(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005872585.tif 000232
（式中、Ｙ１はＯであり；
Ｑはベンゾであり；
ａは０であり；
Ｑ基と縮合した６員含窒素環の破線は結合の存在を示し、２個のＲ４のうちの１個は不存在であり、およびＲ３は不存在であり；
Ｒ４は−Ｕ１−Ｕ２−Ｕ３−Ｕ４−Ｕ５−Ｕ６−Ｕ７−Ｕであり、
Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）（［Ｏ］ＸＲ９）であり；
Ｕ１、Ｕ３、Ｕ５、およびＵ７はそれぞれ独立して
（ａ）単結合；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルキル−、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル−、−（Ｃ５−Ｃ１４）シクロアルケニル−、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル−、−フェニル−、若しくは−５若しくは６員ヘテロサイクル−であり；または
（ｃ）不存在であり；
Ｕ２、Ｕ４、およびＵ６は独立して、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｙ）−、単結合または不存在であり；
ＹはＯ；
ＡおよびＢが一緒になって架橋を形成し、架橋ピペリジンが以下の基：
【化２】
0005872585.tif 000233
Ｚは−［Ｒ１で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル］ｈ−であり、ｈは０または１であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して
（ａ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、若しくは３〜７員ヘテロサイクル；または
（ｂ）
【化３】
0005872585.tif 000234
であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、若しくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ６基は５〜８員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｒ１２）に置き換えられてもよい；
Ｒ７はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＨ（ハロゲン）２、ＣＨ２（ハロゲン）、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９；
Ｒ８はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、５若しくは６員へテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＨ（ハロゲン）２、−ＣＨ２（ハロゲン）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９；
Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＨ（ハロゲン）２、または−ＣＨ２（ハロゲン）；
ｈが０である場合、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、またはＲ１１は非置換または−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであってよく；
ｈが１である場合、Ｒ１１はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、またはＲ１１はそれぞれ独立して非置換または−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであってよく；
Ｒ１２はそれぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１から選択される整数であり；
ｐはそれぞれ独立して０、１、２、３、および４から選択される整数であり；
ｘは０または１の整数であり、ただし［Ｏ］ＸＲ９のｘが０のとき、［Ｏ］ＸＲ９のＲ９は−Ｈではなく；
Ｔ１およびＴ２はそれぞれ独立して−Ｈまたは非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、Ｔ１またはＴ２が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルの０、１、２、または３個の炭素原子のいずれもそれぞれ独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ６）に置き換えられてもよく；またはＴ１およびＴ２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、環の原子数はＴ１およびＴ２に結合している窒素原子を含み、上記５〜８員環は非置換若しくは独立して選択される１、２または３のＲ８基で置換され、上記５〜８員環の０、１、２、または３個の独立して選択される炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ６）に置き換えられてもよい；
ハロゲンはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
【化４】
0005872585.tif 000235
0005872585.tif 000236
である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
(i)Ｕ５、Ｕ６およびＵ７が不存在であり；
Ｒ４が−Ｕ１−Ｕ２−Ｕ３−Ｕ４−Ｕであり、及び／又は、
(ii)Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である、及び／又は、
(iii)Ｕ１およびＵ３がそれぞれ独立して、非置換若しくは独立して選択される１若しくは２のＲ７基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、若しくは−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、単結合または不存在である、及び／又は、
(iv)Ｕ２およびＵ４がそれぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｙ）−、単結合、または不存在である、及び／又は、
(v)Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）である、及び／又は、
(vi)Ｕ１が単結合であり、Ｕ２、Ｕ３およびＵ４が不存在である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
(i)Ｕ１およびＵ３がそれぞれ単結合であり、Ｕ２が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｕ４が−ＮＨ−である、
(ii)Ｕ１およびＵ４がそれぞれ単結合であり、Ｕ２が−ＮＨ−であり、Ｕ３が非置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である、
(iii)Ｕ２が単結合であり、Ｕ３およびＵ４がそれぞれ不存在であり、Ｕ１が非置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である、または、
(iv)Ｕ２が単結合であり、Ｕ３およびＵ４がそれぞれ不存在であり、Ｕ１が非置換の−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−である、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項５】
(i)Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である、
(ii)Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）である、または、
(iii)Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２である、請求項１、３及び４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｕ１が５または６員ヘテロサイクルである、請求項１及び３〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｕ３、Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６およびＵ７が不存在であり、Ｒ４が−Ｕ１−Ｕ２−Ｕであり、Ｕ１が非置換または独立して選択される１、若しくは２のＲ７基で置換された−フェニル−、または−５若しくは６員ヘテロサイクル−であり、Ｕ２が−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｙ）−、単結合、または不存在である、請求項１、３、５及び６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項１、３及び７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
(i)Ｕ１が非置換若しくは独立して選択される１若しくは２のＲ７基で置換された−５若しくは６員ヘテロサイクル−であり、Ｕ２が不存在である、または、
(ii)Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ３）である、または、
(iii)Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）である、請求項１、７及び８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ基と縮合した６員含窒素環が、架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋に対して、構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｈが０であり、Ｒ１がそれぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、または（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキルである、請求項１及び３〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
(a)ｈが０であり、Ｒ１が
【化５】
0005872585.tif 000237
である、または、
(b)−Ｚ−Ｒ１が
【化６】
0005872585.tif 000238
（式中、Ｒｚはそれぞれ独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、または−ＣＮである）である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１基が、架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋に対して、構造間（ｅｘｏ−）配置である、請求項１、９、１１及び１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が
（ａ）（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルキル；または
（ｂ）１つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されてもよい（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルキルである、請求項１、３、１１及び１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
【化７】
0005872585.tif 000239
0005872585.tif 000240
0005872585.tif 000241
0005872585.tif 000242
（式中、Ｍ１は
【化８】
0005872585.tif 000243
Ｍ２は
【化９】
0005872585.tif 000244
Ｒｚはそれぞれ独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である）
である、請求項１及び１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
【化１０】
0005872585.tif 000245
（式中、Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、フェニル、ベンジル、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり；
Ｍ１は
【化１１】
0005872585.tif 000246
Ｍ２は
【化１２】
0005872585.tif 000247
である）
である、請求項１、１０及び１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
【化１３】
0005872585.tif 000248
0005872585.tif 000249
である化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１８】
製薬上許容される塩が、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、またはｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物または製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物または製薬上許容される塩および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程を特徴とする、組成物の調製方法。
【請求項２１】
インビトロでＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞を有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物もしくは製薬上許容される塩または請求項１９に記載の組成物に接触させることを特徴とする、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を調節するインビトロでの方法。
【請求項２２】
疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物または製薬上許容される塩。
【請求項２３】
有効量の請求項１９に記載の組成物または請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくは製薬上許容される塩を含む容器を有するキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、有効量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を特徴とする組成物、および有効量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、治療または予防が必要な動物に投与することを特徴とする疼痛などの病状を治療または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性疼痛は、身体障害の主要な誘因であり、筆舌に尽くしがたい量の苦痛の原因である。激痛および慢性疼痛の正しい処置は、医師の主な目標であり、オピオイド鎮痛剤は好ましい薬物である。
最近まで中枢神経系（ＣＮＳ）には、それぞれサブタイプ受容体を有する３つの主要なクラスのオピオイド受容体の証拠があった。これらの受容体クラスは、μ、κおよびδと呼ばれた。鎮静剤は、体に内因性ではないが、これらの受容体に対して高い親和性を有していたため、これらの受容体に対する内因性リガンドを識別および単離するために研究を続けた。これらのリガンドは、それぞれエンドルフィンおよびダイノルフィンおよびエンケファリンとして識別された。
最近の実験は、既知の受容体クラスへの高度の相同性を持つオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体をコードするｃＤＮＡの識別をもたらしている。この新たに発見された受容体は、薬理学的相同性を示さなかったため、構造的根拠のみに基づいてオピオイド受容体として分類された。それはμ、κおよびδ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドがＯＲＬ−１に対して低い親和性を有することを最初に証明した。この特徴は、内因性リガンドがまだ発見されていないという事実と共に、「オーファン受容体」という用語を導いた。Hendersonらの"The orphan opioid receptor and its endogenous ligand - nociceptin/orphanin FQ,"Trends Pharmacol. Sci. 18(8):293-300 (1997)を参照する。
次の研究は、ＯＲＬ−１受容体の内因性リガンド（ノシセプチン、オルファニンＦＱ（ＯＦＱ）としても知られる）の単離および構造をもたらした。本リガンドは、オピオイドペプチドファミリのメンバに構造的に類似した１７のアミノ酸ペプチドである。
ＯＲＬ−１受容体の発見は、疼痛管理または本受容体によって調節される他の症候群のために投与できる新規な化合物のための薬物発見の機会を与える。
【０００３】
国際公開第ＷＯ９９／４６２６０Ａ１号には、プロテインキナーゼＣの阻害剤としてのキノキサリン誘導体について記載されている。
国際公開第ＷＯ９９／５０２５４Ａ１号には、セリンプロテアーゼ阻害剤としてのキノキサリン誘導体が記載されている。
国際公開第ＷＯ０１／９０１０２Ａ２号には、除草剤として使用される６−ヘテロ環式―３オキソー３，４−ジヒドロキノキサリンが記載されている。
国際公開第ＷＯ２００５／０２８４５１Ａ１号には、Ｍ２アセチルコリン受容体アゴニストとして使用されるテトラヒドロキノキサリン誘導体が記載されている。
国際公開第２００３／０６２２３４Ａ１号には、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）が関与する疾患の治療のためのキノキサリン誘導体が記載されている。
米国特許出願公開、第２００５／０２５６０００（Ｓｃｈａｐｅｒら）には、植物のセーフナー（ｓａｆｅｎｅｒ）としてのキノキサリン−２−オンが記載されている。
Baudyらの"Prodrugs of Perzinfotel with Improved Oral Bioavailability," J. Med. Chem. 52:771-778 (2009)には、低い経口吸収性を向上させるためにペルジンホテルのプロドラック誘導体が記載されている。
本出願のセクション２のいずれの先行文献の引用も、本出願の先行技術であることを認めると解釈されることを意図しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、ＯＲＬ−１受容体に親和性を示す新規化合物を提供することである。
本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対しアゴニスト活性または部分アゴニスト活性を示す。本発明の他の実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対しアゴニスト活性を示す。本発明の他の実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対し部分アゴニスト活性を示す。本発明の他の実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対し拮抗活性を示す。
本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対して、またμ、κまたはδ受容体のうちの一またはそれ以上に対しても親和性を示す。特別な実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体およびμ受容体に対して親和性を示す。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストまたは部分アゴニスト、およびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストおよびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。
他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびμ受容体部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストおよびμ受容体部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびμ受容体拮抗剤として働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストおよびμ受容体拮抗剤として働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容体拮抗剤として働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体拮抗剤およびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体拮抗剤およびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体拮抗剤およびμ受容体部分アゴニストとして働く。
本発明のある新規化合物は慢性または急性疼痛を被った動物の治療に使用しうる。
本発明の更なる目的は、本発明の一またはそれ以上のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物をそのような治療が必要な動物に投与することにより、動物の慢性または急性疼痛を治療する方法を提供することである。ある実施形態において、そのような新規なリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、動物の慢性または急性疼痛を有効に治療するが、これまで得ることのできた化合物と比較して、ほとんどないか軽減された副作用を産生する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は式（Ｉ）で示される化合物、およびその製薬上許容される誘導体を包含する。
【化１】
0005872585.tif 000002
（式中、Ｙ１はＯまたはＳであり；
Ｑはベンゾまたは５若しくは６員へテロアリール；
Ｒ２はそれぞれ独立して
（ａ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、若しくは−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、５若しくは６員ヘテロサイクル、若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ１４）アリール、または５若しくは６員ヘテロアリールであり；
ａは０、１および２から選択される整数であり；
Ｑ基と縮合した６員含窒素環の破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の存在を示し、二重結合のうちの１つの結合を示す場合には、２個のＲ４のうちの１個は不存在であり、およびＲ３は不存在であってもよく；
【０００６】
Ｒ３は
（ａ）−Ｈ；または
（ｂ）非置換または−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される１、２、若しくは３の基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；または
（ｃ）非置換または−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される１、２、若しくは３の基で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは−Ｕ１−Ｕ２−Ｕ３−Ｕ４−Ｕ５−Ｕ６−Ｕ７−Ｕであり、少なくとも１つのＲ４は水素でなく；
Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）（［Ｏ］ＸＲ９）；
Ｕ１、Ｕ３、Ｕ５、およびＵ７はそれぞれ独立して
（ａ）直接結合；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルキル−、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル−、−（Ｃ５−Ｃ１４）シクロアルケニル−、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル−、−フェニル−、若しくは−５若しくは６員ヘテロサイクル−；または
（ｃ）不存在であり；
Ｕ２、Ｕ４、およびＵ６は独立して、−Ｙ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｙ）−、単結合または不存在であり；
Ｙはそれぞれ独立してＯまたはＳ；
ＡおよびＢはそれぞれ独立して
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；または
（ｂ）それぞれ非置換または−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、＝ＮＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９および５若しくは６員ヘテロサイクルから独立して選択される１または２の置換基、あるいは独立して選択される１、２、または３のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；または
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成でき、それは非置換または独立して-ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲンおよび−Ｃ（ハロゲン）３から選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の基で置換されており、さらに（Ｃ２−Ｃ６）架橋に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよい；その中でＱ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；または
（ｄ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−架橋、
【化２】
0005872585.tif 000003
その中でＱ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；
【０００７】
Ｒａは−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｒｃ、または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｃ；
Ｒｂは
（ａ）−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、３〜７員ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、若しくは−Ｎ（Ｒｃ）−３〜７員ヘテロサイクル；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または５若しくは６員ヘテロアリール；または
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ１４）アリール、または−Ｎ（Ｒｃ）−５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒｃは独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
Ｚは−［Ｒ１で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル］ｈ−であり、ｈは０または１；Ｒ１で置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル；または−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｙ）−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して
（ａ）−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、３〜７員ヘテロサイクル若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｃ）
【化３】
0005872585.tif 000004
または
（ｄ）それぞれ非置換またはＲ７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ１４）アリール若しくは５〜１０員へテロアリール；または
−Ｚ−Ｒ１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１若しくはテトラゾリルで置換されていてもよい３，３−ジフェニルプロピル；または
−Ｚ−Ｒ１はテトラゾリルで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、若しくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ６基は５〜８員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｒ１２）に置き換えられてもよい；
【０００８】
Ｒ７はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＨ（ハロゲン）２、ＣＨ２（ハロゲン）、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９；
Ｒ８はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、５若しくは６員へテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＨ（ハロゲン）２、−ＣＨ２（ハロゲン）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９；
Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＨ（ハロゲン）２、または−ＣＨ２（ハロゲン）；
ｈが０である場合、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、またはＲ１１は非置換または−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであってよく；
ｈが１である場合、Ｒ１１はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、またはＲ１１はそれぞれ独立して非置換または−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであってよく；
ＺがＲ１で置換されてもよい−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル−または−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｙ）−であるとき、Ｒ１１はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、またはＲ１１はそれぞれ独立して非置換または−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
ｊおよびｋはそれぞれ独立して０、１、２、３、および４から選択される整数であり、ただし１≦（ｊ＋ｋ）≦４を条件とし；
ｐはそれぞれ独立して０、１、２、３、および４から選択される整数であり；
ｘは０または１の整数であり、ただし［Ｏ］ＸＲ９のｘが０のとき、［Ｏ］ＸＲ９のＲ９は−Ｈではなく；
Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３はそれぞれ独立して−Ｈまたは非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、Ｔ１、Ｔ２、またはＴ３が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルの０、１、２、または３個の炭素原子のいずれもそれぞれ独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ６）に置き換えられてもよく；またはＴ１およびＴ２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、環の原子数はＴ１およびＴ２に結合している窒素原子を含み、上記５〜８員環は非置換若しくは独立して選択される１、２または３のＲ８基で置換され、上記５〜８員環の０、１、２、または３個の独立して選択される炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ６）に置き換えられてもよい；
Ｖ１はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニルまたはベンジル； 
ハロゲンはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである）。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬上許容される誘導体（「リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物」）は、例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、降圧剤、抗不安剤、食欲抑制剤、聴力調節剤、鎮咳剤、抗喘息剤、自発運動調節剤、学習記憶調節剤、神経伝達物質放出調節剤、ホルモン分泌調節剤、腎機能調節剤、抗うつ剤、アルツハイマー病および／若しくは他の認知症による記憶喪失治療剤、抗てんかん剤、抗けいれん剤、アルコール禁断症状治療剤、習慣性薬剤禁断症状治療剤、水バランス制御剤、ナトリウム排出制御剤、ならびに／または動脈血圧異常制御剤として有用である。
リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は動物における疼痛、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、薬物乱用、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症またはパーキンソニズム（それぞれが「病状」である。）の治療および／または予防に有用である。
本発明はまた、有効量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を特徴とする組成物にも関する。本組成物は動物の病状の治療または予防に有用である。
本発明はさらに、有効量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、治療または予防が必要な動物に投与することを特徴とする病状を治療する方法にも関する。
本発明はさらに、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の、例えば、式（Ｉ）の病状を治療または予防するのに有用な薬物の製造のための使用にも関する。
【００１０】
本発明はいっそうさらに、ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞をＯＲＬ−１受容体機能を阻害する量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に接触させることを特徴とする、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を阻害する方法にも関する。本発明はいっそうさらに、ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞をＯＲＬ−１受容体機能を活性化する量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に接触させることを特徴とする、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を活性化する方法にも関する。
本発明はいっそうさらに、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する段階を特徴とする、組成物の調製方法にも関する。
本発明はいっそうさらに、有効量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物含む容器を特徴とする、キットにも関する。
本発明はリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を製造するために使用する新規中間体をも提供する。
本発明は以下の詳細な説明および明らかにする実施例によりさらに十分に理解でき、それらは本発明の実施形態に限られないことを実証することを意図する。本発明の他の目的や利点は以下のその詳細な説明により明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は以下を包含する：
（１）式（Ｉ）：
【化４】
0005872585.tif 000005
（式中、Ｙ１はＯまたはＳであり；
Ｑはベンゾまたは５若しくは６員へテロアリールであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して
（ａ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、若しくは−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、５若しくは６員ヘテロサイクル、若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ１４）アリール、または５若しくは６員ヘテロアリールであり；
ａは０、１および２から選択される整数であり；
Ｑ基と縮合した６員含窒素環の破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の存在を示し、二重結合のうちの１つの結合を示す場合には、２個のＲ４のうちの１個は不存在であり、およびＲ３は不存在であってもよく；
Ｒ３は
（ａ）−Ｈ；または
（ｂ）非置換または−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される１、２、若しくは３の基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；または
（ｃ）非置換または−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される１、２、若しくは３の基で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは−Ｕ１−Ｕ２−Ｕ３−Ｕ４−Ｕ５−Ｕ６−Ｕ７−Ｕであり、少なくとも１つのＲ４は水素でなく；
Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）（［Ｏ］ＸＲ９）であり；
Ｕ１、Ｕ３、Ｕ５、およびＵ７はそれぞれ独立して
（ａ）単結合；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルキル−、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル−、−（Ｃ５−Ｃ１４）シクロアルケニル−、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル−、−フェニル−、若しくは−５若しくは６員ヘテロサイクル−であり；または
（ｃ）不存在であり；
Ｕ２、Ｕ４、およびＵ６は独立して、−Ｙ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｙ）−、単結合または不存在であり；
Ｙはそれぞれ独立してＯまたはＳ；
ＡおよびＢはそれぞれ独立して
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；または
（ｂ）それぞれ非置換または−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、＝ＮＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９および５若しくは６員ヘテロサイクルから独立して選択される１または２の置換基、あるいは独立して選択される１、２、または３のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；または
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成でき、それは非置換または独立して-ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲンおよび−Ｃ（ハロゲン）３から選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の基で置換されており、さらに（Ｃ２−Ｃ６）架橋に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよい；その中でＱ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；または
（ｄ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−架橋、
【化５】
0005872585.tif 000006
その中でＱ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；
Ｒａは−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｒｃ、または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｃ；
Ｒｂは
（ａ）−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、３〜７員ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、若しくは−Ｎ（Ｒｃ）−３〜７員ヘテロサイクル；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または５若しくは６員ヘテロアリール；または
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ１４）アリール、または−Ｎ（Ｒｃ）−５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒｃはそれぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
Ｚは−［Ｒ１で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル］ｈ−であり、ｈは０または１；Ｒ１で置換されていてもよい−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル−；または−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｙ）−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して
（ａ）−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、３〜７員ヘテロサイクル若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｃ）
【化６】
0005872585.tif 000007
；または
（ｄ）それぞれ非置換またはＲ７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ１４）アリール若しくは５〜１０員へテロアリール；または
−Ｚ−Ｒ１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１若しくはテトラゾリルで置換されていてもよい３，３−ジフェニルプロピル；または
−Ｚ−Ｒ１はテトラゾリルで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、若しくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ６基は５〜８員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｒ１２）に置き換えられてもよい；
【００１２】
Ｒ７はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＨ（ハロゲン）２、ＣＨ２（ハロゲン）、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９；
Ｒ８はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、５若しくは６員へテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＨ（ハロゲン）２、−ＣＨ２（ハロゲン）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９；
Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＨ（ハロゲン）２、または−ＣＨ２（ハロゲン）；
ｈが０である場合、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、またはＲ１１は非置換または−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであってよく；
ｈが１である場合、Ｒ１１はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、またはＲ１１はそれぞれ独立して非置換または−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであってよく；
ＺがＲ１で置換されてもよい−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル−または−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｙ）−であるとき、Ｒ１１はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、またはＲ１１はそれぞれ独立して非置換または−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
ｊおよびｋはそれぞれ独立して０、１、２、３、および４から選択される整数であり、ただし１≦（ｊ＋ｋ）≦４を条件とし；
ｐはそれぞれ独立して０、１、２、３、および４から選択される整数であり；
ｘは０または１の整数であり、ただし［Ｏ］ＸＲ９のｘが０のとき、［Ｏ］ＸＲ９のＲ９は−Ｈではなく；
Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３はそれぞれ独立して−Ｈまたは非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、Ｔ１、Ｔ２、またはＴ３が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルの０、１、２、または３個の炭素原子のいずれもそれぞれ独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ６）に置き換えられてもよく；またはＴ１およびＴ２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、環の原子数はＴ１およびＴ２に結合している窒素原子を含み、上記５〜８員環は非置換若しくは独立して選択される１、２または３のＲ８基で置換され、上記５〜８員環の０、１、２、または３個の独立して選択される炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ６）に置き換えられてもよい；
Ｖ１はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニルまたはベンジル；
ハロゲンはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）
で示される化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（２）Ｙ１がＯである、上記（１）記載の化合物。
（３）破線が結合の存在を示し、二重結合のうちの１つの結合を示し、１個のＲ４が存在し、好ましくはＲ３が不存在である上記（１）または（２）記載の化合物。
（４）Ｑがベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノおよびピリダジノから選択され、好ましくはＱはベンゾおよびピリジノから選択され、好ましくはピリジノの２または３位が６員含窒素環と縮合している、上記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物。
（５）Ｑがベンゾである、上記（１）〜（４）のいずれか１つに記載の化合物。
（６）ａが０である、上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の化合物。
（７）
【化７】
0005872585.tif 000008
【化８】
0005872585.tif 000009
である、上記（１）〜（６）のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（８）
【化９】
0005872585.tif 000010
である、上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（９）
【化１０】
0005872585.tif 000011
である、上記（１）〜（８）１つのいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【００１３】
（１０）Ｕ５、Ｕ６およびＵ７が不存在であり；
Ｒ４がそれぞれ独立して−Ｈまたは−Ｕ１−Ｕ２−Ｕ３−Ｕ４−Ｕであり、少なくとも１つのＲ４が−Ｈでない、上記（１）〜（６）１つのいずれかに記載の化合物。
（１１）Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である、上記（１）〜（６）または（１０）のいずれか１つに記載の化合物。
（１２）Ｕ１およびＵ３がそれぞれ独立して、非置換若しくは独立して選択される１若しくは２のＲ７基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、若しくは−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、単結合または不存在である、上記（１）〜（６）、（１０）または（１１）のいずれか１つに記載の化合物。
（１３）Ｕ２およびＵ４がそれぞれ独立して、−Ｙ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｙ）−、単結合、または不存在である、上記（１）〜（６）または（１０）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物。
（１４）ＹがそれぞれＯである、上記（１）〜（６）または（１０）〜（１３）のいずれか１つに記載の化合物。
（１５）Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）である、上記（１）〜（６）または（１０）〜（１４）のいずれか１つに記載の化合物。
（１６）Ｕ１が結合であり、Ｕ２、Ｕ３およびＵ４がそれぞれ不存在である、上記（１）〜（６）または（１０）〜（１５）のいずれか１つに記載の化合物。
（１７）Ｕ１およびＵ３がそれぞれ単結合であり、Ｕ２が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｕ４が−ＮＨ−である、上記（１）〜（６）、（１０）、（１１）、（１３）または（１４）のいずれか１つに記載の化合物。
（１８）Ｕ１およびＵ４がそれぞれ単結合であり、Ｕ２が−ＮＨ−であり、Ｕ３が非置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、好ましくは−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−である、上記（１）〜（６）、（１０）、（１１）、（１３）または（１４）のいずれか１つに記載の化合物。
（１９）Ｕ２が単結合であり、Ｕ３およびＵ４がそれぞれ不存在であり、Ｕ１が非置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、好ましくは−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−である、上記（１）〜（６）、（１０）、（１１）、（１３）または（１４）のいずれか１つに記載の化合物。
（２０）Ｕ２が単結合であり、Ｕ３およびＵ４がそれぞれ不存在であり、Ｕ１が非置換の−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、好ましくは−（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−である、上記（１）〜（６）、（１０）、（１１）、（１３）または（１４）のいずれか１つに記載の化合物。
（２１）Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である、上記（１）〜（６）または（１０）〜（２０）のいずれか１つに記載の化合物。
（２２）Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）である、上記（１）〜（６）または（１０）〜（２０）のいずれか１つに記載の化合物。
（２３）Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２である、上記（１）〜（６）または（１０）〜（２０）のいずれか１つに記載の化合物。
（２４）Ｕ１が５または６員ヘテロサイクルである、上記（１）〜（６）、（１０）〜（１２）、（１４）、（１５）または（１９）〜（２３）のいずれか１つに記載の化合物。
（２５）Ｕ１がテトラヒドロピリジニルである、上記（２４）に記載の化合物。
（２６）Ｕ３、Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６およびＵ７が不存在であり、Ｒ４がそれぞれ独立して−Ｈまたは−Ｕ１−Ｕ２−Ｕであり、少なくとも１つのＲ４が水素でなく、Ｕ１が非置換または独立して選択される１、若しくは２のＲ７基で置換された−フェニル−、または−５若しくは６員ヘテロサイクル−であり、Ｕ２が−Ｙ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｙ）−、単結合、または不存在であり、ＹがそれぞれＯである、上記（１）〜（６）、（１０）、（１６）または（２１）〜（２４）のいずれか１つに記載の化合物。
（２７）Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（ＣＨ２ＣＨ３）である、上記（１）〜（６）、（１０）〜（１４）または（１６）〜（２６）のいずれか１つに記載の化合物。
（２８）Ｕ１が非置換若しくは独立して選択される１若しくは２のＲ７基で置換された−５若しくは６員ヘテロサイクル−、好ましくは−６員ヘテロサイクル−であり、Ｕ２が不存在である、上記（１）〜（６）、（２６）または（２７）のいずれか１つに記載の化合物。
（２９）Ｕ１が非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ７基で置換された１，４−ピペリジニル、１，４−［１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル］、または１，４−ピペラジニルであり、Ｕ２が不存在である、上記（１）〜（６）、または（２６）〜（２８）のいずれか１つに記載の化合物。
（３０）Ｕ１が非置換の１，４−ピペリジニル、１，４−［１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル］、または１，４−ピペラジニルであり、Ｕ２が不存在である、上記（１）〜（６）、または（２６）〜（２９）のいずれか１つに記載の化合物。
（３１）Ｕ１が非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ７基で置換された−５若しくは６員ヘテロサイクル−、好ましくは−６員ヘテロサイクル−であり、Ｕ２が−Ｏ−である、上記（１）〜（６）、（２６）または（２７）のいずれか１つに記載の化合物。
（３２）Ｕ１が非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ７基で置換された１，４−ピペリジニル、１，４−［１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル］、または１，４−ピペラジニルであり、Ｕ２が−Ｏ−である、上記（１）〜（６）、（２６）、（２７）または（３１）のいずれか１つに記載の化合物。
（３３）Ｕ１が非置換の１，４−ピペリジニル、１，４−［１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル］、または１，４−ピペラジニルであり、Ｕ２が−Ｏ−である、上記（１）〜（６）、（２６）、（２７）、（３１）または（３２）のいすれか１つに記載の化合物。
（３４）Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ３）である、上記（１）〜（６）または（２６）〜（３３）のいずれか１つに記載の化合物。
（３５）Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）である、上記（１）〜（６）または（２６）〜（３３）のいずれか１つに記載の化合物。
