(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−クロロ−４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）フェノキシ］−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）フェノキシ］−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［５−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−３−クロロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛４−トリフルオロメチル−２−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−イルベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−［２−（３−メチルピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
３−メチル−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）フェノキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリジン−４−イル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）フェノキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド；
から選択される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、一つ以上の医薬的に受容可能な賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項３】
一つ以上の更なる治療剤を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｎａｖ１．７阻害剤が適用される疾患の治療において使用するための、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｎａｖ１．７阻害剤が適用される疾患が、疼痛である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｎａｖ１．７阻害剤が適用される疾患が、神経障害性、侵害受容性又は炎症性疼痛である、請求項４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド誘導体、医薬におけるその使用、これらを含有する組成物、その調製の方法及びそのような方法において使用される中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位開口型ナトリウムチャネルは、筋肉の筋細胞並びに中枢及び末梢神経系のニューロンを含む全ての興奮性細胞において見いだされる。ニューロン細胞中で、ナトリウムチャネルは、活動電位の急速な上昇工程を発生することに主として責任がある。この様式において、ナトリウムチャネルは、神経系中の電気的シグナルの開始及び伝播のために必須である。従って、ナトリウムチャネルの適切な、そして適当な機能は、ニューロンの正常な機能のために必要である。従って、異常なナトリウムチャネルの機能は、癲癇（Ｙｏｇｅｅｓｗａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，５（７）：５８９−６０２（２００４））、不整脈（Ｎｏｂｌｅ  Ｄ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９（９）：５７５５−６（２００２））、筋硬直（Ｃａｎｎｏｎ，ＳＣ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．５７（３）：７７２−９（２０００））、及び疼痛（Ｗｏｏｄ，ＪＮ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，６１（１）：５５−７１（２００４））を含む各種の医学的疾患の根底にあると考えられる（遺伝性イオンチャネル疾患の一般的総括に対しては、Ｈｕｂｎｅｒ  ＣＡ，Ｊｅｎｔｓｃｈ  ＴＪ，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，１１（２０）：２４３５−４５（２００２）を参照されたい）。
【０００３】
現時点で、少なくとも九つの既知の電位開口型ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）アルファサブユニットのファミリーのメンバーが存在する。このファミリーに対する名称は、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、及びＮａｖｘ．ｘ．を含む。ＶＧＳＣファミリーは、二つのサブファミリーのＮａｖ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａ以外の全て）及びＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に系統的に分割されている。Ｎａｖ１．ｘサブファミリーは、テトロドトキシンによる遮断に対して感受性なもの（ＴＴＸ−感受性又はＴＴＸ−ｓ）、及びテトロドトキシンによる遮断に耐性であるもの（ＴＴＸ−耐性又はＴＴＸ−ｒ）の二つのグループに機能的に細分することができる。
【０００４】
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる遮断に対して感受性であり、そして末梢交感及び感覚ニューロン中に優先的に発現する。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は、ヒト、ラット及びウサギを含む多くの種からクローン化され、そしてヒト及びラットの遺伝子間で約９０％のアミノ酸相同性を示している（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４（４）：１５２７−１５３２（１９９７））。
【０００５】
増加する証拠の集団は、Ｎａｖ１．７が、急性、炎症性及び／又は神経障害性疼痛を含む各種の疼痛状態において重要な役割を演ずることができることを示唆している。マウスの侵害受容性ニューロン中のＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械的及び熱的疼痛閾値の減少並びに炎症性疼痛反応の減少又は消滅に導く（Ｎａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１０１（３４）：１２７０６−１１（２００４））。ヒトにおいて、Ｎａｖ１．７タンパク質が、神経腫、特に有痛性神経腫中に蓄積することが示されている（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．（Ｗｉｅｎ），１４４（８）：８０３−１０（２００２））。家族性及び孤発性の両方のＮａｖ１．７の機能獲得型変異は、四肢の灼熱痛及び炎症によって特徴づけられる疾患の原発性肢端紅痛症（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．，４１（３）：１７１−４（２００４）、及び発作性激痛症（Ｗａｘｍａｎ，ＳＧ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．７；６９（６）：５０５−７（２００７））に関連付けられる。この報告と一致するものは、非選択的ナトリウムチャネル遮断剤のリドカイン及びメキシレチンが、家族性肢端紅痛症の場合の症状軽減を与えることができ（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．，１３０：４２９−４３３）、そしてカルバマゼピンがＰＥＰＤにおける攻撃の回数及び重篤度の減少において有効である（Ｆｅｒｔｌｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ．；５２（５）：７６７−７４（２００６））という報告である。疼痛におけるＮａｖ１．７の役割の更なる証拠は、ＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能変異の欠失の発現型において見いだされる。Ｃｏｘ  ａｎｄ  ｃｏｌｌｅａｇｕｅｓ（Ｎａｔｕｒｅ，４４４（７１２１）：８９４−８（２００６））は、ＳＮＣ９Ａの機能欠失型変異及び有痛性の刺激に対する完全な無視又は非感受性によって特徴づけられる稀な常染色体劣性遺伝性疾患の先天性無痛症（ＣＩＰ）間の関連を最初に報告した。その後の研究は、ＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能の欠失及びＣＩＰ表現型をもたらす多くの異なった変異を明らかにしている（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ．；７１（４）：３１１−９（２００７），Ａｈｍａｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．１；１６（１７）：２１１４−２１（２００７））。
【０００６】
従ってＮａｖ１．７阻害剤は、広い範囲の疾患、特に急性疼痛；慢性疼痛；神経障害性疼痛；炎症性疼痛；内臓性疼痛；手術後疼痛を含む侵害受容性疼痛；並びに内臓、消化管、頭蓋構造、筋骨格系、脊椎、非尿生殖器系、心血管系及びＣＮＳに関係する混合型疼痛を含み、癌性疼痛、背中及び口腔顔面疼痛を含む疼痛の治療において、潜在的に有用である。
【０００７】
疼痛の治療において有用な電位開口型ナトリウムチャネルのある種の阻害剤は、既知である。従って、ＷＯ−Ａ−２００５／０１３９１４は、ヘテロアリールアミノスルホニルフェニル誘導体を、ＷＯ−Ａ−２００８／１１８７５８は、アリールスルホンアミドを、そしてＷＯ−Ａ−２００９／０１２２４２は、Ｎ−チアゾリルベンゼンスルホンアミドを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ−Ａ−２００５／０１３９１４
【特許文献２】ＷＯ−Ａ−２００８／１１８７５８
【特許文献３】ＷＯ−Ａ−２００９／０１２２４２。
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈｕｂｎｅｒ  ＣＡ，Ｊｅｎｔｓｃｈ  ＴＪ，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，１１（２０）：２４３５−４５（２００２）；
【非特許文献２】Ｙｏｇｅｅｓｗａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，５（７）：５８９−６０２（２００４）；
【非特許文献３】Ｎｏｂｌｅ  Ｄ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９（９）：５７５５−６（２００２）；
【非特許文献４】Ｃａｎｎｏｎ，ＳＣ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．５７（３）：７７２−９（２０００））；
【非特許文献５】Ｗｏｏｄ，ＪＮ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，６１（１）：５５−７１（２００４）；
【非特許文献６】Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４（４）：１５２７−１５３２（１９９７）；
【非特許文献７】Ｎａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１０１（３４）：１２７０６−１１（２００４）；
【非特許文献８】Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．（Ｗｉｅｎ），１４４（８）：８０３−１０（２００２）；
【非特許文献９】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．，４１（３）：１７１−４（２００４）；
【非特許文献１０】Ｗａｘｍａｎ，ＳＧ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．７；６９（６）：５０５−７（２００７）；
【非特許文献１１】Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．，１３０：４２９−４３３；
【非特許文献１２】Ｆｅｒｔｌｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ．；５２（５）：７６７−７４（２００６）；
【非特許文献１３】Ｃｏｘ  ａｎｄ  ｃｏｌｌｅａｇｕｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ，４４４（７１２１）：８９４−８（２００６）；
【非特許文献１４】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ．；７１（４）：３１１−９（２００７）；
【非特許文献１５】Ａｈｍａｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．１；１６（１７）：２１１４−２１（２００７）。
【発明の概要】
【００１０】
然しながら、良好な薬物候補である新しいＮａｖ１．７阻害剤を提供する継続する必要性が存在する。
好ましくは、化合物は、選択的Ｎａｖ１．７チャネル阻害剤である。即ち、好ましい化合物は、他のＮａｖチャネルを超えるＮａｖ１．７チャネルに対する親和性を示す。特に、これらは、Ｎａｖ１．５チャネルに対するその親和性より大きいＮａｖ１．７チャネルに対する親和性を示さなければならない。好都合には、化合物は、Ｎａｖ１．５チャネルに対して僅かな親和性を示すか、又は親和性を示すべきではない。
【００１１】
Ｎａｖ１．５を超えるＮａｖ１．７チャネルに対する選択性は、副作用の特性に一つ又はそれより多い改良を潜在的に導くことができる。理論に束縛されることを望むものではないが、このような選択性は、Ｎａｖ１．５チャネルに対する親和性に伴うことができるいずれもの心血管の副作用を減少すると考えられる。好ましくは、化合物は、ＮＡＶ１．５チャネルに対するその選択性と比較した場合、Ｎａｖ１．７チャネルに対して１０倍、更に好ましくは３０倍、最も好ましくは１００倍の選択性を、Ｎａｖ１．７チャネルに対する良好な効力を維持しながら示す。
【００１２】
更に、好ましい化合物は、一つ又はそれより多い次の特性を持つべきである：消化管から良好に吸収される；代謝的に安定である；特にいずれもの形成される代謝産物の毒性又はアレルギー原性に関して良好な代謝特性を有する；或いはＮａｖ１．７チャネル阻害剤としてのその活性の特性をなお保持しながら、好ましい薬物動態学的特性を保有する。これらは、非毒性であり、そして僅かしかない副作用を示さなければならない。理想的な薬物候補は、安定な、非吸湿性のそして容易に処方される物理的形態で存在しなければならない。
【００１３】
本出願人等は、ここに、新しいスルホンアミドのＮａｖ１．７阻害剤を見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の第１の側面によれば、以下のリスト（Ｉ）：
５−クロロ−４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）フェノキシ］−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）フェノキシ］−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［５−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−３−クロロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛４−トリフルオロメチル−２−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−イルベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−［２−（３−メチルピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
３−メチル−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）フェノキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリジン−４−イル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド；又は
４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）フェノキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド；
から選択される化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００１５】
本明細書中で以降、本発明の化合物に対する全ての言及は、以下に更に詳細に考察されるように、リスト（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、又はその多成分複合体、或いはリスト（Ｉ）の化合物の医薬的に受容可能な塩の、医薬的に受容可能な溶媒和物又は多成分複合体を含む。
【００１６】
本発明の好ましい化合物は、リスト（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩である。
適した酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸一水素／二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）を含む。
【００１７】
適した塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オーラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩を含む。
【００１８】
酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩も更に形成することができる。
前述の塩が、対イオンが光学的に活性であるもの、例えばｄ−乳酸塩又はｌ−リシン、或いはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩又はｄｌ−アルギニンを含むことを、当業者は認識するものである。
【００１９】
適した塩に対する総括は、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
【００２０】
リスト（Ｉ）の化合物の医薬的に受容可能な塩は、三つの方法：
（ｉ）リスト（Ｉ）の化合物を所望の酸又は塩基と反応させることによる；
（ｉｉ）リスト（Ｉ）の化合物の適した前駆体から、所望の酸又は塩基を使用して、酸又は塩基に不安定な保護基を除去することによる；或いは
（ｉｉｉ）リスト（Ｉ）の化合物の一つの塩を、適当な酸又は塩基との反応によって、或いは適したイオン交換カラムによって、もう一つのものに転換することによる；
の一つ又はそれより多くによって調製することができる。
【００２１】
全ての三つの反応は、典型的には溶液中で行われる。得られた塩を沈殿させ、そして濾過によって収集することができるか、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。得られた塩のイオン化の程度は、完全なイオン化から殆ど非イオン化までで変化することができる。
【００２２】
リスト（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩は、溶媒和されない及び溶媒和された両方の形態で存在することができる。用語‘溶媒和物’は、リスト（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩及び一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な溶媒分子、例えば、エタノールを含んでなる分子複合体を記載するために本明細書中で使用される。用語‘水和物’は、前記溶媒が水である場合に使用される。本発明による医薬的に受容可能な溶媒和物は、結晶化の溶媒が、同位体的に置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン及びｄ６−ＤＭＳＯであることができるものを含む。
【００２３】
有機水和物のための現時点で受容されている分類系は、単離部位、チャネル、又は金属イオン配位水和物を定義するものであり−本明細書中に参考文献として援用される、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ  ｂｙ  Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｅｄ．Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、水分子が介在する有機分子によって互いの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物において、水分子は、これらが他の水分子に隣接する格子チャネルに位置する。金属イオン配位水和物において、水分子は、金属イオンに結合する。
【００２４】
溶媒又は水が堅固に結合している場合、複合体は、湿度と無関係に明確に定義された化学量論を有するものである。然しながら、チャネル水和物及び吸湿性化合物のように溶媒又は水が弱く結合している場合、水／溶媒含有量は、湿度及び乾燥状態に依存するものである。このような場合、非化学量論的であるのが標準であるものである。
【００２５】
本発明の化合物は、完全に非晶質から完全に結晶質までの範囲の固体状態の連続体で存在することができる。用語‘非晶質’は、物質が、分子レベルで長距離秩序を欠き、そして温度によるが、固体又は液体の物理的特性を示すことができる状態を指す。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを与えず、そして固体の特性を示すが、更に正式には液体として記載される。加熱により、固体から液体の特性への変化が起こり、これは、典型的には二次（‘ガラス転移’）の状態の変化によって特徴づけられる。用語‘結晶質’は、物質が、分子レベルで規則的秩序の内部構造を有し、そして定義されたピークを持つ明確なＸ線回折パターンを与える固相を指す。このような物質は、十分に加熱された場合、更に液体の特性を示すものであるが、しかし固体から液体への変化は、典型的には一次（‘融点’）の相変化によって特徴づけられる。
【００２６】
本発明の範囲内に更に含まれるものは、薬物及び少なくとも一つの他の成分が化学量論的又は非化学量論的量で存在する、リスト（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の多成分複合体（塩及び溶媒和物以外）である。この種の複合体は、クラスレート（薬物−宿主包接複合体）及び共結晶を含む。後者は、典型的には、中性の分子構成物の結晶質複合体として定義され、これは、非共有的相互作用によって一緒に結合されるが、しかし更に中性分子の、塩との複合体であることもできる。共結晶は、溶融結晶化、溶媒からの再結晶化、又は成分を一緒に物理的に粉砕することによって調製することができる−本明細書中に参考文献として援用される、Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ，１７，１８８９−１８９６，ｂｙ  Ｏ．Ａｌｍａｒｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ（２００４）を参照されたい。多成分複合体の一般的総括に対して、本明細書中に参考文献として援用される、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６４（８），１２６９−１２８８，ｂｙ  Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照されたい。
【００２７】
本発明の化合物は、更に、適した条件にかけられた場合、中間状態（ｍｅｓｏｍｏｒｐｈｉｃ  ｓｔａｔｅ）（中間相又は液晶）で存在することができる。中間状態は、真の結晶質状態及び真の液体状態（溶融又は溶解のいずれか）間の中間体である。温度の変化の結果として生じる中間状態は、‘温度転移型’と記載され、そして水又はもう一つの溶媒のような第２の成分の添加から得られるものは、‘濃度転移型’と記載される。濃度転移型中間相を形成する潜在性を有する化合物は、‘両親媒性’と記載され、そしてイオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、又は−ＳＯ３−Ｎａ＋のような）又は非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３のような）極性頭部を保有する分子からなる。更なる情報に関して、本明細書中に参考文献として援用される、Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ  ｂｙ  Ｎ．Ｈ．Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ  ａｎｄ  Ａ．Ｓｔｕａｒｔ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ，１９７０）を参照されたい。
【００２８】
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。従って、リスト（Ｉ）の化合物の、それ自体僅かな活性を持つか又は活性を持たないことができるある種の誘導体は、身体中、又は身体上に投与された場合、所望の活性を有するリスト（Ｉ）の化合物に、例えば加水分解的開裂によって転換することができる。このような誘導体は、‘プロドラッグ’と呼ばれる。プロドラッグの使用に対する更なる情報は、‘Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ  Ｓｔｅｌｌａ）及び‘Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ’，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄ．Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見出すことができる。
【００２９】
