【手続補正書】
【提出日】平成23年3月24日(2011.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＥｒｂＢ治療剤を用いた処置に耐性である癌に罹患している被験体を処置するための薬剤であって、抗ＥｒｂＢ治療剤および抗ＭＥＴ治療剤の組み合わせを含む薬剤。
【請求項２】
前記癌が、肺癌、脳の癌、乳癌、頭頸部癌、大腸癌、卵巣癌、胃癌、または膵癌である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
前記癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
前記被験体が、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、またはＥｒｂＢ４活性化変異または遺伝子増幅を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５】
前記被験体が、ＥＧＦＲ活性化変異またはＥＧＦＲ遺伝子増幅を有する、請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
前記被験体が、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の薬剤。
【請求項７】
前記癌が、以下の抗ＥｒｂＢ治療剤：抗ＥＧＦＲ治療剤、抗ＥｒｂＢ２治療剤、抗ＥｒｂＢ３治療剤、または抗ＥｒｂＢ４治療剤の１つまたは複数を用いた処置に耐性である、請求項１〜６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項８】
前記癌が、以下の抗ＥｒｂＢ治療剤：小分子治療剤、核酸治療剤、またはタンパク質治療剤の１つまたは複数を用いた処置に耐性である、請求項１または７に記載の薬剤。
【請求項９】
前記癌が、抗ＥｒｂＢ抗体を用いた処置に耐性である、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１０】
前記癌が、ＥｒｂＢ遺伝子を標的にしたｓｉＲＮＡを用いた処置に耐性である、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１１】
前記癌が、ＥｒｂＢキナーゼ阻害剤を用いた処置に耐性である、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１２】
前記癌が、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いた処置に耐性である、請求項１１に記載の薬剤。
【請求項１３】
前記癌が、以下の抗ＥＧＦＲ治療剤：ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＰＦ００２９９８０４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＢＩＢＷ２９９２、ＺＤ６４７４、ＡＶ−４１２、ＥＸＥＬ−７６４７、ＨＫＩ−２７２、セツキシマブ、パンチヌムマブ、またはトラスツズマブの１つまたは複数を用いた処置に耐性である、請求項７に記載の薬剤。
【請求項１４】
以下の抗ＥｒｂＢ治療剤：抗ＥＧＦＲ治療剤、抗ＥｒｂＢ２治療剤、抗ＥｒｂＢ３治療剤、または抗ＥｒｂＢ４治療剤の１つまたは複数が前記被験体に投与されることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１５】
以下の抗ＥｒｂＢ治療剤：小分子治療剤、核酸治療剤、またはタンパク質治療剤の１つまたは複数が前記被験体に投与されることを特徴とする、請求項１または１４に記載の薬剤。
【請求項１６】
以下の抗ＥＧＦＲ治療剤：ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＰＦ００２９９８０４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＢＩＢＷ２９９２、ＺＤ６４７４、ＥＸＥＬ−７６４７、ＡＶ−４１２、ＨＫＩ−２７２、セツキシマブ、パンチヌムマブ、またはトラスツズマブの１つまたは複数が前記被験体に投与されることを特徴とする、請求項１４に記載の薬剤。
【請求項１７】
以下の抗ＭＥＴ治療剤：小分子治療剤、核酸治療剤、またはタンパク質治療剤の１つまたは複数が前記被験体に投与されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１８】
以下の抗ＭＥＴ治療剤：ＰＨＡ−６６５，７５２、ＳＵ１１２７４、ＳＵ５４１６、ＰＦ−０２３４１０６６、ＸＬ−８８０、ＭＧＣＤ２６５、ＸＬ１８４、ＡＲＱ１９７、ＭＰ−４７０、ＳＧＸ−５２３、ＪＮＪ３８８７７６０５、ＡＭＧ１０２、またはＯＡ−５Ｄ５の１つまたは複数が前記被験体に投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の薬剤。
【請求項１９】
前記抗ＥｒｂＢ治療剤および前記抗ＭＥＴ治療剤が、前記被験体に同時に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤。
【請求項２０】
前記抗ＥｒｂＢ治療剤および前記抗ＭＥＴ治療剤が、同時製剤として前記被験体に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤。
【請求項２１】
前記薬剤が、少なくとも１つの追加の処置と組み合わせて前記被験体に投与されることを特徴とする、請求項１〜２０のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２２】
前記追加の処置が、以下のうちの１つまたは複数である、請求項２１に記載の薬剤：追加の治療剤の投与、照射、光ダイナミック療法、レーザー療法、または手術。
【請求項２３】
前記被験体が哺乳動物である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項２４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２１に記載の薬剤。
