【手続補正書】
【提出日】平成23年10月7日(2011.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプルの食道腺癌、バレット食道および扁平上皮癌の一つまたはそれ以上を検出する方法であって、
食道腺癌、バレット食道または扁平上皮癌と関係がある少なくとも一つのバイオマーカーの変化した発現について該サンプルを分析すること、および
該少なくとも一つのバイオマーカーの変化した発現と該サンプル中の食道腺癌、バレット食道または食道扁平上皮癌の存在または非存在を相関させることを含んでなり、
該少なくとも一つのバイオマーカーが表２（図６）にリストされたｍｉｒから成る群より選択される、前記方法。
【請求項２】
該相関が：
１）腺癌（ＡＤＣ）患者における癌性組織（ＣＴ）および非癌性組織（ＮＣＴ）；
２）バレット食道（ＢＥ）を有する腺癌（ＡＤＣ）患者における癌性組織（ＣＴ）および非癌性組織（ＮＣＴ）；
３）腺癌患者（ＡＤＣ）におけるバレット食道（ＢＥ）および非バレット食道（ＮＢＥ）；
４）扁平上皮癌（ＳＣＣ）における癌性組織（ＣＴ）および非癌性組織（ＮＣＴ）；並びに
５）癌性組織（ＣＴ）における腺癌（ＡＤＣ）および扁平上皮癌（ＳＣＣ）；
の一つまたはそれ以上の間を区別する、請求項１の方法。
【請求項３】
相関１）については：
ｍｉｒ−２１、ｍｉｒ−２２３、ｍｉｒ−１４６ａ、ｍｉｒ−１４６ｂおよびｍｉｒ−１８１ａから成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現；および
ｍｉｒ−２０３およびｍｉｒ−２０５から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現；
の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項２の方法。
【請求項４】
相関２）については：
ｍｉｒ−２１、ｍｉｒ−１０３およびｍｉｒ−１０７から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現；および
ｌｅｔ−７ｃ、ｍｉｒ−２１０、ｍｉｒ−２０３およびｍｉｒ−２０５から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現；
の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項２の方法。
【請求項５】
相関３）については：
ｍｉｒ−１９２、ｍｉｒ−２１５、ｍｉｒ−１９４、ｍｉｒ−１３５ａ、ｍｉｒ−９２、ｍｉｒ−９３、ｍｉｒ−７、ｍｉｒ−１７、ｍｉｒ２０ｂ、ｍｉｒ−１０７、ｍｉｒ−１０３およびｍｉｒ−１９１から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現；および
ｍｉｒ−３０ｂ、ｍｉｒ−１９３ａ、ｌｅｔ−７ｂ、ｌｅｔ−７ｉ、ｌｅｔ−７ｄ、ｌｅｔ−７ａ、ｍｉｒ−３６９およびｌｅｔ−７ｃから成る群より選択される少なくとも一つバイオマーカーの減少した発現；
の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項２の方法。
【請求項６】
相関４）については：
ｍｉｒ−２１、ｍｉｒ−２２３、ｍｉｒ−１４６ｂ、ｍｉｒ−２２４、ｍｉｒ−１５５、ｍｉｒ−７−２、ｍｉｒ−１８１ｂ、ｍｉｒ−１４６ａ、ｍｉｒ−１８１、ｍｉｒ−７、ｍｉｒ−１６、ｍｉｒ−１２２ａ、ｍｉｒ−１２５ａおよびｍｉｒ−１６から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現；および
ｍｉｒ−２０２、ｍｉｒ−２９ｃ、ｍｉｒ−３０ｂ、ｍｉｒ−３０ｃ、ｍｉｒ−１２６、ｍｉｒ−９９ａ、ｍｉｒ−２２０、ｍｉｒ−３２０、ｍｉｒ−４９９、ｍｉｒ−３０ｃ、ｍｉｒ−１２５ｂ、ｍｉｒ−１、ｍｉｒ−１４５、ｍｉｒ−１４３、ｍｉｒ−３７８、ｍｉｒ−２００ｂ、ｍｉｒ−１３３ａ、ｍｉｒ−３７５およびｍｉｒ−２０３から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現；
の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項２の方法。
【請求項７】
相関５）については：
ｍｉｒ−２１５、ｍｏｒ−１９２およびｍｉｒ−１９４から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現；および
ｍｉｒ−１４２、ｍｉｒ−２２４およびｍｉｒ−１５５から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現；
の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項２の方法。
【請求項８】
該サンプルが血液または組織である、請求項１〜７のいずれか一つの方法。
【請求項９】
該組織が食道組織である、請求項８の方法。
【請求項１０】
該食道組織が、腫瘍組織、非腫瘍組織および腫瘍に隣接する組織から成る群より選択される、請求項９の方法。
【請求項１１】
サンプルが、食道腺癌、バレット食道または扁平上皮癌を有していると疑われる対象から得たサンプルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
