【手続補正書】
【提出日】平成23年10月7日(2011.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
ある実施形態において、該ＴｒｋＢアゴニストおよび／またはＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストは、疾患、障害、もしくは損傷の部位またはその付近で、哺乳動物に投与されることができるポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、該ポリヌクレオチドは発現ベクターとして投与される。ある実施形態において、該ベクターは、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター（例えば、エプスタイン・バーウイルスベクター、または単純ヘルペスウイルスベクター）、パポバウイルスベクター、ポックスウイルスベクター（例えば、ワクシニアウイルスベクター）、およびパルボウイルスからなる群より選択されるウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、該ベクターは、局所投与、眼内投与、および非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、心腔内、皮下、皮内、髄腔内、腹腔内）からなる群より選択される経路によって投与される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
細胞内でのＬＩＮＧＯ−１とＴｒｋＢの相互作用を阻害する方法であって、ＬＩＮＧＯ−１とＴｒｋＢとを共発現する細胞をＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストと接触させる工程を含む方法。
（項目２）
細胞内でのＴｒｋＢリン酸化を促進する方法であって、ＬＩＮＧＯ−１とＴｒｋＢとを共発現する細胞をＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストと接触させる工程を含む方法。
（項目３）
ＴｒｋＢリン酸化を促進する方法であって、ＣＮＳニューロンをＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストと接触させる工程を含む方法。
（項目４）
細胞内でのＪＮＫリン酸化を阻害する方法であって、ＬＩＮＧＯ−１とＪＮＫとを共発現する細胞をＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストと接触させる工程を含む方法。
（項目５）
ＪＮＫリン酸化を阻害する方法であって、ＣＮＳニューロンをＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストと接触させる工程を含む方法。
（項目６）
死の危険にさらされたニューロンの生存を促進する方法であって、前記ニューロンを有効量のＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストおよびＴｒｋＢアゴニストと接触させる工程を含む方法。
（項目７）
圧力誘導性の眼神経障害の兆候または症状を示す哺乳動物の網膜神経節の生存を促進する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量のＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストおよび担体を投与する工程を含む方法。
（項目８）
圧力誘導性の眼神経障害の兆候または症状を示す哺乳動物の網膜神経節の生存を促進する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量のＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストとＴｒｋＢアゴニストの組み合わせを投与する工程を含む方法。
（項目９）
ニューロンの細胞死と関連する疾患または障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に有効量のＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストおよびＴｒｋＢアゴニストを投与する工程を含む方法。
（項目１０）
前記細胞をＴｒｋＢアゴニストと接触させる工程をさらに含む、項目１〜５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストが可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドを含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドが、以下：
（ｉ）ＬＩＮＧＯ  Ｉｇドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、
（ｉｉ）ＬＩＮＧＯ  ＬＲＲドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、
（ｉｉｉ）ＬＩＮＧＯ細胞質ドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、
（ｉｖ）ＬＩＮＧＯ膜貫通ドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、
（ｖ）前記ＬＲＲドメインのＣ末端のＬＩＮＧＯ塩基性領域、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）の前記ＬＩＮＧＯドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体のうちの少なくとも２つの組み合わせ、
からなる群より選択されるＬＩＮＧＯ−１領域を含む、項目１１記載の方法。
（項目１３）
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドが、以下：
（ｉ）ＬＩＮＧＯ  Ｉｇドメイン、
（ｉｉ）ＬＩＮＧＯ  ＬＲＲドメイン、
（ｉｉｉ）ＬＩＮＧＯ細胞質ドメイン、
（ｉｖ）ＬＩＮＧＯ膜貫通ドメイン、
（ｖ）前記ＬＲＲドメインのＣ末端のＬＩＮＧＯ塩基性領域、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）の前記ＬＩＮＧＯ−１ドメインのうちの少なくとも２つの組み合わせ、
