(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のいずれかの化合物：
9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-フェニルエチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-フェニルプロピルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-2-(2-メトキシ-1-フェニルエチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-2-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
2-(1-(4-ブロモフェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-2-(1-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-p-トリルエチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
2-(1-(4-クロロフェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-2-(1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-2-(1-(2-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-2-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-2-(1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-2-(1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-2-(1-(2-メトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-2-(1-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
2-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-ニトロフェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
2-(1-(ビフェニル-4-イル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(ピリジン-4-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
9-シクロペンチル-2-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；または
9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(2-メチルチアゾール-4-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン。
【請求項２】
以下のいずれかの化合物：
5-シクロペンチル-4-エチル-N-(1-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン；
N-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-5-シクロペンチル-4-エチル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン；
5-シクロペンチル-4-エチル-N-(1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン; 
5-シクロペンチル-4-エチル-N-(1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン；または
4-エチル-5-フェニル-N-(1-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン。
【請求項３】
以下のいずれかの化合物：
5-シクロペンチル-4-エチル-N-(1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン；
5-シクロペンチル-4-エチル-N-(1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン；
(R)-5-シクロペンチル-4-エチル-N-((S)-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン；または
(R)-5-シクロペンチル-4-エチル-N-((S)-1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン。
【請求項４】
以下のいずれかの化合物：
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-フェニルエチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-フェニルプロピルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R)-9-シクロペンチル-2-(2-メトキシ-1-フェニルエチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R)-9-シクロペンチル-2-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-2-(1-(4-ブロモフェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-p-トリルエチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-2-(1-(4-クロロフェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(2-メトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-ニトロフェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R,S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R,S)-2-(1-(ビフェニル-4-イル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R,S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R,S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R,S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(ピリジン-4-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R,S)-9-シクロペンチル-2-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R,S)-9-シクロペンチル-2-(1-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R,S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R)-N-((S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル)-5-シクロペンチル-4-エチル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン；
(R)-5-シクロペンチル-4-エチル-N-((S)-1-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン；
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R, S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(2-メチルチアゾール-4-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R,S)-9-シクロペンチル-2-(1-(2-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R,S)-9-シクロペンチル-2-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-2-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R)-4-エチル-5-フェニル-N-((S)-1-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン；
(R)-5-シクロペンチル-4-エチル-N-((S)-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン；または
(R)-5-シクロペンチル-4-エチル-N-((S)-1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、2008年6月23日出願の米国特許出願番号61/074,754に優先権の利益を主張する。上記出願の内容全体は、本明細書中に包含される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
新規処置剤の探索は、近年、疾患と関係する酵素および他の生体分子の構造のさらなる理解により非常に促進されている。重点的研究の対象となった酵素の１つの重要なクラスがタンパク質キナーゼである。
【０００３】
タンパク質キナーゼは細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連した酵素の１つの大きなファミリーを構成している(Hardie, G and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA：1995参照)。タンパク質キナーゼは、それらの構造および触媒機能の保存のため、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられている。ほとんど全てのキナーゼが類似の250〜300アミノ酸の触媒ドメインを含んでいる。該キナーゼは、それらがリン酸化する基質により幾つかのファミリーに分類され得る(例えば、タンパク質-チロシン、タンパク質-セリン／スレオニン、脂質など)。幾つかの配列モチーフは、概してこれらのキナーゼファミリーの各々に相当することが確認されている(例えば、Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al, Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al, Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al, EMBO J 1994, 13, 2352-2361を参照)。
【０００４】
一般に、タンパク質キナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへのリン酸基の転位を行うことにより細胞内シグナル伝達を仲介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御し得る分子オン／オフスイッチとして働く。これらのリン酸化事象は、最終的に、種々の細胞外刺激およびその他の刺激に応答して誘発される。このような刺激の例としては、環境および化学ストレスシグナル(例えば、ショック、熱ショック、紫外線、細菌内毒素およびＨ２Ｏ２)、サイトカイン(例えば、インターロイキン-１(ＩＬ-１)および腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ-ａ)、ならびに増殖因子(例えば、顆粒球マクロファージ-コロニー刺激因子(ＧＭ-ＣＳＦ)および繊維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ))が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、生存、ならびに細胞周期の制御に関係する１以上の細胞応答に影響を与え得る。
【０００５】
多くの疾患が上記のようなタンパク質キナーゼ仲介事象により誘発される異常な細胞応答と関連している。これらの疾患には、癌、自己免疫疾患、炎症性障害、骨疾患、代謝疾患、神経および神経変性障害、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患が含まれるが、これらに限定されない。従って、処置剤として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すため、医化学分野で相当な努力がなされてきた。
【０００６】
Ｐｏｌｏ様キナーゼ(ＰＬＫ)は、酵母からヒトまでの種で高度に保存されているセリン／スレオニンキナーゼファミリーに属する(Lowery DM et al., Oncogene 2005, 24；248-259の総説)。該ＰＬＫキナーゼは、有糸分裂の開始および進行の制御を含む、細胞周期における複数の役割を果たす。
【０００７】
ＰＬＫ１は、最も特徴づけられたＰＬＫファミリーメンバーである。ＰＬＫ１は広範囲で発現し、高い有糸分裂指数を有する組織に最も多い。ＰＬＫ１のタンパク質レベルは有糸分裂中に上昇し、極大となる(Hamanaka, R et al., J Biol Chem 1995, 270, 21086-21091)。報告されているＰＬＫ１の基質は、有糸分裂の開始および進行を制御することが知られている全ての分子であり、ＣＤＣ２５Ｃ、サイクリンＢ、ｐ５３、ＡＰＣ、ＢＲＣＡ２およびプロテアソームが含まれる。ＰＬＫ１は多くの癌種で上方制御され、その発現レベルは疾患の重篤度と相関する(Macmillan, JC et al., Ann Surg Oncol 2001, 8, 729-740)。ＰＬＫ１は癌遺伝子であり、ＮＩＨ-３Ｔ３細胞を形質転換することができる(Smith, MR et al., Biochem Biophys Res Commun 1997, 234, 397-405)。ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、抗体のマイクロインジェクション、またはＰＬＫ１のドミナントネガティブ構築物の細胞へのトランスフェクションによるＰＬＫ１の枯渇または阻害は、インビトロでの腫瘍細胞の増殖および生存力を低下させる(Guan, R et al., Cancer Res 2005, 65, 2698-2704; Liu, X et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100, 5789-5794, Fan, Y et al., World J Gastroenterol 2005, 11, 4596-4599; Lane, HA et al., J Cell Biol 1996, 135, 1701-1713)。ＰＬＫ１が枯渇した腫瘍細胞は紡錘体チェックポイントが活性化されており、紡錘体形成、染色体アライメントおよび分離、ならびに細胞質分裂に欠陥がある。生存力の低下はアポトーシス誘導の結果であることが報告されている。これに対して、正常な細胞はＰＬＫ１が枯渇しても生存力を維持することが報告されている。ｓｉＲＮＡまたはドミナントネガティブ構築物の使用によるＰＬＫ１のインビボノックダウンは、異種移植モデルにおいて腫瘍の増殖阻害または退縮をもたらす。
【０００８】
ＰＬＫ２は主として細胞周期のＧ１期に発現され、間期細胞の中心体に局在する。ＰＬＫ２ノックアウトマウスは正常に発達し、繁殖可能であり、正常な生存率を示すが、野生型マウスよりも２０％前後小さい。ノックアウト動物由来の細胞は、正常マウスよりも細胞周期の進行が遅い(Ma, S et al., Mol Cell Biol 2003, 23, 6936-6943)。ｓｉＲＮＡまたはキナーゼ不活性変異体の細胞へのトランスフェクションによるＰＬＫ２の枯渇は、中心小体の複製を阻止する。ＰＬＫ２の下方制御はまた、１つにはｐ５３応答の抑制により、腫瘍細胞をタキソール感受性とし、一部においてｐ５３応答の抑制により有糸分裂の破綻を促進する(Burns TF et al., Mol Cell Biol 2003, 23, 5556-5571)。
