(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において皮膚疾患の症状を改善する方法において使用するための医薬組成物であって、
前記組成物は、ｐＧＬＵ−ＡＳＮ−ＴＲＰ−ＬＹＳ−Ｃ８、ｐＧＬＵ−ＡＳＮ−ＴＲＰ−ＴＨＲおよびｐＧＬＵ−ＡＳＮ−ＴＲＰから成る群から選択されるペプチドを含み、
前記皮膚疾患が、ヘルペスウイルス感染症、水痘ウイルス感染、発疹、虫刺され、クラゲ刺され、熱傷もしくは放射線熱傷、乾癬、皮膚のアレルギー反応、および薬物または治療の副作用あるいは合併症の結果としての皮膚病変、から成る群から選択され、
前記症状が、皮膚の発赤、腫れ、かゆみ、刺すような感覚、灼熱感、発疹、浮腫、病変、水疱、および乾癬による剥離、から成る群から選択され、
前記方法は、前記皮膚疾患の症状を改善するのに有効な量の前記組成物を、前記症状の発症後に、前記皮膚疾患の部位へ局所的に投与することを含み、
痛みの治療それ自体は前記方法から除外される、
医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚疾患を治療するための、治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚は、体の最大の器官であり、外界から体内を分離している。皮膚は、感染症を引き起こす可能性のある微生物から身体を保護し、外界を感知し、体温を調節し、生体の恒常性を維持することを含む、いくつかの重要な機能を提供している。
【０００３】
皮膚を刺激し、詰まらせ、又は、炎症を起こす条件は、赤み、腫れ、炎症及びかゆみなどの症状を引き起こす可能性がある。アレルギー、刺激物、遺伝子構造及び特定の疾患及び免疫システムの問題は、様々な皮膚疾患を引き起こす可能性がある。新たな局所用製剤が、皮膚疾患を治療するために必要とされている。
【０００４】
Ｄｉ  Ｓｔａｚｉｏの米国特許第４，６１９，９１６号明細書は、式ｐＧＬＵ−Ｘ−ＴＲＰの１３個のトリペプチドを開示し、式中、ｐＧＬＵは、環化されたグルタミン酸（ピログルタミン酸）であり、Ｘは、ＧＬＹ、ＶＡＬ、ＧＬＵ、ＡＳＰ、ＳＥＲ、ＡＬＡ、ＡＳＮ、ＧＬＮ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＰＲＯ、ＬＹＳ及びＡＥＧであり得る。また、それらの調製方法、経口又は非経口投与のためのそれらを含有する医薬製剤並びに、低血圧及び鎮痛治療薬としてのそれらの使用も開示されている。更に、ペプチドの生成において保護基として使用するための、トリプトファン残基の低級アルキルエステル、特にメチル又はエチルエステルが開示されている。保護基を、合成プロセスの終了時に除去する。局所製剤についての開示はされていない。
【０００５】
国際公開第ＷＯ９２／１９２５４号明細書は、肥満、不安症、消化管潰瘍、疼痛、脳卒中及び炎症を治療するのに有用である、α−置換されたモノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタペプチドを開示している。式ｐＧＬＵ−Ｘ−ＴＲＰのペプチドは開示されていない。
【０００６】
国際公開第ＷＯ１９９９／０３６０７８号明細書は、ヘビのＶｉｐｅｒａ  ｘａｎｔｈｉｎａの毒から分離され、その画分は鎮痛効果を有する、実質的に非毒性の画分を開示する。また、非毒性画分を含む、鎮痛薬として使用するための医薬組成物、及び、非毒性画分を投与することを含む痛みの軽減方法も記載されている。
【０００７】
