(57)【要約】  本発明は、有機合成によるプロドラッグ化によらずにミノキシジルの経皮吸収性を簡便に高めるための方法を提供することを目的とする。  本発明は、ミノキシジルとアルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより、水中で解離し得る相互作用を介して形成された、複合体；前記複合体、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物；ならびに前記複合体からの前記ミノキシジルの皮膚中での放出を制御する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミノキシジルとアルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより、水中で解離し得る相互作用を介して形成された、複合体。
【請求項２】
前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドからなる群より一つ以上選ばれる、請求項１記載の複合体。
【請求項３】
前記アルデヒド基を有するテルペンがシトラール又はシトロネラールである、請求項２記載の複合体。
【請求項４】
前記アルデヒド基を有するリグノイドがシンナムアルデヒドである、請求項２記載の複合体。
【請求項５】
前記アルデヒド基を有するバニロイドがバニリンである、請求項２記載の複合体。
【請求項６】
前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、ドデカナール又は４−ブトキシベンズアルデヒドである、請求項１記載の複合体。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一つ記載の複合体、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物。
【請求項８】
前記複合体が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、請求項７記載の経皮吸収組成物。
【請求項９】
前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、請求項７又は８記載の組成物。
【請求項１０】
前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、シクロペンタシロキサン、スクアラン、及びリモネンからなる群より一つ以上選ばれる、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
ミノキシジル、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び経皮吸収制御剤を含む、組成物。
【請求項１２】
さらに脂溶性媒体を含む、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
前記経皮吸収制御剤がアルコールである、請求項７〜１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記アルコールがエタノール、ゲラニオール、シトロネロール、及び１，２−ヘキサンジオールからなる群より一つ以上選ばれる、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか一つ記載の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記ミノキシジルの皮膚中での放出を制御する方法。
【請求項１６】
請求項１〜６のいずれか一つ記載の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記ミノキシジルを皮膚中で放出させる方法。
【請求項１７】
ミノキシジル、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び経皮吸収制御剤を含む組成物から、前記ミノキシジルを皮膚中で放出させる方法。
【請求項１８】
ミノキシジルの粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物とを混合する工程を含む、前記ミノキシジルと前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより水中で解離し得る相互作用を介して形成された複合体の製造方法。
【請求項１９】
ミノキシジルの粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物と経皮吸収制御剤とを混合する工程を含む、前記ミノキシジル、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び前記経皮吸収制御剤を含む組成物の製造方法。
【請求項２０】
精油中に、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む、請求項１記載の複合体。
【請求項２１】
前記精油が、レモングラス又はシトロネラである、請求項２０記載の複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミノキシジルの皮膚中での放出が制御された経皮吸収組成物、及びミノキシジルの皮膚中での制御方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、皮膚から活性成分を吸収させて皮膚に直接的に作用するように誘導する経皮吸収技術に関する研究が進んでいる。
特に、水溶性薬剤については、脂溶性が高い角質層に浸透しにくいのが問題で、その経皮吸収性を高めるための方法の一つとして、水溶性薬剤の脂溶化（油溶化）が挙げられている。例えば、水溶性薬剤に対して脂溶化部位を有機合成により導入し（プロドラッグ化）、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等により水溶性薬剤と脂溶性部位の結合が切断され、水溶性薬剤が放出される。あるいは、水溶性薬剤の水溶液をリポソーム内に封入し、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等によりリポソームの界面が崩壊し、水溶性薬剤が放出される。【０００３】
