【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年2月9日(2011.2.9)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】癌に対するＨＳＰ９０阻害剤としての５−（２−ヒドロキシフェニル）テトラゾール
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本願は、２００７年１０月１２日出願の米国仮出願第６０／９７９，６０１号の利益を主張し、この仮出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
癌は、米国における第２の主要死亡原因であり、これを上回るのは循環器疾患だけである（Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００５年、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｉｎｃ．）。癌の診断および治療における最近の進歩にもかかわらず、癌が早期に発見された場合、外科処置や放射線治療が治療に有効であるが、転移性疾患のための現在の薬物治療は主に一時的に抑えるものであり、めったに長期的な治癒をもたらすものではない。新規な化学療法が市場に参入してきているが、耐性腫瘍の治療における、第１治療として、また、第２および第３治療として、単剤治療かまたは既存の薬剤との併用治療に用いる有効な新規な薬物が依然として求められている。
【０００３】
これらの薬剤の投与に伴う副作用が低減されれば具現化される治療的有用性のため、癌を治療するために使用する薬剤の特異性を改善することは、非常に興味深いことである。癌治療のための１つのアプローチは、哺乳動物細胞の有糸分裂過程を標的とすることである。
【０００４】
分子シャペロンタンパク質は、細胞環境における他のタンパク質の適切な折りたたみ、安定性および機能を確実にするのに重要である。シャペロンは、恒常性維持機能だけでなく、疾患の病理にも関与していることを示す一連の証拠が増えてきている。特に、熱ショックタンパク質であるＨＳＰ９０は、広範囲のクライアントタンパク質（その多くはしばしば、腫瘍細胞において、変異するか、過剰発現されるか、または構成的に活性化される）の安定性に必須である。これらのクライアントにおける異常は、増殖シグナルの自己充足、ならびに増殖抑制シグナルに対する感受性欠如、組織への浸潤、アポトーシスの回避、とりわけ発癌作用を誘発する可能性がある。
【０００５】
ＨＳＰ９０を阻害すると、ユビキチンプロテアソーム経路を介したこれらの発癌性クライアントの減少がもたらされる。興味深いことに、ＨＳＰ９０の阻害は、正常細胞中に存在する潜在的形態と比較して、癌細胞中に存在する複合体の活性化された形態に対して、より高い推定的親和性を示す。したがって、ＨＳＰ９０阻害剤は、腫瘍中で蓄積し、正常細胞と比べて選択的に癌細胞を死滅させ、これらの化合物の独自の治療域を生み出す潜在性を有している。
【０００６】
天然産物のラディシコール（ＲＤＣ）およびゲルダナマイシン（ＧＤＡ）ならびにゲルダナマイシン誘導体１７−ＡＡＧおよび１７−ＤＭＡＧを含むいくつかの公知のＨＳＰ９０の阻害剤が現在存在している。共結晶構造と合わせた、親和性フラッシュクロマトグラフィー実験により、そのＮ末端ＡＴＰ結合部位への結合によって、ＧＤＡおよびＲＤＣはＨＳＰ９０を阻害する証拠が示された（参考文献１）。ゲルダナマイシン（ＧＤＡ）は、細胞における抗腫瘍活性を提供するが、その肝毒性が臨床試験において問題となることが分かっている（参考文献１）。さらに、ＧＤＡは水溶液に難溶性である。この２つの問題により、改良されたＧＤＡ誘導体の開発へと至った。１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）および１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（ＤＭＡＧ）は現在抗癌剤としての臨床評価を受けている。これらの分子もまた、低い溶解度、複雑な処方および低い効能、ならびにイヌについて記載されている潜在的な肝臓毒性の問題のため限界がある。
【０００７】
コンフォーマプリン（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  ｐｕｒｉｎｅ）をベースとした阻害剤シリーズ（ＷＯ２００６１０５３７２、ＷＯ２００５０２８４３４、ＷＯ２００３０３７８６０）、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏのラディシコールアミン（ＷＯ２００６０５１８０８、ＷＯ２００５０６３２２２、２００５０００７７８２００５０６３２２２）およびＶｅｒｎａｌｉｓのピラゾールシリーズ（ＷＯ２００４０５００８７、ＷＯ２００３０５５８６０、ＷＯ２００４０７２０５１、ＷＯ２００４０９６２１２）を含む限られた数の小分子阻害剤も特定されている。これらは、まだそれぞれ前臨床段階にあり、ＨＳＰ９０の小分子阻害剤が特定される可能性に、大きな治療的期待がもたれ続けている。
【０００８】
いくつかのピラゾール化合物およびイソオキサゾール化合物はＨＳＰ９０阻害剤であることが示されている（例えば、ＷＯ２００３０５５８６０、ＷＯ２００４０５００８７、ＪＰ２００５２２５７８７、ＷＯ２００６０１８０８２、ＪＰ２００６３０６７５５およびＷＯ２００４０７２０５１を参照されたい）。さらに、ＨＳＰ９０阻害剤は、ピラゾール環またはイソオキサゾール環と配座的に類似した他の５員複素環系を有する化合物も含む（例えば、ＦＲ２００５−１８０１  ２００５０２２２、ＷＯ２００５／０００３００、ＷＯ２００６１１７６６９、ＷＯ２００６０８７０７７、ＷＯ２００６０１０５９４、ＷＯ２００６  １０１１０５２、ＷＯ２００６  ０５５７６０およびＵＳ２００７  １５５８０９を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
癌の治療のためのさらなるＨＳＰ９０阻害剤の開発が必要である。
【００１０】
本明細書で参照する文献を、特許請求する本発明の先行技術であると認めるものではない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】
【化１】
2011500603.tif 000001
（式中、
Ｒ１は、水素、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ１６、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択され；Ｒ１６は、水素、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル；−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＷＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３および
【００１３】
【化２】
2011500603.tif 000002
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル；アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−ＯＲ１４および
【００１４】
【化３】
2011500603.tif 000003
からなる群から選択され；
ｍは１または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル；−ＯＲ８、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＷＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５から選択され；
各Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル；および（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ９および各Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
各Ｗは独立にＯまたはＳであり；
各Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
各Ｒ１２および各Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され；
各Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキルおよびＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立に選択される）。
【００１５】
本発明は、請求項１の化合物を、薬学的に許容される担体または賦形剤と合わせて含む医薬組成物も提供する。
【００１６】
本発明はさらに、細胞増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、薬学的に許容される担体と合わせて投与することを含み、前記細胞増殖性障害が治療される方法を提供する。
【００１７】
一実施形態では、式Ｉの化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、第２の化学療法剤と合わせて投与する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化１３２】
2011500603.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩であって、該式中、
Ｒ１は、水素、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ１６、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択され；Ｒ１６は、水素、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル；−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＷＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３および
【化１３３】
2011500603.tif 000005
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル；アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−ＯＲ１４および
【化１３４】
2011500603.tif 000006
からなる群から選択され；
ｍは１または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル；−ＯＲ８、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＷＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５から選択され；
各Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル；および（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ９および各Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
各Ｗは独立にＯまたはＳであり；
各Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
各Ｒ１２および各Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され；
各Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキルおよびＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立に選択される、
化合物。
（項目２）
Ｒ１が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ２がＯＨである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ３が
【化１３５】
2011500603.tif 000007
である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ５がオルト位、メタ位またはパラ位にある、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ５が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、クロロおよびフルオロからなる群から選択される、項目４に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ６が水素である、項目４に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ５もＲ６も水素ではない、項目５に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３が
【化１３６】
2011500603.tif 000008
である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ４が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、３−フェニルプロピル、４−フルオロフェニル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−イソプロポキシプロピルおよびテトラヒドロフラン−２−イルメチルからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ４が
【化１３７】
2011500603.tif 000009
である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
ｍが１または２であり、ｎが１、２または３である、項目７に記載の化合物。
（項目１３）
ｍが２であり、ｎが２である、項目７に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ７が水素またはエチルである、項目７に記載の化合物。
（項目１５）
２’，４’−ジヒドロキシ−５’−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−３−カルボン酸メチル、５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸メチル、４−［５−（４，６−ジヒドロキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−２，４−ジオール、５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−２，４−ジオール、５−［１−（３−エトキシプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５−［１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−２，４−ジオール、５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−２，４−ジオール、５−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、３−［５−（４，６−ジヒドロキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５−（１−シクロブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５’−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−（１−プロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−２，４−ジオール、５−（１−イソブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、および５−［１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオールからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
項目１に記載の化合物を、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
（項目１７）
第２の化学療法剤をさらに含む、項目３に記載の医薬組成物。
（項目１８）
細胞増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の項目１に記載の式Ｉの化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、薬学的に許容される担体と合わせて投与することを含み、前記細胞増殖性障害が治療される方法。
（項目１９）
前記細胞増殖性障害が前癌状態または癌である、項目１９に記載の方法。
（項目２０）
前記細胞増殖性障害が癌である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記癌が、原発性癌または転移性癌である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記細胞増殖障害が、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、急性白血病、慢性白血病、多発性メラノーマ、卵巣癌、悪性神経膠腫、平滑筋肉腫、肝臓癌および頭頸部癌からなる群から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
前記式Ｉの化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物が、第２の化学療法剤と合わせて投与される、項目１８に記載の方法。
（項目２４）
前記第２の化学療法剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトセシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびベバシズマブからなる群から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記癌治療が、腫瘍サイズの縮小、腫瘍増殖の遅延、患者の生存率の向上、または患者の生活の質の向上を含む、項目２０に記載の方法。
【００１８】
本発明の他の特徴および利点は、様々な実施例を含む本明細書で提供するさらなる説明から明らかである。提供される実施例は、本発明を実施するのに有用な様々な成分および手法を例示するものである。これらの実施例は、請求の範囲に記載されている発明を限定するものではない。本開示をもとにして、当業者は、本発明を実施するのに有用な他の成分および手法を特定しそれを用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
１．テトラゾール化合物
本発明は、５員テトラゾール化合物、および癌治療薬としてのその使用のためのＨＳＰ９０阻害剤としての使用に関する。
【００２０】
本発明は、式Ｉの化合物、および式Ｉを有する化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物の調製方法を提供する。
【００２１】
【化４】
2011500603.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、水素、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、ＮＨＲ１６、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択され；Ｒ１６は、水素、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル；−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＷＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３および
【００２２】
【化５】
2011500603.tif 000011
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル；アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−ＯＲ１４および
【００２３】
【化６】
2011500603.tif 000012
からなる群から選択され；
ｍは１または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル；−ＯＲ８、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＷＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５から選択され；
各Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル；および（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ９および各Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
各Ｗは独立にＯまたはＳであり；
各Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
各Ｒ１２および各Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され；
各Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキルおよびＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立に選択される）。
【００２４】
一実施形態では、Ｒ１は水素である。
【００２５】
一実施形態では、Ｒ２はＯＨである。
【００２６】
一実施形態では、Ｒ３は
【００２７】
【化７】
2011500603.tif 000013
である。
【００２８】
他の実施形態では、Ｒ５はオルト−、メタ−またはパラ−位にある：すなわち、
【００２９】
【化８】
2011500603.tif 000014
である。
【００３０】
一実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、クロロおよびフルオロからなる群から選択される。
【００３１】
一実施形態では、Ｒ６は水素である。他の実施形態では、Ｒ５もＲ６も水素ではない。
【００３２】
一実施形態では、Ｒ３は
【００３３】
【化９】
2011500603.tif 000015
である。
【００３４】
一実施形態では、Ｒ４は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、３−フェニルプロピル、４−フルオロフェニル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−イソプロポキシプロピルおよびテトラヒドロフラン−２−イルメチルからなる群から選択される。
【００３５】
代替の実施形態では、Ｒ４は
【００３６】
【化１０】
2011500603.tif 000016
であり、ただし、ｍは１または２であり；ｎは、１、２または３である。
【００３７】
他の実施形態では、ｍは２であり、ｎは２である。さらに他の実施形態では、Ｒ７は水素またはエチルである。
【００３８】
一実施形態では、その化合物は、２’，４’−ジヒドロキシ−５’−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−３−カルボン酸メチル、５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸メチル、４−［５−（４，６−ジヒドロキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−２，４−ジオール、５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−２，４−ジオール、５−［１−（３−エトキシプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５−［１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−２，４−ジオール、５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−２，４−ジオール、５−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、３−［５−（４，６−ジヒドロキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５−（１−シクロブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５’−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−（１−プロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−２，４−ジオール、５−（１−イソブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、および５−［１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオールからなる群から選択される。
【００３９】
代表的な本発明の化合物は実施例においても示す。
【００４０】
別段の定義のない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。用語に不一致がある場合、本明細書がこれを支配する。以下の用語は一般に以下の意味を有する。
【００４１】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）、分枝鎖アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）を含む飽和脂肪族基を含む。「アルキル」は、１つもしくは複数の炭化水素骨格の炭素原子を置き換える酸素、窒素またはイオウ原子を有するアルキル基をさらに含む。特定の実施形態では、直鎖状または分岐状アルキルは、その骨格中に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖の場合Ｃ１〜Ｃ６、分枝鎖の場合Ｃ３〜Ｃ６）、より好ましくは４個以下の炭素原子を有する。
【００４２】
