【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年3月3日(2011.3.3)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  女性の不妊の治療における多小胞成長の刺激のための医薬の製造のためのFSH及び／又はその生物学的に活性な類似体でるFSH-CTPもしくはFSH-(CTP)2の使用であって、該医薬は、刺激期の最初の６日の３日目毎に300〜600IUの範囲で投与されるものである、前記の使用。
【請求項２】  前記投与量が、400〜500IUの範囲にある、請求項１に記載の使用。
【請求項３】  前記投与量が、430〜470IUの範囲内にある、請求項２に記載の使用。
【請求項４】  前記投与量が、450IUである、請求項３に記載の使用。
【請求項５】  前記医薬が、刺激期の１日と4日、２日と５日、又は３日と６日に投与するためのものである、請求項１〜４の何れか１項に記載に使用。
【請求項６】  女性の不妊の治療における単小胞発達の促進及び多小胞成長の減少のための医薬の製造のためのFSH及び／又はその生物学的に活性な類似体でるFSH-CTPもしくはFSH-(CTP)2の使用であって、該医薬は、最初の投与において100〜500IUの範囲で投与され、第２の投与において刺激期の最初の投与の後３日と６日との間に50〜200IUの範囲で投与されるものである、前記の使用。
【請求項７】  前記第一投与量が、250〜350IUの範囲にある、請求項６に記載の使用。
【請求項８】  前記第一投与量が、300IUの範囲である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】  前記第二投与量が、第一投与の４日後に投与される、請求項６〜８のいづれか１項に記載の使用。
【請求項１０】  第二投与量が、70〜100IUの範囲内である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】  前記第二投与量が、75IUである、請求項10に記載の使用。
【請求項１２】  前記第二投与が、１〜４日間毎日投与される、請求項６〜11のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】  前記第二投与が、２日間投与される、請求項11に記載の使用。
【請求項１４】  前記第一の投与量が、刺激期の１、２又は４日目に投与される、請求項６〜13の何れか１項に記載の使用。
【請求項１５】  前記第一の投与量が、刺激期の３日目に投与される、請求項14に記載の使用。
【請求項１６】  前記FSHが組換えFSH（r-FSH）である、請求項１〜15の何れか１項に記載の使用。
【請求項１７】  前記FSHがヒトFSH（h-FSH）である、請求項１〜16の何れか１項に記載の使用。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
排卵誘発における最も重要な原理は、周期的な卵巣機能の生理学的修復をできるだけ精密に提供することであり；特に、この目的は、単一卵胞の排卵を達成することである。多発卵胞成長は、特に、ゴナドトロピン刺激に対して非常に敏感である、PCOSを有する女性において、外因性ゴナドトロピンによる排卵誘発の特徴である合併症である（Frank and Gilling-Smith, (1996) 前記）。実際、医原性複胎性妊娠の約75％は排卵誘発のためであり、そして残りの25％は、助力された生殖技法の製品である（Leveneなど., Br. J. Obstet. Gynaecol. 99: 607-613 (1992); Hecht, Assist. Reprod. Rev. 3: 75-87 (1993); Evans など., Am. J. Obstet. Gynecol. 172: 1750-1755 (1995); Gorchia など., Am. J. Public. Health 86: 851-854 (1996); Corchiaなど., Am. J. Public. Health 86: 851-854 (1996)）。また、PCOSは、卵巣過刺激症候群についての主要危険性因子である（Schenker, Hum. Reprod. 8: 653-659 (1993)）。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
補助生殖技法（assisted reproduction technology；ART）、例えばIVF及び胚移植（ET）によるやや不妊症（subfertility)及び不妊症（inferlility)の処理は、女性の配偶子の数、及び成功した処理結果の機会を高めるために卵巣刺激を必要とする（Healyなど., Lancet. 1994, 343: 1539-1544）。現在、卵巣刺激の刺激の標準のレジメは、内因性黄体形成ホルモン（LH）がGnRH（ゴナドトロピン放出ホルモン）アゴニストの投与により抑制されるダウンーレギュレーション相、多発卵胞成長（卵胞形成）が外因性黄体刺激ホルモン（FSH）の毎日の投与により誘発される続く刺激相を包含する。もう1つの方法は、自発的又は誘発された月経の後、刺激を開始し、そしてGnRH−アンタゴニストの投与により、時を得ないLHサージの発生を妨げることである。適切な卵胞成長が達成される場合、１回の用量の尿ヒト絨毛性ゴナドトロピン（u−hCG）が、内因性LHサージを模倣し、そして卵母細胞成熟を刺激するために投与され得る（Loumayeなど., Human Reproduction Update, 1995; 1: 188-199）。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
