【手続補正書】
【提出日】平成23年9月22日(2011.9.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造
Ａ−Ｑ−Ｂ−Ｃ−Ｄ
〔式中、
Ａは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、所望により置換されているアミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｑは二価もしくは三価５員ヘテロ環またはヘテロアリールであり；
Ｂは下記基：
【化１】
2011501735.tif 000001
｛式中；
Ｘ１およびＸ２’は、独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳから選択され、ここで、Ｒ９は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＮまたはＣＨから選択される｝
の１つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり、
Ｃは下記基
【化２】
2011501735.tif 000002
｛式中、
Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
Ｒ’１、Ｒ２およびＲ’２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択される｝
であるか、
または、
Ｃは、また、置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってよく、
Ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｓ−Ｌ２−Ｅ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ’から選択され、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり
Ｅはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
Ｅ’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅ’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
Ｅ”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−ＳＯ２−ＯＨ、スルホニルカルバモイル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ５およびＲ５’は、一体となって、式
【化３】
2011501735.tif 000003
｛式中、
Ｘ’はＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ’Ｒｘ”であり
ｒ’およびｓ’は、互いに独立して、０または１から３の整数であり、
Ｒｘは水素または低級アルキルであり、
Ｒｘ’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
Ｒｘ”は水素または低級アルキルである｝
で示されるスピロ残基を形成する〕
を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが
Ｃ１−４アルキル、
置換もしくは非置換Ｃ６単環式アリール基、
置換もしくは非置換６員単環式ヘテロアリール基、
置換もしくは非置換９もしくは１０員二環式アリール基、
置換もしくは非置換ビフェニル、
置換もしくは非置換５もしくは６員単環式ヘテロシクリル、
所望により置換されているアミノ、または、
９もしくは１０員二環式ヘテロシクリル基
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ナフチル、所望により置換されているアミノまたは置換もしくは非置換ビフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、置換もしくは非置換イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピリダジン、ピリミジン、トリアジンまたはピラジン残基から選択される置換もしくは非置換単環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが置換もしくは非置換ベンゾイミダゾール、ベンゾピロール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾロピリジン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、シンノリン、キナゾリン、クマリン、キノキサリンまたはフタラジン残基から選択される置換もしくは非置換二環式ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが置換もしくは非置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、下記基
【化４】
2011501735.tif 000004
〔式中、
Ｒ７、Ｒ’７およびＲ”７は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル；ヒドロキシル、保護されているヒドロキシル；ハロ；オキソ；所望により置換されているアミノ；所望により置換されているアルコキシ；シクロアルキル；カルボキシ；ヘテロシクロオキシ；アルコキシカルボニル；メルカプト；ニトロ；シアノ；スルファモイル；アルカノイルオキシ；アロイルオキシ；アリールチオ；所望により置換されているアリールオキシ；アルキルチオ；ホルミル；カルバモイル；所望により置換されているアラルキル；所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているフェニルから選択され、そして、
Ｒ８、Ｒ’８およびＲ”８は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されているアルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミドまたは所望により置換されているヘテロシクリルから選択され、そして、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミドまたは所望により置換されているヘテロシクリルから選択される〕
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
置換基Ｒ７、Ｒ’７およびＲ”７の１または２個が水素ではなく、そして、置換基Ｒ８、Ｒ’８およびＲ”８の１または２個が水素ではない、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、下記基
【化５】
2011501735.tif 000005
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ基が、下記基
【化６】
2011501735.tif 000006
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
部分Ｂが置換もしくは非置換二環式９員ヘテロアリール基であり、ここで；
Ｘ１、Ｘ２’は、独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳから選択され、ここで、Ｒ９は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、そして、
Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、独立して、ＮまたはＣＨから選択される、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが下記配置；
【化７】
2011501735.tif 000007
を有する、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
部分Ｂが下記基：
【化８】
2011501735.tif 000008
からなる群から選択される置換もしくは非置換ヘテロアリール基である、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
部分Ｂが下記基：
【化９】
2011501735.tif 000009
からなる群から選択される置換もしくは非置換ヘテロアリール基である、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
部分Ｂが非置換ヘテロアリール基である、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
部分Ｃが下記基
【化１０】
2011501735.tif 000010
〔式中、
Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
Ｒ’１、Ｒ２およびＲ’２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択されるか、または、
Ｒ’１およびＲ’２は、一体となって、置換もしくは非置換６員アリールを形成する〕
である、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
部分Ｃが下記基
【化１１】
2011501735.tif 000011
〔式中、
Ｒ１はハロゲン、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
Ｒ’１は水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
Ｒ２およびＲ’２は水素である〕
である、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
部分Ｃが下記基
【化１２】
2011501735.tif 000012
〔式中、
Ｒ１はハロゲンおよび低級アルキルから選択され、
Ｒ’１は水素、ニトロ、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ’２は水素である〕
である、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
部分Ｄが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｅおよび−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ’から選択され、
ここで、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり、
