(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
圧縮性コーティング被覆微粒子を含む医薬組成物において、
ａ．薬物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、多形、若しくは溶媒和物を含む薬物粒子と、
ｂ．前記薬物粒子を覆って配置された、水不溶性ポリマー材料を含む少なくとも１つの修飾放出性膜層と、
ｃ．（ｂ）による修飾放出性コーティングで被覆された薬物粒子を覆って配置される、スクラロース、ラクチトール、マルチトール、およびその混合物からなる群から選択される非ポリマー性甘味料を含む最外部の圧縮性コーティング層と、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記修飾放出性膜層が、前記圧縮性コーティング被覆微粒子の全重量を基準として５重量％〜５０重量％の重量増加となるように施されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記修飾放出性膜が味マスキング層であり、前記味マスキング層が、前記圧縮性コーティング被覆微粒子の全重量を基準として５重量％〜５０重量％の重量増加となるように施されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の医薬組成物において、前記薬物粒子を覆って配置された、親水性ポリマーを含むシーラント層をさらに含み、前記シーラント層が、前記圧縮性コーティング被覆微粒子の全重量を基準として１重量％〜１０重量％の重量増加となるように施されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
請求項３に記載の医薬組成物において、前記味マスキング層を覆って配置された、水不溶性ポリマーを胃溶性細孔形成ポリマーとの組み合わせで含む第２の膜層をさらに含み、前記第２の膜層が、前記圧縮性コーティング被覆微粒子の全重量を基準として５重量％〜５０重量％の重量増加となるように施され、及び前記第１及び／又は第２のコーティングが、薬物粒子の味をマスキングすることを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
請求項３に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が、胃に入ると、又は米国薬局方装置２（パドル５０ｒｐｍ、９００ｍＬのｐＨ１．２又はｐＨ２．０緩衝液中）で模擬胃液又は０．０１Ｎ  ＨＣｌにおける溶解試験を行ったとき３０分以内に、前記薬物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、若しくは組み合わせの少なくとも７０％を放出することを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記薬物粒子を覆って配置された、親水性ポリマーを含むシーラント層をさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記薬物粒子が、結晶性薬物物質、薬物顆粒、球形化の制御による薬物含有ペレット、又は薬物層がレイヤリングされたビーズを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が、胃腸管内に入ると、又は米国薬局方装置２で溶解試験（パドル５０ｒｐｍ、３７℃、最初の２時間は７００ｍＬのｐＨ１．２緩衝液中、続いて２００ｍＬのｐＨ調整剤を添加することにより得られるｐＨ６．８でさらに試験）を行ったとき、前記薬物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、若しくは組み合わせの持続放出性プロファイルを提供することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記膜層が腸溶性ポリマーをさらに含み、前記第１の膜における水不溶性ポリマー材料の腸溶性ポリマーとの比が９：１から１：２まで様々であり、前記膜全体が、前記圧縮性コーティング被覆微粒子の全重量を基準として１０重量％〜４０重量％の重量増加となるように施されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の医薬組成物において、第２の膜をさらに含み、前記第２の膜が水不溶性ポリマーを腸溶性ポリマーとの組み合わせで含み、前記第２の膜における水不溶性ポリマーの腸溶性ポリマーとの比が９：１から１：２まで様々であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
請求項４に記載の医薬組成物において、前記親水性ポリマー材料が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記修飾放出性コーティングで被覆された薬物微粒子が、５００μｍ以下の平均粒度を有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
請求項３に記載の医薬組成物において、前記味マスキング層が、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸−メタクリル酸メチルの中性の共重合体、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルをベースとする中性の共重合体、及びそれらの混合物からなる群から選択される１つ又は複数のポリマーを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記修飾放出性膜材料が、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸−メタクリル酸メチルの中性の共重合体、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルベースの中性の共重合体、並びにそれらの混合物からなる群から選択される水不溶性ポリマーを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１０に記載の医薬組成物において、前記腸溶性ポリマーが、フタル酸ヒプロメロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ感受性メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、シェラック、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の医薬組成物がさらに、
ｄ．（ｉ）糖アルコール、サッカリド、又はその混合物と（ｉｉ）崩壊剤とを９０：１０〜９９：１の比で含む速分散性顆粒と
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項１８】
１つ又は複数の味マスキング膜で被覆された、薬物の及び／又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物の微粒子を含む請求項１７に記載の医薬組成物において、以下の特性、すなわち、
ｉ．ボトル及びブリスターパッケージングでの包装、保管、輸送、商品流通、及び最終使用に好適な許容可能な硬度及び摩損度；
ｉｉ．口腔内で唾液に接触したとき６０秒で崩壊して、快い味の滑らかな嚥下し易い懸濁液（ざらつきも後味もない）を形成し、＜ＵＳＰ  ７０１＞崩壊試験法で３０秒以下の規格を満たすこと；
ｉｉｉ．味がマスキングされた薬物粒子が滑らかな舌触り（ざらつきのなさ）を呈し、且つ後味を呈しないこと；
ｉｖ．ＵＳＰ装置２（パドル、７５ｒｐｍ）を使用して溶解試験を行ったとき、９００ｍＬの０．０１Ｎ  ＨＣｌ緩衝液中において４５分間で用量の８５％の溶解規格を満たすことにより明らかなとおり、胃に入ると、急速で完全な用量放出を提供すること；
ｖ．収載基準薬物である同等の強度の非ＯＤＴ生成物との生物学的同等性、患者の利便性及び投与レジメンに対するコンプライアンスが達成される可能性が高まること
の１つ又は複数を示すことを特徴とする組成物。
【請求項１９】
味をマスキングした組成物を製造する方法において、
ａ．薬物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、若しくはエステルを含む望ましい粒度分布の薬物粒子上に１つ又は複数のポリマー膜を施すステップと、
ｂ．ステップ（ａ）のポリマー膜で被覆された薬物粒子を覆って配置される、スクラロース、ラクチトール、マルチトール、およびその混合物からなる群から選択される非ポリマー性甘味料を含む最外部の圧縮性コーティングを施すステップと、
ｃ．糖アルコール、サッカリド、又はその混合物と、平均粒度が３０μｍ以下のスーパーディスインテグラント（ｓｕｐｅｒ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）とを含む、平均粒度が４００μｍ以下の速分散性顆粒を、水を造粒液として使用して９９／１〜９０／１０の比の糖アルコール、サッカリド、又はその混合物とスーパーディスインテグラントの混合物を造粒し、流動層乾燥機において又はトレイ乾燥で乾燥させることにより生成するステップと、
ｄ．（ｂ）の圧縮性コーティングで被覆された、味がマスキングされた薬物粒子と、（ｃ）の速分散性微顆粒と、１つ又は複数の香味剤、１つ又は複数の着色料、甘味料、追加的な崩壊剤、及び微結晶性セルロースなどの希釈剤を含むさらなる賦形剤とをブレンドするステップと、
ｅ．外部潤滑システムを装備した回転式錠剤成形機を使用して、（ｄ）の前記ブレンド物を口腔内崩壊錠に圧縮するステップと、
を含み、
（１）１つ又は複数の前記味マスキング層が、前記薬物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物の味を有効にマスキングし、
（２）前記口腔内崩壊錠が患者の口腔内で急速に崩壊し、それによりざらついた舌触り及び後味を呈しない、味がマスキングされた粒子を含む滑らかな嚥下し易い懸濁液となることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の医薬組成物を製造する方法において、修飾放出性コーティングで被覆された薬物粒子を製造する方法が、
ａ．薬物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、若しくはエステルを含む望ましい粒度規格の微粒子上に、水不溶性ポリマー材料を含む第１のコーティング層を、圧縮性コーティング被覆微粒子の全重量を基準として５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗの重量増加となるよう施すステップと、
ｂ．水不溶性ポリマーの腸溶性ポリマーとの比が９：１〜１：２の水不溶性−腸溶性ポリマーブレンド材料を含む任意選択の第２のコーティング層を、圧縮性コーティング被覆微粒子の全重量を基準として１０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの重量増加となるよう薬物粒子上に施すステップと、
ｃ．ステップ（ｂ）の前記修飾放出性コーティングで被覆された薬物粒子を覆って配置された、非ポリマー性甘味料による圧縮性コーティングを施すステップと、
ｄ．糖アルコール、サッカリド、又はその混合物と、平均粒度が３０μｍ以下のスーパーディスインテグラント（ｓｕｐｅｒ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）とを含む、平均粒度が４００μｍ以下の速分散性顆粒を、造粒液として水を使用して９９／１〜９０／１０の比の前記混合物を造粒し、流動層乾燥機において又はトレイ乾燥で乾燥させることにより生成するステップと、
ｅ．（ｃ）の圧縮性コーティングで被覆された修飾放出性薬物粒子と、（ｄ）の速分散性微顆粒と、１つ又は複数の香味剤、１つ又は複数の着色料、甘味料、追加的な崩壊剤、及び微結晶性セルロースなどの希釈剤を含むさらなる賦形剤とをブレンドするステップと、
ｆ．外部潤滑システムを装備した回転式錠剤成形機を使用して、（ｅ）の前記ブレンド物を口腔内崩壊錠に圧縮するステップと、
を含み、
（１）１つ又は複数の前記修飾放出性コーティング層が、前記薬物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物の味を有効にマスキングし、
（２）前記口腔内崩壊錠が患者の口腔内で急速に崩壊し、それによりざらついた舌触り及び後味を呈しない、修飾放出性コーティングで被覆された薬物粒子を含む滑らかな嚥下し易い懸濁液となることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の医薬組成物を製造する方法において、
ａ．薬物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、若しくはエステルを含む微粒子上に、水不溶性ポリマーの逆腸溶性ポリマーとの比を９：１〜１：１として水不溶性ポリマーを逆腸溶性ポリマーとの組み合わせで含む味マスキング膜を、圧縮性コーティング被覆微粒子の全重量を基準として１０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの重量増加となるように施すステップと、
ｂ．薬物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、若しくはエステルを含む望ましい粒度規格の微粒子上に、水不溶性ポリマーの腸溶性ポリマーとの比を９：１〜１：２として水不溶性ポリマーを腸溶性ポリマーとの組み合わせで含む制御放出層を、圧縮性コーティング被覆微粒子の全重量を基準として１０％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗの重量増加となるように施すステップと、
ｃ．スクラロース、ラクチトール、マルチトール、又はその混合物からなる群から選択される非ポリマー性甘味料を含む圧縮性コーティング層を、ステップ（ａ．）の味がマスキングされた薬物微粒子上又はステップ（ｂ．）の制御放出性コーティングで被覆された薬物微粒子上に施すステップと、
ｄ．１つ又は複数の香味剤、１つ又は複数の着色料、甘味料、滑剤のコロイド状二酸化ケイ素、崩壊剤、及び希釈剤の微結晶性セルロースを含む薬学的に許容可能な賦形剤を予備ブレンドし、さらに、（ａ．）の圧縮性コーティングで被覆された、味がマスキングされた薬物微粒子と、（ｂ．）の圧縮性コーティングで被覆された、制御放出性コーティングで被覆された薬物微粒子と、速分散性微顆粒又は圧縮性希釈剤と共にブレンドするステップと、
ｅ．回転式錠剤成形機を使用して、（ｄ．）の前記ブレンド物を口腔内崩壊錠又は速分散錠に圧縮するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項１９又は２０に従い、医薬組成物を製造する方法において、薬物粒子を覆って配置された味マスキングコーティング又は修飾放出性コーティングを含む微粒子を製造するステップが、スクラロース、ラクチトール、マルチトール、又はその混合物からなる群から選択される非ポリマー性甘味料を含む圧縮性コーティング層を、味がマスキングされた又は修飾放出性コーティングで被覆された薬物粒子上に施すステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項２１に記載の方法において、前記口腔内崩壊錠が、以下の特性：
ｉ．ボトル及びブリスターパッケージングでの包装、保管、輸送、商品流通、及び最終使用に好適な許容可能な硬度及び摩損度；
ｉｉ．口腔内で唾液に接触すると６０秒間で崩壊して快い味の滑らかな嚥下し易い懸濁液を形成し（ざらつき又は後味のない）、＜ＵＳＰ  ７０１＞崩壊試験法において３０秒以下の規格を満たすこと；
ｉｉｉ．修飾放出性コーティングで被覆された薬物粒子が滑らかな舌触り（ざらつきのなさ）を呈し、且つ後味を呈しないこと；
ｉｖ．ＵＳＰ装置２（パドル５０ｒｐｍ、３７℃、最初の２時間は９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中又は７００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、続いて９００ｍＬのｐＨ６．８緩衝液中でさらに試験）において溶解試験を行ったときに薬物放出規格を満たすことから明らかなとおり、胃に入ると、急速で完全な又は望ましい目標の薬物放出プロファイルを提供すること；及び
ｖ．収載基準薬物である同等の強度の非ＯＤＴ生成物との生物学的同等性、又は適切な薬物動態プロファイルを提供することによる投与頻度の低減、患者の利便性及び投与レジメンに対するコンプライアンスが達成される可能性が高まること
