(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性薬剤および担体を含み、少なくとも2つの分離した相を有する医薬製剤であって、担体が、1〜500mg/lの遊離塩素含量および+150〜+1350mVの酸化還元電位を有する次亜塩素酸のアルカリ金属塩の水溶液を含み、活性薬剤が次亜塩素酸のアルカリ金属塩の水溶液を含む担体とは別の相中に存在する、医薬製剤。
【請求項２】
前記遊離塩素含量が、10〜400mg/lである、請求項1に記載の製剤。
【請求項３】
前記酸化還元電位が、+650〜+950mVである、請求項1または2に記載の製剤。
【請求項４】
前記次亜塩素酸のアルカリ金属塩の水溶液が、次亜塩素酸ナトリウム水溶液である、請求項1から3までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
前記次亜塩素酸のアルカリ金属塩の水溶液が2〜8のpHを有する、請求項1から4までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
塩素酸塩含量および亜塩素酸塩含量が、10mg/l未満である、請求項1から5までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記活性薬剤が、プロスタグランジン、ベータブロッカー、または増大した眼内圧低下剤から選択される、請求項1から6までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
多数回適用用である、請求項1から7までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
局所または全身投与用である、請求項1から8までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
眼、鼻、耳、局所、肺、粘膜、経口または腹腔内投与用である、請求項1から9までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記活性薬剤が、液体疎水性相、または前記次亜塩素酸のアルカリ金属塩の水溶液に対して障壁を有する液体相中に存在する、請求項1から10までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
乳化液または分散液である、請求項1から11までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
ヒト用の医薬における請求項1から12までのいずれか一項に記載の医薬製剤の製造のための担体としての、1〜500mg/lの遊離塩素含量および+150〜+1350mVの酸化還元電位を有する次亜塩素酸のアルカリ金属塩の水溶液の使用。
【請求項１４】
コンタクトレンズの洗浄のための、請求項13に記載の次亜塩素酸のアルカリ金属塩の水溶液の使用。
【請求項１５】
鼻、眼または耳に施用する体腔洗浄ための、請求項1から12までのいずれか一項に記載の次亜塩素酸のアルカリ金属塩の水溶液を含む医薬製剤。
【請求項１６】
活性薬剤および/または防腐剤がさらには存在しない、請求項1から12および15のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
ドライアイ症候群の治療および/または予防のための、請求項1から12、15および16のいずれか一項に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、活性成分および担体を含む医薬製剤であって、担体が電気化学的に活性化された塩の水溶液を含む医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Annolyte(登録商標)またはImecalyte(登録商標)は、非常に有効な消毒薬である中性の電気化学的に活性化された中性塩溶液である。この活性化溶液は、塩化ナトリウム溶液を電気分解して得ることができる。この活性化溶液は、例えば、作業板、机、床などの表面の消毒、低温滅菌処置、農業における微生物除去、水泳プールにおける洗浄と洗濯の用途、さらには水虫の予防のような用途に用いることができる。電気化学的に活性化された中性塩溶液の製造のための装置は、欧州特許出願公開第1728768号明細書に記載されており、それは参照により本明細書に組み込まれる。しかし、出願者は、医薬組成物に使用するための担体としてのこのような溶液は知らない。
【０００３】
国際公開第2004/031077号パンフレットは、塩の水溶液の電気分解的処理により殺生物性溶液を製造する装置を開示している。この文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００４】