国際公開第ＷＯ２００１／００３７１０号明細書は、いくつかの種類のヘビ毒から単離され、その画分は鎮痛効果を有する、実質的に非毒性な画分を開示する。その画分は、Ｍｏｎｏ  Ｑイオン交換カラムで精製した、ヘビ毒からの画分の特性を有する。また、非毒性画分を含む、鎮痛薬として使用するための医薬組成物、及び、非毒性画分を投与することを含む痛みの軽減のための方法も記載されている。
【０００８】
国際公開第ＷＯ２００２０１２２６９号明細書は、式（Ｉ）：ｐＧＬＵ−Ｘ−Ｙ−Ｚ（Ｉ）のＬ−アミノ酸及び、薬学的に許容される賦形剤を含む、鎮痛有効量のペプチドを含む、局所投与用の医薬組成物を開示する。Ｘは、ＧＬＹ、ＶＡＬ、ＧＬＵ、ＡＳＰ、ＳＥＲ、ＡＬＡ、ＡＳＮ、ＧＬＮ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＰＲＯ、ＬＹＳ及びＡＲＧを含む群から選択されたアミノ酸であり、ＹはＴＲＰ又はＴＨＲであり、Ｚは任意のＬ−アミノ酸であるか、又は、Ｚは存在しない。Ｚが任意のＬ−アミノ酸である場合、Ｙ及びＺの内の一つであるが両方ではないものはＴＲＰであり、Ｚが存在しない場合、Ｙ＝ＴＲＰである。アルキル基は、ペプチドのアミノ酸に結合され得る。また、ペプチド、医薬組成物の調製、及び、哺乳類における疼痛を治療又は予防する局所的な方法も開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
本発明は、対象における皮膚疾患を治療するための方法を提供し、前記皮膚疾患は、ヘルペスウイルス感染、水痘ウイルス感染、発疹、虫刺され、クラゲ刺され、火傷、乾癬、かゆみ、皮膚のアレルギー反応、薬物又は治療の副作用又は合併症の結果としての皮膚病変、色素脱失、及び、洗剤消毒薬に対する敏感性から成る群から選択される。該方法は、前記対象へ、式（Ｉ）：ｐＧＬＵ−Ｘ−Ｙ−ＺのＬ−アミノ酸を含むペプチドであって、
式中、Ｘは、ＧＬＹ、ＶＡＬ、ＧＬＵ、ＡＳＰ、ＳＥＲ、ＡＬＡ、ＡＳＮ、ＧＬＮ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＰＲＯ、ＬＹＳ及びＡＲＧから成る群から選択され、
Ｙは、ＴＲＰ又はＴＨＲであり、
且つ、Ｚは、任意のＬ−アミノ酸であるか、又は、Ｚは存在せず、
ここで、Ｚが任意のＬ−アミノ酸である場合、Ｙ及びＺのいずれか一方（両方ではない）がＴＲＰであり、Ｚが存在しない場合Ｙ＝ＴＲＰである、
ペプチドの有効量または
該ペプチドのアミノ酸にアルキル基が結合しているペプチド誘導体の皮膚治療有効量と、
薬学的に許容される賦形剤と、
を局所的に投与することを含む。
【００１１】
本発明の更なる態様は、ヘルペスウイルス感染症、水痘ウイルス感染症、発疹、虫刺され、クラゲ刺され、火傷、乾癬、かゆみ、皮膚のアレルギー反応、薬物又は治療の副作用又は合併症の結果としての皮膚病変及び色素脱失から成る群から選択される皮膚疾患を治療するための局所的な医薬組成物であり、皮膚治療有効量の本発明のペプチドあるいはそれらのアルキルエステル又はアミドと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む。
【００１２】
用語「肌」は、アフタ性口内炎などの、水泡又はただれの影響を受けやすくなっている、唇及び口腔を含む。
【００１３】
用語「対象」は、魚及び鳥を含む、全ての生存している動物を含む。一実施形態において、治療される対象は哺乳類である。好ましい実施形態において、哺乳類はヒトである。
【００１４】
特定のペプチドは、ヘルペスウイルス感染症、水痘ウイルス感染症、発疹、虫刺され、クラゲ刺され、火傷、乾癬、かゆみ、皮膚のアレルギー反応、薬物又は治療の副作用又は合併症の結果としての皮膚病変及び色素脱失から成る群から選択される、皮膚疾患を治療するための、局所用組成物中の活性成分として使用することができることが発見された。