【０００９】
ＰＬＫ３は細胞周期全体を通して発現され、Ｇ１期から有糸分裂まで増加する。発現は高増殖性卵巣腫瘍および乳癌で上方制御され、予後の悪さと関係している(Weichert, W et al., Br J Cancer 2004, 90, 815-821; Weichert, W et al., Virchows Arch 2005, 446, 442-450)。有糸分裂の制御に加えて、ＰＬＫ３は細胞周期中のゴルジ断片化およびＤＮＡ損傷応答に関与すると考えられている。ドミナントネガティブ発現によるＰＬＫ３の阻害は、ＤＮＡ損傷後にｐ５３非依存性のアポトーシスを誘発し、腫瘍細胞によるコロニー形成を抑制することが報告されている(Li, Z et al., J Biol Chem 2005, 280, 16843-16850)。
【００１０】
ＰＬＫ４は他のＰＬＫファミリーメンバーとは構造的に異なっている。このキナーゼの枯渇は、癌細胞においてアポトーシスを引き起こす(Li, J et al., Neoplasia 2005, 7, 312-323)。ＰＬＫ４ノックアウトマウスはＥ７．５で停止しており、有糸分裂期の細胞画分が多く、一部は染色体が分離している(Hudson, JW et al., Current Biology 2001, 11, 441-446)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
タンパク質キナーゼファミリー分子は腫瘍細胞の成長、増殖および生存と関連づけられている。従って、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発する大きな必要性がある。ＰＬＫキナーゼが細胞分裂に不可欠であるという有力な証拠がある。細胞周期の遮断は腫瘍細胞の増殖および生存力を阻害するための臨床上有効なアプローチである。故に、特に、経口投与される処置剤を含む癌の新規な処置剤を開発するための強い医学的必要があることから、腫瘍細胞の増殖を阻害し、生存力を低下させ得るタンパク質キナーゼのＰＬＫファミリー(例えば、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３およびＰＬＫ４)の阻害剤として有用な化合物の開発が望まれ得る。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の要旨
一局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
本発明の化合物は、一般に、例えばＰＬＫ(ｐｏｌｏ様キナーゼ)、例えばＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、またはＰＬＫ４のようなタンパク質キナーゼの強力な阻害剤である。したがって、これらの化合物、それらの薬学的に許容される塩および組成物は、ＰＬＫ(ｐｏｌｏ様キナーゼ)、例えばＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、またはＰＬＫ４のようなタンパク質キナーゼと関係するか、またはそれに仲介される、疾患、障害、または病状を処置または予防するために有用である。このような疾患または状態の例としては、例えば黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽腫、直腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、頚部癌、肺癌、中枢神経系癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、または膵臓癌のような癌が挙げられる。
【００１４】
本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；かかるキナーゼにより仲介される細胞内シグナル伝達経路の研究；そして、新規キナーゼ阻害剤の比較評価に有用である。
【００１５】
発明の詳細な説明
一局面において、本発明は、式Ｉ：
【００１６】
【化１】
0005869338.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
式Ｉ中、
Ｙは、ＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２はＨ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合した炭素原子と一体となってシクロアルキルを形成し；
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ８はアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルであり；またはＲ２およびＲ９は、それらが結合した原子と一体となって、各々Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する５〜８員の単環式環を形成していてもよく、ここで該単環式環は、各々独立してアルキル、ハロ、アルコキシ、またはヒドロキシである０〜４個の基で置換されていてもよく；そして
ｑは、０または１である。
【００１８】
本発明の化合物の幾つかの態様において、ＹはＯである。
幾つかの態様において、Ｒ２はアルキル(例えば、メチル)である。
幾つかの態様において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈまたはアルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。
【００１９】
幾つかの態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した炭素原子と一体となって、シクロアルキル(例えば、Ｃ３−５シクロアルキル)を形成し、これによりスピロ環系を与える。
【００２０】
幾つかの態様において、Ｒ７がアルキルまたはシクロアルキル(例えばシクロペンチル)である。
【００２１】
幾つかの態様において、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、Ｈまたはアルキル(例えば、メチル、エチル、またはプロピル)である。
【００２２】
幾つかの態様において、Ｒ８は、所望により置換されているアルキル(例えば、メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチル)である。
【００２３】
幾つかの態様において、Ｒ８がメチルである場合、Ｒ８が結合した炭素原子は、一般に、Ｓ立体配置をとり；Ｒ８がメチルでない場合(例えば、Ｒ８がヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはエチルである場合)、当該炭素原子は、一般に、Ｒ立体配置をとる。
【００２４】
幾つかの態様において、Ｒ８がメチルである場合、Ｒ８が結合した炭素原子は、Ｓ立体配置をとる。
【００２５】
幾つかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているナフチル(napthyl)、所望により置換されているピリジル、所望により置換されているフラニル、または所望により置換されているチアゾリルである。その所望による置換基は、１〜３個の範囲内の数であり得、そして各々独立して、アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)、アミノ(例えば、アミノ、ジメチルアミノ、または(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)、アルコキシ(例えば、メトキシ、トリフルオロ(trifluro)メトキシ、またはエトキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロ(trifluro)メチルまたはクロロエチル)、アルキルスルホニル(例えば、tert-ブチルスルホニル)、ニトロ、フェニル、1-ピペラジニル、または4-アルキルピペラジン-1-イルであり得る。
【００２６】
幾つかの他の態様において、Ｒ１は、所望によりアルキル、ハロ、アミノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトロ、フェニル、1-ピペラジニル、および4-アルキルピペラジン-1-イルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００２７】
幾つかのさらなる態様において、Ｒ１は、フェニル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、2-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、4-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル、4-(ピペラジン-1-イル)フェニル、4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル、4-ニトロフェニル、4-(メチルスルホニル)フェニル、ビフェニル-4-イル、ナフタレニル、3-ピリジニル、2-ピリジニル、4-ピリジニル、2-フラニル、4-チアゾリル、または2-メチルチアゾール-4-イルである。
【００２８】
幾つかの本発明の化合物は、式Ｉａ:
【化２】
0005869338.tif 000003
〔式中、Ｒ１およびＲ８は、本明細書中に定義された通りである。〕
で示される。
【００２９】
本発明の化合物の幾つかの他の具体例としては、以下のものが挙げられる：
【表１】
0005869338.tif 000004
【表２】
0005869338.tif 000005
【００３０】
本発明の化合物の幾つかの態様において、ｑは０である。
幾つかの他の態様において、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈ、またはアルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。
幾つかのさらなる態様において、Ｒ３はエチルであり、そしてＲ４の各々がＨである。
幾つかの態様において、Ｒ３がエチルであり、そしてＲ４がＨである場合、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子はＲ立体配置をとる。
【００３１】
幾つかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールである。その所望による置換基は、１〜３個の範囲内の数であり得、そして各々独立して、アルキル、ハロ、アミノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトロ、フェニル、1-ピペラジニル、または4-メチルピペラジン-1-イルである。
【００３２】
幾つかのさらなる態様において、Ｒ１は、所望により各々独立してアルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)、アミノ(例えば、アミノ、ジメチルアミノ、または(ジメチルアミノ)エチル(メチルアミノ))、アルコキシ(例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、またはエトキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロ(trifluro)メチルまたはクロロエチル)、アルキルスルホニル(例えば、tert-ブチルスルホニル)、ニトロ、フェニル、1-ピペラジニル、または4-アルキルピペラジン-1-イルである１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００３３】
幾つかの態様において、Ｒ８は、所望により置換されているアルキル(例えば、メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチル)または所望により置換されているシクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル)である。
【００３４】
幾つかの本発明の他の化合物は、式Ｉｂ：
【化３】
0005869338.tif 000006
〔式中、Ｒ１およびＲ８は、本明細書中に定義された通りである。〕
で示される。
【００３５】
本発明の化合物のさらなる具体例としては、以下のものが挙げられる：
【表３】
0005869338.tif 000007
【００３６】
幾つかの他の態様において、ＹはＮＲ９である。
幾つかのさらなる態様において、Ｒ２およびR9は、それらが結合した原子と一体となって、互いに独立してＯ、Ｎ、またはＳである、さらなる０〜２個のヘテロ原子を含有する５〜８員の単環式環を形成し、そして該単環式環は、所望により互いに独立してハロまたはアルキル(例えば、メチル、クロロメチル、またはエチル)である０〜４個の基で置換されている。
【００３７】
幾つかの態様において、ＹがＮＲ９およびｑが０である。
幾つかの態様において、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈまたはアルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。
幾つかのさらなる態様において、Ｒ３がエチルであり、そしてＲ４の各々がＨである。
【００３８】
幾つかの態様において、Ｒ７がシクロアルキル(例えば、シクロペンチル)またはアリール(例えば、フェニル)である。
幾つかの態様において、Ｒ１が所望により置換されているアリール(例えば、p-ブロモフェニル)または所望により置換されているヘテロアリール(例えば、4-メチルピペラジン-1-イル)である。
幾つかの態様において、Ｒ８がアルキル(例えば、メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチル)である。
【００３９】
幾つかの本発明の化合物は、式Ｉｃ：
【化４】
0005869338.tif 000008
で示される。
【００４０】
さらなる本発明の化合物の例を以下に示す：
【表４】
0005869338.tif 000009
【００４１】
さらなる本発明の化合物の例は、以下を含む：
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-フェニルエチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-フェニルプロピルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R)-9-シクロペンチル-2-(2-メトキシ-1-フェニルエチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R)-9-シクロペンチル-2-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-2-(1-(4-ブロモフェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-p-トリルエチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-2-(1-(4-クロロフェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(2-メトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-ニトロフェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(RS)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(RS)-2-(1-(ビフェニル-4-イル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(RS)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(RS)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(RS)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(ピリジン-4-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(RS)-9-シクロペンチル-2-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(RS)-9-シクロペンチル-2-(1-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(RS)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R)-N-((S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル)-5-シクロペンチル-4-エチル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン；
