(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005872074.tif 000182
式中：
Ｒ１は独立して、Ｈ、
【化２】
0005872074.tif 000183
であり；
Ｘは独立して、メチレン、またはカルボニルであり；
Ｌは独立して、直接結合、−ＮＲ４−、−（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＨＯＨ−、
【化３】
0005872074.tif 000184
であり；
Ｙは独立して、直接結合、−ＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、
【化４】
0005872074.tif 000185
−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または１，１−シクロプロピルジイルであり；
Ａｒ１は独立して、任意に置換されたまたは非置換のアリール、あるいは任意に置換されたまたは非置換のヘテロアリールであり；置換されているとき、置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｒ３）、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）０〜３（Ｒ３）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ３）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨＲ３、または−（ＣＨ２）ｒＣＯＮ（Ｒ３）２からなる群から独立して選択される１つ、２つまたは３つの基であることができ；
Ａｒ２は独立して、任意に置換されたまたは非置換のヘテロアリールであり；置換されているとき、置換基は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨＲ３、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮ（Ｒ３）２、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つまたは３つの基であることができ；
Ｒ３は独立してアルキルであるか、あるいは２つのＲ３基は結合される窒素原子とともに、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨＲ３、または−（ＣＨ２）ｒＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
ｒは、１〜８の整数である
で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
以下の式（ＩＩ）
【化５】
0005872074.tif 000186
式中：
Ｒ１は独立して、Ｈ、
【化６】
0005872074.tif 000187
であり；
Ｘは独立して、メチレン、またはカルボニルであり；
Ｌは独立して、直接結合、−（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＨ２ＯＨ−、
【化７】
0005872074.tif 000188
であり；
Ｙは独立して、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または１，１−シクロプロピルジイルであり；
Ｒ２は独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキルであり；
Ａｒ１は独立して、任意に置換されたまたは非置換のアリール、あるいは任意に置換されたまたは非置換のヘテロアリールであり；置換されているとき、置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｒ３）、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）０〜３（Ｒ３）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ３）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨＲ３、または−（ＣＨ２）ｒＣＯＮ（Ｒ３）２からなる群から独立して選択される１つ、２つまたは３つの基であることができ、
Ｒ３は独立してアルキルであるか、または２つのＲ３基は結合される窒素原子とともに、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚ１は独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり；
Ｒ４は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨＲ３、または−（ＣＨ２）ｒＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
ｒは、１〜８の整数である
で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
式中：
Ｒ１は独立して、
【化８】
0005872074.tif 000189
であり；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり；
Ｘは独立して、メチレン、またはカルボニルであり；
Ｌは独立して、直接結合、または−ＣＨ２−であり；
Ｚ１は独立して、ＮＲ４であり；
Ｒ４は独立して、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｙは独立して、直接結合、または−ＣＨ２−であり；
Ａｒ１は独立して、（Ｒ５）ｎ−フェニル−、（Ｒ５）ｎ−フェニル−ＣＨ２−、（Ｒ５）ｎ−ピリジル−、（Ｒ５）ｎ−ピリジル−ＣＨ２−、（Ｒ５）ｎ−ピリミジル−、（Ｒ５）ｎ−ピリミジル−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ５は独立して、メチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
ｎは独立して、０、１、または２である
請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
以下の式（ＩＩＩ）
【化９】
0005872074.tif 000190
式中：
Ｒ１は独立して、Ｈ、
【化１０】
0005872074.tif 000191
であり；
Ｘは独立して、メチレン、またはカルボニルであり；
Ｌは独立して、直接結合、−ＮＲ４−、−（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＨＯＨ−、
【化１１】
0005872074.tif 000192
であり；
Ｙは、直接結合、−ＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、
【化１２】
0005872074.tif 000193
−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または１，１−シクロプロピルジイルであり；
Ｚ２、およびＺ３は独立して、Ｏ、Ｎ、またはＣＨであり；
Ｚ４は独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ４であり；
Ａｒ１は独立して、任意に置換されたまたは非置換のアリール、あるいは任意に置換されたまたは非置換のヘテロアリールであり；置換されているとき、置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｒ３）、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）０〜３（Ｒ３）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ３）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨＲ３、または−（ＣＨ２）ｒＣＯＮ（Ｒ３）２からなる群から独立して選択される１つ、２つまたは３つの基であることができ；
Ｒ３は独立してアルキルであるか、または２つのＲ３基は結合される窒素原子とともに、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨＲ３、または−（ＣＨ２）ｒＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
ｒは、１〜８の整数である
で表される請求項１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
式中：
Ｒ１は独立して
【化１３】
0005872074.tif 000194
であり；
Ｘは独立して、メチレン、またはカルボニルであり；
Ｌは独立して、直接結合、−ＮＲ４−、−ＣＨＯＨ−、
【化１４】
0005872074.tif 000195
または−ＣＨ２−であり；
Ｙは独立して、直接結合、−ＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＨ２−、または−ＣＨ２−であり；
Ｚ２、およびＺ３は独立してＮであり、
Ｚ４はＯまたはＳであり；
Ａｒ１は独立して、（Ｒ５）ｎ−フェニル−、（Ｒ５）ｎ−フェニル−ＣＨ２−、（Ｒ５）ｎ−ピリジル−、（Ｒ５）ｎ−ピリジル−ＣＨ２−、（Ｒ５）ｎ−ピリミジル−、または（Ｒ５）ｎ−ピリミジル−ＣＨ２−であり；
Ｒ５は独立して、メチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
ｎは独立して、０、１、または２である
請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
式中：
Ｒ１は独立して、
【化１５】
0005872074.tif 000196
であり；
Ｘは独立して、メチレン、またはカルボニルであり；
Ｌは独立して、直接結合、−ＣＨＯＨ−、
【化１６】
0005872074.tif 000197
または−ＣＨ２−であり；
Ｙは独立して、直接結合であり；
Ｚ２、およびＺ３は独立してＮであり、
Ｚ４はＮＲ４であり；
Ｒ４は独立して、メチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ａｒ１は独立して、（Ｒ５）ｎ−フェニル−であり；
Ｒ５は独立して、Ｃｌであり；
ｎ＝１である
請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
式中：
Ｒ１は独立して、
【化１７】
0005872074.tif 000198
であり；
Ｘは独立して、メチレンまたはカルボニルであり；
Ｌは独立して、直接結合であり；
Ｙは独立して、直接結合であり；
Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＣＨであり、Ｚ４はＯであるか；またはＺ２はＣＨであり、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＯであり；
Ａｒ１は独立して、（Ｒ５）ｎ−フェニル−であり；
Ｒ５は独立して、Ｃｌであり；
ｎ＝１である
請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
式中：
Ｒ１は
【化１８】
0005872074.tif 000199
であり；
Ｘは独立して、メチレン、またはカルボニルであり；
Ｌは独立して、直接結合または−ＣＨ２−であり；
Ｙは独立して、直接結合であり；
Ｚ２はＯであり、Ｚ３およびＺ４は独立してＮであるか；またはＺ３はＯであり、Ｚ２およびＺ４は独立してＮであり；
Ａｒ１は独立して、（Ｒ５）ｎ−フェニル−であり；
Ｒ５は独立して、Ｃｌであり；
ｎ＝１である
請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
以下の化合物から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩：
【化１９】
0005872074.tif 000200
【化２０】
0005872074.tif 000201
【化２１】
0005872074.tif 000202
【化２２】
0005872074.tif 000203
【化２３】
0005872074.tif 000204
【化２４】
0005872074.tif 000205
【化２５】
0005872074.tif 000206
【化２６】
0005872074.tif 000207
【化２７】
0005872074.tif 000208
【化２８】
0005872074.tif 000209
【化２９】
0005872074.tif 000210
【化３０】
0005872074.tif 000211
【化３１】
0005872074.tif 000212
【化３２】
0005872074.tif 000213
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を治療効果的な用量で、ならびに薬学的に受容可能な担体、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
治療効果的な量を必要とする対象においてＨＩＶ−１感染を予防または処置するための医薬の製造における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、少なくとも１つのさらなる治療剤とともに含む、抗ＨＩＶ併用療法における使用のための配合剤。
【請求項１３】
もう１つの治療剤が、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、侵入阻害剤、および／またはインテグラーゼ阻害剤から選択される、請求項１２に記載の配合剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のルパントリテルペノイド誘導体およびその薬学的使用に関し、詳細には式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表されるルパントリテルペノイド誘導体およびその薬学的使用に関し、およびさらにルパントリテルペノイド誘導体またはその薬学的に受容可能な塩を治療効果的な用量で含む薬学的組成物および配合剤、およびその薬学的使用に関し、特にウイルス感染、例えばＨＩＶ−１／ＡＩＤＳの処置における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
現行ではＨＩＶ／ＡＩＤＳに対する効果的なワクチンまたは治療はなく、唯一の処置選択肢は生涯ベースの抗レトロウイルス療法でのウイルス複製の抑制である。
多数の薬剤が発明され、ＨＩＶウイルスの異なるステージを対象とする、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、および／またはプロテアーゼ阻害剤の併用を採ることによりＨＩＶウイルスに対して格闘するために効果的に用いられてきたが、それはまた同時に副作用をもたらした。とりわけ、最も深刻なものは、多剤耐性ウイルス株進化である。近年の利用可能な新しい療法、例えば融合、侵入、およびインテグラーゼを以ってしても、新しい耐性ウイルス株がまたin vitroおよびin vivoの両方において報告されてきている。それゆえ、現行の療法の増加しつつある問題に対処するのに役立ち得る新規のメカニズムを有する薬剤を手に入れるという、差し迫った要求が存在する。
【０００３】
成熟は、ＨＩＶ−１のライフサイクルにおける必須のステップである。それは、未成熟の、非感染性のウイルス粒子の、新しいクラスの抗ＨＩＶ−１薬剤の開発のための優れた標的を表す成熟した感染性ウイルスへの遷移である。
ルパントリテルペノイドのいくつかの誘導体は抗ＨＩＶ−１活性を有すると報告されてきており、それらは、ＨＩＶ−１プロテアーゼがｐ２５（ＣＡ−ＳＰＩ）タンパク質をそれらの機能的活性体ｐ２４（ＣＡ）へと切断するのを特異的に阻害する前駆タンパク質（Ｇａｇ）へと結合し、ｐ２５（ＣＡ−ＳＰＩ）の蓄積が生じ、未成熟で非感染性のＨＩＶ−１がＨＩＶ感染の後続するサイクルを阻害する。これらの薬理学的に活性なルパントリテルペノイド誘導体は、成熟阻害剤（ＭＩ）と呼ばれ、ＨＩＶウイルスと格闘する新規のメカニズムを示し、現行の療法に耐性なＨＩＶに対する新しい処置を提供し得る。現在、このメカニズムに基づく、市場に出回っているかかる認可薬は存在しない。
【０００４】
ベビリマット（ＰＡ−４５７）は、ｐ２５（ＣＡ−ＳＰＩ）が機能体ｐ２４（ＣＡ）へと変換されるこの最後のステップを阻害する、新しい実験的薬剤である。ベビリマットは、ＡＲＴ耐性株および患者における広汎なタイプのＨＩＶウイルス負荷を低減させることができ、全てのクラスからの抗レトロウイルス剤とともに相乗効果を示したが、Ｑ３６９、Ｖ３７０、またはＴ３７１におけるＧａｇ多型性を有する患者は、この剤での療法に耐性であった。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、新規のルパントリテルペノイド誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩、および特にＨＩＶ成熟阻害剤としてのそれらの薬学的使用における、その薬学的使用を提供し；さらにＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの処置のための医薬の調製における使用に関する。
【０００６】
本発明の第１の側面において、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される、
【化１】
0005872074.tif 000002
式中：
Ｒ１は独立して、Ｈ、
【化２】
0005872074.tif 000003
であり；
Ｘは独立して、メチレン、カルボニル、チオカルボニル、ＣＨＦ、またはＣＦ２であり；
Ｌは独立して、直接結合、−ＮＲ４−、−エテニル−、−エチニル−、−（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＨＯＨ−、
【化３】
0005872074.tif 000004
であり；
Ｙは独立して、直接結合、−ＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、
【化４】
0005872074.tif 000005
−（ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピルジイル、１，１−シクロブチルジイル、または１，１−シクロペンチルジイルであり；
【０００７】
Ａｒ１は独立して、任意に置換されたまたは非置換のアルキル、任意に置換されたまたは非置換のアリール、任意に置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキル、任意に置換されたまたは非置換のヘテロアリール、あるいは任意に置換されたまたは非置換のアミノアルキルであり；置換されているとき、置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｒ３）、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）０〜３（Ｒ３）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ３）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｒ３）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｒ３）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＨＯＯＣ−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨＲ３、または−（ＣＨ２）ｒＣＯＮ（Ｒ３）２からなる群から独立して選択される１つ、２つまたは３つの基であることができ；
【０００８】
Ａｒ２は独立して、任意に置換されたまたは非置換のアリール、任意に置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは任意に置換されたまたは非置換のヘテロアリールであり；置換されているとき、置換基は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｒ３）、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）０〜３（Ｒ３）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ３）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｒ３）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｒ３）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＨＯＯＣ−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＯＣＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨＲ３、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮ（Ｒ３）２、任意に置換されたまたは非置換のアミノアルキル、任意に置換されたまたは非置換のヒドロキシアルキル、任意に置換されたまたは非置換のアルキル、任意に置換されたまたは非置換のアルケニル、任意に置換されたまたは非置換のアルキニル、任意に置換されたまたは非置換のアルコキシ、任意に置換されたまたは非置換のアリールオキシ、任意に置換されたまたは非置換のシクロアルキル、任意に置換されたまたは非置換のシクロアルキルアルキル、任意に置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキル、任意に置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたまたは非置換のアリール、任意に置換されたまたは非置換のアリールアルキル、任意に置換されたまたは非置換のヘテロアリール、あるいは任意に置換されたまたは非置換のヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つまたは３つの基であることができ；
【０００９】
Ｒ３は独立してアルキルであるか、あるいは２つのＲ３は結合する窒素原子とともに、メチルスルホニル基またはアルキル基で任意に置換されていることができる３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜３（Ｒ３）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ３）、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｒ３）２、−Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＨＯＯＣ−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＯＣＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨＲ３、あるいは−（ＣＨ２）ｒＣＯＮ（Ｒ３）２であり、
ｒは、１〜８の整数である。
【００１０】
前記アリールは任意に置換されたまたは非置換のフェニル基であり；前記ヘテロシクロアルキルは３〜７員のヘテロシクロアルキル基であり、およびヘテロ原子はＮ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１つ、または２つ以上の原子であることができ；前記ヘテロアリールは５〜６員のヘテロアリール基である。それらの代表例の全てを以下に記載する。
【００１１】
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の１サブセットは、好ましくは以下の式（ＩＩ）である、
【化５】
0005872074.tif 000006
式中：
Ｒ１は独立して、Ｈ、
【化６】
0005872074.tif 000007
であり；
Ｘは独立して、メチレン、カルボニル、チオカルボニル、ＣＨＦ、またはＣＦ２であり；
Ｌは独立して、直接結合、−（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＨＯＨ−、
【化７】
0005872074.tif 000008
であり；
Ｙは独立して、直接結合、−（ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピルジイル、１，１−シクロブチルジイル、または１，１−シクロペンチルジイルであり；
Ｒ２は独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり；
【００１２】
Ａｒ１は独立して、任意に置換されたまたは非置換のアルキル、任意に置換されたまたは非置換のアリール、任意に置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキル、任意に置換されたまたは非置換のヘテロアリール、あるいは任意に置換されたまたは非置換のアミノアルキルであり；置換されているとき、置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｒ３）、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）０〜３（Ｒ３）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ３）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｒ３）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｒ３）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＨＯＯＣ−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨＲ３、または−（ＣＨ２）ｒＣＯＮ（Ｒ３）２からなる群から独立して選択される１つ、２つまたは３つの基であることができ；
【００１３】
Ｒ３は独立してアルキルであるか、あるいは２つのＲ３は結合する窒素原子とともに、メチルスルホニル基またはアルキル基で任意に置換されていることができる３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｚ１は独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり；
Ｒ４は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜３（Ｒ３）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ３）、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｒ３）２、−Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＨＯＯＣ−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＯＣＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨＲ３、または−（ＣＨ２）ｒＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
