(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４７】
0005869151.tif 000067
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）アリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｆである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、フルオロメチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、メチルである、請求項１〜４及び７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、トリフルオロメチルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉａ−１：
【化４８】
0005869151.tif 000068
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）アリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基によって置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される］
で表される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルコキシから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル、３−メチルピラジン−２−イル、４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−イル、５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−イル、５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル、５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−イル、５−（フルオロメチル）ピラジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロエトキシ−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメトキシ−ピラジン−２−イル又は５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−イルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル又は５−メトキシピラジン−２−イルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、５−シアノ−ピリジン−２−イルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド及び
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
からなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
からなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに定義される式Ｉの化合物の調製方法であって、式ＸＩ’の化合物と式ＸＩＩ’の化合物を反応させて、式Ｉの化合物にすることを含む方法
【化４９】
0005869151.tif 000069
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜１６のいずれかに定義されるとおりである）。
【請求項２０】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
β−アミロイドレベルの上昇及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着を特徴とする疾患及び障害、又は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項２２】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌などの癌、心筋梗塞及び卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項２３】
請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２５】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌などの癌、心筋梗塞及び卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２６】
アルツハイマー病又は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌などの癌、心筋梗塞及び卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項２３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性疾患であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力並びに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる処置法は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、またその医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理である、アミロイド斑及び神経原線維のもつれの発生を特徴とする（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両方の病理はまた、ダウン症候群（２１トリソミー）の患者においても共通に観察されるが、これらの患者も若年期にＡＤ様症状を呈する。神経原線維のもつれは、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外空間に存在する；その主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から一連のタンパク分解切断工程により誘導される、タンパク分解断片の一群である。ＡＰＰの幾つかの型が同定されており、その中で最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、単一遺伝子からディファレンシャルスプライシングを通して生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、そのＮ−及びＣ−末端が異なり、その主要な種は４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集Ａβ−ペプチドがＡＤの病理発生における必須の分子であることを強く示唆する幾つかの証拠が存在する：１）Ａβ−ペプチドから形成されたアミロイド斑は、ＡＤ病理の不変部分である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに対して毒性がある；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子のＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２における突然変異は、Ａβ−ペプチドのレベルの上昇及び早期の脳アミロイドーシスをもたらす；４）このようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患と多くの類似点を持つ病態を呈する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２種のタンパク分解酵素の連続作用を通してＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの細胞外ドメインにおいて、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸を切断し、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）を産生させる。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であって、これが、ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断することにより、Ａペプチド及び細胞質断片を産生させる。γ−セクレターゼは、少なくとも４種の異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）の可能性が高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、β−部位ＡＰＰ切断酵素を表す）は、膜貫通ドメインにより膜中に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。これは、人体の多くの組織において発現するが、そのレベルは、ＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去によって、その活性はＡβ−ペプチドの生成をもたらすＡＰＰのプロセシングにとって不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下ではＡβ−ペプチドが産生されないことが明確に示された（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、そして老化過程で広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病態を呈するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子の１つの遺伝子除去によりβ−セクレターゼ活性が減少すると、そういった病態を呈することがない（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7; 282(36):26326）。よってＢＡＣＥ１活性の阻害薬は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療的介入のために有用な物質となりうることが推測される。
【０００２】
更に、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物により阻害される（即ち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害）。
【０００３】
ＢＡＣＥ１の阻害剤は、更に以下の疾患を処置するのに使用されうる：ＩＢＭ（封入体筋炎）（Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4）、ダウン症候群（Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45）、ウィルソン病（Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903）、ウィップル病（Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8）、脊髄小脳失調症１型及び脊髄小脳失調症７型（Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Jan 29;105(4):1291-6）、皮膚筋炎（Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78 and Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May;57(5):664-78）、カポジ肉腫（Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4):1550-8）、多形膠芽腫（E-MEXP-2576, http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258）、慢性関節リウマチ（Ungethuem U. et al, GSE2053）、筋萎縮性側索硬化症（Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50 and Li Q.X. et al, Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65）、ハンチントン病（Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19 and Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8）、多発性骨髄腫（Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12）、悪性黒色腫（Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42）、シェーグレン症候群（Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11）、エリテマトーデス（Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81）、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、乳癌（Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94 and Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44）、消化器疾患（Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6）、自己免疫／炎症性疾患（Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23）、慢性関節リウマチ（Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22）、炎症反応（Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24）、動脈血栓症（Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63）、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患（Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2）並びにグレーブス病（Kiljanski J. et al, Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52）。
【０００４】
本発明は、式Ｉの新規な化合物、これらの製造、本発明の化合物に基づく医薬品及びこれらの生産、更にはアルツハイマー病のような病気の制御又は予防における式Ｉの化合物の使用を提供する。更には筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌などの癌、心筋梗塞及び卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病並びにウィルソン病の処置における式Ｉの化合物の使用。式Ｉの新規化合物は、改善された薬理学的特性を有する。
【０００５】
発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥ１阻害性を有するフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのこれらの使用を提供する。
【０００６】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005869151.tif 000002
［式中、置換基及び変数は、以下及び請求の範囲中に記載のとおりである］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【０００７】
本化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そのためβ−アミロイドレベルの上昇及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩、上記化合物の製造法、これらを含有する医薬品及びこれらの製造、更にはＢＡＣＥ１の阻害に関連する疾患及び障害（例えばアルツハイマー病）の治療的及び／又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。更には、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又はその形成及び沈着は、本化合物により、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することによって阻害される。
【０００９】
本説明に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか他の基との組合せで出現するかに関わらず適用される。
【００１０】
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【００１１】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖であっても、分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい炭化水素ラジカル（ここで、アルキル基は、一般に、１〜６個の炭素原子を含む）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル（２−メチル−ブチル）、１，２−ジメチル−プロピルなどを表す。特定の「Ｃ１−６−アルキル」は、「Ｃ１−３−アルキル」である。具体的な基は、メチル及びエチルである。最も具体的には、メチルである。
