(57)【要約】  ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗作用を有し得、大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、認知症周辺症状等の予防または治療剤として有用であることが期待される複素環化合物を提供すること。式（Ｉ）：2019022179.tif 000098〔式中、各記号は、明細書に記載の通りである。〕で表される化合物またはその塩。
2019022179.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019022179.tif 000093
〔式中、
Ｘ１およびＸ２は、炭素原子または窒素原子を示し；
Ｘ１およびＸ２のうち少なくとも一つは、窒素原子を示し；
環Ａは、それぞれさらに置換されていてもよい、イミダゾール環、ピラゾール環またはトリアゾール環を示し；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ３は、
【化２】
2019022179.tif 000094
を示し；
Ｒ４およびＲ５は、置換基群Ｘから選ばれる置換基を示し；
Ｙは、ＮまたはＣＲ６を示し；
Ｒ６は、水素原子または置換基を示し；
環Ｃ１は、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環を示し；
環Ｃ２は、置換基群Ｘから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよいチオフェン環を示し；
Ｌ１は、置換されていてもよいメチレン基、ＯまたはＮＨを示し；
Ｌ２は、結合手または置換されていてもよいメチレン基を示し；
環Ｃ３は、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環を示す。
［置換基群Ｘ］
（１）置換されていてもよい炭化水素基
（２）置換されていてもよい複素環基
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
（４）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基
（５）ハロゲン原子
（６）シアノ基
（７）置換されていてもよいアミノ基
（８）置換されていてもよいＣ６−１4アリールオキシ基
（９）置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基〕
で表される化合物またはその塩（ただし、N-[4-[[[(1H-ベンズイミダゾール-7-イルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミドおよび2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-N-[[2-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-2H-インダゾール-4-イル]メチル]アセトアミドを除く。）。
【請求項２】
環Ａが、それぞれＣ１−６アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし２個の置換基でさらに置換されていてもよい、
イミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）、
ピラゾール環（すなわち、Ｘ１が窒素原子であり、かつＸ２が炭素原子である。）または
トリアゾール環（すなわち、Ｘ１およびＸ２がともに窒素原子である。）であり；
環Ｂが、
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基および
（４）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であり；
Ｒ３が、
【化３】
2019022179.tif 000095
であり；
Ｒ４が、
（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または
（３）ハロゲン原子であり；
Ｒ５が、
（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基または
（４）ハロゲン原子であり；
環Ｃ１が、それぞれ
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および
（３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、
ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６である。）または
ピリジン環（すなわち、ＹがＮである。）であり；
Ｒ６が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子または
（３）Ｃ１−６アルキル基であり；
環Ｃ２が、１ないし２個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいチオフェン環であり；
Ｌ１が、メチレン基またはＮＨであり；
Ｌ２が、結合手であり；
環Ｃ３が、それぞれ
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし５個の置換基でさらに置換されていてもよい、
チオフェン環またはベンゼン環である
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ａが、Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし２個の置換基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）であり；
環Ｂが、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であり；
Ｒ３が、
【化４】
2019022179.tif 000096
であり；
Ｒ４が、
（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ５が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
環Ｃ１が、それぞれ１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい、
ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６である。）または
ピリジン環（すなわち、ＹがＮである。）であり；
Ｒ６が、
（１）水素原子または
（２）ハロゲン原子であり；
環Ｃ２が、さらに置換されていないチオフェン環である
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
環Ａが、Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし２個の置換基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）であり；
環Ｂが、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であり；
Ｒ３が、
【化５】
2019022179.tif 000097
であり；
Ｒ４が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
環Ｃ１が、それぞれ１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい、
ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６である。）または
ピリジン環（すなわち、ＹがＮである。）であり；
Ｒ６が、
（１）水素原子または
（２）ハロゲン原子である
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-N-((6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)ベンズアミドまたはその塩。
【請求項６】
6-(ジフルオロメトキシ)-N-((1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)-5-フルオロニコチンアミドまたはその塩。
【請求項７】
N-((1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドまたはその塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項９】
ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗薬である請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療剤である請求項８記載の医薬。
【請求項１１】
大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗方法。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療方法。
【請求項１４】
大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の拮抗作用を有し得、大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、認知症周辺症状等の予防または治療剤として有用であることが期待される複素環化合物に関する。【０００２】
（発明の背景）
脳や脊髄などの中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質はグルタミン酸であり、その情報伝達はイオンチャネル共役型受容体であるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、ガンマ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）／カイニン酸（ＫＡ）受容体及び代謝型グルタミン酸受容体によって行われている。このうち、ＮＭＤＡ受容体はカルシウムイオンを始めとする陽イオンに対する透過性が高く、神経細胞を脱分極させることによって興奮性神経伝達を仲介する。加えて、ＮＭＤＡ受容体を介して細胞内に流入したカルシウムは二次メッセンジャーとしての機能を果たし、細胞内リン酸化シグナルの変化や遺伝子の転写・翻訳調整などの作用を介して、可塑的な神経機能変化を引き起こすことから、ＮＭＤＡ受容体は中枢神経系機能調節に重要な役割を果たしている。
ＮＭＤＡ受容体はＮＲ１、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ、ＮＲ２Ｄ、ＮＲ３Ａ、ＮＲ３Ｂサブユニットのうち２ないし３サブユニットが会合した４量体で構成される受容体であり、興奮性神経伝達を担う受容体としての機能を有するためにはＮＲ１サブユニットの存在が必須である。ＮＲ１サブユニットは機能を有するＮＭＤＡ受容体全てに含まれるため、中枢神経系に広く分布している一方、ＮＲ２サブユニットの分布および発現時期はサブユニット毎に異なる。例えば、ＮＲ２ＡおよびＮＲ２Ｃサブユニットは出生直前になって初めて検出されるのに対し、ＮＲ２ＢおよびＮＲ２Ｄサブユニットは胎生初期から観察される。また、例えばＮＲ２Ａサブユニットは脳に広く分布しているのに対して、ＮＲ２Ｂサブユニットは前脳部に、ＮＲ２Ｃサブユニットは小脳に限局して発現している（非特許文献１）。
本発明において標的としているＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体は、成体げっ歯類の脳において大脳皮質（特に第２ないし３層）、海馬、扁桃体、視床の腹側核、及び嗅球に高発現している。また、脊髄においては脊髄後角（特に第二層）に限局している（非特許文献２）。また、単一細胞内において、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体はシナプス後肥厚に最も高発現しており、またシナプス外領域にも発現が認められる（非特許文献３）。このことは、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体が広く脳内で機能を有し、中枢疾患の予防や治療において有効であることを示唆している。【０００３】
特許文献１には、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｎａｍｐｔ）阻害作用を有し、癌、炎症等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。【０００４】
【化１】
2019022179.tif 000003
【０００５】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
特許文献２には、ｚｅｓｔｅホモログのエンハンサー（ＥＺＨ）阻害作用を有し、癌（中枢神経系の癌も含む）等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。【０００６】
【化２】
2019022179.tif 000004
【０００７】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
特許文献３には、ＬＦＡ−１拮抗作用、二重ＬＦＡ−１／ＭＡＣ−１拮抗作用を有し、炎症性疾患（喘息、ＣＯＰＤ等）等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。【０００８】
【化３】
2019022179.tif 000005
【０００９】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
特許文献４には、メラニン凝集ホルモン拮抗作用を有し、摂食障害、体重増加、肥満、記憶、うつ、精神疾患等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。【００１０】
【化４】
2019022179.tif 000006
【００１１】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
特許文献５には、好酸球抑制作用を有し、気管支喘息、アレルギー性疾患等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。【００１２】
【化５】
2019022179.tif 000007
【００１３】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
特許文献６には、細胞内接着分子（ＩＣＡＭ）遮断活性を有し、炎症性疾患（関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎等）等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。【００１４】
【化６】
2019022179.tif 000008
【００１５】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
特許文献７には、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の拮抗作用を有し、大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、認知症周辺症状等の予防または治療剤として有用な、下記化合物が開示されている。【００１６】
【化７】
2019022179.tif 000009
【００１７】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】ＷＯ２０１１／１０９４４１Ａ１
【特許文献２】ＷＯ２０１４／１７２０４４
【特許文献３】ＷＯ２０１２／１２３４７１
【特許文献４】ＵＳ２００５／０１３７１８７Ａ１
【特許文献５】ＷＯ９８／０１４２９
【特許文献６】ＷＯ００／２１９２０
【特許文献７】ＷＯ２０１６／１０４４３４
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】ニューロン（Ｎｅｕｒｏｎ）１２巻、５２９−５４０頁、１９９４年
【非特許文献２】ザ  ジャーナル  オブ  コンパラティブ  ニューロロジー（Ｊ．  Ｃｏｍｐ．  Ｎｅｕｒｏｌ．）３３８巻、３７７−３９０頁、１９９３年
【非特許文献３】モレキュラー  セルズ（Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌｓ）７巻、６４−７１頁、１９９７年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗作用を有し得、大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、認知症周辺症状等の予防または治療剤として有用であることが期待される複素環化合物、及びそれを含有する医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、優れたＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗作用を有し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］式（Ｉ）：【００２２】
【化８】
2019022179.tif 000010
【００２３】
〔式中、
Ｘ１およびＸ２は、炭素原子または窒素原子を示し；
Ｘ１およびＸ２のうち少なくとも一つは、窒素原子を示し；
環Ａは、それぞれさらに置換されていてもよい、イミダゾール環、ピラゾール環またはトリアゾール環を示し；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ３は、【００２４】
【化９】
2019022179.tif 000011
【００２５】
を示し；
Ｒ４およびＲ５は、置換基群Ｘから選ばれる置換基を示し；
Ｙは、ＮまたはＣＲ６を示し；
Ｒ６は、水素原子または置換基を示し；
環Ｃ１は、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環を示し；
環Ｃ２は、置換基群Ｘから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよいチオフェン環を示し；
Ｌ１は、置換されていてもよいメチレン基、ＯまたはＮＨを示し；
Ｌ２は、結合手または置換されていてもよいメチレン基を示し；
環Ｃ３は、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環を示す。
［置換基群Ｘ］
（１）置換されていてもよい炭化水素基
（２）置換されていてもよい複素環基
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
（４）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基
（５）ハロゲン原子
（６）シアノ基
（７）置換されていてもよいアミノ基
（８）置換されていてもよいＣ６−１4アリールオキシ基
（９）置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基〕
で表される化合物またはその塩（ただし、N-[4-[[[(1H-ベンズイミダゾール-7-イルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-[1,1'-ビフェニル]-2-スルホンアミドおよび2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-N-[[2-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-2H-インダゾール-4-イル]メチル]アセトアミドを除く。）（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。
［２］環Ａが、それぞれＣ１−６アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし２個の置換基でさらに置換されていてもよい、
イミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）、
ピラゾール環（すなわち、Ｘ１が窒素原子であり、かつＸ２が炭素原子である。）または
トリアゾール環（すなわち、Ｘ１およびＸ２がともに窒素原子である。）であり；
環Ｂが、
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基および
（４）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であり；
Ｒ３が、【００２６】
【化１０】
2019022179.tif 000012
【００２７】
であり；
Ｒ４が、
（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または
（３）ハロゲン原子であり；
Ｒ５が、
（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基または
（４）ハロゲン原子であり；
環Ｃ１が、それぞれ
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および
（３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、
ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６である。）または
ピリジン環（すなわち、ＹがＮである。）であり；
Ｒ６が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子または
（３）Ｃ１−６アルキル基であり；
環Ｃ２が、１ないし２個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいチオフェン環であり；
Ｌ１が、メチレン基またはＮＨであり；
Ｌ２が、結合手であり；
環Ｃ３が、それぞれ
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし５個の置換基でさらに置換されていてもよい、
チオフェン環またはベンゼン環である
［１］記載の化合物またはその塩。
［３］環Ａが、Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし２個の置換基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）であり；
環Ｂが、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であり；
Ｒ３が、【００２８】
【化１１】
2019022179.tif 000013
【００２９】
であり；
Ｒ４が、
（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ５が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
環Ｃ１が、それぞれ１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい、
ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６である。）または
ピリジン環（すなわち、ＹがＮである。）であり；
Ｒ６が、
（１）水素原子または
（２）ハロゲン原子であり；
環Ｃ２が、さらに置換されていないチオフェン環である
［１］記載の化合物またはその塩。
［４］環Ａが、Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし２個の置換基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）であり；
環Ｂが、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であり；
Ｒ３が、【００３０】
【化１２】
2019022179.tif 000014
【００３１】
であり；
Ｒ４が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
環Ｃ１が、それぞれ１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい、
ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６である。）または
ピリジン環（すなわち、ＹがＮである。）であり；
Ｒ６が、
（１）水素原子または
（２）ハロゲン原子である
［１］記載の化合物またはその塩。
［５］3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-N-((6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)ベンズアミドまたはその塩。
［６］6-(ジフルオロメトキシ)-N-((1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)-5-フルオロニコチンアミドまたはその塩。
［７］N-((1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドまたはその塩。
［８］［１］〜［７］記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
［９］ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗薬である［８］記載の医薬。
［１０］大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療剤である［８］記載の医薬。
［１１］大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療に使用するための、［１］〜［７］記載の化合物またはその塩。
［１２］［１］〜［７］記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗方法。
［１３］［１］〜［７］記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療方法。
［１４］大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療剤を製造するための、［１］〜［７］記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【００３２】
本発明によって、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗作用を有し得、大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、認知症周辺症状等の予防または治療剤として有用であることが期待される複素環化合物、及びそれを含有する医薬が提供される。【００３３】
（発明の詳細な説明）