Ｅは；アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｅ’は；アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｅ”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、スルホニルオキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ６は水素または低級アルキルである、
請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
部分Ｄが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｌ２−（置換もしくは非置換低級アルキル）、−Ｌ２−アルコキシカルボニル、−Ｌ２−アシル、−Ｌ２−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）または−Ｏ−Ｌ２−Ｅから選択され、
ここで；
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり、
Ｅは置換もしくは非置換低級アルキル、アシル、置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素である、
請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
二価残基−Ｌ２−が下記配置：
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’→Ｅ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’→Ｅ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’→Ｅ’、−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’→Ｅ”、−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’→Ｅ”
を有する、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
部分Ｄが−Ｌ２−Ｅ”である、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
部分Ｄが−Ｌ２−Ｅ”であり、
ここで；
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり、
ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素またはＣ１−４アルキルである、
請求項１から２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
部分Ｅがホスホン酸、−Ｐ（Ｏ２）−（置換もしくは非置換低級アルキル）、−Ｐ（Ｏ２）−（置換もしくは非置換フェニル）、カルボキシ、−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−（置換もしくは非置換低級アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（置換もしくは非置換フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２−トリフルオロメチル、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換フェニルオキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（置換もしくは非置換低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（置換もしくは非置換低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換５員単環式ヘテロシクリルである、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
部分Ｄが水素、低級アルカノイルアミノまたはカルボキシである、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌ２が−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり、
ｍ’、ｎ’およびｐ’が、互いに独立して、０から４の整数であり、
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’が０から１２であり、
Ｒ５およびＲ５’が、互いに独立して、水素である、
請求項１から２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’が０、１または２であり、そして／または、
ｍ＋ｎ＋ｐが０、１、２または３である、
請求項１から２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（５−シクロヘキシル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（５−ｍ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［５−（４−ブロモ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（５−ｐ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（５−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（５−シクロペンチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジメチル−フェニル）−６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル；
６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（４，５−ジフェニル−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［５−（４−クロロフェニル）−オキサゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン−４−イル−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン−３−イル−アミン；
アダマンタン−１−イル−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン；
ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（５−モルホリン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（５−ピペリジン−１−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（５−ピロリジン−１−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ｍ−トリル−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−フェニル−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン；
（３−クロロ−フェニル）−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン；
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
３，５−ジメチル−４−｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェノール；
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル）−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
３−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゾニトリル；
３，５−ジメチル−４−｛６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェノール；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン；
（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−キノリン−２−イル−アミン；
（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸；
（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
３−（４−｛６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸；
３−（４−｛６−［５−（３−クロロフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸；
３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸；
３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸；
３−（４−｛５−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
［３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸；
（３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−プロピル）−ホスホン酸；
［３−（４−｛６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸；
３−｛４−［６−（５−メトキシ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロピオン酸；
３−（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（５−ｏ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−｛４−［６−（５−シクロヘキシル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−（４−｛６−［５−（２−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−（４−｛６−［５−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項２９】
請求項１から２８のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
