(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビフィズス菌を含有する大腸崩壊性製剤と、大腸崩壊性製剤とは別体の乳酸菌製剤とを、それぞれ１回で服用する所要量含有し、
大腸崩壊性製剤が、その外層にキトサン含有層及び腸溶性基材層をこの順番で被覆してなり、
乳酸菌製剤が、乳酸菌（ただしビフィズス菌を除く）及びオリゴ糖の混合物を含む、大腸崩壊性製剤とは別体の腸溶性製剤であることを特徴とする腸内環境改善食品。
【請求項２】
大腸崩壊性製剤及び／又は乳酸菌製剤が顆粒剤、錠剤、ハードカプセル、ソフトカプセルから選択されるいずれかの固形剤である請求項１に記載の腸内環境改善食品
【請求項３】
請求項１又は２に記載の腸内環境改善食品の所要量を１包装にしたことを特徴とする腸内環境改善食品セット。
【請求項４】
包装形態が密閉容器又は気密容器であることを特徴とする請求項３に記載の腸内環境改善食品セット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小腸から大腸にかけて適切な部位でビフィズス菌及び乳酸菌などの菌を提供することができ、便通や便臭及び便の状態などを改善することができる腸内環境改善食品に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビフィズス菌を口から服用して、消化管下部、特に大腸まで到達させるには強い殺菌作用をもつ胃酸を通過する必要があるが、ビフィズス菌は、胃酸などの低ｐＨ環境では生存することができないことが知られている。したがって、ビフィズス菌をそのまま服用した場合には、生菌のままその活躍の場である大腸まで到達させることは困難であり、十分な医療効果乃至保健効果が得られないという問題があった。
【０００３】
大腸まで有効成分を到達させようとする試みは以前よりなされており、高分子であるキトサンでカプセルを成形して、これに有効成分を配合してなる製剤や、特許文献１には、キトサンをコーティング液として、固形製剤を被覆してなる製剤が提案されている。しかしながら、これらの製剤は、大腸までいかに有効成分を到達させるかということを目的としたものであり、小腸で働く乳酸菌などを一緒に配合することは困難であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】再表２００８−０７５４４８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、小腸から大腸にかけて適切な部位でビフィズス菌及び乳酸菌などの菌を放出することができ、便通や便臭及び便の状態などを改善することができる腸内環境改善食品を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ビフィズス菌を含有する大腸崩壊性製剤及び乳酸菌製剤を含有することを特徴とする腸内環境改善食品を提供することにより、前記目的を達成したものである。
好ましくは、前記大腸崩壊性製剤がその外層にキトサン含有層及び腸溶性基材層をこの順番で被覆してなるものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の腸内環境改善食品は、ビフィズス菌を効率よく大腸に届けるシステムで、且つ乳酸菌製剤が小腸で溶解して乳酸菌などの菌を放出し、更に大腸で大腸崩壊性製剤が溶解してビフィズス菌を放出し、小腸から大腸にかけて適切な部位で乳酸菌やビフィズス菌を提供することが可能であり、そのため便通や便臭及び便の状態などを改善することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
まず、本発明の腸内環境改善食品に配合される大腸崩壊性製剤について説明する。
（大腸崩壊性製剤の説明）
本発明のビフィズス菌を含有する大腸崩壊性製剤は、経口摂取後に、口から胃、小腸においてはビフィズス菌を放出することなくこれを消化液から保護し、大腸に到達後にビフィズス菌を放出する製剤である。そのような製剤としては、ビフィズス菌を含有する顆粒剤、錠剤、ハードカプセル又はソフトカプセルの表面に、キトサンを被覆するものが挙げられるが、キトサン含有層及び腸溶性基材層を、内側からこの順番で被覆してなるものがさらに好ましい。この大腸崩壊性製剤は、摂取後、胃や小腸で崩壊したり、消化液がビフィズス菌を失活させることが無く、ビフィズス菌が生存したまま大腸に到達し、大腸において崩壊して大腸内にビフィズス菌を放出するものである。
【０００９】