ｒは、１〜８の整数である。
【００１４】
好ましくは、式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、式中：
Ｒ１は独立して、
【化８】
0005872074.tif 000009
であり；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり；
Ｘは独立して、メチレン、またはカルボニルであり；
Ｌは独立して、直接結合、または−（ＣＨ２）−であり；
Ｚ１は独立して、ＮＲ４であり；
Ｒ４は独立して、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｙは独立して、直接結合、または−ＣＨ２−であり；
Ａｒ１は独立して、（Ｒ５）ｎ−フェニル−、（Ｒ５）ｎ−フェニル−ＣＨ２−、（Ｒ５）ｎ−ピリジル−、（Ｒ５）ｎ−ピリジル−ＣＨ２−、（Ｒ５）ｎ−ピリミジル−、（Ｒ５）ｎ−ピリミジル−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ５は独立して、メチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
ｎは独立して、０、１、または２である。
【００１５】
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の１サブセットは、好ましくは以下の式（ＩＩ）である、
【化９】
0005872074.tif 000010
式中：
Ｒ１は独立して、Ｈ、
【化１０】
0005872074.tif 000011
であり；
Ｘは独立して、メチレン、カルボニル、チオカルボニル、ＣＨＦ、またはＣＦ２であり；
Ｌは独立して、直接結合、−エテニル−、−エチニル−、−（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＨＯＨ−、
【化１１】
0005872074.tif 000012
であり；
Ｙは独立して、直接結合、−ＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、
【化１２】
0005872074.tif 000013
−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピルジイル、１，１−シクロブチルジイル、または１，１−シクロペンチルジイルであり；
Ｚ２、およびＺ３は独立して、Ｏ、Ｎ、またはＣＨであり；
Ｚ４は独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ４であり；
【００１６】
Ａｒ１は独立して、任意に置換されたまたは非置換のアリール、任意に置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは任意に置換されたまたは非置換のヘテロアリールであり；置換されているとき、置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（Ｒ３）、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）０〜３（Ｒ３）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ３）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｒ３）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｒ３）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＨＯＯＣ−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨＲ３、または−（ＣＨ２）ｒＣＯＮ（Ｒ３）２からなる群から独立して選択される１つ、２つまたは３つの基であることができ；
【００１７】
Ｒ３は独立してアルキルであるか、あるいは２つのＲ３は結合する窒素原子とともに、メチルスルホニル基またはアルキル基で任意に置換されている３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜３（Ｒ３）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ３）、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｒＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｒ３）２、−Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＨＯＯＣ−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＯＣＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨＲ３、または−（ＣＨ２）ｒＣＯＮ（Ｒ３）２であり；
ｒは、１〜８の整数である。
【００１８】
好ましくは、式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、式中：
Ｒ１は独立して、
【化１３】
0005872074.tif 000014
であり；
Ｘは独立して、メチレンまたはカルボニルであり；
Ｌは独立して、直接結合、−ＮＲ４−、−ＣＨＯＨ−、
【化１４】
0005872074.tif 000015
−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、または−（ＣＨ２）ｒ−であり；
Ｙは独立して、直接結合、−ＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、
【化１５】
0005872074.tif 000016
−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピルジイル、１，１−シクロブチルジイル、または１，１−シクロペンチルジイルであり；
Ｒ４は独立して、Ｈ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｚ２、およびＺ３は独立して、Ｎであり；Ｚ４はＯまたはＳであり、これは
【化１６】
0005872074.tif 000017
を意味し；
Ａｒ１は独立して、（Ｒ５）ｎ−フェニル−、（Ｒ５）ｎ−フェニル−ＣＨ２−、（Ｒ５）ｎ−ピリジル−、（Ｒ５）ｎ−ピリジル−ＣＨ２−、（Ｒ５）ｎ−ピリミジル−、または（Ｒ５）ｎ−ピリミジル−ＣＨ２−であり；
Ｒ５は独立して、メチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
ｎは独立して、０、１、または２である。
【００１９】
好ましくは、式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、式中：
Ｒ１は、
【化１７】
0005872074.tif 000018
であり；
Ｘは独立して、メチレン、またはカルボニルであり；
Ｌは独立して、直接結合、−ＣＨＣＯ−、
【化１８】
0005872074.tif 000019
または−ＣＨ２−であり；
Ｙは独立して、直接結合であり；
Ｚ２、およびＺ３は独立して、Ｎであり；Ｚ４はＮＲ４であり、これは
【化１９】
0005872074.tif 000020
を意味し；
Ｒ４は独立して、メチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ａｒ１は独立して、（Ｒ５）ｎ−フェニル−であり；
Ｒ５は独立して、Ｃｌであり；
ｎ＝１である。
【００２０】
好ましくは、式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に利用可能な塩は、式中：
Ｒ１は、
【化２０】
0005872074.tif 000021
であり；
Ｘは独立して、メチレン、またはカルボニルであり；
Ｌは独立して、直接結合であり；
Ｙは独立して、直接結合であり；
Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＣＨであり、かつＺ４はＯであるか；あるいはＺ２はＣＨであり、Ｚ３はＮであり、かつＺ４はＯであり、これは
【化２１】
0005872074.tif 000022
を意味し；
Ａｒ１は独立して、（Ｒ５）ｎ−フェニル−であり；
Ｒ５は独立して、Ｃｌであり；
ｎ＝１である。
【００２１】
好ましくは、式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に利用可能な塩は、式中：
Ｒ１は、
【化２２】
0005872074.tif 000023
であり、
Ｘは独立して、メチレン、またはカルボニルであり；
Ｌは独立して、直接結合または−ＣＨ２−であり；
Ｚ２はＯであり、Ｚ３、およびＺ４は独立してＮであるか；またはＺ３はＯであり、Ｚ２およびＺ４は独立してＮであり、これは
【化２３】
0005872074.tif 000024
を意味し；
Ａｒ１は、独立して（Ｒ５）ｎ−フェニル−であり；
Ｒ５は独立して、Ｃｌであり；
ｎ＝１である。
【００２２】
上に記載される本発明における式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ここで該化合物は以下の化合物から選択されるが、そこに限定されない：
【化２４】
0005872074.tif 000025
【００２３】
【化２５】
0005872074.tif 000026
【００２４】
【化２６】
0005872074.tif 000027
【００２５】
【化２７】
0005872074.tif 000028
【００２６】
【化２８】
0005872074.tif 000029
【００２７】
【化２９】
0005872074.tif 000030
【００２８】
【化３０】
0005872074.tif 000031
【００２９】
【化３１】
0005872074.tif 000032
【００３０】
【化３２】
0005872074.tif 000033
【００３１】
【化３３】
0005872074.tif 000034
【００３２】
【化３４】
0005872074.tif 000035
【００３３】
【化３５】
0005872074.tif 000036
【００３４】
【化３６】
0005872074.tif 000037
【００３５】
【化３７】
0005872074.tif 000038
【００３６】
【化３８】
0005872074.tif 000039
【００３７】
第２の側面において、本発明は、上に定義される式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表されるいずれか１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいずれか１つを治療効果的な用量で、ならびに薬学的に受容可能な担体、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを含む、医薬組成物を提供する。
第３の側面において、本発明は、治療効果的な量を必要とする対象における、ＨＩＶ−１感染を予防または処置するための医薬の製造における使用のための、上に定義される式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいずれか１つを提供する。
【００３８】
第４の側面において、本発明は、上に定義される式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいずれか１つを含む配合剤（combination preparation）を提供し、該配合剤は、少なくとも１つのさらなる治療薬剤、例えばヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、侵入阻害剤、および／またはインテグラーゼ阻害剤などと共に抗ＨＩＶ併用療法で用いることができる。
本発明の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物の薬学的使用は、特にＨＩＶおよびＡＩＤＳを予防または処置するための医薬の製造における、抗ウイルスに言及する。
【００３９】
発明の詳細な説明
他に述べられなければ、明細書および特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、以下で論じる意味を有する。
【００４０】
用語「アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ２０直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基に言及する。好ましくは、アルキル基は、１〜１０炭素原子を有する中程度のサイズのアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシルなどである。より好ましくは、それは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシルなどである。
【００４１】
用語「アルキル」は、任意に置換されていることができ、これはハロ、シクロアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アミノ、アミド、ウレイド、スルホンアミド、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、アミノカルボニル、シアノ、アルケニル、アルキニル、カルボン酸、およびカルボン酸エステル、アリール（それぞれ独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボン酸、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、または低級アルコキシ基である１つまたは２つ以上の基で任意に置換されている）、ヘテロアリール（それぞれ独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボン酸、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、または低級アルコキシ基である１つまたは２つ以上の基で任意に置換されている）、ヘテロシクロアルキル（それぞれ独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボン酸、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、または低級アルコキシ基である１つまたは２つ以上の基で任意に置換されている）からなる群から選択される１〜４個の置換基により独立して置換されていてもよいアルキル基を意味する。
【００４２】
用語「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、上で定義されたアルキル基に言及する。代表例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−、３−ブテニルなどを含むが、そこに限定されない。任意に置換されたアルケニルは、互いに独立してハロ、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシ基である１つまたは２つ以上の基で置換されていてもよいアルケニルを意味する。
【００４３】
用語「アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、上で定義されたアルキル基に言及する、代表例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−、３−ブチニルなどを含むが、そこに限定されない。任意に置換されたアルケニルは、互いに独立してハロ、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシ基である１つまたは２つ以上の基で置換されていてもよいアルキニルを意味する。
【００４４】
用語「シクロアルキル」は、３〜８員の全て炭素の単環式の環に言及する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、クシクロヘキシル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニルなどを含むが、そこに限定されない。シクロアルキル基は、置換または非置換であってもよい。置換されているとき、置換基（単数または複数）は好ましくは、低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボン酸、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、アミド、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、シアノ、アミド、チオアシル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、メルカプト、またはニトロ；アリール（互いに独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボン酸、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、または低級アルコキシ基である１つまたは２つ以上の基で任意に置換されている）；アリールオキシ（互いに独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボン酸、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、または低級アルコキシ基である１つまたは２つ以上の基で任意に置換されている）；６員のヘテロアリール（環上に１〜３個の窒素原子を有し、環上の炭素原子はそれぞれ独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボン酸、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、または低級アルコキシ基である１つまたは２つ以上の基で任意に置換されている）；５員のヘテロアリール（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、基の炭素および窒素原子は互いに独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボン酸、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、または低級アルコキシ基である１つまたは２つ以上の基で任意に置換されている）；５員または６員のヘテロ環状アルキル［窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、基の炭素および窒素（存在する場合）原子は互いに独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボン酸、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、または低級アルコキシ基である１つまたは２つ以上の基で任意に置換されている］；またはアリールチオ（互いに独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボン酸、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、または低級アルコキシ基である１つまたは２つ以上の基で任意に置換されている）からなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上である。
【００４５】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロに言及する。
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基に言及する。
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基に言及する。
用語「カルボン酸」は、−ＣＯＯＨ基に言及する。
用語「チオアルキル」は、−（アルキル）−ＳＨおよび−（非置換シクロアルキル）−ＳＨ基に言及する。代表例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどを含むが、そこに限定されない。
【００４６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ、または２つの環ヘテロ原子がＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数である）から選択され、残りの環原子がＣであり、加えて、環がまたは１つまたは２つ以上の二重結合を有していてもよいが、完全に共役したπ電子系を有しない、４〜７の環原子を有するモノヘテロシクロアルキルに言及する。ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどを含むが、そこに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換されているとき、置換基は、それぞれ独立して低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、カルボン酸、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、スルホンアミド、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、ウレイド、およびアミドからなる群から選択される、好ましくは１つまたは２つ以上、より好ましくは１つ、２つ、または３つ、さらにより好ましくは１つまたは２つの基である。
【００４７】
用語「アリール」は、任意に置換されたフェニルに言及する。置換されているとき、置換基は１つまたは２つ以上の基であることができ、−アルキルＣＯＯＨ、カルボン酸、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択されており、アルキルは上で定義される。置換アリールの代表例は、（Ｒ５）ｎ−フェニル−、（Ｒ５）ｎ−フェニル−ＣＨ２−などを含むが、そこに限定されず、ここでＲ５は独立してＣＨ３、ＣＨ３Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣＦ３であり；ｎは独立して０、１、または２である。
【００４８】
用語「ヘテロアリール」は環原子としてＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子がＣである、任意に置換されたヘテロアリールに言及する。該ヘテロアリールは５員環または６員環である。置換されているとき、置換基は１つまたは２つ以上の基であることができ、それぞれ独立して−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＯＨ、アシルアミノ、−ＣＨ２−アミド、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される。ヘテロアリール基の例は、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾール、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、
【化３９】
0005872074.tif 000040
（Ｒ５）ｎ−ピリジル−、（Ｒ５）ｎ−ピリジル−ＣＨ２−、（Ｒ５）ｎ−ピリミジル−、（Ｒ５）ｎ−ピリミジル−ＣＨ２−などを含むが、そこに限定されない。ここでＹ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｎは上に定義されるとおりである、（好ましくは、Ｒ４はメチル、エチル、または
【化４０】
0005872074.tif 000041
からなる群から独立して選択される）。
【００４９】
用語「シクロアルキルアルキル」は式−ＲａＲｂで表されるラジカルに言及し、ここでＲａは上で定義されるアルキルラジカルであり、Ｒｂは上で定義されるシクロアルキルラジカルである。アルキルラジカルおよびシクロアルキルラジカルは、上で定義されるように任意に置換されていてもよい。
用語「アリールアルキル」は、式−ＲａＲｃで表されるラジカルに言及し、ここでＲａは上で定義されるアルキルラジカルであり、Ｒｃは上で定義されるアリールラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。アリールラジカル（単数または複数）は、上で記載されるように任意に置換されていてもよい。
【００５０】
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、式−ＲａＲｄで表されるラジカルに言及し、ここでＲａは上で定義されるアルキルラジカルであり、Ｒｄは上で定義されるヘテロシクロアルキルラジカルであり、ヘテロシクロアルキルが窒素含有ヘテロシクロアルキルである場合、該ヘテロシクロアルキルは窒素原子においてまたは炭素原子において該アルキルラジカルに結合されていてもよい。ヘテロシクロアルキルアルキルラジカルのアルキル部分は、上でアルキル基に関して定義されるように任意に置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルアルキルラジカルのヘテロシクロアルキル部分は、ヘテロシクロアルキル基に関して上で定義されるように任意に置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲａＲｅで表されるラジカルに言及し、ここでＲａは上で定義されるアルキルラジカルであり、Ｒｅは上で定義されるヘテロアリールラジカルである。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基に関して上で定義されるように任意に置換されていてもよい。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基に対して上で定義されるように任意に置換されていてもよい。
【００５１】
用語「メチレン」は、ＣＨ２に言及する。
用語「カルボニル」は、Ｃ（＝Ｏ）に言及する。
用語「チオカルボニル」は、Ｃ（＝Ｓ）に言及する。
用語「アミノ」は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｐｈ、−ＮＨ−ピリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−モルホリノ、４−メチル−ピペラジニル、モルホリノ、ピペリジノなどに言及する。
【００５２】
用語「アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ’に言及し、ここでＲｆおよびＲｆ’はアミノ置換基に言及し、ＲｆおよびＲｆ’は同一であってもまたは同一でなくてもよく、これは独立して水素またはアルキル、アリール、またはヘテロアリール（アルキル、アリールおよびヘテロアリールは上で定義される）である。代表的なアミド基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３ならびにＲｆおよびＲｆ’が互いに結合される窒素原子とともに複素環、例えばモルホリノ、ピペラジニル、ピペリジノなどを形成する基を含む。
