(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に活性な成分と、該薬学的に活性な成分を担持するマトリックスとを含む医薬組成物であって、
前記マトリックスは、マトリックス形成主剤およびマトリックス形成補助剤を含み、
前記マトリックス形成主剤はイヌリンであり、
前記マトリックス形成補助剤は、マンニトール、トレハロースおよびラフィノースからなる群より選択される
医薬組成物。
【請求項２】
前記マトリックス形成補助剤がマンニトールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記マトリックス形成補助剤がトレハロースである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記マトリックス形成補助剤がラフィノースである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
組成物の少なくとも８０％が、水性媒体又は唾液に、１０秒以内に溶解する、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
経口剤形である請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
舌下投与されるようになっている、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
薬学的に活性な成分が酢酸デスモプレシン、ロラチジン、ファモチジン及びモンテルカストナトリウムからなる群より選ばれる、請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
薬学的に活性な成分、イヌリンおよびマトリックス形成補助剤を溶媒中に含む液体調製物から溶媒を昇華させることを含む、医薬組成物の調製方法であって、前記マトリックス形成補助剤は、マンニトール、トレハロースおよびラフィノースからなる群より選択される方法。
【請求項１０】
（ａ）単位投与量の前記液体調製物を、カバーされていないブリスターパックの凹部に導入すること；及び（ｂ）前記凹部内に固体単位剤形を得るために、調製物を昇華させること；を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
昇華が、調製物を凍結乾燥することによって実施される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
溶媒が水である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
薬学的に活性な成分がデスモプレシン、ロラチジン、ファモチジン及びモンテルカストナトリウムからなる群より選ばれる、請求項９から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）イヌリン、薬学的に活性な成分およびマトリックス形成補助剤を溶媒中に含む溶液を調製すること；
（ｂ）前記溶液を凍結すること；
（ｃ）凍結した溶液から溶媒を昇華させること；
を含み、
前記マトリックス形成補助剤は、マンニトール、トレハロースおよびラフィノースからなる群より選択され、
そうして得られる医薬組成物が、水溶液又は唾液との接触で１０秒以内に崩壊する、医薬組成物の調製方法。
【請求項１５】
組成物が、請求項１から８のいずれか１項に記載の組成物である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
主題となる発明は、速溶解性医薬組成物、それらの製造方法、並びに哺乳動物、特にヒトの疾患の治療及び予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔において活性成分を放出するように設計された速溶解性医薬剤形は、よく知られており、多様な薬剤のデリバリーに用いることができる（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、２１（６）：４３３−４７５（２００４）；Ｓｅａｇｅｒ  Ｈ．（１９９８）、Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５０：３７５−３８２；Ｂａｎｄａｒｉ等（Ｊａｎｕａｒｙ  ２００８）、Ａｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２−１１）。
速溶解性剤形において、薬剤は、例えば、マンニトール及び魚ゼラチン（ＥＰ１５０１５３４、ＥＰ１１６５０５３）、変性デンプン（ＵＳ６５０９０４０）、アミノ酸と組み合わせたプルラン（ＥＰ１８０３４４６）、又はソルビトールと組み合わせたマルトデキストリン（ＵＳ２００４／０２２８９１９）からなるマトリックスに物理的に捕捉され得る。薬剤及び担体材料の溶液、懸濁液又は分散体が、ブリスターキャビティに充填され、凍結され、その後、凍結乾燥され得る。技術による如何なる製品も常にそうであるように、速溶解性薬剤もまた、依然として改善され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
主題となる発明は、改善された速溶解性剤形を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
主題となる発明は、典型的には単位剤形の、新しい速溶解性経口医薬組成物を、典型的には経口用凍結乾燥物（ｏｒａｌ  ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ）（口腔内崩壊性錠剤とも呼ばれる）を、提供する。
一実施形態において、本発明は、薬学的に活性な成分を担持する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）オープンマトリックスネットワーク（ｏｐｅｎ  ｍａｔｒｉｘ  ｎｅｔｗｏｒｋ）を含む医薬組成物を提供し、このオープンマトリックスネットワークはイヌリンを含む。
別の実施形態において、本発明は、薬学的に活性な成分を担持するマトリックスを含む医薬組成物を提供し、このマトリックスは、水溶液又は唾液との接触で迅速に崩壊し、このマトリックスはイヌリンを含む。
本発明の医薬組成物は、それが、水性媒体又は唾液に迅速に溶解するという点で独特であり、特に、組成物は、経口摂取された時に、迅速に崩壊する。消費に際しての水性媒体又は口腔（この場合、それは唾液との接触で崩壊する）における崩壊は、典型的には１０秒未満内であり、時には、９、８、７、６、５、４、３、２秒未満、又は１秒未満でさえある。
したがって、主題となる発明は、組成物の少なくとも８０％が、水性媒体又は唾液に、１０秒未満で崩壊するような、迅速な溶解速度を有する、薬学的に活性な成分を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、組成物の９０％が、水性媒体又は唾液に、１０秒未満で崩壊する。よりさらなる実施形態において、組成物の１００％が、水性媒体又は唾液に、１０秒未満で崩壊する。
本発明の医薬組成物は、溶液中に活性成分及びマトリックス形成剤を含む液体調製物から、溶媒（例えば、水）を、例えば凍結乾燥法で昇華させることによって得ることができる。
一実施形態において、規定量の薬学的に活性な成分を含む液体調製物の単位投与量が、凹部に導入され、次いで、昇華が行われ、それによって（昇華後に）単位剤形の医薬組成物が得られる。凹部は、カバーされていない（ｏｐｅｎ）ブリスターパックのものであってよく、昇華ステップと、それによる凹部における組成物の固体単位剤形の生成の後で、シール用フィルム又は箔が凹部の上に置かれて、シールされたブリスターパックが形成される。
【０００５】
本発明は、このように、薬学的に活性な成分及びイヌリンを溶媒中に含む液体調製物から、溶媒を昇華させることを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
本発明は、さらに、（ａ）イヌリン及び活性成分を溶媒中に含む溶液を調製すること；（ｂ）この溶液を凍結すること；（ｃ）凍結した溶液から溶媒を昇華させること；を含み、そうして得られる医薬組成物が、水溶液又は唾液との接触で、１０秒未満内に崩壊する速分散性剤形になっている、医薬組成物の調製方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
