【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年1月24日(2011.1.24)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】PPARの調整剤としてのアリールスルホンアミド及びスルホニル化合物ならびに代謝障害を処置する方法
【技術分野】
【０００１】
関連した出願に対する相互参照
この出願は、2004年4月7日に提出された米国仮出願番号60/560,579,及び2005年2月24日に提出された米国仮出願番号60/656,157の利益を請求する。
【０００２】
この発明は、薬化学の範囲に属する。詳述すると、この発明は新しいアリールスルホンアミド及びスルホニル化合物ならびにこれらの化合物を用いる核受容体媒介性プロセス及びとりわけペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPARs)により媒介されるプロセスの調整により様々な疾患を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ペルオキシソーム増殖因子は、ある一定の哺乳動物(たとえば、ネズミ)に投与した際、肝臓及び腎臓のペルオキシソームの大きさ及び数に著しい増加を誘発するのと同時に、β酸化サイクルに必要な酵素の発現の増加を通じて脂肪酸を新陳代謝するペルオキシソームの能力の増加を示してきた化合物の一つの構造的に多様性のある群である(Lazarow及びFujiki、Ann. Rev. Cell Biol.、1巻、489−530ページ(1985); Vamecq及びDraye、Essays Biochem.、24巻、1115−225ページ(1989); ならびにNelali他、Cancer Res.、48巻、5316−5324ページ(1988))。一つまたは二つ以上のPPARsを活性化あるいは相互作用する化合物は動物モデルにおけるトリグリセリド及びコレステロールのレベルの調整に関係してきた。この群に含まれる化合物はフィブラート系の抗高脂血症薬(hypolipidermic drug)、除草剤及びフタレート可塑剤である(Reddy及びLalwani、Crit. Rev. Toxicol.、12巻、1−58ページ(1983))。またペルオキシソームの増殖は、高脂肪食及び寒冷気候順化など、食事または生理学的要因によっても誘発することができる。
【０００４】
PPARによって調整される生物学的プロセスは、受容体または受容体の組み合わせによって調整されるものであり、これらはPPAR受容体リガンドに対して反応する。このプロセスには、たとえば血漿脂質の運搬及び脂肪酸の異化作用、インシュリン感受性及び血糖値の調整が含まれるが、これらは(たとえば、膵臓ベータ細胞機能の異常、インシュリン分泌腫瘍及び／またはインシュリンに対する自己抗体、インシュリン受容体もしくは膵臓ベータ細胞を刺激する自己抗体による自己免疫性低血糖症から生じる)低血糖症／インシュリン過剰症、アテローム斑の形成、炎症反応、発癌現象、肥厚、及び脂肪細胞の分化につながるマクロファージの分化に関連する。
【０００５】
PPARのサブタイプにはPPARアルファ、PPARデルタ(NUC1、PPARベータ及びFAARとしても知られる)及びPPARガンマの２つのイソ型がある。これらのPPARは、PPRE(PPAR response elements)と名づけられた、DNA配列要素に結合することでターゲットの遺伝子の発現が調整できる。今までのところ、PPREは、脂質代謝を調整する蛋白質をコードする多数の遺伝子のエンハンサーの中に同定されており、このことはPPARに脂肪生成シグナリングカスケード及び脂質恒常性において中枢的な役割があることを示唆している(H. Keller及びW. Wahli、Trends Endoodn. Met.、4巻、291−296ページ(1993))。
【０００６】
ペルオキシソーム増殖因子が多面発現性の効果を発揮するメカニズムへの洞察は、これらの化学物質により活性化された多くの核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーの同定により提供された(Isseman及びGreen、Nature、347巻、645−650ページ(1990))。その後、PPARアルファ(またはPPARα)と名づけられた受容体が、様々な中鎖脂肪酸及び長鎖脂肪酸により活性化されてラットアシルCoAオキシダーゼ及びヒドラターゼ−デヒドロゲナーゼ(ペルオキシソームβ酸化に必要な酵素)、ウサギチトクロームP450 4A6、脂肪酸ωヒドロキシラーゼをコードする遺伝子の発現を刺激するのが示された(Gottlicher他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、 89巻、4653−4657ページ(1992); Tugwood他、EMBOJ、11巻、433−439ページ(1992); Bardot他、Biochem. Biophys. Res. Comm.、192巻、37−45ページ(1993); Muerhoff他、J Biol. Chem.、 267巻、19051−19053ページ(1992); 及びMarsus他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、 90(12)巻、5723−5727ページ(1993))。
【０００７】
核受容体PPARガンマ(PPARγ)の活性化因子、たとえばトログリタゾンは、臨床的には、２型糖尿病患者において、インシュリン作用を高め、血清グルコースを減少させ、かつ血清トリグリセリド値を減少させるのに小さいながらも重要な効果をもつことが示されてきた。 たとえば、D. E. Kelly他、Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes、5(2)巻、90−96ページ(1998); M. D. Johnson他、Ann. Pharmacother.、32(3)巻、337−348ページ(1997); 及びM. Leutenegger他、Curr. Ther. Res.、58(7)巻、403−416ページ(1997)を参照せよ。
【０００８】
PPARデルタ(PPARδ)は広く体内で発現し、異常脂質血症及びその他の疾病の治療に貴重な分子ターゲットとなることが示されてきた。たとえば、インシュリン抵抗性肥満アカゲザルを使った近年の研究では、潜在的かつ選択的PPARデルタ化合物が用量反応的にVLDLを減少させてHDLを増加させるのが示された(Oliver他、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、 98巻、5305ページ、2001)。
【０００９】
PPARには３つのイソ型があり、またこれらはすべてヒトの体内におけるエネルギー恒常性及びその他の重要な生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たすのが示され、また代謝及びその他の疾患の治療に重要な分子ターゲットとなるのが示されてきたため(Willson他、J. Med. Chem.、43巻、527−550ページ(2000)参照)、たった一つのPPARイソ型と選択的に相互作用する能力をもつ化合物または複数のPPARイソ型と相互作用する能力をもつ化合物を同定することが当分野において求められる。そのような化合物では、たとえば肥満症の治療または予防における投与、糖尿病、異常脂質血症、代謝症候群Xの治療または予防のための投与及びその他の投与など、かなり様々な用途が見つかると思われる。
【発明の開示】
【００１０】
［発明の概要］
この発明は、PPARの調整剤として有用な、アリールスルホンアミド及びスルホニル化合物ならびに代謝障害を処置する方法に関する。当発明の一態様は構造式(I)を有する化合物、
【化１】
2007532563.tif 000001
またはそれらの薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物であり、
［式中、
G1は−(CR1R2)n−、−Z(CR1R2)n−、−(CR1R2)nZ−、及び−(CR1R2)rZ(CR1R2)s−からなる群より選択され、ここでZはO、SまたはNR３であり；
nは1〜5であり；r及びsは各々独立して０または１であり、ここで各R1及び各R2は各々独立して水素、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級ヘテロアルキル、任意に置換された低級アルコキシであるか、または共に任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよく；r及びsが共に０であることはなく；各R３は水素、任意に置換された低級アルキル、及び任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され；A、X1、及びX2は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換された低級アルキニル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、及びNH2からなる群より選択され；
G2は、
【化２】
2007532563.tif 000002
式中、Y1はC−R6またはNでありかつY2はC−R6またはNであり；
各R4及び各R5が各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、低級ペルハロアルコキシ、NH2、及び−C(O)−O−R11（R11は水素または任意に置換された低級アルキルである）からなる群より選択され、
ただし、Y1がNであるときR4は水酸基またはNH2ではなく、Y2がNであるときR5は水酸基またはNH2ではなく、
Wは独立して−CR7R8−及び二重結合によりY1またはY2に結合した−CR7−部分からなる群より選択され、
R6は水素、任意に置換された低級アルキル、水酸基、及び低級ペルハロアルキルからなる群より選択されるか、またはY1もしくはY2が二重結合によりWに結合する場合は非存在であり；
各uは１または２であり、かつ各tは１または２であり、ただしY1及びY2が共にNである場合、R4またはR5の１つはWの１つと共に任意に置換された1または2炭素橋部分を形成してもよく、
各R7及び各R8は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、NH2、及びR4およびR5と共に１または２炭素橋を形成する部分からなる群より選択され、ただし、R7及びR8は環窒素原子に隣接する環炭素原子に結合する場合は水酸基またはNH2ではなく；
pは１、２または３であり、ただしG2部分は5員、6員または7員環を含み；
G3は単結合、二重結合、−(CR９R10)m−、カルボニル基、及び−(CR９R10)mCR９＝C R10−からなる群より選択され、ここでｍは0、1、または2であり、各R９及び各R10は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、任意に置換されたアリール、低級ペルハロアルキル、シアノ、及びニトロであり；
G4は水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換された縮合アリール、任意に置換された縮合ヘテロアリール、及び任意に置換された縮合シクロアルキルからなる群より選択され；
ただし、G3が単結合である場合に、G4はG2に共有結合してもよい］。当発明のある特定の態様においては、さらに、G4が前記の任意に置換されたシクロヘテロアルキルであるとき、前記の任意の置換基は環状ではない。
【００１１】
当発明の好ましい態様は、式中G1が−(CR1R2)n−である構造式(I)を有する化合物である。
【００１２】
当発明のもう一つの好ましい態様は、式中各R1及び各R2が各々独立して水素、メチル、エチル、ならびにプロピルからなる群より選択されるか、または共にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘクシルを形成してもよい構造式(I)を有する化合物である。
【００１３】
当発明のもう一つの好ましい態様は、式中各R1及び各R2が各々水素である構造式(I)を有する化合物である。
【００１４】
当発明の好ましい態様は、式中n=1である構造式(I)を有する化合物である。
【００１５】
当発明の好ましい態様は、構造式(I)を有する化合物であり、ここでＧ1は−CＨ2−であり、かつＡは低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、前記ヘテロアルキルはフェニル環の一炭素原子に結合し、かつ前記ヘテロアルキルはＯ、Ｎ、及びＳからなる群より選択された一つ以上のヘテロ原子を含む。
【００１６】
当発明のもう一つの態様は、以下の
【化３】
2007532563.tif 000003
からなる群より選択された構造式を有する化合物である。
【００１７】
当発明のその他の好ましい態様は、式中Ａが任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、低級ペルハロアルキル、水酸基、及びNH2からなる群より選択される構造(II)〜(IV)の化合物である。
【００１８】
当発明のもう一つの好ましい態様は、式中Ａが低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択される構造(II)〜(IV)の化合物であり、前記ヘテロアルキルはフェニル環の一炭素原子に結合し、O、N、及びSからなる群より選択される一つ以上のヘテロ原子を含む。
【００１９】
当発明のもう一つの好ましい態様は、式中Ａが低級アルキル及び任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択される構造(II)〜(IV)の化合物である。
【００２０】
当発明のもう一つの好ましい態様は、式中A、X1、及びX2が各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、低級ペルハロアルキル、及びハロゲンからなる群より選択される構造(II)
〜(IV)の化合物である。
【００２１】
当発明のもう一つの好ましい態様は、式中A、X1、及びX2のうち一つ以上がメチルである構造(II)〜(IV)の化合物である。
【００２２】
当発明のもう一つの態様は、式中G2が以下からなる群より選択される化合物であり：
【化４】
2007532563.tif 000004
ここで各R4、各R5、各R7及び各R8は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル基、及びNH2からなる群より選択されるか、または共に任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよく；
各Qは各々独立して−CR7R8−であり、ただし、R4、R5、R7及びR8は環窒素原子に隣接する環炭素原子に結合する場合、水酸基またはNH2ではなく；
qは1または2である。
【００２３】
当発明のもう一つの態様は、式中Aが低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択される化合物であり、前記へテロアルキルはフェニル環の一炭素原子に結合し、かつ前記へテロアルキルはO、N、及びSからなる群より選択される一つ以上のヘテロ原子を含む。
【００２４】
当発明のもう一つの態様は構造式(I)の化合物であり、式中pは２であり、各WはCR7R8または二重結合によりY2に結合した−CR7−部分であり、かつY1はNである。
【００２５】
当発明のもう一つの態様は構造式(I)の化合物であり、式中各Wは−CR7R8−であり、かつY2はNである。この態様は、さらにY1がNであるときさらに望ましい。
【００２６】
当発明のもう一つの態様は構造式(I)の化合物であり、式中G2は一つ以上のキラルセンターを含む。
【００２７】
当発明のもう一つの態様は以下からなる群より選択された構造式を有する化合物である。
【化５】
2007532563.tif 000005
【００２８】
当発明のもう一つの態様は構造式(I)の化合物であり、式中G3は単結合である。
【００２９】
当発明のもう一つの態様は構造式(I)の化合物であり、式中G4は任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された縮合アリールまたは任意に置換された縮合ヘテロアリールである。
【００３０】
当発明のもう一つの態様は構造式(I)の化合物であり、式中G4は以下からなる群より選択された構造式を有し、
【化６】
2007532563.tif 000006
式中各X7、各X8、及び各X9は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルキニル、ハロゲン、任意に置換された低級ヘテロアルキル、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、低級ペルハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、NH2、及び−CO2R12からなる群より選択され、
式中R12は任意に置換された低級アルキル及びHからなる群より選択され、
さらにX7及びX8がG4の隣接する環の位に存在する場合に、X7及びX8は共に任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、脂肪族環またはヘテロ脂肪族環を形成してもよい。
【００３１】
当発明のもう一つの態様は、式中X7がハロゲン、低級ペルハロアルキルまたは低級ペルハロアルコキシからなる群より選択され、かつX8が水素、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル、低級ペルハロアルキル及び低級ペルハロアルコキシからなる群より選択される化合物である。
【００３２】
当発明のもう一つの態様は、その化合物がhPPARデルタ調整剤である化合物である。
【００３３】
当発明のもう一つの態様は、その化合物が選択的hPPARデルタ調整剤である化合物である。
【００３４】
当発明のもう一つの態様は、その化合物が機能的細胞分析により測定して5μM未満の50％有効濃度(EC50)を有するhPPARデルタを調整する化合物である。
【００３５】
当発明のもう一つの態様は、以下の
【化７】
2007532563.tif 000007
【化８】
2007532563.tif 000008
からなる群より選択される構造式を有する化合物、またはその薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、または薬学的に許容される溶媒和物であり、
式中、
G1は、−(CR1R2)n−であり、ここでnが1〜5であり、かつ各R1及び各R2が各々独立して水素、フルオロ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級ヘテロアルキル、任意に置換された低級アルコキシ、及び低級ペルハロアルキルであるか、または共に任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよく；
A、X1、ならびにX2は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換された低級アルキニル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、及びNH2からなる群より選択され、
各R4、各R5、各R7、及び各R8は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、低級ペルハロアルコキシ、NH2、及び−C(O)−O−R11からなる群より選択され、
式中R11は水素または任意に置換された低級アルキルであり；
R6は水素、任意に置換された低級アルキル、水酸基、及びC1-4ペルハロアルキルからなる群より選択され；
uは1または2であり、tは1または2であり；
G3は単結合、二重結合、−(CR９R10)m−、カルボニル基、及び−(CR９R10)mCR９＝C R10−からなる群より選択され、式中ｍは0、1、または2であり、
かつ式中R９及びR10は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、任意に置換されたアリール、低級ペルハロアルキル、シアノ、及びニトロであり；また
G4は任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換された縮合アリール、任意に置換された縮合ヘテロアリール、及び任意に置換された縮合シクロアルキルからなる群より選択され；
G4が前記の任意に置換されたシクロヘテロアルキルであるとき、前記の任意の置換基は環状ではなく；さらに、G3が単結合である場合に、G4はG2に共有結合してもよい。
【００３６】
当発明のもう一つの態様は、式中Aが任意に置換された低級アルキル、任意に置換さ
れたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、低級ペルハロアルキル、水酸基、及びNH2からなる群より選択される化合物である。
【００３７】
当発明のもう一つの態様は、式中Aが低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び任意に置換されたへテロアルキルからなる群より選択され、前記へテロアルキルがフェニル環の一つの炭素原子に結合し、かつ前記へテロアルキルがO、N、及びSからなる群より選択された一つ以上のヘテロ原子を含む、化合物である。
【００３８】
当発明のもう一つの態様は、式中Ａが低級アルキル及び任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択される化合物である。
【００３９】
当発明のもう一つの態様は、式中A、X1、及びX2が各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、任意に置換された低級ヘテロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、及び任意に置換された低級アルコキシからなる群より選択される化合物である。
【００４０】
当発明のもう一つの態様は、式中A、X1、及びX2が各々独立して水素及びメチルからなる群より選択され、かつA、X1、及びX2のうち一つ以上がメチルである化合物である。
【００４１】
当発明のもう一つの態様は、式中n=1である化合物である。
【００４２】
当発明のもう一つの態様は、式中R1及びR2が各々独立して水素、低級アルキルからなる群より選択されるか、または共に任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよい化合物である。
【００４３】
当発明のもう一つの態様は、式中R1及びR2が各々水素である化合物である。
【００４４】
当発明のもう一つの態様は、以下の構造を有する化合物である。
【化９】
2007532563.tif 000009
【００４５】
当発明のもう一つの態様は、式中R4、R5、R7、及びR8のうち一つ以上が水素ではない化合物である。
【００４６】
当発明のもう一つの態様は、式中前記R4、R5、R7、及びR8のうち一つ以上が低級アルキルである化合物である。
【００４７】
当発明のもう一つの態様は、式中前記R4、R5、R7、及びR8のうち一つ以上がメチルである化合物である。当発明のさらにもう一つの態様は、式中R4、R5、R7、及びR8のうち二つ以上がメチルである化合物である。
【００４８】
当発明のもう一つの態様は、式中メチルであるR4、R5、R7、及びR8のうち二つ以上が互いにシス形に配置される化合物である。
【００４９】
当発明のもう一つの態様は、式中R4及びR7がメチルであり、かつ2及び6の位においてピペラジン環に結合される化合物である。
【００５０】
当発明のもう一つの態様は、式中R4メチル基及びR7メチル基が互いにシス形に配置される化合物である。
【００５１】
当発明のもう一つの態様は、式中R4及びR5がメチルである化合物である。
【００５２】
当発明のもう一つの態様は、式中R4メチル基及びR5メチル基が互いにシス形に配置される化合物である。
【００５３】
当発明のもう一つの態様は、式中R4、R5、R7、及びR8のうち二つ以上が互いにシス形に配置されたメチルである化合物である。
【００５４】
当発明のもう一つの態様は、式中G3が単結合である化合物である。
【００５５】
当発明のもう一つの態様は、式中G4が以下からなる群より選択された構造式を有する化合物であり、
【化１０】
2007532563.tif 000010
式中各X7、各X8及び各X9は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、低級ペルハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、NH2、及び−CO2R12（式中R12が任意に置換された低級アルキル及びHである）からなる群より選択され、
X7及びX8は、G4の隣接する位置に存在する場合に、共にアリール環、ヘテロアリール環、脂肪環またはヘテロ脂肪環を形成してもよい。
【００５６】
当発明のもう一つの態様は、式中G3が単結合である化合物である。
【００５７】
当発明のもう一つの態様は、その化合物がhPPARデルタ調整剤である化合物である。
【００５８】
当発明のもう一つの態様は、その化合物が選択的hPPARデルタ調整剤である化合物である。
【００５９】
当発明のもう一つの態様は、式中その化合物が機能的細胞分析により測定して5μM未満の50％有効濃度(EC50)を有するhPPARデルタを調整する化合物である。
【００６０】
当発明のもう一つの態様は、構造
【化１１】
2007532563.tif 000011
を有する化合物、またはその薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、または薬学的に許容される溶媒和物であり、
式中
XはCまたはNであり、
R13は水素、C1−C4アルキル、及び一つまたは複数のフルオロにより置換されたC1−C4アルキルからなる群より選択され、
各R14は水素、C1−C3アルキルからなる群より選択され、
iは0、1、または2であり、
R15はハロゲン、ペルハロメチル、及びペルハロメトキシからなる群より選択され、また
R16は水素、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より選択される。
【００６１】
当発明のもう一つの態様は、式中R13が水素、メチル、ペルフルオロメチル、ジフルオロメチル及び−CH2−CF3からなる群より選択される化合物である。
【００６２】
当発明のもう一つの態様は、式中R14が水素、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群より選択される化合物である。
【００６３】
当発明のもう一つの態様は、式中i＝２であり、かつR14がメチルからなる群より選択される化合物である。
【００６４】
当発明のもう一つの態様は、式中二つのR14部分が互いにシス形に配置される化合物である。
【００６５】
当発明のもう一つの態様は、式中二つのR14部分が2と6の位においてピペラジン環に結合する化合物である。
【００６６】
当発明のもう一つの態様は、式中二つのR14部分が2と3の位においてピペラジン環に結合する化合物である。
【００６７】
当発明のもう一つの態様は、式中R13が水素、メチル、ペルフルオロメチル、ジフルオロメチル及び−CH2−CF3からなる群より選択される化合物である。
【００６８】
当発明のもう一つの態様は、式中R15がハロゲン、ペルフルオロメチル及びペルフルオロメトキシからなる群より選択される化合物である。
【００６９】
当発明のもう一つの態様は、式中R13が水素、メチル、ペルフルオロメチル、ジフルオロメチル及び−CH2−CF3からなる群より選択される化合物である。
【００７０】
当発明のもう一つの態様は、その化合物がhPPARデルタ調整剤である化合物である。
【００７１】
当発明のもう一つの態様は、その化合物が選択的hPPARデルタ調整剤である化合物である。
【００７２】
当発明のもう一つの態様は、その化合物が機能的細胞分析により測定して5μM未満の50％有効濃度(EC50)を有するhPPARデルタを調整する化合物である。
【００７３】
当発明のもう一つの態様は、ある構造を有する化合物、またはその薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、または薬学的に許容される溶媒和物であり、その構造は本明細書の実施例1−233に開示した構造からなる群より選択される。
【００７４】
当発明のもう一つの態様は、以下からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、または薬学的に許容される溶媒和物である：
【化１２】
2007532563.tif 000012
【化１３】
2007532563.tif 000013
【化１４】
2007532563.tif 000014
【化１５】
2007532563.tif 000015
【化１６】
2007532563.tif 000016
。
【００７５】
当発明のもう一つの態様は、ある化合物、またはその薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、または薬学的に許容される溶媒和物であり、その化合物は式中のA、B及びC部分が独立して表１のそれぞれの欄より選択される構造A−B−Cを有する。この態様の化合物はPPARデルタ調整作用をもつものと予想される。
【表１−１】
2007532563.tif 000017
【表１−２】
2007532563.tif 000018
【表１−３】
2007532563.tif 000019
【表１−４】
2007532563.tif 000020
【表１−５】
2007532563.tif 000021
【表１−６】
2007532563.tif 000022
【表１−７】
2007532563.tif 000023
当業者なら、表１は部分A、B及びCのすべての組み合わせが各々書き出されたかのように各化合物を開示しているのが分かるであろう。説明のため、表１において前記の通り開示されたこの態様の化合物の具体例は、以下の通りである。
【００７６】
行２から取り出した部分A、行４から取り出した部分B、及び行９から取り出した部分Cは共に組み合わさって以下の具体例を形成する。
【化１７】
2007532563.tif 000024
行19から取り出した部分A、行2から取り出した部分B、及び行7から取り出した部分Cは共に組み合わさって以下の具体例を形成する。
【化１８】
2007532563.tif 000025
行6から取り出した部分A、行9から取り出した部分B、及び行43から取り出した部分Cは共に組み合わさって以下の具体例を形成する。
【化１９】
2007532563.tif 000026
【００７７】
当発明のもう一つの態様は、hPPARデルタの調整により改善する疾患または状態の処置において用いられる化合物である。
【００７８】
当発明のもう一つの態様は、構造式(1)の化合物を含む化合物の薬学的組成物である。
【００７９】
当発明のもう一つの態様は、薬学的に許容される希釈剤または担体もさらに含む薬学的組成物である。
【００８０】
当発明のもう一つの態様は、hPPARデルタの調整により改善する疾患または状態の処置において用いられる組成物である。具体的な疾患または状態には異常脂質血症、代謝症候群X、心不全、コレステロール過剰血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インシュリン抵抗性高脂血症、肥満症、拒食症・過食症、炎症、傷、及び神経性無食欲症が含まれるがこれらに限定されない。
【００８１】
当発明のもう一つの態様は、hPPARデルタの調整により改善する疾患または状態の予防または治療のための薬剤の製造において使用される化合物である。
【００８２】
当発明のもう一つの態様は、機能的細胞分析により測定して5μM未満の50％有効濃度(EC50)を有する化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に反応性のある代謝産物、または薬学的に許容される塩である。
【００８３】
当発明のもう一つの態様は、当発明の治療に適する量の化合物を投与することを含む、対象のHDLを増加させる方法である。
【００８４】
当発明のもう一つの態様は、その治療を要する患者のHDLを増加させる薬剤の製造のための、当発明のhPPARデルタ調整剤の化合物の使用である。
【００８５】
当発明のもう一つの態様は、当発明の治療に適する量の化合物を投与することを含む、対象の2型糖尿病を治療し、インシュリン抵抗性を低下させ、または血圧を低下させる方法である。
【００８６】
当発明のもう一つの態様は、その治療を要する患者の2型糖尿病を治療し、インシュリン抵抗性を低下させ、または血圧を低下させる薬剤の製造のための、当発明のhPPARデルタ調整剤の化合物の使用である。
【００８７】
当発明のもう一つの態様は、当発明の治療に適する量の化合物を投与することを含む、対象のLDLcを減少させる方法である。
【００８８】
当発明のもう一つの態様は、その治療を要する患者のLDLcを減少させる薬剤の製造のための、当発明のhPPARデルタ調整剤の化合物の使用である。
【００８９】
当発明のもう一つの態様は、当発明の治療に適する量のhPPARデルタ調整剤の化合物を投与することを含む、対象のLDL粒子の大きさを密度の小さなものから通常のものに変える方法である。
【００９０】
当発明のもう一つの態様は、その治療を要する患者のLDL粒子の大きさを密度の小さなものから通常のものに変える薬剤の製造のための、当発明のhPPARデルタ調整剤の化合物の用途である。
【００９１】
当発明のもう一つの態様は、当発明の治療に適する量のhPPARデルタ調整剤の化合物を投与することを含む、対象の血管性疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患及び周辺の脈管疾患などのアテローム性動脈硬化症を処置する方法である。
【００９２】
当発明のもう一つの態様は、その治療を要する患者の血管性疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患及び周辺の脈管疾患などのアテローム性動脈硬化症を処置する薬剤の製造のための、当発明のhPPARデルタ調整剤の化合物の使用である。
【００９３】
当発明のもう一つの態様は、当発明の治療に適する量のhPPARデルタ調整剤の化合物を投与することを含む、対象の慢性関節リウマチ、喘息、骨関節症及び自己免疫疾患など、炎症性の疾患を処置する方法である。
【００９４】
当発明のもう一つの態様は、その治療を要する患者の慢性関節リウマチ、喘息、骨関節症及び自己免疫疾患など、炎症性の疾患を処置する薬剤の製造のための、当発明のhPPARデルタ調整剤の化合物の使用である。
【００９５】
当発明のもう一つの態様は、当発明の薬効のある量の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグが投与されることを含む、hPPARデルタが媒介する疾患または状態を処置する方法である。
【００９６】
当発明のもう一つの態様は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)と請求項1の化合物とを接触させること、及び細胞表現型、細胞の増殖、前記PPARの活性、または前記PPARと天然結合パートナーとの結合を観察することを含む、前記PPAR機能を調整する方法である。
【００９７】
当発明のもう一つの態様はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の機能を調整する方法であり、PPARがPPARアルファ、PPARデルタ、PPARガンマからなる群より選択される方法である。
【００９８】
当発明のもう一つの態様は、その治療を要する患者の識別、及び前記患者に対する当発明の薬効のある量の化合物の投与を含む、肥満症、糖尿病、インシュリン過剰症、代謝症候群X、多嚢胞性卵巣症候群、更年期、酸化的ストレスに関連した異常、組織の損傷に対する炎症反応、肺気腫の病原、虚血に関連した内臓の損傷、ドキソルビシンから誘発された心臓の損傷、薬剤から誘発された肝毒性、アテローム性動脈硬化、及び毒性の高い肺の損傷からなる群より選択される疾患を処置する方法である。
【００９９】
当発明のもう一つの態様は、ペルオキシソーム増殖活性化受容体(PPAR)機能を調整する構造式(I)を有する化合物である。
【０１００】
当発明のもう一つの態様はペルオキシソーム増殖活性化受容体(PPAR)機能を調整する当発明の化合物であって、PPARがPPARα、PPARδ、及びPPARγからなる群より選択される化合物である。
【０１０１】
当発明のもう一つの態様は、PPARα、PPARδ、又はPPARγの調整により改善する疾患または状態の処置において用いるための、当発明の化合物である。具体的な疾患または状態には異常脂質血症、代謝症候群X、心不全、コレステロール過剰血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インシュリン抵抗性・高脂血症、肥満症、拒食症・過食症、炎症及び神経性無食欲症が含まれるがこれらに限定されない。
【０１０２】
当発明のもう一つの態様は、PPARα、PPARδ、及びPPARγの調整により改善する疾患または状態の予防または治療のための薬剤の製造において使用される化合物または組成である。
【０１０３】
［発明の詳細な説明］
この発明は酸またはエステル部分によっても置換されている、アルキル置換フェニルスルホンアミド化合物が少なくとも一つのペルオキシソーム増殖活性化受容体(PPAR)機能を調整できることを開示する。ここに記述した化合物はPPARデルタ及びPPARガンマの両方、またはPPARアルファ及びPPARデルタの両方、または3つのPPARサブタイプすべてを活性化し得るか、あるいは主にhPPARガンマ、hPPARアルファまたはhPPARデルタを選択的に活性化し得る。
【０１０４】
この発明は、ここに記述した式Iの化合物をペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)に接触させる段階を含む、少なくとも１つののPPAR機能を調整する方法に関する。細胞の表現型の変化、細胞の増殖、PPAR活性、PPARの発現、またはPPARと天然結合パートナーとの結合が観察される場合がある。その方法は疾患の処置の様式、生物学的分析、細胞の分析、生物化学的な分析などであり得る。
【０１０５】
この発明は、その治療が必要な患者の識別、及びここに記述した式Iの薬効のある量の化合物の患者への投与を含む、疾患を処置する方法について述べる。このように、ある一定の態様においては、この発明の方法により治療される疾患は肥満症、糖尿病、インシュリン過剰症、代謝症候群X、多嚢胞性卵巣症候群、更年期、酸化的ストレスに関連した異常、組織の損傷に対する炎症反応、肺気腫の病原、虚血に関連した内臓の損傷、ドキソルビシンから誘発された心臓の損傷、薬剤から誘発された肝毒性、アテローム性動脈硬化、及び毒性の高い肺の損傷からなる群より選択される。
【０１０６】
化学用語
「アセチル」基とは、−C(=O)CH3基をいう。
【０１０７】
「アシル」基には、カルボニルの官能性を介して化合物に結合したアルキル、アリール、またはヘテロアリール置換基(例．−C(O)−アルキル、−C(O)−アリールなど)が含まれる。
【０１０８】
「アルコキシ」基とはRO−をいい、式中Rはここに定義した通りである。またアルコキシ基は1〜５個の炭素原子をもつ「低級アルコキシ」でもあり得る。当発明の当化合物のアルコキシ基は「C1−C4アルコキシ」または類似の名称として指定する場合がある。アルコキシ基は水素原子と入れ替わる一以上の基または置換基によって炭素において任意に置換されてもよい。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
【０１０９】
「アルコキシアルコキシ」基とはROR'O−基をいい、式中Rはここに定義した通りである。
【０１１０】
「アルコキシアルキル」基とはR'OR−基をいい、式中RおよびR'はここに定義した通りである。
【０１１１】
ここに用いる場合、用語「アルキル」とは脂肪族炭化水素基をいう。アルキル鎖は「飽和アルキル」基でもよく、それにはアルケン鎖またはアルキン鎖が含まれないことを意味する。またアルキル鎖は「不飽和アルキル」基であってもよく、それには一つ以上のアルケン鎖またはアルキン鎖が含まれることを意味する。「アルケン」鎖は二つ以上の炭素原子及び少なくとも一つの炭素−炭素二重結合からなる基をいい、また「アルキン」鎖は少なくとも二つの炭素原子及び少なくとも一つの炭素−炭素三重結合からなる基をいう。アルキル鎖は、飽和であっても不飽和であっても、分枝状、直鎖、あるいは環状であってもよい。
【０１１２】
アルキル鎖は1個から40個の炭素原子を有し得る(ここに記す「1〜40個の」などの数字の範囲はいつも所与の範囲における各整数をいう。たとえば「1〜40個の炭素原子」とは、そのアルキル基が一つの炭素原子、二つの炭素原子、三つの炭素原子など、40個を含む40個までの炭素原子からなり得ることを意味する。しかしながらこの定義には数字の範囲を指定していない用語「アルキル」の存在も包括される)。アルキル基は1〜20個の炭素原子を有する「中級アルキル」であってもよい。またアルキル基は1〜5個の炭素原子を有する「低級アルキル」でもありえる。当発明の化合物のアルキル基は「C1−C4アルキル」または類似の名称として指定する場合がある。例だけのためにいうと、「C1−C4アルキル」はそのアルキル鎖に1〜4個の炭素原子があることを表し、すなわち、そのアルキル鎖はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びt−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第3級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘクシル、などが含まれるが全くこれらに限定されはしない。アルキル基は水素原子と入れ替わる一つまたは二つ以上の基または置換基と任意に置換されてもよい。水素原子と入れ替わり得る基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネートならびにニトロが含まれるがこれらに限定されない。
【０１１３】
用語「アルキルアミノ」とは−NRR'基をいい、式中R及びR'はここに定義した通りである。R及びR'は一緒になって、任意に環状環系を形成することができる。
【０１１４】
用語「アルキレン」とは二つの末端において置換されるアルキル基(すなわち、ジラジカル)をいう。このように、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、及びプロピレン(−CH2CH2CH2−)はアルキレン基の例である。同様に、「アルケニレン」基及び「アルキニレン」基とはそれぞれジラジカルであるアルケン鎖及びアルキン鎖をいう。アルキレン基は任意に置換されてもよい。
【０１１５】
「アミド」は式−C(O)NHRまたはNHC(O)Rを有する化学的部分であり、式中Rは任意に置換され、アルキル、シクロアルキル、アリール、(環状炭素を介して結合した)ヘテロアリール及び(環状炭素を介して結合した)複素脂環式環からなる群から選択される。アミドはこの発明の分子に結合したアミノ酸またはペプチド分子であり得、その結果プロドラッグを形成する。
この発明の化合物上のアミン、水酸基、またはカルボキシル側鎖はアミド化することができる。そのようなアミド作製を達成するのに使用される手順及び具体的な基はその技術に熟練した者に知られ、Greene及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの参照資料の中ですぐに見つかるが、それはここに参照として完全に組み込まれている。
【０１１６】
「Ｃ−アミド」基とは、ここに定義された通りのRを有する−C(＝O)−NR2基をいう。
【０１１７】
「N−アミド」基とはRC(＝O)NH−をいい、ここに定義した通りのRをもつ。
【０１１８】
用語「芳香族」または「アリール」とは、共役パイ電子系を有する一つ以上の環を有し、かつ炭素環アリール(例．フェニル)及び複素環アリール(または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」)基(例．ピリジン)の両方を含む芳香族基をいう。この用語には単環の基または縮合環をもつ多環(すなわち、隣り合った炭素原子対を共有する環)の基が含まれる。用語「炭素環」とは一つまたは二つ以上の電子対を共有して閉じた環構造を含む化合物をいい、しかもその環のバックボーンを形成している原子はすべて炭素原子である。このようにこの用語は、炭素環を環のバックボーンが炭素とは違う一つ以上の原子を含む複素環から区別する。芳香族またはアリール基は水素原子と入れ替わる一つまたは二つ以上の基または置換基と任意に置換されてもよい。水素原子と入れ替わり得る基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
【０１１９】
「O−カルバミル」基とは−OC(=O)−NR基をいい、ここに定義した通りのRを有する。
【０１２０】
「N−カルバミル」基とはROC(=O)NH−基をいい、ここに定義した通りのRを有する。
【０１２１】
「O−カルボキシ」基とはRC(=O)O−基をいい、式中Rはここに定義した通りである。
【０１２２】
「C−カルボキシ」基とは、式中Rがここに定義した通りである−C(=O)OR基をいう。
【０１２３】
「シアノ」基とは、−CN基をいう。
【０１２４】
用語「シクロアルキル」とは、炭素及び水素のみを含む単環基または複環基をいい、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和でもよい。シクロアルキル基は任意に置換されてもよい。望ましいシクロアルキル基には、3〜12個の環状原子を有する基が含まれるが、5〜10個の環状原子であればもっと望ましい。シクロアルキル基を説明する例には以下の
【化２０】
2007532563.tif 000027
などの部分が含まれる。シクロアルキル基は水素原子と入れ替わる一つまたは二つ以上の基あるいは置換基と任意に置換されてもよい。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
【０１２５】
用語「エステル」とは式−COOReを有する化学的部分であり、式中Reは任意に置換され、アルキル、シクロアルキル、アリール、(環状炭素を介して結合した)ヘテロアリール及び(環状炭素を介して結合した)複素脂環式環からなる群から選択される。この発明の化合物上のアミン、水酸基、またはカルボキシル側鎖はエステル化することができる。そのようなエステル作製を達成するのに使用される手順及び具体的な基はその技術に熟練した者に知られ、Greene及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの参照資料ですぐに見つかる。この文献は悉くここに参照事項として組み込まれている。
【０１２６】
用語「ハロ」または別名「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。望ましいハロ基はフルオロ、クロロ及びブロモである。
【０１２７】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」及び「ハロアルコキシ」には、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ構造が含まれ、一つまたは二つ以上のハロ基またはその組み合わせと置換される。用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」には、ハロがフッ素である、ハロアルキル基及びハロアルコキシ基がそれぞれ含まれる。