ビフィズス菌としては、人に対して有用な作用をもたらすものである限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属のビフィドバクテリウム  ロンガム( Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ) 、ビフィドバクテリウム  ビフィダム( Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ) 、ビフィドバクテリウム  ブレーベ( Ｂ．ｂｒｅｖｅ) 、ビフィドバクテリウム  アドレセンティス( Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ) 、ビフィドバクテリウム  インファンティス( Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ) 、ビフィドバクテリウム  アニマリス( Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ) 、ビフィドバクテリウム
シュードロンガム( Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ) などが挙げられる。これらの中でも、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ブレーベ（Ｂ．ｂｒｅｖｅ）が、生菌のまま大腸に到達させ、且つ生体に有害な作用を示さず、整腸作用などの有益な効果を期待できるという観点から好ましい。
【００１０】
前記ビフィズス菌の形状としては、製剤化できる限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、適切な培地に懸濁した液状物、硬化油脂などと混合した固形物、乾燥粉末などが挙げられる。
前記ビフィズス菌が乾燥粉末の場合、製剤化する際のビフィズス菌濃度としては、１×１０6 ｃｆｕ／ｇ以上が好ましく、１×１０9 ｃｆｕ／ｇ以上がより好ましい。なお、ｃｆｕは、コロニー形成単位を表す。前記ビフィズス菌が液状物の場合、液状物中のビフィズス菌の濃度が高すぎると、前記液状物の粘度が高くなり、製剤化しにくくなるため、適切な培地とともに製剤化した後、更に増殖させることが好ましい。前記液状物中のビフィズス菌濃度としては、１×１０6 ｃｆｕ／ｇ以上が好ましく、１×１０9 ｃｆｕ／ｇ〜１×１０12ｃｆｕ／ｇがより好ましい。
【００１１】
本発明の大腸崩壊性製剤が顆粒剤又は錠剤である場合、前記ビフィズス菌に、製剤に通常用いられる成分、例えば結合剤、滑沢剤、崩壊剤、賦形剤などを配合して、常法により製造することができる。
例えば、顆粒剤の場合、通常の顆粒の製法に従い、顆粒組成物を製造し、これを常法により顆粒化することにより得ることができる。また、湿式造粒法で顆粒組成物を製造する場合は、攪拌造粒機に原料粉末を投入し、よく混合の後、結合液を投入して練合し、適当な乾燥機で乾燥すればよい。このときビフィズス菌は原料粉末と同時に粉末で添加してもよいし、結合液に溶解して添加してもよい。
【００１２】
結合剤としては、食品や医薬品に使用できるものであれば特に制限はないが、プルラン、ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が好ましい。結合剤の配合量は、所望の製剤の物性により異なるが、製剤中、通常０．０５〜２０質量％程度とすることが好ましい。
【００１３】
滑沢剤としては、食品や医薬品に使用できるものであれば特に制限はないが、ショ糖エステル類、ステアリン酸の塩、乾燥でんぷん、タルクなどが好ましい。滑沢剤の配合量は、所望の製剤の物性により異なるが、製剤中、通常０．０１〜１０質量％程度とすることが好ましい。
【００１４】
崩壊剤としては、食品や医薬品に使用できるものであれば特に制限はないが、寒天、加工澱粉、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース及びその塩、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、でんぷん類、ヒドロキシプロピルスターチ、結晶セルロースが好ましい。崩壊剤の配合量は、所望の製剤の物性により異なるが、製剤中、通常１〜３０質量％程度とすることが好ましい。
【００１５】
賦形剤としては、食品や医薬品に使用できるものであれば特に制限はなく、その配合量は、所望の製剤の物性により異なるが、製剤中、通常１〜９９質量％程度とすることが好ましい。乾燥でんぷん類、還元麦芽糖、粉糖、オリゴ糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、ガラクトース、果糖、ラフィノース、乳清発酵物、ショ糖脂肪酸エステル、還元パラチノース、セルロース、リン酸水素カルシウム、無水ケイ酸、乳糖、デキストリン、植物油脂、カゼイン、脱脂粉乳、ガム類及び食物繊維類などを賦形剤として適宜用いても良い。
