【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年1月4日(2011.1.4)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【書類名】        明細書
【発明の名称】    経口投与の発泡性薬物配給系
【特許請求の範囲】
【請求項１】哺乳動物の胃腸管の目標領域に治療有効量の薬物を配給する投与形態物であって、
（ａ）治療有効量の薬物と、
（ｂ）治療有効量の薬物を配給することができるように胃腸管の目標領域を介しての薬物の浸透を高めるのに十分な量存在する少なくとも１つの、気体を発生する発泡性浸透高進剤と、
（ｃ）薬物と少なくとも１つの発泡性浸透高進剤に保持された腸溶コーティングとを備え、
ここで該少なくとも１つの発泡性浸透高進剤の量が、薬物の量の少なくとも約２倍に等しいか、または、薬物の量の少なくとも約３倍に等しい量であり、
該腸溶コーティングは投与形態物が胃腸管の目標領域に到達するまで薬物及び少なくとも１つの発泡性浸透高進剤の放出を阻止することを特徴とする投与形態物。
【請求項２】ｐＨ調整物質を更に備えることを特徴とする請求項１に記載の投与形態物。
【請求項３】バイオ接着剤を更に備え、該バイオ接着剤は薬物と目標領域の粘膜層との接触時間を長くすることを特徴とする請求項１または２に記載の投与形態物。
【請求項４】バイオ接着剤が、投与形態物の薬物に対して外の部分に含まれることを特徴とする請求項３に記載の投与形態物。
【請求項５】少なくとも１つの非発泡性浸透高進剤を更に備えることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項６】少なくとも１つの崩壊剤を更に備え、該崩壊剤は薬物を胃腸管の目標領域に素早く分散させることを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項７】腸溶コーティングが、胃腸管の目標領域に存在する酵素と反応することにより薬物と発泡性浸透高進剤とを放出させる材料を含むことを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項８】投与形態物が、タブレットであることを特徴とする請求項１乃至７のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項９】投与形態物が、カプセルであることを特徴とする請求項１乃至７のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項１０】投与形態物が、グラニュールであることを特徴とする請求項１乃至７のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項１１】投与形態物が、ペレットの形態をなすことを特徴とする請求項１乃至７のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項１２】タブレットが、２つの外側のゾーンに対して中央に両凹ゾーンを含み、薬物と発泡性浸透高進剤は前記両凹ゾーンに配置されていることを特徴とする請求項８に記載の投与形態物。
【請求項１３】２つの外側ゾーンが、バイオ接着剤を含むことを特徴とする請求項１２に記載の投与形態物。
【請求項１４】発泡浸透高進剤が、薬物として許容することができる発泡性カップルを含み、該発泡性カップルは酸またはその同等物及び塩基またはその同等物を含むことを特徴とする請求項１乃至１３のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項１５】塩基が、炭酸水素ナトリウムであることを特徴とする請求項１４に記載の投与形態物。
【請求項１６】塩基またはその同等物が、薬物の量の約２倍に等しい量存在し、酸が塩基と略当モルの量存在することを特徴とする請求項１４または１５に記載の投与形態物。
【請求項１７】塩基またはその同等物が、薬物の量の約３倍に等しい量存在し、酸が塩基と略当モルの量存在することを特徴とする請求項１４または１５に記載の投与形態物。
【請求項１８】薬物が、胃腸管における生体利用性が乏しい薬物であることを特徴とする請求項１乃至１７のいずれかに記載の投与形態物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
多くの経口投与薬物は、従来の投与形態で投与される場合には、生体利用性(bioavailability)が低く、即ち、薬物が吸収される速度と程度が所望のものよりも低いものとなっている。幾つかの薬物の場合には、吸収は、経口投与量の３０％以下と低い場合がある。これを補償するために、きわめて多量を投与して、治療に必要な量の薬物を吸収させることがしばしば行われている。この技術は、高価な薬物を使用するうえでコストがかかることがわかるとともに、吸収されない薬物が胃腸管内で望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。更に、吸収性の悪い薬物は、生体利用性に関して、被験体内及び被験体間変動を大きくする場合がしばしばある。J. Pharm. Sci.、第８２巻、第９７９−８７頁、１９９３年に掲載のビー・ジェイ・アーンスト(B.J. Aungst)の論文を参照されたい。