主題となる発明は、単位剤形、典型的には経口用凍結乾燥物として通常は調製され提供され、活性成分及び１種又は複数の賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を含む、速溶解性で、典型的には口腔内分散性の医薬組成物を提供する。通常はマトリックス形成主剤（ｍａｉｎ  ｍａｔｒｉｘ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）である、賦形剤の少なくとも１つは、多糖のイヌリンである。
以下は、本特許明細書及び特許請求の範囲において上及び下で用いられている用語のいくつかである。
用語「活性成分」又は「薬学的に活性な成分」は、本明細書において、交換可能であるとして用いられている。
用語「医薬組成物」及び「組成物」は、本発明の医薬組成物を表すために、交換可能であるとして用いられている。本明細書において、用語「単位剤形」又は「剤形」は、対象である個人に単回用量として投与される用量の薬学的活性成分（ＡＰＩ）を用いて配合された前記組成物を表すために用いられている。単位剤形は、活性成分の特質、適応、病期及びそれ自体は知られている様々な他の要因に応じて、１回、２回、３回又は任意の他の回数の１日当たりの投与回数に合わせられ得る。
用語「担持する」は、マトリックスが、ある量の活性成分を保持する、また／又は含み、それを、マトリックスの崩壊に際して、媒体に放出することを可能にする、活性成分とマトリックスとの間の如何なる形態の相互作用も包含すると理解されるべきである。
用語「マトリックス」は、活性成分のための固体担体媒体を表すと理解されるべきである。マトリックスは、１種又は複数の賦形剤を含む。マトリックスを形成する複数の賦形剤は、本明細書において、時には、「複数のマトリックス形成剤」と呼ばれ、また前記賦形剤の各々は、「マトリックス形成剤」と呼ばれていることがある。
用語「オープンマトリックスネットワーク」は、間隙が全体に散らばった、水溶性又は水分散性担体材料のマトリックスを包含すると理解されるべきである。このマトリックスは、水溶液又は唾液との接触で、迅速に崩壊する。
【０００７】
一実施形態において、イヌリンは、組成物における唯一のマトリックス形成剤である。別の実施形態において、１種又は複数のマトリックス形成補助剤（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｍａｔｒｉｘ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が、組成物中に存在し得る。
マトリックス形成補助剤として有用である、糖、糖アルコール、単糖、二糖、三糖、多糖、タンパク質、アミノ酸、ガム（ゴム）などの非限定的例には、限定ではないが、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、プルラン、イノシトール、スクロース、ラクトース、デキストロース、エリトリトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、イソマルト、アラニン、アルギニン、トレオニン、グリシン、システイン、セリン、ヒスチジン、バリン、プロリン、リシン、アスパラギン、グルタミン、リボース、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マルトース、マルトトリオース、グアーガム、ザンサンガム、トラガカントゴム、ビーガムなどが含まれる。
通常、配合の残部はマトリックスであり得る。このため、イヌリンマトリックスのパーセンテージは、１００％に近い値であり得る。本発明に従って有用であるマトリックス形成補助剤の量は、約０から約９０％の範囲にあり得る。
【０００８】
本発明の一実施形態において、イヌリンは、マトリックス形成主剤である。別の実施形態において、組成物は、マンニトール又はラフィノース又はトレハロース或いはこれらの組合せを、マトリックス形成補助剤として、さらに含む。
一実施形態において、イヌリンは、組成物の全質量の中の１０〜９９．９％を占めるマトリックス形成剤である。別の実施形態において、イヌリンは、組成物の全質量の中の３０〜８０％を占める。さらに別の実施形態において、イヌリンは、組成物の全質量の中の４０〜７５％を占める。さらに別の実施形態において、イヌリンは、組成物の全質量の中の５０〜６５％を占める。
別の実施形態において、マンニトール又はトレハロース又はラフィノース或いはこれらの組合せが、組成物の全質量の中の０〜８９．９９％を占める、マトリックス形成補助剤として用いられる。一実施形態において、これらのマトリックス形成補助剤は、組成物の全質量の中の４〜５０％を占める。別の実施形態において、これらのマトリックス形成補助剤は、組成物の全質量の中の２５〜５０％を占める。
このように、本発明の組成物は、マトリックス形成主剤としてイヌリンを、またマトリックス形成補助剤としてマンニトール又はトレハロース又はラフィノース（或いはこれらの組合せ）を含み、イヌリンが１０〜９９．９９％（成分の全ての％は、ｗ／ｗであり、組成物の全ての構成成分を合わせた質量の中の、挙げられている成分の質量を意味する）を成し、マトリックス形成補助剤が０〜８９．９９％、典型的には４〜５０％を成し得るものである。活性成分の含有量は、活性成分の特質に応じて、典型的には（但し、排他的にではなく）、全組成物の９０％までで、典型的には約０．０１〜８０％の範囲にあり得る。一実施形態において、活性成分は、組成物の全質量の中の０．０１〜１％を占める。別の実施形態において、活性成分は、組成物の全質量の中の０．４〜２％を占める。さらに別の実施形態において、活性成分は、組成物の全質量の中の１０〜２５％を占める。別の実施形態において、活性成分は、組成物の全質量の中の１８〜４０％を占める。さらに別の実施形態において、活性成分は、組成物の全質量の中の６０〜９０％を占める。
【０００９】
一実施形態において、本発明の組成物は、魚ゼラチンを含まない。別の実施形態において、本発明の組成物は、変性デンプンを含まない。別の実施形態において、本発明の組成物は、アミノ酸と組み合わせたプルランを含まない。別の実施形態において、本発明の組成物は、ソルビトールと組み合わせたマルトデキストリンを含まない。
「崩壊時間」及び「溶解時間」は、本明細書において、交換可能であるとして用いられており、本発明の組成物を、水溶液に、又は口腔内の唾液により、溶解させる又は崩壊させるのに要する時間を意味すると理解されるべきである。
【００１０】
本明細書において用いられる場合、「口腔内溶解時間」は、本発明の組成物を、口腔において溶解させるのに要する時間を意味すると理解されるべきである。
本明細書において用いられる場合、「迅速な／速い崩壊／溶解」は、本発明の組成物の少なくとも８０％、典型的には組成物の９０％、より典型的には１００％が、水性媒体又は（口腔内の）唾液に、１０秒以内に、時には、９、８、７、６、５、４、３、２又は１秒以内にさえ崩壊することを包含すると理解されるべきである。
本明細書で用いられる場合、水性媒体の例は、水又は緩衝液（例えば、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素ナトリウム）、或いは、Ｍｏｒｊａｒｉａ等（Ｍａｙ  ２００４）、Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２−１５に記載されている人工唾液である。
本明細書において用いられる場合、唾液は、哺乳動物、特にヒトの口腔における唾液を表す。
【００１１】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、組成物の少なくとも８０％が、１０秒以内に、水性媒体又は唾液に溶解するような、迅速な溶解速度を有する。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、組成物の少なくとも９０％が、１０秒以内に、水性媒体又は唾液に溶解するような、迅速な溶解速度を有する。さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、組成物の１００％が、水性媒体又は唾液に、１０秒以内に溶解するような、迅速な溶解速度を有する。
【００１２】
オープンマトリックスネットワークは、間隙を通して剤形に液体が入り、その内部に浸透することを可能にする。水性媒体（例えば、唾液、水など）による浸透が、剤形の内部及び外部の両方の担体材料を水性媒体の作用に曝すことによって、担体材料のネットワークは、迅速に崩壊する。