【請求項２５】
ＥｒｂＢ活性化変異またはＥｒｂＢ遺伝子増幅に関連する癌に罹患している被験体を処置するための薬剤であって、該被験体は、抗ＥｒｂＢ治療剤を用いた処置に対する耐性を発生しており、該被験体は、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を有することが決定されており、該薬剤は、抗ＥｒｂＢ治療剤および抗ＭＥＴ治療剤を含む、薬剤。
【請求項２６】
ＥｒｂＢ活性化変異またはＥｒｂＢ遺伝子増幅に関連する癌に罹患している被験体を処置するための薬剤であって、
抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤を含み、ここで該被験体は、抗ＥｒｂＢ治療剤を用いて処置されており、そしてＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を発生させていることが決定されている、薬剤。
【請求項２７】
ＥｒｂＢ活性化変異またはＥｒｂＢ遺伝子増幅に関連する癌に罹患している被験体を処置するための薬剤であって、
抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤を含み、ここで該被験体は、抗ＥｒｂＢ治療剤を用いて処置されており、そして該被験体は、該治療剤に対する耐性を発生させていること、およびＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を有することが決定されている、薬剤。
【請求項２８】
抗ＥｒｂＢ治療剤を評価するのを補助するための方法であって、
（ｉ）抗ＥｒｂＢ治療剤を用いて処置されている被験体の集団をモニターすることによって、該治療剤に対する耐性を発生させる被験体を特定するステップと、
（ｉｉ）該耐性の被験体から得た生体試料を検査することによって、該被験体が、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を有するかどうかを判定するステップと、
（ｉｉｉ）該被験体が、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を有する場合、該被験体の処置レジメンを修正することによって、該抗ＥｒｂＢ治療剤に加えて抗ＭＥＴ治療剤を含めるステップと
を含む方法。
【請求項２９】
抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得しており、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を含む癌細胞中のＥｒｂＢリン酸化を低減するための薬剤であって、抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤を含む薬剤。
【請求項３０】
抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得しており、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を含む癌細胞中のＰＩ３Ｋ媒介シグナル伝達を低減するための薬剤であって、抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤を含む薬剤。
【請求項３１】
抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得しており、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を含む癌細胞中のＥｒｂＢ媒介シグナル伝達を低減するための薬剤であって、抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤を含む薬剤。
【請求項３２】
抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得しており、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を含む癌細胞の、抗ＥｒｂＢ治療剤に対する感受性を回復させるための薬剤であって、抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤を含む薬剤。
【請求項３３】
抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得しており、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を含む癌細胞の成長または増殖を低減するための薬剤であって、抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤を含む薬剤。
【請求項３４】
抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得しており、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を含む癌細胞のアポトーシスを増大させるための薬剤であって、抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤を含む薬剤。
【請求項３５】
抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得しており、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を含む癌細胞の、抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を低減するための薬剤であって、抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤を含む薬剤。
【請求項３６】
ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を含む癌細胞中の、獲得された抗ＥｒｂＢ治療剤耐性を処置するための薬剤であって、抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤を含む薬剤。
【請求項３７】
前記癌細胞が哺乳動物癌細胞である、請求項２９〜３６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項３８】
前記哺乳動物癌細胞がヒト癌細胞である、請求項２９〜３６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項３９】
前記癌細胞が細胞株である、請求項３７または３８に記載の薬剤。
【請求項４０】
前記癌細胞が初代組織試料由来である、請求項３７または３８に記載の薬剤。
【請求項４１】
前記癌細胞が、肺癌細胞、脳の癌細胞、乳癌細胞、頭頸部癌細胞、大腸癌細胞、卵巣癌細胞、胃癌細胞または膵癌細胞からなる群から選択される、請求項２９〜３６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項４２】
前記癌細胞が任意のＥｒｂＢ誘導性癌である、請求項２９〜３６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項４３】
前記癌細胞がＥｒｂＢ活性化変異を含む、請求項２９〜３６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項４４】
前記ＥｒｂＢ活性化変異がＥＧＦＲ活性化変異である、請求項４３に記載の薬剤。
【請求項４５】
前記癌細胞がＥｒｂＢ遺伝子増幅を含む、請求項２９〜３６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項４６】
前記ＥｒｂＢ遺伝子増幅がＥＧＦＲ遺伝子増幅である、請求項４５に記載の薬剤。
【請求項４７】
前記ＥｒｂＢ遺伝子増幅が少なくとも２倍である、請求項４５に記載の薬剤。
【請求項４８】
前記ＭＥＴ増幅が少なくとも２倍である、請求項２９〜４７のいずれかに記載の薬剤。
【請求項４９】
前記癌細胞が、抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性の増大に関連するＥｒｂＢ遺伝子変異を含む、請求項２９〜３６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５０】
抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性の増大に関連する前記ＥｒｂＢ遺伝子変異が、ＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ変異である、請求項４９に記載の薬剤。
【請求項５１】
前記抗ＥｒｂＢ治療剤が、抗ＥＧＦＲ治療剤、抗ＥｒｂＢ２治療剤、抗ＥｒｂＢ３治療剤、または抗ＥｒｂＢ４治療剤からなる群から選択される、請求項２９〜５０のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５２】
前記抗ＥｒｂＢ治療剤が、小分子治療剤、核酸治療剤、またはタンパク質治療剤である、請求項２９〜５１のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５３】
前記抗ＥｒｂＢ治療剤が、抗体、アンチセンス分子、または小分子キナーゼ阻害剤である、請求項５２に記載の薬剤。
【請求項５４】
前記抗ＥｒｂＢ治療剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＰＦ００２９９８０４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＢＩＢＷ２９９２、ＺＤ６４７４、ＡＶ−４１２、ＨＫＩ−２７２、ＥＸＥＬ−７６４７、セツキシマブ、パンチヌムマブ、またはトラスツズマブからなる群から選択されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤である、請求項５２に記載の薬剤。
【請求項５５】
前記抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、およびトラスツズマブからなる群から選択される抗ＥＧＦＲ抗体である、請求項５２に記載の薬剤。
【請求項５６】
前記核酸治療剤がｓｉＲＮＡ分子である、請求項５２に記載の薬剤。
【請求項５７】
前記抗ＭＥＴ治療剤が、小分子治療剤、核酸治療剤、またはタンパク質治療剤である、請求項２９〜５６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５８】
前記抗ＭＥＴ治療剤が、ＭＥＴに対する抗体、または肝細胞成長因子（ＨＧＦ）に対する抗体である、請求項５７に記載の薬剤。
【請求項５９】
前記抗ＭＥＴ治療剤が、ＰＨＡ−６６５，７５２、ＳＵ１１２７４、ＳＵ５４１６、ＰＦ−０２３４１０６６、ＸＬ−８８０、ＭＧＣＤ２６５、ＸＬ１８４、ＡＲＱ１９７、ＭＰ−４７０、ＳＧＸ−５２３、ＪＮＪ３８８７７６０５、ＡＭＧ１０２、またはＯＡ−５Ｄ５である、請求項５７に記載の薬剤。
【請求項６０】
前記核酸治療剤がｓｉＲＮＡ分子である、請求項５７に記載の薬剤。
【請求項６１】
前記薬剤が、少なくとも１つの追加の処置様式と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２９〜６０のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６２】
前記少なくとも１つの追加の処置様式が、前記細胞を１つまたは複数の追加の治療剤と接触させること、照射、光ダイナミック療法、レーザー療法、および手術からなる群から選択される、請求項６１に記載の薬剤。
【請求項６３】
