(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者への医薬物質の送達のための埋め込み型デバイスであって、
コアポリマー材料を含む棒形のコアと、
コアを包囲し、第一層医薬物質および第一層ポリマー材料を含む第一層と、
追加の医薬物質および追加のポリマー材料を含む１以上の追加の層とを含み、ここで、前記１以上の追加の層は、最外層であり、
ここで、コアは医薬物質を含まず、
ここで、コアポリマー材料は、エチレン酢酸ビニル（ethylene vinyl acetate：ＥＶＡ）であり、
ここで、コアポリマー材料、第一層ポリマー材料および追加のポリマー材料は、同一又は異なり、
ここで、第一層医薬物質および追加の医薬物質は、同一又は異なり、
ここで、第一層医薬物質および追加の医薬物質は、デバイス表面へと開口する細孔を通じて放出される、デバイス。
【請求項２】
前記第一層ポリマー材料がＥＶＡである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記コアポリマー材料、前記第一層ポリマー材料および前記１以上の追加のポリマー材料のうちの少なくとも１つの材料が、他の材料と異なる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
非生体内分解性層内に生体内分解性層を配置しないという条件で、前記第一層ポリマー材料および前記１以上の追加のポリマー材料のうちの少なくとも１つが生体内分解性（bioerodible）である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
非生体内分解性層内に生体内分解性層を配置しないという条件で、前記第一層ポリマー材料および前記１以上の追加のポリマー材料のうちの少なくとも１つが非生体内分解性（non-bioerodible）である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記第一層ポリマー材料および前記１以上の追加のポリマー材料がＥＶＡである、請求項５に記載のデバイス。
【請求項７】
前記生体内分解性材料が、ポリアミド、脂肪族ポリカーボネート、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリ無水物、ポリカルボン酸、ポリエステル、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリイミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＤＬ−ＰＬＡ）、ポリ−Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン、ポリ（グリコール酸）、ポリ−Ｌ−乳酸（Ｌ−ＰＬＡ）、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、およびポリ（トリメチレンカーボネート）から成る群のメンバーの生体内分解性形態である、請求項４に記載のデバイス。
【請求項８】
前記非生体内分解性材料が、ＥＶＡ、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、およびポリカーボネート系ポリウレタンから成る群から選択される非生体内分解性材料である、請求項５に記載のデバイス。
【請求項９】
前記第一層ポリマー材料および前記追加のポリマー材料が、アクリル樹脂、アガロース、アルギネート（alginate）、セルロースエーテル、コラーゲン、ポリ（エチレングリコール）セグメントとポリブチレンテレフタラートセグメント（ＰＥＧ／ＰＢＴ）とを含有するコポリマー、ポリ（乳酸）およびグリコール酸のコポリマー、それらとポリ（エチレングリコール）のコポリマー、デキストラン、デキストロース、エラスチン、エポキシド、ＥＶＡ、フルオロポリマー、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、無水マレイン酸コポリマー、メチルセルロースおよびエチルセルロース、非水溶性酢酸セルロース、非水溶性キトサン、非水溶性ヒドロキシエチルセルロース、非水溶性ヒドロキシプロピルセルロース、ペプチド、ＰＬＬＡ−ポリグリコール酸（ＰＧＡ）コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（２−エトキシメタクリル酸エチル）、ポリ（２−ヒドロキシメタクリル酸エチル）、ポリ（２−メトキシアクリル酸エチル）、ポリ（２−メトキシメタクリル酸エチル）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（アルギン酸）、ポリ（無水物）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（グルタミン酸ベンジル）、ポリ（ベータ−ヒドロキシブチレート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＡ／ＰＣＬ）およびポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＧＡ／ＰＣＬ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（エーテルウレタン尿素）、ポリ（グルタミン酸エチル−ｃｏ−グルタミン酸）、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（グルタミン酸−ｃｏ−グルタミン酸エチル）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（ロイシン）、ポリ（ロイシン−ｃｏ−ヒドロキシエチルグルタミン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ／ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（リジン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（オキサアミド）、ポリ（オキサエステル）、ポリ（リン酸エステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（プロピレンカーボネート）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ピロール）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルメチルグルタメート）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（尿素）、ポリ（ウレタン）、ポリ（ウレタン−尿素）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルアルコール−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ［（９７．５％ジメチル−トリメチレンカーボネート）−ｃｏ−（２．５％トリメチレンカーボネート）］、ポリアクリル酸、ポリアルキレンオキシド、ポリアミド、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）ポリ−（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−���ドロキシバレラート）コポリマー（ＰＨＢＶ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリカプロラクトン ｃｏ−アクリル酸ブチル、ポリデプシペプチド、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリグリコール酸およびコポリマーならびにそれらの混合物、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリグリコール酸［ポリグリコリド（ＰＧＡ）］、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢＴ）およびポリヒドロキシブチレートのコポリマー、ポリイミノカーボネート、ポリ乳酸、ポリメタクリル酸、ポリオレフィン、ポリホスファゼンポリマー、ポリプロピレンフマレート、多糖類、ヒアルロン酸、ポリテトラフルオロエチレン）、ポリウレタン、シリコーン、チロシン由来ポリアリーレート、チロシン由来ポリカーボネート、チロシン由来ポリイミノカーボネート、チロシン由来ポリホスホナート、ならびにウレタンから成る群より独立して選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記第一層ポリマー材料および前記１以上の追加のポリマー材料が、セルロースエステル、ポリブチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン−ｃｏ−テトラフルオロエチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリオレフィン、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、シリコーン、ＡＢＳ樹脂、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、アルキド樹脂、およびカルボキシメチルセルロース、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー、セロファン、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、セルロースエーテル、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ビニルモノマーの互いとのおよびオレフィンとのコポリマー、エチレン−メタクリル酸メチルコポリマー、エポキシ樹脂、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリ（グリセリルセバカート）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレラート）、ポリ（ヒドロキシバレラート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ナイロン６６、ポリカプロラクタム、ポリカーボネート、ポリシアノアクリレート、ポリジオキサノン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリイミド、ポリイソブチレンおよびエチレン−アルファオレフィンコポリマー、ポリオキシメチレン、ポリホスホエステルウレタン、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族、ポリスチレン、ポリビニルエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルエーテル、ポリビニルメチルエーテル、ポリハロゲン化ビニリデン、フッ化ビニリデン系ホモ−またはコポリマー、ポリ塩化ビニリデン、レーヨン、レーヨン−トリアセタート、シリコーン、ハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー、ポリ塩化ビニル、ならびにこれらのポリマーのポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）とのコポリマーから成る群より独立して選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記第一層ポリマー材料および前記１以上の追加のポリマー材料が、ポリ（乳酸）およびグリコール酸のコポリマー、ポリ（無水物）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（オキサアミド）、ポリ（オキサエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（プロピレンカーボネート）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（チロシン由来カーボネート）、ポリ（チロシン由来イミノカーボネート）、ポリ（チロシン由来アリーレート）、およびこれらのポリマーのポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）とのコポリマーから成る群より独立して選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記第一層ポリマー材料および前記１以上の追加のポリマー材料が、コ−ポリマー、トリ−ポリマーおよびテトラ−ポリマー、ならびに２つ以上のポリマーの混合物から成る群より独立して選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記第一層ポリマー材料および前記１以上の追加のポリマー材料のいずれかが、２つ以上のポリマーの混合物を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記第一層医薬物質および前記１以上の追加の医薬物質が、アナストロゾール、アポモルフィン、ベラプロスト、ブプレノルフィン、ブセレリン、デュタステライド、フィナステライド、ハロペリドール、イロプロスト、Ｌ−チロキシン、Ｌ−トリヨードサイロニン、ロイプロリド、リスリド、ナルメフェン、ニコチン、プラミペキソール、ラサギリン、リスペリドン、ロピニロール（ropinerole）、ロチゴチン、セレギリン、シロリムス、タクロリムス、タムスロシン、およびテストステロンから成る群より独立して選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記第一層医薬物質が、ブプレノルフィンである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記第一層医薬物質および前記１以上の追加の医薬物質が、５−アルファ−レダクターゼ阻害剤、蘇生薬、鎮痛薬、アンギオテンシン転換酵素、抗癌剤、抗癌製剤、抗コリン作用薬阻害剤、抗血液凝固薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗遺尿症剤（antienuresis agent）、抗炎症剤、抗肥満製剤、駆虫薬、抗パーキンソン症候群薬、抗血小板剤、抗精神病剤、鎮痙薬および抗コリン作用薬、抗血栓薬、抗ウイルス剤、気管支拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、中枢神経興奮薬、コレステロール低下薬および抗高脂血症薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、ヒスタミンＨ受容体拮抗薬、ホルモン、ステロイドホルモン、ペプチドホルモン、甲状腺ホルモン、ホルモン模倣薬、ステロイドホルモンの模倣薬、ペプチドホルモンの模倣薬、甲状腺ホルモンの模倣薬、血糖上昇剤、免疫抑制薬、麻薬拮抗薬、麻薬解毒剤、眼科用浸透圧性脱水剤（ophthalmological osmotic dehydrating agent）、呼吸興奮薬、再狭窄抑制剤、交感神経遮断薬、甲状腺製剤、ならびに尿酸排泄剤から成る群より独立して選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記第一層医薬物質および前記１以上の追加の医薬物質が、ホルモン、成長因子、アンギオペプチン、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、カプトプリル、シラザプリル、およびリシノプリルから成る群より独立して選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記第一層医薬物質および前記１以上の追加の医薬物質が、カルシウムチャネル遮断薬、ニフェジピン、およびトリアゾロピリミジンから成る群より独立して選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記抗癌剤が、アンドロゲンから成る群より選択される、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記抗血栓剤が、ベラプロスト、クロピドグレル、およびイロプロストから成る群より選択される、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記第一層医薬物質および前記１以上の追加の医薬物質が、ブプレノルフィンおよびフェンタニルから成る群より独立して選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記第一層および前記１以上の追加の層のそれぞれが、医薬物質を異なる平均濃度で含有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記第一層および前記１以上の追加の層における医薬物質の平均濃度が、前記コアからの距離が増加するとともに減少する、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記第一層および前記１以上の追加の層における医薬物質の平均濃度が、前記コアからの距離が増加するとともに増加する、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記第一層医薬物質が、ブプレノルフィンであり、前記第一層ポリマー材料が、ＥＶＡである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２６】
ＥＶＡおよびブプレノルフィンから成る前記第一層が、１０％〜８５％のブプレノルフィンを含む、請求項２５に記載のデバイス。
【請求項２７】
患者に皮下挿入され、前記第一層医薬物質および前記１以上の追加の医薬物質を患者に送達するように構成された、請求項１〜２６の何れか一項に記載のデバイス。
【請求項２８】
少なくとも３カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月、２１カ月または２４カ月にわたり患者に埋め込まれたまま維持されるように構成された、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項２９】
