【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年10月5日(2011.10.5)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多数の、単一の熱力学的平衡状態にある逆立方晶相または逆六方晶相材料の、コーティングされていない、イオン荷電した粒子であって、１０ｎｍから１００μｍの粒子径を有し、かつ、陰イオン性電荷を持つ粒子と、
極性溶媒を含有する液体とを含み、
該粒子が、該陰イオン性電荷によって生じる粒子のゼータ電位によって、該液体中で分散液の状態で安定化されている医薬組成物。
【請求項２】
前記単一の熱力学的平衡状態にある逆立方晶相または逆六方晶相材料が、そこに溶解された少なくとも１つの原薬と、そこに溶解された少なくとも１つの二重層結合性の第２の成分とを含み、該原薬および該第２の成分の少なくとも１つが陰イオン性電荷を持つ、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記粒子の陰イオン性電荷が、少なくとも１つの荷電した、二重層結合性の成分が存在するためであり、かつ、前記単一の熱平衡状態にある逆立方晶相または逆六方晶相物質に対する、全ての荷電した、二重層結合性成分の合計の質量比が０．０１：１と０．１５：１との間である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記単一の熱力学的平衡状態にある逆立方晶相または逆六方晶相物質が、そこに溶解された少なくとも１つの活性成分と、そこに溶解された少なくとも１つの第２の成分とから形成され、該少なくとも１つの活性成分と該少なくとも１つの第２の成分の少なくとも１つが前記陰イオン性電荷を持つ、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの二重層結合性の第２の成分が、アルブミン、カゼイン、ステアリルアミン、コハク酸トコフェロール、２−エチルヘキサン酸の塩、リボフラビンの塩、リボフラビンリン酸の塩、オリゴ乳酸の塩、ドデシル硫酸ナトリウム、塩化ベンゼトニウム、ゲンチシン酸の塩、Ｎ−アセチルトリプトファンの塩、トリプトファンの塩、チロシンの塩、フェニルアラニンの塩、アスパラギン酸、シスチン、オキシキノリンの塩、ドクセートの塩、乳酸−グリコール酸オリゴマーの塩、ステアリン酸ならびにオレイン酸、リノール酸およびリノレン酸を含む他の炭素数１８の脂肪酸、ミリスチルγ−ピコリニウムクロライド、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、塩化ベンザルコニウム、ジメチルアミノ酢酸トコフェリル塩酸塩、サイトフェクチンＧＳ、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−トリメチルアンモニウムプロパン、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド、トリメチルアミノエタンカルバモイルコレステロールヨージド、Ｏ，Ｏ’−ジテトラデカノイル−Ｎ−（α−トリメチルアンモニオアセチル）ジエタノールアミンクロリド、Ｎ−［（１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル）］−Ｎ−Ｎ−Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−メチル−４−（ジオレイル）メチルピリジニウムクロリド、１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ビス［２−（１１−フェノキシウンデカノエート）エチル］−ジメチルアンモニウムブロミド、Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−１０−［Ｏ−（４−アセトキシ）−フェニルウンデカノエート］エチル−ジメチルアンモニウムブロミド、３−β−［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）カルバモイル、ならびにデオキシコール酸の塩およびグリココール酸を含む関連コール酸からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
多数の、単一の熱力学的平衡状態にある逆立方晶相または逆六方晶相物質の、コーティングされていない、イオン荷電した粒子であって、１０ｎｍから１００μｍの粒子径を有し、かつ、陽イオン性電荷を持つ粒子と、
極性溶媒を含有する液体と、を含み、
該粒子が、該陽イオン性電荷によって生じる粒子のゼータ電位によって、該液体中で分散液の状態で安定化されている医薬組成物。
を含む医薬組成物。
【請求項７】
前記単一の熱力学的平衡状態にある逆立方晶相または逆六方晶相材料が、そこに溶解された少なくとも１つの原薬と、そこに溶解された少なくとも１つの二重層結合性の第２の成分とを含み、該原薬および該第２の成分の少なくとも１つが陽イオン性電荷を持つ、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記粒子の陽イオン性電荷が、少なくとも１つの荷電した、二重層結合性の成分が存在するためであり、かつ、前記単一の熱平衡状態にある逆立方晶相または逆六方晶相物質に対する、全ての荷電した、二重層結合性成分の合計の質量比が０．０１：１と０．