特定の例（括弧内には平均的な生体利用量が与えられている）は、８％乃至６２％の範囲のメチルドーパ（２５％）を含んでいる。J. Pharmacol. Exp. Ther.、第１９８巻第２６４−７７頁、１９７６年に掲載のケイ・シー・クワン(K.C. Kwan)、イー・エル・フォルツ(E.L. Folz)、ジー・オウ・ブロールト(G.O. Breault)、ジェイ・イー・バエル(J.E. Baer)及びジェイ・エイ・トタロ(J.A. Totaro)の論文を参照されたい。更に、６％乃至４０％の範囲のナルブフィン（約１７％）を含んでいる。J. Clin. Pharmacol.、第２７巻、第８６６−７３頁、１９８７年に掲載のエム・ダブリュ・ロウ(M.W. Lo)及びダブリュ・エル・シャリー(W.L. Schary)の論文を参照されたい。吸収される薬物にこのような変動があると、疾病状態を良好に制御することができない。
【０００２】
吸収性の悪い薬物の生体利用性を改善するために、浸透高進剤も使用されている。しかしながら、現時点で文献において言及されている浸透高進剤の多くは、吸収する組織にダメージを与えるので、生体利用性が損なわれる問題に対する実用的な解決法とはいえない。実際に、これらの試薬により引き起こされる粘膜の損傷は、吸収の改善の目安となると考えられている。Advanced Drug Delivery Reviews、第２３巻、第１６３−８３頁、１９９７年に掲載のイー・エル・レクリューズ(E.L. LeCluyse)及びエス・シー・サットン(S.C. Sutton)の論文を参照されたい。
【０００３】
生体利用性を改善するのに使用されている他の技術として、発泡性を有する腸溶コーティングタブレットを使用することにより、投与形態物を胃において速やかに溶解させあるいは分散させるものがある。米国特許第４，５０３，０３１号、同第４，２８９，７５１号及び同第３，９６１，０４１号を参照されたい。
【０００４】
【発明の概要】
本発明の薬物組成物は、生体利用性が乏しいことが知られあるいは考えられる薬物の浸透高進剤として発泡剤を使用する経口投与可能の投与形態物からなる。発泡は、タブレットその他の投与形態物が摂取されると、胃において行われる。胃における発泡のほかにあるいは代替の技術として、適宜のコーティングその他の技術を使用することにより、発泡を、胃腸管の他の部分において行わせることができる。かかる他の部分には、食道、十二指腸、腸及び結腸が含まれるが、これらに限定されるものではない。発泡剤と薬物の放出部位は、配合された薬物の最大の吸収を示す胃腸管の部分と対応し、あるいは他の治療効果を得るように選択される。望ましくは、かかる部位は、被験体の口内ではない。
【０００５】
【好ましい実施の形態の詳細な説明】
本発明の薬剤組成物は、経口投与可能な薬物と、胃腸管において薬物の吸収に影響を及ぼす浸透高進剤としての発泡剤との組み合わせに係る。発泡剤により、生体利用性が乏しいことが知られ、あるいは考えられる薬物の吸収の速度及び／または程度を高めることができる。かかる増進は、以下の機構、即ち、
（１）胃腸の粘膜に隣接して存在する粘液層の厚さ及び／または粘度を小さくする機構、
（２）細胞間の緊密な接合の変化により、細胞外(paracellular)ルートを介しての吸収を促進する機構、
（３）細胞膜構造の変化を誘起することにより、細胞経由の(transcellular)吸収を促進する機構、及び
（４）細胞膜内の疎水環境を高める機構
の１つまたは全てによりもたらされるものと考えられる。
【０００６】
本発明の投与形態物は、胃腸管における薬物の浸透を促進するのに有効な量の発泡剤を含む。使用される発泡剤の量は、胃腸管における薬物の分散を迅速にするだけでなく、胃腸の粘膜を介しての薬物の浸透を促進するものでなければならない。本発明の配合物は、含有する発泡剤の量に基づいて腸溶コーティングされる(enteric coated)他の発泡性配合物と区別することができる。先行技術の配合物は、重量基準で薬物の約半分乃至四分の一の重炭酸塩を（比例する量の酸とともに）含む。これらの場合には、少量の発泡性カップル(effervescent couple)は、タブレットを素早く崩壊させるように作用するだけである。
【０００７】
本発明の投与形態物は、好ましくは、（重量基準で）薬物の少なくとも２倍の炭酸水素ナトリウム（または同等量の他の塩基）を、比例する量の、発泡反応を行わせる適宜の酸とともに含むようにすべきである。より好ましくは、本発明の投与形態物は、（重量基準で）薬物の少なくとも３倍の炭酸水素ナトリウムを、比例する量の適宜の酸とともに含むべきである。このような高濃度の発泡性カップルは、薬物の浸透と吸収を促進するのに十分な量の発泡を行わせるのに必要とされる。
【０００８】
好ましくは、発泡剤は、最終タブレットの重量を基準として約５重量％乃至約９５重量％の量が提供され、より好ましくは、約３０重量％乃至約６０重量％が提供される。しかしながら、発泡剤の量は、各特定の薬物ごとに最適なものにされなければならない。
【０００９】