血液中の医薬物質の濃度を、少なくとも３カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月、２１カ月または２４カ月にわたり、定常状態血漿レベルに維持するように構成された、請求項２８に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この特許出願は、２０１０年３月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／３１４，４６５号の利益を主張する。この出願の全内容は、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
技術分野
本発明は、埋め込み型デバイスであって、コアポリマー材料と必要に応じたコア医薬物質とを含むコアを含み、前記コアが、第一層ポリマー材料と（前記第一層のものと同一であってもよく、または同一でなくてもよい）追加のポリマー材料と医薬物質（単数または複数）とを含む１つ以上の層によって包囲されているものであるデバイスを提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
多くの患者は、疼痛管理用の物質をはじめとする薬物または医薬物質の長期、規則的投与を要する。有効な処置は、多くの場合、１日に多数の錠剤の摂取を必要とする。この投与計画の遵守は、多くの場合、難しい。さらに、経腸薬物送達は、時として、特定の適応症を有する患者では認容性が低い、または禁止される。加えて、経口錠剤は、乱用または他の不法使用に付されることがある。経口および舌下送達は、薬物の血漿濃度の急速なピーク到達および急降下をもたらす場合がある。医薬品物質の継続的非経口送達は、高価であり、厄介であり、ならびに冷蔵、カテーテル、ポンプおよび訓練された職員の利用可能性に依存する。これらの方法は、患者の投与レジメン遵守不良に終わる場合がある。それ故、患者に医薬品物質を規則正しく投与するデバイスが必要とされている。
【０００４】
埋め込み型デバイスを薬物送達に用いることができる。これらのデバイスは、薬物の長期送達を生じさせることができ、それによって、患者に依存せずに遵守を確実にすること、投薬物の安定した血漿レベルを維持すること、および乱用または転用の尤度を低減することができる。
【０００５】
ポリマーマトリックスに封入された化合物を含有するデバイスの埋め込みによって、長期継続期間にわたってインビボでの化合物の継続的放出を達成することができる。継続的薬物放出のための埋め込み型ポリマーデバイスの例は、例えば、特許文献１、特許文献２および特許文献３に記載されている。Ｐａｔｅｌら米国特許出願公開第２００４／００３３２５０号、同第２００７／０２７５０３１号および同第２００８／００２６０３１号明細書、ならびにＫｌｅｐｐｎｅｒら、２００６、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５８：２９５−３０２には、エチレンビニルアセタート（ＥＶＡコポリマー）とブレンドされたブプレノルフィンを含む埋め込み型デバイスが記載されている。Ｐａｔｅｌら米国特許出願公開第２００５／００３１６６８号明細書には、ナルメフェンの徐放のための埋め込み型ポリマーデバイスが記載されている。Ｐａｔｅｌら米国特許出願公開第２００５／００３１６６７号明細書には、ドーパミン作動薬の徐放のための埋め込み型ポリマーデバイスが記載されている。追加の薬物送達デバイスとしては、薬物を含む組成物でコーティングされたステントが挙げられる。様々なデバイスおよびコーティングが、Ｈａｒｉｓｈの米国特許第６，５０６，４３７号明細書；Ｃｌａｕｄｅの米国特許第７，３６４，７４８号明細書およびＨｏｓｓａｉｎｙの米国特許第７，３８４，６６０号明細書に記載されている。米国特許第３，６２５，２１４号明細書には、螺旋または「ゼリーロール」型に加工された持続薬物送達のための薬物送達デバイスが記載されている。米国特許第３，９２６，１８８号明細書には、三層積層薬物ディスペンサーであって、ポリマーマトリックス内に分散された低水溶性の結晶性薬物のコア薄層を含み、前記コア薄層が、薬物放出速度制御ポリマーで製造された外薄層間に置かれているものであるディスペンサーが開示されている。米国特許第５，６８３，７１９号明細書には、制御放出構成物であって、活性材料および賦形剤の押出コアを含み、前記コアが水不溶性コーティングでコーティングされているものである構成物が記載されている。
【０００６】
埋め込み型デバイスは、身体の領域に皮下挿入されるので、物理的損傷を被ることがある。Ｋｌｅｐｐｎｅｒら、２００６、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５８：２９５−３０２には、処置されたイヌの体内でのデバイスの破壊が記載されている。ＥＶＡ（エチルビニルアセタートコポリマー）およびブプレノルフィン（オピオイド依存症の処置用）を含む埋め込み型デバイスが、被験イヌの背部に皮下挿入された。それらのインプラントの７０％は、１０カ月以内に破壊してしまった。薬物送達は、２片に破壊したインプラントでは５％、および３片に破壊したインプラントでは１０％増加すると概算された。従って、埋め込み型デバイスの破壊は、医薬品物質の調節投与および送達に干渉したのだろう。埋め込み型デバイスの破壊は、組織損傷および患者への疼痛の原因となり得るギザギザしたデバイス端部も生じさせるだろう。最後に、埋め込み型デバイスの破壊は、周囲組織を損傷させることなく破壊片を抽出することが困難であり得るので、デバイスの除去をひどく面倒にする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４，８８３，６６６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，１１４，７２９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６０１，８３５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
患者の体内で破壊を被らない埋め込み型デバイスが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、不均一構成の埋め込み型薬物送達デバイスを提供する。前記デバイスの様々な実施形態は、強化された機械的強度および／または有利な薬物送達特性を提供することができる。
【００１０】
１つの実施形態において、本発明は、患者への医薬物質の送達のための埋め込み型デバイスを提供し、このデバイスは、コアポリマー材料を含むコアを含み、前記コアは、コア医薬物質を必要に応じて含み、前記コアは、第一層医薬物質と第一層ポリマー材料とを含む第一層によって包囲されており、前記第一層は、追加の医薬物質と追加のポリマー材料とを含む１つ以上の追加の層によって場合により包囲されており、前記コア、第一層および追加のポリマー材料は、同じであってもよく、または異なってもよく、ならびに前記コア、第一層および追加の医薬物質は、同じである、または異なる。１つの実施形態において、前記コアは、コア医薬物質を有さない。もう１つの実施形態において、前記コアは、コア医薬物質を有する。
【００１１】
１つの実施形態において、前記デバイスは、一般に棒形であり、およびコアポリマー材料を含むコアを含み、前記コアは、コア医薬物質を必要に応じて含み、前記コアは、第一層ポリマー材料を含む１つ以上の層によって包囲されており、および、１つより多くの層が存在する場合には、第二層ポリマー材料、第三層ポリマー材料、Ｎ個の層が存在するときには第Ｎ層ポリマー材料までを含み（この場合のＮは、正の整数である）、前記層（単数または複数）は、前記コアポリマーと同一であってもまたは同一でなくてもよく、ならびに各層が医薬物質を含む。前記コアおよび層は、同じ医薬物質を含む場合がある。前記コアおよび層は、すべて、異なる医薬物質を含む場合がある。１つの実施形態において、前記コアは、コア医薬物質を有さない。もう１つの実施形態において、前記コアは、コア医薬物質を有する。
【００１２】
１つの実施形態において、本発明は、患者への医薬物質の送達のための埋め込み型デバイスを包含し、このデバイスは、コアポリマー材料を含むコアであって、コア医薬物質を場合により含むものであるコア；および前記コアを包囲する、第一層医薬物質と第一層ポリマー材料とを含む第一層を含み；ならびに追加の医薬物質と追加のポリマー材料とを含む１つ以上の追加の層を必要に応じて含み；前記コア、第一層および任意の追加のポリマー材料は、同じであり、または異なり；ならびに前記コア、第一および任意の追加の医薬物質は、同じであり、または異なる。１つの実施形態において、前記コアは、コア医薬物質を有さない。もう１つの実施形態において、前記コアは、コア医薬物質を有する。
【００１３】
１つの実施形態において、前記デバイスは、コアポリマー材料を含むコア、および層ポリマー材料と少なくとも１つの医薬物質とを含む多数の層を含み、前記コアポリマー材料および前記層ポリマー材料は、同じであってもよいし、または異なってもよい。１つの実施形態において、前記コアは、コア医薬物質を有さない。もう１つの実施形態において、前記コアは、コア医薬物質を有する。
【００１４】
１つの実施形態において、前記様々な層中の医薬物質の濃度は、前記デバイス内で放射状に変化する。もう１つの実施形態において、前記濃度は、前記デバイスの半径に伴って段階的に変化する。もう１つの実施形態において、前記濃度は、前記デバイスの半径に伴って直線的に変化する。もう１つの実施形態において、前記濃度は、前記デバイスの（ある領域では）直線的におよび（他の領域では）段階的に、両方で変化する。一部の実施形態において、前記コア中の薬物の濃度は、本質的にゼロパーセントであり；包囲層中の薬物の濃度は、最内層が最高濃度の薬物を含むように、前記コアからの距離が増加するとともに減少する。１つの実施形態において、前記コア中の薬物の濃度は、本質的に０％であり；最内包囲層中の薬物の濃度は、約８０％であり；その次の層中の薬物の濃度は、約６０％であり；その次の層中の薬物の濃度は、約４０％であり；最外層中の薬物の濃度は、約２０％である。
【００１５】
１つの実施形態において、前記様々な層中の医薬物質の濃度は、前記デバイス内で放射状に変化する。もう１つの実施形態において、前記濃度は、前記デバイスの半径に伴って段階的に変化する。もう１つの実施形態において、前記濃度は、前記デバイスの半径に伴って直線的に変化する。もう１つの実施形態において、前記濃度は、前記デバイスの（ある領域では）直線的におよび（他の領域では）段階的に、両方で変化する。一部の実施形態において、前記コア中の薬物の濃度は、本質的にゼロパーセントであり；包囲層中の薬物の濃度は、最内層が最低濃度の薬物を含むように、前記コアからの距離が減少するとともに減少する。１つの実施形態において、前記コア中の薬物の濃度は、本質的に０％であり；最内包囲層中の薬物の濃度は、約２０％であり；その次の層中の薬物の濃度は、約４０％であり；その次の層中の薬物の濃度は、約６０％であり；最外層中の薬物の濃度は、約８０％である。
【００１６】
１つの実施形態において、前記デバイスは、コアポリマー材料を含むコアを含む。１つの実施形態において、前記デバイスは、本質的に１００％ポリマーを含むコアを含む。他の実施形態において、前記コアは、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％ポリマーを含み、前記コアの残部は、コア医薬物質を含む。もう１つの実施形態において、前記コアは、棒状である。もう１つの実施形態において、前記コアは、前記デバイスの長さの大部分にわたる。もう１つの実施形態において、前記コアは、それを包囲する層（単数または複数）より低い濃度の薬物を含む。
【００１７】
前記埋め込み型装置が非生体内受食性（ｎｏｎｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリマーＥＶＡを含む一部の実施形態において、そのビニルアセタート含有率は、約３３重量％である。前記埋め込み型デバイスは、一般に、約１０％から約８５％医薬物質（単数または複数）、多くの場合、約５０％から約７５％医薬物質（単数または複数）を含む。１つの実施形態において、前記デバイスは、約５０％医薬物質（単数または複数）を含む。
【００１８】
１つの実施形態において、前記デバイスは、少なくとも１つの非受食性ポリマーを含むコアを含み、前記コアは、少なくとも１つの非受食性ポリマーと少なくとも１つの薬物とを含む１つ以上の層によって包囲されている。もう１つの実施形態において、前記デバイスは、少なくとも１つの非受食性ポリマーを含むコアを含み、前記コアは、少なくとも１つの受食性ポリマーと少なくとも１つの薬物とを含む１つ以上の層によって包囲されている。もう１つの実施形態において、前記デバイスは、少なくとも１つの受食性ポリマーを含むコアを含み、前記コアは、少なくとも１つの受食性ポリマーと少なくとも１つの薬物とを含む１つ以上の層によって包囲されている。
【００１９】
本発明のもう１つの実施形態は、医薬物質（単数または複数）を、それを必要とする患者に送達するための方法であり、この方法は、デバイスを前記患者に皮下挿入する段階を含み、前記医薬物質（単数または複数）は前記デバイスから前記患者に放出される。
【００２０】
上記実施形態のいずれにおいても、前記第一医薬物質（または第一層医薬物質）、および任意の追加の医薬物質（存在する場合）は、アナストロゾール、アポモルフィン、ベラプロスト、ブプレノルフィン、ブセレリン、デュタステライド、フィナステライド、ハロペリドール、イロプロスト、Ｌ−チロキシン、Ｌ−トリヨードサイロニン、ロイプロリド、リスリド、ナルメフェン、ニコチン、プラミペキソール、ラサギリン、リスペリドン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、ロチゴチン、セレギリン、シロリムス、タクロリムス、タムスロシン、およびテストステロンから成る群より独立して選択される。
【００２１】
１つの実施形態において、前記デバイスは、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１５カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２１カ月、または少なくとも約２４カ月間、患者に埋め込まれたままである。１つの実施形態において、前記デバイスは、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１５カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２１カ月、または少なくとも約２４カ月後に患者から除去される。他の実施形態において、前記デバイスは、患者に無期限に埋め込まれたままであり、除去する必要がない。
【００２２】
もう１つの実施形態において、前記デバイスの各層中の医薬物質の濃度は、ほぼ一定したまたは本質的に一定した量の医薬物質がそのデバイスから放出されるように設計される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、患者への医薬物質の送達のための埋め込み型デバイスを包含する、本発明の１つの実施形態を描写するものである。
【図２】図２は、患者への医薬物質の送達のための埋め込み型デバイスを包含する、本発明のもう１つの実施形態を描写するものである。
【図３】図３は、患者への医薬物質の送達のための埋め込み型デバイスを包含する、本発明のもう１つの実施形態を描写するものである。
【図４】図４は、患者への医薬物質の送達のための埋め込み型デバイスを包含する、本発明のもう１つの実施形態を描写するものである。
【図５】図５は、患者への医薬物質の送達のための埋め込み型デバイスを包含する、本発明のもう１つの実施形態を描写するものである。
【図６】図６は、本発明の一部の実施形態の層間の薬物濃度の変化を図示するものであり、様々な層中の医薬物質の濃度が、コアからの距離に伴ってどのように変化するのかを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、医薬品物質を患者に投与するための構成物（すなわち、埋め込み型デバイス）、方法およびキットを提供する。前記デバイスは、体内でのデバイス破壊を防止する、強化された機械的強度を有する。１つの実施形態において、前記デバイスは、棒形であり、および構造保全性のために高い百分率のポリマーを含む棒形の内部コアを含有する。前記コアは、薬物とブレンドされた同じまたは異なるポリマーを含む１つ以上の層（ｏｎｅ  ｏｆ  ｍｏｒｅ  ｌａｙｅｒｓ）によって包囲されている。前記多数の層は、ある期間にわたって薬物送達レベルを定めるまたは維持するために、様々な濃度の薬物を含むことができる。
【００２５】
Ｋｌｅｐｐｎｅｒら、２００６、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５８：２９５−３０２には、イヌに挿入された埋め込み型デバイスの破壊が記載されている。これらのデバイスは、イヌのころがる習性からして傷つきやすい位置である、各動物の背部に挿入された。埋め込み後１０カ月の時点で、インプラントの７０％が破壊された。これらのデバイスにおいて、２つの末端の表面積は、全表面積のおおよそ５％であった。従って、２片へのデバイスの破壊は、表面積を５％増加させ；３片へのデバイスの破壊は、表面積を１０％増加させた。ヒトの傷つきやすい位置への埋め込みにより、同様に、デバイスは機械的応力および破壊を受けるであろう。これは、デバイスからの薬物送達の望ましくない増加またはことによると制御できない変化を引き起こすだろう。埋め込まれたデバイスの破壊の結果として生じ得るギザギザした端部によって患者が負傷する可能性もある。最後に、インプラントの破壊は、そのデバイスの最終的な除去を複雑にする。インプラントの機械的強度は、ポリマーと医薬物質のブレンドのため、純粋なポリマーのものより減少されると考えられる。純粋なポリマーのものに等しいまたは近い機械的強度を有するコアをインプラントに備えさせることで、インプラント破壊の問題を軽減することができる。