【００１４】
（３６）ＡおよびＢが独立し−Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくはＡおよびＢがそれぞれ−Ｈ、またはＡが−ＨでありＢが−ＣＨ３である、上記（１）〜（６）または（１０）〜（３５）のいずれか１つに記載の化合物。
（３７）ＡおよびＢが一緒になって、以下の基：
【化１１】
0005872585.tif 000012
【化１２】
0005872585.tif 000013
,
（式中、Ｒｄはそれぞれ独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、または−Ｃ（ハロゲン）３である）からなる架橋ピペリジンなどの架橋を形成する、上記（１）〜（６）または（１０）〜（３５）のいずれか１つに記載の化合物。
（３８）ＡおよびＢが一緒になって、以下の基：
【化１３】
0005872585.tif 000014
からなる架橋ピペリジンなどの架橋を形成する、上記（１）〜（６）、（１０）〜（３５）、または（３７）のいずれか１つに記載の化合物。
（３９）ＡおよびＢが一緒になって、以下の基：
【化１４】
0005872585.tif 000015
からなる架橋ピペリジンなどの架橋を形成する、上記（１）〜（６）、（１０）〜（３５）、（３７）、または（３８）のいずれか１つに記載の化合物。
【００１５】
（４０）Ｑ基と縮合した６員含窒素環が、架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋に対して、構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、上記（１）〜（３５）または（３７）〜（３９）のいずれか１つに記載の化合物。
（４１）ｈが０であり、Ｒ１がそれぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルケニル、（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、または（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、好ましくはＲ１がそれぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルケニル、（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、または（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキルである、上記（１）〜（６）または（１０）〜（４０）のいずれか１つに記載の化合物。
（４２）ｈが０であり、Ｒ１が
【化１５】
0005872585.tif 000016
である、上記（１）〜（６）または（１０）〜（４１）のいずれか１つに記載の化合物。
（４３）−Ｚ−Ｒ１が
【化１６】
0005872585.tif 000017
（式中、Ｒｚはそれぞれ独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、または−ＣＮ、好ましくはそれぞれ独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３である）である、上記（１）〜（６）または（１０）〜（４１）のいずれか１つに記載の化合物。
（４４）ｈが０であり、Ｒ１が
【化１７】
0005872585.tif 000018
（式中、Ｒｚはそれぞれ独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、または−ＣＮ、好ましくはそれぞれ独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３である）である、上記（１）〜（６）、（１０）〜（４１）または（４３）のいずれか１つに記載の化合物。
（４５）ｈが０であり、Ｒ１が
【化１８】
0005872585.tif 000019
（式中、Ｒｚはそれぞれ−Ｈである）である、上記（１）〜（６）、（１０）〜（４１）、（４３）または（４４）のいずれか１つに記載の化合物。
（４６）ｈが０であり、Ｒ１が
【化１９】
0005872585.tif 000020
（式中、Ｒｚが−Ｈまたは−ＣＨ３である）である、上記（１）〜（６）、（１０）〜（４１）、または（４３）のいずれか１つに記載の化合物。
【００１６】
（４７）ａが１であり、Ｒ２がハロゲン、好ましくはＲ２が−Ｆである、上記（１）〜（５）または（１０）〜（４６）のいずれか１つに記載の化合物。
（４８）Ｒ１基が、架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋に対して、構造間（ｅｘｏ−）配置である、上記（１）〜（６）、（９）〜（３５）、（３７）〜（４１）または（４３）〜（４７）のいずれか１つに記載の化合物。
（４９）Ｒ１が
（ａ）（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルキル、好ましくはシクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、若しくはシクロドデシル；または
（ｂ）（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルケニル、若しくは（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、好ましくはシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、若しくはシクロオクテニル；または
（ｃ）
【化２０】
0005872585.tif 000021
（ｄ）１つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されてもよい（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルキルである、上記（１）〜（６）、または（１０）〜（４１）のいずれか１つに記載の化合物。
【００１７】
（５０）
【化２１】
0005872585.tif 000022
0005872585.tif 000023
0005872585.tif 000024
（式中、Ｍ１は
【化２２】
0005872585.tif 000025
Ｍ２は
【化２３】
0005872585.tif 000026
Ｒｚはそれぞれ独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である）
である、上記（１）〜（６）、（３７）、（３８）、または（４０）のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（５１）
【化２４】
0005872585.tif 000027
（式中、Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、フェニル、ベンジル、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり；
Ｍ１は
【化２５】
0005872585.tif 000028
Ｍ２は
【化２６】
0005872585.tif 000029
である）
である、上記（１）〜（６）、（３７）、（３８）、（４０）または（４１）のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（５２）
【化２７】
0005872585.tif 000030
である、上記（５１）に記載の化合物。
【００１８】
（５３）
【化２８】
0005872585.tif 000031
【化２９】
0005872585.tif 000032
である化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（５４）
【化３０】
0005872585.tif 000033
である、上記（５３）記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（５５）
【化３１】
0005872585.tif 000034
である、上記（５３）記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（５６）
【化３２】
0005872585.tif 000035
である、上記（５３）記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（５７）
【化３３】
0005872585.tif 000036
である、上記（５３）記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（５８）
【化３４】
0005872585.tif 000037
である、上記（５３）記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（５９）
【化３５】
0005872585.tif 000038
である、上記（５３）記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（６０）
【化３６】
0005872585.tif 000039
である、上記（５３）記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（６１）
【化３７】
0005872585.tif 000040
である、上記（５３）記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（６２）
【化３８】
0005872585.tif 000041
である、上記（５３）記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（６３）
【化３９】
0005872585.tif 000042
である、上記（５３）記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（６４）
【化４０】
0005872585.tif 000043
である、上記（５３）記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（６５）
【化４１】
0005872585.tif 000044
である、上記（５３）記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（６６）
【化４２】
0005872585.tif 000045
である、上記（５３）記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【００１９】
（６７）製薬上許容される誘導体が、製薬上許容される塩である、上記（１）〜（６６）のいずれか１つに記載の化合物。
（６８）放射性標識体である、上記（１）〜（６７）のいずれか１つに記載の化合物、または製薬上許容される塩。
（６９）製薬上許容される塩が塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩である、上記（１）〜（６８）のいずれか１つに記載の化合物。
（７０）有効量の上記（１）〜（６９）のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。
（７１）上記（１）〜（６９）のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される塩および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程を特徴とする、組成物の調製方法。
（７２）ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞を有効量の上記（１）〜（６９）のいずれか１つに記載の化合物、製薬上許容される塩または組成物に接触させることを特徴とする、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を調節する方法。
（７３）組成物、化合物または製薬上許容される塩がＯＲＬ−１受容体アゴニストとして作用する、上記（７２）に記載の方法。
（７４）組成物、化合物または製薬上許容される塩がＯＲＬ−１受容体部分アゴニストとして作用する、上記（７２）に記載の方法。
（７５）組成物、化合物または製薬上許容される塩がＯＲＬ−１受容体拮抗剤として作用する、上記（７２）記載の方法。
（７６）有効量の上記（１）〜（７０）のいずれか１つに記載の組成物、化合物または製薬上許容される塩を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における疼痛の治療方法。
（７７）有効量の上記（１）〜（７０）のいずれか１つに記載の組成物、化合物または製薬上許容される塩を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療方法。
（７８）疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に有用な医薬を製造するための、上記（１）〜（６９）のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される塩の使用。
（７９）疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療のための、上記（１）〜（６９）のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される塩。
（８０）有効量の上記（１）〜（７０）のいずれか１つに記載の組成物、化合物または製薬上許容される塩を含む容器を特徴とするキット。
（１０１）式（Ｉ）：
【化４３】
0005872585.tif 000046
（式中、Ｙ１はＯまたはＳであり；
Ｑはベンゾまたは５若しくは６員へテロアリールであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して
（ａ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、若しくは−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、５若しくは６員ヘテロサイクル、若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ１４）アリール、または５若しくは６員ヘテロアリールであり；
ａは０、１および２から選択される整数であり；
Ｑ基と縮合した６員含窒素環の破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の存在を示し、二重結合のうちの１つの結合を示す場合には、２個のＲ４のうちの１個は不存在であり、およびＲ３は不存在であってもよく；
Ｒ３は
（ａ）−Ｈ；または
（ｂ）非置換または−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される１、２、若しくは３の基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；または
（ｃ）非置換または−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される１、２、若しくは３の基で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ４はそれぞれ独立して
（ａ）−Ｈ；または
（ｂ）−Ｕ１−Ｕ２−Ｕ３−Ｕ４−Ｕ５−Ｕ６−Ｕ７−Ｕであり；
少なくとも１つのＲ４は水素でなく；
Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２であり；
Ｕ１、Ｕ３、Ｕ５、およびＵ７はそれぞれ独立して
（ａ）単結合；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルキル−、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル−、−（Ｃ５−Ｃ１４）シクロアルケニル−、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル−、−フェニル−、若しくは−５若しくは６員ヘテロサイクル−であり；または
（ｃ）不存在であり；
Ｕ２、Ｕ４、およびＵ６は独立して、−Ｙ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｙ）−、単結合または不存在であり；
Ｙはそれぞれ独立してＯまたはＳ；
ＡおよびＢはそれぞれ独立して
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；または
（ｂ）それぞれ非置換または（１’）−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、＝ＮＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９および５若しくは６員ヘテロサイクルから独立して選択される１または２の置換基、あるいは（２’）独立して選択される１、２、または３のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；または
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成でき、それは非置換または独立して-ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲンおよび−Ｃ（ハロゲン）３から選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の基で置換されており、さらに（Ｃ２−Ｃ６）架橋に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよい；その中でＱ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；または
（ｄ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−架橋、
【化４４】
0005872585.tif 000047
その中でＱ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；
Ｒａは−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｒｃ、または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｃ；
Ｒｂは
（ａ）−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、３〜７員ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、若しくは−Ｎ（Ｒｃ）−３〜７員ヘテロサイクル；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または５若しくは６員ヘテロアリール；または
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ１４）アリール、または−Ｎ（Ｒｃ）−５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒｃはそれぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
Ｚは−［Ｒ１で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル］ｈ−であり、ｈは０または１；Ｒ１で置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル；または−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｙ）−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して
（ａ）−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、３〜７員ヘテロサイクル若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｃ）
【化４５】
0005872585.tif 000048
または
（ｄ）それぞれ非置換またはＲ７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ１４）アリール若しくは５〜１０員へテロアリール；または
−Ｚ−Ｒ１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１若しくはテトラゾリルで置換されていてもよい３，３−ジフェニルプロピル；または
−Ｚ−Ｒ１はテトラゾリルで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、若しくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ６基は５〜８員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｒ１２）に置き換えられてもよい；
【００２０】
Ｒ７はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＨ（ハロゲン）２、ＣＨ２（ハロゲン）、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９；
Ｒ８はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、５若しくは６員へテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＨ（ハロゲン）２、−ＣＨ２（ハロゲン）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９；
Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＨ（ハロゲン）２、または−ＣＨ２（ハロゲン）；
ｈが０である場合、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、またはＲ１１は非置換または−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであってよく；
ｈが１である場合、Ｒ１１はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、またはＲ１１はそれぞれ独立して非置換または−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであってよく；
Ｚが−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｙ）−であるとき、Ｒ１１はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、またはＲ１１はそれぞれ独立して非置換または−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
ｊおよびｋはそれぞれ独立して０、１、２、３、および４から選択される整数であり、ただし１≦（ｊ＋ｋ）≦４を条件とし；
ｐはそれぞれ独立して０、１、２、３、および４から選択される整数であり；
Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３はそれぞれ独立して−Ｈまたは非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、Ｔ１、Ｔ２、またはＴ３が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルの０、１、２、または３個の炭素原子のいずれもそれぞれ独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ６）に置き換えられてもよく；またはＴ１およびＴ２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、環の原子数はＴ１およびＴ２に結合している窒素原子を含み、上記５〜８員環は非置換若しくは独立して選択される１、２または３のＲ８基で置換され、上記５〜８員環の０、１、２、または３個の独立して選択される炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ６）に置き換えられてもよい；
Ｖ１はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニルまたはベンジル；
ハロゲンはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）
で示される化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（１０２）Ｙ１がＯである、上記（１０１）記載の化合物。
（１０３）破線が結合の存在を示し、二重結合のうちの１つの結合を示し、１個のＲ４が存在し、好ましくはＲ３が不存在である上記（１０１）または（１０２）記載の化合物。
（１０４）Ｑがベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノであり、好ましくはＱはベンゾまたはピリジノであり、好ましくはピリジノの２または３位が６員含窒素環と縮合している、上記（１０１）〜（１０３）のいずれか１つに記載の化合物。
（１０５）Ｑがベンゾである、上記（１０１）〜（１０４）のいずれか１つに記載の化合物。
（１０６）ａが０である、上記（１０１）〜（１０５）のいずれか１つに記載の化合物。
（１０７）
【化４６】
0005872585.tif 000049
【化４７】
0005872585.tif 000050
である、上記（１０１）〜（１０６）のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０８）
【化４８】
0005872585.tif 000051
【化４９】
0005872585.tif 000052
である、上記（１０１）〜（１０７）のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０９）
【化５０】
0005872585.tif 000053
である、上記（１０１）〜（１０８）のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１０）Ｕ５、Ｕ６およびＵ７が不存在であり；
Ｒ４がそれぞれ独立して（ａ）−Ｈまたは（ｂ）−Ｕ１−Ｕ２−Ｕ３−Ｕ４−Ｕであり、少なくとも１つのＲ４が水素でなく；
Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２であり；
Ｕ１およびＵ３がそれぞれ独立して、非置換若しくは独立して選択される１若しくは２のＲ７基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−若しくは−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、単結合または不存在であり；
Ｕ２およびＵ４がそれぞれ独立して、−Ｙ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｙ）−、単結合、または不存在であり；
ＹがそれぞれＯである、上記（１０１）〜（１０６）のいずれか１つに記載の化合物。
（１１１）Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）である、上記（１０１）〜（１０６）または（１１０）のいずれか１つに記載の化合物。
（１１２）Ｕ１が結合であり、Ｕ２、Ｕ３およびＵ４が不存在である、上記（１０１）〜（１０６）、（１１０）、または（１１１）のいずれか１つに記載の化合物。
（１１３）Ｕ１およびＵ３がそれぞれ単結合であり、Ｕ２が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｕ４が−ＮＨ−である、上記（１０１）〜（１０６）、（１１０）、または（１１１）のいずれか１つに記載の化合物。
（１１４）Ｕ１およびＵ４がそれぞれ単結合であり、Ｕ２が−ＮＨ−であり、Ｕ３が非置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、好ましくは−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−である、上記（１０１）〜（１０６）、（１１０）、または（１１１）のいずれか１つに記載の化合物。
（１１５）Ｕ２が単結合であり、Ｕ３およびＵ４がそれぞれ不存在であり、Ｕ１が非置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、好ましくは−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−である、上記（１０１）〜（１０６）、（１１０）または（１１１）のいずれか１つに記載の化合物。
（１１６）Ｕ２が単結合であり、Ｕ３およびＵ４がそれぞれ不存在であり、Ｕ１が非置換の−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、好ましくは−（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−である、上記（１０１）〜（１０６）、（１１０）、または（１１１）のいずれか１つに記載の化合物。
（１１７）Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である、上記（１０１）〜（１０６）または（１１０）〜（１１６）のいずれか１つに記載の化合物。
（１１８）Ｕが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）である、上記（１０１）〜（１０６）または（１１０）〜（１１６）のいずれか１つに記載の化合物。
【００２１】
（１１９）ＡおよびＢが独立し−Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくはＡおよびＢがそれぞれ−Ｈ、またはＡが−ＨでありＢが−ＣＨ３である、上記（１０１）〜（１０６）または（１１０）〜（１１８）のいずれか１つに記載の化合物。
（１２０）ＡおよびＢが一緒になって、以下の基：
【化５１】
0005872585.tif 000054
（式中、Ｒｄはそれぞれ独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、または−Ｃ（ハロゲン）３である）からなる架橋ピペリジンなどの架橋を形成する、上記（１０１）〜（１０６）または（１１０）〜（１１８）のいずれか１つに記載の化合物。
（１２１）ＡおよびＢが一緒になって、以下の基：
【化５２】
0005872585.tif 000055
からなる架橋ピペリジンなどの架橋を形成する、上記（１０１）〜（１０６）、（１１０）〜（１１８）、または（１２０）のいずれか１つに記載の化合物。
（１２２）Ｑ基と縮合した６員の含窒素環が、架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋に対して、構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、上記（１０１）〜（１１８）、（１２０）または（１２１）のいずれか１つに記載の化合物。
（１２３）ｈが０であり、Ｒ１がそれぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、または（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、好ましくはＲ１がそれぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、または（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキルである、上記（１０１）〜（１０６）または（１１０）〜（１２２）のいずれか１つに記載の化合物。
（１２４）ｈが０であり、Ｒ１が
【化５３】
0005872585.tif 000056
である、上記（１０１）〜（１０６）または（１１０）〜（１２３）のいずれか１つに記載の化合物。
（１２５）−Ｚ−Ｒ１が
【化５４】
0005872585.tif 000057
（式中、Ｒｚはそれぞれ独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、または−ＣＮ、好ましくはそれぞれ独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３である）である、上記（１０１）〜（１０６）または（１１０）〜（１２３）のいずれか１つに記載の化合物。
（１２６）ｈが０であり、Ｒ１が
【化５５】
0005872585.tif 000058
（式中、Ｒｚはそれぞれ独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、または−ＣＮ、好ましくはそれぞれ独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３である）である、上記（１０１）〜（１０６）、（１１０）〜（１２３）または（１２５）のいずれか１つに記載の化合物。
（１２７）ｈが０であり、Ｒ１が
【化５６】
0005872585.tif 000059
（式中、Ｒｚはそれぞれ−Ｈである）である、上記（１０１）〜（１０６）、（１１０）〜（１２３）、（１２５）または（１２６）のいずれか１つに記載の化合物。
【００２２】
（１２８）ａが１であり、Ｒ２がハロゲン、好ましくはＲ２が−Ｆである、上記（１０１）〜（１０５）または（１１０）〜（１２７）のいずれか１つに記載の化合物。
（１２９）Ｒ１基が、架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋に対して、構造間（ｅｘｏ−）配置である、上記（１０１）〜（１０６）、（１０９）〜（１１８）、（１２０）〜（１２３）または（１２６）〜（１２８）のいずれか１つに記載の化合物。
（１３０）Ｒ１が
（ａ）（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルキル、好ましくはシクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、若しくはシクロドデシル；または
（ｂ）（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルケニル、好ましくはシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、若しくはシクロオクテニル；または
（ｃ）
【化５７】
0005872585.tif 000060
（ｄ）１つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されてもよい（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルキルである、上記（１０１）〜（１０６）、または（１１０）〜（１２３）のいずれか１つに記載の化合物。
【００２３】
（１３１）
【化５８】
0005872585.tif 000061
0005872585.tif 000062
（式中、Ｍ１は
【化５９】
0005872585.tif 000063
Ｍ２は
【化６０】
0005872585.tif 000064
Ｒｚはそれぞれ独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である）
である、上記（１０１）〜（１０６）、（１１０）、または（１２０）〜（１２３）のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（１３２）
【化６１】
0005872585.tif 000065
（式中、Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、フェニル、ベンジル、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり；
Ｍ１は
【化６２】
0005872585.tif 000066
Ｍ２は
【化６３】
0005872585.tif 000067
である）
である、上記（１０１）〜（１０６）、（１１０）、または（１２０）〜（１２３）のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【００２４】
（１３３）製薬上許容される誘導体が、製薬上許容される塩、放射性標識体、立体異性体、幾何異性体、または互変異性体である、上記（１０１）〜（１０６）または（１１０）〜（１３３）のいずれか１つに記載の化合物。
（１３４）製薬上許容される誘導体が、製薬上許容される塩である、上記（１０１）〜（１０６）または（１１０）〜（１３３）のいずれか１つに記載の化合物。
（１３５）製薬上許容される誘導体が塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩である、上記（１０１）〜（１３４）のいずれか１つに記載の化合物。
（１３６）有効量の上記（１０１）〜（１３５）のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。
（１３７）上記（１０１）〜（１３５）のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される誘導体および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程を特徴とする、組成物の調製方法。
（１３８）ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞を有効量の組成物、上記（１０１）〜（１３６）のいずれか１つに記載の化合物、または製薬上許容される誘導体に接触させることを特徴とする、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を調節する方法。
（１３９）組成物、化合物または製薬上許容される誘導体がＯＲＬ−１受容体アゴニストとして作用する、上記（１３８）記載の方法。
（１４０）組成物、化合物または製薬上許容される誘導体がＯＲＬ−１受容体部分アゴニストとして作用する、上記（１３８）記載の方法。
（１４１）組成物、化合物または製薬上許容される誘導体がＯＲＬ−１受容体拮抗剤として作用する、上記（１３８）記載の方法。
（１４２）有効量の上記（１０１）〜（１３６）のいずれか１つに記載の組成物、化合物または製薬上許容される誘導体を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における疼痛の治療方法。
（１４３）有効量の上記（１０１）〜（１３６）のいずれか１つに記載の組成物、化合物または製薬上許容される誘導体を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療方法。
（１４４）疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に有用な医薬を製造するための、上記（１０１）〜（１３５）のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される誘導体の使用。
（１４５）疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療のための、上記（１０１）〜（１３５）のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される誘導体。
（１４６）有効量の上記（１０１）〜（１３６）のいずれか１つに記載の組成物、化合物または製薬上許容される誘導体を含む容器を特徴とするキット。
【００２５】
４．１
上述したように、本発明は式（Ｉ）で示されるリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体を包含する：
【化６４】
0005872585.tif 000068
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ｙ１、Ｚ、Ａ、Ｂ、ａおよび破線は、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物において上記に定義されたものである）
一つの実施形態において、Ｑと縮合する６員含窒素環の破線が存在し、Ｒ３および２つのＲ４のうち１つが不存在である。例えば、
【化６５】
0005872585.tif 000069
である。
他の実施形態において、Ｑと縮合する６員含窒素環の破線が存在し、Ｒ３が存在し、２つのＲ４のうち１つが不存在である。例えば、
【化６６】
0005872585.tif 000070
である。例えば、Ｒ３は四級化窒素のアルキル（例えばメチル）または塩酸塩の水素である。
他の実施形態において、Ｑと縮合する６員含窒素環の破線が不存在であり、Ｒ３が存在する。例えば、
【化６７】
0005872585.tif 000071
である。
【００２６】
他の実施形態において、Ｙ１はＯである。他の実施形態において、Ｙ１はＳである。
他の実施形態において、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；または
（ｂ）それぞれ非置換または（１’）−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、＝ＮＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９および５若しくは６員ヘテロサイクルから独立して選択される１または２の置換基、あるいは（２’）独立して選択される１、２、または３のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；または
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成でき、それは非置換または独立して-ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲンおよび−Ｃ（ハロゲン）３から選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の基で置換されており、さらに（Ｃ２−Ｃ６）架橋に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよい；その中でＱ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい。
他の実施形態において、ＡはＨである。他の実施形態において、ＢはＨである。他の実施形態において、ＡはＨであり、ＢはＨである。
【００２７】
他の実施形態において、ａは０または１である。他の実施形態において、ａは０である。他の実施形態において、ａは１である。他の実施形態において、ａは２である。
他の実施形態において、ｈは０である。他の実施形態において、ｈは１である。
他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−である。他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚは−ＣＨ２−である。他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｚ基（−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−）は、独立して選択される２つ目のＲ１基で置換される。他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−であり、Ｒ１は置換されてもよいフェニルであり、Ｚ基（−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−）は、独立して選択される２つ目のＲ１基、すなわち置換されてもよいフェニルで置換される。他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｚ基（−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−）は、独立して選択される２つ目のＲ１基、すなわちフェニルで置換される。他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−であり、Ｚ基は、独立して選択される２つ目のＲ１基、すなわち−ＣＦ３で置換される。他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚ−（独立して選択される２つ目のＲ１基）は−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＦ３）−ＣＨ２−である。
他の実施形態において、Ｒ１はそれぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、３〜７員ヘテロサイクル若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクルである。
他の実施形態において、Ｚは−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル−である。他の実施形態において、Ｚは−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である。他の実施形態において、Ｚは−（Ｃ３）アルケニル−である。他の実施形態において、Ｚはｎ−プロプ−１，３−ジイルであり、Ｒ１は置換されてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキルまたは置換されてもよい（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｚ−Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｒ１である。他の実施形態において、Ｚ−Ｒ１は3-R1idenepropyl-であり、ここで、R1は置換されてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、または置換されてもよい（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキルである。他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚ−Ｒ１は
【化６８】
0005872585.tif 000072
である。
他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−である。Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−である。Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｓ）−である。Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｓ）−である。
【００２８】
他の実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して
（ａ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、３〜７員ヘテロサイクル若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｃ）
【化６９】
0005872585.tif 000073
；または
（ｄ）それぞれ非置換またはＲ７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ１４）アリール若しくは５〜１０員へテロアリールである。
他の実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して
（ａ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２若しくは３のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、３〜７員ヘテロサイクル若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｃ）
【化７０】
0005872585.tif 000074
；または
（ｄ）それぞれ非置換またはＲ７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ１４）アリール若しくは５〜１０員へテロアリールである。
【００２９】
他の実施形態において、ｍはそれぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、または９である。他の実施形態において、ｍはそれぞれ独立して２、３、４、５、６、または７である。他の実施形態において、ｍはそれぞれ独立して２、３、４、５、６、または７である。他の実施形態において、ｍはそれぞれ独立して２、３、４、５、または６である。他の実施形態において、ｍはそれぞれ独立して２、３、４、または５である。他の実施形態において、ｍはそれぞれ２である。他の実施形態において、ｍはそれぞれ３である。他の実施形態において、ｍはそれぞれ４である。他の実施形態において、ｍはそれぞれ５である。
他の実施形態において、ｅは１であり、ｆは１である。他の実施形態において、ｅは１であり、ｆは２である。他の実施形態において、ｅは２であり、ｆは１である。他の実施形態において、ｅは２であり、ｆは２である。他の実施形態において、ｅはそれぞれ０であり、ｆはそれぞれ０である。他の実施形態において、ｅはそれぞれ０であり、ｆはそれぞれ１である。他の実施形態において、ｅはそれぞれ１であり、ｆはそれぞれ０である。他の実施形態において、ｅはそれぞれ１であり、ｆはそれぞれ１である。他の実施形態において、ｅはそれぞれ１であり、ｆはそれぞれ２である。他の実施形態において、ｅはそれぞれ２であり、ｆはそれぞれ１である。他の実施形態において、ｅはそれぞれ２であり、ｆはそれぞれ２である。
他の実施形態において、ｊは０であり、ｋは１である。他の実施形態において、ｊは１であり、ｋは０である。他の実施形態において、ｊは１であり、ｋは１である。他の実施形態において、ｊは１であり、ｋは２である。他の実施形態において、ｊは２であり、ｋは１である。他の実施形態において、ｊは２であり、ｋは２である。他の実施形態において、ｊはそれぞれ０であり、ｋはそれぞれ０である。他の実施形態において、ｊはそれぞれ０であり、ｋはそれぞれ１である。他の実施形態において、ｊはそれぞれ１であり、ｋはそれぞれ０である。他の実施形態において、ｊはそれぞれ１であり、ｋはそれぞれ１である。他の実施形態において、ｊはそれぞれ１であり、ｋはそれぞれ２である。他の実施形態において、ｊはそれぞれ２であり、ｋはそれぞれ１である。他の実施形態において、ｊはそれぞれ２であり、ｋはそれぞれ２である。
【００３０】
他の実施形態において、Ｒ１は置換されてもよいシクロオクチルである。他の実施形態において、Ｒ１は置換されてもよいシクロオクテニルである。他の実施形態において、Ｒ１は置換されてもよいアントリルである。
他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ１は置換されてもよいシクロオクチルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ１は置換されてもよいシクロウンデシルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ１は置換されてもよいシクロオクテニルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ１は置換されてもよいアントリルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ１は置換されてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ１は置換されてもよいビシクロ［３．３．１］ノニルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ１は置換されてもよいビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ１は置換されてもよい（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ１は置換されてもよいアダマンチルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ１は置換されてもよいノルアダマンチルである。
他の実施形態において、Ｙ１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは０である。他の実施形態において、Ｙ１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは０である。他の実施形態において、Ｙ１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは１である。他の実施形態において、Ｙ１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは１である。
【００３１】
他の実施形態において、Ｑと縮合している６員含窒素環の破線が存在し、Ｒ３が不存在である。
他の実施形態において、Ｒ３は−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ１つの−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２基で置換されてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉｓｏ−プロピルである。他の実施形態において、Ｒ３は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ１若しくは２の−ＣＨ３基で置換されてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。他の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ１つの−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２基で置換されてもよいシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
他の実施形態において、Ｒ１１はそれぞれ−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ１１はそれぞれ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨでない。
他の実施形態において、Ｙ１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれ−Ｈであり、Ｑと縮合している６員含窒素環の破線が存在し、Ｒ３が不存在であり、ａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれ−Ｈであり、Ｑと縮合している６員含窒素環の破線が存在し、Ｒ３が不存在であり、ａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれ−Ｈであり、Ｑと縮合している６員含窒素環の破線が存在し、Ｒ３が不存在であり、ａは０である。他の実施形態において、Ｙ１はＳであり、であり、ＡおよびＢはそれぞれ−Ｈであり、Ｑと縮合している６員含窒素環の破線が存在し、Ｒ３が不存在であり、ａは０である。他の実施形態において、Ｙ１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれ−Ｈであり、Ｑと縮合している６員含窒素環の破線が存在し、Ｒ３が不存在であり、ａは１である。他の実施形態において、Ｙ１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれ−Ｈであり、Ｑと縮合している６員含窒素環の破線が存在し、Ｒ３が不存在であり、ａは１である。
他の実施形態において、Ｙ１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、ａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、ａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、ａは０である。他の実施形態において、Ｙ１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、ａは０である。他の実施形態において、Ｙ１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、ａは１である。他の実施形態において、Ｙ１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、ａは１である。
【００３２】
他の実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニルまたは５若しくは６員ヘテロアリールである。
他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニルまたは５若しくは６員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ２はハロゲンである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ２は−Ｆまたは−Ｃｌである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ２は−Ｆである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ２は−Ｃｌである。
他の実施形態において、ａは２であり、Ｒ２はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニルまたは５若しくは６員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ａは２であり、Ｒ２はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルである。
【００３３】
他の実施形態において、Ｑはベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ、ピリダジノ、ピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、フラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾまたはピリジノである。
他の実施形態において、ａは１であり、Ｑはベンゾまたはピリジノであり、Ｒ２の置換位置としては、例えば以下に示すように、ベンゾまたはピリジノの「６位」に結合する。
【化７１】
0005872585.tif 000075
.
