【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年11月24日(2010.11.24)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１鎖および第２鎖を含むｉＲＮＡ剤であって、以下の式（Ｉ）を有する少なくとも１つのサブユニットが前記第１鎖および第２鎖のうち少なくとも１つの中に取り込まれているｉＲＮＡ剤。
【化１】
2006522831.tif 000001
（式中、
ＸはＮ（ＣＯ）Ｒ7、ＮＲ7またはＣＨ2であり、
ＹはＮＲ8、Ｏ、Ｓ、ＣＲ9Ｒ10であるかまたは存在せず、
ＺはＣＲ11Ｒ1２であるかまたは存在せず、
Ｒ1、Ｒ２、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、およびＲ10のそれぞれは独立にＨ、ＯＲa、ＯＲb、（ＣＨ2）nＯＲa、または（ＣＨ2）nＯＲbである、ただし、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、およびＲ10の少なくとも１つはＯＲaまたはＯＲbであり、かつＲ1、Ｒ２、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、およびＲ10の少なくとも１つは（ＣＨ2）nＯＲa、または（ＣＨ2）nＯＲbであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ11、およびＲ12のそれぞれは独立にＨ、任意選択で１〜３個のＲ13で置換されたＣ１〜Ｃ6アルキル、またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ7であり；あるいは、Ｒ５およびＲ11が一体となって、任意選択でＲ14により置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルをなし、
Ｒ7はＮＲcＲdで置換されたＣ１〜Ｃ20アルキルであり、
Ｒ8はＣ１〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ13はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ4アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ14はＮＲcＲ7であり、
ＲaはＨまたは
【化２】
2006522831.tif 000002
であり、
ＲbはＨまたは
【化３】
2006522831.tif 000003
であり、
ＡとＣのそれぞれは独立にＯまたはＳであり、
ＢはＯＨ、Ｏ−、または
【化４】
2006522831.tif 000004
であり、
ＲcはＨまたはＣ１〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒdは炭水化物またはステロイドであり、
ｎは１〜４である。）
【請求項２】
ＸはＮ（ＣＯ）Ｒ7またはＮＲ7であり、ＹはＣＲ9Ｒ10であり、Ｚは存在しない請求項１に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項３】
Ｒ1は（ＣＨ2）nＯＲbであり、Ｒ3はＯＲaである請求項２に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項４】
Ｒ1とＲ3はシスである請求項３に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項５】
Ｒ1とＲ3はトランスである請求項３に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項６】
ｎは１である請求項３に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項７】
ＡはＯである請求項３に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項８】
ＡはＳである請求項３に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項９】
Ｒ1は（ＣＨ2）nＯＲbであり、Ｒ3はＯＲbである請求項２に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１０】
Ｒ1は（ＣＨ2）nＯＲaであり、Ｒ3はＯＲbである請求項２に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１１】
Ｒ7は（ＣＨ2）5ＮＨＲdまたは（ＣＨ2）5ＮＨＣ（Ｏ）Ｒdである請求項３に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１２】
前記Ｒdはコレステロール、コール酸、ジヒドロテストステロン、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、またはＯ３−（オレオイル）コール酸である請求項３に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１３】
前記Ｒdは多価ガラクトース、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−グルコサミン、または多価マンノースである請求項３に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１４】
Ｒ1はＯＲbであり、Ｒ3は（ＣＨ2）nＯＲbである請求項２に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１５】
