【手続補正書】
【提出日】平成22年12月7日(2010.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１】
2008533151.tif 000001
（式中、Ｌ1は、直接結合、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨ−であり；
Ｑ1は、直接結合であり；
Ｇ1は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インドール、イソキノイル、ピリジン、またはピリミジンであり、ここで、Ｇ1は１〜７回任意に置換され得るが、この場合、置換基は独立して、
ａ）−ハロ；
ｂ）−シアノ；
ｃ）−ニトロ；
ｄ）−ペルハロアルキル；
ｅ）−Ｒ8；
ｆ）−Ｌ2−Ｒ8；
ｇ）−Ｌ2−Ｑ2−Ｒ8；及び
ｈ）−Ｑ2−Ｌ2−Ｒ8
から成る群から選択され；
ここで、Ｒ8は、水素、−アルキル、−アリール及びアルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｑ2は、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され；
Ｌ2は、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮ（Ｒ19）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−から成る群から選択され、
ここで、Ｒ9及びＲ10は、独立して、水素、−アルキル、−アリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−アルキレン−アリール；
ｅ）−Ｋ−アルキル；
ｆ）−Ｋ−アリール；
ｇ）−Ｋ−アルキレン−アリール；及び
ｈ）−Ｌ3−Ｇ2−Ｇ3
から成る群から選択され；
Ｋは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ2−及び−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択され；
Ｌ3は、
ａ）−ＣＯ2−；
ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；及び
ｃ）−ＮＨ−；
から成る群から選択され；
Ｇ2は、直接結合またはアルキレンであり；そして
Ｇ3は、イミダゾールまたはベンズイミダゾールであり、ここで、Ｇ3は１〜７回任意に置換され得るが、この場合、置換基は独立して、
ａ）−ハロ；
ｂ）−シアノ；
ｃ）−ニトロ；
ｄ）−ペルハロアルキル；
ｅ）−Ｒ16；
ｆ）−Ｌ4−Ｒ16；
ｇ）−Ｌ4−Ｑ4−Ｒ16；及び
ｈ）−Ｑ4−Ｌ4−Ｒ16
から成る群から選択され；
ここで、Ｒ16は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｑ4は、−アルキレン、−アルケニレン及び−アルキニレンから成る群から選択され；
Ｌ4は、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ18）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ18）−、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ18）ＣＯＮ（Ｒ19）−、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）−、−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−Ｎ（Ｒ18）ＳＯ2Ｎ（Ｒ19）−から成る群から選択され、
ここで、Ｒ18及びＲ19は、独立して、−水素、−アルキル、−アリール及び−アルキレン−アリールから成る群から選択され；
Ｒ1〜Ｒ4のうちの少なくとも１つは−Ｌ3−Ｇ2−Ｇ3基であり；
Ｒ5は、
ａ）−水素；及び
ｂ）−アルキル
から成る群から選択され；そして
Ｒ1〜Ｒ26、Ｌ1〜Ｌ12、Ｇ1〜Ｇ3中のアリール及び／又はアルキル基は、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−ハロ；
ｃ）−ヒドロキシル；
ｄ）−シアノ；
ｅ）−カルバモイル；
ｆ）−カルボキシル；
ｇ）−Ｚ−アルキル；
ｈ）−Ｚ−アリール；
ｉ）−Ｚ−アルキレン−アリール
から成る群から選択される置換基で１〜４回任意に置換されることができ、
ここで、Ｚは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、ＳＯ2−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−及び−Ｏ−ＣＯ−から成る群から選択される）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｌ1が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｇ1がイソキノリンである、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
【化２】
2008533151.tif 000002
を有する、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
【化３】
2008533151.tif 000003
を有する、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
２−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
２−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
２−（イソキノリン−３−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−（イソキノリン−３−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−（イソキノリン−３−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
２−（イソキノリン−３−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸フェニルアミド、
２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−（イソキノリン−３−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
２−（イソキノリン−３−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、
２−（イソキノリン−３−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド、
２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
イソキノリン−３−カルボン酸［７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド、
２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
イソキノリン−３−カルボン酸［７−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド、
２−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
イソキノリン−３−カルボン酸［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド、
２−ベンゾイルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
イソキノリン−３−カルボン酸｛４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミド、
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
