【手続補正書】
【提出日】平成23年1月5日(2011.1.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物：
【化１】
2010515747.tif 000001
又はその医薬として許容し得る塩
（式中、R3、R4、R5、R6、及びR7は全て水素であり；かつ、
R1及びR2は共に-C(Rc)Rd-であって5員環を形成し、又はR1及びR2 は独立に、水素、C3-8シクロアルキル、C3-40アルキル、C1-40置換アルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C1-40アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-40アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、C3-8シクロアルケニル、C2-40アルケニル、C2-40置換アルケニル、C3-8ヘテロシクロアルケニル、C2-40アルケニレンC3-8シクロアルキル、C2-40アルケニレンC3-8シクロアルケニル、C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルケニル、C2-40アルケニレンアリール、C2-40アルケニレンヘテロアリール、C(O)H、C(O)C3-8シクロアルキル、C(O)C1-40アルキル、C(O)C1-40置換アルキル、C(O)C3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)C1-40アルキレンC3-8シクロアルキル、C(O)C1-40アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)アリール、C(O)ヘテロアリール、C(O)アルキレンアリール、C(O)アルキレンヘテロアリール、C(O)C3-8シクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニル、C(O)C2-40置換アルケニル、C(O)C3-8ヘテロシクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8シクロアルキル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8シクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンアリール、C(O)C2-40アルケニレンヘテロアリール、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、又はアミノ酸誘導体であり、但しR1及びR2は両方ともが水素、C(O)H、グルコシル、アミノグルコシル、ベンジルオキシ、又は同じC(O)C1-10アルキルではないことを条件とし；
Ra及びRbは独立に、水素、C3-8シクロアルキル、C1-40アルキル、C1-40置換アルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C1-40アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-40アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、C3-8シクロアルケニル、C2-40アルケニル、C2-40置換アルケニル、C3-8ヘテロシクロアルケニル、C2-40アルケニレンC3-8シクロアルキル、C2-40アルケニレンC3-8シクロアルケニル、C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルケニル、C2-40アルケニレンアリール、C2-40アルケニレンヘテロアリール、C(O)H、C(O)C3-8シクロアルキル、C(O)C1-40アルキル、C(O)C1-40置換アルキル、C(O)C3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)C1-40アルキレンC3-8シクロアルキル、C(O)C1-40アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)アリール、C(O)ヘテロアリール、C(O)アルキレンアリール、C(O)アルキレンヘテロアリール、C(O)C3-8シクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニル、C(O)C2-40置換アルケニル、C(O)C3-8ヘテロシクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8シクロアルキル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8シクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルケニル、ポリエチレングリコール、C(O)C2-40アルケニレンアリール、又はC(O)C2-40アルケニレンヘテロアリールであり；かつ、
Rc及びRdは共にオキソであるか、又はRc及びRdは独立に、水素、C3-8シクロアルキル、C1-40アルキル、C1-40置換アルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C1-40アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-40アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、C3-8シクロアルケニル、C2-40アルケニル、C2-40置換アルケニル、C3-8ヘテロシクロアルケニル、C2-40アルケニレンC3-8シクロアルキル、C2-40アルケニレンC3-8シクロアルケニル、C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルキル,C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルケニル、C2-40アルケニレンアリール、C2-40アルケニレンヘテロアリール、C(O)H、C(O)C3-8シクロアルキル、C(O)C1-40アルキル、C(O)C1-40置換アルキル、C(O)C3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)C1-40アルキレンC3-8シクロアルキル、C(O)C1-40アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)アリール、C(O)ヘテロアリール、C(O)アルキレンアリール、C(O)アルキレンヘテロアリール、C(O)C3-8シクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニル、C(O)C2-40置換アルケニル、C(O)C3-8ヘテロシクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8シクロアルキル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8シクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンアリール、又はC(O)C2-40アルケニレンヘテロアリールである。）。
【請求項２】
