【手続補正書】
【提出日】平成23年4月1日(2011.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
したがって、一態様において、本発明は、ＧＨＲＨ分子、非イオン界面活性剤、および非還元糖を含む乾燥または固体医薬製剤に関する。一実施形態において、該製剤は、水に懸濁させた際に計測すると約４．０乃至約７．５のｐＨを有する。さらなる実施形態において、該製剤は、水に懸濁させた際に計測すると約４．０乃至約７．０のｐＨを有する。一実施形態において、固体製剤は凍結乾燥製剤である。一実施形態において、固体製剤は無水製剤である。本発明に従い、「固体」という用語は、凍結乾燥形態、無水形態、凍結形態および任意の他の固体形態を含むが、これらに限定しない。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明はまた、ＧＨＲＨ分子、非イオン界面活性剤、および非還元糖を含み、約４．０乃至７．５のｐＨを有する液体医薬製剤に関する。一実施形態において、該製剤は約４．０乃至約７．０のｐＨを有する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本発明の実施形態によると、固体製剤および／または液体製剤の非イオン界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステルである。さらなる実施形態において、ポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステルはポリソルベート−２０である。一実施形態において、非イオン界面活性剤は界面に関する応力を防ぐために有効な量で存在する。界面に関する応力は、凝集、沈殿、アンフォールディング等を含むが、これらに限定しない。別の実施形態において、界面活性剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）乃至約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。さらなる実施形態において、界面活性剤は約０．０１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
本発明はさらに、ＧＨＲＨ分子の安定化された凍結乾燥医薬製剤を調製する方法に関し、該方法は、
（ａ）水溶液においてＧＨＲＨ分子と、非還元糖と、非イオン界面活性剤とを混合することにより、液体医薬製剤を得るステップを含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
一実施形態において、本発明の医薬製剤の界面活性剤は非イオン界面活性剤である。さらなる実施形態において、本発明の医薬製剤の界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステルである。また別のさらなる実施形態において、本発明の医薬製剤の界面活性剤はポリソルベート−２０（Ｔ２０またはＴｗｅｅｎ−２０（商標）である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体医薬製剤であって
−ＧＨＲＨ分子と、
−非イオン界面活性剤と、
−非還元糖と、を含み、
前記ＧＨＲＨ分子は式Ａ：
Ｘ−ＧＨＲＨペプチド（Ａ）
のＧＨＲＨ類似体であり、
前記ＧＨＲＨペプチドは式Ｂ：
Ａ１−Ａ２−Ａｓｐ−Ａｌａ−ｌｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａ８−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａ１３−Ｌｅｕ−Ａ１５−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａ１８−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ２４−Ａ２５−ｌｌｅ−Ａ２７−Ａ２８−Ａｒｇ−Ａ３０−Ｒ０（Ｂ）（配列番号１）
のペプチドであり、式中、
Ａ１はＴｙｒまたはＨｉｓであり、
Ａ２はＶａｌまたはＡｌａであり、
Ａ８はＡｓｎまたはＳｅｒであり、
Ａ１３はＶａｌまたはｌｌｅであり、
Ａ１５はＡｌａまたはＧｌｙであり、
Ａ１８はＳｅｒまたはＴｙｒであり、
Ａ２４はＧｌｎまたはＨｉｓであり、
Ａ２５はＡｓｐまたはＧｌｕであり、
Ａ２７はＭｅｔ、ｌｌｅまたはＮｌｅであり、
Ａ２８はＳｅｒまたはＡｓｎであり、
Ａ３０は結合、または１個乃至最大１５個の残基のアミノ酸配列であり、
Ｒ０はＮＨ2またはＮＨ−（ＣＨ2）ｎ−ＣＯＮＨ2（ｎ＝１〜１２）であり、
Ｘは、前記ペプチドのＮ末端を介して固定された疎水性尾部であり、前記疎水性尾部は、５個乃至７個の原子の主鎖を画定し、
前記主鎖は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＣ6-12アリルによって置換することができ、前記主鎖は、前記主鎖の少なくとも２個の原子に連結される少なくとも１つの剛直化部分を含み、
前記部分は、二重結合、三重結合、飽和または不飽和Ｃ3-9シクロアルキル、またはＣ6-12アリルである、製剤。
【請求項２】
Ｘは、
【化１】
2010523501.tif 000001
【化２】
2010523501.tif 000002
【化３】
2010523501.tif 000003