最近は、薬物の経皮吸収性を高めるため、テルペンや高級アルコールなどの透過性増強剤（経皮吸収促進剤）を使用することも報告されている（特許文献１〜５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１３−２４１４５９号公報
【特許文献２】国際公開番号ＷＯ２０１２／０４３７０１号公報
【特許文献３】特開２０１０−１００６５０号公報
【特許文献４】特許第５６８０１９７号公報
【特許文献５】特開２０１０−６７７１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
プロドラッグ化は水溶性薬剤に親油性を付与し経皮吸収性を高める優れた方法であるが、有機合成の製造プロセスや、医薬品・医薬部外品の製造販売承認を得るための煩雑な手続きが必要となる。【０００６】
一方、プロドラッグ化又はリポソームに内包させる薬剤として、例えば、人工アミノ酸であるトラネキサム酸は、表皮中において、タンパク質分解酵素であるプラスミンに結合して活性化を阻害することにより、メラニンの産生を抑制することが知られている。この作用を利用して、近年、美白効果が謳われるようになり、化粧料の原料として注目を集めている。しかしながら、トラネキサム酸の皮膚浸透性は低いという問題があった。【０００７】
本発明は、有機合成によるプロドラッグ化によらずにミノキシジルの経皮吸収性を簡便に高めるための方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究の結果、ミノキシジルが、水中で解離し得る可逆的な相互作用を介して、アルデヒド基を有する脂溶性化合物と複合体を形成することで、簡便に、当該ミノキシジルに脂溶性を付与してその経皮吸収性が高められる一方、皮膚中では容易にミノキシジルが放出され得ることを見出し、本発明を完成させた。【０００９】
すなわち、本発明は、
(1)  ミノキシジルとアルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより、水中で解離し得る相互作用を介して形成された、複合体；
(2)  前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドからなる群より一つ以上選ばれる、前記(1)記載の複合体；
(3)  前記アルデヒド基を有するテルペンがシトラール又はシトロネラールである、前記(2)記載の複合体；
(4)  前記アルデヒド基を有するリグノイドがシンナムアルデヒドである、前記(2)記載の複合体；
(5)  前記アルデヒド基を有するバニロイドがバニリンである、前記(2)記載の複合体；
(6)  前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、ドデカナール又は４−ブトキシベンズアルデヒドである、前記(1)記載の複合体；
(7)  前記(1)〜(6)のいずれか一つ記載の複合体、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物；
(8)  前記複合体が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、前記(7)記載の経皮吸収組成物；
(9)  前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、前記(7)又は(8)記載の組成物；
(10)  前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、シクロペンタシロキサン、スクアラン、及びリモネンからなる群より一つ以上選ばれる、前記(9)記載の組成物；
(11)  ミノキシジル、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び経皮吸収制御剤を含む、組成物；
(12)  さらに脂溶性媒体を含む、前記(11)記載の組成物；
(13)  前記経皮吸収制御剤がアルコールである、前記(7)〜(12)記載の組成物；
(14)  前記アルコールがエタノール、ゲラニオール、シトロネロール、及び１，２−ヘキサンジオールからなる群より一つ以上選ばれる、前記(13)記載の組成物；
(15)  前記(1)〜(6)のいずれか一つ記載の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記ミノキシジルの皮膚中での放出を制御する方法；
(16)  前記(1)〜(6)のいずれか一つ記載の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記ミノキシジルを皮膚中で放出させる方法；
(17)  ミノキシジル、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び経皮吸収制御剤を含む組成物から、前記ミノキシジルを皮膚中で放出させる方法；
(18)  ミノキシジルの粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物とを混合する工程を含む、前記ミノキシジルと前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより水中で解離し得る相互作用を介して形成された複合体の製造方法；
(19)  ミノキシジルの粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物と経皮吸収制御剤とを混合する工程を含む、前記ミノキシジル、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び前記経皮吸収制御剤を含む組成物の製造方法；
(20)  精油中に、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む、前記(1)記載の複合体；
(21)  前記精油が、レモングラス又はシトロネラである、前記(20)記載の複合体；