(R)-5-シクロペンチル-4-エチル-N-((S)-1-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン；
(R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-2-((S)-1-フェニルエチルアミノ)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R, S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(2-メチルチアゾール-4-イル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R,S)-9-シクロペンチル-2-(1-(2-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R,S)-9-シクロペンチル-2-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(S)-2-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン；
(R)-4-エチル-5-フェニル-N-((S)-1-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン；
(R)-N-((S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル)-5-シクロペンチル-4-エチル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン；
(R)-5-シクロペンチル-4-エチル-N-((S)-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン；そして
(R)-5-シクロペンチル-4-エチル-N-((S)-1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f]プテリジン-7-アミン。
【００４２】
他に特記しない限り、本明細書で示されるか、または記載される構造はまた、その構造の全ての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、または配座異性体)形態を含むことを意味する。例えば、各不斉中心に関するＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体、ならびに(Ｚ)および(Ｅ)配座異性体が含まれる。よって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、または配座異性体混合物は、本発明の範囲内である。同様に、他に特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。
【００４３】
本明細書中、用語「Ｓ立体配置」または「Ｒ立体配置」は、R. S. Cahn, C. K. Ingold,およびV. Prelogにより考案された、一般に受け入れられたCIP系と一致する。当該系の詳細な説明について、例えば、IUPAC Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry, Section E, Stereochemistry (Recommendations 1974), in Pure & Appl. Chem., Vol. 45, pp. 11-30, Pergamon Press, 1976 (英国)を参照のこと。これらの内容は、引用により本明細書中に包含される。
【００４４】
特記しない限り、本発明の化合物は、それらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または誘導体を含む。
【００４５】
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激性、アレルギー反応などなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに好適であり、合理的な利益／リスク比で釣り合っている化合物の塩を意味する。
【００４６】
薬学的に許容される塩は当技術分野で既知である。例えば、S. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19(これは引用により本明細書に包含される)中に薬学的に許容される塩を詳しく記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基由来のものを含む。これらの塩類は化合物の最終的な単離および精製の際にインサイチュウで製造され得る。酸付加塩は、最初に遊離塩基形態の精製化合物を適切な有機酸または無機酸と反応させ、次いでそのようにして形成された塩を単離することにより製造できる。
【００４７】
薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるか、またはイオン交換などの当技術分野で用いられる他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋(Ｃ１-４アルキル)４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の塩基性窒素含有基の第四級化を意図する。このような第四級化によって、水溶性もしくは油溶性または分散性生成物が得られる。
【００４８】
塩基付加塩は、最初に酸形態の精製化合物を適切な有機塩基または無機塩基と反応させ、次いでこのようにして形成された塩を単離することにより製造することができる。塩基付加塩としては、アルカリまたはアルカリ土類金属塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切なとき、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、スルホン酸低級アルキル、およびスルホン酸アリールなどの対イオンを用いて形成されるアミン陽イオンが挙げられる。他の酸および塩基は、それら自体薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に使用可能である。
【００４９】
「薬学的に許容される誘導体」は、必要とする患者に投与するとき、本明細書に他に記載がなければ化合物、またはその代謝産物もしくは残基を直接的または間接的にもたらし得る付加体または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例としては、限定されるものではないが、エステルおよびそのようなエステルの塩が挙げられる。
【００５０】
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」とは、レシピエントに投与した際に本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物または残基を直接的または間接的にもたらし得る、本発明の化合物の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩またはその他の誘導体のいずれかを意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、かかる化合物を患者に投与した際に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高めるもの(例えば、経口投与化合物を血中へより容易に吸収させることによる)、または親種に比べて、生物学的コンパートメント(例えば、脳またはリンパ系)へのその親化合物の送達を高めるものである。
【００５１】
本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
通常、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ、例えばＰＬＫ(例えばＰＬＫ１)に対する予想外に高い阻害活性を有し、したがって、これらのタンパク質キナーゼにより仲介される疾患、障害、または病状の処置に使用することができる。
【００５３】
したがって、本発明はまた、それぞれ、１以上の上記化合物または上記に具体的に名付けられた化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビークルを含有する医薬組成物を提供する。
【００５４】
ある態様において、これらの組成物は、所望により、１以上の付加的処置剤をさらに含んでいてよい。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤を、増殖性障害および癌を処置するために本発明の化合物と組み合わせることができる。
【００５５】
公知の化学療法剤の例としては、Gleevec(商標)、アドリアマイシン、デキサメサゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
また、本発明の阻害剤を組み合わせることができる他の薬剤の例としては、Aricept(登録商標)およびExcelon(登録商標)などのアルツハイマー病の処置剤；L-DOPA／カルビドパ(carbidopa)、エンタカポン、ロピンロール(ropinrole)、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド(pergolide)、トリヘキセフェンジル(trihexephendyl)およびアマンタジンなどのパーキンソン病の処置剤；βインターフェロン(例えば、Avonex(登録商標)およびRebif(登録商標))、Copaxone(登録商標)およびミトキサントロン(mitoxantrone)などの多発性硬化症(ＭＳ)の処置剤；アルブテロールおよびSingulair(登録商標)などの喘息の処置剤；ジプレキサ(zyprexa)、リスパダール(risperdal)、セロクエル(seroquel)およびハロペリドールなどの統合失調症の処置剤；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ-１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンなどの免疫調節剤および免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール(riluzole)および抗パーキンソン薬などの神経栄養因子；β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬およびスタチンなどの心血管疾患を処置するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤などの肝臓疾患を処置するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病薬および増殖因子などの血液疾患を処置するための薬剤；ならびにγグロブリンなどの免疫不全疾患を処置するための薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書に記載されるように、「薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークル」は、本明細書において、所望の特定の投与形態に適合する限り、溶媒、希釈剤または他の液体ビークル、分散剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑剤などのいずれか、また全てを含む。Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、薬学的に許容される組成物の製剤に用いられる種々の担体およびその製造のための公知の技術を開示している。常套の担体媒体が、望ましくない生物学的作用をもたらすか、そうでなければ薬学的に許容される組成物の他のいずれかの成分と有害な様式で相互作用することによるなど、本発明の化合物に不適合である場合以外は、その使用が本発明の範囲内にあることが意図される。
【００５８】
薬学的に許容される担体として作用し得る物質の幾つかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(ヒト血清アルブミンなど)、緩衝物質(例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムなど)、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム)、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖類(ラクトース、グルコースおよびスクロースなど)；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；セルロースおよびその誘導体(カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど)；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質不含有水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒な適合性滑剤が含まれるが、これらに限定されず、また、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および抗酸化剤も製剤者の判断に従って当該組成物中に存在してもよい。
【００５９】
本発明の化合物またはその薬学的塩は、動物またはヒトに投与するための医薬組成物として製剤され得る。
【００６０】
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重篤度に応じて、経口投与、直腸投与、非経腸投与、嚢内投与、腟内投与、腹腔内投与、局所投与(粉末、軟膏または滴剤による)、頬側投与、経口または鼻腔スプレーとして、などで投与され得る。ある態様では、本発明の化合物は、所望の処置効果を得るために、１日当たり約0.01 mg/kg〜約50 mg/kg、好ましくは約1 mg/kg〜約25 mg/kg対象体重の投与量レベルで１日１回以上、経口または非経腸投与することができる。
【００６１】
経口投与用の液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。該液体投与形態は、有効化合物に加えて、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で常用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物などの可溶化剤および乳化剤を含み得る。不活性希釈剤の他、該経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料などのアジュバントも含み得る。
【００６２】
注射製剤、例えば、滅菌注射水溶液または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射製剤はまた、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液など、無毒な非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。使用可能な許容されるビークルおよび溶媒としては水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として通常使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの銘柄の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の製造に用いられる。