からなる群より選択されるＬＩＮＧＯ−１領域を欠く、項目１１記載の方法。
（項目１４）
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドが、ＬＩＮＧＯ−１膜貫通ドメインおよびＬＩＮＧＯ細胞質ドメインを欠く、項目１３記載の方法。
（項目１５）
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドが以下：
（ｉ）ＬＩＮＧＯ−１  ＬＲＲドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、
（ｉｉ）前記ＬＲＲドメインのＣ末端のＬＩＮＧＯ−１塩基性領域、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、および  
（ｉｉｉ）ＬＩＮＧＯ−１免疫グロブリン（Ｉｇ）ドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、
を含む、項目１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドが、ＬＩＮＧＯ−１  ＬＲＲドメインの少なくとも一部を含むが、ＬＩＮＧＯ−１  Ｉｇドメイン、ＬＩＮＧＯ−１塩基性領域、ＬＩＮＧＯ−１膜貫通ドメイン、およびＬＩＮＧＯ−１細胞質ドメインを欠く、項目１３または項目１４記載の方法。
（項目１７）
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドが、以下からなる群より選択されるポリペプチド断片を含む、項目１１〜１５のいずれか一項に記載の方法記載の方法：
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３３；
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３５；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜６４；
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜６４；
（ｖ）配列番号：２のアミノ酸６６〜８９；
（ｖｉ）配列番号：２のアミノ酸９０〜１１３；
（ｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１１４〜１３７；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１３８〜１６１；
（ｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１６２〜１８５；
（ｘ）配列番号：２のアミノ酸１８６〜２０９；
（ｘｉ）配列番号：２のアミノ酸２１０〜２３３；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２３４〜２５７；
（ｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５８〜２８１；
（ｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸２８２〜３０５；
（ｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３０６〜３２９；
（ｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３３０〜３５３；
（ｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６３〜４１６；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸４１７〜４２４；
（ｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸４１９〜４９３；
（ｘｘ）配列番号：２のアミノ酸４９４〜５５１；
（ｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜６４；
（ｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜８９；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜１１３；
（ｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜１３７；
（ｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜１６１；
（ｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜１８５；
（ｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜２０９；
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜２３３；
（ｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜２５７；
（ｘｘｘｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜２８１；
（ｘｘｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３０５；
（ｘｘｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３２９；
（ｘｘｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３５３；
（ｘｘｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜４１６；
（ｘｘｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜４２４；
（ｘｘｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜４９３；
（ｘｘｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜５５１；
（ｘｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜５３１；