１５：１との間である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記単一の熱力学的平衡状態にある逆立方晶相または逆六方晶相物質が、そこに溶解された少なくとも１つの活性成分と、そこに溶解された少なくとも１つの第２の成分とから形成され、該少なくとも１つの活性成分と該少なくとも１つの第２の成分の少なくとも１つが前記陽イオン性電荷を持つ、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの二重層結合性の第２の成分が、ミリスチル−γ−ピコリニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム、トコフェリルジメチルアミノ酢酸塩酸塩、サイトフェクチンＧＳ、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−トリメチルアンモニウム−プロパン、リシンアミドまたはオルニチンアミドに結合したコレステロール、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド、トリメチルアミノエタンカルバモイルコレステロールヨージド、Ｏ，Ｏ’−ジテトラデカノイル−Ｎ−（α−トリメチルアンモニオアセチル）ジエタノールアミンクロリド  （ＤＣ−６−１４）、Ｎ−［（１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル）］−Ｎ−Ｎ−Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−メチル−４−（ジオレオイル）メチルピリジニウムクロリド、アミノアルキルペンダント基を有する脂質グリコシド、１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ビス［２−（１１−フェノキシウンデカノエート）エチル］−ジメチルアンモニウムブロミド、Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−１０−［Ｏ−（４−アセトキシ）−フェニルウンデカノエート］エチル−ジメチルアンモニウムブロミド、３−β−［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）−カルバモイル、ステアリルアミン、ならびに塩化ベンゼトニウムからなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記粒子のゼータ電位が２５ｍＶよりも大きな絶対値をもつ、請求項１または６に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ヒトまたは動物に注射することが薬学的に許容可能である、請求項１または６に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記原薬が、全身麻酔薬、局所麻酔薬、抗癌薬、筋弛緩薬、催眠薬、鎮静薬、鎮痛薬、解熱薬、抗炎症薬、オピエート、カンナビノイド、タンパク質、ならびに抗真菌薬および抗菌薬を含む抗生物質からなる群から選択される医薬化合物である、請求項２または７に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記原薬が、プロポフォール、オイゲノール、アルファキサロン、アルファドロン、エルタノロン、プロパニジド、ケタミン、エトミデートおよびプレグナノロンからなる群から選択される全身麻酔薬である、請求項２または７に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記単一の熱力学的平衡状態にある逆立方晶相または逆六方晶相材料が界面活性剤を含み、かつ、該界面活性剤が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、アルラトーン（Ｒ）（ＡＲＬＡＴＯＮＥ（Ｒ））  Ｇ、ツイーン８５、グリセロールモノオレエート、長鎖不飽和モノグリセリド、ソルビタンモノオレエート、亜鉛ドキュセート、カルシウムドキュセートおよびＰＥＯ基３０質量％未満を有するプルロニックからなる群から選択される、請求項１または６に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記単一の熱平衡状態にある逆立方晶相または逆六方晶相材料がリン脂質および／またはポロクサマーを含む、請求項１または６に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記粒子と結合したターゲッティング部位をさらに含む、請求項１または６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ヒトまたは動物に、局所、口腔、経口、舌下または吸入により投与することが薬学的に許容可能である、請求項１または６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記原薬が前記単一の熱力学的平衡状態にある逆立方晶相または逆六方晶相材料の構成成分である、請求項２または７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記原薬が前記単一の熱力学的平衡状態にある逆立方晶相または逆六方晶相材料の二重層に優先的に分配される、請求項２または７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
媒質と混合されたときに、それぞれが陰イオン性電荷を持ち、単一の熱力学的平衡状態にある逆立方晶相または逆六方晶相材料を、その中に溶解された活性物質とともに含む、多数のコーティングされていない粒子を生成する材料であって、陰イオン性電荷を持つ該コーティングされていない粒子が、該陰イオン性電荷によって生じる粒子のゼータ電位のせいで、該媒質中の分散液の状態で安定であり、かつ、該コーティングされていない粒子が、１０ｎｍから１００μｍの粒子径を有する材料。
【請求項２２】
媒質と混合されたときに、それぞれが陽イオン性電荷を持ち、単一の熱力学的平衡状態にある逆立方晶相または逆六方晶相材料を、その中に溶解された活性物質とともに含む、多数のコーティングされていない粒子を生成する材料であって、陰イオン性電荷を持つ該コーティングされていない粒子が、該陽イオン性電荷によって生じる粒子のゼータ電位のせいで、該媒質中の分散液の状態で安定であり、かつ、該コーティングされていない粒子が１０ｎｍから１００μｍの粒子径を有する材料。
【請求項２３】
前記粒子のゼータ電位が２５ｍＶ以上の絶対値をもつ、請求項２１または２２に記載の材料。
【請求項２４】
前記溶媒が、水、血液、細胞外液、細胞内液、粘液および腸液からなる群から選択される、請求項２１または２２に記載の材料。