に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の複合体は、ミノキシジルと、アルデヒド基を有する脂溶性化合物とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化しているので、脂溶性媒体に均一に溶解（脂溶化、もしくは油溶化）することができ、その結果、当該ミノキシジルの経皮吸収性を向上させることができ、また、角質層透過後、皮膚内部の水によりミノキシジルを放出して薬効を奏することもできる。
また、本発明では、経皮吸収制御剤を適宜使用することにより、皮膚中での上記複合体からのミノキシジルの放出を制御することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】脂溶性媒体を変えた時のブタ皮膚中のミノキシジル量を示す図である。
【図２】脂溶性媒体を変えた時のレシーバー液中のミノキシジル量を示す図である。
【図３】シトラール量を変えた時のブタ皮膚中のミノキシジル量を示す図である。
【図４】シトラール量を変えた時のレシーバー液中のミノキシジル量を示す図である。
【図５】ミノキシジル量を変えた時のブタ皮膚中のミノキシジル量を示す図である。
【図６】ミノキシジル量を変えた時のレシーバー液中のミノキシジル量を示す図である。
【図７】テープ１枚当たりのブタ皮膚中のミノキシジル量を示す図である。
【図８】ブタ皮膚中およびレシーバー液中のミノキシジル量を示す図である。
【図９】テープ１枚当たりのブタ皮膚中の各種アルデヒド量を示す図である。
【図１０】ブタ皮膚中およびレシーバー液中の各種アルデヒド量を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の複合体では、ミノキシジルと、アルデヒド基を有する脂溶性化合物とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化している。そのため、本発明の複合体は、ミノキシジル及び該アルデヒド基を有する脂溶性化合物と化学平衡の関係にあることができ、その結果、脂溶性媒体中では、溶媒和やクラスター生成などにより脂溶化して安定に存在し得る一方、皮膚内部では、そこに含まれる水分で容易に解離してミノキシジルを放出するので薬効を発揮させ得る。
【００１３】
本発明では、ミノキシジルを単独で使用してもよいが、任意の水溶性有効成分１種以上と組み合わせて使用してもよい。
このような本発明の水溶性有効成分は、アルデヒド基を有する脂溶性化合物と、水中で解離し得る相互作用を介して複合体を形成し得る、水溶性の医薬又は化粧品などの有効成分であれば特に制限されず、任意の水溶性の医薬又は化粧品の有効成分、例えば、アミノ酸、親水性ビタミン、糖、ペプチドその他の親水性薬剤などを使用することができる。
このような本発明の水溶性有効成分として、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有するものが挙げられる。これらの基は、それぞれ、アルデヒド基を有する脂溶性化合物の当該アルデヒド基と、水中で解離し得る相互作用、例えば、イオン結合、水素結合、双極子相互作用、ファンデルワールス力、電荷移動相互作用、π−π相互作用、疎水相互作用や溶媒和、可逆的な化学結合などを形成し得る。
【００１４】
前記アミノ酸として、例えば、トラネキサム酸などの人工アミノ酸；ならびにアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンなどの天然アミノ酸などが挙げられる。
【００１５】
前記親水性ビタミンとして、例えば、アスコルビン酸、リン酸アスコルビルナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビルグルコシド、エチルアスコルビン酸、ならびにビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ４，Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、及びＢ１２などが挙げられる。
【００１６】
前記糖として、例えば、グルコース、トレハロース、デキストラン、プルラン、シクロデキストリン、マンニトール、グルコサミン、ガラクトサミン、ラフィノース、マンナン、及びペクチンなどが挙げられる。
【００１７】
前記ペプチドとしては、公知のペプチドの他、特定の効能（例えば、人のＴ細胞に認識されるため、花粉症治療効果が期待される等）を有するペプチドが挙げられる。具体例としては、ペプチドＡ（アミノ酸配列：ＱＦＡＫＬＴＧＦＴＬＭＧ）、及びペプチドＢ（アミノ酸配列：ＳＭＫＶＴＶＡＦＮＱＦＧＰ）である。
【００１８】
前記親水性薬剤として、例えば、ザナミビル（リレンザ）、アシクロビル、シタラビンオクホスファート、及びリン酸フルダラビンなどが挙げられる。
【００１９】
本発明のアルデヒド基を有する脂溶性化合物は、アルデヒド基を少なくとも１個含む脂溶性の化合物であれば、特に制限されず、脂肪族アルデヒドや芳香族アルデヒドを含む任意の化合物が使用することができる。中でも、天然由来かつ安全性の観点から、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドなどが好ましい。
【００２０】
前記アルデヒド基を有するテルペンとして、例えば、シトラール、シトロネラール、シクロシトラール、サフラナール、フェランドラール、ペリルアルデヒド、タゲトン、及びレチナールなどが挙げられ、ミノキシジルを良好に脂溶化させる点から、シトラール及びシトロネラールが好ましく、また、上記化合物を含む精油（エッセンシャルオイル）等の天然物を使用してもよい。好ましくは、ミノキシジルを良好に脂溶化させる点から、レモングラス又はシトロネラである。
精油とは、植物が産出する揮発性の有機物の総称であり、一般的に多くの化合物の混合物である。特に限定されるわけではなく、本発明のアルデヒド基を有するテルペンが含まれていれば実施可能である。
レモングラスは、一例としては、シトラール(50〜80％)が主な成分であり、ゲラニオール(3〜10％)、ファルネソール、ネロール、シトロネロール及びミルセン等の混合物である。
シトロネラは、一例としては、ゲラニオールが主な成分（10〜60％）であり、シトロネロール(3〜10%)、シトロネラール(1〜30%) 等の混合物である。
【００２１】
