【手続補正書】
【提出日】平成23年2月3日(2011.2.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式(I)を有する化合物：
【化１】
2010517984.tif 000001
（式中、
−  kおよびjは、互いに独立して0または1を意味し、
−  Yはマクロサイクルを意味し、その環は9〜36の原子を含み、3つのアミンおよびX結合を介してZスペーサーとの結合を可能にする炭素鎖により置換されており、
−  RcはTNFスーパーファミリーに属する受容体への結合モチーフを意味し、
−  XはY基がスペーサーと結合することを可能にする化学的官能基を意味し、次の官能基の中から選択される：
【化２−１】
2010517984.tif 000002
【化２−２】
2010517984.tif 000003
（aはY基との結合を表し、bはZ基との結合を表す）
−  Zは次の式の1つを有するスペーサーを意味し：
・j = k = 0 の場合、
* Xが式(1')、(8')、(9')、(5')、(6')、(7')、(13')および(15')の基を意味するとき、Zは次の式の1つを有する：
【化３】
2010517984.tif 000004
（mは1〜40の範囲の整数であり、
nは1〜10の範囲の整数である）
* Xが式(2')、(3')および(4')の基を意味するとき、Zは次の式の1つを有する：
【化４】
2010517984.tif 000005
* Xが式(12')および(14')の基を意味するとき、Zは次の式の1つを有する：
【化５】
2010517984.tif 000006
（mおよびnは前記で定義されたとおりであり、
pは1〜6の範囲の整数であり、
uは1〜4の範囲の整数であり、
Wは式：
【化６】
2010517984.tif 000007
の基、または式：
【化７】
2010517984.tif 000008
の基を表し、
W基は破線の結合手a'を介してNH基と結合している）
* Xが式(1')、(2')、(8')、(9')、(5')、(6')、(7')、(10')、(11')、(13')および(15')の基を意味するとき、Zは次の式の1つを有する：
【化８】
2010517984.tif 000009
（mおよびnは前記で定義されたとおりであり、
pは1〜6の範囲の整数であり、
uは1〜4の範囲の整数であり、
Wは式：
【化９】
2010517984.tif 000010
（rは1〜4の範囲の整数である）
の基を表し、
W基は破線の結合手a'を介してNH基と結合している）
・j = 1またはk = 1 の場合、
* Xが式(12')および(14')の基を意味するとき、Zは次の式の1つを有する：
【化１０】
2010517984.tif 000011
（uは1〜4の範囲の整数であり、
nは1〜10の範囲の整数であり、
Wは式：
【化１１】
2010517984.tif 000012
の基、または式
【化１２】
2010517984.tif 000013
の基を表し、
W基は破線の結合手a'を介してNH基と結合している）
* Xが式(1')、(2')、(8')、(9')、(5')、(6')、(7')、(10')、(11')、(13')および(15')の基を意味するとき、Zは次の式の1つを有する：
【化１３】
2010517984.tif 000014
（uは1〜4の範囲の整数であり、
nは1〜10の範囲の整数であり、
Wは式：
【化１４】
2010517984.tif 000015
（rは1〜4の範囲の整数である）
の基を表し、
W基は破線の結合手a'を介してNH基と結合している）
* Zは次の式の1つを意味することもできる：
【化１５】
2010517984.tif 000016
（式中、
−  Xが式(1')、(8')、(9')、(5')、(6')、(7')、(13')および(15')の基を意味するとき
、Rは次の基の1つを意味し：
【化１６】
2010517984.tif 000017
R基は破線の結合手a'を介してNH基と結合している）
−  Xが式(2')、(3')および(4')の基を意味するとき、Rは次の基の1つを意味する：
【化１７】
2010517984.tif 000018
（nは1〜10の範囲の整数であり、
uは1〜4の範囲の整数である）
R基は破線の結合手a'を介してNH基と結合している、
−  Xが式(12')および(14')の基を意味するとき、
Rは次の基の1つを意味し：
【化１８】
2010517984.tif 000019
（nは1〜10の範囲の整数であり、
Wは式：
【化１９】
2010517984.tif 000020
の基、または式：
【化２０】
2010517984.tif 000021
の基を表し、
W基は破線の結合手a'を介してNH基と結合している）、
−  Xが式(1')、(2')、(8')、(9')、(5')、(6')、(7')、(10')、(11')、(13')および(15')の基を表すとき、
Rは次の基の1つを意味し：
【化２１】
2010517984.tif 000022
（uおよびnは前記で定義されたとおりであり、
Wは式：
【化２２】
2010517984.tif 000023