他の実施形態において、ａは１であり、Ｑはベンゾまたはピリジノであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ２は上記に記載のようにベンゾまたはピリジノの６位に結合する。他の実施形態において、ａは１であり、Ｑはベンゾまたはピリジノであり、Ｒ２は−Ｆであり、Ｒ２は上記に記載のようにベンゾまたはピリジノの６位に結合する。
他の実施形態において、Ｑはベンゾである。他の実施形態において、Ｑはピリジノである。他の実施形態において、Ｑはピリジノであり、特に表１の式（ＩＢ）に記載の化合物などのように、ピリジノの２および３位が６員含窒素環と縮合している。他の実施形態において、Ｑはピリジノであり、特に表１の式（ＩＣ）に記載の化合物などのように、ピリジノの２および３位が６員含窒素環と縮合している。
他の実施形態において、ＹはそれぞれＯである。他の実施形態において、ＹはそれぞれＳである。
【００３４】
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ２）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ２）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ２）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ４）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ４）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ４）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ５）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ５）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ５）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ６）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ６）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ６）架橋を形成する。
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換若しくは非置換の−ＨＣ＝ＣＨ−である（Ｃ２）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の−ＨＣ＝ＣＨ−である（Ｃ２）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された−ＨＣ＝ＣＨ−である（Ｃ２）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換若しくは非置換の−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−である（Ｃ３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−である（Ｃ３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１若しくは２のメチル基で置換された−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−である（Ｃ３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換若しくは非置換の−ＣＨ２−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である（Ｃ４）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の−ＣＨ２−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である（Ｃ４）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１若しくは２のメチル基で置換された−ＣＨ２−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である（Ｃ４）架橋を形成する。
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換若しくは非置換の−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である（Ｃ２）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である（Ｃ２）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である（Ｃ２）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換若しくは非置換の−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である（Ｃ３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である（Ｃ３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１若しくは２のメチル基で置換された−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である（Ｃ３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換若しくは非置換の−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である（Ｃ４）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である（Ｃ４）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１若しくは２のメチル基で置換された−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である（Ｃ４）架橋を形成する。
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−  架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、−ＣＨ２−Ｎ（シクロヘキシル）−ＣＨ２−架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ２−架橋を形成する。
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、
【化７２】
0005872585.tif 000076
架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、
【化７３】
0005872585.tif 000077
架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、
【化７４】
0005872585.tif 000078
架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、
【化７５】
0005872585.tif 000079
架橋を形成する。
【００３５】
他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル）または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル）または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル）または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル）または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル）または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル）または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル）または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル）または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル）または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（フェニル）である。
他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（ＣＨ３）である。
他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）（Ｒ９）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ９）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（Ｒ９）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（Ｒ９）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル）（Ｒ９）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）（Ｒ９）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）（ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）（フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）（ベンジル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（ＣＨ３）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ベンジル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ベンジル）である。他の実施形態において、ＵはＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）（ベンジル）である。
他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２である。他の実施形態において、Ｕは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル）である。
【００３６】
他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−シクロヘキシル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−シクロヘキシル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−シクロヘキシル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−シクロヘキシル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−フェニル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−フェニル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−フェニル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−フェニル−である。
他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−ビニル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−ビニル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−ビニル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−ビニル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−シクロヘキシル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−シクロヘキシル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−シクロヘキシル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−シクロヘキシル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−フェニル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−フェニル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−フェニル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−フェニル−である。
他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−シクロヘキシル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−シクロヘキシル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−シクロヘキシル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−フェニル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−フェニル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−フェニル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｙ−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。
他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は  単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−ビニル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−ビニル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−ビニル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−シクロヘキシル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−シクロヘキシル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−シクロヘキシル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−フェニル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−フェニル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−フェニル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｏ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。
他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ５は単結合であり、Ｕ６は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は単結合であり、Ｕ６は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−シクロヘキシル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−シクロヘキシル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−シクロヘキシル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−フェニル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−フェニル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−フェニル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ５は単結合であり、Ｕ６は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は単結合であり、Ｕ６は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。
他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−ＮＨ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−ＮＨ−であり、Ｕ５は単結合であり、Ｕ６は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は単結合であり、Ｕ６は−ＮＨ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−ビニル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−ビニル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−ビニル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−シクロヘキシル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−シクロヘキシル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−シクロヘキシル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−フェニル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−フェニル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−フェニル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−ＮＨ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−ＮＨ−であり、Ｕ５は単結合であり、Ｕ６は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ７は−エチル−である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は単結合であり、Ｕ６は−ＮＨ−であり、Ｕ７は−エチル−である。
他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ５は単結合であり、Ｕ６は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は単結合であり、Ｕ６は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−シクロヘキシル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−シクロヘキシル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−フェニル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−フェニル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ６は−Ｙ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ５は単結合であり、Ｕ６は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ２は−Ｙ−であり、Ｕ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｙ）−であり、Ｕ５は単結合であり、Ｕ６は−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｕ７は単結合である。
他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−ＮＨ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−ＮＨ−であり、Ｕ５は単結合であり、Ｕ６は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は単結合であり、Ｕ６は−ＮＨ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−ビニル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−ビニル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−シクロヘキシル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−シクロヘキシル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−フェニル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−フェニル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−ＮＨ−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ３は単結合であり、Ｕ４は−ＮＨ−であり、Ｕ５は−エチル−であり、Ｕ６は−Ｏ−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−ＮＨ−であり、Ｕ５は単結合であり、Ｕ６は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ７は単結合である。他の実施形態において、Ｕ１は−エチル−であり、Ｕ２は−Ｏ−であり、Ｕ３は−エチル−であり、Ｕ４は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｕ５は単結合であり、Ｕ６は−ＮＨ−であり、Ｕ７は単結合である。
【００３７】
他の実施形態において、Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｃ（ｈａｌｏ）３、−ＣＨ（ハロゲン）２または−ＣＨ２（ハロゲン）であり、ただし［Ｏ］ＸＲ９のｘが０の場合、［Ｏ］ＸＲ９のＲ９は−Ｈでない。他の実施形態において、Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、フェニル、ベンジルまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、ただし［Ｏ］ＸＲ９のｘが０の場合、［Ｏ］ＸＲ９のＲ９は−Ｈでない。他の実施形態において、Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジルまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、ただし［Ｏ］ＸＲ９のｘが０の場合、［Ｏ］ＸＲ９のＲ９は−Ｈでない。他の実施形態において、Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル、ベンジルまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、ただし［Ｏ］ＸＲ９のｘが０の場合、［Ｏ］ＸＲ９のＲ９は−Ｈでない。
他の実施形態において、ｘは０である。
他の実施形態において、ｘは１である。
他の実施形態において、ｘは０であり、ｘからなるリン置換基のＲ９（例えば［Ｏ］ＸＲ９のＲ９）は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニルである。他の実施形態において、ｘは０であり、［Ｏ］ＸＲ９のＲ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。他の実施形態において、ｘは０であり、［Ｏ］ＸＲ９のＲ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。他の実施形態において、ｘは０であり、［Ｏ］ＸＲ９のＲ９は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。他の実施形態において、ｘは０であり、［Ｏ］ＸＲ９のＲ９は−ＣＨ３である。
他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＨ（ハロゲン）２または−ＣＨ２（ハロゲン）である。他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、フェニル、ベンジルまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジルまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル、ベンジルまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。
【００３８】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される誘導体は製薬上許容される塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はナトリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はカリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩である。
【００３９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、表１のいずれかを有している。
【表１】
0005872585.tif 000080
0005872585.tif 000081
0005872585.tif 000082
0005872585.tif 000083
0005872585.tif 000084
0005872585.tif 000085
0005872585.tif 000086
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｚおよびａは式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物において上記に定義されたものである。）
【００４０】
他の実施形態において、式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、表２のいずれかを有している。
【表２】
0005872585.tif 000087
0005872585.tif 000088
0005872585.tif 000089
0005872585.tif 000090
【００４１】
４．２  定義
本明細書中のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に関連して使用されている、本明細書中に用いられた用語は下記の意味を有する：
「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、１，２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルを含有する。分枝アルキルは、１またはそれ以上の、メチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基が直鎖アルキルの−ＣＨ２−基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。分枝非環状炭化水素基は、１またはそれ以上の、メチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基が直鎖非環状炭化水素の−ＣＨ２−基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な分枝（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルはｉｓｏ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、および３，３−ジメチルヘプチルを包含する。
Ｕ１、Ｕ３、Ｕ５、Ｕ７および／またはＺ基に関する「−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１，２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−は、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，１−ジイル、ｎ−プロパ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，１−ジイル、ｎ−ブタ−１，２−ジイル、ｎ−ブタ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，４−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，１−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，２−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，３−ジイル、ｎ−デカ−１，１−ジイル、ｎ−デカ−１，２−ジイル、ｎ−デカ−１，３−ジイル、ｎ−デカ−１，４−ジイル、ｎ−デカ−１，５−ジイル、ｎ−デカ−１，６−ジイル、ｎ−デカ−１，７−ジイル、ｎ−デカ−１，８−ジイル、ｎ−デカ−１，９−ジイル、ｎ−デカ−１，１０−ジイル等を包含する。
【００４２】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１，２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを包含する。代表的な分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはｉｓｏ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、および３，３−ジメチルブチルを包含する。
Ｕ１、Ｕ３、Ｕ５、Ｕ７および／またはＺ基に関する「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１，２，３，４，５，若しくは６の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−は、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，１−ジイル、ｎ−プロパ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，１−ジイル、ｎ−ブタ−１，２−ジイル、ｎ−ブタ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，４−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，１−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，２−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，３−ジイルなどを包含する。
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１，２，３若しくは４の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルを包含する。代表的な分枝（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはｉｓｏ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、１，２若しくは３の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、メチル、エチル、およびｎ−プロピルを包含する。代表的な分枝（Ｃ１−Ｃ３）アルキルはｉｓｏ−プロピルを包含する。
Ｕ１、Ｕ３、Ｕ５、Ｕ７および／またはＺ基に関する「−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１，２若しくは３の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−は、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，１−ジイル、ｎ−プロパ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，３−ジイルなどを包含する。
「（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」は、１若しくは２の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖（Ｃ１−Ｃ２）アルキルは、メチルおよびエチルを包含する。
Ｕ１、Ｕ３、Ｕ５、Ｕ７および／またはＺ基に関する「−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１若しくは２の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−は、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイルを包含する。
【００４３】
「（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル」は、２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。分枝アルケニルは、１またはそれ以上のメチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基が、直鎖アルケニルの−ＣＨ２−または−ＣＨ＝基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルは、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、ｉｓｏ−ブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニルなどを包含する。
Ｕ１、Ｕ３、Ｕ５、Ｕ７および／またはＺ基に関する「−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する、２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル−は、ビン−１，１−ジイル、ビン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，３−ジイル、２−メチルプロパ−１−エン−３，３−ジイル、ブタ−２−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−４，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイル、ブタ−３−エン−１，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイルなどを包含する。
「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、ｉｓｏ−ブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどを包含する。
Ｕ１、Ｕ３、Ｕ５、Ｕ７および／またはＺ基に関する「−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する、２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−は、ビン−１，１−ジイル、ビン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，３−ジイル、２−メチルプロパ−１−エン−３，３−ジイル、ブタ−２−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−４，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイル、ブタ−３−エン−１，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイルなどを包含する。
「（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル」は、２若しくは３の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む、直鎖非環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルは、ビニル、アリルおよび１−プロパ−１−エニルを包含する。
Ｕ１、Ｕ３、Ｕ５、Ｕ７および／またはＺ基に関する「−（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する、２若しくは３の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−は、ビン−１，１−ジイル、ビン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，３−ジイルを包含する。
【００４４】
「（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル」は、２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含む、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。分枝アルキニルは、１またはそれ以上の、メチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基が、直鎖アルキニルの−ＣＨ２−基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニルなどを包含する。
「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含む、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどを包含する。
【００４５】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、１またはそれ以上のエーテル基および１，２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有する、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、２−メトキシエチル、５−メトキシペンチル、３−エトキシブチル、（メトキシメトキシ）メチル、１−（メトキシ）−１−メトキシエチル、トリメトキシメチル、２−（（メトキシ）メトキシ）−２−メチルプロピル、３−（１，１，１−トリメトキシプロパン）、（メトキシ）トリメトキシメチル、（２，２，２−トリメトキシエトキシ）などを包含する。
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、１またはそれ以上のエーテル基および１，２，３若しくは４の炭素原子を有する、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、２−メトキシエチル、（メトキシメトキシ）メチル、１−（メトキシ）−１−メトキシエチル、トリメトキシメチルなどを包含する。
【００４６】
「（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル」は、３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルおよびシクロテトラデシルである。
「（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル」は、３，４，５，６，７，８，９，１０，１１または１２の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルである。
「（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルキル」は、６，７，８，９，１０，１１または１２の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルキルはシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルである。
Ｕ１、Ｕ３、Ｕ５、Ｕ７および／またはＺ基に関する「−（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルキル−」は、環上の同一若しくは異なった原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、６，７，８，９，１０，１１または１２の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルキル−は、前記段落と同様である。
「（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル」または「４〜８員シクロアルキル環」は、４，５，６，７または８の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルである。
「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３，４，５，６，７または８の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを包含する。
「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」は、３，４，５，６または７の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含する。
【００４７】
「（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル」は、６，７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子および少なくとも１つの飽和環状アルキル環を有する、二環の炭化水素環基を意味する。代表的な（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキルは、インダニル、ノルボルニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、ペルヒドロナフタレニル，ビシクロ［２．２．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、ビシクロ［４．２．２］デシル、ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、ビシクロ［４．３．１］デシルなどを包含する。
Ｕ１、Ｕ３、Ｕ５、Ｕ７および／またはＺ基に関する「−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル−」は、同一若しくは異なった環上の同一若しくは異なった原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、６，７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子を有する二環の炭化水素環基を意味する。代表的な−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル−は、前記段落と同様である。
「（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル」は、８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９または２０の炭素原子および少なくとも１つの飽和環状アルキル環を有する、三環の炭化水素環基を意味する。代表的な（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキルは、ピレニル、アダマンチル、ノルアダマンチル、１，２，３，４−テトラヒドロアントラセニル、ペルヒドロアントラセニル、アセアントレニル、１，２，３，４−テトラヒドロペナントレニル、５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレニル、ペルヒドロフェナントレニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｅ］アズレニル、ヘキサデカヒドロシクロオクタ［ｂ］ナフタレニル、ヘキサデカヒドロシクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、トリシクロ−ペンタデカニル、トリシクロ−オクタデカニル、トリシクロ−ノナデカニル、トリシクロ−イコサニルなどを包含する。
【００４８】
「（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロノナトリエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、シクロテトラデセニル、シクロドデカジエニルなどを包含する。
「（Ｃ５−Ｃ１４）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ５−Ｃ１４）シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロノナトリエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、シクロテトラデセニル、シクロドデカジエニルなどを包含する。
Ｕ１、Ｕ３、Ｕ５、Ｕ７および／またはＺ基に関する「−（Ｃ５−Ｃ１４）シクロアルケニル−」は、環上の同一若しくは異なった原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ５−Ｃ１４）シクロアルケニル−は、前記段落と同様である。
「（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および６，７，８，９，１０，１１または１２の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルケニルは、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、シクロドデカジエニルなどを包含する。
「（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および５，６，７，８，９または１０の炭素原子を有する、非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニルを包含する。
「（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および５，６，７または８の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニルなどを包含する。
【００４９】
「（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル」は、それぞれの環に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子を有する、二環の炭化水素環を意味する。代表的な（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニルは、ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エニル、インデニル、ペンタレニル、ナフタレニル、アズレニル、ヘプタレニル、１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニル、ノルボルネニルなどを包含する。
Ｕ１、Ｕ３、Ｕ５、Ｕ７および／またはＺ基に関する「−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル−」は、同一若しくは異なった環上の同一若しくは異なった原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、それぞれの環に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子を有する、二環の炭化水素環を意味する。代表的な−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル−は、前記段落と同様である。
「（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル」は、それぞれの環に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９または２０の炭素原子を有する、三環の炭化水素環基を意味する。代表的な（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニルは、アントラセニル、フェナントレニル、フェナレニル、アセナフタレニル、ａｓ−インダセニル、ｓ−インダセニル、２，３，６，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−テトラデカヒドロ−ジシクロヘプタ［ａ，ｃ］シクロオクテニル、２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロノネニルなどを包含する。
【００５０】
「３〜７員ヘテロサイクル」または「３〜７員ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族性または芳香族性の、３〜７員の単環複素環を意味する。３員ヘテロサイクルは、１つのヘテロ原子を含有でき、４員ヘテロサイクルは１つまたは２つのヘテロ原子を含有でき、５員ヘテロサイクルは１，２，３または４つのヘテロ原子を含有でき、６員ヘテロサイクルは１，２，３または４つのヘテロ原子を含有でき、および７員ヘテロサイクルは１，２，３，４または５つのヘテロ原子を含有できる。それぞれのヘテロ原子は、四級窒素を含む窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄より独立して選択される。３〜７員ヘテロサイクルは窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な３〜７員ヘテロサイクルはピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルフォリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキシエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを包含する。
【００５１】
「５若しくは６員ヘテロサイクル」または「５若しくは６員ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族性または芳香族性の、５若しくは６員の単環複素環を意味する。５員ヘテロサイクルは、１，２，３または４つのヘテロ原子を含有でき、６員ヘテロサイクルは１，２，３または４つのヘテロ原子を含有できる。それぞれのヘテロ原子は四級窒素を含む窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄より独立して選択される。５若しくは６員ヘテロサイクルは、窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な５若しくは６員ヘテロサイクルは、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルフォリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラゾリルなどを包含する。
Ｕ１、Ｕ３、Ｕ５、Ｕ７および／またはＺ基に関する「−５若しくは６員ヘテロサイクル−」または「−５若しくは６員ヘテロシクロ−」は、環上の同一若しくは異なった炭素原子若しくは窒素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、飽和、不飽和非芳香族性または芳香族性の上記段落に記載した、５若しくは６員の単環複素環を意味する。代表的な−５若しくは６員ヘテロサイクル−の環は、前記段落と同様である。
【００５２】
「７〜１０員ビシクロヘテロサイクル」または「７〜１０員ビシクロヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族性または芳香族性の、７〜１０員の二環複素環を意味する。７〜１０員ビシクロヘテロサイクルは、四級窒素を含む窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄よりそれぞれ独立して選択される１，２，３または４のヘテロ原子を含有しうる。７〜１０員ビシクロヘテロサイクルは、窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な７〜１０員ビシクロヘテロサイクルは、キノリニル、イソキノリニル、クロモニル、クマリニル、インドリル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピロロピロリルなどを包含する。
【００５３】
「（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルコキシ」は、少なくとも１つの炭素原子が酸素原子に置換された３，４，５，６，７，８，９，１０，１１または１２の炭素原子を有する、飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルコキシは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、１，４−ジオキセパニル、オキソカニル、１，５−ジオキソカニル、１，３，５−トリオキソカニル、オキソナニル、１，５−ジオキソナニル、１，４，７−トリオキソナニル、オキサシクロドデカニル、１，７−ジオキサシクロドデカニル、および１，５，９−トリオキサシクロドデカニルである。
「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ」は、少なくとも１つの炭素原子が酸素原子に置換された３，４，５，６または７の炭素原子を有する、飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、および１，４−ジオキセパニルである。
「（Ｃ１４）アリール」はアントリルまたはフェナントリルなどの１４員の芳香族炭素環基を意味する。
【００５４】
「５〜１０員ヘテロアリール」は、５〜１０員の、単環および二環を含み、１つまたは両方の環の少なくとも１つの炭素原子が窒素、酸素および硫黄より独立して選択されるヘテロ原子に置換されるか、１つまたは両方の環の少なくとも２つの炭素原子が窒素、酸素および硫黄より独立して選択されるヘテロ原子に置換された、芳香族複素環を意味する。一つの実施形態において、５〜１０員ヘテロアリールの環の１つは少なくとも１つの炭素原子を含有する。他の実施形態において、５〜１０員ヘテロアリールの環の両方は、少なくとも１つの炭素原子を含有する。代表的な５〜１０員ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チエニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。
「５〜６員ヘテロアリール」は、少なくとも１つの炭素原子が窒素、酸素および硫黄より独立して選択されるヘテロ原子に置換された５〜６員の単環芳香族複素環を意味する。一つの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールの環の１つは、少なくとも１つの炭素原子を含有する。代表的な５〜６員ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、およびチオフェニルを包含する。
