【事件の表示】
　特許第６０５６１３７号発明「抗体」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。
【結　論】
　特許第６０５６１３７号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１、２〕について訂正することを認める。
　特許第６０５６１３７号の請求項１に係る特許についての特許異議の申立てを却下する。
　特許第６０５６１３７号の請求項２に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続の経緯
　特許第６０５６１３７号の請求項１及び２に係る特許についての出願は、平成２３年１２月９日に特許出願（国内優先権主張　平成２２年１２月２２日）され、平成２８年１２月１６日にその特許権の設定登録がされ、その後、その特許について、平成２９年７月１１日に特許異議申立人戸塚　清貴（以下、「異議申立人」という）により特許異議の申立てがされ、平成２９年９月２０日付けで取消理由が通知され、その指定期間内である平成２９年１１月２７日に意見書の提出及び訂正の請求があり、その訂正の請求に対して異議申立人から平成３０年１月５日付けで意見書が提出され、平成３０年１月２６日付けで再度の取消理由が通知され、その指定期間内である平成３０年３月３０日に意見書の提出及び訂正の請求があり、その訂正の請求に対して異議申立人から平成３０年５月２８日付けで意見書が提出され、平成３０年６月１３日付けで特許権者宛てに審尋が行われ、平成３０年７月３日付けでその回答書が提出されたものである。
２．訂正の適否についての判断
　平成３０年３月３０日に２回目の訂正の請求があったことから、先にした平成２９年１１月２７日提出の訂正の請求は特許法第１２０条の５第７項の規定により取り下げられたものとみなされ、平成３０年３月３０日提出の訂正の請求（以下、本件訂正請求という）を審理の対象とする。
（１）訂正の内容
ア 訂正事項１
　訂正前の請求項１及び２が、
「【請求項１】
以下（１）から（３）の特徴を有する、ＩｇＧ型抗体。
（１）分子中の一部のジスルフィド結合が切断され、この切断されて生じたチオール基と標識物質が、チオール基と特異的に結合する結合試薬を介して結合されている（但し、アビジン−ビオチン結合を介して結合されているもの、及びストレプトアビジン−ビオチン結合を介して結合されているものを除く）、
（２）ジスルフィド結合の切断によって抗体自体は低分子化していない、及び、
（３）抗原結合能を保持している。
【請求項２】
ジスルフィド結合切断率が０％より大きく１００％未満である、請求項１に記載の抗体。」とあったものの請求項２について、請求項１の記載を引用しない形式に書き改めるとともに、ジスルフィド結合切断率を「４１．９％以上５３．７％以下」と特定し、さらに、抗体が、「インタクト抗体を標識抗体とした場合と比較して１．５倍以上の感度を有」することを追加して特定する。
イ　訂正事項２　訂正前の請求項１を削除する。
（２）一群の請求項、訂正の目的の適否、新規事項の有無、及び特許請求の範囲の拡張・変更の存否
ア　一群の請求項について
　訂正前の請求項１及び２について、請求項２は請求項１を引用していることから、これらの請求項は一群の請求項に該当し、本件訂正請求は、一群の請求項ごとにされたものである。
イ　訂正要件について
（ア）訂正事項１
ａ　訂正の目的について
　訂正事項１は、訂正前の請求項２が訂正前の請求項１を引用する記載であったものを、請求項間の引用関係を解消するための訂正であって、特許法第１２０条の５第２項ただし書第４号に規定する「他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすること」を目的とする訂正である。加えて、この訂正は、ジスルフィド結合切断率を「４１．９％以上５３．７％以下」と特定し、さらに、感度に関する事項を追加して特定するものであり、これらの特定は、特許法第１２０条の５第２項ただし書第１号に規定する「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものである。
ｂ　願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であること
（ａ）訂正事項１における「ジスルフィド結合切断率が４１．９％以上５３．７％以下」について
　明細書の段落【００４０】の【表３】に、ＳＳ結合切断率の値として「４１．９％」及び「５３．７％」が記載されており、各値は明細書【００２０】に記載された好ましい範囲としての「４０％以上１００％未満」の範囲に含まれるものである。したがって、各値を下限値及び上限値とした「４１．９％以上５３．７％以下」たる数値範囲を導入する訂正は、新たな技術的事項を導入するものとはいえず、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正である。
（ｂ）訂正事項１における「インタクト抗体を標識抗体とした場合と比較して１．５倍以上の感度を有し」について
