【手続補正書】
【提出日】平成23年11月7日(2011.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
本発明の第１０の局面は、凝血促進活性を有するペプチドまたはペプチド誘導体を提供し、ここで、そのペプチドまたはペプチド誘導体は、ＦＶＩＩＩまたはそのフラグメントではなく、そのペプチドまたはペプチド誘導体は、重篤なヒト血友病Ａの動物モデルにおいて投与されたときに、生物学的に活性なＦＶＩＩＩの欠如を少なくとも部分的に補償し得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
（ｉ）ＷＤＬＹＦＥＩＶＷ（配列番号１）；または
（ｉｉ）ＷＤＬＹＦＥＩＶＷ（配列番号１）内に１、２、３もしくは４つのＬ−アミノ酸置換を含むバリアントアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）部分（ｉ）および（ｉｉ）のうちのいずれか１つのペプチドもしくはペプチド誘導体のレトロインベルソバリアント
を含むペプチドまたはペプチド誘導体であって、
ここで、該ペプチドまたはペプチド誘導体は、凝血促進活性を有する、ペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目２）
前記バリアントアミノ酸配列が、Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＹＸ４ＥＸ５Ｘ６Ｘ７を含むアミノ酸配列を含み、ここで、Ｘ１は、Ｗ、ＬまたはＰであり、Ｘ２は、ＤまたはＳであり、Ｘ３は、ＬまたはＦであり、Ｘ４は、Ｆ、Ｐｈｇ、Ｌ、Ｅｂｗ、Ｐｆｆ、Ｔｈｉ、１Ｎｉ、Ｈｆｅ、ＥｃｅまたはＣｈａであり、Ｘ５は、ＩまたはＦであり、Ｘ６は、Ｓ、ＶまたはＧであり、そしてＸ７は、ＷまたはＬである（配列番号１）、項目１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目３）
前記バリアントアミノ酸配列が、Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＹＸ４ＥＸ５Ｘ６Ｘ７を含むアミノ酸配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＷまたはＬであり、Ｘ２は、ＤまたはＳであり、Ｘ３は、ＬまたはＦであり、Ｘ４は、Ｆ、ＰｈｇまたはＬであり、Ｘ５は、ＩまたはＦであり、Ｘ６は、Ｓ、ＶまたはＧであり、そしてＸ７は、ＷまたはＬである（配列番号１）、項目１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目４）
（１）ＲＭＥＦＤＶＷＤＬＹＦＥＩＶＷ（配列番号２）；または
（２）ＲＭＫＦＤＶＷＤＬＹＦＥＩＶＷ（配列番号２）
（２）ＲＭＥＦＤＶＷＤＬＹＦＥＩＶＷ（配列番号２）もしくはＲＭＫＦＤＶＷＤＬＹＦＥＩＶＷ（配列番号２）内に１から６つのアミノ酸置換を含むバリアントアミノ酸配列
を含む、項目１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目５）
前記バリアントアミノ酸配列が、より多いＸ８Ｘ９Ｘ１０ＦＤＶＸ１Ｘ２Ｘ３ＹＸ４ＥＸ５Ｘ６Ｘ７を含むアミノ酸配列を含み、ここで、Ｘ８は、ＲまたはＰであり、Ｘ９は、Ｍ、Ｎｖａ、Ｍｏｏ、Ｎ、Ｎｌｅ、Ｍｅｏ、Ｑ、Ｅａｇであり、Ｘ１０は、Ｅ、ＫまたはＤであり、Ｘ１は、Ｗ、ＬまたはＰであり、Ｘ２は、ＤまたはＳであり、Ｘ３は、ＬまたはＦであり、Ｘ４は、Ｆ、Ｐｈｇ、Ｌ、Ｅｂｗ、Ｐｆｆ、Ｔｈｉ、１Ｎｉ、Ｈｆｅ、Ｅｃｅ、Ｃｈａであり、Ｘ５は、ＩまたはＦであり、Ｘ６は、Ｓ、ＶまたはＧであり、そしてＸ７は、ＷまたはＬである（配列番号２）、項目４に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目６）
前記バリアントアミノ酸配列が、Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＦＤＶＸ１Ｘ２Ｘ３ＹＸ４ＥＸ５Ｘ６Ｘ７を含むアミノ酸配列を含み、ここで、Ｘ８は、ＲまたはＰであり、Ｘ９は、ＭまたはＮｖａであり、Ｘ１０は、Ｅ、ＫまたはＤであり、Ｘ１は、ＷまたはＬであり、Ｘ２は、ＤまたはＳであり、Ｘ３は、ＬまたはＦであり、Ｘ４は、Ｆ、ＰｈｇまたはＬであり、Ｘ５は、ＩまたはＦであり、Ｘ６は、Ｓ、ＶまたはＧであり、そしてＸ７は、ＷまたはＬである（配列番号２）、項目５に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目７）
Ｎ末端においてアセチル化されており、Ｃ末端においてアミド化されており、そして／またはいずれかの末端においてＰＥＧ化されている、項目１に記載のペプチド誘導体。
（項目８）
環状である、項目１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目９）
【化６】
