(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態である、下記一般式Ｉを有する化合物：
【化１】
0006047168.tif 000232
（式中、
Ｒ１は−Ｈ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ２は−Ｈ、
【化２】
0006047168.tif 000233
、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（任意に置換されたアリール）及び−（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意に置換された５員又は６員の複素環）から選択され、その置換基は−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、
置換基が−Ｈａｌ及び−ＣＦ３から選択される−ＮＲ６−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−（任意に置換されたアリール）、
置換基がＨａｌ、−ＮＲ９Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１から選択される−（任意に置換されたアリール）、
置換基が−Ｈａｌ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５員又は６員の複素環から選択される−（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意に置換された５員又は６員の複素環）、
から選択され、又は、
Ｒ１及びＲ２が共にフェニル環を形成するか、若しくはＲ２及びＲ３が共にフェニル環を形成し、
Ｒ４は−Ｈであり、
Ｒ５は−Ｈ及び−（ＣＨ２）ｎ−（任意に置換されたフェニル）からなる群から選択され、その置換基は−Ｈａｌ及び−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ６は−Ｈ及び−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１１から選択され、
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１１から選択され、
Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＦ３及び−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
ｍは各々０又は１であり、
ｎは各々独立して０、１、２又は３であり、
ただし、該化合物は以下の化合物の１つではない：
Ｎ−ｍ−クロロフェニルピコリノヒドロキサム酸、Ｎ−ｍ−クロロフェニルキナルジノヒドロキサム酸、
【化３】
0006047168.tif 000234
）。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−フェニルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が共にフェニル環を形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が−Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式Ｉを有する化合物（ただし、除かれる前記のものは除かれない）と、任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体とを含む、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に使用される、医薬組成物（ただし、該化合物は以下の化合物の１つではない：
【化６】
0006047168.tif 000235
）。
【請求項７】
前記ウイルス性疾患がヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科によって引き起こされ、より具体的には前記ウイルス性疾患がインフルエンザである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に使用される医薬組成物であって、
（ｉ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式Ｉを有する化合物（ただし、除かれる前記の化合物のうち、
【化７】
0006047168.tif 000236
のほかは除かれない）と、
（ｉｉ）前記一般式Ｉを有する化合物とは異なる少なくとも１つのポリメラーゼ阻害剤；
少なくとも１つのノイラミニダーゼ阻害剤；
少なくとも１つのＭ２チャネル阻害剤；
少なくとも１つのαグルコシダーゼ阻害剤；
少なくとも１つの別のインフルエンザ標的のリガンド；並びに
抗生物質、抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド、ブラジキニンリガンド及びカンナビノイドリガンドから選択される少なくとも１つの薬剤からなる群より選択される少なくとも一種の化合物と、
任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
を含む、医薬組成物。
【請求項９】
前記ウイルス性疾患がヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科によって引き起こされ、より具体的には前記ウイルス性疾患がインフルエンザである、請求項８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な、任意に薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態の一般式Ｉ：
【０００２】
【化１】
0006047168.tif 000002
【０００３】
を有する化合物に関する。さらに、具体的な併用療法を開示する。
【背景技術】
【０００４】
近年、世界的な公衆衛生へのインフルエンザウイルスによる深刻な脅威が、第一に高病原性鳥Ｈ５Ｎ１株の進行中のヒトへの低レベルの伝播（感染したヒトにおける６３％の死亡率、http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/）、第二に２００９年の全世界に急速に蔓延した新規の流行性株Ａ／Ｈ１Ｎ１の予期せぬ出現（http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/）によって浮き彫りになっている。この新たな株は感染力が強いが、現在では概して軽度の病気しか生じず、一方でこのウイルスの将来の進化は予測不可能である。
【０００５】
はるかに深刻であるが、極めて説得力のあるシナリオでは、Ｈ５Ｎ１はヒト間でより容易に伝播し得るか、又は新たなＡ／Ｈ１Ｎ１が近年の多くの季節性Ｈ１Ｎ１株のように（非特許文献１、非特許文献２）、より病原性が強い可能性があり、タミフル耐性を与える単一点突然変異を有し得る（非特許文献３）。この場合、ワクチンの生成及び展開の遅延（Ａ／Ｈ１Ｎ１の比較的有利な場合で約６ヶ月であり、Ｈ５Ｎ１については依然として解決されていない問題である）が人々の生命に破滅的な影響をもたらし、社会的混乱を生じ得る。
【０００６】
新たなワクチンが利用可能となるまでの期間を埋めるため及び重症例を治療するため、並びにウイルス耐性の問題に対応するためには、より幅広い抗インフルエンザ薬の選択肢が必要とされることが広く認められている。したがってこの点からも、抗ノイラミニダーゼ薬が利用可能となってから大手製薬会社の殆どが断念している新たな抗インフルエンザ薬の開発が最優先となっている。
【０００７】
抗ウイルス薬開発の格好の出発点は、必須ウイルスタンパク質の構造データである。このため、例えばインフルエンザウイルス表面抗原ノイラミニダーゼの結晶構造の決定（非特許文献４）は、ウイルス産生ではなく、細胞からのウイルスの放出を妨げる抗ウイルス活性を有するノイラミニダーゼ阻害剤の開発に直結した。これら及びそれらの誘導体は、その後抗インフルエンザ薬であるザナミビル（Glaxo）及びオセルタミビル（Roche）へと開発され、現在では最終的な大流行に対する防御の第一線として多くの国々が備蓄している。しかしながら、これらの薬剤は臨床疾患の期間の短縮しかもたらさない。代替的には、アマンタジン及びリマンタジン等の他の抗インフルエンザ化合物がウイルス膜中のイオンチャネルタンパク質、すなわちＭ２タンパク質を標的とし、細胞内のウイルスの脱殻を妨げる。しかしながら、これらはその副作用及び耐性ウイルス突然変異体の急速な進化のために広くは使用されていない（非特許文献５）。加えて、リバビリン等のより非特異的な抗ウイルス薬が、インフルエンザ及び他のウイルス感染の治療に有効であることが示されている（非特許文献６）。しかしながらリバビリンは、おそらくは重い副作用のために少数の国でしか認可されていない（非特許文献７）。明らかに、好ましくは異なる標的に指向性を有する新たな抗ウイルス化合物が必要とされている。
【０００８】
インフルエンザウイルス及びトゴトウイルスはオルトミクソウイルス科に属し、ハンタウイルス、ナイロウイルス、オルトブニヤウイルス及びフレボウイルスを含むブニヤウイルス科と同様にマイナス鎖ＲＮＡウイルスである。それらのゲノムは分節され、（ｉ）一本鎖ビリオンＲＮＡ（ｖＲＮＡ）のウイルスｍＲＮＡへの初期コピー及び（ｉｉ）ｖＲＮＡ複製を行う、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含むリボヌクレオタンパク質粒子となる。サブユニットＰＡ、ＰＢ１及びＰＢ２から構成される三量体複合体であるこの酵素は、ウイルスＲＮＡの複製及び転写に関与することから、ウイルスのライフサイクルの中心である。以前の研究では、ポリメラーゼの２つの主要ドメインである、ＰＢ２サブユニット中のｍＲＮＡキャップ結合ドメイン（非特許文献８）及びＰＡサブユニット中のエンドヌクレアーゼ活性部位（非特許文献９）の原子構造が同定及び決定された。これら２つの部位は、インフルエンザウイルスがウイルスｍＲＮＡの生成に用いる独自のキャップスナッチングモードの転写に重要である。ウイルスｍＲＮＡの生成については、ポリメラーゼはいわゆる「キャップスナッチング」機構を利用する（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３）。５’キャップ（ＲＮＡキャップ、ＲＮＡ  ７−メチルグアノシンキャップ又はＲＮＡ  ｍ７Ｇキャップとも称される）は、メッセンジャーＲＮＡの５’末端に付加された修飾グアニンヌクレオチドである。５’キャップは、５’−５’三リン酸エステル結合によって最初の転写ヌクレオチドに結合した末端７−メチルグアノシン残基からなる。ウイルスポリメラーゼは、細胞ｍＲＮＡ分子の５’ＲＮＡキャップに結合し、１０ヌクレオチド〜１５ヌクレオチドのストレッチと共にＲＮＡキャップを切断する。その後、キャップＲＮＡ断片はウイルスｍＲＮＡ合成のプライマーとして働く。
【０００９】
ポリメラーゼ複合体は、それがウイルスｍＲＮＡの合成及びウイルス複製に必須であり、宿主細胞タンパク質に見られるものとは顕著に異なる可能性がある幾つかの機能的活性部位を含有することから、適切な抗ウイルス薬の標的であるようである（非特許文献５）。このため、例えば、ＰＢ１中のＰＡ結合ドメインに類似した２５アミノ酸ペプチドによるポリメラーゼサブユニットの集合を妨げることが試みられている（非特許文献１４）。さらに、ポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ活性が標的とされ、一連の４−置換２，４−ジオキソブタン酸化合物がインフルエンザウイルスにおけるこの活性の選択的阻害剤として同定された（非特許文献１５）。加えて、真菌種のデリツチア・コンファータスポラ（Delitschia confertaspora）の抽出物において同定された、置換２，６−ジケトピペラジンであるフルチミドは、インフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼを阻害することが示されている（非特許文献１６）。さらに、２’−デオキシ−２’−フルオログアノシン等のヌクレオシド類似体によってウイルス転写を妨げることが試みられている（非特許文献１７）。
【００１０】
インフルエンザウイルスポリメラーゼを阻害する或る特定のＮ−ヒドロキサム酸及びＮ−ヒドロキシイミド化合物の適合性が、Cianci et al.によって調査されている（非特許文献１８）。Cianci et al.は、抗ウイルス化合物を発見する目的で独自の化学物質コレクションのスクリーニングを記載している。化合物の１つであるＢＭＹ−２６２７０が、インフルエンザウイルスのキャップＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤として同定された。この化合物の阻害活性は、ウイルスエンドヌクレアーゼ活性部位の位置及び構造の知識なしに全ＲＮＰ及びウイルス溶解物についてそれぞれ分析された、インフルエンザポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ切断機能に対する効果によるものであった。その結果に基づいて、Cianci et al.は、特異的なフェノール性ヒドロキシル基及びヒドロキサム酸部分がポリメラーゼ阻害ファーマコフォアの不可欠な要素であると結論付けた。Cianci et al.は、等活性の（equi-active）ピリジン相同体と関連するこれらの要素の修飾又は欠失が化合物の不活性化をもたらすと更に結論付けた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Dharan et al., The Journal of the American Medical Association, 2009 Mar 11; 301 (10), 1034-1041
【非特許文献２】Moscona et al., The New England Journal of Medicine, 2009 (Mar 5;360(10) pp 953-956
【非特許文献３】Neumann et al., Nature, 2009 (18; 459(7249) 931-939)
【非特許文献４】Von Itzstein, M. et al., (1993), Nature, 363, pp. 418-423
【非特許文献５】Magden, J. et al., (2005), Appl. Microbiol. Biotechnol., 66, pp. 612-621
【非特許文献６】Eriksson, B. et al., (1977), Antimicrob. Agents Chemother., 11, pp. 946-951
【非特許文献７】Furuta et al., ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2005, p. 981-986
【非特許文献８】Guilligay et al., Nature Structural & Molecular Biology 2008; May;15(5): 500-506
【非特許文献９】Dias et al., Nature 2009, 458, 914-918
【非特許文献１０】Plotch, S. J. et al., (1981), Cell, 23, pp. 847-858
【非特許文献１１】Kukkonen, S. K. et al (2005), Arch. Virol., 150, pp. 533-556
【非特許文献１２】Leahy, M. B. et al, (2005), J. Virol., 71, pp. 8347-8351
【非特許文献１３】Noah, D. L. et al., (2005), Adv. Virus Res., 65, pp. 121-145
【非特許文献１４】Ghanem, A. et al., (2007), J. Virol., 81, pp. 7801-7804
【非特許文献１５】Tomassini, J. et al., (1994), Antimicrob. Agents Chemother., 38, pp. 2827-2837
【非特許文献１６】Tomassini, J. et al., (1996), Antimicrob. Agents Chemother., 40, pp. 1189-1193
【非特許文献１７】Tisdale, M. et al., (1995), Antimicrob. Agents Chemother., 39, pp. 2454-2458
【非特許文献１８】Cianci C. et al., (1996) Antiviral Chem. & Chemotherapy (1996) 7(6) pp. 353-360
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の一目的は、ウイルス性疾患に対して有効であり、薬理学的特性が向上した更なる化合物を同定することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、第１の実施の形態では、本発明は一般式Ｉを有する化合物を提供する。
【００１４】
本明細書全体を通して、「一般式Ｉを有する化合物」という用語は、他に言及のない限り、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物を包含することが理解される。
【００１５】
本発明の更なる実施の形態は、一般式Ｉを有する化合物と、任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１６】
一般式Ｉを有する化合物は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明を下記に詳細に説明する前に、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル及び試薬は変更することができるため、本発明がこれらに限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は特定の実施形態を説明することを目的とするものに過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。他に定義のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１８】
好ましくは、本明細書で使用される用語は、"A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Koelbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland)に記載のように定義される。
【００１９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲の全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む」という語は（the word "comprise", and variations such as "comprises" and "comprising"）、提示の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を含むが、任意の他の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を除外しないことを意味するものと理解される。以下の節で本発明の種々の態様をより詳細に規定する。そのように規定される各々の態様は、そうではないという明白な指定のない限り、任意の他の態様（単数又は複数）と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であることが示される任意の特徴を、好ましい又は有利であることが示される任意の他の特徴（単数又は複数）と組み合わせることができる。
【００２０】
幾つかの文献が本明細書の文章全体を通して引用される。本明細書に引用される各々の文献（特許、特許出願、科学出版物、製造者の仕様書、使用説明書等の全てを含む）は、上記又は下記を問わず、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。本明細書中のいずれの記載も、本発明が先行発明のためにかかる開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるものではない。
【００２１】
定義
「アルキル」という用語は、飽和した直鎖又は分岐炭素鎖を指す。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は環状の「アルキル」を表す。「シクロアルキル」という用語は二環式、三環式及び多環式のものを含むことも意図する。特に規定のない限り、シクロアルキル基は５個〜１２個の炭素原子を有し得る。
【００２３】
「Ｈａｌ」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを表す。
【００２４】
「アリール」という用語は、好ましくは６個の炭素原子を含有する芳香族単環、１０個の炭素原子を含有する芳香族二環系又は１４個の炭素原子を含有する芳香族三環系を指す。例はフェニル、ナフチル又はアントラセニル、好ましくはフェニルである。
【００２５】
「５員又は６員の複素環」又は「５員又は６員の複素環式」という用語は、環の少なくとも１つの炭素原子が１個、２個、３個若しくは４個（５員環）又は１個、２個、３個、４個若しくは５個（６員環）のＯ、Ｎ及びＳから選択される同じ又は異なるヘテロ原子によって置き換えられた任意の５員又は６員の環を包含する。「複素環」という用語はヘテロアリール環も包含する。例としては、ピロール、ピロリジン、オキソラン、フラン、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾール、ピペリジン、ピリジン、モルホリン、ピペラジン及びジオキソランが挙げられる。
【００２６】
「５員〜１０員の単環式又は二環式のヘテロ環」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意の単環式又は二環式の環系を包含する。好ましい実施形態では、５員〜１０員の単環式又は二環式のヘテロ環は
【００２７】
【化２】
0006047168.tif 000003
【００２８】
である。
【００２９】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは環の１つ又は複数の炭素原子が１個、２個、３個若しくは４個（５員環）又は１個、２個、３個、４個若しくは５個（６員環）のＯ、Ｎ及びＳから選択される同じ又は異なるヘテロ原子によって置き換えられた５員又は６員の芳香環を指す。ヘテロアリール基の例は上に示している。
【００３０】
「ヘテロシクリル」という用語は、環の少なくとも１つの炭素原子が１個、２個、３個若しくは４個（５員環）又は１個、２個、３個、４個若しくは５個（６員環）のＯ、Ｎ及びＳから選択される同じ又は異なるヘテロ原子によって置き換えられた任意の５員又は６員の環を包含する。「ヘテロシクリル」という用語はヘテロアリール環も包含する。例としてはピロール、ピロリジン、オキソラン、フラン、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾール、ピペリジン、ピリジン、モルホリン、ピペラジン及びジオキソランが挙げられる。
【００３１】
「炭素環」又は「炭素環式」という用語は、環内にヘテロ原子を含まない任意の５員又は６員の環を包含する。「炭素環」という用語はアリール環も包含する。
【００３２】
化合物又は部分が「任意に置換された」と称される場合、それぞれ、同じであっても又は異なっていてもよい１つ又は複数の指定の置換基を含み得る。
【００３３】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は本発明の化合物の塩を指す。好適な薬学的に許容可能な塩としては、例えば本発明の化合物の溶液と、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸等の薬学的に許容可能な酸の溶液とを混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び好適な有機リガンドと形成される塩（例えば、ハロゲン化物アニオン、水酸化物アニオン、カルボン酸アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、硝酸アニオン、アルキルスルホン酸アニオン及びアリールスルホン酸アニオン等の対アニオンを用いて形成されるアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン及びアミンカチオンの塩）を挙げることができる。薬学的に許容可能な塩の実例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム塩、樟脳酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycolylarsanilate）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)を参照されたい）。
【００３４】
本発明の化合物を結晶形態で提供する場合、その構造は溶媒分子を含有し得る。溶媒は通常は薬学的に許容可能な溶媒であり、とりわけ水（水和物）又は有機溶媒が含まれる。可能な溶媒和物の例としては、エタノール付加物及びイソプロパノール付加物（iso-propanolates）が挙げられる。
【００３５】
本発明の化合物は、プロドラッグ、すなわちｉｎ  ｖｉｖｏで活性代謝物へと代謝される化合物の形態でも提供され得る。
【００３６】
一般式Ｉを有する化合物
本発明は、一般式Ｉを有する化合物を提供する。
【００３７】
【化３】
0006047168.tif 000004
【００３８】
添付の特許請求の範囲では或る特定の条件が列挙される。いずれかの条件に含まれるいずれかの化合物が単独に又は他の化合物と組み合わせて、異なるカテゴリーの１つ又は複数の独立請求項において現段階で除かれていない場合であっても、そのカテゴリーの独立請求項から除外される場合もあることが理解される。この場合において、除かれるものにはその化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態の化合物が含まれることも理解される。
【００３９】
本発明は、以下の定義が適用される一般式Ｉを有する化合物を提供する。
【００４０】
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ３〜７シクロアルキル）及び−ＣＨ２−（Ｃ３〜７シクロアルキル）から選択される。好ましくは、Ｒ１は−Ｈ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択される。更により好ましくは、Ｒ１は−Ｈである。
【００４１】
Ｒ２は−Ｈ、
【００４２】
【化４】
0006047168.tif 000005
【００４３】
、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈａｌ、−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−ＣＨ２−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（任意に置換されたアリール）及び−（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意に置換された５員又は６員の複素環）から選択される。好ましくは、Ｒ２は−Ｈ、
【００４４】
【化５】
0006047168.tif 000006
【００４５】
、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（任意に置換されたアリール）、−（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意に置換された５員又は６員の複素環）から選択される。更により好ましくは、Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−フェニルから選択され、Ｒ２が−Ｈであるのが最も好ましい。Ｒ２に関して、複素環は特に限定されないが、好ましくはピペリジン又はピロリジンである。
【００４６】
任意に置換されたアリール及び任意に置換された複素環の置換基（複数の場合もあり）は、独立して−Ｃ１〜４アルキル、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨａｌ３、−アリール、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＯＮＲ６Ｒ７から選択される。置換基の好ましい例は−Ｃ１〜４アルキルから選択される。
【００４７】
Ｒ３は−Ｈ、
−Ｃ１〜６アルキル、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ８（この置換基に関して、ｎは好ましくは０又は１、より好ましくは０である）、及び、
−（任意に置換された５員若しくは６員の炭素環、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意に置換された５員若しくは６員の複素環）から選択される。炭素環又は複素環は任意の炭素環又は複素環であってもよいが、好ましくはフェニル、ピペリジン、モルホリン又はピペラジンである。
【００４８】
炭素環又は複素環の置換基は−Ｈａｌ、−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５員又は６員の複素環（炭素環又は複素環の置換基に関して、置換基としての複素環は好ましくはピロリジン、ピペリジン又はジオキソランである）から選択される。
【００４９】
好ましい実施形態では、Ｒ３は−Ｈ、
−Ｃ１〜６アルキル、
置換基が好ましくは−Ｈａｌ及び−ＣＦ３から選択される−ＮＲ６−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−（任意に置換されたアリール）、
置換基が好ましくはＨａｌ、−ＮＲ９Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１から選択される−（任意に置換されたアリール）、
置換基が好ましくは−Ｈａｌ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、並びにピロリジン、ピペリジン又はジオキソラン等のＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５員又は６員の複素環から選択される−（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意に置換された５員又は６員の複素環）から選択される。
【００５０】
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は共にフェニル環を形成し得る。
【００５１】
代替的な実施形態では、Ｒ２及びＲ３は共にフェニル環を形成し得る。
【００５２】
Ｒ４は−Ｈである。
【００５３】
Ｒ５は−Ｈ又は−（ＣＨ２）ｎ−（任意に置換されたアリール）からなる群から選択され、好ましくはＲ５は−Ｈ又は−（ＣＨ２）−（任意に置換されたフェニル）からなる群から選択され、更により好ましくはＲ５は−Ｈである。Ｒ５の規定において、ｎは０、１、２又は３であり、好ましくはｎは０又は１であり、より好ましくはｎは１である。Ｒ５に関して、置換基は−Ｈａｌ及び−Ｃ１〜４アルキルから選択される。
【００５４】
代替的な実施形態では、Ｒ４及びＲ５は共に、−Ｃ１〜４アルキル、−ハロゲン、−ＣＨａｌ３、−Ｒ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ６Ｒ７、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されていてもよいメチレン基−ＣＨ２−、エチレン基−ＣＨ２ＣＨ２−又はエチン基−ＣＨＣＨ−を形成する。
【００５５】
Ｒ６は−Ｈ及び−Ｃ１〜４アルキルから選択され、例えば−Ｈである。
【００５６】
Ｒ７は−Ｈ及び−Ｃ１〜４アルキルから選択される。
【００５７】