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【００３４】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【００３５】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【００３６】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【００３７】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【００３８】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【００３９】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【００４０】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【００４１】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００４２】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【００４３】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【００４４】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【００４５】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【００４６】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【００４７】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【００４８】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【００４９】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。【００５０】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。【００５１】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。【００５２】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。【００５３】
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｘ１およびＸ２は、炭素原子または窒素原子を示し；Ｘ１およびＸ２のうち少なくとも一つは、窒素原子を示し；環Ａは、それぞれさらに置換されていてもよい、イミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子を示し、かつＸ２が窒素原子を示す。）、ピラゾール環（すなわち、Ｘ１が窒素原子を示し、かつＸ２が炭素原子を示す。）またはトリアゾール環（すなわち、Ｘ１およびＸ２がともに窒素原子を示す。）を示す。【００５４】
環Ａで示される「それぞれさらに置換されていてもよい、イミダゾール環、ピラゾール環またはトリアゾール環」の「イミダゾール環、ピラゾール環またはトリアゾール環」は、置換可能な位置に１ないし２個（好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、ハロゲン原子（例、臭素原子）などが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００５５】
環Ａは、好ましくは、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）およびハロゲン原子（例、臭素原子）から選ばれる１ないし２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい、イミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）、ピラゾール環（すなわち、Ｘ１が窒素原子であり、かつＸ２が炭素原子である。）またはトリアゾール環（すなわち、Ｘ１およびＸ２がともに窒素原子を示す。）であり、より好ましくは、それぞれＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）およびハロゲン原子（例、臭素原子）から選ばれる１ないし２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい、イミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）、ピラゾール環（すなわち、Ｘ１が窒素原子であり、かつＸ２が炭素原子である。）またはトリアゾール環（すなわち、Ｘ１およびＸ２がともに窒素原子を示す。）であり、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）である。【００５６】
環Ｂは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。
環Ｂで示される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」の「ベンゼン環」は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、ヨウ素原子）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）などが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００５７】
環Ｂは、好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、ヨウ素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）および（４）置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、より好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、ヨウ素原子）、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）および（４）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、さらにより好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。【００５８】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、ともに水素原子である。【００５９】
Ｒ３は、【００６０】
【化１３】
2019022179.tif 000015
【００６１】
を示し；Ｒ４およびＲ５は、置換基群Ｘから選ばれる置換基を示し；Ｙは、ＮまたはＣＲ６を示し；Ｒ６は、水素原子または置換基を示し；環Ｃ１は、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６を示す。）またはピリジン環（すなわち、ＹがＮを示す。）を示し；環Ｃ２は、置換基群Ｘから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよいチオフェン環を示し；Ｌ１は、置換されていてもよいメチレン基、ＯまたはＮＨを示し；Ｌ２は、結合手または置換されていてもよいメチレン基を示し；環Ｃ３は、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環を示す。【００６２】
Ｒ３は、好ましくは、【００６３】
【化１４】
2019022179.tif 000016
【００６４】
であり、より好ましくは、【００６５】
【化１５】
2019022179.tif 000017
【００６６】
である。
［置換基群Ｘ］は、
（１）置換されていてもよい炭化水素基、
（２）置換されていてもよい複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（４）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、
（５）ハロゲン原子、
（６）シアノ基、
（７）置換されていてもよいアミノ基、
（８）置換されていてもよいＣ６−１4アリールオキシ基、および
（９）置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基を示す。
置換基群Ｘで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、前記の置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。
置換基群Ｘで示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、前記の置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基が挙げられる。
置換基群Ｘで示される「置換されていてもよいＣ６−１4アリールオキシ基」としては、前記の置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１4アリールオキシ基が挙げられる。
置換基群Ｘで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、前記の置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。【００６７】
Ｒ４で示される「置換基群Ｘから選ばれる置換基」の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）などが挙げられる。
Ｒ４は、好ましくは、（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）または（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり、より好ましくは、（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）または（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり、さらに好ましくは、（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）または（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり、さらにより好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。【００６８】
Ｒ５で示される「置換基群Ｘから選ばれる置換基」の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）などが挙げられる。
Ｒ５は、好ましくは、（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）または（４）ハロゲン原子（例、塩素原子）であり、より好ましくは、（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）または（４）ハロゲン原子（例、塩素原子）であり、さらに好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。【００６９】
Ｒ６で示される「置換基」としては、前記の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。
Ｒ６は、好ましくは、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）または（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）または（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり、さらに好ましくは、（１）水素原子または（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。【００７０】
環Ｃ１で示される「それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環」の「ベンゼン環またはピリジン環」は、置換可能な位置において、Ｒ４およびＲ６以外の１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）などが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
環Ｃ１は、好ましくは、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり、より好ましくは、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり、さらに好ましくは、それぞれ１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６である。）またはピリジン環（すなわち、ＹがＮである。）である。【００７１】
環Ｃ２で示される「置換基群Ｘから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよいチオフェン環」の「チオフェン環」は、置換可能な位置において、Ｒ５以外の１ないし２個（好ましくは１個）の「置換基群Ｘから選ばれる置換基」でさらに置換されていてもよい。「置換基群Ｘから選ばれる置換基」としては、ハロゲン原子（例、塩素原子）が好ましい。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
環Ｃ２は、好ましくは、１ないし２個（好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいチオフェン環であり、より好ましくは、さらに置換されていないチオフェン環である。【００７２】
Ｌ１およびＬ２で示される「置換されていてもよいメチレン基」としては、前記の置換基群Ａから選ばれる１ないし２個の置換基で置換されていてもよいメチレン基が挙げられる。
Ｌ１は、好ましくは、置換されていてもよいメチレン基またはＮＨであり、より好ましくは、メチレン基またはＮＨである。
Ｌ２は、好ましくは、結合手である。
環Ｃ３で示される「それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環」の「ベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環」は、置換可能な位置において、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）などが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００７３】
環Ｃ３は、好ましくは、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい、チオフェン環またはベンゼン環であり、より好ましくは、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい、チオフェン環またはベンゼン環であり、さらに好ましくは、（Ａ）チオフェン環または（Ｂ）（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。【００７４】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
環Ａが、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１ないし２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい、イミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）、ピラゾール環（すなわち、Ｘ１が窒素原子であり、かつＸ２が炭素原子である。）またはトリアゾール環（すなわち、Ｘ１およびＸ２がともに窒素原子である。）であり；
環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、ヨウ素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）および（４）置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であり；
Ｒ３が、【００７５】
【化１６】
2019022179.tif 000018
【００７６】
であり；
Ｒ４が、（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）または（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
Ｒ５が、（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）または（４）ハロゲン原子（例、塩素原子）であり；
環Ｃ１が、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６である。）またはピリジン環（すなわち、ＹがＮである。）であり；
Ｒ６が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）または（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
環Ｃ２が、１ないし２個（好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいチオフェン環であり；
Ｌ１が、置換されていてもよいメチレン基またはＮＨであり；
Ｌ２が、結合手であり；
環Ｃ３が、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい、チオフェン環またはベンゼン環である；
化合物（Ｉ）。【００７７】
［化合物Ｂ］
環Ａが、それぞれＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１ないし２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい、イミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）、ピラゾール環（すなわち、Ｘ１が窒素原子であり、かつＸ２が炭素原子である。）またはトリアゾール環（すなわち、Ｘ１およびＸ２がともに窒素原子である。）であり；
環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、ヨウ素原子）、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）および（４）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であり；
Ｒ３が、【００７８】
【化１７】
2019022179.tif 000019
【００７９】
であり；
Ｒ４が、（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）または（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
Ｒ５が、（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）または（４）ハロゲン原子（例、塩素原子）であり；
環Ｃ１が、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６である。）またはピリジン環（すなわち、ＹがＮである。）であり；
Ｒ６が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）または（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
環Ｃ２が、１ないし２個（好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいチオフェン環であり；
Ｌ１が、メチレン基またはＮＨであり；
Ｌ２が、結合手であり；
環Ｃ３が、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい、チオフェン環またはベンゼン環である；
化合物（Ｉ）。【００８０】
［化合物Ｃ］
環Ａが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）であり；
環Ｂが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であり；
Ｒ３が、【００８１】
【化１８】
2019022179.tif 000020
【００８２】
であり；
Ｒ４が、（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）または（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ５が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
環Ｃ１が、それぞれ１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６である。）またはピリジン環（すなわち、ＹがＮである。）であり；
Ｒ６が、（１）水素原子または（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
環Ｃ２が、さらに置換されていないチオフェン環である；
化合物（Ｉ）。【００８３】
［化合物Ａ−１］
Ｒ３が、【００８４】
【化１９】
2019022179.tif 000021
【００８５】
であり；
Ｒ４が、（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）または（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
環Ｃ１が、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６である。）またはピリジン環（すなわち、ＹがＮである。）である；
上記［化合物Ａ］。【００８６】
［化合物Ｂ−１］
Ｒ３が、【００８７】
【化２０】
2019022179.tif 000022
【００８８】
であり；
Ｒ４が、（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）または（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
環Ｃ１が、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６である。）またはピリジン環（すなわち、ＹがＮである。）である；
上記［化合物Ｂ］。【００８９】
［化合物Ｃ−１］
Ｒ３が、【００９０】
【化２１】
2019022179.tif 000023
【００９１】
であり；
Ｒ４が、（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）または（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
環Ｃ１が、それぞれ１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６である。）またはピリジン環（すなわち、ＹがＮである。）である；
上記［化合物Ｃ］。【００９２】
［化合物Ａ−２］
環Ａが、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい、イミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）またはピラゾール環（すなわち、Ｘ１が窒素原子であり、かつＸ２が炭素原子である。）であり；
環Ｂが、（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）および（３）置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であり；
Ｒ３が、【００９３】
【化２２】
2019022179.tif 000024
【００９４】
であり；
Ｒ５が、（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）または（４）ハロゲン原子（例、塩素原子）であり；
環Ｃ２が、１ないし２個（好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいチオフェン環である；
化合物（Ｉ）。【００９５】
［化合物Ｂ−２］
環Ａが、それぞれＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい、イミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）またはピラゾール環（すなわち、Ｘ１が窒素原子であり、かつＸ２が炭素原子である。）であり；
環Ｂが、（１）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）および（３）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であり；
Ｒ３が、【００９６】
【化２３】
2019022179.tif 000025
【００９７】
であり；
Ｒ５が、（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）または（４）ハロゲン原子（例、塩素原子）であり；
環Ｃ２が、１ないし２個（好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいチオフェン環である；
化合物（Ｉ）。【００９８】
［化合物Ｃ−２］
環Ａが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）であり；
環Ｂが、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であり；
Ｒ３が、【００９９】
【化２４】
2019022179.tif 000026
【０１００】
であり；
Ｒ５が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
環Ｃ２が、さらに置換されていないチオフェン環である；
化合物（Ｉ）。【０１０１】
［化合物Ａ−３］
環Ａが、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい、イミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）またはピラゾール環（すなわち、Ｘ１が窒素原子であり、かつＸ２が炭素原子である。）であり；
環Ｂが、（１）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（２）置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であり；
Ｒ３が、【０１０２】
【化２５】
2019022179.tif 000027
【０１０３】
であり；
Ｌ１が、置換されていてもよいメチレン基またはＮＨであり；
Ｌ２が、結合手であり；
環Ｃ３が、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい、チオフェン環またはベンゼン環である；
化合物（Ｉ）。【０１０４】
［化合物Ｂ−３］
環Ａが、それぞれＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい、イミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）またはピラゾール環（すなわち、Ｘ１が窒素原子であり、かつＸ２が炭素原子である。）であり；
環Ｂが、（１）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（２）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であり；
Ｒ３が、【０１０５】
【化２６】
2019022179.tif 000028
【０１０６】
であり；
Ｌ１が、メチレン基またはＮＨであり；