ＤＧＡＴ１関連障害の処置のための薬剤の製造のための１から２９のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３１】
治療量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ＤＧＡＴ１介在障害を処置する方法。
【請求項３２】
ＤＧＡＴ１介在障害が耐糖能異常、２型糖尿病または肥満である、請求項３１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
本発明は、動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ活性、とりわけＤＧＡＴ１活性と関連する状態または障害を処置または予防するのに有用である化合物を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
Ｃは下記基
【化２】
2011501735.tif 000013
｛式中、
Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
Ｒ’１、Ｒ２およびＲ’２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択される｝
であるか、
または、
Ｃは、また、置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってよく、
Ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｓ−Ｌ２−Ｅ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ’から選択され、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり、
Ｅはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
Ｅ’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅ’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
Ｅ”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−ＳＯ２−ＯＨ、スルホニルカルバモイル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２、好ましくは０、１、２、３または４であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ５およびＲ５’は、一体となって、式
【化３】
2011501735.tif 000014
｛式中、
Ｘ’はＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ’Ｒｘ”であり
ｒ’およびｓ’は、互いに独立して、０または１から３の整数であり、
Ｒｘは水素または低級アルキルであり、
Ｒｘ’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
Ｒｘ”は水素または低級アルキルである｝
で示されるスピロ残基を形成する〕
を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
“シクロアルキル”なる用語は、３−１２個の炭素原子の所望により置換されている単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、その各々は、１個以上の炭素と炭素の二重結合を含んでいてもよく、あるいは、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
“カルボキサミド”なる用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲα〔式中、Ｒαは水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基およびカルボキサミドから選択される〕、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
“アリール”なる用語は、環部分に６−１４または６−１２個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族性炭化水素基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントリルおよびテトラヒドロナフチルを意味し、その各々は、例えば、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、所望により置換されているシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されているヘテロシクリルなどのような１−４個の置換基により所望により置換されていてもよい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
好ましい態様において、部分Ａは、下記基：
【化１０】
2011501735.tif 000015
〔式中、
Ｒ７、Ｒ’７およびＲ”７は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル；ヒドロキシル（または保護されているヒドロキシル）；ハロ（ハロゲン）、例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ；オキソ、すなわち＝Ｏ；所望により置換されているアミノ；アルコキシ；シクロアルキル；カルボキシ；ヘテロシクロオキシ；アルコキシカルボニル、例えば、非置換低級アルコキシカルボニル；メルカプト；ニトロ；シアノ；スルファモイル；アルカノイルオキシ；アロイルオキシ；アリールチオ；所望により置換されているアリールオキシ；アルキルチオ；ホルミル；カルバモイル；所望により置換されているアラルキル；所望により置換されているフェニルまたは所望により置換されているアリール（例えば、所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されている）から選択され、好ましくは置換基Ｒ７、Ｒ’７およびＲ”７の１または２個のみが水素ではなく、
そして、
Ｒ８、Ｒ’８およびＲ”８は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されているヘテロシクリルなどから選択され、例えば、好ましくは５員単環式ヘテロアリールであり、そして、好ましくは置換基Ｒ８、Ｒ’８およびＲ”８の１または２個のみが水素ではなく、
そして、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されているヘテロシクリルなどから選択され、例えば、好ましくは５員単環式ヘテロアリールである〕
からなる群から選択される置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
本明細書において、以下の２個の部分Ｂは等価であると考えられるべきである。
【化１９】
2011501735.tif 000016
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
好ましいＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１関連障害として、以下のものを挙げることができる：
代謝障害、例えば、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、膵炎および非アルコール性脂肪肝疾患；心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再かん流傷害、動脈瘤、再狭窄および血管狭窄症；腫瘍性疾患、例えば、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫および内皮癌、例えば、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃腸管の他の癌（例えば、食道癌および膵臓癌）、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌；皮膚疾患、例えば、尋常性座瘡。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、または出発物質を反応条件下インサイチュで製造するか、または反応成分をその塩または光学的に純粋な鏡像体の形で使用する、本発明の方法のすべての変法を含む。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（鏡像体）、ラセミ体またはそれらの混合物のような可能な異性体またはそれらの混合物の形態であってよい。上記可能な異性体またはそれらの混合物は本発明の範囲内である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
一般的に、本発明の化合物は酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、例えば、無機酸、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸、または、有機カルボン酸、例えば、非置換であるかまたはハロゲンにより置換されている、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸、または、有機スルホン酸、例えば、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸；非置換であるかまたは置換されているアリールスルホン酸（例えば、ハロゲンにより）と形成される。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびその塩形態の化合物の間の密接な関係を考慮して、本明細書中で化合物について述べるときはいつでも、状況下で可能であるかまたは適切である限り、プロドラッグ誘導体および対応する塩もまた意図している。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