Ｒ８は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（任意に置換されたアリール）、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−（任意に置換されたアリール）、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意に置換された５員〜１０員の単環式又は二環式のヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意に置換された５員又は６員の複素環）から選択され（好ましくは複素環はピペリジン又はピロリジンである）、その置換基は−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜４アルキル及び−（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択される。好ましい選択肢では、Ｒ８は−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−（任意に置換されたアリール）であってもよく、ｎは好ましくは０又は１、より好ましくは１である。
【００５８】
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１１から選択される。
【００５９】
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１１から選択される。
【００６０】
Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＦ３及び−Ｃ１〜４アルキルから選択される。
【００６１】
ｍは各々０又は１である。
【００６２】
ｎは各々独立して０、１、２又は３である。
【００６３】
本発明の化合物は、任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体を含み得る医薬組成物の形態で患者に投与することができる。
【００６４】
本発明の化合物は、経口投与、直腸投与、胃内投与、頭蓋内投与及び非経口投与、例えば静脈内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、皮内投与、皮下投与、並びに類似の投与経路を含む様々な既知の経路で投与することができる。経口投与、鼻腔内投与及び非経口投与が特に好ましい。投与経路に応じて異なる医薬配合物が必要とされ、その一部で本発明の化合物の例えば消化管における分解を防ぐ保護コーティングを薬物配合物に施す必要がある場合がある。
【００６５】
このため、本発明の化合物はシロップ、輸液若しくは注射液、噴霧剤、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ剤、リポソーム、坐剤、硬膏、絆創膏、徐放性カプセル（retard capsule）、粉末又は持続放出配合物として配合するのが好ましい。希釈剤は好ましくは水、緩衝液、緩衝塩溶液又は塩溶液であり、担体は好ましくはココアバター及びビテベソール（vitebesole）からなる群から選択される。
【００６６】
本発明の化合物の投与に特に好ましい医薬品形態は注射用途に好適な形態であり、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。いかなる場合も、最終の溶液又は分散液形態は滅菌され、流体でなくてはならない。通常は、かかる溶液又は分散液としては、例えば水緩衝水溶液、例えば生体適合性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のポリオール、それらの好適な混合物、界面活性剤又は植物油を含有する溶媒又は分散媒が挙げられる。本発明の化合物は、特に非経口投与用のリポソームへと配合することもできる。リポソームは、遊離薬物と比較して増大した循環血液中での半減期、及び封入された薬物の持続した、より均一な放出という利点をもたらす。
【００６７】
輸液又は注射液の滅菌は、抗菌剤又は抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸又はチメロサールのような防腐剤の添加を含むが、これに限定されない任意の回数の当該技術分野で認められている技術によって行うことができる。さらに、糖又は塩等の等張剤、特に塩化ナトリウムを輸液又は注射液に加えてもよい。
【００６８】
１つ又は幾つかの本発明の化合物を含有する滅菌注射液の作製は、適切な溶媒中の所要量のそれぞれの化合物と、必要に応じて上に列挙した様々な成分とを組み合わせた後、滅菌することによって行われる。滅菌粉末を得るために、上記の溶液を必要に応じて真空乾燥又は凍結乾燥させる。好ましい本発明の希釈剤は水、生理学的に許容可能な緩衝液、生理学的に許容可能な緩衝塩溶液又は塩溶液である。好ましい担体はココアバター及びビテベソールである。本発明の化合物の様々な医薬形態で使用することができる添加剤は、以下の非限定的なリストから選ぶことができる：
ａ）ラクトース、マンニトール、結晶ソルビトール、第二リン酸塩、リン酸カルシウム、糖、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、
ｂ）ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、硬化植物油、ロイシン、グリセリド及びフマル酸ステアリルナトリウム等の潤滑剤、
ｃ）デンプン、クロスカルメロース、メチルセルロースナトリウム、寒天、ベントナイト、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の崩壊剤。
【００６９】
一実施形態では、配合物は経口投与用であり、以下の成分の１つ若しくは複数又は全てを含む：α化デンプン、タルク、ポビドンＫ３０、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ゼラチン、二酸化チタン、ソルビトール、クエン酸一ナトリウム、キサンタンガム、二酸化チタン、香料、安息香酸ナトリウム及びサッカリンナトリウム。
【００７０】
本発明の化合物を鼻腔内投与する場合、好ましい実施形態では、化合物は乾燥粉末吸入剤又はエアゾール噴霧剤の形態で加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーから好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４Ａ（商標））若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ（商標））等のヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は別の好適な気体を用いて投与することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを更に含有し得る溶媒として例えばエタノールと噴射剤との混合物を用いて本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。
【００７１】
他の好適な添加剤は、American Pharmaceutical Association から出版されているHandbook of Pharmaceutical Excipients（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に見ることができる。
【００７２】
障害の重症度及び本発明の化合物の１つを用いて治療可能な特定のタイプ、並びに治療対象のそれぞれの患者、例えば患者の全身健康状態等に応じて、治療効果又は予防効果を発揮するのに異なる用量のそれぞれの化合物が必要とされることを理解されたい。適切な用量の決定は主治医の裁量による。本発明の治療的使用又は予防的使用における本発明の化合物の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１ｇの活性成分（すなわち本発明の化合物）という範囲内にあると考えられる。しかしながら、本発明の好ましい用途では、本発明の化合物は、それを必要とする被検体に１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の量で投与される。本発明の化合物による治療期間は、治療対象の疾患の重症度並びに個々の患者の状態及び特異的な応答に応じて異なる。予防的使用又は治療的使用の好ましい一実施形態では、疾患の重症度及び／又は保菌者との接触の程度に応じて、１日当たり１００ｍｇ〜２００ｍｇの化合物を成人に経口投与する。
【００７３】
当該技術分野で既知のように、所与の組成物の薬学的有効量も投与経路によって異なる。概して、投与が胃腸管を介する、例えば坐剤、直腸プローブ又は胃内プローブによるものである場合に所要量はより多く、投与経路が非経口経路、例えば静脈内経路である場合に所要量はより少ない。通常、本発明の化合物は、直腸投与又は胃内投与が用いられる場合に５０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１ｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ（体重）〜５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で投与され、非経口投与が用いられる場合に１０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で投与される。
【００７４】
個体が本発明の化合物を用いて治療可能な疾患を発症するリスクがあることが知られる場合、生物学的に活性な血清又は本発明による医薬組成物の予防的投与が可能であり得る。これらの場合、それぞれの本発明の化合物を上に概説した好ましい用量及び特定の好ましい用量で毎日投与するのが好ましい。１日１回０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１ｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）が好ましい。この投与は、それぞれのウイルス障害が発症するリスクが減少するまで継続することができる。しかしながら、殆どの場合、本発明の化合物は疾患／障害が診断されてから投与される。これらの場合、初回用量の本発明の化合物を１日１回、２回、３回又は４回投与することが好ましい。
【００７５】
本発明の化合物はウイルス性疾患の治療、改善又は予防に特に有用である。ウイルス性疾患のタイプは特に限定されない。起こり得るウイルス性疾患の例としては、ポックスウイルス科、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、パルボウイルス科、ヘパドナウイルス科、レトロウイルス科、レオウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、ヘペウイルス科、カリシウイルス科、アストロウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科、デルタウイルス、ボルナウイルス科及びプリオンによって引き起こされるウイルス性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科によって引き起こされるウイルス性疾患、より好ましくはオルトミクソウイルス科によって引き起こされるウイルス性疾患である。
【００７６】
様々なウイルスの例を以下の表に示す。
【００７７】
【表１】
0006047168.tif 000007
【００７８】
0006047168.tif 000008
【００７９】
本発明の化合物はインフルエンザの治療に利用されるのが好ましい。本発明において、「インフルエンザ」という用語は、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、Ｃ型インフルエンザ、イサウイルス及びトゴトウイルスを含み、鳥インフルエンザ及び豚インフルエンザも包含する。治療対象の被検体は特に制限されず、鳥及び哺乳動物（ヒトを含む）等の任意の脊椎動物であり得る。
【００８０】
理論に束縛されることを望むものではないが、本発明の化合物は、特にインフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼ活性を阻害することが可能であると考えられる。より具体的には、本発明の化合物はエンドヌクレアーゼ活性を有するインフルエンザＰＡタンパク質のＮ末端部を直接妨げると考えられる。しかしながら、細胞内への化合物の送達は、例えば化合物の溶解性又は細胞膜を通過するその能力に応じて問題を示す場合がある。本発明は、特許請求される化合物がｉｎ  ｖｉｔｒｏポリメラーゼ阻害活性だけでなく、ｉｎ  ｖｉｖｏ抗ウイルス活性を有することも示す。
【００８１】
式Ｉを有する化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏポリメラーゼ阻害活性の考え得る尺度は、本明細書に開示のＦＲＥＴエンドヌクレアーゼ活性アッセイである。化合物はＦＲＥＴアッセイにおいて２５μＭで少なくとも約５０％の減少％を示すのが好ましい。これに関連して、減少％は非処理サンプルと比較した、化合物で処理したサンプルの基質切断の初期反応速度（ｖ０）の減少％である。好ましくは、化合物はＦＲＥＴアッセイにおいて少なくとも約４０μＭ、より好ましくは少なくとも約２０μＭのＩＣ５０を示す。半数（half maximal）阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能又は生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大１００μＭ〜少なくとも２ｎＭという範囲の所与の濃度系列での初期反応速度（ｖ０）から算出した。
【００８２】
式Ｉ又は式ＩＩを有する化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ抗ウイルス活性の考え得る尺度は、本明細書に開示のＣＰＥアッセイである。化合物は５０μＭで少なくとも約３０％の減少％を示すのが好ましい。これに関連して、化合物での処理によるウイルス媒介細胞変性効果（ＣＰＥ）の減少を以下のように算出した：感染処理細胞及び非感染処理細胞の細胞生存率を、ＡＴＰベース細胞生存アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて決定した。感染非処理サンプルの相対発光単位（ＲＬＵ）での応答を、感染処理サンプルの応答（ＲＬＵ）から差し引いた後、対応する非感染サンプルの生存率に対して正規化し、ＣＰＥ減少％を得た。好ましくは、化合物はＣＰＥアッセイにおいて少なくとも約４５μＭ、より好ましくは少なくとも約１０μＭのＩＣ５０を示す。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能又は生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大１００μＭ〜少なくとも１００ｎＭという範囲の所与の濃度系列でのＲＬＵ応答から算出した。
【００８３】
式ＩＩを有する化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏポリメラーゼ阻害活性の考え得る尺度は、本明細書に開示のＢｉａｃｏｒｅ結合アッセイである。Ｂｉａｃｏｒｅシステムは、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）として知られる光学現象に基づく。この技法は、金又は銀等の平らな金属表面への物質の吸着を測定する基準である。ＳＰＲは、生体分子の相互作用を無標識環境においてリアルタイムで測定する強力な技法として用いられる。反応体の一方をセンサー表面に固定化し、他方を溶液中に遊離させ、表面上を通過させる。結合及び解離を任意単位で測定し、センサーグラムと呼ばれるグラフに表示する。
【００８４】
鳥Ｈ５Ｎ１インフルエンザウイルスのＰＢ２キャップ結合ドメイン（ＣＢＤ）を、ＣＭ７センサーチップ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の表面に製造者のプロトコルに従ってアミンカップリングによって固定化した。タンパク質を、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）で希釈した。固定化用のランニング緩衝液として、ＨＢＳ−ＥＰ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．００５％  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  ｐ２０）を使用した。３０μｇ／ｍｌのタンパク質濃度及び１２分間の接触時間を用いて、およそ８０００ＲＵ（相対応答単位）の固定化レベルを達成した。
【００８５】
化合物スクリーニングについては、１０ｍＭ  ＴＲＩＳ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．００５％  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  ｐ２０（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ／Ｂｉａｃｏｒｅ）、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．５％  ＤＭＳＯを含有するランニング緩衝液を使用した。各化合物の２ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液を、ＤＭＳＯを含まない１．００５倍サンプル緩衝液（１．００５倍  ＴＲＩＳ／ＥＤＴＡ／ＮａＣｌ／ｐ２０／ＤＴＴ；１０倍ストックから希釈した）で最終化合物濃度  １０μＭ、ＤＭＳＯ  ０．５％となるまで希釈した。ｍ７ＧＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＳＡＶ−７１６０：
【００８６】
【化６】
0006047168.tif 000009
【００８７】
を参照及びチップ安定性対照として、それぞれ４ｍＭ及び１０μＭの濃度で使用した。各参照化合物のストック溶液を作製し、いくつかに取り分けて−２０℃で保管した。これに関連して、ＲＵは化合物のＰＢ２−ＣＢＤへの結合の尺度であり、概してＳＡＶ−７１６０のＲＵでの結合との関連で評価される。
【００８８】
活性フローセルＦｃ２について得られた応答から参照フローセルＦｃ１について得られた応答を引くことによって、緩衝液のバルク効果（マトリックス）が説明され、化合物のリガンドへの結合を反映する相対応答単位（ＲＵ）が得られた。緩衝液中のＤＭＳＯ等の有機溶媒は、リガンド固定化のために参照フローセルと活性フローセルとで異なる高いバルク効果をもたらす。これらの差を説明するために検量線を作成した。緩衝液において０．１％〜１．５％の範囲の８つのＤＭＳＯ濃度を測定し、Ｆｃ１に対してＦｃ２−Ｆｃ１をプロットすることによって線形検量線を算出した。次いで、各サンプルの相対応答を、検量線上のそれぞれのＦｃ１シグナルによって与えられる溶媒因子及び対応するＦｃ２−Ｆｃ１差によって補正した。種々のサイズの化合物について説明するために、緩衝液及び溶媒について補正した応答単位を分子量に対して正規化した。
【００８９】
親和性定数（ＫＤ値）を、２００μＭ〜１ｎＭの濃度範囲にわたって検体のリガンドへの結合親和性を測定することによって決定した。ＫＤ値は結合部位の５０％が飽和する濃度であり、線形曲線適合モデルを用いて算出した。
【００９０】
Ｂｉａｃｏｒｅアッセイでは、固定化したＰＢ２−ＣＢＤに対する化合物の結合（ＲＵ）は好ましくは最大で１５ＲＵ、より好ましくは最大で７．５ＲＵである。親和性定数（ＫＤ）は好ましくは最大で５０μＭ、より好ましくは最大で１０μＭである。
【００９１】
一般式Ｉを有する化合物は、１つ又は複数の他の薬剤と組み合わせて使用することができる。他の薬剤のタイプは特に限定されず、治療対象の障害に応じて異なる。好ましくは、他の薬剤はウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な更なる薬剤、より好ましくはインフルエンザの治療、改善又は予防に有用な更なる薬剤である。
【００９２】
以下の薬剤の組合せが特に好適であると予想される。
【００９３】
（ｉ）エンドヌクレアーゼ阻害剤とキャップ結合阻害剤（特にインフルエンザを標的とする）との組合せ
エンドヌクレアーゼ阻害剤は特に限定されず、任意のエンドヌクレアーゼ阻害剤、特に任意のウイルスエンドヌクレアーゼ阻害剤であり得る。好ましいエンドヌクレアーゼ阻害剤は一般式（Ｉ）を有するものである。
【００９４】
キャップ結合阻害剤は特に限定されず、任意のキャップ結合阻害剤、特に任意のウイルスキャップ結合阻害剤であり得る。好ましいキャップ結合阻害剤は、一般式（ＩＩ）を有するもの及び／又は国際公開第２０１１／０００５６６号（その完全な開示が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に開示される化合物である。特に、国際公開第２０１１／０００５６６号による化合物の一般式に関する全ての記載、様々な置換基の好ましい実施形態、並びに化合物の医学的有用性及び利点が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００９５】
国際公開第２０１１／０００５６６号の化合物又はその薬学的に有効な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマーは、下記一般式（ＸＸＩ）を有する：
【００９６】
【化７】
0006047168.tif 000010
【００９７】
（式中、
Ｙ及びＺの一方が−ＸＲ１２であり、他方がＲ１０’であり、
Ｒ１０、Ｒ１０’及びＲ１０’’は各々個々に水素、並びに任意に置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１６、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ１６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＨＲ１６、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、ハロゲン、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択され、
Ｒ１１は水素、並びに任意に置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され、
ＸはＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１６）、ＣＨ（ＮＨ２）、ＣＨ（ＮＨＲ１６）、ＣＨ（ＮＲ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（−Ｒ１６）及びＯからなる群から選択され、
Ｒ１２は任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＮＲ１６Ｒ１７及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は独立して、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８からなる群から選択され、
Ｒ１８は独立して、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル及び−ＣＦ３からなる群から選択され、
ｎはそれぞれ０、１及び２から選択される）。
【００９８】
国際公開第２０１１／０００５６６号において、「任意に置換された」という用語は、それぞれ好ましくは独立してハロゲン、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ；−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＯ）ＯＲ’、−（ＣＯ）ＯＲ’’’、−（ＣＯ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ａ、−ＣＯＲ’’’；−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＯＣＲ’’’、−ＣＲ’’’Ｒ’’’’ＯＨ、−Ｒ’’’ＯＨ、＝Ｏ及び−Ｅからなる群から選択される、それぞれ１個〜１０個の置換基、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の置換基を指し、
Ｒ’及びＲ’’は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＥ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルからなる群から選択されるか、又は共に任意に置換されたヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ’’’及びＲ’’’’は各々独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及び−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
Ｅは任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、脂環式系、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００９９】
認可されたインフルエンザ抗ウイルス剤（Ｍ２イオンチャネル阻害剤（アダマンタン）及びノイラミニダーゼ阻害剤（オセルタミビル））の両方のクラスに対する幅広い耐性が、流行性ウイルス及び季節性ウイルスの両方で生じており、これらの薬物の治療法における効用が限定されている。Ｍ２イオンチャネル阻害剤については、ウイルス耐性の頻度は２００３年から増え続けており、季節性インフルエンザＡ／Ｈ３Ｎ２については、アダマンタンは現在無効であるとみなされている。ほぼ全ての２００９  Ｈ１Ｎ１株及び季節性Ｈ３Ｎ２株がアダマンタン（リマンタジン及びアマンタジン）に対して耐性を有し、季節性Ｈ１Ｎ１株の大部分が、最も広く処方されているノイラミニダーゼ阻害剤（ＮＡＩ）であるオセルタミビルに対して耐性を有する。オセルタミビルについては、ＷＨＯは、２００７年／２００８年並びに南半球においては２００８年の第２四半期及び第３四半期のインフルエンザ流行期に端を発するインフルエンザＡ／Ｈ１Ｎ１の耐性の重大な出現について報告している。更により深刻な数が２００８年の第４四半期（北半球）に公表されており、試験した全分離株の９５％がオセルタミビル感受性を示さなかった。現在、大半の国がインフルエンザ大流行に対する対策計画の一環としてオセルタミビルを備蓄していることを考えると、新たな有効な薬物に対する需要が著しく増大していることが明らかである。より有効な療法の必要性に取り組むために、作用機構の異なる抗ウイルス薬の二剤併用又は更には三剤併用を用いた予備研究が行われている。アダマンタン及びノイラミニダーゼ阻害剤の組合せがｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで分析され、極めて相乗的に作用することが見出されている。しかしながら、どちらのタイプの抗ウイルス剤についても耐性ウイルスが相当急速に出現し、この問題がこれらの確立された抗ウイルス薬を組み合わせることによっては対処されないことが知られている。
【０１００】
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。これら２つの標的はポリメラーゼ複合体の異なるサブユニット内に位置するため、独自の薬物標的である。どちらの機能もウイルス転写に必須のいわゆる「キャップスナッチング」機構に必要とされることから、両方の機能の同時阻害が極めて相乗的に作用することが期待される。この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。
【０１０１】
これらの活性部位はどちらも、全てのＡ型インフルエンザ株（例えば、鳥及びヒト）にいて同一の残基から構成され、したがってこの高度の配列保存により、これらの標的が急速な耐性ウイルス生成を引き起こす可能性が低いという見識が支持される。このため、エンドヌクレアーゼ阻害剤及びキャップ結合阻害剤は単独及び組合せで、ウイルス株に関わらず、季節性インフルエンザ及び流行性インフルエンザの両方に対抗するのに理想的な薬物候補である。
【０１０２】
エンドヌクレアーゼ活性部位及びキャップ結合ドメインの両方を標的とするエンドヌクレアーゼ阻害剤とキャップ結合阻害剤との組合せ又は二重特異性ポリメラーゼ阻害剤は、アダマンタン及びノイラミニダーゼ阻害剤に対して耐性を有するウイルス株に有効であり、さらに耐性生成への低感受性と、広範なウイルス株に対する活性という利点を組み合わせたものであり得る。
【０１０３】
（ｉｉ）二剤併用療法又は多剤併用療法としての（好ましくはインフルエンザ）ポリメラーゼ阻害剤との組合せに焦点を合わせた種々の抗ウイルス標的の阻害剤（特にインフルエンザを標的とする）の組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の抗ウイルス標的の阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
【０１０４】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について（ｉ）に記載の利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【０１０５】
通常は、ポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、ポリメラーゼ阻害剤の第２の群から選択される少なくとも１つの化合物とを組み合わせる。
【０１０６】
このタイプの併用療法に使用することができるポリメラーゼ阻害剤の第１の群としては、下記の一般式（Ｉ）を有する化合物、上記の一般式（ＩＩ）を有する化合物及び／又は国際公開第２０１１／０００５６６号に開示の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
このタイプの併用療法に使用することができるポリメラーゼ阻害剤の第２の群としては、国際公開第２０１０／１１０２３１号、国際公開第２０１０／１１０４０９号、国際公開第２００６／０３０８０７号及び米国特許第５，４７５，１０９号に開示の化合物、並びにフルチミド及び類似体、ファビピラビル及び類似体、没食子酸エピガロカテキン及び類似体、並びにリバビリン等のヌクレオシド類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
（ｉｉｉ）ポリメラーゼ阻害剤とノイラミニダーゼ阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外抗ウイルス標的、とりわけ（例えばウイルス）ノイラミニダーゼの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
【０１０９】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について（ｉ）に記載の利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【０１１０】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせる。
【０１１１】
ノイラミニダーゼ阻害剤（特にインフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤）は特に限定されない。例としては、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ＫＤＮ  ＤＡＮＡ、ＦＡＮＡ及びシクロペンタン誘導体が挙げられる。
【０１１２】
（ｉｖ）ポリメラーゼ阻害剤とＭ２チャネル阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外抗ウイルス標的及び細胞質抗ウイルス標的、とりわけウイルスＭ２イオンチャネルの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
