【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年10月17日(2011.10.17)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’：
【化１】
2007529526.tif 000001
を有する化合物を合成するためのプロセスであって、
ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル（Ｃ１〜１０）、アルケニル（Ｃ２〜１０）、アルキニル（Ｃ２〜１０）、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基、複素環基、アリール（Ｃ５〜１２）、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルであり；
ｋは０〜３であり、
ｍは０〜４であり、そして
ｎは１〜６であり、該プロセスは、
（ａ）  Ｒ１で必要に応じて置換された５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルアミンを、フタルイミド保護基、またはジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を有するアルキルアルデヒドと反応させて、イミンを生成することと；
（ｂ）  金属水素化物還元試薬および、有機酸または金属塩のいずれかと共に、有機溶媒中でイミンを還元し、第二級アミンを形成することと；
（ｃ）  Ｒ３で必要に応じて置換され、そしてベンゾイミダゾールアミン保護基あるいは他のアミン置換（Ｒ２）を必要に応じて有する２−ハロメチルベンゾイミダゾールと該第二級アミンを反応させ、フタルイミドで保護された第三級アミン、またはジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護された第三級アミンを形成することと；
（ｄ）該保護された第三級アミンを加水分解することにより、式Ｉ’の化合物を得ることと
を含む、プロセス。
【請求項２】
脱色炭またはシリカゲルを用いて、式Ｉの化合物を処理して、不純物を除去することをさらに包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルアミンが、ラセミ混合物である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
式Ｉ’の化合物が、ラセミ混合物である、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
結晶化溶媒中での選択的な結晶化によって、（Ｒ）エナンチオマーまたは（Ｓ）エナンチオマーを単離することをさらに包含する、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルアミンが、光学的に活性な（Ｓ）エナンチオマーである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
式Ｉ’の化合物が、光学的に活性な（Ｓ）エナンチオマーである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルアミンが、光学的に活性な（Ｒ）エナンチオマーである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
式Ｉ’の化合物が、光学的に活性な（Ｒ）エナンチオマーである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、それぞれ水素である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
ｎが３である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のうち少なくとも１つが、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される、１つ以上のヘテロ原子を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記アルキルアルデヒドが、エチルアルデヒド、プロピルアルデヒド、ブチルアルデヒドまたはペンチルアルデヒドである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
工程（ａ）における脱水剤が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、または硫酸マグネシウムである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
工程（ｂ）における還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムであり、前記有機酸が、酢酸、プロピオン酸、および塩化亜鉛からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
工程（ｂ）が、−２５℃〜−５℃の低温度で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
工程（ｃ）における有機溶媒が、さらに、アミン塩基および触媒量のヨウ化物を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記アミン塩基が、ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
工程（ｃ）において上昇した温度が４０℃〜６０℃である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２０】
Ｒ２が、ｔ−ブトキシカルボニルアミン保護基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
工程（ｄ）におけるアミン保護基の除去が、水性条件下で、ｐＨ３で実行される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
工程（ｄ）におけるフタルイミド保護基の除去が、ヒドラジン、エチレンジアミン、ｎ−ブチルアミン、またはメチルアミンを用いて実行される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２３】
式Ｉ’の化合物を精製するための精製工程をさらに包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２４】
式Ｉ’の化合物を、マイルドな酸性の水溶液に抽出し、続いて活性炭を用いて処理する、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