抗ＥｒｂＢ治療剤を用いて処置されており、該抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得した癌に罹患している被験体を、抗ＥｒｂＢ治療剤および抗ＭＥＴ治療剤を用いて処置するための候補として特定することを補助する方法であって、該被験体由来の癌細胞中のＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を検出するステップを含む方法。
【請求項６４】
抗ＭＥＴ治療剤を特定するためのインビトロでの方法であって、抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得し、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を含む癌細胞を、抗ＥｒｂＢ治療剤および試験化合物と接触させるステップと、抗ＥｒｂＢ治療剤のみと接触させた同じ細胞中の細胞の過程と比較した、ＥｒｂＢリン酸化の減少、ＭＥＴリン酸化の減少、ＥｒｂＢ−ＭＥＴ会合の減少、ＥＧＦＲリン酸化の減少、ＡＫＴリン酸化の減少、細胞成長の減少、細胞増殖の減少、およびアポトーシスの増大からなる群から選択される該細胞の過程の変化を検出するステップとを含む方法。
【請求項６５】
抗ＥｒｂＢ治療剤を用いて処置されており、該抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得するリスクのある被験体を特定することを補助するための方法であって、該被験体由来の癌細胞中のＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅の存在を検出するステップを含み、該ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅の存在が、該耐性を獲得するリスクを示す方法。
【請求項６６】
抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得した細胞を作製するためのインビトロでの方法であって、抗ＥｒｂＢ治療剤に感受性である細胞を、少なくとも１つの抗ＥｒｂＢ治療剤と少なくとも４週間接触させるステップと、該抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得する細胞を特定するステップとを含む方法。
【請求項６７】
前記細胞が、前記抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を付与するＥｒｂＢ遺伝子中に変異を含まない、請求項６６に記載のインビトロでの方法。
【請求項６８】
請求項６６に記載の方法によって作製される細胞。
【請求項６９】
抗ＥｒｂＢ治療剤を用いた処置に耐性である癌に罹患している被験体を処置するための薬剤であって、抗ＥｒｂＢ治療剤、およびＭＥＴのＨＧＦ媒介活性化を阻害する薬剤を含む薬剤。
【請求項７０】
前記薬剤が、ＨＧＦがＭＥＴに結合するのを妨げる抗体である、請求項６９に記載の薬剤。
【請求項７１】
前記抗体が抗ＨＧＦ抗体である、請求項７０に記載の薬剤。
【請求項７２】
前記抗体が抗ＭＥＴ抗体である、請求項７０に記載の薬剤。
【請求項７３】
前記ＥｒｂＢがＥｒｂＢ−３である、請求項２５、２６、２７、または２９に記載の薬剤。
【請求項７４】
前記抗ＥｒｂＢ治療剤が抗ＥｒｂＢ３治療剤である、請求項１または２５〜３６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項７５】
前記癌細胞の成長および／または生存がＥｒｂＢによって促進される、請求項２９〜３６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項７６】
ＥｒｂＢ活性化変異またはＥｒｂＢ遺伝子増幅に関連する癌に罹患している被験体を処置するための薬剤であって、該被験体は、抗ＥｒｂＢ治療剤を用いた処置に対する耐性を発生させており、ＭＥＴレベルおよび／または活性が上昇しており、該薬剤は、抗ＥｒｂＢ治療剤および抗ＭＥＴ治療剤を含む薬剤。
【請求項７７】
ＥｒｂＢ活性化変異またはＥｒｂＢ遺伝子増幅に関連する癌に罹患している被験体を処置するための薬剤であって、
抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤を含み、ここで該被験体は、抗ＥｒｂＢ治療剤を用いて処置されており、そして該被験体は、ＭＥＴレベルおよび／または活性の上昇を発生させていることが決定されている、薬剤。
【請求項７８】
ＥｒｂＢ活性化変異またはＥｒｂＢ遺伝子増幅に関連する癌に罹患している被験体を処置するための薬剤であって、
抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤を含み、ここで該被験体は抗ＥｒｂＢ治療剤を用いて処置されており、そして該被験体は、該治療剤に対する耐性を発生させており、ＭＥＴレベルおよび／または活性が上昇していることが決定されている、薬剤。
【請求項７９】
前記ＭＥＴ活性の上昇が、ＭＥＴ遺伝子増幅、ＭＥＴ活性化変異、またはＨＧＦ媒介ＭＥＴ活性化に関連する、請求項７６〜７８のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項８０】
前記ＨＧＦ媒介ＭＥＴ活性化が、ＨＧＦ発現レベルの上昇またはＨＧＦ活性の上昇に関連する、請求項７６〜７９のいずれかに記載の薬剤。
【請求項８１】
前記ＨＧＦ媒介ＭＥＴ活性化が、ＨＧＦ遺伝子増幅またはＨＧＦ活性化変異に関連する、請求項８０に記載の薬剤。
【請求項８２】
前記抗ＭＥＴ治療剤が、ＭＥＴのＨＧＦ媒介活性化を阻害する薬剤である、請求項７６〜７８のいずれかに記載の薬剤。
【請求項８３】
前記薬剤が、ＨＧＦがＭＥＴに結合するのを妨げる抗体である、請求項８２に記載の薬剤。
【請求項８４】
前記抗体が、抗ＨＧＦ抗体または抗ＭＥＴ抗体である、請求項８３に記載の薬剤。
【請求項８５】
ＥＧＦＲのエクソン１９中の欠失およびＭＥＴ遺伝子増幅を含む細胞株。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