用語「アミノカルボニルは」−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈなどを含むが、そこに限定されない。
用語「スルホンアミド」は−ＮＲｇＳ（＝Ｏ）２Ｒｇ’に言及し、ここでＲｇは独立して水素またはアルキルであり、Ｒｇ’は独立してアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは上に定義されるとおりである。
【００５３】
用語「ウレイド」は−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈ’Ｒｈ’’に言及し、ここでＲｈ、Ｒｈ’、およびＲｈ’’は独立して水素またはアルキルであり、アルキルは上に定義されるとおりであるか、あるいはＲｈ’およびＲｈ’’は結合される窒素原子とともに複素環、例えばモルホリノ、ピペラジニル、ピペリジノなどを形成する。
用語「アミノアルキル」は−アルキル−アミノ基に言及し、ここでアルキルおよびアミノは上に定義されるとおりであり、任意に置換されていてもよい。代表的なアミノアルキル基は
【化４１】
0005872074.tif 000042
などを含むが、そこに限定されず、Ｒ４は上に定義されるとおりである。
用語「ヒドロキシアルキル」は−アルキル−ヒドロキシ基に言及し、ここでアルキルは上に定義されるとおりに任意に置換されるかまたは非置換であることができる。代表的なヒドロキシアルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨを含むが、そこに限定されない。
【００５４】
用語「ハロアルキル」はハロ−アルキル基に言及し、ここでハロおよびアルキルは上に定義されるとおりである。代表的なハロアルキル基は、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨＦ２などを含むが、そこに限定されない。
用語「アルコキシ（低級アルコキシ）」は、−Ｏ−［アルキル（低級アルキル）］および−Ｏ−（非置換シクロアルキル）基の両方に言及し、アルキル、低級アルキル、およびシクロアルキル基は上に定義されるとおりである。代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含むが、そこに限定されない。
用語「アリールコキシ」は、−Ｏ−（アリール）に言及する。アリールは上に定義されるとおりである。
用語「ハロアルコキシ（低級ハロアルコキシ）」は−Ｏ−［ハロアルキル（低級ハロアルキ）］に言及し、ハロ、アルキル、および低級アルキル基は上に定義されるとおりである。代表例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、またはトリブロモメトキシなどを含むが、そこに限定されない。ハロアルキル（低級ハロアルキル）におけるハロおよびアルキル（低級アルキル）は上に定義されるとおりである。
２つのＲ３基は、結合される窒素原子とともに、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよい。例はピロリジリル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどを含むが、そこに限定されない；
【００５５】
「Ａｒ２」の代表例は以下の構造を含むが、そこに限定されない：
【化４２】
0005872074.tif 000043
ここで、Ｒ２はＨ、Ｃｌまたはメチルであり；Ｒ４はＨ、メチル、エチル、
【化４３】
0005872074.tif 000044
である。
【００５６】
用語「ｒ」は、１〜８、好ましくは１〜３、より好ましくは１または２の整数を意味する。
用語「ｎ」は、０、１または２を意味する。
用語「ルパントリテルペノイド誘導体」は、ベツリンの誘導体を意味する。
用語「任意の（optional）」または「任意に（optionally）」は、後続に記載される事象または状況が生じてもよいまたは生じなくてもよいこと、および記載が事象または状況が生じてもよいまたは生じなくてもよい事例を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で任意に置換されたアリール基」は、アルキルが存在してもよいまたは存在しなくてもよいこと、つまり、アリール基がアルキル基で置換されている状態およびアリール基がアルキル基で置換されていない状態を記載が含むことを意味する。
【００５７】
用語「水和物」は、非共有的分子間力により結合する化学量論量のまたは非化学量論量の水をさらに含む、本明細書で提供される化合物またはその塩に言及する。
用語「溶媒和物」は、溶媒分子の本発明の化合物またはその塩（または溶質のイオン）との組合せから形成される、本発明の化合物またはその塩の対応する溶媒和物に言及する。溶媒が水である場合は、溶媒和物は単に水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などとして言及され得る。
【００５８】
用語「異性体」は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、およびその混合物などの立体異性体に言及する。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される本願発明の化合物の立体キラルＣは、ベツリンのもの、具体的には以下のものに対応する：
【化４４】
0005872074.tif 000045
【００５９】
用語「プロドラッグ」は、in vivoで代謝されるとき、もとの活性化合物へと戻る変換をする化合物に言及する。典型的には、プロドラッグは非活性であるか、または活性化合物よりも低く活性であるが、有利な取り扱い、投与、または代謝特性を提供し得る。
用語「薬学的に受容可能な塩」は、Berge, et al., "pharmaceutically acceptable salts", J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)で論じられており、薬学化学者には自明であろうものであり、つまり実質的に非毒性であり、所望の薬物動態特性、風味、吸収、分布、代謝および排出を提供するものである。性質においてより実用的な、また選択において重要である他の因子は、材料のコスト、得られるバルク薬剤の結晶化の容易さ、収率、安定性、吸収性および流動性である。
用語「医薬組成物」は、本明細書中の本発明において記載される、式（Ｉ）で表される１種または２種以上の化合物、またはその水和物、または溶媒和物、または異性体、または生理学的に／薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの、他の化学成分、例えば生理学的に／薬学的受容可能な担体およびレシピエントとの混合物に言及する。医薬組成物の目的は、温血動物およびヒトへの化合物の投与を促すことである。
【００６０】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物を、重要な中間体としての商業的に利用可能な天然発生化合物ベツリン１から合成した。ベツリンからの重要な中間体６、１２、および１５の合成である、以下のステップを参照されたい：
【化４５】
0005872074.tif 000046
【００６１】
化合物２の合成
トルエン（３０ｍｌ）中のベツリン１（２０ｇ、４５．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（４２．４ｍｌ、４５１．５ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。反応混合液を１００℃で３ｈ攪拌し、化合物２を含有する得られた混合物をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【００６２】
化合物３の合成
上からの化合物２（２３．８ｇ、４５．１８ｍｍｏｌ）を含有する得られた混合物を１０５℃へと加熱し、そして酢酸中のＨＢｒｎ溶液（３３％）（４０ｍｌ）、トルエン（４０ｍｌ）、無水酢酸（４０ｍｌ）および酢酸（４０ｍｌ）を連続的に添加した。反応混合物をこの温度で１．５ｈ攪拌した。室温への冷却後、酢酸ナトリウム（８ｇ）を添加し、混合物を蒸発して乾燥させた。茶色の残渣を水（８０ｍｌ）とともに粉砕し、ろ別し、水（１５ｍｌ×２）、エタノール（９５％）（１５ｍｌ×２）および石油エーテル（１５ｍｌ×２）で連続的に洗浄し、オフホワイトの固体で化合物３（１７．８ｇ、７５％）を提供し、さらなる精製をせずに次のステップで用いた。
m/z: [M+Na]+ 549.3
【００６３】
化合物４の合成
トルエン（５０ｍｌ）、無水酢酸（２４．２ｍｌ、２５８．４ｍｍｏｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合溶媒中の化合物３（１７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１８．５ｇ、２２５．９ｍｍｏｌ）および無水二クロム酸ナトリウム（９．３ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃、オーバーナイトで攪拌した。室温への冷却後、水（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した。有機相を水（１００ｍｌ×２）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ×３）およびブライン（１００ｍｌ×３）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗製黄色固体を得、これをメタノールとともに粉砕し、ろ過し、白色固体で化合物４（１４．６５ｇ、８４％）を提供し、さらなる精製をせずに次のステップで用いた。
m/z: [M+Na]+ 563.4
【００６４】
化合物５の合成
エタノール（８０ｍｌ）およびトルエン（８０ｍｌ）の混合溶媒中の化合物４（１４ｇ、２５．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１．６ｇ、２８．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０ｍｉｎ攪拌し、水性ＨＣｌ（２Ｎ）で中和し、蒸発させて乾燥させた。固体を水および最小量のアセトンで吸収し、そしてろ過した。収集した固体を乾燥させ、白色固体で化合物５（１０．６ｇ、８２％）を提供し、さらなる精製をせずに次のステップで用いた。
m/z: [M+H]+ 499.5
【００６５】
化合物６の合成
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の化合物５（１０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（８．６４ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１０ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で２ｈ攪拌し、そして水（１００ｍｌ）を添加し、有機相を重炭酸ナトリウム（１２０ｍｌ）およびブラインの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：８〜１：４）により精製し、白色固体で化合物６（７．２ｇ、７２％）を提供した。
m/z: [M+H]+ 497.4
【化４６】
0005872074.tif 000047
【００６６】
化合物７の合成
ニトロメタン（６０ｍｌ）中の化合物６（２０ｇ、４２．３６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２０ｍｌ、１４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をオーバーナイトで室温で攪拌し、濃縮して乾燥させた。残渣を石油エーテルとともに粉砕し、白色固体で化合物７（１９．６ｇ、８７％）を提供し、さらなる精製をせずに次のステップで用いた。
m/z: [M+H]+ 558.4
【００６７】
化合物８の合成
無水酢酸（１００ｍｌ）中の化合物８（１９ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１．４７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温でオーバーナイトで攪拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、有機相を炭酸ナトリウム（１００ｍｌ×３）およびブラインの飽和溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、淡黄色固体で化合物８（２０．５ｇ、１００％）を提供し、さらなる精製をせずに次のステップで用いた。
m/z: [M+H]+ 600.4
【００６８】
化合物９の合成
メタノール（２００ｍｌ）中の化合物８（２０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５．０５ｇ、１３３．４ｍｍｏｌ）を小分割で添加した。反応混合物を室温で１ｈ攪拌したのち、反応を水（１００ｍｌ）の添加により停止させた。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出し、混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ（酢酸エチル／石油エーテル  １：８〜１：５）し、白色固体で化合物９（１２．８ｇ、７１％）を提供した。
m/z: [M+H]+ 542.5
【００６９】
化合物１０の合成
ジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）中の化合物９（１２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に亜硝酸ナトリウム（７．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）および酢酸（６．７７ｍｌ、０．３６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をオーバーナイトで室温で攪拌し、反応混合物を水性ＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝３．０へと調整し、水（１５０ｍｌ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を水（１００ｍｌ×２）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を石油エーテルとともに粉砕し、ろ過し、淡黄色固体で化合物１０（７．６ｇ、６５％）を提供し、さらなる精製をせずに次のステップで用いた。
m/z: [M+H]+ 527.3
【００７０】
化合物１１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１０（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（７２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合液を室温で１ｈ攪拌し、濃縮して、黄色固体で化合物１１（１０３ｍｇ、１００％）を提供し、さらなる精製をせずに次のステップで用いた。
【００７１】
化合物１２の合成
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の化合物１１（１０３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のヒドラジン水和物（９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加し、混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、濃縮して乾燥させ、残渣を石油エーテルとともに粉砕し、ろ過し、黄色固体で化合物１２（６０ｍｇ、５９％）を提供し、さらなる精製をせずに次のステップで用いた。
m/z: [M+H]+ 541.4
【化４７】
0005872074.tif 000048
【００７２】
化合物１３の合成
ｔ−ブタノール（１０ｍｌ）中の化合物６（１．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブタン（０．５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍｌ）中のリン酸二水素ナトリウム（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（５４６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で１ｈ攪拌し、そして水（２０ｍｌ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を石油エーテルとともに粉砕し、ろ過し、黄色固体で化合物１３（０．６８ｇ、６６％）を提供し、さらなる精製をせずに次のステップで用いた。
m/z: [M+H]+ 513.4
【００７３】
化合物１４の合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物１３（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（２２０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を室温で３０ｍｉｎ攪拌し、濃縮し、淡黄色固体で化合物１４（３１９ｍｇ、１００％）を提供し、さらなる精製をせずに次のステップで用いた。
【００７４】
化合物１５の合成
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の化合物１４（３１９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下でジクロロメタン（１０ｍｌ）中のヒドラジン水和物（６８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を０℃で１ｈ攪拌し、濃縮して乾燥させ、残渣を石油エーテルとともに粉砕し、ろ過し、黄色固体で化合物１５（３００ｍｇ、９８％）を提供し、さらなる精製をせずに次のステップで用いた。
m/z: [M+H]+ 527.3
【００７５】
方法１：化合物２２−１〜２２−１８をスキーム１に従って製造した。
【化４８】
0005872074.tif 000049
【００７６】
方法２：化合物２７−１〜２７−１４をスキーム２に従って製造した。
【化４９】
0005872074.tif 000050
【００７７】
方法３：化合物３３をスキーム３に従って製造した。
【化５０】
0005872074.tif 000051
【００７８】
方法４：化合物３８をスキーム４に従って製造した。
【化５１】
0005872074.tif 000052
【００７９】
方法５：化合物５４−１〜５４−２をスキーム５に従って製造した。
【化５２】
0005872074.tif 000053
【００８０】
方法６：化合物５９−１〜５９−３をスキーム６に従って製造した。
【化５３】
0005872074.tif 000054
【００８１】
方法７：化合物６５をスキーム７に従って製造した。
【化５４】
0005872074.tif 000055
【００８２】
方法８：化合物７０をスキーム８に従って製造した。
【化５５】
0005872074.tif 000056
【００８３】
方法９：化合物７７をスキーム９に従って製造した。
【化５６】
0005872074.tif 000057
【００８４】
方法１０：化合物８９−１〜８９−７、８９’−１、９１−１〜９１−９および９１’−１をスキーム１０に従って製造した。
【化５７】
0005872074.tif 000058
【００８５】
方法１１：化合物９６−１〜０６−２、９６’−１、９８−１〜９８−８および９８’１〜９８’２をスキーム１１に従って製造した。
【化５８】
0005872074.tif 000059
【００８６】
方法１２：化合物１０２をスキーム１２に従って製造した。
【化５９】
0005872074.tif 000060
【００８７】
方法１３：化合物１０８−１〜１０８−２をスキーム１３に従って製造した。
【化６０】
0005872074.tif 000061
【００８８】
方法１４：化合物１１６−１〜１１６−４をスキーム１４に従って製造した。
【化６１】
0005872074.tif 000062
【００８９】
方法１５：化合物１２７−１〜１２７−５をスキーム１５に従って製造した。
【化６２】
0005872074.tif 000063
【００９０】
化合物１３３−１〜１３３−３をスキーム１６に従って製造した。
【化６３】
0005872074.tif 000064
【００９１】
方法１７：化合物１４１−１〜１４１−２をスキーム１７に従って製造した。
【化６４】
0005872074.tif 000065
【００９２】
方法１８：化合物１５３−１、１５３’−１、１５５−１〜１５５−２、１５５’−１、１５６−１〜１５６−２、および１５６’−１をスキーム１８に従って製造した。
【化６５】
0005872074.tif 000066
【００９３】
方法１９：化合物１６４−１〜１６４−２、および１６５−１〜１６５−２をスキーム１９に従って製造した。
【化６６】
0005872074.tif 000067
【００９４】
本発明の化合物は結晶体または非結晶体であってもよく、多数の異なる多形相で存在していてもよく、任意に水和または溶媒和されていてもよい。本発明はその範囲内に、化学両論水和物ならびに可変量の水を含有する化合物を含む。
【００９５】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、例えば非毒性無機または有機酸または無機塩基からの、慣用の非毒性の塩を含む。例えば、非毒性の塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などからのもの；および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、アスコルビン酸、パモ酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、ギ酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などから製造された塩；および無機塩基、例えばＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨなどから製造された塩を含む。
一般的に、薬学的に受容可能な塩は、遊離塩基または酸を化学量論量のまたは過剰の所望の塩形成無機のまたは有機の酸または塩基とともに、好適な溶媒または溶媒の組合せ中で反応させることにより製造することができる。
【００９６】
例
以下の例は本発明における化合物およびその製造方法を説明する役割をするが、かかる例が本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではない。
本発明の化合物の全ての構造は、１ＨＮＭＲおよびＭＳにより確認した。ＮＭＲスペクトル：適切な溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ中のBruker AVANCE-400分光計：δは内部標準としてのＭｅ４Ｓｉに対するｐｐｍ。
【００９７】
分析的低分解能質量スペクトル（ＭＳ）をＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍを用いて、勾配溶出法を用いてＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ／６１１０上で記録した。溶媒溶出法は：８０〜５％溶媒Ａおよび２０〜９５％溶媒Ｂで１８分、次いで溶媒Ｂおよび５％溶媒Ａで３分以上。
溶媒Ａ：水中の０．０１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．０１％ＴＦＡ
ＴＬＣ：ＨＧＳ−２５４プレートおよびＧＦ２５４プレート
カラムクロマトグラフィー（ＣＣ）：シリカゲル（２００〜３００メッシュ）
【００９８】
以下の例または以下の製造セクションにおいて、以下の略号が用いられ得る。
ＤＭＳＯ−Ｄ６：ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＣＤＣｌ３：クロロホルム−ｄ
ＣＤ３ＯＤ：メタノール−ｄ４
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ：エチルジイソプロピルアミン
ＴＥＡ：トリエチルマイン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＭｅＩ：ヨードメタン
ＮａＨ：水素化ナトリウム
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＢｒ：臭化水素酸
ＮａＯＡｃ：酢酸ナトリウム
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
【００９９】
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＮａＮＯ２：亜硝酸ナトリウム
ＴｓＣｌ：塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル
ＴｓＯＨ：４−メチルベンゼンスルホン酸
Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７：二クロム酸ナトリウム
Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７：重クロム酸カリウム
ＮａＣｌＯ２：亜塩素酸ナトリウム
ＮａＨ２ＰＯ４：二水素オルトリン酸ナトリウム
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）−ピリジン
ＰＯＣｌ３：三塩化ホスホリル
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ：シアノ基水素化ホウ素ナトリウム
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＨＢＴＵ：ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＥＤＣＩ：塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジミド
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｈ３Ｐ：トリフェニルホスフィン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
【０１００】
例１〜１８（化合物２２−１〜２２−１８を、１６などの異なる酸中間体を用いることにより、方法１およびスキーム１に従って製造した）
化合物２２−１の合成
【０１０１】
化合物１７−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１２（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ安息香酸１８（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を室温で１ｈ攪拌し、濃縮し、得られた混合物（化合物１７−１）をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+Na] + 701.3