【０１１３】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について（ｉ）に記載の利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【０１１４】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのＭ２チャネル阻害剤とを組み合わせる。
【０１１５】
Ｍ２チャネル阻害剤（特にインフルエンザＭ２チャネル阻害剤）は特に限定されない。例としては、アマンタジン及びリマンタジンが挙げられる。
【０１１６】
（ｖ）ポリメラーゼ阻害剤とαグルコシダーゼ阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外標的、とりわけαグルコシダーゼの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
【０１１７】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について（ｉ）に記載の利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【０１１８】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのαグルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせる。
【０１１９】
αグルコシダーゼ阻害剤（特にインフルエンザαグルコシダーゼ阻害剤）は特に限定されない。例としては、Chang et al., Antiviral Research 2011, 89, 26-34に記載の化合物が挙げられる。
【０１２０】
（ｖｉ）ポリメラーゼ阻害剤と他のインフルエンザ標的のリガンドとの組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外、細胞質又は核の抗ウイルス標的の阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
【０１２１】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について（ｉ）に記載の利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【０１２２】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの別のインフルエンザ標的のリガンドとを組み合わせる。
【０１２３】
別のインフルエンザ標的のリガンドは特に限定されない。例としては、シアリダーゼ融合タンパク質に作用する化合物、例えばＦｌｕｄａｓｅ（ＤＡＳ１８１）、ｓｉＲＮＡ及びホスホロチオエートオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤（ＥｒｂＢチロシンキナーゼ、Ａｂｌキナーゼファミリー、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫシグナリングのＰＫＣａ媒介活性化、並びにインターフェロン（誘導因子）が挙げられる。
【０１２４】
（ｖｉｉ）（好ましくはインフルエンザ）ポリメラーゼ阻害剤と、疾患の症状を最小限に抑えるアジュバントとして使用される化合物（抗生物質、ＣＯＸ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤）のような抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド（特にＥＰ４リガンド）、ブラジキニンリガンド及び／又はカンナビノイドリガンド（例えばＣＢ２アゴニスト））との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と、疾患の症状を最小限に抑えるアジュバントとして使用される化合物との組合せは、原因及び兆候となるウイルス感染の病理学的帰結に対処する。これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すため、この組合せは極めて相乗的に作用することが期待される。
【０１２５】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について（ｉ）に記載の利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【０１２６】
一般式ＩＩを有する化合物
一般式ＩＩを有する化合物は以下で特定される。
【０１２７】
【化８】
0006047168.tif 000011
【０１２８】
本明細書全体を通して、「一般式ＩＩを有する化合物」は、他に言及のない限り、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物を包含することが理解される。
【０１２９】
本発明では、一般式ＩＩを有する化合物に関して以下の規定が適用される。
【０１３０】
ＹはＳである。
【０１３１】
Ｒ２１は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ２５及び−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ２５Ｒ２６から選択される。好ましくは、Ｒ２１は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル又は−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ２５であり、この実施形態のより好ましい態様では、Ｒ２５はＨである。
【０１３２】
Ｒ２２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−Ｈａｌ、−ＣＦ３及び−ＣＮから選択される。好ましくは、Ｒ２２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル又はＨａｌである（好ましくはＨａｌはＣｌである）。
【０１３３】
Ｒ２３は−アリール、−ヘテロシクリル、−シクロアルキル、−Ｃ（−Ｒ２８）（−Ｒ２９）−アリール、−Ｃ（−Ｒ２８）（−Ｒ２９）−ヘテロシクリル、及び−Ｃ（−Ｒ２８）（−Ｒ２９）−シクロアルキルから選択される。好ましい実施形態では、Ｒ２３は−（ＣＨ２）ｑ−アリール又は−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールであり、アリール基及び／又はヘテロアリール基は１つ又は複数の置換基Ｒ２７で任意に置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ２３は−フェニル、−ベンジル又は−ピリジルであり、１つ又は複数の置換基Ｒ２７は独立して−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル又は−（ＣＨ２）ｑＮＲ２５Ｒ２６から選択され、Ｒ２５及びＲ２６は独立してＨ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【０１３４】
Ｒ２５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＨから選択される。Ｒ２５は−Ｈ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択されるのが好ましい。
【０１３５】
Ｒ２６は−Ｈ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【０１３６】
Ｒ２７は独立して−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ２５、−ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２５Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６及び−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ２７は独立して−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル又は−（ＣＨ２）ｑＮＲ２５Ｒ２６から選択され、Ｒ２５及びＲ２６は独立してＨ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【０１３７】
Ｒ２８及びＲ２９は独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクリル、及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキルから選択される。Ｒ２８及びＲ２９は独立して−Ｈ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択されるのが好ましい。
【０１３８】
代替的な実施形態では、Ｒ２８及びＲ２９は共に＝Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１３９】
ｐは１〜４である。
【０１４０】
ｑは０〜４であり、好ましくはｑは０又は１である。
【０１４１】
ｒは１〜３である。
【０１４２】
上の規定において、アリール基、ヘテロシクリル基及び／又はシクロアルキル基は、同じであっても又は異なっていてもよい１つ又は複数の置換基Ｒ２７で任意に置換されていてもよい。
【０１４３】
理論に束縛されることを望むものではないが、一般式ＩＩを有する化合物は、宿主のｍＲＮＡキャップ構造と、特にインフルエンザウイルスのキャップ結合ドメイン（ＣＢＤ）との結合を阻害することが可能であると考えられる。より具体的には、一般式ＩＩを有する化合物はインフルエンザＰＢ２タンパク質のＣＢＤを直接妨げると考えられる。しかしながら、細胞内への化合物の送達は、例えば化合物の溶解性又は細胞膜を通過するその能力によっては問題を示す場合がある。本発明は、特許請求される化合物がｉｎ  ｖｉｔｒｏポリメラーゼ阻害活性だけでなく、ｉｎ  ｖｉｖｏ抗ウイルス活性を有することも示す。
【０１４４】
本発明の様々な変更形態及び変形形態が、本発明の範囲を逸脱することなく当業者に明らかである。本発明は具体的な好ましい実施形態に関連して記載されるが、特許請求される本発明は、かかる具体的な実施形態に過度に限定されるものではないことを理解されたい。実際に、発明を実施する形態として記載されたものから関連分野の当業者にとって自明な様々な変更形態が、本発明に包含されることが意図される。
【０１４５】
以下の実施例は本発明の単なる例示であり、添付の特許請求の範囲によって示される本発明の範囲を限定すると何ら解釈されるものではない。
【実施例】
【０１４６】
ＦＲＥＴエンドヌクレアーゼ活性アッセイ
インフルエンザエンドヌクレアーゼ活性を有するＡ型インフルエンザウイルス（ＩＡＶ）ＰＡ−Ｎｔｅｒ断片（アミノ酸１〜２０９）を、非特許文献９に記載のように生成及び精製した。タンパク質を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ及び１０ｍＭ  β−メルカプトエタノールを含有する緩衝液に溶解し、いくつかに取り分けて−２０℃で保管した。
【０１４７】
５’−ＦＡＭフルオロフォア及び３’−ＢＨＱ１クエンチャーを有する２０塩基の二重標識ＲＮＡオリゴを、ＰＡ−Ｎｔｅｒのエンドヌクレアーゼ活性によって切断される基質として使用した。ＲＮＡ基質の切断はフルオロフォアをクエンチャーから遊離させ、蛍光シグナルの増大をもたらす。
【０１４８】
全てのアッセイ成分を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１０ｍＭ  β−メルカプトエタノールを含有するアッセイ緩衝液で希釈した。ＰＡ−Ｎｔｅｒの最終濃度は０．５μＭであり、ＲＮＡ基質は１．６μＭであった。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、概して２つの濃度又は０．５％の最終プレートウェルＤＭＳＯ濃度をもたらす濃度系列で試験した。化合物がその濃度で可溶性でない場合、それらを溶解しうる最大濃度で試験した。ＳＡＶ−６００４をアッセイにおいて参照として０．１μＭの濃度で使用した。
【０１４９】
５μｌの各化合物の希釈物を、白色の３８４ウェルマイクロタイタープレート（PerkinElmer）のウェルに８連で準備した。ＰＡ−Ｎｔｅｒ希釈物を添加した後、プレートを密閉し、室温で３０分間インキュベートし、続いてアッセイ緩衝液で希釈した１．６μＭ  ＲＮＡ基質を添加した。続いて、切断されたＲＮＡの蛍光シグナルの増大を、マイクロプレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＨＴ、Ｂｉｏｔｅｋ）において励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３５ｎｍで測定した。反応速度読み取り間隔は感度３５で３５秒であった。２０分間にわたる蛍光シグナルデータを用いて、基質切断の初期速度（ｖ０）を算出した。最終の読み取りは非処理サンプルと比較した化合物で処理したサンプルのｖ０の減少％であった。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能又は生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大１００μＭ〜少なくとも２ｎＭという範囲の所与の濃度系列での初期反応速度（ｖ０）から算出した。
【０１５０】
細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイ
Ａ型インフルエンザウイルス（ＩＡＶ）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ａ／Ａｉｃｈｉ／２／６８（Ｈ３Ｎ２）；ＶＲ−５４７）から入手した。ウイルスストックを、メイディンダービーイヌ腎臓（ＭＤＣＫ；ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−３４）細胞でのウイルスの増殖によって調製し、ウイルスストックの感染力価をReed, L. J., and H. Muench. 1938, Am. J. Hyg. 27:493-497に記載の５０％組織培養感染用量（ＴＣＩＤ５０）分析によって決定した。
【０１５１】
ＭＤＣＫ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン及び１％抗生物質（全てＰＡＡ製）を含有するＤＭＥＭ／ハムＦ−１２（１：１）培地を用いて９６ウェルプレートに２×１０４細胞／ウェルで播種した。細胞を感染するまで３７℃、５．０％ＣＯ２で５時間インキュベートし、ウェルの底面に約８０％コンフルエントの単層を形成した。各試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、概して２５μＭ及び２５０μＭで試験した。化合物がその濃度で可溶性でない場合、それらを溶解しうる最大濃度で試験した。化合物を感染培地（５μｇ／ｍｌのトリプシン及び１％抗生物質を含有するＤＭＥＭ／ハムＦ−１２（１：１））で希釈し、最終プレートウェルＤＭＳＯ濃度を１％とした。ウイルスストックを感染培地（５μｇ／ｍｌのトリプシン、１％ＤＭＳＯ及び１％抗生物質を含有するＤＭＥＭ／ハムＦ−１２（１：１））で０．０５の理論感染多重度（ＭＯＩ）まで希釈した。
【０１５２】
培養培地の除去及びＰＢＳによる１回の洗浄工程の後、ウイルス及び化合物を共に細胞に添加した。細胞毒性の決定に（すなわちウイルス感染の非存在下で）用いられるウェルにはウイルス懸濁液を添加しなかった。代わりに感染培地を添加した。各々の処理を２連で行った。３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした後、各ウェルを見かけ上の細胞毒性、沈殿物形成又は他の顕著な異常について顕微鏡で観察した。次いで、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて細胞生存率を決定した。上清を慎重に除去し、６５μｌの再構成試薬を各ウェルに添加し、軽く振盪しながら室温で１５分間インキュベートした。次いで、６０μｌの溶液を不透明なプレートに移し、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＨＴプレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ）を用いて発光（ＲＬＵ）を測定した。
【０１５３】
非感染非処理細胞に対する非感染処理細胞の相対細胞生存率の値を用いて、化合物の細胞毒性を評価した。試験濃度で相対生存率が８０％未満の物質は細胞毒性であるとみなされ、より低い濃度で再試験した。
【０１５４】
化合物での処理によるウイルス媒介細胞変性効果（ＣＰＥ）の減少を以下のように算出した：感染非処理サンプルの応答（ＲＬＵ）を、感染処理サンプルの応答（ＲＬＵ）から差し引いた後、対応する非感染サンプルの生存率に対して正規化し、ＣＰＥ減少％を得た。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能又は生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大１００μＭ〜少なくとも１００ｎＭという範囲の所与の濃度系列でのＲＬＵ応答から算出した。
【０１５５】
Ｂｉａｃｏｒｅアッセイ
鳥Ｈ５Ｎ１インフルエンザウイルスのＰＢ２キャップ結合ドメイン（ＣＢＤ）を、ＣＭ７センサーチップ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の表面に製造者のプロトコルに従ってアミンカップリングによって固定化した。タンパク質を、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）で希釈した。固定化用のランニング緩衝液として、ＨＢＳ−ＥＰ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．００５％  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  ｐ２０）を使用した。３０μｇ／ｍｌのタンパク質濃度及び１２分間の接触時間を用いて、およそ８０００ＲＵ（相対応答単位）の固定化レベルを達成した。
【０１５６】
化合物スクリーニングについては、１０ｍＭ  ＴＲＩＳ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．００５％  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  ｐ２０（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ／Ｂｉａｃｏｒｅ）、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．５％ＤＭＳＯを含有するランニング緩衝液を使用した。各化合物の２ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液を、ＤＭＳＯを含まない１．００５倍サンプル緩衝液（１．００５倍  ＴＲＩＳ／ＥＤＴＡ／ＮａＣｌ／ｐ２０／ＤＴＴ；１０倍ストックから希釈した）で最終化合物濃度  １０μＭ、ＤＭＳＯ  ０．５％となるまで希釈した。ｍ７ＧＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＳＡＶ−７１６０を参照及びチップ安定性対照として、それぞれ４ｍＭ及び１０μＭの濃度で使用した。各参照化合物のストック溶液を作製し、いくつかに取り分けて−２０℃で保管した。
【０１５７】
活性フローセルＦｃ２について得られた応答から参照フローセルＦｃ１について得られた応答を引くことによって、緩衝液のバルク効果（マトリックス）が説明され、化合物のリガンドへの結合を反映する相対応答単位（ＲＵ）が得られた。緩衝液中のＤＭＳＯ等の有機溶媒は、リガンド固定化のために参照フローセルと活性フローセルとで異なる高いバルク効果をもたらす。これらの差を説明するために検量線を作成した。緩衝液において０．１％〜１．５％の範囲の８つのＤＭＳＯ濃度を測定し、Ｆｃ１に対してＦｃ２−Ｆｃ１をプロットすることによって線形検量線を算出した。次いで、各サンプルの相対応答を、検量線上のそれぞれのＦｃ１シグナルによって与えられる溶媒因子及び対応するＦｃ２−Ｆｃ１差によって補正した。種々のサイズの化合物について説明するために、緩衝液及び溶媒について補正した応答単位を分子量に対して正規化した。
【０１５８】
親和性定数（ＫＤ値）を、２００μＭ〜１ｎＭの濃度範囲にわたって検体のリガンドへの結合親和性を測定することによって決定した。ＫＤ値は結合部位の５０％が飽和する濃度であり、線形曲線適合モデルを用いて算出した。
【０１５９】
一般式（Ｉ）を有する化合物
重要中間体Ｉ
Ｏ，Ｎ−ジベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド
【０１６０】
【化９】
0006047168.tif 000012
【０１６１】
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）の無水エタノール懸濁液（１６ｍＬ）に、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）及びベンズアルデヒド（１．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。残渣をジクロロメタン（２１ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液に、アルゴン下でジメチルフェニルシラン（２．３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、１．４当量）及びトリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ、３．５当量）を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空除去し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した残渣に塩酸の２Ｎ溶液（５ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、期待される化合物を白色の粉末として得た（９６６ｍｇ、収率４８％）。
【０１６２】
重要中間体ＩＩ
４−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１６３】
【化１０】
0006047168.tif 000013
【０１６４】
工程１：
塩化オキサリル（６．７ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（１０．０ｇ、６３．４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（２７０ｍＬ）に添加した。溶液を０℃まで冷却し、ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）を滴加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、蒸発乾固した。橙色の残渣をメタノール（１１０ｍＬ）で希釈し、混合物を室温で３０分間撹拌し、蒸発乾固した。重炭酸ナトリウムの５％溶液（５０ｍＬ）を残渣に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルをベージュ色の粉末として得た（１０．０ｇ、収率９２％）。
【０１６５】
工程２：
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１３．７ｇ、７９．９ｍｍｏｌ、１当量）を、ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）と水（６ｍＬ）との混合物に可溶化した。アジ化ナトリウム（６．２ｇ、９５．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を８０℃で２４時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。この段階で反応は完了しておらず（１５％の出発物質が検出された）、新たな試薬を用いて同じ手順を再度８０℃で２４時間行った。同じ処理の後、有機層を蒸発させて、４−アジド−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを結晶化した橙色の油として得た（１０．２ｇ、収率７２％）。
【０１６６】
工程３：
４−アジド−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．９ｇ、２２ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（５０ｍＬ）に可溶化し、１０％パラジウム炭素（palladium 10% w on carbon）（４００ｍｇ）を添加した。混合物を４バール圧の水素下、室温で反応が完了するまで撹拌した。次いで、混合物を短いセライトパッドで濾過し、メタノールでリンスして、期待される化合物を黄色の粉末として得た（３．０ｇ、収率９０％）。
【０１６７】
重要中間体ＩＩＩ及び重要中間体ＩＶ
４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド及び４−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０１６８】
【化１１】
0006047168.tif 000014
【０１６９】
工程１：
塩化オキサリル（５．１ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を、４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（９．１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（２５０ｍＬ）に添加した。溶液を０℃まで冷却し、ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）を滴加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１０．８ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。トリエチルアミン（１８．８ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で滴加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から７０／３０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドを橙色の油として得た（８．０ｇ、収率５８％）。
【０１７０】
工程２：
ジヒドロピラン（９．４ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ、４当量）及びパラトルエンスルホン酸（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．０２当量）を、４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド（８．０ｇ、２６ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）に添加した。混合物を６５℃で４８時間加熱した。冷却後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から８０／２０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、重要中間体ＩＩを結晶化した淡黄色の油として得た（７．８ｇ、収率７６％）。
【０１７１】
工程３：
４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（５．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１当量）を、ジメチルホルムアミド（４１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物に可溶化した。アジ化ナトリウム（９９７ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を８０℃で２４時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。この段階で反応は完了しておらず、新たな試薬を用いて同じ手順を再度８０℃で２４時間行った。同じ処理の後、シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から６０／４０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、４−アジド−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドを得た（２．８ｇ、収率６１％）。
【０１７２】
工程４：
４−アジド−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（２．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール溶液（５５ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（２９６ｍｇ、３７．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。酢酸エチル及びメタノール（１００／０から９０／１０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、重要中間体ＩＶを無色の油として得た（８８３ｍｇ、収率３８％）。
【０１７３】
重要中間体Ｖ及び重要中間体ＶＩ
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７４】
【化１２】
0006047168.tif 000015
【０１７５】
工程１：
−７８℃で、１．５Ｍのリチウムジイソプロピルアミドのシクロヘキサン溶液（８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）を滴加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、Ｎ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンアミド（３．９ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、室温まで加温し、室温で更に１８時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に取った。有機層を水（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（３×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。シクロヘキサン及びジクロロメタン（１００／０から０／１００へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９８０ｍｇ、収率２９％）及び５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ、収率１０％）を別々に得た。
【０１７６】
工程２：