Ｌ２が、結合手であり；
環Ｃ３が、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい、チオフェン環またはベンゼン環である；
化合物（Ｉ）。【０１０７】
［化合物Ａ−ａ］
環Ａが、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）およびハロゲン原子（例、臭素原子）から選ばれる１ないし２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい、イミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）、ピラゾール環（すなわち、Ｘ１が窒素原子であり、かつＸ２が炭素原子である。）またはトリアゾール環（すなわち、Ｘ１およびＸ２がともに窒素原子である。）であり；
環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、ヨウ素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）および（４）置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であり；
Ｒ３が、【０１０８】
【化２７】
2019022179.tif 000029
【０１０９】
であり；
Ｒ４が、（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）または（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
Ｒ５が、（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）または（４）ハロゲン原子（例、塩素原子）であり；
環Ｃ１が、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６である。）またはピリジン環（すなわち、ＹがＮである。）であり；
Ｒ６が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）または（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
環Ｃ２が、１ないし２個（好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいチオフェン環であり；
Ｌ１が、置換されていてもよいメチレン基またはＮＨであり；
Ｌ２が、結合手であり；
環Ｃ３が、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい、チオフェン環またはベンゼン環である；
化合物（Ｉ）。【０１１０】
［化合物Ｂ−ａ］
環Ａが、それぞれＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）およびハロゲン原子（例、臭素原子）から選ばれる１ないし２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい、イミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）、ピラゾール環（すなわち、Ｘ１が窒素原子であり、かつＸ２が炭素原子である。）またはトリアゾール環（すなわち、Ｘ１およびＸ２がともに窒素原子である。）であり；
環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、ヨウ素原子）、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）および（４）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であり；
Ｒ３が、【０１１１】
【化２８】
2019022179.tif 000030
【０１１２】
であり；
Ｒ４が、（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）または（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
Ｒ５が、（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）または（４）ハロゲン原子（例、塩素原子）であり；
環Ｃ１が、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６である。）またはピリジン環（すなわち、ＹがＮである。）であり；
Ｒ６が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）または（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
環Ｃ２が、１ないし２個（好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいチオフェン環であり；
Ｌ１が、メチレン基またはＮＨであり；
Ｌ２が、結合手であり；
環Ｃ３が、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい、チオフェン環またはベンゼン環である；
化合物（Ｉ）。【０１１３】
［化合物Ａ−ａ−１］
Ｒ３が、【０１１４】
【化２９】
2019022179.tif 000031
【０１１５】
であり；
Ｒ４が、（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）または（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
環Ｃ１が、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６である。）またはピリジン環（すなわち、ＹがＮである。）である；
上記［化合物Ａ−ａ］。【０１１６】
［化合物Ｂ−ａ−１］
Ｒ３が、【０１１７】
【化３０】
2019022179.tif 000032
【０１１８】
であり；
Ｒ４が、（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）または（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
環Ｃ１が、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６である。）またはピリジン環（すなわち、ＹがＮである。）である；
上記［化合物Ｂ−ａ］。【０１１９】
［化合物Ｂ−２−ａ］
環Ａが、それぞれＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい、イミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）またはピラゾール環（すなわち、Ｘ１が窒素原子であり、かつＸ２が炭素原子である。）であり；
環Ｂが、（１）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）および（３）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であり；
Ｒ３が、【０１２０】
【化３１】
2019022179.tif 000033
【０１２１】
であり；
Ｒ５が、（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）または（４）ハロゲン原子（例、塩素原子）であり；
環Ｃ２が、１ないし２個（好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいチオフェン環である；
化合物（Ｉ）。【０１２２】
［化合物Ｄ］
環Ａが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環（すなわち、Ｘ１が炭素原子であり、かつＸ２が窒素原子である。）であり；
環Ｂが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であり；
Ｒ３が、【０１２３】
【化３２】
2019022179.tif 000034
【０１２４】
であり；
Ｒ４が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
環Ｃ１が、それぞれ１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい、
ベンゼン環（すなわち、ＹがＣＲ６である。）または
ピリジン環（すなわち、ＹがＮである。）であり；
Ｒ６が、
（１）水素原子または
（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）である；
化合物（Ｉ）。【０１２５】
［化合物Ｅ］
3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-N-((6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)ベンズアミドまたはその塩。
6-(ジフルオロメトキシ)-N-((1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)-5-フルオロニコチンアミドまたはその塩。
N-((1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドまたはその塩。【０１２６】
化合物（Ｉ）の具体例としては、後述の実施例１〜２８４の化合物が挙げられ、なかでも、実施例８、１３４および１５２の化合物が好ましい。【０１２７】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。【０１２８】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。【０１２９】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。【０１３０】
無機酸との塩の好適な例としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。【０１３１】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。【０１３２】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。【０１３３】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。【０１３４】
化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。【０１３５】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【０１３６】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。【０１３７】
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
さらに、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。【０１３８】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物（本明細書中、「本発明の医薬」と略記することがある）とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用い得る。【０１３９】
薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が用いられ得、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合され得る。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用い得る。【０１４０】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。【０１４１】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。【０１４２】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。【０１４３】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。【０１４４】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。【０１４５】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。【０１４６】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。【０１４７】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。【０１４８】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。【０１４９】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩が挙げられる。【０１５０】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。【０１５１】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。【０１５２】
本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。本発明化合物および本発明の医薬は経口的または非経口的（例、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に投与され得る。【０１５３】
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。【０１５４】
本発明の医薬は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法により製造し得る。【０１５５】
なお、本発明の医薬中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％であり得る。【０１５６】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。【０１５７】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。【０１５８】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。【０１５９】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。【０１６０】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。【０１６１】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。【０１６２】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄のような遮光剤を用いてもよい。【０１６３】
本発明化合物は、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗作用を有する。ここで、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗作用は、例えば、該受容体活性化（例えば、グルタミン酸による細胞内カルシウムイオン（Ｃａ２＋）流入）の抑制効果によって確認される。
なお、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体は、1つのＮＲ２Ｂサブユニットを含み、さらにＮＲ１、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ、ＮＲ２Ｄ、ＮＲ３ＡおよびＮＲ３Ｂから選ばれる２ないし３種のサブユニット３つを含む、合計４つのサブユニットで構成される受容体である。
ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体は、好ましくは、ＮＲ１とＮＲ２Ｂのヘテロ２量体と、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２ＣおよびＮＲ２Ｄから選ばれる１種のサブユニットとＮＲ１のヘテロ２量体とからなる４つのサブユニットで構成される受容体である。
ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体は、より好ましくは、ＮＲ１とＮＲ２Ｂのヘテロ２量体２セットからなる４つのサブユニットで構成される受容体である。
また、本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、肺毒性、癌原性）が低いこと、副作用が少ないことが期待され、哺乳動物に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用い得る。
本発明化合物はまた、遺伝毒性リスクが低いことが期待される。【０１６４】
本発明化合物は、中枢及び末梢疾患の予防または治療剤として用い得る。本発明化合物は、例えば、（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、小うつ病性障害、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、精神病（妄想性障害および統合失調症を含む）に併発する大うつ病性障害、躁病または混合気分エピソード、軽躁気分エピソード、非定型な特徴を伴ううつ病エピソード、憂鬱な特徴を伴ううつ病エピソード、緊張性の特徴を伴ううつ病エピソード、脳卒中後のうつエピソード、せん妄、認知症周辺症状（精神症状もしくは行動異常）、不安、全般性不安障害、不安症候群、気分障害、気分循環性障害、月経前不快気分障害、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、妄想型またはうつ病型の統合失調感情障害、妄想型の人格障害、タウレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害（Ｉ型双極性障害およびＩＩ型双極性障害を含む）、神経症、統合失調症（例：陽性症状、陰性症状、記憶障害、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化統合失調症、残遺型統合失調症）、統合失調症様障害、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病、精神病性障害（例、短期精神病性障害、共有精神病性障害）、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病、妄想性障害、ヌーナン症候群、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、ベックウィズ・ヴィーディマン症候群、シルバー・ラッセル症候群、結節性硬化症、ウィリアムズ症候群、カルマン症候群、ルビンスタイン・タイビー症候群］、運動障害、精神遅滞、偏執傾向、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍または脳外傷に付随する認知症、ハンチントン病またはパーキンソン病に付随する認知症、脳外傷に付随する神経変性、脳卒中に付随する神経変性、脳梗塞に付随する神経変性、低血糖に付随する神経変性、てんかん発作に付随する神経変性、神経毒中毒症に付随する神経変性、多系統萎縮症、脊髄損傷、エイズ関連認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、多発性硬化症、ニューロミオパチー］、
（３）健忘障害、軽度認知障害、学習障害（例、読字障害、算数障害、書字表出障害）、加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）疼痛［例、心因性疼痛（身体表現性障害、疼痛性障害、身体化障害、心気症、転換性障害、うつを伴う慢性痛）、炎症性疼痛、末梢神経障害性疼痛、中枢神経障害性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、難治性疼痛、癌性持続痛、癌性突出痛、癌性疼痛、持続痛、身体痛、突出痛、慢性疼痛、圧痛、全身痛、鈍痛、皮膚疼痛症、放散痛、疼痛、開胸術後疼痛症候群］、
（７）難聴［例、カナマイ難聴、ストマイ難聴、中毒性難聴、老年性難聴、特発性両側性感音難聴、突発性難聴、後天性聾唖、遺伝性難聴、器質性難聴、高音障害型難聴、職業性聴力損失、職業性難聴、低音障害型難聴］、
（８）外傷性脳損傷およびそれに伴う障害あるいは合併症、脳震盪後症候群、乳児のゆさぶられ症候群、脳卒中、加齢黄斑変性、眼球口蓋振戦、痙攣、幻肢痛、放射線性嗜眠症候群、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物乱用、薬物依存、薬物離脱、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ、ミグレイン）、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、下痢、便秘、術後イレウス等の各種疾患の予防また治療薬として有用であり得る。【０１６５】
特に、本発明化合物は大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療に有用であり得る。
大うつ病および双極性障害はともに気分障害に分類され、うつ状態もしくはうつ状態と躁状態を長期間に渡って呈する疾患である。近年、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるケタミンの静脈内持続投与によって大うつ病および双極性障害に伴ううつ症状が急速かつ持続的に改善することが見出されている［セラピューティック  アドバンシズ  イン  サイコファーマコロジー（Ｔｈｅｒ．  Ａｄｖ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．）４巻、７５−９９頁、２０１４年］。また、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗薬であるＣＰ−１０１、６０６の静脈内持続投与によって治療抵抗性うつ症状が有意に改善することが報告されている［ジャーナル  オブ  クリニカル  サイコファーマコロジー（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．）２８巻、６３１−６３７頁、２００８年］。従って、本発明化合物は治療抵抗性うつ病の予防または治療薬として有望である。【０１６６】
片頭痛は慢性で発作性の一次性頭痛である。発症機序は不明であるが、中枢神経処理の異常や三叉神経血管系の異常などに付随して発生すると考えられている。片頭痛、とくに前兆の病態生理研究においては大脳皮質拡延性抑制（Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）現象が注目されている。げっ歯類を用いた実験的大脳皮質拡延性抑制試験において、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗薬であるＣＰ−１０１、６０６やＲｏ２５−６９８１によって大脳皮質拡延性抑制の発生回数および深度が抑制されることが報告されている［ザ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー  アンド  エクスペリメンタル  セラピューティックス（Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．）３２１巻、５６４−５７２頁、２００７年］。従って、本発明化合物は片頭痛の予防または治療薬として有望である。【０１６７】
疼痛は、痛みが比較的短期間持続する急性疼痛と、３カ月間以上の持続または再発、急性組織損傷の回復後１カ月以上の持続、あるいは、治癒しない病変の随伴がみられる慢性疼痛に分類される。ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体は痛みの受容において重要な役割を果たしている脊髄後角に高発現しており、その機能制御によって疼痛をコントロールすることが出来ることが示唆されている。実際に、ＮＲ２Ｂサブユニットの機能低下を起こす遺伝子改変操作によって痛覚閾値が上昇することが報告されており［ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）３２巻、７９８−８１０頁、２０１０年］、またＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗薬であるイフェンプロジルによって痛覚閾値が上昇することが報告されている［ペイン（Ｐａｉｎ）１５３巻、１０２２−１０２９頁、２０１２年］。従って、本発明化合物は疼痛の予防または治療薬として有望である。【０１６８】
認知症とは、慢性的、全般的、通常は非可逆的な認知力の低下である。認知力の低下による患者の生活の質の低下が顕著であるが、認知症周辺症状（精神症状もしくは行動異常）もまた患者やその介護者の生活の質低下に大きく影響する要因であるとされている。認知症周辺症状に対する有効な治療的介入法は確立されていないものの、ＮＭＤＡ受容体の拮抗薬であるメマンチン投与によって認知症周辺症状が部分的に改善することが報告されている［ジ  アヌルズ  オブ  ファーマコセラピー（Ａｎｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．）４２巻、３２−３８頁、２００７年］。ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体は小脳を除く脳内に広く分布しているが、認知症周辺症状は小脳を除く脳部位の白質異常と関連することが報告されている［ジャーナル  オブ  ザ  ニューロロジカル  サイエンシズ（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｓｃｉ．）３３７巻、１６２−１６６頁、２０１４年］。従って、本発明化合物は認知症周辺症状の予防または治療薬として有望である。【０１６９】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なり得るが、例えば、成人の患者に経口または非経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重であり得、この量を１日１回〜３回投与し得る。【０１７０】
本発明化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用し得る。
