【手続補正書】
【提出日】平成23年9月30日(2011.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）(S)-4-(4-アミノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(IX）またはその保護形態をジアゾ化してジアゾニウム中間体(XV)を形成し、次いで、前記ジアゾニウム中間体を還元して(S)-4-(4-ヒドラジノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(X）またはその保護形態を得る工程；
（ｂ）(S)-4-(4-ヒドラジノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(X）またはその保護形態と、4-N,N-ジメチルアミノ-ブチルアルデヒドまたはその保護形態とを縮合させて、ヒドラゾン中間体またはその保護形態を形成する工程；及び
（ｃ）得られたヒドラゾン中間体を環化させてゾルミトリプタン（I）を得る工程；
を含む、ゾルミトリプタン（I）の調製方法。
【請求項２】
(i)(S)-4-(4-アミノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(IX）またはその保護形態のジアゾ化が、亜硝酸ナトリウムを使用して行われ；且つ／または
(ii)(S)-4-(4-アミノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(IX）またはその保護形態のジアゾ化が、1当量過剰の亜硝酸ナトリウムを使用して行われ；且つ／または
(iii)(S)-4-(4-アミノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(IX）またはその保護形態のジアゾ化が、亜硝酸ナトリウムを使用して行われ、ここで、亜硝酸ナトリウムと(S)-4-(4-アミノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(IX）またはその保護形態とを、ジアゾニウム中間体（XV）を還元する前に少なくとも1時間に亘って反応させる、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
(i)ジアゾニウム中間体（XV）の還元が、塩化第一スズを使用して行われ；且つ／または
(ii)ジアゾニウム中間体（XV）の還元が、酸性条件下で塩化第一スズを使用して行われ；且つ／または
(iii)ジアゾニウム中間体（XV）の還元が、5当量未満の塩化第一スズを使用して行われ；且つ／または
(iv) ジアゾニウム中間体（XV）の還元が、2当量未満の塩化第一スズを使用して行われ；且つ／または
(v)ジアゾニウム中間体（XV）の還元が、少なくとも1当量の塩化第一スズを使用して行われ；且つ／または
(vi)ジアゾニウム中間体（XV）の還元が、-10乃至65℃の範囲の温度で行われ；且つ／または
(vii)ジアゾニウム中間体（XV）の還元が、-10乃至5℃の範囲の温度で行われ；且つ／または
(viii)ジアゾニウム中間体（XV）の還元が完了した後に、反応混合物のpHが、pH8-14に調整され；且つ／または
(ix)ジアゾニウム中間体（XV）の還元が完了した後に、反応混合物のpHが、pH8-9に調整される、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
(i)(S)-4-(4-ヒドラジノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(X）またはその保護形態が、4-N,N-ジメチルアミノ-ブチルアルデヒドまたはその保護形態との縮合の前には単離されず；且つ／または
(ii)(S)-4-(4-ヒドラジノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(X）またはその保護形態の縮合が、少なくとも1.5当量の4-N,N-ジメチルアミノ-ブチルアルデヒドまたはその保護形態を使用して行われ；且つ／または
(iii)(S)-4-(4-ヒドラジノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(X）またはその保護形態の縮合が、4-N,N-ジメチルアミノ-ブチルアルデヒドをアセタールの形態で使用して行われ；且つ／または
(iv)(S)-4-(4-ヒドラジノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(X）またはその保護形態の縮合が、4-N,N-ジメチルアミノ-ブチルアルデヒドをジアルキルアセタールの形態で使用して行われ；且つ／または
(v)(S)-4-(4-ヒドラジノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(X）またはその保護形態の縮合が、4-N,N-ジメチルアミノ-ブチルアルデヒドをジメチルアセタールの形態で使用して行われ；且つ／または
(vi)4-N,N-ジメチルアミノ-ブチルアルデヒドまたはその保護形態と、(S)-4-(4-ヒドラジノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(X）またはその保護形態とが、5より高いpHにて混合され；且つ／または
(vii)(S)-4-(4-ヒドラジノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(X）またはその保護形態と、4-N,N-ジメチルアミノ-ブチルアルデヒドまたはその保護形態とを縮合させて、ヒドラゾン中間体を形成する工程が、pH0-3で行われ；且つ／または
