【手続補正書】
【提出日】平成23年8月5日(2011.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの治療部分と会合した少なくとも１つの毒素部分を含む結合体であって、ここで該毒素部分は、クロロトキシン、その生物学的に活性なフラグメントもしくはその誘導体を含む、結合体。
【請求項２】
前記結合体は、正常細胞よりも選択的にもしくは特異的に癌細胞を標的にする、請求項１に記載の結合体。
【請求項３】
前記結合体は、細胞のインターナリゼーションを受ける、請求項１に記載の結合体。
【請求項４】
前記毒素部分および治療部分は、共有結合的に会合されている、請求項１に記載の結合体。
【請求項５】
前記毒素部分および治療部分は、直接的に共有結合的に会合されている、請求項４に記載の結合体。
【請求項６】
前記毒素部分および治療部分は、リンカーを介して共有結合的に会合されている、請求項４に記載の結合体。
【請求項７】
前記治療部分は、抗癌剤を含む、請求項１に記載の結合体。
【請求項８】
前記抗癌剤は、癌細胞に対して不十分な選択性／特異性を示す抗癌剤；癌細胞による不十分な取り込みを示す抗癌剤；癌細胞において不十分な保持を示す抗癌剤；不十分な水溶解性を示す抗癌剤；癌細胞において早期不活性化を受ける抗癌剤；癌細胞において損なわれた活性化を受ける抗癌剤；徹底的な細胞による分解を受ける抗癌剤；および薬物耐性と関連する抗癌剤からなる群のメンバーである、請求項７に記載の結合体。
【請求項９】
前記治療部分は、放射性同位体、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、干渉ＲＮＡ、スーパー抗原、抗血管新生剤、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、アロマターゼインヒビター、代謝拮抗物質、有糸分裂インヒビター、増殖因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答改変因子、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群のメンバーである、請求項１に記載の結合体。
【請求項１０】
前記毒素部分は、標識と会合されている、請求項１に記載の結合体。
【請求項１１】
前記標識は、放射性標識を含む、請求項１０に記載の結合体。
【請求項１２】
癌患者を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の結合体またはその生理学的に許容可能な塩、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項１３】
前記結合体の投与は、実質的に同一の条件下での前記治療部分の投与より高い癌細胞の特異的標的化、実質的に同一の条件下での前記治療部分の投与より高い癌細胞による取り込み、実質的に同一の条件下での前記治療部分の投与より高い癌細胞による保持、実質的に同一の条件下での前記治療部分の投与より少ないもしくは重篤度が低い、望ましくない副作用；ならびに実質的に同一の条件下での前記治療部分の投与より弱い細胞分解、のうちの１つ以上を生じる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記癌細胞は、前記治療部分に対して耐性の癌細胞を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
経口投与、非経口投与、もしくは経腸投与のために処方される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
化学療法剤と組み合わせて使用するための、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記使用は、前記化学療法剤の前、後または同時である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記化学療法剤は、ｉＲＮＡ、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、アロマターゼインヒビター、代謝拮抗物質、有糸分裂インヒビター、増殖因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答改変因子、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記化学療法剤は、ＢＣＮＵ、シスプラチン、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、パクリタキセル、テモゾロミド、トポテカン、フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、プロカルバジン、ダカルバジン、アルトレタミン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、リン酸フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｓｉｎｅ）、エトポシド、テニポシド、イリノテカン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、タモキシフェン、フルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、アムサクリン、アスパラギナーゼ、ミトキサントロン、ミトタン、およびアミホスチンからなる群より選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
肺癌、骨癌、肝臓癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚黒色腫もしくは眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、性器または生殖器官の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、慢性白血病もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓の癌、腎細胞癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、神経外胚葉癌、脊髄腫瘍、神経膠腫、髄膜腫、および下垂体腺腫からなる群のメンバーである癌の処置に使用するための、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２１】