前記アルデヒド基を有するリグノイドとして、ミノキシジルを良好に脂溶化させる点から、シンナムアルデヒドが好ましい。
【００２２】
前記アルデヒド基を有するバニロイドとして、ミノキシジルを良好に脂溶化させる点から、バニリンが好ましい。
【００２３】
前記脂肪族アルデヒドや芳香族アルデヒドとしては、ミノキシジルを良好に脂溶化させる点から、ドデカナール又は４−ブトキシベンズアルデヒドも好ましい。
【００２４】
本発明では、前記のアルデヒド基を有する脂溶性化合物を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明のアルデヒド基を有する脂溶性化合物は、ミノキシジルを良好に脂溶化させる点から、とりわけシトラール及びシトロネラールが好ましい。
【００２５】
本発明の経皮吸収制御剤は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で、水溶性医薬又は化粧品の活性成分の経皮吸収の制御に慣用されるものであれば、特に制限されない。本発明の複合体を脂溶性媒体中で良好に安定化し得る点から、ヒドロキシル基を有する経皮吸収制御剤が好ましく、特に１価又は多価アルコールが好ましく使用される。
本発明の複合体は、ミノキシジルと、アルデヒド基を有する脂溶性化合物に加え、さらに経皮吸収制御剤とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化していてもよい。そのような複合体では、皮膚中でのミノキシジルの放出がより良好に制御される。
【００２６】
前記の１価のアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、及び２−プロパノールなどの低級アルコール；高級アルコール；ならびにネロリドール、ゲラニオール、メントール、ボルネオール、イソボルネオール、ネロール、シトロネロール、フェンチルアルコール、カルベオール、及びネオメントールなどのヒドロキシル基を有するテルペンなどが挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、シトロネロール、及びゲラニオールが挙げられる。
【００２７】
前記の高級アルコールとして、例えば、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、及びファインオキソコール１８０（ＦＯ１８０）：
【化１】
2019022249.tif 000002
などの炭素数８〜１８の飽和アルコール；ならびにオレイルアルコール、リノレイルアルコール、及びリノレニルアルコールなどの炭素数８〜１８の不飽和アルコールなどが挙げられる。好ましくは、オクタノール、デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、及びオレイルアルコールが挙げられ、より好ましくは、オレイルアルコールが挙げられる。
【００２８】
前記の多価アルコールとして、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、グリセリン、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、及びポリエチレングリコール４００などが挙げられ、好ましくは、プロピレングリコール及び１，２−ヘキサンジオールが挙げられる。
【００２９】
本発明の複合体は、前記ミノキシジルと、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物とを混合させ、必要に応じて一定時間加熱し冷却することで、簡便に調製することができる。複合体が良好に得られる点で、本発明の経皮吸収制御剤、特に液状の経皮吸収制御剤も加えて混合させるのが好ましい。また、得られた複合体が安定に溶解し得る点でも本発明の経皮吸収制御剤は液状であることが好ましい。この場合、得られた複合体が溶解した経皮吸収制御剤の溶液は、本発明の経皮吸収組成物の調製に供することができる。
ミノキシジルが固体（好ましくは結晶）の場合、本発明の複合体を良好に得るために、粉末にて混合することが好ましい。粉末にする方法としては、乾式粉砕による方法が挙げられる。乾式粉砕の条件としては、ミノキシジルを小片に粉砕できる条件であれば特に制限されないが、乳鉢、ボールミル、ホモジナイザー、カッターミル、ハンマーミルなどの粉砕機を用いることが望ましい。また、粉砕時間や処理圧などは、粉砕されるミノキシジルの硬さに応じて、適宜調整される。
上記方法にて得られた粉末は、粒径を均一にするためにさらにふるいにかけることが望ましい。ふるいとしては５００μｍ以下が好ましく、２００μｍ以下がより好ましく、１００μｍ以下が特に好ましい。
前記ミノキシジルと前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物との混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、１：１〜１００、好ましくは１：１０〜５０である。
前記経皮吸収制御剤も混合する場合は、前記ミノキシジル、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、前記経皮吸収制御剤の混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、１：１〜１００：１〜１００、好ましくは１：１〜１００：１０〜５０、より好ましくは１：１０〜５０：１０〜５０である。
本発明の複合体を構成する、前記ミノキシジル及び前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物の構成比（モル比）は、１〜１００：１００〜１であり、より好ましくは１〜１０：１０〜１である。
【００３０】
本発明では、前述の経皮吸収制御剤、特に１価又は多価アルコールを適宜使用することで、例えば、これら経皮吸収制御剤の種類や使用量によって、経皮吸収後の皮膚中での本発明の複合体からのミノキシジルの放出を制御することができる。例えば、経皮吸収制御剤の脂溶性を上昇させることにより（例えば、炭素数を増加させることにより）、本発明のミノキシジルの放出を遅延させることができ、経皮吸収制御剤の脂溶性を低下させることにより（例えば、炭素数を減少させることにより）、本発明のミノキシジルの放出を促進させることができる。本発明は、本発明の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、当該複合体からのミノキシジルの皮膚中での放出を制御する方法にも関する。本発明は、また、本発明の複合体からのミノキシジルの皮膚中での放出を制御するための経皮吸収制御剤の使用にも関する。