　明細書の段落【００２８】には、「・・・任意の２点の濃度における蛍光強度の増加速度の差を心筋トロポニンＩの濃度の差で割ることで、単位心筋トロポニンＩあたり蛍光強度の増加速度を算出することができる。算出された数値は感度と同義である・・・」との記載がなされており、「単位心筋トロポニンＩあたり蛍光強度の増加速度」が「感度」と同義であることが理解される。さらに、明細書の段落【００４０】の【表３】には、ＳＳ結合切断率が０及び４１．９％の際の単位トロポニンあたりの蛍光強度の増加速度が、それぞれ１．５５及び２．３４（ｎｍｏｌ／Ｌ／ｓｅｃ）／（ｎｇ／ｍＬ）であることが示されている。ここで、「２．３４」を「１．５５」で除算すると「１．５０９・・・」となり、ＳＳ結合切断率が４１．９％の抗体が、インタクト抗体を標識抗体とした場合（すなわちとＳＳ結合切断率が０％の場合）と比較して、感度が約１．５倍であることが算出される。そして、図３には、抗体が４１．９〜５３．７％のＳＳ結合切断率にわたり感度が増大することが示されている。これらの記載を勘案すると、「ジスルフィド結合切断率が４１．９％以上５３．７％以下」である訂正後の本件特許発明に係る抗体が、「インタクト抗体を標識抗体とした場合と比較して１．５倍以上の感度」を有することは明らかである。したがって、この訂正は、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正である。
　
（ｃ）異議申立人の主張について
　異議申立人は平成３０年５月２８日付け意見書において、本件特許明細書において、ジスルフィド結合切断率の実質的な数値範囲として記載されているのは、段落【００１６】【００２０】等の好ましい範囲としての「４０％以上１００％未満」、及び段落【００３９】の特に好ましい範囲としての「５０％以上９０％以下」のみであり、訂正に係る「４１．９％以上５３．７％以下」は数値範囲としては記載されておらず、それぞれ下限値または上限値として記載されていないから、かかる訂正は願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正ではない旨主張している。
　しかしながら、上記（ａ）のとおり、かかる訂正は新たな技術的事項を導入するものとはいえず、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正ではないとはいえない。したがって、かかる主張は採用できない。
　したがって、上記訂正事項１は、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、特許法第１２０条の５第９項で準用する同法第１２６条第５項に適合するものである。
ｃ　実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更する訂正ではないこと
　訂正事項１は、カテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第１２０条の５第９項で準用する同法第１２６条第６項に適合するものである。
（イ）訂正事項２
　訂正事項２は、特許請求の範囲の請求項１を削除するものであるから、特許法第１２０条の５第２項ただし書第１号に規定する特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、同法第１２０条の５第９項で準用する同法第１２６条第５項及び第６項に適合するものである。
（３）小括
　以上のとおりであるから、本件訂正請求による訂正は特許法第１２０条の５第２項第１号及び第４号に掲げる事項を目的とするものであり、かつ、同条第４項、及び、同条第９項において準用する同法第１２６条第４項から第６項までの規定に適合するので、訂正後の請求項〔１、２〕について訂正を認める。
３．特許異議の申立てについて
（１）本件発明
　本件訂正請求により訂正された請求項２に係る発明（以下「本件発明２」という。）は、その平成３０年３月３０日提出の訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲の請求項２に記載された次の事項により特定されるとおりのものである。
「ジスルフィド結合切断率が４１．９％以上５３．７％以下であり、かつ、インタクト抗体を標識抗体とした場合と比較して１．５倍以上の感度を有し、以下（１）から（３）の特徴を有する、ＩｇＧ型抗体。
（１）分子中の一部のジスルフィド結合が切断され、この切断されて生じたチオ−ル基と標識物質が、チオール基と特異的に結合する結合試薬を介して結合されている（但し、アビジンービオチン結合を介して結合されているもの、及びストレプトアビジンービオチン結合を介して結合されているものを除く）、
（２）ジスルフィド結合の切断によって抗体自体は低分子化していない、及び、
（３）抗原結合能を保持している。」
（２）取消理由の概要
ア　訂正前の請求項１及び２に係る特許に対して平成２９年９月２０日付けで特許権者に通知した取消理由の要旨は、次のとおりである。
（ア）請求項１、２に係る発明は、甲第１号証（以下、「甲１」という）に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができず、また、請求項１、２に係る発明は、甲１に記載された発明に基づき、容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、請求項１、２に係る特許は、取り消されるべきものである。
（イ）請求項１、２に係る発明は、甲第２号証（以下、「甲２」という）に記載された発明に基づき、容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、請求項１、２に係る特許は、取り消されるべきものである。