【００１２】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数個のハロゲン、特定には、１〜５個のハロゲン、より特定には、１〜３個のハロゲンによって置換されている、本明細書に定義されるＣ１−６−アルキルを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルであり、特定の「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−３−アルキルである。例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどである。具体的な基は、トリフルオロメチルである。
【００１３】
用語「シアノ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数個のシアノ、特定には、１個のシアノによって置換されている、本明細書に定義されるＣ１−６−アルキルを指す。例は、シアノメチル、シアノエチルなどである。
【００１４】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書に定義される１個又は複数個のＣ１−６−アルコキシ、特定には、１個のＣ１−６−アルコキシによって置換されている、本明細書に定義されるＣ１−６−アルキルを指す。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、メトキシ−Ｃ１−６−アルキルである。例は、メトキシメチル、メトキシエチルなどである。
【００１５】
用語「シアノ」は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基との組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。特定の「ハロゲン」は、Ｃｌ及びＦである。具体的な基は、Ｆである。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、６〜１４個、特に、６〜１０個の環原子を含み、かつ、Ｎ、Ｏ及びＳ、特に、１Ｎ又は２Ｎから個々に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する単一の４〜８（特に、５〜８）員環又は複数の縮合環を有する、芳香族炭素環基（その基において、少なくとも１つの複素環は、芳香族である）を指す。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニルなどを含む。特定の「ヘテロアリール」は、ピリジニル及びピラジニル、ならびにオキサゾリル及び１Ｈ−ピラゾリルである。特定の「ヘテロアリール」は、ピリジン−２−イル及びピラジン−２−イル、ならびに１Ｈ−ピラゾール−３−イル及びオキサゾール−４−イルである。
【００１８】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖であっても、分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキルラジカル（ここで、アルキル基は、一般に、１〜６個の炭素原子を含む）、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）などを表す。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。具体的には、メトキシである。
【００１９】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数個のハロゲン、特に、フルオロによって置換されている、本明細書に定義されるＣ１−６−アルコキシを指す。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシである。具体的な「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、トリフルオロメトキシである。
【００２０】
用語「Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書に定義される１個又は複数個のＣ２−６−アルキニル、特に、１個のＣ２−６−アルキニルによって置換されている、本明細書に定義されるＣ１−６−アルコキシを指す。
【００２１】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基との組合せで、１、２又は３個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子、特に、２〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。Ｃ２−６−アルキニルの例は、エチニル、プロピニル及びｎ−ブチニルを含む。
【００２２】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環の単環式又は二環式環系を示す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。具体的な「アリール」は、フェニルである。
【００２３】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を指す。無機及び有機酸との適切な塩の例は、特に限定されないが、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などである。特定の酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。特定の酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸及びフマル酸である。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、製剤の他の成分と相容れる、希釈剤又は賦形剤のような担体及び補助物質のことをいう。
【００２５】
用語「医薬組成物」は、特定の成分を所定の量又は割合で含む製品、更には特定量で特定の成分を合わせることにより直接又は間接的に生じる任意の製品を包含する。特に１種以上の活性成分、及び不活性成分を含むオプションの担体を含む製品を、更には任意の２種以上の成分の、組合せ、複合体形成若しくは凝集により、又は１種以上の成分の解離により、又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用により、直接又は間接的に生じる任意の製品を包含する。
【００２６】
用語「阻害剤」は、特定のリガンドの特定の受容体への結合と競合し、その結合を減少させ又は妨害するか、あるいは特定のタンパク質の機能の阻害を減少させ又は妨害する化合物を示す。
【００２７】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇＩＣ５０）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により大きい効力を指す。ＩＣ５０値は絶対値ではないが、実験条件、例えば、用いられる濃度に依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して、絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、ある受容体に対する特定の阻害剤の絶対結合親和性を示す。これは、競合結合アッセイを使用して測定され、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合に、特定の阻害剤が受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇＫｉ）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により大きい効力を指す。
【００２８】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を行うために十分な、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、ならびに他の要因に応じて変化する。
【００２９】
用語「本明細書に定義される」及び「本明細書に記載される」は、変数について言及するとき、その変数の広い定義、ならびに存在するならば、特定の定義、より特定の定義及び最も特定の定義がその言及によって包含される。
【００３０】
化学反応を参照する場合、用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示及び／又は目的生成物を製造することを意味する。表示及び／又は目的生成物を製造する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に製造された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示及び／又は目的生成物の形成につながりうることを理解すべきである。
【００３１】
用語「保護基」は、合成化学において従来それに関係する意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去することができる。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。用語「アミノ保護基」（本明細書において、Ｐ１でもある）は、アミノ基を保護することを意図する基を示し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びトリフルオロアセチルを含む。これらの基の更なる例については、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981 に見出される。用語「保護アミノ基」は、アミノ保護基により置換されているアミノ基を指す。特定のアミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニル基及びジメトキシトリチルである。
【００３２】
用語「脱離基」は、有機合成化学において従来それに関係する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置き換えられうる原子又は基を示す。脱離基の例は、特に限定されないが、ハロゲン、特に、ブロモ、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ及びアシルオキシなどを含む。
【００３３】
用語「芳香族」は、文献、特に、IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されるような芳香族性の従来の概念を示す。
【００３４】
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬品の製剤化において使用される、治療活性を有さず、かつ、無毒の任意の成分、例えば、崩壊剤、結合剤、増量剤、溶剤、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤又は滑沢剤を示す。
【００３５】
化学構造内にキラル炭素が存在する場合は、そのキラル炭素を有する全ての立体異性体が、純粋な立体異性体ならびにそれらの混合物として、その構造に包含されることが意図される。
【００３６】
本発明はまた、医薬組成物、使用方法、及び上記化合物の製造方法を提供する。
【００３７】
全ての別々の実施態様は組合せることができる。
【００３８】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉ：
【化２】
0005869151.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）アリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３９】
本発明のある１つの実施態様は、式Ｉａ：
【化３】
0005869151.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）アリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基によって置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４０】
本発明のある１つの実施態様は、式Ｉｃ：
【化４】
0005869151.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）アリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４１】
本発明のある１つの実施態様は、式Ｉｄ：
【化５】
0005869151.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）アリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４２】
本発明のある１つの実施態様は、式Ｉａ−１：
【化６】
0005869151.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）アリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基によって置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され、そして
Ｒ３は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４３】
本発明のある１つの実施態様は、式Ｉａ−１’：
【化７】
0005869151.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、シアノ及びハロゲンから個々に選択される１〜２個の置換基によって置換されているヘテロアリールである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４４】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ２がハロゲンである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００４５】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ２がＦである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００４６】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ２が水素である、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００４７】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ２がＣ１−６−アルキルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００４８】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ２がメチルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００４９】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ３がハロゲン−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００５０】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ３がフルオロ−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００５１】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ３がフルオロメチルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００５２】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ３がＣ１−６−アルキルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００５３】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ３がメチルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００５４】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４がフルオロ−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００５５】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４がトリフルオロメチルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００５６】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される、１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００５７】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される、１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００５８】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルコキシから個々に選択される、１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００５９】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルコキシから個々に選択される、１〜２個の置換基により置換されている、ピリジニル又はピラジニルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００６０】