【請求項２５】
ターゲッティング部位をさらに含む、請求項２１または２２に記載の材料。
【請求項２６】
前記分散液が、ヒトまたは動物に注射することを薬学的に許容可能である、請求項２１または２２に記載の材料。
【請求項２７】
前記分散液が、ヒトまたは動物に、局所、口腔、経口、舌下または吸入により投与することを薬学的に許容可能である、請求項２１または２２に記載の材料。
【請求項２８】
前記活性物質が前記単一の熱力学的平衡状態にある逆立方晶相または逆六方晶相材料の二重層に優先的に分配される、請求項２１または２２に記載の材料。
【請求項２９】
前記活性物質が、全身麻酔薬、局所麻酔薬、抗癌薬、筋弛緩薬、催眠薬、鎮静薬、鎮痛薬、解熱薬、抗炎症薬、オピエート、カンナビノイド、タンパク質、ならびに抗真菌薬および抗菌薬を含む抗生物質からなる群から選択される医薬化合物である、請求項２１または２２に記載の材料。
【請求項３０】
前記活性物質が、プロポフォール、オイゲノール、アルファキサロン、アルファドロン、エルタノロン、プロパニジド、ケタミン、エトミデートおよびプレグナノロンからなる群から選択される全身麻酔薬である、請求項２１または２２に記載の材料。
【請求項３１】
多数の、逆立方晶相または逆六方晶相材料の、コーティングされていない、イオン荷電した粒子であって、４０ｎｍから１０μｍの粒子径を有し、かつ、正味のイオン性表面電荷を持つ粒子と、
極性溶媒を含有する液体と、を含み、
該粒子が、該正味のイオン性表面電荷によって生じる粒子のゼータ電位によって、該液体中で分散液の状態で安定化され、かつ、該粒子のゼータ電位が２５ｍＶ以上の絶対値をもつ、哺乳動物に注射をすることが薬学的に許容可能である組成物。
【請求項３２】
さらに、少なくとも１つの活性物質を、前記コーティングされていない、イオン荷電した粒子に含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記逆立方晶相または逆六方晶相材料が、少なくとも１つの荷電した、二重層結合性成分を含有し、該逆立方晶相または逆六方晶相材料に対する、該逆立方晶相または逆六方晶相材料中の、全ての荷電した、二重層結合性成分の合計の質量比が０．０１：１と０．１５：１との間である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
多数の、逆立方晶相または逆六方晶相材料の、コーティングされていない、イオン荷電した粒子であって、４０ｎｍから１０μｍの粒子径を有し、かつ、正味のイオン性表面電荷を持つ粒子と、
極性溶媒を含有する液体と、を含み、
該粒子が、該正味のイオン性表面電荷によって生じる粒子のゼータ電位によって、該液体中で分散液の状態で安定化され、かつ、該逆立方晶相または逆六方晶相材料が、少なくとも１つの荷電した、二重層結合性成分を含有し、該逆立方晶相または逆六方晶相材料に対する、該逆立方晶相または逆六方晶相材料中の、全ての荷電した、二重層結合性成分の合計の質量比が０．０１：１と０．１５：１との間である、哺乳動物に注射をすることが薬学的に許容可能である組成物。
【請求項３５】
さらに、少なくとも１つの活性物質を、前記コーティングされていない、イオン荷電した粒子に含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記粒子のゼータ電位が２５ｍＶ以上の絶対値をもつ、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記少なくとも１つの活性物質が前記逆立方晶相または逆六方晶相材料中に可溶化されている、請求項３２または３５に記載の組成物。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの活性物質が前記逆立方晶相または逆六方晶相材料中に溶解されている、請求項３２または３５に記載の組成物。
【請求項３９】
前記少なくとも１つの活性物質が、前記逆立方晶相または逆六方晶相材料中に埋め込まれ、溶解され、分散され、またはそうでなければ混合される液体である、請求項３２または３５に記載の組成物。
【請求項４０】
前記少なくとも１つの活性物質が、前記逆立方晶相または逆六方晶相材料中に埋め込まれ、溶解され、分散され、またはそうでなければ混合される液体中に可溶化されている、請求項３２または３５に記載の組成物。
【請求項４１】
前記少なくとも１つの活性物質が、結晶または非晶質固体の形態で、前記逆立方晶相または逆六方晶相材料中に分散されている、請求項３２または３５に記載の組成物。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの活性物質が、癌治療剤、ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、ポリサッカライド、レクチン、抗体、受容体、核酸、ビタミン、全身麻酔剤、局所麻酔剤、麻酔リバース剤、酵素、放射性剤、トキシン、ステロイド、ホルモン、イムノゲン、ワクチンアジュバント、生体高分子、アゴニスト、アンタゴニスト、生物活性剤、医薬、非ステロイド抗炎症剤、コエンザイムＱ１０、ベンゾジアゼピン、ジアゼパム、バルビツレート、アミド、エステル、光力学的治療剤、ラジオパク、およびイメージングのための光学的に高密度な物質からなる群から選択される、請求項３２または３５に記載の組成物。
【請求項４３】
前記荷電した、二重層結合性成分が、オイゲノール、イソオイゲノール、キノリン、ヒドロキシキノリン、ベンゾキノリン、三環式化合物、顔料、クロロフィル、天然油抽出物、バイオサーファクタント、色素、グラミシジン、カゼイン、アルブミン、糖タンパク質、脂質係留タンパク質、受容体タンパク質、プロテイナーゼＡ、アミログルコシダーゼ、エンケファリナーゼ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、ガラクトシダーゼ、ノイラミニダーゼ、α−マンノシダーゼ、コリンエステラーゼ、アリルアミダーゼ、サーファクチン、フェロキラターゼ、スピラリン、ペニシリン結合タンパク質、ミクロソームグリコトランスフェラーゼ、細菌外膜タンパク質、および組織適合性抗原からなる群から選択される、請求項３３または３５に記載の組成物。
