【手続補正書】
【提出日】平成22年8月12日(2010.8.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくともＧＩＰホルモン活性を呈するＧＩＰ類似体、誘導体またはハイブリッドポリペプチドであるＧＩＰ化合物であって、前記ポリペプチドが少なくとも１個の追加的な生理活性ペプチドホルモンモジュールに共有結合される第１の生理活性ペプチドホルモンモジュールを含んでなり；
前記生理活性ペプチドホルモンモジュールが、成分ペプチドホルモン、前記成分ペプチドホルモンの少なくとも１種のホルモン活性を呈する成分ペプチドホルモンの断片、前記成分ペプチドホルモンの少なくとも１種のホルモン活性を呈する成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体、前記成分ペプチドホルモンの少なくとも１種のホルモン活性を呈する成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体の断片、およびペプチドエンハンサーからなる群より独立して選択され；
前記第１の生理活性ペプチドホルモンモジュールの前記成分ペプチドホルモンが、ＤＰＰ−ＩＶに対する耐性につき改変されたＧＩＰであり；
前記少なくとも１個の追加的な生理活性ペプチドホルモンモジュールの前記成分ペプチドホルモンが、アミリン、アドレノメデュリン（ＡＤＭ）、カルシトニン（ＣＴ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、インテルメジン、コレシストキニン（「ＣＣＫ」）、レプチン、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）、グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）、オキシントモジュリン（ＯＸＭ）、カテスタイン、ナトリウム利尿ペプチド、ウロコルチンファミリーペプチド、ニューロメジンファミリーペプチド、エキセンディン−３、およびエキセンディン−４からなる群より独立して選択され；
前記ペプチドエンハンサーが、所望の化学的安定性、立体構造的安定性、代謝的安定性、生体利用能、器官／組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合、または他の薬物動態学的特徴を前記ＧＩＰ化合物に対し供与する成分ペプチドホルモンの構造モチーフ、および所望の化学的安定性、立体構造的安定性、代謝的安定性、生体利用能、器官／組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合、またはＧＩＰ化合物ポリペプチドに他の薬物動態学的特徴を前記ＧＩＰ化合物に対し供与する成分ペプチドホルモンの類似体または誘導体の構造モチーフからなる群より独立して選択され；および
少なくともＧＩＰ生理活性ペプチドホルモンモジュールがＧＩＰの少なくとも１種のホルモン活性を呈するＧＩＰ化合物。
【請求項２】
前記ペプチドエンハンサーが、アミリン（３２−３７）、アミリン（３３−３７）、アミリン（３４−３７）、アミリン（３５−３７）、アミリン（３６−３７）、アミリン（３７）、ＡＤＭ（４７−５２）、ＡＤＭ（４８−５２）、ＡＤＭ（４９−５２）、ＡＤＭ（５０−５２）、ＡＤＭ（５１−５２）、ＡＤＭ（５２）、ＣＴ（２７−３２）、ＣＴ（２７−３２）、ＣＴ（２８−３２）、ＣＴ（２９−３２）、ＣＴ（３０−３２）、ＣＴ（３１−３２）、ＣＴ（３２）、ＣＧＲＰ（３２−３７）、ＣＧＲＰ（３３−３７）、ＣＧＲＰ（３４−３７）、ＣＧＲＰ（３５−３７）、ＣＧＲＰ（３６−３７）、ＣＧＲＰ（３７）、インテルメジン（４２−４７）、インテルメジン（４３−４７）、インテルメジン（４４−４７）、インテルメジン（４５−４７）、インテルメジン（４６−４７）、インテルメジン（４７）、ＰＹＹ（２５−３６）、ＰＹＹ（２６−３６）、ＰＹＹ（２７−３６）、ＰＹＹ（２８−３６）、ＰＹＹ（２９−３６）、ＰＹＹ（３０−３６）、ＰＹＹ（３１−３６）、ＰＹＹ（３２−３６）、ＰＹＹ（２５−３５）、ＰＹＹ（２６−３５）、ＰＹＹ（２７−３５）、ＰＹＹ（２８−３５）、ＰＹＹ（２９−３５）、ＰＹＹ（３０−３５）、ＰＹＹ（３１−３５）、ＰＹＹ（３２−３５）、カエルＧＬＰ−１（２９−３７）、カエルＧＬＰ−１（３０−３７）、カエルＧＬＰ−２（２４−３１）、エキセンディン−４（３１−３９）、エキセンディン−４（３２−３９）、エキセンディン−４（３３−３９）、エキセンディン−４（３４−３９）、エキセンディン−４（３５−３９）、エキセンディン−４（３６−３９）、エキセンディン−４（３７−３９）、エキセンディン−４（３８−３９）、エキセンディン−４（３９）、およびそれらの類似体からなる群より独立して選択される、請求項１に記載のＧＩＰ化合物。
【請求項３】
前記第１の生理活性ペプチドホルモンモジュールの少なくとも１個または前記少なくとも１個の追加的な生理活性ペプチドホルモンモジュールが成分ペプチドホルモンまたは前記成分ペプチドホルモンの少なくとも１種のホルモン活性を呈する成分ペプチドホルモンの断片である、請求項１または２記載のＧＩＰ化合物。
【請求項４】