オープンマトリックス構造は多孔性であり、（顆粒状及び圧縮）錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤及び膣坐剤のような通常の固体形状医薬剤形に比べて、剤形の崩壊を増進させる。迅速な崩壊による結果として、マトリックスによって担持された活性成分は迅速に放出される。
主題となる発明において、オープンマトリックスネットワークの担体材料は、イヌリン又はその誘導体である。
【００１３】
イヌリンは、典型的には末端グルコースを有する、フルクトース（Ｃ6Ｈ12Ｏ6）のポリマーである。イヌリンは、フルクトース環の間に、β−（２→１）結合を有する多糖であり、ここで、数字は、連結しているフルクトース環における炭素原子を表し、βは立体化学的関係を表す。イヌリンは多くの種類の植物によって産生される。
本明細書で用いられる場合、イヌリンは、これらに限定されないが、オオグルマ（Ｉｎｕｌａ  ｈｅｌｅｎｉｕｍ）；セイヨウタンポポ（Ｔａｒａｘａｃｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）；野生ヤマノイモ（Ｄｉｏｓｃｏｒｅａ  ｓｐｐ．）；キクイモ（Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｓ）；チコリ（Ｃｉｃｈｏｒｉｕｍ  ｉｎｔｙｂｕｓ）；マメ科クズイモ（Ｐａｃｈｙｒｈｉｚｕｓ  ｅｒｏｓｕｓ）；ゴボウ（Ａｒｃｔｉｕｍ  ｌａｐｐａ）；タマネギ（Ａｌｌｉｕｍ  ｃｅｐａ）；ニンニク（Ａｌｌｉｕｍ  ｓａｔｉｖｕｍ）；リュウゼツラン（Ａｇａｖｅ  ｓｐｐ．）；ヤーコン（Ｓｍａｌｌａｎｔｈｕｓ  ｓｏｎｃｈｉｆｏｌｉｕｓ  ｓｐｐ．）；及びヒナユリ（Ｃａｍａｓｓｉａ  ｓｐｐ．）が含まれる、高濃度のイヌリンを含む植物（これらに限定されないが）のような供給源のいずれかから取り出されるイヌリンを包含すると理解されるべきである。特定の実施形態において、イヌリンは、チコリ（Ｃｉｃｈｏｒｉｕｍ  ｉｎｔｙｂｕｓ）から得られる。
【００１４】
薬学的に活性な成分には、薬剤、化合物、ペプチド、ヌクレオチドなどのような任意の薬学的成分も包含され得る。
主題となる発明のオープンマトリックスネットワークによって担持され得る薬剤の非限定的例は、鎮痛剤、アルファブロッカー、抗アレルギー剤、抗喘息薬、（アレルギー性鼻炎薬、慢性じんましん薬）、抗炎症剤、制酸剤、駆虫剤、抗不整脈薬、抗関節炎薬、抗菌剤、抗不安剤、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病薬、下痢止め剤、抗利尿剤、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗失禁剤、抗不眠症薬、抗マラリア薬、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤及び免疫抑制剤、抗原虫剤、抗リウマチ薬、抗鼻炎剤、抗痙攣剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、不安緩解剤、鎮静剤、催眠剤及び神経遮断剤（ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ）、ベータブロッカー、抗良性肥大（ＢＨＰ）剤、心臓変力作用剤（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ）、コルチコステロイド、咳止め、細胞毒、充血除去剤、糖尿病性胃内容鬱滞（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｓｔａｓｉｓ）薬、利尿剤、酵素、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、不妊薬、子宮内膜症薬、ホルモン補充療法薬、脂質調節剤、局所麻酔剤、神経筋作用薬、硝酸薬及び抗狭心症薬、月経異常薬、乗り物酔い薬、痛み止め（ａｎｔｉ−ｐａｉｎ）、吐き気止め、運動障害薬、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、経口ワクチン、タンパク質、ペプチド及び組み換え薬、化学療法誘発及び術後の吐き気と嘔吐の防止剤、プロトンポンプ阻害剤、統合失調症薬、性ホルモン及び避妊薬、発作／パニック障害薬、性機能不全（男性及び女性）薬、殺精子剤、興奮剤、排尿機能障害剤、獣医薬などである。
【００１５】
これらの薬剤の非限定的具体例は次の通りである。
アルファブロッカー：タムスロシン
鎮痛剤及び抗炎症剤：アスピリン、アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリラート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、パラセタモール
制酸剤：水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、ジメチコン
駆虫剤：アルベンダゾール、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、カンベンダゾール、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンザゾール、オキサムニキン、オクスフェンダゾール、オキサンテルエンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、プラジカンテル、ピランテルエンボネート、チアベンダゾール
抗アレルギー剤：デスロラタジン（ｄｅｓ  ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ロラタジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム、セチリジン、フェキソフェナジン、エバスチン
抗不整脈薬：アミオダロンＨＣｌ、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジン
抗菌剤：ベネタミンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシンＨＣｌ、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム
抗凝固剤：ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオン
抗鬱剤：アモキサピン、シクラジンドール、マプロチリンＨＣｌ、ミアンセリンＨＣｌ、ノルトリプチリンＨＣｌ、トラゾドンＨＣｌ、マレイン酸トリミプラミン
抗糖尿病薬：アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド
下痢止め剤：硫酸アトロピン、リン酸コデイン、コ−フェノトロープ（ｃｏ−ｐｈｅｎｏｔｒｏｐｅ）、ジフェノキシン、塩酸ロペラミド、スファソラジン、メサラジン、オルサラジン、コルチコステロイド、プレドニゾロン
【００１６】
抗利尿剤：デスモプレシン、酢酸デスモプレシン
抗てんかん薬：ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メトイン、メトスクシミド、メチルフェノバルビトン、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスクシミド、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸
抗真菌剤：アンフォテリシン、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グルセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ニスタチン、硝酸スルコナゾール、テルビナフィンＨＣｌ、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデセン酸
抗痛風薬：アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン
抗高血圧薬：アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、ジルチアゼム（ｄｉｌｉｔａｚｅｍ）ＨＣｌ、ジアゾキシド、フェロジピン、酢酸グアナベンズ、インドラミン、イスラジピン、ミノキシジル、ニカルジピンＨＣｌ、ニフェジピン、ニモジピン、フェノキシベンザミンＨＣｌ、プラゾシンＨＣｌ、レセルピン、テラゾシンＨＣｌ