約５〜２０００ヌクレオチド長の間の核酸薬剤に共有結合的に連結された毒素部分を含む、組成物。
【請求項２２】
前記毒素部分は、クロロトキシン部分である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記毒素部分は、サソリクロロトキシンと少なくとも３５％アミノ酸同一性を共有する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記クロロトキシン部分は、サソリクロロトキシンのフラグメントを含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記核酸薬剤は、アンチセンス薬剤を含むかまたはコードする、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記核酸薬剤は、細胞に導入されたときに、アンチセンス薬剤を送達するベクターとして作用する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記核酸薬剤は、阻害性ＲＮＡを含むかまたはコードする、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記核酸薬剤は、細胞に導入されたときに、阻害性ＲＮＡを送達するベクターを含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの治療部分は、コアおよび表面を有する粒子を含む、請求項１に記載の結合体。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの毒素部分は、前記粒子の表面に結合体化される、請求項２９に記載の結合体。
【請求項３１】
前記コアは、磁気共鳴活性を有する物質を含む、請求項２９に記載の結合体。
【請求項３２】
前記磁気共鳴活性を有する物質は、アルミニウム、コバルト、インジウム、鉄、銅、ゲルマニウム、マンガン、ニッケル、スズ、チタン、パラジウム、白金、セレン、ケイ素、銀、および亜鉛からなる群より選択される原子を含む、請求項３１に記載の結合体。
【請求項３３】
前記少なくとも１つの治療部分は、リポソームを含む、請求項１に記載の結合体。
【請求項３４】
以下：
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の結合体；および
被包剤、
を含む、薬学的組成物であって、ここで該結合体は、該被包剤内に閉じこめられている、薬学的組成物。
【請求項３５】
前記結合体は、前記被包剤内に少なくとも部分的に埋め込まれている、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記被包剤は、リポソームを含む、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記結合体は、前記リポソーム膜内に少なくとも部分的に埋め込まれている、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記治療部分は、５〜２０００ヌクレオチド長の間の核酸薬剤を含む、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記核酸薬剤は、阻害性ＲＮＡを含む、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記核酸薬剤は、阻害性ＲＮＡをコードする、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記核酸薬剤は、細胞に導入されるときに、阻害性ＲＮＡを送達するベクターを含む、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記核酸薬剤は、前記被包剤によって閉じこめられる、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記核酸薬剤は、前記被包剤内に少なくとも部分的に埋め込まれる、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
少なくとも１つの治療部分と会合した少なくとも１つの毒素部分を含む結合体であって、ここで該毒素部分は、クロロトキシン、その生物学的に活性なフラグメント、または配列番号１に少なくとも９０％の配列同一性を有するその誘導体を含む、結合体。
【請求項４５】
前記クロロトキシン、その生物学的に活性なフラグメントもしくはその誘導体は、クロロトキシンの活性と関連した少なくとも７個連続したアミノ酸残基を含む、請求項４４に記載の結合体。
【請求項４６】
前記毒素部分は、クロロトキシンの活性と関連した少なくとも８個連続したアミノ酸残基を含む、請求項４４に記載の結合体。
【請求項４７】
前記毒素部分および治療部分は、共有結合的に会合されている、請求項４４に記載の結合体。
【請求項４８】
前記毒素部分および治療部分は、直接的に共有結合的に会合されている、請求項４７に記載の結合体。
【請求項４９】
前記毒素部分および治療部分は、リンカーを介して共有結合的に会合されている、請求項４７に記載の結合体。
【請求項５０】
前記治療部分は、抗癌剤を含む、請求項４４に記載の結合体。
【請求項５１】
前記抗癌剤は、癌細胞に対して不十分な選択性／特異性を示す抗癌剤；癌細胞による不十分な取り込みを示す抗癌剤；癌細胞において不十分な保持を示す抗癌剤；不十分な水溶解性を示す抗癌剤；癌細胞において早期不活性化を受ける抗癌剤；癌細胞において損なわれた活性化を受ける抗癌剤；徹底的な細胞による分解を受ける抗癌剤；および薬物耐性と関連する抗癌剤からなる群のメンバーである、請求項５０に記載の結合体。
【請求項５２】
前記抗癌剤は、不十分な水溶解性を示す、請求項５１に記載の結合体。
【請求項５３】
前記抗癌剤がタキサンである、請求項５２に記載の結合体。
【請求項５４】
前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセルおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５３に記載の結合体。
【請求項５５】
前記タキサンが、パクリタキセルである、請求項５４に記載の結合体。
【請求項５６】