【請求項４４】
前記逆立方晶相または逆六方晶相材料が高分配係数の希釈剤を含む、請求項３２または３５に記載の組成物。
【請求項４５】
前記高分配係数の希釈剤が、トコフェロール類、安息香酸ベンジル、エストラゴール、オイゲノール、イソオイゲノール、リナロール、ストロベリーアルデヒド、テルピネオール、ならびに以下のエッセンシャルオイル：ペルーバルサム、バジル、月桂樹、ボワドローズ（ローズウッド）、キャロットシード、クローブバッド、ユーカリ属、ジンジャー、グレープフルーツ、ヒソップ、レモン、ヨモギ、ミルラガム、ダイダイ、オレガノ、パルマローザ、パチョリ、ペパーミント、プチグレン、ローズマリー、サンタルウッドオイル、スペアミント、ツヤ（シダーリーフ）、タイム、バニラおよびイランイラン（カナンガ）からなる群から選択される、請求項４４に記載の組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
クロニジンは、ある特定の局所麻酔薬の作用を延長させるのに使用されているが、延長は微量であり、約５０％未満であり、長期間作用性局所麻酔薬の場合ではほとんど存在せず、本質的にすべての場合では、８時間未満の神経ブロック持続期間をもたらす。したがって、その使用は、主として血管収縮剤が禁忌を示す場合に制限されている。非常に広範囲に、２つの原薬（ＡＰＩｓ）の組合せは、単一作用物質が同じ目的を達成することができる場合には好まれない。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３７】
本発明の過程で、逆六方晶、より好ましくは逆立方晶液晶相に基づくある特定の薬学的に許容可能な組成物が、持続作用性配合物において普通に現存する用量増加を回避しながら、原薬（ＡＰＩ）の作用の持続期間を増大させることが可能であるという驚くべき発見がなされた。このような組成物は、それが、当該薬物の作用の標準的な持続期間を、好ましくは約５０％を超えて、より好ましくは１００％、最も好ましくは２００％、作用の持続期間のこの増加が毒性を超えない用量、好ましくは毒性以下の用量で行われるような方法で（ここでは、さらなるＡＰＩではなく、血管収縮化合物が導入される）増大させる特性を有する。好ましい試験は、組成物におけるブピバカインの配合物の本明細書中に詳述する手順（実施例２を参照）により、神経ブロックの持続期間を評価することであり、用量１ｍｇ／Ｋｇでの持続期間は、さらなるＡＰＩが存在しない場合では、標準的な４時間の持続期間の好ましくは約５０％を超える増加を示すべきである。最も好ましくは、このような配合物におけるこの用量は、約１０時間を上回る作用の持続期間をもたらす。さらに、標準的な用量（ブピバカインの場合、０．５ｍｇ／Ｋｇを意味する）の２分の１の投与は、１ｍｇ／Ｋｇの標準的な（単一作用物質）配合物（例えば、水溶液中の塩酸ブピバカイン）と少なくとも同じ有効性及び持続期間を付与するはずである。本発明の中核をなす驚くべき発見は、これらの組成物を行使する場合、薬物作用の有意に延長された持続期間が、用量の増加なしで、実際には劇的により低い用量でさえ達成され得ることであり、多くの局所麻酔薬のような低い治療指数を有する薬物の場合に特に有用である。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
本発明はまた、投与用量を増大することなく、多くの場合投与用量を減少させて、患者においてＡＰＩｓ（原薬）の作用を持続させるのに有用な方法を意図する。局所麻酔薬の送達に対するこれらの方法の適用は、標準的な用量でこれまで達成されていない持続期間の増大、及び／又は有意に低い用量で同じ持続期間を達成することにより、組成物の影響を確認する結果をもたらし、同時に、それら自身で高い潜在的有用性を有する局所麻酔薬を投与する方法をもたらす。特に注目すべきなのは、持続期間が１６時間を十分超える神経ブロックをもたらすブピバカインの逆液晶配合物の本明細書中での開示であり、ここで、同一条件下では、現在販売されている配合物は、神経ブロックの２〜５時間の持続期間をもたらす。密接に関連される抗癌薬であるパクリタキセルの液晶配合物は、延長された持続期間を有するパクリタキセル血液レベルを招く優れた経口吸収をもたらす。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７１】
薬理学的作用物質：材料は、それが、不活性成分（賦形剤としても既知である）と対照的に、薬学産業により及び規制機関（すなわち、米国にあるＦＤＡ）により原薬（ＡＰＩ）であるとみなされる場合に、薬理学的作用物質とされる。「薬物」という用語は、簡潔にするため、「薬理学的作用物質」と交換可能に使用される。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８３】
賦形剤：原薬自体でない薬学的配合物中で使用される化合物及び化合物の混合物。「賦形剤」という用語は、「不活性成分」と同義である。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
本発明では、この輸送活性の全潜在力は、第一に、このような相のコーティングされていない粒子がそれらの輸送及び吸収増強特性に非常に望ましいという認識により、第二に、適切な化学及び濃度を有するイオン的に荷電した二重層結合性化合物が、強力な静電的表面電位、すなわち粒子ゼータ電位を創出することによりコーティングされていない粒子のような粒子を安定化することができるという認識により、安定な粒子分散の状況内で開発することができる。特に、ゼータ電位は、このような安定化を確立するのに重要なパラメータであり、また規模が約２５ｍＶ以上、又はより好ましくは約３０ｍＶを超えるゼータ電位が、このような系にとって重要な要件であることが本明細書中で教示される。同様に、規模が−２５ｍＶ未満又は−３０ｍＶ未満のゼータ電位は、安定化に有用である。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４１】