（ｉＬ）配列番号：２のアミノ酸１〜５３２；
（Ｌｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜８９；
（Ｌｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１１３；
（Ｌｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１３７；
（Ｌｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１６１；
（Ｌｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１８５；
（Ｌｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２０９；
（Ｌｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２３３；
（Ｌｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２５７；
（Ｌｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２８１；
（Ｌｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜３０５；
（Ｌｘｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜３２９；
（Ｌｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜３５３；
（Ｌｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜４１６；
（Ｌｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜４２４；
（Ｌｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜４９３；
（Ｌｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５５１；
（Ｌｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３０；
（Ｌｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３１；
（Ｌｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３２；
（Ｌｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３３；
（Ｌｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３４；
（Ｌｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３５；
（Ｌｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３６；
（Ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３７；
（Ｌｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３８；
（Ｌｘｘｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３９；
（Ｌｘｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸３０〜５３２；
（Ｌｘｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３１〜５３２；
（Ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３２〜５３２；
（Ｌｘｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３３〜５３２；
（Ｌｘｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３２；
（Ｌｘｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３５〜５３２；
（Ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３２；
（Ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３０〜５３１；
（Ｌｘｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３１〜５３１；
（Ｌｘｘｘｘ）配列番号：２のアミノ酸３２〜５３１；
（Ｌｘｘｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸３３〜５３１；
（Ｌｘｘｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３１；
（Ｌｘｘｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３５〜５３１；
（Ｌｘｘｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３１；
（Ｌｘｘｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜８９；
（Ｌｘｘｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１１３；
（Ｌｘｘｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１３７；
（Ｌｘｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１６１；
（Ｌｘｘｘｘｖｃ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１８５；
（ｃ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２０９；
（ｃｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２３３；
（ｃｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２５７；
（ｃｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２８１；
（ｃｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜３０５；
（ｃｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜３２９；
（ｃｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜３５３；
（ｃｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜４１６；
（ｃｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜４２４；
（ｃｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜４９３；
（ｃｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５５１；
（ｃｘｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３０；
（ｃｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３１；
（ｃｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３２；
（ｃｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３３；
（ｃｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３４；
（ｃｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３５；
（ｃｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３６；
（ｃｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３７；
（ｃｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３８；
（ｃｘｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３９；
（ｃｘｘｉ）前記ポリペプチド断片のいずれかの変異体または誘導体、および
（ｃｘｘｉｉ）前記ポリペプチド断片、またはその変異体もしくは誘導体のいずれかのうちの少なくとも２つの組み合わせ。  
（項目１８）
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドが、配列番号：２のアミノ酸３４〜５３２または配列番号：２のアミノ酸３６〜５３２を含む、項目１７記載の方法。
（項目１９）
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドが、ＬＩＮＧＯ−１  Ｉｇドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体を含む、項目１１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドが、配列番号：２のアミノ酸４１７〜４９３を含む、項目１９記載の方法。
（項目２１）
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドが、非ＬＩＮＧＯ−１部分をさらに含む、項目１１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記非ＬＩＮＧＯ−１部分が、前記可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドに融合した異種ポリペプチドである、項目２１記載の方法。
（項目２３）
異種ポリペプチドが、免疫グロブリン断片、血清アルブミン、標的化タンパク質、レポータータンパク質、および精製を容易にするタンパク質からなる群より選択される、項目２２記載の方法。
（項目２４）
前記異種ポリペプチドが免疫グロブリン断片である、項目２３記載の方法。
（項目２５）
前記免疫グロブリン断片がヒンジおよびＦｃ領域を含む、項目２４記載の方法。
（項目２６）
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドが、ポリマーに結合体化している、項目２１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコール、糖ポリマー、およびポリペプチドからなる群より選択される、項目２６記載の方法。
（項目２８）
前記ポリマーがポリアルキレングリコールである、項目２７記載の方法。
（項目２９）
前記ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、項目２８記載の方法。
（項目３０）
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドが、１つ、２つ、３つ、または４つのポリマーに結合体化している、項目２６記載の方法。
（項目３１）
前記ポリマーの総分子量が、５，０００Ｄａ〜１００，０００Ｄａである、項目３０記載の方法。
（項目３２）
前記ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストが、ＬＩＮＧＯ−１抗体、またはその断片を含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記ＬＩＮＧＯ−１抗体またはその断片が、以下からなる群より選択されるポリペプチドから本質的になるエピトープに特異的に結合する、項目３２記載の方法：
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸６６〜８９；
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸６６〜１１３；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸６６〜１３７；
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸９０〜１１３；