従来の治療に関しては、毎日の用量のFSHが、適切の卵巣応答が得られるまで投与される。このアプローチは、高いレベルのFSHへの長期の暴露を包含し、これは、優性の成熟卵胞の選択を妨げ、そして刺激を通して一次及び二次小胞の多小胞成長をもたらすことができる（Salat−Barouxなど., Submitted 1998 to Human Reproduction）。
過去数年間、治療法が開発して来たように、IVF処理のためのFSHの初期出発用量は低下して来た（例えば、最初に225IUが最初の５日間、投与され、続いて用量調節を伴ない、次に150IUが最初の６日間、投与され、続いて、用量調節を伴なう）。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
長期にわたる低用量ゴナドトロピンは、セット−アップレジメにおいて過去10年間にわたって広く使用されており、ここでFSHの出発容量は、75IU（毎日）であり、これが、卵胞レクルートメントのための個々のFSH限界をゆっくり且つ注意して制御するために、1つの試みにおいて１〜２週間隔として徐々に（１日当たり1/2アンプル）、高められた（Balaschなど., J. Assist Reprod. Genet. 13: 551-556 (1996); Hamilton-Fairleyなど., (1991) 前記；Whiteなど., (1996) 前記；Buvatなど., Fertil. Steril. 52: 553-559 (1989); Sagleなど., Fertil. Steril. 55: 56-60 (1991); Shohamなど., Fertil. Steril. 55: 1051-1056 (1991); Homburgなど., Fertil. Steril. 63: 729-733 (1995)）。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
しかしながら、低用量セット−アップゴナドトロピン療法は、PCOS患者において多発卵胞成長を伴なう過剰刺激されたサイクルを導く（Hermanなど., Hum. Reprod. 8: 30-34 (1993)）。従って、顕著な医学チーム（Hamilton−Fairleyなど., (1991)前記；Whiteなど., (1996) 前記）によりこれまで公開され、そして934の処理サイクルに基づいての最大の出版物は、それらの20％が、ほとんどの場合、３個以上の大きな卵胞が成長せしめるので、完結の前、捨てられたことを示す。77％が単一排卵であった、77％の排卵サイクルが存在した。全体的にそれらのデータは、単一の優性卵胞の排卵が、開始されたゴナドトロピン処理サイクルのわずか約50％で達成されることを示す（Hamilton−Fairleyなど., (1991) 前記；Whiteなど., (1996) 前記）。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１０】
他方では、多量のゴナドトロピン（150〜225IU）が、内因性FSH放出の生理学的分泌を模倣するために始めの２又は３日間、与えられる低用量ステップ−ダウンスケジュールが報告されている（Mizunumaなど., Fertil. Steril. 55: 1195-1196 (1991); van Santbrinkなど., Hum. Reprod. 10: 1048-1053 (1995)）。これに続いて、先導する卵胞の増殖のみを維持するよう企画された限界値以下の用量を得るために、ステップ−アップ・プロトコールに類似するアプローチ（Mizunumaなど., (1991) 前記）、毎日のFSH用量の最少75IU/日への連続的な低下（３日ごと）（van Santbrinkなど., (1995) 前記）が存在する。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