「発泡性浸透高進剤」("effervescent penetration enhancer")とは、気体を発生する化合物を含む。好ましい発泡性浸透高進剤は、化学反応により気体を発生し、この化学反応は発泡性浸透高進剤を水その他の流体に曝すことにより行われる。このような水活性化物質は、略無水状態にかつ吸収される水分をほとんどまたは全く含まない状態に、あるいは安定した水和形態に保持しなければならない。これは、水に曝すと、タブレットを早期に崩壊させることになるからである。酸源は、人間の消費に安全なものとすることができるとともに、一般に、例えばクエン酸、酒石酸、アマリン酸、フマール酸(fumeric)、アジピン酸及び琥珀酸のような食物酸、酸及び水素化物制酸剤(hydrite antacid)を含むことができる。炭酸塩源には、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウムなどのような乾燥した固体の炭酸塩及び重炭酸塩が含まれる。
【００１０】
本発明の発泡性浸透高進剤は、二酸化炭素を形成する反応に基づくものに限定されない。酸素その他の気体を発生し、かつ、人間の消費に安全な反応体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００１１】
本発明の投与形態物はまた、発泡に必要とされる量とは別の量のｐＨ調整剤を含むことができる。弱酸または弱塩基の薬物の場合には、水性環境のｐＨは、ヘンダーソン−ハッセルバッハの式(Henderson-Hasselbach equation)に従って、溶液に存在する薬物のイオン化または非イオン化形態物の相対的濃度に影響を及ぼす可能性がある。当モル量の塩基と酸を有する発泡性カップルが溶解した溶液のｐＨは、ＣＯ２の発生によりわずかに酸性となる。小腸の内容物のｐＨを変化させるのは実用的ではなく、しかも望ましくない場合があるが、局部的な環境（タブレット及びタブレットから溶解した薬物との直接接触する腸内容物）のｐＨを変えることはできる。これは、タブレットにある種のｐＨ調整物質を組み入れることにより行うことができる。かくして、薬物のイオン化形態物と非イオン化形態物の相対的な割合を制御することができる。
【００１２】
このようにして、この系は、検討の対象となる各特定の薬物に最適なものとすることができ、薬物が細胞膜を介して吸収される（細胞経由の吸収）ことが知られており、あるいは考えられる場合には、局部環境のｐＨを薬物の非イオン化形態に有利な形態に変えるのが最も適している。逆に、イオン化された形態物が一層容易に溶解する場合には、局部環境はイオン化に有利となるようにすべきである。かくして、フェンタニル(fentanyl)の場合には、非限定例として、ｐＨは、ｐＫａが７．３であるので、中性に（またはわずかに高くなるように）調整される。このｐＨでは、この水溶性の乏しい薬物の水溶性が甚だしく損なわれることはなく、十分な濃度の薬物が非イオン化形態で存在することができる。これにより、浸透の高進を発泡により容易に行わせることができる。プロクロルペラジン(prochlorperazine)（ｐＫａ＝８．１）の場合には、わずかに高いｐＨが必要とされる。
【００１３】
本発明において使用するのに適したｐＨ調整物質は、（発泡に必要とされる量のほかに更なる量の）弱酸または弱塩基、あるいは、好ましくは、胃腸の粘膜に有害でない緩衝系を含む。これらには、発泡成分として上記した酸または塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、燐酸水素二ナトリウム、燐酸二水素ナトリウム及び同等のカリウム塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
本発明において使用するのに適した活性剤は、好ましくは、生体利用性が乏しく、吸収が緩慢な即ち長いtmaxを有する薬物を含む。これらの活性剤には、（ビタミン及びミネラルのような）滋養補給剤、タンパク質及びペプチド、並びに、他の生物起源の物質が含まれる。かかる薬物には、例えば、次の物質が含まれるが、これらに限定されるものではない。即ち、
薬物                                            生体利用性（％）
アシクロビル                                              １５−３０
オーラノフィン                                            １５−２５
ブレチリウム                                              ２３±９
サイクロスポリン                                          ２３±７
シタラビン                                                ２０
ドキセピン                                                ２７±１０
ドキソルビシン                                            ５
ヒドララジン                                              １６−３５
ケタミン                                                  ２０±７
ラベタロール                                              １８±５
