【手続補正書】
【提出日】平成23年5月16日(2011.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIIの化合物
【化１】
2010527345.tif 000001
の調製方法であって、
式IVのシタロプラム
【化２】
2010527345.tif 000002
を脱メチル化剤の存在下で脱メチル化することを含む方法。
【請求項２】
脱メチル化剤が、クロロホルメートであり、
好ましくはクロロホルメートが、アルキル-、アリール-、置換された-アルキル-または置換された-アリール-クロロホルメート、好ましくは1-クロロエチルクロロホルメートである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
脱メチル化が、1-クロロエチルクロロホルメートを用いて、塩基、好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われ、カルバメート中間体を形成し、その後、カルバメートの開裂により中間体化合物IIIを得る、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
カルバメート形成のために使用される溶媒が、トルエン、1,2-ジクロロエタン、1,2-ジクロロメタンまたはキシレンから選択される不活性溶媒である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
カルバメートの開裂が、カルバメートをアルコール中、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはブタノール中で還流させることを伴う加水分解を含む、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
式IIIの化合物の調製方法であって、
式Ａのシアノジオール化合物
【化３】
2010527345.tif 000003
を脱メチル化して式VIの化合物
【化４】
2010527345.tif 000004
を得ること、および
式VIの化合物を環化して式IIIの化合物を得ること
を含む方法。
【請求項７】
脱メチル化剤が、クロロホルメート；置換されたクロロホルメート-カルバメート；K[Fe(CN)6]；アセトン-DEAD/NH4Cl-MeOH；H2O2-H+/FeSO4；および臭化シアンから選択され、
好ましくはクロロホルメートが、アルキル、アリール、置換されたアルキルもしくは置換されたアリールクロロホルメート、またはチオクロロホルメートである、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
脱メチル化が、1-クロロエチルクロロホルメートを用いて、塩基、好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われ、カルバメート中間体を形成し、その後、カルバメートの開裂により中間体化合物VIを得る、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
カルバメート形成のために使用される溶媒が、トルエン、1,2-ジクロロエタン、1,2-ジクロロメタンまたはキシレンから選択される不活性溶媒である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
カルバメートの開裂が、アルコール中、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはブタノール中で還流させることを伴う加水分解を含む、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
中間体化合物VIの環化が、酸、またはメシルクロライドとトリエチルアミンの組み合わせの存在下で行われ、
好ましくは酸が、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸または塩酸である、
請求項６〜１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２】
酸を用いた環化反応が、水、水混和性溶媒、またはその混合液の存在下で行われ、
好ましくは水混和性溶媒が、アルコールまたはケトンである、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式IIの化合物の調製方法であって、
式IIIの化合物の(S)-および(R)-エナンチオマーの混合物を、分割剤の存在下で分割することを含む方法。
【化５】
2010527345.tif 000005
【請求項１４】
分割剤が、エナンチオマーとして純粋なカルボン酸、好ましくはジ-パラトルイルL-酒石酸である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記酸が、アルコールまたはアルコール−水混合液を含む溶媒中に存在し、
好ましくは、溶媒が、アルコール−水混合液であり、かつアルコールが、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールまたはブタノールから選択される、
請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
分割が、酸を用いて式IIIの化合物のS-エナンチオマーの塩を形成すること、およびその塩を式IIの化合物に変換することを含む、請求項１３〜１５の何れか１項に記載の方法。