【００１６】
本発明の大腸崩壊性製剤には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分に加えて、更に必要に応じて、着色剤（例えば、酸化チタン、ベンガラ、タール系色素など）、不透明化剤、香料など、顆粒剤や錠剤の製造に通常使用される添加剤を配合することができる。
【００１７】
本発明の大腸崩壊性製剤がカプセル剤である場合、前記ビフィズス菌は、生きたままカプセルに充填されることが好ましい。また、前記ビフィズス菌は、カプセル内に封緘した後、カプセル内で更に増殖させてもよい。
前記ビフィズス菌とともにカプセル内に充填してもよいその他の成分としては、前述のビフィズス菌を液状物とする場合に懸濁させる培地、ビフィズス菌を固形物とする場合に用いる硬化油脂、ビフィズス菌を乾燥粉末として使用する場合に用いる乳糖、乾燥馬鈴薯でんぷんなどの倍散剤、乳酸菌、粉糖、オリゴ糖、グルコース、脱脂粉乳、ぶどう糖、還元パラチノース、セルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、水分活性を低下させるもの又は水分活性が低いものが好ましく、具体的には乾燥馬鈴薯でんぷんが好ましい。
【００１８】
前記ビフィズス菌のカプセル内の含有量としては、ビフィズス菌の形状、カプセルの容量などにより適宜変更することができるが、カプセルに内包される組成物全量に対して、３質量％〜９０質量％が好ましく、１０質量％〜６０質量％がより好ましい。前記ビフィズス菌の含有量が３質量％未満であると、ビフィズス菌による整腸効果などを得るために大型のカプセルの使用や多量のカプセルの服用の必要性が生じ、また前記ビフィズス菌の含有量が９０質量％を超えると、腸内細菌叢のバランスに影響が出るおそれがある。
【００１９】
カプセル剤の製造方法は、ハードカプセルの場合は、ゼラチン又はセルロース誘導体を基材とするハードカプセル内にビフィズス菌を充填し、ハードカプセルボディ部にハードカプセルキャップ部を被せて両者を嵌合する方法などを採用することができ、またソフトカプセルの場合は、ビフィズス菌懸濁液を２枚のゼラチンシートなどで挟みながら充填し、圧着する方法などを採用できる。カプセルの素材は、ゼラチン又は植物由来のセルロースを変性させたセルロース誘導体を基材とすることができる。
ハードカプセルの場合、該嵌合部を更にバンドシールで封緘すると、消化液などがカプセル内に侵入してビフィズス菌が失活することをより効果的に防止することができるため好ましい。
カプセルのサイズとしては、００号、０号、１号、２号、３号、４号、５号などがあるが、本発明ではいずれのサイズのハードカプセルも使用することができる。
【００２０】
前記ゼラチンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、牛皮、豚皮、牛骨などに含まれる動物性コラーゲンに由来するもの、魚由来のゼラチンなどが挙げられる。これらの中でも、牛以外の動物由来のゼラチンが、狂牛病感染の恐れがない点で、好ましい。
【００２１】
前記セルロ−ス誘導体としては、例えば、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース等）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロースなど）などが挙げられる。これらは、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースが好ましく、具体的には、ＨＰＭＣが、カプセルとしての強度に優れる点及びキトサン含有層溶解後の大腸内で速やかに溶解する点で、特に好ましい。
【００２２】
本発明の大腸崩壊性製剤は、前記のビフィズス菌を含有する顆粒剤、錠剤、ハードカプセル又はソフトカプセルなどの形態の製剤の表面を、キトサン含有層及び腸溶性基材層で、内側からこの順番に被覆することが好ましい。
キトサン含有層を形成するキトサンとしては、その脱アセチル化度や分子量に特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。キトサンの脱アセチル化度としては、６０モル％以上が、酸への溶解性及びコーティング法への適性の点で、好ましい。
【００２３】
キトサン含有層は、キトサンコーティング液を、製剤の表面に塗布したり、噴霧したりすることにより、形成される。