【０１２８】
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」には任意に置換されたアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基が含まれ、炭素以外の原子、たとえば酸素、窒素、イオウ、燐またはその組み合わせから選択された一つまたは二つ以上の骨格鎖原子をもつ。ヘテロアルキル基中のヘテロ原子は骨格鎖の中または骨格鎖の末端にあってもよい(例．−CH2−O−CH3及び−CH2−CH2−OHは両方ともヘテロアルキル基である)。ヘテロアルキル基は水素原子と入れ替わる一つまたは二つ以上の基あるいは置換基と任意に置換されてもよい。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
【０１２９】
用語「ヘテロアリール」または別名「ヘテロ芳香族」とは、窒素、酸素ならびにイオウから選択された一つまたは二つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基をいう。ヘテロアリール基は任意に置換されてもよい。N含有「ヘテロ芳香族」部分または「ヘテロアリール」部分とは、その環の骨格原子のうち少なくとも一つが窒素原子である芳香族基をいう。複環のヘテロアリール基は縮合されても縮合されなくてもよい。ヘテロアリール基を説明する例には以下の
【化２１】
2007532563.tif 000028
などの部分が含まれる。ヘテロアリール基は水素原子と入れ替わる一つまたは二つ以上の基あるいは置換基と任意に置換されてもよい。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
【０１３０】
用語「複素環」とは各々O、S及びNから選択された1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基及び複素脂環式基をいい、式中各複素環基は環系内に4〜10個の原子を有するが、ただし前記の基の環には二つの隣接したOまたはS原子は含まれない。非芳香族複素環基には環系に原子を4個だけ有する基が含まれるが、芳香族複素環基は環系に少なくとも5個の原子を有さなければならない。複素環基にはベンゾ縮合環系が含まれる。4員複素環基の一例は(アゼチジンから由来した)アゼチジニルである。5員複素環基の一例はチアゾリルである。6員複素環基の一例はピリジルであり、また10員複素環基の一例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3,1,0]ヘクサニル、3−アザビシクロ[4,1,0]ヘプタニル、3H−インドリル及びキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンジミダゾル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前述の基は、上に挙げた基に由来する場合、可能であればC−結合またはN−結合でもよい。
たとえば、ピロールに由来する基はピロール−1−イル(N−結合)またはピロール−3−イル(C−結合)でもよい。また、イミダゾールに由来する基はイミダゾール−1−イルまたはイミダゾール−3−イル(共にN−結合)またはイミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イルまたはイミダゾール−5−イル(すべてC−結合)でもよい。複素環基にはベンゾ縮合環系及びピロリジン−2−オンなど一つまたは二つのオキソ(＝O)部分によって置換された環系が含まれる。複素環基は水素原子と入れ替わる一つまたは二つ以上の基あるいは置換基と任意に置換されてもよい。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
【０１３１】
シクロヘテロアルキル基とは、窒素、酸素及びイオウから選択された一つ以上のヘテロ原子を含むシクロアルキル基をいう。この基はアリールまたはヘテロアリールと縮合してもよい。シクロヘテロアルキル基を説明する例には以下の
【化２２】
2007532563.tif 000029
【化２３】
2007532563.tif 000030
などが含まれる。シクロヘテロアルキル基は水素原子と入れ替わる一つまたは二つ以上の基あるいは置換基と任意に置換されてもよい。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
【０１３２】
用語「炭化水素鎖」とは、電子対を共有して結合した一連の炭素原子をいう。炭化水素鎖はsp3、sp2、及びspを有する飽和または不飽和混成炭素でもよい。炭化水素鎖は直鎖または環鎖の一部でもよい。炭化水素鎖は二環構造の中に見つかる場合がある。
【０１３３】
用語「ヘテロ原子を含む炭化水素鎖」とは、その鎖の中で炭素以外の原子と置換された炭化水素鎖をいう。
【０１３４】
用語「員環」はどんな環構造も包含することができる。用語「員」はその環を構成する骨格原子の員数を表すことを意味する。このように、たとえば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン及びチオピランは6員環であり、またシクロペンチル、ピロール、フラン、及びチオフェンは5員環である。
【０１３５】
「イソシアネート」基とは、−NCO基をいう。
【０１３６】
「イソチオシアネート」基とは、−NCS基をいう。
【０１３７】
「メルカプトアルキル」基とはR'SR−基をいい、式中R及びR'はここに定義した通りである。
【０１３８】
「メルカプトメルカプチル」基とはRSR'S−基をいい、式中Rはここに定義した通りである。
【０１３９】
「メルカプチル」基とはRS−基をいい、式中Rはここに定義した通りである。
【０１４０】
ここに用いる場合、用語「求核剤」及び「求電子剤」は合成化学及び(または)物理有機化学でなじみ深い通常の意味をもつ。炭素求電子剤は一般に、炭素自体のより大きなポーリングの電気陰性度を有する原子または基と置換された一つまたは二つ以上のアルキル、アルケニル、アルキニルまたは芳香族(sp3、sp2、ならびにsp混成)炭素原子を含む。炭素求電子剤の例にはカルボニル(アルデヒド、ケトン、エステル、アミド)、オキシム、ヒドラゾン、エポキシド、アジリジン、アルキル−、アルケニル−、及びアリールハロゲン化物、アシル、スルフォネート−(アリール、アルキルなど)類が含まれるがこれらに限定されない。その他の炭素求電子剤の例には、電子求引基と電子的に共役した不飽和炭素原子が含まれ、たとえばアルファ不飽和ケトン中の6−炭素またはフッ素置換アリール基中の炭素原子がある。炭素求電子剤を生成する方法は、とりわけ正確に制御した製品を産出する方法においては、有機合成化学の技術に熟練した者に知られている。ここに広い用途が見つかるその他の求電子剤には、例だけのためにいうと、スルホニルハロゲン化物が含まれる。
【０１４１】
用語「部分」とは、分子の特定のセグメントまたは機能的な基をいう。化学的部分はしばしば分子に組み込まれたまたは分子に付着した化合物が認められる。
【０１４２】
用語「ヌル(null)」とは、孤立電子対をいう。
【０１４３】
用語「ペルハロアルコキシ」とは、すべての水素原子がハロゲン原子と入れ替わるアルコキシ基をいう。
【０１４４】
用語「ペルハロアルキル」とは、すべての水素原子がハロゲン原子と入れ替わるアルキル基をいう。
【０１４５】
単独で数の指定なく記載されている置換基RまたはR'は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、(環炭素を通して結合した)ヘテロアリール及び(環炭素を通して結合した)シクロヘテロアルキルからなる群から選択される、任意に置換されていてもよい置換基のことである。
【０１４６】
用語「一重結合」とは、その結合により結合した原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの2個の原子または2個の鎖の間の化学結合をいう。
【０１４７】
G3が「単結合」と指定される場合は、下(右側)に示した構造のことである。G3と指定されたものは崩壊してG2及びG4を結合している一重結合となっている。
【化２４】
2007532563.tif 000031
【０１４８】
「スルフィニル」基とは−S(＝O)−R基をいい、Rはここに定義した通りである。
【０１４９】
「スルホニル」基とは−S(＝O)2−R基をいい、Rはここに定義した通りである。
【０１５０】
「N−スルホンアミド」基とは、ここに定義した通りのRを有するRS(＝O)2NH−基をいう。
【０１５１】
「S−スルホンアミド」基とは−S(＝O)2NR2基をいい、Rはここに定義した通りである。
【０１５２】
「N−チオカルバミル」基とはROC(＝S)NH−基をいい、Rはここに定義した通りである。
【０１５３】
「O−チオカルバミル」基とはOC(＝S)−NR基をいい、Rはここに定義した通りである。
【０１５４】
「チオシアネート」基とは、−CNS基をいう。
【０１５５】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、ハロゲンであるX及びここに定義した通りのRを有するX3CS(=O)2NR−基をいう。
【０１５６】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、XがハロゲンであるX3CS(=O)2−基をいう。
【０１５７】
「トリハロメトキシ」基とは、XがハロゲンであるX3CO−をいう。
【０１５８】
指示されない限り、置換基が「任意に置換」されると考えられるとき、その置換基はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式、ヘテロアルキル、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、Ｃ−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ペルハロアルコキシ、シリル、トリハロメタンスルホニル、ならびに一置換アミノ及び二置換アミノなどのアミノ基、及びこれらの保護された誘導体からそれぞれにかつ独立して選択された一つまたは二つ以上の基と置換されてもよい基であることを意味する。以上の置換基の保護誘導体を形成してもよい保護基はその技術に熟練した者に知られ、また上記Greene及びWutsなどの参照文献で見つかる場合がある。
【０１５９】
この発明の多くの態様は慣習的な環員数システムを用いて名づけられている。たとえば、当発明の望ましい分子の態様の構造の中に組み込まれたピペラジン環は以下のような原子番号図を用いる。
【化２５】
2007532563.tif 000032
【０１６０】
当発明の多くの態様は一つまたは二つ以上のキラルセンターを有し、また各センターは同じ分子式の多数の鏡像体及び偏左右異性体を生じながらR配置及びS配置に存在してもよい。この発明には、偏左右異性体、鏡像体、ならびにエピマー型、及びこれらの適切な混合物すべてが含まれる。説明だけのためにいうと、G2部分は以下の配置のうちどれを包含してもよい：
【化２６】
2007532563.tif 000033
【化２７】
2007532563.tif 000034
【化２８】
2007532563.tif 000035
式中置換基R4、R5、R7、R8はここに定義した通りである。
【０１６１】
立体異性体が望ましい場合は、たとえばキラルクロマトグラフィーの分離管により立体異性体を分離するなどの当分野において知られた方法によって得てもよい。さらに、この発明の化合物は幾何異性体として存在してもよい。この発明にはシス(cis)型、トランス(trans)型、syn型、anti型、E(entagen)型、ならびにZ(zusammen)型の異性体、及びこれらの適切な混合物の全てが含まれる。
【０１６２】
状況によっては、化合物は互変異性体として存在してもよい。互変異性体はすべて式Iの中に含まれており、また当発明により供されている。
【０１６３】
さらに、この発明の化合物は水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との非溶媒和型及び溶媒和型として存在することができる。一般に、溶媒和型はこの発明の目的において非溶媒和型と同等と考えられている。
【０１６４】
蛋白質機能の調整方法
もう一つの面では、この発明はここに記述した式Iの化合物をペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)に接触させる段階を含む一つ以上のPPAR機能を調整する方法に関する。細胞の表現型、細胞の増殖、PPAR活性、またはPPARと天然結合パートナーとの結合の変化が観察され得る。その方法は疾患の治療の様式、生物学的分析、細胞の分析、生物化学的な分析などでもよい。特定の態様においては、PPARはPPARα、PPARδ及びPPARγからなる群から選択され得る。
【０１６５】
用語「活性化する」とは、PPARの細胞機能を増加させることをいう。用語「抑制する」とは、PPARの細胞機能を減少させることをいう。PPAR機能は天然結合パートナーまたは触媒活性との相互作用であってもよい。
【０１６６】
用語「細胞の表現型」とは、細胞または組織の外観あるいは細胞または組織の機能をいう。細胞または組織の表現型の例は、細胞の大きさ(縮小または拡大)、細胞の増殖(細胞数の減少または増加)、細胞の違い(細胞の形の変化または変化の欠如)、細胞の生存、アポトーシス(細胞の死滅)、または代謝栄養分の活用(例．グルコースの摂取)である。細胞の表現型における変化または変化の欠如はその技術で知られるものによってすぐに測定される。
【０１６７】
用語「細胞の増殖」とは、細胞のグループが分かれる率をいう。容器の中で増え続ける細胞数はその技術に熟練した者が一般の光学顕微鏡を使用して定まった領域の中の細胞数を目で見て数えるときにその人物によって量化される。また、細胞増殖率は適切な媒体の中の細胞の密度を光学的に測定する実験室用の器具によっても量化することができる。
【０１６８】
ここに使用する場合の用語「〜と接触する(こと)」とは、本発明の化合物が直接的に、すなわちPPAR自体と相互作用することにより、または間接的に、すなわちPPARの活性が依存するもう一つの分子と相互作用することにより、ターゲットのPPARの活性に影響を与えることができる様式でその化合物及びPPARを一緒にすることをいう。そのように「〜と接触する」状態は試験管、ペトリ皿、試験用生物(例．マウス、ハムスターあるいは霊長類)またはその他において成し遂げることができる。試験管では、接触とは一つの化合物と一つの重要なPPARとのみの接触、または全細胞との接触を含み得る。また細胞は細胞培養皿の中で維持または成長、かつその環境の中の化合物と接触することもできる。このような状況においては、PPARに関連した障害に影響を与える特定の化合物の能力、すなわちその化合物の50％有効濃度(EC50)は、より複雑な生体を伴うin vivoにおいてその化合物の使用を試みる前に決定することができる。生体外の細胞については、細胞を直接顕微注射する方法及び多数の経膜的なキャリヤー技術を含むがそれらに限定されない、PPARsをその化合物と接触させる複数の方法が存在し、またその技術に熟練した者にはよく知られている。
【０１６９】
用語「調整する」とは、当発明のPPARの機能を変える化合物の能力をいう。調整剤はPPAR活性を活性化できる。また用語「調整する」とは、ある錯体がPPAR及び天然結合パートナーとの間に形成される可能性を増加または減少させることによってPPARの機能を変えることをいう。調整剤は、そのような錯体がPPAR及び天然結合パートナーとの間に形成される可能性を増加させ得、またはPPARにさらされたその化合物の濃度に依存してある錯体がPPAR及び自然な結合パートナーとの間に形成される可能性を増加または減少させ得、またはある錯体がPPAR及び自然な結合パートナーとの間に形成される可能性を減少させ得る。
【０１７０】
用語「観察(すること)」とは、当発明の化合物を当方法の細胞に加える際の効果を観ることをいう。その効果は細胞の表現型、細胞の増殖、PPAR活性、またはPPAR及び自然な結合パートナーとの間の相互作用の変化において明らかとなりえる。もちろん、用語「観察(すること)」には変化が実際に起こったかどうかを検出することも含まれる。
【０１７１】
生物学的分析
トランスフェクション分析
化合物は、PPARサブタイプを活性化する能力に関するCV−1細胞またはその他の細胞型におけるトランジェントなトランスフェクション分析において、機能的能力についてスクリーニングしてもよい(トランス活性化分析)。既に確立されているキメラ受容体系は、同じ合成応答要素上の受容体サブタイプの相対的な転写活性の比較を可能にするため、かつ内因性の受容体の活性化によって結果の解釈が複雑になるのを妨げるために活用された。たとえば、Lehmann, J. M.、Moore, L. B.、Smith-Oliver, T. A.、Wilkinson, W. O.、Willson, T. M.、Kliewer, S. A.、『抗糖尿病性のチアゾリジネジオンはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)に対する親和性の高いリガンドである(An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferators-activated receptor γ(PPARγ))』、J. Biol. Chem.、1995、270巻、12953−6ページを参照せよ。マウス及びヒトのPPARアルファ、PPARガンマ、及びPPARデルタについてのリガンド結合ドメインはそれぞれ酵母菌転写因子GAL4DNA結合ドメインに融合する。CV−1細胞を、ルシフェラーゼの発現を操作する4個または5個のコピーのGAL4DNA結合部位を含む受容体コンストラクトを伴う、それぞれのPPARキメラの発現ベクターによって、一時的にトランスフェクトした。8〜16時間後、これらの細胞をマルチウェルアッセイプレートに置き換え、その媒体を5%脱脂仔ウシ血清を補ったフェノールレッド無添加のDME媒体に交換する。置き換えから4時間後、細胞を20〜24時間化合物または1%DMSOのいずれかと共に処理した。次にルシフェラーゼの活性を製造元の案に従ってブライトライト(Britelite)(Perkin Elmer)で分析し、またPerkin Elmerのビューラックス(Viewlux)または分子用デバイス・アクエスト(Molecular Devices Acquest)のいずれかで測定した(たとえば、Kliewer, S. A.他、Cell、1995、83巻、813−819ページを参照せよ)。ロシグリタゾンはhPPAR-γ分析において陽性対照として用いられている。Wy-14643及びGW7647はhPPAR-α分析において陽性対照として用いられている。GW501516はhPPAR-δ分析において陽性対照として用いられている。
【０１７２】
治療の対象となる疾患
もう一つの面では、この発明はその治療を要する患者の識別、及び患者に対するここに記述した式Iの薬効のある量の化合物の投与を含む、疾患を治療する方法に関する。
【０１７３】
PPARsのうち第三のサブタイプ、PPARδ(PPARβ、NUC1)は体内で広く発現し、異常脂質血症及びその他の疾病の治療に貴重な分子ターゲットとなることが示されてきた。たとえば、インシュリン抵抗性肥満アカゲザルを使った近年の研究では、潜在的かつ選択的PPARδ化合物が用量反応的にVLDLを減少させてHDLを増加させるのが示された(Oliver他、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、 98巻、5305ページ、2001)。
【０１７４】
当発明の化合物は、hPPARデルタの調整、活性、または抑制により改善する疾患または状態の処置に有用である。hPPARデルタにより調整され、かつその化合物及び組成物が有用な具体的な疾患または状態には、異常脂質血症、代謝症候群X、心不全、コレステロール過剰血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インシュリン抵抗性・高脂血症、肥満症、拒食症・過食症、炎症、神経性無食欲症及び傷の回復の調整が含まれるがこれらに限定されない。
【０１７５】
また当発明の化合物は、(a)患者のHDLの増加、(b)患者のインシュリン抵抗性の低下または血圧の低下と並行した、2型糖尿病の処置、(c)患者のLDLcの減少、(d)患者のLDL分子の大きさを緻密度の小さなものから通常のものへと変えること、(e)患者の血管性疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患及び周辺の脈管疾患などのアテローム性動脈硬化症の処置、(f)患者の慢性関節リウマチ、喘息、骨関節症及び自己免疫疾患など、炎症性の疾患の処置に使用してもよい。
【０１７６】
また当発明の化合物は、肥満症、糖尿病、インシュリン過剰症、代謝症候群X、多嚢胞性卵巣症候群、更年期、酸化的ストレスに関連した異常、組織の損傷に対する炎症反応、肺気腫の発病、虚血に関連した内臓の損傷、ドキソルビシンから誘発された心臓の損傷、薬剤から誘発された肝毒性、アテローム性動脈硬化、及び毒性の高い肺の損傷からなる群から選択される疾患または状態の治療、改善、または予防に使用してもよい。
【０１７７】
治療の方法、投与量及び併用療法
用語「患者」は、ヒトを含む哺乳類すべてを意味する。患者の例には、ヒト、牝ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギが含まれる。
【０１７８】
ここに用いる場合、用語「薬効のある量」とは、投与している化合物が、治療している疾患、状態または障害のうち一つまたは二つ以上の症状をある程度和らげる量をいう。糖尿病または異常脂質血症の処置に関して薬効のある量とは、(1)血糖値の減少、(2)脂質、たとえばトリグリセリド、低密度リポ蛋白質の正常化、(3)治療を要する疾患、状態または障害に関連した一つまたは二つ以上の症状のある程度の緩和（または好ましくは除去）、及び／または、(4)HDLの増加の効果を有する量をいう。
【０１７９】
ここに述べた化合物を含む組成物は予防的及び／または治療的な処置のため投与することができる。治療的な投与の際、その組成物は、前述のような、代謝性の疾患、状態または障害が含まれるがそれらに限定されない、PPARが媒介、調整するかまたは関与する疾患、状態または障害をすでに患っている患者に対して、その疾患、障害または状態の症状を治療または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量だけ投与される。この投与に効果のある量は、疾患、障害または状態の重症度及び進度、以前の療法、その患者の健康状態及びその薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に影響されて変化する。そのような薬効のある量を日常経験で決定するものについては、その技術に熟練した者のうちでよく考慮される(例．用量漸増臨床試験)。
【０１８０】
予防的な適用の際、ここに述べた化合物を含む組成物は、前述のような、代謝性の疾患、状態または障害が含まれるがそれらに限定されない、PPARが媒介、調整するかまたは関与する特定の疾患、障害または状態になりやすい、あるいはその危険にある患者に投与される。そのような量は「予防効果のある量または投与量」であると定義される。この投与の際も、適切な量は患者の健康状態、体重、などに影響されて変化する。そのような予防効果のある量を日常経験で決定するものについては、その技術に熟練した者のうちでよく考慮される(例．用量漸増臨床試験)。
【０１８１】
用語「高める」または「高めること」とは、効力または期間のいずれかにおいて求める効果を増加または延長させるという意味である。このように、治療薬の効果を高めることに関しては、用語「高めること」とは、効力または期間のいずれかにおいてある系上の他の治療薬の効果を増加または延長させる能力をいう。ここに用いる場合、「効果を高める量」とは、求めるシステムにおいてもう一つの治療薬の効果を高めるのにふさわしい量をいう。ある患者に投与するとき、この投与に効果のある量は、疾患、障害または状態(代謝障害が含まれるがそれに限定されず)の重症度及び進度、以前の療法、その患者の健康状態及びその薬剤に対する反応、ならびに処置する医師の判断に影響されて変化する。そのような効果を高める量を日常経験で決定するものについては、その技術に熟練した者の中でよく考慮される。
【０１８２】
一旦その患者の様態が改善すると、必要ならば維持投与量が投与される。次に、投与量または投与の頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、疾患、障害または状態の改善が維持されるレベルまで減らすことができる。症状が求めるレベルまで緩和されると、治療は停止することができる。しかしながら、患者は症状の再発を鑑み長期にわたって断続的な治療を要求することができる。
【０１８３】
そのようなある量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態及びその重症度、治療が必要な被験者または被移植体の個性(例．体重)などの要因により異なるが、それにもかかわらず、たとえば投与されている特定の薬剤、投与の経路、治療される状態、治療される被験者または被移植体など、その症例を取り巻く特定の環境にしたがってその技術で知られる様式で日常的に決定することができる。しかしながら、一般に、成人の治療に採用される投与量は一般的には1日当たり0.02〜5000mgの範囲内であり、好ましくは1日当たり1〜1500mgである。求める投与量は、便宜的に単回用量として、または適切な間隔で投与する分割投与量、たとえば1日2回、3回、4回あるいは5回以上の分割投与量としてでもよい。
【０１８４】
場合によっては、ここに述べた化合物(または薬学的に許容される塩、エステル、アミ
ド、プロドラッグ、あるいは溶媒和物)のうち一つ以上をもう一つの治療薬と併用で投与するのが適切なことがある。例だけのためにいうと、ここの化合物のうち一つを摂取する上で患者に現れた副作用の一つが高血圧症である場合、次に当初の治療薬と併用して抗高血圧症の薬剤を投与するのが適切なことがある。または、例だけのためにいうと、ここに述べた化合物の一つの薬効は補助薬の投与により高まる場合がある(すなわち、補助薬自体は最小限の治療の成果しか有しないかもしれないが、もう一つの治療薬と併用すれば、患者に対する全般的な治療の成果が高まる)。または、例だけのためにいうと、患者に現れた成果はここに述べた化合物の一つと治療の成果を有するもう一つの治療薬(療法も含む)との投与により増加する場合がある。例だけのためにいうと、ここに述べた化合物の一つの投与を含む糖尿病の治療において、患者に糖尿病用のもう一つの治療薬を投与することによっても、治療の成果の増加が生じる場合がある。どのような症例においても、処置する疾患、障害または状態にかかわらず、患者に現れた全般的な成果は単に二つの治療薬による付加的なものであるか、または患者に相乗的な成果が現れるものと思われる。
【０１８５】
可能な併用療法の具体的で無制限な例には、式(I)の化合物と、(a)スタチン(statin)及び／またはその他の脂質低下薬、たとえばMTP阻害剤及びLDLR亢進剤、(b)抗糖尿病薬、たとえばメトフォルミン(metformin)、スルホニル尿素、またはPPARガンマ、PPARアルファ及びPPARアルファ／ガンマ調整剤(たとえばピオグリタゾン(Pioglitazone)及びロシグリタゾン(Rosiglitazone)などのチアゾリジンジオン類)、ならびに(c)アンギオテンシン拮抗薬などの抗高血圧薬、たとえばテルミサルタン(telmisartan)、カルシウムチャネル拮抗薬、たとえばラシジピン(lacidipine)及びACE抑制剤、たとえばエナラプリル(enalapril)などの投与が含まれる。
【０１８６】
いかなる症例においても、複数の治療薬(ここに述べた化合物のいずれかもそのうちの一つである)はどのような順序でもまたは同時に投与されてもよい。同時に投与する場合は、複数の治療薬は単数で一体化した形状または複数の形状(説明だけのためにいうと、1個の錠剤または2個の別々の錠剤)で投与してもよい。治療薬のうち一つを複数の用量で、または両方とも複数の用量で投与してもよい。同時に投与しない場合は、複数の投与の間の期間は1週間以上、4週間未満の間で変化し得る。
【０１８７】
投与経路
適切な投与の経路には、たとえば口、直腸、粘膜、肺、眼または腸を通じた投与、筋肉内、皮下、静脈内、脊髄内注射や、くも膜下、直接心室内、腹膜内、鼻腔内、または眼内注射などの非経口投与が含まれてもよい。
【０１８８】
また、全身よりむしろ局所的に、たとえば、化合物の臓器内への直接注射によって、しばしばデポー製剤または徐放性製剤として、あるいはクリームまたは経皮的貼付剤の様式で局所的に、化合物を投与してもよい。さらに、標的化薬物送達系において、たとえば臓器特異的抗体により被覆したリポソームにおいて、薬品を投与してもよい。リポソームは臓器に対して標的化され、その臓器によって選択的に取得されるであろう。
【０１８９】
組成物または調剤
この発明の薬学的構成物は自ずと知られた様式、たとえば通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成、研和、乳化、カプセル化、封入または圧縮の方法により製薬してもよい。
【０１９０】
よって、この発明にしたがって使用される薬学的組成物は、薬理活性をもつ化合物を薬学的に使用できる調合薬へと加工する処理を促進する賦形剤及び補助薬を含む一つまたは二つ以上の生理学的に許容される担体を用いる通常の様式で調剤してもよい。適切な形成法は選択した投与経路による。よく知られたテクニック、担体、及び賦形剤のうちどれでもその技術、たとえば前記のレミントンの薬学において、適切なようにかつ理解されているように使用し得る。
【０１９１】
静脈注射においては、本発明の化合物は、水溶液、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液、例えばハンクス液、リンゲル液または生理的食塩水の緩衝液中に、調剤することができる。経粘膜投与については、調剤の際、浸透すべき障壁に対して適当な浸透剤が使用される。そのような浸透剤は一般にその技術において知られている。その他の非経口注射については、当発明の薬品は水溶液または非水溶液中に、好ましくは生理学的に適合性の緩衝剤または賦形剤と共に調剤してもよい。そのような賦形剤は一般にその技術において知られている。
【０１９２】
経口投与については、その化合物は薬理活性をもつ化合物とその技術でよく知られた薬学的に許容される担体または賦形剤とを組み合わせることですぐに調剤できる。そのような担体によって、当発明の化合物は、治療を受ける患者が経口で摂取するよう、錠剤、粉薬、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液などとして調剤できる。経口投与される薬学的な調合薬は、一つまたは二つ以上の固形賦形剤と当発明の一つまたは二つ以上の化合物とを混合し、必要に応じてその得られた混合物をすりつぶし、また錠剤または糖衣錠の核を得るために所望により適切な補助薬を加えた後で顆粒の混合物を加工することにより得られうる。適切な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトール、あるいはソルビトールなどの糖類などの充填剤、セルロースの調合剤、たとえば、トウモロコシの澱粉、小麦の澱粉、米の澱粉、じゃがいもの澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ミクロクリスタリンセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、あるいはその他ポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)または燐酸カルシウムなどである。望ましいならば、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸あるいはアルギン酸ナトリウムなどこれらの塩などの崩壊剤を加えてもよい。
【０１９３】
糖衣錠の核は適切なコーティングがなされる。この目的では、濃縮した糖溶液が用いられ得るが、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー液、ならびに適切な有機溶媒または混合溶媒を含めてもよい。識別のため、または薬理活性をもつ化合物の用量の様々な組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【０１９４】
経口で投与できる薬学的な調合剤には、ゼラチンでできた押し込み式カプセルや、ゼラチン及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた軟封入カプセルが含まれる。押し込み式カプセルには、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、澱粉などの結合剤、及び／またはタルクあるいはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、また、任意に安定剤と混合させて含めることができる。軟カプセルでは、薬理活性をもつ化合物は、脂肪油、液状パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させてもよい。さらに、安定剤を加えてもよい。経口投与の調剤はすべてその投与にふさわしい投与量でなさなければならない。
【０１９５】
口内投与または舌下投与については、その組成物は通常の様式で製剤化された錠剤、トローチ剤、またはジェルの形式をとってもよい。
【０１９６】
吸入による投与については、当発明に準じて投与される化合物は、通常、適切なスプレー剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切な気体と共に、圧縮パックまたは噴霧器からエアゾールスプレーの形式で送達される。圧縮エアゾールの場合、投与単位は計測した量を送達するバルブを供することにより決定してもよい。吸入器または吹き入れ器に用いられる、たとえばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物及びラクトースまたは澱粉などの適切な粉末を混合した粉を含めて調剤してもよい。
【０１９７】
化合物は、注射による、たとえばボーラス投与または連続的な点滴による非経口投与用に製剤化してもよい。注射用の製剤は、単位用量の形態、たとえばアンプルまたは複数投与用の容器に入れて、保存料を追加してなしてもよい。組成物には、油性または水性媒体中の懸濁剤、溶液または乳濁液などの形式をとってもよく、また懸濁剤、安定剤及び／または分散剤などの調剤上の薬剤が含まれてもよい。
【０１９８】
非経口投与用の薬学的製剤には、水溶型の薬理活性をもつ化合物の水溶液が含まれる。さらに、薬理活性をもつ化合物の懸濁剤は適切な油性の注射懸濁剤として調製してもよい。適切な親油性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪油、またはリポソームが含まれる。水性の注射懸濁剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁剤の粘性率を増加する物質が含まれてもよい。任意に、濃度の高い溶液が得られるよう、懸濁剤に適切な安定剤または化合物の溶解度を増加させる薬剤が含まれてもよい。
【０１９９】
また、活性成分は、使用する前に、適切な媒体、たとえば無菌でピロゲンを含まない水とともに構成するための、粉の形態であってもよい。
【０２００】
また化合物は、たとえばココアバターまたはその他のグリセリドなどの通常の座薬基剤を含有する、座薬または貯留浣腸などの直腸用の組成物中に製剤化してもよい。
【０２０１】
前述の製剤に加え、化合物はデポー製剤として製剤化してもよい。そのように長時間作用する製剤は移植(たとえば皮下でまたは筋肉内で)によりまたは筋肉内注射により投与してもよい。このように、たとえば化合物は適切な重合体または疎水性の物質と共に(たとえば許容される油に入った乳濁液として)またはイオン交換樹脂と共に、あるいはやや難溶性の誘導体、たとえばわずかに溶解する塩として、製剤化してもよい。
【０２０２】
当発明の疎水性の化合物用の薬学的担体は、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、水混和性の有機ポリマー、及び水相を含む共溶媒系である。共溶媒系は10％のエタノール、10％のポリエチレングリコール300、10％のポリエチレングリコール40ひまし油(PEG−40ひまし油)と70％の水溶液であってもよい。この共溶媒系は疎水性の化合物をよく溶解し、またそれ自体全身投与では低い毒性しか生じない。当然、共溶媒系の割合はその溶解性及び毒性の特徴を破壊することなしにかなり変えてもよい。さらに、共溶媒成分の本体が変わる場合があり、たとえば、他の毒性の低い無極性の界面活性剤をPEG−40ひまし油の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコール300の画分サイズは変わってもよく、他の生体適合ポリマーがポリエチレングリコール、たとえばポリビニルピロリドンと入れ替わってもよく、また他の糖または多糖がその水溶液に含まれてもよい。
【０２０３】
また、疎水性の薬学的化合物用のその他の送達系を採用してもよい。リポソーム及び乳濁液は疎水性の薬剤用の送達媒体または担体のよく知られた例である。N−メチルピロリドンなどある一定の有機溶媒を採用してもよいが、通例毒性が高いという犠牲を伴う。また、その化合物は徐放性製剤、たとえば治療薬を含む固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを使用して送達してもよい。様々な徐放性物質がその技術に熟達した者により確立され、かつよく知られている。徐放性カプセルは、その化学的性質によって、数週間から100日以上までの間その化合物を放出し得る。治療試薬の化学的性質及び生物学的安定性によっては、さらに蛋白質の安定化のための戦略を採用してもよい。
【０２０４】
当発明の化合物の多くは薬学的に適合性の対イオンと共に塩として供してもよい。薬学的に適合性の塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、琥珀酸などが含まれるがこれらに限定されない多くの酸と共に形成してもよい。塩は、対応する遊離酸または塩基の形態よりも、水性溶媒またはその他のプロトン性溶媒の中に溶解しやすい。
【０２０５】
当発明の化合物の合成
この発明の化合物は、その技術に熟練した者に知られた標準的合成テクニックを用いてまたはここに述べた方法と組み合わせた当分野において知られる方法を用いて合成し得る。ガイドとして、次の合成方法を利用してもよい。
【０２０６】
求核剤と求電子剤の反応による共有結合の形成
共有結合及びそれらを生じる先駆物質の官能基の選択例は、「共有結合及びその先駆物質の例」と名づけられた表に与えられている。先駆物質の官能基は求電子基及び求核基として示されている。有機物質上の官能基は直接結合してもよいか、または下に定義された通りどの有用なスペーサーまたはリンカーを介して結合してもよい。
表２；共有結合及びその先駆物質の例
【表２−１】
2007532563.tif 000036
【表２−２】
2007532563.tif 000037
【０２０７】
一般に、炭素求電子剤は、炭素求核剤などの相補的な求核剤による攻撃に影響されやすく、攻撃する求核剤は、求核剤と炭素求電子剤との間に新しい結合を形成するため、炭素求電子剤に電子対をもたらす。
【０２０８】
適切な炭素求核剤には、アルキル、アルケニル、アリール及びアルキニルグリニャール、有機リチウム、有機亜鉛、アルキル−、アルケニル−、アリール−及びアルキニル−すず試薬(有機スズ類)、アルキル−、アルケニル−、アリール−及びアルキニル−ボラン試薬(有機ボラン類及び有機ボロナート類)が含まれるがそれらに限定されず、これらの炭素求核剤には水または極性有機溶媒において動力学的に安定しているという利点がある。その他の炭素求核剤にはリンイリド、エノール及びエノレートの試薬が含まれるが、これらの炭素求核剤には合成有機化学の技術に熟練した者によく知られる先駆物質から比較的簡単に生成されるという利点がある。炭素求核剤は、炭素求電子剤と併せて用いると、炭素求核剤と炭素求電子剤との間に新しい炭素−炭素結合が生成される。
【０２０９】
炭素求電子剤に結合させるのにふさわしい非炭素求核剤には、第一級及び第二級アミン、チオール、チオレート、及びチオエーテル、アルコール、アルコキシド、アジド、セミカルバジド、などが含まれるがそれらに限定されない。これらの非炭素求核剤は、炭素求電子剤と併せて用いると、一般にヘテロ原子結合(C−X−C)が生成され、式中Xはヘテロ原子、たとえば酸素または窒素である。
【０２１０】
保護基の利用
用語「保護基」とは、その保護基が取り除かれるまでいくつかまたはすべての反応性部分を遮断し、かつそのような基が化学反応に参加するのを避ける化学的部分をいう。各保護基は異なる方法により取り除けるのが望ましい。全く異なる反応条件の下で開裂する保護基は差次的な除去の要件を満たしている。保護基は酸、塩基、及び水素化分解で取り除くことができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及び1−ブチルジメチルシリルなどの基は酸に不安定であるため、水素化分解で取り除けるCbz基及び塩基に不安定であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下において、カルボキシル反応部分及び水酸基反応部分を保護するのに用いることができる。カルボン酸反応部分及び水酸基反応部分は、t−カルバミン酸ブチルなどの酸に不安定な基で、または酸と塩基の両方に安定でありながら加水分解で取り除けるカルバメートで遮断されたアミンの存在下において、メチル、エチル、及びアセチルなど、これらに制限されないが、塩基に不安定な基で遮断し得る。
【０２１１】
またカルボン酸反応部分及び水酸基反応部分がベンジル基など加水分解で取り除ける保護基で遮断し得る一方、酸と水素結合できるアミン基は塩基に不安定な基、例えばFmocで遮断し得る。カルボン酸反応部分はここに例を挙げた単純なエステル誘導体へと変換することにより保護することができ、または2,4−ジメトキシベンジルなど酸化により取り除ける保護基で遮断することができる一方、共存するアミノ基はフッ化物に不安定なカルバミン酸シリルで遮断することができる。
【０２１２】
アリル遮断基は酸−保護基及び塩基−保護基の存在下で有用であるが、それは前者が安定していてしかも後に金属またはパイ酸触媒により取り除けるためである。たとえば、アリル遮断カルボン酸は、酸に不安定なt−カルバミン酸ブチルまたは塩基に不安定なアセテートアミン保護基の存在下では、Pd0−触媒反応で脱保護することができる。さらに保護基のもう一つの形態は化合物または中間生成物が結合し得る樹脂である。残基が樹脂に結合する限り、官能基は遮断されて反応できない。一旦樹脂から解除されれば、官能基は反応することができる。
【０２１３】
一般に遮断基／保護基は以下から選択することができる。
【化２９】
2007532563.tif 000038
【０２１４】
その他の保護基は、Greene及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、3rd Ed.、John Wiley & Sons、New York, NY, 1999に述べられており、それはここに参照として完全に組み込まれている。
【０２１５】
化合物を調製する際の一般的な合成方法
この発明の分子の態様は、その技術に熟練した者に知られた標準的な合成テクニックを用いて合成することができる。この発明の化合物はスキームI〜XXIIで述べた一般的合成手順を用いて合成することができる。具体的な合成手順を以下のスキームにて述べる。
【０２１６】
実施例1〜実施例233の調製
【化３０】
2007532563.tif 000039
【化３１】
2007532563.tif 000040
【化３２】
2007532563.tif 000041
【化３３】
2007532563.tif 000042
【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
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【化３７】
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【化３８】
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【化３９】
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【化４０】
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【化４１】
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【０２１７】
当発明の分子の態様はさらに多数描くことができる。以下の例はすでに述べた分子の態様に類似しているが、いくつか別の特徴がある。例だけのためにいうと、これらの中にはY２位の第4級またはsp2混成炭素があり：
【化４２】
2007532563.tif 000051
式中G4及びR5の間の結合は、R5上に存在するいずれかの原子及びG4上に存在するいずれかの原子との間に生じ得る。
【０２１８】
第4級かつsp2混成炭素を包含するこの発明の分子の態様は、J. Med Chem.、 1999年、42巻、4778ページ及びそこに引用された参照文献中に引用された方法を用いて合成することができる。
【化４３】
2007532563.tif 000052
【０２１９】
アリール−スルホン化合物
当発明の分子に関するさらなる態様は、G2をアリール−スルホニル部分に結合させる炭素−硫黄間の結合を特徴とする。以下の合成に関するスキームはかかる広い範囲のスルホン化合物を合成するのに採用することができる。
一般的なスキーム
【化４４】
2007532563.tif 000053
特別なスキーム：重要な化合物
【化４５】
2007532563.tif 000054
【実施例】
【０２２０】
分子の態様の合成
実施例１
【化４６】
2007532563.tif 000055
{3−[4−(クロロ−フェニル−ピペリジン−1−スルホニル)−4−メチル−フェニル]−酢酸
工程１
(3−クロロスルホニル−4−メチル−フェニル)−酢酸エチルエステルI−A−1。エチルpトリルアセテート(25.0g、0.14ミリモル)を、０℃に冷却したクロロスルホン酸(30mL)にゆっくりと加えた。完全に加えた後、混合物を氷槽から取り出して一晩中撹拌し続けた。反応液を250ｍLの氷に滴加し、クロロホルム(2×100ｍL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗って、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をクロマトグラフィーで精製して19gの中間生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.95(s. 1H), 7.54(d. 1H), 7.37(d, 1H), 4.17(q, 2H), 3.69(s. 2H), 2.76(s, 3H), 1.25(t, 3H)。
工程2
{3−[4−(クロロフェニル−ピペリジン−1−スルホニル)−4−メチル−フェニル]−酢酸エチルエステル1−B−1。中間生成物I−A−1(260mg、0.93ミリモル、1.0当量)のTHF(2mL)溶液に、4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン(181mg、0.93ミリモル、1.0当量)を、次にEt3N(1.86ミリモル、2.0当量)を加えた。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、中間生成物1−B−1として識別された残滓をクロマトグラフィーで精製した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.81(s. 1H), 7.40(d. 1H), 7.25(m, 3H), 7.11(d, 2H), 4.16(q, 2H), 3.83(d, 2H), 3.65(s. 2H), 2.72(t, 2H), 2.63(s, 3H), 2.55(m, 1H), 1.83(d, 2H), 1.74(m, 2H), 1.25(t, 2H)。
