【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年1月21日(2011.1.21)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酪酸フロルフェニコール及び薬学的に許容される有機溶媒を含み、哺乳動物における細菌感染の治療のための注射用組成物として提供される組成物。
【請求項２】
前記薬学的に許容される溶媒が、Ｎ−メチルピロリドン、ピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、イソソルビドジメチルエーテル、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリアセチン、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記溶媒が、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記溶媒が、プロピレングリコール及びグリセロールホルマールの組み合わせである、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
組成物中の酪酸フロルフェニコールの濃度が少なくとも200 mg/mlである、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
フロルフェニコールの第一のエステルプロドラッグとフロルフェニコールの第二のエステルプロドラッグとの組み合わせ、及び薬学的に許容される有機溶媒を含み、哺乳動物における細菌感染の治療のための注射用組成物として提供される組成物であって、前記エステルプロドラッグが、酢酸フロルフェニコール、プロピオン酸フロルフェニコール、酪酸フロルフェニコール、ペンタン酸フロルフェニコール、ヘキサン酸フロルフェニコール、ヘプタン酸フロルフェニコール、オクタン酸フロルフェニコール、ノナン酸フロルフェニコール、デカン酸フロルフェニコール、ウンデカン酸フロルフェニコール、ドデカン酸フロルフェニコール、及びフタル酸フロルフェニコールからなる群より選ばれる、前記組成物。
【請求項７】
前記薬学的に許容される溶媒が、Ｎ−メチルピロリドン、ピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、イソソルビドジメチルエーテル、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリアセチン、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
前記溶媒が、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
組成物中の、フロルフェニコールの前記第一のエステルプロドラッグと前記第二のエステルプロドラッグとの組み合わせの濃度が少なくとも200 mg/mlの濃度である、請求項６記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１記載の組成物をヒト以外の哺乳動物に注射によって投与することを含む、前記哺乳動物へのフロルフェニコールの投与方法。
【請求項１１】
前記組成物が、前記哺乳動物へ注射により投与されるときにデポーを形成する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記哺乳動物が、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌ及びネコからなる群より選ばれる、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記哺乳動物がネコである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記哺乳動物がウシである、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
ヒト以外の哺乳動物へのフロルフェニコールの投与方法であって、請求項６記載の組成物を前記哺乳動物に注射によって投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
前記組成物が、前記哺乳動物へ注射により投与されるときにデポーを形成する、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記哺乳動物が、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌ及びネコからなる群より選ばれる、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
前記哺乳動物がネコである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記哺乳動物がウシである、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
前記フロルフェニコールが、シトロバクター属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｓｐ．）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、プロビデンシア属（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、エンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、ヘモフィルス・ソムナス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｏｍｎｕｓ）及びヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）から成る群から選択される細菌によって引き起こされる細菌感染を処置するために投与される、請求項１０記載の方法。
【請求項２１】
前記フロルフェニコールが、シトロバクター属、プロテウス・ミラビリス、プロテウス属、赤痢菌、サルモネラ属、プロビデンシア属、バクテロイデス属、黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス属、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・ムルトシダ、ヘモフィルス・ソムナス及びヘモフィルス・インフルエンザから成る群から選択される細菌によって引き起こされる細菌感染を処置するために投与される、請求項１５記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
