【手続補正書】
【提出日】平成23年4月28日(2011.4.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
発明の詳細な説明
HDAC阻害剤化合物
本発明の組み合わせでの使用のために特に興味のあるHDAC阻害剤化合物は、式(I):
【化１】
2010526830.tif 000001
［式中、
R1は、H; ハロ; または直鎖C1-C6アルキル、特に、メチル、エチルもしくはn-プロピルであり、ここで、メチル、エチルおよびn-プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記した1種もしくはそれ以上の置換基で置換されており;
R2は、H; C1-C10アルキル、好ましくは、C1-C6アルキル、例えば、メチル、エチルもしくは-CH2CH2-OH; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキルアルキル; シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; -(CH2)nC(O)R6; -(CH2)nOC(O)R6; アミノアシル; HON-C(O)-CH=C(R1)-アリール-アルキル-; および-(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同じであるか、または異なっており、独立して、H、C1-C6アルキル、アシル、またはアシルアミノであるか、または
R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と共に、C=O、C=SもしくはC=NR8を示すか、または
R2は、それが結合する窒素原子と共に、およびR3は、それが結合する炭素原子と共に、C4-C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族多複素環式基、または縮合アリールおよび非アリール多複素環式基を形成することができ;
R5は、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アシル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; 芳香族多環式基; 非芳香族多環式基; アリールと非アリールとの混合多環式基; ポリヘテロアリール; 非芳香族多複素環式基; およびアリールと非アリールとの混合多複素環式基から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同じであるか、または異なっており、独立して、0-6から選択され、n1が1-6であるとき、各炭素原子は、所望によりおよび独立して、R3および/またはR4で置換されていてもよく;
XおよびYは、同じであるか、または異なっており、独立して、H; ハロ; C1-C4アルキル、例えば、CH3およびCF3; NO2; C(O)R1; OR9; SR9; CN; ならびにNR10R11から選択され;
R6は、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび2-フェニルエテニル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; OR12; およびNR13R14から選択され; 
R7は、OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8は、H; OR15; NR13R14; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R9は、C1-C4アルキル、例えば、CH3およびCF3; C(O)-アルキル、例えば、C(O)CH3; ならびにC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同じであるか、または異なっており、独立して、H、C1-C4アルキルおよび-C(O)-アルキルから選択され;
R12は、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキルアルキル; アリール; アリールと非アリールとの混合多環式基; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R13およびR14は、同じであるか、または異なっており、独立して、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; アミノアシルから選択されるか; または
R13およびR14は、それらが結合する窒素原子と共に、C4-C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族多複素環式基、またはアリールと非アリールとの混合多複素環式基であり;
R15は、H、C1-C6アルキル、C4-C9シクロアルキル、C4-C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16は、C1-C6アルキル、C4-C9シクロアルキル、C4-C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17は、C1-C6アルキル、C4-C9シクロアルキル、C4-C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族多環式基、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは、0-6から選択される整数であり; そして
Zは、O、NR13、SおよびS(O)から選択される］
で示されたヒドロキサメート化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
適当であれば“非置換”なる用語は、置換基が存在しないか、または唯一の置換基が水素であることを意味する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
X>T0であるならば、%成長=100×((X-T0)/(GC-T0))
X<T0であるならば、%成長=100×(X-T0)/T0)
T0 = T0−バックグラウンドの平均値
GC = 未処理細胞(トリプリケートで)−バックグラウンドの平均値
X = 化合物処理細胞(トリプリケートで)−バックグラウンドの平均値
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
IC50(50%まで細胞成長を阻害するのに必要とされるLBH589の濃度)およびLD50(元の播種細胞(original innoculum)の50%まで細胞数を減少させる(細胞を死滅させる)のに必要とされる濃度)を決定した。“%成長”を、化合物濃度に対してプロットし、Microsoft Excelのユーザー定義の(user-defined)スプライン関数を用いて、IC50およびLD50を計算するために使用した。下記の表は、LBH589の黒色腫細胞株における抗増殖および細胞毒性効果を示す。