【請求項１７】
遊離塩基への前記変換が、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムとの反応を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
化合物IIIの塩が、式IIの化合物に変換される前に精製される、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
分割が、化合物IIIを、化合物IIIに対して１モル当量のカルボン酸と反応させることにより行われる、請求項１３〜１８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０】
分割が、化合物IIIを、化合物IIIに対して０．５モル当量のカルボン酸と化合物IIIに対して０．５モル当量の無機酸との混合物と反応させることにより行われ、
好ましくは無機酸が塩酸である、
請求項１３〜１８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記酸または各々の酸が、水、アルコール、水−アルコール混合液またはアルコールの混合液から選択される溶媒中、好ましくは水−アルコール混合液中に存在する、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
式IIIの化合物が、請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法により調製される、請求項１３〜２１の何れか１項に記載の方法。
【請求項２３】
エスシタロプラムまたは薬学的なその塩の調製方法であって、
請求項１３〜２２の何れか１項に記載の方法により式IIの化合物を調製すること、式IIの化合物をメチル化剤の存在下でメチル化すること、および必要に応じてエスシタロプラムをその塩に変換することを含み、
好ましくはメチル化剤が、ホルムアルデヒドとギ酸の組み合わせ、パラホルムアルデヒドと水素化ホウ素ナトリウムの混合物の組み合わせ、およびハロゲン化メチルと塩基の組み合わせからなる群より選択される、
方法。
【請求項２４】
メチル化が、ホルムアルデヒド／ギ酸の組み合わせを用いて、水、水混和性溶媒またはその混合液の存在下で行われる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
メチル化が、パラホルムアルデヒド／水素化ホウ素ナトリウムの組み合わせを用いて、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはブタノールから選択される溶媒の存在下で行われる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
エスシタロプラムが、メシル酸塩、ベシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または硝酸塩から選択されるその酸付加塩、好ましくはシュウ酸塩に変換される、請求項２３〜２５の何れか１項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲内において改変されてもよいことが認識される。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  式IIIの化合物
【化１２】
2010527345.tif 000006
の調製方法であって、
式IVのシタロプラム
【化１３】
2010527345.tif 000007
を脱メチル化剤の存在下で脱メチル化することを含む方法。
［２］  脱メチル化剤がクロロホルメートである、［１］に記載の方法。
［３］  クロロホルメートが、アルキル-、アリール-、置換された-アルキル-または置換された-アリール-クロロホルメート、好ましくは1-クロロエチルクロロホルメートである、［２］に記載の方法。
［４］  脱メチル化が、1-クロロエチルクロロホルメートを用いて塩基の存在下で行われ、カルバメート中間体を形成し、その後、カルバメートの開裂により中間体化合物IIIを得る、［１］に記載の方法。
［５］  塩基がN,N-ジイソプロピルエチルアミンである、［４］に記載の方法。
［６］  カルバメート形成のために使用される溶媒が、トルエン、1,2-ジクロロエタン、1,2-ジクロロメタンまたはキシレンから選択される不活性溶媒である、［４］または［５］に記載の方法。
［７］  カルバメートの開裂が、カルバメートをアルコール中で還流させることを伴う加水分解を含む、［４］、［５］または［６］に記載の方法。
［８］  アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロプルアルコールまたはブタノールである、［７］に記載の方法。
［９］  式IIIの化合物の調製方法であって、
式Ａのシアノジオール化合物
【化１４】
2010527345.tif 000008
を脱メチル化して式VIの化合物
【化１５】
2010527345.tif 000009
を得ること、および
式VIの化合物を環化して式IIIの化合物を得ることを含む方法。
［１０］  脱メチル化剤が、クロロホルメート；置換されたクロロホルメート-カルバメート；K[Fe(CN)6]；アセトン-DEAD/NH4Cl-MeOH；H2O2-H+/FeSO4；および臭化シアンから選択される、［９］に記載の方法。