前記治療部分は、放射性同位体、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、干渉ＲＮＡ、スーパー抗原、抗血管新生剤、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、アロマターゼインヒビター、代謝拮抗物質、有糸分裂インヒビター、増殖因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答改変因子、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群のメンバーである、請求項５０に記載の結合体。
【請求項５７】
前記毒素部分は、標識と会合されている、請求項４４に記載の結合体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明のこれらおよび他の目的、利点および特徴は、以下の好ましい実施形態の詳細な説明を読めば、当業者に明らかになる。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
少なくとも１つの治療部分と会合した少なくとも１つの毒素部分を含む結合体であって、ここで該毒素部分は、クロロトキシン、その生物学的に活性なフラグメントもしくはその誘導体を含む、結合体。
（項目２）
前記結合体は、正常細胞よりも選択的にもしくは特異的に癌細胞を標的にする、項目１に記載の結合体。
（項目３）
前記結合体は、細胞のインターナリゼーションを受ける、項目１に記載の結合体。
（項目４）
前記毒素部分および治療部分は、共有結合的に会合されている、項目１に記載の結合体。
（項目５）
前記毒素部分および治療部分は、直接的に共有結合的に会合されている、項目４に記載の結合体。
（項目６）
前記毒素部分および治療部分は、リンカーを介して共有結合的に会合されている、項目４に記載の結合体。
（項目７）
前記治療部分は、抗癌剤を含む、項目１に記載の結合体。
（項目８）
前記抗癌剤は、癌細胞に対して不十分な選択性／特異性を示す抗癌剤；癌細胞による不十分な取り込みを示す抗癌剤；癌細胞において不十分な保持を示す抗癌剤；不十分な水溶解性を示す抗癌剤；癌細胞において早期不活性化を受ける抗癌剤；癌細胞において損なわれた活性化を受ける抗癌剤；徹底的な細胞による分解を受ける抗癌剤；および薬物耐性と関連する抗癌剤からなる群のメンバーである、項目７に記載の結合体。
（項目９）
前記治療部分は、放射性同位体、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、干渉ＲＮＡ、スーパー抗原、抗血管新生剤、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、アロマターゼインヒビター、代謝拮抗物質、有糸分裂インヒビター、増殖因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答改変因子、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群のメンバーである、項目１に記載の結合体。
（項目１０）
前記毒素部分は、標識と会合されている、項目１に記載の結合体。
（項目１１）
前記標識は、放射性標識を含む、項目１０に記載の結合体。
（項目１２）
有効量の、項目１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの結合体、またはその生理学的に許容可能な塩、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目１３）
化学療法剤をさらに含む、項目１２に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
癌細胞に対する治療部分の特異性を増大させるための方法であって、該方法は、該治療部分を、毒素部分に会合させて、結合体を形成する工程を包含し、ここで該毒素部分は、クロロトキシン、その生物学的に活性なサブユニットもしくはその誘導体を含む、方法。
（項目１５）
癌細胞による治療部分の細胞取り込みを増大させるための方法であって、該方法は、該治療部分を、毒素部分に会合させて、結合体を形成する工程を包含し、ここで該毒素部分は、クロロトキシン、その生物学的に活性なサブユニットもしくはその誘導体を含む、方法。
（項目１６）
癌細胞による治療部分の細胞保持を増大させるための方法であって、該方法は、該治療部分を、毒素部分に会合させて、結合体を形成する工程を包含し、ここで該毒素部分は、クロロトキシン、その生物学的に活性なサブユニットもしくはその誘導体を含む、方法。
（項目１７）
前記毒素部分および治療部分は、共有結合的に会合される、項目１４、１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
前記毒素部分および治療部分は、直接的に共有結合的に会合される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記毒素部分および治療部分は、リンカーを介して共有結合的に会合される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記癌細胞は、前記治療剤に対して耐性である、項目１４、１５または１６に記載の方法。
（項目２１）
癌患者を処置するための方法であって、該方法は、有効量の、項目１〜１１のいずれか１項に記載の結合体を該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目２２）
前記結合体の投与は、実質的に同一の条件下での前記治療部分の投与より高い癌細胞の特異的標的化、実質的に同一の条件下での前記治療部分の投与より高い癌細胞による取り込み、実質的に同一の条件下での前記治療部分の投与より高い癌細胞による保持、実質的に同一の条件下での前記治療部分の投与より少ないもしくは重篤度が低い、望ましくない副作用；ならびに実質的に同一の条件下での前記治療部分の投与より弱い細胞分解、のうちの１つ以上を生じる、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記癌細胞は、前記治療部分に対して耐性の癌細胞を含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記結合体の投与は、経口投与、非経口投与、もしくは経腸投与によって行われる、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
化学療法剤を前記患者に投与する工程をさらに包含する、項目２１に記載の方法。
（項目２６）