併用薬物としては、例えば以下が挙げられる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル）、抗認知症剤（例、メマンチン）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤（例、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９−２（国際公開０１／００６６３））、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平１１−５１４３３３）、ＰＰＩ−５５８（特表２００１−５００８５２）、ＳＫＦ−７４６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９９９），３４０（１），２８３−２８９））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン）、他のパーキンソン病治療薬［（例、ドーパミン受容体作動薬（例、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプチン、パーゴライド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、アマンタジン）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（例、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド、リルゾール）、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン）、ＣＯＭＴ阻害剤（例、エンタカポン）］、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子）、認知症の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤）、アポトーシス阻害薬（例、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７）、神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ）、ＳＢ−２１６７６３、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ、５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、５，６−ジメトキシ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、６−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物）、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド薬（デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（例、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、（クエン酸）シルデナフィル）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬(例、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬、オレキシン受容体拮抗薬)、統合失調症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬；クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬；代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤；ホスホジエステラーゼ阻害薬)、ベンゾジアゼピン系薬剤（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグ���ン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、片頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、抗肥満薬、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療剤、高血圧治療薬、低血圧治療薬、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、抗癌剤、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。【０１７１】
上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
さらに、本発明化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬、ワクチン製剤）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法等と併用すること、薬剤を用いない精神科領域での治療法と併用することも可能である。
抗体医薬およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（例、Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ−２７７）、抗ＨＩＶ抗体やＨＩＶワクチン製剤等の他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。その他、ＧＨやＩＧＦ等の成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。
遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、Ｇ蛋白、Ｇ蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイ等のＤＮＡデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例、コレステロールまたはトリグリセリドまたはＨＤＬ−コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子）を用いた治療法、末梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例、ＨＧＦ、ＶＥＧＦ等の増殖因子）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦ等のサイトカインに対するアンチセンス等が挙げられる。
薬剤を用いない精神科領域での治療法としては、修正電気痙攣療法、脳深部刺激療法、反復経頭蓋磁気刺激療法、認知行動療法を含む心理療法等が挙げられる。
また、本発明化合物は、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（例、人工血管、心筋細胞シート）と併用し得る。【０１７２】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択し得る、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定し得る、
（４）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図り得る、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得られ得る。【０１７３】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も、同様の含有量が用いられる。【０１７４】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。【０１７５】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。【０１７６】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。【０１７７】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。【０１７８】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。【０１７９】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。【０１８０】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。【０１８１】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。【０１８２】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。【０１８３】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。【０１８４】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１８５】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。【０１８６】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。【０１８７】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改訂第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。【０１８８】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。【０１８９】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。【０１９０】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。【０１９１】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。【０１９２】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。【０１９３】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。【０１９４】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。【０１９５】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。【０１９６】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。【０１９７】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。【０１９８】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。【０１９９】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。【０２００】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。【０２０１】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。【０２０２】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。【０２０３】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【０２０４】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。【０２０５】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。【０２０６】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。【０２０７】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。【０２０８】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。【０２０９】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。【０２１０】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。【０２１１】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。【０２１２】
化合物（Ｉ）は、化合物（１）から以下の製造工程Ａに従い製造することができる。
［製造工程Ａ］【０２１３】
【化３３】
2019022179.tif 000035
【０２１４】
（式中の環Ａ、環Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を持つ。）【０２１５】
化合物（Ｉ）は、化合物（１）と化合物（２）のアミド化反応により製造することができる。アミド化試薬としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。また、化合物（Ｉ）は、化合物（１）と化合物（３）のウレア化反応により製造することができる。ウレア化試薬としては、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール、トリホスゲン等が挙げられる。さらに、化合物（Ｉ）は、化合物（１）と化合物（４）のウレタン化反応により製造することができる。ウレタン化試薬としては、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール、トリホスゲン等が挙げられる。【０２１６】
化合物（１）は、化合物（５）から以下の製造工程Ｂに従い製造することができる。
［製造工程Ｂ］【０２１７】
【化３４】
2019022179.tif 000036
【０２１８】
（式中のＲaはＣ１−６アルキル基であり、式中の環Ａ、環Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を持つ。）【０２１９】
化合物（６）は、化合物（５）の求核付加反応により製造することができる。用いる試薬としては、有機リチウム類、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬等が挙げられる。Ｒ１，Ｒ２＝Ｈである化合物（６）は、化合物（５）の還元反応によって製造することができる。用いる試薬としては、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。化合物（７）は、化合物（６）のアジド化反応により製造することができる。アジド化試薬としては、ジフェニルホスホリルアジド等が挙げられる。そして、化合物（１）は、化合物（７）の還元反応により製造することができる。用いる試薬としては、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。また、化合物（８）は、化合物（６）とフタルイミドの光延反応により製造できる。光延反応に用いる試薬としては、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。化合物（１）は、化合物（８）のフタルイミドの開環反応によっても製造することができる。用いる試薬としては、ヒドラジン一水和物等が挙げられる。【０２２０】
化合物（５）のうち、以下の化合物（５−ｉ）および化合物（５−ｉｉ）は、化合物（９）から以下の製造工程Ｃに従い製造することができる。
［製造工程Ｃ］【０２２１】
【化３５】
2019022179.tif 000037
【０２２２】
（式中のＲaはＣ１−６アルキル基であり、環Ａ２は置換基を有するピラゾール環であり、環Ｂは前記と同じ意味を持つ。）
環Ａ２で示される「置換基を有するピラゾール環」としては、環Ａのうち、「置換されていてもよいピラゾール環」として例示したもの（ただし、無置換のピラゾール環を除く）が挙げられる。【０２２３】
化合物（５−ｉ）は、化合物（９）の環化反応により製造することができる。環化反応に用いる試薬としては、亜硝酸ナトリウム等が挙げられる。化合物（５−ｉｉ）は、化合物（５−ｉ）のアルキル化反応または保護基導入反応により製造することができる。アルキル化試薬としては、ハロゲン化アルキル等が挙げられる。また、保護基としては、２−テトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられ、用いる試薬としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボナート等が挙げられる。【０２２４】
化合物（５）のうち、以下の化合物（５−ｉｉｉ）および化合物（５−ｉｖ）は、化合物（１０）から以下の製造工程Ｄに従い製造することができる。
［製造工程Ｄ］【０２２５】
【化３６】
2019022179.tif 000038
【０２２６】
（式中のＲaはＣ１−６アルキル基であり、環Ａ３は置換基を有するトリアゾール環であり、環Ｂは前記と同じ意味を持つ。）
環Ａ３で示される「置換基を有するトリアゾール環」としては、環Ａのうち、「置換されていてもよいトリアゾール環」として例示したもの（ただし、無置換のトリアゾール環を除く）が挙げられる。【０２２７】
化合物（５−ｉｉｉ）は、化合物（１０）の環化反応により製造することができる。環化反応に用いる試薬としては、亜硝酸ナトリウム等が挙げられる。化合物（５−ｉｖ）は、化合物（５−ｉｉｉ）のアルキル化反応または保護基導入反応により製造することができる。アルキル化試薬としては、ハロゲン化アルキル等が挙げられる。また、保護基としては、２−テトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられ、用いる試薬としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボナート等が挙げられる。【０２２８】
化合物（５）のうち、以下の化合物（５−ｖ）は、化合物（１１）から以下の製造工程Ｅに従い製造することができる。
［製造工程Ｅ］【０２２９】
【化３７】
2019022179.tif 000039
【０２３０】
（式中のＲａはＣ１−６アルキル基であり、ＮＨＲｂは置換していてもよいアミノ基であり、環Ａ４は置換されていてもよいイミダゾール環であり、環Ｂは前記と同じ意味を持つ。また、ＬＧは「脱離基」を表す。）
ＬＧで表される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基［例、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシを含む。］が挙げられる。
環Ａ４で示される「置換されていてもよいイミダゾール環」としては、環Ａのうち、「置換されていてもよいイミダゾール環」として例示したものが挙げられる。【０２３１】
化合物（１２）は、化合物（１１）のアミノ化反応により製造することができる。アミノ化試薬としては、アルキルアミン等が挙げられる。化合物（５−ｖ）は、化合物（１２）のニトロ基の還元と続く環化反応により製造することができる。ニトロ基の還元に用いる試薬としては、亜鉛、鉄等が挙げられ、環化反応に用いる試薬としては、ギ酸、酢酸等が挙げられる。【０２３２】
このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。【０２３３】
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、溶液のｐＨ変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単離精製することができる。【０２３４】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。【０２３５】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として有用であることが期待される。
【実施例】
【０２３６】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０  Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Ｄｉｏｌと記載した場合は３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
１Ｈ  ＮＭＲはフーリエ変換型ＮＭＲで測定した。１Ｈ  ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度（［α］Ｄ）における試料濃度（ｃ）の単位はｇ／１００  mLである。
元素分析値（Ａｎａｌ．）は計算値（Ｃａｌｃｄ）と実測値（Ｆｏｕｎｄ）として示す。
実施例の粉末Ｘ線回折によるピークは、線源としてＣｕ  Ｋα線を用い、Ｕｌｔｉｍａ  ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）を使って室温において測定されるピークを意味する。測定条件は以下のとおりである。
Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ／Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｃｕｒｒｅｎｔ：４０  ｋＶ／５０  ｍＡ
Ｓｃａｎ  ｓｐｅｅｄ：６  ｄｅｇｒｅｅ／ｍｉｎ
Ｓｃａｎ  ｒａｎｇｅ  ｏｆ  ２  Ｔｈｅｔａ：２−３５  ｄｅｇｒｅｅ
実施例の粉末Ｘ線回折による結晶化度はＨｅｒｍａｎｓ法により算出した。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ｍｐ：融点
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計
ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化
ＤＰＰＡ：ジフェニル ホスホリルアジド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＡＰ：N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
ＤＭＡ：N,N-ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：N,N-ジメチルホルムアミド
ＨＯＢｔ：1H-ベンゾトリアゾール-1-オール
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：1H-ベンゾトリアゾール-1-オール 一水和物
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＷＳＣ・ＨＣｌ：N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩
ＤＢＵ：2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン【０２３７】
実施例1
N-((2,5-ジメチル-2H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド【０２３８】
A) メチル3-アミノ-6-ブロモ-2-メチルベンゾアート
メチル 3-アミノ-2-メチルベンゾアート (10 g)、酢酸 (100 mL)およびメタノール (200 mL)の混合物に臭素 (10 g)を0 ℃で加えた。混合物に0 ℃で1 M チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(7.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.09 (3H, s), 3.70 (2H, brs), 3.94 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０２３９】
B) メチル5-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボキシラート
メチル 3-アミノ-6-ブロモ-2-メチルベンゾアート(7.2 g)と酢酸 (150 mL)の混合物に亜硝酸ナトリウム (2.2 g)の水 (15 mL) 溶液を室温で加え、混合物を室温で3時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (4.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (3H, s), 7.58-7.66 (1H, m), 7.67-7.73 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 0.9 Hz), 13.56 (1H, brs).【０２４０】
C) メチル5-ブロモ-2-メチル-2H-インダゾール-4-カルボキシラート
メチル 5-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボキシラート (2.0 g)と酢酸エチル (50 mL)の混合物にトリメチルオキソニウム テトラフルオロボラート (1.5 g)を室温で加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(1.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.95 (3H, s), 4.20 (3H, s), 7.49 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 9.1, 0.9 Hz), 8.52 (1H, s).【０２４１】
D) メチル2,5-ジメチル-2H-インダゾール-4-カルボキシラート
メチル 5-ブロモ-2-メチル-2H-インダゾール-4-カルボキシラート (1.4 g)、トリメチルボロキシン (2.0 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.38 g)、リン酸三カリウム・七水和物 (2.2 g)および1,2-ジメトキシエタン (20 mL)の混合物をアルゴンガス雰囲気下5時間還流した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (1.0 g)を得た。
MS: [M+H]+205.0.【０２４２】
E) (2,5-ジメチル-2H-インダゾール-4-イル)メタノール
水素化アルミニウムリチウム (0.37 g)とTHF (15 mL)の混合物にメチル 2,5-ジメチル-2H-インダゾール-4-カルボキシラート (1.0 g)のTHF (5 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を窒素雰囲気下、0 ℃で2時間撹拌した。混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。不溶物をろ去後、飽和食塩水で洗浄した。ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (0.61 g)を得た。
MS: [M+H]+177.1.【０２４３】
F) 4-(アジドメチル)-2,5-ジメチル-2H-インダゾール
(2,5-ジメチル-2H-インダゾール-4-イル)メタノール (0.60 g)、DBU (0.78 g)およびDMF (15 mL)の混合物にDPPA (1.4 g)を0 ℃で加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、標題化合物 (0.68 g)を得た。
MS: [M+H]+202.1.【０２４４】
G) 1-(2,5-ジメチル-2H-インダゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩
4-(アジドメチル)-2,5-ジメチル-2H-インダゾール(680 mg)、10% パラジウム-炭素 (720 mg)およびメタノール (10 mL) の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣と酢酸エチル (5 mL)の混合物に4.0 M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (2.5 mL)を加えた。析出した固体をろ取後、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (710 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (3H, s), 4.17 (3H, s), 4.20-4.26 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.30-8.40 (2H, m), 8.51 (1H, s).【０２４５】