【０１０２】
化合物１８−１の合成
上で製造した化合物１７−１を含有する溶液に、塩化トシル（１０２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温でオーバーナイトで攪拌し、そして分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）により直接的に精製し、オフホワイトの固体で化合物１８−１（３９ｍｇ、３２％）を提供した。
m/z: [M+H] + 661.4
【０１０３】
化合物１９−１の合成
メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）、および水（１ｍｌ）の混合溶媒中の化合物１８−１（３９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３ｈ攪拌し、水（１０ｍｌ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、白色固体で粗製の化合物１９−１（３３ｍｇ、９０％）を提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 619.3
【０１０４】
化合物２１−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１９−１（３３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を室温でオーバーナイトで攪拌し、得られた混合物（化合物２１−１）をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０１０５】
化合物２２−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の上で製造した化合物２１−１の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３ｈ攪拌し、そして水（１０ｍｌ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：２０）で精製し、オフホワイトの固体で化合物２２−１（２８ｍｇ、７１％）を提供した。
【化６７】
0005872074.tif 000068
m/z: [M+H] + 747.4
1HNMR (CDCl3) δ 7.91-7.88 (2H, m)、7.48-7.45 (2H, m)、4.53-4.49 (1H, m),  3.38 (1H, d, J = 14.4 Hz),  3.11 (1H, d, J = 14.4 Hz),  3.07-2.97 (2H, m), 2.74-2.56 (4H, m). 2.10-0.79 (45H, m)
【０１０６】
スキーム１および方法１に従って、オフホワイトの固体で化合物２２−２を製造した。
【化６８】
0005872074.tif 000069
m/z: [M+H] + 713.4
【０１０７】
方法１およびスキーム１に従って、オフホワイトの固体で化合物２２−３を製造した。
【化６９】
0005872074.tif 000070
m/z: [M+H] + 748.4
【０１０８】
方法１およびスキーム１に従って、オフホワイトの固体で化合物２２−４を製造した。
【化７０】
0005872074.tif 000071
m/z: [M+H] + 731.2
【０１０９】
方法１およびスキーム１に従って、オフホワイトの固体で化合物２２−５を製造した。
【化７１】
0005872074.tif 000072
m/z: [M+H] + 747.2
【０１１０】
方法１およびスキーム１に従って、オフホワイトの固体で化合物２２−６を製造した。
【化７２】
0005872074.tif 000073
m/z: [M+H] + 715.5
【０１１１】
方法１およびスキーム１に従って、オフホワイトの固体で化合物２２−７を製造した。
【化７３】
0005872074.tif 000074
m/z: [M+H] + 747.5
【０１１２】
方法１およびスキーム１に従って、オフホワイトの固体で化合物２２−８を製造した。
【化７４】
0005872074.tif 000075
m/z: [M+H] + 781.5
【０１１３】
方法１およびスキーム１に従って、オフホワイトの固体で化合物２２−９を製造した。
【化７５】
0005872074.tif 000076
m/z: [M+H] + 714.5
【０１１４】
方法１およびスキーム１に従って、オフホワイトの固体で化合物２２−１０を製造した。
【化７６】
0005872074.tif 000077
m/z: [M+H] + 703.5
【０１１５】
方法１およびスキーム１に従って、オフホワイトの固体で化合物２２−１１を製造した。
【化７７】
0005872074.tif 000078
m/z: [M+H] + 753.4
【０１１６】
方法１およびスキーム１に従って、オフホワイトの固体で化合物２２−１２を製造した。
【化７８】
0005872074.tif 000079
m/z: [M+H] + 782.4
【０１１７】
方法１およびスキーム１に従って、オフホワイトの固体で化合物２２−１３を製造した。
【化７９】
0005872074.tif 000080
m/z: [M+H] + 765.3
【０１１８】
方法１およびスキーム１に従って、オフホワイトの固体で化合物２２−１４を製造した。
【化８０】
0005872074.tif 000081
m/z: [M+H] + 792.4
【０１１９】
方法１およびスキーム１に従って、白色固体で化合物２２−１５を製造した。
【化８１】
0005872074.tif 000082
m/z: [M+H] + 739.5
【０１２０】
方法１およびスキーム１に従って、白色固体で化合物２２−１６を製造した（５−クロロピリミジン−２−カルボン酸をUS2007270438A1およびWO200528452A1に従って製造した）。
【化８２】
0005872074.tif 000083
m/z: [M+H] + 749.4
H1NMR (CDCl3) δ 8.88 (2H, s), 4.53-4.51 (1H, m), 3.30 (2H, s), 3.10-2.89 (3H, m), 2.71-2.56 (3H, m), 2.13 -0.80 (45H, m)
【０１２１】
方法１およびスキーム１に従って、オフホワイトの固体で化合物２２−１７を製造した。
【化８３】
0005872074.tif 000084
m/z: [M+H] + 744.5
【０１２２】
方法１およびスキーム１に従って、オフホワイトの固体で化合物２２−１８を製造した。
【化８４】
0005872074.tif 000085
m/z: [M+H] + 732.4
【０１２３】
例１９〜３２（化合物２７−１〜２７−１４を、１６などの異なる酸中間体を用いることにより、方法１およびスキーム２に従って製造した）
【０１２４】
化合物２３−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）の化合物１５（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ安息香酸１８（６８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）
を窒素下で添加した。反応混合液を室温で１ｈ攪拌し、得られた混合物（化合物２３−１）をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+Na] + 687.3
【０１２５】
化合物２４−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の上で製造した化合物２３−１の溶液に、塩化トシル（１５９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温でオーバーナイトで攪拌し、分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）により直接的に精製し、オフホワイトの固体で化合物２４−１（６１ｍｇ、３４％）を提供した。
m/z: [M+H] + 669.2
【０１２６】
化合物２５−１の合成
メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の２４−１（６１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３ｈ攪拌した。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、白色固体で化合物２５−１（５５ｍｇ、９６％）を提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 605.4
【０１２７】
化合物２６−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物２５−１（５５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温でオーバーナイトで攪拌し、得られた混合物（化合物２６−１）をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０１２８】
化合物２７−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の上で製造した化合物２６−１の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合液を室温で３ｈｒ攪拌した後、それから水（１０ｍｌ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）、水性ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：２０）で精製し、オフホワイトの固体で化合物２７−１（５４ｍｇ、７１％）を提供した。
【化８５】
0005872074.tif 000086
m/z: [M+H] + 733.3
1HNMR (CDCl3) δ 7.94-7.90 (2H, m), 7.50-7.47 (2H, m), 4.51-4.47 (1H, m), 3.30-3.26 (1H, m), 2.81-2.38 (6H, m), 2.16-0.76 (44H, m)
【０１２９】
方法２およびスキーム２に従って、オフホワイトの固体で化合物２７−２を製造した。
【化８６】
0005872074.tif 000087
m/z: [M+H] + 699.4
【０１３０】
方法２およびスキーム２に従って、オフホワイトの固体で化合物２７−３を製造した。
【化８７】
0005872074.tif 000088
m/z: [M+H] + 734.4
【０１３１】
方法２およびスキーム２に従って、オフホワイトの固体で化合物２７−４を製造した。
【化８８】
0005872074.tif 000089
m/z: [M+H] + 733.2
【０１３２】
方法２およびスキーム２に従って、オフホワイトの固体で化合物２７−５を製造した。
【化８９】
0005872074.tif 000090
m/z: [M+H] + 717.5
【０１３３】
方法２およびスキーム２に従って、オフホワイトの固体で化合物２７−６を製造した。
【化９０】
0005872074.tif 000091
m/z: [M+H] + 701.5
【０１３４】
方法２およびスキーム２に従って、オフホワイトの固体で化合物２７−７を製造した。
【化９１】
0005872074.tif 000092
m/z: [M+H] + 733.5
【０１３５】
方法２およびスキーム２に従って、オフホワイトの固体で化合物２７−８を製造した。
【化９２】
0005872074.tif 000093
m/z: [M+H] + 767.5
【０１３６】
方法２およびスキーム２に従って、オフホワイトの固体で化合物２７−９を製造した。
【化９３】
0005872074.tif 000094
m/z: [M+H] + 700.5
【０１３７】
方法２およびスキーム２に従って、オフホワイトの固体で化合物２７−１０を製造した。
【化９４】
0005872074.tif 000095
m/z: [M+H] + 739.2
【０１３８】
方法２およびスキーム２に従って、オフホワイトの固体で化合物２７−１１を製造した。
【化９５】
0005872074.tif 000096
m/z: [M+H] + 768.2
【０１３９】
方法２およびスキーム２に従って、オフホワイトの固体で化合物２７−１２を製造した。
【化９６】
0005872074.tif 000097
m/z: [M+H] + 751.3
【０１４０】
方法２およびスキーム２に従って、オフホワイトの固体で化合物２７−１３を製造した。
【化９７】
0005872074.tif 000098
m/z: [M+H] + 700.5
【０１４１】
方法２およびスキーム２に従って、オフホワイトの固体で化合物２７−１４を製造した。
【化９８】
0005872074.tif 000099
m/z: [M+H] + 735.3
【０１４２】
例３３（方法３およびスキーム３に従って、化合物３３を製造した）
化合物２９の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１２（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニル酢酸２８（４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１ｈ攪拌し、そして分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：２０）により直接的に精製し、白色固体で化合物２９（１００ｍｇ、７８％）を提供した。
m/z: [M+Na] + 715.4
【０１４３】
化合物３０の合成
アセトニトリル（５ｍｌ）中の化合物２９（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（２２１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で２ｈ攪拌し、室温へと冷却し、反応混合物を粉砕した氷に添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）で精製し、白色固体で化合物３０（３０ｍｇ、３１％）を提供した。
m/z: [M+H] + 675.3
【０１４４】
化合物３１の合成
メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、および水（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物３０（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３ｈ攪拌した。反応物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物３１（２９ｍｇ、１００％）を白色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 633.3
【０１４５】
化合物３２の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物３１（２９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温でオーバーナイトで攪拌し、得られた混合物（化合物３２）をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０１４６】
化合物３３の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の上で製造された化合物３２の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３ｈ攪拌したのち、それから水（１０ｍｌ）を添加し、水相をジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル  ＝１：１）で精製し、化合物３３（１３ｍｇ、３７）を白色発泡体で提供した。
【化９９】
0005872074.tif 000100
m/z: [M+Na] + 783.4
【０１４７】
例３４（化合物３８を方法４およびスキーム４に従って製造した）
化合物３４の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１５（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニル酢酸２８（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１ｈ攪拌し、そして分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）で直接的に精製し、化合物３２（８０ｍｇ、６２％）を白色固体で提供した。
m/z: [M+Na] + 701.3
【０１４８】
化合物３５の合成
アセトニトリル（５ｍｌ）中の化合物３４（８０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物１ｈ還流し、濃縮して乾燥させた。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）で精製し、化合物３５（５０ｍｇ、６４％）を白色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 661.4
【０１４９】
化合物３６の合成
メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、および水（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物３５（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３ｈ攪拌した。反応物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物３６（４６ｍｇ、９８％）を白色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 619.4
【０１５０】
化合物３７の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物３６（４６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温でオーバーナイトで攪拌し、得られた混合物（化合物３７）をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０１５１】
化合物３８の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の上で製造した化合物３７の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３ｈｒ攪拌したのちに、反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）で精製し、化合物３３（２０ｍｇ、３６％）を白色発泡体で提供した。
【化１００】
0005872074.tif 000101
m/z: [M+Na] + 747.4
1HNMR (CDCl3) δ 7.31-7.29(2H, m), 7.20-7.18(2H, m), 4.51-4.47(1H, m), 4.15 (2H, dd, J = 16Hz, J = 36Hz), 3.24-3.17(1H, m), 2.70-0.73(50H, m)
【０１５２】
例３５〜３６（化合物５４−１〜５４−２を方法５およびスキーム５に従って製造した）
重要な中間体４０−１、４０−２、４６および４９の合成：
【化１０１】
0005872074.tif 000102
【０１５３】
化合物３９の合成
エタノール（１００ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）の混合溶媒中の化合物３（１８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（２．１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３ｈ攪拌した、水性ＨＣｌ（２Ｎ）で中和し、そして蒸発させて乾燥させた。固体を水および最小量のアセトンとともに粉砕し、固体をろ過により収集し、乾燥させ、化合物３９（１５ｇ、９１％）を提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+ Na]+ 507.4
【０１５４】
化合物４０−１の合成
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の化合物３９（１０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（８．８ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１０ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で２ｈｒ攪拌し、それから水（１００ｍｌ）を添加し、有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１２０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）により精製し、化合物４０−１（５．８ｇ、５８％）を白色固体で得た。
m/z: [M+ Na]+ 505.4
【０１５５】
化合物４０−１’の合成
無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の（メトキシメチ）トリフェニルホスフィン（４．６９ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、ヘキサン中（１３．６７ｍｌ、３４．１８ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液を滴下で添加した。溶液を室温で１５分間攪拌し、濃赤色溶液を提供した。そして、化合物４０−１（５．５ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）を０℃で１部分で添加し、反応混合物を３０ｍｉｎ攪拌した。溶液をシリカゲルへと乾燥装着し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１）により精製し、化合物４０−１’（１．９５ｇ、３４％）を白色固体で提供した。
【０１５６】
化合物４０−２の合成
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の化合物４０−１’（１．９０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍｌ）を添加した。得られた溶液を室温でオーバーナイトで攪拌した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜１０：１）により精製し、化合物４０−２（０．８ｇ、４３％）を白色固体で提供した。
【化１０２】
0005872074.tif 000103
【０１５７】
化合物４１の合成
ニトロメタン（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍｌ、１４４ｍｍｏｌ）中の化合物４０−１（５ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃オーバーナイトで攪拌し、濃縮して、乾燥させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０〜１：７）により精製し、化合物４１（２．５ｇ、４４％）を白色固体で提供した。
m/z: [M+Na]+ 566.8
【０１５８】
化合物４２の合成
無水酢酸（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）の混合溶媒中の化合物４１（１９ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃でオーバーナイトで攪拌し、そして溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解させ、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、化合物４２（２．６５ｇ、１００％）を黄色油で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+Na]+ 608.5
【０１５９】
化合物４３の合成
メタノール（２５ｍｌ）中の化合物４２（２．６５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）を小分割で添加した。反応混合物を室温で２ｈ攪拌し、そして溶媒を蒸発させて乾燥させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグララフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２０〜１：３）により精製し、化合物４３（１ｇ、４２％）を白色固体で提供した。
【０１６０】
化合物４４の合成
ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の化合物４３（１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．６５ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）および酢酸（１．８８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃オーバーナイトで攪拌し、そして水（３０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０〜１：５）により精製し、化合物４４（２２０ｍｇ、２３％）を黄色固体で提供した。
m/z: [M+ Na] + 535.5
【０１６１】
化合物４５の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物４４（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４６３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を室温で１ｈ攪拌し、濃縮して、化合物４５（２２７ｍｇ、１００％）を黄色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０１６２】
化合物４６の合成
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の化合物４５（２２７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のこの溶液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のヒドラジン水和物（７５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、そして濃縮して乾燥させた。残渣を石油エーテルとともに粉砕し、固体をろ過により収集し、乾燥させて、化合物４６（２００ｍｇ、８９％）を黄色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 527.5