５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）の脱気ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、ビス−（ピナコラト）−ジボロン（２８７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸カリウム（３０２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０３当量）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム）（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加した。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から９６／４へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、対応するボロン酸エステルを得た（２２５ｍｇ、収率７０％）。
【０１７７】
一般的手順Ａ
【０１７８】
【化１３】
0006047168.tif 000016
【０１７９】
０℃で、ピリジニル−２−カルボン酸ヒドロクロリド（１．０ｍｍｏｌ、１当量）の、ジクロロメタン溶液（８ｍＬ）に、１滴のジメチルホルムアミド及び塩化オキサリル（１．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、蒸発乾固した。次いで、残渣をジクロロメタン（８ｍＬ）に可溶化し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（３．１ｍｍｏｌ、３当量）及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２．１ｍｍｏｌ、２当量）を滴加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン及びメタノール（１００／０から８０／２０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、期待される化合物を得た。
【０１８０】
実施例１：
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸ヒドロキシアミドクロルヒドレート
【０１８１】
【化１４】
0006047168.tif 000017
【０１８２】
期待される化合物を、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸ヒドロクロリド及びヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した（収率６％）。
ＭＳ：２２２．１
Ｍｐ：２００℃〜２０２℃
【０１８３】
実施例２：
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボニルオキシ）−アミド
【０１８４】
【化１５】
0006047168.tif 000018
【０１８５】
この化合物を実施例１の副生成物として単離し、白色の粉末として得た（収率４％）。
ＭＳ：４１０．２
Ｍｐ：２１０℃〜２１５℃
【０１８６】
実施例３：
４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸エトキシ−アミドクロルヒドレート
【０１８７】
【化１６】
0006047168.tif 000019
【０１８８】
この化合物を、４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド及びＯ−エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した（収率４２％）。
ＭＳ：２５２．１
Ｍｐ：２００℃〜２０２℃
【０１８９】
実施例４：
５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０１９０】
【化１７】
0006047168.tif 000020
【０１９１】
この化合物を、５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸及びＮ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した（収率３２％）。
ＭＳ：２９８．１
Ｍｐ：１１５℃〜１２０℃
【０１９２】
実施例５：
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０１９３】
【化１８】
0006047168.tif 000021
【０１９４】
この化合物を、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸ヒドロクロリド及びＮ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物を黄色の油として単離した（収率１５％）。
ＭＳ：３１２．２
【０１９５】
実施例６：
イソキノリン−３−カルボン酸ヒドロキシ−メチル−アミド
【０１９６】
【化１９】
0006047168.tif 000022
【０１９７】
この化合物を、イソキノリン−３−カルボン酸及びＮ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した（収率４３％）。
ＭＳ：２０３．０
Ｍｐ：１１０℃〜１１５℃
【０１９８】
実施例７：
イソキノリン−３−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０１９９】
【化２０】
0006047168.tif 000023
【０２００】
この化合物を、イソキノリン−３−カルボン酸及びＮ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した（収率１９％）。
ＭＳ：２７９．１
Ｍｐ：１２０℃〜１２５℃
【０２０１】
一般的手順Ｂ
【０２０２】
【化２１】
0006047168.tif 000024
【０２０３】
カルボン酸（３．６ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド溶液（３０ｍＬ）に、ＨＯＢＴ（７．２ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣＩ（７．２ｍｍｏｌ、２当量）、続いてヒドロキシルアミンヒドロクロリド（７．２ｍｍｏｌ、２当量）及びトリエチルアミン（１０．８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物をブライン溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。ジクロロメタン及びメタノール（１００／０から８５／１５へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、期待される化合物を得た。
【０２０４】
実施例８：
４−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸エトキシ−アミドクロルヒドレート
【０２０５】
【化２２】
0006047168.tif 000025
【０２０６】
この化合物を、４−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸及びＯ−エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を無色の油として単離した（収率３％）。
ＭＳ：１８２．０
Ｍｐ：１１４℃〜１２０℃
【０２０７】
実施例９：
ピリジン−２−カルボン酸エトキシ−アミド
【０２０８】
【化２３】
0006047168.tif 000026
【０２０９】
この化合物を、ピリジン−２−カルボン酸及びＯ−エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を無色の油として単離した（収率６３％）。
ＭＳ：１６７．１
【０２１０】
実施例１０：
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジルオキシ−アミド
【０２１１】
【化２４】
0006047168.tif 000027
【０２１２】
この化合物を、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した（収率７１％）。
ＭＳ：２４３．１
Ｍｐ：７５℃〜８０℃
【０２１３】
実施例１１：
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エトキシ−アミド
【０２１４】
【化２５】
0006047168.tif 000028
【０２１５】
この化合物を、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸及びＯ−エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を無色の油として単離した（収率８３％）。
ＭＳ：１８１．０
【０２１６】
実施例１２：
５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジルオキシ−アミド
【０２１７】
【化２６】
0006047168.tif 000029
【０２１８】
この化合物を、５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した（収率７９％）。
ＭＳ：３０５．１
Ｍｐ：１５５℃〜１６０℃
【０２１９】
実施例１３：
５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸エトキシ−アミド
【０２２０】
【化２７】
0006047168.tif 000030
【０２２１】
この化合物を、５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸及びＯ−エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した（収率６４％）。
ＭＳ：２４３．１
Ｍｐ：１００℃〜１０５℃
【０２２２】
実施例１４：
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸ベンジルオキシ−アミド
【０２２３】
【化２８】
0006047168.tif 000031
【０２２４】
この化合物を、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸ヒドロクロリド及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した（収率２６％）。
ＭＳ：３１２．２
Ｍｐ：１３５℃〜１４０℃
【０２２５】
実施例１５：
５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジルオキシ−アミド
【０２２６】
【化２９】
0006047168.tif 000032
【０２２７】
この化合物を、５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した（収率５４％）。
ＭＳ：２９８．１
Ｍｐ：１６５℃〜１７０℃
【０２２８】
実施例１６：
イソキノリン−３−カルボン酸ベンジルオキシ−アミド
【０２２９】
【化３０】
0006047168.tif 000033
【０２３０】
この化合物を、イソキノリン−３−カルボン酸及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した（収率７７％）。
ＭＳ：２７９．１
Ｍｐ：８５℃〜９０℃
【０２３１】
実施例１７：
５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ベンジルオキシ−アミド
【０２３２】
【化３１】
0006047168.tif 000034
【０２３３】
この化合物を、５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸及びＯ，Ｎ−ジベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（重要中間体Ｉ）を用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した（収率１２％）。
ＭＳ：３８８．２
Ｍｐ：９５℃〜１００℃
【０２３４】
実施例１８：
イソキノリン−３−カルボン酸ベンジル−ベンジルオキシ−アミド
【０２３５】
【化３２】
0006047168.tif 000035
【０２３６】
この化合物を、イソキノリン−３−カルボン酸及びＯ，Ｎ−ジベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（重要中間体Ｉ）を用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した（収率３６％）。
ＭＳ：３６９．２
Ｍｐ：７０℃〜７５℃
【０２３７】
実施例１９：
イソキノリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２３８】
【化３３】
0006047168.tif 000036
【０２３９】
工程１：
イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミドを、イソキノリン−３−カルボン酸及びＯ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を淡黄色の粉末として単離した（収率４６％）。
【０２４０】
工程２：
イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミド（１９５ｍｇ、１当量）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を５０℃で２０時間加熱した。次いで、混合物を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（３ｍＬ）を添加した。混合物をシリカゲルに吸着させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から０／１００へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を淡いピンク色の粉末として得た（７０ｍｇ、収率６５％）。
ＭＳ：１８９．０
Ｍｐ：１６０℃〜１６５℃
【０２４１】
実施例２０：
５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２４２】
【化３４】
0006047168.tif 000037
【０２４３】
この化合物を、５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸を用い、実施例１９の手順に従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：２０８．０
Ｍｐ：２２０℃〜２２５℃
【０２４４】
実施例２１：
５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸エトキシ−アミド
【０２４５】
【化３５】
0006047168.tif 000038
【０２４６】
工程１：
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）のジメトキシエタン溶液（６ｍＬ）に、３−イソプロピルフェニルボロン酸（４９５ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．３当量）及びフッ化セシウム（１．０５ｇ、６．９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１５分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１００℃で１５分間加熱した。冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から０／１００へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを無色の油として得た（３８０ｍｇ、収率６４％）。
【０２４７】
工程２：
メタノール（６ｍＬ）及び水酸化ナトリウムの５Ｎ溶液（０．５ｍＬ）で希釈した５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）を、８０℃の封管内で２０時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発させ、残渣を水（６ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を塩酸の１Ｎ溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸を無色の油として得た（２３０ｍｇ、収率６４％）。
【０２４８】
工程３：
この化合物を、５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸及びＯ−エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を無色の油として単離した（収率６０％）。
ＭＳ：２８５．２
【０２４９】
実施例２２：
５−ｍ−トリル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０２５０】
【化３６】
0006047168.tif 000039
【０２５１】
この化合物を、５−ｍ−トリル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１の工程１及び工程２の手順に従って得た）及びＮ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した（収率１１％）。
ＭＳ：３１９．１
Ｍｐ：１３９℃〜１４０℃
【０２５２】
一般的手順Ｃ
【０２５３】
【化３７】
0006047168.tif 000040
【０２５４】
カルボン酸オキシ−アミド（０．４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、ヨウ化メチル（０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を５０℃の封管内で２０時間加熱した。冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。ジクロロメタン及びメタノール（１００／０から９０／１０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、期待される化合物を得た。
【０２５５】
実施例２３：
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジルオキシ−メチル−アミド
【０２５６】
【化３８】
0006047168.tif 000041
【０２５７】
この化合物を、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジルオキシ−アミド（実施例１０に記載される）を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を無色の油として単離した（収率５５％）。
ＭＳ：２５７．１
【０２５８】
実施例２４：
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エトキシ−メチル−アミド
【０２５９】
【化３９】
0006047168.tif 000042
【０２６０】
この化合物を、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エトキシ−アミド（実施例１１に記載される）から出発し、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を無色の油として単離した（収率５１％）。
ＭＳ：１９５．０
【０２６１】
実施例２５：
５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸エトキシ−メチル−アミド
【０２６２】
【化４０】
0006047168.tif 000043
【０２６３】
この化合物を、５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸エトキシ−アミド（実施例１３に記載される）から出発し、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した（収率４１％）。
ＭＳ：２５７．１
Ｍｐ：７０℃〜７５℃
【０２６４】
実施例２６：
５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジルオキシ−メチル−アミド
【０２６５】
【化４１】
0006047168.tif 000044
【０２６６】
この化合物を、５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジルオキシ−アミド（実施例１２に記載される）から出発し、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を黄色の油として単離した（収率３０％）。
ＭＳ：３１９．１
【０２６７】
実施例２７：
イソキノリン−３−カルボン酸ベンジルオキシ−メチル−アミド
【０２６８】
【化４２】
0006047168.tif 000045
【０２６９】
この化合物を、イソキノリン−３−カルボン酸ベンジルオキシ−アミド（実施例１６に記載される）から出発し、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した（収率４５％）。
ＭＳ：２９３．１
Ｍｐ：７０℃〜７５℃
【０２７０】
実施例２８：
５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸エトキシ−メチル−アミド
【０２７１】
【化４３】
0006047168.tif 000046
【０２７２】
この化合物を、５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸エトキシ−メチル−アミド（実施例２１に記載される）から出発し、一般的手順Ｃに従って調製した。期待される化合物を無色の油として単離した（収率５０％）。
ＭＳ：２９９．２
【０２７３】
実施例２９：
イソキノリン−３−カルボン酸ヒドロキシ−フェネチル−アミド
【０２７４】
【化４４】
0006047168.tif 000047
【０２７５】
工程１：
イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミドを、イソキノリン−３−カルボン酸及びｔｅｒｔ−ブトキシ−ヒドロキシルアミドヒドロクロリドを用い、一般的手順Ｂに従って調製した。期待される化合物を白色の粉末として単離した（収率８６％）。
【０２７６】
工程２：
イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミド（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド溶液（７ｍＬ）に、炭酸カリウム（４５４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、４当量）及び（２−ブロモエチル）ベンゼン（２２０μＬ、１．６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を５０℃で２０時間撹拌した。冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から８０／２０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェネチル−アミドを無色の油として得た（２２０ｍｇ、収率７７％）。
【０２７７】
工程３：
イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェネチル−アミド（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、１Ｍ四塩化チタンのジクロロメタン溶液（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で滴加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、これをイソプロパノール（１５ｍＬ）に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、期待される化合物を白色の固体として得た（７５ｍｇ、収率１１％）。
ＭＳ：２９３．２
Ｍｐ：９０℃〜９５℃
【０２７８】
実施例３０：
イソキノリン−３−カルボン酸ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−アミド
【０２７９】
【化４５】
0006047168.tif 000048
【０２８０】
この化合物を、イソキノリン−３−カルボン酸から出発し、実施例２９の手順に従って調製した。期待される化合物を無色の油として単離した。
ＭＳ：３０７．２
【０２８１】
実施例３１：
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−アミド
【０２８２】
【化４６】
0006047168.tif 000049
【０２８３】
この化合物を、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸ヒドロクロリドから出発して、実施例２９の手順に従い、一般的手順Ｂの代わりに一般的手順Ａを工程１に用いて調製した。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３４０．２
Ｍｐ：１２５℃〜１３０℃
【０２８４】
実施例３２：
５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシ−フェネチル−アミド
【０２８５】
【化４７】
0006047168.tif 000050
【０２８６】
工程１：
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェネチル−アミドを、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸から出発し、実施例２９の工程１及び工程２に従って調製した。所望の化合物を無色の油として得た（全収率６５％）。
【０２８７】
工程２：
５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェネチル−アミドを、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェネチル−アミド及び３−イソプロピルフェニルボロン酸から出発し、実施例２１の工程１に従って調製した。期待される化合物を黄色の油として単離した（収率８６％）。
【０２８８】
工程３：
期待される化合物を、５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェネチル−アミドから出発し、実施例２９の工程３に従って調製した。これを黄色の粉末として単離した（収率１５％）。
ＭＳ：３６１．２
Ｍｐ：１１０℃〜１１５℃
【０２８９】
実施例３３：
５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２９０】
【化４８】
0006047168.tif 000051
【０２９１】
実施例３２の工程１及び工程２に従って調製した５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェネチル−アミド（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に可溶化し、マイクロ波照射下、１００℃で１０分間加熱した。次いで、混合物を蒸発乾固し、シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から８０／２０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、期待される化合物を黄色の粉末として得た（１９ｍｇ、収率１０％）。
ＭＳ：２５７．１
Ｍｐ：１３０℃〜１３５℃
【０２９２】
実施例３４：
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ］−ピリジン−２−カルボン酸エトキシ−アミド
【０２９３】
【化４９】
0006047168.tif 000052
【０２９４】
工程１：
封管内で、４−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）及び３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（０．４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、２当量）を、分子篩の存在下で酢酸（１９０μＬ、３．３ｍｍｏｌ、２．５当量）及び無水メタノール（７ｍＬ）に可溶化した。混合物を８０℃で２０時間加熱した。冷却後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を８０℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。ジクロロメタン及びメタノール（１００／０から９０／１０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、期待される化合物を無色の油として得た（１４４ｍｇ、収率３６％）。
【０２９５】
工程２：
期待される化合物を、４−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルから出発し、実施例２１の工程２及び工程３に従って調製した。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３３４．２
Ｍｐ：１００℃〜１０５℃
【０２９６】
実施例３５：
４−［（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸エトキシ−アミドクロルヒドレート
【０２９７】
【化５０】
0006047168.tif 000053
【０２９８】
この化合物を、４−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル及び１−ベンジル−ピペリジン−４−カルバルデヒドから出発し、実施例３４の手順に従って調製した。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３６９．３
Ｍｐ：１２５℃〜１３０℃
【０２９９】
実施例３６：
４−（３−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エトキシ−アミドヒドロクロリド
【０３００】
【化５１】
0006047168.tif 000054
【０３０１】
この化合物を、４−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル及び３−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドから出発し、実施例３４の手順に従って調製した。期待される化合物をピンク色の粉末として単離した。
ＭＳ：３７８．２
Ｍｐ：７０℃〜７５℃
【０３０２】
実施例３７：
５−（３−｛［メチル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸エトキシ−アミドクロルヒドレート
【０３０３】
【化５２】
0006047168.tif 000055
【０３０４】
工程１：
５−（３−ホルミル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリルを、３−ブロモ−ベンズアルデヒド及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリルから出発し、実施例２１の工程１に従って調製した。期待される化合物を白色の粉末として単離した（収率８８％）。
【０３０５】
工程２：
５−｛３−［（３−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボニトリルを、５−（３−ホルミル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル及び３−フェニル−プロピルアミンから出発し、実施例３４の工程１に従って調製した。期待される化合物を無色の油として単離した（定量的収率）。
