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　特願２００６−１１１５４５「ｂｃｌ−２遺伝子発現の調節」拒絶査定不服審判事件〔平成１８年　９月２８日出願公開、特開２００６−２５７０９２〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明
　
　本願は，１９９４年９月２０日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　１９９３年９月２０日　米国）を国際出願日する出願である特願平７−５０９９２７号の一部を，平成１４年６月１９日に新たな出願とした特願２００２−１７８７５３号の一部を，さらに平成１８年４月１４日に新たな出願としたものであって，その請求項１〜２２に係る発明は，平成２０年７月２９日付け手続補正書の特許請求の範囲に記載されたとおりのものであって，そのうち請求項１に係る発明は，次のとおりである。
　「【請求項１】（ｉ）配列ＴＣＴＣＣＣＡＧＣＧＴＧＣＧＣＣＡＴ（配列番号１７，当該配列中の少なくとも１個のヌクレオシド間結合がフォスフォロチオエート結合である）を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドからなるアンチコードオリゴマー；および（ｉｉ）医薬として許容される担体，を含有することを特徴とする，ｂｃｌ−２タンパクを高レベルで発現している癌治療用医薬組成物。」（以下，「本願発明」という。）
　
２．引用刊行物及びその記載事項
　
　これに対して，原査定の理由に引用され，本願優先権主張日前に頒布されたことが明らかな刊行物Ａ及びＢには，以下のことが記載されている。（訳文で記載する）
　
刊行物Ａ：Antisense Research and Development, 1993, Vol.3, No.2, 
　　　　　p.157-169
　　　　（原審で引用された引用文献２）
刊行物Ｂ：CHEMICAL REVIEWS, 1990, Vol.90, No.4, p.544-584
　　　　（原審で引用された引用文献６）
　
２−１．刊行物Ａの記載事項
（Ａ−１）１５８頁６〜１３行
　「26kD Bcl-2タンパク質は，そのシーケンス，亜細胞性という存在場所及び機能において，現在まで記述されるがん遺伝子の中でユニークである。具体的には，この細胞内の内在性膜タンパク質は，…主に細胞増殖率を速めることによるよりは，むしろ細胞寿命を長くすることにより腫瘍細胞増殖に寄与する…。p26-Bcl-2が細胞生残を促進する生化学メカニズムは謎のままであるが，それはプログラムされた細胞死の抑制を含んでいる(「アポトーシス」とも呼ばれる）…。」 
（Ａ−２）１５８頁下から１３行〜末行
　「細胞寿命の調整物質としての，その機能，及び，薬剤耐性でのその潜在的役割に基づいて，BCL-2遺伝子は，ガンの治療を改善するためにデザインされた新しい治療戦略の理想的な目標を表現する。…BCL-2 mRNAの翻訳開始部位にまたがるリン酸ジエステル又はホスホロチオエートの20量体によるプレB細胞白血病細胞系のイン・ビトロでの処置は，配列特異的な細胞増殖の抑制と細胞生存能力の喪失を引き起こすことも示した（Reedら，1990b）。…我々は，無細胞系のBcl-2タンパク質合成，及び，t(14;18)を含むリンパ腫細胞系のBcl-2タンパク質レベルについての，それらの影響に関して研究されたリン酸ジエステル・オリゴマーの実験結果をここで記述する。」
（Ａ−３）１５９頁２〜５行
「オリゴヌクレオチドの調製 
　本研究で使った基本的なオリゴマーは18-merであって，配列５’−ＴＣＴＣＣＣＡＧＣＧＴＧＣＧＣＣＡＴ−３’（ヒトbcl-2のオープンリーディングフレームの最初の６つのコドンに対するアンチセンス）または・・・（コントロールとして使ったスクランブルバージョン）である。」
（Ａ−４）１６２頁２１〜３４行
「ＡＳオリゴマーがt(14:18)を持つリンパ腫細胞株でBcl-2タンパクレベルの減少を起こすこと 