（rは1〜4の範囲の整数である）
の基を表し、
W基は破線の結合手a'を介してNH基と結合している）。
【請求項２】
Rcが、その配列が受容体と相互作用し得る、リガンド受容体に適合する残基の中から選択されるリガンド由来配列を意味し、該リガンドがTNFスーパーファミリーに属する受容体リガンドである次のリガンド：EDA、CD40L、FasL、OX40L、AITRL、CD30L、VEGI、LIGHT、4-1BBL、CD27L、LTα、TNF、LTβ、TWEAK、APRIL、BLYS、RANKLおよびTRAILの中から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
RcがヒトまたはネズミのCD40受容体リガンド (CD40L)-由来のペプチドを意味し、該ペプチドが3〜10の間に含まれるアミノ酸数の、CD40のCD40Lリガンドの1次配列に属することを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
RcがヒトまたはネズミのCD40受容体リガンド (CD40L)-由来のペプチドを意味し、該ペプチドが次の配列：LQWAEKGYYTMSNN (配列番号1) ; LQWAKKGYYTMKSN (配列番号2) ; PGRFERILLRAANTH (配列番号3) ; SIGSERILLKAANTH (配列番号4)の中から選択される、3〜10の間に含まれるアミノ酸数のCD40Lリガンドの1次配列に属することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
Rcが、式H-Xa-(Xb)l-Xc-Xd-Xe-(Xf)i-またはH-X'a-L-X'b-Xc-Xd-Xe-(Xf)i-の基；ここで、
・lは0または1を意味し、
・iは0または1を意味し、
・Xaは次のアミノ酸残基の中から選択される：
−  リシン；
−  アルギニン；
−  オルニチン；
−  αまたはβ位に置換基を有するリシン、アルギニンまたはオルニチンに相当するβ-アミノ酸；
−  トラネキサム酸；
−  N-メチル-トラネキサム酸；
−  8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸；
−  4-(ピペリジン-4-イル)ブタン酸；
−  3-(ピペリジン-4-イル)プロピオン酸；
−  N-(4-アミノブチル)-グリシン；
−  NH2-(CH2)n-COOH、nは1〜10の範囲；
−  NH2-(CH2-CH2-O)m-CH2CH2COOH、mは3〜6の範囲；
−  4-カルボキシメチル-ピペラジン；
−  4-(4-アミノフェニル)ブタン酸；
−  3-(4-アミノフェニル)プロパン酸；
−  4-アミノフェニル酢酸；
−  4-(2-アミノエチル)-1-カルボキシメチル-ピペラジン；
−  トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸；
−  シス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸；
−  シス-4-アミノシクロヘキサン酢酸；
−  トランス-4-アミノシクロヘキサン酢酸；
−  4-アミノ-1-カルボキシメチルピペリジン；
−  4-アミノ安息香酸；
−  4-(2-アミノエトキシ)安息香酸；
・Xbは次のアミノ酸残基の中から選択される：
−  グリシン；
−  イソロイシン；
−  ロイシン；
−  バリン；
−  アスパラギン；
−  D-アラニン；
−  D-バリン；
−  β、γまたはδ位で任意に置換されていてもよいL-プロリン；
−  β、γまたはδ位で任意に置換されていてもよいD-プロリン；
−  アルキル基がメチル、エチルまたはベンジル基である、N-アルキル-天然アミノ酸；
−  次の式のジアルキル-非環式アミノ酸：
【化２３】
2010517984.tif 000024
（RはH、Me、Et、PrまたはBuを表す）；
−  次の式のジアルキル-環式アミノ酸：
【化２４】
2010517984.tif 000025
（kは1、2、3または4を表す）；
・Xcは次のアミノ酸残基の中から選択される：
−  チロシン；
−  イソロイシン；
−  ロイシン；
−  バリン；
−  フェニルアラニン；
−  3-ニトロ-チロシン；
−  4-ヒドロキシメチル-フェニルアラニン；
−  3,5-ジヒドロキシ-フェニルアラニン；
−  2,6-ジメチル-チロシン；
−  3,4-ジヒドロキシ-フェニルアラニン (DOPA)；
・Xdは次のアミノ酸残基の中から選択される：
−  チロシン；
−  イソロイシン；
−  ロイシン；
−  バリン；
−  フェニルアラニン；
−  3-ニトロ-チロシン；
−  4-ヒドロキシメチル-フェニルアラニン；
−  3,5-ジヒドロキシ-フェニルアラニン；
−  2,6-ジメチル-チロシン；
−  3,4-ジヒドロキシ-フェニルアラニン；
・Xeは次のアミノ酸残基の中から選択される：
−  アルギニン；
−  -(Gly)n-、nは1〜10の範囲；
−  -(Pro)n-、nは1〜10の範囲；