国際公開第2005/065383号パンフレットは、酸化的還元電位の水溶液および消毒薬としてのまたは傷の治療のためのその使用について開示している。この文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】欧州特許出願公開第1728768号明細書
【特許文献２】国際公開第2004/031077号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2005/065388号パンフレット
【特許文献４】米国特許第4278507号明細書
【特許文献５】欧州特許第07008347.1号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Schleupen、GWF、1996年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の主題は、電気化学的に活性化された塩、特に、次亜塩素酸塩の水溶液の医薬製剤中の担体としての使用である。好ましくは、医薬製剤は、少なくとも2つの別の相を含み、そのうち第1の相は活性成分を含み、第2の相は担体を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第1の態様においては、本発明は、活性成分および担体を含む医薬製剤であって、担体が1〜500mg/lの遊離塩素含量および+150〜+1350mVの正の酸化還元電位を有する電気化学的に活性化された塩の水溶液を含む、医薬製剤に関する。活性成分は、好ましくは、担体とは物理的に分離されて存在する。例えば、活性成分は電気化学的に活性化された塩の溶液とは別の相中に存在する。しかし、活性成分が電気化学的に活性化された塩の存在下でも十分安定であるならば、医薬製剤は、単一相で、例えば、水溶液で構成されていてもよい。
【０００９】
さらなる態様において、本発明は、医薬製剤の製造のための担体としての、1〜500mg/lの遊離塩素含量および+150〜+1350mVの正の酸化還元電位を有する水性の電気化学的に活性化された塩の使用に関する。
【００１０】
電気化学的に活性化された水溶液は、製剤の安定性に有害な影響を与えることなく、十分な活性、例えば、殺菌または抗菌活性を与える遊離塩素含量(参照により本明細書に組み込まれる米国特許第4278507号明細書に従い、電流測定法(DPD)での測定による)を有する。遊離塩素含量は、電気化学的に活性化された塩の濃厚溶液を、例えば、塩溶液1容(体積)に対して、水、緩衝液または生理食塩水などの生理学的に許容される担体1〜250容(体積)の比で希釈することにより調整し得る。好ましくは、遊離塩素含量は、1〜500mg/l、特には、10〜400mg/l、およびさらに特には、100〜350mg/lである。
【００１１】
電気化学的に活性化された塩の溶液の酸化還元電位は、少なくとも+150mV、好ましくは、少なくとも+200mV、より好ましくは、少なくとも+300mV、さらにより好ましくは、少なくとも+400mV、さらにより好ましくは、少なくとも+500mVから+1330mVまで、好ましくは、+1200mVまでである。特定の実施形態では、酸化還元電位は、+650および+950mV、特に+700および+900mVの間である。電気化学的に活性化された塩の溶液は、好ましくは、次亜塩素酸のアルカリ金属塩の溶液、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムの次亜塩素酸塩の溶液である。さらに好ましくは、溶液は、次亜塩素酸ナトリウム溶液である。
【００１２】
電気化学的に活性化された塩の溶液は、通常、2〜8のpHを有する。特定の実施形態では、pHは、2〜5であり、例えば、2〜4、2〜3、または2〜2.8であってもよい。他の実施形態では、pHは、5〜8、特には5.9〜7.6、さらに特には、6.7〜7.4であってもよい。
【００１３】
塩素酸塩含量および/または亜塩素酸塩含量は、好ましくは、毒性を与える水準より低く、例えば、10mg/lより低い。さらに、溶液は、好ましくは、OHラジカルおよびオゾンからなどのラジカルを、検出し得る量では含まない。その上、溶液は、好ましくは、重金属イオン、例えば、Moイオンを含まない。
【００１４】
活性成分は、ヒト用または獣医学用薬への使用に適した薬物ならばいかなるものでもよく、例えば、親水性活性成分または親油性薬剤から選択し得る。特定の実施形態では、活性成分は、親油性または両親媒性成分、すなわち、ブタノール-水分配係数が、少なくとも0.5、好ましくは、少なくとも1である成分から選択されることが好ましい。別の実施形態では、活性成分は、多糖類などの親水性成分である。例えば、活性薬剤は、緑内障治療のための薬剤、例えば、ラタノプロストなどのプロスタグランジン、チモロールなどのベータブロッカー、ドルゾラミドなどの上昇した眼内圧低下薬剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)およびヒアルロン酸などのドライアイ症候群治療薬剤(眼科用潤滑剤)、ならびにその他の薬学的活性薬剤から選択してもよい。