【００３１】
本発明では、前記の経皮吸収制御剤を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３２】
本発明の脂溶性媒体は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で基材などとして慣用される脂溶性の媒体であれば、特に制限されず、好ましくは経皮吸収促進性脂溶性媒体を使用することができる。
前記の経皮吸収促進性脂溶性媒体は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で、水溶性医薬又は化粧品の活性成分の経皮吸収の促進に慣用されるものであれば、特に制限されず、例えば、リモネン（例えば、ｄ−リモネン（（＋）−リモネン）、特にＲ−（＋）−リモネン）、シクロペンタシロキサン（ＫＦ９９５）：
【化２】
2019022249.tif 000003
ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、スクアラン、スクワラン、スクワレン、シリコンオイル、ホホバオイル、アーモンドオイル、オリーブオイル、馬油、及びミネラルオイルなどを使用することができ、好ましくはミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、シクロペンタシロキサン、スクアラン、リモネン（特にＲ−（＋）−リモネン）を使用することができる。
本発明では、前記の脂溶性媒体を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３３】
本発明の経皮吸収組成物は、前記で得られた複合体が溶解した経皮吸収制御剤の溶液と、前記脂溶性媒体とを混合することで調製することができる。
【００３４】
本発明の複合体は、適切な経皮吸収制御剤を用いることにより、脂溶性媒体に対して良好な溶解性を示し得る。この観点から、例えば、脂溶性媒体がスクアランの場合、経皮吸収制御剤としてゲラニオール又はシトロネロールが好ましく、脂溶性媒体がＩＰＭの場合、経皮吸収制御剤としてエタノール又は１，２−ヘキサンジオールが好ましく、脂溶性媒体がＫＦ９９５の場合、経皮吸収制御剤としてゲラニオール又はシトロネロールが好ましい。
【００３５】
本発明の経皮吸収組成物は、医薬又は化粧品として使用する場合には、それ自体使用してもよいが、慣用の医薬製剤、特に皮膚外用剤、又は化粧品として使用してもよい。当該医薬製剤又は化粧品は、本発明の効果を損なわない限り、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の医薬品や化粧品の分野で許容される添加剤を含んでもよい。
本発明の皮膚外用剤は、本発明の効果を損なわない限り、皮膚外用剤に通常配合され得る成分を含有することができる。そのような成分としては、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、高級脂肪酸、高級アルコールなどの油分、クエン酸、乳酸などの有機酸類、苛性ソーダ、トリエタノールアミンなどのアルカリ類、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、粉末、顔料、染料、防腐防黴剤、樹脂、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、アルコール、水、香料などが例示される。
本発明は、本発明の経皮吸収組成物を皮膚に適用することを含む、前記ミノキシジルを経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、前記ミノキシジルを経皮投与するための本発明の経皮吸収組成物の使用にも関する。
【００３６】
また、本発明の組成物は、前記ミノキシジル、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び前記経皮吸収制御剤を含む、組成物であってもよく、好ましくは経皮吸収組成物である。
本発明の組成物は、さらに前記脂溶性媒体を含んでもよい。
本発明は、本発明の組成物を皮膚に適用することを含む、前記ミノキシジルを経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、前記ミノキシジルを経皮投与するための本発明の組成物の使用にも関する。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００３８】
１．試薬及び装置
実施例で使用した試薬を以下に示す。
スクアラン（一級）、シトロネロール（一級）、エタノール（特級）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）（特級）、１×ＰＢＳ、１−ドデカナール、シンナムアルデヒド（特級）、（Ｒ）−（＋）−リモネン（一級）、ギ酸アンモニウム（特級）は和光純薬工業（株）より入手した。ミノキシジル、バニリン、（−）−シトロネラール、シトラール（ｃｉｓ−ａｎｄ  ｔｒａｎｓ−ｍｉｘｔｕｒｅ）、ゲラニオール、４-ブトキシベンズアルデヒド、ミノキシジルは東京化成工業（株）より入手した。アセトニトリル（高速液体クロマトグラフィー用）、メタノール（高速液体クロマトグラフィー用）は関東化学（株）より入手した。ＫＦ９９５は信越シリコーン（株）より入手した。
分析に用いた装置を以下に示す。
液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）
装置：ｅ２６９５（ＬＣ部）、２４８９（ＵＶ−Ｖｉｓ検出器）、３１００ＭａｓｓＤｅｔｅｃｔｏｒ、日本ウォーターズ（株）製
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
装置：１２００シリーズ、アジレント・テクノロジー（株）製【００３９】