の１つ又は複数を示すことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００９年１１月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／２６５，２１３号明細書の利益を主張し、これはあらゆる目的から全体として参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
錠剤及びカプセルは最も広く用いられている剤形の２つであるが、かかる剤形にはいくつかの欠点がある。例えば、人口の推定５０％が錠剤の嚥下に障害を有する（Ｓｅａｇｅｒ  ｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ  Ｐｈａｒｍ．５０，ｐａｇｅｓ  ３７５−３８２，１９９８を参照のこと）；特に、老年者が錠剤若しくはカプセルを嚥下すること、又は錠剤若しくはカプセルを嚥下できない、若しくは嚥下を嫌がる小児に投薬することは困難である。これにより治療に対するコンプライアンスが不十分となり、さらにはノンコンプライアンスとなることさえあるため、治療の効力に負の影響が及ぶ。多くの薬物は苦味を呈し、そのため、小児に対する薬剤投与方法として一般に用いられるように、薬剤を簡便にアップルソースなどの食品にまぶすことができない。従来のカプセル又は錠剤の剤形はまた、飲用の水又は液体を入手できないことの多い「あちこち動き回っている人」には不都合である。
【０００３】
口腔内崩壊性の剤形は、従来の錠剤及びカプセルに代わるより簡便且つ潜在的により安全なものとして着実に人気が高まっている。こうした速崩壊性剤形は口腔内で崩壊又は溶解し、水なしに容易に嚥下される。この剤形は、従来の錠剤の嚥下に困難を伴う人（高齢患者及び小児患者によく見られる）；水を容易に入手できない人（例えば、寝たきり患者若しくは動けない患者、又は外出の多い活動的な人）；及び薬剤を服用したがらない患者を介護する者にとって重宝する。口腔内崩壊性剤形は投与が簡単で、どこでも人目を引かず服用するのに好都合で、及び一度投与すると吐き捨てることが困難であるため、経口投薬レジメンに対する患者コンプライアンスの向上を促進する。
【０００４】
薬物粒子は、十分に小さいもので、有効に味をマスキングする１つ又は複数のポリマーで被覆されたもので、且つ口腔内崩壊錠（「ＯＤＴ」）に製剤化された、それによりＯＤＴが患者の口腔内で急速に崩壊して、ざらついた舌触り及び後味のない、被覆された薬物粒子を含有する滑らかな嚥下し易い懸濁液を生じるものでなければならない。口腔内崩壊錠に組み込むのに好適な薬物含有粒子は、以下の特徴の１つ又は複数を呈する必要がある：
・望ましい官能特性を実現するのに適切な被覆レベルで１つ又は複数のポリマーによって被覆されていること（例えば、有効に味がマスキングされるよう口腔内での薬物放出が、及び後味が、全くない、又は僅かである）。
・ざらつきのない舌触りを実現する望ましい平均粒度（例えば、典型的には＜５００μｍ）
・望ましい薬物動態学的特性（すなわち、インビトロ薬物放出、血漿濃度−時間プロファイル、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、終末相消失半減期、及びＡＵＣ）。
【０００５】
マイクロカプセルは、口腔内での薬物放出を妨げるのに十分な厚さの、１つ又は複数のポリマー又は脂肪酸及び／又はエステルを含むコーティング層で封入された小粒子（典型的には平均直径＜４００μｍ）であり、すなわち、実際にはコーティング層が下層にある薬物の味を有効にマスキングし、ＯＤＴ製剤に特に好適である。その場合、被覆された薬物粒子がインビトロ及びインビボ条件下で望ましい薬物放出プロファイルを提供することを確実にする必要がある。即時放出性（ＩＲ）の剤形の場合、望ましいインビトロ薬物放出／薬物動態特性（すなわち、急速な薬物放出、Ｃｍａｘ、及びＡＵＣ）は、生物学的に同等であるべきＲＬＤ（収載基準薬物（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｌｉｓｔｅｄ  ｄｒｕｇ））と同様のものでなければならない。対照的に、制御放出性の薬物粒子を含むＯＤＴは、１日１回又は２回の投与レジメンに好適とするのに望ましいインビトロ薬物放出／薬物動態特性［例えば、持続放出性（ＳＲ）、二峰性｛ＩＲ＋ＳＲ、ＩＲ＋ＴＰＲ（時限パルス放出）、又はＩＲ＋ＴＳＲ（時限持続放出）｝プロファイル、血漿濃度−時間プロファイル、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、血漿中消失半減期、及びＡＵＣ］を呈するものでなければならない。
【０００６】
薬物含有小粒子の被覆を、ＩＲ剤形の場合において有効な味マスキングと生物学的に同等な急速薬物放出との均衡が得られるように行うこと、又はＭｉｃｒｏｃａｐｓ（登録商標）（マイクロカプセル化）若しくはＤｉｆｆｕｃａｐｓ（登録商標）（流動層コーティング法）の技術を用いたＣＲ剤形の場合において長時間持続するインビトロ薬物放出プロファイルが得られるように行うことは、難題であり得る。これは特に、薬物が極めて強い苦味を呈したり、水又は胃腸液に溶け易かったり、及び／又はｐＨ依存性の溶解度プロファイルを有したりする場合に当てはまる。米国特許第６，１３９，８６５号明細書又は同時係属中の２００４年４月１９日に出願された米国特許出願第１０／８２７，１０６号明細書（米国特許出願公開第２００５／０２３２９８８号明細書）、２００５年８月２６日に出願された米国特許出願第１１／２１３，２６６号明細書（米国特許出願公開第２００６／０１０５０３８号明細書）；２００５年１０月２１日に出願された米国特許出願第１１／２５６，６５３号明細書（米国特許出願公開第２００６／０１０５０３９号明細書）；２００５年１０月１２日に出願された米国特許出願第１１／２４８，５９６号明細書（米国特許出願公開第２００６／００７８６１４号明細書）、及び２００９年２月１３日に出願された米国特許出願第１２／３７０，８５２号明細書（米国特許出願公開第２００９／０２０２６３０号明細書）（これらはあらゆる目的から全体として参照により援用される）の開示における一つの手法は、薬物含有粒子（薬物結晶、薬物顆粒、薬物ペレット、又は薬物層がレイヤリングされたビーズ）を、約１０％〜６５％ｗ／ｗの水不溶性ポリマー（例えば、平均粘度が１００ｃｐｓのエチルセルロース）を含む１つ又は複数の厚い層により、それ単独で、又は胃溶性有機、無機若しくはポリマー細孔形成剤と組み合わせて溶媒コアセルベーション法又は流動層コーティング法で被覆し、それにより口腔内にある間に苦いＡＰＩが露出しないよう確実にすることであった。米国特許第６，６２７，２２３号明細書；米国特許第７，３８７，７９３号明細書、又は同時係属中の２００７年１月２９日に出願された米国特許出願第１１／６６８，４０８号明細書（米国特許出願公開第２００８／０１９６４９１号明細書）、２００６年８月２９日に出願された米国特許出願第１１／８４７，２１９号明細書（米国特許出願公開第２００７／００６９８７８号明細書）、及び２００９年４月１５日に出願された米国特許出願第１２／４２４，２０１号明細書（米国特許出願公開第２００９／０２５８０６６号明細書）、並びに国際公開第２０１０／０９６８２０号パンフレット及び国際公開第２０１０／０９６８１４号パンフレット（これらはあらゆる目的から全体として参照により援用される）の開示に基づく別の手法は、持続放出性又は時限パルス放出性のプロファイルを呈するＳＲビーズ又はＴＰＲビーズを生成することである。さらに、被覆された薬物含有粒子（例えば、味がマスキングされた微粒子、ＳＲコーティングで被覆された微粒子又はＴＰＲコーティングで被覆された微粒子）において、ＯＤＴ中に組み込むため平均粒度が５００μｍ以下で、前記ＯＤＴが口腔内で急���に崩壊して滑らかな嚥下し易い懸濁液となるものは、ざらついた舌触り及び後味を呈しないことが要件である。結果として、胃腸管内で急速に放出されることが求められる苦味を呈する薬物は、口腔内溶解剤形の製剤化において固有の難題を提示する。
【０００７】
最後に、口腔内崩壊錠は口腔内で、又はＵＳＰ崩壊時間試験に従い試験するときに、急速な崩壊を達成するように、典型的には低い圧縮力で圧縮される。結果的にＯＴＤは従来の錠剤より摩損度が高い。錠剤の硬度及び摩損度は、錠剤基質中に微結晶性セルロースなどの圧縮助剤を含めることにより向上し得る。しかしながら、それにより舌触りがチョーク質となる。さらに、許容される錠剤硬度及び摩損度を呈するロバストな錠剤製剤はまた、輸送、商品流通、及び最終使用に向けてバルク包装する、及び／又はＨＤＰＥボトル若しくはプッシュスルーブリスター（最も好ましい包装）に包装するためにも必要とされる。ＯＤＴは１９８０年代に市場に導入されたが、これらの課題はいまだ十分には対処されていない。
【０００８】
製剤学的及び実際的な観点から、本発明の発明者らは、厚く被覆した薬物含有微粒子を含むＯＴＤの打錠特性の改善（例えば、より高い硬度及びより低い摩損度）を、官能特性（例えば、有効な味マスキング、ざらつきのない舌触り及び後味がないこと）を犠牲にすることなく行う様々な方法を検討した。有効な味マスキング及び急速放出、持続放出、又は時限パルス放出特性のため、ＯＴＤへの組込み前にスクラロースなどの非ポリマー性水溶性圧縮性甘味料を含む圧縮性コーティング層を、ポリマーコーティングで被覆された薬物含有微粒子上に配置して施す方法が、意外にも、著しく低い圧縮力で圧縮しても打錠特性が著しく向上したＯＴＤをもたらすことが分かった。
【発明の概要】
【０００９】
一実施形態において、本発明は、１つ又は複数の薬物を含む被覆された微粒子を含む多粒子医薬組成物において、被覆された粒子が打錠特性を向上させる圧縮性コーティング剤でさらに被覆される多粒子医薬組成物、並びに圧縮性コーティングで被覆された微粒子を含む医薬組成物及び口腔内崩壊錠を調製する方法に関する。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、薬物の味並びに後味を有効にマスキングし、且つ薬剤を必要とする患者に経口投与すると望ましい薬物動態プロファイルを提供する１つ又は複数の膜層を含む、治療有効量の薬物含有粒子を含む医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、味を有効にマスキングするとともに、胃に入ると収載基準即時放出（ＩＲ）薬物製品と生物学的に同等である急速な用量放出をもたらす１つ又は複数の膜層を含む、治療有効量の薬物含有粒子を含む医薬組成物に関する。特定の他の実施形態において、本発明は、薬物の味を有効にマスキングするとともに、１日１回又は２回の投与レジメンに好適であるように制御放出プロファイル（例えば、持続放出（ＳＲ）、時限パルス放出（ＴＰＲ）、時限持続放出（ＴＳＲ）又は修飾放出（ＩＲ＋ＴＰＲ、−ＩＲ＋ＳＲ、ＳＲ＋ＴＰＲ又はＩＲ＋ＴＳＲ））を提供する１つ又は複数の膜層を含む薬物を含む医薬組成物に関し、すなわち換言すれば本発明は、薬物の味を有効にマスキングするのみならず、制御放出（ＣＲ）プロファイルも提供し、それにより患者コンプライアンスを向上させる１つ又は複数の膜層を含む薬物を含む医薬組成物に関する。そのそれぞれの場合に、被覆された薬物含有微粒子はスクラロース、ラクチトール、ソルビトール、又はマルチトールなどの非ポリマー性圧縮性甘味料でさらに被覆され、それにより、味がマスキングされた及び／又は制御放出性コーティングで被覆された微粒子と、速分散性微顆粒と、１つ又は複数の香味料、甘味料等を含む他のＯＤＴ賦形剤とを含む圧縮ブレンド物は打錠中における膜の破断が最小限に抑えられ、又は解消され、ここでこのように生成されたＯＤＴ錠剤は口腔内で急速に崩壊し、ざらついた舌触り及び後味を呈しない滑らかな嚥下し易い懸濁液を形成する。
【００１１】
特定の他の実施形態において、本発明は、コアセルベート化ポリマー材料を含む第１のコーティング層と、任意選択により、味がマスキングされた微粒子を生成する水不溶性ポリマーと水溶性又は胃溶性細孔形成ポリマーとの組み合わせを含む流動層コーティング法で被覆されたブレンドポリマー材料を含む第２のコーティング層とを含む、味がマスキングされた組成物に関する。味がマスキングされた及び／又は制御放出性の微粒子はラクチトールの圧縮性コーティング層でさらに被覆され、及び圧縮性コーティングで被覆された薬物粒子は他の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、希釈剤、圧縮助剤、潤滑剤等）とブレンドされ、速分散錠に圧縮される。速分散錠は水又は体液に接触すると、薬物放出及び薬物動態プロファイルを制御する被覆された微粒子を急速に分散させる。
【００１２】
本発明のこれらの及び他の実施形態、利点及び特徴は、以降の節に提供される詳細な説明及び例から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、ＶＦＣ−Ｌａｂ  ３に装着されたＧｒａｎｕｒｅｘ  ＧＲＸ−３５インサートを示す。
【図２】図２はヒストグラムを示す：実施例３のイブプロフェンペレットのＱＩＣＰＩＣ粒度解析。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
用語「薬物」、「有効分」、「治療剤」又は「医薬品有効成分」は、本明細書で使用されるとき、薬学的に許容可能且つ治療上有効な量のラニチジンなどの薬物、又はその（例えばラニチジンの）薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び立体異性体の混合物、溶媒和物（水和物を含む）、多形、及び／又はエステルを含む。本発明の様々な実施形態の記載においてラニチジンなどの薬物を参照するとき、その参照には前記薬物の薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び立体異性体の混合物、溶媒和物（水和物を含む）、多形、及び／又はエステルもまた包含される。
【００１５】
用語「口腔内崩壊錠」、「口腔内溶解錠」、「口腔内分散錠」又は「ＯＤＴ」は、投与後に患者の口腔内で咀嚼なしに急速に崩壊する本発明の固形剤形を指す。崩壊速度は様々であり得るが、水で直ちに嚥下すること又は投与後咀嚼することを意図した従来の固形剤形又はチュアブルな固形剤形（例えば錠剤）の崩壊速度より速い。本発明の口腔内崩壊性組成物は、膨潤し、溶解し、又は他の形でＯＤＴ組成物の崩壊又は溶解を促進する薬学的に許容可能な成分を含有し得る。かかる成分としては、クロスポビドンなどの医薬崩壊剤、マンニトールなどの水溶性糖アルコール、ラクトースなどのサッカリド、又はその混合物、ポビドンなどの水溶性結合剤、融解性固形物（例えばワックス）のポリエチレングリコールなど、胃に入ると薬物を放出することができるものを挙げることができる。本発明の口腔内崩壊性組成物は、錠剤又はミニ錠剤の形態であってもよい。
【００１６】
用語「約」は、本明細書で使用されるとき数量を指し、「ちょうど」を含む。例えば、「約６０秒」は、６０秒ちょうど、並びに６０秒に近い値（例えば、５０秒、５５秒、５９秒、６１秒、６５秒、７０秒等）を含む。
【００１７】
用語「コア」には、限定はされないが、典型的には約１００μｍ〜約８００μｍ、約１００μｍ〜約６００μｍ、約１００μｍ〜約５００μｍ、約１００μｍ〜約４００μｍ、約２００μｍ〜約６００μｍ、約２００μｍ〜約５００μｍ、約２００μｍ〜約４００μｍ、約３００μｍ〜約５００μｍ、約３００μｍ〜約６００μｍの範囲及びその部分的な範囲のサイズを有するビーズ、ペレット、微顆粒、粒状物、ミニ錠剤、薬物結晶等が含まれる。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、用語「修飾放出」コーティングは、かかるコーティングを含まず薬物を比較的速く放出する製剤（すなわち「即時放出」組成物）と比べて薬物の放出を遅延させ、放出を持続させ、放出を延長させ、放出を阻止し、及び／又は他の形で放出を長引かせる味マスキングを含むコーティングを包含する。用語「制御放出性」は、「持続放出」、「長期放出」、「遅延放出」及び「時限パルス放出」を包含する。用語「タイムラグ」コーティングは特別な種類の「制御放出」コーティングを指し、ここではタイムラグコーティングにより投与後の薬物放出が遅延する。用語「制御放出」はまた、「修飾放出」と同義的に使用される。用語「制御放出性粒子」は、本明細書に記載されるとおりの、１つ又は複数の制御放出特性を示す粒子を指す。用語「制御放出性粒子」はまた、本明細書に記載されるとおりの、１つ又は複数の制御放出性コーティングで被覆された薬物含有粒子も指す。
【００１９】
