【手続補正書】
【提出日】平成23年3月12日(2011.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１５０ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン、１．５ミリグラム未満の（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン、および薬学的に許容可能な担体を有する、単回用量放出調節組成物。
【請求項２】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、少なくとも３００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項３】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、少なくとも５００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項４】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、少なくとも６００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項５】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、（ａ）１５０〜約５，０００ミリグラムの（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンに内在する神経保護活性、および（ｂ）０．０５ミリグラム未満の（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのヒトドーパミン受容体での活性に相当する一定量のヒトドーパミン受容体での活性を有するものである、組成物。
【請求項６】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、（ａ）３００〜１，５００ミリグラムの（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンに内在する神経保護活性、および（ｂ）０．０５ミリグラム未満の（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのヒトドーパミン受容体での活性に相当する一定量のヒトドーパミン受容体での活性を有するものである、組成物。
【請求項７】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、（ａ）５００〜１，０００ミリグラムの（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンに内在する神経保護活性、および（ｂ）０．０５ミリグラム未満の（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのヒトドーパミン受容体での活性に相当する一定量のヒトドーパミン受容体での活性を有するものである、組成物。
【請求項８】
放出調節薬学的組成物であって、神経変性疾患の治療に使用するための１５０ミリグラム〜５，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有する、組成物。
【請求項９】
請求項８記載の組成物において、前記神経変性疾患は、急性神経変性疾患である、組成物。
【請求項１０】
請求項９記載の組成物において、前記急性神経変性疾患は、発作、神経外傷、急性代謝機能不全、脳性発作の後遺症、てんかん重積状態、および急性脳炎から選択されるものである、組成物。
【請求項１１】
請求項８記載の組成物において、前記患者は、ナイーブ患者である、組成物。
【請求項１２】
請求項８記載の組成物であって、２００ミリグラム〜３，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項１３】
請求項８記載の組成物であって、３００ミリグラム〜１，５００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項１４】
請求項８記載の組成物であって、５００ミリグラム〜１，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項１５】
請求項８記載の組成物において、前記神経変性疾患は、慢性神経変性疾患である、組成物。
【請求項１６】
請求項１５記載の組成物において、前記慢性神経変性疾患は、原発性神経変性疾患、ハンチントン舞踏病、代謝誘発型神経障害、アルツハイマー型老年性認知症、 加齢性認知機能障害、血管性認知症、多発梗塞性認知症、レヴィ小体認知症、神経変性認知症、神経変性運動障害、運動失調症、フリードライヒ運動失調症、多 発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、発作障害、運動ニューロン障害または疾患、炎症性脱髄疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性 側索硬化症、肝性脳症、および慢性脳炎から選択されるものである、組成物。
【請求項１７】
請求項１５記載の組成物において、前記慢性神経変性疾患は、神経変性運動障害、運動失調症、発作障害、運動ニューロン障害または疾患、炎症性脱髄疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症から選択されるものである、組成物。
【請求項１８】
請求項１５記載の組成物において、前記慢性神経変性疾患は、筋萎縮性側索硬化症である、組成物。
【請求項１９】
慢性神経変性疾患の治療に使用するための、放出調節薬学的組成物における５０ミリグラム〜５，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの開始１日用量。
【請求項２０】
請求項１９記載の開始１日用量において、前記慢性神経変性疾患は、筋萎縮性側索硬化症である、開始１日用量。
【請求項２１】
請求項１９記載の開始１日用量において、前記神経変性疾患の治療は、投薬を受けていない患者において行われるものである、開始１日用量。
【請求項２２】
請求項１９記載の開始１日用量において、前記開始用量は、約１００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、開始１日用量。
