(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006047144.tif 000278
によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩（式中
環Ａは、１−２個のＮ原子を含有する、フェニルまたは６員ヘテロアリールであり；
Ｂは：
（１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３
（２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
（３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、および
（４）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであって、１−３個のＲ４で置換されていてもよい５または６員環系と縮合されていてもよい、５員ヘテロアリール環
から成る群より選択される構成要素であり；
Ｒ１は、
（１）１−３個のＯ、ＳまたはＮを含有する３から６員ヘテロシクリル、
（２）１−４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５員ヘテロアリール、
（３）アリール、
（４）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｃ（Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（６）Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（７）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（８）ＳＯ２ＮＨ２、
（９）ＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、
（１０）ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、
（１１）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１２）ＣＮ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、および
（１４）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
から成る群より選択される構成要素であり、ここでヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロＣ１−３アルキルによって置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分はさらにオキソによって置換されていてもよく；
各Ｒ２は、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
（４）ＣＮおよび
（５）ハロＣ１−６アルキル
から成る群より独立して選択され；
Ｒ３は、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ハロＣ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキルおよび
（４）アリール
から成る群より選択される構成要素を表し、ここでアルキルは、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルまたは１−３個のＯ、ＳもしくはＮを含有する５員ヘテロアリールの１−２個によって置換されていてもよく；シクロアルキルは、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルケニルと縮合されていてもよく；
Ｒ４は、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６アルコキシ、
（４）Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（５）Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ハロＣ１−３アルキル、
（６）Ｃ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）Ｃ３−６シクロアルコキシおよび
（８）アリール
から成る群より選択され、ここでアルキル部分は、１−３個のハロまたはヒドロキシによって置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、ハロアルキルもしくはアルキルによって置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（５）Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（６）１−３個のＮ、ＯもしくはＳを含有するＣ１−３アルキル−Ｃ３−５ヘテロシクリル、
（７）１−２個のオキソもしくはアルキルにより置換されていてもよい、１−３個のＮ、ＯもしくはＳを含有するＣ３−５ヘテロシクリル、
（８）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい、１−３個のＮ、ＯもしくはＳを含有するＣ１−３アルキル−５員ヘテロアリール、
（９）ハロＣ１−６アルキル
から成る群より独立して選択され、
またはＲ５およびＲ６は、それらが両方とも結合している窒素と共に連結されて、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む４−９員単環式もしくは２環式複素環式環を形成し、複素環式環は、１−３個のＲ７によって置換されていてもよく；
各Ｒ７は、
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１−３アルコキシ、
（４）Ｃ１−３アルキル、
（５）ハロＣ１−３アルキル、
（６）Ｃ１−３アルキル−ＯＨ、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）１−３個のＮ、ＯもしくはＳを含有する５もしく６員ヘテロアリールおよび
（９）オキソ、
から成る群より選択され；
Ｒ８およびＲ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６アルキル−ＯＨおよび
（４）Ｃ３−８シクロアルキル；
から成る群より独立して選択され；ならびに
ｉおよびｊは独立して、ｉとｊの和が０、１または２となるように０、１および２から選択される整数を表す）
であって、但し、
【化２】
0006047144.tif 000279
ではない、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａがフェニルまたはピリミジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａがピリジン環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが：
【化３】
0006047144.tif 000280
（式中、各縮合環の右の環は、いずれかの５員ヘテロアリール部分であり、ｒは１または２から選択される整数である）
から成る群より選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが
【化４】
0006047144.tif 000281
から成る群より選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が
【化５】
0006047144.tif 000282
から成る群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＢがＣ（Ｏ）Ｒ３またはＣ（Ｏ）ＯＲ３である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが
【化６】
0006047144.tif 000283
から成る群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、オキソによって置換されていてもよい、１−３個のＯ、ＳまたはＮを含有する３−６員ヘテロシクリル；Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい、１−４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５員ヘテロアリール；アリール；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル；ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；ＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキル；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６をから成る群より選択される構成要素を表す、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい、１−４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５員ヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＳＯ２Ｃ１−６アルキルまたはＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ２がメチル、クロロ、フルオロ、ＣＮまたはメトキシである、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｉ−Ｇ
【化７】
0006047144.tif 000284
によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩（式中
Ｒ１は：
（１）１−３個のＯ、ＳまたはＮを含有する３から６員ヘテロシクリル、
（２）１−４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５員ヘテロアリール、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ（Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（５）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（６）ＣＮ、
（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、および
（８）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
から成る群より選択される構成要素であり、ここでヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロＣ１−３アルキルによって置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分はさらにオキソによって置換されていてもよく；
各Ｒ２は、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、および
（４）ＣＮ
から成る群より独立して選択され；
Ｒ４は、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６アルコキシ、
（４）Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（５）Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ハロＣ１−３アルキル、
（６）Ｃ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）Ｃ３−６シクロアルコキシおよび
（８）アリール
から成る群より選択され、ここでアルキル部分は、１−３個のハロまたはヒドロキシによって置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、ハロアルキルもしくはアルキルによって置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（５）Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（６）１−３個のＮ、ＯもしくはＳを含有するＣ１−３アルキル−Ｃ３−５ヘテロシクリル、
（７）１−２個のオキソもしくはアルキルにより置換されていてもよい、１−３個のＮ、ＯもしくはＳを含有するＣ３−５ヘテロシクリル、
（８）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい、１−３個のＮ、ＯもしくはＳを含有するＣ１−３アルキル−５員ヘテロアリール、
（９）ハロＣ１−６アルキル
から成る群より独立して選択され、
またはＲ５およびＲ６は、それらが両方とも結合している窒素と共に連結されて、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む４−９員単環式もしくは２環式複素環式環を形成し、複素環式環は、１−３個のＲ７によって置換されていてもよく；
各Ｒ７は、
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１−３アルコキシ、
（４）Ｃ１−３アルキル、
（５）ハロＣ１−３アルキル、
（６）Ｃ１−３アルキル−ＯＨ、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）１−３個のＮ、ＯもしくはＳを含有する５もしく６員ヘテロアリールおよび
（９）オキソ；
から成る群より選択され、ならびに
Ｒ８およびＲ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６アルキル−ＯＨおよび
（４）Ｃ３−８シクロアルキル
から成る群より独立して選択される）。
【請求項１６】
【化８】
0006047144.tif 000285
0006047144.tif 000286
0006047144.tif 000287
0006047144.tif 000288
0006047144.tif 000289
0006047144.tif 000290
0006047144.tif 000291
0006047144.tif 000292
0006047144.tif 000293
0006047144.tif 000294
0006047144.tif 000295
0006047144.tif 000296
0006047144.tif 000297
0006047144.tif 000298
0006047144.tif 000299
0006047144.tif 000300
0006047144.tif 000301
0006047144.tif 000302
0006047144.tif 000303
から成る群より選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
式
0006047144.tif 000304
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
式
0006047144.tif 000305
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
薬剤として使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
糖尿病または肥満の処置に使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
糖尿病および肥満から成る群より選択される状態の処置に使用するための薬剤の製造における、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
請求項１から１８のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む、肥満および糖尿病から成る群より選択される状態を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体アゴニストに関するものである。特に本発明は、糖尿病、とりわけ２型糖尿病、ならびに関連疾患および状態、たとえば肥満およびメタボリックシンドロームの処置に有用であるＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。
【０００２】
糖尿病は、複数の原因因子に由来する疾患である。糖尿病は、空腹状態において、または経口グルコース負荷試験の間のグルコース投与後に、血漿グルコース値が高いこと（高血糖）を特徴とする。糖尿病は、一般に認識されている２つの型がある。１型糖尿病、すなわちインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）において、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんどまたは全く産生しない。２型糖尿病、すなわちインスリン非依存性真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）では、インスリンはなお体内で産生され、患者は、主なインスリン感受性組織、すなわち筋肉、肝臓および脂肪組織におけるグルコースおよび脂質代謝の刺激におけるインスリンの効果に抵抗性を示す。これらの患者がインスリンの正常値を有することが多く、高インスリン血症（高い血漿インスリン値）を有することがあるのは、患者がインスリンの分泌量を増加させることにより、インスリンの有効性の低下を補うためである。
【０００３】
グルコース依存性インスリン分泌（ＧＤＩＳ）によって制御される、膵島に基づくインスリン分泌に再び注目が集まっている。この点で、複数のオーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は最近、β細胞中で優先的に発現され、ＧＤＩＳに関与することが確認されている。ＧＰＲ１１９は、ヒト（およびげっ歯類）膵島において、ならびにインスリン分泌株化細胞において、高度に発現される細胞表面ＧＰＣＲである。合成ＧＰＲ１１９アゴニストは、グルコースが上昇した条件下でのみ単離された静的マウス膵島からのインスリンの放出を増大させて、低血糖を引き起こすことなく、糖尿病マウスおよび食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）Ｃ５７／Ｂ６マウスにおける耐糖能を改善する。したがって、新規ＧＰＲ１１９アゴニストは、減量をもたらす抗高血糖剤として機能する可能性を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、式：
【０００５】
【化１】
0006047144.tif 000002
によって表される化合物ならびにその医薬的に許容される塩に関するものである。
【０００６】
本発明は、糖尿病ならびに関連疾患および状態を処置する方法にも関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式：
【０００８】
【化２】
0006047144.tif 000003
によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、式中：
環Ａは、１−２個のＮ原子を含有する、フェニルまたは６員ヘテロアリールであり；
Ｂは：
（１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３
（２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３
（３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、および
（４）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであって、１−３個のＲ４と置換されていてもよい５または６員環系と縮合されていてもよい、５員ヘテロアリール環
から成る群より選択される構成要素であり；
Ｒ１は、
（１）１−３個のＯ、ＳまたはＮを含有する３から６員ヘテロシクリル、
（２）１−４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５員ヘテロアリール、
（３）アリール、
（４）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｃ（Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（６）Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（７）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（８）ＳＯ２ＮＨ２、
（９）ＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、
（１０）ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、
（１１）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１２）ＣＮ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、および
（１４）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
から成る群より選択される構成要素であり、ここでヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはハロＣ１−３アルキルによって置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分はさらにオキソによって置換されていてもよく；
各Ｒ２は、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
（４）ＣＮ、および
（５）ハロＣ１−６アルキル
から成る群より独立して選択され；
Ｒ３は、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ハロＣ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル、および
（４）アリール
から成る群より選択される構成要素を表し、ここでアルキル部分は、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルまたは１−３個のＯ、ＳもしくはＮを含有する５員ヘテロアリールの１−２個によって置換されていてもよく；シクロアルキル部分は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルケニルと縮合されていてもよく；
Ｒ４は、
（１）ヒドロキシ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６アルコキシ、
（４）Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（５）Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ハロＣ１−３アルキル、
（６）Ｃ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）Ｃ３−６シクロアルコキシおよび
（８）アリール
から成る群より選択され、ここでアルキル部分は、１−３個のハロまたはヒドロキシによって置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、ハロアルキルもしくはアルキルによって置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（５）Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（６）１−３個のＮ、ＯもしくはＳを含有するＣ１−３アルキル−Ｃ３−５ヘテロシクリル、
（７）１−２個のオキソもしくはアルキルにより置換されていてもよい、１−３個のＮ、ＯもしくはＳを含有するＣ３−５ヘテロシクリル、
（８）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい、１−３個のＮ、ＯもしくはＳを含有するＣ１−３アルキル−５員ヘテロアリール、
（９）ハロＣ１−６アルキル
から成る群より選択され、
またはＲ５およびＲ６は、それらが両方とも結合している窒素と共に連結されて、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳ環原子を含む４−９員単環式もしくは２環式複素環式環を形成し、複素環式環は、１−３個のＲ７によって置換されていてもよく；
各Ｒ７は、
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１−３アルコキシ、
（４）Ｃ１−３アルキル、
（５）ハロＣ１−３アルキル、
（６）Ｃ１−３アルキル−ＯＨ、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）１−３個のＮ、Ｏ、またはＳを含有する５または６員ヘテロアリールおよび
（９）オキソ
から成る群より選択され；
Ｒ８およびＲ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６アルキル−ＯＨおよび
（４）Ｃ３−８シクロアルキル
から成る群より独立して選択され；ならびに
ｉおよびｊは独立して、ｉとｊの和が０、１または２となるように０，１および２から選択される整数を表す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
一実施形態において、本発明は、環Ａがフェニルまたは１−２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリールである、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００１０】
この実施形態の別のクラスにおいて、環Ａは、１−２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリールである。
【００１１】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルである。
【００１２】
このクラスの別のサブクラスにおいて、環Ａは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルである。
【００１３】
このクラスのサブクラスにおいて、環Ａは、フェニルまたはピリミジニルである。
【００１４】
このクラスのサブクラスにおいて、環Ａはフェニルである。
【００１５】
このクラスのサブクラスにおいて、環Ａピリジニルである。
【００１６】
このクラスのサブクラスにおいて、環Ａはピリミジニルである。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、ＢがＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１−４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから成る群より選択される構成要素であり、５員ヘテロアリール環が、１−３個のＲ４によって置換されていてもよい５または６員環系と縮合されていてもよい、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００１８】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシおよびアリールによって置換されていてもよい、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ハロＣ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから成る群より選択され；アルキル部分は１−３個のハロまたはヒドロキシによって置換されていてもよい。
【００１９】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ４は、
【００２０】
【化３】
0006047144.tif 000004
から成る群より選択される。
【００２１】
一実施形態において、本発明は、Ｂが５，５−または５，６−縮合ヘテロアリール部分であり、Ｃ環がいずれかの５員ヘテロアリール部分である、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関する：
【００２２】
【化４】
0006047144.tif 000005
一実施形態において、本発明は、Ｂが：
【００２３】
【化５】
0006047144.tif 000006
から成る群より選択される、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００２４】
一実施形態において、本発明は、Ｂが：
【００２５】
【化６】
0006047144.tif 000007
から成る群より選択される、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００２６】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ４は、
【００２７】
【化７】
0006047144.tif 000008
から成る群より選択される。
【００２８】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｂは、
【００２９】
【化８】
0006047144.tif 000009
から成る群より選択される。
【００３０】
一実施形態において、本発明は、ＢがＣ（Ｏ）Ｒ３であり；およびＲ３がＣ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルであり；
アルキルがＣ３−８シクロアルキル、または１−３個のＯ、ＳまたはＮを含有する５員ヘテロアリールによって置換されていてもよく；およびシクロアルキルがＣ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルケニルと縮合していてもよい、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００３１】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｂは、
【００３２】
【化９】
0006047144.tif 000010
から成る群より選択される。
【００３３】
一実施形態において、本発明は、ＢがＣ（Ｏ）ＯＲ３であり；およびＲ３がＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルであり、アルキルがＣ３−８シクロアルキル、またはフェニルによって置換されていてもよい、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００３４】
一実施形態において、Ｂは、
【００３５】
【化１０】
0006047144.tif 000011
から成る群より選択される。
【００３６】
一実施形態において、本発明は、Ｂが
【００３７】
【化１１】
0006047144.tif 000012
0006047144.tif 000013
から成る群より選択される、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００３８】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１は１−３個のＯ、ＳまたはＮを含有する３−６員ヘテロシクリル；Ｃ１−３アルキルによって置換されてもよい、１−４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５員ヘテロアリール；アリール；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；ＳＯ２ＮＨ２；ＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキル；ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル；ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から成る群より選択される構成要素を表し；ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはハロＣ１−３アルキルによって置換されていてもよく、ヘテロシクリル部分はさらにオキソによって置換されていてもよい、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００３９】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ１は、オキソによって置換されていてもよい、１−３個のＯ、ＳまたはＮを含有する３−６員ヘテロシクリル；Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい、１−４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５員ヘテロアリール；アリール；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル；ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；ＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキル；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から成る群より選択される構成要素を表す。
【００４０】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ１はＣＮである。
【００４１】
このクラスのサブクラスにおいて、環Ａはピリミジニルである。
【００４２】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ１は、オキソによって置換されていてもよい、１−３個のＯ、ＳまたはＮを含有する３−６員ヘテロシクリルである。
【００４３】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は
【００４４】
【化１２】
0006047144.tif 000014
である。
【００４５】
このサブクラスの１つのサブ−サブクラスにおいて、環Ａはフェニルである。
【００４６】
このサブクラスの１つのサブ−サブクラスにおいて、環Ａはピリジニルである。
【００４７】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい、１−４個のＯ、ＳまたはＮを含有する５員ヘテロアリールである。
【００４８】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は
【００４９】
【化１３】
0006047144.tif 000015
である。
【００５０】
このサブクラスの１つのサブ−サブクラスにおいて、環Ａはフェニルである。
【００５１】
このサブクラスの１つのサブ−サブクラスにおいて、環Ａはピリジニルである。
【００５２】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキルである。
【００５３】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は、
【００５４】
【化１４】
0006047144.tif 000016
である。
【００５５】
このサブクラスの１つのサブ−サブクラスにおいて、環Ａはフェニルである。
【００５６】
このサブクラスの１つのサブ−サブクラスにおいて、環Ａはピリジニルである。
【００５７】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ１は、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキルである。
【００５８】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は、
【００５９】
【化１５】
0006047144.tif 000017
である。
【００６０】
このサブクラスの１つのサブ−サブクラスにおいて、環Ａはフェニルである。
【００６１】
このサブクラスの１つのサブ−サブクラスにおいて、環Ａはピリジニルである。
【００６２】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。
【００６３】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は、
【００６４】
【化１６】
0006047144.tif 000018
である。
【００６５】
このサブクラスの１つのサブ−サブクラスにおいて、環Ａはフェニルである。
【００６６】
このサブクラスの１つのサブ−サブクラスにおいて、環Ａはピリジニルである。
【００６７】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ１はＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。
【００６８】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は、
【００６９】
【化１７】
0006047144.tif 000019
0006047144.tif 000020
から成る群より選択される。
【００７０】
このサブクラスの１つのサブ−サブクラスにおいて、環Ａはフェニルである。
【００７１】
このサブクラスの１つのサブ−サブクラスにおいて、環Ａはピリジニルである。
【００７２】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ１は、
【００７３】
【化１８】
0006047144.tif 000021
0006047144.tif 000022
から成る群より選択される。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、各Ｒ２がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ＣＮおよびハロＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００７５】
この実施形態の１つのクラスにおいて、各Ｒ２は、メチル、クロロ、フルオロ、ＣＮまたはメトキシである。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、ｉおよびｊの和が２であるように、ｉおよびｊが０、１または２を表す、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００７７】
この実施形態の１つのクラスにおいて、ｉは２であり；およびｊは０である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｉは１であり；およびｊは１である。また別の実施形態において、ｉは０であり；およびｊは２である。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、シクロプロピル環がシスシクロプロピル異性体である、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００７９】
この実施形態の１つのクラスにおいて、式Ｉのシクロプロピル環は１Ｓおよび２Ｓ立体中心を有する。
【００８０】
この実施形態の１つのクラスにおいて、式Ｉのシクロプロピル環は、１Ｒおよび２Ｒ立体中心を有する。
【００８１】
この実施形態の１つのクラスにおいて、式Ｉのシクロプロピル環は、１Ｓおよび２Ｒ立体中心を有する。
【００８２】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、化合物は、少なくとも９０％のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００８３】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、化合物は、少なくとも９５％のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００８４】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、化合物は、少なくとも９９％のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００８５】
一実施形態において、環Ａはフェニルであり；およびＢはＣ（Ｏ）Ｒ３である。
【００８６】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；アルキルは、Ｃ３−８シクロアルキルまたは１−３個のＯ、ＳもしくはＮを含有する５員ヘテロアリールによって置換されていてもよく；およびシクロアルキルは、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルケニルと縮合していてもよい。
【００８７】
一実施形態において、環Ａはフェニルであり；およびＢはＣ（Ｏ）ＯＲ３である。
【００８８】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ３はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、アルキルは、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい
一実施形態において、環Ａはピリジニルであり；およびＢはＣ（Ｏ）ＮＨＲ３である。
【００８９】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｂは
【００９０】
【化１９】
0006047144.tif 000023
である。
【００９１】
このクラスのサブクラスにおいて、環Ａはフェニルである。
【００９２】
このクラスのサブクラスにおいて、環Ａピリジニルである。
【００９３】
一実施形態において、環Ａはフェニルであり；およびＢは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、５員ヘテロアリール環は、１−３個のＲ４によって置換されていてもよい、５または６員環系と縮合していてもよい。
【００９４】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｂは、
【００９５】
【化２０】
0006047144.tif 000024
から成る群より選択される。
【００９６】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ４はＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルである。
【００９７】
一実施形態において、環Ａはピリジニルであり；およびＢはＣ（Ｏ）Ｒ３である。
【００９８】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；アルキルは、Ｃ３−８シクロアルキルまたは１−３個のＯ、ＳまたはＮを含有する５員ヘテロアリールによって置換されていてもよく；およびシクロアルキルは、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルケニルと縮合していてもよい。
【００９９】
一実施形態において、環Ａはピリジニルであり；およびＢはＣ（Ｏ）ＯＲ３である。
【０１００】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、アルキルは、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい。
【０１０１】
一実施形態において、環Ａはピリジニルであり；およびＢはＣ（Ｏ）ＮＨＲ３である。
【０１０２】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｂは
【０１０３】
【化２１】
0006047144.tif 000025
