【手続補正書】
【提出日】平成23年9月29日(2011.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
６−[１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
６−[１−(５−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
６−[１−(４−シアノフェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
４−(３−シアノフェニル)−６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；および
６−(１−(４−シアノフェニル)−４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−５−メチル−３−オキソ−４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型であって、８.０、１５.９および１７.８゜２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる(前記Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される)、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＡ型であって、７.４、８.０、１０.７、１５.９、１６.２、１７.６、１７.８、２１.６、２２.８および２４.９°２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる(前記Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される)、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＢ型である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＢ型であって、１８.０、１８.２および２４.７°２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる(前記Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される)、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＢ型であって、１２.５、１４.３、１４.４、１５.７、１７.５、１８.０、１８.２、１８.８、２２.２および２４.７°２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる(前記Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される)、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＣ型である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＣ型であって、７.６、２０.１および２２.９°２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる(前記Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される)、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＣ型であって、７.６、８.６、１０.７、１２.１、１６.６、１７.１、２０.１、２０.２、２２.７および２２.９°２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる(前記Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される)、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＤ型である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＤ型であって、７.４、１０.６および１８.２°２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる(前記Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される)、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＤ型であって、７.４、１０.６、１７.３、１８.２、１８.５、２１.４、２２.８、２３.１、２４.８および２４.９°２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる(前記Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される)、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＥ型である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＥ型であって、７.４、１０.１および１９.０°２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる(前記Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される)、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＥ型であって、６.９、７.４、１０.１、１４.７、１５.０、１５.７、１６.４、１９.０、１９.３および２２.５°２θで特異的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられる(前記Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて測定される)、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
６−[１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
６−[１−(５−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
６−[１−(４−シアノフェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
４−(３−シアノフェニル)−６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
６−(１−(４−シアノフェニル)−４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−５−メチル−３−オキソ−４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
化合物メチル ６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート。
【請求項２６】
化合物４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピラゾール−１−イル]−ベンゾニトリル。
【請求項２７】
請求項１、２および２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２８】
治療に使用するための、請求項１、２および２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
好中球エラスターゼ活性のモジュレーションが有益であるヒトの疾患または状態を処置する医薬の製造における、請求項１、２および２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３０】
成人呼吸窮迫性症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧症、難治性喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血性再灌流障害、関節リウマチ、骨関節炎、全身性炎症性反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎または胃粘膜傷害の処置に使用する医薬の製造のための、請求項１、２および２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３１】