第１の選択は、低い割合（35％）の単一の優性卵胞成長に関連し（Mizunumaなど., (1991) 前記）、そして続く選択は、234の処理サイクルのうち62％で単一卵胞増殖を誘導するが（van Santbrikなど., (1995) 前記）、しかしそれはより強いモニターリングを要し（Franks & Hamilton−Fairley, Ovulation Induction: Gonadotropins. In Adashi EY, Rock JA, Rosenwaks Z (eds.), Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology, Lippincott−Raven, Philadelphia, pp 1207-1223 (1996)）、そして生殖性は、FSH調製物の長い半減期のために、主として達成するには困難である（Baird, Use of gonadotropins to induce ovulation in palycysic ovary syndrome. In Filicori M. and Flomigni C. (eds.) The Ovary: Regulation, Dysfunction and Treatment. Elsevier science B.V., Amsterdam, pp391-401 (1996)）。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
この処理は、hCG日での投与下で、直径14mm以上の平均8.6個の卵胞をもたらした。ゴナドトロピンの高い患者受容能力及び低められた消費と、従来のレジメの妊娠割合に比較できる妊娠割合とを組合した、単純化された１日おきのステップダウンレジメが推薦され得ることが結論づけられた。しかしながら、この研究は、データの評価のための基準を提供するための従来のIVF治療を受ける比較グループを包含しなかった。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１５】
Lolisなど. (Fertil. Steril., 1995: 63; 1273-1277) は、正常な女性の初期卵胞相における高用量FSHボーラスの１回のIM注射が血清FSH濃度の３日目の上昇を誘発し、そしてこれが、多発卵胞成長を刺激するのに適切であったことを示した。しかしながら、優性卵胞とは異なって、それらの卵胞は、エストロゲン生成を維持し、そして生理学的濃度のFSHの存在下で一定サイズ以上に進行することはできなかった。より強いFSH刺激が、特別な用量のFSHの投与により、中間及び後期卵胞相の間、血清FSH濃度の上昇を通して適用される場合、血清エストラジオール（E2）値の一定の上昇、及び前排卵性小胞の数の比例した上昇が見られた。
それらの研究はより長い時間の間隔で投与される高用量のFSHの使用を提案しているが、300IUを越える毎日の用量は価値がないことが示されている（Lashenなど., J. Assist. Teprod. And Genet. 1998, 15(7): 438-443）。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
便利さのために、この後、FSHは、その生物学的活性類似体を包含する。
本明細書において使用される場合、“刺激相”とは、卵胞形成が誘発されると、医者が考える、補助生殖サイクル（通常、やや不妊症又は不妊症の女性の妊娠を助けるための）における点の定義を意味する。これは、内因性LHが十分に抑制された後（通常、GnRHアゴニストの投与による）、例えばエストラジオールのレベルが200pモルであり、そして/又は卵胞増殖が超音波を用いて明視化され得ず、そして/又は子宮内膜が薄い場合であり得る。他方では、これは、時を得ないLHサージを妨げるために、GnRH−アンタゴニストの投与により、自発的又は誘発された月経に従うことができる。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
本発明においては、“不妊症”女性とは、排卵することができない女性、例えば多嚢性卵巣症候群（PCOS）を有する女性、並びに妊娠できない、正常な排卵を有する女性を包含する。
本発明に従ってのFSHの投与は、単一卵胞成長を促進し、そして多発卵胞生成を低め、すなわち多重妊娠の機会を低める。さらに、そのような投与は、高い妊娠割合をもたらすことができる。しかしながら、患者のために有意な利点である少ない回数の注射が必要とされる。注射は自己投与され得、そしてその結果、必要とされる少ない回数の注射が、失敗された注射のために中断されるべき処理の機会を低める。注射が自己投与されない場合でさえ、本発明は、それらのトリップが、患者によるクリニックまでであるか、又は医者又は看護婦による患者までであるかにかかわらず、より少数回のトリップが必要とされる利点を提供する。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
１つの態様においては、FSHは、刺激相の最初の６日の３日ごとに、300〜600IUの範囲の用量での投与のためである。その用量は好ましくは、400〜500IU、より好ましくは430〜470IU、及び最も好ましくは約450IUである。この態様は、150IU/日の従来の投与と、卵胞成長において少なくとも同じである結果を提供することができ、そして実際、より高い妊娠割合をもたらすことができる。しかしながら、上記で論じられたように、より少ない回数の注射が必要とされる（従来のレジメに関して、６回に比較して、２回）。本発明のこの態様によれば、FSHは、刺激相の３日ごとに投与される。投与が１日及び４日目である場合、それは好ましいが、但し、FSHが２及び５日目、又は３及び６日目に投与されることも好ましい。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