「アルキル」という用語はまた、「非置換（アルキル）」と「置換アルキル」の両方も含み、その後者は、炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。そうした置換基は、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、アミンスルホキシド（ＮＨＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ＮＨ）、スルホンアミド（ＮＨＳ（Ｏ）２もしくはＳ（Ｏ）２ＮＨ）、ニトロ、−ＣＦ３、ハロゲン、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。「アルキルアリール」またはアラルキル部分は、アリールで置換されたアルキル部分（例えば、メチルフェニル（ベンジル））である。「アルキル」は、天然および非天然アミノ酸の側鎖も含む。
【００４３】
アリールは、１〜４個のヘテロ原子を含んでよい５員および６員の「非共役型」または単環芳香族基、ならびに、少なくとも１つの芳香族環を有する「共役型」または多環系を含む芳香族性を有する基を含む。アリール基の例には、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが含まれる。さらに、「アリール」という用語は、多環式基、例えば、三環式基、二環式基、例えばナフタレン、ベンズオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンを含む。環構造中にヘテロ原子を有するそうしたアリール基は、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とも称することもでき、それらは、例えば、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、フラン、イソオキサゾール、イミダゾール［２，１，ｂ］チアゾール、トリアゾール、ピラジン、ベンゾチオフェン、イミダゾールまたはチオフェンである。
【００４４】
芳香族環は、１つもしくは複数の環位置において、上記したような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されていてよい。アリール基はまた、芳香族でない脂環式環または複素環と縮合するかまたは橋かけされて、多環系を形成していてもよい（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）。
【００４５】
「アルケニル」は、上記したアルキルと長さが類似しており、かつそのアルキルとの置き換えが可能であるが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（例えば、脂環）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換されたシクロアルケニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換されたアルケニル基を含む。「アルケニル」という用語は、１つもしくは複数の炭化水素骨格炭素を置き換える酸素、窒素またはイオウを含むアルケニル基をさらに含む。特定の実施形態では、直鎖状または分岐状アルケニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合Ｃ２〜Ｃ６、分枝鎖の場合Ｃ３〜Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基は、その環構造中に３〜８個の炭素原子、より好ましくはその環構造中に５または６個の炭素原子を有することができる。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【００４６】
「アルケニル」という用語は、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方も含み、その後者は、１つまたは複数の炭化水素骨格炭素原子上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分を指す。そうした置換基は、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、フェニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
【００４７】
「アルキニル」は、上記したアルキルと長さが類似しており、かつそのアルキルとの置き換えが可能であるが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、分枝鎖アルキニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換されたアルキニル基を含む。「アルキニル」という用語は、１つもしくは複数の炭化水素骨格炭素を置き換える酸素、窒素、イオウまたはリン原子を有するアルキニル基をさらに含む。特定の実施形態では、直鎖状または分岐状アルキニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合Ｃ２〜Ｃ６、分枝鎖の場合Ｃ３〜Ｃ６）。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【００４８】
「アルキニル」という用語は、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方も含み、その後者は、１つまたは複数の炭化水素骨格炭素原子上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル部分を指す。そうした置換基は、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
【００４９】
別段の炭素数の指定のない限り、「低級アルキル」は、その骨格構造中に１〜１０個、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する上記に定義したアルキル基を含む。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば２〜５個の炭素原子の鎖長を有する。
【００５０】
本明細書で用いる「アミン」または「アミノ」は、窒素原子が、少なくとも１個の炭素またはヘテロ原子と共有結合している化合物を含む。「アルキルアミノ」は、窒素が、少なくとも１つの追加のアルキル基と結合している化合物からなる基を含む。アルキルアミノ基の例には、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノおよびフェネチルアミノが含まれる。「ジアルキルアミノ」は、窒素原子が、少なくとも２つの追加のアルキル基と結合している基を含む。ジアルキルアミノ基の例には、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが含まれる。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」は、窒素が、少なくとも１つまたは２つのアリール基とそれぞれ結合している基を含む。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基と結合しているアミノ基を指す。「アルカミノアルキル」は、これもアルキル基と結合している窒素原子と結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。
【００５１】
「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合した窒素原子を含む化合物または部分を含む。この用語は、カルボキシ基と結合したアミノ基と結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。それは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合したアミノ基と結合しているアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボキシ基を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」、および「アリールアミノカルボキシ」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分がそれぞれ、カルボニル基の炭素と結合した窒素原子と結合している部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基で置換されていてよい。アミド基上の置換基はさらに置換されていてよい。
【００５２】
「アシル」は、アシル基（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および部分を含む。「置換アシル」は、水素原子の１つまたは複数が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置き換えられたアシル基を含む。
【００５３】
「アシルアミノ」は、アシル部分がアミノ基と結合している部分を含む。例えば、この用語は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
【００５４】
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子と共有結合した置換または非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基（またはアルコキシル基）の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が含まれる。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換されていてよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシが含まれる。
【００５５】
「シクロアルキル」という用語は、飽和非環状基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）を含む。好ましいシクロアルキルは、その環構造中に３〜８個の炭素原子を有する。より好ましくは、その環構造中に５または６個の炭素原子を有する。シクロアルキルは、「非置換シクロアルキル」と「置換シクロアルキル」の両方も含み、その後者は、その環構造中の炭素上の１つまたは複数の水素を置き換えることを指す。そうした置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
【００５６】
「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は、１個または複数のヘテロ原子を含む閉環構造、例えば３〜１０員環または４〜７員環を含む。「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素またはイオウが含まれる。
【００５７】
ヘテロシクリル基は、飽和していても飽和していなくてもよく、ピロリジン、ピラジン、ピリミジン、オキソラン、１，３−ジオキソラン、チオラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノンおよびピロリジノン、スルタムならびにスルトンを含む。ピロールおよびフランなどの複素環基は、芳香族の特徴を有することができる。これらは、キノリンおよびイソキノリンなどの縮合環構造を含む。複素環基の他の例には、ピリジンおよびプリンが含まれる。複素環は、１つまたは複数の位置において、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの上記したような置換基で置換されていてよい。複素環基は、１つまたは複数の構成原子において、例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３または−ＣＮなどで置換されていてもよい。
【００５８】
「チオアルキル」という用語は、イオウ原子と結合したアルキル基を含む化合物または部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換されていてよい。
【００５９】
「カルボニル」または「カルボキシ」という用語は、二重結合で酸素原子と結合した炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例には、これらに限定されないが、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、酸無水物等が含まれる。
【００６０】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、二重結合でイオウ原子と結合した炭素を含む化合物および部分を含む。
【００６１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【００６２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等を含む。「過ハロゲン化（された）」という用語は一般に、すべての水素がハロゲン原子で置換されている部分を指す。
【００６３】
「Ｃ１〜Ｃ６」という用語は、１〜６個の炭素原子（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を含む。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を含む。「Ｃ３〜Ｃ８」という用語は、３〜８個の炭素原子（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８）を含む。「Ｃ５〜Ｃ８」という用語は、５〜８個の炭素原子（Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８）を含む。
【００６４】
充足されていない原子価を有するどのヘテロ原子または炭素原子も原子価を充足するまでの水素原子を有するものとされることに留意すべきである。
【００６５】
本明細書で説明する化合物は不斉中心を有することができる。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で単離することができる。ラセミ体の分割、または光学的に活性な出発原料からの合成などによって光学的に活性な形態物を調製する仕方は当業界で周知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書で説明する化合物中に存在することができ、そうしたすべての安定な異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス型およびトランス型の幾何異性体が記載されるが、これらは、異性体の混合物としてまたは別々の異性体として単離することができる。具体的な立体配置または異性体が具体的に示されていない限り、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体、および幾何異性体構造が意図されているものとする。示されるかまたは説明されるすべての互変異性体も本発明の一部とみなされるものとする。
【００６６】
したがって、そうした非対称からもたらされる異性体（例えば、すべての鏡像異性体およびジアステレオマー）は、別段の指定のない限り、本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。そうした異性体は、古典的な分離技術や立体化学的に制御された合成法によりほぼ純粋な形態で得ることができる。さらに、本出願で論じる構造ならびに他の化合物および部分も、そのすべての互変異性体を包含する。適切な場合には、アルケンは、Ｅ−配置もまたＺ−配置も含むことができる。
【００６７】
本明細書で用いる「置換（された）」という用語は、指定された原子上の任意の１つまたは複数の水素が、表示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味する。ただし、その指定された原子の正規の原子価を超えることはなく、かつ、その置換は安定した化合物をもたらすものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。本明細書で用いる環二重結合は、隣接する環状原子間に形成された二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。「安定化合物」および「安定構造物」とは、反応混合物から有用な程度の純度に単離し、有効な治療薬に処方するのに十分堅牢である化合物を意味するものとする。
【００６８】
置換基との結合が、環中の２つの原子を連結する結合を交差して示されている場合、そうした置換基はその環のどの原子と結合していてもよい。ある置換基が、それを介してそうした置換基と、所与の式の化合物の残りの部分とを結合させる原子が指定されないで示されている場合、そうした置換基は、その置換基のどの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組合せは許容されるが、そうした組合せは、安定化合物がもたらされる場合のみである。
【００６９】
本明細書では、別段の明確な指定のない限り、単数形は複数も含むものとする。
【００７０】
本明細書では、ＨＢＴＵはＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェートである。ＤＩＰＥＡはジ−イソプロピルエチルアミンである。ＤＣＭはジクロロメタンである。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムである。ＰＣｌ５は五塩化リンである。ＤＭＦはジメチルホルムアミドである。ＴＭＳＮ３はトリメチルシリルアジドである。Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルクロリドである。Ｈｚはヘルツである。ＤＭＡはジメチルアセトアミドである。Ｐｄ／Ｃはパラジウム−炭素である。Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３はパラジウム−アルミナ触媒である。ＬｉＯＨは水酸化リチウムである。Ｅｔ３ＳｉＨはトリエチルシランである。Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムである。
【００７１】
２．化合物の合成
本発明は、式Ｉの化合物の合成方法も提供する。一実施形態では、本発明は、以下のスキーム、および実施例で示す手順による化合物の合成方法を提供する。
【００７２】
組成物が、特定の成分を有するかまたは含むように記載されている記述を通して、組成物はまた、言及された成分からなるか、またはそれから本質的になっているものとする。同様に、方法またはプロセスが、特定の工程ステップを有する、または含むように記載されている場合、そのプロセスはまた、その挙げられた工程ステップからなるか、またはそれから本質的になっている。さらに、本発明の操作可能性が保持される限り、ステップの順番または具体的な作業を実施する順番は重要でないことを理解すべきである。さらに、２つ以上のステップまたは作業を同時に実施することができる。
【００７３】
本発明の合成プロセスは多種多様の官能基を許容するものであり、したがって、置換された様々な出発原料を使用することができる。そのプロセスは一般に、プロセス全体の最後かまたはその近辺で所望の最終化合物を提供するが、場合によっては、その化合物を、薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグにさらに転換させることが望ましいことがある。
【００７４】
本発明の化合物は様々な仕方で調製することができ、そのいくつかは当業界で公知である。一般に、本発明の化合物は、当業者に公知であるかまたは本明細書での教示に照らせば当業者に明らかな標準的合成方法または手順を用いることによって、市販の出発原料、文献で公知の化合物から、または容易に調製される中間体から調製することができる。有機分子の調製のための標準的な合成方法または手順、ならびに官能基の転換および操作法は、この分野の関連する科学文献または標準的な教科書から得ることができる。いずれか１つまたは複数の情報源に限定するわけではないが、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１年；およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年などの古典的な教科書（これらを参照により本明細書に組み込む）は、当業者に公知の有用で広く認められている有機合成の参考書である。合成方法の以下の記述は、限定するわけではないが、本発明の化合物の調製のための基本手順を示そうとするものである。
【００７５】
一般式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、市販の出発原料、または文献の手順を用いて調製することができる出発原料から以下のスキームにしたがって調製することができる。これらのスキームは本発明の代表的な化合物の調製を示す。
【００７６】
３．治療方法
本発明は、そうした治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物における細胞増殖性障害の治療方法も提供する。本発明はさらに、細胞増殖性障害の治療に有用な医薬品の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。一実施形態では、そうした治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物の癌または前癌状態の治療を提供する。哺乳動物は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタであってよい。例えば、哺乳動物はヒトである。
【００７７】
有効量の式Ｉの化合物を、哺乳動物の正常細胞に影響を及ぼすことなく、哺乳動物の細胞増殖性障害を治療する方法において使用する。例えば、治療有効量の式Ｉの化合物を、哺乳動物の正常細胞に影響を及ぼすことなく癌細胞における細胞死を誘発させることによって、哺乳動物の癌を治療する方法において使用する。細胞死は、アポトーシスの機序によっても、また壊死の機序によっても起こる可能性がある。他の例では、治療有効量の式Ｉの化合物の投与は、正常細胞の細胞死を誘発することなく、異常増殖細胞における細胞死を誘発する。
【００７８】
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することによって、哺乳動物の細胞増殖性障害に対して保護する方法も提供する。本発明は、細胞増殖性障害の防止に有用な医薬品の調製のための式Ｉの化合物の使用も提供する。一実施形態では、本発明は、そうした治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物の癌の防止を提供する。
【００７９】
本発明の化合物は、例えば、本明細書で説明するような医薬組成物の形態で投与することができる。
【００８０】
本明細書で用いる、「対象」は、任意の哺乳動物、例えばヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラクダであってよい。好ましい態様では、対象はヒトである。
【００８１】
本明細書で用いる、「それを必要とする対象」は、細胞増殖性障害を有する対象、または、全人口と比べて細胞増殖性障害にかかる危険性を有する対象である。一態様では、それを必要とする対象は前癌状態を有する。好ましい態様では、それを必要とする対象は癌を有する。
【００８２】
本明細書で用いる「細胞増殖性障害」という用語は、細胞の無秩序かつ／または異常な増殖が、癌性であっても非癌性であってもよい望ましくない状態または疾患、例えば乾癬状態の発生をもたらす可能性のある状態を指す。本明細書で用いる「乾癬状態」という用語は、ケラチン生成細胞の過剰増殖、炎症性細胞浸潤およびサイトカインの変化を含む障害を指す。
【００８３】
一実施形態では、細胞増殖性障害は癌である。本明細書で用いる「癌」という用語は、肺、胸部、結腸、卵巣、前立腺などの充実性腫瘍、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、ならびに小児白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球および皮膚由来のリンパ腫などの血液腫瘍および／または悪性腫瘍、急性リンパ芽球性、急性骨髄性または慢性骨髄性白血病などの急性および慢性白血病、形質細胞腫、リンパ系腫瘍およびＡＩＤＳに関連する癌を含む。
【００８４】
乾癬状態に加えて、本発明の組成物を用いて治療できる増殖性疾患の種類は、表皮嚢腫および皮様嚢腫、脂肪腫、腺、毛細血管腫および皮膚血管腫、リンパ管腫、損傷性母斑（ｎｅｖｉ  ｌｅｓｉｏｎ）、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨芽細胞腫および他の形成異常母斑などである。一実施形態では、増殖性疾患には異形成症および類似の障害が含まれる。
【００８５】
本明細書で用いる「単剤治療」は、それを必要とする対象に単一の活性化合物または治療化合物を投与することを指す。単剤治療は、治療有効量の活性化合物の投与を含むことが好ましい。例えば、癌の治療を必要とする対象への本発明の実施形態による化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体を用いた癌の単剤治療。単剤治療と対比されるのが、複数の活性化合物を組み合わせて投与する併用治療であり、その組合せの各成分は治療有効量であることが好ましい。一態様では、本発明の化合物を用いた単剤治療は、所望の生物学的効果を誘発させるのに併用治療より効果的である。
【００８６】
本明細書で用いる「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患、状態または障害と闘うのを目的とした、患者の管理およびケアを表現するものであり、症状または合併症の発現を阻止するか、症状または合併症を緩和するか、あるいは疾患、状態または障害を排除するための本発明の化合物の投与を含む。
【００８７】
一態様では、癌を治療すると、腫瘍のサイズの縮小がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、腫瘍体積の縮小がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、腫瘍の数の減少がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官における転移病巣の数の減少がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、担体だけを受け入れた個体群と比較して、治療を受けた対象個体群の平均寿命の延長がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、治療を受けていない個体群と比較して、治療を受けた対象個体群の平均寿命の延長がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体ではない薬物を用いて単剤治療を受けた個体群と比較して、治療を受けた対象個体群の平均寿命の延長がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、担体だけを受け入れた個体群と比較して、治療を受けた対象個体群の死亡率の低下がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、治療を受けていない個体群と比較して、治療を受けた対象個体群の死亡率の低下がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体ではない薬物を用いて単剤治療を受けた個体群と比較して、治療を受けた対象個体群の死亡率の低下がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、腫瘍増殖速度の低下がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、腫瘍再増殖の低下がもたらされる。
