【手続補正書】
【提出日】平成22年3月23日(2010.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＲＡＧＥに特異的に結合する抗体であって、
（ａ）ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体とＲＡＧＥへの結合を競合するか、
（ｂ）ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体によって結合されるＲＡＧＥのエピトープに結合するか、
（ｃ）ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体の軽鎖または重鎖の１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むか、
（ｄ）（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の抗体のＲＡＧＥ結合フラグメントである、抗体。
【請求項２】
ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体の軽鎖可変領域の少なくとも２つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体の軽鎖可変領域の３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体の重鎖可変領域の少なくとも２つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体の軽鎖可変領域の３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を含む、請求項４に記載の抗体。
【請求項６】
ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体の軽鎖可変領域の３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域、および
ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体の重鎖可変領域の３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体の軽鎖可変領域の３つのＣＤＲおよび重鎖可変領域の３つのＣＤＲをそれぞれ含む軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
前記抗体が、ヒトＲＡＧＥと少なくとも約１×１０−７Ｍ〜約１×１０−１０Ｍの範囲の解離定数（Ｋｄ）で結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
前記抗体がヒトＲＡＧＥのＶドメインに結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＲＡＧＥ発現細胞に特異的に結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１１】
前記抗体が、ｉｎ  ｖｉｖｏでＲＡＧＥ発現細胞に特異的に結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１２】
前記抗体がＲＡＧＥに結合して、ＲＡＧＥへのＲＡＧＥ結合パートナー（ＲＡＧＥ−ＢＰ）の結合を阻害する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１３】
ＲＡＧＥに特異的に結合する抗体であって、
（ａ）
【化１】
2009529920.tif 000001
からなる群から選択される軽鎖可変領域を含むか、
（ｂ）配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２３、配列番号２７、および配列番号１７から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むか、
（ｃ）（ａ）または（ｂ）の抗体のＲＡＧＥ結合フラグメントである、抗体。
【請求項１４】
ＲＡＧＥに特異的に結合する抗体であって、
（ａ）
【化２】
2009529920.tif 000002
からなる群から選択される重鎖可変領域を含むか、
（ｂ）配列番号１８、配列番号２１、配列番号２４、配列番号２０、配列番号２６、および配列番号１６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含むか、
（ｃ）（ａ）または（ｂ）の抗体のＲＡＧＥ結合フラグメントである、抗体。
【請求項１５】
（ａ）
【化３】
2009529920.tif 000003
からなる群から選択される重鎖可変領域をさらに含むか、
（ｂ）配列番号１８、配列番号２１、配列番号２４、配列番号２０、配列番号２６、および配列番号１６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域をさらに含むか、
（ｃ）（ａ）または（ｂ）の抗体のＲＡＧＥ結合フラグメントである、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１６】
ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体の軽鎖可変領域および重鎖可変領域のアミノ酸配列をそれぞれ有する軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１７】
キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、単鎖抗体、四量体抗体、四価抗体、多重特異性抗体、ドメイン特異的抗体、ドメイン欠損抗体、融合タンパク質、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、ＳｃＦｖフラグメント、Ｆｄフラグメント、単一ドメイン抗体、ｄＡｂフラグメントからなる群から選択される、請求項１に記載の抗体。
【請求項１８】
軽鎖可変領域または重鎖可変領域中にグリコシル化部位を除去する少なくとも１つのアミノ酸変異を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１９】