食道腺癌、バレット食道または食道扁平上皮癌を発症する患者の可能性を検出する方法であって：
食道腺癌、バレット食道または扁平上皮癌と関係がある少なくとも一つのバイオマーカーの変化した発現についてサンプルを分析すること；
少なくとも一つのバイオマーカーの変化した発現の程度と、患者が食道腺癌、バレット食道または扁平上皮癌を発症するであろう可能性を相関させること；を含んでなり、
少なくとも一つのバイオマーカーが表２（図６）にリストされたｍｉｒから成る群より選択される、前記方法。
【請求項１３】
該相関が：
１）腺癌（ＡＤＣ）患者における、癌性組織（ＣＴ）および非癌性組織（ＮＣＴ）；
２）バレット食道（ＢＥ）を伴う腺癌（ＡＤＣ）患者における癌性組織（ＣＴ）および非癌性組織（ＮＣＴ）；
３）腺癌患者（ＡＤＣ）におけるバレット食道（ＢＥ）および非バレット食道（ＮＢＥ）；
４）扁平上皮癌（ＳＣＣ）における癌性組織（ＣＴ）および非癌性組織（ＮＣＴ）；ならびに
５）癌性組織（ＣＴ）における腺癌（ＡＤＣ）および扁平上皮癌（ＳＣＣ）；
の一つまたはそれ以上の間を区別する、請求項２１の方法。
【請求項１４】
相関１）については：
ｍｉｒ−２１、ｍｉｒ−２２３、ｍｉｒ−１４６ａ、ｍｉｒ−１４６ｂおよびｍｉｒ−１８１ａから成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現；および
ｍｉｒ−２０３およびｍｉｒ−２０５から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現；
の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項１３の方法。
【請求項１５】
相関２）については：
ｍｉｒ−２１、ｍｉｒ−１０３およびｍｉｒ−１０７から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現；および
ｌｅｔ−７ｃ、ｍｉｒ−２１０、ｍｉｒ−２０３およびｍｉｒ−２０５から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現；
の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項１３の方法。
【請求項１６】
相関３）については：
ｍｉｒ−１９２、ｍｉｒ−２１５、ｍｉｒ−１９４、ｍｉｒ−１３５ａ、ｍｉｒ−９２、ｍｉｒ−９３、ｍｉｒ−７、ｍｉｒ−１７、ｍｉｒ２０ｂ、ｍｉｒ−１０７、ｍｉｒ−１０３およびｍｉｒ−１９１から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現；および
ｍｉｒ−３０ｂ、ｍｉｒ−１９３ａ、ｌｅｔ−７ｂ、ｌｅｔ−７ｉ、ｌｅｔ−７ｄ、ｌｅｔ−７ａ、ｍｉｒ−３６９およびｌｅｔ−７ｃから成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現；
の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項１３の方法。
【請求項１７】
相関４）については：
ｍｉｒ−２１、ｍｉｒ−２２３、ｍｉｒ−１４６ｂ、ｍｉｒ−２２４、ｍｉｒ−１５５、ｍｉｒ−７−２、ｍｉｒ−１８１ｂ、ｍｉｒ−１４６ａ、ｍｉｒ−１８１、ｍｉｒ−７、ｍｉｒ−１６、ｍｉｒ−１２２ａ、ｍｉｒ−１２５ａおよびｍｉｒ−１６から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現；および
ｍｉｒ−２０２、ｍｉｒ−２９ｃ、ｍｉｒ−３０ｂ、ｍｉｒ−３０ｃ、ｍｉｒ−１２６、ｍｉｒ−９９ａ、ｍｉｒ−２２０、ｍｉｒ−３２０、ｍｉｒ−４９９、ｍｉｒ−３０ｃ、ｍｉｒ−１２５ｂ、ｍｉｒ−１、ｍｉｒ−１４５、ｍｉｒ−１４３、ｍｉｒ−３７８、ｍｉｒ−２００ｂ、ｍｉｒ−１３３ａ、ｍｉｒ−３７５およびｍｉｒ−２０３から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現；
の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項１３の方法。
【請求項１８】
相関５）については：
ｍｉｒ−２１５、ｍｏｒ−１９２およびｍｉｒ−１９４から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現；および
ｍｉｒ−１４２、ｍｉｒ−２２４およびｍｉｒ−１５５から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現；
の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項１３の方法。
【請求項１９】
該サンプルが血液または組織である、請求項１２〜１８のいずれか一つの方法。
【請求項２０】
該組織が食道組織である、請求項１９の方法。
【請求項２１】
該食道組織が、腫瘍組織、非腫瘍組織および腫瘍に隣接する組織から成る群より選択される、請求項２０の方法。
【請求項２２】
化学放射線療法を受けた腺癌組織サンプルと化学放射線療法を受けていない癌腫組織サンプルを比較する方法であって：
補足表４（図１１）にリストされたｍｉｒから成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの発現差違を比較することを含んでなる、前記方法。
