【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年2月1日(2011.2.1)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
絶対配置(Ｒ）または(Ｓ）を有する光学活性形態の式(I）の化合物:
【化１】
2003506429.tif 000001
(式中、ＹはＯＲ、
Ｒは水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキルまたは、Ｃ６-Ｃ１０アリールで置換されたＣ１-Ｃ４アルキル、該アリールは１またはそれ以上のＣ１-Ｃ４アルキルを有していてよい;
Ｘ−は医薬上許容される有機酸または無機酸のアニオン、
または、ＹがＯＨ基のとき、式(I）の生成物は分子内塩、即ち式(II）:
【化２】
2003506429.tif 000002
を有する分子内塩の形態で存在していてよい）、または絶対配置（Ｒ）または（Ｓ）のエナンチオマーに富む式(I）の化合物。
【請求項２】
絶対配置が（Ｒ）である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ−が、ＮＯ３−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＳＯ４−、（ＳＯ４２−）０．５、Ｈ２ＰＯ４−、（ＨＰＯ４２−）０．５、（ＰＯ４３−）０．３３、ヒドロキシ酸の残基、ビカルボン酸の残基、ＯＳＯ２Ｚ−、ＯＣＯＺ−またはＯＣＯＨ−、ＺはＣ１−Ｃ１０アルキル（アルキルは１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリール（アリールは１またはそれ以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい）、から成る群から選択される請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ−がマンデレート、オロテート、酸アスパルテート、酸シトレート、フマレートおよび酸フマレート、ラクテート、マレイン酸塩および酸マレイン酸塩、ムケート、タートレートおよび酸タートレート、スクシネート、酸スクシネート、オキサレート、リンゴ酸塩および酸リンゴ酸塩からなる群から選択される請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ−が医薬上許容される塩のアニオンである請求項３記載の化合物。
【請求項６】
以下のスキーム：
【化３】
2003506429.tif 000003
（式中、Ｔは水酸基であるか、またはＴは脱離基であり、Ｘ１−はＸ−と同一であるかまたは異なっており、医薬上許容される有機酸または無機酸のアニオンである）に従い、不斉炭素原子との結合の形成に関与しない、硝酸と無水酢酸の混合物であるニトロ化剤を用いて式（ＩＩＩ）の化合物を処理して式（ＩＩＩ）の化合物と同じ絶対配置を有する式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の調製法。
【請求項７】
ニトロ化系による処理の後でＸ−基が医薬上許容される有機酸または無機酸のアニオンの範囲内で変更されてよい請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｘ−基の変更を、イオン交換樹脂を用いて、または電気透析を用いて行う請求項７記載の方法。
【請求項９】
請求項１記載の化合物の対応するエナンチオマー(Ｓ）から出発し、該化合物をアルカリ金属重炭酸塩およびカリウムフタルイミドから選択される希釈塩基で処理することを含む(Ｒ）-カルニチンの調製法。
【請求項１０】
Ｘ−がニトレートイオンであり、およびＹがＯＨである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
該希釈塩基が重炭酸ナトリウムである請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
塩基が水または、水および水と混合可能な有機溶媒の混合物中に希釈されている請求項９-１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
反応液のｐＨが７〜１０である請求項９-１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
反応温度が５０〜１００℃である請求項９-１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