抗不眠症薬：ゾルピデム
抗マラリア薬：アモジアキン、クロロキン、クロロプログアニルＨＣｌ、ハロファントリンＨＣｌ、メフロキンＨＣｌ、プログアニルＨＣｌ、ピリメタミン、硫酸キニン
抗偏頭痛薬：リザトリプタン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルジド、マレイン酸ピゾチフェン、コハク酸スマトリプタン、カフェイン
抗ムスカリン剤：オキシブチニン、トルテロジン、アトロピン、ベンズヘキソールＨＣｌ、ビペリデン、エトプロパジンＨＣｌ、ヒヨスチン（ｈｙｏｓｃｉｎｅ）ブチルブロミド、ヒヨスチアミン、メペンゾラートブロミド、オルフェナドリン、オキシフェンシルシミン（ｏｘｙｐｈｅｎｃｙｌｃｉｍｉｎｅ）ＨＣｌ、トロピカミド
抗腫瘍剤及び免疫抑制剤：アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプレン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロスポリン、デカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトザントロン、プロカルバジンＨＣｌ、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン
【００１７】
抗原虫剤：ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキナート、ジヨードヒドロキシキノリン、フロ酸ジロキサニド（ｄｉｌｏｘａｎｉｄｅ  ｆｕｒｃａｔｅ）、ジニトルミド、フラゾリドン（ｆｕｒｚｏｌｉｄｏｎｅ）、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、チニダゾール
抗リウマチ薬：イブプロフェン、アセクロフェナク、アセメタシン、アザプロパゾン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、ケトプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、ナプロキセン、ピロキシカム、アスピリン、ベノリレート、オーラノフィン、ペニシラミン
抗鼻炎剤、抗じんましん剤：セチリジン、フェキソフェナジン、エバスチン、ロラチジン、モンテルカスト
抗痙攣剤：無水フロログルシノール
抗甲状腺剤：カルビマゾール、プロピルチオウラシル
抗ウイルス剤：アシクロビル、塩酸アマンタジン、ファムシクロビル、ジドバジン、ジダノシン、ザルシタビン、ホスカルネットナトリウム
不安緩解剤、鎮静剤、催眠剤及び神経遮断剤：アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマル、クロルジアゼポキシド、クロルフェニラミン、クロルメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルアニソン（ｆｌｕｎａｎｉｓｏｎｅ）、フルニトラゼパム、フルオプロマジン、フルペンチキソールデカノアート、フルフェナジンデカノアート、フルラゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタカロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジン、フェニレフリン、ピモジド、プロクロルペラジン、プソイドエフェドリンＨＣｌ、スルプリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロン
β−ブロッカー：アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール
【００１８】
心臓変力作用剤：アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メジゴキシン
コルチコステロイド：ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルコルトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン
咳止め：リン酸コデイン、デキストロメトルファン（ｄｅｘｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、グアイフェネシン、フォルコジン、ジアモルフィン、メタドン
細胞毒：イフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、細胞毒性抗体、ドキソルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、ブレオマイシン、メトトレキサート、シタラビン、フルダラビン、ゲンシタビン、フルオロウラシル、メルカプトプリン、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド
充血除去剤：塩酸プソイドエフェドリン
利尿剤：アセタゾラミド、アミロリド、ベンドロフルアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン
酵素：パンクレアチン、ペプシン、リパーゼ
癲癇薬：ガバペンチン
【００１９】
抗パーキンソン病薬：メシル酸ブロモクリプチン、マレイン酸リスリド、セレジリン、パラ−フルオロセレジリン、ラザベミド、ラサジリン、２−ＢＵＭＰ［Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン］、Ｍ−２−ＰＰ［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ペンチル）−プロパルギルアミン］、ＭＤＬ−７２１４５［ベータ−（フルオロメチレン）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンエタンアミン］、モフェジリン、アポモルフィン、Ｎ−プロピルノルアポルフィン、カベルゴリン、メテルゴリン、ナキサゴリド、ペルゴリド、ピリベジル、ロピニロール、テルグリド、キナゴリド
胃腸薬：ビサコジル、シメチジン、シサプリド、ジフェノキシレートＨＣｌ、ドンペリドン、メトクロプラミド、ファモチジン、ロペラミド、メサラジン、ニザチジン、エソメプラゾール、メトピマジン、パントプラゾール、オンダンセトロンＨＣｌ、グラニセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン、ラニチジンＨＣｌ、スルファサラジン、ランゾプラゾール
ヒスタミン受容体アンタゴニスト：アクリバスチン、アステミゾール、シンナリジン、シクリジン、シプロヘプタジンＨＣｌ、ジメンヒドリナート、フルナリジンＨＣｌ、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、メクロジンＨＣｌ、オキサトミド、テルフェナジン、トリプロリジン
ホルモン補充療法薬：ジドロゲステロン
高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）薬：エナラプリル
授乳：オキシトシン、オキシトシンアゴニスト
脂質調節剤：ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、プロブコール
【００２０】
局所麻酔剤：アメトカイン、アミロカイン、ベンゾカイン、ブクリカイン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、ブトキシカイン、アミノ安息香酸ブチル、カルチカイン、クロロプリカイン、シンコカイン、クリブカイン、クロルメカイン、コカ、コカイン、シクロメチカイン、ジメチソキン、ジペロドン、ジクロカイン、塩化エチル、ｐ−ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、エチドカイン、ヘキシルカイン、イソブタンベン、ケトカイン、リグノカイン、メピバカイン、メプリルカイン、ミルテカイン、オクタカイン、オキセサゼイン、オキシブプロカイン、パレトキシカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロプラノカイン、プロポキシカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、トリカイン（ｔｏｌｙｃａｉｎｅ）、トリカイン（ｔｒｉｃａｉｎｅ）、トリメカイン、バドカイン
乗り物酔い薬：ジフェンヒドラミン