本発明は、痛みの治療それ自体には関連していない。
【００１５】
本発明の方法において使用される活性成分は、式（Ｉ）のペプチドである。本発明によるペプチドの例は、その中でｐＧＬＵがＮＨ２末端アミノ酸であり、ＴＲＰが三位（Ｙ）又は四位（Ｚ）のアミノ酸位置に存在する、トリペプチド及びテトラペプチドである。好ましい実施形態において、ペプチドは、テトラペプチドである。好ましいペプチドの例は、ｐＧＬＵ−ＡＳＮ−ＴＲＰ−ＯＨ（ｐＥＮＷ）、ｐＧＬＵ−ＧＬＵ−ＴＲＰ−ＯＨ（ｐＥＥＷ）、ｐＧＬＵ−ＡＳＮ−ＴＲＰ−ＴＨＲ−ＯＨ（ｐＥＮＷＴ）、ｐＧＬＵ−ＡＳＮ−ＴＨＲ−ＴＲＰ−ＯＨ（ｐＥＮＴＷ）、及びｐＧＬＵ−ＡＳＮ−ＴＲＰ−ＬＹＳ−ＯＨ（ｐＥＮＷＫ）である。
【００１６】
一実施形態において、Ｘ＝ＡＳＮである。更なる実施形態において、Ｙ＝ＴＲＰである。更に別の実施形態において、Ｚ＝ＴＲＰ又はＬＹＳである。一実施形態において、ペプチドはｐＧＬＵ−ＡＳＮ−ＴＲＰ−ＴＨＲである。更なる実施形態において、アルキル基はＣ８である。一実施形態において、ペプチドは、ｐＧＬＵ−ＡＳＮ−ＴＲＰ−ＬＹＳ−Ｃ８である。
【００１７】
本発明の方法で使用することができるペプチド誘導体は、アルキル鎖がペプチドに取り付けられたものである。これは、脂肪酸を例えば、リジン又はアルギニン残基のε−アミン基などのアミン基へ結合することにより行うことが可能であり、このようにしてペプチドのアルキルアミドを得、又は、ヒドロキシル基へ結合することにより可能であり、このようにしてペプチドのアルキルエステルを得た。アルキル鎖は、当業者に良く知られているように、アルキル鎖と反応することができるペプチドのアミノ酸のいずれかに結合され得る。アルキル鎖は、任意の長さであり得るが、好ましくは、例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０炭素などの、中間から長い鎖長のアルキル鎖である。ペプチド誘導体の例は、ｐＧＬＵ−ＡＳＮ−ＴＲＰ−ＬＹＳ（オクタノイル）−ＯＨ（ｐＥＮＷＫ−Ｃ８）、ｐＧＬＵ−ＡＳＮ−ＴＲＰ−ＴＨＲ−ＯＨ、及び、ｐＧＬＵ−ＡＳＮ−ＴＲＰ−Ｏ−オクチル（ｐＥＮＷ−Ｃ８）である。
【００１８】
用語「治療」は、皮膚疾患に伴う症状を改善するための効果的な治療物質を投与すること、重症度を軽減すること、緩和を提供すること又は疾患を治すことを指す。一実施形態において、初期の治療効果は、投与の２４時間以内、時には投与の１０〜１５分以内である。一実施形態において、治療は、時間の制限無しで継続し、又は、予防的治療として行ってもよい。
【００１９】
「皮膚治療有効量」は、所望の薬理学的効果をもたらす、即ち、皮膚疾患の治療をすることが可能な活性成分の量である。この量は、活性成分及び担体の正確な組成、投与の位置、皮膚障害の源などのパラメータの数に依存する。その量は、例えば、身体上の指定された場所へ、指定された製剤の濃度範囲を塗布することによるなどの、限定された量の用量応答実験を行うことにより、平均的な当業者によって容易に決定することができる。有効であることが分かっている濃度の例は、０．００１５〜１．０ｍｇ／ｇ担体を含むが、それに限定されない。一実施形態において、濃度は０．０５ｍｇ／ｇ担体である。別の実施形態において、濃度は、０．２、０．５又は１．０ｍｇ／ｇ担体である。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、局所投与のために製剤化されている。そのような組成物はまた、軟膏、クリーム、膏薬、ゲル又は、様々なパッチ及びスプレーにおいて、局所的な使用のための、ラノリン及びワセリンの混合物、又は他の既知の混合物などの、一つ以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含むであろう。局所的な使用のための他の担体はまた、当業者によく知られており、本発明の範囲に含まれる。香料、安定剤、着色剤、増粘剤及び他の従来の物質が、組成物に含まれ得る。口腔病変へ適用する場合には、例えば、歯磨き粉などの口当たりのよいビヒクルを使用することができる。
