【手続補正書】
【提出日】平成23年7月13日(2011.7.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2010533680.tif 000001
〔式中、
QはOまたはSであり；
XはCR3またはNであり；
WはCまたはNであり；
VはCR2、OまたはS；
LはCR9またはNであり；
R1は-Z-Y-R10を表し；
ZはNHCH2C(R11)R12-であり；
Yは結合または-CON(R13)-であり；
R10はC1-C6-アルキルアミノカルボニルまたはC1-C6-アルコキシカルボニルであり、ここで各アルキルは、独立して、所望により1個以上のハロ、ヒドロキシルまたはC1-C6-アルコキシ基で置換されているか、あるいはR10は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個以上の環ヘテロ原子を有する単環ヘテロ芳香族環であり、ここで該環は、所望により1個以上のハロ、ヒドロキシル、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ基で置換されており、ここで該アルキルおよびアルコキシは、所望により1個以上のハロ、ヒドロキシルまたはC1-C6-アルコキシ基でさらに置換されており；
R11およびR12は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシおよびC1-C6-アルキルから選択され、該アルキル基は、所望により1個以上のハロ、ヒドロキシルまたはC1-C6-アルコキシ基で置換されており；
R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、SO3H、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、SO3H、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
R8は、水素、アルキル、-CO-R8a、置換アルキル、並びにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される3員ないし7員環からなる群から選択され；
R8aは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。〕
を有する化合物、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式II：
【化２】
2010533680.tif 000002
〔式中、
QはOまたはSであり；
XはCR3またはNであり；
LはCR9またはNであり；
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され；
R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、SO3H、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、SO3H、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
R8は、水素、アルキル、-CO-R8a、置換アルキル、並びにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される3員ないし7員環からなる群から選択され；
R8aは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。〕
を有する請求項１に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R1が
-Z-Y-R10
〔式中、
ZはNHCH2C(R11)R12であり、
Yは結合または-CON(R13)-であり、
R10はC1-C6-アルキルアミノカルボニルまたはC1-C6-アルコキシカルボニルであり、ここで各アルキルは、独立して、所望により1個以上のハロ、ヒドロキシルまたはC1-C6-アルコキシ基で置換されているか、またはR10は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個以上の環ヘテロ原子を有する単環ヘテロ芳香族環であり、ここで該環は、所望により1個以上のハロ、ヒドロキシル、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ基で置換されており、ここで該アルキルおよびアルコキシは、所望により1個以上のハロ、ヒドロキシルまたはC1-C6-アルコキシ基でさらに置換されており；
R11およびR12は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシおよびC1-C6-アルキルから選択され、該アルキル基は、所望により1個以上のハロ、ヒドロキシルまたはC1-C6-アルコキシ基で置換されており；
R13は、水素またはC1-C6-アルキルである。〕
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R10が、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個以上の環ヘテロ原子を有する単環ヘテロ芳香族環であり、ここで該環は、所望により1個以上のハロ、ヒドロキシル、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ基で置換されており、ここで該アルキルおよびアルコキシは、所望により1個以上のハロ、ヒドロキシルまたはC1-C6-アルコキシ基でさらに置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式III：
【化３】
2010533680.tif 000003
〔式中、
QはOまたはSであり；
VはOまたはSであり；
LはCR9またはNであり；
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され；
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、SO3H、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
R7およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、SO3H、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
R8は、水素、アルキル、-CO-R8a、置換アルキル、並びにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される3員ないし7員環からなる群から選択され；
R8aは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。〕
を有する化合物、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項６】
R1が
-Z-Y-R10
〔式中、
ZはNHCH2C(R11)R12であり、
Yは結合または-CON(R13)-であり、
R10はC1-C6-アルキルアミノカルボニルまたはC1-C6-アルコキシカルボニルであり、ここで各アルキルは、独立して、所望により1個以上のハロ、ヒドロキシルまたはC1-C6-アルコキシ基で置換されているか、またはR10は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個以上の環ヘテロ原子を有する単環ヘテロ芳香族環であり、ここで該環は、所望により1個以上のハロ、ヒドロキシル、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ基で置換されており、ここで該アルキルおよびアルコキシは、所望により1個以上のハロ、ヒドロキシルまたはC1-C6-アルコキシ基でさらに置換されており；
R11およびR12は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシおよびC1-C6-アルキルから選択され、該アルキル基は、所望により1個以上のハロ、ヒドロキシルまたはC1-C6-アルコキシ基で置換されており；
R13は、水素またはC1-C6-アルキルである。〕
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R10が、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個以上の環ヘテロ原子を有する単環ヘテロ芳香族環であり、ここで該環は、所望により1個以上のハロ、ヒドロキシル、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ基で置換されており、ここで該アルキルおよびアルコキシは、所望により1個以上のハロ、ヒドロキシルまたはC1-C6-アルコキシ基でさらに置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