本発明では、逆立方晶及び逆六方晶液晶相の薬物負荷微粒子が、任意のコーティングなしで水のような液体中に分散され、したがって、液晶と生物学的バリアとの間の直接的な相互作用を可能にする。さらに、これは、ある特定の重大な薬物送達用途におけるこのような分散物の使用に関する必須要件である注射（静脈内注射を含む）に関して薬学的に許容可能な構成成分のみを使用して達成することができる。これは、凝集、凝結及び融合に対して粒子分散物を安定化するのに十分強力な粒子上の静電ポテンシャルを生じる、イオン的に荷電した二重層結合性構成成分を含有する組成物により本発明において達成され、概して、このことは、規模が約２５ｍＶ以上、又はより好ましくは規模が約３０ｍＶを上回るゼータ電位を必要とする。したがって、本発明は、コーティングを伴う逆液晶相に基づく従来技術の粒子及び教示からの根本的な逸脱を表す。すなわち、ここでは粒子の外側上のさらなる相が、このような粒子の分散物を安定化する。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４４】
この揺動誘導性の力（密接に関連される層状相の研究では、「うねり力」と称される、Ｗ．ヘルフリッチ（W.Helfrich）により十分研究されている）へのさらなる貢献は、高度に水和されたＬ３相から生じる水和誘導性の力である。Ｌ３相は、非常に一般的に、高い含水量で、ほとんど組成物の空間に近い任意の立方晶相（複数可）よりも高い含水量で存在し、実際にランド及びラルソンは、Ｌ３相及び立方晶相が平衡状態にある場合、Ｌ３相の特徴的な寸法が、立方晶相の特徴的な寸法のおよそ２倍であり、このことは、相当高い含水量に相当すると指摘しており、これは、Ｌ３層における含水量が立方晶相の含水量よりも高い場合に相図自体によりさらに明白とされる結論である。大量に水和された表面は、生体膜に接近すると、かなりの反発力に遭遇することは、当該技術分野で既知である。米国特許第５，５３１，９２５号において報告される実施形態のＬ３相において大きな重量分率で存在する、高度にポリオキシエチル化された（ＰＥＧ化された）高ＨＬＢ界面活性剤は、周囲温度又は体温で、非常に大量に水和されることが既知である。本発明では、粒子がマイナスのゼータ電位により安定化される場合、このことは、典型的な生体膜と接近寸前状態となると反発力を生じるが、典型的な生体膜の低規模のゼータ電位に起因して、力は、Ｌ３コーティングされた粒子の場合では、組み合わされた揺動及び水和誘導性の力と比較して弱い。プラスのゼータ電位が粒子を安定化する本発明の場合では、これは、引力を生じる。本発明の粒子の場合の水和力は、以下の実施例のセクションで報告される場合の幾つかで示されるように、荷電した二重層結合性化合物が液晶相へ直接組み込まれる場合でさえ、逆液晶相の低含水量により明らかなように、弱い状態が保たれ得る。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４８】
図２は、正味のマイナスの表面イオン電荷を有する、本発明の代表的なコーティングされていない粒子における静電構造（electrostatic configuration）の模式図である。「＋」の記号は、陽イオン性部分を表し、「−」の記号は、陰イオン性部分を表し、この場合、本発明で利用される荷電した二重層結合性化合物を包含する。粒子の（陰イオン的に荷電した）表面から１つが離れると、マイナス電荷の優勢が減少する。ゼータ電位測定は、粒子表面から移動されるせん断平面での過剰のイオン電荷（この場合、陰イオン性）に起因した電位を測定する。それにもかかわらず、少なくとも以下の実施例で使用される条件で、及び本発明の実施において非常に広範囲に、せん断平面は、デバイ層内に存在したままであり、粒子表面からある距離（デバイ長）を置いており、ここでは正味の過剰の陰イオンはもはや存在しない。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５８】
二重層結合性（bilayer-associated）、膜結合性（membrane-associated）：化合物又は部分は、それが水性コンパートメントを越えて優先的に二重層へ分配する場合、二重層結合性である。したがって、逆立方晶相材料のような二重層に富んだ材料が、過剰の水と平衡状態で存在し、且つ過剰の水と接触して配置され、また二重層結合性化合物又は部分が、２つの相間で平衡することが可能である場合、化合物又は部分の圧倒的大多数が、二重層に富んだ相に位置される。二重層に富んだ相における化合物又は部分の濃度は、水相よりも少なくとも約１００倍、好ましくは少なくとも約１，０００倍大きい。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５９】
逆六方晶相及び逆別個又は不連続立方晶相は基本的構造単位として真の二重層を有さないが、本開示では、それにもかかわらず、本発明者等は、このようなドメインが「単層」とみなされるか、又は「二重層」とみなされるかどうかに関係なく、脂質に富んだ（又は界面活性剤に富んだ）ミクロドメインへ分配する構成成分について記載するのに「二重層結合性」という用語を使用することに留意することが重要である。したがって、「二重層結合性」は、脂質（又は界面活性剤）領域の正確な性質よりも、問題となっている化合物の分配を対象とする。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６０】
ターゲッティング及び二重層荷電化合物のほかに、二重層結合性であり得る粒子の別の構成成分は、薬物（又はより一般的には活性物質）自体である。小分子に関して、粒子が大量の生物学的液体に暴露される場合でさえ、薬物は粒子を伴ったままである傾向にあるため、このことは好ましい。しかしながら、薬物が水性及び疎水性コンパートメントにおいて匹敵する濃度へ局在化することができるように、ほとんどとまではいかないが、多くのタンパク質及び他の生体高分子を含む、逆液晶材料の水性チャネルへ優先的に分配する薬物は、本発明の粒子に組み込まれ得る。実際に、例えば、典型的なエマルジョンを上回って区別される本発明の１つの重要な態様は、非常に大きな極性−無極性表面積であり、これは、疎水性環境を好む無極性基又はエピトープ、並びに水性チャネル及び頭部に富んだ領域の親水性環境を好む極性基を有する薬物に豊富な容量を提供する。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０７】