以下のステップ:
ａ）請求項６記載の絶対配置(Ｓ）の式(III）のエナンチオマーを不斉炭素原子との結合の形成に関与しない、硝酸と無水酢酸の混合物であるニトロ化剤を用いて処理して、式(III）の化合物と同じ絶対配置を有する式（Ｉ）の化合物を得るステップ;
ｂ）請求項９−１４のいずれか記載の方法に従い、式（Ｉ）の化合物をアルカリ金属重炭酸塩およびカリウムフタルイミドから選択される希釈塩基を用いて処理するステップ、
を含む、（Ｒ）−カルニチンの調製法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物を単離することなく行われる請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
以下のステップ:
ａ）不斉炭素原子との結合の形成に関与しない、硝酸と無水酢酸の混合物であるニトロ化剤を用いて、請求項６記載の絶対配置(Ｒ）の式（ＩＩＩ）のエナンチオマーを処理して、請求項６記載の式（ＩＩＩ）の化合物と同じ絶対配置を持つ請求項６記載の式（Ｉ）の化合物を得るステップ、
ｂ）前記式（Ｉ）の化合物をアルカリ金属重炭酸塩およびカリウムフタルイミドから選択される希釈塩基を用いて処理するステップ、
を含む(Ｓ）-カルニチンの調製法。
【請求項１８】
請求項９-１７のいずれかの方法における中間体としての請求項１記載の式(I）または（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項１９】
ｉ）(Ｓ）-または（Ｒ）-カルニチンをそれと同じ絶対配置の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に変換すること、
ｉｉ）前記式（Ｉ）の化合物を、水または水および水と混合可能な有機溶媒との混合物中の有機塩基または無機塩基での処理により、絶対配置（Ｒ）または（Ｓ）それぞれにエナンチオマーに富む式（ＩＶ）の化合物へ変換すること;
【化４】
2003506429.tif 000004
ｉｉｉ）絶対配置（Ｒ）または（Ｓ）それぞれにエナンチオマーに富む式（ＩＶ）の化合物をアルカリ金属重炭酸塩およびカリウムフタルイミドから選択される希釈塩基で処理すること、
を含む、(Ｓ）-または（Ｒ）-カルニチンからの(Ｒ）-または（Ｓ）−カルニチンの調製法。
【請求項２０】
ａ）(Ｓ）-または（Ｒ）-カルニチンを、Ｙ＝ＯＲ、Ｒ＝Ｈ、Ｃ１-Ｃ１０アルキルまたは置換アルキル、およびＸ−＝ＮＯ３−である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に変換すること、
ｂ）前記式（Ｉ）の化合物を、水または水および水と混合可能な有機溶媒との混合物中の有機塩基または無機塩基での処理により、絶対配置(Ｒ）または（Ｓ）それぞれのエナンチオマーに富む式（ＩＶ）の化合物へ変換すること:
【化５】
2003506429.tif 000005
ｃ）水または、水および水と混合可能な有機溶媒中で有機塩基または無機塩基を用いて式（ＩＶ）の化合物を処理すること、
を含む、(Ｓ）−または（Ｒ）-カルニチンからの（Ｒ）-または（Ｓ）−カルニチンの調製法。
【請求項２１】
最終生成物の硝酸アニオンが請求項１に定義されるＸ−アニオンに変換される請求項１９または２０記載の方法。
【請求項２２】
Ｘ−基の変更を、イオン交換樹脂を用いて、または電気透析を用いて行う請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
請求項１９-２２のいずれかの方法における中間体としての式（ＩＶ）
【化６】
2003506429.tif 000006
の化合物の使用。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
(発明の概要）
本明細書中に開示する発明の対象は、絶対配置(Ｒ）または(Ｓ）の光学活性形態の一般式(I）:
【化７】
2003506429.tif 000007
(式中、ＹはＯＲまたはＮＲ１Ｒ２基、
Ｒは水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキルまたは、Ｃ６-Ｃ１０アリールで置換されるアルキル、該アリールは１またはそれ以上のＣ１-Ｃ４アルキルを有していてよい、
Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なっていてよく、水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、またはＣ６-Ｃ１０アリールで置換されるアルキル、該アリールは１またはそれ以上のＣ１-Ｃ４アルキルを有していてよい;または共に窒素原子を有する５-７原子の複素環式環を形成する、