工程３
{3−[4−(4−クロロ−フェニル−ピペリジン−1−スルホニル)−4−メチル−フェニル]−酢酸。エチルエステルI−B−1(1.0当量)を3mLのTHF/MeOH(3:1)中に溶解させ、次に1規定のLiOH(5.0当量)を加えた。生じている混合物を40℃で2時間撹拌した。この有機溶媒をN2の下で蒸発させた。その残滓に1規定のHCl(5.0当量)を加え、次にEtOAc(5mL)で抽出した。有機層を水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて実施例1の化合物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.81(s. 1H), 7.40(d. 1H), 7.29(d, 1H), 7.22(d, 2H), 7.08(d, 2H), 3.84(d, 2H), 3.69(s, 2H), 2.72(t, 2H), 2.62(s, 3H), 2.53(t, 1H), 1.82(d, 2H), 1.70(m, 2H)。
【０２２１】
実施例2
【化４７】
2007532563.tif 000056
{5−[4−(4−クロロフェニル−ピペリジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。実施例２の化合物は実施例１を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CD3OH−d3)δppm: 7.64(s. 1H), 7.60(d. 1H), 7.43(d, 1H), 7.30(d, 2H), 7.20(d, 2H), 3.90(d, 2H), 3.81(s, 2H), 2.45(m, 3H), 2.41(s, 3H), 1.84(d, 2H), 1.79(t, 2H)。
【０２２２】
実施例3
【化４８】
2007532563.tif 000057
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例3の化合物はスキームIIに準じて合成した。
工程１
(3−メルカプト−フェニル)−酢酸メチルエステルII−A−3。3−メルカプトフェニル酢酸(10g)の100ｍLメタノール溶液に、濃HCl(触媒としての量)を加えた。この反応溶液を還流下で5時間熱した。その溶液を蒸発させて減圧下で乾燥させた。残滓をEtOAc中で溶解させて、溶液をH2Oで洗い(2回)、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥乾固させ、6.13gの中間生成物II−A−3が得られた。
工程2
(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルII−B−3。工程1から得たII−A−3(6.13 g)の30ｍLのCH3CN溶液を0℃まで冷却した。冷却した溶液をKNO3に加え、次に撹拌しながら慎重にSO2Cl2を加えた。生じている混合物を0℃で15分間撹拌し、反応溶液を氷槽から取り出してさらに4時間撹拌した。次に混合物をエーテル(100mL)で希釈し、飽和Na2CO3でpH8に中和した。分離後、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させ、中間生成物II−B−3が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.01(m, 2H), 7.74(d, 1H), 7.62(t, 1H), 3.78(s, 3H), 3.71(s, 2H)。
工程3
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステルII−C−3。工程2から得たII−B−3のTHF(2mL)溶液に、N−(α, α, α−トリフルオロ−p−トリル) ピペラジン(187mg、 0.81ミリモル、1.0当量)を加え、次にEt3N(1.61ミリモル、2.0当量)を加えた。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残滓をクロマトグラフィーで精製した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.75(m, 2H), 7.58(m, 2H), 7.48(d, 2H), 6.90(d, 2H), 3.76(s, 3H), 3.74(s, 2H), 3.65(m, 4H), 3.22(m, 4H)。
工程4
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例3の化合物は実施例1を得るのに述べた方法の工程3に準じてII−C−3より得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.75(m, 2H), 7.58(m, 2H), 7.48(d, 2H), 6.90(d, 2H), 3.74(s, 2H), 3.65(m, 4H), 3.22(m, 4H)。
【０２２３】
実施例4
【化４９】
2007532563.tif 000058
{3−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例4の化合物は実施例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.19(s, 1H), 7.73(m, 2H), 7.63(d, 1H), 7.58(m, 2H), 6.61(d, 1H), 3.79(t, 4H), 3.73(s, 4H), 3.76(s, 2H)。
【０２２４】
実施例5
【化５０】
2007532563.tif 000059
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例5の化合物は実施例3を得るのに述べた方法に準じ得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.63(s, 1H), 7.58(1H), 7.40(d, 2H), 7.30(d, 1H), 6.65(d, 2H), 3.71(m, 4H), 3.68(s, 2H), 3.47(t, 2H), 3.19(t, 2H), 2.38(s, 3H), 2.09(t, 2H)。
【０２２５】
実施例6
【化５１】
2007532563.tif 000060
{5−[2−イソプロピル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例6の化合物はスキームIIIに準じて合成した。
工程1
[5−(4−ベンジル−2−イソプロピル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸メチルエステルIII−C−6。(5−クロロスルホニル−2−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル中間生成物(実施例2、工程1)(176mg、0.67ミリモル、1.0当量)の2mLのTHF溶液に、中間生成物1−ベンジル−3−イソプロピル−ピペラジンIII−B−6(145mg、0.67ミリモル、1.0当量)を加え、次にEt3N(93μL、2当量)を加えた。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒は取り除いた。残滓を最小限の量のCHCl3の中で溶解させ、クロマトグラフィーと溶媒系MeOH/CH2Cl2(2:98)で精製してIII−C−6が得られた(233mg)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.63(m, 2H), 7.30(m, 6H), 3.74(s, 3H), 3.73(s, 2H), 3.43(d, 1H), 3.41(d, 1H), 3.30(t, 1H), 3.21(d, 1H), 2.71(d, 1H), 2.59(d, 1H), 2.42(s, 3H), 1.79(m, 2H), 0.98(d, 3H), 0.80(d, 3H)。
工程2
[5−(2−イソプロピル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸メチルエステルIII−D−6。III−C−6(233mg)の4.4％蟻酸/MeOH(10mL)溶液にPd−C(160mg)を加えた。生じている混合物を室温で一晩中撹拌した。この反応サンプルをセライト製プラグを通して濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残滓をCH2Cl2の中で溶解させ、溶液を飽和Na2CO3、H2O、ならびに塩水で洗った。溶液を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空中で取り除いてIII−D−6(92mg)が得られた。 
工程3
{5−[2−イソプロピル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸メチルエステルIII−E−6。III−D−6(90mg、0.25ミリモル)のトルエン(10mL)溶液に、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを加え、次にEt3N(35μL、0.50ミリモル)を加えた。反応混合物をフラスコに密閉し高圧を加え150℃で一晩中撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で取り除いた。残滓を少量のジクロロメタンの中で溶解させ、クロマトグラフィーで精製した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.36(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.47(d, 1H), 4.39(d, 1H), 3.95(bt, 2H), 3.71(s, 2H), 3.71(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.93(dd, 1H), 2.80(dt, 1H), 2.38(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.06(d, 3H), 0.98(d, 3H)。
工程4
{5−[2−イソプロピル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例6の化合物は実施例1を得るのに述べた方法の工程3に準じてIII-E-6より得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.35(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.47(d, 1H), 4.39(d, 1H), 3.95(bt, 2H), 3.71(m, 1H), 3.71(s, 2H), 3.30(m, 1H), 2.93(dd, 1H), 2.80(dt, 1H), 2.38(s, 2H), 2.01(m, 1H), 1.06(d, 2H), 0.98(d, 3H)。
【０２２６】
実施例7
【化５２】
2007532563.tif 000061
{5−[2−エチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例7の化合物は実施例6を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.39(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.32(d, 1H), 6.51(d, 1H), 4.20(d, 1H), 4.15(d, 1H), 4.00(bt, 1H), 3.82(d, 1H), 3.72(s, 3H), 3.30(m, 1H), 3.09(dd, 1H), 2.91(dt, 1H), 2.39(s, 2H), 1.59(q, 2H), 0.98(t, 3H)。
【０２２７】
実施例8
【化５３】
2007532563.tif 000062
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例8の化合物は実施例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.35(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.58(t, 1H), 7.28(d, 2H), 6.50(d, 1H), 3.96(t, 4H), 3.79(t, 2H), 3.73(s, 2H), 3.47(t, 2H), 3.23(t, 2H), 2.39(s, 3H)。
【０２２８】
実施例9
【化５４】
2007532563.tif 000063
{5−[4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−スルホニル]−フェニル}−2−メチル−フェニル}酢酸。実施例9の化合物は実施例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.28(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.70(t, 1H), 7.35(d, 2H), 3.95(t, 4H), 3.78(s, 2H), 3.69(t, 2H), 3.35(t, 2H), 2.42(s, 3H), 2.08(m, 2H)。
【０２２９】
実施例10
【化５５】
2007532563.tif 000064
S,S−{5−[4−(3−フルオロフェニル−2,5−ジアザ−二環[2,2,1]ヘプタン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]酢酸。実施例10の化合物は実施例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。この化合物は表示した純粋立体化学を有する。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.68(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.11(q, 1H), 6.41(t, 1H), 6.20(d, 1H), 6.08(d, 1H), 4.56(s, 1H), 4.29(s, 1H), 3.72(d, 2H), 3.53(d, 1H), 3.41(d, 1H), 3.35(d, 1H), 3.17(d, 1H), 2.41(s, 3H), 1.90(d, 1H), 1.59(d, 1H)。
【０２３０】
実施例11
【化５６】
2007532563.tif 000065
S,S−{5−[4−(4−フルオロフェニル−2,5−ジアザ−二環[2,2,1]ヘプタン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]酢酸。実施例11の化合物は実施例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.68(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.30(d, 1H), 6.91(t, 2H), 6.40(m, 2H), 4.56(s, 1H), 4.29(s, 1H), 3.72(d, 2H), 3.53(d, 1H), 3.47(d, 1H), 3.31(d, 1H), 3.18(d, 1H), 2.42(s, 3H), 1.90(d, 1H), 1.59(d, 1H)。
【０２３１】
実施例12
【化５７】
2007532563.tif 000066
{2−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例12の化合物は実施例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.33(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.33(d, 1H), 6.87(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.67(t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.58(t, 2H), 3.48(t, 2H), 2.40(s, 3H), 2.08(m, 2H)。
【０２３２】
実施例13
【化５８】
2007532563.tif 000067
[2−メチル−5−(4−ピリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−スルホニル]−フェニル]−酢酸。実施例13の化合物は実施例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.38(s, 1H), 7.60(m, 3H), 7.25(m, 2H), 6.43(d, 1H), 3.95(bt, 2H), 3.79(bt, 2H), 3.74(s, 1H), 3.70(s, 1H), 3.42(t, 2H), 3.22(t, 2H), 2.38(s, 3H), 2.10(m, 2H)。
【０２３３】
実施例14
【化５９】
2007532563.tif 000068
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例14の化合物は実施例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.48(d, 1H), 7.61(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.38(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.00(t, 4H), 3.73(s, 2H), 3.11(t, 4H), 2.39(s, 3H)。
【０２３４】
実施例15
【化６０】
2007532563.tif 000069
{2−メチル−5−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例15の化合物は実施例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。(400MHz, CDCl3)δppm: 7.62(t, 4H), 7.40(d, 1H), 7.32(s, 1H), 7.29(d, 1H), 3.83(m, 2H), 3.78(s, 2H), 3.00(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.35(m, 2H), 2.00(d, 1H), 1.82(m, 2H), 1.42(m, 1H)。
【０２３５】
実施例16
【化６１】
2007532563.tif 000070
{2−メチル−5−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例16の化合物は実施例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.61(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.41(m, 3H), 7.40(t, 1H), 3.84(bt, 2H), 3.79(s, 2H), 2.99(bt, 1H), 2.44(s, 3H), 2.32(m, 2H), 2.00(d, 1H), 1.82(m, 2H), 1.43(m, 1H)。
【０２３６】
実施例17
【化６２】
2007532563.tif 000071
[5−(4−ベンゾキサゾール−2−イル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。実施例17の化合物はスキームIVに準じて合成した。
工程１
2−ピペラジン−1−イル−ベンゾキサゾール−IV−A−17。ピペラジン(2.24g、26ミリモル、1当量)のトルエン溶液に2−クロロベンゾキサゾール(1.0g、6.51ミリモル、1当量)を加え、次にEt3N(3.62mL、4当量)を加えた。生じている混合物を40℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残滓をEtOAcの中で溶解させた。この溶液をH2O(×4)、塩水で洗って、Na2SO4上で乾燥させた。その溶媒を減圧下で蒸発させて0.87gの中間生成物IV−A−17が得られた。
工程2
[5−(4−ベンゾキサゾール−2−イル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸メチルエステルIV−B−17。[5−(4−ベンゾキサゾール−2−イル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸メチルエステルは実施例3、工程3で概略を述べた手順に準じて得られた。
工程3
[5−(4−ベンゾキサゾール−2−イル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。実施例17の化合物は実施例1を得るのに工程3に述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.61(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.30(m, 2H), 7.08(m, 1H), 3.74(bm, 6H), 3.20(bm, 4H), 2.40(s, 3H)。
【０２３７】
実施例18
【化６３】
2007532563.tif 000072
[5−(4−ベンゾチアゾール−2−イル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。実施例18の化合物は実施例17を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.60(m, 4H), 7.38(d, 1H), 7.35(t, 1H), 7.15(t, 1H), 3.73(s, 2H), 3.74(t, 4H), 3.20(t, 4H), 2.40(s, 3H)。
【０２３８】
実施例19
【化６４】
2007532563.tif 000073
{2−メチル−5−[2−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
3−メチル−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン。2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン(2.34g、12.9ミリモル、1.0当量)、2−メチルピペラジン(2.59g、25.8ミリモル、2.0当量)及びトリエチルアミン(5.4mL、38.7ミリモル、3.0当量)のトルエン(20mL)溶液を50mLの高圧反応管に密閉した。この反応混合物を撹拌しながら150℃まで熱した。150℃で20時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却してから、CH2Cl2(200mL)で希釈した。この有機混合物を水(100mL×2)、塩水で洗ってから、Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、溶媒を取り除き、3.05g(収率96％)の目的の中間生成物が明黄色の固体で得られ、精製なしに利用した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.42(m, 1H), 7.65(dd, 1H), 6.66(d, 1H), 4.26(m, 2H), 3.14(m, 1H), 2.94(m, 3H), 2.60(dd, 1H), 1.18(d, 3H)。
工程2
{2−メチル−5−[2−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル。(5−クロロスルホニル−2−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(316mg、1.2ミリモル、1.0当量)及び工程1から得た生成物(295mg、1.2ミリモル、1.0当量)のTHF(10mL)溶液に、Et3N(334.5μL、2.4ミリモル、2.0当量)及び触媒としての量のDMAPを加えた。生じている混合物を55℃まで温め、同じ55℃で6時間撹拌した。反応混合物を窒素下で濃縮した。残滓をエチルアセテート(20mL)で希釈してから水、飽和NaHCO3、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、求める中間生成物メチルエステルが得られた(417mg、収率89%)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): ): 8.33(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.28(d, 1H), 6.51(d, 1H), 4.22(m, 2H), 4.02(d, 1H), 3.75(dt, 1H), 3.69(s, 5H), 3.26(m, 2H), 3.01(td, 1H), 2.35(s, 3H), 1.08(d, 3H)。
工程3
{2−メチル−5−[2−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸。工程2より得た生成物(417mg、0.88ミリモル、1.0当量)のTHF/MeOH(3:1)溶液(5mL)に1規定のLiOH水溶液(1.8mL、1.8ミリモル、2.0当量)を加えた。生じている混合物を室温で4.5時間撹拌してから窒素下で濃縮した。残滓を水(5mL)で希釈してからジエチルエーテル(5mL)で分離した。分離後、水溶液を1規定のHCl(1.8mL、1.8ミリモル、2.0当量)で中和し、エチルアセテート(10mL)で抽出した。その有機層を塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、求める化合物407mg(収率99%)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.36(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.33(d, 1H), 6.55(d, 1H), 4.20(m, 2H), 4.03(d, 1H), 3.78(d, 1H), 3.75(s, 2H), 3.27(m, 2H), 3.03(td, 1H), 2.41(s, 3H), 1.13(d, 3H)。
【０２３９】
実施例20
【化６５】
2007532563.tif 000074
{5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例20の化合物は実施例19の化合物の手順にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.35(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.30(d, 1H), 6.52(d, 1H), 4.24(m, 2H), 4.00(d, 2H), 3.73(s, 2H), 3.05(dd, 2H), 2.38(s, 3H), 1.40(d, 6H)。
【０２４０】
実施例21
【化６６】
2007532563.tif 000075
SR及びRS−{5−[2,5−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例21の化合物は実施例19の化合物の手順にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.40(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.36(d, 1H), 6.60(d, 1H), 4.64(m, 1H), 4.29(m, 1H), 4.07(d, 1H), 3.77(s, 2H), 3.58(d, 1H), 3.37(td, 2H), 2.41(s, 3H), 1.22(d, 3H), 1.00(d, 3H)。
【０２４１】
実施例22
【化６７】
2007532563.tif 000076
{5−メチル−3−[4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸。実施例22の化合物は実施例19の化合物の手順にしたがい、(3−クロロスルフォニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.37(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.51(s, 2H), 7.35(s, 1H), 3.71(s, 2H), 3.59-3.56(m, 2H), 3.20-3.17(m, 2H), 2.44(s, 3H), ESMS(M+H): 477.9。
【０２４２】
実施例23
【化６８】
2007532563.tif 000077
{2−メチル−5−[3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
{2−メチル−5−(3−メチル−ピペラジン−1−スルフォニル)−フェニル}−酢酸メチルエステルを、実施例19、工程2の中間生成物を得る手順にしたがい、2当量の2−メチル−ピペラジンを用いて収率95%で合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 7.60(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.37(d, 1H), 3.73(s, 5H), 3.64(m, 2H), 2.99(m, 3H), 2.33(s, 3H), 2.30(td, 1H), 1.95(t, 1H), 1.06(d, 3H)。
工程2
{2−メチル−5−[3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸メチルエステルを、実施例19、工程1の中間生成物を得る手順にしたがい、収率2%で合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.35(d, 1H), 7.59(m, 3H), 7.33(d, 1H), 6.54(d, 1H), 4.63(m, 1H), 4.22(d, 1H), 3.81(d, 1H), 3.70(s, 3H), 3.69(s, 2H), 3.62(d, 1H), 3.29(td, 1H), 2.54(dd, 1H), 2.37(s, 3H), 2.35(m, 1H), 1.31(d, 3H)。
工程3
{2−メチル−5−[3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸。実施例23の化合物は実施例19、工程3の中間生成物の調製手順にしたがい、収率96%で合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.36(d, 1H), 7.61(m, 3H), 7.34(d, 1H), 6.55(d, 1H), 4.62(m, 1H), 4.21(d, 1H), 3.81(m, 1H), 3.73(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.29(td, 1H), 2.53(dd, 1H), 2.38(s, 3H), 2.37(m, 1H), 1.31(d, 3H)。
【０２４３】
実施例24
【化６９】
2007532563.tif 000078
[5−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。実施例24の化合物は実施例17を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 7.67(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.11(m, 2H), 6.98(t, 1H), 4.20(m, 2H), 3.82(d, 2H), 3.64(s, 2H), 2.99(dd, 2H), 2.31(s, 3H), 1.36(d, 6H)。
【０２４４】
実施例25
【化７０】
2007532563.tif 000079
[5−(4−ベンゾチアゾール−2−イル−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。実施例25の化合物は実施例17を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 7.65(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.24(t, 1H), 7.22(d, 1H), 7.03(t, 1H), 4.20(m, 2H), 3.68(d, 2H), 3.61(s, 2H), 3.05(dd, 2H), 2.28(s, 3H), 1.36(d, 6H)。
【０２４５】
実施例26
【化７１】
2007532563.tif 000080
[5−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−[1,4]−ジアゼパン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。実施例26の化合物は実施例17を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 7.59(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.11(t, 1H), 6.97(t, 1H), 3.79(t, 2H), 3.72(t, 2H), 3.60(s, 2H), 3.47(t, 2H), 3.30(t, 2H), 2.22(s, 3H), 2.00(q, 2H)。
【０２４６】
実施例27
【化７２】
2007532563.tif 000081
[5−(4−ベンゾチアゾール−2−イル−[1,4]−ジアゼパン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。実施例27の化合物は実施例17を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR (400MHz, CDCl3),δ(ppm): 7.58(s, 1H), 7.52(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.23(t, 1H), 7.15(d, 1H), 7.02(t, 1H), 3.81(t, 2H), 3.68(t, 2H), 3.59(s, 2H), 3.48(t, 2H), 3.27(t, 2H), 2.22(s, 3H), 2.04(q, 2H)。
【０２４７】
実施例28
【化７３】
2007532563.tif 000082
{5−[4−(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例28の化合物は実施例17を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, MeOH-D4)δ  8.36(d, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.62(s, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 6.82(d, 1H), 3.80-3.78(m, 4H), 3.76(s, 2H), 3.07-3.04(m, 4H), 2.38(s, 3H); LCMS: 401.0(m+1)+。
【０２４８】
実施例29
【化７４】
2007532563.tif 000083
(R)−1−(3−カルボキシメチル−4−メチル−ベンゼンスルフォニル)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル。
工程1
o−トリル酢酸(2.0g、13.3ミリモル)を、65mLのベンゼンの中でp−ニトロベンジルブロマイド(5.8g、26.8ミリモル)及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデック−7−エン(2.4mL、16.0ミリモル)と合わせ、50℃で20時間撹拌した。この後この異相混合物を重力濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残滓をCH2Cl2と合わせ、1規定のHCl (2×25mL)及び飽和NaHCO3 (2×25mL)で洗い、生じているCH2Cl2溶液を無水Na2SO4上で乾燥させた。この粗固体をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜10%のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、3.61g (95%)の白い固体の中間生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.16(d, 2H), 7.39(d, 2H), 7.22-7.16(m, 4H), 5.21(s, 2H), 3.72(s, 2H), 2.30(s, 3H)。
工程2
o−トリル酢酸4−ニトロ−ベンジルエステル(2.3g、8.1ミリモル)を13mLの無水CHCl3に溶解させた。この−20℃で撹拌している溶液にクロロスルホン酸(2.8g、24.0ミリモル)を10分間にわたって加えた。次に混合物を周辺温度まで温めて16時間撹拌した。この後、反応混合物を氷水と合わせ、生じている層を多量のCH2Cl2で抽出した。CH2Cl2層を塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させた。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜30%のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、白い結晶質の固体である中間生成物IX−A 、(5−クロロスルホニル−2−メチル−フェニル)−酢酸4ニトロ−ベンジルエステルが0.84g (27%)得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.22(d, 2H), 7.88(d, 2H), 7.49-7.44(m, 3H), 5.26(s, 2H), 3.84(s, 2H), 2.42(s, 3H)。
工程3
(R)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert-ブチルエステル−2−メチルエステル(120mg、0.49ミリモル)及び2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン(133mg、0.59ミリモル)を2.0mLの(脱気)無水トルエンに溶解させた。それとは別に、隔壁のついたバイアルにトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (22mg、0.024ミリモル)、1,3−ビス(2,6−ジ−i−プロピルフェニル)イミダゾリウム塩化物(42mg、0.1ミリモル)及びナトリウムt−ブトキシド(57mg、0.59ミリモル)を入れた。この「触媒用」バイアルには磁気の撹拌子が備え付けられており、乾燥窒素で洗い流した。次にこの反応溶液を「触媒用」バイアルに移し変え、混合物を100℃で5時間撹拌した。この後、混合物を20mLのヘキサン/EtOAc (2:1)と合わせ、セライトパッドに通した。生じている濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、黄色い残滓である中間生成物IX−B 、 (R)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert-ブチルエステル−2−メチルエステルが110mg(58％)得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.39-8.38(m, 1H), 7.65(d, 1H), 6.68(m, 1H), 4.89-4.68(m, 2H), 4.29(dd, 1H), 3.95(dd, 1H), 3.69(s, 3H), 3.43-3.26(m, 2H), 3.12-2.97(m, 1H), 1.51-1.46(m, 9H)。
工程4
(R)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル) ピペラジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert-ブチルエステル−2−メチルエステル、すなわちIX−B(110mg、0.28ミリモル)を2.0mLの25% TFA/CH2Cl2と合わせ、室温で30分間撹拌した。この後、反応混合物を25mLのCH2Cl2と合わせ、飽和NaHCO3 (2×10mL)及び塩水で洗った。生じているCH2Cl2層を無水Na2SO4上で乾燥させて真空中で蒸発させ、粗アミンを得た。この粗アミンをフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜10%のMeOH/ CH2Cl2)を用いて精製し、黄色い残滓である (R)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル) ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステルが77mg(94%)得られた。この物質を2.0mLの無水THF中で、IX−A 、(5−クロロスルホニル−2−メチル−フェニル)−酢酸4ニトロ−ベンジルエステル(102mg、0.27ミリモル)及びトリエチルアミン(46μL、0.33ミリモル)と合わせ、60℃で5時間撹拌した。この後、反応混合物を真空中で蒸発させ、得られた残渣を30 mlのベンゼンと合わせた。得られた不均一性の混合物をベンゼンで洗浄しながら濾過した。次いで濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜30%のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、黄色い残滓である中間生成物IX−C 、 (R)−1−[4−メチル−3−(4−ニトロ−ベンジルオキシカルボニルメチル)−ベンゼンスルホニル]−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステルが87mg (51%)得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.33(s, 1H), 8.20(d, 2H), 7.67-7.60(m, 3H), 7.45(d, 2H), 7.32(d, 1H), 6.62(d, 1H), 5.22(s, 2H), 4.82(d, 1H), 4.76-4.75(m, 1H), 4.37(d, 1H), 3.80-3.77(m, 3H), 3.46-3.39(m, 4H), 3.38-3.27(m, 1H), 3.07-3.00(m, 1H), 2.35(s, 3H)。
工程5
(R)−1−[4−メチル−3−(4−ニトロ−ベンジルオキシカルボニルメチル)−ベンゼンスルホニル]−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル(87mg、0.14ミリモル)を10%のPd/C (75mg)、シクロヘキサジエン(260μL、2.8ミリモル)及び2.0mLのエタノールと8mLのテフロン（登録商標）製のふたを閉めたバイアルの中で合わせた。この混合物を70℃で6時間撹拌してからセライトプラグ(MeOHで洗浄)に通した。生じている濾液を真空中で蒸発させ、その粗残滓をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜10%のMeOH/ CH2Cl2)を用いて精製し、黄色い残滓である(R)−1−(3−カルボキシメチル−4−メチル−ベンゼンスルフォニル)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステルが39mg(56%)得られた。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 12.4(bs, 1H), 8.37(s, 1H), 7.81-7.78(m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.60-7.58(m, 1H), 7.38(d, 1H), 6.88(d, 1H), 4.78-4.72(m, 2H), 4.28-4.25(m, 1H), 3.72-3.65(m, 3H), 3.38-3.23(m, 6H), 2.97-3.90(m, 1H), 2.29(s, 3H), ESMS(M+H): 501.9。
【０２４９】
実施例30
【化７５】
2007532563.tif 000084
{5−[4−(4−エチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例30の化合物は実施例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 7.61(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.03(d, 2H), 6.81(d, 2H), 3.76(s, 2H), 3.14-3.12(m, 4H), 2.99-2.97(m, 4H), 2.45(q, 2H), 1.10(t, 3H), ESMS(M+H): 403.04。
【０２５０】
実施例31
【化７６】
2007532563.tif 000085
{5−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例31の化合物は実施例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 7.60(s, 1H), 7.54(m, 1H), 7.45(d, 1H), 7.06(d, 2H), 6.82(d, 2H), 3.73(s, 2H), 3.14-3.11(m, 4H), 2.99-2.96(m, 4H), 2.78-2.75(m, 1H), 2.32(s, 3H), 1.13(d, 6H), ESMS(M+H): 417.01。
【０２５１】
実施例32
【化７７】
2007532563.tif 000086
{5−[4−(4−tert-ブチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例32の化合物は実施例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 7.63(m, 1H), 7.58-7.56(m, 1H), 7.49-7.47(m, 1H), 7.22(d, 2H), 6.84(d, 2H), 3.76(s, 2H), 3.16-3.14(m, 4H), 3.01-3.00(m, 4H), 2.34(s, 3H), 1.23(s, 9H), ESMS(M+H): 431.04。