好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患または状態を処置するか、またはこうした疾患または状態の危険性を減少させる方法であって、それを必要としている患者に、治療的に有効な量の請求項１、２および２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
炎症性疾患または状態の処置に使用する医薬の製造における、請求項１、２および２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物のまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
ＮＥの破壊的役割は、LaurellおよびErikssonが、慢性気道閉塞および肺気腫の血清α１−アンチトリプシンの欠損との関連を報告したほとんど４０年前に確立された(Laurell and Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140)。引き続いて、α１−アンチトリプシンは、ヒトＮＥの最も重要な内在性阻害剤であることが判明した。ヒトＮＥと内在性抗プロテアーゼとの間の不均衡は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の主要な病原因子として考えられている肺組織における過剰なヒトＮＥを引き起こすと信じられている。過剰なヒトＮＥは、顕著な破壊的プロファイルを示し、そして正常な肺構造を破壊し、引き続いて主に肺気腫で見られる気道腔の不可逆な拡張に積極的に参加する。α１−プロテイナーゼ阻害剤欠損マウスにおける肺エラスターゼ負担の増大および肺気腫に関連している肺への好中球動員の増加がある(Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280)。気管支肺胞洗浄液中でＮＥ−α１プロテアーゼ阻害剤複合体の高いレベルを有している個体は、より低いレベルの個体と比較して、肺機能の顕著な加速的低下を示す(Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267)。ラットで気管を介してヒトＮＥを点滴注入すると、急性期には肺出血、好中球蓄積が、慢性期には気腫性変化が引き起こされる(Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500)。研究によれば、ハムスターでＮＥによって引き起こされる肺気腫の急性期および肺出血は、ＮＥの阻害剤で前処置することによって阻害することができる(Fujie et al., 1999, Inflamm. Res. 48, 160-167)。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
我々は、ここで、ヒトＮＥの強力な阻害剤であり、そして有益な薬物速度論的および物理的特性をも有する、一群の化合物を開示する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＢ型は、この化合物を周囲条件で水に懸濁する場合形成される。Ｂ型は、溶融開始が２６４℃で、ピークが２６７℃である高融点固体である。これは次いで再結晶すると、Ａ型になり得、引き続いて開始点が約２７０℃で再び溶融する。６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドＢ型は、非吸湿性であり、２５℃、０〜８０％の相対湿度で水の取り込み＜０.２重量％を示す。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
更なる局面では、この発明は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置のための、上記に列挙されている化合物またはその上記に定義されているその薬学的に許容される塩を提供する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
この医薬組成物は、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン(HFA)エアロゾルおよび乾燥粉末製剤、例えば、Turbuhaler(登録商標)として知られている吸入デバイス製剤の形態で局所的(例えば、皮膚または肺および／または気道に)に：または、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、散剤または顆粒剤の形態で経口投与により；または、溶液または懸濁液の形態での非経口的投与により；または皮下投与により；または座剤の形態の直腸投与により；または経皮的に全身的に投与することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器によっても、投与することができる。この吸入器は、単回または複数回投与吸入器であり得、そして呼吸作動型乾燥粉末吸入器であり得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
湿度相互作用(Humidity Interaction)
試験サンプルの湿度の変化に対する重量応答が、TGA 5000 (TA Instruments) Gravimetrical Vapour Sorption (GVS)を用いて検討された。相対的湿度(ＲＨ)は、２サイクルで５％刻みで９０％ＲＨまで上げ、そして０％ＲＨまで戻した。ＲＨの各レベルは、平衡状態(サンプル重量変化＜０.０１重量％(１０分当たり))に達するまで維持された。測定は、通例、２５℃で行った。およそ５ｍｇの試験サンプルがカップに置かれ、そして評価された。吸湿性は、二番目のサイクルの間、二つの状態、０％ＲＨおよび８０％ＲＨの間のサンプルの重量の相対的変化として計算された。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
メチル ６−(３−(２−(４−シアノフェニル)ヒドラゾノ)プロパ−１−イニル)−５−メチル−３−オキソ−４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート(１.７１３ｇ, ３.５７ｍｍｏｌ)を、メタノール中の７.０Ｍアンモニア(３５ｍＬ, １６２４.５６ｍｍｏｌ)と混和し、二分割し、そしてそれぞれを、２０分間１２０℃でBiotage Initiator中、２０ｍｌのマイクウェーブバイアル内で別々に実施した。１０バールの圧力がこの反応の間観察された。この二つの反応混合物を集め、そして蒸発させると、暗褐色の残渣が生じ(１.７５６ｇ)、これを、少量のＭｅＣＮ中に溶解し、乾燥シリカカラム[２.５(ｌ)×７ｃｍ(直径)]に充填し、そして吸引のもとで０：１０〜４：６ＭｅＣＮ：ｔ−ブチルメチルエーテルで溶離した。純粋なフラクションを蒸発すると、褐色物質が生じ(１.２９ｇ)、これを暖かい無水エタノール(１３ｍｌ)中に溶解し、５０℃で半時間、次いで室温で終夜撹拌した。この固体をろ別しそして乾燥すると、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドが生じた(０.９６９９ｇ, ５８.５％)。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 8.31 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (m, 4H), 6.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 1.86 (s, 3H)。
APCI-MS m/z：４６５.０[ＭＨ＋]。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０７】
Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ’−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−エタンジアミド(２.２ｇ, ７.５８ｍｍｏｌ)を、ＣＨ３ＣＮ(５０ｍｌ)および水(７ｍｌ)中に溶解した。撹拌した溶液に、ＮａＢｒＯ３(１.１５ｇ, ７.５８ｍｍｏｌ)およびＣＨ３ＣＮ中のＲｕＣｌ３×Ｈ２Ｏの溶液(３ｍｌ)を加えた。この混合物を１時間撹拌し、そしてこの反応物をＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣによってモニターした。この有機溶媒を真空下で除去し、そして残渣をＤＣＭ(２００ｍｌ)と水(２００ｍｌ)との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過および蒸発させると、Ｎ−(２−オキソプロピル)−Ｎ’−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンジアミドが灰白色固体として得られた(２.０ｇ, ９１％)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H)。