用語「ラグタイム」は、薬物含有粒子の投与直後において、粒子から放出される薬物が約１０％未満、例えば約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、又はさらには実質的に約０％である期間を指す。インビトロ溶解試験との関連では、ラグタイムは溶解条件に曝露された直後において、薬物含有粒子から放出される薬物が約１０％未満、例えば約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、又はさらには実質的に約０％である期間を指す。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、用語「即時放出」（ＩＲ）は、剤形の投与後約２時間以内、又は他の実施形態では約１時間以内に薬物の約５０％以上（特に口腔内崩壊錠に組み込むため味がマスキングされる場合）、いくつかの実施形態では約７５％超、他の実施形態では約９０％超、及びさらに他の実施形態では約９５％超が放出されることを指す。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、用語「即時放出性コア」は、任意選択によりシーラント層がレイヤリングされた、薬物とアルカリ性剤とを含む本明細書に定義されるとおりのコアを指し、ここで任意選択のシーラント層は即時放出性コアを摩耗及び摩擦から保護する働きをするが、実質的な制御放出特性は全く提供しない。「即時放出性コア」には、薬物結晶（又は非晶質粒子）；アルカリ性剤と薬物の顆粒又は粒状物とにおいて１つ又は複数の賦形剤を伴うもの、薬物（及び任意選択の結合剤）と任意選択の保護シーラントコーティングとアルカリ性緩衝層とがレイヤリングされた不活性コア（例えば、球状糖）、又は薬物（及び任意選択の結合剤）と任意選択の保護シーラントコーティングとがレイヤリングされたアルカリ性剤が含まれ得る。即時放出性コアは本明細書に記載されるとおりの即時放出特性を有する。即時放出性コアを１つ又は複数の制御放出性コーティングで被覆することにより、制御放出性粒子（例えば、長期放出性粒子；持続放出性粒子；遅延放出性粒子；時限パルス放出粒子等）を調製することができる。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、用語「持続放出性」（ＳＲ）は、感知され得るラグタイムなしに薬物含有コア粒子からの薬物放出が減速する特性を指す。用語「持続放出性コーティング」又は「ＳＲコーティング」は、持続放出特性を示すコーティングを指す。用語「持続放出性粒子」は、持続放出特性を示す薬物含有粒子を指す。一実施形態において、持続放出性コーティングは水不溶性ポリマーと、任意選択により水溶性ポリマーとを含む。ＳＲコーティングは、任意選択により可塑剤又はコーティングの「持続放出」特性を妨げない他の成分を含有してもよい。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、用語「時限パルス放出」（ＴＰＲ）は、所定のラグタイム後の修飾された薬物放出の特性を指す。用語「時限パルス放出性コーティング」又は「ＴＰＲコーティング」は、時限パルス放出特性を示すコーティングを指す。用語「時限パルス放出性粒子」は、時限パルス放出特性を示す薬物含有粒子を指す。いくつかの実施形態では、例えば少なくとも１つの水不溶性ポリマーと少なくとも１つの腸溶性ポリマーとの組み合わせ（例えば、エチルセルロースとフタル酸ヒプロメロースとの組み合わせ）で粒子を被覆することにより、少なくとも約２〜約１０時間のラグタイムが実現される。ＴＰＲコーティングは、任意選択により可塑剤又はコーティングの「時限パルス放出」特性を妨げない他の成分を含有してもよい。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、用語「遅延放出」（ＤＲ）は、所定のラグタイム後に薬物が即時放出される特性を指す。用語「遅延放出コーティング」又は「ＤＲコーティング」は、遅延放出特性を示すコーティングを指す。用語「遅延放出性粒子」は、遅延放出特性を示す薬物含有粒子を指す。いくつかの実施形態では、アルカリ性ｐＨに曝露されるまで実質的な薬物放出が起こらないような遅延放出特性を示す薬物含有粒子が、粒子を腸溶性ポリマー（例えばフタル酸ヒプロメロース）で被覆することにより実現される。遅延放出性コーティングは、任意選択により可塑剤又はコーティングの遅延放出特性を妨げない他の成分を含有してもよい。
【００２５】
例えば基体上のコーティングに関連して用語「〜を覆って配置される」は、例えば基体に対するコーティングの相対的な位置を指し、しかしながらコーティングが基体と直接接触している必要はない。例えば、基体を「覆って配置される」第１のコーティングは、基体と直接接触していてもよく、又は１つ以上の介在する材料若しくはコーティングが第１のコーティングと基体との間に置かれてもよい。換言すれば、例えば、薬物含有コアを覆って配置されるＳＲコーティングは、薬物含有コア上に直接堆積したＳＲコーティングを指すこともあり、又は薬物含有コア上に堆積した保護シールコーティング上に堆積したＳＲコーティングを指すこともある。
【００２６】
用語「シーラント層」又は「シールコーティング」は、薬物層がレイヤリングされたビーズなどの薬物含有コア粒子を覆って配置された保護膜を指す。
【００２７】
用語「実質的に崩壊する」は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％の崩壊、又は約１００％崩壊に達する崩壊レベルを指す。用語「崩壊」が、錠剤を含む例えば構成粒子の構造的まとまりが壊れること、又はそれが失われることを指す一方、用語「溶解」が液体中における固体の可溶化（例えば、溶媒又は胃液中における薬物の可溶化）を指す点で、「崩壊」は「溶解」と区別される。
【００２８】
剤形中のＩＲ粒子の味マスキング層（存在する場合）に関連して用語「味を実質的にマスキングする」は、患者の口腔内で薬物が放出又は溶解することを実質的に阻止し、それにより患者が薬物の味を知覚することを阻止する味マスキング層の特性を指す。薬物の味を「実質的にマスキングする」味マスキング層は、典型的には患者の口腔内で薬物の約１０％未満、他の実施形態では薬物の約５％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満、約０．０５％未満、約０．０３％未満、又は約０．０１％未満を放出する。本発明の組成物の味マスキング層の味マスキング特性は、インビボで（例えば、当該技術分野において公知の従来の官能検査方法を用いて）、又はインビトロで（例えば、本明細書に記載されるとおりの溶解試験を用いて）計測することができる。当業者は、薬物の味を「実質的にマスキングする」味マスキング層に関連する薬物放出の量が本明細書に明示的に開示される範囲に限定されず、知覚される薬物の苦味、及び例えば組成物中における香味剤の存在などの他の要因に応じて様々であり得ることを認識するであろう。
【００２９】
用語「実質的に不含」は、指示される成分が存在しないか、又はほんの僅かな量のみ存在することを意味する。一実施形態では、「実質的に不含」は約１０％未満を意味する。他の実施形態では、「実質的に不含」は約５％未満、約２％未満、又は約１％未満、又は約０％を意味する。例えば、実質的に水不溶性ポリマー不含のコーティングは、いかなる水不溶性ポリマーも多量に含有することはない。用語「実質的に水不溶性ポリマー不含」は、水溶性であるポリマー又はポリマーでない水不溶性成分を除外するものではない。
【００３０】
用語「水不溶性」は、水性媒体中でｐＨとは無関係に、又は生理学的に関連性のある広いｐＨ範囲（例えば、ｐＨ１〜約ｐＨ８）に対して不溶性又は極めて難溶性であることを意味する。水性媒体中で膨潤はするが溶解しないポリマーは、本明細書で使用されるとき「水不溶性」であり得る。
【００３１】
用語「水溶性」は、水性媒体中でｐＨとは無関係に可溶性である（すなわち相当量が溶解する）ことを意味する。限られたｐＨ範囲に対して可溶性である成分は、本明細書で使用されるとき「水溶性」と見なすことが（必須ではないが）できる。「水溶性」（本明細書で使用されるとき）である成分は、イオン性官能基；すなわちｐＨの変化でイオン化する官能基を含有しない。例えば、ほぼ中性〜アルカリ性条件下で可溶性であり、すなわちｐＨ５．５以上、ｐＨ６以上、又は約ｐＨ７．０で可溶性であり、及び低いｐＨ条件下で不溶性であるポリマーは、本明細書で使用されるとき「水溶性」と見なすことが（必須ではないが）できる。
【００３２】
用語「腸溶性」又は「腸可溶性」は、腸内条件下；すなわちアルカリ性条件下の水性媒体中で可溶性であり（すなわち相当量が溶解し）、及び酸性条件下（すなわち低ｐＨ）で不溶性であることを意味する。例えば、中性〜アルカリ性条件下で可溶性であり、及びより低いｐＨ条件下で不溶性である腸溶性ポリマーは、本明細書で使用されるとき必ずしも「水溶性」ではない。ポリビニルアセテートフタレートはｐＨ４．５以上で可溶性であり、腸溶性ポリマーの例である。
【００３３】
用語「逆腸溶性」は、酸性条件下で可溶性であり、及び中性〜アルカリ性条件下で不溶性であることを意味する。逆腸溶性ポリマーは、本明細書で使用されるとき「水溶性」とは見なされない。
【００３４】
用語「胃溶性細孔形成剤」は、中性〜アルカリ性ｐＨで不溶性であるが、酸性条件下では易溶性である細孔形成剤を指す。本発明における胃溶性細孔形成剤としては、有機細孔形成剤（例えば、カルシウムサッカリド、コハク酸カルシウム）、無機細孔形成剤（例えば、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム）、又はポリマー細孔形成剤（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ又はＡＥＡ（登録商標））を利用することができる。
【００３５】
用語「速分散錠」は、水及び／又は体液に接触すると急速に分散する錠剤を指し、この錠剤においては、味がマスキングされた又は制御放出性の微粒子（例えば、少なくとも１つの味マスキングポリマー膜層又は少なくとも１つの水不溶性持続放出ポリマー層で被覆された、薬物結晶粒子、不活性コア上にレイヤリングされた薬物、及び球状化又は粉末レイヤリングによるペレットなどの薬物含有コア）が賦形剤基質に埋め込まれている。前記分散した微粒子上に配置される膜が薬物放出を制御する。このような錠剤は嚥下されるように意図されるが、薬剤を必要とする対象又は患者において錠剤又はカプセルの嚥下に困難を覚える者に対する経口投与方法が他に少なくとも２つある−速分散錠を２つに半割し、一方の半錠を摂取してから他方を摂取すること、及び約１５０ｍＬの水中に錠剤を急速に分散させ、かき混ぜて、その薬物調製物を飲むこと。
【００３６】
用語「血漿濃度対時間プロファイル」、「Ｃｍａｘ」、「ＡＵＣ」、「Ｔｍａｘ」、及び「消失半減期」は、「ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ（２００３年３月発行）」に定義されるとおりの、その一般に認められている意味を有する。
【００３７】
一実施形態において、本発明の口腔内崩壊性組成物は治療有効量の高度に球形の薬物粒子、例えば塩酸ラニチジンを含み、それらの薬物粒子は少なくとも１つの味マスキング層で被覆され、且つ前記味がマスキングされた微粒子を覆って圧縮性コーティング層が配置され、及び崩壊剤と、糖アルコール、サッカリド又はその混合物とを含む速分散性微顆粒をさらに含む口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）の形態である。口腔内崩壊性組成物が本発明の経口剤形（例えばＯＤＴ）で患者の口腔内に投与されると、経口剤形（例えば錠剤）は患者の口腔内で急速に崩壊する一方、速分散性微顆粒が溶解して、味がマスキングされた薬物粒子を含む滑らかな嚥下し易い懸濁液となる。
【００３８】
患者の口腔内での口腔内崩壊性組成物の崩壊速度は、約６０秒以下、約５０秒以下、約４０秒以下、約３０秒以下、約２０秒以下、又は約１０秒以下程度であり得る。
【００３９】
或いは、本発明の口腔内崩壊性組成物の崩壊速度は、様々なインビトロ試験方法、例えばＵＳＰ＜７０１＞崩壊試験法を用いて計測することができる。ＵＳＰ＜７０１＞崩壊試験法を用いる場合、口腔内崩壊性組成物の崩壊速度は従来の非口腔内崩壊性経口組成物の速度より速く、例えば約６０秒以下、約３０秒以下、約２０秒以下、又は約１０秒以下である。
【００４０】
用語「薬物溶解プロファイル」は、薬物含有組成物の溶解プロファイルを指す。味がマスキングされたＩＲ微粒子を含む本発明の口腔内崩壊性組成物の溶解速度は、米国薬局方装置２（パドル、５０ｒｐｍ又は７５ｒｐｍ、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中又はｐＨ＝４．５、５．８又は６．８の緩衝液中）を使用して評価することができる。米国薬局方装置２試験を用いる場合、薬物（例えばラニチジン）の溶解速度は従来の非口腔内崩壊性組成物（すなわち、収載基準薬物（ＲＬＤ）の即時放出製剤（例えばＺａｎｔａｃ（登録商標）））の速度と同程度でなければならず、例えば薬物総量の約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％が４５分間で放出される。
【００４１】
用語「非口腔内崩壊性即時放出薬物組成物」は、当該技術分野において公知の、嚥下されて胃腸管内で吸収されることを意図した従来の錠剤又はカプセル、錠剤構造を崩すために咀嚼が必要なチュアブル錠などの、前記薬物を含有する非口腔内崩壊性組成物を指す。
【００４２】
従って、本発明の即時放出性（ＩＲ）の又は味がマスキングされた薬物粒子を含む口腔内崩壊性組成物は、非口腔内崩壊性即時放出組成物と実質的に同様の血漿濃度−時間プロファイルを有し得るとともに、薬物動態（ＰＫ）パラメータ、ＡＵＣ（０−２４）及びＣｍａｘが、市販品と生物学的に同等であるように、適切に行われたＰＫ交差試験において同一の条件下で投与されたＺａｎｔａｃなどのＲＬＤ製剤についてのそれぞれの値の８０．０％〜１２５．０％の９０％信頼区間（ＣＩ）の範囲内に含まれ得る。
【００４３】
或いは、本発明の口腔内崩壊性組成物を構成する多重被覆された薬物含有粒子からの薬物放出速度は、米国薬局方装置２（パドル、５０ｒｐｍ、３７℃及び二段階溶解媒体（例えば、最初の２時間について７００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ緩衝液中、その後９００ｍＬのｐＨ＝６．８の緩衝液中で試験）を使用して評価することができる。
【００４４】
微粒子は、本発明で使用されるとき、平均粒度が約５００μｍ以下、より詳細には約４００μｍ以下の粒子又は顆粒を指す。用語「粒子」、「微粒子」、「顆粒」及び／又は「微顆粒」は本明細書では同義的に使用され、粒子が薬物及び／又は糖アルコールを含むか否かとは無関係に、平均粒度が約５００μｍ以下の粒子を意味する。用語「マイクロキャップス（ｍｉｃｒｏｃａｐｓ）」は、平均粒度が約５００μｍ以下の、特別に味がマスキングされた薬物含有粒子を指す。
【００４５】
微粒子は、一次粒子又は二次粒子として記載することができる。一次粒子は凝集していない一方、二次粒子は一次粒子が凝集したものである。従って、糖アルコール、サッカリド、又はその混合物（例えば、平均粒度又は粒径が３０μｍ以下のＤ−マンニトール）と崩壊剤（例えば、平均粒度又は粒径が３０μｍ以下のクロスポビドンＸＬ−１０）とを含む微顆粒を急速に分散させる一次粒子は、概して二次粒子（例えば、平均粒度又は粒径が４００μｍ以下の微顆粒を急速に分散させる）より小さい。
【００４６】
特に指示がない限り、全ての百分率及び比は重量で計算される。特に指示がない限り、全ての百分率及び比は全組成物を基準として計算される。
【００４７】
本発明の口腔内崩壊性組成物は、以下の利点の１つ又は複数を有し得る：良好な崩壊特性及び薬物動態を有する美味な薬物製剤；従来の錠剤の嚥下に困難を伴う患者についての患者コンプライアンスの向上；及び患者又は患者の介護者による容易及び／又は簡便な投与。
【００４８】
