【手続補正書】
【提出日】平成23年8月15日(2011.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一の用量ではＴＬＲ９アンタゴニストとして作用し、第二の、より高い用量ではＴＬＲ９アゴニストとして作用する化合物であって、
糖の３’位を介する、もしくは、修飾された糖もしくは修飾された核酸塩基を介する、３’末端におけるヌクレオチドからヌクレオチドへの直接結合を介して、または、糖の３’位を介する、もしくは、修飾された糖もしくは修飾された核酸塩基を介する、３’末端における３’末端の非ヌクレオチドリンカーを介して結合する少なくとも２つのオリゴヌクレオチドを含み、
該オリゴヌクレオチドの少なくとも１つが、
構造  ５’−Ｎｍ−Ｎ１Ｎ２Ｃ１Ｇ１−ＮＰ−Ｎ３Ｎ４Ｃ２Ｇ２−Ｎｍ−３’
式中、
Ｃ１およびＣ２は、独立して、シトシン、２’−デオキシシチジンまたは、アラビノシチジン、２’−デオキシ−２’−置換アラビノシチジン、２’−Ｏ置換アラビノシチジン、２’−デオキシ−５−ヒドロキシシチジン、２’−デオキシ−Ｎ４−アルキルシチジン、２’−デオキシ−４−チオウリジンおよび他の非天然ピリミジンヌクレオシドからなる群から選択されるシトシン誘導体であり、かつ、
Ｇ１およびＧ２は、独立して、グアノシン、２’−デオキシグアノシンまたは、２’−デオキシ−７−デアザグアノシン、２’−デオキシ−６−チオグアノシン、アラビノグアノシン、２’−デオキシ−２’−置換アラビノグアノシン、２’−Ｏ置換アラビノグアノシン、２’−デオキシイノシンおよび他の非天然プリンヌクレオシドからなる群から選択されるグアノシン誘導体であり、
ここで、Ｃ１およびＧ１のうち少なくとも１個は修飾ヌクレオシドであり、
Ｎ２は、２’−置換ヌクレオチド、３’−ＯＭｅ−リボヌクレオシド、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ｄＵ、β−Ｌ−デオキシヌクレオシド、α−デオキシヌクレオシドおよび脱塩基ヌクレオシドからなる群から選択されるＣ１Ｇ１のＴＬＲ刺激活性を阻害するブロック部分であり、
Ｎ１は、
ｉ）ヌクレオチド、
ｉｉ）７−デアザ−Ｇ、アラ−Ｇ、６−チオ−Ｇ、イノシン、イソ−Ｇ、ロキソリビン、ＴＯＧ（７−チオ−８−オキソ）−Ｇ、８−ブロモ−Ｇ、８−ヒドロキシ−Ｇ、５−アミノホルミシンＢ、オキソホルミシン、７−メチル−Ｇ、９−ｐ−クロロフェニル−８−アザ−Ｇ、９−フェニル−Ｇ、９−ヘキシル−グアニン、７−デアザ−９−ベンジル−Ｇ、６−クロロ−７−デアザグアニン、６−メトキシ−７−デアザグアニン、８−アザ−７−デアザ−Ｇ（ＰＰＧ）、２−（ジメチルアミノ）グアノシン、７−メチル−６−チオグアノシン、８−ベンジルオキシグアノシン、９−デアザグアノシン、１−（Ｂ−Ｄ−フラノシル）−２−オキソ−７−デアザ−８−メチル−プリン、９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）アデニン、２−アミノ−Ｎ２−Ｏ−、メチルアデノシン、８−アザ−７−デアザ−Ａ、７−デアザ−Ａ、ビダラビン、２−アミノアデノシン、Ｎ１−メチルアデノシン、８−アザアデノシン、５−ヨードツベルシジン、２’−デオキシ−５−ヒドロキシシチジン、２’−デオキシ−Ｎ４−アルキルシチジンおよび４−チオ−Ｕからなる群から選択されるヌクレオチド誘導体、または、
ｉｉｉ）２’−置換ヌクレオチド、３’−ＯＭｅ−リボヌクレオシド、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ｄＵ、β−Ｌ−デオキシヌクレオシド、α−デオキシヌクレオシドおよび脱塩基ヌクレオシドからなる群から選択されるＣ１Ｇ１のＴＬＲ刺激活性を阻害するブロック部分
であり、
Ｎ３およびＮ４は、それぞれにおいて独立して、Ｃ２Ｇ２のＴＬＲ刺激活性を阻害しない、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体であり、
Ｎｍは、それぞれにおいて独立して、ヌクレオチド、ヌクレオチド誘導体または非ヌクレオチド連結であり、
Ｎｐは、それぞれにおいて独立して、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体であり、
但し、前記化合物は３個より少ない連続的なグアノシンヌクレオチドを含み、
ここで、ｍは、０から約２０までの数であり、
ここで、ｐは、０から約２０までの数である、前記化合物。
【請求項２】
非ヌクレオチドリンカーが、アルキルリンカーまたはアミノリンカーであり、該アルキルまたはアミノリンカーは、任意に、分岐または非分岐、環状または非環状、置換または無置換、飽和または不飽和、キラル、アキラルまたはラセミの混合物であってもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アルキルリンカーが、約２個〜約１８個の炭素原子を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
アルキルリンカーが、約３個〜約９個の炭素原子を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
