【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年5月30日(2011.5.30)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫グロブリン重鎖（ＨＣ）可変ドメイン配列および免疫グロブリン軽鎖（ＬＣ）可変ドメイン配列を含むタンパク質であって、
該ＨＣ可変ドメイン配列および該ＬＣ可変ドメイン配列がｈＫ１に結合してｈＫ１の酵素活性を阻害する抗原結合部位を形成し、
ここで、該タンパク質は、ｈＫ１のエピトープへの結合についてＤＸ−２３００、Ｍ０９３−Ｆ０９またはＭ１３７−Ｅ０１からなる群より選択される抗体と競合する
タンパク質。
【請求項２】
以下を含む免疫グロブリン重鎖（ＨＣ）可変ドメイン配列および免疫グロブリン軽鎖（ＬＣ）可変ドメイン配列：
（ａ）配列番号７のＬＣ  ＣＤＲ１、配列番号８のＬＣ  ＣＤＲ２、配列番号９のＬＣ  ＣＤＲ３、配列番号１０のＨＣ  ＣＤＲ１、配列番号１１のＨＣ  ＣＤＲ２および配列番号１２のＨＣ  ＣＤＲ３；または
（ｂ）配列番号１０９のＬＣ  ＣＤＲ１、配列番号１１０のＬＣ  ＣＤＲ２、配列番号１１１のＬＣ  ＣＤＲ３、配列番号１１２のＨＣ  ＣＤＲ１、配列番号１１３のＨＣ  ＣＤＲ２および配列番号１１４のＨＣ  ＣＤＲ３；または
（ｃ）配列番号１５１のＬＣ  ＣＤＲ１、配列番号１５２のＬＣ  ＣＤＲ２、配列番号１５３のＬＣ  ＣＤＲ３、配列番号１５４のＨＣ  ＣＤＲ１、配列番号１５５のＨＣ  ＣＤＲ２および配列番号１５６のＨＣ  ＣＤＲ３
を含むタンパク質であって、該ＨＣ可変ドメイン配列および該ＬＣ可変ドメイン配列が、ｈＫ１に結合してｈＫ１の酵素活性を阻害する抗原結合部位を形成する、タンパク質。
【請求項３】
前記タンパク質がｈＫ１に対して１０ｎＭ未満のＫｉを有する、請求項１または２に記載のタンパク質。
【請求項４】
前記タンパク質がｈＫ１に対して１ｎＭ未満のＫｉを有する、請求項１または２に記載のタンパク質。
【請求項５】
前記タンパク質がｈＫ１に対して０．１ｎＭ未満のＫｉを有する、請求項１または２に記載のタンパク質。
【請求項６】
前記重鎖可変ドメイン配列および前記軽鎖可変ドメイン配列が配列番号１１５９および配列番号１２４０の対応する可変ドメイン配列と少なくとも９０％同一である、請求項１または２に記載のタンパク質。
【請求項７】
前記重鎖可変ドメイン配列および前記軽鎖可変ドメイン配列が配列番号１２０６および配列番号１０２９の対応する可変ドメイン配列と少なくとも９０％同一である、請求項１または２に記載のタンパク質。
【請求項８】
前記重鎖可変ドメイン配列および前記軽鎖可変ドメイン配列が配列番号１１８３および配列番号１３５４の対応する可変ドメイン配列と少なくとも９０％同一である、請求項１または２に記載のタンパク質。
【請求項９】
前記ＦＲ領域の少なくとも８０％がヒト生殖細胞系配列由来のＦＲ配列、または配列番号１１５９もしくは配列番号１２４０のアミノ酸配列のＦＲ配列、または、配列番号１２０６もしくは配列番号１０２９のアミノ酸配列のＦＲ配列、または、配列番号１１８３もしくは配列番号１３５４のアミノ酸配列のＦＲ配列と同一である、請求項１または２に記載のタンパク質。
【請求項１０】
ヒトにおいて免疫原性ではない、請求項１または２に記載のタンパク質。
【請求項１１】
全長ＩｇＧ抗体である、請求項１または２に記載のタンパク質。
【請求項１２】
抗体の抗原結合フラグメントであってＦｃドメインを含んでいない、請求項１または２に記載のタンパク質。
【請求項１３】
請求項１または２に記載のタンパク質および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１４】
ｈＫ１関連性障害を処置または予防するための組成物であって、
請求項１または２に記載のタンパク質
を含む組成物。
【請求項１５】
前記障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多発性硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、副鼻腔炎、炎症性腸疾患、免疫媒介性糖尿病、急性膵炎、間質性膀胱炎、腫瘍性障害からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記障害が喘息であり、該喘息がアレルギー性喘息または非アレルギー性喘息である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記障害が腫瘍性障害であり、前記腫瘍性障害が転移性膵腺癌または腫瘍血管新生である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記薬学的組成物が吸入によって投与されることを特徴とする、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記薬学的組成物が吸入器を用いて投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
