【手続補正書】
【提出日】平成22年12月6日(2010.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト個体の心臓不整脈または脳卒中への罹病性を決定する方法であって、
該方法は、該個体からの核酸試料中の少なくとも一つの多型性マーカーの少なくとも一つの対立遺伝子の存在または不存在を決定することを含み、
該少なくとも一つの多型性マーカーは、ｒｓ２２２０４２７およびｒｓ１００３３４６４、並びにそれらと連鎖不平衡のマーカーより選択され、そして、該少なくとも一つの対立遺伝子の存在または不存在の決定が、該個体の心臓不整脈または脳卒中への罹病性を示している、
上記方法。
【請求項２】
ヒト個体の心臓不整脈または脳卒中への罹病性を決定する方法であって、少なくとも一つの多型性マーカー中の少なくとも一つのアットリスク（at-risk）対立遺伝子が、該個体に由来する遺伝子型データセット中に存在するかどうかを決定することを含み、該少なくとも一つの多型性マーカーは、ｒｓ２２２０４２７およびｒｓ１００３３４６４、並びにそれらと連鎖不平衡のマーカーより選択され、そして、該少なくとも一つのアットリスク対立遺伝子の存在の決定が、該個体の心臓不整脈または脳卒中への罹病性の増加を示している方法。
【請求項３】
ヒト個体の心臓不整脈または脳卒中への罹病性を評価する方法であって、
ヒト集団における心臓不整脈または脳卒中の発生の増加と相関しているＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０中の少なくとも一つの多型性マーカー対立遺伝子またはハプロタイプについて、該個体からの核酸または遺伝子型データセットをスクリーニングすることを含み；
該少なくとも一つの多型中のアットリスクマーカー対立遺伝子または該核酸中のアットリスクハプロタイプの存在の決定が、該個体について、心臓不整脈および／または脳卒中への高い罹病性を有すると識別し、そして、
該少なくとも一つのアットリスクマーカー対立遺伝子または該核酸中のアットリスクハプロタイプの不存在の決定が、該個体について、高い罹病性を有していないと識別する、
上記方法。
【請求項４】
少なくとも一つの多型性マーカーがｒｓ２２２０４２７およびｒｓ１００３３４６４、並びにそれらと連鎖不平衡のマーカーより選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
連鎖不平衡が０．１より大きいｒ２の値により定義される、請求項１、２および４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも一つの多型性マーカーが、表１９に示されるマーカーから成る群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ｒｓ２２２０４２７と連鎖不平衡のマーカーが、ｒｓ１７０４２０５９，ｒｓ４５２９１２１，ｒｓ４５４３１９９，ｒｓ１２６４７３１６，ｒｓ１００１９６８９，ｒｓ４６２６２７６，ｒｓ１７０４２０７６，ｒｓ１１０９８０８９，ｒｓ１７０４２０８８，ｒｓ１１９３０５２８，ｒｓ１７０４２０９８，ｒｓ１７０４２１０２，ｒｓ１７０４２１２１，ｒｓ１０５１６５６３，ｒｓ４６０５７２４，ｒｓ２３５０２６９，ｒｓ６５３３５２７，ｒｓ１７０４２１４４，ｒｓ１９０６６１８，ｒｓ１９０６６１７，ｒｓ１２６４６４４７，ｒｓ１２６４６７５４，ｒｓ２１２９９８１，ｒｓ１２６３９６５４，ｒｓ６８１７１０５，ｒｓ１７０４２１７１，ｒｓ１９０６５９１，ｒｓ１９０６５９２，ｒｓ２２００７３２，ｒｓ２２００７３３，ｒｓ４６１１９９４，ｒｓ４５４０１０７，ｒｓ１９０６５９３，ｒｓ１９０６５９６，およびｒｓ２２２０４２７から成る群より選択される、請求項１、２、４、５および６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ｒｓ１００３３４６４と連鎖不平衡のマーカーが、ｒｓ１２５０３２１７，ｒｓ１２５１００８７，ｒｓ６８５２３５７，ｒｓ４４０００５８，ｒｓ２１７１５９２，ｒｓ２３５０５３９，ｒｓ１９０６６０６，ｒｓ７２３３６４，ｒｓ２２２０４２９，ｒｓ４０３２９７６，ｒｓ３８５３４４０，ｒｓ３８５３４４１，ｒｓ３８５３４４２，ｒｓ３８５３４４３，ｒｓ４１２４１５８，ｒｓ４１２４１５９，ｒｓ１２５０６０８３，ｒｓ４０３２９７５，およびｒｓ４０３２９７４から成る群より選択される、請求項１、２、４、５および６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも一つの多型性マーカーが、Ｄ４Ｓ４０６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５）、ｒｓ２６３４０７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３）、ｒｓ２２００７３３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８）、ｒｓ２２２０４２７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）、ｒｓ１００３３４６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１）およびｒｓ１３１４３３０８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１）より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
