【手続補正書】
【提出日】平成23年10月14日(2011.10.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１のジヒドロチエノピリミジン化合物の調製方法であって、
【化１】
2011500701.tif 000001
1,
ａ．式４の中間体をハロゲン化し、スルホン化し、または脱離基と結合させて、
【化２】
2011500701.tif 000002
4,
式３の中間体を得るステップと、
【化３】
2011500701.tif 000003
3;
ｂ．式３の中間体を立体選択的に酸化して、式２の中間体を得るステップと、
【化４】
2011500701.tif 000004
2;
ｃ．式２の中間体を式ＨＮＲ1Ｒ2の試薬と反応させて、式１の化合物を得るステップと
を含み、
前記中間体のクロマトグラフィー精製の必要なく反応ステップが行われ、
ＲAは、ハロゲン、Ｃ1~3−フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−Ｃ1~6−アルキル、−Ｏ−Ｒ2.1、−ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ−Ｒ2.1、ＳＯ2−Ｒ2.1、Ｃ6~10−アリール、Ｃ1~3−アルキレン−Ｃ6~10−アリール、−Ｃ1~3−アルキレン−ＮＲ2.2Ｒ2.3、−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ3~10−シクロアルキル、Ｃ1~3−アルキレン−Ｃ3~10−シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、Ｃ1~3−アルキレン−Ｈｅｔアリール、およびＣ1~3−アルキレン−Ｈｅｔ（ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ1~3−フルオロアルキル、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ6~10−アリール、−ＣＯＯ（Ｃ1~3−アルキル）およびＯ−（Ｃ1~3−アルキル）の中から選択される残基で置換されていてもよい）からなる群から選択される残基で置換されていてもよい、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリールからなる群の中から選択される残基を表し、
Ｈｅｔは、Ｎ、ＳまたはＯの中から独立に選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する３〜１１員の単環式または二環式の飽和または部分飽和ヘテロ環であり、
Ｈｅｔアリールは、Ｎ、ＳまたはＯの中から独立に選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する５〜１１員の単環式または二環式ヘテロアリールであり、
シクロアルキルは、飽和または部分飽和であり、
あるいは、
ＲAは、
【化５】
2011500701.tif 000005
を表し、
Ｚは、ハロゲン；トシレート、メシレート、ベシレート、ブロシレート、トリフレート（ｔｒｉｆｙｌａｔｅ）およびノシレートから選択されるスルホニルもしくはスルホナート脱離基；またはＦ、ＮＯ2もしくはＮ2から選択される脱離基を表し、
Ｘは、ＳＯまたはＳＯ2を表し、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ2~6−アルケニル、Ｃ2~6−アルキニル、Ｃ6~10−アリール、Ｃ6~10−アリール−Ｃ1~6−アルキレンまたはＣ5~10−ヘテロアリール−Ｃ1~6−アルキレンを表し、
Ｒ2は、Ｈ、またはハロゲンで置換されていてもよく、かつＯＨ、ハロゲン、ＯＲ2.1、オキソ、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ6~10−アリール、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1、Ｃ6~10−アリール、単環式または二環式Ｃ3~10ヘテロ環、単環式または二環式Ｃ5~10−ヘテロアリール、単環式または二環式Ｃ3~10−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、Ｃ1~10−アルキル、Ｃ2~6−アルケニルおよびＣ2~6−アルキニルの中から選択される基であり、
Ｒ2.1は、Ｈ、またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキルおよびＣ6~10−アリールの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−アルカノール、Ｃ1~3−ハロアルキル、単環式または二環式Ｃ3~10シクロアルキル、Ｃ6~10−アリール−Ｃ1~6−アルキレン、単環式または二環式Ｃ5~10−ヘテロアリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ3~10−ヘテロ環−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ3~10−シクロアルキル−Ｃ1~6−アルキレン、単環式または二環式Ｃ6~10−アリール、単環式または二環式Ｃ5~10−ヘテロアリールおよび単環式または二環式、飽和または不飽和ヘテロ環の中から選択される基であり、
Ｒ2.2およびＲ2.3は、互いに独立に、Ｈ、またはハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、単環式または二環式Ｃ3~10シクロアルキル、Ｃ6~10−アリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ5~10−ヘテロアリール−Ｃ1~6−アルキレン、単環式または二環式Ｃ6~10−アリール、単環式または二環式Ｃ3~10ヘテロ環、単環式または二環式Ｃ5~10−ヘテロアリール、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1およびＣＯＯＲ2.1（ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ6~10−アリールおよびＣＯＯＲ2.1の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）の中から選択される基であり、
あるいは、Ｒ2は、１個または複数のＣ1~3−アルキル基で架橋されていてもよく、かつＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ6~10−アリールおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、分岐もしくは非分岐のＣ1~6−アルカノール、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ3~10ヘテロ環、Ｃ6~10−アリール、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ6~10−アリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ5~10−ヘテロアリール−Ｃ1~6−アルキレン、単環式または二環式Ｃ3~10シクロアルキルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される基で置換されていてもよい、単環式または多環式Ｃ3~10シクロアルキルを表し、