血管新生を調節する第２物質と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
前記第２物質が抗ＶＥＧＦ抗体もしくはその抗原結合フラグメントである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
ｈＫ１活性を調節するための組成物であって、
請求項１または２に記載のｈＫ１結合タンパク質
を含み、
該タンパク質が、ｈＫ１活性を調節するために十分な量でｈＫ１へ接触させられることを特徴とする、組成物。
【請求項２３】
前記接触がインビトロで行なわれることを特徴とする、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記接触がインビボで行なわれることを特徴とする、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
ｈＫ１タンパク質の存在をインビトロのサンプル中で検出する方法であって、該方法は、以下：
（ｉ）該サンプルを請求項１または２に記載のｈＫ１結合タンパク質と、該ｈＫ１結合タンパク質と該ｈＫ１タンパク質の相互作用を発生させる条件下で接触させる工程と；および
（ｉｉ）ｈＫ１結合タンパク質と該サンプルとの間の相互作用を検出する工程と、
を含む方法。
【請求項２６】
前記ｈＫ１結合タンパク質もしくは前記ｈＫ１の少なくとも一方が固定化される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ｈＫ１の存在をインビボで検出するための組成物であって、
請求項１または２に記載のｈＫ１結合タンパク質
を含み、
該組成物は、該ｈＫ１結合タンパク質と該ｈＫ１タンパク質との相互作用を発生させる条件下で被験体に投与され、該被験体内でのｈＫ１結合タンパク質の位置または該被験体内でのｈＫ１結合タンパク質とｈＫ１との間の複合体の形成が検出されることを特徴とする、
組成物。
【請求項２８】
前記被験体がヒト被験体である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記検出が前記被験体のイメージングを含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ｈＫ１結合タンパク質がＭＲＩで検出可能な標識を用いて標識される、請求項２９に記載の組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
１つの態様では、本開示は、ｈＫ１に結合する、そして重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列および軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質を特徴とする。該タンパク質は、ｈＫ１の活性部位に結合できる、または活性部位を立体的に閉塞させることができる。１つの実施形態では、該タンパク質は、ｈＫ１活性部位残基６５、１２０、もしくは２１４のうちの１つまたは複数、またはそのような残基の５アミノ酸内の残基に接触する。１つの実施形態では、該タンパク質は、ｈＫ１酵素活性を阻害する。例えば、該タンパク質は、２００、８０、５０、４０、３０、２０、１０、５、４、３、２．５もしくは１ｎＭ未満のＩＣ５０、例えば１〜２０ｎＭ、およびそれらの間の他の範囲内のＩＣ５０でｈＫ１を阻害できる。該タンパク質は、１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、５・１０−９Ｍ、１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、もしくは１０−１２Ｍ未満のＫｄ、例えば１０−８Ｍ〜１０−１１Ｍ、およびその間の他の範囲内のＫｄでｈＫ１へ結合することができる。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
１つの実施形態では、該タンパク質は、ｈＫ１が１２アミノ酸より大きなタンパク質基質、例えば高分子量キニノーゲン、低分子量キニノーゲン、上皮成長因子、プロインスリン、低密度リポタンパク質、プロレニン、血管作用性腸ペプチド、プロコラゲナーゼ、および／またはアンジオテンシノーゲンと相互作用するのを防止する。また別の実施形態では、該タンパク質は、ｈＫ１が１２アミノ酸より小さいペプチド基質と相互作用するのを防止する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
ＬＣ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３は、本明細書に記載した抗体の対応するＬＣ  ＣＤＲ配列、例えば配列番号７、１０９、１５１もしくは１３８０のＬＣ  ＣＤＲ１、配列番号８、１１０、１５２もしくは１３８１のＬＣ  ＣＤＲ２、配列番号９、１１１、１５３もしくは１３８２のＬＣ  ＣＤＲ３と同一である、または各１０アミノ酸長について２アミノ酸未満しか相違しないアミノ酸配列を含んでいてよい。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
