【手続補正書】
【提出日】平成23年2月15日(2011.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
凝固カスケードの外因経路は、慢性じんま疹（ＣＵ）において活性化される。疾患の重症度は、凝血カスケードの活性化に関連する。凝血カスケードの外因経路は、慢性じんま疹において活性化され、この活性化は、トロンビンの産生をもたらすとみられる。
ＴＥＭＰＯＬなどの窒素酸化物は、それらが酸化性の損傷および炎症の様々な動物モデルにおいてラジカル除去特性を有し、抗炎症性効果を発揮することから、治療的に興味深いものであると知られている。Ｎｉｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．は、ＷＯ８８／０５０４４において、窒素酸化物およびそれらの対応ヒドロキシルアミンが、おそらく抗酸化作用に起因して、虚血性細胞損傷の予防および処置に有用であると開示している。Ｐａｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第５，９８１，５４８号）は、Ｎ−ヒドロキシルピペリジン化合物、および酸素ラジカルから生じる症状を処置する際の、食料および化粧品の添加物としてのそれらの化合物の潜在的な汎用性を開示した。Ｈｓｉａ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第６，４５８，７５８号、同第５，８４０，７０１号、同第５，８２４，７８１号、同第５，８１７，６３２号、同第５，８０７，８３１号、同第５，８０４，５６１号、同第５，７６７，０８９号、同第５，７４１，８９３号、同第５，７２５，８３９号および同第５，５９１，７１０号）は、血液および血液成分におけるフリーラジカル毒性を緩和するために、種々の生体適合性高分子と併用して、安定的な窒素酸化物およびヒドロキシルアミン（例えば、ＴＥＭＰＯＬおよびそのヒドロキシルアミン対応物であるＴＥＭＰＯＬ−Ｈ）を使用することを開示した。Ｈａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓｉｃｓ  ４２：８３９−８４２；２０００，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２８：９５３−９５８）は、インビボにおける放射線防護、ならびに安定なフリーラジカル窒素酸化物およびある特定のヒドロキシルアミン対応物の血圧に対する影響について報告した。上述の参考文献の本文は、それらの全体が本明細書中で参照により援用される。
ヒドロキシルアミンは、比較的毒性が無いことから、窒素酸化物よりも治療薬として好ましい。ＭａｔｉｅｒおよびＰａｔｉｌの米国特許出願公開２００４／０００２４６１、２００５／０１３０９０６および２００５／０１３１０２５（これらの全体が、本明細書中で参照により援用される）は、ヒドロキシルアミンおよび関連化合物、ならびにそれらを酸化性の損傷または炎症が関与する種々の眼の状態を処置する際に使用することを開示している。そのような化合物は、強い抗炎症性および抗酸化活性、ならびにいくつかの場合において眼球透過性をはじめとした数多くの有利な特色を有している。しかしながら、一部の窒素酸化物（例えばＴＥＭＰＯＬ）は多少の抗血管新生活性を示すが、ヒドロキシルアミンについては、いかなる抗血管新生活性も、肝臓炎症を治療するいかなる有効性も、補体活性化を阻害するいかなる有効性も、又は、ＡＭＤ等の補体若しくはドルーゼ媒介性病変を治療するいかなる有効性も有するとして、これまでに報告されていない。本願明細書における本発明は、これらの及び他の重要な目的を対象として、新規なヒドロキシルアミン化合物を提供するものである。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
【先行技術文献】  
【特許文献】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０００２４６１号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０１３１０２５号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／０１３０９０６号明細書
【特許文献４】国際公開第１９９６／０１５１１０号
【特許文献５】国際公報第２００４／０９６７９３号
【特許文献６】国際公開第１９９８／０３４６０９号
【特許文献７】国際公報第２００８／１０１１９５号
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
【非特許文献１】  Ａｂｄｅｌｓａｌａｍ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｄｒｕｓｅｎ  ｉｎ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｎａｔｕｒａｌ  ｃｏｕｒｓｅ，ａｎｄ  ｌａｓｅｒ  ｐｈｏｔｏｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ，"Ｓｕｒｖ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，１９９９，４４（１），１−２９
【非特許文献２】  Ａｍｂａｔｉ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ｅｔｉｏｌｏｇｙ，ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，"  Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２００３，４８，２５７−２９３
【非特許文献３】  Ａｍｉｎ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｈｉｂｉｓｃｕｓ，Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ａｎｄ  Ｓａｌｖｉａ  ｏｎ  ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，"２００５，７７，２６６−２７８
【非特許文献４】  Ａｕｅｒｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  ｏｎ  Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ，"Ｊ．Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，１９８５，２９，４０１−４１１
【非特許文献５】  Ｗｅｉｎ，Ｆ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇｌａｕｃｏｍａ，"Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２００２，１３，６１−６７
【非特許文献６】  Ｂｅｒｒａ，Ａｌｅｊａｎｄｒｏ，ｅｔ  ａｌ．，"Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖｉｔｒｅｏｕｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｗｉｔｈ  ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ａｎｄ  Ｂｒｕｃｈｓ'ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｄｏｎｏｒｓ'ｅｙｅ，"Ａｒｃｈ，Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ，２００２，３４，３７１−３７７
【非特許文献７】  Ｃｅｊｋｏｖａ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  （ＲＯＳ）−ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ｏｘｉｄａｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｏｒｍａｌ  ｒａｂｂｉｔ  ｃｏｒｎｅａ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｄａｍａｇｅ  ｅｖｏｋｅｄ  ｂｙ  ＵＶＢ  ｒａｙｓ，"  ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ，２００１，１６，５２３−５３３
【非特許文献８】  Ｃｈｏ，ｅｔ  ａｌ．，"Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｌｅａｓｅ，"Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００１，２８０，Ｈ２３５７−Ｈ２３６３
【非特許文献９】  Ｃｏｌｖｉｎ，Ｒ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｏｒｇａｎ−ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ，"Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００５，５，８０７−８１７
【非特許文献１０】  Ｃｒａｂｂ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｄｒｕｓｅｎ  ｐｒｏｔｅｏｍｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ：  ａｎ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｅｔｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，"Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００２，９９（２３），１４６８２−１４６８７