（ｖ）配列番号：２のアミノ酸１１４〜１３７；
（ｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１３８〜１６１；
（ｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１６２〜１８５；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１８６〜２０９；
（ｉｘ）配列番号：２のアミノ酸２１０〜２３３；
（ｘ）配列番号：２のアミノ酸２３４〜２５７；
（ｘｉ）配列番号：２のアミノ酸２５８〜２８１；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２８２〜３０５；
（ｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３０６〜３２９；
（ｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３３０〜３５３；
（ｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜６４；
（ｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３６３〜４１６；
（ｘｖｉｉ）前記ポリペプチド断片のいずれかの変異体または誘導体；および
（ｘｖｉｉｉ）前記ポリペプチド断片またはその変異体もしくは誘導体のいずれかのうちの２つ以上の組み合わせ。
（項目３４）
前記ＬＩＮＧＯ−１抗体が、以下からなる群より選択される、項目３２記載の方法：２０１’、３Ａ３、３Ａ６、３Ｂ５、１Ａ７、１Ｄ５、１Ｇ７、２Ｂ１０、２Ｃ１１、２Ｆ３、３Ｐ１Ｂ１．１Ｆ９、３Ｐ１Ｄ１０．２Ｃ３、３Ｐ１Ｅ１１．３Ｂ７、３Ｐ２Ｃ６．３Ｇ１０．２Ｈ７、３Ｐ２Ｃ９．２Ｇ４、３Ｐ４Ａ６．１Ｄ９、３Ｐ４Ａ１．２Ｂ９、３Ｐ４Ｃ２．２Ｄ２、３Ｐ４Ｃ５．１Ｄ８、３Ｐ４Ｃ８．２Ｇ９、６Ｐ４Ｆ４．１Ｄｓ、６Ｐ４Ｆ４．１Ｆ９、７Ｐ１Ｄ５．１Ｇ９、１Ｂ６．４、２Ｃ７．２、２Ｄ６．１、２Ｆ７．３、２Ｈ３．２、３Ｃ１１．１、３Ｅ３．１、３Ｈ１１．２、３Ｇ８．１、２Ｂ８．１、３Ｂ５．２３０−Ｃ１２（Ｌｉ０１）、３８−Ｄ０１（Ｌｉ０２）、３５−Ｅ０４（Ｌｉ０３）、３６−Ｃ０９（Ｌｉ０４）、３０−Ａ１１（Ｌｉ０５）、３４−Ｆ０２（Ｌｉ０６）、２９−Ｅ０７（Ｌｉ０７）、３４−Ｇ０４（Ｌｉ０８）、３６−Ａ１２（Ｌｉ０９）、２８−Ｄ０２（Ｌｉ１０）、３０−Ｂ０１（Ｌｉ１１）、３４−Ｂ０３（Ｌｉ１２）、Ｌｉ１３、Ｌｉ３２、Ｌｉ３３、Ｌｉ３４、３３８３（Ｌ１ａ．１）、３４９５（Ｌ１ａ．２）、３５６３（Ｌ１ａ．３）、３５６４（Ｌ１ａ．４）、３５６５（Ｌ１ａ．５）、３５６６（Ｌ１ａ．６）、３５６７（Ｌ１ａ．７）、３５６８（Ｌ１ａ．８）、３５６９（Ｌ１ａ．９）、３５７０（Ｌ１ａ．１０）、３５７１（Ｌ１ａ．１１）、３５８２（Ｌ１ａ．１２）、１９６８（Ｌ１ａ．１３）、３０１１、３０１２、３０１３、３４１８、３４２２、３５６２、Ｄ０５、Ｄ０７、Ｄ０８、Ｄ１０、およびＤ１１。
（項目３５）
前記ＬＩＮＧＯ−１抗体が１Ａ７である、項目３４記載の方法。
（項目３６）
前記ＬＩＮＧＯ−１抗体が３Ｂ５である、項目３４記載の方法。
（項目３７）
前記ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストがＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストポリヌクレオチドを含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストポリヌクレオチドが以下：
（ｉ）アンチセンスポリヌクレオチド；
（ｉｉ）リボザイム；
（ｉｉｉ）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；および
（ｉｖ）低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、
からなる群より選択される、項目３７記載の方法。
（項目３９）
前記ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストポリヌクレオチドが、ＬＩＮＧＯ−１  ｍＲＮＡのコード部分に相補的な少なくとも１０塩基を含むアンチセンスポリヌクレオチドである、項目３８記載の方法。
（項目４０）
前記ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストポリヌクレオチドがリボザイムである、項目３９記載の方法。
（項目４１）
前記ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストポリヌクレオチドがｓｉＲＮＡである、項目３８記載の方法。
（項目４２）
前記ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストポリヌクレオチドがｓｈＲＮＡである、項目３８記載の方法。
（項目４３）
前記ｓｈＲＮＡ  が、ヌクレオチド配列：ＵＧＡＵＣＧＵＣＡＵ  ＣＣＵＧＣＵＡＧＡＣ  ＵＵＣＡＡＧＡＧＡＧ  ＵＣＵＡＧＣＡＧＧＡ  ＵＧＡＣＧＡＵＣＵＵ  ＵＵＵＵＣ（配列番号：３４）を含む、項目３９記載の方法。
（項目４４）
前記ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストがアプタマーである、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記接触させる工程が、（ａ）発現制御配列との作動可能な結合によって前記ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを前記細胞または前記ＣＮＳニューロンに導入する工程、および（ｂ）前記ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストを発現させる工程を含む、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記ポリヌクレオチドが、以下：
（ａ）トランスフェクション；
（ｂ）エレクトロポレーション；
（ｃ）形質導入；および
（ｄ）直接的なマイクロインジェクション、
からなる群より選択される方法によって前記細胞に導入される、項目４５記載の方法。
（項目４７）