プロドラッグは、例えば、リスト（Ｉ）の化合物中に存在する適当な官能基を、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｂｙ  Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）中に記載されているような‘プロ成分’として当業者にとって既知のある種の分子で置換することによって製造することができる。
【００３０】
プロドラッグの例は、リン酸二水素又は二アルキル（例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチル）塩プロドラッグのようなリン酸塩プロドラッグを含む。前述の例による置換基の更なる例及び他のプロドラッグの種類の例は、前述の参考文献中に見出すことができる。
【００３１】
本発明の範囲内に更に含まれるものは、リスト（Ｉ）の化合物の代謝産物、即ち、薬物の投与によりｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物である。本発明による代謝産物の幾つかの例は、リスト（Ｉ）の化合物がフェニル（Ｐｈ）分子を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ＞−ＰｈＯＨ）である。
【００３２】
本発明の範囲は、そのラセミ体及びラセミ混合物（集合体）を含む本発明の化合物の全ての結晶の形態を含む。立体異性体の集合体も、更に本明細書中ですぐ上に記載された慣用的方法によって分離することができる。
【００３３】
本発明の範囲は、一つ又はそれより多い原子が同じ原子数を有するが、しかし自然において優勢である原子質量又は質量数とは異なった原子質量又は質量数を有する原子によって置換された、全ての医薬的に受容可能な同位体的に標識された本発明の化合物を含む。
【００３４】
本発明の化合物への包含のために適した同位体の例は、２Ｈ及び３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃのような炭素、３６Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、及び３５Ｓのような硫黄の同位体を含む。
【００３５】
本発明のある種の同位体的に標識された化合物、例えば、放射性同位体を組込んだものは、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈ、及び炭素−１４、即ち１４Ｃは、組込みの容易さ、及び検出の即時の手段ができている手段の観点からこの目的のために特に有用である。ジューテリウム、即ち２Ｈのようなより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性、例えば、増加したｉｎ  ｖｉｖｏの半減期又は減少した投与必要量から得られるある種の治療的利益を得ることができ、そして従って幾つかの状況下において好ましいことであることができる。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのようなポジトロン放出同位体は、基質受容体占有率を研究するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であることができる。
【００３６】
リスト（Ｉ）の同位体的に標識された化合物は、一般的に当業者にとって既知の慣用的な技術によって、又は付属する実施例及び調製例中に記載するものと類似な方法によって、先に使用した非標識試薬の代わりに適当な同位体的に標識された試薬を使用して調製することができる。
【００３７】
更に本発明の範囲内であるものは、本明細書中で以下に定義される中間体化合物、全てのその塩、溶媒和物及び複合体、並びにリスト（Ｉ）の化合物に対して本明細書中で先に定義したとおりのその塩の全ての溶媒和物及び複合体である。本発明は、全ての前述の種の多形及びその晶癖を含む。
【００３８】
医薬的使用を意図する本発明の化合物は、結晶質又は非晶質産物として投与することができるか、又は完全に非晶質から完全に結晶質までの範囲の固体状態の連続体で存在することができる。これらは、例えば、沈殿、結晶化、冷凍乾燥、噴霧乾燥、又は蒸発乾燥のような方法によって固体のプラグ、粉末、又はフィルムとして得ることができる。マイクロ波又は高周波乾燥もこの目的のために使用することができる。
【００３９】
これらは、単独で、或いは一つ又はそれより多い本発明の他の化合物と組合せて、或いは一つ又はそれより多い他の薬物と組合せて（又はそのいずれもの組合せとして）投与することができる。一般的に、これらは、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な賦形剤と共に製剤として投与されるものである。用語‘賦形剤’は、本発明の化合物（類）以外のいずれもの成分を記載するために本明細書中で使用される。賦形剤の選択は、投与の特定の様式、溶解性及び安定性に対する賦形剤の影響、及び剤形の特質のような因子にかなりの程度まで依存するものである。
【００４０】
もう一つの側面において、本発明は、本発明の化合物を一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明の化合物の供給のために適した医薬組成物及びその調製の方法は、当業者にとって容易に明白となるものである。このような組成物及びその調製の方法は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）中に見出すことができる。
【００４１】
投与の適した様式は、経口、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸／膣内、及び眼球／耳投与を含む。
前述の投与の様式のために適した製剤は、即時及び／又は改変放出されるように処方することができる。改変放出製剤は、遅延、継続、パルス、制御、標的及びプログラム放出を含む。
【００４２】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下することを含み、或いは頬側又は舌下投与を使用することができ、これによって化合物は口から直接血液に入る。経口投与のために適した製剤は、錠剤、粒子、液体、又は粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（液体充填を含む）、チューズ、多及びナノ粒子、ゲル、固溶液、リポソーム、フィルム、オビュール（ｏｖｕｌｅｓ）、噴霧、液体製剤及び頬側／粘膜付着性貼布のような固体の製剤を含む。
【００４３】
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシルを含む。このような製剤は、軟質及び硬質カプセルの充填剤として使用することができ、そして典型的には担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適した油、並びに一つ又はそれより多い乳化剤及び／又は懸濁剤を含んでなる。液体製剤は、更に、例えばサシェーからの固体の再構成によって調製することもできる。
【００４４】
本発明の化合物は、更に、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６，ｂｙ  Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ（２００１）中に記載されているもののような即溶性、即崩壊性剤形で使用することもできる。
【００４５】
錠剤の剤形のために、投与量にもよるが、薬物は、剤形の１重量％から８０重量％まで、更に典型的には剤形の５重量％から６０重量％までを構成することができる。薬物に加えて、錠剤は、一般的に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムを含む。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％から２５重量％まで、好ましくは５重量％から２０重量％までを構成するものである。
【００４６】
結合剤は、一般的に錠剤の製剤に接着的性質を与えるために使用される。適した結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤は、更に、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン及び二塩基性リン酸カルシウム二水和物のような希釈剤を含有することができる。
【００４７】
錠剤は、更にラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような表面活性剤、及び二酸化ケイ素及びタルクのような流動促進剤を所望により含んでなることができる。存在する場合、表面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％までを構成することができ、そして流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％までを構成することができる。
【００４８】
錠剤は、更に、一般的にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物のような潤滑剤を含有する。潤滑剤は、一般的に錠剤の０．２５重量％から１０重量％まで、好ましくは０．５重量％から３重量％までを構成する。他の可能性のある成分は、抗酸化剤、着色剤、芳香剤、保存剤及び味覚マスキング剤を含む。
【００４９】
例示的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％から約９０重量％までの結合剤、約０重量％から約８５重量％までの希釈剤、約２重量％から約１０重量％までの崩壊剤、及び約０．２５重量％から約１０重量％までの潤滑剤を含有する。錠剤混合物は、直接か、又はローラーによって圧縮されて、錠剤を形成することができる。別の方法として、錠剤混合物又は混合物の一部は、湿式、乾式又は溶融顆粒化、溶融凝結、或いは押出してから、錠剤化することができいる。最後の製剤は、一つ又はそれより多い層を含んでなることができ、そして被覆されるか又は被覆されないことができる；これは、カプセル化することさえできる。錠剤の製剤は、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ”，Ｖｏｌ．１，ｂｙ  Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８０）中で考察されている。
【００５０】
本発明の目的のために適した改変放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号中に記載されている。高エネルギー分散物並びに浸透圧性及び被覆粒子のような他の適した放出技術の詳細は、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ”，２５（２），１−１４，ｂｙ  Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ（２００１）中に見出される。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８中に記載されている。
【００５１】
本発明の化合物は、更に血流、筋肉、又は内部器官中に直接投与することもできる。非経口投与のために適した手段は、静脈内、動脈内、腹膜内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下を含む。非経口投与のために適したデバイスは、針式（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器及び注入技術を含む。
【００５２】
非経口製剤は、典型的には水溶液であり、これは、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくは３から９までのｐＨに）のような賦形剤を含有することができるが、しかし幾つかの適用において、これらは、滅菌非水性溶液として、又は滅菌のパイロジェンフリー水のような適したベヒクルと共に使用される乾燥形態として、更に適当に処方することができる。
【００５３】
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下の非経口製剤の調製は、当業者にとって公知の標準的な医薬技術を使用して容易に達成することができる。
非経口溶液の調製において使用されるリスト（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性向上剤の組込みのような適当な製剤技術の使用によって増加することができる。非経口投与のための製剤は、即時及び／又は改変放出であるように処方することができる。改変放出製剤は、遅延、継続、パルス、制御、標的及びプログラム放出を含む。従って、本発明の化合物は、固体、半固体、又は揺変性液体として、活性成分の改変放出を提供する植込みデポーとして投与するために処方することができる。このような製剤の例は、薬物被覆ステント及びポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアを含む。
【００５４】
本発明の化合物は、更に皮膚又は粘膜に、即ち、皮膚に又は経皮的に局所投与することができる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム、フィルム、皮膚貼布、ウエファース、インプラント、スポンジ、繊維、絆創膏及びマイクロエマルジョンを含む。リポソームも更に使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む。浸透向上剤を組込むことができる−例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８，ｂｙ  Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）を参照されたい。
【００５５】
局所投与の他の手段は、電気穿孔、イオン泳動、フォノフォレシス、ソノフォレシス及びマイクロニードル又は無針注射（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔＴＭ、ＢｉｏｊｅｃｔＴＭ、等）による供給を含む。
【００５６】
本発明の化合物は、更に鼻腔内又は吸入によって、典型的には乾燥粉末（例えば、ラクトースとの乾燥配合物中の混合物として単独で、或いは例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれかで）の形態で、乾燥粉末吸入器又は加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー（好ましくは微細な霧を製造するための電気流体力学を使用するアトマイザー）、又はネビュライザーからのエアゾール噴霧として、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような適した噴射剤の使用を伴って、或いは伴わずに投与することができる。鼻腔内使用のために、粉末は、生体付着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含んでなることができる。
【００５７】
加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー、又はネビュライザーは、例えばエタノール、エタノール水溶液、或いは活性物の分散、可溶化、又は放出を延長するための適した別の薬剤、溶媒としての噴射剤（類）及びトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、又はオリゴ乳酸のような所望による界面活性剤を含んでなる、本発明の化合物（類）の溶液又は懸濁液を含有する。
【００５８】
乾燥粉末又は懸濁液製剤中の使用に先だって、薬物産物は、吸入による供給のために適した大きさに微粒子化される（典型的には５ミクロンより小さく）。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧均質化、又は噴霧乾燥のようないずれもの適当な粉砕法によって達成することができる。
【００５９】
吸入器又は通気器における使用のためのカプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造）、ブリスター包装及びカートリッジは、本発明の化合物、ラクトース又はデンプンのような適した粉末基剤及びｌ−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような性能改変物質の粉末混合物を含有するように処方することができる。ラクトースは、無水又は一水和物の形態であることができ、好ましくは後者である。他の適した賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースを含む。
【００６０】
微細な霧を生じるために電気流体力学を使用するアトマイザーにおいて使用するために適した溶液製剤は、作動当たり１μｇから２０ｍｇまでの本発明の化合物を含有することができ、そして作動体積は、１μｌから１００μｌまでで変化することができる。典型的な製剤は、リスト（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含んでなることができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒は、グリセロール及びポリエチレングリコールを含む。
【００６１】
メントール及びレボメントールのような適した芳香剤、又はサッカリン又はサッカリンナトリウムのような甘味剤を、吸入／鼻腔内投与を意図する本発明のこれらの製剤に加えることができる。
【００６２】
乾燥粉末吸入器及びエアゾールの場合、投与量単位は、計量された量を供給する弁によって決定される。本発明による単位は、典型的には、１μｇから１００ｍｇのリスト（Ｉ）の化合物を含有する計量された量又は“一吹き”を投与するために準備される。全体的な日量は、典型的には１μｇないし２００ｍｇの範囲であるものであり、これは、一回投与で又は、更に普通には、一日を通した分割投与として投与することができる。
【００６３】
本発明の化合物は、直腸又は膣に、例えば、座薬、ペッサリー、細菌剤、膣リング又は浣腸の形態で投与することができる。ココアバターは習慣的座薬基剤であるが、しかし各種の代替物を適宜使用することができる。
【００６４】
本発明の化合物は、更に眼又は耳に、典型的には等張のｐＨを調節された滅菌生理食塩水中の微粒子化された懸濁液或いは溶液の液滴の形態で直接投与することができる。眼及び耳投与のために適した他の製剤は、軟膏、生分解性（例えば吸収可能なゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウエファース、レンズ及び粒子或いはニオソーム又はリポソームのような小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロース、或いはヘテロポリサッカリドポリマー、例えば、ジェラン（ｇｅｌａｎ）ゴムのようなポリマーを、塩化ベンザルコニウムのような保存剤と一緒に組込むことができる。このような製剤は、更にイオン泳動によって供給することができる。
【００６５】
本発明の化合物は、シクロデキストリン及びその適した誘導体又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性高分子成分と、その溶解性、溶解速度、味覚マスキング、生体利用性及び／又は安定性を、前述の投与の様式のいずれかにおける使用に対して改良するために組合せることができる。
【００６６】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、殆どの剤形及び投与経路のために一般的に有用であることが見いだされている。包接及び非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接の複合体形成に対する別の方法として、シクロデキストリンを、補助添加物として、即ち担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために最も普通に使用されるものは、アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願公開ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びＷＯ９８／５５１４８中に見出すことができる。
【００６７】
ヒトの患者への投与のために、本発明の化合物の合計日量は、勿論、投与の様式及び効力にもよるが、典型的には、１０ｍｇないし１ｇ、例えば２５ｍｇないし５００ｍｇのような、１ｍｇないし１０ｇの範囲である。例えば、経口投与は、５０ｍｇから１００ｍｇまでの合計日量を必要とすることができる。合計日量は、一回又は分割投与で投与することができ、そして医師の裁量によるが、本明細書中に与える典型的な範囲外であることができる。これらの投与量は、約６０ｋｇないし７０ｋｇの体重を有する平均的なヒトの患者に基づく。医師は、幼児及び高齢者のようなこの範囲外にある体重の患者に対する投与量を容易に決定することが可能であるものである。
【００６８】
先に記したように、本発明の化合物は、これらが動物において薬理学的活性、即ち、Ｎａｖ１．７チャネル阻害を示すために有用である。更に特に、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７阻害剤が適用される（ｉｎｄｉｃａｔｅｄ）疾患の治療において有用である。好ましくは動物は哺乳動物であり、更に好ましくはヒトである。
【００６９】
本発明の更なる側面において、医薬として使用するための、本発明の化合物が提供される。
本発明の更なる側面において、Ｎａｖ１．７阻害剤が適用される疾患の治療のための、本発明の化合物が提供される。
【００７０】
本発明の更なる側面において、Ｎａｖ１．７阻害剤が適用される疾患の治療のための医薬の調製のための本発明の化合物の使用が提供される。
本発明の更なる側面において、Ｎａｖ１．７阻害剤が適用される動物（好ましくは哺乳動物、更に好ましくはヒト）における疾患を治療する、治療的に有効な量の本発明の化合物を前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００７１】
Ｎａｖ１．７阻害剤が適用される疾患は、疼痛、特に神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛及び炎症性疼痛を含む。
生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的傷害性刺激からの危険性を警告するために設計された重要な保護的機構である。この系は、一次感覚ニューロンの特異な組によって操作され、そして末梢伝達機構による侵害性刺激によって活性化される（総括に対して、Ｍｉｌｌａｎ，１９９９，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，５７，１−１６４を参照されたい）。これらの知覚線維は、侵害受容器として知られ、そして特徴的に、遅い伝達速度を持つ小さい直径の軸索である。侵害受容器は、侵害性刺激の強度、時間及び質を、そしてその組織分布的に組織された突起によって、脊髄に刺激の位置をコードする。侵害受容器は、侵害受容性神経線維上に見出され、それには二つの主要な種類、Ａ−デルタ線維（有髄）及びＣ線維（無髄）が存在する。障害受容器のインプットによって発生される活性は、後角における複雑な加工後、直接又は脳幹中継核経由のいずれかで基底腹側視床に、そして次いで皮質に移動し、ここで疼痛の感覚が発生される。
【００７２】
疼痛は、一般的に急性及び慢性に分類される。急性疼痛は、突然始まり、そして短命（通常１２週間又はそれより少ない）である。これは、通常、具体的な傷害のような具体的な原因に伴い、そしてしばしば鋭く、そして重篤である。これは、手術、医科治療、筋挫傷又は捻挫から起こる具体的な傷害後に起こることができる種類の疼痛である。急性疼痛は、一般的にいずれもの継続する心理学的反応をもたらさない。対照的に、慢性疼痛は、長期の疼痛であり、典型的には３ヶ月より多く継続し、そして有意な心理学的及び情緒的問題に導く。慢性疼痛の普通の例は、神経障害性疼痛（例えば有痛性糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛及び慢性手術後疼痛である。
【００７３】
疾病又は外傷によって身体の組織に実質的な傷害が起こった場合、侵害受容器活性化の特徴が変化し、そして傷害の周囲の局所的な末梢において、そして侵害性受容器が終結する中枢において鋭敏化がある。これらの効果は、疼痛の増大した感作に導く。急性疼痛において、これらの機構は、補修過程が起こることをよりよく可能にする保護的行動を促進することにおいて有用であることができる。通常の予測は、傷害が治癒した後、感受性は正常に戻るものである。然しながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏症は、治癒過程を遥かにより長く継続し、そしてこれは、しばしば神経系傷害のためである。この傷害は、しばしば適応不全及び異常活性に伴う感覚性神経線維の異常に導く（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｓａｌｔｅｒ，２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８８，１７６５−１７６８）。
【００７４】
不快感及び異常な感受性が患者の症状中の特徴である場合、臨床的疼痛が存在する。患者は、極めて不均一である傾向があり、そして各種の疼痛の症状を提示することができる。このような症状は：１）鈍痛、灼熱痛、又は刺すような痛みであることができる自発痛；２）侵害性刺激に対する誇張性疼痛反応（痛覚過敏）；及び３）通常の非侵害性刺激によって生じる疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，１３−４４）を含む。各種の形態の急性及び慢性疼痛に悩む患者は、類似の症状を有することができるが、根底にある機構は異なることができ、そして従って、異なった治療戦略を必要とすることができる。従って、疼痛は、更に傷害受容性、炎症性及び神経障害性疼痛を含む異なった病態生理学によって多くの異なったサブタイプに分割することができる。
【００７５】