【００５５】
「−ＣＨ２（ハロゲン）」は、メチル基の水素の１つがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ２（ハロゲン）基は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、および−ＣＨ２Ｉを包含する。
「−ＣＨ（ハロゲン）２」は、メチル基の水素の２つがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ（ハロゲン）２基は、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＢｒＣｌ、−ＣＨＣｌＩ、および−ＣＨＩ２を包含する。
「−Ｃ（ハロゲン）３」は、メチル基の水素のそれぞれがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な−Ｃ（ハロゲン）３基は、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、および−ＣＩ３を包含する。
「ハロゲン」または「ハロ」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。
【００５６】
本明細書中で使用される「オキソ」、「＝Ｏ」などは、酸素原子が炭素原子または他の原子に二重結合で結合することを意味する。
本明細書中で使用される「チオオキソ」、「チオキソ」、「＝Ｓ」などは、硫黄原子が炭素原子または他の原子に二重結合で結合することを意味する。
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６および／またはＵ７基に関して、このような基がそれぞれ「結合」または「単結合」として選択された場合、隣接する基はそれら結合によって直接結合される。例えば、Ｕ２が単結合の場合、Ｕ１およびＵ３は−Ｕ１−Ｕ３−のように直接結合する。
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６および／またはＵ７基に関して、このような基がそれぞれ不存在の場合、隣接する基は直接結合される。例えば、Ｕ２が不存在の場合、Ｕ１およびＵ３は−Ｕ１−Ｕ３−のように直接結合する。他の例としては、Ｕ５およびＵ６がそれぞれ不存在の場合、Ｕ４およびＵ７は−Ｕ４−Ｕ７−のように直接結合する。
ここで使用される「（Ｃ２−Ｃ６）架橋」は、式（Ｉ）のピペリジン環の２つの原子を結合し、縮合ビシクロ環系を形成する、２〜６の炭素原子を包含する炭化水素鎖を意味する。たとえば、本発明の化合物は、ピペリジンの２位と６位を結合する（Ｃ２−Ｃ６）架橋（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成）を包含する。本発明の例示化合物は、ピペリジンの２位および６位を結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ２）架橋を形成）する非置換（Ｃ２）架橋、−ＣＨ２−ＣＨ２−を有する化合物；ピペリジンの２位および６位を結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ３）架橋を形成）する非置換（Ｃ３）架橋、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を有する化合物；ピペリジンの２位および６位を結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ４）架橋を形成）する非置換（Ｃ４）架橋、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を有する化合物；ピペリジンの２位および６位を結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ５）架橋を形成）する非置換（Ｃ５）架橋、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を有する化合物；ピペリジンの２位および６位を結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ６）架橋を形成）する非置換（Ｃ６）架橋、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を有する化合物を包含する。Ａ−Ｂが（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成する化合物の例は、以下の環系を含む化合物を包含する：８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；１０−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン；１１−アザ−ビシクロ［５．３．１］ウンデカン；および１２−アザ−ビシクロ［６．３．１］ドデカン。（Ｃ２−Ｃ６）架橋に−ＣＨ＝ＣＨ−を包含していてもよい（Ｃ２−Ｃ６）架橋の例は、−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−などを包含する。（Ｃ２−Ｃ６）架橋に−Ｏ−を包含していてもよい（Ｃ２−Ｃ６）架橋の例は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（２炭素原子を含む）、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（それぞれ３炭素原子を含む）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（それぞれ４炭素原子を含む）などを包含する。
【００５７】
ピペリジン環の２位および６位を結合する架橋を有する（すなわち、Ａ−Ｂが（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成する）本発明の化合物、たとえば、式（Ｉ）の化合物において、構造内（ｅｎｄｏ−）架橋の例の
【化７６】
0005872585.tif 000091
と同等である。
ピペリジンの２位および６位を結合する架橋を有する（すなわち、Ａ−Ｂが（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成する）本発明の化合物、たとえば、式（Ｉ）の化合物において、構造間（ｅｘｏ−）架橋の例の
【化７７】
0005872585.tif 000092
と同等である。
【００５８】
−Ｚ−Ｒ１基がビシクロ基を有する本発明化合物において、ビシクロ基は２つの配置を有し得る。たとえば、−Ｚ−Ｒ１基がピペリジン環の窒素原子に直接結合している（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、たとえばビシクロ［３．３．１］ノナニルである場合、以下の配置が可能である：
【化７８】
0005872585.tif 000093
【００５９】
本明細書中、式（Ｉ）に関し、Ｑ基に縮合した６員含窒素環における破線が結合の不存在を示す場合、式（Ｉ）は以下のとおりであると解釈される：
【化７９】
0005872585.tif 000094
すなわち、Ｑ基に縮合した６員含窒素環は、Ｒ４が結合している環炭素原子と隣接した環窒素原子の間に単結合を包含する。
【００６０】
本明細書中、式（Ｉ）に関し、Ｑ基に縮合した６員含窒素環における破線が結合の存在示し、二重結合を有する場合、式（Ｉ）は以下のとおりであると解釈される：
【化８０】
0005872585.tif 000095
すなわち、Ｑ基に縮合した６員含窒素環は、Ｒ４が結合している環炭素原子と隣接した環窒素原子の間に二重結合を包含する。Ｒ３が存在せず、Ｑ基に縮合した６員含窒素環における破線が結合の存在示し、二重結合を有する場合、式（Ｉ）は以下のとおりであると解釈される：
【化８１】
0005872585.tif 000096
。
「−［Ｒ１で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル］ｈ−」はＺに関して使用された場合、ｈが０であるとき、Ｚは単結合である。ｈが１であるとき、Ｚ−Ｒ１はＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環に結合し、以下のとおりであると解釈される：
【化８２】
0005872585.tif 000097
式中、ｉが０の場合、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルは、ＡおよびＢ置換基を有するピペリジンからもっとも遠く離れた炭素原子以外のいずれの位置もＲ１基で置換されておらず；ｉが１のとき、すなわち、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルがＡおよびＢ置換基を有するピペリジンからもっとも遠く離れた炭素原子が１のＲ１基で置換されていてもよく、かつＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環からもっとも遠く離れた炭素原子を含む、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルの炭素原子のいずれかが、独立して選択される他のＲ１基で置換されている。一つの実施形態において、Ｒ１は、
（ａ）−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２，、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、若しくは３〜７員ヘテロサイクル；または
（ｃ）
【化８３】
0005872585.tif 000098
（ｄ）それぞれ非置換またはＲ７基で置換されたフェニル、若しくは５〜１０員へテロアリールである。
他の実施形態において、Ｒ１は、
（ａ）−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）２、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、若しくは５若しくは６員ヘテロサイクル；または
（ｃ）
【化８４】
0005872585.tif 000099
（式中、Ｒ１１は−Ｈであり、ｍは２、３、４、５、６および７から選択される整数である）；または
（ｄ）それぞれ非置換またはＲ７基で置換されたフェニル、若しくは５若しくは６員へテロアリールである。
他の実施形態において、Ｒ１は、
（ａ）−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）２、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、若しくは５若しくは６員ヘテロサイクル；または
（ｃ）
【化８５】
0005872585.tif 000100
（式中、Ｒ１１は−Ｈであり、ｍは２、３、４、５、６および７から選択される整数である）；または
（ｄ）それぞれ非置換またはＲ７基で置換されたフェニル、若しくは５若しくは６員へテロアリールである。
【００６１】
「−［Ｒ１で置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル］−」はＺに関して使用された場合、Ｚ−Ｒ１はＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環が結合し、以下のとおりであると解釈される：
【化８６】
0005872585.tif 000101
式中、ｉが０であるとき、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルはＡおよびＢ置換基を有するピペリジンからもっとも遠く離れた炭素原子以外のいずれの位置もＲ１基で置換されておらず；ｉが１のとき、すなわち、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルがＡおよびＢ置換基を有するピペリジンからもっとも遠く離れた炭素原子が１のＲ１基で置換されていてもよく、かつＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環からもっとも遠く離れた炭素原子を含む、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルの炭素原子のいずれかが、独立して選択される他のＲ１基で置換されている。
【００６２】
本明細書中、Ｒ１の式（ｉ）に関し、環の破線部が結合の存在を示す場合、当該基は以下の通りであると解釈される：
【化８７】
0005872585.tif 000102
。
Ｒ１の式（ｉ）に関し、環の破線部が結合の不存在を示す場合、当該基は以下の通りであると解釈される：
【化８８】
0005872585.tif 000103
。
【００６３】
「ベンゾ」、「ベンゾ基」などの語句は、Ｑ基に関して使用された場合、
【化８９】
0005872585.tif 000104
を意味し、Ｒ２およびａは、式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。
「ピリジノ」、「ピリジノ基」などの語句は、Ｑ基に関して使用された場合、
【化９０】
0005872585.tif 000105
を意味し、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいピリジノのＱ基は、
【化９１】
0005872585.tif 000106
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピリジノのＱ基は、
【化９２】
0005872585.tif 000107
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピリジノのＱ基は、
【化９３】
0005872585.tif 000108
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピリジノのＱ基は、
【化９４】
0005872585.tif 000109
である。
【００６４】
「ピリミジノ」、「ピリミジノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化９５】
0005872585.tif 000110
を意味し、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいピリミジノのＱ基は、
【化９６】
0005872585.tif 000111
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピリミジノのＱ基は、
【化９７】
0005872585.tif 000112
である。
【００６５】
「ピラジノ」、「ピラジノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化９８】
0005872585.tif 000113
を意味し、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。
「ピリダジノ」、「ピリダジノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化９９】
0005872585.tif 000114
を意味し、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいピリダジノのＱ基は、
【化１００】
0005872585.tif 000115
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピリダジノのＱ基は、
【化１０１】
0005872585.tif 000116
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピリダジノのＱ基は、
【化１０２】
0005872585.tif 000117
である。
【００６６】
「ピロリノ」、「ピロリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化１０３】
0005872585.tif 000118
を意味し、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいピロリノのＱ基は、
【化１０４】
0005872585.tif 000119
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピロリノのＱ基は、
【化１０５】
0005872585.tif 000120
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピロリノのＱ基は、
【化１０６】
0005872585.tif 000121
である。
【００６７】
「イミダゾリノ」、「イミダゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化１０７】
0005872585.tif 000122
を意味し、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいイミダゾリノのＱ基は、
【化１０８】
0005872585.tif 000123
である。他の実施形態において、置換されていてもよいイミダゾリノのＱ基は、
【化１０９】
0005872585.tif 000124
である。
【００６８】
「ピラゾリノ」、「ピラゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関連して使用された場合、
【化１１０】
0005872585.tif 000125
を意味し、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいピラゾリノのＱ基は、
【化１１１】
0005872585.tif 000126
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピラゾリノのＱ基は、
【化１１２】
0005872585.tif 000127
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピラゾリノのＱ基は、
【化１１３】
0005872585.tif 000128
である。他の実施形態において、置換されていてもよいピラゾリノのＱ基は、
【化１１４】
0005872585.tif 000129
である。
【００６９】
「トリアゾリノ」、「トリアゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化１１５】
0005872585.tif 000130
を意味し、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいトリアゾリノのＱ基は、
【化１１６】
0005872585.tif 000131
である。他の実施形態において、置換されていてもよいトリアゾリノのＱ基は、
【化１１７】
0005872585.tif 000132
である。
【００７０】
「フラノ」、「フラノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化１１８】
0005872585.tif 000133
を意味し、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいフラノのＱ基は、
【化１１９】
0005872585.tif 000134
である。他の実施形態において、置換されていてもよいフラノのＱ基は、
【化１２０】
0005872585.tif 000135
である。他の実施形態において、置換されていてもよいフラノのＱ基は、
【化１２１】
0005872585.tif 000136
である。
【００７１】
「オキサゾリノ」、「オキサゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化１２２】
0005872585.tif 000137
を意味し、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいオキサゾリノのＱ基は、
【化１２３】
0005872585.tif 000138
である。他の実施形態において、置換されていてもよいオキサゾリノのＱ基は、
【化１２４】
0005872585.tif 000139
である。
【００７２】
「イソキサゾリノ」、「イソキサゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化１２５】
0005872585.tif 000140
を意味し、Ｒ２およびａは式（Ｉ）リンの置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいイソキサゾリノのＱ基は、
【化１２６】
0005872585.tif 000141
である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソキサゾリノのＱ基は、
【化１２７】
0005872585.tif 000142
である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソキサゾリノのＱ基は、
【化１２８】
0005872585.tif 000143
である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソキサゾリノのＱ基は、
【化１２９】
0005872585.tif 000144
である。
【００７３】
「オキサジアゾリノ」、「オキサジアゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関連して使用された場合、
【化１３０】
0005872585.tif 000145
を意味し、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいオキサジアゾリノのＱ基は、
【化１３１】
0005872585.tif 000146
である。他の実施形態において、置換されていてもよいオキサジアゾリノのＱ基は、
【化１３２】
0005872585.tif 000147
である。他の実施形態において、置換されていてもよいオキサジアゾリノのＱ基は、
【化１３３】
0005872585.tif 000148
である。
【００７４】
「チオフェノ」、「チオフェノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関連して使用された場合、
【化１３４】
0005872585.tif 000149
を意味し、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいチオフェノのＱ基は、
【化１３５】
0005872585.tif 000150
である。他の実施形態において、置換されていてもよいチオフェノのＱ基は、
【化１３６】
0005872585.tif 000151
である。他の実施形態において、置換されていてもよいチオフェノのＱ基は、
【化１３７】
0005872585.tif 000152
である。
【００７５】
「チアゾリノ」、「チアゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化１３８】
0005872585.tif 000153
を意味し、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいチアゾリノのＱ基は、
【化１３９】
0005872585.tif 000154
である。他の実施形態において、置換されていてもよいチアゾリノのＱ基は、
【化１４０】
0005872585.tif 000155
である。
【００７６】
「イソチアゾリノ」、「イソチアゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化１４１】
0005872585.tif 000156
を意味し、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいイソチアゾリノのＱ基は、
【化１４２】
0005872585.tif 000157
である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソチアゾリノのＱ基は、
【化１４３】
0005872585.tif 000158
である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソチアゾリノのＱ基は、
【化１４４】
0005872585.tif 000159
である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソチアゾリノのＱ基は、
【化１４５】
0005872585.tif 000160
である。
【００７７】
「チアジアゾリノ」、「チアジアゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関連して使用された場合、
【化１４６】
0005872585.tif 000161
を意味し、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいチアジアゾリノのＱ基は、
【化１４７】
0005872585.tif 000162
である。他の実施形態において、置換されていてもよいチアジアゾリノのＱ基は、
【化１４８】
0005872585.tif 000163
である。他の実施形態において、置換されていてもよいチアジアゾリノのＱ基は、
【化１４９】
0005872585.tif 000164
である。
【００７８】
「３，３−ジフェニルプロピル」などの語句は、−Ｚ−Ｒ１基に関して使用された場合、
【化１５０】
0005872585.tif 000165
を意味し、プロピルの３位炭素は上記の構造式において数字の３で示される。
【００７９】
一つの実施態様として、「置換されていてもよいビシクロ［３．３．１］ノニル」の語句は、置換されていてもよいＲ１基に関して使用された場合、
【化１５１】
0005872585.tif 000166
（式中、置換基は式（Ｉ）における上記定義と同意義）を意味する。
他の実施態様として、置換されてもよいＲ１基は、１以上の上記置換されていてもよいビシクロ［３．３．１］ノニル構造を包含する。
【００８０】
一つの実施形態において、「置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル」は
【化１５２】
0005872585.tif 000167
である。破線は結合の存在または不存在を示す。破線が結合の存在を示し二重結合である場合は、上記「置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル」は
【化１５３】
0005872585.tif 000168
を意味し、破線が結合の不存在を示す場合は、上記「置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル」は
【化１５４】
0005872585.tif 000169
を意味する。
【００８１】
「テトラゾリル基」の語句は
【化１５５】
0005872585.tif 000170
を意味する。一つの実施形態において、テトラゾリル基は
【化１５６】
0005872585.tif 000171
である。他の実施形態において、テトラゾリル基は
【化１５７】
0005872585.tif 000172
である。
第一基が「１以上の第二基で置換された」である場合、第一基の一個以上の水素原子が、第二基の対応する数で置換される。第二基の数が２以上の場合、第二基はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。一つの実施形態において、第一基は、３個までの第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、１または２個の第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、２個の第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、２個の同一の第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、１個の第二基で置換される。
【００８２】
「動物」という用語は、ヒトまたは、例としてウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット等のペットおよび家畜などの非ヒト動物を包含するが、それに限定されない。
【００８３】
本明細書中で用いられる「製薬上許容される誘導体」という語句は、例えば本発明の置換リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、すべての製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、放射性標識体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体を包含する。一つの実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、溶媒和物、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、放射標識物、立体異性体、ジアステレオマー、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、溶媒和物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、立体異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、溶媒和物である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、プロドラッグである。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、放射標識物である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、立体異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、鏡像異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、ジアステレオマーである。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、立体異性体、鏡像異性体およびジアステレオマー以外の他の立体異性の形態である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、ラセミ混合物である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、幾何異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、互変異性体である。
【００８４】
本明細書中で用いられる「製薬上許容される塩」という語句は、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物から調製されうる製薬上許容される塩であり、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の酸性官能基および窒素含有基のような塩基性官能基から形成される塩を含む。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレンビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩を包含するが、これらに限定されない。「製薬上許容される塩」という語は、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基、および製薬上許容される無機または有機塩基を有するリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物から調製される塩も包含する。適切な塩基としては、ナトリム、カリウム、セシウム、およびリチウムなどアルカリ金属の水酸化物、カルシムおよびマグネシウムなどアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物、アンモニア、および有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチル（Ｎ−エチル）アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−、またはトリス（２−ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−、またはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸を包含するが、これらに限定されない。
一つの実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩、硫酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、またはフマル酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩、または硫酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は、硫酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はナトリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はカリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はｐ−トルエンスルホン酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はフマル酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容されるフマル酸塩は、約１当量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、および約０．５当量のフマル酸を含有する。例えば一つの実施形態において、約０．３から０．７当量のフマル酸を含有し、または他の実施形態において約０．４から０．６当量のフマル酸を含有し、または他の実施形態において約０．４４から０．５６当量のフマル酸を含有し、または他の実施形態において約０．４７から０．５３当量のフマル酸を含有する。他の実施形態において、製薬上許容されるフマル酸塩は、１当量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、および０．５当量のフマル酸を含有する。当業者は、例えば、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の酸添加塩について公知のさまざまな方法により、適当な酸と化合物を反応させることにより調製することができる。
【００８５】
本明細書中で開示された化合物は、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のすべての溶媒和物も包含することを意味する。「溶媒和物」は本技術分野において公知であり、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と溶媒分子との結合、物理的な会合および／または溶媒和を含み、例えば、溶媒分子：置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の分子比が２：１、１：１、または１：２のとき、それぞれ二溶媒和物、一溶媒和物または、半溶媒和物、とみなされる。物理的会合は、イオン強度変化および水素結合を含む共有結合を包含する。例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれるような場合は、溶媒和物は単離しうる。従って、「溶媒和物」は、本明細書中において、溶液状態と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、水、メタノール、エタノールなどの製薬上許容される溶媒とともに溶媒和された形態として存在でき、本発明は、溶媒和および非溶媒和されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の形態を包含することを意味する。「水和物」は、溶媒分子が水であれば、溶媒和物における特定のサブグループに関することから、水和物は本発明の溶媒和物に包含される。溶媒和物の調整方法は本技術分野において公知である。例えば、Ｍ．カイラ、J. Pharmaceut. Sci. 93(3):(2004)、601-611頁に、フルコナゾールの、酢酸エチルおよび水との溶媒和物の製法について記載されている。類似の溶媒和物の製法として、半溶媒和物、水和物などの製法が、Ｅ．Ｃ．ファン・トンダーらのAAPS Pharm Sci Tech 5(1):(2004)、第１２記事およびＡ．Ｌ．ビンガムら、Chem. Commun. (2001)、603-604頁に記載されている。典型的な限定されない工程としては、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、望みの量の望みの溶媒（有機溶媒、水またはそれらの混合物）に、２０℃〜２５℃の温度で溶解すること、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却すること、および結晶を公知の方法、例えば、ろ過により単離する方法をが挙げられる。分析技術、例えば、ＩＲスペクトル分析が、溶媒和物の結晶中に、溶媒が存在することを確認するために使用され得る。
【００８６】
本明細書中で開示された化合物は、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のすべてのプロドラッグも包含することを意味する。「プロドラッグ」は本技術分野において公知であり、同様の薬理活性を有する必要はないものの、in vivoにおいて活性を有する親ドラッグを解離する、あらゆる共有結合されたキャリアーとみなされる。一般的に、そのようなプロドラッグは、例えば代謝されることにより、in vivoにおいて要求される式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物へ容易に変換できる、式（Ｉ）のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の機能的誘導体でありうる。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手順は、例えばＨ．ブントガード編集、Design of Prodrugs. (Elsevier、1985年) ；K.ウィダーら編集、Methods in Enzymology (Academic Press、1985)112巻の「Drug and Enzyme Targeting、Part A」；P. クロクスガード−ラルセンおよびＨ．ブントガードら編集、A Textbook of Drug Design and Development  (Harwood Academic Publishers、1991)、第5章113-191頁のブントガード、「Design and Application of Prodrugs」；ブントガードら、Adv. Drug Delivery Revs. 8:(1992)、1-38頁；ブントガードら、J. Pharmaceut. Sci. 77:(1988)、285頁;掛谷ら、Chem. Pharm. Bull. 32:(1984)、692頁に記載されている。
【００８７】
さらに、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の１つまたはそれ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の放射性同位体に置き換えられ得る。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の「放射性標識体」、「放射性標識された形態」などは、それぞれ本発明に包含され、代謝動態研究や結合アッセイにおいて、研究および／または診断の手段として有用である。原子に関して本明細書で使用される「放射性」とは、放射性原子からなる原子を意味し、その特定の放射能は、放射能のバックグラウンドレベルを超えている。本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に取り込まれうる同意体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１９Ｆ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉといった、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のそれぞれの同位体を包含する。一つの実施形態において、放射性標識されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１、２、３または４個以上の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。他の実施形態において、放射性標識されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１または２個の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。他の実施形態において、放射性標識されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される１個の放射性同位元素を含む。他の実施形態において、放射性標識されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１、２、３または４個以上の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１９Ｆ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉから選択される。他の実施形態において、放射性標識されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１または２個の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１９Ｆ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉから選択される。他の実施形態において、放射性標識されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１９Ｆ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉから選択される１個の放射性同位元素を含む。他の実施形態において、放射性標識されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、 １、２、３または４個以上の放射性��位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐおよび１２５Ｉから選択される。他の実施形態において、放射性標識されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１または２個の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐおよび１２５Ｉから選択される。他の実施形態において、放射性標識されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐおよび１２５Ｉから選択される１個の放射性同位元素を含む。
本発明の放射性標識された化合物は、本技術分野において公知の方法により調製され得る。例えば、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のトリチウム化化合物は、トリチウムの触媒的脱ハロゲン化反応等により、特定のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物にトリチウムを導入することにより調製され得る。この方法は、適当なリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のハロゲン置換された前駆体を、適当な触媒、例えばパラジウム炭素の存在下、トリチウムガスと、塩基の存在または非存在下で反応させる方法を包含しうる。他のトリチウム化化合物を調製する適当な方法は、フィラー、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences 第1巻、Labeled Compounds (Part A)、第6章(1987)に見出すことができる。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発材料を用いることにより調製され得る。１３Ｃおよび／または１５Ｎで放射性標識されたピペラジンを含有する化合物は、例えば、米国特許第7,355,045号の図５Ａおよび関連する部分に記載の方法に従い、調整され得る。アニリン環の６位に１８Ｆを含む放射性標識された化合物は、米国特許第6,562,319号の２７行目に記載の方法に従い調整され得る。
【００８８】
リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することができ、従って鏡像異性体、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体の形態を生じうる。本発明は、ラセミ体および光学分割体またはそれらのあらゆる混合物と同様の、全ての可能な形態を包含することを意味する。一般的に、幾何異性体は立体異性体に包含されることが認識されている(the definitions of "stereoisomers" and "cis-trans isomers" appearing in the IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2ndEd. (the "Gold Book"), McNaught et al., eds., Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)参照)。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含有するとき、および他に特記が無ければ、全ての「幾何異性体」、例えばＥおよびＺの両方の幾何異性体を包含することを意味する。すべての「互変異性体」、例えばケト−エノール、アミド−イミド酸、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、アミン−イミン、およびエナミン−エニミン互変異性体は、同様に本発明に包含されることを意味する。
本明細書中で用いられる、「立体異性体」、「立体異性の形態」などの語は、空間におけるそれらの原子の向きのみが異なる、個々の分子のすべての異性体のための一般的な語である。それは鏡像異性体およびお互いに鏡像とならない１以上のキラル中心を有する化合物の異性体（「ジアステレオマー」）を含む。
「キラル中心」という語は、４つの異なる官能基が結合する炭素原子を指す。
「鏡像異性体」または「鏡像異性の」という語は、それらの鏡像体と重ねあわない分子を指し、従って光学的に活性であり鏡像異性体は偏光をひとつの方向に屈折させ、鏡像体は偏光を逆の方向に屈折させる。
「ラセミの」という語は、鏡像異性体が等量な、光学的に不活性の混合物を指す。
「光学分割」という語は、分子の２つの鏡像異性の形態の１つのを単離すること、または濃縮または減少することを指す。
リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィーまたは光学活性な酸若しくは塩基からジアステレオマーの塩を形成させるような、公知の方法で得ることができる。
光学純度は、以下の式によって決定されるエナンチオマー過剰率（％  ｅｅ）の用語で記述することができる。
0005872585.tif 000173
.
【００８９】
「ＭｅＯＨ」という語は、メタノール、つまりメチルアルコールを意味する。
「ＥｔＯＨ」という語は、エタノール、つまりエチルアルコールを意味する。
「Ｅｔ２Ｏ」という語は、ジエチルエーテル、つまりエトキシエタンを意味する。
「ＴＨＦ」という語は、テトラヒドロフランを意味する。
「ＤＭＦ」という語は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
「ＤＣＭ」という語は、塩化メチレン、つまりジクロロメタンまたはＣＨ２Ｃｌ２を意味する。
「ＤＣＥ」という語は、ジクロロエタンを意味する。
「ＥｔＯＡｃ」という語は、酢酸エチルを意味する。
「ＭｅＣＮ」という語はアセトニトリルを意味する。
「ＤＭＳＯ」という語は、ジメチルスルホキシド、つまりメチルスルフィニルメタンを意味する。
「ＭＴＢＥ」という語は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、つまり２−メトキシ−２−メチルプロパンを意味する。
「ＡｃＯＨ」という語は、酢酸を意味する。
「ＴＥＡ」という語は、トリエチルアミンを意味する。
「ＤＩＥＡ」という語は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを意味する。
「ＴＭＳＢｒ」という語は臭化トリメチルシリル、またはブロモトリメチルシランを意味する。
「ＴＭＳＣｌ」という語は塩化トリメチルシリル、または（ＣＨ３）３ＳｉＣｌを意味する。
「Ｂｎ」という語は、ベンジルまたは
【化１５８】
0005872585.tif 000174
を意味する。
「ＢＯＣ」という語は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたは
【化１５９】
0005872585.tif 000175
を意味する。
「メシラート」という語は、
【化１６０】
0005872585.tif 000176
を意味する。
「トシラート」という語は、
【化１６１】
0005872585.tif 000177
を意味する。
【００９０】
「ＩＢＤ」という語は、炎症性腸疾患を意味する。
「ＩＢＳ」という語は、過敏性大腸症候群を意味する。
「ＡＬＳ」という語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。
【００９１】
「有効量」という語句は、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に関して用いられるとき、（ａ）病状の治療若しくは予防；（ｂ）細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能の検出可能な阻害；または（ｃ）細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能の検出可能な活性化、に有効な量を意味する。「有効量」という語句は、第二治療薬に関連して用いられるとき、治療薬の治療的効果を提供する量を意味する。
「調節する」、「調節」などの語は、本明細書中でＯＲＬ−１受容体に関して用いられるとき、（ｉ）受容体を阻害すること又は活性化すること、または（ｉｉ）直接若しくは間接的に受容体活性の通常の調節に影響することによる、動物における薬物動力的な応答（例えば、無痛覚症）を仲介することを意味する。受容体活性を調節する化合物は、アゴニスト、部分アゴニスト、拮抗剤、アゴニスト／拮抗剤混合物、部分アゴニスト／拮抗剤混合物および直接または間接的に受容体活性調節に影響する化合物を包含する。
本明細書中で、受容体に結合し、内因性リガンドの制御効果を模倣する化合物を「アゴニスト」と定義する。本明細書中で、受容体に結合し、アゴニストとして部分的にのみ有効である化合物を「部分アゴニスト」と定義する。本明細書中で、受容体に結合するが、制御効果を示さず、むしろ該受容体への他の作用因子の結合を阻害する化合物を「拮抗剤」と定義する（Ross and Kenakin,Pharmacodynamic: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect, Chapter 2 in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 31−32 (J.G. Hardman, L.E. Limbird and A.Goodman-Gilman eds., 10th ed 2001）参照）。
「の治療」、「治療」などの語句は、病状またはその症状の、回復または終了を包含する。一つの実施形態において、治療は、阻害することを包含する。例えば、病状またはその症状の発症の全体頻度を減少させることを包含する。
「の予防」、「予防」などの語句は、病状またはその症状の発病の回避を包含する。
「疾患」は前記に定義された「病状」を包含するが、これに限定されるものではない。
図示した化学構造と化学名のどちらが正しいか疑いが生じた場合は、図示した化学構造を優先する。
明確にするために、別個の実施形態の文脈で記載された様々な発明の特徴は、明細書で具体的に除外されない限り、単一の実施形態において組み合わせることができる。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載された様々な発明の特徴は、明細書で具体的に除外されない限り、別々および／または適切に組み合わせることができる。
【００９２】
４．３  リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法
リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、現在の開示技術を考慮し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｑ、Ｙ１、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ、ａ、ｘおよび破線が上記で定義され、ＬがＢｒまたはＩなどのハロゲン脱離基であり、Ｌ’がＦまたはＣｌであり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−ＣＦ３であり、Ｒ’は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、以下のスキーム中に示された以下に明示された方法を含む、従来の有機合成法により合成できる。簡単にするために、以下のスキームではＱ基がＲ２で置換されていないベンゾで例示しているが、Ｑ基が置換されたベンゾおよび、非置換または置換された５若しくは６員ヘテロアリールにも応用できる。
スキームＡ
【化１６２】
0005872585.tif 000178
【００９３】
スキームＡおよび他のスキームにおいて、「Lit 1」はＤ．Ａ．トルトリーニおよびＭ．Ａ．ポス、Organic Letters 1:(1999)、１２６１頁および／またはユーロ・セルティークＳ．Ａ．の国際公開第２００５／０７５４５９Ａ１号に記載された手順を参照し、「Lit 2」はゲーリングらの米国特許第６，６３５，６５３号に記載された手順を参照し、「Lit 3」はＪ．デュダッシュらのBioorg. Med. Chem. Let., 15(21):4793-4796 (2005)に記載された手順を参照している。
式Ａ１およびＡ２の化合物は、購入可能であるかまたは本技術分野において公知の方法で調製できる。
化合物Ａ１のピペリジニウム塩は、第１級アミンと、エタノールなどの適当な溶媒中で、炭酸カルシウムなどの塩基の存在下、還流条件下において「Lit 1」に記載されているように、１−置換ピペリジン−４−オンの化合物Ａ３を提供するために反応されうる。「Lit 2」に記載されているように、化合物Ａ３は、化合物Ａ２のピペリジン−４−オンを、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルと、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基またはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下で反応させて、アルキル化することにより調製されうる。「Lit 2」に記載されているように、化合物Ａ３は、化合物Ａ２とアルデヒドまたはケトンを、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれジクロロメタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で反応させる、還元的アミノ化によっても調製されうる。化合物Ａ４は、「Lit 2」に記載されているように、化合物Ａ３を置換または非置換の１，２−フェニレンジアミンと、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれジクロロメタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で反応させる還元的アミノ化により提供されうる。化合物Ａ４は、トルエンなどの適当な溶媒に溶解され、トリエチルアミンなどの塩基存在下でエチル−２−クロロ−２−オキソアセテートと反応させ、続いてメタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中でエトキシドナトリウムなどのアルカリ金属アルコキシドで処理して化合物Ａ５に導かれうる。化合物Ａ６は、化合物Ａ５をトルエンなどの適当な溶媒に溶解し、「Lit 3」に記載されているように、塩化チオニル、オキシ塩化リンまたは五塩化リンなどのグループＶまたはハロゲン化剤ＶＩおよびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と反応させ、中間体３−クロロキノキサリン−２−オンを形成させた後に、所望のアミン、例えばスキームに示されるＨＮ（Ｒ９）Ｕ’と反応させることにより提供されうる。ここで、Ｕ’は−Ｕ３−Ｕ４−Ｕ５−Ｕ６−Ｕ７−Ｕ、−Ｕ４−Ｕ５−Ｕ６−Ｕ７−Ｕ、−Ｕ５−Ｕ６−Ｕ７−Ｕ、−Ｕ６−Ｕ７−Ｕ、−Ｕ７−Ｕまたは−Ｕである。