−  NH2-(CH2)n-COOH、nは1〜10の範囲；
−  NH2-(CH2-CH2-O)m-CH2CH2COOH、mは3〜6の範囲；
−  8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸；
−  トラネキサム酸；
−  N-メチル-トラネキサム酸；
−  4-(ピペリジン-4-イル)ブタン酸；
−  3-(ピペリジン-4-イル)プロピオン酸；
−  N-(4-アミノブチル)-グリシン；
−  4-カルボキシメチル-ピペラジン；
−  4-(4-アミノフェニル)ブタン酸；
−  3-(4-アミノフェニル)プロパン酸；
−  4-アミノフェニル酢酸；
−  4-(2-アミノエチル)-1-カルボキシメチル-ピペラジン；
−  トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸；
−  シス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸；
−  シス-4-アミノシクロヘキサン酢酸；
−  トランス-4-アミノシクロヘキサン酢酸；
−  4-アミノ-1-カルボキシメチルピペリジン；
−  4-アミノ安息香酸；
−  4-(2-アミノエトキシ)安息香酸；
・Xfは次のアミノ酸残基の中から選択される：
−  -(Gly)n-、nは1〜10の範囲；
−  -(Pro)n-、nは1〜10の範囲；
−  NH2-(CH2)n-COOH、nは1〜10の範囲；
−  NH2-(CH2-CH2-O)m-CH2CH2COOH、mは3〜6の範囲；
−  8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸；
−  トラネキサム酸；
−  N-メチル-トラネキサム酸；
−  4-(ピペリジン-4-イル)ブタン酸；
−  3-(ピペリジン-4-イル)プロピオン酸；
−  N-(4-アミノブチル)-グリシン；
−  4-カルボキシメチル-ピペラジン；
−  4-(4-アミノフェニル)ブタン酸；
−  3-(4-アミノフェニル)プロパン酸；
−  4-アミノフェニル酢酸；
−  4-(2-アミノエチル)-1-カルボキシメチル-ピペラジン；
−  トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸；
−  シス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸；
−  シス-4-アミノシクロヘキサン酢酸；
−  トランス-4-アミノシクロヘキサン酢酸；
−  4-アミノ-1-カルボキシメチルピペリジン；
−  4-アミノ安息香酸；
−  4-(2-アミノエトキシ)安息香酸；
・-L-は、特に次に示すリストから選択される、残基X'aとX'bとの間のペプチド様タイプの結合を意味し：
-L- = -ψ(CH2CH2)-；-ψ(CH(Fk)=CH(Fk'))-；-ψ(CH2NH)-；-ψ(NHCO)-；-ψ(NHCONH)-；-ψ(CO-O)-；-ψ(CS-NH)-；-ψ(CH(OH)-CH(OH))-；-ψ(S-CH2)-；-ψ(CH2-S)-；-ψ(CH(CN)-CH2)-；-ψ(CH(OH))-；-ψ(COCH2)-；-ψ(CH(OH)CH2)-；-ψ(CH(OH)CH2NH)-；-ψ(CH2)-；-ψ(CH(Fk))-；-ψ(CH2O)-；-ψ(CH2-NHCONH)-;-ψ(CH(Fk)NHCONFk')-；-ψ(CH2-CONH)-；
-ψ(CH(Fk)CONH)-；-ψ(CH(Fk)CH(Fk')CONH)-；
または-ψ(CH2N)-；-ψ(NHCON)-；-ψ(CS-N)-；-ψ(CH(OH)CH2N)-；
-ψ(CH2-NHCON)-；-ψ(CH2-CON)-；-ψ(CH(Fk)CON)-；
-ψ(CH(Fk)CH(Fk')CON)-
X'bがプロリン側鎖を意味するとき、
FkおよびFk'は互いに独立して、水素、ハロゲン、1〜20の炭素原子のアルキル基、または5〜20の炭素原子を含む環構造のアリール基を意味する、
・X'aはリシン、アルギニンまたはオルニチンの側鎖を表す、
・X'bは次のアミノ酸残基の1つの側鎖を表す：
−  グリシン；
−  イソロイシン；
−  ロイシン；
−  バリン；
−  アスパラギン；
−  D-アラニン；
−  D-バリン；
−  β、γまたはδ位で任意に置換されていてもよいL-プロリン；
−  β、γまたはδ位で任意に置換されていてもよいD-プロリン；
−  アルキル基がメチル、エチルまたはベンジル基である、N-アルキル天然アミノ酸；
−  次の式のジアルキル-非環式アミノ酸：
【化２５】
2010517984.tif 000026
（RはH、Me、Et、PrまたはBuを表す）；
−  次の式のジアルキル-環式アミノ酸：
【化２６】
2010517984.tif 000027
（kは1、2、3または4を表す）
を意味することを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項６】
Yが次の式(II)：
【化２７】
2010517984.tif 000028
［式中、
−  Aは、