である。
【０１０４】
一実施形態において、環Ａはピリジニルであり；およびＢは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、５員ヘテロアリール環は、１−３個のＲ４によって置換されていてもよい、５または６員環系と縮合していてもよい。
【０１０５】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｂは、
【０１０６】
【化２２】
0006047144.tif 000026
から成る群より選択される。
【０１０７】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ４はＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルである。
【０１０８】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ａ：
【０１０９】
【化２３】
0006047144.tif 000027
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、環Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は上で定義されている。
【０１１０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｂ：
【０１１１】
【化２４】
0006047144.tif 000028
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は上で定義されている。
【０１１２】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｃ
【０１１３】
【化２５】
0006047144.tif 000029
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は上で定義されている。
【０１１４】
この実施形態の１つのクラスにおいて、ＢはＣ（Ｏ）Ｒ３である。
【０１１５】
この実施形態の１つのクラスにおいて、ＢはＣ（Ｏ）ＯＲ３である。
【０１１６】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｂは、
【０１１７】
【化２６】
0006047144.tif 000030
から成る群より選択される。
【０１１８】
本発明はさらに、式Ｉ−Ｄ：
【０１１９】
【化２７】
0006047144.tif 000031
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は上で定義されている。
【０１２０】
この実施形態の１つのクラスにおいて、ＢはＣ（Ｏ）Ｒ３である。
【０１２１】
この実施形態の１つのクラスにおいて、ＢはＣ（Ｏ）ＯＲ３である。
【０１２２】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｂは、
【０１２３】
【化２８】
0006047144.tif 000032
から成る群より選択される。
【０１２４】
本発明はさらに、式Ｉ−Ｅ：
【０１２５】
【化２９】
0006047144.tif 000033
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義されている。
【０１２６】
本発明はさらに、式Ｉ−Ｆ：
【０１２７】
【化３０】
0006047144.tif 000034
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義されている。
【０１２８】
本発明はさらに、式Ｉ−Ｇ：
【０１２９】
【化３１】
0006047144.tif 000035
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上で定義されている。
【０１３０】
本発明はさらに、式Ｉ−Ｈ：
【０１３１】
【化３２】
0006047144.tif 000036
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上で定義されている。
【０１３２】
本発明はさらに、式Ｉ−Ｉ：
【０１３３】
【化３３】
0006047144.tif 000037
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上で定義されている。
【０１３４】
本発明を、別途規定しない限り、以下で定義する用語を使用して詳細に説明する。
【０１３５】
「アルキル」ならびに接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基、たとえばアルコキシなどは、指示された数の炭素原子を含有する、直鎖もしくは分枝またはその組合せであってもよい炭素鎖を意味する。数が規定されていない場合、１−６個の炭素原子は直鎖アルキル基を意図して、３−７個の炭素原子は分枝アルキル基を意図する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
【０１３６】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、示された数の炭素原子を有し、原子の数が指定されていない場合、３−７個の炭素原子が意図され、縮合されている１−３個の炭素環式環を形成する、飽和環式炭化水素ラジカルを意味する。「シクロアルキル」は、結合点が非芳香部分にある、アリール基に縮合された単環も含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが挙げられる。
【０１３７】
「アルキル−ＯＨ」または「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基に連結されているアルキル基を意味する。
【０１３８】
「アルコキシ」は、酸素に連結されたアルキル基を指す。
【０１３９】
「アリール」は、炭素環原子を含有する単環式または多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式または二環式６−１０員芳香族環系である。フェニルおよびナフチルは、好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【０１４０】
「ハロアルコキシ」および「ハロアルキルＯ」は、互換的に使用され、酸素原子を通じて連結されたハロ置換アルキルを指す。ハロアルコキシとしては、一置換ならびにペルハロ置換アルコキシまでの多ハロ置換アルコキシ基が挙げられる。たとえば、トリフルオロメトキシが含まれる。
【０１４１】
「ハロアルキル」としては、一置換ならびにペルハロ置換アルキルまでの多ハロ置換アルキル基が挙げられる。たとえば、トリフルオロメチルが含まれる。
【０１４２】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」は、環における１個以上の原子であるヘテロ原子が炭素以外の元素である、非芳香族環式構造を指す。ヘテロ原子は、通例、Ｏ、ＳまたはＮ原子である。ヘテロシクリル基の例としては：ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、アゼチジン、オキシランまたはアジリジンなどが挙げられる。
【０１４３】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、別途規定しない限り、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する芳香族または部分芳香族複素環を意味する。このためテロアリールとしては、他の種類の環、たとえばアリール、シクロアルキルおよび芳香族ではない複素環に縮合されたヘテロアリールが挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、ピロリルまたはピロール、イソオキサゾリルまたはイソオキサゾール、イソチアゾリルまたはイソチアゾール、ピラゾリルまたはピラゾール、ピリジル、オキサゾリルまたはオキサゾール、オキサジアゾリルまたはオキサジアゾール、チアジアゾリルまたはチアジアゾール、チアゾリルまたはチアゾール、イミダゾリルまたはイミダゾール、トリアゾリルまたはトリアゾール、テトラゾリルまたはテトラゾール、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾオキサゾール（ｂｅｎｚｏａｚｏｌｅ）、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾリルまたはベンゾチアジアゾール、ジヒドロベンゾフラニルまたはジヒドロベンゾフラン、インドリニルまたはインドリン、ピリダジニルまたはピリダジン、インダゾリルまたはインダゾール、イソインドリルまたはイソインドール、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニルまたはインドリジン、シンノリニルまたはシンノリン、フタラジニルまたはフタラジン、キナゾリニルまたはキナゾリン、ナフチリジニルまたはナフチリジン、カルバゾリルまたはカルバゾール、ベンゾジオキソリルまたはベンゾジオキソール、キノキサリニルまたはキノキサリン、プリニルまたはプリン、フラザニルまたはフラザン、イソベンジルフラニルまたはイソベンジルフラン、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾイミダゾール、ベンゾフラニルまたはベンゾフラン、ベンゾチエニルまたはベンゾチエン、キノリルまたはキノリン、オキソ−ジヒドロキノリン（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｎｏｌｉｎｅ）、インドリルまたはインドール、オキシインドール、イソキノリルまたはイソキノリン、ジベンゾフラニルまたはジベンゾフランなどが挙げられる。複素環基およびヘテロアリール基では、３−１５個の原子を含有する環および環系が含まれ、１−３個の環を形成する。
【０１４４】
「ハロゲン」（ハロ）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０１４５】
本明細書に記載する化合物において、原子は天然同位体存在度を呈してもよく、または１つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界に主に見出される原子質量または質量数とは異なっている特定の同位体が人為的に濃縮されていてもよい。本発明は、本明細書に記載する化合物の好適な種々の異性体すべてを含むものである。たとえば水素（Ｈ）の異なる異性体形としては、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に見出される主な水素異性体である。重水素を濃縮することによって、ある治療的利点、たとえば生体内半減期の延長もしくは用量要件の低減が与えられるか、または生体試料のキャラクタリゼーションのための標準とし有用である化合物が提供されることがある。本明細書に記載する式内の同位体濃縮化合物は、過度の実験を行うことなく、当業者に周知の従来の技法によって、または適切な同位体濃縮試薬および／もしくは中間体を使用して本明細書のスキームおよび実施例に記載する工程と類似の工程によって調製可能である。
【０１４６】
本明細書に記載する式の化合物の個々の互変異性体ならびにその混合物は、本明細書に記載する式の化合物によって含まれる。互変異性体は、化合物の１つの原子から化合物の別の原子への急速なプロトン移動を受ける化合物として定義されている。本明細書に記載する化合物のいくつかは、水素の結合点が異なる互変異性体として存在することがある。このような例は、ケトンおよびケト−エノール互変異性体として公知であるそのエノール系であってもよい。
【０１４７】
本明細書に記載する式の化合物は、たとえば好適な溶媒からの分別結晶によって、エナンチオマーのジアステレオマー対に分離してもよい。このように得られたエナンチオマーの対は、従来の手段によって、たとえば分割剤としての光学活性アミンもしくは酸の使用により、またはキラルＨＰＬＣカラムで個々の立体異性体に分離してもよい。
【０１４８】
または、本明細書に記載する式の化合物のいずれのエナンチオマーも、光学的に純粋な出発材料または構造が公知の試薬を使用する立体特異的な合成によって得ることができる。
【０１４９】
一般に、本発明の化合物をエナンチオマー的に純粋な調合物として投与することが好ましい。いくつかの従来の方法のいずれかによって、ラセミ混合物をその個々のエナンチオマーに分離することができる。これらとしては、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤を用いた誘導体化と続いてのクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶が挙げられる。
【０１５０】
本明細書に記載する化合物は、不斉中心を含有してもよく、このためエナンチオマーとして存在してもよい。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、これらはさらにジアステレオマーとして存在してもよい。本発明の式においてキラル炭素への結合が直線として描かれている場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）立体配置の両方、それゆえエナンチオマーおよびそれらの混合物が式に含まれると理解される。本発明は、このような考えられる立体異性体すべてを、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、そのラセミ混合物ならびにジアステレオマーの混合物として含む。別途規定される場合を除いて、本発明の化合物を含む式は、ある位置では明確な空間配置なしに示されている。したがって本発明は、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩のすべての立体異性体を含むとして理解されてもよい。
【０１５１】
エナンチオマーのジアステレオマー対は、たとえば好適な溶媒からの分別結晶によって分離してもよく、このように得たエナンチオマーの対は、従来の手段によって、たとえば分割剤としての光学活性酸または塩基の使用によって、またはキラルＨＰＬＣカラムで個々の立体異性体に分離してもよい。さらに、一般式ＩまたはＩａの化合物のいずれのエナンチオマーまたはジアステレオマーも、光学的に純粋な出発材料または構造が公知の試薬を使用する立体特異的合成によって得てもよい。
【０１５２】
さらに、本発明の化合物のための結晶形のいくつかは、多形として存在してもよく、このようなものとして本発明に含まれるものとする。さらに、本発明の化合物のいくつかは、水または一般的な有機溶媒との溶媒和物から形成されてもよい。本明細書に記載する構造式の化合物の溶媒和物および特に水和物も、本発明に含まれる。
【０１５３】
本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９受容体の強力なアゴニストである。これらの化合物およびその医薬的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９として公知の受容体の調節薬であり、したがってＧＰＲ１１９リガンドおよびアゴニストによって調節される疾患の処置において有用である。これらの疾患の多くを下にまとめる。前記化合物は、制限なく：
（１）非インスリン依存性真性糖尿病（２型糖尿病）；
（２）高血糖；
（３）メタボリックシンドローム／シンドロームＸ；
（４）肥満；
（５）虚血および心筋梗塞；
（６）アルツハイマー病、統合失調症および認知障害などの神経障害；
（５）高コレステロール血症；
（６）高トリグリセリド血症（高トリグリセリドリポタンパク質レベルの上昇）；
（７）混合型または糖尿病性脂質異常症；
（８）低ＨＤＬコレステロール；
（９）高ＬＤＬコレステロール；
（１０）高アポベータリポタンパク血症；および
（１１）アテローム性動脈硬化
を含む疾患または状態の１つ以上を処置するための薬剤の製造に使用されてもよい。
【０１５４】
化合物はＧＰＲ１１９受容体のアゴニストであるため、化合物は糖尿病患者において、ならびに耐糖能異常を有する、および／または前糖尿病状態にある非糖尿病患者においてグルコース，脂質およびインスリン抵抗性を低下させるために有用となる。化合物は、糖尿病または前糖尿病患者で発生することが多い高インスリン血症を、これらの患者で発生することが多い血清グルコースレベルの変動を調節することによって改善するために有用である。化合物は、インスリン抵抗性を処置または低減するために有用である。化合物は、妊娠糖尿病を処置または予防するために有用である。
【０１５５】
加えて、高血糖を制御された状態で維持することにより、化合物は、血管再狭窄および糖尿病網膜症を遅延させるためにまたは予防するために有用である。
【０１５６】
本発明の化合物はβ細胞機能を改善または回復するのに有用であるため、本発明の化合物は、１型糖尿病を処置するのに、または２型糖尿病患者がインスリン療法を必要とすることを遅延もしくは防止するのに有用なことがある。
【０１５７】
本明細書に記載するような化合物、組成物および薬剤はさらに、メタボリックシンドロームまたはシンドロームＸに関連する有害な続発症のリスクを低減するために、ならびにアテローム性動脈硬化を発症するリスクを低減するために、アテローム性動脈硬化の開始を遅延させるために、および／またはアテローム性動脈硬化の続発症のリスクを低減するために有用である。アテローム性動脈硬化の続発症としては、アンギナ、跛行、心臓発作、脳卒中および他が挙げられる。
【０１５８】
化合物は、肥満対象において食欲および体重を低減させるのに有用なことがあり、したがって肥満に関連する共存症、たとえば高血圧、アテローム性動脈硬化、糖尿病および脂質異常症のリスクを低減するのに有用なことがある。
【０１５９】
生体内で活性ＧＬＰ−１のレベルを上昇させることにより、化合物は、神経障害、たとえばアルツハイマー病、多発性硬化症および統合失調症を処置するのに有用である。
【０１６０】
本発明の一態様は、混合型または糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症および／または高トリグリセリド血症の処置および制御のための方法であって、このような処置が必要な患者に治療的有効量の本明細書に記載する式の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。化合物は単独で使用してもよく、または好都合には、コレステロール生合成阻害薬、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（たとえばシムバスタチン、アトルバスタチンなど）と共に投与してもよい。化合物はまた好都合には、他の脂質降下薬、たとえばコレステロール吸収阻害薬（たとえばスタノールエステル、ステロールグリコシドまたはアゼチジノン、たとえばエゼチミブ）、ＡＣＡＴ阻害薬（たとえばアバシミブ）、ＣＥＴＰ阻害薬（たとえばアナセトラピブ）、ナイアシン、胆汁酸封鎖剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害薬および胆汁酸再吸収阻害薬と組合せて使用してもよい。このような併用処置は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬおよび低ＨＤＬなどの状態の処置または制御に有用である。
【０１６１】
本発明の別の態様は、肥満またはメタボリックシンドロームの処置および制御のための方法であって、このような処置が必要な患者に治療的有効量の本明細書に記載する式を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。化合物は単独で使用してもよく、または好都合には抗肥満剤、たとえばリパーゼ阻害薬（たとえばオルリスタット）またはモノアミン神経伝達物質吸収阻害薬（たとえばシブトラミンまたはフェンテルミン）と共に投与してもよい。化合物はまた、ＣＢ−１インバースアゴニストまたはアンタゴニスト（たとえばリモナバントまたはタラナバント）と組合せて好都合に使用してもよい。
【０１６２】
本発明はさらに高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性をこのような処置が必要な哺乳動物患者において処置する方法であって、前記患者に本明細書に記載する式による化合物およびまたはその医薬的に許容される塩を、高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性を処置するのに有効な量で投与することを含む方法に関するものである。
【０１６３】
興味深い本発明のまた別の態様は、アテローム性動脈硬化をこのような処置が必要な哺乳動物患者において処置する方法であって、前記患者に本明細書に記載する式による化合物およびまたはその医薬的に許容される塩を、アテローム性動脈硬化を処置するのに有効な量で投与することを含む方法に関するものである。
【０１６４】
興味深い本発明のまた別の態様は、インスリン抵抗性が構成要素である上述の状態および障害の１つの開始の遅延を、それが必要な哺乳動物患者において行う方法であって、患者に本明細書に記載する式による化合物およびまたはその医薬的に許容される塩を、前記状態の開始を遅延するのに有効な量で投与することを含む方法に関するものである。
【０１６５】
興味深い本発明のまた別の態様は、インスリン抵抗性が構成要素である上述の状態および障害の１つを発症するリスクの低減を、それが必要な哺乳動物患者において行う方法であって、患者に本明細書に記載する式による化合物およびまたはその医薬的に許容される塩を、前記状態を発症するリスクを低減するのに有効な量で投与することを含む方法に関するものである。
【０１６６】
興味深い本発明のまた別の態様は、（１）高血糖、（２）耐糖能異常、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化およびその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）ニューロパシー、（２０）シンドロームＸ、（２１）高血圧ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および障害から成る群より選択される状態の処置、状態の発症のリスクの低減、または状態の開始の遅延を、このような処置が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、患者に本明細書に記載する式による化合物およびまたはその医薬的に許容される塩を、前記状態を処置するのに有効な量で投与することを含み、および化合物が：
（ａ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬；
（ｂ）インスリン増感剤であって、（ｉ）ＰＰＡＲアゴニストおよび（ｉｉ）ビグアニドから成る群より選択されるインスリン増感剤；
（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害薬；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト（たとえばエキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド）；
（ｈ）ＧＩＰ，ＧＩＰ模倣薬およびＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ，ＰＡＣＡＰ模倣薬およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
（ｊ）コレステロール降下薬であって：（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｉｉ）封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬ならびに（ｖｉｉｉ）抗酸化薬から成る群より選択される、コレステロール降下薬；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）ＳＧＬＴ阻害薬（たとえばダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７７３、ＰＦ−７２９、トフォグリフロジン、イプラグリフロジン、ＬＸ−４２１１）；
（ｍ）抗肥満化合物；
（ｎ）回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬；
（ｏ）糖質コルチコイドを除く抗炎症剤；
（ｐ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；ならびに
（ｑ）アンジオテンシンまたはレニン系に作用するものを含む抗高血圧薬、たとえばアンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはレニン阻害薬（たとえばリシノプリル、ロサルタン）から成る群より選択され；前記化合物が患者に前記状態を処置するのに有効である量で投与される、方法に関する。
【０１６７】
投薬目的では、いずれの好適な投与経路も哺乳動物、とりわけヒトに有効量の本発明の化合物に提供するために用いることができる。投薬形としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアゾールなどが挙げられる。最も好ましくは、本明細書に記載する式の化合物またはその医薬的に許容される塩は、経口投与される。用いられる活性成分の有効投薬量は、用いられる特定の化合物、投与方式、処置される状態および処置される状態の重症度に応じて変化することがある。このような投薬量は、当業者がただちに確認できる。
【０１６８】
真性糖尿病または本明細書に記載する式の化合物が適応する他の疾患を処置または制御する場合、本発明の化合物が、好ましくは単回１日用量としてまたは１日２から６回の分割用量で、または持続放出形で与えられる、動物体重１キログラムにつき約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの１日投薬量として投与されるときに、一般に満足な結果が得られる。大半の大型哺乳動物では、１日総投薬量は約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムである。７０ｋｇヒト成人の場合、１日総用量は一般に、約１ミリグラムから約３５０ミリグラムである。特に強力な化合物では、ヒト成人の投薬量はわずか０．１ｍｇでもよい。投薬レジメンは、この範囲内で、またはこの範囲外でも最適治療応答を提供するように調整することができる。経口投与は通常、錠剤またはカプセル剤を使用して行われる。錠剤およびカプセル剤の用量の例は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇおよび１０００ｍｇである。他の経口形も、同じまたは同様の投薬量を有していてよい。
【０１６９】
興味深い本発明の別の態様は、医薬的に許容される担体と組合された本明細書に記載する式の化合物またはその医薬的に許容される塩から成る医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、活性成分としての本明細書に記載する式の化合物または医薬的に許容される塩ならびに医薬的に許容される担体および他の治療成分を含んでいてもよい。「医薬的に許容される塩」という用語は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む医薬的に許容される非毒性塩基または酸から調製された塩を指す。
【０１７０】
「医薬的に許容される塩」という用語に含まれる塩基性化合物の塩は、遊離塩基を好適な有機または無機酸と反応させることによって一般に調製される、本明細書に記載する化合物の非毒性塩を指す。本明細書に記載する塩基性化合物の代表的な塩としては、これに限定されるわけではないが、以下の：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩が挙げられる。さらに、本明細書に記載する化合物が酸性部分を有する場合、好適なその医薬的に許容される塩としては、これに限定されるわけではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導される塩が挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、たとえばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【０１７１】
医薬組成物は、プロドラッグが投与される場合、プロドラッグまたはその医薬的に許容される塩を含んでもよい。
【０１７２】
組成物は通例、経口、経直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼（点眼用）、経肺（経鼻または頬側吸入）または経鼻投与に好適であるが、任意の所与の場合における最適経路は、処置される状態の性質および重症度、ならび選択された特定の活性成分に応じて変わる。医薬組成物は、好都合には単位投薬形で提示され当分野で周知の方法のいずれかによって調製できる。
【０１７３】
実際の使用において、本明細書に記載する式の化合物またはその医薬的に許容される塩は、活性成分として、従来の医薬配合技法に従って医薬担体と緊密混合にて組合せることができる。担体は、たとえば経口または非経口（静脈内を含む）投与に望ましい調製形に応じて多種多様な形を取ってよい。経口投薬形用の組成物を調製する上で、通常の医薬媒体のいずれか、たとえば懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの経口液体調製物の場合における水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料など；または散剤、硬および軟カプセル剤ならびに錠剤などの経口固体調製物の場合におけるデンプン、糖、微結晶セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよく、固体経口調製物が液体調製物よりも好ましい。
【０１７４】
錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるため、最も有利な経口投薬形となっている。したがって固体医薬担体が通例用いられる。所望ならば、錠剤を標準水性または非水性技法でコーティングしてよい。このような組成物および調製物は通例、少なくとも約０．１パーセントの活性化合物を含み、組成物の残りは担体である。これらの組成物において活性化合物のパーセンテージはもちろん変動することがあり、好都合には投薬形の重量の約２パーセントから約６０パーセントの間である。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投薬量が送達されるようになっている。
【０１７５】
または、活性化合物は、液滴剤またはスプレー剤の形で鼻内投与することもできる。
【０１７６】
錠剤、カプセル剤なども通例、結合剤を含有する。好適な結合剤の例として、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチンおよび合成また半合成デンプン誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセロルース（ＨＰＭＣ）；賦形剤、たとえばリン酸二カルシウム；崩壊剤、たとえばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸；潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム；およびいくつかの例において、甘味料、たとえばスクロース、ラクトースまたはサッカリンが挙げられる。用いられる投薬形がカプセル剤である場合、上記の構成要素に加えて、脂肪油などの液体担体を含んでよい。
【０１７７】
多様な他の物質が、コーティングとして、または投薬単位の物理形を修飾するために存在してよい。たとえば錠剤は、セラック、糖またはその両方でコーティングされてよい。シロップ剤またはエリキシル剤は通例、活性成分に加えて、甘味料としてのスクロース、保存料としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボ味またはオレンジ味などの香味料を含有する。
【０１７８】
本明細書に記載する式の化合物またはその医薬的に許容される塩は、非経口投与されてもよい。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤を、界面活性剤、緩衝剤などと好適に混合された水、食塩水または別の生体適合性ビヒクル中で調製することができる。分散剤を、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中で調製することもできる。普通の貯蔵および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止する保存料を含有することもできる。
【０１７９】
注射用途に好適な医薬形としては、滅菌水性液剤または分散剤、および滅菌注射用液剤または懸濁剤の即時調製用の滅菌散剤が挙げられる。調製物は滅菌条件下で調製され、容易に注射できる（容易な注射可能性が存在する）程度に流動的であるべきである。調製物は、製造条件および貯蔵条件下で十分に安定であり、細菌および真菌などの微生物の増殖に抗して保存されるべきである。担体は、たとえば水、エタノール、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その好適な混合物および好適な油を含有する溶媒または分散媒体であることができる。
【０１８０】
上述のように、本発明の化合物は、本明細書に記載する疾患および状態の処置または改善にも有用であり得る他の薬剤と組合せて使用してもよい。このような他の薬剤は、普通に使用される経路および量で、したがって本明細書に記載する式の化合物またはその医薬的に許容される塩と同時にまたは連続して投与してよい。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、メタボリックシンドローム、神経障害およびこれらの疾患に付随する共存症を有する患者の処置では、１を超える薬剤が普通に投与される。本発明の化合物は一般に、これらの状態のための１つ以上の他の薬剤をすでに摂取している患者に投与されてよい。
【０１８１】
本明細書に記載する式の化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、このような他の薬剤および本明細書に記載する式の化合物を含有する単位投薬形としての医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、本明細書に記載する式の化合物および１つ以上の他の薬剤が各種の重複スケジュールで投与される療法も含む。１つ以上の他の活性成分と組合せて使用される場合、本発明の化合物および他の活性成分は、それぞれ単独で使用される場合よりも少ない用量で使用され得ることも考えられる。したがって、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載する式の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものも含む。
【０１８２】
個別にまたは本明細書に記載する式の化合物と組合せて同じ医薬組成物中にて投与してもよい他の活性成分の例としては、これに限定されるわけではないが：
（１）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害薬；
（２）インスリン増感剤であって、
（ｉ）（１）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（たとえばムラグリタザル）；（２）ＰＰＡＲαアゴニスト、たとえばフェノフィブリン酸誘導体（たとえばゲムフィブロジル），（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’）；および（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニストを含む、ＰＰＡＲγアゴニスト、たとえばグリタゾン（たとえばピオグリタゾン）および他のＰＰＡＲリガンド；
（ｉｉ）ビグアニド、たとえばメトフォルミンおよびその医薬的に許容される塩、特に塩酸メトフォルミンおよびその徐放性製剤、たとえばＧｌｕｍｅｔｚａ（商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（商標）およびグルコファージＸＲ（商標）；ならびに
（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−ＩＢ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；を含むインスリン増感剤；
（３）インスリンまたはインスリン類似体；
（４）レプチンならびにレプチン誘導体およびアゴニスト；
（５）アミリンおよびアミリン誘導体、たとえばプラムリンチド；
（６）スルホニル尿素および非スルホニル尿素インスリン分泌促進薬；
（７）α−グルコシダーゼ阻害薬（たとえばアカルボース）；
（８）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（９）インクレチン模倣薬、たとえばＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、誘導体および模倣薬；ならびにＧＬＰ−１受容体アゴニスト（たとえばエキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド）；
（１０）ＬＤＬコレステロール降下剤、たとえば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（たとえばシムバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（たとえばコレスチラミン）、（ｉｉｉ）コレステロール吸収阻害薬（たとえばエゼチミブ）および（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬，（たとえばアバシミブ）；
（１１）ＨＤＬ上昇薬（たとえばナイアシンおよびニコチン酸受容体アゴニスト）；
（１２）抗肥満化合物；
（１３）炎症状態で使用することを意図する薬剤、たとえばアスピリン、非ステロイド性抗炎症薬すなわちＮＳＡＩＤ、糖質コルチコイドおよび選択的シクロオキシゲナーゼ−２またはＣＯＸ−２阻害薬；
（１４）抗高血圧剤、たとえばＡＣＥ阻害薬（たとえばリシノプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（たとえばロサルタン）、レニン阻害薬（たとえばアリスキレン）、ベータ遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬；
（１５）グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫＡ）；
（１６）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害薬（たとえば米国特許第６，７３０，６９０号明細書で開示されているもの）；
（１７）ＣＥＴＰ阻害薬（たとえばアナセトラピブ）；
（１８）フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害薬（たとえば米国特許第６，０５４，５８７号明細書で開示されているもの）；
（１９）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１または２の阻害薬；
（２０）ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化因子；
（２１）Ｇタンパク質共役受容体の他のアゴニスト：ＧＰＲ−１０９、ＧＰＲ−１１９およびＧＰＲ４０；
（２２）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト；
（２３）ニューロメジンＵ受容体アゴニスト；
（２４）ＳＣＤ阻害薬；
（２５）ＧＰＲ−１０５アンタゴニスト；
（２６）ＳＧＬＴ阻害薬（たとえばダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７７３、ＰＦ−７２９、トフォグリフロジン、イプラグリフロジン、ＬＸ−４２１１）；
（２７）アシルコエンザイムＡの阻害薬：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＤＧＡＴ−１およびＤＧＡＴ−２）；
（２８）脂肪酸シンターゼの阻害薬；
（２９）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１および２の阻害薬（ＡＣＣ−１およびＡＣＣ−２）；
（３０）アシルコエンザイムＡの阻害薬：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＭＧＡＴ−１およびＭＧＡＴ−２）；
（３１）ＴＧＲ５受容体のアゴニスト（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１およびＭ−ＢＡＲとしても公知）；
（３２）回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬；
（３３）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
（３４）ＰＰＡＲアゴニスト；
（３５）タンパク質チロシンホスファターゼ−ＩＢ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；ならびに
（３６）メシル酸ブロモクリプチンおよびその急速放出製剤；
が挙げられる。
【０１８３】
特に興味深いのは、本発明の化合物と組合せて使用できるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤である。このような阻害薬としては、制限なく、シタグリプチン（米国特許第６，６９９，８７１号明細書で開示）、ＭＫ−３１０２、ＳＹＲ４７２、テネリグリプチン、ＫＲＰ１０４、ＴＳ０２１、ＡＭＧ２２２、ＳＫ０４０３、ＬＣ１５−０４４４、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、デナグリプチン、カルメグリプチン、デュトグリプチン、メログリプチン、リナグリプチンおよびその医薬的に許容される塩、ならびにこれらの化合物と塩酸メトフォルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シムバスタチン、アトルバスタチンまたはスルホニル尿素との固定用量組合せが挙げられる。
【０１８４】
本明細書に記載する式の化合物と組合せて使用することができる他のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害薬としては、これに限定されるわけではないが：
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オンヒドロクロリド；および
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；およびその医薬的に許容される塩；
が挙げられる。
【０１８５】
興味のある本発明の別の態様は、本明細書に記載する疾患または状態の処置に使用するための医薬品の製造における、本明細書に記載する式による化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
アッセイ
本発明の化合物は、以下のアッセイの１つ以上において生物学的に活性であることが示された：
ＧＰＲ１１９シグナル伝達の測定（サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）アッセイ）
ヒトＧＰＲ１１９が安定的にトランスフェクトされたヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）２９３株化細胞をウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、ＨＥＰＥＳ緩衝剤（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）およびハイグロマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で維持した。ｃＡＭＰアッセイでは、非酵素的細胞解離溶液（ギブコ２６７２）を使用して、トランスフェクトされた細胞を採取して、ペレット化し、刺激緩衝液（ＤＭＥＭ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｐＨ７．４、１００μＭホスホジエステラーゼ阻害薬の存在下）に再懸濁させた。ランス（商標）ｃＡＭＰキット（パーキンエルマー、ＡＤ０２６４）説明書に従って、アデニル酸シクラーゼアッセイを構築した。