【００６３】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射媒体に溶解または分散され得る滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を配合することにより滅菌され得る。
【００６４】
本発明の化合物の作用を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの化合物の吸収を緩慢にすることが望ましい場合が多い。これは、水難溶性の結晶性またはアモルファス物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。この化合物の吸収速度はその溶解速度によって変わり、ひいては、それは結晶サイズおよび結晶形態によって変わり得る。あるいは、非経腸投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油状ビークル中に溶解または懸濁させることにより達成される。注射デポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。ポリマーに対する化合物の割合および使用する特定のポリマーの性質によって、化合物の放出速度が制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が含まれる。デポー注射製剤はまた、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉させることによっても製造される。
【００６５】
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは、環境温度では固体であるが、体温では液体であり、故に直腸または膣腔内で融解し、有効化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することにより製造され得る坐剤である。
【００６６】
経口投与用の固体投与形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固体投与形態では、有効化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種類の不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体、および／または(a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、(b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、(c)グリセロールなどの保湿剤(humectant)、(d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(e)パラフィンなどの溶解遅延剤、(f)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(g)例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、(h)カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、ならびに(i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤、ならびにそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態はまた緩衝剤を含んでもよい。
【００６７】
類似タイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を用い、ゼラチン軟カプセルおよび硬カプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、腸溶コーティングおよび製薬分野で周知の他のコーティング剤などのコーティングおよびシェルを用いて製造することができる。それらは任意に乳白剤を含んでもよく、また、それらが有効成分のみを放出するか、または任意に遅延型の様式で、好ましくは腸管の特定の部分に放出する組成物であってもよい。使用可能な包理組成物の例としては、重合物質およびワックスが含まれる。類似タイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用い、ゼラチン軟カプセルおよび硬カプセル中の充填剤としても使用され得る。
【００６８】
有効化合物はまた、上記のような１以上の賦形剤を用いてマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、腸溶コーティング、徐放性コーティング製薬分野で公知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて製造され得る。かかる固体投与形態では、有効化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種類の不活性希釈剤と混合すればよい。かかる投与形態はまた、通常の実践と同様に、不活性希釈剤以外の付加的物質、例えば、錠剤化滑剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースなどの他の錠剤補助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの投与形態はまた緩衝剤も含み得る。それらは任意に乳白剤を含んでもよく、また、それらが有効成分のみを、または任意に遅延型の様式で、好ましくは腸管の特定の部分に放出する組成物であってもよい。使用可能な包理組成物の例としては、重合物質およびワックスを含む。
【００６９】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の投与形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチ剤が挙げられる。有効成分を滅菌条件下で、必要に応じて、薬学的に許容される担体および必要とされる任意の防腐剤または緩衝剤と混合する。眼用製剤、点耳薬および点眼薬も本発明の範囲内あると考えられる。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達を提供する付加的利点を有する経皮パッチの使用を意図する。このような投与形態は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることにより製造され得る。また、皮膚への化合物の流入を高めるために、吸収促進剤を使用することもできる。この速度は、速度制御膜を設けるか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させることによって制御することができる。
【００７０】
これらの医薬組成物中に使用し得る薬学的に許容される担体として作用し得る物質の幾つかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(ヒト血清アルブミンなど)、緩衝物質(例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムなど)、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム)、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
本発明の組成物は、経口投与、非経腸投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、口腔内投与、膣内投与または埋め込み型リザーバーによる投与が可能である。本明細書で用いる用語「非経腸」とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内注射または注入技術を含むが、これらに限定されない。好ましくは、当該組成物は、経口投与、腹腔内投与または静脈内投与される。
【００７２】
本発明の組成物の滅菌注射形態は水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で公知の技術に従って製剤され得る。この滅菌注射製剤はまた、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であり得る。使用可能な許容されるビークルおよび溶媒としては水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として常用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの銘柄の固定油も使用可能である。オレイン酸のような脂肪酸およびそのグリセリド誘導体も、オリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に許容される油状物、とりわけそれらのポリオキシエチル化型と同様、注射剤の製造に有用である。これらの油状溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の製剤化に常用されるカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤のような長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含み得る。Ｔｗｅｅｎ系、Ｓｐａｎ系およびその他の乳化剤のような常用される他の界面活性剤、または薬学的に許容される固体、液体もしくは他の投与形態の製造に常用されるバイオアベイラビリティ増強剤もまた、剤形化に使用可能である。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない、いずれかの経口的に許容される投与形態で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、常用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムのような滑剤も一般に添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が必要とされるとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。所望により、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を加えてもよい。
【００７４】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、故に直腸で融解して薬剤を放出する、適切な非刺激性賦形剤と該薬剤を混合することにより製造され得る。かかる物質としては、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
本発明の医薬組成物はまた、特に処置標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所適用により容易に接近可能な領域または臓器を含むとき、局所投与され得る。これらの領域または臓器の各々について適切な局所製剤が容易に製造される。
【００７６】
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤製剤(上記参照)または適切な浣腸製剤で達成することができる。局所的経皮パッチも使用可能である。
【００７７】
局所適用に関して、当該医薬組成物は１以上の担体に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切な軟膏として製剤され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、当該医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切なローションまたはクリームとして製剤することができる。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
眼科使用に関して、当該医薬組成物は等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液としてか、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含む、もしくは含まない、等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水の溶液として製剤され得る。あるいは、眼科使用に関して、当該医薬組成物はワセリンのような軟膏として製剤され得る。
【００７９】
本発明の医薬組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の分野で公知の技術に従って製造され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロ炭素および／または他の常套の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水の溶液として製造され得る。
【００８０】
単回投与形態を製造するために担体物質と組み合わされ得るタンパク質キナーゼ阻害剤の量は、処置される宿主、特定の投与方法によって異なり得る。好ましくは、当該組成物は、阻害剤の0.01〜100 mg/kg体重/日の投与量がこれらの組成物を受容する患者に投与され得るように製剤されるべきである。
【００８１】
上記のように、通常、本発明の化合物は、しばしば増殖性障害、神経変性障害、自己免疫疾患、炎症性障害、および免疫仲介障害に関与するＰＬＫ(例えば、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、またはＰＬＫ４)のようなタンパク質キナーゼに対する予想外に高い阻害効果を有する。
【００８２】
さらに、本発明は、タンパク質キナーゼ(例えばＰＬＫ(例えば、ＰＬＫ１))と、１以上の本発明の化合物または本発明の薬学的に許容される組成物を接触させることにより、該タンパク質キナーゼを阻害する方法を提供する。そのように阻害されるタンパク質キナーゼの例としては、ＰＬＫ(例えば、ＰＬＫ１またはＰＬＫ２)が挙げられる。
【００８３】
別の局面において、本発明は、患者におけるタンパク質キナーゼを阻害する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、薬学的有効量の１以上の本発明の化合物(上記)、または本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。該患者における該タンパク質キナーゼは、ＰＬＫ(例えば、ＰＬＫ１またはＰＬＫ２)であり得る。
【００８４】
本発明はまた、タンパク質キナーゼ仲介状態(幾つかの態様では、ＰＬＫ仲介状態)を処置または予防する方法であって、患者に、上記の医薬組成物の１つを投与する工程を含む方法を提供する。本明細書で用いる用語「患者」とは、動物、好ましくはヒトを意味する。
【００８５】
幾つかの態様において、上記方法は、増殖性障害、神経変性障害、自己免疫性障害、炎症性障害、または免疫仲介障害から選択される疾患、障害、または病状の処置または予防に用いられる。
【００８６】
増殖性障害の例としては、例えば、乳癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、膵臓癌、脳癌、尿生殖器系癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌および肺癌(肺腺癌腫および小細胞肺癌を含む)であり得る癌、脳卒中、糖尿病、骨髄腫、肝肥大、心肥大、アルツハイマー病、嚢胞性繊維症およびウイルス疾患または上記のいずれかの特定の疾患が挙げられる。
【００８７】
幾つかの態様において、本発明の方法は、１以上の本発明の化合物または本発明の医薬組成物に加えて、さらに、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の処置剤、骨破壊障害の処置剤、肝臓疾患の処置剤、抗ウイルス剤、血液障害の処置剤、糖尿病の処置剤、または免疫不全障害の処置剤を患者に投与することができる。
【００８８】
さらに別の局面において、本発明は、患者における癌(例えば、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽腫、直腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、頚部癌、肺癌、中枢神経系癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、または膵臓癌)の処置方法であって、それを必要とする患者に、薬学的有効量の１以上の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００８９】