（ウ）請求項２に係る特許は、特許請求の範囲の記載が、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしておらず、取り消されるべきものである。
イ　また、平成２９年１１月２７日付けの訂正請求書における訂正後の請求項２に係る特許に対して平成３０年１月２６日付けで特許権者に通知した取消理由の要旨は、次のとおりである。
（ア）請求項２に係る特許は、特許請求の範囲の記載が、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしておらず、取り消されるべきものである。
（イ）請求項２に係る特許は、その発明の詳細な説明が同法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであり、取り消されるべきものである。
（３）甲号証の記載
ア　甲１
（ア）甲１の記載事項
甲１（Bioconjugate Chem., Vol.1, No.1, pp.51-59 (1990)）には、以下の事項が記載されている。（原文は英語のため、翻訳文で摘示する。）
（甲１−１）「この論文では、平衡移送アルキル化架橋（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ ｃｒｏｓｓ-ｌｉｎｋ；ＥＴＡＣ）試薬（１８−２０）として特徴付けられた新しいクラスの架橋試薬と、２つのマウスモノクローナル抗体２２５．２８Ｓ及び５Ｇ６．４の還元されたジスルフィドとの反応について説明する。本研究における化合物は、初期のプロトタイプ（１８）と構造的及び機械的に類似しており、図１に示されている。鎖間ＩｇＧ重鎖の還元されたジスルフィド結合へのＥＴＡＣ１型化合物の挿入をスキームＩに示す。」（第５１頁右欄１０−１９行）
（甲１−２）「
 図１．ＥＴＡＣ化合物の化学構造：α，α−ビス［（ｐ−トリルスルホニル）メチル］−ｍ−アミノアセトフェノン（１ａ）およびテトラエチルローダミン誘導体１ｂ」（第５２頁左欄、図１）
（甲１−３）「５Ｇ６．４は、卵巣がん及び他の上皮がんに優先的な反応性を有するＩｇＧ２ａマウスモノクローナル抗体である。」（第５２頁右欄１２−１４行）
（甲１−４）「ＥＴＡＣ１を用いた還元型モノクローナル抗体の還元と反応２２５．２８Ｓ及びＥＴＡＣ１ｂの反応について、手順を説明する。シリンジを使い、１００μＬの２２５．２８Ｓ（およそ３．３×１０−５Ｍ）に２μＬのＤＴＴ（アルドリッチまたはシグマ、１．７１Ｍ）を加えた。この混合液を３７℃で２〜３時間インキュベートした。５3/4 インチ（約１４６センチメートル）のガラス製カラムに入れたおよそ２ｍＬのセファデックスＧ２５−１５０を、０．０５ＭのＴｒｉｓ一ＨＣ１（ｐＨほぼ８）で予め平衡化しておき、これを使って先の混合液のクロマトグラフィーを行った。反応混合液をおよそ２００〜２５０μＬずつの画分として、ＤＭＳＯ（シグマ）に溶解したＥＴＡＣ１ｂ（１５μＬ、０．０２６Ｍ）の入った試験管に回収した。試験管をボルテックスで撹拌した後、３７℃でおよそ３時間インキュベートし、次いで、ブラッドフォード試薬（バイオラッド）を使ってタンパク質含量を定性的に調べた。青色を呈した画分（通常１または２）を前述したのと同様の脱塩カラムで、別々に、再度クロマトグラフィーにかけた。余分な試薬はカラムの開始部に残され、ＥＴＡＣ１ｂで標識された２２５．２８Ｓの画分は青紫色のバンドとして溶出された。
　同様に、ただし脱塩の工程は行わずに、部分的に還元した５Ｇ６．４（ＤＴＴ対１ｇＧ２ａがモル比でおよそ５０〜７０：１、およそ５時間）抗体と１ｂを反応させた。」（第５２頁右欄２３−５１行）
（甲１−５）「スキームＩ．鎖間ＩｇＧ重鎖チオールの分子内架橋
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」（第５３頁スキームＩ）
（甲１−６）「ＳＤＳ一ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）分析（２５）
ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動を、市販されているファルマシアの８〜２５％ポリアクリルアミド勾配ゲルとファルマシアのファストシステム（Ｐｈａｓｔ Ｓｙｓｔｅｍ）を使って通常通りに行った。試料の調製は通常、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを還元条件で行うために、１等量のタンパク質試料と少なくとも２倍量のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨほぼ６．８、８％（重量）ＳＤＳ、２０％（重量）グリセロール、及び１０％（容量）２−メルカプトエタノールまたはＤＴＴ（０．６７Ｍ）含有）とを混合することを伴う。電気泳動する前にこれらの混合物を、沸騰している水浴中で２〜３分加熱するか、または３７℃で２４時間インキュベートした（いずれの反応条件でも、インタクトなモノクローナルの重鎖と軽鎖が完全に還元・解離する）。ゲルはクーマシーブルーで染色した。」（第５３頁左欄３行−１７行）
（甲１−７）「
図４．各レーンの説明：　Ａ，ファルマシアの分子量標準物質を使った。上から下に向かって、ホスホリラーゼｂ（９４，０００）、ウシ胎仔血清（６７，０００）、オボアルブミン（４３，０００）、炭酸脱水酵素（３０，０００）、ダイズトリプシン阻害剤（２０，１００）、ａ−ラクトアルブミン（１４，４００）；　Ｂ，インタクトな５Ｇ６．４の非還元条件におけるＳＤＳ−ＰＡＧＥ；　Ｃ，還元型５Ｇ６．４とＥＴＡＣ１ａ生成混合物におけるＳＤＳ−ＰＡＧＥ；　Ｄ，インタクトな５Ｇ６．４の還元条件におけるＳＤＳーＰＡＧＥ；　Ｅ，還元型５Ｇ６．４とＥＴＡＣ１ａ生成混合物の還元条件におけるＳＤＳ−ＰＡＧＥ；　Ｆ〜Ｉ，５Ｇ６．４および還元型５Ｇ６．４＋ＥＴＡＣ１ｂのＳＤＳ−ＰＡＧＥ解析に正確に対応している。」（第５５頁左欄 図４）