メルカプトプリン                                          １２±７
メチルドパ                                                ２５±１６
ナルブフィン(nalbuphine)                                  ２５±１６
ナロキソン                                                ２
ペントキシフィリン                                        １９±１３
ピリドスチグミン                                          １４±３
テルブタリン                                              １４±２
ベラパミル                                                ２２±８
リボフラビン                                              １１
アテノロール                                              ５０
【００１５】
本発明の投与形態物において使用するのに適した薬剤成分は、鎮痛薬、抗炎症薬、解熱薬、抗生物質、殺菌薬、緩下薬、食欲減退薬、抗ヒスタミン薬、抗喘息薬、抗利尿薬、抗鼓腸薬、抗偏頭痛薬、鎮痙薬、鎮静薬、抗亢進薬、抗高血圧薬、トランキライザ、充血除去薬、β遮断薬、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド及びその他の生物起源の物質、並びに、これらの組み合わせを含むことができる。「活性成分」("active ingredient")、「薬剤成分」("pharmaceutical ingredient")及び「活性剤」("active agent")とは、マンテル(Mantelle)の米国特許第５，２３４，９５７号の第１８乃至２１欄に記載の薬物及び薬剤として活性のある成分即ち薬剤活性成分(pharmaceutically active ingredient)である。本明細書においては、この米国特許を引用してその説明に代える。あるいは、または更には、活性成分は、薬物及び他の薬剤成分、ビタミン、ミネラル、並びに、滋養補給剤を含むことができるが、これらは米国特許第５，１７８，８７８号に記載されている。本明細書においては、この米国特許を引用してその説明に代える。
【００１６】
投与形態物は、胃腸管の特定の部分における薬物の放出を促進して部位特定配給(site-specific delivery)を促進する物質を含むのが好ましい。かかる物質が部位特定配給を行うのを促進する種々の方法があるが、本発明は、いずれか１つの機構に限定されるものではない。例えば、かかる物質は、胃腸管の特定の部位に存在する酵素により代謝されて、この部位において薬物を放出させることができる。
【００１７】
部位特定吸収を促進するのに使用される物質は、好ましくは、コーティングとして及び／またはマトリックス材料として含ませることができる。コーティングを使用する場合には、コーティングは、投与形態物全体にまたは投与形態物を構成する個々の粒子に被着することができる。コーティング材料は、投与形態物がより効率的な吸収の部位に到達する前に活性成分を放出するのを阻止するのに使用することができる。
【００１８】
コーティングはまた、胃腸管の特定の部位において発泡を行わせるように、発泡剤とともに使用することができる。本発明において使用されるコーティングには、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、シェラック及びEudragit（商標）が付されて販売されている材料（種々の等級を特定の組み合わせで使用することができる）が含まれるが、これらに限定されるものではない。ｐＨ５で溶解する等級のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが好ましい材料である。
【００１９】
本発明においては、プレコーティング材料を使用することもできる。非限定的な例として、これらの材料には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはこれらの組み合わせ及びEudragit（商標）が付されて販売されている材料（種々の等級を組み合わせることができる）が含まれる。ｐＨ５で溶解するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが好ましいコーティング材料である。
【００２０】
他の材料を、部位特定配給の促進に使用することができる。これらの材料には、例えば、糖、多糖類、澱粉、ポリマなどが含まれる。これらの化合物は、コーティングとしてまたはマトリックス材料として含ませることができ、胃腸管の特定の部位において薬物を放出するのを促進することにより、部位特定配給を促進する。
【００２１】
