【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年3月29日(2011.3.29)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００２】
６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオールは特許文献１及び２から鎮痛に有効な医薬として公知であり、そして経口投与することができる。６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオールの経口投与に通常の調合物は胃腸経路で有効物質の急速な放出を生じ、その結果として鎮痛作用がすぐに開始される。それと同時に作用の急速な減少が観察される。したがって６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオールを用いる強い慢性痛の治療は、患者の血清中で十分な有効物質濃度を保証するために、従来比較的短い間隔で、たとえば１日に３〜４回薬を投与しなければならない。しかし頻繁な投薬の必要性は投薬の際して間違が起こりやすくなり、望まれない血清濃度の変動を生じる。これは患者の薬剤服用順守及び治療効果に、特に慢性痛状態の治療で有害である。したがって有効物質：６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオールの経口投与のための遅延された遊離を有する医薬投与形（徐放性製剤）が望まれる。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
驚くべきことに、本発明の有効物質：６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオールは経口投与で徐放され、したがって少なくとも１２時間間隔、場合によりまた少なくとも２４時間間隔での投与に適する。したがって、本発明の調合物は痛みの治療の治療も可能にする。その治療経過で鎮痛薬６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオールが僅かに１日１回、たとえば２４時間間隔で、又は１日２回、好ましくは１２時間間隔で有効物質の十分な血漿濃度を保証するために投与されなければならない。対応する作用時間及び十分な血中濃度の持続は刺激の研究及び実験に基づく検査によって裏付けられる。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
その場合、特に驚くべきことには、本発明の調合物は徐放に基づき長時間持続する治療の有効性を比較的長い時間（少なくとも１２〜１８、場合により２４時間）にわたって保証するばかりでなく、同時にこれからもたらされる有利な利用によって生じる有効な代謝物の高い半減期も保証する。
この半減期によって、痛みの治療で２４時間以上の十分な有効性を得るために１２〜１８時間にわたる放出を行うだけでもはや十分である。それ故にこの調合物は驚くべきことに特に１日１回投与に適当である。このことは同等のその他の調合物で明らかにより面倒で、そしてより困難にしか達成されない。したがって痛みを患う患者は、本発明の調合物形にある鎮痛剤の服用によってその痛みを有効に緊急に克服することができ、そして同時にその他の処置をすることなくかつ２４（又は１２）時間間隔で規則正しく服用するだけでより長い時間にわたって効果的に治療することができる。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
しばしば有効物質の投与形からの放出速度は放出媒体のｐＨ値に依存する。これは医薬の胃腸通過の間１以下で１に近い値から約８（ｖｏｎ  ｕｎｔｅｒ  １  ｂｉｓ  ｅｔｗａ  ８）のｐＨ値範囲内を変動する。この変動はそれぞれの服用するヒトによって異なってよい。また服用ごとに同一のヒトの場合、種々のｐＨ値−時間−プロフィールを胃腸通過の間に生じることができる。医薬からの有効物質の放出速度はｐＨ値に依存するので、これは生体内で種々の放出速度を生じ、それによって種々のバイオアベラビリティーを生じる。しかし本発明の医薬調合物からの有効物質の放出プロフィール（塩基の形で又はその薬学的に許容し得る塩の１つの形で）は驚くことにｐＨ値に依存しない。たとえばこれは生理学的に胃腸通過の間に発生する。１．２，４．０及び６．８の環境−ｐＨ値での放出プロフィールは、相互に同一か又はｐＨ１．２からｐＨ２．３以上で２．３に近い値（ｖｏｎ  ｐＨ  １．２  ｕｅｂｅｒ  ｐＨ  ２．３）及びｐＨ６．８〜ｐＨ７．２までのｐＨ値−時間−プロフィールの間の放出に比べて同一である。
好ましくは錠剤形で存在する本発明の調合物からの有効物質の徐放を達成するために、有効物質、マトリックス形成剤及び任意の成分に対してその他に錠剤の大きさ及び組成を変えない場合、充填剤として水溶性充填剤、たとえばラクトース、不溶性の、水性媒体中で膨潤しない充填剤、たとえばリン酸水素カルシウム、又は不溶性の、水性媒体中で膨潤する充填剤、たとえば微結晶セルロースを使用するかどうかは重要でないことが分かった。このような医薬すべては、相互に対応する放出挙動を示す。