傷害受容性疼痛は、組織傷害又は傷害を起こす潜在性を伴う強い刺激によって誘発される。疼痛求心路は、傷害の部位における傷害受容器による刺激の伝達によって活性化され、そしてその末端のレベルにおける脊髄中のニューロンを活性化する。次いで、これは、脳への脊髄路まで中継され、ここで疼痛は認知される（Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，１３−４４）。傷害受容器の活性化は、二つの種類の求心性神経線維を活性化する。有髄Ａ−デルタ線維は、迅速に伝達し、そして鋭いそして刺すような疼痛感覚の原因であり、一方無髄のＣ線維は、より遅い速度で伝達し、そして鈍痛又は疼きを伝達する。中程度又は重篤な急性傷害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、筋挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞及び急性膵炎、手術後痛（いずれもの種類の外科的処置後の疼痛）、外傷後痛、腎疝痛、癌性疼痛及び背痛からの疼痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛又は内臓痛）、又は癌治療に伴う疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性手術後痛症候群又は照射後症候群）のような慢性疼痛であることができる。癌性疼痛は、更に化学療法、免疫療法、ホルモン療法又は放射線療法に反応して起こることができる。背痛は、脱出性又は破裂性椎間板、或いは腰椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋群又は後縦靭帯の異常のためであることができる。背痛は、自然に解決することができるが、１２週を超えて継続する幾人かの患者において、これは、特に衰弱性であることができる慢性症状になる。
【００７６】
神経障害性疼痛は、現時点では、神経系の原性病変又は機能障害によって開始又は起こされる疼痛として定義されている。神経の損傷は、外傷及び疾病によって起こることができ、そして従って、用語‘神経障害性疼痛’は、多様な病因論を持つ多くの疾患を包含する。これらは、制約されるものではないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛及び慢性アルコール中毒に伴う疼痛、甲状腺機能障害、尿毒症、多発性硬化症、脊髄傷害、パーキンソン病、癲癇及びビタミン欠損症を含む。神経障害性疼痛は、これが保護的役割を持たないため、病理学的である。これは、しばしば元の原因が消失した十分後に存在し、普通数年継続し、患者の生活の質を有意に減少する（Ｗｏｏｌｆ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｏｎ，１９９９，Ｌａｎｃｅｔ，３５３，１９５９−１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、これらがしばしば同じ疾病の患者間でさえ不均一であるため、治療するのが困難である（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ，１９９９，Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．，６，Ｓ１４１−Ｓ１４７；Ｗｏｏｌｆ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｏｎ，１９９９，Ｌａｎｃｅｔ，３５３，１９５９−１９６４）。これらは、痛覚過敏（侵害性刺激に対する増加した感受性）及び異痛症（通常非侵害性の刺激に対して感受性）のような連続した、そして発作性又は異常誘発性疼痛であることができる自発痛を含む。
【００７７】
炎症の過程は、組織傷害又は異物の存在に反応して活性化される複雑な一連の生化学的及び細胞の現象であり、これは、腫脹及び疼痛をもたらす（Ｌｅｖｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔａｉｗｏ，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，４５−５６）。関節痛は、最も普通の炎症性疼痛である。リウマチ様疾病は、開発国における最も普通の慢性炎症性症状の一つであり、そしてリウマチ様関節炎は、身体障害の普通の原因である。リウマチ様関節炎の正確な病因論は未知であるが、しかし現時点の仮説は、遺伝子的及び微生物学的因子の両方が重要であることができること示唆している（Ｇｒｅｎｎａｎ  ＆  Ｊａｙｓｏｎ，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，３９７−４０７）。殆ど１，６００万人の米国人が症候性骨関節炎（ＯＡ）又は変性関節疾患を有すると推定され、その殆どは６０歳を超える年齢であり、そしてこれは、この年齢の人口の増加のため４，０００万人に増加することが予測され、これを莫大な規模の公衆衛生上の問題としている（Ｈｏｕｇｅ  ＆  Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ，２００２，Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，３６，６７９−６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，３８７−３９５）。骨関節炎を持つ殆どの患者は、付随する疼痛のために、医学的配慮を求めている。関節炎は、心理社会的及び物理的機能に有意な影響を有し、そしてその後の人生の身体障害の主要な原因であることが知られている。強直性脊椎炎も、更に脊椎及び仙腸関節の関節炎を起こすリウマチ性疾患である。これは、人生を通して起こる背痛の間欠的発症から、脊椎、末梢関節及び他の身体器官を攻撃する重篤な慢性疾患までで変化する。
【００７８】
炎症性疼痛のもう一つの種類は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に伴う疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、内臓に関係する疼痛であり、これは、腹腔の器官を包含する。これらの器官は、生殖器官、脾臓及び消化系の一部を含む。内臓に関係する疼痛は、消化系内臓痛及び非消化系内臓痛に分割することができる。疼痛を起こす普通に遭遇する消化器系（ＧＩ）疾患は、機能性腸疾患（ＦＢＤ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む。これらのＧＩ疾患は、ＦＢＤに関して、胃食道逆流、胃腸障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）を、そしてＩＢＤに関して、クローン病、回腸炎及び潰瘍性大腸炎を含む現時点で適度にのみ制御される広範囲の疾病状態を含み、これらの全ては、規則的に内臓痛を生じる。内臓痛の他の種類は、月経困難症、膀胱炎及び膵臓炎に伴う疼痛、並びに骨盤痛を含む。
【００７９】
幾つかの種類の疼痛は、多数の病因論を有し、そして従って一つより多い分野に分類することができ、例えば、背痛及び癌性疼痛は、侵害受容性及び神経障害性成分の両方を有することは注記すべきである。
【００８０】
他の種類の疼痛は：
・  筋痛症、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、糖原病（ｇｌｙｃｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ）、多発性筋炎及び化膿性筋炎を含む筋骨格疾患に起因する疼痛；
・  狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症及び骨格筋虚血によって起こされる疼痛を含む心臓及び血管痛；
・  片頭痛（前兆を伴う片頭痛及び前兆を伴わない片頭痛を含む）、群発性頭痛、緊張型頭痛混合型頭痛及び血管障害に伴う頭痛のような頭痛；
・  肢端紅痛症；並びに
・  歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群及び側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面痛；
を含む。
【００８１】
Ｎａｖ１．７阻害剤は、もう一つの薬理学的に活性な化合物、或いは二つ又はそれより多い他の薬理学的に活性な化合物と、特に疼痛の治療において、有用に組合せることができる。このような組合せは、患者の服薬遵守、投与の容易さ及び相乗的活性を含む有意な利益の可能性を提供する。
【００８２】
これによる組合せにおいて、本発明の化合物は、他の治療剤又は治療剤類との組合せで、同時、連続又は別個に投与することができる。
先に定義したとおりの、リスト（Ｉ）のＶａｖ１．７阻害剤、又は医薬的に受容可能なその塩は：
・  本発明のもう一つの化合物又はＷＯ２００９／０１２２４２中に開示されている化合物のような、別のＮａｖ１．７チャネルモジュレーター；
・  Ｎａｖ１．３モジュレーター（例えば、ＷＯ２００８／１１８７５８中に開示されているような）；又はＮａｖ１．８モジュレーター（例えば、ＷＯ２００８／１３５８２６中に開示されているような、更に特にＮ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド）のような、別のナトリウムチャネルモジュレーター；
・  ＮＧＦに結合し、そしてＮＧＦの生物学的活性及び／又はＮＧＦシグナル伝達によって媒介される下流の経路（等）を阻害する薬剤（例えばタネズマブ）のＴｒｋＡアンタゴニスト又はｐ７５アンタゴニストのような、神経成長因子シグナル伝達の阻害剤；
・  脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害（ＦＡＡＨ）活性を持つ化合物、特にＷＯ２００８／０４７２２９中に開示されているもの（例えば、Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリデン−１−カルボキシアミド）のような、内在性カンナビノイドのレベルを増加する化合物；
・  オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン又はペンタゾシン；
・  非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン又はゾメピラック；
・  バルビツール酸鎮痛剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）又はチオペンタール；
・  鎮痛作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼブ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム又はトリアゾラム；
・  鎮痛作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン又はクロルシクリジン；
・  グルテチミド、メプロバメート、メタカロン又はジクロラルフェナゾンのような、鎮痛剤；
・  骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール又はオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
・  ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジル又は（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを含む、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）又はその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、ｃｉｓ−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネ及びデキストロメトルファンの組合せ製剤）、トピラメート、ネラメキサン又はペルジンホテル；
・  アルファ−アドレナリン作用剤、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、又は４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・  三環式抗鬱剤、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン又はノルトチプチリン；
・  抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）又はバルプロ酸塩；
・  タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２又はＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント又は３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・  ムスカリンアンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ）塩化物、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム；
・  ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、又はルミラコキシブ；
・  コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール；
・  ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルピリド、バラペリドン、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバン、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）又はサリゾタンのような、神経遮断剤；
・  バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）又はアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン））；
・  プロプラノールのような、ベータアドレナリン作用剤；
・  メキシレチンのような、局所麻酔剤；
・  デキサメタゾンのような、コルチコステロイド；
・  ５−ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特にエレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン又はリザトリプタンのような、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト；
・  Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）のような、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
・  オンダンセトロンのような、５−ＨＴ３アンタゴニスト；
・  イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５４９）又はニコチンのような、コリン作動性（ニコチン性）鎮痛剤；
・  トラマドール（登録商標）；
・  ５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１又はタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキシアミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドのような、ＰＤＥＶ阻害剤；
・  ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸のような、アルファ−２−デルタリガンド；
・  代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
・  セルトラリン、セルトラリン代謝産物の脱メチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチン脱メチル化代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物の脱メチル化シタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファドゾン、セリクラミン及びトラゾドンのような、セロトニン再取込み阻害剤；
・  マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物のヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））のような、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込み阻害剤、特にレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンのような、選択的ノルアドレナリン再取込み阻害剤；
・  ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物のＯ−脱メチル化ベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物の脱メチル化クロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミンのような、二重セロトニン−ノルアドレナリン再取込み阻害剤；
・  Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキシアミド、又はグアニジノエチルジスルフィドのような、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤；
・  ドネペジルのような、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
・  Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンザンスルホンアミド又は４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸のような、プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト；
・  ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素タイプ１（ｍＰＧＥＳ−１）阻害剤；
・  １−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）又はＤＰＣ−１１８７０のような、ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；並びに
・  ジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、又は２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）のような、５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
から選択される一つ又はそれより多い薬剤と組合せて投与することができる。
【００８３】
更に本発明の範囲内に含まれるものに、本発明の化合物の、本発明の化合物の代謝の速度を遅延し、それによって患者への増加した暴露に導く一つ又はそれより多い更なる治療剤と一緒の組合せが存在する。このような様式で暴露を増加することは、ブーストとして知られている。これは、本発明の化合物の効力を増加する、又はブーストされない投与と同じ効力を達成するために必要な投与量を減少する利益を有する。本発明の化合物の代謝は、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ３Ａ４によって行われる酸化的過程並びにＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼ及び硫酸化酵素による結合を含む。従って、薬剤間で本発明の化合物に対する患者の暴露を増加するために使用することができるものは、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも一つのアイソフォームの阻害剤として作用することができるものである。都合よく阻害することができるＣＹＰ４５０のアイソフォームは、制約されるものではないが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４を含む。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために使用することができる適した薬剤は、リトナビル、サキナビル、ケトコナゾール、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−｛［（４−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド及びＮ−（１−（２−（５−（４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミドを含む。
【００８４】
少なくともその一つが本発明の化合物を含有する二つ又はそれより多い医薬組成物を、組成物の同時投与のために適したキットの形態で好都合に組み合わせることができることは本発明の範囲内である。従って、本発明のキットは、その少なくとも一つが本発明の化合物を含有する二つ又はそれより多い別個の医薬組成物、及び容器、分割されたビン、又は分割されたホイル小包のような前記組成物を別個に保持する手段を含んでなる。このようなキットの例は、錠剤、カプセル等の包装のために使用される普通のブリスターパックである。本発明のキットは、異なった剤形、例えば、経口及び非経口を投与する、又は別個の組成物を異なった投与間隔で投与する、或いは別個の組成物を交互に滴定するために特に適している。服薬遵守を援助するために、キットは、典型的には投与のための説明書含んでなり、そしていわゆる記憶補助と共に提供することができる。
【００８５】
もう一つの側面において、本発明は、本発明の化合物を一つ又はそれより多い更なる治療的に活性な薬剤と一緒に含んでなる、Ｎａｖ１．７阻害剤が適用される疾患の治療における同時、別個又は連続使用のための組合せ製剤としての医薬的産物（キットの形態のような）を提供する。
【００８６】
治療に対する本明細書中の全ての言及が、治癒的、対症的及び予防的治療を含むことは、認識されることである。
本発明の化合物は、類似の構造の化合物の調製のための当技術において既知のいずれもの方法によって調製することができる。特に、本発明の化合物は、実施例中に記載される具体的方法、又はそれと類似の方法によって調製することができる。
【００８７】
当業者は、以下の実施例中に明記した実験条件が、転換を行うために適した条件を例示し、使用される実際の条件を変更することが好ましいものであることができ、そして更に、記載されるものと異なった順序で転換を行うことが好ましいものであることができることを認識するものである。
【００８８】
更に、当業者は、本発明の化合物の合成中のいずれもの段階で、好ましくない副作用を防止するように一つ又はそれより多い感受性な基を保護することが好ましいものであることができることを認識するものである。特に、アミノ基を保護することが好ましいものであることができる。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、慣用的な様式で使用することができる。例えば、本明細書中に参考文献として援用される、‘Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ｂｙ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓ，ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，２００６）、特に第７章（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ”）中に記載されているものを参照されたく、これは、更にこのような基の除去のための方法も記載している。
【００８９】
本発明の化合物を調製する場合、当業者は、この目的のための特徴の最良の組合せを提供する中間体の形態を選択することができる。このような特徴は、中間体の形態の融点、溶解度、加工性及び収率、並びに生成物を単離によって精製することができる容易さを得ることを含む。
【００９０】
個々の鏡像異性体の前駆体の調製／単離のための慣用的な技術は、適した光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又はラセミ体（或いは塩又は誘導体のラセミ体）の、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する分割を含む。
【００９１】
別の方法として、ラセミ前駆体を、適した光学的に活性な化合物、例えば、アルコール、或いは化合物が酸性又は塩基性分子を含有する場合、１−フェニルエチルアミン又は酒石酸のような塩基或いは酸と反応させることができる。得られたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によって分離し、そして一つ又は両方のジアステレオ異性体を、当業者にとって公知の手段によって対応する純粋な鏡像異性体（類）に転換することができる。
【００９２】
キラル前駆体は、クロマトグラフィー、典型的には、不斉樹脂上のＨＰＬＣを、０から５０容量％まで、典型的には２％から２０％までのイソプロパノール、及び０から５容量％までのアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を伴って使用して、鏡像異性体的に富化された形態で得ることができる。
【００９３】
立体異性体の混合物は、当業者にとって既知の慣用的技術によって分離することができる；例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４を参照されたい。
【実施例】
【００９４】
本発明は、以下の非制約的実施例によって例示され、これらにおいて、以下の略語及び定義：
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する；
ＧＣＭＳは、ガスクロマトグラフィー質量分光法を意味する；
ＨＰＬＣは、高性能液体クロマトグラフィーを意味する；
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムを意味する；そして
ＮＨ４Ｃｌは、塩化アンモニウムを意味する；
を使用することができる。
【００９５】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合、提示される構造と一致した。特徴的化学シフト（δ）は、テトラメチルシランからのパーツパーミリオン低磁場で、主要ピークの命名のための慣用的な略語：例えば、ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線を使用して与えられる。普通の溶媒に対して、次の略語：ＣＤＣｌ３、ジュートロクロロホルム；ｄ６−ＤＭＳＯ、ジュートロジメチルスルホキシドが使用されている。
【００９６】
