【手続補正書】
【提出日】平成23年4月21日(2011.4.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの構造を有する化合物であって、
【化１】
2010528987.tif 000001
(式中、
R1は置換アリール、置換ヘテロアリール、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-C(O)R7および
【化２】
2010528987.tif 000002
からなる群から選択され、
R2はアルキル、
【化３】
2010528987.tif 000003
からなる群から選択され、
R3は-OR9および-SO2R10からなる群から選択され、
R4はアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から選択され、
R5はアルキルであり、R6はアルキルおよびアラルキルからなる群から選択されるか、あるいはR5はR6と一緒に任意選択で置換されたヘテロシクリルまたは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成しており、
R7は1つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニルであり、
R8は-CF3およびメチルからなる群から選択され、
R9は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたアラルキルからなる群から選択され、
R10は、アルコキシまたはアルケニルで任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、置換ヘテロアリールおよび
【化４】
2010528987.tif 000004
からなる群から選択され、
R11およびR12はそれぞれ水素であるか、またはそれらが結合している炭素原子とともに任意選択で置換されたシクロアルキルを形成しており、
Xはハロゲンであり、それは1〜4回出現し、
Z1およびZ2は-CH2-、-CF2-および-O-(ただし、Z1およびZ2の少なくとも1つは-CH2-である)からなる群から独立に選択され、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2がアルキルであり、R3が-SO2-シクロプロピルである場合、R1は-C(O)O-t-ブチルではなく、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化５】
2010528987.tif 000005
である場合、R3はハロゲンでジ置換された-SO2-フェニルもしくはハロゲンでジ置換された-SO2-チオフェンであるか、またはR1は
【化６】
2010528987.tif 000006
(R8は-CF3である)
であり、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化７】
2010528987.tif 000007
であり、R3が-SO2-シクロプロピルである場合、R1はC(O)O-t-ブチル、または-C(O)O-シクロペンチルではなく、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化８】
2010528987.tif 000008
であり、R3が置換-SO2-ヘテロアリールである場合、R1は-C(O)O-シクロペンチルではなく、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化９】
2010528987.tif 000009
であり、R3がアルコキシまたはアルケニルで置換された-SO2-アルキルである場合、R1は-C(O)O-t-ブチルであり、XはFである)
ただし、
【化１０】
2010528987.tif 000010
【化１１】
2010528987.tif 000011
からなる群からは選択されない、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
R1が-C(O)OR4である請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R4がアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびフェニルからなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R4がtert-ブチルである請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R1の置換ヘテロアリールが以下の構造
【化１２】
2010528987.tif 000012
(式中、置換チアゾール環はR11およびR12で置換されており、R11およびR12は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはR11とR12は一緒にシクロアルキルを形成しており、ただし、R11およびR12の少なくとも1つは水素でない)
を有する置換チアゾール環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R11およびR12が水素;アルキル;ハロゲン、-CN、-SO2CH3、-CF3および-OCF3の1つまたは複数で任意選択で置換されたフェニル;1つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換されたピリジン;およびベンゾチアゾールからなる群から独立に選択されるか、またはR11とR12が一緒にシクロペンチルを形成しており、ただし、R11およびR12の少なくとも1つは水素でない請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R1が-C(O)NR5R6である請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
R5がメチルであり、R6がアルキルまたはベンジルである請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R5がR6と一緒にN-モルホリノ、1つもしくは複数のハロゲンで任意選択で置換されたN-ヘテロシクリルおよびN-イソインドリニルからなる群から選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルまたは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成している請求項7に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が
【化１３】
2010528987.tif 000013
である請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
R1が1つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が-C(O)R7である請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
R3が-OR9である請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
R9が水素、ヒドロキシ、フェニルで任意選択で置換されたアルキルおよび-CF3で任意選択で置換されたベンジルからなる群から選択される請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
R3が-SO2R10である請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
