【手続補正書】
【提出日】平成23年10月26日(2011.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの4‐（テトラゾール‐5‐イル）‐キナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容される塩：
2011502141.tif 000001
式中、
nは1、2、または3であり；
Wは単結合、‐O‐、‐S‐、‐COR6、‐NH‐、‐SO‐、SO2‐、‐NR6CO‐、‐CONR6‐、‐SO2NR7‐、‐NR7SO2‐、または‐NR8‐（式中、R6、R7、およびR8はそれぞれ独立して、水素、C1‐C6アルキル、C3‐C6シクロアルキル、C2‐C5アルケニル、C2‐C5アルキニルを表す）より選択され；
R1はそれぞれR9であり、R9は独立して分岐C1‐C6アルキル、分岐C2‐C6アルケニル、または分岐C2‐C6アルキニルより選択され；
または、R1はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、ニトロ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、トリフルオロメチル、アジドからなる群より選択され；
または、R1はそれぞれ独立して、C1‐C6アルキル、C3‐C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、R3置換アリール、R3置換ヘテロシクリル、アリールC1‐C6アルコキシ、C3‐C6シクロアルコキシ、（C1‐C6）アルカノイルオキシ、R5‐アリールオキシ、C1‐C6アルコキシC1‐C6アルキルオキシ、C1‐C6アルコキシ‐C3‐C6シクロアルキルオキシ、C1‐C6アルコキシ‐R5‐アリールオキシ、C1‐C6アルコキシ‐ヘテロシクリルオキシ、C1‐C6アルコキシ‐縮合ヘテロシクリルオキシ、N‐モノ（C1‐C6）アルキルアミノ、N,N‐ジ（C1‐C6）アルキルアミノ、ホルムアミド、アミド、アセトアミド、C1‐C6‐アルコキシアミノ、ヒドラジノ、トリフルオロメトキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、縮合アリール、縮合ヘテロアリール、および縮合ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでR3は、C1‐C6アルキル、C3‐C6シクロアルキル、アリール、およびアラルキルより選択され；R5は、独立して水素またはR4であり；かつ、ここで、R4は、C1-C4アルキルであり；
または、R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、ニトロ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、トルフルオロメチル、アジドで置換されたR9より選択され；ここで、R9は、R4、‐OR5、‐NR5R5、‐C（O）R6、‐NHOR4、‐OC（O）R5、P、および‐QR4からなる群より選択され；R6はR3、‐OR5、または‐NR5R5であり；Pは、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、4‐R3‐ピペラジン‐1‐イル、イミダゾール‐1‐イル、4‐ピリドン‐1‐イル、‐（C1‐C4アルキレン）（CO2H）、フェノキシ、フェニル、フェニルスルホニル、C2‐C4アルケニル、および‐（C1‐C4アルキレン）C（O）NR5R5より選択され；かつ、QはS、SO、またはSO2であり;
または、R1はそれぞれ独立して、フタルイミド‐（C1‐C4）‐アルキルスホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、3‐フェニルウレイド、2‐オキソピロリジン‐1‐イル、2,5‐ジオキソピロリジン‐1‐イル、およびR4‐（C2‐C4）-アルカノイルアミノより選択され、かつここで前記‐NHSO2 R4、フタルイミド‐（C1-C4）‐アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、3‐フェニルウレイド、2‐オキソピロリジン‐1‐イル、2,5‐ジオキソピロリジン‐1‐イル、およびR4‐（C2‐C4）‐アルカノイルアミノR1基は、独立して、ハロ、C1-C4アルキル、シアノ、メタンスルホニル、およびC1-C4アルコキシより選択される、一つまたは二つの置換基で置換されていてもよく；
