【手続補正書】
【提出日】平成23年2月14日(2011.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
卒中を治療する方法であって、虚血性イベントに罹患した患者を特定する工程と、プロテインキナーゼC（PKC）アクチベータ、4-メチルカテコール酢酸（MCBA）、またはメチルカテコールの他の誘導体および薬学的に許容される担体を含む、卒中の少なくとも一症状を治療するのに効果的な量の医薬組成物を前記患者に投与する工程とを含み、当該PKCアクチベータが、ブリオログ、ホルボールエステル以外のジアシルグリセロール誘導体、イソプレノイド、ダフナン型ジテルペン、二環式トリテルペノイド、ナフタレンスルホンアミド、リノレン酸誘導体、ジアシルグリセロールキナーゼインヒビター、成長因子アクチベータ、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される方法。
【請求項２】
請求項1に記載の方法であって、前記投与は前記卒中の１〜３日目の間に開始される方法。
【請求項３】
請求項1に記載の方法であって、当該治療は１〜６週間の期間継続する方法。
【請求項４】
請求項1に記載の方法であって、前記治療は卒中誘導性の脳障害または記憶障害を逆転させる方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、当該ブリオログがB環ブリオログまたはA環ブリオログである方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、当該B環またはA環ブリオログが、約600から755の分子量を有し、約０．２５ｎＭから１０μＭのPKC親和性を有する方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、当該ブリオログが：
【化１】
2010518092.tif 000001
である方法。
【請求項８】
請求項５に記載の方法であって、当該ブリオログが：
【化２】
2010518092.tif 000002
からなる群より選択される方法。
【請求項９】
請求項５に記載の方法であって、当該ブリオログが：
【化３】
2010518092.tif 000003
であり、Rがt-Bu、Ph、または(CH2)3p-Br-Phである方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、当該ジアシルグリセロール誘導体がシス不飽和脂肪酸から構成される方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、当該PKCアクチベータがオクチリンドラクタムVである方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、当該ダフナン型ジテルペンがグニジマクリンである方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、当該二環式トリテルペノイドがイリパリダールである方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法であって、当該ジテルペノイドがインゲノール、インゲノール3,20-ジベンゾエートまたはインゲノール-3-アンゲレートである方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法であって、当該ナフタレンスルホンアミドがN-(n-ヘプチル)-5-クロロ-1-ナフタレンスルホンアミドまたはN-(6-フェニルヘキシル)-5-クロロ-1-ナフタレンスルホンアミドである方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、当該リノレン酸誘導体が2-[(2-ペンチルシクロプロピル)メチル]-シクロプロパンオクタン酸である方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法であって、当該ジアシルグリセロールキナーゼインヒビターが、6-(2-(4-[(4-フルオロフェニル)フェニルメチレン]-1-ピペリジニル)エチル)-7-メチル-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オンまたは[3-[2-[4-(ビス-(4-フルオロフェニル)メチレン]ピペリジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-2-チオキソ-4(1H)-キナゾリノンである方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法であって、当該成長因子アクチベータが4-メチルカテコール酢酸である方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