R10がアルキル;メチル、ハロゲン、カルボキシ、CF3およびアルコキシの1つまたは複数で任意選択で置換されたフェニル;ならびにアルキルおよびハロゲンの1つまたは複数で置換されたチオフェンからなる群から選択される請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
R10がシクロプロピルである請求項15に記載の化合物。
【請求項１８】
R10がアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキルおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R11およびR12がそれぞれ水素であり、
Z2が-CH2-である
請求項15に記載の化合物。
【請求項１９】
本明細書で記載する化合物番号101〜110, 201〜202、204、206〜228、230、231、241〜243、245〜246、301〜303、305〜356、358〜362、364、401〜447、501、503〜505、507〜551、601〜656、701〜720、801〜815および901〜907の式からなる群から選択される式を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２０】
次式
【化１４】
2010528987.tif 000014
からなる群より選択される式を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２１】
R2が
【化１５】
2010528987.tif 000015
である請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】
式Iの構造を有する化合物、
【化１６】
2010528987.tif 000016
(式中、
R1は置換アリール、置換ヘテロアリール、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-C(O)R7および
【化１７】
2010528987.tif 000017
からなる群から選択され、
R2は、
【化１８】
2010528987.tif 000018
であり、
R3は-OR9および-SO2R10からなる群から選択され、
R4は直鎖または分枝アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から選択され、
R5はアルキルであり、R6はアルキルおよびアラルキルからなる群から選択されるか、あるいはR5はR6と一緒に任意選択で置換されたヘテロシクリルまたは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成しており、
R7は1つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニルであり、
R8は-CF3およびメチルからなる群から選択され、
R9は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたアラルキルからなる群から選択され、
R10は、アルコキシまたはアルケニルで任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、置換ヘテロアリールおよび
【化１９】
2010528987.tif 000019
からなる群から選択され、
R11およびR12はそれぞれ水素であるか、またはそれらが結合している炭素原子とともに任意選択で置換されたシクロアルキルを形成しており、
Z1およびZ2は-CH2-、-CF2-および-O-(ただし、Z1およびZ2の少なくとも1つは-CH2-である)からなる群から独立に選択され、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R3が-SO2-シクロプロピルである場合、R1は-C(O)O-アルキルまたは-C(O)O-ヘテロシクリルではなく、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R3が任意選択で置換された-SO2-フェニルである場合、R1は-C(O)O-t-ブチルではない)
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
明細書中に記載された化合物番号229、232および357の式からなる群より選択された式を有する、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
NS3/NS4プロテアーゼを請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、in vitroでNS3/NS4プロテアーゼ活性を阻害する方法。
【請求項２５】
NS3/NS4プロテアーゼ活性を阻害するための、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
C型肝炎感染を治療するための、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
持続したウイルス応答が達成する、請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
肝線維症を治療するための請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２９】
C型肝炎ウイルスに感染しているために、肝臓機能を増進させるための、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３０】
有効量のヌクレオシド類似体と組み合わせて使用するために製造される、請求項26から29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ヌクレオシド類似体がリバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択される請求項30に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用するために製造される、請求項26から29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである請求項32に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて使用するために製造される、請求項26から29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)と組み合わせて使用するために製造される、請求項26から29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記IFN-γが約10μg〜約300μgの量で皮下投与するために適している、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)と組み合わせて使用するために製造される、請求項26から29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記IFN-αがモノPEG化コンセンサスIFN-αであり、8日おきから14日おきの投与間隔で投与するために適している、請求項37に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記IFN-αがモノPEG化コンセンサスIFN-αであり、7日に1回の投与間隔で投与するために適している、請求項37に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである請求項37に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤と組み合わせて使用するために製造される、請求項26から29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
次の構造
【化２０】
2010528987.tif 000020
を有する化合物を合成する方法であって、