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、シアノにより置換されているピリジニルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００６１】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、ハロゲンにより置換されているピリジニルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００６２】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシにより置換されているピリジニルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００６３】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、Ｃ１−６−アルコキシにより置換されているピリジニルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００６４】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、シアノ及びＣ１−６−アルキルにより置換されているピリジニルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００６５】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、シアノ及びハロゲンにより置換されているピリジニルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００６６】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルにより置換されているピリジニルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００６７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｃ１−６−アルキルにより置換されているピリジニルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００６８】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、Ｃ１−６−アルキルにより置換されているピラジニルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００６９】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシにより置換されているピラジニルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００７０】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルにより置換されているピラジニルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００７１】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、Ｃ１−６−アルコキシにより置換されているピラジニルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００７２】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシにより置換されているピラジニルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００７３】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルにより置換されているオキサゾリルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００７４】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルにより置換されているピラゾリルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００７５】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル、３−メチルピラジン−２−イル、４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−イル、５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−イル、５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル、５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−イル、５−（フルオロメチル）ピラジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロエトキシ−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメトキシ−ピラジン−２−イル又は５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００７６】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル又は５−メトキシピラジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００７７】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００７８】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００７９】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００８０】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００８１】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、３−メチルピラジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００８２】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００８３】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００８４】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００８５】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００８６】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００８７】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−（フルオロメチル）ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００８８】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００８９】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００９０】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００９１】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００９２】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００９３】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−メトキシ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００９４】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−メチル−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００９５】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−トリフルオロエトキシ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００９６】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−トリフルオロメトキシ−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００９７】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００９８】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−シアノ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００９９】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−クロロ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【０１００】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【０１０１】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【０１０２】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、５−メトキシピラジン−２−イルである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【０１０３】
本発明のある１つの実施態様は、以下：
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピコリンアミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド及びＮ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロ
メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
からなる群より選択される、本明細書に記載される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【０１０４】
本発明のある１つの実施態様は、以下：
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
からなる群より選択される、本明細書に記載される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【０１０５】
本発明のある１つの実施態様は、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミドである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【０１０６】
本発明のある１つの実施態様は、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミドである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【０１０７】
本発明のある１つの実施態様は、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミドである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【０１０８】
本発明のある１つの実施態様は、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミドである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【０１０９】
本発明のある１つの実施態様は、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【０１１０】
本発明のある１つの実施態様は、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドである、本明細書に記載される化合物を提供し、そして
【０１１１】
本発明のある１つの実施態様は、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドである、本明細書に記載される化合物を提供する。
【０１１２】
本発明のある１つの実施態様は、式ＸＩ’の化合物を式ＸＩＩ’の化合物と反応させて、式Ｉの化合物にすることを含む、プロセスを提供する。
【化８】
0005869151.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に定義されるとおりである）
【０１１３】
本発明のある１つの実施態様は、上記に定義されるプロセスによって調製される、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１４】
本発明のある１つの実施態様は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１５】
本発明のある１つの実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１６】
本発明のある１つの実施態様は、β−アミロイドレベルの上昇及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着を特徴とする疾患及び障害、又は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１７】
本発明のある１つの実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１８】
本発明のある１つの実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌などの癌、心筋梗塞及び卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１９】
本発明のある１つの実施態様は、本明細書に記載される式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物を提供する。
【０１２０】
本発明のある１つの実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害で使用するための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１２１】
本発明のある１つの実施態様は、β−アミロイドレベルの上昇及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着を特徴とする疾患及び障害、又は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１２２】
本発明のある１つの実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１２３】
本発明のある１つの実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌などの癌、心筋梗塞及び卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１２４】
本発明のある１つの実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１２５】
本発明のある１つの実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害で使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２６】
本発明のある１つの実施態様は、β−アミロイドレベルの上昇及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着を特徴とする疾患及び障害、又は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置で使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２７】
本発明のある１つの実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置で使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２８】
本発明のある１つの実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌などの癌、心筋梗塞及び卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置で使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２９】
本発明のある１つの実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害で使用するための、特定には、β−アミロイドレベルの上昇及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着を特徴とする疾患及び障害、又は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、本明細書に記載される式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１３０】