他の成分または技術を本発明の投与形態物とともに使用して、薬剤成分の吸収を高進させることにより、崩壊プロファイルを改善し及び／または材料の官能特性などを改善するのが好ましい。これらには、別の化学浸透高進剤の使用、（ペイヤーのパッチ(Peyer's patch)のＭ細胞のような）胃腸管内の特殊細胞による吸収を促進するようにする微細粒子に対する薬物の吸収、並びに、脂質及び／または界面活性薬物キャリヤの使用が含まれるが、これらに限定されない。選択された高進技術は、薬物の吸収のルート、即ち、細胞外または細胞経由に関連するのが好ましい。
【００２２】
バイオ接着剤ポリマは、好ましくは、薬物配給装置に組み込んで、投与形態物と、胃腸管の最も効率よく吸収する部分の粘膜との接触時間を長くすることができる。ウイスコンシン大学マジソン発行（１９９７年）、ジョナサン．ディー．アイヒマン(Jonathan D. Eichman)著の「発泡誘起浸透高進に関する機構研究」("Mechanatic Studies on Effervescent-Induced Permeability Enhancement")を参照されたい。本明細書においては、この文献を引用してその説明に代える。本発明において使用される公知のバイオ接着剤の非限定例を挙げると、カーボポール（種々の等級）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリカーボフィル（ノベオン(Noveon)ＡＡ−１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム及びヒアルウロン酸ナトリウムが含まれる。
【００２３】
胃腸管における薬物の分散を促進するのに、崩壊剤も使用することができる。崩壊剤には、薬剤として許容することができる発泡剤が含まれる。発泡形成崩壊剤のほかに、本発明に係る投与形態物は、適宜の非発泡崩壊剤を含むことができる。崩壊剤の非限定例を挙げると、微結晶セルロース、クロスカルメローズ(croscarmelose)ナトリウム、クロスポビドン(crospovidone)、澱粉及び改質澱粉が含まれる。
【００２４】
タブレット内の発泡剤とは別に、幾つかの別の発泡成分あるいは炭酸水素ナトリウム（または他のアルカリ物質）を、投与形態物の周囲のコーティングに存在させることができる。後者の発泡／アルカリ物質の目的は、胃の内容物内で反応を行うとともに、胃を一層迅速に空にさせることにある。
【００２５】
薬物配給装置は、タブレット、グラニュール、ペレットその他の多重粒状体(multuparticulate)、薬物を小さなタブレット、ビーズまたは粉末の形態で含むカプセル、あるいは他の適宜の投与形態物の形態とすることができる。
【００２６】
タブレットが使用される場合には、タブレットは、マトリックスタブレット、種々の成分の利益を最適なものにするように該成分が異なる層に分けられている層状タブレット、あるいは従来とは異なる形状と幾何学的配置を含むその他の特化された形態のタブレットがある。従来とは異なる形状の一例を挙げると、図１に示すような中央の両凹(biconcave)ゾーンを有する平坦面タブレットがある。タブレットの外側の厚い部分は、粘膜接着剤(mucoadhesive)をを含むことができ、内側の薄い部分は薬物と発泡成分とを含むことができる。このように配置することにより、タブレットが粘膜に取着される位置のごく近くの胃腸の粘膜部分に薬物を放出することができる。
【００２７】
薬物及び／または発泡剤は、持続放出マトリックスに存在させることができる。タブレット全体は、このマトリックスから構成することができ、あるいはマトリックスは多層タブレットの１つ以上の層に限定することができる。図２は、薬物と任意の発泡材料とを含む中央の層と、２つの粘膜接着剤層とを有する多層タブレットを示す。タブレットは、腸内における空間配向の如何に拘わらず粘膜に付着することができる。
【００２８】
図３及び４は、各投与形態物の粘膜接着剤層の外側の発泡層を示す。図３は、中央のコアが各層により包囲されている構成の多層タブレットを示す。かかるタブレットは、圧縮コーティング技術によりつくることができる。層の同様の物理的な配置を、押し出し、球形成(spheronization)、層形成、コーティングまたはこれらの技術の任意に組み合わせにより形成することができる球(spheroid)またはペレットにおいて行うことができる。（図４参照。）発泡により、胃腸の部分からの粘膜層を薄くすることができ、投与形態物を粘膜層ではなく細胞の表面に容易に接着させることができる。このように構成することにより、薬物のより良好な吸収を促進することができる。
【００２９】
タブレットは、造粒、乾式造粒、直接圧縮その他のタブレット製造技術により製造することができる。タブレットは、異なる組成物の層に上記した活性成分の層を組み込んだ層状タブレットとすることができる。本発明によれば、タブレットのサイズは、約１．９ｍｍ（約３／４”）以下であるのが好ましい。本発明によれば、多重粒状体のサイズは、約３ｍｍ以下であるのが好ましい。本発明によれば、タブレットの硬度は約５Ｎ乃至約１００Ｎであるのが好ましい。
【００３０】
本願発明に関しては、賦形充填剤を使用して、タブレットの形成を容易にすることができる。充填剤の例を挙げると、マンニトール、デキストロース、ラクトース、スクロース及び炭酸カルシウムが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