【０３０６】
工程３：
５−｛３−［（３−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル（３８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）、水中３７％のホルムアルデヒド（２１０μＬ）、ギ酸（９７μＬ、２．６ｍｍｏｌ、２．４当量）を水（５ｍＬ）に可溶化し、１００℃で２０時間加熱した。冷却後、混合物を水酸化ナトリウムの５Ｎ溶液で塩基性化し、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から８０／２０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、５−（３−｛［メチル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリルを無色の油として得た（定量的収率）。
【０３０７】
工程４：
封管内で、５−（３−｛［メチル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（３６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）、硫酸（５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）を８０℃で４８時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に取り、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発して、５−（３−｛［メチル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを黄色の油として得た（２２４ｍｇ、定量的収率）。
【０３０８】
工程５：
この化合物を、５−（３−｛［メチル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルから出発し、実施例２１の工程２及び工程３に従って調製した。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：４０４．３
Ｍｐ：５０℃〜５５℃
【０３０９】
実施例３８：
５−｛３−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸エトキシ−アミドクロルヒドレート
【０３１０】
【化５３】
0006047168.tif 000056
【０３１１】
この化合物を、ブロモ−ベンズアルデヒド及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリルから出発して、実施例３７の手順に従い、工程２において３−フェニル−プロピルアミンの代わりにベンジルアミンを用いて調製した。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３７６．２
Ｍｐ：８５℃〜９０℃
【０３１２】
実施例３９：
３−ブロモ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン
【０３１３】
【化５４】
0006047168.tif 000057
【０３１４】
工程１：
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。混合物を５０℃で５時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から８０／２０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製した。５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、出発物質との６／４混合物である白色の粉末として単離した（１６０ｍｇ、収率３９％）。混合物を次の工程に使用した。
【０３１５】
工程２：
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（７１６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、１当量）及びＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３２５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、５当量）のアセトニトリル懸濁液（８ｍＬ）を、８０℃で２０時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から７０／３０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、５−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の粉末として得た（７０ｍｇ、収率４３％）。
【０３１６】
工程３：
５−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、新たに調製したナトリウムエトキシド（３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。数滴の酢酸及び水（５ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、メタノール（１０ｍＬ）に可溶化し、蒸発乾固して、３−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オンを白色の粉末として得た（４５ｍｇ、収率７２％）。
【０３１７】
工程４：
３−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に可溶化し、マイクロ波照射下、１００℃で５分間加熱した。次いで、混合物を蒸発乾固し、残渣を水（５ｍＬ）でトリチュレートした。沈殿物を濾過し、真空乾燥して、期待される化合物をベージュ色の粉末として得た（２２ｍｇ、収率６０％）。
ＭＳ：２２８．９
Ｍｐ：２３０℃〜２３５℃で分解
【０３１８】
実施例４０：
６−ヒドロキシ−３−（３−イソプロピル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン
【０３１９】
【化５５】
0006047168.tif 000058
【０３２０】
工程１：
実施例３９の工程１〜工程３に記載される３−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に、３−イソプロピルフェニルボロン酸（１５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．３当量）及び炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（３ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間脱気し、トランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１００℃で１０分間加熱した。冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から５０／５０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（３−イソプロピル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オンを白色の粉末として得た（１５０ｍｇ、収率６６％）。
【０３２１】
工程２：
化合物を実施例３９の工程４に従って調製した。トリチュレート後、ジクロロメタン及びメタノール（１００／０から８０／２０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粉末を精製し、期待される化合物を黄色の粉末として得た（収率１６％）。
ＭＳ：２６９．１
Ｍｐ：１５５℃〜１６０℃で分解
【０３２２】
一般的手順Ｄ
【０３２３】
【化５６】
0006047168.tif 000059
【０３２４】
工程１：
４−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（重要中間体ＩＩ）（６００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（２０ｍＬ）に可溶化した。ジメチルアミノピリジン（４８２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）及びスルホニルクロリド（１．３当量）を添加し、混合物を６０℃で１５時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させた。水（１０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待される化合物を得た。
【０３２５】
工程２：
スルホニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、１当量）をメタノール／水混合物（１７ｍＬ／１．７ｍＬ）に可溶化し、水酸化リチウム（２当量）を添加した。混合物を６５℃で１８時間加熱した。冷却後、２Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液をｐＨが１となるまで添加した。次いで、混合物を蒸発乾固し、対応する酸を定量的収率で得た。
【０３２６】
工程３：
スルホニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸（８００ｍｇ、１当量）のジクロロメタン溶液（１３ｍＬ）に、ＨＯＢＴ（２当量）、ＥＤＣＩ（２当量）、トリエチルアミン（３当量）及びＯ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（２当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。フラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、スルホニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドを得た。
【０３２７】
工程４：
スルホニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（１当量）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、２Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液（２当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルでリンスし、真空乾燥して、スルホニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド塩を得た。
【０３２８】
実施例４１：
４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３２９】
【化５７】
0006047168.tif 000060
【０３３０】
この化合物を、フェニルメタン−スルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３０８．１
Ｍｐ：１８７℃〜１９２℃
【０３３１】
実施例４２：
４−（４−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシアミド
【０３３２】
【化５８】
0006047168.tif 000061
【０３３３】
この化合物を、（４−フルオロ−フェニル）メタンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３２６．１
Ｍｐ：１８３℃〜１８８℃
【０３３４】
実施例４３：
４−（３−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
【０３３５】
【化５９】
0006047168.tif 000062
【０３３６】
この化合物を、（３−フルオロ−フェニル）メタンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３２６．１
Ｍｐ：１９５℃〜２００℃
【０３３７】
実施例４４：
４−（２−フルオロフェニルメタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
【０３３８】
【化６０】
0006047168.tif 000063
【０３３９】
この化合物を、２−フルオロフェニル−メタンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３２６．１
Ｍｐ：２０９℃〜２１６℃
【０３４０】
実施例４５：
４−（３−クロロフェニルメタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
【０３４１】
【化６１】
0006047168.tif 000064
【０３４２】
この化合物を、３−クロロフェニル−メタンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３４２．１
Ｍｐ：１９８℃〜２０４℃
【０３４３】
実施例４６：
４−（２−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
【０３４４】
【化６２】
0006047168.tif 000065
【０３４５】
この化合物を、２−クロロフェニル−メタンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３４２．１
Ｍｐ：２１５℃〜２２０℃
【０３４６】
実施例４７：
４−（４−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
【０３４７】
【化６３】
0006047168.tif 000066
【０３４８】
この化合物を、４−クロロフェニル−メタンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３４２．１
Ｍｐ：２１０℃〜２３０℃
【０３４９】
実施例４８：
４−（３，５−ジクロロフェニルメタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
【０３５０】
【化６４】
0006047168.tif 000067
【０３５１】
この化合物を、３，５−ジクロロフェニル−メタンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３７６．２
Ｍｐ：２０３℃〜２０５℃
【０３５２】
実施例４９：
４−（３，４−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
【０３５３】
【化６５】
0006047168.tif 000068
【０３５４】
この化合物を、３，４−ジクロロフェニル−メタンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３７６．２
Ｍｐ：２２８℃〜２３８℃
【０３５５】
実施例５０：
４−（２，３−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
【０３５６】
【化６６】
0006047168.tif 000069
【０３５７】
この化合物を、２，３−ジクロロフェニル−メタンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３７６．２
Ｍｐ：２１０℃〜２１８℃
【０３５８】
実施例５１：
４−（３−ブロモフェニルメタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
【０３５９】
【化６７】
0006047168.tif 000070
【０３６０】
この化合物を、３−ブロモフェニル−メタンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３８６．３
Ｍｐ：１９７℃〜２０５℃
【０３６１】
実施例５２：
４−（３−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
【０３６２】
【化６８】
0006047168.tif 000071
【０３６３】
この化合物を、３−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３７６．１
Ｍｐ：２０１℃〜２０４℃
【０３６４】
実施例５３：
４−（キノリン−８−イルメタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
【０３６５】
【化６９】
0006047168.tif 000072
【０３６６】
この化合物を、キノリン−８−イル−メタンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３５９．０
Ｍｐ：２２０℃〜２２８℃
【０３６７】
実施例５４：
４−（ジフェニルメタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
【０３６８】
【化７０】
0006047168.tif 000073
【０３６９】
ジフェニルメタンスルホニルクロリドは市販されていないため、この化合物を変更した一般的手順Ｄに従って得た。
【０３７０】
【化７１】
0006047168.tif 000074
【０３７１】
工程５：
ベンゾフェノンヒドラゾン（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１当量）及び硫酸ナトリウム（５．４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、１．５当量）のジエチルエーテル懸濁液（８０ｍＬ）に、水酸化カリウムの飽和エタノール溶液（２ｍＬ）を添加した。酸化水銀（１３．８ｇ、６３．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、得られた赤色の溶液を室温で１．５時間撹拌した。得られた固体を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をヘキサン（４０ｍＬ）に溶解し、溶液を一晩冷蔵庫に置いた。得られた白色の結晶を濾過し、濾液を濃縮して、ジフェニルジアゾメタンを部分的に結晶化した紫色の油として得た（４．０ｇ、収率８０％）。
【０３７２】
工程１：
０℃で、４−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（重要中間体ＩＩ）（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ、２当量）及びジフェニルジアゾメタン（７５８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に、赤色が消えるまで二酸化硫黄を吹き込んだ（bubbled）。次いで、溶液を０℃〜室温で３日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。シクロヘキサン及び酢酸エチル（０／１００から１００／０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、４−（ジフェニル−メタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを淡黄色の粉末として得た（６６５ｍｇ、収率４５％）。
【０３７３】
工程２〜工程４：
これらの工程は一般的手順Ｄの工程２〜工程４と同様であった。期待される最終化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３８４．０
Ｍｐ：１６２℃〜１６８℃
【０３７４】
実施例５５：
４−（メチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３７５】
【化７２】
0006047168.tif 000075
【０３７６】
工程１：
一般的手順Ｄの工程１に従って調製した４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に、炭酸カリウム（６７６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、３当量）及びヨウ化メチル（０．２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、４−（メチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを橙色の油として得た（４００ｍｇ、収率７７％）。
【０３７７】
工程２〜工程４：
これらの工程は一般的手順Ｄの工程２〜工程４と同様であった。期待される化合物を淡橙色の発泡体として単離した。
ＭＳ：３２２．１
【０３７８】
実施例５６：
４−ベンゾイルアミノピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３７９】
【化７３】
0006047168.tif 000076
【０３８０】
工程１：
４−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（重要中間体ＩＩ）（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（１０ｍＬ）に可溶化した。ジメチルアミノピリジン（触媒量）及び塩化ベンゾイル（３６６μＬ、３．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、水（１０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から５０／５０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、４−ベンゾイルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の発泡体として得た（６５４ｍｇ、収率９７％）。
【０３８１】
工程２：
４−ベンゾイルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶媒溶液に、シアン化カリウム（触媒量）及びヒドロキシルアミンの５０％水溶液（１．６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４日間撹拌した。次いで、クエン酸の飽和溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。粗残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）に取り、超音波処理した。固体を濾過し、乾燥させて、期待される化合物を白色の粉末として得た（７８ｍｇ、収率７８％）。
ＭＳ：２５８．０
Ｍｐ：１７５℃〜１８４℃
【０３８２】
一般的手順Ｅ
【０３８３】
【化７４】
0006047168.tif 000077
【０３８４】
この手順は一般的手順Ｄの工程１及び工程４と同様であった。
【０３８５】
実施例５７：
４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０３８６】
【化７５】
0006047168.tif 000078
【０３８７】
この化合物を、フェニルメタンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｅに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３９８．２
Ｍｐ：１９０℃〜１９５℃
【０３８８】
実施例５８：
４−ベンゼンスルホニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０３８９】
【化７６】
0006047168.tif 000079
【０３９０】
この化合物を、ベンゼンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｅに従って得た。期待される化合物を淡いローズ色の油として単離した。
ＭＳ：３８４．２
Ｍｐ：１７５℃〜１８０℃
【０３９１】
実施例５９：
４−（４−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドヒドロクロリド
【０３９２】
【化７７】
0006047168.tif 000080
【０３９３】
この化合物を、４−フルオロフェニル−メタンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｅに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：４１６．３
Ｍｐ：１７８℃〜１８３℃
【０３９４】
実施例６０：
４−（３−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドヒドロクロリド
【０３９５】
【化７８】
0006047168.tif 000081
【０３９６】
この化合物を、３−フルオロフェニル−メタンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｅに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として得た。
ＭＳ：４１６．２
Ｍｐ：１１１℃〜１１３℃
【０３９７】
実施例６１：
４−（３−クロロフェニルメタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジルヒドロキシ−アミドヒドロクロリド
【０３９８】
【化７９】
0006047168.tif 000082
【０３９９】
この化合物を、３−クロロフェニル−メタンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｅに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：４３２．３
Ｍｐ：１１５℃〜１２５℃
【０４００】
実施例６２：
４−（３，５−ジクロロフェニルメタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシアミドヒドロクロリド
【０４０１】
【化８０】
0006047168.tif 000083
【０４０２】
この化合物を、３，５−ジクロロフェニル−メタンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｅに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：４６６．３
Ｍｐ：１８９℃〜１９４℃
【０４０３】
実施例６３：
４−（３−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシアミドヒドロクロリド
【０４０４】
【化８１】
0006047168.tif 000084
【０４０５】
この化合物を、３−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルクロリドを用い、一般的手順Ｅに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：４６６．２
Ｍｐ：１７８℃〜１８２℃
【０４０６】
一般的手順Ｆ
【０４０７】
【化８２】
0006047168.tif 000085
【０４０８】
工程１：
４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（重要中間体ＩＩＩ）（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）の、アセトニトリル（３ｍＬ）及び１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）の脱気混合溶媒溶液に、ボロン酸（０．５ｍｍｏｌ、１．３当量）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１００℃で１０分間加熱した。冷却後、混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。フラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、期待される化合物を得た。
【０４０９】
工程２：
工程１の化合物（１当量）をメタノール（１０ｍＬ）に可溶化し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１当量）を添加した。混合物を６５℃で５時間加熱し、蒸発乾固した。残渣を水でトリチュレートし、濾過し、水でリンスし、乾燥させて、期待される化合物を得た。
【０４１０】
実施例６４：
４−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０４１１】
【化８３】
0006047168.tif 000086
【０４１２】
この化合物を、フェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物を淡いローズ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３０４．９
Ｍｐ：１６０℃〜１６５℃
【０４１３】
実施例６５：
４−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０４１４】
【化８４】
0006047168.tif 000087
【０４１５】
この化合物を、４−クロロフェニル−ボロン酸を用い、一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３３９．２
Ｍｐ：１９０℃〜１９５℃
【０４１６】
実施例６６：
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０４１７】
【化８５】
0006047168.tif 000088
【０４１８】
この化合物を、３，４−ジクロロフェニル−ボロン酸を用い、一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物を淡橙色の粉末として単離した。
ＭＳ：３７３．２
Ｍｐ：１２５℃〜１３０℃
【０４１９】
実施例６７：
４−（３−カルバモイル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０４２０】
【化８６】
0006047168.tif 000089
【０４２１】
この化合物を、３−カルバモイル−フェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３４８．１
Ｍｐ：１５８℃〜１６２℃
【０４２２】
実施例６８：
４−（４−カルバモイル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０４２３】
【化８７】
0006047168.tif 000090
【０４２４】
この化合物を、４−カルバモイル−フェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物を淡黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：３４８．２
Ｍｐ：１５５℃〜１６０℃
【０４２５】
実施例６９：
４−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０４２６】
【化８８】
0006047168.tif 000091
【０４２７】
この化合物を、３−メチルカルバモイル−フェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物を淡黄色の発泡体として単離した。
ＭＳ：３６２．２
【０４２８】
実施例７０：
４−（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０４２９】
【化８９】
0006047168.tif 000092
【０４３０】