【請求項２３】
扁平上皮癌組織サンプルにおけるリンパ節の転移を比較する方法であって：
補足表６（図１３）にリストされたｍｉｒから成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの発現差違を比較することを含んでなる、前記方法。
【請求項２４】
扁平上皮癌組織サンプルのステージ分類を比較する方法であって：
補足表７（図１４）にリストされたｍｉｒから成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの発現差違を比較することを含んでなる、前記方法。
【請求項２５】
抗食道関連疾患剤を同定する方法であって：
食道細胞に試験剤を与えること、そして
該食道細胞中の減少した発現レベルに関係する少なくとも一つのｍｉｒのレベルを測定することを含んでなり、
適した対照細胞と比較して該食道細胞中のｍｉｒのレベルの増加は、該試験剤が抗癌剤であることを示し；該ｍｉｒが表２（図６）にリストしたｍｉｒから成る群より選択される、前記方法。
【請求項２６】
対象における病的状態または病的状態を発生するリスクを検出するための方法であって：
該対象からのサンプル中の一つまたはそれ以上のマーカーの発現プロファイルを測定することを含んでなり、
該対象からのサンプル中の発現プロファイルと正常サンプルの発現プロファイルとの相違は、食道腺癌、バレット食道または食道扁平上皮癌、またはそれらへの素因を示し、
該マーカーが表２（図６）にリストした一つまたはそれ以上のｍｉｒを少なくとも含んでなる、前記方法。
【請求項２７】
食道腺癌、バレット食道または食道扁平上皮癌を予防する、診断するおよび／または治療する療法の有効性を評価する方法であって：
その有効性が評価されている療法を受けた動物から得られたサンプルを分析して、表２（図６）にリストした少なくとも一つのｍｉｒを評価することにより、食道腺癌、バレット食道または食道扁平上皮癌を治療することまたは予防することについて試験されている治療の有効性のレベルを決定すること、を含んでなる、前記方法。
【請求項２８】
該候補療法剤が、医薬組成物、栄養補助食品成分またはホメオパシー組成物の一つまたはそれ以上を含んでなる、請求項２７の方法。
【請求項２９】
該評価されている療法がヒト対象における使用のためである、請求項２８の方法。
【請求項３０】
食道腺癌、バレット食道または食道扁平上皮癌関連疾患を治療する療法剤の候補化合物をスクリーニングするためのキットであって：表２（図６）にリストした少なくとも一つのｍｉｒの一つまたはそれ以上の試薬、および少なくとも一つのｍｉｒを発現している細胞；を含んでなる、前記キット。
【請求項３１】
該ｍｉｒの存在が、少なくとも一つのｍｉｒと特異的に結合する抗体または抗体断片を含んでなる試薬を使用して検出される、請求項３０のキット。
【請求項３２】
食道腺癌、バレット食道または食道扁平上皮癌関連疾患のためのスクリーニング試験であって：
表２（図６）にリストしたｍｉｒの一つまたはそれ以上と、こうしたｍｉｒの基質および試験剤を接触させること、そして
試験剤が該ｍｉｒの活性を変調するかどうかを決定すること；
を含んでなる、前記スクリーニング試験。
【請求項３３】
すべての方法工程がインビトロで実施される、請求項３２のスクリーニング試験。
【請求項３４】
サンプルの食道腺癌、バレット食道および扁平上皮癌の一つまたはそれ以上を検出する、および／または、食道腺癌、バレット食道および扁平上皮癌の一つまたはそれ以上の予後を決定するためにサンプルを分析する方法であって、
食道腺癌、バレット食道または扁平上皮癌と関係がある少なくとも一つのバイオマーカーの変化した発現について該サンプルを分析すること、および
該少なくとも一つのバイオマーカーの変化した発現と該サンプル中の食道腺癌、バレット食道または食道扁平上皮癌の存在または非存在を相関させることを含んでなり、
該少なくとも一つのバイオマーカーが、ｍｉＲ−２１および／またはｍｉＲ−３７５、の１またはそれ以上を含む、前記方法。
【請求項３５】
該相関が：
１）腺癌（ＡＤＣ）患者における癌性組織（ＣＴ）および非癌性組織（ＮＣＴ）；ならびに
３）腺癌患者（ＡＤＣ）におけるバレット食道（ＢＥ）および非バレット食道（ＮＢＥ）；
の一つまたはそれ以上の間を区別する、請求項３４の方法。
【請求項３６】
相関１）については：
ｍｉｒ−２１、ｍｉｒ−２２３、ｍｉｒ−１４６ａ、ｍｉｒ−１４６ｂおよびｍｉｒ−１８１ａから成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現；および
ｍｉｒ−２０３およびｍｉｒ−２０５から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現；
の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項５５の方法。
【請求項３７】
ｍｉＲ−３７５の減少した発現は悪い予後を示す、請求項３４または３６の方法。
【請求項３８】
サンプルが血液または組織、好ましくは、当該組織は食道組織である；所望により、
当該食堂組織は、腫瘍組織、非腫瘍組織および腫瘍に隣接する組織から成る群より選択される、請求項３４、３６または３７の方法。