【０１８６】
簡潔には、アレクサフルオル（登録商標）６４７抗ｃＡＭＰ抗体を有する細胞を１０点系列希釈被験物によって、２．５％ＤＭＳＯの最終濃度を有する刺激緩衝液中で４５分間インキュベートした。Ｅｕ−ＳＡ／ビオチン−ｃＡＭＰトレーサのユーロピウムキレートを含有する供給された検出緩衝液を用いて３時間インキュベートすることによって、反応を停止させた。アッセイは、デュプリケートプレート用３８４ウェルプレートにてデュプリケートで行い、６６５ｎｍにて蛍光を測定した。ＤＭＳＯ対照を使用して基底活性を決定して、最大応答を内部アゴニスト対照によって産生されたｃＡＭＰ刺激として定義した。蛍光シグナルのｃＡＭＰレベルへの変換について、標準ｃＡＭＰ濃度を同時にアッセイした。マイクロソフトエクセルで４パラメータ曲線フィットを使用して、データを解析した。
ＧＰＲ１１９シグナル伝達の測定（ｃＡＭＰ均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ）
許容性グアニンヌクレオチド結合タンパク質アルファ１５（Ｇａｌ５）およびマウスＧＰＲ１１９が安定的にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）株化細胞を、ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシン、ピューロマイシンおよびＧ４１８（ジェネティシン）を含有するＤＭＥＭ培地中に維持した。または、ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）２９３Ｆｌｐ−Ｉｎ細胞（インビトロジェン、カールスバッド、カリフォルニア州）にＧＰＲ１１９のヒトＳＮＰ変異体（Ｓ３０９Ｌ）を安定的にトランスフェクトして、ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシンおよびハイグロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中に維持した。ＧＰＲ１１９受容体のアゴニスト活性化は、本発明の化合物によって処置した上記の受容体トランスフェクト細胞中で、ｃＡＭＰ測定用の市販の均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キット（シスバイオ、ベッドフォード、マサチューセッツ州）を使用して測定した。アッセイは、メーカーの説明書に従って、９６ウェル・ハーフ・ボリューム・プレート（マウス）または３８４ウェルプレート（ヒト）で行った。簡潔には、懸濁細胞を試験化合物の用量漸増によって室温にて６０分間インキュベートして、溶解させて、ＨＴＲＦ試薬でさらに６０分間インキュベートした。時間分解蛍光を読み取るために調整したエンビジョン・マルチラベル・リーダー（パーキンエルマー）を使用してプレートを読み取り、ｃＡＭＰ較正曲線からｃＡＭＰ濃度を外挿した。ＧＰＲ１１９アゴニストは、細胞内ｃＡＭＰの濃度依存的増加を呈している。最大半量応答（ＥＣ５０）、および内部アゴニスト対照と比較した効力を刺激するために必要な試験化合物の濃度は、正規化活性対化合物濃度の得られたプロットのＳ字状４パラメータ曲線フィットから決定した。
静的単離（ｓｔａｔｉｃ  ｉｓｏｌａｔｅｄ）されたマウス膵島中のＧＤＩＳの評価
膵臓ランゲルハンス島を１０−１２週齢Ｃ５７ＢＬ／６マウスの膵臓から、ＬａｃｙおよびＫｏｓｔｉａｎｏｖｓｋｙの元の方法（Ｌａｃｙ  ＆  Ｋｏｓｔｉａｎｏｖｓｋｙ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１６）３５−３９（１９６７））の修正である、コラゲナーゼ消化および不連続フィコール勾配分離によって単離した。実験処置の前に、膵島をＲＰＭＩ１６４０培地（１１ｍＭグルコース、１０％ＦＣＳ）中で一晩培養した。ＧＤＩＳに対する本発明の化合物の実際の効果をクレブス・リンゲル重炭酸塩（ＫＲＢ）培地中での膵島の６０分間の静的インキュベーションによって決定した。ＫＲＢ培地は、２ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンおよび２（Ｇ２）または１６（Ｇ１６）ｍＭグルコース（ｐＨ７．４）のどちらかに加えて、１４３．５ｍＭ  Ｎａ＋、５．８ｍＭ  Ｋ＋、２．５ｍＭ  Ｃａ２＋、１．２ｍＭ  Ｍｇ２＋、１２４．１ｍＭ  Ｃｌ−、１．２ｍＭ  ＰＯ４３−、１．２ｍＭ  ＳＯ４２＋、２５ｍＭ  ＣＯ３２−および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含有していた。静的インキュベーションは、丸底９６ウェルプレート（膵島１個／２００μｌ  ＫＲＢ培地を含む１ウェル）を用いて行った。６０分間のインキュベーションの開始前に、化合物をＫＲＢ培地に添加した。インキュベーション緩衝液の分割量中のインスリン濃度を、アルプコダイアグノスティック（ウィンダム、ニューハンプシャー州）からの超高感度ラットインスリンＥＩＡキットによって測定した。
一般スキーム
本発明の化合物は、本明細書に記載する合成スキームならびに当業化学者に明らかとなるいくつかの代わりの方法のいずれを使用しても調製できる。
【０１８７】
以下の省略形が、合成スキームまたは実施例で使用されることがある：
ＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである；ＢｕＴＭＤＯＢは、Ｒ，ＲまたはＳ，Ｓで規定されるような、トランス２−ブチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−４，５−ジカルボキサミドである；ＤＣＭは、ジクロロメタンである；ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシラートである；ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートである；ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはヒューニッヒ塩基である；ＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジンである；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；ＥＤＣは、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミドＨＣｌ；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；ＥｔＯＨは、エタノールである；ＨＣｌは、塩酸である；ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである；ＨＰＬＣは、高性能液体クロマトグラフィーである；ｉＰｒＯＡｃは、酢酸イソプロピルである；ＬＲＭＳは、低分解能質量分析である；Ｍはモルであり、ｍｍｏｌはミリモルである；ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムである；室温はＲＴである；ＴＥＡは、トリエチルアミンである；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸である；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである；ＴＰＡＰは、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムである。
【０１８８】
以下の反応スキームは、式Ｉの本発明の化合物の合成で用いる方法を示す。すべての置換基は、別途指摘しない限り、上で定義した通りである。本発明の新規化合物の合成は、１つ以上の合成スキームによって達成してもよい。
【０１８９】
スキームに示す置換アリールおよびヘテロアリールカップリング中間体は、市販されているか、またはただちに入手できるアリール、複素環式または他の同族体から多くの経路によって調製してもよい。多くの中間体は、事前に形成されたヘテロアリール骨格の修飾またはデノボ環合成のどちらかによって入手できる。
【０１９０】
本実施例の結合鎖中のシクロプロピル残基は、いくつかの方法のいずれによって導入されてもよい。特に好都合な方法を下のスキーム１に概説する。マルチステッププロトコルによるただちに入手できるヒドロキシメチルピペリジンのアセチレンへの変換によって、リンドラー還元後に、示されるシスオレフィンをただちに入手することができる（好都合なプロトコルについては、たとえばＥｙｍｅｒｙ，ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈ  ２０００，１８５−２１３、１９６頁を参照のこと）。ＣｈａｒｅｔｔｅのＥｔ２Ｚｎ／ＣＨ２Ｉ２シクロプロパン化によって、ラセミ体のジアステレオマーが豊富なまたはエナンチオマーが豊富なシクロプロピル類似体が得られる（Ｃｈａｒｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ，ＪＡＣＳ  １９９８，１２０，１１９４３−１１９５２；ｆｕｒｔｈｅｒ  ｄｅｔａｉｌｓ  ｉｎ  Ｃｈａｒｅｔｔｅ，ｅｔ  ａｌ，ＪＡＣＳ，２００１，１２３，１２１６０−１２１６７）。補助キラルルイス酸の非存在下では、シスアリル系オレフィンによって、所望のラセミ類似体が良好な収率で得られる。また補助キラルルイス酸の非存在下では、ＲまたはＳグリシジルエポキシドの開環から誘導されたキラルアルコールによって、合理的な比率でキラルジアステレオマーシクロプロパン化生成物が得られる。
【０１９１】
補助キラルルイス酸ＲＲまたはＳＳＢｕＴＭＤＯＢの添加により、同じシクロプロパン化プロトコルは、アリル系またはホモアリル系シクロプロパン化のどちらでも非常に良好な比率の所望のエナンチオマーが生じる。描かれたキラルホモアリル系アルコールには、二重ジアステレオ選択性プロトコルにおいて「適合した」ジオキサボロランを必要とする。
スキーム１：
【０１９２】
【化３４】
0006047144.tif 000038
上記の手順から入手できる出発アルコールを用いて、多くの類似体をいくつかの各種の経路を介して得ることができる。スキーム２では、２から２４時間の期間にわたる、４０から１００℃の間まで加熱された塩基、たとえば水素化ナトリウムの存在下でアリール／ヘテロアリールハライドによる処理を介したシクロプロピルアルコールの置換アリール／ヘテロアリールエーテルへの変換のための特に好都合な方法を概説する。アミノ保護基に応じて、当業者に明らかになる除去のためのいくつかの方法を使用することができる。たとえばｔ−ブチルカルボニルは、酸、たとえばＨＣｌまたはＴＦＡによる処理によって除去することができる。別のよく使用される保護基は、カルボキシベンジルであり、水素添加によって除去することができる。
スキーム２：
【０１９３】
【化３５】
0006047144.tif 000039
スキーム３は、フェノールを用いる光延反応によるアリールエーテルの別の調製について概説する。シクロプロピルアルコールとフェノールとの混合物をトリフェニルホスフィンおよび好適な溶媒の存在下でＤＩＡＤまたはＤＥＡＤによって処理して、置換アリールエーテルを得ることができる。
スキーム３
【０１９４】
【化３６】
0006047144.tif 000040
フェノールは、活性化シクロプロピルアルコール中間体を介した求核置換でも使用することができる。（スキーム３Ａ）シクロプロピルアルコールは、適切な溶媒中で有機塩基、たとえばＴＥＡおよび活性化剤、たとえばＤＭＡＰの存在下にて、塩化トシルまたはメシルを用いた処理を介してトシラートまたはメシラートに変換することができる。このトシル／メシラートを次に、塩基、たとえば水素化ナトリウムの存在下で選択した置換フェノールを用いて処理して、所望のフェノキシ−エーテルを形成することができる。
スキーム３Ａ：
【０１９５】
【化３７】
0006047144.tif 000041
前のスキームから形成された中間体は次に、ＧＰＲ１１９アゴニストの最終合成で使用することができる。カルバメート類似体の形成は、スキーム４に概説する。市販のアルキルもしくはアリールクロロホルメートまたは事前に生成したスクシンアミドを塩基、たとえばＤＩＥＡまたはＴＥＡを用いた処理を介したシクロプロピル中間体の窒素のアシル化に使用して、カルバメートＧＰＲ１１９アゴニスト類似体を得ることができる。
スキーム４：
【０１９６】
【化３８】
0006047144.tif 000042
シクロプロピルアルコールピペリジンアミンの先に記載したような同様の試薬を用いた処理によって、カルバメート中間体が最初に合成される逆経路を介して、同様の類似体を調製することができる。エーテルの形成は、スキーム２、３および３Ａに記載するいくつかの方法から選ぶことができる。特に興味深いカルバメートは、この経路を介したアリール／ヘテロアリールエーテル部分のスループットの高い変形のために選ぶことができる。
スキーム５：
【０１９７】
【化３９】
0006047144.tif 000043
ピペリジン窒素５員複素環置換基の導入は、特に多種多様の経路によって達成することができる。本明細書で報告する実施例のための最も汎用性のある経路をスキーム６−８に示す。スキーム６は、選択されたアリールまたはヘテロアリール置換エーテルから特に開始する、３−置換１，２，４−オキサジアゾールの合成について概説している。ピペリジンのアミンは、好適な塩素化溶媒で還流される塩基の存在下での臭化シアンを用いた処理を介して、シアノ置換ピペリジンに変換される。次にシアノ中間体は、Ｎ−ヒドロキシアルキルイミドアミドまたはＮ−ヒドロキシアリールイミドアミドとの反応を介して、３−置換１，２，４−オキサジアゾールに変換することができる。
スキーム６
【０１９８】
【化４０】
0006047144.tif 000044
アリールエーテルおよびピペリジンＮ−置換基の導入の順序は、シクロプロピルアルコールピペリジンアミンを使用して、オキサジアゾールを最初に導入することによって容易に逆転される。前のスキームですでに示したような、同様の化学作用がスキーム７で使用されていて、これは当業者に明らかとなる。
スキーム７
【０１９９】
【化４１】
0006047144.tif 000045
等配電子オキサジアゾールを先に記載した３−置換１，２，４−オキサジアゾールと同様に合成することができるが、Ｎ−ヒドロキシルイミドアミドは、Ｎ−ヒドロキシルアミンおよび好適な塩基の存在下で臭化シアンを用いた処理を介してシクロプロピルピペリジン中間体を使用して合成される。次に、ヒドロキシルイミドアミド中間体をマイクロ波リアクタで加熱したＢＯＰの存在下でいずれかの選択された置換カルボン酸と、１００−１４０℃にて１−１６時間の期間にわたって反応させる。
スキーム８：
【０２００】
【化４２】
0006047144.tif 000046
不安定なヘテロアリールハライドまたは同様の脱離基の直接置換は、窒素置換基を直接導入するためによく使用することができる。ヘテロアリール系での直接置換は、当業者に周知である。スキーム９は、直接置換により置換５員ヘテロアリールならびに５，５−および５，６−縮合ヘテロアリール部分の両方の直接包含を示す。使用する塩基は、有機塩基、たとえばＴＥＡおよび無機塩基、たとえば炭酸カリウムから選択することができる。当業者が適切と判断する、沸点が中程度から高い溶媒、たとえばｔ−アミルアルコールまたはＤＭＦを使用することができる。加熱温度の精度のために容易に監視できるマイクロ波および高温シリカ浴を、熱源として使用することができる。
スキーム９：
【０２０１】
【化４３】
0006047144.tif 000047
中間体
中間体１：
シクロプロピルメチル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネートの調製
【０２０２】
【化４４】
0006047144.tif 000048
ステップＡ：シクロプロピルメチル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネート
【０２０３】
【化４５】
0006047144.tif 000049
シクロプロピルメタノール（１．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）による撹拌溶液に、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（７．１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌して、次に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で反応停止させて、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を暗褐色油として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０２０４】
表１の残存中間体を上記の方法に従って合成した。
【０２０５】
【表１】
0006047144.tif 000050
中間体２：
ラセミシスｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート、すなわち（ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート）の調製。
【０２０６】
【化４６】
0006047144.tif 000051
ステップＡ．ラセミｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｚ）−４−（ベンジルオキシ）ブタ−１−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０２０７】
【化４７】
0006047144.tif 000052
（３−ベンジルオキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２．８８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １５ｍＬに懸濁させて、０℃まで冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、５．６３ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物は濃いオレンジ色に変化した。ＴＨＦ  ３ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を５分後に添加した。薄黄色に退色した。反応物をＲＴにて１．５時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応停止させた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合せ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過し、濃縮して、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して４０グラムのバイオタージ・シリカゲル・カートリッジを通過させて精製し、生成物を無色油として得た。ＮＭＲ積分によって、２０：１を超えるＺ／Ｅ選択性が示された。ＬＲＭＳ計算値：３４５．２；実測値：３４６．５（Ｍ＋１）。
ステップＢ．ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、すなわち（ｔｅｒｔ−ブチル４−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート）
【０２０８】
【化４８】
0006047144.tif 000053
ジクロロエタン（５ｍＬ）を脱気して、アルゴンで３回パージしてから、ジエチル亜鉛溶液（ヘキサン中１Ｍ、１．７４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−２０℃まで冷却した。内部温度を−１５℃以下に維持しながら、クロロヨードメタン（６１３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。−２０℃にて１０分間撹拌した後、脱気したジクロロエタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｚ）−４−（ベンジルオキシ）ブタ−１−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（ステップ１より、本実施例では２００ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−２０℃にて１０分間加熱してから、ＲＴまでゆっくり加温した。１時間後、反応混合物を−１０℃まで冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液と水酸化アンモニウム水溶液（２８％重量／重量）の１：４混合物をゆっくり導入して、過剰な試薬を反応停止させた。混合物をＲＴにて３時間撹拌した。水層を分離して、ジクロロメタンで２回抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーによって２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて精製して、生成物を無色油として得た。ＬＲＭＳ計算値：３５９．２５；実測値：３６０．５（Ｍ＋１）。
ステップＣ．ラセミシスｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート、すなわち（ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート）
【０２０９】
【化４９】
0006047144.tif 000054
ステップ２からのラセミシスｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を酢酸エチルおよびエタノール５ｍＬ（１：１）に溶解させた。溶液を脱気して、窒素で３回パージしてから、水酸化パラジウム（２０％炭素担持、５４．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気して、水素で３回パージした。反応物を水素バルーン下でＲＴにて１時間撹拌して、小型シリカゲルプラグで濾過して、触媒を除去した。シリカゲルプラグをアセトンで完全に洗浄した。溶離液を濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。ＬＲＭＳ計算値：２６９．２；実測値：２７０．２（Ｍ＋１）。
中間体３：
ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０２１０】
【化５０】
0006047144.tif 000055
ステップＡ  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０２１１】
【化５１】
0006047144.tif 000056
市販のｔｅｒｔ−ブチル４−エチニルピペリジン−１−カルボキシラートをＴＨＦ  ４０ｍｌに溶解させて、−７８℃まで冷却して、白色スラリを形成させた。滴定したｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．２Ｍ、２３．９ｍｌ、５２．６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴加した。無色透明溶液を−７８℃にて５分間撹拌した。Ｒ−（＋）ベンジルグリシジルエポキシド（８．６３ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴加した。ＢＦ３エチラート（８．４３ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を次にシリンジで滴加して、溶液を−７８℃にて１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）を添加して、混合物をＲＴまで加熱し、水で希釈して、残存固体をすべて溶解させて、ｉＰｒＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機画分を合せ、塩水で洗浄、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して、ストリッピングした。粗生成物をＳｉＯ２によるクロマトグラフィーによって３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離させて精製した。アルコールをＣ１８逆相カラムでのクロマトグラフィー（２回の流下として、１２−１００％水：アセトニトリル０．１％ＴＦＡ）により再精製した。画分を含有する生成物を合せ、体積を約５０％減量させて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により塩基性として、水を添加して一部の白色固体を溶解させ、混合物をｉＰｒＯＡｃ（３×１００）で抽出した。有機画分を合せ、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して、ストリッピングした。
ステップＢ  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｚ，４Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシペンタ−１−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０２１２】
【化５２】
0006047144.tif 000057
本実施例のステップ１からのアルコール（９．１ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解させて、キノリン（０．４８ｍｌ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。リンドラー触媒（１．０４ｇ）を添加して、容器を排気して、Ｈ２を３回再充填した。スラリをＨ２雰囲気下で４０分間撹拌した。出発物質は完全に消費された。混合物をセライトで濾過して、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）ですすいだ。ＥｔＯＡｃの体積を真空中で約８０％まで減少させた。残存溶液をエーテル（１００ｍｌ）で希釈して、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄した。水性画分をエーテル（２×５０ｍｌ）で再抽出して、有機物を合せ、２Ｎ  ＨＣｌ  １５ｍｌで洗浄した。有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して、ストリッピングした。生じた油をＳｉＯ２によるクロマトグラフィーにより３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離させて精製した。
ステップＣ  シスｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０２１３】
【化５３】
0006047144.tif 000058
ＥｔＯＨによって安定化させたジクロロメタンをＣａＨ２からＮ２下で蒸留して、Ｎ２を散布して、酸素を含まない溶媒を維持した。５００ｍｌ  ３口丸底フラスコに、三方活栓および内部熱電対が上に付いた添加漏斗を装備した。装置を排気して、Ｎ２を４回再充填した。ＤＣＭ  ２０ｍＬ、ジエチルエーテル（５．０６ｇ、重量により移動（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄ  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ））およびＥｔ２Ｚｎの溶液（８．４３ｇ、６８．２ｍｍｏｌ、ＤＣＭ  ３０ｍｌ中）をＮ２雰囲気下でこの脱気容器に添加した。溶液を−２０℃まで冷却して、ＣＨ２Ｉ２の溶液（３６．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ、ＤＣＭ  ２０ｍｌ中）を滴加した。温度を内部温度プローブによって監視した。−２０℃の内部温度を一定に維持するために、添加速度を変化させた。添加後に形成された微細沈殿は、約８０％完了していた。混合物を１０分間撹拌した。
【０２１４】
市販の（Ｓ，Ｓ）ジオキサボランリガンド（７．３７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を１０分間撹拌した。沈殿が溶解して、透明溶液が生じた。本実施例のステップ２からのアルケン（８．５３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を添加した。溶液を０℃まで加温して、２４時間撹拌した。溶液は２４時間撹拌した後に、透明のままであった。２４時間後に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍｌを添加することにより、反応を停止させた。混合物を分離漏斗に入れ、ＤＣＭ  ２５０ｍｌおよび１０％ＨＣｌ（水溶液）を添加して、振とうし、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）で再抽出して、有機層を合せ、モートンフラスコに移した。２Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２  ５０ｍｌを添加した。２相溶液を１２時間、激しく撹拌した。層を分離して、水相をＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）で再抽出し、有機相を合せ、１０％ＨＣｌ（水溶液、２５０ｍｌ）、１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｌ）、塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して、ストリッピングした。物質をＳｉＯ２によるクロマトグラフィーで３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンによって溶離させて精製した。所望の生成物が、少量のジアステレオマーおよび残存ＳＭとの混合物として得られる。所望のジアステレオマーをキラルパックＩＡ静止相クロマトグラフィーによって単離した。
ステップＤ  シスｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製。
【０２１５】
【化５４】
0006047144.tif 000059
本実施例のステップ３からのｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）をパー振とう器圧力管内のアルドリッチ水酸化パラジウム０．８８ｍｇ（２０重量％炭素担持−デグサタイプＥ１０１）を含む１：１  ＥｔＯＡｃ／エタノール５５ｍｌ中に移した。混合物をパー振とう器上で５０ｐｓｉｇ水素にて振とうした。３０分後のＨＰＬＣチェックによって、完全変換が示された。生成物をセライトで濾過して、エタノールで洗浄し、真空中で減少させて油とした。
【０２１６】
粗脱ベンジル化生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５６ｍｌ）に溶解させて、氷中で冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム（４．７７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を水（５６ｍｌ）に溶解させて、ゆっくり滴加した。乳状混合物を０℃にて激しく撹拌した。ＨＰＬＣによって、０℃で３０分にて完全切断が示された。反応混合物を塩水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって３回抽出して、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で減量した。
【０２１７】
粗アルデヒドをＥｔＯＨ（５６ｍｌ）に再溶解させて、水素化ホウ素ナトリウム（０．４２２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を固体として添加し、混合物をＲＴにて撹拌した。還元は３０分以内に完了する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０ｍｌ）を添加して反応停止させ、混合物を真空中でペーストになるまで減量した。得られたものを水（３５０ｍｌ）およびｉＰｒＯＡｃで希釈した。混合物をｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して、真空中で減量した。粗生成物をＳｉＯ２によるクロマトグラフィーによって４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離させて精製した。
ステップＥ：ベンジル４−［−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２１８】
【化５５】
0006047144.tif 000060
シスｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌによって室温にて２時間処理した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物をＤＣＭ  ２００ｍＬ中に取った。この溶液にＴＥＡ（１０．０ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ）、続いてベンジルクロロホルメート（１．３０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をバイオタージ（４０Ｍ＋シリカゲル）で０−８０％酢酸エチルの勾配で溶離させて精製して、表題化合物を粘性油として得た。
ステップＦ：ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートおよびベンジル４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートの分離
【０２１９】
【化５６】
0006047144.tif 000061
純ジアステレオマーを得るためのシス異性体の分離は、酵素によるエナンチオマー過剰（ｅｅ）富化を介して行った。
ステップＦ−１：４−［２−（２−｛１−［（ベンジルオキシ（ｂｅｎｚｙｌｏｘ））カルボニル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エチルオキシ（ｅｔｈｙｏｘｙ）］−４−オキソブタン酸の調製
【０２２０】
【化５７】
0006047144.tif 000062
ベンジル４−［−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０．０ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液に、スクシンアミド（７６０ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物を油浴で還流まで４時間加熱した。混合物を室温まで１時間放冷して、次に混合物を１Ｎ  ＨＣｌによって反応停止させた。有機物を分離して、水、続いて塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮乾固して、生成物を得た。
ステップＦ−２：ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製。
【０２２１】
【化５８】
0006047144.tif 000063
リン酸カリウム（２塩基性；１．０５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６１０ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液を事前に混合して、すべての固体が溶解するまで熟成させた。溶液を氷／水浴で０℃まで冷却して、４−［２−（２−｛１−［（ベンジルオキシ（ｂｅｎｚｙｌｏｘ））カルボニル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エチルオキシ（ｅｔｈｙｏｘｙ）］−４−オキソブタン酸（２．６０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／メタノール（１：３，２０ｍＬ）溶液をシリンジで添加した。溶液のｐＨを調べて、酵素にとって適正な状態を保証するために７と８の間となるようにした。コデキシスＢＳ３（１１０ｍｇ、出発物質の約５重量％）を添加して、反応温度を監視して２５℃を超えないようにした。次に反応混合物を２１℃にて７時間熟成させて、次に炭酸カリウム水溶液の添加によりｐＨを１１に調整した。溶液を酢酸エチルで希釈して、水性物を分離した。有機物を炭酸カリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄して、すべての水性画分を合せた。合せた水性画分を次に５℃まで冷却して、４７％水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で処理し、温度を４０℃未満に維持した。混合物のｐＨは約１４であり、ＨＰＬＣによれば９９％を超える加水分解が処理の３０分後に発生していた。次に混合物を室温まで冷却して、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した。２塩基性混合物をソルカフロックのパッドで濾過して、浄化された相を分離した。有機物を分離して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮乾固して、ｅｅが９６％の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．２３（ｍ，４Ｈ），１．０２−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．５２（ｍ，１Ｈ），−０．１８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体４：
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノールの調製
【０２２２】
【化５９】
0006047144.tif 000064
ステップＡ：２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール
【０２２３】
【化６０】
0006047144.tif 000065
メタノール（１３０ｍＬ）中のベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７．５０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびパラジウム活性炭（１０％、湿潤、１．００ｇ）を水素（１気圧）雰囲気下でＲＴにて４８時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過して、フィルタケーキをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．５６（ｍ，１Ｈ），−０．１８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体５：
ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０２２４】
【化６１】
0006047144.tif 000066
ステップＡ：ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
水素化ナトリウム（４２４ｍｇ、鉱油中６０％分散物、１０．６ｍｍｏｌ）をベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０７ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に窒素下、ＲＴにて添加した。混合物をＲＴにて３０分間撹拌して、２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジン（１．２５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌して、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、脱水して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した．残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇレディセップ、ヘキサンの酢酸エチルに対する勾配、９：１、２００ｍＬ；４：１，５００ｍＬ；１：１，１Ｌ）により精製して、表題化合物を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．５０（ｍ，２Ｈ），−０．１２（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（マルチモード）ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６：
ステップＡ：ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２２５】
【化６２】
0006047144.tif 000067
４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノール（１．１０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ），ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．０６ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．３４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させて、０℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２．４７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴまで加温して、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈して、層を分離した。有機層を塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、脱水して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した．残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５００ｇシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルの勾配、９：１、１Ｌ；４：１、１Ｌ；７：３、１Ｌ；１：１、２Ｌで溶離）によって精製して、表題化合物を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．５５（ｍ，２Ｈ），−０．１０（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（マルチモード）ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７
メチル（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテートの調製
【０２２６】
【化６３】
0006047144.tif 000068
（２−フルオロ−４−ヒドロキシｌフェニル）酢酸（１０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のメタノール４００ｍｌによる溶液に、硫酸（１５．７ｍｌ、２９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩還流させた。混合物を濃縮して、水で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ約７に調整して、ＥｔＯＡＣ（３×２５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄して、有機物を合せ、硫酸マグネシウムで脱水して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をバイオタージカラム（１００ｇシリカゲル）で、ヘキサン（２５００ｍｌ）中１０−１００％酢酸エチルの勾配溶離液を使用して精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）１８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８