【請求項２３】
請求項１９記載の開始１日用量において、前記開始用量は、約３００ミリグラム〜約１，５００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、開始１日用量。
【請求項２４】
請求項１９記載の開始１日用量において、前記開始用量は、約５００ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、開始１日用量。
【請求項２５】
上記請求項のいずれか記載の組成物又は開始１日用量において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは二塩酸塩一水和物塩である、組成物又は開始１日用量。
【請求項２６】
上記請求項のいずれか記載の組成物又は開始１日用量において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は１００％である、組成物又は開始１日用量。
【請求項２７】
上記請求項のいずれか記載の組成物又は開始１日用量において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は９９．９％又はそれ以上である、組成物又は開始１日用量。
【請求項２８】
上記請求項のいずれか記載の組成物又は開始１日用量において、この組成物又は開始１日用量は固体の経口剤形である、組成物又は開始１日用量。
【請求項２９】
上記請求項のいずれか記載の組成物又は開始１日用量において、この組成物又は開始１日用量は錠剤又はカプセルの形態である、組成物又は開始１日用量。
【請求項３０】
単回投与の即時放出組成物であって、少なくとも１５０ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン、１．５ミリグラム未満の（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン及び薬学的許容可能な担体を有するものである、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）（即放性組成物）についての最大許容単回開始用量は、１
日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）与える０．１２５ｍｇであり；Ｍｉｒａｐｅｘについての前記最
大許容用量は、７〜８週間の用量漸増後にＭｉｒａｐｅｘ（登録商標）の４．５ｍｇの最
大日用量という場合には１．５ｍｇ  ｔ．ｉ．ｄ．である。
Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）のこれらの投与レベルは、ＰＤおよびＲＬＳの徴候および
症状の治療に有用であるが、神経保護アッセイでの神経保護物質としてのＰＰＸの作用強
度は、ドーパミンアゴニストとしてのその作用強度よりおよそ１０００倍低い。これは、このエナンチオマーを使用して治療に有用な神経保護用量を達成できないことを示唆して
いる。
ＲＰＰＸは、類似した神経保護作用強度を有するが、ドーパミン受容体に対してより低い親和性を有する。従って、神経変性疾患の治療のためにより有用である可能性を秘めた化合物として提案されている。しかし、ＰＰＸと比較したＲＰＰＸについての以前に報告されたドーパミン受容体親和性差により、臨床的に重要な用量制限が依然として課され、ドーパミンに関連した副作用を回避するために用量漸増および用量制限が依然として求められることとなる。（ＡＬＳ）においてＲＰＰＸを利用した以前の報告には、動物実験おいてＲＰＰＸの投薬は制限され、有意な用量漸増を必要とすることが示唆されている。用量漸増についての仮定要件−−特に、非常に低い用量で投薬を開始し、７−８週間を通して最終的に治療に有効な投与レベルまでその用量を増加させるという要件−−は、ＲＰＰＸエナンチオマーの神経保護能力の有用性を甚だしく制限する。加えて、前記仮定ＭＴＤは、急性神経変性疾患に対しても、慢性神経変性疾患に対しても、ＲＰＰＸエナンチオマーの神経保護能力の時宜を得た活用を甚だしく制限するであろう。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
【先行技術文献】  
【特許文献】  
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
【特許文献１】  米国特許出願公開第２００５／０２２６９２６号明細書
【特許文献２】  米国特許出願公開第２００６／００５１４１９号明細書
【特許文献３】  米国特許第４，３２７，７２５号明細書
【特許文献４】  米国特許第４，６１２，００８号明細書
【特許文献５】  米国特許第４，７８３，３３７号明細書
【特許文献６】  米国特許第５，０８２，６６８号明細書
【特許文献７】  米国特許第６，９１９，３７３号明細書
【特許文献８】  米国特許第６，９３０，１２９号明細書
【特許文献９】  米国特許第５，０２４，８４３号明細書
【特許文献１０】  米国特許第５，０９１，１９０号明細書
【特許文献１１】  米国特許第５，５４５，４１３号明細書
【特許文献１２】  米国特許第５，５９１，４５４号明細書
【特許文献１３】  米国特許第５，６７４，８９５号明細書
【特許文献１４】  米国特許第５，８４０，７５４号明細書
【特許文献１５】  米国特許第５，９１２，２６８号明細書
【特許文献１６】  米国特許第６，２６２，１１５号明細書
【特許文献１７】  米国特許第６，９１９，０９２号明細書
【特許文献１８】  米国特許第３，５９８，１２２号明細書
【特許文献１９】  米国特許第３，５９８，１２３号明細書
【特許文献２０】  米国特許第３，７３１，６８３号明細書
【特許文献２１】  米国特許第３，７９７，４９４号明細書
【特許文献２２】  米国特許第４，０３１，８９４号明細書
【特許文献２３】  米国特許第４，１４４，３１７号明細書
【特許文献２４】  米国特許第４，２０１，２１１号明細書
【特許文献２５】  米国特許第４，２８６，５９２号明細書
【特許文献２６】  米国特許第４，３１４，５５７号明細書
【特許文献２７】  米国特許第４，３７９，４５４号明細書
【特許文献２８】  米国特許第４，４３５，１８０号明細書
【特許文献２９】  米国特許第４，５５９，２２２号明細書
【特許文献３０】  米国特許第４，５６８，３４３号明細書