　BCL-2ＡＳ技術の最終目標は，BCL-2遺伝子をもつがん患者の治療への適用である。この理由から，我々は，BCL-2を含むt(14;18)転座をもつリンパ腫細胞系であるSU-DHL-4細胞に対する，ＡＳ及びＳＣオリゴマーの効果を試験した（Epsteinら，1984）。この細胞系の BCL-2 mRNA標的は，その全てが長さ＞5kbpである，いろいろなBCL-2，BCL-2/免疫グロブリン，融合mRNAを誘導する。3日間SU-DHL-4細胞の培養液に加えられたとき，ＡＳオリゴマーは，200μMの濃度で生じる84-95%の阻害（n=3）という，p26-Bcl-2の相対的レベルの濃度依存的な減少をもたらした（図3）。これに対して，対照ＳＣオリゴマーは，これらのリンパ腫細胞でBcl-2タンパク質レベルに影響を及ぼさなかった（図3）。また，対照ミトコンドリア・タンパク質12-kDチトクロムｃ及び50kD F1-β-ATPアーゼのレベルが相対的に不変だった（Fig.3Bと図示せず）ので，ＡＳオリゴマーの効果は特異的であった。」
　
２−２．刊行物Ｂの記載事項
　刊行物Ｂは「アンチセンス核酸：新しい治療原理」と題する文献であって，アンチセンスを治療に応用するための基本的事項を解説したものであり，以下の事項が記載されている。
（Ｂ−１）［pp.565右欄下から２４行〜下から３行］
「アンチセンス・オリゴヌクレオチドによって満たされるべきもう一つの大きな必要性は，分析試験条件下及びで治療的使用に引き続く生体内の両方のにおけるそれらの安定性である。天然核酸が，血清中及び細胞中で分解代謝を受けることが長く知られていた。たとえば，細胞中のmRNAの安定性は，対応するタンパク質の発現の程度を決定する重要な要因である。真核細胞中で内因的に発生するオリゴヌクレオチドでさえ，急速破壊の影響を受ける。核酸（DNA，RNA）及びヌクレアーゼ（デオキシリボヌクレアーゼ，リボヌクレアーゼ）の分解を担う酵素は，それらの特異性により異なる。最も重要な関連は，二本鎖及び一本鎖（エキソ及びエンドヌクレアーゼ）に特異的なヌクレアーゼ及び高度に特異的な制限エンドヌクレアーゼである。一本鎖を分解するヌクレアーゼ，特にエキソヌクレアーゼは，アンチセンス・オリゴヌクレオチドとの関係で重要である：修飾されていないオリゴヌクレオチドは，子牛血清中で２，３時間以内に分解する。最適条件下では，酵素による解裂は，わずか15分後に完全となることもある。」
（Ｂ−２）［pp.566左欄下から４行〜末行］
「要約すると，天然のリン酸ジエステル架橋をもつオリゴヌクレオチドがイン・ビボ研究に不向きであって，修飾によってヌクレアーゼに対して安定化される必要があるということができる。」
（Ｂ−３）［pp.566右欄１〜１２行］
「２． ヌクレオ溶解的分解に対するオリゴヌクレオチドの安定化
　安定化への明らかなアプローチはリン酸エステル中心，それはヌクレオ溶解的攻撃が起こる場所であるが，そこを修飾することである。外見上のわずかな変化は，Ｏ原子をＳ原子と取り替えることである。De ClercqとEcksteinは，かなり昔に，ヌクレオ溶解的破壊に対する増強された抵抗性を示す，ホスホロチオエート・ポリヌクレオチドについて記述した。多数の出版物で，Ecksteinは，このクラスの化合物の生化学処理及び実用的用途を調査するための道具として，ヌクレオチドのホスホロチオエート類似体を報告した。ホスホロチオエートは，RNA及び2'-5'架橋されたオリゴアデニレートに関する研究のためにも使われた。」
（Ｂ−４）［pp.567左欄１９〜３０行］
「エキソヌクレアーゼに対する同様な安定化は，２つの連続した，保護されたヌクレオチド間の架橋を一体化させることによって成し遂げることができる。ステックらは，２つの連続したホスホロチオエート残基を持つオリゴヌクレオチドが，ヘビ毒ホスホジエステラーゼによって解裂せずに残ることを報告した。3',5'末端ホスホロチオエートによって同様に保護されている15-量体のオリゴヌクレオチドは，50%のヒト血清中で１ヵ月以上の半減期をもつのに対して，通常の15-量体は２〜３日である。これは，末端修飾されたオリゴヌクレオチドが血清中の対応する全ホスホロチオエート体とほとんど同じくらい安定であることを意味する。」