マーカーＤ４Ｓ４０６中の対立遺伝子−２、−４および／または−８、マーカーｒｓ２６３４０７３の対立遺伝子Ａ、マーカーｒｓ２２００７３３の対立遺伝子Ｔ、マーカーｒｓ２２２０４２７の対立遺伝子Ｔ、マーカーｒｓ１００３３４６４の対立遺伝子Ｔ、および／またはマーカーｒｓ１３１４３３０８の対立遺伝子Ｇの存在が、個体の心臓不整脈または脳卒中への罹病性の増加を示している、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ヒト個体の心臓不整脈および／または脳卒中への罹病性を評価する場合に用いるためのマーカーの識別方法であって、
ａ．ｒｓ２２２０４２７またはｒｓ１００３３４６４と連鎖不平衡の少なくとも一つの多型性マーカーを識別し；
ｂ．心臓不整脈および／または脳卒中と診断された個体の試料の遺伝子型状態を決定し；そして
ｃ．対照個体の試料の遺伝子型状態を決定すること
を含み、
対照試料中の少なくとも一つの対立遺伝子の頻度と比較したところ、心臓不整脈および／または脳卒中と診断された個体の少なくとも一つの多型における少なくとも一つの対立遺伝子の頻度の有意差が、心臓不整脈および／または脳卒中への罹病性を評価するのに有用である少なくとも一つの多型を示している方法。
【請求項１２】
対照試料中の少なくとも一つの対立遺伝子の頻度と比較した場合に、心臓不整脈および／または脳卒中と診断された個体の少なくとも一つの多型における少なくとも一つの対立遺伝子の頻度の増加が、心臓不整脈への罹病性の増加を評価するのに有用である少なくとも一つの多型を示し、そして、
対照試料中の少なくとも一つの対立遺伝子の頻度と比較した場合に、心臓不整脈および／または脳卒中と診断された個体の少なくとも一つの多型における少なくとも一つの対立遺伝子の頻度の減少が、心臓不整脈および／または脳卒中への罹病性の減少またはそれに対する防御を評価するのに有用である少なくとも一つの多型を示している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
心臓不整脈および／または脳卒中に関連した症状を予防するおよび／または改善する治療薬への応答の可能性について個体を評価する方法であって、該個体から得られた核酸試料中の少なくとも一つの多型性マーカーの少なくとも一つの対立遺伝子の存在または不存在を決定することを含み、該少なくとも一つの多型性マーカーは、ｒｓ２２２０４２７およびｒｓ１００３３４６４、並びにそれらと連鎖不平衡のマーカーより選択され、該少なくとも一つのマーカーの少なくとも一つの対立遺伝子の存在の決定が、心臓不整脈および／または脳卒中のための治療薬への正の応答の可能性を示している方法。
【請求項１４】
治療薬が、抗凝固薬、抗不整脈薬、心拍数制御薬、心臓除細動薬または心臓律動制御薬である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
治療薬が、ワルファリン、ジメラガトラン（ximelagatran）、ヘパリン、エノキサパリン、ダルテパリン（dalteparin）、チンザパリン（tinzaparin）、アルデパリン（ardeparin）、ナドロパリン（nadroparin）、レビパリン（reviparin）、フォンダパリヌクス（fondaparinux）、イドラパリヌクス（idraparinux）、レピルジン（lepirudin）、ビバリルジン（bivalirudin）、アルガトロバン（argatroban）、ダナパロイド（danaparoid）、ジソピラミド、モリシジン（moricizine）、プロカインアミド、キニジン、リドカイン、メキシレチン、トカイニド、フェニトイン、エンカイニド、フレカイニド、プロパフェノン、アジマリン、シベンゾリン（cibenzoline）、デタジミウム（detajmium）、エスモロール（esmolol）、プロプラノロール、メトプロロール、アルプレノロール、アテノロール、カルベディロール、ビソプロロール（bisoprolol）、アセブトロール、ナドロール、ピンドロロール（pindololol）、ラベタロール、オクスプレノトール（oxprenotol）、ペンブトロール、チモロール、ベタキソロール、カルテロール（cartelol）、ソタロール（sotalol）、レボブノロール、アミオダロン（amiodarone）、アジミリド（azimilide）、ブレチリウム、ドフェチリド（dofetilide）、テジサミル（tedisamil）、イブチリド（ibutilide）、セマチリド（sematilide）、Ｎ−アセチルプロカインアミド、ニフェカラント塩酸塩（nifekalant hydrochloride）、ベルナカラント（vernakalant）、アンバシリド（ambasilide）、ベラパミル、ミベフラジル（mibefradil）、ジルチアゼム、ジゴキシン、アデノシン、イブチリド、アミオダロン（amiodarone）、プロカインアミド、プロファフェノン（profafenone）およびフレカイニドより選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