H) N-((2,5-ジメチル-2H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸 (100 mg)とDMF (5 mL)の混合物にHOBt・H2O (89 mg)、WSC・HCl (110 mg)、1-(2,5-ジメチル-2H-インダゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩 (110 mg)およびトリエチルアミン (150 mg)を室温で加え、終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、析出した固体をろ取し、標題化合物 (65 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (3H, s), 4.12 (3H, s), 4.69 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.39-7.47 (3H, m), 7.98 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.32 (1H, s), 8.93 (1H, t, J = 4.9 Hz).【０２４６】
実施例2
N-((5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド【０２４７】
A) 1-tert-ブチル 4-メチル 5-ブロモ-1H-インダゾール-1,4-ジカルボキシラート
メチル 5-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボキシラート (1.9 g)、トリエチルアミン (0.88 g)、DMAP (0.089 g)およびTHF (20 mL)の混合物にジ-tert-ブチル ジカルボナート(1.7 g)を室温で加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73 (9H, s), 4.06 (3H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 0.8 Hz).【０２４８】
B) 1-tert-ブチル 4-メチル 5-メチル-1H-インダゾール-1,4-ジカルボキシラート
1-tert-ブチル4-メチル 5-ブロモ-1H-インダゾール-1,4-ジカルボキシラート (1.0 g)、トリメチルボロキシン (1.1 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.21 g)、リン酸三カリウム・七水和物 (1.2 g)および1,2-ジメトキシエタン（15 mL）の混合物をアルゴンガス雰囲気下5時間還流した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (0.66 g) を得た。
MS: [M+H-Boc]+191.1.【０２４９】
C) (5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)メタノール
水素化アルミニウムリチウム (130 mg)とTHF (5 mL)の混合物に1-tert-ブチル 4-メチル 5-メチル-1H-インダゾール-1,4-ジカルボキシラート (650 mg)のTHF(dry) (5 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を窒素雰囲気下、0 ℃で終夜撹拌した。混合物に氷水を加え、不溶物をろ去後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(130 mg)を得た。
MS: [M+H]+163.1.【０２５０】
D) 4-(アジドメチル)-5-メチル-1H-インダゾール
(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)メタノール (120 mg)、DBU (170 mg)およびDMF (3 mL)の混合物にDPPA (310 mg)を0 ℃で加え混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (60 mg)を得た。
MS: [M+H]+188.1.【０２５１】
E) N-((5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
4-(アジドメチル)-5-メチル-1H-インダゾール(60 mg)、10% パラジウム-炭素 (34 mg) およびメタノール (2 mL) の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、1-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)メタンアミン (50 mg)を得た。得られた1-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)メタンアミン (47 mg)を4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸 (60 mg)、HOBt・H2O (54 mg)、WSC・HCl (67 mg)およびDMF (5 mL)の混合物中に室温で加え、終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (35 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.17 (1H, s), 9.04 (1H, t, J = 5.4 Hz), 12.92 (1H, s).【０２５２】
実施例3
N-((5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド【０２５３】
A) 2-アセトアミド-6-メチル安息香酸
2-アミノ-6-メチル安息香酸 (10 g)、水酸化ナトリウム (3.3 g)および水 (200 mL)の混合物に無水酢酸 (8.4 g)を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を0 ℃にて１N塩酸で中和後、析出固体をろ取、水で洗浄し、標題化合物 (11 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00 (3H, s), 2.33 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.60 (1H, brs), 13.13 (1H, brs).【０２５４】
B) メチル2-アセトアミド-6-メチルベンゾアート
2-アセトアミド-6-メチル安息香酸 (11 g)、炭酸カリウム (9.4 g)およびDMF (150 mL)の混合物にヨードメタン (9.7 g)を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(9.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.98 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.29-7.38 (1H, m), 9.62 (1H, brs).【０２５５】
C) メチル6-アセトアミド-3-ブロモ-2-メチルベンゾアート
メチル 2-アセトアミド-6-メチルベンゾアート (7.0 g)と酢酸 (75 mL)の混合物に臭素(11 g)を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、標題化合物 (6.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.99 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.81 (3H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.63 (1H, brs).【０２５６】
D) メチル2-アセトアミド-5-ブロモ-6-メチル-3-ニトロベンゾアート
メチル 6-アセトアミド-3-ブロモ-2-メチルベンゾアート(5.0 g)とTFA (50 mL)の混合物に硝酸 (2.2 g)を0 ℃で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.88 (3H, s), 8.32 (1H, s), 10.15 (1H, s).【０２５７】
E) メチル2-アミノ-5-ブロモ-6-メチル-3-ニトロベンゾアート
メチル 2-アセトアミド-5-ブロモ-6-メチル-3-ニトロベンゾアート(3.0 g)、12 N 塩酸(15 mL)およびエタノール (100 mL)の混合物を終夜還流した。混合物を0 ℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、析出固体をろ取後、水で洗浄し、標題化合物(2.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.32 (2H, s), 8.27 (1H, s).【０２５８】
F) メチル2,3-ジアミノ-6-メチルベンゾアート
メチル 2-アミノ-5-ブロモ-6-メチル-3-ニトロベンゾアート(500 mg)、トリエチルアミン (260 mg)、10% パラジウム-炭素 (180 mg)およびメタノール (10 mL) の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−水で分配し、有機層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (300 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (3H, s), 3.22 (2H, brs), 3.90 (3H, s), 4.96 (2H, brs), 6.47 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz).【０２５９】
G) メチル5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシラート
メチル 2,3-ジアミノ-6-メチルベンゾアート (1.7 g)とギ酸 (18 mL)の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物 (690 mg)を得た。
MS: [M+H]+191.0.【０２６０】
H) (5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)メタノール
水素化アルミニウムリチウム (110 mg)とTHF (3.8 mL)の混合物に、メチル 5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシラート (0.29 g)のTHF (3.8 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。混合物に氷水を加え、不溶物をろ去後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (130 mg)を得た。
MS: [M+H]+163.1.【０２６１】
I) 4-(アジドメチル)-5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)メタノール (0.15 g)、DBU (0.21 g)およびDMF (3 mL)の混合物にDPPA (0.38 g)を0 ℃で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(30 mg)を得た。
MS: [M+H]+188.1.【０２６２】
J) 1-(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)メタンアミン
4-(アジドメチル)-5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール(30 mg)、10% パラジウム-炭素 (17 mg)およびメタノール (1.6 mL) の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物 (25 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.80-7.76 (2H, m), 7.96 (1H, s).【０２６３】
K) N-((5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸 (100 mg)とDMF (5 mL)の混合物にHOBt・H2O (89 mg)、WSC・HCl (110 mg)および1-(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)メタンアミン(78 mg)を室温で加えて終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (67 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (3H, s), 4.81 (2H, brs), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37-7.50 (3H, m), 7.99 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (1H, s), 9.05 (1H, brs), 12.33 (1H, brs).【０２６４】
実施例4
N-((5-ヨード-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド【０２６５】
A) メチル3-アミノ-6-ヨード-2-メチルベンゾアート
メチル 3-アミノ-2-メチルベンゾアート (14 g)とDMF (250 mL)の混合物にN-ヨードスクシンイミド (20 g)を0 ℃で加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (22 g)を得た。
MS: [M+H]+291.9.【０２６６】
B) メチル5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-カルボキシラート
メチル 3-アミノ-6-ヨード-2-メチルベンゾアート(22 g)と酢酸 (200 mL)の混合物に、亜硝酸ナトリウム (7.8 g)の水溶液 (60 mL)を室温で加え、混合物を室温で7時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣とTHF (50 mL)の混合物に、p-トルエンスルホン酸・一水和物 (3.6 g)と3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (12 g)を室温で加え、混合物を50 ℃で終夜撹拌した。混合物を0 ℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (17 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-2.44 (6H, m), 3.65-3.93 (2H, m), 3.98 (3H, s), 5.91 (1H, dd, J = 9.7, 2.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.7, 0.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (1H, s).【０２６７】
C) 5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-カルボン酸
メチル 5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-カルボキシラート (3.8 g)とメタノール (10 mL)の混合物に、2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL)を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を0 ℃にて１ N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-2.46 (6H, m), 3.64-3.96 (2H, m), 5.77-5.98 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8.7, 0.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.14 (1H, s).【０２６８】
D) (5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)メタノール
5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-カルボン酸(2.6 g)とTHF (20 mL)の混合物に、オキサリルクロリド (1.1 g)とDMF (30 uL)を室温で加えた。混合物を室温で10分間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣とTHF (20 mL)およびDMF (3 mL)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム (0.53 g)を室温で加え、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (760 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.62 (2H, m) 1.64-1.86 (1H, m) 1.88-2.10 (2H, m) 2.37-2.47 (1H, m) 3.63-3.79 (1H, m) 3.82-3.91 (1H, m) 4.81 (2H, d, J = 5.7 Hz) 5.52 (1H, t, J = 5.5 Hz) 5.83 (1H, dd, J = 9.7, 2.5 Hz) 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz) 7.72 (1H, d, J = 9.1 Hz) 8.33 (1H, s).【０２６９】
E) 2-((5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
(5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)メタノール (200 mg)とTHF (4 mL)の混合物に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (170 mg)、トリブチルホスフィン (150 mg)および1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (90 mg)を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。析出固体をろ取し、標題化合物(170 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-2.40 (6H, m), 3.55-3.98 (2H, m), 5.13 (2H, s), 5.84 (1H, dd, J = 9.7, 2.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.72-8.00 (6H, m).【０２７０】
F) N-((5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
2-((5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (930 mg)とエタノール (6 mL)の混合物に、ヒドラジン 一水和物 (4 mL)を室温で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣とDMA (8 mL)の混合物に、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド (640 mg)とトリエチルアミン (390 mg)を室温で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (540 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.61 (2H, m) 1.64-1.85 (1H, m) 1.96-2.08 (2H, m) 2.17-2.44 (1H, m) 3.62-3.79 (1H, m) 3.80-3.92 (1H, m) 4.83 (2H, d, J = 5.3 Hz) 5.84 (1H, dd, J = 9.7, 2.5 Hz) 7.36-7.58 (3H, m) 7.79 (1H, d, J = 8.7 Hz) 7.92-8.08 (2H, m) 8.24 (1H, s) 9.14 (1H, t, J = 5.1 Hz).【０２７１】
G) N-((5-ヨード-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
N-((5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド (50 mg)、エタノール (1 mL)およびTHF (1 mL)の混合物に、6 N 塩酸(1 mL)を室温で加え、混合物を60 ℃で5時間撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物 (30 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.84 (2H, d, J = 5.3 Hz) 7.29 (1H, d, J = 8.7 Hz) 7.46 (2H, d, J = 7.9 Hz) 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz) 7.90-8.03 (2H, m) 8.18 (1H, d, J = 1.1 Hz) 9.14 (1H, t, J = 5.3 Hz) 13.23 (1H, br. s.).【０２７２】
実施例5
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)ベンズアミド
N-((5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド (150 mg)とDMF (2 mL)の混合物に、(トリフルオロメチル)銅 - 1,10-フェナントロリン(170 mg)を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。混合物を0 ℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、N-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド (19 mg)を得た。得られたN-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド (19 mg)、THF (1 mL)およびエタノール (1 mL)の混合物に、6 N 塩酸(7 ul)を室温で加え、混合物を60 ℃で2時間撹拌した。混合物を0 ℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.96 (2H, d, J = 5.3 Hz) 7.46 (2H, d, J = 8.0 Hz) 7.65 (2H, s) 7.98 (2H, d, J = 8.7 Hz) 8.35 (1H, s) 9.17 (1H, t, J = 4.9 Hz) 13.47 (1H, brs).【０２７３】
実施例6
N-((5-メトキシ-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド【０２７４】
A) N-((5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
N-((5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド (200 mg)とメタノール (0.5 mL)の混合物に、ヨウ化銅 (7.0 mg)、1,10-フェナントロリン (13 mg)および炭酸セシウム (180 mg)を室温で加え、混合物を110 ℃で終夜撹拌した。混合物を0 ℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (110 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.60 (2H, m) 1.65-1.81 (1H, m) 1.89-2.15 (2H, m) 2.23-2.48 (1H, m) 3.62-3.77 (1H, m) 3.82-3.94 (4H, m) 4.77 (2H, d, J = 5.7 Hz) 5.70-5.82 (1H, m) 7.29 (1H, d, J = 9.1 Hz) 7.44 (2H, d, J = 8.0 Hz) 7.62 (1H, d, J = 9.1 Hz) 7.93-8.03 (2H, m) 8.09 (1H, s) 9.01 (1H, t, J = 5.5 Hz).【０２７５】
B) N-((5-メトキシ-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
N-((5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド (110 mg)、THF (1 mL)およびエタノール (1 mL)の混合物に6 N 塩酸(500 ul)を室温で加え、混合物を60 ℃で2時間撹拌した。混合物を0 ℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (46 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s) 4.78 (2H, d, J = 5.3 Hz) 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz) 7.44 (3H, d, J = 9.1 Hz) 7.94-8.02 (2H, m) 8.03-8.06 (1H, m) 8.99 (1H, t, J = 5.3 Hz) 12.91 (1H, s).【０２７６】
実施例7
N-(1H-インダゾール-4-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド【０２７７】
A) N-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