【００２１】
ペプチドの局所的な投与は、局所的な組成物についての従来の方法であり得る。
【００２２】
本発明はまた、ヘルペスウイルス感染症、水痘ウイルス感染症、発疹、虫刺され、クラゲ刺され、火傷、乾癬、かゆみ、皮膚のアレルギー反応、薬物又は治療の副作用又は合併症の結果としての皮膚病変及び色素脱失から成る群から選択される皮膚疾患を治療するための局所的な医薬組成物の調製における、皮膚治療有効量の式（Ｉ）：
ｐＧＬＵ−Ｘ−Ｙ−Ｚ  （Ｉ）
のＬアミノ酸を含むペプチドであって、
式中、ＸはＧＬＹ、ＶＡＬ、ＧＬＵ、ＡＳＰ、ＳＥＲ、ＡＬＡ、ＡＳＮ、ＧＬＮ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＰＲＯ、ＬＹＳ及びＡＲＧから成る群から選択されたアミノ酸であり、
Ｙは、ＴＲＰ又はＴＨＲであり、
且つ、Ｚは任意のＬアミノ酸であるか、又は、Ｚは存在せず、
ここで、Ｚが任意のＬアミノ酸である場合、Ｙ及びＺのいずれか一方（両方ではない）がＴＲＰであり、Ｚが存在しない場合、Ｙ＝ＴＲＰである、
ペプチドの使用、
又は、皮膚治療有効量のペプチド誘導体であって、該ペプチドのアミノ酸にアルキル基が結合しているペプチド誘導体の使用、も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
実施形態の詳細な説明
本発明の方法は、多数の皮膚疾患に対して行った。結果を以下に説明する。患者は、二つのペプチドの内の一つを用いて治療し、それぞれの濃度は、５０μｇ／ｇｒクリームであった（特に明記しない限り）：
ｐＧＬＵ−ＡＳＮ−ＴＲＰ−ＬＹＳ−Ｃ８（以下：「ＺＥＰ３」）
ｐＧＬＵ−ＡＳＮ−ＴＲＰ−ＴＨＲ（以下：「ＴＥＴ１」又は「ＺＥＰ４」）
クリームは、Ａｍｉｇａ  ＬＴＤ、イスラエルにより製造され、以下の成分を含む：
【表１】
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【００２４】
Ａ．ウイルス感染
１．８３歳の男性は、帯状ヘルペス（帯状疱疹）と診断され、これは痛みを伴い、腹部に円周状の発疹として現れた。患者に抗生物質を与えたが、改善しなかった。ＺＥＰ３を、一日に２〜３回、局所的に発疹へ塗布した。
結果：発疹の即時（２〜１０分）改善（日常的に継続）：皮膚の発赤の減少並びに、腫れ及びかゆみの程度の減少。
【００２５】
２．８５歳の男性は、帯状ヘルペスと診断され、背中の真ん中領域に皮膚の浮腫を含む、痛みを伴う病変として現れ、年に数回現れる。ＺＥＰ３又はＴＥＴ１（ＺＥＰ４）を、それらが現れた後、病変へ４〜５回局所的に塗布した。
結果：かゆみの即時（１０〜２０分）緩和、皮膚の浮腫の減少、発病間隔の増加。発疹の減少並びに痛み及び腫れの程度の減少、並びに、回復（治癒）時間の短縮。
【００２６】
３．５９歳の男性は、重度の水痘と診断され、全身に現れていた。患者は、激しいかゆみ及び皮膚の剥離という症状を有していた。市販の救済策は役に立たなかった。最初にＺＥＰ３を局所的に手へ塗布すると、２４時間以内に改善し緩和した。次に、ペプチドを二週間一日に２回全身へ塗布した。
結果：皮膚発疹ならびに痛み及び腫れの程度の即時（１０〜２０分）低減、および回復（治癒）時間の短縮。１０日後には病気の兆候はなく、将来の合併症も無かった。