１−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンの調製
【０２２７】
【化６４】
0006047144.tif 000069
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸（０．９４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ  ８ｍｌの溶液にＲＴにて、アゼチジン（０．３７９ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８９ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加して、ＥＤＣ（１．５９ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を溶液中に添加して、ＲＴにて４時間撹拌した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（サンファイアプレップＣ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  １９×１００ｍｍカラム；水中０．１％ギ酸中１０−１００％アセトニトリルの勾配）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２１０．２（Ｍ＋１５）＋。
中間体９
１−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エタノンの調製
【０２２８】
【化６５】
0006047144.tif 000070
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］アセテート
【０２２９】
【化６６】
0006047144.tif 000071
５−ベンジルオキシ−２−ブロモトルエン（１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（１８．０４ｍｌ、９．０２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを混合物に１０分間通気した。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１６５ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．１７２ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物を６０℃にて５０分間加熱した。混合物を冷却して、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（飽和、１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー、バイオタージ５０Ｍにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−２０％）％）の勾配溶離液を使用して精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）；３３５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＢ：［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］酢酸
【０２３０】
【化６７】
0006047144.tif 000072
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］アセテート（１．０５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）溶液をＴＦＡ（７．７７ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）で処理して、混合物をＲＴにて３０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して、表題化合物を得た．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］エタノン
【０２３１】
【化６８】
0006047144.tif 000073
［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］酢酸（０．５ｇ、１．９５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させて、アゼチジン（０．１６７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５１１ｍｌ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４８４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて１時間撹拌した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、バイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）を使用し、１０−１００％水、アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の勾配溶離液を使用して精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ＋Ｅ）＋。
ステップＤ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エタノン
【０２３２】
【化６９】
0006047144.tif 000074
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］エタノン（４４０ｍｇ、１．４９０ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解させて、水酸化パラジウム炭素（２０％）（１０５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素ガス雰囲気下でＲＴにて一晩撹拌した。混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１０
１−（アゼチジン−１−イル）−２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンの調製
【０２３３】
【化７０】
0006047144.tif 000075
ステップＡ：４−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−クロロベンゼン
【０２３４】
【化７１】
0006047144.tif 000076
４−ブロモ−３−クロロフェノール（１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させて、Ｋ２ＣＯ３（１．３３２ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．６３０ｍｌ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下でＲＴにて１時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合せて、塩水（飽和、１×８ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水、濾過して、揮発性物質を真空中で除去した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー、バイオタージ２５Ｍにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−５０％）の勾配溶離液を使用して精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］アセテート
【０２３５】
【化７２】
0006047144.tif 000077
４−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−クロロベンゼン（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）に２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（１３．４４ｍｌ、６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを混合物に１０分間通気させた。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１５４ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．１６０ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物を６０℃にて５０分間加熱した。混合物を冷却して、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（飽和、１×１５ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー、バイオタージ５０Ｍにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−２０％）の勾配溶離液を使用して精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：［４−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］酢酸
【０２３６】
【化７３】
0006047144.tif 000078
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］アセテート（１．０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）溶液をＴＦＡ（６．９４ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）で処理して、混合物をＲＴにて３０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＤ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］エタノン
【０２３７】
【化７４】
0006047144.tif 000079
［４−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］酢酸（０．５２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させて、アゼチジン（０．１６１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．９９ｍｌ、５．６４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて１時間撹拌した。溶液をバイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）に直接加えて、１０−１００％水：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の勾配溶離液を使用して精製した。揮発性物質を真空中で除去して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン
【０２３８】
【化７５】
0006047144.tif 000080
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］エタノン（５２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解させて、水酸化パラジウム炭素（２０％）（１１６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素ガス雰囲気下でＲＴにて一晩撹拌した。混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物（ｒｅｓｉｄｅ）をカラムクロマトグラフィーによって、バイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）を使用し、１０−１００％水：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の勾配溶離液を使用して精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１１：
２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの調製
【０２３９】
【化７６】
0006047144.tif 000081
ステップＡ：２−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０２４０】
【化７７】
0006047144.tif 000082
［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］酢酸（１．１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させて、ジメチルアミン（６．４４ｍｌ、１２．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．２５ｍｌ、１２．８８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．２６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて一晩撹拌した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって、バイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）を使用し、１０−１００％水：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の勾配溶離液を使用して精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０２４１】
【化７８】
0006047144.tif 000083
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６８０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）に溶解させて、水酸化パラジウム炭素（２０％）（１６９ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素ガス雰囲気下でＲＴにて一晩撹拌した。混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（ａｆｆｏｒｄ  ａｆｆｏｒｄ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１２
２−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−ヒドロキシベンゾニトリルの調製
【０２４２】
【化７９】
0006047144.tif 000084
ステップＡ：５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンゾニトリルの調製
【０２４３】
【化８０】
0006047144.tif 000085
４−ブロモ−３−シアノフェノール（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させて、Ｋ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．６６ｍｌ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下でＲＴにて１時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合せて、塩水（飽和、１×８ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水，濾過して、揮発性物質を真空中で除去した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー、バイオタージ２５Ｍにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−５０％）の勾配溶離液を使用して精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ベンジルオキシ）−２−シアノフェニル］アセテート
【０２４４】
【化８１】
0006047144.tif 000086
５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンゾニトリル（０．７３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（１０．１３ｍｌ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを混合物に１０分間通気させた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１６ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．１２１ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物を６０℃にて５０分間加熱した。混合物を冷却して、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（飽和、１×１５ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー、バイオタージ５０Ｍにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−１５％）の勾配溶離液を使用して精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：［４−（ベンジルオキシ）−２−シアノフェニル］酢酸
【０２４５】
【化８２】
0006047144.tif 000087
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ベンジルオキシ）−２−シアノフェニル］アセテート（０．４８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍｌ）溶液をＴＦＡ（３．４３ｍｌ、４４．５ｍｍｏｌ）で処理して、混合物をＲＴにて３０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ：２−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル
【０２４６】
【化８３】
0006047144.tif 000088
［４−（ベンジルオキシ）−２−シアノフェニル］酢酸（０．４０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させて、アゼチジン（０．１２８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７８ｍｌ、４．４９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて１時間撹拌した。溶液をバイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）に直接加えて、１０−１００％水：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の勾配溶離液を使用して精製した。揮発性物質を真空中で除去して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ：２−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−ヒドロキシベンゾニトリル
【０２４７】
【化８４】
0006047144.tif 000089
２−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（４１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解させて、水酸化パラジウム炭素（２０％）（９４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素ガス雰囲気下でＲＴにて一晩撹拌した。混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した．残留物（ｒｅｓｉｄｅ）をカラムクロマトグラフィーによって、バイオタージＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）を使用し精製し、０−２５％水：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の勾配溶離液を使用して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１３
２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エタノールの調製
【０２４８】
【化８５】
0006047144.tif 000090
ステップＡ：２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール
【０２４９】
【化８６】
0006047144.tif 000091
メタノール（１０００ｍＬ）中のベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７５．０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）およびパラジウム活性炭（１０％、湿潤、１０．０ｇ）を水素雰囲気（１気圧）下でＲＴにて４８時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過して、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．５６（ｍ，１Ｈ），−０．１８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシルエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボニトリル
【０２５０】
【化８７】
0006047144.tif 000092
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル］）シクロプロピル）エタノール（１５．５ｇ、８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５．９ｇ、４０４ｍｍｏｌ）の水（５５ｍｌ）によるスラリを添加して、生じた溶液をＲＴにて激しく撹拌した。ＲＴにて高速撹拌中の２相性混合物に、臭化シアン（２７．０ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液３Ｍを添加漏斗によって滴加した。混合物をＲＴにて２時間撹拌した。
【０２５１】
混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈して、１：１  水：飽和重炭酸ナトリウム１５０ｍｌを添加した。混合物を分離漏斗に入れ、振とうして、層を分離させた。水相をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出して、合せた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカバッド３０グラムで濾過して、シリカを１：１  ＤＣＭ  ＥｔＯＡｃ  ２００ｍｌで洗浄して、有機物を合せ、揮発性物質を真空中で除去した。高真空下で一晩乾燥させ、透明油として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エタノール
【０２５２】
【化８８】
0006047144.tif 000093
５００ｍｌ丸底フラスコに４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボニトリル（１５．３ｇ、８５ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）溶液を添加した。この溶液にＮ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（９．９３ｇ、９７ｍｍｏｌ）を固体として添加して、生じた混合物を撹拌し、透明溶液を得た。添加漏斗をフラスコに装着して、装置全体窒素雰囲気下にセットした。溶液を７０℃まで加熱した油浴に置いた。０．５Ｍ塩化亜鉛（２０４ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加漏斗に入れ、５分間にわたって反応混合物に添加した。添加完了時に、生じた混合物を７０℃にて２時間撹拌した。３０分後、透明溶液が濁った。７０℃にて１時間後、濃厚白色沈殿が生成した。ＴＬＣにより、出発物質すべてが消費されたことが示された。混合物をＲＴまで冷却して、白色固体を濾過して、１：１  ＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。フリット漏斗中の白色固体をＤＭＦ１００ｍＬに溶解させて、２５０ｍｌ丸底フラスコ内に真空によって吸引した。次にこの溶液にトシル酸（８．０７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物を８０℃にて一晩撹拌した。（２．５時間後のＬＣＭＳによって、反応が約３０−４０％完了して、他の副生成物が生成されていないことが示された）。混合物を室温まで冷却させて、酢酸エチル１５０ｍＬで希釈した。混合物を分離漏斗に入れ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。水性物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回抽出して、有機物を合せた。有機物を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）、続いて水（２×１００ｍＬ）、そして塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ  ５０ｍＬ中に取り、フラッシュ７５システム（シリカゲルカラム）上に加えた。カラム容量４倍量の２０−７０％酢酸エチル／ヘキサン、続いてカラム容量４倍量の７０％酢酸エチル（総溶媒１６Ｌ）によって溶離させて、バイオタージフラッシュ７５精製を行った。生成物を含有する画分を収集して、減圧下で濃縮し、純生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エタノールの調製
【０２５３】
【化８９】
0006047144.tif 000094
５００ｍｌ丸底フラスコに４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボニトリル（ステップＢより、中間体７；７．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）溶液を添加した。この溶液にＮ−ヒドロキシ−２−メトキシエタンイミドアミド（５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を固体として添加して、生じた混合物を撹拌して、透明溶液を得た。添加漏斗をフラスコに装着して、装置全体を窒素雰囲気下にセットした。溶液を７０℃まで加熱した油浴に置いた。０．５Ｍ塩化亜鉛（１００ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加漏斗に入れ、５分間にわたって反応混合物に添加した。添加完了時に、生じた混合物を７０℃にて２時間撹拌した。３０分後、透明溶液が濁った。７０℃にて１時間後、濃厚白色沈殿が生成した。ＴＬＣにより、出発物質すべてが消費されたことが示された。混合物をＲＴまで冷却して、白色固体を濾過除去して、１：１  ＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水した。フリット漏斗中の白色固体をＤＭＦ  ５０ｍＬに溶解させて、２５０ｍｌ丸底フラスコ内に真空によって吸引した。次にこの溶液にトシル酸（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物８０℃にて一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させて、次に酢酸エチル１５０ｍＬで希釈した。混合物を分離漏斗に入れ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。水性物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回抽出して、有機物を合せた。有機物を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）、続いて水（２×１００ｍＬ）、次に塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ  ５０ｍＬ中に取り、フラッシュ７５システム（シリカゲルカラム）上に加えた。カラム容量４倍量の４０−８０％酢酸エチル／ヘキサン、続いてカラム容量４倍量の８０％酢酸エチル（総溶媒１６Ｌ）によって溶離させて、バイオタージフラッシュ７５精製を行った。生成物を含有する画分を収集して、減圧下で濃縮し、純生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１５
１−メチルシクロプロピル−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２５４】
【化９０】
0006047144.tif 000095
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール（ステップＡ，中間体７；２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させた。２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−メチルシクロプロピルカーボネート（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて３０分間撹拌して、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＴＬＣプレート（１０００ａｍ、シリカゲル）によってヘキサン中７５％酢酸エチルで展開させて精製した。ＤＣＭ中５％メタノールを使用して生成物をシリカゲルから溶離除去し、混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
一部の場合では、反応を促進するために、および望ましくない反応生成物を回避するために、上述の反応スキームを行う順序を変えてもよいことが理解される。以下の実施例は、例証目的で与えられ、本発明を限定するとして決して解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２５６】
［実施例１］
イソブチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０２５７】
【化９１】
0006047144.tif 000096
ステップＡ：４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン
【０２５８】
【化９２】
0006047144.tif 000097
ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１３；２．９０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）およびパラジウム活性炭（１０％、湿潤、６００ｍｇ）をエタノール（５０ｍＬ）中で水素雰囲気下（１気圧）、ＲＴにて２時間撹拌した。混合物を濾過して（グラスウール濾紙、ワットマン１８２１  １１０）、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇレディセップによって、ジクロロメタン／ＣＭＡ、９：１、５００ｍＬ；４：１、１Ｌ；７：３、３Ｌの勾配で溶離させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．５７（ｍ，２Ｈ），−０．１２（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（マルチモード）ｍ／ｚ  ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：イソブチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２５９】
【化９３】
0006047144.tif 000098
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン（ステップＡ、実施例１；１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。イソブチルクロロホルメート（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて３０分間撹拌して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（１２ｇレディセップ、ジクロロメタン／メタノールによって溶離、１９９：１、５００ｍＬ）。画分を含有する生成物を合せ、減圧下で濃縮した。化合物を分取−ＨＰＬＣ（サンファイアＣ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、１１８ｍＬ／分、２５分間にてアセトニトリル／水  １０：９０から９０：１０、総流下時間３０分）によってさらに精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．８０−０．６５（ｍ，２Ｈ），−０．０９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：１．６ｎＭ
［実施例２］
１−メチルシクロプロピル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０２６０】
【化９４】
0006047144.tif 000099
ステップＡ：１−メチルシクロプロピル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２６１】
【化９５】
0006047144.tif 000100
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン（ステップＢ、実施例１；１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−メチルシクロプロピルカーボネート（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて３０分間撹拌して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇレディセップ、ジクロロメタン／メタノール、１９９：１、１Ｌによって溶離）。画分を含有する生成物を合せ、減圧下で濃縮した。化合物を分取ＨＰＬＣ（サンファイアＣ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、１１８ｍＬ／分、アセトニトリル／水  １０：９０から２５分にて９０：１０、総流下時間３０分）によってさらに精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−３．９０（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０−０．８０（ｍ，４Ｈ），０．８０−０．５５（ｍ，４Ｈ），−０．０９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：１．０ｎＭ
［実施例３］
１−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）イミダゾリジン−２−オンの調製
【０２６２】
【化９６】
0006047144.tif 000101
ステップＡ：１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン
【０２６３】
【化９７】
0006047144.tif 000102
２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール（３６７ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に室温、窒素下にて、４−ニトロフェノール（１４４ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（６１４ｍｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物を室温にて一晩撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加して、水、続いて塩水で洗浄した。有機層を次に硫酸ナトリウムで脱水して、洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを次の反応のためにさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：保持１．２４分／２．０分流下：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）アニリン
【０２６４】
【化９８】
0006047144.tif 000103
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン（３５３ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（９９４ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物を室温にて２時間撹拌して、次に５０℃まで１３時間加熱した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加して、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、溶媒を減圧下（３２８ｍｇ）で蒸発させた。残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで２５ｇカラムを使用して、カラム容量１倍量のＤＣＭ、続いてカラム容量１５倍量を超える、０％から１００％のＤＣＭ中酢酸エチルの線形勾配によって溶離させて精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：保持０．７９分／２．０分流下：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：１−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）イミダゾリジン−２−オン
【０２６５】
【化９９】
0006047144.tif 000104
４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）アニリン（８２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液に、室温にて窒素下で、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍｌ、０．８８５ｍｍｏｌ）、続いて２−クロロエチルイソシアネート（０．０３８ｍｌ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物を室温にて１時間撹拌した。次に混合物を０℃まで冷却して、ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）（０．４４３ｍｌ、０．８８５ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を取り外して、混合物を室温にて３０分間撹拌した。混合物をギ酸（０．０６８ｍｌ、１．７７１ｍｍｏｌ）で反応停止させて、次に減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＦに溶解させて、濾過した。次にＤＭＦ中の残留物をギルソン、サンファイア−５Ｃ１８  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍカラムでの逆相ＨＰＬＣによって、水（０．１％ＨＣＯＯＨ）中ＭｅＣＮの１０％から１００％の勾配によって８分間溶離させて、１００％にて１分間保持して、流速２０ｍｌ／分にて精製した。生成物を含有する画分を合せ、凍結させて、次にＭｅＣＮ／水から凍結乾燥させて表題化合物を得た。
［実施例４］
２−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキシジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ］−３−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジンの調製
【０２６６】
【化１００】
0006047144.tif 000105
ステップＡ：ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ｝−２−｛２−［（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２６７】
【化１０１】
0006047144.tif 000106
ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．８４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ  １５ｍｌの溶液にＮａＨを添加して、得られた溶液を４５℃にて１５分間撹拌した。混合物を氷／水浴によって０℃まで冷却して、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１．０５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物の色が暗くなり、スラリとなった。１０分後、氷／水浴を取り外して、ＤＭＳＯ  ２０ｍｌを添加した。生じた混合物を４０分間撹拌して、室温まで加温した。反応物を水によって反応停止させて、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合せて、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をバイオタージカラム（６５Ｍシリカゲル）により、ヘキサン中酢酸エチル（０−６０％、１０００ｍｌ）を使用して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２６８】
【化１０２】
0006047144.tif 000107