N-((5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド (64 mg)、10% パラジウム-炭素(12 mg)およびエタノール (3 mL)の混合物を水素ガス雰囲気下室温で4時間撹拌した。不溶物をセライトを用いてろ去し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (23 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (2H, d, J = 4.2 Hz) 1.77 (1H, d, J = 7.6 Hz) 1.89-2.25 (2H, m) 2.43 (1H, brs) 3.64-3.81 (1H, m) 3.83-3.97 (1H, m) 4.79 (2H, d, J = 5.7 Hz) 5.84 (1H, dd, J = 9.7, 2.5 Hz) 7.10 (1H, d, J = 6.4 Hz) 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 7.0 Hz) 7.44-7.54 (2H, m) 7.58-7.80 (1H, m) 7.93-8.10 (2H, m) 8.24 (1H, s) 9.25 (1H, t, J = 5.9 Hz).【０２７８】
B) N-(1H-インダゾール-4-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
N-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド (23 mg)、THF (0.5 mL)およびエタノール (0.5 mL)の混合物に6 N 塩酸 (250 ul)を室温で加え、混合物を60 ℃で2時間撹拌した。混合物を0 ℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、標題化合物 (10 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.80 (2H, d, J = 5.7 Hz) 7.03 (1H, d, J = 6.8 Hz) 7.29 (1H, dd, J = 8.3, 6.8 Hz) 7.40-7.55 (3H, m) 7.91-8.09 (2H, m) 8.19 (1H, s) 9.23 (1H, t, J = 5.9 Hz) 13.09 (1H, brs).【０２７９】
実施例8
3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-N-((6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)ベンズアミド【０２８０】
A) メチル 6-フルオロ-2-(メチルアミノ)-3-ニトロベンゾアート
メチル 2,6-ジフルオロ-3-ニトロベンゾアート (21 g)、炭酸カリウム (20 g)、2 M メチルアミンTHF溶液 (53 mL)およびTHF (200 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (22 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83-2.88 (3H, m), 3.90 (3H, s), 6.65 (1H, dd, J = 9.5, 8.7 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 9.5, 6.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 3.4 Hz).【０２８１】
B) メチル6-メトキシ-2-(メチルアミノ)-3-ニトロベンゾアート
メチル 6-フルオロ-2-(メチルアミノ)-3-ニトロベンゾアート (22 g)、28 % ナトリムメトキシド メタノール溶液 (22 g)およびメタノール (200 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、析出固体をろ取し、標題化合物 (21 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.86 (3H, d, J = 5.3 Hz), 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.37 (1H, d, J = 4.9 Hz).【０２８２】
C) メチル6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシラート
メチル 6-メトキシ-2-(メチルアミノ)-3-ニトロベンゾアート (20 g)、亜鉛 (27 g)およびギ酸 (400 mL)の混合物を100 ℃で終夜撹拌した。不溶物をろ去後、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物 (7.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.65 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.11 (1H, s).【０２８３】
D) 7-(アジドメチル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
水素化アルミニウムリチウム (1.8 g)のTHF (50 mL)懸濁液に、0 ℃でメチル 6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシラート (7.0 g)のTHF (50 mL)溶液を滴下した。0 ℃で1時間撹拌した後、反応混合物に硫酸ナトリウム・十水和物を加えた。不溶物をセライトを用いてろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣とDMF (100 mL)の混合物にDPPA (13 g)を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.80 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (1H, s).【０２８４】
E) 1-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メタンアミン 二塩酸塩
7-(アジドメチル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール (2.8 g)、トリフェニルホスフィン (4.0 g)、THF (25 mL)および水 (6 mL)の混合物を室温で7時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、4.0 M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (9.5 mL)を加えた。析出固体をろ取後、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (2.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.95 (3H, s), 4.25 (3H, s), 4.38 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.50-7.68 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.38 (3H, brs), 9.12 (1H, brs).【０２８５】
F) 3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-N-((6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)ベンズアミド
1-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メタンアミン 二塩酸塩 (2.0 g)とDMF (25 mL)の混合物にHOBt (1.3 g)、WSC・HCl (2.2 g)、3,5-ジフルオロ-4-メトキシ安息香酸 (1.6 g) およびトリエチルアミン (3.8 g)を室温で加え、終夜撹拌した。混合物に水を加え、析出した固体をろ取後、酢酸エチル/エタノールから再結晶化し、標題化合物 (2.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (3H, s), 3.94-4.01 (6H, m), 4.81 (2H, d, J = 4.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.64-7.77 (2H, m), 8.02 (1H, s), 8.69 (1H, t, J = 4.0 Hz).【０２８６】
実施例16
N-((5-エチル-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-3,5-ジフルオロ-4-メトキシベンズアミド【０２８７】
A) メチル1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-ビニル-1H-インダゾール-4-カルボキシラート
メチル 5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-カルボキシラート (7.5 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (6.0 g)、4-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-N,N-ジメチルアニリン-ジクロロパラジウム (1.3 g)、炭酸カリウム (6.7 g)、1,2-ジメトキシエタン (36 mL)および 水(3.6 mL)の混合物を110 ℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-2.46 (6H, m), 3.70-3.92 (2H, m), 3.95-3.96 (3H, m), 5.34-5.44 (1H, m), 5.72-6.06 (2H, m), 7.32-7.49 (1H, m), 7.73-7.85 (1H, m), 7.92-8.03 (1H, m), 8.18-8.28 (1H, m).【０２８８】
B) (1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-ビニル-1H-インダゾール-4-イル)メタノール
水素化アルミニウムリチウム(0.38 g)とTHF (30 mL)の混合物に、メチル 1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-ビニル-1H-インダゾール-4-カルボキシラート (2.4 g)のTHF(dry) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、4時間撹拌した後、反応混合物に硫酸ナトリウム・十水和物を加えた。析出した不溶物をセライトを用いてろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (540 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-2.14 (6H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.82-3.99 (1H, m), 4.86 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.20-5.34 (2H, m), 5.63-5.93 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 17.6, 11.2 Hz), 7.53-7.70 (2H, m), 8.26 (1H, s).【０２８９】
C) 4-(アジドメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-ビニル-1H-インダゾール
(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-ビニル-1H-インダゾール-4-イル)メタノール (540 mg)、DBU (480 mg)およびトルエン (10 mL)の混合物にDPPA (860 mg)を室温で加え、終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (570 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.86 (3H, m), 1.91-2.11 (2H, m), 2.29-2.46 (1H, m), 3.67-3.82 (1H, m), 3.83-3.96 (1H, m), 4.89 (2H, s), 5.28-5.44 (1H, m), 5.75-5.93 (2H, m), 7.08-7.24 (1H, m), 7.74 (2H, s), 8.37 (1H, s).【０２９０】
D) N-((5-エチル-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-3,5-ジフルオロ-4-メトキシベンズアミド
4-(アジドメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-ビニル-1H-インダゾール(570 mg)、10% パラジウム-炭素（210 mg）およびエタノール(15 mL)の混合物を水素ガス雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られた残渣とDMA (5.00 ml)の混合物にHOBt・H2O (370 mg)、WSC・HCl (540 mg)、3,5-ジフルオロ-4-メトキシ安息香酸 (450 mg) およびトリエチルアミン (610 mg)を室温で加え、終夜撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣とメタノール (3.0 ml)の混合物に、6 N 塩酸 (3 mL)を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、析出固体をろ取後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (150 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.81 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.98 (3H, t, J = 1.1 Hz), 4.78 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36-7.43 (1H, m), 7.59-7.76 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.83-9.09 (1H, m).【０２９１】
実施例17
N-((5-シクロプロピル-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-3,5-ジフルオロ-4-メトキシベンズアミド
2-((5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (65 mg)とエタノール (1 mL)の混合物にヒドラジン 一水和物 (6.7 mg)を室温で加え、80 ℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣とDMF (2 mL)の混合物に、トリエチルアミン (27 mg)、WSC・HCl (26 mg)、HOBt・H2O (20 mg)および3,5-ジフルオロ-4-メトキシ安息香酸 (25 mg)を室温で加え、3時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、3,5-ジフルオロ-N-((5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-メトキシベンズアミド(30 mg)を得た。得られた3,5-ジフルオロ-N-((5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4-メトキシベンズアミド(30 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (2.1 mg)、シクロプロピルボロン酸 (9.8 mg)、リン酸三カリウム・七水和物 (24 mg)、トルエン (2 mL)および水 (0.5 mL)の混合物を100 ℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣、メタノール (1 mL)およびTHF (1.0 mL)の混合物に2 N 塩酸(1 mL)を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を0 ℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1 % TFA含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧濃縮し、標題化合物 (3.00 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.65-0.80 (2H, m), 0.97-1.13 (2H, m), 2.01-2.22 (1H, m), 4.04 (3H, t, J = 1.5 Hz), 5.14 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.18 (1H, brs), 7.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.42 (3H, m), 8.14 (1H, s), 10.15 (1H, brs).【０２９２】
実施例20
N-((6-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)-5-フルオロ-6-メトキシニコチンアミド【０２９３】
A) メチル6-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシラート
メチル 6-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシラート (600 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (180 mg)、シクロプロピルボロン酸 (340 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (98 mg)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (2.7 mL) およびトルエン(10 mL)の混合物を100 ℃で5時間マイクロウェーブ照射した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−水で分配し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物 (380 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.19 (1H, dq, J = 5.6, 2.8 Hz), 0.65-0.75 (2H, m), 0.89-1.01 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.27 (1H, s).【０２９４】
B) (6-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メタノール
水素化アルミニウムリチウム(110 mg)のTHF(10 mL)懸濁液に、0 ℃でメチル 6-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシラート (450 mg)のTHF (10 mL)溶液を0 ℃で滴下した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物に硫酸ナトリウム・十水和物を加えた。析出した不溶物をセライトを用いてろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (150 mg)を得た。
MS: [M+H]+203.0.【０２９５】
C) 7-(アジドメチル)-6-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メタノール (150 mg)、DBU (170 mg)およびDMF (3 mL)の混合物に、DPPA (300 mg)を0 ℃で加え、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (120 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.66-0.73 (2H, m), 0.98-1.07 (2H, m), 2.19 (1H, tt, J = 8.4, 5.4 Hz), 4.04 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.10 (1H, s).【０２９６】
D) 1-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メタンアミン 二塩酸塩
7-(アジドメチル)-6-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール (110 mg)、トリフェニルホスフィン (150 mg)、THF (5 mL)および水 (1.000 mL)の混合物を室温で7時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、4.0 M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (0.36 mL)を加えた。析出固体をろ取後、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(130 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.71-0.81 (2H, m), 1.05-1.14 (2H, m), 2.37-2.47 (1H, m), 4.34 (3H, s), 4.70 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.84 (3H, brs), 9.44 (1H, s).【０２９７】
E) N-((6-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)-5-フルオロ-6-メトキシニコチンアミド
5-フルオロ-6-メトキシニコチン酸 (45 mg)、トリエチルアミン (110 mg)、WSC・HCl (63 mg)、HOBt (36 mg)、1-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メタンアミン 二塩酸塩 (60 mg)およびDMF (5 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、析出固体をろ取し、標題化合物 (50 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.63-0.71 (2H, m), 0.88-0.96 (2H, m), 2.11 (1H, tt, J = 8.4, 5.4 Hz), 3.98 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.06 (2H, d, J = 4.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07-8.17 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.79 (1H, t, J = 4.0 Hz).【０２９８】
実施例117
N-((6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メタンアミン 二塩酸塩 (150 mg)とDMF (3 mL)の混合物にHOBt (92 mg)、WSC・HCl (163 mg)、4-(トリフルオロメチル)安息香酸 (130 mg)およびトリエチルアミン (290 mg)を室温で加え、終夜撹拌した。混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、標題化合物 (150 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.85 (2H, d, J = 4.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.99-8.11 (3H, m), 8.88 (1H, t, J = 4.2 Hz).【０２９９】
実施例134
6-(ジフルオロメトキシ)-N-((1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)-5-フルオロニコチンアミド【０３００】
A) メチル5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート
5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (3.2 g)のメタノール（50 mL）溶液に塩化チオニル（3.0 mL）を0 ℃で滴下した後、60 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去後、析出した固体をろ取、水洗し、標題化合物（2.7 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (3H, s), 7.67 (1H, dd, J = 11.1, 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.53-12.81 (1H, m).【０３０１】
B) メチル6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロニコチナート
メチル 5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート (5.0 g)のアセトニトリル（450 mL）溶液に、室温で水素化ナトリウム（60 %, 3.2 g）を数回に分けて加えた。室温で30分間撹拌した後、2-(フルオロスルホニル)ジフルオロ酢酸（5.1 mL）を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(4.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 7.56-8.07 (1H, m), 8.34 (1H, dd, J = 10.1, 2.0 Hz), 8.63 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０３０２】
C) 6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロニコチン酸
メチル 6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロニコチナート (4.8 g)とエタノール (110 mL)の混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (43 mL)をで加え、室温で30分間撹拌した。混合物に１N 塩酸 (45 mL)を加え、析出固体をろ取、水で洗浄し、標題化合物 (3.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-8.06 (1H, m), 8.27 (1H, dd, J = 10.0, 1.9 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.7 Hz), 13.68 (1H, br s).【０３０３】