最初の６日の刺激相の後、FSHは、達成されるべき適切な卵胞成長について、医者により決定されるレベルで投与され得る。例えば、FSHは、卵巣応答が適切である場合、150IUの毎日の用量で、又はそれが不適切である場合、225IUの用量で投与され得る。必要なら、それらの用量は、例えば75IU FSH/日、増量的に高められ得る。
もう１つの態様によれば、初期用量は100〜500IUの範囲であり、そして第２用量は好ましくは、３〜６日後、及び好ましくは４日後に投与される。初期用量は好ましくは、200〜400IU、より好ましくは250〜350IU及び最も好ましくは、約300IUである。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
この態様においては、第２用量は、50〜200IUの範囲、好ましくは70〜100IU、及び最も好ましくは約75IUであり得る。この態様は、単一卵胞成長の促進及び多発卵胞成長の低下において特に効果的である。第２用量は好ましくは、１〜４日間、好ましくは２日間、毎日、反復され、これに続いて、FSHは、達成されるべき適切な卵胞成長について医者により決定されるレベルで投与され得る。例えば、FSHは、卵巣応答が適切である場合、75IUの毎日の用量で投与され得る。必要なら、この用量は、例えば37.5IU FSH/日、増量的に高められ得る。
本発明のこの態様においては、初期用量が３日目に投与される場合、好ましいが、但しそれは、１，２又は４日目で投与されることも可能である。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２２】
適切な卵胞成長の後、u−hCG、r−hCG又はr−hLHの１回の用量が、卵母細胞の成熟を促進するために投与され得る。これは、例えば最大の卵胞が少なくとも18mmの平均直径に達した場合であり；16mm以上の平均直径を有する少なくとも２個の他の卵胞が存在し；そしてE2レベルは、存在する小胞について許容できる範囲内である。
本発明は、好ましくはインビボ受精（IVF）又は細胞質内精子注入（ICSI）の前、多発卵胞成長の刺激に使用され得るが、但しそれは、天然の受精の前であり得る。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２７】
経口組成物以外の経腸組成物は、坐剤の形で存在することができる直腸用組成物を包含する。坐剤は一般的に、坐剤用基材、例えばココアバターを含むであろう。再び、活性成分を含む特定の配合物は、当業者により通常のようにして調製され得る。
本発明の第２の観点によれば、FSH及び/又は生物学的活性類似体を、100〜600IUの範囲の初期用量で、続いて刺激相において、少なくとも３日後、第２用量で投与することを含んで成る、やや不妊症又は不妊症女性における卵胞形成を誘発するための方法が提供される。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２９】
実施例
例１．
次の研究は、（ａ）効力エンドポイント、例えば刺激相の間の注射の合計数、累積r−hFSH用量及びr−hFSH処理の持続期間を用いて、１日目の刺激からの毎日の投与に比較して、最初の６日間の刺激の間、３日間隔でのr−hFSHの投与、続いて７日目以後からの毎日の投与後の多小胞成長を評価し、そして（ｂ）他の用量レジメが、効力エンドポイント、例えば７日目及びhCG投与の日での11mm以上及び14mm以上の卵胞の数、及び回収される卵母細胞の数により評価される、少なくとも同等の臨床学的効率をもたらすであろうことを示すことが企画された。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３１】
下垂体ダウン−レギュレーションを、r−hFSH処理の前、GnRHアゴニスト投与により達成した。刺激相の１〜６日目のr−hFSH用量スケジュールは、上記の通りであった。すべての患者のための固定された合計量の900IUのFSHが１〜６日目（６日目も含む）、投与されたことが注目されるべきである。用量滴定は、７日目からの個々の卵巣応答（最大の毎日の用量450IU）に基づいて可能にされた。７日目以後、FSHは、卵胞発育が適切であると判断されるまで（卵巣超音波及び血清エストラジオール（E2）濃度により評価される）、個々の卵巣応答に調節された用量で毎日、投与された。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３２】
卵子採取（OPU）の前、最終卵胞成熟を達成するために、尿ヒト絨毛性ゴナドトロピン（u−hCG）を、5000IUの１回の用量で投与した。効力は、E2, FSH, LH及びP4血清レベルの分析のためにサンプリングされる血清を通してのr−hFSHに対する内分泌応答のモニターリング、及び刺激相の間、卵巣の定期的な超音波試験を包含した。効力エンドポイントは、注射の合計数、合計の累積用量及び処理の持続期間を包含する。効力エンドポイントは、７日目及びhCG投与の日での11mm以上及び14mm以上の卵胞の数、及び回収される卵母細胞の数を包含する。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３８】