R2は、水素、またはC1‐C6アルキル、C3‐C6シクロアルキル、（C1‐C6）カルボニルオキシアルキル、R4‐アリール、（R11）mで置換されたR4‐アリールからなる群より選択され、式中、m＝1、2、または3であり、かつR11は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、ニトロ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、メチル、またはR3（上記定義と同じ）、R4‐縮合アリール、（R11）mで置換されたR4‐縮合アリール、R4‐ヘテロシクリル、（R11）mで置換されたR4‐ヘテロシクリル、R4‐縮合ヘテロシクリル、（R11）mで置換されたR4‐縮合ヘテロシクリル、R4‐C1‐C6アルキルオキシ、（R11）mで置換されたR4‐C1‐C6アルキルオキシ、R4‐C3‐C6シクロアルキルオキシ、（R11）mで置換されたR4‐C3‐C6シクロアルキルオキシ、C1‐C6アルコキシ‐R5‐アリールオキシ、（R11）mで置換されたC1‐C6アルコキシ‐R5‐アリールオキシ、C1‐C6アルコキシ‐ヘテロ‐シクリルオキシ、（R11）mで置換されたC1‐C6アルコキシ‐ヘテロシクリルオキシ、C1‐C6アルコキシ縮合ヘテロシクリルオキシ、（R11）mで置換されたC1‐C6アルコキシ縮合ヘテロシクリルオキシ、N‐モノ（C1‐C6）アルキルアミノ、（R11）mで置換されたN‐モノ（C1‐C6）アルキルアミノ、N,N‐ジ（C1‐C6）アルキルアミノ、（R11）mで置換されたN,N‐ジ（C1‐C6）アルキルアミノ、ホルムアミド、アミド、アセトアミド、C1‐C6アルコキシアミノ、ヒドラジノ、トリフルオロメトキシ、C2‐C6アルケニル、（R11）mで置換されたC2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、（R11）mで置換されたC2‐C6アルキニルからなる群より選択される。
【請求項２】
下記より選択される、請求項1記載の式Iの4‐（テトラゾール‐5‐イル）‐キナゾリン誘導体：
a）6,7‐ジメトキシ‐4‐（1‐（3‐ニトロベンジル）‐1H‐テトラゾール‐5‐イル）キナゾリン
b）3‐（（5‐（6,7‐ジメトキシキナゾリン‐4‐イル）‐1H‐テトラゾール‐1‐イル）メチル）アニリン
b')6,7‐ジメトキシ‐4‐（1‐（3‐アミノベンジル）‐1H‐テトラゾール‐5‐イル）キナゾリン塩酸塩
c）6,7‐ジメトキシ‐4‐（1‐（（1‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル）メチル）‐1H‐テトラゾール‐5‐イル）キナゾリン
d）6,7‐ジメトキシ‐4‐（1‐（ピリジン‐2‐イルメチル）‐1H‐テトラゾール‐5‐イル）キナゾリン
e）6,7‐ジエトキシ‐4‐（1H‐テトラゾール‐5‐イル）キナゾリン
f）6,7‐ジエトキシ‐4‐（1‐（3‐ニトロベンジル）‐1H‐テトラゾール‐5‐イル）キナゾリン
g）3‐（（5‐（6,7‐ジエトキシキナゾリン‐4‐イル）‐1H‐テトラゾール‐1‐イル）メチル）アニリン
h）6,7‐ジエトキシ‐4‐（1‐（（1‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル）メチル）‐1H‐テトラゾール‐5‐イル）キナゾリン
i）6,7‐ジエトキシ‐4‐（1‐（ピリジン‐2‐イルメチル）‐1H‐テトラゾール‐5‐イル）キナゾリン
j）6,7‐ジプロポキシ‐4‐（1H‐テトラゾール‐5‐イル）キナゾリン
k）6,7‐ジ‐n‐プロポキシ‐4‐（1‐（3‐ニトロベンジル）‐1H‐テトラゾール‐5‐イル）キナゾリン
l）3‐（（5‐（6,7‐ジ‐n‐プロポキシキナゾリン‐4‐イル）‐1H‐テトラゾール‐1‐イル）メチル）アニリン
m）4‐（1‐（（1‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル）メチル）‐1H‐テトラゾール‐5‐イル）6,7‐ジ‐n‐プロポキシキナゾリン
n）6,7‐ジ‐n‐プロポキシ‐4‐（1‐（ピリジン‐2‐イルメチル）‐1H‐テトラゾール‐5‐イル）キナゾリン。
【請求項３】
式Iの4‐（テトラゾール‐5‐イル）‐キナゾリン誘導体、またはその塩：
2011502141.tif 000002
式中、n、W、R1、およびR2は請求項1で定義のとおり、
を調製する方法であって、
（a）式Aの化合物：
2011502141.tif 000003
式中、n、W、およびR1は上記定義のとおり、
を、ハロゲン化チオニル、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、三ハロゲン化ホスホリル等のハロゲン化剤で処理することにより式Bの4‐ハロ置換キナゾリン誘導体：
2011502141.tif 000004
式中、n、W、およびR1は上記定義のとおり、かつXはハロゲンまたはスルホニル遊離基、
を得る段階；
（b）式Bの化合物を、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、または直鎖または分岐C1‐C6アルケン等の適した溶媒中、トリアルキルアミン（N（R3）3）にて処理することにより、式Cの置換された四級キナゾリニル‐4‐トリアルキルアミンハロゲン化物塩：
2011502141.tif 000005
式中、n、W、R1、およびXは上記定義のとおり、かつR3は請求項1で定義のとおり、
を得る段階；