質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）又は常圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録された。関連する場合、そして他に記述されない場合、提供されるｍ／ｚデータは、同位体１９Ｆ、３５Ｃｌ及び７９Ｂｒに対する。
【００９７】
化合物が、ＨＰＬＣによって精製され及び／又はＬＣＭＳによって分析された場合、以下の方法が使用された：
分離用逆相ＨＰＬＣ法
ａ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘの２５０×３０ｍｍの１５ミクロンのＣ１８カラム。４０ｍＬ／分。勾配８５％Ａから１００％Ｂへ２５分間かけた。溶媒Ａ：７８００水／２００アセトニトリル／８トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：７２００アセトニトリル／８００水／８トリフルオロ酢酸、２５４ｎＭのＵＶ検出。
【００９８】
ｂ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘの１００×２１．２ｍｍの１０ミクロンのＣ１８カラム。２０ｍＬ／分。勾配８５％Ａから１００％Ｂへ２５分かけた。溶媒Ａ：７８００水／２００アセトニトリル／８トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：７２００アセトニトリル／８００水／８トリフルオロ酢酸、２５４ｎＭのＵＶ検出。
【００９９】
ＬＣ／ＭＳ分析
質量分光データは、Ｍｉｃｈｒｏｍ  Ｍａｇｉｃ  ＨＰＬＣ及びＣＴＣオートサンプラーに接続されたＭａｓｓＣｈｒｏｍソフトウェアによりＳｃｉｘ  ＡＰＩ１５０で獲得した。ＭＳ走査データは、０．１ダルトンの段階及び０．１５ミリ秒の滞留時間による４０から８００ダルトンまでの正及び負イオンの交互走査によって得た。イオン化電位は、陽イオンに対して４０００（負イオンに対して−４２００）であり、４００Ｃの温度で、通気器ガスは７に設定し、そしてカーテンガスは８に設定した。レンズ及びリング電位は定期的に最適化した。ＨＰＬＣの流速は、Ｍｉｃｈｒｏｍ  Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓからの１×２５ｍｍの５ミクロンの１００ＡのＣ１８ＡＱ  Ｍａｇｉｃ  Ｂｕｌｌｅｔ上の、１分間の２０％の緩衝液Ｂから９８％の緩衝液Ｂまでの勾配中、５００μＬ／分であった。流量を、勾配を９８％Ｂに保ったまま７００μＬ／分に１．２分間増加した。緩衝液Ａの組成は、０．１％のギ酸を含む水であり、そして緩衝液Ｂは、１％の水及び０．１％のギ酸を含むメタノールであった。
【０１００】
実施例１
５−クロロ−４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）フェノキシ］−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
【０１０１】
【化１】
0005872552.tif 000002
【０１０２】
４−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２、４８．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例４、４３．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中で混合し、そして周囲温度で１８時間振盪した。反応混合物を水で希釈し、そして沈殿物を濾過によって収集した。固体をジクロロメタン（２．０ｍＬ）中に溶解し、そして無水の硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、そしてトリフルオロ酢酸（０．０６０ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を濾液に加えた。２時間後、反応混合物を真空中で残渣まで濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を、黄褐色のガラス状物（５５ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ３．１２（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｍ，４Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．９３−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６３分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８１［ＭＨ］＋。
【０１０３】
実施例２
５−クロロ−４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）フェノキシ］−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
【０１０４】
【化２】
0005872552.tif 000003
【０１０５】
４−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２、４８．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（調製例６、４９．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中で混合し、そして周囲温度で１８時間振盪した。反応混合物を水で希釈し、そして沈殿物を濾過によって収集した。固体をジクロロメタン（２．０ｍＬ）中に溶解し、そして無水の硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、そしてトリフルオロ酢酸（０．０６０ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を濾液に加えた。２時間後、反応混合物を真空中で残渣まで濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を、黄褐色のガラス状物（３５．５ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ３．１３（ｂｒｓ，４Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，４Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５９分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８２［ＭＨ］＋。
【０１０６】
実施例３
５−クロロ−２−フルオロ−４−［５−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド
【０１０７】
【化３】
0005872552.tif 000004
【０１０８】
５−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノール  （調製例９、２．８１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例４、５．５９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．５１ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の混合物を、７５℃で２４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、次いで酢酸エチル（×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、二回の実行（実行１に対してヘキサン中の１０％から１００％酢酸エチルへの勾配溶出、及び実行２に対するジクロロメタン中の０％から１０％メタノールへの勾配溶出）を使用して精製して、表題化合物を、褐色の固体（２．４２ｇ、４１％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．１５（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．９０−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ），９．３５（ｄ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６９分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９［ＭＨ］＋。
【０１０９】
実施例３ａ
５−クロロ−２−フルオロ−４−［５−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
【０１１０】
【化４】
0005872552.tif 000005
【０１１１】
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８５１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中の溶液を、５−クロロ−２−フルオロ−４−［５−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド（２．４２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）中の溶液に加えた。周囲温度で１５分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（７５ｍＬ）中に溶解し、そして２時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、乾燥し、そして次いで酢酸エチル−ヘプタン−メタノール（２０：１０：１）から再結晶化して、表題化合物を、黄褐色の結晶質の固体（１．７８ｇ、５６％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ２．３１（ｓ，３Ｈ），７．０８−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．９５−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ），９．３８（ｄ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６７分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９［ＭＨ］＋。
【０１１２】
実施例４
５−クロロ−２−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド・ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【０１１３】
【化５】
0005872552.tif 000006
【０１１４】
リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中の１．０Ｍの溶液（７．５５ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）フェノール（調製例１１、１．３０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液に加えた。５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバメート（調製例４、２．０７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を周囲温度で撹拌した。１８時間後、反応混合物を水で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、そして酢酸エチル（×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして珪藻土上に乾燥した。残渣を自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配溶出）によって精製して、（｛５−クロロ−２−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７６分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４９［ＭＨ］＋。
【０１１５】
トリフルオロ酢酸（９ｍＬ）を、（｛５−クロロ−２−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。２時間後、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を、琥珀色の泡状物（２．３７ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．０７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．８３−７．９２（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），９．３３（ｍ，１Ｈ），９．４０（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６７分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９［ＭＨ］＋。
【０１１６】
実施例４Ａ
５−クロロ−２−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
【０１１７】
【化６】
0005872552.tif 000007
【０１１８】
１．０Ｍの水酸化カリウムの水中の溶液（６５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド・ビス（トリフルオロ酢酸）塩（２．３７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を周囲温度で撹拌した。ジエチルエーテルを加え、そして層を分離した。水層を水中の１０％クエン酸でｐＨ４に酸性化した。沈殿物が発生し、従って混合物を超音波処理し、次いで４５分間周囲温度で撹拌した。水層を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、木炭で処理し、珪藻土を通して濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をアセトン及びエーテル中に取込み、そして真空中で濃縮して、５−クロロ−２−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミドを固体として得て、これを更なる精製無しに使用した。
【０１１９】
４−メチルベンゼンスルホン酸（０．４８９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）中の溶液を、５−クロロ−２−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド（１．５６ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のアセトン中の溶液に加えた。溶液を１５分間撹拌し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、黄褐色の泡状物として得て、これを更なる精製無しに使用した。
【０１２０】
表題化合物の種結晶を、黄褐色の泡状物としての粗製の表題化合物の小部分（約５０ｍｇ）を、最小量の熱２−ブタノン中に溶解することによって作成した。ヘプタンを僅かに濁るまで溶液に加えた。混合物を温めて、透明な溶液を作り、そしてバイアルの側面をガラスピペットで擦って、結晶の形成を促進した。得られた結晶を濾過によって収集し、そしてバッチ法結晶化の種結晶として使用するために確保した。
【０１２１】
残りの黄褐色の泡状物としての表題化合物を、最小量の熱２−ブタノン中に溶解した。溶液を、ヘプタンを滴下様式で加える間撹拌した。僅かに濁ったままで、溶液を僅かに温めて、透明な溶液を得た。表題化合物の種結晶を、撹拌しながら加えた；混合物中に固体が急速に形成した。固体を氷冷の２：１のヘプタン：２−ブタノンで希釈し、濾過によって収集し、そして更なる冷たい２：１のヘプタン：２−ブタノンで洗浄した。試料を真空中で乾燥して、表題化合物を、白色の粉末（１．７３ｇ、７９％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ２．２９（ｂｒｓ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９２（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），９．３３（ｍ，１Ｈ），９．４１（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６７分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９［ＭＨ］＋。
【０１２２】
実施例５
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド・二塩酸塩
【０１２３】
【化７】
0005872552.tif 000008
【０１２４】
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−Ｎ−（エトキシメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（調製例１５、６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に、水中の塩酸の２．０Ｍの溶液（１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間加熱し、次いで真空中で濃縮した、残渣をアセトニトリル−水から冷凍乾燥して、表題化合物を、白色の固体（６９ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０６（ｍ，４Ｈ），８．６５（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３５分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４［ＭＨ］＋。
【０１２５】
実施例６
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
【０１２６】
【化８】
0005872552.tif 000009
【０１２７】
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（調製例２０、２．２４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）中に溶解し、そして１，４−ジオキサン中の塩酸の４．０Ｍ溶液（４．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を水及びジクロロメタン間に分配した。大量の未溶解固体が存在した。水相を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調節し、次いでクエン酸でｐＨ３に戻した。混合物を濾過し、そして固体を確保した。有機相を収集し、そして固体と混合し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０から１０％メタノールの勾配溶出）によって精製した。次いで得られた残渣をメタノール中でスラリー化してから、１当量の４−メチルベンゼンスルホン酸を加え、そして混合物を真空中で濃縮した。残渣を最小量の熱メタノール中に溶解し、そして熱いうちに濾過した。濾液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈した。静置により結晶が形成し、これを濾過によって収集し、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して、表題化合物を、白色の固体（０．５ｍｏｌ％のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含有する１．４８ｇ）として得た。固体を最小量の沸騰メタノール中に溶解し、次いで水をゆっくりと加えた。微細な結晶が形成し、これを濾過によって収集し、そして水で洗浄して、表題化合物を、白色の粉末（１．４５ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ２．２８（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．７５−８．０２（ｍ，５Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）。三つの交換可能基は観察されなかった。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４１分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５８［ＭＨ］＋。
【０１２８】
実施例７
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
【０１２９】
【化９】
0005872552.tif 000010
【０１３０】
［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例４、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−フルオロフェノール（調製例２１、３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の混合物に加え、そして周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に取込み、珪藻土上に濃縮し、そして自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１００％ヘキサンから２０％メタノールへの勾配溶出）によって精製して、（｛４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロフェニル｝スルホニル）１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、明るい褐色の油状物として得て、これを更なる精製無しに使用した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４３分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ（−Ｂｏｃ）Ｈ］＋。
【０１３１】
１，４−ジオキサン中の塩酸の４．０Ｍの溶液（１．５ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を、中間体のメタノール（２．３ｍＬ）中の溶液に加え、そして６５℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を、白色の粉末（４３．５ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０３−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．８９−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ），１１．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２５分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５［ＭＨ］＋。
【０１３２】
実施例８
４−［２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド・二塩酸塩
【０１３３】
【化１０】
0005872552.tif 000011
【０１３４】
［（５−クロロ−２−フルオロ−４−｛２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ｝フェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２５、３．７０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１７ｍＬ）を、エタノール（６２ｍＬ）中に加えた。白色の沈殿物が形成した。鉄（０．５４１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を８０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を水中でスラリー化し、そして固体を濾過によって収集した。固体を水で洗浄し、次いで酢酸エチル中に溶解し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を塩酸のメタノール中の飽和溶液中に溶解し、そして５０℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を最小量のメタノール中に溶解した。酢酸エチルを加え、そして溶液を４時間撹拌し、この間結晶が形成した。固体を濾過によって収集して、表題化合物を、白色の粉末（１．７５ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６３分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５０［ＭＨ］＋。
【０１３５】
実施例９
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−３−クロロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
【０１３６】
【化１１】
0005872552.tif 000012
【０１３７】
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（調製例２６、１０６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノール（調製例１３、５２．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６２ｍＬ）中に溶解し、そして炭酸カリウム（４９．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして次いで真空中で濃縮して、ジメトキシベンジル中間体を、明るい褐色の油状物として得て、これを更なる精製無しに使用した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５９、ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４４［ＭＨ］＋。