R1及びR2が、アミノ酸誘導体又は水素から独立に選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1がアミノ酸誘導体から選択され、かつR2が水素である、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R2がアミノ酸誘導体から選択され、かつR1が水素である、請求項2記載の化合物。
【請求項５】
R1又はR2がバリルアミノ酸部分を含む、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６】
式Iの化合物：
【化２】
2010515747.tif 000002
又はその医薬として許容し得る塩
（式中、R1、R2、R5、R6、及びR7は全て水素であり；かつ、
R3及びR4は独立に、水素、C3-8シクロアルキル、C2-40アルキル、C1-40置換アルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C1-40アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-40アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、C3-8シクロアルケニル、C2-40アルケニル、C2-40置換アルケニル、C3-8ヘテロシクロアルケニル、C2-40アルケニレンC3-8シクロアルキル、C2-40アルケニレンC3-8シクロアルケニル、C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルケニル、C2-40アルケニレンアリール、C2-40アルケニレンヘテロアリール、C(O)H、C(O)C3-8シクロアルキル、C(O)C1-40アルキル、C(O)C1-40置換アルキル、C(O)C3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)C1-40アルキレンC3-8シクロアルキル、C(O)C1-40アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)アリール、C(O)ヘテロアリール、C(O)アルキレンアリール、C(0)アルキレンヘテロアリール、C(O)C3-8シクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニル、C(O)C2-40置換アルケニル、C(O)C3-8ヘテロシクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8シクロアルキル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8シクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンアリール、C(O)C2-40アルケニレンヘテロアリール、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、又はアミノ酸誘導体であり、但し、R3が水素である場合にR4は水素又はリボースでなく、かつ、R4が水素である場合にR3が水素、C(O)H、アセタート、ヒドロキシメチル、又はアミノアルキルではないことを条件とし、かつ、
Ra及びRbは独立に、水素、C3-8シクロアルキル、C1-40アルキル、C1-40置換アルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C1-40アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-40アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、C3-8シクロアルケニル、C2-40アルケニル、C2-40置換アルケニル、C3-8ヘテロシクロアルケニル、C2-40アルケニレンC3-8シクロアルキル、C2-40アルケニレンC3-8シクロアルケニル、C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルケニル、C2-40アルケニレンアリール、C2-40アルケニレンヘテロアリール、C(O)H、C(O)C3-8シクロアルキル、C(O)C1-40アルキル、C(O)C1-40置換アルキル、C(O)C3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)C1-40アルキレンC3-8シクロアルキル、C(O)C1-40アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)アリール、C(O)ヘテロアリール、C(O)アルキレンアリール、C(O)アルキレンヘテロアリール、C(O)C3-8シクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニル、C(O)C2-40置換アルケニル、C(O)C3-8ヘテロシクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8シクロアルキル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8シクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルケニル、ポリエチレングリコール、C(O)C2-40アルケニレンアリール、又はC(O)C2-40アルケニレンヘテロアリールである。）。
【請求項７】
式Iの化合物：
【化３】
2010515747.tif 000003
又はその医薬として許容し得る塩
（式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は全てが水素であり；かつ、
R6、及びR7は独立に、水素、C5-40アルキル、C1-40置換アルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C1-40アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-40アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、C3-8シクロアルケニル、C2-40アルケニル、C2-40置換アルケニル、C3-8ヘテロシクロアルケニル、C2-40アルケニレンC3-8シクロアルキル、C2-40アルケニレンC3-8シクロアルケニル、C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルケニル、C2-40アルケニレンアリール、C2-40アルケニレンヘテロアリール、C(O)H、C(O)C3-8シクロアルキル、C(O)C1-40アルキル、C(O)C1-40置換アルキル、C(O)C3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)C1-40アルキレンC3-8シクロアルキル、C(O)C1-40アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)アリール、C(O)ヘテロアリール、C(O)アルキレンアリール、C(O)アルキレンヘテロアリール、C(O)C3-8シクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニル、C(O)C2-40置換アルケニル、C(O)C3-8ヘテロシクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8シクロアルキル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8シクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンアリール、C(O)C2-40アルケニレンヘテロアリール、C(O)NRaRb、C(O)ORa、又はC(O)SRaであり、但し、R6が水素である場合にR7がメチル、CH2(CH2)4CO2H、又はCH2CH2-アリールではなく、及び、R7が水素である場合にR6が水素でないことを条件とし、かつ、