本発明のある１つの実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置で使用するための方法であって、本明細書に記載される式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１３１】
本発明のある１つの実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌などの癌、心筋梗塞及び卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置で使用するための方法であって、本明細書に記載される式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１３２】
更に本発明は、全ての光学異性体、即ち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体、更には式Ｉの化合物のこれらの溶媒和物を包含する。
【０１３３】
当業者であれば、式Ｉの化合物が、下記の互変異性体形態で存在しうることが理解されよう。
【化９】
0005869151.tif 000010
【０１３４】
すべての互変異性体型は、本発明において包含される。
【０１３５】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含有してもよく、よってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、更なる不斉中心が存在してもよい。このような各不斉中心により、独立に２個の光学異性体が生じ、そして可能な光学異性体及びジアステレオマーの全ては、混合物として及び純粋又は部分精製化合物として本発明に包含されることとなる。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体形を包含するものである。これらのジアステレオマーの独立した合成法及びそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法論の適切な変法により、当該分野において既知のとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学により決定することができる。必要に応じて、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を生成させ、続いて個々のジアステレオマーを分別結晶法又はクロマトグラフィーのような標準法により分離するというような、当該分野で周知の方法により実施することができる。式Ｉの化合物の立体異性体は、式Ｉａの化合物又は式Ｉｂの化合物、特に、Ｉａの化合物である（ここで、残基は、いずれかの実施態様に記載の意味を有する）。
【化１０】
0005869151.tif 000011
【０１３６】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーとは、この化合物が、＞９０重量％の目的異性体を、特に＞９５重量％の目的異性体を、又は更に特には＞９９重量％の目的異性体を含有することを意味する（該重量パーセントはこの化合物の異性体の総重量に基づく）。キラルとして純粋な化合物又はキラル濃縮化合物は、キラル選択的合成により、又はエナンチオマーの分離により調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物について、あるいは適切な中間体について実施できる。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームにより調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は既知の方法により調製することができる。特に断りない限り、前に定義された任意の残基及び変数は、前に定義された意味を持ち続ける。
【０１３８】
酢酸アルキル−２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）を、塩化アルカン、特に、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）又はエステル、特に、ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）のような溶媒中、塩基、例えば、アルキルアミン、より特定には、ＴＥＡ（トリエチルアミン）又はアルカリ炭酸塩、より特定には、ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）の存在下で、オレフィンと反応させると、エステルＩＩが得られる。
【０１３９】
エステルＩＩを、アルコール、特に、ＥｔＯＨ（エタノール）のような溶媒中、水素化物、特に、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）で還元すると、アルコールＩＩＩが得られる。
【０１４０】
ニトロ化合物を、ベンゼン又はトルエン、特に、ベンゼン又はアルキルエーテル、特に、ジエチルエーテルのような溶媒中、イソシアネート、特に、フェニルイソシアネートのような活性化剤及び触媒量の塩基、特に、アルキルアミン、より特定には、ＴＥＡの存在下で、オレフィンと反応させると、ジヒドロイソオキサゾールＩＶ（式中、Ｒ３は、アルキル、特定には、メチルである）が得られる。
【０１４１】
ジヒドロイソオキサゾールＩＶ（式中、Ｒ３は、ハロゲン−アルキル、特定には、フルオロメチルである）は、アルコールＩＩＩから、ハロゲンアルカン、好ましくは、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、−７８℃〜周囲温度の温度で、三フッ化モルホリノ硫黄のようなフッ素化剤と反応させることによって得ることができる。
【０１４２】
イソオキサゾリジンＶＩを得るための臭化アリールＶによるジヒドロイソオキサゾールＩＶのアリール化は、ハロゲン化アリール、特に、臭化アリールとアルキルリチウム試薬、特に、ｎ−ＢｕＬｉとの反応によってアリールリチウム種を得て、これを、エーテル、特に、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）とトルエンからなる溶媒混合物中、−１００℃〜−２０℃、特に、−７８℃にて、ルイス塩基、好ましくは、三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、ジヒドロイソオキサゾールＩＶと反応させることによって実施される。
【０１４３】
キラルなイソオキサゾリジンＶＩＩを得るためのラセミ体のイソオキサゾリジンＶＩの分割は、Chiralpack AD又はReprosil NRカラムを使用し、溶離剤としてｎ−ヘプタンとエタノール又はイソプロパノールの混合物での、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって行うことができる。
【０１４４】
キラルなイソオキサゾリジンＶＩＩのアミノアルコールＶＩＩＩへの水素化分解は、アルコール、特に、エタノールのようなプロトン性溶媒中、Ｐｄ触媒、特に、Ｐｄ炭素及び水素源、例えば、ギ酸塩、特に、ギ酸アンモニウムを使用する転移水素化分解によって最もよく達成することができる。
【０１４５】
オキサジンＩＸは、アルコール、特に、エタノールのような溶媒中、高温で、アミノアルコールＶＩＩＩと臭化シアンを反応させることによって調製することができる。あるいは、該反応は、ＣＨ３ＣＮのような溶媒の存在下で、臭化シアン及び酢酸ナトリウムのような緩衝液を使用することと、その後の、エーテル、特に、１，４−ジオキサンのような溶媒中、鉱酸、特に、塩酸の存在下で中間体を環化することの２工程シークエンスで行うことができる。
【０１４６】
ニトロ−オキサジンＸを得るためのオキサジン（ＩＸ）のニトロ化は、溶媒を使用することなくニートの硫酸及び発煙硝酸を用いる標準的な手順に従う。
【０１４７】
アニリンＸＩを得るための中間体Ｘのニトロ基の還元は、アルコール、特に、エタノール又はメタノールのようなプロトン性溶媒中、Ｐｄ炭素のような触媒を使用する水素化によって達成することができる。
【０１４８】
アミドＩを得るためのアニリンＸＩとカルボン酸ＸＩＩの選択的アミドカップリングは、アルコール、特に、メタノールのような溶媒中、縮合剤として４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）水和物を用いて達成することができる。
【０１４９】
【化１１】
0005869151.tif 000012
スキーム１：式Ｉａ−１の化合物の合成
【０１５０】
式Ｉａ’−１の化合物は、下記のスキーム２に従って調製することができる。
【０１５１】
一般式ＸＩＶのスルフィニルイミンは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様にして、エーテル、例えば、ジエチルエーテル又はより特定にはテトラヒドロフランのような溶媒中、チタン（ＩＶ）アルコキシド、より特定には、チタン（ＩＶ）エトキシドのようなルイス酸の存在下、アリールケトンＸＩＩＩと、スルフィンアミド、例えば、アルキルスルフィンアミド、最も特定には、（Ｒ）−tert−ブチルスルフィンアミド又は（Ｓ）−tert−ブチルスルフィンアミドの縮合によって調製することができる。
【０１５２】
スルフィンアミドエステルＸＶへのスルフィニルイミンＸＩＶの変換は、Tang & Ellmanにより記載されるように、キラル配向基によって立体選択的に進行する。スルフィニルイミンＸＩＶは、エーテル、例えば、ジエチルエーテル又はより特定にはテトラヒドロフランのような溶媒中、周囲温度〜高温、特定には、２３〜６０℃、銅（Ｉ）塩、好ましくは、塩化銅（Ｉ）の存在下で、ハロゲンによって置換されている酢酸アルキル、例えば、特定には、ブロモ酢酸エチルと活性化亜鉛末から生成される亜鉛エノラートとReformatsky反応によって反応させることができる。
【０１５３】
式ＸＶＩのアルデヒドは、エーテル、例えば、ジエチルエーテルもしくはより特定にはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中又はジクロロメタンのような塩素化溶媒中、−７８℃〜周囲温度の温度で、アルカリ水素化物、例えば、ジエチルアミンの存在下での水素化アルミニウムリチウム又はジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）で式ＸＶのエチルエステルを還元することによって調製することができる。
【０１５４】
式ＸＶＩＩのアルコールは、エーテル、例えば、ジエチルエーテル又はより特定にはテトラヒドロフランのような溶媒中、−１０℃〜周囲温度の温度で、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で、式ＸＶＩのアルデヒドをトリフルオロメチル化剤、好ましくは、トリフルオロメチルトリメチルシラン（Ruppert-Prakash試薬）と反応させることによって得ることができる。
【０１５５】
式ＸＶＩＩＩのアミノアルコールを得るための式ＸＶＩＩのスルフィンアミドアルコールのキラル配向基の加水分解は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はより特定には１，４−ジオキサンのような溶媒中、鉱酸、例えば、硫酸又は特定には塩酸を用いて達成することができる。
【０１５６】
式ＸＩＸのアミノオキサジンは、アルコール、特定には、エタノールのような溶媒中、式ＸＶＩＩＩのアミノアルコールを臭化シアンと反応させることによって調製することができる。
【０１５７】
式ＸＸのニトロ誘導体は、溶媒を使用することなくニートの硫酸及び発煙硝酸を用いる標準的な手順に従う、オキサジンＸＩＸのニトロ化によって調製することができる。
【０１５８】
式ＸＸＩのアニリンを与える式ＸＸの化合物のニトロ基の還元は、アルコール、特に、エタノール又はメタノールのようなプロトン性溶媒中、パラジウム炭素のような触媒を使用する水素化によって達成することができる。
【０１５９】
式Ｉａ’−１のアミドを得るための、式ＸＸＩのアニリンの式ＸＩＩのカルボン酸との選択的反応は、メタノールのような溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、縮合剤として４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）を用いて達成することができる。あるいは、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））を、酢酸エチルのような不活性溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で縮合剤として使用することができる。
【０１６０】
【化１２】
0005869151.tif 000013
スキーム２：式Ｉａ’−１（式中、Ｒ３’＝ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２）の化合物の合成
【０１６１】
酸との対応する薬学的に許容しうる塩は、当業者に既知の標準法によって、例えば、式Ｉの化合物を、例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒に溶解して、そして、適量の対応する酸を加えることによって得ることができる。その生成物は、通常、濾過によって又はクロマトグラフィーによって単離することができる。塩基との薬学的に許容しうる塩への式Ｉの化合物の変換は、そのような化合物をそのような塩基で処理することにより行うことができる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩［例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、ｎ＝水酸化物アニオンの数）など］を適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液へ添加して、そして、蒸発又は凍結乾燥により溶媒を除去するものである。特定の塩は、塩酸塩、ギ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。具体的には、塩酸塩である。
【０１６２】
その調製法が実施例に記載されていない場合、式Ｉの化合物及び全ての中間体生成物は、類似法によって、又は本明細書に説明される方法によって調製することができる。出発物質は、市販されているか、当該分野において既知であるか、又は当該分野において既知の方法により、もしくはそれと同様にして調製することができる。
【０１６３】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化され、インビボで親化合物に逆変換できる誘導体を与えることができる。
【０１６４】
薬理試験
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１活性の阻害に関連することが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験により調べた。
【０１６５】
細胞Ａβ−低下アッセイ：
Ａβ４０αＬＩＳＡアッセイを使用することができる。ＨＥＫ２９３ＡＰＰ細胞を、細胞用培養培地（Ｉｓｃｏｖｅ、＋１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシン）中９６ウェルマイクロタイタープレートに播種して約８０％コンフルエンスにし、そして化合物を、１／３容量の培養培地中で３×濃度で加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は、１％ｖ／ｖに保持された）。加湿インキュベーター中３７℃及び５％ ＣＯ２で１８〜２０時間インキュベーション後、Perkin-Elmerヒトアミロイドβ１−４０（高特異的）キット（Ｃａｔ＃ ＡＬ２７５Ｃ）を使用するＡβ４０濃度の測定のために培養上清を採取した。
【０１６６】
Perkin-Elmer  白色の  Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ−３８４（Ｃａｔ＃ ６００７２９０）中、培養上清２ulを、２μlの１０×αＬＩＳＡ抗ｈＡβアクセプタービーズ＋ビオチン化抗体抗Ａβ１−４０ミックス（５０μg／mL／５nM）と合せた。室温で１時間インキュベーション後、１６μlの１．２５×ストレプトアビジン（ＳＡ）ドナービーズ調製物（２５μg／mL）を加え、暗所で３０分間インキュベートした。次に、EnVision-Alpha Readerを使用して６１５nmでの発光を記録した。培養上清中のＡβ４０のレベルを、最大シグナル（阻害剤を含まず１％ ＤＭＳＯで処理した細胞）のパーセントとして計算した。ＩＣ５０値は、Excel XLfitソフトウェアを使用して計算した。
【０１６７】
【表１】
0005869151.tif 000014
0005869151.tif 000015
0005869151.tif 000016
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【０１６８】
生物学的データ
Ｐ−ｇｐ（Ｐ−糖タンパク質）アッセイ
輸送実験に使用する細胞株及びベシクル
ＬＬＣ−ＰＫ１細胞株（ATCC #CL-101）は、ブタの腎臓上皮細胞株である。ＭＤＲ１（ヒト多剤耐性タンパク質１）をトランスフェクトした細胞株は、Dr. A. Schinkel, The Netherlands Cancer Institute (Amsterdam, The Netherlands) から得た。全ての細胞株を、透過性インサート（Costar、面積０．３３cm2、孔径３．０μm、低密度）にて、４．５×１０５細胞／cm2で培養した。輸送測定は、播種の４日後に実施した。細胞単層の気密度を、細胞外マーカーのルシファーイエロー（１０μM）の透過性によって制御した。１％／時間を超えるルシファーイエロー透過度を示す実験は排除した。
【０１６９】
インビトロ輸送実験
ＬＬＣ−ＰＫ１及びＬ−ＭＤＲ１（ヒトＭＤＲ１を外因的に発現するＬＬＣ−ＰＫ１細胞）を使用する双方向性経細胞輸送
【０１７０】