また、本発明の方法により提供されるものは、ＰＬＫを阻害することにより癌細胞の有糸分裂を破綻させる方法であって、上記態様のいずれかで記載された１以上の本発明の化合物を使用することを含む、方法である。
【００９０】
本発明の一局面は、それを必要とする対象に、有効量の本発明の化合物、または本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物を投与することにより、過剰または異常な細胞増殖で特徴付けられる疾患、障害および状態の処置に有用な化合物を提供する。このような疾患としては、限定されないが、増殖性または過増殖性障害(例えば、癌)、および神経変性障害(例えば、アルツハイマー疾患)が挙げられる。
【００９１】
本明細書中、化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、標的疾患を処置するために有効な量である。本発明の方法にしたがって、化合物および組成物は、標的疾患の重篤度を処置または低減するために有効な任意の投与量および投与経路を用いて投与され得る。
【００９２】
処置に必要とされる化合物の正確な量は、種、年齢および対象の一般状態、感染の重篤度、具体的な薬剤、その投与法などによって対象ごとに異なる。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、好適には、単位投与形態に製剤化される。本明細書中で用いられる表現「単位投与形態」は、処置される患者に適切な薬剤の物理的に別々の単位を意味する。本発明の化合物および組成物の１日の用量の合計は、健全な医学的判断の範囲で担当医師によって決定され得ることが理解されよう。任意の特定の患者または生体に対する特別な有効用量は、処置される障害およびその障害の重篤度を含む多様な因子に依存する：使用される特別な化合物の活性；使用される特別な組成物；年齢；体重；一般的健康状態、性別および患者の食事；投与時間、投与経路および使用される化合物の排泄速度；処置期間；用いられる特別な化合物と組み合わせてまたは同時に用いられる薬物および医学技術分野において周知の類似の因子。本明細書中で用いられる用語「患者」は、動物、好適には哺乳動物および最も好適にはヒトを意味する。
【００９３】
特定の患者に対する特定の投与量および処置レジメンはまた、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食習慣、投与時間、排泄速度、薬剤の組合せ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度を含む種々の因子によって異なると理解されるべきである。阻害剤の量はまた、組成物中の特定の化合物によっても異なり得る。
【００９４】
幾つかの態様において、本発明の化合物は、癌(例えば、結腸直腸癌、甲状腺癌、乳癌および肺癌)および骨髄増殖性障害(例えば、真性赤血球増加症、血小板増加症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生症、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病および全身性肥満細胞疾患)の処置に有用である。
【００９５】
本明細書中、用語「癌」には、以下の癌が含まれるが、これらに限定されない：乳癌；卵巣癌；子宮頸癌；前立腺癌；精巣癌、尿生殖器系癌；食道癌；喉頭癌、膠芽腫；神経芽腫；胃癌；皮膚癌；角化棘細胞腫；肺癌；類表皮癌腫、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌腫；骨癌；結腸癌；結腸直腸癌；腺腫；膵臓癌；腺癌腫；甲状腺癌、濾胞性癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫；精上皮腫；黒色腫；肉腫；膀胱癌腫；肝臓癌腫および胆道癌；腎臓癌腫；骨髄性障害；リンパ性障害、ホジキン腫、ヘアリー細胞腫；口腔癌；咽頭(口内)癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌；小腸癌；結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌；脳癌および中枢神経系癌；慢性骨髄性白血病(CML)；白血病；骨髄腫；リンパ腫；胃癌；腎臓癌；頭頸部癌；口腔咽頭癌；非小細胞性肺癌(NSCLC)；子宮内膜癌；肝細胞癌腫；非ホジキンリンパ腫；および肺癌。
【００９６】
誤解を避けるために、用語「癌」にはまた、以下の癌が含まれるが、これらに限定されない：類表皮の口腔癌：口腔癌、口唇癌、舌癌、口腔癌(mouth)、咽頭癌；噴門癌：肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形種；肺癌：気管支癌腫(扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌腫)、肺胞(細気管支癌)癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化器：食道癌(扁平細胞癌腫、喉頭癌、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃癌(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(導管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸癌(腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カルポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸癌(腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸癌、結腸-直腸癌、結腸直腸癌；直腸癌、尿生殖器管癌：腎臓癌(腺癌腫、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病)、膀胱癌および尿道癌(扁平細胞癌腫、移行上皮癌腫、腺癌腫)、前立腺癌(腺癌腫、肉腫)、精巣癌(精上皮腫、奇形種、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛腺癌腫、肉腫、間質性細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫)；肝臓癌：肝細胞癌(肝細胞癌腫)、胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨癌：骨肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞性腫、脊索腫、骨軟骨腫(osteochronfroma)(osteocartilaginous exostoses)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨癌(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫)；婦人科：子宮(子宮内膜癌)、子宮頸部(子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常)、卵巣(卵巣癌［漿液性嚢胞腺腫、ムチン性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫］、顆粒膜細胞腫、セルトーリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、悪性黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、卵管(癌腫)、乳癌；血液：血液(骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性障害、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］、ヘアリー細胞腫；リンパ系障害；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑(moles dysplastic nevi)、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫；髄質甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに、副腎：神経芽細胞腫。したがって、本明細書で用いる用語「癌細胞」には、上記の状態のいずれか１つを患う細胞が含まれる。
【００９７】
幾つかの態様において、本発明の化合物は、造血障害、特に急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性前骨髄球性白血病(APL)および急性リンパ球性白血病(ALL)の処置に有用である。
【００９８】
幾つかの態様において、本発明の方法により処置され得る疾患は、タンパク質キナーゼ仲介疾患、障害、または病状である。該疾患、障害、または病状を仲介するタンパク質キナーゼの例としては、限定されないが、ＰＬＫ(例えば、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、およびＰＬＫ４)が挙げられる。
【００９９】
本明細書で用いる用語「タンパク質キナーゼにより仲介される状態」は、タンパク質キナーゼが役割を果たす疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、自己免疫疾患、炎症性障害、増殖性および過増殖性障害、免疫仲介障害、骨疾患、代謝疾患、神経および神経変性障害、心血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、喘息、ならびにアルツハイマー病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
本明細書で用いる用語「ＰＬＫ仲介状態」としては、ＰＬＫが役割を果たす疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、増殖性または過増殖性障害、または神経変性障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本発明の化合物には、本明細書に記載のものが含まれ、本明細書に記載のクラス、サブクラスおよび種によりさらに説明される。本明細書で用いる以下の定義が、他に特記しない限り用いられ得る。本発明の目的に関して、化学元素は、元素周期表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito (1999)、およびMarch's Advanced Organic Chemistry, 5th Ed.(Eds: M.B. Smith and J.March), John Wiley ＆ Sons, New York (2001)に記載されており、これらの全開示内容は引用により本明細書に包含される。
【０１０２】
本明細書に記載の通り、原子の具体的な数の範囲は、その範囲の上限ないし下限を含むいずれの整数も含む。例えば、１〜４個(または、１ないし４個)の原子を有する基は、１個、２個、３個または４個の原子を有し得る。
【０１０３】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般に上記に示されているもの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種により例示されるものなどの、１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。語句「所望により置換されている」とは、語句「置換または非置換」と互換的に用いられるものと理解され得る。一般に、用語「置換されている」とは、用語「所望により」が前にあるかないかに関わらず、所定の構造の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置換されていることを意味する。他に特記しない限り、所望により置換されていてよい基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有していてよく、所定の構造の２以上の位置が特定の基から選択される２以上の置換基で置換され得るとき、該置換基は全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明により意図される置換基の組合せは好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
【０１０４】
本明細書で用いる用語「安定な」は、化合物の製造、検出、回収、精製および本明細書に開示されている１以上の目的のための使用、を可能とする条件下に置いたとき、実質的に変化しない化合物を意味する。幾つかの態様において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度、水分の不存在下、または他の化学反応条件下で、少なくとも１週間維持した際に実質的に変化しないものである。
【０１０５】
本明細書中、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を含む、分子の残りの部分とただ１つの結合点を有する直鎖(すなわち、非分枝型)、分枝鎖または環状の置換または非置換炭化水素鎖を意味する。他に特記されない限り、脂肪族基は、１〜２０個(例えば、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、または１〜４個)の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族が、アルケニルまたはアルキニルであるとき、該脂肪族基は、少なくとも２個の炭素原子を有すると理解されるべきである。
【０１０６】
適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が含まれるが、これらに限定されない。具体例としては、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、sec-ブチル、ビニル、n-ブテニル、エチニルおよびtert-ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
本明細書中、「アルキル」基は、１〜１２個(例えば、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、または１〜４個)の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖または分枝状であり得る。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘプチル、または2-エチルヘキシルが挙げられる。アルキル基は、以下の１以上の置換基で置換され得る(すなわち、所望により置換)：例えば、ハロ、ホスホ、シクロ脂肪族(例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル)、ヘテロシクロ脂肪族(例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル)、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル(例えば、(脂肪族)カルボニル、(シクロ脂肪族)カルボニル、または(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル)、ニトロ、シアノ、アミド(例えば、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル)、アミノ(例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族アミノ)、スルホニル(例えば、脂肪族-SO2-)、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシ。限定されないが、置換アルキルの幾つかの例としては、カルボキシアルキル(例えば、HOOC-アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル)、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、(アルコキシアリール)アルキル、(スルホニルアミノ)アルキル(例えば、(アルキル-SO2-アミノ)アルキル)、アミノアルキル、アミドアルキル、(シクロ脂肪族)アルキル、またはハロアルキルが挙げられる。
【０１０８】
