【手続補正書】
【提出日】平成22年4月1日(2010.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線放射線を回折して、Ｎｒｐ１ｂ１ｂ２フラグメントの３次元構造を表す、以下のおおよそのセル定数ａ＝６５．９Å、ｂ＝６６．７Å、ｃ＝７４．７ÅおよびＰ２１２１２１という空間群を有する回折パターンを生成する、該フラグメントによって形成される結晶。
【請求項２】
Ｘ線放射線を回折して、Ｎｒｐ１ａ２ｂ１ｂ２フラグメントの３次元構造を表す、以下のおおよそのセル定数ａ＝５３．２Å、ｂ＝６８．２Å、ｃ＝６６．６ÅおよびＰ２１という空間群を有する回折パターンを生成する、該フラグメントによって形成される結晶。
【請求項３】
Ｎｒｐ１ｂ１フラグメントと、Ｎｒｐ１への血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の結合を阻害する抗Ｎｒｐ１Ｂ抗体（ＹＷ１０７．４．８７）のＦａｂフラグメントとの間で形成される複合体の結晶であって、ここで、該結晶は、Ｘ線放射線を回折して、該複合体の３次元構造を表す、以下のおおよそのセル定数ａ＝２１３Å、ｂ＝２１３Å、ｃ＝４５．３ÅおよびＨ３という空間群を有する回折パターンを生成する、複合体の結晶。
【請求項４】
Ｘ線放射線を回折して、Ｎｒｐ２ｂ１ｂ２フラグメントの３次元構造を表す、以下のおおよそのセル定数ａ＝３６．５Å、ｂ＝７０．５Å、ｃ＝１２２ÅおよびＰ２１２１２１という空間群を有する回折パターンを生成する、該フラグメントによって形成される結晶。
【請求項５】
Ｘ線放射線を回折して、Ｎｒｐ２ａ２ｂ１ｂ２フラグメントの３次元構造を表す、以下のおおよそのセル定数ａ＝５０．１Å、ｂ＝１９３Å、ｃ＝６６．２ÅおよびＰ２１という空間群を有する回折パターンを生成する、該フラグメントによって形成される結晶。
【請求項６】
Ｎｒｐ２ａ１ａ２ｂ１ｂ２フラグメントと、Ｎｒｐ２へのセマフォリンの結合を阻害する抗ｐａｎＮｒｐＡ抗体のＦａｂフラグメントとの間で形成される複合体の結晶であって、ここで、該結晶は、Ｘ線放射線を回折して、該複合体の３次元構造を表す、以下のおおよそのセル定数ａ＝１４８Å、ｂ＝１０６Å、ｃ＝９２．４ÅおよびＣ２という空間群を有する回折パターンを生成する、複合体の結晶。
【請求項７】
Ｎｒｐ２ａ１ａ２ｂ１ｂ２フラグメントと、Ｎｒｐ２へのセマフォリンの結合を阻害する抗ｐａｎＮｒｐＡ抗体のＦａｂフラグメントとの間で形成される複合体の結晶であって、ここで、該結晶は、Ｘ線放射線を回折して、該複合体の３次元構造を表す、以下のおおよそのセル定数ａ＝１２１Å、ｂ＝１２１Å、ｃ＝２０３ÅおよびＰ３２２１という空間群を有する回折パターンを生成する、複合体の結晶。
【請求項８】
図７に示される軽鎖可変ドメイン配列および／もしくは図８に示される重鎖可変ドメイン配列を含む、抗ｐａｎＮｒｐＡ抗体、またはそのフラグメント。
【請求項９】
図７に示されるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３の配列のうちの少なくとも１つ、ならびに／もしくは図８に示されるＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３の配列のうちの少なくとも１つを含む、抗ｐａｎＮｒｐＡ抗体、またはそのフラグメント。
【請求項１０】
図７に示されるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３の配列のうちの少なくとも２つ、ならびに／もしくは図８に示されるＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３の配列のうちの少なくとも２つを含む、請求項９に記載の抗ｐａｎＮｒｐＡ抗体、またはそのフラグメント。
【請求項１１】
図７に示されるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３の配列、ならびに／もしくは図８に示されるＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３の配列を含む、請求項９に記載の抗ｐａｎＮｒｐＡ抗体、またはそのフラグメント。
【請求項１２】
図７に示されるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３の配列、ならびに図８に示されるＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３の配列を含む、請求項１１に記載の抗ｐａｎＮｒｐＡ抗体、またはそのフラグメント。
【請求項１３】
図９Ａに示される配列を含む、抗ｐａｎＮｒｐＡＹＷ６８．１１抗体Ｆａｂフラグメント。
【請求項１４】
図９Ｂに示される配列を含む、抗ｐａｎＮｒｐＡＹＷ６８．１１．２６抗体Ｆａｂフラグメント。
【請求項１５】
抗ｐａｎＮｒｐＡ抗体と、Ｎｒｐへの結合について競合する、抗Ｎｒｐ抗体。
【請求項１６】
前記抗ｐａｎＮｒｐＡ抗体と同じエピトープに本質的に結合する、請求項１５に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
【請求項１７】
Ｎｒｐ２ａ１ａ２ｂ１ｂ２アミノ酸配列のアミノ酸残基Ｙ３９、Ｙ４５、Ｐ４６、Ｑ４７、Ｆ７２、Ｎ７３  Ｐ７４、Ｈ７５、Ｆ７６、Ａ１３３およびＲ１３８によって定義される界面の少なくとも一部を含むエピトープに結合する、請求項１５に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
【請求項１８】
Ｎｒｐ１とＮｒｐ２との両方に結合する、請求項１５に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
【請求項１９】
Ｎｒｐ１とＮｒｐ２との両方に対して少なくとも約０．１０ｎＭの結合親和性を有する、請求項１８に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
【請求項２０】
Ｎｒｐ１とＮｒｐ２との両方に対して少なくとも約０．１５ｎＭの結合親和性を有する、請求項１８に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