この化合物を、３−ジメチル−カルバモイル−フェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物を黄色の発泡体として単離した。
ＭＳ：３７６．２
【０４３１】
実施例７１：
４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０４３２】
【化９０】
0006047168.tif 000093
【０４３３】
この化合物を、３−（２−（ジメチル−アミノ）エチルカルバモイル）フェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物を白色の発泡体として単離した。
ＭＳ：４１９．３
Ｍｐ：６５℃〜７０℃
【０４３４】
実施例７２：
４−（３−ジメチルスルファモイル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０４３５】
【化９１】
0006047168.tif 000094
【０４３６】
この化合物を、３−ジメチル−スルファモイル−フェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物を黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：４１２．２
Ｍｐ：１１０℃〜１１５℃
【０４３７】
実施例７３：
４−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０４３８】
【化９２】
0006047168.tif 000095
【０４３９】
この化合物を、３−ヒドロキシメチル−フェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３３５．２
Ｍｐ：１５０℃〜１５５℃
【０４４０】
実施例７４：
４−シクロヘキサ−１−エニル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジルヒドロキシアミド
【０４４１】
【化９３】
0006047168.tif 000096
【０４４２】
この化合物を、シクロヘキセン−１−イルボロン酸ピナコールエステルを用い、一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３０９．２
Ｍｐ：１１８℃〜１２２℃
【０４４３】
実施例７５：
４−シクロヘキシルピリジン−２−カルボン酸ベンジルヒドロキシ−アミド
【０４４４】
【化９４】
0006047168.tif 000097
【０４４５】
実施例７４で得られた４−シクロヘキサ−１−エニル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジルヒドロキシアミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（１０ｍＬ）に可溶化し、１０％パラジウム炭素を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を短いセライトパッドで濾過し、エタノール及びジクロロメタンでリンスした。シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から７０／３０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、期待される化合物を白色の粉末として得た（７２ｍｇ、収率７２％）。
ＭＳ：３１１．２
Ｍｐ：１０６℃〜１１０℃
【０４４６】
実施例７６：
４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０４４７】
【化９５】
0006047168.tif 000098
【０４４８】
この化合物を、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステルを用い、一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物を黄色の発泡体として単離した。
ＭＳ：３６７．２
【０４４９】
実施例７７：
１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０４５０】
【化９６】
0006047168.tif 000099
【０４５１】
この化合物を、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを用い、一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物を薄黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：３２４．２
Ｍｐ：１３５℃〜１５５℃
【０４５２】
実施例７８：
２’，２’，６’，６’−テトラメチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０４５３】
【化９７】
0006047168.tif 000100
【０４５４】
この化合物を、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンボロン酸ピナコールエステルを用い、一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物を結晶化した黄色の油として単離した。
ＭＳ：３６６．３
【０４５５】
実施例７９：
２’−（ベンジル−ヒドロキシ−カルバモイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４５６】
【化９８】
0006047168.tif 000101
【０４５７】
この化合物を、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを用い、一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：４１０．３
Ｍｐ：１２５℃
【０４５８】
実施例８０：
２’−（ベンジル−ヒドロキシ−カルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４５９】
【化９９】
0006047168.tif 000102
【０４６０】
この化合物を、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（重要中間体Ｖ）を用い、一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物を黄色の発泡体として単離した。
ＭＳ：４１０．３
【０４６１】
実施例８１：
２’−（ベンジルヒドロキシカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６２】
【化１００】
0006047168.tif 000103
【０４６３】
この化合物を、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（重要中間体ＶＩ）を用い、一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物を黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：４１０．３
Ｍｐ：１２８℃〜１３４℃
【０４６４】
実施例８２：
３−［２−（ベンジルヒドロキシカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
【０４６５】
【化１０１】
0006047168.tif 000104
【０４６６】
この化合物を、８−ｂｏｃ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エンを用い、一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物を黄色の油として単離した。
ＭＳ：４３６．３
【０４６７】
一般的手順Ｇ
【０４６８】
【化１０２】
0006047168.tif 000105
【０４６９】
一般的手順Ｆで得られた化合物（１当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に可溶化し、２Ｍ塩酸のジエチルエーテル溶液（１６当量）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタン及びジエチルエーテルでトリチュレートして、期待される化合物を得た（収率６０％）。
【０４７０】
実施例８３：
１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドジヒドロクロリド
【０４７１】
【化１０３】
0006047168.tif 000106
【０４７２】
この化合物を、実施例７９に記載される２’−（ベンジル−ヒドロキシ−カルバモイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３１０．１
Ｍｐ：１４０℃〜１５０℃
【０４７３】
実施例８４：
１，２，５，６−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸ベンジルヒドロキシ−アミドヒドロクロリド
【０４７４】
【化１０４】
0006047168.tif 000107
【０４７５】
この化合物を、実施例８１に記載される２’−（ベンジルヒドロキシ−カルバモイル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物を結晶化した黄色の油として単離した。
ＭＳ：３１０．２
【０４７６】
実施例８５：
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジルヒドロキシアミド
【０４７７】
【化１０５】
0006047168.tif 000108
【０４７８】
この化合物を、実施例８２に記載される３−［２−（ベンジルヒドロキシカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを用い、一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物を黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：３３６．１
Ｍｐ：９５℃〜１００℃
【０４７９】
一般的手順Ｈ
【０４８０】
【化１０６】
0006047168.tif 000109
【０４８１】
一般的手順Ｇで得られた化合物（１当量）をエタノール（１０ｍＬ）に可溶化し、１０％パラジウム炭素を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を短いセライトパッドで濾過し、酢酸エチル及びメタノール（１００／０から８０／２０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、期待される化合物を得た。
【０４８２】
実施例８６：
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸ベンジルヒドロキシアミド
【０４８３】
【化１０７】
0006047168.tif 000110
【０４８４】
この化合物を、実施例８４に記載される１，２，５，６−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸ベンジルヒドロキシ−アミドヒドロクロリドを用い、一般的手順Ｈに従って得た。期待される化合物を結晶化した黄色の油として単離した。
ＭＳ：３１２．２
【０４８５】
実施例８７：
２’−（ベンジル−ヒドロキシ−カルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８６】
【化１０８】
0006047168.tif 000111
【０４８７】
工程１：
この化合物を、重要中間体ＩＩＩ及びＮ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルから出発し、一般的手順Ｆの工程１に従って得た。
【０４８８】
工程２：
工程１の化合物（４８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（２０ｍＬ）に可溶化し、１０％パラジウム炭素を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。次いで、混合物を短いセライトパッドで濾過し、シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から４０／６０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、２’−［ベンジル−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油として得た（３２０ｍｇ、収率６６％）。
【０４８９】
工程３：
工程２の化合物（３６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（２０ｍＬ）に可溶化し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を６５℃で１８時間加熱し、蒸発乾固した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。シクロヘキサン及び酢酸エチル（８０／２０から３０／７０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、期待される化合物を橙色の油として得た（２３０ｍｇ、収率７７％）。
ＭＳ：４１２．３
【０４９０】
実施例８８：
１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドヒドロクロリド
【０４９１】
【化１０９】
0006047168.tif 000112
【０４９２】
この化合物を、実施例８７に記載される２’−（ベンジル−ヒドロキシ−カルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物を白色の発泡体として単離した。
ＭＳ：３１２．１
【０４９３】
実施例８９：
４−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−ヒドロキシ−アミド
【０４９４】
【化１１０】
0006047168.tif 000113
【０４９５】
工程１：
塩化オキサリル（０．２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、１．３当量）を、４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（３３４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）に添加した。溶液を０℃まで冷却し、ジメチルホルムアミド（数滴）を滴加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｏ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（５６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。トリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で滴加し、混合物を室温で１８時間撹拌し、シリカゲルに吸着させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から７０／３０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドを無色の油として得た（２３０ｍｇ、収率３４％）。
【０４９６】
工程２：
４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）の、アセトニトリル（４ｍＬ）及び１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）の脱気混合溶媒溶液に、フェニルボロン酸（８９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．３当量）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１００℃で１０分間加熱した。冷却後、混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から５０／５０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、４−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドを無色の油として得た（１３０ｍｇ、収率５７％）。
【０４９７】
工程３：
４−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（５ｍＬ）に可溶化し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（９７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を６５℃で５時間加熱した。得られた沈殿物を濾過し、最低限のメタノールで洗浄して、期待される化合物を白色の粉末として得た（１３ｍｇ、収率１３％）。
ＭＳ：３２３．１
Ｍｐ：１３５℃〜１４０℃
【０４９８】
実施例９０：
５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０４９９】
【化１１１】
0006047168.tif 000114
【０５００】
０℃で、塩化オキサリル（０．２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎ−ベンジル−ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３６１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、シリカゲルに吸着させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から０／１００へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物をベージュ色の粉末として得た（６０ｍｇ、収率１３％）。
ＭＳ：３０５．２
Ｍｐ：１４５℃〜１５０℃
【０５０１】
実施例９１：
５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０５０２】
【化１１２】
0006047168.tif 000115
【０５０３】
工程１：
５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に、ＨＯＢＴ（１７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣＩ（２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２当量）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、３当量）及びＯ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（１５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、シリカゲルに吸着させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から５０／５０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドを無色の油として得た（１６０ｍｇ、収率８３％）。
【０５０４】
工程２：
５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン溶液（５ｍＬ）に、４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、メタノール中７Ｎのアンモニア（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートして、期待される化合物を淡いローズ色の粉末として得た（９０ｍｇ、収率７８％）。
ＭＳ：２１５．１
Ｍｐ：１７５℃〜１８０℃
【０５０５】
一般的手順Ｉ
【０５０６】
【化１１３】
0006047168.tif 000116
【０５０７】
工程１：
４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（重要中間体ＩＩＩ）（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）の脱気トルエン溶液（１０ｍＬ）に、炭酸セシウム（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ、３当量）、アミン（１．６６ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＢＩＮＡＰ（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び酢酸パラジウム（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を１００℃の封管内で２０時間加熱した。冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待される化合物を得た。
【０５０８】
工程２：
工程１の化合物（１当量）をメタノール（１０ｍＬ）に可溶化し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１当量）を添加した。混合物を６５℃で２０時間加熱した。冷却後、７Ｎアンモニアのメタノール溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。フラッシュクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、期待される化合物を得た。
【０５０９】
実施例９２：
３，３−ジフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０５１０】
【化１１４】
0006047168.tif 000117
【０５１１】
この化合物を、３，３−ジフルオロ−ピペリジンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ｉに従って得た。期待される化合物を淡黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：３４８．１
Ｍｐ：１４０℃〜１４５℃
【０５１２】
実施例９３：
４，４−ジフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０５１３】
【化１１５】
0006047168.tif 000118
【０５１４】
この化合物を４，４−ジフルオロピペリジンヒドロクロリドを用い、一般的手順Ｉに従って得た後、２Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液を添加した。室温で２時間撹拌し、濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートした後、期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３４８．２
Ｍｐ：９０℃〜９５℃
【０５１５】
実施例９４：
４−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドヒドロクロリド
【０５１６】
【化１１６】
0006047168.tif 000119
【０５１７】
この化合物を４−フルオロピペリジンヒドロクロリドを用い、変更した一般的手順Ｉに従って得た。工程２において、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを使用する代わりに、２Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液（２０当量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、沈殿物を濾過し、ジクロロメタン及びジエチルエーテルでトリチュレートして、期待される化合物を薄黄色の発泡体として得た。
ＭＳ：３３０．１
【０５１８】
実施例９５：
４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドヒドロクロリド
【０５１９】
【化１１７】
0006047168.tif 000120
【０５２０】
この化合物を３，３−ジフルオロピロリジンヒドロクロリドを用い、変更した一般的手順Ｉに従って得た。工程２において、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを使用する代わりに、２Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液（２０当量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、沈殿物を濾過し、ジクロロメタン及びジエチルエーテルでトリチュレートして、期待される化合物をベージュ色の粉末として得た。
ＭＳ：３３４．１
Ｍｐ：１６２℃〜１６６℃
【０５２１】
実施例９６：
［２’−（ベンジル−ヒドロキシ−カルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２２】
【化１１８】
0006047168.tif 000121
【０５２３】
この化合物を、４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノピペリジンを用い、一般的手順Ｉに従って得た。期待される化合物を白色の発泡体として単離した。
ＭＳ：４２７．３
Ｍｐ：１３５℃〜１４０℃
【０５２４】
実施例９７：
４−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドクロルヒドレート
【０５２５】
【化１１９】
0006047168.tif 000122
【０５２６】
この化合物を、実施例９６に記載される［２’−（ベンジル−ヒドロキシ−カルバモイル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３２７．２
Ｍｐ：１６０℃〜１６５℃で分解
【０５２７】
実施例９８：
４−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０５２８】
【化１２０】
0006047168.tif 000123
【０５２９】
この化合物を、ジメチル−ピペリジン−４−イル−アミンを用い、一般的手順Ｉに従って得た。期待される化合物を黄色の油として単離した。
ＭＳ：３５５．２
【０５３０】
実施例９９：
４−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０５３１】
【化１２１】
0006047168.tif 000124
【０５３２】
この化合物を、４−（１−ピロリジニル）ピペリジンを用い、一般的手順Ｉに従って得た。期待される化合物を淡黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：３８１．２
Ｍｐ：１３５℃〜１４０℃
【０５３３】
実施例１００：
３，４，５，６，３’，４’，５’，６’−オクタヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−［１，４’；１’，４’’］テルピリジン−２’’−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０５３４】
【化１２２】
0006047168.tif 000125
【０５３５】
この化合物を、４−Ｎ−（４−ピペリジノ）ピペリジンを用い、一般的手順Ｉに従って得た。期待される化合物を青色の油として単離した。
ＭＳ：３９５．２
【０５３６】
実施例１０１：
４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０５３７】
【化１２３】
0006047168.tif 000126
【０５３８】
この化合物を、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを用い、一般的手順Ｉに従って得た。期待される化合物を黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：３７０．２
Ｍｐ：９８℃〜１０２℃
【０５３９】
実施例１０２：
４−［２−（ベンジル−ヒドロキシ−カルバモイル）−ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４０】
【化１２４】
0006047168.tif 000127
【０５４１】
この化合物を、Ｎ−ＢＯＣピペラジンを用い、一般的手順Ｉに従って得た。期待される化合物を黄色の発泡体として単離した。
ＭＳ：４１３．３
【０５４２】
実施例１０３：
４−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドヒドロクロリド
【０５４３】
【化１２５】
0006047168.tif 000128
【０５４４】
この化合物を、実施例１０２に記載される４−［２−（ベンジル−ヒドロキシ−カルバモイル）−ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物を黄色の発泡体として単離した。
ＭＳ：３１３．２
【０５４５】
実施例１０４：
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０５４６】
【化１２６】
0006047168.tif 000129
【０５４７】
この化合物を、Ｎ−メチルピペラジンを用い、一般的手順Ｉに従って得た。期待される化合物を黄色の油として単離した。
ＭＳ：３２７．２
【０５４８】
実施例１０５：
４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０５４９】
【化１２７】
0006047168.tif 000130
【０５５０】
この化合物を、モルホリンを用い、一般的手順Ｉに従って得た。期待される化合物を淡黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：３１４．１
Ｍｐ：１０５℃〜１１０℃
【０５５１】
実施例１０６：
４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドヒドロクロリド
【０５５２】
【化１２８】
0006047168.tif 000131
【０５５３】
実施例１０５に記載される４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドをジクロロメタン（１０ｍＬ）に可溶化し、２Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液（１．２当量）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、蒸発乾固して、期待される化合物を淡黄色の粉末として得た。
ＭＳ：３１４．１
Ｍｐ：１８５℃〜１９０℃
【０５５４】
実施例１０７：
４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０５５５】
【化１２９】
0006047168.tif 000132
【０５５６】
この化合物を、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリンを用い、一般的手順Ｉに従って得た。期待される化合物を橙色の粉末として単離した。
ＭＳ：３４２．２
Ｍｐ：１８０℃〜１８５℃
【０５５７】
実施例１０８：
４−ベンジルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０５５８】
【化１３０】
0006047168.tif 000133
【０５５９】
工程１：