【化１０３】
0005872074.tif 000104
【０１６３】
化合物４７の合成
ｔ−ブタノール（２０ｍｌ）中の化合物４０−１（２．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブタン（１．２ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍｌ）中のリン酸二水素ナトリウム（１．４９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（１．１２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で１ｈ攪拌し、そして水（２０ｍｌ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を石油エーテルとともに粉砕し、固体をろ過で収集し、乾燥させて化合物４７（１．８ｇ、８７％）を黄色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+Na] + 521.3
【０１６４】
化合物４８の合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物４７（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．２５ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を室温で１ｈ攪拌し、濃縮して、化合物４８（５１８ｍｇ、１００％）を淡黄色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０１６５】
化合物４９の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物４９（５１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のヒドラジン水和物（１．７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加し、混合物を０℃で１ｈ攪拌し、濃縮して乾燥させた。残渣を石油エーテルとともに粉砕し、固体をろ過で収集し、乾燥させて化合物１２（５００ｍｇ、９７％）を黄色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 513.4
【０１６６】
化合物５０−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物４６（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−クロロ安息香酸１６（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３ｈｒ攪拌した。そして混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、化合物５０−１（１２６ｍｇ、１００％）を黄色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+Na] + 687.5
【０１６７】
化合物５１−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物５０−１（１２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、塩化トシル（１０８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１２２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を室温でオーバーナイトで攪拌した。混合物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）により直接的に精製し、化合物５１−１（２５ｍｇ、２０％）をオフホワイトの固体で提供した。
m/z: [M+H] + 647.3
【０１６８】
化合物５２−１の合成
メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、および水（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物５１−１（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３ｈ攪拌した。反応物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物５２−１（２５ｍｇ、１００％）を白色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 605.3
【０１６９】
化合物５３−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物５２−１（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でオーバーナイトで攪拌し、得られた混合物（化合物５３−１）をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０１７０】
化合物５４−１
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の上で製造された化合物５３−１の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３ｈ攪拌したのちに、水を添加し（１０ｍｌ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）で精製し、化合物５４−１（２１ｍｇ、６８％）をオフホワイトの固体で提供した。
【化１０４】
0005872074.tif 000105
m/z: [M+H] + 733.5
1HNMR (CDCl3) δ: 7.95-7.92(2H, m , 7.49-7.46(2H, m), 4.54-4.50(1H, m), 3.13-2.91(3H, m), 2.71-2.53 (4H, m), 2.21-0.64(48H, m)
【０１７１】
方法５およびスキーム５に従って、化合物５４−２をオフホワイトの固体で製造した。
【化１０５】
0005872074.tif 000106
m/z: [M+H] + 734.5
【０１７２】
例３７〜３９（化合物５９−１〜５９−３を方法６およびスキーム６に従って製造した）
化合物５５−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物４９（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−クロロ安息香酸１６（４６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、室温で３ｈ攪拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、化合物５５−１（１２７ｍｇ、１００％）を淡黄色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+Na] + 651.2
【０１７３】
化合物５６−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物５５−１（１２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、塩化トシル（１１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１２６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温でオーバーナイトで攪拌した。混合物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）で精製し、化合物５６−１（４３ｍｇ、３５％）をオフホワイトの固体で提供した。
m/z: [M+H] + 633.5
【０１７４】
化合物５７−１の合成
メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物５６−１（４３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で４ｈ攪拌した。反応物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物５７−１（４０ｍｇ、９９％）を白色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 591.3
【０１７５】
化合物５８−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物５７−１（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６６ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温でオーバーナイトで攪拌し、得られた化合物（化合物５８−１）をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０１７６】
化合物５９−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物５８−１の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３ｈ攪拌したのちに、水（１０ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）で精製し、化合物５９−１（２６ｍｇ、６０％）をオフホワイトの固体で提供した。
【化１０６】
0005872074.tif 000107
m/z: [M+H] + 719.5
1HNMR (CDCl3) δ 7.95-7.92(2H, m), 7.49-7.45(2H, m), 4.54-4.48(1H, m),  3.28-3.21(1H, m),  2.69-0.76 (52H, m)。
【０１７７】
方法６およびスキーム６に従って、化合物５９−２をオフホワイトの固体で製造した。
【化１０７】
0005872074.tif 000108
m/z: [M+H] + 720.5
【０１７８】
方法６およびスキーム６に従って、化合物５９−３をオフホワイトの固体で製造した。
【化１０８】
0005872074.tif 000109
m/z: [M+H] + 733.5
【０１７９】
例４０（化合物６５を方法７およびスキーム７に従って製造した）
化合物６１の合成
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物１３（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４’−クロロアセトン塩酸塩６０（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１ｈ攪拌し、それから分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）により直接的に精製し、化合物６１（１００ｍｇ、７７％）を白色固体で提供した。
m/z: [M+Na] + 664.5
【０１８０】
化合物６２の合成
アセトニトリル（５ｍｌ）中の化合物６１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で１ｈ攪拌し、そして室温へと冷却した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０〜１：５）により精製し、化合物６２（２５ｍｇ、２６％）を白色固体で提供した。
m/z: [M+H] + 646.5
【０１８１】
化合物６３の合成
メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、および水（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物６２（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３ｈ攪拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×３）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物６３（２３ｍｇ、９８％）を白色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 604.4
【０１８２】
化合物６４の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物６３（２３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でオーバーナイトで攪拌し、得られた混合物（化合物６４）をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０１８３】
化合物６５の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の上で製造された化合物６４の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３ｈ攪拌し、そして水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）により精製し、化合物６５（１４ｍｇ、５０％）を白色発泡体で提供した。
【化１０９】
0005872074.tif 000110
m/z: [M+H] + 732.5
【０１８４】
例４１（化合物７０を方法８およびスキーム８に従って製造した）
化合物６６の合成
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の化合物４７（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４’−クロロアセトフェノン塩酸塩６０（２４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３０７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（２０４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）で精製し、化合物６６（５００ｍｇ、９６％）を白色固体で提供した。
1HNMR (CDCl3) δ 7.94-7.91(2H, m), 7.49-7.46 (2H, m), 6.90-6.88 (1H, m), 4.72 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.50-4.46 (1H, m), 3.34-3.29 (1H, m), 2.54-2.35 (4H, m). 2.09-1.94 (4H, m), 1.75-0.78(39H, m)。
【０１８５】
化合物６７の合成
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の化合物６６（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（３３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で２は攪拌し、そして室温へと冷却した。混合物を炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）で中和し、水で希釈し（２０ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３０）で精製し、化合物６７（２２ｍｇ、１６％）を淡黄色固体で提供した。
1HNMR (CDCl3) δ 7.51-7.48(2 H, m), 7.38-7.35 (2 H, m), 7.23 (1 H, s), 4.49-4.45 (1 H, m), 3.29-3.19(1 H, m), 2.57-0.77(47 H, m)。
【０１８６】
化合物６８の合成
メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、および水（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物６７（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３ｈ攪拌した。反応物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×２）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物６８（７５ｍｇ、８９％）を白色固体で得、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 590.3
【０１８７】
化合物６９の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物６８（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１２１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でオーバーナイトで攪拌し、得られた混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２０〜１：１０）により直接的に精製し、化合物６９（６３ｍｇ、６４％）を白色固体で提供した。
【０１８８】
化合物７０の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物６９（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１ｈ攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）で精製し、化合物７０（１４ｍｇ）をオフホワイトの固体で提供した。
【化１１０】
0005872074.tif 000111
m/z: [M+H] + 718.2
【０１８９】
例４２（化合物７７を方法９およびスキーム９に従って製造した）
化合物７０の合成
メタノール（３０ｍｌ）中の化合物７（６ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（３．０５ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（２．０３ｇ、５３．７９ｍｍｏｌ）を小分割で添加した。得られた混合物を０℃で１は攪拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）および塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍｌ）を添加した。混合物を水相が青色となるまで攪拌し、そして有機層を分離し、水（５０×３）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を石油エーテルとともに粉砕し、ろ過し、粗製化合物７１（５．１ｍｇ、９０％）を白色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 528.5
【０１９０】
化合物７２の合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物７１（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロ安息香酸１６（４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（６４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を室温で１ｈ攪拌し、得られた混合物（化合物７２）をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０１９１】
化合物７３の合成
上で製造した化合物７２の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（１６１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（２００ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温でオーバーナイトで攪拌し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製し、化合物７３（１０５ｍｇ、６５％）を白色固体で提供した。
m/z: [M+H] + 661.4
【０１９２】
化合物７４の合成
アセトニトリル（５ｍｌ）中の化合物７３（１０５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（２４２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で１ｈ攪拌し、室温へと冷却した。混合物を炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）で中和し、水（２０ｍｌ）で希釈した。水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）で精製し、化合物７４（１６ｍｇ、１６％）を淡黄色固体で精製した。
m/z: [M+H] + 646.5
【０１９３】
化合物７５の合成
メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、および水（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物７４（１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３ｈｒ攪拌した。反応物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×２）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物７５（１５ｍｇ、１００％）を白色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 604.3
【０１９４】
化合物７６の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物７５（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（１５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温でオーバーナイトで攪拌し、得られた混合物（化合物７６）をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０１９５】
化合物７７の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の上で製造された化合物７６の溶液にトリフルオロ（０．５ｍｌ）を添加し、反応物を室温で３ｈ攪拌し、そしてジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈した。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）で精製し、化合物７７（５ｍｇ、２８％）を白色固体で提供した。
【化１１１】
0005872074.tif 000112
m/z: [M+H] + 732.5
【０１９６】
例４３〜６０（化合物８９−１〜８９−７、８９’−１、９１−１〜９１−９および９１’−１を、８６などのような異なるアルキル化中間体を用いることにより、方法１０およびスキーム１０に従って製造した）
重要な中間体８１−１および８５−１の合成
【化１１２】
0005872074.tif 000113
【０１９７】
化合物７９−１の合成
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の活性亜鉛粉末（１．０２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の還流懸濁液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１．６９ｍｌ、１０．３６ｍｍｏｌ）および化合物４０−１（２．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を１ｍｉｎの間に連続的に添加した。得られた混合物を還流で３０ｍｉｎ攪拌し、そして室温へと冷却した。反応を水（２０ｍｌ）および水性ＨＣｌ（２Ｎ）（１０ｍｌ）の添加により停止させ、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物７９−１（２．１ｇ、８５％）をオフホワイトの固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+Na] + 621.5
【０１９８】
化合物８０−１の合成
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の化合物７９−１（２．１ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ）、クロロクロム酸ピリジニウム（２．２７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（３ｇ）の混合物を、室温でオーバーナイトで攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）で精製し、化合物８０−１（１．２ｇ、５７％）を白色固体で提供した。
m/z: [M+Na]+ 619.5
【０１９９】
化合物８１−１の合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物８０−１（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の溶液を室温で３ｈ攪拌し、そして水（２０ｍｌ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）、水性ＨＣｌ（２Ｎ）（１５ｍｌ）およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を石油エーテルとともに粉砕し、粗製化合物８１−１（３１７ｍｇ、７０％）を白色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+Na] + 563.5
【化１１３】
0005872074.tif 000114
【０２００】
化合物８３−１の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムド（５ｍｌ）中の化合物８１−１（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８２（１２１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（１４３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３１６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（２０ｍｌ×３）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０〜１：５）により精製し、化合物８３−１（２０８ｍｇ、５６％）をオフホワイトの発泡体で提供した。