本発明の前述のおよび他の特徴および利点が、以下の添付の図面と併せて以下の例示的な実施形態の詳細な説明から、より完全に理解されるであろう。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される： 
（項目１）
抗ＥｒｂＢ治療剤を用いた処置に耐性である癌に罹患している被験体を処置するための方法であって、抗ＥｒｂＢ治療剤および抗ＭＥＴ治療剤を該被験体に投与するステップを含む方法。
（項目２）
前記癌が、肺癌、脳の癌、乳癌、頭頸部癌、大腸癌、卵巣癌、胃癌、または膵癌である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記被験体が、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、またはＥｒｂＢ４活性化変異または遺伝子増幅を有する、項目１〜３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記被験体が、ＥＧＦＲ活性化変異またはＥＧＦＲ遺伝子増幅を有する、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記被験体が、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を有する、項目１〜５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記癌が、以下の抗ＥｒｂＢ治療剤：抗ＥＧＦＲ治療剤、抗ＥｒｂＢ２治療剤、抗ＥｒｂＢ３治療剤、または抗ＥｒｂＢ４治療剤の１つまたは複数を用いた処置に耐性である、項目１〜６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記癌が、以下の抗ＥｒｂＢ治療剤：小分子治療剤、核酸治療剤、またはタンパク質治療剤の１つまたは複数を用いた処置に耐性である、項目１または７に記載の方法。
（項目９）
前記癌が、抗ＥｒｂＢ抗体を用いた処置に耐性である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記癌が、ＥｒｂＢ遺伝子を標的にしたｓｉＲＮＡを用いた処置に耐性である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記癌が、ＥｒｂＢキナーゼ阻害剤を用いた処置に耐性である、項目８に記載の方法。
（項目１２）
前記癌が、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いた処置に耐性である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記癌が、以下の抗ＥＧＦＲ治療剤：ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＰＦ００２９９８０４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＢＩＢＷ２９９２、ＺＤ６４７４、ＡＶ−４１２、ＥＸＥＬ−７６４７、ＨＫＩ−２７２、セツキシマブ、パンチヌムマブ、またはトラスツズマブの１つまたは複数を用いた処置に耐性である、項目７に記載の方法。
（項目１４）
以下の抗ＥｒｂＢ治療剤：抗ＥＧＦＲ治療剤、抗ＥｒｂＢ２治療剤、抗ＥｒｂＢ３治療剤、または抗ＥｒｂＢ４治療剤の１つまたは複数が前記被験体に投与される、項目１〜１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
以下の抗ＥｒｂＢ治療剤：小分子治療剤、核酸治療剤、またはタンパク質治療剤の１つまたは複数が前記被験体に投与される、項目１または１４に記載の方法。
（項目１６）
以下の抗ＥＧＦＲ治療剤：ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＰＦ００２９９８０４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＢＩＢＷ２９９２、ＺＤ６４７４、ＥＸＥＬ−７６４７、ＡＶ−４１２、ＨＫＩ−２７２、セツキシマブ、パンチヌムマブ、またはトラスツズマブの１つまたは複数が前記被験体に投与される、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
以下の抗ＭＥＴ治療剤：小分子治療剤、核酸治療剤、またはタンパク質治療剤の１つまたは複数が前記被験体に投与される、項目１〜１６のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
以下の抗ＭＥＴ治療剤：ＰＨＡ−６６５，７５２、ＳＵ１１２７４、ＳＵ５４１６、ＰＦ−０２３４１０６６、ＸＬ−８８０、ＭＧＣＤ２６５、ＸＬ１８４、ＡＲＱ１９７、ＭＰ−４７０、ＳＧＸ−５２３、ＪＮＪ３８８７７６０５、ＡＭＧ１０２、またはＯＡ−５Ｄ５の１つまたは複数が前記被験体に投与される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記抗ＥｒｂＢ治療剤および前記抗ＭＥＴ治療剤が、前記被験体に同時に投与される、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記抗ＥｒｂＢ治療剤および前記抗ＭＥＴ治療剤が、同時製剤として前記被験体に投与される、項目１に記載の方法。
（項目２１）
少なくとも１つの追加の処置を前記被験体に施すステップをさらに含む、項目１〜２０のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
前記追加の処置が、以下のうちの１つまたは複数である、項目２１に記載の方法：追加の治療剤の投与、照射、光ダイナミック療法、レーザー療法、または手術。
（項目２３）
前記被験体が哺乳動物である、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記哺乳動物がヒトである、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