である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
Ａ３０は、
（ａ） 結合、
（ｂ） 天然ＧＨＲＨペプチド（配列番号６）の３０位〜４４位に対応するアミノ酸配列、および
（ｃ） そのＣ末端からの１〜１４のアミノ酸欠失を有する、配列番号６の前記アミノ酸配列である、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
前記ＧＨＲＨペプチドは、
（ａ）配列番号２または３のアミノ酸配列を含むポリペプチド、
（ｂ）配列番号４または５のアミノ酸配列を含むポリペプチド、
または
（ｃ）（ａ）そのＣ末端からの１乃至１４のアミノ酸欠失を有する前記ポリペプチドである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記ＧＨＲＨ類似体は（ヘキセノイルトランス−３）ｈＧＨＲＨ（１−４４）ＮＨ2（配列番号７）である、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記製剤は凍結乾燥される、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
前記非還元糖はトレハロースまたはスクロースである、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
前記非還元糖はトレハロースである、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記非還元糖はスクロースである、請求項７に記載の製剤。
【請求項１０】
前記非イオン界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステルである、請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記非イオン界面活性剤はポリソルベート−２０である、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
水に懸濁させた際に計測すると４．０乃至７．５のｐＨを有する、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記製剤は増量剤をさらに含む、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記増量剤はマンニトールである、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記製剤は抗酸化剤をさらに含む、請求項１乃至請求項１４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１６】
前記抗酸化剤はメチオニンである、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
液体医薬製剤であって、
−ＧＨＲＨ分子と、
−非イオン界面活性剤と、
−非還元糖と、を含み、
前記製剤は４．０乃至７．５のｐＨを有し、
前記ＧＨＲＨ分子は、式Ａ：
Ｘ−ＧＨＲＨペプチド（Ａ）、
のＧＨＲＨ類似体であって、
前記ＧＨＲＨペプチドは式Ｂ：
Ａ１−Ａ２−Ａｓｐ−Ａｌａ−ｌｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａ８−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａ１３−Ｌｅｕ−Ａ１５−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａ１８−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ２４−Ａ２５−ｌｌｅ−Ａ２７−Ａ２８−Ａｒｇ−Ａ３０−Ｒ０（Ｂ）（配列番号１）
のペプチドであり、式中、
Ａ１はＴｙｒまたはＨｉｓであり、
Ａ２はＶａｌまたはＡｌａであり、
Ａ８はＡｓｎまたはＳｅｒであり、
Ａ１３はＶａｌまたはｌｌｅであり、
Ａ１５はＡｌａまたはＧｌｙであり、
Ａ１８はＳｅｒまたはＴｙｒであり、
Ａ２４はＧｌｎまたはＨｉｓであり、
Ａ２５はＡｓｐまたはＧｌｕであり、
Ａ２７はＭｅｔ、ｌｌｅまたはＮｌｅであり、
Ａ２８はＳｅｒまたはＡｓｎであり、
Ａ３０は結合、または１個乃至最大１５個の残基のアミノ酸配列であり、
Ｒ０はＮＨ2またはＮＨ−（ＣＨ2）ｎ−ＣＯＮＨ2（ｎ＝１〜１２）であり、
Ｘは、ペプチドのＮ末端を介して固定された疎水性尾部であり、前記疎水性尾部は、５個乃至７個の原子の主鎖を画定し、
前記主鎖は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＣ6-12アリルによって置換することができ、前記主鎖は、前記主鎖の少なくとも２個の原子に連結される少なくとも１つの剛直化部分を含み、
前記部分は、二重結合、三重結合、飽和または不飽和Ｃ3-9シクロアルキル、またはＣ6-12アリルである、製剤。
【請求項１８】
Ｘは、
【化４】
2010523501.tif 000004
【化５】
2010523501.tif 000005
【化６】
2010523501.tif 000006
である、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
Ａ３０は、
（ａ） 結合、