（甲１−８）「ローダミンＥＴＡＣ１ｂが手元にあること、及び当研究室では７７ＩＰ３ヒト卵巣癌腫標的細胞（抗卵巣モノクローナル抗体５Ｇ６．４が認識する抗原を発現している細胞）が使用可能であることから（２８）、フローサイトメトリー分析を使い、フルオレセイン（抗マウス二次抗体プローブを使用）及びローダミンの蛍光をそれぞれ独立して測定することで、ＥＴＡＣ１ｂで架橋した５Ｇ６．４調製物の結合特性を試験した。これらの結果を図６に示し、かつ、表１にまとめた。」（第５５頁右欄１５−２５行）
（イ）　甲１に記載された発明
ａ　（甲１−２）について
　図１によれば、ＥＴＡＣ１ｂは、蛍光色素であるテトラエチルローダミンに、α，α−ビス［（ｐ−トリルスルホニル）メチル］−ｍ−アミノアセトフェノン（１ａ）が結合した化合物である。
ｂ　（甲１−５）について
　スキームＩによれば、この論文における還元反応では、ＩｇＧ重鎖間の複数のジスルフィド結合のうち、一部のジスルフィド結合がＤＴＴで切断され、切断されて生じたチオール基にＥＴＡＣ１が結合される。
ｃ　（甲１−７）について
　図４に掲載されたＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル写真において、レーンＦは、非還元条件で泳動したインタクトな抗体５Ｇ６．４であり、レーンＧは、非還元条件で泳動した還元型５Ｇ６．４＋ＥＴＡＣ１ｂであり、レーンＦにおいてインタクトな抗体のものと理解されるメインのバンドと同じ位置に、レーンＧもメインのバンドを有することから、還元型５Ｇ６．４＋ＥＴＡＣ１ｂはインタクト抗体と同様の分子量を有している。
ｄ　（甲１−８）について
　フローサイトメトリー分析において、７７ＩＰ３細胞（抗体５Ｇ６．４が認識する抗原を発現している細胞）の染色に用いることができることから、抗原結合能を保持しているものと認められる。
ｅ　まとめ
　上記（ア）の記載および上記ａ−ｄによれば、甲１には以下の発明（以下、「甲１発明」という。）が記載されている。
「以下（１）から（３）の特徴を有する、ＩｇＧ２ａ型抗体５Ｇ６．４。
（１）重鎖間のジスルフィド結合が部分還元反応により切断されて生じたチオール基に、結合試薬α，α−ビス［（ｐ−トリルスルホニル）メチル］−ｍ−アミノアセトフェノン（１ａ）を介して、標識物質であるテトラエチルローダミンが結合されている、
（２）非還元条件のＳＤＳ−ＰＡＧＥによる解析結果から、インタクトな抗体５Ｇ６．４と同様の分子量を有している、及び、
（３）抗原結合能を保持している。」
イ　甲２
（ア）甲２の記載事項
　甲２（特表２００８−５００９６１号公報）には、以下の事項が記載されている。
（甲２−１）「【００７４】
　例示的な実施形態において、ｌｇＧ１、例えばｃＡＣ１０は多数のジスルフィド結合を所有し、そのわずか４個が鎖間である。４個の鎖間ジスルフィド結合が高度に柔軟性のヒンジ領域に密集し、他の（鎖内）ジスルフィド結合よりはるかに溶媒に接近しやすいため、過剰の例えば還元剤、例えばこれに限定されるわけではないがジチオトレイトール（ＤＴＴ）、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、または２−メルカプトエタノールによる還元が４個すべての結合を切断して、８個のシステインを生成する（すなわち遊離チオール基を含有する）。８個すべてのシステインと薬物−リンカーとの結合は、図７に示すように、抗体に付き約８個の薬物を持つ完全付加結合体を生成する。」
（甲２−２）「【００８３】
　還元が制限量の還元剤の添加によって制御され、抗体当たり平均して４個未満の鎖間ジスルフィド結合が破壊される部分還元が起こる。４個の鎖間ジスルフィド結合すべてが高度に露出されているため、還元は種々の経路によって進行し、０、２、４、６、または８個のシステインを持つ種の混合物からなる部分還元抗体を生成する。したがって部分還元抗体の結合は、図１および７に示すように、抗体当たり０、２、４、６、または８個の薬物を持つ結合体の混合物を生成できる。部分還元の程度に応じて、薬物付加分布（すなわち０、２、４、６、または８薬物付加種のパーセント）が変化する。
【００８４】
　部分還元は、抗体当たり可変数の薬物を持つ種を含有する混合物を生成するだけでなく、複数の場所の薬物付着の結果として、さらなる不均一性も生じさせる。図７は、２、４、および６薬物付加種が考えられる異性体が２個以上あることを示している。」
（甲２−３）「【０２０９】
（表１．Ｅ４混合物の組成パーセント）
【０２１０】
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
（甲２−４）「【０２１３】
　ＰＬＲＰ−Ｓ　ＨＰＬＣおよびキャピラリー電気泳動によって観察された種の定量化は、異性体集団への分類を可能にする。図１および７は、抗体フラグメントおよび異性体それぞれに結合された薬物の数を示す。Ｅ２およびＥ６の異性体集団は、各異性体が独自のパターンを生じるため、ＰＬＲＰ−Ｓ　ＨＰＬＣ単独で、またはキャピラリー電気泳動単独で容易に決定できる。たとえば変性および還元条件下では、異性体Ｅ２ＣのみがＬ１およびＨ０を生じるのに対して、Ｅ２ＡのみがＬ０およびＨ１を生じ、変性および非還元条件では、異性体Ｅ２ＡがＨＨＬＬを生じるのに対して、Ｅ２ＣはＬおよびＨＨＬを生じる。」
