【手続補正書】
【提出日】平成22年11月12日(2010.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３．４°±０．１°、６．６°±０．１°、９．９°±０．１°、１３．２°±０．１°、１７．２±０．１°、１９．７°±０．１°、２１．２±０．１°および２１．８±０．１°の２θ値で特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを有する、下記構造：
2010510322.tif 000001
。
を有するプロドラッグ塩水和物を含む結晶。
【請求項２】
空間群対称性Ｐ２１／ｃならびにａ＝２７．７３Å；ｂ＝７．９８Å；ｃ＝１５．１７Å；α＝９０°；β＝１０３．２°；およびγ＝９０°の特徴的な単位格子パラメータを有する、下記構造：
2010510322.tif 000002
。
を有するプロドラッグ塩水和物を含む結晶。
【請求項３】
下記構造：
2010510322.tif 000003
（式中、ｘは１〜１５であり、かつＭ＋はＮａ＋である）
または下記構造：
2010510322.tif 000004
を有するプロドラッグ塩水和物、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項４】
被験体において細胞の脱顆粒を阻害するための、請求項３記載の薬学的組成物。
【請求項５】
細胞の脱顆粒が、アレルギー疾患、軽度の瘢痕、組織の破壊に関連する疾患、組織の炎症に関連する疾患、炎症および瘢痕から選択される疾患に関連する、請求項４記載の薬学的組成物。
【請求項６】
細胞の脱顆粒が関節リウマチに関連する、請求項４記載の薬学的組成物。
【請求項７】
被験体においてＳｙｋキナーゼの活性を阻害するための、請求項３記載の薬学的組成物。
【請求項８】
被験体においてＦｃ受容体シグナル伝達カスケードを阻害するための、請求項３記載の薬学的組成物。
【請求項９】
Ｆｃ受容体が、ＦｃαＲＩ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩおよびＦｃεＲＩからなる群より選択される、請求項８記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
被験体における自己免疫疾患および／またはそれに関連した１つもしくは複数の症状を治療または予防するための、請求項３記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
自己免疫疾患が、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、膜性糸球体症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡からなる群より選択される、請求項１０記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
被験体において関節リウマチを治療するための、請求項３記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
インビトロアッセイで測定されるとき、薬剤のＳｙｋ阻害のＩＣ５０であるかまたはそれ以上である対応する薬剤の血清濃度を達成するのに有効なプロドラッグ塩水和物の量を含む、請求項１２記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
プロドラッグ
2010510322.tif 000005
の水溶液のｐＨを［Ｎａ＋］含有塩基で８〜１１の範囲内の値に調整する段階；および
該水溶液からプロドラッグ塩水和物を沈殿させる段階
を含む、
下記構造：
2010510322.tif 000006
（式中、ｘは１〜１５であり、かつＭ＋はＮａ＋である）
または下記構造：
2010510322.tif 000007
を有するプロドラッグ塩水和物の調製方法。
【請求項１５】
ｐＨが９〜１１の範囲内の値に調整される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ｐＨが９．３〜１０．５の範囲内の値に調整される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
［Ｎａ＋］含有塩基がＮａＯＨ、ＮａＯＭｅまたはＮａ２ＣＯ３である、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
溶液からプロドラッグ塩水和物を沈殿させる段階が、水混和性溶媒を水溶液に添加することを含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
水混和性溶媒が、アセトニトリル、アセトン、イソプロパノール、メタノール、エタノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
水混和性溶媒の添加の前に、水混和性溶媒の添加の後に、または水混和性溶媒の添加の前と後の両方に、水溶液を加熱し、次に冷却してプロドラッグ塩水和物を沈殿させる、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
水溶液からプロドラッグ塩水和物を単離する段階をさらに含む、請求項１４記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）プロドラッグ