【００２６】
「コアポリマー材料」は、本明細書において用いる場合、前記デバイスのコアが製造されるポリマー材料を指す。「第一層ポリマー材料」は、本明細書において用いる場合、前記デバイスの第一層が製造されるポリマー材料を指す。同様に、「第二層ポリマー材料」、「第三層ポリマー材料」および、一般に、「第Ｎ層ポリマー材料」は、前記デバイスの第二層（存在する場合）を構成するポリマー材料、前記デバイスの第三層（存在する場合）を構成するポリマー材料、および、一般に、前記デバイスの第Ｎ層（存在する場合）を構成するポリマー材料を指し、この場合のＮは、正の整数である。２つ以上のポリマー材料のブレンドを、前記コアポリマー材料にまたはいずれの前記層ポリマー材料にも使用することができる。前記コアポリマー材料および前記層ポリマー材料は、同じポリマー材料であり得、異なるポリマー材料であり得、または前記コアおよび層ポリマー材料の一部は同じであり得るが、他のものは異なる。
【００２７】
「コア医薬物質」は、本明細書において用いる場合、前記デバイスのコアに含有される医薬物質を（存在する場合）指す。「第一層医薬物質」は、本明細書において用いる場合、前記デバイスの第一層に含有される医薬物質を指す。同様に、「第二層医薬物質」、「第三層医薬物質」および、一般に、「第Ｎ層医薬物質」は、前記デバイスの第二層（存在する場合）中の医薬物質、前記デバイスの第三層（存在する場合）中の医薬物質、および一般に、前記デバイスの第Ｎ層（存在する場合）中の医薬物質を指し、この場合のＮは、正の整数である。２つ以上の医薬物質のブレンドを前記コア医薬物質にまたはいずれの前記層医薬物質にも使用することができる。前記コア医薬物質および前記層医薬物質は、同じ医薬物質であり得、異なる医薬物質であり得、または前記コアおよび層医薬物質の一部は同じであり得るが、他のものは異なる。
【００２８】
「薬物」および「医薬物質」は、等意義の用語であり、交換可能に用いている。
【００２９】
本発明は、不均一構成の埋め込み型薬物送達デバイスを提供する。前記デバイスの様々な実施形態は、ポリマー材料を含むコアを含み、前記コアには本質的に薬物が無いか、前記コアは、そのコアの機械的強度が純粋なポリマーのものに近づくように十分に低い濃度の薬物を有する。そのようなコアは、強化された機械的強度を提供することができ、埋め込み後の前記デバイス破壊を低減することができ、および前記デバイスの薬物送達特性を改善することができる。
【００３０】
本発明の１つの態様において、前記デバイスは、一般に棒形であり、およびコアポリマー材料を含むコアを含み、前記コアは、第一層ポリマー材料を含む１つ以上の層によって包囲されており、および、１つより多くの層が存在するときには、第二層ポリマー材料から第Ｎ層ポリマー材料までを含み、この場合のＮは、存在する層の総数を示す正の整数であり、ならびに前記第一層ポリマー材料および任意の追加の層ポリマー材料は、互いにおよび前記コアポリマー材料と同一であってもよいし、または同一でなくてもよく、前記第一層および任意の追加の層も医薬物質（単数または複数）を含む。１つの態様において、本発明は、患者への医薬物質の送達のための埋め込み型デバイスを包含し、このデバイスは、コアポリマー材料と場合によりコア医薬物質とを含むコアを含み、前記コアは、第一層医薬物質と第一層ポリマー材料とを含む第一層によって包囲されており、前記第一層は、追加の医薬物質と追加のポリマー材料とを含む１つ以上の追加の層で場合により包囲されており、前記コア、第一層および任意の追加のポリマー材料は、同じであってもよく、または異なってもよく、ならびに前記第一および追加の医薬物質は、同じであってもよく、または異なってもよい。
【００３１】
１つの態様において、前記デバイスは、コアポリマー材料を含むコア、および層ポリマー材料と少なくとも１つの医薬物質とを含む多数の層を含み、前記コアポリマー材料および層ポリマー材料は、同じであってもよく、または異なってもよく、ならびに前記層ポリマー材料は、すべての層について同じであってもよく、すべての層について異なってもよく、または一部の層について同じであり、他の層について異なってもよい。前記様々な層中の医薬物質の濃度、または平均濃度、は、前記デバイス内で放射状に変化する。もう１つの実施形態において、前記濃度は、前記デバイスの半径に伴って段階的に変化する。もう１つの実施形態において、前記濃度は、前記デバイスの半径に伴って直線的に変化する。もう１つの実施形態において、前記濃度は、前記デバイスの（一部の領域では）直線的におよび（他の領域では）段階的に、両方で変化する。一部の実施形態において、前記コア中の薬物の濃度は、本質的にゼロパーセントであり；包囲層中の薬物の濃度は、最内層が最高濃度の薬物を含むように、前記コアからの距離に伴って減少する。１つの実施形態において、前記コア中の薬物の濃度は、本質的に０％であり；最内包囲層中の薬物の濃度は、約８０％であり；その次の層中の薬物の濃度は、６０％であり；その次の層中の薬物の濃度は、約４０％であり；最外層中の薬物の濃度は、約２０％である。本文において、層中またはコア中の薬物の「濃度」という用語法は、層中またはコア中の薬物の「平均濃度」を意味することを意図したものであり、すなわち、コアまたは個々の層は、全体を通して同じ濃度の薬物を含有することがあり、または濃度の勾配もしくは他の非均一性を有することがあることを指す。
【００３２】
デバイスであって、医薬物質（単数または複数）の濃度がそのデバイスの半径に伴って段階的に変動するデバイスを組み立てる最も適弁なやり方は、各層中の医薬物質の濃度が異なる多数の層を備えさせることである。幾つかのそのような実施形態を図６に図示し、この図において、変化する薬物濃度の段階的性質は、デバイスの異なる層中の薬物の濃度に対応する。
【００３３】
１つの態様において、前記デバイスはコアを含み、前記コアは、主としてポリマー（「コア」ポリマー）を含み、薬物を含まない、または小百分率の薬物、例えばおおよそ５％以下、おおよそ１０％以下、おおよそ２０％以下、おおよそ２５％以下、おおよそ３０％以下、おおよそ４０％以下もしくはおおよそ５０％以下の薬物、しか含まない。１つの実施形態において、前記デバイスは、本質的に１００％ポリマーを含むコアを含む。他の実施形態において、前記コアは、約もしくは少なくとも約５０％ポリマーおよび約もしくは多くとも約５０％薬物、約もしくは少なくとも約６０％ポリマーおよび約もしくは多くとも約４０％薬物、約もしくは少なくとも約７０％ポリマーおよび約もしくは多くとも約３０％薬物、約もしくは少なくとも約７５％ポリマーおよび約もしくは多くとも約２５％薬物、約もしくは少なくとも約８０％ポリマーおよび約もしくは多くとも約２０％薬物、約もしくは少なくとも約８５％ポリマーおよび約もしくは多くとも約１５％薬物、約もしくは少なくとも約９０％ポリマーおよび約もしくは多くとも約１０％薬物、約もしくは少なくとも約９５％ポリマーおよび約もしくは多くとも約５％薬物、約もしくは少なくとも約９６％ポリマーおよび約もしくは多くとも約４％薬物、約もしくは少なくとも約９７％ポリマーおよび約もしくは多くとも約３％薬物、約もしくは少なくとも約９８％ポリマーおよび約もしくは多くとも約２％薬物、または約もしくは少なくとも約９９％ポリマーおよび約もしくは多くとも約１％薬物、または１００％ポリマーもしくは約１００％ポリマーを含む。もう１つの実施形態において、前記コアは、棒状または円筒形である。もう１つの実施形態において、前記コアは、棒状または円筒形であり、いずれの末端も丸められている、すなわち、前記コアの棒状または円筒形部分とほぼ同じ直径を有する半球、扁平半球、扁平半球状体または楕円体によってキャップされている。前記棒の末端をキャップする前記デバイスの部分は、本質的に１００％ポリマーであり得、または前記デバイスのコアの場合と同じ百分率のポリマーおよび薬物を含有し得、あるいは約もしくは少なくとも約５０％ポリマーおよび約もしくは多くとも約５０％薬物、約もしくは少なくとも約６０％ポリマーおよび約もしくは多くとも約４０％薬物、約もしくは少なくとも約７０％ポリマーおよび約もしくは多くとも約３０％薬物、約もしくは少なくとも約７５％ポリマーおよび約もしくは多くとも約２５％薬物、約もしくは少なくとも約８０％ポリマーおよび約もしくは多くとも約２０％薬物、約もしくは少なくとも約８５％ポリマーおよび約もしくは多くとも約１５％薬物、約もしくは少なくとも約９０％ポリマーおよび約もしくは多くとも約１０％薬物、約もしくは少なくとも約９５％ポリマーおよび約もしくは多くとも約５％薬物、約もしくは少なくとも約９６％ポリマーおよび約もしくは多くとも約４％薬物、約もしくは少なくとも約９７％ポリマーおよび約もしくは多くとも約３％薬物、約もしくは少なくとも約９８％ポリマーおよび約もしくは多くとも約２％薬物、または約もしくは少なくとも約９９％ポリマーおよび約もしくは多くとも約１％薬物を含み得る。もう１つの実施形態において、前記コアは、前記デバイスの長さの大部分にわたる。もう１つの実施形態において、前記コアは、それを包囲する層（単数または複数）より低い濃度の薬物を含む。もう１つの実施形態において、前記コアは、それを包囲する層（単数または複数）より高い濃度の薬物を含む。
【００３４】
埋め込み型デバイスがＥＶＡを含む一部の態様において、そのビニルアセタート含有率は、約３３重量％である。前記埋め込み型デバイスは、一般に、約１０％から約８５％、多くの場合、約５０％から７５％薬物を含む。１つの実施形態において、前記デバイスは、約５０％薬物を含む。
【００３５】
もう１つの実施形態では、前記医薬品物質をポリマーとブレンドして、ポリマー−薬物混合物の強度を判定する。ある量の薬物およびポリマーをブレンドし、所期のデバイスのコアのサイズの棒に加工し、その棒の破壊点を測定する。曲げまたはたわみ強度を測定する；圧縮、引張、剪断および捩じり強度も測定することができる。国際標準化機構（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ）または米国材料試験協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ：ＡＳＴＭ）規格、例えば、ＡＳＴＭ  Ｄ７９０またはＩＳＯ  １７８（曲げ／たわみ）、ＡＳＴＭ  Ｄ６９５またはＩＳＯ  ６０４（圧縮）、ＡＳＴＭ  Ｄ６３８（引張）、およびＩＳＯ  ５３７またはＩＳＯ  ６７２１−２（捩じり剪断弾性率）を用いて、これらの特性を試験することができる。１つの実施形態において、前記ポリマー／医薬品物質ブレンドは、純粋なポリマー（医薬品物質とブレンドしていないポリマー）の曲げ、圧縮、引張、剪断または捩じり強度の少なくとも約２０％を有する。もう１つの実施形態において、前記ポリマー／医薬品物質ブレンドは、純粋なポリマー（医薬品物質とブレンドしていないポリマー）の曲げ、圧縮、引張、剪断または捩じり強度の少なくとも約２５％を有する。もう１つの実施形態において、前記ポリマー／医薬品物質ブレンドは、純粋なポリマー（医薬品物質とブレンドしていないポリマー）の曲げ、圧縮、引張、剪断または捩じり強度の少なくとも約３０％を有する。もう１つの実施形態において、前記ポリマー／医薬品物質ブレンドは、純粋なポリマー（医薬品物質とブレンドしていないポリマー）の曲げ、圧縮、引張、剪断または捩じり強度の少なくとも約４０％を有する。もう１つの実施形態において、前記ポリマー／医薬品物質ブレンドは、純粋なポリマー（医薬品物質とブレンドしていないポリマー）の曲げ、圧縮、引張、剪断または捩じり強度の少なくとも約５０％を有する。もう１つの実施形態において、前記ポリマー／医薬品物質ブレンドは、純粋なポリマー（医薬品物質とブレンドしていないポリマー）の曲げ、圧縮、引張、剪断または捩じり強度の少なくとも約６０％を有する。もう１つの実施形態において、前記ポリマー／医薬品物質ブレンドは、純粋なポリマー（医薬品物質とブレンドしていないポリマー）の曲げ、圧縮、引張、剪断または捩じり強度の少なくとも約７０％を有する。もう１つの実施形態において、前記ポリマー／医薬品物質ブレンドは、純粋なポリマー（医薬品物質とブレンドしていないポリマー）の曲げ、圧縮、引張、剪断または捩じり強度の少なくとも約７５％を有する。もう１つの実施形態において、前記ポリマー／医薬品物質ブレンドは、純粋なポリマー（医薬品物質とブレンドしていないポリマー）の曲げ、圧縮、引張、剪断または捩じり強度の少なくとも約８０％を有する。もう１つの実施形態において、前記ポリマー／医薬品物質ブレンドは、純粋なポリマー（医薬品物質とブレンドしていないポリマー）の曲げ、圧縮、引張、剪断または捩じり強度の少なくとも約９０％を有する。上述の実施形態において、強度の好ましい尺度は、曲げ（たわみ）強度である。
【００３６】
１つの態様において、前記デバイスは、少なくとも１つの非受食性ポリマーを含むコアを含み、前記コアは、少なくとも１つの非受食性ポリマーと少なくとも１つの薬物とを含む１つ以上の層によって包囲されている。もう１つの実施形態において、前記デバイスは、少なくとも１つの非受食性ポリマーを含むコアを含み、前記コアは、少なくとも１つの受食性ポリマーと少なくとも１つの薬物とを含む１つ以上の層によって包囲されている。もう１つの実施形態において、前記デバイスは、少なくとも１つの受食性ポリマーを含むコアを含み、前記コアは、少なくとも１つの受食性ポリマーと少なくとも１つの薬物とを含む１つ以上の層によって包囲されている。
【００３７】
本発明のもう１つの態様は、医薬物質を、それを必要とする患者に送達するための方法であり、この方法は、前記患者にデバイスを皮下挿入する段階を含み、前記医薬物質は、前記デバイスから前記患者に放出される。
【００３８】
１つの態様において、前記デバイスは、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１５カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２１カ月、または少なくとも約２４カ月間、前記患者に埋め込まれたままである。
【００３９】
もう１つの態様において、前記デバイスの各層中の医薬物質の濃度は、定常状態レベルまたはほぼ一定したレベルまたは本質的に一定したレベルの医薬物質が患者に放出されるように設計される。もう１つの態様において、前記デバイスは、前記患者の血漿中の医薬物質の定常状態レベルまたはほぼ一定したレベルまたは本質的に一定したレベルを生じさせる。
【００４０】
１つの実施形態において、本発明は、ポリマーを含み本質的に医薬物質を有さない棒形コアを含む。このコアは、ポリマーと医薬物質とを含む単一の層により包囲されている。このタイプの１つの実施形態において、前記棒は、長さ約２から約３ｃｍ、例えば約２．６ｃｍ、および直径約２ｍｍから約３ｍｍであり；前記単一の層は、厚み約０．５ｍｍから約１ｍｍであり、および前記コアは、直径約０．５ｍｍから約２ｍｍである。１つの実施形態において、前記コアと前記単一の層の両方が、同じポリマー、例えばエチレンビニルアセタート（ＥＶＡ）、を含む。もう１つの実施形態において、前記コアは、ポリマー、例えばエチレンビニルアセタート（ＥＶＡ）、を含み；前記層は、異なるポリマー、例えば、ＰＬＧＡなどの生体内受食性ポリマー、を含む。前記単一の層は、約１０％から約９０％の医薬物質、例えば、アナストロゾール、アポモルフィン、ベラプロスト、ブプレノルフィン、ブセレリン、デュタステライド、フィナステライド、ハロペリドール、イロプロスト、Ｌ−チロキシン、Ｌ−トリヨードサイロニン、ロイプロリド、リスリド、ナルメフェン、ニコチン、プラミペキソール、ラサギリン、リスペリドン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、ロチゴチン、セレギリン、シロリムス、タクロリムス、タムスロシン、またはテストステロンを含む。１つの実施形態において、前記医薬物質は、ブプレノルフィンである。
【００４１】
１つの実施形態において、本発明は、ポリマーを含み医薬物質を本質的に有さない棒形コアを含む。このコアは、ポリマーと医薬物質とを含む二層によって包囲されている。このタイプの１つの実施形態において、前記棒は、長さ約２から約３ｃｍ、例えば約２．６ｃｍ、および直径約２ｍｍから約５ｍｍであり；各層は、厚み約０．５ｍｍから約１ｍｍであり、および前記コアは、直径約０．５ｍｍから約２ｍｍである。１つの実施形態において、前記コアおよび両方の層は、すべて、同じポリマー、例えばエチレンビニルアセタート（ＥＶＡ）、を含む。もう１つの実施形態において、前記コアは、ポリマー、例えばエチレンビニルアセタート（ＥＶＡ）、を含み；前記層は、異なるポリマー、例えば、ＰＬＧＡなどの生体内受食性ポリマー、を含む。両方の層は、各層において同じ物質であってもよい、または各層において異なる物質であってもよい医薬物質、例えば、アナストロゾール、アポモルフィン、ベラプロスト、ブプレノルフィン、ブセレリン、デュタステライド、フィナステライド、ハロペリドール、イロプロスト、Ｌ−チロキシン、Ｌ−トリヨードサイロニン、ロイプロリド、リスリド、ナルメフェン、ニコチン、プラミペキソール、ラサギリン、リスペリドン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、ロチゴチン、セレギリン、シロリムス、タクロリムス、タムスロシン、またはテストステロンから独立して選択される物質を含む。前記層は、独立して、約１０％から約９０％の医薬物質（単数または複数）を含むことができる。１つの実施形態において、両方の層は、同じ医薬物質を含有し、最外層は、最内層より低い濃度の医薬物質を含む；例えば、前記最外層は、約１０％から約９０％の医薬物質を含み、および前記最内層は、約１０％から約９０％の医薬物質を含み、前記最外層は、前記最内層より低い濃度の医薬物質を含む。１つのそのような実施形態において、両方の層中の医薬物質は、ブプレノルフィンである。
【００４２】