前記ポリヌクレオチドが、発現ベクターとして投与される、項目４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記発現ベクターがウイルスベクターである、項目４７記載の方法。
（項目４９）
前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、およびパルボウイルスベクターからなる群より選択される、項目４８記載の方法。
（項目５０）
前記ヘルペスウイルスベクターが、単純ヘルペスウイルスベクターおよびエプスタイン・バーウイルスベクターからなる群より選択される、項目４９記載の方法。
（項目５１）
前記ポックスウイルスベクターがワクシニアウイルスベクターである、項目４９記載の方法。
（項目５２）
前記レンチウイルスベクターがｐＬＬ３．７である、項目４９記載の方法。
（項目５３）
前記パルボウイルスベクターがアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である、項目４９記載の方法。
（項目５４）
前記細胞、前記ニューロン、または前記ＣＮＳニューロンを、以下：
（ｉ）ＮＧＦアンタゴニスト；
（ｉｉ）ＮｇＲ１アンタゴニスト；
（ｉｉｉ）ＴＡＪアンタゴニスト；および
（ｉｖ）ＯＭｇｐアンタゴニスト、
からなる群より選択されるさらなるアンタゴニストと接触させる工程をさらに含む、項目１〜６または１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
以下：
（ｉ）ＮＧＦアンタゴニスト；
（ｉｉ）ＮｇＲ１アンタゴニスト；
（ｉｉｉ）ＴＡＪアンタゴニスト；および
（ｉｖ）ＯＭｇｐアンタゴニスト、
からなる群より選択されるさらなるアンタゴニストを投与する工程をさらに含む、項目７〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記ＴｒｋＢアゴニストがＴｒｋＢアゴニスト化合物である、項目６、８、９、または１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記ＴｒｋＢアゴニスト化合物が、Ｌ−７８３，２８１、アデノシン、およびＣＧＳ  ２１６８０からなる群より選択される、項目５６記載の方法。
（項目５８）
前記ＴｒｋＢアゴニストがＴｒｋＢアゴニストポリペプチドである、項目６、８、９、または１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記ＴｒｋＢアゴニストポリペプチドが、ＴｒｋＢリガンド、ＴｒｋＢリガンドの断片、ＴｒｋＢリガンドの変異体、ＴｒｋＢポリペプチド、ＴｒｋＢポリペプチドの断片、またはＴｒｋＢポリペプチドの変異体からなる群より選択される、項目５８記載の方法。
（項目６０）
前記ＴｒｋＢアゴニストポリペプチドがＢＤＮＦポリペプチドである、項目５９記載の方法。
（項目６１）
前記ＴｒｋＢアゴニストポリペプチドが非ＴｒｋＢアゴニスト部分をさらに含む、項目５８〜６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記非ＴｒｋＢアゴニスト部分が、前記ＴｒｋＢアゴニストポリペプチドに融合した異種ポリペプチドである、項目６１記載の方法。
（項目６３）
前記非ＴｒｋＢアゴニスト部分が、免疫グロブリン断片、血清アルブミン、標的化タンパク質、レポータータンパク質、および精製を容易にするタンパク質からなる群より選択される、項目６１または６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記非ＴｒｋＢアゴニスト部分が免疫グロブリン断片である、項目６３記載の方法。
（項目６５）
前記免疫グロブリン断片がヒンジおよびＦｃ領域を含む、項目６３記載の方法。
（項目６６）
前記ＴｒｋＢアゴニストポリペプチドがポリマーに結合体化している、項目６１記載の方法。
（項目６７）
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコール、糖ポリマー、およびポリペプチドからなる群より選択される、項目６６記載の方法。
（項目６８）
前記ポリマーがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、項目６７記載の方法。
（項目６９）
前記ＴｒｋＢアゴニストポリペプチドが、１−アシル−グリセロール誘導体に結合体化している、項目６１記載の方法。
（項目７０）
前記ＴｒｋＢアゴニストポリペプチドが、１つ、２つ、３つ、または４つのポリマーに結合体化している、項目６６記載の方法。
（項目７１）
前記ポリマーの総分子量が、５，０００Ｄａ〜１００，０００Ｄａである、項目７０記載の方法。
（項目７２）
前記ＴｒｋＢアゴニストが、ＴｒｋＢアゴニスト抗体またはその断片である、項目６、８、９、または１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記ＴｒｋＢアゴニスト抗体またはその断片が、６Ｅ２、７Ｆ５、１１Ｅ１、１６Ｅ１１、１７Ｄ１１、１９Ｅ１２、２９Ｄ７、またはＴｒｋＢモノクローナル抗体からなる群より選択される、項目７２記載の方法。
（項目７４）
前記ＴｒｋＢアゴニストがＴｒｋＢアゴニストポリヌクレオチドである、項目６、８、９、または１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
前記ＴｒｋＢアゴニストポリヌクレオチドが、ニューロトロフィンまたはその断片もしくは変異体をコードする、項目７４記載の方法。
（項目７６）
前記ニューロトロフィンがＢＤＮＦである、項目７５記載の方法。
（項目７７）
前記ＴｒｋＢアゴニストがＴｒｋＢアゴニストアプタマーである、項目６、８、９、または１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記細胞もしくはニューロンまたは前記ＣＮＳニューロンが哺乳動物内にあり、かつ前記接触させる工程が、有効量の前記ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストまたは前記ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストとＴｒｋＢアゴニストを、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、項目１〜６または１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記哺乳動物が、神経変性を伴う疾患、障害、または損傷を有すると診断されている、項目７〜１０または７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記疾患、障害、または損傷が、緑内障である、項目７９記載の方法。
