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　特願２００１−３０１８９８「イヌＢＮＰに対する特異抗体を用いたサンドイッチ測定方法」拒絶査定不服審判事件〔平成１４年　９月２４日出願公開、特開２００２−２７２４５８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明　
　本願は，平成１３年９月２８日（優先権主張平成１２年９月２９日）の出願であって，平成１９年６月２０日付で手続補正がなされ，同年１０月４日付で拒絶査定がなされ，これに対し，同年１１月２７日に拒絶査定に対する審判請求がなされたものであって，その請求項１に係る発明（以下，「本願発明１」という。）は，平成１９年１２月２５日付手続補正書の特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される，以下のとおりのものである。
「ハイブリドーマｄＢＣ１０７（ＦＥＲＭ Ｐ−１８００５）およびハイブリドーマｄＢＲ１０３（ＦＥＲＭ Ｐ−１８００４）により産生される２種類のモノクローナル抗体を用いることを特徴とするイヌＢＮＰのサンドイッチ免疫測定方法。」
　
２．引用例
（１）引用例１
　これに対して，原査定の拒絶の理由に引用された，特開平５−１８４３８４号公報（以下，「引用例１」という。）には，次の事項が記載されている。
i)「ｈＢＮＰのＣ端を認識するモノクロ−ナル抗体。」（請求項１）
ii)「ハイブリド−マＢＣ２０３（微工研条寄第３５１５号）により産生される請求項１に記載のモノクロ−ナル抗体。」（請求項２）
iii)「請求項１または２に記載のモノクロ−ナル抗体（Ａ）と，該抗体とはｈＢＮＰの認識部位が異なる抗体（Ｂ）を用いて，ｈＢＮＰをサンドイッチすることを特徴とするｈＢＮＰの免疫測定法。」（請求項６）
iv)「該抗体（Ｂ）がモノクロ−ナル抗体である請求項６に記載の免疫測定法。」（請求項７）
v)「該抗体（Ｂ）がｈＢＮＰのリング構造を認識するものである請求項７に記載の免疫測定法。」（請求項８）
vi)「該抗体（Ｂ）がハイブリド−マＫＹ−ｈＢＮＰ−II（微工研条寄第２８６３号）により産生されるモノクロ−ナル抗体である請求項８に記載の免疫測定法。」（請求項９）
vii)「ヒトＢＮＰ（ｈＢＮＰ）は３２アミノ酸残基からなり，ｈＢＮＰ前駆体の配列７７−１０８に一致する。」（【０００２】）
viii)「本発明のｈＢＮＰの免疫測定法は，最小検出限界が１ｐｇ／ｍｌと非常に高感度であり，血漿中のｈＢＮＰを，抽出することなく，直接測定することができる。従って本方法は高血圧や心機能・腎機能の診断などｈＢＮＰの増減を指標とする疾病の診断に有用である。」（【００４３】）
　これらの記載事項i)〜vii)によると，引用例１には，「ハイブリド−マＢＣ２０３（微工研条寄第３５１５号）およびハイブリド−マＫＹ−ｈＢＮＰ−II（微工研条寄第２８６３号）により産生される２種類のモノクローナル抗体を用いることを特徴とするヒトＢＮＰのサンドイッチ免疫測定方法。」（以下，「引用発明」という。）が記載されていると認められる。
　
（２）引用例２
　原査定の拒絶の理由に引用された，国際公開第９８／１７６９０号パンフレット（以下，「引用例２」という。）には，次の事項が記載されている。
i)「本発明の化合物は，Ｂ型ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＢＮＰ）に関する。」（第１頁４行）