１つの実施形態において、本発明は、ポリマーを含み医薬物質を本質的に有さない棒形コアを含む。このコアは、ポリマーと医薬物質とを含む三層によって包囲されている。このタイプの１つの実施形態において、前記棒は、長さ約２から約３ｃｍ、例えば約２．６ｃｍ、および直径約３ｍｍから約７ｍｍであり；各層は、厚み約０．５ｍｍから約１ｍｍであり、および前記コアは、直径約０．５ｍｍから約２ｍｍである。１つの実施形態において、前記コアおよびすべての層は、すべて、同じポリマー、例えばエチレンビニルアセタート（ＥＶＡ）、を含む。もう１つの実施形態において、前記コアは、ポリマー、例えばエチレンビニルアセタート（ＥＶＡ）、を含み；前記層は、異なるポリマー、例えば、ＰＬＧＡなどの生体内受食性ポリマー、を含む。すべての層は、各層において同じ物質であってもよい、各層において異なる物質であってもよい、または前記層のうちの２層において同じであり、第三層において異なってもよい医薬物質、例えば、アナストロゾール、アポモルフィン、ベラプロスト、ブプレノルフィン、ブセレリン、デュタステライド、フィナステライド、ハロペリドール、イロプロスト、Ｌ−チロキシン、Ｌ−トリヨードサイロニン、ロイプロリド、リスリド、ナルメフェン、ニコチン、プラミペキソール、ラサギリン、リスペリドン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、ロチゴチン、セレギリン、シロリムス、タクロリムス、タムスロシン、またはテストステロンから独立して選択される物質を含む。前記層は、独立して、約１０％から約９０％の医薬物質（単数または複数）を含むことができる。１つの実施形態において、各層は、同じ医薬物質を含有するが、各層中の医薬物質の平均濃度が、コアからの距離が増加するとともに減少するように、医薬物質の濃度が異なる。従って、最外層が、中間層より低い医薬物質濃度を有し、その上、（コアに隣接した）最内層が、中間層より高い医薬物質濃度を有するという条件を前提として、最外層は、約１０％から約９０％の医薬物質を含み、一方、中間層は、約１０％から約９０％の医薬物質を含み、および最内層は、約１０％から約９０％の医薬物質を含む。１つのそのような実施形態において、三層すべてにおける医薬物質がブプレノルフィンである。
【００４３】
１つの実施形態において、本発明は、ポリマーを含み医薬物質を本質的に有さない棒形コアを含む。このコアは、ポリマーと医薬物質とを含む四層によって包囲されている。このタイプの１つの実施形態において、前記棒は、長さ約２から約３ｃｍ、例えば約２．６ｃｍ、および直径約４ｍｍから約９ｍｍであり；各層は、厚み約０．５ｍｍから約１ｍｍであり、および前記コアは、厚み約０．５ｍｍから約１ｍｍである。１つの実施形態において、前記コアおよびすべての層は、すべて、同じポリマー、例えばエチレンビニルアセタート（ＥＶＡ）、を含む。もう１つの実施形態において、前記コアは、ポリマー、例えばエチレンビニルアセタート（ＥＶＡ）、を含み；前記層は、異なるポリマー、例えば、ＰＬＧＡなどの生体内受食性ポリマー、を含む。すべての層は、医薬物質、例えば、アナストロゾール、アポモルフィン、ベラプロスト、ブプレノルフィン、ブセレリン、デュタステライド、フィナステライド、ハロペリドール、イロプロスト、Ｌ−チロキシン、Ｌ−トリヨードサイロニン、ロイプロリド、リスリド、ナルメフェン、ニコチン、プラミペキソール、ラサギリン、リスペリドン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、ロチゴチン、セレギリン、シロリムス、タクロリムス、タムスロシン、またはテストステロンから独立して選択される物質を含む。前記層は、独立して、約１０％から約９０％の医薬物質（単数または複数）を含むことができる。１つの実施形態において、各層は、同じ医薬物質を含有するが、各層中の医薬物質の平均濃度が、コアからの距離が増加するとともに減少するように、医薬物質の濃度が異なる。従って、最外層が、最も外側から二番目の層における濃度より低い医薬物質濃度を有し、その最も外側から二番目の層が、最も外側から三番目の層における濃度より低い医薬物質濃度を有し、およびその最も外側から三番目の層が、（コアに隣接した）最内層より低い医薬物質濃度を有するという条件を前提として、最外層は、約１０％から約９０％の医薬物質を含み、最も外側から二番目の層は、約１０％から約９０％の医薬物質を含み、最も外側から三番目の層は、約１０％から約９０％の医薬物質を含み、および（コアに隣接した）最内層は、約１０％から約９０％の医薬物質を含む。１つのそのような実施形態において、四層すべてにおける医薬物質がブプレノルフィンである。
【００４４】
１つの実施形態において、本発明は、ポリマーを含み医薬物質を本質的に有さない棒形コアを含む。このコアは、ポリマーと医薬物質とを含む五層によって包囲されている。このタイプの１つの実施形態において、前記棒は、長さ約２から約３ｃｍ、例えば約２．６ｃｍ、および直径約５ｍｍから約１０ｍｍであり；各層は、厚み約０．５ｍｍから約１ｍｍであり、および前記コアは、厚み約０．５ｍｍから約１ｍｍである。１つの実施形態において、前記コアおよびすべての層は、すべて、同じポリマー、例えばエチレンビニルアセタート（ＥＶＡ）、を含む。もう１つの実施形態において、前記コアは、ポリマー、例えばエチレンビニルアセタート（ＥＶＡ）、を含み；前記層は、異なるポリマー、例えば、ＰＬＧＡなどの生体内受食性ポリマー、を含む。すべての層は、医薬物質、例えば、アナストロゾール、アポモルフィン、ベラプロスト、ブプレノルフィン、ブセレリン、デュタステライド、フィナステライド、ハロペリドール、イロプロスト、Ｌ−チロキシン、Ｌ−トリヨードサイロニン、ロイプロリド、リスリド、ナルメフェン、ニコチン、プラミペキソール、ラサギリン、リスペリドン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、ロチゴチン、セレギリン、シロリムス、タクロリムス、タムスロシン、またはテストステロンから独立して選択される物質を含む。前記層は、独立して、約１０％から約９０％の医薬物質（単数または複数）を含むことができる。１つの実施形態において、各層は、同じ医薬物質を含有するが、各層中の医薬物質の平均濃度が、コアからの距離が増加するとともに減少するように、医薬物質の濃度が異なる。従って、最外層が、最も外側から二番目の層における濃度より低い医薬物質濃度を有し、その最も外側から二番目の層が、最も外側から三番目の層における濃度より低い医薬物質濃度を有し、その最も外側から三番目の層が、最も外側から四番目の層より低い医薬物質濃度を有し、およびその最も外側から四番目の層が、（コアに隣接した）最内層より低い医薬物質濃度を有するという条件を前提として、最外層は、約１０％から約９０％の医薬物質を含み、最も外側から二番目の層は、約１０％から約９０％の医薬物質を含み、最も外側から三番目の層は、約１０％から約９０％の医薬物質を含み、および（コアに隣接した）最内層は、約１０％から約９０％の医薬物質を含む。１つのそのような実施形態において、五層すべてにおける医薬物質がブプレノルフィンである。
【００４５】
追加の実施形態において、本発明は、各層が、上で説明したものと同様の様式でコアからの距離が増加するにつれて減少する濃度の医薬物質を有する、追加の層を含むことができる。
【００４６】
上記実施形態のいずれにおいても、前記層の１つ以上が非生体内受食性であることができる。上記実施形態のいずれにおいても、前記層のすべてが非生体内受食性であることができる。上記実施形態のいずれにおいても、前記コアは、非生体内受食性であることができる。上記実施形態のいずれにおいても、前記コア、および前記層の１つ以上は、非生体内受食性であることができるが、但し、生体内受食性層または生体内受食性コアの外側に非生体内受食性材料がないことを条件とする（すなわち、前記デバイスが、任意の生体内受食性層を有する場合には、その層の外側にある任意の追加の層は、生体内受食性でなければならず；同じく、前記デバイスが、任意の非生体内受食性層を有する場合には、任意の生体内受食性層がその層の外側に位置する、すなわち、生体内受食性層は、いずれの非生体内受食性層よりもコアから遠くにある。この条件はまた、コアが生体内受食性である場合、すべての層に生体内受食性であることを要求する）。上記実施形態のいずれにおいても、前記コアおよびすべての前記層が非生体内受食性であることができる。
【００４７】
上記実施形態のいずれにおいても、前記層の１つ以上が生体内受食性であることができる。上記実施形態のいずれにおいても、前記層のすべてが生体内受食性であることができるが、前記コアは、非生体内受食性である。上記実施形態のいずれにおいても、前記コア、及び前記１つ以上の層それぞれが、生体内受食性である。
【００４８】
上記実施形態のいずれにおいても、前記層の１つ以上は、生体内受食性ポリマーと非生体内受食性ポリマーの混合物を含むことができる。前記混合物は、同じ層での押出前に一緒にブレンドすることができる。あるいは、前記混合物を、層の形成時に同じ層に共押し出しすることができる。様々な実施形態において、前記混合層中の生体内受食性ポリマーの非受食性ポリマーに対する割合は、約１０％生体内受食性および９０％非受食性、約２０％生体内受食性および８０％非受食性、約２５％生体内受食性および７５％非受食性、約３０％生体内受食性および７０％非受食性、約３３％生体内受食性および６７％非受食性、約４０％生体内受食性および６０％非受食性、約５０％生体内受食性および５０％非受食性、約６０％生体内受食性および４０％非受食性、約６７％生体内受食性および３３％非受食性、約７０％生体内受食性および３０％非受食性、約７５％生体内受食性および２５％非受食性、約８０％生体内受食性および２０％非受食性、または約９０％生体内受食性および１０％非受食性であり得る。１つの実施形態において、前記生体内受食性ポリマーは、本明細書中の他の箇所に列挙する生体内受食性ポリマーのいずれかから選択される。１つの実施形態において、前記非受食性ポリマーは、本明細書中の他の箇所に列挙する非受食性ポリマーのいずれかから選択される。混合層についての上記実施形態のいずれにおいても、生体内受食性ポリマーはＰＬＧＡであることができる。混合層についての上記実施形態のいずれにおいても、非受食性ポリマーは、ＥＶＡであることができる。混合層についての上記実施形態のいずれにおいても、生体内受食性ポリマーは、ＰＬＧＡであることができ、および非受食性ポリマーは、ＥＶＡであることができる。生体内受食性ポリマーと非生体内受食性ポリマーの混合物を含む層を用いるとき、その混合層の外側の任意の層は、生体内受食性であるか、混合生体内受食性／非受食性である。
【００４９】
１つの実施形態において、本発明は、ポリマーを含み医薬物質を本質的に有さない棒形コアを含む。このコアは、ポリマーと医薬物質とを含む二層によって包囲されている。このタイプの１つの実施形態において、前記棒は、長さ約２から約３ｃｍ、例えば約２．６ｃｍ、および直径約２ｍｍから約５ｍｍであり；各層は、厚み約０．５ｍｍから約１ｍｍであり、および前記コアは、直径約０．５ｍｍから約２ｍｍである。１つの実施形態において、前記コアおよびすべての層は、すべて、同じポリマー、例えばエチレンビニルアセタート（ＥＶＡ）、を含む。もう１つの実施形態において、前記コアは、ポリマー、例えばエチレンビニルアセタート（ＥＶＡ）、を含み；前記層は、異なるポリマー、例えば、ＰＬＧＡなどの生体内受食性ポリマー、を含み、および各層は、同じ生体内受食性ポリマーを含む。両方の層は、医薬物質、例えば、アナストロゾール、アポモルフィン、ベラプロスト、ブプレノルフィン、ブセレリン、デュタステライド、フィナステライド、ハロペリドール、イロプロスト、Ｌ−チロキシン、Ｌ−トリヨードサイロニン、ロイプロリド、リスリド、ナルメフェン、ニコチン、プラミペキソール、ラサギリン、リスペリドン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、ロチゴチン、セレギリン、シロリムス、タクロリムス、タムスロシン、またはテストステロンから独立して選択される物質を含む。１つの実施形態において、両方の層は、同じ医薬物質を含有し、最外層は、最内層より高い濃度の医薬物質を含む；例えば、最外層は、約１０％から約９０％の医薬物質を含み、および最内層は、約１０％から約９０％の医薬物質を含み、前記最外層は、前記最内層より高い濃度の医薬物質を含む。１つのそのような実施形態において、両方の層中の医薬物質は、ブプレノルフィンである。場合により、この実施形態は、ポリマーと医薬物質とを含む追加の層を含むことができ；この場合、最外層が最高濃度の医薬物質を含み、それぞれのより内側の層が、より低レベルの薬物を含む。これを図６Ｅに図示する。この構造は、一定の期間にわたって患者への初期の高い薬物放出速度、および従って、より高い初期血清または全身薬物レベル、それに続いて、より低い後続の血清または全身薬物レベルをもたらす、時が経つにつれて徐々に減少する、経時的漸減放出速度を可能にする。最外層が最高濃度の薬物も含むもう１つの実施形態において、より内側の層は、ほぼ等しい濃度の、しかしすべてが最外層より低い濃度の、薬物を含む。これは、一定の期間にわたって患者への初期の高い薬物放出速度、および従って、より高い初期血清または全身薬物レベル、それに続いて、時が経つにつれて、より低い、本質的に定常状態の薬物レベルを可能にするだろう。
【００５０】
追加の実施形態において、本発明は、各層が、コアからの距離が増加するにつれて漸増濃度の医薬物質を有する、追加の層を含むことができる。
【００５１】
１つの実施形態において、本発明は、ポリマーを含み本質的に医薬物質を有さない棒形コアを含む。このコアは、ポリマーと医薬物質とを含む単一の層により包囲されている。最後に、前記単一の層は、本質的に純粋な医薬物質の層によって包囲されている。このタイプの１つの実施形態において、前記棒は、長さ約２から約３ｃｍ、例えば約２．６ｃｍ、および直径約２ｍｍから約３ｍｍであり；前記単一の層は、厚み約０．５ｍｍから約１ｍｍであり、および前記コアは、直径約０．５ｍｍから約２ｍｍであり、一方、前記純粋な薬物の層の厚みは、使用されることとなる純粋な薬物の量によって決まる。１つの実施形態において、前記コアと前記単一の層の両方が、同じポリマー、例えばエチレンビニルアセタート（ＥＶＡ）、を含む。もう１つの実施形態において、前記コアは、ポリマー、例えばエチレンビニルアセタート（ＥＶＡ）、を含み；前記層は、異なるポリマー、例えば、ＰＬＧＡなどの生体内受食性ポリマー、を含む。前記単一の層は、約１０％から約９０％の医薬物質、例えば、アナストロゾール、アポモルフィン、ベラプロスト、ブプレノルフィン、ブセレリン、デュタステライド、フィナステライド、ハロペリドール、イロプロスト、Ｌ−チロキシン、Ｌ−トリヨードサイロニン、ロイプロリド、リスリド、ナルメフェン、ニコチン、プラミペキソール、ラサギリン、リスペリドン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、ロチゴチン、セレギリン、シロリムス、タクロリムス、タムスロシン、またはテストステロンを含む。前記純粋な薬物の層は、約１００％の医薬物質を含み、この医薬物質は、例えばアナストロゾール、アポモルフィン、ベラプロスト、ブプレノルフィン、ブセレリン、デュタステライド、フィナステライド、ハロペリドール、イロプロスト、Ｌ−チロキシン、Ｌ−トリヨードサイロニン、ロイプロリド、リスリド、ナルメフェン、ニコチン、プラミペキソール、ラサギリン、リスペリドン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、ロチゴチン、セレギリン、シロリムス、タクロリムス、タムスロシン、またはテストステロンから独立して選択される。１つの実施形態において、前記単一の層と前記純粋な薬物の層の両方における医薬物質は、ブプレノルフィンである。
【００５２】
追加の実施形態において、本発明は、追加の層を含むことができ、この場合、各層は、コアからの距離が増加するにつれて漸増濃度の医薬物質を有し、そのデバイスの外面に本質的に純粋な医薬物質の層がある。この構造は、一定の期間にわたっての患者への初期の高い薬物放出速度、および従って、より高い初期血清または全身薬物レベルを可能にする。
【００５３】
１つの態様において、本発明は、医薬物質を送達するための埋め込み型デバイスを提供し、このデバイスは、前記物質および生体適合性ポリマーマトリックスを含む。前記薬物は、前記マトリックス内に封入されており、前記埋め込み型デバイスは、哺乳動物、例えばイヌまたはネコまたは人間、に皮下的に埋め込まれる。前記医薬物質は、前記デバイスから、前記マトリックスの表面の開いている細孔を通って、長期間にわたって継続的に放出される。前記薬物は、例えば、１日に少なくとも約０．１ｍｇの速度で、一般に、１日に約０．１から約５ｍｇの範囲の速度で送達される。一部の実施形態において、薬物放出の定常状態速度は、１日に約０．３ｍｇである。薬物放出速度は、デバイスのサイズおよび他の物理的パラメータ、埋め込み位置、およびインプラントの様々な層中の薬物濃度によって決まり、その薬物の放出速度を、患者の病気、身体状態および体重または体表面積に関連して望ましい投薬量を供給するように調整することができる。
【００５４】
本発明の様々な非限定的実施形態を図１から６に描写する。図１は、患者への医薬物質の送達のための埋め込み型デバイスであって、コアポリマー材料を含むコア１０；および前記コアを包囲する、第一層医薬物質と第一層ポリマー材料とを含む、第一層１１を含み、前記コアポリマー材料および前記第一層ポリマー材料が、同じであるかまたは異なるものであるデバイスを包含する、本発明の１つの実施形態を描写するものである。従って、前記コアおよび前記第一層は、同じポリマー材料を含んでもよいし、または異なるポリマー材料を含んでもよい。前記コアが医薬物質を含有する場合、前記コアおよび前記第一層は、同じ医薬物質を含んでもよいし、または異なる医薬物質を含んでもよい。
【００５５】
図２は、患者への医薬物質の送達のための埋め込み型デバイスであって、コアポリマー材料を含むコア２０；および前記コアを包囲する、第一層医薬物質と第一層ポリマー材料とを含む第一層２１；および第二層医薬物質と第二層ポリマー材料とを含む第二層２２を含み、前記コア、第一層および第二層ポリマー材料が同じであるまたは異なる、ならびに前記第一層および第二層医薬物質が同じであるかまたは異なるものであるデバイスを包含する、本発明のもう１つの実施形態を描写するものである。従って、前記コアおよび各層は、同じポリマー材料を含んでもよいし、または異なるポリマー材料を含んでもよい。各層は、同じ医薬物質を含んでもよいし、異なる医薬物質を含んでもよい。前記コアが、医薬物質を含有する場合、前記コアおよび各層は、同じ医薬物質を含んでもよいし、または異なる医薬物質を含んでもよい。
【００５６】