式Ｉ’の化合物の有機溶液を活性炭を用いて処理し、続いて濾過し、そしてマイルドな酸性の水溶液への抽出を行なう、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記精製工程が、式Ｉ’の化合物の塩基性水溶液の、ジクロロメタンを用いた抽出、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを含む、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記精製工程が、水酸化ナトリウム水溶液を用いて、式Ｉ’の化合物のジクロロメタン溶液を抽出することにより、薬学的に受容可能なレベルにヒドラジンのレベルを下げることを含む、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記結晶化溶媒が酢酸イソプロピルである、請求項５に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記結晶化溶媒が、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンである、請求項５に記載のプロセス。
【請求項３０】
残留したジクロロメタンのレベルを制御するための共蒸留手順をさらに包含する、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項３１】
式Ｉ’の化合物を、前記結晶化工程の前に濃縮乾固する工程をさらに包含する、請求項５に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記結晶化溶媒が、酢酸イソプロピル、または酢酸エチルであり、かつ前記結晶化工程が、該結晶化溶媒との溶媒和を達成するために、５０℃〜６５℃の温度で実行される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記結晶化工程が、式Ｉ’の化合物の溶液に、結晶性の式Ｉ’の化合物を種として加え、結晶化を開始させることをさらに包含する、請求項５に記載のプロセス。
【請求項３４】
式Ｉ’の化合物の溶液を攪拌して式Ｉ’の化合物の結晶粒子の大きさを制御しながら、前記結晶化工程が実行される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項３５】
式Ｉ’の化合物の結晶を、真空オーブン中で乾燥させて、残留する溶媒のレベルを下げる、請求項５に記載のプロセス。
【請求項３６】
式Ｉ’の化合物が、（Ｓ）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル−１，４−ブタンジアミン；（Ｒ）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル−１，４−ブタンジアミン；および（Ｒ，Ｓ）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル−１，４−ブタンジアミンからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記第二級アミンが、Ｎ−［（１．３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−アルキル）］−テトラヒドロキノリニルアミン、（Ｓ）−２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン；（Ｒ）−２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン；（Ｒ，Ｓ）−２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン；または式：
【化２】
2007529526.tif 000002
を有するアミンである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記フタルアミドで保護された第三級アミン化合物が、Ｎ−｛［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−アルキル］−テトラヒドロキノリニル｝アミン；（Ｓ）−２−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン；（Ｒ）−２−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン；または、（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護された第三級アミンが、式：
【化３】
2007529526.tif 000003
を有する、請求項１に記載のプロセス。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
式Ｉ’では、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、非干渉性置換基であり；ｋは０〜３であり；ｍは０〜４であり、ｎは１〜６である。１つの実施形態において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、保護されたカルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、保護されたヒドロキシル、保護されたチオール、保護されたアミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基、および複素環基からなる群からそれぞれ独立して選択される。さらに、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、存在しなくてもよい。「保護された」は、付加された非反応性の化学的部分（後に選択的に除去され得る）で基を保護することにより、この基の反応性をなくすことを意味する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
【化６】
2007529526.tif 000004
スキーム３で示すとおりさらに別の実施例では、工程ｃ）は、式Ｖ’を有する第二級アミン（Ｎ−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−アルキル］−テトラヒドロキノリニルアミン）を、必要に応じて置換された（Ｒ３）２−ハロメチルベンゾイミダゾール（式ＶＩ’）と反応させることを包含する。１つの実施例では、工程ｃ）は、第二級アミンを、塩基性条件下、高温で、有機溶媒中で２−ハロメチルベンゾイミダゾールと反応させ、式ＶＩＩ’を有するＮ−｛［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインド−ル−２−イル）−アルキル］−テトラヒドロキノリニル｝アミンを形成する（スキーム３ａ）ことを包含する。あるいは、前記のとおり、式Ｖａ’を有する第二級アミン塩酸塩の、２−ハロメチルベンゾイミダゾールを用いたアルキル化により、式ＶＩＩａ’を有する保護された第三級アミンが生じる（スキーム３ｂ）。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
次いで、この濃縮を、予め決定された最終的な濃度になるまで代表的に実施する。この時点で、式Ｉの化合物が飽和するかまたは過飽和する。酢酸イソプロピルの場合には、１００ｍｇ／ｍＬと２００ｍｇ／ｍＬとの間の濃度が使用され、１２５ｍｇ／ｍＬが好ましいレベルである。この時点で、攪拌しながらこの混合物を冷却する。一般に、少量の結晶状の式Ｉの化合物を、この溶液に加えることにより、結晶化プロセスに「種結晶を入れる」。この結晶は、冷却により、自然に形成し始める。結晶状の物質の単離は、濾過により可能である。