（ｂ） 天然ＧＨＲＨペプチド（配列番号６）の３０位〜４４位に対応するアミノ酸配列、または
（ｃ） そのＣ末端からの１〜１４のアミノ酸欠失を有する、前記配列番号６である、請求項１７または１８に記載の製剤。
【請求項２０】
前記ＧＨＲＨペプチドは、
（ａ） 配列番号２または３のアミノ酸配列を含むポリペプチド、
（ｂ） 配列番号４または５のアミノ酸配列を含むポリペプチド、または
（ｃ） そのＣ末端からの１乃至１４のアミノ酸欠失を有する、前記（ａ）のポリペプチド、である、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２１】
前記ＧＨＲＨ類似体は（ヘキセノイルトランス−３）ｈＧＨＲＨ（１−４４）ＮＨ2（配列番号７）である、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２２】
前記非還元糖はトレハロースまたはスクロースである、請求項１７乃至請求項２１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２３】
前記非還元糖はトレハロースである、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
前記非還元糖はスクロースである、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２５】
前記非還元糖は０．１％乃至５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１７乃至請求項２４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２６】
前記非還元糖は２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項２５に記載の製剤。
【請求項２７】
前記非イオン界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステルである、請求項１７乃至請求項２６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２８】
前記非イオン界面活性剤はポリソルベート−２０である、請求項２７に記載の製剤。
【請求項２９】
前記界面活性剤は０．００１％（ｗ／ｗ）乃至０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１７乃至請求項２８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３０】
前記界面活性剤は０．０１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
５．０乃至６．０のｐＨを有する、請求項１７乃至請求項３０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３２】
５．０のｐＨを有する、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３３】
５．５のｐＨを有する、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３４】
６．０のｐＨを有する、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３５】
緩衝液をさらに含み、前記緩衝液は、（ｉ）琥珀酸緩衝液、（ｉｉ）ヒスチジン緩衝液、（ｉｉｉ）リン酸塩緩衝液、または（ｉｖ）（ｉ）乃至（ｉｉｉ）のいずれかの組み合わせである、請求項１７乃至請求項３４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３６】
前記製剤は増量剤をさらに含む、請求項１７乃至請求項３５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３７】
前記増量剤はマンニトールである、請求項３６に記載の製剤。
【請求項３８】
前記増量剤は１％乃至１０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項３６または３７に記載の製剤。
【請求項３９】
前記増量剤は４％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項３８に記載の製剤。
【請求項４０】
前記製剤は抗酸化剤をさらに含む、請求項１７乃至請求項３９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項４１】
前記抗酸化剤はメチオニンである、請求項４０に記載の製剤。
【請求項４２】
−［トランス−３−ヘキセノイル］ｈＧＨＲＨ（１−４４）アミドと、
−０．０１％（ｗ／ｗ）のポリソルベート−２０と、
−２％（ｗ／ｗ）の（ｉ）トレハロース、（ｉｉ）スクロース、または（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）のいずれかの組み合わせと、
−４％（ｗ／ｗ）のマンニトールと、
−（ｉ）琥珀酸緩衝液、（ｉｉ）ヒスチジン緩衝液、または（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）のいずれかの組み合わせと、を含み、
前記製剤は５．０乃至６．０のｐＨを有する、請求項１７に記載の製剤。