４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、ＨＯＢＴ（１．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣＩ（１．９ｇ、９．９ｍｍｏｌ、２当量）、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ、３当量）及びＯ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から５０／５０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミドを白色の粉末として得た（１．０ｇ、収率７４％）。
【０５６０】
工程２：
封管内で、４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミド（４１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（１０ｍＬ）に可溶化し、ベンジルアミン（１６１ｍｇ、３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を１８０℃で２０時間加熱した。冷却後、混合物をシリカゲルに吸着させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から０／１００へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−ベンジルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミドを無色の油として得た（５７ｍｇ、収率１３％）。
【０５６１】
工程３：
４−ベンジルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミド（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、マイクロ波照射下、１００℃で１０分間加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に可溶化し、数滴の水酸化アンモニウム溶液を添加した。混合物をシリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン及びメタノール（１００／０から８５／１５へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を無色の油として得た（１５ｍｇ、収率３２％）。
ＭＳ：２４４．１
【０５６２】
実施例１０９：
４−（ベンジル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０５６３】
【化１３１】
0006047168.tif 000134
【０５６４】
工程１：
４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）の脱気トルエン溶液（１５ｍＬ）に、炭酸セシウム（１．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ、２当量）、Ｎ−メチルベンジルアミン（０．５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＢＩＮＡＰ（９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び酢酸パラジウム（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を１００℃の封管内で２０時間加熱した。冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。ジクロロメタン及びメタノール（１００／０から９７／３へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、４−（ベンジル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色の油として得た（２３０ｍｇ、収率３０％）。
【０５６５】
工程２：
４−（ベンジル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール／水混合物（６ｍＬ／１ｍＬ）に可溶化し、水酸化リチウム（７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却後、１Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。次いで、混合物を蒸発乾固して、４−（ベンジル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸を定量的収率で得た。
【０５６６】
工程３：
塩化オキサリル（０．１２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、４−（ベンジル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（０．９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に滴加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、３当量）で希釈し、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２１５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。室温で２０時間撹拌した後、混合物をシリカゲルに吸着させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から４０／６０へ）を用いて精製した。期待される化合物を黄色の油として得た（８５ｍｇ、収率２７％）。
ＭＳ：３４８．２
【０５６７】
実施例１１０：
４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０５６８】
【化１３２】
0006047168.tif 000135
【０５６９】
工程１：
塩化オキサリル（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を、４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に滴加した。０℃でジメチルホルムアミド（２、３滴）を滴加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、３当量）及びＯ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。室温で２０時間撹拌した後、混合物をシリカゲルに吸着させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から０／１００へ）を用いて精製した。４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミドを白色の粉末として得た（１１０ｍｇ、収率４０％）。
【０５７０】
工程２：
４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミド（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）をマイクロ波照射下、１００℃で１０分間加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に可溶化し、数滴の水酸化アンモニウム溶液を添加した。混合物をシリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン及びメタノール（１００／０から９０／１０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物をベージュ色の粉末として得た（１２ｍｇ、収率１４％）。
ＭＳ：２２４．１
Ｍｐ：２１５℃〜２２０℃（分解）
【０５７１】
実施例１１１：
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
【０５７２】
【化１３３】
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【０５７３】
工程１：
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）の脱気トルエン溶液（１０ｍＬ）に、ピペリジン（２１３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、リン酸カリウム（６１８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１７１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．２当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を１００℃の封管内で４８時間加熱した。冷却後、混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から０／１００へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−カルボン酸メチルエステルを淡黄色の粉末として得た（１６５ｍｇ、収率３６％）。
【０５７４】
工程２：
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−カルボン酸メチルエステル（１６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（８ｍＬ）に可溶化し、水酸化リチウム（６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を７０℃で２０時間加熱した。冷却後、塩化水素の３Ｎ溶液（０．２ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を蒸発乾固し、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−カルボン酸を黄色の油として定量的収率で得た。
【０５７５】
工程３：
塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−カルボン酸（０．７５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に滴加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ、３当量）及びＮ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１７９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。室温で２０時間撹拌した後、混合物をシリカゲルに吸着させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から３０／７０へ）を用いて精製した。期待される化合物を淡黄色の粉末として得た（１２５ｍｇ、収率５４％）。
ＭＳ：３１２．２
Ｍｐ：１１０℃〜１１５℃
【０５７６】
【表２】
0006047168.tif 000137
【０５７７】
0006047168.tif 000138
【０５７８】
0006047168.tif 000139
【０５７９】
0006047168.tif 000140
【０５８０】
0006047168.tif 000141
【０５８１】
0006047168.tif 000142
【０５８２】
0006047168.tif 000143
【０５８３】
0006047168.tif 000144
【０５８４】
0006047168.tif 000145
【０５８５】
0006047168.tif 000146
【０５８６】
0006047168.tif 000147
【０５８７】
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【０５８８】
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【０５８９】
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【０５９０】
0006047168.tif 000151
【０５９１】
0006047168.tif 000152
【０５９２】
0006047168.tif 000153
【０５９３】
一般式（ＩＩ）を有する化合物
重要中間体Ｉ
５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
【０５９４】
【化１３４】
0006047168.tif 000154
【０５９５】
工程１：
２−アミノ−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２５．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（８０ｍＬ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４８．０ｇ、２２０ｍｍｏｌ、１．６当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を室温で反応が完了するまで撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から９０／１０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た（１８．８ｇ、収率４９％）。
【０５９６】
工程２：
０℃で、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（１０．２ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、１当量）のクロロホルム溶液（４０ｍＬ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．４ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から７０／３０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、期待される化合物を白色の固体として得た（１１．９ｇ、収率９１％）。
【０５９７】
重要中間体ＩＩ
５−メチル−２−メチルスルファニル−６−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０５９８】
【化１３５】
0006047168.tif 000155
【０５９９】
２−アミノ−４−メチル−５−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（１０．０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ、１当量）、チオシアン酸メチル（２．８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ、１当量）及び濃塩酸（１．４ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ、１当量）を、１３０℃の封管内で１８時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールでリンスし、乾燥させて、期待される化合物を黄色の固体として得た（７．７ｇ、収率７０％）。
【０６００】
重要中間体ＩＩＩ
２−（２−アミノ−エチルアミノ）−５−メチル−６−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６０１】
【化１３６】
0006047168.tif 000156
【０６０２】
５−メチル−２−メチルスルファニル−６−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（重要中間体ＩＩ）（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）をエチレンジアミン（３ｍＬ）に可溶化し、溶液を１３０℃の封管内で１８時間加熱した。冷却後、黄色の懸濁液を濾過した。沈殿物をジクロロメタン及びジエチルエーテルでリンスし、真空乾燥して、期待される化合物を白色の粉末として得た（５５０ｍｇ、収率４４％）。
【０６０３】
一般的手順Ａ
【０６０４】
【化１３７】
0006047168.tif 000157
【０６０５】
０℃で、シアナミド（１．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を２Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液（１．０ｍＬ、３当量）に添加した。１５分間撹拌した後、懸濁液を濾過した。得られた白色の固体を、封管内で２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ｍｍｏｌ、１当量）及びジメチルスルホン（２５０ｍｇ）に添加した。混合物を１３０℃で２時間加熱した。冷却後、残渣をメタノールに溶解し、７Ｎアンモニアのメタノール溶液（１０ｍＬ）を添加した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた固体をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）及び水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、期待される化合物を得た（収率５％〜９０％）。
【０６０６】
実施例１：
２−アミノ−６−イソプロピル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６０７】
【化１３８】
0006047168.tif 000158
【０６０８】
期待される化合物を、市販の２−アミノ−５−イソプロピル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを用い、一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：２１０．０
Ｍｐ：３４７℃〜３４９℃
【０６０９】
実施例２：
２−アミノ−６−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６１０】
【化１３９】
0006047168.tif 000159
【０６１１】
期待される化合物を、市販の２−アミノ−５−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを用い、一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物を灰色の固体として単離した。
ＭＳ：２４４．０
Ｍｐ＞３６０℃
【０６１２】
実施例３：
２−アミノ−５−メチル−６−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６１３】
【化１４０】
0006047168.tif 000160
【０６１４】
期待される化合物を、市販の２−アミノ−４−メチル−５−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルを用い、一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：２５８．１
Ｍｐ：３５６℃〜３５８℃
【０６１５】
実施例４：
２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６１６】
【化１４１】
0006047168.tif 000161
【０６１７】
期待される化合物を、市販の２−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを用い、一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物を灰色の固体として単離した。
ＭＳ：２７６．１
Ｍｐ：３６０℃〜３６２℃
【０６１８】
実施例５：
２−アミノ−６−ベンジル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６１９】
【化１４２】
0006047168.tif 000162
【０６２０】
期待される化合物を、市販の２−アミノ−５−ベンジル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルを用い、一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物を緑色の固体として単離した。
ＭＳ：２５８．１
Ｍｐ：２９４℃〜２９６℃
【０６２１】
実施例６：
２−アミノ−６−（１−フェニル−エチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６２２】
【化１４３】
0006047168.tif 000163
【０６２３】
期待される化合物を、市販の２−アミノ−５−（１−フェニル−エチル）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを用い、一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物を灰色の固体として単離した。
ＭＳ：２７２．０
Ｍｐ：２６０℃〜２７０℃
【０６２４】
実施例７：
２−アミノ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸フェニルアミド
【０６２５】
【化１４４】
0006047168.tif 000164
【０６２６】
期待される化合物を、市販の２−アミノ−４−メチル−５−フェニルカルバモイル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルを用い、一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物を黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：３０１．０
Ｍｐ：２９０℃〜２９６℃で分解
【０６２７】
一般的手順Ｂ
【０６２８】
【化１４５】
0006047168.tif 000165
【０６２９】
工程１：
プロパン−２−オン（２８．０ｍｍｏｌ、１当量）、硫黄（９００ｍｇ、２８．０ｍｍｏｌ、１当量）、シアノ酢酸エチル（３．０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ、１当量）及び触媒量のピペリジンをエタノール（１５ｍＬ）に懸濁し、９０℃の封管内で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を蒸発させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から０／１００へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルを得た（収率６％〜９５％）。
【０６３０】
工程２：
０℃で、シアナミド（１．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を２Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液（１．０ｍＬ、３当量）に添加した。１５分間撹拌した後、懸濁液を濾過した。得られた白色の固体を封管内で、工程１で得られた２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ｍｍｏｌ、１当量）及びジメチルスルホン（２５０ｍｇ）に添加した。混合物を１３０℃で２時間加熱した。冷却後、残渣をメタノールに溶解し、７Ｎアンモニアのメタノール溶液（１０ｍＬ）を添加した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた固体をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）及び水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、期待される化合物を得た（収率５％〜９０％）。
【０６３１】
実施例８：
２−アミノ−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６３２】
【化１４６】
0006047168.tif 000166
【０６３３】
期待される化合物を、１−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オンを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を灰色の粉末として単離した。
ＭＳ：２９２．０
Ｍｐ：３５１℃で分解
【０６３４】
実施例９：
２−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６３５】
【化１４７】
0006047168.tif 000167
【０６３６】
期待される化合物を、１−（３−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オンを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：２９２．１
Ｍｐ：２６５℃で分解
【０６３７】
実施例１０：
２−アミノ−５−メチル−６−ｐ−トリル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６３８】
【化１４８】
0006047168.tif 000168
【０６３９】
期待される化合物を、１−ｐ−トリル−プロパン−２−オンを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：２７２．１
Ｍｐ：３３０℃で分解
【０６４０】
実施例１１：
２−アミノ−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６４１】
【化１４９】
0006047168.tif 000169
【０６４２】
期待される化合物を、１−（４−メトキシ−フェニル）−プロパン−２−オンを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：２８８．１
Ｍｐ：３１１℃で分解
【０６４３】
実施例１２：
２−アミノ−５−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６４４】
【化１５０】
0006047168.tif 000170
【０６４５】
期待される化合物を、１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−２−オンを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３２６．１
Ｍｐ：３４５℃で分解
【０６４６】
実施例１３：
２−アミノ−５−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６４７】
【化１５１】
0006047168.tif 000171
【０６４８】
期待される化合物を、１−ピリジン−４−イル−プロパン−２−オンを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：２５９．１
Ｍｐ：３５５℃で分解
【０６４９】
実施例１４：
２−アミノ−５−メチル−６−ピリジン−３−イル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６５０】
【化１５２】
0006047168.tif 000172
【０６５１】
期待される化合物を、１−ピリジン−３−イル−プロパン−２−オンを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：２５９．０
Ｍｐ：２８０℃〜２９０℃
【０６５２】
実施例１５：
２−アミノ−５−メチル−６−ピラジン−２−イル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６５３】
【化１５３】
0006047168.tif 000173
【０６５４】
期待される化合物を、１−ピラジン−２−イル−プロパン−２−オンを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を橙色の粉末として単離した。
ＭＳ：２６０．０
Ｍｐ：２８０℃〜３００℃
【０６５５】
実施例１６：
２−アミノ−６−ベンジル−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６５６】
【化１５４】
0006047168.tif 000174
【０６５７】
期待される化合物を、４−フェニル−ブタン−２−オンを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：２７２．１
Ｍｐ：２９２℃〜２９４℃
【０６５８】
実施例１７：
２−アミノ−６−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６５９】
【化１５５】
0006047168.tif 000175
【０６６０】
期待される化合物を、４−（４−クロロ−フェニル）−ブタン−２−オンを用い、一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３０６．１
Ｍｐ：３００℃〜３２０℃
【０６６１】
一般的手順Ｃ
【０６６２】
【化１５６】
0006047168.tif 000176
【０６６３】
工程１：
５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（重要中間体Ｉ）（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）及びボロン酸又はボロン酸エステル（１．８ｍｍｏｌ、３当量）の脱気した乾燥ジメチルホルムアミド溶液（４ｍＬ）に、フッ化セシウム（１８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．２当量）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（０．１２ｍｍｏｌ、９０ｍｇ、０．２当量）を添加した。混合物をマイクロ波放射下、１２０℃で２０分間撹拌した。冷却後、混合物を短いセライトパッドで濾過し、シリカゲルに吸着させて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（収率３０％〜９５％）。
【０６６４】
工程２：
工程１（２．４ｍｍｏｌ、１当量）の化合物を４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に可溶化し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に取り、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。フラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、アミノエステルを得た（３５％〜定量的収率）。
【０６６５】
工程３：
０℃で、シアナミド（１．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を２Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液（１．０ｍＬ、３当量）に添加した。１５分間撹拌した後、懸濁液を濾過した。得られた白色の固体を、封管内で２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ｍｍｏｌ、１当量）及びジメチルスルホン（２５０ｍｇ）に添加した。混合物を１３０℃で２時間加熱した。冷却後、残渣をメタノールに溶解し、７Ｎアンモニアのメタノール溶液（１０ｍＬ）を添加した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた固体をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）及び水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、期待される化合物を得た（収率５％〜９０％）。