【０１３８】
トリフルオロ酢酸（０．１８３ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を、ジメトキシベンジル中間体のジクロロメタン（１．８ｍＬ）中の溶液に加え、そして周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を、白色の粉末（５９ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．７０−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８７−８．１４（ｍ，４Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）。一つの交換可能基は観察されなかった。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５５分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４［ＭＨ］＋。
【０１３９】
実施例１０
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
【０１４０】
【化１２】
0005872552.tif 000013
【０１４１】
［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例４、６１．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノール（調製例１３、３３．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌した。２４時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、カルバミン酸塩中間体を、明るい褐色の油状物として得て、これを更なる精製無しに使用した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４７分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１１［ＭＨ］＋。
【０１４２】
１，４−ジオキサン中の４．０Ｍの塩酸の溶液（１．５ｍＬ）を、カルバミン酸塩中間体のメタノール（２．０ｍＬ）中の溶液に加え、そして６５℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を、白色の粉末（５８ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．００（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ）７．９１−８．２０（ｍ，４Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ），１１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４３分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１［ＭＨ］＋。
【０１４３】
実施例１１
４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
【０１４４】
【化１３】
0005872552.tif 000014
【０１４５】
［（５−クロロ−２−フルオロ−４−｛４−フルオロ−２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２８、８５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中の溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（０．４ｍＬ）及び鉄（６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。硫酸ナトリウム（２ｇ）を加え、そして混合物を１５分間撹拌し、次いで珪藻土を通して濾過し、そして酢酸エチル中の１０％メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して。カルバミン酸塩中間体を、淡黄色の固体として得て、これを精製無しに使用した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７６分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６８［Ｍ（−Ｂｏｃ）Ｈ］＋。
【０１４６】
１，４−ジオキサン中の４．０Ｍの塩酸の溶液（１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、カルバミン酸塩中間体のメタノール（２．０ｍＬ）中の溶液に加え、そして５０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を、白色の粉末（４７ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ６．７４（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５９分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４［ＭＨ］＋。
【０１４７】
実施例１２
５−クロロ−２−フルオロ−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
【０１４８】
【化１４】
0005872552.tif 000015
【０１４９】
２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（調製例３０、８８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、続いて［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例４、１４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間周囲温度で撹拌し、次いで水で希釈し、そしてエチルエーテル（×３）で抽出した。混合した有機相を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配溶出）によって精製した。残渣をメタノール中の飽和塩酸中に溶解し、そして周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を、オフホワイト色の粉末（１３３ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．１０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ），９．３０（ｄｄ，１Ｈ），９．４４（ｄｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６６分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７［ＭＨ］＋。
【０１５０】
実施例１３
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０１５１】
【化１５】
0005872552.tif 000016
【０１５２】
３−｛５−［５−トリフルオロメチル−２−（２−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例３５、５９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下により加え、そして溶液を周囲温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をメタノール中でスラリー化してから、再び真空中で濃縮した。これを更に２回繰り返した。最後に、残渣を再びメタノール（２０ｍＬ）中でスラリー化し、そして固体を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮して、泡状物を得た。水（５０ｍＬ）を、続いて０．８８０のアンモニア水（５ｍＬ）を加えて、白色の固体を得て、これを濾過によって収集し、メタノールで洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題化合物を、白色の固体（３６０ｍｇ、８８％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ４．２６（ｍ，４Ｈ），５．２３  ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，４Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２３分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７５［Ｍ３５ＣｌＨ］＋。
【０１５３】
実施例１４
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛４−トリフルオロメチル−２−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−イルベンゼンスルホンアミド
【０１５４】
【化１６】
0005872552.tif 000017
【０１５５】
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（実施例１３、１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）及び酢酸（０．０１５ｍＬ）中で０℃で撹拌した。ホルムアルデヒド水溶液（３７重量／容量％の０．０４ｍＬ）を加え、そして反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）及び食塩水（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、固体を得た。化合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０のジクロロメタン：メタノールから８０：１０：１０のジクロロメタン：メタノール：酢酸への勾配溶出）によって精製して、ゴム状物を得た。ゴム状物を水中に懸濁し、そして０．８８０のアンモニア水で塩基性化した。得られた固体を濾過によって収集し、そして乾燥して、表題化合物を、白色の固体（２５ｍｇ、２４％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ２．８４（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ）  ５．１９（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ）  ７．３２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，４Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１８分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８９［Ｍ３５ＣｌＨ］＋。
【０１５６】
実施例１５
３−シアノ−４−［２−（３−メチルピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０１５７】
【化１７】
0005872552.tif 000018
【０１５８】
２−（３−メチルピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノール  （調製例４４、１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（調製例３９、１０８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして粗製の物質を逆相カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＴＭ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、Ｃ１８シリカ、水中の５％から６０％アセトニトリルへの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（１３０ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ２．５１（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｍ，５Ｈ），９．０６（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６２分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９［ＭＨ］＋。
【０１５９】
実施例１６
３−メチル−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０１６０】
【化１８】
0005872552.tif 000019
【０１６１】
トリメチルボロキシン（７９８ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、二塩化１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ヨード−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製例３８、２４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を含有するＲｅａｃｔｉｖｉａｌＴＭを、窒素で置換（ｓｐａｒｇｅｄ）し、そして８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして直接シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０％から２０％へのメタノールの勾配溶出）によって、続いて逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．２８（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．４０分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９８７［２ＭＨ］＋。
【０１６２】
実施例１７
４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）フェノキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
【０１６３】
【化１９】
0005872552.tif 000020
【０１６４】
４−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２、４８．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１，３−チアゾール−４−イル［（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例４５、４１．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中で混合し、そして周囲温度で１８時間振盪した。反応物を水で希釈し、そして沈殿物を濾過によって収集した。固体をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、そして無水の硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、そしてトリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を濾液に加えた。２時間後、反応物を真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を、黄褐色のガラス状物（５２ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）：δ  ３．１６（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５９分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６５［ＭＨ］＋。
【０１６５】
実施例１８−２１も、更に調製されている。
実施例１８
４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド。
【０１６６】
実施例１９
４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリジン−４−イル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド。
【０１６７】
実施例２０
４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド。
【０１６８】
実施例２１
４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）フェノキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド。
【０１６９】
調製例１
４−クロロ−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェノール
【０１７０】
【化２０】
0005872552.tif 000021
【０１７１】
２，４−ジクロロピリミジン（０．７６５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．５６８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、２．０Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２．８２ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）の混合物を、１０分間アルゴンで置換した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を４時間８５℃で加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタン（×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、黄色の固体（６１．５ｍｇ、７％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．０６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７４分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１［ＭＨ］＋。
【０１７２】
調製例２
４−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７３】
【化２１】
0005872552.tif 000022
【０１７４】
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェノール（調製例１、３０．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６１．２ｕＬ、０．４４ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（０．２ｍＬ）中の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌した。１８時間後、ＬＣＭＳ分析は、反応が完全ではないことを示した。反応混合物を３０分間７０℃で加熱し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で、次いで食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、明るい褐色のペースト（５０ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０２分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１［ＭＨ］＋。
【０１７５】
調製例３
チアゾール−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７６】
【化２２】
0005872552.tif 000023
【０１７７】
チアゾール−４−カルボン酸（６．４６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２８０ｍＬ）中でスラリー化した。トリエチルアミン（７．６８ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホン酸アジド（１１．９ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を還流で１８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機物を水、５％クエン酸水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗浄した。有機相を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＴＭカラム、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配溶出）によって精製し、次いでヘキサン中の２０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕した。固体を濾過によって収集し、そして真空中で乾燥して、表題化合物を、白色の固体（６．４８ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（ｓ，９Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４６分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０１［ＭＨ］＋。
【０１７８】
調製例４
［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７９】
【化２３】
0005872552.tif 000024
【０１８０】
チアゾール−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例３、５０３ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の−７８℃に冷却された溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、２．７６ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間周囲温度で撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。塩化５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（６２０．５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の溶液をゆっくりとシリンジを経由して加えた。添加が完了した後、反応混合物を徐々に周囲温度まで温まらせた。２４時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機抽出物を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で珪藻土上に濃縮した。残渣を自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％から５％酢酸エチルへの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（７３３ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．４０（ｓ，９Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），８．８０（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７０分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１［Ｍ（−Ｂｏｃ）Ｈ］＋。
【０１８１】
調製例５
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【０１８２】
【化２４】
0005872552.tif 000025
【０１８３】
２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（３．０５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（４．５５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）中の溶液に、クロロトリイソプロポキシチタン（１６ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を分割して５分かけて加えた。１時間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１．７２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を分割して加え、そして２４時間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、水酸化ナトリウム（６Ｎの水溶液）でｐＨ９に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。混合した有機抽出物を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％から１０％メタノールへの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（５９０ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３６分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２［ＭＮａ］＋。