（甲２−５）「【０２１４】
（表２．精製されたＥ２、Ｅ４およびＥ６の異性体集団の組成）
【０２１５】
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
（甲２−６）「
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」（図７）
（甲２−７）「【０２２０】
（表４．ｃＡＣ１０−ｖｃＭＭＡＥのインビトロ結合および細胞毒性）
【０２２１】
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
（甲２−８）「【０１９９】
　Ｅ２およびＥ６の異性体分布は、ＰＬＲＰ−Ｓ  ＨＰＬＣデータのみを使用して決定した。Ｅ２異性体Ａでは（これらの分析では、「異性体Ａ」は図７の異性体２Ａおよび２Ｂの両方を指す）、０ｖｃＭＭＡＥを含む軽鎖（Ｌ０）のモル分率は１ｖｃＭＭＡＥを含む重鎖（Ｈ１）のモル分率と等しいが、Ｅ２異性体Ｃでは、０および１ｖｃＭＭＡＥを含む軽鎖のモル分率および０および１ｖｃＭＭＡＥを含む重鎖のモル分率はすべて等しい。１ｖｃＭＭＡＥを含む軽鎖（Ｌ１）および０ｖｃＭＭＡＥを含む重鎖（Ｈ０）のみが異性体Ｃのパーセンテージに寄与するため、異性体Ｃのパーセントは、以下のように表される：
  ％Ｃ＝２Ｌ１＋２Ｈ０  （１）。」
（イ）　甲２に記載された発明
ａ　（甲２−３）について
　表１の「ＤＴＴ部分還元」の方法で産生されたＥ４混合物には「Ｅ２」が特定の組成パーセントで含まれていたことが記載されている。
　ここで、Ｅ２およびＥ４は、段落【０２５１】の図面の簡単な説明の図２の説明に記載されているように、抗体当たり２個または４個のＭＭＡＥ分子（「ＭＭＡＦ分子」との記載は【実施例】の記載から「ＭＭＡＥ分子」の誤記であることが明らか）がそれぞれ結合したｃＡＣ１０抗体の異性体を指す。
ｂ　（甲２−４）について
　変性および非還元条件でのＰＬＲＰ−Ｓ　ＨＰＬＣおよびキャピラリー電気泳動において、異性体Ｅ２ＡはＨＨＬＬを生じることから、異性体Ｅ２Ａはフラグメント化されていないものと認められる。
ｃ　（甲２−５）について
　表２の「ＤＴＴ部分還元」の方法で産生され、生成されたＥ２には、異性体「Ｅ２Ａ」が特定の組成で含まれていたことが記載されている。
　ここで、Ｅ２Ａは、段落【０１９９】（甲２−８）に記載されているように、図７の異性体２Ａおよび２Ｂの両方を指す。
ｄ　（甲２−６）について
　図７の２Ａおよび２Ｂ、すなわち表２のＥ２Ａは、４つの鎖間ジスルフィド結合のうち、１つの重鎖間のジスルフィド結合のみが還元され、生成した遊離チオールに薬物が結合したものであることが記載されている。すなわちＥ２Ａのジスルフィド結合切断率は２５％である。
ｅ　（甲２−７）について
　表４の「純Ｅ２　ＤＴＴ」は、（甲２−５）の「精製されたＥ２」であって、「ＤＴＴ部分還元」の方法により産生されたものと同等のものを指し、Ｅ２Ａを含むものと理解され、インビトロの結合試験および細胞毒性試験において、一定の効果を有していたことが記載されている。
ｆ　まとめ
　上記（ア）の記載および上記ａ〜ｅによれば、甲２には以下の発明（以下、「甲２発明」という。）が記載されている。
「ジスルフィド結合切断率が２５％であり、以下の（１）から（３）の特徴を有する、ｌｇＧ１型抗体Ｅ２Ａ。
（１）４つのジスルフィド結合のうち、部分還元反応により１つの重鎖間のジスルフィド結合のみが破壊され、生成した遊離チオールに、薬物ＭＭＡＥが結合されている、
（２）４つのジスルフィド結合のうち、１つの重鎖間のジスルフィド結合のみが破壊されており、フラグメント化されていない、及び、
（３）インビトロの結合効果及び細胞毒性効果を有する。」
（４）判断
ア　取消理由通知に記載した取消理由について
　事案に鑑み、まず上記（２）イ（イ）の取消理由から判断する。
（ア）上記（２）イ（イ）（特許法第３６条第４項第１号）について
ａ　取消理由通知での指摘事項
　請求項２の「ジスルフィド結合切断率」について、本件特許明細書には、「１分子のインタクト抗体のうち還元処理によって切断されたＳＳ結合数を、１分子のインタクト抗体に存在するＳＳ結合の総数で除した値である。」（段落【００１６】）と定義されているところ、異議申立人が平成３０年１月５日に提出した意見書に添付された参考資料１によれば、例えば、ＩｇＧ２型抗体には、Ｈ鎖中のＳＳ結合が８つとＬ鎖中のＳＳ結合が４つ更に存在し、合計１８個のＳＳ結合が存在することから、段落【００３３】に記載されたＤＴＮＢ試薬を用いた「ＳＳ結合切断率の算出」において、「還元が完全に進行した際のＳＳ結合切断数（６．１３）」（段落【００３４】）を分母として、「ＳＳ結合切断率（％）」を算出する技術的な根拠が不明である。
　また、段落【００３１】には、「ＳＳ結合を完全に還元した処理抗体を前記ゲルろ過用カラムに供し、ピーク画分を分取した。この時のクロマトグラムを図２に示す。図２に示されるように、処理抗体がインタクト抗体よりも遅い溶出時間（１０．４分）で溶出することから、還元処理により抗体が低分子量化していることが分かる。」と記載されているが、ＳＳ結合の切断により「低分子量化」されたＩｇＧ型抗体は、複数の分子量の異なるフラグメントになることから、これがワンピークであるとは技術常識から考えられない。