さらに他の局面において、本発明は、ＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１と関連する疾患または状態を処置または予防するために本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する。脂質代謝および細胞増殖と関連する疾患および状態ならびにそれらの合併症は、対象化合物および組成物で処置し得る。態様の１つにおいて、ＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１機能の阻害剤で処置することができるヒトおよび他の種の慢性疾患を含む疾患および状態は、代謝障害、例えば、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、膵炎および非アルコール性脂肪肝疾患；心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再かん流傷害、動脈瘤、再狭窄および血管狭窄症；腫瘍性疾患、例えば、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫および内皮癌、例えば、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃腸管の他の癌（例えば、食道癌および膵臓癌）、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌；皮膚疾患、例えば、尋常性座瘡を含み、これらに限定されない。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
したがって、本発明の薬理学的に活性な化合物を、その治療的有効量を、経腸または非経腸適用のいずれかに適した賦形剤または担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造において使用され得る。好ましくは、活性成分を
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまた
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンのような；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような脂質低下剤；
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
ｅ）フェノフィブレート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、ＢＭＳ−２９８５８５、Ｌ−７９６４４９、特許出願ＷＯ２００４／１０３９９５に具体的に記載されている化合物、すなわち実施例１から３５の化合物または請求項２１に具体的に記載されている化合物、または特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に具体的に記載されている化合物、すなわち実施例１から７の化合物または請求項１９に具体的に記載されている化合物およびとりわけ（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸またはその塩のようなペルオキシソーム増殖剤活性化受容体のアゴニスト。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
本発明の化合物の活性を下記の方法または当分野で既知の方法により評価し得る：
このアッセイで使用される酵素製造物は、ヒト（Ｈｉｓ）６ＤＧＡＴ１を過剰発現するＳｆ９細胞由来膜製造物である。全ての工程中、サンプルを４℃に冷やした。ヒト（Ｈｉｓ）６ＤＧＡＴ１を発現するＳｆ９細胞を室温で解凍し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ｐＨ７．５中で１０：１比（ｍＬ  バッファー／ｇ  細胞）で再懸濁した。再懸濁されたペレットを２０ｍｍジェネレーターを備えたＢｒｉｎｋｍａｎ  ＰＴ  １０／３５ホモジェナイザーを使用して１分ホモジェナイズした。細胞を１００００−１５０００ｐｓｉでＡｖｅｓｔｉｎ  Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ（４℃に冷やされた）を使用して溶解させる。溶解物を１００，０００×ｇで１時間４℃で遠心分離した。上清を取り除き、ペレットを５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ｐＨ７．５中で上清の１／６の容量で再懸濁した。再懸濁したペレットを貯め、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌモーター駆動テフロン製乳棒（設定７０）の１０ストローク、ホモジェナイズした。膜調製物のタンパク質濃度を１％ＳＤＳを有するＢＣＡタンパク質アッセイを使用して定量した。膜調製物を分け、ドライアイスで凍らせ、−８０℃で保存した。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
５０ｍＬあたり、０．５ｍＬの１０ｍＭのジオレインを、５０ｍＬ  Ｆａｌｃｏｎ  スクリューキャップ・コニカル遠心チューブ中、９．５ｍＬのＥｔＯＨに加える。５ｍＬの１０ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ４．５、次に０．５ｍＬの１０ｍＭのオレオイル−ＣｏＡを加える。最後に、残りの４．５ｍＬの１０ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ４．５、次に３０ｍＬのｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏを加える。混合を誘発するために溶液を手動で穏やかに撹拌する。ＥｔＯＨおよび酢酸ナトリウムの最終濃度はそれぞれ２０％および２ｍＭである。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
乾燥化合物を適当な容量のＤＭＳＯに最終濃度１０ｍＭで溶解させる。１０点、３倍用量反応を化合物効力を評価するために使用する。全ての希釈はＧｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルマイクロプレートでＤＭＳＯで実施する。
１．  ＤＭＳＯ中の２μＬの化合物を適当なウェルに加える。２μＬのＤＭＳＯを１００％活性および１００％阻害対照に加える。
２．  ２５μＬの酵素混合物を全てのウェルに加え、プレートを１０分室温でインキュベートする。
３．  １０μＬの２０％の酢酸（クエンチ用）を１００％阻害対照ウェルに加える。プレートをＴｒｏｅｍｎｅｒ複数管処理用ボルテックスミキサー（設定７  １０秒）を使用してボルテックスする。
４．  ２５μＬの基質混合物を全てのウェルに加える。プレートをＴｒｏｅｍｎｅｒ複数管処理用ボルテックスミキサー（設定７  １０秒）を使用してボルテックスする。プレートを３０分室温でインキュベートする。
５．  １０μＬの２０％の酢酸（クエンチ用）を全てのウェルに加える。プレートをＴｒｏｅｍｎｅｒ複数管処理用ボルテックスミキサー（設定７  １０秒）を使用してボルテックスする。
６．  ５０μＬの１−ブタノール  ｗ／グリセリントリパルミトレアートの内部標準を全てのウェルに加える。
７．  プレートを、サーモシーラーを使用して、スーパーピアスストロングプレートシーラーで密閉する。
８．  プレートをＴｒｏｅｍｎｅｒ複数管処理用ボルテックスミキサー（設定１０  ５分）を使用してボルテックスする。
９．  プレートをＢｅｃｋｍａｎ  ＧＳ−６Ｒ  卓上遠心機を使用して５分、１６２×ｇ（１０００ｒｐｍ  ＧＨ−３．８ローター）で遠心する。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
表１はヒトＤＧＡＴ１に対する代表的な化合物の阻害活性（ＩＣ５０値）を示す。
【表１】
2011501735.tif 000017
ＤＧＡＴ２受容体の活性は、国際特許出願ＷＯ０３／０５３３６３に記載されているとおりに評価することができる。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
スキーム１
【化３０】
2011501735.tif 000018
置換ベンズアルデヒドでの３，４−ジアミノ−安息香酸またはそのメチルエステルの酸化的環化縮合はベンゾイミダゾール核を提供する。該反応はオープンエア下で酸化媒体、例えば、ＤＭＳＯまたはニトロベンゼン、好ましくは前者中で、触媒、例えば、オキソン、ＦｅＣｌ３、Ｓｃ（ＯＴｆ）３／Ｃｕ（ＯＴｆ）２またはＹｂ（ＯＴｆ）３／Ｃｕ（ＯＴｆ）２の存在下で実施する。エステルの鹸化後、得られたカルボン酸を、塩化オキサリルの作用により酸塩化物に変換し、次に塩基、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンまたはＮａ２ＣＯ３（限定しない）の存在下でヒドラジンとのアミド化により化合物４を得る。化合物４を、カップリング剤、例えば、ＥＤＣＩまたはＨＡＴＵ（限定しない）により種々のアルキルまたは芳香族性カルボン酸とのアミド化反応により化合物５に変換する。あるいは、化合物５を類似の方法で種々のアシルヒドラジドでのアミド化反応により化合物３から得る。化合物５を変換し、環化縮合により化合物７を形成する。加えて、化合物４をチオウレアに変換し、次にＥＤＣＩを使用して環化し、化合物６を得る。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
Ｃ．２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２．５０ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に懸濁し、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加えた。塩化オキサリル（０．７５ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。３０分後、反応物を室温に温めた。室温で１時間撹拌後、ＴＥＡ（２．３８ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をヒドラジン（２．５６ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）で充填したフラスコの０℃でＮ２下で加えた。添加後、反応混合物を室温に温めた。１７時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、得られた固体を回収した。固体をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、所望のヒドラジドを黄褐色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.52 (br. s., 2 H) 7.58 - 7.66 (m + 互変異性体, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.70 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.74 (br. s., 1 H) 7.80 (互変異性体, d, J=8.46 Hz, 1 H) 8.04 (互変異性体, br. s., 1 H) 8.21 (互変異性体, br. s., 1 H) 9.78 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 13.08 (br. s., 1 H); (M+H)+ 320.9.