本明細書中、「アルケニル」基は、２〜１２個(例えば、２〜８個、２〜６個、または２〜４個)の炭素原子を含有し、かつ、少なくとも１つの二重結合を有する脂肪族炭素基を意味する。アルキル基と同様に、アルケニル基は、直鎖または分枝状であり得る。アルケニル基の例としては、限定されないが、アリル、イソプレニル、2-ブテニル、および2-ヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、以下の１以上の置換基で置換され得る(すなわち、所望により置換)：例えば、ハロ、ホスホ、シクロ脂肪族(例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル)、ヘテロシクロ脂肪族(例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル)、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル(例えば、(脂肪族)カルボニル、(シクロ脂肪族)カルボニル、または(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル)、ニトロ、シアノ、アミド(例えば、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル)、アミノ(例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、ヘテロシクロ脂肪族アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ)、スルホニル(例えば、アルキル-SO2-、シクロ脂肪族-SO2-、またはアリール-SO2-)、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアルアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシ。限定されないが、置換アルケニルの幾つかの例としては、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アルアルケニル、(アルコキシアリール)アルケニル、(スルホニルアミノ)アルケニル(例えば、(アルキル-SO2-アミノ)アルケニル)、アミノアルケニル、アミドアルケニル、(シクロ脂肪族)アルケニル、またはハロアルケニルが挙げられる。
【０１０９】
本明細書中、「アルキニル」基は、２〜１２個(例えば、２〜８個、２〜６個、または２〜４個)の炭素原子を含有し、かつ、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基を意味する。アルキニル基は、直鎖状または分枝鎖状であり得る。アルキニル基の例としては、限定されないが、プロパルギルおよびブチニルが挙げられる。アルキニル基は、所望により以下の１以上の置換基で置換され得る：例えば、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル(例えば、脂肪族スルファニルまたはシクロ脂肪族スルファニル)、スルフィニル(例えば、脂肪族スルフィニルまたはシクロ脂肪族スルフィニル)、スルホニル(例えば、脂肪族-SO2-、脂肪族アミノ-SO2-、またはシクロ脂肪族-SO2-)、アミド(例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル)、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル(例えば、(シクロ脂肪族)カルボニルまたは(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル)、アミノ(例えば、脂肪族アミノ)、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、(シクロ脂肪族)オキシ、(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ、または(ヘテロアリール)アルコキシ。
【０１１０】
本明細書中、用語「保護基」は、合成手順の間の所望されない反応に対して、例えば、アルコール、アミン、カルボキシル、カルボニルなどのような官能基を保護することを目的とした基を表す。市販の保護基は、Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley ＆ Sons, New York：1999に開示されている。この全開示内容は引用により本明細書中に包含される。窒素保護基の例としては、アシル、アロイル、またはカルバミル基(例えばホルミル)、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンイル、4-クロロベンイル、4-ブロモベンイル、4-ニトロベンイルおよびキラル助剤、例えば保護または非保護D、LまたはD,L-アミノ酸、例えばアラニン、ロイシン、フェニルアラニンなど；スルホニル基、例えばベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニルなど；カルバメート基、例えばベンジルオキシカルボニル、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニリル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど、アリールアルキル基、例えばベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどおよびシリル基、例えばトリメチルシリルなど。好ましいN-保護基は、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)である。
【０１１１】
酸のための有用な保護基の例は、置換アルキルエステル、例えば9-フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、トリイソプロプロピルシリル(propropylsysilyl)メチル、シアノメチル、アセトール、フェナシル、置換フェナシルエステル、2,2,2-トリクロロエチル、2-ハロエチル、ω-クロロアルキル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-メチルチオエチル、t-ブチル、3-メチル-3-ペンチル、ジシクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、メタリル、シンナミル、フェニル、シリルエステル、ベンジルおよび置換ベンジルエステル、2,6-ジアルキルフェニルエステル、例えばペンタフルオロフェニル、2,6-ジアルキルフェニル(pyhenyl)である。酸のための好ましい保護基は、メチルまたはエチルエステルである。
【０１１２】
このようなアミンおよび酸保護基を付加する方法(通常「保護」と称する方法)および除去する方法(通常「脱保護」と称する方法)は、当該技術分野で周知であり、そして、例えば、P.J.Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994(その内容は、全体として、引用により本明細書中に包含される)およびT.W.Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition (John Wiley & Sons, 1999)で利用できる。
【０１１３】
本明細書中、用語「脱離基」は、特定の反応、例えば、酢酸中の臭化ベンジルの不均等加溶媒分解：
【化５】
0005869338.tif 000010
〔式中、脱離基はBr-である。〕
において、基質の残部または主要部と考えられる原子から脱離する原子または基(荷電または非荷電)を意味する。該用語は、特定の反応に関連してのみ意味を持つ。通常、脱離基は、基質中に存在する置換基と同一である(例えば、上記の最初の２つの例の基質におけるブロモおよびトリメチルアンモニオ)。僅かに異なる用語の使用法は、(非機械的)変形命名法において普及しており、そこでは基質(および生成物)中に存在する実際の置換基が脱離基として称される(IUPAC. Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book"). Compiled by A. D. McNaught and A.Wilkinson. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). XML on-line corrected version：http://goldbook.iupac.org (2006-) created by M. Nic, J. Jirat, B. Kosata; updates compiled by A. Jenkins)。
【０１１４】
用語「シクロ脂肪族」は、完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りの部分とただ１つの結合点を有する単環式Ｃ３-Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ７-Ｃ１２炭化水素(当該二環式環系の個々の環は３〜７員を有する。)を意味する。適切なシクロ脂肪族基としては、シクロアルキルおよびシクロアルケニルが含まれるが、これらに限定されない。具体例としては、シクロヘキシル、シクロペンタニル、シクロプロペニルおよびシクロブチルが含まれるが、これらに限定されない。シクロ脂肪族は、置換または非置換であり得る(例えば、シクロアルキルは、ヘテロ環で置換され得る)。本明細書で用いる用語「ヘテロ脂肪族」は、１個または２個の炭素原子が、独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の１個以上により置換される脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝鎖または直鎖、環状または非環状であってよく、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」または「ヘテロ環式」基を含む。本明細書で用いる用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」基は、非芳香族、単環式、二環式または三環式環系を意味する(ここで、１以上の環員は独立して選択されるヘテロ原子である。)。幾つかの態様において、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」基は、３〜１４環員を有し、ここで、１以上の環員は酸素、硫黄、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、この系の各環は３〜７環員を含む。
【０１１５】
適切なヘテロ環の例としては、1'-メチル-1,4'-ビピペリジン-4-イル、3-1H-ベンズイミダゾール-2-オン、3-(１-アルキル)-ベンズイミダゾール-2-オン、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、2-モルホリノ、3-モルホリノ、4-モルホリノ、2-チオモルホリノ、3-チオモルホリノ、4-チオモルホリノ、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-テトラヒドロピペラジニル、2-テトラヒドロピペラジニル、3-テトラヒドロピペラジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、5-ピラゾリニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、2-チアゾリジニル、3-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、5-イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
環式基(例えば、シクロ脂肪族およびヘテロ環)は、直線的に縮合していてもよく、架橋していてもよく、またはスピロ環式であってもよい。
【０１１７】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素またはリン(窒素、硫黄またはリンの任意の酸化形態、塩基性窒素の第四級形態、またはヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルの場合)、ＮＨ(ピロリジニルの場合)またはＮＲ’(N-置換ピロリジニルの場合)を含む)の１個以上を意味する。
【０１１８】
本明細書で用いる用語「不飽和」は、ある部分が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で用いる用語「非芳香族」は、飽和または部分的不飽和のいずれかである環を意味する。
本明細書で用いる用語「芳香族」は、完全に不飽和である環を意味する。
【０１１９】
本明細書で用いる用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、酸素原子(「アルコキシ」)または硫黄原子(「チオアルキル」)を介して主炭素鎖に結合した、上記に定義のアルキル基を意味する。
【０１２０】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」は、場合によっては１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」、「ハロ」および「ｈａｌ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【０１２１】
単独で用いられるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として用いられる用語「アリール」は、全部で５〜１４環員を有する単環式、二環式および三環式環系を意味する(この系の少なくとも１つの環は芳香族であり、この系の各環は３〜７環員を含む)。用語「アリール」は、「アリール環」と互換的に使用できる。
【０１２２】
アリールの例は、フェニルである。特記しない限り、アリールは、所望により置換され、そして、その所望による置換基(例えば、２または３個の所望による置換基)の各々は、独立してアルキル、ハロ、アミノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトロ、フェニル、ピペラジニル(例えば、ピペラジン-1-イルまたはピペラジン-4-イル)、および４-アルキルピペラジン-1-イルであり得る。
【０１２３】
単独で用いられるか、または「へテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きな部分の一部として用いられる用語「ヘテロアリール」は、全部で５〜１４環員を有する単環式、二環式および三環式環系を意味する(この系の少なくとも１つの環は芳香族であり、この系の少なくとも１つ環は１個以上のヘテロ原子を含み、この系の各環は３〜７環員を含む)。用語「ヘテロアリール」は、「ヘテロアリール環」または「ヘテロ芳香族」と互換的に使用できる。適切なヘテロアリールとしては、2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル)、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル(例えば、5-テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2-トリアゾリルおよび5-トリアゾリル)、2-チエニル、3-チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば、2-インドリル)、ピラゾリル(例えば、2-ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,４-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,４-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、キノリニル(例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル)、およびイソキノリニル(例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、または４-イソキノリニル)が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本明細書で用いる用語「保護基(protecting group)」および「保護する基(protective group)」は互換的であり、多官能性化合物の１以上の所望の反応性部位を一時的に遮断するために用いられる物質を意味する。ある態様では、保護基は以下の特徴の１以上、または好ましくは全てを有する：ａ)保護された基質を得るために良好な収率で官能基に選択的に付加されること、ｂ)１以上の他の反応性部位で起こる反応に対して安定であること、およびｃ)再形成され、脱保護された官能基に作用しない試薬により良好な収率で選択的に除去されること。保護基の例は、T.W. Greene らの、Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley ＆ Sons, New York (1999)(およびこの書籍の他の版)に詳しく述べられており、この全開示内容は引用により本明細書中に包含される。
