【手続補正書】
【提出日】平成22年10月5日(2010.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＴ−プロＡＤＭ（配列番号１）、またはその部分ペプチドもしくはフラグメントからなる診断マーカー。
【請求項２】
試験されるべき患者における疾患の危険性の指標として、および／または該危険性を層化するための、ＣＴ−プロＡＤＭ（配列番号１）、またはその部分ペプチドもしくはフラグメントを使用するための方法。
【請求項３】
前記方法は、インビトロ診断で行われることで特徴づけられる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
疾患、特に、心血管疾患、心機能不全、肺および気道の感染および／もしくは炎症の前記指標もしくは該疾患の危険性の層化は、インビトロで測定されることで特徴づけられる、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記心血管疾患は、高血圧症、冠動脈性心疾患、特に、急性冠症候群、および（急性）心筋梗塞、狭心症を含むことで特徴づけられる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記心機能不全は、慢性心機能不全、（欝血性）心機能不全を伴う高血圧性心疾患、（欝血性）心機能不全を伴う高血圧性心腎疾患、原発性右心不全、二次的右心不全、苦痛を伴わない左心不全（ＮＹＨＡ［Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ］ステージＩ）、増大したストレス下で苦痛を伴う左心不全（ＮＹＨＡ  ステージＩＩ）、軽いストレス下で苦痛を伴う左心不全（ＮＹＨＡ  ステージＩＩＩ）、安静時に苦痛を伴う左心不全（ＮＹＨＡ  ステージＩＶ）、心原性ショック、心筋炎、心不整脈および／または高血圧症を含むことで特徴づけられる、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記肺および気道の感染および／もしくは炎症は、
ａ）細菌、ウイルス、真菌もしくは寄生生物によって引き起こされる感染、深部気道感染（ＬＲＴＩ：下気道感染）、気管支炎、肺炎、サルコイドーシス、気管支拡張症、非心原性肺浮腫ならびに／または
ｂ）間質性肺疾患および肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特に、ＣＯＰＤ感染悪化、気管支喘息、特に、気管支喘息による感染悪化、気管支癌腫、
を含むことで特徴づけられる、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記方法はさらに炎症マーカー、心血管マーカー、神経ホルモンマーカー、または虚血マーカーの群から選択されるさらに少なくとも１種のさらなるマーカーを、試験されるべき患者における疾患の危険性の指標としておよび／または該疾患の危険性の層化のために使用する、請求項２〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記炎症マーカーは、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＴＮＦ−αのようなサイトカイン、ＩＬ−６のようなインターロイキン、プロカルシトニン（１〜１１６、３〜１１６）およびＶＣＡＭもしくはＩＣＡＭのような接着分子の群からの少なくとも１種のマーカーから選択されることで特徴づけられる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記心血管マーカーは、クレアチンキナーゼ、キナーゼ、ミエロペルオキシダーゼ、コペプチン、ミオグロビン、ナトリウム利尿性タンパク質、特に、ＡＮＰ（もしくはＡＮＦ）、プロＡＮＰ、ＮＴ−プロＡＮＰ、ＢＮＰ、プロＢＮＰ、ＮＴ−プロＢＮＰ、または各場合において、それらの部分配列、心筋トロポニン、ＣＲＰ、ならびにプロ−ガストリン放出ペプチド（プロＧＲＰ）、プロ−エンドセリン−１、プロ−レプチン、プロ−ニューロペプチド−Ｙ、プロ−ソマトスタチン、プロ−ニューロペプチド−ＹＹ、プロ−オピオメラノコルチンのような循環を制御する（プロ）ホルモン、または各場合において、それらの部分配列の群からの少なくとも１種のマーカーから選択されることで特徴づけられる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記虚血マーカーは、トロポニンＩおよびトロポニンＴ、ＣＢ−ＭＢの群からの少なくとも１種のマーカーから選択されることで特徴づけられる、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記神経ホルモンマーカーは、少なくともナトリウム利尿性タンパク質、特に、ＡＮＰ（もしくは、ＡＮＦ）、プロＡＮＰ、ＮＴ−プロＡＮＰ、ＢＮＰ、プロＢＮＰ、ＮＴ−プロＢＮＰ、または各場合においてこれらの部分配列であることで特徴づけられる、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記マーカーの並行した測定または同時の決定が行われることで特徴づけられる、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記測定は、少なくとも１つの患者サンプルによって行われることで特徴づけられる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記測定は、自動分析デバイス、特にＫｒｙｐｔｏｒによって行われることで特徴づけられる、請求項１３〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記測定は、迅速な試験によって、特に個々のパラメーターもしくは複数のパラメーターの測定を介して行われることで特徴づけられる、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