【００８８】
他の態様では、細胞増殖性障害を治療または防止すると、細胞増殖速度の低下がもたらされる。他の態様では、細胞増殖性障害を治療または防止すると、増殖細胞の割合の低下がもたらされる。他の態様では、細胞増殖性障害を治療または防止すると、細胞増殖の領域または区域のサイズの縮小がもたらされる。他の態様では、細胞増殖性障害を治療または防止すると、異常な外観または形態を有する細胞の数または割合の低下がもたらされる。
【００８９】
他の態様では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体を、化学療法剤と合わせて投与することができる。細胞増殖性障害に対して活性を有する化学療法の例は、当業者に公知であり、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５９版、Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ（２００５年）などの参考書にみることができる。例えば、化学療法剤は、タキサン、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的薬物、トポイソメラーゼ毒性薬物、標的モノクローナルまたはポリクローナル抗体、分子標的または酵素の阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤）またはシチジン類似薬物であってよい。好ましい態様では、化学療法剤は、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル）、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビンＨＣｌ）、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（ゴセレリン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトセシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、イダルビシンまたはＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブリンゴ酸塩）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、または、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｄｏｃｒｏｏｔ／ｃｄｇ／ｃｄｇ＿０．ａｓｐに挙げられている薬剤であってよい。他の態様では、化学療法剤は、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）などのサイトカインであってよい。他の態様では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、放射線治療と合わせて投与することができる。さらに他の実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、これらに限定されないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシンおよび５−フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシンおよびシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシンおよびシクロホスファミド）、ＡＣＴもしくはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセル）、またはＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシルおよびプレドニゾン）などの標準的な化学療法併用剤と合わせて投与することができる。
【００９０】
４．医薬組成物および処方物
開示した化合物の「薬学的に許容される塩」または「塩」は、イオン結合を含む開示化合物の産物であり、一般に、開示化合物を、対象に投与するのに適した酸かまたは塩基と反応させることによって得られる。薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩および酒石酸塩を含む酸付加塩；Ｎａ、Ｋ、Ｌｉなどのアルカリ金属カチオン、ＭｇもしくはＣａなどのアルカリ土類金属塩または有機アミン塩を含むことができる。
【００９１】
「医薬組成物」は、対象に投与するのに適した形態で開示化合物を含む処方物である。一実施形態では、医薬組成物はバルクかまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶ（静脈）バッグ、錠剤、エアロゾル吸入器に取り付けた単一ポンプまたはバイアルを含む様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、開示化合物またはその塩の処方物）の量は、効果的な量であり、関係する具体的な治療によって変わる。当業者は、患者の年齢や状態に応じて、投与量に通常の変更を加えることが必要な場合があることを理解されよう。投薬は投与経路にも依存することになる。経口、肺内、経直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内などを含む様々な経路が考えられる。本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、粉剤、噴霧剤、軟剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。一実施形態では、活性化合物を、滅菌状態のもとで、薬学的に許容される担体、および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合する。
【００９２】
本発明は、式Ｉの化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤または担体と合わせて含む医薬処方物も提供する。本明細書で用いる「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」は、薬剤の投与に適した任意かつすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤などを含むものとする。適切な担体は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ．に記載されている。これを参照により本明細書に組み込む。そうした担体または希釈剤の例には、これらに限定されないが、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液および５％ヒト血清アルブミンが含まれる。リポソームおよび固定油などの非水性媒体も使用することができる。薬剤として活性な物質のためのそうした媒体や薬剤の使用は、当業界で周知である。従来のいずれかの媒体または薬剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、組成物におけるその使用が考慮される。補助的な活性化合物も組成物中に混ぜ込むことができる。
【００９３】
処方のための方法は、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０２／２４２６２（ＷＯ０３／０１１２２４）、米国特許出願公開第２００３／００９１６３９号および米国特許出願公開第２００４／００７１７７５号に開示されている。そのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。
【００９４】
式Ｉの化合物は、従来の手順によって、治療有効量（例えば、腫瘍増殖の阻害、腫瘍細胞の死滅、細胞増殖性障害の治療または防止などによって所望の治療効果を実現するのに十分な効果的レベル）の式Ｉの化合物（活性成分として）を、標準的な薬剤用担体または希釈剤と混合することによって（すなわち、本発明の医薬組成物を作製することによって）調製した適切な剤形で投与する。これらの手順は、所望の製剤を得るのに適するように、その成分を混合、顆粒化および圧縮または溶解させることを含む。他の実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物を、標準的な薬剤用担体または希釈剤を含まない適切な剤形で投与する。
【００９５】
薬学的に許容される担体には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など固体担体が含まれる。液体担体の例には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などが含まれる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当業界で公知の時間遅延材料を、単独かまたはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートまたは同様のものと合わせて含むことができる。他の充填剤、賦形剤、香味剤および当業界で公知のものなどの他の添加剤も、本発明による医薬組成物に含めることができる。
【００９６】
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られている仕方、例えば、慣用的な混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、水簸、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を、薬剤として使用できる製剤に加工するのを容易にする、賦形剤および／または助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容される担体を用いて、従来の方法で処方することができる。もちろん、適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。
【００９７】
本発明の化合物または医薬組成物は、現在化学療法で用いられている多くの周知の方法で対象に投与することができる。例えば、癌の治療のためには、本発明の化合物を、腫瘍中に直接注入するか、血流または体腔中に注入するか、または経口でとるか、またはパッチを用いて皮膚を通して施用することができる。乾癬状態の治療のためには、全身投与（例えば、経口投与）または皮膚の患部への局所投与が好ましい投与経路である。選択される用量は効果的な治療を構成するのに十分でなければならないが、許容されない副作用を引き起こすほど多くてはならない。患者の病状（例えば、癌、乾癬など）および健康を、治療中、および治療後、妥当な期間注意深く監視しなければならない。
【実施例】
【００９８】
本発明の様々な特徴をさらに説明するために、以下に実施例を示す。これらの実施例は、本発明を実施するための有用な手法も示すものである。これらの実施例は特許請求する本発明を限定するものではない。
【００９９】
（実施例１）
基本手順Ａ：５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２，４−ジオール（７）の合成
スキーム１
【０１００】
【化１１】
2011500603.tif 000017
（実施例１．１）
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸ベンジルエステル（２）。
【０１０１】
２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモ安息香酸（２３．３ｇ、０．１モル）、ＢｎＢｒ（５４ｇ、０．３３モル）および過剰のＫ２ＣＯ３（８０ｇ、０．５８モル）の混合物を、アセトン（５００ｍｌ）中、８５℃で終夜撹拌した。ＨＰＬＣによって反応が完了していることが確認された。室温に冷却した後、反応物をろ過し、ろ液を濃縮して２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸ベンジルエステルを白色固体（４７．８ｇ、９５％）として得た。Ｍ．ｐ．：  ７４−７６℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，１５Ｈ），
６．５３（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）；  ５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ５０３，５０５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０２】
（実施例１．２）
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ安息香酸（３）。
【０１０３】
次いで、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸ベンジルエステル（４７．８ｇ、９５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）の混合液に溶解した。ＬｉＯＨ（７．２ｇ、０．３モル）を加え、得られた混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応が完了したら、反応物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。Ｅｔ２Ｏ（５００ｍｌ×３）で抽出した後、一緒にした有機物を水（２５０ｍｌ）および飽和ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過し、濃縮した後、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ安息香酸を白色固体（３７．７ｇ、９６％）として得た。Ｍ．ｐ．：  １１６−１１９℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，１０Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ）；  ５．１９（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ４１３，４１５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０４】
（実施例１．３）
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド（４）
【０１０５】
【化１２】
2011500603.tif 000018
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ安息香酸（１３．５ｇ、３３ミリモル）をＤＭＦ（無水、１００ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（６．１ｇ、３７ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の３−メトキシプロピルアミン（３．６ｇ、４０ミリモル）溶液を加え、得られた溶液を、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍｌ×３）で抽出し、一緒にした有機物を水で十分に洗浄してＤＭＦを除去し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド（１５．８ｇ、９９％）を得た。Ｍ．ｐ．：  １０４−１０６℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，１０Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．４１（ｑ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６５（五重線，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ４８４，４８６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０６】
（実施例１．４）
５−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール（５）。
【０１０７】
【化１３】
2011500603.tif 000019
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド（３．３ｇ、６．８ミリモル）を無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、次いでＰＣｌ５（１．７７ｇ、８．２ミリモル）を加え、得られた溶液を、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、ＴＭＳＮ３（６ｍｌ、ニート）を０℃で加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液で反応をクエンチした後、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過し濃縮した後、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して５−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール（２．８ｇ、８２％）を得た。Ｍ．ｐ．：  ９２−９３℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，８Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），  ４．９９（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．０３（五重線，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ５０９，５１１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０８】
（実施例１．５）
５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール（６）。
【０１０９】
【化１４】
2011500603.tif 000020
５−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール（１１０ｍｇ、０．２２ミリモル）と３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（８３ｍｇ、０．４４ミリモル）の混合物を、トルエン（２ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム（２ｍｌ）の混合物中で、触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）の存在下、窒素雰囲気下、８０℃で２〜３時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出し、一緒にした有機物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過し、濃縮した後、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール（９０ｍｇ、７２％）を得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．２２（ｍ，１０Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０９（ｍ，２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ５７５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１０】
（実施例１．６）
５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２，４−ジオール（７）。
【０１１１】
【化１５】
2011500603.tif 000021
５％Ｐｄ／Ｃを、Ｎ２雰囲気下で、ＭｅＯＨを用いて注意深く湿潤させ、次いでメタノール中の５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール（９０ｍｇ、０．１６ミリモル）溶液を加えた。反応系を３回、真空にして水素で充満させた。反応物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）でろ過した後、ろ液を濃縮して５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２，４−ジオール（５０ｍｇ、８２％）を得た。Ｍ．ｐ．：  １４４−１８２℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．８２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．５８（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ３９５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１２】
（実施例１．７）
５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３’−メチル−ビフェニル−２，４−ジオール（８）。
【０１１３】
【化１６】
2011500603.tif 000022
この生成物を、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに３−メチルフェニルボロン酸を使用したこと以外は、基本手順Ａを用いて合成した。Ｍ．ｐ．：  １３７−１４０℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．４２  （ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ，２Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０７  （ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．７１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．１０  （ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ３４１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１４】
（実施例１．８）
５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（９）。
【０１１５】
【化１７】
2011500603.tif 000023
この生成物を、３−メトキシプロピルアミンの代わりに２−メトキシエチルアミンを、
３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニルボロン酸を使用したこと以外は、基本手順Ａを用いて合成した。Ｍ．ｐ．：  １６１−１６３℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３２  （ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．５０  （ｂｒ，２Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，５Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ３８５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１６】
（実施例１．９）
２’−フルオロ−５−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２，４−ジオール（１０）。
【０１１７】
【化１８】
2011500603.tif 000024
この生成物を、３−メトキシプロピルアミンの代わりに２−メトキシエチルアミンを、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用したこと以外は、基本手順Ａを用いて合成した。Ｍ．ｐ．：
９０−９４℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．６５  （ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１８】
（実施例１．１０）
５−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（１１）。
【０１１９】
【化１９】
2011500603.tif 000025
この生成物を、３−メトキシプロピルアミンの代わりに２−メトキシエチルアミンを、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を使用したこと以外は、基本手順Ａを用いて合成した。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．５８  （ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，
１Ｈ），７．５８−７．４８  （ｍ，３Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ３９７  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２０】
（実施例１．１１）
５−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２，４−ジオール（１２）。
【０１２１】
【化２０】
2011500603.tif 000026
この生成物を、３−メトキシプロピルアミンの代わりに２−メトキシエチルアミンを使用したこと以外は、基本手順Ａを用いて合成した。Ｍ．ｐ．：  １１５−１５６℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．５９  （ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ３８１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２２】
（実施例１．１２）
５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２，４−ジオール（１３）。
