【手続補正書】
【提出日】平成23年1月11日(2011.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
好ましくはＭＲＩにより、生体物質を可視化するためのナノ粒子の個体群であって、
前記ナノ粒子のそれぞれが、ａ）コア粒子としてのガドリニウム(＋ＩＩＩ)の金属酸化物、およびｂ）前記コア粒子の表面を被覆するコートを含み、前記コートが、親水性であって、前記コア粒子の表面に隣接して位置するシラン層を含み、２個以上の異なったシラン基を含むが、そのそれぞれが有機基Ｒとシラン−シロキサン結合−Ｏ−Ｓｉ−Ｃ−を含み、
ａ）前記有機基Ｒが、炭素ならびに酸素、窒素、硫黄、及びリンからなる群から選択されるヘテロ原子から選択される原子を多くとも３５個有する親水性有機基Ｒ’および疎水性スペーサーＢを含み、
ｂ）Ｏが、前記金属酸化物の表面金属イオンに直接結合している酸素原子であり、
ｃ）Ｃが、炭素原子であって、疎水性スペーサーＢの一部でもあり、
ｄ）前記親水性コート中の前記ヘテロ原子の数と炭素原子の数との間の比率が、疎水性スペーサーからの寄与が含まれない場合に、≧０．２である、ナノ粒子の個体群。
【請求項２】
前記コア粒子が、≦２０ｎｍ、好ましくは≦１０ｎｍ、たとえば≦８ｎｍ、かつ≧０．
５ｎｍ、たとえば≧１ｎｍの平均幾何学的直径を有し、および／または前記ナノ粒子（コーティングされたコア粒子）が、≦２０ｎｍ、好ましくは≦１０ｎｍ、たとえば≦６ｎｍ、かつ≧０．５ｎｍ、たとえば≧１ｎｍの平均流体力学的直径を有し、および／または前記コートが、≦１０ｎｍ、たとえば≦５ｎｍまたは≦１ｎｍまたは≦０．７ｎｍの厚みを有し、典型的な下限が０．１ｎｍまたは０．５ｎｍであり、および／または前記コートが、単分子層の範囲に入る厚みを有する、請求項１に記載のナノ粒子の個体群。
【請求項３】
前記コート中のケイ素と、前記コア粒子中の金属イオンとの間のモル比が、酸素を介して前記コア粒子の表面中の金属イオンに直接結合しているケイ素と、前記コア粒子中の金属イオンとの間のモル比の最大値の≧５０％、たとえば≧８０％または≧９０％、かつ典型的には≦１０００％、たとえば≦２５０％または≦１５０％であり、および／または酸素を介して前記コア粒子の表面中の金属イオンに直接結合しているケイ素と、前記コア粒子中の金属イオンとの間のモル比が、この比率の最大値の≧５０％、たとえば≧８０％または≧９０％、かつ≦１００％であり、および／または前記コート中のケイ素と、たとえば、酸素を介して前記コア粒子の表面金属イオンに直接結合されているケイ素に直接結合されている炭素（シラン炭素）との間のモル比が、≧１、かつ典型的には≦５、たとえば≦２．５または≦１．５、好ましくは≦１．２５または≦１．１である、請求項１または２に記載のナノ粒子の個体群。
【請求項４】
前記疎水性スペーサーＢが、
−（ＣｎＨ２ｎ−２ａ）−      （式Ｉ）
［式中、１個、２個またはそれ以上の水素が、Ｃ１〜１０アルキル基またはＣ１〜１０アルキレン基でそれぞれ置換され、ｎが１〜１５の整数、好ましくは１、２、３、４もしくは５の整数であり、ａが０、１、２、３、などの整数であるが、ただしａ≦ｎである］を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のナノ粒子の個体群。
【請求項５】
前記２個以上のシラン基中の親水性有機基Ｒ’が、炭素鎖を含み、前記炭素鎖は、１つ、２つまたはそれ以上の位置で、
ａ）Ｏ、Ｎ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含む少なくとも２価の官能基によって中断され、および／または
ｂ）（ｉ）ヒドロキシルまたは場合によってはヒドロキシもしくはアミノで置換されたＣ１〜１０アルコキシで置換されているか、場合によってはヒドロキシで置換されたＣ１〜１０アルキルで場合によっては置換され、（ｉｉ）前記親水性有機基中に存在しているのと同一の構造要素から選択される構造要素を含む分岐基を有する前記炭素鎖の分岐点である、炭素を含む、
請求項１〜４のいずれか一項に記載のナノ粒子の個体群。
【請求項６】
前記２個以上のシラン基の少なくとも一つの中の前記親水性有機基Ｒ’が、次式
−（ＡＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍＡ’ｏ（ＣＨ２）ｎ’Ｘ      （式ＩＩ）
［式中、ａ）ｎ’は、０〜１５、好ましくは１〜５の整数であり、
ｂ）ｍは、０〜１０、好ましくは２〜５の整数であり、
ｃ）ｏおよびｐは、等しくても異なっていてもよい０または１の整数であるが、ただし、ｍが０の場合には、それらの内の一つが０であるのが好ましく、
ｄ）ＡおよびＡ’は、ヘテロ原子含有２官能性基であるが、前記ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、前記２官能性基は好ましくはエーテル、チオエーテルまたはアミノであり、
ｅ）Ｘは、カルボキシレートアルキルエステル、ホスホネートアルキルエステル（モノまたはジアルキルを含む）、スルホネートアルキルエステル、Ｎ−アルキルアミド（モノまたはジアルキルを含む）、Ｎ−アルキルホスホン酸アミド（モノまたはジアルキルを含む）、Ｎ−アルキルスルホンアミド、アルキルエーテル、およびそれらに対応する加水分解された形から選択される。］に従う基から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のナノ粒子の個体群。
【請求項７】
基Ｘは、−ＣＯＯＲ１、−ＰＯ（ＯＲ１）（ＯＲ１’）、−ＳＯ２（ＯＲ１）、−ＣＯ（ＮＲ１Ｒ１’）、Ｒ１ＣＯ（ＮＲ１’−）、−ＰＯ（ＮＲ１Ｒ１’）、Ｒ１ＰＯ（ＮＲ１’−）、−ＳＯ２（ＮＲ１Ｒ１’）、Ｒ１ＳＯ２（ＮＲ１’−）、および−ＯＲ１からなる群から選択され、Ｒ１およびＲ１’は、水素、ならびに場合によっては１個または複数のヒドロキシルおよび／またはアミノ基を担持し、および／または、１つまたは複数の位置で酸素、窒素、硫黄、またはリンから選択されるヘテロ原子が挿入されることによって中断されている炭素鎖を含む、直鎖状、分岐状または環状のＣ１〜１Ｏアルキルから独立して選択される種々のＸである、請求項６に記載のナノ粒子の個体群。