【特許文献３１】  米国特許第４，５７３，９９５号明細書
【特許文献３２】  米国特許第４，５８８，５８０号明細書
【特許文献３３】  米国特許第４，６４５，５０２号明細書
【特許文献３４】  米国特許第４，６９８，０６２号明細書
【特許文献３５】  米国特許第４，７０４，２８２号明細書
【特許文献３６】  米国特許第４，７２５，２７２号明細書
【特許文献３７】  米国特許第４，７８１，９２４号明細書
【特許文献３８】  米国特許第４，７８８，０６２号明細書
【特許文献３９】  米国特許第４，８１６，２５８号明細書
【特許文献４０】  米国特許第４，８４９，２２６号明細書
【特許文献４１】  米国特許第４，９０４，４７５号明細書
【特許文献４２】  米国特許第４，９０８，０２７号明細書
【特許文献４３】  米国特許第４，９１７，８９５号明細書
【特許文献４４】  米国特許第４，９３８，７５９号明細書
【特許文献４５】  米国特許第４，９４３，４３５号明細書
【特許文献４６】  米国特許第５，００４，６１０号明細書
【特許文献４７】  米国特許第５，０７１，６５６号明細書
【特許文献４８】  米国特許第５，１２２，３８２号明細書
【特許文献４９】  米国特許第５，１４１，７５０号明細書
【特許文献５０】  米国特許第５，２８４，６６０号明細書
【特許文献５１】  米国特許第５，３１４，６９４号明細書
【特許文献５２】  米国特許第５，３４２，６２３号明細書
【特許文献５３】  米国特許第５，４１１，７４０号明細書
【特許文献５４】  国際公開第２００３／０４９７０５号パンフレット
【特許文献５５】  国際公開第０６／０１５９４４号パンフレット
【特許文献５６】  国際公開第２００７／９０８８２号パンフレット
【特許文献５７】  国際公開第２００６／０１２２７７号パンフレット
【特許文献５８】  国際公開第２００７／０２２１８２号パンフレット
【特許文献５９】  国際公開第２００７／０４５６２０号パンフレット
【特許文献６０】  米国特許出願公開第２００９／００４２９５６号明細書
【特許文献６１】  米国特許第５，６３５，２０３号明細書
【特許文献６２】  米国特許出願公開第２００８／００２６０４３号明細書
【特許文献６３】  米国特許出願公開第２００８／００２００２８号明細書
【特許文献６４】  米国特許第４，６２６，５３９号明細書
【特許文献６５】  米国特許第４，８０６，３４１号明細書
【特許文献６６】  米国特許第５，０６９，９０９号明細書
【特許文献６７】  米国特許第５，８３０，４９７号明細書
【特許文献６８】  米国特許第５，８０４，２１５号明細書
【特許文献６９】  米国特許第４，８４３，０８６号明細書
【特許文献７０】  米国特許第４，８８６，８１２号明細書
【特許文献７１】  米国特許出願公開第２００６／０１４８８６６号明細書
【特許文献７２】  米国特許出願公開第２００６／００６９２６３号明細書
【特許文献７３】  米国特許出願公開第２００６／０１０６２２４号明細書
【特許文献７４】  米国特許第５，１１２，８４２号明細書
【特許文献７５】  米国特許出願公開第２００８／００１４２５９号明細書
【特許文献７６】  米国特許第６，１５６，７７７号明細書
【特許文献７７】  米国特許第５，６５０，４２０号明細書
【特許文献７８】  米国特許第６，１８７，８０２号明細書
【特許文献７９】  米国特許出願公開第２００６／０２８１７９７号明細書
【特許文献８０】  米国特許出願公開第２００７／０２５９９３０号明細書
【特許文献８１】  米国特許第１２／０４９，２３５号明細書
【特許文献８２】  国際公開第２００６／００３４７１号
【非特許文献】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
【非特許文献１】ＳＣＨＮＥＩＤＥＲ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ：  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ２，６−Ｄｉａｍｉｎｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ  ａｎｄ  ａｎ  Ａｍｉｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ，  １９８７，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３０：４９４−４９８
【非特許文献２】ＷＯＮＧ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ｂｙ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ａｎｄ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  ２００３，  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ    ｓｆｎ．ｓｃｈｏｌａｒｏｎｅ．ｃｏｍ／ｉｔｉｎ２００３／ｍａｉｎ．ｈｔｍｌ？ｎｅｗ＿ｐａｇｅ＿ｉｄ＝１２６&ａｂｓｔｒａｃｔ＿ｉｄ＝３８６６&ｐ＿ｎｕ  ｐｒｉｎｔｅｄ  ｏｎ  Ｊｕｎｅ  ２３，  ２００８
【非特許文献３】ＧＵ，  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｂｙ  ｎｏｎ−ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．  ２００４，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ９１：１０７５−１０８１
【非特許文献４】ｗｗｗ．ｅｍｅａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｈｕｍａｎｄｏｃｓ／ＰＤＦｓ／ＥＰＡＲ／Ｍｉｒａｐｅｘｉｎ／０５９０９７ｅｎ６．ｐｄｆ，  ２００５，  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｐｐｒｏｖａｌ  ｏｆ  Ｍｉｒａｐｅｘ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  （ＥＭＥＡ）