（c）式Cの化合物を、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、または直鎖または分岐C1‐C6アルケン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、等の適した溶媒中、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅、シアン化トリアルキルシリル、等のシアン化剤にて処理することにより、式Dの置換された4‐アミノキナゾリン：
2011502141.tif 000006
式中、n、W、R1は上記定義のとおり、
を得る段階；
（d）式Dの化合物を、アジ化ナトリウム、トリアルキルシリルアジド、等のアジ化剤で処理することにより、式Eの化合物：
2011502141.tif 000007
式中、n、W、R1は上記定義のとおり、
を得る段階；
（e）式Eの化合物を、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、金属水素化物、金属アルコキシド、テトラアルキルグアニジン、アルキルリチウム、LDA、等の塩基を用いて、式Fのアルキル化剤：
2011502141.tif 000008
式中、R2は上記定義のとおり、かつYはハロゲンまたはスルホニル遊離基、
で処理することにより、式GおよびG1の化合物：
2011502141.tif 000009
式中、n、W、R1、R2は上記定義のとおり、
の混合物を得る段階；および
（f）式Gおよびその異性体G1の化合物混合物を、適した溶媒から再結晶化、または調整用クロマトグラフィーにより精製し、式Gの必要とされる化合物：
2011502141.tif 000010
を得る段階、
を含む方法。
【請求項４】
(i)請求項3で定義した式Bの化合物であって、以下：
a）4‐クロロ‐6,7‐ジエトキシ‐キナゾリン；および
b）4‐クロロ‐6,7‐ジプロポキシ‐キナゾリン
から選択される化合物、
(ii)請求項3で定義した式Cの化合物であって、以下：
a）6,7‐ジメトキシ‐4‐キナゾリニル‐トリメチルアンモニウムクロリド；
b）6,7‐ジエトキシ‐4‐キナゾリニル‐トリメチルアンモニウムクロリド;および
c）6,7‐ジプロポキシ‐4‐キナゾリニル‐トリメチルアンモニウムクロリド
から選択される化合物、または
(iii)請求項3で定義した式Dの化合物であって、以下：
a）4‐シアノ‐6,7‐ジエトキシ‐キナゾリン；および
b）4‐シアノ‐6,7‐ジプロポキシ‐キナゾリン
から選択される化合物、
である、化合物。
【請求項５】
式Dの化合物、請求項1で定義した式Iの4‐（テトラゾール‐5‐イル）‐キナゾリン誘導体の中間体、またはその塩を調製する方法であって、
（a）式Aの化合物を、ハロゲン化チオニル、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、三ハロゲン化ホスホリル等のハロゲン化剤で処理することにより、式Bの4‐ハロ置換キナゾリン誘導体を得る段階
2011502141.tif 000011
；
（b）式Bの化合物を、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、または直鎖または分岐C1‐C6アルケン等の適した溶媒中、R3が直鎖または分岐C1‐C6アルキル鎖であるトリアルキルアミン（N（R3）3）にて処理することにより、式Cの置換された四級キナゾリニル‐4‐トリアルキルアミンハロゲン化物塩を得る段階
2011502141.tif 000012
；
（c）式Cの化合物を、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、または直鎖または分岐C1‐C6アルケン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、等の適した溶媒中、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅、シアン化トリアルキルシリル、等のシアン化剤にて処理することにより、式Dの置換された4‐アミノキナゾリンを得る段階であって、
2011502141.tif 000013
式中、式A、式B、式C、および式Dは請求項3で定義のとおりである、段階；
を含む方法。
【請求項６】
(i)請求項1記載の式IVの6,7‐ジメトキシ‐4‐（1‐（3‐ニトロベンジル）‐1H‐テトラゾール‐5‐イル）キナゾリン、またはその塩：
2011502141.tif 000014
を調製する方法であって、
（a）6,7‐ジメトキシ‐4H‐キナゾロン：
2011502141.tif 000015
を、ハロゲン化チオニル、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、三ハロゲン化ホスホリル等のハロゲン化剤で処理することにより式IVaの4‐ハロ置換キナゾリン誘導体：
2011502141.tif 000016
を得る段階；