2010510322.tif 000008
の水溶液のｐＨを［Ｎａ＋］含有塩基で９〜１１の範囲内の値に調整する段階；
（ｂ）該水溶液からプロドラッグ塩水和物を沈殿させる段階；および
（ｃ）該プロドラッグ塩を水分に曝露し、該プロドラッグ塩水和物の結晶形態を得る段階
を含む、
下記構造：
2010510322.tif 000009
（式中、ｘは１〜１５であり、かつＭ＋はＮａ＋である）
または下記構造：
2010510322.tif 000010
を有するプロドラッグ塩水和物の結晶形態の調製方法。
【請求項２３】
（ｉ）（ｂ）の前に、（１）水混和性溶媒を水溶液に添加する段階、および
（２）水混和性溶媒の添加の前に、水混和性溶媒の添加の後に、または水混和性溶媒の添加の前と後の両方に、該水溶液を加熱する段階；
（ｉｉ）該水溶液を冷却することによって（ｂ）を実施する段階；ならびに
（ｉｉｉ）（ｃ）の前に、（１）プロドラッグ塩水和物を洗浄溶媒で洗浄する段階、および
（２）実質的に全ての洗浄溶媒を除去する段階
をさらに含む、請求項２２記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
細胞及び動物のデータによっても、これら活性型2，4−ピリミジンジアミン化合物の多くを用いて自己免疫疾患及び／又はそのような疾患の症状を治療してもよく、又は予防してもよいことが確認されている（2003年7月29日に出願された米国特許出願、出願番号第10／631，029号（US 2005/0028212）、国際出願、出願番号PCT／US03／24087（WO2004／014382）、2004年7月30日に出願された米国特許出願、出願番号第10／903，263号（US2005／0234049）及び国際出願、出願番号PCT／US2004／24716（WO 2005/016893）を参照のこと。その開示を参照によって本明細書に組み入れる）。その結果、そのような活性型2，4−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグを同様に使用して自己免疫疾患及び／又は症状を治療することができ、又は予防することができる。方法には一般に、自己免疫疾患又は自己免疫疾患を発生するリスクに悩む被験体に、自己免疫疾患及び／又はそれに関連する症状を治療又は予防するのに有効な量の、本明細書に記載される好適なプロドラッグ、又は許容可能なその塩、N−オキシド、水和物、溶媒和物、又は組成物を投与することが関与する。プロドラッグで治療することができる又は予防することができる自己免疫疾患には、非アナフィラキシー過敏反応（II型、III型及び／又はIV型の過敏反応）に一般的に関連するそれら疾患、及び又は少なくとも部分的には、単球細胞におけるFcγRシグナル伝達カスケードの活性化が介在するそれら疾患が挙げられる。そのような自己免疫疾患には、単一臓器又は単一細胞型の自己免疫障害と呼ばれることが多い自己免疫疾患、及び全身性の自己免疫障害が関与するとしてそう呼ばれることが多い自己免疫疾患が挙げられるが、これらに限定されない。単一臓器又は単一細胞型の自己免疫障害と呼ばれることが多い疾患の非限定例には、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、及び膜性糸球体症が挙げられる。全身性の自己免疫障害に関するとして呼ばれることが多い疾患の非限定例には、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症及び水疱性類天疱瘡が挙げられる。β細胞（液性）に基づきうる又はT細胞に基づきうる追加の自己免疫疾患には、自己免疫性脱毛症、I型又は小児発症の糖尿病及び甲状腺炎が挙げられる。
[請求項1001]
約3重量%〜約17重量%の水を含む、N4-(2,2-ジメチル-4-[(二水素ホスホノキシ)メチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-N2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミンジナトリウム塩水和物。
[請求項1002]
下記構造を有するプロドラッグ塩水和物:
2010510322.tif 000011
式中、xは約1〜約15であり、かつM+はNa+である。
[請求項1003]
下記構造を有するプロドラッグ塩水和物:
2010510322.tif 000012
。
[請求項1004]
3.4°±0.1°、6.6°±0.1°、9.9°±0.1°、13.2°±0.1°、17.2±0.1°、19.7°±0.1°、21.2±0.1°および21.8±0.1°の2θ値で特徴的な粉末X線回折ピークを有する、請求項1003記載のプロドラッグ塩水和物を含む結晶。
[請求項1005]
空間群対称性P21/cならびにa = 27.73 Å; b = 7.98 Å; c = 15.17 Å; α = 90°; β = 103.2°; およびγ = 90°の特徴的な単位格子パラメータを有する、請求項1003記載のプロドラッグ塩水和物を含む結晶。
[請求項1006]
請求項1002または1003記載のプロドラッグ塩水和物、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤および/または希釈剤を含む薬学的組成物。