キメラ抗体またはそのＲＡＧＥ結合フラグメントであって、ＸＴ−Ｍ４軽鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号１７）と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域のアミノ酸配列、およびＸＴ−Ｍ４重鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号１６）と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域のアミノ酸配列を含み、ヒト定常領域由来の定常領域をさらに含む、キメラ抗体またはそのＲＡＧＥ結合フラグメント。
【請求項２０】
キメラ抗体またはそのＲＡＧＥ結合フラグメントであって、
ＸＴ−Ｍ４軽鎖可変領域（配列番号１７）のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、
ＸＴ−Ｍ４重鎖可変領域配列（配列番号１６）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、
ヒトκ軽鎖定常領域およびヒトＩｇＧ１重鎖定常領域
を含む、キメラ抗体またはそのＲＡＧＥ結合フラグメント。
【請求項２１】
ヒト化抗体またはそのＲＡＧＥ結合フラグメントであって、
【化４】
2009529920.tif 000004
からなる群から選択されるヒト化軽鎖可変領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の少なくとも１つのヒト化軽鎖可変領域を含む、ヒト化抗体またはそのＲＡＧＥ結合フラグメント。
【請求項２２】
ヒト化抗体またはそのＲＡＧＥ結合フラグメントであって、
【化５】
2009529920.tif 000005
からなる群から選択されるヒト化重鎖可変領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のヒト化重鎖可変領域を含む、ヒト化抗体またはそのＲＡＧＥ結合フラグメント。
【請求項２３】
【化６】
2009529920.tif 000006
からなる群から選択されるヒト化重鎖可変領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のヒト化重鎖可変領域をさらに含む、請求項２１に記載のヒト化抗体またはそのフラグメント。
【請求項２４】
抗体がヒト化ＸＴ−Ｍ４抗体である、ＲＡＧＥに特異的に結合するヒト化抗体またはそのＲＡＧＥ結合フラグメント。
【請求項２５】
抗体がヒト化ＸＴ−Ｈ２抗体である、ＲＡＧＥに特異的に結合するヒト化抗体またはそのＲＡＧＥ結合フラグメント。
【請求項２６】
ＲＡＧＥに特異的に結合して、ＲＡＧＥ体パートナーの結合を遮断する抗体であって、該抗体が、少なくとも８つの以下の特徴：
ａ．ＶＨ  ＣＤＲ１中のアミノ酸配列Ｙ−Ｘ−Ｍ（Ｙ３２；Ｘ３３；Ｍ３４）（式中、Ｘは、優先的にＷまたはＮである）、
ｂ．ＶＨ  ＣＤＲ２中のアミノ酸配列  Ｉ−Ｎ−Ｘ−Ｓ（Ｉ５１；Ｎ５２；Ｘ５３、およびＳ５４）（式中、Ｘは、ＰまたはＮである）、
ｃ．ＶＨのＣＤＲ２中のアミノ酸５８位がトレオニンであること、
ｄ．ＶＨのＣＤＲ２中のアミノ酸６０位がチロシンであること、
ｅ．ＶＨのＣＤＲ３中のアミノ酸１０３位がトレオニンであること、
ｆ．ＶＨのＣＤＲ３中の１つまたは複数のチロシン残基、
ｇ．ＶＬのＣＤＲ１中の２４位の正電荷残基（ＡｒｇまたはＬｙｓ）、
ｈ．ＶＬのＣＤＲ１中の２６位の親水性残基（ＴｈｒまたはＳｅｒ）、
ｉ．ＶＬのＣＤＲ１中の２５位の小残基ＳｅｒまたはＡｌａ、
ｊ．ＶＬのＣＤＲ１中の３３位の負電荷残基（ＡｓｐまたはＧｌｕ）、
ｋ．ＶＬのＣＤＲ１中の３７位の芳香族残基（Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ）、
ｌ．ＶＬのＣＤＲ２中の５７位の親水性残基（ＳｅｒまたはＴｈｒ）、
ｍ．ＶＬのＣＤＲ３の末端のＰ−Ｘ−Ｔ配列（式中、Ｘは疎水性残基ＬｅｕまたはＴｒｐであり得る）
を有するＣＤＲを有し、
ここで、該アミノ酸位は、それぞれ配列番号２２および配列番号１６中の軽鎖および重鎖アミノ酸配列に示す通りである、抗体。
【請求項２７】
【化７】
2009529920.tif 000007
からなる群から選択される抗ＲＡＧＥ抗体可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸。
【請求項２８】
ストリンジェントなハイブリッド形成条件下で、
【化８】
2009529920.tif 000008
からなる群から選択される抗ＲＡＧＥ抗体可変領域をコードするヌクレオチド配列の相補物であるヌクレオチド配列を有する核酸と特異的にハイブリッド形成する単離核酸。
【請求項２９】
【化９】
2009529920.tif 000009
からなる群から選択される抗ＲＡＧＥ抗体可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸。
【請求項３０】
ストリンジェントなハイブリッド形成条件下で、
【化１０】
2009529920.tif 000010
からなる群から選択される抗ＲＡＧＥ抗体可変領域をコードするヌクレオチド配列の相補物であるヌクレオチド配列を有する核酸と特異的にハイブリッド形成する単離核酸。
【請求項３１】
単離核酸であって、
（ａ）配列番号７、配列番号９、配列番号１１、および配列番号１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するヒヒ、サルまたはウサギのＲＡＧＥをコードするヌクレオチド配列、
（ｂ）（ａ）の相補物と特異的にハイブリッド形成する核酸、または  
（ｃ）クエリー範囲（ｑｕｅｒｙ  ｃｏｖｅｒａｇｅ）が１００％である場合、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、および配列番号１２からなる群から選択されるヒヒ、サル、またはウサギのＲＡＧＥをコードするヌクレオチド配列と９５％同一のヌクレオチド配列
を含む、単離核酸。
【請求項３２】
ＲＡＧＥ関連疾患または障害を有する被験体を治療するための組成物であって、
（ａ）ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体とＲＡＧＥへの結合を競合するか、