(a)式4-BBの化合物を式5-Hの化合物とカップリングさせて式3-Aの化合物を提供するステップと、
【化２１】
2010528987.tif 000021
(b)式3-Aの化合物を脱保護して式3-Bの化合物を提供するステップと、
【化２２】
2010528987.tif 000022
(c)式3-Bの化合物をBoc-L-ヒドロキシプロリン(3-D)とカップリングさせて式2-Aの化合物を提供するステップと、
【化２３】
2010528987.tif 000023
(d)式2-Aの化合物を水素化して式1-Dの化合物を提供するステップと、
【化２４】
2010528987.tif 000024
(e)式1-Dの化合物を脱保護して式1-Eの化合物を提供するステップと、
【化２５】
2010528987.tif 000025
(f)式1-Eの化合物を転換させて1-Aの化合物を提供するステップと
【化２６】
2010528987.tif 000026
を含む方法。
【請求項４３】
次の構造
【化２７】
2010528987.tif 000027
を有する化合物を合成する方法であって、
(a)式4-BBの化合物を式5-Hの化合物とカップリングさせて式3-Aの化合物を提供するステップと、
【化２８】
2010528987.tif 000028
(b)式3-Aの化合物を脱保護して式3-Cの化合物を提供するステップと、
【化２９】
2010528987.tif 000029
(c)式3-Cの化合物を式3-Fの化合物とカップリングさせて式2-Bの化合物を提供するステップと、
【化３０】
2010528987.tif 000030
(d)式2-Bの化合物を水素化して式1-Hの化合物を提供するステップと、
【化３１】
2010528987.tif 000031
(e)式1-Hの化合物を脱保護して式1-Iの化合物を提供するステップと、
【化３２】
2010528987.tif 000032
(f)式1-Iの化合物を脱保護して式1-Jの化合物を提供するステップと、
【化３３】
2010528987.tif 000033
(g)式1-Jの化合物を環化させて1-Aの化合物を提供するステップと
【化３４】
2010528987.tif 000034
を含む方法。
【請求項４４】
次の構造
【化３５】
2010528987.tif 000035
を有する化合物を合成する方法であって、
(a)式5-Aの化合物をけん化して式5-Bの化合物を提供するステップと、
【化３６】
2010528987.tif 000036
(b)式5-Bの化合物をエステル化して式5-Cの化合物を提供するステップと、
【化３７】
2010528987.tif 000037
(c)式5-Cの化合物を転換させて式5-Eの化合物を提供するステップと、
【化３８】
2010528987.tif 000038
(d)式5-Eの化合物を5-クロロブタナールとカップリングさせて式5-Fの化合物を提供するステップと、
【化３９】
2010528987.tif 000039
(e)式5-Fの化合物を還元して式5-Gの化合物を提供するステップと、
【化４０】
2010528987.tif 000040
(f)式5-Gの化合物を転換させて式5-Hの化合物を提供するステップと
【化４１】
2010528987.tif 000041
を含む方法。
【請求項４５】
次の構造
【化４２】
2010528987.tif 000042
を有する化合物を合成する方法であって、
(a)式6-Aの化合物を保護して式6-Bの化合物を提供するステップと、
【化４３】
2010528987.tif 000043
(b)式6-Bの化合物を臭素化して式6-Cの化合物を提供するステップと、
【化４４】
2010528987.tif 000044
(c)式6-Cの化合物を転換させて式6-Dの化合物を提供するステップと、
【化４５】
2010528987.tif 000045
(d)式6-Dの化合物を保護して式6-Eの化合物を提供するステップと、
【化４６】
2010528987.tif 000046
(e)式6-Eの化合物を臭素化して式4-BBの化合物を提供するステップと
【化４７】
2010528987.tif 000047
を含む方法。
【請求項４６】
【化４８】
2010528987.tif 000048
【化４９】
2010528987.tif 000049
【化５０】
2010528987.tif 000050
からなる群から選択される化合物。
【請求項４７】
【化５１】
2010528987.tif 000051
【化５２】
2010528987.tif 000052
からなる群から選択される化合物。
【請求項４８】
【化５３】
2010528987.tif 000053
【化５４】
2010528987.tif 000054
からなる群から選択される化合物。
【請求項４９】
式2-Aの化合物を水素化して式1-Dの化合物を提供するステップ
【化５５】
2010528987.tif 000055
を含む化学的合成方法。
【請求項５０】
式2-Bの化合物を水素化して式1-Hの化合物を提供するステップ
【化５６】
2010528987.tif 000056
を含む化学的合成方法。
【請求項５１】
式1-Eの化合物を転換させて式1-Aの化合物を提供するステップ
【化５７】
2010528987.tif 000057
を含む化学的合成方法。
【請求項５２】
式1-Jの化合物を環化させて式1-Aの化合物を提供するステップ
【化５８】
2010528987.tif 000058
を含む化学的合成方法。
【請求項５３】
食物の摂取と一緒に施される、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を治療するための、有効量の化合物100
【化５９】
2010528987.tif 000059
または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項５４】
前記食物の摂取が、食物の摂取と一緒に医薬組成物を施さない場合より大きい、化合物100またはその活性代謝物についての血漿濃度時間曲線下面積(単回投与後のAUC0〜無限大または定常状態でのAUC0〜24)を提供するのに有効である請求項53に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記食物の摂取を、化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物と実質的に同時に施す請求項53または54に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を治療するための有効量の化合物100、
【化６０】
2010528987.tif 000060
または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物であって、化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグが食物の摂取により達成されるでべきである情報を含む、医薬組成物。
【請求項５７】
経口的に摂取されるように製造される、請求項53から56のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
医薬組成物を分配することを含む経口剤形を分配する方法であって、前記医薬組成物が化合物100、
【化６１】
2010528987.tif 000061
または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含み、
前記医薬組成物の投与が食物の摂取を伴うべきであることを含む情報を合わせて分配するステップを含む方法。
【請求項５９】
前記医薬組成物が化合物100の薬学的に許容される塩を含む請求項53から58のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
化合物100の前記薬学的に許容される塩が化合物100のナトリウム塩である請求項59に記載の方法。