【０１２３】
【化２１】
2011500603.tif 000027
この生成物を、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用したこと以外は、基本手順Ａを用いて合成した。Ｍ．ｐ．：  ２０７−２１０℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．４５（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．１７  （ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ３９５  ［Ｍ  ＋  Ｈ］。
【０１２４】
（実施例２）
基本手順Ｂ：５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（１６）
スキーム２
【０１２５】
【化２２】
2011500603.tif 000028
（実施例２．１）
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド（４）。
【０１２６】
【化２３】
2011500603.tif 000029
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ安息香酸（１３．５ｇ、３３ミリモル）をＤＭＦ（無水、１００ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（６．１ｇ、３７ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の３−メトキシプロピルアミン（３．６ｇ、４０ミリモル）溶液を加え、得られた溶液を、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍｌ×３）で抽出し、一緒にした有機物を水で十分に洗浄してＤＭＦを除去し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド（１５．８ｇ、９９％）を得た。Ｍ．ｐ．：  １０４−１０６℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，１０Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．４１（ｑ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６５（五重線，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ４８４，４８６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２７】
（実施例２．２）
４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸−（３−メトキシプロピル）−アミド（１４）。
【０１２８】
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド（４８４ｍｇ、１ミリモル）と５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニルボロン酸（３８８ｍｇ、２ミリモル）の混合物を、トルエン（５ｍｌ）、エタノール（５ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）の混合物中で、触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ、０．０５６ミリモル）の存在下、窒素雰囲気下、８０℃で２〜３時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ×３）で抽出し、一緒にした有機物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過し、濃縮した後、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して５０８ｍｇの４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸−（３−メトキシプロピル）−アミド（９２％収率）を得た。Ｍ．ｐ．：  １４２−１４４℃；  ４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１６  （ｓ，１Ｈ），７．９２  （ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８  （ｍ，５Ｈ），７．３３−７．２６  （ｍ，５Ｈ），７．１７  （ｄｄ，Ｊ  ＝
８．４，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２  （ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９  （ｓ，１Ｈ），５．１１  （ｓ，２Ｈ），５．−０６  （ｓ，２Ｈ），３．７２  （ｓ，３Ｈ），３．４４  （ｑ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．３０  （ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．２２  （ｓ，３Ｈ），２．８７  （ｍ，１Ｈ），１．６９（五重線，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．２３  （ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ５５４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２９】
（実施例２．３）
５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール（１５）。
【０１３０】
【化２４】
2011500603.tif 000030
４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸−（３−メトキシプロピル）−アミド（１８３ｍｇ、０．３３ミリモル）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、次いでＰＣｌ５（０．５ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ＴＭＳＮ３（０．３ｍｌ、ニート、過剰）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液で反応をクエンチした後、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過し、濃縮した後、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール（１６６ｍｇ、８７％）を得た。Ｍ．ｐ．：  １０２−１０４℃；  ４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．１３（ｍ，１２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．０６（五重線，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ５７９  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３１】
（実施例２．４）
５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（１６）。
【０１３２】
【化２５】
2011500603.tif 000031
５％Ｐｄ／Ｃを、Ｎ２雰囲気下で、メタノールを用いて注意深く湿潤させ、次いで、メタノール（５ｍｌ）中の５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール（１００ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液を加えた。反応系を３回、真空にして水素で充満させ、反応物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をセライトでろ過した後、ろ液を濃縮して生成物５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（４９ｍｇ、７１％）を得た。Ｍ．ｐ．：  １７４−１７６℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．５８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｔ，
Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ
＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．２８（五重線，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３３】
（実施例２．５）
５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（１７）。
【０１３４】
【化２６】
2011500603.tif 000032
この生成物を、５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニルボロン酸の代わりに３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を使用したこと以外は、基本手順Ｂを用いて合成した。Ｍ．ｐ．：  １１７−１２０℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）
δ：  １０．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ
＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ４１１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３５】
（実施例２．６）
５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２，４−ジオール（１８）。
【０１３６】
【化２７】
2011500603.tif 000033
この生成物を、５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニルボロン酸の代わりに４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用したこと以外は、基本手順Ｂを用いて合成した。Ｍ．ｐ．：  ９８−１０４℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：  １０．６１  （ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６７  （ｍ，４Ｈ）  ，７．３７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ３９５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３７】
（実施例２．７）
５’−イソプロピル−２’−メトキシ−３−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５イル］−ビフェニル−４−オール（１９）。
【０１３８】
【化２８】
2011500603.tif 000034
この生成物を、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸の代わりに２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸を使用したこと以外は、基本手順Ｂを用いて合成した。Ｍ．ｐ．：  １４２−１４５℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．５７（ｂｒ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，
１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４１−６．９５（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ  ＝
６．０  Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ３８３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３９】
（実施例２．８）
３−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−オール（２０）
【０１４０】
【化２９】
2011500603.tif 000035
この生成物を、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸の代わりに２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸を、５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニルボロン酸の代わりに３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を使用したこと以外は、基本手順Ｂを用いて合成した。Ｍ．ｐ．：  ６５−７４℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．５９  （ｓ，１Ｈ），７．９１  （ｄ，Ｊ  ＝
２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０  （ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４  Ｈｚ，
１Ｈ），７．５５−７．４３  （ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２１  （ｍ，２Ｈ），４．８５  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．４８  （ｔ，Ｊ
＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．２５  （ｓ，３Ｈ），２．３６−２．３２  （ｍ，２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ３９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
（実施例２．９）
２’，４’−ジヒドロキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（２１）。
【０１４２】
【化３０】
2011500603.tif 000036
この生成物を、５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニルボロン酸の代わりに３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用したこと以外は、基本手順Ｂを用いて合成した。Ｍ．ｐ．：  ６０−６４℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．５６  （ｓ，１Ｈ），１０．３８  （ｓ，１Ｈ），８．１４  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２  （ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４  （ｔ，Ｊ
＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４  （ｓ，１Ｈ），６．７５  （ｓ，１Ｈ），４．３７  （ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．８７  （ｓ，３Ｈ），３．２７  （ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．１１  （ｓ，３Ｈ），２．０３  （ｍ，２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ３８５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４３】
（実施例２．１０）
５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（２２）。
【０１４４】
【化３１】
2011500603.tif 000037
この生成物を、３−メトキシプロピルアミンの代わりにｎ−ブチルアミンを、５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニルボロン酸の代わりに３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用したこと以外は、基本手順Ｂを用いて合成した。Ｍ．ｐ．：  ９３−９７℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．５６  （ｓ，
１Ｈ），１０．３７  （ｓ，１Ｈ），８．１３  （ｓ，１Ｈ），７．８９  （ｓ，１Ｈ），７．７７  （ｓ，１Ｈ），７．５４  （ｓ，１Ｈ），７．３２  （ｓ，１Ｈ），６．７４  （ｓ，１Ｈ），４．３１  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．８７  （ｓ，３Ｈ），１．７７  （ｍ，２Ｈ），１．２０  （ｍ，２Ｈ），０．８１  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，３Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ３６９  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４５】
（実施例２．１１）
２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（２３）。
【０１４６】
【化３２】
2011500603.tif 000038
この生成物を、５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニルボロン酸の代わりに３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用したこと以外は、基本手順Ｂを用いて合成した。水素化分解工程は実施しなかった。Ｍ．ｐ．：  １０５−１０８℃；  ４００  ＭＨｚ
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ：  ８．１９  （ｔ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０  （ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２  （ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５  （ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１  （ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３１  （ｍ，１０Ｈ），７．２９  （ｓ，１Ｈ），５．３２  （ｓ，２Ｈ），５．３１  （ｓ，２Ｈ），４．２７  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．８７  （ｓ，３Ｈ），３．１８  （ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．０６  （ｓ，３Ｈ），１．９３  （ｍ，２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ５６５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４７】
（実施例２．１２）
２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（２４）。
【０１４８】
【化３３】
2011500603.tif 000039
この生成物を、３−メトキシプロピルアミンの代わりにｎ−ブチルアミンを、５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニルボロン酸の代わりに３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用したこと以外は、基本手順Ｂを用いて合成した。水素化分解工程は実施しなかった。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ：  ８．２０  （ｓ，１Ｈ），７．９１  （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ  ＝
８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５  （ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１  （ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３１  （ｍ，１０Ｈ），５．３３  （ｓ，２Ｈ），５．３２  （ｓ，２Ｈ），４．２０  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．９７  （ｓ，３Ｈ），１．６６  （五重線，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，２Ｈ），１．１４  （ｍ，２Ｈ），０．７２  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ５４９  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４９】
（実施例２．１３）
４−ブロモ−６−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（２５）
【０１５０】
【化３４】
2011500603.tif 000040
無水ジクロロメタン（４ｍｌ）中の５−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール（１１０ｍｇ、０．２２ミリモル）に、窒素雰囲気下、室温で三塩化ホウ素（０．１５ｍｌ、ニート）を加え、得られた混合物を５０℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳにしたがって反応が完了したら、反応混合物を氷水で冷却し、メタノールでクエンチした。濃縮した後、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製してブロモ−６−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（２０ｍｇ、２２％）を得た。Ｍ．ｐ．：  １７４−１７５℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．８３  （ｓ，１Ｈ），１０．５９  （ｓ，１Ｈ），７．４６  （ｓ，１Ｈ），
６．７１  （ｓ，１Ｈ），４．３０  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），
３．２３  （ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．１１  （ｓ，３Ｈ），
２．０２−１．９４  （ｍ，２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ３２９，３３１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５１】
（実施例３）
５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−２，４−ジオール（２６）の合成
スキーム３
【０１５２】
【化３５】
2011500603.tif 000041
（実施例３．１）
４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸ベンジルエステル（２７）。
【０１５３】
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸ベンジルエステル（５０３ｍｇ、１ミリモル）と５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニルボロン酸（３８８ｍｇ、２ミリモル）の混合物を、トルエン（５ｍｌ）、エタノール（５ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）の混合物中で、触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ、０．０５２ミリモル）の存在下、窒素雰囲気下、８０℃で２〜３時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ×３）で抽出し、一緒にした有機物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過し、濃縮した後、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸ベンジルエステル（４８１ｍｇ、８４％）を得た。Ｍ．ｐ．：  １３９−１４１℃；  ４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４４−７．２２  （ｍ，１６Ｈ），７．１７  （ｄｄ，Ｊ
＝８．０，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１  （ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８  （ｓ，１Ｈ），５．３２  （ｓ，２Ｈ），５．１１  （ｓ，２Ｈ），５．０４  （ｓ，２Ｈ），３．７１  （ｓ，３Ｈ），２．８７  （七重線，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．２３  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ５７３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５４】
（実施例３．２）
４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（２８）。
【０１５５】