【００２７】
４．４０歳以上の女性は、外陰部に多数の病変を有し、顕著なかゆみと腫れを伴う、進行した膣ヘルペスに苦しんでいた。ＺＥＰ３を、幹部へ局所的に毎日塗布した。
結果：赤み及び腫れが減少し、病変が治癒した。
【００２８】
５．５６歳の女性は、長年にわたって首の単純ヘルペスを患っており、市販の救済措置では緩和しなかった。ＺＥＰ３を病変へ一日に１回局所的に塗布した。
結果：１０〜２０分以内に、かゆみ及び皮膚の発疹が緩和した。病変は消失し、過去５年間再発しなかった。
【００２９】
６．４０歳の女性は、単純ヘルペスと診断された。ＺＥＰ４を、それらの病変が消失するまで、局所的に数回塗布した。
結果：病変の進行は停止し、瘡蓋の形成が始まり、刺痛／痒感が消えた。Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）による治療と比較して、瘡蓋の形成が短縮された。
【００３０】
７．３０歳の女性は、単純ヘルペスと診断された。ＺＥＰ４を、病変が消失するまで、その外観上の病変へ数回局所的に塗布した。
結果：その女性は、刺痛／痒感がすぐに（１０〜２０分）減少し、病変が急速に乾燥し、瘡蓋の形成が短縮したことを報告した。
【００３１】
８．５６歳の男性は、子供の頃から単純ヘルペスを患っていた。ＺＥＰ３又はＺＥＰ４を、病変が消失するまで、病変へ数回局所的に塗布した。
結果：Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）による治療と比較して、病変が急速に乾燥し、腫れが縮小し、感染症の発生が迅速に終結した。
【００３２】
９．５９歳の男性は、唇及び顔の単純ヘルペス病変を患っていた。ＺＥＰ３を病変が消失するまで病変へ数回局所的に塗布した。
結果：ＺＥＰ３を使用した後、病変は現在まれにしか発生しない。１〜２回塗布することによって、病変は消失する。
【００３３】
１０．３８歳の女性は、主にプレッシャー下におかれると、唇の単純ヘルペスに罹患した。ＺＥＰ４を、唇の突き刺すような感覚の発症した日に数回、局所的に塗布した。
結果：女性は、突き刺すような感覚はすぐに減少したと報告した。水泡は２４時間後に消失した。
【００３４】
１１．６１歳の女性は、唇にヘルペスを患っていた。ＺＥＰ３（５００μｇ／ｇｒクリーム）を、傷へ日中数回局所的に塗布した。
結果：女性は、数分後緩和を感じた。かゆみ及び赤みはすぐに軽減し、傷は３６時間後に消失した。
【００３５】
１２．単純ヘルペスを患っている７人の被験者を、ＺＥＰ３で治療した。その治療は、症状を改善させるような治療であることが分かった。
【００３６】
１３．５５歳の男性は、唇の単純ヘルペスを患っていた。ＺＥＰ４（２００μｇ／ｇｒクリーム）を、唇の刺すような感覚の発症している場所又は、外観的に病変が現れている場所へ局所的に塗布した。
欠陥：すぐに緩和し、疾患はそれ以上進行しなかった。
【００３７】
１４．５５歳の男性は、化膿している単純ヘルペス病変を有している。一般的に、１０日間回復のために必要とされている。ＺＥＰ３（５００μｇ／ｇｒクリーム）を、必要に応じて塗布した。
結果：回復期間が半分に短縮された。
【００３８】
１５．５７歳の女性は、水ぶくれを伴う、唇の単純ヘルペスを断続的に患っていた。ＺＥＰ３（５００μｇ／ｇｒクリーム）を、必要に応じて局所的に塗布した。
結果：女性はすぐに緩和を感じ、水ぶくれは進行が停止し、数時間後に消失した。
【００３９】
１６．５７歳の女性は、上唇に刺すような感覚を伴う、唇の単純ヘルペスを断続的に患っていた。ＺＥＰ３（５００μｇ／ｇｒクリーム）を、必要に応じて局所的に塗布した。
結果：刺すような感覚は停止し、ヘルペス病変は発症しなかった。