2011518179.tif 000001
【化７】
2011518179.tif 000002
を含むか、またはそれらからなる、項目１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体であって、ここで、−ｔｔｄｓ−は、４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミンであり、（Ｎｖａ）は、ノルバリンであり、（Ｐｈｇ）は、フェニルグリシンであり、（Ｃｏｈ）は、システイン酸であり、（Ｍｏｏ）は、メチオニンスルホンであり、（Ｅｂｗ）は、３，３−ジフェニルアラニンであり、（Ｐｆｆ）は、４’−フルオロフェニル−アラニンであり、（Ｎｌｅ）は、ノルロイシンであり、（Ｍｅｏ）は、メチオニンスルホキシドであり、（Ｅａｇ）は、プロパルギルグリシンであり、（Ｔｈｉ）は、２−チエニルアラニンであり、（１Ｎｉ）は、１−ナフチル−アラニンであり、（Ｈｆｅ）は、ホモフェニルアラニンであり、（Ｅｃｅ）は、ｓ−ベンジル−Ｌ−システインであり、（Ｃｈａ）は、シクロヘキシルアラニンである、項目１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目１０）
（ｉ）ｉｍｆｗｙｄｃｙｅを含むアミノ酸配列；または
（ｉｉ）ｉｍｆｗｙｄｃｙｅ内に１、２、３、４、５もしくは６つのアミノ酸置換を含むバリアントアミノ酸配列
を含むペプチドまたはペプチド誘導体であって、ここで、該ペプチドまたはペプチド誘導体は、凝血促進活性を有する、ペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目１１）
（ｉ）ｃｉｍｆｗｙｄｃｙｅを含むアミノ酸配列；または
（ｉｉ）ｃｉｍｆｗｙｄｃｙｅ内に１、２、３、４、５、６もしくは７つのアミノ酸置換を含むバリアントアミノ酸配列
を含む、項目１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目１２）
前記バリアントアミノ酸配列が、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０を含むアミノ酸配列を含み、ここで、Ｘ１は、存在する場合、ｃ、ｓ、ｙ、ｉ  Ｄ−Ｐｅｎ、Ｃ、ｔ、Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ−Ｎｌｅまたはｋであり、Ｘ２は、ｉ、ｙ、ｗまたはｄであり、Ｘ３は、ｃまたはｍであり、Ｘ４は、ｆ、ｔ、ｖまたはｃであり、Ｘ５は、ｗまたはｃであり、Ｘ６は、ｙまたはｃであり、Ｘ７は、ｄ、ｅまたはｆであり、Ｘ８は、ｃ、ｅ、ｆ、ｙまたはｄであり、Ｘ９は、ｙまたはｗであり、そしてＸ１０は、ｅまたはｉである、項目１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目１３）
前記バリアントアミノ酸配列が、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ｗｙｄＸ８ｙｅを含むアミノ酸配列を含み、ここで、Ｘ１は、ｃ、Ｃ、Ｄ−Ｐｅｎまたはｓであり、Ｘ２は、ｉ、ｙまたはｗであり、Ｘ３は、ｃまたはｍであり、Ｘ４は、ｆ、ｔまたはｖであり、そしてＸ８は、ｃまたはｅである、項目１２に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目１４）
前記バリアントアミノ酸配列が、Ｘ１Ｘ２ｍＸ４ｗｙｄＸ８ｙｅを含むアミノ酸配列を含み、ここで、Ｘ１は、ｃ、ＣまたはＤ−Ｐｅｎであり、Ｘ２は、ｉまたはｙであり、Ｘ４は、ｆ、ｔまたはｖであり、そしてＸ８は、ｃまたはｅである、項目１３に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目１５）
Ｎ末端においてアセチル化されており、Ｃ末端においてアミド化されており、そして／またはいずれかの末端においてＰＥＧ化されている、項目１０に記載のペプチド誘導体。
（項目１６）
Ｎ末端においてアセチル化されており、Ｃ末端においてアミド化されており、そして／またはいずれかの末端においてＰＥＧ化されている、項目１１に記載のペプチド誘導体。
（項目１７）
環状である、項目１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目１８）
【化８】
2011518179.tif 000003
を含むか、またはそれらからなる、項目１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体であって、ここで、−ＴＴＤＳ−は、４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミンであり、（Ｄ−Ｐｅｎ）は、Ｄ−ペニシラミンであり、（Ｄ−Ｎｖａ）は、Ｄ−ノルバリンであり、（Ｄ−Ｎｌｅ）は、Ｄ−ノルロイシンである、項目１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目１９）