【化２８】
2010517984.tif 000029
（nは0、1、2または3を表し；
pは0、１、2または3を表し；
EはNHまたはOを表す）
の中から選択されるアミノ酸残基またはアミノ酸誘導体を表し、
−  B1は、
【化２９】
2010517984.tif 000030
（nは0、1、2または3を表し；
pは0、1、2または3を表し；
EはNHまたはOを表し；
RaはC1-8 アルキル化された蛋白質原性アミノ酸の炭素鎖を意味する）
の中から選択されるアミノ酸残基またはアミノ酸誘導体を表し、
−  B2は次の基の中から選択され:
（c結合はX基との結合を表す）
【化３０】
2010517984.tif 000031
（nは0、1、2または3を表し；
pは0、1、2または3を表し；
EはNHまたはOを表し；
Rbは1〜6の炭素原子を含むアルキル鎖を意味し；
D'は次の基の1つを表し：
【化３１】
2010517984.tif 000032
（mは1〜40の範囲の整数であり；
vは1〜10の範囲の整数であり；
結合c'はX基との結合を表す）；
Dは次の基を表し：
−  式：
【化３２】
2010517984.tif 000033
（Xは式(13')および(15')の基を意味する）
の基、
−  または式：
【化３３】
2010517984.tif 000034
の基、
もしくは式：
【化３４】
2010517984.tif 000035
の基
（式中、
Xは式(1')、(2')、(8')、(9')、(5')、（6')、(7')、(10')、(11')、(12')または(14')を意味し、c'結合はX基との結合を表し、
qは2〜6の範囲の整数を表し、
Xgは次の基の1つの残基に相当する：
−  -(Gly)n-、nは1〜10の範囲；
−  -(Pro)n-、nは1〜10の範囲；
−  NH2-(CH2)n-COOH、nは1〜10の範囲；
−  NH2-(CH2-CH2-O)m-CH2CH2COOH、mは3〜6の範囲；
−  8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸；
−  トラネキサム酸；
−  N-メチル-トラネキサム酸；
−  4-(ピペリジン-4-イル)ブタン酸；
−  3-(ピペリジン-4-イル)プロピオン酸；
−  N-(4-アミノブチル)-グリシン；
−  4-カルボキシメチル-ピペラジン；
−  4-(4-アミノフェニル)ブタン酸；
−  3-(4-アミノフェニル)プロパン酸；
−  4-アミノフェニル酢酸；
−  4-(2-アミノエチル)-1-カルボキシメチル-ピペラジン；
−  トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸；
−  シス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸；
−  シス-4-アミノシクロヘキサン酢酸；
−  トランス-4-アミノシクロヘキサン酢酸；
−  4-アミノ-1-カルボキシメチルピペリジン；
−  4-アミノ安息香酸；
−  4-(2-アミノエトキシ)安息香酸）］
を有することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項７】
Yが次の式：
【化３５−１】
2010517984.tif 000036
【化３５−２】
2010517984.tif 000037
（Ra、Rc、D、D'、Xg、q、iおよびpは請求項1〜6のいずれか1つで定義されたとおりである）
の1つを有することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８】
次の式(III-a)または(III-b)：
【化３６】
2010517984.tif 000038
（Rcおよびmは請求項1〜6のいずれか1つで定義されたとおりである）
の1つを有する、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項９】
Rcが、
−  H-Lys-Gly-Tyr-Tyr-NH-(CH2)5-CO-、または
−  H-Lys-(D)Pro-Tyr-Tyr-NH-(CH2)5-CO-、または
−  Ahx-(D)Pro-Tyr-Tyr-NH-(CH2)5-CO-、または
−  H-Lys-ψ(CH2N)-(D)Pro-Tyr-Tyr-NH-(CH2)5-CO-、-ψ(CH2N)-はメチレン-アミノタイプのペプチド様結合に相当、または
−  H-Lys-ψ(CH2)-Gly-Tyr-Tyr-NH-(CH2)5-CO-、-ψ(CH2)-はメチレンタイプのペプチド様結合に相当、または
−  H-Lys-ψ(CH2-CH2)-Gly-Tyr-Tyr-NH-(CH2)5-CO-、-ψ(CH2CH2)-はエチレンタイプの
ペプチド様結合に相当、または
−  H-Lys-Gly-DOPA-Tyr-NH-(CH2)5-CO-、または
−  H-Arg-Ile-Ile-Leu-Arg- NH-(CH2)5-CO-
である、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１０】
