【手続補正書】
【提出日】平成22年4月1日(2010.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］メチル｝−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステルの結晶性遊離塩基の形態。
【請求項２】
形態Ｉを有する、請求項１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
【請求項３】
形態ＩＩを有する、請求項１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
【請求項４】
形態ＩＩＩを有する、請求項１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
【請求項５】
約１７．７±０．３、１８．２±０．３、２１．７±０．３および２３．２±０．３の２θ値での回折ピークを有する粉末Ｘ線回折図形を特徴とする、請求項１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
【請求項６】
約２０．７±０．３、２１．６±０．３、２２．５±０．３および２３．２±０．３の２θ値での回折ピークを有する粉末Ｘ線回折図形を特徴とする、請求項１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
【請求項７】
約１５．５±０．３、１８．１±０．３、１９．２±０．３および２１．８±０．３の２θ値での回折ピークを有する粉末Ｘ線回折図形を特徴とする、請求項１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
【請求項８】
ピーク位置が図１に示す図形のピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折図形を特徴とする、請求項１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
【請求項９】
ピーク位置が図２に示す図形のピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折図形を特徴とする、請求項１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
【請求項１０】
ピーク位置が図３に示す図形のピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折図形を特徴とする、請求項１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
【請求項１１】
約１３２℃〜約１３８℃の範囲の最大吸熱的熱流を示す示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
【請求項１２】
約１４２℃〜約１５０℃の範囲の最大吸熱的熱流を示す示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
【請求項１３】
約１３４℃〜約１４０℃の範囲の最大吸熱的熱流を示す示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
【請求項１４】
図４に示されるものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
【請求項１５】
図５に示されるものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
【請求項１６】
図６に示されるものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
【請求項１７】
微粉化形態である、請求項１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
【請求項１８】
医薬として許容される担体と、請求項１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
（ａ）請求項１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態と、
（ｂ）ステロイド性抗炎症剤と、
（ｃ）医薬として許容される担体と
を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態を水性等張食塩水に溶解することによって調製され、約４〜約６の範囲のｐＨを有する等張食塩溶液。
【請求項２１】
（ａ）請求項１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態と、
（ｂ）ステロイド性抗炎症剤と
を含む治療剤の組合せ。
【請求項２２】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態の治療有効量を含む、肺障害を治療するための組成物。
【請求項２３】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態の治療有効量を含む、慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療するための組成物。
【請求項２４】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態の気管支拡張を生じさせる量を含む、哺乳動物において気管支拡張を生じさせるための組成物。
【請求項２５】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態を含む、哺乳動物においてムスカリン受容体をアンタゴナイズし、かつβ２アドレナリン受容体をアゴナイズするための組成物。
【請求項２６】
（ａ）ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］メチル｝−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステルの希釈液溶液を提供するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）からの溶液にカウンター溶媒を加え、曇点を生じさせるステップと
を含む、請求項１に記載の結晶性遊離塩基の形態を調製する方法。
【請求項２７】
（ａ）ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］メチル｝−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステルの希釈液溶液を提供するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）からの溶液にカウンター溶媒を加え、曇点を生じさせステップと、
（ｃ）ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］メチル｝−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステルの結晶性遊離塩基の形態の種結晶を加えるステップと
を含む、請求項１に記載の結晶性遊離塩基の形態を調製するための方法。
【請求項２８】
治療に使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態。
【請求項２９】
肺障害の治療用の医薬の製造のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］メチル｝−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステルまたはその溶媒和物の結晶性遊離塩基の形態に関する。驚いたことに、式Ｉの化合物のこのような結晶性遊離塩基の形態は、大気中の水分に曝された場合でも、潮解性ではないことが見出された。さらに、このような結晶形態は、許容できるレベルの吸湿性および高い融点、例えば約１３０℃超の融点を有する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］メチル｝−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステルの結晶性遊離塩基の形態。
（項目２）
形態Ｉを有する、項目１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
（項目３）
形態ＩＩを有する、項目１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
（項目４）
形態ＩＩＩを有する、項目１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
（項目５）
約１７．７±０．３、１８．２±０．３、２１．７±０．３および２３．２±０．３の２θ値での回折ピークを有する粉末Ｘ線回折図形を特徴とする、項目１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
（項目６）
約２０．７±０．３、２１．６±０．３、２２．５±０．３および２３．２±０．３の２θ値での回折ピークを有する粉末Ｘ線回折図形を特徴とする、項目１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
（項目７）
約１５．５±０．３、１８．１±０．３、１９．２±０．３および２１．８±０．３の２θ値での回折ピークを有する粉末Ｘ線回折図形を特徴とする、項目１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
（項目８）
ピーク位置が図１に示す図形のピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折図形を特徴とする、項目１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
（項目９）
ピーク位置が図２に示す図形のピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折図形を特徴とする、項目１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
（項目１０）
ピーク位置が図３に示す図形のピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折図形を特徴とする、項目１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
（項目１１）
約１３２℃〜約１３８℃の範囲の最大吸熱的熱流を示す示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
（項目１２）
約１４２℃〜約１５０℃の範囲の最大吸熱的熱流を示す示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
（項目１３）
約１３４℃〜約１４０℃の範囲の最大吸熱的熱流を示す示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
（項目１４）
図４に示されるものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
（項目１５）
図５に示されるものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
（項目１６）
図６に示されるものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
（項目１７）
微粉化形態である、項目１に記載の結晶性遊離塩基の形態。
（項目１８）
医薬として許容される担体と、項目１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態とを含む医薬組成物。
（項目１９）
（ａ）項目１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態と、
（ｂ）ステロイド性抗炎症剤と、
（ｃ）医薬として許容される担体と
を含む医薬組成物。
（項目２０）
項目１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態を水性等張食塩水に溶解することによって調製され、約４〜約６の範囲のｐＨを有する等張食塩溶液。
（項目２１）
（ａ）項目１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態と、
（ｂ）ステロイド性抗炎症剤と
を含む治療剤の組合せ。
（項目２２）
治療を必要としている患者に、項目１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態の治療有効量を投与するステップを含む、肺障害を治療する方法。
（項目２３）
患者に、項目１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態の治療有効量を投与するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療する方法。
（項目２４）
哺乳動物に、項目１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態の気管支拡張を生じさせる量を投与するステップを含む、哺乳動物において気管支拡張を生じさせる方法。
（項目２５）
哺乳動物に、項目１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態を投与するステップを含む、哺乳動物においてムスカリン受容体をアンタゴナイズし、かつβ２アドレナリン受容体をアゴナイズする方法。
（項目２６）
（ａ）ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］メチル｝−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステルの希釈液溶液を提供するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）からの溶液にカウンター溶媒を加え、曇点を生じさせるステップと
を含む、項目１に記載の結晶性遊離塩基の形態を調製する方法。
（項目２７）
（ａ）ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］メチル｝−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステルの希釈液溶液を提供するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）からの溶液にカウンター溶媒を加え、曇点を生じさせステップと、
（ｃ）ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］メチル｝−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステルの結晶性遊離塩基の形態の種結晶を加えるステップと
を含む、項目１に記載の結晶性遊離塩基の形態を調製するための方法。
（項目２８）
治療に使用するための、項目１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態。
（項目２９）
肺障害の治療用の医薬の製造のための、項目１から１７のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基の形態の使用。