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
中間体２．
２−（２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
【化３５】
2011501735.tif 000019
Ａ．２−（２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
１０．０ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）のメチル−３，４−ジアミノベンゾエート、１０．５３２０（６０．２ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロベンズアルデヒドおよび１００ｍＬのＤＭＳＯの溶液に１．９６４２ｇ（９．６４ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３を５分にわたって少しずつ加えた。暗褐色の溶液を外気に開放して室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次に水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体が沈殿するまで大部分の溶媒を真空除去した。固体を濾取し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.15 (s, 6 H) 3.93 (s, 3 H) 7.26 (d, J=7.45 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.65 (d, J=8.34 Hz, 0.5 H) 7.80 - 7.83 (m, 0.5 H) 7.87 - 7.95 (m, 1 H) 8.16 (d, J=1.14 Hz, 0.4 H) 8.33 (s, 0.5 H) 13.00 (d, J=15.28 Hz, 1 H).  MS (m/z) 281.1 M (+1), tR = 1.30, 方法 10
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７０】
実施例１−６
６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４１】
2011501735.tif 000020
Ａ．２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
２０ｍｌのシンチレーションバイアル中に．５００ｇ（２．８６ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒド、．３８０４ｇ（２．８６ｍｍｏｌ）の３，４−ジアミノ−ベンゾニトリルおよび６ｍＬのＤＭＳＯを加えた。褐色の溶液に．１９９５ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３を加えた。室温で外気に開放して１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄した。乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、１：９から７：３）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 - 7.72 (m, 4 H) 7.79 (br. s., 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) 13.48 (br. s., 1 H).  MS (m/z) 288.1 M (+1), tR = 1.18, 方法 10
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７１】
Ｂ．２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミジン
２５ｍｌのｒｂｆに．１００ｇ（．３４７ｍｍｏｌ）の２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル、２ｍＬのＥｔＯＨ、．０４８２ｇ（．６９４ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンＨＣｌおよび．０４８ｍＬ（．６９４ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを加えた。８０℃で還流下で４時間撹拌した。それを真空で減らし、粗物質を直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 321.1 M (+1), tR = 0.93, 方法 10
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
Ｂ．２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３ｂ）
表題化合物を実施例１−１の工程Ｂと同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣を酸性ＨＰＬＣにより精製し（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、３：７から１０：０）（水中で．１％のＴＦＡ）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.15 (s, 3 H) 7.73 (s, 1 H) 7.82 - 7.92 (m, 4 H) 8.06 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J=8.53, 1.58 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H).  MS (m/z) 438.0 M (+1), tR = 1.39, 方法 10
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
実施例１−１９
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化５４】
2011501735.tif 000021
６−トリフルオロメチル−ニコチノイルクロライド（１１９ｕＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＥＤＩＰＡ（１４９ｕＬ、０．８５６ｍｍｏｌ）中の２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を１７時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（５５５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）で充填したマイクロ波管に移した。反応物を１５０℃に１５分マイクロ波照射により加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（１５−４０％のＡＣＮ／ＤＣＭ）、得られた無色のフィルム状物をＭｅＯＨ／ＤＣＭでトリチュレートし、表題化合物（２１４ｍｇ）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.73 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.83 (互変異性体, d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.97 (互変異性体, d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=14.15, 8.72 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.41 (互変異性体, s, 1 H) 8.60 (互変異性体, s, 1 H) 8.85 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H) 13.41 (d, J=14.15 Hz, 1 H); LCMS tR= 1.53分, MS (m/z) 476.7.
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
実施例１−２０
４−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル
【化５５】
2011501735.tif 000022
４−シアノ−安息香酸（１２０ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＩＰＡ（２０４ｕＬ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を合わせ、２５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。濃縮物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（５５５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５０℃に２０分マイクロ波照射により加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（１０−４０％のＡＣＮ／ＤＣＭ）、白色の固体を得た。固体を水で懸濁し、６時間撹拌した。固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体を真空下で４０℃で２日間乾燥させ、表題化合物（１３８ｍｇ）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.70 - 7.74 (m, 2 H) 7.79 - 7.85 (互変異性体, m, 1 H) 7.96 (互変異性体, d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.06 - 8.15 (m, 3 H) 8.35 - 8.40 (m + 互変異性体, 2 H) 8.52 - 8.60 (m, 1 H) 13.39 (d, J=12.76 Hz, 1 H); LCMS tR = 1.35分, MS (m/z) 432.0.
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１４】
Ｆ．２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］−アミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−アセトフェノン塩酸塩（３２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロライド塩酸塩（５６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８６６ｍＬ、６２９ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水および塩水で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を５０−９０％のヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固体として得た。MS: m/z 460.0 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ 13.21 (s, 0.45H), 13.15 (s, 0.55H), 8.93(m, 1H), 8.32 (s, 0.55H), 8.14 (s, 0.45H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.66 (m, 5H), 4.79 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１７】
Ｂ．２，６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒド
ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中で１．４Ｍ、５．４４ｍＬ）を滴下で乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−モルホリン（Tetrahedron  (2001),  57(36),  7657-7664, １．６０ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で−７８℃で加えた。３０分撹拌した。ゆっくりＤＭＦ（２．６８ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を冷溶液に加えた。ＴＬＣにより出発物質の消失後、反応物を０℃に温めた。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、表題化合物を得た。濾液を蒸発させ、さらなる表題化合物を黄色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 3.46 - 3.54 (m, 4 H) 3.85 - 3.93 (m, 4 H) 7.06 (s, 2 H) 10.44(s, 1 H); MS (m/z) 260.0 (M+1).
