(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
0006047497.tif 000037
{式中、
R1は、低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキルを表し、
R2は、式(III-A)
【化２】
0006047497.tif 000038
[式中、R5Aは、式(III-1-A)
【化３】
0006047497.tif 000039
(式中、R6Aが、低級アルコキシで置換された低級アルキル、またはシクロアルキルを表す)を表す]を表し、
R3は、フッ素置換低級アルキルを表す}で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
式(I)
【化４】
0006047497.tif 000040
{式中
R1は、低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキルを表し、
【化５】
0006047497.tif 000041
部分が、
【化６】
0006047497.tif 000042
{式中、R2Aは、式(III-B)
【化７】
0006047497.tif 000043
[式中、R5Bは、式(III-1-B)
【化８】
0006047497.tif 000044
(式中、R6Bは低級アルキル、またはシクロアルキルを表す)、
またはオキサゾール-5-イルを表す]
または、式(IV)
【化９】
0006047497.tif 000045
(式中、R7は低級アルカノイルを表す)を表す}を表し、
R3は、フッ素置換低級アルキルを表す}で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
R2Aが、式(III-B)である請求項２記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
R2Aが、式(IV)である請求項２記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
R3がトリフルオロメチルである請求項１〜４のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
下記化合物群から選択される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩：
N-(3-(1-(6-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)-2-メトキシエタンスルホンアミド(化合物23)、
2-メトキシ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)エタンスルホンアミド(化合物24)、
N-(3-(1-(6-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(化合物25)、
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(化合物26)、および
2-メトキシ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)エタンスルホンアミド(化合物27)。
【請求項７】
下記化合物群から選択される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩：
(R)-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(化合物28)、
(R)-2-メトキシ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(オキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)エタンスルホンアミド(化合物30)、
(S)-N-(3-(1-(2-アセチルチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(化合物32)、および
(R)-N-(3-(1-(6-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)-2-メトキシエタンスルホンアミド(化合物37)。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキヌレニン産生抑制剤。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キヌレニン産生抑制作用を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩、およびそれらの１以上を有効成分として含有するキヌレニン産生抑制剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞は腫瘍関連抗原を過剰に発現している。宿主免疫系はこの腫瘍関連抗原に応答し、細胞性免疫による腫瘍の排除に働いていると考えられている。しかしながら腫瘍の微小環境あるいは全身で様々な免疫回避機構が存在し、宿主が腫瘍の排除に失敗した場合は、腫瘍が増大する。
最近、トリプトファンの代謝酵素であるインドールアミン2, 3-ジオキシゲナーゼ(IDO)がT細胞およびNK細胞の増殖を抑制し、また、制御性T細胞を活性化することによって、宿主の免疫を低下させることが報告されている。IDOは腫瘍組織で発現が亢進しており、IFN-γ刺激により癌細胞および樹状細胞でその発現が誘導される[例えば、ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスチゲーション(J. Clin. Invest.)、117巻、5号、1147〜1154頁(2007年)]。ヒトでは必須アミノ酸であるトリプトファンの90%が、IDOをその経路の開始段階に含むキヌレニン経路で代謝され、キヌレニン、さらに3OH−キヌレニン、キノリン酸等に変換される。IDOの活性化は局所あるいは全身のトリプトファン濃度を低下させ、キヌレニン濃度を上昇させ、キヌレニンを含むトリプトファン代謝物はT細胞死およびNK細胞死を誘導する[例えば、ザ・ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン(J. Exp. Med.)、196巻、4号、447〜457頁(2002年)]。また、トリプトファン代謝はCD4陽性CD25陰性T細胞を制御性T細胞に変換させる[例えば、ブラッド(Blood)、109巻、7号、2871〜2877頁(2007年)]。INF-γによってIDOの発現が誘導された樹状細胞の培養上清中ではトリプトファン濃度が低下し、キヌレニン濃度が上昇し、これにT細胞を共培養させると未刺激の樹状細胞共存下に比べてT細胞の増殖が抑制される[例えば、ザ・ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン(J. Exp. Med.)、196巻、4号、447〜457頁(2002年)]。【０００３】
以上のことから、IDOの発現が亢進した腫瘍環境ではトリプトファン代謝によるキヌレニンの上昇により、抗腫瘍エフェクター細胞が抑制され、このことが腫瘍の免疫回避のメカニズムのひとつと考えられている[例えば、ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスチゲーション(J Clin Invest.)、117巻、5号、1147〜1154頁(2007年)]。
結腸直腸癌および前立腺癌では腫瘍組織におけるIDOの発現亢進が報告されている[例えば、クリニカル・キャンサー・リサーチ(Clin. Cancer. Res.)、12巻、4号、1144〜1151頁 (2006年)、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー(Eur. J. Cancer)、44巻、15号、2266〜2275頁(2008年)]。急性骨髄性白血病細胞ではIDOが恒常的に発現している[例えば、リューケミア(Leukemia)、21巻、353-355頁(2007年)]。子宮内膜癌、メラノーマ、および卵巣癌ではIDOの発現亢進した患者の予後が不良であることが報告されている[例えば、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー(Br. J. Cancer.)、95巻、11号、1555〜1561頁(2006年)、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスチゲーション(J. Clin. Invest.）、114巻、2号、280〜290頁(2004年)、クリニカル・キャンサー・リサーチ(Clin. Cancer Res.)、11巻、16号、6030〜6039頁(2005年)]。成人T細胞白血病リンパ腫、および急性骨髄性白血病では血中のキヌレニン／トリプトファン比が上昇している[例えば、リューケミア・リサーチ(Leuk. Res.)、33巻、1号、39〜45頁(2009年）、リューケミア・リサーチ (Leuk. Res.)、33巻、3号、490〜494頁(2009年)]。メラノーマでは血中のキヌレニン／トリプトファン比が上昇している患者の予後が悪いことが報告されている[例えば、ダーマトロジー(Dermatology)、214巻、1号、8〜14頁(2007年)]。以上のように多くの固形癌、および血液癌でIDOおよび／またはキヌレニンが関与していることが考えられている。【０００４】
トリプトファン誘導体である1-メチルトリプトファン(1-MT)はトリプトファンと拮抗しキヌレニン産生を抑制する[例えば、キャンサー・リサーチ(Cancer Res.)、67巻、2号、792〜800頁(2007年)]。1-MTは、IDOを発現した癌細胞共存下で、またはIDOを発現した樹状細胞共存下で、T細胞増殖の抑制を解除する[例えば、キャンサー・リサーチ(Cancer Res.)、67巻、2号、792〜800頁(2007年)]。また、1-MTは同種妊娠マウスにおける主要組織適合複合体(MHC)拘束性の拒絶を誘導する[例えば、ネーチャー・イムノロジー(Nat. Immunol.)、2巻、1号、64〜68頁(2001年)]。これらの結果はIDO阻害によりキヌレニンの産生が抑制され、免疫が誘導されたことを示唆している。【０００５】
1-MTはマウスメラノーマ細胞を用いた担がんマウスにおいて抗腫瘍効果を示す。この効果は免疫不全マウスで消失する[例えば、キャンサー・リサーチ(Cancer Res.)、67巻、2号、792〜800頁(2007年)]。これらの結果は1-MTによる抗腫瘍効果がIDO阻害を介したキヌレニンの産生抑制作用による免疫賦活に基づいていることを示唆している。
また、キヌレニン産生抑制作用および／またはIDO阻害作用を示す化合物は、免疫賦活作用を示すことも知られている[例えば、ネーチャー・イミュノロジー(Nat. Immunol.)、2巻、64〜68頁 (2001年)]。【０００６】
一方、HIV陽性患者PBMCのIDO発現とウィルス量が相関する[例えば、ブラッド(Blood)、109巻、3351-3359頁(2007年)]ことが報告されている。また、C型慢性肝炎患者の肝臓ではIDO mRNAが上昇し、血清中のキヌレニン／トリプトファン比が上昇している[例えば、ザ・ジャーナル・オブ・ヴィロロジー(J Virol.)、81巻、7号、3662〜3666頁(2007年)]ことも報告されている。【０００７】
さらに、キヌレニン産生抑制作用および／またはIDO阻害作用を示す化合物は抗腫瘍剤、抗AIDS剤、抗AIDS認知症剤、抗アルツハイマー病剤、抗うつ剤等として有用であることが知られている[例えば、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスチゲーション(J Clin Invest.)、117巻、1147〜1154頁(2007年)、ジャーナル・オブ・ヴィロロジー(J Virol.)、81巻、11593〜11603頁(2007年)、ニューロパソロジー・アンド・アプライド・ニューロ・バイオロジー(Neuropathol Appl Neurobiol.)、31巻、395〜404頁(2005年)、ニューロサイエンス・レターズ(Neurosci Lett.)、187巻、9〜12頁(1995年)、ニューロサイコファーマコロジー(Neuropsychopharmacology)、33巻、2341〜2351頁(2008年)]。【０００８】
以上のようにIDO阻害剤および／またはキヌレニン産生抑制剤は癌、AIDS、AIDS認知症、アルツハイマー病、うつ、感染症および免疫疾患等のキヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療剤として有望であると考えられる。
一方、エンドセリン拮抗作用を有するピラジン誘導体が知られている(特許文献1および非特許文献1参照)。【０００９】
ケモカインが関与する疾患の治療剤としてN-ピラジニル-2-チオフェンスルホンアミド誘導体(特許文献2参照)、N-ピラジニルベンゼンスルホンアミド誘導体(特許文献3参照)、N-(2-キノキサリニル)ベンゼンスルホンアミド誘導体(特許文献4参照)等が知られている。ケモカイン受容体拮抗剤としてN-ピラジニルベンゼンスルホンアミド誘導体、N-(2-キノキサリニル)ベンゼンスルホンアミド誘導体(特許文献5および6参照)、ピリドピラジン-2-オン-3-イルメタンスルホンアミド誘導体(特許文献7参照)等が知られている。サイモス・アンド・アクチベーション−レギュレーテッド・ケモカイン{thymus and activation-regulated chemokine [TARC;CC chemokine ligand 17 (CCL17)]} および／またはマクロファージ−ディライブド・ケモカイン{macrophage-derived chemokine [MDC;CC chemokine ligand 22 (CCL22)]}の機能調節剤として、N-ピラジニルベンゼンスルホンアミド誘導体、N-(2-ピリドピラジニル)ベンゼンスルホンアミド誘導体(特許文献8参照)等が知られている。【００１０】
ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)阻害活性を有するN-(2-キノキサリニル)ベンゼンスルホンアミド誘導体(特許文献9および10参照)等が知られている。
またキヌレニン産生抑制作用を有する含窒素複素環化合物(特許文献11参照)が知られている。
さらに、GLP-1作動活性を有する2,3-ジ置換キノキサリン誘導体(特許文献12参照)が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特表平9-510987号公報
【特許文献２】国際公開第03/051870号パンフレット
【特許文献３】国際公開第03/059893号パンフレット
【特許文献４】国際公開第05/021513号パンフレット
【特許文献５】国際公開第04/007472号パンフレット
【特許文献６】国際公開第05/023771号パンフレット
【特許文献７】国際公開第97/032858号パンフレット
【特許文献８】特開2006-137723号公報
【特許文献９】国際公開第07/044729号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第07/023186号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2010/053182号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2000/042026号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー (Journal of Medicinal Chemistry）」、1997年、第40巻、p.996