Ra及びRbは独立に、水素、C3-8シクロアルキル、C1-40アルキル、C1-40置換アルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C1-40アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-40アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、C3-8シクロアルケニル、C2-40アルケニル、C2-40置換アルケニル、C3-8ヘテロシクロアルケニル、C2-40アルケニレンC3-8シクロアルキル、C2-40アルケニレンC3-8シクロアルケニル、C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルケニル、C2-40アルケニレンアリール、C2-40アルケニレンヘテロアリール、C(O)H、C(O)C3-8シクロアルキル、C(O)C1-40アルキル、C(O)C1-40置換アルキル、C(O)C3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)C1-40アルキレンC3-8シクロアルキル、C(O)C1-40アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)アリール、C(O)ヘテロアリール、C(O)アルキレンアリール、C(O)アルキレンヘテロアリール、C(O)C3-8シクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニル、C(O)C2-40置換アルケニル、C(O)C3-8ヘテロシクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8シクロアルキル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8シクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルケニル、ポリエチレングリコール、C(O)C2-40アルケニレンアリール、又はC(O)C2-40アルケニレンヘテロアリールである。）。
【請求項８】
式Iの化合物：
【化４】
2010515747.tif 000004
又はその医薬として許容し得る塩
（式中、R1、R2、R3、R4、R6、及びR7は全て水素であり；かつ、
R5はC3-8シクロアルキル、C1-40アルキル、C1-40置換アルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C1-40アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-40アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、C3-8シクロアルケニル、C2-40アルケニル、C2-40置換アルケニル、C3-8ヘテロシクロアルケニル、C2-40アルケニレンC3-8シクロアルキル、C2-40アルケニレンC3-8シクロアルケニル、C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルケニル、C2-40アルケニレンアリール、C2-40アルケニレンヘテロアリール、C(O)H、C(O)C3-8シクロアルキル、C(O)C1-40アルキル、C(O)C1-40置換アルキル、C(O)C3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)C1-40アルキレンC3-8シクロアルキル、C(O)C1-40アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)アリール、C(O)ヘテロアリール、C(O)アルキレンアリール、C(O)アルキレンヘテロアリール、C(O)C3-8シクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニル、C(O)C2-40置換アルケニル、C(O)C3-8ヘテロシクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8シクロアルキル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8シクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンアリール、C(O)C2-40アルケニレンヘテロアリール、C(O)NRaRb、C(O)ORa、又はC(O)SRaであり、かつ、
Ra及びRbは独立に、水素、C3-8シクロアルキル、C1-40アルキル、C1-40置換アルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C1-40アルキレンC3-8シクロアルキル、C1-40アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、C3-8シクロアルケニル、C2-40アルケニル、C2-40置換アルケニル、C3-8ヘテロシクロアルケニル、C2-40アルケニレンC3-8シクロアルキル、C2-40アルケニレンC3-8シクロアルケニル、C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルケニル、C2-40アルケニレンアリール、C2-40アルケニレンヘテロアリール、C(O)H、C(O)C3-8シクロアルキル、C(O)C1-40アルキル、C(O)C1-40置換アルキル、C(O)C3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)C1-40アルキレンC3-8シクロアルキル、C(O)C1-40アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)アリール、C(O)ヘテロアリール、C(O)アルキレンアリール、C(O)アルキレンヘテロアリール、C(O)C3-8シクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニル、C(O)C2-40置換アルケニル、C(O)C3-8ヘテロシクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8シクロアルキル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8シクロアルケニル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C(O)C2-40アルケニレンC3-8ヘテロシクロアルケニル、ポリエチレングリコール、C(O)C2-40アルケニレンアリール、又はC(O)C2-40アルケニレンヘテロアリールである。）。
【請求項９】
【化５】
2010515747.tif 000005