[請求項1007]
請求項1002または1003記載のプロドラッグ塩水和物または請求項1006記載の薬学的組成物を被験体に投与する段階を含む、2,4-ピリミジンジアミン化合物を被験体に投与する方法。
[請求項1008]
請求項1002または1003記載のプロドラッグ塩水和物または請求項1006記載の薬学的組成物の量を被験体に投与する段階を含む、被験体において細胞の脱顆粒を阻害する方法。
[請求項1009]
細胞の脱顆粒が、アレルギー疾患、軽度の瘢痕、組織の破壊に関連する疾患、組織の炎症に関連する疾患、炎症および瘢痕から選択される疾患に関連する、請求項1008記載の方法。
[請求項1010]
細胞の脱顆粒が関節リウマチに関連する、請求項1008記載の方法。
[請求項1011]
Sykキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の請求項1002または1003記載のプロドラッグ塩水和物または請求項1006記載の薬学的組成物を被験体に投与する段階を含む、被験体においてSykキナーゼの活性を阻害する方法。
[請求項1012]
Fc受容体シグナル伝達カスケードを阻害するのに有効な量の請求項1002または1003記載のプロドラッグ塩水和物または請求項1006記載の薬学的組成物を被験体に投与する段階を含む、被験体においてFc受容体シグナル伝達カスケードを阻害する方法。
[請求項1013]
Fc受容体が、FcαRI、FcγRI、FcγRIIIおよびFcεRIからなる群より選択される、請求項1012記載の方法。
[請求項1014]
自己免疫疾患を治療または予防するのに有効な量の請求項1002または1003記載のプロドラッグ塩水和物または請求項1006記載の薬学的組成物を被験体に投与する段階を含む、被験体における自己免疫疾患および/またはそれに関連した1つもしくは複数の症状を治療または予防する方法。
[請求項1015]
自己免疫疾患が、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、膜性糸球体症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎-皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡からなる群より選択される、請求項1014記載の方法。
[請求項1016]
治療効果を提供するのに有効な量の請求項1002または1003記載のプロドラッグ塩水和物または請求項1006記載の薬学的組成物を関節リウマチに罹患している被験体に投与する段階を含む、被験体において関節リウマチを治療する方法。
[請求項1017]
投与されるプロドラッグ塩水和物の量が、インビトロアッセイで測定されるとき、薬剤のSyk阻害のIC50であるかまたはそれ以上である対応する薬剤の血清濃度を達成するのに有効である、請求項1016記載の方法。
[請求項1018]
プロドラッグ
2010510322.tif 000013
の水溶液のpHを[Na+]含有塩基で約8〜約11の範囲内の値に調整する段階; および
該水溶液からプロドラッグ塩水和物を沈殿させる段階
を含む、請求項1002または1003記載のプロドラッグ塩水和物の調製方法。
[請求項1019]
pHが約9〜11の範囲内の値に調整される、請求項1018記載の方法。
[請求項1020]
pHが約9.3〜約10.5の範囲内の値に調整される、請求項1019記載の方法。
[請求項1021]
[Na+]含有塩基がNaOH、NaOMeまたはNa2CO3である、請求項1018記載の方法。
[請求項1022]
溶液からプロドラッグ塩水和物を沈殿させる段階が、水混和性溶媒を水溶液に添加することを含む、請求項1018記載の方法。
[請求項1023]
水混和性溶媒が、アセトニトリル、アセトン、イソプロパノール、メタノール、エタノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1022記載の方法。
[請求項1024]
水混和性溶媒の添加の前に、水混和性溶媒の添加の後に、または水混和性溶媒の添加の前と後の両方に、水溶液を加熱し、次に冷却してプロドラッグ塩水和物を沈殿させる、請求項1022記載の方法。
[請求項1025]
水溶液からプロドラッグ塩水和物を単離する段階をさらに含む、請求項1018記載の方法。
[請求項1026]
(a) プロドラッグ
2010510322.tif 000014
の水溶液のpHを[Na+]含有塩基で約9〜約11の範囲内の値に調整する段階;
(b) 該水溶液からプロドラッグ塩水和物を沈殿させる段階; および
(c) 該プロドラッグ塩を水分に曝露し、該プロドラッグ塩水和物の結晶形態を得る段階
を含む、請求項1002または1003記載のプロドラッグ塩水和物の結晶形態の調製方法。
[請求項1027]
(i) (b)の前に、(1) 水混和性溶媒を水溶液に添加する段階、および
(2) 水混和性溶媒の添加の前に、水混和性溶媒の添加の後に、または水混和性溶媒の添加の前と後の両方に、該水溶液を加熱する段階;
(ii) 該水溶液を冷却することによって(b)を実施する段階; ならびに
(iii) (c)の前に、(1) プロドラッグ塩水和物を洗浄溶媒で洗浄する段階、および
(2) 実質的に全ての洗浄溶媒を除去する段階
をさらに含む、請求項1026記載の方法。