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、キヌレニン産生抑制作用を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩、およびそれらの１以上を有効成分として含有するキヌレニン産生抑制剤等を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、以下の(1)〜(21)に関する。
(1) 式(I)【００１５】
【化１】
0006047497.tif 000002
【００１６】
{式中、
R1は、低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキルを表し、
R2は、式(II)【００１７】
【化２】
0006047497.tif 000003
【００１８】
(式中、R4は、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)、
式(III)【００１９】
【化３】
0006047497.tif 000004
【００２０】
[式中、R5は、式(III-1)【００２１】
【化４】
0006047497.tif 000005
【００２２】
(式中、R6は、低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル、またはシクロアルキルを表す)
または、オキサゾール-5-イルを表す]
または、式(IV)【００２３】
【化５】
0006047497.tif 000006
【００２４】
(式中、R7は低級アルカノイルを表す)を表し、
R3は、フッ素置換低級アルキルを表す}で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(2) R2が、式(II)である(1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(3) R2が、式(II-A)【００２５】
【化６】
0006047497.tif 000007
【００２６】
(式中、R4Aは、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいテトラゾリル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいピリミジニル、または置換基を有していてもよいチアゾリルを表す)を表す(1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(4) R2が、式(III-A)【００２７】
【化７】
0006047497.tif 000008
【００２８】
[式中、R5Aは、式(III-1-A)【００２９】
【化８】
0006047497.tif 000009
【００３０】
(式中、R6Aが、低級アルコキシで置換された低級アルキル、またはシクロアルキルを表す)を表す]
を表す(1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(5) 式(I)中の【００３１】
【化９】
0006047497.tif 000010
【００３２】
部分が、【００３３】
【化１０】
0006047497.tif 000011
【００３４】
{式中、R2Aは、式(III-B)【００３５】
【化１１】
0006047497.tif 000012
【００３６】
[式中、R5Bは、式(III-1-B)【００３７】
【化１２】
0006047497.tif 000013
【００３８】
(式中、R6Bは低級アルキル、またはシクロアルキルを表す)、
またはオキサゾール-5-イルを表す]
または、式(IV)【００３９】
【化１３】
0006047497.tif 000014
【００４０】
(式中、R7は前記と同義である)を表し、R3は前記と同義である}を表す(1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(6) R2Aが、式(III-B)である(5)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(7) R2Aが、式(IV)である(5)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(8) R3がトリフルオロメチルである(1)〜(7)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(9) 下記化合物群から選択される(1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩：
N,N-ジメチル-2-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)イソニコチンアミド (化合物1)、
N,N-ジメチル-2-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ニコチンアミド (化合物2)、
N,N-ジメチル-6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ピコリンアミド (化合物3)、
N-(3-(1-(1-(6-シアノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物4)、
5-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ピコリンアミド (化合物5)、
N-(3-(1-(1-(4-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物6)、
N-(3-(1-(1-(5-シアノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物7)、
N,N-ジメチル-6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ニコチンアミド (化合物8)、
N-(3-(1-(1-(3-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物9)、
2-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ニコチンアミド (化合物10)、
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物11)、
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物12)、
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物13)、
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物14)、
N-(3-(1-(1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物15)、
N-(3-(1-(1-(2-シアノピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物16)、
N-(3-(1-(1-(3-シアノピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物17)、
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物18)、
6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ニコチンアミド (化合物19)、
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物20)、
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物21)、および
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物22)。
(10) 下記化合物群から選択される(1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩：
N-(3-(1-(6-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)-2-メトキシエタンスルホンアミド(化合物23)、
2-メトキシ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)エタンスルホンアミド(化合物24)、
N-(3-(1-(6-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(化合物25)、
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(化合物26)、および
2-メトキシ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)エタンスルホンアミド (化合物27)。
(11) 下記化合物群から選択される(1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩：
(R)-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(化合物28)、
(R)-2-メトキシ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(オキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)エタンスルホンアミド(化合物30)、
(S)-N-(3-(1-(2-アセチルチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(化合物32)、
(R)-5-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ピコリンアミド(化合物34)、および
(R)-N-(3-(1-(6-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)-2-メトキシエタンスルホンアミド(化合物37)。
(12) 下記化合物群から選択される(1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩：
(S)-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(化合物29)、
(S)-2-メトキシ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(オキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)エタンスルホンアミド (化合物31)、
(R)-N-(3-(1-(2-アセチルチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(化合物33)、
(S)-5-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ピコリンアミド(化合物35)、および
(S)-N-(3-(1-(6-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)-2-メトキシエタンスルホンアミド(化合物36)。
(13) (1)〜(12)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(14) (1)〜(12)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキヌレニン産生抑制剤。
(15) (1)〜(12)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むキヌレニン産生抑制方法。
(16) キヌレニン産生抑制剤の製造のための(1)〜(12)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(17) キヌレニン産生抑制に使用するための(1)〜(12)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(18) (1)〜(12)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療剤。
(19) (1)〜(12)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、キヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療方法。
(20) キヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療剤の製造のための(1)〜(12)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(21) キヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療に使用するための(1)〜(12)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【発明の効果】
【００４１】
本発明により、キヌレニン産生抑制作用を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩、およびそれらの１以上を有効成分として含有するキヌレニン産生抑制剤等が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】結晶中における化合物312 (WO2010/053182)の分子構造。非水素原子は存在確率50%の楕円体、および水素原子は任意の半径の球として示した。
【図２】結晶中における化合物313 (WO2010/053182)の分子構造。非水素原子は存在確率50%の楕円体、および水素原子は任意の半径の球として示した。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
以下、上記式(I)で表される化合物を、化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。
式(I)の各基の定義において、
(i) 低級アルキルならびに低級アルカノイルおよび低級アルコキシにおける低級アルキル部分としては、例えば炭素数1〜10の直鎖状または分枝鎖状のアルキルが挙げられ、より具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。
(ii) フッ素置換低級アルキルとしては、例えば、置換数1〜置換可能な数のフッ素で置換された低級アルキル等が挙げられ、より具体的には、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（1-フルオロ-1-メチル）エチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
(iii) シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜10のシクロアルキルが挙げられ、より具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。