理想的には、口腔内崩壊性組成物は美味でなければならず、例えば許容される味及び舌触りの特徴を有しなければならない。ラニチジンなどの苦味を呈する薬物には、口腔内崩壊性製剤に味マスキングポリマーを含めることで製剤の味覚的特性が改善され得るとともに、崩壊剤、糖アルコール、サッカリド、又はその混合物を含めることで口腔内での急速な崩壊並びに「クリーム様の」舌触りがもたらされ得る。加えて、口腔内崩壊性製剤はまた、許容される薬物動態及びバイオアベイラビリティを提供して望ましい治療効果を提供しなければならない。口腔内崩壊性製剤のこれらの望ましい特性は、製剤のうち許容可能な味マスキング特性を提供する構成成分が薬物放出を妨害し、又は遅延させることによって許容し難い薬物動態特性をもたらし得る点で、相容れないものであり得る。逆に、製剤のうち口腔内での薬物放出を促進する構成成分は、望ましくない味又は舌触り特性を生じる。従って、ＩＲ薬物製品と生物学的に同等であるように設計された許容可能な口腔内崩壊錠製剤は、許容される薬物動態（例えば、胃に入ったときの急速な薬物溶解）を有する美味な（例えば、味が十分にマスキングされた）速崩壊錠組成物を提供するため、これらの相反する特性の均衡をとらなければならない。さらに、こうした錠剤は、輸送、商品流通、及び最終使用のためバルク容器、ＨＤＰＥボトル又はプッシュスルーブリスターに包装されたときの摩耗の厳しさに耐えるのに十分な硬度及び低い摩損度を備えることが求められる。しかしながら、有効な味マスキング及び／又は長時間持続する薬物放出のため１つ又は複数の水不溶性ポリマーで厚く被覆された薬物含有粒子は典型的には剛性で、結果的に、特に低い圧縮力でＯＴＤに圧縮されたとき、高摩損度の錠剤となる。従って、ポリマーで被覆された薬物粒子が、構造的完全性、すなわち錠剤圧縮中のひび割れ又は膜の破断を回避することを含めた最も望ましい打錠特性を実現するには、薬物含有粒子を覆って配置される圧縮性コーティング材料（例えば、スクラロース）による圧縮性コーティングが必要となる。
【００４９】
本発明の組成物は、治療有効量の１つ又は複数の薬物と、味マスキングポリマーと、本明細書に定義されるとおりの口腔内崩壊性組成物を提供する１つ又は複数の薬学的に許容可能な成分との任意の組み合わせを含むことができる。例えば、望ましい粒度範囲［例えば、５％以下が３０メッシュ（６００μｍ）スクリーン上に残り、及び１０％以下が２７０メッシュスクリーン（５３μｍ）を通過する］を有する塩酸ラニチジン原薬が、米国特許第６，１３９，８６３号明細書及び同時係属中の２００４年４月１９日に出願された米国特許出願第１０／８２７，１０６号明細書（米国特許出願公開第２００５／０２３２９８８号明細書）（これらの内容は本明細書によってあらゆる目的から全体として参照により援用される）の開示に従う溶媒コアセルベーション法により水不溶性ポリマーでマイクロカプセル化される。水溶性スクラロースでさらに被覆されるこの味がマスキングされた粒子は、高剪断造粒機において精製水で造粒し、トレイ乾燥式の従来のオーブンで、又は流動層乾燥機で乾燥させた、崩壊剤、糖アルコール及び／又はサッカリドを含む顆粒（この材料は、以下では速分散性微顆粒と称する）と組み合わされ、バルク容器又はＨＤＰＥボトルでの輸送の厳しさに耐える十分に強固な口腔内崩壊錠に圧縮され、従って患者の口腔の唾液中で崩壊剤、糖アルコール又はサッカリドが膨潤及び／又は溶解し、それにより味がマスキングされた又はＣＲコーティングで被覆された薬物粒子を含有する滑らかな嚥下し易い懸濁液を形成する。加えて他のＯＤＴ賦形剤、例えば、チェリー又はミント香味料などの１つ又は複数の香味剤、スクラロースなどの甘味料、急速な崩壊を促進する追加的な崩壊剤（同じ又は異なる崩壊剤）、及び任意選択により１つ又は複数の着色料が含まれ、口腔内崩壊錠製剤の官能特性をさらに改善する。
【００５０】
特定の実施形態において、本発明は、制御放出性微粒子の１つ又は複数の集合を含む医薬組成物に関し、ここで各微粒子は、少なくとも１つの薬物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルを含むコアと、前記コアを覆って配置された、水不溶性皮膜形成材料（例えば、エチルセルロース又は脂肪酸エステル）を含む第１のコーティングと、前記コアを覆って配置された、圧縮性コーティング材料（例えば、水溶性スクラロース）を含む外側コーティングとを含み、ここで前記圧縮性コーティング材料は実質的にポリマー不含であり、それにより打錠特性の著しい向上を実現する。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、制御放出性粒子の第１又は第２の集合を含む医薬組成物に関し、ここで各制御放出性粒子は、少なくとも１つの薬物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルを含むコアと；水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース）と、第１のコーティングを覆って配置された、水不溶性ポリマーを腸溶性ポリマーとの組み合わせで含む（例えば、約９：１〜約１：２の比のエチルセルロースとフタル酸ヒプロメロースとの）第２の任意選択のコーティングと、第２のコーティングを覆って配置された、実質的にポリマー不含の圧縮性コーティング材料（例えば、水溶性スクラロース）を含む第３のコーティングとを含む。
【００５２】
２００７年１月２９日に出願された米国特許出願第１１／６６８，４０８号明細書（米国特許出願公開第２００８／０１９６４９１号明細書）、２００７年８月２９日に出願された米国特許出願第１１／８４７，２１９号明細書（米国特許出願公開第２００８／００６９８７８号明細書）、及び２００９年４月１５日に出願された米国特許出願第１２／４２４，２０１号明細書（米国特許出願公開第２００９／０２５８０６６号明細書）、並びに国際公開第２０１０／０９６８２０号パンフレット及び国際公開第２０１０／０９６８１４号パンフレット（これらの内容は本明細書によってあらゆる目的から全体として参照により援用される）に開示されるとおりの特定の他の実施形態において、本発明は、制御放出性微粒子の１つ又は複数の集合を含む医薬組成物に関し、ここで各微粒子は、少なくとも１つの薬物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、及び／又は混合物を含むコアと、前記コアを覆って配置された、水不溶性皮膜形成材料（例えば、エチルセルロース又は脂肪酸エステル）を含む第１のコーティング、及び／又は水不溶性ポリマーを腸溶性ポリマーとの組み合わせで含む任意選択の第２のコーティングと、前記ＣＲコーティング被覆コアを覆って配置された外側コーティング層とを含み、ここで前記圧縮性コーティング材料は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性ポリマーである。圧縮性ポリマーで被覆された薬物粒子を速分散性微顆粒との組み合わせで含む口腔内崩壊錠は、十分な硬さの摩損度が低い錠剤をもたらし、輸送、商品流通、及び最終使用に向けた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル及び／又はプッシュスルー又は剥離式背面台紙ブリスター包装での包装が利用可能となる。その場合、非ポリマー性圧縮性コーティング材料（例えば、スクラロース）によるさらなるコーティングは、打錠特性の著しい向上をもたらすことも、又はもたらさないこともある。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は速分散錠としての医薬剤形に関し、これは、（ｉ）制御放出性粒子の第１又は第２の集合であって、各制御放出性粒子が、少なくとも１つの薬物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、及び／又は混合物を含むコアを含み；コアを覆って、腸溶性ポリマーを含む遅延放出性コーティングを配置し；及びコアを覆って、腸溶性ポリマーを水不溶性ポリマーとの組み合わせで含む時限パルス放出性コーティングを配置し；及び時限パルス放出性コーティングを覆って配置された、実質的にポリマー不含の圧縮性コーティング材料（例えば、水溶性スクラロース）を含む外側コーティングを含む、第１又は第２の集合と、（ｉｉ）充填剤、希釈剤、圧縮助剤、及びサッカリド及び／又は糖アルコールを崩壊剤との組み合わせで含む速分散性顆粒を含めた、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。
【００５４】
さらに別の実施形態において、本発明は口腔内崩壊錠の調製方法に関し、これは（ｉ）本明細書に記載されるとおりの、制御放出性粒子の１つ又は複数の集合を、サッカリド及び／又は糖アルコールを崩壊剤との組み合わせで含む速分散性顆粒、及び他のＯＤＴ賦形剤（例えば、香味料、甘味料、追加的な崩壊剤、圧縮助剤（微結晶性セルロース及び／又は噴霧乾燥マンニトールなどの充填剤）、着色料等）と混合するステップであって、それにより圧縮ブレンド物を形成するステップと；（ｉｉ）圧縮ブレンド物を口腔内崩壊錠に圧縮するステップとを含む。
【００５５】
別の実施形態において、本発明の薬物粒子は、相分離によって水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース）を含む第１のコーティングで被覆され、米国特許出願公開第２００９／０２０２６３０号明細書に開示されるとおりの水不溶性ポリマーの胃溶性ポリマーとの約９：１〜約５：５の比の組み合わせにより流動層コーターにおいて第２のコーティングで被覆され、続いて圧縮性スクラロースで流動層コーティング法により被覆される。本発明のさらに別の実施形態において、薬物含有粒子は初めに、同時係属中の米国特許出願公開第２００５／０２３２９８８号明細書（その全体があらゆる目的から参照により援用される）に従い全重量増加が約３０％〜約６０％ｗ／ｗとなるよう相分離によって皮膜形成水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース）で被覆される。第１のコーティングは、続いて圧縮性スクラロースで流動層コーティング法により被覆される。
【００５６】
本発明の特定の他の実施形態において、薬物粒子は、米国特許出願公開第２００６／００７８６１４号明細書、米国特許出願公開第２００６／０１０５０３８号明細書、及び米国特許出願公開第２００６／０１０５０３９号明細書（これらの内容は本明細書によってあらゆる目的から参照により援用される）の開示に従い、水不溶性ポリマー（例えば、８０％トルエン／２０％アルコール中５％溶液として周囲温度で試験したときの平均粘度が１０ｃｐｓのエチルセルロース）と、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ、カチオン性ポリマー、炭酸カルシウム又はコハク酸カルシウムなどの胃溶性細孔形成剤との組み合わせで流動層コーティング法により被覆することにより味がマスキングされる。これらの味がマスキングされた薬物粒子の各々は、さらに圧縮性スクラロースの膜で被覆される。
【００５７】
本発明のさらに別の実施形態において、８０％トルエン／２０％アルコール中５％溶液として周囲温度で試験したとき平均粘度が１００ｃｐｓのエチルセルロースを用いた温度誘起相分離法による約５％〜約２０％ｗ／ｗの重量増加となる水不溶性ポリマーのコーティングと、水不溶性ポリマー（例えば、平均粘度が１０ｃｐｓ以上のエチルセルロース）を逆腸溶性ポリマーと組み合わせた外側コーティングとを有する高度に球形の薬物粒子に、米国特許出願公開第２００９／０２０２６３０号明細書に従い前記第１のコーティングと第２のコーティングとの間に挟まれる香味料−甘味料の組み合わせの中間コーティングが提供され、それにより誤って被覆薬物粒子に歯が食い込んだ場合に薬物の味が知覚されることが回避される。この三重層は、さらに圧縮性スクラロースで被膜される。
【００５８】
薬物粒子上に保護シールコーティング層として施される皮膜形成ポリマーは、任意の水溶性ポリマーを含み得る。好適な皮膜形成ポリマーの非限定的な例としては、水溶性、アルコール可溶性又はアセトン／水可溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；例えば、ＣｏｌｏｒｃｏｎのＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ；ＡｑｕａｌｏｎのＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＬＦ）、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。薬物粒子上に適用される皮膜形成ポリマーの量は、約０．５％〜約５％、例えば約１％〜約３％の範囲、又は約２％ｗ／ｗであり得る。
【００５９】
本発明に従い薬物粒子の味をマスキングするのに有用な水不溶性ポリマーの代表的な例としては、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル（例えば、ＢＡＳＦのＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ＃３０Ｄ）、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルをベースとする中性の共重合体、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルとＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ、ＲＳ及びＲＳ３０Ｄ、ＲＬ又はＲＬ３０Ｄなどの第四級アンモニウム基との共重合体が挙げられる。
【００６０】
本発明に従い薬物粒子の味をマスキングするのに有用な胃溶性有機又は無機細孔形成剤の代表的な例としては、限定はされないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カルシウムサッカリド、コハク酸カルシウム、酒石酸カルシウム、酢酸第二鉄、水酸化第二鉄、リン酸第二鉄、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、リン酸マグネシウムなど及びそれらの混合物が挙げられる。味がマスキングされた粒子を生成するための、水不溶性ポリマーの胃溶性有機又は無機細孔形成剤との比は、典型的には約９５／５から約５０／５０まで、又はいくつかの実施形態では約８５／１５から６５／３５まで様々であってよく、厚さが被覆薬物粒子の約５重量％〜約５０重量％、より詳細には約１０重量％〜約６０重量％である。
【００６１】
別の実施形態では、細孔形成ポリマー材料は本質的に、アクリル酸又はメタクリル酸アミノアルキル、アクリル酸又はメタクリル酸ブチル、及びメタクリレートをベースとするターポリマーからなる。別の実施形態では細孔形成ポリマー材料は、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルをベースとするターポリマーであってよく；及びさらに別の実施形態ではターポリマーは１５０，０００の平均分子量を有し、単量体比がメタクリル酸メチルとＮ，Ｎ−メタクリル酸ジメチルアミノエチルとメタクリル酸ブチルとの１：２：１である。細孔形成ポリマー材料の例はＥＵＤＲＡＧＩＴＯ（登録商標）Ｅシリーズのポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴＯ（登録商標）Ｅ１００又はＥＵＤＲＡＧＩＴＯ（登録商標）ＥＰＯ）である。このシリーズのポリマーはｐＫａが６．３であり、ｐＨが５より低い胃液に対して可溶性である一方、ｐＨが５．０より高い水及び緩衝溶液中では膨潤し、及び／又は透過性である。唾液は典型的には約６．７〜７．４のｐＨ範囲である。胃溶性細孔形成ポリマーの別の例は、ポリ（ビニルアセタルジエチルアミノアセテート）、例えば三共株式会社、東京（日本）から入手可能なＡＥＡ（登録商標）である。一実施形態では、逆腸溶性ポリマーは、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルをベースとするターポリマーである。別の実施形態ではターポリマーは１５０，０００の平均分子量を有し、単量体比がメタクリル酸メチルとＮ，Ｎ−メタクリル酸ジメチルアミノエチルとメタクリル酸ブチルとの１：２：１である。味がマスキングされたラニチジンＨＣｌ薬物粒子を生成するための、水不溶性ポリマーの細孔形成ポリマー材料との比は、典型的には約９５／５から約５０／５０まで様々であり得る。味マスキングコーティングの量は、味がマスキングされたラニチジン含有顆粒の重量で約５％〜約３０％、又は約５％〜２５％、約５％〜２０％、約５％〜１５％、約５％〜１０％、約１０％〜３０％、約１０％〜２５％、約１０％〜２０％、約１０％〜１５％、約１５％〜３０％、約５０％〜２５％、約１５％〜２０％、約２０％〜３０％、約２０％〜２５％、又は約２５％〜３０％の範囲である。
【００６２】