【非特許文献１１】  Ｄｉｋｉｃｉ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｓｏｍｅ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｖｉｒａｌ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−α  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，"Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００５，３８，１１４１−１１４４
【非特許文献１２】  Ｅｍｅｒｉｔ，Ｉ．，"Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ：ａ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｓｔｕｄａｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ  Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｙ，"２００５，５５２，５３０−５３６
【非特許文献１３】  Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，"Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  Ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  Ｈｅｐａｒｉｎ  ｏｒ  ａ  Ｈｅｐａｒｉｎ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ，"Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８３，２２１，７１９−７２５
【非特許文献１４】  Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，"Ｔｕｍｏｒ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ"ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｋｌｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），１９８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１７５−２０３
【非特許文献１５】  Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，"Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，"Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｏｓｔｏｎ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，Ｄｅｃ．２８，１９９５，３３３（２６），１７５７−１７６３
【非特許文献１６】  Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，"Ａｎｇｉｇｅｎｉｃ  Ｆａｔｏｒｓ，"Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８７，２３５，４２−４４７
【非特許文献１７】  Ｇｌｏｖｓｋｙ，Ｍ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅ，"Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００４，９３，５１３−５２３
【非特許文献１８】  Ｈａｒｒｉｓ，Ｍ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｌａｓｅｒ  ｅｙｅ  ｉｎｊｕｒｉｅｓ  ｉｎ  ｍｉｌｉｔａｒｙ    ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎｓ，"Ａｉａｔ．Ｓｐａｃｅ  Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｅｄ．，２００３，７４（９），９４７−９５２
【非特許文献１９】  Ｈａｙａｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，"Ｏｘｙｇｅｎ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｎｅａ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｃｉｍｅｒ  ｌａｓｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，"Ｂｒ．，Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１９９７，８１，１４１−１４４
【非特許文献２０】Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｌ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｄｒｕｓｅｎ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，"Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，２０００，７０，４４１−４４９
【非特許文献２１】  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｌ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｓｅｎ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｇｅ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，"Ｅｘｐ．Ｅｙｅ．Ｒｅｓ．，２００１，７３，８８７−８９６
【非特許文献２２】  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｌ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ  Ａβ−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｓ  ｄｅｐｏｓｉｔｅｄ  ａｔ  ｓｉｔｅｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  ｄｅｐｏｓｉｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，"Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００２，９９（１８），１１８３０−１８３５
【非特許文献２３】  Ｋａｌｌｉ，Ｋ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅｓ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，"Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１９９４，１５，４１７−４３１
【非特許文献２４】  Ｋａｓｅｔｓｕｗａｎ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｎ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｅｌｌ  ｉｎｆｌｕｘ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｎｉａ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｃｉｍｅｒ  ｌａｓｅｒ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｓｕｒｇｅｒｙ，"Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１９９９，６４９−６５２
【非特許文献２５】  Ｋｕｒｏｋｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｏｘｙｇｅｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｅｓ  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，"Ｊ．  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９６，９８（７），１６６７−１６７５
【非特許文献２６】  Ｌｅｗｉｓ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｃｈｏｒｉｏｒｅｔｉｎａｌ  ｊｕｎｃｔｕｒｅ−Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｅｘｔｒａｍａｃｕｌａｒ  ｄｒｕｓｅｎ，"Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１９８６，９３（８），１０９８−１１１２