【００１５】
本発明の医薬製剤は、微生物分解に対して安定化される。したがって、製剤は、多数回適用に適している。多数回適用のための製剤は、慣用の防腐剤さえも含まなくてもよい。
【００１６】
製剤は、室温保存された場合でも、好ましくは、少なくとも6カ月間、より好ましくは、少なくとも12カ月間の微生物分解に対する安定性を有する。好ましくは、電気化学的に活性化された塩の溶液の抗菌性は、Schleupen、GWF、1996年に記載された方法に従い、濃度(c)と作用時間(t)の積、c×tの測定により決定され得る。好ましくは、c×tの値は、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)またはレジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)などの微生物に対して106の減少速度を得るために、1mg/l×分以下、より好ましくは、0.5mg/l×分以下である。
【００１７】
製剤は、どのような投与方式用、例えば、局所または全身用投与であってもよい。例えば、製剤は、眼、鼻、耳、局所、肺、粘膜、経口、または腹腔内投与用、例えば、注射による投与用である。好ましい製剤は、眼投与用、例えば、緑内障またはドライアイ症候群の治療用である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の1つの好ましい実施形態では、医薬製剤は、活性成分と電気化学的に活性化された塩の両者を含む単一相を含む。この実施形態では、活性成分は、化学的に活性化された塩の存在下で分解に対して十分安定である。活性成分の適切な例は、多糖類およびポリビニルピロリドンポリマーから選択されるポリマーである。多糖類は、例えば、セルロース、またはセルロース誘導体、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、およびヒアルロン酸などのグルコサミノグリカンから選択されてもよい。より好ましくは、製剤は、眼科用潤滑剤および担体を含んでもよく、その場合、担体は、上述した遊離塩素含量、すなわち、1〜500mg/l、および上述した酸化還元電位、すなわち、+150〜+1350mVを有する、電気化学的に活性化された塩の水溶液を含む。眼科用潤滑剤はポリマーであってもよく、例えば、多糖類またはポリビニルピロリドン、例えば、セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、またはヒアルロン酸などのグルコサミングリカンであってもよい。医薬製剤は、好ましくは、均質な水溶液である。この実施形態では、活性薬剤および/または防腐剤が、それ以上製剤中に存在しないことが好ましい。前記実施形態に従う製剤は、ドライアイ症候群を治療および/または防止するのに使用し得る。
【００１９】
別の実施形態では、製剤は、好ましくは、少なくとも2相の別の相を形成し、その場合、活性薬剤は第1の相に存在し、電気化学的に活性化された塩の溶液は、第1の相とは別の第2の相中に存在する。第1の相は、固体粒子相、液体疎水性相または、担体を含む水性相である第2の相に対して障壁を有する固体もしくは液体相であってもよい。したがって、製剤は、乳濁液、例えば、マイクロエマルション、またはリポソーム製剤、またはマイクロカプセル製剤、または分散液であってもよく、その場合、活性薬剤は、任意選択で、担体、例えば、親油性担体および/または界面活性剤の存在下で、水性担体中に乳化または懸濁されていてもよい。それにより、活性薬剤は電気化学的に活性化された塩の溶液から物理的に分離されていてもよい。
【００２０】
特に好ましいのは、参照により本明細書に組み込まれる欧州特許第07008347.1号明細書に記載されているようなマイクロエマルションである。
【００２１】
製剤は、活性薬剤および電気化学的に活性化された塩の溶液に加えて、他の既知の成分、例えば、緩衝液、助剤、補助剤、充填剤、希釈剤などを含んでもよい。
【００２２】
本発明の製剤は、ヒト用のまたは獣医学用の医薬に使用され得る。
【００２３】
本発明のなおさらなる態様は、コンタクトレンズ、例えば、ガラスまたはプラスチックコンタクトレンズの洗浄への、上述した電気化学的に活性化された塩の溶液の使用に関する。この実施形態では、溶液は、活性薬剤を全く含んでいなくても、または活性薬剤、例えば、上述したようなポリマーを含んでいてもよい。
【００２４】
本発明のなおさらなる態様は、体腔洗浄のための、例えば、鼻科用、眼科用または耳科用の適用のための溶液としての、上述した電気化学的に活性化された塩の溶液の使用に関する。この実施形態では、溶液は、活性薬剤を全く含んでいなくても、または活性薬剤、例えば、上述したようなポリマーを含んでいてもよい。