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２０】
Ｅ．６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５０ｍＬのｒｂｆに．２２５０ｇ（．７８５ｍｍｏｌ）４−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン、．２０４１ｇ（．７８５ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドおよび５ｍＬのＤＭＳＯを加えた。この暗褐色の溶液に．０１９０ｇ（．１１８ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３を加えた。それを外気に開放して１８時間撹拌した。次に粗物質をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発性物質を真空除去し、濃縮物をシリカゲルで精製し（ＡＣＮ／ＤＣＭ、１：９から１０：０）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.30 (d, J=5.05 Hz, 4 H) 3.71 - 3.77 (m, 4 H) 7.17 (s, 2 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 7.99 - 8.07 (m, 1 H) 8.19 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 8.27 (br. s., 1 H) 8.47 (s, 1 H) 13.17 (d, J=8.97 Hz, 1 H).  MS (m/z) 528.0 M (+1), tR = 1.41, 方法 10
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２４】
実施例１−３１
ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン
【化６６】
2011501735.tif 000023
ジ−イミダゾール−１−イル−メタンチオン（７２ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中のビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミン（４８ｕＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、３時間撹拌した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を反応物に加えた。混合物を８０℃に１．５時間加熱した。ＥＤＣＩ（１１９ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収した。該固体を沸騰ＡＣＮに懸濁した。懸濁液を室温、次に４℃に冷却した。濾過し、白色の固体を回収した。固体を１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）に懸濁し、２０分撹拌した。濾過し、固体を１ＮのＮａＯＨ、水およびＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.17 - 1.35 (m, 3 H) 1.42 - 1.49 (m, 1 H) 1.50 - 1.64 (m, 3 H) 1.87 (ddd, J=12.98, 8.05, 2.08 Hz, 1 H) 2.33 (br. s., 1 H) 2.40 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 3.54 (dd, J=7.77, 2.84 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 3 H) 7.77 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.53, 1.20 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H); MS (m/z) 439.9 (M+1).
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２５】
実施例１−３２
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（５−モルホリン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化６７】
2011501735.tif 000024
トルエン中のホスゲンの２０％の溶液（１６３ｕＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中のモルホリン（２７ｕＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＥＤＩＰＡ（１０８ｕＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の添加前に、反応物を２５分撹拌した。氷浴中の氷を溶解し、反応物を室温にゆっくり温めた。反応物を４日間撹拌した。反応物をＢｕｒｇｅｓｓ試薬（１１０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）で充填したマイクロ波管に移し、混合物をマイクロ波照射により１５０℃に１５分加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を黄色の油状物に濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し（２０−４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.66 - 3.72 (m, 4 H) 3.90 - 3.96 (m, 4 H) 7.63 - 7.72 (m, 3 H) 7.87 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.59, 1.26 Hz, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H); MS (m/z) 416.1 (M+1).
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２８】
実施例１−３５
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ｍ−トリル−アミン
【化７０】
2011501735.tif 000025
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−トリルイソチオシアネート（６９ｕＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、３．５時間撹拌した。ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１時間加熱した。室温に冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を蒸発させ、トルエン／ＥｔＯＡｃから再結晶した。固体を１ＮのＮａＯＨに懸濁した。固体を回収し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄し、表題化合物を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 6.90 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 3 H) 7.82 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.53, 1.33 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H); MS m/z = 436.1 (M+1).
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２９】
実施例１−３６
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−フェニル−アミン
【化７１】
2011501735.tif 000026
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルイソチオシアネート（９７ｕＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、３．５時間撹拌した。ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１時間加熱した。室温に冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を蒸発させ、得られた残渣を１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）に懸濁した。固体を回収し、水で洗浄した。固体を沸騰トルエン／ＥｔＯＡｃに溶かした。冷却した。固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.03 (t, J=7.39 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 7.63 - 7.69 (m, 3 H) 7.71 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 7.77 (互変異性体 A, d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.83 (互変異性体 B, dd, J=8.46, 1.52 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.46, 1.52 Hz, 1 H) 8.05 (互変異性体 B, d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.17 (互変異性体 A, s, 1 H) 10.68 (s, 1 H) 13.30 (d, J=4.17 Hz, 1 H); MS (m/z) = 422.0 (M+1).
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３５】
実施例１−４２
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン
【化７７】
2011501735.tif 000027
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で４−アミノ−３−メチル−ピリジン（６６ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびジ−イミダゾール−１−イル−メタンチオン（１０８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を合わせ、一晩撹拌した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加えた。８０℃に１時間加熱した。ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１時間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を沸騰トルエン／ＥｔＯＡｃに溶かし、４℃に冷却した。得られた沈殿を回収し、逆相ＨＰＬＣにより精製し（２０−４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）、明黄色の固体として表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃) δ ppm 2.46 (s, 3 H) 7.36 (dd, J=5.75, 2.14 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 3 H) 7.81 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=8.44, 1.47 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.27 (d, J=5.69 Hz, 1 H); MS m/z = 437.0 (M+1).
