【手続補正書】
【提出日】平成23年8月1日(2011.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として使用するイミダゾロン誘導体であって、当該誘導体が、式（Ｉ）：
【化１】
2010535180.tif 000001
［式中、
・Ｒ１は、Ｈ、線状もしくは分枝の、置換されてもよいＣ１−Ｃ５のアルキル基；アリール基、または５員もしくは６員のヘテロ環基を表わし、該アリール基およびヘテロ環基は１つ以上の置換基を含有していてもよく、該置換基は同一または異なっていてもよく、いずれの位置を占有してもよい；
・Ａｒ１は、１個以上の置換基を有してもよいアリール基を表し、２つの隣接する置換基が５員または６員環を形成することが可能であり、該環は、適切な場合、置換され；または芳香族へテロ環を表し、該芳香族ヘテロ環は、１つ以上の置換基を有してもよく、かつ／または５員もしくは６員の芳香環と縮合してもよく、ヘテロ原子はＮ、ＳおよびＯから選択される；
・Ｒは、Ｒ２−Ｓ−、Ｒ３−ＨＮ−、Ｒ４ＣＯＨＮまたはＡｒ２を表わし、
−  Ｒ２＝線状、分枝もしくは環状のＣ１−Ｃ５アルキル基；ビニルもしくはビニル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ニトリルもしくはニトリル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、またはアリールもしくはベンジル基であり；当該基は、１つ以上の炭素原子上で１つ以上の基により置換されてもよく、これらは、同一または異なってよく、あらゆる位置を占め、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、この環は、適切な場合、置換される；
−  Ｒ３＝上記に与えられた意味であり、Ｈを表わしてもよい；
−  Ａｒ２は、置換または無置換のアリール基を表し、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、該環は置換されていてもよい］
に相当することを特徴とする誘導体。
【請求項２】
アリール基がフェニルまたはナフチル基を表わし、ヘテロ環がＮ、Ｏおよび／またはＳをヘテロ原子として有する５員もしくは６員環を表わし；Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲの置換基が、ＯＨ、ＯＺ、ＣＯＨ、ＣＯＺ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＺ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ．、Ｎ（ａｌｋ．）２、ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＯＺ（Ｚは線状もしくは分枝のＣ１−Ｃ５アルキル、アリール、ベンジル、置換ベンジルもしくはアリール、またはベンゾジオキソリル基を表わす）、１つ以上のハロゲンおよび／または１個のＣＣｌ３基から選択され、ａｌｋ．がＣ１−Ｃ３アルキル遊離基を表わすことを特徴とする請求項１に記載の誘導体。
【請求項３】
ＤＹＲＫ１Ａに対して５μＭ未満のＩＣ５０を有することを特徴とする請求項１または２に記載の誘導体。
【請求項４】
請求項３に記載の誘導体であって、
５μＭ未満のＩＣ５０を有し、上記式（Ｉ）に対応し、該式（Ｉ）において、
−  Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキル基または水素原子、および／またはアリール基を表わし；
−  Ａｒ１が：
【化２】
2010535180.tif 000002
から選択され；
−  Ｒが：
・Ｒ３−Ｓ−基；Ｒ３は、Ｔ１−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、ｎ＝０、１、２または３であり、Ｔ１は以下の基の１つを表わす：メチル、ビニル、アルキル、アルキニル、ニトリル、シクロアルキル（Ｃ３またはＣ４であり得る）、Ｚ−Ｏ、Ｚ−ＣＯ（Ｚ＝Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはｈａｌ（ｈａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩまたはＣＣｌ３基を表わす）から選択される］；
または
・  Ｒ４−ＮＨ−基；Ｒ４は、Ｔ２−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、ｎ＝０、１または２であり、Ｔ２は以下の基の１つを表わす：メチル、ビニル、ＺＯ、ＺＯ−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ−（ＯＺ）２、ＺＣＯ（Ｚ＝Ｈまたは線状もしくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、Ｃ３シクロアルキル、アリール、または置換アリール；またはＲ２＝Ｈである；
または
・  Ｒ２−ＣＯＮＨ−基；Ｒ２は分枝Ｃ３−Ｃ５アルキル基である；
または
・  Ｙ＝Ａｒ２；Ａｒ２は、フェニル、置換フェニルまたはベンゾジオキソリル基から選択される；
を表わすことを特徴とする誘導体。
【請求項５】
請求項３に記載の誘導体であって、
１μＭ未満のＩＣ５０値を有し、式（Ｉ）に対応し、該式（Ｉ）において、
−  Ｒ１が、ＨまたはＣＨ３を表わし；
−  Ａｒ１が：基
【化３】
2010535180.tif 000003
を表わし；
−  Ｒ２が：
・Ｒ２−Ｓ−基；Ｒ２はＴ１−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、Ｔ１＝メチル、アルキニル、ニトリル、ｈａｌ、ＣＨ３Ｏ、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり、ｎ＝０、１、２または３であり、「ｈａｌ」はハロゲン原子またはＣＣｌ３基を表わす；
または
・Ｒ３−ＨＮ−基；Ｒ３はＴ２−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、Ｔ２＝Ｃ３アルキル、ＯＨ、シクロプロピル、フェニル、またはＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨとＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３、ＯＨ）、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ＣＯＯＨにより置換されるフェニルもしくはベンゾジオキソリルであり；またはＲ２＝Ｈ；ｎ＝０、１または２である］；
または