ＮｉＣｌ２（塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物）のメタノール１２ｍｌの溶液に、ＮａＢＨ４  ５０ｍｇを室温にて添加して（溶液は暗色に変化）、生じた混合物を５分間撹拌した。次にＤＣＭ  ５ｍｌ中のベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（ステップＡから；５５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加して、続いてＮａＢＨ４  １１６ｍｇを３回に分けて添加した。次に混合物を２０分間撹拌して、次にＤＣＭで希釈して、硫酸ナトリウムパッド（ｍｅｓｓｙ）で濾過した。溶液を減圧下で濃縮乾固して、ＤＣＭ  １５ｍＬ中に取った。次のこの物質をシリカゲルパッドで濾過して（酢酸エチルで抽出）、次に濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって洗浄した。次に有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物を粗生成物として得て、これを次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［３−メチル−５−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２６９】
【化１０３】
0006047144.tif 000108
ベンジル−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液にＲＴにて窒素下でＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍｌ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、続いて２−クロロエチルイソシアネート（０．０１４ｍｌ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。そして生じた溶液を室温にて一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって、非環化尿素中間体への純粋な変換が示された。混合物を０℃まで冷却して、ＮａＨ（８．５１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約１５分後に氷浴から取り出した。１時間後のＬＣ／ＭＳによって、所望の生成物への完全な変換が示された。ギ酸（５０μｌ）を添加して、反応混合物を３０分間撹拌した。物質を減圧下で濃縮して、残留物をギルソン、サンファイア−５Ｃ１８  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍカラムによる逆相ＨＰＬＣによって、水（０．１％ＨＣＯＯＨ）中ＭｅＣＮの１０％から１００％の勾配によって８分間溶離させて、１００％にて１分間保持して、流速２０ｍｌ／分にて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：１−（５−メチル−６−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
【０２７０】
【化１０４】
0006047144.tif 000109
ＥｔＯＨ  １ｍＬ中のベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［３−メチル−５−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）によって水素ガスの１気圧下で２．５時間処理した。ギルセン（Ｇｉｌｓｅｎ）０．０４５μＭ  ＰＴＦＥシリンジフィルタで触媒を濾過して、濾液を真空中で濃縮して、生成物を得て、これを次の反応のために精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［３−メチル−５−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボニトリル
【０２７１】
【化１０５】
0006047144.tif 000110
１−（５−メチル−６−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（１２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ  １．５ｍＬによる溶液にＫ２ＣＯ３（１４．５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、水中０．５ｍＬ）を室温にて添加し、続いて臭化シアン（３Ｍ  ＤＣＭ溶液０．０１４ｍＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を室温にてシリンジで添加した。次に混合物を室温にて３０分間撹拌して、次にＤＣＭ  ２ｍＬで希釈した。溶液飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：１−（５−メチル−６−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
【０２７２】
【化１０６】
0006047144.tif 000111
４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［３−メチル−５−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル］）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボニトリル（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（０．１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ  １ｍＬ中で８０℃にて２時間撹拌して、次にＰＴＳＡ（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加して、８５℃にてさらに２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出して、合せた有機物を次に塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残留物をジルソンＨＰＬＣにより０．０５％ＴＦＡを緩衝剤として含む水中の１０−９０％アセトニトリル勾配によって溶離して精製した。生成物を含有する画分を２０ｍｌシンチレーションバイアルに収集して、ドライアイス／アセトン浴で凍結させた。凍結した物質を次に一晩凍結乾燥させて、生成物を白色綿状固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
表２の実施例は、前の実施例（１−４）に記載した同様の方法に従って合成した。
【０２７４】
【表２】
0006047144.tif 000112
［実施例１３］
シクロプロピルメチル４−（（ｌＲ，２Ｓ）−２−（２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０２７５】
【化１０７】
0006047144.tif 000113
ステップＡ：５−（メチルスルホニル）−２−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エトキシ）ピリジン
【０２７６】
【化１０８】
0006047144.tif 000114
ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１２；１．２０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびパラジウム活性炭（１０％、湿潤、２４０ｍｇ）をエタノール（５０ｍＬ）中、塩素雰囲気下（１気圧）、ＲＴにて３時間撹拌した。混合物を濾過して（グラスウール濾紙、ワットマン１８２１  １１０）で濾過して、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６０（ｍ，２Ｈ），−０．１３（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（マルチモード）ｍ／ｚ  ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：シクロプロピルメチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２７７】
【化１０９】
0006047144.tif 000115
ジクロロメタン（４．６ｍＬ）中の５−（メチルスルホニル）−２−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エトキシ）ピリジン（ステップＡ、実施例１１；０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネート（０．３５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度にて１８時間撹拌する。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。生じた層を分離して、水相をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、ヘプタン中０から２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物をオフホワイト色半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ）１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５３（ｍ，４Ｈ），０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．１１（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．３ｎＭ
［実施例１４］
ネオペンチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０２７８】
【化１１０】
0006047144.tif 000116
ステップＡ：ネオペンチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２７９】
【化１１１】
0006047144.tif 000117
５−（メチルスルホニル）−２−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エトキシ）ピリジン（ステップＢ、実施例ＧＪＭ１０；０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）撹拌溶液に窒素雰囲気下でトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）およびネオペンチルカルボノクロリダート（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度にて２時間撹拌する。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。生じた層を分離して、水相をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物をオフホワイト色半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｍ，１ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，２Ｈ）１．５９−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．８５（ｍ，ｌ１Ｈ），０．７３−０．５４（ｍ，２Ｈ），−０．１１（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：２ｎＭ
［実施例１５］
４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［４−（エチルスルホニル）−３−フルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）−１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジンの調製
【０２８０】
【化１１２】
0006047144.tif 000118
ステップＡ：ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［４−（メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２８１】
【化１１３】
0006047144.tif 000119
ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．６２ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）冷却溶液に、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１３０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．５３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）によって反応停止させて、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過して、減圧下で濃縮し、生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇレディセップカラム、ヘプタン中５から５０％酢酸エチル）によって精製して、トシラートを透明油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−｛４−（エチルスルホニル）−３−フルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルエタノン
【０２８２】
【化１１４】
0006047144.tif 000120
トシラート（１．６１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液にＲＴにて水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、０．４２２ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１０分間撹拌した。この時間の後、３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノール（０．８０３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を添加して、反応混合物をＲＴにて１９時間撹拌して、次に５０℃にてさらに２時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却して、水（１００ｍＬ）で反応停止させて、酢酸エチル（６×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機物を次に５％塩化リチウム水溶液、次に塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇレディセップゴールドカラム、ヘプタン中５から５０％酢酸エチル）によって精製して、エーテルを透明粘着性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−｛４−（エチルスルホニル）−３−フルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン
【０２８３】
【化１１５】
0006047144.tif 000121
エタノール（２５ｍＬ）中のエーテルであるベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（７４０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）にパラジウム炭素（１０重量％、湿潤、０．２００ｇ）を添加して、再度脱気して（３×真空／Ｈ２）、Ｈ２下、１気圧で６４時間撹拌した。反応混合物をセライトプラグで濾過して、濾過ケーキをエタノール（１５０ｍＬ）、酢酸エチル（１５０ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して、ピペリジンを黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−｛４−（エチルスルホニル）−３−フルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル
【０２８４】
【化１１６】
0006047144.tif 000122
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−｛４−（エチルスルホニル）−３−フルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン（ステップＣ、実施例１１１；１５０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７ｍＬ）中で撹拌した。臭化シアン（６１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて１５分撹拌して、一晩還流させた。混合物をＲＴまで冷却して、シリカゲル（５ｇ）と混合して、減圧下で濃縮乾固した．残留物をシリカゲルカラム（１５ｇシリカゲル）に加えて、ジクロロメタン／メタノール（９７．５：２．５、１Ｌ  で溶離させて、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（マルチモード）ｍ／ｚ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［４−（エチルスルホニル）−３−フルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）−１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン
【０２８５】
【化１１７】
0006047144.tif 000123
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−｛４−（エチルスルホニル）−３−フルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（ステップＤ；１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−２−メトキシアセトイミドアミド（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、塩化亜鉛（０．８ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流して、ＲＴまで冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を４Ｎ  ＨＣ１エタノールおよび水（１：１）２ｍＬに溶解させた。溶液を３０分間還流して、ＲＴまで冷却して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解させて、過剰の炭酸カリウムを添加して中和し、シリカゲル（２ｇ）を混合して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（１０ｇシリカゲル）に加え、ジクロロメタン／ＣＭＡ、１９：１，５００ｍＬ；４：１，５００ｍＬの勾配で溶離させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：８．４ｎＭ
表３の実施例は、適切なクロロホルメートまたはヒドロキシスクシンイミド試薬を用いて、前の実施例（１３−１５）に記載された方法に従って合成した。
【０２８６】
【表３】
0006047144.tif 000124
0006047144.tif 000125
［実施例３０］
１−メチルシクロプロピル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［３−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１  イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０２８７】
【化１１８】
0006047144.tif 000126
ステップＡ：ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛−［（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２８８】
【化１１９】
0006047144.tif 000127
ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ１０ｍｌによる溶液に、ＮａＨ（０．４０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を少量ずつＲＴにて添加して、最終的に得られた溶液を１５分間撹拌した。市販の２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１．３７ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を１０回に分けて２分間にわたって添加して、生じた混合物をＲＴにて３時間撹拌した。反応混合物を氷冷した飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させて、酢酸エチル／エーテル（１：１）（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合せ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をバイオタージカラム（４０Ｍ＋シリカゲル）によりヘキサン（８００ｍｌ）中０−６０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用して精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛−［（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２８９】
【化１２０】
0006047144.tif 000128
ＮｉＣｌ２（塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物、１．０３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のメタノール４０ｍｌによる溶液に、ＲＴにてＮａＢＨ４  １５０ｍｇを添加して（溶液は暗色に変化した）、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ  １５ｍｌ中のベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛−［（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．９０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加して、続いてさらにＮａＢＨ４  １１６ｍｇを３回に分けて添加した。生じた混合物次に４０分間撹拌した。次に反応物をＤＣＭで希釈して、セライトおよびシリカゲルパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配した。有機物を分離して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を粗生成物として得て、これを次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［３−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル］シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２９０】
【化１２１】
0006047144.tif 000129
ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛−［（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．２０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（７６２ｍｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）、続いてオルトギ酸トリエチル（１．９５ｍＬ、１１．７２ｍｍｏｌ）を添加して、生じた溶液を６０℃まで加熱して、３時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して、残留物をＮａＨＣＯ３と酢酸エチルとの間で分配した。水性物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で再度抽出した。有機物を合せ、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をバイオタージカラム（４０Ｍ＋シリカゲル）によりヘキサン（８００ｍｌ）中０−１００％酢酸エチルの勾配溶離液を使用して精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ：３−メチル−２−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］エトキシ｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン
【０２９１】
【化１２２】
0006047144.tif 000130
ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［３−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（９２０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ  ５ｍｌによる溶液をＰｄ／Ｃ  ２００ｍｇによって、Ｈ２ガスのバルーン下で３．５時間処理した。懸濁物をセライトプラグで濾過して、濾液を濃縮して粗生成物として表題化合物を得て、これをステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ：１−メチルシクロプロピル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［３−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１  イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２９２】
【化１２３】
0006047144.tif 000131
３−メチル−２−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］エトキシ｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させた。２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−メチルシクロプロピルカーボネート（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴにて３０分間撹拌して、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＴＬＣプレート（１０００ａｍ、シリカゲル）によってヘキサン中７５％酢酸エチルで展開させて精製した。生成物をシリカゲルからＤＣＭ中５％メタノールを使用して溶離させて、混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。化合物を分取ＨＰＬＣ（サンファイアＣ１８  ＯＢＤ、１０μｍ，５０×１５０ｍｍ，１１８ｍＬ／分、２５分間にてアセトニトリル／水１０：９０から９０：１０、総流下時間３０分）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５５（ｍ，２Ｈ），−０．１０（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．７ｎＭ
表４の実施例は、適切な試薬および溶媒を用いて、前の実施例（３０）に記載された方法に従って合成した。
【０２９３】
【表４】
0006047144.tif 000132
［実施例３４］
１−メチルシクロプロピル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０２９４】
【化１２４】
0006047144.tif 000133
ステップＡ：１−メチルシクロプロピル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピルｊピペリジン−１−カルボキシラート
１−メチルシクロプロピル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、灰色溶液をＲＴにて１０分間撹拌して、次にドライアイス／メタノール浴によって−２６℃まで冷却した。５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−オール（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５＋０．５ｍＬ）溶液をシリンジにより滴加して、生じた混合物を３０分間撹拌した。反応物をシリンジによるＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）冷溶液によって反応停止させた。水（１０ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）によって抽出した。有機物を合せて、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、ＩＳＣＯ、溶離液ＤＣＭ中５％メタノール）により精製して、減圧下で濃縮乾固した後に生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．８８ｎＭ
［実施例３５］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０２９５】
【化１２５】
0006047144.tif 000134
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
４−（メチルスルホニル）フェノール（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に窒素雰囲気下にて溶解させて、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物をＲＴまで加温し一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈して、層を分離した。有機層を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、脱水して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をＭＳに連結されたＨＰＬＣ（３０分、標準勾配０−９０％アセトニトリル／水０．１％ギ酸緩衝液）によって精製して、生成物を含有する画分を合せた。溶液をジェノバックによって濃縮乾固して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．９ｎＭ
表５の実施例は、適切な試薬および溶媒を用いて、前の実施例（３４−３５）に記載された方法に従って合成した。
【０２９６】
【表５】
0006047144.tif 000135
［実施例４４］
メチル４−（（１Ｒ，２Ｓ−２−｛２−［（６−シアノ−２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０２９７】
【化１２６】
0006047144.tif 000136
ステップＡ：メチル４−（（１Ｒ，２Ｓ−２−｛２−［（６−シアノ−２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
メチル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。全量を添加した後、灰色溶液をＲＴにて１０分間撹拌して、次にドライアイス／メタノール浴によって−２６℃まで冷却した。市販の６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−カルボニトリル（３０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１＋０．５ｍＬ）溶液をシリンジにより滴加して、生じた混合物を３０分間撹拌した。反応物をシリンジによるＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）冷溶液によって反応停止させた。水（２０ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）によって抽出した。水性物をＴＬＣにより確認して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で逆抽出した。有機物を合せ、ＭｇＳＯ４で脱水して、シリカゲルパッドで濾過して（多少の色およびベースライン不純物を除去するための幅１インチ×長さ２インチ）、シリカを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を真空下で濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（レディセップＲｆ（８０ｇ）、ＣＶ  １２５ｍＬ、６０ｍＬ／分、溶離液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９、ｐｄｔ  Ｆ５５−９０）により精製して、減圧下で濃縮乾固した後に、生成物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：３４ｎＭ
表６の実施例は、適切な試薬および溶媒を用いて、前の実施例（４４）に記載された方法に従って合成した。
【０２９８】
【表６】
0006047144.tif 000137
［実施例５０］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［３−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０２９９】
【化１２７】
0006047144.tif 000138
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［３−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
３−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させて０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物をＲＴにて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈して、層を分離した。有機層を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、脱水して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した．残留物をＭＳに連結されたＨＰＬＣ（３０分、標準勾配０−９０％アセトニトリル／水０．１％ギ酸緩衝液）によって精製して、生成物を含有する画分を合せた。溶液を低圧での遠心分離により濃縮乾固して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：１．８
［実施例５１］
イソプロピル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（シクロプロピルカルボニル）−３，５−ジフルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０３００】
【化１２８】
0006047144.tif 000139
ステップＡ：シクロプロピル｛２，６−ジフルオロ−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝メタノール
【０３０１】
【化１２９】
0006047144.tif 000140
Ｎ２下でドライアイス／アセトン浴によって−７８℃まで冷却された市販のシクロプロピル｛２，６−ジフルオロ−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝メタノール（３．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６７ｍＬ）による撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１４．４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃にて１時間後、シクロプロパンカルバルデヒドのＴＨＦ溶液を滴加して、生じた混合物をこの温度にて２時間撹拌して、ＲＴまでゆっくり加温した。さらに１時間撹拌した後、反応混合物を水で反応停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合せ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、次に減圧下で濃縮した。物質をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル、ＩＳＣＯ、２０／８０酢酸エチル／ヘキサンにより溶離によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３４３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＢ：シクロプロピル｛２，６−ジフルオロ−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝メタノン
【０３０２】
【化１３０】
0006047144.tif 000141
氷水浴によって０℃まで冷却したシクロプロピル｛２，６−ジフルオロ−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝メタノール（８６０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３７ｍＬ）溶液に４−メトキシルモルホリンＮ−オキシド（４８１ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、続いてＴＰＡＰ（９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物を２０分間撹拌した。混合物をシリカゲルカラム（８０ｇ、ＩＳＣＯ、ヘキサン中１０−３０％酢酸エチルの勾配により溶離）に加えて精製して、表題化合物を得た（７２８ｍｇ、８５％）。ＬＣ／ＭＳ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：シクロプロピル（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン
【０３０３】
【化１３１】
0006047144.tif 000142
シクロプロピル｛２，６−ジフルオロ−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝メタノン（７００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液をＴＦＡ（３．０ｍＬ）に添加して、生じた溶液をＲＴにて２時間撹拌した。物質を減圧下で濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、ＩＳＣＯ、ヘキサン中３０−１００％酢酸エチルにより溶離）によって精製して、表題化合物を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｓ，２Ｈ），δ２．４３−２．３８（ｍ，１Ｈ），δ１．３５−１．２８（ｍ，２Ｈ），δ１．１０−１．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ２２１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＤ：イソプロピル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３０４】
【化１３２】
0006047144.tif 000143
イソプロピルクロロホルメート（０．１２μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に滴加した。全量添加後、混合物をＲＴにて２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、残留物をＤＣＭ  １０ｍＬに取った。溶液を水によって洗浄して、有機物を収集して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル、ＩＳＣＯ、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル勾配により溶離）により（精製して）、表題化合物を得た（１８９ｍｇ、７４％）。ＬＣ／ＭＳ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ：イソプロピル４−（（１Ｒ，２Ｓ−２−｛２−［４−（シクロプロピルカルボニル）−３，５−ジフルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３０５】
【化１３３】
0006047144.tif 000144
シクロプロピル（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、イソプロピル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（ステップＤ、実施例４８；１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に窒素雰囲気下にて溶解させて、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物をＲＴまで加温し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈して、層を分離した。有機層を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、脱水して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した．残留物をＭＳに連結されたＨＰＬＣ（３０分、標準勾配０−９０％アセトニトリル／水０．１％ギ酸緩衝液）によって精製して、生成物を含有する画分を合せた。溶液をジェノバックによって濃縮乾固して、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ；１．１８分、４５１（Ｍ＋Ｈ）＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．８ｎＭ
表７の実施例は、適切な試薬および溶媒を用いて、前の実施例（５０および５１）に記載された方法に従って合成した。
【０３０６】
【表７】
0006047144.tif 000145
［実施例５６］
１−メチルシクロプロピル４−（（１Ｒ，２Ｓ−２−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロロジン−１−イルエチル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０３０７】
【化１３４】
0006047144.tif 000146
ステップＡ：１−メチルシクロプロピル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３０８】
【化１３５】
0006047144.tif 000147