(viii)(S)-4-(4-ヒドラジノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(X）またはその保護形態と、4-N,N-ジメチルアミノ-ブチルアルデヒドまたはその保護形態との前記縮合が、およそpH2にて行われ
(ix)(S)-4-(4-ヒドラジノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(X）またはその保護形態と、4-N,N-ジメチルアミノ-ブチルアルデヒドまたはその保護形態とを縮合させて、ヒドラゾン中間体を形成する工程が、-10乃至100℃の温度にて行われる、
請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
(i)ヒドラゾン中間体の環化が、酸性pHにて行われ；且つ／または
(ii)ヒドラゾン中間体の環化が、pH0-3にて行われ；且つ／または
(iii)ヒドラゾン中間体の環化が、およそpH2にて行われ；且つ／または
(iv)ヒドラゾン中間体の環化が、-10乃至100℃の温度にて行われ；且つ／または
(v)ヒドラゾン中間体の環化が、85乃至95℃にて行われ；且つ／または
(vi)(S)-4-(4-ヒドラジノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(X）またはその保護形態と、4-N,N-ジメチルアミノ-ブチルアルデヒドまたはその保護形態とを縮合させてヒドラゾン中間体を形成する工程、及び、このヒドラゾン中間体を環化させる工程が、比較的に高希釈で行われ；且つ／または
(vii)(S)-4-(4-ヒドラジノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(X）またはその保護形態と、4-N,N-ジメチルアミノ-ブチルアルデヒドまたはその保護形態とを縮合させてヒドラゾン中間体を形成する工程、及び、このヒドラゾン中間体を環化させる工程が、10-100倍体積の希釈で行われ；且つ／または
(viii)(S)-4-(4-ヒドラジノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(X）またはその保護形態と、4-N,N-ジメチルアミノ-ブチルアルデヒドまたはその保護形態とを縮合させてヒドラゾン中間体を形成する工程、及び、このヒドラゾン中間体を環化させる工程が、およそ50倍体積の希釈で行われ ；且つ／または
(ix)ヒドラゾン中間体の環化が、1つもしくは複数の鉱酸またはルイス酸の存在下で行われ；且つ／または
(x)ヒドラゾン中間体の環化が、塩酸、硫酸、酢酸、リン酸、三フッ化ホウ素、及び無水トリフルオロ酢酸から選択される1つもしくは複数の鉱酸またはルイス酸の存在下で行われる、
請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法。  
【請求項６】
工程（ｃ）で得られたゾルミトリプタン（I）が、以下の工程：
（ａ）酸性pHの反応混合物を、1つもしくは複数の有機溶媒または有機溶媒混合物で洗浄する工程；
（ｂ）反応混合物の塩基性化、固形副生成物の除去、及び、1つもしくは複数の有機溶媒または有機溶媒混合物を使用することによるゾルミトリプタン（I）の抽出の工程；
（ｃ）ゾルミトリプタン（I）有機溶媒抽出物を水で洗浄する工程；及び任意の
（ｄ）ゾルミトリプタン（I）有機溶媒抽出物を、固体吸着剤を使用して精製する工程；
によって単離される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
(i)単離工程（ａ）または（ｂ）において使用される1つもしくは複数の有機溶媒または有機溶媒混合物が、酢酸エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル；塩素化炭化水素溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル；または、脂肪族炭化水素、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン；あるいはこれらの混合物から選択され；且つ／または
(ii)単離工程（ｂ）において、反応混合物が、pH8-14に塩基性化され；且つ／または
(iii)単離工程（ｂ）において、反応混合物が、およそpH8-9に塩基性化され；且つ／または
(iv)単離工程（ｂ）において、反応混合物が、金属炭酸塩を使用して塩基性化され ；且つ／または
(v)単離工程（ｂ）において、反応混合物が、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを使用して塩基性化され；且つ／または
(vi)単離工程（ｄ）において使用される固体吸着剤が、活性炭素である、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
酢酸エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル；塩素化炭化水素溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル；ケトン溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、及び、別の高級ケトン；アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、t-ブタノール、ペンタノール、または高級アルコール；あるいはこれらの混合物から選択される、1つもしくは複数の有機溶媒を使用することによる、ゾルミトリプタン（I）の調製工程をさらに含む、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