前述のいずれかの項目において定義されたようなさらなるペプチドまたはペプチド誘導体に結合体化された、項目１において定義されたようなペプチドまたはペプチド誘導体を含む二重ペプチドであって、ここで、該ペプチドまたはペプチド誘導体は、該さらなるペプチドまたはペプチド誘導体と同じであってもよいし、異なっていてもよく、該二重ペプチドは、凝血促進活性を有する、二重ペプチド。
（項目２０）
前述のいずれかの項目において定義されたようなさらなるペプチドまたはペプチド誘導体に結合体化された、項目１０において定義されたようなペプチドまたはペプチド誘導体を含む二重ペプチドであって、ここで、該ペプチドまたはペプチド誘導体は、該さらなるペプチドまたはペプチド誘導体と同じであってもよいし、異なっていてもよく、該二重ペプチドは、凝血促進活性を有する、二重ペプチド。
（項目２１）
０．５から３．５ｋＤの分子量を有する、項目１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目２２）
０．５から３．５ｋＤの分子量を有する、項目１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目２３）
前記凝血促進活性が、規定の内因性トロンビン生成アッセイにおける、少なくとも１００ｍＵ／ｍＬの第８因子インヒビターバイパス活性（ＦＥＩＢＡ）、好ましくは、少なくとも３００ｍＵ／ｍＬのＦＥＩＢＡ、より好ましくは、少なくとも９００ｍＵ／ｍＬのＦＥＩＢＡ、最も好ましくは、少なくとも１２００ｍＵ／ｍＬのＦＥＩＢＡの凝血促進活性と等しい、２５、５０または１００μＭのペプチド、ペプチド誘導体または二重ペプチドのトロンビン生成時間である、項目１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目２４）
前記凝血促進活性が、規定の内因性トロンビン生成アッセイにおける、少なくとも１００ｍＵ／ｍＬの第８因子インヒビターバイパス活性（ＦＥＩＢＡ）、好ましくは、少なくとも３００ｍＵ／ｍＬのＦＥＩＢＡ、より好ましくは、少なくとも９００ｍＵ／ｍＬのＦＥＩＢＡ、最も好ましくは、少なくとも１２００ｍＵ／ｍＬのＦＥＩＢＡの凝血促進活性と等しい、２５、５０または１００μＭのペプチド、ペプチド誘導体または二重ペプチドのトロンビン生成時間である、項目１０に記載のペプチドまたはペプチド。
（項目２５）
前記凝血促進活性が、３０分以内、好ましくは、１５分以内、最も好ましくは、１０分以内にピークを迎える、規定の内因性トロンビン生成アッセイにおける２５、５０または１００μＭのペプチド、ペプチド誘導体または二重ペプチドのトロンビン生成時間である、項目１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目２６）
前記凝血促進活性が、３０分以内、好ましくは、１５分以内、最も好ましくは、１０分以内にピークを迎える、規定の内因性トロンビン生成アッセイにおける２５、５０または１００μＭのペプチド、ペプチド誘導体または二重ペプチドのトロンビン生成時間である、項目１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目２７）
重篤なヒト血友病Ａの動物モデルにおいて投与されたときに、生物学的に活性なＦＶＩＩＩの欠如を少なくとも部分的に補償し得る、項目１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目２８）
重篤なヒト血友病Ａの動物モデルにおいて投与されたときに、生物学的に活性なＦＶＩＩＩの欠如を少なくとも部分的に補償し得る、項目１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目２９）
３０分後において、少なくとも５０％、好ましくは、少なくとも７０％、より好ましくは、少なくとも８０％、最も好ましくは、少なくとも９０％のヒト血漿中の安定性を有する、項目１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目３０）
３０分後において、少なくとも５０％、好ましくは、少なくとも７０％、より好ましくは、少なくとも８０％、最も好ましくは、少なくとも９０％のヒト血漿中の安定性を有する、項目１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目３１）
ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中で、少なくとも２５μＭ、好ましくは、少なくとも６０μＭ、最も好ましくは、少なくとも１００μＭの水溶解性を有する、項目１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目３２）
ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中で、少なくとも２５μＭ、好ましくは、少なくとも６０μＭ、最も好ましくは、少なくとも１００μＭの水溶解性を有する、項目１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目３３）
項目１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体、ならびに１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアおよび／もしくは希釈剤を含む薬学的組成物。
（項目３４）
項目１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体、ならびに１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアおよび／もしくは希釈剤を含む薬学的組成物。
（項目３５）
皮下投与、経鼻投与、口腔投与、経口投与または肺内投与に適した、項目３３に記載の薬学的組成物。
（項目３６）
皮下投与、経鼻投与、口腔投与、経口投与または肺内投与に適した、項目３４に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
静脈内投与に適した、項目３５に記載の薬学的組成物。
（項目３８）
静脈内投与に適した、項目３６に記載の薬学的組成物。
（項目３９）
医薬において使用するための、項目１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目４０）
医薬において使用するための、項目１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目４１）
ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＸおよび／またはＦＸＩの欠乏を有する患者を処置するための、項目１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目４２）
ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＸおよび／またはＦＸＩの欠乏を有する患者を処置するための、項目１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目４３）
ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＸおよび／またはＦＸＩの欠乏を処置するための薬物の製造における、項目１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体の使用。
（項目４４）
ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＸおよび／またはＦＸＩの欠乏を処置するための薬物の製造における、項目１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体の使用。
（項目４５）
ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＸおよび／またはＦＸＩの欠乏を有する患者を処置する方法であって、治療有効量の項目３３に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目４６）
ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＸおよび／またはＦＸＩの欠乏を有する患者を処置する方法であって、治療有効量の項目３４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目４７）
ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＸおよび／またはＦＸＩの欠乏を有する患者を処置する方法であって、治療有効量の項目３５に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目４８）
ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＸおよび／またはＦＸＩの欠乏を有する患者を処置する方法であって、治療有効量の項目３６に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目４９）
ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＸおよび／またはＦＸＩの欠乏を有する患者を処置する方法であって、治療有効量の項目３７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５０）
ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＸおよび／またはＦＸＩの欠乏を有する患者を処置する方法であって、治療有効量の項目３８に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５１）
前記患者が、ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＸおよび／またはＦＸＩに対するインヒビター抗体を有する、項目４１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目５２）
前記患者が、ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＸおよび／またはＦＸＩに対するインヒビター抗体を有する、項目４３に記載の使用。
（項目５３）
前記患者が、ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＸおよび／またはＦＸＩに対するインヒビター抗体を有する、項目４５に記載の方法。
（項目５４）
固相合成によって、項目１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体を作製する方法。
（項目５５）
固相合成によって、項目１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体を作製する方法。
（項目５６）
凝血促進活性を有するペプチドまたはペプチド誘導体であって、ここで、該ペプチドまたはペプチド誘導体は、ＦＶＩＩＩまたはそのフラグメントではなく、該凝血促進活性は、規定の内因性トロンビン生成アッセイにおける、少なくとも１００ｍＵ／ｍＬの第８因子インヒビターバイパス活性（ＦＥＩＢＡ）、好ましくは、少なくとも３００ｍＵ／ｍＬのＦＥＩＢＡ、より好ましくは、少なくとも９００ｍＵ／ｍＬのＦＥＩＢＡ、最も好ましくは、少なくとも１２００ｍＵ／ｍＬのＦＥＩＢＡの凝血促進活性と等しい、２５、５０または１００μＭのペプチド、ペプチド誘導体または二重ペプチドのトロンビン生成時間である、ペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目５７）
凝血促進活性を有するペプチドまたはペプチド誘導体であって、ここで、該ペプチドまたはペプチド誘導体は、ＦＶＩＩＩまたはそのフラグメントではなく、該凝血促進活性は、３０分以内、好ましくは、１５分以内、最も好ましくは、１０分以内にピークを迎える、規定の内因性トロンビン生成アッセイにおける２５、５０または１００μＭのペプチド、ペプチド誘導体または二重ペプチドのトロンビン生成時間である、ペプチドまたはペプチド誘導体。
（項目５８）
凝血促進活性を有するペプチドまたはペプチド誘導体であって、ここで、該ペプチドまたはペプチド誘導体は、ＦＶＩＩＩまたはそのフラグメントではなく、該ペプチドまたはペプチド誘導体は、重篤なヒト血友病Ａの動物モデルにおいて投与されたときに、生物学的に活性なＦＶＩＩＩの欠如を少なくとも部分的に補償し得る、ペプチドまたはペプチド誘導体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ＷＤＬＹＦＥＩＶＷ（配列番号１）；または
（ｉｉ）ＷＤＬＹＦＥＩＶＷ（配列番号１）内に１、２、３もしくは４つのＬ−アミノ酸置換を含むバリアントアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）部分（ｉ）および（ｉｉ）のうちのいずれか１つのペプチドもしくはペプチド誘導体のレトロインベルソバリアント
を含むペプチドまたはペプチド誘導体であって、
ここで、該ペプチドまたはペプチド誘導体は、凝血促進活性を有する、ペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項２】
前記バリアントアミノ酸配列が、Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＹＸ４ＥＸ５Ｘ６Ｘ７を含むアミノ酸配列を含み、ここで、Ｘ１は、Ｗ、ＬまたはＰであり、Ｘ２は、ＤまたはＳであり、Ｘ３は、ＬまたはＦであり、Ｘ４は、Ｆ、Ｐｈｇ、Ｌ、Ｅｂｗ、Ｐｆｆ、Ｔｈｉ、１Ｎｉ、Ｈｆｅ、ＥｃｅまたはＣｈａであり、Ｘ５は、ＩまたはＦであり、Ｘ６は、Ｓ、ＶまたはＧであり、そしてＸ７は、ＷまたはＬである（配列番号１）、請求項１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項３】
前記バリアントアミノ酸配列が、Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＹＸ４ＥＸ５Ｘ６Ｘ７を含むアミノ酸配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＷまたはＬであり、Ｘ２は、ＤまたはＳであり、Ｘ３は、ＬまたはＦであり、Ｘ４は、Ｆ、ＰｈｇまたはＬであり、Ｘ５は、ＩまたはＦであり、Ｘ６は、Ｓ、ＶまたはＧであり、そしてＸ７は、ＷまたはＬである（配列番号１）、請求項１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項４】
