【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年10月17日(2011.10.17)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心不全、安定狭心症、心筋梗塞、虚血性再灌流傷害および糖尿病関連下肢痛から選択される障害を処置するための医薬組成物であって、それぞれ少なくとも１個のニトロオキシプロピル基が提供されているアロプリノール、オキシプリノールまたはプテリン−６−アルデヒドを有効成分として含む医薬組成物。
【請求項２】
有効成分としてのアロプリノール、オキシプリノールまたはプテリン−６−アルデヒドが、２個のニトロオキシプロピル基が提供されたものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
有効成分が、２個のニトロオキシプロピル基が提供されたアロプリノールである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
有効成分が１,５−ビス(３−ニトロオキシプロピル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンである、請求項１〜３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
心不全が、急性冠血管症状および／または心筋梗塞を含む、請求項１〜４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
虚血性再灌流傷害が、疼痛、臓器損傷および／または不整脈の症状を含む、請求項１〜４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
有効成分が１,５−ビス(３−ニトロオキシプロピル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンであって、１日経口用量が１００〜８００mgである、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
１,５−ビス(３−ニトロオキシプロピル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
図面の簡単な説明
図１(ａ)は、ベースライン、アロプリノール投与および硝酸エステル化アロプリノール投与についての筋節長(ベースラインからの変化％)のグラフであり、背景例１の結果を記載する。
図１(ｂ)ベースライン、アロプリノール投与および硝酸エステル化アロプリノール投与についての心収縮期カルシウムトランジエント(ベースラインからの変化％)のグラフであり、背景例１の結果を記載する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２４】
上記阻害剤は、例えばそれに硝酸基を提供することにより、例えば、硝酸エステルを形成することにより、またはそれにニトロソ基を提供することにより、ＮＯドナー生物活性基を供給する。本ニトロまたはニトロソ基は、有効量を超えて標的に対する結合を低下させない阻害剤の領域に付加される。この部分を挿入する一つの単純な方法は、阻害剤の任意の酸性部位のアルキルハライドでの処理による脱プロトン化およびアルキル化である。例えば、硝酸エステル基を含む部分は、活性酸素生成酵素阻害剤のイミド基で、炭酸セシウム存在下１−クロロ−３−ヨードプロパンと反応させることにより置換できる。得られるクロロプロピル部分を、ヨウ化ナトリウム、続いて硝酸銀で、無水ＣＨ３ＣＮ中処理することにより、ヨードプロピル部分、そしてニトロオキシプロピル部分に連続的に変換する。亜硝酸アルキル、チオ亜硝酸およびＣ−ニトロソ化合物を含む酸化窒素の他のドナーは、類似の一連の操作を介して付加できる；このような化学反応は文献で既知である。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２５】
好ましい阻害剤は硝酸エステル化キサンチンオキシダーゼ阻害剤である硝酸エステル化アロプリノール誘導体であり、それは１,５−ビス(３−ニトロオキシプロピル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(硝酸エステル化アロプリノールと略記することがある。)であり、式：
【化１】
2007533751.tif 000001
を有する。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２６】
硝酸エステル化アロプリノール(１６)は、例えば、本明細書の作業例Ｉに記載の通り製造できる。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２９】
ここで記載の第二の態様に関する酸化ストレスが関連する障害は、心不全、安定狭心症、虚血性再灌流傷害、鎌状赤血球疾患、糖尿病、パーキンソン病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳ認知症、卒中、神経障害性疼痛、アルツハイマー病、肺傷害、嚢胞性線維症および喘息を含む。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３２】
一般に、１日投与量は、１から１,０００mgの範囲であり、この範囲内の選択は、投与する薬剤、処置する障害および症状の重症度により決定される。硝酸エステル化アロプリノール(１６)について、１日に投与する量は、例えば、１００から８００mgであり、２００から７００mg／日が心不全の処置に好ましく、２００から７００mg／日が安定狭心症の処置に好ましく、３００mg／日が平均投与量である。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３８】
上記の通り、処置剤は、本明細書の第一の態様のものである；硝酸エステル化アロプリノール(１６)が好ましい処置剤である。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３９】
第三の態様のための処置剤の有効量は、一般に１日あたり１から１,０００mgの範囲であり、硝酸エステル化アロプリノール(１６)の量は一般に１日あたり１００から８００mg、好ましくは１日あたり２００から７００mgの範囲であり、一般的範囲内での選択した量は、使用する処置剤、処置する障害および症状の重症度に依存する。
第三の態様のための投与経路は、例えば、経口を含む。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４２】
上記の通り、第四の態様の処置剤は、第一の態様のものである；硝酸エステル化アロプリノール(１６)が第四の態様のために好ましい処置剤である。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４４】
一般に、第四の態様のための治療剤の治療的量は、１日あたり１から１,０００mgの範囲であり、硝酸エステル化アロプリノール(１６)の治療的量は、一般に１日あたり１００から８００mgの範囲であり、好ましくは１日あたり２００から７００mgの範囲であり、一般的範囲内の選択される特定の用量は、処置剤、処置する障害および症状の重症度により変化する。第四の態様のための投与経路は、例えば、経口を含む。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４６】
作業例Ｉ
硝酸エステル化アロプリノール(１６)の合成
１,５−ビス(３−クロロプロピル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(１４)：