更に、驚くべきことは、所定の有効物質量での本発明の調合物において、マトリックス形成剤の量及び任意の成分の量はそれぞれ比較的大きい範囲にわたって、１日２（又は１）回投与で少なくとも１２時間（又は２４時間）の治療効果を疑うことなく（有効物質、マトリックス形成剤及びその他の任意の成分に対する上記量制限が維持されているかぎり）変動させることができることである。少なくとも１２時間にわたる有効性は、たとえば（調合物全体の重量に対して）約３２，２５重量％の有効物質含量の場合、マトリックス形成剤としての１００．０００ｍＰａ．ｓの粘度のＨＰＭＣ１２，９重量％及び充填剤としてたとえばＭＣＣの含量約５２，６重量％からなる調合物中で及び同一のＨＰＭＣ約２５，８重量％及びＭＣＣ（又はラクトース一水和物）約３９，７重量％からなる調合物中で、その他に同一量の減摩剤、滑沢剤及び流動調節剤を含みながら保証される。上記制限内でより高い又はより少ない有効物質含量の本発明の調合物に対しても同等のことがいえる。
本発明の調合物は有効物質：６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオールをそのまま及び（又は）その薬学的に許容し得る塩として投薬単位あたり通常５〜１６００ｍｇ，特に１０〜８００ｍｇ、まさに特に好ましくは２０〜５００ｍｇ（塩酸塩としての有効物質：６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオールの重量）を含む。この際本発明の調合物の放出挙動は、上記含量制限が維持されているかぎり、有効物質の厳密な量によって影響されない。
有効物質の薬学的に許容し得る（又は容認された）塩は本発明の範囲において、医療適用で生理学的に（特に哺乳類及び（又は）ヒトに適用した場合）許容し得る有効物質の塩である。このような薬学的に許容し得る塩はたとえば無機又は有機酸と共に形成することができる。塩酸塩が好ましい。
本発明の医薬調合物は簡単な錠剤として及びコーティング錠剤として、たとえばフィルム錠剤又はドラジェとして存在することができる。驚くべきことに錠剤は丸く、そして両凸である：錠剤の分割を可能にする長方形の錠剤形もありうる。更に、顆粒、回転楕円体、ペレット又はマイクロカプセルも可能であって、これらは小袋又はカプセル中に詰められるか又は圧縮して崩壊する錠剤とすることができる。
コーティング錠剤のために、１個以上のコーティング層を使用することができる。コーティング材料として、約１〜１００ｍＰａ．ｓの低粘度及び＜１０．０００の低分子量の公知のヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえば２０℃で２重量％水溶液の形で粘度６ｍＰａ．ｓのＰｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０６）が適当であり、これは本発明の医薬の放出プロフィールにほんの僅かしか影響を与えない。当業者に周知の拡散被覆処理、たとえば膨潤する、しかし水不溶性ポリ（メタ）アクリレートを主体とする拡散被覆処理は本発明の医薬調合物からの有効物質放出の遅延の調節をもたらす。好ましくは０．５〜８５重量％、特に好ましくは３〜７０重量％、まさに特に好ましくは８〜６６重量％の有効物質含量を有し、有効物質を徐放的に放出する有効物質含有錠剤核を付加的な有効物質（これは徐放されず、最初の薬用量として放出される）と共に種々の、当業者に周知の方法、たとえば溶液又は懸濁液からの糖衣化、噴霧によって又は粉末塗布処理によって包むことができる。上記最初の薬用量は、所望の徐放に関して、有効物質の同時の急速な上昇で本発明の医薬調合物の最初の投与で速やかに痛みを緩和するために必ずしも必要でない。その他の実施形態は多層錠剤及びコーティング錠剤である。この場合好ましくは０．５〜８５重量％、特に好ましくは３〜７０重量％、まさに特に好ましくは８〜６６重量％の有効物質含量の多層錠剤の１個以上の層中に又は好ましくは０．５〜８５重量％、特に好ましくは３〜７０重量％、まさに特に好ましくは８〜６６重量％の有効物質含量の核中に含まれる６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール又はその薬学的に許容し得る塩の１つを薬学的に許容し得るマトリックス形成剤によって徐放し、そして多層錠剤の１個以上の層中の又はコーティング錠剤の外側のコーティング層中の有効物質の放出は非徐放的に行われる。多層錠剤及びコーティング錠剤は１種以上の有効物質不含コーティングを含むことができる。
徐放性医薬調合物中の徐放性マトリックスの代わりに、普通に放出するマトリックスを使用することは有効物質の放出を徐放するコーティングによって可能となる。その際たとえば有効物質を微結晶セルロース及び場合によりその他の医薬助剤、たとえば結合剤、充填剤、減摩剤、滑沢剤及び流動調節剤からなる通常のマトリックス中に含有させることができる。これらの助剤は有効物質の徐放を水性媒体中で調節する材料でコーティングされているか又は層をなしている。適する結合剤はたとえば水不溶性ロウ及びポリマー、たとえばポリメタアクリレート［Ｅｕｄｒａｇｉｔ（ユードラギット）等々］又は水不溶性セルロース、特にエチルセルロースである。場合によりコーティング材料中に水溶性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドン、水溶性セルロース、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、その他の水溶性剤、たとえばポリソルベート８０又は親水性細孔形成剤、たとえばポリエチレングリコール、ラクトース又はマンニトールを含むこともできる。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
本発明の医薬調合物を患者に１日１回又は２回投与する場合、持続する強い痛みで良好な治療効果が確実に得られる。