Ｒ1はＯＲbであり、Ｒ3は（ＣＨ2）nＯＲaである請求項２に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１６】
Ｒ1はＯＲaであり、Ｒ3は（ＣＨ2）nＯＲbである請求項２に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１７】
Ｒ1とＲ3はシスである請求項１６に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１８】
Ｒ1とＲ3はトランスである請求項１６に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１９】
ｎは１である請求項１６に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項２０】
Ｒ1は（ＣＨ2）nＯＲbであり、Ｒ9はＯＲaである請求項２に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項２１】
Ｒ1とＲ9はシスである請求項２０に記載のｉＲＮＡ剤。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２１６】
官能基は例えば、標的化（ターゲティング）基（例えばステロイドまたは炭水化物）、レポーター基（例えばフルオロフォア）、または標識（同位元素で標識された部分）であってよい。標的化基は、タンパク質結合物質、内皮細胞標的化基（例えばＲＧＤペプチドおよび模倣体）、癌細胞標的化基（例えば葉酸ビタミンＢ１２、ビオチン）、骨細胞標的化基（例えばビスホスホネート、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸）、多価マンノース（例えばマクロファージ試験用）、ラクトース、ガラクトース、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、モノクローナル抗体、糖タンパク質、レクチン、メラノトロピン、またはチロトロピンをさらに含むことが可能である。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２２０】
ｉＲＮＡ剤の１つまたは複数のリボヌクレオチド・サブユニットのリボース糖は、他の構成部分、例えば非炭水化物の（好ましくは環式の）担体で置換することが可能である。サブユニットのリボース糖がこのように置換されているリボヌクレオチド・サブユニットを、本願明細書ではリボース置換修飾サブユニット（ＲＲＭＳ）と呼ぶ。環式担体は炭素環系（すなわち、すべての環原子が炭素原子）であってもよいし、あるいはヘテロ環系（すなわち、１つまたは複数の環原子がヘテロ原子、例えば窒素、酸素、イオウ）であってもよい。環式担体は単環系であってよく、あるいは２つ以上の環、例えば縮合環を含むことも可能である。環式担体は完全に飽和な環系であってよく、あるいはそれは１つまたは複数の二重結合を含むことも可能である。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２８２】
リガンドには、天然に存在する物質、例えばタンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、またはグロブリン）；炭水化物（例えば、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリンまたはヒアルロン酸）；または脂質などが挙げられる。リガンドは、合成ポリマー、例えば合成ポリアミノ酸などの、組換え分子または合成分子であってもよい。ポリアミノ酸の例には、ポリリシン（ＰＬＬ）、ポリＬ−アスパラギン酸、ポリＬ−グルタミン酸、スチレン−無水マレイン酸コポリマー、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー、ジビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー（ＨＭＰＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリウレタン、ポリ（２−アクリル酸エチル）、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドポリマー、またはポリホスファジンがある。ポリアミンの例には、ポリエチレンイミン、ポリリシン（ＰＬＬ）、スペルミン、スペルミジン、ポリアミン、プソイドペプチド−ポリアミン、ペプチド模倣ポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギニン、アミジン、プロタミン、カチオン性脂質、カチオン性ポルフィリン、ポリアミンの第四級塩、またはαらせん状ペプチドがある。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２８３】
リガンドは、標的化基、例えば細胞または組織を標的とする物質、例えばレクチン、糖タンパク質、脂質またはタンパク質、例えば肝細胞などの特定の細胞種と結合する抗体も含み得る。標的化基は、チロトロピン、メラノトロピン、レクチン、糖タンパク質、サーファクタントタンパク質Ａ、ムチン、炭水化物、多価ラクトース、多価ガラクトース、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−グルコサミン多価マンノース、多価フコース、グリコシル化ポリアミノ酸、多価ガラクトース、トランスフェリン、ビスホスホネート、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、脂質、コレステロール、ステロイド、胆汁酸、葉酸、ビタミンＢ１２、ビオチン、あるいはＲＧＤペプチドまたはＲＧＤペプチド模倣体であってよい。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２８５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２８５】