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３８】
実施例１−４５
３，５−ジメチル−４−｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェノール
【化８０】
2011501735.tif 000028
Ａ．４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン
３０ｍＬのバイアルに０．５ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）の３，４−ジアミノベンズヒドラジド、２５ｍＬのＤＣＭおよび０．６１ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチル−フェニルイソチオシアネートを加えた。室温で７２時間撹拌した。桃色の懸濁液を真空濃縮し、直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 370.0 M (+1), tR = 1.10, 方法 10。２０ｍＬのシンチレーションバイアルに１．０３ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）の粗物質、１０ｍＬのＤＭＦおよび０．５５ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを加えた。６０℃で３時間撹拌した。水を加え、固体を濾取した。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 336.0 M (+1), tR = 1.24, 方法 10
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４４】
実施例１−５０
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
【化８５】
2011501735.tif 000029
２−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（１６４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の二相溶液に溶解した。チオホスゲン（７８ｕＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を有機相に加え、反応物を２．５時間激しく撹拌した。相を分離し、水相をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、濃縮物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。ＥＤＣＩ（２９８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に４時間加熱した。室温に冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を逆相ＨＰＬＣにより精製し（３５−５０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）、表題化合物をクリーム色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.76 - 7.87 (m, 1 H) 7.88 - 7.94 (m, 1 H) 8.04 - 8.30 (m, 3 H) 8.72 (br. s., 1 H) 11.87 (br. s., 1 H) 13.31 (br. s., 1 H); MS m/z = 491.8 (M+1).
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５１】
実施例１−５４
（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン
【化８９】
2011501735.tif 000030
２−アミノ−５−クロロ−ピリジン（１３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の二相溶液に溶解した。チオホスゲン（４６ｕＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）を有機相に加え、反応物を２時間激しく撹拌した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応物を濾過した。水相をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、固体と合わせた。溶媒を蒸発させ、黄色の固体として得た。ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＥＤＣＩ（３０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を４℃に冷却し、沈殿を回収した。トルエン／ＡＣＮ／ＭｅＯＨから再結晶し、表題化合物をクリーム色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 2 H) 8.06 (互変異性体, s, 1 H) 8.19 (互変異性体, s, 1 H) 8.39 (dd, J=2.21, 0.95 Hz, 1 H) 11.50 (br. s., 1 H) 13.30 (br. s., 1 H); MS m/z = 456.9 (M+1).
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５９】
Ｄ．２−（２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
１０ｍＬのＤＭＳＯ中の．７８５４ｇ（５．１６ｍｍｏｌ）の１，２−ジアミノ安息香酸、１．３５８０（５．１６ｍｍｏｌ）の３，５−ジクロロ−４−ホルミル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルの溶液に．１２５５ｇ（．７７４ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３を少しずつ加えた。暗褐色の溶液を外気に開放して室温で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次に水、塩水で洗浄し、固体を有機層および水層両方で濾取し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.75 (s, 3 H) 5.06 (s, 2 H) 7.37 (s, 2 H) 7.54 - 7.96 (m, 2 H) 8.08 - 8.35 (m, 1 H) 12.79 (br. s., 1 H) 13.23 (d, J=16.42 Hz, 1 H).  MS (m/z) 395.0 M (+1), tR = 0.81, 方法 10
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６８】
Ｆ．３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルの溶液に１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に得られた溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ３−４に注意深く酸性化した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させ、表題化合物を得た。MS: m/z 469.1 (M+1). H1-NMR (MeOD): δ 8.40 (s, broad, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 3H), 7.81 (s, broad, 1H), 7.16 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.15 (s, 6H).
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７１】
Ｃ．３−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−アクリル酸メチルエステル
０℃で撹拌した十分量の４２％のＨＢＦ４中の４−アミノ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に水（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４６３ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。３０分後、０℃で、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、次にＰｄ（ＯＡｃ）２（２２９ｍｇ）およびアクリル酸メチル（１１５５ｍｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３０分加熱し、次に懸濁液をセライトを介して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から５：１）、表題化合物を得た。MS: m/z 219 (M+1).
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８５】
表題化合物の別の合成は下記のとおりである。
Ｚｎ−Ｃｕ対を無水トルエンおよびジメチルアセトアミド（１２．５：１  ｖ／ｖ）中で室温で混合物に窒素ガスをバブリングしながら１５分激しく撹拌した。３−ヨード−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（１．３５等量）をシリンジにより加え、反応混合物を１１０℃（油浴温度）で５時間窒素雰囲気下で加熱した。それを７０℃に冷却し、１．０等量の４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート、次に無水トルエン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｏｌ％）の溶液を加えた。反応物をＬＣＭＳ分析が出発トリフラートの完全な消失を示すまで同じ温度で４時間撹拌した。それを室温に冷却し、不溶性物を濾過により除去した。濾液を分液漏斗に置き、１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン／酢酸エチル）、所望の生成物を得た。LCMS: 方法 10, 保持時間 = 1.41分, (M+H)+ = 249.2.
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８８】
実施例１−６３
［３−（４−｛６−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピル］−ホスホン酸
【化９８】
2011501735.tif 000031
Ａ．［（Ｅ）−３−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−フェニル）−アリル］−ホスホン酸ジエチルエステル
０℃で撹拌した十分量の４２％のＨＢＦ４中の４−アミノ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（３．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）（実施例１−６０の工程Ｂ）の懸濁液に水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．３９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。０℃で３０分後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、次にＰｄ（ＯＡｃ）２（６７７ｍｇ）およびジエチルアリルホスホネート（５．３８ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３０分加熱し、懸濁液をセライトを介して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１０：１から５：１、次に１００％のＥｔＯＡｃ）の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を明黄色の油状物として得た。MS: m/z 311 (M+1).
