【手続補正書】
【提出日】平成23年2月25日(2011.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010519318.tif 000001
のペプチドミメティック大環状化合物
［式中、
各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立して、天然または非天然のアミノ酸であり；
Ｂは、天然または非天然のアミノ酸、アミノ酸アナログ、
【化２】
2010519318.tif 000002
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］
であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって、Ｈでない各基は任意選択により置換基としてハロ−を有し；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであって、Ｈでない各基は任意選択により置換基としてＲ５を有し；
Ｌは、式
【化３】
2010519318.tif 000003
の大環状化合物を形成するリンカーであり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであって、各々は任意選択により置換基としてＲ５を有し；
各Ｒ４は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
各Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（＝Ｏ)−Ｏ−、またはＣＯＮＲ３であり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位元素、または治療薬であり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位元素、または治療薬であり；
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであって、Ｈでない各基は任意選択により置換基としてＲ５を有し、あるいはＲ７は、Ｄ残基との環状構造の一部であり；
Ｒ８は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであって、Ｈでない各基は任意選択により置換基としてＲ５を有し、あるいはＲ８は、Ｅ残基との環状構造の一部であり；
ｖは、１〜１０００の整数であり；
ｗは、１〜１０００の整数であり；
ｘは、０〜１０の整数であり；
ｙは、０〜１０の整数であり；
ｚは、０〜１０の整数であり；
ｎは、１〜５の整数であり；
前記ペプチドミメティック大環状化合物は、α−ヘリックス又はベータシートを含む］。
【請求項２】
Ｌが、
【化４】
2010519318.tif 000004
である、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項３】
Ｌが、
【化５】
2010519318.tif 000005
である、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって、各基は任意選択により置換基としてハロ−を有し、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって、各基は任意選択により置換基としてハロ−を有し、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、任意選択によりハロ−で置換されたアルキルである、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、任意選択によりハロ−で置換されたアルキルである、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、メチルである、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、メチルである、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項１０】
ＤおよびＥの少なくとも一方が、高分子量の脂質または炭化水素で置換された天然または非天然のアミノ酸である、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項１１】
ＤおよびＥの少なくとも一方が、大環状化合物を形成するさらなるリンカーに結合されている、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項１２】
ペプチドミメティック大環状化合物の二次構造が、対応する非大環状ポリペプチドの対応する二次構造に比べてより安定である、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項１３】
ペプチドミメティック大環状化合物が、α−ヘリックスを含む、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項１４】
α−ヘリックスが、１ターン〜５ターンを含む、請求項１３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項１５】
α−ヘリックスが、対応する非大環状ポリペプチドのα−ヘリックスに比べてより安定である、請求項１３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項１６】
大環状化合物を形成するリンカーが、１ターン〜５ターンのα−ヘリックスに及ぶ、請求項１３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項１７】
大環状化合物を形成するリンカーが、約１、２、３、４または５ターンのα−ヘリックスに及ぶ、請求項１３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項１８】
大環状化合物を形成するリンカーの長さが、α−ヘリックスの１ターンにつき約５Å〜約９Åである、請求項１３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項１９】
大環状化合物を形成するリンカーが、約１ターンのα−ヘリックスに及ぶ、請求項１３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項２０】
大環状化合物を形成するリンカーの長さが、約６個の炭素−炭素結合〜約１４個の炭素−炭素結合の長さにほぼ等しい、請求項１９に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項２１】
大環状化合物を形成するリンカーの長さが、約８個の炭素−炭素結合〜約１２個の炭素−炭素結合の長さにほぼ等しい、請求項１９に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項２２】
大環状化合物が、約１８〜２６個の原子の環を含む、請求項１９に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項２３】
α−ヘリックスが、約２ターンを含む、請求項１３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項２４】
大環状化合物を形成するリンカーの長さが、約８個の炭素−炭素結合〜約１６個の炭素−炭素結合の長さにほぼ等しい、請求項２３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項２５】
大環状化合物を形成するリンカーの長さが、約１０個の炭素−炭素結合〜約１３個の炭素−炭素結合の長さにほぼ等しい、請求項２３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項２６】
大環状化合物が、約２９〜約３７個の原子の環を含む、請求項２３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項２７】