ＨＣおよびＬＣ可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、高ストリンジェンシー条件下で本明細書に記載した核酸配列もしくは可変ドメインをコードする核酸配列へ、または本明細書に記載したアミノ酸配列、例えば配列番号１２４５および／または配列番号１０７０、配列番号１２０６および／または配列番号１０２９、配列番号１３５４および／または配列番号１１８３のアミノ酸配列をコードする核酸へハイブリダイズする配列によってコードすることができる。１つの実施形態では、ＨＣおよび／またはＬＣ可変ドメインの１つまたは複数のフレームワーク領域（例、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、および／またはＦＲ４）のアミノ酸配列は、本明細書に記載した抗体のＨＣおよびＬＣ可変ドメインの対応するフレームワーク領域、例えば配列番号１２４５および配列番号１０７０、配列番号１２０６および配列番号１０２９、配列番号１３５４および配列番号１１８３のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、８５、９０、９２、９５、９７、９８、９９、もしくは１００％同一である。１つの実施形態では、１つまたは複数の重鎖フレームワーク領域（例、ＨＣ  ＦＲ１、ＦＲ２、およびＦＲ３）は、ヒト生殖細胞系抗体、例えばＶＨＩＩＩ生殖細胞系抗体またはＨ１およびＨ２超可変ループ内の１〜３基本構造と適合性である生殖細胞系抗体配列に由来する対応するフレームワーク領域の配列と少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは１００％同一である。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２０】
また別のホモジニアスアッセイの例は、Ａｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、コネチカット州メリデン）である。Ａｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎは、２つの標識されたビーズを使用する。１つのビーズは、レーザによって励起すると一重項酸素を生成する。もう１つのビーズは、一重項酸素が第１ビーズから拡散し、それと衝突すると光シグナルを生成する。シグナルは、２つのビーズが近位にある場合にのみ生成される。１つのビーズは、ディスプレイライブラリーメンバーに付着させ、他方のビーズは標的に付着させることができる。シグナルを測定して結合の程度が決定される。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４８】
薬学的組成物は、典型的には製造および保管条件下において無菌および安定性でなければならない。薬学的組成物は、投与のための規制標準および工業標準を確実に満たすかどうかについても試験することができる。例えば、調製物中の内毒素レベルは、ＵＳＰ２４／ＮＦ１９法によって、リムルス（Ｌｉｍｕｌｕｓ）アメーバ細胞溶解液アッセイ（例、Ｂｉｏ  Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ社製キット、ロット番号７Ｌ３７９０、感受性０．１２５ＥＵ／ｍＬを用いる）を使用して試験できる。薬学的組成物の無菌性は、ＵＳＰ２４／ＮＦ１９法によるチオグリコール酸塩培地を用いて決定できる。例えば、調製物はチオグリコール酸塩培地に接種するために使用され、３５℃で１４日間以上にわたりインキュベートされる。微生物の増殖を検出するためには、培地が定期的に検査される。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２３４】
４）ファージディスプレイ法による選択およびスクリーニング
組換えｈＫ１に対する結合剤は、Ｆａｂファージディスプレイライブラリーから選択されている。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２３５】
ｈＫ１酵素の活性部位で結合する抗体の選択に有益であるように２つの戦略を使用した（図）。活性部位結合剤は、ｈＫ１への結合について酵素基質と競合し、ｈＫ１タンパク質分解活性を阻害できる。どちらのファージディスプレイ選択戦略もビーズ上に固定化したｈＫ１を使用する方法を用いた。ビーズは、リン酸緩衝食塩液および０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０（ＰＢＳＴ）を含む総量５００μＬ中で５μｇのビオチニル化ｈＫ１と５ｍｇのストレプトアビジン被覆磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ）とを混合し、この混合液を一晩４℃でインキュベートすることによって調製した。この混合液を次にＰＢＳＴで５回洗浄し、１μＭの遊離ビオチンを添加し、再びＰＢＳＴで５回洗浄し、最後にＰＢＳＴ中の２％脱脂粉乳を用いて１時間にわたりブロッキングした。この固定化方法は、ビオチニル化ｈＫ１の完全な捕捉を生じさせ、酵素的に活性な固定化ｈＫ１を産生した。