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９０】
Ｃ．［３−（４−｛６−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピル］−ホスホン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の［（Ｅ）−３−（４−｛６−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−アリル］−ホスホン酸ジエチルエステル（１．４４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルシリルブロマイド（１．６２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を０．７％のＮＨ４ＯＨを含む０−８０％のＭｅＣＮ／水の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。MS: m/z 523.1 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 8.46 (s, 0.6H), 8.19 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.88 (s, broad, 0.4H), 7.72 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.78 (m, 2H), 1.41 (m, 2H).
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９９】
Ｇ．３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸
５ｍＬの２：１の水／メタノールおよび５ｍＬのＴＨＦ中のメチル３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオネート（３５ｍｇ、７３μｍｏｌ）および１ＮのＮａＯＨ（１７４μＬ、１７４μｍｏｌ）の混合物を５０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣を水と共に撹拌し、１７４μＬの１ＮのＨＣｌで中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 12.17 (s, broad, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.08 (m, 3H), 7.76 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H). MS: m/z  468.2 (M+1); 保持時間 = 1.33 分 (方法 10). 高分解能 MS (M+H): 理論値 468.1923, 測定値 468.1918.
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３００】
実施例１−６７
３−（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１０２】
2011501735.tif 000032
Ａ．３−（３，５−ジクロロ−４−ホルミル−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，５−ジクロロ−ヨード−ベンゼン（５ｇ、１８ｍｍｏｌ）をアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５ｍＬ、２．５等量）、テトラブチル塩化アンモニウム水和物（５．１ｇ、１等量）、酢酸カリウム（５．４ｇ、３等量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（〜２００ｍｇ、３０ｍｏｌ％）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）中で溶液として室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空で減らし、水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、小さいシリカゲル栓で濾過した。シリカゲル栓を１０の％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで洗浄し、蒸発後、３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 6.69 (d, J=16.04 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=16.04 Hz, 1 H) 7.59 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=1.77 Hz, 2 H). 反応混合物を窒素でパージ後、エタノール（１００ｍＬ）中の３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に酸化白金（８００ｍｇ）を入れた。水素バルーンを取り付け、室温で一晩激しく撹拌した。過剰な水素の除去後、混合物をセライトパッドで濾過することにより触媒を除去し、得られた溶液を蒸発させ、３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物（３．８ｇ；９４％の単離収率）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 2.52 (s, 2 H) 2.85 (s, 2 H) 7.08 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H).
【手続補正５０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０３】
Ｂ．４−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン
２５ｍＬのｒｂｆに．４１３７ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の４−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−ニトロ−フェニルアミン、４ｍＬのＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）を加えた。３×真空フラッシュし、次に２ｍＬのＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）中のスラリーとしての．１６５５ｇのＰｔＯ２（４０重量％）を加えた。３×Ｈ２でフラッシュした。室温で１８時間撹拌した。１０ｍＬのＤＣＭおよびセライトを加え、１時間撹拌し、次にセライトパッドで濾過し、２０ｍＬのＤＣＭで濯いだ。真空で減らし、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.85 (br. s., 1.7 H) 5.31 (br. s., 1.7 H) 6.62 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.08, 1.89 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.66 - 7.70 (m, 2 H) 8.02 - 8.06 (m, 2 H).  MS (m/z) 287.2 M (+1), tR = 1.18, 方法 10
【手続補正５１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０４】
Ｃ．３−（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２０ｍｌのシンチレーションバイアルに．３７８３ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の４−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン、．４０００ｇ（．１．３２ｍｍｏｌ）の３−（３，５−ジクロロ−４−ホルミル−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａ）および６ｍＬのＤＭＳＯを加えた。この暗褐色の溶液に．０３２１ｇ（．１９８ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３を加えた。外気に開放して７２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルで精製し（ＡＣＮ／ＤＣＭ、１：９から４：６）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 2.64 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 2.92 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.72 (d, 2 H) 7.78 (d, J=8.59 Hz, 0.5 H) 7.92 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 8.00 - 8.09 (m, 1 H) 8.17 - 8.22 (m, 2 H) 8.31 (s, 0.5 H) 8.50 (s, 0.5 H) 13.32 (d, J=11.24 Hz, 1 H).  MS (m/z) 571.1 M (+1), tR = 1.59, 方法 10
【手続補正５２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０５】
Ｄ．３−（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェニル）−プロピオン酸
１００ｍＬのｒｂｆに．０９０ｇ（．１５７ｍｍｏｌ）の３−（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、数滴のアニソールおよび１，４−ジオキサン中の３ｍＬの４ＭのＨＣｌを加えた。紫色の溶液を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩基性ＨＰＬＣにより精製し（ＡＣＮ／．００５ｍＭのＨ２Ｏ−ＮＨ４ＯＨ、２．５：７．５から８：２）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.78 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.07 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 7.75 (s, 2 H) 7.84 - 7.89 (m, 2 H) 7.99 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=8.46, 1.39 Hz, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 2 H) 8.56 (br. s., 1 H).  MS (m/z) 515.0 M (+1), tR = 1.19, 方法 10