【手続補正書】
【提出日】平成23年4月15日(2011.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造、
【化７９】
2010524939.tif 000001
（式中、
Ｘは、ＣＯ、ＣＳ、（ＣＨ２）ｑ、分岐アルキル、ハロアルキル側鎖を有する分岐アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、アルデヒド、ＣＯＯＨ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、アリール、保護ヒドロキシル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｚ−Ａｌｋ−Ｑ、Ｚ−Ａｌｋ−ＮＲ４Ｒ５、Ｚ−Ａｌｋ−複素環もしくはＯＣＨ２ＣＨ２−複素環（前記複素環は、３〜７員置換もしくは非置換複素環、場合によっては芳香族である）であり、または
Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ３は、そのＲ基が付いているベンゼン環と一緒に、構造Ａ、
【化８０】
2010524939.tif 000002
によって表される縮合環構造を構成し、この場合、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３であり；
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、フェニル、１〜６個の炭素原子のアルキル基、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、または３〜７員ヘテロアリール基であり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、または
【化８１】
2010524939.tif 000003
であり；
Ｑは、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯ２、テトラゾール、ＳＯ２ＮＨ２、またはＳＯ２ＮＨＲであり；
ｊ、ｋ、ｌは、独立して、１〜５であり；
ｑは、１〜５であり；
Ａｌｋは、１〜７個の炭素の直鎖状アルキル、１〜７個の炭素の分岐アルキル、または３〜８個の炭素の環状アルキルであり；ならびに
Ｘが、（ＣＨ２）ｑ、ＣＯまたはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑであり、およびＲ２が、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、またはｋが１であるときＯＣＨ２ＣＨ２−複素環である場合には、Ｒ１またはＲ３は、水素、低級アルキル（１〜４個の炭素）、低級アルコキシ（１〜４個の炭素）、ハロゲン、ニトロおよびアミノでなく；
Ｘが、（ＣＨ２）ｑ、ＣＯまたはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑであり、およびＲ３が、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、またはｌが１であるときＯＣＨ２ＣＨ２−複素環である場合には、Ｒ１またはＲ２は、水素、低級アルキル（１〜４個の炭素）、低級アルコキシ（１〜４個の炭素）、ハロゲン、ニトロおよびアミノでない）
によって表される、核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）化合物またはその異性体、代謝産物、結晶、Ｎ−オキシド、エステル、水和物もしくはこれらの任意の組み合わせ。
【請求項２】
前記３〜７員置換もしくは非置換複素環、場合によっては芳香族、が、式Ｂの構造、
【化８２】
2010524939.tif 000004
（式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮまたはＮＲであり；
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｂがアリールである場合には、ｚは１であり；Ｂがシクロアルキルである場合、ｚは２であり；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
この場合、ｍとｎは同時にゼロにはなりえない）
によって表される、請求項１に記載の核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）。
【請求項３】
式Ｂが、置換または非置換ピペリジン、ピロリジン、モルホリンまたはピペラジンである、請求項２に記載の核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）化合物。
【請求項４】
前記化合物が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ジメチル−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ベンズアミドである、核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）化合物。
【請求項５】
式ＶＩの構造、
【化８３】
2010524939.tif 000005
（式中、
Ｘは、ＣＯ、ＣＳ、（ＣＨ２）ｑ、分岐アルキル、ハロアルキル側鎖を有する分岐アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、アルデヒド、ＣＯＯＨ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、アリール、保護ヒドロキシル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｚ−Ａｌｋ−Ｑ、Ｚ−Ａｌｋ−ＮＲ４Ｒ５、Ｚ−Ａｌｋ−複素環もしくはＯＣＨ２ＣＨ２−複素環（前記複素環は、３〜７員置換もしくは非置換複素環、場合によっては芳香族である）であり、または
Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ３は、そのＲ基が付いているベンゼン環と一緒に、構造Ａ、
【化８４】
2010524939.tif 000006
によって表される縮合環構造を構成し、この場合、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３であり；
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルケニルまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、フェニル、１〜６個の炭素原子のアルキル基、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、または３〜７員ヘテロアリール基であり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、または
【化８５】
2010524939.tif 000007
であり；
Ｑは、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯ２、テトラゾール、ＳＯ２ＮＨ２、またはＳＯ２ＮＨＲであり；
ｊ、ｋ、ｌは、独立して、１〜４であり；
ｑは、１〜５であり；
Ａｌｋは、１〜７個の炭素の直鎖状アルキル、１〜７個の炭素の分岐アルキル、または３〜８個の炭素の環状アルキルであり；ならびに
Ｘが、（ＣＨ２）ｑ、ＣＯまたはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑであり、ならびにＲ２が、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、またはｋが１であるときＯＣＨ２ＣＨ２複素環であり、ならびにＲ９が、水素、低級アルキル（１〜４個の炭素）、低級アルコキシ（１〜４個の炭素）、ハロゲン、ニトロまたはアミノである場合には、