液晶組成物の選択における重要な考慮は、当業者に明らかでない場合があり、これは、液晶に関して選択される組成物は、十分強健でなくてはならない、特に十分高い融点である（この特徴の最良の単一尺度）を有さなくてはならないこと、すなわち、それが、イオン性界面活性剤のような荷電した二重層結合性構成成分の組み込みに適応することができることである。このような構成成分は、多くの場合（しかし、普遍的ではない）は、逆立方晶相のような融解材料の効果を有する。逆立方晶相が、例えば荷電した二重層結合性構成成分の添加により融解する場合、それは通常、Ｌ２相又はＬ３相のいずれかへ融解し、その両方が、本明細書中で記載するように、生物学的バリアを有する制限された相互作用を被る。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０９】
液晶組成物の選択後、又はそれに付随して、１つ又はそれ以上の適切なイオン的に荷電した二重層結合性構成成分（単数／複数）は、分配係数（一般的に高いことが最良であり、好ましくは約１，０００を上回る）、低毒性、好適な調節状況（投与経路に依存する）並びに溶解性及び配合物の他の構成成分との適合性のような特性に基づいて選択される。このような構成成分の選択は、本明細書中で付与される。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２２】
荷電した二重層結合性構成成分の組込み。本発明の重要な態様は、二重層全体にわたって電荷を誘導し、且つ液晶材料の粒子上に表面電荷を創出するイオン的に荷電した二重層結合性化合物の組込みである。この荷電した化合物を組み込むための２つの一般的な方法が存在するが、最終結果は通常、方法の選択により影響を受けない。一方の方法では、荷電した化合物は、液晶材料と一緒に混合され、又は場合によっては、逆液晶材料相は、荷電した化合物の存在を必要とする。別の方法では、荷電した化合物は、液相中に存在し、好ましくは可溶化され、液晶は、この混合物中に分散される。最終的には、構成成分は、平衡に向かう傾向にあり、これはこれらのアプローチ間の差を最低限に抑える傾向にあり、その結果、荷電した構成成分は、最終的に平衡又は平衡近傍の分布に従って、液体結晶粒子と極性相との間で分配する。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２３】
荷電した二重層結合性化合物は、必ずしもそうとは限らないが多くの場合、陰イオン性界面活性剤、又はより稀ではあるが、陽イオン性界面活性剤である、荷電した界面活性剤である。様々な投与経路に関して薬学的に許容可能なこのような界面活性剤の例を以下に挙げる。しかしながら、本発明の多くの実施形態では、荷電した化合物は、界面活性剤の定義（上述）を満たさないが、そうとはいえ、本発明の粒子を生じることが可能な荷電した二重層結合性化合物として申し分なく十分適している。荷電した二重層結合性化合物は、活性であり得る。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２４】
陰イオン性二重層結合性化合物。注射又は他の非経口経路による投与を対象とする配合物に関して、本発明の微粒子上で電荷を樹立するための特に好ましい陰イオン性部分は、ドキュセート、ドデシルスルフェート、デオキシコール酸（及び関連コール酸塩、例えばグリココール酸塩）、コハク酸トコフェロール、ステアリン酸及び他の１８炭素脂肪酸（オレイン酸、リノール酸及びリノレン酸を含む）、ゲンチシン酸、疎水性アミノ酸（トリプトファン、チロシン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン酸、システイン及びそれらのＮ−メチル化誘導体、特にＮ−アセチルトリプトファン）、ミリスチルγ−ピコリニウムクロライド、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール（特に、ジミリストイルホスファチジルグリセロール）、並びに他の陰イオン性及び酸性リン脂質である。当業者は、界面活性剤ドキュセートナトリウム（Ａｅｒｏｓｏｌ  ＯＴとしても既知）の陰イオン性部分としてドキュセートを、及び界面活性剤ドデシル硫酸ナトリウム、すなわちＳＤＳの陰イオン性部分としてドデシルスルフェートを認識するであろう。界面活性ポリペプチド及びカゼイン及びアルブミンのようなタンパク質もまた使用され得るが、分子の電荷に対して影響を与えるｐＨに対して入念に注意を払わなくてならない。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２７】
陽イオン性二重層結合性化合物。本明細書中で論述するように、現在、注射に関して薬学的に許容可能な陽イオン性界面活性剤の選択は、主としてミリスチル−γ−ピコリニウムクロライド及びベンザルコニウムクロライドに制限される。しかしながら、多数の他の陽イオン性脂質及び界面活性剤が、注射可能物質用の薬学的賦形剤として現在研究中であり、ジメチルアミノ酢酸トコフェリル塩酸塩、サイトフェクチン ＧＳ、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−トリメチルアンモニウムプロパン、リシンアミド又はオルニチンアミドに連結されたコレステロール、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−３−エチルホスホコリン及びリン又はヒ素原子により保有される陽イオン性電荷を有する他の二重鎖脂質、トリメチルアミノエタンカルバモイルコレステロールヨージド、Ｏ，Ｏ’−ジテトラデカノイル−Ｎ−（α−トリメチルアンモニオアセチル）ジエタノールアミンクロライド（ＤＣ−６−１４）、Ｎ−［（１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル）］−Ｎ−Ｎ−Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライド、Ｎ−メチル−４−（ジオレイル）メチルピリジニウムクロライド（「ｓａｉｎｔ−２」）、アミノアルキルペンダント基を有する脂質グリコシド、１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ビス［２−（１１−フェノキシウンデカノエート）エチル］−ジメチルアンモニウムブロミド、Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−１０−［Ｏ−（４−アセトキシ）−フェニルウンデカノエート］エチル−ジメチルアンモニウムブロミド、３−β−［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）］−カルバモイルが挙げられる。