４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸ベンジルエステル（５７３ｍｇ、１ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合液に溶解した。ＬｉＯＨ（７２ｍｇ、３ミリモル）を加え、得られた混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。Ｅｔ２Ｏ（２５ｍｌ×３）で抽出した後、一緒にした有機物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過し、濃縮した後、４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸を白色固体（４６３ｍｇ、９６％）として得た。Ｍ．ｐ．：  １８１−１８２℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．５６−７．５３  （ｍ，
２Ｈ），７．４３−７．３９  （ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２８  （ｍ，７Ｈ），７．１６  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９３  （ｍ，２Ｈ），５．２７  （ｓ，２Ｈ），５．１７  （ｓ，２Ｈ），３．６５  （ｓ，３Ｈ），２．８４  （七重線，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．１７  （ｄ，Ｊ
＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ４８３  ［Ｍ＋１］。
【０１５６】
（実施例３．３）
４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸フェネチル−アミド（２９）。
【０１５７】
【化３６】
2011500603.tif 000042
４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（９６５ｍｇ、２ミリモル）をＤＭＦ（無水、１０ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（３２４ｍｇ、２ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−フェネチルアミン（２６７ｍｇ、２．２ミリモル）溶液を加え、得られた溶液を、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出し、一緒にした有機物を水で十分に洗浄してＤＭＦを除去し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸フェネチル−アミド（１１０１ｍｇ、９４％）を得た。Ｍ．ｐ．：  １３８−１４０℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１７  （ｓ，１Ｈ），７．８７  （ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６  （ｍ，３Ｈ），７．３２−７．１１
（ｍ，１４Ｈ），６．８７  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５４  （ｓ，１Ｈ），５．０３  （ｓ，２Ｈ），５．００  （ｓ，２Ｈ），３．７２  （ｓ，３Ｈ），３．６４  （ｑ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８１  （ｍ，１Ｈ），２．７５  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．２３  （ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ５８６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５８】
（実施例３．４）
５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾール（３０）。
【０１５９】
【化３７】
2011500603.tif 000043
４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸フェネチル−アミド（１９３ｍｇ、０．３３ミリモル）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、次いで五塩化リン（１０４ｍｇ、０．５ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ＴＭＳＮ３（０．３ｍｌ、ニート）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチした後、混合物をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過し、濃縮した後、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾール（２０１ｍｇ、８９％）を得た。Ｍ．ｐ．：  １１８−１２０℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３２−７．２３  （ｍ，８Ｈ），７．１９−７．０７  （ｍ，８Ｈ），６．９２  （ｓ，１Ｈ），６．９０  （ｓ，１Ｈ），６．８７  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８  （ｓ，１Ｈ），５．０５  （ｓ，２Ｈ），４．９９  （ｓ，２Ｈ），４．４３  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．７０  （ｓ，３Ｈ），３．１１  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８４  （ｍ，１Ｈ），１．２４  （ｄ，Ｊ  ＝
７．２  Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ６１１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６０】
（実施例３．５）
５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−２，４−ジオール（２６）の合成。
【０１６１】
【化３８】
2011500603.tif 000044
５％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を、２５ｍｌ丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、メタノールを用いて注意深く湿潤させ、次いで、メタノール（１０ｍｌ）中の５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾール（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液を加えた。反応フラスコを３回、真空にして水素で充満させた。次いで反応物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をセライトでろ過した後、ろ液を濃縮して５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−（１−フェネチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−２，４−ジオール（４４ｍｇ、６３％）を得た。Ｍ．ｐ．：  ２０６−２０９℃；  ４００
ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．２２  （ｓ，１Ｈ），９．６４  （ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０８  （ｍ，４Ｈ），７．０２−６．９７  （ｍ，３Ｈ），６．９４  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５  （ｓ，１Ｈ），６．６１  （ｓ，１Ｈ），４．５５  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．６６  （ｓ，３Ｈ），３．１１  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．８１  （ｍ，１Ｈ），１．２０  （ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ４３１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６２】
（実施例４）
スキーム４
【０１６３】
【化３９】
2011500603.tif 000045
（実施例４．１）
４−［（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’イソプロピル−２’メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ−ブチルエステル（３１）の合成
【０１６４】
【化４０】
2011500603.tif 000046
無水ＤＭＦ（４４ｍｌ）中の４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（４．４ｇ、９．２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍｌ、１８．３ミリモル）およびＨＢＴＵ（５．２ｇ、１３．７ミリモル）の溶液に、４−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（２．３ｇ、１１．４ミリモル）をチャージした。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。次いで有機物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、蒸発させて４−［（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’イソプロピル−２’メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを茶色の固体（６．１ｇ、定量的（ｑｕａｎｔ．））として得た。さらに精製することなく工程を進めた。Ｍ．ｐ．：  １６８−１７０℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１６  （ｓ，１Ｈ），７．７９  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２  （ｓ，４Ｈ），７．３４−７．２６  （ｍ，６Ｈ），７．１８  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４  （ｓ，１Ｈ），６．８７  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６４  （ｓ，１Ｈ），５．１２  （ｓ，２Ｈ），５．０５  （ｓ，２Ｈ），４．０７  （ｍ，１Ｈ），３．７３  （ｓ，３Ｈ），３．５６  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９０  （ｍ，２Ｈ），１．７８  （ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．５７  （ｓ，１Ｈ），１．４７  （ｓ，９Ｈ），１．２４  （ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，６Ｈ），１．０８  （ｍ，２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：
５７６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６５】
（実施例４．２）
３−［（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’イソプロピル−２’メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２）。
【０１６６】
【化４１】
2011500603.tif 000047
この生成物を、４−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンの代わりに３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジンを使用したこと以外は、化合物３１と同じ手順を用いて合成した。Ｍ．ｐ．：  １５１−１５４℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．１５  （ｓ，１Ｈ），７．９１  （ｍ，１Ｈ），７．４４  （ｍ，５Ｈ），７．３４−７．２６  （ｍ，５Ｈ），７．１８  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３  （ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３  （ｓ，１Ｈ），５．１２  （ｓ，２Ｈ），５．０６  （ｓ，２Ｈ），４．４８  （ｍ，
１Ｈ），３．７２  （ｓ，３Ｈ），３．５９  （ｍ，１Ｈ），３．２８  （ｍ，１Ｈ），３．１０  （ｓ，１Ｈ），３．０７−３．０１  （ｍ，２Ｈ），
２．８８  （五重線，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．９９  （ｍ，１Ｈ），１．３９  （ｓ，９Ｈ），１．２４  （ｂｒ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ６５１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６７】
（実施例４．３）
４−［５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−テトラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３）の合成。
【０１６８】
【化４２】
2011500603.tif 000048
４−［（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’イソプロピル−２’メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．１ｇ、９．２ミリモル）、ＰＣｌ５（２．９ｇ、１３．８ミリモル）および無水ジクロロメタン（１２０ｍｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、ＴＭＳＮ３（１０．４ｍｌ、１．７ｖｏｌｓ．）をチャージし、混合物をさらに７時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で非常に注意深くクエンチし、さらに１時間撹拌した。次いで有機物を分離し（ｓｐｌｉｔ  ｏｆｆ）、水系（ａｑｕｅｏｕｓ）をジクロロメタンで洗浄した。次いで一緒にした有機物をブラインで洗浄し、次いで（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を黄色固体として得た。この物質を、カラムフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、４−［５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−テトラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体（３．７ｇ、５９％）として得た。Ｍ．ｐ．：  ７７−８１℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．４５−７．０９  （ｍ，１４Ｈ），６．９６  （ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．２６
（ｓ，２Ｈ），５．２３  （ｓ，２Ｈ），４．４５  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），
３．８６  （ｍ，２Ｈ），３．６７  （ｓ，３Ｈ），２．８４  （ｍ，３Ｈ），１．６７  （ｍ，４Ｈ），１．４０  （ｓ，９Ｈ），１．１６  （ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ６９０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６９】
（実施例４．４）
３−［５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−テトラゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４）。
【０１７０】
【化４３】
2011500603.tif 000049
この生成物を、出発原料として３−［（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’イソプロピル−２’メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用したこと以外は、化合物３３と同じ手順を用いて合成した。Ｍ．ｐ．：  ７３−７７℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．３９−７．２８  （ｍ，１１Ｈ），７．２０−７．１０  （ｍ，
２Ｈ），７．１０  （ｓ，１Ｈ），６．９６  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，
１Ｈ），５．２７  （ｓ，２Ｈ），５．２３  （ｓ，２Ｈ），５．０３  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６７  （ｓ，３Ｈ），３．６２−３．３６  （ｍ，４Ｈ），２．８４  （五重線，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．２１  （ｍ，
１Ｈ），２．１０−１．９８  （ｍ，１Ｈ），１．４１  （ｓ，３Ｈ），１．３５  （ｓ，３Ｈ），１．１６  （ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，９Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ６７６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７１】
（実施例４．５）
５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−テトラゾール（３５）の合成
【０１７２】
【化４４】
2011500603.tif 000050
ジオキサン中の４−［５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−テトラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７ｇ、５．４ミリモル）と４Ｍ  ＨＣｌの混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をストリッピングし、乾燥して５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−テトラゾールを白色粉末（４．２ｇ、定量的）として得た。ＬＣＭＳ：５９０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７３】
（実施例４．６）
５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−テトラゾール（３６）。
【０１７４】
【化４５】
2011500603.tif 000051
この生成物を、出発原料として３−［５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−テトラゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用したこと以外は、化合物３５と同じ手順を用いて調製した。Ｍ．ｐ．：  ８５−８７℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．３４−７．１０  （ｍ，１５Ｈ），６．９６
（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．２６  （ｓ，２Ｈ），５．２１
（ｓ，２Ｈ），４．７９  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６７  （ｓ，３Ｈ），
３．０１  （ｍ，２Ｈ），２．８１  （ｍ，２Ｈ），２．０７  （ｍ，２Ｈ），１．９２  （ｍ，１Ｈ），１．１６  （ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ５７６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７５】
（実施例４．７）
基本手順Ｃ：｛４−［５−（４，６−ジヒドロキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−テトラゾール−１イル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（３７）の合成
スキーム４．１
【０１７６】
【化４６】
2011500603.tif 000052
５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−テトラゾール３５（１５０ｍｇ、０．２４ミリモル）、アセトニトリル（３ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．９３ミリモル）およびｐ−メトキシベンジルクロリド（４９μＬ、０．３６ミリモル）の混合物を６５℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ再溶解した。５％Ｐｄ−Ｃ触媒（１５ｍｇ、１０％重量／重量）を反応バイアルにチャージし、内容物を６０ｐｓｉ  Ｈ２（ｇ）下で４時間水素化した。触媒をろ別し、ろ液をストリッピングし、残留物を、カラムフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製した。精製した物質を酢酸エチル／ヘキサン中で摩砕して｛４−［５−（４，６−ジヒドロキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−テトラゾール−１イル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メトキシ−フェニル）−メタノンを黄色固体（５９ｍｇ、４５％）として得た。Ｍ．ｐ．：  ２３０−２３３℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３８  （ｓ，１Ｈ），９．８０  （ｓ，１Ｈ），７．４０  （ｓ，２Ｈ），７．１３  （ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９３  （ｍ，５Ｈ），６．６４  （ｓ，１Ｈ），４．６３  （ｓ，１Ｈ），３．７９  （ｓ，３Ｈ），３．６７  （ｓ，３Ｈ），３．１１  （ｍ，４Ｈ），２．８３  （ｍ，１Ｈ），２．０２  （ｍ，４Ｈ），１．１７  （ｂｒ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ５４４
［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７７】
（実施例４．７）
５−［１−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（３８）。
【０１７８】
【化４７】
2011500603.tif 000053
この生成物を、ｐ−メトキシベンジルクロリドの代わりにヨウ化エチルを使用したこと以外は、基本手順Ｃを用いて合成した。Ｍ．ｐ．：  １４４−１４７℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３１  （ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），９．７９  （ｓ，１Ｈ），７．１３  （ｓ，１Ｈ），７．０４  （ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，２Ｈ），６．９４  （ｄ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，１Ｈ），６．６３  （ｓ，１Ｈ），４．３２  （ｍ，１Ｈ），３．６８  （ｓ，３Ｈ），３．０５  （ｍ，２Ｈ），２．８４  （ｓ，２Ｈ），２．４０  （ｍ，２Ｈ），２．０５  （ｍ，５Ｈ），１．１７  （ｂｒ，６Ｈ），１．０４  （ｓ，３Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ４３８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７９】
（実施例４．８）
４−［５−（４，６−ジヒドロキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−テトラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド（３９）。
【０１８０】
【化４８】
2011500603.tif 000054
この生成物を、ｐ−メトキシベンジルクロリドの代わりにエチルイソシアネートを使用したこと以外は、基本手順Ｃを用いて合成した。Ｍ．ｐ．：  ２２３−２２６℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３３  （ｓ，１Ｈ），
９．７９  （ｓ，１Ｈ），７．１４  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４  （ｍ，２Ｈ），６．９４  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６４  （ｓ，１Ｈ），６．５７  （ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．４８  （ｍ，１Ｈ），４．０７  （ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．６８  （ｓ，３Ｈ），３．０７  （ｍ，２Ｈ），２．８３
（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８３  （ｍ，４Ｈ），１．１８  （ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，６Ｈ），１．０２  （ｍ，３Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ４８１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８１】
（実施例４．９）
