【手続補正書】
【提出日】平成23年3月8日(2011.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の薬剤送達結合体：
B-L-D
（式中、Bは、結合性または標的化リガンド、Lは、放出型リンカー、Dは、ツブリシンである）。
【請求項２】
下式を有することを特徴とする、請求項１に記載の薬剤送達結合体、またはその薬学的塩：
【化１】
2010521485.tif 000001
（式中
nは、1-3であり；
Vは、H、OR2、またはハロであり、Wは、H、OR2、またはアルキルであり、前式において、R2は、各場合において、H、アルキル、およびC(O)R3から独立に選ばれ、前式において、R3は、それぞれ必要に応じて置換される、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはアリールアルキルであり；ただし、VおよびWの両方がOR2である場合、R2はHではなく；または、VおよびWは、付属の炭素と共にカルボニルを形成し；
Xは、それぞれ必要に応じて置換されるH、C1-4アルキル、若しくはアルケニルか、またはCH2QR9であり；前式において、Qは、-N-、-O-、または-S-であり；R9は、H、C1-4アルキル、アルケニル、アリール、またはC(O)R10であり；R10は、それぞれ必要に応じて置換される、C1-6アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ZはアルキルであってYはOであるか；または、Zはアルキルか、またはC(O)R4であって、Yは存在せず、前式において、R4は、アルキル、CF3、またはアリールであり；
R1はHであるか、あるいはR1は、ハロ、ニトロ、カルボキシレートまたはその誘導体、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノール保護基、プロドラッグ成分、および、OR6から選ばれる、1から3個の置換基を表し、前式において、R6は、必要に応じて置換されるアリール、C(O)R7、P(O)(OR8)2、またはSO3R8であり、前式において、R7およびR8は、各場合において、それぞれ必要に応じて置換される、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、および、アリールアルキルから独立に選ばれ、あるいは、R8は、金属陽イオンであり；かつ、
Rは、OH、または脱離基であるか、あるいは、Rは、カルボン酸誘導体を形成する）。
【請求項３】
下式を有することを特徴とする、請求項１に記載の薬剤送達結合体、またはその薬学的塩：
【化２】
2010521485.tif 000002
（式中、
nは、1-3であり；
Vは、H、OR2、またはハロであり、Wは、H、OR2、またはアルキルであり、前式において、R2は、各場合において、H、アルキル、またはC(O)R3から独立に選ばれ、前式において、R3は、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、ただし、VおよびWの両方がOR2である場合、R2はHではなく；または、VおよびWは、付属の炭素と共にカルボニルを形成し；
Xは、それぞれ必要に応じて置換されるH、C1-4アルキル、若しくはアルケニルか、またはCH2QR9であり；前式において、Qは、-N-、-O-、または-S-であり；R9は、H、C1-4アルキル、アルケニル、アリール、またはC(O)R10であり；R10は、それぞれ必要に応じて置換される、C1-6アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Zはアルキル、またはC(O)R4であり、前式において、R4は、アルキル、CF3、またはアリールであり；
Tは、H、またはOR6であり、前式において、R6は、H、アルキル、アリール、COR7、P(O)(OR8)2、またはSO3R8であり、前式において、R7およびR8は、各場合において、それぞれ必要に応じて置換される、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、および、アリールアルキルから独立に選ばれ、あるいは、R8は、金属陽イオンであり、あるいは、R6は、フェノール保護基、またはプロドラッグ成分であり； 
SおよびUは、H、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから成る群からそれぞれ独立に選ばれ；かつ、
Rは、OH、または脱離基であるか、あるいは、Rは、カルボン酸誘導体を形成する）。
【請求項４】
下式を有することを特徴とする、請求項１に記載の薬剤送達結合体、またはその薬学的塩：
【化３】
2010521485.tif 000003
（式中、
R12は、それぞれ必要に応じて置換される、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、およびアリールアルキルから選ばれる、一つ以上の置換基を表し；R13は、C(O)R10、C(O)OR10、またはCNである）。
【請求項５】
下式を有することを特徴とする、請求項１に記載の薬剤送達結合体、またはその薬学的塩：
【化４】
2010521485.tif 000004
（式中、
X3は、ハロゲン、OS(O)2R10、OP(O)(OR10a)R10、またはOP(O)(OR10a)2であり；前式において、R10およびR10aは、各場合において、それぞれ必要に応じて置換される、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれるか、あるいは、R10aは、金属陽イオンである）。
【請求項６】
Dが、天然産ツブリシン、またはその類縁体または誘導体であることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤送達結合体。
【請求項７】
下式を有することを特徴とする、請求項１に記載の薬剤送達結合体、またはその薬学的塩：
【化５】
2010521485.tif 000005
（式中、
Rは、OH、または脱離基であるか、あるいは、Rは、カルボン酸誘導体を形成し；
R1はHであるか、あるいはR1は、ハロ、ニトロ、カルボキシレートまたはその誘導体、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノール保護基、プロドラッグ成分、および、OR6から選ばれる、1から3個の置換基を表し、前式において、R6は、必要に応じて置換されるアリール、C(O)R7、P(O)(OR8)2、またはSO3R8であり、前式において、R7およびR8は、各場合において、それぞれ必要に応じて置換される、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、および、アリールアルキルから独立に選ばれるか、あるいは、R8は、金属陽イオンであり；かつ、
R10は、それぞれ必要に応じて置換される、C1-6アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロアリールである）。
【請求項８】
Zがメチルであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体。
【請求項９】
R1がHであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体。
【請求項１０】
R1は、C(4)においてOR6であり、前式において、R6は、H、アルキル、またはCOR7であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体。
【請求項１１】
VがHであり、WがOC(O)R3であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体。