輸送実験に使用する方法は、ＴＥＣＡＮ自動液体ハンドリングシステムで実施した。簡単に述べると、全ての区画から培地を除去し、レシーバー側の培地を培養培地に置き換えた。経細胞輸送測定を、ドナー側に基質と細胞外マーカーのルシファーイエローを一緒に加えることによって開始した。阻害剤を両側に加えた（１μMエラクリダー（elacridar））。輸送実験を基底外側から頂端部方向と頂端部から基底外側方向の両方にて、それぞれ３ウェルで実施した。プレートを、Liconicインキュベーター内にて、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２時間のインキュベート後にドナー及び反対（アクセプター）側からサンプルを採取した。両区画の基質の濃度をシンチレーション計数（ジゴキシン）又はＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した。細胞外マーカー（ルシファーイエロー）を、スペクトラフルオプラス読取機を使用して４３０／５３５nm（Ｅｘ／Ｅｍ）で定量した。各実験で、３つの異なるインサートをそれぞれの条件で使用し、平均を算出した。
【０１７１】
データ解析
ＬＬＣ−ＰＫ１及びＬ−ＭＤＲ１細胞を使用する双方向性経細胞輸送
経細胞輸送について、データの評価に下記の方程式を使用した：
【数１】
0005869151.tif 000023
（式中、Ｐａｐｐ、Ａ、Ｃ０及びｄＱ／ｄｔは、それぞれ、見掛けの透過度、フィルターの表面積、初期濃度及び時間周期あたりの輸送量を表す）。Ｐａｐｐ値は、単一時点（２時間）を基準にして計算した。
【０１７２】
輸送流出比（ＥＲ）は、下記のように計算した：
【数２】
0005869151.tif 000024
（式中、ＰａｐｐＢＡは、基底外側から頂端部方向の透過値であり、ＰａｐｐＡＢは、頂端部から基底外側方向の透過値である）。Ｐａｐｐは、細胞外マーカーのルシファーイエローのフラックスに対して補正せず、これを細胞単層の性質を評価するために使用した。
【０１７３】
グルタチオン複合体（ＧＳＨ）の検出
グルタチオン複合体の検出のためのアッセイ条件は、C.M.Dieckhaus et al. in Chem.Res.Toxicol. 2005, 18, 630-63に記載される手順に従う。
【０１７４】
ｈＥＲＧ電流測定
ｈＥＲＧ電流測定は、R.E.Martin et al. in Bioorg.Med.Chem.Lett 19 (2009), 6106-6113に記載される手順に従って、自動パッチクランプシステムで実施された。
【０１７５】
インビボ実験
野生型マウスの脳におけるＡβ４０の阻害
雌のＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを、異なる用量の化合物で処置した（処置１群あたり３〜４匹の動物）。試験化合物を５％ ＥｔＯＨ、１０％ Solutolに溶解し、１０ml/kgで経口適用した。４時間後、動物を屠殺し、脳及び血漿を回収した。脳を半分に切断し、直ちにドライアイスで凍結した。脳をＡβ４０の測定に使用し、血漿を化合物曝露の測定に使用した。脳溶解物でのＡβ４０の決定方法は、既知の方法（Lanz, T.A.; Schachter, J.B. Demonstration of a common artifact in immunosorbent assays of brain extracts: Development of a solid-phase extraction protocol to enable measurement of amyloid-beta from wild-type rodent brain. J. Neurosci. Methods 2006, 157, 71-81）に従った。脳組織を、Roche MagnaLyser（２０”、４０００rpm）にて、２％ ＤＥＡバッファー中でホモジナイズし、その後、１００’０００ｇで１時間遠心分離した。ＤＥＡを５０mM ＮａＣｌ中０．２％まで減少させ、ＤＥＡ溶解物の半分を、ＭｅＯＨで活性化及びｄＨ２Ｏ（各１ml）で平衡化したOasis Solid Phase抽出プレート（Waters; Cat.Nr. 186000679）に通した。１０％及び３０％ ＭｅＯＨ（各１ml）で洗浄した後、Ａβ−ペプチドを９０％ ＭｅＯＨ中の２％ ＮＨ４ＯＨ ０．８mlで溶出した。溶出液をＮ２流で乾燥させ、乾燥したサンプルを３０μlのAlphaLISAアッセイバッファーで再構成した。Ａβ４０をAlphaLISAアッセイ（Perkin Elmer）によって測定した。白色の９６ウェルハーフエリアマイクロプレート（Perkin Elmer Cat.Nr. 6005561）中、２０μlの再構成したサンプルを、５μlのビオチン化ＢＡＰ−２４（Ａβ４０のＣ末端に特異的（Brockhaus, M.; Grunberg, J.; Rohrig, S.; Loetscher, H.; Wittenburg, N.; Baumeister, R.; Jacobsen, H.; Haass, C. Caspase-mediated cleavage is not required for the activity of presenilins in amyloidogenesis and NOTCH signaling. Neuroreport 1998, 9, 1481-6）、ストック＝４．４mg/ml、f.c.５．５μg/ml）と混合し、５μlの２５２Ｑ６アクセプタービーズ（２５２Ｑ６抗体、Invitrogen AMB0062）を、AlphaLISAアクセプタービーズ（Perkin Elmer Cat.Nr.6772002、最終希釈１：５００）で事前にコンジュゲートした。混合物を暗所にて室温で１時間インキュベートした。次に、２０μlのストレプトアビジン（Streptavin）被覆ドナービーズ（Perkin Elmer Cat. Nr. 6760002、最終希釈１：１２５）を加え、この最終混合物を暗所にて室温でさらに３０分間インキュベートした後、AlphaScreen Reader（Perkin Elmer Envision 2104）でＲＦＵを測定した。
【０１７６】
カテプシンＤ及びカテプシンＥ蛍光基質動態アッセイ
一般的なアッセイ原理
後述するＭＲ１２１蛍光アッセイは、ＭＲ１２１がトリプトファンと非蛍光性の基底状態複合体を形成する事実に基づいている。溶液中では、ミリモル濃度のトリプトファンでこの形成が起こる。このメカニズムを使用して、プロテアーゼ用の一般的な生化学的アッセイを設計することができる。基質ペプチドのＮ末端をトリプトファンで、Ｃ末端をフルオロフォアＭＲ１２１で標識する（カテプシンＤの場合、１０アミノ酸ペプチドＷＴＳＶＬＭＡＡＰＣ−ＭＲ１２１を使用し；カテプシンＥの場合、ＭＲ１２１−ＣＫＬＶＦＦＡＥＤＷを使用した）。プロテアーゼ活性がない場合、基質はインタクトなままであり、ＭＲ１２１蛍光は高い局所Ｔｒｐ濃度によって減少する。基質が酵素によって切断されると、ＭＲ１２１蛍光は回復する。
【０１７７】
アッセイ手順
蛍光基質カテプシンＤ及びカテプシンＥ動態アッセイを、室温にて、３８４ウェルマイクロタイタープレート（Corningの透明平底の黒色の非結合表面プレート）中、５１μlの最終容量で実施した。試験化合物をＤＭＳＯで段階希釈し（１５種の濃度、１／３希釈段階）、１μlの希釈化合物を、アッセイバッファー（１００mM酢酸ナトリウム、０．０５％ＢＳＡ、ｐＨ５．５；最終濃度：２００nM）で希釈した４０μlのカテプシンＤ（ヒト肝臓由来、Calbiochem）、又はアッセイバッファー（１００mM酢酸ナトリウム、０．０５％ ＢＳＡ、ｐＨ４．５；最終濃度：０．０１nM）で希釈した４０μlの組み換えヒトカテプシンＥ（R&D Systems）と１０分間混合した。カテプシンＤアッセイバッファー（最終濃度：３００nM）で希釈した１０μlのカテプシンＤ基質ＷＴＳＶＬＭＡＡＰＣ−ＭＲ１２１、又はカテプシンＥアッセイバッファー（最終濃度：３００nM）で希釈した１０μlのカテプシンＥ基質ＭＲ１２１−ＣＫＬＶＦＦＡＥＤＷを加えた後、プレートを２分間激しく振とうした。プレート中の酵素反応を、vision reader（Perkin Elmer）（励起波長：６３０nm；発光：６９５nm）にて、反応時間中のＭＲ１２１蛍光の増加を検出する動態測定により少なくとも３０分間追跡した。動態の線形範囲における傾きを計算し、試験化合物のＩＣ５０を、曲線フィッティング用の４パラメーター方程式を使用して決定した。
【０１７８】
ＣＹＰ阻害アッセイ
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ９、２Ｄ６及び３Ａ４の阻害は、ヒト肝ミクロソーム及びＣＹＰ選択的基質代謝反応を使用して評価した。（最終）０．２mg/mlのプールされたヒト肝ミクロソーム、５μMの基質（ＣＹＰ２Ｃ９についてジクロフェナク［４’ヒドロキシラーゼ］、ＣＹＰ２Ｄ６についてデキストロメトルファン［Ｏ−デメチラーゼ］又はＣＹＰ３Ａ４についてミダゾラム［１’ヒドロキシラーゼ］）、０．２５μLのＤＭＳＯ含有試験阻害剤及びＮＡＤＰＨ再生系を含有するように、５０μlのインキュベーションを作製した。５０、１６．７、５．６、１．９、０．６及び０．２μMの試験阻害剤濃度を１連で評価した。インキュベーションを事前に１０分間３７℃に温めた後、ＮＡＤＰＨ再生系を加えて開始した。５分（デキストロメトルファンの場合２０分）後、２０ng/ml ４−ＯＨ−ジクロフェナク−１３Ｃ６、２０ng/mLデキストロルファン−Ｄ３及び２０ng/mL １−ＯＨ−ミダゾラム−Ｄ４を含有する５０μlの冷アセトニトリルを加えて、インキュベーションをクエンチした。クエンチしたインキュベートを−２０℃で少なくとも１時間保存した後、遠心（２０，０００×ｇ、２０分間）した。上清を除去し、水で１：１に希釈した後、RapidFireサンプル注入システム及びＡＰＩ４０００質量分析計を使用して分析した。基質、代謝物及び安定に標識された代謝物標準のピーク面積をＭＳ／ＭＳを使用して測定した。酵素反応によって生成した代謝物と内部標準のピーク面積比をその後の計算に使用した。（ＤＭＳＯ）対照活性のパーセンテージを各インキュベートについて計算し、ＩＣ５０値を非線形回帰によって推定した。スルファフェナゾール、キニジン又はケトコナゾールを、それぞれ、各ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６又はＣＹＰ３Ａ４の阻害実験で試験して、アッセイ感度及び再現性を正確にした（Validated assays for human cytochrome P450 activities, R.L.Walsky and R.S.Obach, Drug Metabolism and Disposition 32: 647-660, 2004. and S.Fowler and H.Zhang, The AAPS Journal, Vol.10, No. 2, 410-424, 2008）。
【０１７９】
結果
【表２】
0005869151.tif 000025
１）流出比
２）ＮＦ＝対照と比較して、インビトロで付加体形成なし
３）阻害  ＠  １０μM
４）対照のパーセンテージ  ＠  １０mg/kg経口
【０１８０】
医薬組成物
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０１８１】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０１８２】
さらに医薬製剤は、薬学的に許容されうる助剤、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【０１８３】
式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、治療上不活性な担体とを含有している薬剤も、本発明により提供され、１個以上の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、所望により、１個以上のその他の治療上価値のある物質とを、１個以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、製造方法も、本発明の目的である。
【０１８４】
用量は、広い限界内で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要がある。経口投与の場合には、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉの化合物、又は対応する量の薬学的に許容されうるその塩と変化させることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１８５】
下記の実施例は本発明を限定することなく説明するが、単に代表的なものとして役立つ。医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、特に１〜１００mg含有する。以下は本発明による組成物の例である：
【０１８６】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。
【表３】
0005869151.tif 000026
製造手順
１．  成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．  顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．  成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１８７】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する。
【表４】
0005869151.tif 000027
製造手順
１．  成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０１８８】
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１８９】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
【表５】
0005869151.tif 000028
【０１９０】
【表６】
0005869151.tif 000029
製造手順
式Ｉの化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０１９１】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
【表７】
0005869151.tif 000030
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式Ｉの化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０１９２】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する。
【表８】
0005869151.tif 000031
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１９３】
実施例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する。
【表９】
0005869151.tif 000032
製造手順
式Ｉの化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０１９４】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０１９５】
略語：
ＡｃＯＥｔ、酢酸エチル；  ＤＣＭ、ジクロロメタン；  ＤＩＢＡＨ、水素化ジイソブチルアルミニウム；  ＥｔＯＨ、エタノール；  ｉ−ＰｒＯＨ、２−プロパノール；  ＭｅＯＨ、メタノール；  ｒ．ｔ．、室温；  ＴＢＭＥ、tert−ブチルメチルエーテル；  ＴＥＡ、トリエチルアミン；  ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；  Ｔ３Ｐ（登録商標）（２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド）
【０１９６】
概要：
ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）は、Perkin-Elmer SCIEX API 300でのイオンスプレー正イオン又は負イオン（ＩＳＰ又はＩＳＮ）法、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計での電子衝撃法（ＥＩ、７０ｅＶ）のいずれかで測定した。
【０１９７】
中間体エステルＩＩの合成
【化１３】
0005869151.tif 000033
ＡｃＯＥｔ（３０mL）及び重炭酸ナトリウム（６．３ｇ、７５．０mmol）中の３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（約４．３ｇ、４５mmol）の懸濁液に、ＡｃＯＥｔ（６mL）中の（Ｚ）−エチル ２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセタート（２．８１ｇ、１８．０mmol）の溶液を−７８℃で加え、懸濁液を２２℃に温め、撹拌を６０時間続けた。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１０：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル  ５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボキシラート（３．２ｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ］＋。
【０１９８】
中間体アルコールＩＩＩの合成
【化１４】
0005869151.tif 000034
ＥｔＯＨ（１０mL）中のエチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボキシラート（１．０ｇ、４．７４mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１９７mg、５．２１mmol）を０℃でゆっくりと加え、懸濁液を０℃で４時間撹拌した。懸濁液を半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、撹拌を１０分間続け、混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させて（７０mbar／４０℃）、粗（５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）メタノール（８０３mg）を無色の油状物として得て、これを更に精製しないで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ］＋。
【０１９９】
中間体フルオロ−ジヒドロイソオキサゾールＩＶの合成