例えば、流動層造粒コーティング装置（フローコーター、フロイント産業株式会社製）、遠心転動造粒コーティング装置（ＣＦグラニュレーター、グラニュレックス、フロイント産業株式会社製）、複合型造粒コーティング装置（スパイラフロー、フロイント産業株式会社製）、糖衣フィルムコーティング装置（ハイコーター、アクアコーター：フロイント産業株式会社製）、通気式コーティング装置（パウレックコーター：株式会社パウレック社製）などの各種コーティング装置を用いて、製剤を装置内で流動させ、乾燥空気を給気させつつ、スプレーなどを用いて製剤表面に前記キトサンコーティング液を噴霧し、被覆する方法が挙げられる。
キトサンコーティング液としては、フロイント産業株式会社製の製品名：キトコートなどの市販品を用いることもできる。
【００２４】
前記キトサン含有層には、キトサン以外に、必要に応じて更にその他の成分（例えば、乳化剤や増粘剤など）を含有させることもできる。
キトサン含有層の厚さは特に制限されるものではないが、キトサン含有層と製剤の質量比として、通常、製剤質量に対し０．８〜１．５％程度とするとよく、約１％程度が好ましい。
【００２５】
腸溶性基材層は、前記キトサン含有層で表面が被覆された製剤の表面に、腸溶性基材コーティング液を塗布したり、噴霧したりすることにより形成される。
腸溶性基材コーティング液としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メタクリル酸コポリマー、シェラックなどが挙げられる。
また、コーティング装置としては、例えば、フィルムコーティング装置であればハイコーターミニ型、フロイント産業株式会社製）、通気式コーティング装置（パウレックコーター：株式会社パウレック社製）などが挙げられる。
腸溶性基材層の厚さは特に制限されるものではないが、腸溶性基材層と製剤の質量比として、通常、製剤質量に対し０．８〜１．５％程度とするとよく、約１％程度が好ましい。
【００２６】
本発明の大腸崩壊性製剤の表面を、キトサン含有層及び腸溶性基材層で、内側からこの順番に被覆すると、上記のような少量の被覆材であっても、十分にビフィズス菌を消化液から保護し、大腸まで生きたまま届けることが可能になる。
【００２７】
次に、本発明の腸内環境改善食品に前記大腸崩壊性製剤と共に配合される乳酸菌製剤について説明する。
（乳酸菌製剤の説明）
本発明の乳酸菌製剤としては、乳酸菌などの小腸から大腸にかけて有用な成分を含有し、製剤表面を耐酸性皮膜で被覆してなるものが好ましい。この乳酸菌製剤は、摂取後、胃で崩壊することが無く、小腸から大腸にかけて崩壊して内容物を放出するものである。
小腸から大腸にかけて有用な成分としては、乳酸菌、オリゴ糖などが挙げられ、両者の混合物がより好ましい。
【００２８】
乳酸菌としては、人に対して有用な作用をもたらすものである限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えばガッセリ（Ｌ．ｇａｓｓｅｒｉ）、アシドフィルス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、ラムノーサ（Ｌ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、乳酸菌ＲＩＥ粉末、エンテロコッカス・フェカリス菌、植物由来乳酸菌、乳由来乳酸菌、ケフィア、菌属名としてラクトバチルス属、ストレプトコッカス属が用いられる。
オリゴ糖は、ブドウ糖、ガラクトース、果糖などの単糖類がグリコシド結合によって結合した化合物で、単糖類が２〜１０個くらい結合した糖類である。乳糖、ラフィノース、ラクチュロース、スタキオース、フラクトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖などのオリゴ糖は、小腸から大腸まで到達し、生体に存在する腸内細菌や、本発明のビフィズス菌及び乳酸菌により資化される。
また、この他、水溶性食物繊維、水不溶性食物繊維なども腸内環境の改善に役立つ。さらにはビタミン類なども一緒に摂取しても良い。
【００２９】
本発明の乳酸菌製剤は、顆粒剤、錠剤、ハードカプセル、ソフトカプセルから選択される固形剤であることが好ましく、製剤の方法は、前記の大腸崩壊性製剤の方法を適宜採用することができる。
本発明の乳酸菌製剤の表面を被覆する耐酸性皮膜は、腸溶性基材を用い、製剤の表面をコーティングすることにより形成される。
腸溶性基材としては、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、メタクリル酸コポリマー、トウモロコシ蛋白ツエイン（ゼイン）、大豆多糖類（ヘミロース）、精製セラック、白色セラック、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）などが挙げられ、目的に応じて適宜選択することができ、水溶性基材を混合又は単独で用いても良いが、耐酸性を有し腸溶性であることが好ましい。また必要に応じて、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステルなどの可塑剤を適宜配合しても構わない。