【０１８４】
調製例６
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１８５】
【化２５】
0005872552.tif 000026
【０１８６】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（調製例５、８９９ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中の−７８℃に冷却された溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、４．３ｍＬ）を滴下により加えた。反応混合物を３５分間周囲温度で撹拌し、次いで再び−７８℃に冷却してから、塩化５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（８５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で１時間、次いで周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％から１０％酢酸エチルへの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（１．１６ｇ、７３％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７６分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４［ＭＮａ］＋。
【０１８７】
調製例７
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【０１８８】
【化２６】
0005872552.tif 000027
【０１８９】
ＯＸＯＮＥ（登録商標）（１．５０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の水（７．８ｍＬ）中の溶液を、２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のアセトン（７．８ｍＬ）中の溶液に概略４分かけて滴下により加えた。ＯＸＯＮＥ（登録商標）の添加中に沈殿物が形成した。反応混合物を１５分間激しく撹拌し、次いでメタ重亜硫酸ナトリウムの１０重量／容量％水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（×３）で抽出し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、明るい黄色の油状物として得て、これを、精製無しに次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６５分。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７９［ＭＨ］−。
【０１９０】
調製例８
５−フルオロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【０１９１】
【化２７】
0005872552.tif 000028
【０１９２】
ヨウ素（０．８７４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１７．１ｍＬ）中の溶液を、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（調製例７、６２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸銀（０．７６０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．４ｍＬ）中の混合物に、１．５時間かけて滴下様式で加えた。添加の完了時に、反応混合物を１時間撹拌した。次いで反応混合物を珪藻土を通して濾過し、そして濾液を１０重量／容量％のチオ硫酸ナトリウム水溶液、半飽和の重炭酸ナトリウム水溶液、水及び食塩水で連続して洗浄した。有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして珪藻土上に濃縮した。残渣を自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１００％ヘキサンから５０％ジクロロメタンへの勾配溶出）によって精製し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、明るい黄色の油状物（５７９ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ６．８５（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），１１．８１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７９分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５［ＭＨ］−。
【０１９３】
調製例９
５−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【０１９４】
【化２８】
0005872552.tif 000029
【０１９５】
フッ化セシウム（５７０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノール（調製例８、５７９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及び４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（７７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を４５℃のアルゴンの雰囲気下で加熱した。１．５時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈し、そして珪藻土を通して濾過した。層を分離し、そして有機層を水、塩化リチウム水溶液、及び食塩水で洗浄した。有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に取込み、珪藻土上に濃縮し、そして自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中の１０％メタノールの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、黄褐色の固体（３０５ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ６．９９（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），９．２６（ｍ，１Ｈ），９．４９（ｍ，１Ｈ），１１．７４（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５７分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９［ＭＨ］＋。
【０１９６】
調製例１０
４−フルオロ−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェノール
【０１９７】
【化２９】
0005872552.tif 000030
【０１９８】
濃硫酸（０．７８ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（８．００ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（５．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）中の０℃の混合物に加えた。１時間後、氷浴を外し、そしてＮ−ヨードスクシンイミドの更なる部分（１．５０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で更に１時間後、Ｎ−ヨードスクシンイミドの最後の部分（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで水（３００ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウムの２０重量％水溶液で処理し、そしてエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で、次いで食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサンからヘキサン中の５０％ジクロロメタンの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、黄色の油状物（８．１ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．１２（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７０分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５［ＭＨ］−。
【０１９９】
調製例１１
４−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）フェノール
【０２００】
【化３０】
0005872552.tif 000031
【０２０１】
フッ化セシウム（７９０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェノール（調製例１０、８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を４５℃のアルゴンの雰囲気下で加熱した。１時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈し、そして珪藻土を通して濾過した。固体を更なる酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、そして有機層を水、塩化リチウム水溶液、及び食塩水で洗浄し、次いで無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に取込み、珪藻土上に濃縮し、そして自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中の１０％メタノールの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、オレンジ色の固体（５９８ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒｓ，１Ｈ。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４９分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９［ＭＨ］＋。
【０２０２】
調製例１２
５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２０３】
【化３１】
0005872552.tif 000032
【０２０４】
塩化５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（１．９９ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の懸濁液を、５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミン（１．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）中の０℃の溶液に分割して加えた。次いで反応混合物を周囲温度まで徐々に温まらせ、そして１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎの塩酸水溶液と分割した。層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、酢酸エチルで希釈し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％クロロホルムからクロロホルム中の１０％メタノールの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、明るい黄色の固体（０．３２ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．８５（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５３分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４［ＭＨ］＋。
【０２０５】
調製例１３
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノール
【０２０６】
【化３２】
0005872552.tif 000033
【０２０７】
２−アミノ−４−クロロピリジン（１３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−ヒドロキシ）ベンゼンボロン酸（２０．９ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１．７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４２．９ｇ、４０４ｍｍｏｌ）の水（１２０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３６０ｍＬ）中の懸濁液を、９０℃の窒素下で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に抽出してから、濾過した。濾液を２Ｎの塩酸水溶液（５００ｍＬ）及び水（７００ｍＬ）で洗浄した。混合した水層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５００ｍＬ）で塩基性化してから、酢酸エチル（２×８００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２％から１２％へのメタノールの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、黄色の固体（１１．１３ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ５．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），９．９５（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５８分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１［ＭＨ］＋。
【０２０８】
調製例１４
５−クロロ−Ｎ−（エトキシメチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２０９】
【化３３】
0005872552.tif 000034
【０２１０】
５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（調製例１２、０．２８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）中の０℃の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）及びクロロメチルエチルエーテル（０．０８８ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間撹拌し、溶液を周囲温度まで徐々に温まらせた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液、水、及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（１７３ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），３．６３（ｑ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６８分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２［ＭＨ］＋。
【０２１１】
調製例１５
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−Ｎ−（エトキシメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２１２】
【化３４】
0005872552.tif 000035
【０２１３】
５−クロロ−Ｎ−（エトキシメチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（調製例１４、７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の溶液に、２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノール（調製例１３、４３．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４０．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１９時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液、水及び食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の５０％ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（６８ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．１３（ｔ，３Ｈ），３．６０（ｑ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５７分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８２［ＭＨ］＋。
【０２１４】
調製例１６
４−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン
【０２１５】
【化３５】
0005872552.tif 000036
【０２１６】
アルゴンを、２−メトキシ−５−フルオロメチルフェニルボロン酸（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−ブロモピリジン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（４．４ｇ、４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（９ｍＬ）中の懸濁液を通して１５分間泡立て、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで酢酸エチル及び水で希釈した。相を分離し、そして水相を酢酸エチルで、次いでクロロホルムで抽出した。混合した有機抽出物を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の０％から１０％へのメタノールの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、黄色の油状物（３．２２ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ３．８６（ｓ，３Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１６分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９［ＭＨ］＋。
【０２１７】
調製例１７
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【０２１８】
【化３６】
0005872552.tif 000037
【０２１９】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の０℃の４−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン（調製例１６、２．８ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に、三臭化ホウ素のジクロロメタン中の１．０Ｍの溶液（３１．３ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。２０時間周囲温度で撹拌した後、反応混合物を水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性になるまでクエンチした。水相をクロロホルム中の１５％イソプロピルアルコール（×３）で抽出した。混合した有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の０％から１０％メタノールへの勾配溶出）によって精製し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、黄色の固体（１．３３ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ５．９０（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１４分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５［ＭＨ］＋。
【０２２０】
調製例１８
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【０２２１】
【化３７】
0005872552.tif 000038
【０２２２】
２−クロロ−５−フルオロピリミジン（４．０５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（５．０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．７２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）中で撹拌し、そして５０℃で４８時間加熱した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、そしてエチルエーテル（×２）で抽出した。混合した有機相を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配溶出）によって精製し、次いでエチルエーテル：ヘキサンで摩砕した。固体を濾過によって収集し、そして真空中で乾燥して、表題化合物を、白色の固体（４．１６ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５６分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４［ＭＨ］＋。
【０２２３】
調製例１９
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２２４】
【化３８】
0005872552.tif 000039
【０２２５】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（調製例１８、４．００ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に溶解し、そして−７８℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中の１．０Ｍの溶液（１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を溶液に滴下により加え、そして溶液を３０分間−７８℃で撹拌した。塩化５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（３．４２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の溶液を、反応混合物に滴下により加え、そしてこれを−７８℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度まで徐々に温まらせた。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（×２）で抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を珪藻土上に吸着させ、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからジクロロメタンへの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（１．７３ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ３．７３（ｍ，６Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），８．０７（ｔ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７８分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６［ＭＮａ］＋。
【０２２６】
調製例２０
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２２７】
【化３９】
0005872552.tif 000040
【０２２８】