あるいは、Ｒ2は、ＯＨ、ＳＨもしくはハロゲンで、またはＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ6~10−アリールおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ3~10−シクロアルキル、Ｃ3~10ヘテロ環、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ6~10−アリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ3~10ヘテロ環−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ5~10−ヘテロアリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ6~10−アリール、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3およびＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、単環式または多環式Ｃ6~10−アリールを表し、
あるいは、Ｒ2は、Ｓ、ＯおよびＮの中から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、ＯＨ、オキソおよびＳＨの中から選択される１個または複数の基で、またはＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ6~10−アリール、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、ＯＲ2.1、ＳＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＲ2.1、Ｃ1~6−アルカノール、Ｃ3~10−シクロアルキル、Ｃ6~10−アリール、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ6~10−アリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ5~10−ヘテロアリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ5~10ヘテロ環、Ｃ5~10−ヘテロアリール、Ｃ1~6−アルカノールおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、単環式または二環式、飽和または不飽和Ｃ3~10ヘテロ環および単環式または二環式Ｃ5~10−ヘテロアリールの中から選択される基を表し、
あるいは、ＮＲ1Ｒ2は一緒に、架橋されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、かつＯＨ、ＯＲ2.1、Ｃ1~6−アルカノール、オキソ、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ6~10−アリール、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2-ＣＯＯ−Ｒ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2-ＣＯ−Ｒ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2-ＣＯ−ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2-ＳＯ2−Ｃ1~3−アルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2-ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2-ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、複素環式Ｃ4~7環を表し、
Ｒ3は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＲ2.1、ニトリル基およびＣ3~10ヘテロ環−Ｃ1~6−アルキレンの中から選択され、Ｃ3~10ヘテロ環は、単環式または二環式でよく、かつＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ1~6−アルキルおよびＣ6~10−アリールの中から選択される基で置換されていてもよく、
あるいは、
ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ1~6−アルキルおよびＣ6~10−アリールの中から選択される基で置換されていてもよい、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ2~6−アルケニル、Ｃ2~6−アルキニル、Ｃ6~10−アリール；Ｃ6~10−アリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ5~10−ヘテロアリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ3~10ヘテロ環およびＣ3~10−シクロアルキルの中から選択される基であり、
あるいは、Ｒ3は、基−ＣＯ−ＮＲ3.1Ｒ3.2を表し、
Ｒ3.1およびＲ3.2は、互いに独立に、Ｈ、またはＣ1~6−アルキル、Ｃ2~6−アルケニル、Ｃ2~6−アルキニル、Ｃ6~10−アリール；Ｃ6~10−アリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ5~10−ヘテロアリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ5~10−ヘテロアリール−Ｃ1~6−アルキニレン、Ｃ5~10−ヘテロアリール−Ｃ1~6−アルケニレン、単環式または二環式Ｃ3~10ヘテロ環、Ｃ3~10ヘテロ環−Ｃ1~6−アルキレンおよび単環式または二環式Ｃ5~10−ヘテロアリールの中から選択される基であり、前記基は各場合、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキルおよびＯ−Ｃ1~6−アルキルの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ3は、基−ＮＲ3.3−ＣＯ−Ｒ3.4を表し、
Ｒ3.3は、Ｈ、またはＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ＮＨ2、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキルおよびＣ6~10−アリールの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ2~6−アルケニル、Ｃ2~6−アルキニル、Ｃ6~10−アリール；Ｃ6~10−アリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ5~10−ヘテロアリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ3~10ヘテロ環およびＣ5~10−ヘテロアリールの中から選択される基であり、