リガンドはタンパク質（例えば糖タンパク質）またはペプチド、例えば共通のリガンドに関する特異的親和性を有する分子、または抗体（例えば癌細胞、内皮細胞、または骨細胞などの特定の細胞種と結合する抗体）であってよい。リガンドは、ホルモンおよびホルモン受容体も含み得る。リガンドは、脂質、レクチン、炭水化物、ビタミン、補因子、多価ラクトース、多価ガラクトース、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−グルコサミン多価マンノース、または多価フコースなどの、非ペプチドの分子種も含み得る。リガンドは、例えばリポ多糖、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化剤、またはＮＦ−κＢの活性化剤であってよい。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４４２】
センス鎖に非対称的に配置される例示的な修飾としては、以下のものが挙げられる。
（ａ）バックボーン修飾（例えば、バックボーンのＰの修飾）であって、ＰをＳで置き換えること、又はアルキル若しくはアリル（例えば、Ｍｅ）で置換されたＰ、及びジチオエート（Ｓ−Ｐ＝Ｓ）を含む；これらの修飾は、ヌクレアーゼ耐性を促進するのに使用することができる；
（ｂ）２’−Ｏアルキル（例えば、２’−ＯＭｅ）、３’−Ｏアルキル（例えば、３’−ＯＭｅ）（末端及び内部位置の少なくともいずれかを修飾）；これらの修飾は、ヌクレアーゼ耐性を促進するため、又はアンチセンス鎖へのセンス鎖の結合を増強するために使用することができ、３’位修飾は、ＲＩＳＣによるセンス鎖活性化を回避するためにセンス鎖の５’末端で使用することができる；
（ｃ）２’〜５’結合（２’−Ｈ、２’−ＯＨ及び２’−ＯＭｅによるもの、及びＰ＝Ｏ又はＰ＝Ｓによるもの）；これらの修飾は、ヌクレアーゼ耐性を促進するため、又はアンチセンス鎖へのセンス鎖の結合を阻害するために使用することもできるし、あるいはＲＩＳＣによるセンス鎖活性化を回避するためにセンス鎖の５’末端で使用することもできる；
（ｄ）Ｌ糖（例えば、２’−Ｈ、２’−ＯＨ及び２’−ＯＭｅを有する２’Ｌ−リボース、Ｌ−アラビノース）；これらの修飾は、ヌクレアーゼ耐性を促進するため、又はアンチセンス鎖へのセンス鎖の結合を阻害するために使用することもできるし、あるいはＲＩＳＣによるセンス鎖活性化を回避するためにセンス鎖の５’末端で使用することもできる；
（ｅ）修飾糖（例えば、ロックト核酸（ＬＮＡ）、ヘキソース核酸（ＨＮＡ）及びシクロヘキセン核酸（ＣｅＮＡ））；これらの修飾は、ヌクレアーゼ耐性を促進するため、又はアンチセンス鎖へのセンス鎖の結合を阻害するために使用することもできるし、あるいはＲＩＳＣによるセンス鎖活性化を回避するためにセンス鎖の５’末端で使用することもできる；
（ｆ）核酸塩基修飾（例えば、Ｃ−５修飾ピリミジン、Ｎ−２修飾プリン、Ｎ−７修飾プリン、Ｎ−６修飾プリン）；これらの修飾は、ヌクレアーゼ耐性を促進するために、又はアンチセンス鎖へのセンス鎖の結合を促進するために使用することができる；
（ｇ）カチオン基及び双性イオン基（末端にあることが好ましい）；これらの修飾は、ヌクレアーゼ耐性を促進するために使用することができる；
（ｈ）複合体基（末端位置にあることが好ましい）、例えば、ナプロキセン、ビオチン、コレステロール、イブプロフェン、葉酸、ペプチド及び炭水化物；これらの修飾は、ヌクレアーゼ耐性を促進するため、又は分子を標的化するために使用することもできるし、あるいはＲＩＳＣによるセンス鎖活性化を回避するためにセンス鎖の５’末端で使用する
こともできる。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４４３】
アンチセンス鎖に非対称的に配置される例示的な修飾としては、以下のものが挙げられる：
（ａ）バックボーン修飾（例えば、バックボーンのＰの修飾）であって、ＰをＳで置き換えること、又はアルキル若しくはアリル（例えば、Ｍｅ）で置換されたＰ、及びジチオエート（Ｓ−Ｐ＝Ｓ）を含む；
（ｂ）２’−Ｏアルキル（例えば、２’−ＯＭｅ）（末端位置を修飾）；
（ｃ）２’〜５’結合（２’−Ｈ、２’−ＯＨ及び２’−ＯＭｅによるもの（例えば、３’末端での末端修飾）；Ｐ＝Ｏ又はＰ＝Ｓによる好ましくは３’末端の修飾）；これらの修飾は、キナーゼ活性のようなＲＩＳＣ酵素活性を妨害し得るため、５’末端領域からは排除されることが好ましい；
（ｄ）Ｌ糖（例えば、２’−Ｈ、２’−ＯＨ及び２’−ＯＭｅを有するＬ−リボース、Ｌ−アラビノース）；例えば、３’末端での末端修飾；例えばＰ＝Ｏ又はＰ＝Ｓによる好ましくは３’末端の修飾；これらの修飾は、キナーゼ活性を妨害し得るため、５’末端領域から排除されることが好ましい；
（ｅ）修飾糖（例えば、ＬＮＡ、ＨＮＡ及びＣｅＮＡ）；これらの修飾は、センス鎖とアンチセンス鎖との間の対合の望ましくない増強に寄与し得るが、多くの場合は５’領域において「緩い」構造を有することが好ましいので、さらに該修飾はキナーゼ活性を妨害し得るので、５’末端領域からは排除されることが好ましい；
（ｆ）核酸塩基修飾（例えば、Ｃ−５修飾ピリミジン、Ｎ−２修飾プリン、Ｎ−７修飾プリン、Ｎ−６修飾プリン）；