【０６６６】
実施例１８：
２−アミノ−５−メチル−６−ｍ−トリル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６６７】
【化１５７】
0006047168.tif 000177
【０６６８】
期待される化合物を、３−メチルベンゼンボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：２７２．１
Ｍｐ：３３０℃〜３３８℃で分解
【０６６９】
実施例１９：
２−アミノ−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６７０】
【化１５８】
0006047168.tif 000178
【０６７１】
期待される化合物を、２−クロロベンゼンボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物をピンク色の粉末として単離した。
ＭＳ：２９２．１
Ｍｐ：３３４℃〜３３６℃
【０６７２】
実施例２０：
２−アミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６７３】
【化１５９】
0006047168.tif 000179
【０６７４】
期待される化合物を、２−フルオロベンゼンボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：２７１．１
Ｍｐ：３２５℃〜３３０℃
【０６７５】
実施例２１：
２−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６７６】
【化１６０】
0006047168.tif 000180
【０６７７】
期待される化合物を、４−フルオロベンゼンボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を灰色の粉末として単離した。
ＭＳ：２７６．０
Ｍｐ：３２５℃〜３３５℃
【０６７８】
実施例２２：
２−アミノ−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６７９】
【化１６１】
0006047168.tif 000181
【０６８０】
期待される化合物を、３−フルオロベンゼンボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を紫色の粉末として単離した。
ＭＳ：２７６．０
Ｍｐ：３１０℃〜３３０℃
【０６８１】
実施例２３：
２−アミノ−６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６８２】
【化１６２】
0006047168.tif 000182
【０６８３】
期待される化合物を、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を紫色の粉末として単離した。
ＭＳ：２９４．１
Ｍｐ：３３０℃〜３５０℃
【０６８４】
実施例２４：
２−アミノ−６−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６８５】
【化１６３】
0006047168.tif 000183
【０６８６】
期待される化合物を、３−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３１０．１
Ｍｐ：３３０℃〜３５０℃
【０６８７】
実施例２５：
２−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６８８】
【化１６４】
0006047168.tif 000184
【０６８９】
期待される化合物を、４−クロロ−２−フルオロベンゼンボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３１０．０
Ｍｐ：３２０℃〜３４０℃
【０６９０】
実施例２６：
２−アミノ−６−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６９１】
【化１６５】
0006047168.tif 000185
【０６９２】
期待される化合物を、３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３２８．１
Ｍｐ：３３０℃〜３５０℃
【０６９３】
実施例２７：
２−アミノ−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６９４】
【化１６６】
0006047168.tif 000186
【０６９５】
期待される化合物を、４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３１０．１
Ｍｐ：３５０℃〜３７０℃
【０６９６】
実施例２８：
２−アミノ−６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６９７】
【化１６７】
0006047168.tif 000187
【０６９８】
期待される化合物を、４−クロロ−３−メトキシフェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３２２．１
Ｍｐ：３１２℃〜３２２℃
【０６９９】
実施例２９：
２−アミノ−６−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７００】
【化１６８】
0006047168.tif 000188
【０７０１】
期待される化合物を、４−クロロ−３−メチルフェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３０６．１
Ｍｐ：３３０℃〜３５０℃
【０７０２】
実施例３０：
２−アミノ−６−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７０３】
【化１６９】
0006047168.tif 000189
【０７０４】
期待される化合物を、（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３０８．１
Ｍｐ＞３５０℃
【０７０５】
実施例３１：
２−アミノ−６−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７０６】
【化１７０】
0006047168.tif 000190
【０７０７】
期待される化合物を、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３６０．２
Ｍｐ＞３５０℃
【０７０８】
実施例３２：
５−（２−アミノ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【０７０９】
【化１７１】
0006047168.tif 000191
【０７１０】
期待される化合物を、４−クロロ−３−（ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３６３．１
Ｍｐ：３００℃〜３２０℃
【０７１１】
実施例３３：
３−（２−アミノ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンゾニトリル
【０７１２】
【化１７２】
0006047168.tif 000192
【０７１３】
期待される化合物を、３−シアノフェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：２８３．１
Ｍｐ＞３５０℃
【０７１４】
実施例３４：
５−（２−アミノ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−クロロ−ベンゾニトリル
【０７１５】
【化１７３】
0006047168.tif 000193
【０７１６】
期待される化合物を、４−クロロ−３−シアノフェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３１７．０
Ｍｐ＞３６０℃
【０７１７】
実施例３５：
３−（２−アミノ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−クロロ−ベンゾニトリル
【０７１８】
【化１７４】
0006047168.tif 000194
【０７１９】
期待される化合物を、２−クロロ−５−シアノフェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３１７．１
Ｍｐ＞３５０℃
【０７２０】
実施例３６：
５−（２−アミノ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【０７２１】
【化１７５】
0006047168.tif 000195
【０７２２】
期待される化合物を、３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３０１．１
Ｍｐ：３３０℃〜３５０℃
【０７２３】
実施例３７：
３−（２−アミノ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−フルオロ−ベンゾニトリル
【０７２４】
【化１７６】
0006047168.tif 000196
【０７２５】
期待される化合物を、５−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３０１．０
Ｍｐ：３３２℃〜３３６℃
【０７２６】
実施例３８：
３−（２−アミノ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【０７２７】
【化１７７】
0006047168.tif 000197
【０７２８】
期待される化合物を、３−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３０１．０
Ｍｐ：３５０℃〜３７０℃
【０７２９】
実施例３９：
３−（２−アミノ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル
【０７３０】
【化１７８】
0006047168.tif 000198
【０７３１】
期待される化合物を、２，４−ジフルオロ−３−シアノフェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を灰色の粉末として単離した。
ＭＳ：３１９．０
Ｍｐ：３６０℃〜３８０℃
【０７３２】
実施例４０：
２−アミノ−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７３３】
【化１７９】
0006047168.tif 000199
【０７３４】
期待される化合物を、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３９４．１
Ｍｐ：３４４℃〜３４７℃
【０７３５】
実施例４１：
２−アミノ−６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７３６】
【化１８０】
0006047168.tif 000200
【０７３７】
期待される化合物を、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３４３．１
Ｍｐ：３１０℃〜３３０℃
【０７３８】
実施例４２：
２−アミノ−６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７３９】
【化１８１】
0006047168.tif 000201
【０７４０】
期待される化合物を、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルフェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３１５．１
Ｍｐ：２０７℃〜２１２℃
【０７４１】
実施例４３：
２−アミノ−６−（５−ジメチルアミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン
【０７４２】
【化１８２】
0006047168.tif 000202
【０７４３】
期待される化合物を、２−フルオロ−５−（ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３３３．２
Ｍｐ：２３０℃〜２５０℃
【０７４４】
実施例４４：
２−アミノ−６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７４５】
【化１８３】
0006047168.tif 000203
【０７４６】
期待される化合物を、２−クロロピリジン−５−ボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：２９３．１
Ｍｐ：２３０℃〜２５０℃
【０７４７】
実施例４５：
２−アミノ−６−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７４８】
【化１８４】
0006047168.tif 000204
【０７４９】
期待される化合物を、２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−ボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：３１１．１
Ｍｐ：３３０℃〜３５０℃
【０７５０】
実施例４６：
２−アミノ−６−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７５１】
【化１８５】
0006047168.tif 000205
【０７５２】
期待される化合物を、２，６−ジフルオロピリジン−３−ボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：２９５．０
Ｍｐ：３３０℃〜３３５℃
【０７５３】
実施例４７：
２−アミノ−５−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７５４】
【化１８６】
0006047168.tif 000206
【０７５５】
期待される化合物を、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−ボロン酸を用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：３２７．０
Ｍｐ：３３５℃〜３５５℃
【０７５６】
実施例４８：
２−アミノ−５−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７５７】
【化１８７】
0006047168.tif 000207
【０７５８】
期待される化合物を、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：２６２．０
Ｍｐ：３３５℃〜３４５℃
【０７５９】
実施例４９：
２−アミノ−５−メチル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７６０】
【化１８８】
0006047168.tif 000208
【０７６１】
期待される化合物を、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを用い、一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物を橙色の粉末として単離した。
ＭＳ：２６３．１
Ｍｐ：２９０℃〜３１０℃
【０７６２】
実施例５０：
３−（２−アミノ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンズアミド
【０７６３】
【化１８９】
0006047168.tif 000209
【０７６４】
工程１：
期待される化合物を得る手順は、３−カルバモイルフェニルボロン酸を用いて一般的手順Ｃから開始した。環化後、３−（２−アミノ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンゾニトリルが、所望の化合物の代わりに得られた。
【０７６５】
工程２：
３−（２−アミノ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）を濃硫酸（１２ｍＬ）に可溶化し、１４０℃で３時間加熱した。冷却後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を濾過して、酸及びアミド化合物の６０／４０混合物を得た。
【０７６６】
工程３：
工程２の混合物をジクロロメタン（６ｍＬ）に懸濁した。０℃で、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びクロロギ酸エチル（２６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。０℃で１時間後、水酸化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を添加し、混合物を０℃〜室温で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（１０ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、真空乾燥して、期待される化合物をベージュ色の粉末として得た。
ＭＳ：３０１．１
Ｍｐ：２９５℃〜３００℃で分解
【０７６７】
一般的手順Ｄ
【０７６８】
【化１９０】
0006047168.tif 000210
【０７６９】
５−メチル−２−メチルスルファニル−６−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（重要中間体ＩＩ）（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１当量）を、適切なアミン（３ｍＬ）及び反応に応じて酢酸（１ｍＬ）に懸濁した。得られた混合物を１３０℃の封管内で１８時間加熱した。冷却後、エタノール（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過し、メタノール、ジクロロメタン及びエーテルでリンスし、真空乾燥して、期待される化合物を得た（収率１０％〜７０％）。
【０７７０】
実施例５１：
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−メチル−６−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７７１】
【化１９１】
0006047168.tif 000211
【０７７２】
期待される化合物を、エタノールアミン及び酢酸を用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３０２．１
Ｍｐ：２２７℃〜２２９℃
【０７７３】
実施例５２：
２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−メチル−６−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７７４】
【化１９２】
0006047168.tif 000212
【０７７５】
期待される化合物を、３−アミノ−プロパン−１−オール及び酢酸を用い、一般的手順Ｄに従って得た。冷却後、反応混合物を蒸発させ、水を添加した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル及びジクロロメタンでリンスした。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３１６．２
Ｍｐ：２２７℃〜２２９℃
【０７７６】
実施例５３：
２−（２−アミノ−エチルアミノ）−５−メチル−６−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
重要中間体ＩＩＩ
【０７７７】
【化１９３】
0006047168.tif 000213
【０７７８】
期待される化合物を、エチレンジアミンを用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３０１．１
Ｍｐ：１９２℃〜１９４℃
【０７７９】
実施例５４：
２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５−メチル−６−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７８０】
【化１９４】
0006047168.tif 000214
【０７８１】
期待される化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン及び酢酸を用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３２９．２
Ｍｐ：１９９℃〜２０１℃
【０７８２】
実施例５５：
５−メチル−６−フェニル−２−フェニルアミノ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７８３】
【化１９５】
0006047168.tif 000215
【０７８４】
期待される化合物を、アニリン及び酢酸を用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３３４．１
Ｍｐ：２７０℃〜２９０℃
【０７８５】
実施例５６：
２−シクロヘキシルアミノ−５−メチル−６−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７８６】
【化１９６】
0006047168.tif 000216
【０７８７】
期待される化合物を、シクロヘキシルアミンを用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３４０．２
Ｍｐ：２６５℃〜２７０℃
【０７８８】
実施例５７：
５−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−６−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７８９】
【化１９７】
0006047168.tif 000217
【０７９０】
期待される化合物を、４−（２−アミノエチル）モルホリンを用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３７１．１
Ｍｐ：２４０℃〜２４６℃
【０７９１】
実施例５８：
５−メチル−２−モルホリン−４−イル−６−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０７９２】
【化１９８】
0006047168.tif 000218
【０７９３】
期待される化合物を、モルホリンを用い、一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３２８．１
Ｍｐ：３００℃〜３２０℃
【０７９４】
一般的手順Ｅ
【０７９５】
【化１９９】
0006047168.tif 000219
【０７９６】
２−（２−アミノ−エチルアミノ）−５−メチル−６−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（重要中間体ＩＩＩ）（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に、ＨＯＢＴ（１８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣＩ（２５５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２当量）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ、３当量）及び適切なカルボン酸（１．３３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。ジクロロメタン及びメタノール中７Ｎのアンモニア（１００／０から８０／２０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、期待される化合物を得た（収率１０％〜４０％）。
【０７９７】
実施例５９：
Ｎ−［２−（５−メチル−４−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピオンアミド
【０７９８】
【化２００】
0006047168.tif 000220
【０７９９】
期待される化合物を、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸を用い、一般的手順Ｅに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：４５５．１
Ｍｐ：２３５℃〜２４５℃
【０８００】
実施例６０：
Ｎ−［２−（５−メチル−４−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブチルアミド
【０８０１】
【化２０１】
0006047168.tif 000221
【０８０２】
期待される化合物を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタノ酸ヒドロクロリドを用い、一般的手順Ｅに従って得た。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
ＭＳ：４６９．２
Ｍｐ：１９２℃〜１９６℃
【０８０３】
実施例６１：
２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンヒドロブロミド塩
【０８０４】
【化２０２】
0006047168.tif 000222
【０８０５】
工程１：
期待される化合物を、２−アミノ−５−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを用い、一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した（３．５ｇ、収率７０％）。
【０８０６】
工程２：
２−アミノ−６−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド溶液（１００ｍＬ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、２当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に取った。黄色の不溶性固体を濾別し、濾液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタン及びメタノール（１００／０から８０／２０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、（４−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固体として得た（９００ｍｇ、収率３２％）。
【０８０７】
工程３：
工程２の化合物（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）をクロロホルム（１０ｍＬ）に可溶化し、臭素（５２μＬ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。更なる臭素（５２μＬ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で更に１時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）で洗浄して、期待される化合物をベージュ色の粉末として得た（１５０ｍｇ、収率４６％）。
ＭＳ：３２４．１
【０８０８】
実施例６２：
２−アミノ−５−クロロ−６−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０８０９】
【化２０３】
0006047168.tif 000223
【０８１０】
工程１：
２−アミノ−５−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（２４７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から９０／１０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（１．９ｇ、収率２７％）を黄色の油として、ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（４．１ｇ、収率４５％）を薄橙色の粉末として別々に得た。
【０８１１】
工程２：
工程１のジＢｏｃ化合物（３．１ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１当量）のクロロホルム溶液（１００ｍＬ）に、トリクロロイソシアヌル酸（６４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。沈殿物を濾別し、シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から９０／１０へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって濾液を精製して、期待される化合物を薄橙色の油として得た（１．１ｇ、収率３３％）。
【０８１２】
工程３：
工程２の化合物（９５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）を４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液（２０ｍＬ）に可溶化し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に取り、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。シクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０から８５／１５へ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、２−アミノ−４−クロロ−５−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルを薄橙色の油として得た（３００ｍｇ、収率５４％）。
【０８１３】
工程４：
期待される化合物を、２−アミノ−４−クロロ−５−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルを用い、一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した（１７５ｍｇ、収率６１％）。
ＭＳ：２７８．０
Ｍｐ＞３５０℃
【０８１４】
【表３】
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【０８１５】
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【０８１６】
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【０８１７】
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【０８１８】
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【０８１９】
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【０８２０】
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【０８２１】
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