患者の層化の指標は、特に、患者の層化に関して、臨床的決定のための、特に、疾患の処置もしくは治療のための医薬を使用することによるさらなる処置、特に、集中医療もしくは救急救命医療において、および患者の入院のためのものであることで特徴づけられる、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記指標および／もしくは危険性の層化は、予後のため、鑑別診断的な早期診断および検出のため、重篤度の評価のため、ならびに該治療に付随する疾患、特に、心血管疾患、心機能不全、肺および気道の感染および／もしくは炎症の経過を評価するためのものであることで特徴づけられる、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
疾患、特に、心血管疾患、心機能不全、肺および気道の感染および／もしくは炎症のインビトロの指標としての、および／または危険性の層化のための、ＣＴ−プロＡＤＭ（配列番号１）、またはその部分ペプチドもしくはフラグメントの使用。
【請求項２０】
心臓の診断における指標としての、ＣＴ−プロＡＤＭ（配列番号１）、またはその部分ペプチドもしくはフラグメントの使用。
【請求項２１】
疾患、特に、心血管疾患、心機能不全、肺および気道の感染および／もしくは炎症のインビトロでの指標および／または危険性の層化のための、ＣＴ−プロＡＤＭ（配列番号１）、またはその部分ペプチドもしくはフラグメント、あるいはマーカー組み合わせに含まれるそれらの使用であって、該マーカー組み合わせは、請求項８〜１２のいずれか１項に記載のさらなるマーカーを含むか、または必要であれば、さらなる適切なマーカーを含む、使用。
【請求項２２】
請求項２〜１８のいずれか１項に記載の方法を行うための診断デバイス。
【請求項２３】
疾患、特に、心血管疾患、心機能不全、肺および気道の感染および／もしくは炎症のインビトロ診断および／または危険性の層化のためのキットであって、該キットは、マーカーＣＴ−プロＡＤＭ（配列番号１）、またはその部分ペプチドもしくはフラグメント、あるいはマーカー組み合わせに含まれるそれらを測定するための検出試薬を含み、そしてデバイスを含み、該マーカー組み合わせは、請求項８〜１２のいずれか１項に記載されるさらなるマーカーを含む、キット。
【請求項２４】
ＣＴ−プロＡＤＭ（配列番号１）の検出のための抗体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
他方で、上記課題は、診断マーカーであるＣＴ−プロＡＤＭ（プロアドレノメデュリン，配列番号１のＣ末端フラグメント）、またはその部分ペプチドもしくはフラグメントを提供することによって、他方で、疾患のインビトロ診断および／または危険性の層化のための方法によって解決される。上記方法において、上記ＣＴ−プロＡＤＭ（配列番号１）マーカー、またはその部分ペプチドもしくはフラグメント、あるいはマーカー組み合わせ（パネル、クラスター）中に含まれる上記マーカーは、試験されるべき患者において測定される（本発明に従う以下の方法）。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ＣＴ−プロＡＤＭ（配列番号１）、またはその部分ペプチドもしくはフラグメントからなる診断マーカー。
（項目２）
疾患を診断および／または該疾患の危険性を層化するための方法であって、該方法は、ＣＴ−プロＡＤＭ（配列番号１）、またはその部分ペプチドもしくはフラグメントが、試験されるべき患者において測定されることで特徴づけられる、方法。
（項目３）
前記方法は、インビトロ診断であることで特徴づけられる、項目２に記載の方法。
（項目４）
疾患、特に、心血管疾患、心機能不全、肺および気道の感染および／もしくは炎症の前記診断もしくは該疾患の危険性の層化は、インビトロで測定されることで特徴づけられる、項目２または３に記載の方法。
（項目５）
前記心疾患は、高血圧症、冠動脈性心疾患、特に、急性冠症候群、（急性）心筋梗塞、狭心症を含むことで特徴づけられる、項目２〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記心機能不全は、慢性心機能不全、（欝血性）心機能不全を伴う高血圧性心疾患、（欝血性）心機能不全を伴う高血圧性心腎疾患、原発性右心不全、二次的右心不全、苦痛を伴わない左心不全（ＮＹＨＡ［Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ］ステージＩ）、増大したストレス下で苦痛を伴う左心不全（ＮＹＨＡ  ステージＩＩ）、軽いストレス下で苦痛を伴う左心不全（ＮＹＨＡ  ステージＩＩＩ）、安静時に苦痛を伴う左心不全（ＮＹＨＡ  ステージＩＶ）、心原性ショック、心筋炎、心不整脈および／または高血圧症を含むことで特徴づけられる、項目２〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記肺および気道の感染および／もしくは炎症は、
ａ）細菌、ウイルス、真菌もしくは寄生生物によって引き起こされる感染、深部気道感染（ＬＲＴＩ：下気道感染）、気管支炎、肺炎、サルコイドーシス、気管支拡張症、非心原性肺浮腫ならびに／または
ｂ）間質性肺疾患および肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特に、ＣＯＰＤ感染悪化、気管支喘息、特に、気管支喘息による感染悪化、気管支癌腫、