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２８】
他の有用な二重層結合性化合物。少なくとも幾つかの条件下で電荷を利用することができる本発明における使用のための他の適切な荷電した二重層結合性化合物としては、脂肪酸、オイゲノール、イソオイゲノール、キノリン、ヒドロキシキノリン及びベンゾキノリンのようなフェノール系化合物、カルバゾール、フェノチアジン等の三環式化合物、顔料、クロロフィル、フェノール系である（例えば、チョウジ油、ジンジャー油、メボウキ油）特定の天然油抽出物、生物界面活性剤（例えば、Jenielの「ＪＢＲ−９９」）、広範囲の色素が挙げられる。両親媒性タンパク質及びポリペプチドを使用することができ、グラミシジン、カゼイン、アルブミン、糖タンパク質、脂質固着性タンパク質、受容体タンパク質及びプロテイナーゼＡ、アミログルコシダーゼ、エンケファリナーゼ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、ガラクトシダーゼ、ノイラミニダーゼ、α−マンノシダーゼ、コリンエステラーゼ、アリールアミダーゼ、サーファクチン、フェロケラターゼ、スピラミン、ペニシリン結合タンパク質、ミクロソームグリコトランスフェラーゼ、キナーゼ、細菌外側膜タンパク質及び組織適合抗原のような他の膜タンパク質が挙げられる。既知であるように、あらゆるタンパク質は、その等電点（ＰＩ）以外で正味電荷を有し、したがって、薬学的に許容可能な膜結合タンパク質は、ｐＨがその等電点から離れている限り、本発明における使用に適している。数少ないこのようなタンパク質が、少なくとも幾つかの条件下で薬学的調製物にとって不活性成分として現在許容されており、これらとしては、グルテン、カゼイン及びアルブミンが挙げられる。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３３】
好ましい実施方法。本発明を実施する好ましい方法は、以下の通りであり、薬物学的活性物質の場合に焦点を当てる。逆両連続立方晶相液晶材料、又はそれほど好ましくはないが、逆六方晶相材料（生体膜とのあまり好適でない相互作用並びに毒性及び／又は抗原性の影響リスクを増大させるためそれほど好ましくない）のいずれかを使用するのに選択することができる。活性物質を含有する液晶は、活性物質、界面活性剤又は脂質、水及び必要であれば可溶化用賦形剤を混合すること、及び得られた材料が光学的に等方性であり、且つ高粘性を有するように完全に混合することによりに調製される。これを達成するのに適した組成物を位置付けて、それを混合する方法は、米国特許出願第０９／９９４，９３７号及び同第１０／４６０，６５９号に加えて米国特許第６，４８２，５１７号及び同第６，６３８，６２１号（これらの内容は、参照により本明細書に援用される）に詳細に付与される。要約すると、これらの方法は、偏光光学顕微鏡及び小角ｘ線散乱を活用した相図の開発、パラフィン系でなく、且つ界面活性剤として作動しない１つ又はそれ以上の極性基を通常含有する可溶化助長性構成成分の適用（当然のことながら液晶挙動に必須である真の界面活性剤と併用して）及び加熱、超音波処理、強攪拌／混練等のような溶解を加速するのに有用な技法の慎重な使用を包含する。活性物質の濃度は、有効な治療量（医薬品からの用語を一般的に取り扱うには、「用量」）が、約１０グラム以下、より好ましくは約２グラム以下の液晶を必要とするのに十分高くあるべきである。界面活性剤又は脂質が強力に荷電されていない場合、及びこれは通常薬学的用途、特に注射可能な配合物における場合、比較的高濃度の使用（液晶中において必要に応じて）に関して認可されるＦＤＡにより認可される界面活性剤及び脂質のほとんどが高度に荷電されてないため、比較的少量の荷電した二重層結合性化合物が組み込まれなくてはならず、これは好ましくは、荷電した界面活性剤である。この添加物が必要とされる場合に関して（すなわち、立方晶相自体がその主要な界面活性剤構成成分として荷電した界面活性剤を有さない場合）、液晶に対する荷電した二重層結合性化合物の重量比は、約０．０１：１〜０．１５：１、又はより好ましくは約０．０２：１〜０．０８：１であるべきである。０．０８：１より大きな重量比、特に０．１５：１より大きな重量比は、内部コーティングとなり得るＬ３相又は層状相を誘導する傾向を有する。０．０１：１未満の比は、分散物において粒子を安定化するのに十分な表面電位を生じない。水溶性である場合の荷電した界面活性剤添加剤を組み込む好ましい方法は、立方晶相を分散させるのに使用される水中にそれを溶解させることによるものであるが、立方晶相が少量の界面活性剤の添加により融解されないことをまず検査すべきである。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１８３】