Ｒ3.4は、Ｈ、またはＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ＮＨ2、ＮＲ2.2Ｒ2.3、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキルおよびＣ6~10−アリールの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ2~6−アルケニル、Ｃ2~6−アルキニル、Ｃ1~6−アルカノール、ＯＲ2.1、ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｃ1~6−アルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ6~10−アリール；Ｃ6~10−アリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ5~10−ヘテロアリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｓ、ＯおよびＮの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式飽和、部分飽和または不飽和Ｃ3~10ヘテロ環、ならびにＳ、ＯおよびＮの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式Ｃ5~10−ヘテロアリールの中から選択される基であり、
あるいは、Ｒ3は、モノ−またはジ−Ｎ−置換されていてもよいスルホンアミド基ＳＯ2−ＮＲ3.5Ｒ3.6を表し、
Ｒ3.5およびＲ3.6は、各々が互いに独立に、Ｃ1~6−アルキルまたはＣ6~10−アリールでよく、
Ｒ4およびＲ5は、Ｈ、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ2~6−アルケニル、Ｃ2~6−アルキニル、Ｃ6~10−アリール、Ｃ6~10−アリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ5~10−ヘテロアリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ3~10ヘテロ環およびＣ5~10−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ1~6−アルキル、−Ｏ−Ｃ6~10−アリール、−Ｏ−Ｃ3~10ヘテロ環および−Ｏ−Ｃ5~10−ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ’’、フルオロ、Ｃ1~6−フルオロアルキル、およびＣ1~6−フルオロアルコキシから独立に選択され、Ｒ’およびＲ’’は、ＨおよびＣ1~6−アルキルから独立に選択され、かつ前記基は各場合、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキルおよびＯ−Ｃ1~6−アルキルの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、方法。
【請求項２】
式１のジヒドロチエノピリミジン化合物の調製方法であって、
【化６】
2011500701.tif 000006
1,
ａ．式４の中間体をハロゲン化し、スルホン化し、または脱離基と結合させて、
【化７】
2011500701.tif 000007
4,
式３の中間体を得るステップと、
【化８】
2011500701.tif 000008
3;
ｂ．式３の中間体と式ＨＮＲ1Ｒ2の試薬を反応させて、式８の化合物を得るステップと、
【化９】
2011500701.tif 000009
8;
ｃ．式８の中間体を立体選択的に酸化して、式１の化合物を得るステップと
を含み、
ＲA、Ｒ1〜Ｒ5、Ｚ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、シクロヘキシルおよびＸが、請求項１に記載の通りであり、反応ステップが、中間体のクロマトグラフィー精製の必要なく行われる、方法。
【請求項３】
ＲAが、
【化１０】
2011500701.tif 000010
であり、
Ｚが、ハロゲンを表し、
Ｘが、ＳＯを表し、
Ｒ1が、Ｈまたはメチルを表し、
Ｒ2が、Ｈ、またはハロゲンで置換されていてもよく、かつＯＨ、ハロゲン、ＯＲ2.1、オキソ、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ6~10−アリール、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＣＯＮＲ2.2Ｒ2.3、ＳＲ2.1、Ｃ6~10−アリール、単環式または二環式Ｃ3~10ヘテロ環、単環式または二環式Ｃ5~10−ヘテロアリール、単環式または二環式Ｃ3~10−シクロアルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、Ｃ1~10−アルキル、Ｃ2~6−アルケニルおよびＣ2~6−アルキニルの中から選択される基であり、
Ｒ2.1は、Ｈ、またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキルおよびＣ6~10−アリールの中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−アルカノール、Ｃ1~3−ハロアルキル、単環式または二環式Ｃ3~10シクロアルキル、Ｃ6~10−アリール−Ｃ1~6−アルキレン、単環式または二環式Ｃ5~10−ヘテロアリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ3~10−ヘテロ環−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ3~10−シクロアルキル−Ｃ1~6−アルキレン、単環式または二環式Ｃ6~10−アリール、単環式または二環式Ｃ5~10−ヘテロアリールおよび単環式または二環式、飽和または不飽和ヘテロ環の中から選択される基であり、
Ｒ2.2およびＲ2.3は、互いに独立に、Ｈ、またはハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、単環式または二環式Ｃ3~10シクロアルキル、Ｃ6~10−アリール−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ5~10−ヘテロアリール−Ｃ1~6−アルキレン、単環式または二環式Ｃ6~10−アリール、単環式または二環式Ｃ3~10ヘテロ環、単環式または二環式Ｃ5~10−ヘテロアリール、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＣＨ3、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、ＣＯ−Ｒ2.1およびＣＯＯＲ2.1（ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ6~10−アリールおよびＣＯＯＲ2.1の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）の中から選択される基であり、
