【手続補正書】
【提出日】平成23年10月11日(2011.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−９プリンヌクレオシドを調製するための方法であって、
（ａ）Ｎ−９位において６−（アゾリル）プリンをグリコシル化するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）によるグリコシレートの６−（アゾリル）基を求核試薬で置換して、Ｎ−９プリンヌクレオシドを得るステップと
を含む上記方法。
【請求項２】
Ｎ−９プリンヌクレオシドを調製するための方法であって、
（ａ）（アゾリル）基をプリンの６位に導入するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）によるプリン生成物をＮ−９位においてグリコシル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）による６−（アゾリル）基を求核試薬で置換して、Ｎ−９プリンヌクレオシドを得るステップと
を含む上記方法。
【請求項３】
Ｎ−９プリンヌクレオシドを調製するための方法であって、
（ａ）式Ｉの６−（アゾリル）−置換プリン
【化１】
2008546703.tif 000001
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、塩基の存在下でグリコシル化剤と接触させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）により６−置換プリンヌクレオシド上に付加された６−（アゾリル）環をアルキル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）によりアルキル化された６−置換プリンヌクレオシドをアンモニアと接触させて、式ＩＩＩのヌクレオシド
【化２】
2008546703.tif 000002
［式中、Ｒ６はグリコシル基である］を得るステップと
を含む上記方法。
【請求項４】
Ｎ−９プリンヌクレオシドを調製するための方法であって、
（ａ）式ＸＶの６−（イミダゾール−１−イル）プリン
【化３】
2008546703.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、塩基の存在下でグリコシル化剤と接触させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）により６−置換プリンヌクレオシド上に付加された６−（イミダゾール−１−イル）環をアルキル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）によりアルキル化された６−（イミダゾール−１−イル）−置換プリンヌクレオシドをアンモニアと接触させて、式ＩＩＩのヌクレオシド
【化４】
2008546703.tif 000004
［式中、Ｒ６はグリコシル基である］を得るステップと
を含む上記方法。
【請求項５】
Ｎ−９プリンヌクレオシドを調製するための方法であって、
（ａ）式ＸＸＩＩの６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−置換プリン
【化５】
2008546703.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、塩基の存在下でグリコシル化剤と接触させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）により６−置換プリンヌクレオシド上に付加された６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）環をアルキル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）によりアルキル化された６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−置換プリンヌクレオシドを、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、式ＩＩＩのヌクレオシド
【化６】
2008546703.tif 000006
［式中、Ｒ６はグリコシル基である］を得るステップと
を含む上記方法。
【請求項６】
２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（２−ＣｄＡ、クラドリビン）を調製するための方法であって、
（ａ）式ＸＸＶＩＩＩを有する化合物
【化７】
2008546703.tif 000007
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、
Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、グリコシレート生成物を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）によるグリコシレート生成物を、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、２−ＣｄＡを得るステップと
を含む上記方法。
【請求項７】
２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（２−ＣｄＡ、クラドリビン）を調製するための方法であって、
（ａ）式ＸＸＶＩＩＩを有する化合物
【化８】
2008546703.tif 000008
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、グリコシレート生成物を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）により６−置換プリンヌクレオシド上に付加された６−（アゾリル）環をアルキル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）によりアルキル化されたグリコシレート生成物を、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、２−ＣｄＡを得るステップと
を含む上記方法。
【請求項８】
２−ＣｄＡ（クラドリビン）を調製するための方法であって、
（ａ）ＸＸＩＸを有する化合物
【化９】
2008546703.tif 000009
［式中、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、グリコシレート生成物を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）によるグリコシレート生成物を、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、２−ＣｄＡを得るステップと
を含む上記方法。
【請求項９】
２−ＣｄＡ（クラドリビン）を調製するための方法であって、
（ａ）式ＸＸＩＸを有する化合物
【化１０】
2008546703.tif 000010
［式中、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、グリコシレート生成物を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）により６−置換プリンヌクレオシド上に付加された６−（イミダゾール−１−イル）環をアルキル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）によりアルキル化されたグリコシレート生成物を、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、２−ＣｄＡを得るステップと
を含む上記方法。
【請求項１０】
２−ＣｄＡ（クラドリビン）を調製するための方法であって、
（ａ）式ＸＸＸを有する化合物
【化１１】
2008546703.tif 000011
［式中、Ｒ２及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、グリコシレート生成物を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）によるグリコシレート生成物を、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、２−ＣｄＡを得るステップと
を含む上記方法。
【請求項１１】
２−ＣｄＡ（クラドリビン）を調製するための方法であって、
（ａ）式ＸＸＸを有する化合物
【化１２】
2008546703.tif 000012