【請求項８】
Ｒ’は、
ａ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３および／または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３の単独または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨとの組合せ、
ｂ）−ＣＨ２ＣＨ２ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２および／または−ＣＨ２ＣＨ２ＰＯ（ＯＣＨ３）２の単独または−ＣＨ２ＣＨ２ＰＯ（ＯＨ）２との組合せ、
ｃ）−ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎは１〜５の整数である)および／または−ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ”ＯＣＨ３（ｎ”は１〜５の整数である）の単独または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨおよび／もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＰＯ（ＯＨ）２および／もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈとの組合せ、
ｄ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ１（Ｒ１は、水素、ならびに場合によっては１個または複数のヒドロキシルおよび／またはアミノ基を担持し、および／または、１つまたは複数の位置で酸素、窒素、硫黄、またはリンから選択されるヘテロ原子が挿入されることによって中断されている炭素鎖を含む、直鎖状、分岐状または環状のＣ１〜１Ｏアルキルから独立して選択される）
から選択される、請求項５に記載のナノ粒子の個体群。
【請求項９】
前記２個以上のシラン基の少なくとも一つの中の前記親水性有機基Ｒ’が分岐状であって、たとえば、式ＩＩにおける１個または複数の水素が、それぞれ互いに独立して、１つまたは複数の位置（１つ、２つ、またはそれ以上の分岐点）で、式ＩＩに従う基で置換されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載のナノ粒子の個体群。
【請求項１０】
前記コーティングされたナノ粒子および／または前記コア粒子が単分散系である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のナノ粒子の個体群。
【請求項１１】
可視化が、
（ｉ）コーティングされたナノ粒子の個体群を前記生体物質と接触させるステップ、および
（ｉｉ）画像を記録するステップ、
を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のナノ粒子の個体群。
【請求項１２】
常磁性ガドリニウム(＋ＩＩＩ)酸化物を含むコア粒子の個体群をコーティングする方法であって、前記方法が、
（ｉ）前記コア粒子の個体群を準備するステップ、
（ｉｉ）前記コア粒子を、２種、３種またはそれ以上の異なったシラン反応剤と接触させるステップであって、前記シラン反応剤のそれぞれが、
ａ）前記シラン反応剤のケイ素を含む反応性基、および
ｂ）有機基であって、
ｂ１）前記異なったシラン反応剤とは異なる、
ｂ２）最終的なコートの一部である（Ｒ基に等しい）、または
ｂ３）そのような部分に変換可能である（Ｒ基に変換可能である）、
有機基を含み、
前記接触ステップが、前記シラン反応剤のそれぞれの有機基が、−Ｏ−Ｓｉ−Ｃ−結合によって、前記コア粒子の表面に直接結合できるような条件下で起こり、そして、
（ｉｉｉ）（ｂ３）に従う場合においては、前記有機基を前記コートの一部に（＝前記
コートのＲ基に）変換させるステップ、
を含む方法。
【請求項１３】
典型的には生体内映像化、たとえばＭＲＩ、Ｘ線、ＰＥＴ、ＣＴおよび蛍光映像化、好ましくはＭＲＩおよびＸ線における造影剤として使用するための、生体物質を可視化することを目的とする組成物であって、前記組成物が、請求項１〜１１のいずれか一項において定義されるナノ粒子の個体群を含む、組成物。
【請求項１４】
前記ナノ粒子が、生理学的に許容される水性液体相の中に、前記金属酸化物の遷移金属イオンの濃度が、≧５００ｍＭ、好ましくは≧１Ｍとなるように分散され、前記金属イオンが、ガドリニウム（＋ＩＩＩ）である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記液体相が、前記組成物が投与される対象の前記有機体の血液と等浸透圧である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記コア粒子が、連続流通プロセスによって製造された、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記コア粒子が、窒素雰囲気下で製造された、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ナノ粒子が、≧１ヶ月、たとえば≧１年にわたって、水性溶液中で安定である、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
生体物質の可視化のための医薬組成物の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のナノ粒子の個体群の使用。
【請求項２０】
前記生体物質の可視化は、ＭＲＩ、Ｘ線、ＰＥＴ、ＣＴおよび蛍光映像化によってなされる、請求項１９に記載の使用。