（項目８１）
前記ＴｒｋＢアゴニストまたはＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストの少なくとも１つが、ボーラス注射または慢性的注入によって投与される、項目７〜１０または７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記ＴｒｋＢアゴニストまたはＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストの少なくとも１つが、中枢神経系に直接投与される、項目７〜１０または７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記ＴｒｋＢアゴニストが、ＴｒｋＢアゴニストポリヌクレオチドまたはＴｒｋＢアゴニストポリペプチドもしくはＴｒｋＢアゴニストアプタマーをコードするポリヌクレオチドからなる群より選択される、項目６、８、９、１０、または７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記接触させる工程または投与する工程が、（ａ）細胞に前記ＴｒｋＢアゴニストポリヌクレオチドまたは前記ＴｒｋＢアゴニストをコードするポリヌクレオチドを導入する工程、および（ｂ）前記ＴｒｋＢアゴニストを発現させる工程を含む、項目８３記載の方法。    
（項目８５）
前記ポリヌクレオチドが、以下：
（ａ）トランスフェクション；
（ｂ）エレクトロポレーション；
（ｃ）形質導入；および
（ｄ）直接的なマイクロインジェクション、
からなる群より選択される方法によって前記細胞に導入される、項目８４記載の方法。
（項目８６）
前記細胞が哺乳動物内にあり、かつ前記導入する工程が、（ａ）前記哺乳動物に前記ＴｒｋＢアゴニストポリヌクレオチドまたは前記ＴｒｋＢアゴニストをコードする前記ポリヌクレオチドを投与する工程、および（ｂ）前記ＴｒｋＢアゴニストを発現させる工程を含む、項目８４〜８５記載のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
前記ＴｒｋＢアゴニストポリヌクレオチドまたは前記ＴｒｋＢアゴニストをコードする前記ポリヌクレオチドが、前記ポリヌクレオチドを発現することができる培養宿主細胞に投与される、項目８３記載の方法。
（項目８８）
前記ポリヌクレオチドが、発現ベクターとして投与される、項目８４〜８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
前記発現ベクターがウイルスベクターである、項目８８記載の方法。
（項目９０）
前記ポリヌクレオチドが、前記疾患、障害、もしくは損傷の部位またはその付近で前記哺乳動物に導入される、項目８６〜８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
前記培養宿主細胞が、（ａ）レシピエント宿主細胞を、項目８３記載のＴｒｋＢアゴニストポリヌクレオチドもしくはＴｒｋＢアゴニストをコードするポリヌクレオチドまたは項目８８もしくは項目８９記載のベクターで形質転換またはトランスフェクトする工程、および（ｂ）前記形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞を培養する工程を含む方法によって作製される、項目８７記載の方法。
（項目９２）
前記宿主細胞が処置される前記哺乳動物に由来する、項目８７〜９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、およびパルボウイルスベクターからなる群より選択される、項目８９記載の方法。
（項目９４）
前記ヘルペスウイルスベクターが、単純ヘルペスウイルスベクターおよびエプスタイン・バーウイルスベクターからなる群より選択される、項目９３記載の方法。
（項目９５）
前記ポックスウイルスベクターがワクシニアウイルスベクターである、項目９３記載の方法。
（項目９６）
前記レンチウイルスベクターがｐＬＬ３．７である、項目９３記載の方法。
（項目９７）
前記パルボウイルスベクターがアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である、項目９３記載の方法。
（項目９８）
前記ＴｒｋＢアゴニストが、局所投与、眼内投与、硝子体内投与、非経口投与、髄腔内投与、硬膜下投与、皮下投与、またはカプセルインプラントを介するものからなる群より選択される経路によって投与される、項目８〜１０または７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９９）
前記ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストまたはＴｒｋＢアゴニストの少なくとも１つが、眼に直接投与される、項目９８記載の方法。
（項目１００）
前記ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストまたはＴｒｋＢアゴニストの少なくとも１つが、カプセルインプラントを介して投与される、項目９８記載の方法。
（項目１０１）
前記細胞もしくはニューロンまたは前記ＣＮＳニューロンが感覚ニューロンである、項目１〜６または７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０２）
前記感覚ニューロンが網膜神経節細胞（ＲＧＣ）である、項目１０１記載の方法。
（項目１０３）
前記哺乳動物が視神経障害に罹患している、項目７〜１０または７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０４）
前記視神経障害が緑内障である、項目１０３記載の方法。
（項目１０５）
前記感覚ニューロンが有毛細胞である、項目１０１記載の方法。
（項目１０６）
前記哺乳動物が、ＡＬＳ、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性神経障害、脳卒中、および聴力損失からなる群より選択される疾患または障害に罹患している、項目９または７８記載の方法。
（項目１０７）