　
３．対比
　
　刊行物Ａには，以下のことが記載されている。
（１）bcl-2が腫瘍細胞拡大に寄与していること（Ａ−１）
（２）その遺伝子はガン治療のための新しい治療戦略の理想的な目標となること（Ａ−２）
（３）配列５’−ＴＣＴＣＣＣＡＧＣＧＴＧＣＧＣＣＡＴ−３’を使用したアンチセンス技術であること（Ａ−３）
（４）bcl-2遺伝子が関与するガン患者の治療に適用することを最終目標として実験を行った結果，リンパ腫細胞系でのbcl-2タンパク質の減少が引き起こされたこと（Ａ−４）
　これらのことから，刊行物Ａには，
「配列５’−ＴＣＴＣＣＣＡＧＣＧＴＧＣＧＣＣＡＴ−３’を使用したアンチセンス技術は，リンパ腫細胞系でのｂｃｌ−２タンパク質の減少を引き起こし，ｂｃｌ−２遺伝子が関与するガン患者の治療にも有効であること。」（以下，「引用発明」という。）が示されているものと理解される。
　これに対して，本願発明で用いるアンチセンスオリゴヌクレオチドの配列については，請求項１に「ＴＣＴＣＣＣＡＧＣＧＴＧＣＧＣＣＡＴ（配列番号１７）」とのみ記載されていて，５’側および３’側が表示されていない。しかしながら，本願明細書【００６１】には，
「使用した基本的オリゴマーは１８−ｍｅｒで，以下のいずれかの配列を有するものである：
Ｉ．ＴＣＴＣＣＣＡＧＣＧＴＧＣＧＣＣＡＴ（配列番号１７），これはヒトｂｃｌ−２オープンリーディングフレーム（配列番号１９）の最初の６つのコドンのアンチセンスである；…」と記載され，また引用発明における配列も「ヒトｂｃｌ−２のオープンリーディングフレームの最初の６つのコドンに対するアンチセンス」（Ａ−３）であることが記載されているから，両者はともに「ヒトｂｃｌ−２のオープンリーディングフレームの最初の６つのコドンに対するアンチセンス」である上，さらに，請求項１に特定された配列の左側を５’側とすれば，引用発明に係る配列と完全に一致するから，両者は同一の配列であると解される。
　そうすると，本願発明と引用発明とは，いずれも「配列５’−ＴＣＴＣＣＣＡＧＣＧＴＧＣＧＣＣＡＴ−３’（配列番号１７）を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドからなるアンチコードオリゴマーを，ｂｃｌ−２タンパクを高レベルで発現している癌治療に用いる」点で一致し，次の点で相違する。
　
 ＜相違点１＞
　本願発明は，アンチセンスオリゴヌクレオチド配列中の少なくとも１個のヌクレオシド間結合がフォスフォロチオエート結合であるのに対し，引用発明は，アンチセンスオリゴヌクレオチド配列中にフォスフォロチオエート結合を有さない点
 ＜相違点２＞
　本願発明は，医薬として許容される担体を含有する医薬組成物であるのに対し，引用発明はそのようなことが明記されていない点。
　
４．当審の判断
　
　上記相違点について検討する。
　
（４−１）相違点１についての検討
　アンチセンスを治療に応用するための基本的事項を解説した文献である刊行物Ｂには，
（１）アンチセンスオリゴヌクレオチドを適用する際には，ヌクレアーゼ，特に，エキソヌクレアーゼによる分解が問題となること（Ｂ−１），
（２）アンチセンスをイン・ビボで用いるには化学修飾により安定化されている必要であること（Ｂ−２），
（３）このような修飾の典型例としてフォスフォロチオエート化が例示されていること（Ｂ−３），及び，
（４）フォスフォロチオエート化を用いてオリゴヌクレオチドを分解防止するに際して，末端部位が修飾されていれば，全体がフォスフォロチオエート化されたものと同等の効果が得られること（Ｂ−４），
が記載されている。
　これら刊行物Ｂの記載から，当業者が，刊行物Ａの記載を基に，アンチセンス技術を実際にイン・ビボにおいて適用しようとする際に，フォスフォロチオエート結合を導入したヌクレオチドを使用する必要があると考え，刊行物Ｂに記載のフォスフォロチオエート化技術を適用したヌクレオチドを使用することは，ごく自然になし得ることといえる。