・前もって補助生殖技法（ART）サイクルは、ゴナドトロピン刺激に対する不良の応答を示さない（２個以下の卵胞の成熟として定義される）。
・中位又は強い卵巣高刺激症候群（OHSS）のこれまでの病歴を有さない。
・刺激サイクルの最初の日の５年以内に行われた、超音波（US）、又は子宮鏡（HSC）又は子宮卵管造影法（HSG）により評価されるような胚移植又は妊娠進行を害しない異常性を有さない子宮腔。
・ヒトゴナドトロピン調製物に対する既知のアレルギー又は過敏症を有さない。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４１】
診断超音波検査：骨盤US試験を、膣内プローブを用いて、初期卵胞相の間、行った。両卵巣の説明は、３平面の長さ、卵巣を通して最大の断面上に存在する10mm以下の卵胞の数、11mm以上のいずれかの小胞のサイズ及びいずれかの卵巣嚢胞のサイズを包含した。子宮のサイズ（長さ、高さ及び幅）及びその外観を記録した。
実験スクリーニング：2mlの血清を集め、そして地方実験室に送り、FSH、PRL及びLHの初期卵胞相（自発的サイクルの２〜４日目）の濃度を決定した。
精液分析：雄パートナーの精液分析を行った。
患者は、コンピューター生成されたランダム化リストに従って、２種のグループにランダム化した。33人の患者がグループ１（150IU/日）に配分され、そして35人がグループ２（450IU/３日ほど）に配分された。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
5000IUのu−hCG(Profasi（商標）, Serono) の一回のSC注射を、最大の卵胞が少なくとも18mmの平均直径に達し；16mm以上の平均直径を有する少なくとも２つの他の卵胞が存在し；そしてE2レベルが存在する卵胞の数について許容できる範囲内である場合、最後のr−hFSH及びGnRHアゴニスト投与の後、注射した。Profasi（商標）は、5000IUのu−hCG及び10mgのラクトースを含むアンプルにおいて、凍結乾燥された粉末形でSC投与のために供給された。U−hCGの１つのアンプルを、注射のための塩溶液（0.9％NaCl）1.0mlにより再構成し、そして1.0mlの体積を、その後すぐにSC注射した。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
変性又は閉鎖性卵母細胞（非生存性）：変性又は閉鎖性卵母細胞の存在を記録した。変性卵母細胞は、上記核状態のいずれかを示すことができる。変性及び閉鎖性は、初期不熟段階から後成熟段階の卵胞内の成熟過程にそって、いずれかの点で卵母細胞に存在することができる。変性は、暗黒色の且つ空胞化された卵母細胞からもろい支持構造、特に透明帯までの範囲の吸引された卵母細胞内の複数の異常形態学的外観を生成する。たぶん、変性又は閉鎖性卵母細胞は、その著しく異常な外観のために、同定するには最も単純である。光顕微鏡下で、変性又は閉鎖性卵母細胞は、（ａ）いずれかの形の核状態（極体、胚胞、極体でも胚胞のいずれでもない、又は同定することが不可能）、（ｂ）褐色〜黒色で且つ非常に不規則な形状を示す。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５９】
両処理グループから回収された卵母細胞の数は比較でき、受精された卵母細胞の比較数の影響され；コンパレーターグループにおける平均数は、6.9（s. d. 3.1）の他の用量グループ平均に比較して、7.7（s. d. 5.2）である。低温保存された胚及び生存胚の数は、コンパレーターグループのために、統計学的に有意であった（それぞれ、p−値0.0238及び0.0319）。しかしながら、移植される胚の性質は、よりグレードAの胚の傾向が交互の用量グループにおいて移植されるが、但しこれは、これまで処理された患者の量とは統計学的有意性に達しなかったことを示した。しかしながら、着床率は、交互の用量処理グループのために統計学的有意な差異（p−値：0.0561）に達し、そして平均着床率はこのグループに関し、18％であり、それに対して、コンパレーター処理グループに関しては、平均移着床率は５％である。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６１】
【表３】
2003520823.tif 000001
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
【表６】
2003520823.tif 000002
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６５】
【表７】
2003520823.tif 000003