イソキノリン−３−カルボン酸｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミド、
２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−（４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
６，７−ジメトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸［７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド、
２−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
イソキノリン−３−カルボン酸［４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド、
２−［（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−［（６−フェノキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−［（１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
２−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド、
イソキノリン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−６−イソブチリルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド、
イソキノリン−３−カルボン酸［６−ベンゾイルアミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド、
イソキノリン−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−６−（３−メチル−ブチリルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド、及び
イソキノリン−３−カルボン酸［７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−５−フェニルアセチルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド、
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
前記化合物が、イソキノリン−３−カルボン酸［７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
前記化合物が、２−［（５−フェニルエチニル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
前記化合物が、２−［（６−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載された化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物。
【請求項１１】
薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、又はその混合物をさらに含む、請求項１０記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
抗アルツハイマー薬、その他のβ・セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナクを含む非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メマンチンを含むＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリンを含むコリンステラーゼ阻害剤、ビタミンＥ、ＣＢ−１受容体アンアゴニスト又はＣＢ−１受容体逆アゴニスト、ドキシシクリン及びリファンピンを含む抗生物質、Ａβと結合するか又はＡβと結合する抗体を誘導する作用物質、抗Ａβ抗体、Ａβワクチン、ＲＡＧＥ／ＲＡＧＥリガンド相互作用アンタゴニスト、及び化合物の有効性、安全性、便宜性を増大するか或いは望ましくない副作用若しくは毒性を低減する受容体又は酵素に影響を及ぼすその他の薬剤
から成る群から選択される１つ又は複数の治療薬をさらに含む、請求項１０記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物が治療的に有効な量で存在する、請求項１０記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記治療的に有効な量がＢＡＣＥとその生理学的リガンドとの相互作用を抑制し得る量である、請求項１３記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記治療的に有効な量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物が、他のセクレターゼとそれらの生理学的リガンドとの相互作用に比して、優先的にＢＡＣＥとその生理学的リガンドとの相互作用を抑制する、請求項１３記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
被療者におけるα−分泌経路を増大するための薬学的組成物であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
被療者におけるＢＡＣＥ媒介性疾患を治療又は予防するための薬学的組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物。
【請求項１８】
被療者におけるアルツハイマー病、軽症認知障害、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、変性認知症、広汎性レービー小体型アルツハイマー病、又は中枢若しくは末梢性アミロイド疾患から選択される障害或いは症状を治療するための薬学的組成物であって、該障害又は症状を治療するのに有効である量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物。
【請求項１９】
被療者における障害又は症状を治療するための薬学的組成物であって、治療される障害又は症状が、非併発性早期発症を示すアルツハイマー型の認知症、妄想を伴う早期発症を示すアルツハイマー型の認知症、うつ気分を伴う早期発症を示すアルツハイマー型の認知症、非併発性後期発症によるアルツハイマー型の認知症、妄想を伴う後期発症によるアルツハイマー型の認知症、うつ気分を伴う後期発症によるアルツハイマー型の認知症から成る群から選択されるアルツハイマー型の認知症であり、前記障害又は症状を治療するのに有効である量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物。
【請求項２０】
被療者におけるプラーク蓄積に関連した１つ又は複数の症状を治療するための薬学的組成物であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物が被療者における神経原線維濃縮体形成速度を低減する、請求項２０記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物が被療者におけるプラーク蓄積速度を低減する、請求項２０記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物が、約０．０１〜１０００ｍｇ／治療される被療者の体重１ｋｇ、の投与量レベルで投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物。
【請求項２４】
前記薬学的組成物がさらに薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤又はその混合物を含む、請求項２３記載の薬学的組成物。