m/z: [M+Na] + 691.5
【０２０１】
化合物８４−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物８３−１（２０８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物を、室温で１ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させて乾燥させ、粗製化合物８４−１を提供し、これをさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 569.5
【０２０２】
化合物８５−１の合成
エタノール（５ｍｌ）中の粗製化合物８４−１の溶液に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。反応混合物を還流で２ｈ攪拌し、室温へと冷却した。混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ×２）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物８５−１（１７０ｍｇ、１００％）を黄色発泡体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 551.4
1HNMR(DMSO-d6) δ 9.22(1H, s), 5.26 (1H, s), 4.38-4.34 (1H, m), 3.47 (3H, s) 3.19-3.13(1H, m), 2.57-0.77(47H, m)。
【０２０３】
化合物８７−１の合成
ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中の化合物８５（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３６ｍｇ  鉱油中で６０％、０．９１ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンジル（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で８ｈ攪拌し、そして室温へと冷却した。反応を重炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加により停止させ、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を水（２０ｍｌ×３）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物８７−１（１１５ｍｇ、１００％）を黄色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 633.5
【０２０４】
化合物８８−１の合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物８７−１（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（１０５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１６６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を室温でオーバーナイトで攪拌し、得られた混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：８〜１：５）で精製し、化合物８８−１（６３ｍｇ、４５％）をオフホワイトの固体で提供した。
【０２０５】
化合物８９−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物８８−１（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）の溶液を、室温で３ｈｒ攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×２）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）で精製し、化合物８９−１（１２ｍｇ、６４）をオフホワイトの発泡体で提供した。
【化１１４】
0005872074.tif 000115
m/z: [M+H] + 761.5
【０２０６】
方法１０およびスキーム１０に従って、化合物８９−２をオフホワイトの固体で製造した。
【化１１５】
0005872074.tif 000116
m/z: [M+H]+ 727.5
1HNMR (CDCl3) δ: 7.45-7.30(5H, m)、5.50 (1H, s)、5.15 (2H, dd, J1 = 12Hz, J2 = 14Hz), 4.50-4.47(1H、m), 3.65 (3H, s), 3.20-3.17(1H, m), 2.67(1H, d, J = 15.6Hz), 2.56(1H,d, J = 16.0Hz), 2.47-0.73(50H, m)。
【０２０７】
方法１０およびスキーム１０に従って、化合物８９−３をオフホワイトの固体で製造した。
【化１１６】
0005872074.tif 000117
m/z: [M+H]+ 708.5
【０２０８】
方法１０およびスキーム１０に従って、化合物８９−４を桃色固体で製造した。
【化１１７】
0005872074.tif 000118
m/z: [M+H]+ 745.5
【０２０９】
方法１０およびスキーム１０に従って、化合物８９−５をオフホワイトの固体で製造した。
【化１１８】
0005872074.tif 000119
m/z: [M+H]+ 694.5
【０２１０】
方法１０およびスキーム１０に従って、化合物８９−６をオフホワイトの固体で製造した。
【化１１９】
0005872074.tif 000120
m/z: [M+H]+ 708.5
【０２１１】
方法１０およびスキーム１０に従って、化合物８９−７をオフホワイトの固体で製造した。
【化１２０】
0005872074.tif 000121
m/z: [M+H]+ 722.5
【０２１２】
方法１０およびスキーム１０に従って、化合物８９’−１をオフホワイトの固体で製造した。
【化１２１】
0005872074.tif 000122
m/z: [M+H]+ 775.5
【０２１３】
化合物９０−１の合成
トルエン（０．５ｍｌ）、無水酢酸（０．５ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物８８−１０（４０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および無水二クロム酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃でオーバーナイトで攪拌した。室温への冷却後、水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加した。水性の層を酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、混ぜ合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍｌ×３）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗製化合物９０−１（５０ｍｇ、１００％）を淡黄色固体で提供し、次のステップでさらなる精製をせずに直接的に用いた。
【０２１４】
化合物９１−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物９０−１（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）の溶液を、室温で３ｈ攪拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出し、混ぜ合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：２０）で精製し、化合物９１−１（１２ｍｇ、２６％）をオフホワイトの固体で提供した。
【化１２２】
0005872074.tif 000123
m/z: [M+H] + 775.5
1HNMR (CDCl3) δ 7.38-7.32(4H, m), 5.62 (1H, s), 5.12 (2H, dd, J = 12Hz, J =17.2Hz), 4.51-4.47(1H, m), 3.47 (3H, s), 3.25-3.22(1H, m), 2.70-0.73(50H,m)。
【０２１５】
方法１０およびスキーム１０に従って、化合物９１−２をオフホワイトの固体で製造した。
【化１２３】
0005872074.tif 000124
m/z: [M+H]+ 741.5
【０２１６】
方法１０およびスキーム１０に従って、化合物９１−３をオフホワイトの固体で製造した。
【化１２４】
0005872074.tif 000125
m/z: [M+H]+ 759.5
【０２１７】
方法１０およびスキーム１０に従って、化合物９１−４をオフホワイトの固体で製造した。
【化１２５】
0005872074.tif 000126
m/z: [M+H]+ 722.5
【０２１８】
方法１０およびスキーム１０に従って、化合物９１−５を桃色固体で製造した。
【化１２６】
0005872074.tif 000127
m/z: [M+H]+ 709.4
【０２１９】
方法１０およびスキーム１０に従って、化合物９１−６を白色固体で製造した。
【化１２７】
0005872074.tif 000128
m/z: [M+H]+ 708.4
【０２２０】
方法１０およびスキーム１０に従って、化合物９１−７を白色固体で製造した。
【化１２８】
0005872074.tif 000129
m/z: [M+H]+ 722.5
【０２２１】
方法１０およびスキーム１０に従って、化合物９１−８をオフホワイトの固体で製造した。
【化１２９】
0005872074.tif 000130
m/z: [M+H]+ 736.5
【０２２２】
方法１０およびスキーム１０に従って、化合物９１−９をオフホワイトの固体で製造した。
【化１３０】
0005872074.tif 000131
m/z: [M+H]+ 776.5
【０２２３】
方法１０およびスキーム１０に従って、化合物９１’−１を白色固体で製造した。
【化１３１】
0005872074.tif 000132
m/z: [M+H]+ 789.5
【０２２４】
例６１〜７３（化合物９６−１〜９６−２、９６’−１、９８−１〜９８−８、および９８’−１〜９８’−２を、方法１１およびスキーム１１に従って、異なるボロン酸中間体、例えば９２などを用いることにより製造した）
【０２２５】
化合物９３−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物８５−１（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸９２（４２ｍｇ、０．２７ｍｏｌ）、ピリジン（２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および酢酸銅（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、２ｈｒ還流した。反応混合物を室温へと冷却し、水（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）を添加し、層を分離した。水性の相をジクロロメタン（１０ｍｌ×２）で抽出し、混ぜ合わせた有機層を水（１０ｍｌ×３）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物９３−１（９０ｍｇ、１００％）をオフホワイトの固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H]+ 661.5
【０２２６】
化合物９４−１
メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、および水（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物９３−１（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２７  ｍｇ、０．６８  ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３ｈｒ攪拌した。反応物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×２）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物９５−１（１４０ｍｇ、１００％）を白色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 619.5
【０２２７】
化合物９４−８の合成
クロロホルム（５ｍｌ）中の化合物９４−１（６０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加し、還流でオーバーナイトで攪拌した。反応物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×２）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗製化合物９４−８（６０ｍｇ、収率９５％）を淡黄色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップの反応へと移した。
m/z: [M+H]+ 653.4
【０２２８】
化合物９５−１の合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物９４−１（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（１３７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２１７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でオーバーナイトで攪拌し、得られた混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：８〜１：５）により直接的に精製し、化合物９５−１（１１６ｍｇ、８０％）をオフホワイトの固体で提供する。
【０２２９】
化合物９６−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物９５−１（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３ｈ攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２０）で精製し、化合物９６−１（２０ｍｇ、８６％）をオフホワイトの固体で提供する。
【化１３２】
0005872074.tif 000133
m/z: [M+H] + 747.2
【０２３０】
方法１１およびスキーム１１に従って、化合物９６−２をオフホワイトの固体で製造した。
【化１３３】
0005872074.tif 000134
m/z: [M+H]+ 731.5
【０２３１】
方法１１およびスキーム１１に従って、化合物９６’−１を白色固体で製造した。
【化１３４】
0005872074.tif 000135
m/z: [M+H]+ 761.5
【０２３２】
化合物９７−１の合成
トルエン（１．０ｍｌ）、無水酢酸（１．０ｍｌ）および酢酸（１．０ｍｌ）の混合溶媒中の化合物９５−１（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および無水二クロム酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃でオーバーナイトで攪拌した。室温への冷却後、水（２０ｍｌ）を添加した。混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出し、混ぜ合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ×３）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物９７−１（８３ｍｇ、９１％）を淡黄色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０２３３】
化合物９８−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物９７−１（８３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）の溶液を、室温で３ｈ攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、反応溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：１２．５）により精製し、化合物９８−１（４０ｍｇ、５２％）を白色固体で提供した。
【化１３５】
0005872074.tif 000136
m/z: [M+H] + 761.4
1HNMR (CDCl3) δ 7.46-7.44(2H, m), 7.28-7.26(2H, m), 5.75 (1H, br), 4.51-4.47(1H, m), 3.30-3.23(1H, m), 2.96 (3H, s), 2.72-0.76(50H, m)。
【０２３４】
方法１１およびスキーム１１に従って、化合物９８−２をオフホワイトの固体で製造した。
【化１３６】
0005872074.tif 000137
m/z: [M+H]+ 758. 6
【０２３５】
方法１１およびスキーム１１に従って、化合物９８−３をオフホワイトの固体で製造した。
【化１３７】
0005872074.tif 000138
m/z: [M+H]+ 745.5
【０２３６】
方法１１およびスキーム１１に従って、化合物９８−４を淡黄色固体で製造した。
【化１３８】
0005872074.tif 000139
m/z: [M+H]+ 752.5
【０２３７】
方法１１およびスキーム１１に従って、化合物９８−５をオフホワイトの固体で製造した。
【化１３９】
0005872074.tif 000140
m/z: [M+H]+ 775.4
【０２３８】
方法１１およびスキーム１１に従って、化合物９８−６をオフホワイトの固体で製造した。
【化１４０】
0005872074.tif 000141
m/z: [M+H]+ 776.5
【０２３９】
方法１１およびスキーム１１に従って、化合物９８−７を白色固体で製造した。
【化１４１】
0005872074.tif 000142
m/z: [M+H]+ 762.5
【０２４０】
方法１１およびスキーム１１に従って９４−１を９４−８で置換することにより、化合物９８−８を橙色固体で製造した。
【化１４２】
0005872074.tif 000143
m/z: [M+H]+ 795.4
【０２４１】
方法１１およびスキーム１１に従って、化合物９８’−１をオフホワイトの固体で製造した。
【化１４３】
0005872074.tif 000144
m/z: [M+H]+ 775.4
【０２４２】
方法１１およびスキーム１１に従って、化合物９８’−２を淡黄色固体で製造した。
【化１４４】
0005872074.tif 000145
m/z: [M+H]+ 776.4
【０２４３】
例７４（化合物１０２を方法１２およびスキーム１２に従って製造した）
化合物９９の合成
トルエン中の化合物２３−１（３８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、２日間還流した。溶媒を蒸発させて乾燥させ、残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）で精製し、化合物９９（６ｍｇ、１６％）をオフホワイトの固体で提供する。
m/z: [M+H] + 663.3
【０２４４】
化合物１００の合成
メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、および水（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物９９（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３ｈ攪拌した。反応物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×２）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物１００（６ｍｇ、１００％）を白色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 621.3
【０２４５】
化合物１０１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１００（６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でオーバーナイトで攪拌し、得られた混合物（化合物１００）をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０２４６】
化合物１０２の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の上で製造された化合物１０１の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３ｈ攪拌し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈した。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：２０）で精製し、化合物１０２（５ｍｇ、６７％）をオフホワイトの固体で精製した。
【化１４５】
0005872074.tif 000146
m/z: [M+H] + 749.5
【０２４７】
例７５〜７６（化合物１０８−１〜１０８−２を方法１３およびスキーム１３に従って製造した）
化合物１０４の合成
エタノール（５ｍｌ）中の化合物１０３（４３０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミンの水溶液（５Ｍ）（０．７４ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）および水性水酸化ナトリウム（１０Ｍ）（０．３７ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流で３ｈ攪拌し、それから酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（１０ｍｌ×３）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物（３８０ｍｇ、６８％）を提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０２４８】
化合物１０５−１の合成
ジオキサン（３ｍｌ）中の化合物１０４（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびエチルジイイソプロピルアミン（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物１４（５１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。得られた混合物を室温で３０ｍｉｎ攪拌し、還流でオーバーナイトで攪拌した。溶媒を蒸発させて乾燥させ、残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）で精製し、化合物１０５−１（３０ｍｇ、４８％）をオフホワイトの発泡体で提供した。
1HNMR (CDCl3) δ 8.05-8.01(2H, m), 7.49-7.45 (2H, m), 4.49-4.45 (1H, m), 3.29-3.25 (1H, m), 2.77-2.62(3H, m)、2.42-2.37(1H, m)、2.08-0.78(41H, m)
【０２４９】
化合物１０６−１の合成
メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、および水（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物１０５−１（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、水温でオーバーナイトで攪拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×３）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物１０６−１（２４ｍｇ、８５％）を白色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０２５０】
化合物１０７−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１０６−１（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でオーバーナイトで攪拌し、得られた混合物（化合物１０７−１）をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０２５１】
化合物１０８−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の上で製造した化合物１０７−１の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３ｈｒ攪拌し、そしてジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×３）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：２０）で精製し、化合物１０８−１（２０ｍｇ、６８％）をオフホワイトの固体で提供した。
【化１４６】
0005872074.tif 000147
m/z: [M+H] + 733.5
1HNMR (CDCl3) δ 8.06-8.04(2H, m), 7.50-7.48(2H, m), 4.54-4.50 (1H, m), 3.30-3.23 (1H, m), 2.77-0.76 (50H, m)。
【０２５２】
方法１３およびスキーム１３に従って、化合物１０８−２をオフホワイトの固体で製造した。
【化１４７】
0005872074.tif 000148
m/z: [M+H] + 747.4
【０２５３】
例７７〜８０（化合物１１６−１〜１１６−４を方法１４およびスキーム１４に従って製造した）
化合物１０９の合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物１６（１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２．４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を室温でオーバーナイトで攪拌し、濃縮して、粗製化合物１０９（１．１２ｇ、１００％）を無色の液体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０２５４】