　してみると、本件特許明細書の記載に従って、請求項２に係る抗体を取得することは当業者であっても困難であると認められる。
ｂ　判断
　本件特許明細書の段落【００１１】における、「ＩｇＧ型抗体は、・・・、二本のＨ鎖（重鎖）と二本のＬ鎖（軽鎖）からなり、Ｈ鎖−Ｌ鎖間がそれぞれ１個以上のＳＳ結合で連結される一方、Ｈ鎖同士もまた複数のＳＳ結合によって連結されている（・・・）。」との記載、及び、本件特許明細書の段落【００１３】における、「還元処理は、インタクト抗体の一部のＳＳ結合を切断し、その切断によってインタクト抗体を低分子化することがなく、かつ処理後の抗体が抗原結合能を維持する、即ち、インタクト抗体の二本のＨ鎖間の全ＳＳ結合を切断することのなく、Ｈ鎖とＬ鎖間の全ＳＳ結合を切断することのなく、かつ処理後の抗体が抗原結合能を維持するものであれば良い。」との記載に鑑みれば、本件特許発明において、「１分子のインタクト抗体に存在するＳＳ結合の総数」とは、低分子化に関与するＨ鎖とＬ鎖間のＳＳ結合数及びＨ鎖同士のＳＳ結合数の合計を意味するものと認められる。このことは、平成３０年７月３日付け回答書における「鎖内のＳＳ結合は、鎖間のＳＳ結合よりも切断されにくい」たる特許権者の主張、及び、上記甲２の摘示事項（甲２−１）の「４個の鎖間ジスルフィド結合が高度に柔軟性のヒンジ領域に密集し、他の（鎖内）ジスルフィド結合よりはるかに溶媒に接近しやすいため、過剰の例えば還元剤、例えばこれに限定されるわけではないがジチオトレイトール（ＤＴＴ）、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、または２−メルカプトエタノールによる還元が４個すべての結合を切断して、８個のシステインを生成する（すなわち遊離チオール基を含有する）。」たる記載の内容とも整合する。
　したがって、段落【００３３】に記載されたＤＴＮＢ試薬を用いた「ＳＳ結合切断率の算出」において、「還元が完全に進行した際のＳＳ結合切断数（６．１３）」（段落【００３４】）を分母として、「ＳＳ結合切断率（％）」を算出することの技術的な根拠は明らかである。
　また、図２には、複数のフラグメントのうち、比較的分子量がインタクトな抗体に近いフラグメントのピーク（１０．４分）のみが示されており、その他のフラグメントのピークは、図２の右端よりもさらに右側となるため示されていないものと解釈できるため、図２の記載に技術的な不整合は存在しない。
　したがって、発明の詳細な説明の記載は当業者が発明の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものである。
（イ）上記（２）ア（ウ）（特許法第３６条第６項第２号）について
ａ　取消理由通知での指摘事項
　甲第５〜７号証にも記載されているように、還元された重鎖と軽鎖を有する抗体はなお、非共有結合によってジスルフィド結合した状態を保つことができる。
　本件明細書の段落【００３４】には、「還元が完全に進行した際のＳＳ結合切断数（６．１３）」（個／分子）と記載されており、実施例２においては、Ｈ鎖とＬ鎖の間に１つずつとＨ鎖間に４つの計６つのジスルフィド結合を有する「ＩｇＧ２型抗体」を用いて「ＳＳ結合切断率の評価」を行ったものと推測される。
　ここで、６つのジスルフィド結合のうち１つの切断であってもＨ鎖とＬ鎖の間のジスルフィド結合が切断されると、非共有結合は不安定であるから、時間の経過とともに「抗体自体は低分子化」してしまうものと考えられ、また、Ｈ鎖間の４つのジスルフィド結合がすべて切断されても同様の状況が生じる。さらに、本件明細書の段落【００１８】に記載されるように、キャッピングを行わないと「結合剤が結合しなかったＳＨ基のジスルフィド再結合」も生じる。
　したがって、本件明細書の表３に記載された「ＳＳ結合切断率の評価」の結果は、化学物質として不安定な「非共有結合」を前提とした一時的な遷移状態の評価にすぎないものと認められる。
　してみれば、訂正前の請求項２の「ジスルフィド結合切断率が０％より大きく１００％未満」という記載がどのような状態を意味しているのか不明確であり、上記の「非共有結合によってジスルフィド結合した状態」や「ＳＨ基のジスルフィド再結合」した状態がどのように評価されているかも明らかでなく、また、請求項１の「ＩｇＧ型」の異なるサブタイプにおいてジスルフィド結合の状態（Ｈ鎖間のジスルフィド結合の数）は異なるので、これらを区別せずに「ジスルフィド結合切断率」を特定の数値を用いて限定する技術的意義も不明である。
　よって、請求項２に係る発明は明確でない。
ｂ　判断
　本件発明２の「ジスルフィド結合切断率が４１．９％以上５３．７％以下」という記載について、ジスルフィド結合切断とは、【００１７】の第２段落の冒頭「本発明の抗体は、以上に説明した還元処理によって分子中の一部のＳＳ結合が切断され、残基としてＳＨ基を露出している。そこで本発明では、このＳＨ基を利用して、例えば標識物質等を結合させることが可能である。」の記載より、「共有結合」であるジスルフィド結合を切断することを意味するものと認められる。そして、平成２９年１１月２７日提出の意見書によれば、本件発明では、ジスルフィド結合切断率の測定時に、「共有結合している（いったん共有結合が切断された後に再度共有結合したものも含む）か又は切断されているか」という、測定時の結合／切断状況（事実）にもとづいて、ジスルフィド結合切断率が求められるものである。また、上記（ア）で述べたように、ジスルフィド結合切断率は「１分子のインタクト抗体のうち還元処理によって切断されたＳＳ結合数を、１分子のインタクト抗体に存在するＳＳ結合の総数で除した値である。」（段落【００１６】）と定義されているところ、「１分子のインタクト抗体に存在するＳＳ結合の総数」とは、低分子化に関与するＨ鎖とＬ鎖間のＳＳ結合数及びＨ鎖同士のＳＳ結合数の合計数であると解釈される。したがって、請求項２の記載に不明確なところはなく、請求項２に係る発明は明確である。