（ｉ）ＲＭＥＦＤＶＷＤＬＹＦＥＩＶＷ（配列番号２）；または
（ｉｉ）ＲＭＫＦＤＶＷＤＬＹＦＥＩＶＷ（配列番号２）
（ｉｉｉ）ＲＭＥＦＤＶＷＤＬＹＦＥＩＶＷ（配列番号２）もしくはＲＭＫＦＤＶＷＤＬＹＦＥＩＶＷ（配列番号２）内に１から６つのアミノ酸置換を含むバリアントアミノ酸配列
を含む、請求項１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項５】
前記バリアントアミノ酸配列が、より多いＸ８Ｘ９Ｘ１０ＦＤＶＸ１Ｘ２Ｘ３ＹＸ４ＥＸ５Ｘ６Ｘ７を含むアミノ酸配列を含み、ここで、Ｘ８は、ＲまたはＰであり、Ｘ９は、Ｍ、Ｎｖａ、Ｍｏｏ、Ｎ、Ｎｌｅ、Ｍｅｏ、Ｑ、Ｅａｇであり、Ｘ１０は、Ｅ、ＫまたはＤであり、Ｘ１は、Ｗ、ＬまたはＰであり、Ｘ２は、ＤまたはＳであり、Ｘ３は、ＬまたはＦであり、Ｘ４は、Ｆ、Ｐｈｇ、Ｌ、Ｅｂｗ、Ｐｆｆ、Ｔｈｉ、１Ｎｉ、Ｈｆｅ、Ｅｃｅ、Ｃｈａであり、Ｘ５は、ＩまたはＦであり、Ｘ６は、Ｓ、ＶまたはＧであり、そしてＸ７は、ＷまたはＬである（配列番号２）、請求項４に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項６】
前記バリアントアミノ酸配列が、Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＦＤＶＸ１Ｘ２Ｘ３ＹＸ４ＥＸ５Ｘ６Ｘ７を含むアミノ酸配列を含み、ここで、Ｘ８は、ＲまたはＰであり、Ｘ９は、ＭまたはＮｖａであり、Ｘ１０は、Ｅ、ＫまたはＤであり、Ｘ１は、ＷまたはＬであり、Ｘ２は、ＤまたはＳであり、Ｘ３は、ＬまたはＦであり、Ｘ４は、Ｆ、ＰｈｇまたはＬであり、Ｘ５は、ＩまたはＦであり、Ｘ６は、Ｓ、ＶまたはＧであり、そしてＸ７は、ＷまたはＬである（配列番号２）、請求項５に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項７】
Ｎ末端においてアセチル化されており、Ｃ末端においてアミド化されており、そして／またはいずれかの末端においてＰＥＧ化されている、請求項１に記載のペプチド誘導体。
【請求項８】
環状である、請求項１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項９】
【化６】
2011518179.tif 000004
【化７】
2011518179.tif 000005
を含むか、またはそれらからなる、請求項１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体であって、ここで、−ｔｔｄｓ−は、４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミンであり、（Ｎｖａ）は、ノルバリンであり、（Ｐｈｇ）は、フェニルグリシンであり、（Ｃｏｈ）は、システイン酸であり、（Ｍｏｏ）は、メチオニンスルホンであり、（Ｅｂｗ）は、３，３−ジフェニルアラニンであり、（Ｐｆｆ）は、４’−フルオロフェニル−アラニンであり、（Ｎｌｅ）は、ノルロイシンであり、（Ｍｅｏ）は、メチオニンスルホキシドであり、（Ｅａｇ）は、プロパルギルグリシンであり、（Ｔｈｉ）は、２−チエニルアラニンであり、（１Ｎｉ）は、１−ナフチル−アラニンであり、（Ｈｆｅ）は、ホモフェニルアラニンであり、（Ｅｃｅ）は、ｓ−ベンジル−Ｌ−システインであり、（Ｃｈａ）は、シクロヘキシルアラニンである、ペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項１０】
（ｉ）ｉｍｆｗｙｄｃｙｅを含むアミノ酸配列；または
（ｉｉ）ｉｍｆｗｙｄｃｙｅ内に１、２、３、４、５もしくは６つのアミノ酸置換を含むバリアントアミノ酸配列
を含むペプチドまたはペプチド誘導体であって、ここで、該ペプチドまたはペプチド誘導体は、凝血促進活性を有する、ペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項１１】
（ｉ）ｃｉｍｆｗｙｄｃｙｅを含むアミノ酸配列；または
（ｉｉ）ｃｉｍｆｗｙｄｃｙｅ内に１、２、３、４、５、６もしくは７つのアミノ酸置換を含むバリアントアミノ酸配列
を含む、請求項１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項１２】
