【手続補正書】
【提出日】平成23年4月6日(2011.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009536156.tif 000001
〔式中：
Ｒ２−Ｃ、Ｒ３−Ｃ、Ｒ４−ＣまたはＲ５−ＣはＮで置換してよく；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ１は炭素環式アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アルキルカルボニル、トリフルオロメトキシまたはシアノであり；
Ｒ６は水素、所望により置換されていてよいアルキル、炭素環式またはヘテロ環式アリール−低級アルキルであり；
Ｒ７は水素、所望により置換されていてよいアルキル、炭素環式アリール、ヘテロアリール、炭素環式アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、または
【化２】
2009536156.tif 000002
(式中、
Ｒａは所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒｂは所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して水素、置換アルキル、シクロアルキル、アリール；またはヘテロシクリルであるか、またはＲｃおよびＲｄは、一体となって低級アルキレンまたはＯ、Ｓ、Ｎ−(Ｈ、アルキル、アリールアルキル)で中断されている低級アルキレンであり；
Ｒｅは所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル、アミノまたは置換アミノである）
である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはそのエナンチオマーを有効成分として含む、脳の癌、筋肉の癌、皮膚の癌、膵臓腺癌または小細胞肺癌の処置剤。
【請求項２】
式(Ｉ)の化合物が式(Ｉａ)：
【化３】
2009536156.tif 000003
〔式中、
Ｒ２−Ｃ、Ｒ３−Ｃ、Ｒ４−ＣまたはＲ５−ＣはＮで置換してよく；そして
Ｒ１’は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、低級アルキル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノであり；
Ｒ２からＲ７は、請求項１で定義の意味を有する。〕
の化合物である、請求項１に記載の処置剤。
【請求項３】
式(Ｉ)の化合物が式(Ｉｂ)：
【化４】
2009536156.tif 000004
〔式中：
Ｒ１’はトリフルオロメチル、クロロ、フルオロであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ４およびＲ５は水素であり；
Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は所望により置換されていてよいアルキル、炭素環式アリール、ヘテロアリール、炭素環式アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、または
【化５】
2009536156.tif 000005
（式中、
Ｒａは所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒｂは所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して水素、置換アルキル、シクロアルキル、アリール；またはヘテロシクリルであるか、またはＲｃおよびＲｄは、一体となって低級アルキレンまたはＯ、Ｓ、Ｎ−(Ｈ、アルキル、アリールアルキル)で中断されている低級アルキレンであり；
Ｒｅは所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル、アミノまたは置換アミノである）
である。〕
の化合物である、請求項１に記載の処置剤。
【請求項４】
Ｒ１’がトリフルオロメチル、クロロ、フルオロであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ４およびＲ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が所望により置換されていてよいアルキル、炭素環式アリール、ヘテロアリール、炭素環式アリール−低級アルキルまたは、ヘテロアリール−低級アルキルである；
請求項３に記載の処置剤。
【請求項５】
式(Ｉ)の化合物が式(Ｉｃ)：
【化６】
2009536156.tif 000006
〔式中：
Ｒ１’はトリフルオロメチルまたはクロロであり；
Ｒ２は水素またはメチルであり；
ｍは０または１であり；
Ｒｆは炭素環式またはヘテロ環式アリールである。〕