【請求項２１】
Ｎｒｐ１とＮｒｐ２との両方に対して少なくとも約０．２０ｎＭの結合親和性を有する、請求項１８に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
【請求項２２】
Ｎｒｐ１とＮｒｐ２との両方に対して少なくとも約０．２５ｎＭの結合親和性を有する、請求項１８に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
【請求項２３】
Ｎｒｐ１とＮｒｐ２との両方に対して少なくとも約０．３０ｎＭの結合親和性を有する、請求項１８に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
【請求項２４】
Ｎｒｐ１とＮｒｐ２との両方へのＳｅｍａ３の結合を阻止する、請求項１８に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
【請求項２５】
Ｎｒｐ１またはＮｒｐ２へのＶＥＧＦの結合を阻止しない、請求項２４に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
【請求項２６】
インビトロにおいてセマフォリンの生物学的活性を阻害する、請求項２４または請求項２５に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
【請求項２７】
インビボにおいてセマフォリンの生物学的活性を阻害する、請求項２４または請求項２５に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
【請求項２８】
セマフォリンアンタゴニストを調製する方法であって、Ｎｒｐ２ａ１ａ２ｂ１ｂ２アミノ酸配列のアミノ酸残基Ｙ３９、Ｙ４５、Ｐ４６、Ｑ４７、Ｆ７２、Ｎ７３、Ｐ７４、Ｈ７５、Ｆ７６、Ａ１３３およびＲ１３８によって定義される界面の少なくとも一部を含む部位に結合する分子を設計する工程、化合物を合成する工程、および該化合物がＮｒｐ１およびＮｒｐ２へのセマフォリンの結合を阻止することを確認する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
前記アンタゴニストが、Ｎｒｐ１またはＮｒｐ２へのＶＥＧＦの結合を妨げない、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記アンタゴニストがＮｒｐ１またはＮｒｐ２へのＶＥＧＦの結合を妨げないことを確認する工程をさらに包含する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記アンタゴニストがＶＥＧＦの生物学的活性を妨げないことを確認する工程をさらに包含する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記アンタゴニストが、抗体、抗体フラグメント、結合ポリペプチド、ペプチドおよび非ペプチド小分子からなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記アンタゴニストが、抗体または抗体フラグメントである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗体フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、ｄＡｂ、線状抗体、一本鎖抗体分子、ミニボディ、ダイアボディ、および抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体からなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＶＥＧＦアンタゴニストを調製する方法であって、Ｎｒｐ１ｂ１フラグメントと、抗Ｎｒｐ１Ｂ抗体（ＹＷ１０７．４．８７）のＦａｂフラグメントとの間で形成される複合体の結晶から得られる３次元構造を使用することにより、該Ｎｒｐ１Ｂ抗体によって結合されるエピトープの少なくとも一部を含む部位に結合する分子を設計する工程であって、ここで、該結晶は、Ｘ線放射線を回折して、該複合体の３次元構造を表す、以下のおおよそのセル定数ａ＝２１３Å、ｂ＝２１３Å、ｃ＝４５．３ÅおよびＨ３という空間群を有する回折パターンを生成する、工程、化合物を合成する工程、および該化合物がＮｒｐ１へのＶＥＧＦの結合を阻害することを確認する工程を包含する、方法。
【請求項３６】
前記アンタゴニストが、Ｎｒｐ１へのセマフォリンの結合を妨げない、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記アンタゴニストが、Ｎｒｐ１へのセマフォリンの結合を妨げないことを確認する工程をさらに包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記アンタゴニストが、ＶＥＧＦの生物学的活性を阻害する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記アンタゴニストがＶＥＧＦの生物学的活性を阻害することを確認する工程をさらに包含する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記アンタゴニストが、血管リモデリングを阻害する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記アンタゴニストが、抗体、抗体フラグメント、結合ポリペプチド、ペプチドおよび非ペプチド小分子からなる群より選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記アンタゴニストが、抗体または抗体フラグメントである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗体フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、ｄＡｂ、線状抗体、一本鎖抗体分子、ミニボディ、ダイアボディ、および抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体からなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