前記バリアントアミノ酸配列が、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０を含むアミノ酸配列を含み、ここで、Ｘ１は、存在する場合、ｃ、ｓ、ｙ、ｉ  Ｄ−Ｐｅｎ、Ｃ、ｔ、Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ−Ｎｌｅまたはｋであり、Ｘ２は、ｉ、ｙ、ｗまたはｄであり、Ｘ３は、ｃまたはｍであり、Ｘ４は、ｆ、ｔ、ｖまたはｃであり、Ｘ５は、ｗまたはｃであり、Ｘ６は、ｙまたはｃであり、Ｘ７は、ｄ、ｅまたはｆであり、Ｘ８は、ｃ、ｅ、ｆ、ｙまたはｄであり、Ｘ９は、ｙまたはｗであり、そしてＸ１０は、ｅまたはｉである、請求項１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項１３】
前記バリアントアミノ酸配列が、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ｗｙｄＸ８ｙｅを含むアミノ酸配列を含み、ここで、Ｘ１は、ｃ、Ｃ、Ｄ−Ｐｅｎまたはｓであり、Ｘ２は、ｉ、ｙまたはｗであり、Ｘ３は、ｃまたはｍであり、Ｘ４は、ｆ、ｔまたはｖであり、そしてＸ８は、ｃまたはｅである、請求項１２に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項１４】
前記バリアントアミノ酸配列が、Ｘ１Ｘ２ｍＸ４ｗｙｄＸ８ｙｅを含むアミノ酸配列を含み、ここで、Ｘ１は、ｃ、ＣまたはＤ−Ｐｅｎであり、Ｘ２は、ｉまたはｙであり、Ｘ４は、ｆ、ｔまたはｖであり、そしてＸ８は、ｃまたはｅである、請求項１３に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項１５】
Ｎ末端においてアセチル化されており、Ｃ末端においてアミド化されており、そして／またはいずれかの末端においてＰＥＧ化されている、請求項１０に記載のペプチド誘導体。
【請求項１６】
Ｎ末端においてアセチル化されており、Ｃ末端においてアミド化されており、そして／またはいずれかの末端においてＰＥＧ化されている、請求項１１に記載のペプチド誘導体。
【請求項１７】
環状である、請求項１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項１８】
【化８】
2011518179.tif 000006
を含むか、またはそれらからなる、請求項１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体であって、ここで、−ＴＴＤＳ−は、４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミンであり、（Ｄ−Ｐｅｎ）は、Ｄ−ペニシラミンであり、（Ｄ−Ｎｖａ）は、Ｄ−ノルバリンであり、（Ｄ−Ｎｌｅ）は、Ｄ−ノルロイシンである、ペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項において定義されたような第二のペプチドまたは第二のペプチド誘導体に結合体化された、請求項１または１０において定義されたような第一のペプチドまたは第一のペプチド誘導体を含む二重ペプチドであって、ここで、該第一のペプチドまたは第一のペプチド誘導体は、該第二のペプチドまたは第二のペプチド誘導体と同じであってもよいし、異なっていてもよく、該二重ペプチドは、凝血促進活性を有する、二重ペプチド。
【請求項２０】
０．５から３．５ｋＤの分子量を有する、請求項１または１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項２１】
前記凝血促進活性が、規定の内因性トロンビン生成アッセイにおける、少なくとも１００ｍＵ／ｍＬの第８因子インヒビターバイパス活性（ＦＥＩＢＡ）、好ましくは、少なくとも３００ｍＵ／ｍＬのＦＥＩＢＡ、より好ましくは、少なくとも９００ｍＵ／ｍＬのＦＥＩＢＡ、最も好ましくは、少なくとも１２００ｍＵ／ｍＬのＦＥＩＢＡの凝血促進活性と等しい、２５、５０または１００μＭのペプチド、ペプチド誘導体または二重ペプチドのトロンビン生成時間である、請求項１または１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項２２】
前記凝血促進活性が、３０分以内、好ましくは、１５分以内、最も好ましくは、１０分以内にピークを迎える、規定の内因性トロンビン生成アッセイにおける２５、５０または１００μＭのペプチド、ペプチド誘導体または二重ペプチドのトロンビン生成時間である、請求項１または１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項２３】
重篤なヒト血友病Ａの動物モデルにおいて投与されたときに、生物学的に活性なＦＶＩＩＩの欠如を少なくとも部分的に補償し得る、請求項１または１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項２４】
３０分後において、少なくとも５０％、好ましくは、少なくとも７０％、より好ましくは、少なくとも８０％、最も好ましくは、少なくとも９０％のヒト血漿中の安定性を有する、請求項１または１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項２５】
ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中で、少なくとも２５μＭ、好ましくは、少なくとも６０μＭ、最も好ましくは、少なくとも１００μＭの水溶解性を有する、請求項１または１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項２６】
請求項１または１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体、ならびに１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアおよび／もしくは希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項２７】
皮下投与、経鼻投与、口腔投与、経口投与または肺内投与により投与されることを特徴とする、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
静脈内投与により投与されることを特徴とする、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
医薬において使用するための組成物であって、請求項１または１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体を含む、組成物。
【請求項３０】
ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＸおよび／またはＦＸＩの欠乏を有する患者を処置するための薬学的組成物であって、請求項１または１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体を含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＸおよび／またはＦＸＩの欠乏を有する患者を処置するための薬物の製造における、請求項１または１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体の使用。
【請求項３２】
ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＸおよび／またはＦＸＩの欠乏を有する患者を処置するための、請求項２６、２７、および２８のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記患者が、ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＸおよび／またはＦＸＩに対するインヒビター抗体を有する、請求項３０および３２のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
固相合成によって、請求項１または１０に記載のペプチドまたはペプチド誘導体を作製する方法。
【請求項３５】
凝血促進活性を有するペプチドまたはペプチド誘導体であって、ここで、該ペプチドまたはペプチド誘導体は、ＦＶＩＩＩでもそのフラグメントでもなく、該凝血促進活性は、規定の内因性トロンビン生成アッセイにおける、少なくとも１００ｍＵ／ｍＬの第８因子インヒビターバイパス活性（ＦＥＩＢＡ）、好ましくは、少なくとも３００ｍＵ／ｍＬのＦＥＩＢＡ、より好ましくは、少なくとも９００ｍＵ／ｍＬのＦＥＩＢＡ、最も好ましくは、少なくとも１２００ｍＵ／ｍＬのＦＥＩＢＡの凝血促進活性と等しい、２５、５０または１００μＭのペプチド、ペプチド誘導体または二重ペプチドのトロンビン生成時間である、ペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項３６】
凝血促進活性を有するペプチドまたはペプチド誘導体であって、ここで、該ペプチドまたはペプチド誘導体は、ＦＶＩＩＩでもそのフラグメントでもなく、該凝血促進活性は、３０分以内、好ましくは、１５分以内、最も好ましくは、１０分以内にピークを迎える、規定の内因性トロンビン生成アッセイにおける２５、５０または１００μＭのペプチド、ペプチド誘導体または二重ペプチドのトロンビン生成時間である、ペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項３７】
凝血促進活性を有するペプチドまたはペプチド誘導体であって、ここで、該ペプチドまたはペプチド誘導体は、ＦＶＩＩＩでもそのフラグメントでもなく、該ペプチドまたはペプチド誘導体は、重篤なヒト血友病Ａの動物モデルにおいて投与されたときに、生物学的に活性なＦＶＩＩＩの欠如を少なくとも部分的に補償し得る、ペプチドまたはペプチド誘導体。
【請求項３８】
前記患者が、ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＸおよび／またはＦＸＩに対するインヒビター抗体を有する、請求項３１に記載のペプチドまたはペプチド誘導体の使用。