【請求項１２】
XがCH2OC(O)R10であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体。
【請求項１３】
前記放出型リンカーが、ジスルフィドを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体。
【請求項１４】
前記放出型リンカーが、炭酸塩を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体。
【請求項１５】
前記放出型リンカーが、アシルヒドラジドを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体。
【請求項１６】
前記放出型リンカーが、下記の二価式のうちの一つ以上を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体：
【化６】
2010521485.tif 000006
（式中、Xは、ヘテロ原子、またはカルボニル基であり；nは、0から4の整数であり；Rは、水素、またはアルコキシであり；かつ、*は、開放原子価を示す）。
【請求項１７】
前記放出型リンカーが、下記の二価式のうちの一つ以上を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体：
【化７】
2010521485.tif 000007
（式中、Xは、NH、CH2、またはOであり；Rは、水素、またはアルコキシであり；*は、開放原子価を示す）。
【請求項１８】
前記放出型リンカーが、下記の二価式のうちの一つ以上を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体：
【化８】
2010521485.tif 000008
2010521485.tif 000009
（式中、mおよびnは、1から約4までの整数から独立して選ばれ；RaおよびRbは、水素、およびアルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれ；あるいは、RaおよびRbは、付属の炭素原子と共に炭素環を形成し；Rは、必要に応じて置換されるアルキル基、必要に応じて置換されるアシル基、または窒素保護基であり； *は、開放原子価を示す）。
【請求項１９】
前記放出型リンカーが、2から約20個のアミノ酸を含むペプチドを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体。
【請求項２０】
前記放出型リンカーが、4から約8個のアミノ酸を含むペプチドを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体。
【請求項２１】
前記放出型リンカーが、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、リシン、グルタミン、アルギニン、セリン、オルニチン、およびトレオニンから成る群から選ばれる、少なくとも二つのアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体。
【請求項２２】
前記放出型リンカーが、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、リシン、グルタミン、アルギニン、セリン、オルニチン、およびトレオニンから成る群から選ばれる2から約5個までのアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体。
【請求項２３】
前記放出型リンカーが、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、リシン、アルギニン、およびオルニチン、およびそれらの組み合わせから成る群から選ばれるアミノ酸から成る、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、またはヘキサペプチドを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体。
【請求項２４】
前記放出型リンカーが、親水性スペーサーリンカーを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体。
【請求項２５】
前記スペーサーリンカーが、下式のいずれか一つの親水性スペーサーリンカーを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体：
【化９】
2010521485.tif 000010
（式中、Rは、H、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり；mは、1から約3までの整数であり；nは、1から約5までの整数であり、pは、1から約5までの整数であり、rは、1から約3までの整数である）。
【請求項２６】
前記放出型リンカーが、下式のいずれか一つの親水性スペーサーリンカーを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体：
【化１０】
2010521485.tif 000011
（式中、Rは、H、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり；mは、1から約3までから独立に選ばれる整数であり；nは、1から約6までの整数であり、pは、1から約5までの整数であり、rは、1から約3までの整数である）。
【請求項２７】
nが、3または4であることを特徴とする、請求項２６に記載の薬剤送達結合体。
【請求項２８】
pが、3または4であることを特徴とする、請求項２６に記載の薬剤送達結合体。
【請求項２９】
rが1であることを特徴とする、請求項２６に記載の薬剤送達結合体。
【請求項３０】
前記結合性リガンドBが、ビタミン、または、その、ビタミン受容体結合性類縁体または誘導体であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体。
【請求項３１】
前記結合性リガンドBが、葉酸塩、または、その、葉酸受容体結合性類縁体または誘導体であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体。
【請求項３２】
治療有効量の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体と、その薬学的に受容可能な担体、希釈剤、または賦形剤、またはそれらの組み合わせとを含む、薬学的組成物。
【請求項３３】
病原細胞集団を抱える宿主動物において該病原細胞集団を除去するための薬学的組成物の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達結合体の使用方法であって、該病原細胞集団のメンバーは、ビタミン、または、そのビタミン受容体結合性類縁体または誘導体に対し、アクセス可能な結合部位を有し、該結合部位は、該病原細胞によって一意に発現されるか、過剰に発現されるか、または優先的に発現されることを特徴とする、方法。
【請求項３４】
結合性または標的化リガンドB、多価の放出型リンカーL、および一つ以上の薬剤Dを含む薬剤送達結合体であって、少なくとも一つの薬剤Dは第1のツブリシンであり、BおよびDは、それぞれ、Lに共有結合されることを特徴とする、薬剤送達結合体。
【請求項３５】
二つ以上の薬剤Dを有するが、少なくとも一つの薬剤Dは第2のツブリシンではないことを特徴とする、請求項３４に記載の薬剤送達結合体。
【請求項３６】
二つ以上の薬剤Dを有するが、少なくとも一つの薬剤Dは、前記第1のツブリシンとは異なる作用方式を有することを特徴とする、請求項３４に記載の薬剤送達結合体。