Ｒ１またはＲ３は、水素、低級アルキル（１〜４個の炭素）、低級アルコキシ（１〜４個の炭素）、ハロゲン、ニトロおよびアミノでなく；
Ｘが、（ＣＨ２）ｑ、ＣＯまたはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑであり、ならびにＲ３が、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、またはｌが１であるときＯＣＨ２ＣＨ２−複素環であり、ならびにＲ１０が、水素、低級アルキル（１〜４個の炭素）、低級アルコキシ（１〜４個の炭素）、ハロゲン、ニトロまたはアミノである場合には、
Ｒ１またはＲ２は、水素、低級アルキル（１〜４個の炭素）、低級アルコキシ（１〜４個の炭素）、ハロゲン、ニトロおよびアミノでない）
によって表される、核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）化合物またはその異性体、代謝産物、結晶、Ｎ−オキシド、エステル、水和物もしくはこれらの任意の組み合わせ。
【請求項６】
前記３〜７員置換もしくは非置換複素環、場合によっては芳香族、が、式Ｂの構造、
【化８６】
2010524939.tif 000008
（式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮまたはＮＲであり；
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルケニルまたはＯＨであり；
Ｂがアリールである場合には、ｚは１であり；Ｂがシクロアルキルである場合、ｚは２であり；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
この場合、ｍとｎは同時にゼロにはなりえない）
によって表される、請求項５に記載の核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）。
【請求項７】
３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドである、核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）化合物。
【請求項８】
重硫酸塩、ホウ酸塩、ブロマイド、クロライド、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヨウ素酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸、スルホン酸塩又はチオシアン酸塩である塩を更に含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）および適する担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）化合物をエストロゲン受容体またはエストロゲン関連受容体に結合させる方法であって、エストロゲン受容体と前記核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）化合物を接触させる段階を含む、前記方法。
【請求項１１】
被験者の骨粗しょう症を治療する、予防するまたは骨粗しょう症の発生率を低下させるための薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の核内受容体結合剤の使用。
【請求項１２】
前立腺癌を患う男性のアンドロゲン枯渇誘発骨粗しょう症、骨折および／もしくは骨塩量密度（ＢＭＤ）減少の発生率を低下させる、該骨粗しょう症、骨折および／もしくは骨塩量密度（ＢＭＤ）減少を抑止する、抑制するまたは治療するための薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の核内受容体結合剤の使用。
【請求項１３】
被験者の脂質プロフィールを改善するための薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の核内受容体結合剤の使用。
【請求項１４】
女性被験者の閉経に関連した症状および／または臨床的併発症を改善するための薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の核内受容体結合剤の使用。
【請求項１５】
前立腺癌を患う男性被験者ののぼせ、女性化乳房、および／もしくは脱毛症を治療する、予防する、抑制する、抑止する、またはのぼせ、女性化乳房、および／もしくは脱毛症の発生率を低下させるための薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の核内受容体結合剤の使用。
【請求項１６】
被験者の前立腺癌を治療する、抑制する、抑止する、または前立腺癌の発現リスクを低下させるための薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の核内受容体結合剤の使用。
【請求項１７】
被験者の前立腺癌病変の前癌性前駆状態を治療する、抑制する、抑止する、または該前駆状態の量を減少させるための薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の核内受容体結合剤の使用。
【請求項１８】
前記前立腺癌の前癌性前駆状態が、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
被験者の乳癌を治療する、予防する、抑止する、または乳癌のリスクを低下させるための薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の核内受容体結合剤の使用。
【請求項２０】
アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）を受けた前立腺癌を患う男性被験者の循環脂質レベルを低下させるための薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の核内受容体結合剤の使用。
【請求項２１】
低下する前記脂質レベルが、トリグリセリド、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール、またはこれらの組み合わせを含む、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記薬物が、前記被験者の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールの循環レベルを上昇させる、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
前記薬物が、前記被験者の全循環コレステロールレベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルに対する比率を低下させる、請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）を受けた前立腺癌を患う男性被験者の循環脂質レベルを低下させるための薬物の調製における、式ＸＩの構造
【化８７】
2010524939.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２（これらは、同じことがあり、または異なることがある）は、ＨまたはＯＨであり、Ｒ３は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、この場合、Ｒ４およびＲ５（これらは、同じことがあり、または異なることがある）は、Ｈ、１から約４個の炭素原子のアルキル基であり、または窒素原子と一緒に、５〜８員環を形成する）；
ならびにそれらの医薬的に許容される担体、希釈剤、塩、エステルまたはＮ−オキシド、およびこれらの混合物の使用。