【化１５】
0005869151.tif 000035
ジクロロメタン（１４０mL）中の粗（５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）メタノール（７．０ｇ、４１．４mmol）溶液に、三フッ化モリホリノ硫黄（７．９８ｇ、４５．５mmol）を−７８℃で加え、−７８℃で１５分間、０℃で１時間そして２２℃で３０分間撹拌を続けた。溶液を冷ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、有機層を乾燥させ、蒸発させて（７０mbar／４０℃）、残留物を１００℃／０．８mbarでバルブからバルブまで蒸留して、３−（フルオロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（２．５４ｇ）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ］＋。
【０２００】
中間体ジヒドロイソオキサゾールＩＶの合成
【化１６】
0005869151.tif 000036
ジエチルエーテル（１２０mL）中の３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（約１８ｇ）の溶液に、ニトロエタン（５．７４ｇ、７６．５mmol）、ＴＥＡ（７６mg、０．７５mmol）及びフェニルイソシアナート（１８．２ｇ、１５３mmol）を−７８℃で続けて加え、溶液を２２℃に温め、撹拌を６０時間続けた。懸濁液を濾過し、濾液を７５℃／１．０mbarでバルブからバルブまで蒸留して、３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４．６９ｇ）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５３［Ｍ］＋。
【０２０１】
一般手順Ａ：  中間体イソキサゾリジンＶＩ及びＶＩＩの合成
ＴＨＦ（５mL）及びトルエン（１５mL）中の撹拌した臭化アリールＶ（８．２６mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４．９mL）を−７８℃で１０分間かけて加え、撹拌を−７８℃で１時間続けた。トルエン（３５mL）中のジヒドロイソオキサゾールＩＶ（３．９mmol）の溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（７．９mmol）を−７８℃で加え、次に絶縁性カニューレを用いて上記で調製したフェニルリチウム試薬を、温度を−７０℃以下に保ちながら１０分かけて添加した。混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、残留物を、シクロヘキサンとＡｃＯＥｔの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付して、純粋なイソキサゾリジンＶＩを得た。
【化１７】
0005869151.tif 000037
【０２０２】
中間体ＶＩ−１：  ３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾールから出発して、生成物の（３Ｓ，５Ｓ）−ｒｅｌ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソキサゾリジンを淡黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
【化１８】
0005869151.tif 000038
【０２０４】
中間体ＶＩＩ−１：  （３Ｓ，５Ｓ）−ｒｅｌ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソキサゾリジンを、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ（９５：５）を用いてキラルＨＰＬＣカラム（Chiralpack AD）で分離し、陽性施光度を有する、ゆっくりと溶離した鏡像異性体として、所望された（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソキサゾリジン、及び陰性施光度を有する、よりはやく溶離した鏡像異性体として、（３Ｒ，５Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソキサゾリジンを得た。
【０２０５】
【化１９】
0005869151.tif 000039
【０２０６】
中間体ＶＩ−２：  ３−（フルオロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾールから出発して、生成物の（３Ｓ，５Ｓ）−ｒｅｌ−３−（フルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）イソキサゾリジンを淡黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
【化２０】
0005869151.tif 000040
【０２０８】
中間体ＶＩＩ−２：  （３Ｓ，５Ｓ）−ｒｅｌ−３−（フルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）イソキサゾリジンを、ｎ−ヘプタン／ｉ−ＰｒＯＨ（９８：２）を用いてキラルカラム（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ＮＲ）で分離し、陽性施光度を有する、ゆっくりと溶離した所望された鏡像異性体として、所望された（３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロメチル−３−（２−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソキサゾリジン、及び陰性施光度を有する、はやく溶離した鏡像異性体として、（３Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロメチル−３−（２−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソキサゾリジンを得た。
【０２０９】
一般手順Ｂ：中間体アミノアルコールＶＩＩＩの合成
ＥｔＯＨ（４０mL）中のイソキサゾリジンＶＩＩ（６．４mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２８８mg）及びギ酸アンモニウム（３．２ｇ）を加え、混合物の撹拌を２２℃で５時間続けた。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて、残留物をＡｃＯＥｔと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗アミノアルコールＶＩＩＩを得て、これを更に精製しないで使用した。
【０２１０】
【化２１】
0005869151.tif 000041
【０２１１】
中間体ＶＩＩＩ−１：  （３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソキサゾリジンから出発して、生成物の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オールを無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
【化２２】
0005869151.tif 000042
【０２１３】
中間体ＶＩＩＩ−２：  （３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロメチル−３−（２−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソキサゾリジンから出発して、生成物の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１，１，５−テトラフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オールを無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
一般手順Ｃ：  中間体オキサジンＩＸの合成
ＥｔＯＨ（３８mL）中のアミノアルコールＶＩＩＩ（７．３mmol）の溶液に、臭化シアン（ＣＨ３ＣＮ中５Ｍ、１１mmol）の溶液を加え、混合物を、密閉管中、８５℃で１５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残留物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（５：１〜０：１）の混合物を用いたクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＮＨ２）により精製して、純粋なオキサジンＩＸを得た。
【０２１５】
【化２３】
0005869151.tif 000043
【０２１６】
中間体ＩＸ−１：  （２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オールから出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
【化２４】
0005869151.tif 000044
【０２１８】
中間体ＩＸ−２：  （２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１，１，５−テトラフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オールから出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（フルオロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
一般手順Ｄ：  中間体ニトロ−オキサジンＸの合成
濃縮した硫酸（１３mL）に、オキサジンＩＸ（３．０mmol）を２２℃で少しずつ加え、得られた溶液を、０℃に冷却し、赤煙ＨＮＯ３（０．１９mL）で２０分かけて処理し、撹拌を０℃で１時間続けた。反応混合物を砕氷（６０ｇ）にゆっくりと加え、ＮａＯＨを用いてｐＨを１０に調整し、水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残留物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ３：１の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付して、純粋なニトロ−オキサジンＸを得た。
【０２２０】
【化２５】
0005869151.tif 000045
【０２２１】
中間体Ｘ−１：  （４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンから出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
【化２６】
0005869151.tif 000046
【０２２３】
中間体Ｘ−２：  （４Ｓ，６Ｓ）−４−（フルオロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンから出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを無色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
一般手順Ｅ：中間体アニリンＸＩの合成
ＥｔＯＨ（４０mL）及びＴＥＡ（０．２mL）中のニトロ−オキサジンＸ（２．６mmol）の懸濁液をＰｄ／Ｃ（１０％、８０mg）で処理し、混合物を大気圧にて２２℃で２時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、粗アニリンＸＩを含む残留物を更に精製しないで使用した。
【０２２５】
【化２７】
0005869151.tif 000047
【０２２６】
中間体ＸＩ−１：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンから出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを無色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
【化２８】
0005869151.tif 000048
【０２２８】
中間体ＸＩ−２：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンから出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
中間体スルフィニルイミンＸＩＶ−１の合成
【化２９】
0005869151.tif 000049
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（２８０mL）中の２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エタノン（８．０ｇ、４５．９mmol）の明黄色の溶液を、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．６８ｇ、４５．９mmol）で室温にて処理し、次にチタン（ＩＶ）エトキシド（２１．０ｇ、１９．３mL、９１．９mmol）で処理した。明黄色の溶液を加熱還流し、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、半飽和ブラインに注ぎ、ＡｃＯＥｔ（１００mL）で希釈して、１時間激しく撹拌した。Dicalite（登録商標）の層を通して濾過した後、ＡｃＯＥｔで洗浄し、水層を分離して、ＡｃＯＥｔ（２×１５０mL）で抽出した。有機層をMgＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  １０：１）により精製して、（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．２７ｇ、収率６４．９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
以下のようにして、２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノンを得た：
乾燥フラスコ中で、ＴＨＦ（１００mL）中のマグネシウム（１．２６ｇ、５２．０mmol）の懸濁液を、不活性雰囲気下、クロロ−トリメチルシラン（１１．３ｇ、１３．３mL、１０４mmol）で、室温で処理した。懸濁液を０℃に冷却し、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エタノン（４．９９ｇ、２６mmol）を、内部温度が１３℃に上昇するまでに４分以内で滴下した。添加を完了した後、内部温度は２０℃に達した。その後、懸濁液を０℃に冷却し、１時間撹拌した。後処理のため、黄色の溶液を室温に温め、デカントし、氷浴で冷却しながら、塩酸（３７％；２０．５ｇ、１７．１mL、２０８mmol）を３分以内で滴下した。濁った溶液を室温で２０分間撹拌した。混合物をブライン（２００mL）で処理し、水層を分離して、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液及びブラインで洗浄し、次に乾燥させ、蒸発させ、室温で放置した後、２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エタノン（４．２９２ｇ、収率９４．８％）を明黄色の半固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ］＋。
【０２３１】
中間体スルフィンアミドエステル類ＸＶ−１及びＸＶ−２の合成
【化３０】
0005869151.tif 000050
乾燥フラスコ中で、不活性雰囲気下、銅（Ｉ）クロリド（２．７４ｇ、２７．７mmol）及び活性化亜鉛粉末（１４．５ｇ、２２１mmol）を混合し、１３０℃に加熱した。室温に冷やした後、乾燥ＴＨＦ（８０mL）を加え、撹拌下、分散液を３０分間加熱還流した。外部熱を除去し、乾燥ＴＨＦ（４０mL）中のエチル ２−ブロモアセタート（１１．５ｇ、７．６５mL、６９．１mmol）の溶液を、温度を５５℃に保ちながら滴下した。添加完了後、５５℃での撹拌を３０分間続けた。その後、混合物を５℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（４０mL）中の（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．６７ｇ、２７．７mmol）の溶液を、温度を５℃以下に保ちながら、１０分間以内で滴下した。反応を完了させるために、撹拌を０℃で１時間続けた。後処理のため、反応混合物をDicalite（登録商標）の層を通して濾過し、これをＴＢＭＥで洗浄した。濾液をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で抽出し、有機層をMgＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、２つの連続したシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ４：１、次に異性体の混合物３：１）により精製し、（Ｒ）−エチル ３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタノエート（ＸＶ−１）（黄色の油状物、５．１７ｇ、収率５１．２％）を第１溶離異性体及び（Ｓ）−エチル  ３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタノエート（ＸＶ−２）（橙色の固体、２．５９ｇ、収率２５．７％）を第２溶離異性体として得た。
【０２３２】
中間体アルデヒド類ＸＶＩの合成
【化３１】
0005869151.tif 000051