前記第１の生理活性ペプチドホルモンモジュールの少なくとも１個または前記少なくとも１個の追加的な生理活性ペプチドホルモンモジュールが、少なくとも１種のホルモン活性を呈する成分ペプチドホルモンの類似体もしくは誘導体または前記成分ペプチドホルモンの少なくとも１種のホルモン活性を呈する成分ペプチドホルモンの類似体または誘導体の断片である、請求項１〜３のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項５】
前記少なくとも１個の追加的な生理活性ペプチドホルモンモジュールがペプチドエンハンサーである、請求項１〜４のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項６】
前記少なくとも１個の追加的な生理活性ペプチドホルモンモジュールの前記成分ペプチドホルモンが、アミリン、カルシトニン、ＣＣＫ、ＰＹＹ、およびエキセンディン−４からなる群より独立して選択される、請求項１〜５のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項７】
少なくとも１種のホルモン活性を呈する前記少なくとも１個の生理活性ペプチドホルモンモジュールが、前記ＧＩＰ化合物のＣ末端部分に位置する、請求項１〜６のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項８】
前記ＧＩＰ化合物のＣ末端側終端がアミド化またはアシル化される、請求項１〜７のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項９】
１個の生理活性ペプチドホルモンモジュールのＣ末端側終端が、別の生理活性ペプチドホルモンモジュールのＮ末端側終端に直接付着されて共有結合を形成する、請求項１〜８のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項１０】
前記生理活性ペプチドホルモンモジュールが、アルキル；ジカルボン酸；ＰＥＧ；アミノ酸；ポリアミノ酸；二官能性リンカー；アミノカプロイル（Ａｃａ）；Ｇｌｙ；β−アラニル；８−アミノ−３，６−ジオキサオクタノイル；Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＧｌｙおよびＧｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ（ＧＫＲ）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の連結基を使用して共有結合される、請求項１〜９のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項１１】
前記少なくとも１個の追加的な生理活性ペプチドホルモンモジュールが、ＧＬＰ１、少なくとも１種のホルモン活性を呈するＧＬＰ１の断片、少なくとも１種のホルモン活性を呈するＧＬＰ１類似体または誘導体、または少なくとも１種のホルモン活性を呈するＧＬＰ１類似体の断片、エキセンディン−４、少なくとも１種のホルモン活性を呈するエキセンディン−４の断片、少なくとも１種のホルモン活性を呈するエキセンディン−４類似体または誘導体、または少なくとも１種のホルモン活性を呈するエキセンディン−４類似体の断片、アミリン、少なくとも１種のホルモン活性を呈するアミリンの断片、少なくとも１種のホルモン活性を呈するアミリン類似体または誘導体、または少なくとも１種のホルモン活性を呈するアミリン類似体の断片、ＣＣＫ、少なくとも１種のホルモン活性を呈するＣＣＫの断片、少なくとも１種のホルモン活性を呈するＣＣＫ類似体または誘導体、少なくとも１種のホルモン活性を呈するＣＣＫ類似体の断片、ＣＴ、少なくとも１種のホルモン活性を呈するＣＴの断片、少なくとも１種のホルモン活性を呈するＣＴ類似体または誘導体、少なくとも１種のホルモン活性を呈するＣＴ類似体の断片、ペプチドエンハンサー、およびそれらの組み合わせからなる群より独立して選択される、請求項１〜１０のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項１２】
配列Ｙ（Ｄ−Ａｌａ）ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳを有する、請求項１〜１１のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項１３】
前記Ｄ−Ａｌａを位置２位に、および非相同Ｃ末端ペプチドエンハンサーを保持するとともに配列Ｙ（Ｄ−Ａｌａ）ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳと少なくとも６５％の同一性を有する、請求項１〜１２のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項１４】
