【手続補正書】
【提出日】平成23年9月22日(2011.9.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）５−ヒドロキシトリプトファン；および（ｉｉ）［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンを含む、医薬組成物。
【請求項２】
（ｉ）約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファン；および（ｉｉ）［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が１ｍｇ〜５０ｍｇの［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が３ｍｇ〜５０ｍｇの５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が（ｉ）約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの量の［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンおよび（ｉｉ）約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が（ｉ）約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの量の［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンおよび（ｉｉ）約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が（ｉ）約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの量の［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンおよび（ｉｉ）約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
末梢性脱炭酸阻害剤をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記末梢性脱炭酸阻害剤がカルビドパである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量のカルビドパを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が錠剤またはカプセル剤である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が単位投与形態である、請求項１４に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明の目的は、（ｉ）５−ヒドロキシトリトファンおよび（ｉｉ）［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンを含む医薬組成物を提供することにある。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明のもう１つの目的は、（ｉ）約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファン；および（ｉｉ）セロトニントランスポーターのアロステリック部位に結合するセロトニン再取り込み阻害薬［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンを含む医薬組成物を提供することにある。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
【図１】麻酔ラットの背側縫線におけるセロトニン含有ニューロンの自発発火を示す発火率のヒストグラムである。低閾値下用量（ｌｏｗ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｄｏｓｅ）の５−ＨＴＰ（２５ｍｇ／ｋｇ）（左矢印）を注射すると、細胞発火率が低下する。続けて２５μｇ／ｋｇの化合物ＩＩ、［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミン（右矢印）の第２の注射により、さらに低下することが観察される。
【図２】麻酔ラットの背側縫線におけるセロトニン含有ニューロンの自発発火を示す発火率のヒストグラムである。図１に示したのと同様の実験において化合物ＩＩ、［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミン（左矢印）の後に２５ｍｇ／ｋｇの５−ＨＴＰ（中央の矢印）を投与する。２回目の注射（５−ＨＴＰ）により細胞の発火が著しく低下する。ニューロンはその後に投与するＷＡＹ−１００６３５（選択的５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト）（右矢印）に反応し、ニューロンの自発発火率が上昇する。
【図３】背側縫線細胞の発火に関して化合物ＩＩと５−ＨＴＰとの組み合わせ投与の概要をグラフ化したものである。処置の順序に関係なく、このＳＲＩとこの５−ＨＴ前駆体とを組み合わせると、ニューロン活動に対する作用は個々の投与作用を単純に足して得られるものよりも大きくなる。化合物ＩＩの後に５−ＨＴＰを注射した組み合わせでは細胞発火率に対する作用が５−ＨＴＰ単独の場合より有意に増大する（＊＊ｐ＜０．０１）。同様に、５−ＨＴＰの後に化合物ＩＩを注射した場合の細胞発火率に対する作用も化合物ＩＩ単独の作用より有意に増大する（＊＊ｐ＜０．０１）。統計解析は６匹の異なるラットから収集したデータについて行った。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明は、５−ヒドロキシトリプトファンとセロトニントランスポーターのアロステリック部位に結合するセロトニン再取り込み阻害薬、たとえば、［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンとを含む医薬組成物に関する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明の一実施形態では、アロステリックモジュレーターはＳＥＲＴの１つまたは２つ以上のアロステリック部位に結合する。別の実施形態では、アロステリックモジュレーターは、［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンに結合できるＳＥＲＴのアロステリック部位に結合する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本発明の別の態様は、（ｉ）約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の５−ヒドロキシトリプトファン；および（ｉｉ）［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンを含む医薬組成物を提供する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本明細書に記載の本発明によれば、５−ＨＴＰはアロステリックモジュレーターなどのセロトニン再取り込み阻害薬の治療効果を増強し、および／またはその発現を早めるために使用することができる。さらに、本発明の一部として、併用療法で使用する際により低い用量の５−ＨＴＰがアロステリックモジュレーターの治療効果を増強し、および／またはその治療効果のより速い発現を提供し得る。本発明の一実施形態では、５−ＨＴＰを約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量で［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンと併用投与する。本発明の別の実施形態では、５−ＨＴＰを約３ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンと併用投与する。本発明のなお別の実施形態では、５−ＨＴＰを約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンと併用投与する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本明細書に記載するように、［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンは本発明の実施形態を形成するＳＲＩ、またはそうした化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩である。［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンの式は式ＩＩとして示される。
【化２】
2010540461.tif 000001
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
換言すれば、本発明の一実施形態では、［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンは薬学的に許容可能な塩の形態にある。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
たとえば、［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンはＬ−（＋）−酒石酸水素塩の形態で使用してもよい。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
別の実施形態では、［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンは非晶質形態の遊離塩基ではない。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
本発明の一実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンを含む。さらなる実施形態では、医薬組成物は、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンを含む。さらに、本発明では、［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンの１日の用量範囲が１日あたり０．１ｍｇ〜５０ｍｇになるように、こうした医薬組成物をそれを必要している患者に投与することも含む。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
本発明のなお別の態様では、医薬組成物は、５０ｍｇ未満の量の［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンおよび約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、５０ｍｇ未満の量の［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンおよび約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