用語「薬学的に許容される担体」は、非-毒性、不活性、固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、包摂材料、又は任意の種類の製剤補助剤を意味する。1実施態様では、薬学的に許容される担体は、プロピレングリコールである。しかし、多くの他の担体も使用できる。薬学的に許容される担体の例は、特に制限されないが、ピロリドン、N-メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、イソソルビドジメチルエーテル、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリアセチン、又はこれらの任意の組み合わせ、又は類似の許容される性質、例えば非-毒性でかつ水に可溶、を有する別の溶媒を含む。1実施態様では、担体は、プロピレングリコールのグリセロールホルマール液（例えば、10%グリセロールホルマール液）である。他の薬学的に許容される担体は、ラクトース、グルコース及びショ糖；デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバター及び坐薬用ワックス；油剤、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油及びノコギリ草油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリン酸エチル；アガー；エチルアルコール；並びに、薬剤に用いられる他の非-毒性な相性のよい物質を含む。これら又はこれらの混合物は、液状形態で調製し又は好適な液体に溶解して、担体を形成させることができる。更に他の薬学的に許容される担体は、水不溶性又は水非混和性溶媒を含む。これらの例は、特に制限されないが、ミリスチン酸イソプロピル及び乳酸エチルを含む。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１０】
本発明の1注射用組成物は、10%プロピレングリコールを含有したグリセロールホルマール中に溶解された本発明の1以上の化合物を含む。1実施態様では、組成物は、油剤、例えば落花生油又はゴマ油に溶解された本発明の1以上の化合物の懸濁液又は溶液を含む。組成物はまた、溶剤、例えば、ピロリドン、N-メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、イソソルビドジメチルエーテル、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリアセチン、又はこれらの任意の組み合わせ、又は類似の許容される性質、例えば非-毒性でかつ水に可溶、を有する別の溶媒に溶解された1以上の本発明の化合物を含む。組成物は、場合により、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸及び抗酸化剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムを含むことができる。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明の組成物及び方法は、既に利用可能な組成物及び方法を越える明確かつ驚くべき利点を有する。フロルフェニコールの可溶化は、通常、相対的に強く厳しい溶媒を必要とするが、本明細書に記載のプロドラッグは、温和な薬理学的に許容される溶媒、例えばグリセロールホルマールに高溶解性である。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３６】
7.5 gの酪酸フロルフェニコール、へキサン酸フロルフェニコール及び酢酸フロルフェニコールを、各25 ml容フラスコに移した。2.5 mlのプロピレングリコールを各固体に添加し、グリセロールホルマールを添加して最終体積25 mlにした。フラスコを約2時間、シェーカー上に置き、透明均一溶液を得た。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４３】
実施例 5-エステラーゼによるプロドラッグの加水分解
イヌ及びネコ血清、及び全血中に存在するエステラーゼによるフロルフェニコールエステルのフロルフェニコールへの変換を試験した。分析されるべきプロドラッグの各々は、プロドラッグの10%プロピレングリコール−グリセロールホルマール溶液として、濃度300 mg/mlに調製された。これらの調製物の0.1 mlアリコートを1.933 mlの血液及び血清に加え、37℃での活性フロルフェニコールへの変換を試験した。100 μlアリコートを固相抽出（SPE）カートリッジに装填し、薬物/プロドラッグを抽出した。結果を表2に纏めた。全ての3種のエステラーゼがイヌ及びネコの基質であることを示す。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
酪酸フロルフェニコールを、10%プロピレングリコール−グリセロールホルマール溶液として350 mg/mlに上記の通り調合し、40 mg/kg/子牛の用量で4頭の子牛に筋肉内注射した。商業的に入手可能なNUFLOR（登録商標）を対照として用い、単一用量20 mg/kg/ラベルで注射した。注射は首及び臀部の筋肉に行った。注射動物由来の血清試料をフロルフェニコールについて分析した、結果を図4に纏めた。NUFLOR（登録商標）を使用した場合には、血清濃度は約4.5 mg/mlまで急速に上昇し、その後、急速に減少した。酪酸フロルフェニコールの場合にも、血清濃度が急速に上昇したが、ゆっくりと減少した。よって、曲線下の面積が拡大し、より長期間、血清中に有効レベルで活性フロルフェニコールを維持した。従って、2〜7日間で、酪酸フロルフェニコールを用いて得られた血清濃度は、NUFLOR（登録商標）を使用した場合に比べて高かった。これらのデータは、プロドラッグ製剤がフロルフェニコールの放出を制御し、長期間、血清中にフロルフェニコールの治療上レベルを維持し、同時にNUFLOR（登録商標）製剤は急速に増加しかつ急速に減少することを示す、ことを示す。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
実施例 8-ネコへの酪酸フロルフェニコールの皮下投与
酪酸フロルフェニコールを、10%プロピレングリコール−グリセロールホルマール溶液として350 mg/mlに上記の通り調合し、40 mg/kg/ネコの用量で2匹のネコに皮下注射した。動物は、5〜6日間、1.0 μg/ml (MIC)より高いフロルフェニコール血清濃度を示し、血清濃度は4〜5 μg/mlでピークとなった。データの説明図を図5に示す。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５１】