中間体ＸＶＩ−１：  乾燥フラスコ中で、不活性雰囲気下、ＤＣＭ（７５mL）中の（Ｓ）−エチル ３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタノエート（ＸＶ−２）（２．５９ｇ、７．０９mmol）の明黄色の溶液を、内部温度を−７２℃以下に保ちながら、ＤＩＢＡＨ（トルエン中１Ｍ；１０．６mL、１０．６mmol）を滴下して処理した。添加完了後、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。後処理のため、混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０mL）の飽和溶液でクエンチし、室温になるまで放置し、３０分間撹拌した。濃懸濁液をＤｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）の層を通して濾過し、ＤＣＭで２回洗浄した。濾液をＮＨ４Ｃｌの半飽和溶液で処理し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた、有機層をMgＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ；勾配：３０-５０％ ＡｃＯＥｔ）により精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＸＶＩ−１）（７０４mg、収率３１％）を明黄色の油状物として、出発エステルＸＶ−２（１．２８ｇ、収率４９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
【化３２】
0005869151.tif 000052
中間体ＸＶＩ−２：  （Ｓ）−エチル ３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（２−フルオロフェニル）ブタノエート［H.Hilpert et al. US20120225858(2012)］から出発して、中間体ＸＶＩ−１の合成の手順に従って、生成物の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＸＶＩ−２）を明黄色の油状物（収率４６．５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
中間体アルコール類ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩの合成
【化３３】
0005869151.tif 000053
中間体ＸＶＩＩ−１及びＸＶＩＩ−２：  乾燥フラスコ中、不活性雰囲気下、ＴＨＦ（３０mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＸＶＩ−１）（１．４５ｇ、４．５１mmol）の溶液を、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．２８ｇ、１．３３mL、９．０２mmol）で０℃にて処理し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、乾燥させたモレキュラーシーブ４Å；０．４５１mL、０．４５１mmol）を滴下した。僅かな発熱性添加を３分間以内で完了させ、その後反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次に室温に温まるまで放置して、一晩撹拌した。後処理のため、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ；  勾配：０-９０％ ＡｃＯＥｔ）により精製し、（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−１，１，５，５，５−ペンタフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＸＶＩＩ−１）（黄色の油状物、約７：３  −Ｏ−トリメチルシリル誘導体を有する混合物３７７mg）を第１溶離エピマーとして得て、（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１，１，５，５，５−ペンタフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＸＶＩＩ−２）（黄色の固体、２０９mg、収率１２％）を第２溶離エピマー［ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．５（Ｍ＋Ｈ）＋］、及び出発アルデヒド（黄色の油状物、静置して結晶化した、６２７mg、収率３６％）を得た。
【０２３５】
【化３４】
0005869151.tif 000054
中間体ＸＶＩＩ−３及びＸＶＩＩ−４：  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＸＶＩ−２）から出発し、中間体ＸＶＩＩ−１及びＸＶＩＩ−２の合成の手順に従って、生成物の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−５，５，５−トリフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＸＶＩＩ−３）及び（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５，５−トリフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＸＶＩＩ−４）を得た。
【０２３６】
ＸＶＩＩ−３：  第１溶離エピマーを明黄色の固体（収率２４．３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３７】
ＸＶＩＩ−４：  第２溶離エピマーを明褐色の固体（収率８．５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
中間体アミノアルコール類ＸＶＩＩＩの合成
【化３５】
0005869151.tif 000055
中間体ＸＶＩＩＩ−１：  不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（５mL）中の（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１，１，５，５，５−ペンタフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＸＶＩＩ−２）（２６１mg、０．６６７mmol）及び塩酸（ジオキサン中４Ｍ、０．６６７mL、２．６７mmol）の溶液を、２５℃で撹拌した。４時間後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＮａ２ＣＯ３の半飽和溶液で処理し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  １０：１）により精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１，１，５，５−ペンタフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オール（ＸＶＩＩＩ−１）を明黄色の固体として得た（１６８mg、８７．７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
【化３６】
0005869151.tif 000056
中間体ＸＶＩＩＩ−２：  （Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−１，１，５，５，５−ペンタフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＸＶＩＩ−１）とＯ−トリメチルシリル誘導体の混合物から出発して、中間体ＸＶＩＩＩ−１の合成の手順に従って、生成物の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１，１，５，５−ペンタフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オール（ＸＶＩＩＩ−２）を明黄色の固体として得た（収率９５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
【化３７】
0005869151.tif 000057
中間体ＸＶＩＩＩ−３：  （Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５，５−トリフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＸＶＩＩ−４から出発して、中間体ＸＶＩＩＩ−１の合成の手順に従って、生成物の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オール（ＸＶＩＩＩ−３）を明黄色の固体として得た（収率６７．３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
中間体オキサジンＸＩＸの合成
【化３８】
0005869151.tif 000058
中間体ＸＩＸ−１：  （２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１，１，５，５−ペンタフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オール（ＸＶＩＩＩ−１）から出発して、一般手順に従って、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＸ−１）を無色の固体として得た（収率４６．２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
【化３９】
0005869151.tif 000059
中間体ＸＩＸ−２：  （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１，１，５，５−ペンタフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オール（ＸＶＩＩＩ−２）から出発して、一般手順Ｃに従って、生成物の（４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＸ−２）を無色の油状物として得た（収率８０．２％；  純度約６０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
【化４０】
0005869151.tif 000060
中間体ＸＩＸ−３：  （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オール（ＸＶＩＩＩ−３）から出発し、一般手順Ｃに従って、生成物の（４Ｓ，６Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＸ−３）を明褐色の油状物として得た（収率６０．６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
中間体ニトロ−オキサジンＸＸの合成
【化４１】
0005869151.tif 000061
中間体ＸＸ−１：  （４Ｓ，６Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＸ−１）から出発して、一般手順Ｄに従って、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸ−１）を無色の固体として得た（収率７３．２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
【化４２】
0005869151.tif 000062
中間体ＸＸ−２：  （４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＸ−２）から出発して、一般手順Ｄに従って、生成物の（４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸ−２）を無色の泡状物として得た（収率４５．７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
【化４３】
0005869151.tif 000063
中間体ＸＸ−３：  （４Ｓ，６Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン  （ＸＩＸ−３）から出発して、一般手順Ｄに従って、生成物の（４Ｓ，６Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸ−３）を明黄色の粘性油状物として得た（収率５４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体アニリンＸＸＩの合成
【０２４７】
【化４４】
0005869151.tif 000064
中間体ＸＸＩ−１：  （４Ｓ，６Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸ−１）から出発して、一般手順Ｅに従って、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＩ−１）を無色の固体として得た（定量的収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
【化４５】
0005869151.tif 000065
中間体ＸＸＩ−２：  （４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸ−２）から出発して、一般手順Ｅに従って、生成物の（４Ｓ，６Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＩ−２）を明灰色の泡状物として得た（収率９５．４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
【化４６】
0005869151.tif 000066
中間体ＸＸＩ−３：  （４Ｓ，６Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸ−３）から出発して、一般手順Ｅに従って、生成物の（４Ｓ，６Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＩ−３）を白色の固体として得た（収率９５．１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
最終実施例Ｉの合成に関する一般手順Ｆ
ＭｅＯＨ（１mL）中の酸ＸＩＩ（０．１６mmol）の溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウムクロリド（０．１９mmol）を２２℃で加え、撹拌を０℃で３０分間続けた。混合物に、ＭｅＯＨ（２mL）中のアニリンＸＩ（０．１５mmol）の溶液を加え、撹拌を０℃で４時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液とエチルアセタートに分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物を、（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）の混合物を用いたクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＮＨ２）により精製して、最終実施例Ｉを得た。
【０２５１】
式Ｉの最終実施例の合成に関する一般手順Ｇ
不活性雰囲気下、ＡｃＯＥｔ（６．７mL）中のカルボン酸（１．７mmol）及び中間体アニリンＸＸＩ（１．６２mmol）の溶液／懸濁液を、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＡｃＯＥｔ中５０％）（２．４mmol、１．４３mL）に温度を２５℃に保ちながら滴下して処理した。添加が完了した後、反応物を２５℃で２０時間撹拌した。後処理のため、反応混合物をＮａＨＣＯ３（２０mL）の飽和溶液でクエンチし、層を分離して、水相をＡｃＯＥｔ（７mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残った粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物又はヘプタン／ＡｃＯＥｔの混合物を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、又は分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋なアミドを得た。
【０２５２】
以下の化合物を以下の一般手順Ｆ又はＧにより調製し、反応物及び精製物の条件により、それらは遊離塩基系又は塩のどちらかに単離した。実施例１−７を一般手順Ｆに従って調製した。
【０２５３】
実施例１
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンと５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸とをカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例２
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とをカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例３
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンと５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸とをカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例４
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例５
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンと５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸とをカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例６
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンと５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（Suzuki Y. et al., WO 2009/091 016に記載されているように調製した）とをカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例７