【００９４】
スキームＢ
【化１６３】
0005872585.tif 000179
【００９５】
スキームＢおよびその他のスキームにおいて、「Lit 1b」はユーロ・セルティークＳ．Ａ．の国際公開第２００５／０７５４５９Ａ１号に記載された手順を引用している。
「Lit 1b」に記載されているように、化合物Ａ３は、ヘキサンなどの適当な溶媒中、５０％ヒドロキシルアミン水溶液と反応させ、ヒドロキシルアミン中間体へと変換される。ヒドロキシル中間体は、トルエンなどの適当な溶媒中で、ディーン−スターク装置を用いた還流条件下での脱水反応により、オキシムに変換しうる。該オキシム中間体は、エタノールなどの適当な溶媒中、ロジウム／アルミナなどの触媒の存在下、「Lit 1b」に記載のパール水素化反応器などの適当な装置を用い、１気圧以上の水素雰囲気下で行う触媒的水素添加により、第１級アミン化合物Ｂ１に還元されうる。化合物Ｂ１を、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルと、トリエチルアミンなどの塩基存在下で反応することにより、化合物Ｂ２を得ることができる。化合物Ｂ２を、アセトニトリルなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下、置換又は非置換の２−ハロ−１−ニトロベンゼン（ここでハロはフッ素または塩素）と、還流条件下で反応させることにより、化合物Ｂ３を得ることができる。化合物Ｂ３を、メタノールまたはエタノールにような適当な溶媒中、水素雰囲気下、ラネーニッケルなどの触媒で処理し、生成物を、メタノールまたはエタノールにような適当な溶媒中、直ちにナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドで処理することにより、化合物Ａ５を得ることができ、当該化合物はスキームＡに記載されたように化合物Ａ６に変換されうる。
【００９６】
スキームＣ
【化１６４】
0005872585.tif 000180
【００９７】
スキームＣおよび他のスキームにおいて、「Lit 4」はニトロ基の還元に適用可能な方法のレビューを記載しているP.N. Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press, 104-116 (1994)を参照し、「Lit 5」はPorter, Organic Reactions, 20:455-481 (1973)に記載されているジニン（Ｚｉｎｉｎ）還元法を参照する。
式Ｃ１の化合物は購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法で調製できる。化合物Ｃ１を２，２，２−トリフルオロアセチルクロライドなどの酸クロライドＲＣＯＣｌ、または２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物などの無水物（ＲＣＯ）２Ｏ、およびトリエチルアミンなどの塩基と、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で反応させて化合物Ｃ２が得られる。化合物Ｃ２を、水酸化ナトリウム水溶液などの適切な塩基を用い、エステルのカルボン酸への加水分解し、続いてクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位条件下でジフェニルホスホラジデート（“（ＰｈＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｎ３”）およびフェニルメタノール（“ＢｎＯＨ”）で処理する２段階工程において化合物Ｃ３に変換できる。化合物Ｃ３のベンジルオキシカルボニル基は貴金属触媒、たとえばパラジウム／炭素を用いて水素化分解条件下、水素雰囲気下で除去し、化合物Ｃ４が得られる。化合物Ｃ４を置換若しくは非置換の２−ハロ−１−ニトロベンゼン（ここでハロはフッ素または塩素）と反応させ（スキームＢで述べた工程と同様）化合物Ｃ５が得られる。次の工程において、「Lit 4」に記載のとおり、化合物Ｃ５を、ラネーニッケルなどの触媒を用い、エタノールなどの適当な溶媒中、水素雰囲気下で化合物Ｃ６に変換できる。化合物Ｃ５は化学的方法、「Lit 5」に記載されているとおりジニン（Ｚｉｎｉｎ）還元により、たとえば亜鉛、塩化スズ（ＩＩ）または鉄を用いて、またはスルフィド若しくはポリスルフィドを用いて化合物Ｃ６に変換することも可能である。化合物Ｃ６はトルエンなどの適切な溶媒中、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルおよびトリエチルアミンなどの塩基と処理し、続いてエタノールなどの適当な溶媒中でナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドと処理することにより化合物Ｃ７を得ることができる。それぞれスキームＡに記載されているように、化合物Ｃ７を臭化アルキルまたはヨウ化アルキルでアルキル化するか、またはアルデヒドまたはケトンを用いた化合物Ｃ７の還元的アミノ化により、化合物Ａ５を調製することができる。その後、化合物Ａ５はスキームＡ記載のとおり化合物Ａ６に変換することができる。
【００９８】
スキームＤ
【化１６５】
0005872585.tif 000181
【００９９】
式Ｄ１の化合物は、購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法でＣ１から調製できる。化合物Ｄ２は、スキームＣにおける化合物Ｃ１から化合物Ｃ４の調製法と同様の方法により、化合物Ｄ１から調製することができる。化合物Ｄ２は置換若しくは非置換２−ハロ−１−ニトロベンゼン（ここでハロはフッ素または塩素）と反応させ（スキームＢに記載の方法と同様）、化合物Ｄ３を得ることができる。次工程（スキームＢに記載の方法と同様）において、化合物Ｄ３はエタノールなどの適当な溶媒中、水素雰囲気下でラネーニッケルなどの水素化触媒で処理することにより、または化学的方法、たとえば亜鉛、塩化スズ（ＩＩ）または鉄などの還元剤を用いることにより、またはスキームＣに記載されているとおりジニン（Ｚｉｎｉｎ）還元により、スルフィド若しくはポリスルフィドを用いて化合物Ｄ４に変換することができる。その後（スキームＡに記載の方法と同様）、化合物Ｄ４はトリエチルアミンなどの塩基存在下で２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルと処理し、続いてエタノールなどの適当な溶媒中、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドと処理することにより、化合物Ｄ５を得ることができる。化合物Ｄ５をメタノールまたはエタノール当の適当な溶媒中、水素雰囲気下で貴金属触媒、たとえばパラジウム／炭素を用いて水素化分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｚｅ）することにより化合物Ｃ７を得ることができる。化合物Ａ５は、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルを用いた化合物Ｃ７のアルキル化、またはアルデヒドまたはケトンを用いた化合物Ｃ７の還元的アミノ化により調製することができる（スキームＡに記載の方法と同様）。その後、化合物Ａ５はスキームＡに記載したとおり、化合物Ａ６に変換することができる。
【０１００】
スキームＥ
【化１６６】
0005872585.tif 000182
スキームＥおよびその他のスキーム中、「Lit 6」はLawessnらのBull. Soc. Chim. Belg., 86:679 (1977)を参照する。
キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジチオンを含む化合物Ｅ１は、たとえば、「Lit 6」記載の方法に従い、化合物Ａ５（すなわち、キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンを含む）をローソン試薬（すなわち、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３−ジチア−２，４−ジフォスフェタン−２，４−ジスルフィド）と反応させることにより得ることができる。一つの実施形態において、上記に示したとおり、化合物Ｅ１は化合物Ａ５をＴＨＦまたはトルエンなどの非極性溶媒中、ローソン試薬と約１００℃の温度で２〜３時間、反応させることにより得ることができる。その後、塩化チオニルの変わりにヨウ化メチルを用いる以外は、化合物Ａ５から化合物Ａ６を得るスキームＡに記載と同様の方法により、化合物Ｅ２は化合物Ｅ１から得ることができる。
【０１０１】
スキームＦ
【化１６７】
0005872585.tif 000183
スキームＦおよびその他のスキームにおいて、「Lit 7」はBiochem. Biophys. Res. Commun. 63:99 (1975)および／またはScience 211:586 (1981)を参照する。
化合物Ａ４および２−オキソマロン酸ジエチルをトルエンまたはキシレンなどの高沸点溶媒に溶解し、水を共沸除去させながら還流条件下で加熱することにより、化合物Ｆ１が得られる。化合物Ｆ１は、溶媒中、適当な条件下で、たとえばメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、約０℃〜約２５℃で、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で処理することによりカルボン酸Ｆ２に加水分解することができる。加水分解完了後、反応混合物を、例えば希塩酸などで中和し、化合物Ｆ２を得る。化合物Ｆ２は、例えば「Lit 7」に記載の方法に従い、化合物Ｆ３を得るために、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｎ−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドおよびトリエチルアミンなどのカップリング試薬および所望のアミン、例えばスキームに示されるＨＮ（Ｒ９）Ｕ’’で処理することにより、アミド誘導体Ｆ３に変換することができる。ここでＵ’’は−Ｕ５−Ｕ６−Ｕ７−Ｕ、−Ｕ６−Ｕ７−Ｕ、−Ｕ７−Ｕまたは−Ｕである。
【０１０２】
スキームＧ
【化１６８】
0005872585.tif 000184
化合物Ａ５のクロロ化、例えば「Lit 3」に記載されているような還流条件下、トルエンまたはキシレンなどの高沸点溶媒中、化合物Ａ５、ＤＭＦおよびトリエチルアミンなどの塩基の混合物に、塩化チオニル、オキシ塩化リン、または五塩化リンなどのクロロ化剤ＶＩを添加することにより、化合物Ｇ１を得ることができる。化合物Ｇ１は、化合物Ｇ２を得るためにテトラヒドロフラン、ＤＭＦ、またはアルコキシドのアルコールなどの溶媒中、化合物Ｇ１と所望のＵ’Ｏ−塩（Ｕ’は上記と同意義）、例えばナトリウムアルコキシドを反応させ、化合物Ｇ２に変換できる。所望のＵ’Ｓ−塩、例えばナトリウムチオアルコキシドを用いる以外は同様の方法により、適当な溶媒中、化合物Ｇ１はチオアルコキシドを含む化合物Ｇ３に変換できる。
【０１０３】
スキームＨ
【化１６９】
0005872585.tif 000185
スキームＨおよびその他のスキームにおいて、「Lit 8」は"A Modified Palladium Catalyzed Reductive Amination Procedure," M. Allegretti et al., Tetrahedron Let., 58:5669-5674 (2002) を参照し、「Lit 9」は"Molecular Features Associated with Polyamine Modulation of NMDA Receptors," A.H. Lewin et al., J. Med. Chem. 41:988-995 (1998)を参照する。
置換基ＡおよびＢが一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成する、化合物Ｈ１は、購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法で調製できる。
置換基ＡおよびＢが一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成するとき、化合物Ｈ１は「Lit 8」に記載されているように、エタノールまたはメタノールなどの溶媒中、例えばギ酸アンモニウムと貴金属触媒、例えばパラジウム／炭素を用いた還元的アミノ化条件下で、化合物Ｈ２、すなわちｅｎｄｏ異性体に変換できる。同様に、置換基ＡおよびＢが架橋、例えば２炭素架橋を形成する場合、化合物Ｈ１をヘキサンなどの溶媒中でヒドロキシアミン水溶液と反応させ、ヒドロキシアミン中間体を形成させ、当該化合物をトルエンなどの高沸点溶媒中、ディーンスターク条件下で脱水することにより、そのオキシム体に変換できる。オキシム中間体は「Lit 9」に記載されているとおり、例えばナトリウムのプロパノール溶液を用いて還元することにより、化合物Ｈ３、すなわちｅｘｏ異性体に変換できる。
【０１０４】
スキームＩ
【化１７０】
0005872585.tif 000186
スキームＩおよび他のスキームにおいて、「Lit 10」はJ. Org. Chem., 49:2081-2082 (1984)のR.A. Olofson et al.およびTetrahedron Let., 18:1571(1977)のR.A. Olofson et al.に記載された方法を参照する。
化合物Ｉ６およびＩ７などの置換基ＡおよびＢが一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成する置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はスキームＩに記載されている方法により調製できる。化合物Ｈ２（ｅｎｄｏ異性体）またはＨ３（ｅｘｏ異性体）（ここで置換基ＡおよびＢは一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成する）は、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中、置換もしくは非置換２−ハロ−１−ニトロベンゼン（ここでハロはフッ素または塩素）および炭酸カリウムなどの塩基と約２０℃〜約１００℃で反応させることにより化合物Ｉ１に変換できる。化合物Ｉ１を「Lit 10」に記載されているように１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、例えば１−クロロメチルクロロフォルメートを用い、続いてメタノールで処理することにより、化合物Ｉ２が得られる。化合物Ｉ２は化合物Ｉ３に変換可能である（スキームＡの「Lit 2」記載の工程と同様）。化合物Ｉ３は水素雰囲気下、触媒を用いた水素添加により、または還元剤を用いた化学的手法（スキームＣにおける「Lit 4」および「Lit 5」に記載の工程と同様）により化合物Ｉ４に変換することができる。化合物Ｉ４は、トルエンなどの高沸点溶媒中、２−オキソマロン酸ジエチルと還流条件下で反応させることにより化合物Ｉ５に変換することができる。化合物Ｉ５は、メタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解し、続いて希塩酸などの酸を用いて中和することによりカルボン酸化合物Ｉ６に変換することができる。化合物Ｉ６はカップリング試薬と反応させることにより化合物Ｉ７に変換することができる（スキームＦの「Lit 7」に記載の工程と同様）。
【０１０５】
スキームＪ
【化１７１】
0005872585.tif 000187
置換基ＡおよびＢが一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成するＪ２などの化合物は、スキームＪに記載された方法で調製できる。化合物Ｉ４（ここで置換基ＡおよびＢは一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成し、化合物Ｉ４はｅｎｄｏ異性体、ｅｘｏ異性体またはｅｎｄｏ／ｅｘｏ異性体混合物のいずれかとして存在しうる）は、スキームＪに示されるとおり、スキームＡに記載された反応を用い、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルおよびトリエチルアミンなどの塩基と反応させ、続いてアルカリ金属アルコキシドと反応させることにより化合物Ｊ１に変換できる。これらのｅｎｄｏおよびｅｘｏ異性体はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、簡便に分割することができる。化合物Ｊ１は化合物Ｊ２に変換することができる（スキームＡにおいて前述の工程と同様）。
【０１０６】
スキームＫ
【化１７２】
0005872585.tif 000188
置換基ＡおよびＢが一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成する化合物Ｋ２およびＫ３などの化合物は、スキームＫに記載の方法で調製可能である。化合物Ｉ６（ここで置換基ＡおよびＢは一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成し、化合物Ｉ６はｅｎｄｏ異性体、ｅｘｏ異性体またはｅｎｄｏ／ｅｘｏ異性体混合物のいずれかとして存在しうる）は、スキームＫに示されるように、クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位条件下、ジフェニルホスホリルアジドおよびｔ−ブタノールを用い、化合物Ｋ１に変換可能である（スキームＣに記載された工程と同様）。化合物Ｋ１のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基はジオキサンまたはエーテルなどの溶媒中、塩酸などの酸性条件下で除去され、塩酸塩として化合物Ｋ２を得ることができる。化合物Ｋ２は、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの適当な溶媒中、酸クロライドＵ’’Ｃ（Ｏ）Ｃｌおよびトリエチルアミンのような塩基を用いることにより、またはスキームＦ中の参考文献に記載されているとおり、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、カルボン酸Ｕ’’Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドなどのカップリング試薬、トリエチルアミンなどの塩基カップリング試薬化合物を用いることにより、化合物Ｋ３に変換することができる。
【０１０７】
スキームＬ
【化１７３】
0005872585.tif 000189
化合物Ｉ４はスキームＬに示されるように、化合物Ａ１から得ることができる（スキームＡに記載の工程と同様）。化合物Ｉ４の置換基ＡおよびＢが架橋、例えば２炭素架橋を形成するとき、２つの異性体、ｅｘｏおよびｅｎｄｏはクロマトグラフィーにより分割することができ、スキームＡ、ＢおよびＦに前述のとおり、Ａ５、Ａ６、Ｆ２およびＦ３などのような化合物に別々に変換されうる。
【０１０８】
スキームＭ
【化１７４】
0005872585.tif 000190
スキームＭに示されるとおり、化合物Ａ３は、それぞれＬｉｔ２に記載されたように、ＢＯＣ保護された置換または非置換１，２−フェニレンジアミンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて還元的アミノ化条件下、ジクロロメタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で化合物Ｍ１に変換されうる。ＢＯＣ保護基はＨＣｌまたは２，２，２−トリフルオロ酢酸などの酸性条件で除去され、エチル２−クロロ−２−オキソアセテートおよびトリエチルアミンなどの塩基を用い、続いてエタノールなどの適当な溶媒中、ナトリウムエトキシドなどアルカリ金属アルコキシドを用いた反応の２工程で化合物Ｊ１に変換されうる中間体が得られる。置換基ＡおよびＢが一緒に架橋、例えば２炭素架橋を形成する場合、ｅｘｏおよびｅｎｄｏ異性体はフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて簡便に分割されうる。
【０１０９】
スキームＮ
【化１７５】
0005872585.tif 000191
スキームＮは文献化合物Ｎ１の、化合物Ｎ８およびＮ９への変換を示す。
３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エンカルボン酸メチルエステルＮ１はN.Cramer; S.Laschat; A.Baro; W.Frey; Synlett., (2003), 14, 2175-2177に記載の文献方法にしたがって製造しうる。
化合物Ｎ１は、ジクロロメタン中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元的アミノ化条件で１，２−フェニレンジアミンと反応させ、ｅｎｄｏおよびｅｘｏ異性体の混合物としてカップリング生成物３−（２−アミノフェニルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−８−カルボン酸メチルエステルＮ２およびＮ３を、得ることができる。化合物Ｎ２およびＮ３はトルエンおよび酢酸に溶解させ、ケトマロン酸ジエチルを添加し、混合物を還流下で加熱すればよい。反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製すれば、ｅｎｄｏおよびｅｘｏエステルの混合物として４−（８−メトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸エチルエステルＮ４およびＮ５を得ることができる。メチルカルバメート基はヨードトリメチルシランのジクロロメタン溶液を用いて化合物Ｎ４およびＮ５から除去可能であり、ｅｘｏおよびｅｎｄｏ異性体の混合物として４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸エチルエステルＮ６およびＮ７が得られる。化合物Ｎ６およびＮ７を、アセトニトリルなどの溶媒中、３−ブロモシクロオクテンなどの種々の臭化アルキルおよびヨウ化アルキルおよび触媒量のヨウ化カリウムおよびトリエチルアミンでアルキル化することによりカラムクロマトグラフィーで分割可能な異性体Ｎ８およびＮ９が得られる。最後に、水溶性エタノール中、水素化ナトリウムを用いてエステル基を加水分解することにより、スキームＯに示されるカルボン酸Ｎ１０およびＮ１１が得られる。
【０１１０】
スキームＯ
【化１７６】
0005872585.tif 000192
【０１１１】
スキームＰ
【化１７７】
0005872585.tif 000193
あるいはスキームＡの化合物Ａ５は米国特許出願公開公報第２０１０／００２２５１９、例えば段落番号［１３６４］およびそれ以降に記載の方法にしたがって製造しうる。簡単には、第１級アミンＰ１（−Ｚ−Ｒ１は例えば、シクロオクチル、アダマンチルまたはノルアダマンチルである）とピペリジニウム塩を、水を含有するエタノールまたはメタノールなどの極性溶媒中で、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、還流条件下において約４〜６時間反応させることで、化合物Ｐ２を得ることができる。化合物Ｐ２を置換または非置換の１，２−フェニレンジアミンと、酢酸を用いて、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンなどの適当な溶媒中で反応させることでイミンが生成し、生成したイミンを、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで還元することで、化合物Ｐ３を得ることができる。化合物Ｐ３は、ジクロロメタンなどの非水溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基存在下でシュウ酸ジクロライドと反応させることでアミンが生成し、さらにエタノールなどの極性溶媒中、炭酸カリウムを用いることで、環化したキノキサリン２，３−ジオンＡ５を得ることができる。
【０１１２】
スキームＱ
【化１７８】
0005872585.tif 000194
化合物Ａ５は、ジクロロメタンなどの溶媒中、塩化チオニルを用い、例えば、Synthetic Reagents, John Wiley & Sons, New York, Vol. 1, pp.321-357 (1974)に記載の文献方法にしたがって、化合物Ｑ１へ変換することができる。
【０１１３】
スキームＲ
【化１７９】
0005872585.tif 000195
化合物Ｑ１は、アセトニトリルなどの溶媒中、ＴＥＡなどの塩基存在下、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルまたは２−（Ｒ９−アミノ）エチルホスホン酸ジエチルを用い、アミノホスホン酸Ｒ２およびＲ４へ変換することができる。アセトニトリルなどの溶媒中、トリエチルシリルブロマイドを用い、マイクロウェーブで約６０oＣ〜１００oＣに加熱することで、化合物Ｒ２は化合物Ｒ３へ変換でき、または化合物Ｒ４は化合物Ｒ５へ変換できる。化合物Ｒ２はＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＣＥ、またはＭｅＣＮなどの溶媒中、約０oＣ〜１００oＣで、Ｌ"−Ｒ９（Ｌ"はメシラート、トシラート、またはＣｌ、Ｂｒ若しくはＩなどの脱離基）を用いることで、化合物Ｒ４へ変換できる。
【０１１４】
スキームＳ
【化１８０】
0005872585.tif 000196
化合物Ｓ３は、米国特許出願公開公報２０１０／０２１６７２６、例えば段落番号［１７４５］およびそれ以降に記載の方法にしたがって製造しうる。簡単には、化合物Ｓ１は、酢酸などの酸性溶媒中、ヒドロキシアミン水溶液を用い、オキシム化合物Ｓ２へと変換することができる。化合物Ｓ２は酢酸などの溶媒中、酸化白金などの貴金属触媒を用いて水素化を行うことでｅｎｄｏアミン化合物Ｓ３へ還元することができる。
【０１１５】
スキームＴ
【化１８１】
0005872585.tif 000197
化合物Ｉ４の特定の立体異性体である化合物Ｔ３は、米国特許出願公開公報２０１０／０２１６７２６、例えば段落番号［１７４５］およびそれ以降に記載の方法に従って製造しうる。簡単には、アミン化合物Ｓ３または酢酸塩などのその塩を、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの極性溶媒中、ＴＥＡまたは炭酸カリウムなどの塩基存在下、置換若しくは非置換の２−フルオロ−ニトロベンゼンと反応させることで化合物Ｔ２へ変換することができる。化合物Ｔ２酢酸エチルまたはジクロロメタンなどの溶媒中、パラジウム炭素またはラネーニッケルなどの貴金属触媒を用いて水素化を行うことで、化合物Ｔ３へと還元することができる。
【０１１６】
スキームＵ
【化１８２】
0005872585.tif 000198
２−クロロ−キノキサリンＵ１とリン酸トリエチルを、マイクロウェーブで約１００oＣで反応させることにより、化合物Ｕ２を得ることができる。化合物Ｕ２はトリメチルシリルブロマイドと、アセトニトリルなどの溶媒中、マイクロウェーブで約６０oＣで反応させることで、化合物Ｕ３へと変換できる。
【０１１７】
スキームＶ
【化１８３】
0005872585.tif 000199
２−アダマンタノンＶ１をトリフルオロ酢酸に溶解させ、約２０oＣ〜３０oＣにて過炭酸ナトリウムなどの過酸で処理することにより、ラクトン化合物Ｖ２を得ることができる。化合物V2をメタノールなどの溶媒中、還流条件下、水酸化ナトリウムを用い、加水分解し、ヒドロキシ酸とすることができる。酸の立体化学は、ｅｎｄ−からｅｘｏ−配置へとエピマー化する。ヒドロキシ酸をトルエンなどの溶媒中、メタンスルホン酸などの酸を用い、脱水することにより、化合物Ｖ３へと変換できる。化合物Ｖ３を、メタノールおよび酢酸エチルなどの混合溶媒中、パラジウム炭素などの触媒を用い水素化することで、化合物Ｖ４およびそのメチルエステル体（化合物Ｖ４’）の混合物を得ることができる。混合物は、水メタノール中、水酸化ナトリウムを用い、化合物Ｖ４へと加水分解できる。化合物Ｖ４はトルエンなどの溶媒中、ジ−フェニルホスホリルアジドおよびＴＥＡを用い、クルチウス反応を行い、イソシアネートを得た後に、イソシアネートを、水テトラヒドロフランまたは非プロトン性の水などの混合溶媒中、水酸化ナトリウムを用い、加水分解することで化合物Ｖ５のアミンへと変換できる。単離した化合物Ｖ５のアミンを塩酸で処理することにより、塩酸塩とすることができる。化合物Ｖ５は、スキームＰおよびＱに記載の方法に従い、２−クロロキノキサリン化合物Ｖ６へと変換できる。
【０１１８】
スキームＷ
【化１８４】
0005872585.tif 000200
１，３−ジヒドロキシアダマンタンＷ１を、ピリジン中ｐ−トルエンスルホニルクロリドと７０oＣで約２〜６時間反応させることで、化合物Ｗ２を得ることができる。化合物Ｗ２は、シクロヘキサンなどの非極性溶媒中、酸化白金を用い、化合物Ｗ３へ水素化することができる。化合物Ｗ３は、酢酸溶媒中、ヒドロキシアミンを用い、約２５oＣ〜４０oＣで反応させることで、オキシム化合物Ｗ４へ変換することができる。化合物Ｗ４を、トルエンなどの溶媒中、約１００oＣで金属ナトリウムおよびイソプロパノールと反応させることで、化合物Ｗ５のアミンを得ることができる。単離した化合物Ｗ５のアミンは、ジエチルエーテルなどの溶媒中、塩酸で処理することによってその塩酸塩へと変換できる。化合物Ｗ５はスキームＰおよびＱに記載の方法に従い、化合物Ｗ６へと変換できる。
【０１１９】
スキームＸ１
【化１８５】
0005872585.tif 000201
化合物Ｕ１は、ホスホン酸エステルＸ１．１を用い、スキームＲに記載の方法に従い化合物Ｘ１．２へと変換できる。ホスホネートタイプのアミン体X1.1はの化学的特性は、「Lit 11」のBaudyらの"Prodrugs of Perzinfotel with Improved Oral Bioavailability," J. Med. Chem.52:771-778 (2009)に記載されている。このスキームおよび以下の他のスキームにおけるＶ′基の置換基は、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ヘプタ−４−イル、４−ヘキシルおよびイソプロピルを包含する。このスキームおよび以下の他のスキームにおけるＶ′′基の置換基は、例えば水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルを包含する。例えば、このスキームおよび以下の他のスキームにおけるＶ′およびＶ′′基の組み合わせは、Ｖ′＝フェニル、Ｖ′′＝Ｈ；Ｖ′＝ｔ−ブチル、Ｖ′′＝Ｈ；Ｖ′＝シクロヘキシル、Ｖ′′＝Ｈ；Ｖ′＝フェニル、Ｖ′′＝メチル；Ｖ′＝シクロヘキシル、Ｖ′′＝メチル；Ｖ′＝ヘプタ−４−イルまたは４−ヘキシル、Ｖ′′＝Ｈ；およびＶ′＝イソプロピルオキシ、Ｖ′′＝Ｈを包含する。
【０１２０】
スキームＸ２
【化１８６】
0005872585.tif 000202
化合物Ｕ１は、ホスホン酸エステルＸ２．１を用い、スキームＲに記載の方法に従い化合物Ｘ２．２へと変換できる。ホスホネートタイプのヒドロキシ体X2.1の化学的特性は「Lit 11」に記載されている。
【０１２１】
スキームＸ３
【化１８７】
0005872585.tif 000203
化合物Ｘ３．１を、塩化物Ｘ３．２を用い、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ＴＥＡまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、約７０oＣなどの昇温で約２０〜２４時間反応させることで、化合物Ｘ３．３．へと変換できる。例えば「Lit 11.」参照。
【０１２２】
スキームＸ４
【化１８８】
0005872585.tif 000204
化合物Ｘ４．１を、塩化物Ｘ４．２を用い、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ＴＥＡまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、昇温で反応させることで化合物  Ｘ４．３．へと変換できる。
【０１２３】
スキームＸ５
【化１８９】
0005872585.tif 000205
化合物Ｕ１を、リン酸エステルＸ５．１を用い、マイクロウェーブで照射条件下、反応させることでＸ５．２へと変換できる。
【０１２４】
スキームＸ６
【化１９０】
0005872585.tif 000206
化合物Ｘ６．１は、アミド亜リン酸エステルＸ６．３へと３工程で変換できる。化合物Ｘ６．１（Ｒ’’は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルなどのアルキル基）は、水酸化カリウムを用い、カリウム塩へと変換でき、さらに塩化剤と反応させることで活性化物が得られ、得られた活性化物をリチウムアミドＸ６．２と反応させることで、化合物Ｘ６．３．が得られる。
【０１２５】
スキームＸ７
【化１９１】
0005872585.tif 000207
化合物Ｕ１は、アセトニトリルなどの溶媒中、化合物Ｕ１をビニルホスホネートＸ７．１、  トリ−ｏ−トリルホスフィンなどのトリホスフィン、酢酸パラジウムなどの触媒、およびＴＥＡなどの塩基で処理することで、化合物Ｘ７．２へ変換できる。化合物Ｘ７．２をラネーニッケルおよび水素などで水素化し、ＭｎＯ２などで再酸化することで、化合物Ｘ７．３が得られる（具体的な方法は、実施例９を参照）。
【０１２６】
４．４  リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の治療的使用
本発明によれば、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、病状の治療または予防を必要とする動物に投与される。
一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量を使用し、ＯＲＬ−１受容体を阻害することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ＯＲＬ−１受容体を阻害することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛（ＣＮＳ効果）、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソニズムを包含するが、これらに限定されない。
他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量を使用し、ＯＲＬ−１受容体を活性化することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ＯＲＬ−１受容体を活性化することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛（ＰＮＳ効果）、不安症、咳、下痢、血圧異常（血管拡張によるものおよび利尿によるもの）、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、および薬物乱用を包含するが、これらに限定されない。
リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用し、急性または慢性疼痛を治療または予防することができる。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用して治療可能または予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、神経因性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼痛、筋疼痛、関節痛、および歯肉炎や歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛を包含するが、これらに限定されない。
【０１２７】
リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、動物における炎症または炎症性疾患と関連した疼痛の治療または予防にも使用されうる。かかる疼痛は、局所炎症反応および／または全身炎症でありうる体組織の炎症がある場合に生じうる。例えばリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用することにより、以下の炎症性疾患と関連した疼痛を治療または予防することができる。すなわち、かかる炎症性疾患としては、限定はされないが、臓器移植拒否反応；心臓、肺、肝、または腎移植を含むが、これらに限定されない臓器移植に起因する再酸素化傷害（例えば、Ｇｒｕｐｐら、J. Mol. Cell Cardiol.、31:(1999)、297-303頁を参照）；関節炎、リウマチ関節炎、および骨吸収の増大と関連した骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含む腎の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、およびウイルス性または自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（ミクロアルビミン尿および進行性糖尿病性腎症など）、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節疾患、および皮膚または粘膜合併症（感染、むこうずねの発疹、ガンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含むが、これらに限定されない糖尿病合併症、免疫複合体血管炎、および全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；および子かん前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、および癌を含む重大な炎症性成分を有しうるさまざまな他の疾患が含まれる。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、例えば、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシー性ショック、または炎症性サイトカインに反応した癌化学療法によって誘発されるショック、例えば、炎症性サイトカイン関連したショックによって例示される体の全身性炎症でありうる炎症性疾患と関連した疼痛の抑制、治療、または予防にも使用されうる。かかるショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発されうる。
【０１２８】
リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、神経損傷に関連する疼痛（つまり神経因性疼痛）の治療または予防のためにも使用されうる。慢性神経因性疼痛は不明瞭な病因を伴う不均一な病気の状態である。慢性神経因性疼痛において、疼痛はさまざまな機序により仲介されうる。この型の疼痛は、一般的に末梢または中枢神経組織への損傷により起こる。症候群は、脊髄損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、および反射性交感神経性ジストロフィーに関連する疼痛および腰痛を包含する。慢性神経因性疼痛の患者は、自発痛、持続的表面灼熱感、および／または深くうずく痛みのように記載され得る異常な疼痛感覚を被る点で、慢性疼痛は急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱、冷、または機械的痛覚過敏または熱、冷、または機械的アロディニアにより惹起され得る。
慢性神経因性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染により起こりうる。末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、肢切断、および血管炎による疼痛を包含するが、それに限られない。神経因性疼痛は、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウィルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン不足による神経損傷にも起因されうる。脳卒中（脊髄または脳）および脊髄損傷は、神経因性疼痛をも産生しうる。癌関連神経因性疼痛は、隣接神経、脳、または脊髄の癌増殖による圧迫の結果である。さらに、化学療法および放射線療法を含む癌の治療は、神経損傷の起因となりうる。神経因性疼痛は、例えば糖尿病患者が被る疼痛などの、神経障害による疼痛を包含するが、それに限られない。
リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、前兆なしの偏頭痛（「普通型偏頭痛」）、前兆ありの偏頭痛（「典型的偏頭痛」）、脳底型偏頭痛、頭痛なしの偏頭痛、家族性片麻痺性偏頭痛、偏頭痛性梗塞、および長い前兆を伴う偏頭痛を含むが、それに限られない偏頭痛の治療または予防に使用され得る。
【０１２９】
本発明によれば、いくつかのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はＯＲＬ−１受容体のアゴニストであり、いくつかのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はＯＲＬ−１受容体の部分アゴニストであり、いくつかのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はＯＲＬ−１受容体の拮抗剤である。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体のアゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体の部分アゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体拮抗剤であり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体のアゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体の拮抗剤である。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体の部分アゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体の拮抗剤である。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体の拮抗剤であり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体の拮抗剤である。
本発明は、細胞において、ＯＲＬ−１受容体機能を阻害するのに効果的な量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、ＯＲＬ−１受容体が発現しうる細胞に接触させることを含む、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を阻害する方法も提供する。この方法は、動物の病状を治療又は予防するのに有用である可能性のある、選択された化合物のアッセイの一部としての、in vitroにおける使用に適用されうる。一方、この方法は、有効量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、動物の細胞に接触させることによるin vivo（つまりヒトなどの動物内）における使用に適用されうる。一つの実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソニズムの治療または予防に有用である。
【０１３０】
本発明は、細胞においてＯＲＬ−１受容体機能を活性化するのに効果的な量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、ＯＲＬ−１受容体が発現しうる細胞に接触させることを含む、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を活性化する方法にも関連する。この方法は、疼痛、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、または薬物乱用を治療又は予防するのに有用である可能性のある、選択された化合物のアッセイの一部としての、in vitroにおける使用に適用されうる。一方、この方法は、有効量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、動物の細胞に接触させることによるin vivo（つまりヒトなどの動物内）における使用に適用されうる。一つの実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な物における不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、または薬物乱用の治療または予防に有用である。
ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞を含む組織の例として、脳、脊髄、精管、および消化管組織を包含するが、それに限定されない。ＯＲＬ−１受容体を発現する細胞をアッセイする方法は本技術分野において公知である；例として、下東ら、J. Biol. Chem.、271(39):(1996)、23462-23645頁の「Sensitivity of opioid receptor-like receptor ORL-1 for chemical modification on nociceptin、a naturally occurring nociceptive peptide.」；成田ら、Brit. J. Pharmacol.、128：（1999）、1300−1306頁の「Identification of the G-protein coupled ORL-1 receptor in the mouse spinal cord by [35S]-GTPγS binding and immunohistochemistry.」；Ｇ．ミリガン、ＴＩＰＳ、１４：（２００３）、１１０−１１２頁の「Principles: Extending then utility of [35S]GTPγS binding assays.」；およびＳ．ラザレノ、Methods in Molecular Biology、106:(1999)、231−245頁の「Measurement of agonist-stimulated [35S]GTPγS binding to cell membranes.」が参照できる。
【０１３１】
４．５  治療的／予防的投与および本発明の組成物
その活性により、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は獣医学およびヒト医学において有利に有用である。上記に記載されている通り、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、治療または予防が必要な動物における病状の治療または予防に有用である。本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はオピオイドおよび／またはＯＲＬ−１受容体の調節が必要ないかなる動物にも投与されうる。
動物に投与される場合、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与される。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む本発明の組成物は、経口投与されうる。本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、他の便利な方法、例えば、注入またはボーラス注入法によって、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収（例えば、経口、直腸、および腸粘膜等）によっても投与されうるとともに、二番目の治療活性剤とともに投与されうる。投与は全身または局所でありうる。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、マルチ粒子またはカプセルでのカプセル化が周知であり、これらを使用してリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を投与することができる。
投与方法としては、皮内、筋内、腹膜内、非経口、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、眼、皮膚への局所を包含するが、これらに限定されない。投与方法は医師の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与の結果、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の血流への放出が生じる。
【０１３２】
特定の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を局所的に投与することが望ましい。これは、例えば、限定としてではなく、手術中の局所注入によって、例えば、手術後の創傷包帯と併用した局所使用によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸を用いて、またはインプラントによって達成されうるが、前記インプラントは、材料がシアラスティック膜などの膜、または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン状である。
ある実施形態において、脳室内、髄腔内、および硬膜外注射、および浣腸を含む適切な方法によって中枢神経系または胃腸管へリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えば、オマヤ槽などの槽に取付けた脳室内カテーテルによって促進されうる。
経肺投与も、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて、または過フッ化炭化水素若しくは合成肺胞界面活性剤での灌流によって使用されうる。ある実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化されうる。
本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が、注射（例えば、持続点滴または迅速投与）による非経口投与により取り込まれるとき、非経口投与のための組成は、懸濁液、溶液、油性または水性溶媒中の乳濁液の形態をとることができ、そのような組成は、さらに１またはそれ以上の、安定剤、懸濁剤、分散剤などのような製薬上必要な添加剤を含みうる。本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、注射可能な製剤として、再調製のための、粉末の形態をとることもできる。
【０１３３】
他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、小胞、特にリポソームで送達されうる（ランガー、Science、249:(1990)、1527−1533頁、ならびにトリートら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer (1989)、317−327頁および353−365頁を参照）。
さらに他の実施形態においては、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は制御放出製剤または持続放出製剤で送達されうる（例えば、Ｒ．Ｓ．ランガーおよびＤ．Ｌ．ワイス編、Medical Applications of Controlled Release (CRC Press、1984)第２巻、Applications and Evaluation、115-138頁のグッドソン、「Dental Applications」を参照）。ランガー、Science、249：（1990）、1527−1533頁の論評で考察されている他の制御または持続放出製剤が使用されうる。一つの実施形態において、ポンプが使用されうる（ランガー、Science、249:(1990)、1527−1533頁；セフトン、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.、14:(1987)、201頁；ブッフバルトら、Surgery、88:(1980)、507頁；およびソーデックら、N. Engl. J. Med.、321:(1989)、574頁）。他の実施形態において、ポリマー材料が使用されうる（スモーレンおよびボール編、Controlled Drug Bioavailability、DrugProduct Design and Performance (1984)；ランガーおよびペッパス、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem.、23：（1983）、61頁；レビーら、Science、228：（1985）、190頁；デューリングら、Ann. Neurol.、25:(1989)、351頁；および、ハワードら、J. Neurosurg.、71：（1989）、105頁）。さらに他の実施形態において、制御または持続放出製剤がリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の標的の近くに、したがって、全身量の一部分のみを必要とする、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に配置されうる。
【０１３４】
本発明の組成物は、動物への適した投与のための形態を提供するために、適当な量の製薬上許容される賦形剤を含むことができる。そのような製薬上の賦形剤は、希釈剤、懸濁薬剤、溶解剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色料、潤滑剤などでありうる。製薬上の賦形剤は、水または油などの液体であり、油は、石油、動物、野菜、または合成原料のものを含み、ピーナッツ油、大豆油、有機油、ごま油などが挙げられる。製薬上の賦形剤は、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、でんぷんのり、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などでありうる。さらに、補助剤、安定剤、粘稠剤、潤滑剤、および着色剤を使用することができる。一つの実施形態において、製薬上許容される賦形剤は、動物に投与するとき無菌である。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が静脈内投与されるとき、水は特に有用な賦形剤である。食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロールの水溶液も、液体の賦形剤として、特に注射可能な溶液のために用いることができる。適当な製薬上の賦形剤は、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白墨、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども包含する。本発明の組成物は、必要仁応じて、少量の潤滑若しくは乳化剤、またはｐＨ緩衝薬剤も含有することができる。経口投与製剤を製造するのに使用できる、製薬上許容される担体および賦形剤の特別な例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association、1986)に記載されている。
【０１３５】
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適切な他の形態をとりうる。１つの実施形態においては、組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照）。適切な医薬賦形剤の例は、参照することにより本明細書で援用される、Ａ．Ｒ．ジェンナロ編、Remington’s Pharmaceutical Sciences第19版(1995)、1447−1676頁に記載されている。
一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトへの経口投与に適した組成物として一般的手順に従って製剤化される。経口投与される置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、例えば錠剤、カプセル、ゲルカップ、カプレット、トローチ、水若しくは油溶液、懸濁液、顆粒、細粒、乳液、シロップまたはエリキシル剤でありうる。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が経口錠剤に取り込まれるときは、そのような錠剤は、錠剤倍散剤、腸溶性コート錠、糖衣錠、フィルムコート錠、多重圧縮錠、および多層錠を含みうる。固体の経口投与形態の作成技術および組成物は、Marcel Dekker社より出版されたリーバーマン、ラックマンおよびシュバルツら編、Pharmaceutical Dosage Forms第２版：Tablets、に記載されている。錠剤（圧縮および鋳型）、カプセル（硬および軟ゼラチン）ならびに丸薬の作成技術および組成物は、Ａ．オソル編、Remington’s Pharmaceutical Sciences第１６版（Mack Publishing、Easton、PA、1980）、1553−1593頁に記載されている。
【０１３６】