・パラ−ヒドロキシフェニルまたはベンゾジオキソリル基から選択されるＡｒ２基；
を表わす式に相当することを特徴とする誘導体。
【請求項６】
請求項３に記載の誘導体であって、
Ｒ＝Ｒ２Ｓ
Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ≡Ｎ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ≡Ｎ；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロプロピル；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
Ｒ２＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロブチル；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
Ｒ＝Ｒ３ＮＨ
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロプロピル；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｏ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝Ｃ６Ｈ５；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ−ｍ−ＨＯ２Ｃ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ｍ−ＯＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＨＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＣＨ３Ｏ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｍ−ＨＯＣＨ２−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｍ−ＨＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ２ＣＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロプロピル）；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝Ｃ６Ｈ５；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝Ｈ；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝ｐ−ＨＯ−ｍ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ３
Ｒ＝Ａｒ２
Ａｒ２＝ｐ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ａｒ２＝ｐ−ｍ−ＯＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；
である式（Ｉ）の誘導体から選択されることを特徴とする誘導体。
【請求項７】
新規イミダゾロン誘導体であって、式（Ｉ）に対応するが、
Ｒ＝Ｒ２Ｓ、および
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３およびＲ２＝ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２、ＣＨ３−ＣＨ２−ＯＣＯ−ＣＨ２、Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２
・Ａｒ１＝ｐ，ｍ−ＯＣＨ３；Ｒ１＝ＣＨ３およびＲ２＝ＣＨ３ＣＨ２
・Ａｒ１＝ｍ，ｍ’−ＯＣＨ３Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝ＣＨ３およびＲ２＝ＣＨ３ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝ＣＨ３、ＣＨ３−ＣＨ２、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨ≡ＣＨ２、Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２、ｐ−ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ−ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ブロモベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝ＣＨ３−ＣＨ２
・Ａｒ１＝ｍ，ｐ−ＯＣＨ３−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝ＣＨ３ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５またはｐ−ＯＨＣ６Ｈ４
Ｒ＝Ｒ３ＨＮ、および
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３−（ＣＨ２）２、ＣＨ３−（ＣＨ２）３、ｐ−ＣＯＯＨ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３−（ＣＨ２）３；Ｒ２＝ＣＨ３−（ＣＨ２）２またはＣＨ３−（ＣＨ２）３
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝ＣＨ３−（ＣＨ２）２
・Ａｒ１＝ｐ−ＯＨ、ｍ−ＯＣＨ３−Ｃ６Ｈ４またはｍ，ｐ−ＯＨ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝Ｈ；
である誘導体を除くことを特徴とする誘導体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１つに記載の少なくとも１種の誘導体の治療有効量を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
神経変性疾患、特にアルツハイマー病および他のタウ病態の治療のための請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ピック病の治療のための請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