神経筋作用薬：ピリドスチグミン
硝酸薬及び他の抗狭心症薬：硝酸アミル、三硝酸グリセリン、硝酸イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｄｉｎｉｔｒａｔｅ）、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール
栄養剤：ベータカロテン、ビタミン、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ2、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ミネラル
オピオイド鎮痛剤：コデイン、デキストロプロピオキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、メタドン、モルフィン、ナルブフィン、ペンタゾシン
【００２１】
経口ワクチン：インフルエンザ、結核、髄膜炎、肝炎、百日咳、ポリオ、破傷風、ジフテリア、マラリア、コレラ、ヘルペス、腸チフス、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、はしか、ライム病、旅行者下痢、Ａ、Ｂ及びＣ型肝炎、中耳炎、デング熱、狂犬病、パラインフルエンザ、風疹、黄熱病、赤痢、在郷軍人病、トキソプラズマ症、Ｑ熱、出血熱、アルゼンチン出血熱、カリエス、シャーガス病、大腸菌によって引き起こされる尿路感染症、肺炎球菌による疾患、お多福風邪、チクングニヤ、枯草病、喘息、関節リウマチ、癌腫、コクシジウム症、ニューキャッスル病、地方病性肺炎（ｅｎｚｏｏｔｉｃ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、ネコ白血病、萎縮性鼻炎、丹毒、口蹄疫及び豚肺炎のような疾患の症状を予防する、又は弱めるためのもの、或いは、ビブリオ属種（Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、サルモネラ属種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ボーデテラ属種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ヘモフィルス属種（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、トキソプラズモシスゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ  ｇｏｎｄｉｉ）、サイトメガロウイルス、クラミジア属種（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ストレプトコッカス属種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ノーウォークウイルス、大腸菌、ヘリコバクターピロリ、ロタウイルス、淋菌、髄膜炎菌、アデノウイルス、エプスタインバールウイルス、日本脳炎ウイルス、ニューモシスティスカリニ、単純ヘルペス、クロストリジウム属種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、呼吸器合胞体ウイルス、クレブシエラ属種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、赤痢菌属種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、緑膿菌、パルボウイルス、カンピロバクター属種（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、リケッチア属種（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、水痘帯状疱疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ  ｚｏｓｔｅｒ）、エルシニア属種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ロスリバーウイルス、Ｊ．Ｃ．ウイルス、ロドコッカスエクイ、モラクセラカタラーリス、ボレリアブルグドルフェリ及びパスツレラヘモリチカによって引き起こされる疾患の症状を予防する、又は弱めるためのもの
【００２２】
排尿機能障害剤：タムスロシン、塩化トロスピウム、トルテロジン、オキシブチニン
タンパク質、ペプチド及び組み換え薬：組み換えホルモン及びイソホルモン、組み換えサイトカイン、組み換えプラズミノゲン、ＴＮＦ受容体融合タンパク質、モノクローナル抗体、核酸、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、糖たんぱく質及び接着分子
動物の関節炎：テポキサリン
性ホルモン及び避妊薬：クエン酸クロミフェン、ダナゾール、デソゲストレル、エチニルエストラジオール、エチノジオール、二酢酸エチノジオール、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンテート、ノルゲストレル、エストラジオール、複合エストロゲン、ジドロゲステロン、プロゲステロン、スタノゾロール、スチルボエストロール、テストステロン、チボロン
統合失調症薬：オランザピン、ニセルゴリン
性機能不全薬：カベルゴリン、オキシトシン、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル
殺精子剤：ノノキシノール９
興奮剤：アンフェタミン、デクスアンフェタミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、マジンドール、ペモリン
【００２３】
非限定的な特定の実施形態において、活性成分は酢酸デスモプレシンである。この実施形態において、剤形は、排尿の延期に、又は失禁、一次性夜尿症（ＰＮＥ）、夜尿症若しくは中枢性尿崩症の治療若しくは予防に用いられ得る。一実施形態において、組成物中の酢酸デスモプレシンの量は、０．０１〜２．７５％ｗ／ｗを占める。別の実施形態において、組成物中の酢酸デスモプレシンの量は、０．０６〜２．００％ｗ／ｗを占める。
非限定的な特定の実施形態において、活性成分はロラチジンである。この実施形態において、剤形は、例えば、アレルギー性鼻炎及び慢性特発性じんましんの鼻又は鼻以外の症状の軽減のために用いられ得る。一実施形態において、組成物中のロラチジンの量は、１５〜２０％ｗ／ｗを占める。別の実施形態において、組成物中のロラチジンの量は、約１９％ｗ／ｗを占める。
【００２４】
非限定的な特定の実施形態において、活性成分はファモチジンである。この実施形態において、剤形は、例えば、胃食道逆流疾患、十二指腸及び胃の潰瘍、病的過剰分泌状態（例えば、ゾリンジャー−エリソン症候群及び多発性内分泌腺腫症）の治療に用いられ得る。一実施形態において、組成物中のファモチジンの量は、２０〜９０％ｗ／ｗを占める。別の実施形態において、組成物中のファモチジンの量は、３５〜８５％ｗ／ｗを占める。
非限定的な特定の実施形態において、活性成分はモンテルカストナトリウムである。この実施形態において、剤形は、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎及び運動誘発気管支狭窄の予防及び慢性処置に用いられ得る。一実施形態において、組成物中のモンテルカストナトリウムの量は、５〜３０％ｗ／ｗを占める。別の実施形態において、組成物中のモンテルカストナトリウムの量は、１０〜２５％ｗ／ｗを占める。
【００２５】
本発明の医薬剤形は、流体（水性媒体又は唾液）との接触で、崩壊し、それによって活性成分を放出する。
典型的には、本発明の医薬剤形は、口の中で、１０秒以内に崩壊する口腔内分散性の医薬剤形である。
本明細書で用いられる場合、用語「口腔内分散性」は、口の中で、（長くても）１０秒以内に、崩壊又は溶解する固体剤形を包含すると理解されるべきでる。さらなる実施形態において、口腔内分散性の剤形は、口の中で、９、８、７、６、５、４、３、２秒以内に、又は１秒以内にさえ、分散する。
主題となる発明の剤形に適する投与経路は、口内投与及び舌下投与を含めて、経口投与である。特定の実施形態において、剤形は、舌下に投与される。本発明の剤形は、また、舌の上に、又は頬若しくは歯肉に対して、置かれることもある。