［式中、Ｒ２及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、グリコシレート生成物を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）により６−置換プリンヌクレオシド上に付加された６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）環をアルキル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）によりアルキル化されたグリコシレート生成物を、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、２−ＣｄＡを得るステップと
を含む上記方法。
【請求項１２】
第１の極性溶媒が、約５〜約４０の平均誘電率を有する溶媒混合物である、請求項６から１１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
第１の極性溶媒の平均誘電率が約２０である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びカリウムヘキサメチルジシラジドからなる群から選択される、請求項６から１１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
６−（アゾリル）−置換プリンを調製するための方法であって、
（ａ）アゾリル環をプリンヌクレオシドの６位に導入するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）によるヌクレオシドのグリコシド結合を切断して、６−（アゾリル）プリンを得るステップと
を含む上記方法。
【請求項１６】
式Ｉのプリン
【化１３】
2008546703.tif 000013
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を調製するための方法であって、
式ＸＸＸＩの化合物：
【化１４】
2008546703.tif 000014
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はヒドロキシル保護基である］を脱グリコシル化剤と接触させるステップを含む上記方法。
【請求項１７】
式ＸＶのプリン
【化１５】
2008546703.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を調製するための方法であって、
式ＸＸＸＩＩの化合物
【化１６】
2008546703.tif 000016
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はヒドロキシル保護基である］を脱グリコシル化剤と接触させるステップを含む上記方法。
【請求項１８】
式ＸＸＩＩのプリン
【化１７】
2008546703.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を調製するための方法であって、
式ＸＸＸＩＩＩの化合物
【化１８】
2008546703.tif 000018
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はヒドロキシル保護基である］を脱グリコシル化剤と接触させるステップを含む上記方法。
【請求項１９】
式Ｉの化合物
【化１９】
2008546703.tif 000019
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、
Ｗ、Ｗ’、及びＷ”の少なくとも１つは−Ｎ−であり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］、及び
これらの化合物の薬剤として許容できる塩であって、但し
（１）Ｒ１がアミノであり、ＷとＷ’とがＮであるとき、Ｒ５は水素でなく、
（２）Ｒ１が水素であり、Ｗ’及びＷ”がＣＨであるとき、Ｒ５は水素でなく、
（３）Ｒ１が水素であり、Ｒ５がメチルであるとき、Ｗ’及びＷ”はＣＨでなく、
（４）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ’がＣＣＨ３であるとき、Ｗ”はＣＨでなく、
（５）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ’がＣＨであるとき、Ｗ”はＮでなく、
（６）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ”がＮであるとき、Ｗ及びＷ’はＣＨでなく、
（７）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ”がＮであるとき、ＷはＣＣＨ３でなく、
（８）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ”がＮであるとき、Ｗ’はＣＣＨ３でなく、
（９）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ”がＣＨであるとき、Ｗ及びＷ’はＮでない
ことを条件とする上記化合物及び塩。
【請求項２０】
式ＸＶの化合物
【化２０】
2008546703.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］、及び
これらの化合物の薬剤として許容できる塩であって、但し
（１）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が水素であるとき、Ｒ５は水素でなく、
（２）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５が水素であるとき、Ｒ４はメチルでなく、
（３）Ｒ１、Ｒ４、及びＲ５が水素であるとき、Ｒ２はメチルでない
ことを条件とする上記化合物及び塩。
【請求項２１】
式ＸＸＩＩの化合物
【化２１】
2008546703.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］、及びこれらの化合物の薬剤として許容できる塩であって、但し、Ｒ１がアミノ又は水素であるとき、Ｒ２及びＲ５の少なくとも１つが水素でないことを条件とする上記化合物及び塩。
【請求項２２】
式ＸＸＸＶＩの化合物
【化２２】
2008546703.tif 000022
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、
Ｗ、Ｗ’、及びＷ”の少なくとも１つは−Ｎ−であり、
Ｒ２及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］、及び
これらの化合物の薬剤として許容できる塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
本明細書では、同義語「ヒドロキシル保護基」及び「アルコール保護基」は、化合物の他の官能基と反応しながら、アルコール官能基をブロック又は保護するために一般的に使用される、アルコール基の酸素に結合している置換基を意味する。このようなアルコール保護基の例としては、２−テトラヒドロピラニル基、２−（ビスアセトキシエトキシ）メチル基、トリチル基、トリクロロアセチル基、ベンジルオキシカルボニルなどのカルボネート型ブロック基、トリアルキルシリル基（このような例はトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイオスプロピルシリル（ｔｒｉｉｏｓｐｒｏｐｙｌｓｉｌｙｌ）、及びテキシルジメチルシリルである）、エステル基（このような例は、ホルミル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、アリール、アリールオキシ、又はハロアリールオキシで場合によっては一置換、二置換、又は三置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルであり、アリール基は、環炭素がハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで場合によっては一置換、二置換、又は三置換されたものを含み、ここでアリールはフェニル、２−フリルである）、カルボネート、スルホネート、及びベンジル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、２−エトキシエチル基などのエーテルが挙げられる。使用されるアルコール保護基の選択は、誘導体化されたアルコール基が、式の化合物の他の位置における後続の反応の条件に安定であり、分子の残部を破壊することなく所望の時点で除去することができる限り、クリティカルではない。上記の用語で言及される基の別の例は、参照により本明細書に組み込まれるＪ．  Ｗ．  Ｂａｒｔｏｎ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７３、及びＴ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９９に記載されている。関連用語「保護されたヒドロキシル」又は「保護されたアルコール」は、上記に述べるヒドロキシル保護基で置換されたヒドロキシル基を定義する。