【誤訳訂正２９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６６】
３日ごとの450IUのFSHの注射が、卵胞育成に関して、少なくとも同じ結果を付与し、そしてより高い妊娠割合をもたらすことができることが、前記結果から見出されるであろう。しかしながら、より少ない回数の注射が必要とされる。
【誤訳訂正３０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７１】
長期の低用量セット−アップレジメは、75IU r−FSH/日の出発用量の投与、及び必要なら、37.5IUの増量により高められた用量の投与から成った。毎日の用量の最初の増加は、超音波上での卵巣応答の証拠が存在しない場合のみ（すなわち、直径10mm以上の卵胞が存在しない）、治療の14日後に行われた。さらなる用量調節は、必要なら、７日後に行われた。この段階的な上昇は、卵巣活性が超音波上で見られるまで続けられ；次に、同じ用量（すなわち、限界用量）が、卵胞の直径が17mm以上になるまで、続けられた。
【誤訳訂正３１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７７】
一連の超音波走査を行い、卵胞増殖及び結果的な卵巣直径の変化を決定した。主要な卵胞が17mm以上に達した場合、10.000IUのhCG (Profasi; Serono S.A.)をi.m投与し、排卵を誘発した。超音波走査を、Alokeセクタースキャナー（モデルSSD−620, Aloka, Tokyo）に結合される５mHzの膣用トランスジューサーにより行った。
データを、Wilcoxon matched-pairs signed-rank rest及びカイ二乗検定を用いて、SPSS統計ソフトウェアにより分析した。結果は、SEを伴なって平均として表される。
【誤訳訂正３２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７９】
PCOS患者（グループ１）間で、改良されたステップ−ダウンアプローチに関して、１つの前進性妊娠及び１人の自発的な最初のトリメスターでの流産が存在した。このグループの女性における２種のr−FSH処理様式の比較結果が、表I及びIIに要約される。PCOS患者において排卵を誘発するのに使用されるFSHの合計量は、処理の平均期間及び限界用量の両者が前記２種のアプローチに類似した事実にもかかわらず、ステップ−ダウン方法に関して、高かった。しかしながら、多発卵胞サイクルの割合（すなわち、17mm以上の先導卵胞及び複数の二次卵胞）は、セット−アッププロトコールに関して、有意に高く、そして単一卵胞サイクル（すなわち、わずか１つの卵胞が生長し、直径17mm以上に達成する）が、ステップ−ダウン方法による80％ほどの処理サイクルにおいて得られた（表１）。
【誤訳訂正３３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８０】
両研究グループにおけるr−FSH処理の間の卵胞運動学及びエストラジオールレベルに基づくデータが、表IIに提供される。選択的卵母細胞回収を、この後者の処理グループにおけるHCG注射の前、２回の多発卵胞サイクルにおいて行った。それぞれ、４及び３個の卵母細胞（それらの５個の未熟）を、それらの回収において得たが、しかしインビトロ受精は夫婦の選択に従って試みられなかった。従って、最終卵胞発育に関しては、HCG日でのエストラジオール血清レベルは、セット−アッププロトコールに関して、71％高く（差異は、統計学的差異についての傾向を示す、p=0.1）、そして中間子宮血清プロゲステロンは有意に（p＜0.05）高かった（表１）。
【誤訳訂正３４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８１】
子宮内受精においてゴナドトロピン卵巣刺激を受けるグループ２中の患者に関して、ゴナドトロピン処理の日、及び使用されるr−FSHのアンプルの数は、それぞれ6.1±1.2及び9.0±1.4であった。毎日の有効（限界）容量は、個々の処理されたサイクルに関して、75IU（１アンプル）であった。20の処理されたサイクル中、15ものサイクル（75％）が単一卵胞であり、そしてHCG日での先導卵胞に付随する二次卵胞が、残る５の場合において観察されたが（ニ小胞サイクルの25％）、しかし多発卵胞成長は得られなかった。処理日４及びHCG注射の日での平均エストラジオール血清ラベルは、それぞれ89.8±14.7pg/ml及び271±29.7pg/mlであった。20の処理サイクル間で、妊娠を進める３個の単独固体（14週以上の妊娠）が存在し、それらのうち２個は、単一卵胞サイクルの間に生じた。
【誤訳訂正３５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８２】
【表８】
2003520823.tif 000004
【誤訳訂正３６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８３】
【表９】
2003520823.tif 000005