本明細書に記載される中間膜及び外側膜は１つ又は複数の可塑剤を含む。膜の可塑化に用いられ得る可塑剤の代表的な例としては、好ましくは以下のサブグループ：アセチル化モノグリセリド又はジグリセリド（例えば、Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）９−４５）、モノステアリン酸グリセリン、トリステアリン酸グリセリン、三酪酸グリセリンからのグリセロール及びそのエステル、好ましくは以下のサブグループ：フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジオクチルからのフタレート、好ましくは以下のサブグループ：アセチルクエン酸トリブチルエステル、アセチルクエン酸トリエチルエステル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチルからのシトレート、グリセロールトリブチレート；好ましくは以下のサブグループ：セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチルからのセバケート、アジペート、アゼレート、ベンゾエート、クロロブタノール、ポリエチレングリコール、植物油、フマレート、好ましくはフマル酸ジエチル、マレート、好ましくはリンゴ酸ジエチル、オキサレート、好ましくはシュウ酸ジエチル、スクシネート、好ましくはコハク酸ジブチル、ブチレート、セチルアルコールエステル、マロネート、好ましくはマロン酸ジエチル、ヒマシ油（これは特に好ましい）、及び混合物が挙げられる。本発明の実施形態で使用されるとき、可塑剤は水不溶性ポリマーの約３重量％〜約３０重量％を構成し得る。別の実施形態では、可塑剤は水不溶性ポリマーの１０重量％〜約２５重量％を構成する。さらに他の実施形態では、水不溶性ポリマーの重量に対する可塑剤の量は、約３％、約５％、約７％、約１０％、約１２％、約１５％、約１７％、約２０％、約２２％、約２５％、約２７％、及び約３０％である（全ての範囲及びその間の部分的範囲を含む）。当業者であれば、その１つ又は複数のポリマー及びコーティング系の性質（例えば、水性又は溶媒ベース、溶液又は分散体ベース）及び全固形分に基づいて可塑剤の種類を選ぶことが分かるであろう。さらに、本発明の特定の実施形態において、逆腸溶性ポリマーを含有する外側膜は粘着防止剤をさらに含む。粘着防止剤の代表的な例としては、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。
【００６３】
本発明の口腔内崩壊性組成物は、崩壊剤と糖アルコール及び／又はサッカリドとを含む速分散性顆粒を含む。崩壊剤含有顆粒に好適な崩壊剤の非限定的な例としては、崩壊剤又はいわゆるスーパーディスインテグラント（ｓｕｐｅｒ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、例えばクロスポビドン（架橋ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの混合物を挙げることができる。速分散性顆粒中の崩壊剤の量は、速分散性顆粒の全重量の約１％〜１０％、又は約５％〜１０％の範囲であり得る（全ての範囲及びその間の部分的範囲を含む）。
【００６４】
糖アルコールは水素化された形態の炭水化物であり、ここではカルボニル基（すなわち、アルデヒド又はケトン）が第一級又は第二級ヒドロキシル基に還元されている。本発明の口腔内崩壊性組成物の速分散性顆粒に好適な糖アルコールの非限定的な例としては、例えば、アラビトール、イソマルト、エリスリトール、グリセロール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、及びそれらの混合物が挙げられる。用語「サッカリド」は用語「糖類」と同義語であり、グルコース、フルクトース、ラクトース、マルトース、トレハロース、及びリボースなどの単糖類；及びスクロース、ラクトース、マルトース、及びセロビオースなどの二糖類を含む。一実施形態において、本発明の組成物での使用に好適なサッカリドの非限定的な例としては、例えばラクトース、スクロース、マルトース、及びそれらの混合物を挙げることができる。別の実施形態において、速分散性顆粒は少なくとも１つの崩壊剤を糖アルコールとの組み合わせで含む。別の実施形態において、速分散性顆粒は少なくとも１つの崩壊剤をサッカリドとの組み合わせで含む。さらに別の実施形態において、崩壊剤含有顆粒は少なくとも１つの崩壊剤を糖アルコール及びサッカリドとの組み合わせで含む。速分散性顆粒中の糖アルコール及び／又はサッカリドの量は崩壊剤含有顆粒の全重量の約９９％〜９０％、又は約９５％〜９０％の範囲である（全ての範囲及びその間の部分的範囲を含む）。一実施形態において、糖アルコール及び／又はサッカリドの平均粒度は３０μｍ以下、例えば約１〜３０μｍ、約５〜３０μｍ、約５〜２５μｍ、約５〜２０μｍ、約５〜１５μｍ、約５〜１０μｍ、約１０〜３０μｍ、約１０〜２５μｍ、約１０〜２０μｍ、約１０〜１５μｍ、約１５〜３０μｍ、約１５〜２５μｍ、約１５〜２０μｍ、約２０〜３０μｍ、約２０〜２５μｍ、又は約２５〜３０μｍである。
【００６５】
本発明の速分散性顆粒は任意の好適な方法により調製することができる。例えば、速分散性顆粒は、１つ又は複数の崩壊剤と１つ又は複数の糖アルコール及び／又はサッカリドとを高剪断造粒機において造粒し、流動層機器において、又は従来のオーブンのトレイ上で乾燥させることで、例えば速分散性微顆粒の形態の速分散性顆粒を生成することにより調製することができる。速分散性微顆粒はまた、米国特許出願公開第２００５／０２３２９８８  Ａ１号明細書（これはあらゆる目的から全体として参照により本明細書に援用される）に記載される方法によっても調製することができる。
【００６６】
本発明の組成物は、患者の口腔内で好適な崩壊速度を提供して滑らかで美味な嚥下し易い薬物粒子含有懸濁液を形成するのに十分な量の速分散性顆粒及び／又は崩壊剤と糖アルコール及び／又はサッカリドとの混合物を含む。速分散性顆粒中の崩壊剤の量及び／又は本発明の組成物中における薬物に対する崩壊剤−糖アルコール／サッカリドの組み合わせの量は、好適な崩壊速度を提供するように、並びに薬物粒子を含有する滑らかで美味な嚥下し易い懸濁液を形成するように調整することができる。例えば、本発明の組成物は、約≦３０秒（ＵＳＰ＜７０１＞崩壊試験法）のインビトロ崩壊速度を提供するのに十分な対薬物量の崩壊剤−糖アルコール／サッカリドの組み合わせを含む。
【００６７】
速分散性顆粒の量又は味がマスキングされた薬物粒子に対する速分散性顆粒（すなわち、崩壊剤−糖アルコール／サッカリドの組み合わせ）の量は、望ましい崩壊速度、並びに味マスキング、舌触り及び後味を含めた望ましい官能特性に応じて様々であり得る。本発明の組成物中の速分散性顆粒の量は、約３０％〜約９０％の範囲、例えば約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、及び約８５％であり得る（全ての値、範囲、及びその間の部分的範囲を含む）。一実施形態において、速分散性顆粒の量は組成物の全重量の約６０〜７０％である。別の実施形態において、速分散性顆粒の量は約６５重量％である。
【００６８】
本発明の口腔内崩壊性組成物中における薬物を含む多重被覆粒子の１つ又は複数の集合の総量は、約５％〜約５０％の範囲、例えば約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、及び約５０％であり得る（全ての値、範囲、及びその間の部分的範囲を含む）。一実施形態において、本発明の口腔内崩壊性組成物中における味がマスキングされた薬物粒子の量は、口腔内崩壊性組成物の約３０重量％である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本発明のＯＤＴ組成物中における味がマスキングされた薬物粒子の集合の、ＣＲコーティングで被覆された粒子の集合との比は、約１：４から約１：１まで様々であり得る。１つ又は複数の味マスキング層（本明細書に記載されるとおりの）は、味マスキング方法の任意の好適な組み合わせ、例えば（１）コアセルベーション法、続いて流動層コーティング法、（２）流動層コーティング法、続いてコアセルベーション法、（３）コアセルベーション法、続いて２回の連続する流動層コーティング法、及び（４）流動層コーティング法、続いてコアセルベーション法、続いて流動層コーティング法により薬物粒子上に施すことができる。
【００７０】
本発明の組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容可能な香味剤をさらに含み得る。かかる香味剤の非限定的な例としては、例えば、錠剤重量を基準として最大約５％までの、チェリー、スペアミント、オレンジ、若しくは他の許容可能な果実香味料、又はチェリー、スペアミント、オレンジ、及び他の許容可能な果実香味料の混合物が挙げられる。加えて、本発明の組成物はまた、アスパルテーム、スクラロース、又は他の薬学的に許容可能な甘味料などの１つ又は複数の甘味料、又はかかる甘味料の混合物も、錠剤重量を基準として最大約２重量％まで含むことができる。さらに本発明の組成物は、１つ又は複数のＦＤ＆Ｃ着色料を、錠剤重量を基準として最大約０．２重量％〜約２重量％まで含むことができる。
【００７１】
本発明の組成物はまた、崩壊剤含有顆粒（例えば、ラニチジンを含有する顆粒及び／又は速分散性の顆粒）中の崩壊剤に加え、追加的な崩壊剤も含むことができる。追加的な崩壊剤は、崩壊剤含有顆粒中に使用されるものと同じ崩壊剤であっても、又は異なる崩壊剤であってもよい。追加的な崩壊剤は本発明の組成物中に、錠剤重量を基準として最大約１０％まで存在してもよい。
【００７２】
本発明の組成物はまた、微結晶性セルロースなどの薬学的に許容可能な充填剤、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２、Ｃｅｏｌｕｓ  ＫＧ−８０２、Ｃｅｏｌｕｓ  ＫＧ−１０００、Ｃｅｏｌｕｓ  ＵＦ  ７１１、Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ  ５０又はＳＭＣＣ  ９０又は他の薬学的に許容可能な等級の微結晶性セルロース、並びにそれらの混合物も含むことができる。
【００７３】
一実施形態において、本発明の口腔内崩壊性組成物は、水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース）を含む味マスキング層と、それに続いて非ポリマー性甘味料の圧縮性コーティング層とでコアセルベート化した約２５〜３５％の薬物粒子、約６０〜７０％の速分散性顆粒（例えば、クロスポビドン及びマンニトールを含む）；約５％の追加的な崩壊剤（例えばクロスポビドン）；約５重量％〜１５重量％の微結晶性セルロース、約０．５〜２．０％の１つ又は複数の香味料、及び約０．５％〜１％の甘味料（例えばスクラロース）を含む。さらに、速分散性微顆粒は、噴霧乾燥マンニトール、又はＭｅｒｃｋ  ＫＧａＡから「Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）２００又は３００」として市販される特別に加工されたマンニトール顆粒、ＢＡＳＦからの「Ｌｕｄｉｐｌｕｓ（登録商標）（特別に加工されたラクトース顆粒）」及び「Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）（特別に加工されたマンニトール顆粒）」、ＧａｌｅｎＩＱ（登録商標）凝集イソマルトに部分的に置き換えられてもよい。
【００７４】
本発明の特定の実施形態において、本方法は以下のステップを含み得る：
ｉ．薬物粒子（例えば、結晶、薬物層がレイヤリングされたビーズ、顆粒、又はＶｅｃｔｏｒ  Ｆｒｅｕｎｄ（Ｉｏｗａ）のＧｒａｎｕｒｅｘを使用する球形化の制御又は粉末レイヤリングによるペレット、平均粒度約４００μｍ以下）の味を以下によりマスキングするステップ、すなわち（ａ）水不溶性ポリマー（例えば、平均粘度が１００ｃｐｓのエチルセルロース）による、及び任意選択により微粉化炭酸カルシウムなどの無機又は有機細孔形成剤との組み合わせでの、約１０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗの重量増加とする溶媒コアセルベーション、又は（ｂ）同時係属中の２００５年８月２６日に出願された米国特許出願第１１／２１３，２６６号明細書（米国特許出願公開第２００６／０１０５０３８号明細書）、２００５年８月２６日に出願された米国特許出願第１１／２５６，６５３号明細書（米国特許出願公開第２００６／０１０５０３９号明細書）、又は２００５年１０月１２日に出願された米国特許出願第１１／２４８，５９６号明細書（米国特許出願公開第２００６００７８６１４号明細書）（これらの内容はあらゆる目的から参照により援用される）の開示に従う、水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース）による約１０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの重量増加とする溶媒コアセルベーションと、それに続く水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース）の胃溶性細孔形成剤（例えば、炭酸カルシウム）との組み合わせによる流動層コーティング、及び（ｃ）非ポリマー性圧縮性甘味料（例えば、スクラロース）による圧縮性コーティングの適用、スクラロースなどの非ポリマー性圧縮性コーティング材料を含む圧縮性コーティングによる、味がマスキングされた薬物粒子のさらなる被覆；
ｉｉ．マンニトールなどの糖アルコール又はラクトースなどのサッカリドとクロスポビドンとの粉末混合物を、例えば欧州特許第０９１４８１８号明細書及び同時係属中の２００４年４月１９日に出願された米国特許出願第１０／８２７，１０６号明細書（米国特許出願公開第２００５／０２３２９８８号明細書）（これらの内容は本明細書によって参照により援用される）の開示を使用して造粒するステップであって、それにより速分散性微顆粒を生成するステップ；
ｉｉｉ．ステップ（ｉ）の味がマスキングされた薬物粒子と、ステップ（ｉｉ）の速分散性微顆粒と、他の薬学的に許容可能な賦形剤との適量をブレンドするステップ；及び
ｉｖ．口腔内で唾液と接触すると急速に崩壊して滑らかな嚥下し易い懸濁液を形成し、且つ９０％信頼区間８０．０％〜１２５．０の範囲の薬物動態パラメータを呈し得る前記薬物の必要用量を含む口腔内崩壊錠となるように、米国特許第６，９６４，７７９号明細書及び米国特許第５，７００，４９２号明細書（これらは各々、全体として参照により援用される）の開示に従いステップ（ｉｉｉ）のブレンド物を圧縮するステップ。
【００７５】
本発明の、味がマスキングされた組成物の調製方法の一実施形態は、以下を含む：
ａ．第１のコーティングステップ、これは、流動層コーターで薬物粒子（例えば、結晶、薬物層がレイヤリングされたビーズ、顆粒、又はＶｅｃｔｏｒ  Ｆｒｅｕｎｄ（Ｉｏｗａ）のＧｒａｎｕｒｅｘを使用する球形化の制御又は粉末レイヤリングによるペレット、平均粒度約４００μ以下）を水不溶性ポリマー、腸溶性ポリマー、又は脂肪酸及び／又はエステルで２重量％〜５０重量％の重量増加となるよう被覆するステップを含む；
ｂ．第２の任意選択のコーティングステップ、これは、ステップ（ａ）の前記被覆薬物粒子を、水不溶性ポリマーと腸溶性ポリマーとを含む第２のポリマーコーティング材料で１０重量％〜４０重量％の重量増加となるよう被覆し、それにより制御放出性コーティングで被覆された薬物粒子を形成することを含む；及び
ｃ．非ポリマー性甘味料（例えば、スクラロース、ラクチトール、又はマルチトール）による２重量％〜１０重量％の重量増加とする外側圧縮性コーティング、これにより圧縮性コーティングで被覆された制御放出性（ＣＲ）薬物含有微粒子が形成される。
【００７６】
ポリマー材料は、前記マイクロカプセルに対して約１０重量％〜約３０重量％の前記第１又は第２の膜を含み得る。
【００７７】
本発明の特定の実施形態において、本方法は以下のステップを含み得る
ｉ．水不溶性ポリマー（例えば、平均粘度が１００ｃｐｓのエチルセルロース）による約４〜８％ｗ／ｗの重量増加とするコアセルベーション法により、薬理活性薬物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル及び／又は混合物の薬物含有微粒子を調製するステップ；
ｉｉ．ステップ（ｉ）の薬物粒子上にポリマー結合剤溶液から低用量成分（例えば、ヒドロコドンなどのオピオイド鎮痛薬）をレイヤリングするステップ；
ｉｉｉ．前記オピオイドコーティングで被覆された薬物粒子を覆って配置して、親水性ポリマーを単独で又は水不溶性ポリマーとの組み合わせで含む第２の味マスキング層を、２０１０年５月３日に出願された米国特許出願第１２／７７２，７７０号明細書又は２０１０年５月３日に出願された米国特許出願第１２／７７２，７７６号明細書（これらの内容は本明細書によってあらゆる目的から全体として参照により援用される）の開示に従い施すステップ；及び