耐酸性皮膜の厚さは特に制限されるものではないが、耐酸性皮膜と製剤の質量比として、通常、製剤質量に対し０．３〜８％程度とするとよく、好ましくは０．８〜５％程度である。
【００３０】
本発明の腸内環境改善食品は、前記のビフィズス菌を含有する大腸崩壊性製剤及び乳酸菌製剤を含有してなる。２種の製剤を適切な量で服用するために、それぞれの製剤の１回で服用する所要量を個別に包装してセットにすることが好ましい。包装の形態は特に制限されるものではないが、密閉容器又は気密容器が好ましく、密封性及び／又は機密性を有するフィルム材で包装するのが更に好ましい。フィルム材として用いられる材質は主にナイロン、ポリエステル、ナイロンアルミ、セロファン、アルミニウム、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、シリカ蒸着フィルム、アルミナ蒸着フィルム及びＰＬＡフィルムなどを単独又は２種以上をラミネートした構成で用いる。これ以外の材質のフィルムを用いても良く、また低密度、高密度に加工処理した材質のものでも良い。
【００３１】
本発明の腸内環境改善食品セットで用いる包装機は、通常食品加工や医薬品の包装で用いられる包装機を用いることができる。三方シール式、四方シール式、ピロー方式（スティック方式）、ブリスター包装機、ピロー包装機などを用いても良い。
また、包装時に異種と数量が間違わないように、センサーを用いて管理するのが好ましい。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例及び比較例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００３３】
〔実施例１〕
（大腸崩壊性カプセルの製造）
ビフィズス菌の生菌粉末（森永乳業株式会社製、森永ビフィズス菌末）１００ｇを乾燥馬鈴薯でんぷん１，４００ｇと混合し、ビフィズス菌濃度１×１０10ｃｆｕ／ｇのビフィズス菌粉末を得た。ついで得られた粉末を、カプセル充填機（クオリカプス株式会社製）を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル３号（クオリカプス株式会社製）に１カプセル当たり２２０ｍｇ充填した（１カプセル当たりビフィズス菌２０億個）。
得られたカプセルにバンドシール機（クオリカプス株式会社製）により、嵌合部にバンドシールを施した。バンドシール液としては、ＨＰＭＣ１６ｇを水３４ｍＬ及び無水エタノール５０ｍＬの混合液に溶解したものを使用した。なお、バンドシールの条件としては、以下の通りである。
−バンドシール条件−
塗布幅：３ｍｍ
塗布回数：２回
調製液の温度：２０℃〜２２℃
次にコーティングを行う為、キトサン濃度が２質量％になるようにキトサン（日本水産株式会社製）を酢酸水に溶解し、グリセリン（花王株式会社製）を添加し十分に撹伴してキトサンコーティング液とした。フィルムコーティング装置ハイコーターミニ型パン（フロイント産業株式会社製）を用いて、カプセル表面にフィルムコーティングし、キトサン含有層の質量がカプセル質量に対して、１．０質量％となるようにコーティングした。
次いで、脱色シェラック（株式会社岐阜セラック製造所製）１０質量部と、グリセリン脂肪酸エステル（イーストマン・ケミカル・カンパニー社製、マイバセット９−４５）０．５質量部とをエタノール溶液に溶解し、腸溶性基材コーティング液を調製した。フィルムコーティング装置ハイコーターミニ型パン（フロイント産業株式会社製）を用いて、シェラック（腸溶性基材層）の質量がカプセル質量に対して１．５質量％となるようにカプセルのキトサン含有層上にコーティングし、大腸崩壊性カプセルを得た。
【００３４】
（腸溶性錠剤の製造）
乳酸菌ｒｉｅ（オリエンタル酵母株式会社製）１００ｇ、オリゴ糖（森永乳業株式会社製）１６０ｇ、還元麦芽糖（三菱商事フードテック株式会社製）４０ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製）８０ｇを添加して５分間混合し、更にシュガーエステルS-370F（リョウトー製）２０ｇを添加し、１分間混合し、通常の錠剤の製法により、１粒当たり４００ｍｇの錠剤を製造した（１粒当たり乳酸菌２０億個）。
得られた錠剤の外観は綺麗であり、また製造時にスティッキングなどのトラブルもなかった。この錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）（信越化学工業株式会社製）とグリセリン脂肪酸エステル（イーストマン・ケミカル・カンパニー社製、マイバセット９−４５）とをエタノール溶液に溶解して調製した腸溶性基材コーティング液を、フィルムコーティング装置ハイコーターミニ型パン（フロイント産業株式会社製）を用いて、ＨＰＭＣＰの質量が錠剤質量に対して５質量％となるようにコーティングした。ＨＰＭＣＰコート後にカルナウバロウを微量塗布し、腸溶性錠剤を得た。