【０２５２】
実施例33
【化７８】
2007532563.tif 000087
{5−[4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例33の化合物は実施例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 7.59-7.53(m, 3H), 7.46(t, 2H), 7.18(t, 1H), 3.68(bs, 2H), 3.20-3.17(m, 4H), 3.02(m, 4H), 2.33(s, 3H), ESMS(M+H): 460.93。
【０２５３】
実施例34
【化７９】
2007532563.tif 000088
{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例34の化合物は実施例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ7.60(s, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.49-7.44(m, 2H), 6.94(d, 1H), 6.81(d, 1H), 4.10(bs, 1H), 3.73(s, 2H), 3.43-3.41(m, 4H), 3.17-3.16(m, 2H), 2.69(m, 4H), 2.31(s, 3H), ESMS(M+H): 460.93。
【０２５４】
実施例35
【化８０】
2007532563.tif 000089
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例35の化合物は実施例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ8.29(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.44(d, 1H), 7.09(s, 1H), 6.89(d, 1H), 3.74(s, 2H), 3.71-3.68(m, 4H), 2.96-2.93(m, 4H), 2.30(s, 3H), ESMS(M+H): 443.95。
【０２５５】
実施例36
【化８１】
2007532563.tif 000090
{2−メチル−5−[4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例36の化合物は実施例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ7.73(t, 1H), 7.60(s, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.44(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.05(d, 1H), 3.74(s, 2H), 3.67-3.64(m, 4H), 2.97-2.96(m, 4H), 2.30(s, 3H), ESMS(M+H): 443.94
【０２５６】
実施例37
【化８２】
2007532563.tif 000091
(S)−1−(3−カルボキシメチル−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル。実施例37の化合物は実施例29で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.30(s, 1H), 7.71-7.68(m, 2H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.37(d, 1H), 6.82(d, 1H), 4.88-4.85(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.35-4.32(m, 1H), 3.80-3.77(m, 1H), 3.74(s, 2H), 3.51-3.44(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.31-3.27(m, 1H), 3.04-2.98(m, 1H), 2.37(s, 3H), ESMS(M+H): 501.92
【０２５７】
実施例38
【化８３】
2007532563.tif 000092
{5−[3,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例38の化合物は実施例23で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.46(m, 1H), 7.80-7.77(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.67-7.64(m, 1H), 7.49(d, 1H), 7.05(d, 1H), 3.82(s, 2H), 3.67-3.65(m, 2H), 3.26-3.23(m, 2H), 2.97(s, 2H), 2.45(s, 3H), 1.51(s, 6H), ESMS(M+H): 472.0
【０２５８】
実施例39
【化８４】
2007532563.tif 000093
{5−[2,2−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例39の化合物は実施例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.35(m, 1H), 7.69-7.61(m, 3H), 7.31(d, 1H), 6.51(d, 1H), 3.72-3.63(m, 8H), 2.38(s, 3H), 1.38(s, 6H), ESMS(M+H): 472.0
【０２５９】
実施例40
【化８５】
2007532563.tif 000094
(S)−{5−[3−メソキシメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例40の化合物は実施例23で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.51(s, 1H), 7.99-7.96(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.44(d, 1H), 6.99(d, 1H), 4.60-4.56(m, 1H), 4.51-4.47(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.71-3.68(m, 1H), 3.57-3.53(m, 1H), 2.98-2.93(m, 1H), 2.73-2.48(m, 5H), 2.43(s, 6H), ESMS(M+H): 488.0
【０２６０】
実施例41
【化８６】
2007532563.tif 000095
(R)−4−(3−カルボキシメチル−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル。実施例41の化合物は実施例29で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.35(m, 1H), 7.70-7.67(m, 1H), 7.62-7.59(m, 2H), 6.66(d, 1H), 5.52(m, 1H), 4.35-4.32(m, 1H), 3.89-3.81(m, 2H), 3.74(m, 5H), 3.58-3.51(m, 1H), 2.64-2.60(m, 1H), 2.50-2.44(m, 1H), 2.39(s, 3H), ESMS(M+H): 502.0
【０２６１】
実施例42
【化８７】
2007532563.tif 000096
(S)−4−(3−カルボキシメチル−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−酢酸メチルエステル。実施例42の化合物は実施例29で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.37(m, 1H), 7.81-7.79(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.65-7.63(m, 1H), 7.48(d, 1H), 6.94(d, 1H), 5.55(m, 1H), 4.33-4.30(m, 1H), 4.15-4.12(m, 1H), 3.85-3.84(m, 1H), 3.81(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.47-3.41(m, 1H), 2.67-2.63(m, 1H), 2.50-2.44(m, 1H), 2.42(s, 3H), ESMS (M+H): 501.98
【０２６２】
実施例43
【化８８】
2007532563.tif 000097
[2−メチル−5−(4−チアゾール−2−イル−ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。
工程1
エチレングリコールジメチルエーテル(207mL)中の化合物VI−A−43 (13.8g)、P2S5 (15.4g)及び 無水NaHCO3 (17.9g)の混合物を60℃で一晩中撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を濾過し、元の量の約3分の1に濃縮してから氷／水に注ぎ込んだ。濾過により淡黄色の固体の沈殿物を集めて乾燥させ、13.5gの中間生成物X−B−43が得られた。
工程2
無水EtOH (30mL)中の化合物VI−B−43 (0.51g)及び2-ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタル(0.43g)を一晩中還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色い油である中間生成物X−B−43が0.3g得られた。
工程3
HOAc (33%、10mL)中のHBrの溶液中で化合物VI−C−43 (0.3g)を10℃で1時間撹拌してから濃縮し、淡黄色の固体である中間生成物VI−D−43が0.3g得られた。
工程4及び5
[2−メチル−5−(4−チアゾール−2−イル−ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。
実施例43の化合物は、実施例17、工程2及び3の調製に述べた方法に準じて中間生成物VI−D−43より合成した。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.84(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.34(d, 1H), 3.94(d, 2H), 3.74(s, 2H), 2.62(t, 2H), 2.43(s, 3H), 2.15(m, 2H), 1.94(t, 2H), 1.26(m, 1H)。
【０２６３】
実施例44
【化８９】
2007532563.tif 000098
{5−[4−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。
工程1
2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン。DMF(100mg)中の2−クロロピリミジン(10mg)及びピペラジン(25g)を75℃で30分間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗った。このCH2Cl2溶液を乾燥させて濃縮した。残滓を、CH2Cl2/MeOH (40:1)で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、6.4gの2−ピペラジン−1−イル−ピリミジンが得られた。
工程2
【化９０】
2007532563.tif 000099
5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン。工程1により得られた2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(0.5g)を反応容器に入れ、次にI2 (0.21g)HIO4・H2O (0.095g)、HOAc (1.25mL)、H2O(0.25mL)及びH2SO4 (0.0375mL)を加えた。次にこの混合物を100℃で6時間熱した。室温まで冷却した後、CH2Cl2で希釈し、水で洗った。このCH2Cl2溶液を乾燥させて濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィーで精製し、0.5gの5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジンを得た。
工程3及び4
{5−[4−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例44の化合物は、実施例17、工程2及び3を得るのに述べた方法に準じて5−ヨード−ピペラジン−1−イル−ピリミジンより合成した。LCMS: 503.0 (M+1)+。
【０２６４】
実施例45
【化９１】
2007532563.tif 000100
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン。化合物4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジンは実施例48工程1〜4で述べた手順に準じて合成した。
工程2
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸エチルエステル。メチル2−(5−クロロスルホニル−2−メチル)フェニルアセテート(0.2g)及びK2CO3 (0.5g)を4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(0.2g)の5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(10mL)溶液に加えた。生じている懸濁液を室温で一晩中撹拌した。次にこの反応混合物を濾過して濃縮し、{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸エチルエステルが得られ、次の工程において直接用いた。
工程3
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例45の化合物は、実施例1、工程3の調製に述べた方法に準じて工程2の化合物より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.67(m, 2H), 7.55(d, 2H), 7.26(m, 3H), 6.04(s, 1H), 3.79(d, 2H), 3.75(s, 2H), 3.49(t, 2H), 2.61(bt, 2H), 2.39(s, 3H)。
【０２６５】
実施例46
【化９２】
2007532563.tif 000101
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例46の化合物は実施例43の化合物で述べた手順にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.64(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.14(s, 1H), 3.91(d, 2H), 3.76(s, 2H), 2.79(t, 1H), 2.47(t, 2H), 2.41(s, 3H), 2.13(d, 2H), 1.86(t, 2H), LCMS: 449.0(M+1)+。
【０２６６】
実施例47
【化９３】
2007532563.tif 000102
{2−メチル−5−[4−(ピリミド−2−イル)−ピペリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例47の化合物は実施例17を得るのに述べた手順にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 8.39(bs, 2H), 7.68(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.22(s, 1H), 6.60(s, 1H), 4.19(bs, 4H), 4.01(s, 2H), 3.14(sb, 4H), 2.44(s, 3H), LCMS: 377.0(M+1)+。
【０２６７】
実施例48
【化９４】
2007532563.tif 000103
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
1−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼン VII−A−48。p−トリフルオロメチルアニリン(80.6g)の、0℃に冷却した濃HCl (152.1g)及び水(200mL)溶液を、NaNO2 (39.7g)の水(90mL)溶液に30分間以上かけて滴らせて加えた。NaNO2の溶液を加える間、温度は0〜5℃に保った。0〜5℃で1時間撹拌した後、この冷えた混合物を濾過し、不溶性の黄色い固体を取り除いた。次にその濾液をヨウ化カリウム澱粉紙が青に変色しなくなるまで尿素で処理してから、KI (124.5g)水溶液を1〜1.5時間以上かけて加えた。この反応混合物をさらに1時間撹拌し、飽和NaHSO3溶液を加えて脱色し、次に石油エーテルで3回抽出した。合わせた石油エーテル溶液を乾燥させて濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィーで精製し、赤い油である中間生成物VII−A−48が75.7g得られた。
工程2
THF (10mL)中の活性化したばかりの(希釈HCl、アセトン及びエーテルで連続的に洗ってから室温で乾燥させて得られた)Mg (6mg)を窒素で30分間パージしてから、ヨウ素の小さい結晶を加えた。この混合物に、化合物VII−A−48 (32.6g)の無水THF(100mL)溶液を1時間以上かけて滴らせて加えた。溶液を加える間、温度は35〜38℃に保った。さらに1時間撹拌した後、1−ベンジル−4−ピペリドン(25g)の無水THF(50mL)溶液を1時間以上かけて滴らせて加えた。温度は35〜38℃程度に保った。さらに1時間撹拌した後、この反応物を氷水槽の中で冷却し、NH4Clの飽和水溶液を滴加してから、THFで抽出した。合わせたTHF溶液を乾燥させて濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色い固体である化合物VII−B−48が2.7g得られた。
工程3
化合物VII−B−48 (7g)のp−ジオキサン(10mL)溶液に濃HCl (40mL)を加えた。次にこの混合物を、出発物質がすべて消費されるまで約4時間還流した。室温まで冷却した後、この混合物を飽和Na2CO3でpH9になるまで処理してから、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc溶液を乾燥させて濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィーで精製し、暗黄色の固体である化合物VII−C−48が3.8g得られた。
工程4
クロロ蟻酸エチル(6.2g)のTHF溶液を、化合物VII−C−48 (9.2g)の無水THF (50mL)冷却溶液に滴らせて加えた。クロロ蟻酸エチルの溶液を加える間、温度は約−15〜−7℃に保った。−7℃で3時間撹拌した後、この反応混合物を真空中で濃縮した。残滓をMeOH (100mL)中で溶解させ、2時間還流した。MeOHを取り除いて、次の工程反応において直接用いた暗黄色の固体である粗化合物VII−D−48が得られた。
工程5
上記のMeOH (50mL)中の反応より得られた粗化合物VII−D−48の溶液をPd/C (2.8g)のMeOH (30mL)懸濁液に加えた。次にこの混合物を室温で水素を用いて一晩中処理した。触媒を濾過した後、MeOH溶液を濃縮して、次の工程反応において直接用いた粗化合物VII−E−48が得られた。
工程6及び7
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例48の化合物は実施例17、工程2及び3の調製で述べた方法に準じてVII−E−48より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.69(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.66(d, 2H), 7.44(d, 1H), 7.24(s, 1H), 4.01(d, 2H), 3.85(s, 2H), 2.57(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.41(m, 2H), 1.94(m, 4H), LCMS: 442.0(M+1)+。
【０２６８】
実施例49
【化９５】
2007532563.tif 000104
{5−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペリジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。
工程1
3,4−ジクロロアニリン(15g)を、濃H2SO4 (27.2g)の撹拌した水(350mL)溶液に加えた。この混合物を80℃まで熱して、80℃で10分間撹拌した。混合物を5℃未満まで冷却し、NaNO2 (6.4g)の水(40mL)溶液を滴らせて加えた。NaNO2を加えた後1時間撹拌してから、さらにKI (15.4g)の水(40mL)溶液を滴らせて加えた。 この混合物をさらに30分間撹拌してから、40℃の水槽でさらに30分間熱した。最後に混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせたCH2Cl2溶液をCaCl2上で乾燥させて濃縮した。残滓を、石油エーテルで溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、20gの化合物X−A−49が収率79％で得られた。
工程2
クロロ蟻酸エチル(7g)を、1−ベンジル−4−ピペリドン(10g)の撹拌したベンゼン(60mL)溶液に0℃で滴らせて加えた。この混合物を室温まで温められるようにしてから、一晩中撹拌した。溶液を濾過して不溶性の固体を取り除いた。濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製した。カラムは始めに石油エーテルで溶出させてベンゼンを取り除き、次に石油エーテル／5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(9:2)で溶出させて塩化ベンジルを取り除き、最後にジエチルエーテルで溶出させて7gの化合物X−B−49が得られた。
工程3
n-BuLiのヘキサン(24mL)3M溶液を無水THF (60mL)に−78℃で加え、さらに化合物X−A−49 (15g)の無水THF (10mL)溶液を滴らせて加えた。この混合物を1時間撹拌してからX−B−49を滴らせて加えた。生じている混合物を−78℃でさらに1時間撹拌してから次第に室温まで温められるようにした。室温で3時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を滴らせて加えてその反応をクエンチした。分離した有機層は取っておいた。その水溶液を濃縮してほとんどのTHFを取り除いてから、EtOAc (3×30mL)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。残滓を石油エーテル／EtOAc (5:1)で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、9.5gの化合物X−C−49が収率54％で得られた。
工程4
AlCl3 (19.5g)をEt3SiH (25g)のDCM (46mL)溶液に0℃で加えた。この混合物を0℃で10分間撹拌し、さらに化合物X−C−49 (9.2g)の5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(184mL)溶液を滴らせて加えた。さらに0℃で1時間撹拌した後、冷却槽を取り外して室温で一晩中撹拌し続けた。この反応混合物を飽和水性Na2CO3に注ぎ込んでから、セライトを通して濾過した。濾液を5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジンで抽出した。合わせたDCM溶液を無水K2CO3上で乾燥させて濃縮した。残滓を5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン／MeOH／NH4OH (250:32:2)で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物X−D−49が得られた。
工程5
{5−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペリジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例49の化合物は実施例17、工程2及び3で述べた方法に準じてX−D−49より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.63(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.20(s, 1H), 6.95(d, 1H), 3.94(d, 2H), 3.76(s, 2H), 2.41(s, 3H), 2.34(m, 2H), 1.86(t, 2H), 1.73(t, 2H), LCMS: 442.0(M+1)+。
【０２６９】
実施例50
【化９６】
2007532563.tif 000105
{5−[4−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。
工程1
2,4−ジクロロ−チアゾールの合成： チアゾール−2,4−(25g)、POCl3 (130mL)及び蒸留したばかりのピリジン(17mL)の混合物を120℃で3時間熱した。室温まで冷却した後、過剰なPOCl3を減圧下で取り除いた。残滓を氷／水に注ぎ込み、エーテルで抽出した。合わせたエーテル溶液を水性5％NaOH、水で洗ってから乾燥させた。溶媒を取り除いて、求める中間生成物が収率70%で得られた。
工程2
{5−[4−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸の合成。実施例50の化合物は実施例17の調製で概略を述べた手順にしたがって工程1による中間生成物より得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.59(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.42(d, 1H), 6.77(s, 1H), 3.73(s, 2H), 3.47(t, 4H), 2.97(t, 4H), 2.29(s, 3H), LCMS: 416.0(M+1)+。
【０２７０】
実施例51
【化９７】
2007532563.tif 000106
{5−[4−(4,5−ジクロロ−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例51の化合物は実施例50の化合物の手順にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.59(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.43(d, 1H), 4.04(s, 2H), 3.44(t, 4H), 2.98(t, 4H), 2.48(s, 3H), LCMS: 450.0(M+1)+。
【０２７１】
実施例52
【化９８】
2007532563.tif 000107
[2−メチル−5−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。実施例52の化合物は実施例17の化合物の手順にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 8.18(bs, 2H), 7.82(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.57(d, 1H), 7.36(d, 1H), 3.80(s, 2H), 3.72(t, 4H), 3.10(t, 4H), 2.33(s, 3H), LCMS: 377.0(M+1)+。
【０２７２】
実施例53
【化９９】
2007532563.tif 000108
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
【化１００】
2007532563.tif 000109
4−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチルエステル：キシレン(20mL)中の4−チオカルバモイル−ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチルエステル(0.2g)、1,1,1−トリフルオロ−3−ブロモ−アセトン(0.19g)及びトリエチルアミン(0.33g)の混合物を一晩中還流した。室温まで冷却した後、溶液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色い油である求める中間生成物が0.3g得られた。
工程2
【化１０１】
2007532563.tif 000110
1−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジン：工程1による中間生成物(0.5g)をTFA(10mL)及びCH2Cl2 (40mL)との混合物中で室温で2時間撹拌してから濃縮した。残っているTFAを取り除くため、残滓をCH2Cl2 (50mL)中で再び溶解させて再び濃縮し、淡黄色の油である中間生成物1−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジンが0.3g得られた。
工程3
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例53の化合物は実施例17の調製で述べた方法に準じて1−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジンより合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.59(s, 1H), 7.45(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.30(m, 1H), 3.55(t, 4H), 3.04(t, 4H), 2.68(s, 2H), 2.34(s, 3H)。
【０２７３】
実施例54
【化１０２】
2007532563.tif 000111
{5−[4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例54の化合物は実施例17の化合物の調製で述べた方法にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 8.50(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.43(d, 1H), 3.73(s, 2H), 3.48(t, 4H), 3.02(t, 4H), 2.31(s, 3H), LCMS: 480.0(M+1)+。
【０２７４】
実施例55
【化１０３】
2007532563.tif 000112
{5−[4−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例55の化合物は実施例53の調製で述べた方法にしたがって合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.61(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.20(s, 1H), 3.76(s, 1H), 3.43(t, 4H), 3.00(t, 4H), 2.31(s, 3H), LCMS: 460.0(M+1)+。
【０２７５】
実施例56
【化１０４】
2007532563.tif 000113
{2−メチル−5−[4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例56の化合物は実施例17の調製で述べた手順にしたがって合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 9.01(s, 1H), 8.23(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.39(d, 1H), 6.54(d, 1H), 3.90(t, 4H), 3.76(s, 2H), 3.15(t, 4H), 2.41(s, 3H), LCMS: 421.0(M+1)+。
【０２７６】
実施例57
【化１０５】
2007532563.tif 000114
{5−[4−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。
工程1
【化１０６】
2007532563.tif 000115
2−ピペラジン−1−イル−ピリミジンは実施例17、工程1における中間生成物IV−A−17の調製で述べた方法に準じて合成した。
工程2
無水酢酸(28.5g)のCH2Cl2 (80mL)溶液を、化合物XII−A−57 (30g)のCH2Cl2 (150mL)溶液に滴らせて加えた。生じている混合物を1時間撹拌し、次にトリエチルアミン(28g)のCH2Cl2 (80mL)溶液を加えた。混合物をさらに1時間撹拌してから塩水で3回洗った。有機層を乾燥させて濃縮し、黄色い固体のXII−B−57が36.1g得られた。
工程3
【化１０７】
2007532563.tif 000116
1−[4−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンXII−C−57：1−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル) −エタノンXII−B−57 (4.1g)の酢酸(10mL)溶液を90℃まで30分間熱した。この反応溶液に臭素(3.4g)の無水酢酸(5mL)溶液を加えた。光を避けるために反応用フラスコをカバーし、臭素を加える間、温度は85〜90℃に保った。この反応混合物を85〜90℃でさらに3時間撹拌した。室温まで冷却した後、分離した固体を濾過し、石油エーテルで洗い、黄色っぽい茶色の固体XII−C−57、3.8 gが得られた。
工程4
化合物XII−C−57 (1.2g)、濃塩酸(15mL)及び水(15mL)の混合物を熱して一晩中還流した。室温まで冷却した後、溶液を水性水酸化ナトリウムで中和してエチルアセテートで抽出した。合わせたエチルアセテート溶液を乾燥させて濃縮し、明るい黄色の固体XII−D−57が0.7g得られた。
工程5、6
実施例57の化合物は実施例1、工程2、3の調製に述べた方法に準じてXII−D−57より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 8.21(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.00(s, 1H), 3.93(t, 4H), 3.75(s, 2H), 3.08(t, 4H), 2.41(s, 3H), LCMS: 411.0(M+1)+。
【０２７７】
実施例58
【化１０８】
2007532563.tif 000117
{5−[4−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例58の化合物は実施例57の調製で述べた方法に準じて合成した。求める中間生成物XII−C−58は次のように得られた。
【化１０９】
2007532563.tif 000118
1−[4−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンXIII−C−58：CCl4 (50mL)中の1−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−エタノンXII−B−58 (2.0g)及びNCS (1.3g) の混合物を熱して一晩中還流した。フリーラジカルの副反応を最小限にするため、フラスコを光からさえぎった。室温まで冷却した後、溶液を飽和ブラインで洗って乾燥させた。溶媒を取り除いて、2.0gの化合物XII−C−58が得られた。
{5−[4−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 8.42(s, 2H), 7.71(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.40(d, 1H), 4.00(t, 4H), 3.71(s, 2H), 2.90(t, 4H), 2.28(s, 3H)。
【０２７８】
実施例59
【化１１０】
2007532563.tif 000119
{2−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例59の化合物はスキームXIIIに準じて合成した。
工程1
5−メチル(1H,3H)−ピリミジン−2,4−ジオン(3g)をPOCl3 (20mL)中で3時間還流した。室温まで冷却した後、氷／水に注ぎ込み、CH2Cl2で抽出した。合わせたCH2Cl2を乾燥させて濃縮し、粗生成物が2.3g得られ、石油エーテル／EtOAc (10:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、化合物XIII−A−59が2g得られた。
工程2
濃NH4OH (4.4mL)の水(20mL)溶液を、化合物XIII−A−59 (2g)及びZn (2.4g)の(8mL)ベンゼン(8mL)懸濁液に加えた。この混合物を熱して一晩中還流した。室温まで冷却した後、溶液を濾過してエーテルで2回抽出した。合わせたエーテル溶液を乾燥させて濃縮し、純度が90%以上だったため直接次の工程において用いた粗生成物が1.0g得られた。
工程3
化合物XIII−B−59 (2.0g)のCCl4 (250mL)溶液から固体が沈殿するまでHCl(気体)を通気し、次にSO2Cl2 (20mL)を加えた。次にこの混合物を250W高圧水銀灯の放射線の下で72時間還流した。室温まで冷却した後、この溶液を濾過して濃縮した。残滓を石油エーテル／EtOAc (20〜10:1)で溶出してカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物XIII−B−59を0.6g得た。
工程4
窒素大気の下で、化合物XIII−C−59 (1.0g)及びSbF5を密閉した管の中で混合してから150℃までゆっくりと15分間温めた。室温まで冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ込み、次にエーテルで抽出した。合わせたエーテル溶液を水及び水性NaHCO3で洗った。溶媒を取り除き、粗化合物XIII−D−59が0.3g得られた。
工程5
{2−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例59の化合物は実施例17、工程2及び3の調製に準じてXIII−D−59より合成した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm, 8.69(s, 2H), 7.59(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.41(d, 1H), 3.93(t, 4H), 3.73(s, 2H), 2.97(t, 4H), 2.29(s, 3H), LCMS: 445.0 (M+1)+。
【０２７９】
実施例61
【化１１１】
2007532563.tif 000120
{5−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例61の化合物はスキームVIIIに準じて合成した。
工程1
【化１１２】
2007532563.tif 000121
{2−メチル−5−[4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステルVIII-C-61は実施例17の手順にしたがって合成した。
工程2
水(40mL)及びMeOH (110mL)中の化合物VIII−C−61 (5.0g)、Fe (2.3g)及びNH4Cl (3.1g)の混合物を熱して還流した。この熱い反応混合物を濾過した。不溶性の固体残滓を熱いMeOHで洗った。合わせたMeOH溶液を蒸発させた。生じている黒い残滓をクロロホルム中で溶解し、活性炭とともに15分間還流した。活性炭を取り除いて赤い溶液を得、濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物VIII−D−61が2.2g得られた。
工程3
NaNO2 (0.5g)の水(2mL)溶液を、VIII−D−61 (3.0g)の希H2SO4 (2mL)懸濁液に−3℃で滴らせて加えた。この混合物を20分間撹拌した。次にジアゾニウム溶液を、あらかじめ60℃で熱しておいたCuBr (1.27g)のHBr (3mL)溶液に滴らせて加えた。この混合物を50℃〜60℃で40分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせたCH2Cl2溶液を乾燥させて濃縮し、VIII−E−61が0.3g得られた。
工程4
{5−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例61の化合物は実施例1、工程3で述べた手順に準じてVIII−E−61より合成した。LCMS: 456.0 (M+1)+。
【０２８０】
実施例62
【化１１３】
2007532563.tif 000122
{5−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例62の化合物は実施例61で述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm, 8.05(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.53(d, 2H), 7.41(d, 1H), 6.81(d, 1H), 4.26(s, 2H), 3.72(t, 4H), 2.92(t, 4H), 2.30(s, 3H), LCMS: 410.0 (M+1)+。
【０２８１】
実施例63
【化１１４】
2007532563.tif 000123
{5−[4−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。
工程1
【化１１５】
2007532563.tif 000124
ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン：5−フルオロ−ピリミジン−2,4−ジオール(5.2g、0.04モル)、Et3N,HCl (1.65g、0.012モル)及びPOCl3 (21.5g、0.14モル)の混合物を熱して3時間還流した。約30〜40℃に冷却した後、PCl5 (20.85g、0.1モル)のPOCl3 (8mL)溶液を反応混合物に1時間以上かけて滴らせて加えた。PCl5／POCl3を加える間、温度は約50℃に保った。この混合物をさらに1時間50〜60℃で撹拌した。次にPOCl3を減圧下で取り除いた。残滓をEtOAc (25mL)で希釈して熱し、15分間還流し、濾過して不溶性の固体を取り除いた。濾液を蒸発させてカラムクロマトグラフィーで精製し、25℃未満の状態では無色の結晶となる無色の油である2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジンが3.1g得られた。
工程2
【化１１６】
2007532563.tif 000125
2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン：HOAc (2.4g、0.04モル)のTHF (15mL)溶液を、THF (40mL)中の還流中混合物ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(3.34g、0.02モル)及びZn (7.8g、0.12モル)に1時間以上かけて滴らせて加えた。この混合物をさらに9時間還流した。室温まで冷却した後、溶液を濾過して不溶性の固体を取り除いた。2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジンを含む溶液を次の工程の反応において直接用いた。
工程3
{5−[4−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例63の化合物は実施例17、工程2及び3で述べた手順に準じて工程2の中間生成物より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 8.17(s, 2H), 7.61(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.34(d, 1H), 3.89(t, 4H), 3.72(s, 2H), 3.08(t, 4H), 2.38(s, 3H)。
【０２８２】
実施例64
【化１１７】
2007532563.tif 000126
{5−[4−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例64の化合物は実施例63の手順にしたがって合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm, 7.96(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.40(d, 1H), 3.94(t, 4H), 3.77(s, 2H), 3.15(t, 4H), 2.42(s, 3H)。
【０２８３】
実施例66
【化１１８】
2007532563.tif 000127
[2−メチル−5−(5−トリフルオロメチル−3',6'−ジヒドロ−2'H−[2,4']ビピリジニル−1'−スルホニル)−フェニル]−酢酸。実施例66の化合物は実施例45の調製で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm, 8.82(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.38(d, 1H), 6.68(s, 1H), 3.90(s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.40(t, 2H), 2.74(s, 2H), 2.41(s, 3H), LCMS: 441.0 (M+1)+。
【０２８４】
実施例67
【化１１９】
2007532563.tif 000128