【００４０】
Ｂ．虫刺され
１．４０歳の女性は、ノミに噛まれたため、かゆみの感覚がもたらされた。ＺＥＰ４又はＺＥＰ３を、噛まれた場所へ数回塗布した。
結果：かゆみの感覚はすぐに停止した。軟膏は、６時間後に再度塗布した。
【００４１】
２．ノミ咬傷に非常に敏感な３０歳の女性は、ノミに噛まれたため、かゆみの感覚がもたらされた。ＺＥＰ４又はＺＥＰ３を噛まれた場所へ塗布した。
結果：かゆみの感覚は、ほぼすぐに停止した。軟膏は、１２時間後に再度塗布する必要がある。
【００４２】
３．３３歳の男性は、ハチに刺された。刺された２４時間後に、ＺＥＰ４を一回塗布した。
結果：赤み、腫れ及び痛みはすぐに削減した。
【００４３】
４．５６歳の男性は、両手をハチに刺された。腫れ及び赤みが現れる刺された約１０分後に、ＺＥＰ４（１０００μｇ／ｇｒクリーム）又はＺＥＰ３（５００μｇ／ｇｒクリーム）をそれぞれの手へ１回塗布した。
結果：それぞれの手について同じ程度へ、腫れは縮小し、赤みは減少した。
【００４４】
５．６９歳の男性は、両手をハチに刺された。腫れ及び赤みが現れる刺された約１０分後に、ＺＥＰ４（１０００μｇ／ｇｒクリーム）又はＺＥＰ３（５００μｇ／ｇｒクリーム）をそれぞれの手へ１回塗布した。
結果：それぞれの手について同じ程度へ、腫れは縮小し、赤みは減少した。
【００４５】
６．５６歳の男性は、アメリカ合衆国のユタ州で、ヒアリ（トフシアリ属）の巣を踏み、足の裏を刺された。彼は、非常に強い痛みを感じた。ＺＥＰ４を足へ、一日に数回塗布した。
結果：２〜３分以内に緩和し、痛みの感覚は減少した。
【００４６】
７．７５歳の女性は、彼女の足へ強いかゆみの感覚及び、赤い斑点の出現をもたらした、正体不明の刺し傷に悩まされていた。ＺＥＰ４又はＺＥＰ３を、一日に２〜３回影響を受けた場所へ塗布した。
結果：数分以内にかゆみの感覚は緩和した。赤みは２日後に消失した。
【００４７】
８．４０及び５７歳の男性並びに、３０、４０、４９及び５０歳の女性は、蚊に刺され苦しんでいた。ＺＥＰ４［男性並びに、３０、４０及び５０歳の女性］又はＺＥＰ３［女性及び５７歳の男性］（５００μｇ／ｇｒクリーム）を、必要に応じて影響を受けた場所へ塗布した。
結果；かゆみの感覚はすぐに緩和したように感じた。
【００４８】
９．蚊に刺され苦しんでいる３名の被験者を、ＺＥＰ３で治療した。その治療は、かゆみ及び治癒の両方について有効な治療であることが分かった。
【００４９】
１０．クラゲによる刺し傷−クラゲは有毒な海の動物である。クラゲによる毒の注入によって、灼熱感及び激しい痛み、体温の上昇、損傷部位における腫れ及び発赤、及び、時には瘢痕化を含む、皮膚病変を引き起こす。クラゲが消えた後でも、水は有毒なままであり、海水浴客はチクチク感を感じる。
【００５０】
実験は、地中海のクラゲを用いて行った。本発明のペプチドの有効性試験は、健康な、情報を知らされたボランティアでなければならない。有効性は、予防及び治療（治癒）の両方について試験した。感染した皮膚領域内の均一性を確保するために、被験者の皮膚への損傷は、被験者の皮膚へクラゲの腕を接触させることによって行い、これらは、固定された開口部を有するポリエチレンプラスチックにより覆われる。
【００５１】
以下のパラメータを測定した：腫れ、発赤、炎症及び温度上昇。治療後に得られる用製反応までに要する時間の長さは、治療効率の強度と同様に、測定する。
【００５２】
予防効果は、クラゲと接触する前にペプチドを塗布することによって測定し、一方、治療効果は、クラゲとの接触後にペプチドを塗布することによって測定する。
【００５３】
Ｃ．火傷
【００５４】
１．１３歳の男性は、非常に熱い物体に触れた手の甲に軽い火傷を負った。ＺＥＰ４を、火傷した部位にすぐに塗布した。