【００３５】
得られた大腸崩壊性カプセルと腸溶性錠剤の各１粒を三方シール機（三光機械株式会社製：MC101 ）により、アルミラミネートフィルム（ジェイフィルム株式会社製）を用い、三方包装を行い１袋（２種各１粒入り）に充填した。充填は２種が必ず１粒づつ入るようにセンサーを用い個包装とし、１袋で同時に２種摂取できるようにした腸内環境改善食品セットを得た。
【００３６】
〔実施例２〕
（大腸崩壊性カプセルの製造）
ビフィズス菌の生菌粉末（森永乳業株式会社製、森永ビフィズス菌末）１００ｇを乾燥馬鈴薯でんぷん１，４００ｇと混合し、ビフィズス菌濃度１×１０10ｃｆｕ／ｇのビフィズス菌粉末を得た。ついで得られた粉末を、カプセル充填機（クオリカプス株式会社製）を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル３号（クオリカプス株式会社製）に１カプセル当たり２２０ｍｇ充填した（１カプセル当たりビフィズス菌２０億個）。
得られたカプセルにバンドシール機（クオリカプス株式会社製）により、嵌合部にバンドシールを施した。バンドシール液としては、ＨＰＭＣ１６ｇを水３４ｍＬ及び無水エタノール５０ｍＬの混合液に溶解したものを使用した。なお、バンドシールの条件としては、以下の通りである。
−バンドシール条件−
塗布幅：３ｍｍ
塗布回数：２回
調製液の温度：２０℃〜２２℃
次にコーティングを行う為、キトサン濃度が２質量％になるようにキトサン（日本水産株式会社製）を酢酸水に溶解し、グリセリン（花王株式会社製）を添加し十分に撹伴してキトサンコーティング液とした。フィルムコーティング装置ハイコーターミニ型パン（フロイント産業株式会社製）を用いて、カプセル表面にフィルムコーティングし、キトサン含有層の質量がカプセル質量に対して、１．０質量％となるようにコーティングした。
次いで、ＨＰＭＣＰ（信越化学工業株式会社製）とグリセリン脂肪酸エステル（イーストマン・ケミカル・カンパニー社製、マイバセット９−４５）とをエタノール溶液に溶解して調製した腸溶性基材コーティング液を、フィルムコーティング装置ハイコーターミニ型パン（フロイント産業株式会社製）を用いて、カプセルのキトサン含有層上にフィルムコーティングし、ＨＰＭＣＰの質量がカプセル質量に対して、１．０質量％となるようにコーティングした。
【００３７】
（腸溶性錠剤の製造）
乳酸菌LAC −３４３（森永乳業株式会社製）１００g 、オリゴ糖（森永乳業株式会社製）１６０ｇ、還元麦芽糖（三菱商事フードテック株式会社製）２０g 、結晶セルロース（旭化成株式会社製）１００ｇを添加して５分間混合し、更にシュガーエステルS-370F（リョウトー製）２０ｇを添加し、１分間混合し、通常の錠剤の製法により、１粒当たり４００ｍｇの錠剤を製造した（１粒当たり乳酸菌２０億個）。
得られた錠剤の外観は綺麗であり、また製造時にスティッキングなどのトラブルもなかった。この錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）（信越化学工業株式会社製）とグリセリン脂肪酸エステル（イーストマン・ケミカル・カンパニー社製、マイバセット９−４５）とをエタノール溶液に溶解して調製した腸溶性基材コーティング液を、フィルムコーティング装置ハイコーターミニ型パン（フロイント産業株式会社製）を用いて、ＨＰＭＣＰの質量が錠剤質量に対して２質量％となるようにコーティングした。ＨＰＭＣＰコート後にカルナウバロウを微量塗布し、腸溶性錠剤を得た。
【００３８】
得られた大腸崩壊性カプセルと腸溶性錠剤の各１粒を三方シール機（三光機械株式会社製：MC101）により、アルミラミネートフィルム（ジェイフィルム株式会社製）を用い、三方包装を行い１袋（２種１粒入り）に充填した。充填は２種が必ず１粒づつ入るようにセンサーを用い個包装とし、１袋で同時に２種摂取できるようにした腸内環境改善食品セットを得た。
【００３９】
〔実施例３〕
実施例２で製した大腸崩壊性カプセル１粒を用い三方シール機（三光機械株式会社製：MC101 ）にて、ポリエステルラミネートフィルム（積水フィルム株式会社製）を用い、三方包装を行い１袋（１粒入り）を充填した。また実施例２で製した腸溶性錠剤１粒を用い三方シール機（三光機械株式会社製：MC101 ）にて、ポリエステルラミネートフィルム（積水フィルム株式会社製）を用い、三方包装を行い１袋（１粒入り）を充填した。得られた２種の個包装形態各１袋（合計２袋）を一度に摂取した。
【００４０】