[5−(4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸：実施例67の化合物は実施例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4) δ 7.60(s, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 6.78(s, 1H), 6.73(s, 2H), 5.91(s, 2H), 3.51(s, 2H), 3.05-3.00(m, 4H), 2.59-2.57(m, 4H), 2.40(s, 3H)。
【０２８５】
実施例68
【化１２０】
2007532563.tif 000129
{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。
工程1
【化１２１】
2007532563.tif 000130
1−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,5−ジメチル−ピペラジン。化合物1−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,5−ジメチル−ピペラジンは、シス-2,6−ジメチルピペラジンから出発して、実施例29、工程3における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38(m, 1H), 6.64-6.57(m, 2H), 3.57(dd, 2H), 3.02-2.94(m, 2H), 2.42-2.36(m, 2H), 1.14(d, 6H), LCMS 277.4 (M+1)+。
工程2 
{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例68の化合物は実施例19(工程2及び3)で概略を述べた手順に準じて工程1の生成物より合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4) δ 7.71(s, 1H), 7.64-7.62(m, 1H), 7.38-7.30(m, 2H), 6.62(s, 1H), 6.59(d, 1H), 4.25-4.15(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.46(d, 2H), 3.90(dd, 2H), 2.33(s, 3H), 1.40(d, 6H)。
【０２８６】
実施例69
【化１２２】
2007532563.tif 000131
{2−メチル−5−[(R)−3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル−酢酸。実施例69は実施例23の単一鏡像異性体である。同じ手順にしたがい(R)−2−メチルピペラジンより合成し、かつ全く同じ1H NMRデータを示した。
【０２８７】
実施例70
【化１２３】
2007532563.tif 000132
{2−メチル−5−[(S)−3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル−酢酸。実施例70は実施例69の鏡像異性体である。同じ手順にしたがい(S)−2−メチルピペラジンより合成し、かつ全く同じ1H NMRデータを示した。
【０２８８】
実施例72
【化１２４】
2007532563.tif 000133
{2−メチル−5−[3,5−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル−酢酸。実施例72の化合物は実施例23の手順にしたがって合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.39(s, 1H), 7.59(m, 2H), 7.33(d, 1H), 7.24(m, 1H), 6.51(d, 1H), 4.54(b, 2H), 3.66(d, 2H), 3.60(s, 2H), 2.50(dd, 2H), 2.37(s, 3H), 1.37(d, 6H)。
【０２８９】
実施例73
【化１２５】
2007532563.tif 000134
[5−(4−ベンゾフラン−5−イル−2−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。
工程1
【化１２６】
2007532563.tif 000135
1−ベンゾフラン−5−イル−3−メチル−ピペラジン。5−ブロモベンゾフラン(250mg、1.27ミリモル、1.0当量)及び2−メチルピペラジン(508.4mg、5.08ミリモル、4.0当量)のトルエン(7mL)溶液に、PdCl2[P(o-Tol)3]2 (30mg、0.04ミリモル、0.04当量)に続いて第三ブトキシドナトリウム(183mg、1.91ミリモル、1.5当量)を加えた。生じている混合物を窒素下で撹拌しながら100℃まで熱した。同じ100℃で16時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却してから、エチルアセテート(100mL)で希釈した。生じている溶液を水、塩水で洗ってから、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物をクロマトグラフィーで精製して132mg(収率48％)の1−ベンゾフラン−5−イル−3−メチル−ピペラジンが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.56(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.00(dd, 1H), 6.69(m, 1H), 3.44(d, 2H), 3.06(m, 3H), 2.72(d, 1H), 2.38(d, 1H), 1.14(d, 3H)。
工程2
[5−(4−ベンゾフラン−5−イル−2−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。実施例73の化合物は実施例17の工程2及び3の調製で述べた方法に準じて1−ベンゾフラン−5−イル−3−メチル−ピペラジンより合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm), 7.69(s, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.57(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.87(dd, 1H), 6.67(dd, 1H), 4.21(m, 1H), 3.74(d, 1H), 3.71(s, 2H), 3.34(m, 2H), 3.18(d, 1H), 2.87(dd, 1H), 2.74(dt, 1H), 2.37(s, 3H), 1.25(d, 3H)。
【０２９０】
実施例74
【化１２７】
2007532563.tif 000136
工程1
3,6−ジクロロピリダジン(10g、67ミリモル)、ヨー化ナトリウム(13.5g、90ミリモル)、及び45％水性HI(60ミリモル)の混合物を40℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して冷たいNaOH溶液に注ぎ込んだ。この混合物(pH>9)を10分間撹拌して(100mL×3)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗い、乾燥させて真空中で濃縮して、6−クロロ−3−ヨードピリダジンが13.6g、85%で得られた。
工程2
DMF (600mL)中の6−クロロ−3−ヨードピリダジン(12.0g、50ミリモル)、エチルクロロジフルオメチルアセテート(45g、280ミリモル)、KF(168g、290ミリモル)、Cul (14.4g、76ミリモル)の混合物を120℃で5時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却して真空中で濃縮した。残滓をCH2Cl2 (500mL)中で溶解させて塩水で洗った。この溶液を真空中で濃縮して残滓をカラムクロマトグラフィーで精製し、3−クロロ−6−トリフルオロメチルピリダジンが2.9g得られた。
工程3
工程3の化合物3−ピペラジン−1−イル−6−トリフルオロメチルピリダジンは、実施例44、工程1で述べた方法に準じて3−クロロ−6−トリフルオロメチルピリダジンより得られた。
工程4
実施例74の化合物は実施例1、工程2及び3で述べた方法に準じて3−ピペラジン−1−イル−6−トリフルオロメチルピリダジンより得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.79(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.36(d, 1H), 3.81(t, 4H), 3.72(s, 2H), 3.00(t, 4H), 2.3(s, 3H)。
【０２９１】
実施例75
【化１２８】
2007532563.tif 000137
{2−メトキシ−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
【化１２９】
2007532563.tif 000138
(5−クロロスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル：ClSO3H (10mL、150ミリモル、10当量)を0℃まで冷却した。同じ0℃で撹拌しながらこの冷えたクロロスルホン酸に(2−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(2.7g、15ミリモル、1.0当量)を滴らせて加えた。冷却槽を取り外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を氷水にゆっくりと注ぎ込んでからエチルアセテート(125mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、求める中間生成物3.93g (収率94%)が得られ、次の工程において精製なしに用いた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.97(dd, 1H), 7.86(d, 1H), 7.02(d, 1H), 3.93(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.70(s, 2H)。
工程2
{2−メトキシ−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸：実施例75の化合物は実施例3(工程3及び4)の調製で述べた方法に準じて工程1の中間生成物より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.72(dd, 1H), 7.62(d, 1H), 7.46(d, 2H), 6.99(d, 1H), 6.86(d, 2H), 3.90(s, 3H), 3.71(s, 2H), 3.33(m, 4H), 3.15(m, 4H)。
【０２９２】
実施例76
【化１３０】
2007532563.tif 000139
{2−メトキシ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例76の化合物は実施例75の調製で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.34(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.60(m, 2H), 6.97(d, 1H), 6.59(d, 1H), 3.89(s, 3H), 3.74(m, 4H), 3.69(s, 2H), 3.09(m, 4H)。
【０２９３】
実施例77
【化１３１】
2007532563.tif 000140
{2−メトキシ−5−[2−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例77の化合物は、(5−クロロスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例19の調製で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.33(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.67(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 6.91(d, 1H), 6.51(d, 1H), 4.21(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.71(m, 1H), 3.68(s, 2H), 3.27(m, 2H), 3.01(dt, 1H), 1.09(d, 3H)。
【０２９４】
実施例78
【化１３２】
2007532563.tif 000141
{5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2-メトキシ-フェニル}−酢酸。実施例78の化合物は、(5−クロロスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例20の調製で述べた方法に準じて合成した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.31(m, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.68(d, 1H), 7.56(dd, 1H), 6.88(d, 1H), 6.48(d, 1H), 4.19(m, 2H), 3.95(md, 2H), 3.86(s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.05(dd, 2H), 1.36(d, 6H)。
【０２９５】
実施例79
【化１３３】
2007532563.tif 000142
{4−メトキシ−3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例79の化合物は、(3−クロロスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例75の調製で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.83(d, 1H), 7.48(m, 3H), 7.00(d, 1H), 6.91(d, 2H), 3.93(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.39(m, 4H), 3.32(m, 4H)。
【０２９６】
実施例80
【化１３４】
2007532563.tif 000143
{4−メトキシ−3−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例80の化合物は、(3−クロロスルホニル−4−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例76の調製で述べた方法に準じて合成した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.37(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.46(dd, 1H), 6.98(d, 1H), 6.64(d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.72(m, 4H), 3.64(s, 2H), 3.34(m, 4H)。
【０２９７】
実施例81
【化１３５】
2007532563.tif 000144
{4−メトキシ−3−[2−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例81の化合物は、(3−クロロスルホニル−4−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例77の調製で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.36(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.44(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 6.58(d, 1H), 4.26(m, 2H), 4.08(d, 1H), 3.91(s, 3H), 3.87(d, 1H), 3.65(s, 2H), 3.39(dt, 1H), 3.20(dd, 1H), 2.97(dt, 1H), 1.10(d, 3H)。
【０２９８】
実施例82
【化１３６】
2007532563.tif 000145
{3−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メトキシ−フェニル}−酢酸。実施例82の化合物は、(3−クロロスルホニル−4−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例78の調製で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.35(s, 1H), 7.89(m, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.44(dd, 1H), 6.97(d, 1H), 6.59(d, 1H), 4.16(m, 4H), 3.93(s, 3H), 3.66(s, 2H), 2.98(dd, 2H), 1.42(d, 6H)。
【０２９９】
実施例83
【化１３７】
2007532563.tif 000146
{5−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例83の化合物は実施例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4) δ 7.74(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 4.25-4.15(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.32(d, 2H), 2.72(dd, 2H), 2.39(s, 3H), 1.47(d, 6H), LCMS: 470.9 (M+1)+。
【０３００】
実施例84
【化１３８】
2007532563.tif 000147
{3−ジメチルアミノメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
【化１３９】
2007532563.tif 000148
(3−ブロモメチル−5−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステル。ベンゼン(100mL)中の(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(5.64g、21.5ミリモル、1.0当量)、NBS(4.2g、23.6ミリモル、1.1当量)及びAIBN(106mg、0.64ミリモル、0.03当量)の混合物を熱して30時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却してからエチルアセテート(500mL)で希釈した。この有機混合物を水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、3.24g (収率44%)の(3−ブロモメチル−5−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.01(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.74(s, 1H), 4.56(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.79(s, 3H)。
工程2
【化１４０】
2007532563.tif 000149
{3−ブロモメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル。この化合物は、4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジンを用いて実施例3、工程3におけるII−C−3の調製で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.76(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.51(d, 2H), 6.92(d, 2H), 4.54(s, 2H), 3.76(s, 5H), 3.39(m, 4H), 3.23(m, 4H)。
工程3
【化１４１】
2007532563.tif 000150
{3−ジメチルアミノメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル。THF(5mL)中の、工程2より得た中間生成物(209.7mg、0.39ミリモル、1.0当量)及びジメチルアミン(THF溶液中2.0Mの0.39mL、0.78ミリモル、2.0当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残滓をエチルアセテート(20mL)で希釈した。この有機混合物を水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、143mg(収率73％)の{3−ジメチルアミノメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステルが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.67(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.49(d, 2H), 6.90(d,2H), 3.74(s, 5H), 3.51(s, 2H), 3.36(m, 4H), 3.21(m, 4H), 2.27(s, 6H)。
工程4
【化１４２】
2007532563.tif 000151
{3−ジメチルアミノメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。化合物{3−ジメチルアミノメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸は、実施例1の工程3の調製で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.95(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.50(d, 2H), 6.90(d, 2H), 3.96(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.36(m, 4H), 3.21(m, 4H), 2.54(s, 6H)。
【０３０１】
実施例85
【化１４３】
2007532563.tif 000152
{3−メトキシメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル。
工程1
【化１４４】
2007532563.tif 000153
{3−メトキシメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。MeOH/THF (2/3) (5mL)中の実施例84、工程2より得た生成物(176mg, 0.33mmol, 1.0当量)及びナトリウムメトキシド(MeOH中0.5M溶液の1.0mL、1.0ミリモル、3当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残滓をエチルアセテート(30mL)で希釈した。その有機混合物を水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物をクロマトグラフィーで精製して20mg(収率12%)の{3−メトキシメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステルを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.70(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.50(d, 2H), 6.91(d, 2H), 4.55(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.38(m, 4H), 3.22(m, 4H)。
工程2
【化１４５】
2007532563.tif 000154
{3−メトキシメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例85の化合物は、実施例1の工程3の調製で述べた方法に準じて工程1の生成物より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.71(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.50(d, 2H), 6.91(d, 2H), 4.55(s, 2H), 3.77(s, 2H), 3.47(s, 3H), 3.37(m, 4H), 3.21(m, 4H)。
【０３０２】
実施例86
【化１４６】
2007532563.tif 000155
{2−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例86の化合物は、スキームXVに準じて合成した。
工程1
3−クロロ−ピラジン−1−オールXV−A−86。1000mLの3首つき丸底フラスコに、酢酸(300mL)を入れた。これに2−クロロピラジン(142g、1.24モル)を加えた。この混合物に30％のオキシドール(250mL)を加えた。温度を65〜75℃に保ちながら、生じている溶液を22時間撹拌した。この溶液を冷却して3分の1の量に濃縮し、同量の水で希釈して濃縮した。残滓を4回CH2Cl2で抽出し、有機層を合わせ、ロータリーエバポレーターを用いて真空下で蒸発させて、乾燥、濃縮した。これにより、白い固体である化合物XV−A−86が74.4g(46%)生じた。
工程2
2,5−ジクロロ−ピラジンXV−B−86。250mLの3首つき丸底フラスコに、塩化ホスホリル(115g、0.75モル)を入れた。温度を60〜70℃に保ちながら、この混合物にXV−A−86(39g、0.30モル)を加えた。生じている溶液をさらに1時間撹拌しながら熱して還流した。室温まで冷却した後、生じている溶液を3000gの破砕した氷に撹拌しながら慎重に注ぎ、4回800mLのCH2Cl2で抽出し、有機層を合わせ、ロータリーエバポレーターを用いて真空下で蒸発させて濃縮した。残滓を1:10 EtOAc/PE溶媒系を用いてカラムを通して溶出して精製した。集めた画分を合わせ、ロータリーエバポレーターを用いて真空下で蒸発させて濃縮した。これにより、無色の液体である化合物XV−B−86が16.5g(37%)生じた。
工程3
2−クロロ−5−ヨード−ピラジンXV−C−86。250mLの3首つき丸底フラスコに、45％ヨウ化水素酸(60mL)を入れた。これにヨウ化ナトリウム(25g、0.17モル)を加えた。この混合物にXV−B−86(10.5g、0.07モル)を加えた。生じている溶液を室温で反応させた。50gの氷中20gのNaOHを加えてpHが8より上になるよう調整し、XV−C−86が得られた。
工程4
5'−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルXV−D−86。250mLの丸底フラスコに、イソプロパノール(150mL)を入れた。この混合物にXV−C−86(5g、0.02モル)を加えた。その混合物にCul(0.2g、1ミリモル)を加えた。この混合物にエチレングリコール(2.0g、0.03モル)、無水燐酸カリウム(6.5g)及びピペラジン(1.3g、0.02モル)を加えた。温度を80〜85℃に保ちながら、生じている溶液を14時間撹拌した。生じている溶液を真空中で濃縮した。その残滓に水を40mL加えてから4回200mLのCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。集めた画分を合わせ、真空中で濃縮し、XV−D−86が得られた。
工程5及び6
{2−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例86の化合物は、実施例1、工程2及び3で述べた手順にしたがって工程4の化合物より得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.31(s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.38(d, 1H), 3.77(s, 2H), 3.48(t, 4H), 3.16(t, 4H), 2.42(s, 3H)。
【０３０３】
実施例87
【化１４７】
2007532563.tif 000156
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。化合物{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸は、実施例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4) δ 7.64(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 7.10(d, 2H), 6.96(d, 2H), 3.70(s, 2H), 3.24-3.22 (m, 4H), 3.14-3.11(m, 4H), 2.41(s, 3H): LCMS 458.9 (M+1)+。
【０３０４】
実施例88
【化１４８】
2007532563.tif 000157
{3−エチルアミノメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例88の化合物は実施例84の調製で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, DMSO), δ(ppm): 7.76(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.38(d, 2H), 6.83(d, 2H), 4.10(s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.28(m, 4H), 3.13(m, 4H), 2.97(q, 2H), 1.33(t, 3H)。
【０３０５】
実施例89
【化１４９】
2007532563.tif 000158
{3−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例89の化合物は実施例84の調製で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, DMSO), δ(ppm): 7.41(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.19(d, 2H), 6.65(d, 2H), 3.80(s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.34(t, 2H), 3.13(s, 3H), 3.07(m, 4H), 2.92(m, 4H), 2.77(t, 2H)。
【０３０６】
実施例90
【化１５０】
2007532563.tif 000159
{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。
工程1
【化１５１】
2007532563.tif 000160
{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−メチルエステル。化合物{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−メチルエステルは、4−ブロモ−2−フルオロ−1−トリフルオロメチル−ベンゼン及び3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸-tert-ブチルエステルを用いてスキームIXにおける実施例29工程3及び4で概略を述べた手順に準じて合成した。
工程2
{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例90の化合物は、実施例1、工程3で述べた手順に準じて工程1の生成物より合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4) δ 7.64(s, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.17(t, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.46-3.07(m, 4H), 2.98-2.94(m, 1H), 2.84-2.79(m, 1H), 2.42(s, 3H), 1.08(d, 3H): LCMS 474.9 (M+1)+。
【０３０７】
実施例91
【化１５２】
2007532563.tif 000161
{3−(2−ヒドロキシ−エトキシメチル)−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。エチルグリコール(0.2mL、3.6ミリモル、10当量)のTHF(5mL)溶液に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%の68mg、1.7ミリモル、5当量)を3部に分けて加えた。5分間撹拌した後、実施例84、工程2より得た生成物(196mg、0.37ミリモル、1.0当量)を撹拌しながら加えた。生じている混合物を室温で2時間撹拌してから、1規定のHCl(1.7mL)でクエンチした。混合物をエチルアセテート(50mL)で希釈し、水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、求める生成物が17.3mg(収率10%)得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.68(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.50(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.63(s, 2H), 3.81(t, 2H), 3.74(s, 2H), 3.65(t, 2H), 3.36(m, 4H), 3.20(m, 4H)。
【０３０８】
実施例92
【化１５３】
2007532563.tif 000162
{3−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
【化１５４】
2007532563.tif 000163
1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン。化合物1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジンは、実施例29、工程3で概略を述べた手順に準じて合成した。
工程2
【化１５５】
2007532563.tif 000164
{3−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例92の化合物は実施例1、工程2及び3の調製で述べた方法に準じて工程1の生成物より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.73-7.70(m, 2H), 7.56-7.50(m, 2H), 7.12(d, 2H), 6.89(d, 2H), 3.75(s, 2H), 3.26-3.16(m, 8H): LCMS 444.8 (M+1)+。
【０３０９】
実施例93
【化１５６】
2007532563.tif 000165
{5−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例93の化合物は、4−ブロモ−2−クロロ−1−トリフルオロメチル−ベンゼン及びピペラジンを用いて実施例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.62(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.37(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.70(dd, 1H), 3.74(s, 2H), 3.36-3.33(m, 4H), 3.15-3.13(m, 4H), 2.40(s, 3H); LCMS 476.9 (M+1)+。
【０３１０】
実施例94
【化１５７】
2007532563.tif 000166
{5−[3−エチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例94の化合物は、実施例90で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4) δ8.30(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.41(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.49(s, 1H), 4.34(d, 1H), 3.75(s, 2H), 3.34-3.14(m, 3H), 2.44-2.30(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.90-1.82(m, 1H), 1.73-1.66(m, 1H), 0.92(t, 3H); LCMS 471.9 (M+1)+。
【０３１１】
実施例95
【化１５８】
2007532563.tif 000167
{2−メチル−5−[4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例95の化合物はスキ−ムXIVに準じて合成した。
工程1
5−ブロモ−2−ヨード−ピリジンXIV−A−95。250mLの3首つき丸底フラスコに、45%のHI (110mL)を入れた。上記にNaI(15g、0.10モル)及び2,5−ジブロモピリジン(20g、0.08モル)を加えた。温度を115〜125℃に保ちながら、生じている溶液を17時間撹拌した。室温まで冷却した後、200gの氷中20gのNaOHを加えてpHが8より上になるよう調整した。生じている溶液を3回CH2Cl2(100mL×4)で抽出し、合わせた有機層を50mLの飽和NaCl溶液で1回洗ってから、Na2SO4上で乾燥させた。この有機溶液を真空中で濃縮し、XIV−A−95が23.2g得られた。
工程2
5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−ピリジンXIV−B−95。窒素の不活性雰囲気でパージし、その状態を維持させた250mLの3首つき丸底フラスコに、NMP(80mL)を入れた。上記にKF (6.8g、0.12モル)及びCul(15g、0.08モル)を加えた。5〜10分撹拌した後、XIV−A−95 (11g、0.04モル)及びClF2CCO2Et (18g、0.12モル)を加えた。温度を115〜125℃に保ちながら、生じている溶液を6時間撹拌した。冷却した後、300mLのCH2Cl2をこの反応系に加えた。その有機層を飽和NaCl溶液(80mL×5)で洗って、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残滓をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：PE:EtOAc=10:1)で精製し、黄色い固体(m.p.:38-40℃)である化合物XIV−B−95が得られた(4.65g、53.1％)。
工程3
1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピペラジンXIV−C−95。窒素の不活性雰囲気でパージし、その状態を維持させた50mLの3首つき丸底フラスコに、トルエン(15mL)、Pd(OAc)2(25mg、0.11mmol)及びBINAP(90mg、0.14ミリモル)を入れた。この反応混合液を40〜50℃に熱した。10分間撹拌した後、ナトリウムtert-ブトキシド(1.5g、20ミリモル)、ピペラジン(1g、15ミリモル)、XIV-B-95 (2.2g、10ミリモル)を加えた。温度を110℃に保ちながら、生じている溶液を18時間加熱した。室温まで冷却した後、50mLのCH2Cl2を反応系に加えた。その有機溶液を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：最初はPE:EtOAc=1:1を用い、次にMeOHを用いて生成物を得た)で精製し、黄色い液体であるXIV−C−95が0.8g(36％)得られた。
工程4及び5
{2−メチル−5−[4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸XIV−D−95。実施例95の化合物は、実施例1工程2及び3で述べた手順にしたがって工程3の生成物より得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3): 8.18(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.13(d, 1H), 3.59(s, 2H), 3.31(t, 4H), 3.06(t, 4H), 2.30(s, 3H)
【０３１２】
実施例96
【化１５９】
2007532563.tif 000168
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。ベンゼン(80mL)中の{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル、II−C−3(4.06g、9.48ミリモル、1.0当量)、NBS(2.5g、14.2ミリモル、1.5当量)及びAIBN(47mg、0.28ミリモル、0.03当量)の混合物を熱して12時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却してから、酢酸エチル(500mL)で希釈した。この有機混合物を水、塩水で洗って、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物をクロマトグラフィーで精製して3.66g(収率74％)の{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステルが得られた。実施例96の化合物は、実施例1、工程3の調製で述べた方法に準じて{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステルより合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.78(d, 1H), 7.73(m, 2H), 7.55(m, 3H), 7.06(d, 1H), 3.77(s, 2H), 3.23(m, 4H), 3.16(m, 4H)。
【０３１３】
実施例97
【化１６０】
2007532563.tif 000169
{5−[4−(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例97の化合物は、実施例96の手順にしたがって合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.77(d, 1H), 7.62(m, 2H), 7.52(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 7.06(d, 1H), 3.77(s, 2H), 3.22(m, 4H), 3.15(m, 4H), 2.42(s, 3H)。
【０３１４】
実施例98
【化１６１】
2007532563.tif 000170
{5−[2−エチル−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例98の化合物は、実施例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.73(d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.33(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.73(dd, 1H), 4.89-3.95(m, 1H), 3.85-3.82(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.54-3.46(m, 2H), 3.40-3.30(m, 1H), 2.92(dd, 1H), 2.74-2.68(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.73-1.57(2H), 0.94(t, 3H); LCMS 504.8 (M+1)+。
【０３１５】
実施例99
【化１６２】
2007532563.tif 000171
{5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例99の化合物は、実施例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.64(d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.11(d, 2H), 6.95(d, 2H), 4.82-3.95(m, 1H), 3.77(s, 2H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.37-3.25(m, 2H), 3.19-3.13(m, 1H), 2.78(dd, 1H), 2.67-2.60(m, 1H), 2.41(s, 3H), 1.06(d, 3H); LCMS 472.9 (M+1)+。
【０３１６】
実施例100
【化１６３】
2007532563.tif 000172
{5−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例100の化合物は、実施例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.72(d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.36(d, 1H), 7.08(d, 2H), 6.87(d, 2H), 4.20-4.16(m, 2H), 3.73(s, 2H), 3.31-3.27(m, 2H), 2.61(dd, 2H), 2.37(s, 3H), 1.47(d, 6H); LCMS 487.0 (M+1)+。
【０３１７】
実施例101
【化１６４】
2007532563.tif 000173