(iv) 芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む二環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジル-1-オキシド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル等が挙げられる。
(v) 置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいテトラゾリル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいピリミジニル、および置換基を有していてもよいチアゾリルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜置換可能な数の、好ましくは例えば置換数1または2の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C1-10アルキル、トリフルオロメチル、C3-8シクロアルキル、
C6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、
C1-10アルキルスルファニル、
-NRX1RY1（式中、RX1およびRY1は同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニルまたはC7-16アラルキルオキシカルボニルを表す）、
C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイルおよびジC1-10アルキルカルバモイル、
からなる群から選ばれる置換基が挙げられる。
【００４４】
前記(v)で例示された基において、
C1-10アルキルならびにC1-10アルコキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、C2-11アルカノイル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイル、およびジC1-10アルキルカルバモイルのC1-10低級アルキル部分としては、例えば前記低級アルキル(i)の例示であげた基が挙げられ、ジC1-10アルキルカルバモイルにおける2つの低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
【００４５】
C3-8シクロアルキルおよびC3-8シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキル(iii)の例示で挙げた基が例示される。
C6-14アリールならびにC6-14アリールオキシ、C7-15アロイル、C7-15アロイルオキシ、およびC6-14アリールオキシカルボニルのアリール部分(vi)としては、例えば炭素数6から14のアリール、より具体的には、フェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル等が挙げられる。
【００４６】
C7-16アラルキル、C7-16アラルキルオキシ、およびC7-16アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、前記アリール部分(vi)の例示で挙げた基と同義であり、アルキル部分としては、例えばC1-10のアルキレンがあげられ、より具体的には前記低級アルキル(i)の例示であげた基から水素原子を１つ除いた基が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の各原子を意味する。
【００４７】
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員または6員の単環性脂肪族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮環性脂肪族複素環基等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル等が挙げられる。
【００４８】
芳香族複素環基は、例えば、前記芳香族複素環基(iv)の例示で挙げた基が例示される。
化合物(I)の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としては、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられる。
【００４９】
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩の１種以上を、（１）in vitroの系において細胞等に添加した場合、または（２）哺乳類等の生体に投与すると、該化合物またはその薬理学的に許容される塩を投与しない場合と比較して、in vitroの系または生体においてキヌレニン産生が抑制される。すなわち化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、キヌレニンの産生を抑制する作用を有し、従ってキヌレニンの上昇を抑制する作用を有する。化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、優れたキヌレニン産生抑制作用を有することから、例えば、IDOおよび／またはキヌレニンが関与する疾患の予防または治療に有用である。化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、特に、キヌレニン産生に関わる疾患、例えば、局所または全身のキヌレニン量が上昇するような、キヌレニン産生に関わる疾患の予防または治療剤、およびキヌレニン産生抑制剤の有効成分として好適なものである。具体的には、例えば、癌(腫瘍)、免疫性疾患、神経変性疾患、感染症等の疾患の予防または治療剤の有効成分として好適なものである。
【００５０】
「治療」とは、症状または疾病および／またはその付随する症候を緩和し、または治癒すること、および緩和することを意味するものとする。また、「予防」とは、症状または疾病およびその付随する症候の発症を遅延し、または防止すること、または、対象が症状若しくは疾病を発症するリスクを低減することを意味する。
IDOおよび／またはキヌレニン産生に関わる疾患としては、例えば癌(腫瘍)、免疫性疾患、神経変性疾患、感染症等が挙げられる。
【００５１】
癌(腫瘍)としては、例えば造血器腫瘍、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍等が挙げられる。化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、中でも、胃癌、乳癌等の癌の予防または治療に好適である。
免疫性疾患としては、例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)、気管支喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、移植片対宿主病等が挙げられる。
【００５２】
神経変性疾患としては、例えばAIDS認知症、アルツハイマー病、うつ病等が挙げられる。
感染症としては、例えばウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、クラミジア感染症、リケッチア感染症等が挙げられる。
上記化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、中でも、癌(腫瘍)等の予防または治療剤の有効成分として特に好適である。
【００５３】
次に化合物(I)の製造法について説明する。
また、以下に示す製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis third edition）、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1999年)]等を用いることにより、目的化合物を得ることができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
【００５４】
化合物(I)は、例えば以下の製造法1〜5に従い製造することができる。
製造法1
【００５５】
【化１４】
0006047497.tif 000015
【００５６】
(式中、R1、R2およびR3はそれぞれ前記と同義であり、Z1およびZ2は、それぞれ同一または異なって塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す)
工程1
化合物(Va-1)は、化合物(IIIa-1)を、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒中、1〜10 当量、好ましくは１当量の化合物(IX)と、1〜100当量、好ましくは1〜5当量の適当な塩基の存在下、-10℃〜200℃ の間の温度で、好ましくは30℃〜180℃ の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
【００５７】
反応に不活性な溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N-メチルピロリドン(NMP)、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等が挙げられ、これらを単独で、または混合して用いることができ、中でもDMSOまたはDMFが好ましい。
【００５８】
適当な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド；n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機金属塩基；リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDS)等の金属アミド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネ-5-エン(DBN)、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N-メチルモルホリン等の有機塩基；アンバーリストA-21(ロームアンドハース社製）、AG1-X8(バイオラッド社製）、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固体塩基等が挙げられ、中でも、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属塩等が好ましく、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等がより好ましい。
【００５９】
化合物(IIIa-1)は、例えば市販品として、または公知の方法[例えば、WO2003/059893、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、第24巻、93-101頁(1981年）等に記載の方法等]に従って得ることができる。
化合物(IX)は、例えば市販品として得ることができる。
工程2
化合物(I)は、化合物(Va-1)を、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒中、1〜100当量の、好ましくは1〜10当量の適当な塩基の存在下、1〜20当量の、好ましくは1〜4当量の化合物(VI)と、-20℃〜200℃の間の温度で、好ましくは室温〜80℃の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
【００６０】
反応に不活性な溶媒としては、例えばTHF、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等が挙げられ、これらを単独で、または混合して用いることができ、中でもTHFまたはDMFが好ましい。
適当な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert‐ブトキシド等の金属アルコキシド；n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機金属塩基；LDA、LiHMDS等の金属アミド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN、DMAP、N-メチルモルホリン等の有機塩基；アンバーリストA-21(ロームアンドハース社製）、AG1-X8(バイオラッド社製）、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固体塩基等が挙げられ、中でも、アルカリ金属水素化物、金属アルコキシド等が好ましく、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド等がより好ましい。
【００６１】
化合物(VI) は、公知の方法［例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Journal of the American Chemical Society）、第111巻、393頁(1989年）等］により、または、市販品として得ることができる。
製造法2
【００６２】
【化１５】
0006047497.tif 000016
【００６３】
(式中、R1、R2、R3、Z1およびZ2はそれぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(VIIa-1)は、化合物(IIIa-1)を用い、製造法1の工程2と同様の操作を行うことにより製造することができる。
工程2
化合物(I)は、化合物(VIIa-1)を用い、製造法1の工程1と同様の操作を行うことにより製造することができる。
製造法3
【００６４】
【化１６】
0006047497.tif 000017
【００６５】
(式中、R1、R2、R3およびZ2はそれぞれ前記と同義であり、Z3は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す)
工程1
化合物(Va-1)は、化合物(IIIa-2)を、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒中、1〜10 当量、好ましくは１当量の化合物(VIII)と、1〜100当量、好ましくは1〜5当量の適当な塩基の存在下、-10℃〜200℃の間の温度で、好ましくは30℃〜180℃の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
【００６６】
反応に不活性な溶媒としては、例えばTHF、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF、DMA、DMSO、NMP、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等が挙げられ、これらを単独で、または混合して用いることができ、中でもDMSO、DMF等が好ましい。
適当な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド；n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機金属塩基；LDA、LiHMDS等の金属アミド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN、DMAP、N-メチルモルホリン等の有機塩基；アンバーリストA-21(ロームアンドハース社製）、AG1-X8（バイオラッド社製）、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固体塩基等が挙げられ、中でも、アルカリ金属水素化物が好ましく、水素化ナトリウム等がより好ましい。
【００６７】