ii)「図３：哺乳動物種のＢＮＰのアミノ酸配列の一致；ヒト（Sudohら，（1989）Biochem Biophy．Res．Commun．159:1427-1434）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１），イヌ（Seilhamerら，（1989）Biochem Biophys．Res．Commun 165:650-658）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４），ブタ（Sudoh，T.ら，（1988）Nature 332:78-81）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５），ラット（Kojimaら，（1989）Biophys．Biochem．Res．Commun．159:1420-1426）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６）およびマウス（Ogawaら，（1994）J．Clin．Invest 93:1911-1921）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７）。ギャップ（−）は一致を最大にするために導入された。」（第４頁２９−３４行）
iii)「本発明の“複合アミノ酸”は，ヒトＢＮＰの３２アミノ酸残基構造と同じ位置を有する別のほ乳類の脊椎動物種に由来する可変的なアミノ酸を指す。それゆえ，複合アミノ酸置換と称されるアミノ酸置換は，同定されたアミノ酸を，別の哺乳動物種の等価すなわち複合アミノ酸で置換する。複合ＢＮＰ配列は，野生型配列の少なくとも一つのアミノ酸が別の哺乳動物種の複合アミノ酸で置換されたものと定義される。」（第６頁第２６−３１行）
iv)図３として，ヒトＢＮＰ，ブタＢＮＰ，ラットＢＮＰ，イヌＢＮＰ及びマウスＢＮＰのアミノ酸配列のアライメントが記載されている。（図３）
　
３．対比
　本願発明１と引用発明とを対比する。
　本願発明１における，ハイブリドーマｄＢＣ１０７（ＦＥＲＭ Ｐ−１８００５）により産生されるモノクローナル抗体は，イヌＢＮＰのＣ末端を認識するモノクロ−ナル抗体であり，ハイブリドーマｄＢＲ１０３（ＦＥＲＭ Ｐ−１８００４）により産生されるモノクローナル抗体は，イヌＢＮＰのリング構造を認識するモノクローナル抗体である（【００１９】〜【００２０】）。
　上記記載事項（１）i)，ii)，v)及びvi)に示されているとおり，引用発明における，ハイブリド−マＢＣ２０３（微工研条寄第３５１５号）により産生されるモノクローナル抗体は，ヒトＢＮＰのＣ末端を認識するモノクロ−ナル抗体であり，ハイブリド−マＫＹ−ｈＢＮＰ−II（微工研条寄第２８６３号）により産生されるモノクローナル抗体は，ヒトＢＮＰのリング構造を認識するモノクローナル抗体である。
　よって，両者は，ＢＮＰのＣ末端を認識するモノクロ−ナル抗体およびＢＮＰのリング構造を認識するモノクローナル抗体の２種類のモノクローナル抗体を用いることを特徴とするＢＮＰのサンドイッチ免疫測定方法である点で一致し，測定対象のＢＮＰが，本願発明１においてはイヌＢＮＰであるのに対して引用発明においてはヒトＢＮＰであって，そのため用いられるモノクローナル抗体が本願発明とは異なっている点で相違する。
　
４．当審の判断
（１）相違点について
　上記相違点について検討する。
　上記記載事項（２）ii)及びiv)に示されているとおり，ヒトＢＮＰのみならず，ブタＢＮＰ，ラットＢＮＰ，イヌＢＮＰ及びマウスＢＮＰの存在とそのアミノ酸配列が知られている。そして，イヌは愛玩動物として最も一般的なものであって，その健康に関するニーズは大きなものであるから，引用文献１に記載の手法を適用してイヌＢＮＰのＣ末端及びリング構造のそれぞれを認識するモノクローナル抗体を調製し，診断を目的とする引用発明におけるヒトＢＮＰに代えてイヌＢＮＰを測定対象とする免疫測定方法を開発することは，当業者が容易に想到し，なし得たものと認められる。
　
（２）本願発明１の効果について
　そして，ｄＢＣ１０７およびｄＢＲ１０３の両抗体を組み合わせてたサンドイッチＲＩＡ法の最小検出限界値が１０ｐｇ／ｍＬ以下であり，およそ数十ｐｇ／ｍＬとされる血漿中の健常イヌＢＮＰを充分に測定できる感度を有し（【００２９】），従来困難であったイヌＢＮＰの高感度な免疫測定方法を提供する（【００３０】）という本願発明１の奏する効果は，引用例１の記載事項（１）viii)から当業者が予測できる程度のものである。