２．芳香族アルデヒド又は脂肪族アルデヒドにより油溶化したミノキシジルを含む経皮収吸収組成物の調製例
４ｍＬのねじ口サンプル管に、ミノキシジル５０ｍｇ、表１に示す各種アルデヒド２００ｍｇ、及びエタノール２ｍＬを加え、８０℃で加熱させた。加熱後、得られた均一になったエタノール溶液０．５ｍＬを別に用意した４ｍＬのねじ口サンプル管に加え、そこにミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）を０．５ｍＬ加え、比較例１ならびに実施例１〜６の経皮吸収組成物を調製した。
これら実施例及び比較例のＩＰＭ添加１時間後の分散状態を観察して油溶化の有無を確認した。結果を表１に示す。
【表１】
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【００４０】
表１の結果より、各種アルデヒドを添加することにより、ミノキシジルの均一エタノール溶液を調製する時間が短縮できることが分かった。また、アルデヒド無添加の比較例１はエタノール溶液調製後に析出が見られたのに対して、各種アルデヒドを添加した実施例１〜６は析出物が見られることもなく、ＩＰＭとの混合に際しても均一な溶液を調製することができた。【００４１】
３．室温撹拌により調製したミノキシジルのエタノール溶液の各種脂溶性媒体に対する溶解性試験
４ｍＬのねじ口サンプル管に、ミノキシジル４０ｍｇ、バニリン２００ｍｇ、及びエタノール２ｍＬを加え、室温下で２時間撹拌させた。撹拌後、得られた均一になったミノキシジルのエタノール溶液０．５ｍＬを別に用意した４ｍＬのねじ口サンプル管４本にそれぞれ加え、同じねじ口サンプル管にミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、シクロペンタシロキサン（ＫＦ９９５）、（Ｒ）−（＋）−リモネンをそれぞれ０．５ｍＬずつ加えボルテックスミキサーで混合して、実施例７〜９の経皮吸収組成物を調製した。
これら実施例の混合１時間後の分散状態を観察して油溶化の有無を確認した。結果を表２に示す。
【表２】
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【００４２】
表２の結果より、ミノキシジルの均一エタノール溶液は、室温下、撹拌することにより調製できることが分かった。また、調製したバニリン添加ミノキシジル含有エタノール溶液は、各種脂溶性媒体と混合させることで無色透明溶液を調製できることが分かった。【００４３】
４．ミノキシジル油溶化溶液の経皮吸収性試験
角質層は疎水的であり、深部に行くに従い親水的になる。すなわち、角質層のバリアを突破するために、油溶化は有効な手段となる。そこで、ミノキシジルの油溶化溶液を用いて、皮膚バリアを突破した後、ＰＢＳ水溶液中でミノキシジルを放出するか否かの経皮吸収試験を行った。
本実験で用いる経皮吸収組成物は、ミノキシジル（４０ｍｇ）にエタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）を加えたミノキシジルの５０％エタノール水溶液（比較例２）をコントロールとして、ミノキシジル（４０ｍｇ）にシトラール（２００ｍｇ）、エタノール（２ｍＬ）、及びＩＰＭ（２ｍＬ）からなる油溶化溶液（実施例１０）、ならびにミノキシジル（４０ｍｇ）にバニリン（２００ｍｇ）、エタノール（２ｍＬ）、及びＩＰＭ（２ｍＬ）からなる油溶化溶液（実施例１１）を調製して、それらの経皮吸収性を以下の経皮吸収試験で評価した。
経皮吸収試験は次のとおりに行った。経皮吸収試験としては豚皮膚（Yucatan Micro Pig（日本チャールスリバー社製））を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、豚皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。ミノキシジルの５０％エタノール水溶液（比較例２）又はミノキシジルにシトラールもしくはバニリンを添加したエタノール・ＩＰＭ溶液（実施例１０及び１１）２００μＬを豚皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。２４時間後に豚皮膚のメタノール抽出液およびレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、ＬＣ／ＭＳによりミノキシジル量を定量した。ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りである。カラムにShodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)を用い、カラム温度を３０℃に設定した。溶離液に１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（１０／９０、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を０．２ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出質量数は２１０とした。結果を表３に示す。
【表３】
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【００４４】
結果として、ミノキシジルの５０％エタノール水溶液（比較例２）と比較して、豚皮膚中のミノキシジル量は、シトラール添加（実施例１０）では約２２倍、バニリン添加（実施例１１）では約１９倍となり、レシーバー液中では、シトラール添加（実施例１０）では約５１倍、バニリン添加（実施例１１）では約５３倍となった。
これらの結果から、アルデヒドを添加したミノキシジル油溶化溶液は、経皮吸収性を促進し、経皮薬物送達システム（ＤＤＳ）材料として有望であることが示された。【００４５】
５．各種脂溶性媒体が経皮吸収性に及ぼす影響
脂溶性媒体の種類が経皮吸収性にどの程度影響を及ぼすのかについて検討した。
本実験で用いる経皮吸収組成物は以下の通りに調製した。サンプル管に、ミノキシジル４０ｍｇ、シトラール２００ｍｇおよびエタノール２ｍＬを加え、室温下で１時間撹拌した。１時間後、調製したエタノール溶液に、表４に示す溶媒を２ｍＬ添加し、ボルテックスミキサーで振とうすることで、比較例３および実施例１２〜１４の経皮吸収組成物を調製した。