メチル（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−メチルシクロプロピル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に窒素雰囲気下にて溶解させて、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（６８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物をＲＴまで加温し一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈して、層を分離した。有機層を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、ＩＳＣＯ、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル勾配により溶離）により精製して、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ；１．２７分、４３８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＢ：（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−｛［（１−メチルシクロプロピル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）酢酸
【０３０９】
【化１３６】
0006047144.tif 000148
１−メチルシクロプロピル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５３、ステップＡ、８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール／水の１：１：１混合物（３ｍＬ）による溶液に、水酸化リチウム（１０．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物をＲＴにて２時間撹拌した。混合物をｐＨ７が得られるまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によって中和した。次に溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合せて、硫酸ナトリウムで脱水、濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。ＨＰＬＣ  ＭＳ；１．２２分、４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：１−メチルシクロプロピル４−（（１Ｒ，２Ｓ−２−｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３１０】
【化１３７】
0006047144.tif 000149
（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−｛［（１−メチルシクロプロピル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）酢酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にピロリジン（１０Ｌ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物をＲＴにて一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、出発物質の残存がなく、生成物が生成したことが示された。混合物をＤＣＭ  １０ｍＬで希釈して、水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲル、ＩＳＣＯ、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル勾配により溶離）により精製して、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ；１．２５分、４５５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：４．７ｎＭ
［実施例５７］
１−メチルシクロプロピル４−（（１Ｒ，２Ｓ−２−｛２−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０３１１】
【化１３８】
0006047144.tif 000150
ステップＡ：１−メチルシクロプロピル４−（（１Ｒ，２Ｓ−２−｛２−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３１２】
【化１３９】
0006047144.tif 000151
（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−｛［（１−メチルシクロプロピル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）酢酸（ステップＢ、実施例５３；２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にアゼチジン（５μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物をＲＴにて一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、出発物質の残存がなく、生成物が生成したことが示された。混合物をＤＣＭ  １０ｍＬで希釈して、水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲル、ＩＳＣＯ、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル勾配により溶離）により精製して、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ；１．２３分、４４１（Ｍ＋Ｈ）＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：５．９ｎＭ
［実施例５８］
イソプロピル４−［（１Ｒ，２Ｓ−２−（２−｛４−［（シクロプロピルアミン）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０３１３】
【化１４０】
0006047144.tif 000152
ステップＡ：イソプロピル４−［（１Ｒ、２Ｓ−２−（２−｛４−［（シクロプロピルアミン）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３１４】
【化１４１】
0006047144.tif 000153
Ｎ−シクロプロピル−２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアミド（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、イソプロピル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（ステップＤ、実施例４８；１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に窒素雰囲気下にて溶解させて、０℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ＤＩＡＤ（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物をＲＴまで加温し一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈して、層を分離した。有機層を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、脱水して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をＭＳに連結されたＨＰＬＣ（３０分、標準勾配０−９０％アセトニトリル／水０．１％ギ酸緩衝液）によって精製して、生成物を含有する画分を合せた。溶液をジェノバックによって濃縮乾固して、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ；１．１８分、４５１（Ｍ＋Ｈ）＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：３．５ｎＭ
［実施例５９］
１−メチルシクロプロピル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−フルオロフェノキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０３１５】
【化１４２】
0006047144.tif 000154
ステップＡ：１−メチルシクロプロピル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３１６】
【化１４３】
0006047144.tif 000155
１−メチルシクロプロピル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体９、０．４８４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン５ｍｌによる溶液にＲＴにて、メチル（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（０．４００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン１０ｍｌによる溶液、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（１．４２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（０．８３４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて３時間撹拌した。これをセライトによって濾過して、濃縮した。残留物をバイオタージカラム（シリカゲル５０グラム）によりヘキサン（１０００ｍｌ）中０−５０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用して精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：（２−フルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−｛［（１−メチルシクロプロピル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）酢酸
【０３１７】
【化１４４】
0006047144.tif 000156
１−メチルシクロプロピル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．４５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１４ｍｌによる溶液にメタノール７ｍｌおよび水７ｍｌを添加した。水酸化リチウム（０．３９３ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）を反応混合物中に添加して、反応物をＲＴにて一晩撹拌した。１Ｍ塩酸を添加して、ｐＨを４に調整した。揮発性物質を真空下で除去して、残存する水相をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機物を合せ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をバイオタージカラム（シリカゲル５０グラム）によりヘキサン（７００ｍｌ）中０−７０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用して精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：１−メチルシクロプロピル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−フルオロフェノキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３１８】
【化１４５】
0006047144.tif 000157
（２−フルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−｛［（１−メチルシクロプロピル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）酢酸（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ  １ｍｌによる溶液にＲＴにて、アゼチジン（１６．３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｍｌ、０．７１５ｍｍｏｌ）を添加した。ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８１ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を溶液中に添加して、ＲＴにて４時間撹拌した。反応混合物を濾過して、逆相ＨＰＬＣ（サンファイア分取Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  １９×１００ｍｍカラム；水中０．１％ギ酸中３５−９５％アセトニトリルの勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：３．３ｎＭ
［実施例６０］
１−メチルシクロプロピル−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０３１９】
【化１４６】
0006047144.tif 000158
ステップＡ：１−メチルシクロプロピル−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３２０】
【化１４７】
0006047144.tif 000159
１−メチルシクロプロピル−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解させて、１−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エタノン（中間体３，３６．４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５５．８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（４１．４μＬ，０．２１３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をＲＴにて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー、バイオタージ２５Ｍによって０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離液で溶離させて精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：５．４ｎＭ。
［実施例６１］
シクロプロピルメチル−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）−３−フルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０３２１】
【化１４８】
0006047144.tif 000160
ステップＡ：ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）−３−フルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３２２】
【化１４９】
0006047144.tif 000161
ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．８０８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン２４ｍｌによる溶液に周囲温度にて、１−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（０．５１８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびポリマーに支持されたトリフェニルホスフィン（２．６４ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（１．２３ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。溶液を周囲温度にて３時間撹拌した。溶液を濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を脱水して、アセトニトリルに溶解させた。これを逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣプロ−パックＣ１８；３０−１００％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸の勾配）によって直接精製した。純画分を凍結乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ  ４９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）−３−フルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン
【０３２３】
【化１５０】
0006047144.tif 000162
ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）−３−フルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の無水メタノール８ｍＬによる溶液に周囲温度にて、パラジウム炭素（８０．０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、１０重量％を添加した。溶液を水素下で４時間撹拌して、濾過した。粗生成物を濃縮して、表題化合物を白色固体として得て、次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ  ３６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：シクロプロピルメチル−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）−３−フルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３２４】
【化１５１】
0006047144.tif 000163
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）−３−フルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン（ステップＢ、実施例１１；０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．６ｍＬ）撹拌溶液に窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネート（０．３５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度にて１８時間撹拌する。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。生じた層を分離して、水相をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、ヘプタン中０から２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物をオフホワイト色半固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：２．０ｎＭ。
［実施例６２］
１−メチルシクロプロピル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０３２５】
【化１５２】
0006047144.tif 000164
ステップＡ：ベンジル４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−２，５ジフルオロフェノキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３２６】
【化１５３】
0006047144.tif 000165
ＤＣＭ（３５ｍｌ）中のベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．２４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）に４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノール（１．６２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．９３ｇ（ポリマー結合、３．０ｍｍｏｌ／ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシラート（２．２１ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて４時間撹拌した。固体をセライトで濾過除去して、濾液を濃縮した。残留物をバイオタージカラム（５０ｇＳＮＡＰシリカゲル）によってヘキサン中０−２０％、次の２０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製して、表題化合物を無色粘性油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：ベンジル４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３２７】
【化１５４】
0006047144.tif 000166
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のステップＡからのベンジル４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−２，５ジフルオロフェノキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（０．５４０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル中０．５Ｍ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（５．４６ｍｌ、２．７３ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ  ５２ｍｇを添加した。真空化および窒素による逆充填を３回行った後、反応混合物を６５℃にて一晩加熱した。次にこれを飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濃縮した。残留物をバイオタージカラム（２５ｇＳＮＡＰシリカゲル）によりヘキサン中０−１５％、次に１５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製して、表題化合物を粘性油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＣ：｛４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エトキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝酢酸
【０３２８】
【化１５５】
0006047144.tif 000167
ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中のステップＢからのベンジル４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（０．３５０ｇ、０．６６１ｍｌ）にＴＦＡ（１．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて３．５時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。生じた粘性油をさらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ：ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３２９】
【化１５６】
0006047144.tif 000168
｛４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）エトキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝酢酸（３１３ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ２．５ｍｌによる溶液にＲＴにて、ＴＨＦによる２．０Ｍジメチルアミン溶液（０．６６１ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６２ｍｌ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５０３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を溶液中に添加して、ＲＴにて一晩撹拌した。水１２ｍｌ中の反応混合物を酢酸エチル１２ｍｌで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をバイオタージカラム（２５ｇシリカゲル）によりヘキサン（８００ｍｌ）中０−５０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用して精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ：２−（２，５−ジフルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］エトキシ｝フェニル−）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０３３０】
【化１５７】
0006047144.tif 000169
ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２２６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の無水メタノール２ｍｌによる溶液にＲＴにて、１０％パラジウム炭素（２５．０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を添加した。ハロゲンバルーンを用いて反応物を２時間撹拌した。これをセライトで濾過して、濾液を濃縮して表題化合物を得た。（１６０ｍｇ、９７％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ：１−メチルシクロプロピル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３３１】
【化１５８】
0006047144.tif 000170
２−（２，５−ジフルオロ−４−｛２−［（ｌＳ，２Ｒ）−２−ピペリジン−４イルシクロプロピル］エトキシ｝フェニル−）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン１ｍｌによる溶液に０℃にて、トリエチルアミン（０．０３００ｍｌ、０．２１８ｍｍｏｌ）および１−（｛［（１−メチルシクロプロピル）オキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン（２７．９ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴにて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を逆相ＨＰＬＣ（サンファイア分取Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  １９×１００ｍｍカラム；水中０．１％ギ酸中２５−８５％アセトニトリルの勾配）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍｚ）：４６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．ヒトＥＣ５０：２．２ｎＭ
表１の実施例は、適切な試薬および溶媒を用いて、前の実施例（５６−６２）に記載された方法に従って合成した。
【０３３２】
【表８】
0006047144.tif 000171
0006047144.tif 000172
［実施例７６］
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製
【０３３３】
【化１５９】
0006047144.tif 000173
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７ｍｌ）溶液に窒素下、ＲＴにて、ＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍｌ、０．１２８ｍｍｏｌ）、続いてｔ−ブチルイソシアネート（滴下）を添加した。２０分間後に、ＬＣ／ＭＳによって出発物質が残存していないことが示された。ギ酸（４．９０μＬ、０．  で反応停止させた。生成物を含有する画分を収集して、ジェノバックで脱水して、表題化合物を得た。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：１４．７ｎＭ
［実施例７７］
１−（シクロヘキシルアセチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ］エチル］シクロプロピル）ピペリジンの調製
【０３３４】
【化１６０】
0006047144.tif 000174
ステップＡ：ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３３５】
【化１６１】
0006047144.tif 000175
ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート０．８０８ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン２４ｍｌによる溶液に周囲温度にて、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノール０．５１８ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）およびポリマーに支持されたトリフェニルホスフィン２．６４ｇ（７．９９ｍｍｏｌ）を添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート１．２３ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）を溶液中に添加した。溶液を周囲温度にて３時間撹拌した。溶液を濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を脱水して、アセトニトリルに溶解させた。これを逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣプロ−パックＣ１８；３０−１００％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸の勾配）によって直接精製した。純画分を凍結乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．７０（ｓ，１Ｈ），δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），δ７．２９−７．３８（ｍ，５Ｈ），δ７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），δ５．０６（ｓ，２Ｈ），δ４．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），δ３．９９（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），δ３．２９（ｓ，２Ｈ），δ２．６８−２．８７（ｍ，２Ｈ），δ２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ），δ１．７０（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），δ１．４９−１．５６（ｍ，１Ｈ），δ１．１６−１．２５（ｍ，２Ｈ），δ１．０１−１．０８（ｍ，１Ｈ），δ０．８６−０．９４（ｍ，１Ｈ），δ０．５４−０．６１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ４４８．６（Ｍ＋１）。
ステップＢ：４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン
【０３３６】
【化１６２】
0006047144.tif 000176
ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート５９０ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の無水メタノール８ｍｌによる溶液に周囲温度にて、パラジウム炭素８０．０ｍｇ（０．６７６ｍｍｏｌ）、１０重量％を添加した。溶液を水素下で４時間撹拌して、濾過した。粗生成物を濃縮して、表題化合物を白色固体として得て、これを次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ  ３１４．５（Ｍ＋１）。
ステップＣ：１−（シクロヘキシルアセチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ］エチル］シクロプロピル）ピペリジン
【０３３７】
【化１６３】
0006047144.tif 000177
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン２３ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．６ｍｌによる溶液に周囲温度にて、シクロヘキシル酢酸０．０２０ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ  ２７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ  ９．６ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．０６２ｍｌ（０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度にて一晩撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣプロパックＣ１８；３０−１００％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸の勾配）によって直接精製した。純画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：１１．８Ｍ
表８の実施例は、ピペリジンアミンの標準アセチル化のために適切な塩化アセチルまたはカルボン酸を用いて、前の実施例（７６−７７）に記載された方法に従って合成した。
【０３３８】
【表９】
0006047144.tif 000178
［実施例８５］
２−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（シクロヘキシルアセチル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−５−（メチルスルホニル）ピリジンの調製
【０３３９】
【化１６４】
0006047144.tif 000179
ステップＡ：ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３４０】
【化１６５】
0006047144.tif 000180
ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート８６０ｍｇ（２．８３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４．５ｍｌによる溶液に周囲温度にて、水素化ナトリウム１４７ｍｇ（３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０分間撹拌した。２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジン６６９ｍｇ（２．８３ｍｍｏｌ）を溶液中に添加した。これを５０℃まで加熱して、３時間撹拌した。水１００ｍｌを混合物中に添加して、これを酢酸エチル５０ｍｌで３回収抽出した。粗生成物を脱水し、バイオタージＨｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（０−５０％酢酸エチル／ヘキサン混合物）を使用して精製して、表題化合物を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），δ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），δ７．３０−７．３７（ｍ，５Ｈ），δ６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），δ５．１３（ｓ，２Ｈ），δ４．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），δ４．１０−４．１６（ｍ，２Ｈ），δ３．０７（ｓ，２Ｈ），δ２．７５−２．７６（ｍ，２Ｈ），δ２．０８−２．１２（ｍ，１Ｈ），δ１．７４−１．７５（ｍ，２Ｈ），δ１．５０−１．５６（ｍ，２Ｈ），δ１．２９−１．４０（ｍ，２Ｈ），δ０．８８−０．９９（ｍ，２Ｈ），δ０．５６−０．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ４５９．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：５−（メチルスルホニル）−２−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］エトキシ｝ピリジン
【０３４１】
【化１６６】
0006047144.tif 000181
ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート１．１６ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）の無水メタノール１５ｍｌによる溶液に周囲温度にて、パラジウム炭素０．１２ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、１０重量％を添加した。溶液を水素下で４時間撹拌して、濾過した。粗生成物を濃縮して、表題化合物を白色固体として得て、これを次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ  ３２５．５（Ｍ＋１）。
ステップＣ：２−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（シクロヘキシルアセチル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−５−（メチルスルホニル）ピリジン
【０３４２】
【化１６７】
0006047144.tif 000182
５−（メチルスルホニル）−２−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］エトキシ｝ピリジン２３ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．６ｍｌによる溶液に周囲温度にて、シクロヘキシル酢酸０．０２０ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ  ２７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ  ９．６ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．０６２ｍｌ（０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度にて一晩撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣプロ−パックＣ１８；３０−１００％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸の勾配）によって直接精製した。純画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），δ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），δ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），δ４．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），δ４．３６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），δ３．８５（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），δ３．３１（ｓ，１Ｈ），δ３．２８（ｓ，１Ｈ），δ３．２４（ｓ，３Ｈ），δ２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），δ２．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），δ２．００−２．０４（ｍ，１Ｈ），δ１．５１−１．７５（ｍ，９Ｈ），δ１．０８−１．２３（ｍ，６Ｈ），δ０．８３−０．９４（ｍ，３Ｈ），δ０．５３−０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ５８９．３（Ｍ＋１）．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：１１．８ｎＭ
表９の実施例は、ピペリジンアミンの標準アセチル化のために適切な塩化アセチルまたはカルボン酸を用いて、前の実施例（８５）に記載された方法に従って合成した。
【０３４３】
【表１０】
0006047144.tif 000183
0006047144.tif 000184
［実施例９８］
５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０３４４】
【化１６８】
0006047144.tif 000185
ステップＡ：４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル。
【０３４５】
【化１６９】
0006047144.tif 000186
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン（ステップＢ、実施例１；３００ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）中で撹拌した。臭化シアン（１２２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて１５分撹拌して、一晩還流させた。混合物をＲＴまで冷却して、シリカゲル（５ｇ）と混合して、減圧下で濃縮乾固した．残留物をシリカゲルカラム（１５ｇシリカゲル）に加え、ジクロロメタン／メタノール（９９：１、１Ｌ）で溶離させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．１０−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６０（ｍ，２Ｈ），−０．０９（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（マルチモード）ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール。