からなる群から選択される式を有する化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
（a）請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物；及び
（b）任意にそのための医薬として許容し得る希釈剤又は担体；
を含む組成物。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか1項記載の治療上有効量の化合物又は組成物を含む、BH4反応性状態に苦しむ個人を治療するための医薬組成物。
【請求項１２】
前記治療上有効量が血管拡張を増加させる、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記治療上有効量が、NO血清又は尿レベルを上昇させる、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記治療上有効量が、BH4-応答性患者において平均で少なくとも5mmHgまでで血圧を減少させる、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記治療上有効量が、前記個人の血管拡張を増加させる、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記BH4反応性状態が、高血圧症、末梢動脈性疾患、間欠跛行、重症虚血肢、心不全、アテローム性動脈硬化症、内皮機能不全、血管疾患、タイプI糖尿病に伴う内皮機能不全、タイプII糖尿病、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム及び糖尿病ネフロパシからなる群から選択される状態である、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記BH4反応性状態が血管疾患である、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記血管疾患が、末梢血管疾患、間欠跛行、冠状動脈疾患、高コレステロール血症に伴う血管疾患、喫煙に伴う血管疾患、高血圧症、不応性又は非制御性高血圧症、肺動脈高血圧、特発性肺高血圧、新生児の肺高血圧（PPHN）、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脳卒中後血管痙攣、心筋梗塞、虚血-再灌流損傷、うっ血性心不全、移植後虚血-再灌流損傷、移植後脈管損傷、血管痙攣、血栓形成、血栓症、凝血及び凝固からなる群から選択される疾患である、請求項17記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記BH4反応性状態が、溶血又は鎌状赤血球貧血に関連した溶血性貧血である、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記BH4反応性状態が、神経精神医学的障害である、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記神経精神医学的障害が、パーキンソン病、注意欠陥多動障害、双極疾患、自閉症、うつ病及びジストニアからなる群から選択される障害である、請求項20記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記BH4反応性状態が、BH4欠乏に伴う神経精神医学的障害である、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記BH4反応性状態が、チロシンヒドロキシラーゼ機能の減少又はトリプトファンヒドロキシラーゼ機能の減少に関連した神経精神医学的障害である、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記治療上有効量が、チロシンヒドロキシラーゼ機能又はトリプトファンヒドロキシラーゼ機能を増加させる、請求項23記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記治療上有効量が、BH4反応性患者におけるL-Dopa又はセロトニンの神経伝達物質レベルを増加させる、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記BH4反応性状態が、高血圧症、高脂血症、肥満度指数の増加、インスリン耐性又はそれらの組み合わせに関連したメタボリックシンドロームである、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記BH4反応性状態が高フェニルアラニン血症である、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記高フェニルアラニン血症が、軽度のフェニルケトン尿症、古典的なフェニルケトン尿症、重度のフェニルケトン尿症、非定型又は悪性フェニルケトン尿症、BH4欠乏に伴う高フェニルアラニン血症、肝臓疾患に伴う高フェニルアラニン血症、及びマラリアに伴う高フェニルアラニン血症からなる群から選択される、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項２９】
経口投与用に製剤されている、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記化合物の0.1mg/kg〜50mg/kgの1日用量が経口投与されるように用いられることを特徴とする、請求項29記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記化合物が毎日単回投与で経口投与されるように用いられることを特徴とする、請求項29記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記化合物が毎日複数回投与で経口投与されるように用いられることを特徴とする、請求項29記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記個人が、前記化合物の投与なしで、1000μMを超える血漿フェニルアラニン濃度を有する、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記化合物の投与が、前記個人における血漿フェニルアラニン濃度を600μM未満まで減少させる、請求項33記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ビオプテリン種の混合物中のビオプテリンを検出する方法であって、
逆相HPLCによって該混合物中のビオプテリンを分離すること、並びに、
BH4及びその類似体の場合、第1の電極の近傍に存在するBH4及びその類似体をキノノイドジヒドロビオプテリン形態に酸化させ、これに続き第2の電極に存在する該キノノイド形態をBH4及びその類似体に再び還元することによって電気化学的検出を実行すること、及び該還元反応によって生じた電流を測定して該種の濃度を決定すること、及び／又は、
BH2、その類似体、ビオプテリン、若しくはその類似体の場合、当該種をBH2種のビオプテリンへのポストカラム酸化後の蛍光検出で測定すること；
を含む、前記方法。
【請求項３６】
ビオプテリン類似体が10% MeOH含有移動相を使用して測定される、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
前記ビオプテリンが、2% MeOHにおいて2% MeOH含有移動相を使用して測定される、請求項35又は36記載の方法。