前記結合体は、前記化学療法剤の投与の前に投与される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記結合体は、前記化学療法剤の投与の後に投与される、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記結合体は、前記化学療法剤と同時に投与される、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
前記化学療法剤は、ｉＲＮＡ、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、アロマターゼインヒビター、代謝拮抗物質、有糸分裂インヒビター、増殖因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答改変因子、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群より選択される、項目２５に記載の方法。
（項目３０）
前記化学療法剤は、ＢＣＮＵ、シスプラチン、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、パクリタキセル、テモゾロミド、トポテカン、フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、プロカルバジン、ダカルバジン、アルトレタミン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、リン酸フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｓｉｎｅ）、エトポシド、テニポシド、イリノテカン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、タモキシフェン、フルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、アムサクリン、アスパラギナーゼ、ミトキサントロン、ミトタン、およびアミホスチンからなる群より選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記患者は、肺癌、骨癌、肝臓癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚黒色腫もしくは眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、性器または生殖器官の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、慢性白血病もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓の癌、腎細胞癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、神経外胚葉癌、脊髄腫瘍、神経膠腫、髄膜腫、および下垂体腺腫からなる群のメンバーである癌である、項目２１に記載の方法。
（項目３２）
前記患者における癌の存在を検出する工程をさらに包含する、項目２１に記載の方法。
（項目３３）
約５〜２０００ヌクレオチド長の間の核酸薬剤に共有結合的に連結された毒素部分を含む、組成物。
（項目３４）
前記毒素部分は、クロロトキシン部分である、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
前記毒素部分は、サソリクロロトキシンと少なくとも３５％アミノ酸同一性を共有する、項目３４に記載の組成物。
（項目３６）
前記クロロトキシン部分は、サソリクロロトキシンのフラグメントを含む、項目３４に記載の組成物。
（項目３７）
前記核酸薬剤は、アンチセンス薬剤を含む、項目３３に記載の組成物。
（項目３８）
前記核酸薬剤は、アンチセンス薬剤をコードする、項目３３に記載の組成物。
（項目３９）
前記核酸薬剤は、細胞に導入されたときに、アンチセンス薬剤を送達するベクターとして作用する、項目３３に記載の組成物。
（項目４０）
前記核酸薬剤は、阻害性ＲＮＡを含む、項目３３に記載の組成物。
（項目４１）
前記核酸薬剤は、阻害性ＲＮＡをコードする、項目３３に記載の組成物。
（項目４２）
前記核酸薬剤は、細胞に導入されたときに、阻害性ＲＮＡを送達するベクターを含む、項目３３に記載の組成物。
（項目４３）
前記少なくとも１つの治療部分は、コアおよび表面を有する粒子を含む、項目１に記載の結合体。
（項目４４）
前記少なくとも１つの毒素部分は、前記粒子の表面に結合体化される、項目４３に記載の結合体。
（項目４５）
前記粒子の最小寸法は、約１μｍ未満である、項目４３に記載の結合体。
（項目４６）
前記粒子の最小寸法は、約１００ｎｍ未満である、項目４３に記載の結合体。
（項目４７）
前記コアは、磁気共鳴活性を有する物質を含む、項目４６に記載の結合体。
（項目４８）
前記磁気共鳴活性を有する物質は、アルミニウム、コバルト、インジウム、鉄、銅、ゲルマニウム、マンガン、ニッケル、スズ、チタン、パラジウム、白金、セレン、ケイ素、銀、および亜鉛からなる群より選択される原子を含む、項目４７に記載の結合体。
（項目４９）
前記少なくとも１つの治療部分は、リポソームを含む、項目１に記載の結合体。
（項目５０）
以下：
項目１−１２のいずれか１項に記載の結合体；および
被包剤、
を含む、薬学的組成物であって、ここで該結合体は、該被包剤内に閉じこめられている、薬学的組成物。
（項目５１）
前記結合体は、前記被包剤内に少なくとも部分的に埋め込まれている、項目５０に記載の薬学的組成物。
（項目５２）
前記被包剤は、リポソームを含む、項目５０に記載の薬学的組成物。
（項目５３）
前記結合体は、前記リポソーム膜内に少なくとも部分的に埋め込まれている、項目５２に記載の薬学的組成物。
（項目５４）
前記治療部分は、５〜２０００ヌクレオチド長の間の核酸薬剤を含む、項目５０に記載の薬学的組成物。
（項目５５）
前記核酸薬剤は、阻害性ＲＮＡを含む、項目５４に記載の薬学的組成物。
（項目５６）
前記核酸薬剤は、阻害性ＲＮＡをコードする、項目５５に記載の薬学的組成物。
（項目５７）
前記核酸薬剤は、細胞に導入されるときに、阻害性ＲＮＡを送達するベクターを含む、項目５６に記載の薬学的組成物。
（項目５８）
前記核酸薬剤は、前記被包剤によって閉じこめられる、項目５４に記載の薬学的組成物。
（項目５９）
前記核酸薬剤は、前記被包剤内に少なくとも部分的に埋め込まれる、項目５４に記載の薬学的組成物。