ＥｒｂＢ活性化変異またはＥｒｂＢ遺伝子増幅に関連する癌に罹患している被験体を処置するための方法であって、該被験体は、抗ＥｒｂＢ治療剤を用いた処置に対する耐性を発生しており、該被験体がＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を有するかどうかを判定するステップと、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を有する被験体に、抗ＥｒｂＢ治療剤および抗ＭＥＴ治療剤を投与するステップとを含む方法。
（項目２６）
ＥｒｂＢ活性化変異またはＥｒｂＢ遺伝子増幅に関連する癌に罹患している被験体を処置するための方法であって、
（ｉ）抗ＥｒｂＢ治療剤を用いて処置されている被験体をモニターすることによって、該被験体が、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を発生させるかどうかを判定するステップと、
（ｉｉ）該被験体が、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を発生させている場合、該被験体の処置レジメンを修正することによって、該抗ＥｒｂＢ治療剤に加えて抗ＭＥＴ治療剤を含めるステップと
を含む方法。
（項目２７）
ＥｒｂＢ活性化変異またはＥｒｂＢ遺伝子増幅に関連する癌に罹患している被験体を処置するための方法であって、
（ｉ）抗ＥｒｂＢ治療剤を用いて処置されている被験体をモニターすることによって、該被験体が阻害剤に対する耐性を発生させるかどうかを判定するステップと、
（ｉｉ）該被験体を検査することによって、該被験体が、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を有するかどうかを判定するステップと、
（ｉｉｉ）該被験体が、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を有する場合、該被験体の処置レジメンを修正することによって、該抗ＥｒｂＢ治療剤に加えて抗ＭＥＴ治療剤を含めるステップと
を含む方法。
（項目２８）
抗ＥｒｂＢ治療剤を評価するための方法であって、
（ｉ）抗ＥｒｂＢ治療剤を用いて処置されている被験体の集団をモニターすることによって、該治療剤に対する耐性を発生させる被験体を特定するステップと、
（ｉｉ）該耐性の被験体を検査することによって、該被験体が、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を有するかどうかを判定するステップと、
（ｉｉｉ）該被験体が、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を有する場合、該被験体の処置レジメンを修正することによって、該抗ＥｒｂＢ治療剤に加えて抗ＭＥＴ治療剤を含めるステップと
を含む方法。
（項目２９）
抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得しており、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を含む癌細胞中のＥｒｂＢリン酸化を低減するための方法であって、該細胞を抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤と接触させるステップを含む方法。
（項目３０）
抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得しており、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を含む癌細胞中のＰＩ３Ｋ媒介シグナル伝達を低減するための方法であって、該細胞を抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤と接触させるステップを含む方法。
（項目３１）
抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得しており、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を含む癌細胞中のＥｒｂＢ媒介シグナル伝達を低減するための方法であって、該細胞を抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤と接触させるステップを含む方法。
（項目３２）
抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得しており、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を含む癌細胞の、抗ＥｒｂＢ治療剤に対する感受性を回復させるための方法であって、該細胞を抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤と接触させるステップを含む方法。
（項目３３）
抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得しており、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を含む癌細胞の成長または増殖を低減するための方法であって、該細胞を抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤と接触させるステップを含む方法。
（項目３４）
抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得しており、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を含む癌細胞のアポトーシスを増大させるための方法であって、該細胞を抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤と接触させるステップを含む方法。
（項目３５）
抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得しており、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を含む癌細胞の、抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を低減するための方法であって、該細胞を抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤と接触させるステップを含む方法。
（項目３６）
ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を含む癌細胞中の、獲得された抗ＥｒｂＢ治療剤耐性を処置するための方法であって、該細胞を抗ＭＥＴ治療剤および抗ＥｒｂＢ治療剤と接触させるステップを含む方法。
（項目３７）
前記癌細胞が哺乳動物癌細胞である、項目２９〜３６のいずれかに記載の方法。
（項目３８）
前記哺乳動物癌細胞がヒト癌細胞である、項目２９〜３６のいずれかに記載の方法。
（項目３９）
前記癌細胞が細胞株である、項目３７または３８に記載の方法。
（項目４０）
前記癌細胞が初代組織試料由来である、項目３７または３８に記載の方法。
（項目４１）
前記癌細胞が、肺癌細胞、脳の癌細胞、乳癌細胞、頭頸部癌細胞、大腸癌細胞、卵巣癌細胞、胃癌細胞または膵癌細胞からなる群から選択される、項目２９〜３６のいずれかに記載の方法。
（項目４２）
前記癌細胞が任意のＥｒｂＢ誘導性癌である、項目２９〜３６のいずれかに記載の方法。
（項目４３）
前記癌細胞がＥｒｂＢ活性化変異を含む、項目２９〜３６のいずれかに記載の方法。
（項目４４）
前記ＥｒｂＢ活性化変異がＥＧＦＲ活性化変異である、項目４４に記載の方法。
（項目４５）
前記癌細胞がＥｒｂＢ遺伝子増幅を含む、項目２９〜３６のいずれかに記載の方法。
（項目４６）
前記ＥｒｂＢ遺伝子増幅がＥＧＦＲ遺伝子増幅である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記ＥｒｂＢ遺伝子増幅が少なくとも２倍である、項目４５に記載の方法。
（項目４８）
前記ＭＥＴ増幅が少なくとも２倍である、項目２９〜４７のいずれかに記載の方法。
（項目４９）
前記癌細胞が、抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性の増大に関連するＥｒｂＢ遺伝子変異を含む、項目２９〜３６のいずれかに記載の方法。
（項目５０）
抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性の増大に関連する前記ＥｒｂＢ遺伝子変異が、ＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ変異である、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記抗ＥｒｂＢ治療剤が、抗ＥＧＦＲ治療剤、抗ＥｒｂＢ２治療剤、抗ＥｒｂＢ３治療剤、または抗ＥｒｂＢ４治療剤からなる群から選択される、項目２９〜５０のいずれかに記載の方法。
（項目５２）
前記抗ＥｒｂＢ治療剤が、小分子治療剤、核酸治療剤、またはタンパク質治療剤である、項目２９〜５１のいずれかに記載の方法。
（項目５３）
前記抗ＥｒｂＢ治療剤が、抗体、アンチセンス分子、または小分子キナーゼ阻害剤である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記抗ＥｒｂＢ治療剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＰＦ００２９９８０４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＢＩＢＷ２９９２、ＺＤ６４７４、ＡＶ−４１２、ＨＫＩ−２７２、ＥＸＥＬ−７６４７、セツキシマブ、パンチヌムマブ、またはトラスツズマブからなる群から選択されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤である、項目５２に記載の方法。
（項目５５）
前記抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、およびトラスツズマブからなる群から選択される抗ＥＧＦＲ抗体である、項目５２に記載の方法。
（項目５６）
前記核酸治療剤がｓｉＲＮＡ分子である、項目５２に記載の方法。
（項目５７）
前記抗ＭＥＴ治療剤が、小分子治療剤、核酸治療剤、またはタンパク質治療剤である、項目２９〜５６のいずれかに記載の方法。
（項目５８）
前記抗ＭＥＴ治療剤が、ＭＥＴに対する抗体、または肝細胞成長因子（ＨＧＦ）に対する抗体である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記抗ＭＥＴ治療剤が、ＰＨＡ−６６５，７５２、ＳＵ１１２７４、ＳＵ５４１６、ＰＦ−０２３４１０６６、ＸＬ−８８０、ＭＧＣＤ２６５、ＸＬ１８４、ＡＲＱ１９７、ＭＰ−４７０、ＳＧＸ−５２３、ＪＮＪ３８８７７６０５、ＡＭＧ１０２、またはＯＡ−５Ｄ５である、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
前記核酸治療剤がｓｉＲＮＡ分子である、項目５７に記載の方法。
（項目６１）
前記細胞を抗ＭＥＴ治療剤およびＥｒｂＢ治療剤と接触させる前記ステップが、少なくとも１つの追加の処置様式を含む治療レジメンの一部である、項目２９〜６０のいずれかに記載の方法。
（項目６２）
前記少なくとも１つの追加の処置様式が、前記細胞を１つまたは複数の追加の治療剤と接触させること、照射、光ダイナミック療法、レーザー療法、および手術からなる群から選択される、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
抗ＥｒｂＢ治療剤を用いて処置されており、該抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得した癌に罹患している被験体を、抗ＥｒｂＢ治療剤および抗ＭＥＴ治療剤を用いて処置するための候補として特定するための方法であって、該被験体由来の癌細胞中のＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を検出するステップを含む方法。