本発明の医薬剤形は、活性成分を、例えば、口腔に供給するようになっている。この活性剤は、投与位置で粘膜を、例えば舌下粘膜を横切って、また／或いは、さもなければ、経口投与の場合には、口腔から（例えば、口内及び／若しくは歯肉の粘膜を横切って）、また／又は、全身への分配のために胃腸管から、吸収され得る。
剤形の投与の的確な用量及び計画は、必然的に、達成されようとする治療効果に依存し、特定の活性成分、投与経路、並びに、その薬剤が投与されようとする個々の患者の年齢及び状態により変わり得る。時には、患者は、１回の投与で、２個又は任意の他の個数の単位剤形を、或いは、時には、１回の投与で、単位剤形の一部だけ、例えば半分又は４分の１を、取るように指示され得る。
本発明の剤形は、性能：安定性及び速い崩壊、のバランスを実現する。それは、知られている凍結乾燥物の技術によって製造され得る。それは、ブリスターに保管され（また入れられ）得る。本発明は、顆粒化を含む複数ステップに頼る必要なしに、唯一のプロセスステップで、これらの結果を達成する。
【００２６】
上で論じられた成分に加えて、マトリックスは、また他の賦形剤（補助剤、付加剤）、例えば、これらに限定されないが、充填剤、マトリックス形成剤、増粘剤（これらに限らないが、グアーガム及びザンサンガムが含まれる）、結合剤、希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、滑沢剤、ｐＨ調節剤、保護剤、粘着増強剤、ウィッキング剤、非発泡崩壊剤、発泡崩壊剤、界面活性剤、抗酸化剤、湿潤剤、着色剤、香味剤、味マスキング剤、甘味剤、保存剤などもまた含み得る。
一実施形態において、本発明の組成物は、溶媒中に、活性成分、イヌリン、及び任意選択でマトリックス形成補助剤を含む液体調製物から溶媒を昇華させることによって得ることができる。典型的には、液体調製物は、例えば、モールドに入れられ、昇華の後、典型的には投与単位の、固体組成物が、モールド内に形成される。モールドは、カバーされていないブリスターパックであってよく、それによって、固体剤形がブリスターパックの凹部内に形成され、その後、それは、シール用フィルム又は箔によってシールされる。
一実施形態において、前記方法は、単位投与量の前記調製物を、カバーされていないブリスターパックの凹部に導入すること；及び、次いで、前記凹部内に固体剤形を得るために、調製物を昇華させることを含む。
昇華は、溶媒中に、活性成分、イヌリン及び任意選択でマトリックス形成補助剤を含む調製物を凍結乾燥することによって実施できる。一実施形態において、溶媒は水である。
【００２７】
このように、本発明は、活性成分、イヌリン及び任意選択でマトリックス形成補助剤の組合せを、凍結乾燥することによって、速分散性剤形を調製するための方法を開示する。速分散性剤形は、活性成分並びに担体のイヌリンのネットワークを含み、このネットワークは、活性成分、イヌリン及び任意選択の他のマトリックス形成剤を含む液体調製物から溶媒を昇華させることによって得られる。前記調製物は、溶液、懸濁液又は分散体であり得る。
典型的には、溶媒中に、活性成分、イヌリン及び任意選択でマトリックス形成補助剤を含む初期調製物が、調製され、その後で、昇華が行われる。昇華は、調製物を凍結乾燥することによって実施できる。
【００２８】
凍結乾燥の手順において、溶媒中に、活性成分、イヌリン及び任意選択の他のマトリックス形成剤を含む（液状の）調製物が、モールドに充填される。各モールドは、典型的には、一定量の活性成分を含む一定量のこのような溶液を含む。次いで、モールド内の調製物は、例えば、モールドの上に気体の冷媒を通すことによって、凍結される。調製物が凍結した後、そこから溶媒が昇華させられる。昇華は、凍結乾燥器で実施される。結果として、これによって、溶液中に任意選択で含められた他のマトリックス形成剤と一緒になった、活性成分を担持するイヌリンのオープンマトリックスネットワークが、形成される。
調製物は、凍結乾燥過程の間、モールドに入っていて、望まれる何らかの形状の固体剤型を生じる。凍結乾燥の前に、モールドは、例えば、液体窒素又は固体二酸化炭素を用い、（例えば、急速凍結トンネルにおいて、又は凍結乾燥器の棚で）冷却され、凍結され得る。
凍結乾燥の後、凍結乾燥された組成物は、望まれる場合、モールドから取り出される、又は、後に使用されるまで、そこに保管されてもよい。典型的には、各モールドは、組成物の単位剤形を生じるように設計される。そうして得られる組成物は、速分散性であり、流体との接触で、１０秒以内に崩壊する。
【００２９】
溶媒は、水でありえるが、化学物質の溶解性を向上させるために、共溶媒（例えば、アルコール、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール）を任意選択で含むことができる。
組成物は、剤形がそれから調製される溶液のｐＨを、２〜１０、典型的には、３．５〜９．５、又は４．５〜８の範囲内に、調節するために、ｐＨ調節剤を含み得る。クエン酸、水酸化ナトリウム、及び炭酸ナトリウムが、ｐＨ調節剤として使用されるが、塩酸及びリンゴ酸を含めて、他のものもまた用いることができる。非揮発性ｐＨ調節剤は、凍結乾燥又は他の昇華過程によっては除去されないであろうから、最終製品に存在し得る。
モールドは、それに、一連の円柱状又は他の形状の凹部を備え、それぞれの大きさは、形成される剤形に望まれる大きさに対応する。
一実施形態において、モールドは、フィルム状材料シートの凹部である。フィルム状材料は、２つ以上の凹部を含み得る。フィルム状材料は、経口避妊錠剤及び同様の薬剤剤型をパッケージ化するために用いられる、通常のブリスターパックに用いられるものと同類であり得る。例えば、フィルム状材料は、熱成形又は冷間成形によって形作られた凹部を有する熱可塑性材料から成り得る。ポリ塩化ビニルフィルムが、フィルム状材料として使用され得る。フィルム状材料の積層体もまた用いられ得る。
【実施例】
【００３０】
本発明が、以下の実施例において、さらに説明されるが、これらは、決して、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００３１】
Ａ）下に記載される実施例において用いられる材料
【表１】
0005907945.tif 000002
【００３２】
Ｂ）プラセボ製剤の調製方法
１）イヌリン、及び、存在する場合、他の賦形剤を２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら精製水に溶解する。
２）クエン酸溶液又はＮａＯＨを用い、溶液のｐＨを調節する。
３）精製水を用い、溶液の最終容積に到達させる。
４）さらに１５分間、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、溶液を混合する。
５）予め成形されたブリスターシートの各キャビティに溶液を入れる（好ましくは、分注ピペットを用いる）。
６）充填されたブリスターを、−２０〜−１１０℃の範囲の温度で、凍結する。
７）凍結乾燥器でブリスターを凍結乾燥する。
８）乾燥した凍結乾燥物を含むブリスターシートを、ブリスター包装機の穿孔されたキャリアウェッブ上に置いて、包装機のシールステーションを通してブリスターシートを移動させる。
９）ブリスターを、カバー箔（ｌｉｄｄｉｎｇ  ｆｏｉｌ）でシールし、最終のブリスターへと打ち抜く。
【００３３】
Ｃ）製剤
次の製剤を、本明細書において上で、方法の部「Ｂ」に記載した方法を用いて調製した。
【表２】
0005907945.tif 000003
【００３４】
【表３】
0005907945.tif 000004
【００３５】
【表４】
0005907945.tif 000005
【００３６】
【表５】
0005907945.tif 000006
【００３７】
【表６】
0005907945.tif 000007
【００３８】
【表７】
0005907945.tif 000008
【００３９】
【表８】
0005907945.tif 000009
【００４０】
【表９】
0005907945.tif 000010
【００４１】
【表１０】
0005907945.tif 000011
【００４２】
Ｄ）デスモプレシンを含む剤形の調製方法
１）イヌリン、及び、存在する場合、他の賦形剤を、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら精製水に溶解する。
２）酢酸デスモプレシンを精製水に溶解し、ステップ１で調製した溶液に加える。
３）クエン酸溶液（５％ｗ／ｖ）を用い、溶液のｐＨを調節する。
４）精製水を用い、溶液の最終容積に到達させる。
５）さらに１５分間、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、溶液を混合する。