化合物(IIIa-2)は、例えば市販品として、または公知の方法（例えば、US3898216、WO2010124826等に記載の方法等）に従って得ることができる。
化合物(VIII)は、例えば市販品として得ることができる。
工程2
化合物(I)は、化合物(Va-1)を用い、製造法1の工程2と同様の操作を行うことにより製造することができる。
製造法4
【００６８】
【化１７】
0006047497.tif 000018
【００６９】
(式中、R1、R2、R3、Z2およびZ3はそれぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(IXa-1)は、化合物(IIIa-2)を用い、製造法1の工程2と同様の操作を行うことにより製造することができる。
工程2
化合物(I)は、化合物(IXa-1)を用い、製造法3の工程1と同様の操作を行うことにより製造することができる。
製造法5
【００７０】
【化１８】
0006047497.tif 000019
【００７１】
(式中、R1、R2、R3、Z2およびZ3はそれぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(XIIa-1)は、化合物(IIIa-3)を用い、製造法1の工程2と同様の操作を行うことにより製造することができる。
工程2
化合物(XIa-1)は、化合物(XIIa-1)を用い、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒中、-20℃〜200℃の間の温度で、好ましくは室温〜80℃の間の温度で、5分間〜72時間、化合物(XIIa-1)に対して10〜100重量％の還元剤で処理することにより製造することができる。
【００７２】
反応に不活性な溶媒としては、例えば、水、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタノール、エタノール、プロパノール、THF、ジオキサン、エーテル、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等が挙げられ、これらを単独で、または混合して用いることができ、中でも水、酢酸またはそれらの組み合わせが好ましい。
【００７３】
還元剤としては、例えば、鉄(0)、スズ(0)、二塩化スズ(II)、二塩化スズ(II)・二水和物、亜鉛、ハイドロサルファイトナトリウム等が挙げられ、中でも、鉄(0)等が好ましい。
工程3
化合物(I)は、化合物(XIa-1)を用い、製造法3の工程1と同様の操作を行うことにより製造することができる。
【００７４】
化合物(I)のうち、−CH(R2)(R3)のC(炭素)上に不斉を有する化合物(I)のエナンチオマーは、製造法1〜5で得られる化合物(I)を光学活性カラムを用いたクロマトグラフィーに付すか、もしくは酵素反応を用いた光学分割を行なうことにより得ることができる。または、ラセミ体の化合物(I)を、一旦、光学分割剤と反応させ対応するジアステレオマー、もしくは、ジアステレオマー塩へと変換した後、結晶化、各種クロマトグラフィー等により所望のジアステレオマーを単離し、最後に脱保護、もしくは、脱塩等の操作を行うことにより得ることができる。さらに、製造法2で得られる化合物(VIIa-1)、製造法4で得られる化合物(IXa-1)、または製造法5で得られる化合物(XIIa-1)、もしくは化合物(XIa-1)を光学活性カラムを用いたクロマトグラフィーに付して、対応するエナンチオマーを得るか、または酵素反応を用いた光学分割を行なうことにより対応するエナンチオマーを得た後に、それぞれの製造法の次工程に付すことによっても化合物(I)のエナンチオマーを得ることができる。
【００７５】
さらに製造法1〜5において化合物(VI)のエナンチオマーを用いることによっても得ることができる。化合物(VI)のエナンチオマーは、市販品として得られるか、または公知の方法 (例えば、WO98/42643等)により得ることができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００７６】
化合物(I)には、互変異性体、立体異性体、位置異性体、幾何異性体、エナンチオマー等の異性体が存在し得るが、可能な異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
化合物(I)の塩を取得したい場合には、化合物(I)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に、化合物(I)を溶解または懸濁し、酸または塩基等を加えて塩を形成させて単離、精製すればよい。
【００７７】
また、化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明に包含される。
以下、第1〜第4表に本発明の化合物の具体例を示すが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。
なお、以下の表において、Meはメチルを表す。
【００７８】
【表１】
0006047497.tif 000020
【００７９】
【表２】
0006047497.tif 000021
【００８０】
【表３】
0006047497.tif 000022
【００８１】
【表４】
0006047497.tif 000023
【００８２】
次に、化合物(I)の薬理作用について試験例1で説明する。
試験例1：キヌレニン産生抑制活性
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J. Biol. Chem.)、263巻、2041〜2048頁(1988年)の方法に変更を加えて行った。ヒト胃がん由来細胞株KATO-IIIの培養には10 vol%のFBS(GIBCO、10091-148、lot.665285)を添加したRPMI 1640 (GIBCO、11875)を用いた。試験薬物のDMSO溶液1 μLを199 μLの培地で希釈し、384ウェルプレートの各ウェルに10 μLずつ加えた。次いで、31.25 ng/mLとなるようIFN-γ(Sigma、I-3265)を添加した培地にて50000個/mLで懸濁したKATO-IIIを40 μL各ウェルに加え(2000個/ウェル)、37℃、5％CO2存在下で96時間培養した。なおDMSOの最終濃度は、このアッセイで測定するキヌレニン量に単独で影響を与えないように0.1 vol%以下とした。この培養の後、各ウェルに10 μL の30 w/v% トリクロロ酢酸水溶液を加え、65℃で30分間インキュベートした。このプレートを2500×ｇで5分間遠心作業に供した後、上清15 μLを別の384ウェルプレートに回収した。回収した上清に15 μLの2 w/v% p-ジメチルアミノベンズアルデヒド酢酸溶液を加え、65℃で20分間インキュベートした後に、480 nmにおける吸光度を測定した。
【００８３】
【数１】
0006047497.tif 000024
【００８４】
Sample：試験薬物を含むDMSO溶液を添加し、IFN-γで細胞を処理したウェルの吸光度値
Blank：試験薬物を含まないDMSOのみを添加し、IFN-γで細胞を処理したウェルの吸光度値
Control：試験薬物を含まないDMSOのみを添加し、IFN-γで細胞を処理しないウェルの吸光度値
式A1に従い各評価化合物の阻害率を求めた結果、例えば化合物1〜21、23〜28、30、32、34、36および37は、10 μmol/Lの濃度で80％以上の阻害率を示した。
【００８５】
すなわち、本発明の化合物(I)は、キヌレニン産生抑制活性を有することが分かった。
本アッセイではKATO-III細胞をIFN-γで処理してIDOの発現を誘導し、培地中のキヌレニンを定量している。培地中のキヌレニン濃度は細胞内のIDO酵素活性に比例して増加することが知られている[例えば、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー (J. Biol. Chem.)、263巻、2041〜2048頁 (1988年)]。本発明における化合物は、キヌレニン産生抑制作用を示した。IDO阻害剤によりキヌレニン産生が抑制されることが知られている[例えば、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスチゲーション(J Clin Invest.)、117巻、5号、1147〜1154頁(1988年)]。このことから、化合物(I)もIDOを阻害する作用を有していると推測される。
【００８６】
また、キヌレニン産生抑制作用および／またはIDO阻害作用を示す化合物は抗腫瘍剤、抗AIDS剤、抗AIDS認知症剤、抗アルツハイマー病剤、抗うつ剤等として有用であることが知られている[例えば、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスチゲーション(J Clin Invest.)、117巻、1147〜1154頁(2007年)、ジャーナル・オブ・ヴィロロジー(J Virol.)、81巻、11593〜11603頁(2007年)、ニューロパソロジー・アンド・アプライド・ニューロ・バイオロジー(Neuropathol Appl Neurobiol.)、31巻、395〜404頁(2005年)、ニューロサイエンス・レターズ(Neurosci Lett.)、187巻、9〜12頁(1995年)、ニューロサイコファーマコロジー(Neuropsychopharmacology)、33巻、2341〜2351頁 (2008年)]。さらに免疫賦活作用を示すことも知られている[例えば、ネーチャー・イミュノロジー(Nat. Immunol.)、2巻、64〜68頁(2001年)]。従って、本発明における化合物(I)は、抗腫瘍剤、抗AIDS剤、抗AIDS認知症剤、抗アルツハイマー病剤、抗うつ剤、免疫賦活剤等として有用である。
【００８７】
続いて、化合物(I)のシトクロムP450 3A4(CYP3A4)誘導能について試験例2で説明する。
試験例2：HepaRG(登録商標)細胞を用いたCYP3A4誘導実験法
HepaRG細胞（Biopredic international社）を用いてCYP3A4誘導活性を評価した。HepaRG細胞は培地で0.72×106 cells/mLの濃度に懸濁し、96ウェルコラーゲンコートプレート（Biopredic international社）の各ウェルに100 μLずつ分注した。HepaRG細胞播種時の培地にはHepaRG Thawing and Seeding Medium 670（Biopredic international社）を、評価化合物添加時の培地にはHepaRG serum-free induction medium 650（Biopredic international社）を使用した。HepaRG細胞を播種した3日後に評価化合物による処理を開始した。96ウェルコラーゲンプレートの各ウェルに200 μLのHepaRG serum-free induction medium 650を添加後、ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解させた評価化合物を最終濃度が1 μmol/Lとなるように各ウェルに0.5 μL添加した。DMSOのみを添加したウェルをネガティブコントロールとした。評価化合物を含む培地は24時間毎に交換し、評価化合物による処理を72時間継続した。評価化合物処理開始後4日目にCYP3A4の典型的な基質であるミダゾラムを用い、代謝活性の変動によりCYP3A4誘導能を評価した。培地を吸引除去し、37 ℃に加温したPBS（150 μL/well）で各ウェルを2回洗浄後、37 ℃に加温した20 μmol/L ミダゾラム含有HepaRG serum-free induction medium 650を各ウェルに100 μL添加し、CO2インキュベーター内で2時間インキュベーションした。反応終了時点で各ウェルより70 μLの反応培地を回収し、内部標準（プロプラノロール、2 μmol/L）を添加したメタノール溶液70 μLと混合した。遠心分離（5000×g、4 ℃、10分）後の上清を分析サンプルとした。ミダゾラムの代謝活性はCYP3A4による代謝産物である1’-ヒドロキシミダゾラムの生成量を液体クロマトグラフタンデム質量分析 (liquid chromatograph-tandem mass spectrometer, LC-MS/MS）装置を用いて分析することによって評価した。LC装置にはAgilent 1100 series（Agilent technologies社）、MSMS装置にはAPI2000（AB sciex社）、およびオートサンプラにはHTC PAL（CTC analytics社）を用いた。分析用のカラムにはCAPCELL PAK C18 ACR column (3 μm, 3 mm I.D. x 35 mm、資生堂より購入)を使用した。移動相Aには10 mmol/L酢酸アンモニウム水溶液、移動相Bにはメタノールを用い、グラジエント条件は0 分（B=30%）→ 0.2分(B=30%)→ 2.2分(B=95%)→ 4分(B=95%)→ 4.01分(B=30%)→ 5分(B=30%)とした。流速は0.6 mL/min、サンプル注入量は30 μLとした。MSMS装置を用いて大気圧イオン化法によりイオンを検出した。検出は多重反応モニタリング(multiple reaction monitoring)法により行い、1’-ヒドロキシミダゾラムの検出イオンはm/z （前駆イオン>プロダクトイオン）= 342.1 > 168.2とした。
・誘導倍率の算出
ネガティブコントロール群（DMSO処理群）に対する評価化合物処理群における代謝活性の比を誘導倍率とする式A2に従い各評価化合物の誘導倍率を求め、結果を第5表に示す。
【００８８】
【数２】
0006047497.tif 000025
【００８９】
【表５】
0006047497.tif 000026
【００９０】
以上の結果から、本願化合物25、27、28および37は、構造類似なPCT/JP2011/060654(WO2011/142316)に記載の化合物66よりも誘導倍率が低下し、CYP3A4誘導能が下がっていることが判明した。同様に本願化合物30は、PCT/JP2011/060654(WO2011/142316)に記載の対応するラセミ体である化合物73よりも誘導倍率が低下し、CYP3A4誘導能が下がっていることが判明した。
【００９１】
薬物間相互作用の要因の一つに代謝酵素の誘導が挙げられ、中でもCYP3A4は多くの医薬品の代謝を担っており、CYP3A4の誘導により自身あるいは併用薬の代謝が亢進して曝露が低下した結果、十分な薬効を得られなくなる可能性がある。上記のように、実施例化合物25、27、28、30および37等の化合物(I)は構造類似化合物に比べて、CYP3A4誘導能が下がり、併用薬に及ぼす影響が低下するため、好ましいと考えられる。
【００９２】
化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、その薬理作用、投与目的等に応じ、そのままで、あるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、通常、活性成分として有効な量の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して好ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は、経口的または注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが好ましい。
【００９３】
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤；デンプン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界面活性剤等を常法により用いることができる。錠剤1個あたり1〜200 mgの活性成分を含有する錠剤が好適である。