〔実施例４〕
実施例２で製した大腸崩壊性カプセル１粒及び実施例２で製した腸溶性錠剤１粒の２粒を三方シール機（三光機械株式会社製：MC101 ）にて、ポリエステルラミネートフィルム（積水フィルム株式会社製）を用い、三方包装を行い、個包装１袋に異種の製剤を２粒入りで充填した。これをアルミラミジップ袋に個包装３０包入りとした。得られた個包装形態１袋を一度に摂取した。
【００４１】
〔実施例５〕
実施例２で製した大腸崩壊性カプセル及び実施例２で製した腸溶性錠剤を用い、ＰＴＰ包装を行い、アルミ袋にＰＴＰシートを３枚入れ封をした。
ＰＴＰシート縦２列において、縦１列は大腸崩壊性カプセルを詰め、もう一方の縦１列は腸溶性錠剤を詰めた。包装機は大和化成工業株式会社製の半自動包装機を用い、ＰＴＰ包装を行った。スリットは横に１ポケットづつ入れ、ここを折って横２粒（大腸崩壊性カプセルと腸溶性錠剤）が一度に取り出せるようにした。得られた２種を一度に摂取した。
【００４２】
〔実施例６〕
ビフィズス菌末（森永乳業株式会社製）１００ｇ、乾燥馬鈴薯でんぷん（松谷化学工業株式会社製）１００ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製）８５ｇを添加して５分間混合し、次いでシュガーエステルS-370F（リョウトー製）１５ｇを添加して１分間混合し、通常の錠剤の製法により、１粒当たり１００ｍｇの錠剤を製した（１粒当たりビフィズス菌２０億個）。得られた錠剤の外観は綺麗であり、また製造時にスティッキングなどのトラブルもなかった。
次にコーティングを行う為、キトサン（日本水産株式会社製）濃度が２質量％になるように酢酸水に溶解・分散させ、グリセリン（花王株式会社製）を加え十分に撹伴してキトサンコーティング液とした。調製したキトサンコーティング液を、フィルムコーティング装置ハイコーターミニ型パン（フロイント産業株式会社製）を用いて、錠剤表面にフィルムコーティングし、キトサン含有層の質量が錠剤質量に対して、１．０質量％となるようにコーティングした。
次いで、ＨＰＭＣＰ（信越化学工業株式会社製）とグリセリン脂肪酸エステル（イーストマン・ケミカル・カンパニー社製、マイバセット９−４５）とをエタノール溶液に溶解して調製した腸溶性基材コーティング液を、フィルムコーティング装置ハイコーターミニ型パン（フロイント産業株式会社製）を用いて、錠剤のキトサン含有層上にフィルムコーティングし、ＨＰＭＣＰの質量が錠剤質量に対して２質量％となるようにコーティングした。ＨＰＭＣＰコート後にカルナウバロウを微量塗布し、大腸崩壊性錠剤を得た。
この大腸崩壊性錠剤１粒と実施例２で製した腸溶性錠剤１粒を用い三方シール機（三光機械株式会社製：MC101 ）にて、ポリエステルラミネートフィルム（積水フィルム株式会社製）を用い、三方包装を行い１袋（１粒入り）を充填した。得られた２種の個包装形態各１袋（合計２袋）を一度に摂取した。
【００４３】
〔比較例１〕
（大腸崩壊性カプセルの製造）
ビフィズス菌の生菌粉末（森永乳業株式会社製、森永ビフィズス菌末）１００ｇを乾燥馬鈴薯でんぷん１，４００ｇと混合し、ビフィズス菌濃度１×１０10ｃｆｕ／ｇのビフィズス菌粉末を得た。ついで得られた粉末を、カプセル充填機（クオリカプス株式会社製）を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル３号（クオリカプス株式会社製）に１カプセル当たり２２０ｍｇ充填した（１カプセル当たりビフィズス菌２０億個）。
得られたカプセルにバンドシール機（クオリカプス株式会社製）により、嵌合部にバンドシールを施した。バンドシール液としては、ＨＰＭＣ１６ｇを水３４ｍＬ及び無水エタノール５０ｍＬの混合液に溶解したものを使用した。なお、バンドシールの条件としては、以下の通りである。
−バンドシール条件−
塗布幅：３ｍｍ
塗布回数：２回
調製液の温度：２０℃〜２２℃
次にコーティングを行う為、キトサン濃度が２質量％になるようにキトサン（日本水産株式会社製）を酢酸水に溶解し、グリセリン（花王株式会社製）を加え十分に撹伴してキトサンコーティング液とした。フィルムコーティング装置ハイコーターミニ型パン（フロイント産業株式会社製）を用いて、カプセル表面にフィルムコーティングし、キトサン含有層の質量がカプセル質量に対して、１．０質量％となるようにコーティングした。
次いで、ＨＰＭＣＰ（信越化学工業株式会社製）と、グリセリン脂肪酸エステル（イーストマン・ケミカル・カンパニー社製、マイバセット９−４５）とをエタノール溶液に溶解して調製した腸溶性基材コーティング液を、フィルムコーティング装置ハイコーターミニ型パン（フロイント産業株式会社製）を用いて、カプセルのキトサン含有層上にフィルムコーティングし、ＨＰＭＣＰの質量がカプセル質量に対して、１．０質量％となるようにコーティングした。ＨＰＭＣＰコート後にカルナウバロウを微量塗布し、大腸崩壊性カプセルを得た。