６）予め成形されたブリスターシートのキャビティに溶液を入れる（好ましくは、分注ピペットを用いる）。
７）充填されたブリスターを、−２０〜−１１０℃の範囲の温度で、凍結する。
８）凍結乾燥器でブリスターを凍結乾燥する。
９）乾燥した凍結乾燥物を含むブリスターシートを、ブリスター包装機の穿孔されたキャリアウェッブ上に置いて、包装機のシールステーションを通してブリスターシートを移動させる。
１０）ブリスターを、カバー箔でシールし、最終のブリスターへと打ち抜く。
【００４３】
Ｅ）デスモプレシン製剤
次のデスモプレシン凍結乾燥製剤を、本明細書において上で「Ｄ」に記載した方法を用いることによって調製した。
【表１１】
0005907945.tif 000012
【００４４】
【表１２】
0005907945.tif 000013
【００４５】
【表１３】
0005907945.tif 000014
【００４６】
【表１４】
0005907945.tif 000015
【００４７】
【表１５】
0005907945.tif 000016
【００４８】
【表１６】
0005907945.tif 000017
【００４９】
【表１７】
0005907945.tif 000018
【００５０】
【表１８】
0005907945.tif 000019
【００５１】
【表１９】
0005907945.tif 000020
【００５２】
【表２０】
0005907945.tif 000021
【００５３】
【表２１】
0005907945.tif 000022
【００５４】
【表２２】
0005907945.tif 000023
【００５５】
【表２３】
0005907945.tif 000024
【００５６】
【表２４】
0005907945.tif 000025
【００５７】
Ｆ）ロラタジンを含む剤形の調製方法
１）２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、精製水にガムを分散させる。
２）２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、イヌリン及び他の賦形剤の水溶液を調製し、この溶液を、撹拌しながら、ステップ１で得たガム溶液に加える。
３）ステップ２で得た溶液に、懸濁液を生成させるために連続的に撹拌しながら、ロラタジンを加える。
４）ロラタジンの懸濁液を、２０分間均質化して、均一な懸濁液を生成させる。
５）クエン酸溶液（５％ｗ／ｖ）を用い、懸濁液のｐＨを調節する。
６）精製水を用い、懸濁液の最終容積に到達させる。
７）さらに１５分間、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、懸濁液を混合する。
８）予め成形されたブリスターシートの各キャビティに調製した懸濁液を入れる（均一性を保つために懸濁液を途中で撹拌する）。
９）充填されたブリスターを、−２０〜−１１０℃の範囲の温度で、凍結する。
１０）凍結乾燥器でブリスターを凍結乾燥する。
１１）乾燥した凍結乾燥物を含むブリスターシートを、ブリスター包装機の穿孔されたキャリアウェッブ上に置いて、包装機のシールステーションを通してブリスターシートを移動させる。
１２）ブリスターを、カバー箔でシールし、最終のブリスターへと打ち抜く。
【００５８】
Ｇ）ロラタジン製剤
次のロラタジン凍結乾燥製剤を、本明細書において上で「Ｆ」に記載した方法を用いて調製した。
【表２５】
0005907945.tif 000026
【００５９】
【表２６】
0005907945.tif 000027
【００６０】
Ｈ）ファモチジンを含む剤形の調製方法
１）２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、精製水にグアーガムを分散させる。
２）ステップ１で得た溶液に、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、イヌリン及び他の賦形剤を溶解させる。
３）ステップ２の溶液に、ファモチジンを加え、適切な懸濁液が生成されるまで連続的に撹拌する。
４）ステップ３で得たファモチジンの懸濁液を、１０分間均質化して、均一な懸濁液を生成させる。
５）精製水を用い、懸濁液の最終容積に到達させる。
６）さらに１５分間、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、懸濁液を混合する。
７）予め成形されたブリスターシートの各キャビティに調製した懸濁液を入れる（均一性を保つために懸濁液を途中で撹拌する）。
８）充填されたブリスターを、−２０〜−１１０℃の範囲の温度で、凍結する。
９）凍結乾燥器でブリスターを凍結乾燥する。
１０）乾燥した凍結乾燥物を含むブリスターシートを、ブリスター包装機の穿孔されたキャリアウェッブ上に置いて、包装機のシールステーションを通してブリスターシートを移動させる。
１１）ブリスターを、カバー箔でシールし、最終のブリスターへと打ち抜く。
【００６１】
Ｉ）ファモチジン製剤
次のファモチジン凍結乾燥製剤を、本明細書において上で「Ｈ」に記載した方法を用いて調製した。
【表２７】
0005907945.tif 000028
【００６２】
【表２８】
0005907945.tif 000029
【００６３】
Ｊ．モンテルカストナトリウムを含む剤形の調製方法
１）２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、精製水にモンテルカストナトリウムを溶解させる。
２）ステップ１のモンテルカスト溶液に、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、イヌリン、及び他の賦形剤を溶解させる。
３）精製水を用い、溶液の最終容積に到達させる。
４）さらに１５分間、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、溶液を混合する。
５）予め成形されたブリスターの各キャビティに溶液を入れる。
６）充填されたブリスターを、−２０〜−１１０℃の範囲の温度で、凍結する。
７）凍結乾燥器でブリスターを凍結乾燥する。
８）乾燥した凍結乾燥物を含むブリスターシートを、ブリスター包装機の穿孔されたキャリアウェッブ上に置いて、包装機のシールステーションを通してブリスターシートを移動させる。
９）ブリスターを、カバー箔でシールし、最終のブリスターへと打ち抜く。
【００６４】
Ｋ．モンテルカストナトリウム製剤
次のモンテルカスト口腔内分散性剤形を、上の「Ｊ」に記載した方法を用いて調製した。
【表２９】
0005907945.tif 000030
【００６５】
【表３０】
0005907945.tif 000031
【００６６】
【表３１】
0005907945.tif 000032
【００６７】
【表３２】
0005907945.tif 000033
【００６８】
【表３３】
0005907945.tif 000034
【００６９】
Ｌ）比較例
例３３
比較の凍結乾燥物を、本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って調製したが、イヌリンの代わりにプルランを用いた。
【表３４】
0005907945.tif 000035
【００７０】
例３４
比較の凍結乾燥物を、本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って調製したが、イヌリンの代わりにＨＰＭＣを用いた。
【表３５】
0005907945.tif 000036
【００７１】
例３５
比較の凍結乾燥物を、本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って調製したが、イヌリンの代わりにメチルセルロースを用いた。
【表３６】
0005907945.tif 000037
【００７２】
例３６
比較の凍結乾燥物を、本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って調製したが、イヌリンの代わりにトラガカントゴムを用いた。
【表３７】
0005907945.tif 000038
【００７３】
例３７
比較の凍結乾燥物を、本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って調製したが、イヌリンの代わりに魚ゼラチンを用いた。
【表３８】
0005907945.tif 000039