結果：火傷の跡は、１時間以内に消失した。追加の治療の必要はなかった。
【００５５】
２．２４歳の女性は、手のひらを熱湯によって重度の火傷を負った。ＺＥＰ４を、すぐに火傷へ塗布し、その後も２週間毎日塗布した。
結果：水泡が現れ始め、その後まもなく消失した。２週間後、全く火傷の後はなく、その後もなかった。
【００５６】
３．４０歳の女性は、沸騰する油により彼女の指に軽い火傷を負った。ＺＥＰ４をすぐに火傷部位へ塗布した。
結果：完全に消失するまで、腫れはなくなった。これ以上の治療は必要なかった。
【００５７】
４．乳がんの６０歳の女性は、放射線治療を受けた。女性は、広い皮膚領域において、水泡及び開放創を伴う、放射線火傷に苦しんでいた。ＺＥＰ４を直接傷口へ１２日間にわたって、一日に１〜２回塗布した。
結果：かゆみ及び灼熱感は、すぐに（〜１分）緩和した。治療効果は、それぞれの治療後に繰り返し生じた。
【００５８】
５．６０歳以上の女性は、オーブンで手に火傷を負った。ＺＥＰ４をすぐに火傷部位へ塗布した。
結果：痛み及び赤みはすぐにおさまった。火傷は薄茶色になった。クリームで治療しなかった以前の同様の火傷の場合に、火傷はよく治癒せず、炎症になったことに注意されたい。
【００５９】
６．三つは高温の表面に触れたことによる火傷であり、一つは実験室の化学物質による火傷である、四つの軽傷火傷の場合について、ＺＥＰ３で治療した。治療は、疼痛及び治癒の両方について、効果のある治療であることが分かった。
【００６０】
７．乳房切除後の乳がんの４０歳の女性は、放射線治療を受けた。女性は重度の放射線火傷に苦しんでいた。ＺＥＰ４（５００μｇ／ｇｒクリーム）又はＺＥＰ３（５００μｇ／ｇｒクリーム）を、一日数回直接傷口へ塗布した。
結果：すぐに緩和した。
【００６１】
８．６９歳の男性は、時計バンドの摩擦により、肌に炎症を起こしていた。炎症を起こした皮膚が、化学物質（消毒剤として使用される）に触れた。火傷と同様の重度の赤みに進行し、強いかゆみを感じた。ＺＥＰ４（５００μｇ／ｇｒクリーム）及びＺＥＰ３（５００μｇ／ｇｒクリーム）を塗布した。
結果：赤み及びかゆみは、すぐに緩和した。
【００６２】
Ｄ．口腔
１．６０歳の男性は、口腔中の頬の真ん中に複数の病変（それぞれ約３〜４ｍｍの５つの病変）が認められた。ＺＥＰ３を直接病変へ塗布した。
結果：かゆみ及び腫れは、すぐに緩和した。
【００６３】
２．６４歳の男性は、口腔の右側に病変を有していた。ＺＥＰ４を直接病変へ塗布した。
結果：かゆみ及び腫れは、ほとんどすぐに緩和した。
【００６４】
３．４０歳以上の女性のがん患者は、化学療法を受けた結果、口腔内及び唇に多数の病変を有していた。ＺＥＰ４（５００μｇ／ｇｒクリーム）を、直接病変へ塗布した。
結果：ほとんどすぐに口内は緩和したが、しかしながら、クリームの不快な味のために治療を中止した。数週間後、治療をペプチドについてビヒクルとして歯磨き粉を使用して、リニューアルした。例外的に二つの大きな病変（これらも、改善されたが）を除き、ほとんどの病変が消失するという、大幅な改善が報告された。
【００６５】
４．８７歳の男性は、口腔に病変を有していた。ＺＥＰ４（５００μｇ／ｇｒクリーム）を、病変へ直接塗布した。
結果：ほとんどすぐに緩和し、病変は消失した。
【００６６】
５．７０歳の女性は、一般的に治癒するのに７〜１０日必要である、口腔内の病変を患っていた。ＺＥＰ３（１０００μｇ／ｇｒクリーム）又は、ＺＥＰ４（１０００μｇ／ｇｒクリーム）を、病変へ直接塗布した。
結果：かゆみ及び傷の痛みは、ほぼすぐに緩和した。傷は、二日後には完全に閉じた。
【００６７】
Ｅ．発疹