癌を処置するための組成物であって、請求項３５に記載の方法によって調製される有効量のＶＥＧＦアンタゴニストを含む、組成物。
【請求項４５】
前記癌が、乳癌、直腸結腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、腎癌、
前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、中皮腫および多発性骨髄腫からなる群より選択される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記組成物が、第２の治療薬とともに投与されることを特徴とする、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記第２の治療薬が、抗新脈管形成剤、抗腫瘍性組成物、化学療法剤および細胞傷害剤からなる群より選択される薬剤である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記抗新脈管形成剤が、さらなるＶＥＧＦアンタゴニストである、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記さらなるＶＥＧＦアンタゴニストが、抗ｈＶＥＧＦ抗体またはそのフラグメントである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記抗ｈＶＥＧＦ抗体が、抗体Ａ４．６．１と同じＶＥＧＦエピトープに結合することができる、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記抗ｈＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブまたはラニビズマブである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５２】
前記第２の治療薬が、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ＯＳＩ−７９０４、ＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標））、ＺＤ６１２６（ＡＮＧ４５３）、ＺＤ１８３９、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、セマキサニブ（ＳＵ５４１６）、ＡＭＧ７０６、ＡＧ０１３７３６、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、ＭＬＮ−５１８、ＣＥＰ−７０１、ＰＫＣ−４１２、ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ＡＺＤ２１７１、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、ＸＬ８８０およびＣＨＩＲ−２６５からなる群より選択されるレセプターチロシンキナーゼインヒビタである、請求項４６に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
他の実施形態では、第２の治療薬は、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）（ＰＴＫ７８７）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ＯＳＩ−７９０４、ＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標））、ＺＤ６１２６（ＡＮＧ４５３）、ＺＤ１８３９、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、セマキサニブ（ｓｅｍａｘａｎｉｂ）（ＳＵ５４１６）、ＡＭＧ７０６、ＡＧ０１３７３６、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、ＭＬＮ−５１８、ＣＥＰ−７０１、ＰＫＣ−４１２、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ５７２０１６）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ＡＺＤ２１７１、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、ＸＬ８８０およびＣＨＩＲ−２６５からなる群より選択されるレセプターチロシンキナーゼインヒビタである。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば以下の結晶などが提供される：
（項目１）
Ｘ線放射線を回折して、Ｎｒｐ１ｂ１ｂ２フラグメントの３次元構造を表す、以下のおおよそのセル定数ａ＝６５．９Å、ｂ＝６６．７Å、ｃ＝７４．７ÅおよびＰ２１２１２１という空間群を有する回折パターンを生成する、該フラグメントによって形成される結晶。
（項目２）
Ｘ線放射線を回折して、Ｎｒｐ１ａ２ｂ１ｂ２フラグメントの３次元構造を表す、以下のおおよそのセル定数ａ＝５３．２Å、ｂ＝６８．２Å、ｃ＝６６．６ÅおよびＰ２１という空間群を有する回折パターンを生成する、該フラグメントによって形成される結晶。
（項目３）
Ｎｒｐ１ｂ１フラグメントと、Ｎｒｐ１への血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の結合を阻害する抗Ｎｒｐ１Ｂ抗体（ＹＷ１０７．４．８７）のＦａｂフラグメントとの間で形成される複合体の結晶であって、ここで、該結晶は、Ｘ線放射線を回折して、該複合体の３次元構造を表す、以下のおおよそのセル定数ａ＝２１３Å、ｂ＝２１３Å、ｃ＝４５．３ÅおよびＨ３という空間群を有する回折パターンを生成する、複合体の結晶。
（項目４）