α−トコフェロール又は他のビタミンＥ型（例えば、酢酸トコフェロール及びコハク酸トコフェロール等）が、注射可能な製品に対する高分配係数の希釈剤として非常に好ましく選択される。なぜなら、α−トコフェロール又は他のビタミンＥ型は、注射可能な製品、並びに上述の界面結合したＯＨ基に、長く安全に使用されてきたからである。他の好ましい希釈剤としては、植物由来のエッセンシャルオイル、並びにＦＤＡによる、現在市販されている製剤用非活性成分及び／又は食品添加物の現状一覧表の適切な部門（Inactive Ingredients for Currently Marketed Drug Products and /or the appropriate sections of the Food Additives Status List）と題された一覧表に列挙されている多数の他の液体が挙げられる。これらの中には、安息香酸ベンジル、桂皮油、ヒマシ油、シクロメチコン、（低ＭＷの）ポリプロピレングリコール、（低ＭＷの）ポリシロキサン、コニャックオイル（エナント酸エチル）、レモンバーム、ペルーバルサム、カルダモンオレオレジン、エストラゴール、ゲラニオール、酢酸ゲラニオール、酢酸メンチル、オイゲノール、イソオイゲノール、ペチグレイン（ペチグレン）オイル、松根油、ヘンルーダオイル、トリフラン、アナトーエキス、ターメリックオレオレジン、及びパプリカオレオレジンがある。植物源からのエッセンシャルオイル（それらの抽出物及び構成成分、並びにそれらの混合物が含まれる）は、かなり多くの化学的に多様な群の液体を含み、このような液体としては極性基を有する多くの毒性の低い疎水物質が挙げられる。「エッセンシャルオイル」という用語は、以下の原料：オールスパイスベリー、アンバーエッセンス、アニスシード、アルニカ、ペルーバルサム、バジル、月桂樹、月桂樹の葉、ベルガモット、ボワドローズ（ローズウッド）、カヤプト、カレンジュラ（マリーゴールドポット）、ホワイトカンファー、キャラウェーシード、カルダモン、キャロットシード、セダーウッド、セロリ、ドイツカモミール又はハンガリーカモミール、ローマカモミール又はイングリッシュカモミール、シナモン、シトロネラ、クラリーセージ、クローブバッド、コリアンダー、クミン、ヒノキ、ユーカリ、ウイキョウ、シベリアモミの針葉、フランキセンス（オリバナムオイル）、ニンニク、ローズゼラニウム、ジンジャー、グレープフルーツ、ヒソップ、ジャスミン、ホホバ、ジュニパーベリー、ラベンダ、レモン、レモングラス、ライム、マジョラム、ヨモギ、ビロードモウズイカの花、ミルラガム、ビガラードネロリ、ナツメグ、ダイダイ、スイートオレンジ、オレガノパルマローザ、パチョリ、ペニローヤル、ブラックペッパー、ペパーミント、プチグレン、松葉、ポークルート（ヨウシュヤマゴボウ）、ローズアブソリュート、ローズヒップシード、ローズマリー、セージ、ダルメーションセージ、サンタルウッドオイル、ササフラス（サフロールなし）、スペアミント、スパイクナード、スプルース（ヘムロック）、タンジェリン、ティーツリー、ツヤ（シダーリーフ）、タイム、バニラエキス、ベチバート、ウィンターグリーン、ウイッチヘーゼル（ハマメリア）エキス、又はイランイラン（カナンガ）由来のエッセンシャルオイルを含むことを意図する。また、エッセンシャルオイルの以下の構成成���：２，６−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン；４−プロペニルアニソール；ベンジル−３−フェニルプロペン酸；１，７，７，−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール；２，２−ジメチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタン；１，７，７，−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン；トランス−８−メチル−ｎ−バニリル−６−ノネンアミド；２，２，５−トリメチルビシクロ［４．１．０］へプト−５−エン；５−イソプロピル−２−メチルフェノール；ｐ−メンタ−６，８−ジエン−２−オール；ｐ−メンタ−６，８−ジエン−２−オン；β−カリオフィレン；３−フェニルプロペンアルデヒド；３，７−ジメチル−６−オクテナール；３，７−ジメチル−６−オクテン−１−オール；４−アリルアニソール；エチル３−フェニルプロペン酸；３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド；１，８−シネオール；４−アリル−２−メトキシフェノール；３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン−１−オール；１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］へプタン−２−オール；１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］へプタン−２−オン；トランス−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−オール；トランス−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−イルアセテート；３−メチル−２−（２−ペンテニル）−２−シクロペンテン−１−オン；ｐ−メンタ−１，８−ジエン；３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール；３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−イルアセテート；ｐ−メンタン−３−オール；ｐ−メンタン−３−オン；メチル２−アミノベンゾエート；メチル−３−オキソ−２−（２−ペンテニル）−シクロペンタンアセテート；メチル２−ヒドロキシベンゾエート；７−メチル−３−メチレン−１，６−オクタジエン；シス−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−オール；２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト−２−エン；６，６−ジメチル−２−メチレンビシクロ［３．１．１］へプタン；ｐ−メンテ−４（８）−エン−３−オン；ｐ−メンテ−１−エン−４−オール；ｐ−メンタ−１，３−ジエン；ｐ−メンテ−１−エン−８−オール；エチルメチルフェニルグリシデート；及び２−イソプロピル−５−メチルフェノールが好ましい。