図３は、患者への医薬物質の送達のための埋め込み型デバイスであって、コアポリマー材料を含むコア３０；および前記コアを包囲する、第一層医薬物質と第一層ポリマー材料とを含む第一層３１；および第二層医薬物質と第二層ポリマー材料とを含む第二層３２、および第三層医薬物質と第三層ポリマー材料とを含む追加の層３３を含み、前記コア、第一層、第二層および第三層ポリマー材料が同じであるまたは異なる、ならびに前記第一層、第二層および第三層医薬物質が同じであるかまたは異なるものであるデバイスを包含する、本発明のもう１つの実施形態を描写するものである。従って、前記コアおよび各層は、同じポリマー材料を含んでもよいし、または異なるポリマー材料を含んでもよい。各層は、同じ医薬物質を含んでもよいし、異なる医薬物質を含んでもよい。前記コアが、医薬物質を含有する場合、前記コアおよび各層は、同じ医薬物質を含んでもよいし、または異なる医薬物質を含んでもよい。
【００５７】
図４は、患者への医薬物質の送達のための埋め込み型デバイスであって、コアポリマー材料を含むコア４０；および前記コアを包囲する、第一層医薬物質と第一層ポリマー材料とを含む第一層４１；および第二層医薬物質と第二層ポリマー材料とを含む第二層４２、第三層医薬物質と第三層ポリマー材料とを含む第三層４３、および第四層医薬物質と第四層ポリマー材料とを含む第四層４４を含み、前記コア、第一層、第二層、第三層および第四層ポリマー材料が同じであるまたは異なる、ならびに前記第一層、第二層、第三層および第四層医薬物質が同じであるかまたは異なるものであるデバイスを包含する、本発明のもう１つの実施形態を描写するものである。従って、前記コアおよび各層は、同じポリマー材料を含んでもよいし、または異なるポリマー材料を含んでもよい。各層は、同じ医薬物質を含んでもよいし、異なる医薬物質を含んでもよい。前記コアが、医薬物質を含有する場合、前記コアおよび各層は、同じ医薬物質を含んでもよいし、または異なる医薬物質を含んでもよい。
【００５８】
図５は、患者への医薬物質の送達のための埋め込み型デバイスであって、コアポリマー材料を含むコア５０；および前記コアを包囲する、第一層医薬物質と第一層ポリマー材料とを含む第一層５１；および第二層医薬物質と第二層ポリマー材料とを含む第二層５２、第三層医薬物質と第三層ポリマー材料とを含む第三層５３、第四層医薬物質と第四層ポリマー材料とを含む第四層５４、および第五層医薬物質と第五層ポリマー材料とを含む第五層５５を含み、前記コア、第一、第二、第三、第四および第五ポリマー材料が同じであるまたは異なる、ならびに前記第一、第二、第三、第四および第五医薬物質が同じであるかまたは異なるものであるデバイスを包含する、本発明のもう１つの実施形態を描写するものである。従って、前記コアおよび各層は、同じポリマー材料を含んでもよいし、または異なるポリマー材料を含んでもよい。各層は、同じ医薬物質を含んでもよいし、異なる医薬物質を含んでもよい。前記コアが、医薬物質を含有する場合、前記コアおよび各層は、同じ医薬物質を含んでもよいし、または異なる医薬物質を含んでもよい。
【００５９】
図６は、様々な層中の医薬物質の濃度がコアからの距離に伴って変化する、本発明の幾つかの実施形態を図で示すものである。図６Ａに描写されている実施形態において、本発明は、本質的に薬物を含まないコアと、高い百分率（おおよそ８０からおおよそ９０％）の薬物を含む１つの層（層１）を含む。図６Ｂに描写されている実施形態において、本発明は、本質的に薬物を含まないコアと、高い百分率（おおよそ８０からおおよそ９０％）の薬物を含む１つの層（層１）を含み、前記層１は、該層１より低い濃度（おおよそ６０から７０％）の薬物を含む最外層（層２）によって包囲されている。図６Ｃに描写されている実施形態において、本発明は、本質的に薬物を含まないコアと、より高い百分率（おおよそ８０からおおよそ９０％）の薬物を含む１つの層（層１）を含み、前記層１は、該層１より低い濃度（おおよそ６０からおおよそ７０％）の薬物を含むもう１つの層（層２）によって包囲されており、前記層２は、該層２より低い濃度（おおよそ５０％）の薬物を含む最外層（層３）によって包囲されている。図６Ｄに描写されている実施形態において、本発明は、本質的に薬物を含まないコアを含み、前記コアは、より高い百分率（おおよそ８０からおおよそ９０％）の薬物を含む１つの層（層１）によって包囲されており、前記層１は、該層１より低い濃度（おおよそ６０からおおよそ７０％）の薬物を含むもう１つの層（層２）によって包囲されており、前記層２は、該層２より低い濃度（おおよそ５０％）の薬物を含むもう１つの層（層３）によって包囲されており、前記層３は、該層３より低い濃度（おおよそ３０からおおよそ４０％）の薬物を含む最外層（層４）によって包囲されている。図６Ｅに描写されている実施形態において、本発明は、本質的に薬物を含まないコアを含み、前記コアは、低レベル（おおよそ３０からおおよそ４０％）の薬物を含む１つの層（層１）によって包囲されており、前記層１は、より高レベル（おおよそ５０％）の薬物を含む層（層２）によって包囲されており、前記層２は、よりいっそう高レベル（おおよそ６０からおおよを７０％）の薬物を含む層（層３）によって包囲されており、前記層３は、よりいっそう高い百分率（おおよそ８０からおおよそ９０％）の薬物を含む最外層（層４）によって包囲されている。この最後の実施形態において、連続する各層は、コアからの距離が増加するとともに増加する百分率の医薬物質を含み、最高百分率の薬物を最外層に有する。
【００６０】
デバイスの製作
一部の実施形態では、前記埋め込み型デバイスを押出プロセスによって製造することができる。粉砕（例えば、ボールミル粉砕、衝撃粉砕）、スプレー乾燥、溶媒沈殿法、ふるい分け、または微粒子を製造するための当該技術分野において公知の他の方法もしくは方法の組み合わせによって、医薬品物質を調製することができる。薬物をポリマーと併せることができ、このポリマーも微粒子として調製される。ブレンドされた混合物を、例えばＭｉｃｒｏｔｒｕｄｅｒスクリュー押出機、モデル番号ＲＣＰ−０２５、ニュージャージー州シーダー・グローブのＲａｎｄｃａｓｔｌｅ  Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって、または当業界で公知の他の押出装置によって、押し出すことができる。押し出しの直径、ならびに温度、圧力および他のパラメータをそれぞれの薬物について適宜制御することができる。
【００６１】
もう１つの実施形態では、ポリマーを含むコアを、例えば押出により、形成することができ、その後、それを、ポリマーと薬物とを含む１つ以上の層で浸漬コーティングまたは噴霧コーティング法によってコーティングする。溶媒蒸発技術を用いて、溶媒中のポリマーおよび薬物を混合してもよい。その後、ポリマーと薬物と溶媒とを含む溶液を、浸漬または噴霧のいずれかによって、前記コアの表面に塗布することができる。その後、結果として得られた構成物を乾燥プロセスに付し、この間に、溶媒が蒸発され、ポリマー材料とその中に分散されている薬物がコア上に薄膜または層を形成する。この手順を同じまたは異なる濃度の薬物およびポリマーの様々な溶液で繰り返して、その構成物上に追加の層を堆積させることができる。当該技術分野において公知であるように、押出とコーティングの任意の併用により、多数の層を含むデバイスを製造することができる。
【００６２】
押出物を水平に押し出し、さらなる加工のために回収することができる。押出物を望ましい長さ、例えば約１から約３ｃｍ、に切断することができる。その後、その押出物を、薬物（単数または複数）が溶解する任意の溶媒で洗浄し、その後、乾燥および包装することができる。
【００６３】
多数の層を有するデバイスを、当該技術分野において公知の共押出法によって、例えば、米国特許第５，０６３，０１８号明細書（管腔を有するカテーテルの製作のためのもの）、または米国特許第４，８３２，５８９号、同第４，３７９，１１７号、同第３，８８０，６９１号および同第３，３３７，６６５号明細書に開示されている方法によって、製造することができる。マルチ・マニホールド・ダイ、例えば、フィードブロック共押出を用いるマルチ・マニホールド・ダイは、多層材料を製造するために当該技術分野において公知である。
【００６４】
デバイスの物理的パラメータ
一部の実施形態において、デバイスは、直径約０．５から約７ｍｍの寸法を含む。一部の実施形態において、前記デバイスは、長さ約０．５から１０ｃｍである。１つの実施形態において、前記デバイスは、長さ約１から約３ｃｍである。１つの実施形態において、前記デバイスは、長さ約２ｃｍから約３ｃｍである。もう１つの実施形態において、前記デバイスは、長さ約２．６ｃｍである。１つの実施形態において、前記デバイスは、直径約１から約３ｍｍである。もう１つの実施形態において、前記デバイスは、直径約２から約３ｍｍである。１つの実施形態において、前記でデバイスは、直径約２．４ｍｍである。デバイスが全直径約２．４ｍｍおよび全長約２．６ｃｍの寸法を含む一部の実施形態において、それらのデバイスは、それぞれ、１日に１ｍｇの医薬物質を放出する。
【００６５】
一部の実施形態において、ポリマー材料を含むコア、およびポリマー材料と薬物とを含む層（単数または複数）は、それぞれ独立して、直径または厚み約０．５から約７ｍｍである。１つの実施形態において、前記コアおよび層（単数または複数）は、それぞれ独立して、約０．５から約３．５ｍｍである。もう１つの実施形態において、前記コアおよび層（単数または複数）は、それぞれ独立して、約０．５から約２ｍｍである。もう１つの実施形態において、前記コアおよび層（単数または複数）は、それぞれ独立して、約１から約２ｍｍである。前記コアの厚みまたは直径は、前記層（単数または複数）の厚みと異なってもよい。多数の層が存在する場合、各層は、他の層と同じ厚みを有してもよく、または各層は、他の層と異なる厚みを有してもよく、または一部の層が他の層と同じ厚みを有する一方で、一部の層が他の層と異なる厚みを有してもよい。層の「厚み」とは、そのデバイスの中心から測定して、層の始まりと層の終わりの間の距離を意味する；例えば、規則正しい環状の層を有する円筒形デバイスについては、その中心から２ｍｍで始まってその中心から３．５ｍｍで終わる層は、１．５ｍｍの厚みを有する。
【００６６】
前記デバイスを、円筒形であるまたは断面が環状であるコアおよび１つ以上の層を有するものとして例示することができるが、前記コアおよび１つ以上の層の断面が、卵形であることもあり、多角形であることもあり、星形であることもあり、不規則であることもあり、または一様でない厚みのものであることもあることは理解される。
【００６７】
一部の実施形態において、ポリマーと薬物とを含む様々な層は、異なるポリマーまたはそれらの混合物および異なる薬物またはそれらの混合物を含むことができる。
【００６８】
薬物放出
前記デバイスからの薬物の放出は、溶解速度におよびポリマーマトリックスを通っての受動的拡散に依存する。従って、インプラントの表面積によって放出速度が決まる。ポリマーマトリックスからの薬物の放出メカニズムもポリマーおよび薬物の性質に依存する。薬物は、ポリマーを通って周囲組織および体液に拡散する。放出は、受食性または生体内受食性ポリマーの場合、ポリマーの分解または侵食によっても起こり得る。ポリマーの分解または侵食は、加水分解によって起こることもあり、酵素的分解によって起こることもあり、または他のプロセスによって起こることもある。
【００６９】
薬物放出速度は、患者への挿入前のインプラントの洗浄による影響も受ける。洗浄されたインプラントは、挿入後、より安定した放出速度を維持し；未洗浄のインプラントは、埋め込み直後に有意に高いバースト放出を示すことがある。バースト放出は、局所または全身薬物濃度がゼロからことによると治療レベルを超えるレベルへと急速に上昇するので、患者にとって有害であり得る。初期バーストは、薬物貯蔵所を不必要に枯渇させ、放出期間の継続期間を短縮し得る。薬物が溶解する任意の溶媒、例えば、水、エタノール、イソプロパノールなどでインプラントを洗浄することができる。洗浄の後、乾燥させて溶媒を除去することができる。乾燥の後、包装および滅菌することができる。
【００７０】
一部の環境では、初期の高い薬物用量が望ましく、それらの状況では、負荷用量としての初期バーストに備えるためにデバイスの洗浄を省く場合がある。前記デバイスの一定の実施形態では、増大される負荷用量（初期用量）のために、実質的に純粋な医薬物質の層を前記デバイスの外側に配置する。
【００７１】
非限定的な例では、押し出されたデバイスを適切な長さ、例えば２．６ｃｍ、のインプラントに切断することができる。押し出されたデバイスを、場合により、例えば９５％エタノールで、室温で、３０分間、洗浄して、表面薬物を除去することができる。洗浄されたインプラントを乾燥させて（例えば、室温で３０分間、乾燥させ、その後、４０℃で１時間、強制空気乾燥させ、続いて３０℃で２４時間、真空乾燥させて）、残留エタノールを除去することができる。インプラントを防湿ホイルパウチの中に置き、ヒートシールし、その後、ガンマ線（２．９〜３．１Ｍｒａｄ）を使用して滅菌することができる。
【００７２】
「定常状態血漿レベル」は、被験者または患者における、ある期間にわたってほぼ一定した薬物レベルを指す。１つの実施形態において、薬物の定常状態血漿レベルまたはほぼ一定したレベルは、１日にわたって、１週間にわたって、１カ月にわたって、３カ月にわたって、６カ月にわたってまたは９カ月にわたって、その期間にわたっての平均的または平均血漿レベルと比較して、約±３０％より大きく変動しない。もう１つの実施形態において、薬物の定常状態血漿レベルまたはほぼ一定したレベルは、１日にわたって、１週間にわたって、１カ月にわたって、３カ月にわたって、６カ月にわたってまたは９カ月にわたって、その期間にわたっての平均的または平均血漿レベルと比較して、約±２０％より大きく変動しない。もう１つの実施形態において、薬物の定常状態血漿レベルまたはほぼ一定したレベルは、１日にわたって、１週間にわたって、１カ月にわたって、３カ月にわたって、６カ月にわたってまたは９カ月にわたって、その期間にわたっての平均的または平均血漿レベルと比較して、約±１０％より大きく変動しない。「ほぼ一定した放出速度」は、ほぼ一定したレベルの医薬物質が、ある期間にわたって、例えば１日にわたって、１週間にわたって、１カ月にわたって、３カ月にわたって、６カ月にわたってまたは９カ月にわたって、デバイスから放出されることを示す。一部の実施形態において、ほぼ一定した放出速度は、示した期間にわたって、その平均放出または平均的放出と比較して、約±３０％、±２０％または±１０％以下である。ほぼ一定した放出速度は、定常状態血漿レベルを達成するために好ましい。
【００７３】
「本質的に一定した」とは、前記長期期間の約９５％について、血漿中の薬物の濃度が、平均的血漿レベルの約３、約２、または好ましくは約１標準偏差以内であることを意味する。平均的血漿レベルの決定のために、１時間ごとに、１日２回、１日１回、１週間に２回、週１回、２週間ごとに、月１回、または任意の他の定期的間隔で血漿レベルの測定を行うことができる。例えば、週１回間隔でサンプリングした平均的血漿レベルが２．０ｎｇ／ｍＬであり、その測定の１標準偏差が±０．１ｎｇ／ｍＬである場合には、その測定の約９５％について約±０．３ｎｇ／ｍＬ、約±０．２ｎｇ／ｍＬ、または好ましくは約±０．１ｎｇ／ｍＬ以内に入る血液レベルを、本質的に一定したものとみなす。「長期期間」とは、約３カ月から約１年、またはそれより長く、例えば少なくとも約３、約６、約９、約１２、約１５、約１８、約２１もしくは約２４カ月以上を意味する。
【００７４】
初期バーストまたは初期負荷用量が望まれる実施形態（例えば、過剰な医薬物質をインプラントの表面から洗い落とさない実施形態、またはインプラントが純粋な薬物の層によって包囲される実施形態）では、初期バーストまたは初期負荷用量が発生する期間を、定常状態血漿レベルもしくは定常状態放出速度、ほぼ一定した血漿レベルもしくはほぼ一定した放出速度、または本質的に一定した血漿レベルもしくは本質的に一定した放出速度の計算から除外する。初期バースト期間または初期負荷用量期間は、定常状態、ほぼ一定したまたは本質的に一定したについて上で指定したとおりの範囲内にその放出速度または血漿レベルが入ると終わる。
【００７５】
例示的ポリマー
前記埋め込み型デバイスは、コアポリマー材料を含む（場合により、医薬物質も含有する）コアを含み、前記コアは、層ポリマー材料と医薬物質とを含む１つ以上の層によって包囲されている。前記コアおよび層ポリマー材料は、同じであってもよいし、または異なってもよい。前記コアまたは任意の層は、２つ以上のポリマーの混合物を含んでもよく；前記コアおよび様々な層は、ポリマーの異なる混合物を含有してもよい。前記ポリマーは、生体内受食性または非生体内受食性であることができる。従って、前記コアは、生体内受食性ポリマーを含んでよく、前記１つ以上の包囲層も生体内受食性ポリマーを含む。もう１つの実施形態において、前記コアは、非生体内受食性ポリマーを含んでもよく、その一方で１つ以上の包囲層は、生体内受食性ポリマー（単数または複数）を含んでもよい。もう１つの実施形態では、前記コアおよび少なくとも１つの包囲層の両方が、非生体内受食性ポリマーを含んでもよい。コアを包囲する隣接層は、生体内受食性および非生体内受食性ポリマーを含んでもよいが、但し、任意の生体内受食性ポリマー層が、任意の非生体内受食性ポリマー層の外側に位置すること、すなわち、任意の生体内受食性ポリマー層が、任意の非受食性ポリマー層よりコアから遠くに位置することを条件とする。
【００７６】
本明細書において用いる場合、「ポリマー」または「ポリマー材料」は、繰り返しモノマー単位またはコモノマー単位を含む高分子を意味する。前記ポリマーは、生体内受食性であってもよいし、または非生体内受食性であってもよい。前記ポリマーは、ホモポリマーであってもよいし、コポリマーであってもよいし、ターポリマーであってもよいし、または３種類より多くのモノマーを含有してもよい。前記ポリマーは、好ましくは、生体適合性である。
【００７７】