別個の実験では、酪酸フロルフェニコールを、10%プロピレングリコール−グリセロールホルマール溶液として350 mg/mlに上記の通り調合し、40 mg/kg/ネコの用量で5匹のネコに皮下注射した。商業的に入手可能なNUFLOR（登録商標）を対照として用い、これも40 mg/kgの用量で注射した。注射動物由来の血清試料をフロルフェニコールの存在について分析した。結果を図8に図解する。NUFLOR（登録商標）の濃度は、血清中で急速に上昇し、その後2日間で、急速に減少した。反対に、酪酸フロルフェニコールの濃度は、急速には上昇せず、NUFLOR（登録商標）の濃度に比べてゆっくりと減少した。従って、酪酸フロルフェニコールは、NUFLOR（登録商標）よりもゆっくりと放出された。図8は、酪酸フロルフェニコールの血清濃度が2〜6日間、NUFLOR（登録商標）より高い、ことを示す。そのため、フロルフェニコールプロドラッグは、NUFLOR（登録商標）よりも長期間、治療的レベルで活性フロルフェニコールの放出を制御した。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５２】
実施例 9-ネコへのへキサン酸フロルフェニコールの皮下投与
本実施例では、へキサン酸フロルフェニコールを、10%プロピレングリコール−グリセロールホルマール溶液として300 mg/mlに上記の通り調合し、40 mg/kg/ネコの用量で2匹のネコに皮下注射した。いずれも動物も、6日間、1.0 μg/mlを越える血清フロルフェニコール濃度を示し、2.5〜4 μg/mlの高濃度であった。結果を図6に示す。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５３】
実施例 10-ネコへのフロルフェニコール誘導体の混合物の皮下投与
本実施例では、酪酸フロルフェニコール及びへキサン酸フロルフェニコールの1:1の割合の混合物を、10%プロピレングリコール−グリセロールホルマール溶液として300 mg/mlに上記の通り調合し、40 mg/kg/ネコの用量で2匹のネコに皮下注射した。いずれも動物も、4〜6日間、1.0 μg/mlを越える血清フロルフェニコール濃度を示し、2.5〜10 μg/mlの高濃度であった。結果を図7に示す。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５４】
実施例 11-ネコへの酢酸フロルフェニコールの皮下投与
本実施例では、酢酸フロルフェニコールを、10%プロピレングリコール−グリセロールホルマール溶液として300 mg/mlに上記の通り調合し、40 mg/kg/ネコの用量で1匹のネコに皮下注射した。血清試料を注射後0、1、6及び24時間に定期的に分析した。結果を下記の表4に纏めた。表4は、注射後の所定の時間間隔でのフロルフェニコール及び酢酸エステルの血清濃度を示す。薬物のかなりの高濃度は、酪酸エステル及びヘキサン酸エステル誘導体を用いる場合よりも、注射後の24時間に見られた。非加水分解酢酸エステルは、約5 μg/mlの血清濃度でも認められた。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
フロルフェニコールは、様々な微生物、例えばシトロバクター属（Citrobacter）、プロテウス・ミラビリス(Proteus mira bilis）、プロテウス属(Proteus sp.）、赤痢菌（Shigella）、サルモネラ属（Saimonella）、プロビデンシア属（Providencia）、バクテロイデス属（Bacteroides）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcos aureus）、エンテロコッカス属（Enterococci）、パスツレラ・ヘモリチカ（Pasteurella haemolytica）、パスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella multocida）、ヘモフィルス・ソムナス（Haemophilus somnus）及びヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenza）に対して活性である。反対に、セラチア菌（Serratina marcescens）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）及びアシネトバクター属（Acinetobacter）は、フロルフェニコールに対して抵抗性であることが見出された。文献によれば、様々な細菌に対するフロルフェニコールの典型的なMIC（最小阻害濃度）は、0.3〜1 μg/mlの範囲である。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
本発明のプロドラッグは、哺乳動物系に内在するエステラーゼにより活性なフロルフェニコールに効率的に変換される。酪酸エステル及びヘキサン酸エステルのプロドラッグ誘導体は、遊離のフロルフェニコールよりも水溶性が低く、より遅い放出動力学を示すが、酢酸エステルプロドラッグ誘導体は、水溶性が高く、より短い放出時間を示す。これらの化学的特徴は、本発明において有利に用いられる。一般的に、放出速度は、水又は生物流体中の薬物の溶解度に関連する。溶解度が低い場合には、プロドラッグをよりゆっくりと放出するり粘性のデポーが形成される。溶解性が高い場合には、デポーからプロドラッグはより速く放出され、より速い放出速度をもたらす。フロルフェニコールは、様々なエステルへの誘導化により、より疎水的に作製することができる。一般的に、疎水性になればなるほど、誘導体の溶解度は低くなる。従って、一般的に、ヘキサン酸エステル誘導体は、天然のフロルフェニコールよりも低い溶解度である、酪酸エステル誘導体よりも溶解度が低い。従って、「迅速殺傷」（fast kill）又は薬剤の「初期バースト」（initial burst）が望まれる場合には、より短い放出時間を得るには、より溶解性のプロドラッグが有利である。長い放出時間は、残余の生物の成長を阻害するという利点を提供する。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図５】
2006528177.tif 000001
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図６】
2006528177.tif 000002
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図７】
2006528177.tif 000003