【表４】
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【００４６】
経皮吸収試験は次のとおりに行った。経皮吸収試験としてはブタ皮膚（Yucatan Micro Pig（日本チャールスリバー社製））を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、豚皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。表４に示した比較例３および実施例１２〜１４（２００μＬ）をブタ皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。２４時間後に豚皮膚のメタノール抽出液およびレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、ＬＣ／ＭＳによりミノキシジル量を定量した。ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りである。カラムにShodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)を用い、カラム温度を３０℃に設定した。溶離液に１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（１０／９０、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を０．２ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出質量数は２１０とした。結果を図１および２に示す。【００４７】
結果として、脂溶性媒体が含まれていない比較例３と比較すると、脂溶性媒体であるＩＰＭ（実施例１２）、ＫＦ９９５（実施例１３）、およびリモネン（実施例１４）を添加した溶液は、ブタ皮膚中、およびレシーバー液中とも経皮吸収性が向上した。このことから、脂溶性媒体を用いた溶液は経皮吸収性を向上させることが分かった。【００４８】
６．シトラール量を変えた時の経皮吸収性の評価
アルデヒド基を有する脂溶性化合物として用いているシトラールの量を変えた時の経皮吸収性について評価した。
本実験で用いる経皮吸収組成物は以下の通りに調製した。サンプル管に、ミノキシジル４０ｍｇ、表５に示す量のシトラール、およびエタノール２ｍＬを加え、室温下で１時間撹拌した。１時間後、調製したエタノール溶液に、ＩＰＭを２ｍＬ添加し、ボルテックスミキサーで振とうすることで、実施例１５および１６の経皮吸収組成物を調製した。
【表５】
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【００４９】
経皮吸収試験は次のとおりに行った。経皮吸収試験としてはブタ皮膚（Yucatan Micro Pig（日本チャールスリバー社製））を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、ブタ皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。表５に示した比較例４ならびに実施例１５および１６（２００μＬ）をブタ皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。２４時間後にブタ皮膚のメタノール抽出液およびレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、ＬＣ／ＭＳによりミノキシジル量を定量した。ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りである。カラムにShodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)を用い、カラム温度を３０℃に設定した。溶離液に１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（１０／９０、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を０．２ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出質量数は２１０とした。結果を図３および４に示す。【００５０】
結果として、添加剤量の脂溶性媒体が含まれていない比較例４と比較すると、シトラール添加量が２００ｍｇのとき（実施例１５）、およびシトラール添加量が１０００ｍｇのとき（実施例１６）のいずれも経皮吸収性は向上した。実施例１５と実施例１６を比較すると、溶液濃度の減少に伴い、実施例１６のブタ皮膚中におけるミノキシジルのリリース能は低いが、一方で、レシーバー液中のミノキシジル量は実施例１６が高い結果となった。このことは、シトラールの添加が、皮膚深部への透過を促していると考察できる。【００５１】
７．ミノキシジル量を変えた時の経皮吸収性の評価
ミノキシジル量を変えた時の経皮吸収性について評価した。
本実験で用いる経皮吸収組成物は以下の通りに調製した。サンプル管に、表６に示す量のミノキシジル、シトラール２００ｍｇ、およびエタノール２ｍＬを加え、室温下で１時間撹拌した。１時間後、調製したエタノール溶液に、ＩＰＭを２ｍＬ添加し、ボルテックスミキサーで振とうすることで、実施例１７〜１９の経皮吸収組成物を調製した。
【表６】
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【００５２】