前記デバイスを作製するために使用することができる例示的ポリマーとしては、アクリル樹脂、アガロース、アルギナート、および組み合わせ、セルロースエーテル、コラーゲン、ポリ（エチレングリコール）セグメントとポリブチレンテレフタラートセグメント（ＰＥＧ／ＰＢＴ）を含有するコポリマー（ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標））、ポリ（乳酸）およびグリコール酸のコポリマー、それらとポリ（エチレングリコール）のコポリマー、それらの誘導体および混合物、デキストラン、デキストロース、エラスチン、エポキシド、エチレンビニルアセタート（ＥＶＡコポリマー）、フルオロポリマー、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、無水マレイン酸コポリマー、メチルセルロースおよびエチルセルロース、非水溶性酢酸セルロース、非水溶性キトサン、非水溶性ヒドロキシエチルセルロース、非水溶性ヒドロキシプロピルセルロース、ペプチド、ＰＬＬＡ−ポリグリコール酸（ＰＧＡ）コポリマー（ポリ−Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸、またはＰＬＧＡ、としても公知）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリラート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリラート）、ポリ（２−メトキシエチルアクリラート）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリラート）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（アルギン酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（ベンジルグルタマート）、ポリ（ベータ−ヒドロキシブチラート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＡ／ＰＣＬ）およびポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＧＡ／ＰＣＬ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（エーテルウレタン尿素）、ポリ（エチルグルタマート−ｃｏ−グルタミン酸）、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（グルタミン酸−ｃｏ−エチルグルタマート）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（ロイシン）、ポリ（ロイシン−ｃｏ−ヒドロキシエチルグルタミン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ／ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（リジン）、ポリ（オルト  エステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（オキサアミド）、ポリ（オキサエステル）、ポリ（リン酸エステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ホスホ  エステル）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（プロピレンカーボネート）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ピロール）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルメチルグルタマート）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（尿素）、ポリ（ウレタン）、ポリ（ウレタン−尿素）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルアルコール−ｃｏ−ビニルアセタート）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ��（９７．５％ジメチル−トリメチレンカーボネート）−ｃｏ−（２．５％トリメチレンカーボネート）］、ポリアクリル酸、ポリアルキレンオキシド、ポリアミド、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）ポリ−（ヒドロキシブチラート−ｃｏ−ヒドロキシバレラート）コポリマー（ＰＨＢＶ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリカプロラクトン  ｃｏ−ブチルアクリラート、ポリデプシペプチド、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、ポリグリコール酸およびコポリマーならびにそれらの混合物、例えばポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリグリコール酸［ポリグリコリド（ＰＧＡ）］、ポリヒドロキシブチラート（ＰＨＢＴ）およびポリヒドロキシブチラートのコポリマー、ポリイミノカーボネート、ポリ乳酸、ポリメタクリル酸、ポリオレフィン、ポリホスファゼンポリマー、ポリプロピレンフマラート、多糖類、例えばヒアルロン酸、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ  Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））、ポリウレタン、シリコーン、チロシン由来ポリアリーレート、チロシン由来ポリカーボネート、チロシン由来ポリイミノカーボネート、チロシン由来ポリホスホナート、ウレタン、ならびにそれらの組み合わせ、誘導体および混合物が挙げられる。
【００７８】
前記デバイスを作製するために使用することができる例示的受食性または生体内受食性ポリマーとしては、受食性または生体内受食性形態の、ポリアミド、脂肪族ポリカーボネート、ポリアルキルシアノアクリラート、ポリアルキレンオキサラート、ポリ無水物、ポリカルボン酸、ポリエステル、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリイミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＤＬ−ＰＬＡ）、ポリジオキサノン、ポリ（グリコール酸）、ポリ−Ｌ−乳酸（Ｌ−ＰＬＡ）、ポリ−Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、およびポリホスホエステル、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ならびにそれらの誘導体および混合物が挙げられる。前記ポリマーは、セルロースエステル、ポリブチレンテレフタラート、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン−ｃｏ−テトラフルオロエチレン、ポリメチルメタクリラート、ポリオレフィン、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、シリコーン、ならびにそれらの誘導体および組み合わせから成る群より選択される材料から形成することもできる。
【００７９】
本発明において使用するためのポリマーの追加の代表例としては、ＡＢＳ樹脂、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、アルキド樹脂、およびカルボキシメチルセルロース、およびエチレン−ビニルアセタートコポリマー、セロファン、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、セルロースエーテル、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ビニルモノマーの互いとのおよびオレフィンとのコポリマー、エチレン−メチルメタクリラートコポリマー、エポキシ樹脂、エチレンビニルアルコールコポリマー（一般名ＥＶＯＨによりまたは商用名ＥＶＡＬにより一般に公知）、ポリ（グリセリルセバカート）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ヒドロキシブチラート−ｃｏ−バレラート）、ポリ（ヒドロキシバレラート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（プロピレンフマラート）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、例えばナイロン６６およびポリカプロラクタム、ポリカーボネート、ポリシアノアクリラート、ポリジオキサノン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリイミド、ポリイソブチレンおよびエチレン−アルファオレフィンコポリマー、ポリオキシメチレン、ポリホスホエステルウレタン、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族、例えばポリスチレン、ポリビニルエステル、例えばポリ酢酸ビニル、ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル、ポリハロゲン化ビニリデン、例えば商用名Ｓｏｌｅｆ（商標）もしくはＫｙｎａｒ（商標）でのフッ化ビニリデン系ホモ−またはコポリマー、例えばポリビニルデンフルオリド（ＰＶＤＦ）またはポリ（ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＶＤＦ−ｃｏ−ＨＦＰ）およびポリ塩化ビニリデン、レーヨン、レーヨン−トリアセタート、シリコーン、ハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー、例えばポリ塩化ビニル、これらのポリマーのポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）とのコポリマー、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８０】
一部の実施形態において、前記ポリマーは、ポリ（乳酸）およびグリコール酸のコポリマー、ポリ（無水物）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（オルト  エステル）、ポリ（オキサアミド）、ポリ（オキサエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ホスホ  エステル）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（プロピレンカーボネート）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（チロシン由来カーボネート）、ポリ（チロシン由来イミノカーボネート）、ポリ（チロシン由来アリーレート）、これらのポリマーのポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）とのコポリマー、またはそれらの組み合わせであり得る。
【００８１】
本発明において有用な非生体内受食性ポリマーの例としては、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセタート）（ＥＶＡ）、ポリビニルアルコールおよびポリウレタン、例えばポリカーボネート系ポリウレタンが挙げられる。
【００８２】
前記デバイスに好ましいポリマーは、エチルビニルアセタート（ＥＶＡ）である。
【００８３】
前記デバイスのコアまたは任意の層はいずれも、単一のタイプのポリマー、または２つ以上のポリマーの混合物を含むことができる。２つのポリマーの混合物は、薬物の放出速度を調整することができる。有効治療量の薬物が適度に長い期間にわたって前記デバイスから放出されることが望ましい。Ｙａｎｇらの米国特許第６，２５８，１２１号明細書には、異なる放出速度を有する２つのポリマーをブレンドし、それらを単一の層に組み込むことによる、放出速度の改変方法が開示されている；この技術は、埋め込み時の薬物のバースト放出を低減することもできる。
【００８４】
コア層医薬物質、第一層医薬物質および追加の医薬物質として使用するための例示的医薬物質
本明細書において用いる場合、「薬物」または「医薬物質」は、限定ではないが抗血栓薬、抗癌剤、抗血液凝固薬、抗血小板剤、血栓溶解薬、増殖抑制薬、抗炎症薬、再狭窄を抑制する薬剤、平滑筋細胞阻害剤、抗生物質、ヘパリン、およびこれらに類するもの、および／もしくはそれらの混合物を含む、生きている生物に対して治療効果がある任意の生物活性薬剤または他の物質、ならびに／または生きている生物に治療効果をもたらす作用を果たすに当たり別の物質を援助することができる任意の物質である。適する治療および予防薬の例としては、治療、予防または診断活性を有する、合成無機および有機化合物、タンパク質およびペプチド、多糖類および他の糖、脂質ならびにＤＮＡおよびＲＮＡ核酸配列が挙げられる。核酸配列としては、遺伝子、相補ＤＮＡに結合して転写を阻害するアンチセンス分子、およびリボザイムが挙げられる。
【００８５】
前記デバイスに組み込むことができる追加の医薬物質としては、アレルゲン、殺アメーバ薬および殺トリコモナス薬、アミノ酸製剤、蘇生剤、鎮痛薬、鎮痛薬／制酸薬、麻酔薬、食欲低下薬、制酸薬、抗蠕虫薬、抗アルコール製剤、抗アレルギー薬、抗関節炎薬、抗ぜんそく薬、抗菌薬および防腐薬、抗生物質、抗ウイルス性抗生物質、抗癌製剤、抗コリン作用薬阻害剤、抗血液凝固薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、下痢止め薬、抗利尿薬、抗遺尿症剤（ａｎｔｉｅｎｕｒｅｓｉｓ  ａｇｅｎｔ）、抗フィブリン薬、抗線維素溶解剤、抗線維症薬（全身性）、抗膨満薬、抗真菌剤、抗ゴナドトロピン薬、抗ヒスタミン薬、抗高アンモニア剤、抗炎症剤、抗マラリア薬、代謝拮抗物質、抗偏頭痛製剤、制吐薬、抗新生物薬、抗肥満製剤、駆虫薬、抗パーキンソン症候群薬、抗血小板剤、鎮痒薬、解熱薬、抗瘢痕化薬、鎮痙薬および抗コリン作用薬、抗血栓薬、抗トキソプラズマ症剤、鎮咳薬、抗めまい剤、抗ウイルス剤、ビスマス製剤、骨代謝調節剤、気管支拡張薬、カルシウム製剤、心臓血管製剤、中枢神経興奮薬、キレート剤、胆汁分泌促進薬、コレステロール低下薬および抗高脂血症薬、結腸内容物酸性化薬、咳および感冒用製剤、うっ血除去薬、去痰薬および配合剤、利尿薬、酵素および消化薬、排卵誘発薬、フッ素製剤、ガラクトキネティック剤（ｇａｌａｃｔｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、殺菌薬、造血薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、ホルモン、利胆剤、血糖上昇剤（ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔ）、催眠薬、免疫抑制薬、粘液溶解薬、筋弛緩薬、麻薬拮抗薬（ｎａｒｃｏｔｉｃ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、麻薬解毒剤、眼科用浸透圧性脱水剤（ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａｌ  ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｅｈｙｄｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、耳用製剤、分娩促進薬、副交感神経遮断薬、副甲状腺製剤、殺シラミ薬、亜リン酸製剤、月経前治療薬、神経刺激薬、キニジン、放射性医薬品、呼吸興奮薬、塩代用品、殺疥癬虫薬、硬化剤、鎮静剤、交感神経遮断薬、交感神経様作用薬、血栓溶解薬、甲状腺製剤、精神安定薬、結核製剤、尿酸排泄剤、尿の酸性化剤、尿のアルカリ化剤、尿路鎮痛薬、膣治療薬ならびにビタミンおよび他の栄養補助食品をはじめとする、上記Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに列挙されているもの、ならびに該Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅにおいて上述のそれぞれのカテゴリーのそれぞれのもとに列挙されているそれぞれの具体的な化合物または組成物が挙げられる。
【００８６】
もう１つの実施形態において、前記コア医薬物質（存在する場合）、第一層医薬物質、および追加の医薬物質は、５−アルファ−レダクターゼ阻害剤、蘇生薬、鎮痛薬、アンギオテンシン転換酵素、抗癌剤、抗癌製剤、抗コリン作用薬阻害剤、抗血液凝固薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗遺尿症剤、抗炎症剤、抗肥満製剤、駆虫薬、抗パーキンソン症候群薬、抗血小板剤、抗精神病剤、鎮痙薬および抗コリン作用薬、抗血栓薬、抗ウイルス剤、気管支拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、中枢神経興奮薬、コレステロール低下薬および抗高脂血症薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、ヒスタミンＨ受容体拮抗薬、ホルモン、ステロイドホルモン、ペプチドホルモン、甲状腺ホルモン、ホルモン模倣薬（ｈｏｒｍｏｎｅ  ｍｉｍｅｔｉｃ）、ステロイドホルモンの模倣薬、ペプチドホルモンの模倣薬、甲状腺ホルモンの模倣薬、血糖上昇剤、免疫抑制薬、麻薬拮抗薬、麻薬解毒剤、眼科用浸透圧性脱水剤、呼吸興奮薬、再狭窄抑制剤、交感神経遮断薬、甲状腺製剤、ならびに尿酸排泄剤から成る群より独立して選択される。
【００８７】
もう１つの実施形態において、前記コア医薬物質（存在する場合）、第一層医薬物質、および追加の医薬物質は、蘇生薬、鎮痛薬、抗癌製剤、抗コリン作用薬阻害剤、抗血液凝固薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗遺尿症剤、抗炎症剤、抗肥満製剤、駆虫薬、抗パーキンソン症候群薬、鎮痙薬および抗コリン作用薬、抗血栓薬、抗ウイルス剤、気管支拡張薬、中枢神経興奮薬、コレステロール低下薬および抗高脂血症薬、利尿薬、ヒスタミンＨ受容体拮抗薬、ホルモン、血糖上昇剤、免疫抑制薬、麻薬拮抗薬、麻薬解毒剤、眼科用浸透圧性脱水剤、呼吸興奮薬、交感神経遮断薬、甲状腺製剤、ならびに尿酸排泄剤から成る群より独立して選択される。