ペレットその他の多重粒状体は、造粒、層形成技術、押し出し及び球形成その他のペレット製造方法により製造することができる。次に、多重粒状体に、タブレットに関して説明したような腸溶コーティング材(enteric coating material)を被覆する。このコーティングは、流動層コータにおいて行うのが好ましい。制限されるものではないが、好ましいコーティング材料には、ｐＨ５で溶解する等級のヒドロキシプロピルメチルセルロースがある。マルチ粒状体をカプセルに詰める。
【００３２】
グラニュールは、湿式造粒法または乾式粒状法によりつくることができる。湿式造粒が使用される場合には、イソプロピルアルコール、エチルアルコールその他の非水性造粒剤が使用される。これらの有機溶媒の低水分含量等級が使用される。
【００３３】
乾式造粒は、スラッギングまたはチルソネーション(chilsonation)により行うことができる。層形成は、流動層装置またはコーティングパンにおいて行うことができる。添加した材料（薬物、発泡浸透高進剤及び賦形剤）の出発物質に対する付着を促進するのに、非水性バインダを使用することができる。出発物質即ちコアには、例えば、ノンパレイユ（スクロース）または微結晶セルロース種があるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
多重粒状体の製造に好ましい技術は、押し出し及び球形成である。ビーズは、薬物、（上記したような）発泡カップル、ビーズの形成を促進する微粒子希釈剤（例えば、ラクトース及びマンニトール）並びに微結晶セルロースのような球形成助剤を含む。後者の好ましい等級は、追加の成分としてカルボキシメチルセルロースナトリウムを含むアビセル(Avicel)ＲＣ５９１である。この配合物の場合には、非水性溶媒が使用される。非水性溶媒の非限定例には、イソプロパノール及びエタノールがある。低水分含量等級が使用される。
【００３５】
この別の（かつ好ましい）配合物は、２つのタイプ(population)のビーズを製造するものである。一方は酸性分を含むものであり、もう一方は発泡カップルのアルカリ成分を含む。各タイプのビーズは、同様の薬物濃度を含み、水を使用して製造することができる。各タイプのビーズが同様のサイズ範囲と同様の密度とを有するように注意しなければならない。同等の密度は、高密度の非毒性物質を低い密度のタイプのビーズを組み入れることにより得ることができる。かかる材料の非限定例を挙げると、硫酸バリウムがある。同等のサイズと密度とすることにより、投与形態物が被験体により消費されたときに、ビーズが胃から空になる速度を同様にすることを容易にすることができる。ビーズが腸の流体と接触すると、コーティングが溶解し、ビーズが互いに近接することにより発泡反応をインシトゥ(in situ)で行わせることができる。
【００３６】
本発明の投与形態物に被着するコーティングは、ピンホール欠陥を避けるように精確に行わなければならない。これは、かかる欠陥を介しての水の浸透があると、タブレットの素早い早期の崩壊を引き起こすからである。かかるコーティングは、コーティング処理の際に部分的に発生するコーティングの摩耗とチッピングを制限するように予防措置を更にとることができる当業者により行うことができる。好ましくは、流動層コータその他のコーティング装置を使用することができる。
【００３７】
本発明を、以下の詳細な実施例により更に説明する。これらの実施例は、本発明を単に例示のために提供されるものであり、別に特定しない限り限定するものではない。
【００３８】
実施例１：リボフラビン
成分                                          ｍｇ／タブレット
リボフラビン、ＵＳＰ                                                ５
珪化(silicified)微結晶セルロース                              １９．７
炭酸水素ナトリウム                                            １８．２
無水クエン酸                                                      １３
クロスポビドン                                                      ３
ステアリン酸マグネシウム                                        ０．９
コロイド状二酸化珪素                                            ０．５
合計                                                              ６０
【００３９】
タブレットを、約４．８ｍｍ（３／１６インチ）の凹状パンチを使用して５０Ｎの硬度に圧縮した。タブレットは、０．２５％未満の脆砕性を有していた。コーティング溶液を、下記の配合に従ってつくった。
成分                                        重量（ｇ）
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート                ４１８．５
クエン酸トリエチル                                            ３１．５
