【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年3月14日(2011.3.14)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性疼痛を鎮静を伴うことなく予防または軽減するための医薬組成物であって、製薬的に許容し得る担体、および
【化１】
2007505112.tif 000001
または
【化２】
2007505112.tif 000002
から選択されるα−２Ａ／α１−Ａ選択的アゴニストまたはその製薬的に許容し得る塩の有効量を含有し、それにより慢性疼痛を鎮静を伴うことなく予防または軽減し、前記選択的アゴニストがブリモニジンと比較して低いα−１Ａ作用を有するまたはブリモニジンと比較して高いα−１Ａ／α−２Ａ効力比を有する、医薬組成物。
【請求項２】
前記選択的アゴニストがブリモニジンと比較して低いα−１Ａ作用を有する請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記選択的アゴニストがブリモニジンと比較して少なくとも３０％高いα−１Ａ／α−２ＡＥＣ50比を有する請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記選択的アゴニストがブリモニジンと比較して少なくとも２倍のα−１Ａ／α−２ＡＥＣ50比を有する請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記選択的アゴニストがブリモニジンと比較して少なくとも１０倍のα−１Ａ／α−２ＡＥＣ50比を有する請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛である請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記神経障害性疼痛が糖尿病性ニューロパシーに伴う請求項６記載の組成物。
【請求項８】
前記神経障害性疼痛がヘルペス後神経痛に伴う請求項６記載の組成物。
【請求項９】
前記慢性疼痛が癌に伴う請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記慢性疼痛が術後疼痛である請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記慢性疼痛がアロディニア痛である請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記アロディニア痛が線維筋痛である請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
前記慢性疼痛が複合性局所疼痛症候群に関連する（ＣＲＰＳ）請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
前記慢性疼痛が内臓痛である請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
前記内臓痛が過敏性腸症候群に伴う請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
前記内臓痛が月経困難症に伴う請求項１４記載の組成物。
【請求項１７】
前記慢性疼痛が頭痛に関連する請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
前記頭痛が片頭痛である請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
前記頭痛が非血管性である請求項１７記載の組成物。
【請求項２０】
前記頭痛が群発性頭痛または毎日の緊張性頭痛である請求項１７記載の組成物。
【請求項２１】
前記慢性疼痛が筋肉痛である請求項１記載の組成物。
【請求項２２】
前記筋肉痛が背中の痙攣に関連する請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
前記有効量を経口投与する請求項１記載の組成物。
【請求項２４】
前記有効量を局所投与する請求項１記載の組成物。
【請求項２５】
前記有効量をパッチ経由で投与する請求項１記載の組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３４】
実施例Ｖ
ブリモニジンよりも高いα−２Ａ／α−１Ａ機能的選択性を有するα−２アゴニストのキャラクタリゼーション
本実施例は、in vivoアッセイにおける非鎮静と相関する受容体近位部機能アッセイにおけるα−２／α−１選択性を示す。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３５】
Ａ．種々のα−２アゴニストのα−２Ａ／α−１Ａ機能選択性