撹拌している６(アロプリノール、ラクタム形態)(４.０８ｇ、３０mmol)の無水ＤＭＦ(６０mL)中の混合物に、炭酸セシウム(１１.７３ｇ、３６mmol)を０℃で一度に添加した。１−クロロ−３−ヨードプロパン１３(３.２２mL、３０mmol)を次いで１分以内に添加し、全混合物を０℃で１０時間撹拌し、次いで、環境温度にさらに１２時間撹拌しながら温めた。得られる白色懸濁液を氷冷Ｈ２Ｏ(２００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(５００mL)で抽出し、塩水(３×６０mL)で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(４０−７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出)で精製して、１４(２.３５ｇ、２７％収率)を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ2.26(m, 2H), 2.36(m, 2H), 3.52(t, 2H, J=6.0 Hz), 3.55(t, 2H, J=6.6 Hz), 4.15(t, 2H, J=6.9 Hz), 4.48(t, 2H, J=6.9 Hz), 7.99(s, 1H), 8.05(s, 1H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ31.61, 32.60, 41.79, 41.94, 44.35, 44.82, 106.02, 135.36, 149.21, 151.75, 157.23。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
背景例Ｉ
ｎＮＯＳ欠損ラット(上昇したキサンチンオキシダーゼ活性を有することが既知)由来の単離した心筋細胞を、ベースライン(ＢＬまたはｂｌ)、次いでアロプリノール、次いで硝酸エステル化アロプリノールに対する応答について評価した。使用したアロプリノールの濃度は０.５×１０−３Ｍであった。使用した硝酸エステル化アロプリノールの濃度は１０−４Ｍであった。評価は心筋収縮の指標である筋節長(ＳＬ)、および、心筋収縮を駆動する心収縮期カルシウムトランジエントについて行った。筋節長の評価の結果は図１Ａに示し、心収縮期カルシウムトランジエントの評価の結果は図１Ｂに示す。図１Ａおよび１Ｂに示される通り、これらのパラメーターは、並行して上昇を示し、硝酸エステル化アロプリノールで得られた上昇は、アロプリノール(硝酸エステル化されていない)で得られたものより大きい。本データは、心筋収縮能を、興奮−収縮カップリングのレベルで増強することを示す。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
作業例II
２７歳黒人女性が、拡張型心筋症を呈し、ａｃｅ阻害剤、利尿剤、およびジゴキシンを含む標準治療法を開始したが、ほとんど改善しない。彼女は、硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００mg  ＰＯ  ＢＩＤを開始し、翌週以降左心室機能が改善し、息切れが減少する。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５１】
作業例III
クラス３狭心症７０歳白人女性が硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００mg／日を開始する。彼女のクラス分類は、２週間後にクラス２に改善した。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５２】
作業例IV
５５歳白人男性が、左下肢に挫滅を負い、緊急手術を受ける。傷が６時間虚血であったため、患者に硝酸エステル化アロプリノール(１６)を開始し、血管形成術後に損傷の悪化は示さなかった。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５３】
作業例Ｖ
鎌状赤血球疾患の３０歳黒人男性が、肺高血圧およびＬＦＴ異常を呈する。彼は、過去１年以内に疼痛の急性発作のために４回救急病棟に入院していた。彼は３００mg／日の硝酸エステル化アロプリノール(１６)を開始し、肺動脈圧は、翌年以降３５mmHgから３０mmHgに低下する。彼のＬＦＴ異常は消失し、疼痛急性発作は１回のみである。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５４】
作業例VI
高脂血症で早発性冠疾患の家族歴のある４５歳白人男性が、ＭＲＩおよび冠動脈試験で、冠動脈および大動脈に石灰化を示す。彼は硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００mg／日を開始し、その後２年にわたり彼の疾患は穏やかに回復する。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５５】
作業例VII
ブレオマイシン誘発肺傷害の４８歳白人男性が、硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００  ＰＯ  ＢＩＤを開始する。ｐＯ２は６０(１００％酸素で)から５０％酸素で６５mmHに、その後２週間にわたり改善する。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５７】
作業例IX
鬱血性心不全および拡張型心筋症の６０歳患者が、硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００mg  ＰＯ  ＱＤを開始する。１週間後、彼の駆出率は３５％から４０％に改善し、血圧は１３０／８０から１１０／８０に低下し、ｐＯ２は部屋の空気で７０から８０mmHgに改善している。狭心症の症状も減少している。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５８】
作業例Ｘ
Ｌ−ドーパで処置しているパーキンソン病の７０歳患者は、持続する振せんおよび運動の問題を有する。硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００mg／日、３週間後、症状は改善する。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５９】
作業例XI
アルツハイマー病の６５歳患者が、３００mg／日  硝酸エステル化アロプリノール(１６)を開始する。彼の記憶および認知機能は３ヶ月後安定化する。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６０】
作業例XII
下肢痛および糖尿病を有し、処置に不応答である７５歳の患者が、硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００mg／日を開始し、彼が歩行できる距離が改善し、疼痛が減少する。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６１】
作業例XIII
進行性悪化を伴うＡＬＳの３５歳患者は、３００mg／日の硝酸エステル化アロプリノール(１６)の３週間後、安定化する。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６２】
作業例XIV
頻繁な悪化を伴う４０歳喘息患者が、３００mg／日  硝酸エステル化アロプリノール(１６)を開始する。ステロイド使用は、好結果にテーパリングされる。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
【図１】図１(ａ)は、ベースライン、アロプリノール投与および硝酸エステル化アロプリノール投与についての筋節長(ベースラインからの変化％)のグラフであり、背景例１の結果を記載する。図１(ｂ)ベースライン、アロプリノール投与および硝酸エステル化アロプリノール投与についての心収縮期カルシウムトランジエント(ベースラインからの変化％)のグラフであり、背景例１の結果を記載する。