液体経口投与の形態は、１またはそれ以上の適当な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、着色剤、香料剤などを含有していてもよい水溶液および非水溶液、乳液、懸濁液、ならびに非発泡性顆粒から再構成した溶液および／若しくは懸濁液を包含する。液体経口投与の形態を作成する技術および組成物は、Marcel Dekker社より出版されたリーバーマン、リーガーおよびバンカー編のPharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems（Lieberman et al.、eds.、2nded、Marcel Dekker、Inc.、1996および1998）に記載されている。
リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が非経口的に投与されるとき、例えば等張無菌溶液の形態をとりうる。一方、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が吸入されるときは、乾燥エアロゾルに形成されうるかまたは水溶液若しくは部分水溶液に形成されうる。
経口投与されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１またはそれ以上の添加剤、例えば果糖、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、冬緑油、またはさくらんぼなどの香料；着色剤；および保存剤を、製薬上味のよい調製を提供するために含有しうる。さらに、錠剤または丸薬の形態において、組成物は、拡張された期間、維持された作用を提供するために、消化管において分解または吸収を遅延させるためにコートされうる。浸透圧的活性のある駆動化合物を囲む選択透過性膜も、経口投与の組成物に適当である。これら後者のプラットフォームでは、カプセルを囲む環境の液体は、駆動化合物により吸収され、膨張して穴を通して薬剤または薬剤組成物と置き換わる。これらの送達のプラットフォームは、速時放出製剤の固定された特性とは逆に、根本的に０次放出の特性を提供しうる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延のための原料も使用されうる。経口組成物は、マンニトール、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、サッカリン、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの通常の賦形剤を包含しうる。一つの実施形態において、賦形剤は製薬グレードである。
【０１３７】
他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、静脈内投与用に製剤化されうる。通常、静脈内投与用のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は可溶化剤をも包含しうる。静脈内投与用の組成物は、場合により、局所麻酔薬、例えばベンゾカインまたはプリロカインを包含し、注射部位での疼痛を緩和することができる。一般に、成分は別々に、または混合して単位剤形で、例えば、凍結乾燥粉末、または密封容器、例えば活性剤の量を示すアンプルまたは小袋中の水を含まない濃縮物として供給される。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が注入によって投与される場合、それらは、例えば滅菌医薬グレードの水または食塩水を含有する注入ビンで調合されうる。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が注射によって投与される場合、成分が投与前に混合されうるように、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供されうる。
リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、制御放出若しくは持続放出手段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与されうる。例としては、それぞれ米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、および第５，７３３，５６６号に記載されたものを包含するが、これらに限定されず、その各々は参照することにより本明細書で援用される。かかる剤形を使用し、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロール、エチルセルロール、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、マルチ粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはその組合せを使用して、１以上の活性成分の制御または持続放出を提供し、各種比率で所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に周知の適切な制御または持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用に容易に選択されうる。したがって、本発明は、経口投与に適切な単一単位剤形、例えば、制御または持続放出に適している錠剤、カプセル、ゲルキャップ、カプレットを含むが、これらに限定されない。
【０１３８】
制御または持続放出医薬組成物は、その非制御または非持続対応物によって達成されるものを超えて薬物療法を改善する共通の目標を有しうる。１つの実施形態においては、制御または持続放出組成物は、最小量の時間でその病状または徴候を治療または予防するため、最小量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む。制御または持続放出組成物の利点としては、薬物活性の拡大、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの上昇が挙げられる。また、制御または持続放出組成物は、好ましくは、作用の開始時間、または他の特性、例えばリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の血中レベルに影響を及ぼし、したがって有害な副作用の発生を削減しうる。
制御または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即時に引き起こすリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量を最初に放出し、徐々にかつ継続的に他の量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を放出し、長時間にわってこの治療または予防効果のレベルを維持しうる。体内でリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の一定レベルを維持するために、体内から代謝され、かつ排出されリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量を置換する速度で剤形からリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が放出されうる。活性成分の制御または持続放出組成物は、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度若しくは利用可能性、水の濃度若しくは利用可能性、または他の生理的条件若しくは化合物を含むが、これらに限定されないさまざまな条件によって刺激されうる。
【０１３９】
病状の治療または予防に有効であるリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量は、標準の臨床的方法によって決定されうる。また、場合によっては、インビトロおよび／またはインビボアッセイを、最適な投与範囲の識別を助けるために行うことができる。使用されるこれら正確な用量は、例えば投与経路および病状の重篤度によっても決まり、かつ医師の判断および／または各動物の環境に従って決定されうる。その他の例において、他のものに関する、治療される動物の体重および肉体上の条件（例えば、肝臓および腎臓の機能）、治療される苦痛、徴候の深刻度、投与間隔、あらゆる有害な副作用の存在、および使用される特別な化合物に依存して、変動が必然的に起こりうる。
しかし、適当な有効投与量は、通常は１日あたりが０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約２５００ｍｇ／ｋｇ動物体重まで、または１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約１０００ｍｇ／ｋｇ動物体重までであるにもかかわらず、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約３０００ｍｇ／ｋｇ動物体重までの幅である。一つの実施形態において、有効投与量は、１日あたり約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重またはそれ以下である。他の実施形態において、有効投与量は、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重までの幅であり、他の実施形態において、１日あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇ動物体重より約５０ｍｇ／ｋｇ動物体重までであり、他の実施形態において、１日あたり約０．０２５ｍｇ／ｋｇ動物体重より約２０ｍｇ／ｋｇ動物体重までである。
投与は、単回投与または複数投与としてなされうる。一つの実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約２４時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約１２時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約８時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約６時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約４時間ごとに投与される。本明細書中に記載された有効投与量は、投与された全量を指す；すなわち、１以上の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が投与された場合は、有効投与量は、投与された全量と一致する。
【０１４０】
ＯＲＬ−１受容体、μオピオイド受容体、κオピオイド受容体および／またはδオピオイド受容体が発現しうる細胞が、in vitroでリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と接触した際に、細胞における受容体を阻害または活性化するのに有効な量は、通常は約１０−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０−４ｍｏｌ／Ｌまでの幅の、製薬上許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁液であり、一つの実施形態において、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０−５ｍｏｌ／Ｌまでであり、他の実施形態において、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０−６ｍｏｌ／Ｌまでであり、そして他の実施形態において、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０−９ｍｏｌ／Ｌまでである。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む溶液または懸濁液の量は、約０．０１μＬから約１ｍＬまでになりうる。他の実施形態において、溶液または懸濁液の量は、約２００μＬになりうる。
リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトＯＲＬ−１受容体とＫｉが一つの実施形態において約１０００ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約２０ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約５ｎＭ若しくはそれ以下である、結合親和性を有していてもよい。結合親和性のＫｉは、本技術分野において公知の方法、例えばＯＲＬ−１受容体が発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分を用いたアッセイで測定することができる。
【０１４１】
通常は、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体結合活性について約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、リン換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３５以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１５以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．４以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常ＯＲＬ−１受容体機能を刺激する約５０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約８０以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３５以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１５ｎＭ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．４以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．１以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。
【０１４２】
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準のＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、アゴニストとして作用する本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約７５％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約８５％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約９５％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。
標準的に、部分アゴニストとして作用する本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。
リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトμ−オピオイド受容体と結合親和性（Ｋｉ）が、一つの実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５ｎＭ以下である。
標準的に、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトμ−オピオイド受容体と結合親和性が、約３０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約６５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５２５ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１ｎＭ以下である。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、実質的に活性を有しない。
【０１４３】
μＧＴＰ  ＥＣ５０は、ヒトμ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常μ−オピオイド受容体機能を刺激するμＧＴＰ  ＥＣ５０が、約２００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００００ｎＭ以下である。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常μ−オピオイド受容体機能を刺激するμＧＴＰ  ＥＣ５０が、約５０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約４１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約３１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約０．４ｎＭ以下である。
【０１４４】
μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準のμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、μＧＴＰ  Ｅｍａｘが、約１０％以上であり、または他の実施形態において約２０％以上であり、または他の実施形態において約５０％以上であり、または他の実施形態において約６５％以上であり、または他の実施形態において約７５％以上であり、または他の実施形態において約８８％以上である。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、μＧＴＰ  Ｅｍａｘが、約１０％以下であり、または他の実施形態において約５％以下であり、または他の実施形態において約２％以下である。
標準的に、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κ−オピオイド受容体結合活性について約２００００以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は実質的に活性を有さない。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、Ｋｉが約１００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において、約５０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約３００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１５ｎＭ以下である。
【０１４５】
κＧＴＰ  ＥＣ５０は、ヒトκ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常κ−オピオイド受容体機能を刺激するκＧＴＰ  ＥＣ５０が、約２００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約８００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約３００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２５ｎＭ以下である。
κＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準のκアゴニストであるＵ６９，５９３により惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κＧＴＰ  Ｅｍａｘが約１０％以上であり、または他の実施形態において約１５％以上であり、または他の実施形態において約３０％以上であり、または他の実施形態において約４０％以上であり、または他の実施形態において約４５％以上であり、または他の実施形態において約７５％以上であり、他の実施形態において約９０％以上である。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κＧＴＰ  Ｅｍａｘが約１０％以下であり、または他の実施形態において約５％以下であり、または他の実施形態において約２％以下である。
【０１４６】
通常は、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δ−オピオイド受容体結合活性について約２００００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は実質的に活性を有さない。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、Ｋｉが約１００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約９０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約７５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約６５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約３０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約３５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下である。
【０１４７】
δＧＴＰ  ＥＣ５０は、δ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常δ−オピオイド受容体機能を刺激するδＧＴＰ  ＥＣ５０が、約２００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、他の実施形態において約９０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２５ｎＭ以下である。
δＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、メトエンケファリンにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。一つの実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δＧＴＰ  Ｅｍａｘが約１０％以上であり、または他の実施形態において約３０％以上であり、または他の実施形態において約５０％以上であり、または他の実施形態において約７５％以上であり、または他の実施形態において９０％以上であり、または他の実施形態において約１００％以上である。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δＧＴＰ  Ｅｍａｘが約１０％以下であり、または他の実施形態において５％以下であり、または他の実施形態において約２％以下である。
リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、in vitroまたはin vivoにおいてヒトにおける使用の前に望む治療的または予防的活性についてアッセイされうる。動物モデルの系は、安全性および有効性を表すために使用されうる。
【０１４８】
それが必要な動物における病状の治療または予防方法は、さらにリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（つまり第一治療薬）を投与した動物に、ともに投与する第二治療薬を含む。一つの実施形態において、第二治療薬は有効量を投与される。
第二治療薬の有効量は、薬剤により当業者に公知でありうる。しかし、第二治療薬の最適な有効量の幅を決定することは、熟練者の視野の範囲内である。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および組み合わせられた第二治療薬は、相加的にまたは相乗的に同じ病状を治療するために作用しうるか、またはそれらはそれぞれが独立して、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が第一の病状を治療または予防し、第二治療薬が第二の疾患（これは第一の病状と同じであるか、または他の疾患でありうる）を治療または予防しうる。本発明の一つの実施形態において、第二治療薬が病状（例、疼痛）の治療のために動物へ投与される際に、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の最小有効量は、第二治療薬が投与されない際の最小有効量より少なくなりうる。この実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および第二治療薬が、病状の治療または予防に相乗的に作用しうる。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は第二治療薬と、有効量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および有効量の第二治療薬を含む単一の組成物として同時に投与される。または、有効量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む組成物および有効量の第二治療薬を含む２番目の組成物が同時に投与される。他の実施形態において、有効量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は有効量の第二治療薬の投与に先立ってまたは引き続いて投与される。この実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は第二治療薬が病状を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に投与されるか、または第二治療薬はリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物がその治療効果を発揮している間に投与される。
第二治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、偏頭痛治療薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗痙攣剤、抗うつ薬、Ｃａ２＋チャンネルブロッカー、抗癌剤、尿失禁（ＵＩ）の治療若しくは予防剤、不安症の治療若しくは予防剤、記憶障害の治療若しくは予防剤、肥満の治療若しくは予防剤、便秘の治療若しくは予防剤、咳のの治療若しくは予防剤、下痢の治療若しくは予防剤、高血圧の治療若しくは予防剤、てんかんの治療若しくは予防剤、食欲不振／悪疫質の治療若しくは予防剤、薬物乱用の治療若しくは予防剤、潰瘍の治療若しくは予防剤、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療若しくは予防剤、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療若しくは予防剤、依存性障害の治療若しくは予防剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療若しくは予防剤、脳卒中の治療若しくは予防剤、けいれんの治療若しくは予防剤、そう痒症状の治療若しくは予防剤、精神障害の治療若しくは予防剤、ハンチントン舞踏病の治療若しくは予防剤、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療若しくは予防剤、認知障害の治療若しくは予防剤、偏頭痛の治療若しくは予防剤、嘔吐の阻害剤、運動障害の治療若しくは予防剤、うつ病の治療若しくは予防剤、またはそれらのあらゆる混合物でありうるがこれに限られない。
【０１４９】
有用なオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの製薬上許容されうる塩、またはそれらのあらゆる混合物を包含しうるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの製薬上許容され得る誘導体、またはそれらのあらゆる混合物から選択される。
【０１５０】
有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、非ステロイド抗炎症薬、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、およびそれらの製薬上許容され得る塩およびそれらのあらゆる混合物が挙げられるが、それらに限られない。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、以下の非限定的な化学的分類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド抗炎症薬：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体、アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラ−アミノフェノール誘導体、インドメタシン、スリンダック、およびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸、トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸、メヘナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）、オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸、ナブメトンを含むアルカノン；それらの製薬上許容されうる誘導体；またはそれらのあらゆる混合物を包含する。ＮＳＡＩＤのより詳しい説明については、参照することによりその全体が本明細書で援用される、Ｐ．Ｂ．モリンホフおよびＲ．Ｗ．ルドン編、Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics第9版（1996）、617-57頁のＰ．Ａ．インセル、Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout；およびＡ．Ｒ．ジェンナロ編、The Science and Practice of Pharmacy 第19版（1995）、第II巻1196−1221頁のＧ．Ｒ．ハンソン、Analgesic、Antipyretic and Anti-Inflamamtory Drugs in Remingtonを参照する。
【０１５１】
有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組合せの例は、米国特許第６，１３６，８３９号明細書に記載されており、参照によりその全体が本明細書で援用される。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例としては、セレコキシブ、ＤＵＰ−６９７、フロスリド、メロキシカム、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４５３３７、ロフェコキシブ、ナブメトン、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、Ｔ−６１４、Ｌ−７６８２７７、ＧＲ−２５３０３５、ＪＴＥ−５２２、ＲＳ−５７０６７−０００、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−０７８、ＰＤ−１３８３８７、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｄ−１３６７、ＳＣ−５７６６、ＰＤ−１６４３８７、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
有用な抗偏頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
【０１５２】
有用な抗痙攣剤の例としては、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシイミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミド、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
有用なＣａ２＋チャンネル阻害薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、ペルヘキシリン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
ＵＩを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプロアミン、ヒオスシアミン、オキシブチニン、ジサイクロミン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
【０１５３】
不安を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン類；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコーン、ゾルピデム、およびザレピオンなどの非ベンゾジアゼピン剤；バルビツエート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタールなどの精神安定剤；メプロバメートおよびチバメートなどのプロパンジオールカルバメート類；それらの製薬上許容される誘導体；またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
下痢を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ジフェノキシレート、ロパーアミド、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ−ビニル−ＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、フェルバメート、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物包含するが、これらに限定されない。
【０１５４】
薬物乱用を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキシレチン、ブプレノルフィン、アヘンアゴニスト、３−フェノキシピリジン、酢酸レボメタジル塩酸塩、セロトニン拮抗剤、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
非ステロイド抗炎症剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗うつ薬、および抗癌剤の例は当業者に公知であり、当業者により選択されうる。記憶障害、肥満、便秘、咳、高血圧、食欲不振／悪液質、潰瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、依存性障害、パーキンソン病およびパーキンソニズム、脳卒中、けいれん、そう痒症状、精神病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、認知障害、偏頭痛、運動異常、うつ病、ならびに／または嘔吐の治療、予防または阻害の治療または予防するために有用な治療薬の例は本技術分野において公知なものを包含し、当業者により選択されうる。
本発明の組成物は、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはそれらの製薬上許容されうる誘導体と製薬上許容されうる担体または賦形剤を混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物（または誘導体）および製薬上許容されうる担体または賦形剤を混合するための公知の方法を使用して達成されうる。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、有効量で組成物中に存在する。
【０１５５】
４．６  キット
本発明はさらに、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の動物への投与を簡単にしうるキットを提供する。
本発明の典型的なキットは、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の単位剤形を含む。一つの実施形態において、単位剤形は、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する、無菌であり得る容器である。キットはさらに、病状を治療するリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を含むことができる。キットはさらに、第二治療薬の単位剤形、例えば、第二治療薬の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する第二の容器をも含有することができる。他の実施形態において、キットは、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量、第二治療薬の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する容器を含む。第二治療薬の例として、上記のものが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含むことができる。かかるデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器、および浣腸用バッグを包含するが、これらに限定されない。
以下の例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載され、請求された本発明を具体的に限定するものとして考えてはならない。当業者の権限内にある現在公知であり、または今後開発されるすべての同等物の代用品を含む本発明のかかる変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は、本明細書に組込まれた本発明の範囲内にあると考えるべきである。
【０１５６】
５．実施例
以下の特定の例は、例示的なリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物の合成に関するものである。
【０１５７】
５．１  実施例１
【化１９２】
0005872585.tif 000208
化合物１Ａ２（３−クロロ−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（２Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン）は市販、または米国特許第２０１０／０２１６７２６号公開公報の実施例１４（置換キノキサリンタイプピペラジン化合物３４７の調整）に記載の方法に従い、化合物ＥＥ（８−シクロオクチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン）の代わりに、３−ノルアダマンタミン塩酸塩を用い、調整することができる。
化合物１Ａ２（０．２４ｍｍｏｌ）を小さな磁気攪拌棒を備えた１０ｍＬのガラスバイアル中に導入した。これに、トリエチルホスフェート（６ｍＬ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を加え、バイアルをアルミとテフロン圧着トップでしっかりと封した。反応溶液を、２．４５  ＧＨｚおよび１５０ワットに調節したマイクロウェーブ加熱装置（Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用い、１．５時間１２０°Ｃで照射を行った。その後、混合物を約２５°Ｃまで冷却し、バイアルを開けた。８０°Ｃで「クーゲル」ショートパス減圧蒸留装置を用い、蒸留することにより揮発生物質を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５０：５０〜７０：３０の勾配で溶出した。化合物を含むフラクションを合わせ、減圧下７５°Ｃで濃縮し、乾燥することでリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＡＡ（（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（２Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ホスホン酸ジエチル）を白色粉末として得た（収率１５％）．
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＡＡは、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物AA:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.87-7.82 (m, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.1Hz, 1H), 5.19 (br, 1H), 4.32-4.24 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.09-2.02 (m, 3H), 1.91-1.77 (m, 6H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 6H), 1.53-1.39 (m, 6H); MS:  m/z=512.2 [M+1].
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＡＡ（１００ｍｇ）を、マイクロウェーブバイアルにＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で溶解させ、ＴＭＳＢｒ（２８６ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、２０分間６０°Ｃで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＢＢ（（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（２Ｒ，３ａｓ，５Ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ホスホン酸）を得た（収率３０％）。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＢＢは、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物BB:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.99 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.42 (t, J=14.2Hz, 1H), 5.54 (br, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.65 (d, J=6.9Hz, 3H), 2.42 (br, 4H), 2.16 (m, 6H), 1.76 (d, J=12.0, 3H), 1.63 (d, J=11.8Hz, 1H),1.31 (t, J=7.Hz, 2H); MS:  m/z=456.1 [M+1].
【０１５８】
５．２  実施例２
【化１９３】
0005872585.tif 000209
化合物１Ｂ３（３−クロロ−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−シクロオクチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン）は市販、または米国特許第２０１０／０２１６７２６号公開公報の実施例１４（置換キノキサリンタイプピペラジン化合物３４７の調整）に記載の方法に従い、化合物ＥＥ（８−シクロオクチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン）の代わりに、化合物ＬＣ（９−シクロオクチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン）を用い、調整することができる。
化合物１Ｂ３（０．３４ｍｍｏｌ）を小さな磁気攪拌棒を備えた１０ｍＬのガラスバイアル中に導入した。これに、トリエチルホスフェート（６ｍＬ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、バイアルをアルミとテフロン圧着トップでしっかりと封した。反応溶液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、１．５時間１２０°Ｃで照射を行った。その後、混合物を約２５°Ｃまで冷却し、バイアルを開けた。８０°Ｃで「クーゲル」ショートパス減圧蒸留装置を用い、蒸留することにより揮発生物質を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５０：５０〜７０：３０の勾配で溶出した。化合物を含むフラクションを合わせ、減圧下７５°Ｃで濃縮し、乾燥することでリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＣＣ（（４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−９−シクロオクチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ホスホン酸ジエチル）を白色粉末として得た。
上記工程で得られたリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＣＣ（０．１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）でマイクロウェーブバイアルに溶解させた。反応液に、ＴＭＳＢｒ（１５４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、２０分間６０°Ｃで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＤＤ（（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−シクロオクチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ホスホン酸）を得た（２工程収率３３％）．
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＤＤは、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物DD:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.88 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.76 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.32(t, J=7.3Hz, 1H), 5.32 (br, 1H), 4.08 (d, J=9.2Hz, 2H), 3.75 (d, J=9.8Hz, 2H), 3.04-2.98 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.70-1.52 (br, 10H), 1.45 (m, 1H); MS:  m/z=460.2 [M+1] (Calc:  459.5).
【０１５９】
５．３  実施例３
【化１９４】
0005872585.tif 000210
化合物１Ｃ３（３−クロロ−１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン）は、明細書中の実施例１２に記載の方法で調整した。
化合物１Ｃ３（０．２３ｍｍｏｌ）を小さな磁気攪拌棒を備えた１０ｍＬのガラスバイアル中に導入した。これに、トリエチルホスフェート（６ｍＬ）を加え、バイアルをアルミとテフロン圧着トップでしっかりと封した。反応溶液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、１．５時間１２０°Ｃで照射を行った。その後、混合物を約２５°Ｃまで冷却し、バイアルを開けた。８０°Ｃで「クーゲル」ショートパス減圧蒸留装置を用い、蒸留することにより揮発生物質を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５０：５０〜７０：３０の勾配で溶出した。化合物を含むフラクションを合わせ、減圧下７５°Ｃで濃縮し、乾燥することでリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＥＥ（（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ホスホン酸ジエチル）を白色粉末として得た。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＥＥはＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物EE:  MS:  m/z=542.3 [M+1] (Calc:  541.3).
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＥＥ（０．２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）でマイクロウェーブバイアルに溶解させた。反応液に、ＴＭＳＢｒ（１８６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、２０分間６０°Ｃで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＦＦ（（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ホスホン酸）を得た（収率１４％）。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＦＦは、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物FF:  1H NMR:  δH (ppm, DMSO):  8.02-7.89 (m, 2H), 7.78-7.64 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 1H), 5.49 (br, 1H), 4.10 (m, 5H), 3.87-3.76 (m, 4H), 2.87-2.75 (m, 4H), 2.35-2.12 (m, 5H), 2.08-1.88 (m, 4H), 1.78-1.38 (m, 2H) 1.27-0.98 (m, 3H) 0.90-0.70 (m, 2H); MS:  m/z=486.2 [M+1] (Calc:  485.2).
【０１６０】
５．４  実施例４
【化１９５】
0005872585.tif 000211
化合物１Ｄ３（１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン）は、明細書中の実施例１３に記載の方法で調整した。
化合物１Ｄ３（０．３２ｍｍｏｌ）を小さな磁気攪拌棒を備えた１０ｍＬのガラスバイアル中に導入した。これに、トリエチルホスフェート（６ｍＬ）を加え、バイアルをアルミとテフロン圧着トップでしっかりと封した。反応溶液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、１．５時間１２０°Ｃで照射を行った。その後、混合物を約２５°Ｃまで冷却し、バイアルを開けた。８０°Ｃで「クーゲル」ショートパス減圧蒸留装置を用い、蒸留することにより揮発生物質を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５０：５０〜７０：３０の勾配で溶出した。化合物を含むフラクションを合わせ、減圧下７５°Ｃで濃縮し、乾燥することでリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＧＧ（（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ホスホン酸ジエチル）を白色粉末として得た。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＧＧはＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物GG:  MS:  m/z=528.3 [M+1] (Calc:  527.3).
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＧＧ（０．０９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）でマイクロウェーブバイアルに溶解させた。反応液に、ＴＭＳＢｒ（８７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、２０分間６０°Ｃで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＨＨ（（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ホスホン酸）を得た（収率２２％）。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＨＨは、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物HH:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  8.15 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.77 (t, J=8.7Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6Hz, 1H), 5.74-5.63 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.23 (d, J=10.8Hz, 2H), 3.12 (t, J=13.4Hz, 2H), 2.87-2.73 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 4H), 2.18-2.08 (m, 4H), 1.85-1.73 (m, 7H), 1.70-1.62 (m, 4H); MS:  m/z=472.1 [M+1] (Calc:  471.2).
【０１６１】
５．５  実施例５
【化１９６】
0005872585.tif 000212
化合物５（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−シクロオクチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸エチル）は市販、または米国特許第２０１０／０２１６７２６号公開公報の実施例３５（置換キノキサリンタイプピペラジン化合物２４０の調整）に記載の方法に従い、調整することができる。
化合物５（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、１Ｍ水酸化カリウム（０．５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）の中に加え、反応液を２５°Ｃで３０分間攪拌した。減圧下揮発性物質を除去し、残った水をトルエン、酢酸エチル、クロロホルムの順に減圧下共沸し除去することで、化合物６（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−シクロオクチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸カリウム塩）を得た。
化合物６（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、モレキュラーシーブを混入させた無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、クロロ炭酸エチル（３４６μＬ，３．６５ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下することで、化合物７を含む淡黄色溶液が得られ、さらに反応液を窒素雰囲気下２時間攪拌した。
化合物７を含む反応液を−７８°Ｃまで冷却し、化合物８を含む溶液を加え、反応液を２５°Ｃで１６時間攪拌した。反応液を水（１５ｍＬ）でクエンチし、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性にした。有機層を分離し、８０：２０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで洗浄し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＪＪ（（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−シクロオクチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボニル）ジエチルホスホロアミド）を得た（収率２０％）。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＪＪは、ＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物JJ:  MS:  m/z=559.5 [M+1] (Calc:  558.3).