本発明のさらに別の実施形態では、医薬組成物は、５０ｍｇ未満の量の［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンおよび約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜約４９．９ｍｇの量の［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンを含む。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
いくつかの実施形態では、本発明は、ある用量の［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンおよび５−ＨＴＰを含むキットに関する。いくつかの実施形態では、本発明は、ある用量の［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンおよび約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含むキットに関する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
いくつかの実施形態では、本発明は、［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンおよび約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量、約３ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量または約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含むキットに関する。さらなる実施形態では、このキットは、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量の［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンを含む。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
他の実施形態では、本発明は、［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンおよび５−ＨＴＰを含むキットに関する。いくつかの実施形態では、本発明は、［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンおよび約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含むキットに関する。いくつかの態様では、このキットは末梢性脱炭酸阻害剤をさらに含む。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
他の態様では、本発明は、情動障害の処置のための併用療法に使用される５−ＨＴＰおよび［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンを含む、本明細書に記載するような医薬組成物に関する。本発明の別の態様では、本発明は、鬱病の処置のための併用療法に使用される５−ＨＴＰおよび［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンを含む、本明細書に記載するような医薬組成物に関する。さらに別の態様では、本発明は、不安障害の処置のための併用療法に使用される５−ＨＴＰおよび［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンを含む、本明細書に記載するような医薬組成物に関する。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
他の態様では、本発明は、［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンと組み合わせて使用される医薬組成物を調製するための５−ＨＴＰの使用に関する。さらなる態様では、本発明は、［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンの治療効果を増強し、および／またはそのより発現を提供するのに有用な医薬組成物を調製するための５−ＨＴＰの使用に関する。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
なおさらなる態様では、本発明は、ＳＲＩに応答する疾患または障害の処置方法であって、５−ＨＴＰおよび［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンをそれを必要としているヒト患者に投与することを含む、方法に関する。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
本発明のさらなる態様は、ＳＲＩの治療効果に応答する疾患または障害を処置するための医薬組成物を調製するための５−ＨＴＰおよび［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンの使用に関する。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
背側縫線５−ＨＴニューロンの発火活動に対する５−ＨＴＰ（２５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）の阻害作用への化合物ＩＩ（［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミン）の推定される相乗効果を判定するため、阻害の２０〜３０％に相当する用量の化合物ＩＩを５−ＨＴＰの投与の前後に注射した。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンはセロトニントランスポーターに高親和性で結合し、取り込み阻害効力（ＩＣ５０）は０．３５ｎＭを示す。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
非特許文献２０に記載されているのと同様に解離結合試験を行うことで、化合物［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンがＳＥＲＴのアロステリック部位に結合し、２６ｕＭのＩＣ５０で３Ｈ−エスシタロプラムの解離速度を著しく遅らせることが測定された。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
放射性リガンド／ｈＳＥＲＴ複合体の解離半減期（分単位）については、解離緩衝液中で被検化合物の濃度を上げてその濃度（たとえば、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭおよび５０μＭの被検化合物）に対してプロットする。このプロットの傾きはＺ係数（Ｚ−ｆａｃｔｏｒ）と呼ばれる。Ｚ係数については、独立した少なくとも４回の測定から算出する。Ｚ係数は放射性リガンド／ｈＳＥＲＴ複合体の安定化の度合いの尺度となる。Ｚ係数が０（ゼロ）を超えると、正のアロステリックモジュレーターであることが示唆される。本発明をさらに明らかにする非限定的な例として、Ｒ−シタロプラムはセロトニントランスポーターの主要な結合部位に結合し、報告されたＩＣ５０値が５０ｎＭを超えるため、ＳＲＩクラスに包含されず、したがって、アロステリックＳＲＩとは見なされない。たとえば、非特許文献２１を参照されたい。
本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．（ｉ）約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファン；および（ｉｉ）［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンを含む、医薬組成物。
２．前記組成物が１ｍｇ〜５０ｍｇの［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンを含む、上記１に記載の組成物。
３．前記組成物が３ｍｇ〜５０ｍｇの５−ヒドロキシトリプトファンを含む、上記２に記載の組成物。
４．前記組成物が１０ｍｇ〜５０ｍｇの５−ヒドロキシトリプトファンを含む、上記２に記載の組成物。
５．末梢性脱炭酸阻害剤をさらに含む、上記１に記載の組成物。
６．前記末梢性脱炭酸阻害剤がカルビドパである、上記５に記載の組成物。
７．前記組成物が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量のカルビドパを含む、上記６に記載の組成物。
８．前記組成物が錠剤またはカプセル剤である、上記７に記載の組成物。
９．（ｉ）５−ヒドロキシトリプトファン；および（ｉｉ）［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンを含む、医薬組成物。
１０．前記組成物が約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、上記９に記載の組成物。
１１．前記組成物が約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、上記９に記載の組成物。
１２．前記組成物が約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、上記９に記載の組成物。
１３．前記組成物が（ｉ）約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの量の［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンおよび（ｉｉ）約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、上記９に記載の組成物。
１４．前記組成物が（ｉ）約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの量の［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンおよび（ｉｉ）約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、上記９に記載の組成物。
１５．前記組成物が（ｉ）約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの量の［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンジル］−メチル−アミンおよび（ｉｉ）約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、上記９に記載の組成物。
１６．末梢性脱炭酸阻害剤をさらに含む、上記９に記載の組成物。
１７．前記末梢性脱炭酸阻害剤がカルビドパである、上記１６に記載の組成物。
１８．前記組成物が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量のカルビドパを含む、上記１７に記載の組成物。
１９．前記組成物が錠剤またはカプセル剤である、上記１８に記載の組成物。
２０．前記組成物が単位投与形態である、上記１９に記載の組成物。