{5−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例101の化合物は、実施例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.71(d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.37(d, 1H), 7.26(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 4.20-4.16(m, 1H), 3.77-3.72(m, 1H), 3.73(s, 2H), 3.47-3.44(m, 1H), 3.39-3.30(m, 2H), 2.89-2.85(dd, 1H), 2.74-2.68(m, 1H), 2.37(s, 3H), 1.18(d, 3H); LCMS 456.9 (M+1)+。
【０３１８】
実施例102
【化１６５】
2007532563.tif 000174
{5−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例102の化合物は、実施例90で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.63(d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.44(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.82(dd, 1H), 4.03-4.00(m, 1H), 3.78(s, 2H), 3.67-3.64(m, 1H), 3.47-3.44(m, 1H), 3.40-3.20(m, 1H), 3.17-3.12(m, 1H), 2.71-2.68(dd, 1H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.40(s, 3H), 1.10(d, 3H); LCMS 456.9 (M+1)+。
【０３１９】
実施例103
【化１６６】
2007532563.tif 000175
{5−[2,6−(S,S)−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例103の化合物は、実施例90で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ8.29(s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.22(d, 1H), 6.59(d, 1H), 4.22-4.17(m, 2H), 3.78(dd, 2H), 3.67(s, 2H), 3.47 (dd, 2H), 2.31(s, 3H), 1.30(d, 6H); LCMS 471.8 (M+1)+。
【０３２０】
実施例104
【化１６７】
2007532563.tif 000176
RS及びSR−{5−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。
2,3−ジメチル−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンの合成。化合物2,3−ジメチル−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンは、以下の通り工程1及び2で概略を述べた手順に準じて合成した。
【化１６８】
2007532563.tif 000177
工程1
2,3−ジメチルピペラジン。2.56gの2,3−ジメチルピペラジン(23.67ミリモル)を、活性炭素上の10％パラジウム2.1gを含む100mLのエタノールに溶解させた。この反応混合物を圧力下(55〜60psi)で3日間水素化した。固体は濾過して取り除いた。濾液を濃縮して3.0gの2,3−ジメチルピペラジンが得られ、精製なしに用いた。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.95(m, 4H), 2.74(m, 2H), 1.04(d, 6H)。
工程2
2,3−ジメチル−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン。この化合物は、実施例6、工程3からの手順に準じて2,3−ジメチルピペラジンより合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.39(d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 6.58(d, 1H), 4.36(b, 1H), 4.06(m, 1H), 3.13(m, 1H), 3.07(m, 2H), 2.90(dt, 1H), 1.12(dd, 6H)。
工程3
【化１６９】
2007532563.tif 000178
{5−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。化合物{5−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸は、実施例1(工程2及び3)で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.33(s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57(m, 2H), 7.24(d, 1H), 6.41(d, 1H), 4.38(m, 1H), 3.97(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.32(m, 1H), 3.23(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.33(s, 3H), 1.41(d, 3H), 1.18(d, 3H)。
【０３２１】
実施例105
【化１７０】
2007532563.tif 000179
RS及びSR−{3−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。化合物{3−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸は、実施例104で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.34(s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69(m, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.43(m, 2H), 6.43(d, 1H), 4.37(m, 2H), 3.99(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.27(m, 2H), 3.08(m, 1H), 1.42(d, 3H), 1.18(d, 3H)。
【０３２２】
実施例106
【化１７１】
2007532563.tif 000180
RS及びSR−{3−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。化合物{3−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸は、実施例104で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.32(s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.53(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.21(s, 1H), 6.41(d, 1H), 4.39(m, 1H), 3.97(m, 2H), 3.64(s, 2H), 3.34(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.42(d, 3H), 1.18(d, 3H)。
【０３２３】
実施例107
【化１７２】
2007532563.tif 000181
{5−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。化合物{5−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸は、実施例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.70(d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.29(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.73(dd, 1H), 4.22-4.17(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.44(dd, 2H), 2.91(dd, 2H), 2.33(s, 3H), 1.41(d, 6H): LCMS 504.9 (M+1)+。
【０３２４】
実施例108
【化１７３】
2007532563.tif 000182
{5−[3,5−(S,S)−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。化合物{5−[3,5−(S,S)−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸は、実施例90で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 8.33(s, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.44(d, 1H), 6.67(d, 1H), 4.37-4.32(m, 2H), 3.77(s, 2H), 3.60-3.59(m, 4H), 2.39(s, 3H), 1.03(d, 6H): LCMS 472.2 (M+1)+。
【０３２５】
実施例109
【化１７４】
2007532563.tif 000183
{3−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。化合物{3−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸は、実施例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.84(s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.54-7.50(m, 2H), 7.09(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.21-4.17(m, 2H), 3.72(s, 2H), 3.32-3.28(m, 2H), 2.60(dd, 2H), 1.47(d, 6H): LCMS 472.9 (M+1)+。
【０３２６】
実施例110
【化１７５】
2007532563.tif 000184
{3−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。化合物{3−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸は、実施例68の手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD), δ 7.60(d, 2H), 7.36(s, 1H), 7.08(d, 2H), 6.89-6.85(m, 2H), 4.20-4.17(m, 2H), 3.66(s, 2H), 3.29(d, 2H), 2.62(dd, 2H), 2.40(s, 3H), 1.47(d, 6H); LCMS 486.9 (M+1)+。
【０３２７】
実施例111
【化１７６】
2007532563.tif 000185
{3−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.03(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.10(d, 2H), 6.80(d, 2H), 4.20(m, 2H), 3.78(s, 2H), 3.24(d, 2H), 2.67(dd, 2H), 1.49(d, 6H)。
【０３２８】
実施例112
【化１７７】
2007532563.tif 000186
{3−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。化合物{3−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸は、実施例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD), δ 7.60(s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.27(s, 1H), 6.85(d, 1H), 6.72(dd, 1H), 4.22-4.18(m, 2H), 3.65(s, 2H), 3.44(dd, 2H), 2.95(dd, 2H), 2.35(s, 3H), 1.42(d, 6H): LCMS 504.9 (M+1)+。
【０３２９】
実施例113
【化１７８】
2007532563.tif 000187
{3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。化合物{3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸は、実施例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD), δ 7.83(s, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.52-7.45(m, 2H), 7.37(t, 1H), 6.65(s, 1H), 6.65-6.62(m, 1H), 4.22-4.18(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.52(d, 2H), 2.86(dd, 2H), 1.42(d, 6H): LCMS 474.8 (M+1)+。
【０３３０】
実施例114
【化１７９】
2007532563.tif 000188
{3−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。化合物{3−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸は、実施例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD), δ 7.82(s, 1H), 7.77-7.74(m, 1H), 7.48-7.44(m, 3H), 6.90(d, 1H), 6.77(dd, 1H), 4.22-4.18(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.50(d, 2H), 2.89(dd, 2H), 1.42(d, 6H): LCMS 490.8 (M+1)+。
【０３３１】
実施例115〜146の調製
実施例115〜146は、下記の一般手順に準じて(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルより得られた。
A)  ピペラジンスルホンアミド中間生成物の類似合成。
(3−クロロスルホニル−フェニル)酢酸メチルエステル(11.73 g, 47.17 mmol)をTHF(75mL)中に溶解させ、この生じている溶液を、種々の基、G3及びG4によって置換されたピペラジン(1.47ミリモル、1.0当量)を充填した32個のバイアルに配分した(各々2.5mLの溶液を含む)。上記の32個の各反応混合物にNEt3 (411μL、2.95ミリモル、2.0当量)を、次に触媒としての量のDMAP及び5mLのTHFを加えた。生じている懸濁液を55℃まで熱して同じ55℃で18時間撹拌した。この反応混合物をN2の流れの下で濃縮した。残滓をエチルアセテート(15mL)で希釈してから水、飽和NaHCO3、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、結合した求める中間生成物が20〜75％の収率で得られた。
B)  実施例115〜146の類似合成。
上記の中間生成物をそれぞれ32個のバイアルに充填した。各ガラス瓶にTHF/MeOH (3:1) (5mL)を加えてから、対応する量の1規定のLiOH (2.0当量)を、生じている各溶液に加えた。生じている混合物を室温で6時間撹拌してからN2の流れの下で濃縮した。その残滓をジエチルエーテル(5mL)及びH2O(5mL)で分離した。分離後、この水溶液を対応する量の1規定のHCl (2.0当量)で中和し、エチルアセテート(10mL)で抽出した。その有機層を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、生成物115-146が50〜85％の収率で得られた。1H NMRデータは下記の通りである。
【０３３２】
実施例115
【化１８０】
2007532563.tif 000189
{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.26(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 6.68(dd, 1H),  3.76(s, 2H), 3.21(d, 4H), 3.15(d, 4H)。
【０３３３】
実施例116
【化１８１】
2007532563.tif 000190
{3−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.19(d, 2H), 6.78(d, 2H), 3.74(s, 2H), 3.19(m, 8H)。
【０３３４】
実施例117
【化１８２】
2007532563.tif 000191
{3−[4−(2,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.73(m, 2H), 7.55(m, 2H), 6.97(m, 2H), 6.90(d, 1H), 3.77(s, 2H),  3.17(b, 4H), 2.94(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.14(s, 3H)。
【０３３５】
実施例118
【化１８３】
2007532563.tif 000192
[3−(3−メチル−4−ｍ−トリル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.69(m, 2H), 7.51(m, 2H), 7.13(t, 1H), 6.73(d, 1H), 6.68(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.73(s, 2H), 3.47(m, 1H), 3.22(m, 3H), 2.95(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.09(s, 3H)。
【０３３６】
実施例119
【化１８４】
2007532563.tif 000193
{3−[4−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.00(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.61(d, 2H),  3.74(s, 2H), 3.18(s, 8H), 2.21(s, 3H), 2.17(s, 3H)。
【０３３７】
実施例120
【化１８５】
2007532563.tif 000194
{3−[4−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.05(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.77(s, 2H), 3.18(s, 4H), 2.95(m, 4H), 2.13(s, 3H)。
【０３３８】
実施例121
【化１８６】
2007532563.tif 000195
[3−(4−フェネチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.70(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.28(m, 5H), 3.70(s, 2H), 3.32(s, 4H), 2.94(m, 6H)。
【０３３９】
実施例122
【化１８７】
2007532563.tif 000196
{3−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.47(d, 2H), 6.81(d, 2H), 3.75(s, 2H), 3.39(m, 4H), 3.16(m, 4H)。
【０３４０】
実施例123
【化１８８】
2007532563.tif 000197
{3−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.67(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.23(m, 2H), 6.98(m, 2H), 3.741(s, 2H), 3.51(s, 2H), 3.06(s, 4H), 2.57(s, 4H)。
【０３４１】
実施例124
【化１８９】
2007532563.tif 000198
{3−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR (400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 6.82(m, 5H), 3.76(s, 3H), 3.72(s, 2H), 3.17(m, 4H), 3.11(m, 4H)。
【０３４２】
実施例125
【化１９０】
2007532563.tif 000199
{3−[4−(3−ブロモ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.09(m, 1H), 6.98(m, 2H), 6.76(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.23(m, 4H), 3.16(m, 4H)。
【０３４３】
実施例126
【化１９１】
2007532563.tif 000200
{3−[4−(4−tert-ブチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.27(d, 2H), 6.82(d, 2H), 3.73(s, 2H), 3.19(m, 8H), 1.29(s, 9H)。
【０３４４】
実施例127
【化１９２】
2007532563.tif 000201
{3−[4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.52(m, 2H), 6.76(d, 1H), 6.49(s, 1H), 6.42(d, 1H),  3.82(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.70(s, 2H), 3.15(m, 8H)。
【０３４５】
実施例128
【化１９３】
2007532563.tif 000202
{3−[4−(2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.06(s, 1H), 7.72(m, 3H), 7.56(m, 2H), 7.18(d, 1H), 3.77(s, 2H),  3.20(m, 8H)。
【０３４６】
実施例129
【化１９４】
2007532563.tif 000203
{3−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):7.71(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.02(m, 1H), 6.90(m, 2H), 6.83(d, 1H),  3.79(s, 3H), 3.71(s, 2H), 3.19(m, 4H), 3.11(m, 4H)。
【０３４７】
実施例130
【化１９５】
2007532563.tif 000204
[3−(4−シクロヘキシル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):7.62(m, 2H), 7.46(m, 2H), 3.51(s, 2H), 3.18(m, 4H), 2.92(m, 4H),  2.62(m, 1H), 1.88(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.63(m, 1H), 1.25(m, 4H), 1.08(m, 1H)。
【０３４８】
実施例131
【化１９６】
2007532563.tif 000205
{3−[4−(2,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.74(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.03(d, 1H), 6.81(m, 3H), 3.77(s, 2H),  3.17(m, 4H), 2.96(m, 4H), 2.30(s, 1H), 2.13(s, 3H)。
【０３４９】
実施例132
【化１９７】
2007532563.tif 000206
[3−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):7.64(m, 2H), 7.49(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.12(m, 4H), 2.67(m, 4H),  2.29(d, 2H), 1.66(m, 5H), 1.48(m, 1H), 1.13(m, 3H), 0.88(m, 2H)。
【０３５０】
実施例133
【化１９８】
2007532563.tif 000207
{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.74(m, 2H), 7.54(m, 4H), 7.06(t, 1H), 7.00(d, 1H), 3.75(s, 2H),  3.23(m, 8H)。
【０３５１】
実施例134
【化１９９】
2007532563.tif 000208
(3−{4−[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピペラジン−1−スルホニル}−フェニル)−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.67(m, 2H), 7.56(m, 2H), 7.25(m, 9H), 4.21(s, 1H), 3.78(s, 2H),  3.04(s, 4H), 2.46(s, 4H)。
【０３５２】
実施例135
【化２００】
2007532563.tif 000209
{3−[4−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.10(d, 2H), 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 6.78(d, 2H), 3.76(s, 2H),  3.50(m, 4H), 3.18(m, 4H)。
【０３５３】
実施例136
【化２０１】
2007532563.tif 000210
{3−[4−(フラン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.68(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.02(m, 1H), 6.46(m, 1H), 3.89(b, 4H),  3.73(s, 2H), 3.09(m, 4H)。
【０３５４】
実施例137
【化２０２】
2007532563.tif 000211
{3−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.53(m, 2H), 7.16(t, 1H), 6.49(m, 2H), 6.40(s, 1H),  3.77(s, 3H), 3.74(s, 2H), 3.23(m, 4H), 3.16(m, 4H)。
【０３５５】
実施例138
【化２０３】
2007532563.tif 000212
(3−{4−[ビス−(4−フルオロ−フェニル)−メチル]−ピペラジン−1−スルホニル}−フェニル)−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.68(m, 2H), 7.56(m, 2H), 7.26(t, 4H), 6.94 (t, 4H), 4.22(s, 1H), 3.77(s, 2H),  3.03(s, 4H), 2.44(m, 4H)。
【０３５６】
実施例139
【化２０４】
2007532563.tif 000213
{3−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.70(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.15(t, 1H), 6.82(m, 2H), 6.73(d, 1H),  3.74(s, 2H), 3.23(m, 4H), 3.16(m, 4H)。
【０３５７】
実施例140
【化２０５】
2007532563.tif 000214
{3−[4−(2−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.56(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.00(m, 2H),  3.77(s, 2H), 3.22(s, 4H), 3.12(m, 4H)。
【０３５８】
実施例141
【化２０６】
2007532563.tif 000215
{3−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.56(m, 2H), 7.02(m, 4H), 3.76(s, 2H), 3.20(m, 4H), 3.15(m, 4H)。
【０３５９】
実施例142
【化２０７】
2007532563.tif 000216
{3−[4−(2−エトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.53(m, 2H), 6.98(m, 1H), 6.90(m, 2H), 6.82(d, 1H), 4,10(q, 2H), 3.75(s, 2H), 3.20(m, 4H), 3.15(m, 4H), 1.38(t, 3H)。
【０３６０】
実施例143
【化２０８】
2007532563.tif 000217
{3−[4−(3−フェニル−アリル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.62(m, 2H), 7.48(m, 2H), 7.27(m, 5H), 6.54(d, 1H), 6.12(m, 1H), 3.58(s, 2H), 3.27(d, 2H), 3.13(s, 4H), 2.74(s, 4H)。
【０３６１】
実施例144
【化２０９】
2007532563.tif 000218
{3−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 6.95(m, 2H), 6.83(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.15(m, 8H)。
【０３６２】
実施例145
【化２１０】
2007532563.tif 000219
[3−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.26(m, 2H), 6.89(m, 3H), 3.73(s, 2H), 3.22(m, 4H), 3.18(m, 4H)。
【０３６３】
実施例146
【化２１１】
2007532563.tif 000220
[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.69(m, 2H), 7.55(m, 2H), 7.33(m, 4H), 7.25(m, 4H), 7.17(m, 2H), 4.22(s, 1H), 3.77(s, 2H), 3.04(s, 4H), 2.47(s, 4H)。
【０３６４】
実施例147〜165の調製
実施例147〜165は、下記の一般手順に準じて実施例1、工程1において述べた(3−クロロスルホニル−4−メチル−フェニル)−酢酸エチルエステルより得られた。
A)  ピペラジンスルホニル中間生成物の類似合成。
19個の別々の溶液用のバイアルを3mLのTHF中の上記中間生成物(0.72ミリモル、1.0当量)で充填した。各バイアルに対応するピペラジン(0.72ミリモル、1.0当量)を、次にトリエチルアミン(1.45ミリモル、2.0当量)及び触媒としての量のDMAPを加えた。この反応混合物を40℃で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させて残滓をクロマトグラフィーで精製した。
B)  実施例147〜165の類似合成。
エチルエーテル(1.0当量)を2mLのTHF/MeOH (3:1)中で溶解させ、次に1規定のLiOH (5.0当量)を加えた。生じている混合物を40℃で3時間撹拌した。有機溶媒をN2の下で蒸発させて残滓を水(2mL)で希釈した。水層をエーテル(2mL)で抽出した。有機層を取り除いた後、水層を1規定のHCl(5.0当量)で中和してからエチルアセテート(5mL)で抽出した。この有機層を水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いて、化合物147−165が得られた。
【０３６５】
実施例147
【化２１２】
2007532563.tif 000221
{3−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.62(s, 3H), 3.16(m, 4H), 3.31(m, 4H), 3.68(s, 2H), 6.79(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.30(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.84(s, 1H)。
【０３６６】
実施例148
【化２１３】
2007532563.tif 000222
{3−[4−(2,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.21(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.90(m, 4H), 3.31(m, 4H), 3.69(s, 2H), 6.89(d, 1H), 6.97(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.86(s, 1H)。
【０３６７】
実施例149
【化２１４】
2007532563.tif 000223
[4−メチル−3−(3−メチル−4−ｍ−トリル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.00(d, 3H), 2.28(s, 3H), 2.64(s, 3H), 3.02(m, 1H), 3.19(m, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.64(s, 2H), 3.80(m, 1H), 6.72(m, 3H), 7.13(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.37(s, 1H)。  
【０３６８】
実施例150
【化２１５】
2007532563.tif 000224
{3−[4−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.20(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.17(m, 4H), 3.34(m, 4H), 3.70(s, 2H), 6.67(d, 1H), 6.74(s, 1H), 7.04(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.86(s, 1H)。  
【０３６９】
実施例151
【化２１６】
2007532563.tif 000225
{3−[4−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.22(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.82(m, 4H), 3.34(m, 4H), 3.73(s, 2H), 6.95(s, 1H), 6.78(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.88(s, 1H)。
【０３７０】
実施例152
【化２１７】
2007532563.tif 000226
[4−メチル−3−(4−フェネチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.58(s, 3H), 2.90(m, 8H), 3.42(m, 4H), 3.62(s, 2H), 7.16(d, 2H), 7.28(m, 4H), 7.40(d, 1H), 7.81(s, 1H)。
【０３７１】
実施例153
【化２１８】
2007532563.tif 000227
{3−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.64(s, 3H), 3.33(m, 4H), 3.38(m, 4H), 3.71(s, 2H), 6.85(d, 2H), 7.32(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.49(d, 2H), 7.86(s, 1H)。
【０３７２】
実施例154
【化２１９】
2007532563.tif 000228
{3−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.53(s, 3H), 2.74(m, 4H), 3.32(m, 4H), 3.60(s, 2H), 3.70(s, 2H), 7.00(t, 2H), 7.26(m, 3H), 7.35(d, 1H), 7.76(s, 1H)。
【０３７３】
実施例155
【化２２０】
2007532563.tif 000229
{3−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.65(s, 3H), 3.11(m, 4H), 3.34(m, 4H), 3.70(s, 2H), 3.78(s, 3H), 6.84(d, 2H), 6.91(d, 2H), 7.29(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.85(s, 1H)。
【０３７４】
実施例156
【化２２１】
2007532563.tif 000230
{3−[4−(4−tert-ブチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 1.28(s, 9H), 2.63(s, 3H), 3.18(m, 4H), 3.31(m, 4H), 3.68(s, 2H), 6.84(d, 2H), 7.30(d, 3H), 7.40(d, 1H), 7.85(s, 1H)。
【０３７５】
実施例157
【化２２２】
2007532563.tif 000231
{3−[4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.65(s, 3H), 3.12(m, 4H), 3.34(m, 4H), 3.71(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.88(s, 3H), 6.47(d, 1H), 6.56(s, 1H), 6.79(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.86(s, 1H)。
【０３７６】
実施例158
【化２２３】
2007532563.tif 000232
{4−メチル−3−[4−(2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.64(s, 3H), 3.32(m, 4H), 3.37(m, 4H), 3.72(s, 2H), 7.20(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.85(s, 1H), 8.10(s, 1H)。
【０３７７】
実施例159
【化２２４】
2007532563.tif 000233
{3−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.66(s, 3H), 3.12(m, 4H), 3.35(m, 4H), 3.69(s, 2H), 3.84(s, 3H), 6.86-6.93(m, 3H), 7.04(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.83(s, 1H)。
【０３７８】
実施例160
【化２２５】
2007532563.tif 000234
{3−[4−(2,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.05(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.93(m, 4H), 3.32(m, 4H), 3.70(s, 2H), 6.79(s, 1H), 6.82(d, 1H), 7.04(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.86(s, 1H)。
【０３７９】
実施例161
【化２２６】
2007532563.tif 000235
[3−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−4−メチル−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 0.89-0.92(q, 2H), 1.15-1.18(m, 4H), 1.62-1.74(m, 4H), 2.47(d, 2H), 2.56(s, 3H), 2.85(m, 4H), 3.39(m, 4H), 3.39(s, 2H), 7.25(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.77(s, 1H)。
【０３８０】
実施例162
【化２２７】
2007532563.tif 000236
{3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.63(s, 3H), 3.24(m, 4H), 3.37(m, 4H), 3.69(s, 2H), 6.99(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.29(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.50(t, 1H), 7.56(d, 1H), 7.83(s, 1H)。
【０３８１】
実施例163
【化２２８】
2007532563.tif 000237
{4−メチル−3−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2]ビピラジニル−4−スルホニル)−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.74(s, 3H), 3.29(m, 4H), 3.65(m, 6H), 7.29(d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.83(d, 2H), 8.07(s, 1H), 8.11(s, 1H)。
【０３８２】
実施例164
【化２２９】
2007532563.tif 000238
{3−[4−(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピペラジン−1−スルホニル}−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.44(m, 4H), 2.59(s, 3H), 3.18(m, 4H), 3.66(s, 2H), 7.19-7.32(m, 10H), 7.38(d, 1H), 7.78(s, 1H)。
【０３８３】
実施例165
【化２３０】
2007532563.tif 000239
{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.64(s, 3H), 3.21(m, 4H), 3.32(m, 4H), 3.72(s, 2H), 6.72(d, 1H), 6.95(s, 1H), 7.32(m, 2H), 7.41(d, 1H), 7.86(s, 1H)。
【０３８４】
実施例166〜174の調製
A)  5−クロロスルホニル−3−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。
(3−メルカプト−フェニル)−酢酸メチルエステル(10.45g、57.3ミリモル、1.0当量)のMeCN (200mL)溶液を0℃まで冷却した。この冷えた溶液に、KNO3 (14.5g、143.3ミリモル、2.5当量)を、次にSO2Cl2 (11.7mL、143.3ミリモル、2.5当量)を撹拌しながら加えた。生じている懸濁液を0℃で3.0時間勢いよく撹拌してからエーテル(200mL)で希釈した。この混合物を飽和Na2CO3でpH７〜８まで中和した。分離後、水溶液をエーテル(200mL×2)で抽出し、合わせた有機溶液を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、茶色の油である求める中間生成物が11.73g(収率82％)得られ、精製なしに用いるのにふさわしかった。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 7.97(m, 1H), 7.68(d, 1H), 7.62(t, 1H), 3.76(s, 2H), 3.75(s, 3H)。
B)  実施例166〜174の類似合成。
実施例166〜174の化合物は、実施例115〜165の方法を用いて5−クロロスルホニル−3−メチル−フェニル)−酢酸より得られた。
【０３８５】
実施例166
【化２３１】
2007532563.tif 000240
{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.43(s, 3H), 3.17(m, 4H), 3.21(m, 4H), 3.71(s, 2H), 6.69(d, 1H), 6.91(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.35(s, 1H), 7.51(s, 2H)。
【０３８６】
実施例167
【化２３２】
2007532563.tif 000241
{3−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.41(s, 3H), 3.22(m, 8H), 6.88(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.38(s, 1H), 7.51(s, 2H)。