【０１２５】
本明細書で用いる用語「窒素保護基」は、多官能性化合物の１以上の所望の窒素反応性部位を一時的に遮断するために用いられる物質を意味する。ある例示的窒素保護基はまた、T.W. Greene らの上記Protective Groups in Organic Synthesisの第７章に詳しく述べられており、その全開示内容は引用により本明細書中に包含される。
【０１２６】
幾つかの態様において、アルキルまたは脂肪族鎖は、別の原子または基で所望により置換されていてよい。このことは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が、所望により該他の原子または基で置換されていてよいことを意味する。かかる原子または基の例には、-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(=N-CN)-、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-、または-SO2-(ここで、Ｒは本明細書で定義されている。)が含まれるが、これらに限定されない。他に特記されない限り、任意の置換は、化学的に安定な化合物を形成する。任意の挿入は、鎖内および鎖のいずれかの末端の双方、すなわち、結合点および／または末端の双方で起こり得る。２つの任意の置換は、それが化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖内で互いに隣接していてもよい。任意の挿入または置換はまた、鎖の炭素原子の全てを完全に置換し得る。例えば、Ｃ３脂肪族は-NR-、-C(O)-および-NR-で所望により挿入または置換されて、-NRC(O)NR-(尿素)を形成し得る。他に特記されない限り、置換または挿入が末端で起こるとき、その置換原子は末端においてＨと結合している。例えば、-CH2CH2CH3に-O-が所望により挿入されたとき、得られる化合物は-OCH2CH3、-CH2OCH3または-CH2CH2OHであり得る。
【０１２７】
特記しない限り、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転することができる。例えば、次の置換基：
【化６】
0005869338.tif 000011
としても表される。
【０１２８】
さらに、他に特記しない限り、本明細書で示される構造はまた、１以上の同位元素に富む原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素の重水素もしくはトリチウムによる置換または炭素の１３Ｃ-もしくは１４Ｃ富化炭素による置換以外の本構造を有する化合物は本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば分析ツールまたは生物アッセイにおけるプローブとして有用である。
【０１２９】
本明細書中、以下の略語を用いる：
【表５】
0005869338.tif 000012
【０１３０】
一般的合成方法
本発明の化合物は、通常、当業者に既知の方法、例えば、以下の一般的スキームに示される方法によって製造することができる。特記しない限り、下記のスキームにおける全ての変数は本明細書で定義される通りである。これらの化合物は、既知の方法、例えば、MS(質量分析)、LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)、およびNMR(核磁気共鳴)によって分析することができる。
【０１３１】
１つの方法において、ＹがＯである本発明の化合物は、スキーム１に示されるように製造することができる：
【０１３２】
スキーム１
【化７】
0005869338.tif 000013
スキーム１を参照して、ニトロピリミジン１(式中、ＬＧ１およびＬＧ２は、例えば、塩素である)を、α-またはβ-アミノエステル２(ｎが０または１である場合)と反応させて、付加生成物３を得る。既知条件下でのニトロ基の還元に続いて、環化して二環式化合物４を得る。該アミドのＮ-Ｈは、例えば、ナトリウムハイドライドのような強塩基の存在下、例えば、ハロゲン化アルキルとの反応により官能化して化合物５を得る。所望によりパラジウム触媒の存在下、化合物５とＲ１Ｃ(Ｒ８)ＮＨ２を反応させて、式Ｉの化合物を得る。
【０１３３】
式Ｉの化合物の別の製造方法を、スキーム２に示す。
スキーム２
【化８】
0005869338.tif 000014
スキーム２を参照して、中間体３(式中、ＬＧ２は、例えば、塩素である)を、所望によりパラジウム触媒の存在下、Ｒ１Ｃ(Ｒ８)ＮＨ２と反応させて、生成物６を得る。上記のようなニトロ基の還元に続いて、環化して二環式化合物７を得る。該アミドのＮ-Ｈを上記のように官能化して、式Ｉの化合物を得る。
【０１３４】
本発明の化合物(式中、ＹはＮＲ９であり、そしてＲ９およびＲ２は、それらが結合する原子と一体となってトリアゾール環を形成している)の製造方法を、スキーム３に示す。
【０１３５】
スキーム３
【化９】
0005869338.tif 000015
スキーム３を参照して、化合物４中のラクタム官能基の活性化により、中間体８(式中、ＬＧ３は、例えば、塩素である)を得、続いてヒドラジンで置換して第２の中間体９を得る。中間体９をオルトホーメートエステル(例えば、メチルオルトホーメート)と反応させて、トリアゾール中間体１０を得る。上記のように中間体１０とＲ１Ｃ(Ｒ８)ＮＨ２を反応させて、式Ｉ-ｂの化合物を得る。
【０１３６】
本発明の化合物は、通常、ＰＬＫ、例えば、ＰＬＫ１、ｐＬＫ２、ＰＬＫ３、またはＰＬＫ４のようなタンパク質キナーゼの強力な阻害剤である。ある例において、本発明の化合物は、１０  ｎＭ未満の濃度でＰＬＫ１阻害を示す。他の例において、本発明の化合物は、１  ｎＭ未満の濃度でＰＬＫ１阻害を示す。さらに、本発明の化合物は、有利な薬物動態特性を示す。
【０１３７】
タンパク質キナーゼ(例えば、ＰＬＫ１またはＰＬＫ２のようなＰＬＫ)の強力な阻害剤として、本発明の化合物および同化合物を含有する組成物は、タンパク質キナーゼ(例えば、ＰＬＫ１またはＰＬＫ２のようなＰＬＫ)が関与する疾患、障害、または状態の重篤度または徴候を処置または低減するのに有用である。したがって、本発明は、本発明の組成物の化合物を用いて、そのような疾患、障害、または状態の重篤度または徴候を処置または低減する方法、または予防する方法を含む。
【０１３８】
このような疾患、障害、または状態の例としては、限定されないが、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、過増殖性障害、免疫仲介障害、骨疾患、代謝疾患、神経学疾患、神経変性障害、心血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、喘息、およびアルツハイマー疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
処置または予防されるべき特定のタンパク質キナーゼにより仲介される疾患、障害、または状態に応じて、その疾患、障害、または状態を処置または予防するために通常投与される１以上の付加的薬剤を、本発明の阻害剤と共に投与してもよい。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤を、増殖性疾患を処置するために本発明のタンパク質キナーゼ阻害剤と組み合わせることができる。
【０１４０】
そのような付加的薬剤は、タンパク質キナーゼ阻害剤含有化合物または組成物とは別に複数回投与量レジメンの一部として投与され得る。あるいは、そのような薬剤は、単一の組成物中にタンパク質キナーゼ阻害剤と混合した単回投与形態の一部であってもよい。
【０１４１】
タンパク質キナーゼ阻害剤として、本発明の化合物および組成物はまた、生物学的サンプルにおいて有用である。本発明の一局面は、生物学的サンプルにおいてタンパク質キナーゼ活性を阻害することに関し、その方法は、該生物学的サンプルを式Ｉの化合物または該化合物を含む組成物と接触させることを含む。本明細書で用いる用語「生物学的サンプル」とは、細胞培養物またはその抽出液；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出液；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液またはそれらの抽出液を含むが、これらに限定されない、インビトロまたはエクスビボサンプルを意味する。
【０１４２】
生物学的サンプルにおけるタンパク質キナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的で有用である。このような目的の例としては、輸血、臓器移植および生物検体保管が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４３】
本発明の別の局面は、生物学的現象および病理学的現象におけるタンパク質キナーゼの研究、このようなタンパク質キナーゼにより仲介される細胞内シグナル伝達経路の研究、ならびに新規なタンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価に関する。このような使用の例としては、酵素アッセイおよび細胞に基づくアッセイのような生物アッセイが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４４】
タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイには、キナーゼ活性または活性化されたキナーゼのＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが含まれる。別のインビトロアッセイでは、その阻害剤のタンパク質キナーゼとの結合能を定量し、結合の前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、そして結合している放射性標識の量を決定することにより、または新規な阻害剤を、公知の放射性リガンドと結合させたキナーゼとともにインキュベートする競合実験を行うことにより測定することができる。ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３およびＰＬＫ４の阻害剤として、本発明に用いる化合物のアッセイについての詳しい条件は、以下の実施例に記載する。
【実施例】
【０１４５】
以下のものは、本発明の化合物、それらの製造方法および活性アッセイの幾つかの具体例である。これらの実施例および以下に例示および記載された具体的条件は、例示ののみであり、そして本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことを理解すべきである。
【０１４６】
実施例１：(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-フェニルエチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン
2-クロロ-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(100 mg、0.3238 mmol、WO 2007/095188に記載されたように製造)を、n-ブチルアルコール(1 mL)中に溶解させた。次いで、かくして得られたブチルアルコール溶液に、(1S)-1-フェニルエタンアミン (750 μL、5.830 mmol)およびDIPEA(167.4 mg、225.6 μL、1.295 mmol)を添加した。得られた溶液を、マイクロ波中、140℃で90分間加熱した。さらなる(1S)-1-フェニルエタンアミン(500 μL、3.887 mmol)を添加し、そして該反応混合物を、マイクロ波中、140℃で90分間加熱した。該溶媒を真空除去し、そして該残渣をジクロロメタン中に溶解させ、次いで0.5M HCl(３回、各5 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３回、各5 mL)、およびブライン(１回、5 mL)で逐次洗浄した。該洗浄した溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮して黄色油を得た。該油を質量分離(mass directed)HPLCにより精製し、そして該生成物画分を、重炭酸塩のカートリッジを通過させ、次いで凍結乾燥させて標題化合物を白色固体(33.5 mg、収率26%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 1.01 (d, 6H), 1.38 (d, 3H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 4H), 1.77-1.97 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.15 - 3.25 (m, 2H), 4.84 (br s, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.24 - 7.28 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.37 (s, 1H). 
MS (ES+) 394、(ES-) 392。
【０１４７】
以下の表に示す別の化合物を、実施例１の製造に使用した方法と同様の方法により製造した。
【表６】
0005869338.tif 000016
【表７】
0005869338.tif 000017
【表８】
0005869338.tif 000018
【表９】
0005869338.tif 000019
【表１０】
0005869338.tif 000020
【表１１】
0005869338.tif 000021
【表１２】
0005869338.tif 000022
【０１４８】
実施例６：(S)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-2-(1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン
(S)-2-(1-(4-ブロモフェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(100 mg、0.2117 mmol)、1-メチルピペラジン(84.82 mg、93.93 μL、0.8468 mmol)、ジ-tert-ブチル-(2-フェニルフェニル)ホスファン(6.317 mg、0.02117 mmol)およびK3PO4(89.87 mg、0.4234 mmol)をDME(2 mL)中に取り、そして真空および窒素のサイクルを使用して脱気した。Pd2DBA3(19.39 mg、0.02117 mmol)を添加し、そして該反応混合物をさらに脱気し、次いで密閉チューブ中、100℃で４時間加熱し、そして環境温度まで放冷した。次いで、該反応混合物を酢酸エチル(5 mL)で希釈し、そして濾過した。該濾液を真空濃縮し、そして該残渣を質量分離(mass directed)HPLCにより精製し、そして合わせた生成物画分を、重炭酸塩のカートリッジを通過させ、そして凍結乾燥させて標題化合物を白色固体(9.9 mg、収率10%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 1.02 (d, 6H), 1.35 (d, 3H), 1.36-1.56 (m, 4H), 1.57-1.70 (m, 3H), 1.79-1.88 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.40-2.43 (m, 4H), 3.04-3.06 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.24-3.29 (m, 2H), 4.78-4.99 (br m、2H), 6.83 (d, 2H), 7.03 (br s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.73 (s, 1H).  