あるいは、Ｒ2が、１個または複数のＣ1~3−アルキル基で架橋されていてもよく、かつＯＨもしくはハロゲンで、またはＯＨ、ＯＲ2.1、オキソ、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、フェニルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、分岐もしくは非分岐のＣ1~3−アルカノール、ＯＲ2.1、ＣＯＯＲ2.1、ＳＯ2ＮＲ2.2Ｒ2.3、Ｃ5~10ヘテロ環、フェニル、Ｃ1~6−アルキル、フェニル−Ｃ1~6−アルキレン、Ｃ5~6−ヘテロアリール−Ｃ1~6−アルキレン、単環式または二環式Ｃ5~10−シクロアルキルおよびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で一置換もしくは多置換されていてもよい、単環式または多環式Ｃ5~10−シクロアルキルを表し、
あるいは、ＮＲ1Ｒ2が一緒に、架橋されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、かつＯＨ、ＯＲ2.1、Ｃ1~6−アルカノール、オキソ、ハロゲン、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ6~10−アリール、ＣＯＯＲ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2-ＣＯＯ−Ｒ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2-ＣＯ−Ｒ2.1、ＣＨ2−ＮＲ2.2-ＣＯ−ＣＨ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2-ＳＯ2−Ｃ1~3−アルキル、ＣＨ2−ＮＲ2.2-ＳＯ2−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＨ2−ＮＲ2.2-ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3、ＣＯ−ＮＲ2.2Ｒ2.3およびＮＲ2.2Ｒ2.3の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、複素環式Ｃ4~7環を表し、
Ｒ3が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはＣＮを表し、
Ｒ4およびＲ5が、ＨおよびＣ1~6−アルキルから独立に選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＲAが、
【化１２】
2011500701.tif 000011
であり、
Ｚが、塩化物を表し、
Ｘが、ＳＯを表し、
Ｒ1が、Ｈを表し、
Ｒ4およびＲ5が、独立に、Ｈまたはメチルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＲAが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ2ＣＨ3）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、−メチレン−ＮＨ2、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ3）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ3~6−シクロアルキル、−メチレン−Ｃ3~6−シクロアルキル、飽和または部分飽和５〜６員ヘテロ環、５〜６員ヘテロアリールおよび−Ｈｅｔ（ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ3）、−Ｏ−メチルおよび−Ｏ−エチルからなる群の残基で置換されていてもよい）からなる群で置換されていてもよい、単環式５員または６員ヘテロアリール環を表す、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
ＲAが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2ＣＨ3）、ＳＯ−（ＣＨ2ＣＨ3）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、−メチレン−ＮＨ2、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ3）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ3~6−シクロアルキル、−メチレン−Ｃ3~6−シクロアルキル、飽和、部分飽和または不飽和５〜６員ヘテロ環、５〜６員ヘテロアリール、メチレン−ｈｅｔアリール、および−メチレン−Ｈｅｔ（ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ3）、−Ｏ−メチルおよび−Ｏ−エチルからなる群から選択される残基で置換されていてもよい）からなる群の残基で置換されていてもよい、二環式９〜１１員の飽和、不飽和または部分飽和ヘテロ環である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
ＲAが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2ＣＨ3）、フェニル、−メチレン（ｍｅｔｈｙｌｅｅｎ）−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、−メチレン（ｍｅｔｈｙｌｅｅｎ）−ＮＨ2、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ3）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ3~6−シクロアルキル、メチレン−Ｃ3~6−シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、−メチレン−Ｈｅｔアリール、および−メチレン−Ｈｅｔからなる群から選択される残基で置換されていてもよい、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール（ｉｓｏｏｘａｚｏｌｅ）、イソチアゾールおよびピリジンからなる群から選択される単環式５〜６員ヘテロアリール環であり、一方この残基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ3）、−Ｏ−メチルおよび−Ｏ−エチルからなる群から選択される１個または複数の残基でまた置換されていてもよい、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ＲAが、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾジオキシン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール（ｂｅｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ）、ベンゾイソチアゾール、チエノピリミジン、フロピリミジン（ｆｕｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）、チエノピリジン、フロピリジン（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）、インドール、イソインドール、キノキサリン、ナフチリジン、ピリドピラジン、ピリドピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、６、７、８、９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キナゾリン、インダゾール、イソベンゾフランおよびプテリジンからなる群から選択される二環式９〜１１員ヘテロ環であり、この残基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ2−（ＣＨ3）、ＳＯ2−（ＣＨ2ＣＨ3）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、−メチレン−ＮＨ2、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ3）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ3~6−シクロアルキル、メチレン−Ｃ3~6−シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、−メチレン−Ｈｅｔアリールおよび−メチレン−Ｈｅｔからなる群から選択されるさらなる残基で置換されていてもよく、
この残基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ3）、−Ｏ−メチルおよび−Ｏ−エチルからなる群から選択されるさらなる残基でまた置換されていてもよい、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記ハロゲン化ステップ（ａ）が、溶媒中ＰＯＣｌ3、ＳＯＣｌ2、ＳＯ2Ｃｌ2、（ＣＯＣｌ）2、ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3／ＰＣｌ5、Ｃｌ2、ＮＣＳの存在下で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒が、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエンまたはクロロホルムである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１における酸化ステップ（ｂ）または請求項２におけるステップ（ｃ）が、キラル配位子／金属、化学量論的酸化剤および溶媒の存在下で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１２】
前記キラル配位子／金属が、Ｔｉ／ＢＩＮＯＬ、置換ＢＩＮＯＬ、ＷＯ3／キラル配位子、Ｄａｖｉｓオキサジリジン、Ｄ−ｅｐｏｘｏｎｅ／ｏｘｏｎｅ、Ｍｎ／サレン、Ｔｉ／ヒドロベンゾイン変異体、Ｔｉ／マンデル酸、Ｔｉ／ＤＥＴ、Ｖ（ａｃａｃ）2またはＦｅ（ａｃａｃ）3／キラル配位子である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化学量論的酸化剤が、クメンヒドロペルオキシド、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド溶液、ＭＣＰＢＡ、過安息香酸、ｏｘｏｎｅまたはジオキシランである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒が、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ＴＨＦまたはフルオロベンゼンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１における（ｃ）または請求項２におけるステップ（ｂ）の反応ステップが、塩基および溶媒の存在下で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１６】
前記塩基が、アミン、ＮａＯＨ、ＮａＨ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＢＵ、ＫＮ（ＴＭＳ）2、ＮａＮ（ＴＭＳ）2、ＬｉＮ（ＴＭＳ）2、およびＬＤＡからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶媒が、ＴＨＦ、ジグリム、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃ、アセトニトリルおよび水からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
式６の中間体の調製方法であって、
【化１８】
2011500701.tif 000012
6
ａ．式ＨＳ−ＣＨ2−ＣＯ2ＲaおよびＣＨＲ5＝ＣＲ4−ＣＯ2Ｒaの試薬を反応させて、式７の中間体を得るステップと、
【化１９】
2011500701.tif 000013
7
ｂ．溶媒中で式７の中間体を環化して、式６の中間体（Ｒaは、アルキルであり、Ｒ4およびＲ5は、請求項１に記載の通りである）を得るステップと
を含み、
式６の中間体は、続く反応ステップにおいて、クロマトグラフィー精製の必要なく使用し得る、またはその後の全てのステップにおいても、クロマトグラフィー精製の必要なく使用し得てもよい、方法。
【請求項１９】
前記反応ステップ（ａ）が、塩基の存在下で行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記環化ステップ（ｂ）が、ＴｉＣｌ4、ＴｉＣｌ2（ＯｉＰｒ）2、ＴｉＣｌ（ＯｉＰｒ）3、ＴｉＣｌ3（ＯｉＰｒ）またはそのキラル変異体の存在下で、およびアミン塩基の存在下で行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記キラル変異体が、ＢＩＮＯＬ、置換ＢＩＮＯＬ、キラルジオール、ＢＩＮＡＰ、ＤｕＰｈｏｓ、Ｔａｄｄｏｌまたはタルトレートを加えることによって得られる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記環化ステップ（ｂ）が、ＳｎＸ4、ＣｕＸ2またはＮｉＸ2（Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＴｆである）の存在下で（塩基が存在していてもよい）行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記溶媒が、アルコール性または非アルコール性溶媒である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記環化ステップ（ｂ）が、０℃〜−７８℃の温度で行われる、請求項１８に記載の方法。