Ｘ線放射線を回折して、Ｎｒｐ２ｂ１ｂ２フラグメントの３次元構造を表す、以下のおおよそのセル定数ａ＝３６．５Å、ｂ＝７０．５Å、ｃ＝１２２ÅおよびＰ２１２１２１という空間群を有する回折パターンを生成する、該フラグメントによって形成される結晶。
（項目５）
Ｘ線放射線を回折して、Ｎｒｐ２ａ２ｂ１ｂ２フラグメントの３次元構造を表す、以下のおおよそのセル定数ａ＝５０．１Å、ｂ＝１９３Å、ｃ＝６６．２ÅおよびＰ２１という空間群を有する回折パターンを生成する、該フラグメントによって形成される結晶。
（項目６）
Ｎｒｐ２ａ１ａ２ｂ１ｂ２フラグメントと、Ｎｒｐ２へのセマフォリンの結合を阻害する抗ｐａｎＮｒｐＡ抗体のＦａｂフラグメントとの間で形成される複合体の結晶であって、ここで、該結晶は、Ｘ線放射線を回折して、該複合体の３次元構造を表す、以下のおおよそのセル定数ａ＝１４８Å、ｂ＝１０６Å、ｃ＝９２．４ÅおよびＣ２という空間群を有する回折パターンを生成する、複合体の結晶。
（項目７）
Ｎｒｐ２ａ１ａ２ｂ１ｂ２フラグメントと、Ｎｒｐ２へのセマフォリンの結合を阻害する抗ｐａｎＮｒｐＡ抗体のＦａｂフラグメントとの間で形成される複合体の結晶であって、ここで、該結晶は、Ｘ線放射線を回折して、該複合体の３次元構造を表す、以下のおおよそのセル定数ａ＝１２１Å、ｂ＝１２１Å、ｃ＝２０３ÅおよびＰ３２２１という空間群を有する回折パターンを生成する、複合体の結晶。
（項目８）
図７に示される軽鎖可変ドメイン配列および／もしくは図８に示される重鎖可変ドメイン配列を含む、抗ｐａｎＮｒｐＡ抗体、またはそのフラグメント。
（項目９）
図９Ａに示される配列を含む、抗ｐａｎＮｒｐＡＹＷ６８．１１抗体Ｆａｂフラグメント。
（項目１０）
図９Ｂに示される配列を含む、抗ｐａｎＮｒｐＡＹＷ６８．１１．２６抗体Ｆａｂフラグメント。
（項目１１）
抗ｐａｎＮｒｐＡ抗体と、Ｎｒｐへの結合について競合する、抗Ｎｒｐ抗体。
（項目１２）
前記抗ｐａｎＮｒｐＡ抗体と同じエピトープに本質的に結合する、項目１１に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
（項目１３）
前記Ｎｒｐ２ａ１ａ２ｂ１ｂ２アミノ酸配列のアミノ酸残基Ｙ３９、Ｙ４５、Ｐ４６、Ｑ４７、Ｆ７２、Ｎ７３  Ｐ７４、Ｈ７５、Ｆ７６、Ａ１３３およびＲ１３８によって定義される界面の少なくとも一部を含むエピトープに結合する、項目１１に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
（項目１４）
Ｎｒｐ１とＮｒｐ２との両方に結合する、項目１１に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
（項目１５）
Ｎｒｐ１とＮｒｐ２との両方に対して少なくとも約０．１０ｎＭの結合親和性を有する、項目１４に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
（項目１６）
Ｎｒｐ１とＮｒｐ２との両方に対して少なくとも約０．１５ｎＭの結合親和性を有する、項目１４に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
（項目１７）
Ｎｒｐ１とＮｒｐ２との両方に対して少なくとも約０．２０ｎＭの結合親和性を有する、項目１４に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
（項目１８）
Ｎｒｐ１とＮｒｐ２との両方に対して少なくとも約０．２５ｎＭの結合親和性を有する、項目１４に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
（項目１９）
Ｎｒｐ１とＮｒｐ２との両方に対して少なくとも約０．３０ｎＭの結合親和性を有する、項目１４に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
（項目２０）
Ｎｒｐ１とＮｒｐ２との両方へのＳｅｍａ３の結合を阻止する、項目１４に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
（項目２１）
Ｎｒｐ１またはＮｒｐ２へのＶＥＧＦの結合を阻止しない、項目２０に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
（項目２２）
インビトロにおいてセマフォリンの生物学的活性を阻害する、項目２０または項目２１に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
（項目２３）
インビボにおいてセマフォリンの生物学的活性を阻害する、項目２０または項目２に記載の抗Ｎｒｐ抗体。
（項目２４）
セマフォリンアンタゴニストを調製する方法であって、Ｎｒｐ２ａ１ａ２ｂ１ｂ２アミノ酸配列のアミノ酸残基Ｙ３９、Ｙ４５、Ｐ４６、Ｑ４７、Ｆ７２、Ｎ７３、Ｐ７４、Ｈ７５、Ｆ７６、Ａ１３３およびＲ１３８によって定義される界面の少なくとも一部を含む部位に結合する分子を設計する工程、化合物を合成する工程、および該化合物がＮｒｐ１およびＮｒｐ２へのセマフォリンの結合を阻止することを確認する工程を包含する、方法。
（項目２５）
前記アンタゴニストが、Ｎｒｐ１またはＮｒｐ２へのＶＥＧＦの結合を妨げない、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記アンタゴニストがＮｒｐ１またはＮｒｐ２へのＶＥＧＦの結合を妨げないことを確認する工程をさらに包含する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記アンタゴニストがＶＥＧＦの生物学的活性を妨げないことを確認する工程をさらに包含する、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記アンタゴニストが、抗体、抗体フラグメント、結合ポリペプチド、ペプチドおよび非ペプチド小分子からなる群より選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２９）