（項目６４）
抗ＭＥＴ治療剤を特定するための方法であって、抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得し、ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅を含む癌細胞を、抗ＥｒｂＢ治療剤および試験化合物と接触させるステップと、抗ＥｒｂＢ治療剤のみと接触させた同じ細胞中の細胞の過程と比較した、ＥｒｂＢリン酸化の減少、ＭＥＴリン酸化の減少、ＥｒｂＢ−ＭＥＴ会合の減少、ＥＧＦＲリン酸化の減少、ＡＫＴリン酸化の減少、細胞成長の減少、細胞増殖の減少、およびアポトーシスの増大からなる群から選択される該細胞の過程の変化を検出するステップとを含む方法。
（項目６５）
抗ＥｒｂＢ治療剤を用いて処置されており、該抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得するリスクのある被験体を特定するための方法であって、該被験体由来の癌細胞中のＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅の存在を検出するステップを含み、該ＭＥＴ活性化変異またはＭＥＴ遺伝子増幅の存在が、該耐性を獲得するリスクを示す方法。
（項目６６）
抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得した細胞を作製するための方法であって、抗ＥｒｂＢ治療剤に感受性である細胞を、少なくとも１つの抗ＥｒｂＢ治療剤と少なくとも４週間接触させるステップと、該抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を獲得する細胞を特定するステップとを含む方法。
（項目６７）
前記細胞が、前記抗ＥｒｂＢ治療剤に対する耐性を付与するＥｒｂＢ遺伝子中に変異を含まない、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
項目６６に記載の方法によって作製される細胞。
（項目６９）
抗ＥｒｂＢ治療剤を用いた処置に耐性である癌に罹患している被験体を処置するための方法であって、該被験体に、抗ＥｒｂＢ治療剤、およびＭＥＴのＨＧＦ媒介活性化を阻害する薬剤を投与するステップを含む方法。
（項目７０）
前記薬剤が、ＨＧＦがＭＥＴに結合するのを妨げる抗体である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記抗体が抗ＨＧＦ抗体である、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記抗体が抗ＭＥＴ抗体である、項目７０に記載の方法。
（項目７３）
前記ＥｒｂＢがＥｒｂＢ−３である、項目２５、２６、２７、または２９に記載の方法。
（項目７４）
前記抗ＥｒｂＢ治療剤が抗ＥｒｂＢ３治療剤である、項目１または２５〜３６に記載の方法。
（項目７５）
前記癌細胞の成長および／または生存がＥｒｂＢによって促進される、項目２９〜３６のいずれかに記載の方法。
（項目７６）
ＥｒｂＢ活性化変異またはＥｒｂＢ遺伝子増幅に関連する癌に罹患している被験体を処置するための方法であって、該被験体は、抗ＥｒｂＢ治療剤を用いた処置に対する耐性を発生させており、該方法は、該被験体のＭＥＴレベルおよび／または活性が上昇しているかどうかを判定するステップと、ＭＥＴ活性が上昇している被験体に、抗ＥｒｂＢ治療剤および抗ＭＥＴ治療剤を投与するステップとを含む方法。
（項目７７）
ＥｒｂＢ活性化変異またはＥｒｂＢ遺伝子増幅に関連する癌に罹患している被験体を処置するための方法であって、
（ｉ）抗ＥｒｂＢ治療剤を用いて処置されている被験体をモニターすることによって、該被験体が、レベルおよび／またはＭＥＴ活性の上昇を発生させるかどうかを判定するステップと、
（ｉｉ）該被験体が、ＭＥＴレベルおよび／または活性の上昇を発生させている場合、該被験体の処置レジメンを修正することによって、該抗ＥｒｂＢ治療剤に加えて抗ＭＥＴ治療剤を含めるステップと
を含む方法。
（項目７８）
ＥｒｂＢ活性化変異またはＥｒｂＢ遺伝子増幅に関連する癌に罹患している被験体を処置するための方法であって、
（ｉ）抗ＥｒｂＢ治療剤を用いて処置されている被験体をモニターすることによって、該被験体が、阻害剤に対する耐性を発生させるかどうかを判定するステップと、
（ｉｉ）該被験体を検査することによって、該被験体のＭＥＴレベルおよび／または活性が上昇しているかどうかを判定するステップと、
（ｉｉｉ）該被験体のＭＥＴレベルおよび／または活性が上昇している場合、該被験体の処置レジメンを修正することによって、該抗ＥｒｂＢ治療剤に加えて抗ＭＥＴ治療剤を含めるステップと
を含む方法。
（項目７９）
前記ＭＥＴ活性の上昇が、ＭＥＴ遺伝子増幅、ＭＥＴ活性化変異、またはＨＧＦ媒介ＭＥＴ活性化に関連する、項目７６〜７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記ＨＧＦ媒介ＭＥＴ活性化が、ＨＧＦ発現レベルの上昇またはＨＧＦ活性の上昇に関連する、項目７６〜７９のいずれかに記載の方法。
（項目８１）
前記ＨＧＦ媒介ＭＥＴ活性化が、ＨＧＦ遺伝子増幅またはＨＧＦ活性化変異に関連する、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記抗ＭＥＴ治療剤が、ＭＥＴのＨＧＦ媒介活性化を阻害する薬剤である、項目７６〜７８のいずれかに記載の方法。
（項目８３）
前記薬剤が、ＨＧＦがＭＥＴに結合するのを妨げる抗体である、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記抗体が、抗ＨＧＦ抗体または抗ＭＥＴ抗体である、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
ＥＧＦＲのエクソン１９中の欠失およびＭＥＴ遺伝子増幅を含む細胞株。