α−ヘリックス又はベータシートを含むペプチドミメティック大環状化合物の合成方法であって、式ＩＩＩまたは式ＩＶ
【化６】
2010519318.tif 000006
［式中、
ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は、請求項１で定義した通りであり；
Ｒ１２は、−Ｈまたはアルキルであり；
さらに、Ｒ１２は、大環状化試薬がＣｕ試薬である場合には−Ｈであり、Ｒ１２は、大環状化試薬がＲｕ試薬である場合には−Ｈまたはアルキルである］
のペプチドミメティック前駆体を大環状化試薬と接触させる工程を含み、
前記接触工程が、式ＩＩＩまたは式ＩＶ中のアルキンおよびアジド部分の間に共有結合を形成する、合成方法。
【請求項２８】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって、各基は任意選択によりハロ−で置換された、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって、各基は任意選択により置換基としてハロ−を有し、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、任意選択によりハロ−で置換されたアルキルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、任意選択によりハロ−で置換されたアルキルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、メチルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１およびＲ２が、メチルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
大環状化試薬が、Ｃｕ試薬である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
大環状化試薬が、Ｒｕ試薬である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
ペプチドミメティック前駆体が、接触工程の前に精製される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
ペプチドミメティック大環状化合物が、接触工程の後に精製される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３８】
ペプチドミメティック大環状化合物が、接触工程の後にリフォールディングされる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３９】
溶液中で実施される、請求項２７に記載の方法。
【請求項４０】
固体支持体上で実施される、請求項２７に記載の方法。
【請求項４１】
その結合に好都合である条件下でペプチドミメティック前駆体またはペプチドミメティック大環状化合物に結合する標的高分子の存在下で実施される、請求項２７に記載の方法。
【請求項４２】
その結合に好都合である条件下でペプチドミメティック前駆体またはペプチドミメティック大環状化合物に優先的に結合する標的高分子の存在下で実施される、請求項２７に記載の方法。
【請求項４３】
ペプチドミメティック大環状化合物のライブラリーを合成するのに適用される、請求項２７に記載の方法。
【請求項４４】
ペプチドミメティック大環状化合物が、水溶液中でα−ヘリックスを構成する、請求項２７に記載の方法。
【請求項４５】
ペプチドミメティック大環状化合物が、水溶液中で、対応する非大環状ポリペプチドと比較して増大したα−ヘリックス構造を示す、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ペプチドミメティック大環状化合物が、対応する非大環状ポリペプチドと比較して増大した熱安定性を示す、請求項２７に記載の方法。
【請求項４７】
ペプチドミメティック大環状化合物が、対応する非大環状ポリペプチドと比較して増大した生物学的活性を示す、請求項２７に記載の方法。
【請求項４８】
ペプチドミメティック大環状化合物が、対応する非大環状ポリペプチドと比較してタンパク質分解に対する増大した耐性を示す、請求項２７に記載の方法。
【請求項４９】
ペプチドミメティック大環状化合物が、対応する非大環状ポリペプチドと比較して生存細胞への増大した浸透能力を示す、請求項２７に記載の方法。
【請求項５０】
式ＩＩＩまたは式ＩＶのペプチドミメティック前駆体のアルキン部分が、Ｌ−プロパルギルグリシン、Ｄ−プロパルギルグリシン、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−５−ヘキシン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−５−ヘキシン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−７−オクチン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−７−オクチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−８−ノニン酸、および（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−８−ノニン酸からなる群から選択されるアミノ酸の側鎖であり、式ＩＩＩまたは式ＩＶのペプチドミメティック前駆体のアジド部分が、ε−アジド−Ｌ−リシン、ε−アジド−Ｄ−リシン、ε−アジド−α−メチル−Ｌ−リシン、ε−アジド−α−メチル−Ｄ−リシン、δ−アジド−α−メチル−Ｌ−オルニチン、およびδ−アジド−α−メチル−Ｄ−オルニチンからなる群から選択されるアミノ酸の側鎖である、請求項２７に記載の方法。
【請求項５１】
ｘ＋ｙ＋ｚが３であり、Ａ、ＢおよびＣが、独立して、天然または非天然のアミノ酸である、請求項２７に記載の方法。
【請求項５２】
ｘ＋ｙ＋ｚが６であり、Ａ、ＢおよびＣが、独立して、天然または非天然のアミノ酸である、請求項２７に記載の方法。
【請求項５３】
大環状化試薬がＣｕ試薬であり、接触工程が、プロトン性溶媒、水性溶媒、有機溶媒、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される、請求項２７に記載の方法。
【請求項５４】
溶媒が、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２、またはＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
大環状化試薬がＲｕ試薬であり、接触工程が有機溶媒中で実施される、請求項２７に記載の方法。
【請求項５６】
溶媒が、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２、またはＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
溶媒が、ヘリックスの形成に好都合である溶媒である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
ペプチドミメティック大環状化合物の合成方法であって、式ＩＩＩまたは式ＩＶ
【化７】
2010519318.tif 000007
［式中、
ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は、請求項１で定義した通りであり；
Ｒ１２は、−Ｈまたはアルキルである］
のペプチドミメティック前駆体をルテニウムをベースとした大環状化試薬と接触させる工程を含み、
前記接触工程が、式ＩＩＩまたは式ＩＶ中のアルキンおよびアジド部分の間に共有結合を形成する、合成方法。
【請求項５９】
前記ペプチドミメティック大環状化合物が、α−ヘリックスを含む、請求項２７または５８に記載の方法。