【００９４】
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水；オリーブ油、落花生油等の植物油；オレイン酸エチル、プロピレングリコール等の溶剤；安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン等の可溶化剤；食塩、グルコース等の等張化剤；フェノール、クレゾール、p-ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール等の保存剤；アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いることができる。
【００９５】
化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、経口的または非経口的 (例：注射剤等) に投与可能であり、その有効用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、0.01〜100 mg/kgを投与するのが好ましい。
化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を投与する対象としては、上述したようなキヌレニン産生に関わる疾患の患者が好ましい。中でも、癌（腫瘍）、神経変性疾患、感染症、免疫性疾患等の患者が好適であり、癌 (腫瘍) 等の患者がより好適である。これらの疾患の患者は、公知の診断方法によって選択することができる。また、該疾患の発症を予防するために、上記化合物を、該疾患を発症する可能性がある哺乳類に投与することもできる。化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩、またはこれを含有する組成物は、ヒト、ヒト以外の哺乳動物(例：マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等) に対して、経口的または非経口的に投与することができる。
【００９６】
以下、実施例および参考例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
プロトン核磁気共鳴スペクトル(1H-NMR)においては、化合物および測定条件によっては交換性水素が明瞭には観測されないことがある。尚、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上、巾広いシグナルであることを表す。
【００９７】
下記参考例および実施例中の各化合物の機器データは、以下の機器によって測定した。
1H-NMR：JEOL JNM-EX270 (270 MHz) またはJEOL JNM-AL300 (300 MHz)
MS：JEOL SX-102AQQ (FAB法)、JEOL JMS-DX303 (FAB法)、Micromass Quattro (APCI法)またはMicromass LCT (ESI、APCI法)
特に断りのない限り濃度を示す％は、質量％を意味し、溶媒比は、容量比を意味する。
【００９８】
なお、各化合物の命名はケム・バイオ・ドロー Ver. 11.0 (ケンブリッジソフト社) を用いて行った。
また、マイクロウェーブ化学合成装置は、ディスカバー[セム(CEM)社]を用いた。
参考例2-1
N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物AA)
2,3-ジクロロキノキサリン(5.00 g, 25.1 mmol)、およびプロパン-1-スルホンアミド(3.09 g, 25.1 mmol)をDMSOに溶解し、炭酸カリウム(3.47 g, 25.1 mmol)を加え、150 ℃で1時間撹拌した。混合物に1%酢酸水溶液を加え、室温で3時間撹拌し、析出した固体をろ過し、得られた固体を水で洗浄し、ろ取した固体にジイソプロピルエーテルを加えてスラリー精製し、化合物AA (6.01 g, 収率84%)を得た。
参考例2-2
N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物AB)
化合物AA (1.22 g, 4.28 mmol)をジクロロメタン(12.0 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(1.5 mL, 8.6 mmol)、および2-(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(1.10 mL, 6.40 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝5/1)で精製し、化合物AB (1.68 g, 収率94%)を得た。
参考例2-3
工程1
2-メトキシエタンスルホンアミド(化合物AC1)
1-ブロモ-2-メトキシエタン (2.00 mL, 21.3 mmol) を水 (16 mL) に懸濁し、亜硫酸ナトリウム(2.95 g, 23.4 mmol) を加え、24時間還流した。混合物から減圧下で溶媒を留去し、残渣にクロロホルムを加えてスラリー精製し、白色固体 (6.11 g) を得た。白色固体に塩化チオニル (15.5 mL, 213 mmol)、およびDMF (0.082 mL, 1.06 mmol) を加え、100 ℃で3時間撹拌した。混合物から減圧下で溶媒を留去し、クロロホルムを加え、不溶物をろ過し、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に25%アンモニア水溶液(10 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物から減圧下で溶媒を留去し、クロロホルムを加え、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル= 3/7) で精製し、化合物AC1 (1.36 g, 収率46%) を得た。
工程2
N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-2-メトキシエタンスルホンアミド(化合物AC2)
参考例2-1に準じて、化合物AC1 (308 mg, 2.21 mmol) から、化合物AC2 (537 mg, 収率80 %) を得た。
工程3
N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-2-メトキシ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)エタンスルホンアミド(化合物AC)
参考例2-2に準じて、化合物AC2 (1.00 g, 3.31 mmol) から、化合物AC (1.38 g, 収率96 %) を得た。
参考例3-1
工程1
tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート (化合物BA1)
ピペリジン-4-イルメタノール (1.00 g, 8.68 mmol)をジクロロメタン(50.0 mL)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル (2.4 mL, 10.4 mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。混合物から減圧下で溶媒を留去し、粗生成物の化合物BA1を得た。
工程2
tert-ブチル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(化合物BA2)
化合物BA1をジクロロメタン(50.0 mL)に溶解し、4-メチルモルホリンN-オキシド (2.03 g, 17.4 mmol)、およびテトラプロピルアンモニウムペルルテナート (153 mg, 0.434 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物をろ過して、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、粗生成物の化合物BA2を得た。
工程3
tert-ブチル 4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート (化合物BA) 
化合物BA2をTHF (50.0 mL)に溶解し、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(2.08 mL, 13.0 mmol)、およびフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0 mol/L THF溶液, 0.868 mL, 0.868 mmol)を加え、室温で15分間撹拌した後、さらにフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0 mol/L THF溶液, 8.68 mL, 8.68 mmol)を加え、室温で45分間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物BA (1.47 g, 収率3工程60%)を得た。
参考例3-2
工程1
2,2,2-トリフルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)エタノール (化合物BB1)
化合物BA (255 g, 0.90 mmol)をジクロロメタン(4.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.0 mL, 26.0 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物から減圧下で溶媒を留去し、 Strata SCX [フェノメネックス(phenomenex)社、粒子サイズ55 μm、孔径70Å、充填量5 g、容量20 mL Giga Tubes、溶出液 2 mol/L アンモニア/メタノール溶液] を用いて精製し、化合物BB1 (156 mg, 収率95%)を得た。
工程2
4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボニトリル (化合物BB)
化合物BB1をジエチルエーテル(10.0 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム (269 mg, 2.54 mmol)、およびシアノブロミド(117 mg, 1.10 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。混合物に次亜塩素酸ナトリウム水溶液(和光純薬工業、有効塩素濃度5%以上、10.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物BB (1.47 g, 収率73%)を得た。
参考例3-3
工程1
2-ブロモ-5-(ジエトキシメチル)ピリジン (化合物BC1)
6-ブロモニコチンアルデヒド(6.00 g, 32.3 mmol) をエタノール (50 mL) に溶解し、オルトギ酸トリエチル (10.74 mL, 64.5 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸・1水和物 (307 mg, 1.613 mmol) を加え、3時間還流した。混合物から溶媒を減圧下で留去した後、飽和重曹水、および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル= 9/1) で精製し、化合物BC1 (7.60 g, 収率91%) を得た。
工程2
5-(ジエトキシメチル)ピコリノニトリル (化合物BC2)
化合物BC1 (7.60 g, 29.2 mmol)、シアン化亜鉛 (5.15 g, 43.8 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (6.75 g, 5.84 mmol)をDMF (25 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、80 ℃で15時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、得られたろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝9/1)で精製し、化合物BC2 (5.0 g, 収率83%)を得た。
工程3
5-(ジエトキシメチル)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド (化合物BC3)
化合物BC2 (2.3 g, 11.15 mmol) をエタノール (10 mL) に溶解し、50%ヒドロキシルアミン水溶液 (3.32 mL, 55.8 mmol) を加え、室温で30分間撹拌した。混合物から減圧下で溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、白色固体の化合物BC3 (2.4 g, 収率 90%)を得た。
工程4
(E)-N’-(シクロプロパンカルボニルオキシ)-5-(ジエトキシメチル)ピコリンイミドアミド(化合物BC4)
化合物BC3 (400 mg, 1.672 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、ピリジン (0.20 mL, 2.508 mmol)、および塩化シクロプロパンカルボニル (210 mg, 2.006 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、粗生成物の化合物BC4を得た。
工程5
5-シクロプロピル-3-(5-(ジエトキシメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール (化合物BC5)
化合物BC4にアセトニトリル(1 mL) を加え、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0 mol/L THF溶液, 1.67 mL, 1.672 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、粗生成物の化合物BC5 を得た。
工程6
6-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ニコチンアルデヒド (化合物BC6)
化合物BC5をTHF (2 mL) に溶解し、1 mol/L 塩酸 (2.0 mL)を加え、50 ℃で2時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加えて中和を行い、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、粗生成物の化合物BC6を得た。
工程7
1-(6-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物BC)
参考例3-1の工程3に準じて、化合物BC6より、化合物BC (380 mg, 収率4工程80%)を得た。
参考例3-4
2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エタノール (化合物BD)
参考例3-3の工程4から工程7に準じて、化合物BC3(400 mg, 1.672 mmol)、および塩化-2-メトキシアセチル(218 mg, 2.006 mmol)より、化合物BD (400 mg, 収率4工程83%) を得た。
参考例3-5
2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エタノール (化合物BE)