　なお，刊行物Ａにも，従来技術に関する記述であってしかもイン・ビトロに関するものであるものの，「BCL-2 mRNAの翻訳開始部位にまたがる…ホスホロチオエートの20量体によるプレB細胞白血病細胞系のイン・ビトロでの処置は，配列特異的な細胞増殖の抑制と細胞生存能力の喪失を引き起こすことも示した…。」とフォスフォロチオエートについての記述がなされていることから，このようなことをも考慮すると，当業者が，刊行物Ａの記載を基に，実際にイン・ビボでアンチセンス技術の応用を試みる際には，フォスフォロチオエート化ヌクレオチドの使用に考えが及ぶことは，さらに容易なことということができる。
　そうすると，引用発明で用いるアンチセンスオリゴヌクレオチドの配列中のヌクレオシド間結合に，少なくとも１個のフォスフォロチオエート結合を導入することは，当業者が容易に想到し得ることである。
 　 
（４−２）相違点２についての検討
　上記３．で引用発明を認定したように，刊行物Ａには，そこに記載のオリゴヌクレオチドについての，ｂｃｌ−２が関与するガン患者の治療に対する効果が示唆されているのであるから，該ヌクレオチドを医薬として使用することは，当業者が当然に考えることであるし，そして，通常医薬とする場合には，有効成分の他に何らかの医薬として許容される担体は使用するものであるから，引用発明に係るオリゴヌクレオチドを治療に用いるにあたり，医薬として許容される担体を配合して医薬組成物とすることは当業者が容易になし得ることである。 
　
　そして，本願明細書の記載を見ても，本願発明により当業者が予期し得ない効果が奏されたものとすることができない。
　
　なお，本出願の原々出願（特願平７−５０９９２７号；以下，「原出願」という。）については，拒絶の審決が，その取消の訴えが提起されることなく，既に確定しているが，その請求項１に係る発明（以下，「原発明」という。）は，次のとおりのものである。
「【請求項１】配列ＴＣＴＣＣＣＡＧＣＧＴＧＣＧＣＣＡＴ（配列番号１７，当該配列中の少なくとも１個の３’側の内部ヌクレオシド結合がフォスフォロチオエート結合である）を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドからなるアンチコードオリゴマーを含有する，ｂｃｌ−２タンパクを高レベルで発現している癌治療用医薬組成物。」
　この原発明は，本願発明とは，以下の点で相違するに過ぎないものである。
（１）フォスフォロチオエート結合の位置が，本願発明では特定されていないのに対して，原発明では少なくとも３’側のヌクレオシド結合と特定されていること。
（２）本願発明では「（ｉｉ）医薬として許容される担体」が医薬組成物を構成する必須成分として規定されているのに対して，原発明では必須の成分とはされていないこと。
　そして，原出願に係る審決では，原発明について特許法第２９条第２項に規定する要件に該当する（すなわち，進歩性がない）と判断したものであるが，上記（１）については，本願発明の方が，原発明よりもむしろより上位概念の規定となっているし，また，上記（２）については，当業者に周知事項といえるものであるから，両事項とも，原発明についての進歩性を否定した原出願に係る審決の判断に影響を与えるべき構成要件の差異であるとはいえないものであり，また，他に原出願に係る審決の結論を見直すべき特段の事情も見当たらない。
　したがって，このような観点からも，本願発明が特許されるべき理由を見出すことができないものである。
　
５．むすび　
　
　以上のとおり，本願請求項１に係る発明は，刊行物Ａ及びＢに記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであって，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから，その他の請求項に係る発明について検討するものでもなく，本出願は拒絶されるべきものである。
　よって，結論のとおり審決する。
　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　以上