化合物１１１−１の合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−ジメチルアミノエチルアミン（１１０−１）（０．６２ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１０９（１．１２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。得られた混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、そして水（５０ｍｌ）を添加した。混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出し、混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物１１１−１（１．２５ｇ、８６％）を白色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０２５５】
化合物１１２−１の合成
トルエン（５ｍｌ）中の化合物１１１−１（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（２６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、３ｈ還流した。溶媒を蒸発させて乾燥させ、残渣を分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：５０〜１：２０）で精製し、化合物１１２−１（１８０ｍｇ、５６％）を黄色油で提供した。
m/z: [M+H] + 243.3
【０２５６】
化合物１１３−１の合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物１２（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および化合物１１２−１（１０１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、安息香酸銀（１９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および酢酸（５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４８ｈ攪拌し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１：５０〜１：２０）で精製し、化合物１１３−１（５７ｍｇ、２８％）を白色固体で提供した。
m/z: [M+H] + 731.5
【０２５７】
化合物１１４−１の合成
メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、および水（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物１１３−１（５７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（３１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３ｈ攪拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×３）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物１１４−１（３４ｍｇ、６３％）を白色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 689.5
【０２５８】
化合物１１５−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１１４−１（３４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温でオーバーナイトで攪拌し、得られた混合物（化合物１１５−１）をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０２５９】
化合物１１６−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の上で製造された化合物１１５−１の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温でオーバーナイトで攪拌し、そしてジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×３）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：２０）で精製し、化合物１１６−１（２．３ｍｇ、６％）をオフホワイトの固体で提供した。
【化１４８】
0005872074.tif 000149
m/z: [M+H] + 817.5
【０２６０】
方法１４およびスキーム１４に従って、化合物１１６−２を白色固体で製造した。
【化１４９】
0005872074.tif 000150
m/z: [M+H] + 803.5
【０２６１】
方法１４およびスキーム１４に従って、化合物１１６−３を白色固体で製造した。
【化１５０】
0005872074.tif 000151
m/z: [M+H] + 803.5
【０２６２】
方法１４およびスキーム１４に従って、化合物１１６−４を白色固体で製造した。
【化１５１】
0005872074.tif 000152
m/z: [M+H] +789.5
【０２６３】
例８１〜８５（化合物１２７−１〜１２７−５を方法１５およびスキーム１５に従って、異なるヒドラジド中間体、例えば１１９などを用いることにより製造した）
重要な中間体１１８の合成
【化１５２】
0005872074.tif 000153
【０２６４】
化合物１１７の合成
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の化合物７（６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン試薬（６．８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１ｈ攪拌し、そして固体をろ別し、ろ液を蒸発させ、乾燥させた。残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解させ、水（３００ｍｌ×３）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物１１７（４．８ｇ、８０％）を淡黄色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 556.3
【０２６５】
化合物１１８の合成
ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中の化合物１１７（２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および酢酸（４ｍｌ、７２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温でオーバーナイトで攪拌し、そして水性ＨＣｌ（２Ｎ）で反応混合物をｐＨ＝２〜３に調整し、次いで水（１００ｍｌ）を添加して、沈殿物を取り込んだ。それから沈殿をろ過により収集し、水（２００ｍｌ）で洗浄した。固体をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣に石油エーテル（１００ｍｌ）および少量のジクロロメタンを添加し、固体が超音波により形成し、固体をろ過により収集し、粗製化合物１１８（１．４、７２％）を淡黄色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 541.3
【０２６６】
化合物１２０の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の化合物１１９（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびエチルジイイソプロピルアミン（９６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１１８（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でオーバーナイトで攪拌し、そしてジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗製化合物１２０（２５６ｍｇ、１００％）を淡黄色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+Na] + 693.4
【０２６７】
化合物１２１の合成
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の化合物１２０（２５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トシル（２１１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（２３８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３ｈ攪拌し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１５〜１：１０）により直接的に精製し、化合物１２１（２００ｍｇ、８０％）をオフホワイトの固体で提供した。
【０２６８】
化合物１２２−１および化合物１２２−２の合成
メタノール（４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合溶媒中の化合物８（２０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を小分割で添加した。反応混合物を、０℃で３０ｍｉｎ攪拌した。反応を水（２０ｍｌ）の添加により停止させ、混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜３：１）により精製し、化合物１２２−１（４０ｍｇ、２０％）および化合物１２２−２（７６ｍｇ、３８％）を白色固体で提供した。
Compound 122-1 1HNMR (CDCl3) δ 7.91-7.88 (2H, m), 7.50-7.47 (2H, m), 5.60 (1H, d, J = 5.2Hz), 4.52-4.48 (1H, m), 3.51 (2H, d, J = 5.2Hz), 3.15-0.62(44H, m)。
Compound 122-2  1HNMR (CDCl3) δ 8.01-7.95 (2H, m), 7.53-7.50 (2H, m), 5.61 (1H, d, J = 4.4Hz), 4.53-4.49 (1H, m), 3.51 (2H, d, J = 5.2Hz), 3.27-0.80(46H, m)。
【０２６９】
化合物１２３−１の合成
メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、および水（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物１２２−１（４０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温でオーバーナイトで攪拌した。反応物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ×３）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗製化合物１２３−１（３５ｍｇ、９３％）をオフホワイトの固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 635.4
【０２７０】
化合物１２４−１の合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物１２３−１（３５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの氷冷溶液に、ジクロロメタン中の無水酢酸の溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）（０．４５ｍｌ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１ｈ攪拌し、そしてジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×３）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗製化合物１２４−１（４０ｍｇ、１００％）をオフホワイトの固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 677.3
【０２７１】
化合物１２５−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１２４−１（４０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でオーバーナイトで攪拌した。得られた混合物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）により直接的に精製し、化合物１２５−１（３６ｍｇ、６９％）を白色固体で提供した。
【０２７２】
化合物１２６−１の合成
エタノール（１ｍｌ）およびトルエン（１ｍｌ）の混合溶媒中の化合物１２５−１（３５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール中の水酸化カリウムの溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）（０．２７ｍｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１ｈ攪拌し、そして１滴のトリフルオロ酢酸を添加し、濃縮し、残渣（粗製化合物１２６−１）をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０２７３】
化合物１２７−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１２６−１の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３ｈ攪拌し、そして水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：２０）で精製し、化合物１２７−１（１４ｍｇ、４５％）を桃色固体で提供した。
【化１５３】
0005872074.tif 000154
m/z: [M+H] + 763.3
1HNMR (CDCl3) δ 7.89-7.87(2H, m), 7.48-7.45(2H, m), 5.60(1H, s) 4.51-4.47(1H, m), 3.49 (1H, s), 3.13 (1H, d, J = 19.2 Hz), 2.97-2.87 (2H, m), 2.70 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.57 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.45-0.59 (45H, m)。
【０２７４】
方法１５およびスキーム１５に従って、化合物１２７−２をオフホワイトの固体で製造した。
【化１５４】
0005872074.tif 000155
m/z: [M+H] + 763.5
1HNMR (CDCl3) δ 7.95-7.93(2H, m), 7.48-7.45(2H, m), 5.61(1H, s) 4.53-4.49(1H, m), 3.49 (1H, s), 3.29-3.22 (1H, m), 3.01-3.94 (2H,m), 2.74 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.56 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.45-0.59 (45H, m)。
【０２７５】
方法１５およびスキーム１５に従って、化合物１２７−３をオフホワイトの固体で製造した。
【化１５５】
0005872074.tif 000156
m/z: [M+H] + 764.4
【０２７６】
方法１５およびスキーム１５に従って、化合物１２７−４をオフホワイトの固体で製造した。
【化１５６】
0005872074.tif 000157
m/z: [M+H] + 764.4
【０２７７】
方法１５およびスキーム１５に従って、化合物１２７−５を黄色固体で製造した。
【化１５７】
0005872074.tif 000158
m/z: [M+H]+ 765.4
【０２７８】
例８６〜８８（化合物１３３−１〜１３３−３を、方法１６およびスキーム１６に従って製造した）
化合物１２９の合成
トルエン（５ｍｌ）中の化合物１５（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および化合物１２８（８７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１ｈ攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ×３）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：４０）で精製し、化合物１２９（１００ｍｇ、５２％）を白色固体で提供した。
m/z: [M+H] + 680.3
【０２７９】
化合物１３０−１の合成
アセトニトリル（５ｍｌ）中の化合物１２９（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（１４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２ｈｒ攪拌し、そして室温へと冷却した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：３０）で精製し、化合物１３０−１（３０ｍｇ、３９％）を白色固体で提供した。
m/z: [M+H] + 662.3
【０２８０】
化合物１３１−１の合成
メタノール（１ｍｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）、および水（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物１３０−１（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（９．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３ｈ攪拌した。反応物に水（１０ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物１３１−１（２５ｍｇ、８８％）を白色固体で提供した。
m/z: [M+H] + 620.4
【０２８１】
化合物１３２−１の合成
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の化合物１３１−１（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（１２．２３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．４３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１３．９１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液を室温でオーバーナイトで攪拌し、得られた混合物（粗製化合物１３２−１）をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０２８２】
化合物１３３−１
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の上で製造された化合物１３２−１の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３ｈ攪拌し、そして水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し
濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：３０）により精製し、化合物１３３−１（１０ｍｇ、５６％）を白色発泡体で提供した。
【化１５８】
0005872074.tif 000159
m/z: [M+H] + 748.4
【０２８３】
化合物１３０−２の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の化合物１３０−１（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化ナトリウムの混合物を、室温でオーバーナイトで攪拌した。反応物に水（２０ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物１３０−２（１０ｍｇ、７５％）を黄色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 733.4
【０２８４】
化合物１３１−２の合成
メタノール（１ｍｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）、および水（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物１３０−２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３ｈ攪拌した。反応物に水（１０ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物１３１−２（８ｍｇ、８５％）を白色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０２８５】
化合物１３２−２の合成
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の化合物１３１−２（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（５．８５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６．６５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を室温でオーバーナイトで攪拌し、得られた混合物（粗製化合物１３２−２）をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０２８６】
化合物１３３−２の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の上で製造された化合物１３２−２の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３ｈｒ攪拌し、そして水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：２０）により精製し、化合物１３３−２（３ｍｇ、３２％）を白色固体で提供した。
【化１５９】
0005872074.tif 000160
m/z: [M+H] + 819.5
【０２８７】
方法１６およびスキーム１６に従って、化合物１３３−３をオフホワイトの固体で製造した。
【化１６０】
0005872074.tif 000161
m/z: [M+H] + 728.4
【０２８８】
例８９〜９１（化合物１４１−１〜１４１−３を、方法１７およびスキーム１７に従って製造した）
重要な中間体１３０の合成
【化１６１】
0005872074.tif 000162
【０２８９】
化合物１３４の合成
乾燥トルエン（７．５ｍｌ）中の化合物１３（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２５ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３ｈ攪拌し、濃縮して、乾燥させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１５〜１：１０）により精製し、化合物１３４（３８０ｍｇ、７２％）を白色固体で提供した。
m/z: [M+H] + 538.5
【０２９０】
化合物１３５の合成
トルエン（８ｍｌ）中の化合物１３４（３８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２ｈｒ攪拌し、反応混合物を濃縮して乾燥させ、粗製化合物１３５（３４０ｍｇ、９４％）を白色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 510.4
【０２９１】
化合物１３７−１の合成
トルエン（５ｍｌ）中の化合物１３５（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および化合物１３６−１（４５．６ｍｇ、０．２７ｍｍｌ）の溶液を８０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、反応混合物を濃縮して乾燥させ、化合物１３７−１（１７０ｍｇ、９８％）を白色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+Na] + 702.3
【０２９２】
化合物１３８−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１３７−１（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、塩化トシル（１０２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でオーバーナイトで攪拌した。混合物を濃縮して乾燥させて、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１：２００〜１：１００）により精製し、化合物１３８−１（１００ｍｇ、８６％）を白色発泡体で提供した。
m/z: [M+H] + 662.3
【０２９３】
化合物１３９−１の合成
メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）、および水（２ｍｌ）の混合溶媒中の化合物１３８−１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温でオーバーナイトで攪拌した。反応物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物１３９−１（９０ｍｇ、９６％）を白色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 620.3
【０２９４】