【０３８７】
実施例168
【化２３３】
2007532563.tif 000242
{3−メチル−5−(3−メチル−4−ｍ−トリル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 1.12(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.28(m, 4H), 3.51(m, 1H), 3.70(s, 2H), 3.82(m, 2H), 7.25(m, 4H), 7.35(s, 1H), 7.52(m, 2H)。
【０３８８】
実施例169
【化２３４】
2007532563.tif 000243
{3−[4−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.19(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.41(s, 3H), 3.22(m, 8H), 3.71(s, 2H), 7.03(d, 1H), 7.24(m, 3H), 7.35(s, 1H), 7.52(m, 2H)。
【０３８９】
実施例170
【化２３５】
2007532563.tif 000244
{3−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.44(s, 3H), 3.10(m, 4H), 3.19(m, 4H), 3.71(s, 2H), 6.80(m, 2H), 6.89(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.52(m, 2H)。
【０３９０】
実施例171
【化２３６】
2007532563.tif 000245
{3−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.44(s, 3H), 3.20(m, 4H), 3.28(m, 4H), 3.71(s, 2H), 6.77(s, 1H), 6.87(d, 2H), 7.17(t, 1H), 7.37(s, 1H), 7.52(s, 2H)。
【０３９１】
実施例172
【化２３７】
2007532563.tif 000246
{3−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.42(s, 3H), 3.17(m, 4H), 3.20(m, 4H), 3.70(s, 2H), 6.91(t, 1H), 6.97(d, 1H), 6.98(d, 1H), 7.06(t, 1H), 7.35(s, 1H), 7.51(s, 2H)。
【０３９２】
実施例173
【化２３８】
2007532563.tif 000247
{3−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.42(s, 3H), 3.21(m, 4H), 3.24(m, 4H), 3.71(s, 2H), 6.99(m, 4H), 7.36(s, 1H), 7.51(s, 2H)。
【０３９３】
実施例174
【化２３９】
2007532563.tif 000248
{3−メチル−5−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.41(s, 3H), 3.19(m, 4H), 3.23(m, 4H), 3.70(s, 2H), 6.90(m, 3H), 7.23(d, 2H), 7.31(s, 1H), 7.51(s, 2H)。
【０３９４】
実施例175〜183の調合
A)  (5−クロロスルホニル−2−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。
題目の化合物は、スキームIに準じて得られ、2−メチル−フェニル−酢酸メチルエステルをクロロスルホニル化することにより白い固体である生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 7.84(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.42(d, 1H), 3.75(s, 3H), 3.73(s, 2H), 2.43(s, 3H)。
B)  ピペラジンスルホンアミド中間生成物の類似合成
中間生成物(5−クロロスルホニル−2−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(0.76ミリモル、1.0当量)のTHF4mL中の溶液をそれぞれ9個の反応用のバイアルに充填した。各ガラス瓶に対応するピペラジン(0.76ミリモル、1.0当量)を、次にトリエチルアミン(1.52ミリモル、2.0当量)及び触媒としての量のDMAPを加えた。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残滓をクロマトグラフィーで精製した。
C)  実施例175〜183の類似合成。
実施例175〜183の化合物は、実施例115〜174を得るのに利用した方法を用いて上記の中間生成物より得られた。化合物175〜183のNMRデータは下記の通りである。
【０３９５】
実施例175
【化２４０】
2007532563.tif 000249
{5−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.40(s, 3H), 3.14(m, 4H), 3.21(m, 4H), 3.76(s, 2H), 6.66(d, 1H), 6.89(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.66(s, 1H)。
【０３９６】
実施例176
【化２４１】
2007532563.tif 000250
{5−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.40(s, 3H), 3.17(m, 4H), 3.19(m, 4H), 3.76(s, 2H), 6.79(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.38(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.61(s, 1H)。
【０３９７】
実施例177
【化２４２】
2007532563.tif 000251
[2−メチル−5−(3−メチル−4−ｍ−トリル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 1.08(d, 3H), 2.30(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.75(m, 1H), 2.90(d, 1H), 3.18(t, 2H), 3.21(d, 1H), 3.48(d, 1H), 3.75(s, 2H), 3.80(m, 1H)。
【０３９８】
実施例178
【化２４３】
2007532563.tif 000252
[2−メチル−5−(4−フェネチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.37(s, 3H), 2.76-2.85(m, 8H), 3.18(m, 4H), 3.64(s, 2H), 7.14(d, 2H), 7.21(t, 1H), 7.28(t, 2H), 7.32(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.59(s, 1H)。
【０３９９】
実施例179
【化２４４】
2007532563.tif 000253
{5−[4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.40(s, 3H), 3.12-3.20(m, 8H), 3.73(s, 2H), 3.81(s, 6H), 6.79(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.26(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.63(s, 1H)。
【０４００】
実施例180
【化２４５】
2007532563.tif 000254
{5−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.40(s, 3H), 3.09(m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.77(s, 2H), 6.78(m, 2H), 6.89(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.64(s, 1H)。
【０４０１】
実施例181
【化２４６】
2007532563.tif 000255
[2−メチル−5−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.40(s, 3H), 3.15(m, 4H), 3.21(m, 4H), 3.75(s, 2H), 6.89(m, 3H), 7.23(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.62(s, 1H)。
【０４０２】
実施例182
【化２４７】
2007532563.tif 000256
{2−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.39(s, 3H), 3.09(m, 4H), 3.72(m, 4H), 3.72(s, 2H), 6.59(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.60(s, 1H), 8.34(s, 1H)。
【０４０３】
実施例183
【化２４８】
2007532563.tif 000257
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.40(s, 3H), 3.18(m, 4H), 3.34(m, 4H), 3.76(s, 2H), 6.88(d, 2H), 7.37(d, 1H), 7.48(d, 2H), 7.61(d, 1H), 7.64(s, 1H)。
【０４０４】
実施例184〜185の合成
実施例184及び185は、中間生成物ハロゲン化スルホニル、及びピペラジンの代わりの対応するピペリジンより得られた。
【０４０５】
実施例184
【化２４９】
2007532563.tif 000258
{3−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.72(s, 2H), 7.64(m, 2H), 7.25(d, 2H), 7.05(d, 2H), 3.95(d, 2H), 3.76(s, 2H), 2.39(t, 3H), 1.82(m, 4H)。
【０４０６】
実施例185
【化２５０】
2007532563.tif 000259
{3−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.51(s, 2H), 7.36(s, 1H), 7.24(d, 2H), 7.07(d, 2H), 3.95(d, 2H), 3.71(s, 2H), 2.43(s, 3H), 2.40(t, 3H), 1.82(m, 4H)。
【０４０７】
実施例186
【化２５１】
2007532563.tif 000260
実施例186はスキームXXIに準じて得られた。
工程1
3−(3−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル。メチル3−(3−ヒドロキシフェニル)プロピオネート(9.31g、51.7ミリモル、1.0当量)のジオクサン(100mL)溶液に、塩化ジメチルチオカルバモイル(7.66g、62.0ミリモル、1.2当量)、Et3N (14.4mL、103.4ミリモル、2.0当量)、及びDMAP (0.63g、5.2ミリモル、0.1当量)を加えた。生じている混合物を撹拌し、一晩中100℃まで熱した。この溶液は始終ゆっくりと色が黄色から茶色に変わった。反応混合物をEtOAc (150mL)で希釈し、続いて水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、9.6gの黄色い油が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.29(t, 1H), 7.19(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.89(s, 1H), 3.65(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.32(s, 3H), 2.94(t, 2H), 2.64(t, 2H)。
工程2
3−(3−ジメチルカルバモイルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル。
高圧反応用のフラスコに実施例186、工程1(4.40g、16.4ミリモル)の生成物及びテトラデカン(30mL)を充填した。この反応用フラスコの口を閉じ、反応混合物を砂槽に入れて一晩中撹拌しながら250℃まで熱した。反応用フラスコを熱源から取り除き、室温まで冷ました。テトラデカンをデカントし、残滓をヘキサン(2×10mL)で洗った。化合物を真空上で乾燥させ、クロマトグラフィーで精製し、3.9gの黄色い油を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.33(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.22(s, 1H), 7.21(d, 1H), 3.66(s, 3H), 3.09(s, 3H), 3.02(s, 3H), 2.94(t, 2H), 2.63(t, 2H)。
工程3
3−(3−メルカプト−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル。実施例186、工程2(2.25g、8.45ミリモル)の生成物の乾燥MeOH(10mL)溶液に、0.5規定のNaOMeのMeOH(18.6mL、9.30ミリモル、1.1当量)溶液を加えた。この反応混合物を撹拌し、60℃で4時間熱した。反応混合物を室温まで冷却してから1規定のHCl (9.3mL)で中和した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その残滓をEtOAcによって取り出し、次に水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、1.59gの無色の油が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.19(m, 3H), 7.02(d, 1H), 3.66(s, 3H), 2.93(t, 2H), 2.62(t, 2H)。
工程4            
3−(3−クロロスルホニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル。上記の工程3の生成物(1.27g、6.50ミリモル、1.0当量)のCH3CN(35mL)溶液を0℃まで冷却した。この冷えたチオフェノール溶液に、KNO3(1.64g、16.25ミリモル、2.5当量)を、次にSO2Cl2(1.32mL、16.25ミリモル、2.5当量)を加えた。生じている懸濁液を0℃で2.5時間勢いよく撹拌した。この反応混合物をエチルエーテル(50mL)で希釈してから、この混合物に飽和Na2CO3を加えてpHを８に調節した。有機層を分離した後、水層をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗ってからNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、求める生成物が504mg得られた。
工程5
3−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル。上記工程4の生成物(0.87ミリモル、1.0当量)のTHF(2mL)溶液に、対応するピペラジン(0.87ミリモル、1.0当量)を、次にEt3N(1.74ミリモル、2.0当量)及び触媒としての量のDMAPを加えた。この反応混合物を40℃で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させて残滓をクロマトグラフィーで精製した。
工程6
3−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−プロピオン酸。上記実施例186、工程5の生成物を3mLのTHF/MeOH (3:1)中で溶解させ、次に1規定のLiOH (5.0当量)を加えた。生じている混合物を40℃で2時間撹拌した。この有機溶媒をN2の下で蒸発させた。残滓に1規定のHCl (5.0当量)を加えてからEtOAc (5mL)で抽出した。その有機層を水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。残滓を少量のEtOAc中で再溶解させて結晶化し、求める生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.67(s, 2H), 7.51(m, 2H), 7.29(t, 1H), 6.94(d, 1H), 6.70(d, 1H), 3.26(m, 4H), 3.25(m, 4H), 3.08(t, 2H), 2.76(t, 2H)。
【０４０８】
実施例187
【化２５２】
2007532563.tif 000261
3−{3−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−プロピオン酸。実施例187の化合物は実施例186において上述した手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.69(s, 2H), 7.51(m, 2H), 7.22(d, 2H), 6.82(d, 2H), 3.23(m, 4H), 3.18(m, 4H), 3.08(t, 2H),  2.75(t, 2H)。
【０４０９】
実施例188
【化２５３】
2007532563.tif 000262
実施例188はスキームXXIIに準じて得られた。
工程1
3−メトキシベンゼン塩化スルホニル(531mg、2.57ミリモル、1.0当量)のTHF(8mL)溶液に、対応するピペラジン(2.57ミリモル、1.0当量)を、次にEt3N(5.14ミリモル、2.0当量)を加えた。沈殿物の形成が見られるとすぐにTLCが示す通りに反応が起こった。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。固体を濾過により取り除いた。濾過物を窒素の下で濃縮させ、求める生成物が得られた。
工程2
上記工程1の生成物のDCM(5mL)溶液を−78℃まで冷却した。N2雰囲気の下で三臭化ホウ素(516μL、5.46ミリモル、3.0当量)をこの溶液に加えた。生じている反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応用フラスコをアセトン／ドライアイス槽から取り出してから氷槽に入れてさらに0.5時間撹拌しながら0℃まで温めた。この反応用フラスコを氷槽から取り出し、さらに2時間撹拌しながら室温まで温めた。この反応混合物をゆっくりと氷浴(200mL)に注ぎ込み、1規定のNaOHでpHを10に調節した。白い固体を濾過して求める生成物が得られた。
工程3
上記工程2の生成物(1.5ミリモル、1当量)のCH3CN (5mL)溶液にエチルブロモアセテート(3.0ミリモル、2当量)を、次にCSCO3 (3.0ミリモル、2当量)を加えた。この反応混合物を60℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残滓をEtOAcによって取り出し、水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いて、求める生成物が得られた。
工程4
工程3の生成物を3mLのTHF/MeOH (1:3)中で溶解させ、次に1規定のLiOH (5.0当量)を加えた。生じている混合物を50℃で3時間撹拌した。この有機溶媒をN2の下で蒸発させ、残滓を水(2mL)で希釈した。水槽をエチルエーテル(2mL)で分離した。有機層を取り除いた後、水槽を1規定のHCl (5.0当量)で中和してからEtOAc (5.0 ml)で抽出した。有機層を水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いて、{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェノキシ}−酢酸が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.51(t, 1H), 7.45(d, 1H), 7.33(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.20(d, 1H), 6.93(s, 1H), 6.72(d, 1H), 4.74(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.24(m, 4H), 3.18(m, 4H)。
【０４１０】
実施例189
【化２５４】
2007532563.tif 000263
2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸。実施例188と同様にして得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.43(m, 2H), 7.29(t, 2H), 7.09(d, 1H), 6.93(s, 1H), 6.71(d, 1H), 3.25(m, 4H), 3.18(m, 4H), 1.30(s, 3H), 1.27(s, 3H)。
【０４１１】
実施例190
【化２５５】
2007532563.tif 000264
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェノキシ}−酢酸。実施例188と同様にして得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.46(d, 2H), 7.43(t, 2H), 7.35(s, 1H), 7.20(d, 1H), 6.92(d, 2H), 4.74(s, 2H), 3.38(m, 4H), 3.21(m, 4H)。
【０４１２】
実施例191
【化２５６】
2007532563.tif 000265
2−メチル−2−{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェノキシ}−プロピオン酸。実施例188と同様にして得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.51(d, 2H), 7.44(t, 2H), 7.31(s, 1H), 7.04(d, 1H), 6.92(d, 2H), 3.69(m, 4H), 3.18(m, 4H), 1.66(s, 6H)。
【０４１３】
実施例192
【化２５７】
2007532563.tif 000266
3−{5−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシ−フェニル}−プロピオン酸。
工程1
2−オキソ−クロマン−6−塩化スルホニル。クロロスルホン酸(3.5mL)に0℃でジヒドロクマリン(4.5g、3.84mL、30ミリモル)を追加漏斗(addition funnel)を通して20分以上滴らせて加えた。すべて加えた後、反応混合物を室温まで温めて2時間撹拌した。混合物を慎重に氷水に注いだ。生じている乳濁液を分離用漏斗に流し、エチルアセテート(3×50mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して題目の化合物(3.2g、43％)が得られた。この物質はさらなる精製なしに直接用いた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.99-7.94(m, 2H), 7.28-7.26(m, 1H), 3.16(t, 2H), 2.89(dd, 2H)。
工程2
3−{5−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシ−フェニル}−プロピオン酸。工程1より得た2−オキソ−クロマン−6−塩化スルホニル(0.09g、0.36ミリモル)の3.6mLアセトニトリル溶液に、3,5−ジメチル−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン(0.1g、0.36ミリモル)を加え、次に固体K2CO3 (0.15g、1.1ミリモル)を加えた。この混合物を55℃まで熱して一晩中撹拌した。MeOH (0.5mL)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。固体を濾過で取り除き、濾液を真空中で濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10％のMeOH)で精製して題目の化合物(0.092g)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.62(d, 2H), 7.54(dd, 1H), 7.07(d, 1H), 6.88-6.84(m, 2H), 4.14-4.09(m, 2H), 3.31-3.27(m, 2H), 2.91(t, 2H), 2.58-2.52(m, 4H), 1.42(d, 6H)。
【０４１４】
実施例193
【化２５８】
2007532563.tif 000267
3−{5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシ−フェニル}−プロピオン酸。化合物3−{5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシ−フェニル}−プロピオン酸は、実施例192において概略を述べた通り2−オキソ−クロマン−6−塩化スルホニル及び3,5−ジメチル−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを用いて合成した。1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.32(s, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.48-7.42(m, 2H), 6.85(d, 1H), 6.76(d, 1H), 4.12-4.08(m, 4H), 2.85(dd, 2H), 2.70(t, 2H), 2.32(t, 2H), 1.2(d, 6H)。
【０４１５】
実施例194
【化２５９】
2007532563.tif 000268
3−{5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メトキシ−フェニル}−プロピオン酸。実施例193の生成物(0.01g、0.02ミリモル)の1:1THF/MeOH(0.4mL)溶液に、TMSCHN2 (2Mエーテル溶液30μL、0.06ミリモル)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、1規定のLiOH (60μL、0.06ミリモル)の水溶液を加えた。この混合物を室温で一晩中撹拌した。その反応を酸性Dowex樹脂で静め、固体を濾過で取り除き、濾液を真空中で濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10％のMeOH)で精製して0.003gの生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1H), 7.71-7.62(m, 3H), 7.01(d, 1H), 6.70(d, 1H), 4.17(br, 2H), 3.97(dd, 2H), 3.88(s, 3H), 3.06(dd, 2H), 2.93-2.89(m, 2H), 2.58-2.55 (m, 2H), 1.35(d, 6H)。
【０４１６】
実施例195
【化２６０】
2007532563.tif 000269
{3−[2,6(S,S)−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。実施例195の化合物は、実施例19(工程2及び3)において概略を述べた通り(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル及び(S,S)−3,5−ジメチル−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを用いて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.27(br, s, 1H), 7.67-7.62(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.23(s, 1H), 6.61(d, 1H), 4.22-4.17(m, 2H), 3.78(dd, 2H), 3.48(dd, 2H), 2.30(s, 3H), 1.30(d, 6H)。
【０４１７】
実施例196
【化２６１】
2007532563.tif 000270
{2−ブロモ−3−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
N−(3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド。3,5−ジメチルベンゼンアミン(20g、165.3ミリモル)のCH2Cl2 (200mL)溶液に無水酢酸(20.2g、198.0ミリモル)を0℃で撹拌しながら滴らせて加えた。この混合物にトリエチルアミン(20g、198.0ミリモル)を撹拌しながら滴らせて加えた。温度を0℃に保ちながら、生じている溶液を3時間撹拌した。反応を水で静め、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮させて、オレンジ色の固体である、題目の化合物(28g)が得られた。
工程2
N−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド。N−(3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド(2.5g、15.3ミリモル)のCH2Cl2 (100mL)溶液にメタノール(40mL)を加えた。この混合物を30分撹拌した。この混合物にBu4NBr3 (8g、16.6ミリモル)を加えた。生じている溶液を室温で一晩中撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残滓に200mLのH2Oを加えた。生じている溶液をEtOAc (3×100mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、白い固体である、題目の化合物(3g、48％)が得られた。
工程3
4−ブロモ−3,5−ジメチルベンゼンアミン。N−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド(3.0g、12.40ミリモル)のメタノール(120mL)溶液に、塩酸(30mL)を加えた。温度を還流で保ちながら、生じている溶液を3時間撹拌した。 混合物を冷却して真空中で濃縮させた。飽和Na2CO3溶液を加えてpHを9に調節した。生じている溶液をEtOAc (3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、白い固体である、題目の化合物(2.0g)が得られた。
工程4
2−ブロモ−1,3−ジメチル−5−ニトロベンゼン。触媒(0.36g)のH2O2 (5.6g)溶液に投じた。これに、温度を0〜20℃に保ちながら、4−ブロモ−3,5−ジメチルベンゼンアミン(2g、8.26ミリモル)のメタノール(8mL)溶液を撹拌しながら滴らせて加えた。この混合物にメタノール(8mL)を加えた。上記のものに、温度を0〜10℃に冷ましながら、H2O2 (7.9g)を撹拌しながら滴らせて加えた。温度を室温に保ちながら、生じている溶液が反応できるよう3時間撹拌した。生じている溶液を50mLのCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残滓を、1:100のEtOAc/石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、白い固体である、題目の化合物(1.6g)が得られた。
工程5
2−ブロモ−1−(ブロモメチル)−3−メチル−5−ニトロベンゼン。2−ブロモ−1,3−ジメチル−5−ニトロベンゼン(1.4g、6.09ミリモル)のCCl4(30mL)溶液に、NBS(1.3g、7.30ミリモル)及びAIBN(0.02g)を加えた。油の入った槽に入れて温度を95℃に保ちながら、生じている溶液を2時間撹拌した。固体を濾過で取り除いた。濾液を20mLの10％水酸化ナトリウム溶液及び2×10mLの水で洗った。混合物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色い固体である、題目の化合物(0.9g)が得られた。
工程6
2−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)アセトニトリル。2−ブロモ−1−(ブロモメチル)−3−メチル−5−ニトロベンゼン(120g、32ミリモル)のエタノール(200mL)溶液に、シアン化カリウム(2.7g、39ミリモル)の水(20mL)溶液を加えた。油の入った槽に入れて還流で温度を保ちながら、生じている溶液を一晩中撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。その残滓に200mLのH2Oを加えた。生じている溶液をCH2Cl2 (3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黒い油である、題目の化合物(3g、31％)が得られた。
工程7
2−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)酢酸。2−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)アセトニトリル(3g、12.45ミリモル)に硫酸(7mL)を、次に酢酸(7mL)及び水(7mL)を加えた。生じている溶液を一晩中還流で熱した。反応混合物を冷却してからH2O (50mL)を加えて反応を静めた。生じている溶液をEtOAc (3×30mL)で抽出し、有機層を合わせ、真空中で濃縮し、茶色い固体である、題目の化合物(2g、49％)が得られた。
工程8
メチル2−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)アセテート。2−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)酢酸(2g、6.15ミリモル)のMeOH (30mL)溶液に硫酸(1mL)を加えた。生じている溶液を還流で一晩中熱した。この混合物を冷却して真空中で濃縮した。残滓にH2O (20mL)を加えた。生じている溶液をEtOAc (2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黒い固体である、題目の化合物(2.8g)が得られた。
工程9
メチル2−(2−ブロモ−3−メチル−5−アミノフェニル)アセテート。メチル2−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)アセテート(2.8g、10ミリモル)の水(35mL)中混合物を70℃まで熱した。この混合物に鉄(2.8g、50ミリモル)を加え、次に酢酸(3g、50ミリモル)を撹拌しながら滴らせて加えた。油の入った槽に入れて温度を95℃に保ちながら、生じている溶液を1時間撹拌した。生じている溶液を濾過し、EtOAc (3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黒い固体である、題目の化合物(2.2g)が得られた。
工程10
(2−ブロモ−5−クロロスルホニル−3−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。メチル2−(2−ブロモ−3−メチル−5−アミノフェニル)アセテート(2g、80ミリモル)のアセトニトリル(94mL)溶液に0℃で塩酸(4.8g)を加え、次に酢酸(9.2g)及び亜硝酸ナトリウム(0.66g)の水(5mL)溶液を滴らせて加えた。この溶液をSO2で飽和させ、CuCl2 (1.4g)の水(5mL)溶液を0℃で加えた。生じている溶液を一晩中室温で撹拌した。反応混合物を50mLのH2O/氷を加えて反応を静めた。生じている溶液をEtOAc (3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を水(3×100mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残滓を1:100のEtOAc/石油エーテル溶媒系で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、白い固体である、題目の化合物(0.5g)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.89(s, 1H), 7.85(s, 1H), 4.00(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.63(s, 3H)。
工程11
{2−ブロモ−3−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル。この化合物は、実施例19(工程2)において概略を述べた通り、(2−ブロモ−5−クロロスルホニル−3−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(0.147g、0.43ミリモル)及び1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン(0.1g、0.43ミリモル)を用いて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.35(br, s, 1H), 7.62-7.60(m, 1H), 7.54-7.50(m, 2H), 6.59(d, 1H), 3.87(s, 2H), 3.76-3.74(m, 4H), 3.70(s, 3H), 3.13-3.10(m, 4H), 2.49(s, 3H)。
工程12
{2−ブロモ−3−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。この化合物は、実施例19(工程2)において概略を述べた通り、{2−ブロモ−3−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル(0.040g、0.07ミリモル)及びLiOH (0.11mL、0.1ミリモル)を用いて得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.31(br, s, 1H), 7.70-7.68(m, 1H), 7.61(d, 2H), 6.86(d, 1H), 3.92(s, 2H), 3.76-3.74(m, 4H), 3.12-3.09(m, 4H), 2.50(s, 3H)。
【０４１８】
実施例197
【化２６２】
2007532563.tif 000271
{2−ブロモ−5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−3−メチル−フェニル}−酢酸。実施例197の化合物は実施例196で概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.24(br, s, 1H), 7.70-7.61(m, 3H), 6.67(d, 1H), 4.24-4.20(m, 2H), 3.90(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.17(dd, 2H), 2.41(s, 3H), 1.37(d, 6H)。
【０４１９】
実施例198
【化２６３】
2007532563.tif 000272
{2−ブロモ−5−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−3−メチル−フェニル}−酢酸。実施例198の化合物は実施例196で概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.68(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.07(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.20-4.17(m, 2H), 3.85(s, 2H), 3.28(m, 2H), 2.67(dd, 2H), 2.46(s, 3H), 1.47(d, 6H)。
【０４２０】
実施例199
【化２６４】
2007532563.tif 000273
{3−ブロモ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。
工程1
(3−ブロモ−5−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステル。3−ニトロ安息香酸(12.6g、75.4ミリモル)の硫酸(150mL)溶液に硫酸銀(11.7g、37.5ミリモル)を加えた。この混合物を臭素(5.5mL)で処理した。生じている溶液を一晩中130℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、300mLのH20/氷を加えて反応を静めた。この混合物を濾過し、水(3×50mL)で洗った。Na2CO3  (100%)を加えてpHを10に調節した。固体を濾過で取り除き、HClを加えて濾液のpHを2に調節した。求める生成物を濾過で分離し、水(3×50mL)で洗って、白い固体である、題目の化合物(14.6g)が得られた。
工程2
(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)メタノール。テトラヒドロフラン(35mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(1.1g、4.47ミリモル)に、0〜5℃に冷やしながら3−ブロモ−5−ニトロ安息香酸(3.5g、88.77ミリモル)を数回に分けて加えた。すべて加えた後、30分以上温度を0℃に冷やしながら、三フッ化ホウ素エーテラート(2.1mL)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を撹拌しながら滴らせて加えた。生じている溶液を3時間室温で撹拌した。次にこの反応混合物に100mLの氷水を加えて反応を静めた。生じている溶液をEtOAc (3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を10％のNa2CO3溶液及び水で洗った。混合物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、白い固体である、題目の化合物(3g、76％)が得られた。
工程3
1−ブロモ−3−(ブロモメチル)−5−ニトロベンゼン。(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)メタノール(3g、12.9ミリモル)のCH2Cl2 (40mL)溶液に、0℃で撹拌しながらトリブロモホスフィン(4.2g、15.5ミリモル)を滴らせて加えた。生じている溶液を室温で撹拌した。次にこの反応混合物に氷水(200mL)を加えて反応を静めた。生じている溶液をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液及び水で洗った。混合物をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残滓を20:1のEtOAc/石油エーテル溶媒系で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色い固体である、題目の化合物(2g、60％)が得られた。
工程4
2−(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)アセトニトリル。この化合物は実施例196、工程6において概略を述べた通りに得られた。
工程5
2−(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)酢酸。この化合物は実施例196、工程7において概略を述べた通りに得られた。
工程6
メチル2−(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)アセテート。この化合物は実施例196、工程8において概略を述べた通りに得られた。
工程7
メチル2−(3−アミノ−5−ブロモフェニル)アセテート。この化合物は実施例196、工程9において概略を述べた通りに得られた。
工程8
(3−ブロモ−5−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステル。この化合物は実施例196、工程10において概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.05(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.79(s, 1H), 3.70(s, 2H), 3.72(s, 3H)。
工程9
{3−ブロモ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル。この化合物は実施例196、工程11において概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.30(s, br, 1H), 7.81-7.80(m, 1H), 7.66-7.61(m, 3H), 6.60(d, 1H), 3.76(t, 4H), 3.71(s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.13(t, 4H)。
工程10
{3−ブロモ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸：この化合物は実施例196、工程12において概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.32(s, 1H), 7.82-7.77(m, 2H), 7.71-7.68(m, 2H), 6.85(d, 2H), 3.75(t, 4H), 3.74(s, 2H), 3.12(t, 4H)。
【０４２１】
実施例200
【化２６５】
2007532563.tif 000274