参考例3-3の工程4から工程7に準じて、化合物BC3 (1.11 g, 4.64 mmol)、および塩化アセチル(1.65 mL, 23.2 mmol)より、化合物BE (738 mg, 収率4工程68%) を得た。
参考例3-6
工程1
5-(ジエトキシメチル)ピコリンアルデヒド (化合物BF1)
トルエン (3 mL) に、n-ブチルリチウム (2.6 mol/L, n-へキサン溶液, 0.94 mL, 2.43 mmol)、および化合物BC1 (575 mg, 2.21 mmol)のトルエン (2 mL) 溶液を-78 ℃で滴下した後、-78 ℃で30分間撹拌した。得られた懸濁液にTHF (2 mL) を加え、-78 ℃で30分間撹拌した後、DMF (0.51 mL, 6.63 mmol) を加え、ゆっくりと室温まで昇温させながら30分間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル= 9/1) で精製し、化合物BF1 (149 mg, 収率32%) を得た。
工程2
5-(5-(ジエトキシメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール (化合物BF2)
化合物BF1 (148 mg, 0.707 mmol) をメタノール(5 mL)に溶解し、トルエン-4-スルホニルメチルイソシアニド (345 mg, 1.77 mmol)、および炭酸カリウム (244 mg, 1.77 mmol) を加え、室温で8時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル= 7/3) で精製し、化合物BF2 (161 mg, 収率92%) を得た。
工程3
6-(オキサゾール-5-イル)ニコチンアルデヒド (化合物BF3)
参考例3-3の工程6に準じて、化合物BF2 (160 mg, 0.647 mmol) より、化合物BF3 (98.1 mg, 収率88 %) を得た。
工程4
2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(オキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)エタノール (化合物BF)
参考例3-1の工程3に準じて、化合物BF3 (98.2 mg, 0.564 mmol) より、化合物BF(124 mg, 収率90 %) を得た。
参考例3-7
工程1
1-(2-ブロモチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール (化合物BG1)
参考例3-1の工程3に準じて、2-ブロモチアゾール-5-カルボアルデヒド (1.20 g, 6.25 mmol) より化合物BG1 (413 mg, 25%) を得た。
工程2
2-ブロモ-5-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)チアゾール(化合物BG2)
化合物BG1 (413 mg, 1.58 mmol) をジクロロメタン (4 mL) に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン (1.63 mL, 11.8 mmol)、およびトリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル (1.09 mL, 4.73 mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル= 5/1) で精製し、化合物BG2 (524 mg, 88%) を得た。
工程3
1-(5-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)チアゾール-2-イル)エタノン(化合物BG3)
化合物BG2 (515 mg, 1.37 mmol) をTHF (5 mL) に溶解し、n-ブチルリチウム(1.65 mol/L, n-へキサン溶液, 1.24 mL, 2.05 mmol) を-78 ℃で滴下した後、-78 ℃で30分間撹拌した。混合物にN-メトキシ-N-メチルアセトアミド(1.38 mL, 13.7 mmol) のTHF溶液 (1 mL) を加え、-78 ℃で2時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、化合物BG3 (437 mg, 94%) を得た。
工程4
1-(5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チアゾール-2-イル)エタノン(化合物BG)
化合物BG3 (356 mg, 1.05 mmol) をTHF (3 mL) に溶解し、酢酸 (0.072 mL, 1.26 mmol)、およびフッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 mol/L, THF溶液, 1.26 mL, 1.26 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物BG (214 mg, 91%) を得た。
参考例4
工程1
tert-ブチル4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート (化合物CA1)
化合物AA (142 mg, 0.498 mmol)、および化合物BA (94.0 mg, 0.332 mmol)をTHF(2.5 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(油性、59.7 mg、1.49 mmol)を加え、50 ℃で2時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物CA1 (145 mg, 収率82%)を得た。
工程2
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド 塩酸塩 (化合物CA2)
化合物CA1 (140 mg, 0.263 mmol)を酢酸エチル(1 mL)に溶解し、4 mol/L 塩化水素／酢酸エチル溶液 (1 mL)を加え、50 ℃で2時間撹拌した。混合物から、溶媒を減圧下で留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えてスラリー精製し、化合物CA2 (83.5 mg, 収率68%)を得た。
参考例5
2-ブロモ-N,N-ジメチルニコチンアミド (化合物DA1)
2-ブロモニコチン酸(2.00 g, 9.90 mmol)をDMF (20 mL)に溶解し、トリエチルアミン(4.14 mL, 29.7 mmol)、ジメチルアミン(2 mol/L THF溶液、9.90 mL, 19.8 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(2.27 g, 14.85 mmol)、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.85 g, 14.85 mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、化合物DA1 (1.40 g, 収率60%)を得た。
参考例6
工程1
N-(3-(1-(1-シアノピペリジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物EA1)
参考例4の工程1に準じて、化合物AA (247 mg, 0.865 mmol)、および化合物BB (120 mg, 0.576 mmol)より、化合物EA1 (270 mg, 収率100%)を得た。
工程2
N-(3-(1-(1-シアノピペリジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物EA2)
化合物EA1 (115 mg, 0.251 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.066 mL, 0.377 mmol)、および2-(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(0.054 mL, 0.302 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、および水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物EA2 (134 mg, 91%)を得た。
工程3
N-(3-(1-(1-(2H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物EA3)
化合物EA2 (80 mg, 0.136 mmol) をトルエン(3 mL)に溶解し、トリメチルシリルアジド(157 mg, 1.36 mmol)、およびジブチルスズオキシド(16.9 mg, 0.068 mmol)を加え、80 ℃で2時間撹拌した。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、粗生成物の化合物EA3を得た。
工程4
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物EA4)
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物EA5)
工程3で得られた化合物EA3の全量をDMF(3 mL)に溶解し、メチル4-メチルベンゼンスルホナート(0.031 mL, 0.204 mmol)、および炭酸カリウム(37.6 mg, 0.272 mmol)を加え、50 ℃で1.5時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物EA4 (68.4 mg, 収率2工程78%)、および化合物EA5 (11.0 mg, 収率2工程13%)を得た。
参考例7
N-(3-(1-(6-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)-2-メトキシ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)エタンスルホンアミド (化合物FA1)
参考例4の工程1に準じて、化合物AC (250 mg, 0.578 mmol)、および化合物BC (150 mg, 0.526 mmol)より、化合物FA1 (200 mg, 収率56%)を得た。
参考例8
2-メトキシ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)エタンスルホンアミド (化合物GA1)
参考例4の工程1に準じて、化合物AC (263 mg, 0.609 mmol)、および化合物BD (160 mg, 0.553 mmol)より、化合物GA1 (370 mg, 収率98%)を得た。
参考例9
N-(3-(1-(6-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)-2-メトキシ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物HA1)
参考例4の工程1に準じて、化合物AB (209 mg, 0.501 mmol)、および化合物BC (130 mg, 0.456 mmol)より、化合物HA1 (240 mg, 収率79%)を得た。
参考例10
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物IA1)
参考例4の工程1に準じて、化合物AB (253 mg, 0.609 mmol)、および化合物BD (160 mg, 0.553 mmol)より、化合物IA1 (260 mg, 収率70%)を得た。
参考例11
2-メトキシ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)エタンスルホンアミド (化合物JA1)
参考例4の工程1に準じて、化合物AC (92.0 mg, 0.212 mmol)、および化合物BE (50.0 mg, 0.193 mmol)より、化合物JA1 (114 mg, 収率90%)を得た。
参考例12
工程1
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物KA1)
参考例4の工程1に準じて、化合物AB (936 mg, 2.25 mmol)、および化合物BE (530 mg, 2.05 mmol) より、化合物KA1 (1.01 g, 収率84%) を得た。
工程2
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物KA2)
実施例12に準じて、化合物KA1 (1.00 g, 1.57 mmol)より、化合物KA2 (559 mg, 70%)を得た。
ESIMS m/z: 509 (M + H)+.
参考例13
工程1
2-メトキシ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(オキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)エタンスルホンアミド (化合物LA1)
参考例4の工程1に準じて、化合物AC (1.95 g, 4.51 mmol)、および化合物BF (1.00 g, 4.10 mmol) より、化合物LA1 (2.52 g, 96%) を得た。
工程2
2-メトキシ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(オキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)エタンスルホンアミド (化合物LA2)
実施例12に準じて、化合物LA1 (2.52 g, 3.94 mmol) より、化合物LA2 (1.73 g, 86%) を得た。
参考例14
工程1
N-(3-(1-(2-アセチルチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物MA1)
参考例4の工程1に準じて、化合物AB (105 mg, 0.253 mmol)、および化合物BG (51.7 mg, 0.230 mmol) より、化合物MA1 (55.8 mg, 40%) を得た。
工程2
N-(3-(1-(2-アセチルチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物MA2)
実施例12に準じて、化合物MA1 (55.8 mg, 0.092 mmol) より、化合物MA2 (43.2 mg, 99%) を得た。
【実施例１】
【００９９】
N,N-ジメチル-2-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)イソニコチンアミド (化合物1)
化合物CA2 (50.0 mg, 0.107 mmol)をトルエン(2 mL)に溶解し、2-ブロモ-N,N-ジメチルイソニコチンアミド(48.9 mg, 0.213 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(19.5 mg, 0.021 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (24.7 mg, 0.043 mmol)、および炭酸セシウム (174 mg, 0.553 mmol)を加え、100 ℃で15時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物1 (6.7 mg, 収率10%)を得た。
ESIMS m/z: 581 (M + H)+.