の化合物である、請求項１に記載の処置剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
通常、Ｈｈシグナル伝達は細胞増殖、分化および胚性パターン形成の間厳密に制御されている。しかしながら、ヘッジホッグシグナル伝達経路の、該経路を構成的に活性化する変異による異常な活性は、例えば、病理学的結果を有し得る。単なる例示として、Patchedの機能喪失型変異は、ゴーリン症候群(皮膚および脳の癌のリスクが高い遺伝性症候群、基底細胞母斑症候群(ＢＣＮＳ)としても既知)に見られ；そしてＳｍｏおよびＧｌｉの機能獲得型変異は、基底細胞癌腫および神経膠芽腫と関連する。基底細胞癌腫(ＢＣＣ)は皮膚癌の最も一般的な形態であり、毎年９０,０００名を超えるアメリカ人を襲う。Ｈｈの構成的活性化は、ＢＣＣにおける腫瘍形成、髄芽腫(最も一般的な小児脳腫瘍)、横紋筋肉腫、膵臓癌、小細胞肺癌、前立腺癌および乳癌を促進することが判明している。腫瘍形成における役割以外に、Ｈｈシグナル伝達はまた前立腺癌の転移にも関与する。Ｈｈシグナル伝達は、多くのさらなる腫瘍タイプに関与している可能性があり、そしてそのような関連は発見され続けるであろうと予測される；これは、世界中の多くの癌センターで積極的に研究されている領域である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
ここで使用される用語“癌”は、固形哺乳動物腫瘍ならびに造血器腫瘍を含む。“固形哺乳動物腫瘍”は、頭頚部、肺、中皮腫、縦隔、食道、胃、膵臓、肝胆道系、小腸、結腸、結腸直腸、直腸、肛門、腎臓、尿道、膀胱、前立腺、陰茎、精巣、婦人科臓器、卵巣、乳房、内分泌系、皮膚、脳を含む中枢神経系の腫瘍；軟組織および骨の肉腫；および皮膚および眼内起源の黒色腫を含む。用語“造血器腫瘍”は小児白血病およびリンパ腫、リンパ球性および皮膚起源のホジキン病リンパ腫、急性および慢性白血病、血漿細胞新生物およびＡＩＤＳと関連する癌を含む。加えて、全ての進行段階の癌、原発性、転移、および再発癌を処置できる。多くのタイプの癌についての情報は、例えば、米国癌協会、または、例えば、Wilson et al. (1991)Harrison’s Principles of Internal Medicine, 12th Edition, McGraw-Hill, Inc.から見ることができる。ヒトおよび獣医使用の両方が意図される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
用語“ヘテロシクリル”はまた置換ヘテロ環基を含む。置換ヘテロ環基は、以下の１個、２個または３個で置換されているヘテロ環基を意味する：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ(すなわち＝Ｏ)；
(ｅ)アミノまたは置換アミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシ；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ；
(ｊ)アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル；
(ｋ)カルバミル、アルキルカルバミル、アリールカルバミル、ジアルキルカルバミル；
(ｌ)メルカプト；
(ｍ)ニトロ；
(ｎ)シアノ；
(ｏ)スルホンアミド、スルホンアミドアルキルまたはスルホンアミドジアルキル；
(ｐ)アリール；
(ｑ)アルキルカルボニルオキシ；
(ｒ)アリールカルボニルオキシ；
(ｓ)アリールチオ；
(ｔ)アリールオキシ；
(ｕ)アルキルチオ；
(ｖ)ホルミル；
(ｗ)アリールアルキル；または
(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されたアリール。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
それ故に、本発明の方法は、正常細胞、組織、および臓器、ならびにＰｔｃ機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、Smoothened機能獲得型またはＧｌｉ機能獲得型の表現型のものを含む広範囲の細胞、組織および臓器の修復および／または機能的性能の制御において、シグナル経路のSmoothenedまたは下流要素の活性化を阻害することによるような、ヘッジホッグシグナル伝達のＰｔｃ阻害をアゴナイズする式Ｉの化合物の使用を含む。例えば、対象方法は、神経組織の制御、骨および軟骨形成および修復、精子形成の制御、良性前立腺肥大の制御、滲出型黄斑変性症における血管形成の制御、乾癬、平滑筋の制御、肺、肝臓および原腸由来の他の臓器の制御、造血機能の制御、皮膚および毛増殖の制御などの範囲の治療的および美容的適用を有する。さらに、対象方法は、培養で提供される細胞(インビトロ)、または全動物中の細胞(インビボ)で実施できる。