【００７４】
例３８
比較の凍結乾燥物を、本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って調製したが、イヌリンの代わりに魚ゼラチンを用いた。
【表３９】
0005907945.tif 000040
【００７５】
Ｍ）崩壊試験
Ｍａ）ペトリ皿での崩壊試験
この試験は、水性媒体における本発明の組成物の予想崩壊時間を求め、これは、唾液におけるその崩壊時間の目安である。
湿った濾紙上での凍結乾燥物の崩壊速度を、ＷＯ２００９００２０８４、１２頁、段落１２９に記載されている方法に従って求め、試験は、約２５±２℃の温度で実施した。
Ｍｂ）プラセボの口腔での溶解時間（ＯＤＴ）の測定
口腔におけるプラセボ凍結乾燥物の溶解時間を、ＰＣＴ出願ＷＯ２００９００２０８４、１２頁、段落１３２に記載されている方法に従って求め、この方法では、凍結乾燥物を、健康な成人の舌の上に置き、次いで、凍結乾燥物を舌と上部口蓋との間で擦りながら、それが完全に溶解する時間を測定した。平均のＯＤＴを、５人の健康な成人から得たデータにより計算した。
Ｎ）崩壊時間の試験方法（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＤＴ）
この試験は、水性媒体における本発明の組成物の崩壊時間を測定し、これは、唾液におけるそれらの崩壊時間の目安である。
装置：Ｅｌｅｃｔｒｏｌａｂ、Ｍｏｄｅｌ：ＥＤ２  ＳＡＰＯ
手順：
方法は、ＵＳＰ  ３１−ＮＦ  ２６（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒｓ、＜７０１＞Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）、及びＰｈ  Ｅｕｒ．１９９７（２．９．１．Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔａｂｌｅｔｓ  ａｎｄ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）に従った。水をビーカーに満たし、水浴を用い、３７℃±０．５℃に保った。凍結乾燥物を、約０．５ｍｍ（±０．０５ｍｍ）の直径及び約１５ｍｍの長さを有する、銅ワイヤから成るシンカーに入れた。次いで、凍結乾燥物を、バスケットラック（ｂａｓｋｅｔ  ｒａｃｋ）アセンブリのバスケットに入れ、装置をセットした。崩壊時間は、秒単位で記録した。
【００７６】
Ｏ）溶解法
この試験は、水性媒体における、本発明の組成物からの活性成分の溶解（％）を測定し、これは、組成物からの活性成分の放出速度の目安である。
装置：Ｖａｒｉａｎ、Ｍｏｄｅｌ：ＶＫ７０２５
手順：
方法は、ＵＳＰ  ３２−ＮＦ  ２７（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒｓ、＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）に従った。溶解媒体（０．１ＮのＨＣｌ、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）、又は水中０．５％のＳＬＳ）は、組成物の活性成分に基づいて選択した。溶解ボウルを、組成物中の活性成分に基づき、適切な媒体の量（５００ｍＬ及び９００ｍＬ）で満たし、水浴を用い、媒体の温度を３７±０．５℃に保った。用いた装置は、ＵＳＰタイプＩＩ（パドル）であり、試験手順に従って要求されるｒｐｍ（５０ｒｐｍ）にセットした。試験手順に定められる時点（５分、１０分、１５分、及び３０分）に合わせて、試料を抜き取った。試料は、試験手順に従って、クロマトグラフィーで、又はＵＶによって分析し、放出％を計算した。
【００７７】
例１から１８、及び比較例１９から２４に従って調製された凍結乾燥物についての崩壊速度、ＯＤＴ、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ＤＴ及び溶解のデータが、表１に示されている。
【００７８】
【表４０】
0005907945.tif 000041
NA-口腔内溶解時間はプラセボ凍結乾燥物に対してだけ測定したので、3列ではデータなし。
NA-溶解時間は薬剤物質を含む凍結乾燥物に対してだけ測定したので、5列ではデータなし。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  薬学的に活性な成分を担持するオープンマトリックスネットワークを含む医薬組成物であって、オープンマトリックスネットワークがイヌリンを含む上記医薬組成物。
［２］  薬学的に活性な成分を担持するマトリックスを含み、前記マトリックスが水溶液又は唾液との接触で迅速に崩壊し、前記マトリックスがイヌリンを含む医薬組成物。
［３］  イヌリンがマトリックス形成主剤である、［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］  マトリックスがイヌリン及びマンニトールを含む、［１］から［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］  マトリックスがイヌリン及びトレハロースを含む、［１］から［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［６］  マトリックスがイヌリン及びラフィノースを含む、［１］から［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］  組成物の少なくとも８０％が、水性媒体又は唾液に、１０秒以内に溶解する、［１］から［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］  経口剤形である［１］から［７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］  舌下投与されるようになっている、［８］に記載の医薬組成物。
［１０］  活性成分及びイヌリンを溶媒中に含む液体調製物から溶媒を昇華させることによって得ることができる、［１］から［９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１］  昇華が、前記調製物を凍結乾燥することによって実施される、［１０］に記載の医薬組成物。
［１２］  活性成分が酢酸デスモプレシンである、［１］から［１１］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１３］  活性成分がロラチジンである、［１］から［１１］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１４］  活性成分がファモチジンである、［１］から［１１］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１５］  活性成分がモンテルカストナトリウムである、［１］から［１１］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１６］  薬学的に活性な成分及びイヌリンを溶媒中に含む液体調製物から溶媒を昇華させることを含む、医薬組成物の調製方法。
［１７］  （ａ）単位投与量の前記液体調製物を、カバーされていないブリスターパックの凹部に導入すること；及び（ｂ）前記凹部内に固体単位剤形を得るために、調製物を昇華させること；を含む、［１６］に記載の方法。
［１８］  昇華が、調製物を凍結乾燥することによって実施される、［１７］に記載の方法。
［１９］  溶媒が水である、［１６］に記載の方法。
［２０］  活性成分がデスモプレシンである、［１６］から［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］  活性成分がロラチジンである、［１６］から［１９］のいずれかに記載の方法。
［２２］  活性成分がファモチジンである、［１６］から［１９］のいずれかに記載の方法。
［２３］  活性成分がモンテルカストナトリウムである、［１６］から［１９］のいずれかに記載の方法。
［２４］  （ａ）イヌリン及び活性成分を溶媒中に含む溶液を調製すること；
（ｂ）前記溶液を凍結すること；
（ｃ）凍結した溶液から溶媒を昇華させること；
を含み、そうして得られる医薬組成物が、水溶液又は唾液との接触で１０秒以内に崩壊する、医薬組成物の調製方法。
［２５］  組成物が、［１］から［１５］のいずれかに記載の組成物である、［２４］に記載の方法。