【０３４６】
【化１７０】
0006047144.tif 000187
４−（（１Ｒ，２Ｓ］）−２−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（ステップＡ、実施例８３；１５０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシイソブチルイソブチルイミドアミド（５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）による溶液に、塩化亜鉛（１．１ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流して、ＲＴまで冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を４Ｎ  ＨＣｌ  エタノールおよび水（１：１）２ｍＬに溶解させた。溶液を１時間還流させて、ＲＴまで冷却して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解させて、過剰な炭酸カリウムの添加により中和して、シリカゲル（２ｇ）と混合して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（１５ｇシリカゲル）に加えて、ジクロロメタン／メタノール（１９９：１，１Ｌ）で溶離させて、純粋でない生成物（７２ｍｇ）を得た。
化合物を分取ＨＰＬＣ（サンファイアＣ１８  ＯＢＤ，１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、１１８ｍＬ／分、２５分間にてアセトニトリル／水１０：９０から９０：１０、総流下時間３０分）によってさらに精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，７＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．１２−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｄ，７＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．１５−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．５５（ｍ，２Ｈ），−０．０６（ｑ，ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：１１．８ｎＭ
［実施例９９］
４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル］−１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジンの調製
【０３４７】
【化１７１】
0006047144.tif 000188
ステップＡ：メチル２−（４−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エトキシ）フェニル）アセテート
【０３４８】
【化１７２】
0006047144.tif 000189
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール（１．７ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）、メチル２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（１．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させた。混合物をＲＴにてＮ２下で５分間撹拌して、ジイソプロピルプロピル（ｄｉｓｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）アゾジカルボキシラート（１．７８ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈して、水で洗浄し、脱水して、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラム（ＳＮＡＰ  １００ｇ、ヘキサン中５−２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：２−（４−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エトキシ）フェニル）酢酸
【０３４９】
【化１７３】
0006047144.tif 000190
メチル２−（４−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エトキシ）フェニル）アセテート（０．５５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させて、水２ｍＬ中の水酸化リチウム（１５４ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて１時間撹拌して、５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６まで中和して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ相をＭｇＳＯ４で脱水して、蒸発させて、所望の生成物５１４ｍｇ（９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル］−１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン
【０３５０】
【化１７４】
0006047144.tif 000191
２−（４−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エトキシ）フェニル）酢酸（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（エチルジアゼニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド（７０．０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶解させた。混合物をＲＴにて５分間撹拌して、アゼチジン（２１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて一晩撹拌して、分取ＴＬＣに直接加え、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで展開させた。所望の生成物（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨにてＲｆ＝０．３５）を収集して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，８Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ），０．９５−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ），−０．４０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３（Ｍ＋Ｈ）＋，ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：１．８ｎＭ。
［実施例１００］
４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛３−フルオロ−４−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェノキシ｝エチル）シクロプロピル］−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの調製
【０３５１】
【化１７５】
0006047144.tif 000192
ステップＡ：メチル［２−フルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］アセテート
【０３５２】
【化１７６】
0006047144.tif 000193
メチル（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（中間体１、５ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ）および２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール（７．９６ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置いて、０℃にて冷却した。ポリマービーズ上のトリフェニルホスフィン（１４．２４ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＡＤ（７．９２ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物をＲＴまで加温して、一晩撹拌した。混合物をフリット漏斗で濾過してポリマー結合トリフェニルホスフィンを除去して、有機物減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇシリカゲル、ＩＳＣＯ、ヘキサン中０−６０％酢酸エチル勾配により溶離）により精製して、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ；１．２７分（２分間流下）、４６８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＢ：２−フルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］酢酸
【０３５３】
【化１７７】
0006047144.tif 000194
メチル［２−フルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］アセテート（実施例ＧＪＭ−１、ステップＡ、９．００ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール／水の１．５：１：１混合物（６０／４０／４０ｍＬ）による溶液に、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬを添加して、生じた混合物をＲＴにて１６時間撹拌した。混合物をｐＨ５が得られるまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によって中和した。次に溶液をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合せ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２２０ｇシリカゲルカラム、６０ｍｌ／分）によりＤＣＭ中０−５％メタノールで溶離させて精製した。生成物を含有する画分を合せて、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ；２．２０分（４分間流下），４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛３−フルオロ−４−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェノキシ｝エチル）シクロプロピル］−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
【０３５４】
【化１７８】
0006047144.tif 000195
２−フルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］酢酸（６．７０ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）および３−フルオロアゼチジン（２．００ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）による溶液に、ＤＩＥＡ（１３．５６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（８．８６ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物をＲＴにて一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、出発物質の残存がなく、生成物が生成したことが示された。混合物を酢酸エチル２５０ｍＬで希釈して、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２２０ｇシリカゲル、ＩＳＣＯ、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルの勾配で溶離）により精製して、表題化合物を得た（７．１３ｇ、８９％、９４．３％純度）。生成物を再度フラッシュカラムクロマトグラフィー（２２０ｇシリカゲル、ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中０−５％メタノールの勾配で溶離）により精製して、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ；２．２５分（４分間流下），４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：７．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．６７（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，０．５Ｈ）．４．６０−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．９８（ｍ，５Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０，６Ｈ），１．２０−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．６４（ｍ，２Ｈ），−０．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．４ｎＭ
［実施例１０１］
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）−２−フルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの調製
【０３５５】
【化１７９】
0006047144.tif 000196
ステップＡ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン
【０３５６】
【化１８０】
0006047144.tif 000197
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸（０．９４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ８ｍｌによる溶液にＲＴにて、アゼチジン（０．３７９ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８９ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加して、ＥＤＣ（１．５９ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を溶液に添加して、ＲＴにて４時間撹拌した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（サンファイア分取Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  １９×１００ｍｍカラム；水中０．１％ギ酸中１０−１００％アセトニトリルの勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２１０．２（Ｍ＋１５）＋。
ステップＢ：４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）−２−フルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
【０３５７】
【化１８１】
0006047144.tif 000198
１−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（６５．０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン５ｍｌによる溶液にＲＴにて、２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エタノール（５９．０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（１８６ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（１０９ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をＲＴにて３時間撹拌した。混合物をセライトによって濾過して、濃縮した。残留物  反応混合物を濾過して、逆相ＨＰＬＣ（サンファイア分取Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  １９×１００ｍｍカラム；水中０．１％ギ酸中３５−１００％アセトニトリルの勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．ヒトＥＣ５０：５．３ｎＭ
表７の実施例は、適切な試薬、中間体および溶媒を用いて、前の実施例（９８−１０１）に記載された方法に従って合成した。
【０３５８】
【表１１】
0006047144.tif 000199
［実施例１０８］
１−［（２，６−ジフルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）アセチル］アゼチジン−３−オールの調製
【０３５９】
【化１８２】
0006047144.tif 000200
ステップＡ：メチル（２，６−ジフルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）アセテート
【０３６０】
【化１８３】
0006047144.tif 000201
メチル（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（４５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）（実施例１より、ステップＡ）の無水ジクロロメタン５ｍｌによる溶液にＲＴにて、２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エタノール（３２６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）無水ジクロロメタン１０ｍｌによる溶液、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（１．２７ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（７２４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をＲＴにて３時間撹拌した。これをセライトによって濾過して、濃縮した。残留物をバイオタージカラム（５０ｇシリカゲル）によりヘキサン（１０００ｍｌ）中０−５０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用して精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：［（２，６−ジフルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）酢酸
【０３６１】
【化１８４】
0006047144.tif 000202
メチル［４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］アセテート（６２６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１４ｍｌによる溶液にメタノール７ｍｌおよび水７ｍｌを添加した。水酸化リチウム（１９３ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を反応混合物中に添加して、反応物をＲＴにて一晩撹拌した。１Ｍ塩酸を添加して、ｐＨを４に調整した。揮発性物質を真空下で除去して、残存する水相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機物を合せ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：１−［（２，６−ジフルオロ−４−｛２（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）アセチル］アゼチジン−３−オール
【０３６２】
【化１８５】
0006047144.tif 000203
［（２，６−ジフルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）酢酸（３５．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）（実施例２より、ステップＢ）の無水ＤＭＦ  １ｍｌによる溶液にＲＴにて、アゼチジン−３−オールヒドロクロリド塩（８．５３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４１ｍｌ、０．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５９．２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を溶液中に添加して、ＲＴにて４時間撹拌した。反応混合物を濾過して、逆相ＨＰＬＣ（サンファイア分取Ｃ１８  ＯＢＤ５ｕｍ  １９×１００ｍｍカラム；水中０．１％ギ酸中３５−９５％アセトニトリルの勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．４
（Ｍ＋Ｈ）＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．９６ｎＭ
表８の実施例は、適切な試薬および溶媒を用いて、前の実施例（１０８）に記載された方法に従って合成した。
【０３６３】
【表１２】
0006047144.tif 000204
［実施例１１５］
４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）−３−フルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル］−１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジンの調製
【０３６４】
【化１８６】
0006047144.tif 000205
ステップＡ：メチル（２−フルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）アセテート
【０３６５】
【化１８７】
0006047144.tif 000206
２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エタノール（０．９００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン５ｍｌによる溶液にＲＴにて、メチル（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（中間体１，０．７０７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン１０ｍｌによる溶液、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（２．５２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（１．４７ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて３時間撹拌した。これをセライトによって濾過して、濃縮した。残留物をバイオタージカラム（１００ｇシリカゲル）によりヘキサン（７００ｍｌ）中０−５０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用して精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：（２−フルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）酢酸
【０３６６】
【化１８８】
0006047144.tif 000207
メチルメチル（２−フルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）アセテート（１．００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン２１ｍｌによる溶液に、メタノール１４ｍｌおよび水１４ｍｌ水を添加した。水酸化リチウム（０．４５６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物中に添加して、反応物をＲＴにて一晩撹拌した。１Ｍ塩酸を添加して、ｐＨを４に調整した。揮発性物質を真空下で除去して、残存する水層をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機物を合せ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をバイオタージカラム（１００ｇシリカゲル）によりヘキサン（１０００ｍｌ）中０−７０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用して精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）−３−フルオロフェノキシ］エチル｝シクロプロピル］−１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン
【０３６７】
【化１８９】
0006047144.tif 000208
（２−フルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）酢酸（８０．０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ  １ｍｌによる溶液にＲＴにて、アゼチジン（１２．６．２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍｌ、０．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を溶液中に添加して、ＲＴにて４時間撹拌した。反応混合物を濾過して、逆相ＨＰＬＣ（サンファイア分取Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  １９×１００ｍｍカラム；水中０．１％ギ酸中３５−９５％アセトニトリルの勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：５．８ｎＭ
［実施例１１６］
４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛３，５−ジフルオロ−４−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェノキシ｝エチル）シクロプロピル］−１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジンの調製
【０３６８】
【化１９０】
0006047144.tif 000209
ステップＡ：メチル（２，６−ジフルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）アセテート
【０３６９】
【化１９１】
0006047144.tif 000210
メチル（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（４５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン５ｍｌによる溶液にＲＴにて、２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エタノール（３２２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン１０ｍｌによる溶液、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（１．２６ｇ、３６３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（７３７ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて３時間撹拌した。これをセライトによって濾過して、濃縮した。残留物をバイオタージカラム（５０ｇシリカゲル）によりヘキサン（７００ｍｌ）中０−５０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用して精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：（２，６−ジフルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）酢酸
【０３７０】
【化１９２】
0006047144.tif 000211
メチル（２，６−ジフルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）アセテート（０．５００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１４ｍｌによる溶液に、メタノール７ｍｌおよび水７ｍｌを添加した。水酸化リチウム（０．３１２９ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を反応混合物中に添加して、反応物をＲＴにて一晩撹拌した。１Ｍ塩酸を添加して、ｐＨを４に調整した。揮発性物質を真空下で除去して、残存する水層をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機物を合せ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をバイオタージカラム（５０ｇシリカゲル）によりヘキサン（７００ｍｌ）中０−７０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用して精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛３，５−ジフルオロ−４−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェノキシ｝エチル）シクロプロピル］−１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン
【０３７１】
【化１９３】
0006047144.tif 000212
（２，６−ジフルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）酢酸（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）（実施例１より、ステップＣ）の無水ＤＭＦ  １ｍｌによる溶液にＲＴにて、アゼチジン（１３．２ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０１ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７５ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を溶液中に添加して、ＲＴにて４時間撹拌した。反応混合物を濾過して、逆相ＨＰＬＣ（サンファイア分取Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  １９×１００ｍｍカラム；水中０．１％ギ酸中３５−１００％アセトニトリルの勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：１．４ｎＭ。
【０３７２】
表１１の実施例は、適切な試薬および溶媒を用いて、前の実施例（１１５−１１６）に記載された方法に従って合成した。
【０３７３】
【表１３】
0006047144.tif 000213
0006047144.tif 000214
0006047144.tif 000215
0006047144.tif 000216
0006047144.tif 000217
0006047144.tif 000218
0006047144.tif 000219
0006047144.tif 000220
0006047144.tif 000221
0006047144.tif 000222
0006047144.tif 000223
0006047144.tif 000224
［実施例２０８］
３−（メトキシメチル）−５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０３７４】
【化１９４】
0006047144.tif 000225
ステップＡ：４−（（１Ｒ；２Ｓ）−２−（２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル
【０３７５】
【化１９５】
0006047144.tif 000226
５−（メチルスルホニル）−２−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エトキシ）ピリジン（ステップＡ、実施例１１；３１０ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４８９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍＬ）中で撹拌した。臭化シアン（１２２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて１５分撹拌して、一晩還流させた。混合物をＲＴまで冷却して、シリカゲル（５ｇ）と混合して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（１５ｇシリカゲル）に加え、ジクロロメタン／メタノール（９９：１、１Ｌ  で溶離させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．００−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．５０（ｍ，２Ｈ），−０．１２（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（マルチモード）ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−（メトキシメチル）−５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０３７６】
【化１９６】
0006047144.tif 000227
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（ステップＡ、実施例９８；８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−２−メトキシアセトイミドアミド（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、塩化亜鉛（０．６ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流して、ＲＴまで冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を４Ｎ  ＨＣ１エタノールおよび水（１：１）２ｍＬに溶解させた。溶液を３０分間還流して、ＲＴまで冷却して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解させて、過剰の炭酸カリウムを添加して中和し、シリカゲル（２ｇ）を混合して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（１０ｇシリカゲル）に加え、ジクロロメタン／ＣＭＡ、１９：１，５００ｍＬ；４：１，５００ｍＬの勾配で溶離させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．５５（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＰ：６８−７０℃．ＧＰＲ１１９  ヒトＥＣ５０：７ｎＭ
表１２の実施例は、適切な試薬および溶媒を用いて、前の実施例（２０８）に記載された方法に従って合成した。
【０３７７】
【表１４】
0006047144.tif 000228
0006047144.tif 000229
［実施例２２０］
４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）−１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジンの調製
【０３７８】
【化２００】
0006047144.tif 000230
ステップＡ：ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３７９】
【化２０１】
0006047144.tif 000231
ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．６２ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）による０℃の冷却溶液に、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１３０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．５３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）によって反応停止させて、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過して、減圧下で濃縮し、生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇレディセップカラム、ヘプタン中５から５０％酢酸エチル）によって精製して、トシラートを透明油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−｛２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルエタノン
【０３８０】
【化２０２】
0006047144.tif 000232
トシラート（１．６１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液にＲＴにて水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、０．４２２ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１０分間撹拌した。この時間の後、３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノール（０．８０３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を添加して、反応混合物をＲＴにて１９時間撹拌して、次に５０℃にてさらに２時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却して、水（１００ｍＬ）で反応停止させて、酢酸エチル（６×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機物を次に５％塩化リチウム水溶液、次に塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇレディセップゴールドカラム、ヘプタン中５から５０％酢酸エチル）によって精製して、エーテルを透明粘着性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−｛２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン
【０３８１】
【化２０３】
0006047144.tif 000233
エタノール（２５ｍＬ）中のエーテルである２−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−｛２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルエタノン（７４０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（１０重量％、湿潤、０．２００ｇ）を添加して、再び脱気して（３×真空／Ｈ２）、Ｈ２下、１気圧で６４時間撹拌した。反応混合物をセライトプラグで濾過して、濾過ケーキをエタノール（１５０ｍＬ）、酢酸エチル（１５０ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して、ピペリジンを黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：４−（｛１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−｛２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル
【０３８２】
【化２０４】
0006047144.tif 000234
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−｛２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン（ステップＣ、実施例１１１；１５０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７ｍＬ）中で撹拌した。臭化シアン（６１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて１５分撹拌して、一晩還流させた。混合物をＲＴまで冷却して、シリカゲル（５ｇ）と混合して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（１５ｇシリカゲル）に加えて、ジクロロメタン／メタノール（９７．５：２．５、１Ｌ  で溶離させて、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（マルチモード）ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）−１−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン
【０３８３】
【化２０５】
0006047144.tif 000235