【非特許文献５】ＭＡＴＴＨＥＷＳ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ：  Ｉ．  ＱＳＡＲ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｏｓｅ  （ＭＲＴＤ）  ａｎｄ  Ｎｏ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｌｅｖｅｌ  （ＮＯＥＬ）  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｄａｔａ，  ２００４，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １：６１−７６
【非特許文献６】Ｐｕｂｌｉｃ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｎ  Ｍｉｒａｐｅｘ，  Ｓｕｄｄｅｎ  Ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  （ＥＭＥＡ）      ｗｗｗ．ｅｍｅａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｐｄｆｓ／ｈｕｍａｎ／ｐｒｅｓｓ／ｐｕｓ／２０６４２９９．ｐｄｆ
【非特許文献７】ＭＩＥＲＡＵ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｏｎｅｄ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２，  Ｄ３  ａｎｄ  Ｄ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  １９９５，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２９０：２９−３６
【非特許文献８】ＰＥＴＥＲＳＥＮ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｏｆｆｓｐｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ２００４，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３５０：６６４−６７１
【非特許文献９】ＣＡＳＳＡＲＩＮＯ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，  １９９９，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．  ２９：１−２５
【非特許文献１０】ＤＡＮＳＥＩＺＥＮ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ａｇｏｎｉｓｔ  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｎｏｎｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ＳＮＤ９１９ＣＬ２ｘ  ［（＋）２−Ａｍｉｎｏ−４，  ５，  ６，  ７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−Ｌ−ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ−ｂｅｎｚａｔｈｉａｚｏｌｅ  Ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ］，  ２００６，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ３１６：１８９−１９９
【非特許文献１１】ＪＡＣＱＵＥＳ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｃａｎａｄａ，  １９８１  （ＴＯＣ）
【非特許文献１２】ＢＥＡＴＴＹ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，  ２０００，  ＳＵｒｖ．  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ  ４５（２）：１１５−１３４
【非特許文献１３】ＬＩＡＮＧ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ：  ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ＲＰＥ  ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，  ２００３，  Ｅｘｐ．  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．  ７６（４）：３９７−４０３
【非特許文献１４】ＡＢＲＡＭＯＶＡ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｒ（＋）  ｏｒ  Ｓ（−）  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｏｆ  Ｃａｓｐａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  Ｉｏｎ  ｏｒ  Ｂｅｔａ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎ  ＳＨ−ＳＹ５Ｙ  Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ，  ２００２，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃ．  Ｒｅｓ．  ６７（４）：４９４−５００
【非特許文献１５】ＡＮＯＮＹＭＯＵＳ，  Ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ'ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔｅｓｔｅｄ  ｉｎ  ＡＬＳ，  Ｊｕｌｙ  １９，  ２００６，  ｗｗｗ．ａｌｓ−ｍｄａ．ｏｒｇ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｎｅｗｓ／０６０７１９ａｌｓ＿ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ．ｈｔｍｌ