【００２５】
さらに、本発明は以下の実施例により、さらに詳細に記載されよう。
【実施例１】
【００２６】
担体として電気化学的に活性化された塩の溶液を用いたマイクロエマルションの調製と特性解析
1.1  試験製剤の組成
活性成分として0.0050%のラタノプロストを含む以下のマイクロエマルションを調製した。百分率はすべて重量%である。
【００２７】
【表１】
0005872159.tif 000002
【００２８】
1.2 IMECALYTE(登録商標)マイクロエマルション中のラタノプロストの安定性
担体として電気化学的に活性化された塩の溶液(IMECALYTE(登録商標))を含むマイクロエマルション中のラタノプロストの安定性をHPLCによって決定した。比較のために、IMECALYTE(登録商標)溶液中のラタノプロストの安定性を試験した。
【００２９】
表示した期間、室温で保存した後のラタノプロストの量(μg/ml)は以下の通りであった。
【００３０】
【表２】
0005872159.tif 000003
【００３１】
結果は、マイクロエマルション製剤ME1およびME2において、IMECALYTE(登録商標)により誘起される分解からラタノプロストが保護されていることを示している。これと対照的に、IMECALYTE(登録商標)溶液中ではラタノプロストは不安定である。0.5% IMECALYTE(登録商標)中では、2週間後には顕著な分解が検出される。10% IMECALYTE(登録商標)溶液中では、ラタノプロストは数分間のうちに完全に分解する。
【００３２】
1.3  抗菌活性
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)および緑膿菌に対する、ラタノプロスト含有のマイクロエマルションME1〜4の抗菌成長活性を試験した。黄色ブドウ球菌の出発濃度は、ME1およびME2では2.82×105/ml、ME3およびME4では1.7×106/mlであった。緑膿菌の出発濃度は、ME1およびME2では2.15×106/ml、ME3では3.18×105/ml、およびME4では3.18×106/mlであった。
【００３３】
ME1、ME3およびME4においては、14日後には黄色ブドウ球菌および緑膿菌の生菌は全く検出されなかった(濃度<10/ml)。ME2においては、28日後に、黄色ブドウ球菌微生物は全く検出されなかった。しかし、緑膿菌の成長は、ME1においては有意に阻害され得なかった。
【００３４】
実施例1の結果は、ラタノプロストのような活性成分は、IMECALYTE(登録商標)ベースのマイクロエマルション中では分解から保護されることを示している。さらに、このようなマイクロエマルションは有意な抗菌特性を示す。
【実施例２】
【００３５】
IMECALYTE(登録商標)ベースのヒアルロン酸製剤の調製と特性解析
以下のヒアルロン酸製剤を調製した。すべての百分率は重量%である。
【００３６】
【表３】
0005872159.tif 000004
【００３７】
IMECALYTE(登録商標)が、水滴の展開などの製剤特性に関連する影響を有するかどうかを試験した。参照紙面上に展開した液滴の接触角を、製剤HS1およびHS2の製造直後ならびに室温で3カ月保存後に測定した。比較のため、HS2に相当する(しかしIMECALYTE(登録商標)を含まない)ヒアルロン酸製剤を用いた。
【００３８】
以下の結果が得られた。
【００３９】
【表４】
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【００４０】
さらに、異なるヒアルロン酸製剤の展開した液滴の広がりについて、製造直後(t=0)および室温で3カ月保存後(t=3カ月)に測定した。
【００４１】
【表５】
0005872159.tif 000006
【００４２】
上記の結果は、IMECALYTE(登録商標)がヒアルロン酸製剤の液滴展開特性に関連する影響を何ら有しないことを示している。IMECALYTE(登録商標)ベースの溶液の液滴展開および液滴形成の特質は非常に良好であった。
【００４３】
さらに、IMECALYTE(登録商標)ベースのヒアルロン酸製剤HS1およびHS2の抗菌活性を測定した。試験生物として、黄色ブドウ球菌(出発濃度7.27×105/ml)および緑膿菌(出発濃度1.29×106/ml)を用いた。HS1溶液では、6時間後の緑膿菌生菌濃度は、102/mlより低かった。黄色ブドウ球菌では、14日後には生菌は全く測定されなかった。HS2製剤では、7日後には緑膿菌生菌は検出されなかった。14日後には、黄色ブドウ球菌生菌は検出されなかった。
【００４４】
上記の結果は、IMECALYTE(登録商標)ベースのヒアルロン酸製剤が安定であり抗菌活性でもあることを示している。