（ウ）上記（２）イ（ア）（特許法第３６条第６項第２号）について
ａ　取消理由通知での指摘事項
　平成２９年１１月２７日提出の意見書において、『本件特許発明において、ジスルフィド結合切断率とは、「共有結合」であるジスルフィド結合を切断することを意味するものである（すなわち、
合議体が指摘する非共有結合とは関係なく、非共有結合の思想／概念は存在しない
いったん共有結合が切断された後に再度共有結合したものも含む
測定時の結合／切断状況（事実）にもとづいて測定され、ジスルフィド結合切断率が求められる
　一方、平成２９年１１月２７日提出の訂正請求書において訂正請求された請求項２には、「ジスルフィド結合切断率が５０％以上９０％以下であり、」かつ「ジスルフィド結合の切断によって抗体自体は低分子化していない、」「ＩｇＧ型抗体。」が記載されている。
　ここで、本件特許明細書の段落【００３４】には、「上記（１）で還元処理時間を変えて作製した還元抗体のＳＳ結合切断数も同様に算出し、還元が完全に進行した際のＳＳ結合切断数（６．１３）で除することで、ＳＳ結合切断率（％）を算出した。」と記載されており、実験に用いられた抗体１分子に６個のＳＳ結合が存在することを前提に段落【００４０】の【表３】が作成されているが、例えば、Ｈ鎖とＬ鎖間に１つずつとＨ鎖間の４つの計６つのＳＳ結合を有するＩｇＧ２型抗体を例にとると、６つのＳＳ結合のうち４つ以上が切断されると、「低分子化」が生じることになる。すなわち、ＳＳ結合切断率６７％（＝４／６）以上のＩｇＧ２型抗体が「非共有結合の思想／概念は存在しない」前提において「抗体自体は低分子化していない」状態で存在することは技術常識を考慮すると考えられない。
　してみると、訂正請求された請求項２に係る発明は、本件特許明細書の段落【００３３】に記載された「ＳＳ結合切断率の算出」を行ったのちに、何らかの条件下で「再度共有結合した」異なる抗体について「低分子化していない」ことを表現したものと推測される。
　したがって、訂正請求された請求項２には、技術的には両立しないと考えられる２つの異なる化合物の物性をあたかも１つの「ＩｇＧ型抗体」の特徴であるかのように記載しており、請求項２に係る発明が不明確である。
ｂ　判断
　本件発明２に規定されるＳＳ結合切断率の上限は５３．７％であり、６７％（＝４／６）より低いことから、上記のような技術的な不整合は存在せず、請求項２に係る発明は明確である。
（エ）上記（２）ア（ア）（甲１に対する特許法第２９条第１項第３号及び同条第２項）について
　甲１には、抗体のジスルフィド結合切断率を測定した試験結果は記載されておらず、甲１発明のジスルフィド結合切断率は不明である。仮に摘示事項（甲１−５）に記載されたとおり、抗体１分子あたり１本の鎖間ジスルフィド結合が切断されているとした場合には、ＩｇＧ２型抗体が鎖間のジスルフィド結合を６本有することを踏まえ（参考資料１）、甲１発明のジスルフィド結合切断率は１／６≒１７％と算出される。
　したがって、本件発明２と甲１発明とを対比すると、前者は「ジスルフィド結合切断率が４１．９％以上５３．７％以下であり、かつ、インタクト抗体を標識抗体とした場合と比較して１．５倍以上の感度を有」するのに対して、甲１発明のジスルフィド結合切断率はかかる範囲内であるとはいえず、感度の特定もない点で両者は相違する。
　したがって、本件発明２は甲１に記載された発明ではない。
　そして、甲１には、ジスルフィド結合切断率が４１．９％以上５３．７％以下となるように調整を行うことの示唆もされていないから、上記相違点は甲１に記載された事項から導き出されるものではない。したがって、本件発明２は、甲１発明から当業者が容易に発明をすることができたものではない。
（オ）上記（２）ア（イ）（甲２に対する特許法第２９条第２項）について
　本件発明２と甲２発明とを対比すると、前者では「標識物質が、チオール基との特異的に結合する結合試薬を介して」抗体に結合されているのに対して、後者では、「部分還元反応により１つの重鎖間のジスルフィド結合のみが破壊され、生成した遊離チオールに、薬物ＭＭＡＥが結合されて」おり、「結合試薬を介して」いるかも不明である点（相違点１）、及び、前者は「ジスルフィド結合切断率が４１．９％以上５３．７％以下であり、かつ、インタクト抗体を標識抗体とした場合と比較して１．５倍以上の感度を有」するのに対して、後者はジスルフィド結合切断率が２５％であり、インタクト抗体を標識抗体とした場合と比較したときの感度の特定も有していない点（相違点２）、で相違する。
　相違点２に関して、上記摘示事項（甲２−６）には、４本の鎖間ジスルフィド結合のうち０本、１本、２本、３本又は４本が切断された抗体、すなわち、ジスルフィド結合切断率が０％、２５％、５０％、７５％、１００％のものが記載されているが、５０％以上のジスルフィド結合切断率のもの、すなわち２本以上の鎖間ジスルフィド結合が切断されたものは、Ｌ鎖、Ｈ鎖またはＨＬ鎖のフラグメント化すなわち低分子化を免れないことは明らかである。したがって、甲２発明に基づき、「ジスルフィド結合切断率が４１．９％以上５３．７％以下」であり、かつ「（２）ジスルフィド結合の切断によって抗体自体は低分子化していない」たる要件を満たす本件発明２のＩｇＧ型抗体に至ることは理論上不可能であり、そのための動機付けはない。