前記ハイブリッドが式Ｄ−Ｌ−Ｃ−Ｓ（式中、ＤがジペプチジルペプチダーゼＩＶ耐性ＧＩＰ−Ｎ末端領域を含んでなり、Ｌがリンカーを含んでなり、ＣがＧＩＰ−Ｃ末端領域を含んでなり、およびＳがシールド領域を含んでなり；および式中Ｌが任意選択で存在するとともにＤまたはＣの少なくとも１個が存在し、および式中Ｃが存在するとＣ−ＳがＴｒｐケージモチーフを含んでなる、またはＣが不在であるとＬ−ＳがＴｒｐケージまたはエキセンディンテールモチーフをさらに含んでなる）を含んでなるポリペプチドを含んでなるとともに、前記ポリペプチドがＧＩＰ受容体結合および／または活性化活性を有する、請求項１〜１３のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項１５】
エキセンディンおよびＧＩＰ類似体のハイブリッドである請求項１〜１４のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項１６】
エキセンディンがエキセンディン−４またはその活性断片である請求項１〜１５のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項１７】
エキセンディンが、エキセンディン−４（１−３０）、エキセンディン−４（１−２９）、エキセンディン−４（１−２８）またはエキセンディン−４（１−２７）である請求項１〜１６のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項１８】
ＧＩＰ類似体が、ＤＰＰ-ＩＶ耐性を提供する位置１、２または３のいずれかでの修飾または置換を含む請求項１〜１７のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項１９】
ＧＩＰ類似体が、ＧＩＰ（１−２８）、ＧＩＰ（１−３０）、ＧＩＰ（１−３１）を含む請求項１〜１８のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項２０】
ＧＩＰ類似体が、異種Ｃ末端テール配列を含む請求項１〜１９のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項２１】
テール配列が、エキセンディンまたはＧＬＰ−１から誘導される請求項１〜２０のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項２２】
テール配列が、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ、ＰＳＳＧＡＰＰＮＳ、ＰＳＳＧＱＰＰＱＳＫ、ＰＳＳＧＡＰＰＱＳＫ、ＰＳＳＧＡＰＰＫＳＫ、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ、ＰＳＳＧＡＰＰＫＳ、ＰＳＳＧＡＲＰＰＳ、ＰＳＳＧＡＫＰＰＳ、ＰＳＳＧＡＰＫＰＳ、ＰＳＳＧＡＰＤＰＳまたはＰＫＧＫＩＲＹＳのいずれかから選択される請求項１〜２１のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項２３】
テール配列が、ＰＳＳＧＱＰＰＱＳＫ、ＰＳＳＧＡＰＰＱＳＫ、ＰＳＳＧＡＰＰＫＳＫ、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ、ＰＳＳＧＡＰＰＫＳ、ＰＳＳＧＡＲＰＰＳ、ＰＳＳＧＡＫＰＰＳ、ＰＳＳＧＡＰＫＰＳ、ＰＳＳＧＡＰＤＰＳまたはＰＫＧＫＩＲＹＳのいずれかから選択される請求項１〜２２のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項２４】
ＧＩＰ部分または類似体が、０６０１ＧＩＰ３７９４、０６０１ＧＩＰ４８５０、０６０１ＧＩＰ５０７５、０６０１ＧＩＰ５０７６、０６０１ＧＩＰ５０８０、０６０１ＧＩＰ５０８１、０６０１ＧＩＰ５０８２、０６０１ＧＩＰ５０７０、０６０１ＧＩＰ５０７１、０６０１ＧＩＰ５０７２、０６０１ＧＩＰ５０７３または０６０１ＧＩＰ４９０４のいずれかのアミノ酸１−３０を含む請求項１〜２３のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項２５】
ＧＩＰ部分または類似体が、０６０１ＧＩＰ５０７５、０６０１ＧＩＰ５０７６、０６０１ＧＩＰ５０８０、０６０１ＧＩＰ５０８１、０６０１ＧＩＰ５０８２、０６０１ＧＩＰ５０７０、０６０１ＧＩＰ５０７１、０６０１ＧＩＰ５０７２、０６０１ＧＩＰ５０７３または０６０１ＧＩＰ４９０４のいずれかのアミノ酸１−３０を含む請求項１〜２４のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項２６】
ＧＩＰ部分または類似体が、０６０１ＧＩＰ３７９４に比較して、０６０１ＧＩＰ５０７５、０６０１ＧＩＰ５０７６、０６０１ＧＩＰ５０８０、０６０１ＧＩＰ５０８１、０６０１ＧＩＰ５０８２、０６０１ＧＩＰ５０７０、０６０１ＧＩＰ５０７１、０６０１ＧＩＰ５０７２、０６０１ＧＩＰ５０７３または０６０１ＧＩＰ４９０４のいずれかのアミノ酸１−３０における２個以下、３個以下、４個以下または５個以下のアミノ酸置換を含む請求項１〜２５のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項２７】