【００８８】
もう１つの実施形態において、前記コア医薬物質（存在する場合）、第一層医薬物質、および追加の医薬物質は、ホルモン、成長因子、アンギオペプチン、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、カプトプリル、シラザプリル、およびリシノプリルから成る群より独立して選択される。
【００８９】
もう１つの実施形態において、前記コア医薬物質（存在する場合）、第一層医薬物質、および追加の医薬物質は、蘇生薬、鎮痛薬、抗癌製剤、抗コリン作用薬阻害剤、抗血液凝固薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗遺尿症剤、抗炎症剤、抗肥満製剤、駆虫薬、抗パーキンソン症候群薬、鎮痙薬および抗コリン作用薬、抗血栓薬、抗ウイルス剤、気管支拡張薬、中枢神経興奮薬、コレステロール低下薬および抗高脂血症薬、利尿薬、ヒスタミンＨ受容体拮抗薬、ホルモン、血糖上昇剤、免疫抑制薬、麻薬拮抗薬、麻薬解毒剤、眼科用浸透圧性脱水剤、呼吸興奮薬、交感神経遮断薬、甲状腺製剤、ならびに尿酸排泄剤から成る群より独立して選択される。
【００９０】
他の生物活性薬剤の一部の他の例としては、接着ペプチド、抗体、免疫処置のための抗原、血液凝固因子、酵素、ホルモンおよび成長因子、阻害剤または血餅融解剤、例えばストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性化因子、オリゴヌクレオチド、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイム、受容体リガンド、ならびに遺伝子療法において使用するためのレトロウイルスベクターが挙げられる。そのような細胞増殖抑制物質の例としては、アンギオペプチン、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、例えばカプトプリル（例えば、コネチカット州スタムフォードのＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．からのＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）およびＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリルまたはリシノプリル（例えば、ニュージャージー州ホワイトハウス・ステーションのＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．からのＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）およびＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））が挙げられる。抗アレルギー剤の例は、ペルミロラストカリウムである。適切であり得る他の治療物質または治療剤としては、アルファ−インターフェロン、生物活性ＲＧＤ、および遺伝子組換え上皮細胞が挙げられる。上述の物質を、それらのプロドラッグまたは併用薬（ｃｏ−ｄｒｕｇ）の形態で使用することもできる。上述の物質は、例として列挙したものであり、制限することを意図したものではない。現在利用可能であるまたは将来開発され得る他の活性薬剤も同様に適用可能である。例としては、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、抗トロンビン（ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリンおよびヘパリノイドを含む）、アルガトロバン、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、コルヒチン、デキストラン、ジピリダモール、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、エストラジオール、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ホルスコリン、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、ヒルジン、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、コレステロール低下薬、ニュージャージー州ホワイトハウス・ステーションのＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．からの商標名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、酸化窒素または酸化窒素供与体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似体、プロスタグランジン阻害剤、組換えヒルジン、セロトニン遮断薬、ステロイド、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣薬、スラミン、チオプロテアーゼ阻害剤、トロンビン阻害剤、例えばＡｎｇｉｏｍａｘ（マサチューセッツ州ケンブリッジのＢｉｏｇｅｎ  Ｉｎｃ．）、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、バピプロスト、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９１】
もう１つの実施形態において、前記コア医薬物質（存在する場合）、第一層医薬物質、および追加の医薬物質は、カルシウムチャネル遮断薬、ニフェジピンおよびトリアゾロピリミジンから成る群より独立して選択される。
【００９２】
ステロイド性および非ステロイド性抗炎症剤を含む抗炎症剤の例としては、タクロリムス、デキサメタゾン、クロベタゾール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９３】
前記デバイスに組み込むことができる例示的抗癌薬としては、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロナイシン、アドゼレシン、アラノシン、アルデスロイキン、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アモナフィド、アンプリゲン、アムサクリン、アンドロゲン、アングイジン、アフィジコリングリシナート、アサレイ（ａｓａｌｅｙ）、アスパラギナーゼ、５−アザシチジン、アザチオプリン、カルメット−ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｌｍｅｔｔｅ−ｇｕｅｒｉｎ：ＢＣＧ）、ベーカーズアンティフォール（Ｂａｋｅｒ’ｓ  Ａｎｔｉｆｏｌ）（可溶性）、ベータ−２’−デオキシチオグアノシン、ビスアントレンＨＣｌ、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ブチオニンスルホキシイミン、セラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキノキサリン−スルホンアミド、クロロゾトシン、クロモマイシンＡ３、シスプラチン、クラドリビン、コルチコステロイド、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ、ＣＰＴ−１１、クリスナトール、シクロシチジン、シクロホスファミド、シタラビン、シテムベナ、ダビスマレアート、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシンＨＣｌ、デアザウリジン、デクスラゾキサン、ジアンヒドロガラクチトール、ジアジクオン、ジブロモズルシトール、ジデムニンＢ、ジエチルジチオカルバマート、ジグリコアルデヒド、ジヒドロ−５−アザシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エキノマイシン、エダトレキサート、エデルホシン、エフロルニチン（ｅｆｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）、エリオット溶液、エルサミトルシン、エピルビシン、エソルビシン、リン酸エストラムスチン、エストロゲン、エタニダゾール、エチオホス、エトポシド、ファドラゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボン酢酸、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｆｌｕｏｓｏｌ（登録商標）、フルタミド、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、ヘプスルファム、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ホモハリントニン、硫酸ヒドラジン、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、ヒドロキシ尿素、イダルビシンＨＣｌ、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン−１アルファおよびベータ、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−６、４−イポメアノール、イプロプラチン、イソトレチノイン、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、リポソーム型ダウノルビシン、ダウノルビシン封入リポソーム、ロムスチン、ロニダミン、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、メルファラン、メノガリル、メルバロン、６−メルカプトプリン、メスナ、カルメット−ゲラン桿菌のメタノール抽出残渣、メトトレキサート、ミフェプリストン、ミトグアゾン、マイトマイシン−Ｃ、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、単球／マクロファージコロニー刺激因子、ナビロン、ナホキシジン、ネオカルジノスタチン、酢酸オクトレオチド、オルマプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ｐａｌａ、ペントスタチン、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ピラルビシン、ピリトレキシム、塩酸ピロキサントロン、ＰＩＸＹ−３２１、ピリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロゲスチン、ピラゾフリン、ラゾキサン、サルグラモスチム、セムスチン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、スラミンナトリウム、タモキシフェン、タキソテレ、テガフール、テニポシド、テレフタルアミジン、テロキシロン、チオグアニン、チオテパ、チミジン、チアゾフリン、トポテカン、トレミフェン、トレチノイン、塩酸トリフルオペラジン、トリフルリジン、トリメトレキサート、腫瘍壊死因子、ウラシルマスタード、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンゾリジン、Ｙｏｓｈｉ  ８６４、ゾルビシン、ならびにそれらの混合物および誘導体が挙げられる。増殖抑制薬の追加の例としては、ラパマイシンおよびその機能または構造誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）およびその機能または構造誘導体、パクリタキセルならびにその機能および構造誘導体が挙げられる。ラパマイシン誘導体の例としては、メチルラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、および４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンが挙げられる。
【００９４】
もう１つの実施形態において、前記抗癌薬または抗癌剤は、アンドロゲンから成る群より選択される。
【００９５】
前記デバイスに組み込むことができる例示的抗炎症薬としては、アセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標））、アセチルサリチル酸、ＡＰＨＳ、アスピリン、ベタメタゾン、セレコキシブ、コリンマグネシウムトリサリチル酸、コルチゾン、ＣＯＸ−２阻害剤、デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロフェナク、ジフルニサール、ＤｕＰ−６９７、エトドラク、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フロスリド、フルドロコルチゾン、フルプレドニゾロン、フルルビプロフェン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、インドメタシン、ＪＴＥ−５２２、ケトプロフェン、ケトロラク、Ｌ−７４５３３７、Ｌ−７４８７８０、Ｌ−７６１０６６、ルミラコキシブ、メフェナム酸、メロキシカム、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標））、ナプロキセン、ニメスリド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、ＮＳ−３９８、オキサプロシン、パラメタゾン、パレコキシブナトリウム、ピロキシカム、プレドニゾロン、プレドニゾン、ｒ−フルルビプロフェン、ロフェコキシブ、ＲＳ−５７０６７、Ｓ−２４７４、サリチル酸、ＳＣ−５７６６６、ＳＣ−５８１２５、スリンダク、テノキシカム、アルファ，ベータ，ガンマ−トコフェロール、トコトリエノール（およびすべてのそれらのＤ、Ｌおよびラセミ異性体）、トルメチン、トリアムシノロン、バルデコキシブ、ならびにそれらの混合物および誘導体が挙げられる。
【００９６】
前記デバイスに組み込むことができる例示的抗血栓剤としては、ビタミンＫ拮抗薬、例えばアセノクマロール、クロリンジオン、ジクマロール（Ｄｉｃｕｍａｒｏｌ（ジクマロール（Ｄｉｃｏｕｍａｒｏｌ））、ジフェナジオン、エチルビスクムアセタート、フェンプロクモン、フェニンジオン、チオクロマロール、ワルファリン；ヘパリン群抗血小板凝集阻害剤、例えば抗トロンビンＩＩＩ、ベミパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、エノキサパリン、ヘパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レヴィパリン、スロデキシド、チンザパリン；他の血小板凝集阻害剤、例えばアブシキマブ、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アロキシプリン、ベラプロスト、ジタゾール、カルバサラートカルシウム、クロリクロメン（Ｃｌｏｒｉｃｒｏｍｅｎ）、クロピドグレル、ジピリダモール、エプチフィバチド、インドブフェン、イロプロスト、ピコタミド、プラスグレル、プロスタサイクリン、チクロピジン、チロフィバン、トレプロスチニル、トリフルサル；酵素的抗血液凝固薬、例えばアルテプラーゼ、アンクロッド、アニストレプラーゼ、ブリナーゼ、ドロトレコジンアルファ、フィブリノリジン、プロテインＣ、レテプラーゼ、サルプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼ；直接トロンビン阻害剤、例えばアルガトロバン、ビバリルジン、ダビガトラン、デシルジン、ヒルジン、レピルジン、メラガトラン、キシメラガトラン；ならびに他の抗血栓薬、例えばダビガトラン、デフィブロタイド、デルマタン硫酸、フォンダパリヌクス、およびリバロキサバンが挙げられる。
【００９７】
もう１つの実施形態において、抗血栓剤は、ベラプロスト、クロピドグレルおよびイロプロストから成る群より選択される。
【００９８】
前記デバイスに組み込むことができる麻酔薬の例としては、ブピバカイン、リドカイン、およびメピバカインが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において使用することができる医薬物質のさらなる例は、鎮痛薬、アセトアミノフェン、麻酔薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬フルマゼニル、ベンゾジアゼピン、ブプレノルフィン、カルバマゼピン、クロニジン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、リドカイン、メペリジン、メタドン、モルフィン、ナルブフィン、麻薬、オピオイド、ペンタゾカイン、プロポキシフェン、トラマドール、マレイン酸トリミプラミン、ザレプロン、ならびにそれらの誘導体、組み合わせおよび混合物である。
【００９９】
前記デバイスに組み込むことができる抗微生物薬の例としては、アセチルスルフィソキサゾール、メシル酸アラトロフロキサシン、アモキシリン、アンピシリン、アトバクオン、アジスロマイシン、アズトレオナム、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドールナファート、セファゾリン、セフジニル、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム・プロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム・アキセチル、セフロキシム、セファレキシン、セファロスポリン類、クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、コリスチメタート、ダルホプリスチン、ダプソン、デメクロサイクリン、ジリストマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシンならびにそのエチルコハク酸塩およびステアリン酸塩形態、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン、イミペネム、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄｅ）、ロラカルベフ、メロペネム、メトロニダゾール、ミノサイクリン（または他のテトラサイクリン誘導体）、モキシフロキサシン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧ、ピペラシリン、ポリミキシンＢ、キヌプリスチン、リファブチン、リファンピン、ストレプトマイシン、スルバクタム、スルファセタミド、スルファメトキサゾール、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリクロサン、トリメトプリム、メシル酸トロバフロキサシン、バンコマイシン、ならびにこれらの組み合わせ、誘導体および混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１００】