前記アンタゴニストが、抗体または抗体フラグメントである、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記抗体フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、ｄＡｂ、線状抗体、一本鎖抗体分子、ミニボディ、ダイアボディ、および抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体からなる群より選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
ＶＥＧＦアンタゴニストを調製する方法であって、Ｎｒｐ１ｂ１フラグメントと、抗Ｎｒｐ１Ｂ抗体（ＹＷ１０７．４．８７）のＦａｂフラグメントとの間で形成される複合体の結晶から得られる３次元構造を使用することにより、該Ｎｒｐ１Ｂ抗体によって結合されるエピトープの少なくとも一部を含む部位に結合する分子を設計する工程であって、ここで、該結晶は、Ｘ線放射線を回折して、該複合体の３次元構造を表す、以下のおおよそのセル定数ａ＝２１３Å、ｂ＝２１３Å、ｃ＝４５．３ÅおよびＨ３という空間群を有する回折パターンを生成する、工程、化合物を合成する工程、および該化合物がＮｒｐ１へのＶＥＧＦの結合を阻害することを確認する工程を包含する、方法。
（項目３２）
前記アンタゴニストが、Ｎｒｐ１へのセマフォリンの結合を妨げない、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記アンタゴニストが、Ｎｒｐ１へのセマフォリンの結合を妨げないことを確認する工程をさらに包含する、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記アンタゴニストが、ＶＥＧＦの生物学的活性を阻害する、項目３１に記載の方法。
（項目３５）
前記アンタゴニストがＶＥＧＦの生物学的活性を阻害することを確認する工程をさらに包含する、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記アンタゴニストが、血管リモデリングを阻害する、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記アンタゴニストが、抗体、抗体フラグメント、結合ポリペプチド、ペプチドおよび非ペプチド小分子からなる群より選択される、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記アンタゴニストが、抗体または抗体フラグメントである、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記抗体フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、ｄＡｂ、線状抗体、一本鎖抗体分子、ミニボディ、ダイアボディ、および抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体からなる群より選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
癌を処置するための方法であって、その必要のある哺乳動物の被験体に、項目３１に記載の方法によって調製される有効量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
（項目４１）
前記癌が、乳癌、直腸結腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、腎癌、
前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、中皮腫および多発性骨髄腫からなる群より選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記処置が、第２の治療薬をさらに含む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記第２の治療薬が、抗新脈管形成剤、抗腫瘍性組成物、化学療法剤および細胞傷害剤からなる群より選択される薬剤である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記抗新脈管形成剤が、さらなるＶＥＧＦアンタゴニストである、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記さらなるＶＥＧＦアンタゴニストが、抗ｈＶＥＧＦ抗体またはそのフラグメントである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記抗ｈＶＥＧＦ抗体が、抗体Ａ４．６．１と同じＶＥＧＦエピトープに結合することができる、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記抗ｈＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブまたはラニビズマブである、項目４５に記載の方法。
（項目４８）
前記第２の治療薬が、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ＯＳＩ−７９０４、ＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標））、ＺＤ６１２６（ＡＮＧ４５３）、ＺＤ１８３９、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、セマキサニブ（ＳＵ５４１６）、ＡＭＧ７０６、ＡＧ０１３７３６、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、ＭＬＮ−５１８、ＣＥＰ−７０１、ＰＫＣ−４１２、ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ＡＺＤ２１７１、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、ＸＬ８８０およびＣＨＩＲ−２６５からなる群より選択されるレセプターチロシンキナーゼインヒビタである、項目４２に記載の方法。