アルキルリンカーが、１，２，３−プロパントリオール、１，２，４−ブタントリオール、２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール、１，１，１，−トリス（ヒドロキシメチル）エタン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）１，３−プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）ニトロメタン、１，１，１−トリ(ヒドロキシメチル)プロパン、１，２，６−ヘキサントリオール、１，３，５−ヘキサントリオール、１，３，５−ペンタントリオール、３−メチル−１，３，５−ペンタントリオール、１，２，３−ヘプタントリオール、２−（ヒドロキシメチル）１，４−ブタンジオール、１，３−ジ(ヒドロキシメチル)フェノール、１，３，５−トリ(ヒドロキシメチル)ベンゼン、１，３−ジ（ヒドロキシエトキシ）−２−ヒドロキシプロパン、１，３−ジ（ヒドロキシプロポキシ）−２−ヒドロキシプロパン、Ｄ−ガラクタール、１，３，５−トリス（２−ヒドロキシエチル）シアヌル酸、１，３，５−トリス（４−ヒドロキシフェニル）ベンゼン、１，３−プロパンジオール、１，２−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、２，４−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，５−ヘキサンジオール、２，５−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，２−オクタンジオール、１，９−ノナンジオール、１，１２−ドデカンジオールまたは２−（１−アミノプロピル）−１，３−プロパンジオールから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ブロック部分が、飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロカルビル基、ハロゲン原子、２’−アミノ、２’−フルオロ、２’−アリル、２’−Ｏ−アルキル、２’−プロパルギル、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエトキシで、および、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基で置換されたヌクレオチドまたはアラビノチドからなる群から選択される２’−置換ヌクレオチドであり、ここで、前記ヒドロカルビル基またはアリール基は、無置換であってもよく、または、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
１種または２種以上の、ワクチン、抗原、抗体、細胞毒性薬、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＬＲアゴニスト、ＴＬＲアンタゴニスト、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、タンパク質、遺伝子治療ベクター、ＤＮＡワクチン、アジュバント、共刺激分子またはその組み合わせをさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
脊椎動物におけるＴＬＲ９媒介免疫応答を減少させるための医薬処方であって、ＴＬＲ９媒介免疫応答を減少させるが失わせない量で、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または請求項７または８に記載の医薬組成物を含む、前記医薬処方。
【請求項１０】
ＴＬＲ９媒介免疫応答を減少させることが有益である疾患または障害を有する脊椎動物を処置するための医薬処方であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または請求項７または８に記載の医薬組成物を含む、前記医薬処方。
【請求項１１】
ＴＬＲ９媒介免疫応答を減少させることが有益である脊椎動物における疾患または障害を予防するための医薬処方であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または請求項７または８に記載の医薬組成物を含む、前記医薬処方。
【請求項１２】
疾患または障害が、癌、自己免疫障害、気道炎、炎症性障害、感染症、マラリア、ライム病、眼感染症、結膜炎、皮膚障害、乾癬、強皮症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性疲労症候群、サルコイドーシス、移植片拒絶、アレルギー、喘息または病原体に起因する疾患から選択される、請求項１０または１１に記載の医薬処方。
【請求項１３】
自己免疫障害が、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、１型糖尿病、過敏性腸症候群、クローン病、関節リウマチ、敗血症性ショック、全身脱毛症、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、セリアック病、皮膚筋炎、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、汗腺膿瘍、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、限局性強皮症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、統合失調症、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、（「巨細胞性動脈炎」）、血管炎、白斑、外陰部痛およびヴェーゲナー肉芽腫症から選択される、請求項１２に記載の医薬処方。
【請求項１４】
炎症性障害が、気道炎、喘息、自己免疫疾患、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、ベーチェット病、過敏症、炎症性大腸疾患、再潅流傷害、関節リウマチ、移植片拒絶、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、結膜炎および脈管炎から選択される、請求項１２に記載の医薬処方。