１−｛４−［５−（４，６−ジヒドロキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−テトラゾール−１イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン（４０）。
【０１８２】
【化４９】
2011500603.tif 000055
この生成物を、ｐ−メトキシベンジルクロリドの代わりに３−メチルブチリルクロリドを使用したこと以外は、基本手順Ｃを用いて合成した。Ｍ．ｐ．： ２２０−２２４℃；
４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３４  （ｓ，１Ｈ），９．７９  （ｓ，１Ｈ），７．１３  （ｓ，１Ｈ），７．０４  （ｄ，
Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４  （ｍ，１Ｈ），６．６４  （ｓ，
１Ｈ），４．５７  （ｍ，２Ｈ），４．０１  （ｍ，１Ｈ），３．６８  （ｓ，３Ｈ），３．１７  （ｍ，１Ｈ），２．８３  （ｍ，１Ｈ），２．７１
（ｍ，１Ｈ），２．２４  （ｍ，２Ｈ），２．０２  （ｍ，４Ｈ），１．８０  （ｍ，１Ｈ），１．１８  （ｂｒ，６Ｈ），０．９１  （ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ４９４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８３】
（実施例４．１０）
５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−２，４−ジオール（４１）。
【０１８４】
【化５０】
2011500603.tif 000056
この生成物を、基本手順Ａステップ５で説明した手順を用いて、５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−テトラゾールを水素化分解させて合成した。Ｍ．ｐ．：  ２１７−２２０℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．７８  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１４  （ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４  （ｓ，２Ｈ），６．９４  （ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３  （ｓ，１Ｈ），４．３５  （ｍ，１Ｈ），３．６８  （ｓ，３Ｈ），３．０６  （ｄ，Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．８４  （ｍ，１Ｈ），２．５４  （ｍ，２Ｈ），１．９３  （ｓ，４Ｈ），１．１８  （ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ４１０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８５】
（実施例４．１１）
３−［５−（４，６−ジヒドロキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−テトラゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２）。
【０１８６】
【化５１】
2011500603.tif 000057
この化合物を、基本手順Ａで説明した手順を用いて、３−［（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’イソプロピル−２’メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２）を水素化分解させて合成した。Ｍ．ｐ．：  １００−１０４℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３６  （ｓ，１Ｈ），９．８０  （ｓ，１Ｈ），７．１４
（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８  （ｓ，１Ｈ），７．０２  （ｓ，１Ｈ），６．９４  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３  （ｓ，１Ｈ），５．０６  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７６  （ｍ，１Ｈ），３．６８  （ｓ，３Ｈ），３．６２  （ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．５４  （ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４７  （ｍ，１Ｈ），２．８４  （五重線，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．４１
（ｍ，１Ｈ），２．２５  （ｍ，１Ｈ），１．４３  （ｓ，３Ｈ），１．３９  （ｓ，３Ｈ），１．１８  （ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，９Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ４９６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８７】
（実施例４．１２）
３−［５−（４，６−ジヒドロキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−テトラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３）。
【０１８８】
【化５２】
2011500603.tif 000058
この生成物を、基本手順Ａで説明した手順を用いて、４−［５−（４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−テトラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１）を水素化分解させて合成した。Ｍ．ｐ．：  ２２７−２２９℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３４  （ｓ，１Ｈ），９．７９  （ｓ，１Ｈ），７．１５  （ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４  （ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．９４  （ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），６．６４  （ｓ，１Ｈ），４．５２  （ｍ，１Ｈ），４．０４  （ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．６８  （ｓ，３Ｈ），３．００−２．８２  （ｍ，３Ｈ），２．０２  （ｍ，２Ｈ），１．９０  （ｍ，２Ｈ），１．４２  （ｓ，９Ｈ），１．１８  （ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ５１０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８９】
（実施例５）
スキーム５
【０１９０】
【化５３】
2011500603.tif 000059
（実施例５．１）
２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸（４４）。
【０１９１】
【化５４】
2011500603.tif 000060
２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合液に溶解した。ＬｉＯＨ（７２ｍｇ、３ミリモル）を加え、得られた混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応が完了したら、反応物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。エーテル（２５ｍｌ×３）で抽出した後、一緒にした有機物を水（２５ｍｌ）および飽和ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過し、濃縮した後、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸を白色固体として定量的収率で得た。Ｍ．ｐ．：  ５９−６３℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １２．９８  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１８  （ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．２８  （ｍ，１３Ｈ），５．３２  （ｓ，２Ｈ），５．３１  （ｓ，２Ｈ），４．２７  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．１８  （ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．０６  （ｓ，３Ｈ），１．９３（五重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：  ５５１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９２】
（実施例５．２）
２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（４５）。
【０１９３】
【化５５】
2011500603.tif 000061
この生成物を、出発原料として２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを使用したこと以外は、化合物４４と同じ手順を用いて合成した。Ｍ．ｐ．：  ６９−７３℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １３．００  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１８  （ｓ，１Ｈ），７．８９  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．２９  （ｍ，１３Ｈ），５．３３  （ｓ，２Ｈ），５，３１  （ｓ，２Ｈ），４．１９  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．６５  （ｍ，２Ｈ），１．１３  （ｍ，２Ｈ），０．７４  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，３Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ５３５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９４】
（実施例５．３）
５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（４６）。
【０１９５】
【化５６】
2011500603.tif 000062
この生成物を、出発原料として２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸を用いて、基本手順Ａで説明したのと同じ水素化分解手順で合成した。Ｍ．ｐ．：  ２６１−２６４℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １３．００  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．５４  （ｓ，１Ｈ），１０．３３  （ｓ，１Ｈ），８．１０  （ｔ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８４  （ｄｔ，  Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，  ２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０  （ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０  （ｓ，１Ｈ），６．７３  （ｓ，１Ｈ），４．３０  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６  （五重線，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ３５５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９６】
（実施例５．４）
２’，４’−ジヒドロキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸（４７）。
【０１９７】
【化５７】
2011500603.tif 000063
この生成物を、出発原料として２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸を用いて、基本手順Ａステップ５で説明したのと同じ水素化分解手順で合成した。Ｍ．ｐ．：  ２３２−２３５℃；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．９５  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．５３  （ｓ，１Ｈ），１０．３２  （ｓ，１Ｈ），８．１２  （ｓ，１Ｈ），７．８４  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２  （ｓ，１Ｈ），６．７４  （ｓ，１Ｈ），４．３６  （ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．２６  （ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．１１  （ｓ，３Ｈ），２．０２  （ｍ，２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ３７１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９８】
（実施例６）
スキーム６
【０１９９】
【化５８】
2011500603.tif 000064
基本手順Ｄ：（化合物４８〜７２）の合成
２３かまたは２４（１５０μモル）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量）、ＨＢＴＵ（１当量）およびアミン（１当量）の混合物に、ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）を加え、反応物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を乾燥し、残留物を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２ｍｌ）で洗浄した。一緒にした有機層をｇｅｎｅｖａｃで乾燥した。アルミナ（１００μＬ）担持のパラジウムを残留物に注加し、続いてＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えた。トリエチルシラン（０．５ｍｌ）を反応物に加え、得られた混合物を室温で７０時間撹拌した。反応混合物にヘキサン（２ｍｌ）を加えた。溶液の頂部４．５ｍｌをＢａｋｅｒフィルターカートリッジでろ過し、次いでｇｅｎｅｖａｃで濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０２００】
（実施例６．１）
５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（４８）。
【０２０１】
【化５９】
2011500603.tif 000065
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸および２−メトキシイソプロピルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４２６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０２】
（実施例６．１）
［５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（４９）。
【０２０３】
【化６０】
2011500603.tif 000066
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸および４−（１−ピロリジニル）ピペリジンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４９１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０４】
（実施例６．２）
［５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−イル］−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（５０）。
【０２０５】
【化６１】
2011500603.tif 000067
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸およびＮ−エチルピペラジンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４５１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０６】
（実施例６．３）
１−［５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド（５１）。
【０２０７】
【化６２】
2011500603.tif 000068
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸およびＮ，Ｎ−ジエチルニペコタミドを用いて合成した。ＬＣＭＳ：５２１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０８】
（実施例６．４）
５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミド（５２）。
【０２０９】
【化６３】
2011500603.tif 000069
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４５３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１０】
（実施例６．５）
［５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−イル］−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（５３）。
【０２１１】
【化６４】
2011500603.tif 000070
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸および１−エチルスルホニル−ピペラジンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：５１４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１２】
（実施例６．６）
５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド（５４）。
【０２１３】
【化６５】
2011500603.tif 000071
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸およびＮ−（３−アミノプロピル）モルホリンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１４】
（実施例６．７）
５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド（５５）。
【０２１５】
【化６６】
2011500603.tif 000072
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸および１−（３−アミノプロピル）ピロリジンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４６５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１６】
（実施例６．８）
［５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−イル］−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（５６）。
【０２１７】
【化６７】
2011500603.tif 000073
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸および１−（３−モルホリノプロピル）−ピペラジンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：５５０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１８】
（実施例６．９）
５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（５７）。
【０２１９】
【化６８】
2011500603.tif 000074
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸および３−メトキシフェネチルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４８８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２０】
（実施例６．１０）
５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（５８）。
【０２２１】
【化６９】
2011500603.tif 000075
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸およびＮ，Ｎ−ジメチレンジアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２２】
（実施例６．１１）
５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミド（５９）。
【０２２３】
【化７０】
2011500603.tif 000076
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸および２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４６５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２４】
（実施例６．１２）
５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−アミド（６０）。
【０２２５】
【化７１】
2011500603.tif 000077
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸および１−（ジメチルアミノ）イソプロピルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４３９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２６】
（実施例６．１３）
５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−（２−メチル−ブチル）−アミド（６１）。
【０２２７】
【化７２】
2011500603.tif 000078
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸および２−（２−メチルブチルアミノ）−エタノールを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４６８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２８】
（実施例６．１４）
２’，４’−ジヒドロキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（６２）。
【０２２９】
【化７３】
2011500603.tif 000079
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸および２−メトキシイソプロピルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３０】
（実施例６．１５）
２’，４’−ジヒドロキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド（６３）。
【０２３１】
【化７４】
2011500603.tif 000080
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４５５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３２】
（実施例６．１６）
２’，４’−ジヒドロキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミド（６４）。
【０２３３】
【化７５】
2011500603.tif 000081
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４６９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３４】
（実施例６．１７）
２’，４’−ジヒドロキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸（３−ジメチルアミノｐ−プロピル）−アミド（６５）。
【０２３５】
【化７６】
2011500603.tif 000082
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４５５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３６】
（実施例６．１８）
｛２’，４’−ジヒドロキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−イル｝−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（６６）。
【０２３７】