（ｂ）ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体によって結合されるＲＡＧＥのエピトープに結合するか、
（ｃ）ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体の軽鎖または重鎖の１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むか、
（ｄ）（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の抗体のＲＡＧＥ結合フラグメントである、治療有効量の抗体を含む、組成物。
【請求項３３】
前記ＲＡＧＥ関連疾患または障害が、敗血症、敗血症性ショック、リステリア症、炎症性疾患、癌、関節炎、クローン病、慢性急性炎症性疾患、心血管疾患、勃起障害、糖尿病、糖尿病の合併症、脈管炎、腎症、網膜症、およびニューロパシーからなる群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、治療すべきＲＡＧＥ関連疾患または障害の治療で有用な１つまたは複数の薬剤とともに投与されることで特徴付けられる、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
前記薬剤が、抗炎症薬、抗酸化剤、β遮断薬、抗血小板薬、ＡＣＥインヒビター、脂質低下薬、抗血管新生薬、および化学療法薬からなる群から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
ヒト被験体の敗血症または敗血症性ショックを治療するための組成物であって、ヒト定常領域由来の定常領域を含み、以下：
（ａ）ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体とＲＡＧＥへの結合を競合するか、
（ｂ）ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体によって結合されるＲＡＧＥのエピトープに結合するか、
（ｃ）ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体の軽鎖または重鎖の１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むか、
（ｄ）（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の抗体のＲＡＧＥ結合フラグメントである
治療有効量のキメラまたはヒト化抗ＲＡＧＥ抗体を含む、組成物。
【請求項３７】
ヒト被験体の敗血症または敗血症性ショックを治療するための組成物であって、  
ＸＴ−Ｍ４軽鎖可変領域（配列番号１７）のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、
ＸＴ−Ｍ４重鎖可変領域配列（配列番号１６）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、
ヒトκ軽鎖定常領域およびヒトＩｇＧ１重鎖定常領域
を含む治療有効量のキメラ抗ＲＡＧＥ抗体またはそのＲＡＧＥ結合フラグメントを含む、組成物。
【請求項３８】
ヒト被験体の全身性リステリア症を治療するための組成物であって、ヒト定常領域由来の定常領域を含み、以下：
（ａ）ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体とＲＡＧＥへの結合を競合するか、
（ｂ）ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体によって結合されるＲＡＧＥのエピトープに結合するか、
（ｃ）ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体の軽鎖または重鎖の１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むか、
（ｄ）（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の抗体のＲＡＧＥ結合フラグメントである
治療有効量のキメラまたはヒト化抗ＲＡＧＥ抗体を含む、組成物。
【請求項３９】
ヒト被験体のリステリア症を治療するための組成物であって、
ＸＴ−Ｍ４軽鎖可変領域（配列番号１７）のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、
ＸＴ−Ｍ４重鎖可変領域配列（配列番号１６）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、
ヒトκ軽鎖定常領域およびヒトＩｇＧ１重鎖定常領域
を含む治療有効量のキメラ抗ＲＡＧＥ抗体またはそのＲＡＧＥ結合フラグメントを含む、組成物。
【請求項４０】
哺乳動物被験体におけるＲＡＧＥへのＲＡＧＥ結合パートナー（ＲＡＧＥ−ＢＰ）の結合を阻害するための組成物であって、ヒト定常領域由来の定常領域を含み、以下：
（ａ）ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体とＲＡＧＥへの結合を競合するか、
（ｂ）ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体によって結合されるＲＡＧＥのエピトープに結合するか、
（ｃ）ＸＴ−Ｈ１、ＸＴ−Ｈ２、ＸＴ−Ｈ３、ＸＴ−Ｈ５、ＸＴ−Ｈ７、およびＸＴ−Ｍ４からなる群から選択される抗体の軽鎖または重鎖の１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むか、
（ｄ）（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の抗体のＲＡＧＥ結合フラグメントである
阻害量のキメラまたはヒト化抗ＲＡＧＥ抗体を含む、組成物。
【請求項４１】
前記抗体が可溶性ＲＡＧＥ（ｓＲＡＧＥ）に特異的に結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項４２】
マウスｓＲＡＧＥおよびヒトｓＲＡＧＥからなる群から選択されるｓＲＡＧＥに特異的に結合する、請求項４１に記載の抗体。
【請求項４３】
前記抗体が、ｓＲＡＧＥと約１×１０−９Ｍ〜約５×１０−９Ｍの範囲の解離定数（Ｋｄ）で特異的に結合する、請求項４２に記載の抗体。