［１１］  クロロホルメートが、アルキル、アリールまたは置換されたアルキルもしくは置換されたアリールクロロホルメート、またはチオクロロホルメートである、［１０］に記載の方法。
［１２］  脱メチル化が、1-クロロエチルクロロホルメートを用いて塩基の存在下で行われ、カルバメート中間体を形成し、その後、カルバメートの開裂により中間体化合物VIを得る、［１１］に記載の方法。
［１３］  塩基がN,N-ジイソプロピルエチルアミンである、［１２］に記載の方法。
［１４］  カルバメート形成のために使用される溶媒が、トルエン、1,2-ジクロロエタン、1,2-ジクロロメタンまたはキシレンから選択される不活性溶媒である、［１２］または［１３］に記載の方法。
［１５］  カルバメートの開裂が、アルコール中で還流させることを伴う加水分解を含む、［１２］、［１３］または［１４］に記載の方法。
［１６］  アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロプルアルコールおよびブタノールから選択される、［１５］に記載の方法。
［１７］  中間体化合物VIの環化が、酸、またはメシルクロライドとトリエチルアミンの組み合わせの存在下で行われる、［９］〜［１６］の何れか１に記載の方法。
［１８］  酸が、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸または塩酸である、［１７］に記載の方法。
［１９］  酸を用いた環化反応が、水、水混和性溶媒、またはその混合液の存在下で行われる、［１７］または［１８］に記載の方法。
［２０］  水混和性溶媒が、アルコールまたはケトンである、［１９］に記載の方法。
［２１］  式IIの化合物の調製方法であって、
式IIIの化合物の(S)-および(R)-エナンチオマーの混合物を、分割剤の存在下で分割することを含む方法。
【化１６】
2010527345.tif 000010
［２２］  分割剤が、エナンチオマーとして純粋なカルボン酸である、［２１］に記載の方法。
［２３］  酸がジ-パラトルイルL-酒石酸である、［２２］に記載の方法。
［２４］  酸が、アルコールまたはアルコール−水混合液を含む溶媒中に存在する、［２２］または［２３］に記載の方法。
［２５］  溶媒が、アルコール−水混合液であり、アルコールが、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールまたはブタノールから選択される、［２４］に記載の方法。
［２６］  分割が、酸を用いて式IIIの化合物のS-エナンチオマーの塩を形成すること、およびその塩を式IIの化合物に変換することを含む、［２１］〜［２５］の何れか１に記載の方法。
［２７］  遊離塩基への変換が、塩基との反応を含む、［２６］に記載の方法。
［２８］  塩基が水酸化ナトリウムである、［２７］に記載の方法。
［２９］  化合物IIIの塩が、式IIの化合物に変換される前に精製される、［２６］、［２７］または［２８］に記載の方法。
［３０］  分割が、化合物IIIを、化合物IIIに対して１モル当量のカルボン酸と反応させることにより行われる、［２１］〜［２９］の何れか１に記載の方法。
［３１］  分割が、化合物IIIを、化合物IIIに対して０．５モル当量のカルボン酸と化合物IIIに対して０．５モル当量の無機酸の混合物と反応させることにより行われる、［２１］〜［２９］の何れか１に記載の方法。
［３２］  無機酸が塩酸である、［３１］に記載の方法。
［３３］  酸または各々の酸が、水、アルコール、水−アルコール混合液またはアルコールの混合液から選択される溶媒中に存在する、［３０］、［３１］または［３２］に記載の方法。
［３４］  分割が、水−アルコール混合液の存在下で行われる、［３３］に記載の方法。
［３５］  式IIIの化合物が、［１］〜［２０］の何れか１に記載の方法により調製される、［２１］〜［３４］の何れか１に記載の方法。
［３６］  エスシタロプラムまたは薬学的なその塩の調製方法であって、［２１］〜［３５］の何れか１に記載の方法により式IIの化合物を調製すること、式IIの化合物をメチル化剤の存在下でメチル化すること、および必要に応じてエスシタロプラムをその塩に変換することを含む方法。
［３７］  メチル化剤が、ホルムアルデヒドとギ酸の組み合わせ、パラホルムアルデヒドと水素化ホウ素ナトリウムの混合物の組み合わせ、およびハロゲン化メチルと塩基の組み合わせからなる群より選択される、［３６］に記載の方法。
［３８］  メチル化が、ホルムアルデヒド／ギ酸の組み合わせを用いて、水、水混和性溶媒またはその混合液の存在下で行われる、［３６］に記載の方法。
［３９］  メチル化が、パラホルムアルデヒド／水素化ホウ素ナトリウムの組み合わせを用いて、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはブタノールから選択される溶媒の存在下で行われる、［３６］に記載の方法。
［４０］  エスシタロプラムが、メシル酸塩、ベシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または硝酸塩から選択されるその酸付加塩に変換される、［３６］〜［３９］の何れか１に記載の方法。
［４１］  エスシタロプラムがそのシュウ酸塩に変換される、［４０］に記載の方法。
［４２］  実施例を参照して本明細書に実質的に記載される方法。
［４３］  実施例を参照して本明細書に実質的に記載されるエスシタロプラムまたはその塩。