ある実施形態において、本願発明の医薬組成物の投与は前記卒中から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14日以内に開始される。もう一つの実施形態において、前記投与は前記卒中の１〜2日目、1〜3日目、1〜4日目、1〜5日目または1〜7日目の間に開始される。もう一つの実施形態において、本願発明の医薬組成物の投与は前記卒中から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24 時間以内に開始される。さらにもう一つの実施形態において、本願発明の医薬組成物の投与は前記卒中の1〜3時間、1〜5時間、1〜10時間、1〜24時間、3〜5時間、3〜10時間、3〜24時間、5〜10時間、5〜24時間または10〜24時間後に開始される。さらにもう一つの実施形態において、本願発明の医薬組成物の投与は前記卒中／虚血性イベント後、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24時間後に開始される。さらにもう一つの実施形態において、本願発明の医薬組成物の投与は、前記卒中／虚血性イベント後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20または21日後に開始される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
記憶保持試験において、擬似手術のラットは標的クアドラント選択を示した。このような良好な記憶保持は虚血性ラットにおいては観察されず、これは障害された空間記憶を示す。ブリオスタチン-１治療は、虚血後の記憶保持を擬似手術のラットのレベルまで効果的に復元した。ブリオスタチン-１のみでは、標的クアドラント選択に擬似手術コントロールラットと比較した有意な効果は与えなかった。クアドラント率（標的クアドラントの水泳距離を非標的クアドラントにおける平均水泳距離によって割ることにより計算された；F3,31 = 6.181, p<0.005）には群間で有意差があった。詳細な分析は、虚血ラットと擬似手術コントロールラット間(F1,15 = 9.451, p<0.01)、虚血ラットとブリオスタチン-１治療の虚血ラット間(F1,15 = 10.328, p<0.01)には有意差があるが、ブリオスタチン-１治療の虚血ラットと擬似手術コントロール間(F1,15 = 0.0131, p>0.05)および擬似手術コントロールラットとブリオスタチンのみのラット間 (F1,15 = 0.161, p>0.05) には有意差がないことを明らかにした。これらの結果は、脳虚血／低酸素症により空間学習および記憶の障害が生じたことを示すものであり、これは虚血性イベントの約7週間後に試験されたものである。適切な介入がない時間枠中、当該障害は持続し、回復不可能であったが、たとえ虚血イベントの24時間後という広い治療時間帯に治療が開始された時でも、長時間のブリオスタチン-１治療により復元した。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
（１）  卒中を治療する方法であって、虚血性イベントに罹患した患者を特定する工程と、プロテインキナーゼC（PKC）アクチベータ、4-メチルカテコール酢酸（MCBA）、または他のメチルカテコールの誘導体および薬学的に許容される担体を含む、卒中の少なくとも一症状を治療するのに効果的な量の医薬組成物を前記患者に投与する工程とを含む方法。
（２）  （１）に記載の方法であって、当該PKCアクチベータがFGF-18、大環状ラクトン、ベンゾラクタム、ピロリジノン、またはその組み合わせである方法。
（３）  （２）に記載の方法であって、当該大環状ラクトンがブリオスタチンまたはネリスタチンである方法。
（４）  （３）に記載の方法であって、当該ブリオスタチンがブリオスタチン-1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18である方法。
（５）  （４）に記載の方法であって、当該ブリオスタチンはブリオスタチン-1である方法。
（６）  （３）に記載の方法であって、当該ネリスタチンはネリスタチン-１である方法。
（７）  （１）に記載の方法であって、当該医薬組成物は4-メチルカテコール酢酸を含む方法。
（８）  （１）に記載の方法であって、前記投与は前記卒中から1日以内に開始される方法。
（９）  （１）に記載の方法であって、前記投与は前記卒中から2日以内に開始される方法。
（１０）  （１）に記載の方法であって、前記投与は前記卒中から3日以内に開始される方法。
（１１）  （１）に記載の方法であって、前記投与は前記卒中の1〜2日目の間に開始される方法。
（１２）  （１）に記載の方法であって、前記投与は前記卒中の1〜3日目の間に開始される方法。
（１３）  （１）に記載の方法であって、当該治療は1週間の期間継続する方法。
（１４）  （１）に記載の方法であって、当該治療は2週間の期間継続する方法。
（１５）  （１）に記載の方法であって、当該治療は3週間の期間継続する方法。
（１６）  （１）に記載の方法であって、当該治療は4週間の期間継続する方法。
（１７）  （１）に記載の方法であって、当該治療は6週間の期間継続する方法。
（１８）  （１）に記載の方法であって、前記治療は卒中誘導性の脳障害を逆転させる方法。
（１９）  （１）に記載の方法であって、前記治療は卒中誘導性の記憶障害を逆転させる方法。