【化７７】
2011500603.tif 000083
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸および１−エチルスルホニルピペラジンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：５３１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３８】
（実施例６．１９）
２’，４’−ジヒドロキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド（６７）。
【０２３９】
【化７８】
2011500603.tif 000084
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸およびＮ−（３−アミノプロピル）モルホリンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４０】
（実施例６．２０）
２’，４’−ジヒドロキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミド（６８）。
【０２４１】
【化７９】
2011500603.tif 000085
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸および２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４２】
（実施例６．２１）
｛２’，４’−ジヒドロキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−イル｝−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（６９）。
【０２４３】
【化８０】
2011500603.tif 000086
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸および１−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−メチル）ピペラジンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：５５０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４４】
（実施例６．２２）
２’，４’−ジヒドロキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−アミド（７０）。
【０２４５】
【化８１】
2011500603.tif 000087
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸および１−（ジメチルアミノ）−イソプロピルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４５５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４６】
（実施例６．２３）
２’，４’−ジヒドロキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−（２−メチル−ブチル）−アミド（７１）。
【０２４７】
【化８２】
2011500603.tif 000088
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸および２−（２−メチルブチルアミノ）−エタノールを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４８】
（実施例６．２４）
｛２’，４’−ジヒドロキシ−５’−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−３−イル｝−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（７２）。
【０２４９】
【化８３】
2011500603.tif 000089
この生成物を、基本手順Ｄで説明したようにして、テンプレートの２’，４’−ビス−ベンジルオキシ−５’−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（４４）および１−（２−ピロリジノエチル）−ピペラジンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：５３６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５０】
（実施例７）
スキーム７：基本手順Ｅ
【０２５１】
【化８４】
2011500603.tif 000090
（実施例７．１）
５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（７３）について例示された基本手順Ｅ。
【０２５２】
５−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール（２００μモル）と４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２当量）の混合物に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（４５ｍｇ）を加え、続いて、トルエン（１．２ｍｌ）、エタノール（１．２ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１．２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０００μＬ）で抽出し、一緒にした有機層をＮａＣｌ水溶液（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。残留物にアルミナ（１００μＬ）担持のパラジウムを加え、続いてＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えた。トリエチルシラン（０．５ｍｌ）を反応物に加え、得られた混合物を室温で７０時間撹拌した。ヘキサン（２ｍｌ）を反応混合物に加え、溶液の頂部４．５ｍｌをＢａｋｅｒフィルターカートリッジでろ過し、次いでｇｅｎｅｖａｃで乾燥した。残留物を、逆相ＨＰＬＣで精製して５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２，４−ジオールを得た。ＬＣＭＳ：４１１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５３】
（実施例７．２）
５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４’−フェノキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（７４）。
【０２５４】
【化８５】
2011500603.tif 000091
この生成物を、基本手順Ｅで説明したようにして、４−フェノキシフェニルボロン酸を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５５】
（実施例７．３）
２’−エチル−５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（７５）。
【０２５６】
【化８６】
2011500603.tif 000092
この生成物を、基本手順Ｅで説明したようにして、２−エチルフェニルボロン酸を用いて合成した。ＬＣＭＳ：３５５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５７】
（実施例７．４）
３’−イソプロピル−５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（７６）。
【０２５８】
【化８７】
2011500603.tif 000093
この生成物を、基本手順Ｅで説明したようにして、３−イソプロピルフェニルボロン酸を用いて合成した。ＬＣＭＳ：３６９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５９】
（実施例７．５）
３’−エトキシ−５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（７７）。
【０２６０】
【化８８】
2011500603.tif 000094
この生成物を、基本手順Ｅで説明したようにして、３−エトキシフェニルボロン酸を用いて合成した。ＬＣＭＳ：３７１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６１】
（実施例７．６）
４−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−６−ナフタレン−２−イル−ベンゼン−１，３−ジオール（７８）。
【０２６２】
【化８９】
2011500603.tif 000095
この生成物を、基本手順Ｅで説明したようにして、２−ナフタレンボロン酸を用いて合成した。ＬＣＭＳ：３７７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６３】
（実施例７．７）
４’−イソプロピルオキシ−５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（７９）。
【０２６４】
【化９０】
2011500603.tif 000096
この生成物を、基本手順Ｅで説明したようにして、４−イソプロピルオキシフェニルボロン酸を用いて合成した。ＬＣＭＳ：３８５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６５】
（実施例７．８）
３’−フルオロ−４’−メトキシ−５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（８０）。
【０２６６】
【化９１】
2011500603.tif 000097
この生成物を、基本手順Ｅで説明したようにして、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸を用いて合成した。ＬＣＭＳ：３７５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６７】
（実施例７．９）
４’−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（８１）。
【０２６８】
【化９２】
2011500603.tif 000098
この生成物を、基本手順Ｅで説明したようにして、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンボロン酸を用いて合成した。ＬＣＭＳ：３８３［Ｍ＋Ｈ］
（実施例７．１０）
２’，４’−ジクロロ−５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（８２）。
【０２６９】
【化９３】
2011500603.tif 000099
この生成物を、基本手順Ｅで説明したようにして、２，４−ジクロロフェニルボロン酸を用いて合成した。ＬＣＭＳ：３９６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７０】
（実施例７．１１）
２’，４’−ジフルオロ−５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（８３）。
【０２７１】
【化９４】
2011500603.tif 000100
この生成物を、基本手順Ｅで説明したようにして、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いて合成した。ＬＣＭＳ：３６３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７２】
（実施例７．１２）
５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−［１，１’，４’，１”］ｔｅｒフェニル−２，４−ジオール（８４）。
【０２７３】
【化９５】
2011500603.tif 000101
この生成物を、基本手順Ｅで説明したようにして、４−ビフェニルボロン酸を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４０３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７４】
（実施例７．１３）
３’−メトキシ−５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（８５）。
【０２７５】
【化９６】
2011500603.tif 000102
この生成物を、基本手順Ｅで説明したようにして、３−メトキシフェニルボロン酸を用いて合成した。ＬＣＭＳ：３５７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７６】
（実施例７．１４）
５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２’−フェノキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（８６）。
【０２７７】
【化９７】
2011500603.tif 000103
この生成物を、基本手順Ｅで説明したようにして、（２−フェノキシ）フェニルボロン酸を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７８】
（実施例８）
スキーム８：基本手順Ｆ
【０２７９】
【化９８】
2011500603.tif 000104
基本手順Ｆ
ＤＭＦ（無水、４００μＬ）中の４，６−ビス−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（２００μモル）の溶液に、ＤＭＦ（無水、４００μＬ）中のカルボジイミダゾール（２００μモル）の溶液を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＤＭＦ（４００μＬ）中のアミン（２００μモル）を加え、得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。反応物をｇｅｎｅｖａｃで乾燥した。残留物を水（２０００μＬ）で処理し、ジクロロメタン（２５００μＬ×３）で抽出した。一緒にした有機物をｇｅｎｅｖａｃで乾燥した。残留物を無水ジクロロメタン（１０００μＬ）に溶解し、次いで、五塩化リン（０．５ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。トリメチルシリルアジド（０．３ｍｌ、過剰）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム溶液で注意深くクエンチした後、混合物をジクロロメタン（２ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした有機物をｇｅｎｅｖａｃで乾燥した。アルミナ（１００μＬ）担持のパラジウムを残留物に注加し、続いてＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびトリエチルシラン（０．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で７０時間撹拌した。ヘキサン（２ｍｌ）を反応混合物に加え、溶液の頂部４．５ｍｌをＢａｋｅｒフィルターカートリッジでろ過し、次いでｇｅｎｅｖａｃで乾燥した。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０２８０】
（実施例８．１）
５−［１−（３−エトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（８７）。
【０２８１】
【化９９】
2011500603.tif 000105
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、３−エトキシプロピルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４１３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８２】
（実施例８．２）
５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（８８）。
【０２８３】
【化１００】
2011500603.tif 000106
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、３−クロロアニリンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４３７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８４】
（実施例８．３）
５−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（８９）。
【０２８５】
【化１０１】
2011500603.tif 000107
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、３−フルオロアニリンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４２１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８６】
（実施例８．４）
５−［１−（３−イソブトキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（９０）。
【０２８７】
【化１０２】
2011500603.tif 000108
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、３−イソブトキシプロピルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４４１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８８】
（実施例８．５）
５−［１−（２−シクロヘキシル−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（９１）。
【０２８９】
【化１０３】
2011500603.tif 000109
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、２−シクロヘキシル−エチルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４３７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９０】
（実施例８．６）
５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（９２）。
【０２９１】
【化１０４】
2011500603.tif 000110
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、ｍ−アニシジンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４３３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９２】
（実施例８．７）
５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（３−プロポキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（９３）。
【０２９３】
【化１０５】
2011500603.tif 000111
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、３−Ｎ−プロポキシプロピルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４２７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９４】
（実施例８．８）
５−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（９４）。
【０２９５】
【化１０６】
2011500603.tif 000112
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、２−アミノエチルイソプロピルエーテルを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４１３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９６】
（実施例８．９）
５−（１−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（９５）。
【０２９７】
【化１０７】
2011500603.tif 000113
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、エチルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：３５５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９８】
（実施例８．１０）
５−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（９６）。
【０２９９】
【化１０８】
2011500603.tif 000114
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、３，３−ジメチルブチルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４１１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３００】
（実施例８．１１）
５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（９７）。
【０３０１】
【化１０９】
2011500603.tif 000115
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、３−メトキシベンジルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４４７［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０２】
（実施例８．１２）
５−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（９８）。
【０３０３】
【化１１０】
2011500603.tif 000116
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、４−フルオロベンジルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４３５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０４】
（実施例８．１２）
５−［１−（３−イソプロポキシ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（９９）。
【０３０５】
【化１１１】
2011500603.tif 000117
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、３−イソプロポキシプロピルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４２７［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０６】
（実施例８．１３）
５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（１００）。
【０３０７】
【化１１２】
2011500603.tif 000118
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、３−フェニルプロピルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４４５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０８】
（実施例８．１４）
５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（１０１）。
【０３０９】
【化１１３】
2011500603.tif 000119
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、テトラフルフリルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４１１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１０】
（実施例８．１５）
５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−｛１−［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−ビフェニル−２，４−ジオール（１０２）。
【０３１１】
【化１１４】
2011500603.tif 000120
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、２−（４−メトキシフェノキシ）エチルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４７７［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１２】
（実施例８．１６）
５−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（１０３）。
【０３１３】
【化１１５】
2011500603.tif 000121
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、ブチルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：３８３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１４】
（実施例８．１６）
３−［５−（４，６−ジヒドロキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−テトラゾール−１−イル］−ジヒドロ−フラン−２−オン（１０４）。
【０３１５】
【化１１６】
2011500603.tif 000122