化合物１４０−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１３９−１（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（７３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温でオーバーナイトで攪拌し、得られた混合物（粗製化合物１４０−１）をさらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
【０２９５】
化合物１４１−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の上で製造した化合物１４０−１の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３ｈｒ攪拌し、そして水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：４０）により精製し、化合物１４１−１（５３ｍｇ、４７％）を白色固体で提供した。
【化１６２】
0005872074.tif 000163
m/z: [M+H] + 748.5
1HNMR (CDCl3) δ 7.75-7.72(2H, m), 7.42-7.38 (2H, m), 6.91(1H, br) 4.51-4.47(1H, m), 3.49 (1H, s), 3.23-3.16 (1H, m), 2.96-2.92 (1H,m), 2.72-0.77 (48H, m)。
【０２９６】
方法１７およびスキーム１７に従って、化合物１４１−２をオフホワイトの固体で製造した。
【化１６３】
0005872074.tif 000164
m/z: [M+H] + 749.3
【０２９７】
方法１７およびスキーム１７に従って、化合物１４１−３を白色固体で製造した。
【化１６４】
0005872074.tif 000165
m/z: [M+H] + 750.3
H1NMR (CDCl3) δ 8.77 (2H, s), 7.27(1H, br), 4.52-4.48 (1H, m), 3.24-3.17 (1H, m), 2.93-2.90 (1H, m), 2.73-2.67 (2H, m), 2.57-2.41 (3H, m), 2.09 -0.80 (44H, m)。
【０２９８】
例９２〜９７（化合物１５３−１、１５３’−１；１５５−１；１５５−２、１５５’−１；１５６−１、１５６−２、および１５６’−１を、方法１８およびスキーム１８に従って製造した）
化合物１４３−１の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の化合物８１−１（２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１６ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（９５５ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．６９ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（２０ｍｌ×３）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物１４３−１（２．５ｇ、収率９７％）をオフホワイトの発泡体で提供した。
m/z: [M+Na] + 721.5
【０２９９】
化合物１４４−１の合成
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の化合物１４３−１（２．５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物を、室温で１ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させて乾燥させ、粗製化合物１４４−１を提供し、これさらなる精製をせずに次のステップに対して直接的に用いた。
【０３００】
化合物１４５−１の合成
エタノール（２０ｍｌ）中の組成化合物１４４−１の溶液に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。反応混合物を還流でオーバーナイトで攪拌し、そして室温へと冷却した。混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、水（２０ｍｌ×２）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１：１００〜１：２０）により精製し、化合物１４５−１（１．４ｇ、収率６７％）をオフホワイトの固体で提供した。
m/z: [M+H] + 581.5
【０３０１】
化合物１４７−１の合成
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の化合物１４５−１（１．４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン１４６（４６１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．８２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６２ｍｌ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１ｈ攪拌し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０〜１：５）により精製し、化合物１４７−１（１．６ｇ、収率９４％）をオフホワイトの発泡体で提供した。
m/z: [M+H] + 710.5
【０３０２】
化合物１４８−１の合成
１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中の化合物１４７−１（１．６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸９２（８８１ｍｇ、５．６３ｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍｌ、４．５１ｍｍｏｌ）および酢酸銅（６１４ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃でオーバーナイトで攪拌した。反応混合物を室温へと冷却し、水（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、層を分離した。水性の層をジクロロメタン（１０ｍｌ×２）で抽出し、混ぜ合わせた有機層を水（１０ｍｌ×３）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：６〜１：３）により精製し、化合物１４８−１（９１２ｍｇ、収率４９％）を黄色発泡体で提供した。
m/z: [M+H]+ 820.5
【０３０３】
化合物１４９−１の合成
エタノール（５ｍｌ）中の化合物１４８−１（７０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２５ｍｇ、８５％、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、２ｈ還流した。反応混合物を室温へと冷却し、不溶性の固体をろ別し、ろ液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物１４９−１（６０ｍｇ、収率１００％）をオフホワイトの固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 690.5
【０３０４】
化合物１５０−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１４９−１（１６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３ｈ攪拌し、そして混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製し、化合物１５０−１（６４ｍｇ、収率３３％）をオフホワイトの固体で提供した。
m/z: [M+H] + 790.5
【０３０５】
化合物１５１−１の合成
メタノール（１ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、および水（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物１５０−１（６４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３ｈ攪拌した。反応物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×２）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物１５１−１（６３ｍｇ、収率１００％）をオフホワイトの固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 748.5
【０３０６】
化合物１５１−２の合成
クロロホルム（５ｍｌ）中の化合物１５１−１（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃でオーバーナイトで攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍ×２）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製化合物１５１−２（７３ｍｇ、８１％）をオフホワイトの固体で産出し、さらなる精製をせずに次ステップ反応へと移した。
m/z: [M+H]+ 782.5
【０３０７】
化合物１５２−１
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の化合物１５１−１（６３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（６８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１４９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でオーバーナイトで攪拌し、得られた混合物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により直接的に精製し、化合物１５２−１（５０ｍｇ、収率６４％）を白色固体で提供した。
【０３０８】
化合物１５３−１の合成
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の化合物１５２−１（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）を添加し、室温で３ｈ攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をメタノール（５ｍｌ）中に溶解させ、水性ホルムアルデヒド（３ｍｇ、３７％、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０ｍｉｎ攪拌し、そしてシアノ基ホウ化水素ナトリウム（２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をあと２ｈ攪拌し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製し、化合物１５３−１（２ｍｇ、収率４３％）をオフホワイトの固体で提供した。
【化１６５】
0005872074.tif 000166
m/z: [M+H] + 804.5
【０３０９】
方法１８およびスキーム１８に従って、化合物１５３’−１をオフホワイトの固体で製造した。
【化１６６】
0005872074.tif 000167
m/z: [M+H] + 818.5
【０３１０】
化合物１５４−１の合成
トルエン（０．５ｍｌ）、無水酢酸（０．５ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物１５２−１（４０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および二クロム酸カリウム（１５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃でオーバーナイトで攪拌した。室温への冷却後、水（２０ｍｌ）を添加した。混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出し、混ぜ合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ×３）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物１５４−１（４０ｍｇ、収率９８％）を淡黄色固体で提供し、さらなる精製をせずに次のステップで直接的に用いた。
m/z: [M+H] + 946.7
【０３１１】
化合物１５５−１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１５４−１（３０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加し、室温で３ｈ攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨ）により精製し、化合物１５５−１（５ｍｇ、収率６０％）をオフホワイトの固体で提供した。
【化１６７】
0005872074.tif 000168
m/z: [M+H] + 790.5
【０３１２】
方法１８およびスキーム１８に従って１５１−１を１５１−２で置換することにより、化合物１５５−２をオフホワイトの固体で製造した。
【化１６８】
0005872074.tif 000169
m/z: [M+H]+ 824.5
【０３１３】
方法１８およびスキーム１８に従って、化合物１５５’−１をオフホワイトの固体で製造した。
【化１６９】
0005872074.tif 000170
m/z: [M+H] + 804.5
【０３１４】
化合物１５６−１
メタノール（２ｍｌ）中の化合物１５５−１（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水性ホルムアルデヒド（６ｍｇ、３７％、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０ｍｉｎ攪拌し、そしてシアノ基ホウ化水素ナトリウム（４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに２ｈ攪拌し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製し、化合物１５６−１（８ｍｇ、収率６４％）をオフホワイトの固体で提供した。
【化１７０】
0005872074.tif 000171
m/z: [M+H] + 818.5
【０３１５】
方法１８およびスキーム１８に従って１５１−１を１５１−２で置換することにより、化合物１５６−２をオフホワイトの固体で製造した。
【化１７１】
0005872074.tif 000172
m/z: [M+H]+ 852.5
【０３１６】
方法１８およびスキーム１８に従って、化合物１５６’−１をオフホワイトの固体で製造した。
【化１７２】
0005872074.tif 000173
m/z: [M+H]+ 832.5
【０３１７】
例１００〜１０３（化合物１６４−１、１６４−２、１６５−１および１６５−２を方法１９およびスキーム１９に従って製造した）
【０３１８】
重要な中間体１６１の合成
【化１７３】
0005872074.tif 000174
【０３１９】
化合物１５７の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムホルムアミド（５ｍｌ）中のヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１０９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１１８（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２６２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温でオーバーナイトで攪拌し、そしてジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ×３）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物１５７（３１０ｍｇ、１００％）を淡黄色固体で提供した。
【０３２０】
化合物１５８の合成
メタノール（４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混合溶媒中の化合物１５７（３１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を小分割で添加した。反応混合物を、０℃で３０ｍｉｎ攪拌した。反応を水（２０ｍｌ）の添加により停止させ、混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物１５８（３１０ｍｇ、１００％）を淡黄色固体で提供した。
【０３２１】
化合物１５９の合成
メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）の混合溶媒中の化合物１５８（３１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温でオーバーナイトで攪拌した。反応物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ×３）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物１５９（２３５ｍｇ、８１％）を淡黄色固体で提供した。
【０３２２】
化合物１６０の合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物１５９（２３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの氷冷溶液に、ジクロロメタン中の無水酢酸の溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）（３．１ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１ｈ攪拌し、そしてジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×３）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０〜１：５）で精製し、化合物１６０（２５０ｍｇ、９９．６％）をオフホワイトの固体で提供した。
【０３２３】
化合物１６１の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１６０（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３ｈ攪拌し、そして水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物１６１（２１０ｍｇ、９９％）をオフホワイトの固体で提供した。
m/z: [M+H] + 557.5
【０３２４】
化合物１６２の合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物１６１（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および化合物１１２（１９５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、安息香酸銀（３８０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および酢酸（９７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４８ｈ攪拌し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１：５０〜１：２０）で精製し、化合物１６２（１５０ｍｇ、３４％）を白色固体で提供した。
m/z: [M+H] + 891.4
【０３２５】
化合物１６３−１および１６３−２の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１６２（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸２０（１１１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温でオーバーナイトで攪拌し、そしてジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍｌ×２）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、化合物１６３−１（５８ｍｇ、３１％）および化合物１６３−２（６３ｍｇ、３４％）をオフホワイトの固体で提供した。
【０３２６】
化合物１６４−１の合成
ジオキサン（５ｍｌ）中の化合物１６３−１（５８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に濃縮塩酸（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を４０℃でオーバーナイトで攪拌し、そして水（２０ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液でｐＨ＝７に調整し、ジクロロメタン（５％メタノールを含んだ）（１０ｍｌ×５）で抽出した。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、化合物１６４−１（２５ｍｇ、５４％）を白色固体で提供した。
【化１７４】
0005872074.tif 000175
m/z: [M+H] + 805.5
【０３２７】
方法１９およびスキーム１９に従って、化合物１６４−２を白色固体で製造した。
【化１７５】
0005872074.tif 000176
m/z: [M+H]+ 805.5
【０３２８】
化合物１６５−１の合成
【化１７６】
0005872074.tif 000177
メタノール（２ｍｌ）中の化合物１６４−１（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量の塩化亜鉛、１滴の水性ホルムアルデヒド（３７％）を添加し、反応混合物を室温で３０ｍｉｎ攪拌し、そしてシアノ基ホウ化水素ナトリウム（６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をオーバーナイトで攪拌し、分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：１２）により直接的に精製し、化合物１６５−１（５ｍｇ、３２％）を白色固体で提供した。
【化１７７】
0005872074.tif 000178
m/z: [M+H]+ 833.5
【０３２９】
方法１９およびスキーム１９に従って、化合物１６５−２をオフホワイトの固体で製造した。
【化１７８】
0005872074.tif 000179
m/z: [M+H]+ 833.5
【０３３０】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の抗ウイルス活性を、ＨＩＶ−１完全複製アッセイにおいて決定した。
このアッセイにおいて、ＨＩＶ−１ＩＩＩＢで感染させたＭＴ−２細胞を異なる濃度の試験化合物とともに３日間共培養し、そして上澄みをＴＺＭ−ｂｌ細胞（ＪＣ５３−ｂｌとも称される）を含有する新しい３８４ウェルプレートに移す。様々な種類のＨＩＶ−１株により感染され得るＴＺＭ−ｂｌ細胞は、大量のＨＩＶ−１受容体、共受容体ＣＤ４分子、ならびに共受容体ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５を安定して発現する。ＴＺＭ−ｂｌ細胞は、ＬＴＲルシフェラーゼおよびβ−ｇａｌの２レポーター遺伝子を抱合する。ＨＩＶ−１  ＬＴＲにより導かれるルシフェラーゼおよびβ−ｇａｌレポーターの発現は、ＨＩＶ感染後に生成されたＴａｔタンパク質により活性化することができ、その発現量はＨＩＶ−１の量に比例する。ＭＴ−２細胞におけるウイルス複製、ウイルスの成熟、またはＨＩＶライフサイクルにおける進入後ステップを阻害する化合物は、ルシフェラーゼシグナルまたはβ−ｇａｌシグナルを低下させる。この実験において、ＢＶＭ（Bevirimat, PA-457）を陽性対照薬剤として用いる。
【０３３１】
ＨＩＶ−１複製阻害アッセイ方法：
１．細胞培養
ＭＴ−２細胞を０．０１ＴＣＩＤ５０の多様性（ＭＯＩ）で感染させ、そしてＭＴ−２細胞懸濁液を必要とされる濃度に希釈する。９０μｌの上からのＭＴ−２細胞懸濁液を、１０μｌの試験化合物を含有する３８４ウェルプレートへと添加した。
【０３３２】
２．化合物製造
化合物をＤＭＳＯに溶解させ、１１点３倍連続希釈で試験した。細胞の化合物プレートへの添加後、プレートを加湿５％ＣＯ２  ３７℃インキュベーターへと３日間配置した。培養したプレートからの１０μｌの細胞培養物上澄みを、新しい黒色３８４ウェルプレートへと移した。
【０３３３】
３．化合物の細胞毒性アッセイ方法
ＭＴ−２細胞を、必要とされる濃度へと希釈した。９０μｌのＭＴ−２細胞懸濁液を、１０μｌの試験化合物を含有する３８４ウェルプレートへと添加した。化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、１１点３倍連続希釈で試験した。細胞の化合物プレートへの添加後、プレートを加湿５％ＣＯ２  ３７℃インキュベーターへと３日間配置した。ルシフェラーゼ活性をCellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay kit（Promega Corp., WI, USA）により測定した。
【０３３４】
４．化合物の抗ウイルス活性検出方法
ＴＺＭｂｌ細胞濃度を調整し、４０μｌのＴＺＭｂｌ細胞を黒色３８４ウェルプレートのそれぞれのウェルへと添加した。ＴＺＭｂ１細胞の黒色プレートへの添加後、黒色プレートを加湿５％ＣＯ２  ３７℃インキュベーターへ２４ｈ配置し、そしてβ−Ｇａｌ活性を測定した。
【０３３５】
結果処理：
抗ウイルス活性％＝（測定数−最小平均数）／（最大平均数−最小平均数）×１００。ＩＣ５０値はMedian Equationにより計算し、ＩＣ曲線はGraphpad Prism V 5.03により生成した。
ＴＣ５０は５０％濃度で試験した化合物によるＭＴ−２細胞における毒性に言及し；ＩＣ５０は５０％濃度で試験された化合物によるＭＴ−２細胞における阻害ＨＩＶ−１ＩＩＩＢ複製に言及する；治療指数（ＴＩ）＝ＴＣ５０／ＩＣ５０。
ＭＴ−２細胞（ＨＩＶ−１ＩＩＩＢ）におけるＨＩＶ複製アッセイにより試験された例示化合物のＩＣ５０値を、表１に表す。
【０３３６】
【表１−１】
0005872074.tif 000180
【０３３７】
【表１−２】
0005872074.tif 000181
【０３３８】
表１における化合物に対して与えられたデータ以外に、化合物９１−４、９８−８、１５５−２、１５６−２、１６４−１および１６５−１の全てに関して測定されたＩＣ５０値は＜０．００２ｕＭであり、化合物８９−３に関して測定されたＩＣ５０は＜０．００５ｕＭであり、全ての他の残りの化合物に関して測定されたＩＣ５０値は０．５ｕＭ〜０．００１ｕＭの範囲である。