個体からの試料中において、心房細動、心房粗動および／または脳卒中についての少なくとも一つのバイオマーカーを評価することを更に含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
ヒト個体の心臓不整脈および／または脳卒中への罹病性を評価するキットであって、該個体のゲノム中において少なくとも一つの多型性マーカーの少なくとも一つの対立遺伝子を選択的に検出する試薬を含み、該多型性マーカーは、ｒｓ２２２０４２７およびｒｓ１００３３４６４、並びにそれらと連鎖不平衡のマーカーから成る群より選択され、そして、該少なくとも一つの対立遺伝子の存在が、心臓不整脈および／または脳卒中への罹病性を示しているキット。
【請求項１８】
ｒｓ２２２０４２７と連鎖不平衡のマーカーが、ｒｓ１７０４２０５９，ｒｓ４５２９１２１，ｒｓ４５４３１９９，ｒｓ１２６４７３１６，ｒｓ１００１９６８９，ｒｓ４６２６２７６，ｒｓ１７０４２０７６，ｒｓ１１０９８０８９，ｒｓ１７０４２０８８，ｒｓ１１９３０５２８，ｒｓ１７０４２０９８，ｒｓ１７０４２１０２，ｒｓ１７０４２１２１，ｒｓ１０５１６５６３，ｒｓ４６０５７２４，ｒｓ２３５０２６９，ｒｓ６５３３５２７，ｒｓ１７０４２１４４，ｒｓ１９０６６１８，ｒｓ１９０６６１７，ｒｓ１２６４６４４７，ｒｓ１２６４６７５４，ｒｓ２１２９９８１，ｒｓ１２６３９６５４，ｒｓ６８１７１０５，ｒｓ１７０４２１７１，ｒｓ１９０６５９１，ｒｓ１９０６５９２，ｒｓ２２００７３２，ｒｓ２２００７３３，ｒｓ４６１１９９４，ｒｓ４５４０１０７，ｒｓ１９０６５９３，ｒｓ１９０６５９６，およびｒｓ２２２０４２７から成る群より選択される、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
ｒｓ１００３３４６４と連鎖不平衡のマーカーが、ｒｓ１２５０３２１７，ｒｓ１２５１００８７，ｒｓ６８５２３５７，ｒｓ４４０００５８，ｒｓ２１７１５９，ｒｓ２２３５０５３９，ｒｓ１９０６６０６，ｒｓ７２３３６４，ｒｓ２２２０４２９，ｒｓ４０３２９７６，ｒｓ３８５３４４０，ｒｓ３８５３４４１，ｒｓ３８５３４４２，ｒｓ３８５３４４３，ｒｓ４１２４１５８，ｒｓ４１２４１５９，ｒｓ１２５０６０８３，ｒｓ４０３２９７５，およびｒｓ４０３２９７４から成る群より選択される、請求項１７に記載のキット。
【請求項２０】
試薬が、少なくとも一つの多型性マーカーを含む個体のゲノムのフラグメントにハイブリッド形成する少なくとも一つの相接するオリゴヌクレオチド、緩衝剤および検出可能標識を含む、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２１】
オリゴヌクレオチドが、約１８〜約５０ヌクレオチドの長さである、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２２】
ヒト個体の心臓不整脈および／または脳卒中への罹病性を診断するおよび／または評価するための診断用試薬の製造におけるオリゴヌクレオチドプローブの使用であって、該プローブは、ｒｓ２２２０４２７およびｒｓ１００３３４６４、並びにそれらと連鎖不平衡のマーカーから成る群より選択される少なくとも一つの多型性部位を含むＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０によってヌクレオチド配列が与えられている核酸のセグメントにハイブリッド形成し、フラグメントは、１５〜５００ヌクレオチド長さである使用。
【請求項２３】
ヒト個体の心臓不整脈および／または脳卒中についての遺伝的指標を決定する装置であって、
計算機読み取り可能メモリー；および
該計算機読み取り可能メモリーに蓄積されるルーチン
を含み、
該ルーチンは、ｒｓ２２２０４２７およびｒｓ１００３３４６４、並びにそれらと連鎖不平衡のマーカー並びにそれらと連鎖不平衡のマーカーから成る群より選択される少なくとも一つの多型性マーカーに関して、少なくとも一人のヒト個体の遺伝子型および／またはハプロタイプデータを分析し、そして該マーカーまたはハプロタイプデータに基づく出力を生じるプロセッサーで実行されるように適応していて、該出力は、少なくとも一つのマーカーまたはハプロタイプのリスク尺度を、ヒト個体の心臓不整脈および／または脳卒中の遺伝的指標として含む装置。
【請求項２４】
心臓不整脈が心房細動または心房粗動である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法、使用または装置。
【請求項２５】
心房細動または心房粗動が若年期に発症することを特徴とする、請求項２４に記載の方法、使用または装置。