　したがって、相違点１について検討するまでもなく、本件発明２は、甲２発明から当業者が容易に発明をすることができたものではない。
イ　取消理由通知において採用しなかった特許異議申立理由について
（ア）甲第３号証に対する特許法第２９条第２項について
　異議申立人は、特許異議申立書において、訂正前の請求項１、２に係る発明は甲第３号証（CANCER RESEARCH(SUPPL.), 1990, 50, 804s-808s）に記載された発明から容易想到であり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないから、その発明に係る特許は取り消すべきものであると主張している。
　しかしながら、甲第３号証に記載された発明は、標識物質１２５Ｉがストレプトアビジン−ビオチン結合を介して結合された抗体であるのに対して、本件発明２は「アビジン−ビオチン結合を介して結合されているもの、及びストレプトアビジン−ビオチン結合を介して結合されているもの」を除いたものである点で両者は相違する。
　そして、甲第３号証には、ストレプトアビジン−ビオチン結合以外の結合を介して標識物質１２５Ｉを抗体に結合することの示唆はなく、そのことは当業者にとり自明のものでもない。
　したがって、かかる主張は理由がない。
（イ）特許法第３６条第４項第１号について
　異議申立人は、特許異議申立書において、甲第４号証（Biotechnol.Prog.2008,24,1154-1159）に記載された還元処理の条件は本件特許明細書に説明されている条件に包含されるものであり、当該条件下では低分子化していない抗体を得ることができなかったから、本件特許明細書に説明されている条件で処理された抗体の中には抗体自体が低分子化してしまうものが多く含まれると考えられ、抗体分子中の一部のジスルフィド結合は切断されるが、抗体自体は低分子化しない本件特許発明を製造するためには過度の試行錯誤や複雑高度な実験等を行う必要があることから、本件特許の発明の詳細な説明は、当業者が訂正前の請求項に係る発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されておらず、特許法第３６条第４項第１号の規定により特許を受けることができないから、その発明に係る特許は取り消すべきものであると主張している。
　しかしながら、抗体自体が低分子化しない程度にジスルフィド結合を切断する、すなわち、還元の程度を調整するためには、還元剤の種類や量、処理温度や処理時間等を調整すればよく、そのことは当業者が通常行う条件検討の範囲であって、過度の試行錯誤や複雑高度な実験を要するものとはいえない。甲第４号証に記載された個別条件において抗体の低分子化が生じたことも、かかる判断を左右するものではない。
　したがって、かかる主張は理由がない。
（ウ）特許法第３６条第６項第２号について
　異議申立人は、特許異議申立書において、請求項１において規定されている特徴（２）「ジスルフィド結合の切断によって抗体自体は低分子化していない」が、ジスルフィド結合の切断によって生じたＳＨ基同士が再会合してジスルフィド結合が形成された場合、及びジスルフィド結合の切断によって生じたＨ鎖、Ｌ鎖の鎖間において非共有結合が形成され、それによりインタクト抗体と同様の分子構造を維持している場合を包含するか否かが不明確であるため、訂正前の請求項１、２に係る発明の範囲が不明確であり、特許法第３６条第６項第２号の規定により特許を受けることができないから、その発明に係る特許は取り消すべきものであると主張している。
　上記ア（ア）で述べたとおり、ジスルフィド結合切断とは「共有結合」であるジスルフィド結合を切断することを意味するものであり、本件特許発明では、ジスルフィド結合切断率の測定時に、「共有結合している（いったん共有結合が切断された後に再度共有結合したものも含む）か又は切断されているか」という、測定時の結合／切断状況（事実）にもとづいてジスルフィド結合切断率が求められるものであるから、訂正後の請求項２に係る発明は明確であり、かかる主張は理由がない。
４．むすび
　以上のとおりであるから、取消理由通知に記載した取消理由及び特許異議申立書に記載した特許異議申立理由によっては、本件請求項２に係る特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件請求項２に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成３０年８月１日（２０１８．８．１）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】
（削除）
　【請求項２】
ジスルフィド結合切断率が
４１．９％以上５３．７％以下
り、かつ、インタクト抗体を標識抗体とした場合と比較して１．５倍以上の感度を有し、以下（１）から（３）の特徴を有する、ＩｇＧ型抗体。
　（１）分子中の一部のジスルフィド結合が切断され、この切断されて生じたチオール基と標識物質が、チオール基と特異的に結合する結合試薬を介して結合されている（但し、アビジン−ビオチン結合を介して結合されているもの、及びストレプトアビジン−ビオチン結合を介して結合されているものを除く）、
　（２）ジスルフィド結合の切断によって抗体自体は低分子化していない、及び、
　（３）抗原結合能を保持している。