α−１Ａおよびα−２Ａアドレナリン受容体における近位部機能的活性をブリモニジン比較した、デクサメデトミジン、化合物１および化合物２について比較した。ブリモニジンはSigma；デクサメデトミジンは前掲のCordi et al (1996)の記載に従い調製し、化合物１と２は上記実施例ＩＶの記載に従い合成した。α−１Ａ活性を調べるため、化合物を、上記のウシα−１Ａ受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞における細胞内カルシウムの増加を刺激する能力について機能的に試験した。α−１Ａ相対活性は、実施例ＩＩＩに記載するとおり、完全アゴニストであるフェニレフリンを参照して決定した。表４にまとめたように、デクサメデトミジンおよび化合物２は、ブリモニジンよりも高いα−１Ａ相対活性を有したが、化合物１のα−１Ａ相対活性は、このアッセイでは検出できない程低かった。
【表４】
2007505112.tif 000003
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３６】
さらに、同じ化合物を、ヒトα−２Ａ受容体を安定に発現するＰＣ１２細胞における、フォルスコリン誘発ｃＡＭＰ蓄積の阻害を分析することにより、近位部α−２Ａ機能について分析した。細胞内ｃＡＭＰレベルは、実施例ＩＩＩに記載のBiotrak ｃＡＭＰ酵素イムノアッセイシステムを用いて決定した。α−２ＡｃＡＭＰ阻害のＥＣ50は、α−１Ａ／α−２Ａ効力比を与える、α−１ＡＥＣ50との比を示した。表４に示すように、化合物２は、ブリモニジンと比較して高いα−１Ａ／α−２Ａ効力比を有し、この化合物が、ブリモニジンと比較して、α−１Ａ受容体と比べα−２Ａ受容体により選択的であることを示した。化合物１の比はα−１Ａ活性のレベルが検出できなかったので算出できなかった。これらの結果は、α−１Ａと比較したα−２Ａの活性化に関して、化合物１および２が高い選択性を有することを示している。さらに、デクサメデトミジンがブリモニジンよりも高いα−２Ａ効力を有するものの（上記表３参照）、デクサメデトミジンのα−２Ａ／α−１Ａ選択性は、ブリモニジンのそれより低かった（表４）。試験した化合物α−２Ａ／α−１Ａ機能的選択性の順番は、化合物２＞ブリモニジン＞デクサメデトミジンであった。上記したとおり、化合物１についてのα−１Ａ／α−２ＡＥＣ50比はα−１Ａ活性のレベルが検出できなかったので算出できなかった。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３７】
Ｂ．インビボ効果および沈静効果
上記の細胞ベースのアッセイに加え、種々のα−２アゴニストを、種々の用量で、スルプロストーン誘発の触覚感受性および鎮静活性を軽減する能力について試験した。スルプロストーン誘発の触覚感受性を試験し、平均の総感受性スコアを上記に従い計算した。自発運動活性を試験し、ビークルで処置した動物に対するパーセント比で示した；鎮静の百分率は、１００％から自発運動活性のパーセントを引くことによって求めた。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３８】
図８ａに示すように、ブリモニジンは、１００μg／ｋg用量の１０倍の用量で、鎮静は６０％であり、この用量はスルプロストーン誘発の触覚感受性の５０％の減少をもたら素用量であった。さらに、デクサメデトミジンは、図８ｂに示すように、感受性スコアの５０％の減少をもたらすのに必要な用量の１０倍の用量で完全な鎮静を示した。対照的に化合物１は、感受性スコア（実線、左軸）の５０％の減少をもたらす用量１μg／ｋgの、１００倍、さらに１０００倍の用量で経口した場合でも鎮静は３０％未満（白菱形、右軸）であり（図８ｃ参照）、化合物１の腹腔内投与でも同様の結果が得られた。化合物２の腹腔内投与もまた、１０μｇ／ｋｇで感受性スコアの５０％を超える減少を示し（実線、左軸）、１０倍高い用量で鎮静は３０％未満であった。従って、極めて低い（検出不能な）α−１Ａ比活性を有する化合物１は、末梢投与した場合に、鎮静を伴うことなしに触覚過敏を軽減した。同様に、ブリモニジンよりも高いα−１Ａ／α−２Ａ効力比を有する化合物２も、末梢投与した場合に、鎮静を伴うことなしに触覚過敏を軽減した。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３９】
以上から、これらの結果は、in vivo細胞ベースの機能アッセイにおいてα−２アゴニストのα−２Ａ／α−１Ａアドレナリン受容体機能の選択性により、全身投与または他の末梢投与後の治療用量で、鎮静活性が喪失することに関連していることを示している。これらの結果はさらに、特に有用なα−２アゴニストは、ブリモニジンの選択性と同様のまたはそれよりも良好なα−２Ａ／α−１Ａアドレナリン受容体機能の選択性を示すアゴニストであることを示している。