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノール（調製例１７、０．９３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中に取込み、そして炭酸カリウム（０．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、続いて５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（調製例１９、１．７３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで水（１２０ｍＬ）で希釈し、そして固体を濾過によって収集した。濾液をエチルエーテルで抽出した。固体をジクロロメタン中に溶解し、そしてエーテル抽出物と混合した。混合した有機溶液を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理し、そして珪藻土のパッドを通して濾過した。溶媒を真空中で濃縮して、濃厚な油状物を得た。油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０から５％へのメタノールの勾配溶出）によって精製し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、ガラス状物（２．２４ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６４分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０８［ＭＨ］＋。
【０２２９】
調製例２１
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−フルオロフェノール
【０２３０】
【化４０】
0005872552.tif 000041
【０２３１】
（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５５．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン−２−アミン（６７．１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の懸濁液を通して、アルゴンを５分間泡立て、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で２２時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、そして酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機抽出物を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％から１００％への酢酸エチルの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、明るい黄褐色の固体（６２ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ５．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６９（ｍ，２Ｈ），６．８９−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．３１分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５［ＭＨ］＋。
【０２３２】
調製例２２
４−ブロモ−３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール又は４−ブロモ−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２３３】
【化４１】
0005872552.tif 000042
【０２３４】
一番目のバッチ
４−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５４．３１ｇ、２８２．９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．０５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４５０ｍＬ、４２００ｍｍｏｌ）中の懸濁液を、８０℃で加熱した。ジヒドロピラン（２８．５ｍＬ、３１２ｍｍｏｌ）を発熱が起こるか否かを見ながら１０分かけてゆっくりと加えた。ジヒドロピランの添加中温度上昇は注目されなかった。温度を還流の直下まで増加した。固体はゆっくりと溶解した。２３時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を水、硫酸水素カリウムの１Ｎ水溶液、重炭酸ナトリウムの１Ｎ水溶液、及び食塩水で連続して洗浄した。有機層を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。残渣を塩化メチレン中に溶解し、ヘキサンで希釈し、そして真空中で濃縮して、褐色の固体を得た。固体を熱酢酸エチル中に溶解し、そして冷凍庫で−１０℃に冷却した。１８時間後、得られた固体を濾過によって収集して、表題化合物を、結晶質の固体（４５．７４ｇ）として得た。
【０２３５】
二番目のバッチ
機械式撹拌機、温度プローブ、及び滴下漏斗を備えた５Ｌの三口フラスコに、４−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１３６ｇ、７０８ｍｍｏｌ）、トルエン（１．１Ｌ）、及びトリフルオロ酢酸（２．６３ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃に加熱した。ジヒドロピラン（７１．４ｍＬ、７８３ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から３０分かけて加えた。反応混合物はジヒドロピランの添加の過程に伴って更に均質になった。滴下漏斗を凝縮器と取り換え、そして反応混合物を１１０℃に加熱した。２１時間後、反応混合物を冷却し、そして褐色の固体まで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１．５Ｌ）中に取込み、そして水（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、及び食塩水（２×２００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で最初の体積の半分まで濃縮した。溶液を活性炭で処理し、珪藻土を通して濾過し、そして真空中で浴温度を４０℃に設定して、半分の体積まで濃縮した。溶液を１Ｌのエルレンマイヤーフラスコに移し、一番目のバッチからの結晶で播種し、そして冷凍庫中で冷却した。４５時間後、結晶を濾過によって収集し、冷酢酸エチルで慎重に洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題化合物を、明るい黄褐色の粉末（７３．０３ｇ）として得た。
【０２３６】
濾液を約１００ｍＬに濃縮し、５００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに移し、一番目のバッチからの結晶で播種し、そして冷凍庫中で冷却した。３日後、結晶を濾過によって収集し、酢酸エチルで、次いでヘキサンで慎重に洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題化合物の第２の収穫を、明るい黄褐色の粉末（６７．４ｇ）として得た。
【０２３７】
１ＨＮＭＲ分析に示すように、一つのみの位置異性体生成物が得られたが、しかし位置異性体は、決定されなかった。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．５６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５１分。
【０２３８】
調製例２３
［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸
【０２３９】
【化４２】
0005872552.tif 000043
【０２４０】
２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２３．０ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の懸濁液を、０℃に冷却し、そして三臭化ホウ素（９．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下により加えた。３時間撹拌した後、更なる三臭化ホウ素（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を氷水中に注ぎ、そして２０分間撹拌した。ジクロロメタンを真空中で除去し、そして白色の固体を濾過によって収集し、そして水で洗浄してから、真空中で乾燥して、表題化合物（２０．８ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ４−メタノール）：δ  ６．７８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６７分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４１】
調製例２４
２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール
【０２４２】
【化４３】
0005872552.tif 000044
【０２４３】
２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（調製例２３、２０．５ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール又は４−ブロモ−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（調製例２２、２２．７ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３００ｍＬ）及び水中の２Ｍの炭酸カリウム（１１７ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）中の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴン（×３）で置換し、そして８０℃で８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして層を分離した。水相を酢酸エチル（×２）で洗浄した。混合した有機相を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０から３０％への酢酸エチルの勾配溶出）によって精製し、そして真空中で濃縮した。過剰のヘキサンを残渣に加え、そして得られた固体を濾過によって収集し、そして真空中で乾燥して、表題化合物を、白色の結晶（１９．５ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．４６−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．８７−２．２０（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７７分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４４】
調製例２５
［（５−クロロ−２−フルオロ−４−｛２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ｝フェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２４５】
【化４４】
0005872552.tif 000045
【０２４６】
２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（調製例２４、２．００ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）及び［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例４、２．２０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（×３）で抽出した。混合した有機相を水（×２）で洗浄し、次いで無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をエーテルで摩砕し、そして固体を濾過によって収集し、そして真空中で乾燥して、５％の脱ｂｏｃ不純物を伴う表題化合物（３．７０ｇ）を得た。この化合物を更なる精製無しに次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６８分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６４［ＭＨ］＋。
【０２４７】
調製例２６
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０２４８】
【化４５】
0005872552.tif 000046
【０２４９】
表題化合物を、塩化３−クロロ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニル（０．９１ｇ）を使用して、調製例６、方法１において使用した方法によって調製して、表題化合物を、白色の固体（１．３ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７０分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６［ＭＮａ］＋。
【０２５０】
調製例２７
４−フルオロ−２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノール
【０２５１】
【化４６】
0005872552.tif 000047
【０２５２】
（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２２５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール又は４−ブロモ−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（調製例２２、４９８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４．５ｍＬ）及び水中の炭酸カリウムの２Ｍ溶液（２．０ｍＬ）中の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８６．７１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン（×３）で置換し、そして８０℃で４時間加熱した。更なる５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５６ｍｇ）を加え、そして反応混合物を加熱しながら更に１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして珪藻土を通して濾過した。層を分離し、そして有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残渣を自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサンからヘキサン中の５０％酢酸エチルへの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を明るい黄色の固体（２７５ｍｇ、６２％）として得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５０分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５３】
調製例２８
［（５−クロロ−２−フルオロ−４−｛４−フルオロ−２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５４】
【化４７】
0005872552.tif 000048
【０２５５】
４−フルオロ−２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノール（調製例２７、５０．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４５．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中の混合物を、１０分間周囲温度で撹拌した。［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例４、６７．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を周囲温度で撹拌した。２４時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％から１００％への酢酸エチルの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（８５ｍｇ、７６％）として得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０２分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２０［ＭＮａ］＋。
【０２５６】
調製例２９
２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール
【０２５７】
【化４８】
0005872552.tif 000049
【０２５８】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（６．９５ｇ、３１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２ｍｌ）中の懸濁液に、４−トリフルオロメトキシフェノール（４．０ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）を、そして５分後、濃硫酸（０．５ｍｌ、９ｍｍｏｌ）を加えた。淡褐色の懸濁液を周囲温度の窒素下で４８時間撹拌してから、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そして脱色用木炭を加えた。得られた懸濁液を３０分間静置したままにしてから、シリカゲルの短いパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで溶出した。溶媒を真空中で濃縮して、表題化合物を、油状物（１．１８ｇ、１２％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ５．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５１分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３［ＭＨ］−。
【０２５９】
調製例３０
２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール
【０２６０】
【化４９】
0005872552.tif 000050
【０２６１】
２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（調製例２９、３．３０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及び４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（４．０６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中に取込んだ。フッ化セシウム（３．０３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を排気し、そしてアルゴン（×５）で置換し、次いで４５で加熱した。２時間後、反応混合物を冷却し、そして酢酸エチル及び水で希釈した。混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。水相を分離し、そして酢酸エチルで逆抽出した。混合した有機相を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％から１０％へのメタノールの勾配溶出）によって精製し、次いでエチルエーテルで摩砕した。固体を濾過によって収集し、そして真空中で乾燥して、表題化合物を、黄色の固体（１．１８ｇ、４６％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．０９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），９．２６（ｄｄ，１Ｈ），９．４９（ｄｄ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６２分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７［ＭＨ］＋。
【０２６２】
調製例３１
３−ヒドラジノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６３】
【化５０】
0005872552.tif 000051
【０２６４】
３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４２ｇ、０．５０ｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（２４５．２ｇ、５．０２ｍｏｌ）を、エタノール（２８４ｍＬ）中で混合し、そして反応混合物を８５℃で４８時間窒素下で加熱した。反応混合物を冷却し、そしてエタノールを真空中で除去した。残渣を水（２００ｍＬ）及びジクロロメタン（３００ｍＬ）間に分配し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で再抽出し、混合した有機物を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、無色の油状物（８８．３７ｇ）として得た。この化合物を更なる精製無しに次の工程で直ちに使用した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４４（ｓ，９Ｈ），３．０５（ｂｒｓ，３Ｈ），３．６５−３．７６（ｍ，３Ｈ），４．００−４．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０２６５】
調製例３２
１−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン
【０２６６】
【化５１】
0005872552.tif 000052
【０２６７】
１−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（３５ｇ、０．１６ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の０℃の撹拌された溶液に、固体のヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．９６ｇ、０．００８ｍｏｌ）を、続いて三臭化ホウ素（３３．９６ｍＬ、０．３５ｍｏｌ）を滴下により加えた。添加後、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして氷でクエンチした。混合物をジエチルエーテル（１Ｌ）で抽出した。有機層を水（２Ｌ）で、そして次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄した。真空中の周囲温度における有機層の濃縮後、粗製の生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２％ジエチルエーテルで溶出）によって精製して、表題化合物を、無色の油状物（１１．５ｇ、３５％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６８（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），１２．５３（ｓ，１Ｈ）。
ＧＣＭＳ  Ｒｔ＝５．５９分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０３［Ｍ−Ｈ］。
【０２６８】
調製例３３
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン
【０２６９】
【化５２】
0005872552.tif 000053
【０２７０】
１−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（調製例３２、７．０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１８．２ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）中に周囲温度で取込み、そして次いで１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして粗製の生成物を２−プロパノールから結晶化して、表題化合物を、鮮やかな黄色の固体（６．４ｇ、７３％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．０２（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ  １Ｈ），７．８９−７．９４（ｍ，２Ｈ），１４．４５（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６１分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０［ＭＨ］＋。
【０２７１】
調製例３４
３−［５−（５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７２】
【化５３】
0005872552.tif 000054
【０２７３】
粗製の３−ヒドラジノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例３１、５．７ｇ、０．０３ｍｏｌ）のエタノール（６６ｍＬ）中の０℃の撹拌された溶液に、酢酸（６．６ｍＬ）を滴下により加えた。次いで、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン（調製例３３、６．４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を分割して加え、そして周囲温度で２０時間撹拌させた。反応混合物を真空中で濃縮し、そして重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水の硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の真空中の濃縮後、粗製の生成物をヘキサン中の２０容量／容量％の酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を、白色の固体（７．４ｇ、６４％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），４．２７−４．３７（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７９−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９９．８４％
