【手続補正書】
【提出日】平成23年2月10日(2011.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする哺乳動物における癌の治療に用いるための、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２】
哺乳動物がヒトである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストが、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2010519221.tif 000001
［式中：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、または式（ＩＩＩ）：
【化２】
2010519221.tif 000002
で示される複素環メチレン置換基から選択され；
（ここで、
ｐは０−６であり、
ｎは０−２であり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、各々独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６から選択され、ここで、Ｒ１６は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され、および
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリールから選択されるか、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって結合し、酸素または窒素から選択される最大１個の他のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和環を示す）
ｍは０−６であり；および
ＡＲは、３〜１６個の炭素原子を含有し、１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい環状または多環芳香族環であって（ただし、炭素原子数が３である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が４である場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）、アルキル、置換アルキル、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４および保護−ＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、
ｎは０−２であり、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールであり、および
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルキルまたはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−ＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で置換されるアルキルであるか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって結合し、酸素または窒素から選択される最大１個の他のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和環を示し、ここで、Ｒ４は上記と同義であり、ｎは０−２である；
ただし、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、置換アリール基または式（ＩＩＩ）で示される複素環メチレン置換基である］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルである、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
癌が、脳（グリオーマ）、膠芽細胞腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、精巣癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞種、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性・大細胞型白血病、マントル細胞白血病、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、または赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞種、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、口腔癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）または精巣癌から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
化合物が、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；および
２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸；
および／またはその医薬上許容される塩から選択される、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
経口投与される、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
非経口投与される、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
哺乳動物がヒトである、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項９】
治療を必要とする哺乳動物における癌の治療に用いるための、
ａ）請求項５記載の化合物および／またはその医薬上許容される塩；および
ｂ）少なくとも１種の抗癌剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種の抗癌剤が、基本的には、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害薬；非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害薬；免疫療法薬；アポトーシス促進剤；および細胞周期シグナル伝達阻害薬からなる群より選択される、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種の抗癌剤が、ジテルペノイドまたはビンカ・アルカノイドから選択される抗微小管剤である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも１種の抗癌剤がジテルペノイドである、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも１種の抗癌剤がビンカ・アルカノイドである、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも１種の抗癌剤が白金配位錯体である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも１種の抗癌剤が、パクリタキセル、カルボプラチン、またはビノレルビンである、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも１種の抗癌剤がパクリタキセルである、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１７】
少なくとも１種の抗癌剤がカルボプラチンである、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１８】
少なくとも１種の抗癌剤がビノレルビンである、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１９】
少なくとも１種の抗癌剤がシグナル伝達経路阻害薬である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項２０】
シグナル伝達経路阻害薬が、ＶＥＧＦＲ２、ＴＩＥ２、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ＩＧＦＲ−１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、またはｃ−ｆｍｓから選択される成長因子受容体キナーゼ阻害薬である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
シグナル伝達経路阻害薬が、ｒａｆｋ、ａｋｔ、およびＰＫＣ−ｚｅｔａからなる群より選択されるセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２２】
シグナル伝達経路阻害薬が、ｓｒｃキナーゼのファミリーから選択されるセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２３】
シグナル伝達経路阻害薬がｃ−ｓｒｃ阻害薬である、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
シグナル伝達経路阻害薬が、ファルネシルトランスフェラーゼまたはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害薬から選択されるＲａｓ癌遺伝子の阻害薬である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２５】
シグナル伝達経路阻害薬が、ＰＩ３Ｋからなる群より選択されるセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２６】
少なくとも１種の抗癌剤が細胞周期シグナル伝達阻害薬である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項２７】
細胞周期シグナル伝達阻害薬が、ＣＤＫ２群、ＣＤＫ４群、およびＣＤＫ６群の阻害薬から選択される、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
療法に用いる、請求項９記載の医薬組み合わせ。
【請求項２９】
癌の治療に有用な医薬の調製のための請求項９記載の医薬組み合わせの使用。
【請求項３０】
治療が必要な哺乳動物における癌の治療に用いるための、請求項３記載の化合物を含む医薬組成物であって、該癌が、脳（グリオーマ）、膠芽細胞腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、精巣癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞種、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性・大細胞型白血病、マントル細胞白血病、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、または赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞種、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、口腔癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）または精巣癌から選択される医薬組成物。
【請求項３１】
癌の治療に用いるための医薬の製造における非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの使用。
【請求項３２】
前癌性症候群の治療に用いるための医薬の製造における非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの使用。
【請求項３３】
哺乳動物における前癌性症候群の治療に用いるための、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３４】
哺乳動物がヒトである、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】
非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストが、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；および
２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸；
および／またはその医薬上許容される塩から選択される、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前癌性症候群が、頸部上皮内癌、原因不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、無形成性貧血、頸部病変、皮膚母斑（前メラノーマ）、前立腺上皮内（管内）腫瘍（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび劇症肝炎または肝硬変から選択される、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３７】
治療を必要とする哺乳動物における前癌性症候群の治療に用いるための、
ａ）請求項５記載の化合物および／またはその医薬上許容される塩；および
ｂ）少なくとも１種の抗癌剤を含む医薬組成物。
【請求項３８】
哺乳動物がヒトである、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項３９】
哺乳動物がヒトである、請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前癌性症候群が、頸部上皮内癌、原因不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、無形成性貧血、頸部病変、皮膚母斑（前メラノーマ）、前立腺上皮内（管内）腫瘍（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび劇症肝炎または肝硬変から選択される、請求項３７記載の医薬組成物。