経皮吸収試験は次のとおりに行った。経皮吸収試験としてはブタ皮膚（Yucatan Micro Pig（日本チャールスリバー社製））を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、ブタ皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。表６に示した実施例１７〜１９（２００μＬ）をブタ皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。２４時間後にブタ皮膚のメタノール抽出液およびレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、ＬＣ／ＭＳによりミノキシジル量を定量した。ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りである。カラムにShodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)を用い、カラム温度を３０℃に設定した。溶離液に１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（１０／９０、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を０．２ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出質量数は２１０とした。結果を図５および６に示す。【００５３】
結果として、ブタ皮膚中およびレシーバー液中において、ミノキシジル量に比例して、経皮吸収性も向上することが分かった。【００５４】
８．テープストリッピング法試験
ミノキシジルおよびアルデヒド基を有する脂溶性化合物として用いている各種アルデヒドがどこに点在しているかをテープストリッピング法により評価した。
本実験で用いる経皮吸収組成物は以下の通りに調製した。サンプル管に、ミノキシジル４０ｍｇ、表７に示す各種アルデヒド２００ｍｇ、およびエタノール２ｍＬを加え、室温下で１時間撹拌した。１時間後、調製したエタノール溶液に、ＩＰＭを２ｍＬ添加し、ボルテックスミキサーで振とうすることで、実施例２０および２１の経皮吸収組成物を調製した。
【表７】
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【００５５】
経皮吸収試験は次のとおりに行った。経皮吸収試験としてはブタ皮膚（Yucatan Micro Pig（日本チャールスリバー社製））を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、ブタ皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。表７に示した比較例５ならびに実施例２０および２１（２００μＬ）をブタ皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。２４時間後にブタ皮膚の表面を80％エタノールで洗浄した後、皮膚表面からテープストリッピングを行った（テープはニチバン株式会社製植物系セロテープ（登録商標）（１８ｍｍｘ３５ｍ）を使用）。表８に示す区分でサンプルをマイクロチューブに入れ、メタノールを添加して各成分を抽出した。メタノール抽出液およびレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、ＬＣ／ＭＳによりミノキシジル量を、ＨＰＬＣにより各種アルデヒドを定量した。ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りである。カラムにShodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)を用い、カラム温度を３０℃に設定した。溶離液に１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（１０／９０、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を０．２ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出質量数は２１０とした。ＨＰＬＣ測定条件は、以下の通りである。カラムにGL Sciences Intersil ODS-4 5 mm (4.6 x 250 mm)を用い、カラム温度を４０℃に設定した。溶離液にメタノール／水（６０／４０、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を１ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出波長はシトラールが２４０ｎｍ、バニリンが３１０ｎｍとした。結果を図７〜１０に示す。
【表８】
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【００５６】
ミノキシジルの透過量に関して、図７および８より、シトラール添加時（実施例２０）では角層下部でより多くミノキシジルが検出された。一方、バニリン添加時（実施例２１）では角層上部からミノキシジルが検出された。また、アルデヒドの透過量に関して、図９および１０より、シトラール（実施例２０）は角層中やレシーバー液中では検出されず、角層より下層で検出された。一方、バニリン（実施例２１）は角層下のみならず、角層中やレシーバー液中でも検出された。【００５７】
以上の結果より、シトラール添加時ではシトラールが角層下部で検出されたことから、ミノキシジル・シトラール複合体は角層下部で構造が崩壊し、ミノキシジルをリリースしていると考えることができる。他方、バニリン添加時では、バニリンが角層からレシーバーまで広い範囲で検出されたことから、ミノキシジル・バニリン複合体は角層上部から崩壊し、ミノキシジルをリリースしていると考えることができる。本実験により、シトラールとバニリンのミノキシジルに対する皮膚透過能に差異があることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明の複合体は、ミノキシジルの経皮吸収性を向上させて、皮膚中の含量を増大させ、また、皮膚内部の水及び酸性条件によりミノキシジルを放出して、薬効を奏することができるので、このような複合体を含む本発明の経皮吸収組成物は、皮膚外用剤、例えば、皮膚外用療法に使用される医薬品や化粧品などに利用することができる。
また、経皮吸収制御剤を適宜使用することで、皮膚内部での本発明の複合体からのミノキシジルの放出が制御されるので、薬物送達システムに利用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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