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５２分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４［ＭＨ］＋。
【０２７４】
調製例３５
３−｛５−［５−トリフルオロメチル−２−（２−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７５】
【化５４】
0005872552.tif 000055
【０２７６】
３−［５−（５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例３４、４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中で混合した。このスラリーに、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（調製例６、４８２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、そして周囲温度で３時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加え、そして層を分離した。有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物を得た。泡状物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０％から４０％への勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、無色の泡状物（６００ｍｇ、７０％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．９０分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４７［Ｍ３５ＣｌＮａ］＋。
【０２７７】
調製例３６
塩化４−フルオロ−５−ヨードベンゼンスルホニル
【０２７８】
【化５５】
0005872552.tif 000056
【０２７９】
２−フルオロヨードベンゼン（０．５８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、０℃のクロロスルホン酸（１．６６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）に、滴下により加えた。反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして２時間撹拌した。反応混合物を氷中に注ぎ、そして混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗製の残渣を得た。粗製の残渣をヘプタン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして懸濁物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２８０】
調製例３７
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−５−ヨード−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０２８１】
【化５６】
0005872552.tif 000057
【０２８２】
表題化合物を、（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル−アミン／Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン及び塩化４−フルオロ−５−ヨードベンゼンスルホニル（調製例３６）を使用して、調製例６によって調製した。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ３．６０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．８２分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５８［ＭＮａ］＋。
【０２８３】
調製例３８
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ヨード−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０２８４】
【化５７】
0005872552.tif 000058
【０２８５】
表題化合物を、２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（調製例３０）及びＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−５−ヨード−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製例３７）を使用して、調製例３５によって６０℃で４日かけて調製して、生成物（４２０ｍｇ、４３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ３．６０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），６．４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），９．３（ｍ，１Ｈ），９．５５（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．６１分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５６［ＭＨ］＋。
【０２８６】
調製例３９
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２８７】
【化５８】
0005872552.tif 000059
【０２８８】
水酸化ナトリウム（５．０８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、水（６０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中に溶解した。１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を５分間撹拌した。塩化３−シアノ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニル（８．２５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を３時間２０℃で撹拌させた。この時間後、反応混合物を１Ｎの塩酸の水溶液（１５０ｍＬ）中に注いだ。この溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、褐色の固体（１３ｇ、６９％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．７１（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２２分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３［ＭＨ］−。
【０２８９】
調製例４０
５−ヒドロキシ−４−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン
【０２９０】
【化５９】
0005872552.tif 000060
【０２９１】
５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルアセトン（２８００ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を、グリオキシル酸（２．７ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と混合し、そして１００℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、そしてトルエンと共沸して、表題化合物（３．５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２０分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７［ＭＨ］−。
【０２９２】
調製例４１
５−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２９３】
【化６０】
0005872552.tif 000061
【０２９４】
５−ヒドロキシ−４−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン（調製例４０、３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、エタノール中に溶解し、そして０℃に冷却した。ヒドラジン一水和物（１．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下により加え、次いで反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共沸し、そして粗製の物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＴＭＣｏｍｐａｎｉｏｎ、ヘプタン中の５０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（１．０５ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０２９５】
調製例４２
６−クロロ−４−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチルピリダジン
【０２９６】
【化６１】
0005872552.tif 000062
【０２９７】
５−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（調製例４１、１．１ｇ、３９ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（２０ｍＬ）を、１００℃で３時間加熱した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、そして氷上に注いでから、重炭酸ナトリウムで中和した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機層を水（５０ｍＬ）で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（９００ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．４５分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３［ＭＨ］＋。
【０２９８】
調製例４３
４−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチルピリダジン
【０２９９】
【化６２】
0005872552.tif 000063
【０３００】
６−クロロ−４−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチルピリダジン（調製例４２、８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（３２ｍＬ）中に溶解し、溶液をアルゴンで１５分間脱ガスし、次いで木炭上のパラジウム（１６０ｍｇ）を加え、そして水素ガスの風船下に４時間置いた。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、そして混合した濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を、固体（７００ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．８３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）９．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０３０１】
調製例４４
２−（３−メチルピリダジン４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【０３０２】
【化６３】
0005872552.tif 000064
【０３０３】
４−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチルピリダジン（調製例４３、６５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（８５０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を７０℃で４時間加熱した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を水（５×１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、表題化合物を、黄色の固体（３２５ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４７（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ）７．１５（ｄ，１Ｈ）７．５２（ｄ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）９．１２（ｄ，１Ｈ）１０．８４（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．９９分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５［ＭＨ］＋。
【０３０４】
調製例４５
１，３−チアゾール−４−イル［（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０５】
【化６４】
0005872552.tif 000065
【０３０６】
１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例３、２８．９４ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の無水のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の−７０℃の窒素の雰囲気下の溶液に、リチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、１４５ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして１時間撹拌してから、再び−７０℃に冷却した。塩化２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホニル（４０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の溶液を滴下により加え、そして次いで反応混合物を周囲温度までゆっくりと温め、そして２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄してから、真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％から１５％への酢酸エチルの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（３７ｇ、６４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３５（ｓ，９Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．００−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．４６分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５［ＭＨ］＋。
【０３０７】
調製例４６
（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル−アミン／Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
【０３０８】
【化６５】
0005872552.tif 000066
【０３０９】
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール（１．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．８１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で２時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして得られた残渣をメタノール（２５ｍＬ）中に取込んだ。水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ注意深く加え（それぞれの添加後激しく発泡）、そして反応物を一晩周囲温度で撹拌したままにした。塩酸の２Ｍの水溶液（１ｍＬ）を、続いて水酸化ナトリウムの２Ｍの水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を真空中で濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＴＭカラム、ヘプタン中の２５％から６０％への酢酸エチルの勾配溶出）によって精製して、半固体の残渣を得た。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２−３ｍＬ）を、続いてヘプタン（２−３ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物（１．２２ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３１０】
Ｎａｖ１．７（又はＳＣＮ９Ａ）チャネルを遮断するリスト（Ｉ）の化合物の能力を、以下に記載するアッセイを使用して測定した。
細胞系構築及び維持
ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞を、標準的な技術を使用してリポフェクタミン試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してｈＳＣＮ９Ａ構築物で形質移入した。ｈＳＣＮ９Ａ構築物を安定して発現している細胞を、Ｇ−４１８（４００μｇ／ｍｌ）に対する耐性によって確認した。クローンを、ホールセル電位固定法を使用して発現のために選別した。
【０３１１】
細胞培養
ｈＳＣＮ９Ａで安定して形質導入されたＨＥＫ細胞を、１０％の熱不活化胎児ウシ血清及び４００μｇ／ｍｌのＧ−４１８で補充されたＤＭＥＭ培地中で、１０％ＣＯ２の加湿された雰囲気下の３７℃のインキュベーター中で維持した。ＨＴＳのために、細胞を、トリプシン処理によってフラスコから回収し、そして集密が播種して２４時間内に達成されるものであるように、適当な多重ウェルプレート（典型的には９６又は３８４ウェル／プレート）中のプレートに再播種した。電気生理学的研究のために、細胞を、簡単なトリプシン処理によって培養フラスコから除去し、そしてカバーガラス上に低密度で再播種した。細胞を、典型的には播種してから２４ないし７２時間後に電気生理学的研究のために使用した。
【０３１２】
電気生理学的記録
ｈＳＣＮ９Ａを発現しているＨＥＫ細胞を含有するカバーガラスを、倒立顕微鏡の試料台上の浴中に置き、そして次の組成：１３８ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース及び１０ｍＭのＮａＯＨを伴うｐＨ７．４のＨＥＰＥＳの細胞外溶液で潅流（概略１ｍｌ／分）した。ピペットを次：１３５ｍＭのＣｓＦ、５ｍＭのＣｓＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＮａＯＨを伴うｐＨ７．３のＨＥＰＥＳの組成の、そして１ないし２メガオームの抵抗を有する細胞内溶液で満たした。細胞外及び細胞内溶液のモル浸透圧濃度は、それぞれ３００ｍＯｓｍ／ｋｇ及び２９５ｍＯｓｍ／ｋｇであった。全ての記録は、室温（２２−２４℃）で、ＡＸＯＰＡＴＣＨ  ２００Ｂ増幅器及びＰＣＬＡＭＰソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）を使用して行った。
【０３１３】
ＨＥＫ細胞中のｈＳＣＮ９Ａ電流は、パッチクランプ法のホールセル配置を使用して測定した（Ｈａｍｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１）。非補償の直列抵抗は、典型的には２ないし５メガオームであり、そして＞８５％の直列抵抗補償は日常的に達成された。結果として、電位誤差は無視可能であり、そして補正は適用しなかった。電流記録は２０ないし５０ＫＨｚで獲得し、そして５ないし１０ＫＨｚでフィルターした。
【０３１４】
ｈＳＣＮ９Ａで安定して形質移入されたＨＥＫ細胞を、Ｈｏｆｆｍａｎコントラスト顕微鏡下で観察し、そして対照又は化合物を含有する細胞外溶液のいずれかを放射するフローパイプのアレイの前に置いた。全ての化合物をジメチルスルホキシド中に溶解して、１０ｍＭの原液を作り、次いでこれを、細胞外溶液中で希釈して、所望の最終濃度を得た。ジメチルスルホキシドの最終濃度（＜０．３％ジメチルスルホキシド）は、ｈＳＣＮ９Ａナトリウム電流に有意な影響を持たないことが見いだされた。不活性化の電位依存性を、負の保持電位からの一連の脱分極プレパルス（１０ｍＶの増分で８秒間）を適用することによって決定した。次いで電位を０ｍＶに直ちに下げて、ナトリウム電流の大きさを評価した。０ｍＶで誘発される電流を、プレパルス電位の関数としてプロットして、チャネルの５０％が不活性化される電位（不活性化の中間点又はＶ１／２）の推定を可能にした。化合物を、８秒間の前処理プレパルスに続く０ｍＶまでの２０ミリ秒の電位段階でチャネルを活性化することによってｈＳＣＮ９Ａナトリウムチャネルを阻害するその能力に対して試験して、Ｖ１／２を経験的に決定した。化合物の効果（阻害％）を、試験化合物の適用前及び後の電流の大きさの差によって決定した。比較の容易さのために、“推定ＩＣ−５０”（ＥＩＣ５０）値を、次の式、（試験濃度、ｕＭ）×（１００−阻害％／阻害％）によって一点の電気生理学データから計算した。＜２０％及び＞８０％の阻害値は、計算から除外した。
【０３１５】
電気生理学的アッセイを、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００ハードウェア及び付属するソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ）で行った。全てのアッセイ緩衝液及び溶液は、先に記載した慣用的なホールセル電位固定実験において使用したものと同一であった。ｈＳＣＮ９Ａ細胞を、上記のように５０％−８０％集密まで増殖し、そしてトリプシン処理によって回収した。トリプシン処理された細胞を洗浄し、そして細胞外緩衝液中に１×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓの搭載液体処理設備を、細胞の分配及び試験化合物の適用のために使用した。不活性化の電位の中間点の決定は、慣用的なホールセル記録のために記載されているとおりである。次いで細胞を、Ｖ１／２を経験的に決定するために電位固定し、そして電流を０ｍＶまでの２０ミリ秒の電位段階によって活性化した。
【０３１６】
電気生理学的アッセイを、更にＩｏｎｗｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏの自動化電気生理学的プラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ）を使用して行った。細胞内及び細胞外溶液は、先に記載したとおりであり、次の変更、１００μｇ／ｍｌのアンホテリシンを細胞内溶液に加えて、膜を穿孔し、そして細胞への電気的接近を可能にすることを伴った。ｈＳＣＮ９Ａ細胞を、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓに関して増殖及び回収し、そして細胞を細胞外溶液中に、３−４×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。Ｉｏｎｗｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏの搭載液体処理設備を、細胞の分配及び試験化合物の適用のために使用した。次いでナトリウムチャネルを完全に不活性化させるための電位段階、それに続く遮断されていないナトリウムチャネルに対する不活性化からの部分的回復を可能にする短い過分極回収期間、それに続く試験化合物による阻害の大きさを評価するための試験的脱極性電位段階を含んでなる電位プロトコルを適用した。化合物の影響を、化合物の添加前及び化合物の添加後の走査間の電流の大きさの差に基づいて決定した。
【０３１７】
実施例の化合物を、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓプラットフォームを使用して、先に記載したアッセイで試験し、そして以下の表に明記したＶａｖ１．７のＥＩＣ５０（ｕＭ）値を有することを見出した。
【０３１８】
【表１】
0005872552.tif 000067
【０３１９】
Ｎａｖ１．５（又はＳＣＮ５Ａ）チャネルを遮断するリスト（Ｉ）の化合物の能力を、ＳＣＮ９Ａ遺伝子をＳＣＮ５Ａ遺伝子で置換える以外は先に記載したものと類似のアッセイを使用して更に測定することができる。同じ細胞系及び細胞増殖の条件を含み、全ての他の条件は同じままである。Ｎａｖ１．５に対する半不活性化における推定ＩＣ５０が決定される。これらの結果を、Ｎａｖ１．７チャネルにおけるＥＩＣ５０値と比較して、与えられた化合物のＮａｖ１．５に対するＮａｖ１．７の選択性を決定することができる。