（ｇ）カチオン基及び双性イオン基（末端にあることが好ましい）；
糖の２’位、糖の３’位にあるカチオン基及び双性イオン基；核酸塩基修飾（例えば、Ｃ−５修飾ピリミジン、Ｎ−２修飾プリン、Ｎ−７修飾プリン、Ｎ−６修飾プリン）としてのカチオン基及び双性イオン基；
複合体基（末端位置にあることが好ましい）、例えば、ナプロキセン、ビオチン、コレステロール、イブプロフェン、葉酸、ペプチド及び炭水化物であって、但し、嵩高い基又は概してＲＩＳＣ活性を阻害する基はあまり好ましくないはずである。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０５１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０５１３】
担体物質は、タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）又はグロブリン）、炭水化物（例えば、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン又はヒアルロン酸）、又は脂質のような天然に存在する物質であり得る。担体分子はまた、合成ポリマー（例えば、合成ポリアミノ酸）のような組換え分子又は合成分子であり得る。ポリアミノ酸の例としては、ポリリシン（ＰＬＬ）、ポリＬ−アスパラギン酸、ポリＬ−グルタミン酸、スチレン−マレイン酸無水物コポリマー、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー、ジビニルエーテル−マレイン酸無水物コポリマー、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー（ＨＭＰＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリウレタン、ポリ（２−エチルアクリル酸）、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド
ポリマー、又はポリホスファジン（polyphosphazine)が挙げられる。他の有用な担体分子は、日常的な方法により同定することができる。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０７５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０７５５】
「医薬として許容可能な担体」という用語は、肺に対する重大な悪影響である毒性効果を伴わずに、肺に摂取させることができる担体を意味する。
担体として有用である医薬賦形剤の種類としては、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）等の安定剤、炭水化物、アミノ酸及びポリペプチド等の充填剤、ｐＨ調整剤又は緩衝剤、塩化ナトリウム等の塩等が挙げられる。これらの担体は、結晶形態でも非晶質の形態でもよく、又は該２つの形態の混合物であってもよい。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０７５６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０７５６】
特に有用である充填剤としては、適合性の炭水化物、ポリペプチド、アミノ酸又はそれらの組み合わせが挙げられる。好適な炭水化物としては、ガラクトース、Ｄ−マンノース、ソルボース等の単糖、ラクトース、トレハロース等の二糖、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のシクロデキストリン、及びラフィノース、マルトデキストリン、デキストラン等の多糖、マンニトール、キシリトール等のアルジトール等が挙げられる。炭水化物の好ましい群としては、ラクトース、トレハロース、ラフィノース、マルトデキストリン及びマンニトールが挙げられる。好適なポリペプチドとしては、アスパルテームが挙げられる。アミノ酸としては、アラニン及びグリシンが挙げられ、グリシンが好ましい。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０８２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０８２２】
一態様では、本発明は、対象が吸入するのに好適な、噴霧乾燥されたｉＲＮＡ剤、例えば二本鎖ｉＲＮＡ剤、又はｓＲＮＡ剤（例えば、前駆体、例えばｓＲＮＡ剤へプロセシングされ得るより大きなｉＲＮＡ剤、あるいは、例えば二本鎖のｉＲＮＡ剤もしくはｓＲＮＡ剤などのｉＲＮＡ剤またはそれらの前駆体をコードするＤＮＡ）の組成物であって、（ａ）吸入によって対象の状態を治療するのに好適な治療上有効なｉＲＮＡ剤の量、（ｂ）炭水化物及びアミノ酸から成る群から選択される医薬として許容可能な賦形剤、及び（ｃ）任意選択で、分散性を促進する量の生理学的に許容可能かつ水溶性のポリペプチド、を含む組成物を特徴とする。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０８２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０８２３】
一実施形態では、賦形剤は炭水化物である。該炭水化物は、単糖、二糖、三糖及び多糖
から成る群から選択され得る。好ましい実施形態では、炭水化物は、デキストロース、ガラクトース、マンニトール、Ｄ−マンノース、ソルビトール及びソルボースから成る群から選択される単糖である。他の好ましい実施形態では、炭水化物は、ラクトース、マルトース、スクロース及びトレハロースから成る群から選択される二糖である。