ｉｖ．外側圧縮性コーティングを、非ポリマー性甘味料（例えば、スクラロース、ラクチトール、又はマルチトール）により２重量％〜１０重量％の重量増加となるよう施すステップであって、それにより味がマスキングされた薬物粒子を打錠する間の膜の破断を最小限に抑えるステップ。
【００７８】
本発明の特定の他の実施形態において、本方法は以下のステップを含み得る：
ｉ．上記に記載したとおりの平均粒度が４００μｍ以下の粒子を含有する圧縮性コーティング被覆ＣＲ薬物を調製するステップ；
ｉｉ．マンニトールなどの糖アルコール又はラクトースなどのサッカリドとクロスポビドンなどのスーパーディスインテグラント（ｓｕｐｅｒ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）との粉末混合物を造粒するステップであって、それにより速分散性微顆粒を生成するステップ；
ｉｉｉ．ステップ（ｉ）のＣＲコーティング被覆薬物粒子と、ステップ（ｉｉ）の速分散性微顆粒及び／又は他の薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、１つ又は複数の香味剤、着色料、甘味料、希釈剤／充填剤／圧縮助剤、例えば微結晶性セルロースなど、噴霧乾燥ラクトース、及び追加的な崩壊剤などとの適量をブレンドするステップ；及び
ｉｖ．ステップ（ｉｉｉ）のブレンド物を、薬剤を必要とする患者又は対象への経口投与に必要な用量の薬物を含む口腔内崩壊錠又は速分散錠に圧縮するステップ。このように生成されたＯＤＴ錠剤は、口腔内で唾液に接触すると急速に崩壊して滑らかな嚥下し易い懸濁液を形成し得る。速分散錠は水又は体液に接触すると急速に分散し、消化されると望ましい薬物動態パラメータを呈する。
【００７９】
一実施形態において、第１のコーティングステップは、（ｉ）水溶性ポリマーを極性及び／又は非極性有機溶媒混合物と混合して前記ポリマーを溶解させること、及び前記薬物粒子を望ましい流動化生成物層温度に維持しながら前記薬物粒子上にコーティングを施すことを含み、及び前記第２のコーティングステップは、（ｉ）前記第１の被覆薬物粒子を第１の水不溶性ポリマー（エチルセルロース）及び非極性有機溶媒（シクロヘキサン）及び相誘導剤（ｐｈａｓｅ  ｉｎｄｕｃｅｒ）（ポリエチレンワックス）と混合して前記薬物粒子−ポリマー混合物を形成すること；（ｉｉ）前記薬物粒子−ポリマー混合物を第１の温度で加熱し、それにより前記第１のポリマー材料を前記非極性有機溶媒中に溶解させること；（ｉｉｉ）前記薬物粒子−ポリマー混合物を撹拌しながら時間をかけて第２の温度に冷却し、被覆薬物粒子の分散体を形成すること；（ｉｖ）前記被覆薬物粒子を回収すること；及び（ｖ）非ポリマー性圧縮性材料（例えば、スクラロース）の圧縮性コーティングを乾燥させた前記被覆薬物粒子上に施すことを含む。別の実施形態では、この製造工程に、圧縮性コーティングを施す前に流動層コーターで前記コアセルベート化した第１のポリマー被覆薬物粒子に香味料−甘味料コーティング組成物を施すさらなるステップが含まれてもよい。さらに別の実施形態では、この全製造工程に、圧縮性コーティングの前に流動層コーターで前記香味料被覆薬物粒子に第２のコーティング組成物を施すさらなるステップが含まれてもよい。
【００８０】
一実施形態において、上記に記載したとおりの前記第１のコーティングを有する薬物粒子は第２のコーティングでさらに被覆され、これは（ｉ）水不溶性ポリマー（エチルセルロース）、逆腸溶性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００）、可塑剤（クエン酸トリエチル）を非極性溶媒と混合して溶解させるステップと、（ｉｉ）粘着防止剤（タルク又はステアリン酸マグネシウム）を均一に懸濁するステップと、（ｉｉｉ）一個ずつ被覆された薬物粒子上に、前記一個ずつ被覆された薬物粒子を望ましい生成物温度に維持しながら、且つ前記薬物粒子の凝塊形成を回避するよう適切に流動化された状態で噴霧するステップと、（ｉｖ）前記被覆薬物粒子上に圧縮性コーティングを施すステップと、により行われる。別の実施形態では、この全製造工程に、流動層コーターで前記第１のポリマー被覆薬物粒子上に香味料−甘味料コーティング組成物を施すさらなるステップが含まれてもよい。
【００８１】
別の実施形態において、流動層コーターで施される第１及び第２の双方のコーティングステップには、約２％〜約２０％ｗ／ｗの増加量となるように施される水不溶性ポリマーと任意選択の水溶性又は逆腸溶性ポリマーとを含む第１の膜と、被覆薬物粒子の最大約４０重量％の全重量増加となるように施される水不溶性ポリマーを腸溶性ポリマーと組み合わせて約９：１〜約１：４の比で含む第２の膜と、それに続く圧縮性コーティングとが含まれる。
【００８２】
別の実施形態において、本発明の組成物の調製方法はまた、非ポリマー性圧縮性コーティング材料（例えば、スクラロース）で被覆される被覆薬物粒子、すなわち持続放出性（ＳＲ）、遅延放出性（ＤＲ）、時限パルス放出性（ＴＰＲ）及び／又は制御放出性（ＳＲコーティング又はＤＲコーティング上のＴＰＲコーティング）ビーズを生成するための被覆ステップも含む。本発明の組成物の味がマスキングされた及び／又は制御放出性コーティングで被覆された薬物粒子は様々な方法により調製することができ、例えば、エチルセルロースなどの水不溶性ポリマーによる、若しくは水不溶性ポリマーの胃溶性細孔形成剤との組み合わせによる溶媒コアセルベーション法、又は水不溶性ポリマー、腸溶性ポリマー、逆腸溶性ポリマー、及びその混合物による流動層コーティング法が挙げられる。マイクロカプセル化された薬物粒子のコーティング重量は、約５％〜約５０％の範囲、例えば、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、及び４５％であり得る（全ての範囲及びその間の部分的範囲を含む）。
【００８３】
或いは、薬物粒子は初めに、流動層コーターにおいて、水不溶性ポリマー（例えばエチルセルロース）又は腸溶性ポリマー（例えばフタル酸ヒプロメロース）と有機溶媒とを含む溶液、及び／又は水不溶性ポリマーを腸溶性ポリマーとの組み合わせで含む溶液により約１０％〜約５０％ｗ／ｗの重量増加となるよう被覆される。水不溶性ポリマーの腸溶性ポリマーとの比は、約５０／５０〜９５／０５の範囲、例えば、約５５／４５、約６０／４０、約６５／３５、約７０／３０、約７５／２５、約８０／２０、約８５／１５、及び約９０／１０であり得る（全ての範囲及びその間の部分的範囲を含む）。マイクロカプセル化された薬物粒子のコーティング重量は、約５％〜約３０％の範囲、例えば、約１０％、１５％、２０％、及び２５％であり得る（全ての範囲及びその間の部分的範囲を含む）。かかる制御放出性コーティングの被覆プロセスの例は、米国特許第６，６２７，２２３号明細書；米国特許第６，５００，４５４号明細書；米国特許第７，３８７，７９３号明細書及び同時係属出願の米国特許出願公開第２００６／０２４６１３４号明細書；米国特許出願公開第２００７／０１９０１４５号明細書；米国特許出願公開第２００７／０１９６４９１号明細書；米国特許出願公開第２００９／０２３２８８５号明細書；米国特許出願公開第２００９／０２５８０６６号明細書；国際公開第２０１０／０９６８２０号パンフレット；国際公開第２０１０／０９６８１４号パンフレット）（これらの内容はあらゆる目的から全体として参照により本明細書に援用される）に開示されている。これらのＣＲコーティング被覆薬物粒子は、非ポリマー性圧縮性甘味料（例えばラクチトール）を含む最外層の圧縮性コーティングでさらに被覆される。
【００８４】
球形化の制御又は粉末レイヤリングによるＶｅｃｔｏｒ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＧｒａｎｕｒｅｘ（商標）又は同等の機器（例えば、回転式造粒機）を使用して生成された高薬物負荷ペレットを含む、本発明の快い味を呈する口腔内崩壊錠又は速分散錠（すなわち、ＯＤＴ又はＲＤＴ）製剤を生成する方法の一実施形態は、（ｉ）医薬品有効成分、任意選択の流動助剤（Ｗ．Ｒ．ＧｒａｃｅのコロイドシリカＳｙｌｏｉｄ）、及び任意選択の結合剤（例えば、ＰＶＰ  Ｋ−３０）をＧｒａｎｕｒｅｘボウルに装入するステップと、（ｉｉ）１０％結合剤溶液を回転している材料層に制御された速度で噴霧すると同時に、粉末レイヤー（ｐｏｗｄｅｒ  ｌａｙｅｒ）（Ｋ−Ｔｒｏｎ）でユニット内に粉末を制御された速度で加え、ペレットの形態の混合粉体を結合させるステップと、（ｉｉｉ）このように生成したペレットを乾燥させるステップと、（ｉｖ）前記ペレット上に１つ又は複数の味マスキング膜又はＣＲコーティング膜を施し、続いて非ポリマー性圧縮性材料の圧縮性コーティングを施すステップと、（ｖ）崩壊剤、糖アルコール及び／又はサッカリドを含む速分散性顆粒を調製するステップと、（ｖｉ）経口剤形を形成するステップとを含む。経口剤形をＯＤＴ又はＲＤＴとして形成するステップは、例えば、前記圧縮性コーティングで被覆された、味がマスキングされた微粒子又はＣＲ薬物を含有する微粒子と、前記速分散性顆粒及び／又は充填剤とを含むブレンド物を、任意選択により薬学的に許容可能な１つ以上の矯味剤、１つ以上の甘味料、１つ以上の他の崩壊剤、１つ以上の着色料及び／又は微結晶性セルロースなどの圧縮助剤と共に十分な分量で、錠剤成形機、例えば圧縮前に杵及び臼を潤滑させる外部潤滑システムを備えた回転式錠剤成形機を使用して、口腔内崩壊錠又は速分散錠形態に圧縮するステップを含み得る。これらの口腔内崩壊錠は、口の中で唾液に曝露されると急速に崩壊し、ざらついた後味のない滑らかな嚥下し易い懸濁液になる。速分散錠は、薬剤を必要とする対象又は患者において疾患状態の治療のため、投与様式−（１）錠剤を丸ごと嚥下する、（２）錠剤を２つに半割して個別に嚥下する、及び（３）錠剤を約１５０ｍＬの水に分散させ、かき混ぜて飲む−のうちの一つによって経口投与するのに好適である。
【００８５】
別の実施形態において、本発明の方法は、圧縮性コーティングで被覆された、味がマスキングされた微粒子又はＣＲコーティングで被覆された微粒子と、１つ又は複数の香味剤と、甘味料と、速分散性微顆粒と、微結晶性セルロースと、追加的な崩壊剤と、ステアリン酸マグネシウムとを混合し、従来の回転式錠剤成形機を使用してその混合物を口腔内崩壊錠に圧縮することによる、口腔内崩壊錠の調製ステップを含む。これにより形成された口腔内崩壊錠は、以下を提供し得る：口腔内で唾液に接触したときの急速な崩壊、快い味（良質なクリーム様の口当たり）、及び胃内での急速で実質的に完全な用量放出又は患者体内での１つ又は複数の疾患状態の治療に望ましい目標放出又は血漿濃度−時間プロファイル。
【００８６】
別の実施形態において、本発明の方法は、圧縮性コーティングで被覆された、圧縮性コーティングで被覆された、味がマスキングされた微粒子又はＣＲコーティングで被覆された微粒子と、１つ又は複数の充填剤／希釈剤（例えば、噴霧乾燥ラクトース（例えば、Ｆａｓｔ  Ｆｌｏラクトース）と、微結晶性セルロースと、噴霧乾燥マンニトールと、Ｌｕｄｉｐｌｕｓ（登録商標）（顆粒化ラクトース）と、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）（顆粒化マンニトール）と、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）２００／３００（加工マンニトール）と、追加的な崩壊剤と、ステアリン酸マグネシウムとを混合し、従来の回転式錠剤成形機を使用してその混合物を速分散錠に圧縮することによる、速分散錠の調製ステップを含む。これにより形成された速分散錠は、以下を提供し得る：水又は体液に接触したときの急速な分散、及び胃内での急速で実質的に完全な用量放出又は望ましい目標放出プロファイル。
【００８７】
理論及び／又は作用機序に拘束されるものではないが、前記被覆薬物粒子（すなわち、味がマスキングされた、又は制御放出性コーティングで被覆された苦味を呈する薬物コア）上に配置される圧縮性コーティングにより、以下を実現することが可能となる−（ｉ）前記圧縮ブレンド物をＯＤＴ又はＲＤＴに打錠する間の膜の破断を最小限に抑え／解消する、（ｉｉ）口腔内で唾液に接触したときに薬物の苦味（ｂｉｉｔｅｒ）が知覚されることを最小限に抑え／解消する、（ｉｉｉ）前記ＯＤＴ又はＲＤＴ製剤の前記制御放出性コーティングで被覆された薬物粒子からの同様のインビトロ−インビボ放出プロファイル、及び（ｉｖ）場合によっては、前記圧縮性コーティングが存在しない場合に有効な味マスキングを達成するのに必要な被覆レベルを低下させる。
【００８８】
インビトロ崩壊時間／溶解試験
崩壊時間はＵＳＰ＜７０１＞崩壊試験手順を用いて計測される。味がマスキングされた、及び／又はＣＲコーティングで被覆された微粒子及び口腔内崩壊錠の味マスキング特性は、必要であれば監督のもと、承認されたプロトコルにより健常ボランティアパネルを使用して評価されてもよい。例えば、ｐＨが約６．８〜７．０の５００ｍＬの模擬唾液中においてＵＳＰ装置２（パドル、５０ｒｐｍ）を使用して溶解試験を行ったときの薬物放出率（約３分間で約１０％以下の用量放出が許容範囲と見なされる）が決定される。加えて、薬物放出率を決定することにより、３７．０±０．５℃で９００ｍＬの０．０１Ｎ  ＨＣｌ中においてＵＳＰ装置２（パドル、５０ｒｐｍ）を使用して溶解試験を行ったときの、味がマスキングされた微粒子及び口腔内崩壊錠の胃内急速放出特性が評価され得る（塩酸ラニチジンの場合には、約３０分間で約７０％以上の用量放出が許容範囲と見なされる）。米国薬局方装置１（バスケット、１００ｒｐｍ）又は装置２（パドル、５０ｒｐｍ）、薬物毎に特別に開発されたＨＰＬＣ法を使用して、錠剤の効力並びにＣＲコーティング被覆薬物粒子及びＯＤＴ  ＣＲ又はＲＤＴ  ＣＲ製剤の薬物放出プロファイルが決定される。
【００８９】
その様々な実施形態において、圧縮性コーティングで被覆された、味がマスキングされた微粒子及び／又はＣＲ微粒子を含む本発明の口腔内崩壊錠組成物は、以下の特性の１つ又は複数を示す：
（１）ボトル及びプッシュスルー又は剥離式背面台紙ブリスターパッケージングへの包装、保管、輸送及び商品流通に好適な許容される硬度及び摩損度；
（２）口腔内で唾液に接触すると約６０秒で崩壊し、快い味の（ざらつき又は後味のない）滑らかな嚥下し易い懸濁液を形成し、＜ＵＳＰ  ７０１＞崩壊試験法で３０秒以下の規格を満たす；
（３）味がマスキングされた及び／又はＣＲコーティングで被覆された薬物粒子が滑らかな舌触りを呈し（ざらつきがない）、且つ後味を呈しない；及び
（４）ＵＳＰ装置２（パドル、７５ｒｐｍ）を使用して溶解試験を行ったとき、９００ｍＬの０．０１Ｎ  ＨＣｌ緩衝液中約４５分間で用量の約８５％の溶解規格を満たすことから明らかなとおり、胃に入ると、味がマスキングされた薬物粒子からの急速で実質的に完全な用量放出をもたらす、及び／又はＵＳＰ装置２（パドル、５０ｒｐｍ、最初の２時間について７００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、続いて９００ｍＬの緩衝液中ｐＨ６．８でさらに試験）を使用して溶解試験を行ったとき薬物放出規格を満たすことから明らかなとおり、１つ以上の望ましい（目標）放出プロファイルを提供する。
【００９０】
その様々な実施形態において、圧縮性コーティングで被覆された、味がマスキングされた微粒子及び／又はＣＲ微粒子を含む本発明の速分散錠組成物は、以下の特性の１つ又は複数を示す：
（５）ボトル及びプッシュスルー又は剥離式背面台紙ブリスターパッケージングへの包装、保管、輸送、商品流通、及び最終使用に好適な許容される硬度及び摩損度；
（６）水又は体液に接触すると急速に分散し、それにより１つ又は複数の疾患状態を治療するため３つの投与様式のうちの１つにより患者又は対象に経口投与することが可能である；
（７）味がマスキングされた及び／又はＣＲコーティングで被覆された薬物粒子が、ＲＤＴに高速圧縮する間の膜の破断に抵抗性を示す；及び
（８）ＵＳＰ装置２（パドル、７５ｒｐｍ）を使用して溶解試験を行ったとき、９００ｍＬの０．０１Ｎ  ＨＣｌ緩衝液中約４５分間で用量の約８５％の溶解規格を満たすことから明らかなとおり、胃に入ると、味がマスキングされた薬物粒子からの急速で実質的に完全な用量放出をもたらす、及び／又はＵＳＰ装置２（パドル、５０ｒｐｍ、最初の２時間について７００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、続いて９００ｍＬの緩衝液中ｐＨ６．８でさらに試験）を使用して溶解試験を行ったとき薬物放出規格を満たすことから明らかなとおり、１つ以上の望ましい（目標）放出プロファイルを提供する。
【００９１】