【非特許文献２７】  Ｌｉｓｚｅｗｓｋｉ，Ｍ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ，"Ｎｏｖｅｌ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，"Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，１９９８，７（３），３２３−３３１
【非特許文献２８】  Ｌｏｇｕｅｒｃｉｏ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ｖｉｒａｌ  ａｎｄ  ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，"Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ，２００３，３４，１−１０
【非特許文献２９】  Ｌｏｕ，Ｍ．，"Ｒｅｄｏｘ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｌｅｎｓ，"Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎａｌ  &  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，２００３，２２，６５７−６８２
【非特許文献３０】  Ｌｕｉｂｌ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｄｒｕｓｅｎ  ｄｅｐｏｓｉｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｃｏｎｔａｉｎ  ｎｏｎｆｉｂｒｉｌｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ，"Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００６，１１６（２），３７８−３８５
【非特許文献３１】  Ｍｃｄｏｎａｌｄ，Ｈ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐａｒｓ  ｐｌａｎａ  ｖｉｔｒｅｃｔｏｍｙ，"Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１９９８，１０６，５２１−５２３
【非特許文献３２】  Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｐａｔｈｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，"Ｄｒｕｇｓ，２００５，６５，２４４５−２４６１
【非特許文献３３】  Ｍｅｌｈａｍ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｖｉａ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ：  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ，"Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，２００５，３９，７３７−７４２
【非特許文献３４】  Ｍｏｌｌｎｅｓ，Ｔ．Ｅ．，"Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ，"Ｖｏｘ  Ｓａｎｇｕｉｎｉｓ，１９９８，７４（Ｓｕｐｐｌ．２），３０３−３０７
【非特許文献３５】  Ｍｏｓｅｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，"Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．，１９９１，９，６３０−６３４
【非特許文献３６】  Ｎｏｚａｋｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｄｒｕｓｅｎ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  Ｃ３ａ  ａｎｄ  Ｃ５ａ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，"Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ，２００６，１０３（７），２３２８−２３３３
【非特許文献３７】  Ｐａｔｚ，Ａ，．"Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，"Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，１９８２，９４，７１５−７４３
【非特許文献３８】  Ｐａｖｉｌａｃｋ，ｅｔ  ａｌ．，"Ｓｉｔｅ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ  ｌｌｉｇｈｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｔｉｎａ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｅｙｅ  ｓｕｒｇｅｒｙ，"Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２００１，１０８（２），３８１−３８５
【非特許文献３９】  Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎ，Ｐ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｏｘｉｄａｎｔ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ：  ｔｈｅ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｎｅｃｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ？"Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００４，１６８９，１８２−１８９
【非特許文献４０】  Ｐｅｔｅｒｈａｎｓ，Ｅ．，"Ｏｘｉｄａｎｔｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ｉｎ  ｖｉｒａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：  ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，"  Ｊ．Ｎｕｔｒ．，１９９７，１２７，９６２Ｓ−９６５Ｓ
【非特許文献４１】  Ｐｏｌｙｔａｒｃｈｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，"Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｈｕｍａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｕｎｔｈａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，"Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００５，５１０，３１−３８
【非特許文献４２】  Ｒａｓｔｉｎｅｊａｄ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｂｙ  ａ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  Ｇｅｎｅ，"Ｃｅｌｌ，１９８９，５６，３４５−３５５
【非特許文献４３】  Ｈｏｎｇｂｉｎ  Ｓｏｎｇ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｔｏ  ｓｉｔｅｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，"Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００３，１１１（１２），１８７５−１８８５
【非特許文献４４】  Ｙｉ  Ｗａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，"Ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｕｐｕｓ−ｌｉｋｅ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ＮＺＢ／ＷＦ１  ｍｉｃｅ  ａｆｔｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｃ５，"Ｐｒｏｃ，Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３，８５６３−８５６８
【非特許文献４５】  Ｚａｍｉｒ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．"Ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ  ｓｔａｂｌｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｕｖｅｉｔｉｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ，"Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  &  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９９，２７（１／２），７−１５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】