D) メチル6-クロロ-2-(メチルアミノ)-3-ニトロベンゾアート
メチル 2,6-ジクロロ-3-ニトロベンゾアート (30 g)とTHF (500 mL)の混合物に炭酸カリウム (25 g)および2 M メチルアミン THF溶液(63 mL)を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル−水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をヘキサンから結晶化し、標題化合物 (29 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.87 (3H, d, J = 5.3 Hz), 3.91 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.25-8.40 (1H, m).【０３０４】
E) メチル6-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシラート
メチル 6-クロロ-2-(メチルアミノ)-3-ニトロベンゾアート (4.0 g)、鉄 (9.1 g)およびギ酸 (80 mL)の混合物を100 ℃で2日間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物 (2.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.32 (1H, s).【０３０５】
F) メチル1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシラート
メチル 6-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシラート (3.8 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン パラジウム(II)フェネチルアミン クロリド(1:1 MTBE溶媒和物) (1.4 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (1.6 g)、炭酸セシウム (17 g)、トリメチルボロキシン (13 g)、水 (17 mL)およびトルエン (68 mL)の混合物を窒素雰囲気下、105 ℃で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.17 (1H, s).【０３０６】
G) (1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メタノール
水素化アルミニウムリチウム(160 mg)のTHF (14 mL)懸濁液に、0 ℃でメチル 1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシラート (0.58 g)のTH (14 mL)溶液を0 ℃で滴下した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物に硫酸ナトリウム・十水和物を加えた。析出した不溶物をセライトを用いてろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (270 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.46(3H, s), 4.06 (3H, s), 4.82 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.13 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (1H, s).【０３０７】
H) 7-(アジドメチル)-1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール
(1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メタノール (0.27 g)、DBU (0.35 g)およびDMF (8.5 mL)の混合物にDPPA (0.63 g)を0 ℃で加え、混合物を室温で60時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (280 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (3H, s), 4.02(3H, s), 4.89 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.08 (1H, s).【０３０８】
I) 1-(1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メタンアミン 二塩酸塩
7-(アジドメチル)-1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール (0.28 g)、トリフェニルホスフィン (0.44 g)、THF (5.8 mL)および水 (1.2 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、4.0 M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (1.0 mL)を加えた。析出固体をろ取後、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (320 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 4.32 (3H, s), 4.41-4.61 (2H, m), 7.48(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.79(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.74 (3H, brs), 9.40 (1H, s).【０３０９】
J) 6-(ジフルオロメトキシ)-N-((1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)-5-フルオロニコチンアミド
1-(1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メタンアミン 二塩酸塩 (60 mg)とDMF (2.0 mL)の混合物にHOBt・H2O (44 mg)、WSC・HCl (65 mg)、6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロニコチン酸 (60 mg)およびトリエチルアミン (120 mg)を室温で加え、終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (38 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.87 (2H, d, J = 4.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, t, J = 71.7 Hz), 8.07 (1H, s), 8.34 (1H, dd, J = 11.0, 1.9 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.90 (1H, brs).【０３１０】
実施例139
N-((6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-カルボキサミド
1-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メタンアミン 二塩酸塩 (30 mg)とDMF (2 mL)の混合物にHOBt (18 mg)、WSC・HCl (33 mg)、5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-カルボン酸 (27 mg)およびトリエチルアミン (58 mg)を室温で加え、終夜撹拌した。混合物に水を加え、析出した固体をろ取後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (7.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 4.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 1.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.65 (1H, t, J = 4.0 Hz).【０３１１】
実施例143
6-(ジフルオロメトキシ)-N-((6-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)-5-フルオロニコチンアミド【０３１２】
A) メチル1-メチル-6-ビニル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシラート
メチル 6-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシラート (3.9 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (2.9 mL)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (6.7 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (1.6 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (2.1 g)およびトルエン (72 mL)の混合物を110 ℃で3時間マイクロウェーブ照射した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.30-5.42 (1H, m), 5.72-5.95 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.24 (1H, s).【０３１３】
B) 7-(アジドメチル)-6-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
メチル 1-メチル-6-ビニル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシラート (3.7 g)、10 % パラジウム-炭素（3.7 g）およびエタノール (160 mL)の混合物を水素ガス雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣のTHF (60 mL)溶液を水素化アルミニウムリチウム (979 mg)のTHF (60 mL)懸濁液に0 ℃で滴下した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物に硫酸ナトリウム・十水和物を加えた。析出した不溶物をセライトを用いてろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣、DBU (3.9 g)およびトルエン (100 mL)の混合物にDPPA (7.1 g)を0 ℃で加え、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.28 (3H, m), 2.83 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.04 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.09 (1H, s).【０３１４】
C) 1-(6-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メタンアミン 二塩酸塩
7-(アジドメチル)-6-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール (1.1 g)、トリフェニルホスフィン (1.5 g)、THF (25 mL)および水 (5 mL)の混合物を60 ℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、4.0 M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (3.8 mL)を加えた。析出固体をろ取後、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.33 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.46-9.12 (3H, m), 9.46 (1H, s).【０３１５】
D) 6-(ジフルオロメトキシ)-N-((6-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)-5-フルオロニコチンアミド
1-(6-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メタンアミン 二塩酸塩 (55 mg)とDMA (1 mL)の混合物にHOBt・H2O (39 mg)、WSC・HCl (48 mg)、6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロニコチン酸 (48 mg)およびトリエチルアミン (110 mg)を室温で加え、3時間撹拌した。混合物に水を加え、析出した固体をろ取後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (42 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.02 (3H, s), 4.88 (2H, d, J = 4.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47-8.02 (2H, m), 8.05-8.13 (1H, m), 8.35 (1H, dd, J = 10.8, 2.1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.90-9.05 (1H, m).【０３１６】
実施例152
N-((1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
1-(1,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メタンアミン 二塩酸塩(60 mg)とDMF (2.0 mL)の混合物にHOBt・H2O (44 mg)、WSC・HCl (65 mg)、4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸 (60 mg)およびトリエチルアミン (120 mg)を室温で加えて終夜撹拌した。混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、標題化合物 (60 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.86 (2H, d, J = 4.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38-7.46 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.95-8.03 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.82 (1H, t, J = 4.4 Hz).【０３１７】
実施例193
5-フルオロ-6-メトキシ-N-((5-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メチル)ニコチンアミド【０３１８】
A) メチル 6-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)-3-ニトロベンゾアート
メチル 2,6-ジクロロ-3-ニトロベンゾアート (2.5 g)、トリエチルアミン (2.1 mL)およびテトラヒドロフラン (50 mL)の混合物に、4-メトキシベンジルアミン (2.0 mL)を室温で15分間かけて加え、混合物を10時間還流した。混合物に水を加え、THFを減圧留去後、1 N塩酸を加え中和した。酢酸エチルで抽出後、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.75 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 4.7 Hz), 6.93 (3H, t, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.08-8.20 (2H, m).【０３１９】
B) メチル 2-アミノ-6-クロロ-3-ニトロベンゾアート
メチル 6-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)-3-ニトロベンゾアート(2.5 g)とTFA (12 mg)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.91 (3H, s), 6.81 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.47 (2H, s), 8.12 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０３２０】
C) メチル 2,3-ジアミノ-6-クロロベンゾアート
メチル 2-アミノ-6-クロロ-3-ニトロベンゾアート(4.5 g)、アセトン (200 mL)および水 (20 mL)の混合物に、氷冷下亜鉛 (13 g)および塩化アンモニウム (16 g)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。不溶物をセライトを用いてろ去後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.82 (3H, s), 4.87 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.3 Hz).【０３２１】
D) メチル 5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシラート
メチル 2,3-ジアミノ-6-クロロベンゾアート (3.1 g)と酢酸 (28 mL)の混合物に、亜硝酸ナトリウム (1.6 g)の水 (7 mL)溶液を室温で加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.2 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 4.00 (3H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.23-8.30 (1H, m).【０３２２】
E) メチル 5-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシラートまたはメチル 5-クロロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシラートまたはメチル 6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-7-カルボキシラート
メチル 5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシラート (2.1 g)のジクロロメタン (40 mL)溶液に、室温で3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (4.5 mL)とp-トルエンスルホン酸・一水和物 (0.17 g)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.8 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.20-4.70 (11H, s), 6.24 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.9 Hz).【０３２３】
F) メチル 5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシラートまたはメチル 5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシラートまたはメチル 6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-7-カルボキシラート
メチル 5-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシラートまたはメチル 5-クロロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシラートまたはメチル 6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-7-カルボキシラート (1.5 g)、ジオキサン (9 mL)およびDMF (3 mL)の混合物に、トリメチルボロキシン (2.2 mL)、リン酸カリウム (2.2 g)、トリシクロホスフィン (140 mg)および酢酸パラジウム (57 mg)を加え、15分間脱気後、120 ℃で16時間攪拌した。不溶物をセライトを用いてろ去後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (500 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.65 (3H, dd, J = 8.1, 4.3 Hz), 1.71-1.84 (3H, m), 1.99-2.10 (1H, m), 2.12-2.14 (1H, m), 2.39-2.47 (1H, m), 3.81-3.84 (1H, m), 3.86 (1H, t, J = 3.6 Hz), 3.96 (3H, s), 6.18 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz).【０３２４】
G) 1-(5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メタンアミンまたは1-(5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メタンアミンまたは1-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-7-イル)メタンアミン
メチル 5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシラートまたはメチル 5-クロロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシラートまたはメチル 6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-7-カルボキシラート (450 mg)とTHF (5 mL)の混合物に、0 ℃で2 M 水素化アルミニウムリチウム THF溶液 (2.45 mL)を加え、4時間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、(5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メタノールまたは(5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メタノールまたは(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-7-イル)メタノール (425 mg)を得た。この化合物 (425 mg)とジクロロメタン (5 mL)の混合物に、室温でメシルクロリド (0.2 mL)およびトリエチルアミン (0.71 mL)を加え、室温で４時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、4-(クロロメチル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾールまたは4-(クロロメチル)-5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-ベンゾトリアゾールまたは7-(クロロメチル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール (260 mg)を得た。この化合物 (130 mg)とDMF (2 mL)の混合物にアジ化ナトリウム (130 mg)を加え、室温で16時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をTHF (3 mL)に溶解し、0 ℃で2 M 水素化アルミニウムリチウム THF溶液 (0.36 mL)を加え、1時間攪拌した。混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液 (0.10 mL)を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物に酢酸エチル (50 mL)を加えた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物(100 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.62-1.67 (3H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 2.01-2.13 (3H, m), 2.47 (3H, s), 3.75-3.81 (1H, m), 3.89 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.18 (2H, s), 6.11 (1H, dd, J = 9.1, 2.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz).【０３２５】
H) 5-フルオロ-6-メトキシ-N-((5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メチル)ニコチンアミドまたは5-フルオロ-6-メトキシ-N-((5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メチル)ニコチンアミドまたは5-フルオロ-6-メトキシ-N-((6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-7-イル)メチル)ニコチンアミド
1-(5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メタンアミンまたは1-(5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メタンアミンまたは1-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-7-イル)メタンアミン (70 mg)、5-フルオロ-6-メトキシニコチン酸(73 mg)およびジクロロメタン (3 mL)の混合物に、室温でWSC・HCl (82 mg)とDMAP (69 mg)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、表題化合物 (80 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.78 (2H, m), 1.79-1.89 (1H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.57-2.63 (1H, m), 3.72-3.83 (1H, m), 3.88-3.97 (1H, m), 4.06 (3H, s), 5.11 (2H, d,J = 4.5 Hz), 5.97-6.04 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 10.6 Hz), 8.51 (1H, s), 8.76-8.84 (1H, m).【０３２６】