または、Ｙは少なくとも一つの硝酸等価体とエステル化されるポリアルコールの残基、
Ｘ−は医薬上許容される有機酸または無機酸のアニオン、
または、ＹがＯＨ基のとき、式(I）の生成物は分子内塩、即ち、式(II）:
【化８】
2003506429.tif 000008
を有する分子内の形態で存在していてよい。）のカルニチン誘導体およびそのエナンチオマーに富む混合物である。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
Ｃ１-Ｃ１０アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシルおよびその可能な全異性体である。
置換アルキルの例は、ベンジルおよびフェニルエチルである。
置換アリールの例は、トリル、キシリルおよびその異性体である。
ポリアルコールの例は、グリセリルモノまたはジニトレート、イソソルビドモノニトレート、エリトリチルジ-またはトリニトレート、ペンタエリトリチルモノ-、ジ-またはトリニトレートである。
有機酸または無機酸のアニオンの例は、ＮＯ３−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＳＯ４−、(ＳＯ４--）０．５、Ｈ２ＰＯ４−、(ＨＰＯ４２−）０．５、(ＰＯ４３−）０．３３、ヒドロキシ酸の残基、ビカルボン酸の残基、ＯＳＯ２Ｚ−、ＯＣＯＺ−またはＯＣＯＨ−であり、ＺはＣ１-Ｃ１０アルキル、置換アルキル、例えばトリハロメチルまたはベンジル、アリール、例えばフェニル、トリル、ハロフェニルまたはアルコキシフェニルである。ハロゲンが意味するのは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。有機酸および無機酸のアニオンの好ましい例は、医薬上許容される酸から誘導されるものであり、その中で、前記のエステル化されたものに加えて、特にマンデレート、オロテート、酸アスパルテート、酸シトレート、フマレートおよび酸フマレート、マレイン酸塩および酸マレイン酸塩、ムケート、リンゴ酸塩および酸リンゴ酸塩、グルコースホスフェート、タートレートおよび酸タートレート、スクシネート、酸スクシネート、オキサレートが挙げられる。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
(発明の詳細な記載）
方法を以下のスキームにて説明する。
【化９】
2003506429.tif 000009
式中、Ｔが水酸基またはＴが脱離基のとき、Ｘ１−はＸ−と同一であるかまたは異なっており、前記の意味に含まれる。
Ｘ−基は、ニトロ化系による処置の後で、所望により、例えばイオン交換樹脂の使用または電気透析を用いるなどのそれ自体公知の方法を用いて、前記の可能性の範囲内で変更されることができる。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
現在のところ工業上の重要性は劣るが、(Ｒ）-カルニチンを(Ｓ）-カルニチンに変換する逆の方法が、同じ方法を用いて明らかに可能である。
本明細書に開示する本発明のさらなる態様は、いずれかの方法にて、および好ましくは式(I）の誘導体（Ｙ＝ＯＲまたはＮＲ１Ｒ２、Ｒ＝Ｈ、Ｃ１-Ｃ１０アルキルまたは置換アルキル、Ｒ１Ｒ２は同一であるかまたは互いに異なっており、アルキル、水素、Ｒ１Ｒ２およびＸ−＝ＮＯ３−である）から出発し、有機または無機塩基を水または、水および水と混合可能な有機溶媒の混合物中で用いる処理により調製される絶対配置(Ｒ）および(Ｓ）それぞれのエナンチオマーに富む式(IV）の中間体の使用により、(Ｓ）-カルニチンから(Ｒ）-カルニチンを調製するための、またはその逆の方法である。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３０】
実施例１１
β-ラクトン中間体を経由する(Ｒ）-カルニチンの調製
実施例４の方法に従って得られた(Ｓ）-３-ニトリルオキシ-カルニチンニトレート(１ｇ）の水溶液(２０ｍｌ）に、ＮａＨＣＯ３(０.３１ｇ）を添加し、４５℃まで加熱した。
４８時間後、β-ラクトンニトレートの形成が示された。
1H-NMR (D2O） = 5.25-5.35 (m, 1H）, 3.98-3.86 (m, 3H）, 3.55-3.45 (dd, 1H）, 3.24 (s, 9H）.
０.３１ｇの量のＮａＨＣＯ３で処理し、８０℃に加熱することにより９８％を超すエナンチオマー過剰率を有する(Ｒ）-カルニチンを得た。