４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−｛２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（ステップＤ、実施例１１１；１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−２−メトキシアセトイミドアミド（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に塩化亜鉛（０．８ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流して、ＲＴまで冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を４Ｎ  ＨＣｌエタノールおよび水（１：１）２ｍＬに溶解させた。溶液を３０分間還流して、ＲＴまで冷却して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解させて、過剰の炭酸カリウムを添加して中和し、シリカゲル（２ｇ）を混合して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（１０ｇシリカゲル）に加え、ジクロロメタン／ＣＭＡ、１９：１，５００ｍＬ；４：１、５００ｍＬの勾配で溶離させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．９ｎＭ
表１３の実施例は、適切な試薬および溶媒を用いて、前の実施例（２２０）に記載された方法に従って合成した。
【０３８４】
【表１５】
0006047144.tif 000236
［実施例２２５］
２−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ］−３−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジンの調製
【０３８５】
【化２０６】
0006047144.tif 000237
ステップＡ：ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３８６】
【化２０７】
0006047144.tif 000238
ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１０、１．８４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ  １５ｍｌによる溶液にＮａＨを添加して、生じた溶液を４５℃にて１５分間撹拌した。次に混合物を氷／水浴により０℃まで冷却して、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１．０５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物の色が暗くなり、スラリとなった。１０分後、氷／水浴を取り外して、ＤＭＳＯ  ２０ｍｌを添加した。生じた混合物を４０分間撹拌して、室温まで加温した。反応物を水によって反応停止させて、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合せて、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をバイオタージカラム（６５Ｍシリカゲル）により、ヘキサン中酢酸エチル（０−６０％、１０００ｍｌ）を使用して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３８７】
【化２０８】
0006047144.tif 000239
ＮｉＣｌ２（塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物）のメタノール１２ｍｌの溶液に、ＮａＢＨ４  ５０ｍｇを室温にて添加して（溶液は暗色に変化）、生じた混合物を５分間撹拌した。ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４、ステップＡ；５５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ  ５ｍｌによる溶液を次に添加して、続いてＮａＢＨ４  １１６ｍｇを３回に分けて添加した。次に混合物を２０分間撹拌して、次にＤＣＭで希釈して、硫酸ナトリウムパッド（ｍｅｓｓｙ）で濾過した。溶液を減圧下で濃縮乾固して、ＤＣＭ  １５ｍＬ中に取った。次に物質をシリカゲルのパッドで濾過して（酢酸エチルで抽出）、次に濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。次に有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物を粗生成物として得て、これを次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［３−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３８８】
【化２０９】
0006047144.tif 000240
ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１６、ステップＢ；３１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ  １０ｍｌによる溶液に、トリエチルオルトホルメート（０．５ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１９７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物３５℃にて１．５時間撹拌した。次に混合物を室温まで放冷して、一晩撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して、残留物を炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。次に水性物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出して、次にすべての有機物を合せて、塩水で洗浄した。次に有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮して、表題化合物を粗生成物として得て、これを次の反応でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：３−メチル−２−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］エトキシ｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン
【０３８９】
【化２１０】
0006047144.tif 000241
ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［３−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１６、ステップＣ；２８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍｌによる溶液に、１０％パラジウム炭素７５ｍｇを添加して、生じた懸濁物を水素ガスのバルーンを使用して水素雰囲気下に置いた。混合物を水素下で４時間撹拌して、セライトのパッドで濾過して触媒をすべて除去して、濾液を減圧下で濃縮乾固し、表題化合物を粗生成物として得て、これを次の反応でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［３−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボニトリル
【０３９０】
【化２１１】
0006047144.tif 000242
３−メチル−２−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］エトキシ｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン（実施例１１６、ステップＤ；１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ  ５ｍｌによる溶液に、重炭酸ナトリウムの水１ｍｌによるスラリを０℃にて添加して、続いてＤＣＭ  １ｍｌ中の臭化シアンを添加した。生じた混合物を０℃にて４０分間、次に室温にてさらに２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈して、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機物を分離して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を濃縮乾固して、表題化合物を粗生成物として得て、これを次の反応でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：２−２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ］−３−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン
【０３９１】
【化２１２】
0006047144.tif 000243
４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［３−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボニトリル（実施例１１６、ステップＥ；１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、塩化亜鉛（０．５ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流して、室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を４Ｎ  ＨＣｌエタノールおよび水（１：１）２ｍＬに溶解させた。溶液を３０分間還流して、室温まで冷却して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解させて、過剰の炭酸カリウムを添加して中和し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を２枚の分取ＴＬＣプレート（シリカゲル、１０００μＭ）に加えて、ジクロロメタン／酢酸エチル、１：２によって展開した。生成物を含有するバンドをＴＬＣプレートから除去して、生成物を１００％酢酸エチルで溶離させた。有機物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：０．１ｎＭ
表１４の実施例は、適切な試薬および溶媒を用いて、前の実施例（２２５）に記載された方法に従って合成した。
【０３９２】
【表１６】
0006047144.tif 000244
［実施例２３３］
２−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−５−（メチルスルホニル）ピリジンの調製
【０３９３】
【化２１３】
0006047144.tif 000245
ステップＡ：Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシイミドアミド
【０３９４】
【化２１４】
0006047144.tif 000246
５−（メチルスルホニル）−２−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エトキシ）ピリジン（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を臭化シアン（３．０Ｍ溶液０．３９５ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と０℃にてＤＣＭ／水の１０：１混合物（５ｍＬ）中で合せて、生じたスラリを３０分間撹拌して、周囲温度まで加温した。３時間後、ＨＰＬＣ／ＭＳによって出発物質がないことが示された。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）で希釈して、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水して、濾過して、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０−４０％アセトン／ヘキサン、２５Ｓ＋カラム）により精製して、白色膜を得た（秤量せず）。物質をメタノール３ｍＬに溶解させて、この溶液にヒドロキシルアミン（８２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。次に混合物を還流まで２時間加熱して、次に周囲温度まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３．５％メタノール／９５．５％ジクロロメタン／１％ＮＨ４ＯＨ、２５Ｓ＋カラム）により精製して、表題化合物を白色泡として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ；０．９９分、３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：２−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−５−（メチルスルホニル）ピリジン
【０３９５】
【化２１５】
0006047144.tif 000247
Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸（３８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、ＢＯＰ（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物をマイクロ波リアクタによって１５０℃まで２０分間加熱した。物質をＲＴまで冷却して、減圧下で濃縮乾固した。物質をＤＭＳＯ  ０．５ｍＬに溶解させて、マススペクトルに連結されたＨＰＬＣで精製した。純画分を合せて、ジェノバックで脱水して、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ  ３Ｈ），１．０６−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．７２（ｍ，１Ｈ），−０．０７（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ；０．８８分、４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：９．２ｎＭ
表１５の実施例は、適切な試薬および溶媒を用いて、前の実施例（２３３）に記載された方法に従って合成した。
【０３９６】
【表１７】
0006047144.tif 000248
0006047144.tif 000249
［実施例２４７］
２−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−５−（メチルスルホニル）ピリジンの調製
【０３９７】
【化２１６】
0006047144.tif 000250
ステップＡ：２−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−５−（メチルスルホニル）ピリジン
【０３９８】
【化２１７】
0006047144.tif 000251
氷／水浴によって０℃まで冷却したＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（メチルスルホニル）−２−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エトキシ）ピリジンの混合物に、６０％油分散固体水素化ナトリウム（２６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を数回に分けて１５分間にわたって添加した。生じた灰色の懸濁物を０℃にて１時間撹拌した。次に（２−ブロモ−５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をスラリに添加して、生じた混合物を一晩撹拌して、ＲＴまで加温した。混合物をを冷水で反応停止させて、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過して減圧下で濃縮乾固した．生じた残留物を次に分取ＴＬＣプレート（２×１０００μＭシリカゲル）で精製して、ＤＣＭ中５％メタノールで溶離させた。生成物をシリカゲルからＤＣＭ中１０％メタノールによって溶離させて除去して、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０８−１．００（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．６０（ｍ，１Ｈ），−０．０８（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：２８ｎＭ
表１６の実施例は、適切な試薬および溶媒を用いて、前の実施例（２４７）に記載された方法に従って合成した。
【０３９９】
【表１８】
0006047144.tif 000252
［実施例２５１］
シクロプロピル（２，６−ジフルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル）シクロプロピル］エトキシ）フェニル）メタノンの調製
【０４００】
【化２１８】
0006047144.tif 000253
ステップＡ：２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル）シクロプロピル］エタノール
【０４０１】
【化２１９】
0006047144.tif 000254
エタノール（２ｍＬ）中の２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール（中間体１１；７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（９ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物をマイクロ波によって１２０℃まで１時間加熱した。反応混合物のＨＰＬＣによって、反応が完了して、中間体１１が存在しないことが示された。混合物を濾過して（グラスウール濾紙、ワットマン１８２１  １１０）で濾過して、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、生じた残留物を分取ＴＬＣプレート（２×１０００μＭシリカゲル）によりヘキサン中５０％酢酸エチルで溶離させて精製した。生成物を酢酸エチルによって抽出することによってシリカゲルから除去して、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（マルチモード）ｍ／ｚ  ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：シクロプロピルメチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４０２】
【化２２０】
0006047144.tif 000255
２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル）シクロプロピル］エタノール（ステップＡ、実施例１３３；２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、シクロプロピル（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノンおよびポリマー支持トリフェニルホスフィン（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＡＤ（３２ｍｇ、０．１４ｍｏｌ）を０℃にて添加して、生じた混合物を３時間撹拌して、ＲＴまでゆっくり加温した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を分取ＴＬＣプレート（１０００ｍＭシリカゲル）によりＤＣＭ中５％メタノールで溶離させて精製した。生成物をシリカゲルからＤＣＭ中１０％メタノールを使用して抽出して、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：６ｎＭ
表１７の実施例は、適切なハロゲン化縮合ヘテロアリールおよび溶媒を用いて、前の実施例（２５１）に記載された方法に従って合成した。
【０４０３】
【表１９】
0006047144.tif 000256
［実施例２５５］
１−［（２−フルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）アセチル］アゼチジン−３−オールの調製
【０４０４】
【化２２１】
0006047144.tif 000257
ステップＡ：２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール
【０４０５】
【化２２２】
0006047144.tif 000258
ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １００ｍＬ（１：１  体積／体積）に溶解させて、これに５％Ｐｄ／Ｃ  １ｇを添加して、水素バルーンを適用する。ｒｔにて１時間撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過して、生成物を得て、次のステップでさらに精製せずに使用した。Ｒｆは、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃにて０であった（ＣＡＭステイン上の青色スポット）。
ステップＢ：４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル
【０４０６】
【化２２３】
0006047144.tif 000259
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール（３．６ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解させて、水３０ｍＬ中のＮａＨＣ０３（７．１５ｇ、８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて５分間撹拌して、臭化シアン（７．８０ｍｌ、２３．４０ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中３Ｍ溶液）を滴加した。混合物を０℃にて３０分間、ＲＴにて１時間撹拌した。２相を分離して、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合せたＤＣＭを飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗物質を得て、これを次のステップで使用した。
【０４０７】
Ｒｆは、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃにて０．５であった（ＣＡＭステイン上の青色スポット）。
ステップＣ：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシイミドアミド
【０４０８】
【化２２４】
0006047144.tif 000260
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（４．１ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に溶解させて、ヒドロキシルアミン（５．１７ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）（５０％水溶液）を滴加した。混合物を６５℃にて１時間加熱した。混合物を蒸発させて、所望の生成物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。Ｒｆは、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃにて０であった（ＣＡＭステイン上の青色スポット）。
ステップＤ：２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール
【０４０９】
【化２２５】
0006047144.tif 000261
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（４．８ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）をピリジン（６０ｍｌ）に溶解させて、塩化イソブチリル（１８．４４ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて３時間撹拌して、溶媒を蒸発乾固した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解させて、炭酸カリウム（２４．３２ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃にて２時間撹拌した。さらなる炭酸カリウム（２４．３２ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を５０℃にてさらに２時間撹拌した。混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムによりヘキサン中２０−７０％ＥｔＯＡｃで溶離させて精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＥ：メチル２−（２−フルオロ−４−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エトキシ）フェニル）アセテート
【０４１０】
【化２２６】
0006047144.tif 000262
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エタノール（１．４ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、メチル２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（１．０１５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．９７２ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させた。混合物をＲＴにてＮ２下で５分間撹拌して、ジイソプロピルプロピル（ｄｉｓｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）アゾジカルボキシラート（１．４７６ｍｌ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈して、水で洗浄し、脱水して、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラム（１００ｇ  ＳＮＡＰ、ＤＣＭ中２−６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、不純物を含有する所望の生成物１．９ｇを得た。この物質をシリカゲルカラム（ＳＮＡＰ  ２５ｇ、ＤＣＭ中２−６％ＥｔＯＡｃ）により再精製して、純粋な所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ：２−（２−フルオロ−４−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エトキシ）フェニル）酢酸
【０４１１】
【化２２７】
0006047144.tif 000263
メチル２−（２−フルオロ−４−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エトキシ）フェニル）アセテート（１．２７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解させて、水酸化ナトリウム（５Ｍ，４．５６ｍｌ、２２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて１時間撹拌して、５Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）によってｐＨ５まで中和して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ相をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＧ：１−［（２−フルオロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル］エトキシ｝フェニル）アセチル］アゼチジン−３−オール
【０４１２】
【化２２８】
0006047144.tif 000264
２−（２−フルオロ−４−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）エトキシ）フェニル）酢酸（８０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４２．６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジンヒドロクロリド（３０．５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（エチルジアゼニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド（５０．０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶解させた。混合物をＲＴにて５分間撹拌して、トリエチルアミン（０．０７８ｍｌ、０．５５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて一晩撹拌して、分取ＴＬＣに直接加えて、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで展開させた。所望の生成物（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨにてＲｆ＝０．３５）を収集して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｔ，１Ｈ），６．６１（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｂｒｏａｄ，ｓ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，６Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ），−０．４０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：１．６ｎＭ
［実施例２５６］
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［３−フルオロ−４−（ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの調製
【０４１３】
【化２２９】
0006047144.tif 000265
ステップＡ：２−［２−フルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］アセトヒドラジド
【０４１４】
【化２３０】
0006047144.tif 000266
ドライアイス／メタノール浴により−１０℃まで冷却した［２−フルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］酢酸（５００ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）ＴＨＦ  ５ｍｌによる溶液に、ＴＥＡ（０．１７７ｍＬ、１．２６８ｍｍｏｌ）、続いてメチルクロロホルメート（０．０９８ｍＬ、１．２６８ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物を−１０℃にて３０分間撹拌した（撹拌１分後に沈殿が形成された）。沈殿を濾過除去して、固体をＴＨＦ  １０ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を次の反応シーケンスでそのまま使用した。この混合無水物（２６５ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  １ｍＬによる溶液に、ヒドラジン一水和物（０．０５２ｍＬ、１．０７７ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈して、水（２ｍＬ）、続いて塩水（２ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣプレート（１０００μＭ、シリカゲル）によりＤＣＭ中５％メタノールにより展開させて精製した。生成物を含有するバンドをＤＣＭ中１０％メタノールで洗浄して、生成物を溶離除去した。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ；１．３５分（２分流下）、４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：２−［２−フルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］アセトヒドラジド
【０４１５】
【化２３１】
0006047144.tif 000267
２−［２−フルオロ−４−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）フェニル］アセトヒドラジド（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をトリメチルオルトホルメート１ｍＬ中に取り、生じた溶液を窒素雰囲気下に置いて、１２０℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却して、次に減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ  ０．５ｍＬ中に取り、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｌａｂに送付して、マススペクトル（Ｍａｓｓ）に連結されたＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ；１．３９分（２分間流下）、４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：２．５ｎＭ
表１１の実施例は、適切な試薬および溶媒を用いて、前の実施例に記載された方法に従って合成した。
【０４１６】
【表２０】
0006047144.tif 000268
［実施例２５８］
５−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−３−メチルピリジンの調製
【０４１７】
【化２３２】
0006047144.tif 000269
ステップＡ：ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（５−ブロモ）−３−メチルピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４１８】
【化２３３】
0006047144.tif 000270
ベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２５ｍＬによる溶液にＮａＨ（１．２当量、７９１ｍｇ）を０℃にて添加して１５分間撹拌した。次に２，５−ジブロモ−３−メチル−ピリジン（１．０５当量、４．３４ｇ）を数回に分けて添加して、生じた混合物を次に室温にて４時間、４０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によって反応停止させて、酢酸エチル（２×）で抽出し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をＩＳＣＯカラム（３３０ｇ）によりヘキサン中酢酸エチル（０−４０％ＥＡ、２５００ｍｌ）を使用して精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７２および４７４［Ｍ＋］＋および［Ｍ＋２］＋。
ステップＢ：ベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−メチルピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４１９】
【化２３４】
0006047144.tif 000271
２０ｍＬマイクロ波反応バイアル内のベンジル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（５−ブロモ）−３−メチルピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（０．０７当量、１１３ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７当量、２１７ｍｇ）の無水ＴＨＦ  １０ｍｌ（反応物質添加前に、窒素ガスにより４０分間脱気）による溶液に、臭化亜鉛（１．１当量、ＴＨＦによる０．５Ｍ溶液７．４ｍｌ）を添加して、生じた溶液を５分間脱気した。次にバイアルを密封して、反応混合物６０℃にて１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈して、セライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物をＩＳＣＯカラムによりヘキサン中酢酸エチル（０−３０％、１５００ｍｌ）を使用して精製し、生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−６−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）アセテート
【０４２０】
【化２３５】
0006047144.tif 000272
ＥｔＯＨ  ３０ｍＬ中のベンジル４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−メチルピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）により水素ガス１気圧下で２．５時間処理した。懸濁物をセライトパッドで濾過して、真空中で濃縮し、生成物を得て、さらに精製せずに次の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（６−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（シアノピペリジン−４−イル）シクロプロピル］エトキシ｝−５−メチルピリジン−３−イル）アセテート
【０４２１】
【化２３６】
0006047144.tif 000273
ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−６−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）アセテート（７７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ  １５ｍＬによる溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３当量、水５ｍＬ中８５２ｍｇ）を室温にて添加して、続いて臭化シアン（１．２当量、ＤＣＭ中３Ｍ溶液０．８５ｍＬ）を室温にて添加した。次に混合物を室温にて３０分間撹拌して、次にＤＣＭ  ２０ｍＬで希釈した。溶液飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＩＳＣＯカラム（４０ｇシリカゲル）によりヘキサン中酢酸エチル（０−６０％，７００ｍｌ）を使用して精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル［６−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−５−メチルピリジン−３−イル］アセテート
【０４２２】
【化２３７】
0006047144.tif 000274
ＤＭＦ  ５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（６−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（シアノピペリジン−４−イル）シクロプロピル］エトキシ｝−５−メチルピリジン−３−イル）アセテート（６５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（１．３８当量、２３０ｍｇ）および塩化亜鉛（１．５８当量、３５０ｍｇ）の混合物を８０℃にて２時間撹拌して、次にＰＴＳＡ（１．０当量、２８０ｍｇ）を添加して、８５℃にてさらに２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出して、合せた有機物を次に塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＩＳＣＯカラム（４０ｇシリカゲル）によりヘキサン中酢酸エチル（０−４０％ＥＡ、４００ｍｌおよび４０−１００％ＥＡ  ２００ｍｌ）を使用して精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：［６−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−５−メチルピリジン−３−イル］酢酸
【０４２３】
【化２３８】
0006047144.tif 000275
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−５−メチルピリジン−３−イル］アセテート（３８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ  ３ｍＬ（ジオキサン中４Ｍ）および水２ｍＬによって４０℃にて２時間、次に室温にて一晩処理した。真空中で揮発性物質を除去して、粗生成物を得て、次いで次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：５−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−３−メチルピリジン
【０４２４】
【化２３９】
0006047144.tif 000276
ＤＣＭ  ２ｍＬ中の［６−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エトキシ）−５−メチルピリジン−３−イル］酢酸（２５ｍｇ、０．０５８ｍＭ）、３−フルオロ（ｆｌｏｒｏ）アゼチジン（８．７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３ｍｇ．０．０８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３μＬ，０．２３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１６時間撹拌した。次に揮発性物質を真空中で除去して、残留物をＣＨ３ＣＮおよび水（１／１、１．５ｍｌ）に溶解させて、Ｒａｈｗａｙ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｇｒｏｕｐに提出して精製した。ＨＴＰ  ｇｒｏｕｐは、ＨＰ質量分析計に連結されたＬＣを使用して、０．０５％ギ酸緩衝剤を含む水中２０−８０％アセトニトリルの勾配で溶離させて、化合物を精製した。所望の生成物を、ギルソンＨＰＬＣ解析的分析によって測定された９７．５％の純度で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＧＰＲ１１９ヒトＥＣ５０：８ｎＭ
表１３の実施例は、適切な試薬および溶媒を用いて、前の実施例（２５８）に記載された方法に従って合成した。
【０４２５】
【表２１】
0006047144.tif 000277
医薬製剤の例
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、いずれかの実施例の５０ｍｇを十分に微粉砕したラクトースを用いて製剤して、全量５８０から５９０ｍｇを得て、サイズＯの硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０４２６】
本発明はその具体的な実施形態を参照して説明および例証されてきたが、本発明から逸脱することなく、多様な変更、修正および置換を行うことができる。たとえば、処置される患者の応答性に基づいて、代わりの有効投薬量を適用してもよい。同様に、薬理学的応答は、特定の選択された活性化合物、製剤および投与様式に応じて変わることがある。このような変形はすべて、本発明に含まれる。