なお、（ジエトキシホスホリル）アミドリチウム塩８は以下のように調整した。
【化１９７】
0005872585.tif 000213
ジエチルホスホロアミダート（４，３６８ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、−７８°Ｃで攪拌した。この溶液に、ブチルリチウム（１．２ｍＬ，２Ｍヘキサン溶液，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えると無色の固体として塩が沈殿した。反応液を−７８°Ｃで３０分間攪拌した後に、２５°Ｃまで昇温し、さらに３０分間攪拌した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＪＪ（４２０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＭＳＢｒ（６２０ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を加え、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、２０分間６０°Ｃで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＫＫ（（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−シクロオクチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボニル）ホスホロアミド酸）を得た（収率１０％）。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＫＫは、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物KK:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.95 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.69-7.61 m, 2H), 7.41-7.34 m, 1H), 5.21-5.06 (m, 1H), 3.46 (d, J=9Hz, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 1H) 1.99-1.88 (m, 3H), 1.84-1.67 (m, 5H) 1.63-1.38 (m, 6H), 1.25-1.02 (m, 5H) 0.85-0.73 (m, 2H); MS:  m/z=503.2 [M+1] (Calc:  502.2).
【０１６２】
５．６  実施例６
【化１９８】
0005872585.tif 000214
化合物１Ｄ３（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、２−アミノエチルホスホン酸ジエチル（１２，０．５２ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた後に、ＴＥＡ（４１μＬ，０．２８ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）加え、反応液を２５°Ｃで１６時間攪拌した。その後、混合液を減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたろ液を濃縮し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＬＬ（（２−（（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）アミノ）エチル）ホスホン酸ジエチル）を得た。
上記工程で得られたリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＬＬ（１１０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＢｒ（１７６ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に加えた。反応液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、２０分間６０°Ｃで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＭＭ（（２−（（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）アミノ）エチル）ホスホン酸）を得た（２工程収率６％）．
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＭＭは、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物MM:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.73 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.60 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 5.49-5.36 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 2H),3.15-3.03 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.51-2.37 (m, 2H), 2.31-2.07 (m, 8H), 1.98-1.88 (m, 3H), 1.85-1.73 (m, 6H), 1.71-1.61 (m, 5H); MS:  m/z=515.2 [M+1] (Calc:  514.3).
【０１６３】
５．７  実施例７
【化１９９】
0005872585.tif 000215
化合物１Ｃ３（３００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、化合物１２（２７７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を加えた後に、ＴＥＡ（０．３ｍＬ，２．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５°Ｃで１６時間攪拌した。その後、混合液を減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたろ液を濃縮し、化合物ＮＮ（（２−（（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）アミノ）エチル）ホスホン酸ジエチル）を得た。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＮＮは、ＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物NN:  MS:  m/z=585.5 [M+1] (Calc:  584.4).
上記工程で得られた化合物ＮＮ（１２０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＢｒ（１８８ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に加えた。反応液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、２０分間６０°Ｃで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＯＯ（（２−（（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）アミノ）エチル）ホスホン酸）を得た（収率１０％）。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＯＯは、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物OO:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.59 (br, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.21 (br, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.72 (m, 3H), 2.28-1.52 (m, 16H), 1.29 (m, 4H), 1.13 (d, J=11.4Hz, 1H), 0.93 (d, J=6.3Hz, 3H), 0.90 (m, 2H); MS:  m/z=529.3 [M+1] (Calc:  528.3).
【０１６４】
５．８  実施例８
【化２００】
0005872585.tif 000216
化合物１Ｃ３（１ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）およびビニルホスホン酸ジエチル（１８，２．２８ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、無水ＭｅＣＮに溶解させ、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応バイアルの封をし、混合液を１００°Ｃで１６時間攪拌した。反応の進行状況をＬＣ／ＭＳで監視し、反応が完結したら、反応溶液を濃縮した。得られた残渣に、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、生じた固体をろ過し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＰＰ（（（Ｅ）−２−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｘａｌｉｎ−２−イル）ビニル）ホスホン酸ジエチル）を得た。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＰＰは、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物PP:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.96 (m, 1H), 7.90 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.29 (dd, J=17.5, 20.8Hz, 1H), 5.49 (br, 1H), 4.22 (m, 6H), 3.96 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.12 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 1.69 (m, 5H), 1.40 (t, J=7.0Hz, 6H), 1.18 (d, J=3.5Hz, 1H), 0.95 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.83 (m, 2H); MS:  m/z=568.3 [M+1] (Calc:  567.3).
上記工程で得られたリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＰＰ（３５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＢｒ（７９６ｍｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に加えた。反応液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、２０分間６０°Ｃで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＱＱ（（（Ｅ）−２−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ビニル）ホスホン酸）を得た（収率２７％）。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＱＱは、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物QQ:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  8.25 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.72 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (dd, J=17.4, 20.0Hz, 1H), 5.78 (br, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 1.95 (m, 9H), 1.70 (m, 4H), 1.16 (m, 1H), 0.81 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.69 (m, 2H); MS:  m/z=512.3 [M+1] (Calc:  511.3).
【０１６５】
５．９  実施例９
【化２０１】
0005872585.tif 000217
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＰＰ（３００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、水素を充てんしたバルーン装置を用いて、水素雰囲気下、２５°Ｃで５％ラネーニッケル（１００ｍｇ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて還元した。混合液をセライトろ過し、減圧下濃縮することでリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＲＲ（（２−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）エチル）ホスホン酸ジエチル）を得た。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＲＲは、ＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物RR:  MS:  m/z=572.3 [M+1] (Calc:  571.4).
二酸化マンガン（１２２ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＲＲ（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に懸濁させた。反応液を還流温度まで加熱し、２時間還流した後に、セライトろ過した。反応液を濃縮し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＳＳ（（２−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル）ホスホン酸ジエチル）を得た。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＳＳは、ＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物SS:  MS:  m/z=570.4 [M+1] (Calc:  569.3).
上記工程で得られたリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＳＳ（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＢｒ（７９６ｍｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に加えた。反応液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、２０分間６０°Ｃで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＴＴ（（２−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル）ホスホン酸）を得た（収率１５％）。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＴＴは、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物TT:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.86 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 5.50 (br, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.16 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.46-1.62 (m, 20H), 1.18 (d, J=13.0Hz, 1H), 0.94 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.84 (m, 2H); MS:  m/z=514.3 [M+1] (Calc:  513.3).
【０１６６】
５．１０  実施例１０
【化２０２】
0005872585.tif 000218
化合物２４（１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−９−（２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン）は市販、または米国特許第２０１０／００２２５１９号公開公報のスキームＧ（ａおよびｑが０であり、ＣおよびＤがＨであり、ＡおよびＢが一緒になって−（ＣＨ２）３−架橋を形成、ケトンが２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）アセトアルデヒドである）に記載の方法に従い、調整することができる。
２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）アセトアルデヒド３２は、以下のように調整した。
【化２０３】
0005872585.tif 000219
化合物２８（３０ｇ，０．２ｍｏｌ，Ｎｏｐｏｌ，  ｉ．ｅ．，２−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）エタノール，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＴＥＡ（０．３３ｍｏｌ，４５ｍＬ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）の溶液に、５−１０°Ｃでアセチルクロライド（１７ｇ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくりと加えた。その後、反応液を５−１０°Ｃで２０分間攪拌し、２５°Ｃまで昇温した後に、氷水（３００ｍＬ）へ注いだ。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン＝１：３で溶出し、化合物２９（２−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）酢酸エチルエステル）を無色オイルとして得た（３０ｇ）。化合物２９（１０ｇ）は、化合物２９および１０％パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ，１ｇ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を、２５°Ｃ、水素圧６０バールで５時間攪拌し、水素化を行った。Ｐｄ／Ｃをろ過した後に、溶液を減圧下濃縮し、化合物３０（２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イル）酢酸エチルエステル）を無色オイルとして得た。このオイルに、ＮａＯＨ（７ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）−水（１０ｍＬ）溶液を加え、混合液を２５°Ｃで２時間攪拌した。その後、混合液を減圧下濃縮し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出し、得られた溶液を濃縮し、化合物３１（２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）エタノール）を無色オイルとして得た（６ｇ）。２Ｎシュウ酸ジクロライド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を−７８°Ｃでゆっくりと加えた。同温で１時間攪拌後、化合物３１（５ｇ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を加え、さらに２時間攪拌した。その後、反応液にＴＥＡ（２０ｍＬ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を加え、反応液を１６時間かけて２５°Ｃまで昇温した。反応混合液を水でクエンチし、分離した有機層を減圧下濃縮し、化合物３２を無色オイルとして得た。
化合物２４（５００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、２５°Ｃで塩化チオニル（０．３ｍＬ，３．４５ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した後に、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を加えた。５分で反応が完結した後に、混合液を減圧下濃縮し、化合物２５（３−クロロ−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−９−（２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン）を得た。
上記工程で得られた化合物２５（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のトリエチルホスフェート（６ｍＬ）溶液を、小さな磁気攪拌棒を備えた１０ｍＬのガラスバイアル中に導入し、バイアルをアルミとテフロン圧着トップでしっかりと封した。反応溶液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、１．５時間１２０°Ｃで照射を行った。その後、混合物を約２５°Ｃまで冷却し、バイアルを開けた。８０°Ｃで「クーゲル」ショートパス減圧蒸留装置を用い、蒸留することにより揮発生物質を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５０：５０〜７０：３０の勾配で溶出した。化合物を含むフラクションを合わせ、減圧下７５°Ｃで濃縮し、乾燥することでリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＵＵ（（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−９−（２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ホスホン酸ジエチル）を白色粉末として得た。
上記工程で得られたリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＵＵ（１８０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＢｒ（２９８ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、２０分間６０°Ｃで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＶＶ（（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−９−（２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ホスホン酸）を得た（３工程収率８％）。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＶＶは、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物VV:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  8.13 (br, 1H), 7.91 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 5.63 (br, 1H), 3.82 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.33 (m, 3H), 2.20-1.81 (m, 11H), 1.65 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.88 (d, J=9.4Hz, 1H); MS:  m/z=500.2 [M+1] (Calc:  499.3).
【０１６７】
５．１１  実施例１１
【化２０４】
0005872585.tif 000220
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＦＦ（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、２５°Ｃで攪拌した。溶液に、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびクロロメチルベンゾエート（１１９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、還流温度（７０°Ｃ）まで加熱し、１６時間還流した。反応液を２５°Ｃまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＭｅＣＮ−水で溶出し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＷＷ（（（（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）２−フェニル酢酸メチル）を得た（収率３８％）。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＷＷは、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物WW:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  8.33 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.08 (d, J=13.8Hz, 2H), 5.82 (br, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.05 (m, 7H), 1.80 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.3Hz, 3H), 0.79 (m, 2H); MS:  m/z=620.2 [M+1] (Calc:  619.3).
【０１６８】
５．１２  実施例１２
【化２０５】
0005872585.tif 000221
２−アダマンタンジオール（３４，５００ｇ，２．９７ｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐ−トシルクロリド（６２４ｇ，３．２７ｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびピリジン（１．５Ｌ）を混ぜ、アルゴン雰囲気下攪拌した。反応液を、６８−７１ｏＣまで加熱し、２．５時間攪拌した。反応液を２５°Ｃまで冷却し、飽和食塩水（６Ｌ）に注いだ。得られた混合液をＭＴＢＥ（それぞれ４Ｌで抽出）で３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、あらかじめヘキサン：ＴＥＡで処理した１ｋｇのシリカゲル上に濃縮した。得られた吸着物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１０で５Ｌ溶出した後に、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１０で５Ｌ溶出した。化合物を含むフラクションを合わせ、減圧下７５°Ｃで濃縮した。得られた残渣を脱イオン水（２Ｌ）に懸濁させ、１０分間攪拌し、減圧濾過した。残った固体を、ＭＴＢＥ（２Ｌ）中へ入れ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮することで３０１ｇの化合物３５（（１Ｒ，５Ｓ）−７−メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン）を白色固体として得た（収率６７％）。
化合物３５は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて同定した。
化合物35:  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  4.79 (2H, s), 2.51 (8H, m), 2.29 (2H, m), 1.94 (2H, m), 1.60 (1H, m); TLC (SiO2) 1:10 EtOAc:ヘキサン:  Rf =0.25 (KMnO4スプレー試薬で可視化した)。
化合物３５（２５０ｇ，１．６６ｍｏｌ）を、同量の５つのバッチに分割した。水素雰囲気下、初めのバッチを、乾燥した９９：１＝シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）溶液中、プラチナブラック（５ｇ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用い、５０ｐｓｉで２時間水素化した。反応液をデカントし、化合物がなくなるまで、残った固体をシクロヘキサンで洗浄した。反応容器に、化合物３５の次のバッチ、シクロヘキサン（２００ｍＬ）、水素を導入し、反応液を５０ｐｓｉで２時間水素化を行った。この方法を、すべてのバッチで行い、すべてのろ液を合わせ、セライトろ過し、２５°Ｃで濃縮することで化合物３６（７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン）を無色オイルとして得た。
化合物３６は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて同定した。
化合物36:  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  2.42 (4H, m), 2.26 (2H, m), 1.98-2.00 (3H, m), 1.65 (1H, m), 1.54 (1H, m), 0.80 (1H, m); TLC (SiO2) 2:10 EtOAc:ヘキサン:  Rf=0.30 (KMnO4スプレー試薬で可視化した)。
上記工程で得られた化合物３６をＡｃＯＨ（１Ｌ）中へ入れ、この溶液へ５０％のＮＨ２ＯＨ水溶液（１００ｍＬ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応液を還流温度まで加熱し、１時間還流した。混合液を２５°Ｃまで冷却し、攪拌しながらゆっくりと２．５Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５Ｌ）へ注いだ。その後、混合液を１時間激しく攪拌した。脱イオン水（１Ｌ）を加え、さらに０．５時間攪拌した。生じた沈殿物を減圧濾過にて集め、脱イオン水（２Ｌ）で洗浄した。残渣をＤＣＭ（１Ｌ）中へ入れ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮することで、２３１．５ｇの化合物３７（７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンオキシム）を白色のふわふわした固体として得た（化合物３５からの収率８５％）。
化合物３７は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物37:  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  3.21 (1H, d), 2.05-2.41 (4H, m), 1.73-2.11 (4H, m), 1.51-1.73 (2H, m), 1.33 (1H, d), 0.82 (4H, m), 0.63 (1H, t).
上部から攪拌機、１Ｌ滴下漏斗および温度プローブを備えた５Ｌの三口丸底フラスコに、トルエン（約３Ｌ）およびナトリウム金属（６７．１７ｇ，２．８ｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。アルゴン雰囲気下、ナトリウム金属が溶解するまで、混合液を加熱還流した。一部の化合物３７（６６．６６ｇ，０．４０ｍｏｌ）の乾燥イソプロパノール（２３０ｍＬ）溶液を、滴下漏斗から１．５時間かけて滴下した。得られた反応混合液を、還流下、１６時間攪拌した。混合液を２５°Ｃまで冷却し、ＥｔＯＨ（１６４ｍＬ）、１：１＝ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１６４ｍＬ）溶液をそれぞれ順番に１５分間かけて滴下し、さらに水（５００ｍＬ）を３０分間かけて滴下して加えた。得られた混合液を２時間攪拌した。混合液を６Ｌの分液ロートに入れ、有機層を分離した。水層を３回Ｅｔ２Ｏ（それぞれ１Ｌ）で抽出した。
上記操作を、６６．６６ｇの化合物３７をそれぞれ用いて２回以上行った。すべての有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、６Ｌ三角フラスコへろ過した。この混合液に、２Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（１．５Ｌ，２．５ｅｑ）を加えた。混合液を、氷−ＭｅＯＨ浴槽で冷やしながら１時間攪拌した。生成した固体を減圧濾過し、５０ｏＣで１８時間減圧乾燥することで、１００．０１ｇの化合物３８（（３ｓ，７ｓ）−７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン塩酸塩）を白色固体として得た。ろ液を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（２Ｌ）で粉末化した。残った固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）で洗浄し、８７．１ｇの２ロット目の化合物３８を得た（総収率３９％）。
化合物３８は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物38:  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  8.28 (3H, bs), 3.55 (1H, m), 2.25 (2H, m), 1.81-2.09 (4H, m), 1.85 (1H, m), 1.61 (3H, m) 1.08 (1H, d), 0.70-0.88 (5H, m).
化合物３８（８７．１ｇ，０．４６３ｍｏｌ）、９−ベンジル−３−オキソ−９−ａアザビシクロ［３．３．１］ノナン臭化塩（３９，１６５．２０ｇ，０．５０９ｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸カリウム（６７．８３ｇ，０．４９１ｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．０７Ｌ）および水（３４６ｍＬ）を混合した。得られた反応混合液を１６時間、２５°Ｃで攪拌した。反応混合液を、加熱還流下３時間攪拌した。その後、混合液を２５°Ｃまで冷却し、さらに氷−ＭｅＯＨ浴槽で５ｏＣまで冷却し、３０分間攪拌した。生成した固体を減圧ろ過し、脱イオン水で洗浄し、減圧乾燥することで、１０２．１ｇの化合物４０（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−メチル−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−オン）をオフホワイトの固体として得た（収率８０％）。
化合物４０は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物40:  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  3.68 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.61 (2H, m), 2.25 (4H, m), 1.98 (1H, m), 1.85 (4H, m), 1.49-1.78 (7H, m), 1.25 (2H, m), 1.07 (1H, d), 0.86 (3H, d), 0.78 (2H, t).
化合物４０（６７ｇ，０．２４３ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４１．７８ｍＬ，０．７３０ｍｏｌ）を混合した。この混合液に、５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（４５ｍＬ，０．７３０ｍｏｌ）を加えた。反応混合液を加熱還流下１時間攪拌した。混合液を２５°Ｃまで冷却し、脱イオン水（５００ｍＬ）を加えた。炭酸カリウム（１００ｇ，０．７３０ｍｏｌ）の脱イオン水溶液（５００ｍＬ）を一気に加えた。得られた混合液を氷浴で１時間冷却攪拌した。生成した固体を減圧ろ過し、６０ｏＣで減圧乾燥し、化合物４１（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−メチル−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−オンオキシム）を得た（収率＞９９％）。
化合物４１は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物41:  1H NMR:  δH (400MHz, CD3OD):  3.76 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.27 (4H, m), 1.78-2.08 (7H, m), 1.67 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.46 (1H, m), 1.22 (2H, t), 1.09 (1H, d), 0.85 (5H, m).
化合物４１（７０．０１ｇ，０．２４１ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４００ｍＬ）溶液を２つのバッチに分割した。水素雰囲気下、それぞれのバッチに二酸化プラチナ（ＩＶ）（５．９８ｇ，０．２ｅｑ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、５０ｐｓｉで１６〜１８時間水素化した。２つのバッチを混合し、セライトろ過し、ろ物をＡｃＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を７０ｏＣで減圧濃縮した。得られたオイルにＭＴＢＥ（６Ｌ）を加え、０ｏＣで１時間攪拌した。生成した白色沈殿を減圧濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）で洗浄し、減圧濃縮することで７６．２ｇの化合物４２（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−アミン酢酸塩）を白色固体として得た（収率９４％）。
化合物４２は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物42:  1H NMR:  δH (400MHz, CD3OD):  3.73 (2H, m), 3.55 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.24 (2H, m), 1.75-2.12 (11H, m), 1.45-1.75 (4H, m), 1.28 (4H, m), 1.06 (1H, d), 0.89 (3H, d), 0.80 (2H, t); LC/MS (tr=1.689min):  m/z=277.3 [M+H]+(Calc:  276.5).
化合物４２（８０．０ｇ，０．２３ｍｏｌ）、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３５．６９ｇ，０．２５３ｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸カリウム（９５．３６ｇ，０．６９ｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）中に混合した。反応混合液をアルゴン雰囲気下１１０ｏＣで１時間加熱し、２５°Ｃまで冷やした。脱イオン水（２Ｌ）を加え、混合液を氷−ＭｅＯＨ浴で１時間冷却攪拌した。生じた固体を減圧濾過し、脱イオン水（４Ｌ）で洗浄し、減圧乾燥することで６６．８１ｇの化合物４３（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−アミン）を橙色固体として得た（収率７３％）。
化合物４３は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物43:  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  8.17 (1H, d), 8.01 (1H, m), 7.43 (1H, t), 6.93 (1H, d), 6.61 (1H, t), 3.95 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.06 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.87-2.08 (4H, m), 1.45-1.89 (6H, m), 1.35 (2H, t), 0.95-1.22 (5H, m), 0.87 (5H, m); LC/MS (tr=2.732min):  m/z=398.4 [M+H]+(Calc:  397.6).
化合物４３（３０．０ｇ，７５．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、水素雰囲気下パラジウム炭素（３ｇ）を加え、５０ｐｓｉ、２５°Ｃで２時間水素化し、化合物４４（Ｎ１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン）を得た。
化合物４４は、ＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物44:  LC/MS (tr=2.045min):  m/z=368.9 [M+H]+(Calc:  367.6).
上記工程で得られた化合物４４を含む反応混合液をセライトろ過した。混合液にクロログリオキシル酸エチル（１２．６５ｍＬ，１１３．３６ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、２５°Ｃで３０分間攪拌した。その後、混合液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（８００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３１．３３ｇ，２２６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を１時間加熱還流し、２５°Ｃまで冷却した。生成した固体をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ過した固体を脱イオン水で粉末化し、減圧濾過することにより２７．４９ｇの化合物４５（１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン）をオフホワイトの固体として得た。
化合物４５は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物45:  1H NMR:  δH (400MHz, DMSO-d6):  7.26 (1H, m), 7.05 (3H, m), 4.80 (1H, bs), 3.44 (2H, m), 3.08 (1H, m), 2.25-2.46 (3H, m), 2.05 (2H, m), 1.93 (4H, m), 1.82 (2H, m), 1.69 (4H, m), 1.54 (1H, m), 1.18 (4H, m), 1.01 (1H, m), 0.88 (5H, m); LC/MS (tr=2.048min):  m/z=422.3 [M+H]+(Calc:  421.6).
上記工程で得られた化合物４５のＤＣＥ（２５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）の懸濁液に、塩化チオニル（２０当量，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。得られた反応混合液を２時間加熱還流した。混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をＭＴＢＥで粉末化し、ＭＴＢＥ中で１時間攪拌した後に、減圧ろ過し、２４．１３ｇの化合物１Ｃ３を塩酸塩として得た（化合物４３からの収率８２％）。
化合物１Ｃ３は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物1C3:  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  11.05 (1H, bs), 8.79 (1H, d), 7.79 (2H, m), 7.43 (1H, t), 6.55 (1H, m), 4.10 (2H, m), 3.81 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.92 (1H, m), 2.47 (6H, m), 2.09 (4H, m), 1.50-1.93 (7H, m), 1.39 (1H, d), 0.92 (3H, d), 0.65 (2H, m); LC/MS (tr=2.588min):  m/z=442.3 [M+H]+(Calc:  440.0).
【０１６９】
５．１３  実施例１３
【化２０６】
0005872585.tif 000222
２−アダマンタノン（４６，１０００ｇ，６．６６ｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３Ｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解させた。機械的に攪拌した混合液に、冷却槽で２０ｏＣに維持しながら過炭酸ナトリウム（１２５４．８ｇ，７．９９ｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を少量ずつ１時間かけて加えると、徐々に６０ｏＣまで反応液の温度が上昇した。さらに２時間攪拌後、脱イオン水（４Ｌ）を加え、ＤＣＭ（それぞれ２Ｌで抽出）で４回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮することで１１８０ｇの化合物４７（（１Ｒ，３ｒ，６ｓ，８Ｓ）−４−オキサトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン−５−オン）を白色固体として得た（収率９７％）。
化合物４７は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて同定した。
化合物47:  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  4.48 (1H, s), 3.06 (1H, m), 2.09 (2H, m), 2.00 (3H, m), 1.95 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.70 (2H, m); TLC (SiO2) 1:1 EtOAc:ヘキサン:  Rf=0.8 (モリブデンブルースプレー試薬で可視化した).
化合物４７（１５７２．７ｇ，９．４６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ）溶液に、ＮａＯＨ（２２７０ｇ，５６．７ｍｏｌ）の脱イオン水溶液（６Ｌ）を加えると、反応液温度が２５°Ｃから５４ｏＣまで上昇した。得られた反応混合液を、加熱還流条件下、３６時間攪拌した。２５°Ｃまで冷却した後に、６０ｏＣで濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。得られた溶液を、攪拌しながら濃ＨＣｌでｐＨ２．５まで酸性にした。２５°Ｃで１８時間攪拌し、生成した白色沈殿を減圧ろ過し、化合物４８（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，７ｒ）−７−ヒドロキシビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸）を得た。
化合物４８は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて同定した。
化合物48:  1H NMR:  δH (400MHz, DMSO-d6):  11.88 (1H, s), 4.44 (1H, s), 3.73 (1H, m), 1.95 (4H, m), 1.63 (2H, m), 1.41 (3H, m), 1.22 (2H, m), 1.16 (1H, m); TLC (SiO2) 2:1:0.1 EtOAc:hexanes:AcOH:  Rf =0.3 (モリブデンブルースプレー試薬で可視化した).
上記工程で得られた化合物４８をトルエン（８Ｌ）中で懸濁させた。この溶液にメタンスルホン酸（３６７ｍＬ，４．７３ｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた反応混合液を、加熱還流条件下、共沸し水を除去しながら、５時間攪拌した。反応液を２５°Ｃまで冷却した後に、攪拌しながら脱イオン水（４Ｌ）を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮することで化合物４９（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸）を得た。
化合物４９は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて同定した。
化合物49:  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  10.45 (1H, bs), 5.85 (1H, m), 5.70 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.37 (2H, m), 2.11 (1H, m), 1.81 (3H, m), 1.61 (4H, m); TLC (SiO2) 1:1:0.1 EtOAc:ヘキサン:AcOH:  Rf =0.8 (モリブデンブルースプレー試薬で可視化した).
上記工程で得られた化合物４９のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液を６バッチに分割し、それぞれのバッチに対し、水素雰囲気下１０％パラジウム炭素（０．０１ｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、水素の取り込みが終わるまで（１０〜１５時間）５０ｐｓｉで水素化を行った。混合液を合わせ、セライトろ過し、ＮａＯＨ（１ｋｇ）の脱イオン水（４００ｍＬ）溶液を加えた。混合液を２５°Ｃで４時間攪拌した。混合液を減圧濃縮し、脱イオン水（４Ｌ）加えた。ｐＨが３−４になるまで濃ＨＣｌを加えた。２５°Ｃで１時間攪拌することで生じた白色固体を減圧ろ過し、１．２３２ｋｇの化合物５０（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸）をオフホワイトの固体として得た（化合物４７から収率７８％）。
化合物５０は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて同定した。
化合物50:  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  9.25 (1H, bs), 3.13 (1H, m), 1.97 (4H, m), 1.80 (2H, m), 1.70 (5H, m), 1.57 (3H, m); TLC  (SiO2) 1:1:0.1 EtOAc:ヘキサン:AcOH:  Rf=0.8 (モリブデンブルースプレー試薬で可視化した).
２０Ｌの反応層に化合物５０（１１０８．５ｇ，６．５９ｍｏｌ）のトルエン（５Ｌ）溶液を用意した。ここへＴＥＡ（１０１３．３ｍＬ，７．２６ｍｏｌ）を加え、得られた混合液を、アルゴン雰囲気下７５ｏＣで加熱攪拌した。ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ，１５６４ｍＬ，７．２６ｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を全体量が２Ｌになるようにトルエンで希釈し、反応槽へ滴下漏斗を用い１．５時間かけて滴下して加えた。この間反応液温度は１０ｏＣ〜１５ｏＣ上昇した。得られた反応混合液を７５ｏＣで３時間攪拌した。９０ｏＣで混合液を濃縮し、茶色がかった黄色のオイルが得られた。このオイルを５ｏＣまで冷却し、ＴＨＦ（２．５Ｌ）を加えた。混合液を０ｏＣで攪拌した。溶液の温度を５ｏＣに保ちながら、ＮａＯＨ（７９２ｇ，１９．８０ｍｏｌ）の脱イオン水溶液（３Ｌ）を１時間かけて加え、同温でさらに１８時間攪拌した。得られた混合液をＥｔ２Ｏ（それぞれ４Ｌ）で２回抽出した。残った水層に、５ｏＣで濃ＨＣｌを、ｐＨが６−７になるまでゆっくりと加えた。この中和の間、反応液の温度はほとんど変化しなかった。０ｏＣで２時間攪拌すると、白色沈殿が生じた。沈殿物を減圧ろ過し、５０ｏＣで減圧乾燥することで１．８７５ｋｇの化合物５１（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン  ジフェニルリン酸塩）を白色固体として得た（収率７３．１％）。
化合物５１は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物51:  1H NMR:  δH (400MHz, DMSO-d6):  7.78 (2H, s), 7.22 (4H, t), 7.11 (4H, m), 6.93 (2H, t), 3.61 (1H, m), 3.31 (1H, s), 1.93 (4H, m), 1.33-1.60 (10H, m).