エタノール                                                ２０２５．０
アセトン                                                  ２０２５．０
合計                                                      ４５００．０
【００４０】
流動層コータを使用し、タブレットに１５重量％のゲインまでコーティングを施した。タブレットの凝集がコーティングの際に生じないようにするとともに、過剰の動きをなくしてタブレットのチッピングを最小にしかつコーティング材料の摩耗を最小にするように注意を払った。
【００４１】
実施例２：アテノロール(atenolol)
成分                                          ｍｇ／タブレット
アテノロール                                                ７．１４３
炭酸水素ナトリウム                                        １５．０００
クエン酸                                                  １０．７１４
珪化微結晶セルロース                                      ２６．０４３
ステアリン酸マグネシウム                                    ０．９００
二酸化珪素                                                  ０．２００
合計                                                      ６０．０００
【００４２】
タブレットを、約４．８ｍｍ（３／１６インチ）の凹状パンチを使用して４０Ｎの硬度に圧縮した。タブレットに上記したようにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート溶液を塗布して、１５％の重量ゲインを得た。７つのタブレットをサイズが０の細長いカプセルに詰め込んで最終投与形態物を形成した。
【００４３】
実施例３：アテノロールタイプ１
成分                                              ｍｇ／カプセル
アテノロール                                                      ２５
炭酸水素ナトリウム                                              １５０
ラクトース                                                        ３７
アビセルＲＣ５９１                                                ３８
水                                                                  ０
合計                                                            ２５０
【００４４】
この乾燥した粉末をともに混合した。攪拌しながら、水を緩慢に加えて、可塑性はある（が粘着性のない）湿潤体を形成した。この湿潤体を押し出し機に通した。押し出された材料を３分間球形処理した。形成されたビーズを半時間乾燥した後、３５℃の炉で一晩乾燥した。ビーズを篩にかけ、大きい粒子と細かい粒子を除去した。
【００４５】
実施例４：アテノロールタイプ２
成分                                              ｍｇ／カプセル
アテノロール                                                      ２５
クエン酸                                                        １０７
ラクトース                                                        ８０
アビセルＲＣ５９１                                                ３８
水                                                                  ０
合計                                                            ２５０
【００４６】
タイプ(population)２は、タイプ１と同様の態様でつくった。各タイプのビーズは、上記したコーティング溶液を使用し、流動層コータで２０％の重量ゲインがあるまで別個にコーティングを施した。各タイプのビーズの２５０ミリグラムをサイズが０の細長いカプセルに充填して最終投与形態物を形成した。
【００４７】
上記した本発明について種々の変更を行うことができる、かかる変更は当業者にとって明らかである。かかる変更は特許請求の範囲に記載の本発明に含まれるものである。