０６０１ＧＩＰ３７９４、０６０１ＧＩＰ４８５０、０６０１ＧＩＰ５０７５、０６０１ＧＩＰ５０７６、０６０１ＧＩＰ５０８０、０６０１ＧＩＰ５０８１、０６０１ＧＩＰ５０８２、０６０１ＧＩＰ５０７０、０６０１ＧＩＰ５０７１、０６０１ＧＩＰ５０７２、０６０１ＧＩＰ５０７３または０６０１ＧＩＰ４９０４のアミノ酸配列を含む請求項１〜２６のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項２８】
０６０１ＧＩＰ５０７５、０６０１ＧＩＰ５０７６、０６０１ＧＩＰ５０８０、０６０１ＧＩＰ５０８１、０６０１ＧＩＰ５０８２、０６０１ＧＩＰ５０７０、０６０１ＧＩＰ５０７１、０６０１ＧＩＰ５０７２、０６０１ＧＩＰ５０７３または０６０１ＧＩＰ４９０４のアミノ酸配列を含む請求項１〜２７のいずれか１記載のＧＩＰ化合物、あるいは０６０１ＧＩＰ５０７５、０６０１ＧＩＰ５０８０、０６０１ＧＩＰ５０８１、０６０１ＧＩＰ５０８２、０６０１ＧＩＰ５０７２または０６０１ＧＩＰ４９０４のアミノ酸配列を含む請求項１〜２７のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項２９】
エキセンディンおよびＧＩＰ類似体が、Ｃ末端からＣ末端に連結している請求項１〜２８のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項３０】
エキセンディンおよびＧＩＰ類似体が、リジンのεアミノ基への結合により連結している請求項１〜２９のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項３１】
エキセンディンおよびＧＩＰ類似体が、システインのスルフヒドリルへの結合により連結している請求項１〜３０のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項３２】
エキセンディン−ＧＩＰハイブリッドが、化合物０６０１ＧＩＰ４５２６を含む請求項１〜３１のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項３３】
ＧＩＰ化合物が、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００５０２０に開示されたＧＩＰ化合物ではない請求項１〜３２のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項３４】
カエルＧＬＰ−１テール領域の類似体を含むＤＰＰ−ＩＶ耐性Ｎ末端およびＣ末端テール領域を含む請求項１〜３３のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項３５】
カエルＧＬＰ−１テール領域を含むＤＰＰ−ＩＶ耐性Ｎ末端およびＣ末端テール領域を含み、カエルＧＬＰ−１テールがＰＣＴ／ＵＳ２００６／００５０２０に開示された配列ではない請求項１〜３４のいずれか１記載のＧＩＰ化合物。
【請求項３６】
本明細書に開示されたＤＰＰ−ＩＶ耐性Ｎ末端を含み、ＧＩＰ類似体、誘導体またはハイブリッドがＰＣＴ／ＵＳ２００６／００５０２０に開示された配列ではない請求項１〜３５のいずれか１記載のＧＩＰ類似体、誘導体またはハイブリッド。
【請求項３７】
そのＧＩＰ領域が、親ＧＩＰ化合物の全長にわたり請求項１〜３６のいずれかのＧＩＰ化合物の５個以下、４個以下、３個以下、２個以下または１個以下の置換、修飾および／または誘導体化を有するＧＩＰ類似体またはハイブリッド化合物。
【請求項３８】
そのＧＩＰ領域が、親ＧＩＰ化合物の全長にわたり請求項１〜３７のいずれかのＧＩＰ類似体またはハイブリッドに少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％の配列同一性を有するＧＩＰ類似体またはハイブリッド化合物。
【請求項３９】
ＧＩＰ化合物が、ｐＨ６の３０ｍＭヒスチジン緩衝液中で少なくとも約２．０ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する請求項１〜３８のいずれか１記載のＧＩＰ類似体またはハイブリッド化合物。
【請求項４０】
ＧＩＰ化合物が、４０℃にて少なくとも７日間、ｐＨ６の３０ｍＭヒスチジン緩衝液中で少なくとも約８０％活性を保持する請求項１〜３９のいずれか１記載のＧＩＰ類似体またはハイブリッド化合物。
【請求項４１】
治療的に有効量の請求項１〜４０のいずれかのＧＩＰ化合物および薬学的に許容される担体を含む、それを必要とする患者における糖尿病、前糖尿病または高血糖を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項４２】
治療的に有効量の請求項１〜４０のいずれかのＧＩＰ化合物および薬学的に許容される担体を含む、それを必要とする患者における心血管疾患または病態を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項４３】
有効量の請求項１〜４０のいずれかのＧＩＰハイブリッド化合物および薬学的に許容される担体を含む、それを必要とする対象における肥満を治療するための医薬組成物。
【請求項４４】
治療的に有効量の請求項１〜４０のいずれかのＧＩＰ化合物および薬学的に許容される担体を含む、救命救急管理中の患者を治療するための医薬組成物。