化合物５１（１０３７．５ｇ，２．６７ｍｏｌ）および化合物３９（１０００ｇ，３．０８ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６．２Ｌ）および脱イオン水（２Ｌ）の混合液に懸濁させた。ここへ、炭酸カリウム（３９０．７２ｇ，２．８３ｍｏｌ）の脱イオン水溶液（８００ｍＬ）を攪拌しながら加えた。得られた反応混合液を、２５°Ｃで１８時間攪拌した。反応混合液を加熱還流下、３時間攪拌した。混合液を２５°Ｃまで４時間かけてゆっくりと冷却すると、白色沈殿が生成した。混合液を５ｏＣまで冷却し、さらに２時間攪拌した。白色沈殿を減圧ろ過し、脱イオン水（８Ｌ）で洗浄し、６０ｏＣで減圧乾燥することで５８０．１ｇの化合物５２（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−オン）を白色固体として得た（収率８３．１％）。
化合物５２は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて同定した。
化合物52:  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  3.69 (2H, s), 3.38 (1H, m), 2.62 (2H, m), 2.21 (2H, d), 2.12 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.41-1.78 (14H, m); TLC  (SiO2) 7:3 ヘキサン:EtOAc:  Rf=0.4 (ヨード白金酸カリウムスプレーで可視化した).
反応容器に、化合物５２（５８０．１ｇ，２．２２ｍｏｌ）およびＴＨＦ（４Ｌ）を導入し、反応温度を１８ｏＣにセットした。５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（４１５ｍＬ，６．６６ｍｏｌ）を加え、続いてＡｃＯＨ（３８１．２５ｍＬ，６．６６ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合液の温度は２８ｏＣまで上昇した。反応混合液を、２５°Ｃで１６時間攪拌し、その後１時間還流した。混合液を２５°Ｃまで冷却し、脱イオン水（４Ｌ）およびＤＣＭ（４Ｌ）を加えた。ＮａＨＣＯ３（５６０ｇ，６．６６ｍｏｌ）固体を３０分かけてゆっくりと加え、発砲が止まるまで激しく攪拌した。生成した白色沈殿を減圧ろ過し、脱イオン水（１Ｌ）で洗浄し、６０ｏＣで７２時間乾燥させることで４３２．５ｇの化合物５３（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−オン  オキシム）を白色固体として得た（収率７０．６％）。ろ液と有機層を分離し、水層を３回ＤＣＭ（それぞれ２Ｌ）で洗浄した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮することで淡黄色の固体を得た。この固体を１０：１＝Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で粉末化し、１時間攪拌した後に減圧ろ過した。得られた残渣を６０ｏＣで７２時間減圧乾燥し、さらに１３８．４ｇの化合物５３を白色固体として得た（収率２２．６％、全収率９３．２％）。
化合物５３（５７０．９ｇ，２．０７ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３Ｌ）溶液を、それぞれ３３０ｍＬのバッチに１０個に分割した。水素雰囲気下、それぞれのバッチに酸化白金（ＩＶ）（９．４０ｇ，０．０４１ｍｏｌ）を加え、５０ｐｓｉで１６〜１８時間水素化を行った。すべてのバッチを混合しセライトろ過した。ろ過層をＡｃＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を７０ｏＣで減圧濃縮し、得られたオイルにＥｔ２Ｏ（６Ｌ）を加えた。混合液０ｏＣで１時間攪拌し、生成した白色沈殿を減圧ろ過し、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）で洗浄することで２５３．４ｇの化合物５４（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−アミン酢酸塩）（収率３５．３％）を得た。ろ液を減圧濃縮し、同様にＥｔ２Ｏで処理した。２ロット目として、２１３．７ｇの化合物５４を単離した（収率３２．１％）。ろ液を再び減圧濃縮し、２０１．１ｇの化合物５４を得た（収率２５．４％、全収率９２．８％）。
化合物５４は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物54:  1H NMR:  δH (400MHz, CD3OD):  3.63 (3H, m), 3.42 (1H, m), 2.36 (2H, m), 2.01 (5H, m), 1.89 (5H, m), 1.39-1.78 (13H, m), 1.12 (2H, m).
パート１、化合物５４（４３９．０ｇ，１．３６ｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（４Ｌ）を反応容器に導入し、反応器温度を２５ｏＣにセットした。この混合液に、ＴＥＡ（４１２．９ｇ，４．０８ｍｏｌ，３ｅｑ）および１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１９４．２ｇ，１．３８ｍｏｌ，１ｅｑ）を加えた。反応混合液を、加熱還流下６日間攪拌し、０ｏＣに冷却した。生成した黄色沈殿を減圧ろ過により集め、４回ＤＣＭ（それぞれ２Ｌで洗浄）で洗浄した。９１ｇの化合物５４を回収し、乾燥した。
パート２、ＤＭＦ（２Ｌ）およびＫ２ＣＯ３（３ｅｑ）を用い、上記パート１に記載の反応を、回収した化合物５４に対して行った。１１０ｏＣで２時間攪拌後、反応混合液を２５°Ｃまで冷却し、脱イオン水（４Ｌ）中へ注いだ。この混合液を６回Ｅｔ２Ｏ（それぞれ２Ｌ）で抽出した。有機層を混合し、減圧濃縮した。
パート２の残渣およびパート１のろ液を混合し、減圧濃縮した。得られたオイルを、脱イオン水（４Ｌ）で粉末化し、生成した固体を減圧ろ過し、脱イオン水で洗浄した。得られた固体を６０ｏＣで４８時間減圧乾燥し、４０２ｇの化合物５５（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−アミン）を明るい黄色固体として得た（収率７７％）。
化合物５５（４０２ｇ，１．０５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５Ｌ）溶液を１０バッチに分割した。それぞれのバッチに、水素雰囲気下１０％パラジウム炭素（０．０４ｍｏｌ）を加え、５０ｐｓｉ、２５°Ｃで３時間水素化を行った。すべてのバッチをセライトろ過し、ろ過層をＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＥｔ２Ｏで粉末化し、減圧ろ過することで化合物５６（Ｎ１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン）を淡褐色固体として得た（収率＞９９％）．
化合物５７（１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン）は、化合物４４から化合物４５を調整した上記記載の方法と同様に、化合物５６およびエチル２−クロロ−２−オキソアセテートから、調整した（収率９５％）。
化合物５７は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物57:  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  7.74, (1H, d, J=8.7Hz), 7.55 (2H, m), 7.30 (1H, dt, J=8.7, 1.5Hz), 5.13 (1H, bs), 3.50-3.40 (3H, m), 2.65 (2H, bt), 2.40 (1H, m), 2.00-1.87 (6H, m), 1.86-1.30 (15H, m), 1.03 (2H, m).
化合物５７（６．５ｇ，１５．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に懸濁させた。塩化チオニル（２０ｍＬ）を加え、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。得られた反応混合液を、加熱還流下１時間攪拌した。混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で粉末化し、淡褐色固体を得た。固体を、氷水：炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）とＤＣＭ（４００ｍＬ）に分割した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮することで黄色固体を得た。この固体をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で粉末化し、４．８ｇの化合物１Ｄ３を白色固体として得た（収率７１％）。
化合物１Ｄ３は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物1D3:  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  8.82 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.62 (2H, m), 7.37 (1H, m), 5.19 (1H, br), 3.55 (3H, m), 2.73 (2H, m), 2.47 (1H, m), 2.10-1.94 (5H, m), 1.90-1.50 (11H, m), 1.43 (3H, m), 1.10 (2H, d, J=13.0 Hz); LC/MS  (tr=2.925min):  m/z=426.1 [M+H]+(Calc:  425.2).
【０１７０】
５．１４  実施例１４
【化２０７】
0005872585.tif 000223
反応バイアル中の化合物１Ｃ３（９６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびメチル（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ホスフィン酸（５８，３５．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．０５ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルを密閉し、１００°Ｃで１．５時間攪拌した。その後、混合液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）：ＤＣＭ＝１５：８５〜２０：８０の勾配で溶出した。化合物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＸＸ（メチル（１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ホスフィン酸）を得た。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物ＸＸは、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳを用いて同定した。
リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物XX:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.76-7.63 (1H, br), 7.57-7.41 (1H, d, J=8.1Hz), 7.37-7.17 (2H, m), 6.55-6.38 (1H, d, J=17.9Hz), 5.48-5.33 (1H, br), 4.42 (2H, s), 4.27-4.14 (2H, d, J=8.1Hz), 4.05-3.90 (3H, m), 3.11-2.94 (2H, m), 2.88-2.70 (1H, m), 2.64-2.52 (2H, m), 2.49-2.30 (4H, m), 2.21-2.04 (6H, m), 1.95-1.61 (2H, m), 1.79-1.67 (4H, m), 1.37-1.29 (3H, d, J=13.6Hz), 1.27-1.14 (1H, d, J=13.2Hz), 1.00-0.91 (3H, m), 0.90-0.71(2H, m); MS:  m/z=565.3 [M+1].
【０１７１】
５．１５  実施例１５  インビトロＯＲＬ−１受容体結合アッセイ
ＯＲＬ−１受容体結合アッセイ法：
ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）を発現する組み換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）（１０ｍＬ／１０  ｃｍ  ｄｉｓｈ）で細胞を溶解し、その後組織破砕機／テフロン棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は３０，０００ｇで１５分４℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が１−３ｍｇ／ｍＬとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッド プロテインアッセイキットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ＯＲＬ−１受容体膜画分は分割して−８０℃で保存した。
放射性リガンド結合アッセイ（スクリーニングおよび用量−置換）は、０．１  ｎＭの［３Ｈ］−ノシセプチン（ＮＥＮ；  ８７．７  Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を用いて１０−２０  μｇの膜タンパクと共に最終液量５００μＬの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）中で行った。非特異的結合は１０ｎＭの非標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の存在により決定した。すべての反応は９６穴ディープウェルポリプロピレンプレート中において１時間約２５℃で行った。結合反応はあらかじめ０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）により行い、その後５００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；  Ｗａｌｌａｃ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１  分／ウェルで計数した。スクリーニングおよび用量−置換実験の結果はそれぞれＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭTM，  ｖ．  ３．０のカーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。
【０１７２】
ＯＲＬ−１受容体結合データ：
本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、一つの実施形態において、ヒトＯＲＬ−１受容体に対し、約１０００ｎＭまたはそれ以下の結合活性（Ｋｉ）を有し得、他の実施形態において、約５００ｎＭまたはそれ以下のＫｉを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体に対する結合において、約３００またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１００またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約３５またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約２０またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１５またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約４またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約０．４またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約０．１またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
【０１７３】
５．１６  実施例１６  インビトロＯＲＬ−１受容体機能アッセイ
ＯＲＬ−１受容体［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法：
ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）を発現する組み換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，  ５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，  ｐＨ  ７．４）（１０ｍＬ／１０  ｃｍ  ｄｉｓｈ）で細胞を溶解し、その後組織破砕機／テフロン棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は３０，０００ｇで１５分４℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が１−３ｍｇ／ｍＬとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッド  プロテインアッセイキットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ＯＲＬ−１受容体膜画分は分割して−８０℃で保存した。
機能アッセイは以下の通り行った。ＯＲＬ−１膜画分液は最終濃度が０．０６６μｇ／μＬ  ＯＲＬ−１膜タンパク、１０μｇ／ｍＬ  サポニン、３μＭ  ＧＤＰ、および０．２０ｎＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳをこの順に結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）に氷上で添加した。調製した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ＤＭＳＯに溶解した２０倍濃縮アゴニスト／ノシセプチンストック溶液を１０μＬ含有するる９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ  ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；  Ｗａｌｌａｃ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１  分／ウェルで計数した。結果はＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭTM，  ｖ．  ３．０のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。
【０１７４】
ＯＲＬ−１受容体機能データ：
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０００またはそれ以下のＯＲＬ−１受容体機能を刺激するＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０００またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１００またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約８０またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約３５またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１５またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約４またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約０．４またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約０．１またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）は、標準のＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。一つの実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約７５％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約８５％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約９５％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１００％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１１０％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。一つの実施形態において、パーシャルアゴニストとして作用する本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％より小さいＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストであるリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約２０％より小さいＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストであるリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約３０％より小さいＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストであるリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約４０％より小さいＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストであるリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０％より小さいＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。
【０１７５】
実施５．１７  実施例１７  インビトロμ−オピオイド  受容体結合アッセイ
μ−オピオイド  受容体結合アッセイ法：
放射性リガンド結合アッセイは、ヒトμ−受容体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，  Ｓｈｅｌｔｏｎ，  ＣＴ）が発現した新たに解凍した膜を用いて行った。μ−オピオイド受容体の放射性リガンド用量−置換結合アッセイは、０．２  ｎＭの［３Ｈ］−ジプレノルフィン（ＮＥＮ，  Ｂｏｓｔｏｎ，  Ｍａｓｓ．）を５−２０ｍｇのウェルあたり膜タンパクと共に最終量５００μＬの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）中で用いた。反応は増加する濃度の非標識のナロキソンの非存在または存在下で行われた。すべての反応は９６穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で１〜２時間約２５℃で行われた。結合反応はあらかじめ０．５％ポリエチレンイミンに浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ，  Ｍｅｒｉｄｅｎ，  ＣＴ）への９６穴ティッシュハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  ＭＤ）を用いた迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後５００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後５０℃で２〜３時間乾燥した。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｗａｌｌａｃ，  Ｔｕｒｋｕ，  Ｆｉｎｌａｎｄ）を添加し（５０μＬ／ｗｅｌｌ）、そしてプレートをパッカードトップカウントを用いて１分／ウェルで計数した。結果はＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭTM，  ｖ．  ３．０（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）のワンサイト競合カーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。
【０１７６】
μ−オピオイド受容体結合データ：
ある実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、μ−オピオイド受容体に対する結合において、約３０００若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）、または約１０００若しくはそれ以下、または約６５０若しくはそれ以下、または約５２５若しくはそれ以下、または約２５０若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下、または約１若しくはそれ以下、または約０．１若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
【０１７７】
５．１８  実施例１８  インビトロμ−オピオイド受容体機能アッセイ
μ−オピオイド受容体機能アッセイ法：
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイは、新しく解凍したμ−受容体膜画分を使用して行った。アッセイ反応系は、以下の試薬を結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）に、氷上で次の順番で添加することにより準備された（最終濃度を示す）：膜タンパク（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）および［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０  ｎＭ；  ＮＥＮ）。準備した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解したアゴニストのＤＡＭＧＯ（［Ｄ−Ａｌａ２，  Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４  Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン）２０倍濃縮ストック溶液を１０μＬ含有する９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  ＭＤ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ，  Ｍｅｒｉｄｅｎｎ，  ＣＴ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ  ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後５０℃で２〜３時間乾燥した。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｗａｌｌａｃ，  Ｔｕｒｋｕ，  Ｆｉｎｌａｎｄ）を添加し（５０μＬ／ｗｅｌｌ）、プレートをパッカードトップカウントで１  分／ウェルで計数した。結果は、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭTM，  ｖ．  ３．０のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。
【０１７８】
μ-オピオイド受容体機能データ:
μ  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、μ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。ある実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０００若しくはそれ以下のμ−オピオイド受容体機能を刺激するμ  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）、または約４１００若しくはそれ以下、または約３１００若しくはそれ以下、または約２０００若しくはそれ以下、または約１０００若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下、または約１若しくはそれ以下、または約０．４若しくはそれ以下、または約０．１若しくはそれ以下のμ  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。
μ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）は、標準のμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％より大きいμ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）、または約２０％より大きい、または約５０％より大きい、または約６５％より大きい、または約７５％より大きい、または約８８％より大きい、または約１００％若しくはそれ以上のμ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％若しくはそれ以下のμ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有し、または約５若しくはそれ以下、または約２若しくはそれ以下のμ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。
【０１７９】
５．１９  実施例１９  インビトロκ−オピオイド受容体結合アッセイ
κ−オピオイド受容体結合アッセイ法：
ヒトκ−オピオイド受容体  （κ）  （自らクローンした）を発現する組み換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）（１０ｍＬ／１０  ｃｍ  ｄｉｓｈ）で細胞を溶解し、その後、組織破砕機／テフロン棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は、３０，０００ｇで１５分４℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が１−３ｍｇ／ｍＬとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度は、バイオラッドプロテインアッセイを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。κ受容体膜画分は分割して−８０℃で保存した。
放射性リガンド用量置換アッセイには、０．４−０．８  ｎＭの［３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＮＥＮ；  ４０  Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、１０−２０μｇの膜タンパク（ＨＥＫ２９３細胞において発現した組換えκ−オピオイド  受容体；自ら調製）と共に、最終量が２００μＬの結合緩衝液（５％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ  ｂａｓｅ、ｐＨ  ７．４）中で行った。非特異的結合は、１０μＭの非標識ナロキソニンまたはＵ６９，５９３の存在下で決定した。すべての反応は、９６穴ポリプロピレンプレート中で１時間約２５℃の温度で行った。結合反応は、あらかじめ０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）により行い、その後、２００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後５０℃で１〜２時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０，  Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１  分／ウェルで計数した。
【０１８０】
κ−オピオイド受容体結合データ：
一つ実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、実質的に、κ受容体に対する結合活性を有しない。ある実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、κ受容体に対する結合において約２０，０００若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）、または約１０，０００若しくはそれ以下、または約５０００若しくはそれ以下、または約５００若しくはそれ以下、または約３００若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約５０若しくはそれ以下、または約２０若しくはそれ以下、または約１５若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
【０１８１】
５．２０  実施例２０  インビトロκ−オピオイド受容体機能アッセイ
κ−オピオイド受容体機能アッセイ法：
機能の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは以下の通り行われた。κ−オピオイド  受容体膜画分液を、最終濃度が０．０２６μｇ／μＬのκ膜タンパク（自ら調製）、１０μｇ／ｍＬ  サポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０  ｎＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）へ、氷上でこの順に添加することにより準備した。  調製した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ＤＭＳＯに溶解した２０倍濃縮アゴニストストック溶液を１０μＬ含有する９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後、２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ  ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０，  Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１  分／ウェルで計数した。
【０１８２】
κ−オピオイド受容体機能データ：
κ  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、κ受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。ある実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約２０，０００若しくはそれ以下の、κ−オピオイド受容体機能を刺激するκ  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）、または約１０，０００若しくはそれ以下、または約５０００若しくはそれ以下、または約２０００若しくはそれ以下、または約１５００若しくはそれ以下、または約８００若しくはそれ以下、または約５００若しくはそれ以下、または約３００若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約５０若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下のκ  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。
κ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）は、Ｕ６９，５９３により惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％より大きいκ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）、または約１５％より大きい、または約３０％より大きい、または約４０％より大きい、または約４５％より大きい、または約７５％以上、または約９０％以上、または約１００％若しくはそれ以上のκ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％若しくはそれ以下のκ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）、または約５％若しくはそれ以下、または約２％若しくはそれ以下のκ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。
【０１８３】
５．２１  実施例２１  インビトロδ−オピオイド受容体結合アッセイ
δ−オピオイド受容体結合アッセイ法：
放射性リガンド用量置換アッセイには、０．２  ｎＭの［３Ｈ］−ナルトリンドール（ＮＥＮ；  ３３．０  Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、１０−２０μｇの膜タンパク（ＣＨＯ−Ｋ１細胞において発現した組換えδ−オピオイド  受容体；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）と共に、最終量が５００μＬの結合緩衝液（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ  ｂａｓｅ、ｐＨ  ７．４）中で行った。非特異的結合は、２５μＭの非標識ナロキソンの存在下で決定した。すべての反応は、９６穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で、１時間約２５℃の温度で行った。結合反応は、あらかじめ０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）により行い、その後、５００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、５０℃で１〜２時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０，  Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１  分／ウェルで計数した。
【０１８４】
δ−オピオイド受容体結合結果：
一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、実質的に、δ受容体に対する活性を有しないものでありうる。ある実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、δ受容体に対する結合において約２０，０００若しくはそれ以下、または約１０，０００若しくはそれ以下、または約７５００若しくはそれ以下、約６５００若しくはそれ以下、または約５０００若しくはそれ以下、または約３０００若しくはそれ以下、または約２５００若しくはそれ以下、または約１０００若しくはそれ以下、または約５００若しくはそれ以下、または約３５０若しくはそれ以下、または約２５０若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
【０１８５】
５．２２  実施例２２  インビトロδ−オピオイド受容体機能アッセイ
δ−オピオイド受容体機能アッセイ法：
機能の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、ヒトδ−オピオイド受容体を発現する膜を用いて、以下の通り行われた。δ−オピオイド受容体膜画分液を、最終濃度が０．０２６μｇ／μＬのδ膜タンパク（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、１０μｇ／ｍＬ  サポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０  ｎＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）へ、氷上でこの順に添加することにより準備した。調製した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ＤＭＳＯに溶解した２０倍濃縮アゴニストストック溶液を１０μＬ含有する９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後、２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ  ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０，  Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１  分／ウェルで計数した。
【０１８６】
δ−オピオイド受容体機能データ：
δ  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、δ受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。ある実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約２０，０００若しくはそれ以下のδ−オピオイド受容体機能を刺激するδ  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）、または約１０，０００若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約１０００若しくはそれ以下、または約９０若しくはそれ以下、または約５０若しくはそれ以下、または約２５若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下のδ  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。
δ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）は、メチオニンエンケファリンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％より大きいδ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）、または約３０％より大きい、または約５０％より大きい、または約７５％より大きい、または約９０％より大きい、または約１００％より大きい、または約１１０％若しくはそれ以上のδ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％若しくはそれ以下のδ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）、または約５％若しくはそれ以下、または約２％若しくはそれ以下のδ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。
【０１８７】
５．２３  実施例２３  受容体結合活性および機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）
以下の表は、いくつかのリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物のＯＲＬ−１受容体への、および、あるリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物について、μオピオイド受容体、κオピオイド受容体、および／またはδオピオイド受容体への結合活性および機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）についての結果を提供する。
表３において、ＯＲＬ−１受容体への結合活性を実施例１５の手順で決定した。μオピオイド受容体への結合活性を、実施例１７の手順で決定した。κオピオイド受容体への結合活性を、実施例１９の手順で決定した。δオピオイド受容体への結合活性を実施例２１の手順で決定した。
表４において、ＯＲＬ−１受容体への機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を、実施例１６の手順で決定した。μオピオイド受容体への活性化応答を、実施例１８の手順で決定した。κオピオイド受容体への機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を、実施例２０の手順で決定した。δオピオイド受容体への機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を、実施例２２の手順で決定した。
【０１８８】
表３：リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の受容体結合活性
【０１８９】
【表３】
0005872585.tif 000224
0005872585.tif 000225
0005872585.tif 000226
0005872585.tif 000227
【０１９０】
表４：リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の機能活性
【０１９１】
【表４】
0005872585.tif 000228
【０１９２】
５．２４  実施例２４  疼痛の予防または治療のためのインビボアッセイ
試験動物：
それぞれの実験は、実験開始時に２００−２６０ｇの間の体重のラットを用いる。ラットは群飼育し、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物を経口投与する１６時間前から餌を取り除くが、それ以外は、常時餌および水に自由にアクセスすることができる。対照群は、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物によって処理されたラットとの比較として存在する。その対照群は、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の溶媒（ｃａｒｒｉｅｒ）を投与される。対照群に投与される溶媒（ｃａｒｒｉｅｒ）の量は、試験群に投与される溶媒（ｃａｒｒｉｅｒ）およびリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の量と同じである。
急性疼痛：
リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の急性疼痛における治療または予防作用の評価のために、ラットテールフリック試験を用いうる。ラットは、手により穏やかに拘束し、尾を放射状熱の集中熱線に先端から５ｃｍの点でテールフリックユニット（Ｍｏｄｅｌ  ７３６０，  イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて暴露する。テールフリック潜時は、温度刺激の開始とテールフリック反応の間の間隔として定義される。２０秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットより取り除かれ、２０秒の潜時とみなす。テールフリック潜時は、その後のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物投与の直前（治療前）、１、３、および５時間後に測定される。データは、テールフリック潜時（秒）として表され、最大可能性効力、つまり２０秒に対するパーセント（％  ＭＰＥ）は、次の通り算出される：
【０１９３】
【数１】
0005872585.tif 000229
ラットのテールフリック試験はF.E. ダムールら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、72:(1941)、74-79頁の「A Method for Determining Loss of Pain Sensation.」に記載されている。
【０１９４】
炎症性疼痛：
炎症性疼痛の治療または予防のための、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用した。ラット後肢のＦＣＡ誘発炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発現と関係しており、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼性の高い予測として用いられる（L.バルトー、Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol.、342:(1990)、666-670頁の「Involvement of capsaicin-sensitive neurons in hyperalgesia and enhanced opioid antinociception in Inflammation.」)。各動物の左後肢には、５０％ＦＣＡの５０μＬが足底内注射により投与された。注射後２４時間に、下記の通り、ＰＷＴを測定することによって侵害機械的刺激に対する反応について動物を評価した。次いで、ラットには、１、３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇのリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物、３０ｍｇ／ｋｇのセレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、インドメタシン、もしくはナプロキセンから選択される対照化合物、または溶媒（ｃａｒｒｉｅｒ）が、単回で注射により投与された。次いで、侵害機械的刺激に対する反応を、投与後１、３、５、および２４時間に測定した。各動物の痛覚過敏の％抑制率は、以下のように定義された：
【０１９５】
【数２】
0005872585.tif 000230
【０１９６】
神経障害性疼痛：
神経障害性疼痛の治療または予防のための、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の作用を評価するために、セルツァーモデルまたはチャンモデルのいずれかを使用することができる。
セルツァーモデルでは、神経障害性疼痛として部分坐骨神経結紮を施術し、ラットにおける神経障害性痛覚過敏を誘発する（Z. セルツァーら、Pain、43:(1990)、205-218頁の「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury.」）。左坐骨神経の部分結紮は、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下に行われる。麻酔誘導後、ラットの左大腿部を剃毛し、小切開により高大腿部レベルで坐骨神経を露出し、後二頭筋半腱様神経枝が共通の坐骨神経から出る地点のちょうど遠位の転子近くの部位で、周囲結合組織を注意深く除去する。３／８湾曲、逆切断ミニ針で７−０絹縫合糸を神経へ挿入し、きつく結紮し、神経の厚さの１／３〜１／２を結紮内に保持する。１本の筋縫合糸（４−０ナイロン（ビクリル）で創傷縫合し、組織接着剤で結合する。手術後、創傷部位に抗生物質粉末をまぶす。偽処置ラットに対し、坐骨神経に施術しないことを除き、同一の外科手術を行う。手術後、動物の体重を量り、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置する。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻す。下記の通り、術前（ベースライン）、次いで動物の後足に対する投与の直前、１、３、および５時間後にＰＷＴを測定することによって、侵害機械的刺激に対する反応について、動物を評価する。神経障害性痛覚過敏の％抑制率は、以下のように規定される。
【０１９７】
【数３】
0005872585.tif 000231
【０１９８】
チャンモデルでは、神経障害性疼痛モデルとして脊髄神経結紮を施術し、ラットにおける機械的痛覚過敏、熱痛覚過敏、および接触性アロディニアを誘発する。手術は、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下に行われる。麻酔誘導後、３ｃｍの切開を行い、左傍脊椎線筋を、Ｌ４−Ｓ２  レベルで棘突起から分離する。Ｌ６  横突起を注意深く一対の小さな骨鉗子で除去し、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を目視にて確認する。左Ｌ５（またはＬ５およびＬ６）神経を単離し、絹糸できつく結紮する。完全止血を確認し、ナイロン縫合糸またはステンレス鋼ステープルなど非吸収性縫合糸を使用して創傷縫合する。偽処置ラットに対し、脊髄神経を操作しないことを除き、同一の外科手術を行う。手術後、動物の体重を量り、生理食塩水または乳酸リンゲル液の皮下（ｓ．ｃ．）注射を投与し、創傷部位に抗生物質粉末をまぶし、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置する。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻す。下記の通り、術前（ベースライン）、次いで動物の後足に対するリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の投与の直前、１、３、および５時間後にＰＷＴを測定することによって、侵害機械的刺激に対する反応について動物を評価する。下記の通り、侵害熱刺激に対する反応または接触性アロディニアについても動物を評価することができる。神経障害性疼痛のチャンモデルは、S. H. キムら、Pain、50(3):(1992)、355-363頁の「An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat.」に記載されている。
【０１９９】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：
足底加圧アッセイを使用し、機械的痛覚過敏を評価することができる。この足底加圧アッセイのために、侵害機械的刺激に対する後肢逃避閾値（ＰＷＴ）を、無痛覚計（Ｍｏｄｅｌ  ７２００，  イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を使用し、C. シュタイン、Pharmacol. Biochem. and Behavior、31:(1988)、451-455頁の「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:  Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds.」に記載されている通り測定する。後肢にかけられる最大重量を２５０ｇに設定し、エンドポイントは足の完全逃避とする。ＰＷＴを各時点で各ラットについて１回測定し、影響を受けた（同側）足のみ、または同側および反対側（傷害を受けていない）の足の両方を試験する。
【０２００】
熱痛覚の評価としての熱刺激に対する反応：
プランター試験を使用し、熱痛覚過敏を評価することができる。この試験のために、プランター試験装置（イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を使用し、K. ハーグリーブスらによる、Pain、32(1):(1988)、77-88頁の「A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia.」に記載されたとおり、侵害熱刺激に対する後肢逃避潜時を測定する。組織損傷を回避するために最大暴露時間を３２秒に設定し、光源からの足逃避をエンドポイントとする。各時点で３回潜時を測定し、平均化する。影響を受けた（同側）足のみ、または同側および反対側（傷害を受けていない）の足の両方を試験する。
【０２０１】
接触性アロディニアの評価：
接触性アロディニアを評価するために、床がワイヤーメッシュのきれいなプレキシガラスの区画に、ラットを配置し、少なくとも１５分間馴化させる。馴化後、一連のフォン・フレイモノフィラメントを、各ラットの左（手術）足の足底面に接触させる。一連のフォン・フレイモノフィラメントは、直径が増大する６本のモノフィラメントから成り、最小直径の繊維を最初に接触させる。５回の試験を各フィラメントで行い、各試験は約２分間隔とする。各接触は４〜８秒間、または侵害受容性逃避行動が確認されるまで続く。尻込み、足逃避、または足舐めを侵害受容性行動反応とみなす。
【０２０２】
本発明は、発明の２、３の態様を示したものと意図している実施例に開示された特別な実施形態の範囲に限られることなく、機能的に同等のいかなる実施形態も本発明の範囲内である。実際に、本明細書で示され記載された事項に加えた本発明の様々な修正は、当業者に明白であり、添付した請求項の範囲内であると思われる。
多くの文献が引用されており、その開示内容の全体は、すべての目的において参照により本明細書で援用される。