抗真菌薬の例としては、アンホテリシンＢ、酢酸カスポファンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミクロナゾール、ナフチフィン、ピリメタミン、テルビナフィン、ならびにこれらの組み合わせ、誘導体および混合物が挙げられる。
【０１０１】
興味深い医薬物質のサブセットは、ブプレノルフィン、ナルメフェン、およびドーパミン作動薬、例えばアポモルフィン、リスリド、ペルゴリド、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロピネロール、およびロチゴチンである。
【０１０２】
もう１つの実施形態において、前記コア医薬物質（存在する場合）、第一層医薬物質、および追加の医薬物質は、ブプレノルフィンおよびフェンタニルから成る群より独立して選択される。
【０１０３】
薬物送達の動態
薬物送達は、インプラントの寿命の間中、制御放出することができる。ポリマーを含むコアと、ポリマーおよび薬物を含む多数の層とを含む多層積層デバイスでは、異なる層中の様々な薬物濃度を用いて、薬物送達速度を経時的に調整することができる。１つの実施形態において、前記デバイスは、経時的に概して線形の薬物放出を提示する。もう１つの実施形態において、前記デバイスからの薬物放出は、そのデバイスの寿命にわたって、またはそのデバイスの寿命中の特定の期間、ほぼ一定している、または本質的に一定している。前記薬物は、最外層から最内層まで、一層ずつ、前記デバイスから放出される。しかし、各層は、その外側の層より小さい直径および表面積を有するであろう。従って、ほぼ一定したまたは本質的に一定した薬物放出速度を維持するために、内部に近い層のほうが外側の層より高い薬物濃度を有する必要がある。もう１つの実施形態では、異なる薬物放出速度を生じさせるように一層一層の薬物濃度を設計することができる。例えば、各層が、より外側の隣接層と同じまたはそれより低い薬物濃度を含有する場合、これは、漸減的な減少し続ける薬物送達速度を生じさせる結果となるだろう。薬物の濃度を一層ずつ調整することで、インプラントの寿命にわたってまたはインプラントの寿命中の特定の期間にわたって薬物送達のゆっくりとした増加を生じさせることもできる。相対的に高い薬物濃度と相対的に低い薬物濃度の交互層は、時間の経過に伴って増加および減少するパルス型の薬物送達速度を生じさせることができる。
【０１０４】
経時的な薬物送達速度が、少なくとも一部は、そのデバイスに関する全表面積、連続する各層の表面積、層ごとの様々な薬物濃度、およびポリマー（単数または複数）の選択によって決まるように、前記デバイスを設計することができる。前記デバイスによって送達される薬物の結果として生ずる血漿中濃度は、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬ血漿、一般には約０．１から約１０ｎｇ／ｍＬであり得る。一部の実施形態において、薬物の定常状態は、約１から約１０ｎｇ／ｍＬ血漿である。他の実施形態において、薬物の定常状態血漿レベルは、約１から約６ｎｇ／ｍＬ血漿である。１つの実施形態では、１つより多くの埋め込み型デバイスを患者に挿入して、血漿中濃度の所望のレベルを達成することができる。前記薬物送達レベルは、好ましくは、薬物の治療範囲内であり、かつ、毒性を生じさせ得るレベルより低い。１つの実施形態において、前記デバイスは、多数の薬物を含むことができる。１つの実施形態では、多数の薬物を前記デバイスに内蔵させ、インプラントの存続期間全体を通して各薬物の定常状態レベルを維持するように一層ずつ放出させる。もう１つの実施形態では、ある薬物のより高い投薬量が放出され、その後、時間の経過に伴って別の薬物のより高い投薬量が放出される、波のような薬物送達が起こるように、薬物を一層一層、様々な濃度で分布させる。
【０１０５】
血漿中の薬物の定常状態濃度をもたらすように、前記デバイスを設計することができる。結果として生ずる血漿中薬物濃度が、長期期間にわたって本質的に一定したままであるように、前記デバイスを設計することができる。結果として生ずる血漿中薬物濃度が、長期期間にわたってほぼ一定したままであるように、前記デバイスを設計することができる。
【０１０６】
薬物送達デバイスの挿入および除去
本発明の１つの方法では、前記デバイスを皮下埋め込みによって施与する。様々な実施形態において、前記デバイスを、上腕、肩甲部、背部、下肢および腹部から成る群より選択される部位の皮下に埋め込む。埋め込み前、例えばイソフルランもしくは当該技術分野において公知の他の麻酔薬で、患者に軽く麻酔をしてもよく、および／または埋め込み部位に局所、経皮もしくは皮下麻酔をかけてもよい。皮膚に小切開を施し、トロカールを皮下挿入して、１つのインプラントを負荷することができる。スタイレットを挿入して、インプラントを適所に保持し、皮下空間にインプラントを残してトロカールを注意深く除去することができる。各部位を縫合して閉鎖し、後に検査することができる。合併症、例えば、皮膚刺激、炎症、感染または他の部位特異的有害反応をモニターし、必要に応じて例えば抗生物質で処置することができる。
【０１０７】
様々な実施形態において、前記デバイスを体内に１年以下または１年より長く放置することができる。従って、身体への薬物の持続放出期間は、約３カ月から約１年、またはそれより長く、例えば、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１５カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２１カ月、または少なくとも約２４カ月以上である。一部の実施形態において、前記デバイスを体内に１年より長く放置することができる。はさみを用いて切開、例えば３ｍｍ切開、によって処置期間終了時にインプラントを身体から除去することができる。
【０１０８】
例えば第二のインプラントを使用して、第一のインプラントから放出された薬物に起因する任意の有害反応を中和するための医薬物質を送達することができる。
【０１０９】
多数のインプラントを一人の患者に挿入して、単一薬物の送達を調節すること、または幾つかの薬物を送達することができる。
【０１１０】
ブプレノルフィン含有デバイス
前記デバイスの一部の実施形態において、そのコアは、エチレンビニルアセタート（ＥＶＡ）のコアポリマー材料を含む。前記コアを包囲する第一層は、ＥＶＡから作製され、物質ブプレノルフィンを含有する。
【０１１１】
１つの態様において、本発明は、アヘン嗜癖を処置するための埋め込み型デバイスを提供し、このデバイスは、第一層にブプレノルフィンおよび生体適合性、非受食性ポリマーマトリックスを含み、前記第一層は、前記ブプレノルフィンを欠く生体適合性、非受食性ポリマーのコアを包囲しており、前記ブプレノルフィンは、前記第一層のマトリックス内に封入されており、ならびに前記埋め込み型デバイスを哺乳動物の皮下に埋め込むと、前記ブプレノルフィンが、前記マトリックスの表面に対して開いている細孔を通って、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬの、典型的には約０．１から約７０ｎｇ／ｍＬの範囲の定常状態血漿ブプレノルフィンレベルをもたらす速度で、長期間にわたってインビボで継続的に放出される。一部の実施形態において、前記定常状態血漿ブプレノルフィンレベルは、約０．１から約１０ｎｇ／ｍＬ、約０．１から約５ｎｇ／ｍＬ、約０．１から約３ｎｇ／ｍＬ、約０．１から約２ｎｇ／ｍＬ、約０．１から約１ｎｇ／ｍＬ、約０．１から約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．１から約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．１から約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．１から約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．１から約０．５ｎｇ／ｍＬ、または約０．５から約１ｎｇ／ｍＬである。他の実施形態において、前記定常状態血漿ブプレノルフィンレベルは、約１から約１０ｎｇ／ｍＬ、約１から約６ｎｇ／ｍＬ、約１から約５ｎｇ／ｍＬ、約１から約３ｎｇ／ｍＬ、約１から約２ｎｇ／ｍＬ、または約１ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、前記コアと第一層の両方のポリマーマトリックスがＥＶＡを含む。前記埋め込み型デバイスのコアと第一層の両方のポリマーマトリックスがＥＶＡを含む一部の実施形態において、そのビニルアセタート含有率は、約２から約４０、約１０から約３５、約３０から約３５重量％、または約３３重量％であり得る。前記埋め込み型デバイスの第一層のＥＶＡ−ブプレノルフィンブレンドは、一般に、約１０％から約８５％、例えば約または少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０または８５％ブプレノルフィン、多くの場合、約５０％から約７５％ブプレノルフィンを含む。１つの実施形態において、前記埋め込み型デバイスの第一層のＥＶＡ−ブプレノルフィンブレンドは、約５０％ブプレノルフィンおよび約５０％ＥＶＡを含む。もう１つの実施形態において、前記埋め込み型デバイスの第一層のＥＶＡ−ブプレノルフィンブレンドは、約６６．７％ブプレノルフィンおよび約３３．３％ＥＶＡを含む。もう１つの実施形態において、前記埋め込み型デバイスの第一層のＥＶＡ−ブプレノルフィンブレンドは、約７５％ブプレノルフィンおよび約２５％ＥＶＡを含む。様々な実施形態において、前記ブプレノルフィン放出についての長期間とは、約３カ月から約１年、またはそれより長く、例えば、少なくとも約３、６、９または１２カ月である。
【０１１２】
もう１つの態様において、本発明は、慢性疼痛または急性疼痛を含めて、疼痛を処置するための埋め込み型デバイスを提供し、このデバイスは、第一層にブプレノルフィンおよび生体適合性、非受食性ポリマーマトリックスを含み、前記第一層は、前記ブプレノルフィンを欠く生体適合性、非受食性ポリマーのコアを包囲しており、前記ブプレノルフィンは、前記第一層のマトリックス内に封入されており、ならびに前記埋め込み型デバイスを哺乳動物の皮下に埋め込むと、前記ブプレノルフィンが、前記マトリックスの表面に対して開いている細孔を通って、１日に少なくとも約０．１ｍｇの、一般に、１日に約０．１から約５ｍｇ、１日に約０．１から約４ｍｇ、１日に約０．１から約３ｍｇ、１日に約０．１から約２ｍｇ、１日に約０．１から約１ｍｇ、１日に約０．２から約５ｍｇ、１日に約０．２から約４ｍｇ、１日に約０．２から約３ｍｇ、１日に約０．２から約２ｍｇ、１日に約０．２から約１ｍｇ、１日に約０．３から約５ｍｇ、１日に約０．３から約４ｍｇ、１日に約０．３から約３ｍｇ、または１日に約０．３から約２ｍｇの範囲の定常状態速度で、長期間にわたってインビボで継続的に放出される。一部の実施形態において、前記ブプレノルフィン放出の定常状態速度は、インビボまたはインビトロで、１日に約０．１ｍｇ、１日に０．２ｍｇ、１日に０．３ｍｇ、１日に約０．４ｍｇ、１日に約０．５ｍｇ、１日に約０．６ｍｇ、１日に約０．７ｍｇ、１日に約０．８ｍｇ、１日に約０．９ｍｇ、１日に約１．０ｍｇ、１日に約１．１ｍｇ、１日に約１．２ｍｇ、１日に約１．３ｍｇ、１日に約１．４ｍｇ、１日に約１．５ｍｇ、１日に約２ｍｇ、１日に約３ｍｇ、１日に約４ｍｇ、１日に約５ｍｇである。一部の実施形態では、前記コアと第一層の両方の前記ポリマーマトリックスがＥＶＡを含む。前記埋め込み型デバイスのコアと第一層の両方のポリマーマトリックスがＥＶＡを含む一部の実施形態において、そのビニルアセタート含有率は、約２から約４０、約１０から約３５、約３０から約３５重量％、または約３３重量％であり得る。前記埋め込み型デバイスの第一層のＥＶＡ−ブプレノルフィンブレンドは、一般に、約１０％から約８５％、例えば約または少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０または８５％ブプレノルフィン、多くの場合、約５０％から約７５％ブプレノルフィンを含む。１つの実施形態において、前記埋め込み型デバイスの第一層のＥＶＡ−ブプレノルフィンブレンドは、約５０％ブプレノルフィンおよび約５０％ＥＶＡを含む。もう１つの実施形態において、前記埋め込み型デバイスの第一層のＥＶＡ−ブプレノルフィンブレンドは、約６６．７％ブプレノルフィンおよび約３３．３％ＥＶＡを含む。もう１つの実施形態において、前記埋め込み型デバイスの第一層のＥＶＡ−ブプレノルフィンブレンドは、約７５％ブプレノルフィンおよび約２５％ＥＶＡを含む。様々な実施形態において、前記ブプレノルフィン放出についての長期間とは、約３カ月から約１年、またはそれより長く、例えば、少なくとも約３、６、９または１２カ月である。
【０１１３】
一部の実施形態では、オピエート嗜癖の処置または慢性もしくは急性疼痛などの疼痛の処置のための埋め込み型デバイスを押出プロセスによって製造する。様々な実施形態において、前記デバイスは、上腕、背部および腹部から成る群より選択される部位の皮下に埋め込まれる。１つの実施形態において、押し出されたデバイスは、直径約２．４ｍｍおよび長さ約２．６ｃｍの寸法を含む。他の実施形態において、押し出されたデバイスは、直径約２から約３ｍｍおよび長さ約２から約３ｃｍの寸法を含む。さらなる実施形態において、押し出されたデバイスは、直径約０．５から約７ｍｍおよび長さ約０．５から約５ｃｍの寸法を含む。さらなる実施形態において、押し出されたデバイスは、直径約０．５から約７ｍｍおよび長さ約０．５から約１０ｃｍの寸法を含む。押し出されたデバイスが直径約２．４ｍｍおよび長さ約２．６ｃｍの寸法を含む一部の実施形態において、前記デバイスは、それぞれ、インビトロで１日に約１ｍｇブプレノルフィンを放出する。
【０１１４】
本発明の一部の実施形態では、前記埋め込み型デバイスを皮下埋め込みによって施与する。様々な実施形態において、前記デバイスを、上腕、肩甲部、背部、下肢および腹部から成る群より選択される部位の皮下に埋め込む。
【０１１５】
本明細書において用いる場合、「ブプレノルフィン」は、ブプレノルフィン遊離塩基およびその医薬的に許容され得る塩、例えばブプレノルフィンＨＣｌ、を指す。ノルブプレノルフィンをブプレノルフィンの代わりに使用することもできる。前記ポリマーマトリックスへのブプレノルフィンの組み込みは、薬物放出のために表面に到達できる一連の相互接続チャネルおよび細孔の形成を引き起こす。適宜、前記薬物に不透性であるコーティングを前記デバイスの少なくとも一部分の上に配置して、放出速度をさらに調節する。適宜、前記デバイスは、前記薬物に不透性であるいずれのコーティングも有さない。皮下に埋め込むと、本発明のデバイスは、擬または近ゼロ次放出速度で長期期間にわたって継続的にブプレノルフィンを放出する。埋め込み後の初期バーストの後、放出速度は、典型的に、定常状態平均値の約１０〜２０％以内である。一部の実施形態では、体内埋め込み後にインビボで放出されるブプレノルフィンの初期バーストを、埋め込み前にその埋め込み型デバイスを予備洗浄して表面ブプレノルフィンを除去することによって、低減または最小化する。予備洗浄は、ブプレノルフィンが可溶性である任意の溶液で、例えば、３０分、エタノールまたは生理食塩水で行うことができる。放出速度は、薬物負荷割合、マトリックスの多孔度、埋め込み型デバイスの構造、もしくはマトリックスの疎水性を変更することによって、または埋め込み型デバイスの外側に疎水性コーティングを加えることによって、改変することができる。前記デバイスは、静脈ラインまたはポンプなどの外部医療器具を要せず、ブプレノルフィンを送達することができる。
【０１１６】
粉砕ＥＶＡをブプレノルフィンとブレンドし、溶融し、棒形構造に押し出す、押出プロセスを用いて、デバイスを製造することができる。棒を切断して所望の長さの個々の埋め込み型デバイスにし、包装し、滅菌した後に使用する。埋め込み可能なポリマーの非受食性マトリックスに治療用化合物を封入する他の方法は、当業者に周知である。そのような方法としては、例えば、溶媒キャスト法（例えば、米国特許第４，８８３，６６６号、同第５，１１４，７１９号および同第５，６０１，８３５号明細書を参照のこと）が挙げられる。当業者は、患者または臨床適応の個々のタイプに望まれる形状、サイズ、薬物負荷量および放出動態に依存して、そのような埋め込み型デバイスの適切な調製方法を容易に決定することができるだろう。
【０１１７】
上述の発明は、理解を明確にする目的で例証および実施例によってある程度詳細に説明されているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく一定の変化および変更を実施できることは当業者には理解されるであろう。従って、前記説明を、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【０１１８】
本明細書において引用したすべての出版物、特許および特許出願は、それら全体が参照により本明細書に援用されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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