I) 5-フルオロ-6-メトキシ-N-((5-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メチル)ニコチンアミド
5-フルオロ-6-メトキシ-N-((5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メチル)ニコチンアミドまたは5-フルオロ-6-メトキシ-N-((5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メチル)ニコチンアミドまたは5-フルオロ-6-メトキシ-N-((6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-7-イル)メチル)ニコチンアミド (65 mg)とアセトニトリル (5 mL)の混合物に、0 ℃で10 N塩酸 (0.13 mL)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物に水を加え、飽和炭酸ナトリウムで塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、表題化合物 (45 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.87 (2H, s), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 11.4, 1.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.92 (1H, s), 15.60 (1H, s).【０３２７】
実施例207
3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-N-((5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メチル)ベンズアミド【０３２８】
A) メチル2,3-ジアミノ-6-メトキシベンゾアート
メチル 2-アミノ-6-メトキシ-3-ニトロベンゾアート(2.5 g)、10 % パラジウム-炭素（1.2 g）およびメタノール (150 mL)の混合物を水素ガス雰囲気下室温で15時間撹拌した。反応混合物をろ過し、不溶物をメタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮して標題化合物（2.1 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.60 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.26 (2H, brs), 5.03 (2H, brs), 6.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.3 Hz).【０３２９】
B) メチル5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシラート
メチル 2,3-ジアミノ-6-メトキシベンゾアート (2.1 g)、酢酸 (27 mL)および水 (11 mL)の混合物に亜硝酸ナトリウム (0.89 g)の水 (5.4 mL)溶液を0 ℃で加え、0 ℃で1時間撹拌した。混合物に水を加え、析出固体をろ取、水で洗浄し、標題化合物 (1.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90(3H, s), 3.98 (3H, s), 7.35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.27 (1H, d, J = 9.1 Hz).【０３３０】
C) メチル5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシラートまたはメチル 5-メトキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシラートまたはメチル 6-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-7-カルボキシラート
メチル 5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシラート (1.5 g)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (3.0 g)、p-トルエンスルホン酸・一水和物 (0.14 g)およびDMF (72 mL)の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。混合物を0 ℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (390 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.88 (3H, m), 2.06-2.23 (1H, m), 2.32-2.46 (1H, m), 2.66-2.82 (1H, m), 3.44-3.56 (1H, m), 3.57-3.69 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.85-5.95 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 9.0 Hz).【０３３１】
D) (5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メタノールまたは(5-メトキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メタノールまたは(6-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-7-イル)メタノール
2.5 M 水素化アルミニウムリチウム THF溶液(0.80 mL)とTHF (6.7 mL)の混合物に、メチル 5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシラートまたはメチル 5-メトキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシラートまたはメチル 6-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-7-カルボキシラート (0.39 g)のTHF (6.7 mL)溶液を0 ℃で加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物に硫酸ナトリウム・十水和物を加えた。析出した不溶物をセライトを用いてろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (250 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.92 (3H, m), 2.18-2.39 (2H, m), 2.67-2.88 (1H, m), 3.05 (1H, brs), 3.73-3.96 (5H, m), 4.83-4.95 (1H, m), 5.18 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.17 (1H, dd, J = 2.7, 8.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.0 Hz).【０３３２】
E) 1-(5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メタンアミンまたは1-(5-メトキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メタンアミンまたは1-(6-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-7-イル)メタンアミン
(5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メタノールまたは(5-メトキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メタノールまたは(6-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-7-イル)メタノール (0.25 g)とDMF (5.3 mL)の混合物に、DBU (0.22 g)およびDPPA (0.39 g)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣、トリフェニルホスフィン (290 mg)、THF (4 mL)および水 (0.79 mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル−水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(250 mg)を得た。
MS: [M+H]+263.2.【０３３３】
F) 3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-N-((5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メチル)ベンズアミド
1-(5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メタンアミンまたは1-(5-メトキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イル)メタンアミンまたは1-(6-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾトリアゾール-7-イル)メタンアミン(50 mg)とDMF (1.6 mL)の混合物に、HOBt・H2O (35 mg)、WSC・HCl (51 mg)、3,5-ジフルオロ-4-メトキシ安息香酸 (43 mg) およびトリエチルアミン (96 mg)を室温で加え、終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られた残渣を酢酸エチル (2 mL)に溶解し、4.0 M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (4 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (12 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.59-7.75 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 9.1 Hz),8.85 (1H, t, J = 4.7 Hz), 15.47 (1H, brs).【０３３４】
実施例215
1-((6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メチル)-3-(3-メチルフェニル)尿素
1-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)メタンアミンとジクロロメタン (2 mL)の混合物にトリエチルアミン (0.03 mL)と3-メチルフェニルイソシアナート (41 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (20 mM ギ酸アンモニウム含有系)) にて分取し、標題化合物 (4.8 mg) を得た。
MS: [M+H]+325.2.【０３３５】
実施例272
N-[(3-ブロモ-1H-インダゾール-4-イル)メチル]-3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.06 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71-7.78 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 11.2, 2.0 Hz), 9.23 (1H, t, J = 5.4 Hz), 13.50 (1H, brs).【０３３６】
実施例化合物を以下の表１−１〜４８に示す。表中のMSは実測値を示す。表中のMSがNDである場合には、MSが検出されなかったことを示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例9〜15、18、19、21〜116、118〜133、135〜138、140〜142、144〜151、153〜192、194〜206、208〜214、216〜284の化合物を製造した。【０３３７】
【表１−１】
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【０３３８】
【表１−２】
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【０３３９】
【表１−３】
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【０３４０】
【表１−４】
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【０３４１】
【表１−５】
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【０３４２】
【表１−６】
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【０３４３】
【表１−７】
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【０３４４】
【表１−８】
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【０３４５】
【表１−９】
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【０３４６】
【表１−１０】
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【０３４７】
【表１−１１】
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【０３４８】
【表１−１２】
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【０３４９】
【表１−１３】
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【０３５０】
【表１−１４】
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【０３５１】
【表１−１５】
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【０３５２】
【表１−１６】
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【０３５３】
【表１−１７】
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【０３５４】
【表１−１８】
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【０３５５】
【表１−１９】
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【０３５６】
【表１−２０】
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【０３５７】
【表１−２１】
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【０３５８】
【表１−２２】
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【０３５９】
【表１−２３】
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【０３６０】
【表１−２４】
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【０３６１】
【表１−２５】
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【０３６２】
【表１−２６】
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【０３６３】
【表１−２７】
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【０３６４】
【表１−２８】
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【０３６５】
【表１−２９】
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【０３６６】
【表１−３０】
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【０３６７】
【表１−３１】
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【０３６８】
【表１−３２】
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【０３６９】
【表１−３３】
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【０３７０】
【表１−３４】
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【０３７１】
【表１−３５】
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【０３７２】
【表１−３６】
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【０３７３】
【表１−３７】
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【０３７４】
【表１−３８】
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【０３７５】
【表１−３９】
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【０３７６】
【表１−４０】
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【０３７７】
【表１−４１】
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【０３７８】
【表１−４２】
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【０３７９】
【表１−４３】
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【０３８０】
【表１−４４】
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【０３８１】
【表１−４５】
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【０３８２】
【表１−４６】
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【０３８３】
【表１−４７】
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【０３８４】
【表１−４８】
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【０３８５】
試験例
ＮＲ２Ｂ  Ｃａ２＋インフラックスアッセイ
本発明化合物が有する「ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗作用」を確認するため、「ＮＲ１とＮＲ２Ｂのヘテロ２量体２セットからなる４つのサブユニットで構成されるＮＭＤＡ受容体」を発現するヒト胎児腎細胞、具体的にはヒトｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＮＭＤＡ  ｔｙｐｅ  ｓｕｂｕｎｉｔ  １（ＧＲＩＮ１）とヒトｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＮＭＤＡ  ｔｙｐｅ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ２Ｂ（ＧＲＩＮ２Ｂ）を発現するＨＥＫ２９３細胞を用いて、該受容体の活性化抑制効果を測定した。
なお、ＮＭＤＡ受容体活性化の指標としては、グリシンおよびグルタミン酸がそれぞれＮＲ１およびＮＲ２Ｂに結合することにより引き起こされる細胞内カルシウムイオン（Ｃａ２＋）流入を用いた。ＨＥＫ２９３細胞は、ＣｈａｎＴｅｓｔ社から購入した。当該細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清、アウスジーン）、１００  ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  ペニシリン、１００  μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン、５００  μｇ／ｍＬ  ネオマイシン、１００  μｇ／ｍＬ  ゼオシン、５  μｇ／ｍＬ  ブラストシジンの添加されたＤＭＥＭ／Ｆ−１２（コスモバイオ、１０−０９２−ＣＭ）培地を用いて３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。アッセイ前日に細胞をトリプシンによりフラスコからはがし、８×１０５  ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように、播種用培地（１０％ＦＢＳ、１００  ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  ペニシリン、１００  μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンの添加されたＤＭＥＭ（インビトロジェン、３１０５３））で懸濁し、３８４ウェルプレート（ファルコン、３５６６６３）へ２００００  ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるよう１ウェルあたり２５  μＬずつ播種し、インキュベータにて一晩培養した。アッセイ当日、テトラサイクリン（和光純薬、２０９−１６５６１）を播種用培地にて２  μｇ／ｍＬとなるように希釈し、細胞の播種してあるプレートへ２５  μｇ／ｍＬ添加し、２時間インキュベータで培養した。その後、培地を除去し、５０  μＬ／ｗｅｌｌのアッセイバッファー（１３７  ｍＭ  ＮａＣｌ、４  ｍＭ  ＫＣｌ、１．８  ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、１０  ｍＭ  Ｇｌｕｃｏｓｅ、０．１％  ＢＳＡ）で洗浄した。次にローディングバッファー（アッセイバッファーに２．５  ｕＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭ、２  ｍＭ  Ａｍａｒａｎｔｈ、１  ｍＭ  Ｔａｒｔｒａｚｉｎｅを加えたもの）を２５  μＬ／ｗｅｌｌ添加し、インキュベータにて３０分、室温にて１５分ローディングした。実施例化合物を30μM(最終濃度10μM)になるように上記アッセイバッファーで希釈した溶液を２５  μＬ添加し、１５分間室温にて静置した。ＦＬＩＰＲ（モレキュラーデバイス）にて３０  μＭ  グルタミン酸、３０  μＭ  グリシンを含むアッセイバッファーを２５  μＬ添加し、蛍光シグナルを３秒おきに５分間測定した。阻害活性は、各ウェルの蛍光値の積算値に対して、グルタミン酸、グリシンを含まないバッファーを添加したウェルの蛍光値の積算値を１００％阻害とする相対活性値（阻害率）として算出した。結果を表２−１〜５に示す。【０３８６】
【表２−１】
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【０３８７】
【表２−２】
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【０３８８】
【表２−３】
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【０３８９】
【表２−４】
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【０３９０】
【表２−５】
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【０３９１】
上記した表２−１〜５に示されるように、本発明化合物は、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体において、細胞内カルシウムイオン（Ｃａ２＋）流入を抑制した。すなわち、本発明化合物が、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗作用を有することが確認された。【０３９２】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                    ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム              １  ｍｇ
計            ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０３９３】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                      ３０  ｇ
２）乳糖                                  ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                  １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０３９４】
本発明化合物は、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗作用を有し得、大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、認知症周辺症状等の予防または治療剤として有用であることが期待される。【０３９５】
本出願は、日本で２０１７年７月２８日に出願された特願２０１７−１４６７４４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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