次の式(III-a)：
【化３７】
2010517984.tif 000039
（式中、
−  nは1、2または6に等しく；
−  RcはH-Lys-Gly-Tyr-Tyr-NH-(CH2)5-CO-基を意味する）
を有する、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１１】
活性成分として請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物を、医薬的に許容される担体と共に含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
活性成分として請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物を、医薬的に許容される抗原増強剤と共に含むことを特徴とするワクチン組成物。
【請求項１３】
免疫応答の阻害または活性化を伴って、病状の治療をするための、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
免疫応答の阻害を伴って治療する病状が、移植拒絶、アレルギー疾患または自己免疫疾患である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
免疫応答の活性化を伴って治療する病状が、癌または寄生虫感染症、細菌感染症、ウイルス感染症もしくはプリオンを含む非従来型の感染因子を含む感染症である、請求項11または12に記載の医薬組成物またはワクチン組成物。
【請求項１６】
次の工程：
−  その前駆体が生長するペプチド鎖を形成するアミノ酸配列から構成され、それらの3つがアミンタイプの基を有するN-保護されたアミノ酸残基と生長するペプチド鎖のアミンとの逐次カップリングのサイクルおよび脱保護により合成される、請求項1で定義されたYの鎖状前駆体を形成すること、ここで、最初のアミノ酸残基は固体担持体に結合され、前記のYの鎖状前駆体は少なくとも1つのD-アラニン残基を含み、該D-アラニン残基はD-リシン残基によって置換されており、そのε-NHアミンは、請求項1で定義されたX基に相当する所望の官能基を有するカルボン酸でアシル化されており、
−  保護され、置換された環を得るために、前記の保護された状態の鎖状前駆体のYを環化すること、
−  2量化された、保護され、置換された環を得るために、上記の保護され、置換された環を請求項1で定義されたZ-由来のスペーサーと反応させること、
−  前記の保護基を開裂し、前記の保護されたアミンをフリーにし、2量化された、脱保護され、置換された環を得ること、
−  前記のフリーのアミンをそこで形成されるかまたは前もって形成されたペプチドと請求項1または2で定義されたRc基に相当するアミノ酸残基の逐次構築によりカップリングすること、および
−  請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物を得るために、Rc基の置換された側鎖上に存在する全ての保護基を除去した後、分子を固体担持体から開裂すること
を含むことを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物を固体担持体上で製造する方法。
【請求項１７】
請求項8に記載の式(III-a)または(III-b)の化合物を製造するための請求項16に記載の製造方法であって、次の工程：
−  次の式：
【化３８】
2010517984.tif 000040
（GPは特にBoc、ZまたはAllocの中から選択される保護基を表し、
X'は-SH基または
【化３９】
2010517984.tif 000041
を表す）
の保護され、置換された環を、式
【化４０】
2010517984.tif 000042
（nは1〜10の範囲の整数を表し、
ZはN3基または基
【化４１】
2010517984.tif 000043
を表す）
（ここで、X'が基
【化４２】
2010517984.tif 000044
を表すとき、Z'はN3基を表し、
X'が-SH基を表すとき、Z'は基
【化４３】
2010517984.tif 000045
を表すものと理解される）
のスペーサー基と反応させて、次の式(VIII)：
【化４４】
2010517984.tif 000046
（GPは前記で定義されたとおりであり、
Y'は次の式：
【化４５】
2010517984.tif 000047
の1つを有する）
（ここで、Z'がN3基を表すとき、Y'は式(A)を有し、
Z'が基
【化４６】
2010517984.tif 000048
を表すとき、Y'は式(B)を有すると理解される）
の化合物を得る工程、
−  前記の保護基GPを開裂させ、保護されたアミンをフリーとし、該前記のフリーのアミンをそこで形成されるかまたは前もって形成されたペプチドと請求項1または2で定義されたRc基に相当するアミノ酸残基の逐次構築によりカップリングさせる工程、および−  Rc基の置換された側鎖上に存在する全ての保護基を除去した後、分子をその固体担持体から開裂させて、請求項8に記載の式(III-a)または(III-b)の化合物を得る工程
を含むことを特徴とする製造方法。