【誤訳訂正３７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８４】
論議：
本発明の例は、単一卵胞サイクルの著しく高い発生率（80％）、一又は二卵胞サイクルの100％発生率、及び多発卵胞発育の不在を示す。HCGの日での低い血清エストラジオールレベルと共に、この事実は、多重妊娠及び卵巣過刺激についての低められた機会を包含する。
【誤訳訂正３８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８５】
低用量セット−アップ（18人の患者）及びセット−ダウン（17人の患者）用量レジメを比較するランダム化された研究は、それぞれ、最初の及びその後の処理スケジュールにおいて単一卵胞サイクルの56％及び88％を示した（van Sanbrink and Fauser, J. Clin. Endocrinol. Metab. 82: 3597-3602 (1997)）。これは、同じ内分泌異常性をたぶん有する患者がランダムで、２つの処理アプローチの１つを受けた、ランダム化された研究であった。しかしながら、PCOSは、明白な内分泌特徴を有する異種条件である。FSH限界は個々の患者において変化し、従って、種々の異常性を提供する（Fauserなど., Endocr. Rev. 18: 71-106 (1997); Baird, (1996) 前記）。
【誤訳訂正３９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８７】
van Santbrink and Fauser (van Santbrink and Fauser (1997) 前記) の研究においては、従来の初期用量のゴナドトロピンが与えられた後、その用量の徐々の低下が行われた。しかしながら、本発明の例においては、惰性期間が使用された。惰性は、r−FSHの半減期がほぼ36時間である場合、実行できる（Le Cotonnecなど., (1994) 前記；Le Cotonnecなど. Fertil. Steril. 61: 669-678 (1994)）。惰性は卵巣過刺激を勧める傾向があるサイクルを救援することができることが提案されており、従って、血清FSH濃度の明白な低下が中間サイズの卵胞のさらなる成長を妨げ、そして大きな卵胞が成熟し続けることを示唆する（van Santbrinkなど., (1995) 前記）。
【誤訳訂正４０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８８】
しかしながら、惰性の間、サイクル解除に導く、エストラジオール濃度の突然の低下が生じ得ることがまた知られている（Sherなど., Hum. Reprod. 10: 3107-3109 (1995); Aboulgharなど., Hum. Reprod. 13 (Abstract Book1): 243-244 (1998)）。これは、無排卵女性における排卵誘発において及び制御された卵巣過刺激の間、観察され得る。従って、解除を避けるために、本発明の例においては、高い出発用量が天然のサイクルを模倣するために適用され、従って、卵胞レクルートメントが促進され、続いて、必要なら、卵胞成熟の決定において決定的であり得る小さな段階的インクレメントが追随される（Frank and Hamilton-Fairley, (1996) 前記）。
【誤訳訂正４１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８９】
子宮内受精処理を受ける女性のほとんど大部分は、排卵性であり、そして子宮内受精サイクルにおける過排卵のために使用される卵巣刺激プロトコールの強さが、多妊娠割合に関連していることが強調されている（te velde and Cohlen N. Engl. J. Med. 340: 244- 226 (1999)）。従って、許容できる成功を達成できるが、しかし双児及びそれ以上の妊娠の低い割合で達成できる軽いゴナドトロピン卵巣刺激レジメ（Balaschなど., Hum. Reprod. 9: 1863-1866 (1994); Cohlen など., Hum. Reprod. 13: 1553-1558 (1998)）が、支持される（te Velde and Cohlen, (1999) 前記）。本発明に従って女性の通常の排卵に適用されるステップ−ダウンレジメは、これに関して、新規のアプローチを提供する。グループ２の女性において得られる単一卵胞/二卵胞サイクルの100％の割合が、多発卵胞の成長が排卵誘発において所望されない場合、このアプローチの有用性を好む追加の証拠を付加する。
【誤訳訂正４２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９０】
要約すると、PCOS患者の女性における排卵誘発のための生理学的ステップ−ダウンアプローチは、ステップ−アップアプローチよりも、単一卵胞サイクルを達成するためにより適切であり得る。また、この改良されたアプローチは、子宮内受精サイクルにおいて卵巣刺激を受ける通常の排卵女性において、単一卵胞成長を得るために有用であると思われる。