　
（３）請求人の主張について
ア）一方，請求人は，平成１９年６月２０日付意見書において，「イヌとヒトのＢＮＰにおいては，アミノ酸３２残基中１０残基も異なっており，立体構造についてもかなり異なるものである，と推測されます。」及び「抗体力価を指標として選定した抗体の組合せでは，サンドイッチ免疫測定方法の構築ができなかったという事実も，この推測を支持するものであります。」と主張している。
　まず，アミノ酸配列の違いについては，ＢＮＰを含むナトリウム利尿ペプチドファミリーが，１７個のアミノ酸からなるジスルフィド結合で形成される，お互いに相同性の高いリング構造を有していることは周知であり，この構造がＮＰの活性発現に必須な基本骨格と考えられている（例えば，「日本臨牀，１９９３，Ｖｏｌ．５１，ｐ．１５４８−１５５６」，「日本臨牀，１９９７，Ｖｏｌ．５５，ｐ．１９２３−１９３６」等参照）。さらに，記載事項（２）iv)に示されているとおりイヌＢＮＰもリング構造の両端にあたる２つのシステインを有しており，また，記載事項（２）iii)に示されているとおり野生型配列の少なくとも一つのアミノ酸を別の哺乳動物種の複合アミノ酸で置換できることからも，ヒトＢＮＰとのアミノ酸配列の違いにかかわらず，イヌＢＮＰも１７個のアミノ酸からなるジスルフィド結合で形成されるリング構造を有していると推測できる。よって，引用発明と同様に，ＢＮＰのＣ末端及びリング構造のそれぞれを認識するモノクローナル抗体を調製し，サンドイッチ免疫測定方法を構築しようとすることについて，ヒトＢＮＰとイヌＢＮＰのアミノ酸配列の違いが阻害要因になるとはいえない。
　そして，「抗体力価を指標として選定した抗体の組合せでは，サンドイッチ免疫測定方法の構築ができなかった」という主張は，本願明細書における，単純に抗体力価のみを指標として選択した抗血清Ａｎｔｉｓｅｒａ−４を用いてもイヌＢＮＰ分子の大部分にはサンドイッチ反応が起こらず，いずれかのエピトープに対する抗体が優先的に産生され，その抗体とイヌＢＮＰが結合することによって他の抗体の結合を阻害している可能性が高い旨の記載（【００２６】）に基づくものと認められる。しかし，抗血清を用いてもサンドイッチ反応が起こらなかったことが，イヌＢＮＰのＣ末端及びリング構造のそれぞれを認識するモノクローナル抗体を調製することに対する阻害要因になるとはいえない。
　
イ）請求人は，同意見書において，「本発明の抗体の測定法は，特定のエピトープを定めて，このエピトープにのみ結合する特異抗体の作製を行った上で，最適な抗体の組み合わせを選択したことによって完成できたものであります。」と主張しているが，その手法自体は，引用例１に記載されたものと差異はない。
　
ウ）請求人は，同意見書において，「単純に免疫測定の最小検出限界値の比較をもって，その効果を判断できるものではありません。また，ＢＮＰ値が低い健常状態のイヌであっても血漿中ではおよそ数十ｐｇ／ｍLであること（明細書２０ページ，１１行目参照）を鑑みれば，かかる抗体の組合せは，実用に耐えうるだけの感度を達成できたものであるといえます。」と主張している。
　しかし，上記記載事項（１）viii)に示されているとおり，引用発明も，最小検出限界が１ｐｇ／ｍｌと非常に高感度であり，血漿中のｈＢＮＰを抽出することなく直接測定することができるものであるから，請求人の主張する効果は，引用例１の記載から当業者が予測し得る範囲内のものといえる。
   
エ）請求人は，同意見書において，イヌについては「ヒトのように，抗体を用いた簡便な検出方法によって，心疾患を早期に発見し，タイムリーな治療を行う，という観念は当業者間においては，ありませんでした。そのため，心疾患の重症度が増して発症するまで，獣医の治療を受けるチャンスが無く治療できないままに死亡する当時の状況を考慮すれば，従来困難であったイヌＢＮＰの高感度な免疫測定方法を提供する本発明は意義のあるものといえます。」と主張している。