２１トリソミーの治療のための請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤としての請求項１〜７のいずれか１つに記載のイミダゾロン誘導体の使用。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の合成法であって、式（３）：
【化４】
2010535180.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒ１は前記請求項に定義したとおりである］
に相当するアリーリデンチオヒダントイン誘導体を使用することを特徴とする方法。
【請求項１４】
Ｒ＝Ｒ２Ｓであるイミダゾロン誘導体を調製するために、チオヒダントイン誘導体（３）を、式：
Ｒ２Ｘ              （３’）
［式中、Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ］
のハロゲン化誘導体（３’）と、式：
【化５】
2010535180.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒ１は上記定義のとおりである］
のイミダゾロン誘導体（４）を得ることを可能とする条件下で反応させる工程を包含することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ＝Ｒ２Ｓであり、Ｒ２はアリール基を表わす式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体を調製するために、チオヒダントイン誘導体（３）を式：
Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２          （７’）
のアリールホウ酸（７’）と、式（８）：
【化６】
2010535180.tif 000006
の誘導体を与える条件下に反応させる工程を包含することを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ＝Ｒ３ＨＮであるイミダゾロン誘導体を調製するために、イミダゾロン誘導体（４）を、式：
Ｒ３−ＮＨ２            （４’）
のアミン（４’）と、式：
【化７】
2010535180.tif 000007
のイミダゾロン誘導体（５）を得ることを可能とする条件下に反応させるか、または
ヒダントイン誘導体（３）を、アミン（４’）と反応させる工程を包含することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ＝Ｒ４ＣＯＨＮである式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体を調製するために、式：
【化８】
2010535180.tif 000008
のイミダゾロン誘導体（５）を、式：
Ｒ４ＣＯＣｌ                （５’）
の酸塩化物（５’）と、式：
【化９】
2010535180.tif 000009
のイミダゾロン誘導体（６）を得ることを可能とする条件下に反応させる工程を包含することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ＝Ａｒ２であるイミダゾロン誘導体を調製するために、式（３）のチオヒダントイン誘導体を、アリールホウ酸（７’）：
Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２            （７’）
と、イミダゾロン誘導体（７）：
【化１０】
2010535180.tif 000010
を得ることを可能とする条件下に反応させる工程を包含することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
チオヒダントイン誘導体（３）は、式（２）：
【化１１】
2010535180.tif 000011
の誘導体を、式（２’）：
Ａｒ１−ＣＨ＝Ｎ−ａｌｋ        （２’）
［式中、置換基は上記定義のとおりであり、「ａｌｋ」はＣ３−Ｃ５アルキル基を表わす］
のアルジミン誘導体と反応させることにより得られることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
アルジミン誘導体（２’）は、アルデヒドＡｒ１−ＣＨ＝Ｏ（２”）とプロピルアミンＣＨ３−（ＣＨ２）２−ＮＨ２（２”′）とを反応させることにより得られることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
チオヒダントイン誘導体（２）は、メチルグリシネート塩酸塩（１）：
ＣＨ３Ｏ２Ｃ−ＣＨ２−ＮＨ２・ＨＣｌ      （１）
を、式：
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ                    （１’）
のイソチオシアネート（１’）と反応させることにより得られることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
［式中、
・Ｒ１は、Ｈ、線状（linear）もしくは分枝の、置換されてもよいＣ１−Ｃ５のアルキル基；アリール基、または５員もしくは６員のヘテロ環基を表わし、該アリール基およびヘテロ環基は１個以上の置換基を含有していてもよく、該置換基は同一または異なっていてもよく、いずれの位置を占有してもよい；
・Ａｒ１は、１つ以上の置換基を有してもよいアリール基を表し、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、該環は、適切な場合、置換されるか；または１つ以上の置換基を有してもよく、かつ／または５員もしくは６員の芳香環と縮合させられた、芳香族へテロ環を表し、ヘテロ原子はＮ、ＳおよびＯから選択される；
・Ｒは、Ｒ２−Ｓ−、Ｒ３−ＨＮ−、Ｒ４ＣＯＨＮまたはＡｒ２を表わし、
−  Ｒ２＝線状、分枝もしくは環状のＣ１−Ｃ５アルキル基；ビニルもしくはビニル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ニトリルもしくはニトリル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、またはアリールもしくはベンジル基であり；当該基は、１つ以上の炭素原子上で１つ以上の基により置換されてもよく、この基は、同一または異なってよく、任意の位置を占有し、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、この環は、適切な場合、置換される；
−  Ｒ３＝上記の定義およびＨを表わしてもよい；
−  Ａｒ２は、置換または無置換のアリール基を表し、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、該環は置換されていてもよい］。