前記ＬＩＮＧＯ−１抗体がＬｉ３３である、項目３４記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストおよび担体を含む、緑内障を処置するための薬学的組成物。
【請求項２】
ＴｒｋＢアゴニストをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストおよびＴｒｋＢアゴニストを含む、組成物。
【請求項４】
前記ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストが、
（ｉ）可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドであって、必要に応じて非ＬＩＮＧＯ−１部分を含む、可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチド；
（ｉｉ）ＬＩＮＧＯ−１抗体、もしくはその断片；または
（ｉｉｉ）ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストポリヌクレオチド
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドが、
（ｉ）ＬＩＮＧＯ−１  ＬＲＲドメインまたはその断片、変異体、または誘導体、該ＬＲＲドメインのＣ末端のＬＩＮＧＯ−１塩基性領域またはその断片、変異体、または誘導体、およびＬＩＮＧＯ−１免疫グロブリン（Ｉｇ）ドメインまたはその断片、変異体、または誘導体を含む、ポリペプチド；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸３４〜５３２または配列番号２のアミノ酸３６〜５３２を含むポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＬＩＮＧＯ−１  Ｉｇドメインまたはその断片、変異体、または誘導体を含むポリペプチド
（ｉｖ）配列番号２のアミノ酸４１７〜４９３
からなる群から選択され、
ここで、前記非ＬＩＮＧＯ−１部分が、該可溶性ＬＩＮＧＯ−１ポリペプチドに融合した異種ポリペプチドであり、該異種ポリペプチドが、免疫グロブリン断片、血清アルブミン、標的化タンパク質、レポータータンパク質、および精製を容易にするタンパク質からなる群より選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＬＩＮＧＯ−１抗体が、以下：
【数１】
2011500566.tif 000001
からなる群より選択される抗体を競合的に阻害する、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストがＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストポリヌクレオチドを含み、該ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストポリヌクレオチドが以下：
（ｉ）アンチセンスポリヌクレオチド；
（ｉｉ）リボザイム；
（ｉｉｉ）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；および
（ｉｖ）低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、
からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記ｓｈＲＮＡ  が、ヌクレオチド配列：ＵＧＡＵＣＧＵＣＡＵ  ＣＣＵＧＣＵＡＧＡＣ  ＵＵＣＡＡＧＡＧＡＧ  ＵＣＵＡＧＣＡＧＧＡ  ＵＧＡＣＧＡＵＣＵＵ  ＵＵＵＵＣ（配列番号３４）を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＴｒｋＢアゴニストが、以下
（ｉ）ＴｒｋＢアゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＢアゴニストポリペプチドであって、必要に応じて非ＴｒｋＢ部分を含む、ＴｒｋＢアゴニストポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＢアゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｖ）ＴｒｋＢアゴニストポリヌクレオチド；および
（ｖ）ＴｒｋＢアゴニストアプタマー
からなる群より選択される、請求項２〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＴｒｋＢアゴニスト化合物が、Ｌ−７８３，２８１、アデノシン、およびＣＧＳ  ２１６８０からなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＴｒｋＢアゴニストポリペプチドが、ＢＤＮＦポリペプチドまたはＢＤＮＦをコードするＴｒｋＢアゴニストポリヌクレオチドである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＴｒｋＢアゴニスト抗体またはその断片が、６Ｅ２、７Ｆ５、１１Ｅ１、１６Ｅ１１、１７Ｄ１１、１９Ｅ１２、および２９Ｄ７からなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、ニューロン細胞死と関連する疾患または障害を処置するための薬学的組成物である、請求項３〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
ニューロン細胞死と関連する前記疾患または障害が、緑内障である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ニューロンの生存を促進するためのインビトロの方法であって、該ニューロンを有効量のＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストおよびＴｒｋＢアゴニストと接触させる工程を含む方法。
【請求項１６】
細胞内でのＴｒｋＢリン酸化を促進するためのインビトロの方法であって、ＬＩＮＧＯ−１とＴｒｋＢとを共発現する細胞をＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストと接触させる工程を含む方法。
【請求項１７】
前記細胞がニューロンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ニューロンが網膜神経節細胞または有毛細胞である、請求項１５または１７に記載の方法。