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、ブチルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４１１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１６】
（実施例８．１７）
５−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（１０５）。
【０３１７】
【化１１７】
2011500603.tif 000123
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、ベンジルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１８】
（実施例８．１８）
５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（１０６）。
【０３１９】
【化１１８】
2011500603.tif 000124
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、シクロプロピルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２０】
（実施例８．１９）
５−（１−インダン−５−イル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（１０７）。
【０３２１】
【化１１９】
2011500603.tif 000125
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、５−アミノインダンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４４３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２２】
（実施例８．２０）
５−（１−シクロブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（１０８）。
【０３２３】
【化１２０】
2011500603.tif 000126
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、シクロブチルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２４】
（実施例８．２１）
４−［５−（４，６−ジヒドロキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−テトラゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル（１０９）。
【０３２５】
【化１２１】
2011500603.tif 000127
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、メチル４−アミノベンゾエートを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４６１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２６】
（実施例８．２２）
５’−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（１１０）。
【０３２７】
【化１２２】
2011500603.tif 000128
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、イソプロピルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：３６９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２８】
（実施例８．２３）
５−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（１１１）。
【０３２９】
【化１２３】
2011500603.tif 000129
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、２−エトキシエチルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：３９９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３０】
（実施例８．２４）
５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（１１２）。
【０３３１】
【化１２４】
2011500603.tif 000130
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、４−フルオロアニリンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４２１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３２】
（実施例８．２５）
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（１１３）。
【０３３３】
【化１２５】
2011500603.tif 000131
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、シクロヘキシルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４０９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３４】
（実施例８．２６）
５−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（１１４）。
【０３３５】
【化１２６】
2011500603.tif 000132
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、３−フルオロベンジルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４３５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３６】
（実施例８．２７）
５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−２，４−ジオール（１１５）。
【０３３７】
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、イソアミルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：３９７［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３８】
【化１２７】
2011500603.tif 000133
（実施例８．２８）
５−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（１１６）。
【０３３９】
【化１２８】
2011500603.tif 000134
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、シクロプロパンメチルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４０】
（実施例８．２９）
５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−（１−プロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−２，４−ジオール（１１７）。
【０３４１】
【化１２９】
2011500603.tif 000135
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、プロピルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：３６９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４２】
（実施例８．３０）
５−（１−イソブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２，４−ジオール（１１８）。
【０３４３】
【化１３０】
2011500603.tif 000136
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、イソブチルアミンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：３８３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４４】
（実施例８．３１）
５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−２，４−ジオール（１１９）。
【０３４５】
【化１３１】
2011500603.tif 000137
この生成物を、基本手順Ｆで説明したようにして、アニリンを用いて合成した。ＬＣＭＳ：４０３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４６】
（実施例９）
ＨＳＰ９０アッセイ
ＨＳＰ９０の公知の天然産物阻害剤であるゲルダナマイシンをもとにして、我々は、シャペロンの小分子阻害剤を評価するための生化学的アッセイを開発した。ゲルダナマイシンは、ラディシコールより低い親和性のＨＳＰ９０阻害剤である。その結果、その結合アッセイは、より高い親和性のラディシコールをもとにした同様のアッセイより、低い親和性の競合相手の特定を可能にする。その生化学的アッセイを以下で説明する。
【０３４７】
材料および方法
精製されたＨＳＰ９０αキナーゼはＳｔｒｅｓｓｇｅｎ（ロットＢ５０６４９２）から購入した。凍結融解サイクルに数多くかけるのを避けるために、１．１５ｍｇ／ｍｌの単回使用分量のストック液を調製し、−８０℃で貯蔵した。
【０３４８】
９６ウェル透明底部のＭａｘｉｓｏｒｂポリスチレンプレートはＮｕｎｃから購入した。
【０３４９】
バイオ−ゲルダナマイシンはＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号ａｎｔ−ｂｇｌ−１）から購入した。
【０３５０】
１７ＡＡＧはＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（カタログ番号Ａ４７６）から購入した。ワ
ーキングストック液をＤＭＳＯ中３０ｍＭの濃度で作製し、−２０℃で冷凍保存した。
【０３５１】
ゲルダナマイシンはＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（カタログ番号Ｇ３３８１）から購入した。ワーキングストック液をＤＭＳＯ中３０ｍＭの濃度で作製し、−２０℃で冷凍保存した。
【０３５２】
ラディシコールはＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ（カタログ番号５５３４００）から購入した。ワーキングストック液をＤＭＳＯで作製した。
【０３５３】
アルカリホスファターゼタグ付きストレプトアビジンはＰｉｅｒｃｅ（カタログ番号２１３２３）から購入した。ワーキングストック液を４．６５ｍｇ／ｍｌで作製し、４℃で保存した。
【０３５４】
Ａｔｔｏｐｈｏｓ試薬は、Ｐｒｏｍｅｇａからキットとして購入し、キットの指示にしたがって使用の際に再構成した。
【０３５５】
（実施例９．１）
ＨＳＰ９０結合アッセイ
ＨＳＰ９０αの阻害剤を特定し特性評価するために、蛍光ＥＬＩＳＡアッセイを開発した。この異種アッセイは、組み換えタンパク質を利用して、ＨＳＰ９０複合体の公知の阻害剤であるビオチン化ゲルダナマイシンとの結合を測定する。
【０３５６】
Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｂプレートを、ＤＰＢＳに溶解した２００ｎｇのＨＳＰ９０／ウェルで、４℃で終夜コーティングした。翌日、プレートをＴＢＳＴで洗浄し、遮断用緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＫＣｌ、５％ＢＳＡ）を用いて、室温で２時間遮断した。プレートをＴＢＳＴで洗浄して遮断用緩衝液を除去し、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１％ＢＳＡ）に溶解した試験化合物をプレートに添加する。そのすぐ後に、３０ｎｇ／ウェルのビオチン化ゲルダナマイシンを含む溶液をプレートに添加する。反応物を室温で６０分間インキュベートする。反応が進行すると、バイオ−ゲルダナマイシンはＨＳＰ９０と結合する。競争的阻害化合物はこの相互作用が起こるのを阻止する。
【０３５７】
プレートをＴＢＳＴで洗浄して反応を停止させた。バイオ−ＧＭの結合は、アルカリホスファターゼタグ付きストレプトアビジン分子を添加することによって検出する。ＴＢＳＴ洗浄によって非結合検出剤が除かれ、アルカリ性リン酸塩基質Ａｔｔｏｐｈｏｓが導入される。４９０ｎＭで励起されると、この基質は５７２ｎＭで蛍光シグナルを発生する。これらのプレートは、Ｖｉｃｔｏｒ５かまたはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ複数標識リーダーでモニターすることができる。そのシグナルは、ビオチン化ゲルダナマイシンの結合と正比例しており、ＨＳＰ９０の化合物阻害はシグナルの減少によってモニターされる。
【０３５８】
公知の阻害剤ラディシコール、ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧを用いてこのアッセイを実証した。これらのそれぞれは、最近の文献で報告されているような妥当なランクの阻害を示した。
【０３５９】
（実施例９．２）
ＨＳＰ９０活性の阻害を測定するアッセイ
Ｈｅｒ２、Ｒａｆ−１、ｐＥＲＫおよびＣＤＫ４を含む公知のクライアントタンパク質の分解を測定するための二次細胞ベースのアッセイ法を確立した。Ｈｅｒ２／Ｎｅｕのための手順を以下に説明する：
ＳｋＢＲ３乳癌細胞（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ３０）を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ中で拡げ、続いて、翌日（治療の時間）約４０〜６０％のコンフルエントとなるように６ウェル組織培養プレートに播種する。化合物をＤＭＳＯ中で適切な濃度に希釈し、個々のウェルに加えた（最終ＤＭＳＯ濃度０．１％）。
【０３６０】
化合物を８時間曝露させた後、媒体を各ウェルから除去し、１５０ｍｌのＥ−Ｐａｇｅローディング緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製品ＥＰＢＵＦ−０１）で置き換えた。細胞を擦り取ってウェルから取り出して個別のチューブに移し、そこで、そのチューブを、Ｂｒａｎｓｏｎ  ｓｏｎｉｆｉｅｒを用いて１５秒間超音波処理した。
【０３６１】
溶解物を７０℃で１０分間加熱し、次いで１４０００ＲＰＭで５〜１０分間遠心分離にかけた。可溶性タンパク質からなる浮遊物を集め、７．５μｌをｅ−ｐａｇｅ  ＳＤＳ  ｐａｇｅゲルにロードし、３０分間電気泳動にかけた。分離したタンパク質をＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製品ＩＰＦＦ−０００１０）に移し、ＬＩＣＯＲ遮断用緩衝液（ＬＩＣＯＲ社製品９２７−４０００）で１時間遮断した。膜を、１：５００の希釈度の抗ｈｅｒ２／ＥｒｂＢ２ウサギポリクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社製品＃２２４２）、ならびにウサギポリクローナルポリクローナル抗Ａｃｔｉｎ（Ｓｉｇｍａ社製品＃Ａ２０６６）（１：３０００）で終夜、４℃でプローブした。
【０３６２】
翌日、膜をＴＢＳＴで十分に洗浄し、二次抗体ＩＲ８００ヤギ抗−ウサギＩｇＧ（Ｒｏｃｋｌａｎｄ社製品６１１−１３２−１２２）で６０分間プローブした。これらをＴＢＳＴで再度十分に洗浄し、Ｌｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙシステムで読み取った。バンドは特定することも定量することも可能であった。
【０３６３】
【数１】
2011500603.tif 000138
さらなるクライアントタンパク質の分解を、ＤＬＤ−１、ＳＷ４８０およびＨＴ２９（結腸）、ＮＣＩ−Ｈ４６０およびＡ５４９（肺）、ＢＴ４７４、ＭＣＦ−７およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１（胸部）、Ａ２０５８およびＳＫ−ＭＥＬ−２８（黒色腫）、Ｐａｃａ２（膵臓）、Ｄｕ１４５（前立腺）ならびにＮ８７（胃）株を含む広範な癌細胞で追跡した。手順は、以下に挙げる抗体置換法と同じであった。
【０３６４】
生化学的に活性な化合物の抗増殖作用を、ＭＴＳアッセイで測定した。概略手順を以下に示す：
適切な細胞株をＤＭＥＭ中、または１０％ＦＢＳを含む細胞株に適した匹敵する培地に拡げる。次いで細胞をトリプシン処理し、９６ウェルの滅菌した細胞培養プレートに１３０μｌ／ウェル増殖媒体で、増殖の７２時間後に約５０％のコンフルエンシーが可能となる密度で再播種する。これらの出発密度は、個々の倍加時間にもとづいて細胞株にわたって変化する。播種の翌日に、細胞を、ＤＭＳＯ中に溶解した適切な濃度の化合物で処理した。細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で７２時間、乱されない状態で増殖させた。７２時間後、０．０４６ｍｇ／ｍｌフェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）（Ｆｌｕｋａ社
製品６８６００）と１．９ｍｇ／ｍｌ  ＭＴＳ試薬（［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内塩（Ｐｒｏｍｅｇａ社製品Ｇ１１１１）の溶液３０μｌをウェルに直接加える。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４時間再インキュベートする。次いでプレートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎで読み取って４９０ｎＭの吸光度を判定した。
参考文献：
【数２】
2011500603.tif 000139
上記アッセイの結果のいくつかを表１にまとめる。
【０３６５】
【表１】
2011500603.tif 000140
（実施例１０）
ＭＴＳアッセイ
細胞生存率を、テトラゾリウム化合物、ＭＴＳを用いて代謝的に活性な細胞中でデヒドロゲナーゼ酵素の活性を測定することによって判定した。アッセイは、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、第１６９巻（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ
Ａｓｓａｙ）に記載されているようにして実施した。１０個のヒト癌細胞株をアッセイした（例えば表１を参照されたい）。細胞を、１０％の加熱不活性化ＦＢＳ、１０ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５で補充したＤＭＥＭ媒体（４．５ｇ／Ｌグルコース）中に３７℃、５％ＣＯ２で保持した。簡潔には、細胞を、表１に示したように９６ウェルプレートに播種し、１６〜２４時間インキュベートした。候補化合物をＤＭＳＯ中に連続的に希釈し、細胞培養媒体中にさらに希釈し、次いで細胞に加えた（０．３３％の最終ＤＭＳＯ濃度）。細胞を候補化合物の存在下で７２時間インキュベートした。ＭＴＳストック溶液（ＭＴＳ２ｇｍ／Ｌ、ＰＢＳ中にＰＭＳ４６．６ｍｇ／ｍｌ）を細胞に加え（最終濃度ＭＴＳ２ｇｍ／ＬおよびＰＭＳ７．６７ｍｇ／Ｌ）、４時間インキュベートした。ＳＤＳを１．４％の最終濃度になるように加え、４９０ｎＭでの吸光度を、プレートリーダーで２時間以内に測定した。ＩＣ５０を、ＤＭＳＯ（０．３３％）だけで処理した対照ウェルと比較して生存細胞数の５０％の減少をもたらす化合物濃度と定義し、それを、非線形回帰分析を用いて計算した。列挙した化合物について、ＩＣ５０値を表３に示した。
【０３６６】
【表２】
2011500603.tif 000141
【０３６７】
【表３】
2011500603.tif 000142
他の実施形態は以下の特許請求の範囲に含まれる。いくつかの実施形態を示し説明してきたが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、様々な変更を加えることができる。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１３２】
2011500603.tif 000143
または薬学的に許容されるその塩であって、該式中、
Ｒ１は、水素、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；
Ｒ２は、ＯＨであり；
Ｒ３は、
【化１３８】
2011500603.tif 000144
からなる群から選択され；そして
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル；アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−ＯＲ１４および
【化１３４】
2011500603.tif 000145
からなる群から選択され；
ｍは１または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ５およびＲ６は、水素、ＮＯ２、ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル；−ＯＲ８、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＷＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５から選択され；
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル；および（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
Ｗは独立にＯまたはＳであり；
各Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
各Ｒ１２および各Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）置換アルキルおよびＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立に選択される、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５がオルト位、メタ位またはパラ位にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、クロロおよびフルオロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５もＲ６も水素ではない、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が
【化１３６】
2011500603.tif 000146
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、３−フェニルプロピル、４−フルオロフェニル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−イソプロポキシプロピルおよびテトラヒドロフラン−２−イルメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が
【化１３７】
2011500603.tif 000147
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが１または２であり、ｎが１、２または３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが２であり、ｎが２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が水素またはエチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
２’，４’−ジヒドロキシ−５’−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−３−カルボン酸メチル、５’−（１−ブチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−２’，４’−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸メチル、４−［５−（４，６−ジヒドロキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−２，４−ジオール、５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−２，４−ジオール、５−［１−（３−エトキシプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５−［１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−２，４−ジオール、５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−２，４−ジオール、５−（１−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、３−［５−（４，６−ジヒドロキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５−（１−シクロブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５’−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、５’−イソプロピル−２’−メトキシ−５−（１−プロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−２，４−ジオール、５−（１−イソブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオール、および５−［１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２，４−ジオールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１５】
第２の化学療法剤をさらに含み、該第２の化学療法剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトセシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびベバシズマブからなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。