{3−ブロモ−5−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例200の化合物は実施例199で概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.89(t, 1H), 7.79(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.08(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.20-4.17(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.33-3.31(m, 2H), 2.65(dd, 2H), 1.47(d, 6H)。
【０４２２】
実施例201
【化２６６】
2007532563.tif 000275
{3−ブロモ−5−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例201の化合物は実施例199で概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.89(t, 1H), 7.79(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.08(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.20-4.17(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.33-3.31(m, 2H), 2.65(dd, 2H), 1.47(d, 6H)。
【０４２３】
実施例202
【化２６７】
2007532563.tif 000276
工程1
(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール。0℃のTHF (500mL)中の水素化リチウムアルミニウム(37.9g、1.2モル、1.2当量)に、THF(1000mL)中の3−(トリフルオロメチル)安息香酸(200g、1.0モル)を0〜10℃で滴らせながら加えた。この混合物を一晩中撹拌し、次に10％の硫酸(500mL)及び水(1000mL)を滴らせて加えた。この溶液を濾過し、濾液をエチルアセテート(3×500mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(500mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、オレンジ色の油(180g、97％)である、題目の化合物が得られた。
工程2
1−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−ベンゼン。(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(180g、1.0モル、1.0当量)のジクロロメタン(1000mL)溶液を10℃未満に冷やし、三臭化リン(360g、1.30モル、1.3当量)を30分間滴らせて加えた。この混合物を一晩中撹拌し、気体が生成されなくなるまで水を滴らせて加えた。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(2×500mL)及び水(200mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、赤茶色の液体(163g、67％)である、題目の化合物が得られた。
工程3
(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル。1−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−ベンゼン(163g、0.68モル、1.0当量)のエタノール(1000mL)溶液に、水(500mL)中のシアン化カリウム(54g、0.83モル、1.2当量)を加えた。この混合物を還流で1.5時間熱し、真空中で濃縮した。残滓をエチルアセテート(3×400mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(3×500mL)で洗った。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色い油(130g、100％)である、題目の化合物が得られた。
工程4
(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸。(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル(90g、0.49モル、1.0当量)の50％酢酸(410mL)溶液に、濃硫酸(205mL)を何度かに分けて加えた。この混合物を還流で5時間熱した。混合物を冷却し、水(200mL)を加えた。この溶液をエチルアセテート(3×300mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黒い固体である、題目の化合物が得られた。
工程5
(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸のメタノール(1200mL)溶液に、濃硫酸(50mL)を加えた。この混合物を還流で一晩中熱した。溶液を真空中で濃縮し、水(600mL)を残滓に加えた。この溶液をエチルアセテート(3×400mL)で抽出し、有機層を水で洗った。溶液を無水硫酸化ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート: 石油エーテル＝1:20)で精製し、黄色い油である生成物(108g、100％)が得られた。
工程6
(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(14.9g、0.068モル、1.0当量)及びMe4NNO3 (13.9g、0.102モル、1.5当量)のジクロロメタン(100mL)溶液に、ジクロロメタン(50mL)中の(CF3SO2)2O (28.9g、0.102モル、1.5当量)を加えた。この混合物を2時間室温で撹拌し、熱して一晩中還流した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、有機層を水で洗った。溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色い油である、題目の化合物(6.1g、34％)が得られた。
工程7
(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。鉄粉(5g)、酢酸(2g)及び水(30mL)を熱して還流した。この混合物に(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(2.5g、9.5ミリモル)を加えた。混合物を2時間熱して還流した。この溶液を濾過し、濾過ケークを水及びエチルアセテートで洗った。濾液をエチルアセテート(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、茶色の液体(2.3g、100％)が得られた。
工程8
(3−クロロスルホニル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(2.3g、9.8ミリモル)のアセトニトリル(120mL)溶液に、酢酸(8.2mL)を加えた。この反応溶液を0℃で30分間冷却した。濃塩酸を(4.1mL)を加え、次に亜硝酸ナトリウム溶液(1.5mL、0.9g)を加えた。この混合物を1時間反応させ、気体SO2下で3〜4時間反応させた。塩化銅(II)二水和物(2.2g、2mL)溶液を滴らせて加え、混合物をSO2雰囲気下で3時間反応させた。TLC(エチルアセテート: 石油エーテル＝1:2)で反応を観察した。この溶液を水(500mL)に注ぎ込み、エチルアセテート(400mL)で抽出した。量が減らなくなりかつSO2がなくなるまで有機層を洗った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、赤茶色の粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート: 石油エーテル＝1:10)で結晶(1.5g、48％)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.21(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.93(s, 1H), 4.02(s, 2H), 3.77(s, 3H)。
工程9
{3−トリフルオロメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}酢酸。この化合物は実施例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.96(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.47(d, 2H), 6.88(d, 2H), 3.83(s, 2H), 3.35(m, 4H), 3.20(m, 4H)。
【０４２４】
実施例203
【化２６８】
2007532563.tif 000277
{3−トリフルオロメチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例203の化合物は実施例202で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.35(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.63(dd, 1H), 6.61(d, 1H), 3.82(s, 2H), 3.76(m, 4H), 3.15(m, 4H)。
【０４２５】
実施例204
【化２６９】
2007532563.tif 000278
{3−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−フェニル}−酢酸。実施例204の化合物は実施例202で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.31(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.58(dd, 1H), 6.51(d, 1H), 4.22(m, 2H), 4.02(d, 2H), 3.77(s, 2H), 3.04(dd, 2H), 1.38(d, 6H)。
【０４２６】
実施例205
【化２７０】
2007532563.tif 000279
{2−メチル−5−[3−トリフルオロメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例205の化合物は実施例23で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.36(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.54(d, 2H), 7.29(d, 1H), 6.62(d, 1H), 5.5(m, 1H), 4.08(m, 2H), 3.80(d, 1H), 3.59(s, 2H), 3.56(m, 1H), 2.70(dd, 1H), 2.49(dt, 1H), 2.34(s, 3H)。
【０４２７】
実施例206
【化２７１】
2007532563.tif 000280
{5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメトキシ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メトキシ−フェニル}−酢酸。実施例206の化合物は実施例75で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.77(dd, 1H), 7.68(d, 1H), 6.99(d, 2H), 6.92(d, 1H), 6.77(d, 2H), 4.18(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.19(d, 2H), 2.66(dd, 2H), 1.46(d, 6H)。
【０４２８】
実施例207
【化２７２】
2007532563.tif 000281
工程1
{5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシ−フェニル}−酢酸メチルエステル。{5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メトキシ−フェニル}−酢酸メチルエステル(実施例75、工程1及び2で概略を述べた手順に準じて合成)(98.6mg、0.21ミリモル、1.0当量)のCH2Cl2 (3mL)溶液を−78℃まで冷却した。この冷えた溶液にBBr3 (100μL、1.04ミリモル、5.0当量)を撹拌しながら加えた。5分間撹拌した後、冷却槽を取り外し、混合物を室温で1時間撹拌した。2規定のNaOH (1.5mL)を勢いよく撹拌しながら反応混合物に加えてから反応混合物を飽和NaHCO3でpH3〜4に調節した。反応混合物をCH2Cl2 (20mL)で希釈し、水(20mL)及び塩水(20mL)で洗った。その有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、求める生成物(97mg、99％)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.34(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.52(s, 1H), 7.01(d, 1H), 6.59(d, 1H), 3.76(s, 3H), 3.74(t, 4H), 3.72(s, 2H), 3.09(t, 4H)。
工程2
{5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシ−フェニル}−酢酸。工程1の生成物をTHF/MeOH (3:1)中の1規定のLiOHで処理して求める生成物(収率95％)が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.25(s, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.47(s, 1H), 7.46(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.77(d, 1H), 3.67(m, 4H), 3.54(s, 2H), 2.98(m, 4H)。
【０４２９】
実施例208
【化２７３】
2007532563.tif 000282
{5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシ−フェニル}−酢酸。実施例208の生成物は実施例207で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.59(d, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.43(d, 2H), 6.99(d, 2H), 6.94(d, 1H), 3.65(s, 2H), 3.29(m, 4H), 3.09(m, 4H)。
【０４３０】
実施例209
【化２７４】
2007532563.tif 000283
{5−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシ−フェニル}−酢酸。実施例209の化合物は実施例207で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.67(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.08(d, 2H), 6.89(m, 3H), 4.15(m, 2H), 3.64(s, 2H), 3.29(d, 2H), 2.64(dd, 2H), 1.45(d, 6H)。
【０４３１】
実施例210
【化２７５】
2007532563.tif 000284
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルスルファニル}−酢酸。
工程1
3−ブロモメチル−塩化ベンゼンスルホニル。3−メチル−塩化ベンゼンスルホニル(5.5g、28.8ミリモル、1.0当量)のベンゼン(50mL)溶液に、NBS (5.6g、31.7ミリモル、1.1当量)及びAIBN (47mg、0.29ミリモル、0.01当量)を撹拌しながら加えた。生じている混合物を熱して2時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、エチルアセテート(200mL)で希釈した。希釈した混合物を水(2×100mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、求める生成物(33％)が2.6g得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.06(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.63(t, 1H), 4.54(s, 2H)。
工程2
1−(3−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン。3−ブロモメチル−塩化ベンゼンスルホニル(2.6g、9.65ミリモル、1.0当量)及び1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン(2.2g、9.7ミリモル、1.0当量)のTHF (20mL)溶液に、Et3N (1.34mL、9.65ミリモル、1.0当量)を加えた。生じている混合物を室温で3時間撹拌してからエチルアセテート(100mL)で希釈した。希釈した混合物を水(2×50mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、求める生成物(99％)が4.08g得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.81(t, 1H), 7.71(dt, 1H), 7.65(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.47(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.53(s, 2H), 3.35(m, 4H), 3.19(m, 4H)。
工程3
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルスルファニル}−酢酸メチルエステル。1−(3−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン(306mg、0.80ミリモル、1.0当量)及びメルカプト−酢酸メチルエステル(127mg、1.20ミリモル、1.5当量)のTHF (20mL)溶液に、Et3N (0.17mL、1.20ミリモル、1.5当量)を加えた。生じている混合物を室温で一晩中撹拌してからエチルアセテート(100mL)で希釈した。希釈した混合物を水(2×50mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、求める生成物(248mg、63％)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.77(t, 1H), 7.69(dt, 1H), 7.62(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.47(d, 2H), 6.88(d, 2H), 3.88(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.35(m, 4H), 3.18(m, 4H), 3.07(s, 2H)。
工程4
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルスルファニル}−酢酸。{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルスルファニル}−酢酸メチルエステルをTHF/MeOH (3:1)中の1規定のLiOHで処理して求める生成物(40％)が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.82(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.57(t, 1H), 7.50(d, 2H), 6.92(d, 2H), 3.97(s, 2H), 3.38(m, 4H), 3.20(m, 4H), 3.12(s, 2H)。
【０４３２】
実施例211
【化２７６】
2007532563.tif 000285
工程1
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルオキシ}−酢酸メチルエステル。1−(3−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン(1.1g、2.9ミリモル)及びヒドロキシ−酢酸メチルエステル(2.6g、29.2ミリモル)のTHF (30mL)溶液に、NaH (鉱油中60%)(1.2g、29.2ミリモル)を加えた。生じている混合物を室温で16時間撹拌してからエチルアセテート(200mL)で希釈した。希釈した混合物を水(2×50mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、求める生成物(1.06g、77％)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.83(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.59(t, 1H), 7.50(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.75(s, 2H), 4.22(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.37(m, 4H), 3.21(m, 4H)。
工程2
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルオキシ}−酢酸。{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルオキシ}−酢酸メチルエステルをTHF/MeOH (3:1)中の1規定のLiOHで処理して求める生成物(収率50％)が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.84(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.50(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.76(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.38(m, 4H), 3.21(m, 4H)。
【０４３３】
実施例212
【化２７７】
2007532563.tif 000286
2−メチル−2−{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルオキシ}−酢酸。実施例212の生成物は実施例203で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.83(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.59(t, 1H), 7.50(d, 2H), 6.91(d, 2H), 4.65(s, 2H), 3.38(m, 4H), 3.21(m, 4H), 1.62(s, 6H)。
【０４３４】
実施例213
【化２７８】
2007532563.tif 000287
{3−メチル−5−[2−(S)−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例213の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.62(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.09(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.24-4.15(m, 1H), 3.77(d, 1H), 3.68(s, 2H), 3.43(d, 1H), 3.41-3.36(m, 2H), 2.82(dd, 1H), 2.68(td, 1H), 2.41(s, 3H), 1.21(d, 3H), LCMS 472.9 (M+1)+。
【０４３５】
実施例214
【化２７９】
2007532563.tif 000288
{2−メチル−5−[2−(S)−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例214の化合物は、実施例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.72(d, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.39(d, 1H), 7.09(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.32-4.14(m, 1H), 3.80-3.75(m, 1H), 3.74(s, 2H), 3.50-3.42(m, 1H), 3.40-3.30(m, 2H), 2.81(dd, 1H), 2.70-2.64(m, 1H), 2.38(s, 3H), 1.20(d, 3H): LCMS 473.5 (M+1)+。
【０４３６】
実施例215
【化２８０】
2007532563.tif 000289
{3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例215の化合物は、(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.82(s, 1H), 7.80-7.75(m, 1H), 7.53-7.50(m, 2H), 7.38(t, 1H), 6.67(d, 2H), 4.26-4.16(m, 1H), 3.80-3.74(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.57-3.51(m, 1H), 3.42-3.36(m, 1H), 3.02(dd, 1H), 2.86(td, 1H), 1.16(d, 3H): LCMS 461.5 (M+1)+。
【０４３７】
実施例216
【化２８１】
2007532563.tif 000290
{3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。実施例216の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.58(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.36(t, 1H), 7.31(s, 1H), 6.67-6.63(m, 1H), 6.62(s, 1H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.80-3.73(m, 1H), 3.65(s, 2H), 3.62-3.54(m, 1H), 3.55-3.47(m, 1H), 3.45-3.30(m, 1H), 3.06(dd, 1H), 2.88(td, 1H), 2.37(s, 3H): 1.16(d, 3H): LCMS 475.5 (M+1)+。
【０４３８】
実施例217
【化２８２】
2007532563.tif 000291
{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。実施例217の化合物は実施例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.71(s, 1H), 7.68-7.58(m, 1H), 7.38-1.32(m, 2H), 6.66-6.62(m, 2H), 4.23-4.17(m, 1H), 3.80-3.70(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.64-3.55(m, 1H), 3.54-3.45(m, 1H), 3.42-3.32(m, 1H), 3.06(dd, 2H), 2.88(td, 2H), 2.35(s, 3H): 1.17(d, 3H): LCMS 475.5 (M+1)+。
【０４３９】
実施例218
【化２８３】
2007532563.tif 000292
{3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例218の化合物は、(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例90における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.75(s, 1H), 7.71-7.68(m, 1H), 7.66-7.55(m, 2H), 7.41(t, 1H), 6.75(s, 1H), 6.72(s, 1H), 4.26-4.18(m, 1H), 3.82-3.76(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.63-3.55(m, 2H), 3.30-3.15(m, 1H), 2.61(dd, 1H), 2.46(td, 1H), 1.20(d, 3H): LCMS 461.5 (M+1)+。
【０４４０】
実施例219
【化２８４】
2007532563.tif 000293
{3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。実施例219の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸を用いて実施例90における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.53(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.46-7.35(m, 2H), 6.73(s, 1H), 6.72(s, 1H), 4.25-4.18(m, 1H), 3.80-3.73(m, 1H), 3.71(s, 2H), 3.62-3.54(m, 2H), 3.21(td, 2H), 2.61(dd, 1H), 2.45(td, 1H), 2.44(s, 13H), 1.20(d, 3H): LCMS 475.5 (M+1)+。
【０４４１】
実施例220
【化２８５】
2007532563.tif 000294
{3−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例220の化合物は、(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 8.27(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.78-7.73(m, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.51-7.47(m, 2H), 6.75(d, 1H), 4.23-4.20(m, 2H), 4.09(d, 2H), 3.70(s, 2H), 3.01(dd, 2H), 1.36(d, 6H): LCMS 457.7 (M+1)+。
【０４４２】
実施例221
【化２８６】
2007532563.tif 000295
{3−[3−(S)−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例221の化合物は、(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例90における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.75(s, 1H), 7.71-7.68(m, 1H), 7.64-7.55(m, 2H), 7.11(d, 2H), 6.96-6.92(m, 2H), 3.95-3.91(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.63-3.55(m, 1H), 3.38-3.32(m, 1H), 3.28-3.24(m, 1H), 3.18-3.12(m, 1H), 2.80(dd, 1H), 2.67-2.61(m, 1H), 1.05(d, 3H): LCMS 459.5 (M+1)+。
【０４４３】
実施例222
【化２８７】
2007532563.tif 000296
{3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。実施例222の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.61(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.35(t, 1H), 7.29(s, 1H), 6.65-6.55(m, 2H), 4.21-4.18(m, 2H), 3.65(s, 2H), 3.45(dd, 2H), 2.92(dd, 2H), 2.36(s, 2H), 1.42(d, 6H): LCMS 488.9 (M+1)+。
【０４４４】
実施例223
【化２８８】
2007532563.tif 000297
{3−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。実施例223の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.54(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.11(d, 2H), 6.97(d, 2H), 3.72(s, 2H), 3.23-3.21(m, 4H), 3.14-3.12(m, 4H), 2.45(s, 3H); LCMS 459.5 (M+1)+。
【０４４５】
実施例224
【化２８９】
2007532563.tif 000298
{3−メチル−5−[3−(S)−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸：実施例224の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例90における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.54(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.11(d, 2H), 6.98-6.92(m, 2H), 3.97-3.93(m, 1H), 3.69(s, 2H), 3.61-3.53(m, 1H), 3.38-3.32(m, 1H), 3.29-3.23(m, 1H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.80(dd, 1H), 2.64(td, 1H), 2.44(s, 3H), 1.06(d, 3H); LCMS 473.5 (M+1)+。
【０４４６】
実施例225
【化２９０】
2007532563.tif 000299
{3−メチル−5−[4−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸：実施例225の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例3における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 8.31(s, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.52(d, 2H), 7.41(s, 1H), 6.85(d, 1H), 3.78-3.72(m, 4H), 3.69(s, 2H), 3.09-3.00(m, 4H), 2.43(s, 3H); LCMS 444.3 (M+1)+。
【０４４７】
実施例226
【化２９１】
2007532563.tif 000300
{3−[2−(S)−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸：実施例226の化合物は、(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.83(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.59-7.49(m, 2H), 7.09(d, 2H), 6.98-6.86(m, 2H), 4.25-4.18(m, 1H), 3.81-3.74(m, 1H), 3.75(s, 2H), 3.50-3.45(m, 1H), 3.43-3.33(m, 2H), 2.81(dd, 1H), 2.67(td, 1H), 1.21(d, 3H): LCMS 458.5 (M+1)+。
【０４４８】
実施例227
【化２９２】
2007532563.tif 000301
2−(3−(−3,5−ジメチル−4−(5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イルスルホニル)−フェニル)−酢酸。実施例227の化合物は実施例90における手順に従って合成した。1H NMR(CD3OH) δ ppm. 8.34(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.71(m, 2H), 7.58(m, 2H), 6.76(d, 1H), 4.61(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.68(d, 2H), 2.51(dd, 2H), 1.33(d, 6H)。
【０４４９】
実施例228
【化２９３】
2007532563.tif 000302
2−(3−(−3,5−ジメチル−4−(5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イルスルホニル)−5−メチルフェニル)−酢酸。実施例228の化合物は実施例90における手順に従って合成した。1H NMR(CD3OH) δ ppm. 8.35(s, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.54(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.77(d, 1H), 4.60(m, 2H), 3.68(s, 2H), 2.51(dd, 2H), 2.43(s, 3H), 1.33(d, 6H)。
【０４５０】
実施例229
【化２９４】
2007532563.tif 000303
{3−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。実施例229の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例68において概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.62(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.29(s, 1H), 6.71(d, 1H), 4.23-4.19(m, 2H), 3.99(d, 2H), 3.66(s, 2H), 3.09(dd, 2H), 2.36(s, 3H), 1.36(d, 6H): LCMS 472.3 (M+1)+。
【０４５１】
実施例230
【化２９５】
2007532563.tif 000304
{2,6−ジフルオロ−3−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸：実施例230の化合物は、(3−クロロスルホニル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステル及び1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを用いて実施例3工程3−4において概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.33(s, 1H), 7.88-7.81(m, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.19(t, 1H), 6.88(d, 1H), 3.77-3.74(m, 6H), 3.28-3.25(m, 4H): LCMS 466.4 (M+1)+。
【０４５２】
実施例231
【化２９６】
2007532563.tif 000305
{3−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル)−酢酸：実施例231の化合物は、(3−クロロスルホニル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例19において概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.33(s, 1H), 7.94-7.88(m, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.16(t, 1H), 6.86(d, 1H), 4.27(d, 2H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.03(dd, 2H), 1.39(d, 6H): LCMS 494.5 (M+1)+。
【０４５３】
実施例232
【化２９７】
2007532563.tif 000306
{3−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル)−酢酸：実施例232の化合物は、(3−クロロスルホニル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例68において概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) 7.94-7.87(m, 1H), 7.16(t, 1H), 7.10(d, 2H), 6.94(d, 2H), 4.18-4.10(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.38(d, 2H), 2.72(dd, 2H), 1.52(d, 6H); LCMS 508.9 (M+1)+。
【０４５４】
実施例233
【化２９８】
2007532563.tif 000307
{3−メチル−5−[3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[3,2,1]オクタン−8−スルホニル]−フェニル}−酢酸：実施例233の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて実施例90において概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) 7.66(d, 2H), 7.41(s, 1H), 7.09(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.35-4.32(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.53(dd, 2H), 2.96(d, 2H), 2.43(s, 3H), 1.72-1.68(m, 2H), 1.52-1.45(m, 2H): LCMS 484.9 (M+1)+。
【０４５５】
この発明の化合物の生物学的分析
実施例1〜233の化合物は、表3に述べたPPARアルファ、PPARガンマ及びPPARデルタを調整する50％有効濃度(EC50)及び効力に関して生物学的活性を測定するため分析した。
表３．生物学的活性
【表３−１】
2007532563.tif 000308
【表３−２】
2007532563.tif 000309
【表３−３】
2007532563.tif 000310
【表３−４】
2007532563.tif 000311
【表３−５】
2007532563.tif 000312
【表３−６】
2007532563.tif 000313
【０４５６】
その技術に熟練した者なら、ここに開示した化合物及び用途がPPAR調整剤として用いられて薬効を供することができることを認識するであろう。
【０４５７】
その技術に熟練したものは、これらの方法及び化合物は、目的を実行し、述べた結果及び利益、またそれらに付随するものを得るために適合するまたは適合し得ることを認識するであろう。ここに記述した方法、手順及び化合物は具体例であって、当発明の範囲を限定することを意図しているわけではない。当技術に熟練した者はそれらにおける変化及びその他の用途を発想するであろうが、それらは、本発明の精神の範囲内に包含され、請求の範囲により定義される。
【０４５８】
様々な置換及び修飾が当発明の範囲及び精神よりそれることなくここに開示した当発明に対してなされ得ることは、その技術に熟練したものにとって明白であろう。
【０４５９】
その技術に熟練した者なら、ここに述べた本発明の局面及び態様がそれぞれ別々にまたは互いに組み合わされて実施され得るのがわかるであろう。したがって、別々の態様の組み合わせはここに請求した当発明の範囲内にある。
【０４６０】
当明細書に述べた特許及び刊行物はすべて、当発明が関係する技術に熟練した者のレベルを示している。特許及び刊行物はすべて、あたかも各々の刊行物が具体的にかつ個々に示されて、参照により組み込まれているのと同程度に、ここに参照により組み込まれている。
【０４６１】
ここに説明のため述べた当発明は、ここに具体的に開示していない一つまたは二つ以上の要素、限定がなくても実施できる。このように、たとえば本明細書の各例においては、用語「〜を含む」、「本質的に〜からなる」及び「〜からなる」は他の二つの用語のいずれかと入れ替えてもかまわない。採用された用語及び表現は、制限ではなく記述のための用語として用いられており、そのような用語及び表現を用いることが示されたまたは記述された特徴の等価物及びその部分の除外を指示するという意図は全くない。請求された当発明の範囲内では様々な修飾が可能であることがわかる。このように、この発明はある一定の態様および任意的特徴によって具体的に開示されているが、ここに開示した概念の修飾及び変化物はその技術に熟練した者によって創出され得、そのような修飾及び変化物は添付の請求項によって定義した本発明の範囲内にあるとみなされると、解されるべきである。
【０４６２】
さらに、当発明の特徴または面がMarkush形式の表現で記述されているところでは、その技術に熟練した者なら、これにより本発明はまたMarkush形式のいずれかの個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに基づいて記述されているのがわかるであろう。たとえば、Xが臭素、塩素及びヨウ素からなる群より選択されると記述されていれば、臭素であるXに関する請求項及び臭素及び塩素であるXに関する請求項が完全に記述されている。
【０４６３】
その他の態様は、以下の請求項の範囲内にある。