋、−ＳＲ＋＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＋＋）２、又は−Ｎ（Ｒ＋＋）Ｃ（Ｏ）（Ｒ＋＋）から独立して選ばれる置換基で置換され；
ＲＡ３はＲＡｒであり；又はＲＡ３、ＲＡ４及びそれらが結合する炭素は、４個以下のＲＡｒの独立した存在で適宜置換される６員アリール、あるいは少なくとも１のＯ、Ｎ、又はＳを含む５−６員ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は３個以下のＲＡｒの独立した存在で適宜置換され；
ＲＡ４は−ＯＨ、−Ｂ（ＯＲ＊）２、−ＳＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２であり；
ＲＡ５は水素又はＲＡｒであり；
ＬＢは、共有結合または−Ｎ（Ｒ＊）−であり；
ＲＢはハロゲン、ＮＨ２又はＣ１−８脂肪族基であり、適宜、Ｒ；６−１０員アリール環；３−７員炭素環式環、窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる１−４ヘテロ原子を有する５−１０員ヘテロアリール環；又は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選ばれる１−４ヘテロ原子を有する３−１０員ヘテロシクリル環；で置換され、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環は適宜５以下のＲＡｒの独立した存在で置換され；
ＲＣはそれぞれ独立して水素又はＲＡｒであり；
Ｒはハロゲン、−ＲＯ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−８脂肪族）、適宜ＲＯで置換されたＰｈ、適宜ＲＯで置換された−Ｏ（Ｐｈ）、適宜ＲＯで置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、適宜ＲＯで置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＯＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＳ（Ｏ）２ＲＯ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、又は−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＲＯであり、ｙは１から４であり；あるいは同一炭素原子上に共に存在する２個のＲは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８脂肪族）、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−８脂肪族）、又は＝ＮＲ＊であり；
ＲＡｒはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＲＯ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−８脂肪族）、適宜５個までの−ＲＯで置換されたＰｈ、適宜５個までの−ＲＯで置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、適宜５個までの−ＲＯで置換された−（ＣＨ２）ｙ（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＯＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＳ（Ｏ）２ＲＯ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（ＲＯ）２、及び−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＲＯから選ばれ、ｙは１から４であり；あるいは、２個の隣接するＲＡｒ基は一緒になって１，２−メチレンジオキシ又は１，２−エチレンジオキシであり；
Ｒ＋＋はそれぞれ独立して水素又はＣ１−４脂肪族であり；
Ｒ＊はそれぞれ独立して、水素、又は適宜５個までの−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−４脂肪族））、もしくはハロ（Ｃ１−４脂肪族）の独立した存在で置換されるＣ１−８脂肪族であり；あるいは、同一の窒素上の２個のＲ＊は当該窒素と共に、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選ばれるヘテロ原子を１−３個有する５−８員ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し；
ＲＯはそれぞれ独立に、水素、適宜置換されたＣ１−６脂肪族、非置換５−６員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環、−Ｐｈ、又は−Ｏ（Ｐｈ）であり、ここで前記適宜置換されたＲＯの脂肪族のそれぞれの置換基は、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−４脂肪族））、又はハロ（Ｃ１−４脂肪族）であり；あるいは、同一の窒素上の２個のＲＯは当該窒素と共に、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選ばれるヘテロ原子を１−３個有する５−８員ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成する、化合物。
【請求項２】
ＲＡは次式
【化８】
2009518296.tif 000004
であり、
ＲＡ４はＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲＡ３、ＲＡ４及びこれらが結合する炭素は次式
【化９】
2009518296.tif 000005
から選ばれるヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し：
式中、ＲＡ７のそれぞれは、独立して、水素、−ＲＯ、−Ｒ（−Ｎ（ＲＯ））２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−ＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、又は−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＲＯであり；
ＲＡ８のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ＋＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋＋）２、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ＋＋）２、−ＯＲ＋＋、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−４脂肪族））、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋＋）２、−ＳＲ＋＋、−（ＮＯ２）、Ｎ（Ｒ＋＋）２、−Ｎ（Ｒ＋＋）Ｃ（Ｏ）（Ｒ＋＋）、−Ｎ（Ｒ＋＋）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋＋）２、−Ｎ（Ｒ＋＋）ＣＯ２Ｒ＋＋、Ｎ（Ｒ＋＋）Ｎ（Ｒ＋＋）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋＋、−Ｎ（Ｒ＋＋）Ｎ（Ｒ＋＋）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋＋）２、−Ｎ（Ｒ＋＋）Ｎ（Ｒ＋＋）ＣＯ２Ｒ＋＋、−Ｎ（Ｒ＋＋）ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋＋）２、−Ｎ（Ｒ＋＋）ＳＯ２Ｒ＋＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋＋、あるいは独立して、ハロゲン、−ＯＲ＋＋、−ＳＲ＋＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＋＋）２、又は−Ｎ（Ｒ＋＋）Ｃ（Ｏ）（Ｒ＋＋）から選ばれる置換基で適宜置換されるＣ１−４脂肪族基であり；
ＲＡ９のそれぞれは、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４脂肪族、又はハロ（Ｃ１−４脂肪族）であり；
前記ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、図示の４位でＲＡに結合する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＡは次式
【化１１】
2009518296.tif 000006
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＢは次式
【化１２】
2009518296.tif 000007
から選ばれ、
式中、ＲＢ１及びＲＢ２はそれぞれ独立して水素又はＲＡｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＬＢＲＢは次式
【化１３】
2009518296.tif 000008
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
【化１４】
2009518296.tif 000009
【化１５】
2009518296.tif 000010
【化１６】
2009518296.tif 000011
【化１７】
2009518296.tif 000012
【化１８】
2009518296.tif 000013
【化１９】
2009518296.tif 000014
【化２０】
2009518296.tif 000015
【化２１】
2009518296.tif 000016
【化２２】
2009518296.tif 000017
【化２３】
2009518296.tif 000018
【化２４】
2009518296.tif 000019
【化２５】
2009518296.tif 000020
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容できるキャリア、佐剤又はビヒクルを含んでなる、医薬品組成物。
【請求項９】
患者の転移癌の重症度を治療又は低減するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１０】
生体試料中のｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を生体外で阻害する方法であって、前記生体試料を請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、あるいは請求項８に記載の組成物と接触することを含んでなる、方法。