【実施例２】
【０１００】
N,N-ジメチル-2-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ニコチンアミド (化合物2)
実施例1に準じて、化合物CA2 (50.0 mg, 0.107 mmol)、および化合物DA1 (48.9 mg, 0.213 mmol)より、化合物2 (16.5 mg, 27%)を得た。
ESIMS m/z: 581 (M + H)+.
【実施例３】
【０１０１】
N,N-ジメチル-6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ピコリンアミド (化合物3)
実施例1に準じて、化合物CA2 (50.0 mg, 0.107 mmol)、および6-ブロモ-N,N-ジメチルピコリンアミド(48.9 mg, 0.213 mmol)より、化合物3 (7.9 mg, 収率13%)を得た。
ESIMS m/z: 581 (M + H)+.
【実施例４】
【０１０２】
N-(3-(1-(1-(6-シアノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物4)
実施例1に準じて、化合物CA2 (50.0 mg, 0.107 mmol)、および5-ブロモピコリノニトリル (39.0 mg, 0.213 mmol)より、化合物4 (44.4 mg, 収率78%)を得た。
ESIMS m/z: 535 (M + H)+.
【実施例５】
【０１０３】
5-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ピコリンアミド (化合物5)
化合物4 (44.4 mg, 0.083 mmol)をDMSO (2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(34.4 mg, 0.249 mmol)、および過酸化水素水 (31 wt%, 0.8 mL, 8.09 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、化合物5 (25.0 mg, 48%)を得た。
ESIMS m/z: 553 (M + H)+. 
【実施例６】
【０１０４】
N-(3-(1-(1-(4-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物6)
化合物CA2 (31.6 mg, 0.067 mmol)をエタノール(1 mL)に溶解し、2-クロロイソニコチノニトリル(18.7 mg, 0.135 mmol)、およびトリエチルアミン(0.047 mL, 0.337 mmol) を加え、マイクロウェーブ化学合成装置を用い、250W、120 ℃で1.5時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製し、化合物6 (2.4 mg, 6.7%)を得た。
ESIMS m/z: 535 (M + H)+.
【実施例７】
【０１０５】
N-(3-(1-(1-(5-シアノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物7)
実施例1に準じて、化合物CA2 (50.0 mg, 0.107 mmol)、および5-ブロモニコチノニトリル (39.0 mg, 0.213 mmol)より、化合物7 (37.7 mg, 収率66%)を得た。
ESIMS m/z: 535 (M + H)+.
【実施例８】
【０１０６】
N,N-ジメチル-6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ニコチンアミド (化合物8)
実施例6に準じて、化合物CA2 (100 mg, 0.213 mmol)および6-クロロ-N,N-ジメチルニコチンアミド(79.0 mg, 0.427 mmol)より、化合物8 (6.7 mg, 収率5.4%)を得た。
ESIMS m/z: 581 (M + H)+.
【実施例９】
【０１０７】
N-(3-(1-(1-(3-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物9)
実施例6に準じて、化合物CA2 (100 mg, 0.213 mmol)および2-クロロニコチノニトリル (0.059 g, 0.427 mmol)より、化合物9 (84.7 mg, 収率74%)を得た。
ESIMS m/z: 535 (M + H)+.
【実施例１０】
【０１０８】
2-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ニコチンアミド (化合物10)
実施例5に準じて、化合物9 (25.0 mg, 0.047 mmol)より、化合物10 (22.2 mg, 収率86%)を得た。
ESIMS m/z: 553 (M + H)+.
【実施例１１】
【０１０９】
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物11) 
化合物EA4 (68.0 mg, 0.105 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL, 6.49 mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物11 (52.5 mg, 収率97%)を得た。
ESIMS m/z: 515 (M + H)+.
【実施例１２】
【０１１０】
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物12) 
実施例11に準じて、化合物EA5 (11.0 mg, 0.017 mmol)より、化合物12 (8.5 mg, 収率97%)を得た。
ESIMS m/z: 515 (M + H)+.
【実施例１３】
【０１１１】
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物13)
実施例6に準じて、化合物CA2 (52.8 mg, 0.113 mmol)、および2-クロロピラジン (0.020 mL, 0.225 mmol)より、化合物13(6.5 mg, 11%)を得た。
ESIMS m/z: 511 (M + H)+.
【実施例１４】
【０１１２】
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物14)
実施例1に準じて、化合物CA2 (46.0 mg, 0.098 mmol)、および5-ブロモピリミジン (31.2 mg, 0.196 mmol)より、化合物14 (9.5 mg, 19%)を得た。
ESIMS m/z: 511 (M + H)+.
【実施例１５】
【０１１３】
N-(3-(1-(1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物15)
実施例6に準じて、化合物CA2 (57.3 mg, 0.122 mmol)、および6-クロロニコチノニトリル (3.39 mg, 0.244 mmol)より、化合物15 (59.1 mg, 90%)を得た。
ESIMS m/z: 535 (M + H)+. 
【実施例１６】
【０１１４】
N-(3-(1-(1-(2-シアノピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物16)
実施例6に準じて、化合物CA2 (53.4 mg, 0.114 mmol)、および4-クロロピコリノニトリル(31.6 mg, 0.228 mmol)より、化合物16 (19.8 mg, 33%)を得た。
ESIMS m/z: 535 (M + H)+.
【実施例１７】
【０１１５】
N-(3-(1-(1-(3-シアノピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物17)
実施例6に準じて、化合物CA2 (62.4 mg, 0.133 mmol)、および4-クロロニコチノニトリル(36.9 mg, 0.266 mmol)より、化合物17 (60.1 mg, 84%)を得た。
ESIMS m/z: 535 (M + H)+.
【実施例１８】
【０１１６】
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物18)
実施例1に準じて、化合物CA2 (32.2 mg, 0.069 mmol)、および2-ブロモチアゾール (22.5 mg, 0.137 mmol)より、化合物18 (6.5 mg, 18%)を得た。
ESIMS m/z: 516 (M + H)+.
【実施例１９】
【０１１７】
6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ニコチンアミド (化合物19)
実施例6に準じて、化合物CA2 (62.3 mg, 0.133 mmol)、および6-クロロニコチンアミド (41.6 mg, 0.266 mmol)より、化合物19 (12.3 mg, 17%)を得た。
ESIMS m/z: 553 (M + H)+.
【実施例２０】
【０１１８】
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物20)
実施例1に準じて、化合物CA2 (59.3 mg, 0.126 mmol)、および2-ヨードピリジン (0.026 mL, 0.253 mmol)より、化合物20 (27.1 mg, 42%)を得た。
ESIMS m/z: 510 (M + H)+. 
【実施例２１】
【０１１９】
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物21)
実施例1に準じて、化合物CA2 (30.0 mg, 0.064 mmol)、および3-ヨードピリジン (26.2 mg, 0.128 mmol)より、化合物21 (11.3 mg, 35%)を得た。
ESIMS m/z: 510 (M + H)+.
【実施例２２】
【０１２０】
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物22)
実施例6に準じて、化合物CA2 (65.7 mg, 0.140 mmol)、および4-クロロピリジン塩酸塩 (31.5 mg, 0.210 mmol)より、化合物22 (20.1 mg, 28%)を得た。
ESIMS m/z: 510 (M + H)+.
【実施例２３】
【０１２１】
N-(3-(1-(6-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)-2-メトキシエタンスルホンアミド(化合物23)
実施例11に準じて、化合物FA1 (180 mg, 0.264 mmol)より、化合物23 (48 mg, 収率33%) を得た。
ESIMS m/z: 551 (M+H)+
【実施例２４】
【０１２２】
2-メトキシ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)エタンスルホンアミド(化合物24)
実施例11に準じて、化合物GA1 (175 mg, 0.256 mmol)より、化合物24 (129 mg, 収率91%) を得た。
ESIMS m/z: 555 (M+H)+
【実施例２５】
【０１２３】
N-(3-(1-(6-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(化合物25)
実施例11に準じて、化合物HA1 (180 mg, 0.264 mmol)より、化合物25 (92 mg, 収率64%) を得た。
ESIMS m/z: 535 (M+H)+
【実施例２６】
【０１２４】
N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(化合物26)
実施例11に準じて、化合物IA1 (175 mg, 0.262 mmol)より、化合物26 (120 mg, 収率85%) を得た。
ESIMS m/z: 539 (M+H)+
【実施例２７】
【０１２５】
2-メトキシ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)エタンスルホンアミド (化合物27)
実施例11に準じて、化合物JA1 (114 mg, 0.174 mmol)より、化合物27 (78.9 mg, 収率86%) を得た。
ESIMS m/z: 525 (M+H)+ 
【実施例２８】
【０１２６】
(R)-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物28)
(S)-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物29)
化合物KA2 (420 mg)を分取高速液体クロマトグラフィー[CHIRALCEL(登録商標) OJ-H (ダイセル化学工業）、粒子径 5 μm、2 cm (内径)×25 cm (長さ)、メタノール/アセトニトリル/酢酸=95/5/0.1(v/v)、流速5.7 mL/min、カラムオーブン温度40 ℃、検出波長 267 nm]で分離することにより、エナンチオマーである化合物28 (210 mg)、および化合物29 (210 mg)を得た。なお、保持時間が25.7分である化合物を化合物28、保持時間が19.3分である化合物を化合物29とした。
化合物28: ESIMS m/z: 509 (M + H)+.
化合物29: ESIMS m/z: 509 (M + H)+.