を含むことで特徴づけられる、項目２〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
炎症マーカー、心血管マーカー、神経ホルモンマーカー、虚血マーカーから選択されるさらに少なくとも１種のさらなるマーカーは、試験されるべき患者において測定されることで特徴づけられる、項目２〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記炎症マーカーは、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＴＮＦ−αのようなサイトカイン、ＩＬ−６のようなインターロイキン、プロカルシトニン（１〜１１６、３〜１１６）およびＶＣＡＭもしくはＩＣＡＭのような接着分子の群からの少なくとも１種のマーカーから選択されることで特徴づけられる、項目２〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記心血管マーカーは、クレアチンキナーゼ、キナーゼ、ミエロペルオキシダーゼ、コペプチン、ミオグロビン、ナトリウム利尿性タンパク質、特に、ＡＮＰ（もしくはＡＮＦ）、プロＡＮＰ、ＮＴ−プロＡＮＰ、ＢＮＰ、プロＢＮＰ、ＮＴ−プロＢＮＰ、または各場合において、それらの部分配列、心筋トロポニン、ＣＲＰ、ならびにプロ−ガストリン放出ペプチド（プロＧＲＰ）、プロ−エンドセリン−１、プロ−レプチン、プロ−ニューロペプチド−Ｙ、プロ−ソマトスタチン、プロ−ニューロペプチド−ＹＹ、プロ−オピオメラノコルチンのような循環を制御する（プロ）ホルモン、または各場合において、それらの部分配列の群からの少なくとも１種のマーカーから選択されることで特徴づけられる、項目２〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記虚血マーカーは、トロポニンＩおよびトロポニンＴ、ＣＢ−ＭＢの群からの少なくとも１種のマーカーから選択されることで特徴づけられる、項目２〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記神経ホルモンマーカーは、少なくともナトリウム利尿性タンパク質、特に、ＡＮＰ（もしくは、ＡＮＦ）、プロＡＮＰ、ＮＴ−プロＡＮＰ、ＢＮＰ、プロＢＮＰ、ＮＴ−プロＢＮＰ、または各場合においてこれらの部分配列であることで特徴づけられる、項目２〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記マーカーの並行した測定または同時の決定が行われることで特徴づけられる、項目２〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記測定は、少なくとも１つの患者サンプルによって行われることで特徴づけられる、項目２〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記測定は、自動分析デバイス、特にＫｒｙｐｔｏｒによって行われることで特徴づけられる、項目２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記測定は、迅速な試験によって、特に個々のパラメーターもしくは複数のパラメーターの測定を介して行われることで特徴づけられる、項目２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
患者の層化のための診断は、特に、患者の層化に関して、臨床的決定のために、特に、疾患の処置もしくは治療のための医薬を使用することによるさらなる処置、特に、集中医療もしくは救急救命医療において、および患者の入院のために行われることで特徴づけられる、項目２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記診断および／もしくは危険性の層化は、予後のため、鑑別診断的な早期診断および検出のため、重篤度の評価のため、ならびに該治療に付随する疾患、特に、心血管疾患、心機能不全、肺および気道の感染および／もしくは炎症の経過を評価するために行われることで特徴づけられる、項目２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
疾患、特に、心血管疾患、心機能不全、肺および気道の感染および／もしくは炎症のインビトロ診断および／または危険性の層化のための、ＣＴ−プロＡＤＭ（配列番号１）、またはその部分ペプチドもしくはフラグメントの使用。
（項目２０）
心臓の診断における、ＣＴ−プロＡＤＭ（配列番号１）、またはその部分ペプチドもしくはフラグメントの使用。
（項目２１）
疾患、特に、心血管疾患、心機能不全、肺および気道の感染および／もしくは炎症のインビトロ診断および／または危険性の層化のための、ＣＴ−プロＡＤＭ（配列番号１）、またはその部分ペプチドもしくはフラグメント、あるいはマーカー組み合わせに含まれるそれらの使用であって、該マーカー組み合わせは、項目８〜１２のいずれか１項に記載のさらなるマーカーを含むか、または必要であれば、さらなる適切なマーカーを含む、使用。
（項目２２）
項目２〜１８のいずれか１項に記載の方法を行うための診断デバイス。
（項目２３）
疾患、特に、心血管疾患、心機能不全、肺および気道の感染および／もしくは炎症のインビトロ診断および／または危険性の層化のためのキットであって、該キットは、マーカーＣＴ−プロＡＤＭ（配列番号１）、またはその部分ペプチドもしくはフラグメント、あるいはマーカー組み合わせに含まれるそれらを測定するための検出試薬を含み、そしてデバイスを含み、該マーカー組み合わせは、項目８〜１２のいずれか１項に記載されるさらなるマーカーを含む、キット。
（項目２４）
ＣＴ−プロＡＤＭ（配列番号１）の検出のための抗体。