　しかし，上記４．（１）において既に述べたとおり，引用文献１に記載の手法を適用してイヌＢＮＰのＣ末端及びリング構造のそれぞれを認識するモノクローナル抗体を調製し，診断を目的とする引用発明におけるヒトＢＮＰに代えてイヌＢＮＰを測定対象とする免疫測定方法を開発することは，当業者が容易に想到し，なし得たものと認められる。また，効果についても，上記４．（２）において既に述べたとおり，本願発明１の奏する効果は，引用例１の記載事項（１）viii)から当業者が予測できる程度のものである。
　なお，イヌの心疾患においてＢＮＰ濃度の上昇がみられることは，原査定に先行技術文献１を挙げて示したとおり，本願優先日前に既に知られており（「Ｊ．Ｖｅｔ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，１９９９，Ｖｏｌ．６１，ｐ．５２３−５２９」参照），イヌの治療における意義も，当業者であれば当然に期待するものである。
　
オ）請求人は，審判請求書の請求の理由において，力価の高い抗血清を選択する方法では，いずれかのエピトープに対する抗体が優先的に産生されるため，作製された抗体ではサンドイッチ免疫測定方法を構築しても高感度化は不可能であるという事実が在り（段落番号００２６参照），本発明に使用するモノクローナル抗体は，抗体作成時から特定のエピトープを定めて，該エピトープにのみ結合する特異的抗体の作製を試みることによって初めて完成されたものであると主張している。
　しかし，上記ア）において既に述べたとおり，抗血清を用いてもサンドイッチ反応が起こらなかったことが，イヌＢＮＰのＣ末端及びリング構造のそれぞれを認識するモノクローナル抗体を調製することに対する阻害要因になるとはいえない。また，上記イ）において既に述べたとおり，抗体作成時から特定のエピトープを定めて，該エピトープにのみ結合する特異的抗体の作製を試みるという手法自体は，引用例１に記載されたものと差異はない。
　
カ）請求人は，審判請求書の請求の理由において，「受託番号ＦＥＲＭ　Ｐ−１８００５およびＦＥＲＭ　Ｐ−１８００４として寄託されているハイブリドーマは，上記の方法によって作製した最も強い反応性を有するクローンとして選択されたものです（段落番号００１９および００２０参照）。これらのクローンにより産生されたモノクローナル抗体を組み合わせた結果，およそ血漿中のＢＮＰ濃度が数十ｐｇ／ｍｌ以下とされる健常なイヌ（段落番号００２９参照）についても充分に測定できる高い感度を有する測定系を達成できたものです。同様の性質を有するハイブリドーマを取得することは，当業者であってもその再現性の点から困難と考えられております。」と主張している。
　まず，高い感度を有する測定系を達成できた点については，上記ウ）において既に述べたとおり，当業者が予測し得る範囲内の効果である。
　そして，再現性については，本願明細書には，上記寄託ハイブリドーマ以外のハイブリドーマがどの程度の反応性を有するモノクローナル抗体を産生したのかに関する記載がなく，また，審判請求書の請求の理由において，上記寄託ハイブリドーマと同様の性質を有するハイブリドーマの取得に再現性がないことを裏付ける説明も何らなされていないことから，請求人の主張は採用できない。
　
（４）小括
　以上のとおり，本願発明１は，引用例１及び２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
５．むすび
　以上のとおりであるから，本願請求項１に係る発明は，引用例１及び２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるので，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり，他の請求項に係る発明については検討するまでもなく，本願は拒絶をすべきものである。
　よって，結論のとおり審決する。