また、本発明には以下の態様が含まれる：
［１］哺乳動物の胃腸管の目標領域に治療有効量の薬剤を配給する投与形態物であって、
（ａ）治療有効量の薬剤と、
（ｂ）治療有効量の薬剤を配給することができるように胃腸管の目標領域を介しての薬剤の浸透を高めるのに十分な量存在する少なくとも１つの発泡性浸透高進剤と、
（ｃ）薬剤と少なくとも１つの発泡性浸透高進剤に保持された腸溶コーティングとを備え、該腸溶コーティングは投与形態物が胃腸管の目標領域に到達するまで薬剤及び少なくとも１つの発泡性浸透高進剤の放出を阻止することを特徴とする投与形態物。
［２］少なくとも１つの発泡性浸透高進剤の量が、薬剤の量の約２倍に等しいことを特徴とする［１］に記載の投与形態物。
［３］少なくとも１つの発泡性浸透高進剤の量が、薬剤の約３倍に等しいことを特徴とする［１］に記載の投与形態物。
［４］ｐＨ調整物質を更に備えることを特徴とする［１］乃至［３］のいずれかに記載の投与形態物。
［５］バイオ接着剤を更に備え、該バイオ接着剤は薬剤と目標領域の粘膜層との接触時間を長くすることを特徴とする［１］乃至［３］のいずれかに記載の投与形態物。
［６］バイオ接着剤が、投与形態物の薬剤に対して外の部分に含まれることを特徴とする［５］に記載の投与形態物。
［７］少なくとも１つの非発泡性浸透高進剤を更に備えることを特徴とする［１］乃至［３］のいずれかに記載の投与形態物。
［８］少なくとも１つの崩壊剤を更に備え、該崩壊剤は薬剤を胃腸管の目標領域に素早く分散させることを特徴とする［１］乃至［３］のいずれかに記載の投与形態物。
［９］保護コーティングが、胃腸管の目標領域に存在する酵素と反応することにより薬剤と発泡性浸透高進剤とを放出させる材料を含むことを特徴とする［１］乃至［３］のいずれかに記載の投与形態物。
［１０］投与形態物が、タブレットであることを特徴とする［１］乃至［３］のいずれかに記載の投与形態物。
［１１］投与形態物が、カプセルであることを特徴とする［１］乃至［３］のいずれかに記載の投与形態物。
［１２］投与形態物が、グラニュールであることを特徴とする［１］乃至［３］のいずれかに記載の投与形態物。
［１３］投与形態物が、ペレットの形態をなすことを特徴とする［１］乃至［３］のいずれかに記載の投与形態物。
［１４］タブレットが、２つの外側のゾーンに対して中央に両凹ゾーンを含み、薬剤と発泡性浸透高進剤は前記両凹ゾーンに配置されていることを特徴とする［１０］に記載の投与形態物。
［１５］２つの外側ゾーンが、バイオ接着剤を含むことを特徴とする［１４］に記載の投与形態物。
［１６］発泡浸透高進剤が、薬剤として許容することができる発泡性カップルを含み、該発泡性カップルは酸またはその同等物及び塩基またはその同等物を含むことを特徴とする［１］に記載の投与形態物。
［１７］塩基が、炭酸水素ナトリウムであることを特徴とする［１６］に記載の投与形態物。
［１８］塩基またはその同等物が、薬剤の量の約２倍に等しい量存在し、酸が塩基と略当モルの量存在することを特徴とする［１６］に記載の投与形態物。
［１９］塩基またはその同等物が、薬剤の量の約３倍に等しい量存在し、酸が塩基と略当モルの量存在することを特徴とする［１６］に記載の投与形態物。
［２０］薬剤が、胃腸管における生体利用性が乏しい薬剤であることを特徴とする［１］に記載の投与形態物。
［２１］哺乳動物の胃腸管の目標領域に薬剤を配給する方法であって、
（ａ）治療有効量の薬剤と少なくとも１つの発泡性浸透高進剤とを含む投与形態物を経口投与する工程と、
（ｂ）薬剤と発泡性浸透高進剤を胃腸管の目標領域において投与形態物から放出させるとともに、目標領域において薬剤と発泡性浸透剤に発泡作用を発揮させて、発泡作用により目標領域を介しての治療有効量の薬剤の吸収を促進する工程とを備えることを特徴とする方法。
［２２］少なくとも１つの発泡性浸透高進剤の量が、薬剤の量の約２倍であることを特徴とする［２１］に記載の方法。
［２３］少なくとも１つの発泡性浸透高進剤の量が、薬剤の量の約３倍であることを特徴とする［２２］に記載の方法。
［２４］目標領域が、哺乳動物の胃、十二指腸、腸及び結腸よりなる群から選ばれることを特徴とする［２１］に記載の方法。
［２５］適宜のｐＨ調整物質を投与形態物において投与する工程を更に備えることを特徴とする［２１］乃至［２４］のいずれかに記載の方法。
【００４８】
【産業上の利用可能性】
本発明は、薬剤産業及び投与形態物の製造に関する。
【図面の簡単な説明】
【図１】
両凹状に形成されたタブレットを示す拡大平面図である。
【図２】
腸溶コーティングされた多層タブレットを示す拡大側面図である。
【図３】
粘液接着層の外側に配置された発泡剤を示す腸溶コーティングされた多層タブレットの拡大平面図である。
【図４】
粘液接着層の外側に配置された発泡剤を示す腸溶コーティングされた多層タブレットの拡大平面図である。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】全図
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図１】
2002543109.tif 000001
【図２】
2002543109.tif 000002
【図３】
2002543109.tif 000003
【図４】
2002543109.tif 000004