本発明の組成物は、胃腸障害、心血管疾患、中枢神経系疾患、糖尿病、アルツハイマー病又はパーキンソン病、統合失調症、精神病、癲癇、うつ病、双極性障害、感染症、肥満症、又は炎症性障害などの病態の治療又は予防に有用である。本発明の組成物は、必要量の１つ以上の薬物を、疾患状態の重症度及び、及び／又は患者の健康状態に応じた望ましい血漿濃度−時間プロファイルを提供する適切な比で含み得る。例えば、本発明の組成物は、例えば病態の重症度及び患者の健康状態に応じて、単一の１日量、又は複数の１日量で投与することができる。
【００９２】
以下の非限定的な例は、圧縮性コーティングで被覆された、味がマスキングされた微粒子及び／又はＣＲ薬物を含有する微粒子を含む本発明の組成物、又は口腔内崩壊錠若しくは速分散錠剤形を例示し、ここで組成物は、圧縮性コーティングで被覆された薬物、又はその薬学的に許容可能な塩、異性体、エステル、及び／又は混合物を含む。本発明の組成物は本明細書に記載されるとおり調製され、許容される官能又は容易な経口投与様式及び／又は打錠の特性並びに意図した投与レジメンに応じた摂取時の望ましい薬物動態プロファイルを示す。
【実施例】
【００９３】
実施例１
１．Ａ  アセトアミノフェンを含むマイクロカプセル：工業規模の２００ガロン、５００ガロン又は１０００ガロンシステムを使用する工業規模のアセトアミノフェンマイクロカプセルの生成は、プロセスにコンピュータ処理されたレシピ（例えば、６％コーティングでの２００ガロンシステムに対する分量−アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）：９４．１ｋｇ；Ｅｔｈｏｃｅｌ  １００：１０．５ｋｇ、Ｅｐｏｌｅｎｅ：２．１ｋｇ及びシクロヘキサン：１４２ガロン）を使用する。タンクを約１０７±５ｒｐｍで撹拌しながら予め定義した加熱プロファイルにより約８０℃に加熱し、続いて制御しながら周囲温度の３５℃ＮＭＴ（以下）に冷却する。マイクロカプセル層を真空ろ過に供し、シクロヘキサンでリンスして残留ポリエチレンを洗い流す。マイクロカプセルを流動層乾燥機に移し、段階的な乾燥レシピ（例えば、入口温度設定２５℃、３５℃及び最後に９９℃）に供し、４〜６時間にわたり乾燥させてシクロヘキサンレベルを１０００ｐｐｍ以下に低下させる。乾燥したマイクロカプセルを１６ＭＧメッシュスクリーンで篩別して、形成された場合には大きい凝集体を廃棄する。同じ手順の後、１０％ＥＣ−１００コーティングのマイクロカプセルのバッチを５００ガロンシステム（単一のタンク）において溶媒コアセルベーション法によって調製した。
【００９４】
１．Ｂ  味がマスキングされた、ヒドロコドン層をレイヤリングしたアセトアミノフェンマイクロカプセル：酒石酸水素ヒドロコドン（ＨＣＢ）（２４０ｇ）をヒドロキシプロピルセルロースの水溶液（２４００ｇの水中２６．７ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ）に徐々に添加し、十分に混合して溶解させた。上記ステップ１．Ａの６重量％（３７３３．３ｇ）のアセトアミンフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｐｈｅｎ）のマイクロカプセルを、Ｇｌａｔｔ流動層コーターＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ５（９インチボトムスプレーワースターインサート、３５ｍｍカラム高さ、「Ｄ」空気分配プレート、及び２００メッシュ生成物保持スクリーンを装備）において以下の条件下で薬物レイヤリング製剤により被覆した−入口空気温度：６０±３℃；生成物温度：４０±５℃；噴霧空気圧力２．０バール；ポート径：１．０ｍｍ；流量：８ｍＬ／分  段階的に２６ｍＬ／分まで増加させる、空気量：５０±５ＣＦＭ。薬物をレイヤリングした後、ヒドロキシプロピルセルロース（１０％固形分で５０／５０アセトン／水中２１０．５ｇ、各１６５０ｇ）のシールコーティング／味マスキング溶液を、薬物層をレイヤリングしたビーズ上に５％の重量増加となるよう噴霧した。乾燥させたＩＲ薬物粒子を３５メッシュ及び８０メッシュスクリーンで篩別して過大なサイズの微粒子及び微粉を廃棄した。
【００９５】
１．Ｃ  圧縮性コーティングで被覆されたヒドロコドン／アセトアミノフェンマイクロカプセル：上記ステップ１．Ｂのヒドロコドン／アセトアミノフェンマイクロカプセル（３４００ｇ）を、ボトムスプレーワースターインサートを装備したＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ５において、水（１０１４ｇ）中に溶解したスクラロース（１７９ｇ）を含有する圧縮性コーティング配合物で５％の重量増加となるように、以下の処理条件で被覆した：−８ｍＬ／分の噴霧速度、段階的に１５ｍＬ／分まで増加させる；生成物温度３２±２℃。被覆完了後、圧縮性コーティング被覆薬物粒子はユニットで約５分間乾燥させて残留水分を最小限に抑え、微粉及び二倍の大きさのもの（ｄｏｕｂｌｅ）が形成された場合には篩別してそれらを廃棄する。
【００９６】
１．Ｄ  速分散性顆粒：速分散性微顆粒は、マンニトールなどの糖アルコール及び／又はラクトースなどのサッカリドと、クロスポビドンなどの崩壊剤とを含む。糖アルコール及び／又はサッカリド及び崩壊剤は、典型的には速分散性微顆粒中に約９９：１〜約９０：１０（糖アルコール及び／又はサッカリド対崩壊剤）の比で存在し得る。例えば、約９５／５の比の、平均粒度が約１５μｍの糖アルコールであるＤ−マンニトールと、スーパーディスインテグラント（ｓｕｐｅｒ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）であるクロスポビドンＸＬ−１０とを、高剪断造粒機において造粒液として精製水を使用して造粒し、湿式粉砕し、トレイ乾燥オーブンにおいて１重量％未満のＬＯＤとなるよう乾燥させ、乾式粉砕して平均粒度が約２００〜４００μｍの速分散性顆粒を生成した。
【００９７】
１．Ｅ  ヒドロコドン／アセトアミノフェンＯＤＴ：微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、スクラロース、崩壊剤、及び香味料（ＯＤＴ製剤の組成については表１を参照のこと（例えば、配合Ａ〜Ｄ）をＶブレンダーでブレンドした。この予備ブレンド物と、上記ステップ１．Ｃ及び１．Ａの味がマスキングされたヒドロコドン／アセトアミノフェンマイクロカプセル（１０％ＥＣ−１００コーティングのアセトアミノフェン）の必要量と、ステップ１．Ｄの速分散性微顆粒の必要量とを、Ｖブレンダーで３０分間混合してブレンド物の均質化を達成し、重量約１４００ｍｇの５００ｍｇアセトアミノフェンＯＴＤに圧縮した。各圧縮サイクル前に杵及び臼の表面を潤滑させるための外部潤滑装置であるＭａｔｓｕｉ  Ｅｘ−Ｌｕｂ  Ｓｙｓｔｅｍを装備したＨａｔａ錠剤成形機で配合Ａ、Ｂ、及びＤを圧縮した一方、圧縮混合物Ｃはステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドしてからＨａｔａ成形機で圧縮した。配合Ａ〜Ｄは、それぞれ５ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ及び３４ｍｇの酒石酸水素ヒドロコドンからなる。表１に示されるとおり、ポリマー圧縮性コーティング材料（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ））で被覆されたヒドロコドン／アセトアミノフェンマイクロカプセル及び／又は疎水性味マスキング層を覆って配置された圧縮性コーティング層を有しないアセトアミノフェンマイクロカプセルに代わり、圧縮性コーティングで被覆されたヒドロコドン／アセトアミノフェンマイクロカプセルの割合が増加すると、打錠特性が向上し、すなわち錠剤硬度が増加したとともに摩損度が低下し、予期されたとおり、より低い圧縮力であっても打錠性が向上した錠剤を圧縮することができた。
0005854476.tif 000002
【００９８】
実施例２
２．Ａ  ５ガロン溶媒システムにおけるマイクロカプセル化：塩酸ラニチジン（望ましい粒度／アスペクト比の規格を満たすＳｈａｓｕｎ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓのＦｏｒｍ  ＩＩ）を、トップスプレーを装備したＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １（ＶｅｒｓａＧｌａｔｔ）において、４％固形分のＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ（ヒプロメロース）水溶液で２％ｗ／ｗの重量増加となるよう流動層コーティング法により被覆した。噴霧条件−ポート径：０．８ｍｍ；噴霧空気圧力：１．５バール；ボトム空気分配プレート：造粒プレート；入口空気温度：６０℃；生成物温度：２８〜３４℃；噴霧速度：５ｍＬ／分、出口フラップ：４０％；及び振盪間隔／時間：３０秒／３秒。流動層コーティング法で被覆したラニチジンについて、５ガロンシステムで溶媒コアセルベーション法により味をマスキングした。１０，０００ｇのシクロヘキサンを充填した５ガロンシステムに、エチルセルロース（Ｄｏｗ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓのＥｔｈｏｃｅｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  １００；２００ｇ）、ポリエチレン（Ｅｐｏｌｅｎｅ  Ｃ−１０；２００ｇ）、及び薬物（４６６．７ｇ）を装入した。システムを制御された加熱サイクルに供して８０℃の温度を達成し、３００ＲＰＭの速度で内容物を撹拌しながらエチルセルロースを溶解した。その後、システムを４５分間以上で＜３０℃まで冷却サイクルに供し、薬物結晶を滑らかなコーティングにより、３０重量％で、且つ凝集塊が形成されないようにして包み込んだ。マイクロカプセルをデカンテーションにより分離し、新鮮なシクロヘキサンで洗浄し、フード内で乾燥させた。３０メッシュ（＜５９０μｍ）スクリーンで篩別したマイクロカプセルを収集した。流動層コーティング法で被覆されたラニチジンの一つのバッチもまた、８：３の比のＥｔｈｏｃｅｌと無機胃溶性細孔形成剤の微粉化炭酸カルシウムとで、冷却サイクル中に約５８℃のタンク温度で微粉化細孔形成剤を含有するスラリーを均一に分散させることによりマイクロカプセル化した。
【００９９】
２．Ｂ  圧縮性コーティングで被覆されたラニチジンマイクロカプセル：上記ステップ２．Ａのラニチジンマイクロカプセル（ＥＣ−１００被覆、３４０１ｇ）をＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ５においてステップ１．Ｃに記載する手順に従い、水（１０１４ｇ）中に溶解したスクラロース（１７９ｇ）を含む圧縮性コーティング配合物で５％の重量増加となるよう被覆する。上記ステップ２．Ａのラニチジンマイクロカプセル（ＥＣ−１００／ＣａＣＯ３被覆、３４０１ｇ）もまた、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ５において、水（１０１４ｇ）中に溶解したスクラロース（１７９ｇ）を含む圧縮性コーティング配合物で５％の重量増加となるよう被覆する。
【０１００】
２．Ｃ  圧縮性コーティングで被覆したラニチジンマイクロカプセルを含むＯＤＴ：上記ステップ２．Ａからの味がマスキングされた被覆ラニチジン薬物粒子（２４〜３３％ｗ／ｗのＥＣ−１００及びＥＣ−１００／ＣａＣＯ３）と、速分散性顆粒（６８〜５５％ｗ／ｗ）と、崩壊剤（５％ｗ／ｗ）と、甘味料（０．１〜０．５％ｗ／ｗ）と、香味料の組み合わせ（０．５〜３．５％ｗ／ｗ）と、ＭＣＣ（０〜１０％ｗ／ｗ）と、着色料（０．１〜０．３％ｗ／ｗ）とを合わせてＶブレンダーでブレンドし、１５０ｍｇ（ラニチジンを基準として）のＯＤＴに圧縮した。これらの錠剤は、許容可能な官能特性及び溶解プロファイルを有した。圧縮性コーティングで被覆したマイクロカプセル（ＥＣ−１００又はＥＣ−１００／ＣａＣＯ３被覆）もまたＯＤＴに圧縮する。
0005854476.tif 000003
【０１０１】
実施例３
３．Ａ  ジフェンヒドラミンＨＣｌ  ＩＲビーズ：プロペラミキサーを装備した床置きステンレス鋼製タンクに３００ｋｇのアセトンＮＦを充填した。タンクを約８５０ｒｐｍ±２５ｒｐｍで撹拌しながらタンクに精製水ＵＳＰ（９３．３ｋｇ）を徐々に添加した。タンクに塩酸ジフェンヒドラミン（７６．５ｋｇ）を徐々に添加して溶解させ、続いて８．４２ｋｇのＫｌｕｃｅｌ  ＬＦを同じタンクに添加して溶解させ、その間継続的に撹拌を続けた。８６．４ｋｇのアセトン及び９．６ｋｇの水が入った別のステンレス鋼製タンクにヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ；６．１２ｋｇ）を徐々に添加して溶解させた。６０〜８０メッシュ球状糖（２１５ｋｇ）を、３２インチボトムスプレーワースターインサートを装備した予熱済みのＧｌａｔｔ流動層コーターＧＰＣＧ  １２０に装入した（３  ２３．７５インチ高さ；インナーボトム空気分配プレート：Ｇ１；外側プレート：Ｃ１；生成物保持プレート：１００メッシュスクリーン；ノズル先端ポート径：５０ｍｍ；処理空気温度：７０℃；処理空気量：１５００ＣＦＭ；噴霧速度：１５００（範囲：２００〜２０００）ｇ／分；生成物温度：４９〜５１℃）。バッチレシピは３００ｇ／分での薬物レイヤリングステップで自動的に進み、それに合わせて流量及び入口温度が上昇し得る。処理パラメータは（最低）約３０分毎に記録した。サンプルポートを介して生成物を定期的に検査し、噴霧中に凝集が起きていないことを確認した。薬物レイヤリング溶液の噴霧が終わると、３００ｇ／分の噴霧速度で２％重量増加となるようシールコーティングを施した。シールコーティングの完了後、ビーズをユニット内で乾燥させて余分な残留アセトンを除去した。このように生成したＩＲビーズを＃３２メッシュ及び＃８０メッシュスクリーンで篩別し、過大及び過小なサイズのビーズを廃棄した。
【０１０２】
３．Ｂ  ジフェンヒドラミンＨＣｌ  ＩＲビーズの味マスキング：それぞれのタンクを備える二槽タンク５００ガロンコアセルベーションシステムに、４１５ガロンのシクロヘキサン、６１．５ｋｇの塩酸ジフェンヒドラミンＩＲビーズ、２０．５〜２５．１ｋｇのエチルセルロース及び１０〜２５ｋｇのポリエチレンを７５±５ｒｐｍで撹拌しながら装入した。このシステムをコンピュータ制御された「加熱及び保留」サイクルに供することにより、タンクの内容物を約８０℃に加熱してエチルセルロースを完全に溶解させ、その後「フィルタ及び流動層乾燥」ルーチンに供することにより、タンクの内容物を約３０℃に冷却した。温度が約６５℃を下回るとエチルセルロースはそれ以上シクロヘキサンに溶けず、析出し始める。その間、相誘導剤（ｐｈａｓｅ  ｉｎｄｕｃｅｒ）のポリエチレンで促進すると、エチルセルロースが個々の薬物粒子を被覆して味マスキングをもたらす。周囲温度に冷却した後、このように形成されたマイクロカプセルを真空ろ過し、新鮮なシクロヘキサンでリンスし、流動層機器において真空乾燥して所定の残留溶媒レベルを達成した。乾燥させたマイクロカプセルを、Ｋａｓｏｎの篩装置を使用して４０メッシュスクリーンで篩別し、ポリエチレン袋が二重に内張りされたファイバードラムに廃棄した。このようにして得られたマイクロカプセルは約１８．４〜１９．４％のアッセイを有し、１０％以下が４０メッシュ篩に残り、且つ１０％以下が８０メッシュ篩を通過する粒度を示し、及び７５ｒｐｍで水中において溶解試験を行ったとき、５分で約１１〜２２％、４５分で約６２〜７０％の平均溶解度を示した。
【０１０３】
３．Ｃ  ジフェンヒドラミン微粒子のラクチトールコーティング：上記ステップ３．Ｂのジフェンヒドラミン微粒子を、上記ステップ１．Ｃに開示する手順に従いＧｌａｔｔ流動層コーターＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ３において、水中に溶解（％固形分）したヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ；  ｇ）とラクチトール（  ｇ）とを含む圧縮性コーティング配合物で５％の重量増加となるよう被覆する。乾燥させた圧縮性コーティング被覆ビーズを５０メッシュ及び８０メッシュスクリーンで篩別し、過大なサイズの微粒子及び微粉を廃棄する。
【０１０４】
３．Ｄ  ジフェンヒドラミンマイクロカプセルを含むＯＤＴ：上記ステップ３．Ｂのジフェンヒドラミン微粒子（３４〜４０％ｗ／ｗ）又は上記ステップ３．Ｃの圧縮性コーティング被覆ジフェンヒドラミン微粒子（３２〜３７％ｗ／ｗ）を、速分散性微顆粒（５０〜５６％ｗ／ｗ）と、クロスポビドン（５％ｗ／ｗ）、微結晶性セルロース（４〜１０％ｗ／ｗ）、スクラロース（０．２〜０．５％）、バニラミント香味料（０．４〜１．０％）、及び着色料（０．１〜０．３％）を含む予備ブレンド混合物と共にＶブレンダーで１５分間ブレンドし、ステアリン酸マグネシウムを外部潤滑剤として使用してＯＤＴに圧縮する。これらの錠剤は、許容可能な官能特性、打錠性、及び薬物放出プロファイルを呈する。