【実施例２９】
【０１２７】
(R)-2-メトキシ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(オキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)エタンスルホンアミド (化合物30)
(S)-2-メトキシ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(オキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)エトキシ)キノキサリン-2-イル)エタンスルホンアミド (化合物31)
実施例28と同様にして化合物LA2 (940 mg) を分取高速液体クロマトグラフィー[CHIRALPAC(登録商標) IC (ダイセル化学工業）、粒子径 5 μm、2 cm (内径)×25 cm (長さ)、クロロホルム/エタノール/酢酸=98/2/0.05 (v/v)、流速6 mL/min、カラムオーブン温度40 ℃、検出波長 277 nm]で分離することにより、エナンチオマーである化合物30 (480 mg)、および化合物31 (460 mg)を得た。なお、保持時間が15.8分である化合物を化合物30、保持時間が18.3分である化合物を化合物31とした。
化合物30: ESIMS m/z: 510 (M + H)+.
化合物31: ESIMS m/z: 510 (M + H)+.
【実施例３０】
【０１２８】
(S)-N-(3-(1-(2-アセチルチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物32)
(R)-N-(3-(1-(2-アセチルチアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (化合物33)
実施例28と同様にして化合物MA2 (500 mg)を分取高速液体クロマトグラフィー[CHIRALPAC IC(ダイセル化学工業）、粒子径5 μm、2 cm (内径)×25 cm (長さ)、n-ヘキサン/2-プロパノール/エタノール=75/20/5(v/v)、流速5.7 mL/min、カラムオーブン温度40 ℃、検出波長 285 nm]で分離することにより、エナンチオマーである化合物32 (250 mg)、および化合物33 (250 mg)を得た。なお、保持時間が29.7分である化合物を化合物32、保持時間が34.4分である化合物を化合物33とした。
化合物32: ESIMS m/z: 475 (M + H)+.
化合物33: ESIMS m/z: 475 (M + H)+.
【実施例３１】
【０１２９】
(R)-5-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ピコリンアミド (化合物34)
(S)-5-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(プロピルスルホンアミド)キノキサリン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ピコリンアミド (化合物35)
実施例28と同様にして化合物5 (430 mg)を分取高速液体クロマトグラフィー[CHIRALCEL OZ-H (ダイセル化学工業）、粒子径 5 μm、5 cm (内径)×25 cm (長さ)、メタノール/酢酸=100/0.1 (v/v)、流速35 mL/min、カラムオーブン温度40 ℃、検出波長 246 nm]で分離することにより、エナンチオマーである化合物34 (210 mg)、および化合物35 (220 mg)を得た。なお、保持時間が33.5分である化合物を化合物34、保持時間が53.4分である化合物を化合物35とした。
化合物34: ESIMS m/z: 553 (M + H)+.
化合物35: ESIMS m/z: 553 (M + H)+.
【実施例３２】
【０１３０】
(S)-N-(3-(1-(6-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)-2-メトキシエタンスルホンアミド (化合物36)
(R)-N-(3-(1-(6-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノキサリン-2-イル)-2-メトキシエタンスルホンアミド (化合物37)
実施例28と同様にして化合物23 (440 mg)を分取高速液体クロマトグラフィー[CHIRALCEL OJ-H (ダイセル化学工業）、粒子径 5 μm、2 cm (内径)×25 cm (長さ)、メタノール/アセトニトリル/酢酸=95/5/0.1 (v/v)、流速5.7 mL/min、カラムオーブン温度40 ℃、検出波長 260 nm]で分離することにより、エナンチオマーである化合物36 (220 mg)、および化合物37 (220 mg)を得た。なお、保持時間が20.8分である化合物を化合物36、保持時間が32.5分である化合物を化合物37とした。
化合物36: ESIMS m/z: 551 (M + H)+.
化合物37: ESIMS m/z: 551 (M + H)+.
次に、WO2010/053182記載のキヌレニン産生阻害剤である化合物312、および313について、X線結晶構造解析による各化合物の絶対立体配置の決定を行なった。また、化合物312、および313の絶対立体配置とキヌレニン産生抑制活性の関係から、これらと構造類似である本願化合物(I)の各エナンチオマーの絶対立体配置の推定をしたので実施例33で説明する。
【実施例３３】
【０１３１】
N-{3-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)エトキシ]キノキサリン-2-イル}プロパン-1-スルホンアミド（WO2010/053182、実施例174の化合物179）は、下記式Bで＊印をつけた位置に不斉炭素を有し、相当するエナンチオマーであるWO2010/053182の化合物312、および313からなるラセミ体である。今回、上記エナンチオマーの不斉炭素の絶対立体配置をX線結晶構造解析により決定したので以下説明する。【０１３２】
【化１９】
0006047497.tif 000027
【０１３３】
まず、ねじ口びんにWO2010/053182の化合物312または化合物313 約1 mgを量り取り、メタノールを少量ずつ加えて完全に溶解させた。ねじ蓋を空気の流通を妨げない程度にゆるく締め、ねじ口びんを暗所に静置して室温で溶媒を蒸発させたところ、一週間以内に無色の板状結晶が生じた。
生成した結晶を、最大長が0.3 mm程度になるように切断して、イメージングプレート（IP）式X線回折計R-AXIS RAPID-F（株式会社リガク）に取り付け、Cu Kα線（λ=1.54187 Å, 1 Å=10-10 m）を用いて回折測定を行った。プログラムRAPID AUTO バージョン2.40（株式会社リガク）およびCrystalStructureバージョン3.8.2（株式会社リガク）を用いて、IP画像よりの回折強度の抽出と結晶によるX線吸収の補正を行った。
・結晶構造解析
直接法プログラムSHELXS-97（Sheldrick GM. A short history of SHELX. Acta Crystallogr. Sect. A. 2008; 64(1): 112-22.）を用いて初期構造を決定した後、構造精密化プログラムSHELXL-97（Sheldrick GM. A short histry of SHELX. Acta Crystallogr. Sect. A. 2008; 64(1): 112-22.）を用いて、最小二乗法による構造精密化を行った。結晶の絶対構造の判定は絶対構造パラメータ法（Flack HD. On enantiomorph-polarity estimation. Acta Crystallogr. Sect. A. 1983; 39(6):876-81.）を用いて行った。結晶構造図はMercury バージョン2.4.6（Cambridge Crystallographic Data Centre）を用いて作成した。【０１３４】
化合物312の結晶データと構造解析結果の詳細を表6、原子座標と等価等方性変位因子（非水素原子の場合）または等方性変位因子（水素原子の場合）を表7、および結晶中における分子構造を図1に示す。化合物312では絶対構造パラメータxはx = -0.004(17)となり、この構造においてはC1”の絶対配置は(R)-型であった。
化合物313の結晶データと構造解析結果の詳細を表8、原子座標と等価等方性変位因子（非水素原子の場合）または等方性変位因子（水素原子の場合）を表9、および結晶中における分子構造を図2に示す。この結晶では、C1”の絶対配置が(S)-型となる構造を採用した場合にx = 0.01(2)となった。【０１３５】
【表６】
0006047497.tif 000028
【０１３６】
【表７】
0006047497.tif 000029
【０１３７】
【表８】
0006047497.tif 000030
【０１３８】
【表９】
0006047497.tif 000031
【０１３９】
以上の結果からWO2010/053182中の化合物312および313の不斉炭素上の絶対立体化学は、化合物312がRであり、化合物313はSであると決定された。【０１４０】
【化２０】
0006047497.tif 000032
【０１４１】
また、化合物312および313のキヌレニン産生抑制活性は、試験例1記載の測定により、それぞれIC50=39 nmol/L、9900 nmol/Lであり、化合物312の方がより強い抑制活性を示した。
以上の結果から、下記式(I)【０１４２】
【化２１】
0006047497.tif 000033
【０１４３】
(式中、R1、R2およびR3は前記と同義である)に記載のように右下にR2、左下にR3、そして3-置換キノキサリン-2-イルオキシ基を上側に配置し、＊印が不斉炭素を表すときに、上記化合物312および313と構造類似である本願化合物(I)の2つのエナンチオマーについてそれぞれキヌレニン産生抑制活性を測定し、式(I)中の不斉炭素＊におけるR2、R3および3-置換キノキサリン-2-イルオキシ基の立体的な配置が、キヌレニン産生抑制活性が強いエナンチオマーは、化合物312と同じであり、キヌレニン産生抑制活性が弱いエナンチオマーは、化合物313と同じであると推測した。
製剤例１
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物21 (40 g)、乳糖286.8 g、および馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10％水溶液120 gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機（菊水社製RT-15型）で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分20 mgを含有する）を得る。【０１４４】
【表１０】
0006047497.tif 000034
【０１４５】
製剤例2
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。化合物21, 200 g、アビセル995 gおよびステアリン酸マグネシウム5 gを常法により混合する。この混合物をカプセル充填機(Zanasi社製、LZ-64型) により、ハードカプセル4号 (１カプセルあたり120 mg容量）に充填し、カプセル剤（1カプセルあたり活性成分20 mgを含有する）を得る。【０１４６】
【表１１】
0006047497.tif 000035
【０１４７】
製剤例3
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物25 (1 g) およびD−マンニトール (5 g) を注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸、および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを6に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する）を得る。【０１４８】
【表１２】
0006047497.tif 000036
【産業上の利用可能性】
【０１４９】
本発明により、キヌレニン産生抑制作用を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩、およびそれらの１以上を有効成分として含有するキヌレニン産生抑制剤等が提供される。
【図１】
0006047497.tif 000046
【図２】
0006047497.tif 000047