１．発疹は、明らかに時計バンドのアレルギー反応として、４０歳の女性の手首に現れた。大きな赤い斑点が手首の周りに現れた。ＺＥＰ４を、一日に数回塗布した。
結果：赤み及び斑点の直径が減少した。
【００６８】
２．発疹は、明らかに汗及びブラジャーのストラップの擦れが原因となって、６８歳の女性の脇の下の領域に現れた。ＺＥＰ４を、三日間、一日に２回塗布した。
結果：赤みが治療直後に減少し始め、数日後に完全に消失した。
【００６９】
Ｆ．乾癬
１．５０歳以上の男性は、長年にわたって彼の頭の上の乾癬を、断続的に患っていた。病気の発生時に、ＺＥＰ３（５００μｇ／ｇｒクリーム）を、一日に一度又は二度、傷へ塗布した。
結果：すぐに（１０〜２０分）緩和し、病気は消滅した。患者は、発生の頻度が減少したと考えている。
【００７０】
２．５０歳以上の男性は、手に乾癬を患っていた。ＺＥＰ３（５００μｇ／ｇｒクリーム）又はＺＥＰ４（５００μｇ／ｇｒクリーム）を一日に１回傷へ塗布した。
結果：緩和したように感じ、肌はかゆくなく快適である。患者は、２０％の改善が２週間にわたって生じたと考えている。
【００７１】
３．４３歳の男性は、肛門に乾癬を患っていた。ＺＥｐ３又はＺＥＰ４（５００μｇ／ｇｒクリーム）を、一日に１回傷へ塗布した。
結果：四日後に緩和を感じた。数日治療を停止し、その後、乾癬が消失するまで四日間繰り返した。
【００７２】
４．３２歳の女性は、様々な部位において広範囲な乾癬を患っていた。ＺＥＰ３（５００μｇ／ｇｒクリーム）を、必要に応じて傷へ塗布した。
結果：かゆみは、１２時間以内に止まった。
【００７３】
５．５０歳の男性は、肘に慢性乾癬を患っていた。ＺＥＰ３（５００μｇ／ｇｒクリーム）を傷へ塗布した。
結果：かゆみは２時間後に止まり、その後、皮膚の剥離は消失し、正常な皮膚の外観が戻った。
【００７４】
６．５０歳以上の男性は、様々な部位に重度の乾癬を患っていた。彼は、定期的にイスラエルの死海へ治療のために行った。ＺＥＰ４（５００μｇ／ｇｒクリーム）を、傷へ塗布した。
結果：かゆみは止まり、正常な皮膚の外観が戻った。
【００７５】
Ｇ．皮膚の切り傷
１．切り傷に苦しむ４人の被験者を、ＺＥＰ３で治療した。治療は、炎症なしで創傷を閉じるのに有効であることが分かった。
【００７６】
Ｈ．かゆみ
１．５０歳以上の男性は、明確な理由がなく、全身の皮膚における強いかゆみの感覚に苦しんでいた。ＺＥＰ３（５００μｇ／ｇｒクリーム）を数回塗布した。
結果：かゆみはすぐに緩和し、止まった。
【００７７】
２．８７歳の男性は、胸における赤い発疹及びかゆみの感覚に苦しんでいた。ＺＥＰ４（５００μｇ／ｇｒクリーム）を、２時間の期間に、２回塗布した。
結果：１０分以内にかゆみが緩和した。発疹は数時間後に消失した。
【００７８】
３．５７歳の男性は、時には腹部及び背中に広がった、下肢の強いかゆみの感覚に苦しんでいた。ＺＥＰ３（５００μｇ／ｇｒクリーム）又は、ＺＥＰ４（５００μｇ／ｇｒクリーム）を、必要に応じて自由に塗布した。
結果：すぐに緩和した。
【００７９】
Ｉ．皮膚感染症
１．４０歳の女性は、明らかに時計のバンドのアレルギー反応である、左手の手首における感染症に苦しんでいた。大きな斑点が、赤みを伴って手首の周りに現れた。ＺＥＰ４を一日に数回塗布した。
結果：赤み及び斑点の大きさが減少した。
【００８０】
２．６９歳の男性は、明らかに時計のバンドのアレルギー反応である、左手の手首における感染症に苦しんでいた。大きな斑点が、赤み及びかゆみを伴って、手首の周りに現れた。ＺＥＰ３（５００μｇ／ｇｒクリーム）を、一日に数回塗布した。
結果：かゆみはすぐに緩和し、２４時間以内に赤みが減少した。
【００８１】
３．感染した皮膚の傷の二つの例。ＺＥＰ３を塗布すると、創傷の治癒を助けた。