【０１０５】
実施例４
４．Ａ  ジサイクロミンＨＣｌ  ＩＲビーズ：ポビドン（ＰＶＰ  Ｋ３０；１００．０ｇ）を７５／２５の９５％エタノール／水（２３２５．０ｇの９５％エタノール及び７７５．０ｇの水）に、溶解するまで継続的に撹拌しながら１０分間以上にわたり徐々に添加した。塩酸ジサイクロミン（８００．０ｇ）を、溶解するまで撹拌しながら徐々に添加した。７インチボトムスプレーワースター８インチ高さカラムを装備した、２００メッシュ生成物保持スクリーンを被せた「Ｂ」ボトム空気分配プレートからの仕切りカラム間隙１５ｍｍ（０．８ｍｍポートノズル）のＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ３に２８００ｇの６０〜８０メッシュ球状糖を装入し、ジサイクロミン溶液（２０％固形分）を初期速度５ｇ／分で１５．５ｇ／分まで段階的に増加させて、入口空気量９０〜１０５ｍ３／時間、空気噴霧圧力１．５０バールで、生成物温度３７±３℃を維持しながら噴霧した。スプレーシステムを５０ｇのエタノールでリンスした後、薬物層をレイヤリングしたビーズをＧｌａｔｔユニット内で５０分間乾燥させて残留溶媒（水分を含む）を除去した。得られたジサイクロミンＩＲビーズを３５メッシュ及び１２０メッシュスクリーンで篩別して過大なサイズの粒子及び微粉を廃棄した。Ｃｅｌｌｅｔｓ  １００（球状微結晶性セルロース）の代わりにＣｅｌｌｅｔｓ  ２００を使用して、薬物負荷が３０％ｗ／ｗのジサイクロアミン（ｄｉｃｙｃｌｏａｍｉｎｅ）ＩＲビーズのバッチもまた調製する。
【０１０６】
４．Ｂ  ジサイクロミンＨＣｌ  ＳＲビーズ：エチルセルロース（Ｄｏｗ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓのＥＣ−１０、Ｅｔｈｏｃｅｌ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  １０；１５９．１ｇ）を、９５％エタノールに継続的に撹拌しながら徐々に添加して溶解させた。クエン酸トリエチル（ＴＥＣ；１５．９ｇ）を徐々に添加して溶解させた。６インチボトムスプレーワースター６インチ高さカラム、２００メッシュ生成物保持スクリーンを被せた「Ｂ」ボトム空気分配プレート、０．８ｍｍポートノズルを装備したＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １に、上記ステップ４．Ａの７００ｇのＩＲビーズを装入した。ＩＲビーズに生成物温度３３±３℃、噴霧空気圧力１．５０バール、入口空気流量５０〜７５ｍ３／時間で、及び初期流量１ｇ／分として段階的に６ｇ／分まで増加させて、２０％のＳＲコーティング重量となるようにＳＲ機能性ポリマーコーティング配合物（１０％固形分）を噴霧した。噴霧後、被覆されたビーズをＧｌａｔｔユニット内で３０分間乾燥させて残留溶媒（水分を含む）を除去した。得られたＳＲビーズを篩別して平均粒度が約５００μｍ未満の粒子を得た。１５％ＳＲ（ＥＣ−１０／ＴＥＣ）コーティングで被覆されたジサイクロアミン（ｄｉｃｙｃｌｏａｍｉｎｅ）ビーズのバッチもまた、ＩＲビーズ（Ｃｅｌｌｅｔｓ  ２００上に３０％薬物負荷）を使用して調製する。
【０１０７】
４．Ｃ  ジサイクロミンＨＣｌ  ＣＲビーズ：エチルセルロース（ＥＣ−１０；９３．０ｇ）を９０／１０のアセトン／水（１８７６．４ｇのアセトン及び２０８．５ｇの水）に激しく撹拌しながら徐々に添加して溶解させた。そのＥＣ−１０溶液にフタル酸ヒプロメロース（信越化学工業株式会社のＨＰ−５５；５０．７ｇ）を激しく撹拌しながら添加して溶解させた。その溶液にＴＥＣ（２５．４ｇ）を添加して溶解／均一に分散させ、それによりＴＰＲコーティング配合物を形成した。実施例４．Ｂで調製した１５％コーティング（３９５ｇ）のＳＲビーズを、４インチワースターインサートを装備したＧｌａｔｔ  １において、生成物温度３３±２℃、噴霧空気圧力１．５０バール、入口空気量７０〜９０ｍ３／時間、及び噴霧流量３〜６ｇ／分で、ＴＰＲコーティング配合物（７．５％固形分）により３０重量％のＴＰＲ被覆レベルとなるよう流動層コーティング法で被覆した。薬物放出試験用サンプルを、１５重量％、２０重量％及び２５重量％の被覆レベルで抜き出した。平均粒度が約３５５ｇｍ未満の乾燥したビーズを篩別して回収した。１５％ＳＲ（ＥＣ−１０／ＴＥＣ）コーティングで被覆されたジサイクロアミン（ｄｉｃｙｃｌｏａｍｉｎｅ）ビーズ（Ｃｅｌｌｅｔｓ  ２００）もまた、ＴＰＲ（６０／３０／１０のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）配合物で２０％ｗ／ｗの重量増加となるよう被覆し、ＣＲビーズ（Ｃｅｌｌｔｓ  ２００）を生成する。
【０１０８】
４．Ｄ  ジサイクロミンＣＲビーズの圧縮性コーティング：上記ステップ４．Ｂの２０％コーティングのジサイクロアミン（ｄｉｃｙｃｌｏａｍｉｎｅ）ＳＲビーズはまた、上記ステップ１．Ｃに開示される手順に従い、マルチトールを含有する圧縮性コーティング配合物で５％ｗ／ｗの重量増加となるよう被覆される。同じ手順に従い、上記ステップ４．Ｃのジサイクロアミン（ｄｉｃｙｃｌｏａｍｉｎｅ）ＣＲビーズもまた、スクラロースを含有する圧縮性コーティング配合物で５％ｗ／ｗの重量増加となるよう被覆する。
【０１０９】
４．Ｅ  ジサイクロミンＨＣｌ  ＯＤＴ  ＣＲ：薬学的に許容可能な成分（すなわち、チェリー香味料（０．５〜１．５％ｗ／ｗ）、スクラロース（０．１〜０．５％ｗ／ｗ）、クロスポビドン（クロスポビドンＸＬ−１０；３〜５％ｗ／ｗ）、及び微結晶性セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ  ＫＧ−８０２；３〜１０％ｗ／ｗ）を、初めにＶブレンダーでブレンドして均一に混合されたプレミックスを得る。速分散性微顆粒（上記実施例１．Ｄに記載されるとおり調製したもの；５４〜６５％ｗ／ｗ）を、上記ステップ４．Ｄの圧縮性コーティング被覆ジサイクロミンＨＣｌ  ＣＲ又はＳＲビーズ（２２〜３３％ｗ／ｗ）と、先に調製したプレミックスと共にツインシェルＶブレンダーでブレンドし、４０ｍｇジサイクロミンＨＣｌ  ＯＤＴ  ＣＲ又はＯＤＴ  ＳＲに圧縮した。
【０１１０】
従って、外部潤滑システム（Ｍａｔｓｕｉ  Ｅｘ−Ｌｕｂ  Ｓｙｓｔｅｍ）を装備した生産規模のＨａｔａ錠剤成形機を使用して、最適化した打錠条件下で口腔内崩壊錠（例えば、ＯＤＴ  ＳＲ又はＯＤＴ  ＣＲ）が圧縮され、それらは、ＨＤＰＥボトル、剥離台紙付きのＡｃｌａｒ  ２００ブリスター、及び／又は「プッシュスルー」Ａｃｌａｒブリスターパックでの包装に好適な許容される打錠特性を呈する。例えば、圧縮性コーティング被覆ＳＲ又はＣＲビーズとして４０ｍｇジサイクロミンＨＣｌを含むＯＤＴは、以下の条件で圧縮される：−ツーリング：１４ｍｍ円形、平坦な端面、アールの付いた縁部；圧縮力：１２〜１６ｋＮ；平均重量：８００ｍｇ；平均硬度：約３０〜６０Ｎ；及び摩損度：０．２〜０．４％。このように生成されたジサイクロミンＨＣｌ  ＯＤＴ  ＳＲ又はＯＤＴ  ＣＲ錠剤は口腔内で急速に崩壊して、被覆されたジサイクロミンＨＣｌビーズを含む滑らかな嚥下し易い懸濁液を生じ、１日１回又は２回の投与レジメンに好適な放出プロファイルを有し得る。
【０１１１】
実施例５
５．Ａ  球形化の制御によるイブプロフェンペレット：ポビドン（ＰＶＰ  Ｋ−３０；５０ｇ）を精製水（５００ｇ）に継続的に撹拌しながら徐々に添加し、１０％ｗ／ｗ固形分でポリマー結合剤溶液を調製した。１０ｇのコロイドシリカ（流動助剤、Ｗ．Ｒ．ＧｒａｃｅのＳｙｌｏｉｄ）をブレンドしたイブプロフェン（２０００ｇ）を、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米国Ｉｏｗａ）のＧｒａｎｕｒｅｘ  ＧＸ−４０の生成物ボウルに装入した。１０％ＰＶＰ結合剤溶液を回転している材料層に制御された速度で噴霧し、同時に粉末を粉末レイヤー（ｐｏｗｄｅｒ  ｌａｙｅｒ）（Ｋ−Ｔｒｏｎ）により制御された速度でユニット内に添加した。最適化パラメータ−入口温度：５０℃；ローラー速度：３００ＲＰＭ；スリット空気量：１０ＣＦＭ；処理時間：２０分。完了後、ペレットをユニット内で乾燥させた。このように調製したペレット（バッチサイズ：２ｋｇ、有効収率約９６％）は、１０９μｍの平均粒度を有した（Ｓｙｍｐａｔｅｃレーザー粒度測定装置により決定される粒度分布プロファイルについては図２．Ａを参照のこと。同様の手順に従い（ポビドン（５０ｇ）をイブプロフェン及びＳｙｌｏｉｄとブレンドし、及びより速い噴霧速度を用いた点は異なる）、平均粒度が２１７μｍ及び１９８μｍのペレットの２つのバッチもまた調製した（粒度分布プロファイルについては図２．Ｂを参照のこと）。
【０１１２】
５．Ｂ  粉末レイヤリングによるイブプロフェンペレット：一組の試験は、Ｇｒａｎｕｒｅｘ  ＧＸ−４０における５０〜７０メッシュ球状ラクトース／デンプン上へのイブプロフェンの粉末レイヤリングを利用した。ポビドン溶液（１０％固形分）を噴霧速度１２〜１６ｇ／分及び粉末噴霧速度で噴霧した。このように調製したイブプロフェンペレットは、約３４重量％の薬物負荷及び約３００μｍの平均粒度を有した（レーザー粒度データについては図２．Ｃを参照のこと）。
【０１１３】
５．Ｃ  球形化の制御によるナイアシンペレット：Ｍａｌｖｅｒｎ粒度測定装置により決定したとき平均粒度が約１２μｍのナイアシン（Ｌｏｎｚａからの２０００ｇニコチン酸）を、コロイドシリカ（Ｃａｂｂｏｔｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからの１０ｇのＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  １０）とポビドン（５０ｇのＰＶＰ  Ｋ−３０）と共にブレンドした。平均粒度が３００μｍのナイアシンペレットを、上記ステップ５．Ａに開示されるとおりＧｒａｎｕｒｅｘ  ＧＸ−３５を使用して球形化の制御により調製する。
【０１１４】
５．Ｄ  ナイアシンＳＲペレット：初めに上記ステップ５．Ｃのナイアシンペレット（１４００ｇ）に、７インチボトムスプレーワースターインサート、７  １３／１６インチ仕切りカラム、２００メッシュ生成物保持スクリーンを被せた「Ｃ」空気分配プレート、及び１６ｍｍチューブ材を装備したＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ３において、約２重量％のＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒによるシールコートを提供する。上記ステップ４．Ｂに開示される手順に従い、シールコートで被覆されたペレットを、同じＧｌａｔｔユニットにおいて以下の処理パラメータで、アセトン（２１８０．３ｇ）−水（３８４．７ｇ）混合物（６％固形分）中に溶解したＥＣ−１０（Ｅｔｈｏｃｅｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  １０ｃｐｓ；２３０ｇ）とクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）（２５．６ｇ）との溶液により２０％の重量増加となるようＳＲコーティング被覆する−入口温度：４５〜４８℃；入口空気量：４０〜４５ｃｆｍ；流量：８ｍＬ／分〜１８ｍＬ／分（段階的に増加させる）；噴霧空気圧力：１．２５バール；ノズルポート径：１．０ｍｍ；生成物温度：３５〜４０℃。薬物放出試験用サンプルを、１０％、１５％、及び１７．５％の被覆レベルで抜き出す。
【０１１５】
５．Ｅ  ナイアシンＳＲペレットの圧縮性コーティング被覆：５％ｗ／ｗコーティング（１０００ｇ）のナイアシンＳＲペレットを、上記ステップ１．０の手順に従い約２０％ｗ／ｗコーティングのスクラロースでさらに被覆する。
【０１１６】
５．Ｆ  ナイアシンペレットを含む速分散錠：上記ステップ５．Ｅからの７５〜８５部の圧縮性コーティングで被覆されたナイアシンＳＲペレットと、１０〜１５部の微結晶性セルロースと、０〜１０部の速分散性顆粒と、１．５〜２．５部のクロスポビドンとを、初めにＶブレンダーで２０分間ブレンドし、次に０．５部のステアリルフマル酸ナトリウムをブレンダーに添加し、約１０分間ブレンドすることにより潤滑剤を均一に分布させる。このように生成された圧縮ブレンド物を、回転式錠剤成形機を使用して５００ｍｇ又は１，０００ｍｇＲＤＴ（速分散錠）に圧縮する。
【０１１７】
６．Ａ  メルペロンＨＣｌ  ＩＲビーズ：メルペロンＨＣｌ（１５．０ｋｇ）を５０／５０のアセトン／水（各３４２５ｇ）に撹拌しながら徐々に添加して溶解させた。１８インチボトムスプレーワースター２３．７５インチカラム、５０ｍｍ仕切り間隙、１６ｍｍチューブ材、１００メッシュ生成物保持スクリーンを被せた外側「Ｇ」及び内側「Ｃ」ボトム空気分配プレート、及び噴霧空気圧力２．５バールのＨＳ  Ｃｏｌｌａｒを備える３．０ｍｍノズルを装備したＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １２０に、目標流動化空気量５００〜９００ＣＦＭ及び生成物温度３２℃（範囲：２９〜３６℃を維持しながら４３．８ｋｇの４５〜６０メッシュ球状糖を１００ｇ／分で段階的に７００ｇ／分まで増加させて噴霧して装入した。アセトン／水中に溶解したＫｌｕｃｅｌ  ＬＦのシールコートを２重量％で施し、ＩＲビーズを乾燥させて水分及びアセトンを除去した。ＩＲビーズを篩別して過大なサイズの（＞５００ｎｍ又は３５メッシュ）ビーズ及び微粉（＜８０メッシュ）を廃棄した。
【０１１８】
６．Ｂ  無水リン酸水素ナトリウム（ＤＰＡ）緩衝層レイヤリング：無水リン酸二ナトリウム（６．２ｋｇ）を撹拌下に溶解するまで精製水に添加する。この緩衝溶液をＩＲビーズ（５２．６ｋｇ）に流動化空気量６５０（４００〜８００）ＣＦＭで噴霧した。任意選択により緩衝コーティングで被覆したビーズを溶媒でリンスした後、約２重量％増加とするＫｌｕｃｅｌ  ＬＦのシールコートを施した。乾燥させたＩＲビーズを５分間乾燥させて残留溶媒を除去し、篩別して（例えば、３５メッシュ及び８０メッシュ篩を使用）過大なサイズのビーズ及び微粉を廃棄した。
【０１１９】
６．Ｃ  メルペロンＨＣｌ  ＳＲビーズ：実施例６．Ｂ（３４．０ｋｇ）の緩衝コーティング被覆ビーズを、流動層コーティング装置において、可塑化した（例えば、１０％ｗ／ｗエチルセルロースのクエン酸トリエチル）水不溶性ポリマー（例えば、１３．９ｋｇのエチルセルロース及び１．１ｋｇのセバシン酸ジブチル）のＳＲコーティングで被覆した。溶媒中に溶解した圧縮性コーティング溶液（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＬＦなどのヒドロキシプロピルセルロース）を緩衝コーティング被覆ビーズに約２重量％の重量増加となるよう噴霧する。得られたＳＲビーズをスクラロースの圧縮性コーティングで４％の重量増加となるようさらに被覆し、乾燥させて残留溶媒を除去する。
【０１２０】
６．Ｄ  ＳＲビーズを含む制御放出性ＯＤＴ：速分散性微顆粒（４２９５ｇ）を、圧縮性コーティング被覆ＳＲビーズ（３７２０ｇ）と、他の薬学的に許容可能な成分（例えば、ペパーミント香味料：１００ｇ、甘味料（スクラロース）：３５ｇ、クロスポビドン：５００ｇ、二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ）：２５ｇ、及び微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０）：１３５０ｇ）を含む予備ブレンド物と共に、均一に分布した圧縮用ブレンド物を得るのに十分な時間にわたりツインシェルＶブレンダーでブレンドする。５０ｍｇメルペロンＨＣｌを圧縮性コーティング被覆ＳＲビーズとして含むＯＤＴを、外部潤滑システムを装備した生産規模の錠剤成形機（Ｈａｔａ）を使用して以下の条件で圧縮する：−ツーリング：１５ｍｍ円形、平坦な端面、アールの付いた縁部；圧縮力：１６ｋＮ；平均重量：１０００ｍｇ；平均硬度（目標）：４５Ｎ；及び摩損度：＜０．５％。このように生成した得られたＯＤＴ（５０ｍｇ用量）は口腔内で急速に崩壊し、被覆ビーズを含む滑らかな嚥下し易い懸濁液を生じ、１日１回の投与レジメンに好適な期待される薬物放出プロファイルを提供する。
【０１２１】
本明細書に引用される全ての特許、公開特許出願、刊行物、及び他の文献は、あらゆる目的から全体として参照により本明細書に援用される。
【図１】
0005854476.tif 000004
【図２】
0005854476.tif 000005