【請求項４３】
−［トランス−３−ヘキセノイル］ｈＧＨＲＨ（１−４４）アミドと、
−０．０１％（ｗ／ｗ）のポリソルベート−２０のと、
−２％（ｗ／ｗ）のスクロースと、
−４％（ｗ／ｗ）のマンニトールと、
−ヒスチジン緩衝液と、を含み、
前記製剤は６．０のｐＨを有する、請求項１７に記載の製剤。
【請求項４４】
−［トランス−３−ヘキセノイル］ｈＧＨＲＨ（１−４４）アミドと、
−０．０１％（ｗ／ｗ）のポリソルベート−２０と、
−２％（ｗ／ｗ）のスクロースと、
−４％（ｗ／ｗ）のマンニトールと、
−琥珀酸緩衝液と、を含み、
前記製剤は５．５のｐＨを有する、請求項１７に記載の製剤。
【請求項４５】
−［トランス−３−ヘキセノイル］ｈＧＨＲＨ（１−４４）アミドと、
−０．０１％（ｗ／ｗ）のポリソルベート−２０と、
−２％（ｗ／ｗ）のスクロースと、
−４％（ｗ／ｗ）のマンニトールと、
−琥珀酸緩衝液と、を含み、
前記製剤は５．０のｐＨを有する、請求項１７に記載の製剤。
【請求項４６】
−［トランス−３−ヘキセノイル］ｈＧＨＲＨ（１−４４）アミドと、
−０．０１％（ｗ／ｗ）のポリソルベート−２０と、
−２％（ｗ／ｗ）のトレハロースと、
−４％（ｗ／ｗ）のマンニトールと、
−琥珀酸緩衝液と、を含み、
前記製剤は５．５のｐＨを有する、請求項１７に記載の製剤。
【請求項４７】
請求項１７乃至請求項４６のいずれか１項に記載の液体製剤を凍結乾燥させることによって調製される、凍結乾燥医薬製剤。
【請求項４８】
ＨＩＶ関連のリポジストロフィ、ＨＩＶ脂肪肥大症、腹部肥満、ＧＨ欠乏、虚弱、軽度の認知障害、免疫不全、慢性疾患または長期にわたる疾患に関連する衰弱、または慢性疾患または長期にわたる疾患に関連する栄養失調の少なくとも１つの治療の薬剤の調製のための、（ａ）請求項１７乃至請求項４６のいずれか１項に記載の液体医薬製剤、（ｂ）請求項１乃至請求項１６のいずれか１項に記載の固体医薬製剤を滅菌水溶液に懸濁することで調製される液体医薬製剤、または（ｃ）請求項４７に記載の凍結乾燥医薬製剤を滅菌水溶液に懸濁することで調製される液体医薬製剤、の使用。
【請求項４９】
前記滅菌水溶液は滅菌水である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
前記液体医薬製剤（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内経路によって投与するためのものである、請求項４８または４９に記載の使用。
【請求項５１】
ＨＩＶ関連のリポジストロフィ、ＨＩＶ脂肪肥大症、腹部肥満、ＧＨ欠乏、虚弱、軽度の認知障害、免疫不全、慢性疾患または長期にわたる疾患に関連する衰弱、または慢性疾患または長期にわたる疾患に関連する栄養失調の少なくとも１つの治療で使用するための、（ａ）請求項１７乃至請求項４６のいずれか１項に記載の液体医薬製剤、（ｂ）請求項１乃至請求項１６のいずれか１項に記載の固体医薬製剤を滅菌水溶液に懸濁することで調製される液体医薬製剤、または（ｃ）請求項４７に記載の凍結乾燥医薬製剤を滅菌水溶液に懸濁することで調製される液体医薬製剤。
【請求項５２】
前記液体医薬製剤（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内経路によって投与するためのものである、請求項５１に記載の製剤。
【請求項５３】
滅菌容器において、請求項１乃至請求項１６のいずれか１項に記載の固体医薬製剤、または請求項４７に記載の凍結乾燥製剤を含む、キット。
【請求項５４】
滅菌水溶液をさらに含む、請求項５３に記載のキット。
【請求項５５】
前記滅菌水溶液は滅菌水である、請求項５４に記載のキット。
【請求項５６】
ＧＨＲＨ分子の安定化された凍結乾燥医薬製剤を調製する方法であって、
（ａ）水溶液においてＧＨＲＨ分子と、非還元糖と、非イオン界面活性剤とを混合することにより、液体医薬製剤を得るステップ、を含む、方法。
【請求項５７】
（ｂ）ステップ（ａ）の前記液体製剤を凍結乾燥させるステップ、をさらに含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記凍結乾燥製剤は、４０℃以下において少なくとも６ヶ月間安定している、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記凍結乾燥製剤は、４０℃以下において少なくとも４ヶ月間安定している、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記凍結乾燥製剤は、４０℃以下において少なくとも３ヶ月間安定している、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記凍結乾燥製剤は、４０℃以下において少なくとも２ヶ月間安定している、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記凍結乾燥製剤は、４０℃以下において少なくとも１ヶ月間安定している、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
前記滅菌水溶液によって前記凍結乾燥製剤を懸濁させるステップ（ｃ）をさらに含む、請求項５７乃至請求項６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記滅菌水溶液は滅菌水である、請求項６３に記載の方法。