MS (ES+) 492、(ES-) 490.  
【０１４９】
実施例２６：(S)-9-シクロペンチル-2-(1-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)エチルアミノ)-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン
アルゴン下、オーブンで乾燥させたSchlenkチューブ中に、(S)-2-(1-(4-ブロモフェニル)エチルアミノ)-9-シクロペンチル-5,7,7-トリメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(100 mg、0.2096 mmol)、CuI(1.996 mg、0.01048 mmol)、N,N-ジエチル-2-ヒドロキシ-ベンズアミド(8.101 mg、0.04192 mmol)およびK3PO4(88.98 mg、0.4192 mmol)を添加した。該チューブを空にし、そしてアルゴンを再充填(３回)し、次いで、DMF(1 mL)中のN,N',N'-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(32.12 mg、40.87 μL、0.3144 mmol)を添加し、そして該反応混合物を90℃で96時間加熱した。さらなるCuI(1.996 mg、0.01048 mmol)、N,N-ジエチル-2-ヒドロキシ-ベンズアミド(8.101 mg、0.04192 mmol)およびN,N',N'-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(214.2 mg、272.5 μL、2.096 mmol)を該チューブに添加し、そして該チューブにアルゴンを再充填し、そして90℃で一夜加熱した。次いで、該反応混合物を環境温度まで冷却し、そして酢酸エチル(5 mL)、水(5 mL)および水酸化アンモニウム(0.2 mL)で希釈した。該水層を酢酸エチルで抽出し(４回、各5 mL)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。該粗生成物を質量分離(mass directed)HPLCにより精製し、次いで該生成物画分を合わせ、重炭酸塩のカートリッジを通過させ、そして凍結乾燥させて標題化合物を白色固体(18.5 mg、収率17%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 1.04 (d, 6H), 1.34 (d, 3H), 1.37-1.72 (m, 7H), 1.79-1.95 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.30-2.34 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.24-3.28 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 4.75 (br s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 6.58 (d, 2H), 6.94 (br s, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.73 (s, 1 H).  
MS (ES+) 494.  
【０１５０】
実施例１２：ＰＬＫアッセイ
本発明の化合物を、以下のアッセイを使用して、ヒトＰＬＫキナーゼの阻害剤として評価する。
【０１５１】
ＰＬＫ１阻害アッセイＩ：
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのＰＬＫ１阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2、および1 mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は350 μM[γ-33P]ATP(136 mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および450 μMペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)［配列番号：１］であった。アッセイは2 nMのＰＬＫ１の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30 μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(典型的に終濃度10 μMから始まり、２倍の連続希釈)を含むDMSO原液2 μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5％)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ-33P]ATP(終濃度350 μM)を加えることにより反応を開始させた。
【０１５２】
240分後に、100 μLの0.14 Mリン酸を加えることにより、反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター96ウェルプレート(Millipore、カタログ番号MAPHN0B50)を100 μLの0.1 Mリン酸で前処理した後、125 μLの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを4×200 μLの0.1 Mリン酸で洗浄した。乾燥させた後、100 μLのOptiphase "SuperMix"液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った(1450 Microbeta液体シンチレーションカウンター、Wallac)。
【０１５３】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Prismソフトウエアパッケージ(Macintosh用GraphPad Prismバージョン3.0cx、GraphPad Software, San Diego California, USA)を用い、初速度データの非線形回帰分析からKi(見掛け値)データを算出した。
【０１５４】
ＰＬＫ１阻害アッセイＩＩ：
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのＰＬＫ１阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2、0.1% BSA、および2 mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は150 μM[γ-33P]ATP(115 mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および300 μMペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)［配列番号：２］とした。アッセイは4 nM ＰＬＫ１の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30 μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10 μMから始まり、２倍の連続希釈)を含むDMSO原液2 μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度５％)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ-33P]ATP(終濃度150 μM)を加えることにより反応を開始させた。
【０１５５】
90分後、100 μLの0.14Mリン酸を加えることにより反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター96ウェルプレート(Millipore、カタログ番号MAPHN0B50)を100 μLの0.1Mリン酸で前処理した後、125 μLの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを4×200 μLの0.1Mリン酸で洗浄した。乾燥させた後、100 μLのOptiphase "SuperMix"液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った(1450 Microbeta液体シンチレーションカウンター、Wallac)。
【０１５６】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Prismソフトウエアパッケージ(Macintosh用GraphPad Prismバージョン3.0cx、GraphPad Software, San Diego California, USA)を用い、初速度データの非線形回帰分析からKi(見掛け値)データを算出した。
【０１５７】
本発明の化合物は、ＰＬＫ１に関して異なるレベルの阻害効果を示した。幾つかの例において、本発明の化合物は、100 nM未満の濃度のＰＬＫ１阻害を示した。幾つかの例において、本発明の化合物は、1 nM〜10 nMの間の濃度でＰＬＫ１阻害を示した。
【０１５８】
ＰＬＫ２阻害アッセイ：
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用いて、化合物をそれらのＰＬＫ２阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2、0.1%BSAおよび2 mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は200 μM[γ-33P]ATP(57 mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および300 μMペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)［配列番号：３］であった。アッセイは25 nM ＰＬＫ２の存在下、25℃で行った。ＡＴＰおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30 μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10 μMから始まり、２倍の連続希釈)を含むDMSO原液2 μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度５％)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8 μL[γ-33P]ATP(終濃度200 μM)を加えることにより反応を開始させた。
【０１５９】
90分後、100 μLの0.14Mリン酸を加えることにより反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター96ウェルプレート(Millipore、カタログ番号MAPHN0B50)を100 μLの0.2Mリン酸で前処理した後、125 μLの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを4×200 μLの0.2Mリン酸で洗浄した。乾燥させた後、100 μLのOptiphase "SuperMix"液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った(1450 Microbeta液体シンチレーションカウンター、Wallac)。
【０１６０】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Prismソフトウエアパッケージ(Macintosh用GraphPad Prismバージョン3.0cx、GraphPad Software, San Diego California, USA)を用い、初速度データの非線形回帰分析からKi(見掛け値)データを算出した。
【０１６１】
ＰＬＫ３阻害アッセイ：
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのＰＬＫ３阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2および1 mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は75μM[γ-33P]ATP(60 mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および10 μMペプチド(SAM68タンパク質Δ332-443)とした。アッセイは5 nM ＰＬＫ３(S38-A340)の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30 μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10 μMから始まり、２倍の連続希釈)を含むDMSO原液2 μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度５％)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8 μL[γ-33P]ATP(終濃度75 μM)を加えることにより反応を開始させた。
【０１６２】
60分後、100 μLの0.14Mリン酸を加えることにより反応を停止した。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター96ウェルプレート(Millipore、カタログ番号MAPHN0B50)を100 μLの0.2 Mリン酸で前処理した後、125 μLの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを4×200 μLの0.2 Mリン酸で洗浄した。乾燥させた後、100 μLのOptiphase "SuperMix"液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った(1450 Microbeta液体シンチレーションカウンター、Wallac)。
【０１６３】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Prismソフトウエアパッケージ(Macintosh用GraphPad Prismバージョン3.0cx、GraphPad Software, San Diego California, USA)を用い、初速度データの非線形回帰分析からKi(見掛け値)データを計算した。
【０１６４】
ＰＬＫ４阻害アッセイ：
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのＰＬＫ４阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは8 mM MOPS(pH 7.5)、10 mM MgCl2、0.1%BSAおよび2 mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は15μM[γ-33P]ATP(227 mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および300 μMペプチド(KKKMDATFADQ)［配列番号：４］とした。アッセイは25 nM ＰＬＫ４の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30 μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10 μMから始まり、２倍の連続希釈)を含むDMSO原液2 μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度５％)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ-33P]ATP(終濃度15 μM)を加えることにより反応を開始させた。
【０１６５】
180分後、100 μLの0.14Mリン酸を加えることにより反応を停止した。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター96ウェルプレート(Millipore、カタログ番号MAPHN0B50)を100 μLの0.2 Mリン酸で前処理した後、125 μLの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを4×200 μLの0.2 Mリン酸で洗浄した。乾燥させた後、100 μLのOptiphase "SuperMix"液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った(1450 Microbeta液体シンチレーションカウンター、Wallac)。
【０１６６】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Prismソフトウエアパッケージ(Macintosh用GraphPad Prismバージョン3.0cx、GraphPad Software, San Diego California, USA)を用い、初速度データの非線形回帰分析からKi(見掛け値)データを算出した。
【０１６７】
本発明の化合物は、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３またはＰＬＫ４に関して異なるレベルの阻害効果を示した。
【０１６８】
他の態様
本発明者らは、本発明の多数の態様を記載しているが、これらの基本的な例は、本発明の化合物、方法および工程を利用または包含する他の態様を提供するために改変されてもよいことは明白である。故に、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲により定義されるべきであることが、理解され得る。
【配列表】
0005869338000001.app