1-{2-[2-(2-フルオロ-エチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-エチル}-3-(6-ピリジン-3-イル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ウレア；
1-{2-[2-(2-フルオロ-エチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-エチル}-3-[6-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア；
1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-[6-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア；
1-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-[6-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア；
1-[6-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-3-ピリジン-3-イルメチル-ウレア；
1-エチル-3-[6-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア；
1-{2-[2-(2-フルオロ-エチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-エチル}-3-{6-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾチアゾール-2-イル}-ウレア；
1-{2-[2-(2-フルオロ-エチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-エチル}-3-[6-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア；
1-[2-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-3-[6-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア；
1-[2-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-3-[6-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア；
1-[2-(5-エチル-テトラゾール-2-イル)-エチル]-3-[6-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア；
1-[2-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)-エチル]-3-[6-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア
からなる群から選択される、請求項５の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
薬学的に許容される担体と、治療上有効量の請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩とを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
有効量の請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物を、このような処置を必要とする患者に投与することを含む、PI3-K活性の調節による疾患の処置方法。
【請求項１１】
PI3-K活性を阻害するのに有効な量の請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物を含む組成物を、患者に投与することを含む、患者におけるPI3-K活性の阻害方法。
【請求項１２】
PI3-K活性を阻害するのに有効な量の請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物を含む組成物を、患者に投与することを含む、患者における癌疾患の処置方法。
【請求項１３】
請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物を細胞に接触させることを含む、Aktのホスホリル化の調節方法。
【請求項１４】
癌の処置に使用するための請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
癌、呼吸器疾患、アレルギー、リウマチ性関節炎、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血性ショック、癌のような増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後同種移植片拒絶反応、糖尿病、卒中、肥満または再狭窄の処置用医薬の製造における、請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０７】
実施例2-1ないし2-12：
これらの化合物、すなわち、
1-{2-[2-(2-フルオロ-エチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-エチル}-3-(6-ピリジン-3-イル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ウレア(実施例2-1)
1-{2-[2-(2-フルオロ-エチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-エチル}-3-[6-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア(実施例2-2)
1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-[6-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア(実施例2-3)
1-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-[6-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア(実施例2-4)
1-[6-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-3-ピリジン-3-イルメチル-ウレア(実施例2-5)
1-エチル-3-[6-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア(実施例2-6)
1-{2-[2-(2-フルオロ-エチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-エチル}-3-{6-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾチアゾール-2-イル}-ウレア(実施例2-7)
1-{2-[2-(2-フルオロ-エチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-エチル}-3-[6-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア(実施例2-8)
1-[2-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-3-[6-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア(実施例2-9)
1-[2-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-3-[6-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア(実施例2-10)
1-[2-(5-エチル-テトラゾール-2-イル)-エチル]-3-[6-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア(実施例2-11)
1-[2-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)-エチル]-3-[6-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア(実施例2-12)
を、適当なチアゾール-ウレアブロモ中間体(F1-F7)およびボロン酸/ボロン酸エステルから実施例1-1と同様にして製造する。該化合物を反応混合物から回収し、そして、例えばフラッシュクロマトグラフィー、分取LC-MSのような常套の技術を使用して精製する。