得られた大腸崩壊性カプセル２粒を三方シール機（三光機械株式会社製：MC101 ）にて、アルミラミネートフィルム（ジェイフィルム株式会社製）を用い、三方包装を行い１袋（２粒入り）に充填し、腸内環境改善食品セットを得た。
【００４４】
〔比較例２〕
（腸溶性錠剤の製造）
乳酸菌LAC −３４３（森永乳業株式会社製）２００g 、オリゴ糖（森永乳業株式会社製）１００ｇ、還元麦芽糖（三菱商事フードテック株式会社製）１５g 、結晶セルロース（旭化成株式会社製）７０ｇを添加して５分間混合し、更にシュガーエステルS-370F（リョウトー製）１５ｇを添加し、１分間混合し、通常の錠剤の製法により、１粒当たり４００ｍｇの錠剤を製造した（１粒当たり乳酸菌２０億個）。
得られた錠剤の外観は綺麗であり、また製造時にスティッキングなどのトラブルもなかった。この錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）（信越化学工業株式会社製）とグリセリン脂肪酸エステル（イーストマン・ケミカル・カンパニー社製、マイバセット９−４５）とをエタノール溶液に溶解して調製した腸溶性基材コーティング液を、フィルムコーティング装置ハイコーターミニ型パン（フロイント産業株式会社製）を用いて、ＨＰＭＣＰの質量が錠剤質量に対して２質量％となるようにコーティングした。ＨＰＭＣＰコート後にカルナウバロウを微量塗布し、腸溶性錠剤を得た。
得られた腸溶性錠剤２粒を三方シール機（三光機械株式会社製：MC101 ）にて、アルミラミネートフィルム（ジェイフィルム株式会社製）を用い、三方包装を行い１袋（２粒入り）に充填し、腸内環境改善食品セットを得た。
【００４５】
〔比較例３〕
（ビフィズス菌を含有する腸溶性錠剤の製造）
ＨＰＭＣＰハードカプセル３号（クオリカプス株式会社製）にビフィズス菌（森永乳業株式会社製）を１カプセル当り２０億個含むように乾燥澱粉（松谷化学工業株式会製）で倍散して充填した。カプセルの嵌合部にゼラチンでバンドシールを施し、カプセルの表面にＨＰＭＣＰ（信越化学工業株式会社製）をカプセル質量に対して、４質量％となるようにコーティングを施し、最後にカルナウバロウを微量添加し、ビフィズス菌を含有する腸溶性錠剤を得た。
得られた腸溶性錠剤２粒を三方シール機（三光機械株式会社製：MC101 ）にて、アルミラミネートフィルム（ジェイフィルム株式会社製）を用い、三方包装を行い１袋（２粒入り）に充填し、腸内環境改善食品セットを得た。
【００４６】
〔実施例７〕
実施例１の（大腸崩壊性カプセルの製造）において、カプセル表面にキトサン含有層を形成した後、シェラックからなる腸溶性基材層を形成しない以外は、実施例１の（大腸崩壊性カプセルの製造）と同様にして、大腸崩壊性カプセルを得た。
得られた大腸崩壊性カプセルと実施例１で製した腸溶性錠剤の各１粒を三方シール機（三光機械株式会社製：MC101 ）により、アルミラミネートフィルム（ジェイフィルム株式会社製）を用い、三方包装を行い１袋（２種各１粒入り）に充填した。充填は２種が必ず１粒づつ入るようにセンサーを用い個包装とし、１袋で同時に２種摂取できるようにした腸内環境改善食品セットを得た。
【００４７】
〔実施例８〕
実施例１の（大腸崩壊性カプセルの製造）において、カプセル表面のキトサン含有層及びシェラックからなる腸溶性基材層の形成順を、腸溶性基材層及びキトサン含有層の順番にした以外は、実施例１の（大腸崩壊性カプセルの製造）と同様にして、大腸崩壊性カプセルを得た。
得られた大腸崩壊性カプセルと実施例１で製した腸溶性錠剤の各１粒を三方シール機（三光機械株式会社製：MC101 ）により、アルミラミネートフィルム（ジェイフィルム株式会社製）を用い、三方包装を行い１袋（２種各１粒入り）に充填した。充填は２種が必ず１粒づつ入るようにセンサーを用い個包装とし、１袋で同時に２種摂取できるようにした腸内環境改善食品セットを得た。
【００４８】
〔試験例〕
実施例１、２、７及び８並びに比較例１〜３の腸内環境改善食品セットを用い、一人一日１包摂取とし、夕食後に１週間摂取した際の効果を、摂取後のアンケート調査で調査した。参加者は３０歳以上の男性、女性混合とし各グループ１０名参加で実施した。この製法の検体を用い使用感調査を行いカプセル摂取による体感等について調査した。その結果を表１に示す。
【００４９】
【表１】
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【００５０】
試験例の結果から、本発明の腸内環境改善食品セットは、比較例の腸内環境改善食品セットと比較して、優れた効果を奏することが確認された。