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンと５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（Suzuki Y.et. al, WO2009/091 016に記載のように調製した）とをカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例８
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
一般手順Ｆに従って、（４Ｓ，６Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＩ−３）と５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸とをカップリングして、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例９
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
一般手順Ｆに従って、（４Ｓ，６Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＩ−３）と５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とをカップリングして、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例１０
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド
一般手順Ｆに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−１）と３，５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とをカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋，４６７．４［Ｍ＋２＋Ｈ］＋，４６９．４［Ｍ＋４＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例１１
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピコリンアミド
一般手順Ｆに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−１）と５−（フルオロメトキシ）ピコリン酸［ＣＡＳ  １１７４３２１−０３−９；Ｊ．Ｍ．Ｅｌｌａｒｄ et. al., ＷＯ２０１１００９８９８（２０１１）］とをカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例１２
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−１）と５−シアノ−３−メチルピコリン酸［S.Badiger et al. WO2011009943(2011)］とをカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例１３
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−１）と３−クロロ−５−シアノピコリン酸とをカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例１４
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−１）と５−メトキシ−ピコリン酸とをカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例１５
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−１）と５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸［J.D.Scott et al. WO2011044181(2011)］とをカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例１６
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピコリンアミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−１）と５−（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸［J.D.Scott et al. WO2011044181(2011)］とをカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例１７
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−１）と５−（ジフルオロメチル）ピコリン酸［J.D.Scott et al. WO2011044181(2011)］とをカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例１８
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−１）と５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸［D.Banner et al. WO2010128058(2010)］とをカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例１９
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
一般手順Ｆに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−１）と５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸［J.M.Ellard et al. WO2011009898(2011)］とをカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例２０
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
一般手順Ｆに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−１）と５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸［J.M.Ellard et al. WO2011009898(2011)］とをカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例２１
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
一般手順Ｆに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−１）と５−メチルピラジン−２−カルボン酸とをカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例２２
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
一般手順Ｆに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−１）と５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸［G.Csjernyik et al. WO2012087237(2012)］とをカップリングして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例２３
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−１）と５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸［J.M.Ellard et al. WO2011009898(2011)］とをカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例２４
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−１）と５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸［J.M.Ellard et al. WO2011009898(2011)］とをカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例２５
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド
一般手順Ｆに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−１）と２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸［D.Banner et al. WO2011069934(2011)］とをカップリングして、化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例２６
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
一般手順Ｆに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−１）と４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［D.Banner et al. WO2011069934(2011)］とをカップリングして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例２７
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と５−シアノ−３−メチルピコリン酸［S.Badiger et al. WO2011009943(2011)］とをカップリングして、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例２８
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と３−クロロ−５−シアノピコリン酸とをカップリングして、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例２９
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−ｙｌ）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と３，５−ジクロロピコリン酸とをカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋，４８５．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋，４８７．２［Ｍ＋４＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例３０
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と５−メトキシピコリン酸とをカップリングして、標記化合物を無定形の無色の固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例３１
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸とをカップリングして、標記化合物を無定形の無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例３２
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピコリンアミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と５−（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸とをカップリングして、標記化合物を無定形の無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例３３
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と５−（ジフルオロメチル）ピコリン酸とをカップリングして、標記化合物を無定形の無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例３４
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸とをカップリングして、標記化合物を無定形の無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例３５
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピコリンアミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と５−（フルオロメトキシ）ピコリン酸とをカップリングして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例３６
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
一般手順Ｆに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と５−メトキシピラジン−２−カルボン酸とをカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例３７
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）イルピラジン−２−カルボキサミド
一般手順Ｆに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸とをカップリングして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例３８
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
一般手順Ｆに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸とをカップリングして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例３９
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸とをカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例４０
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸［Ｙ．Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．ＷＯ２００９０９１０１６（２００９）］とをカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例４１
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸とをカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例４２
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と５−メチルピラジン−２−カルボン酸とをカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例４３
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸とをカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例４４
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と３−メチルピラジン−２−カルボン酸とをカップリングして、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例４５
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
一般手順Ｆに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
実施例４６
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とをカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例４７
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩ−２）と２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸とをカップリングして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例４８
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
一般手順Ｆに従って、（４Ｓ，６Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＩ−２）と５−シアノピコリン酸とをカップリングして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例４９
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＩ−１）と５−シアノピコリン酸とをカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。