酢酸エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル；塩素化炭化水素溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル；ケトン溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、及び、別の高級ケトン；アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、t-ブタノール、ペンタノール、または高級アルコール；あるいはこれらの混合物から選択される、1つもしくは複数の有機溶媒から結晶化させることによる、ゾルミトリプタン（I）の精製工程をさらに含む、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
(i)酸の付加塩を形成しうる有機酸または無機酸の使用；及び／または
(ii)酸の付加塩を形成しうる有機酸または無機酸の使用であって、使用される有機酸または無機酸が、安息香酸、シュウ酸、コハク酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、蟻酸、またはスルホン酸である使用；及び／または
(iii)酸の付加塩を形成しうる有機酸または無機酸の使用であって、使用される有機酸または無機酸が、コハク酸である使用
を含む、ゾルミトリプタン（I）の精製工程をさらに含む、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
(i)ゾルミトリプタン（I）の薬剤として許容される溶媒和物；及び／または
(ii)ゾルミトリプタン（I）の薬剤として許容される溶媒和物であって、ここで調製される溶媒和物は、酢酸イソプロピル、酢酸tert-ブチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、n-ペンタノール、アリルアルコール、ベンジルアルコール、フェニルブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、n-ペンタン、ヘプタン、シクロペンタン、またはシクロヘキサン溶媒和物であり；及び／または
(iii)ゾルミトリプタン（I）の薬剤として許容される塩；及び／または
(iv)ゾルミトリプタン（I）の薬剤として許容される塩であって、ここで薬剤として許容される前記塩は、安息香酸、シュウ酸、コハク酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、蟻酸、スルホン酸、リン酸、リンゴ酸、クエン酸、硫酸、乳酸、または酒石酸の塩である
の調製工程を更に含む、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
(i)「ワンポット」方法であり；且つ／または
(ii) ゾルミトリプタン（I）の調製において、いずれの中間体も単離及び／または精製されず；且つ／または
(iii)クロマトグラフィー精製なしに行われ；且つ／または
(iv)99%より高いHPLC純度でゾルミトリプタン（I）をもたらし；且つ／または
(v)ゾルミトリプタン（I）を、(S)-4-(4-アミノベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(IX）から、35％以上の収率でもたらし；且つ／または
(vi)ゾルミトリプタン（I）を、100g以上のバッチにおいて工業スケールでもたらす、
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の方法により調製される、ゾルミトリプタン（I）。
【請求項１４】
(i)99%より高い；且つ／または
(ii)99.5%より高い；且つ／または
(iii)99.8%より高い；且つ／または
(iv)99.9%より高い、
HPLC純度を有する、ゾルミトリプタン（I）。
【請求項１５】
酢酸イソプロピル、酢酸tert-ブチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、n-ペンタノール、アリルアルコール、ベンジルアルコール、フェニルブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、n-ペンタン、ヘプタン、シクロペンタン、またはシクロヘキサン溶媒和物から選択される、ゾルミトリプタン（I）の溶媒和物。
【請求項１６】
偏頭痛、頭痛、群発性頭痛、または血管障害に関連する頭痛の治療または予防のための、請求項１３乃至１５のいずれか一項に記載のゾルミトリプタン（I）の溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１３乃至１６のいずれか一項に記載のゾルミトリプタン（I）を含む、薬剤組成物。
【請求項１８】
偏頭痛、頭痛、群発性頭痛、または血管障害に関連する頭痛の治療または予防のための、請求項１７に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
請求項１３乃至１６のいずれか一項に記載のゾルミトリプタン（I）の治療的または予防的な有効量を、これを必要とする患者に投与する工程を含む、偏頭痛、頭痛、群発性頭痛、または血管障害に関連する頭痛の治療または予防のための方法。