（b）式IVaの化合物を、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、または直鎖または分岐C1‐C6アルケン等の適した溶媒中、トリメチルアミン（N(CH3)3）にて処理することにより、式IVbの置換された四級キナゾリニル‐4‐トリアルキルアミンハロゲン化物塩：
2011502141.tif 000017
を得る段階；
（c）式IVbの化合物を、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、または直鎖または分岐C1‐C6アルケン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、等の適した溶媒中、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅、シアン化トリアルキルシリル、等のシアン化剤にて処理することにより、式IVcの置換された4‐アミノキナゾリン：
2011502141.tif 000018
を得る段階；
（d）式IVcの化合物を、アジ化ナトリウム、トリアルキルシリルアジド、等のアジ化剤で処理することにより、式IVdの化合物：
2011502141.tif 000019
を得る段階;および
（e）式IVdの化合物を、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、金属水素化物、金属アルコキシド、テトラアルキルグアニジン、アルキルリチウム、LDA、等の塩基を用いて、3‐ニトロベンジルクロライドで処理することにより、1H‐テトラゾリルおよび2‐Hテトラゾリル異性体の混合物を得、これを精製して式IVの化合物：
2011502141.tif 000020
を得る段階、を含む方法；
(ii)式Vの6,7‐ジメトキシ‐4‐（1‐（3‐アミノベンジル）‐1H‐テトラゾール‐5‐イル）キナゾリン：
2011502141.tif 000021
を調製する方法であって、パラジウム炭素やラネーニッケルを用いた接触水素化、または移動水素化により式IVの化合物：
2011502141.tif 000022
を還元する段階、を含む方法；
(iii)6,7‐ジメトキシ‐4‐（1‐（3‐アミノベンジル）‐1H‐テトラゾール‐5‐イル）キナゾリン塩酸塩（式V.HCl）：
2011502141.tif 000023
を調製する方法であって、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、アセトン、またはこれら溶媒の混合物、等の適した溶媒中、一般的な方法により、式Vの化合物を塩酸で処理する段階、を含む方法；
(iv)6,7‐ジメトキシ‐4‐［1‐（1‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イルメチル）‐1H‐テトラゾール‐5‐イル］キナゾリン（化合物VI）を調製する方法であって、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、金属水素化物、金属アルコキシド、テトラアルキルグアニジン、アルキルリチウム、LDA、等の塩基を用いて、式IVdの化合物：
2011502141.tif 000024
を2‐クロロメチル‐N‐メチルイミダゾールで処理することにより、1H‐テトラゾリルおよび2‐Hテトラゾリル異性体の混合物を得、これを精製して式VIの化合物：
2011502141.tif 000025
を得る段階、を含む方法；および
(v)6,7‐ジメトキシ‐4‐［1‐（ピリジン‐2‐イルメチル）‐1H‐テトラゾール‐5‐イル］キナゾリン（化合物VII）を調製する方法であって、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、金属水素化物、金属アルコキシド、テトラアルキルグアニジン、アルキルリチウム、LDA、等の塩基を用いて、式IVdの化合物：
2011502141.tif 000026
を2‐クロロメチルピリジン塩酸塩で処理することにより、1H‐テトラゾリルおよび2‐Hテトラゾリル異性体の混合物を得、これを精製して式VIIの化合物：
2011502141.tif 000027
を得る段階、を含む方法、
から選択される方法。
【請求項７】
哺乳動物における過剰増殖性疾患を処置するための薬学的組成物であって、治療効果のある量の請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項８】
哺乳動物における過剰増殖性疾患を処置するための薬剤であって、活性な構成成分として請求項1記載の化合物を含む薬剤。
【請求項９】
前記過剰増殖性疾患が癌である、請求項8記載の薬剤。
【請求項１０】
前記癌が肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳、頭部、頸部、食道、脳、婦人科、または甲状腺の癌である、請求項9記載の薬剤。
【請求項１１】
前記過剰増殖性疾患が非癌性である、請求項8記載の薬剤。